Uptake, Distribution, Metabolism, and Excretion of Trimethadione in Rats

Summary The uptake, distribution, metabolism, and excretion of trimethadi-one (3,5,5-trimethyl-2,4-oxazolidinedione, TMO) were studied in vivo in rats. Radiolabeled TMO synthesized from dimethyloxazolidinedione (DMO) was administered i.p. and samples of plasma, cerebrospinal fluid, cerebral cortex, skeletal and cardiac muscle, salivary glands, and gastrointestinal tract were taken for TMO and DMO analysis at various times after injection. TMO was separated from its only metabolite, DMO, by a newly developed chromatographic technique described in detail. The plasma disappearance half-life for TMO in rats was found to be 2.7 hr. Most of the injected TMO was demethylated to DMO, but 1.5% of the parent drug was excreted unchanged in urine. The distribution of TMO in tissues correlated with tissue water content in most tissues. However, tissue/plasma ratios for the metabolite were significantly lower than those observed for TMO. The concentrations of TMO and DMO found in the cerebral cortex suggest that DMO has more inherent anticonvulsant efficacy than TMO despite the observation that TMO is more potent than DMO when total anticonvulsant doses (mmoles/kg body wt) are determined. Gastrointestinal analysis showed that enterohepatic circulation of TMO cannot account for the biphasic curve of anticonvulsant effect previously observed by others, whereas distribution and efficacy differences between TMO and DMO do seem to explain this observation. REsume On a etudie chez les rats in vivo, la distribution, le metabolisme et l'excretion de la trimithadione (3,5,5-trimethyl-2,4-oxazolidinedione, TMO). On a administre par voie intrapevibuccale de la TMO radiomarquee synthetisee de la dimethyloxazolidinedione (DMO) et a differents moments apres 1'injection, on a preleve pour la determination de la TMO et laDMO, des echantillons de plasma, du liquide cephalorachidien et des fragments de tissus du cortex cerebral, des muscles squelettiques et cardiaques, des glandes salivaires et du tractus gastrointestinal. La TMO etait separee de son seul metabolite, de la DMO avec une technique chromatographique developpee par nous et decrite en detail. On a trouve que pour la TMO chez les rats avec la demi-vie dans le plasma etait de 2.7 heures. La plus grande partie de TMO etait demethylee en DMO mais 1.5% de la TMO etait excreteinchingee dans l'urine. La distribution de la TMO dans la plus grande partie des tissus etait en correlation avec la quantite d'eau contenue dans les tissus. Cependant les rapports tissus/plasma, pour le metabolite DMO, etaient significativement inferieurs a ceux observes pour la TMO. Les concentrations de TMO et DMO dans le cortex suggerent que la DMO a un effet anticonvulsivant plus significatif que la TMO bien que la TMO ait un effet plus puissant que la DMO lorsqu'on determine les doses totales anticonvulsivantes (mmol/kg par poids). L'analyse gastrointestinale a demontre que la circulation enterohepatique de la TMO ne peut pas expliquer la courbe biphasique de l'effet anticonvulsivant precedemment decrit par d'autres, phenomenes qui peut par contre etre expliquer en tenant compte des differences de distribution et d'efficacite entre TMO et DMO. RESUMEN Se ha estudiado, “in vivo”, en las ratas el grado de absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion de la trimetadiona (3,5,5-trimetil-2,4-oxazolidinediona, TMO). En primer lugar se adminislro intraperitonealmente TMO radioactivada y previamente sintetizada de la dimetiloxazolidinediona (DMO) procediendose, a continuacion, a la extraccion de muestras de plasma, liquido eefalorraquideo, corteza cerebral, musculo esqueletico y cardiaco, glandulas salivares y tracto gastrointestinal, en las que se analizaron las cantidades de TMO y DMO en diversos momentos despues de la inyeccion. Para conseguir la separacion de la TMO de su unico metabolito la DMO, se utilizo una tecnica cromatografica desarrollada por nosotros y descrita en detalle. El tiempo de desaparicion de la TMO del plasma de las ratas fue de 2.7 horas. La mayor parte de la TMO inyectada se de-metilo a DMO, pero un 1.5% se excreto en la orina sin modificacion alguna. Se aprecio una distribucion de la TMO en los diversos tejidos que mantuvo una buena correlacion con el contenido de agua de los mismos. Sin embargo los resultados de la relacion tejido/plasma para el metabolito fueron significativamente menores que para la TMO. Las concentraciones halladas en la corteza cerebral para la TMO y la DMO sugieren que la DMO tiene mayor eficacia anticonvulsiva que la TMO a pesar de la observacion de que esta ultima es mas potente que la DMO cuando se determinan dosis anticonvulsivas totales (mmol/kg de peso). Los analisis de tejido gastrointestinal mostraron que la circulacion enteropatica de la TMO no puede ser responsable de la curva difasica de su accion anticonvulsiva observada previamente por otros investigadores. Esta observacion parece explicarse mejor por las diferencias existentes en la eficacia y la distribucion de los dos farmacos. ZUSAMMEnfassung Aufnahme, Verteilung, Stoffwechsel und Ausscheidung von Trimethadion (3,5,5-Trimethyl-2,4-Oxazolidinedion, TMO) wurden bei Ratten in Vivo unter-sucht. Radioaktiv markiertes TMO, das aus Dimenthyloxazolidinedion (DMO) synthetisiert wurde, wurde intraperitoneal gegeben. Proben des Blutplasma, des Liquor cerebrospinalis, des cerebralen Cortex, von Skelett-und Herzmuskel, Speicheldriisen und Magendarmgewebe wurden zu verschiedenen Zeiten nach der Injektion zur Analyse von TMO und DMO entnommen. TMO wurde von seinem einzigen Metaboliten DMO durch chromatographische Technik getrennt, die von den Verfassern entwickelt und im Detail beschrieben wurde. Die Halbwertszeit fur TMO im Plasma von Ratten betragt 2.7 Stunden. Der groβte Teil des injizierten TMO wurde demethyliert zu DMO; aber 1.5% des TMO wurde unverandert im Urin ausgeschieden. Die Verteilung von TMO in den Geweben korreliert mit dem Wassergehalt in den meisten Geweben. Jedoch waren die Verhaltnisse zwischen Gewebe und Plasma fur die Stoffwechselprodukte signifikant niedriger als fur TMO. Die Konzentrationen die fur TMO und DMO im cerebralen Cortex gefunden wurden, lassen vermuten, daβ DMO groβere antikonvulsive Wirksamkeit besitzt als TMO trotz der Beobachtung, das TMO wirkungsvoller als DMO ist, wenn die anticonvulsiven Gesamtdosen (Mmol/kg Korpergewicht) bestimmt werden. Die Analyse des Magendarmgewebes zeigte, daβ die enterohepatische Zirkulation von TMO nicht verantwortlich zu machen ist fur den biphasischen Verlauf der antikonvulsiven Wirkung, der friiher von anderen beobachtet wurde, obgleich die Unterschiede in Verteilung und Wirksamkeit zwischen TMO und DMO doch diese Beobachtung zu erklaren scheinen.