Effect of zonisamide (CI-912) on a synaptic system model.

Summary: The effect of the experimental antiepileptic drug zonisamide (l,2-benzisoxazole-3-methanesulfon-amide, ZNS) on the trigeminal complex of cats was compared with the effect of established antiepileptic drugs. Intravenous administration of 10–40 mg/kg ZNS significantly depresses descending excitatory mechanisms, as well as segmental and descending inhibitory mechanisms, but has only a minor effect on segmental excitatory mechanisms. This spectrum of activity is similar to that of valproate, and suggests that ZNS should also be a broad-spectrum antiepileptic drug. In agreement with our experimental observations, it has been found that ZNS is effective against complex partial, generalized tonic clonic, and myoclonic seizures. The antiepileptic profile of ZNS in conventional screening tests resembles that of carbamazepine (CBZ) and phenytoin. However, CBZ exacerbates rather than prevents myoclonic seizures. Our experimental model thus provides a more accurate prediction of ZNS's clinical spectrum of activity. The relationship of these findings to the mechanism of action of antiepileptic drugs is discussed. RESUME Nous avons compare l'effet de la zonisamide (1,2-benzisoxa-zole-3-methanesulfonamide, ZNS) sur le complexe trigemine du chat a ceux d'antiepileptiques de reference. L'administration in-traveineuse de 10 a 40 mg/kg de ZNS a significativement de-prime les me canismes excitateurs ascendants, ainsi que les me-canismes inhibiteurs segmentaires et descendants, avec seule-ment un effet mineur sur les mecanismes excitateurs segmentaires. Ce spectre d'activite est similaire a celui du valproate, et suggere que la ZNS devrait etre un antiepileptique a large spectre. En accord avec nos constatations experimentales, il a ete constate que la ZNS est efficace dans les crises partielles complexes, generalisees tonico-cloniques et myocloniques. Le profil anticonvulsivant de la ZNS fourni par les tests convention-nels evoque celui de la carbamazepine (CBZ) et de la phenytoine. Cependant, la CBZ augmente plus qu'elle ne diminue les phenomenes myocloniques. Notre modele experimental a done fourni une prediction plus juste du spectre d'action clinique de la ZNS. Nous discutons la relation entre ces constatations et le mecanisme d'action des antiepileptiques. RESUMEN Se ha estudiado el efecto antiepileptico experimental de la zonisamida (l,2-benzisoxazol-3-metanosulfonamida) (ZNS) sobre el complejo trigeminal de los gatos y los resultados se han comparado con el efecto de medicaciones antiepilepticas ya es-tablecidas. La administracion intravenosa de 10–40 mg/Kg de ZNS deprimio significativamente los mecanismos excitatorios descendentes asi como los mecanismos inhibitorios segmen-tarios y descendentes, mientras que produjo solamente efectos menores sobre los mecanismos excitatorios segmentarios. Este espectro de actividad es semejante a los del valproato y sugiere que la ZNS deberia ser tambien considerada como una droga antiepileptica de amplio espectro. De acuerdo con nuestras ob-servaciones experimentales se ha encontrado que la ZNS es eficaz contra los ataques parciales complejos, generalizados tonico-clonicos y mioclonicos. El perfil anticonvulsivo de la ZNS, en estudios convencionales, es semejante al de la carba-mazepina (CBZ) y la fenitoina. Sin embargo la CBZ exacerba, mas que previene, los ataques mioclonicos. Este modelo experimental proporciona un prevision mas acertada del espectro de actividad qui'mica de la ZNS. Se discute la relacion existente entre los mecanismos de estos hallazgos y la accion antiepileptica de la droga.