Triazolines XV. Anticonvulsant Profile of ADD 17014, a Potentially Unique 1,2,3-Triazoline Antiepileptic Drug, in Mice and Rats

Summary: ADD 17014[1-(4-chlorophenyl)-5-(4-pyr-idy1)Δ2-1,2,3-triazoline], is a representative member of a hitherto unknown, structurally novel family of anticonvulsant agents. The anticonvulsant profile of ADD 17014 following intraperitoneal (i.p.) and oral administration in mice and rats was evaluated using a battery of well-standardized anticonvulsant tests and compared with phe-nytoin (PHT), phenobarbital (PB), ethosuximide (ESM), and valproate (VPA). The results indicate that ADD 17014 is effective in nontoxic i.p. doses in mice by the maximal electroshock seizure (MES), Metrazol (subcutaneous, s.c. Met), bicuculline (s.c. Bic) and picrotoxin (s.c. Pic) tests, but ineffective against strychnine-induced seizures; it is also effective after nontoxic oral doses in both mice and rats by the MES and s.c. Met tests. Protective indices (PI = TD50/ED50), calculated from i.p. data in mice, were highest for ADD 17014 by the s.c. Met (26.02) and s.c. Bic (93.93) tests; the Pis, after oral administration in mice and rats, were equal to or higher than those of the prototype agents. In vitro receptor binding studies of ADD 17014 and potential metabolites indicated no significant inhibitory activity except for the |J-amino alcohol, which displaced almost 93% of [3H]glu-tamate from the glutamate receptors, suggesting that ADD 17014 may be functioning as a prodrug and an excitatory amino acid antagonist. The overall results indicate that ADD 17014 is a relatively nontoxic agent that more closely resembles PB and VPA, with a broad and unique spectrum of anticonvulsant activity. RESUME L'ADD 17014{l-(4-chlorophEnyl)-5-(4-pyridyl)Δ2-1,2,3-triazoline} est le reprEsentant d'une nouvelle famille d'antEpi-leptiques a structure originale. Le profil anticonvulsivant de l'ADD 17014 a eteEvalue chez la souris et le rat apres administration intraperitoneale et orale au moyen d'une batterie de tests classiques d'activitE anticonvulsivante, et compareee a celle de la phenytoine, du phEnobarbital, de l'ethosuximide et du valproate. Les resultats indiquent que l'ADD 17014 est efficace a des doses intraperitoneales non toxiques chez la souris pour le test d'eAte-ctrochoc maximal (ES), au metrazol (Met), a la bicuculline (Bic) et a la picrotoxine (Pic), mais inefficace envers les crises induites par la strychnine. Il est aussi efficace apres administration de doses non toxiques per os chez la souris et chez le rat aux tests ESet Met. Les indices de protection (IP = TD50/ED50), calcules a partir des donnees fournies par la voie intraperitoneale chez la souris, ont etE maximaux pour l'ADD 17014 aux tests Met (26,02) et Bic (93,93). Les IP, apres administration orale chez la souris et le rat, ont ete constamment egaux ou superieurs a ceux des drogues de reference. Les etudes in vitro de fixation du ADD 17014 et de ses metabolites potentiels aux recepteurs n'indiquent pas d'activite inhibitrice significative, a l'exception du β-amino alcool, qui a deplace pres de 93% du {H3 glutamate} des rfice-pteurs au glutamate, ce qui suggere que l'ADD 17014 fonctionne peut-etre comme une pro-drogue et comme un antagoniste des aminoacides excitateurs. Les resultats globaux indiquent que l'ADD 17014 est un agent relativement non toxique, qui ressem-ble plutot au phenobarbital et au valproate, avec un spectre large et original d'activite anticonvulsivante. RESUMEN La ADD 17014 (1-(4-clorofenil)-5-(4-piridil)Δ2-1,2,3-tri-azolina), es un agente anticonvulsive que pertenece a una familia estructural neuva, no conocida hasta la fecha. Se ha valorado el perfil anticonvulsive de la ADD 17014 con administracion intraperitoneal y oral en ratones y ratas, utilizando una bateria de tests anticonvulsives bien estandarizados y compareando los re-sultados con los de la fenitonia, fenobarbital, etosuximida y valproate. Los resultados indican que la ADD 17104 es eficaz en dosis intraperitoneales, no toxicas, en ratones, para controlar los ataques secundarios a un electroshock maximo (MES) y en los tests de Metrazol (s.c. Met), bicuculina (s.c. Bic) y picrotoxina (s.c. Pic), pero es ineficaz contra los ataques inducidos por es-tricnina. Tambien es eficaz tras dosis orales, no toxicas, en ratones y ratas utilizando los tests de MES y s.c. Met. Los indices de proteccion (PI = TD50/ED50), calculados segun la informacion intraperitoneal, en ratones fueron los mas elevados para la ADD 17014 segun los tests s.c. Met (26.02) y el s.c. Bic (93.93). Los Pis despues de la administracion oral en ratones y ratas fueron iguales o mas altos que los de los agentes prototipos. Los estudios de los receptores de la ADD 17014 y de sus potenciales metabolitos, indicaron que no existia una actividad inhibitoria significativa con la excepcion del β-amino alcohol que desplazaba casi el 93% del (3H) glutamato de los receptores de glutamato sugiriendo que la ADD 17014 puede funcionar como una pro-droga y un antagonista de los aminoacidos excitatorios. Los resultados generales indican que la ADD 17014 es un agente, relativamente no toxico, que es muy semejante al fenobarbital y valproato con un espectro amplio y unico de actividad anticonvulsive. ZUSAMMENFASSUNG ADD 17014 [1-(4-chlorophenyl)-5-(4-Pyridyl)Δ2-1,2,3-Tri-azoline), ist ein Reprasentant einer bisher unbekannten, struk-turell neuen Familie einer antikonvulsiven Substanz. Das an-tikonvulsive Profil wurde nach intraperitonealer und oraler Gabe von ADD 17014 an Mausen und Ratten anhand einer standard-isierten Antikonvulsivatestung gepruft und mit Phenytoin, Phe-nobarbital, Ethosuxinimid und Valproat verglichen. Die Ergeb-nisse belegen die Wirksamkeit von ADD 17014 in nicht-toxischen Dosen bei Mausen bei maximalen Elektroschock-Anfallen und Metrazol-, Bicuculin- und Picrotoxin-Anfallen. Unwirksamkeit besteht gegenuber strychnininduzierten Anfallen. Auch orale nicht-toxische Dosen sind sowohl bei Mausen als auch bei Ratten bei MES und Metrazol worksam. Der pro-tektive Index (PI-TD/ED), berechnet anhand der Intraperitoneal-Ergebnisse bei MUusen, lag am hochsten fur ADD 17014 beim Metrazol- und Bicuculin-Test. Die Pi's bei Mausen und Ratten nach oraler Gabe lagen gleich hoch oder hoher als die der bish-erigen Pharmaka. In vitro Rezeptor-Bindungsstudien von ADD 17014 und moglichen Metaboliten zeigten keine signifikante In-hibitionsaktivitat auser fur β-amino Alkohol, der Glutamat zu fast 93% von den Glutamat-Rezeptoren verdrangte—woraus ge-schlossen wird: ADD 17014 konnte als Prodrug und als exitato-rischer Aminosaurenantagonist wirken. Die Gesamtergebnisse zeigen, das ADD 17014 relativ untoxisch ist und am ehesten Phenobarbital und Valproat ahnelt mit einem breiten, eigenen Spektrum von antikonvulsiven Eigenschaften.