Stiripentol in acute/chronic efficacy tests in monkey model

RESUME L'efficacite aigue et chronique du Stiripentol (4,4-Dimethyll-(3,4-(methylenodixy)-phenyl)-1-penten-3-ol) a eteetudiee sur des singes ayant recu de la creme d'alumine. Dans l'etude aigue (n = 6), des crises en series mineures ont ete provoquees par 150 mg/kg de 4-deoxypyridoxine hydrochloride, et l'on a compare les effets de l'administration IV de Stiripentol, de Valproate (rapporte dans cette etude) et de quatre autres anticonvulsivants (phenytoine, carbamazepine, phenobarbital, diazepine, resultats publies par Lockard et al 1983). Dans l'etude aigue (etude 1) le Stiripentol se comporte d'une maniere comparable au valproate en retardant l'apparition des crises, mais sans les supprimer comme le font les quatre autres produits. Dans 2 etudes chroniques separees, a des doses differentes (n = 6 pour chacune), le Stiripentol a ete administre toutes les quatre heures par catheter gastrique pendant quatre semaines, precede ou suivide 4 semaines d'observation de base. Le Stiripentol diminue significativement les taux des pointes EEG intercritiques des concentrations plasmatiques moyennes de 20 a 27 μg/ml (etude 2) et de 11 a 14 μg/ml (etude 3). De ces resultats et de ceux d'autres travaux, il apparait que le Stiripentol doit etre experimente dans l'epilepsieabsence et en ce qui concerne ses possibles effets synergiques en polytherapie. ZUSAMMENFASSUNG Die akute und chronische Wirkung von Stiripentol (4,4-Dimenthyl-1-(3,4-(Methylendioxy)-Phenyl)-1-Penten-3-ol) wurde bei Rhesusaffen mit Aluminium-Gel Fokus gepruft. Im Akutversuch (n = 6) wurden diskrete Anfallsserien—hervorgerufen durch 150 mg/kg 4-Deoxypyridoxin-Hydrochlorid—durch die intravenose Anwendung von Stiripentol unterbrochen und die Daten mit den Ergebnissen des Valproat-Tests bei anderen Affen verglichen. Die Ergebnisse wurden schlieslich mit denen von vier anderen Standardantikonvulsiva (Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Diazepin: Lockard et al, 1983) verglichen. Im Akutversuch (Studie 1) verhielt sich Stiripentol dem Valproat vergleichbar aber verhinderte nicht die Anfalle wie es die anderen vier Medikamente taten. In 2 getrennten chronischen Untersuchungen (mit unterschiedlichen Dosen, je n = 6) wurde Stiripentol alle 4 Stunden durch Magensonde wahrend 4 Wochen gegeben; eine 4-wochige Basisperiode ging der Verabfolgung voraus und folgte ihr. In dieser Untersuchung reduzierte das Stiripentol in signifikanter Weise im EEG die interiktale spike-Haufigkeit bei mittleren Plasmakonzentrationen von 20 bis 27 μg/ml in Studie 2 und bei 11 bis 14 μg/ml in Studie 3. Aus diesen Resultaten und den en aus anderen Untersuchungen scheint hervorzugehen, das Stiripentol bei der Behandlung der Absence-Epilepsie gepruft werden sollte und einen moglicherweise synergistischen Effekt auch bei Polytherapie besitzt. Summary: Acute and chronic efficacy tests of stiripentol {4,4-dimethyl-1-[3,4-(methylenedioxy)-phenyl]-1-penten-3-ol} were conducted in alumina-gel rhesus monkeys. In the acute study (n = 6), discrete serial seizures precipitated by 150 mg/kg of 4-deoxypyridoxine hydrochloride were challenged by intravenous administration of stiripentol and the data compared with those obtained with valproate similarly tested in other monkeys (reported here) and with those from four other standard anticonvulsants (phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, and diazepam—data published previously). In the acute challenge (Study 1), stiripentol performed comparably to valproate by delaying the onset of seizures but not eliminating them as did the other four drugs. In two separate chronic studies (at different doses, n = 6 each), stiripentol was given every 4 h by gastric catheter for 4 weeks, preceded and followed by 4 weeks of baseline. In these studies, stiripentol significantly reduced EEG interictal spike rates at mean plasma concentrations from 20 to 27 μg/ml in Study 2 and 11 to 14 μg/ml in Study 3. From these results, and those evinced in other studies, it appears that stiripentol should be evaluated for absence epilepsy and possible synergistic effects in polytherapy.