Cyclic AMP accumulation in cerebral cortical slices: effect of carbamazepine, phenobarbital, and phenytoin.

ummary Recent investigations have suggested that abnormal increases in brain cyclic 3′,5′-adenosine monophosphate (cAMP) may play a role in epileptogenesis. Therefore, the effect of three commonly used antiepileptic drugs on cAMP accumulation in rat cortex slices was investigated. Ouabain, a depolarizing agent which produces seizures when applied to rat cortex, produced a five- to sevenfold increase in cAMP accumulation, and both carbamazepine and phenytoin inhibited this increase. Ouabain stimulation may be mediated by the release of endogenous adenosine, and carbamazepine antagonized adenosine stimulation of cAMP accumulation whereas phenytoin did not. Carbamazepine had no effect on adenosine efflux. The augmentation of cAMP accumulation by norepinephrine was inhibited by carbamazepine and phenobarbital but slightly increased by phenytoin. If increases in brain cAMP are involved in epileptogenesis, the antagonism of cAMP accumulation by antiepileptic drugs may play a role in their anticonvulsant action. RESUME Des etudes recentes ont suggere qu'une augmentation anormale dans le cerveau de AMP cyclique (AMPc) pourrait jouer un role dans l'epileptiogenese. En consequence, on a etudie l'effet des trois drogues communement utilisees comme antiepileptiques sur l'accumulation de AMPc dans des tranches de cortex de rat. La oubaine, une substance depolarisante, qui done des crises lorsqu'elle est appliquee sur le cortex du rat, produisait une augmentation de 5 a 7 fois de AMPc; la carbamazepine et la phenytoine em-pSchaient cette augmentation. l'effet stimulant de la oubaine pouvait etre obtenu par la liberation de l'adenosine endogene et la carbamazepine avait un effet antagoniste sur I'effet stimulant de l'adenosine sur l'accumulation d'AMPc, tandis que la phenytoine n'avait pas cet effet. La carbamazepine n'avait pas d'effet stir la liberation de l'adenosine. l'augmentation d'AMPc par la norepinephrine etait inhibee par la carbamazepine et le phenobarbital, mais etait peu augmente par la phenytoine. Si les augmentations dans le cerveau d'AMPc jouent un role dans l'epileptogenese, l'antagonisme par les drogues antiepileptiques peut avoir un role dans leur action anticonvulsivante. RESUMEN Investigaciones recientes han sugerido que un in-cremento anormal del AMP ciclico en el cerebro puede jugar un papel en la epileptogenesis. Por esta razon, se investigaron los efectos de tres drogas anticonvul-sivantes, usadas con frecuencia, sobre la acumulacion de AMP ciclico en rodajas de corteza cerebral de ratas. Ouabaina, un agente depolarizante que causa ataques convulsivos cuando se aplica al cortex de la rata, produjo una acumulacion de AMP ciclico cinco a siete veces mayor, y tanto la carbamazepina como la fenitoina inhibieron este aumento. La estimulacion producida por la ouabaina puede estar mediada por la liberacion de adenosina endogena y la carbamazepina antagoniza esa estimulacion del acumulo de AMP ciclico aunque la fenitoina no lo hace. La carbamazepina no tiene efectos sobre la liberacion de adenosina. El incremento de AMP ciclico debido a la norepinefrina fue inhibido tanto por la carbamazepina como por el fenobarbital pero fuea ligeramente aurnen-tado por la fenitoina. Si es cierto que un aumento del contenido cerebral de AMP ciclico juega un papel en la epileptogenesis, el antagonismo de las drogas an-tiepilepticas sobre la acumulacion de AMP ciclico puede estar involucrado en su accion anticonvulsivante.