Anticonvulsant action of fluzinamide (AHR-8559) on kindled amygdaloid seizures.

Summary: The anticonvulsant properties of fluzinamide (AHR-8559) were evaluated in the kindled amygdaloid seizure model in rats. Fluzinamide significantly attenuated afterdischarge durations and the severity of the accompanying convulsive responses in previously kindled rats at doses that did not cause sedation or ataxia. After acute intraperitoneal injections, the maximum anticonvulsant effectiveness against suprathreshold (400 μA) stimulation was seen at 30 min. Fluzinamide (10–80 mg/kg i.p.) was also evaluated in previously kindled rats using threshold (20-μA increments) seizures. Low doses of fluzinamide significantly elevated seizure threshold and reduced both elicited afterdischarge durations and seizure severity. When administered daily during kindling acquisition, fluzinamide (20 and 40 mg/kg i.p.) significantly increased the number of trials necessary to complete kindling. The duration and the severity of the responses induced by stimulations during the acquisition period were reduced. Previous studies have shown that the anticonvulsant profile for fluzinamide, as determined by traditional electrical and clinical models of epilepsies, most closely resembled phenobarbital and valproic acid, and differed from phenytoin and ethosuximide. The current study is consistent with this profile, with fluzinamide— like phenobarbital and valproic acid—significantly modifying both acquisition of kindling and the fully kindled amygdaloid seizure. RESUME Les proprietes anticonvulsivantes de la fluzinamide (AHR-8559) ont eteevaluees sur le modele des crises produites par l'embrasement amygdalien du rat. La fluzinamide diminue significativement la duree des post-decharges et la severite des manifestations convulsives, et ce pour des doses ne provoquant ni sedation, ni ataxie. Apres une premiere injection intraperito-neale, le maximum d'effet anticonvulsivant pour une stimulation supraliminaire (400 μA). s'observe a la 30eme minute. L'effet de la fluzinamide (10-80 mg/kg intraperitoneal) a aussi eteetudie chez des rats prealablement embrases en utilisant le seuil critique (par paliers de 20 μA). De faibles doses de fluzinamide elevent significativement le seuil critique et reduisont a la fois la duree des post-decharges et la severite des crises. Quand elle est administree quotidiennement pendant l'acquisition de l'effet d'embrasement, la fluzinamide (20 a 40 mg/kg intraperitoneal) augmente significativement le nombre d'essais necessaires pour obtenir l'effet d'embrasement complet. La duree et la severite des reponses induites par les stimulations pendant la periode d'acquisition de l'effet d'embrasement sont reduites. Des etudes anterieures ont montre que le profil anticonvulsivant de la fluzinamide (en utilisant les modeles electriques et cliniques traditionnels) ressemblait assez etroitement a celui du phenobarbital et de l'acide valproique, et differait de celui de la phenytoine et de l'ethosuccimide. L'etude de l'embrasement est en accord avec ce profil, puisque la fluzinamide, comme le phenobarbital et l'acide valproique, modifie significativement a la fois l'acquisition de l'embrasement et les crises de l'effet d'embrasement amygdalien complet. RESUMEN Se han evaluado las propiedades antiepilepticas de la fluzinamida (AHR-8559) en un modelo de ataques secundarios a la estimulacion repetitiva de la amigdala (kindling) en ratas. La fluzinamida atenuo significativamente las duraciones de las post-descargas y la severidad de las respuestas convulsivas en ratas previamente condicionadas (kindled) con dosis que no causaron sedacion o ataxia. Tras inyecciones intraperitoneales agudas, la maxima eficacia anticonvulsiva contra la estimulacion supra-umbral (400 μA) se observo a los 30 minutes. Tambien se estudio la fluzinamida (10-80 mg/kg i.p.) en rates previamente condicionadas utilizando los ataques producidos por incrementos de 20 μA (umbral). Dosis bajas de fluzinamida elevaron significativamente el umbral para los ataques y redujeron tanto las duraciones de las post-descargas como la severidad de los ataques. Si se administraba diariamente durante la consecucion del condicionamiento (kindling) la fluzinamida (20 y 40 mg/kg i.p.) redujo significativamente el numero de intentos necesarios para completar el condicionamiento. La duracion y la severidad de las respuestas inducidas durante la consecucion del condicionamiento sran menores. Estudios previos han mostrado que el perfil anticonvulsive de la fluzinamida, determinado con modelos clinicos y electricos tradicionales de epilepsia, son muy similares a los del fenobarbital y acido valproico y difieren de los de la fenitoina y la etoxuximida. Este esLudio es consistente con este perfil de la fluzinamida la cual, como el fenobarbital y el acido valproico, modifican de modo significativo la adquisicion del condicionamiento (kindling) y los ataques de la amigdala totalmente condicionada. ZUSAMMENFASSUNG Die antikonvulsiven Eigenschaften von Fluzinamid (AHR-8559) wurden im Anfallsmodell der Ratte nach Kindling des Amygdalon untersucht. Fluzinamid verminderte bei vorher gekindelten Ratten die Dauer der Nachentladungen und die Schwere der begleitenden konvulsiven Antworten bei Dosen, die keine Sedierung oder Ataxie hervorriefen. Nach akuten intra-peritonealen Injektionen war die maximale antikonvulsive Wirkung gegenuber supramaximaler Stimulation (400 μA) nach 30 Minuten zu sehen. Fluzinamid (10-80 mg/kg i.p.) wurde auch bei vorher gekindelten Ratten untersucht unter Benutzung der “Schwellenkrampfe” (20 μA-Steigerungen). Niedrige Dosen von Fluzinamid erhohten in signifikanter Weise die Krampf-schwelle und reduzierten sowohl die Dauer der ausgelosten Nachentladungen als auch die Schwere der Anfalle. Bei taglicher Anwendung wahrend des Kindling, erhohte Fluzinamid (20 und 40 mg/kg/i.p) in signifikanter Weise die Anzahl der notwendigen Sitzungen, um das Kindling zu vollenden. Die Dauer und die Schwere der Antowrten auf die Stimulation wahrend der Kindling-Periode waren herabgesetzt. Fruhere Untersuchungen haben das antikonvulsive Profil von Fluzinamid anhand der traditionellen elektrischen und klinischen Modelle der Epilepsien bearbeitet und gezeigt, das es am engsten dem Phenobarbital und der Valproinsaure ahnelte und sich von Phenytoin und Ethosuximid unterschied. Die gegenwartige Untersuchung entspricht diesem Profil von Fluzinamid: Wie Phenobarbital und Valproinsaure modifiziert es in signifikanter Weise sowohl die Entstehung des Kindlings als auch die Amygdalon-Anfalle nach been-detem Kindling.