Plasma protein binding in uremia: extraction and characterization of an inhibitor.

Plasma protein binding in uremia: Extraction and characterization of an inhibitor. The impairment of binding of drugs and other substances to serum albumin in patients with uremia can be restored to normal or near normal levels by adsorption with charcoal or synthetic polymers at pH 3. We used a nonionic poly-styrene-divinylbenzene copolymer to treat uremic plasma at pH 3. We observed a marked improvement of binding. Subsequent elution of this resin with ethanol produced a substance that, when dried and recombined with normal plasma, caused dose-dependent impairment of phenytoin and tryptophan binding. Restoration of normal binding affinity occurred after retreatment of this abnormalized plasma with resin at pH 3. Plasma and pleural fluid exudate from patients with uremia yielded, after extraction by the above technique, an inhibitor(s) of phenytoin binding in amounts averaging five times that extracted from equal volumes of normal plasma. This inhibitor (I x ) is water soluble, heat stable, and dialyzable across cellophane membranes. Unlike fatty acids, which can also interfere with binding, I x partitions primarily in the water phase in solvent partition studies but undergoes a sharp transition in the pH 4 to 5 range, suggesting the presence of a carboxyl group. These findings lend further support to the hypothesis that a retained ligand(s) is responsible for impaired plasma binding associated with uremia and suggests a role for organic acids known to accumulate in renal failure. Liaison aux proteines plasmatiques dans l'uremie: Extraction et caracterisation d'un inhibiteur. L'alteration de la liaison de drogues et d'autres substances a l'albumine serique au cours de l'uremie peut etre completement ou presque completement supprimee par l'adsorption sur du charbon ou des polymeres synthetiques a pH 3. Nous avons utilise un co-polymere non ionique polystyrenedivinylbenzene pour traiter le plasma uremique a pH 3 et observe une amelioration importante de la liaison. L'elution ulterieure de cette resine par l'ethanol produit une substance qui, lorsqu'elle est sechee et recombinee avec du plasma normal, determine une alteration dose dependante de la liaison de la diphenyl-hydantoine et du tryptophane. La recuperation d'une affinite de liaison normale a ete obtenue apres un nouveau traitement du plasma par la resine a pH 3. Le plasma et le liquide pleural de malades uremiques a donne, apres extraction par la technique ci-dessus, un inhibiteur(s) de la liaison de la phenylhydantoine en quantite cinq fois plus grande que celle extraite devolumes identiques de plasma normal. Cet inhibiteur (I x ) est soluble dans l'eau, thermostable et dialysable a travers des membranes de cellophane. A la difference des acides gras, qui peuvent aussi interferer avec la liaison, I x passe dans la phase aqueuse au cours des etudes de partition dans des solvants, mais subit une transition brusque dans la gamme de pH 4 a 5, ce qui suggere la presence d'un groupe carboxyle. Ces constatations apportent des arguments supplementaires a l'hypothese selon laquelle un ligand (ou des ligands) retenus au cours de l'uremie est responsable de l'alteration de la liaison plasmatique et suggere un role des acides organiques dont l'accumulation est connue dans l'insuffisance renale.