Maleic acid-induced impaired conversion of 25(OH)D3 to 1,25(OH)2D3: Implications for Fanconi's syndrome

Maleic acid-induced impaired conversion of 25(OH)D 3 to 1,25(OH) 2 D 3 : Implications for Fanconi's syndrome. Conversion of 25-hydroxyvitamin D 3 [25(OH)D 3 ] to 1,25-dihydroxyvitamin D 3 [1,25(OH) 2 D 3 ] occurs exclusively in the renal cortex. To determine whether a disorder of the renal cortical tubule capable of causing Fanconi's syndrome can also impair the synthesis of 1,25(OH) 2 D 3 , we investigated whether conversion of 25(OH)D 3 to 1,25(OH) 2 D 3 was reduced by maleic acid. In vitamin D-deficient rats, maleic acid was administered i.v. over two hours. Thirty minutes after its initiation, when the complex renal tubule dysfunction had occurred, 3 H-25(OH)D 3 was administered i.v. as a bolus. Five hours afterwards, the amount of 3 H-1,25(OH) 2 D 3 recovered in the kidney, small intestine mucosa, and blood was one-third to one-half that in tissues of control rats that received acetazolamide or only saline or were subjected only to the surgical procedure. The glomerular filtration rate, as measured by inulin clearance, did not decrease significantly with maleic acid. In intact vitamin Ddeficient chicks, 24 and 22 hr after i.p. administration of maleic acid and 14 C-vitamin D 3 , respectively, the amount of 14 C-1,25(OH) 2 D 3 recovered in small intestine mucosa was reduced by one-half when compared to saline-treated controls. In kidney homogenates and isolated renal tubules of vitamin D-deficient chicks, activity of 25-hydroxyvitamin D 3 -1-hydroxylase was diminished immediately after maleic acid was administered in vivo or added in vitro to the incubation medium, respectively. These data provide the first demonstration that the renal capacity to convert 25(OH)D 3 to 1,25(OH) 2 D 3 can be substantially impaired in vivo by a renal disorder in which the glomerular filtration rate is not reduced. Alteration de la conversion de la 25-hydroxyvitamine D 3 en 1,25-dihydroxyvitamine D 3 induite par l'acide maleique: Implications dans le syndrome de Fanconi. La conversion de la 25-hydroxy-vitamine D 3 [25(OH)D 3 ] en 1,25-dihydroxyvitamine D 3 [1,25(OH) 2 D 3 ] est realisee exclusivement dans les mitochondries du cortex renal. Pour savoir si une lesion du tube renal cortical, capable de creer un syndrome de Fanconi, peut aussi empecher la synthese du 1,25(OH) 2 D 3 nous avons etudie la conversion du 25(OH)D 3 en 1,25(OH) 2 D 3 chez des animaux traites par l'acide maleique. L'administration de cet agent determine des dysfonctionnements complexes du tube renal, semblables a ceux que l'on observe dans le syndrome de Fanconi, et une inhibition du metabolisme oxydatif des mitochondries renales. L'acide maleique a ete administre a des rats carences en vitamine D, par voie i.v., sur une periode de deux heures. Trente minutes apres le debut, quand les dysfonctionnements tubulaires complexes sont apparus, du 3 H-25(OH)D 3 a ete administre par voie i.v. en une injection breve. Cinq heures apres, la quantite du 3 H-1,25(OH) 2 D 3 recuperee, dans le rein, la muqueuse de l'intestin grele et le sang, n'est que le tiers ou la moitie de celle obtenue chez des rats controles qui ont recu de l'acetazolamide ou du solute sale, ou qui n'ont ete soumis qu'au protocole chirurgical. Le debit de filtration glomerulaire, mesure par la clearance de l'inuline, ne diminue pas significativement avec l'acide maleique. Chez des poulets intacts carences en vitamine D la quantite de 14 C-1,25(OH) 2 D 3 recuperee dans la muqueuse intestinale 24 et 22 hr apres l'administration par voie i.p. d'acide maleique et de 14 C-vitamine D 3 est reduite a la moitie des valeurs obtenues chez des controles qui ne recoivent que du solute sale. Dans les homogenats de reins et les tubes isoles de rein de poulets carences en vitamine D l'activite de la 25-hydroxyvitamine D 3 -1-hydroxylase est diminuee immediatement apres l'administration d'acide maleique in vivo ou l'addition de l'acide in vitro au milieu d'incubation. Ces resultats apportent la premiere demonstration de ce que la capacite du rein a convertir le 25(OH)D 3 en 1,25(OH) 2 D 3 peut etre alteree in vivo par une lesion renale au cours de laquelle la filtration glomerulaire n'est pas diminuee. Puisqu'il est connu que l'acide maleique altere le metabolisme oxydatif des mitochondries renales isolees, il est possible que l'action immediate d'inhibition de la 1-hydroxylase des tubes renaux isoles soit liee a une alteration directe du metabolisme mitochondrial.