Cell-to-Cell Communication of Neurons Is Impaired by Metals

Several metals are known to block voltage-activated calcium channels at relatively high concentrations, and some also block agonist-activated channels. However some of the actions of metals which occur at the lowest concentrations are on plastic responses of neurons, that is, responses which show prolonged changes after specific kinds of manipulation. We have investigated the effects of lead on the process of long-term potentiation (LTP), an electrical response which is believed to be a component of learning and memory. LTP is an increased response to a stimulus after a patterned input, and LTP is reduced in aged animals and in animals with genetic backgrounds that result in a poor ability to learn. In humans there is strong evidence that children exposed to lead early in life have a reduced IQ. Therefore our hypothesis was that lead might be acting on LTP, and that this could be the basis of the IQ decrement seen in exposed children. We exposed rats to lead using two different protocols: chronic in vivo exposure and perfusion of lead-containing solutions over brain slices of control rats. We find similar effects in both studies. We recorded LTP in two different regions of hippocampus, in CA1 where LTP is dependent upon activation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors, and in CA3 where LTP is primarily presynaptic in origin and independent of NMDA receptors. We recorded from isolated and perfused brain slices of either control or exposed animals at two ages, 30 and 60 days. In CA1 lead did not significantly alter the synaptic responses recorded at about 30% of maximal amplitude, but reduced LTP at either age. In contrast, in CA3 lead reduced LTP in slices from 30-day old animals after exposure to lead either with chronic in vivo exposure or with acute in vitro exposure, but increased the response in CA3 in 60-day old animals exposed by either route. We have evidence that this action is mediated neither by blockade of voltage-activated calcium nor NMDA channels, but is likely an action of protein kinase C, an enzyme necessary for induction of LTP at both sites. Einflus von Metallen auf die interzellulare Kommunikation Verschiedene Metalle blockieren spannungsaktivierte und/oder rezeptoraktivierte Calcium Kanale in relativ hohen Konzentrationen. Allerdings kann die Plastizitat von Neuronen von einigen Metallen bereits in sehr geringen Konzentrationen verandert sein. Wir haben die Effekte von Blei auf die Langzeitpotenzierung (LTP) untersucht. LTP ist eine elektrische Antwort, von der angenommen wird, an Lern- und Gedachtnisprozessen beteiligt zu sein. Dafur spricht, dass sie sowohl in alten Tieren, als auch bei Tieren bei deren genetischer Hintergrund eine Lernschwache nachgewiesen wurde, verkleinert ist. Daruber hinaus gibt es deutliche Hinweise, dass bei Kindern, die wahrend einer fruhen Entwicklungsphase Blei ausgesetzt waren, die IQ-Werte reduziert sind. Deshalb haben wir die Hypothese aufgestellt, das Blei moglicherweise uber LTP wirkt, und dass dadurch der IQ dieser Kinder reduziert ist. Wir haben Ratten nach zwei verschiedenen Versuchsprotokollen Bleibelastungen ausgesetzt: eine chronische Applikation unter in vivo Bedingungen und die Perfusion bleihaltiger Losungen uber Hirnschnitte von Kontrolltieren. In beiden Studien haben wir ahnliche Effekte gefunden. LTP wurde dabei von zwei verschiedenen Regionen des Hippokampus aufgezeichnet, in CA1; dort ist die Bildung einer LTP abhangig von der Aktivierung des N-methyl-D-aspartat (NMDA) Rezeptors und in CA3, wo die LTP prasynaptischen Ursprungs und unabhangig vom NMDA-Rezeptor ist. Wir haben von isolierten, perfundierten Hirnschnitten von Kontrolltieren und von bleiexponierten Tieren in einem Alter von 30 oder 60 Tagen abgeleitet. In der CA1 Region hat Blei die Amplitude der synaptischen Antwort (abgeleitet bei etwa 30% der maximal moglichen Amplitude) nicht signifikant verandert, die LTP aber bei jedem Alter reduziert. Im Gegensatz dazu, hat Blei die LTP in der CA3 Region in Hirnschnitten von 30 Tage alten Tieren zwar auch reduziert (sowohl bei der in vivo Applikation als auch bei den in vitro Versuchen) aber die Antwort in 60 Tage alten Tieren war angestiegen bei beiden Applikationsarten. Wir haben Hinweise, dass diese Antwort weder durch eine Blockade der spannungsaktivierten Calcium Kanale noch den NMDA aktivierten Kanalen verursacht wird, sondern wahrscheinlich uber die Proteinkinase C vermittelt wird, ein Enzym, dass fur die Auslosung der LTP an beiden Regionen notwendig ist.