Selective Metabolic Activation of the Mammillary Bodies and Their Connections During Ethosuximide-Induced Suppression of Pentylenetetrazol Seizures

Summary: Electroencephalographic (EEG) activity and regional [14C]2-deoxyglucose incorporation in brain were examined in guinea pigs treated with pentylenetetrazol (PTZ), ethosuximide (ESM), phenytoin (PHT), or combinations of these drugs. Convulsant doses of PTZ induced EEG epileptiform discharges in paralyzed and ventilated animals and resulted in a large increase in labeled glucose accumulation in essentially all brain areas. ESM alone depressed EEG activity and accumulation of label, whereas PHT alone had little or no effect. Autoradio-graphs of PTZ-infused animals pretreated with PHT, which facilitated the onset and increased the severity of the PTZ seizures, were similar to those of animals treated with convulsant alone, with additional label uptake in the globus pallidus and substantia nigra. Pretreatment of PTZ-infused animals with sufficient ESM to prevent most EEG spike activity reduced glucose incorporation in most brain regions, but increased it in some. Selective enhancement of label uptake was observed in the mammillary bodies, mammillothalamic tracts, the anterior nuclei of the thalamus, the mammillary peduncles, and the dorsal and ventral tegmental nuclei of the midbrain. These data suggest that the mammillary nuclei and their projections to the anterior thalamic nucleus and their reciprocal projections to and from the tegmental nuclei may be important in the mediation of seizure activity induced by PTZ and/or the anticonvulsant action of ESM. RESUME On a etudie l'activite EEG et l'incorporation regionale du (14C)2-deoxyglucose dans le cerveau de cobayes traites par pentylenetetrazol (PTZ), ethosuximide (ESM), phenytoine (PHT) ou des combinaisons de ces drogues. Des doses convulsivantes de PTZ induisaient des decharges EEG epileptiformes chez les animaux paralyses et ventiles et entrainaient une augmentation importante de l'accumulation de glucose marque dans pratiquement toute les aires cerebrales. L'ESM, seul, deprimait l'activite EEG et diminuait l'accumulation du glucose marque, alors que la PHT, seule, n'avait que peu ou pas d'effet. Chez les animaux perfuses par le PTZ et pretraites par la PHT, qui facilitait le debut et augmentait la severite des crises induites par PTZ, les autoradiographies etaient semblables a celles des animaux soumis seulement au produit convulsivant, mais avec une capture supplementaire du glucose marque dans le globulus pallidus et la substanciamigra. Chez les animaux perfuses par PTZ un traitement prealable avec une dose d'ESM suffisante pour empěcher la majorite des pointes sur l'EEG, reduisait l'incorporation du glucose dans la plupart des regions cerebrales, mais la favorisait dans certaines. Une augmentation selective de la capture du glucose marqueetait observee dans les corps mamil-laires, les fibres mamillo-thalamiques, les noyaux anterieurs du thalamus, les pedoncules mamillaires, et les noyaux dorsal et ventral du tegmentum mesencephalique. Ces donnees suggerent que les noyaux mamillaires et leurs projections vers le noyau anterieur du thalamus, et leurs projections reciproques vers et des noyaux du tegmentum peuvent jouer un role important en ce qui concerne l'activite critique induite par le PTZ et/ou l'action anticonvulsivante de l'ESM. RESUMEN Se ha estudiado la actividad electroencefalografica (EEG) y la incorporacion regional de la [14C] 2-deoxiglucosa en cerebros de cobayas tratados con pentilentetrazol (PTZ), etosuximida (ESM), fenitoina (PHT), o combinaciones de estas medicaciones. Las dosis convulsivogenas de PTZ indujeron descargas epileptiformes en el EEG en animales paralizados y ventilados, lo que produjo un amplio incremento de la acumulacion de glucosa marcada en casi la totalidad de todas las areas cerebrales. La ESM administrada como medicacion unica, deprimio la actividad del EEG y el acumulo de la glucose marcada mientras que la PHT, administrada sola, produjo escaso o ningun efecto. Las autorradiograffas de los animales infundidos con PTZ y tratados previamente con PHT, lo que facilito el comienzo y el incremento de la severidad de los ataques secundarios al PTZ, fueron semejantes a las de los animales tratados unicamente con el convulsivante, observandose un incremento adicional de la glucosa marcada en el globo palido y en la sustancia nigra. Un tratamiento previo de los animales infundidos con PTZ, con suficiente ESM, para evitar la mayor parte de la actividad de puntas en el EEG, redujo la incorporacion de glucose en la mayor parte de las regiones cerebrales, pero la incremento en algunas. Se observo un incremento de la captacion de la droga marcada en los cuerpos mamilares, en los haces mamilotalamicos, en el nucleo anterior del talamo, en los pedunculos mamilares y en los nucleos del tegmento dorsal y ventral del mesencefalo. Estas informaciones sugieren que los nucleos mamilares y sus proyecciones hacia el nucleo anterior del talamo y las proyecciones reciprocas, hacia y desde los nucleos del tegmento, pueden ser muy importantes en la mediacion de la actividad epileptica inducida por el PTZ y/o la accion anticonvulsiva de la ESM. ZUSAMMENFASSUNG Die EEG-Aktivitat und der regionale (C14) 2-Deoxyglucose-Einbau im Gehirn wurden bei Meerschweinchen untersucht, die mit Pentylentetrazol (PTZ), Ethosuximid (ESM), Phenytoin (PHT) oder einer Kombination dieser Medikamente behandelt wurden. Konvulsive Dosen von PTZ induzierten bei immobilisierten und beatmeten Tieren im EEG epileptiforme Entladungen und riefen eine starke Anreicherung markierter Glucose in praktisch alien Hirnregionen hervor. ESM alleine verminderte die EEG-Aktivitat und die Akkumulation des Markers, wahrend PHT alleine keinen oder wenig Effekt hatte. Die Autoradiographie von PTZ- infundierten Tieren, die mit PHT vorbehandelt waren—was den Beginn von PTZ-Krampfen erleichterte und ihre Schwere verstarkte—entsprach der von Tieren, die mit dem Konvulsivum alleine behandelt wurden: Zusatzliche Marker-Aufnahme im Globus pallidus und in der Substantia nigra. Die Vorbehandlung von PTZ-infundierten Tieren mit ausreichend ESM, um die spike Aktivitat im EEG weitgehend zu verhindern, vermindert den Glucoseeinbau in den meisten Hirnregionen, erhoht ihn aber in einigen. Eine selektive Verstarkung der Marker-Aufnahme wurde in den Mammillarkorpern beobachtet, den mammillothalamischen Bahnen und dem Nucl. anterior des Thalamus, den Mammillarkorperchenstielen und dem dorsalen und ventralen Nucl. tegmenti des Mittelhirns. Diese Daten lassen vermuten, das die Mammillarkorper und ihre Projektion zu den Vorderen thalamischen Kernen und ihre reziproken Projektionen zu und von den nuclei tegmenti wichtig fur die Ausbreitung der Anfallsaktivitat als Folge von PTZ und/oder fur die antikonvulsive Aktion von ESM sind.