Effects of Alterations in the Metabolism of γ‐Aminobutyrate on Convulsant Potencies

SUMMARY Drugs that alter γ-aminobutyrate (GABA) metabolism and presumably affect the availability of GABA in synaptic regions were tested for their relative effects on the potencies of four convulsants: 3-mercaptopropionate (3-MP, known to inhibit glutamate decarboxylase), pen-tamethylenetetrazol (PTZ, believed not to act via the GABA system), and bicuculline and pic-rotoxin (which may induce seizures by blocking GABA-mediated inhibition). Dosage-response curves were determined on mice, and 50% convulsive doses were calculated. Although 95% confidence limits frequently overlapped, ami-nooxyacetic acid (an inhibitor of GABA transaminase) given prior to the convulsant tended to decrease the potency of 3-MP more than that of PTZ. It decreased the potency of bicuculline more than that of PTZ but less than that of 3-MP, and did not alter that of picrotoxin. Thiocarbohydrazide (TCH), allylglycine, and 4-deoxypyridoxine (DOP), all inhibitors of glutamate decarboxylase, tended to potentiate 3-MP more than PTZ. The effects of allylglycine on bicuculline and picrotoxin were intermediate. DOP potentiated bicuculline and picrotoxin only to the extent that it potentiated PTZ. TCH resembled DOP in its effect on bicuculline (not tested with picrotoxin). Valproic acid, (dip-ropylacetate, which increases brain GABA to some extent) decreased the potency of each convulsant; it was most effective against PTZ, slightly less so against 3-MP, and still less effective against bicuculline and picrotoxin. Its anticonvulsive action probably is not primarily via the GABA system. Phenelzine (which inhibits both GABA transaminase and monoamine oxidase) slightly decreased the potency of bicuculline, but potentiated 3-MP and picrotoxin and did not affect the potency of PTZ. Diacetyl monoxime was anticonvulsive against PTZ, bicuculline, and picrotoxin, but not against 3-MP. The results do not support the view that bicuculline and picrotoxin induce seizures by blocking GABA-mediated inhibition. RESUMEN Se han estudiado los efectos relativos de ciertas drogas que alteran el metabolismo del γ-aminobutirato (GABA), modificando la disponibilidad de GABA en las regiones sinapticas, sobre la potencia de cuatro convulsivantes: el 3-mercapto propionato (3-MP, in-hibidor de la glutamato decarboxilasa), el pen-tametilentetrazol (PTZ, que no parece actuar a traves del sistema GABA), y la bicucullina y la picrotoxina (que pueden inducir convulsiones bloqueando la in-hibicion del GABA). Las curvas de respuesta a las dosis se determinaron en ratones y se calcularon dosis 50% convulsivas. A pesar de que existia una frecuente superposicion de los limites de 95% de confianza, el acido aminooxiacotico (un inhibidor de la GABA transaminasa) administrado antes del convulsivante tendia a reducir mas la potencia convulsiva del 3-MP que la del PTZ. Reducia mas la potencia de la bicucullina que la del PTZ pero menos que la del 3-MP y no modifico la de la picrotoxina. La tiocarbohidrazida (TCH), la alilglicina y la 4-deoxipirodoxina (DOP), todas inhibidoras de la glutamato decarboxilasa, tendi-an a potenciar mas el 3-MP que el PTZ. Los efectos de la alilglicina sobre la bicucullina y la picrotoxina fueron intermedios. La DOP potencio la bicucullina y la picrotoxina solamente a traves de la potenciacion del PTZ. La TCH reprodujo los efectos de la DOP sobre la bicucullina (no se estudio su action sobre la picrotoxina). El dipropilacetato (acido valproico que, en cierta medida, aumenta el GABA cerebral) reduce la potencia de cada convulsivante; fue mas eficaz contra el PTZ, ligeramente menos contra el 3-MP y aun menos eficaz contra la bicucullina y la picrotoxina. Su accion anticonvulsiva no debe realizarse primariamente a traves del sistema GABA. La fenel-zina (que inhibe la GABA transaminasa y la GABA monoaminoxidasa) reduce ligeramente la potencia de la bicucullina pero aumenta la del 3-MP y la de la picrotoxina sin modificar la del PTZ. La diacetilmonox-ima actuo anticonvulsivamente contra el PTZ, la bicucullina y la picrotoxina pero no contra el 3-MP. Estos resultados no confirman la opinion de que la bicucullina y la picrotoxina inducen convulsiones bloqueando la inhibicion mediada por el sistema GABA. ZUSAMMENFASSUNG Medikamente, die den GABA-Stoffwechsel verandern und vermutlich die Verfugbarkeit des GABA in der Synapse venindern, wurden hinsichtlich ihrer relativen Wirkungen auf die Intensitat von 4 krampferzeugenden Substanzen untersucht: 3-Mercaptopropionat (3-MP, bekannt als Inhibitor der Glutamat-Decarboxylase), Pentamethylentetrazol (PTZ, von dem angenommen wird, das es nicht uber das GABA-System wirkt), und Bicucullin sowie Pic-rotoxin (die moglicherweise krampferzeugend durch Aufhebung der durch GABA-vermittelten Hemmung wirken). Die Dosis-Wirkungskurven wurden bei Mausen bestimmt, die 50% Krampfdosen berechnet. Obwohl die 95% Vertrauensgrenzen haufig uber-lappten schien Aminooxyacetsaure (ein Inhibitor der GABA-Transaminase), wenn site vor dem Konvul-sivum gegeben wurde, die Starke des 3-MP starker als des PTZ herabzusetzen. Sie verminderte die Starke des Bicucullins starker als die von PTZ aber weniger als die des 3-MP; sie veranderte nicht die Intensitat des Picrotoxins. Thiocarbohydrazid (TCH), Allylglycin und 4-Deoxypyridoxin (DOP), die alle Inhibitoren der Glutamat-Decarboxylase sind, schienen das 3-MP starker als PTZ zu potenzieren. Die Wirkungen des Allylglycin auf Bicucullin und Picrotoxin lagen daz-wischen. DOP-potenzierte Bicucullin und Picrotoxin nur in dem Ausmas, in dem es PTZ potenzierte. TCH ahnelte DOP in seiner Wirkung auf Bicucullin (nicht mit Picrotoxin getestet). Dipropylacetat (Valproat, das die GABA im Gehirn in gewissem MaBe vermehrt) verminderte die Wirkung jeder konvulsiven Droge; es war am wirkungsvollsten gegentiber PTZ, etwas weniger gegentiber 3-MP und noch geringer wirksam gegenuber Bicucullin und Picrotoxon. Seine antikon-vulsive Wirkung entfaltet es wahrscheinlich nicht primar uber das GABA-System. Phenelzin (welches sowohl die GABA-Transaminase als die Monoamin-Oxydase inhibiert) verminderte gerinfugig die Starke des Bicucullin aber potenzierte 3-MP und Picrotoxin und zeigte keine Wirkung gegenuber PTZ. Diacetyl-Monoxim wirkte antikonvulsiv gegenuber PTZ, Bicucullin und Picrotoxin aber nicht gegenuber 3-MP. Die Ergebnisse unterstutzen nicht die Ansicht, das Bicucullin und Picrotoxin deswegen Anfalle in-duzieren, weil sie die durch GABA ubertragene Hemmung blockieren.