Carbamazepine Plus Stiripentol: Is Poly therapy by Design Possible?

Summary: To test the idea that the combination of carbamazepine (CBZ) plus stiripentol (STP) is synergistic, an alumina-gel monkey model (N = 4) was used to compare polytherapy electroencephalographic (EEG) effects to those of CBZ monotherapy. The research design included five consecutive phases (2–3 weeks each): baseline, CBZ, CBZ + STP, CBZ, and postdrug baseline. Both drugs were administered in suspension through a chronic gastric catheter every 4 h (to minimize plasma level oscillations). Doses of CBZ were adjusted to maintain CBZ concentration at the same level in the drug periods (except during the initial polytherapy phase, where levels were allowed to increase prior to adjustment). Phased-reversed interictal spikes were manually counted (expressed as a rate per minute). Relative to baseline, CBZ (Cmin= 0.59; Cmax= 2.36 u.g/ml) increased interictal EEG spikes by an average of 42%. Relative to CBZ monotherapy, the addition of STP (Cmin= 12.02; Cmax= 13.21 |xg/ml) was associated with an average decrease in spike rate of 39%. This effect was reversible since removal of STP was associated with an increase in spike rate of 66%. The CBZ-epoxide/CBZ ratio decreased from 0.29 to 0.06 when STP was added and increased to 0.30 when STP was removed. The data fit a pharmacodynamic interpretation and suggest that in the case of CBZ + STP the benefits may outweigh the usual disadvantages of polytherapy. RESUME Afin de tester ľhypothese ďune synergie de ľassociation de carbamazepine (CBZ) et de stiripentol (STP), un modele au gel ďaluminium (4 singes) a ete utilise pour comparer les effets EEG de ľassociation avec ceux ďune monotherapie par CBZ. Le protocole comprenait 5 phases consecutives de 2–3 semaines chacune: base, CBZ, CBZ + STP, CBZ, base apres medication. Les deux medications ont ete administerees sous forme de suspension a travers un catheter gastrique permanent toutes les 4 heures (afin de minimaliser les fluctuations des taux plasma-tiques). Les doses de CBZ ont ete ajustees afin de maitenir un taux stable pendant les periodes de traitement (sauf pendant le debut de la phase polytherapique, pendant lequel les taux ont pu s'eiever avant ajustement). Les pointes negatives intercritiques ont ete comptees manuellement (par minutes). Par comparaison avec la periode de base, la CBZ (Cmin= 0.59; Cmax= 2.36 μg/ml) a augmente les pointes intercritiques de 42% en moyenne. Par comparaison avec la monotherapie par CBZ, ľadjonction de STP (Cmin= 12.02; Cmax= 13.21 μg/ml) a entraine une diminution de frequence des pointes de 66%. Le rapport CBZ-epoxide/CBZ a diminue de 0.29 a 0.06 lors de ľadjonction de STP et a augmenteaa,30 lors du retrait de STP. Ces resultats sont coherents avec ľ interpretation pharmacodynamique et suggerent que les benefices ďune association CBZ + STP sont superieurs aux desavantages habituels de la polytherapie. RESUMEN Para comprobar la idea de que la combinacion de carbamazepina (CBZ) mas stiripentol (STP) es sinergistica se ha utilizado el modelo de mono con gel de alumina (N-4) para comparer los efectos de la politerapia y los de la monoterapie con CBZ sobre el EEG. El diseno de esta investigacion incluia 5 fases consecutivas (2–3 semanas cada una): estudio basal, CBZ, CBZ + STP, CBZ y estudio basal post-medicacion. Ambas medicaciones se administraron en suspension cada 4 horas medi-ante un cateter gastrico implantado cronicamente (para minimizar las oscilaciones de los niveles plasmaticos). Las dosis de la CBZ fueron ajustadas para mantener concentraciones de CBZ al mismo nivel en los periodos de administracion de esta medica-cion (excepto durante la fase inicial de politerapia durante la cual se permitio que los niveles se incrementaran antes del ajuste). Se contaron manualmente las puntas interictales con inverseon de fase, (expresadas en numero por minuto). En relacion con la fase basal la CBZ (Cmin= 0.59; Cmax= 2.36 μg/ml) aumento las puntas interictales en el EEG en un promedio del 42%. Comparandolo con la monoterapia de CBZ la incorporacion del STP (Cmax= 12.02; Cmax= 13.21 (xg/ml) se asocid con una reduction de las puntas en un 39%. Este efecto fue reversible puesto que, al eliminar el STP, se observe un incremento del numero de puntas de un 66%. La relaci6n CBZ-ep6xido/CBZ se redujo de 0.29 a 0.06 cuando se anadid el STP y se incremento a 0.30 cuando se elimino el STP. Esta information esta de acuerdo con la interpretation farmacodinamica y sugiere que, en el caso de la asociacion CBZ + STP, los beneficios pueden superar a las habituates desventajas de la politerapia. ZUSAMMENFASSUNG Um die These, Carbamazepin + Stiripentol (STP) wirken in Kombination synergistisch zu prufen, wurde ein Aluminiumgel-Affen-Tiermodell (n = 4) angewandt, zur Untersuchung der Wirkung von Polytherapie und Carbamazepin-Monotherapie auf das EEG. Der Untersuchungsplan enthielt funf aufeinanderfol-gende Phasen zu je 2–3 Wochen: Ausgangswert, CBZ, CBZ + STP, CBZ, Auslaswert. Beide Medikamente wurden in Suspension uber einen Magenkatheter alle 4 Stunden gegeben, um Spiegelschwankungen zu vermeiden. Die CBZ-Dosis wurde so ausgelegt, das in alien Perioden ein gleichhoher CBZ-Spiegel gehalten wurde. Die interiktalen spikes der einzelnen Phasen wurden manuell gezahlt und als spike-rate/Minute ausgedruckt. In Relation zum Ausgangswert erhohte CBZ (Cmin= 0.59, Cmax= 2.36 M-g/ml) die interiktalen spikes im EEG im Mittel um 42%. In Relation zur CBZ-Monotherapie zeigte die Zugabe von ST (Cmin= 12.02, Cmax= 13.21 (μml) im Mittel einen Abfall der spikes um 39%. Dieser Effekt war reversibel, da bei Weglassen von STP die spike-Rate um 66% zunahm. Der CBZ-Epoxid/ CBZ-Quotient verringerte sich von 0.29 auf 0.06 bei Zugabe von STP und stieg auf 0.30 bei Weglassen des STP an. Die Ergebnisse erlauben die pharmako-dynamische Interpretation, das eine Kombination von CBZ von STP mehr Vorteile bringt gegeniiber den sonst iiblichen Nachteilen der Polytherapie.