Systemic interaction between valproic acid and free fatty acids in rhesus monkeys.

Summary: The interaction between valproic acid (VPA) and free fatty acids (FFA) was investigated at a systemic level in eight rhesus monkeys. Intralipid* emulsion (I.L.) was infused to increase plasma FFA levels. During I.L. treatment, plasma FFA levels were elevated in all cases (12 cases) with increases ranging from 38 to 525% (median, 102%). Valproate free fraction (fp) was elevated in 11 of 12 cases, with increases ranging between 7 and 100% (median, 18%). A positive correlation between the relative increase in FFA and the corresponding increase in fp of VPA was obtained. Intralipid infusion was associated with changes in the systemic clearance of VPA (an increase in five cases and a decrease in seven cases). The intrinsic clearance (Clint) of VPA was decreased in 9 of 12 cases with decreases ranging from 13 to 78% (median, 22%). Urinary excretion of valproate glucuronide was decreased in three of four monkeys during I.L. treatment. A significant positive correlation (p < 0.05) between the relative increase in FFA levels and the decrease in Clini of VPA were also observed. The mechanism of interaction between VPA and FFA in rhesus monkey is more complex than a simple protein binding displacement and involves at least one metabolic inhibition component such as glucuronidation. RESUME l'interaction plasmatique entre l'acide valproique (VPA) et les acides gras libres (FFA) a eteetudiee chez 8 singes rhesus. Une emulsion d'intralipid® (I.L.) a ete perfusee pour accroitre les taux plasmatiques de FFA. Dans tous les cas (12 cas) les taux de FFA ont augmente pendant le traitement parl'I.L., de l'ordrede 38 a 525% (moyenne 102%). La fraction libre du valproate (fp) s'est elevee dans 11 des 12 cas, augmentation variant entre 7 et 100% (moyenne 18%). Une correlation positive entre l'elevation relative des FFA et l'au-gmentation correspondante de la fraction libre de VPA a ete observee. La perfusion d'l.L. etait associee a des modifications de la clearance plasmatique du valproate (augmentation dans 5 cas, diminution dans 7 cas). La clearance intrinseque (CI int.) du VPA etait diminuee dans 9 des 12 cas avec une diminution variant entre 13 et 78% (moyenne 22%). l'excretion urinaire du glucurono conjugue du valproate etait diminuee chez 3 singes sur 4 pendant le traitement par l'I.L. Une correlation positive significative (p < 0,05) entre l'augmentation relative des taux de FFA et la diminution de la Clim du VPA a egalement ete observee. Le mecanisme de l'interaction entre VPA et FFA chez le singe rhesus est plus complexe que celui d'un simple deplacement de liaison proteique et implique au moins une composante d'inhibition metabolique telle que la glucoronoconjugaison. ZUSAMMENFASSUNG Die Interaktion zwischen Valproinsaure (VPA) und freien Fettsauren (FFA) wurde bei 8 Rhesusaffen systemisch untersucht. Intralipid®-Emulsion (I.L.) wurde infundiert, urn den Plasmaspiegel der FFA zu erhohen. Wahrend I.L.-Behandlung waren die FFA-Spiegel in alien 12 Fallen erhoit; das Ausmas schwankte zwischen 38 und 525% (Median 102%). Die freie Frak-tion des Valproat (fp) war in 11 von 12 Fallen erhoht und zwar zwischen 7 und 100% (Median 18%). Es bestand eine positive Korrelation zwischen der rela-tiven Erhohung der FFA und der korrespondierenden Erhohung der fp der VPA. Die I.L.-Infusion ging einher mit Veranderungen der systemischen Clearance des VPA (Anstieg in 5 Fallen und Abfall in 7 Fallen). Die interne Clearance (Clint) des VPA war in 9 von 12 Fallen zwischen 13 und 78% (Median 22%) vermindert. Die Urinausscheidung von glucuronisiertem Valproat war wahrend der I.L.-Behandlung bei 3 von 4 Tieren herabgesetzt. Es wurde ebenso eine signifikante positive Korrelation (p < 0,05) zwischen dem relativen Anstieg der FFA-Spiegel und dem Abfall der Clint des VPA beobachtet. Der Mechanismus der Interaktion zwischen VPA und FFA ist bei Rhesusaffen komplexer als eine einfache Verdrangung aus der Eiweisbindung und erstreckt sich mindestens auf die Inhibition eines Stoffwechselschritts zum Beispiel der Glucuronisierung.