Comparison of Progabide with Other Antiepileptic and GABAergic Drugs

RESUME Les effets de l'antiepileptique experimental GABA agoniste, le PROGABIDE (α(chloro-4 phenyl) fluoro-5 hydroxy-2 benzilidene amino)-4-butyramine sur le complexe trigeminal du chat a eteetudie et comparea celui d'antiepileptiques cliniquement utilises et de divers agonistes et antagonistes GABA. L'administration i.v. de progabide a la dose de 10 a 40 mg/kg deprime la transmission excitatoire et l'inhibition periventriculaire descendante, d'une maniere similaire a celle de la carbamazepine et de la phenytoine. Le progabide deprime plus qu'il ne facilite l'inhibition segmentaire. Les taux seriques de progabide etaient comparables a ceux des patients recevant un traitement au long cours par le progabide. La bicuculline, antagoniste GABA a des effets opposes a ceux du progabide dans ce modele experimental, mais d'autres agonistes GABA, le THIP et le muscimol n'ont pas le memes effets que le progabide. Le THIP n'a pas d'effet sur la transmission excitatoire, l'inhibition periventriculaire et l'inhibition segmentaire. Le muscimol facilite l'inhibition periventriculaire et quelquefois l'inhibition segmentaire, et est sans effet sur la transmission excitatoire. Les resultats de nos experiences indiquent done que le progabide, (mais non pas le THIP ou le muscimol) peut avoir des proprietes antiepileptiques, ce qui est en accord avec les experimentations cliniques rapportees. Les raisons des effets differencies de ces trois GABA agonistes restent aelucider. RESUMEN Los efectos del antiepileptico experimental agonista del GABA, el progabide, [α(chloro-4 fenil) fluoro-5 hidroxi-2 benzilideneaminol]-4-butiramida, sobre el complejo trigeminal de los gatos han sido comparados con el efecto de las drogas antiepilepticas ya establecidas y con el efecto de varios agonistas y antagonistas del GABA. La administration intravenosa de 10–40 mg/kg de progabide deprimio la transmision excitatoria y la inhibicion descendiente periventricular de modo semejante a la carbamazepina y a la fenitoina. Sin embargo, el progabide deprimio, mas que facilito, la inhibicion segmentaria. Los niveles sericos de progabide fueron comparables a los que presentaban los enfermos recibiendo un tratamiento de larga duracion con progabide. El antagonista del GABA, bicuculina, mostro un efecto opuesto al del progabide en nuestro modelo experimental pero los otros agonistas del GABA, el THIP y el muscimol, no mostraron efectos semejantes al progabide. El THIP no modifico la transmision excitatoria, la inhibicion periventricular o la inhibicion segmentaria, mientras que el muscimol facilito la inhibicion periventricular y, algunas veces, la inhibicion segmentaria y no produjo ningun efecto sobre la transmision excitatoria. Nuestros experimentos indican que el progabide, pero no el THIP o el muscimol, deberia tener propiedades antiepilepticas de acuerdo con las experiencias clinicas que han sido ya publicadas. La razon que explique los efectos diferenciales de estos tres agonistas del GABA permanece sin aclarar. ZUSAMMENFASSUNG Die Wirkung des experimentell antiepileptischen GABA-Agonisten Progabid (Alpha (Chloro-4 Phenyl) Fluoro-5 Hydroxy-2 Benzilidenaminol-) 4-Butyramid auf den Trigeminuskomplex von Katzen wurde mit der Wirkung anerkannter antiepileptischer Medikamente und mit der Wirkung verschiedener Gaba-Agonisten und Antagonisten verglichen. Die intravenose Anwendung von 10 bis 40 mg/kg Progabid senkte die exzitatorische Fortleitung und die deszendierte periventrikulare Inhibition, entsprechend dem Carbamazepin und Phenytoin. Progabid jedoch verminderte eher die segmentale Inhibierung als das sie sie forderte. Die SerumSpiegel von Progabid waren mit denen von Patienten vergleischbar, die eine Langzeittherapie mit Progabid erheilten. Der Gaba-Antagonist Bicucullin hatte die gegentielige Wirkung des Progabids auf unser experimentelles Modell, aber der andere Gaba-Agonist THIP und Muscimol hatten nicht dem Progabid vergleichbare Wirkung. THIP hatte keine Wirkung auf die Reizubertragung, die periventrikulare oder segmentale Inhibition, wahrend Muscimol die periventrikulare Inhibition forderte und manchmal auch die segmentale Inhibition und keine Wirkung auf die Reizubertragung hatte. Unsere Experimente zeigen also, das Progabid, aber nicht THIP oder Muscimol antiepileptische Eigenschaften besitzen sollte. Dans entspricht den bisher berichteten klinischen Erfahrungen. Der Grund fur die unterschiedliche Wirkung dieser drei Gaba-Agonisten bleibt unklar. Summary: The effect of the experimental antiepileptic γ-aminobutyric acid (GABA) agonist drug progabide, [α-(chloro-4-phenyl) fluoro-5-hydroxy-2-benzilideneamino]-4-butyramide, on the trigeminal complex of cats was compared with the effect of established antiepileptic drugs and with the effect of various GABA agonists and antagonists. Intravenous administration of 10–40 mg/kg progabide depressed excitatory transmission and descending periventricular inhibition, similar to carbamazepine and phenytoin. However, progabide depressed, rather than facilitated, segmental inhibition. The serum levels of progabide were comparable with those in patients receiving long-term treatment with progabide. The GABA antagonist bicuculline had the opposite effect of progabide on our experimental model, but the other GABA agonists THIP (4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo-5,4-C-pyridine-3-ol) and muscimol did not have the same effects as progabide. THIP had no effect on excitatory transmission, periventricular inhibition, or segmental inhibition, whereas muscimol facilitated periventricular inhibition and sometimes segmental inhibition and had no effect on excitatory transmission. Our experiments thus indicate that progabide, but not THIP or muscimol, should have antiepileptic properties, in agreement with the clinical experiences that have been reported. The reason for the differential effect of these three GABA agonists remains to be elucidated.