Felbamate Increases Phenytoin but Decreases Carbamazepine Concentrations

Summary: Felbamate (FBM), a novel antiepileptic drug, was observed to have opposite effects on the serum concentrations of phenytoin (PHT) and carbamazepine (CBZ). Data from two male subjects who stabilized while they received both PHT and CBZ, with serum concentration fluctuations of <20 and 25%, respectively, form the basis of this report. Both patients required a ≫20% reduction in PHT dose while receiving 38–40 mg/kg/day of FBM. When FBM was tapered to <20 mg/kg/day, a sudden drop in PHT concentrations occurred in both patients. As PHT concentrations rose, CBZ concentrations fell in both patients. The CBZ epoxide to parent ratio increased to 0.46 and 0.39, respectively during FBM treatment. The ratios were 0.18 in both patients when not receiving FBM. CBZ concentrations returned to baseline values after FBM was discontinued. This unusual and unexpected effect of FBM on two standard antiepileptic drugs underscores the need for evaluating pharmacokinetic interactions before major drug trials. RESUME Le felbamate (FBM), un nouvel antiepileptique, presente des effets inverses sur les concentrations seriques de phenytoi'ne (PHT) et de carbamazepine (CBZ). Ce travail est fondl sur ľ observation de deux sujets masculins equilibres par un traite-ment associant PHT et CBZ, avec des concentrations seriques fluctuant de moins de 20 et 25% respectivement. Ces deux patients ont necessity une reduction ≫20% des doses de PHT lorsqu'ils ont ete trails par 38–40 mg/kg/j de FBM. Lorsque le FBM a ete reduit a moins de 20 mg/kg/j, une chute brutale des taux de PHT a ete noteae chez les 2 patients. Tandis que les taux de PHT s'elevaient, les taux de CBZ ont chute chez les 2 patients. Le rapport CBZ epoxide/CBZ s'est elevea 0.46 et 0.39 respectivement pendant le traitement par FBM, alors que ce rapport n'etait que de 0.18 en ľabsence de FBM. Les taux de CBZ ont retrouve lew niveau de depart apres arret du FBM. Cet effet inhabituel et inattendu du FBM sur les concentrations seriques de deux antiepileptiques classiques souligne la necessiteďevaluer les interactions pharmacocineiques avant tout essai medicamenteux sur grande echelle. RESUMEN Se ha observado que el felbamato (FBM), una medicacion antiepileptica nueva, muestra efectos opuestos en las concentra-ciones sericas de fenitoina (PHT) y carbamazepina (CBZ). La base de esta publicacion consiste en mostrar la informackSn so-bre dos enfermos varones que permanecfan controlados mientras recibian PHT y CBZ con concentraciones sericas que fluctuaban en menos del 20 al 25% respectivamente. Ambos pacientes re-quirieron ≫2% de reduccion de la dosis de PHT mientras recibian 38–40 mg/kg/dia de FBM. Cuando se redujo gradualmente el FBM a menos de 20 mg/kg/dia se observo un rapido descenso de las concentraciones de la PHT en ambos pacientes. Cuando las concentraciones de PHT se elevaron, las de la CBZ se redujeron en ambos pacientes. La relacion entre la CBZ-epoxido y la droga original se incremento a 0.46 y a 0.39 respectivamente durante el tratamiento con FBM. Las relaciones fueron 0.18 en ambos pacientes cuando no recibian FBM. Las concentraciones de CBZ volvieron a los valores basales una vez que el FBM fue interrumpido. Este inesperado y raro efecto del FBM en dos medicaciones antiepilepticas stardard subrrayan la necesidad de valorar las interacciones farmacocineticas antes de realizar en-say os terapeuticos. ZUSAMMENFASSUNG Felbamat (FBM), ein neues Antiepileptikum, zeigt unter-schiedliche Effekte auf die Serum Konzentration von Phenytoin (PHT) und Carbamazepin (CBZ). Ergebnisse, die von zwei mannlichen Versuchspersonen mit PHT-und CBZ-Serum-Konzentrationsfluktuation unter 20 bzw. 25% gewonnen wur-den, bilden die Grundlage dieses Berichtes. Beide Patienten benotigten eine fiber 20 prozentige Reduktion der PHT Dosierung unter einer Dosis von 38 bis 40 mg/kg/Tag FBM. Wenn FBM unter 20 mg/kg/Tag gesenkt wurde, fielen die PHT-Konzentrationen bei beiden Patienten plotzlich ab. Mit an-steigenden PHT-Konzentrationen fielen die CBZ-Konzen-trationen bei beiden Patienten. Der CBZ-Epoxyd-Anteil wuchs wahrend der FBM-Behandlung auf 46, bzw. 39% an. Ohne FBM betrugen die entsprechenden Anteile 18% bei beiden Patienten. Die CBZ-Konzentrationen kehrten nach dem Absetzen von FBM auf die Ausgangswerte zuruck. Der ungewohnliche und unerwartete Effekt von FBM auf zwei Standard-Antiepileptika unterstreicht die Notwendigkeit der Untersuchung pharmakoki-netischer Untersuchungen vor groseren Testserien.