Identification of a Median Thalamic System Regulating Seizures and Arousal

Summary: This study better defines the way in which the thalamus controls expression of experimental generalized seizures. The effects of small intrathalamic injections of the direct GABA agonist muscimol on the thresholds of pentylenetetrazol (PTZ)-induced seizures and on spontaneous behavior were determined in the rat and compared with the effects of injections of γ-vinyl-GABA (GVG), an irreversible inhibitor of GABA transaminase. Muscimol injections produced neuronal inhibition in a relatively small area of thalamus, whereas GVG injections produced inhibition in a much larger area. Muscimol injections in the midline thalamus in the vicinity of the paraventricular, paratenial, interanteromedial, intermediodorsal, and central medial nuclei facilitated PTZ myoclonic and clonic seizures and also produced sedation. These effects on seizure thresholds were attributable both to a lower PTZ threshold dose for initiation of electroencephalographic (EEG) seizure activity and to an increased probability of this EEG activity being expressed as behavioral seizures. Midline injections located more posteriorly in the thalamus also inhibited tonic seizures. Muscimol injections placed laterally, dorsally, or ventrally to this midline thalamic region had much less effect on behavior or seizures. In contrast, GVG injections in the anterior medial thalamus elevated the threshold for all PTZ seizure types and for associated EEG seizure activity but had little effect on spontaneous behavior. These findings demonstrate the existence of an important seizure regulatory system in the midline of the thalamus and a direct anatomic link between the mechanisms for regulating arousal and seizure production which may help explain the association between sleep and seizure facilitation in humans. The results of this study also show that inhibition of discrete thalamic regions modifies seizure expression, but that simultaneous inhibition of large portions of the thalamus is required for a general antiepileptic effect. RESUME Cette etude a Dermis de mieux definir les mecanismes de controles par le thalamus de expression de crises generalisees experimentales. Les effets de petites injections intrathalamiques de agoniste GABA direct, le muscimol, sur le seuil des crises induites par pentylenetetrazol (PTZ) et sur le comportement spontane ont ete mesures chez le rat, et ont ete comparees avec les effets une injection de Gamma-Vinyl-Gaba (GVG), un inhibiteur irreversible de la gaba-transaminase. Les injections de muscimol ont produit une inhibition neuronale dans une zone relativement petite du thalamus, alors que les injections de GVG ont produit une inhibition dans une zone beaucoup plus large. Les injections de muscimol au niveau du thalamus median, a proximite des noyaux paraventriculaires, parateniaux, interanteromedians, intermediodorsaux et centro-medians ont facilitye les crises myocloniques induites par PTZ et ont aussi entraine une sedation. Ces effets sur le seuil epileptogene ont pu etre attribues a la fois a une diminution de la dose-seuil de PTZ pour induction une activite critique EEG, et a une augmentation de probabilitye de traduction de cette activite EEG en crises cliniques. Des injections medianes effectuees de facon plus posterieure dans le thalamus ont egalement inhibe les crises toniques. Les injections de muscimol placees de facon laterale, dorsale ou ventrale a cette region thalamique mediane ont eu des effets bien moindre sur le comportement et sur les crises. En revanche, les injections de GVG dans le thalamus anterieur median ont eleve le seuil pour tous les types de crises induites par PTZ et pour activite EEG critique associee, mais n'ont eu que peu effet sur le comportement spontane Ces constatations demontrent exis-tence un systeme regulateur des crises important au niveau de la region mediane du thalamus, avec un lien anatomique direct entre les mecanismes de regulation de eveil et ceux de la production des crises; ceci peut contribuer a expliquer association entre sommeil et facilitation des crises chez homme. Les resultats de cette etude montrent egalement que inhibition exercee au niveau de regions precises du thalamus modifie expression des crises, mais que &inhibition simultanee de parties plus etendues du thalamus est necessaire pour obtention un effet anticonvulsivant general. RESUMEN Este estudio define mejor los mecanismos talamicos que controlan la expresion de ataques generalizados experimentales. Los efectos de pequeas inyecciones intratalamicas del muscimol (agonista directo del GABA) sobre los umbrales de los ataques inducidos por el pentilentetrazol (PTZ) y sobre el comportamiento espontaneo, fueron determinados en la rata y comparados con los efectos de inyecciones del gamma-vinyl-GABA (GVG), un inhibidor reversible de la GABA-transaminasa. Las inyecciones de muscimol produjeron una inhibicion neuronal en un area relativamente reducida del talamo mientras que las inyecciones del GVG produjeron una inhibicion en un area mucho mas amplia. Las inyecciones de muscimol en el talamo de linea media, proximas a los nucleos praventricular, paratenial, interanteromedial, intermediodorsal y centralmedial, facilitaron los ataques mioclonicos y clonicos del PTZ y tambien produjeron sedacion. Estos efectos sobre los umbrales de los ataques se atribuyeron a una dosis mas baja para el umbral de PTZ que provoca la iniciacion de ataques de actividad epileptica electro-grafica. Tambien se atribuyeron a un aumento de la probabilidad de esta actividad en el EEG que se expresa como ataques de comportamiento. Las inyecciones mediates localizadas en areas mas posteriores del talamo tambien inhibieron los ataques tonicos. Las inyecciones de muscimol en las regiones dorsal, lateral y ventral de la zona medial del talamo produjeron efectos mucho menos aparentes sobre los ataques o sobre el comportamiento. Por el contrario, las inyecciones de GVG en la zona anteromedial del talamo elevaron el umbral para todos los tipos de ataques del PTZ y para la actividad epileptica asociada en el EEG, pero produjeron escasos efectos sobre el comportamiento espontaneo. Estos hallazgos demuestran la existencia de un importante sistema regulador de ataques en la zona medial del talamo y una union anatomica directs entre los mecanismos que regulan la vigilia y la produccion de ataques que puede explicar la asociacion entre el sueo y la facilitacion de ataques en humanos. Los resultados de este estudio tambien muestran que la inhibicion de discretas regiones talamicas modifica la expresion de los ataques pero que, para conseguir un efecto anticonvulsive general, se requiere, simultaneamente, una inhibicion de amplias porciones del talamo.