DOI: 10.25549/usctheses-c40-349140
title: Nonlinear modeling of cell population phenotypes for control of in vitro therapeutic effects

description: Cellular populations are complex systems. Diseases such as cancer can be mathematically understood as unstable states of such systems. This work elucidates how in vitro cancer cell population phenotypes can be modeled as bilinear and nonlinear systems using ordinary differential equations. Once those mathematical and computational models are established, a user-friendly software, called CellPD, for parameter estimation is developed. CellPD allows for quantification of key phenotypic parameters. CellPD's data requirements are easily met experimentally: it requires cell counts at a minimum of two time points and it is robust to data sparsity if a larger time series dataset is provided. Those parameters represent the dynamics of the system for which stabilizing controller are designed. In this work, a stabilizing controller is defined as a therapy which prevents the number of live cancer cells from growing or reduces the number of live cancer cells over time. For the bilinear models, a constant feedback, biologically inspired controller is developed. The controller design is computed analytically for small systems and numerically for larger systems. These controllers are meant to represent the effects of different kinds of commonly used therapies and the control action is assumed to be the drug dose (modeling a typical experimental setup). In numerical simulations, these controllers are able to stabilize the bilinear and nonlinear system. This work develops many of the key components for an integrative research pipeline connecting experiments, modeling, and control theory with the goal of quantifying and controlling the therapeutic effects of different types of drugs in vitro. This work can be biologically validated and leveraged to progressively increase the accuracy and relevancy of mathematical models of biological and clinical experiments, thus contributing to the foundations of precision and personalized medicine. ❧ Las poblaciones y cultivos celulares son sistemas complejos. Muchas enfermedades, particularmente el cáncer, pueden ser entendidas matemáticamente como estados inestables de dichos sistemas. Esta disertación dilucida el proceso sistemático que permite modelar los fenotipos poblacionales celulares (incluyendo el cáncer) como sistemas bilineales y no lineales utilizando ecuaciones diferenciales. Luego de establecer esos modelos matemáticos y computacionales, se desarrolla una herramienta computacional para estimar parámetros de fácil uso, llamada CellPD. Esta herramienta permite cuantificar parámetros fenotípicos de interés biológico y matemático. La cantidad y el tipo de datos que CellPD requiere pueden ser obtenidos experimentalmente fácilmente: CellPD requiere un mínimo de dos conteos poblacionales y estos conteos pueden ser tomados en intervalos irregulares si se presentan más de dos cuentas. Los parámetros estimados de estas medidas pueden ser usados para representar las dinámicas del sistema. Posteriormente se diseñan controles estabilizantes de esas dinámicas. En esta disertación se define el término controlador estabilizante como un compuesto (por ejemplo, un medicamento) que previene que el número de células cancerígenas incremente o bien reduce el número de células cancerígenas vivas durante la duración del experimento. Para los modelos bilineales, se desarrolla un controlador de retroalimentación constante inspirado biológicamente. El diseño del controlador es calculado analíticamente para los sistemas de dos ecuaciones y numéricamente para sistemas más grandes. Estos controladores representan los diferentes medicamentos comúnmente usados como tratamientos en contra del cáncer y la acción de control es la dosis del medicamento (modelando un experimento típico). Estos controladores logran estabilizar los sistemas bilineales y no lineales, lo cual es demostrado a través de simulaciones. Uno de logros centrales de este trabajo es que desarrolla y describe los componentes principales de un sistema de investigación interdisciplinario, que integra dos grades áreas del conocimiento humano: medicina e ingeniería. Desarrollando experimentos biológicos, modelación matemática, y sistemas de control con el objetivo de cuantificar y controlar los efectos terapéuticos de diferentes medicamentos in vitro. Los resultados mostrados en esta disertación pueden ser validados biológicamente y utilizados para aumentar paulatinamente la precisión y la relevancia de los modelos matemáticos de experimentos biológicos y clínicos, contribuyendo así a la fundación del campo llamado medicina personalizada y de precisión.