DOI: 10.48623/aperta.286391
title: İlaç Tasarımında Yapay Sinir Ağları Potansiyelleri Kullanılarak Bağlanma/Çözünme Serbest Enerjileri Ve Diğer Fizikokimyasal Özellikleri Için Hesaplama Metotlarının Geliştirilmesi

description: İlaç keşfi ve tasarımı, çeşitli hastalıklarla mücadele eden yeni tedavileri tanımlayarak sağlık alanında ilerlemenin önemli bir<br>
rolünü oynamaktadır. Ancak, bu süreç biyolojik sistemlerin karmaşıklığı ve geleneksel laboratuvar yaklaşımlarının yüksek<br>
maliyetleri nedeniyle zorluklarla doludur. Deneylere değerli bilgiler ve tahminler sunarak bu zorlukları hafifleten hesapsal<br>
yöntemler, kimyasal kütüphanelerin hızlıca taranmasına, protein etkileşimlerine ve ilaç-hedef bağlanmasına olanak<br>
tanıyarak ilaç keşfi sürecini hızlandırır. Hesapsal yöntemlerle ilaç tasarımında, aday molekülün hedeflenen biyomoleküle<br>
bağlanma kuvvetinin doğru ve hızlı bir şekilde tahmin edilmesi en önemli sorunlardan bir tanesidir. Bağlanma veya çözünme<br>
serbest enerji hesaplamaları mevcut klasik yöntemlerle tahmin etmek hesapsal doğruluk ve performans açısından oldukça<br>
güçtür. Bu bağlamda, ilaç adayı küçük bir molekülün biyolojik makro molekülle olan etkileşimlerini anlamak ve ilacın<br>
bağlanmasıyla birlikte mikro çevresindeki temel değişimleri tahmin etmek (çözünme ve bağlanma serbest enerji değişimi)<br>
ya performansı yüksek, doğruluğu düşük moleküler mekanik (MM) düzeyde ya da doğruluğu yüksek, performansı düşük<br>
şekilde kuantum mekanik (QM) seviyede modellenerek hesaplanabilmesini (simüle edilebilmesini) içermektedir. Son yıllarda<br>
kimya alanında oldukça fazla uygulama alanı buymaya başlayan makine ögrenmesi ve yapay sinir ağları doğruluk-<br>
performans boşluğunu doldurmada çığır açıcı alternatif bir yöntem olmaktadır.<br>
Önerilen projede en güncel ve yenilikçi araştırma teknikleri olan yapay sinir ağları potansiyelleri (NNP) geliştirilerek, MM ve<br>
mevcut ML potansiyellerdeki eksiklikleri giderilmesi serbest çözünme/bağlanma enerjisi ve diğer fizikokimyasal özelliklerin<br>
hesaplanabilmesi hedeflenmektedir. Proje önerisiyle, ilk defa atomik yüklerin ve elektrostatik/van der Waals etkileşimlerinin<br>
içerildiği, 10 ağır atoma kadar tüm nötral ve iyonların dikkate alındığı, aktif öğrenmeyle geniş bir molekül kütüphanesinin<br>
kullanıldığı yeni nesil yapay sinir ağları potansiyellerinin (NNP) geliştirilecektir. Daha sonra bu potansiyellerden<br>
faydalanarak, dinamik yük değişiminin hesaba katıldığı serbest çözünme/bağlanma enerjisi ve diğer fizikokimyasal özellikler<br>
belirlenecektir.<br>
Proje önerisi kapsamında ilk defa, yaklaşık dört milyon farklı bileşiğin içerildiği bir veri havuzu oluşturulacak, bu havuzdan<br>
etkin şekilde çekilen milyonlarca yapı, wB97X-D3 DFT tek nokta enerji ve kısmi atomik yükler hesaplanarak veri seti<br>
oluşturulacak, güncel ve yenilikçi makine öğrenmesi algoritmalarıyla yeni nesil NNP’ler inşa edilecektir. Geliştirilen bu yeni<br>
nesil NNP’lerle, ilaç keşfinde kritik öneme sahip QM doğruluğunda geometri optimizasyonları, konformer analizi, titreşim<br>
analizleri yüksek performansla elde edilebilecektir. Hesapsal ilaç tasarımında kritik öneme sahip çözünme ve bağlanma<br>
serbest enerjileri, LIE, MMPBSA ve MMGBSA son-durum metotları modifiye edilerek en doğru ve yüksek performansla<br>
hesaplanması mümkün hale gelecektir. Ayrıca bu proje önerisiyle birlikte, ilaç tasarımında önemli diğer fizikokimyasal<br>
özellikler olan pKa ve log(P) değerleri NNP bazlı olarak kapsamlı olarak hesaplanacaktır.<br>
Yürütücüsü olarak her aşamasında yer alacağım proje önerisinde, yeni nesil NNP’lerin geliştirilmesinde ve hesapsal<br>
yöntemlerin uygulanacağı kodların üretilmesinde sahip olduğu bilgi ve deneyim ile University of Basel’den Dr. Omer<br>
TAYFUROĞLU, yine simülasyonların yürütülmesinde ve analizlerinin gerçekleştirilmesinde sahip olduğu deneyim ile<br>
Bahçeşehir Üniversitesi’nden Dr. Ismail EROL projede araştırmacı olarak destek vereceklerdir. Proje yürütücüsü,<br>
araştırmacılar, iki (2) yüksek lisans öğrencisi ve bir (1) doktora öğrencisinden oluşacak araştırma ekibi, planlanan üç iş<br>
paketi ve iş bölümü ile önerilen projenin üç yıl sonunda tamamlanması hedeflenmektedir.<br>
Proje sonuçlarının yüksek etki faktörlü dergilerde bilimsel makaleler ve bildiriler olarak yayınlanması, projenin disiplinler<br>
arası yapısı kapsamında genç araştırmacıların yetiştirilmesi ve lisansüstü tezlerin üretilmesi hedeflenmektedir. Önerilen<br>
proje, 11. Kalkınma Planı kapsamında 24, 62, 355, 364 ve 416 maddelerinde biyoteknoloji alanında stratejik hedeflere katkı<br>
sunması beklenmektedir. Ayrıca yine bu kalkınma planı kapsamında 85, 206, 278, 283, 355 maddelerinde yenilikçi dijital<br>
teknolojiler alanında stratejik hedeflere katkı sunması beklenmektedir.