YAP and β-catenin Co-operate to Drive Oncogenesis in Basal Breast Cancer
Creators: name: Quinn, Hazel
Publisher: name: Humboldt-Universität zu Berlin
Year: 2020
Subjects: subject: Brustkrebs
subject: YAP
subject: β-catenin
subject: Krebs-Stammzell
subject: Breast cancer
subject: cancer stem cells
subject: 570 Biowissenschaften; Biologie
subject: XH 8462
subject: XH 8463
subject: XH 8465

description: Bei verschiedenen Krebs-Typen kann die molekulare Behandlung der Krebs-Stammzellen ein effektives Ziel sein, die Therapie-Resistenz und die Metastasierung der Tumore zu hemmen. Basaler Brustkrebs enthält Zellen mit Stammzell-Eigenschaften; hingegen sind rationale Therapien gegen diese Zellen nur wenige etabliert. Ich zeige in meiner Doktorarbeit, dass Rezeptor-Tyrosinkinase-Met-Signalvermittlung die Aktivität der Hippo-Komponente YAP im basalem Brustkrebs verstärkt. Weitere Analysen zeigten erhöhte YAP-Aktivität in den Krebsstammzell-Populationen. Durch Verwendung genetischer und pharmakologischer Methoden konnte ich zeigen, dass die Interferenz mit YAP die Tumor-Bildung verzögert und die luminal-basale Transdifferenzierung verhindert sowie das Krebsstammzell-Überleben reduziert. Gen-Expressions-Analysen von YAP-Knockout-Brustdrüsen zeigten eine starke Reduzierung der Expression der β-Catenin-Zielgene, was indiziert, dass YAP für nukleare β-Catenin-Aktivität essentiell ist. Ich habe weiter gefunden, dass nukleares YAP mit β-Catenin und TEAD4 interagiert und an gemeinsamen regulatorischen Gene-Regionen überlappt. Die Analyse von proteomischen Daten von primären Brustkarzinomen des Menschen zeigte eine signifikante Hoch-Regulation der YAP-Signatur in basalem im Vergleich zu andern Brustkarzinom-Typen, was suggeriert, dass YAP-Aktivität auf den basalen Brustkrebs limitiert ist. Unsere Daten beleuchten die Wichtigkeit von YAP als essentiellen Tumor-Initiator und Krebs-Stammzell-Regulator beim basalen Brustkrebs und zeigt, dass dessen Aktivität als Prognose-Faktor wichtig ist, wenn man basalen mit luminalem Brustkrebs vergleicht. Dies suggeriert, dass Behandlung des YAP/TEAD4/β-Catenin-Komplexes mit neuen, spezifischen Pharmaka, die die Wissenschaftler in Akademie- und Industrie-Instituten im Moment entwickeln, eine potentielle therapeutische Richtung darstellen, um basalen Brustkrebs in der Zukunft zu behandeln. Dies ist der wichtigste Aspekt meiner Doktorarbeit.
description: In various cancer types, targeting cancer stem cells (CSCs) can serve as an effective approach for limiting therapy resistance and metastasis. While basal breast cancers encompass cells with CSC features, rational therapies remain poorly established. Here, I show that receptor tyrosine kinase (RTK) Met signalling promotes the activity of the Hippo component YAP in basal breast cancer. Further analysis revealed enhanced YAP activity within the CSC population. Utilising both genetic and pharmaceutical approaches, I show that interference of YAP activity delays tumour formation, prevents luminal to basal trans-differentiation and reduces CSC survival. Gene expression analysis of YAP knock-out mammary glands revealed a strong decrease in β-catenin target genes, suggesting that YAP is required for nuclear β-catenin activity. Mechanistically, I find that nuclear YAP interacts and overlaps with β-catenin and TEAD4 at common gene regulatory regions. Analysis of proteomic data from primary breast cancer patients identified significant upregulation of the YAP signature in basal compared to other breast cancers, suggesting that YAP activity is limited to basal breast cancers. Our data highlight the importance of YAP as a crucial tumour initiator and cancer stem cell regulator in basal breast cancer and demonstrates that its activity has prognostic value, when comparing basal with luminal breast cancers. This suggests that targeting the YAP/TEAD4/β-catenin complex through specific new drugs, which researchers in academia and industry are presently developing, is a potential therapeutic avenue for treating basal breast cancers in the future. This is the most important aspect of my thesis.