Η επίδραση της L - Αργινίνης και απροτινίνης στην πνευμονική βλάβη μετά ισχαιμία - επαναιμάτωση του εντέρου:
Creators: name: Παπακωνσταντίνου, Παναγιώτα Χρ.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2010
Subjects: L-αργινίνη
Απροτινίνη
Οξεία βλάβη του πνεύμονα
Ισχαιμία επαναιμάτωσης
L-arginine
Aprotinine
Acute lung injury
Ischemia - reperfusion

description: Το τραύμα ισχαιμίας-επαναιμάτωσης του εντέρου, μία κλινική οντότητα η οποία συναντάται στην καθημερινή χειρουργική πραγματικότητα, οδηγεί στην απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών και άλλων δραστικών ουσιών οι οποίες θέτουν σε έναρξη την διαδικασία της συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης (SIRS, systemic inflammatory response syndrome) με επιπτώσεις σε πολλά όργανα.-το όργανο το οποίο υφίσταται πρώτο και με μεγαλύτερη ένταση τις επιπτώσεις αυτές είναι ο πνεύμονας και λόγω της θέσης του στην κυκλοφορία και λόγω της ειδικής σχέσης και αντίδρασης του πνευμονικού τριχοειδικού ενδοθηλίου αλλά και του κυψελιδικού επιθηλίου με τους παραπάνω αναφερθέντες μεσολαβητές ή βλαπτικά ερεθίσματα.-κλειδί για την έναρξη και εξέλιξη της πνευμονικής βλάβης αποτελεί η ενεργοποίηση του πνευμονικού ενδοθηλίου και η έκφραση από τα κύτταρα τού, μιας σειράς μορίων προσκόλλησης προς διάφορα κυκλοφορούντα κύτταρα. Η αλληλεπίδραση αυτή οδηγεί σε δομικές αλλαγές του κυτταροπλάσματος και του πυρήνα, με αποτέλεσμα τη διάρηξη της συνέχειας του ενδοθηλιακού πετάλου-σήμα κατατεθέν του πνευμονικού τραύματος αποτελεί η αύξηση της διαπερατότητας της τριχοειδοκυψελιδικής μεμβράνης, η οποία εκδηλώνεται με διάμεσο και κυψελιδικό οίδημα πλούσιο σε πρωτεΐνες-χαρακτηριστικό κλινικό εύρημα της αυξημένης διαπερατότητας είναι η εγκατάσταση βαρειάς υποξυγοναιμίας , υπερκαπνίας, αύξησης των πνευμονικών αντιστάσεων και εγκατάσταση διάχυτων πνευμονικών διηθήσεων-η εγκατάσταση της υποξυγοναιμίας ακολουθεί τις μοριακές και κυτταρικές αλλαγές που οδηγούν στην αυξημένη διαπερατότητα και την επιπλέον ανάπτυξη του οιδήματος-ουσίες που δρουν προστατευτικά σε κυτταρικό επίπεδο, όπως το νιτρικό οξείδιο, ή αναστέλλουν την ενεργοποίηση καταστροφικών ενζυματικών μηχανισμών, δρουν ευεργετικά ως προς τη μείωση του οιδήματος και την αποφυγή ενεργοποίησης ενζυματικών αλυσιδωτών αντιδράσεων. Η L-αργινίνη, ως υπόστρωμα σύνθεσης ΝΟ χορηγούμενη εξωγενώς ,ασκεί ευεργετική δράση ως προς τον σχηματισμό και την έκταση του οιδήματος, παρεμποδίζοντας την αυξημένη διαπερατότητα της τριχοκυψελιδικής μεμβράνης, γεγονός που πιστοποιήθηκε και στα δικά μας πειράματα. Η βελτίωση επίσης της ιστολογικής εικόνας μετά τη χορήγηση της L-αργινίνης δείχνει θετική επίδραση αυτής στην ακεραιότητα της μεμβράνης. Η απροτινίνη βελτίωσε την ιστολογική εικόνα του τραυματισμένου πνεύμονα λιγότερο από την L-αργινίνη, δεν επηρέασε όμως αισθητά τον βαθμό της τριχοκυψελιδικής διαπερατότητας όπως αυτός εκτιμάται από το εξωαγγειακό πνευμονικό ύδωρ, παρά το γεγονός ότι περιόρισε την παραγωγή μεσολαβητών φλεγμονής στο λεπτό έντερο. -η χορήγηση συνδυασμού των δύο ουσιών δεν φαίνεται να έχει θετική αθροιστική επίδραση στο προκαλούμενο, στο δικό μας πειραματικό μοντέλο, πνευμονικό τραύμα πέραν των όσων προσφέρει η χορήγηση της L-αργινίνης από μόνη της και επομένως δεν φαίνεται να έχει πρακτικό όφελος τουλάχιστον στον χρόνο παρατήρησης του πειράματος. Η μη εμφάνιση βαριάς υποξυγοναιμίας και πνευμονικής υπέρτασης στα δικά μας πειράματα εξηγείται ενδεχομένως από τον σύντομο χρόνο παρακολούθησης και επομένως δεν δόθηκε χρόνος στις παρατηρηθείσες βλάβες να εγκαταστήσουν κλινικά εμφανή αποτελέσματα-τα θετικά αποτελέσματα της χορήγησης της L-αργινίνης, τα οποία φάνηκαν στην δική μας εργασία, προκειμένου να έχουν κλινική εφαρμογή θα πρέπει να εκτιμηθούν σε μεγαλύτερο χρόνο παρακολούθησης, όταν ενδεχόμενα θα εμφανιστεί η υποξυγοναιμία ή θα αποτραπεί αυτή από τη χορήγηση της -οι όποιες θετικές επιδράσεις θα επιτρέψουν την καλύτερη τιτλοποίηση της δόσης, τον χρόνο χορήγησης καθώς και την οδό χορήγησης-η χορήγηση της L-αργινίνης, όπως αυτή περιγράφηκε στα πειραματόζωα ,επιτρέπει την ασφαλή χορήγηση της σε κλινικές μελέτες όπου θα εκτιμηθούν καλύτερα και πρακτικά οι θετικές της επιδράσεις-απώτερη παρακολούθηση των ασθενών που θα ανανήψουν από το ALI/ARDS θα επιτρέψει την εκτίμηση της ενδεχόμενης θετικής συμβολής της αργινίνης μέσω της παροχής ΝΟ, την ταχύτερη λύση της παθολογοανατομικής εικόνας του συνδρόμου και την πληρέστερη αποκατάσταση της βλάβης χωρίς βλαβερά επακόλουθα.
description: Ischemia-reperfusion (I/R) injury is a complex biologic phenomenon that occurs frequently in everyday clinical practice. It may present as damage to the organ initially undergoing ischemia-reperfusion or may present as systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Ischemia-reperfusion injury is due to formation and release of various proinflammatory mediators (cytokines, oxygen free radicals, reactive nitrogen radicals), which in turn lead to:-activation of white blood cells, mainly polymorphonucleocytes-activation of endothelial cells and expression of surface adhesion molecules-activation, attraction and adhesion of platelets with resulting endothelial damage of primary and secondary-remote organs. The major remote organ suffering from I/R injury is the lung, which receives the bulk amount of proinflammatory mediators. Proinflammatory mediators react with the capillary-endothelial memdrane resulting in damage of both endothelial and epithelial pylmonary cells. As a consequence, acute lung injury (ALI) develops, characterized by increased permeability of the capillary-endothelial membrane, formation of interstitial edema, flooding of alveolar units and subsequent hypoxemia. In the present study, an experimental porcine model of mesenteric I/R injury was utilized to study the effects of two substances, aprotinin and L-arginine. Ischemia was established by clamping of the superior mesenteric artery (SMA) at its origin and the duration of ischemia was 2 hours. Reperfusion time was also 2 hours. Thirty pigs weighting 25-28kg were used. The animals were divided in four groups. Group B (control group), was submitted to I/R injury alone. In group A, arginine was administered at a rate of 5mg/kg/min, starting 10min before unclamping of SMA and continuing through reperfusion. In group T, aprotinine was administered with an initial loading dose of 20000U/kg followed by a continuous infusion of 50U/h during the same time. Finally, in group C, both agents were administered simultaneously. We studied circulatory and respiratory effects of those substances as well as cytokine activity (TNF-α, IL-1, IL-6) and histologic changes. Extravascular lung water (EVLW) and intrathoracic blood volume (ITBV) as measured using the PICCO device was increased in group B and to a lesser extend in group C. In group T, EVLW and ITBV increased, whereas in grour A both parameters decreased achieving statistical significance, implementing that L-arginine may improve I/R injury. Cytokine activity was markedly increased in group B during both ischemia and reperfusion. Administration of L-arginine and, less of aprotinin, led to suppresion of release of all three cytokines studied, in a statistically significant manner. Additive effect of aprotinin and L-arginine was not observed. No statistical significance was achieved in neither of the remaining aforementioned studied parameters. Histological changes were only observed in gpoup B and consisted of flooding of alveolar units, interstitial edema, leakage of red blood cells and platelets in the interstitial space. In conclusion, administration of L-arginine may ameliorate the effects of I/R injury on the lung. Administration of aprotinin or even the combined administration of both substances failed to ameliorate lung damage. These findings warrant further studies utilising L-arginine in clinical settings of I/R injury.