Σύνθεση νέων παραγώγων χαλκονών και διερεύνηση του βιολογικού τους ρόλου ως πιθανών αναστολέων της λιποξυγονάσης
Creators: name: Χιώτη, Αφροδίτη Γαβριήλ
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2016
Subjects: Χαλκόνες
Λιποξυγονάση
Αναστολέας
Chalcones
Lipoxygenase
Inhibitοr

description: Η 5-λιποξυγονάση (5-LOX) καταλύει δύο στάδια στη βιοσύνθεση των λευκοτριενίων (LTs), λιπιδικών μεσολαβητών της φλεγμονής. Η φλεγμονή εμπλέκεται σε πλήθος παθοφυσιολογικών διαταραχών και ασθενειών στις οποίες ο ρόλος των LTs είναι ιδιαίτερα εκτενής, επομένως, η 5-LOX αποτελεί έναν πολλά υποσχόμενο φαρμακευτικό στόχο. Οι χαλκόνες, οι οποίες αποτελούν πρόδρομες ενώσεις των φλαβονοειδών, αναστέλλουν την 5-LOX και μελετούνται διότι είναι πλειοτροπικοί παράγοντες με «προνομιούχες» δομές. Έχουν χαμηλή τοξικότητα και απλή συνθετική μεθοδολογία. Στη παρούσα εργασία, αναφέρεται η σύνθεση τεσσάρων κατάλληλα υποκατεστημένων χαλκονών μέσω αντίδρασης Claisen-Schmidt και των χλωροαιθέρων τους. Οι ενώσεις μελετήθηκαν in vitro ως προς την αλληλεπίδρασή τους με την 1,1-διφαινυλοπικρυλυδραζυλική ελεύθερη σταθερή ρίζα, την ανασταλτική τους δράση επί της λιπιδικής υπεροξείδωσης του λινελαϊκού οξέος και επί της φυτικής λιποξυγονάσης, ex vivo για την ικανότητά τους να αναστέλλουν τη σύνθεση του λευκοτριενίου Β4 (LTB4) σε ανθρώπινης προέλευσης μονοπυρηνικά λευκοκύτταρα (λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, αιμοποιητικά κύτταρα) και in vivo για την αντιφλεγμονώδη τους δράση μέσω αναστολής οιδήματος άκρου ποδός επίμυα που προκαλείται από την ενδοδερμική χορήγηση καραγενίνης. Παρατηρήθηκε αύξηση των βιολογικών δράσεων κατά τη μετατροπή των χαλκονών σε χλωροαιθέρες(p&lt;0.05) με δραστικότερες τις: Ε-1: 1-(4-(3-χλωροπροποξυ)φαινυλ)-3-φαινυλοπροπ-2-εν-1-όνη και Ε-4: 1-(4-(3-χλωροπροποξυ) φαινυλ)-3-(ναφθυλ-1-υλ) προπ-2-εν-1-όνη. Το IC50 της αναστολής του LTB4 ήταν 1,89μΜ και 1,48μΜ, αντίστοιχα, ενώ η αναστολή του οιδήματος ήταν 71% και 47,2%. Η δομική αλλαγή δεν ενίσχυσε την αναγωγική δράση ή την αναστολή της λιπιδικής υπεροξείδωσης, αν και ο συνδυασμός της ομάδας της ενόνης και της αιθερικής ομάδας –Ο(CH2)3Cl είναι δομικά σημαντικός. Η λιποφιλικότητα των μορίων δεν φαίνεται να επιδρά ενώ η στερεοχημεία είναι σημαντική. Αυτές οι ισχυρές ενώσεις προσφέρουν σαφές συνθετικό πλεονέκτημα για να διερευνηθούν νέες ενώσεις-οδηγοί ως αναστολείς της λιποξυγονάσης και των λευκοτριενίων.
description: 5-Lipoxygenase (5-LOX) catalyzes two steps in the biosynthesis of leukotrienes (LTs), lipid mediators of inflammation. It is known that inflammation is implicated in a number of pathophysiological disorders and diseases in which the role of LTs becomes quite extensive. Therefore, 5-LOX is a promising pharmaceutical target. Chalcones which are precursors of flavonoids inhibit 5-LOX and considered to be studied since they are pleiotropic agents with "privileged" structures. They have low toxicity and their synthetic procedure is simple. Herein, we report the synthesis of four suitable substituted chalcones via Claisen-Schmidt reaction and their chloro-ethers. The compounds were studied a) in vitro: for their interaction with 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl radical, for their anti-lipid peroxidation of linoleic acid, and for their inhibitory effect on soyean lipoxygenase , b) ex vivo: for the ability to inhibit leukotriene B4 (LTB4) in human mononuclear leukocytes (lymphocytes, monocytes and hematopoietic cells) and c) in vivo: for their anti-inflammatory activity on carrageenan-induced rat paw edema. An increase of biological response by the transformation of chalcones to chloro- ethers (p &lt;0.05) was observed. The most potent compounds were Ε-1: 1- (4- (3-chloro-propoxy) phenyl) -3-phenylprop-2-en-1-one and Ε-4: 1- (4 - (3-chloro-propoxy) phenyl) -3- (naphth-1-yl) prop-2-en-1-one. The IC50 of LTB4 inhibition were 1,89μM and 1,48μM respectively, whereas, inhibition of edema were 71% and 47.2%. The structural change did not enhance the reducing ability neither the lipid peroxidation inhibition, however the combination of enone and ether group -O(CH2)3Cl constitute important structural elements. The lipophilicity does not appear to influence activity but stereochemistry is important. These potent compounds offer distinct synthetic advantage to investigate new lead compounds as lipoxygenase and leukotrienes inhibitors