title: Knochendichte von Kindern mit antenatalem Bartter-Syndrom (Hyperprostaglandin-E-Syndrom) - Vergleich mit ehemaligen Frühgeborenen
title: Bone density in children with antenatal Bartter syndrome (hyperprostaglandin E syndrome) - comparison with former premature born children
Creators: name: Wasen, Felix Van
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2014
Subjects: Bartter-Syndrom
Knochendichte
bone density
Medizin, Gesundheit
Knochen
Frühgeborene
premature born
Barter syndrome
Hyperprostaglandin-E-Syndrom

description: Das antenatale Bartter-Syndrom oder
      auch Hyperprostaglandin-E-Syndrom (HPS-Gruppe) gehört zu den
      angeborenen hypokaliämischen Salzverlusttubulopathien. Eine
      Störung im aufsteigenden Teil der Henleschen Schleife führt
      zu einer Hypokaliämie, Hyperkalziurie, metabolischen Alkalose
      und zu einer exzessiven renalen und systemischen
      Prostaglandin-E2-Synthese (Seyberth et al. 1985; Seyberth et
      al. 1987). Neben einer Polyhydramniose, einem stark erhöhten
      Risiko einer Frühgeburt, treten Wachstumsretardierung und
      Osteopenie auf (Seidel et al. 1995; Shoemaker et al. 1993;
      Proesmans 1997). Der Knochenstoffwechsel beim antenatalen
      Bartter-Syndrom wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst,
      die zur verminderten Knochendichte führen können. Hierzu
      gehören eine Hyperkalziurie, eine erhöhte
      Prostaglandin-E-Synthese, das ebenfalls erhöhte Parathormon
      als ein Induktor der Osteolyse und das Auftreten eines
      spezifischen, die Knochenresorbtion fördernder Komplex aus
      dem „basic fibroblast growth factor” (b-FGF). Die Folgen der
      Frühgeburtlichkeit führen ebenfalls zur Verstärkung der
      Osteopenie. Ziel der Studie war die nähere Untersuchung der
      Wachstumsretardierung und der Osteopenie anhand der
      Knochendichte und Knochengeometrie der Patienten mit
      antenatalem Bartter-Syndrom im Vorschulalter. Die etablierten
      Verfahren zur Knochendichtemessung im Erwachsenenalter (DXA,
      QCT) nutzen die dichteabhängige Schwächung von
      Röntgenstrahlen. Im Kindesalter bestehen jedoch besondere
      Ansprüche und Merkmale, die bei der Wahl des
      Osteodensitometrieverfahrens berücksichtigt werden mussten.
      Die gewählte Methode der digitalen Radiogrammetrie (DXR)
      vereint viele Vorteile (keine erneute Strahlenexposition,
      kein Einfluss des variablen Weichteilmantels) in der
      Osteodensitometrie im Kindesalter (Kotzki et al. 1994; Genant
      et al. 1996; Bottcher et al. 2005). Die Interpretation von
      Knochendichtemessungen und Bestimmungen der Knochengeometrie
      bei Kindern ist komplex. Veränderungen durch die kindliche
      Entwicklung und das Wachstum müssen bedacht und die
      Ergebnisse dementsprechend korrigiert werden. Demzufolge
      wurden in dieser Studie die zu vergleichenden Paare vorrangig
      nach dem Knochenalter gebildet, um Fehlern durch
      anthropometrische Einwirkungen entgegenzuwirken. Als
      Kontrollgruppen dienten zum einen ehemalige Frühgeborene
      (FG-Gruppe), zum anderen eine Gruppe aus gepaarten gesunden
      Kindern (Norm-Gruppe). Im Vergleich der anthropometrischen
      Daten zeigte sich sowohl bei der HPS-, als auch bei der
      FGGruppe eine Wachstumsretardierung gegenüber dem
      Normkollektiv. Die Patienten mit antenatalem Bartter-Syndrom
      und die ehemaligen Frühgeborenen waren signifikant kleiner
      und leichter als das Normkollektiv. So zeigte sich in der
      HPS-Gruppe im Mittel eine Körperlänge von 113,91 cm, in der
      FG-Gruppe von 114,22 cm gegenüber 127,86 cm in der Normgruppe
      (p&lt;0,001). Im Vergleich des Körpergewichts zeigte die
      HPS-Gruppe mit 20,29 kg und die FG-Gruppe mit 19,22 kg
      gegenüber dem Normkollektiv mit 30,14 kg einen signifikanten
      Unterschied (p&lt;0,001). Die Wachstumsretardierung konnte
      ebenfalls durch signifikante Unterschiede beim Vergleich des
      Knochenalters zwischen Gleichaltrigen dargestellt werden. Um
      die Osteopenie im Patientenkollektiv zu untersuchen, wurde
      die Knochendichte bestimmt und mit statistischen Zwillingen
      aus der Frühgeborenen-Gruppe verglichen. Patienten mit
      antenatalem Bartter- Syndrom zeigten mit 0,361 g/cm2 eine
      signifikant geringe Knochendichte gegenüber der FG-Gruppe mit
      0,405 g/cm2 (p=0,003). Signifikante Veränderungen im
      Knochenaufbau zeigten sich auch in der Untersuchung der
      Knochengeometrie. Die Metakarpalia der HPS-Gruppe waren
      signifikant dünner und hatten ebenso eine dünnere Kortikalis
      gegenüber der FG-Gruppe (p&lt;0,05). Im Vergleich der
      ehemaligen Frühgeborenen mit dem Normkollektiv konnte kein
      signifikanter Unterschied in der Knochendichte und
      Knochengeometrie festgestellt werden. Neben der Knochendichte
      und der Knochengeometrie, werden durch die DXR innovative
      Parameter, wie die Porosität (kortikale Mikroarchitektur)
      bestimmt. Hier zeigten die ehemaligen Frühgeborenen eine
      höchst signifikante höhere Porosität gegenüber der Norm
      (p=0,001). Auch beim Vergleich der HPS-Gruppe mit der
      FGGruppe konnte bei Kindern mit antenatalem Bartter-Syndrom
      eine erhöhte Porosität festgestellt werden, jedoch ohne eine
      Signifikanzniveau zu erreichen. Gegenüber dem Normkollektiv
      konnte wiederum eine signifikante Erhöhung (p=0,01)
      festgestellt werden. Die genaue Pathogenese der Osteopenie
      ist unklar. Beim antenatalem Bartter-Syndrom zeigt sich, wie
      auch in diesem Patientenkollektiv, eine vermehrte
      Kalziumausscheidung (Shoemaker et al. 1993; Proesmans 1997).
      Neben metabolischen Faktoren, wie die erhöhte Produktion von
      Zytokinen als lokale Mediatoren der Knochenresorbtion
      (Pacifici et al. 1990; Manolagas 2000), sowie diätetischen
      Faktoren wie z.B. eine erhöhte Proteinaufnahme (Pietschmann
      et al. 1992) konnten auch genetische Faktoren (Prié et
      al.2002) als Teil der Pathogenese der Osteopenie bei
      Hyperkalziurie nachgewiesen werden. Eine zentrale Rolle im
      Knochenstoffwechsel beim antenatalem Bartter-Syndrom könnte
      ein nachgewiesener „basic fibroblast growth factor”-Komplex
      spielen. Dieser Komplex führt zu einer erhöhten
      Knochenresorption (Shoemaker et al. 1998; Williams et al.
      1999). Seyberth et al. (Seyberth et al. 1985; Leonhardt et
      al. 1992) haben vermutet, dass die erhöhte Knochenresorption
      durch die PGE2-Erhöhung vermittelt wird. Prostaglandine
      stimulieren allerdings über verschiedene Rezeptoren sowohl
      die Knochenresorbtion, als auch den Knochenaufbau (Li et al.
      2007; Hartke, Lundy 2001). Beim antenatalem Bartter-Syndrom
      spielt der Rezeptor EP4 eine dominante Rolle (Nüsing et al.
      2005). Studien, in denen der Rezeptor EP4 näher untersucht
      wurde, zeigten einen katabolen Effekt (Li et al. 2005; Suzawa
      et al. 2000). Falls die anabole Wirkung des Prostaglandin-E2
      dennoch überwiegt, könnte die Therapie mit Indomethacin als
      Prostglandinsynthesehemmer einen negativen Effekt auf die
      Knochendichte haben. Das Parathormon, als Induktor der
      Osteolyse, könnte einen weiteren Grund der Demineralisation
      darstellen. Hyperparathyreodismus führt zu einer endostealen
      Resorption der Kortikalis und einer erhöhten Porosität
      (Richardson et al. 1986; Parfitt 2003). Zur Einschätzung des
      Frakturrisikos spielen neben der verminderten Knochendichte
      weitere Parameter, wie die Kortikalisdicke und die Porosität
      eine zentrale Rolle (Bouxsein et al. 2004; Wenzler 2003;
      Skaggs et al. 2001; Rauch et al. 2001). Dass die Messung der
      Kortikalisdicke, der Messung der Knochendichte in der
      Einschätzung des Frakturrisikos sogar überlegen sein könnte,
      zeigen Studien über die Therapie mit Bisphosphonaten
      (Hyldstrup et al. 2001). In dieser Arbeit konnte somit
      festgestellt werden, dass beim antenatalem Bartter-Syndrom
      durch die verminderte Knochendichte, der erhöhten Porosität
      und der verminderten Kortikalisdicke ein erhöhtes
      Frakturrisiko bestehen könnte. Im Vergleich der ehemaligen
      Frühgeborenen mit dem Normkollektiv konnte, mit der erhöhten
      Porosität, ebenfalls signifikante Veränderungen des Knochens
      dargestellt werden.
description: Antenatal Bartter syndrome, also
      known as hyperprostaglandin E syndrome (HPS group) is one of
      the congenital hypokalaemic salt-losing tubulopathies. A
      disorder in the ascending segment of the loop of Henle
      results in hypokalaemia, hypercalciuria, metabolic alkalosis
      and to excessive renal and systemic prostaglandin E2
      synthesis (Seyberth et al. 1985; Seyberth et al. 1987).
      Besides polyhydramnios, a severe increase in risk of
      premature birth, growth retardation and osteopenia also occur
      (Seidel et al. 1995; Shoemaker et al. 1993; Proesmans 1997).
      Bone metabolism in antenatal Bartter syndrome is influenced
      by different factors, which can lead to reduced bone density.
      This includes hypercalciuria, increased prostaglandin E
      synthesis, as well as an increased parathyroid
      hormone-induced osteolysis, and the occurrence of a
      particular basic fibroblast growth factor (b-FGF) complex
      that promotes bone resorption. The consequences of
      prematurity also result in increased osteopenia. The aim of
      the study was to investigate growth retardation and
      osteopenia more closely, based on the bone density and bone
      geometry of patients of pre-school age with antenatal Bartter
      syndrome. Practices established for measuring bone density in
      adulthood (DXA, QCT) make use of densitydependent attenuation
      by x-rays. However, certain requirements and characteristics
      must be taken into account when selecting the
      osteodensitometry method for childhood. Digital
      radiogrammetry (DXR), the technique selected, combines a
      number of advantages (no renewed exposure to x-rays, no
      influence by the variable soft tissue mantle) for
      osteodensitometry in childhood (Kotzki et al. 1994; Genant et
      al. 1996; Bottcher et al. 2005). Interpreting bone density
      measurements and determining the bone geometry in children is
      a complex procedure. Changes as a result of children’s
      development and growth must be taken into consideration and
      the results must be corrected accordingly. Consequently, the
      pairs to be compared in this study were primarily formed
      according to bone age to prevent errors as a result of
      anthropometric effects. The control groups were made up of
      former premature babies (FG group) on the one hand, and
      paired healthy children (norm group) on the other. A
      comparison of the anthropometric data showed growth
      retardation in both the HPS and FG groups, as opposed to the
      norm collective. The patients with antenatal Bartter syndrome
      and the former premature babies were significantly smaller
      and lighter than the norm collective. On average, a height of
      113.91 cm was found in the HPS group, and 114.22 cm in the FG
      group, compared to 127.86 cm in the norm group (p&lt;0.001).
      A comparison of the body weight showed that the HPS group
      with 20.29 kg and the FG group with 19.22 kg was
      significantly different to the norm collective with 30.14 kg
      (p&lt;0.001). Growth retardation was also shown by means of
      significant differences in bone age when comparing children
      of the same age. In order to investigate osteopenia in the
      patient collective, the bone density was determined and
      compared with statistical twins from the premature baby
      group. Patients with antenatal Bartter syndrome showed a
      distinctly low bone density (0.361 g/cm2) compared to the FG
      group (0.405 g/cm2) (p=0.003). Significant changes in bone
      structure were also found when examining the bone geometry.
      The metacarpals of the HPS group were considerably thinner
      and also had thinner cortical bone compared to the FG group
      (p&lt;0.05). A comparison of the former premature babies and
      the norm collective did not show a significant difference in
      the bone density and bone geometry. Besides the bone density
      and the bone geometry, innovative parameters such as the
      porosity (cortical microarchitecture) are determined by means
      of DXR. Here, the former premature babies showed a highly
      significant greater porosity when compared to the norm
      (p=0.001). Similarly, when comparing the HPS group with the
      FG group, an increased porosity was determined in children
      with antenatal Bartter syndrome, although a significance
      level was not reached. Compared to the norm collective, a
      significant increase (p=0.01) was again determined. The
      precise pathogenesis of osteopenia is not known. In antenatal
      Bartter syndrome, as is also the case in this patient
      collective, increased calcium elimination (Shoemaker et al.
      1993; Proesmans 1997) can be seen. Besides metabolic factors,
      such as increased production of cytokines as local mediators
      for bone resorption (Pacifici et al. 1990; Manolagas 2000),
      and dietetic factors, such as increased protein absorption
      (Pietschmann et al. 1992), genetic factors (Prié et al. 2002)
      were also shown as part of pathogenesis of osteopenia in
      hypercalciuria. A proven basic fibroblast growth factor
      complex could play a key role in bone metabolism in antenatal
      Bartter syndrome. This complex leads to increased bone
      resorption (Shoemaker et al. 1998; Williams et al. 1999).
      Seybarth et al. (Seybarth et al 1985; Leonhardt et al. 1992)
      assumed that this increased bone resorption is mediated by
      the PGE2 increase. However, prostaglandins stimulate both
      bone resorption and bone structure via different receptors
      (Li et al. 2007; Hartke, Lundy 2001). In antenatal Bartter
      syndrome the EP4 receptor plays a dominant role (Nüsing et
      al. 2005). Studies in which the EP4 receptor was examined
      more closely showed a catabolic effect (Li et al. 2005;
      Suzawa et al. 2000). Should the anabolic effect of the
      prostaglandin E2 nonetheless be predominant, treatment using
      indomethacin as a prostaglandin synthesis inhibitor could
      impact negatively on bone density. The parathyroid hormone,
      as inductor of osteolysis, could represent an additional
      reason for demineralisation. Hyperparathyroidism leads to
      endosteal resorption of cortical bone and increased porosity
      (Richardson et al. 1986; Parfitt 2003). In order to estimate
      the risk of fractures, additional parameters, besides reduced
      bone density, play a key role; these factors include cortical
      thickness and porosity (Bouxsein et al. 2004; Wenzler 2003;
      Skaggs et al 2001; Rauch et al. 2001). The fact that
      measurement of the cortical thickness may even be superior to
      measurement of the bone density when estimating the risk of
      fractures was shown in studies concluded on treatment using
      bisphosphonates (Hyldstrup et al. 2001). In this thesis it
      was thus established that an increased risk of fractures may
      exist in antenatal Bartter syndrome due to reduced bone
      density, increased porosity and reduced cortical thickness.
      When comparing the former premature babies with the norm
      collective, significant bone changes were also determined,
      based on the increased porosity.