title: Funktionelle Charakterisierung der Kinasen IRAK1, TTK, SGK1, TBK1 und PRKDC im Pankreaskarzinom
title: Functional characterization of the kinases IRAK1, TTK, SGK1, TBK1 and PRKDC in pancreatic cancer
Creators: name: Bielak-Würzer, Sabrina
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2014
Subjects: pancreatic cancer
SGK1
TBK1
Medizin, Gesundheit
IRAK1
Pankreaskarzinom
PRKDC
TTK

description: Zusammenfassung Die Diagnose eines
      Pankreaskarzinoms ist auch heute noch aufgrund von seiner
      frühen Metastasierung, der späten Diagnosestellung und
      insuffizienter Therapieoptionen mit einer infausten Prognose
      vergesellschaftet. Daher ist es wichtig an neuen
      Therapieansätzen zu forschen. In dieser Arbeit wurden fünf
      verschiedene humane Kinasen, IRAK1, TTK, SGK1, TBK1 und PRKDC
      auf ihre Funktion und ihren Einfluss in Zellen des duktalen
      Adenokarzinom des Pankreas hin untersucht. Dabei wurde ein
      besonderer Wert auf karzinomspezifischen Eigenschaften wie
      verstärkte Proliferation, die Fähigkeit zu migrieren und
      Metastasen zu bilden, sowie die Hemmung der Apoptose gelegt.
      Ziel war es, eine Kinase zu finden, dessen Hemmung in der
      „targeted-therapy“ genutzt werden konnte. Während die Kinasen
      TBK1 und PRKDC keinen wünschenswerten Einfluss auf die
      Proliferation zeigten und somit verworfen wurden, führte eine
      Herunterregulation von SGK1 zu einem negativen Effekt auf
      sowohl maligne wie auch auf benigne Zelllinien. Da dies auch
      nicht das Ziel einer „targeted-therapy“ ist, wurde auch diese
      Kinase als Kandidat verworfen. Übrig blieben die Kinasen
      IRAK1 und TTK. Beide zeigten jeweils nach Herunterregulation
      eine Hemmung der Zellvitalität, wobei diese Hemmung nach
      Herunterregulation von TTK signifikant stärker ausfiel als
      unter Herunterregulation von IRAK1. Dass beide Kinasen für
      das Zellüberleben nötig zu sein scheinen, zeigte auch das
      Ergebnis des Apoptoseassays. Festzustellen ist jedoch, dass
      TTK in allen Versuchen, außer dem Migrationsassay, den
      größten Effekt aufwies. Folglich scheint die Kinase TTK
      sowohl in der Proliferation und der Hemmung der Apoptose, als
      auch in der Fähigkeit Metastasen zu bilden eine wichtige
      Rolle zu spielen. Dies macht TTK als Ziel einer
      „targeted-therapy“ gegen das duktale Adenokarzinom des
      Pankreas interessant und sollte daher weiter verfolgt
      werden.
description: Abstract The diagnosis of
      pancreatic cancer still remains related with poor diagnosis,
      since it is known for its early metastasis and its inapparent
      growth without any sufficient therapy strategies. These facts
      implicate the need for more research concerning the treatment
      of pancreatic cancer. In this thesis five different human
      kinases, IRAK1, TTK, SGK1, TBK1 and PRKDC have been analyzed
      concerning their function and their importance in cell lines
      of pancreatic cancer. Especially cancer specific
      characteristics like proliferation, the capability of
      migration and metastasis as well as the inhibition of
      apoptosis were examined. The aim of this thesis was to
      identify a kinase, which could be inhibited by a
      targeted-therapy against pancreatic cancer. While the
      inhibition of the kinases TBK1 and PRKDC did not show any
      desirable effects on proliferation, the repression of the
      kinase SGK1 resulted in the global inhibition of
      proliferation of all cell lines including also the benign
      cellline. This is the reason why these three kinases were
      excluded from the following experiments. The repression of
      the kinase IRAK1 as well as the repression of the kinase TTK
      resulted in an inhibition of proliferation plus an induction
      of apoptosis, where the effect of TTK repression was greater
      than of IRAK1 repression. It should be noted that the kinase
      TTK showed the greatest effect in all experiments, except for
      the migration assay. Consequently TTK seems to play a crucial
      role in proliferation, in inhibition of apoptosis as well as
      in the ability of metastasis of pancreatic cancer. These
      findings suggest the kinase TTK as a potential target
      regarding a new chemotherapy-option against the ductal
      adenocarcinoma of pancreas, which should be further
      examined.