Ανάπτυξη και αξιολόγηση νέων φαρμακευτικών στερεών διασπορών
Creators: name: Καπουράνη, Αφροδίτη Γεωργίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2020
Subjects: Άμορφες στερεές διασπορές
Φυσική σταθερότητα
Εγγενής ικανότητα σχηματισμού υάλου
Amorphous solid dispersion
Physical stability
Glass forming ability

description: Στην παρούσα μελέτη διερευνάται ο σχηματισμός και η σταθερότητα άμορφων στερεών διασπορών (ASD, amorphous solid dispersions) φαρμακευτικά δραστικών ουσιών και παράγοντες που την επηρεάζουν. Συγκεκριμένα μελετήθηκε η επίδραση της εγγενούς ικανότητας σχηματισμού υάλου (Glass Forming Ability, GFA) διαφόρων δυσδιάλυτων στο νερό φαρμακευτικά δραστικών ουσιών, καθώς και των θερμικών και φυσικοχημικών ιδιοτήτων τους, στο σχηματισμό ASDs, καθώς και η επίδραση της υγρασίας κατά την αποθήκευσή τους. Στο πρώτο μέρος της μελέτης, προσδιορίσθηκε η GFA κατάταξη οκτώ (8) δυσδιάλυτων στο νερό δραστικών ουσιών: i) της Καρβαμαζεπίνης (CBZ) που ανήκει στην κατηγορία Ι του GFA, ii) της Απρεπιτάντης (APT), Αγομελατίνης (AGO) και Ριβαροξαβάνης (RXB), που ανήκουν στην κατηγορία II του GFA, και iii) της Ινδομεθακίνης (IND), Πιογλιταζόνης (PIO), Πιροξικάμης (PIR) και Σιμβαστατίνης (SIM) που ανήκουν στην κατηγορία III του GFA. Ως υποψήφιοι φορείς για την παρασκευή ASDs μελετήθηκαν η πολυβινυλοπυρρολιδόνη (PVP), η υδροξυπροπυλο κυτταρίνη (HPC-SL), η κοποβιδόνη (coPVP) και το soluplus® (SOL), καθώς επίσης και η ζελατίνη τύπου Β. Με τη χρήση πολωτικής οπτικής μικροσκοπίας, επιλέχθηκε ο κατάλληλος φορέας για το σχηματισμό ASDs κάθε επιμέρους δραστικής ουσίας. Τα αποτελέσματα της πολωτικής οπτικής μικροσκοπίας, έδειξαν ότι οι ASDs των εξεταζόμενων δραστικών ουσιών εμφάνιζαν παρόμοια τάση ανακρυστάλλωσης, η οποία ήταν ανεξάρτητη από τη κατηγοριοποίηση του GFA. To γεγονός αυτό, το οποίο είναι σε αντίθεση με τις μέχρι σήμερα σχετικές δημοσιευμένες έρευνες, καθιστά σαφές πως η παρασκευή ASDs και η εκτίμηση της σταθερότητας τους, όταν βασίζεται αποκλειστικά στις θερμικές ιδιότητες των δραστικών ουσιών, απαιτεί προσοχή. Στη συνέχεια, μελετήθηκε η πιθανή σχέση διάφορων φυσικοχημικών ιδιοτήτων με την ικανότητα σχηματισμού και τη φυσική σταθερότητα των ASDs, χωρίς να προκύψει κάποια εμφανής συσχέτιση. Τέλος, μελετήθηκε ο σχηματισμός μοριακών αλληλεπιδράσεων μεταξύ των δραστικών ουσιών και των εξεταζόμενων φορέων, χωρίς, ωστόσο και πάλι να προκύψει κάποια εμφανής συσχέτιση ανάμεσα στις μοριακές αλληλεπιδράσεις και το σχηματισμό (ή τη φυσική σταθερότητα) των εν λόγω συστημάτων. Στο δεύτερο μέρος της μελέτης εξετάσθηκε ο σχηματισμός και η σταθερότητα ASD της RXB μέσω θερμοδυναμικών μοντέλων και μοριακής προσομοίωσης. Ειδικότερα, με εφαρμογή της θεωρίας Flory-Huggins, κατασκευάστηκαν τα διαγράμματα φάσεως των ASDs της δραστικής ουσίας με τέσσερεις (4) πολυμερικούς φορείς (PVP, coPVP, SOL και την οξική-σουκινική υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, HPMCAS) τόσο για συνθήκες μηδενικής υγρασίας, όσο και σε επιλεγόμενες συνθήκες αποθήκευσης (25 oC σε 60% και 75% RH). Προκειμένου να επιβεβαιωθούν οι προκύπτουσες περιοχές φάσεως από τα θερμοδυναμικά διαγράμματα, η φυσική σταθερότητα των συστημάτων μελετήθηκε με τη χρήση οπτικής πολωτικής μικροσκοπίας για χρονικό διάστημα έξι μηνών. Τόσο τα θεωρητικά, όσο και τα πειραματικά αποτελέσματα, φαίνεται να έρχονται σε συμφωνία, καταδεικνύοντας τις άμορφες στερεές διασπορές της RXB με το coPVP και το PVP λιγότερο σταθερές συγκριτικά με αυτές που παρασκευάστηκαν με χρήση του SOL και της HPMCAS. Τέλος, η μελέτη των συστημάτων τόσο τη χρήση διαφορικής θερμιδομετρίας σάρωσης DSC, όσο και μέσω φασματοφωτομετρίας ATR-FTIR κατέδειξαν το σχηματισμό παρόμοιων μοριακών αλληλεπιδράσεων μεταξύ της δραστικής ουσίας και των φορέων σε όλες τις περιπτώσεις, καθιστώντας έτσι εμφανές πως η παρουσίας της υγρασίας αποτελεί ίσως σημαντικότερο παράγοντα στη φυσική σταθερότητα των ASD της RXB σε σχέση με τις μοριακές αλληλεπιδράσεις των επιμέρους συστατικών τους
description: The aim of the present study was to evaluate the preparation and physical stability of amorphous drug solid dispersions (ASDs). Specifically, the correlation between glass forming ability (GFA) and several thermophysical or physicochemical properties of APIs with the formation and the physical stability of ASDs was evaluated, while, the impact of the relative humidity (RH) on the formation and the physical stability of ASDs was estimated via thermodynamic-based modelling. In the first part of the study, the GFA class of eight (8) poorly water soluble APIs was evaluated, namely, a) GFA Class I: Carbamazepine (CBZ) b) GFA Class II: Agomelatine (AGO) Aprepitant (APT) Rivaroxaban (RXB) and c) GFA Class III: Indomethacin (IND) Pioglitazone (PIO), Piroxicam, (PIR) and Simvastatin (SIM). Six (6) commonly used matrix-carriers, i.e. povidone, PVP, hydroxypropyl cellulose, HPC-SL, copovidone, coPVP, Soluplus®, SOL, and gelatin were selected as carriers for the preparation of the drug ASDs, while the suitable matrix-carrier (for the formation of a stable ASD) was selected via polarized light microscopy (PLM). Results showed a similar API crystallization tendency from ASDs independently of their GFA classification, glass stability or glass fragility, indicating that the design of appropriate ASDs and the prediction of drug's physical stability based solely on API's thermal and/or glass related properties (such as GFA) should be made with caution. Further attempts to correlate several physicochemical properties with the formation and the crystallization tendency of the prepared ASDs showed no apparent correlation between the different drug GFA classes. Finally, the evaluation of molecular interactions also failed to adequately explain the formation and the physical stability of the prepared systems. In the second part of the study, the preparation and physical stability of (RXB) amorphous solid dispersions in polymeric carriers via thermodynamic modelling and molecular simulations were evaluated. Specifically, the Flory-Huggins (FH) lattice solution theory was used to construct thermodynamic phase diagrams of RXB ASDs in four commonly used polymeric carriers (PVP, coPVP, SOL and hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS), under 0% RH (conditions prevailing during ASD preparation via melt-based preparation techniques) and at two commonly employed storage conditions (i.e. 25 oC/60% RH and 25/75% RH). In order to verify the phase boundaries predicted by FH modelling, the samples were examined via PLM after storage for up to six months at the selected storage conditions. Results showed a good agreement between the theoretical and the experimental approaches indicating that the proposed FH-based modelling may be a useful tool in predicting long-term physical stability in high humidity conditions. Specifically, coPVP and PVP resulted in less physically-stable ASDs compared to SOL and HPMCAS. In addition, molecular docking (MD) simulations were employed in order to interpret the observed differences in physical stability. Results, which were verified via differential scanning calorimetry (DSC) and Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), suggested the formation of similar intermolecular interactions in all cases, indicating that the interaction with moisture water plays a more crucial role in ASD physical stability compared to the formation of intermolecular interaction between ASD components