title: Deciphering the Molecular Mechanisms of Cancer and Developing Precision Therapeutics
title: Die Entschlüsselung der molekularen Mechanismen von Krebs und Entwicklung von Präzisionstherapeutika
titleType: AlternativeTitle
Creators: name: Fischer, Sabrina
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2023
Subjects: proliferation
peptide inhibitor
peptide inhibition
Krebs , IRF2BP2, ATF7, JDP2, EPOP, VHL, Elongin BC, ELOB/C
Medical sciences Medicine
Medizin
Peptid-Hemmung
Akute myeloische Leukämie
cancer
Peptide, Pharmakologie
PPI
Proliferation
protein-protein interactions
apoptosis
Protein-Protein-Wechselwirkungen

description: In meinem Dissertationsprojekt habe ich an zwei Ansätzen gearbeitet, um unser Verständnis der Krebsentwicklung weiter voranzutreiben: Identifizierung attraktiver pharmazeutischer Targets und erste Schritte zur Entwicklung neuer Medikamente.
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine hämatologische Erkrankung, die sich durch eine abnorme Vermehrung und Akkumulation von unreifen myeloischen Zellen im Knochenmark auszeichnet. In diesem Zusammenhang spielt Inflammation eine zentrale Rolle beim Fortschreiten von AML. Eine Überaktivierung kann jedoch auch den Zelltod herbeiführen. IRF2BP2 ist ein Chromatin-Regulator, der mit der AML-Pathogenese in Verbindung gebracht wird, dessen Funktion jedoch noch nicht untersucht wurde. Wir konnten zeigen, dass IRF2BP2 bei AML mit dem AP-1-Heterodimer ATF7/JDP2 interagiert, das ebenfalls an der Regulierung von Entzündungsprozessen beteiligt ist. Wir haben nachgewiesen, dass das ATF/JDP2-Dimer IRF2BP2 an Chromatin rekrutiert, wo IRF2BP2 seine genaktivierende Rolle unterdrückt. Ein Fehlen von IRF2BP2 löst eine Überaktivierung der Entzündungswege aus, was zu einer stark reduzierten Proliferation führt. Unsere Forschung zeigt, dass ein fein abgestimmtes Gleichgewicht zwischen aktivierenden und repressiven Transkriptionsmechanismen zur Entwicklung eines pro-onkogenen Entzündungsmilieus in AML-Zellen beiträgt.
Die regulatorische Schnittstelle, an der ATF7/JDP2 und IRF2BP2 beteiligt sind, erweist sich als möglicher zentraler Akteur bei der Steuerung dieses Phänomens. Unsere Studie gibt Aufschluss über mögliche Mechanismen, die zur AML beitragen, und zeigt einen möglichen Lösungsansatz für künftige AML-Behandlungsstrategien auf.
Im zweiten Projekt wählten wir einen umfassenderen Ansatz, indem wir einen Inhibitor für ELOB/C entwickelten und dessen Erfolg bei der Reduzierung des Wachstums von Krebszellen testeten. Wir haben eine neue Methode entwickelt, die darauf abzielt, Protein-Protein-Interaktionen (PPIs) zu unterbinden, indem wir speziell entwickelte Peptide einsetzen, die auf die biologischen Funktionen von Proteinen abzielen. Im Mittelpunkt dieses Ansatzes steht das Elongin-BC-Heterodimer (ELOB/C), das aufgrund seiner Interaktion mit BC-Box-Motiv-haltigen Proteinen zum Wachstum von Krebszellen maßgeblich beiträgt. Wir haben ein Peptid synthetisiert, das die hochaffine BC-Box des PRC2-assoziierten Proteins EPOP genau nachahmt. Bemerkenswerterweise zeigt dieses synthetische Peptid eine starke Bindungsfähigkeit an das ELOB/C-Dimer (kD: 0,46 ± 0,02 nM), was zur Blockade der Assoziation zwischen ELOB/C und seinen Partnerproteinen in vitro und in der zellulären Umgebung führt.
Weitere Experimente zeigten die signifikante Wirkung des Peptidinhibitors auf Krebszellen. Zu den auffälligen Ergebnissen der Behandlung gehören eine verringerte Zellviabilität, eine gesteigerte Apoptose und eine Störung der Genexpressionsmuster. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Blockierung der BC-Box-Bindungsstelle auf ELOB/C ein gangbarer Weg sein könnte, um die Funktionalität des Proteins zu beeinträchtigen und so die Ausbreitung von Krebszellen zu verhindern. Entscheidend ist, dass unser Peptid-Inhibitor nicht nur unser Verständnis der Funktion des ELOB/C-Dimers vertieft, sondern auch eine vielversprechende Grundlage für die Entwicklung potenzieller Therapien bietet, die auf die ELOB/C-Dysfunktion abzielen.