title: Naturally occurring autoantibodies in prion disease
title: Humane Autoantikörper bei Prionerkrankungen
Creators: name: Röttger, Yvonne
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2013
Subjects: Prion , Autoantikörper
Naturwissenschaften
Mikroglia
microglia
Prion disease , autoantibodies
Autoantikörper , Neurodegeneration
Prion

description: Prionerkrankungen sind bislang
      nicht therapierbare, grundsätzlich tödlich verlaufende
      Krankheiten, die infektiösen Charakter besitzen. Dabei kommt
      es zur Fehlfaltung eines physiologisch vorkommenden Proteins,
      des zellulär exprimierten Prion Proteins PrPC. PrPC wird in
      eine stabile, unlösliche Form PrPSc gefaltet, welches
      Aggregate bilden und sich im Gehirn in Form von Prionplaques
      ablagern kann. Dadurch kommt es zu einem pro¬gressiven
      Neuronenverlust begleitet von einer profunden
      Mikrogliaaktivierung und ei¬ner Vakuolisierung der Hirnmasse.
      Studien in Zellkulturen und im Mausmodell haben ge¬zeigt,
      dass Immunisierungsstrategien als potentielle Therapien bei
      Prionerkrankun¬gen in Betracht gezogen werden können.
      Natürlich vorkommende Autoantikörper (nAbs) wurden schon bei
      der Alzheimer- und Parkinson-Erkrankung nachge¬wie¬sen und
      auf ihre Wirksamkeit untersucht. Die vorliegende Arbeit
      beschäftigt sich mit der Wirkweise von Prion-spezifischen
      nAbs (nAbs-PrP) in vitro bei Prion¬erkran¬kungen. Wir konnten
      erstmalig nAbs-PrP gegen das Prionproteinfragment PrP106-126
      A117V im Serum und CSF gesunder Probanden detektieren.
      Darüber hinaus konnten nAbs-PrP aus ei¬nem kommerziell
      erwerblichen Pool intravenöser Immunglobuline (IVIg) mit-tels
      Affini¬täts¬chromatographie isoliert werden. Der Nachweis von
      nAbs-PrP in huma-nem Serum und CSF von gesunden Spendern
      impliziert eine physiologische Rolle von nAbs-PrP bei der
      Kon¬ver¬¬sion von PrPC zu PrPSc. Tatsächlich konnte in der
      vor¬lie-genden Arbeit ge¬zeigt werden, dass nAbs-PrP die
      Fibrillenbildung des Peptids PrP106-126 A117V
      konzen¬tra¬tions¬abhängig inhibieren. Auch die toxische
      Wirkung des Peptides auf Neu¬rone konnte durch nAbs-PrP
      gehemmt werden, was vermutlich mit dem hemmen¬den Einfluss
      auf die Fibrillenbildung einhergeht. Des Weiteren konnte
      gezeigt werden, dass nAbs-PrP ver¬¬mutlich eine bedeutende
      Rolle bei der Mikroglia-vermittelten Prion-„Clearance“
      spielen. Eine Behandlung der Mikrogliazellen mit nAbs-PrP
      führte zu einer ver¬¬stärkten Pha¬gozytose von PrP106-126
      A117V, die weder in einer Induktion pro-in¬flamma¬tori¬scher
      Zytokine noch in einer Einschränkung der Zellvitalität
      resultierte. Durch den Ein¬satz verschiedener
      Phagozytose-Inhibitoren konnte gezeigt werden, dass
      wahr¬schein¬lich zwei unterschiedliche Mechanismen für die
      Phagozytose von fi-brilliertem Prion¬pep¬tid einerseits und
      für die nAbs-PrP-vermittelte Prionaufnahme anderer¬seits
      ver¬ant¬wort¬lich sind. Zusammenfassend konnte in vitro
      gezeigt werden, dass nAbs-PrP in die patholo¬gi¬schen
      Prozesse der Prionkonversion und -toxizität eingreifen
      können. nAbs-PrP lösten dabei keine inflammatorische Reaktion
      in Mikrogliazellen aus, sondern wirkten fördernd auf die
      „Clearance“ von fibrillierten Prionpeptiden. Diese Ergebnisse
      legen nahe, den Effekt von nAbs-PrP auf den Krankheitsverlauf
      in vivo zu untersuchen.
description: Prion diseases are invariably
      fatal and infectious neurodegenerative diseases
      charac-terized by the conversion of the physiological
      cellular prion protein (PrPC) into its iso-form called
      scrapie prion protein (PrPSc). PrPSc has the tendency to form
      aggregates leading to progressive neuronal cell death,
      microglial activation and a spongiform de-generation of the
      central nervous system (CNS). Active and passive immunization
      strat-egies have been investigated in neurodegenerative
      disorders such as Alzheimer’s disease and in animal models of
      prion diseases. For Alzheimers- and Parkinsons disease,
      natu-rally occurring autoantibodies (nAbs) have been analyzed
      and hypothesized as potential treatment options. Therefore,
      this work aimed to investigate the mode of action of prion
      specific nAbs (nAbs-PrP) in vitro in prion diseases. In this
      study, we detected nAbs-PrP in human Serum and CSF of healthy
      subjects. These autoantibodies could be successfully purified
      from intravenous immunoglobulin (IVIg) by using affinity
      chromatography columns conjugated with the peptide PrP106-126
      A117V. The existence of those antibodies in healthy subjects
      implies a physiological role of nAbs-PrP with respect to the
      conversion of PrPC into PrPSc. Indeed, we found nAbs-PrP to
      break down fibril formation of PrP106-126 A117V in a
      dose-dependent manner. Furthermore, nAbs-PrP were found to
      prevent PrP106-126 A117V induced toxicity in primary cortical
      neurons. We further examined the role of nAbs-PrP in
      microglia-mediated prion “clearance”. nAbs-PrP considerably
      enhanced the uptake of PrP106-126 A117V in microglial cells
      without inducing an inflammatory response or a loss of
      vitality. The application of several phagocytosis inhibitors
      gave first insights into the possible mechanisms underlying
      prion uptake in microglial cells. We found at least two
      separate mechanisms to be responsible for the
      nAbs-PrP-mediated PrP106-126 A117V uptake on the one hand and
      the uptake of fibrillary PrP106-126 A117V alone on the other
      hand. In summary, we found nAbs-PrP to interfere with the
      pathological processes underlying prion conversion and
      -toxicity in vitro. In our experiments, nAbs-PrP exhibited
      beneficial effects in terms of prion-“clearance” without
      inducing any detrimental side effects (e.g., inflammatory
      response) in microglia cells. Therefore, it might be worth to
      investigate the nAbs-PrP-mediated effect on the progression
      of prion diseases in vivo.