Φαρμακογονιδιωματική αξιοποίηση του KRAS στην εξατομικευμένη θεραπεία του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα και νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις
Creators: name: Κυριακίδου, Ευγενία Σάββα
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: subject: Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
subject: Φαρμακογονιδιωματική
subject: Πρωτεΐνη KRAS
subject: Non-small cell lung cancer
subject: Pharmacogenomics
subject: FOS: Medical biotechnology
subject: KRAS protein

description: Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι ένας από τους συνηθέστερους τύπους καρκίνου παγκοσμίως, σύμφωνα με τα επιδημιολογικά στατιστικά του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. To γονίδιο RAS (Rat sarcoma) αποτελεί το πιο σύνηθες μεταλλαγμένο ογκογονίδιο στον ανθρώπινο καρκίνο, με το KRAS να καθιστά την πιο συχνά μεταλλαγμένη ισομορφή του. Οι πιο συχνές μορφές καρκίνου στις οποίες το γονίδιο KRAS εμφανίζεται με πολύ μεγάλη συχνότητα είναι ο καρκίνος του πνεύμονα, ο καρκίνος του παγκρέατος και ο καρκίνος του παχέος εντέρου και ορθού. Πιο συγκεκριμένα, όσον αφορά στον καρκίνο του πνεύμονα, οι μεταλλάξεις KRAS εμφανίζονται κυρίως στα αδενοκαρκινώματα του πνεύμονα, τον πιο κοινό ιστολογικό υπότυπο του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC), με συχνότητες που κυμαίνονται έως και 40%. Παρόλο που η χρήση διάφορων στοχευμένων θεραπειών και των αναστολέων Ανοσολογικών Σημείων Ελέγχου (ΑΣΕ) έχει αλλάξει δραστικά το τοπίο στη θεραπεία του μη μικροκυτταρικου καρκίνου του πνεύμονα τα τελευταία χρόνια, διάφορες προσπάθειες για στόχευση του KRAS γονιδίου είχαν ελάχιστη επιτυχία. Από την άλλη, η πρόσφατη έγκριση του Sotorasib και του Adagrasib από τον FDA για τη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού NSCLC με μετάλλαξη KRAS G12C ως τα πρώτα μικρά μόρια που λειτουργούν σαν άμεσοι αναστολείς της KRAS πρωτεΐνης έδωσε νέα πνοή στην εξέλιξη των κλινικών μελετών με άλλους άμεσους αναστολείς, αλλά και με συνδυασμένες θεραπείες. Η συγκεκριμένη βιβλιογραφική ανασκόπηση εξετάζει τον ρόλο των KRAS μεταλλάξεων στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και τις προκλήσεις στην στόχευσή του. Με βάση την βιολογία του KRAS, αναφέρουμε μία ενδιαφέρουσα πρόοδο, εξερευνώντας τη χρήση πρωτοποριακών αναστολέων της KRAS πρωτεΐνης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλες στοχευμένες θεραπείες, χημειοθεραπεία και ανοσοθεραπεία
description: Lung cancer is one of the most common types of cancer worldwide, according to the epidemiological studies of the World Health Organization. Rat sarcoma (RAS) is the most frequently mutated oncogene in human cancer, with Kirsten rat sarcoma (KRAS) being the most commonly mutated RAS isoform. The most common types of cancer in which the KRAS gene is overexpressed are lung cancer, pancreatic cancer and colorectal cancer. More specifically, regarding lung cancer, KRAS mutations occur mainly in lung adenocarcinomas, the most common histological subtype of non-small cell lung cancer (NSCLC), with frequencies ranging up to 40%. While the use of targeted therapies and immune checkpoint inhibitors (CPIs) has drastically changed the treatment landscape of advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) in recent years, historic attempts to target KRAS have had little success. On the other hand, the recent FDA approval of Sotorasib and Adagrasib, for the treatment of locally advanced and metastatic NSCLC with KRAS G12C mutation as the first small molecules acting as direct inhibitors of the KRAS protein, has given new life to the development of clinical trials with other direct inhibitors, but also with combined treatments. This review examines the role of KRAS mutations in NSCLC and the challenges in targeting KRAS. Based on specific KRAS biology, it reports exciting progress, exploring the use of novel direct KRAS inhibitors as monotherapy or in combination with other targeted therapies, chemotherapy, and immunotherapy