Είναι η χρήση της HMG κατά την ωοθηκική διέγερση σε ασθενείς που υποβάλλονται σε IVF/ICSI συνδεδεμένη με αυξημένα ποσοστά ζώντων νεογνών και ποσοστά κυήσεων σε σχέση με τη χρήση ανασυνδυασμένης FSH: μια βιβλιογραφική ανασκόπηση
Creators: name: Κούτρα, Ιωάννα Δημητρίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2024
Subjects: Ωοθηκική διέγερση
Μενοτροπίνη
Ανασυνδυασμένη FSH
HMG
rFSH
Ovarian Stimulation

description: Εισαγωγή: Στον συνεχώς εξελισσόμενο τομέα της αναπαραγωγικής ιατρικής, η βελτιστοποίηση της ελεγχόμενης διέγερσης των ωοθηκών (COS), παραμένει ένας κρίσιμος παράγοντας των επιτυχών θεραπειών εξωσωματικής γονιμοποίησης (IVF) και ενδοκυτταροπλασματικής έγχυσης σπέρματος (ICSI). Η αποτελεσματικότητα του COS εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την επιλογή των γοναδοτροπινών που χρησιμοποιούνται για την ωοθηκική διέγερση. Επί του παρόντος, οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες γοναδοτροπίνες είναι η HMG και η rFSH. Έχει χρησιμοποιηθεί ανθρώπινη εμμηνοπαυσιακή γοναδοτροπίνη (HMG), η οποία προέρχεται από τα ούρα μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών και είναι γνωστή για την ικανότητά της να προκαλεί ωρίμανση των ωοθυλακίων. Τα τελευταία χρόνια, η ανασυνδυασμένη ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη (FSH) έχει εμφανιστεί ως μια σύγχρονη εναλλακτική, που παράγεται μέσω της τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA. Παρά τις προόδους στη σύνθεση και την τεχνολογία, η συγκριτική αποτελεσματικότητα του HMG και του ανασυνδυασμένου Η FSH όσον αφορά τα σωρευτικά ποσοστά ζώντων γεννήσεων παραμένει ένας τομέας ενεργού έρευνας και συζήτησης. Το αθροιστικό ποσοστό ζώντων γεννήσεων/ποσοστό εγκυμοσύνης, ένα κρίσιμο μέτρο της επιτυχίας της IVF/ICSI, αντανακλά τη συνολική πιθανότητα επίτευξης ζωντανού τοκετού από μια σειρά κύκλων IVF/ICSI και επηρεάζεται από παράγοντες όπως η ανταπόκριση των ωοθηκών και η ποιότητα του εμβρύου. Στόχος αυτής της βιβλιογραφικής ανασκόπησης είναι να εξαχθεί ένα συμπέρασμα σχετικά με την αποτελεσματικότητα δύο διαφορετικών γοναδοτροπινών στο COS (rFSH έναντι hMG). Ο στόχος είναι να παρέχεται μια πιο ολοκληρωμένη αξιολόγηση, έτσι ώστε να μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με την επιλογή των πρωτοκόλλων COS. Τα πρωταρχικά συμπεράσματα για την επιτυχία ως αποτέλεσμα του COS είναι το ποσοστό ζώντων νεογνών και το κλινικό ποσοστό εγκυμοσύνης. Το 2019 η ESHRE δημοσίευσε Οδηγίες για τη διέγερση των ωοθηκών, στο κεφάλαιο της γοναδοτροπίνης παρουσιάζει μια ισχυρή σύσταση ότι συνιστάται εξίσου η χρήση ανασυνδυασμένης FSH και ανθρώπινης εμμηνοπαυσιακής γοναδοτροπίνης. Μετά από αναζήτηση στην τρέχουσα βιβλιογραφία, εστιάζοντας σε μελέτες που δημοσιεύθηκαν μετά την έκδοση των κατευθυντήριων οδηγιών, ο γενικός σκοπός της διεξαγωγή της έρευνας είναι να επανεξεταστεί η παραπάνω ισχυρή σύσταση. Σχεδιασμός:Πραγματοποίηση εκτεταμένης ηλεκτρονικής αναζήτησης του PubMed και της βάσης δεδομένων Cochrane CENTRAL για δημοσιευμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές από την αρχή κάθε βάσης δεδομένων έως τον Ιούλιο του 2024 σχετικά με την αποτελεσματικότητα της rFSH έναντι της hMG στο COS. Αποτελέσματα: Μεταξύ 31 μελετών, μόνο 2 πληρούσαν τα κριτήρια επιλογής για την τρέχουσα βιβλιογραφική ανασκόπηση. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης Witz et al, στην ομάδα HP-hMG υπήρχε 35,5% ποσοστό εγκυμοσύνης μετά τον νέο κύκλο εξωσωματικής γονιμοποίησης, σε σύγκριση με 30,7% στην ομάδα rFSH (διαφορά: 4,7%· 95% CI, –2,7%, 12,1%), επιτυγχάνοντας τον προκαθορισμένο στόχο μη κατωτερότητας. Ενώ μετά από νέα μεταφορά βλαστοκύστης, τα ποσοστά ζώντων γεννήσεων μετρήθηκαν 52,2% στην ομάδα HMG και 48,7% στην ομάδα ανασυνδυασμένης FSH. Μέσα σε 6 μήνες από την τυχαιοποίηση, τα ποσοστά ζώντων νεογνών ήταν 63,4% για τα άτομα που έλαβαν HMG και 50,8% για τα άτομα που έλαβαν rFSH μετά από μεταφορά παγωμένης βλαστοκύστης. Όσον αφορά τα συνολικά ποσοστά ζώντων νεογνών ανά έναρξη του κύκλου, τα αποτελέσματα της μελέτης ήταν 50,6% και 51,5% στην ομάδα HMG και στην ομάδα rFSH (διαφορά: -0,8%, 95% CI -8,7%, 7,1%). Επιπλέον, σύμφωνα με τους Chapon et al, παρόμοια ποσοστά εγκυμοσύνης εντοπίστηκαν σε 27 (31%) και 25 (30,1%) κυήσεις για την rFSH και την hMG αντίστοιχα (p=0,87). Συζήτηση: Στις RCT που περιλαμβάνονται σε αυτη την βιβλιογραφική ανασκόπηση, τα αποτελέσματα αναπαραγωγής σχετικά με τα ποσοστά ζώντων νεογνών και το ποσοστό εγκυμοσύνης στις γυναίκας που ακολούθησαν το πρωτοκόλλο HMG είναι παρόμοια με αυτά της rFSH. Αν και οι Chapon et al αξιολογούν το ποσοστό εγκυμοσύνης και όχι το ποσοστό ζώντων γεννήσεων, αμφισβητούμε εάν αυτή η μελέτη θα ήταν επιλέξιμη για μελλοντική μετα-ανάλυση σε συνδυασμό με τις προηγούμενες RCT. Υπάρχουν επίσης δύο ακόμη μελέτες που αξίζει να σχολιαστούν σε αυτήν την ανασκόπηση. Μια μετα-ανάλυση από τους Weiss et al, που δημοσιεύτηκε στο Cochrane το 2019, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι για τις κλινικές εγκυμοσύνες, ο RR 1,19 (95% CI 0,81 έως 1,77, I² = 0%) με βάση τρεις δοκιμές με 409 συμμετέχουσες προτείνει παρόμοια αποτελεσματικότητα στην επίτευξη εγκυμοσύνης τόσο με rFSH όσο και με HMG. Επομένως, δεν υπάρχει ουσιαστική διαφορά στα βασικά αναπαραγωγικά αποτελέσματα, αλλά παραμένουν αβεβαιότητες σχετικά με τον κίνδυνο OHSS με rFSH. Αν και μια μελέτη παρατήρησης που διεξήχθη στη Γαλλία, που δημοσιεύθηκε το 2023 από τους Grynberg et al με συνολικά 167.673 κύκλους ART, το ποσοστό ζωντανών γεννήσεων ανά εμβρυομεταφορά ήταν υψηλότερο με τη χρήση της ανασυνδυασμένης ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (rFSH) (25,5%), και χαμηλότερο με τη χρήση γοναδοτροπινών που προέρχονται από τα ούρα. Η θεραπεία με ούρα (κυρίως HP-hMG) είχε ως αποτέλεσμα 7% χαμηλότερη πιθανότητα ζώντων νεογνών (προσαρμοσμένο OR 0,93, 95% CI 0,90–0,96) και 11% χαμηλότερη πιθανότητα αθροιστικα ζωντων νεογνών (προσαρμοσμένο HR 0,89, 95% CI 0. –0,91). Τα παραπάνω ευρήματα είναι αρκετά διαφορετικά σε σύγκριση με τα αποτελέσματα των επιλέξιμων RCT αυτής της ανασκόπησης. Συμπέρασμα Σύμφωνα με την τρέχουσα βιβλιογραφία, η HP-hMG δεν είναι κατώτερη από την rFSH ως προς τα αναπαραγωγικά αποτελέσματα (LBR και ποσοστό εγκυμοσύνης). Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι ενώ και οι δύο γοναδοτροπίνες είναι αποτελεσματικές για τη διέγερση των ωοθηκών χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά στο ποσοστό ζώντων νεογνών και εγκυμοσύνης, οι διαφορές σε άλλα χαρακτηριστικά όπως παρενέργειες και κόστος μπορεί να επηρεάσουν την επιλογή του καταλληλότερου σχήματος, σταθμίζοντας τόσο το κόστος όσο και την διευκόλυνση της συμμόρφοσης του ασθενούς για να διαμορφωθεί η τελική απόφαση.
description: Introduction: In the evolving field of reproductive medicine, optimizing controlled ovarian stimulation (COS) remains a critical component of successful in vitro fertilization (IVF) and intracytoplasmic sperm injection (ICSI) treatments. The effectiveness of COS is largely dependent on the choice of gonadotropins used to stimulate follicular development. Currently the most used gonadotropins are HMG and rFSH. Human menopausal gonadotropin (HMG) has been employed, derived from the urine of postmenopausal women and known for its ability to induce follicle maturation. In recent years, recombinant follicle-stimulating hormone (FSH) has emerged as a modern alternative, produced through recombinant DNA technology and offering a more consistent and purified form of the hormone.Despite advancements in formulation and technology, the comparative efficacy of HMG and recombinant FSH in terms of cumulative live birth rates remains an area of active research and debate. Cumulative live birth rate/pregnancy rate, a crucial measure of IVF/ICSI success, reflects the overall probability of achieving a live birth from a series of IVF/ICSI cycles and is influenced by factors such as ovarian response and embryo quality. Aim of this literature review is to make a conclusion about the effectiveness of two different gonadotrophins in COS (rFSH versus hMG). The objective is to provide a more comprehensive evaluation so that conclusions could be drawn about the selection of COS protocols. The primary conclusions for the success as a result of COS are Live Birth Rate and clinical pregnancy rate. In 2019 ESHRE published Guidelines for Ovarian Stimulation, in the gonadotropin chapter presents a strong recommendation that the use of recombinant FSH and human menopausal gonadotropin is equally recommended.After searching through the current literature focusing on studies published after the guidelines’ release the overall purpose of conducting the research is to reconsider the above strong recommendation. Design: Performing an extensive electronic search of PubMed, and Cochrane CENTRAL for published randomized controlled trials from each database’s inception to July 2024 on the efficacy of rFSH versus hMG in COS. Results:Among 31 studies only 2 were eligible for the current literature review. According to the results of the Witz et al study, in HP-hMG group there was 35.5% ongoing pregnancy rate/cycle start after the fresh IVF cycle, in comparison with 30.7% in rFSH group (difference: 4.7%; 95% CI, –2.7%, 12.1%), accomplishing the predefined noninferiority objective.While after fresh blastocyst transfer live birth rates were measured 52.2% in Highly Purified -HMG and 48.7% in recombinant FSH groups. Within 6 months of randomization, the live birth rates were 63.4% for HMG-treated subjects and 50.8% rFSH-treated subjects after frozen blastocyst transfer. When it came to cumulative live birth rates per cycle start, the results of the study were 50.6% and 51.5% in HMG group and rFSH group (difference: -0.8%, 95% CI -8.7%, 7.1%). Moreover according Chapon et al similar pregnancy rates were identified among 27 (31%) and 25 (30.1%) pregnancies for the rFSH and the hMG respectively (p=0.87). Discussion:In the RCTs that are included in this literature review the reproductive outcomes LBR and pregnancy rate) of HMG protocol are similar to the ones of rFSH . Although the Chapon et al assessing the pregnancy rate and not the live birth rate, there are concerns if this study would be eligible for a future meta-analysis combined with the previous RCTs. There also two more studies worth commenting on ths review. A meta analysis by Weiss et al, published in Cochrane in 2019, concluded that for clinical pregnancies, the RR of 1.19 (95% CI 0.81 to 1.77, I² = 0%; low‐quality evidence) based on three trials with 409 participants suggests similar efficacy in achieving a pregnancy with both rFSH and HMG. Therefore there is no substantial difference in key reproductive outcomes, but uncertainties remain regarding the risk of OHSS with rFSH. Although an Observational Study conducted in France, published in 2023 by Grynberg et al with a total of 167,673 ART cycles the live birth rate per embryo transfer was highest with the use of recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) (25.5%), followed by the combination of rFSH and recombinant luteinizing hormone, and lowest with the use of urinary-derived gonadotropins. Treatment with urinaries (mainly HP-hMG) resulted in a 7% lower chance of live birth (adjusted OR 0.93, 95% CI 0.90–0.96) and an 11% lower chance of cumulative live birth (adjusted HR 0.89, 95% CI 0.87–0.91). The above findings are quite different comparing to the results of the eligible RCTs of this review. Conclusion According to the current literature HP-hMG is non-inferior to rFSH in terms of reproductive outcomes (LBR and pregnancy rate). These findings suggest that while both gonadotropins are effective for ovarian stimulation with no statistically significant difference in live birth and pregnancy rate, differences in other characteristics as side effects and cost may influence the selection of the most suitable regimen, weighing both costs and convenience to take the final decision