Μηχανισμός κυτταροστατικής δράσης ενός κιτρικού παραγώγου του Cu (II) με μεθοδολογίες μοριακής προσάραξης και μοριακής μοντελοποίησης:
Creators: name: Ζώη, Ιωάννα Νικολάου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2009
Subjects: Μοριακή προσάραξη
Μοριακή μοντελοποίηση
Σύμπλοκο χαλκού
Docking
Modelling
Copper complex

description: Στόχος της εργασίας ήταν η μελέτη του μηχανισμού κυτταροστατικής δράσης του συμπλόκου Cu(SalNEt2)citrate με τεχνικές μοριακής προσάραξης και μοριακής μοντελοποίησης. Η μελέτη της βιοδραστικότητας του συμπλόκου αυτού σε καρκινικά κύτταρα έδειξε ότι σε μικρομοριακές συγκεντρώσεις προκαλεί αναστολή της κυττα-ρικής ανάπτυξης, αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο με κατάτμηση του DNA και αναχαίτιση των κυττάρων στον κυτταρικό κύκλο. Ο μηχανισμός της κυτταρικής αυτής βλάβης μπορεί να εξηγηθεί μερικώς από την ικανότητα των νουκλεοβάσεων και των αμινοξέων να προσβάλλουν πυρηνόφιλα το σύμπλοκο.Ειδικότερα, προκειμένου να διερευνηθεί ο μηχανισμός της βιολογικής δράσης του συγκεκριμένου συμπλόκου εκτελέστηκαν DFT κβαντοχημικοί υπολογισμοί οι οποίοι είχαν σαν στόχο τη διευκρίνιση της μοριακής και ηλεκτρονικής του δομής κα-θώς και τη μελέτη των δεσμικών του ιδιοτήτων προκειμένου να προσδιορισθούν οι θέσεις της ηλεκτρονιόφιλης ή πυρηνόφιλης προσβολής του. Επίσης με την τεχνική της μοριακής προσάραξης εντοπίστηκαν οι πιθανές αλληλεπιδράσεις του κιτρικού παραγώγου με τις νουκλεοβάσεις και τα αμινοξέα δύο πρωτεϊνών, της DNA τοποϊσο-μεράσης Ι και ΙΙ, οι οποίες είναι τα ένζυμα που συνιστούν σε μεγάλο βαθμό το στόχο πολλών αντικαρκινικών φαρμάκων, εφόσον η δημιουργία ενός σταθερού συμπλέγματος DNA-ενζύμου-φαρμάκου ευθύνεται για το σταμάτημα της μεταγραφής, το οποίο αποτελεί την απαρχή των γεγονότων που οδηγούν στην απόπτωση. Τέλος με μεθοδολογίες μοριακής μοντελοποίησης διερευνήθηκε η συναρμογή του κιτρικού παραγώγου με μακρομόρια των παραπάνω πρωτεϊνών, η οποία φαίνεται να οδηγεί στην αναστολή της αύξησής τους.Τελικός στόχος της μελέτης αυτής ήταν ο σχεδιασμός νέων κυτταροστατικών φαρμάκων με βελτιωμένη δράση και μειωμένες παρενέργειες.
description: In an attempt to understand the molecular basis of the drug action of a particular copper(II) chelate, we studied theoretically its chemical interactions involved in the complex processes of drug delivery and its reactions with a variety of biological molecules.We have developed a copper(II) chelate complex of the formula Cu(SalNEt2)¬citrate, where SalNEt2 stands for the anion of the N-(2-(diethylamino)ethyl)¬salicylidena-minato.We have focused in the theoretical study of formula Cu(SalNEt2)¬citrate, where SalNEt2 stands for the anion of the N-(2-(diethylamino)ethyl)¬salicylidena¬minato and its adducts with various biological molecules. This complex has shown a potent cytotoxic activity against a panel of human cancer cell lines.Quantum-chemical calculations performed by density functional theory, demonstrate that the mechanism of the cellular damage can be explained, at least in part, by the ability of the nucleobases and nucleotides to nucleophilic attack the complex. It was also verified through molecular docking studies the hypothesis that the mechanism of action of this complex involves the binding to DNA, RNA and also the inhibition of DNA topoisomerases I and II. We explored the interactions between the complex and the possible binding sites of proteins in order to explain the inhibition and through molecular modelling we stepped forward to build new molecules with advanced properties. These findings represent a prompting to search systematically for the possible interaction of the complex with other cellular elements which is one of the most important goals in drug design .