Possible effect of chronic gingivostomatitis on endocannabinoid system in cat’s oral mucosa
Creators: name: Polidoro, Giulia Marco
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2021
Subjects: Χρόνια ουλοστοματίτιδα
Ενδοκανναβινοειδές σύστημα
Στοματικό βλεννογόνο
Chronic gingivostomatitis
Endocannabinoid system
Oral mucosa

description: Η χρόνια ουλοστοματίτιδα της γάτας (ΧΟΓ) είναι μια βαριά χρόνια φλεγμονώδης νόσος, η οποία χαρακτηρίζεται από έντονο πόνο στη στοματική κοιλότητα και πολύ κακή ποιότητα ζωής των προσβεβλημένων ζώων. Η ΧΟΓ χαρακτηρίζεται από αμφοτερόπλευρες υπερπλαστικές ή ελκωτικές αλλοιώσεις του στοματικού βλεννογόνου και στην τυπική μορφή της οι αλλοιώσεις εντοπίζονται κυρίως στις γλωσσοϋπερώιες καμάρες και στο βλεννογόνο των παρειών της περιοχής των γομφίων και προγομφίων. Κατά την ιστοπαθολογική εξέταση διαπιστώνεται ότι οι αλλοιώσεις αυτές είναι έντονα διηθημένες από λεμφοκύτταρα, πλασμοκύτταρα, ποικίλους αριθμούς μαστοκυττάρων, κυττάρων του Mott και ουδετερόφιλων. Η ΧΟΓ θεωρείται πολυπαραγοντική νόσος, στην οποία ιδιαίτερα σημαντικό ρόλο διαδραματίζει η απορρύθμιση της ανοσολογικής απάντησης στο συμβιωτικό μικροβίωμα της στοματικής κοιλότητας, η οποία πιθανώς επιδεινώνεται από ιογενείς μολύνσεις. Η εξαγωγή κάποιων ή/και όλων των δοντιών, σε συνδυασμό με την κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή θεωρείται η θεραπεία εκλογής για την αντιμετώπιση της ΧΟΓ, παρόλα αυτά, όχι αμελητέος αριθμός περιστατικών δεν ανταποκρίνεται σε αυτή τη θεραπευτική αντιμετώπιση. Η σχετική έρευνα τα τελευταία χρόνια έχει επικεντρωθεί στη διερεύνηση νέων θεραπευτικών στόχων για την αντιμετώπιση της νόσου και σε εναλλακτικές θεραπείες αποτελεσματικές σε αυτή την κατεύθυνση. Το ενδοκαναβιδοειδές σύστημα (ΕΚΣ) αποτελεί ένα πολύπλοκο δίκτυο σηματοδότησης, το οποίο συμπεριλαμβάνει τα ενδοκαναβιδοειδείς ενώσεις, τους υποδοχείς των καναβιδοειδών και εκείνους που ανταποκρίνονται στα καναβιδοειδή και τα ένζυμα που εμπλέκονται στη σύνθεση και στην αποδόμηση των ενδοκαναβιδοειδών. Οι υποδοχείς των καναβιδοειδών ενεργοποιούνται από τα ενδοκαναβιδοειδή, αλλά και από εξωγενείς διαμεσολαβητές, όπως οι σύνθετες ενώσεις φυτοκαναβιδοειδών οι οποίες προέρχονται από το φυτό Cannabis sativa (π.χ. η Δ-9 τετραυδροκαναβιδιόλη THC και η καναβιδιόλη CBD). Στον άνθρωπο, το ΕΚΣ εμπλέκεται σε πολλές φυσιολογικές διαδικασίες, συμμετέχοντας στην ομοιοστασία διαφόρων οργάνων και η απορρύθμισή του φαίνεται πως σχετίζεται με διάφορες παθολογικές καταστάσεις. Μετά από έρευνα της σχετικής βιβλιογραφίας διαπιστώθηκε ότι έχουν δημοσιευθεί ελάχιστες μελέτες οι οποίες αφορούν το ΕΚΣ στη γάτα, αλλά σύμφωνα με αυτές φαίνεται πως το σύστημα εμπλέκεται σε διάφορες φλεγμονώδεις διαδικασίες. Έχει πρόσφατα αποδειχθεί ότι οι υποδοχείς των καναβιδοειδών 1 (CB1R) και 2 (CB2R), υπερεκφράζονται στη διηθημένη από φλεγμονώδη κύτταρα επιδερμίδα γατών με δερματίτιδα λόγω υπερευαισθησιας. Τα ευρήματα αυτά οδηγούν στην υπόθεση ότι το ΕΚΣ διαδραματίζει κάποιο ρόλο στην διαδικασία της φλεγμονής του δέρματος στις γάτες και επεκτείνοντας αυτό το συμπέρασμα, πιθανώς και σε άλλες φλεγμονώδεις διαδικασίες στο είδος αυτό. Ο σκοπός της συγκεκριμένης μελέτης ήταν να διερευνηθεί η πιθανή παρουσία και η έκφραση των υποδοχέων των καναβιδοειδών (CB1R and CB2R) και τριών ακόμη υποδοχέων που ανταποκρίνονται στα καναβιδοειδή (G protein-coupled receptor 55, GPR55; transient receptor potential ankyrin 1, TRPA1; serotonin 1a receptor, 5-HT1aR) στο βλεννογόνο του οπίσθιου τμήματος της στοματικής κοιλότητας υγιών γατών και γατών που πάσχουν από ΧΟΓ, με στόχο να αξιολογηθεί η χρησιμότητα μη ψυχοτρόπων καναβιδοειδών ως πιθανή εναλλακτική θετική θεραπευτική προσέγγιση. Στα πλαίσια της μελέτης λήφθηκαν ιστοτεμάχια βλεννογόνου από την περιοχή των γλωσσοϋπερώιων καμαρών οκτώ (8) υγιών γατών και 8 γατών που έπασχαν από ΧΟΓ. Τα ιστοτεμάχια αναλύθηκαν ανοσοϊστοχημικά με ειδικά αντισώματα γάτας και η ανοσο-σήμανση των υποδοχέων που εξετάστηκαν αξιολογήθηκε με ημι-ποσοτική μέθοδο. Το επιθήλιο του βλεννογόνου των γατών μαρτύρων παρουσίασε ανοσοδραστηριότητα (IR) των CB1R-, TRPA1- και 5-HT1aR-, ενώ οι CB2R-, και GPR55-IR δεν εκφράστηκαν. Επίσης, στα υπο-επιθηλιακά φλεγμονικά κύτταρα εκφράστηκαν οι CB2R, GPR55 και 5-HT1aR-IR. Στις πάσχουσες από ΧΟΓ γάτες, όλοι οι υποδοχείς που εξετάστηκαν εμφανίστηκαν σημαντικά απορυθμισμένοι τόσο στο επιθήλιο, όσο και στην διηθημένη από φλεγμονικά κύτταρα υποβλεννογόνια στιβάδα. Συμπερασματικά, οι υποδοχείς των καναβιδοειδών και οι υποδοχείς που ανταποκρίνονται στα καναβιδοειδή εκφράζονται ευρέως στον στοματικό βλεννογόνο των υγιών γατών και γενικά εμφανίζονται απορυθμισμένοι στις πάσχουσες από ΧΟΓ γάτες. Τα ευρήματα αυτά οδηγούν στην υπόθεση ότι πιθανώς το ΕΚΣ συμμετέχει στην ομοιστασία του στοματικού βλεννογόνου της γάτας και ίσως εμπλέκεται στην παθογένεια της ΧΟΓ, συνεπώς αντιπροσωπεύει έναν ενδιαφέροντα πιθανό θεραπευτικό στόχο για την αντιμετώπιση της φλεγμονής και του πόνου που σχετίζονται με τη νόσο
description: Feline chronic gingivostomatisis (FCGS) is a severe chronic inflammatory disease associated with intense oral pain and poor quality of life of the affected cats. FCGS is characterized by bilateral hyperplastic or ulcerative lesions across the oral mucosa, tipically affecting the palatoglossal folds and the buccal mucosa overlying the premolar and molar arches. Microscopically, these lesions are abundantly infiltrated by lymphocytes, plasma cells and a variable amount of mast cells, Mott cells and neutrophils. FCGS affects cats of any age, does not have any gender or breed predisposition and is more prevalent in multicat-overcrowded environments. FCGS is considered a multifactorial disease, where an imbalancing of immune response to the oral commensal microbiota plays an important role, and could potentially be exacerbated by viral infections. Dental extractions acompained by adjuvant medical treatments currently represent the standard of care for FCGS, nevertheless, a consistent number of patients is refractory to these treatments. Consequently, in the recent years, research shifts focus on innovative alternative therapies, highlighting the fact that different therapeutic targets need to be investigated. The endocannabinoid system (ECS) is a complex endogenous signaling network composed by endocannabinoid ligands, cannabinoid and cannabinoid-respondig receptors and enzymes implicated in the synthesis and degradation of endocannabinoids. Cannabinoid receptors are activated by endocannabinoids, but also by exogenous mediators, such as phytocannabinoids compounds derived from Cannabis sativa (eg. Δ-9-tetrahydrocannabinol, THC; cannabidiol, CBD). In humans, the ECS is implicated in multiple physiologic processes, contributing to the homeostasis of various organs, and its dysregulation seems to be associated with several pathologic conditions. To the best of the author knowledge, studies concerning the distribution of the ECS in the cat are very few, but it seems that also in this species it is involved in inflammatory processes. It has been recently demonstrated that cannabinoid receptor 1 (CB1R) and 2 (CB2R) are overexpressed in cats with hypersensitivity dermatitis at the level of epidermis and infiltrating inflammatory cells. These findings suggest that ECS plays a role in inflammatory processes of the skin in cats and it is highly plausible to hypothesize that it could be the same for other feline inflammatory diseases. Thus, the aim of the present study was to characterize the expression pattern of the cannabinoid receptors (CB1R and CB2R), and three cannabinoid-related receptors (G protein-coupled receptor 55, GPR55; transient receptor potential ankyrin 1, TRPA1; serotonin 1a receptor, 5-HT1aR) in the caudal oral mucosa of healthy cats and cats with FCGS, in order to assess the usefulness of non-psycotropic cannabinoids as possible alternative therapeutic approach. Samples of caudal oral mucosa were collected from eight control cats (CTRL-cats) and from eight cats with FGCS (FCGS-cats). Tissue samples were processed for immunofluorescence assay with cat-specific antibodies and the immunolabelling of studied receptors were semi-quantitatively evaluated. The mucosal epithelium of CTRL-cats displayed CB1R-, TRPA1- and 5-HT1aR-immunoreactivity (IR), while CB2R-, and GPR55-IR were generally not expressed. In CTRL-cats, sub-epithelial inflammatory cells expressed CB2R, GPR55 and 5-HT1aR-IR. In FCGS-cats, all the studied receptors were markedly up-regulated in the epithelium and inflammatory infiltrate. In conclusion, cannabinoid and cannabinoid-related receptors are widely expressed in the oral mucosa of healthy cats and are generally up-regulated during FCGS. These findings suggest the role of ECS in the homeostasis of feline oral mucosa and its implication in the pathogenesis of FCGS, thus representing an interesting potential therapeutic target for the treatment of inflammation and pain associated with this disease