Σχεδιασμός , σύνθεση και μελέτη δραστικότητας νέων 2-αρυλο-3-(βενζο[d]θειαζολ-/βενζο[d]ιμιδαζολ-/4-αδαμαντυλοθειαζολ-2-υλο)θειαζολιδιν-4-ονών ως πιθανών αναστολέων του HIV-1:
Creators: name: Πήττα, Ελένη Πασχάλη
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2010
Subjects: Θειαζολιδινόνες
Αντίστροφη μεταγραφάση
AIDS
HIV
Thiarolidinones
NNRTis
Reverse Transcriptase

description: Στην εργασία αυτή σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν 25 νέες 2-αρυλο-3-(βενζο[d]θειαζολ-/βενζο[d]ιμιδαζολ-/4-αδαμαντυλοθειαζολ-2-υλο)θειαζολιδιν-4-όνες. Ο σχεδιασμός των παραπάνω ενώσεων έγινε με βάση τη βιβλιογραφία και τη βοήθεια του υπολογιστικού προγράμματος πρόβλεψης της βιολογικής δράσης, PASS. Η σύνθεση των ενώσεων πραγματοποιήθηκε με την αντίδραση κυκλοποίησης σε ένα βήμα («one pot»), της κατάλληλης ετεροαρωματικής αμίνης με μία υποκατεστημένη βενζαλδεΰδη και θειογλυκολικό οξύ.Επιπλέον της «κλασσικής» μεθόδου, έγινε προσπάθεια ανάπτυξης ενός βελτιωμένου πρωτοκόλλου σύνθεσης σε περιβάλλον μικροκυμάτων, με ελαχιστοποίηση του απαιτούμενου χρόνου της αντίδρασης, αύξηση της απόδοσης καθώς και της καθαρότητας τους. Τα τελικά προϊόντα ταυτοποιήθηκαν τόσο με στοιχειακή ανάλυση (С, H, N) όσο και με φασματοσκοπικές μεθόδους (IR, 1H-NMR, 13C-NMR και HRMS). Πραγματοποιήθηκε in vitro μελέτη για τη διαπίστωση εμφάνισης ανασταλτικής δράσης επί του ενζύμου αντίστροφη μεταγραφάση του HIV-1, υπεύθυνου για το Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπάρκειας (AIDS). Επίσης, πραγματοποιήθηκαν κινητικές μελέτες για δύο ενώσεις (παράγωγα του αδαμαντανίου) με σκοπό την αξιολόγηση της ασυνήθιστης συμπεριφοράς τους κατά τη διάρκεια των in vitro δοκιμών αναστολής του ενζύμου αντίστροφη μεταγραφάση. Τέλος, πραγματοποιήθηκαν θεωρητικές μελετές πρόσδεσης (docking) για ορισμένες από τις υπό μελέτη ενώσεις στο αλλοστερικό κέντρο του ενζύμου αντίστροφη μεταγραφάση, χρησιμοποιώντας το πρόγραμμα Autodock 4.2.
description: This work presents and discusses the synthesis and identification of 25 novel 2,3-aryl-thiazolidin-4-ones that are classified into 3 groups: a) benzo[d]thiazole deriva-tives, b) benzo[d]imidazole derivatives and c) 4-adamantyl-thiazole derivatives. Biolo-gical evaluation of the compounds as NNRT inhibitors of HIV-1 reserve transcriptase is determined and discussed. The synthesis of compounds was performed using “classical” and microwave procedure approach. The yield of the final compounds for the classical method ranges from 12-35% while using microwave approach the range is 24 to 69%. The structure of compounds were identified spectroscopically (IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HRMS, MS) as well as by elemental analysis. Prediction of biological activity spectra for compounds was performed using PASS software. The inhibitory activity of compounds against HIV-1 RT was evaluated using the “Colorimetric enzyme immunoassay for the quantitative determination of retroviral reverse transcriptase activity by incorporation of digoxigenin- and biotin-labeled dUTP into DNA from Roche Applied Science” and radioisotopic method. The most active are compounds 7, 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-3-(4-chloro-benzo[d]thiazol-2-yl)thiazolin-4-one with IC50 = 0,04 μM followed by compound 5, 2-(2,6-di¬chlo¬rophenyl)-3-(6-fluorobenzo[d]thiazol-2-yl)thiazolin-4-one IC50 = 0,25 μM, compound 14, 2-(2,6-dichlorophenyl)-3-(4-methoxybenzo[d]thiazol-2-yl)thiazolin-4-one IC50 = 3 μM and compound 19, 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-3-(6-ethoxybenzo[d]thiazol-2-yl)thiazolin-4-one IC50 = 3,4 μM. Steady state kinetic assays were also performed for two adamantyl derivatives to evaluate the activity of HIV-1 RT. These derivatives showed a mixed- or fully competitive mechanism of inhibition towards HIV-1 Reverse Trancriptase with respect to the substrates of the reaction. Molecular docking studies were carried out to explore the binding mode of three benzothiazole derivatives.