title: P-3: paths in protein pockets
Creators: name: Gostler, Michael
Publisher: name: :none
Year: 2020

description: MOTIVATION Die Abstraktion einer chemischen Substanz in Form von Zahlen oder Zahlenvektoren ermöglicht es, diese als Input für Machine Learning-Methoden zu verwenden. Dies wurde bereits erfolgreich verwendet, etwa, um Toxizität oder Bindungsaffinität von kleinen oder mittelgroßen Moleküle vorherzusagen. Das Ziel dieser Arbeit ist es, solch eine Abstraktion auch für Proteine zu ermöglichen, wodurch Modellierung verbessert werden könnte, da zusätzliche, relevante Informationen über Bindungsinteraktionen von Seiten der Targets, nicht nur der der Liganden, kommen könnte. METHODEN Die Methode besteht, grob gesehen, aus zwei großen Teilschritten: Datenvorbereitung – zuerst wurden die Bindungstaschen aus 3-dimensionalen Proteinmodellen extrahiert. Diese wurden standardisiert und durch statistische Methoden auf die relevanten funktionellen Gruppen (bzw. ihre physikochemischen Effekte, wie z.B. Aktivität als Wasserstoffbrückenakzeptor) der in ihnen enthaltenen Aminosäuren reduziert (als Punkte im 3-dimensionalen Raum) und von Artefakten gesäubert. Verwendet wurde dafür ein Datensatz aus Kinasen. Abstraktion – die so erzeugten Punkte wurden, basierend auf ihrer (euklidischen) Entfernung zueinander, zu Graphen verknüpft. Diese Graphen konnten zu Graph-Indices und Fingerprints reduziert und so die Proteinbindungstaschen analysiert und verglichen werden. RESULTATE Es konnten Ähnlichkeiten bei Kinasen der Src-Familie festgestellt werden, da diese aufgrund ihrer Fingerprints geclustert werden konnten. Jedoch waren solche Cluster nicht bei anderen Familien erkennbar. Deshalb bedarf dieser Ansatz weiterer Validierung, im besten Fall mit gelabelten Datensätzen, da dies einen objektiveren Maßstab für die Performance der Vorhersage bieten würde.
description: MOTIVATION The abstraction of a chemical substance as a number or vector of numbers allows its use as input into a machine learning model. This has been done successfully for prediction of, for example, toxic effects or binding affinity to other substances of small to medium-sized molecules. The aim of this thesis is to allow this same abstraction for proteins, which could improve model performance, since relevant information regarding binding interactions could be extracted from targets, not just from ligands alone. METHODS The method can be roughly described in two steps: Data preparation – first, protein binding pockets were extracted from 3D protein models. These pockets were then standardized, the relevant functional groups (or rather, their underlying physicochemical effects, e.g. hydrogen bond acceptor) of their amino acids were calculated as a single spot in 3D space and artifacts were removed. This was done on a dataset of kinases. Abstraction – the generated points were connected as a graph, based on their (Euclidean) distance to each other. These graphs could then be abstracted into indices and fingerprints, which allowed comparison of protein binding pockets. FINDINGS Similarities were found in kinases of the Src family, which could be clustered based on their fingerprints. However, other closely related kinases did not show notable similarity. That is why this approach requires further validation, ideally using labelled datasets, since this would provide a more objective standard of measurement for predictive performance.