title: Patient-derived organoids as a model for investigating epigenetic basis of radio-resistance in rectal cancer
Creators: name: Logo, Ajna
Publisher: name: :none
Year: 2022

description: Darmkrebs (CRC) ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen durch Krebs. Etwa 30 % aller CRC-Fälle treten im Rektum auf. Die typische Behandlung von PatientInnen mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom ist eine neoadjuvante Radiochemotherapie gefolgt von einer Operation. Allerdings zeigen nur 15–20 % der PatientInnen mit Rektumkarzinom ein pathologisches vollständiges Ansprechen (pCR) auf eine neoadjuvante Radiochemotherapie. Andere PatientInnen haben keinen klinischen Nutzen und leiden unter den negativen Folgen von Toxizitäten und chirurgischen Verzögerungen. Wir verwenden Patient-derived Organoids (PDOs) etabliert aus Gewebe von RektalkrebspatientInnen, um die prädisponierenden epigenetischen Mechanismen des Strahlentherapie-Ansprechens zu untersuchen. Umgekehrt wollen wir die Auswirkungen ionisierender Strahlung auf das Epigenom untersuchen. Darüber hinaus stellen wir die Hypothese auf, dass die Behandlung mit Decitabine (DAC, DNMT-Inhibitor) und Strahlentherapie zusammen vorteilhaft ist. Daher wollen wir ihre Kombinationswirkung weiter untersuchen. Während das Gesamtprojekt auf drei verschiedene Ziele abzielt, zielte das Masterarbeitsprojekt darauf ab, alle notwendigen Experimente durchzuführen, die sehr wichtig sind, um die Voraussetzungen für weitere Untersuchungen zu schaffen. Daher habe ich versucht, das Ansprechen von PDO-Linien gegenüber Decitabin und Strahlentherapie zu bestimmen und Pilotversuche durchzuführen, die untersuchen wie Strahlentherapie die globale DNA-Methylierung beeinflusst. Schließlich führte ich Experimente durch, die sich mit den möglichen Wirkungen und Vorteilen einer Kombinationsbehandlung im Vergleich zu Einzeltherapien befassten. Außerdem habe ich erfolgreich eine potenziell strahlenbeständige Organoidlinie etabliert, die dem gesamten Projekt einen neuen Aspekt hinzufügt. Am wichtigsten ist, dass meine Ergebnisse auf eine bestehende Wirkung der Strahlentherapie auf die DNA-Methylierung hinweisen.
description: Colorectal cancer (CRC) is one of the most common causes of cancer deaths worldwide. Around 30% of all CRC cases occur in the rectum. Typical care for patients with locally advanced rectal cancer is neoadjuvant chemoradiation followed by surgery. However, only 15–20% of rectal cancer patients have a pathological Complete Response (pCR) to neoadjuvant chemoradiation therapy. The others have no clinical benefit, and they suffer from the negative consequences of toxicities and surgical delays. We are using patient-derived organoids (PDOs) from rectal cancer patients to study the predisposing epigenetic mechanisms of radiotherapy response. Vice versa, we want to investigate the effects of ionizing radiation on the epigenome. Additionally, we hypothesize that treatment using Decitabine (DAC, DNMT inhibitor) and radiotherapy together is beneficial. Therefore, we want to study their combinational effect further. While the overall project aims to address three different goals, the Master’s Thesis Project aimed to perform all necessary experiments, which are highly important for setting up the stage for further investigation. Therefore, I sought to determine the sensitivity of PDO lines towards Decitabine and radiotherapy and perform pilot experiments on how radiotherapy affects global DNA methylation levels. Finally, I carried out experiments that tackled the possible effects and benefits of combinational treatment compared to single therapies. Besides, I have successfully established a potentially radio-persistent organoid line, adding a new aspect to the entire project. Most importantly, my results indicate an existing effect of radiotherapy on DNA methylation.