title: Machine-learning based approaches for predicting cholinesterase inhibition
Creators: name: Demidova, Mariia
Publisher: name: :none
Year: 2025

description: Das Ziel dieser Masterarbeit war es, robuste in-silico Methoden zur Vorhersage der Aktivität potenzieller Inhibitoren zu entwickeln, die auf humane Acetylcholi- nesterase (hAChE), humane Butyrylcholinesterase (hBChE) und die Acetylcholinesterase des kalifornischen Zitterrochens (TcAChE) abzielen. Diese enzyme sind essenziell für die neurologische Funktion: hAChE reguliert primär die cholinerge Neurotransmission und ist ein zentraler Angriffspunkt für die Behandlung neurologischer Erkrankungen wie Morbus Alzheimer, während hBChE eine komplementäre Rolle spielt, die mit dem Fortschreiten der Krankheit zunehmend an Bedeutung gewinnt. Aufgrund ihrer Verfügbarkeit und hohen Homologie zum humanen Enzym wird TcAChE häufig als Modell für Inhibitionsstudien zur hAChE verwendet. Für jedes Enzym wurden Regressionsmodelle unter Verwendung einer Vielzahl molekularer Deskriptoren entwickelt, einschließlich auf fingerprint-basierender und physikochemischer Deskriptoren, um die Vielfalt der molekularen Strukturen abzubilden. Zusätzlich wurde strukturelle Information über die wichtigsten Aminosäuren der Bindungsstelle in ein proteochemometrisches Modell integriert, um die Vorhersagekraft zu verbessern, indem auch die Enzym-Ligand-Interaktionen berücksichtigt wurden. Schließlich wurde ein Dual-Output-Modell entwickelt und auf gemeinsamen molekularen Merkmalen von Verbindungen trainiert, deren experimentelle Aktivitäten sowohl gegen hAChE als auch gegen hBChE bestimmt wurden. Die Bioaktivitätsdaten für die drei Enzyme wurden aus den in der ChEMBL34-Datenbank verfügbaren Assays abgerufen. Während alle Modelle eine vernünftige Vorhersageleistung zeigten, wäre eine weitere Validierung auf größeren Datensätzen erforderlich, um die Generalisierbarkeit des Modells auf bisher nicht gesehene Verbindungsdaten zu bewerten und seine Anwendbarkeit in realen Szenarien zu prüfen.
description: The goal of this thesis was to build robust computational methods for predicting the activity of potential inhibitors targeting human acetylcholinesterase (hAChE), human butirylcholinesterase (hBChE) and pacific ray acetylcholinesterase (TcAChE). These enzymes are critical to neurological function: hAChE primarily regulates cholinergic neurotransmission and is a key target in treating nerological disorders like Alzheimer’s disease, while hBChE plays a complementary role that becomes increasingly significant as the disease progresses. Due to its availability and high himology to the human enzyme, TcAChE has been frequently used as a model for hAChE inhibition studies. Regression models were built for each enzyme using a diverse set of molecular features, including fingerprint-based and physichochemical descriptors to capture the diversity of the compounds. Additionally, structural information on key binding site residues was integrated into a proteochemometric model to enhance the predictive power by also considering the enzyme-ligand interactions. Finally, a dual-output model was developed and trained on shared molecular features of compounds with experimentally determined activities against both hAChE and hBChE. The bioactivity data for the three targets was retrieved from the assays available in the ChEMBL34 database. While all the models have demonstrated a reasonable predictive performance, further validation on larger datasets would be neces- sary to evaluate the generalizability of the model to unseen compound data and assess its applicability in real-world settings.