Στερεές διασπορές ομεπραζόλης για τη παρασκευή μίας σταθερής σύνθεσης άμεσης απελευθέρωσης
Creators: name: Βέρρου, Μαρία Γεωργίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Ομεπραζόλη
Στερεές Διασπορές
Αλκαλοποιητές
Omeprazole
Solid Dispersions
Alkalizers

description: Στην παρούσα μελέτη διερευνάται ο σχηματισμός νέων στερεών διασπορών της φαρμακευτικής δραστικής ουσίας, ομεπραζόλη (ΟΜΕ) για τη δημιουργία μιας φαρμακομορφής άμεσης απελευθέρωσης. Προς αυτήν την κατεύθυνση, έγινε η προσθήκη αλκαλικών παραγόντων, στοχεύοντας στην αύξηση της σταθερότητας της δραστικής ουσίας στα γαστρεντερικά υγρά. Στο πρώτο μέρος της μελέτης, αξιολογήθηκαν (5) διαφορετικοί αλκαλικοί παράγοντες (MgO, Νa2CO3, Na(OH), CaCO3 και NaHCO3) με σκοπό την επιλογή του καταλληλότερου αλκαλοποιητή για την ενσωμάτωση του μετέπειτα στις στερεές διασπορές. Πιο συγκεκριμένα, έγινε προσδιορισμός της ικανότητας εξουδετέρωσης οξέων (ANC) και της ρυθμιστικής ικανότητας (BC) και των (5) αλκαλικών παραγόντων. Επιπροσθέτως, ακολούθησε σύνθεση δυαδικών μιγμάτων δραστικής ουσίας (ΟΜΕ) - αλκαλικού παράγοντα με απώτερο σκοπό την αξιολόγηση των αλκαλοποιητών για τη σταθεροποίηση της ομεπραζόλης (ΟΜΕ) in vitro σε δύο μέσα, τόσο σε προσομοιωμένο γαστρικό υγρό (SGF, pH=1.2) όσο και σε ρυθμιστικό διάλυμα οξικού οξέος pH=4.5. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν από τη μελέτη σταθερότητας των δυαδικών συστημάτων έδειξαν ότι οι MgO, CaCO3 και ΝaHCO3 εμφάνισαν τα καλύτερα προφίλ σταθεροποίησης της ΟΜΕ. Ωστόσο, μεταξύ αυτών των τριών αλκαλικών παραγόντων, αποφασίστηκε η χρήση του MgO, καθώς παρουσίασε τη μικρότερη τιμή όσον αφορά τη μέγιστη επιτρεπόμενη ποσότητα για per os χορήγηση. Στο δεύτερος μέρος της μελέτης εξετάστηκε ο σχηματισμός και η σταθερότητα των στερεών διασπορών. Ως υποψήφιοι πολυμερικοί φορείς για την παρασκευή των συγκεκριμένων στερεών διασπορών μελετήθηκαν η πολυβινυλοπυρρολιδόνη (PVP, Κ90), η κοποβιδόνη (coPVP) η υδροξυπρόπυλο μέθυλο κυτταρίνη (HPMC, grade: E5LV και Κ4Μ) και το Soluplus® (SOL). Όλες οι νέες ανθεκτικές στο γαστρικό υγρό στερεές διασπορές που παρασκευάστηκαν στην παρούσα μελέτη περιείχαν τον αλκαλοποιητή MgO, που αναδείχθηκε ως ο καταλληλότερος για τη σταθεροποίηση της φαρμακευτικής δραστικής ουσίας. Η μέθοδος που ακολουθήθηκε για τη παρασκευή των στερεών διασπορών ήταν η συνδιάλυση σε κοινό διαλύτη. Η κρυσταλλικότητα της φαρμακευτικής ουσίας, και η μορφολογία των στερεών διασπορών που παρασκευάστηκαν εξετάστηκαν με Διαφορικής Θερμιδομετρίας Σάρωσης (DSC) και Περίθλασης Ακτίνων Χ Κόνεως (PXRD). Oι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ΟΜΕ, του εκάστοτε πολυμερικού φορέα και του αλκαλοποιητή διευκρινίστηκαν με Φασματοσκοπία Υπερύθρου Μετασχηματισμού Fourier με Αποσβένουσα Ολική Ανάκλαση (ATR-FTIR). Ο χαρακτηρισμός των στερεών διασπορών πραγματοποιήθηκε σε δύο υγρά μέσα διάλυσης: 1) SGF, pH=1.2 και 2) pH=4.5. Τα αποτελέσματα από τις αναλύσεις με DSC και του PXRD έδειξαν μικρή μείωση στην κρυσταλλικότητα του φαρμάκου στην περίπτωση των στερεών διασπορών, αλλά καμία δεν έφτασε στο στάδιο της πλήρους αμορφοποίησης. Η μελέτη με ATR-FTIR κατέδειξε το σχηματισμό μοριακών αλληλεπιδράσεων μεταξύ της δραστικής ουσίας, των φορέων και του MgO σε όλες τις περιπτώσεις. Συγκεκριμένα, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το MgO αλληλεπιδρά με το δακτύλιο της βενζιμιδαζόλης ή/και με τη σουλφινομάδα της ΟΜΕ οδηγώντας πιθανόν και στην ενίσχυση της σταθερότητας της ΟΜΕ στο γαστρικό υγρό. Τέλος, από τις μελέτες διάλυσης προέκυψε πως οι τιμές pH στις περιπτώσεις όλων των στερεών διασπορών ήταν σημαντικά μεγαλύτερες από τη σκέτη ΟΜΕ. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον σε SGF (pH=1.2) παρουσίασαν οι στερεές διασπορές ΟΜΕ-HPMC(K4M)-MgO και ΟΜΕ- Soluplus- MgO, ενώ σε pH=4.5 οι στερεές διασπορές που ξεχώρισαν ήταν ΟΜΕ-HPMC(K4M)- MgO και ΟΜΕ-HPMC(E5LV)-MgO. Κατά συνέπεια, από τα αποτελέσματα της παρούσας διπλωματικής εργασίας διαπιστώνεται ότι η χρήση του MgO σε στερεές διασπορές με HPMC είναι μια πιθανή λύση για τη δημιουργία μιας νέας φαρμακομορφής άμεσης αποδέσμευση.
description: The present study investigates the formulation of new solid dispersions (SDs) of the active pharmaceutical ingredient, OME in order to create a drug delivery system of immediate release. Towards this direction, alkalize agents were added aiming to increase the stability of the API in human gastrointestinal fluids. In the first part of the study, to improve the aqueous stability of OME, (5) different alkalizers were evaluated ( MgO, Na2CO3, Na(OH), CaCO3, and NaHCO3) were screened in order to select the most suitable alkalizing agent by being incorporated into solid dispersions. Especially, the ANC and buffering capacity BC of the (5) alkalizers were determined. In addition, binary mixtures of OME and alkalizing agents were synthesized with the ultimate goal of evaluating the alkalizers for the stabilization of OME in vitro, in two media, both in SGF, pH=1.2 and in pH=4.5. Among alkalizers, MgO, CaCO3 and NaHCO3 exhibited the best stabilization profiles for OME. However, among these three alkalizers, MgO proved to be the best alkalizer, as it presented the lowest value in terms of the maximum allowed quantity for per os administration. In the second part of the study, the formulation and stability of solid dispersions were examined. Five commonly used matrix-carriers, i.e. polyvinylpyrrolidone (PVP, K90), copovidone (coPVP), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC, grade: E5LV and K4M), and Soluplus ® (SOL) were selected as carriers for the preparation of the drug solid dispersions. All newly developed gastric-resistant solid dispersions in this study contained the alkalizing agent MgO, which was found to be the most suitable for stabilizing OME. The method used for the preparation of the solid dispersions was co-dissolution in a common solvent. Drug crystallinity and morphology of the solid dispersions, were also examined by Differential Scanning Calorimetry (DSC) and Powder-X Ray Diffraction (PXRD). The interactions among OME, the matrix-carrier and the alkalizer were elucidated by Attenuated Total Reflection Fourier Transform Infrared Spectroscopy (ATR-FTIR). The characterization of the solid dispersions was carried out in two dissolution media: 1) SGF, pH=1.2 and 2) pH=4.5. DSC and PXRD data showed a slight change in the drug crystallinity of the solid dispersions, but none of them reached the stage of amorphization. ATR-FTIR spectroscopy study demonstrated the formation of molecular interactions among API, MgO and matrix-carriers, in all cases. It was evident that MgO interacts with the benzimidazole ring and/or the sulfonamide of API, possibly leading to enhanced stability of API in gastric fluid. Finally, the dissolution studies revealed that the pHM values in all cases of solid dispersions, were significantly higher/ more stable than pure API. The solid dispersions, OME-HPMC(K4M)-MgO and OME- Soluplus-MgO, showed particular interest in SGF (pH=1.2), while at pH=4.5, the solid dispersions that stood out were OME-HPMC(K4M)-MgO and OME-HPMC(E5LV)- MgO. Consequently, from the results of this thesis, it is concluded that the use of MgO in solid dispersions with HPMC constitutes a potential solution for the creation of a new immediate-release drug formulation.