title: Role of T-cells by COPD: Influence of cigarette smoke components on Th Subtyp Differentiation processes
title: Rolle von T-Zellen bei COPD: Einfluss von Zigarettenrauch-Komponenten auf Differenzierungsprozesse von Th-Subpopulationen
Creators: name: Baumgartl, Nadja
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2016
Subjects: T-cells, IL-9
IFNgamma
COPD
Zigarettenrauch
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
T-Zellen, IL-9

description: Chronic obstructive pulmonary
      disease (COPD) is a highly prevalent inflammatory disease of
      the lung associated with increasing mortality rates
      throughout the world. Tobacco smoke exposure has been
      identified as most common cause of COPD, however, the
      pathogenetic mechanisms leading to disease development are
      still poorly understood. Most recently, autoimmune mechanisms
      probably directed against degraded components of the
      extracellular matrix and a role of Th1/Th17 have been
      proposed to be involved in induction and/or perpetuation of
      the inflammatory processes. Based on these observations we
      hypothesized that cigarette smoke directly impacts on the
      differentiation of Th cells. To test this hypothesis, we
      analyzed the influence of cigarette smoke extract-conditioned
      medium (CSE) on the development of naïve and differentiating
      T cells in vitro and proofed these findings in a murine
      chronic smoke exposure model in vivo. The activation state of
      Th subsets was determined by intracellular FACS staining,
      cytokine secretion assays and cytometric bead assays. In
      vitro CSE delays the proliferation but promotes the
      differentiation of Th1 cells. The number of IFN+ Th1 cells
      was decreased after 3 days of polarisation with CSE, however,
      remaining Th1 cells were more active and produced
      significantly more IFN. In parallel, CSE directly inhibited
      the development of Tregs. Application of CSE in a late stage
      of differentiation preferentially stabilized/promoted an
      already established Th17 phenotype in contrast to a Th1
      phenotype. In addition, it could be shown that CSE drives Th2
      cells into an IL-9 producing phenotype and significantly
      increases the production of IL-9 in Th9 cells. These in vitro
      findings could be verified in the in vivo mouse model.
      Chronic cigarette smoke exposure resulted systemically in
      significant less numbers of Tregs and locally to significant
      more IL-9+ and IL-17+ CD4+ cells. These data demonstrate for
      the first time that cigarette smoke directly influences
      differentiation and activity of different Th subtypes and
      drives them into a potentially more autoimmune associated
      inflammatory subtype with enhanced Th1 activity, stable Th17
      cells, less Tregs and increased IL-9 production.
description: Die chronisch obstruktive
      Lungenerkrankung (COPD) ist eine weit verbreitete
      chronisch-entzündliche Erkrankung der Lunge, die mit weltweit
      steigenden Mortalitätsraten assoziiert ist. Die häufigste
      Ursache der COPD ist chronische Rauchexposition. Die
      pathogenen Mechanismen, die zur Ausprägung der Erkrankung
      führen, sind bisher noch weitgehend unklar. Allerdings wird
      aktuell diskutiert, dass autoimmune Prozesse, wahrscheinlich
      gerichtet gegen degradierte Komponenten der extrazellulären
      Matrix und dabei Th1/Th17 Zellen an der Induktion und/oder
      Perpetuierung der Erkrankung beteiligt sind. Vor diesem
      Hintergrund verfolgen wir die Hypothese, dass Zigarettenrauch
      einen direkten modifizierenden Einfluss auf die
      Differenzierung von T-Helferzellen hat. Um diese Hypothese zu
      testen, wurde der Einfluss von Zigarettenrauch-
      konditioniertem Medium (CSE) auf die Entwicklung von naїven
      und differenzierten T-Zellen in vitro untersucht. Diese
      Ergebnisse wurden anhand eines murinen chronischen
      Rauchexpositionsmodells in vivo evaluiert. Die Aktivität
      verschiedener Th Subtypen wurde mithilfe von mRNA
      Expressionsanalysen, intrazellulären FACS Messungen,
      Sekretionsassay und cytokine cytometric bead assay bestimmt.
      In vitro verzögert CSE die Proliferation von Th1 Zellen,
      unterstützt aber gleichzeitig deren Differenzierung
      nachgewiesen durch eine signifikant höhere IFN+ Produktion.
      Gleichzeitig inhibiert CSE die Differenzierung von Tregs
      deutlich. Die Gabe von CSE auf bereits differenzierte Th
      Subtypen zeigte, dass im Gegensatz zu Th1 Zellen bereits
      differenzierte Th17 Zellen stabilisiert bzw. unterstützt
      werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass CSE während der
      Th2 Polarisation zu einem Wechsel zu einem IL-9
      produzierenden Phänotyp führt und die IL-9 Produktion in Th9
      Zellen signifikant induziert bzw. verstärkt. Diese in vitro
      Ergebnisse konnten in vivo verifiziert werden. Die chronische
      Exposition von Zigarettenrauch führte systemisch zu einer
      signifikant reduzierten relativen Zellzahl von Tregs und
      lokal (Lunge) zu einer signifikant gesteigerten relativen
      Zellzahl von IL-17+ und IL-9+ CD4+-Zellen. Mit diesen
      Ergebnissen kann erstmalig gezeigt werden, dass
      Zigarettenrauch-Komponenten einen direkten Einfluss auf die
      Differenzierung und Aktivierung von verschiedenen Th Subtypen
      hat. Dabei wird ein potentiell autoimmun-assoziierter
      inflammatorischer Phänotyp mit verstärkter Th1 Aktivität,
      stabilen Th17 Zellen, weniger Tregs und einer gesteigerten
      IL-9 Produktion generiert. Somit führt
      Zigarettenrauch-Exposition zu Änderungen des lokalen
      Zytokin-Milieus, welches eine chronische Inflammation und
      autoimmune Prozesse unterstützen und so einen wesentlichen
      Einfluss auf die Pathogenese in der COPD haben kann.