Μελέτη σύνθεσης φουροσεσκιτερπενίων και σεσκιτερπενοειδών
Creators: name: Αναγνωστάκη, Ελισσάβετ Ε.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2015
Subjects: Φυσικά προϊόντα
Σεσκιτερπένια
Oxy-Cope αναδιάταξη
Αντίδραση ενίου
Natural products
Sesquiterpenes
Oxy-Cope rearrangement
Ene reaction

description: Τα φουροσεσκιτερπένια και τα σεσκιτερπενοειδή που έχουν απομονωθεί συνιστούν μια μεγάλη οικογένεια φυσικών προϊόντων με σημαντική ποικιλία και πολυπλοκότητα μοριακής δομής καθώς και βιολογική δραστικότητα. Η πολυμορφία αυτή αποτυπώνεται στο πλήθος των υπο-κατηγοριών: γερμακράνια, γκουαϊάνια, ψευδο-γκουαϊάνια, ελεμάνια, ευδεσμάνια και λιντενάνια. Σε μια υποθετική ανθρακοκυκλική βιοσυνθετική πυραμίδα των σεσκιτερπενίων τα γερμακράνια βρίσκονται στην κορυφή της ποικιλομορφίας αυτής. Οι λακτόνες των φουροσεσκιτερπενίων παρουσιάζουν ένα ευρύ φάσμα βιολογικών ιδιοτήτων: αντι-καρκινικές, ανθελονοσιακές και αντι-βακτηριακές. Ωστόσο, παρά την πολλά υποσχόμενη βιοχημική συμπεριφορά τους, οι πραγματικές κλινικές δυνατότητες αυτών των ενώσεων και ειδικότερα τα ισομερή των 8,12-αναλόγων έχουν ελάχιστα διερευνηθεί.Για την επίτευξη αυτού του στόχου, ως κοινό ενδιάμεσο επιλέχθηκε το γερμακράνιο φουρανογερμενόνη, η σύνθεση της οποίας κατέστη δυνατή με θερμική oxy-Cope αντίδραση του ελεμανίου (5S,6R)-3,6-διμέθυλο-5-(προπ-1-εν-2-υλο)-6-βινυλο-4,5,6,7-τετραϋδροβενζοφουραν-5-όλη.Στη συνέχεια, το κοινό ενδιάμεσο εξετάστηκε ως προς τη δυνατότητά του για περαιτέρω κυκλοποίηση προς τα δομικά ανάλογα των φυσικών προϊόντων που ανήκουν στην οικογένεια των 8,12-φουροσεσκιτερπενίων. Αναλυτικότερα, το κοινό ενδιάμεσο κυκλοποιήθηκε προς το γκουαϊάνιο (S,E)-3,6,10-τριμεθυλο-6,7,8,11-τετραϋδροκυκλοδεκα[b]φουρανο-5(4H)-όνη μέσω αντίδρασης ενίου. Ακόμη, επιτεύχθηκε η σύνθεση του φυσικού προϊόντος της ζεντοαρόλης (γκουαϊάνιο) μετά από οξείδωση του κοινού ενδιαμέσου ακολουθούμενη από την αντίδραση ενίου. Στον ίδιο χρόνο, έγιναν απόπειρες προσέγγισης και άλλων παραγώγων που ανήκουν στην οικογένεια των γερμακρανίων, όπως για παράδειγμα η φουρανοδιενόνη μετά από αναγωγή του καρβονυλίου και αφυδάτωση του σχηματιζόμενου υδροξυλίου. Παράλληλα, έγιναν προσπάθειες κυκλοποίησης του ελεμανίου (5S,6R)-3,6-διμέθυλο-5-(προπ-1-εν-2-υλο)-6-βινυλο-4,5,6,7-τετραϋδροβενζοφουραν-5-όλη προς διαφορετικά δομικά παράγωγα της οικογένειας, όπως των καδινανίων και ελεμανίων μέσω κατιοντικών αντιδράσεων. Από την άλλη πλευρά, η μελέτη συνεχίστηκε πάνω στο σχηματισμό 8,12-σεσκιτερπενoειδών λακτονών μετά από οξείδωση του φουρανικού δακτυλίου του κοινού ενδιαμέσου, η οποία οδήγησε στο σχηματισμό του μεθυλικού παραγώγου του κουρδιονολιδίου. Με την προαναφερόμενη μεθοδολογία της ανιονικής οxy-Cope αντίδρασης σε υψηλότερη θερμοκρασία κατέστη δυνατή και η σύνθεση του κατάλληλου συζυγιακού παραγώγου, το οποίο οξειδώνεται αυθόρμητα προς το φυσικό προϊόν γκουεκουρκουλακτόνη.
description: Furanosesquiterpenes and sesquiterpenoids that have been isolated constitute a large family of natural products that are extremely rich in diversity, complexity of their molecular structure and biological activity. The rich diversity of this class is well delineated by the existence of germacranes, guaianes, pseudoguaianes, elemanes, eudesmanes, and lindenanes subfamilies. In a hypothetical carbocyclic sesquiterpene biosynthetic pyramid, germacranes are at the peak accounting for all the presented diversity. Τhe lactones of furanosesquiterpenes exhibit a wide range of biological properties, including anti-cancer, anti-malarial and antibacterial. Yet, despite their promising biochemical behaviour, the true clinical potential of these compounds and especially their isomeric 8,12-sesquiterpene analogs has barely been tapped. In this thesis, the main goal was the discovery of a synthetic route that would lead, with very few adjustments to a common intermediate, to various natural products that belong to 8,12-sesquiterpene motifs. To accomplish this goal, furanogermenone was envisioned as an ideal common synthetic scaffold. Retrosynthesis of furanogermenone was designed through an non-reversible oxy-Cope rearrangement of the non-natural elemane (5S,6R)-3,6-dimethyl-5-(prop-1-en-2-yl)-6-vinyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-5-ol, avoiding the known equilibration between germacrane and elemane pair which predominantly produces the elemane component. With the common intermediate in hand, the stage was set for the development of the appropriate selective C-C reactions, in order to access the structural diversity of the described family. After extended experimentation, it was found that the common intermediate can be cyclized to guaiane (S,E)-3,6,10-trimethyl-6,7,8,11-tetrahydrocyclodeca[b]furan-5(4H)-one through ene reaction. Furthermore, the synthesis of zedoarol natural product was achieved in a continuation of our work by oxidation of the common intermediate followed by ene reaction. Also, in order to have access to structures of derivatives that belong to germacrane family such as furanodienone we examined the feasibility of this hypothesis through elimination of the common intermediate after reduction of carbonyl. At the same time, we attempted cyclizations of the elemane (5S,6R)-3,6-dimethyl-5-(prop-1-en-2-yl)-6-vinyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-5-ol in order to access different derivatives such as cadinanes and elemanes through cationic reactions. In addition, we envisioned the synthesis of 8,12-sesquiterpenoids (higher-order members of sesquiterpenes) through furan oxidation of the common intermediate which actually led us to the methyl-analogue of the curdionolide natural product. Finally, the aforementioned methodology of oxy-Cope reaction of the elemane (5S,6R)-3,6-dimethyl-5-(prop-1-en-2-yl)-6-vinyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-5-ol under anionic conditions and at a higher temperature led to the synthesis of a conjugated product which is spontaneously oxidized to gweicurculactone natural product.