title: Pharmakologische Regulation der IL-6 bzw. Oncostatin M mediierte Signalwege in Gegenwart des SOS-RAS Interaktionsinhibitors BAY293 in humane Melanomzellen unterschiedlicher Wachstumsphasen
Creators: name: Szorger, Nadine Carmen
Publisher: name: :none
Year: 2023

description: Beim malignen Melanom handelt es sich um eine sehr aggressive Form von Haut-krebs, welcher nach erfolgter Metastasierung kaum heilbar ist. Die Inzidenz des malignen Melanoms nimmt stetig zu, jedoch steigt die Überlebensrate dank neue-rer Therapiemöglichkeiten. Die Ursachen sind genetisch oder durch exogene Fak-toren, wie zum Beispiel UV-Strahlen, bedingt. Wichtige Signalwege in den Mela-nomzellen sind unter anderem der MAPK-, der JAK/STAT-, der PI3K/AKT- und der p38-Signalweg. Diese Signalwege sollen durch die beiden Zytokine, Interleukin 6 und Oncostatin M, aktiviert werden. Der Inhibitor BAY293 hemmt die Interaktion zwischen SOS und dem Protoonkogen Ras und somit auch die nachgeschaltete Signalkaskade des MAPK-Signalwegs. Es wurden mittels Western Blot- Analyse und MTT-Assay die Auswirkungen durch die Behandlungen mit den beiden Zytokinen und dem Inhibitor (wie zuvor erwähnt) auf vier verschiedene humane Melanomzelllinien unterschiedlicher Wachstums-phase untersucht. Die Zelllinien weisen alle ein B-RAF (V600E) Mutation auf. Die beiden Zelllinien, A375 und 518a2 stammen von metastasierten Melanomen, wo-hingegen die Zelllinien WM35 aus radialem und WM278 aus vertikalem Wachstum isoliert wurden. Interleukin 6 stimuliert die ERK1/2-Phosphorylierung in allen untersuchten Zelllinien und das Zytokin zeigte in diesen Zellen eher eine hemmende Wirkung auf den JAK/STAT3-Signalweg. Durch OSM wird nicht in allen Zelllinien eine Stimulation der ERK1/2-Phosphorylierung beobachtet, sondern teilweise sogar Hemmungen dieses Signalweges. Der JAK/STAT3-Signalweg wird in allen Zelllinien, außer in WM278, durch OSM gehemmt. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass es einige Hinweise auf ein „biased signalling“ (eine „Kommunikation“) zwischen den Signalwegen (JAK/STAT3 aber auch p38 und PI3K/AKT) gibt. Die Viabilität kann durch die Behandlungen mit den Zytokinen ebenfalls beeinflusst werden und durch BAY293 allein eher weniger.
description: The malignant melanoma is a very aggressive form of skin cancer that is virtually incurable once it has metastasized. The incidence of malignant melanoma is steadily increasing, but the survival rate is rising thanks to newer therapy options. The causes are genetic or due to exogenous factors, such as UV radiation. Im-portant signaling pathways in melanoma cells include the MAPK, JAK/STAT, PI3K/AKT, and p38 signaling pathway. These signaling pathways are thought to be activated by the two cytokines, interleukin 6 and oncostatin M. The inhibitor BAY293 inhibits the interaction between SOS and the protooncogene Ras and therefore also the downstream signaling cascade of the MAPK pathway. The effects of the treatments with the two cytokines and the inhibitor (mentioned before) on four different cell lines of different growth phase were investigated by Western blot analysis and MTT assay. The cell lines all have a B-RAF (V600E) mutation. The two cell lines, A375 and 518a2 were derived from metastatic mela-noma, whereas cell lines WM35 were isolated from radial growth and WM278 from vertical growth. Interleukin 6 stimulates ERK1/2 phosphorylation in all cell lines and the cytokine tended to show an inhibitory effect on the JAK/STAT3 pathway in these cells. Stimulation of ERK1/2 phosphorylation is not observed by OSM in all cell lines, but in some cases inhibition of this pathway is observed. The JAK/STAT3 pathway is inhibited by OSM in all cell lines except WM278. In summary, there is some evidence of biased signaling (a "communication") be-tween the signaling pathways (JAK/STAT3 but also p38 and PI3K/AKT). Viability may also be affected by the treatments with the cytokines and rather less with BAY293 alone.