title: Organic synthesis with lithium carbenoids at the Helm
Creators: name: Castoldi, Laura
Publisher: name: :none
Year: 2018

description: Für den pharmazeutischen bzw. medizinischen Chemiker stellen Verfahren zur Homologisierung organischer Moleküle etablierte und vielseitige Werkzeuge für die Synthese dar. Bei solchen Verfahren kommt der Verbindungsklasse der Carbenoide – organometallische Verbindungen, welche am selben Kohlenstoffatom sowohl ein Metallatom als auch einen elektronegativen Substituenten (z.B. ein Halogenatom) aufweisen – eine besondere Bedeutung als Homologisierungsreagentien zu. Ihre komplexe Chemie ist durch die intrinsische Ambivalenz zwischen dem nucleophilen und elektrophilen Verhalten gekennzeichnet, welche unter anderem auch von der Art des Metalls abhängt. Aus diesem Grund ist das Verständnis jener Mechanismen, die solche Transformationen steuern, entscheidend für die Entwicklung von neuen, zuverlässigen und unter chemischer Kontrolle ablaufenden Synthesen. Im Rahmen dieser Arbeit wird die Herstellung von instabilen, aber hoch reaktiven nucleophilen Lithiumhalogencarbenoiden und ihre Anwendung als Synthesebausteine vorgestellt. Die Einführung eines funktionalisierten Methylenfragments in ein gegebenes Elektrophil ist das Konzept der gesamten Arbeit. Die Reaktivität dieser Reagenzien - gegenüber Elektrophilen wie Weinreb-Amiden, Heterocumulenen [z.B. Iso(thio)cyanaten] und ungesättigten Carbonylverbindungen - wird eingehend untersucht sowie mechanistische Überlegungen hinsichtlich Stabilität, Isolierung und Charakterisierung der an den Transformationen beteiligten Zwischenstufen diskutiert. Weiters werden sequentielle Transformationen beschrieben, welche im Zuge einer ‚Eintopfreaktion‘ ablaufen, bei denen eine Carbenoid-vermittelte Homologisierung den Schlüsselschritt der Reaktionssequenz darstellt. So wird eine neue, effiziente Synthese von β,γ-ungesättigten Aldehyden mit quartären oder tertiären α-Positionen vorgestellt, welche - ausgehend von α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen - nach C1-Homologierung, anschließender Meinwald-Umlagerung (Epoxid-Aldehyd-Isomerisierung) und dem Abfangen mit einem Elektrophil einen eleganten Zugang zu den Zielverbindungen gestattet, wobei die Feinabstimmung der Reaktivität des verwendeten Carbenoides eine entscheidende Rolle spielt.
description: Homologation processes constitute established and highly versatile tools for synthetic chemists with focus on medicinal applications. In this context, organometallic compounds presenting a metal and at least one electronegative group (e.g. halogen) at the same carbon usually referred as carbenoids, can be advantageously employed in such processes. Their chemistry is characterized by the intrinsic ambiphilicity between the nucleophilic and electrophilic behaviour, depending – inter alia – on the nature of the metal and thus, understanding mechanisms governing such transformations becomes crucial for designing highly reliable and chemocontrolled tactics. Within this Thesis the preparation and the synthetic employment of unstable – but highly reactive - nucleophilic lithium halocarbenoids is presented: the introduction of a functionalized methylenic fragment into a given electrophile is the concept behind the whole work. The reactivity of these reagents – towards electrophiles such as Weinreb amides, heterocumulenes [e.g. iso(thio)cyanates] and unsaturated carbonyls is illustrated jointly with mechanistic rationale and discussion on the stability, isolation and characterization of the intermediates involved in the transformations. We also document sequential transformations – run via a single synthetic operation – in which the carbenoid-mediated homologation represents the key step. As illustrated in the case of α,β-unsaturated carbonyl compounds, the homologation followed by a Meinwald rearrangement and the trapping with an electrophile, enables the flash access to fully substituted aldehydes: i.e. the fine tuning of reactions with carbenoids are employed for the construction of densely functionalized molecular architectures.