title: Entwicklung strukturell neuartiger Typ II FAS-Inhibitoren als Wirkstoffe gegen multiple Entwicklungsstadien von Apicomplexa und Entwicklung potenzieller Bid-Inhibitoren als Wirkstoffe gegen neuronalen Zelltod
title: Development of novel type II FAS-Inhibitors targeting apicomplexan-borne diseases and development of potential Bid-Inhibitors as neuroprotectants
Creators: name: Schrader, Florian Christoph
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2012
Subjects: Apoptosis
Neuroprotection
Enoyl-ACP-Reductase
ENR
Bid-Protein
Fettsäuresynthese
Drug design
Fatty acid synthesis
Arzneimitteldesign
Schlaganfall
Apicomplexa
Medizin, Gesundheit
Hirntrauma
Plasmodium
Toxoplasma gondii

description: Infektionen durch Apicomplexa
      zählen sowohl zu den häufigsten parasitären Erkrankungen als
      auch zu den häufigsten globalen Todesursachen des Menschen.
      Zu diesem Stamm gehören neben mehreren tausend weiteren
      Protozoen die Erreger der Malaria (Plasmodium spp.) und der
      Toxoplasmose (Toxoplasma gondii). Die Parasiten zeigen einen
      Generationswechsel mit komplexen asexuellen und sexuellen
      Entwicklungszyklen in verschiedenen Wirten. Inhibitoren der
      Fettsäuresynthese stellen hervorragende potenzielle
      Wirkstoffe gegen Infektionskrankheiten durch Apicomplexa dar:
      In diesen Organismen erfolgt die Synthese von Fettsäuren, wie
      in Pflanzen und Bakterien, durch separate Enzyme (Typ II
      FAS). Säugetiere verwenden dagegen zur Synthese von
      Fettsäuren ein großes, multifunktionales Enzym (Typ I FAS).
      Um einen derartigen Wirkstoff zu entwickeln, wurde zunächst
      ein Screening einer virtuellen Datenbank durchgeführt. Aus
      den Ergebnissen wurden acht strukturell heterogene
      potenzielle Inhibitoren ausgewählt und synthetisiert. Von
      diesen ist ein Salicylsäureamidderivat in niedriger
      mikromolarer Konzentration im zellbasierten Assay sowohl
      gegen intraerythrozytäre P. falciparum als auch gegen T.
      gondii Tachyzoiten wirksam. Im Folgenden gelang es,
      strukturbasiert Naphthoxyderivate mit einer verbesserten
      Wirkung sowohl gegen das Blut- als auch gegen das
      Leberstadium eines Malariaerregers zu entwickeln. Das
      aktivste Derivat ist sowohl im Blut- als auch im Wirkstadium
      in vitro dem in der Therapie etablierten Primaquin deutlich
      überlegen. Gleichzeitig eine dieser Verbindungen eine IC50
      von unter 1 µM gegen T. gondii. Proliferation und Zelltod im
      Gewebe von Säugetieren sind gewöhnlich im Gleichgewicht. Der
      physiologische Zelltod von Neuronen tritt ausschließlich im
      Rahmen der pränatalen Entwicklung oder als pathologischer
      Prozess auf Grund von Krankheit auf. Programmierter
      neuronaler Zelltod wird mit dem pathologischen progredienten
      Verlust von Neuronen bei der Alzheimer-Krankheit, Parkinson
      und auch mit ischämischem oder traumatischem Insult in
      Verbindung gebracht. Der neuroprotektive Bid-Inhibitor BI-6C9
      wurde von der Arbeitsgruppe von Maurizio Pellecchia
      entwickelt. Im Gegensatz zu den Ergebnissen aus in vitro
      Versuchen lässt sich jedoch in Tiermodellen für akute
      neuronale Schädigung kein protektiver Effekt für BI 6C9
      messen. Um metabolisch labile Strukturelemente der
      Verbindung, die für die fehlende Wirkung von BI-6C9 in vivo
      verantwortlich sein können, zu substituieren, wurden
      strukturell heterogene kleine Moleküle entwickelt. Zunächst
      wurden Strukturelemente von BI-6c9 identifiziert, die für die
      pharmakologische Wirkung essenziell sind. Zusätzlich konnte
      gezeigt werden, dass sich einzelne, metabolisch labile
      Strukturelemente durch Bioisostere ersetzen lassen. Auf diese
      Weise wurden drei heterogene Substanzklassen mit
      neuroprotektiver Wirkung identifiziert. Eine dieser
      Verbindungen wurde zu einem Wirkstoff optimiert, der Ht-22
      Zellen in niedriger mikromolarer Konzentration vor dem
      Zelltod schützt.
description: Apicomplexan-borne diseases
      account for the most lethal and most widespread parasitic
      infections of man. This phylum consists of several thousands
      of protozoa including the malaria- and toxoplasmosis
      parasite. These parasites show a complex life cycle involving
      a host and a vector species. Inhibitors of fatty acid
      synthesis perfectly qualify as drug against
      apicomplexan-borne infectious diseases. These parasites
      synthesize fatty acids by means of discrete enzymes. In
      contrast, fatty acid synthesis in mammals is performed by a
      single enzyme. Structurally novel FAS II Inhibitors were
      identified by virtual screening. Out of these results, eight
      structurally diverse compounds were synthesized. Out of
      these, an amide derivative of salicylic acid was found to be
      active in a low micromolar concentration against blood-stage
      P. falciparum and T. gondii tachyzoites. By means of
      structure-based drug design and subsequent synthesis a
      derivative was developed, which showed improved activity
      against both blood- and liver stage malarial parasites. The
      most active compound is considerably more active than
      Primaquin, which is used in today’s therapy. Moreover, one of
      these compounds displays an IC50 of less than 1µM against T.
      gondii. Normally, there is a balance of cell death and
      proliferation in mammalian tissue. Cellular death of neurons
      physiologically only occurs in prenatal development. Apart
      from that, it occurs only in neurodegenerative diseases.
      Programmed neuronal cell death is linked to a number of
      neurodegenerative diseases like Alzheimer’s, Parkinson’s,
      stroke and traumatic brain injuries. The bid-inhibitor BI-6C9
      was originally developed by the group of Maurizio Pellecchia.
      This compound acts as an anti-apoptotic agent and displays
      remarkable neuroprotective activity in vitro. However, we
      failed to reproduce these effects in the animal model for
      acute brain trauma and ischemia. In order to overcome
      possible pharmacokinetic deficiencies which may account for
      the poor performance of BI 6C9 in vivo, we developed a series
      of structurally diverse small-molecule derivatives. We
      started off identifying key structural elements of BI-6C9
      taking different approaches such as ligand-based virtual
      screening. We showed that the metabolically instable
      thioether moiety can be replaced with bioisosteres while
      preserving the neuroprotective potency. In an even further
      effort to reduce the molecular structure of BI-6C9 to its
      essential elements we confirmed, that the diaryl-ether moiety
      itself is a key element in the neuroprotective activity. In
      the following, we developed three structurally diverse
      classes of compound, one of which was synthetically optimized
      to potently rescue HT-22 cells in a low micromolar
      concentration from Glu-induced toxicity.