title: Functioncal rescue of disease variants In SLC6 transporters
Creators: name: Kunj, Diksha
Publisher: name: :none
Year: 2025

description: Neurotransmitter sind essentielle Figuren in der Signalweiterleitung, da diese primär die Information von Neuron zu Neuron induzieren. Insbesondere Noradrenalin und γ – Aminobuttersäure sind von großer Relevanz aufgrund ihrer unentbehrlichen Präsenz im Nervensystem. Damit allerdings die Neuronen nicht kontinuierlich aktiviert werden sollten, existieren sogenannte Wiederaufnahmetransporter, welche die Neurotransmitter zurück in die präsynaptische Nervenzelle aufnehmen und damit die Signalweiterleitung zum Halt bringen. Aus diesem Grund sind Transporter unabdinglich im Sinne der Modulation von Informationsübertragung und können allerdings bei Mutationen ein Spektrum von Krankheiten hervorbringen. Sobald einzelne Nukleotide im genetischen Code ausgetauscht werden, kann je nach Lokalisation der Mutation die Funktion des Transporters erheblich eingeschränkt werden. Diese Veränderung ist auf einen Fehler im Faltungsprozess des nativen Proteins zurückzuführen, welches im Nachhinein minimal bis kaum in der Zellmembran exprimiert wird. Eventuell wird die Wiederaufnahme von Noradrenalin und GABA reduziert oder im Ganzen eliminiert, sodass eine Spanne von Krankheiten daraus resultiert. Diese zieht sich von neurologischen Erkrankungen wie Epilepsie bis hin zu kardiovaskulären wie orthostatische Dysregulation. In der Vergangenheit konnten erfolgreich so genannte Pharmakochaperonen und chemische Chaperonen an Mutationen dieser Art angewendet werden, welche die erneute Expression der Transporter ermöglichten. Mutierte Dopamin Transporter, welche aufgrund der fehlgefalteten Natur innerhalb der Zelle gefangen blieben, erlangten anhand dieser Methode ihre Funktionsfähigkeit zurück. Mithilfe von diesem Ansatz wollen wir mutierte Noradrenalin und GABA Transporter retten und ihre Expression wie auch Funktion wiederherstellen.
description: Neurotransmission is the physiological pathway of communication that is provided by a variety of endogenous compounds, γ-aminobutyric acid (GABA) and norepinephrine (NE) setting essential examples, especially in the nervous system. Their respective transporters norepinephrine transporter (NET) and GABA transporter 1 (GAT1) modulate the neurotransmitter-mediated signalling by means of reuptake, in other words by taking up the neurotransmitter from the synaptic cleft and storing them in the presynaptic neuron until another impulse initiates a release. Consequently, neurotransmitter transporters play key roles in signal modulation – however, only if they work correctly. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been brought in relation to impaired protein folding which eventually diminish the reuptake ability of the transporter. Depending on the site of mutation, the transporter might either show a decreased presence in plasma expression with reduced transport rate or be retained intracellularly and subsequently terminate any reuptake. Several variants of this kind are known for NET and GAT1 that are associated with a scale of disorders, spanning from neurological conditions like epilepsy and autism spectrum disorders to cardiovascular diseases such as orthostatic intolerance. In hope to rescue the lost transporters and revive their functionality, we have employed a pool of small compounds as pharmacological and chemical chaperones. This group has demonstrated great efficacy in other loss-of-function proteins known for serotonin and dopamine transporters, latter severely presented in patients suffering from infantile Parkinson’s disease or dopamine transporter deficiency syndrome (DTDS). As the approach of chaperoning has proven effects on these transporters before, we applied pharmacological and chemical chaperones on NET and GAT1 mutants in order to examine their potential effects on correcting the folding trajectories of misfolded mutants.