RNA editing modifications in heart disease: An approach for new biomarkers
Creators: name: Μήτση, Ηλέκτρα Ευαγγέλου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2024
Subjects: subject: Βιοπληροφορική
subject: Βιοδείκτες
subject: RNA στοιχειοθεσία
subject: Bioinformatics
subject: FOS: Computer and information sciences
subject: Biomarkers
subject: RNA editing

description: The fundamental dogma of molecular biology that DNA creates RNA and RNA translates to protein—is an oversimplified depiction of a dynamic and intricate process. The journey of genetic information from DNA to functional proteins serves as an example of the complex coordination of biological processes. Together with transcription and translation, a protein’s destiny is dictated by its position and function inside the cell. RNA editing is a post-transcriptional process in which nucleotide changes are introduced into an RNA sequence. It plays an important role in the achievement of genetic diversity and it can contribute to proteomic sequence variation. One of the main types of RNA editing in mammals is A to I RNA editing catalyzed by the ADAR family of enzymes and is of high importance since it has been associated with various diseases such as neurodegenerative, cardiovascular diseases and cancer. Heart failure, a complex syndrome characterized by the heart's inability to pump blood efficiently, arises from various etiologies including coronary artery disease, hypertension, and notably, cardiomyopathies. Cardiomyopathies, diseases primarily affecting the heart muscle, lead to altered cardiac structure and function, impairing the heart's ability to pump blood effectively. These conditions, present a rich area for research into potential biomarkers due to their varied causes, symptoms, and impacts on cardiac function. In our research we used the advantages of both NGS technologies and bioinformatics to understand complex diseases like heart failure and cardiomyopathies. We aimed to identify disease distinct global RNA editing profiles and select disease biomarkers by allowing the in-depth analysis of RNA editing events and their roles in disease states. By taking advantage of publicly available datasets from heart tissue, and blood samples, we followed a comprehensive approach involving data orchestration and, read trimming, quality control to ensure the data integrity, genome alignment, identification of RNA editing sites, processing the outputs and machine learning implementation. These methods facilitated the identification of significant RNA editing differences between diseased and healthy states, suggesting a link to disease mechanisms. The analysis of RNA sequencing data from heart tissue biopsies after the data accusation and preprocessing revealed distinctive RNA editing patterns in cardiomyopathies and identified RNA modification profiles which were compared across the different cardiomyopathies to find common molecular signatures. We attempted to see to see how these modifications correlate with known RNA editing patterns, and investigated the presence of these modifications in blood samples, potentially unlocking new non-invasive biomarker for these heart conditions. Finally, we implemented a machine learning approach to understand and predict the linkage of those RNA editing events found in blood with patients and healthy samples based on the changes observed, so that can pave the way for constructing a ML model for classification of patients based on those events.
description: Το θεμελιώδες δόγμα της μοριακής βιολογίας ότι το DNA δημιουργεί RNA και το RNA μεταφράζεται σε πρωτεΐνη—είναι μια υπεραπλουστευμένη απεικόνιση ενός δυναμικού και περίπλοκου διαδικασίας. Το ταξίδι των γενετικών πληροφοριών από το DNA σε λειτουργικές πρωτεΐνες λειτουργεί ως παράδειγμα του σύνθετου συντονισμού των βιολογικών διεργασιών. Μαζί με τη μεταγραφή και τη μετάφραση, η μοίρα μιας πρωτεΐνης καθορίζεται από τη θέση και τη λειτουργία της μέσα στο κύτταρο. Η RNA στοιχειοθεσία (RNA editing) είναι μια διαδικασία μεταγραφικής επεξεργασίας κατά την οποία εισάγονται αλλαγές νουκλεοτιδίων σε μια ακολουθία RNA. Παίζει σημαντικό ρόλο στην επίτευξη γενετικής ποικιλομορφίας και μπορεί να συμβάλλει στην πρωτεϊνική ακολουθιακή ποικιλομορφία. Ένα από τα κύρια είδη της στα θηλαστικά είναι η αλλαγή από Α σε Ι που καταλύεται από την οικογένεια ενζύμων ADAR και θεωρείται ότι έχει μεγάλη σημασία καθώς έχει συσχετιστεί με διάφορες ασθένειες όπως νευροεκφυλιστικές, καρδιαγγειακές ασθένειες και καρκίνο. Η καρδιακή ανεπάρκεια, ένα περίπλοκο σύνδρομο χαρακτηριζόμενο από την ανικανότητα της καρδιάς να αντλεί αίμα αποτελεσματικά, προκύπτει από διάφορες αιτιολογίες όπως η στεφανιαία νόσος, η υπέρταση και ειδικότερα, οι καρδιομυοπάθειες. Οι καρδιομυοπάθειες, ασθένειες που επηρεάζουν κυρίως τον καρδιακό μυ, οδηγούν σε αλλαγές της καρδιακής δομής και λειτουργίας, μειώνοντας την ικανότητα της καρδιάς να αντλεί αίμα αποτελεσματικά. Αυτές οι καταστάσεις, χωρίζονται σε διαφορετικές κατηγορίες και παρουσιάζουν έναν πλούσιο τομέα για έρευνα σχετικά με πιθανούς βιοδείκτες λόγω των διαφορετικών αιτιών, συμπτωμάτων και επιπτώσεων τους στην καρδιακή λειτουργία. Στην έρευνά μας χρησιμοποιήσαμε τα πλεονεκτήματα των τεχνολογιών NGS και της βιοπληροφορικής προκειμένου να κατανοήσουμε περίπλοκες ασθένειες όπως η καρδιακή ανεπάρκεια και οι καρδιομυοπάθειες. Στόχος μας ήταν να προσδιορίσουμε τα διακριτά προφίλ RNA στοιχειοθεσίας σχετικά με συγκεκριμένες ασθένειες και να επιλέξουμε βιοδείκτες ασθενειών μέσω RNA, επιτρέποντας μια εμβάθυνση στην ανάλυση των συμβάντων RNA στοιχειοθεσίας και τη σημασία τους στην ασθένεια. Χρησιμοποιήσαμε μοντέλα μηχανικής μάθησης για να εξετάσουμε τα προφίλ RNA στοιχειοθεσίας, εντοπίζοντας μοτίβα και δυνητικούς δείκτες RNA στοιχειοθεσίας για ασθένειες πιο αποτελεσματικά. Αξιοποιώντας δημόσια διαθέσιμα σετ δεδομένων από ιστούς καρδιάς και δείγματα αίματος, ακολουθήσαμε μια ολοκληρωμένη προσέγγιση που περιλάμβανε τον συλλογή δεδομένων, την επεξεργασία τους ώστε να έχουμε τη σωστή ποιότητα, τα δεδομένα ευθυγραμμίστηκαν με το γονιδιώμα, και κατόπιν εντοπίστηκαν τοποθεσίες RNA στοιχειοθεσίας, οι οποίες επεξεργάστηκαν κατάλληλα ώστε να χρησιμοποιηθούν σε μοντέλα μηχανικής μάθησης. Αυτές οι μέθοδοι διευκόλυναν την ταυτοποίηση σημαντικών διαφορών στην RNA στοιχειοθεσία μεταξύ των ασθενών και των υγιών καταστάσεων, υποδεικνύοντας μια σύνδεση με τους μηχανισμούς της ασθένειας. Η ανάλυση των δεδομένων αλληλουχίας RNA από βιοψίες ιστού καρδιάς μετά την απόκτηση και προεπεξεργασία δεδομένων αποκάλυψε διακριτικά προφίλ RNA στοιχειοθεσίας στις καρδιομυοπάθειες και προσδιόρισε προφίλ που συγκρίθηκαν σε διάφορες καρδιομυοπάθειες για να βρεθούν κοινά μοριακά μονοπάτια. Προσπαθήσαμε να δούμε πώς αυτές οι τροποποιήσεις συσχετίζονται με γνωστά προφίλ, και επίσης ερευνήσαμε την παρουσία αυτών των τροποποιήσεων σε δείγματα αίματος, αποκαλύπτοντας πιθανούς νέους μη επεμβατικούς βιοδείκτες για αυτές τις καρδιακές παθήσεις. Τέλος, εφαρμόσαμε μια προσέγγιση μηχανικής μάθησης για να κατανοήσουμε και να προβλέψουμε τη σύνδεση των γεγονότων RNA στοιχειοθεσίας που βρέθηκαν στο αίμα με ασθενείς και υγιείς δείγματα βάσει των παρατηρηθέντων αλλαγών, ώστε να μπορέσουμε να διαμορφώσουμε ένα μοντέλο για την ταξινόμηση των ασθενών βάσει αυτών.