Σύνθεση και φαρμακοχημική μελέτη υποκατεστημένων πυριμιδινών και παραγώγων τους
Creators: name: Μυριαγκού, Μάλαμα Αντωνίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2022
Subjects: πυριμιδινικά παράγωγα
αντιφλεγμονώδη
αντιοξειδωτικά
pyrimidine derivatives
anti-inflammatory
antioxidants

description: Πολυπαραγοντικές χαρακτηρίζονται οι ασθένειες που προκαλούνται από πολλαπλές γενετικές και περιβαλλοντικές αιτίες. Η αποτελεσματική αντιμετώπισή τους απαιτεί τη χορήγηση πολλών διαφορετικών φαρμακομορίων που το καθένα έχει έναν διαφορετικό βιολογικό στόχο. Λόγω των προβλημάτων που προκύπτουν από τη χρήση της πολυφαρμακίας, δηλαδή τη μη συμμόρφωση του ασθενούς στο θεραπευτικό σχήμα και την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών από τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκου – φαρμάκου, το ενδιαφέρον των ερευνητών έχει στραφεί στη σύνθεση υβριδικών μορίων. Η υβριδοποίηση βιολογικά δραστικών μορίων οδηγεί σε ένα ενιαίο μόριο με δράση σε πολλαπλούς στόχους, συνδυάζοντας τις δράσεις των επιμέρους μορίων. Η φλεγμονή και ο καρκίνος αποτελούν πολυπαραγοντικές παθήσεις όπου εμπλέκεται το ένζυμο λιποξυγονάση. Η λιποξυγονάση είναι το ένζυμο που καταλύει την υπεροξείδωση του αραχιδονικού οξέος προς σχηματισμό λευκοτριενίων. Τα προϊόντα μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος, γνωστά και ως εικοσανοειδή, είναι ικανά να δρουν τόσο ως μεσολαβητές της φλεγμονής όσο και να προάγουν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Στην παρούσα εργασία, συντέθηκαν δύο ομάδες ενώσεων με τη βοήθεια μοριακής πρόσδεσης και μελετών φαρμακο-ομοιότητας. Η πρώτη ομάδα είναι α,β-ακόρεστες κετόνες (χαλκόνες), οι οποίες σύμφωνα με βιβλιογραφικά δεδομένα έχουν δράσεις όπως η αντικαρκινική, η αντιοξειδωτική, η αντιμικροβιακή και η αντιφλεγμονώδης. Η δεύτερη ομάδα ενώσεων είναι υβριδικά μόρια πυριμιδίνης και πυριδίνης, που προέρχονται από την αντίδραση των χαλκονών με την 6-αμινο-2-θειοουρακίλη. Για τα πυριμιδινικά παράγωγα αναφέρονται δράσεις όπως η αντικαρκινική, η αντιική, η αντιφλεγμονώδης και η αντιμικροβιακή. Οι ενώσεις που συντέθηκαν ταυτοποιήθηκαν με προσδιορισμό του σημείου τήξης και με φασματοσκοπικές τεχνικές (IR, 1H NMR, 13C NMR, LC-MS). Στη συνέχεια, οι ενώσεις που συντέθηκαν αξιολογήθηκαν in vitro για την ικανότητά τους i) να αλληλεπιδρούν με τη σταθερή ελεύθερη ρίζα DPPH, ii) να αναστέλλουν την υπεροξείδωση του λινελαϊκού οξέος επαγόμενη από το AAPH, iii) να αναστέλλουν τη λιποξυγονάση φυτικής προέλευσης (σόγια) και iv) να αλληλεπιδρούν με τη γλουταθειόνη. Επίσης, πραγματοποιήθηκε πειραματικά ο υπολογισμός της λιποφιλικότητας των ενώσεων με χρωματογραφία λεπτής στιβάδας αντίστροφης φάσης και προσδιορίστηκαν οι τιμές RM. Από τα αποτελέσμα των in vitro δοκιμασιών προέκυψε πως οι ενώσεις δεν αλληλεπιδρούν σημαντικά με τη σταθερή ελεύθερη ρίζα DPPH. Την καλύτερη αντιοξειδωτική δράση, με αναστολή της επαγόμενης από το AAPH λιπιδικής υπεροξείδωσης, εμφάνισαν οι ενώσεις P34 και P35. Την ισχυρότερη ανασταλτική δράση επί της SLOX – 1 εμφάνισαν τα υβρίδια P23, P33 και η χακόνη P27 με τιμές IC50 = 42 μΜ, 47.5 μΜ και 17 μΜ, αντίστοιχα. Από τη μελέτη αλληλεπίδρασης των ενώσεων κατά την επώαση με γλουταθειόνη, διαπιστώθηκε πως όλες οι ενώσεις, πλην της P28, παρουσιάζουν ικανότητα σύζευξης με τη γλουταθειόνη, γεγονός που μπορεί να αξιοποιηθεί για την περαιτέρω διερεύνηση της αντικαρκινικής δράσης τους
description: Multifactorial diseases are caused by multiple genetic and environmental factors. Their effective treatment demands the use of many different drugs, each of them having a discrete biological target. Polypharmacy can lead to several problems, like non – compliance of the patient with medication and the risk of adverse effects due to drug interactions. For these reasons, researchers turned their attention to the synthesis of hybrid molecules. The hybridization of biologically active molecules results in a single molecular entity which could interact with multiple biological targets and therefore, could be used as therapeutic agent for multifactorial diseases.Inflammation and cancer are considered as multifactorial disorders in which lipoxygenase is implicated. Lipoxygenase is an enzyme that catalyzes the peroxidation of arachidonic acid, leading to the formation of leukotrienes. The arachidonic acid metabolites, also known as eicosanoids, are assumed to act as inflammatory mediators as well as to promote proliferation of cancer cells.The present dissertation focuses on the synthesis of two classes of compounds with the aid of molecular binding and drug-likeness studies. The first one is α,β-unsaturated ketones (chalcones) which, according to bibliography, exhibit anticancer, antioxidant, anti-inflammatory and antimicrobial activities, among others. The second class of compounds are hybrid molecules of pyridine and pyrimidine (pyrido[2,3-d]pyrimidines), resulting from the combination of chalcones with 6-amino-2-thiouracil. Pyrimidine derivatives exhibit many biological activities e.g., antioxidant, anticancer, anti-inflammatory, antivirus etc. The characterization of the synthesized compounds was carried out both by the determination of the melting point and by spectroscopic techniques (IR, 1H NMR, 13C NMR, LC-MS). All the compounds were studied for their ability to i) interact with the stable free radical DPPH, ii) inhibit the AAPH-induced linoleic acid peroxidation, iii) inhibit soybean lipoxygenase and iv) interact with glutathione. Moreover, the lipophilicity of the compounds was experimentally calculated with reversed-phase thin layer chromatography and the RM values were determined. The results show that the synthesized compounds do not interact significantly with the stable free radical DPPH. Compounds P34 and P35 were found to have the best antioxidant activity, as inhibitors of the AAPH-induced linoleic acid peroxidation. Compounds P23, P33 and P27 exhibited the highest anti-LOX activity with IC50 values of 42 μΜ, 47.5 μΜ and 14 μΜ, respectively. All the compounds except for P28 can conjugate with glutathione, which can be used for further evaluation of their anticancer activity