Die Bedeutung von Angiotensin II und "Peroxisome Proliferator-Activated Receptors" in vaskulären Zellen bei der Entstehung der Atheroskleose
Creators: name: Kintscher, Ulrich
Publisher: name: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Year: 2004
Subjects: subject: Inflammation
subject: Angiotensin II
subject: Atherosklerose
subject: PPARs
subject: Atherosclerosis
subject: 610 Medizin
subject: 33 Medizin
subject: YC 1100

description: Die Entstehung atherosklerotischer Gefässwandveränderungen ist ein chronischer Prozess, welcher durch vaskuläre pro-atherosklerotische Wachstumsfaktoren und anti-atherosklerotisch wirkende Modulatoren in der Gefässwand reguliert wird. Angiotensin II ist sowohl in in-vitro als auch in in-vivo Studien als ein zentraler pro-atherosklerotischer Wachstumsfaktor identifiziert worden. Pro-atherosklerotische in-vitro Effekte von Angiotensin II resultieren in einer massiven Zunahme atherosklerotischer Läsionen durch Angiotensin II im Tiermodell. Die pro-atherosklerotische Funktion von Angiotensin II wird parallel durch klinische Daten unterstützt, in denen gezeigt wird, dass die Angiotensin II Blockade durch ACE-Inhibitoren oder AT1-R Antagonisten zu einer Reduktion atherosklerotischer Gefässwandveränderungen führt, was letztendlich in einer Senkung der kardiovaskulären Mortalität resultiert. Demgegenüber stehen multiple atherosklerose-hemmende Faktoren in der Gefässwand. In der Gruppe dieser Faktoren spielen die nukleären Hormonrezeptoren der Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) eine wichtige pathophysiologische und klinische Rolle. Aktiviert durch endogene Liganden supprimieren PPARs pro-atherosklerotische Abläufe in der Gefässwand. Eine zusätzliche Aktivierung wird durch exogene, synthetische Liganden erreicht, welche in der Therapie metabolischer Erkrankungen bereits klinisch eingesetzt werden. Zwei PPAR Isoformen sind in der Gefässwand überwiegend exprimiert, PPARa und PPARg. Beide Isoformen vermitteln anti-atherosklerotische Effekte durch die transkriptionelle Regulation unterschiedlicher Zielgene. Wir untersuchten die PPAR-vermittelte Regulation dieser Zielgene und konnten neue molekulare Wirkmechanismen, welche den anti-atherosklerotischen Wirkungen von PPARa- und PPARg-Liganden zugrunde liegen identifizieren. In weiterführenden Arbeiten konnten wir zeigen, dass multiple bidirektionale Interaktionen zwischen Angiotensin II und PPARs bestehen, welche einen wesentlichen Einfluss auf die Entstehung und Progression atherosklerotischer Gefässveränderungen haben.
description: The development of atherosclerosis is a chronic process, which is tightly regulated by pro-atherosclerotic vascular growth factors and anti-atherosclerotic modulators in the vessel wall. Angiotensin II has been identified in in-vitro and in-vivo studies as a central pro-atherosclerotic growth factor. Angiotensin II-infusion in mice results in a profound induction of atherosclerotic lesions in the aorta. In parallel, clinical studies have demonstrated that blockade of the renin-angiotensin-system by AT1R-antagonists or ACE-inhibitors significantly lowers the incidence of atherosclerotic diseases. The pro-atherosclerotic actions of angiotensin II are counterbalanced by multiple anti-atherosclerotic modulators present in the vessel wall. The peroxisome proliferators-activated receptors (PPARs), including the isoforms alpha and gamma, are ligand-activated nuclear hormone receptors, present in the vascular wall, and exerting major anti-atherosclerotic actions. They function as transcriptional regulators of target genes involved in atherogenesis. We investigated PPAR-mediated target gene expression in vascular and inflammatory cells, and identified new anti-atherosclerotic mechanisms of these receptors. Finally we characterized bidirectional interactions between angiotensin II and PPARs, which might play a major role in the development of atherosclerosis in humans.