title: Interdisziplinäre Langzeitbetreuung von Kindern und Jugendlichen mit Tuberöser Sklerose: Ergebnisse aus der Kinder- und Jugendklinik der Universität Erlangen
Creators: name: Vecko, Julia
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 0
Subjects: subject: TSC
subject: Tuberöse Sklerose
subject: DDC Classification::6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften :: 61 Medizin und Gesundheit :: 618 Gynäkologie, Geburtsmedizin, Pädiatrie, Geriatrie

description: Summary Background and aims Tuberous sclerosis complex (TSC) is a rare autosomal dominant disorder caused by mutations in TSC1 or TSC2. The clinical presentation is highly variable and includes neurological manifestations and multi-organ involvement. Age- and mutation-related symptoms and complications are known. Multidisciplinary care for patients of all ages and their families is an essential prerequisite for improving morbidity and long-term prognosis. The aim of the present study was to understand the complexity of the course of disease in children and adolescents and to define potential gaps in long-term care. Patients and methods In this single center cross-sectional study data of 35 patients, who last visited the neuropediatric department of the University Hospital Erlangen between 2005 and 2019, were evaluated. The study focuses on data on neurological manifestations, in particular epilepsy, behavior and cognitive development in relation to age and type of mutation. Data were collected from inpatient and outpatient medical records. Long-term data were analyzed retrospectively. Cognitive development was quantified on results of standardized assessments. Results In this single center study data of 35 children and adolescents (16 female and 19 male) with an average age of 13.5 years ± 7.8 (range 0.75-29.5) were analyzed. The average age at diagnosis was 1.3 years ± 3.5 (range 0.0-20.5), whereby 74.3 % diagnoses were made within the first year of life. In most patients the clinical symptoms that led to a diagnosis of TSC were seizure events (62.9 %) and cardiac rhabdomyomas (28.6 %). Among typical TSC-manifestations, structural brain lesions (cortical tubers, 91.4 % and subependymal nodules (SEN), 82.9 %), hypomelanotic macules (80.0 %) and cardiac rhabdomyomas (62.9 %) were the most common abnormalities. Epilepsy was diagnosed in 85.7 % (n=30). At seizure onset patients were on average 1.5 years ± 2.3 (range 0.0-10.0) old. Infantile spasms (IS), which appeared as first seizure type in 23.3 % of patients, manifested earlier (0.6 years ± 0.4, range 0.1-1.5) than focal seizures (1.8 years ± 2.5, range 0.0-10.0). 63.3 % of the patients developed epilepsy within the first year of life, 80.0 % during the first two years of life. 70.0 % (21/30) were not seizure-free at time of last presentation. 33.3 % of TSC patients showed average cognitive functioning, 33.3 % were developed below average and in 33.3 % of the cohort severe mental deficits were diagnosed. Severe intellectual impairment was more common in patients with IS and Lennox-Gastaut syndrome (LGS) (IS, 50.0 % and LGS, 100.0 %) compared to focal seizures (22.2 %). Early seizure onset was associated with a significantly poorer cognitive outcome (Mann-Whitney-U-Test: p=0.030). In 65.7 % of the cohort a result from genetic testing was available. Whereas in TSC1 a pathogenic mutation was found in 26.1 %, it was 65.2 % in TSC2. Mutation was not identified in 8.7 % (NMI). Genotype-phenotype analyses showed a younger age at diagnosis (0.6 ± 0.9, range 0.0-3.0 vs 4.3 ± 8.0, range 0.0-20.5, p=0.355), at seizure onset (0.6 ± 0.6, range 0.0-2.0 vs 3.2 ± 4.3, range 0.0-10.0, p=0.520) and a statistical significant correlation for TSC2 and SEN (83.3 % vs 16.7 %, p=0.015) and renal cysts (100.0 % vs 0.0 %, p=0.004). Conclusions This single center study emphasizes the phenotypic variability of TSC and the need for interdisciplinary long-term care. In agreement with recent reports the occurrence of IS or LGS and early seizure onset were indicators of severe intellectual impairment. Although the novel and promising therapeutic option of mTOR-inhibitors may have positive effects on the course of disease in many patients in the future, children and adolescents with TSC require multidisciplinary long-term care and structured transfer into adult healthcare systems (transition).
description: Zusammenfassung 1.1 Hintergrund und Ziele Die Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im TSC1- oder TSC2-Gen verursacht wird. Das klinische Erscheinungsbild ist heterogen und umfasst neben neurologischen Manifestationen eine Multiorganbeteiligung. Alters- und mutationstypische Symptome und Komplikationen sind bekannt. Eine multidisziplinäre Betreuung der Patienten aller Altersstufen und deren Familien gilt als wesentliche Voraussetzung zur Verbesserung der Morbiditätsrate und Langzeitprognose. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Komplexität der Erkrankungsverläufe bei Kindern und Jugendlichen zu erfassen und potenzielle Versorgungslücken zu definieren. 1.2 Patienten und Methoden In der vorliegenden monozentrischen Querschnittsanalyse wurden 35 Patienten mit TSC eingeschlossen, die sich zuletzt im Zeitraum zwischen 2005 und 2019 in der neuropädiatrischen Abteilung der Kinder- und Jugendklinik des Universitätsklinikums Erlangen vorstellten. Schwerpunkte der Erhebung waren Daten zu neurologischen Manifestationen, insbesondere Epilepsie, Verhalten und kognitive Entwicklung in Relation zum Alter und zum Mutationstyp. Die Datenerfassung erfolgte aus stationären und ambulanten Krankenakten. Daten zum Langzeitverlauf wurden retrospektiv analysiert. Entwicklungsneurologische Befunde wurden anhand der Ergebnisse standardisierter testpsychologischer Diagnostikverfahren erfasst. 1.3 Ergebnisse und Beobachtungen Für die Querschnittsanalyse wurden Daten von 35 Kindern und Jugendlichen (16 weiblich und 19 männlich) im mittleren Alter von 13.5 Jahren ± 7.8 (SW 0.75-29.5) analysiert. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung betrug 1.3 Jahre ± 3.5 (SW 0.0-20.5), wobei 74.3 % der Kinder innerhalb des ersten Lebensjahres diagnostiziert wurden. Die häufigsten Befunde bei Erstmanifestation waren zerebrale Anfälle (62.9 %) und kardiale Rhabdomyome (28.6 %). Die häufigsten Organmanifestationen, die im Verlauf beobachtet werden konnten, waren strukturelle ZNS-Anomalien (kortikale Tubera, 91.4 % und subependymale Knötchen (SEN), 82.9 %), Depigmentierungen (80.0 %) und kardiale Rhabdomyome (62.9 %). Bei 85.7 % der TSC-Patienten (n = 30) wurde eine Epilepsie im mittleren Alter von 1.5 Jahren ± 2.3 (SW 0.010.0) diagnostiziert. Blitz-Nick-Salaam-Anfälle (BNS-Anfälle), die bei 23.3 % der Patienten als erste Anfallsform auftraten, wurden im mittleren Alter von 0.6 Jahren ± 0.4 (SW 0.1-1.5) früher als fokale Anfälle (1.8 Jahre ± 2.5, SW 0.0-10.0) manifest. 63.3 % der Anfälle traten innerhalb des ersten Lebensjahres, 80.0 % innerhalb der ersten zwei Lebensjahre auf. Zum Zeitpunkt der letzten Vorstellung waren 70.0 % der Patienten mit Epilepsie (21/30) nicht anfallsfrei. 33.3 % der Patienten mit TSC wiesen durchschnittliche und 33.3 % unterdurchschnittliche kognitive Leistungen auf. Die Diagnose einer schweren Intelligenzminderung lag bei 33.3 % der Patienten vor. BNS-Anfälle und ein Lennox-GastautSyndrom (LGS) gingen häufiger (BNS, 50.0 % und LGS, 100.0 %) mit schwerer Intelligenzminderung einher als fokale Anfälle (22.2 %). Ein früher Anfallsbeginn war mit einer signifikant schlechteren kognitiven Leistungsfähigkeit assoziiert (Mann-Whitney-U-Test: p = 0.030). Bei 65.7 % der Patienten lag eine genetische Analyse vor, die bei 26.1 % eine TSC1- und bei 65.2 % eine TSC2-Mutation nachwies. Bei 8.7 % der Untersuchten konnte keine Mutation nachgewiesen werden (NMI). Genotyp-Phänotyp-Korrelationen ergaben ein jüngeres Alter bei Diagnosestellung (0.6 ± 0.9, SW 0.0-3.0 vs. 4.3 ± 8.0, SW 0.0-20.5, p = 0.355), bei Manifestation der Epilepsie (0.6 ± 0.6, SW 0.0-2.0 vs. 3.2 ± 4.3, SW 0.0-10.0, p = 0.520) und eine signifikant erhöhte Prävalenz an SEN (83.3 % vs. 16.7 %, p = 0.015) und renalen Zysten (100.0 % vs. 0.0 %, p = 0.004) bei Patienten mit TSC2-Mutationen im Vergleich zu TSC1-Mutationen. 1.4 Schlussfolgerungen Die vorliegende monozentrische Studie betont die phänotypische Variabilität der TSC und den Bedarf an interdisziplinärer Langzeitbetreuung. Als Indikatoren für eine schwere Intelligenzminderung konnten das Auftreten einer BNS-Epilepsie bzw. eines LennoxGastaut-Syndroms und ein früher Anfallsbeginn in Übereinstimmung mit Literaturangaben bestätigt werden. Obwohl die neue und vielversprechende Option einer mTOR-InhibitorTherapie zukünftig den Krankheitsverlauf bei vielen Patienten positiv beeinflussen kann, bedürfen die Kinder und Jugendlichen mit TSC unverändert einer multidisziplinären Langzeitbetreuung und strukturierten Überführung in die Erwachsenenmedizin (Transition).