Θεωρητική και πειραματική μελέτη της επίδρασης πλαστικοποιητών στην παρασκευή στερεών διασπορών δυσδιάλυτων φαρμάκων σε θερμοπλαστικά πολυμερή
Creators: name: Καραγιάννη, Άννα Κωνσταντίνου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2019
Subjects: Στερεές διασπορές
Μοριακές προσομοιώσεις
Εξώθηση θερμού τήγματος
Solid dispersions
Molecular Modelling
Hot Melt Extrusion

description: Στην παρούσα εργασία, πραγματοποιήθηκε θεωρητική και πειραματική μελέτη μιγμάτων πολυμερικών φορέων-πλαστικοποιητών καθώς και πολυμερικών φορέων-φαρμάκων, που δύνανται να χρησιμοποιηθούν για την παραγωγή στερεών διασπορών με τη μέθοδο εξώθησης θερμού τήγματος. Οι ιδιότητες στερεών διασπορών δυσδιάλυτων φαρμάκων σε δύο θερμοπλαστικά πολυμερή, συγκεκριμένα στο συμπολυμερές πολυβίνυλο καρπολακταμο-οξικής πολυβίνυλο-πολυαιθύλενο γλυκόλης και πολυβινυλοαλκοόλη (PVA), αξιολογήθηκαν υπό την επίδραση διάφορων πλαστικοποιητών, με τη βοήθεια μοριακών προσομοιώσεων και ρεολογικών μελετών. Στο πρώτο μέρος της μελέτης, χρησιμοποιήθηκε το συμπολυμερές Soluplus® (SOL) και εφαρμόστηκε μοριακή προσομοίωση ώστε να προβλεφθούν ιδιότητες των συστημάτων όπως το Tg, η αναμιξιμότητα και οι παράμετροι διαλυτότητας. Πιο ειδικά, εξετάστηκε η επίδραση τριών ευρέως χρησιμοποιούμενων πλαστικοποιητών, του κιτρικού οξέος, του κιτρικού τριαιθυλεστέρα και της πολυαιθυλενογλυκόλης (PEG), στις ιδιότητες του συμπολυμερούς. Με τη χρήση προσομοιώσεων Μοριακής Δυναμικής και Μοριακής Πρόσδεσης, αξιολογήθηκε η πλαστικοποιητική τους δράση, η αναμιξιμότητα τους με το πολυμερές και οι μεταξύ τους αλληλεπιδράσεις, ενώ ο καταλληλότερος πλαστικοποιητής, το PEG, επιλέχθηκε για την παρασκευή στερεών διασπορών φαρμάκων. Πειραματικά δεδομένα (Διαφορική θερμιδομετρία Σάρωσης και φασματοσκοπία ATR-FTIR) επιβεβαίωσαν τις in silico προβλέψεις. Στην πολυμερική μήτρα SOL-PEG ενσωματώθηκαν φάρμακα με διαφορετικές θερμικές ιδιότητες και ικανότητα σχηματισμού υάλου, ώστε να επεκταθεί το παραπάνω προτεινόμενο μοριακό μοντέλο για συστήματα άμορφων στερεών διασπορών. Οι μοριακές και θερμικές ιδιότητες αξιολογήθηκαν, όπως και παραπάνω, με προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής και πρόσδεσης με πολύ καλή αντιστοιχία με τα πειραματικά αποτελέσματα. Τελικά, αναπτύχτηκε ένα ρεαλιστικό μοριακό πρότυπο για την επιτυχή παρασκευή άμορφων στερεών διασπορών. Στο δεύτερο μέρος της μελέτης χρησιμοποιήθηκε η πολυβινυλοαλκοόλη (PVA) και η ικανότητα παραγωγής στερεών διασπορών με εξώθηση θερμού τήγματος και η πλαστικοποιητική επίδραση διάφορων πλαστικοποιητών, όπως της σορβιτόλης, του κιτρικού τριαιθυλεστέρα και διαφορετικών βαθμών πολυαιθυλενογλυκόλης, σε μίγματα πολυμερών πολυβινυλοαλκοόλης (PVA), εξετάστηκαν με τη βοήθεια του τριχοειδούς ροομέτρου. Η ρεολογία τήγματος χρησιμοποιήθηκε ως εργαλείο πρόβλεψης της ικανότητα εξώθησης μιγμάτων μέσω ΗΜΕ και της επακόλουθης 3D εκτύπωσης των παραγόμενων νηματίων, καθώς και για την εύρεση των βέλτιστων παραμέτρων επεξεργασίας κατά την θερμοεξώθηση. Με τη βοήθεια ενός τριχοειδούς ροομέτρου ως εργαλείο μελέτης της ρεολογίας τηγμάτων ή ως εξωθητή εμβόλου, επιλέχθηκαν συνθέσεις, οι οποίες εξωθήθηκαν σε εξωθητή διπλού κοχλία, παρέχοντας νημάτια άμορφων στερεών διασπορών, με καλές μηχανικές ιδιότητες και καλή ικανότητα 3D εκτύπωσης.
description: In the present work, a theoretical and experimental study for polymer-plasticizer mixtures as well as drug-polymer-plasticizer mixtures, suitable for the production of solid dispersions via Hot Melt Extrusion (HME), was conducted. The solid dispersion relevant properties of poorly soluble drugs into thermoplastic polymers, were examined with the aid of molecular simulations and rheological studies, using different plasticizers. In the first part of the study Soluplus® copolymer was selected, and molecular modelling was employed for the prediction of various properties of the systems, such as Tg, miscibility and solubility parameters. Specifically, the effect of three commonly used plasticizers, namely, citric acid (CA), triethyl citrate (TEC) and polyethylene glycol (PEG), on the polymer’s properties was evaluated. With the aid of molecular dynamics and docking simulations, the plasticizing effect, the miscibility with the polymer and their interactions were assessed, while the most suitable plasticizer, i.e. PEG, was selected for the production of drugs’ solid dispersions. Experimental measurements (by differential scanning calorimetry and ATR-FTIR spectroscopy) verified the in silico predictions. In the SOL-PEG matrix, drugs with substantially different thermal properties and glass forming ability, were incorporated in order to extend the applicability of the proposed molecular model to amorphous solid dispersions. The molecular and thermal properties were evaluated as before, with the aid of molecular dynamics and docking simulations, providing very good agreement with the experimentally determined values. In the end, a realistic molecular model for the successful development of amorphous solid dispersions was developed. In the second part of the study, PVA was used and the feasibility of production of solid dispersions by Hot Melt extrusion (HME) and the plasticizing effect of several plasticizers, such as sorbitol, triethyl citrate (TEC), polyethylene glycol (PEG) of different grades, on PVA polymer mixtures, was examined. The rheology of the melt, determined by by capillary rheometry, was used as a predictive tool of the extrudability of the mixtures via HME and of the subsequent 3D printability of the produced filaments, as well as for the determination of optimized HME process parameters. The capillary rheometer was employed as melt rheology tool or as a ram extruder, while the selected formulations were extruded with a twin-screw extruder, providing filaments of amorphous solid dispersions with good mechanical properties and good 3D printability.