title: Role of TRPM8 and TRPA1 channels for the regulation of the vascular tone
title: Rolle von TRPM8 und TRPA1 Kanälen bei der Regulation des Gefäßtonus
Creators: name: Kurtz, Felix
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: Ionenkanäle
Patch-Clamp-Methode
EDHF
TRP
Elektrophysiologie
TRP-Kanäle
Medizin, Gesundheit
TRPM8
gap-junctions
vessel
ion-channels
Endothel
TRPA1
Gefäßtonus
vascular-tone ,

description: The vascular endothelium induces
      hyperpolarization and in consequence relaxation of vascular
      smooth muscle cells via the generation of
      endothelium-derived-hyperpolarzing factor (EDHF). Although
      the structural identity of EDHF has not yet been
      unequivocally clarified, there is agreement that the
      generation of EDHF is initiated by the activation of calcium
      regulated potassium channels (KCa) in endothelial cells. The
      local increases of calcium required to activate KCa can be
      brought by several signaling pathways. One among these is the
      activation of calcium permeable TRP-channels in the plasma
      membrane of endothelial cells. Based on preliminary evidence
      found in the literature this work aimed to define the roles
      of TRPM8 and of TRPA1 channels for endothelium mediated
      vasodilatation by means of pharmacology and
      electrophysiology. It was found that the established TRPM8
      channel activators menthol and icilin and the TRPA1 channel
      activator AITC all caused dose-dependent vasodilations of
      isolated perfused mouse carotid arteries. The vasodilatory
      effects of these drugs, however, were maintained even after
      mechanical removal of the endothelium, suggesting that the
      observed vasodilatations were not mediated by the
      endothelium. Moreover, the before mentioned channel
      activators did not induce TRP-like currents in endothelial
      cells isolated from mouse carotid arteries, again suggesting
      that TRPM8 and TRPA1 do not play major functional roles in
      endothelial cells. Menthol, however, induced a prominent
      cation current in isolated endothelial cells. Additionally
      menthol almost completely blocked an L-type channel like
      current in cultured vascular smooth muscle cells (A7R5). The
      latter effect likely explains the endothelium independent
      vasodilatation induced by menthol. In summary, the present
      work does not support a role of endothelial TRPM8 und TRPA1
      channels for the regulation of vessel diameter and in
      consequence of vascular resistance.
description: Über den endothelabhängigen
      Hyperpolarisation-Faktor (EDHF) induziert das Gefäßendothel
      eine Hyperpolarisation der direkt benachbarten
      Gefäßmuskelzellen und bewirkt so deren Relaxation. Gleichwohl
      die chemische Idendität des EDHF noch nicht geklärt ist, geht
      man davon aus, dass die EDHF Wirkung zunächst durch eine
      Aktivierung calciumregulierter Kaliumkanäle (KCa) im Endothel
      initiiert wird. Der hierfür erforderliche Anstieg der lokalen
      Calciumkonzentration in der Umgebung von KCa Kanälen kann
      über verschiedene Signalwege induziert werden. Ein
      bedeutsamer Weg dabei ist die Aktivierung von plasmalemmalen
      Kationenkanälen aus der Transient-Rezeptor-Potential (TRP)-
      Kanalfamilie, welche einen lokalen transmembranären
      Calciumeinstrom ermöglichen. Aufgrund präliminärer
      Literaturhinweise auf eine mögliche bedeutsame Rolle von
      TRPM8 und TRPA1 Kanälen für die endothelvermittelte
      Gefäßdilatation wurde in dieser Arbeit die Funktion dieser
      Kanäle als potentielle EDHF Induktoren pharmakologisch und
      elektrophysiologisch charakterisiert. Dazu wurde zunächst die
      Wirkung etablierter TRMP8 Aktivatoren (Menthol und Icilin)
      und eines TRPA1 Aktivators (AITC) auf den Gefäßwiderstand
      isoliert perfundierter Ateriae carotides der Maus untersucht.
      Alle genannten Substanzen induzierten konzentrationsabhängig
      Dilatationen, in unterschiedlichem Ausmaß, wobei die stärkste
      Dilatation mit Icilin zu beobachten war. Die
      gefäßdilatierende Wirkung dieser Substanzen blieb allerdings
      auch nach mechanischer Endotheldenudierung erhalten, was für
      eine endothelunabhängige Dilatation spricht. In Einklang
      damit konnten mit den genannten TRP-Kanalaktivatoren auch
      keine TRP-charakteristischen Transmembranströme in isolierten
      Endothelzellen aus den Arteriae carotides induziert werden,
      was gegen eine wesentliche funktionelle Rolle von TRMP8 und
      TRPA1 Kanälen in Endothelzellen spricht. Beobachtet wurde die
      Aktivierung eines kräftigen Kationenausstromes durch Menthol
      in isolierten Endothelzellen, sowie eine nahezu komplette
      Hemmung eines Kationeneinstromes (wahrscheinlich L-Typ
      Calciumkanäle) durch Menthol in kultivierten glatten
      Gefäßmuskelzellen (A7R5 Zellen). Die Hemmung der L-Typ
      Calciumkanäle durch Menthol könnte eine Erklärung für
      endothelunabhängige vasodilatierende Wirkung von Menthol
      bieten. Eine Beteiligung endothelialer TRPM8 und TRPA1 Kanäle
      bei der Regulation des Gefäßtonus konnte allerdings im Rahmen
      dieser Arbeit nicht bestätigt werden.