title: Photochemical linkers for laser-induced drug release from polymeric intraocular lens
title: Photochemische Linkerstrukturen zur laserinduzierten Wirkstofffreisetzung aus polymeren Intraokularlinsen
Creators: name: Liese, Julia
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: Grauer Star
Fluorouracil
Wirkstofffreisetzung
Zwei-Photonen-Absorption
Nichtlineare Absorp
Chemie
Cataracta secundaria
Two-photon-absorption
Kontrollierte Wirkstofffreisetzung
Neodym-YAG-Laser

description: Cataract is a disease caused by a
      dysfunction of the metabolism in the eye which leads to an
      opacification of the natural ophthalmic lens. About 18
      million people worldwide have already lost their vision by
      cataract and 2 millions new incidences are estimated per
      year. The course of the disease leads to a painless loss of
      sight, decreasing of the acuity and higher sensitivities
      towards glares. In the progression, a gray or brown
      discolouration of the lens develops and the patient may loose
      his vision completely. The reasons for the opacification vary
      and they are still under extensive research, but most cases
      of cataract are related to the aging process. The sole
      treatment of cataract is replacing the opacified natural lens
      with a polymer intraocular lens (IOL) via surgery. A typical
      complication of this treatment is secondary cataract or
      posterior capsule opacification (PCO), occuring in almost 50
      % of all cases within 5 years. Retained ephitelical cells
      migrate onto the IOL and the anterior and posterior capsule
      bag and cause a progressive deterioration of the visual
      acuity. The state-of-the-art treatment for PCO is Nd:YAG
      laser capsulotomy where the posterior capsule bag is
      destroyed to improve the transparency of the field of vision.
      However, this treatment has several drawbacks. The high
      energy beams may damage the IOL, the intraocular pressure is
      increased, which leads to glaucoma, and the retina can be
      damaged. Therefore another approach to treat PCO is
      investigated at present, which targets the epithelial cells
      via a photo-induced drug delivery system in the IOL. A
      cytotoxic drug is covalently bound to the polymer backbone of
      the IOL, which may be released via photochemical excitation
      when required. The linker cleavage occurs via a cyclobutane
      moiety which needs excitation at wavelengths below 300 nm,
      which are absorbed by the cornea. Therefore the required
      energy must be applied via a two-photon-processes (TPA) at
      wavelengths of 512 nm. This process guarantees a high
      selectivity for the linker and excellent spatial control of
      the drug release. This thesis describes the synthetical
      development of a new drug-linker-conjugate for the
      immobilisation of 5-fluorouracile as cycotoxic drug and the
      effectivities of photochemical cleavage and drug releases
      from functionalized polymer materials. 5-Fluorouracile (5FU)
      has already been proven as a suitable drug for opthalmic
      applications. Coumarin and another six other potential linker
      molecules were examined for the application as linker for
      5FU. Coumarin was the first molecule tested for this
      application, but showed several disadvantages. The lactone
      ring in the dimer is very vulnerable towards hydrolysis,
      which cannot be excluded in aqueous surroundings in the eye
      and leads to undesired reactions upon irradiation.
      Alternatively, several other molecules were examined, which
      were 1,1-dimethylnaphtalenone, 1,2-dihydronaphtalene,
      stilbene, cinnamic acid, 1,4-naphtoquinone and chalcone. In
      the course of the synthesis coumarin-, cinnamic acid-,
      1,2-dihydronaphtalene- and especially
      1,1-dimethylnaphtalenone-5FU dimers showed an unexpected
      [2+2]-cycloreversion reaction at higher temperatures. These
      temperatures are required for autoclaving the polymer
      material before insertion into the eye, the sole
      sterilisation method for hydrogels. According
      toWoodward-Hoffmann a thermal [2+2]-cycloreversion of the
      5FU-linkerconjugate is not allowed under these conditions.
      This interesting finding was thoroughly investigated and the
      reaction successfully elucidated via radical scavenging
      reactions and ESR measurements. The reaction does not occur
      via a concerted mechanism, but via radicals, which may
      undergo several different following reaction pathways.
      Although these kind of reactions have already been noticed in
      the past, the radical mechanism was experimentally proven for
      the first time in this work. However, this thermal
      instability of the dimers is unfavourable for the application
      as a drug delivery device. Therefore, two molecules from the
      remaining three stable dimers were chosen for further
      examination. New polymers were synthesized with
      1,4-naphtoquinone and chalcone as linkers for 5FU and proved
      the desired stability against higher temperatures and drug
      release via TPA processes. A general procedure for the
      synthesis of 5FU loaded polymers was developed in this thesis
      and successfully carried out with small modifications for
      coumarin, 1,1- dimethylnaphtalenone, 1,4-naphtoquinone and
      chalcone. The last three were further examined regarding
      photochemical properties, drug release and diffusion rates
      from the polymer material. Drug release was successfully
      carried out for all three of them, but only 1,4-naphtoquinone
      and chalcone have the desired thermal stability, which makes
      them suitable linkers for 5FU. Both have efficient TPA-cross
      sections which is advantageous for the application due to the
      possibility of using lower energies and/or shorter
      irradiation times in the eye.
description: Der Katarakt oder auch Grauer Star
      genannt, ist eine Erkankung des Auges, in deren Verlauf sich
      durch verschiedene Faktoren die ursprünglich klare Augenlinse
      trübt. Schätzungen gehen davon aus, dass etwa 18 Millionen
      Menschen ihr Sehvermögen durch Katarakt verloren haben und
      jährlich etwa 2 Millionen Erkrankungen hinzukommen. Das
      Hauptsymptom des Katarakts ist ein langsamer und schmerzloser
      Sehverlust. Die Sehschärfe nimmt ab, die Blendempfindlichkeit
      nimmt hingegen zu und die Umwelt wird zunehmend als
      verschwommen wahrgenommen. In fortgeschrittenem Stadium ist
      der Katarakt als graue oder bräunliche Verfärbung im Auge zu
      erkennen und der Patient erblindet. Obwohl die genauen
      Auslöser noch immer Gegenstand der Forschung sind und der
      Katarakt auch bei Kindern auftreten kann, gilt die Erkrankung
      mehrheitlich als alterungsbedingter Effekt. Die einzige
      Behandlungmöglichkeit stellt die operative Entfernung der
      natürliche Linse und ihr Ersatz durch eine künstliche
      polymere Intraokularlinse (IOL) dar. Eine in etwa 50 % der
      Fälle auftretende Komplikation dieser Methode ist der
      Nachstar (sekundärer Katarakt)[1, 2]. Dabei migrieren im Auge
      befindliche Ephitelzellen auf die IOL und den vorderen und
      hinteren Kapselsack, wodurch die Sicht wiederum stark
      beeinträchtigt wird. Neben der Möglichkeit den Nachstar durch
      eine Laserkapsulotomie, der nicht ungefährlichen thermischen
      Zerstörung der hinteren Wand des Kapselsacks, zu behandeln,
      wird derzeit ein neuer Ansatz auf der Basis von
      photoinduzierterWirkstofffreisetzung aus dem Linsenimplantat
      selbst untersucht. Dabei wird ein therapeutischerWirkstoff
      gegen die Ephitelzellen an der Polymerlinse über einen
      photochemischen Linker immobilisiert, der dann bei Bedarf
      durch eine gezielte photochemische Spaltung freigesetzt wird.
      Da die Linkerspaltung auf einer Cycloreversion eines
      Cyclobutanringes beruht, zu deren Spaltung über Ein-Photon-
      Absorption (SPA) Licht der Wellenlänge &lt; 300 nm benötigt
      wird und die Hornhaut für dieseWellenlänge undurchlässig ist,
      muss die benötigte Energie über einen Zweiphotonenprozess
      (TPA) zugeführt werden. Dies hat den Vorteil, dass die
      Wirkstofffreisetzung durch die zwei einzustrahlenden Photonen
      räumlich genau kontrollierbar ist. Die vorliegende Arbeit
      konzentriert sich auf die synthetische Entwicklung und
      Optimierung eines neuen Linkersystems zur Immobilisierung von
      5FU, einem bereits im Auge erprobten Zytostatikum, sowie der
      Effektivität der photochemischen Spaltung der synthetisierten
      Linker-Wirkstoff-Konjugate und der Charakterisierung der
      Freisetzung des Wirkstoffes aus dem fertigen Polymermaterial.
      Es wurden neben dem bereits bekannten Coumarin sechs weitere
      Monomere als Linker synthetisiert und getestet. Coumarin
      stellt das bereits bekannte System für die
      Wirkstoffimmobilisierung dar, brachte jedoch diverse Probleme
      für die Anwendung mit sich. Der Lactonring ist im Dimer stark
      hydrolyseempfindlich, weshalb nicht sichergestellt werden
      kann, dass das Coumarin im Hydrogel in wässriger Umgebung
      stabil ist. Als alternative Linker wurden
      1,1-Dimethylnaphtalenon, 1,2-Dihydronaphtalin, Stilben,
      Zimtsäure, 1,4- Naphtochinon und Chalkon evaluiert. Dabei
      zeigte sich, dass insbesondere 1,1-Dimethylnaphtalenon, aber
      auch Coumarin, Zimtsäure und 1,2-Dihydronaphtalin gegenüber
      erhöhten Temperaturen instabil waren. Thermische Stabilität
      ist jedoch für die Sterilisation durch Autoklavieren, der
      einzigen Sterilisationsmethode für hydrophile Polymere,
      unbedingt erforderlich. Nach denWoodward-Hoffmann-Regeln ist
      in diesem Falle die thermische [2+2]-Cycloreversion verboten.
      Daher wurde die Reaktion am 1,1-Dimethylnaphtalenon-H5FUDimer
      näher untersucht und der in diesem Fall nicht-konzertierte,
      sondern radikalische Mechanismus mittels
      Radikalfängerreaktionen und ESR aufgeklärt und erstmals
      bewiesen. Diese Entdeckung ist für die Anwendung als
      Linkersystem zur Immobilisierung von 5FU recht ungünstig. Aus
      diesem Grund wurden weitere Polymere mit den
      temperaturstabilen Linkern 1,4-Naphtochinon und Chalkon
      synthetisiert und analysiert. Diese Polymermaterialien
      zeigten sich im Autoklavierungstest stabil. Des weiteren
      wurde in dieser Arbeit eine generelle Vorschrift für die
      Synthese derartiger wirkstoffbeladener Polymere entwickelt,
      die mit jeweils auf die Monomere zugeschnittenen kleinen
      Modifikationen erfolgreich für Coumarin,
      1,1-Dimethylnaphtalenon, 1,4-Naphtochinon und Chalkon
      durchgeführt wurde. Letztere drei Monomere wurden genauer auf
      ihre photochemischen Eigenschaften, die 5FU-Freisetzung aus
      dem Polymer und das Diffusionsverhalten aus dem Hydrogel
      untersucht. Die Freisetzung von 5FU konnte für alle drei
      Polymere erfolgreich nachgewiesen werden. Aufgrund der
      Anforderung der Autoklavierbarkeit der Polymermaterialien
      erwiesen sich 1,4-Naphtochinon und Chalkon als die geeigneten
      Linker für 5FU. Zusätzlich besitzen beide im Vergleich zu
      früher untersuchten Linkermolekülen einen hohen
      Zwei-Photonen-Querschnitt, was vorteilhaft für die
      Laserfreisetzung ist, da hier geringere Energien bzw. kürze
      Bestrahlungszeiten im Auge angewendet werden können.