Metabolic alterations in T cells during the course of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)
Stoffwechselveränderungen in T Zellen im Verlauf der Chronisch Lymphatischen Leukämie (CLL)
Creators: name: Rial Saborido, Judit
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2023
Subjects: subject: DDC Classification::6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften :: 61 Medizin und Gesundheit :: 616 Krankheiten

description: Chronic lymphocytic leukemia (CLL), leukemia with the highest incidence amongst adults in Western countries, is characterized by the expansion and accumulation of malignant B cell clones in the peripheral blood (PB) and lymphoid tissues. Nowadays, the front-line treatment is the use of targeted therapies, including Bruton’s tyrosine kinase (BTK) and phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitors. In addition, CLL was one of the first malignancies where chimeric antigen receptor (CAR) T cells were used. Despite the wide variety of treatment regimens, CLL remains incurable. Among the underlying reasons are the protective tumor microenvironment (TME), where CLL cells establish interactions with other cell types to support their growth, and the immunocompromised T cell compartment. One of the most studied characteristics of the T cell compartment is the enrichment of highly differentiated T cells and the “pseudo-exhaustion” phenomenon, where T cells display increased expression of exhaustion markers and impaired cytotoxic activity but retain their ability to secrete cytokines. Given the well- established link between T cell differentiation and metabolism, and the lack of studies in this regard in the context of CLL, we sought out to study potential metabolic alterations that T cells might undergo during disease onset and progression. Using human CLL samples and two CLL murine models, we observed that T cells undergo metabolic activation during early disease, which can most likely be attributed to (hyper-)activation of the PI3K/AKT/mTOR pathway. However, at advanced disease stages, defined as a frequency of &gt;80% CLL cells among circulating mononuclear cells, T cells failed to maintain the previously observed enhanced metabolic activity while entering a rather exhausted state. At this time point, metabolic dysfunction was mostly evidenced by impaired mitochondrial fitness. We hypothesized that this metabolic exhaustion is driven by the constant antigen presentation caused by the high CLL burden and, at least in part, by the high uptake of lipids, which have the potential to induce mitochondrial dysfunction and lipotoxicity. Given these premises, we propose a mechanism to prevent T cell hyperactivation and to enhance mitochondrial fitness during disease progression. To do so, we treated T cells with short-chain fatty acids (SCFAs), known to activate the AMPK/PGC1/PPAR pathway. In contrast to the PI3K/AKT/mTOR pathway, which supports effector T cell differentiation by inducing aerobic glycolysis, AMPK rather supports oxidative phosphorylation and memory-like properties. In fact, we observed that SCFAs restored mitochondrial fitness even in presence of high CLL burden. Many advances still need to be made regarding SCFAs and their clinical application. However, we believe in their potential to restore T cell mitochondrial fitness in the context of CLL and likely other diseases where T cells undergo similar metabolic alterations.
description: Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist die am häufigsten auftretende Leukämie im Erwachsenenalter in westlichen Ländern. Sie ist gekennzeichnet durch Expansion und Akkumulation maligner B Zell Klone sowohl im peripheren Blut als auch in lymphatischen Organen. Heutzutage werden in erster Linie zielgerichtete Therapien eingesetzt. Darüber hinaus gehört die CLL zu den ersten malignen Erkrankungen, die mit CAR T Zellen behandelt wurden. Trotz des breiten Spektrums an Behandlungsmöglichkeiten, ist die CLL nach wie vor unheilbar. Dies ist unter anderem auf die schützende Tumormikroumgebung (TME) zurückzuführen, in der das CLL- Wachstum durch andere Zelltypen unterstützt wird, sowie auf das immungeschwächte T Zell-Kompartiment. Eines der am besten untersuchten Merkmale des T Zell- Kompartiments ist die Anreicherung hoch differenzierter T Zellen und das Phänomen der sogenannten Pseudo-Erschöpfung, bei dem T Zellen eine erhöhte Expression von Erschöpfungsmarkern und eine verminderte zytotoxische Aktivität aufweisen, aber weiterhin in der Lage sind, Zytokine zu freizusetzen. Angesichts der Tatsache, dass T Zell-Differenzierung und T Zell-Metabolismus eng miteinander verknüpft sind, es aber wenige Daten im Kontext der CLL gibt, haben wir versucht, die metabolischen Veränderungen der T Zellen während des Krankheitsverlaufs zu charakterisieren. Anhand von humanen CLL Proben und zwei CLL Mausmodellen konnten wir zeigen, dass T Zellen in den ersten CLL Stadien eine Stoffwechselaktivierung erfahren, die wahrscheinlich durch eine Hyperaktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Stoffwechselwegs vermittelt wird. Erreicht die Erkrankung ein fortgeschrittnes Stadium mit mehr als 80% CLL Zellen im peripheren Blut, konnten die T Zellen ihre erhöhte metabolische Aktivität nicht weiter aufrechterhalten und gingen in einen Erschöpfungzustand über. Zu diesem Zeitpunkt zeigt sich die metabolische Dysfunktion vor allem in einer Beeinträchtigung der mitochondrialen Fitness. Wir stellten die Hypothese auf, dass diese metabolische Erschöpfung durch die chronische T Zell-Aktivierung und, zumindest teilweise, durch die signifikante Aufnahme von Lipiden verursacht wird, die das Potenzial haben, eine mitochondriale Dysfunktion der T Zellen und Zelltod zu verursachen. Entsprechend verfolgen wir eine Möglichkeit die Hyperaktivierung der T Zellen zu verzögern und die mitochondriale Fitness im fortgeschrittenen Krankheitsstadium zu verbessern. Zu diesem Zweck behandelten wir T Zellen mit kurzkettigen Fettsäuren (SCFAs), von denen bekannt ist, dass sie sich positiv auf die Fitness und Funktion von T-Zellen auswirken. Interessanterweise stellten wir fest, dass SCFAs die mitochondriale Fitness selbst bei hoher CLL Belastung wiederherstellten, was wahrscheinlich durch die Aktivierung der AMPK/PGC1/PPAR-Achse erreicht wurde. Im Gegensatz zum PI3K/AKT/mTOR- 2 Signalweg, der die Differenzierung von Effektor T Zellen durch Induktion der aeroben Glykolyse unterstützt, ist dieser molekulare Signalweg dafür bekannt, dass er die oxidative Phosphorylation fördert und somit gedächtnisähnliche Eigenschaften bewahrt. Im Hinblick auf SCFAs und ihre klinische Anwendung müssen noch viele Untersuchungen unternommen werden, insbesondere bei ihres Wirkmechanismus und ihrer Verabreichung.