Θεραπείες στόχευσης της PCSK9 για την αντιμετώπιση της υπερχοληστερολαιμίας: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση:
Creators: name: Λιάκος, Αρης Ιωάννη
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2014
Subjects: μονοκλωνικά αντισώματα
μετα-ανάλυση
υπερχοληστερολαιμία
proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)
meta-analysis
hypercholesterolemia

description: Η αναστολή της proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) με χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων αποτελεί υποψήφιο θεραπευτικό στόχο για την αντιμετώπιση της υπερχοληστερολαιμίας. Στην παρούσα συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση μελετήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των αναστολέων της PCSK9 συγκριτικά με εικονικό φάρμακο ή άλλο υπολιπιδαιμικό παράγοντα σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία. Η βιβλιογραφική αναζήτηση πραγματοποιήθηκε στις ηλεκτρονικές βάσεις Medline, Embase και Cochrane Library καθώς και στα πρακτικά διεθνών συνεδρίων. Στη μετα-ανάλυση συμπεριλήφθηκαν μόνο τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με διάρκεια θεραπείας τουλάχιστον έξι εβδομάδες. Η εξαγωγή των δεδομένων και η αξιολόγηση της ποιότητας των επιλέξιμων μελετών έγινε από δύο ανεξάρτητους κριτές. Κύρια έκβαση ήταν η ποσοστιαία μεταβολή στη συγκέντρωση των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C). Επίσης, αξιολογήθηκε η επίδραση των αναστολέων της PCSK9 στο λιπιδαιμικό προφίλ καθώς και σε εκβάσεις ασφάλειας. Συνολικά 18 μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια για εισαγωγή στη μετα-ανάλυση. Σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο οι αναστολείς της PCSK9 ελάττωσαν τις LDL-C κατά 61.24% [95% διάστημα εμπιστοσύνης (confidence interval, CI) –66.16% έως –56.33%, I2 = 81%] σε σχήμα χορήγησης ανά δύο εβδομάδες και κατά 54.71% (95% CI –58.53% έως –50.90%, I2 = 75%) όταν χορηγήθηκαν ανά τέσσερις εβδομάδες, ενώ βελτίωσαν επίσης την ολική χοληστερόλη, τις λιποπρωτεΐνες υψηλής πυκνότητας και τα τριγλυκερίδια. Επιπλέον, οι αναστολείς της PCSK9 ήταν πιο αποτελεσματικοί από την εζετιμίμπη στη μείωση των LDL-C. Η θεραπεία με αναστολείς της PCSK9 ήταν γενικά καλά ανεκτή, ωστόσο παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το σχήμα των τεσσάρων εβδομάδων [λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο 1.67 (95% CI 1.05 έως 2.68, I2 = 0%]. Τα αποτελέσματα για τα καρδιαγγειακά συμβάματα και την ολική θνησιμότητα δεν ήταν καταληκτικά. Συμπερασματικά, οι αναστολείς της PCSK9 ελαττώνουν σημαντικά τις LDL-C και βελτιώνουν πολλές λιπιδαιμικές παραμέτρους η επίδρασή τους όμως σε «σκληρές» κλινικές εκβάσεις παραμένει αδιευκρίνιστη.
description: Inhibition of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) using monoclonal antibodies is a potential therapeutic target for the management of hypercholesterolemia. The present systematic review and meta-analysis evaluated the efficacy and safety of PCSK9 inhibitors compared with placebo or other lipid-lowering agents in patients with hypercholesterolemia. A bibliographic search was performed in electronic databases including Medline, Embase and the Cochrane Library and proceedings of international meetings. In the meta-analysis only randomized, controlled trials with at least six weeks duration of treatment were included. Data extraction and quality assessment of included studies were conducted by two independent reviewers. Primary outcome was percentage of change in low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C). Moreover, the effect of PCSK9 inhibitors on lipid profile and safety outcomes was assessed. In total 18 studies met the criteria for inclusion in the meta-analysis. Compared with placebo PCSK9 inhibitors reduced LDL-C by 61.24% (95% confidence interval (CI) –66.16% to –56.33%, I2 = 81%) for the every two weeks dosing schema and by 54.71% (95% CI –58.53% to –50.90%, I2 = 75%) when administered every four weeks, while also improving total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides. Furthermore, PCSK9 inhibitors were more effective than ezetimibe in reducing LDL-C. Therapy with PCSK9 inhibitors was generally well tolerated, nevertheless an increased incidence of upper respiratory tract infections in patients treated with the every four weeks dosing schema (odds ratio versus placebo 1.67, 95% CI 1.05 to 2.68, I2 = 0%) was noted. Results for cardiovascular events and mortality were inconclusive. In conclusion, PCSK9 inhibitors significantly reduced LDL-C and improved various lipid parameters but their effect on hard clinical endpoints remains uncertain.