Μελέτη σύνθεσης παραγώγων των Μαρινεοσινών και στερεοειδικών λακτονών
Creators: name: Γραμματικοπούλου, Μαργαρίτα Κωνσταντίνου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2018
Subjects: Μαρινεοσίνες
Φυσικά προϊόντα
Σύνθεση
Marineosins
Natural products
Synthesis

description: Στο πρώτο μέρος της διπλωματικής εργασίας παρουσιάζεται η προσπάθεια της ολικής σύνθεσης του φυσικού προϊόντος μαρινεοσίνη Α. Το 2008 απομονώθηκαν από έναν θαλάσσιο ακτινομύκητα τα φυσικά προϊόντα μαρινεοσίνες Α και Β. Το βιοσυνθετικό μονοπάτι από το οποίο προέρχονται, η ενδιαφέρουσα δομή τους (σπειρο-κέντρο και μακροκυκλικός δακτύλιος) και η βιολογική τους δράση ενάντια στον καρκίνο του παχέως εντέρου (IC50 = 0.5 μM για την μαρινεοσίνη Α), καθιστά τις ενώσεις αυτές ελκυστικούς συνθετικούς στόχους. Η ενασχόληση με τις μαρινεοσίνες, οδήγησε σε ενδιαφέρουσες εργασίες που αφορούν τη μελέτη τμημάτων των φυσικών προϊόντων μέσα από ενώσεις μοντέλα, ενώ η πρώτη ολική σύνθεση καθίσταται δυνατή μόλις το 2016. Στην παρούσα εργασία, παρουσιάζεται η πορεία που σχεδιάστηκε και ακολουθήθηκε στην προσπάθεια σύνθεσης των φυσικών προϊόντων. Σημαντικό στάδιο της σύνθεσης αποτελεί μία αντίδραση Sonogashira,ενώ η χρήση καταλυτικού συστήματος χρυσού οδηγεί στο σχηματισμό του σπειροαμιναλικού τμήματος του φυσικού προϊόντος. Στο δεύτερο μέρος της εργασίας αναλύεται το αντικείμενο της στοχευμένης μεταφοράς φαρμάκων. Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται στη χημειοθεραπεία, εμφανίζουν χαμηλή εκλεκτικότητα, προσβάλλοντας εκτός από καρκινικά κύτταρα και υγιή. Στην προσπάθεια μείωσης της κυτταροτοξικότητας, αναπτύχθηκε η στοχευμένη μεταφορά φαρμάκων. Με αυτό τον τρόπο, η ένωση-φάρμακο συνδέεται με ένα μόριο (στεροειδές, πεπτίδιο) το οποίο λειτουργεί ως μεταφορέας, οδηγώντας τον αλκυλιωτικό παράγοντα εκλεκτικά στα καρκινικά κύτταρα. Στο δεύτερο τμήμα της εργασίας, παρουσιάζεται η σύνθεση μίας νέας αλκυλιωτικής ένωσης και η σύζευξή της με ένα ομο-αζατροποποιημένο στεροειδές. Το υβριδικό μόριο, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί στη στοχευμένη μεταφορά φαρμάκων.
description: In this work, the synthetic efforts towards the natural product marineosin A are discussed. Since the discovery of the natural products marineosins A and B in 2008, these natural products have attracted great scientific attention. Due to their intriguing biosynthesis, their unique structure (spiro moiety and macrocyclic ring) and their promising biological activity (inhibition of human colon carcinoma with IC50 = 0.5 μM for marineosin A), marineosins have emerged as an appealing synthetic target. Interesting papers have been published, exploring fragments of marineosins structure, whereas a total synthesis wasn’t accomplished until 2016. In this work, the retrosynthetic analysis and the steps towards the synthesis of marineosins are presented. The synthesis involves a Sonogashira reaction, while the use of a goldcatalyst emerges as most useful, leading to the formation of the spiroaminal moiety of the natural product. In the second part of this work, a targeted drug delivery systemhas been developed. Alkylating agents, including compounds such as nitrogen mustards, are being widely used for their cytotoxic properties in anticancer therapy. However, due to their lack of selectivity, healthy cells are also being damaged by these drugs, causing serious side effects to patients. To overcome this drawback, the field of targeted drug delivery has emerged. The cytotoxic drug is attached to a compound (steroid, peptide etc) whichserves as a carrier, leading toincreased selectively towards cancer cells. Steroidal conjugates with alkylating agents have shown encouraging results. In this work, the synthesis of a novel nitrogen mustard and the formation of its steroidal conjugate is presented.