title: Sphingolipid Neurobiology of Schizophrenia and Its Treatment
title: Sphingolipid-Neurobiologie Der Schizophrenie Und Ihre Behandlung
Creators: name: Chestnykh, Daria
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2025

description: Schizophrenia is a chronic and devastating psychiatric disorder, that significantly aggravates patients’ quality and expectancy of life, and brings enormous socio-economic burden worldwide. Disruptions in cognitive functions, emotions, perceptions, social interactions and anomalous subjective experiences characterise the disease. Antipsychotic drugs (APDs) are a mainstay of pharmacological treatment against schizophrenia and possess mostly inhibitory action on dopamine D2 receptors (DRD2). Nevertheless, the efficacy of available APD pharmacotherapy remains far from satisfactory due to the severe side effects, loss of effects after long-term administration, and a considerable proportion of drug-resistant patients. Exploration of alternative pharmacological strategies is essential for the successful mitigating of schizophrenia outcomes. Recent scientific evidence has increasingly highlighted the contribution of aberrant sphingolipid metabolism in the underlying pathophysiology of the illness, suggesting a new avenue in APD development. Experiment I, therefore, focused on the investigation of schizophrenia-induced abnormalities in sphingolipid metabolism and its involvement in APD efficacy and failure in a rat model of amphetamine (AMPH)-induced psychosis. The results of Experiment I demonstrated the effective recovery of psychotic-like phenotype after short- (7 days) but not long-term (14 days) treatment with haloperidol (HAL, 0.5 mg/kg, via osmotic mini-pumps) through the decrease of hyperlocomotion and improvement of sensorimotor gating deficit. Remarkably, the behavioural effects of HAL were strongly associated with the activity of acid sphingomyelinase (ASM) in the prefrontal cortex (PFC). A 7-day administration of HAL rescued psychosis-induced elevation of ASM. Furthermore, a detailed sphingolipidomic analysis demonstrated a significant decline in ceramide levels specifically within the same brain region during the manifestation of psychotic symptoms and regardless of HAL treatment. Experiment II aimed to further investigate the role of prefrontal ASM activity in the emerging psychotic-like behaviour in an animal model. By targeting the heightened ASM activity with the selective ASM inhibitor, KARI201 (10 mg/kg, per os), we successfully reversed AMPH-induced behaviours without adverse sedative effects or cognitive deficits, which were associated with conventional HAL (1 mg/kg, per os) treatment. Moreover, KARI201 but not HAL administration rescued declined ceramide and sphingomyelin levels in the PFC of AMPH-sensitized rats. However, HAL was efficient in the normalising of sphingomyelin concentrations. These findings contribute to novel insights into the potential mechanisms underlying schizophrenia and propose a promising pharmacological intervention strategy that may offer improved treatment outcomes with reduced adverse effects. Hallucinations, delusions and other symptoms related to subjective reality interpretations are key for psychosis manifestations and diagnosis. However, such concepts are challenging for translational research in animal models to investigate the underlying mechanisms. Several attempts have been made to reproduce and quantitively analyse hallucination-like behaviour in rodents. Based on our observations in the previous behavioural experiments, the human Mirror-Gazing paradigm and evidence for rats’ mirror recognition, we used a modified place preference apparatus with a mirror and dim light to induce mirror illusions. Experiment III addressed the testing of the novel animal model to quantitively measure anomalous subjective experience in psychotic-like rats. Our findings demonstrated considerable mirror preference, resulting in the increased time spent in the mirror chamber, and the frequency and duration of interactions with it. AMPH sensitisation procedure alone did not impact this preference, whereas additional stimulation with the “challenge” dose induced mirror avoidance in psychotic-like animals. We suggest that AMPH stimulation in previously AMPH-sensitized animals might promote emerging of mirror illusion, similar to schizophrenic patients in a Mirror-Gazing test. Our findings are supported by the induced hallucination-like perceptions in mice after dopamine signal enhancement in the dorsal striatum. We, therefore, imply that the new behavioural paradigm of testing subjective experience in animals might benefit the deeper investigation of psychosis underlying neurobiology and be applied in preclinical research. Taken together, we developed a novel behavioural paradigm for exploring abnormal subjective experience in translational research and identified key players of disrupted sphingolipid metabolism associated with schizophrenia pathophysiology. In our animal model, we first demonstrated the restoring effects of direct ASM inhibition in the PFC using a novel selective compound, KARI201, on psychotic-like behaviour and ceramide and sphingomyelin levels. Our findings suggest an alternative or additional mechanism of action for newly developed APDs through the regulation of disrupted sphingolipid metabolism in schizophrenia.
description: Schizophrenie ist eine chronische und schwerwiegende psychiatrische Störung, die die Lebensqualität und Lebenserwartung der Patienten erheblich beeinträchtigt und weltweit eine enorme sozioökonomische Belastung darstellt. Störungen der kognitiven Funktionen, der Emotionen, der Wahrnehmungen, der sozialen Interaktionen und anomale subjektive Erfahrungen kennzeichnen die Krankheit. Antipsychotika (APD) sind eine Hauptstütze der pharmakologischen Behandlung der Schizophrenie und wirken hauptsächlich hemmend auf Dopamin-D2-Rezeptoren (DRD2). Dennoch ist die Wirksamkeit der verfügbaren APD-Pharmakotherapie bei weitem nicht zufriedenstellend, was auf die schweren Nebenwirkungen, den Wirkungsverlust nach langfristiger Verabreichung und einen beträchtlichen Anteil an arzneimittelresistenten Patienten zurückzuführen ist. Die Erforschung alternativer pharmakologischer Strategien ist für eine erfolgreiche Milderung der Folgen der Schizophrenie unerlässlich. Jüngste wissenschaftliche Erkenntnisse haben zunehmend den Beitrag eines gestörten Sphingolipid-Stoffwechsels zur zugrunde liegenden Pathophysiologie der Krankheit hervorgehoben, was einen neuen Weg in der APD-Entwicklung nahelegt. Experiment I konzentrierte sich daher auf die Untersuchung von schizophreniebedingten Anomalien im Sphingolipid-Stoffwechsel und deren Beteiligung an der Wirksamkeit und dem Scheitern der APD in einem Rattenmodell der Amphetamin (AMPH)-induzierten Psychose. Die Ergebnisse von Experiment I zeigten die effektive Erholung des psychoseähnlichen Phänotyps nach einer Kurzzeit- (7 Tage), nicht aber nach einer Langzeitbehandlung (14 Tage) mit Haloperidol (HAL, 0,5 mg/kg, über osmotische Minipumpen) durch die Verringerung der Hyperlokomotion und die Verbesserung des sensomotorischen Gating-Defizits. Bemerkenswerterweise waren die Verhaltenseffekte von HAL stark mit der Aktivität der sauren Sphingomyelinase (ASM) im präfrontalen Kortex (PFC) verbunden. Eine 7-tägige Verabreichung von HAL rettete die durch die Psychose ausgelöste Erhöhung der ASM. Darüber hinaus zeigte eine detaillierte Sphingolipidom-Analyse einen signifikanten Rückgang der Ceramid-Spiegel speziell in derselben Hirnregion während der Manifestation der psychotischen Symptome und unabhängig von der HAL-Behandlung. In Experiment II sollte die Rolle der präfrontalen ASM-Aktivität bei der Entstehung psychotischer Verhaltensweisen in einem Tiermodell weiter untersucht werden. Durch gezielte Beeinflussung der erhöhten ASM-Aktivität mit dem selektiven ASM-Inhibitor KARI201 (10 mg/kg, per os) konnten wir die AMPH-induzierten Verhaltensweisen erfolgreich umkehren, ohne dass es zu nachteiligen sedierenden Effekten oder kognitiven Defiziten kam, die mit einer herkömmlichen HAL-Behandlung (1 mg/kg, per os) verbunden waren. Darüber hinaus konnte die Verabreichung von KARI201, nicht aber von HAL, den Rückgang der Ceramid- und Sphingomyelinspiegel im PFC von AMPH-sensibilisierten Ratten aufhalten. HAL bewirkte jedoch eine Normalisierung der Sphingomyelin-Konzentrationen. Diese Ergebnisse tragen zu neuen Erkenntnissen über die potenziellen Mechanismen bei, die der Schizophrenie zugrunde liegen, und schlagen eine vielversprechende pharmakologische Interventionsstrategie vor, die bessere Behandlungsergebnisse bei geringeren Nebenwirkungen bieten könnte. Halluzinationen, Wahnvorstellungen und andere Symptome, die mit der subjektiven Interpretation der Realität zusammenhängen, sind entscheidend für die Manifestation und Diagnose von Psychosen. Solche Konzepte sind jedoch eine Herausforderung für die translationale Forschung in Tiermodellen, um die zugrunde liegenden Mechanismen zu untersuchen. Es wurden bereits mehrere Versuche unternommen, halluzinationsähnliches Verhalten bei Nagetieren zu reproduzieren und quantitativ zu analysieren. Auf der Grundlage unserer Beobachtungen in den vorangegangenen Verhaltensexperimenten, dem menschlichen Mirror-Gazing-Paradigma und dem Nachweis der Spiegelerkennung bei Ratten verwendeten wir eine modifizierte Platzpräferenzapparatur mit einem Spiegel und gedämpftem Licht, um Spiegelillusionen zu erzeugen. Experiment III diente der Erprobung des neuen Tiermodells zur quantitativen Messung anomaler subjektiver Erfahrungen bei psychoseähnlichen Ratten. Unsere Ergebnisse zeigten eine beträchtliche Präferenz für den Spiegel, die sich in einer erhöhten Verweildauer in der Spiegelkammer sowie in der Häufigkeit und Dauer der Interaktionen mit dem Spiegel äußerte. Die AMPH-Sensibilisierung allein hatte keinen Einfluss auf diese Vorliebe, während die zusätzliche Stimulation mit der "Challenge"-Dosis bei den psychotischen Tieren eine Spiegelvermeidung hervorrief. Wir vermuten, dass eine AMPH-Stimulation bei zuvor AMPH-sensibilisierten Tieren das Auftreten von Spiegelillusionen fördern könnte, ähnlich wie bei schizophrenen Patienten in einem Mirror-Gazing-Test. Unsere Ergebnisse werden durch die halluzinationsähnlichen Wahrnehmungen bei Mäusen gestützt, die durch die Verstärkung des Dopaminsignals im dorsalen Striatum ausgelöst wurden. Wir gehen daher davon aus, dass das neue Verhaltensparadigma zur Prüfung des subjektiven Erlebens bei Tieren der tieferen Untersuchung der Neurobiologie der Psychose zugute kommen und in der präklinischen Forschung eingesetzt werden könnte. Insgesamt haben wir ein neuartiges Verhaltensparadigma entwickelt, um abnormes subjektives Erleben in der translationalen Forschung zu untersuchen, und Schlüsselakteure eines gestörten Sphingolipid-Stoffwechsels identifiziert, der mit der Pathophysiologie der Schizophrenie in Verbindung steht. In unserem Tiermodell konnten wir erstmals die erholsamen Auswirkungen einer direkten ASM-Hemmung im PFC mit Hilfe eines neuen selektiven Wirkstoffs, KARI201, auf psychotisches Verhalten sowie Ceramid- und Sphingomyelinspiegel nachweisen. Unsere Ergebnisse deuten auf einen alternativen oder zusätzlichen Wirkmechanismus für neu entwickelte APDs durch die Regulierung des gestörten Sphingolipidstoffwechsels bei Schizophrenie hin.