title: Neuroendocrine regulation of energy- and glucosehomeostasis-from zentral WNT- signalling to hypothalamic inflammation and leptin sensitivity-
title: Neuroendokrine Regulation der Energie und Glukosehomöostase- Vom zentralen WNT- Signalweg über hypothalamische Inflammation und Leptinsensitivität -
Creators: name: Benzler, Jonas
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2014
Subjects: Insulin
leptin
Diabetes , Hypothalamus
Homöostase
Biowissenschaften, Biologie
Leptin
GSK-3 , Inflammation
GSK-3 , inflammation

description: Obesity is one of the most common
      medical problems of the 21st century and represents a
      critical risk factor for the development of type II diabetes.
      Both metabolic derangements are associated with profound
      alterations of the neuroendocrine system, such as leptin
      resistance, which might present a possible link between these
      two diseases. In the last decade, the hypothalamus has been
      identified as a main insulin target tissue for the regulation
      of energy- and glucose- metabolism. Therefore, modifications
      of signalling pathways in the central nervous system are
      thought to be responsible for these metabolic disorders. In
      this thesis, we have shown that functional leptin- signalling
      of obese individuals is crucial for the maintenance of whole
      body glucose homeostasis. In neurons of the mediobasal
      hypothalamus (MBH), leptin inhibited the key enzyme of the
      WNT/β catenin- (WNT) pathway, glycogen-synthase-kinase 3β
      (GSK-3β), thereby activating this pathway. Furthermore, the
      glucose lowering capacity of leptin largely depends on
      neuronal WNT signalling. Moreover, acute inhibition of the
      central GSK-3β improved glucose tolerance and deceased food
      intake in leptin deficient mice. These results involved
      beneficial effect on central insulin- signalling and thereby
      decreasing hepatic glucose output. In contrast, increased
      hypothalamic GSK-3β activity was associated with obesity,
      increased food intake, disrupted whole body energy and
      glucose homeostasis and might be a result of reduced
      hypothalamic leptin sensitivity. Conclusively, these data
      suggest that the catabolic actions of central leptin-
      signalling are mediated via the WNT- pathway and that
      hypothalamic GSK-3β might be a key enzyme in the regulation
      of whole body glucose homeostasis. Besides the essential role
      of central leptin- signalling, we also detected other
      important aspects in the regulation of whole body glucose
      homeostasis, involving body fat mass. Recently, it was
      suggested that an enhanced release of cytokines by white
      adipose tissue might also activate hypothalamic
      pro-inflammatory pathways, thereby disrupting central
      insulin-signalling. Here, we observed increased activity of
      c-Jun N-terminale Kinase (JNK) in different nuclei of the MBH
      during obesity. Acute inhibition of this central kinase
      improved hypothalamic insulin- signalling and glucose
      tolerance in mice. Moreover, our data suggest that the
      observed effects were mediated via inhibition of central
      GSK-3β, further emphasizing a major role of this central
      kinase in the regulation of glucose metabolism. In addition
      to central JNK- signalling, pro-inflammatory signalling via
      central NF-κB is also associated with obesity and activation
      correlates with increased GSK-3β activity. Acute inhibition
      of central NF-κB- signalling, using the flavonoid Butein,
      strikingly improved glucose tolerance of obese and diabetic
      mice. Furthermore, long-term inhibition of NF-κB- signalling
      in the MBH, using a viral construct, decelerated diet induced
      obesity and improved whole-body glucose metabolism in mice
      fed a high fat diet. Moreover, this treatment increased
      oxygen consumption, energy expenditure and resting metabolic
      rate, which was associated with restored leptin sensitivity.
      Taken together, this thesis provides novel insights into the
      central regulation of whole body energy- and glucose
      metabolism. Our data indicate that the hypothalamic GSK-3β
      represents a key enzyme that mediates the metabolic actions
      of central leptin- and insulin- signalling. Pro-inflammatory
      pathways activate this central kinase, thereby inducing
      hypothalamic leptin resistance and subsequently disrupt the
      central regulation of whole body glucose homeostasis. Thus,
      this thesis reveals new potential therapeutic intervention in
      obesity and the development of type II diabetes.
description: Adipositas ist eines der größten
      Gesundheitsprobleme der modernen Wohlstandsgesellschaft und
      einer der Hauptrisikofaktoren für die Entstehung von Diabetes
      mellitus Typ II. Beiden metabolischen Störungen liegen
      Veränderungen des neuroendokrinen Systems zu Grunde. Hierbei
      ist vor allem der Verlust der Leptinsensitivität zu nennen,
      die für die Verknüpfung von Adipositas und Diabetes Typ II
      verantwortlich sein könnte. Mittlerweile ist das zentrale
      Nervensystem, insbesondere der mediobasale Hypothalamus
      (MBH), als Hauptregulationszentrum der zentralen Energie- und
      Glukosehomöostase anzusehen. Daher ist der Zusammenhang von
      Adipositas und Diabetes mellitus Typ II auf eine Modulation
      der beteiligten Signalwege im zentralen Nervensystem
      zurückzuführen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass
      der Verlust der zentralen Leptinsignalweiterleitung adipöser
      Individuen maßgeblich an dem Zusammenhang von Adipositas und
      Diabetes mellitus Typ II beteiligt ist. Darüber hinaus
      interagierte Leptin mit dem zentralen WNT/β Catenin- (WNT)
      Signalweg und inhibierte dabei das Schlüsselenzym, die
      Glykogen- Synthase- Kinase- 3β (GSK-3β), in Neuronen des MBH.
      Des Weiteren waren die positiven Effekte von Leptin auf den
      Glukosemetabolismus von einem intakten WNT- Signalweg
      abhängig. Im Einklang mit diesen Ergebnissen ging eine
      zentrale Inhibition der GSK-3β mit einer verstärkten
      Aktivierung des hypothalamischen Insulin- Signalweges einher,
      verbesserte die Glukosetoleranz und verringerte die
      Nahrungsaufnahme von leptindefizienten Mäusen. Eine erhöhte
      Aktivität im MBH hingegen war mit Adipositas assoziiert,
      steigerte die Nahrungsaufnahme, führte zu
      Regulationsstörungen der Energie- und Glukosehomöostase und
      war mit einer verminderten Leptinsensitivität assoziiert.
      Diese Daten legen nahe, dass Leptin seine katabolen
      Eigenschaften über die hypothalamische GSK-3β vermittelt und,
      dass dieses Enzym als zentraler Regulator des Energie- und
      Glukosemetabolismus angesehen werden kann. Neben dem
      zentralen Verlust der Leptinsignalweiterleitung spielen auch
      noch andere, mit dem Körperfett assoziierte, Faktoren eine
      entscheidende Rolle bei der zentralen Regulation des
      Glukosemetabolismus. Neuere Forschungsergebnisse weisen
      darauf hin, dass die Veränderungen der zentralen Signalwege
      auf eine hypothalamische Inflammation zurückzuführen sein
      könnten. Die Zunahme des Fettgewebes geht mit einer erhöhten
      Sekretion von Zytokinen einher, die pro-inflammatorische
      Signalwege im Hypothalamus induzieren können. Es konnte
      gezeigt werden, dass eine erhöhte Aktivität der
      pro-inflammatorischen c-Jun N-terminale Kinase (JNK) in
      verschiedenen Nuclei des MBH mit Adipositas assoziiert ist.
      Die akute Inhibition dieser zentralen Kinase führte zu einer
      erhöhten Aktivierung des zentralen Insulin- Signalweges und
      verbesserte die Glukosetoleranz. Die Daten deuten darauf hin,
      dass die beobachteten Effekte auf eine Inhibition der
      zentralen GSK-3β zurückzuführen waren, wodurch die Rolle
      dieser Kinase in der zentralen Regulation der
      Glukosehomöostase weiter bekräftigt wurde. Neben der JNK ist
      auch der zentrale pro-inflammatorische NF-κB- Signalweg mit
      Adipositas verknüpft und eine Aktivierung wird mit einer
      aktiven GSK-3β in Verbindung gebracht. Eine akute Inhibition
      dieses Signalweges, mit dem Flavonoid Butein, brachte eine
      Verbesserung der Glukosetoleranz von diabetischen und
      adipösen Mäusen mit sich. Des Weiteren verminderte die
      chronische Inhibition des NF-κB- Signalweges (mittels
      Gentherapie) im MBH die Zunahme des Körpergewichtes und der
      Körperfettmasse von Mäusen auf einer hochkalorischen Diät.
      Dabei verbesserte diese Behandlung die Glukosetoleranz der
      Tiere, erhöhte die Sauerstoffaufnahme, den Energieverbrauch
      sowie die basale metabolische Rate und war mit einer erhöhten
      Leptinsensitivität verbunden. Mit dieser Arbeit konnten neue
      Aspekte der zentralen Regulation der Energie- und
      Glukosehomöostase entschlüsselt werden. Unsere Daten deuten
      darauf hin, dass die zentrale GSK-3β ein Schlüsselenzym ist,
      welches die metabolischen Eigenschaften von Leptin und
      Insulin vermittelt. Die Aktivierung dieser hypothalamischen
      Kinase durch pro-inflammatorische Signalwege scheint die
      Entstehung einer zentralen Leptinresistenz zu vermitteln, was
      eine Dysregulation der Glukosehomöostase nach sich zieht. Die
      zentrale Inhibition dieses Enzyms oder der zugrundeliegenden
      Inflammation liefert somit neue therapeutische
      Interventionsmöglichkeiten bei der Entstehung von Adipositas
      und Diabetes mellitus Typ II.