title: Entwicklung eines bifunktionalen Wirkstoffs: Antiangiogenese trifft Photozytotoxizität
title: Developement of a Bifunctional Agent: Antiangiogenesis meets Photocytotoxicity
Creators: name: Wilbuer, Alexander
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2012
Subjects: Bioinorganic chemistry
VEGFR
Photocytotoxicity
Iridium
Kinase
Chemie
Iridium Complex
Angiogenesis

description: Substitutionally inert metal
      complexes are promising emerging scaffolds for targeting
      enzyme active sites. Over the last several years, our
      research group has demonstrated that inert ruthenium(II)
      complexes can serve as highly selective nanomolar and even
      picomolar inhibitors of protein kinases. Octahedral metal
      coordination geometries in particular offer new gateways to
      design rigid, globular molecules with defined shapes that can
      fill protein pockets such as enzyme active sites in a unique
      fashion. However, the large number of possible stereoisomers
      does not only provide new structural opportunities, but also
      poses a formidable challenge because of the limited ability
      to control the stereochemistry in the cour- se of ligand
      exchange reactions. A continued progress in this area of
      inorganic medicinal chemistry therefore requires the
      development of strategies for the stereocontrolled synthesis
      of octahedrally coordinated metal complexes. Although most of
      our previous efforts were focused on ruthenium(II) complexes,
      we envisioned that octahedral iridium(III) complexes might be
      attractive scaffolds for two reasons: First, coordinative
      bonds with IrIII tend to be very inert and therefore IrIII
      complexes should be able to serve as stable scaffolds for the
      design of enzyme inhibitors. Second, octahedral IrIII
      complexes can be accessed from square-planar IrI complexes by
      stereoselective oxidative addition reactions. This factor
      provides a powerful tool to control the stereochemistry of
      octahedral IrIII complexes. Herein, we present the discovery
      of bioactive octahedral iridium(III) complexes, synthesized
      through oxidative addition as the key synthetic step. The
      organometallic compounds function as nanomolar and selective
      inhibitors of the protein kinase Flt4 (Fms-related tyrosine
      kinase 4), also known as VEGFR3 (vascular endothelial growth
      factor receptor 3). Flt4 is involved in angiogenesis and
      lymphangiogenesis and we demonstrate that these organoiridium
      compounds can indeed interfere with the development of blood
      vessels in vivo in two different zebrafish angiogenesis
      models and ex vivo in a 3D angiogenesis assay. The IC50 of
      the latest generation of organoiridium inhibitors is in the
      low nanomolar range and has improved solubility issues. In
      addition the organoiridium compound was found to be highly
      photocytotoxic. Such a dual and complementary anticancer
      activity in a single compound might lead to drug candidates
      with novel antitumor characteristics.
description: Schon im antiken Griechenland und
      China wurden Minerale als Arzneistoffe eingesetzt. Die
      ältesten dokumentierten Beispiele für die Verwendung
      anorganischer Substanzen in der Medizin sind Auripigment
      (As4S6) und Realgar (As4S4), die bei der Behandlung von
      Geschwüren durch Hippokrates im 5. Jahrhundert v. Chr.
      beschrieben wurden. Im Laufe der Jahrhunderte fanden weitere
      Salze und Metalle wie Goldcyanid (z.B. gegen Tuberkulose) und
      kolloidares elementares Gold (z.B. gegen Syphilis), Anwendung
      in der Medizin, die teilweise auch heute noch eingesetzt
      werden. Mitte des 20. Jahrhunderts testeten Dwyer et al. zum
      ersten Mal erfolgreich komplexe
      Ruthenium-Koordinationsverbindungen, die eine
      bakteriostatische, bakterizide oder antitumor Wirkung
      zeigten. Des Weiteren wurde bei hohen Dosen dieser
      Rutheniumkomplexe Paralyse und Fehlfunktion der Atemwege in
      Mäusen beobachtet, die wahrscheinlich auf die Inhibierung der
      Acetylcholinesterase zurückzuführen sind. Etwa 25 Jahre
      später publizierten Köpf und Köpf-Maier Titanocen- und
      Ferrocenverbindungen, die die ersten metallorganischen
      Verbindungen mit medizinischer Anwendung darstellten und
      kanzerostatische Eigenschaften zeigten. Alle diese
      Pionierarbeiten bildeten das Fundament für einen Aspekt der
      anorganischen Chemie, der heute im allgemeinen als
      Bioanorganik bezeichnet wird. Der prominenteste und am
      intensivsten untersuchte Vertreter der Bioanorganik ist
      Cisplatin, das 1978 durch B. Rosenberg entdeckt wurde und bis
      heute in antineoplastischen Therapien eingesetzt und von
      annähernd 80 000 wissenschaftlichen Artikeln thematisiert
      oder erwähnt wird. Heute ist die Bioanorganik ein
      außerordentlich lebendiges und dynamisches Forschungsgebiet,
      das international reges Interesse geweckt hat. Einzigartige
      Eigenschaften wie strukturelle Komplexität, ungewöhnliche
      Reaktivität, die Verfügbarkeit von Radioisotopen oder
      spezifische spektroskopische Signaturen machen Metallkomplexe
      außerordentlich interessant für die Detektion, Modulation und
      Abbildung biologischer Prozesse. Diese Arbeit beschäftigt
      sich mit der Modulation biologischer Prozesse durch
      organometallische Verbindungen, wobei strukturelle
      Komplexität und ungewöhnliche Reaktivität von Metallkomplexen
      die zentralen Aspekte darstellen sollen. Strukturelle
      Komplexität: Aufbauend auf meine Diplomarbeit, bei der eine
      Synthesestrategie zum Aufbau oktaedrischer
      Iridium(III)-Komplexe etabliert und die grundsätzliche
      Eignung dieser Komplexe als Enzyminhibitoren validiert wurde,
      sollte ein organometallischer Kinaseinhibitor entwickelt
      werden. Ausgangspunkt war dabei Leitstruktur 1, die eine
      gewisse Affinität zu den VEGFR-Proteinkinasen (VEGFR1/Flt1,
      VEGFR2/KDR und VEGFR3/Flt4) besitzt. Diese Leitstruktur
      sollte, idealerweise unterstützt durch Co-Kristallisation,
      mit Hilfe von Struktur-Aktivitätsbeziehungen, Vergleich mit
      bekannten VEGFR-Inhibitoren und deren Überlagerung in den
      aktiven Taschen der Kinasen zu einem hoch selektiven und
      potenten Inhibitor weiterentwickelt werden. Neben der
      Selektivität und Potenz sollten außerdem pharmakokinetische
      Eigenschaften wie Löslichkeit und Bioverfügbarkeit
      berücksichtigt werden. Ungewöhnliche Reaktivität: Parallel
      dazu sollten ausgewählte Iridium(III)-Komplexe auf
      ungewöhnliche Reaktivität und deren Nutzung in biologischen
      Systemen überprüft werden. Insbesondere die selektive
      Aktivierbarkeit durch Licht sollte untersucht und forciert
      werden. Als kritischer Parameter sollte dabei unter Anderem
      die Anregungswellenlänge berücksichtigt werden, da sehr
      kurzwelliges Licht einerseits nicht sehr tief in Gewebe
      eindringen kann, was eine Anwendung in der Medizin deutlich
      erschwert, und andererseits von sich aus gewebeschädigend ist
      und damit unerwünschte Nebenwirkung verursacht. Modulation
      biologischer Prozesse: Koordinations- und metallorganische
      Verbindungen die als Enzyminhibitoren dienen oder
      zytostatische bzw. zytotoxische Eigenschaften aufweisen sind
      in der Literatur seit vielen Jahren bekannt und wurden auf
      ihre Antikrebswirkung überprüft. Verbindungen die zwei
      vollkommen unterschiedliche Mechanismen nutzen um biologische
      Prozesse zu modulieren und durch die Kombination beider
      Funktionen möglicherweise sogar synergistische Effekte
      hervorrufen sind jedoch bisher unbekannt. Diese besondere
      Herausforderung sollte in dieser Arbeit durch die Kombination
      von struktureller Komplexität mit ungewöhnlicher Reaktivität
      in einer einzigen Verbindung angegangen werden, um einen
      bifunktionellen Iridium(III)-Komplex zu generieren.