title: Peritumorale Entzündung, chronische Pankreatitis und Chemoresistenz von Gemcitabin bei der Therapie des Pankreaskarzinoms – Evaluation am transgenen Tumormausmodell
title: Chronic pancreatitis and systemic inflammatory response syndrome prevent impact of chemotherapy with gemcitabine in a genetically engineered mouse model of pancreatic cancer
Creators: name: Knoop, Richard F.
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2014
Subjects: Chronische Bauchspeicheldrüsenentzündung
Pancreatic cancer
Bauchspeicheldrüsenkrebs
Chemotherapie
Interleukin-1a
Interleukin-6
Gemcitabine
Gemcitabin
biomarkers
SIRS
Interleukin-6. CRP
Biomarker
Chemotherapy
Medizin, Gesundheit
Personalisierte Medizin
C-reaktives Protein

description: Patienten mit metastasiertem
      Pankreaskarzinom, die erhöhte CRP-Werte aufwei-sen,
      profitierten kaum von einer Gemcitabintherapie (Nakachi et
      al., 2007). Die Zusammenhänge von systemischer Inflammation,
      chronischer Pankreatitis und Chemotherapieversagen sind
      bisher unklar. Um den Einfluss einer milden chroni-schen
      Pankreatitis auf das Outcome unter Gemcitabin-Therapie zu
      untersuchen, wurde eine experimentelle Studie am
      Tumormausmodell durchgeführt, als deren primärer Endpunkt das
      Gesamtüberleben definiert wurde. Dazu wurden
      Pdx-1-Cre;LSL-KrasG12D/+;LSL-Trp53R172H/+-Mäuse gezüchtet und
      randomisiert auf vier Gruppen verteilt. A) Bei 16 Tieren
      wurde nach Guerra et al. (2007) eine milde chronische
      Pankreatitis mit 5µg Caerulein induziert. B) 16 Tiere bekamen
      zusätzlich zu Caerulein 2,5mg Gemcitabin, C) 11 Tiere
      ausschließlich Gemcitabin. D) Darüber hinaus wurde eine
      Placebo-behandelte Kontrollgruppe geführt. Die Evaluation der
      Pankreatitis erfolgte histologisch, mittels Serumanalyse von
      IL-1a, IL-6, CRP und durch Immunohistochemie (Knoop et al.,
      2012). Darüber hinaus wurden humane
      PaCa44-Pankreaskarzinom-Zellen kultiviert und mit Gemcitabin
      und bzw. oder humanem rekombinantem IL-6 behandelt. Unter
      chronischer Pankreatitis ging der Überlebensvorteil durch
      Gemcitabin ver-loren. Erwartungsgemäß profitierte die
      Gemcitabin-mono-Gruppe mit einem 183-tägigen medianen
      Gesamtüberleben. Die Kontrollgruppe erreichte 132, die
      Caeru-lein-mono-Gruppe 136, die Caerulein-Gemcitabingruppe
      nur 121 Tage. In den Caerulein-Gruppen konnte die Induktion
      der chronischen Pankreatitis mittels Serumanalyse von IL-1a,
      IL-6 und CRP sowie durch Histologie und Immunohistochemie
      bestätigt werden. In vitro förderte die Induktion von p-STAT3
      durch IL-6 das Zellwachstum und überleben von PaCa44-Zellen
      unter Gemcitabin-Behandlung. Es konnte für das
      Pankreaskarzinom im transgenen Tumormausmodell erstmals
      gezeigt werden, dass der Überlebensvorteil durch Gemcitabin
      unter einer chroni-schen Pankreatitis und der damit
      einhergehenden systemischen Inflammation nivelliert wird. Die
      Entzündungswerte IL-1a und IL-6 könnten als trennscharfe
      Biomarker den prognostischen Nutzen einer
      Gemcitabin-Chemotherapie voraussagen und sollten nun im
      Rahmen klinischer Studien an Patienten getestet
      werden.
description: BACKGROUND AND AIMS: Gemcitabine
      is the standard therapy for patients with pancreatic cancer
      with metastatic disease. Patients with metastatic pancreatic
      cancer presenting with increased values of C-reactive protein
      do not respond to gemcitabine. So far, no studies have
      evaluated the correlation between chronic pancreatitis,
      systemic inflammatory response syndrome, and the loss of
      chemotherapeutic benefit. METHODS:
      Pdx-1-Cre;LSL-KrasG12D/+;LSL-Trp53R172H/+ mice were assigned
      into four groups: 1) Sixteen animals received a daily
      intraperitoneal injection of caerulein from their ninth week
      of life on. 2) Sixteen mice were additionally given
      gemcitabine. 3) Twelve animals received gemcitabine only. 4)
      Saline-treated control group. Furthermore, human Paca44
      pancreatic ductal adenocarcinoma cells were seeded and
      cultured in 0.5% FBS containing growth medium plus/minus 1 μM
      gemcitabine plus/minus recombinant human interleukin (IL)-6.
      RESULTS: Induced systemic inflammatory response syndrome and
      a mild chronic pancreatitis diminished the beneficial effects
      of gemcitabine upon median overall survival. In median, the
      monogemcitabine group survived 191 days, whereas the
      caerulein-mono group survived 114, the control group 121, and
      the caerulein gemcitabine group 127 days (P &lt; .05). In
      vitro, the induction of STAT3 phosphorylation by recombinant
      human IL-6 promoted pancreatic ductal adenocarcinoma cell
      survival during gemcitabine treatment. CONCLUSION: We could
      demonstrate for the first time that an improvement in median
      overall survival with gemcitabine is significantly abolished
      by a persistent mild chronic pancreatitis and a systemic
      inflammatory response syndrome. In particular, the
      inflammation biomarkers C-reactive protein, IL-6, and IL-1α
      could indicate the prognostic benefit of gemcitabine
      chemotherapy and should now be tested in prospective
      patient-controlled trials.