Σύνθεση φυσικών τερπενίων ή/και αναλόγων τους με πιθανή βιολογική δράση
Creators: name: Ρίζος, Στέργιος Ρ.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2021
Subjects: Ολική σύνθεση
Φυσικά προϊόντα
Τερπένια
Μεροτερπενοειδή
Total synthesis
Natural products
Terpenes
Meroterpenoids

description: Τα μεροτερπενοειδή που έχουν απομονωθεί από θαλάσσιες πηγές αποτελούν μια κατηγορία φυσικών προϊόντων τα οποία προέρχονται μερικώς από τερπενοειδή μονοπάτια, με ποικιλία πολύπλοκων χημικών δομών και πολυάριθμων βιολογικών ιδιοτήτων. Τα θαλάσσια φυσικά προϊόντα chabrolonaphthoquinone B (1) και chabrolobenzoquinone H (2) είναι παραδείγματα μεροτερπενοειδών ναφθοκινόνης και βενζοκινόνης, αντίστοιχα και παρουσιάζουν αντικαρκινική δράση, ενώ δεν έχουν συντεθεί έως τώρα. O στόχος της εργασίας αυτής ήταν η ολική σύνθεση των προαναφερόμενων προϊόντων καθώς και η σύνθεση παραγώγων τους με πιθανό βιολογικό ενδιαφέρον. Στην παρούσα διατριβή αναφέρεται ο σχεδιασμός και η εφαρμογή μιας συνθετικής στρατηγικής η οποία οδήγησε τελικά στην επιτυχή εναντιοειδική ολική σύνθεση επαρκών ποσοτήτων αυτών των δύο προϊόντων, τα οποία απομονώθηκαν σε περιορισμένες ποσότητες από θαλάσσιες πηγές. Για τη σύνθεση της chabrolonaphthoquinone B (1) χρησιμοποιήθηκε μια αντίδραση ολεφινοποίησης Julia-Kocienski μεταξύ της κατάλληλα τροποποιημένης αλειφατικής σουλφόνης και μιας αρωματικής αλδεΰδης οδηγώντας στη στερεοεκλεκτική κατασκευή του Ε-τριυποκατεστημένου διπλού δεσμού. Η χειρόμορφη σουλφόνη συντέθηκε έπειτα από κατάλληλους χημικούς μετασχηματισμούς που περιλαμβάνουν την ομολογοποίηση Ohira-Bestmann, την αντίδραση Wittig και τη στερεοειδική cross-αλδολική αντίδραση, ξεκινώντας με πρώτη ύλη από εμπορικά διαθέσιμα σάκχαρα ή παράγωγα αυτών. Η αλδεΰδη με τη σειρά της συντέθηκε μέσω μιας regio-ειδικής αντίδρασης Diels-Alder οδηγώντας στον κατάλληλα υποκατεστημένο αρωματικό σκελετό, ενώ η αλυσίδα του δακτυλίου εισήχθη μέσω της αντίδρασης Suzuki-Miyaura. Για τη σύνθεση της chabrolobenzoquinone H (2) χρησιμοποιήθηκε η ίδια σουλφόνη που συντέθηκε σε μεγάλη ποσότητα, αφού τα δύο προϊόντα παρουσιάζουν μερικώς ομοιότητα στο αλειφατικό τμήμα. Η εισαγωγή της κατάλληλης αλυσίδας στον κινονικό δακτύλιο έγινε μέσω στερεοειδικής ολεφινικής μετάθεσης, ενώ η επέκταση του άκρου της κατέστη δυνατή με την εφαρμογή της μηλονικής σύνθεσης στο κατάλληλο αλκυλαλογονίδιο και την επακόλουθη αποκαρβοξυλίωση Krapcho. Επιπλέον, με τις συνθέσεις των εναντιομερώς καθαρών φυσικών προϊόντων επιβεβαιώθηκε και η απόλυτη στερεοχημική απεικόνιση των στερεογονικών κέντρων τους, η οποία είχε απλώς προταθεί στο παρελθόν χωρίς ωστόσο να επιβεβαιωθεί με απόλυτα αξιόπιστες μεθόδους. Ακόμη, στην παρούσα διατριβή παρουσιάζονται και οι συνθετικές προσεγγίσεις για την ολική σύνθεση του φυσικού προϊόντος dactyloditerpenol acetate (3), ενός θαλάσσιου πρενυλο-βισαβολενο-διτερπενίου με ασυνήθιστη μοριακή δομή και ισχυρή αντιφλεγμονώδη δράση. Τέλος, συντέθηκαν παράγωγα των φυσικών προϊόντων με σκοπό τη δημιουργία μιας βιβλιοθήκης βιολογικά ενεργών οργανικών ενώσεων και την εκτίμηση των βιολογικών δραστικοτήτων τους ακολουθώντας την ευέλικτη συνθετική πορεία που σχεδιάστηκε.
description: Meroterpenoids isolated from marine sources, constitute a large class of natural products derived in part from terpenoid pathways and exhibit a variety of complex chemical structures and numerous biological properties. The marine natural products chabrolonaphthoquinone B (1) και chabrolobenzoquinone H (2) are examples of meroditerpenoid naphthoquinones and benzoquinones respectively and demonstrate anticancer activities while they have not been synthesized so far. In this dissertation, the main goal was the total synthesis of the aforementioned natural products as well as the synthesis of their derivatives with potential biological interest. This goal was accomplished by designing and implementing a synthetic strategy that ultimately led to the successful enantiospecific total synthesis of these two products which were isolated in limited quantities from marine sources. For the synthesis of chabrolonaphthoquinone B (1), a Julia-Kocienski olefination was employed between the appropriately modified aliphatic sulfone and an aromatic aldehyde leading to the stereoselective construction of the E-trisubstituted double bond. The chiral sulfone was synthesized using suitable chemical transformations including an Ohira-Bestmann homologation, a Wittig reaction and a stereospecific cross-aldol reaction from commercially available sugars or derivatives thereof. The aldehyde was constructed by a regio-specific Diels-Alder reaction leading to the suitably substituted aromatic backbone while the ring chain was introduced via a Suzuki-Miyaura coupling. For the synthesis of chabrolobenzoquinone H (2), the same sulfone was used which was synthesized in large quantity, since the two products are structurally quite similar regarding the aliphatic chain. The introduction of the appropriate aliphatic chain into the quinone ring was achieved by a stereospecific cross metathesis reaction, while the extension of this chain was made possible using the malonic synthesis in the appropriate alkyl halide and a subsequent Krapcho decarboxylation. In addition, these two total syntheses have also confirmed the absolute configuration of the targeted natural products which had simply been proposed in the past but was not confirmed by completely reliable methods. Also, in this dissertation are presented some synthetic approaches towards the total synthesis of dactyloditerpenol acetate (3), a marine prenyl-bisabolene-diterpene with unusual molecular structure and significant in vitro anti-neuroinflammatory activity. Finally, derivatives of natural products were also synthesized in order to create a library of biologically active organic compounds and also to evaluate their activities following the flexible synthetic route that was designed.