title: Development and Plasticity of murine plasmacytoid dendritic cells
title: Entwicklung und Plastizität von murinen plasmacytoiden dendritischen Zellen
Creators: name: Schlitzer, Andreas Bernhard
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2012
Subjects: Dendritische Zelle
Biowissenschaften, Biologie
Dendritische Zellen
Innate immunity
DC development
Plasmacytoid dendritic cell development
DC Entwicklung
Angeborene Immunität
Plasmacytoide dendritische Zellen
Dendritic cells
angeborene Immunität
Immunsystem

description: The data presented in this thesis
      identifies a subpopulation of CCR9- MHC class IIlow BST2+
      Siglec H+ plasmacytoid dendritic cells (pDCs) within the bone
      marrow (BM) pDC population. CCR9- MHC class IIlow BST2+
      Siglec H+ pDCs express the essential pDC transcription factor
      E2-2 and produce high levels of interferon-α (IFN-α) and
      proinflammatory cytokines upon toll-like receptor 9 (TLR9)
      stimulation. This phenotypically immature pDC population is
      an immediate precursor for fully differentiated CCR9+ pDCs in
      vitro as well as in vivo, but does not harbour a pDC-specific
      gene rearrangement in the Ig gene locus. CCR9- pDCs retain
      plasticity to downregulate pDC specific surface molecules and
      upregulate CD11b and MHC class II, acquiring phenotype and
      function of CD8α- CD11b+ conventional dendritic cell (cDC) -
      like cells after conditioning with supernatant derived from
      colonic epithelial cells or exposure to recombinant
      granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in
      vitro. Functionally cDC-like cells generated from CCR9- pDCs
      acquire properties of cDCs such as efficient T cell
      activation and the production of high levels of
      proinflammatory cytokines comparable to those of splenic
      CD8α- DCs. This phenotypic and functional change is also
      reflected on the level of transcription factor expression by
      downregulation of E2-2, Spi-b and IRF8 but upregulation of
      ID2, PU.1 and BATF3. CCR9- pDCs can give rise to fully
      differentiated CCR9+ pDCs and CD11b+ MHC class IIhigh
      cDC-like cells locally in the tissue in vivo in the steady
      state. However the plasticity and lineage commitment of CCR9-
      pDCs is regulated in a tissue specific manner. In BM and
      liver CCR9- pDCs primarily give rise to CCR9+ pDCs, whereas
      in spleen, lymph nodes, lung and small intestine a
      substantial fraction deviates from the pDC lineage to the cDC
      lineage. Furthermore, this study shows that GM-CSF is
      necessary for the appearance of CCR9- pDCs and CCR9+ pDCs in
      lung and small intestine but is dispensable for the
      generation of CD11b+ MHC class IIhigh cDCs from CCR9- pDCs in
      vivo. Moreover, GM-CSF controls the proliferation of CCR9-
      and CCR9+ pDCs in BM and spleen upon adoptive transfer. In
      conclusion these results show that CCR9- pDCs are tissue
      resident precursors of pDCs and cDCs and that the generation
      of DC subsets is regulated by tissue derived factors, thereby
      allowing adaptation to local microenvironments. This
      increases the flexibility of the DC compartment under
      circumstances of infection or inflammation.
description: Die vorliegende Dissertation
      identifiziert eine Subpopulation der plasmazytoiden
      dendritischen Zellen (pDZ) im Knochenmark (KM). Diese
      Subpopulation exprimiert die pDZ spezifischen
      Oberflächenmoleküle BST2 und Siglec H, jedoch nur wenig MHC
      Klasse II, sowie kein oder nur wenig CCR9. Weiterhin
      exprimieren CCR9- BST2+ Siglec H+ pDZ den essentiellen pDZ
      Transkriptionsfaktor E2-2 und können außerdem nach
      Stimulation von TLR9 grosse Mengen an IFN-α und geringere
      Mengen an inflammatorischen Zytokinen (IL-6 und IL-12)
      produzieren. CCR9- pDZ sind phänotypisch unreife pDZ und
      unmittelbare Vorläufer von voll ausdifferenzierten pDZ sowohl
      in vitro als auch in vivo, tragen allerdings keine pDZ
      spezifischen rearrangierten Immunglobulingene. Nach
      Inkubation mit Überstand von intestinalen Epithelzellen oder
      mit rekombinantem GM-CSF in vitro sind CCR9- pDZ in der Lage,
      die Expression der pDZ spezifischen Oberflächenmoleküle zu
      verringern, als auch die Expression von CD11b und MHC Klasse
      II zu erhöhen, und werden damit konventionellen DZ (kDZ)
      ähnlich. Auch funktionell zeigen diese Zellen nun Merkmale
      von kDZ. kDZ-ähnliche Zellen sind in der Lage, T-Zellen
      effizient zu aktivieren und können ebenso nach
      TLR9-Stimulation grosse Mengen an inflammatorischen Zytokinen
      (IL-6 und IL-12) produzieren. Des Weiteren spiegelt sich die
      Veränderung des Phänotyps und der Funktionalität auch auf
      Ebene der Genexpression wieder, da E2-2, Spi-b und IRF8
      herunterreguliert und ID2, PU.1 und BATF3 hochreguliert
      werden. Nach adaptivem Zelltransfer sind CCR9- pDZ dazu in
      der Lage, sich sowohl zu voll ausdifferenzierten CCR9+ pDZ
      als auch zu kDZ zu entwickeln. Diese Plastizität ist
      gewebsspezifisch. Im KM und in der Leber entwickeln sich
      CCR9- pDZ hauptsächlich zu voll ausdifferenzierten pDZ,
      wohingegen in der Milz, den Lymphknoten sowie der Lunge und
      dem Dünndarm hauptsächlich eine Entwicklung zu kDZ zu
      beobachten ist. Weiterhin zeigt diese Arbeit, dass GM-CSF
      nach adaptivem Zelltransfer ausschlaggebend dafür ist, dass
      CCR9- und CCR9+ pDZ sich in der Lunge und im Dünndarm
      ansammeln. Darüber hinaus reguliert GM-CSF nach adaptivem
      Zelltransfer die Proliferation von CCR9+ und CCR9- pDZ sowohl
      in der Milz als auch im KM. In vivo in Abwesenheit von
      Immunstimulation ist GM-CSF jedoch nicht der kritische
      Faktor, der die Generation von kDZ-ähnlichen Zellen aus CCR9-
      pDZ bewirkt. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass
      CCR9- pDZ sowohl in lymphoiden als auch in nicht-lymphoiden
      Geweben zu finden sind. CCR9- pDZ können dort in Abhängigkeit
      von lokalem Milieu entweder vermehrt in pDZ oder kDZ
      differenzieren und sich so den jeweiligen Bedingungen in den
      einzelnen Organen anpassen. Dieser Mechanismus erhöht die
      Flexibilität des DZ-Kompartiments und damit die Adaption der
      Immunantwort bei Infektion und Entzündung.