The etiopathological relationship between chronic stress and Αlzheimer disease: A clinical study
Creators: name: Γρηγοριάδου, Σοφία Λαυρεντία Γρηγορίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Νόσος Αλτσχάιμερ
Κορτιζόλη
Χρόνιο στρες
Alzheimer’s disease
Stress load
Cortisol

description: Παρά την πρόοδο στην κατανόηση της παθολογίας του εγκεφάλου της, η νόσος Alzheimer (AD) παραμένει μια πολυπαραγοντική, νευροεκφυλιστική διαταραχή που συνοδεύεται από νοητική έκπτωση και συχνά κατάθλιψη και άγχος. Ερευνητικά δεδομένα υποδεικνύουν το άγχος και την κατάθλιψη στη διάρκεια της ζωής ως παράγοντες κινδύνου για την AD που υποστηρίζουν το στρες και τα υψηλά γλυκοκορτικοειδών (GC) ως συνδετικές παραμέτρους μεταξύ τους. Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι το χρόνιο στρες/το υψηλό επίπεδο GC πυροδοτεί νευροπαθολογικούς μηχανισμούς που σχετίζονται με την AD (συσσώρευση Aβ και Tau) που οδηγούν σε νευρωνική ατροφία και ελλείμματα μνήμης και διάθεσης. Ωστόσο, δεν υπάρχουν κλινικά σχετικοί βιοδείκτες της επίδρασης του στρες στην έναρξη και την εξέλιξη της AD. Πρόσφατα, τα εξωκυττάρια κυστίδια (EVs), π.χ., τα εξωσώματα, αποτελούν πιθανό βιοδείκτη ως βιολογικό υλικό φορτίου EVs του κυττάρου προέλευσης. Έτσι, ο στόχος αυτής της μεταπτυχιακής μελέτης είναι να προσδιορίσει την αλληλεπίδραση του στρες, της κατάθλιψης και της AD και των σχετικών βιοδεικτών που βασίζονται στο EV. Αποκαλύψαμε ότι τα ζώα που εκτέθηκαν σε χρόνιο στρες εμφάνισαν αυξημένα επίπεδα GC, ελλείμματα μνήμης και διάθεσης, ακολουθούμενα από αυξημένη έκκριση EVs του εγκεφάλου, ενώ το πρωτεομικό φορτίο των EVs του εγκεφάλου των στρεσαρισμένων ζώων εμφανίζει μειωμένα επίπεδα πρωτεϊνών που σχετίζονται με τον κυτταροσκελετό και το πρωτεάσωμα, πιθανότατα αντανακλώντας το υποκείμενο στρες -προκαλούμενη νευρωνική ατροφία. Επιπλέον, η ανάλυση της GC του σάλιου (κορτιζόλη) σε 3 διαφορετικά χρονικά σημεία της κοόρτης μας AD έδειξε μια προοδευτική αύξηση GC κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης της AD που ξεκινά από ήπια γνωστική εξασθένησηκαι ήπια AD και επιδεινώνεται σε περισσότερα χρονικά σημεία σε μέτρια/βαριά AD. Για να διευκρινίσουμε τον αντίκτυπο του «συνολικού φορτίου στρες» στη γνωστική τους κατάσταση, πραγματοποιήσαμε στατιστική ομαδοποίηση της ανθρώπινης κοόρτης μας με βάση τις βαθμολογίες κατάθλιψης και νευροψυχιατρικής. Αυτή η ανάλυση αποκάλυψε 3 ομάδες ατόμων όπου η αυξημένη κατάθλιψη/NPI συνοδεύτηκε από μειωμένο MMSE, υποδηλώνοντας σημαντική συμβολή του στρες/κατάθλιψης στη γνωστική έκπτωση της AD. Η μελλοντική ανάλυση θα πρέπει να παρακολουθεί το πρωτεομικό φορτίο των EVs αίματος που προέρχονται από τον εγκέφαλο των παραπάνω 3 συστάδων και να το συγκρίνει με το φορτίο καταπόνησης τους με στόχο την αναγνώριση σχετικών βιοδεικτών EV.
description: Despite the progress in the understanding of its brain pathology, Alzheimer's disease (AD) remains a multifactorial neurodegenerative disorder accompanied by cognitive decline and often depression and anxiety. Emergency evidence suggests lifetime stress and depression as risk factors for AD supporting stress and high glucocorticoids (GC) as connecting parameters between them. Experimental studies show that chronic stress/high GC trigger AD-related neuropathological mechanisms (Aβ and Tau accumulation) leading to neuronal atrophy, and memory and mood deficits. However, there are no clinically relevant biomarkers of stress impact on AD initiation and progression. Recently, extracellular vesicles (EVs), e.g., exosomes, exhibit great biomarker potential as EVs cargo biological material of the origin cell. Thus, the aim of this Master study is to identify the interplay of stress, depression and AD and related EV-based biomarkers. We revealed that animals exposed to chronic stress exhibited elevated GC levels, memory and mood deficits followed by increased brain EVs secretion while the proteomic cargo of the brain EVs of stressed animals exhibits reduced levels of cytoskeleton- and proteasome-related proteins probably reflexing the underlying stress-evoked neuronal atrophy. Furthermore, analysis of saliva GC (cortisol) in 3 different timepoints of our AD cohort showed a progressive GC increase along AD development that starts at Mild Cognitive impairment (MCI) and mild AD and aggravates in more timepoints at moderate/severe AD. To clarify the impact of “overall stress load” in their cognitive status, we performed statistical clustering of our human cohort based on their depression and neuropsychiatric (NP) scores. This analysis revealed 3 clusters of individuals where increased depression/NP was accompanied by reduced MMSE suggesting a significant contribution of stress/depression in AD cognitive decline. Future analysis should monitor the proteomic cargo of brain-derived blood EVs of the above 3 clusters and compare it to their stress load aiming towards the identification of related EV biomarkers.