Non-genomic actions of estrogen in neoplasia. A systematic review of in vivo and in vitro studies.
Creators: name: Παναγιωτάκου, Αργυρώ Ανάργυρου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2022
Subjects: GPER
ERα36
Mη-γενομικός
Aντίσταση στην ταμοξιφαίνη
Non-genomic
Tamoxifen resistanc

description: Estrogens participate in many physiological processes. They exert their action via the estrogen receptors, the nuclear-steroid hormone receptors (ERα, ERβ), and the G protein-coupled estrogen receptor (GPER). Upon activation, the receptors initiate transcription (genomic mechanism) or trigger intercellular signaling (non-genomic mechanism). The receptors that mainly act through the non-genomic mechanism are GPER and ERα isoform, ERα36. Data from in vitro and in vivo studies indicate that estrogens’ non-genomic signaling participates in cancer. This systematic review aims to highlight how estrogen’s non-genomic signaling affects neoplasia and explore the possible clinical implications in breast cancer and tamoxifen resistance. The systematic review protocol was designed according to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis (PRISMA) statement. The search included four electronic libraries (PubMed, Science Direct, Scopus, Cochrane), two clinical trials registries (clinicaltrial.gov, clinicaltrialsregister.eu), and the abstract proceedings from two major oncology societies (European Society of Medical Oncology, American Society of Clinical Oncology). The search, until 12.12.2020, identified 5195 reports. After removing duplicates and screening by title and abstract, 94 references remained for full-text evaluation. The 23 eligible reports included 4 observational studies, 5 in vivo and 17 in vitro studies. The results from the human studies, suggest that women with endocrine-sensitive breast cancer who co-express GPER or ERα36 do not benefit from tamoxifen therapy. Women with GPER on tamoxifen exhibit a shorter disease-free survival (DFS) and decreased tumor response compared with women on aromatase inhibitors. The effect of ERα36 depends on the co-existence of nuclear ERα66. When both receptors are present, women have similar DFS with or without tamoxifen. In contrast, in women positive only for ERα36, tamoxifen therapy improves DFS. In vivo and in vitro studies indicate that activating estrogen’s non-genomic pathway enhances the proliferation of neoplastic cells in most cancer types. In lung, liver, and endometrial cancer, GPER promotes cancer progression, whereas in cervical cancer has anti-proliferative effects. In breast cancer, activation of GPER facilitates proliferation, migration, invasion, and tamoxifen resistance. The evidence from the experimental studies indicates that GPER interacts with the epidermal growth factor receptor (EGFR) to promote tamoxifen resistance. Estrogen’s non-genomic pathway participates in the proliferation, migration, and metastasis of neoplastic cells. However, most of the available evidence comes from experimental studies. The data in humans are limited. We need more studies to help us better understand the role of estrogen’s non-genomic pathway in neoplasia.
description: Τα οιστρογόνα συμμετέχουν σε πολλές διεργασίες στο ανθρώπινο σώμα. Η δράση αυτή επιτυγχάνεται μέσω των οιστρογονικών υποδοχέων. Υπάρχουν δυο είδη υποδοχέων, οι πυρηνικοί που ανήκουν στην ομάδα των στεροειδών υποδοχέων (ERα, ERβ) και ο συζευγμένος με G πρωτεΐνη υποδοχέας (GPER). Η ενεργοποίηση των υποδοχέων ξεκινάει την μεταγραφή γονιδίων-στόχων (γενομικός μηχανισμός) ή πυροδοτεί ενδοκυττάρια σηματοδοτικά μονοπάτια (μη-γενομικός μηχανισμός). Οι υποδοχείς που κυρίως δρουν μέσω του μη-γενομικού μηχανισμού είναι ο GPER και η ERα ισομορφή, ERα36. Δεδομένα από in vitro και in vivo μελέτες δείχνουν ότι ο μη-γενομικός μηχανισμός δράσης των οιστρογόνων επιδρά στον καρκίνο. Ο σκοπός αυτής της συστηματικής ανασκόπησης είναι να αναδείξει τον ρόλο του μη-γενομικού μηχανισμού δράσης των οιστρογόνων στην νεοπλασία και τις κλινικές του επιπτώσεις στον καρκίνο του μαστού και στην αντίσταση στην ταμοξιφαίνη. Η συστηματική ανασκόπηση σχεδιάστηκε βάση του πρωτοκόλλου PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis). Για την ανευρευση σχετικών μελετών έγινε συστηματική αναζήτηση σε τέσσερεις ηλεκτρονικές βιβλιοθήκες (PubMed, Science Direct, Scopus, Cochrane), δυο μητρώα καταγραφής κλινικών μελετών (clinicaltrial.gov, clinicaltrialsregister.eu) καθώς και στα πρακτικά των συνεδρίων της Ευρωπαϊκής και Αμερικάνικης Ογκολογικής Εταιρείας (European Society of Medical Oncology, American Society of Clinical Oncology). Η αναζήτηση μέχρι τις 12.12.2020, ανέδειξε 5195 βιβλιογραφικές αναφορές. Μετά την διαγραφή των διπλοτύπων και την διαλογή βάση τίτλου και περίληψης, παρέμειναν 94 αναφορές για πλήρη αξιολόγηση. Τα κριτήρια ένταξης πληρούσαν 23 από αυτές, οι οποίες περιλάμβαναν 4 μελέτες παρατήρησης, 5 in vivo και 17 in vitro μελέτες. Τα δεδομένα από τις μελέτες παρατήρησης δείχνουν ότι γυναίκες με ορμονοευαίσθητο καρκίνο μαστού που εκφράζουν και υποδοχείς GPER ή ERα36 δεν ωφελούνται από την θεραπεία με ταμοξιφαίνη. Οι γυναίκες που έχουν GPER και λαμβάνουν ταμοξιφαίνη έχουν μικρότερο διάστημα ελεύθερο νόσου (DFS) και μικρότερη μείωση στο μέγεθος του όγκου συγκριτικά με γυναίκες που λαμβάνουν αναστολείς αρωματάσης. Η δράση του ERα36 εξαρτάται από την συνύπαρξη του πυρηνικού υποδοχέα ERα66. Όταν οι δυο υποδοχείς συνεκφράζονται η αντικαρκινική δράση της ταμοξιφαίνης αναστέλλεται καθώς οι γυναίκες που λαμβάνουν ταμοξιφαίνη έχουν παρόμοιο DFS με τις γυναίκες που δεν λαμβάνουν. Εν αντίθεσή, όταν οι γυναίκες έχουν μόνο ERα36 υποδοχέα, η θεραπεία με ταμοξιφαίνη βελτιώνει το διάστημα ελεύθερο νόσου. Τα στοιχεία από τις in vivo και in vitro μελέτες δείχνουν ότι η ενεργοποίηση του μη-γενομικού μηχανισμού δράσης των οιστρογόνων προωθεί τον πολλαπλασιασμό των νεόπλαστων κυττάρων στα περισσότερα είδη καρκίνου. Στον καρκίνο του πνεύμονα, του ήπατος, και του ενδομήτριου, ο GPER βοηθάει στην πρόοδο της νόσου ενώ αντιθέτως στον καρκίνο του τράχηλου της μήτρας επιδρά ως όγκο-κατασταλτικός παράγοντας. Στον καρκίνο του μαστού ο GPER προάγει τον πολλαπλασιασμό και την μετάσταση των καρκινικών κυττάρων καθώς και την αντίσταση στην ταμοξιφαίνη. Τα πειραματικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι ο GPER αυξάνει την αντίσταση στην ταμοξιφαίνη μέσω της αλληλεπίδρασης του με τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR). Το μη-γενομικό μονοπάτι των οιστρογόνων συμμετέχει στον πολλαπλασιασμό και την μετάσταση των καρκινικών κυττάρων. Ωστόσο, τα περισσότερα δεδομένα προέρχονται από πειραματικές μελέτες. Τα ερευνητικά στοιχεία σε ανθρώπους είναι πολύ λίγα. Χρειάζονται περισσότερες μελέτες ώστε να μπορέσουμε να κατανοήσουμε καλυτέρα πως λειτουργεί ο μη-γενομικός μηχανισμός δράσης των οιστρογόνων στην νεοπλασία.