title: Interleukin 2: Implications for anxiety and depression? An animal model approach
title: Interleukin 2: Implikationen für Angst und Depression? Ein tierexperimenteller Ansatz
Creators: name: Karrenbauer, Britta Daniela
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: Elevated Plus-Maze
Zytokine
HPLC-EC
Serotonin
Microdialysis
Anxiety
Angst
Emotionen
Forced Swim Test
motiviertes Verhalten
Cytokines
Tiermodell
Interleukin 2
Corpus striatum
Psychologie
Mikrodialyse
Präfrontaler Cortex
Motivation
Depression
Emotion

description: It has been known for years that
      the brain interacts with the immune system and vice versa.
      Furthermore, it is known that this interaction has an impact
      on motivation, emotion and behaviour. It is suggested that
      cytokines, messengers of the immune system, can modulate
      motivated behaviour and are involved in psychiatric
      conditions such as anxiety and depression. Previous studies
      (Pawlak et al., 2003; Pawlak et al., 2005) showed that
      cytokine expression in specific brain tissues is correlated
      with anxiety-like behaviour (open arm time) in the elevated
      plus-maze (EPM) in male Wistar rats, and that this
      relationship is site- (striatum, frontal cortex) and
      cytokine-specific (Interleukin-2 mRNA). These studies also
      found evidence for a biphasic impact of a single striatal
      IL-2 (1; 10; 25 ng) injection on anxiety-like behaviour in
      the EPM (Pawlak &amp;amp;amp;amp;amp; Schwarting, 2006a).
      In the first of the present studies (article 1), rats were
      tested for anxiety-like effects, acutely and 24 h later (drug
      free), after a single striatal interleukin-2 injection (0;
      0.1 and 1 ng) followed by 45 min open field test. During the
      acute testing we observed a non-significant increase in
      anxiety-like behaviour in the group treated with the lowest
      dose (0.1 ng). On the second test day (24h later), animals
      treated with the lowest dose showed an increase in
      anxiety-like behaviour (i.e. reduced centre time) compared to
      the 1 ng and the control group. Therefore, in a subsequent
      study we tested for proactive drug mechanisms. Rats were
      tested in an open field 24 and 48 hours after interleukin-2
      (0, 0.01, 0.1 ng) injection. The analyses showed no
      significant effects for the first (24 h after IL-2 infusion)
      or for the second exposure (48 h later). Therefore, it was
      suggested that emotion-related behaviour could be modulated
      by striatal IL-2 (in the used dosages) over a period of at
      least 24 h. However, such IL-2 effects can only be observed,
      if environmental challenges (e.g. open field) immediately
      follow infusion. In conclusion, proactive drug effects can be
      excluded for striatal IL-2 effects on emotion-related
      behaviour. IL-2 is assumed to be one factor which may mediate
      the behavioural and neurochemical (e.g. serotonergic,
      dopaminergic) features of depression and anxiety in the
      brain. The second study (article 2) investigated the impact
      of systemically injected IL-2 (2.5 μg/kg, i.p.) on
      serotonergic (5-HT, 5-Hydroxytryptophane) and dopaminergic
      (DA) neurotransmission in various cortical areas by in-vivo
      microdialysis in anaesthetised rats (Exp.1). Based on the
      serotonergic time profile obtained from Exp.1, two further
      experiments were conducted to test for acute (Exp.2a) and
      delayed (2 hours post injection, Exp.2b) behavioural effects
      of systemic IL-2 (0; 1; 2.5; 5.0 μg/kg) on depressive-related
      behaviour in the Forced Swim Test (FST). Because of the data
      found in our previous studies and the well known involvement
      of serotonin in anxiety disorders and anxiety-like behaviour,
      the effects of systemic IL-2 (0; 1; 2.5; 5.0 μg/kg) were
      tested in the EPM, 2 hours post injection (Exp.3). The
      neurochemical results revealed that systemic IL-2 lastingly
      reduced extracellular 5-HT levels in the medial prefrontal
      (-75%), occipital (-70%), and temporal (-45%) cortices. The
      first effects were observed 40 minutes after injection,
      reached their maximum after circa 120 minutes and remained
      stable for rest of the experiment, at least 3 hours after
      IL-2 treatment. In contrast, dopamine was only moderately
      reduced in the medial prefrontal cortex. The functional
      relevance of these specific neurochemical changes was
      supported by subsequent behavioural evaluation since IL-2 had
      dose-dependent effects on depressive-related behaviour in the
      FST after delayed testing, with a significant increase in
      immobility with the lower dose (1 μg/kg). No such effects
      were observed acutely after injection. Despite the fact that
      a) the EPM is one of most frequently used tests to measure
      anxiety-like behaviour (article 3) and b) that anxiety and
      anxiety-like behaviour are in some way related to serotonin,
      we found no delayed effects of IL-2 on anxiety-like behaviour
      in the EPM. In summary, these data show the potency of IL-2
      to kinetically influence neurochemical processes and support
      the hypothesis that IL-2 dose-dependently affects
      depressive-related and partly anxiety-like behaviour, which
      may be related to its serotonergic effects in the
      brain.
description: Seit Jahren sind Interaktionen
      zwischen zentralem Nervensystem und Immunsystem bekannt,
      welche sich auf Motivation, Emotionen und Verhalten auswirken
      können. Es wird angenommen, dass Zytokine, Botenstoffe des
      Immunsystems, motiviertes Verhalten beeinflussen und auf
      diesem Wege an psychischen Erkrankungen wie Angst und
      Depression beteiligt sein können. In vorherigen Studien
      konnte gezeigt werden, dass angstähnliches Verhalten im
      erhöhten Plus-Labyrinth (elevated plus maze; EPM) bei Ratten
      mit der Zytokinexpression in verschiedenen Arealen im Gehirn
      korreliert war - und dass diese Korrelationen zytokin-
      (Interleukin-2 mRNA) und arealspezifisch (Striatum, frontaler
      Kortex) waren (Pawlak et al., 2003; Pawlak et al., 2005).
      Striatal injiziertes Interleukin-2 (IL-2; 1; 10; 25 ng)
      wirkte sich im Trend biphasisch auf angstähnliches Verhalten
      im EPM (Pawlak &amp;amp;amp;amp;amp; Schwarting, 2006a).
      In der ersten vorliegenden Studie (Artikel 1) wurden die
      Auswirkungen von striatal injiziertem IL-2 (0; 0,1 and 1 ng)
      auf angstähnliches Verhalten im Offenfeld (OF) untersucht.
      Die 45minütigen Testungen erfolgten an zwei
      aufeinanderfolgenden Tagen, während nur vor der ersten
      Testung IL-2 appliziert wurde. Bei der akuten Testung zeigte
      sich für die geringste Dosierung (0,1 ng) IL-2 ein nicht
      signifikanter Anstieg im angstähnlichen Verhalten. Am zweiten
      Testtag ließ sich für diese Gruppe (0,1 ng) ein signifikant
      erhöhtes angstähnliches Verhalten gegenüber der höheren Dosis
      und der Kontrollgruppe beobachten. In einem zweiten
      Experiment wurde überprüft, ob diese verzögerten Effekte
      aufgrund eines zeitverzögerten (proaktiven)
      Wirkungsmechanismus zustande gekommen waren. In diesem
      Zusammenhang wurden Ratten 24 und 48 Stunden nach der
      striatalen Injektion von verschiedenen Dosierungen
      Interleukin-2 (0; 0,01 und 0,1 ng) im OF getestet. An beiden
      Testungen zeigten sich keine Unterschiede zwischen den
      Gruppen. Aus diesen Ergebnissen kann geschlussfolgert werden,
      dass einmalig striatal injiziertes IL-2 (in den verwendeten
      Dosierungen) emotionsähnliches Verhalten für maximal 24
      Stunden beeinflussen kann, und dass eventuell diese Effekte
      nur in Zusammenhang mit bestimmten Umgebungsreizen (z.B.
      Offenfeld) zustande kommen, da hier ein proaktiver
      Wirkungsmechanismus ausgeschlossen werden konnte. Es wird
      angenommen, dass IL-2 neben den Auswirkungen auf das
      Verhalten auch neurochemische (z.B. serotonerge oder
      dopaminerge) Prozesse im Gehirn beeinflusst, die mit
      Depression und Angst in Verbindung gebracht werden. In
      Artikel 2 wurden die Auswirkungen von peripher injiziertem
      IL-2 (2,5 μg/kg) auf die serotonerge (5-HT,
      5-Hydroyxtryptophan) und dopaminerge (DA) Neurotransmission
      in verschiedenen Kortexarealen (präfontal, okzipital,
      temporal) mittels Mikrodialyse an anästhesierten Ratten
      untersucht (Exp. 1). Des Weiteren wurde in zwei weiteren
      Experimenten die Wirkung von IL-2 (0; 1; 2,5; 5 μg/kg,
      intraperitoneal; i.p.) auf depressivähnliches Verhalten im
      Forced Swim Test (FST) untersucht. Basierend auf dem in
      Experiment 1 beobachtetem serotonergen Wirkungsprofil wurden
      die Tiere in Exp. 2a direkt 5 Minuten (akut) und in Exp. 2b
      zwei Stunden nach der Injektion (zeitverzögert) getestet.
      Aufgrund der Vorstudien und des Zusammenhangs zwischen
      Serotonin und Angst wurde in einem weiteren Experiment (Exp.
      3) der potentielle zeitverzögerte Einfluss (zwei Stunden
      Postinjektion) von IL-2 (0; 1; 2,5; 5 μg/kg, i.p.) auf
      angstähnliches Verhalten im EPM getestet. In der
      Mikrodialysestudie zeigte sich, dass systemisch injiziertes
      IL-2 extrazelluläres Serotonin im präfrontalen (-75%),
      okzipitalen (-70%) und temporalen (-45%) Kortex reduzierte.
      Die ersten Effekte zeigten sich 40 Minuten nach der
      Injektion, erreichten nach ca. 120 Minuten ihr Maximum und
      blieben über die restliche Testdauer von drei Stunden stabil.
      Im Gegensatz dazu zeigte sich nur eine allgemeine moderate
      Reduktion von Dopamin im präfrontalen Kortex, jedoch nicht
      für bestimmte Zeitpunkte. Diese neurochemischen Effekte
      werden durch die Ergebnisse der Verhaltensexperimente
      ergänzt. IL-2 führte bei einer um zwei Stunden verzögerten
      Testung im FST zu dosisabhängigen Effekten auf
      depressivähnliches Verhalten mit einem signifikanten Anstieg
      des Immobilitätsverhaltens in der Gruppe, die mit der
      niedrigsten Dosierung (1 μg/kg) behandelt wurde. Bei der
      akuten Testung ließen sich keine Effekte beobachten. Obwohl
      das EPM einer der am meisten verbreitetesten Tests zur
      Messung angstähnlichen Verhaltens ist (Artikel 3) und Studien
      auf eine serotonerge Beteiligung hinweisen, konnten keine
      zeitverzögerten Effekte von IL-2 auf angstähnliches Verhalten
      beobachtet werden. Diese Daten verdeutlichen die Potenz von
      IL-2, neurochemische Prozesse, depressivähnliches und bedingt
      angstähnliches Verhalten zu beeinflussen, und belegen
      gleichzeitig, dass dieser Einfluss einem zeitlichen Verlauf
      folgt, welches möglicherweise auf einen serotonergen
      Wirkmechanismus hinweist, da die Effekte im gleichen
      Wirkungszeitfenster auftraten.