Biophysical modeling of mesenchymal cell motility and its constitutive relations
Creators: name: Amiri, Behnam
Publisher: name: Technische Universität Berlin
Year: 2023
Subjects: subject: 530 Physik
subject: cell morphodynamics
subject: cellular biophysics
subject: cell adhesion
subject: cell motility
subject: cell persistence time

description: Motility is a fundamental feature of eukaryotic cells maintained across different organisms over millions of years of evolution. Cell motility is critical in many biological processes, including embryonic development, immune response, and wound healing. Errors in the motility mechanisms can have serious consequences, such as the metastatic spread of cancer cells. Cell motility is a very complex phenomenon with numerous molecular components. Although many of these components and basic processes are well characterized, there is a need to integrate this wealth of data and conceptualize the fundamental mechanisms that shape motility behavior. The motility properties vary dramatically between different cell types in different conditions. Nevertheless, some properties and relations seem to be universal, as they have been observed in many cell types and conditions. Studying these universal constitutive relations is the first step toward understanding the fundamental mechanisms of motility. In this thesis, we start by developing two analysis tools that can integrate the experimental data obtained from imaging the cell cytoskeleton and edge morphodynamics. We demonstrated the potential of the analysis workflows to quantitatively characterize the impact of specific molecules on the architecture of the cytoskeleton and the cell morphodynamics. Following the introduction of the analysis tools, we introduced a biophysical model to understand the underlying mechanisms that give rise to the constitutive relations in cell motility. The biphasic adhesion-velocity relation is the first universal observation in cells we studied. We used our experimental data on the MDA-MB-231 cells that were restricted to 1-dimensional motion by Fibronectin coating micro-lanes and introduced a model to obtain a quantitative understanding of how the effect of adhesion on the forces pushing the front and resisting motion at the back leads to the biphasic adhesion-velocity relation. Our model reproduces the measured adhesion-velocity relation in 4 different cell types. The model suggests that the polymerization force at the leading edge, which drives the retrograde flow, is also the force pushing the front. Drag forces along the cell length resist motion. All the forces promoting and resisting motion are velocity-dependent and controlled by adhesion. We find that cells exhibit adhesion-dependent intrinsic length. Our model suggests an elastic force mediates the interaction between cell front and back. We extended our model to include the well-established clutch mechanism. Based on our experimental evidence, a back protrusion is also added to the model. The extended model reproduced coexisting dynamic states of cells. The mechanical competition of protrusions introduced in our model could explain another universal observation in cell motility, the USCP law. Our mechanism suggests retrograde flow speed be the primary determinant of the stability of a protrusion. The proposed mechanical system can explain three universal experimental observations, the biphasic adhesion-velocity relation, the coexistence of oscillatory and steady morphodynamics, and the UCSP law. The main components of the model required to explain those relations are the noisy clutch mechanism, the interaction of back and front protrusions through elastic mechanical force, and the integrin signaling, which determines the parameters of the mechanical system. The universality of the components of our model explains the universality of the experimentally observed relations.
description: Motilität ist ein grundlegendes Merkmal eukaryontischer Zellen, das sich über Millionen von Jahren der Evolution in verschiedenen Organismen erhalten hat. Die Zellmotilität ist für viele biologische Prozesse von entscheidender Bedeutung, darunter die Embryonalentwicklung, die Immunantwort und die Wundheilung. Fehler in den Motilitätsmechanismen können schwerwiegende Folgen haben, wie etwa die metastatische Ausbreitung von Krebszellen. Die Zellmotilität ist ein sehr komplexes Phänomen mit zahlreichen molekularen Komponenten. Obwohl viele dieser Komponenten und grundlegenden Prozesse gut charakterisiert sind, besteht die Notwendigkeit, diese Fülle an Daten zu integrieren und die grundlegenden Mechanismen zu konzeptualisieren, die das Motilitätsverhalten bestimmen. Die Motilitätseigenschaften variieren dramatisch zwischen verschiedenen Zelltypen unter verschiedenen Bedingungen. Dennoch scheinen einige Eigenschaften und Beziehungen universell zu sein, da sie bei vielen Zelltypen und unter verschiedenen Bedingungen beobachtet wurden. Die Untersuchung dieser universellen konstitutiven Beziehungen ist der erste Schritt zum Verständnis der grundlegenden Mechanismen der Motilität. In dieser Arbeit entwickeln wir zunächst zwei Analysewerkzeuge, die die experimentellen Daten aus der Bildgebung des Zellzytoskeletts und der Morphodynamik des Zellumrisses integrieren können. Wir haben das Potenzial der Analyse-Workflows demonstriert, indem wir die Auswirkungen spezifischer Moleküle auf die Architektur des Zytoskeletts und die Morphodynamik der Zellen quantitativ charakterisierten. Nach der Einführung der Analysewerkzeuge führten wir ein biophysikalisches Modell ein, um die zugrundeliegenden Mechanismen zu verstehen, die zu den konstitutiven Beziehungen in der Zellmotilität führen. Die biphasische Adhäsions-Geschwindigkeits-Beziehung ist die erste universelle Beobachtung in den von uns untersuchten Zellen. Wir haben unsere experimentellen Daten von MDA-MB-231-Zellen verwendet, die durch die Fibronectin-Beschichtung in Mikrostreifen auf eine eindimensionale Bewegung beschränkt waren. Wir haben ein Modell eingeführt, um ein quantitatives Verständnis dafür zu erlangen, wie die Wirkung der Adhäsion auf die Kräfte, die die Vorderseite antreiben und der Bewegung auf der Rückseite Widerstand entgegen setzen, zu der biphasischen Adhäsions-Geschwindigkeits-Beziehung führen. Unser Modell reproduziert die gemessene Adhäsions-Geschwindigkeits-Beziehung in 4 verschiedenen Zelltypen. Das Modell legt nahe, dass die Polymerisationskraft an der Vorderkante, die den retrograden Fluss antreibt, auch die Kraft ist, die die vordere Membran schiebt. Widerstandskräfte entlang der Zelllänge widerstehen der Bewegung. Alle Kräfte, die die Bewegung fördern und ihr widerstehen, sind geschwindigkeitsabhängig und werden durch Adhäsion gesteuert. Wir stellen fest, dass die Zellen eine von der Adhäsion abhängige intrinsische Länge aufweisen. Unser Modell legt nahe, dass eine elastische Kraft die Wechselwirkung zwischen Zellvorder- und -rückseite vermittelt. Wir haben unser Modell erweitert, um den bekannten nichtlineare Reibung zwischen bewegtem Aktinnetzwerk und stationären Strukturen einzubeziehen, die auch Kupplung genannt wird. Auf der Grundlage unserer experimentellen Beweise wurde dem Modell auch eine zweite Protrusion auf der Rückseite hinzugefügt. Das erweiterte Modell reproduzierte koexistierende dynamische Zustände von Zellen. Die mechanische Konkurrenz der Protrusionen in unserem Modell könnte eine weitere universelle Beobachtung in der Zellmotilität erklären, die Beziehung zwischen Geschwindigkeit und Persistenzzeit (USCP). Unser Mechanismus deutet darauf hin, dass die retrograde Fließgeschwindigkeit die wichtigste Determinante für die Stabilität einer Protrusion ist. Das vorgeschlagene mechanische System kann drei universelle experimentelle Beobachtungen erklären: die biphasische Adhäsions-Geschwindigkeits-Beziehung, die Koexistenz von oszillatorischer und stabiler Morphodynamik und das UCSP-Gesetz. Die Hauptkomponenten des Modells, die zur Erklärung dieser Beziehungen erforderlich sind, sind der verrauschte Kupplungsmechanismus, die Interaktion von hinteren und vorderen Protrusionen durch elastische mechanische Kraft und der Integrin-Signalweg, der die Parameter des mechanischen Systems bestimmt. Die Universalität der Komponenten unseres Modells erklärt die Universalität der experimentell beobachteten Beziehungen.