SONNO E MALATTIE NEURODEGENERATIVE IN MODELLI ANIMALI
Creators: name: DEL GALLO, FEDERICO
Publisher: name: Universit� degli Studi di Milano
Year: 2014

description: I disturbi del sonno rappresentano una manifestazione clinica tipica di gran parte delle malattie neurodegenerative. Insonnia, ipersonnia, parasonnie, perdita di specifiche fasi del sonno e disorganizzazione del ciclo veglia-sonno sono alcune delle manifestazioni che caratterizzano le sinucleinopatie, le prionopatie e le taupatie. Recenti evidenze hanno rilevato che in molti casi i disturbi del sonno possono precedere l?insorgenza del quadro sintomatico tipico di queste patologie. In particolare, � stato osservato che la presenza di RBD (disturbo del comportamento durante il sonno REM) nella sua forma idiopatica (iRBD) sembra costituire un fattore predittivo per l?insorgenza di una futura sinucleinopatia. L?utilizzo di modelli animali � uno degli strumenti pi� utilizzati in campo biomedico per lo studio della patologia umana e lo sviluppo di nuovi metodi pi� efficaci per la diagnosi e il trattamento di malattie sia umane che animali.
Scopo di questa tesi � stato quello di verificare se le alterazioni del sonno fossero presenti anche in modelli murini di alcune malattie neurodegenerative con diversa eziologia. Tra queste abbiamo preso in considerazione l?Insonnia Fatale Familiare (FFI), la malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) e la malattia di Alzheimer (AD). In seconda istanza, la disponibilit� di un modello murino a diversi stadi evolutivi, ha permesso di indagare l?ipotesi di una precoce insorgenza dei disturbi del sonno nella malattia di Creutzfeldt-Jakob. A questo scopo � stato registrato poligraficamente e analizzato il ciclo veglia-sonno in modelli murini delle tre patologie sopra citate. 
Nel primo esperimento � stato analizzato il ciclo veglia-sonno di topi transgenici che esprimevano l?omologo murino della mutazione (D178N/M129) al gene Prnp che codifica per la proteina prionica (PrP). Questa mutazione nell?uomo � associata a insonnia fatale familiare. Il ciclo veglia-sonno di questi animali � stato confrontato con due ceppi di topi di controllo: i) topi wild type (C57BL/6J) e ii) topi knock-out per la PrP.
Nel secondo esperimento sono state analizzate le caratteristiche del sonno in topi transgenici recanti l?omologo murino della mutazione (D178N/V129) al gene Prnp, che nell?uomo porta a una forma familiare di Creutzfeldt-Jakob (CJD178). Il ciclo veglia-sonno di questi topi � stato confrontato con i ceppi di controllo gi� descritti per il primo esperimento. Ciascun ceppo di topi, inoltre, � stato analizzato a tre diverse et�: 6, 12 e 18 mesi che rappresentano stadi evolutivi diversi (rispettivamente: giovani, adulti e anziani); questo al fine di valutare l?evoluzione delle alterazioni del sonno e la loro effettiva insorgenza. 
Nel terzo esperimento � stato preso in considerazione un modello, in acuto, di malattia di Alzheimer (AD). Il ciclo veglia-sonno di topi C57BL/6J � stato analizzato in seguito a somministrazione intracerebroventricolare (ICV), in acuto, di oligomeri sintetici di ?-amiloide (A-?1-42). Questi sono i costituenti delle placche amiloidi riscontrate in pazienti affetti da AD. La somministrazione veniva eseguita all?inizio della fase di luce del ciclo luce-buio. In seguito, il ciclo veglia-sonno era registrato poligraficamente per le successive 24 ore in condizioni normali di laboratorio. Questa condizione � stata confrontata con il ciclo veglia-sonno degli stessi topi (disegno within) in seguito a somministrazione di due trattamenti di controllo: i) un veicolo (tampone fosfato salino, PBS) e ii) i monomeri sintetici di ?-amiloide. 
In tutti e tre i modelli murini considerati si sono osservate marcate alterazioni del ciclo veglia-sonno, nei termini di una riduzione del sonno REM. La perdita di questa fase era essenzialmente dovuta a una diminuzione del numero dei suoi episodi. I modelli murini delle tre malattie neurodegenerative mostravano, infatti, una certa difficolt� nell?iniziare un episodio di sonno REM. La decurtazione di sonno REM era accompagnata, anche, da una riduzione del potere spettrale della banda theta durante gli episodi di sonno REM. L?analisi dei tracciati elettroencefalografici (EEG) ha, inoltre, messo in evidenza la presenza di attivit� EEG anomala, consistente in complessi polifasici di ampio voltaggio e con un picco di frequenza attorno ai 7 Hz. Le registrazioni del modello murino di CJD a diversi stadi evolutivi hanno evidenziato che le alterazioni del sonno in questo modello si presentano gi� a 12 mesi di et�, ancora prima dell?insorgenza dei sintomi tipici della patologia. 
Le alterazioni del sonno sono, quindi, presenti anche in modelli murini di alcune malattie neurodegenerative, incluse quelle in cui il disturbo del sonno non rappresenta il sintomo principale. Nel modello murino di CJD, inoltre, l?alterazione del normale ciclo veglia-sonno sembra precedere la manifestazione del quadro sintomatico tipico della patologia. 
Questi dati suggeriscono una stretta relazione tra alterazioni del ciclo veglia-sonno e malattie neurodegenerative. Per questo motivo, in campo clinico e diagnostico, sarebbe opportuno porre una maggiore attenzione ai disturbi del sonno. Questi sembrano essere, infatti, parte integrante di molte malattie contraddistinte da degenerazione neuronale. L?alterazione del normale ciclo veglia-sonno potrebbe avere, inoltre, un valore predittivo per alcune delle patologie neurodegenerative o comunque essere un valido aiuto nel processo diagnostico. 
In futuro, il miglioramento della qualit� del sonno e/o la normalizzazione del ciclo veglia-sonno potrebbero essere validi strumenti al fine di prevenire la neurodegenerazione e l?insorgenza di alcune malattie neurodegenerative, o almeno rappresentare un approccio palliativo in corso di malattia.