Ανάλυση χωρικής οργάνωσης της γονιδιακής έκφρασης στον καρκίνο του μαστού
Creators: name: Τσιτσιανόπουλος, Μάρκος Γεωργίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Καρκίνος
Γονιδιακή έκφραση
Αρχιτεκτονική του γονιδιώματος
Cancer
Gene expression
Genome architecture

description: Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί μία από τις πιο θανατηφόρες μορφές καρκίνου παγκοσμίως. Κατατάσσεται ως ο πρώτος όσον αφορά τη συχνότητα εμφάνισης στους ασθενείς και ο πέμπτος κατά σειρά σε επίπεδα θνησιμότητας. Ιδιαίτερη πρόκληση αποτελεί η ετερογενής φύση της νόσου, η οποία παρατηρείται σε επίπεδο παθολογίας, ιστολογίας αλλά και μοριακής βιολογίας, η οποία έγκειται στην διαφορική έκφραση γονιδίων δεικτών. Σε επίπεδο γονιδιώματος, τα γεγονότα γονιδιωματικής αστάθειας που χαρακτηρίζουν την καρκινογένεση επηρεάζουν άμεσα την γονιδιακή έκφραση, μεταβάλλοντας την τοπολογία των λειτουργικών στοιχείων του γονιδιώματος, τόσο σε επίπεδο τρισδιάστατης δομής όσο και στο γραμμικό χρωμόσωμα. Η διαταραχή του μεταγραφικού προτύπου των κυττάρων προκαλεί αλλαγές στις σχέσεις συσχέτισης μεταξύ των γονιδίων ως προς την ρύθμιση. Οι παραπάνω μεταλλαγές δύνανται να επιφέρουν σημαντικές μεταπτώσεις των κυτταρικών τύπων στον ιστό, οδηγώντας σε γεγονότα δια-διαφοροποίησης και από-διαφοροποίησης. Ως αποτέλεσμα τα κύτταρα εκδηλώνουν ανθεκτικότητα στη θεραπεία και προκαλείται υποτροπιασμός της νόσου. Μέχρι στιγμής, έχουν καταγραφεί γεγονότα «σύζευξης» γονιδίων ως προς τα επίπεδα της γονιδιακής έκφρασης και η δράση τους έχει χαρακτηριστεί ως αιτία για τον μοριακό φαινότυπο ασθενειών. Ωστόσο, η αντίστοιχη μελέτη γειτονικών γονιδίων που εκφράζονται με παρόμοιο τρόπο στο γραμμικό χρωμόσωμα δεν έχει πραγματοποιηθεί στον καρκίνο στο παρελθόν. Στην παρούσα διπλωματική εργασία, γίνεται απόπειρα ανάλυσης εντοπισμού γεγονότων συρρύθμισης γονιδίων που παρουσιάζουν τοπολογική εγγύτητα, σε μεταγραφώματα υποτύπων καρκίνου του μαστού. Πραγματοποιείται η χαρτογράφηση των περιοχών συσχέτισης ως προς την γονιδιακή έκφραση στα χρωμοσώματα, η καταγραφή των γεγονότων αναδιοργάνωσης αυτών των περιοχών ως προς την έκταση και τις συντεταγμένες τους, καθώς και η ανάλυση του γονιδιακού τους περιεχομένου σε σχέση με την παθογένεια και την μοριακή τους δράση μεταξύ των υποτύπων της νόσου. Με αυτό τον τρόπο, επιτυγχάνεται η καταγραφή ενός προφίλ τοπολογικής συμπεριφοράς της γονιδιακής έκφρασης, με απώτερο σκοπό την σύνδεση της μεταγραφικής δραστηριότητας με την πρόγνωση και την εξέλιξη της νόσου.
description: Breast cancer is considered as one of the deadliest forms of cancer worldwide. It ranks first in terms of incidence in patients and fifth in terms of mortality rates. A particular challenge is the heterogeneous nature of the disease, observed at the level of pathology, histology and molecular biology, which lies in the differential expression of marker genes. At the genome level, the genomic instability events that characterize carcinogenesis directly affect gene expression by altering the topology of functional elements of the genome, both at the level of 3D structure and at the linear chromosome. Disruption of the transcriptional pattern of cells causes changes in the correlation relationships between genes in terms of regulation. These mutations can bring about significant transitions of cell types in the tissue, leading to trans-differentiation and de-differentiation events. As a result, cells become resistant to treatment and disease relapse occurs. So far, specific gene 'coupling' events have been documented in terms of gene expression levels and their action has been identified as a cause of the molecular disease phenotype. However, the corresponding study of neighbouring genes which are similarly expressed on the linear chromosome has not been performed in cancer before. In the present dissertation, an attempt is made to analyze the identification of co-regulation events among genes showing topological proximity in transcriptomes of breast cancer subtypes. Furthermore, the mapping of correlation regions in terms of gene expression on chromosomes, the recording of reorganization events of these regions in terms of their size and coordinates, and the analysis of their gene content in relation to pathogenesis and their molecular activity among disease subtypes is performed. In this way, a profile of the topological behavior of gene expression is obtained, with the aim of linking transcriptional activity to disease prognosis and progression.