Studien zur Totalsynthese der Spirochensilide
Creators: name: Lübken, Dennis
Publisher: name: Hannover : Institutionelles Repositorium der Leibniz Universität Hannover
Year: 2021
Subjects: subject: natural product synthesis
subject: spirochensilide A and B
subject: semipinacol rearrangement
subject: polyene cyclization
subject: penisarin A and B
subject: Naturstoffsynthese
subject: Spirochensilid A und B
subject: Semipinakol-Umlagerung
subject: Polyencyclisierung
subject: Penisarin A und B
subject: Dewey Decimal Classification::500 | Naturwissenschaften::540 | Chemie

description: Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde an einem totalsynthetischen Zugang zu den Triterpenoiden Spirochensilid A und B gearbeitet, welche durch Gao et al. 2015 aus dem Nadelbaum Abies chensiensis isoliert und strukturell aufgeklärt wurden. Spirochensilid A zeigt in ersten in vitro Evaluierungen eine 30%ige Inhibierung der NO-Produktion mit 12.5 µg/mL. Die zwei Triterpenoide unterscheiden sich in der absoluten Konfiguration des C-3 Alkohols im A-Ring. In dieser Arbeit wurden vier retrosynthetische Wege zu der Synthese der Spirochensilide A und B untersucht. Dazu wurde jeweils der Fokus auf den gezielten intramolekularen Aufbau der anti,anti-Trimethyleinheit sowie des quartären Spirozentrums an C-8 gelegt. Im ersten retrosynthetischen Ansatz konnte eine Claisen-Umlagerung die Einheit der drei jeweils anti-ständigen Methylgruppen generieren. In den ersten zwei retrosynthetischen Ansätzen wurde eine Polyencyclisierung zur Konstruktion des A,B-Ringsystems sowie des Spirozentrums C-8 untersucht. In einem dritten Ansatz wurde untersucht, ob eine Semipinakol-Umlagerung eines tertiären Allylalkohols zum Aufbau des Spirozentrums C-8 führt. Die Synthese des benötigten trans-A,B-Ringsystems wurde ausgehend von dem (S)-Methyl-Wieland-Miescher-Keton über zehn Stufen durch eine Ringkontraktion via Photo-Wolff-Umlagerung mit folgender Ozonolyse des Ketens aufgebaut. Der C,D-Bicyclus wurde über eine intramolekulare Aldolkondensation geschlossen und konnte über neun Stufen erhalten werden. Der benötigte Allylalkohol wurde im Rahmen dieser Arbeit synthetisch dargestellt und in einem Fall mit geringer Ausbeute zum anvisierten Spiroketon umgelagert. Des Weiteren konnten Experimente eine Semipinakol-Umlagerung an einem Modellsystem zeigen. In einem vierten retrosynthetischen Ansatz wurde der Aufbau des Spirozentrums an C-8 durch eine intramolekulare Aldoladdition untersucht. Weiterhin wurden im Rahmen dieser Arbeit Studien zur Synthese der Sesquiterpen-Coumarine Penisarin A und B, welche von Li et al. im Jahre 2020 aus dem endophytischen Penicillium sp. KMU18029 isoliert wurden, durchgeführt. Penisarin B zeigt in ersten in vitro Evaluierungen zytotoxische Aktivitäten gegen die humanen Krebszellinien HL-60 (IC50 = 3.6 µM) und SMMC-7721 (IC50 = 3.7 µM). Strukturell zeigen die Penisarine A und B wie die Spirochensilide A und B zwei benachbarte quartäre Kohlenstoffzentren. Ausgehend von dem trans-Hydrindan, welches im Rahmen der Arbeiten zur Totalsynthese der Spirochensilide dargestellt wurde, konnte der sesquiterpenoide Teil für die Synthese der Penisarine A und B dargestellt werden. This doctoral thesis describes synthetic work towards the triterpenoids spirochensilide A and B that were isolated in 2015 from abies chensiensis by Gao and coworkers. Spirochensilide A shows weak inhibition (30%) of the NO production (12.5 µg/mL). These two triterpenoids differ in the absolute configuration of the secondary alcohol at C-3 in the A-ring. This work consists of four different retrosynthetic analyses of spirochensilide A and B including synthetic work towards each of it. The aimed intramolecular construction of the all-anti unit of three methyl groups and the quaternary spiro center at C-8 was investigated. The unit of three all-anti methyl groups was constructed by a Claisen rearrangement in the first retrosynthetic approach. A polyene cyclization was investigated for the construction of the A,B rings as well as for the all carbon quaternary spiro center at C-8 in an first and second approach. A third retrosynthetic path aimed at a semipinacol rearrangement of a tertiary allylic alcohol to build up the C-8 all carbon quaternary spiro center. Starting from (S)-methyl-Wieland-Miescher ketone the desired trans-hydrindane was obtained in ten steps. The key step of this sequence was a ring contraction effected by a photo Wolff rearrangement followed by an in situ ozonolysis of the intermediary ketene. The required C,D ring was obtained in a sequence of nine steps with an intramolecular aldol condensation for the closure of the D ring. The tertiary allylic alcohol was synthesized and investigations towards the envisioned semipinacol rearrangement were undertaken. The desired spiroketone could be obtained in a very low yield. Further Experiments could show a similar semipinacol rearrangement at a model system. In a fourth retrosynthetic approach the construction of the all carbon quaternary spiro center at C-8 was investigated by an intramolecular aldol addition. Furthermore, in context of this work synthetic studies towards the sesquiterpene coumarins penisarin A and B were initiated. These two natural products were isolated by Li et al. in 2020 from an endophytic Penicillium sp. KMU18029 and show cytotoxic activity against human cancer cell lines HL-60 (IC50 = 3.6 µM) and SMMC-7721 (IC50 = 3.7 µM) in first in vitro evaluations. Penisarin A and B possess two adjacend all carbon quaternary centers. Starting from the trans-hydrindane, which was synthesized towards the synthesis of the spirochensilides, sesquiterpene unit of penisarin A and B could be obtained.