Μελέτη του οστικού μεταβολισμού σε παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία
Creators: name: Τραγιαννίδης, Αθανάσιος Κ.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2006
Subjects: Οστικός μεταβολισμός
Οστεοπενία
Bone metabolism
Osteopenia

description: Η εξέλιση των διαγνωστικών μεθόδων και των θεραπευτικών πρωτοκόλλων έχει οδηγήσει σε σημαντική αύξηση της επιβίωσης από κακοήθη νοσήματα. Όσον αφορά την ΟΛΛ της παιδικής ηλικίας πρόσφατα βιβλιογραφικά δεδομένα αναφέρουν ότι η ελεύθερη νόσου επιβίωση αγγίζει το 80%. Η αύξηση όμως του ποσοστού αυτού σχετίζεται με περισσότερες απώτερες επιπλοκές από τη θεραπεία. Μυοσκελετικές εκδηλώσεις και επιπλοκές, απότοκες της θεραπείας, όπως η οστεοπενία-οστεοπόρωση, η οστεονέκρωση και τα παθολογικά κατάγματα έχουν περιγραφεί σε παιδιά με ΟΛΛ. Αναφέρεται ότι ήδη κατά τη διάγνωση της νόσου πολλοί ασθενείς εμφανίζουν μυοσκελετικά άλγη, ενώ κατά τη διάρκεια της θεραπείας έχει καταγραφεί ένα υψηλό ποσοστό παιδιών μεγαλύτερης ηλικίας που εμφανίζουν άσηπτη νέκρωση της κεφαλής του μηριαίου και παθολογικά κατάγματα. Οι παρατηρήσεις αυτές οδήγησαν στην εκπόνηση της παρούσας μελέτης με σκοπό την εκτίμηση του οστικού μεταβολισμού παιδιών με ΟΛΛ, ώστε να διευκρινιστεί η συχνότητα και η βαρύτητα των δυσμενών επιπτώσεων της νόσου στον οστικό μεταβολισμό. Η μελέτη διενεργήθηκε από το Φεβρουάριο του 2002 μέχρι το Μάρτιο του 2006 και υλικό της αποτέλεσαν 42 παιδιά με ΟΛΛ, που έλαβαν το χημειοθεραπευτικό πρωτόκολλο ALL BFM ’95. Οι ασθενείς της μελέτης μας νοσηλεύτηκαν στο Αιματολογικό/Ογκολογικό Τμήμα της Β΄Παιδιατρικής Κλινικής του του Α.Π.Θ και στην Παιδογκολογική Κλινική του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης. Το ηλικιακό εύρος τους κατά τη διάγνωση ήταν μεταξύ 2 και 13 ετών (μέση τιμήSD: 5.923.3 έτη) Από τους 42 ασθενείς της μελέτης 24 (57.1%) ήταν αγόρια και 18 (42.9%) κορίτσια. Οι ασθενείς μελετήθηκαν κατά τη διάγνωση (t=0), μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας εφόδου/επανεφόδου (t=0.5), ένα χρόνο μετά την έναρξη (κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης) (t=1) και τέλος δύο χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας (t=2). Για κάθε ασθενή έγινε καταγραφή των δημογραφικών δεδομένων, του οικογενειακού/ατομικού ιστορικού και των διατροφικών συνηθειών κατά τη διάγνωση. Επίσης, στους προαναφερόμενους χρόνους έγινε για κάθε ασθενή φυσική εξέταση, προσδιορισμός του BMI, των μυοσκελετικών συμπτωμάτων (οστικά άλγη, χωλότητα) και των μυοσκελετικών επιπλοκών (κατάγματα, οστεονέκρωση). Στους ασθενείς έγινε προσδιορισμός της οστικής πυκνότητας (bone mineral density;BMD) της σπονδυλικής στήλης (O1-O4) και του αυχένα του μηριαίου με τη μέθοδο της απορρόφησης διπλής ενέργειας δέσμης φωτονίων υψηλής ενέργειας (DEXA) (Norland bone densitometer), των βιοχημικών παραμέτρων (Ca, P, Mg, ALP), του άθικτου κλάσματος της παραθορμόνης (Ι-PTH) και των δεικτών οστικής παραγωγής [αμινοτελικό πεπτίδιο του προκολλαγόνου τύπου Ι (PINP) και οστεοκαλσίνη] καθώς και των δεικτών οστικής απορρόφησης [καρβοξυτελικό τελοπεπτίδιο του κολλαγόνου τύπου Ι (ICTP)]. Τέλος, στον ορό των ασθενών έγινε προσδιορισμός των ορμονών του φύλου, του θυροειδούς αδένα και της κορτιζόλης με σκοπό τον αποκλεισμό από τη μελέτη ασθενών με ενδοκρινική διαταραχή. Οι τιμές της οστικής πυκνότητας της σπονδυλικής στήλης μετατράπηκαν σε τιμές z-scores, οι οποίες εκφράζουν την απόκλιση από τη μέση τιμή της οστικής πυκνότητας για την ηλικία, το βάρος, το ύψος και το φύλο. Τα αποτελέσματά μας συγκρίθηκαν με τα αντίστοιχα 42 υγιών μαρτύρων ίδιας ηλικίας και φύλου. Αποτελέσματα: από την καταγραφή των μυοσκελετικών συμπτωμάτων (οστικά άλγη, χωλότητα) και των επιπλοκών τους (κατάγματα, οστεονέκρωση) κατά τη διάγνωση και τη θεραπεία των παιδιών προέκυψε ότι 15 (35.7%) παιδιά είχαν οστικά άλγη κατά τη διάγνωση, 4 (9.5%) στο χρόνο 0.5 και 1 και τέλος μόνο 2 (4.8%) στο χρόνο 2. Χωλότητα παρουσίαζαν 2 (4.8%) παιδιά κατά τη διάγνωση, 3 (7.1%) στο χρόνο 0.5 και 1 (2.4%) στο χρόνο 2. Κάταγμα κατά την εισαγωγή διαπιστώθηκε σε 3 (7.1%) ασθενείς, ενώ 2 (4.8%) εμφάνισαν κατάγματα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας εφόδου (t=1). Τέλος, οστεονέκρωση εμφάνισαν 3 ασθενείς. Η διάμεση τιμή z score της οστικής πυκνότητας της σπονδυλικής στήλης (zLS) μειώθηκε μετά τη χημειοθεραπεία εφόδου/επανεφόδου (–0.65) σημαντικά από την αντίστοιχη κατά τη διάγνωση (-0.19) (p&lt;0.001). Επίσης, η διάμεση τιμή zLS διέφερε σημαντικά στους χρόνους 0, 0.5 και 1 από την αντίστοιχη τιμή 0. Η διάμεση τιμή z score της οστικής πυκνότητας του αυχένα του μηριαίου (zFN) μειώθηκε στο χρόνο 0.5 (-0.57) και διέφερε σημαντικά από την αντίστοιχη τιμή 0. Επίσης, σε όλους τους χρόνους διέφερε σημαντικά από την αντίστοιχη τιμή 0. Η διάμεσες τιμές της συγκέντρωσης του PINP και της οστεοκαλσίνης, ως δείκτες οστικής παραγωγής, ήταν χαμηλές κατά τη διάγνωση, αυξήθηκαν σημαντικά στο χρόνο 0.5 και παρέμειναν υψηλές στους χρόνους 1 και 2. Τέλος, η διάμεση τιμή της συγκέντρωσης του ICTP (δείκτης οστικής αποδόμησης) ήταν φυσιολογική κατά τη διάγνωση (δε διέφερε σημαντικά από την αντίστοιχη των μαρτύρων) και αυξήθηκε στατιστικά σημαντικά στους χρόνους 0.5 και 1. Συνοψίζοντας, διαπιστώνουμε ότι η διαταραχή του οστικού μεταβολισμού στα παιδιά με ΟΛΛ καταγράφεται τόσο κλινικά (μυοσκελετικές επιπλοκές) όσο και απεικονιστικά/εργαστηριακά σε όλες τις φάσεις της νόσου. Είναι προφανές συνεπώς ότι η ίδια η νόσος ευθύνεται για τη διαταραχή του οστικού μεταβολισμού κατά τη διάγνωση. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας προκύπτει ότι τα κορτικοστεροειδή και οι υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης σε συνδυασμό με την παρατεταμένη ακινητοποίηση των παιδιών αποτελούν τους αιτιολογικούς παράγοντες για την εκδήλωση οστεοπενίας-οστεοπόρωσης και μυοσκελετικών επιπλοκών. Από τα αποτελέσματά μας καταγράφεται σαφής βελτίωση του οστικού μεταβολισμού μετά την ολοκλήρωση της εντατικής χημειοθεραπείας εφόδου τόσο από τα ευρήματα του απεικονιστικού όσο και του εργαστηριακού ελέγχου που διενεργήσαμε. Προτείνεται ο πρώιμος έλεγχος των παιδιών με ΟΛΛ κατά την διάγνωση της νόσου, ώστε να καταγραφεί η βαρύτητα της διαταραχής του οστικού μεταβολισμού. Στόχος της πρακτικής αυτής, όπως προκύπτει από τη μελέτη μας είναι να εντοπίζονται οι ασθενείς εκείνοι που εμφανίζουν μυοσκελετικές διαταραχές, να παρακολουθούνται με τακτικούς επανελέγχους τόσο απεικονιστικούς όσο και βιοχημικούς, για να αποτραπούν μόνιμες επιπλοκές που επηρεάζουν την ποιότητα ζωής των παιδιών αυτών
description: Developments in diagnostic methods and therapeutic protocols have led to increased survival in children with haematological malignancies. Regarding childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) recent bibliographic data refer that event free survival reaches 80%. Increased survival of childhood ALL is related to many adverse events. Muscoloskeletal disorders and complications like osteopenia-osteoporosis, osteonecrosis and pathological fractures are widely described in children with ALL. It is well known that many patients present muscoloskeletal pain at diagnosis and many children develop avascular necrosis of femoral neck and pathological fractures during chemotherapy. Aim of our prospective study was to evaluate bone metabolism in newly diagnosed children with ALL. Our study was performed between February 2002 and March 2006. Material were 42 children with ALL treated according to ALL BFM ’95 chemotherapy protocol. Patients were admitted to the Hematology-Oncology Unit of the 2nd Pediatric Department of Aristotle University of Thessaloniki and the Pediatric Oncology Department of Hippokration Hospital of Thessaloniki. Median age of patients was 5.92±3.3 years (range: 2-13 years). Among the 42 patients 24 (57.1%) were boys and 18 (42.9%) girls. All assessments were performed at diagnosis (t=0), at 6 months after initiation of intensive chemotherapy (after completion of induction/reinduction treatment) (t=0.5), one year after diagnosis (during consolidation treatment) (t=1) and finally two years after diagnosis (t=2). For each patient demographic data and familiar/personal history were registered at diagnosis. Moreover, for each child physical examination, evaluation of BMI, musculoskeletal symptoms (bone pain, limb) and skeletal complications (fractures, osteonecrosis) were registered. Lumbar spine and femoral neck bone mineral density (BMD;g/cm2) were measured by dual energy χ ray absorptiometry (DEXA) (Norland bone densitometer). Moreover, biochemical parameters (Ca, P, ALP), intact parathormone (iPTH) and biochemical markers of bone formation and absorption [N-terminal propeptide of type I collagen (PINP), osteocalcin (OS) and C-terminal telopeptide of type I collagen (ICTP)] were measured for each patient. All measurements were performed at diagnosis and during chemotherapy (0.5, 1 and 2). Finally, for each child were also measured cortisol, sex and thyroid hormones values. Bone mineral density results were expressed as age- and sex standardized z scores. All parameters measured were compared with those of 42 age and sex matched healthy controls. Results: of muscoloskeletal symptoms (bone pain, limb) and skeletal complications (fractures, osteonecrosis) registered, we found that 15 (35.7%) children presented bone pain at diagnosis, 4 (9.5%) at t=0.5 and t=1 and only 2 (4.8%) at t=2. Limb was registered in 2 (4.8%) children at diagnosis, 3 (7.1%) at t=0.5 and 1 (2.4%) at t=2. Pathological fractures at diagnosis were registered in 3 (7.1%) patients, while 2 (4.8%) had a fracture during consolidation treament (t=1). Finally, 3 patients developed osteonecrosis. Median z score value of lumbar spine (zLS) after induction/reinduction chemotherapy (t=0.5) was reduced (–0.65) and differ significantly from value at diagnosis (-0.19) (p&lt;0.001). Moreover, median zLS differed significantly at t=0, 0.5 and 1 in comparison to control value (0). Median z score value of femoral neck (zFN) was reduced at t=0.5 (-0.57) and differ significantly from value at diagnosis. Moreover, median zFN value at t=0, 0.5, 1 and 2 differ significantly in comparison to control value (0). Median values of PINP and osteocalcin, as bone formation markers, were reduced at diagnosis, increased significantly in t=0.5 and remain high at t=1 and 2. Finally, median value of ICTP, a bone degradation marker, was normal at diagnosis (didn’t differ significantly from controls values) and increased significantly at t=0.5 and 1. We conclude that bone metabolism is affected in children with ALL. Bone metabolism disturbancies are registered clinically (muscoloskeletal manifestations) and also with radiology and laboratory abnormal findings in all phases of ALL. It is clear that disease itself is responsible for bone metabolism disturbancies at diagnosis. During chemotherapy treatment we deduce that corticosteroids, methotrexate and prolonged immobilization are responsible for the development of osteopenia-osteoporosis and muscoloskeletal complications. Our findings demonstrate an amelioration of bone metabolism after the completion of intensive chemotherapy based on radiology and laboratory data. We suggest that the early evaluation of these parameters in newly diagnosed children with ALL should help to identify the gravity of bone metabolism disturbancies. Moreover, bone metabolism evaluation should help to identify those patients who have a major risk for developing muscoloskeletal complications and who require follow up evaluation to avoid skeletal complications that should affect their quality of life