title: Die Schätzung von nichtlinearen Interaktionen in der Cox-Regression mittels Fraktionaler Polynome
Creators: name: Kohl, Maria
Publisher: name: :none
Year: 2011

description: Für die Analyse von Überlebensdaten ist das proportionale Hazard-Modell (PH) nach Cox (1972) das am Häufigsten verwendete Regressionsmodell. Im PH-Modell wird für einen kontinuierlichen Faktor standardmäßig eine lineare Beziehung mit dem Log Hazard angenommen. Nichtlineare Effekte von kontinuierlichen Faktoren können zum Beispiel mit Hilfe von Fraktionalen Polynomen (FP) oder Restricted Cubic Splines (RCS) berechnet werden. Bei der Analyse wird aus einem vordefinierten Set von sogenannten 'Powers' jene Kombination von Transformationen (mit diesen 'Powers') der originalen Variable ausgewählt, welche den besten Fit liefert. Konfidenzintervalle für den Log Relative Hazard werden mit der Bootstrap-Methode geschätzt, wobei der Selektionsprozess bei jedem Boostrapdatensatz wiederholt werden muss. In dieser Magisterarbeit sollen im Speziellen Interaktionen von kontinuierlichen Faktoren, wie Hämatokrit-Level, mit binären Faktoren, wie Geschlecht, untersucht werden. Dabei wird davon ausgegangen, dass der kontinuierliche Faktor unterschiedliche nichtlineare Effekte für die Ausprägungen des binären Faktors annehmen kann. Für die Schätzung der Modelle wird neben der Maximum-Likelihood-Methode (ML) die ML-Methode mit der Firth-Korrektur (FC; Firth, 1993) verwendet. Bei der FC wird von der Likelihood ein Strafterm abgezogen. Die Bestrafung der Likelihood nach Firth ermöglicht, dass keine unendlichen Parameterschätzer im Form von Monotoner Likelihood auftreten und eine geringere Verzerrung der Schätzer in kleinen und mittleren Datensätzen, in denen keine Monotone Likelihood auftritt (Heinze u. Schemper, 2001). Für die Analyse wurde ein neues R Package, das FPs und die Firth-Korrektur kombiniert, verwendet. In einer Simulationsstudie wurden sechs verschiedene Szenarien, die sich durch den Zensierungsanteil, die Stichprobengröße und die Form des nichtlinearen Effekts unterscheiden, generiert. Von diesen Szenarien wurde das Auftreten von Monotoner Likelihood, das Schätzverhalten der Punktschätzer und die Abweichungen der Schätzer mittels medianen Bias und dem Median der absoluten Abweichungen (MAD) untersucht. Dabei war ersichtlich, dass die ML-Methode bessere Ergebnisse beim medianen Bias lieferte, während bei der zusätzlichen Verwendung der Firth-Korrektur bessere Ergebnisse beim MAD erzielt werden konnten. Bei steigendem Zensierungsanteil und kleiner werdenden Stichproben nahm die Häufigkeit von Monotoner Likelihood zu, während die Abweichungen der Schätzer größer wurden. Zusätzlich wurde der nichtlineare geschlechterspezifische Effekt von Hämatokrit in einer Fallstudie über Venenthrombosen aufgedeckt. Dabei wurde besonderes Augenmerk auf den Vergleich der Konfidenzintervalle von FP und RCS gelegt. Dabei war erkennbar, dass die Schätzung der Konfidenzintervalle von nichtlinearen Interaktionen durch die Verwendung der Firth-Korrektur verbessert werden kann.
description: Cox's proportional hazards (PH) model is frequently used in medical biostatistics to analyze survival outcomes (Cox, 1972). For continuous prognostic factors, the standard definition of the PH model assumes a linear relationship with the log hazard. Nonlinear effects of continuous prognostic factors could be accommodated, e. g., by the use of fractional polynomials (FP) or restricted cubic splines (RCS). The FP method selects so-called 'powers' to create nonlinear transformations of the original variable, which lead to the best fit in a subsequent Cox regression. Due to the optimal selection, confidence intervals of log hazard ratios have to be estimated by the bootstrap, repeating the selection process in resampled data sets. Here, we consider estimating the interaction of a binary prognostic factor, such as type of treatment or sex, with a continuous prognostic factor, such as haematocrit level. We further assume, as is often seen in practice, that the continuous factor could exhibit different types of nonlinear effects on survival time in both levels of the binary factor. In this context, we explored Firth´s bias corrective (FC) approach for estimating the parameters of the Cox model (Firth, 1993). The likelihood penalization imposed by FC not only prevents the occurrence of infinite parameter estimates in case of monotone likelihood, but it also provides more accurate estimates in small- or moderately-sized samples without monotone likelihood (Heinze and Schemper, 2001). Using a newly developed R package for PH regression combining the FC and FP approaches, we performed a comparative analysis of a medical study inferring the gender-specific effect of haematocrit levels on the risk of recurrence of deep vein thrombosis. We were mainly interested in the comparison of confidence intervals from FPs and RCS. We conclude that confidence interval estimation for nonlinear interaction effects can be improved by using FC. We also report on a simulation study investigating properties of FC/FP point estimates of nonlinear interaction effects. The error in the point estimates were expressed by the median bias and the median absolute deviation (MAD). In the simulation study as well as in the case study we monitored the occurrence of monotone likelihood. It was distinctly and visibly that the proportion of censoring and the sample size have an influence on the error and on monotone likelihood. We also could see that the FC leads to better results by the MAD whereas the maximum likelihood method leads to better results by the median bias.