Σχεδιασμός και διερεύνηση του μηχανισμού βιολογικής δράσης νέων κυτταροστατικών συστημάτων
Creators: name: Γερομίχαλος, Γεώργιος Δ.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2003
Subjects: Σύμπλοκα του χαλκού
Χημειοθεραπευτικά φάρμακα
Κυτταροτοξικότητα
Κβαντοχημικοί υπολογισμοί
Ab initio μέθοδοι
Cu(ii) complexes
Chemotherapeutic drugs
Cytotoxicity
Quantum-chemical calculations
Ab inition methods
Semiempirical methods

description: Μελετήθηκε η βιοδρατικότητα μιας νέας σειράς χηλικών συμπλόκων του Cu(ii) της δομής Cu(SalNE+2)Y και διερευνήθηκε ο μηχανισμός βιολογικής δράσης με την εκτέλεση διάφορων κβαντοχημικών υπολογισμών οι οποίοι είχαν σαν σκοπό τη διευκρίνηση της μοριακής και ηλεκτρονικής δομής, τον προσδιορισμό των δεσμικών ιδιοτήτων, τη βελτιστοποίηση της γεωμετρίας και τη μελέτη διάφορων μοριακών ιδιοτήτων για τον προσδιορισμό των θέσεων ηλεκρονιόφιλης και πυρηνόφιλης προσβολής. Τα σύμπλοκα εμφάνισαν in vitro ισχυρή κυτταροτοξική ή/και κυτταροστατική δράση έναντι διάφορων καρκινικών και μη κυττάρων, προκάλεσαν αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο και ανέστειλλαν την πρόοδο των κυττάρων στον κυτταρικό κύκλο. Παράλληλα εμφάνισαν σημαντική συνεργειακή αλληλεπίδραση με γνωστά χημειοθεραπευτικά φάρμακα όπως TXL, CTX, MMC, ERB, S-FU, CDDP κ.ά. Εκτελέστηκαν κβαντομηχανικοί υπολογισμοί με τη χρήση της PM3 μεθόδου, των ab initio μεθόδων HF/SCO-3G, 3-21G και 6-31G και της DFT μεθόδου. Ο μηχανισμός της κυτταρικής βλάβης μπορεί να εξηγηθεί, τουλάχιστον εν μέρει, με την ικανότητα των νουκλεοβάσεων να προσβάλλουν πυρηνόφιλα τα σύμπλοκα των Cu. Διαπιστώθηκε πυρηνόφιλη προσβολή κυρίως από τις θέσεις N7 των πουρινών και N3 των πυριδικών καθώς και το Ο των φωσφορικών ομάδων οδηγώντας μέσω μονοδραστικής ή διδροιστικής συναρμογής στο σχηματισμό είτε ανοικτής δομής, είτε κλειστού μακροχηλικού δακτυλίου όπως π.χ. στην ενδοκλωνική συναρμογή στο Cu των δινακλεοτιδίων d(pGpC) και d(pGpG). Παρόμοια συναρμογή διαπιστώθηκε και κατά την αλληλεπίδραση με αμινοξέα και ολιγοπεπτίδια και προτάθηκαν μοντέλα για την πιθανή δράση των συμπλόκων σαν νουκλεάσες
description: It was studied the biological activity of a new serier of Cu(ii) chelate complexes of the general formula Cu(SalNEt2)Y and elucidated the mechanism of the biologic activity. The last has been a accomplished via guantum-chemical calculations by utilizing PM3 semiempirical method, ab initio?SCO-3G, 3-21G and 6-31G and MP2 and DFT methods. The purpose of these calculations was the elucidation of the structure, i.e. the defining of the molecular and electronic structure as well as the bonding properties, the optimization of the geometry and the allocation of the sites of nucleophilic and electrophilic attack and finally the correlation of all these parameters with the biological behavior and activity of the compounds. The complexes have been shawn to exert cytotoxic/cytostatic activity against a panel of human and murine cancer cell lines, inducing inhibition of cellular growth, apoptotic cell death and blocking of cells in the all cycle. The mechanism of the cellular damage can be explained, at least in path by the ability of the nucleobases to nucleophilic attack on Cu(ii) complexes. Monofunctional or bifunctional attachment to Cu was shown via purine N7, pyrimidine N3 and the phosphoric O. A model was also suggested for probing the mechanism of a possible nuclease activity of the complexes of the complexes and the involvement of the complexes in various points of the signal transduction pathway