title: Kupfer- und Rhodium-katalysierte asymmetrische Additionen an Cycloalkenone und analoge N-Sulfonyl-Imine
title: Copper- and Rhodium-catalyzed asymmetric additions to cycloalkenones and derived N-sulfonyl-imines
Creators: name: Westmeier, Johannes
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2015
Subjects: Chemie
Imine
Rhodium
Katalyse
rhodium
Enone, 1,4-Addition
copper
Kupfer, Addition
imine
Enantiomere
1,2-Addition
enone, 1,4-addition

description: Die Rh/Binap-katalysierte
      1,4-Addition von Alkenylzirkonocenen an Cycloalkenonene
      ermöglicht eine asymmetrische Reaktionsführung. In der
      eigenen Arbeit wurde diese Reaktion anhand der Addition von
      Hex-1E-enylzirkonocen (47) an Cyclopentenon (46) zunächst
      optimiert. Im optimalen Temperaturbereich von 30 bis 40 °C
      wurde das Additionsprodukt 71 in nahezu quantitativer
      Ausbeute mit 90% ee gebildet. Die Methode wurde anschließend
      weiterentwickelt, um das Abfangen des primär gebildeten
      Zr-Enolats als Trimethylsilylenolether zu ermöglichen. Anhand
      einer detaillierten Untersuchung des gebildeten Zr-Enolats
      sowie der synthetisch relevanten Zwischenstufen und
      Nebenprodukte mittels 1H NMR-Experimenten konnte gezeigt
      werden, dass das monomere Zr-Enolat 73 im Gleichgewicht mit
      dem Bisenolat 85 vorliegt. Durch Zusatz von MeLi konnten die
      Zr-Enolate in das Li-Enolat 74 überführt werden, das mit
      Me3SiCl in 45 transformiert werden konnte. Das dabei
      stöchiometrisch gebildete Nebenprodukt wurde als
      Cp2Zr(SiMe3)2 identifiziert und konnte chemoselektiv oxidativ
      abgebaut werden, so dass 45 auch ohne chromatographische
      Aufreinigung in 91% Ausbeute erhalten wurde. Mit der
      entwickelten Methode konnte auch ein
      Acetal-funktionalisiertes Alkenylzirkonocen an Cyclopentenon
      (46) und Cyclohexenon (7) in guten Ausbeuten von 75-81% mit
      sehr guten 95-96% ee addiert und jeweils als
      Trimethylsilylenolether isoliert werden. Die entwickelte
      Methode bildete die Basis für die asymmetrische Totalsynthese
      des Naturstoffs (R)-Sarkomycin (42), die auf der in der
      eigenen Diplomarbeit begonnenen racemischen Totalsynthese
      basierte. Aus dem Präkursor 113 konnte in Gegenwart des
      sauren Ionentauscherharzes Lewatit K2611 in einem
      Mikrowellen-Reaktor 42 unter optimierten Bedingungen in 86%
      Ausbeute isoliert werden. Wegen der ausgeprägten
      Empfindlichkeit von 42 gegenüber einer Di- und
      Oligomerisierung erforderte dies eine Aufarbeitung bei –40
      °C, nach der der Naturstoff als monomere Verbindung isoliert
      und charakterisiert werden konnte. Mit Me3OBF4 gelang zudem
      die Derivatisierung von 42 in den Methylester 109, der als
      stabilere Verbindung in 58% Ausbeute über beide Stufen
      isoliert werden konnte. In der Arbeitsgruppe VON ZEZSCHWITZ
      wurden erstmals von Cycloalkenonen abgeleitete N-Tosyl-Imine
      dargestellt. Die harschen Reaktionsbedingungen sind jedoch
      eine limitierende Größe in der Umsetzung empfindlicher
      Cycloalkenone, die sich unter den Reaktionsbe- dingungen
      zersetzen. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurden
      daher neue Strategien untersucht, um die Synthese cyclischer,
      α,β-ungesättigter aktivierter Imine aus empfindlichen
      Substraten unter milden Bedingungen zu ermöglichen. Durch die
      Oxidation des Cycloallylamids 234 mit dem Oxidationsmittel
      229 sowie die Oxidation des N-Sulfinyl-Imins 209 mit mCPBA
      wurden zwei unter milden Bedingungen verlaufende Zugänge zum
      von 46 abgeleiteten N-Tosyl-Imin 184 etabliert. Mittels der
      Hudson-Reaktion konnten über die entsprechenden Oxime auch
      fünf- bis siebengliedrige Cycloalkenone zu den abgeleiteten
      N-tert-Butylsulfonyl-Iminen 196–198 in Ausbeuten von 20–49%
      umgesetzt werden. Ebenfalls über die intermediären Oxime
      wurden in zwei Beispielen zudem die von Cyclohexenon (7) und
      4,4-Dimethylcyclohexenon (191) abgeleiteten Imine 193 und 170
      als Vertreter der weniger aktivierten N-Phosphinoyl-Imine in
      moderaten bis guten Ausbeuten dargestellt. Basierend auf der
      in der Arbeitsgruppe VON ZEZSCHWITZ entwickelten Methode zur
      asymmetrischen Addition von 1,2-AlMe3 an N-Tosyl-Ketimine
      wurde die asymmetrische 1,2- Addition von Aryl-Nucleophilen
      zur enantiomerenreinen Synthese von 1-Arylcyclohex-2-
      enylamiden untersucht. Hierfür wurde zunächst das
      N-Tosyl-Imin 180 als Modellsubstrat mit PhAlMe2 umgesetzt,
      bei dem eine 1,4-Addition aus sterischen Gründen inhibiert
      ist. Die Übertragung der Phenyl-Gruppe gelang hieran in 48%
      Ausbeute mit &gt;99% ee, zudem konnte PhAlMe2 auch an das
      unsubstituierte Imin 52 addiert werden, wobei ein Gemisch der
      Produkte aus 1,2- und 1,4-Addition erhalten wurde. Die
      Regioselektivität konnte in Gegenwart von Xyl-Binap (264) als
      chiralem Liganden hinsichtlich der 1,2-Addition erhöht werden
      und das Allylamid 262 wurde in 33% Ausbeute mit exzellenten
      &gt;99% ee isoliert. Das ebenfalls gebildete Produkt der
      1,4-Addition wurde nach Hydrolyse zum Keton in 31% Ausbeute
      mit 90% ee isoliert, womit gezeigt werden konnte, dass beide
      Additionsreaktionen vom chiralen [Rh]-Komplex katalysiert
      werden. In Untersuchungen zum Mechanismus der Addition konnte
      der Einfluss von Alkyl- Substituenten an C-5 auf die
      Regioselektivität anhand der Addition von AlMe3 an das Imin
      (R)-182 demonstriert werden: In Abhängigkeit der
      Stereokonfiguration des eingesetzten Binap-Liganden erfolgte
      eine komplette Inversion der Regio- sowie der
      Seitenselektivität. Dies ist ein starker Hinweis darauf, dass
      die Koordination des Imins an den chiralen [Rh]- Komplex in
      zwei unterschiedliche Geometrien erfolgen kann, die dann
      jeweils zur asymmetrischen Übertragung des Nucleophils in
      einer 1,2- oder einer 1,4-Addition führt. Diese Vermutung
      konnte durch die Umsetzung von (R)-182 mit PhAlMe2 in
      Gegenwart von Rh/(S)-Binap untermauert werden. Die
      Regioselektivität wurde dort mit einem Verhältnis aus
      1,2-/1,4-Addition von 84:16 deutlich zugunsten der
      1,2-Addition verschoben, was die Begünstigung der
      angestrebten Komplex-Geometrie in diesem Beispiel zeigt. Die
      Entwicklung der Cu-katalysierten Addition von ZnEt2 an das
      N-Tosyl-Imin 52 stellt das erste Beispiel dieser Reaktion an
      cyclischen Iminen dar. Nach der diastereoselektiven
      Hydrierung des aus der 1,4-Addition erhaltenen Enamids wurde
      ausschließlich das Cycloalkylamid trans-285 erhalten. Über
      die Wahl geeigneter Bedingungen zur Reduktion konnte das
      Enamid mit tBuNH2·BH3, ebenfalls diastereoselektiv zum in 64%
      Ausbeute mit 96% ee erhaltenen cis-Isomer (cis-285)
      derivatisiert werden. Die Reaktivität der Imine in der
      1,4-Addition übersteigt dabei die der analogen Cycloalkenone
      deutlich; mit einer Katalysatorbeladung von 0.01 mol% konnte
      trans-285 in 89% Ausbeute mit 87% ee erhalten werden, was
      einer TON von 8900 entspricht. Neben ZnEt2 konnten auch mit
      ZnMe2 und AlMe3 hoch stereoselektive 1,4-Additionen mit
      96-98% ee erreicht werden, die Produkte wurden nach der
      Hydrierung ebenfalls diastereomerenrein erhalten. Die hohe
      Reaktivität der N-Tosyl-Imine in dieser Reaktion ermöglichte
      auch die stereoselektive Addition von ZnEt2 an das
      β,β-disubstituiertes Imin 179 unter Bildung eines quartären
      Stereozentrums, was an den zugrunde liegenden Cycloalkenonen
      nur mit reaktiveren Katalysatoren oder reaktiveren
      Metallorganylen möglich ist. Mit der cis- selektiven Addition
      an (R)-182 gelang zudem die Demonstration des ersten
      Beispiels einer Übersteuerung des Stereozentrums an C-5 in
      der Cu-katalysierten Addition an ein von Cyclohexenon (7)
      abgeleitetes Substrat. Aus der Untersuchung der 1,4-Addition
      mittels in situ Reaktionsverfolgung per ReactIR® ergab sich,
      dass die Reaktionsgeschwindigkeit in den untersuchten
      Beispielen nicht linear von der Katalysatorbeladung, sondern
      eventuell von einem vorgelagerten, geschwindigkeits-
      bestimmenden, Schritt abhängt. Durch das Reaktionsverhalten
      mehrerer substituierter Substrate konnten Hinweise auf den
      möglichen Mechanismus der Addition erlangt werden. Die hohe
      Reaktivität des konfigurativ als (E)-Isomer fixierten Imins
      187 deutet darauf hin, dass dies auch die Reaktivkonformation
      in der Cu-katalysierten Addition darstellt. Dies steht in
      Übereinstimmung mit Ergebnissen aus der Arbeitsgruppe um
      ELLMAN, die dies für die Addition an acyclische
      N-Sufinyl-Imine ebenfalls vermuten. In der Addition an
      (R)-182 zeigte sich ein nicht-linearer Einfluss der
      Katalysatorbeladung auf die Stereoselektivität der Addition.
      Dieses ungewöhnliche Verhalten deutet auf eine mögliche
      Beteiligung des aus der Addition gebildeten Zn-Aza-Enolats
      als Ligand am Katalysator hin.
description: The Rh/binap-catalyzed
      1,4-addition of alkenyl zirconocenes to cycloalkenones can
      occur with high enantioselectivity. In this work, this
      reaction was optimized using the addition of hex-1-enyl
      zirconocene to cyclopentenone (46) as a model reaction.
      Temperatures of 30 to 40 °C turned out to be optimal, and the
      addition product 71 was formed in nearly quantitative yield
      with 90% ee. This method was further developed to enable
      trapping of the Zr-enolate as a silyl enolether. A detailled
      investigation of all synthetically relevant intermediates and
      byproducts by 1H NMR spectroscopy revealed an equilibrium of
      Zr-enolate 73 with its bisenolate 85. These enolates were
      transformed into the Li-enolate 74 by addition of MeLi and
      then into the silyl enolether 45, that could be isolated in
      91% yield. A byproduct, characterized as Cp2Zr(SiMe3)2, was
      formed in stochiometric amounts and removed by an oxidative
      process. This method was applied to the addition of an
      acetal-bearing zirconocene to cyclopentenone (46) and
      cyclohexenone (7), the products were isolated after
      transformation into their silyl enolethers in good yields of
      75-81% and very good 95-96% ee. The asymmetric addition of
      alkenyl zirconocenes was the starting point for the
      asymmetric formal synthesis of (R)-Sarkomycin (42), based on
      a racemic pathway that was developed in the own diploma
      thesis. 42 could be formed from the stable precursor 113 in
      presence of the ion resin K2611 under microwave irradiation
      in 86% yield. Due to its high sensitivity towards di- and
      oligomerisation, workup had to be performed at –40 °C, this
      allowed the preparation and characterization of virtually
      pure 42. The derived methyl ester 109 was then prepared by
      treatment with Me3OBF4 and isolated as a stable compound in
      58% yield, starting from 113. In the research group of Prof.
      VON ZEZSCHWITZ, cycloalkenone derived N-tosyl imines were
      prepared for the first time. Unfortunately, the harsh
      reaction conditions prevent sensitive enones from being
      successfully converted. Therefore, new strategies were
      investigated to gain access to sensitive α,β-unsaturated
      cyclic activated imines. The oxidations of allylamide 234 as
      well as N-sulfinyl imine 209 gained synthetic access towards
      the cyclopentenone derived N-tosyl imine 184. As an
      alternative synthetic pathway towards N-sulfonyl imines,
      N-tert-butylsulfonyl imines 196-198 of five- to
      seven-membered rings were synthesized via the Hudson reaction
      in 20-49% yields. Also, N-phosphinoyl imines 193 and 170 of
      cyclohexenone (7) and 4,4-dimethylcyclohexenone (191) were
      prepared in 39 and 63% yield from 7 and 191, respectively.
      Based on the initial results of HIRNER, the asymmetric
      addition of AlMe3 to N-tosyl imines was further investigated
      and the method was enhanced by the 1,2-addition of aryl
      nucleophiles, which yields enantiopure 1-arylcyclohexenyl
      amides. As a model substrate, N-tosyl imine 180 was converted
      with PhAlMe2, yielding the 1,2-adduct in 48% yield with
      excellent &gt;99% ee. 1,4-Addition to 180 was inhibited by
      sterical effects, but occurred in the analogue addition of
      PhAlMe2 to the unsubstituted imine 52. The regioselectivity
      was improved in the presence of Xyl-binap (264) as chiral
      ligand, and amide 262 was isolated in 33% yield with
      excellent &gt;99% ee. In addition, 3-phenylcyclohexanone,
      obtained after hydrolysis from 1,4-addition, was isolated in
      31% yield with 90% ee. This is an evidence that both, 1,2-
      and 1,4-addition, proceed via the chiral [Rh]-complex. The
      strong influence of alkyl-substituents at C-5 on the
      regioselectivity was shown by the addition of AlMe3 to imine
      (R)-182: in dependance of the stereoconfiguration of the
      binap ligand, the stereo- and regioselectivity were inverted,
      which is an indication, that the complex of [Rh] and the
      imine can be formed in two manners with different geometry,
      both leading to an asymmetric addition reaction. This
      assumption was further validated by an asymmetric addition of
      PhAlMe2 to (R)-182, where the regioselectivity was shifted
      towards the 1,2- addition, compared to the analogous addition
      to imine 52. This indicates, that the coordination of the
      imine leading to a 1,2-addition is favored in this case. The
      Cu-catalyzed asymmetric addition of ZnEt2 to imine 52 is the
      first example of this reaction type, using cyclic imines.
      Addition and subsequent diastereoselective reduction yielded
      pure amide trans-285 in up to 91% yield with very good ee.
      Depending on the reaction conditions, cis-285 could also be
      accessed in good 64% yield with 96% ee from imine 52 using
      tBuNH2·BH3 for reduction. The reactivity of N-sulfonyl-imines
      surpasses those of the corresponding enones in both,
      reactivity and selectivity. Using 0.01 mol% of the chiral
      complex, trans-285 was formed in 89% yield with 87% ee, which
      corresponds to a TON of 8900. Beside ZnEt2, ZnMe2 and AlMe3
      were also used for asymmetric additions, yielding the
      products with 96-98% ee as diastereomerically pure compounds
      after reduction. The high reactivity allowed the asymmetric
      addition of ZnEt2 to the β,β-disubstituted imine 179,
      resulting in the formation of a quaternary stereocenter,
      which is known to be impossible with ZnEt2 in the case of the
      corresponding enones. Also, the cis-selective addition to
      imine (R)-182 was the first example, to show the possibility
      of overriding the substrate control in an asymmetric
      Cu-catalyzed 1,4- addition to a 5-alkyl-substituted
      cyclohexenone-derived compound. Monitoring of the
      1,4-addition with a ReactIR® device, revealed a non-linear
      dependence of the reaction-rate on the catalyst loading. This
      indicates an equilibrium state prior the 1,4- addition, which
      is supposed to be the rate-determining step in this reaction.
      The behaviour of imine 187, which is fixed in the
      (E)-configuration, indicates this as the reactive
      configuration in the 1,4-addition. This assumption is in line
      with the results reported by ELLMAN et al., who also suppose
      this in case of additions to acyclic N-sulfinyl imines.
      Moreover, the addition of ZnEt2 to (R)-182 revealed a
      non-linear dependance of the catalyst loading on the
      diastereoselectivity. This indicates an unusual
      three-membered complex, that not only consists of substrate
      and catalyst, but also of the formed zinc-enamide as a chiral
      and reactivity- enhancing ligand.