Αντιδράσεις ινδολοπυρανονών με ισοκυανικούς εστέρες και πυρηνόφιλα αντιδραστήρια
Creators: name: Χατζημιμίκου, Δήμητρα Αντωνίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2007
Subjects: Ινδολοπυρανόνες
Ισοκυανικοί εστέρες
Πυρηνόφιλα
Diels-Alder
Indolylopyranones
Isocyanates
Nucleophiles

description: Στόχος της παρούσης διπλωματικής εργασίας είναι η σύνθεση ινδολοπανονών και η χρησιμοποίησή τους σαν πρόδρομες ενώσεις σε αντιδράσεις Diels-Alder καθώς και σε αντιδράσεις πυρηνόφιλης υποκατάστασης.Η δυνατότητα απόσπασης CO2 με σχηματισμό ινδολικών ο-κινοδιμεθα-νίων καθιστά τις ινδολοπυρανόνες κατάλληλες για αντιδράσεις Diels-Alder, ενώ τα ηλεκτρονιόφιλα κέντρα τους επιτρέπουν την πραγματοποίηση αντιδράσεων με πυρηνόφιλα αντιδραστήρια.Σε συνδυασμό με τη μεγάλη βιολογική δράση των ινδολικών παραγώγων, είναι πιθανό οι ενώσεις που έχουν προκύψει τόσο από τις αντιδράσεις Diels-Alder όσο και τις αντιδράσεις πυρηνόφιλης υποκατάστασης των ινδολοπυρανονών να έχουν βιολογική δράση.Συγκεκριμένα παρασκευάστηκαν οι γνωστές μέχρι σήμερα 1-μεθυλο-9Η-πυρανο[3,4-b]ινδολ-3-όνη, 1-αιθυλο-9Η-πυρανο[3,4-b]ινδολ-3-όνη, 1-προ-πυλο-9Η-πυρανο[3,4-b]ινδολ-3-όνη και 1,9-μεθυλο-9Η-πυρανο[3,4-b]ινδολ-3(9Η)-όνη και οι άγνωστες 1-αιθυλο-9-μεθυλο-πυρανο[3,4-b]ινδολ-3(9Η)-όνη και 9-μεθυλο-1-προπυλο-πυρανο[3,4-b]ινδολ-3(9Η)-όνη.Από τις παραπάνω ενώσεις, η 1-μεθυλο-9Η-πυρανο[3,4-b]ινδολ-3-όνη χρησιμοποιήθηκε εκτενώς στις αντιδράσεις Diels-Alder με ισοκυανικους εστέρες με σκοπό την παρασκευή προϊόντων του τύπου Α ή Β, ανάλογα με τη regio- εκλεκτικότητα της αντίδρασης. Η αντίδρασή της με ένα ισοδύναμο p-χλωροφαινυλο-ισοκυανικού εστέρα είχε ως αποτέλεσμα το σχηματισμό του αναμενόμενου προϊόντος, της 2-(4-χλωροφαινυλο)-4,5-διμεθυλο-2Η-πυριδο[4,3-b]ινδολ-3(5Η)-όνης. Από την αντίδραση της ίδιας ινδολοπυρανόνης με ένα ισοδύναμο φαινυλο-ισοκυανικού εστέρα λήφθηκε το ανάλογο προϊόν, η 4,5-διμεθυλο-2-φαινυλο-2,5-διυδρο-3Η-πυριδο[4,3-β]ιν-δολ-3-ό-νη, ενώ με πέντε ισοδύναμα φαινυλο-ισοκυανικού εστέρα λήφθηκε το δεύτερο regio- ισομερές, η 1,9-διμεθυλο-2-φαινυλο-2,9-διυδρο-3Η-β-καρ-βολιν-3-όνη. Με βάση θεωρητικούς υπο-λογισμούς που έγιναν για τις δύο αυτές ενώσεις προέκυψε ότι αυτή που σχηματίστηκε με χρήση ενός ισοδύναμου ισοκυανικου εστέρα είναι σταθερότερη από αυτή που απομονώθηκε με χρήση πέντε ισοδυνάμων του ισοκυανικού εστέρα. Έτσι η θεωρητική μελέτη επιβεβαιώνει τα πειραματικά αποτελέσματα, ότι δηλαδή η ένωση που σχηματίστηκε με ένα ισοδύναμο ισοκυανικού εστέρα αποτελεί το θερμοδυναμικό προϊόν και αυτή που σχηματίστηκε με πέντε ισοδύναμα, το κινητικό.Η αντίδραση της εν λόγω ινδολοπυρανόνης με p-τολυλο-ισοκυανικο εστέρα δεν έδωσε το ίδιο αποτέλεσμα με τις προηγούμενες αντιδράσεις καθώς σχηματίστηκε μια πολυκυκλική ένωση, το 4-υδροξυ-9-μεθυλο-N-(4-μεθυλοφαινυλο)-3-(4-τολουϊδινο)-9H-καρβαζολο-1-καρβοξαμίδιο. Επί-σης σχηματίστηκαν ένα διμερές και ένα τριμερές παράγωγο του ισοκυα-νικού εστέρα καθώς και το 2-(2-ακετυλο-1-μεθυλο-1Η-ινδολ-3-υλο)οξικό οξύ, προφανώς λόγω ιχνών υγρασίας στο διάλυμα της αντίδρασης.Ανάλογα προϊόντα με αυτά της αντίδρασης με p-τολυλο-ισοκυανικό εστέρα σχηματίστηκαν και από την αντίδραση της 1-αιθυλο-9-μεθυλο-9Η-πυρανο[3,4-b]ινδολ-3-όνης με p-τολυλο- και φαινυλο-ισοκυανικό εστέρα. Απομονώθηκαν δηλαδή τα 3-υδροξυ-2,9-διμεθυλο-Ν-p-τολυλο-1-(p-τολυλα-μινο)-9Η-καρβαζολο-4-καρβοξαμιδίο και 3-υδροξυ-2,9-διμεθυλο-Ν-φαινυλο-1-(φαινυλαμινο)-9Η-καρβαζολο-4-καρβοξαμιδίο, ενώ και πάλι σχηματίστηκαν τα διμερή και τα τριμερή παράγωγα των δύο ισοκυανικών εστέρων καθώς και το 2-(1-μεθυλο-2-προπιονυλο-1Η-ινδολ-3-υλο)οξικό οξύ. Η αντίδραση των δύο ινδολοπυρανονών που προαναφέρθηκαν με άλλους ισοκυανικούς εστέρες δεν απέφερε κάποιο αξιόλογο αποτέλεσμα κι έτσι μελετήθηκε η αντίδραση των ισοκυανικών εστέρων με άλλα ετεροκυκλικά κινοδιμεθάνια. Τα αποτελέσματα των περισσοτέρων αντιδράσεων δεν ήταν ενθαρρυντικά επιβεβαιώνοντας έτσι τη μειωμένη δραστικότητα των ισοκυανικών εστέρων.Στο δεύτερο σκέλος της εργασίας, που είναι η μελέτη των αντιδράσεων των προαναφερθέντων ινδολοπυρανονών με πυρηνόφιλα αντιδραστήρια, έγινε χρήση διαφόρων υδραζινών. Χρησιμοποιώντας τη μεθυλο-ϋδραζίνη ως πυρηνόφιλο αντιδραστήριο στην αντίδραση με τις ινδολοπυ-ρανόνες που παρασκευάστηκαν, λήφθηκε μια σειρά ενώσεων με συμπυ-κνωμένο επταμελή δακτύλιο, καθώς η προσβολή έγινε πιθανότατα από τα ηλεκτρονιακά ζεύγη και των δύο ατόμων αζώτου της μεθυλοϋδραζίνης. Η αντίδραση των έξι ινδολοπυρανονών που παρασκευάστηκαν με φαινυ-λοϋδραζινη και βενζοϋλοϋδραζίνη είχε ως αποτέλεσμα το σχηματισμό ενώσεων με συμπυκνωμένο εξαμελή δακτύλιο, ακολουθώντας τον ίδιο μηχανισμό με αυτόν της αντίδρασης της μεθυλοϋδραζίνης, αλλά με διπλή πυρηνόφιλη προσβολή από το ηλεκτρονιόφιλο κέντρο του ίδιου ατόμου αζώτου, αφενός λόγω στερεοχημικής παρεμπόδισης και αφετέρου λόγω ελαττωμένης ηλεκτρονικής πυκνότητας του δεύτερου αζώτου. Η αντίδρα-ση των ινδολοπυρανονών με διμεθυλοϋδραζίνη είχε ως αποτέλεσμα το σχηματισμό έξι μη κυκλικών προϊόντων, καθώς η υδραζίνη αυτή φαίνεται να προσβάλλει διαφορετικό ηλεκτρονιόφιλο κέντρο των ινδολοπυρανο-νών από ότι στις προηγούμενες αντιδράσεις. Το γεγονός αυτό πιθανόν να συμβαίνει επειδή η Ν,Ν-διμεθυλοϋδραζίνη αποτελεί το ισχυρότερο πυρηνόφιλο σε σχέση με υπόλοιπες υδραζίνες που χρησιμοποιήθηκαν. Έτσι, στην περίπτωση αυτή η αντίδραση ξεκινάει πριν τη σχάση του δεσμού άνθρακα-οξυγόνου, δηλαδή από τον καρβονυλικό άνθρακα. Στις αντιδράσεις με όλα τα υπόλοιπα πυρηνόφιλα, η σχάση του δεσμού C-O προηγείται της πυρηνόφιλης προσβολής με αποτέλεσμα αυτή να λαμβά-νει μέρος στον C-1. Επίσης έγινε και χρήση άλλων πυρηνόφιλων αντιδραστηρίων, όπως ο-φαινυλενο-διαμίνες, οι αντιδράσεις όμως αυτές βρίσκονται στα αρχικά στάδια και χρήζουν περαιτέρω μελέτης.
description: In the present study we synthesized indolylopyranone derivatives in order to use them in Diels-Alder reactions and nucleophilic substitution reactions.The ability of CO2 abstraction leading to formation of indole o-quinodi-methanes makes indolylopyranones suitable reactants in Diels-Alder re-actions. They are also good electrophiles so they can react with nucleo-philes.In combination with the great biological reactivity of indole derivatives, it is possible that the isolated products either from the Diels-Alder reac-tions or from the nucleophilic substitutions of indolylopyranones show high biological activity. In particular, we prepared 1-methylpyrano[3,4-b]indol-3(9H)-one, 1-ethylpyrano[3,4-b]indol-3(9H)-one, 1-propylpyrano[3,4-b]indol-3(9H)-one and the 1,9-dimethylpyrano[3,4-b]indol-3(9H)-one, which are known com-pounds, and 1-ethyl-9-methylpyrano[3,4-b]indol-3(9H)-one and 9-methyl-1-propylpyrano[3,4-b]indol-3(9H)-one, which were unknown.1,9-dimethylpyrano[3,4-b]indol-3(9H)-one was used extensively in Di-els-Alder reactions with isocyanates in order to prepare type A or B com-pounds, according to the regio-selectivity of the reaction. The addition of one equivalent of 4-chloro-phenylisocyanate in the reaction resulted to the expected product, 2-(4-chlorophenyl)-4,5-dimethyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-3(5H)-one. The reaction of the same indolylopyranone with one equivalent of phenylisocyanate resulted to the analogous product, 4,5-dimethyl-2-phenyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-3(5H)-one, while its reaction with five equivalents of phenylisocyanate resulted to the second regio-isomer, 1,9-dimethyl-2-phenyl-2H-pyrido[3,4-b]indol-3(9H)-one. Based on theo-retical studies on these two compounds, it can be proposed that the compound formed with the use of one equivalent of isocyanate is more stable than the one formed with five equivalents of isocyanate. This theo-retical study confirms the experimental study, namely that the compound formed with the use of one equivalent of isocyanate is the thermodynamic isomer and that formed with the use of five equivalents is the kinetic one.The reaction of the same pyrano-indolone with 4-methyl-phenylisocya-nate didn’t led to the formation of the analogous com-pounds, but to the formation of a polycyclic compound, 3-hydroxy-9-methyl-N-p-tolyl-1-(p-tolylamino)-9H-carbazole-4-carboxamide. A dimer and a trimmer of isocyanate and as well as the 2-(2-acetyl-1-methyl-1H-indol-3-yl)acetic acid (most probably because of moisture in the reaction mixture) were also isolated. Analogous products were isolated from the reaction of 1-ethyl-9-methylpyrano[3,4-b]indol-3(9H)-one with 4-methyl-phenylisocyanate or phenylisocyanate, namely 3-hydroxy-2,9-dimethyl-N-p-tolyl-1-(p-tolylami-no)-9H-carbazole-4-carboxamide and 3-hydroxy-2,9-dimethyl-N-phenyl-1-(phenylamino)-9H-carbazole-4-carboxamide. The dimer and trimmer of the isocyanates used as well as the 2-(1-methyl-2-propionyl-1H-indol-3-yl)acetic acid were also isolated. The reactions of these two pyrano-indolones with other isocyanates didn’t give any promising results, so the study was continued with reactions of isocynates with other hetecycle oquinodimethanes. The results of these reactions were not encouraging, confirming the low reactivity of isocynates.In the second part of this study, the reactions of the prepared pyrano-indolones with nucleophiles, several hydrazins were studied. Using methylhydrazine, products with a seven membered ring were formed, most probably because of the reaction of both nitrogen atoms as nucleophiles. The reaction of all six pyranoindolones with phenylhydrazine and benzohydrazine resulted to compounds containing six membered ring. The formation of these products can be explained by accepting a double nucleophilic attack by the same nitrogen, because of the reduced electronic density of the other one. The reaction of pyranoindolones with N,N-dimethylhydrazine resulted to six non cyclic compounds, most probably because of nucleophilic attack to another electrophilic position of pyranoindolone. From the nucleophiles used, N,N-dimethylhydrazine is the strongest one. Therefore the reaction begins prior to the fission of the carbon-oxygen bond, namely at the carbonyl carbon. With all the other nucleophiles the fission of the C-O bond precedes the nucleophilic attack and as a result of that the reaction takes place at C-1.Initial experiments on the reaction of pyranoindolones with other nucleophiles, such as o-phenylenodiamines, were also carried out.