title: Modafinil analogues - a docking study on the human dopamine transporter
Creators: name: Mohamed, Rasha
Publisher: name: :none
Year: 2018

description: Das Wissen über den humanen Dopamintransporter und dessen Wirkung auf das menschliche Nervensystem wächst stetig, und damit verbunden auch der Wunsch danach, einen tieferen Einblick in den Wirkmechanismus von Substanzen, die einen Effekt auf ihn haben, zu erlangen. In diesem Zusammenhang ist Modafinil ein beliebtes Forschungsziel in der heutigen Zeit geworden, da es neurologische Störungen verbessern und die kognitiven Fähigkeiten gesunder Individuen durch Blockade des Dopamintransporters steigern kann. Das Ziel dieses Projekts war es, eine Reihe chemisch synthetisierter Modafinil-Analoga im Hinblick auf ihre Struktur-Wirkungs Beziehungen zu analysieren und die Ergebnisse eines biologischen Assays, der zuvor durchgeführt worden war, mit einer Dockingstudie zu vergleichen. Zunächst zeigte die Struktur-Wirkungs Beziehung wie die biologische Aktivität durch das Variieren der ursprünglichen Modafinilstruktur verändert werden konnte. Danach konnten wir durch ein Strukturalignment von dDAT und hDAT die Bindungstasche in unserem Homologiemodell des humanen Dopamintransporters analysieren und anschließend für eine Dockingstudie verwenden, die an ausgewählten Verbindungen der zuvor erwähnten Reihe durchgeführt wurde. Diese Studie wurde mithilfe der Computersoftware MOE (Molecular Operating Environment) [15] ausgeführt. Die Ergebnisse der Dockingstudie wurden mit den Werten des biologischen Assays verglichen, doch die Reihung zeigte keinerlei Korrelation mit den Aktivitätswerten. Posen für Substanzen die einen guten Docking Score aufwiesen, hatten nicht gezwungenermaßen gute IC50 Werte. Zuletzt wurde ein Common Scaffold Clustering mithilfe der Programme MOE [15] und R [23] durchgeführt, dessen Ergebnis 30 Cluster waren, von denen 10 weiter analysiert wurden. Die Positionen in jedem Cluster wurden hinsichtlich ihrer Ähnlichkeit zur veröffentlichten Modafinil Position verglichen, lieferten jedoch ebenfalls keinen Zusammenhang zu bestimmten Molekülen hinsichtlich deren Bindungsaffinität.
description: The knowledge about the human dopamine transporter and its function on the human nervous system is growing steadily and so is the desire for a broader insight of the mechanism of action of substances that have an effect on it. Among them, Modafinil has become a popular target in contemporary research as it can improve neurological disorders and enhance cognitive abilities of healthy individuals by blocking the human dopamine transporter. This project’s aim was to analyse a set of chemically synthesized Modafinil analogues regarding their structure-activity relationships and to bring the outcomes of a biological assay, which was conducted previously, in correlation with a docking study. First, the analysis of the structure-activity relationship showed how the biological activity could be altered by changing the original Modafinil structure. Then a structural alignment of dDAT and hDAT allowed us to highlight the binding pocket of our homology model of the human dopamine transporter, which was subsequently used for a docking study, performed on handpicked compounds from the previously mentioned set. This study was conducted with the software package MOE (Molecular Operating Environment) [15]. The outcoming values of this docking study were compared with the IC50 values derived from the biological assay, but the ranking did not correlate with the activity levels. Poses which showed a good docking score did not necessarily have good IC50 values. Finally, a common scaffold clustering was performed using the software packages MOE [15] and R [23], which resulted in 30 clusters, of which 10 were used for further examination. The poses in each cluster were compared to a published Modafinil pose, but unfortunately this comparison did not lead to any significant connection to any particular compounds concerning their binding affinity.