title: Analyse von Zytokinen im Aszites des Ovarialkarzinoms und Assoziationen mit der klinischen Progression
title: Analysis fo cytokines in malignant ascites of ovarian cancer and associations with clinical outcome
Creators: name: Schwörer, Anne-Marie
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2016
Subjects: Ascites
Eierstockkrebs , Leptine
Leptin
Ovarian cancer

description: Ovarian cancer is the third most
      common gynecological cancer in western civilization, but
      shows the highest mortality among them. Because of its vague
      symptoms, it is mostly diagnosed at advanced stages. At this
      stage, metastasis throughout the peritoneal cavity has
      already taken place and malignant ascites is being produced.
      In order to get understand the role of some cytokines in
      malignant ascites, the concentration of certain cytokines and
      the tumor marker CA-125 (in the following referred to as
      cytokine) was determined in samples of malignant ascites from
      31 ovarian cancer patients. Subsequently, correlations among
      these results and with respect to associations with the
      relapse-free survival were measured. Significant differences
      in relapse-free survival of patients between the two groups
      “low” and “high” cytokine level were identified for the
      following cytokines: CA-125 (***p=0,005), IL-6 (*p=0,01),
      IL-10 (****p&lt;0,0001), LIF (*p=0,0162), S100 A8 (*p=0,0225)
      and TGF- β (*p=0,0378). In these cases, high cytokine levels
      were significantly associated with shorter relapse-free
      survival. Results with respect to median relapse-free
      survival showed significant differences for CA-125 (27 vs 13
      months), IL-6 (27 vs 13,5 months), IL-10 (26 vs 12 months),
      LIF (26 vs 13 months), S100 A8 (23 vs 12,5 months) und TGF- β
      (27 vs 15 months). According to above findings, higher
      cytokine levels were associated with reduced median
      relapse-free survival. Additionally, cytokine levels proved
      to be highly predictive among themselves. We found a strong
      correlation between IL-6 and LIF (r=0,802; ***p&lt;0,001),
      both of which are STAT3-activating cytokines. Furthermore
      there was a strong correlation between M-CSF and CA-125
      (r=0,783; ***p&lt;0,001), which are both secreted by tumor
      cells and might be considered as markers for tumor burden. As
      target genes of TGF- β, both S100A8 and ANGPTL4 showed a
      strong correlation with TGF- β level: (r=0,628;
      ***p&lt;0,001) and (r=0,593; ***p&lt;0,001) respectively. A
      moderate correlation could be shown for STAT3-activating
      cytokines IL-6 and IL-10 (r=0,385; *p&lt;0,05). Correlation
      of cytokine concentrations and BMI revealed significance only
      for Leptin (r=0,655; **p&lt;0,005). The in-vitro experiments
      with ovarian cancer cell lines indicated a pro-proliferative
      effect of Leptin. Analysis of the Leptin induced signaling
      pathways could not confirm literature findings pointing to
      STAT3 involvement, yet induction of MAPK/ERK-signaling and
      PI3K/AKT was detectable.
description: Das Ovarialkarzinom ist das
      dritthäufigste gynäkologische Malignom in der westlichen
      Welt, weist jedoch die höchste Mortalität unter ihnen auf.
      Als „stummes“ Karzinom wird das Ovarialkarzinom zumeist erst
      in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Dann liegt meist
      bereits eine Metastasierung in die gesamte Bauchhöhle mit
      Ausbildung von Aszites als Folge der Peritonealkarzinose vor.
      Um einen Anhalt für die Bedeutung einzelner Zytokine bzw. dem
      Tumormarker CA-125 (im Folgenden unter Zytokine gefasst) im
      malignen Aszites zu erhalten, wurden deren Konzentrationen in
      Proben des malignen Aszites von 31 Patientinnen bestimmt und
      anschließend sowohl untereinander korreliert als auch mit dem
      rezidivfreien Überleben assoziiert. Signifikante Unterschiede
      in der rezidivfreien Überlebenszeit der Patientinnen zwischen
      den als „niedrig“ bzw. „hoch“ gruppierten Zytokinwerten
      ergaben sich für folgende Zytokine: CA-125 (***p=0,005), IL-6
      (*p=0,01), IL-10 (****p&lt;0,0001), LIF (*p=0,0162), S100 A8
      (*p=0,0225) und TGF- β (*p=0,0378). In diesen Fällen waren
      hohe Zytokinspiegel mit einem kürzeren rezidifreien Überleben
      assoziiert. Bei der Berechnung des medianen rezidivfreien
      Überlebens ergaben sich entsprechend signifikante
      Unterschiede im Falle von CA-125 (27 vs 13 Monate), IL-6 (27
      vs 13,5 Monate), IL-10 (26 vs 12 Monate), LIF (26 vs 13
      Monate), S100 A8 (23 vs 12,5 Monate) und TGF- β (27 vs 15
      Monate). Auch hier sind hohe Zytokinspiegel mit einem
      signifikant kürzeren medianen rezidivfreien Überleben
      assoziiert. Zusätzlich erwiesen sich diese Zytokine als
      untereinander prädiktiv. Es zeigte sich eine sehr starke
      Korrelationen zwischen IL-6 und LIF (r=0,802; ***p&lt;0,001),
      beides STAT3-aktivierende Zytokine. Des Weiteren zeigte sich
      eine sehr starke Korrelation zwischen M-CSF und CA-125
      (r=0,783; ***p&lt;0,001), beide werden sezerniert von
      Tumorzellen, was einen möglichen Hinweis auf die Tumorlast
      geben könnte. Dass S100A8 und ANGPTL-4 eventuell beide
      Zielgene von TGF-β sind, zeigt sich in den starken
      Korrelationen zwischen S100A8 und TGF-β (r=0,628;
      ***p&lt;0,001) und ANGPTL-4 und TGF-β (r=0,593;
      ***p&lt;0,001). Eine moderate Korrelation zeigte sich
      zwischen IL-6 und IL-10 (r=0,385; *p&lt;0,05), beides STAT
      3-aktivierende Zytokine. Die Korrelation der Zytokinspiegel
      mit dem BMI zeigte nur für Leptin signifikante Werte
      (r=0,655; **p&lt;0,005). Bei Experimenten mit
      Ovarialkarzinomzelllinien konnte ein pro-proliferativer
      Effekt von Leptin beobachtet werden. Die Analyse des
      vermittelnden Signalweges in verschiedenen
      Ovarialkarzinomzellen und HUVEC konnte entgegen der
      Ergebnisse der Literatur keine Aktivierung des Signalweges
      STAT-3 nachweisen, wohingegen eine verstärkte Induktion des
      MAPK/ERK-Signalweges und des PI3K/AKT-Signalweges beobachtet
      werden konnte.