Κυτταρικοί μηχανισμοί, περιβαλλοντικοί παράγοντες και φαρμακευτική επίδραση στη νευρική βλάβη μέσω διεγερτοτοξικότητας
Creators: name: Κοτζάμπασης, Γεώργιος Αθανασίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Διεγερτοτοξικότητα
Υποδοχείς γλουταμικού
Διεγερτικές νευροτοξίνες
Excitotoxicity
Glutamate receptors
Excitatory neurotoxins

description: O συντονισμός του δομικά και λειτουργικά πολύπλοκου νευρικού συστήματος επιτυγχάνεται μέσω της συναπτικής επικοινωνίας των νευρώνων, η οποία εξυπηρετεί τόσο τη βραχυπρόθεσμη μετάδοση πληροφορίας όσο και μακροπρόθεσμες αλλαγές μέσω της συναπτικής πλαστικότητας. Σημαντικό ρόλο στην τελευταία διαδραματίζει η διεγερτική γλουταμινεργική μεταβίβαση και ειδικότερα οι ΝΜDA υποδοχείς γλουταμικού χάρη στις ιδιαίτερες νευροφυσιολογικές τους ιδιότητες, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης της εισροής ιόντων Ca2+. Ωστόσο, αυτή ακριβώς η ιδιότητα εμπλέκεται καθοριστικά και στη διεγερτοτοξικότητα, το φαινόμενο των κυτταροτοξικών επιδράσεων της υπέρμετρης ενεργοποίησης των υποδοχέων γλουταμικού, που μπορεί να οδηγήσει σε απόπτωση και κυτταρικό θάνατο μέσω μίας σειράς διακριτών αλλά αλληλένδετων μοριακών μηχανισμών. Αυτοί περιλαμβάνουν την πρόκληση οξειδωτικού στρες μέσω της ενεργοποίησης της σύνθεσης μονοξειδίου του αζώτου, τον διττό ρόλο των μιτοχονδρίων στην κυτταρική ομοιόσταση του ασβεστίου και την απόπτωση, την ενεργοποίηση καλπαϊνών και συνακόλουθα του μιτοχονδριακού αποπτωτικού παράγοντα AIF, καθώς και την εξωκυττάρια αλλά και ενδοπυρηνική δράση μεταλλοπρωτεϊνασών. Εκτός από ένα ευρύ φάσμα ενδογενών παθήσεων του νευρικού συστήματος, η διεγερτοτοξικότητα εμπλέκεται και στον μηχανισμό δράσης περιβαλλοντικών τοξινών, όπως το δομοϊκό οξύ, το β-ΟDAP και η ΒΜΑΑ. Οι τοξίνες αυτές εμφανίζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον λόγω της δυνητικά υψηλής διατροφικής έκθεσης στον άνθρωπο και της αιτιολογικής συσχέτισής τους με σοβαρές και συχνά μη αναστρέψιμες νευρολογικές βλάβες στο πλαίσιο συγκεκριμένων κλινικών συνδρόμων, όπως η αμνησιακού τύπου δηλητηρίαση από οστρακοειδή και ο λαθυρισμός. Τέλος, η διεγερτοτοξικότητα σχετίζεται με συγκεκριμένες φαρμακευτικές ουσίες, είτε ως υποσχόμενος θεραπευτικός στόχος, όπως στην περίπτωση των αναστολέων των ΝΜDA υποδοχέων, είτε ως πιθανός υποκείμενος μηχανισμός των τοξικών τους επιδράσεων, όπως στην ωτοτοξικότητα των αμινογλυκοσιδών.
description: The coordination of the structurally and functionally complex nervous system is achieved through synaptic communication between neurons, which facilitates the short-term transmission of information as well as long-term alterations through synaptic plasticity. Regarding the latter, excitatory glutamatergic transmission and, more specifically, NMDA receptors play an important role, thanks to their characteristic neurophysiological properties, including the regulation of Ca2+ ion influx. However, this very property is also crucially involved in excitotoxicity, the phenomenon of the cytotoxic effects of excessive glutamate receptor activation, which can lead to apoptosis and cell death through an array of distinct but intertwined molecular mechanisms. These include the generation of oxidative stress through the activation of nitric oxide synthesis, the dual role of mitochondria in cellular calcium equilibrium and apoptosis, the activation of calpains and consequently of the mitochondrial apoptosis factor AIF, and the extracellular as well as intranuclear action of metalloproteinases. Apart from a wide spectrum of endogenous nervous system disorders, excitotoxicity is also involved in the mechanism of action of environmental toxins, such as domoic acid, β-ΟDAP and BMAA. These toxins are of particular interest due to potentially high dietary exposure in humans and their causative link to serious and often irreversible neurological damage in the context of specific clinical syndromes, such as amnesic shellfish poisoning and lathyrism. Lastly, excitotoxicity is linked to certain pharmaceutical compounds, either as a promising therapeutic target, as in the case of NMDA receptor inhibitors, or as a possible underlying mechanism of their toxic effects, as in aminoglycoside-induced ototoxicity.
description: Σε συνεργασία με: Ιατρικής (Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης), Μηχανικών Περιβάλλοντος (Διεθνές Πανεπιστήμιο Ελλάδας)