title: The nuclear receptor TR4 orchestrates cytoskeletal organization in a Gα12/ROCK-dependent manner to promote myofibroblast differentiation and tissue fibrosis in systemic sclerosis
title: Der nukleäre Rezeptor TR4 induziert Myofibroblastendifferenzierung und Hautfibrose über eine Gα12/ROCK-abhängige Restrukturierung des Zytoskeletts
Creators: name: Shen, Lichong
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 0
Subjects: subject: DDC Classification::6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften :: 61 Medizin und Gesundheit :: 616 Krankheiten

description: Die systemische Sklerose (SSc) ist eine idiopathische, systemische, fibrotische Bindegewebserkrankung, die durch eine frühe Mikroangiopathie, eine Dysregulation des Immunsystems und eine daraus resultierende systemische Fibrose gekennzeichnet ist. Die Fibrose ist das offensichtlichste pathologische Merkmal der SSc, welches zu Organversagen und hoher Mortalität führt. Gezielte Therapien zur Behandlung der Fibrose sind jedoch auch heute noch nur begrenzt verfügbar. Mitglieder der Superfamilie der nukleären Rezeptoren sind an Entzündungsprozessen und pathologischem Gewebeumbau beteiligt und haben sich als attraktive Ziele für pharmazeutische Interventionen erwiesen. Die Rolle des „Testicular receptor 4“ (TR4) in der Fibroblastenaktivierung und der systemischen Sklerose ist jedoch noch nicht untersucht worden. In diesem Projekt wollen wir die Rolle von TR4 in der Pathogenese des fibrotischen Gewebeumbaus bei SSc charakterisieren. In unserer Forschung haben wir die Expression von TR4 durch siRNA-vermittelten Knockdown oder Plasmid-getriebene Überexpression in kultivierten Fibroblasten und durch Fibroblasten-spezifischen Knockout in Bleomycin-induzierten Mausmodellen von SSc moduliert. Zielgene von TR4 in Fibroblasten wurden durch RNASeq identifiziert. Die funktionelle Rolle von ROCK und Gα12 wurde mit Hilfe von niedermolekularen Inhibitoren und siRNA analysiert. Die Ergebnisse unserer Forschung zeigten, dass die Expression von TR4 in Fibroblasten in der Haut von Patienten mit systemischer Sklerose und in Mausmodellen der SSc hochreguliert war. TGFβ-Stimulation induzierte die Expression von TR4 in Fibroblasten in einer SMAD3-abhängigen Weise. TR4 regulierte zahlreiche Gene und funktionale Prozesse, die mit dem Umbau des Zytoskeletts in Verbindung stehen. Die Ausschaltung von TR4 verhinderte den Übergang von Fibroblasten zu Myofibroblasten, während die Überexpression von TR4 die TGFβ-induzierte Fibroblastenaktivierung förderte. Ein Fibroblasten-spezifischer Knockout von TR4 verbesserte die durch Bleomycin induzierte Hautfibrose im Mausmodell. Die profibrotischen Effekte von TR4 waren von Gα12- und ROCK-assoziiertem Umbau des Zytoskeletts abhängig. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass TR4 bei SSc in einer TGFβ-abhängigen Weise hochreguliert wird, um die Fibroblastenaktivierung zu fördern. Die Hemmung von TR4 beeinträchtigt die Aktivierung von ROCK, verhindert den Umbau des Zytoskeletts und den Übergang von Fibroblasten zu Myofibroblasten und verbessert somit die dermale Fibrose. Die Inaktivierung von TR4 könnte daher ein therapeutisches Potenzial für die Behandlung der Fibrose bei SSc und verwandten Krankheiten bieten.