Aktuelle patientenindividuelle Behandlungsansätze beim metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom
Creators: name: Frost, Nikolaj
Publisher: name: Charité - Universitätsmedizin Berlin
Year: 2022
Subjects: subject: non-small cell lung cancer
subject: predictive factor
subject: TTF-1
subject: TP53
subject: KRAS
subject: oligometastatic disease
subject: ALK
subject: ROS1
subject: brain metastases
subject: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit

description: Therapeutische und diagnostische Fortschritte der letzten Jahre haben in Kombination mit einer patientenindividuellen, Biomarker-stratifizierten Therapie das Überleben von Patienten mit metastasiertem Lungenkarzinom zum Teil erheblich verbessert. Hierzu zählen zielgerichtete Behandlungen des onkogen alterierten Lungenkarzinoms sowie eine Immuntherapie mit Pembrolizumab bei PD-L1 hochexprimierenden Tumoren (≥50%). Mitunter mangelt es jedoch weiterhin an im klinischen Alltag verwendbaren prädiktiven Biomarkern, um im Vorfeld der Behandlung den zu erwartenden Nutzen besser einschätzen zu können. Für den diagnostischen Biomarker TTF-1 wurde in Abhängigkeit der verwendeten platinbasierten Erstlinienchemotherapie eine zusätzliche prädiktive Wertigkeit bei TTF-1 negativen Adenokarzinomen erarbeitet. Diese biologisch wie klinisch pulmonalen Plattenepithelkarzinome ähnelnden Tumore sind mit Pemetrexed-freien Behandlungsregimen deutlich effektiver zu behandeln, was im aktuellen Therapiealgorithmus mit indizierter Immunchemotherapie für alle Patienten mit einer PD-L1 Expression &lt;50% von anhaltend hoher Relevanz ist. Bei erwartbar gutem Ansprechen auf eine Monotherapie mit Pembrolizumab bei einer PD-L1 Expression ≥50% zeigt die klinische Realität mitunter einen leider teils nur kurz anhaltenden Effekt. Eine genauere Einschätzung des potentiellen Therapieerfolgs ist möglicherweise durch die Hinzunahme des KRAS- und TP53-Mutationsstatus möglich. Beide Mutationen zeichnen sich nicht nur durch eine insgesamt höhere PD-L1 Expression aus, sondern korrelieren auch mit einer höheren Tumormutationslast und einem immunologisch aktiven Tumormicroenvironment. Ein langanhaltender Therapieeffekt bei Patienten mit KRASG12C/TP53-Komutationen kontrastiert mit teils erheblich reduziertem Überleben im Falle anderer molekularer Konstellationen. Eine prognostische Einschätzung scheint somit durch ein fokussiertes Genpanel möglich zu sein, welches bereits jetzt im Rahmen der im Stadium IV etablierten Paneldiagnostik weitgehend flächendeckend zur Verfügung steht. Was ein gutes Ansprechen auf Immuntherapie erwarten lässt ist beim onkogen alterierten Lungenkarzinom nachteilig. Hier lösen TP53-Komutationen die onkogene Abhängigkeit zum Teil auf und reduzieren die Wirksamkeit einer zielgerichteten Behandlung. So waren progressionsfreies und Gesamtüberleben in einer Auswertung des deutschen Härtefallprogramms mit dem Drittgenerations-ALK/ROS1-Inhibitor Lorlatinib deutlich reduziert. Dies gilt jedoch unabhängig von der verwendeten Substanz, da TP53-Mutationen beim zielgerichtet behandelbaren Lungenkarzinom wahrscheinlich einen generellen, unabhängigen Resistenzmechanismus darstellen. Inwiefern sich angesichts rigider Ein- und Ausschlusskriterien für klinische Studien die abgeleiteten Ergebnisse auf alle Patienten übertragen lassen ist eine Frage von regelmäßiger klinischer Relevanz. Während eine Erstlinienbehandlung mit Pembrolizumab bei tumorbedingt reduziertem Allgemeinzustand und bei asymptomatischer ZNS-Metastasierung durchaus effektiv sein kann, bestimmt das Ausmaß an Komorbiditäten die Gesamtprognose, die bei den Betroffenen auch durch eine weniger toxische Immuntherapie nicht wesentlich verbessert werden kann. Das unter Steroiden zu Behandlungsbeginn beobachtete deutlich verkürzte Überleben reflektiert eine aggressive Tumorerkrankung und ausgeprägte Komorbidität und keinen Kausalzusammenhang. Patienten mit synchroner oligometastasierter Erkrankung können potentiell kurativ behandelt werden. Die Hinzunahme zusätzlicher lokalablativer Behandlungsverfahren verbessert das Überleben dieser insgesamt prognostisch günstigeren Kohorte nochmals erheblich. Der Stellenwert einer Biomarker-stratifizierten Systemtherapie bei der OMD, bzw. das optimale Verhältnis von Lokal- und Systemtherapie sind noch nicht hinreichend geklärt. Eine integrale und flächendeckende molekulare Tumorcharakterisierung könnte künftig in Kombination mit den entsprechenden klinischen Daten weitere aufschlussreiche Hinweise zur effektiven Behandlung des metastasierten Lungenkarzinoms ergeben. Weiterhin ist die Sammlung klinischer Routinedaten für in Studien nicht oder unzureichend repräsentierte Patientengruppen von besonderer Bedeutung, für die ansonsten in Ermangelung entsprechender Evidenz keine belastbare Aussage zum Therapieerfolg möglich ist. Zusätzlich sollten jedoch alle Anstrengungen unternommen werden, diese Patienten tatsächlich auch im Rahmen klinischer Prüfungen behandeln zu können.