Direkte numerische Simulation der Fällung von organischen Nanopartikeln
Direct numerical simulation of the precipitation of organic nanoparticles
Creators: name: Schikarski, Tobias
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2023
Subjects: Direct numerical simulation
Population balance equation
Nucleation
Growth
Method of moments
Nanoparticle
Mixing
Micromixing
Turbulent mixing
Ibuprofen
Active pharmaceutical ingredients
Scale-up
Damköhler number
binary mixtures
water-ethanol mixture
water-methanol mixture
water-isopropanol mixture
T-mixer
Batchelor scale

description: Die Keimbildung und das Wachstum von (Nano-) Partikeln sind die primären Feststoffbildungsmechanismen in der Fällung aus der Flüssigphase. Die Übersättigung schreibt die Keimbildung und das Wachstum vor und kontrolliert somit den Verlauf der Feststoffbildung, wenn eine hinreichende Stabilisierung gegen sekundäre Feststoffbildungsprozesse wie Agglomeration, Aggregation oder Reifung vorliegt. Das Mischen der Ausgangslösungen beeinflusst wiederum den Übersättigungsaufbau, weswegen das Fällungsprodukt mischkontrolliert sein kann. Zwei zentrale Fragen dieser Arbeit sind, welche Bedingungen für eine Mischkontrolle vorliegen müssen und ob es übergreifende Zusammenhänge zwischen der Mischrate und dem Fällungsprodukt gibt? Diese wichtigen Fragen werden über einen numerischen Ansatz in dieser Arbeit adressiert. Die einzelnen Teilschritte der Fällung erstrecken sich über viele Größenordnungen in Zeit und Raum und sind stark nichtlinear miteinander gekoppelt. Dieser Sachverhalt stellt die quantitative Vorhersage durch Simulationen dieses komplexen Multiskalenprozesses vor eine große Herausforderung. Insbesondere das Abbilden der Partikelgrößenverteilung bei verschiedenen Prozessbedingungen, wie Mischraten, Konzentrationen der Ausgangslösungen, Lösungsmittel und Mischapparaturen, ist unerreicht. Diese Arbeit nimmt sich der Aufgabe an ein physikalisch fundiertes, allgemein anwendbares Simulationskonzept auf makroskopischer Ebene zu entwickeln, welches ermöglicht die Partikelgrößenverteilung gefällter, sehr gut stabilisierter Nanopartikel unter verschiedensten Prozessbedingungen vorherzusagen. Beruhend auf einem gekoppelten Ansatz von Strömungssimulationen mit einer Populationsbilanzgleichung wird anhand der Fällung des schwer löslichen Arzneistoffes Ibuprofen in einem T-Mischer und in einem 3-Einlass Mischer gezeigt, wie die relevanten Teilprozesse akkurat abzubilden sind, sodass eine prädiktive Vorhersage des Fällungsproduktes erzielt werden kann. Hierfür werden drei wichtige Aspekte des Fällungsprozesses betrachtet: der Mischprozess, die Interaktion zwischen Mischen und Feststoffbildung sowie die Feststoffbildung selbst. Im ersten Teil wird mittels direkter numerischer Simulation das Mischverhalten zweier Flüssigkeitsströme für Strömungsbedingungen von laminar bis hoch turbulent untersucht. Zwei Vergleiche liegen hier im Fokus: Zum einen wird die numerisch berechnete Mischzeit gegen die experimentell bestimmte Mischzeit für zwei sich mischende wässrige Lösungen (konstante Fluideigenschaften) quantitativ verglichen, zum anderen wird rein über Simulationen das Mischverhalten nach Ersetzen der einen wässrigen Lösung durch ein organisches Lösungsmittel betrachtet und somit der Einfluss der nichtlinearen Änderung der Viskosität und Dichte mit der Fluidzusammensetzung auf den Mischenvorgang untersucht. Der diffusive Stoffaustausch zwischen zwei mischbaren Flüssigkeiten ist wesentlich langsamer als der viskose Impulstaustausch. In einer Fluidströmung zeigt sich dieser Sachverhalt durch wesentlich kleinere Mischskalen im Vergleich zu den Geschwindigkeitsskalen. Diese kleinsten Mischskalen sind aktuell in Strömungssimulationen nicht auflösbar und müssen modelliert werden, um einen quantitativen Vergleich zu experimentellen Ergebnissen zu erwirken. Hierfür wird im zweiten Teil der Arbeit ein neues Konzept eines effektiven Transportkoeffizienten eingeführt, welcher der Grundidee entspringt, die Damköhler-Zahl entsprechend der experimentellen Bedingungen in den Simulationen korrekt abzubilden. Mit der Grundlage aus den ersten zwei Teilabschnitten wird im dritten Teil auf die quantitative Modellierung der Fällung von Ibuprofen eingegangen. Unter Einbezug von experimentellen Daten werden zunächst unbekannte Stoffparameter von Ibuprofen für die Feststoffbildung bestimmt. In einem weiteren Schritt wird ein Ansatz vorgestellt wie die zunächst unbekannte globale Damköhler-Zahl in den Simulationen abgeschätzt werden kann. Dieser Ansatz ermöglicht es zum ersten Mal die komplette Partikelgrößenverteilung gefällter Nanopartikel für verschiedene Strömungsbedingungen (von laminar bis hoch turbulent), Ausgangskonzentrationen des Wirkstoffes, Lösungsmittel und Mischapparturen quantitativ zu berechnen. Darüber hinaus wird ein möglicherweise universelles Potenzgesetz zwischen der Mischzeit und der mittleren Partikelgröße als Fällungsprodukt aufgezeigt. Abgeschlossen wird die Arbeit durch die Aufdeckung einer dimensionslosen Prozessfunktion für eine mischkontrollierte Fällung, die untermauert, dass die mittlere Partikelgröße beziehungsweise die Partikelgrößenverteilung vornehmlich durch das Verhältnis der Kinetiken der einzelnen Teilprozesse zueinander vorgeschrieben ist und nicht durch deren Absolutwerte.
description: Nucleation and growth of (nano-) particles are the primary solid formation mechanisms in precipitation from the liquid phase. The supersaturation dictates nucleation and growth and thus controls the precipitation product if there is sufficient stabilization against secondary solid formation processes such as agglomeration, aggregation, or ripening. The mixing of the initial solutions, in turn, influences the supersaturation build-up, which is why the precipitation product can be mixing-controlled. This work addresses two central questions: 1. What conditions must be present for a mixing control? 2. Do comprehensive relationships between the mixing rate and the precipitation outcome exist? A simulation approach is used to answer these open questions. The individual process steps of the precipitation process span many orders of magnitude in time and space and are strongly nonlinearly coupled. This fact poses a significant challenge for quantitative modeling of this complex multiscale process. In particular, predicting the particle size distribution at different process conditions, such as mixing rates, concentrations of initial solutions, solvents, and mixing devices, is unmatched. This work addresses the task of developing a physically sound, generally applicable simulation concept at the macroscopic level that enables the quantitative prediction of the particle size distribution of precipitated, highly stabilized nanoparticles under a wide range of process conditions. Based on a coupled approach of flow simulations with a population balance equation, the precipitation of the poorly soluble drug Ibuprofen in a T-mixer and a 3-inlet mixer is examined. The focus lies on how the relevant sub-processes interact with each other and determine the precipitation outcome. For this purpose, three essential aspects of the precipitation process are considered: the mixing process, the interaction between mixing and solid formation, and the solid formation itself. In the first part, direct numerical simulations enable the investigation of the mixing behavior of two liquid streams for flow conditions ranging from laminar to highly turbulent. Two comparisons are in focus. First, the numerically calculated mixing time is quantitatively compared against the experimentally determined mixing time for a binary aqueous mixture with constant fluid properties. Second, the mixing behavior of different binary mixtures consisting of water and different organic solvents is addressed solely with simulations. Of particular interest is the influence of the nonlinear change of viscosity and density with the fluid composition while mixing. Diffusive mass transfer between two miscible fluids is much slower than viscous momentum transfer. In a fluid flow, this fact is manifested by much smaller mixing scales compared to velocity scales. However, these smallest mixing scales are currently not resolvable in flow simulations and have to be modeled to achieve a quantitative comparison to experimental results. For this purpose, a new concept of an effective transport coefficient is introduced in the second part of the thesis, which originates from the basic idea to correctly represent the Damköhler number according to the experimental conditions in the simulations. With the knowledge from the first two sections, the third part deals with the quantitative modeling of the precipitation of ibuprofen. Based on experimental input, unknown material parameters of ibuprofen necessary for the functional expression of solid formation are first determined. Then, in a second step, an approach is presented with which the initially unknown global Damköhler number can be estimated in the simulations. This approach allows for the first time to quantitatively calculate the full particle size distribution of precipitated organic nanoparticles for different flow conditions (from laminar to highly turbulent), initial drug concentrations, solvents, and mixing applications. In addition, an unraveled (potential) universal power law between the mixing time and the mean particle size reveals the mixing control of the precipitation outcome. Finally, the work concludes by uncovering a dimensionless process function for mixing-controlled precipitation, which substantiates that the mean particle size or particle size distribution is primarily prescribed by the ratio of the kinetics of the individual subprocesses to each other and not by their absolute values.