Συνθετική μελέτη πουρινικών απιοθειονουκλεοζιτών
Creators: name: Ιωαννίδου, Ναταλία-Αναστασία Θωμά
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2017
Subjects: subject: Οργανική Χημεία
subject: Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο-Θεσσαλονίκη
subject: Organic Chemistry
subject: FOS: Chemical sciences
subject: Aristotle University-Thessaloniki

description: Η παρατήρηση πως οι φυσικοί νουκλεοζίτες εμφανίζουν μεγάλη βιολογική δράση εξαιτίας της συμμετοχής τους σε διάφορα στάδια του κυτταρικού μεταβολισμού, έστρεψε το ερευνητικό ενδιαφέρον από πολύ νωρίς τόσο στη σύνθεση και την απομόνωση των ήδη υπαρχόντων (φυσικοί νουκλεοζίτες), όσο και στην αναζήτηση τροποποιήσεων που μπορούν να λάβουν χώρα στη δομή ενός νουκλεοζίτη για τη σύνθεση νέων (τροποποιημένοι νουκλεοζίτες). Πιο συγκεκριμένα η διαπίστωση της κυτταροτοξικής δράσης τροποποιημένων νουκλεοζιτικών παραγώγων της απιόζης έναντι κάποιων τύπων ιών (HIV, HCV, CMV), καθιστά τη σύνθεση των μορίων αυτών μια πρόκληση. Στόχο της παρούσας διπλωματικής εργασίας αποτέλεσε η σύνθεση και η παραλαβή εναντιομερώς καθαρών νουκλεοζιτών της δεοξυθειοαπιόζης συζευγμένων με τις πουρινικές αζωτούχες βάσεις της αδενίνης και της γουανίνης. Η σύνθεση των πουρινικών θειοαπιονουκλεοζιτικών παραγώγων αποτελεί επέκταση μιας προγενέστερης ερευνητικής προσπάθειας που πραγματοποιήθηκε στο εργαστήριο του κ. Α. Ε. Κουμπή κατά την οποία συντέθηκαν και απομονώθηκαν οι αντίστοιχοι πυριμιδινικοί θειοαπιονουκλεοζίτες.1, 2 Ένα κρίσιμο στάδιο για την επιτυχή παραλαβή των τελικών προϊόντων αποτελεί η σύζευξη του θειοσακχάρου με την κατάλληλη νουκλεϊκή βάση, η οποία σχεδιάστηκε να επιτευχθεί με την αντίδραση αναδιάταξης Pummerer.3 Στην παρούσα διπλωματική εργασία έγινε αξιοποίηση των αποτελεσμάτων της μελέτης της αντίδρασης Pummerer στους πουρινικούς θειοαπιονουκλεοζίτες, δίνοντας έμφαση αρχικά στη βελτιστοποίηση των αποδόσεων των προϊόντων της αντίδρασης Pummerer και των διαδικασιών καθαρισμού των κύριων προϊόντων. Ως δεύτερος στόχος τέθηκε η μετατροπή των προϊόντων της σύζευξης στα αντίστοιχα παράγωγα της αδενίνης και γουανίνης, καθώς επίσης και η εύρεση κατάλληλων συνθηκών για την απομάκρυνση των προστατευτικών ομάδων και την παραλαβή των τελικών προϊόντων. Η συνθετική προσέγγιση των ενώσεων-στόχων επιχειρήθηκε κατά κανόνα με περισσότερους από έναν τρόπους ώστε να προσδιορισθεί η περισσότερο ικανοποιητική πορεία σε ότι αφορά την απόδοση και την καθαρότητα τους. Επίσης δόθηκε έμφαση στην ταυτοποίηση των δομών των κύριων προϊόντων αλλά και των δευτερευόντων που λήφθηκαν από κάθε αντίδραση. Τέλος, όλοι οι τροποποιημένοι απιονουκλεοζίτες αναμένεται να δοκιμαστούν ως προς τη βιολογική τους δράση.
description: The observation that natural nucleosides present great biological activity due to their involvement in various stages of cellular metabolism has turned the research interest, on both in the synthesis and isolation of existing nucleotides (natural nucleosides) and in searching modifications that can take place in the structure of a nucleoside for the synthesis of a novel nucleoside (modified nucleoside). In particular, the existence of cytotoxic activity of modified nucleoside derivatives of apiose against certain types of viruses (HIV, HCV, CMV) drives synthesis of these molecules to a challenge. The aim of this thesis was to synthesize and receive enantiomerically pure deoxythioapiose nucleosides coupled to the purine nitrogenous bases of adenine and guanine. The synthesis of the purine thioapionucleoside derivatives is an extension of a previous research effort carried out in the laboratory of Mr. E.K Koumbis, in which the corresponding pyrimidine thioapionucleosides were synthesized and isolated.1,2 A critical step for the successful delivery of the final products is the coupling of the thiocarbons with the appropriate nucleic base, which was designed to be achieved by the Pummerer rearrangement reaction.3 In this thesis, the results of the Pummerer reaction study were carried out in the purine thioapionucleosides. Initially the purpose of this study was the optimization of the Pummerer reaction΄s performance and the cleaning processes for the main products. The second objective was to convert the conjugates to the corresponding adenine and guanine derivatives, as well as to find suitable conditions for the removal of the protecting groups and the synthesis of the final products. The synthetic approach of the target compounds was generally attempted in more than one way to determine the most satisfactory path in terms of performance and purity. Emphasis was also placed on identifying the structures of the main products as well as the secondary ones obtained from each reaction. Finally, all modified nucleosides are expected to be tested for their biological activity