title: Interferon regulatorische Faktoren 1 und 4 in der T Zell-vermittelten Immunantwort
title: Interferon regulatory factors 1 and 4 in T cell mediated immune modulation
Creators: name: Mahiny, Azita Josefine
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: IRF1
knockout mouse
Knockout-Maus
T Zellen
Cre-lox
Biowissenschaften, Biologie
IRF4
T cells

description: The transcription factor interferon
      regulatory factor (IRF) 1 is essential for T helper cell 1
      differentiation. Hereby, the respective Irf1 knockout mouse
      displays a severe immune defect and has an Th2 directed
      immune status per se. This effect is measurable by increased
      production of interleukin-4, a Th2 associated cytokine, and
      increased levels of immunoglobulin E. By this, the mouse is
      incapable to cope with intracellular pathogens and eventually
      dies from infection (e.g. Leishmania major infection).
      Allergies are also mediated by a Th2 driven immune response,
      therefore the question raised, whether this knockout mouse
      would react stronger in case of an induced allergy. To
      address this topic, the murine OVA model for acute asthma was
      used. Interestingly and despite wide-ranging analyses, it
      could be shown in this thesis work that the IRF1 deficiency
      did not result in a more severe asthma pathology. The herein
      presented data urgently suggest to reconsider the
      long-standing paradigm of asthma as only being a Th2-diven
      disease. Newly dicovered Th cell subsets support this
      opinion. The Irf1 knockout mouse not only has a defect in Th
      cell differentiation, but also clearly shows the requirement
      of IRF1 in CD8 development. The numbers of CD8+ cells in the
      periphery is extremely reduced, mainly due to a thymic
      misregulation of MHC class I. In order to reveal
      cell-specific functions of IRF1, a conditionally targeted
      mouse for Irf1 was successfully generated in the framework of
      this thesis. This mouse will help to address a variety of
      questions regarding IRF1 function in a given setting. Beside
      IRF1, another factor of the IRF family, namely IRF4 is
      important for Th differentiation. IRF4 has functions in Th2,
      Th9 and Th17 cell development, and the IRF4 deficient mouse
      is completely resistant to murine experimental autoimmune
      encephalomyelitis, a model for the human disease multiple
      sclerosis, due to the total incapacity to generate Th17 cells
      producing IL-17. Surprising data are shown in this thesis, in
      which γδ T cells from Irf4 knockout mice are nevertheless
      totally capable of producing IL-17. The underlying mechanism
      was closer investigated, and although it was not possible to
      reveal the actual pathway (which is apparently different from
      the one triggering IL-17 production in Th17 cells), the
      possibilities were narrowed down by excluding many other
      apparently obvious pathways.
description: Der Transkriptionsfaktor inteferon
      regulatory factor (IRF) 1 ist essentiell für die T Helfer
      (Th)-Zell-Differenzierung in Richtung Th1. Die entsprechende
      Knockout-Maus hat diesbezüglich einen so schwerwiegenden
      Defekt, daß sie per se eine Th2 gerichtete Immunantwort
      zeigt. Diese zeigt sich in einem erhöhten Level am
      Th2-Zytokin Interleukin (IL)-4 und einem erhöhten
      Immunglobulin E-Spiegel. Damit einhergehend ist diese Maus
      auch anfällig für intrazelluläre Pathogene, denen sie
      gegebenenfalls erliegt (z.B. eine Leishmania
      major-Infektion). Allergien zeigen ebenfalls eine
      Th2-gerichtete Immunantwort, daher lag die Vermutung nahe,
      daß die IRF1-defiziente Maus einen schweren Allergieverlauf
      aufweisen könnte. Im akuten murinen Asthmamodell, bei dem
      eine allergische Reaktion mittels Ovalbumin (OVA) provoziert
      wird, sollte diese Frage untersucht werden. Trotz
      breitgefächerter Analysen konnte in dieser Arbeit gezeigt
      werden, daß die IRF1 Maus erstaunlicherweise keine stärkere
      Pathologie entwickelt. Dieses Ergebnis macht besonders
      deutlich, daß die seit langem vorherrschende Meinung, daß
      Allergien, insbesondere Asthma, eine Th2-vermittelte
      Erkrankung sind, neu überdacht werden muß. Zur Zeit werden
      immer neue T helfer Subtypen beschrieben, die die hier
      gezeigten Ergebnisse weiter untermauern. Die IRF1 defiziente
      Maus weist auch einen Entwicklungsdefekt von CD8+ T Zellen
      auf, der deutlich macht, daß IRF1 auch andere Funktionen hat,
      die sich unabhängig von der T Helfer Zell-Differenzierung
      abspielen. In der Peripherie sind erheblich weniger CD8
      positive Zellen zu finden, hauptsächlich weil im Thymus die
      MHCI-Präsentation fehlgeleitet ist. Um zellspezifische
      Funktionen von IRF1 aufzuklären, wurde im Rahmen dieser
      Arbeit eine für IRF1 konditionell getargetete Maus generiert,
      die sicherlich im Rahmen vielfältigster Fragestellungen
      hilfreich sein wird. Neben IRF1 hat IRF4 eine äquivalente
      Funktion in der Th2 Zelldifferenzierung, zusätzlich ist es
      aber ebenso wichtig für Th9 und Th17 Immunantworten. Im Fall
      der Th17 Zellen ist dieser Effekt derart drastisch, daß in
      der Irf4 Knockoutmaus keine Th17-Differenzierung stattfindet
      und die Maus im murinen Modell für Multiple Sklerose, der
      experimentellen autoimmunen Enzephalomylitis, für diese
      Krankheit vollständig resistent ist. Daher überraschte die in
      dieser Arbeit gezeigte IL-17 Produktion von IRF4 defizienten
      γδ T-Zellen. Obwohl der zugrundeliegende Mechanismus noch
      nicht aufgedeckt werden werden konnte, ist es dennoch möglich
      gewesen, im Rahmen dieser Arbeit verschiedene, naheliegende
      Signalwege auszuschließen und damit die Möglichkeiten stark
      einzugrenzen.