title: Der Einfluss kommensaler Darmbakterien auf die Induktion und Entstehung TH17-vermittelter Autoimmunerkrankungen
Creators: name: Fellmeth, Hanna Christine
Publisher: name: Universität Tübingen
Year: 2025
Subjects: subject: 610

description: Die vorliegende Doktorarbeit soll der Frage nachgehen, ob MCPIP-1 und IκBζ im Zeitverlauf durch kommensale Bakterien (E. coli als Pathobiont und B. vulgatus als Symbiont) reguliert werden, ob diese Regulation TLR-4 abhängig ist und inwiefern kommensale Darmbakterien die Proliferation und Polarisation naiver T-Zellen beeinflussen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in vitro E. coli zu einem erhöhten IκBζ-Proteinlevel in dendritischen Zellen führt und Toll-like-Rezeptoren bei der Signalvermittlung zwischen Bakterium und dendritischer Zelle eine Rolle spielen. TLR4-Rezeptoren scheinen nicht allein verantwortlich für die Interaktion zwischen Bakterium und dendritischer Zelle zu sein. Neben TLR4 sind vermutlich auch TLR2-Rezeptoren an der Signaltransduktion verantwortlich. B. vulgatus führt im Vergleich zu E. coli zu einem niedrigerem IκBζ-Proteinlevel in dendritischen Zellen. Zudem ist bereits allein das LPS des jeweiligen Bakteriums ausreichend, um dieselbe Antwort auszulösen. Bereits allein die Überstände mit E. coli stimulierten BMDCs waren ausreichend, um nach einer Stimulation von BMDCs mit diesen Überständen ein erhöhtes IκBζ -Proteinlevel zu messen. Des Weiteren führte die Stimulation mit IκBζ zu einem Feedbackloop in dendritischen Zellen. Steigt das IκBζ-Proteinlevel, könnte die Transkription des NFκB-Gen im Sinne eines negativen Feedbackloops unterdrückt werden. Dieser negative Feedbackloop könnte zur Vermeidung einer überschüssigen Immunantwort dienen. In vivo konnten sich die in vitro gezeigten Ergebnisse nicht bestätigen. In vivo zeigte sich kein Unterschied des IκBζ- und MCPIP1-Proteinlevels in dendritischen Zellen nach Kolonisation mit Darmkommensalen. Im Dünndarm konnten erniedrigte MCPIP1-Konzentrationen nachgewiesen werden, was ein Hinweis darauf sein könnte, dass MCPIP1 im Dünndarm weniger gebildet wird. Der fehlende Unterschied des IκBζ-Proteinlevels in dendritischen Zellen zwischen keimfreien und kolonisierten Tieren könnte darauf hindeuten, dass IκBζ zum Zeitpunkt der Analyse bereits durch den oben genannten Feedbackloop abgebaut sein gewesen ist. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass eine Stimulation mit E. coli als auch B. vulgatus via Antigenpräsentation über dendritische Zellen die T-Zellproliferation anregt. T-Zellen können mit einem Feedbackloop mit dendritischen Zellen interagieren. Unterschiede bezüglich der T-Zellpolarisation in vivo zwischen der Kolonisierung mit Pathobiont bzw. Symbiont ergaben sich nicht. CTLA-4 mit bekannter anti-proliferativer Funktion auf TH17-Zellen ist bei Stimulation mit E. coli erhöht. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass IκBζ und MCPIP1 eine wichtige Rolle bei der Immunantwort auf Darmkommensalen spielen. Durch weitere Aufklärung der Mechanismen der Immunantwort als Reaktion auf kommensale Darmbakterien könnten die Ergebnisse der vorliegenden Dissertationsschrift dabei helfen, die Pathogenese TH17-vermittelter Autoimmunerkrankungen, insbesondere jene der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, besser zu verstehen und dadurch in Zukunft neue, zielgerichtete Therapiemöglichkeiten, wie etwa die Verwendung symbiotischer Darmbakterien, wie B. vulgatus, oder ihrer Bestandteile, entwickeln zu können.