Τρισδιάστατη εκτύπωση πολυφαρμάκου από του στόματος χορήγηση για παρατεταμένη αποδέσμευση
Creators: name: Ζγούρο, Πάολα Ανδρέα
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2024
Subjects: Τρισδιάστατη εκτύπωση
Παρατεταμένη αποδέσμευση
Αρτηριακή υπέρταση
3D printing
Sustained release
Blood pressure

description: Η αρτηριακή υπέρταση ορίζεται ως η επίμονα αυξημένη πίεση στα αιμοφόρα αγγεία του σώματος. Αποτελεί μια σοβαρή παθολογική κατάσταση, η οποία αυξάνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών, εγκεφαλικών, νεφρικών και άλλων ασθενειών. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας περισσότεροι από 1 στους 4 άνδρες και περισσότερες από 1 στις 5 γυναίκες πάσχουν από ΒΡ, ενώ συνολικά έχουν καταμετρηθεί πάνω από 1,28 δισεκατομμύρια πάσχοντες παγκοσμίως. Η έρευνα του Global Burden of Disease απέδειξε πως η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί τον μεγαλύτερο μεμονωμένο παράγοντα που συμβάλλει στην αύξηση της παγκόσμιας θνησιμότητας, οδηγώντας σε 9,4 εκατομμύρια θανάτους και σε 212 εκατομμύρια χαμένα χρόνια υγιούς ζωής κάθε χρόνο. Καθώς αυξάνεται η ηλικία αυξάνεται η πιθανότητα συνύπαρξης χρόνιων νοσημάτων οδηγώντας στην πολυνοσηρότητα, η οποία με την σειρά της εισάγει την πολυφαρμακία. Πολυφαρμακία ορίζεται η χρήση των πολλαπλών φαρμάκων με στόχο την θεραπεία κάθε νοσήματος του ασθενούς. Η πολυφαρμακία έχει μειονεκτήματα όπως για παράδειγμα αυξημένες αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου ή φαρμάκου-ασθένειας και μειωμένη συμμόρφωση του ασθενούς με αποτέλεσμα δυσμενείς εκβάσεις όπως η εισαγωγή στο νοσοκομείο ή ακόμη και η θνησιμότητα να θεωρούνται αναμενόμενες. Η σύγχρονη φαρμακευτική τεχνολογία έρχεται να δώσει την λύση στα παραπάνω προβλήματα με την εφαρμογή της τρισδιάστατης εκτύπωσης στον τομέα των φαρμάκων ή αλλιώς προσθετική κατασκευαστική. Ως τρισδιάστατη εκτύπωση ορίζεται κάθε κατασκευαστική διαδικασία μέσω εναπόθεσης διαδοχικών στρώσεων υλικού, η οποία χρησιμοποιείται για την μετατροπή ενός τρισδιάστατου ψηφιακού μοντέλου σε τρισδιάστατο φυσικό αντικείμενο. Η τρισδιάστατη εκτύπωση αποτελεί καινοτόμα τεχνολογία ανάπτυξης φαρμάκων που βελτιώνει τις μεθόδους παραγωγής τους με αποτέλεσμα να καλύπτονται οι συνεχώς αυξανόμενες ανάγκες την θεραπευτικής των ασθενών. Στην παρούσα διπλωματική εργασία δημιουργήθηκαν μέσω της τρισδιάστατης εκτύπωσης, και συγκεκριμένα την τεχνολογία μοντελοποίησης εναπόθεσης τήγματος, κοίλες δοσολογικές μορφές σε σχήμα τόρου που 5 περιέχουν τρία αντιυπερτασικά φάρμακα (διλτιαζέμη, προπρανολόλη και υδροχλωροθειαζίδη). Ένα πλήθος δοσολογικών μορφών φορτώθηκε σε μια κάψουλα και το προκύπτον σκεύασμα πέτυχε παρατεταμένους χρόνους κατακράτησης in vitro για διάστημα 12 ωρών. Η παρατεταμένη αποδέσμευση των δραστικών οφείλεται στην πλευστότητα των δοσολογικών μορφών και στο "φαινόμενο cheerios" που διευκολύνει τη συσσωμάτωση και τη συγκράτηση τους λόγω επιφανειακής τάσης και του σχήματος των αντικειμένων. Χρησιμοποιήθηκαν μέθοδοι φυσικοχημικού χαρακτηρισμού και τεχνικές απεικόνισης για τη διερεύνηση των ιδιοτήτων της εσωτερικής και εξωτερικής δομής των δοσολογικών μορφών. Επιπλέον, ένα ex vivo μοντέλο σε στομάχι χοίρου έδειξε σημαντική συσσωμάτωση, προσκόλληση και συγκράτηση των τρισδιάστατα εκτυπωμένων δοσολογικών μορφών στο στομάχι χοίρου. Οι δοκιμές διάλυσης in vitro παρουσίασαν σχεδόν πλήρη απελευθέρωση πρώτης τάξης των προπανολόλης και διλτιαζέμης (93,52% και 99,9%, αντίστοιχα) και μερική απελευθέρωση της υδροχλωροθειαζίδης (65,22%) σε χρονικό διάστημα 12 ωρών. Τέλος, χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση ενός σταδίου με βάση τη συνέλιξη προκειμένου να προβλεφθούν οι φαρμακοκινητικές παράμετροι των API του σκευάσματος και η ομοιότητα της ΦΚ τους συμπεριφοράς με τα εμπορικά διαθέσιμα σκευάσματα
description: Arterial hypertension (Blood Pressure -BP) is defined as persistently elevated pressure in the blood vessels of the body. It is a serious medical condition which increases the risk of cardiovascular, cerebral, renal and other diseases. According to the World Health Organization (WHO), more than 1 in 4 men and more than 1 in 5 women suffer from BP. Worldwide, there are more than 1.28 billion people with BP. The Global Burden of Disease survey showed that BP is the single largest contributor to global mortality, leading to 9.4 million deaths and 212 million years of healthy life lost each year. As age increases, the likelihood of coexisting chronic diseases increases, leading to multimorbidity. Multimorbidity in turn introduces polypharmacy. Polypharmacy is defined as the use of multiple drugs with the aim of treating each disease of the patient. Polypharmacy has disadvantages such as increased drug-drug or drug-disease interactions and reduced patient compliance therefore adverse outcomes such as hospitalisation or even mortality are expected. Modern pharmaceutical technology comes to provide a solution to these problems by applying three dimensional printing (3DP) in the field of pharmaceuticals or additive manufacturing (AM). 3DP is defined as any manufacturing process through the deposition of successive layers of material used to transform a three-dimensional digital model into a three-dimensional physical object. 3DP is an innovative drug development technology that improves the methods of drug production to meet the ever-increasing needs of patients. Ιn this thesis, hollow torus-shaped dosage forms containing three anti-hypertensive API’s (diltiazem (DIL), propranolol (PRP) and hydrochlorothiazide (HCTZ)) were created via Fused Deposition Modelling 3D printing. A multitude of the dosage forms were loaded into a capsule and the resulting formulation achieved prolonged in vitro retention times over a period of 12 h, exploiting both the buoyancy of the dosage forms, as also the “cheerios effect” that facilitates the aggregation and retention of the dosage forms via a combination of surface tension and shape of the objects. Physicochemical 7 characterization methods and imaging techniques were employed to investigate the properties and the internal and external structure of the dosage forms. Furthermore, an ex vivo porcine stomach model revealed substantial aggregation, adhesion and retention of the 3D printed dosage forms in porcine stomach. In vitro dissolution testing demonstrated almost complete first-order release of PRP and DIL (93.52% and 99.9%, respectively) and partial release of HCTZ (65.22%) in the 12h timeframe. Finally, convolution-based single-stage approach was employed in order to predict the pharmacokinetic parameters of the API’s of the formulation and the resemblance of their pharmacokinetic behavior with commercially available formulations.