title: Einführung kontinuierlicher Referenzintervalle für die BCR::ABL1 basierte Therapieüberwachung bei der pädiatrischen chronischen myeloischen Leukämie
Creators: name: Volz, Christian
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2025

description: Hintergrund und Ziele: Die Therapiemöglichkeiten für pädiatrische Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) entwickeln sich kontinuierlich weiter. Gegenwärtig sind drei verschiedene Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) als Erstlinientherapie zugelassen. Im Falle eines Therapieversagens sind der Wechsel zu alternativen TKIs oder die Anwendung weiterer TKIs im off-lable use mögliche Therapieoptionen. Darüber hinaus gewinnt das therapeutische Ziel der therapiefreien Remission (TFR) nach dem Absetzen der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Therapie zunehmend an Bedeutung. Um eine TFR durch frühzeitige therapeutische Interventionen zu erreichen und geeignete Patienten für ein Absetzen der TKI-Therapie auszuwählen, muss eine zuverlässige Bewertung des individuellen Behandlungserfolgs zu jedem Zeitpunkt möglich sein. Die Herausforderung in der Behandlung pädiatrischer Patienten ergibt sich aus der begrenzten Verfügbarkeit von Daten aufgrund der sehr geringen Inzidenz der CML bei Kindern und Jugendlichen. Es gibt keine spezifisch für das pädiatrische Setting etablierte Grenzwerte anhand derer eine Beurteilung des Behandlungserfolgs bei pädiatrischen Patienten möglich ist. Daher werden zur Bewertung des molekularen Ansprechens (MR) auf die Therapie Meilensteine verwendet, welche auf Daten erwachsener CML-Patienten basieren. Unser Ziel war es, ein zusätzliches Instrument zur Beurteilung des Behandlungserfolgs auf Basis von Daten von Kindern und Jugendlichen zu entwickeln, das die Bewertung des MR zu jedem Zeitpunkt ermöglicht und zeitgerechte Therapieinterventionen unterstützt. Darüber hinaus wollten wir durch den Vergleich der Quantifizierung von BCR::ABL1-Transkripten und -Fusionsgenen die Dynamik der BCR::ABL1-Expression der CML-Zellen unter TKI-Therapie modellieren. Methoden: Wir analysierten Daten von 129 pädiatrischen CML-Patienten aus der CML-PAED-II-Studie und dem anschließenden Register, die zwischen 2007 und 2022 in Deutschland in der chronischen Phase (CML-CP) diagnostiziert und initial mit Imatinib behandelt wurden. Für den Vergleich der Leukozytenwerte zum Zeitpunkt der Diagnose zwischen Patienten, die die Meilensteine des MR zu Monat 3 und 6 erreichen, und denen, die es nicht tun, wurde der U-Test verwendet. Insgesamt wurden 2372 BCR::ABL1-Transkriptwerte bei 129 Patienten und 762 BCR::ABL1-Fusionsgenwerte bei 64 von 129 Patienten mit einer normierten Nachweisgrenze von MR4.5 mittels Rangkorrelation nach Spearman verglichen. Wir wandten einen moving median/quantiles Ansatz auf die MR-Werte (BCR::ABL1-Transkriptlevel) der gesamten Kohorte sowie auf eine definierte Subkohorte von good respondern an. Hierdurch wird für beide Kohorten zu jedem Zeitpunkt der mediane bzw. der der Quantile entsprechende MR-Wert definiert. Dafür wurden die MR-Werte innerhalb von ±3 Monaten jedes verfügbaren Zeitpunkts einbezogen. Mittels eines Populationsebenen-Modells, dem non-linear mixed-effects model (NLME), das auf die biexponentielle Parameterisierung der quantifizierten BCR::ABL1-Transkripte/-Fusionsgene über den Zeitverlauf angewandt wurde, untersuchten wir die unterschiedlichen Dynamiken der beiden molekularen Messwerte. Ergebnisse und Beobachtungen: Wir konnten zeigen, dass pädiatrische CML-Patienten, die die MR-Meilensteine zu den Monaten 3 und 6 nicht erreichen, zum Diagnosezeitpunkt höhere Leukozytenwerte aufweisen. Die Graphen der moving median/quantiles Analysen skizzieren die biphasische Dynamik des MR, mit einem steilen Abfall im ersten Jahr, gefolgt von einem flacheren Rückgang. Durch die Anwendung des moving quantiles Ansatzes auf die good responder Kohorte, wurde eine high-resolution response target curve festgelegt, die es ermöglicht, jeden MR-Wert zu jedem Zeitpunkt in die Kategorien gutes, mittleres und schlechtes MR einzuteilen. Es ist ein nützliches Instrument das MR zwischen und über die Meilensteine hinaus zu bewerten. Erste klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass es zur Evaluation frühzeitiger TKI-Wechsel bei pädiatrischen Patienten mit CML eingesetzt werden kann. Die Modellierung der parallelen Quantifizierung von BCR::ABL1-Transkripten und -Fusionsgenen impliziert, dass mit zunehmender Behandlungsdauer die BCR::ABL1-Transkripexpression pro CML-Zelle abnimmt. Dies stützt die Hypothese, dass es auch bei pädiatrischen Patienten ruhende CML-Zellen gibt, die keine Transkripte produzieren. Schlussfolgerungen und Diskussion: Mit der high-resolution response target curve besteht nun erstmals die Möglichkeit, das MR pädiatrischer CML-Patienten anhand einer Referenzkohorte von Kindern und Jugendlichen zu bewerten. Mit diesem Instrument können einzelne BCR::ABL1-Transkriptlevel kontinuierlich zu jedem Zeitpunkt bewertet und die individuellen Verläufe der Patienten auf einfache Weise visualisiert werden. Das ist für pädiatrische Patienten besonders nützlich, da bei Kindern und Jugendlichen oft eine intensivierte Therapieüberwachung über die herkömmlichen Meilensteine hinaus notwendig ist. Zudem könnte das Instrument die Selektion geeigneter Patienten für einen TKI-Auslassversuch und die anschließende Überwachung der TFR unterstützen. Der verwendete Ansatz kann ebenso auf andere Bereiche übertragen werden, wie in das Therapiemonitoring erwachsener CML-Patienten oder für andere Biomarker zur kontinuierlichen Therapieüberwachung. Die parallele Quantifizierung von BCR::ABL1-Transkripten und -Fusionsgenen kann für die Beurteilung des tiefen molekularen Ansprechens (DMR) und der TFR vorteilhaft sein. Die Untersuchung der Dynamik beider molekularer Marker ermöglicht ein besseres Verständnis der Transkriptexpression von CML-Zellen unter TKI-Therapie.