Studien zur Kiyooka-Aldolreaktion und Studien zur Totalsynthese von Tedanolid C sowie die Totalsynthese von Pericoannosin A
Creators: name: Lücke, Daniel
Publisher: name: Hannover : Institutionelles Repositorium der Leibniz Universität Hannover
Year: 2021
Subjects: subject: natural product synthesis
subject: Kiyooka aldol reaction
subject: tedanolide C
subject: pericoannosin A
subject: Naturstoffsynthese
subject: Kiyooka-Aldolreaktion
subject: Tedanolid C
subject: Pericoannosin A
subject: Dewey Decimal Classification::500 | Naturwissenschaften::540 | Chemie

description: Die vorliegende Dissertation ist in drei Teile gegliedert. Dabei beschreibt der erste Teil die Erweiterung eines Protokolls der Kiyooka-Aldolreaktion, das in der Arbeitsgruppe Kalesse entwickelt wurde und zum stereoselektiven Aufbau tertiärer Alkohole genutzt werden kann. Vor den hier beschriebenen Arbeiten beschränkte sich der Anwendungsbereich auf einfache Aldehyde, weswegen dieser auf komplexere Substrate erweitert werden sollte. Dafür wurde zunächst ein auf dem Roche-Ester basierender, α-chiraler Aldehyd untersucht und ein unerwarteter Zusammenhang zwischen der Doppelbindungsgeometrie des eingesetzten Ketenacetals und der Stereoselektivität der Aldolreaktion beobachtet. Nach der Optimierung der Reaktionsbedingungen wurden weitere α und/oder β-chirale Aldehyde untersucht und damit der Anwendungsbereich des Kiyooka-Protokolls erweitert. Im Hauptteil wurde an einem synthetischen Zugang zum marinen Polyketid Tedanolid C gearbeitet, dessen Isolation aus dem Schwamm Ircinia sp. 2005 durch die Arbeitsgruppe von Ireland erfolgte. Dabei wurde ein Diastereomer der postulierten Struktur Tedanolids C als Syntheseziel gewählt, da dieses beim Vergleich mit strukturell verwandten Naturstoffen plausibler erschien. Somit sollte neben einer erfolgreichen Totalsynthese auch die Struktur des Naturstoffs korrigiert werden. Es wurden zwei retrosynthetische Ansätze untersucht, in denen das Molekül in jeweils drei Fragmente geteilt wurde, die anschließend über zwei Aldolreaktionen miteinander verbunden werden sollten. Hierbei zeigte sich, dass die Verbindung des südwestlichen und östlichen Bereiches des Moleküls über die C12-C13-Bindung, nicht aber die C13-C14-Bindung, möglich war. Außerdem erwies sich die C6-C7-Bindung als geeignet für eine Aldolreaktion, wobei die Stereoselektivität dieser Reaktion niedrig war. Nach dem Aufbau des gesamten Kohlenstoffgerüstes konnte die Synthese bis zur desepoxidierten Zielstruktur fortgesetzt werden. Diese erwies sich jedoch als so labil, dass keine Untersuchungen zur Installation des Epoxids durchgeführt werden konnten. Die spektroskopischen Daten der desepoxidierten Zielstruktur konnten allerdings mit denen des isolierten Tedanolids C verglichen werden, wobei große Teile in guter Übereinstimmung zueinander waren. Basierend auf diesen Ergebnissen erscheint die Hypothese, dass die Zielstruktur dieser Arbeit der von Tedanolid C entspricht, weiterhin plausibel. Im dritten Teil dieser Arbeit wird die erste Totalsynthese von Pericoannosin A beschrieben. Dieses 2015 isolierte Polyketid-Peptid Hybrid stellte aufgrund seiner einzigartigen tricyclischen Grundstruktur ein interessantes synthetisches Ziel dar. Ausgehend von Tiglinaldehyd umfasste die Synthese 15 Stufen, wobei eine stereoselektive Glycolat-Aldolreaktion und eine stereoselektive Diels-Alder-Reaktion die Schlüsselschritte darstellten. Eine weitere Besonderheit der Synthese war deren Abschluss mit einer zweistufigen Entschützungs-Cyclisierungs-Sequenz, bei der sich außerdem die Konfiguration zweier Stereozentren einstellte.
description: This doctoral thesis consists of three parts. The first part deals with the extension of a protocol for a Kiyooka aldol reaction developed by the Kalesse group. This protocol can be used for the stereoselective synthesis of tertiary alcohols and was only applied to simple substrates before. A broader applicability of this Kiyooka aldol protocol was the aim of this project. The reaction conditions were optimized with a Roche ester-derived α-chiral aldehyde. During the optimization process, an unexpected correlation between double bond geometry of the ketene acetal and stereoselectivity was observed. Following this process, the protocol was applied to other α- and/or β-chiral aldehydes extending the scope. The main part describes the synthetic work towards the marine polyketide tedanolide C that was isolated in 2005 from the sponge Ircinia sp. by Ireland and coworkers. Actually, this works synthetic target was a diastereomeric analogue of the proposed structure of tedanolide C. It was chosen based on a better accordance with structurally related natural products. So, this work should not only access the first total synthesis of tedanolide C but also revise its proposed structure. In total, two retrosynthetic approaches were investigated. Both divided the molecule into three fragments that should be connected via two aldol reactions. For the linkage of southwestern and eastern hemisphere, the C12-C13-bond could be formed through an aldol reaction. In contrast, this was not possible for the C13-C14-bond. Construction of the C6-C7-bond could be achieved via an aldol reaction, but only a low diastereoselectivity was obtained. With the whole carbon skeleton in hand, the synthesis was continued to the des-epoxy-target molecule. This compound turned out to be highly instable so no investigations about the epoxidation could be performed. However, the spectroscopical data of the des-epoxy-target molecule and isolated tedanolide C were in good accordance. Therefore, the hypothesis that the stereochemistry of our target molecule matches with tedanolide C still seems plausible. In the third part of this work the first total synthesis of pericoannosin A is described. The hybrid peptide-polyketide, isolated in 2015, was chosen as the synthetic target because of its unique tricyclic framework. Starting from tiglic aldehyde, the synthesis was accomplished in a longest linear sequence of 15 steps. The key steps were a stereoselective glycolate aldol reaction and a stereoselective Diels-Alder reaction. Another feature of the synthesis was a late stage two-step deprotection-cyclization-sequence during which two stereocenters were equilibrated.