Καταλυτική αντίδραση σύνθεσης Ν-υποκατεστημένων 1,4-Διϋδροπυριδινών και μελέτη βιολογικής δράσης τους ως αναστολέων θρυψίνης και θρομβίνης
Creators: name: Καμηνιώτη Ελένη Βασιλείου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2021
Subjects: Αζίνες
Ν-υποκατεστημένες 1,4-διϋδροπυριδίνες
Αναστολείς θρυψίνης, θρομβίνης
Azines
N-1,4-DHPs
Trypsin , thrombin inhibiors

description: Στα πλαίσια της παρούσας μεταπτυχιακής εργασίας αναπτύχθηκε η σύνθεση μιας σειράς Ν-υποκατεστημένων υδραζο-4-αρυλο-1,4-διϋδροπυριδινών (1,4-DHPs) σε ένα στάδιο, καταλυόμενη από πολυμερικά σύμπλοκα του δισθενούς χαλκού χρησιμοποιώντας αζίνες και αλκυνικούς εστέρες ως αρχικά υποστρώματα. Παράλληλα, στα πλαίσια της συνεργασίας μας με το τομέα Φαρμακευτικής Χημείας με υπεύθυνη καθηγήτρια την κα. Χατζηπαύλου - Λίτινα, στο τμήμα Φαρμακευτικής, ΑΠΘ, μελετήθηκε in vitro η βιολογική δράση των ενώσεων αυτών ως αναστολέων της θρυψίνης και της θρομβίνης. Τα αποτελέσματα συνοψίζονται ως εξής: Επιτεύχθηκε η σύνθεση των Ν-υποκατεστημένων 1,4-DHPs 144a – 144n και 144o – 144q σε ένα στάδιο με τη χρήση μικρής γραμμομοριακής ποσότητας καταλύτη [Cu(II)(L)2(MeCN)2].2(ClO4).2MeCN (3 mol%), σε ήπιες συνθήκες, χωρίς την προσθήκη βάσης και τη χρήση αδρανών συνθηκών, σε καλές αποδόσεις Παρατηρείται παράλληλος σχηματισμός C-C και C-N δεσμών καθώς και χημειοεκλεκτικότητα σε ηλεκτρονιακά πλούσιες αζίνες (143a – 143l). Επίσης, πραγματοποιήθηκε in vitro μελέτη των Ν-1,4-DHPs παραγώγων 144a, 144b, 144c, 144e, 144f, 144i, 144j, 144k, 144l, 144o, και 144p ως πιθανών αναστολέων θρυψίνης με μη εκλεκτική και όχι τόσο ισχυρή δράση. Τα αποτελέσματα αυτά μας βοήθησαν στην επιλογή των παραγώγων που δοκιμάστηκαν στη θρομβίνη. Προέκυψε λοιπόν ότι οι πλούσιες ηλεκτρονιακά υποκατεστημένες 1,4-DHPs με μεθυλεστέρα (144i) δίνουν δράση ως αναστολείς θρυψίνης ενώ οι αιθυλεστέρες (144f) δίνουν δράση ως αναστολείς της θρομβίνης. Η δράση σχετίζεται με τα δομικά στοιχεία που περιλαμβάνουν τον δακτύλιο της N-1,4-DHP με τις δύο εστερικές ομάδες (μεθυλο ή αιθυλο), τους αρωματικούς υποκαταστάτες και την ιμινο ομάδα
description: In this Master’s Thesis, we studied the synthesis of a series (N’-substituted)-hydrazo- 4-aryl-1,4-dihydropyridines via a facile one-pot catalytic pathway utilizing azines and propiolate esters as starting materials and a one-dimensional copper benzotriazole-based coordination polymer as catalyst. Furthermore, in collaboration with the Department of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy and especially with Dr. Hadjipavlou-Litina, professor and laboratory’s coordinator, we studied the N-1,4-DHPs derivatives through in vitro experiments for their biological activity as inhibitors of trypsin and thrombin. The results are summarized as follows: The one-pot catalytic synthesis of N-1,4-DHPs (144a – 144n, 144o – 144q) was achieved using low CuII-Catalyst loading (3 mol%) under mild reaction conditions and no base/non-inert atmosphere, in good yields. There was as well both C-C and C-N bond formation as long as chemoselectivity towards electron-rich azines (143a – 143l). In vitro experiments to N-1,4-DHPs (144a, 144b, 144c, 144e, 144f, 144i, 144j, 144k, 144l, 144o, 144q) were carried out in order to study their biological activity as inhibitors of trypsin and thrombin. The results helped us to focus on some derivatives, which presented high activity as inhibitors of thrombin. We came to the conclusion that electron rich N-substituted 1,4-DHPs containing ethyl-ester groups (144f) present high activity as inhibitors of thrombin. Biological activity depends on N-1,4-DHP ring, containing two ester groups, aromatic ring substituents and imino-group