Σχεδιασμός Και Σύνθεση Αζω-Ετεροκυκλικών Παραγώγων Με Πιθανή Βιολογική Δράση
Creators: name: Θεοδωρίδης, Κωνσταντίνος Θεοδώρου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2024
Subjects: Αζω-Ετεροκυκλικά Παράγωγα
Αντιφλεγμονώδη
Αντιοξειδωτικά
Azo-Heterocyclic Derivatives
Anti-inflammatory
Antioxidant

description: Η φλεγμονή αποτελεί μία αναγκαία ανοσολογική απόκριση του οργανισμού σε περιπτώσεις ιστολογικού τραυματισμού ή λοίμωξης και μπορεί να διακρίνεται σε οξεία ή χρόνια. Η φλεγμονή αποτελεί έναν καταρράκτη γεγονότων που καταπολεμά επιβλαβείς παράγοντες για να διατηρηθεί η ομοιόσταση των ιστών στοχεύοντας στην προστασία και στην θεραπεία του οργανισμού. Φλεγμονώδης αντίδραση μπορεί να προκληθεί από μικροοργανισμούς (μόλυνση), από τραυματισμούς, κάψιμο και άλλα. Σημαντικά ένζυμα που εμπλέκονται στην φλεγμονή είναι οι κυκλοξυγονάσες (COX) και οι λιποξυγονάσες (LOX). Οι κυκλοξυγονάσες καταλύουν την μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε προσταγλανδίνες και οι λιποξυγονάσες καταλύουν την μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε λευκοτριένια. Τα τελευταία χρόνια οι LOX αποτελούν στόχο σχεδιασμού νέων ενώσεων με αντιφλεγμονώδη δράση. Το οξειδωτικό στρες είναι ένα φαινόμενο που προκαλείται από την ανισορροπία μεταξύ παραγωγής και συσσώρευσης δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS). Οι δραστικές μορφές οξυγόνου παίρνουν μέρος σε διάφορες διεργασίες όπως για παράδειγμα η κυτταρική σηματοδότηση. Παράγονται φυσιολογικά κατά τον μεταβολισμό του οξυγόνου είτε σε φυσιολογικές συνθήκες είτε σε παθολογικές καταστάσεις. Η υπερβολική συσσώρευση ενεργών μορφών οξυγόνου στους ιστούς οδηγεί στο οξειδωτικό στρες το οποίο με την σειρά του μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες παθήσεις. Οξειδωτικό στρες και φλεγμονή είναι ρητά συνδεδεμένα μεταξύ τους. Το οξειδωτικό στρες παίζει παθογενετικό ρόλο στις χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους. Υψηλά επίπεδα ROS οδηγούν στο οξειδωτικό στρες το οποίο με τη σειρά του οδηγεί σε προφλεγμονώδεις παράγοντες και σε διάφορες παθήσεις. Τα υβριδικά μόρια είναι χημικές οντότητες που συνδυάζουν δύο ή περισσότερα δομικά χαρακτηριστικά με διαφορετική ή ίδια βιολογική λειτουργία και μπορούν να λειτουργούν ως δύο διαφορετικά φαρμοκοφόρα μόρια. Το κινναμωμικό οξύ και τα παράγωγα του έχουν μελετηθεί για μία πληθώρα βιολογικών δράσεων όπως η αντιφλεγμονώδης, η αντικαρκινική η αντιβακτηριακή κλπ. Οι ετεροκυκλικοί δακτύλιοι έχουν συμβάλει στον τομέα της φαρμακευτικής χημείας ως καλές φαρμακοφόρες ομάδες με πολλές βιολογικές δράσεις. Τα θειοσεμικαρβαζίδια είναι αυτούσια καλές φαρμακοφόρες ομάδες γι’ αυτό αποτελούν σημαντικές ενώσεις στη φαρμακοχημεία. Ακόμη, μπορούν να οδηγήσουν μέσω κυκλοποίησης σε ενώσεις όπως τα τριαζόλια και τα θειαδιαζόλια που και αυτά αποτελούν πολύ καλές φαρμακοφόρες ομάδες. Επομένως εάν συνδυάζαμε κινναμοϋλο-παράγωγα με θειοσεμικαρβαζίδια θα παραλαμβάναμε νέα υβριδικά μόρια με ποικίλες βιολογικές δράσεις. Με βάση την βιβλιογραφία, παράγωγα των κινναμοϋλο-θειοσεμικαρβαζιδίων αποτέλεσαν καλούς συναρμοτές μετάλλων, όπως του σιδήρου, και την ισχυρή βιολογική δράση των κινναμωμικών οξέων, των θειοσεμικαρβαζιδίων, των τριαζολίων και των θειαδιαζολίων, στα πλαίσια της παρούσας μεταπτυχιακής εργασίας συντέθηκε μία σειρά υβριδίων κινναμόϋλο, θειοσεμικαρβαζιδικών, τριαζολικών και θειαδιαζολικών παραγώγων. Οι ενώσεις ταυτοποιήθηκαν μέσω των φυσικοχημικών ιδιοτήτων τους (σημείο τήξης) αλλά και φασματοσκοπικά (IR, 1Η-NMR, 13C-NMR). Τα παράγωγα που συντέθηκαν, αξιολογήθηκαν in vitro ως προς την βιολογική τους δράση. Εξετάστηκε η ικανότητα τους να αλληλεπιδρούν με την σταθερή ελεύθερη ρίζα DPPH, να αναστέλλουν την υπεροξείδωση του λινελαϊκού οξέος επαγόμενη από το AAPH και να αναστέλλουν την λιποξυγονάση φυτικής προέλευσης. Τέλος, μελετήθηκε η φαρμακοομοιότητα και η λιποφιλικότητα τους in silico.
description: Αγγλική Περίληψη Inflammation is a necessary immune response of the body in cases of histological injury or infection and can be distinguished into acute or chronic. Inflammation is a cascade of events combating harmful agents to maintain tissue homeostasis aiming to protect and heal the body. Inflammatory reaction can be caused by microorganisms (infection), injuries, burns and others. Important enzymes involved in inflammation are cyclooxygenases (COX) and lipoxygenases (LOX). Cyclooxygenases catalyze the conversion of arachidonic acid to prostaglandins while lipoxygenases catalyze the conversion of arachidonic acid to leukotrienes. In recent years, LOXs have been a target for the design of new compounds with anti-inflammatory activity. Oxidative stress is a phenomenon caused by the imbalance between production and accumulation of reactive oxygen species (ROS). Reactive oxygen species take part in various processes such as cell signaling. They are produced naturally during oxygen metabolism either in normal conditions or in pathological conditions. The excessive accumulation of active forms of oxygen in the tissues leads to oxidative stress which in turn can lead to various diseases. Oxidative stress and inflammation are explicitly linked. Oxidative stress plays a pathogenic role in chronic inflammatory diseases. High levels of ROS lead to oxidative stress which in turn leads to pro-inflammatory factors and various diseases. Hybrid molecules are chemical entities that combine two or more structural features with different or the same biological function and can function as two different drug delivery molecules. Cinnamic acid and its derivatives have been studied for a multitude of biological activities such as anti-inflammatory, anti-cancer, antibacterial, etc. Heterocyclic rings have contributed to the field of medicinal chemistry as good pharmacophore groups with many biological activities. Thiosemicarbazides are intrinsically good pharmacophore groups, that is why they are important compounds in medicinal chemistry. Furthermore, they can lead through cyclization to compounds such as triazoles and thiadiazoles which are also very good pharmacophore groups. Therefore, by combining cinnamoyl-derivatives with thiosemicarbazides, new hybrid molecules with various biological activities are obtained. Based on the literature, cinnamoyl-thiosemicarbazide derivatives were good metal binders, such as iron, and based on the strong biological activity of cinnamic acids, thiosemicarbazides, triazoles and thiadiazoles, in this master's thesis we synthesized a series of hybrids of cinnamoyl, thiosemicarbazide, triazole and thiadiazole derivatives. The compounds were identified through their physicochemical properties (melting point) but also spectroscopically (IR, 1H-NMR, 13C-NMR). The synthesized derivatives were evaluated in vitro for their biological activity. Their ability to interact with the stable DPPH free radical, inhibition of AAPH-induced linoleic acid peroxidation, and inhibition of plant-derived lipoxygenase was examined. Finally, their Drug-likeness and lipophilicity were studied in silico.