Coarse grained προσέγγιση μοριακής δυναμικής ενός συστήματος αλληλεπίδρασης πρωτεϊνών:
Creators: name: Αλεξίου, Θεοδότα Χρήστου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2010
Subjects: Μοριακή δυναμική-Προσομοιώσεις
Coarse grained μοριακή δυναμική
Course grained molecular dynamics
Molecular dynamics simulations

description: Οι θεωρητικές προσεγγίσεις αποκάλυψης των μυστικών του κυττάρου στοχεύουν στο να μιμηθούν τη φύση, προσομοιώνοντάς την στο εικονικό εργαστήριο της οθόνης ενός υπολογιστή, προβλέποντας έτσι τη συμπεριφορά της. Στη βάση αυτών των θεωρητικών προσεγγίσεων βρίσκεται η κβαντομηχανική προσέγγιση (QM), μία προσέγγιση όμως η οποία με τις ικανότητες των υπολογιστών σήμερα απέχει ακόμη πολύ από το να μπορεί να προσομοιώσει τις χωρο-χρονικές κλίμακες μέσα στις οποίες εξελίσσονται τα κυτταρικά φαινόμενα.Μεγαλύτερες κλίμακες μπορούμε να αγγίξουμε μέσω Αll-Atom (ΑΑ) προσομοιώσεων κλασσικής μοριακής δυναμικής (MD), οι οποίες χρησιμοποιούν πιο απλουστευμένες ενεργειακές συναρτήσεις. Ακόμα και σήμερα όμως οι προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής έχουν περιορισμένα όρια δυνατοτήτων όσον αφορά τις κλίμακες χώρου αλλά και χρόνου στις οποίες μπορούν να εφαρμοστούν. Ένας από τους τρόπους για να ξεπεραστεί αυτός ο περιορισμός είναι η αντικατάσταση μίας Αll-Αtom αναπαράστασης με μία Coarse-Grained (CG). Ομάδες δηλαδή ατόμων αντικαθίστανται από μία μόνο «χάντρα»-bead, μειώνοντας δραστικά το πλήθος των σωματιδίων του μελετούμενου συστήματος. Μία Coarse-Grained αναπαράσταση σε συνδυασμό με ισχυρή υπολογιστική ισχύ μπορούν σήμερα να επιτρέψουν την προσομοίωση συστημάτων μεγέθους μέχρι και μικρομέτρου και χρονικής κλίμακας microseconds ή milliseconds. Επιπλέον, οι κλίμακες αυτές συμπίπτουν με αυτές στις οποίες μπορούμε να φτάσουμε με τις πιο σύγχρονες φασματοσκοπικές τεχνικές καθιστώντας έτσι δυνατή μία απευθείας σύγκριση προσομοίωσης και πειράματος.To μειονέκτημα των CG-προσεγγίσεων είναι, ότι συγκριτικά με την ικανότητα πρόβλεψης των ΑΑ-προσεγγίσεων υστερούν σε ακρίβεια. Προκειμένου λοιπόν να γίνουν προβλέψεις μακρομοριακής συμπεριφοράς με ακρίβεια, είναι απαραίτητη η σταδιακή ενσωμάτωση της γνώσης από μελέτες σε μικρότερη κλίμακα χώρου, στις πιο CG-προσεγγίσεις. Εφόσον η κάθε μέθοδος προκειμένου να περιγράψει την ενέργεια των αλληλεπιδράσεων (πλην της κβαντικής χημείας) εξαρτάται από συγκεκριμένες παραμέτρους, θα μπορούσαμε να οραματιστούμε μία διαδικασία μέσω της οποίας θα μπορούμε να αναρριχηθούμε στη σκάλα της χωρικής κλίμακας, ενσωματώνοντας παραμέτρους τις οποίες πήραμε από το προηγούμενο σκαλοπάτι. Αυτή η προσέγγιση ήδη χρησιμοποιείται στις ΑΑ προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής, όπου τα σετ παραμέτρων που ευρέως χρησιμοποιούνται σήμερα (force fields) έχουν ενσωματώσει δεδομένα τα οποία προέκυψαν από κβαντομηχανικές προσεγγίσεις (QM). Στην παρούσα εργασία προσπαθήσαμε να χρησιμοποιήσουμε μία Coarse-Grained προσέγγιση η οποία έχει ήδη εφαρμοστεί με επιτυχία σε λιποπρωτεϊνικά συστήματα [55]. Στο μοντέλο που χρησιμοποιήσαμε, ομάδες ατόμων έχουν αντικατασταθεί από μία χάνδρα (bead) με μία αντιστοιχία περίπου 10 άτομα ανά χάνδρα, με αποτέλεσμα το κάθε αμινοξύ να αντιπροσωπεύεται από δύο μόνο χάνδρες. Αυτό επιτρέπει τη χρήση timestep 25-50 fs, γεγονός που σε συνδυασμό με τον μικρότερο αριθμό σωματιδίων μπορεί να επιτύχει επιτάχυνση της προσομοίωσης ακόμα και 1500 φορές συγκριτικά με την αντίστοιχη Αll-Αtom.Το σύστημα στο οποίο εφαρμόσαμε τη μέθοδο αποτελείται από 2.161 άτομα τα οποία μετατρέψαμε σε 261 CG χάνδρες, οι οποίες αντιπροσωπεύουν ένα πρωτεϊνικό σύστημα δύο πολυπεπτιδικών αλυσίδων που χωράει σε έναν κύβο πλευράς 45 Å. Στόχος ήταν να διαπιστωθεί, εάν η μέθοδος αυτή μπορεί να εφαρμοσθεί στην μελέτη της αλληλεπίδρασης μεταξύ δύο πρωτεϊνών για τη δημιουργία συμπλόκου. Για τον σκοπό αυτό επελέγη το σύμπλοκο hTAFII28/hTAFII18 με γνωστή κρυσταλλική δομή (PDB code: 1BH9). Μετά την απομάκρυνση των αλυσίδων μεταξύ τους, μελετήσαμε την επαναπροσέγγισής τους τόσο με all atom όσο και με coarse grained προσομοιώσεις και συγκρίναμε στο τέλος την κρυσταλλική δομή με τις δομές οι οποίες προέκυψαν από τις προσομοιώσεις.
description: Recent years have seen significant increase in the ability of theoretical and computational approaches to help us mimic nature and dive into the secrets of structure and function of complex biological systems in cells. At the bases of these approaches we find quantum mechanics , however there is a massive disparity in the time and length scales on which the important cellular events occur and those that are accessible using the quantum-based tools. Larger length scales and longer timescales can be addressed by atomistic treatments, for example by classical molecular dynamics all-atom simulations, based on much simpler molecular mechanical expressions for the energy. Still, there are limitations according the length and time scales we are able to simulate. A solution to that problem could be a coarse-grained approach where groups of atoms are represented by a single bead. A number of different levels of CG models are possible varying in the number of atoms which are represented by a single particle. This method may provide several orders of magnitude of speedup relative to atomistic simulations, thus enabling longer timescales processes for more complex systems to be explored.CG approaches lack in accuracy relative to all-atom simulations. To overcome this obstacle it is necessary to incorporate knowledge from studies at the small length scales into the more coarse-grained (CG) approaches. Since every method (except for ﬁrst principles quantum chemistry) depends on parameters to describe the energy of interactions, one can foresee a process by which we can ascend the length scale ladder ,each successive method deployed incorporating parameters taken from the previous one. This approach is already the key to atomistic simulation using MD techniques, as in the widely used parameter sets (force ﬁelds), which incorporate data from QM calculations. In our experiments we tried to use a CG approach that has been already used successfully to describe the dynamics of lipoprotein systems. The model that we used represents a level of coarse-graining where every residue is represented by two CG-beads where each bead represents 10 atoms. Such coarse-graining enables the use of longer timestep (e.g. 20 fs/step) providing several orders of magnitude of speedup. The system we applied the method consist of 2161 atoms which are represented by 261 CG-beads. The system is a two proteins interaction system with dimensions 5x3.8x2.5 nm. The purpose of our experiments was to check the validity of the method and the ability to create a protein-protein interaction complex using this CG approach. The complex we choose was hTAFII28/hTAFII18 ,one with known 3D structure (PDB code : 1BH9). After the initial removal of the proteins we studiedtheir rapprochement using all-atom and coarse-grained simulations. At the end we compared our final structures with the crystal structure.