Σχηματισμός νανοκρυστάλλων γλιβενκλαμίδης με την μέθοδο της υγρής άλεσης
Creators: name: Ανδρέου, Αικατερίνη Αθανασίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2021
Subjects: Γλιβενκλαμίδη
Νανοκρύσταλλοι
Υγρή άλεση
Glibenclamide
Nanocrystals
Wet milling method

description: Η παρούσα διπλωματική εργασία αποτελεί μελέτη του σχηματισμού νανοκρυστάλλων γλιβενκλαμίδης με την μέθοδο της υγρής άλεσης. Η γλιβενκλαμίδη επιλέχθηκε καθότι είναι ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο φάρμακο για την καταπολέμηση του διαβήτη τύπου ΙΙ, όμως έχει πολύ μικρή διαλυτότητα. Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι να διαπιστωθεί κατά πόσο η παραγωγή νανοκρυστάλλων γλιβενκλαμίδης μπορεί να βελτιώσει την διαλυτότητα αυτής και κατά συνέπεια την βιοδιαθεσιμότητα της. Αρχικά διερευνήθηκαν οι κατάλληλες συνθήκες άλεσης για την παραγωγή νανοκρυστάλλων. Το παραπάνω επετεύχθη με τη βοήθεια στατιστικού σχεδιασμού πειραμάτων. Εν συνεχεία, το εναιώρημα νανοκρυστάλλων που προέκυψε υποβλήθηκε σε spray drying έτσι ώστε να συλλεγούν οι στερεοί νανοκρύσταλλοι με την μέθοδο ξήρανσης δια ψεκασμού. Κατόπιν, το στερεό που συλλέχθηκε μεταφέρθηκε σε δισκιοποιητική μηχανή όπου παρήχθησαν δισκία, ενώ ταυτόχρονα παρήχθησαν και δισκία με εμπορική γλιβενκλαμίδη. Ως φορέας / αραιωτικό χρησιμοποιήθηκε και στις δυο περιπτώσεις η μαννιτόλη. Κατόπιν έγινε και έλεγχος περιεκτικότητας των παραγόμενων δισκίων που περιέχουν νανοκρυστάλλους γλιβενκλαμίδης και ακολούθησε μελέτη της αποδέσμευσης της ουσίας από τα παραγόμενα δισκία (dissolution test). Παράλληλα διενεργήθηκε χαρακτηρισμός των πρώτων υλών, των παραγόμενων νανοκρυστάλλων, καθώς και του μείγματος μαννιτόλης και γλιβενκλαμίδης με Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης DSC και Φασματοσκοπία Υπερύθρων IR. Επίσης έγινε και μελέτη με την χρήση θερμομικροσκοπίας έτσι ώστε να διαπιστωθεί πιθανή πετάπτωση στην μορφή των νανοκρυστάλλων κατά την διάρκεια της άλεσης, από την οποία θα προκύψει το εναιώρημα που θα οδηγηθεί στην ξήρανση δια ψεκασμού. Τέλος, ο μηχανισμός θραύσεως των κρυστάλλων γλιβενκλαμίδης διερευνήθηκε μέσω υπολογιστικής προσομοίωσης της δομής και μορφολογίας, καθώς και των μηχανικών ιδιοτήτων με τη βοήθεια μεθόδων κβαντικής και μοριακής μηχανικής. Βρέθηκε ότι ο σχηματισμός νανοκρυστάλλων γλιβενκλαμίδης επιτυγχάνεται σχετικά εύκολα με όλους τους σταθεροποιητές που δοκιμάστηκαν. Καταλληλότερος σταθεροποιητής για την επίτευξη μεγέθους νανοσωματιδίων σε σύντομο χρόνο άλεσης ήταν η υδροξυπροπυλ-μεθυλοκυτταρίνη (Pharmacoat 603). Η στατιστική ανάλυση του πειραματικού σχεδιασμού έδειξε ότι σημαντική επίδραση στο μέγεθος σωματιδίων έχει μόνο το μέγεθος των σφαιριδίων άλεσης, γεγονός που αντικατοπτρίζει τη μεγάλη ευθραυστότητα των κρυστάλλων της γλιβενκλαμίδης. Η συγκέντρωση του σταθεροποιητή επηρεάζει σημαντικά την τιμή του δυναμικού ζ, ενώ όσον αφορά τη σταθερότητα του μεγέθους των νανοαιωρημάτων κατά τη φύλαξη, σημαντική επίδραση ασκούν τόσο το μέγεθος των σφαιριδίων, όσο και η συγκέντρωση του σταθεροποιητή. Από το φυσικοχημικό χαρακτηρισμό των πρώτων υλών και των νανοσωματιδίων προέκυψε ότι δεν συμβαίνει πολυμορφική μετάπτωση, ούτε αμορφοποίηση της γλιβενκλαμίδης κατά την άλεση. Ο έλεγχος του ρυθμού διάλυσης έδειξε ότι η παραγωγή νανοκρυστάλλων συμβάλλει σε σημαντική αύξηση του ρυθμού διάλυσης της ουσίας. Τέλος, οι υπολογιστικές προσομοιώσεις του κρυσταλλικού πλέγματος της γλιβενκλαμίδης δείχνουν την παρουσία επιπέδων ολίσθησης και επιτρέπουν την κατανόηση του μηχανισμού θραύσεως των νανοκρυστάλλων
description: The present dissertation is a study of the formation of glibenclamide nanocrystals by the wet milling method. Glibenclamide was chosen as a promising drug to fight type II diabetes, but it has very poor solubility. The purpose of the present study is to determine whether the production of glibenclamide nanocrystals can improve its solubility and therefore its bioavailability. During the elaboration of this diploma, an experimental study was carried out, in order to determine the suitable conditions for the production of nanocrystals. The above was achieved by conducting multiple experiments, in which the conditions where different each time. After the completion of the initial experimental study, the dissertation continued by producing mini tablets with glibenclamide nanocrystals, in order to determine whether these tablets have better absorption, compared to tablets containing as active ingredient glibenclamide in its original form. In order to proceed with the production of the tablets containing as active substance the glibenclamide nanocrystals, the nanocrystals were produced by wet milling. The milling conditions emerged from the initial experimental study and are those that gave the best results. The nanocrystals were then isolated in solid form from the suspension which was collected, by the spray drying technique. Then, the collected solid was transferred to the tabled machine where tablets were produced, while tablets with the initial form of glibenclamide were produced at the same time. Mannitol was used as an excipient in both cases. Then, the release of the substance from the produced tablets was studied with the use of the dissolution test method, while the content of the produced tablets containing glibenclamide nanocrystals was also checked. In addition to the above, Differential Scanning Calorimetry DSC of the original substance, the mixture of mannitol and glibenclamide, glibenclamide nanocrystals, and mannitol is held. Infrared spectroscopy ΙR is also performed for the initial active form as well as for the nanocrystals produced that were used to make the tablets. A study is also performed using a thermal miscoscope to determine the change of the shape of nanocrystals during milling time. Finally a statistical analysis of the experimental study was performed in order to determine what milling factors affect the particle size. The effect of the milling factors on the stability of nanosuspensions, as expressed by particle size, after one week of storage, was also studied. The results of the statistical analysis were confirmed by the computer simulations of the substance