Studien zur Totalsynthese des marinen Tetraterpenoids Gukulenin A und Darstellung substituierter Cyclohepta[d][1,3]dioxin-7-one durch intramolekulare Alkin-de Mayo-Reaktion
Creators: name: Bednarzick, Ulf
Publisher: name: TU Dortmund
Year: 2022
Subjects: subject: Naturstoffsynthese
subject: Gukulenin A
subject: Photochemie
subject: Alkin-de Mayo-Reaktion
subject: Acetal-basierte Linker-Systeme
subject: Lacolether-Methanolyse
subject: Homodimerisierung
subject: Cyclohepta[d][1,3]dioxin-7-one
subject: 540
subject: Naturstoffchemie
subject: Photochemie

description: Der erste Teil der vorliegenden Dissertation befasst sich mit den Studien zur Totalsynthese von Gukulenin A, einem marinen Tetraterpenoid, über dessen Isolierung, Strukturaufklärung und biologische Evaluierung die Arbeitsgruppe um Rho et al. im Jahr 2010 berichtete. Der strukturell anspruchsvolle Naturstoff wurde aus dem roten Meeresschwamm Phorbas gukhulensis isoliert, welcher nahe der Insel Gageodo vor der südkoreanischen Küste beheimatet ist. Die präzedenzlose Molekülarchitektur von Gukulenin A ist durch ein pseudodimeres Tetraterpen-Grundgerüst sowie hochsubstituierte Cyclopentanoide und α-Tropolone charakterisiert. Daneben besticht das Tetraterpenoid durch eine bemerkenswerte Zytotoxizität gegenüber unterschiedlichen menschlichen Krebszelllinien im nanomolaren Bereich. Ausgehend von (–)-Piperiton konnte der Zugang zu einem fortgeschrittenen Gukulenin A-Vorläufer in Form eines C2-dissymmetrischen Bis-α-Tropolonetheracetals erschlossen werden. Schlüsselschritte der 26-stufigen „ex-chiral-pool“-Synthese waren eine ringkontrahierende Meinwald-Umlagerung, eine photochemisch induzierte Zweikohlenstoffatom-Ringerweiterung durch intramolekulare Alkin-de Mayo-Reaktion, eine präzedenzlose Kupfer(II)-vermittelte Lactolether-Methanolyse sowie eine abschließende Alken-Homometathese. Ziel des zweiten Teils der Arbeit war es, das Anwendungsspektrum der intramolekularen Alkin-de Mayo-Reaktion zum Aufbau mittelgroßer Carbocyclen durch die Etablierung eines Acetal-basierten und potenziell spaltbaren Linker-Systems zu erweitern. In diesem Zusammenhang wurden die Grenzen der photochemisch induzierten Zweikohlenstoffatom-Ringerweiterung unter Anwendung eines Methylenacetals als verknüpfendes Linker-Templat durch explorative Substratvariationsstudien ergründet. Durch die Bestrahlung der synthetisch leicht zugänglichen vinylogen Carbonsäure-Derivate konnten die korrespondierenden siebengliedrigen Cyclohepta[d][1,3]dioxin-7-one erhalten werden. Zudem ließ sich der Kurs der Photochemie durch einen Lösungsmittelwechsel beeinflussen und die Alkin-de Mayo-Reaktion in Abhängigkeit des Substrats gezielt unterbrechen. Auf diese Weise konnten die entsprechenden Bicyclo[3.2.0]heptenoide vereinzelt durch Enon–Alkin-(2+2)-Photocycloaddition zugänglich gemacht und als stabile Verbindungen isoliert werden.
description: Der erste Teil der vorliegenden Dissertation befasst sich mit den Studien zur Totalsynthese von Gukulenin A, einem marinen Tetraterpenoid, über dessen Isolierung, Strukturaufklärung und biologische Evaluierung die Arbeitsgruppe um Rho et al. im Jahr 2010 berichtete. Der strukturell anspruchsvolle Naturstoff wurde aus dem roten Meeresschwamm Phorbas gukhulensis isoliert, welcher nahe der Insel Gageodo vor der südkoreanischen Küste beheimatet ist. Die präzedenzlose Molekülarchitektur von Gukulenin A ist durch ein pseudodimeres Tetraterpen-Grundgerüst sowie hochsubstituierte Cyclopentanoide und α-Tropolone charakterisiert. Daneben besticht das Tetraterpenoid durch eine bemerkenswerte Zytotoxizität gegenüber unterschiedlichen menschlichen Krebszelllinien im nanomolaren Bereich. Ausgehend von (–)-Piperiton konnte der Zugang zu einem fortgeschrittenen Gukulenin A-Vorläufer in Form eines C2 dissymmetrischen Bis-α-Tropolonetheracetals erschlossen werden. Schlüsselschritte der 26-stufigen „ex chiral-pool“-Synthese waren eine ringkontrahierende Meinwald-Umlagerung, eine photochemisch induzierte Zweikohlenstoffatom-Ringerweiterung durch intramolekulare Alkin-de Mayo-Reaktion, eine präzedenzlose Kupfer(II)-vermittelte Lactolether-Methanolyse sowie eine abschließende Alken-Homometathese. Ziel des zweiten Teils der Arbeit war es, das Anwendungsspektrum der intramolekularen Alkin-de Mayo-Reaktion zum Aufbau mittelgroßer Carbocyclen durch die Etablierung eines Acetal-basierten und potenziell spaltbaren Linker-Systems zu erweitern. In diesem Zusammenhang wurden die Grenzen der photochemisch induzierten Zweikohlenstoffatom-Ringerweiterung unter Anwendung eines Methylenacetals als verknüpfendes Linker-Templat durch explorative Substratvariationsstudien ergründet. Durch die Bestrahlung der synthetisch leicht zugänglichen vinylogen Carbonsäure-Derivate konnten die korrespondierenden siebengliedrigen Cyclohepta[d][1,3]dioxin-7-one erhalten werden. Zudem ließ sich der Kurs der Photochemie durch einen Lösungsmittelwechsel beeinflussen und die Alkin-de Mayo-Reaktion in Abhängigkeit des Substrats gezielt unterbrechen. Auf diese Weise konnten die entsprechenden Bicyclo[3.2.0]heptenoide vereinzelt durch Enon–Alkin-(2+2)-Photocycloaddition zugänglich gemacht und als stabile Verbindungen isoliert werden.