title: Impact of Pioglitazone-treatment on the proteom of a human neuroendocrine pancreatic carcinoma cell line
title: Die Wirkung von Pioglitazon auf das Proteom einer humanen neuroendokrinen Pankreaskarzinom-Zelllinie
Creators: name: Müller, Sabine
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: Secretogranin
PPAR
Neurosekretorische Zelle
Medizin, Gesundheit
Bon-1-Zellen
Pioglitazon
Bon-1-cells
HSP 90
Sekretogranin
Neuroendokriner Tumor
Chromogranin A

description: Neuroendokrine Tumore stellen auch
      heute noch sowohl ein diagnostisches als auch therapeutisches
      Problem dar, weswegen weiterhin intensive Forschung notwendig
      ist, um Patienten mit dieser Erkrankung eine höhere Chance
      auf Heilung zu bieten. PPARγ-Agonisten wie Pioglitazon werden
      klinisch bereits in der Diabetes-Therapie eingesetzt. Es gibt
      allerdings Daten, die sowohl auf antikanzerogene als auch auf
      kanzerogene Effekte dieser Wirkstoffgruppe hinweisen. Daher
      wurde in dieser Arbeit die Wirkung von Pioglitazon auf das
      Proteom von Bon-1-Zellen untersucht, einer humanen
      neuroendokrinen Pankreaskarzinom-Zelllinie. Es zeigte sich,
      dass Pioglitazon-Behandlung in Bon-1-Zellen zu einer
      vermehrten Spaltung von HSP 90 führt. HSP 90 ist ein
      molekulares Chaperon, das eine Schlüsselrolle in vielen
      Zell-Signalwegen spielt und so den Eintritt der Zelle in die
      Apoptose verhindern kann. Ebenso ist es maßgeblich an der
      Entwicklung und Aufrechterhaltung derjenigen Eigenschaften
      von Tumorzellen beteiligt, die zu malignem Wachstum führen.
      Es musste jedoch festgestellt werden, dass die vermehrte
      Spaltung von HSP 90 anscheinend nicht zu einer signifikanten
      Abnahme der Gesamtmenge an HSP 90 führt, und deswegen keine
      Regulation von Proteinen in HSP-90-beeinflussten Signalwegen
      nachgewiesen werden konnte. Weiterhin konnte gezeigt werden,
      dass eine Inkubation von Bon-1-Zellen mit Pioglitazon zu
      einer Verminderung der intrazellulären Menge an CgA und SgII
      führt. Dieser Effekt wird nicht durch eine verminderte
      Expression, sondern durch eine verstärkte Sekretion erzielt.
      Der gleiche Effekt wurde durch Lankat-Buttgereit et al. in
      einer mit Pdcd4-si-RNA-transfizierten Bon-1-Zelllinie
      nachgewiesen. In beiden Fällem schien die gesteigerte
      Sekretion sowohl durch eine vermehrte Expression der
      Proprotein-Convertase 1 (PC1) als auch durch eine vermehrte
      Aktivierung der Kinase Akt, reguliert über den
      PI3-Kinase-Weg, bedingt zu sein. Übereinstimmend hiermit
      wurde in dieser Arbeit nachgewiesen, dass Pioglitazon in
      Bon-1-Zellen zu erniedrigten Pdcd4-Spiegeln und infolgedessen
      zur Aktivierung von Akt, zu gesteigerter PC1-Expression und
      hierdurch zu vermehrter CgA- und SgII-Sekretion führt. CgA
      dient als Serummarker für neuroendokrine Tumore und PC1 ist
      in erhöhten Mengen in verschiedenen Tumorarten zu finden.
      SgII ist das Vorläuferprotein von Secretoneurin (SN) und wird
      durch PC1 zu diesem prozessiert. SN spielt eine Rolle bei der
      Hypoxie-induzierten Neovaskularisation in ischämischen
      Erkrankungen und soliden Tumoren. Erhöhte PC1-Spiegel unter
      Pioglitazon-Behandlung mögen jedoch auch zur antidiabetischen
      Wirkung von Pioglitazon beitragen, indem es zu einer
      vermehrten Prozessierung von Proinsulin und Proglucagon zu
      Insulin und dem insulinotrop wirkenden
      Glucagon-like-Peptide-1 (GLP-1) kommt. Die erzielten
      Ergebnisse geben weiteren Anlass zu der Auffassung, dass der
      klinische Einsatz von Pioglitazon erneut reevaluiert werden
      sollte.
description: Neuroendocrine Tumors still
      represent a diagnostic as well as therapeutic problem. Thats
      why further intensive research is necessary to offer patients
      a better chance of healing. PPARγ-Agonists like Pioglitazone
      are already used in diabetes-therapy. But there is data that
      they may also have anti-carcinogenic as well as carcinogenic
      effects. Therefore, in this work the effect of Pioglitazone
      on the proteom of Bon-1-cells, a human neuro-endocrine cell
      line, was examined. Pioglitazone leads to an increased
      splitting of HSP 90. This is a molecular chaperone that plays
      a key-role in many cell-signaling-pathways and thus can
      prevent entering of the cell into apoptosis. Further HSP 90
      is involved in developement and maintenance of those features
      in carcinoma cells, which lead to malignant growth. However,
      the increased splitting of HSP 90 doesnt lead to a
      significant decrease in the total amount of HSP 90 with the
      result that it wasnt possible to detect a regulation of
      proteins in HSP 90-influenced pathways. It was further shown
      that treatment of Bon-1-cells with Pioglitazone leads to a
      reduction of the intracellular amount of CgA and SgII. This
      effect isnt achieved by decreased expression but by an
      increased secretion. The same effect was shown by
      Lankat-Buttgereit et al. in a Bon-1-cell-line transfected
      with Pdcd4-si-RNA. In both cases the increased secretion
      appeared to be caused by an increased expression of
      Proprotein Convertase 1 (PC 1) as well as by an increased
      activation of Akt regulated by the PI3-Kinase-pathway.
      Consistent with this data it could be shown that treatment
      with Pioglitazone of Bon-1-cells leads to a reduction of
      Pdcd4-levels and consequently to an activation of Akt, to
      increased expression of PC 1 and as a result to increased
      secretion of CgA and SgII. CgA serves as a serum-marker for
      neuroendocrine tumors. PC 1 can be found in increased amounts
      in different carcinomas. SgII is the proprotein of
      Secretoneurin (SN) and is processed by PC 1. SN plays a role
      in neovascularisation induced by hypoxy in ischemic diseases
      and solid tumors. Increased PC-1-levels may contribute to the
      anti-diabetic effect of Pioglitazone by amplifying the
      processing of proinsulin and proglucagone to insulin and
      glucagon-like-peptide-1. However, the achieved results
      however give rise to the opinion that the clinical use of
      Pioglitazone should be reevaluated.