Σύνθεση και φαρμακοχημική μελέτη νέων παραγώγων ιβουπροφαίνης ως αντιφλεγμονωδών και αντιοξειδωτικών παραγόντων:
Creators: name: Τζιώνα, Παρασκευή Αθανασίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2012
Subjects: αντιφλεγμονώδη
αντιοξειδωτικά
ιβουπροφαίνη
antiinflammatory
antioxidant
ibuprofen

description: Τα κοινά μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα παρουσιάζουν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, κυρίως από το γαστρεντερικό σύστημα. Έχει βρεθεί ότι αρκετοί αντιοξειδωτικοί παράγοντες κατέχουν αντιφλεγμονώδη δράση, καθώς και ότι το οξειδωτικό στρες είναι σημαντικό συστατικό του γαστρεντερικού ερεθισμού που προκαλούν τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Επομένως, σχεδιασμός μορίων τα οποία θα συνδυάζουν αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές ιδιότητες θα μπορούσε να οδηγήσει σε βελτιωμένους αντιφλεγμονώδεις παράγοντες με μειωμένες ανεπιθύμητες ενέργειες. Η αθηροσκλήρωση είναι χρόνια φλεγμονώδης πάθηση των αρτηριών, εξελίσσεται σε περιβάλλον υπερλιπιδαιμίας και οξειδωτικού στρες, αρχίζει με την οξείδωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης και καταλήγει στο σχηματισμό της αθηρωματικής πλάκας. Πιθανόν, λοιπόν, ενώσεις με αντιφλεγμονώδη και αντιοξειδωτική δράση να δρουν ευνοϊκά και κατά της δυσλιπιδαιμίας.Σκοπός της διατριβής αυτής είναι η τροποποίηση της δομής του κλασσικού μη στεροειδούς αντιφλεγμονώδους φαρμάκου ιβουπροφαίνη, ώστε να ληφθούν ενώσεις, οι οποίες να διατηρούν την ικανοποιητική αντιφλεγμονώδη δράση της και να τη συνδυάζουν με αντιοξειδωτική ικανότητα. Συντίθενται αμίδια της ιβουπροφαίνης με προλίνη, κυστεΐνη, αλανίνη και σερίνη, με σκοπό να διερευνηθεί η επίδραση των δομικών αλλαγών, δηλαδή της αντικατάστασης της θειολικής από αλκοολική ομάδα ή από άτομο υδρογόνου, στη δράση. Η καρβοξυλική ομάδα των αμιδίων αυτών εστεροποιείται με σαλικυλική αλκοόλη, βενζυλική αλκοόλη και 1,4-βουτανοδιόλη, τέλος, αμιδοποιείται με 4-υδροξυβουτυλαμίνη, ώστε να μελετηθεί η δράση σε σχέση με τη δομή. Συντίθενται εστέρες της ιβουπροφαίνης με κερκετίνη και με σαλικυλική αλκοόλη. Στις περιπτώσεις αυτές αναμένεται κυρίως η ενισχυμένη αντιοξειδωτική σε συνδυασμό με την αντιφλεγμονώδη δράση. Ιn vitro, εξετάζεται η επίδραση των ενώσεων στη λιποξυγονάση και στις ισομορφές 1 και 2 της κυκλοξυγονάσης. Επίσης, ελέγχεται η αντιοξειδωτική τους δράση ως ικανότητα αναστολής της υπεροξείδωσης ηπατικών μικροσωμικών μεμβρανών επιμύων. In vivo, εξετάζεται η επίδρασή τους στην οξεία φλεγμονή, η οποία προκαλείται από καραγεννίνη, καθώς και η δράση τους στα επίπεδα λιπιδίων αίματος υπερχοληστερολαιμικών επιμύων. Όλες οι ενώσεις αναστέλλουν την κυκλοξυγονάση-1 και -2. Φαίνεται ότι η υπολογιστικά προσδιοριζόμενη τιμή της πολικής επιφάνειας των μορίων βαίνει αντιστρόφως ανάλογα προς τη δράση, ενώ αύξηση του όγκου τους ευνοεί την αναστολή της κυκλοξυγονάσης-2. Μόνο ο εστέρας της ιβουπροφαίνης με την κερκετίνη παρουσιάζει σημαντική ικανότητα αναστολής της λιποξυγονάσης (IC50=21 μΜ). Από τις ενώσεις που συντέθηκαν και μελετήθηκαν για την αντιοξειδωτική τους δράση, το παράγωγο της κερκετίνης ευρέθη πολύ ισχυρός αναστολέας της λιπιδικής υπεροξείδωσης (IC50=16 μΜ). Γενικά, φαίνεται ότι φαινολικά υδροξύλια κυρίως, και θειολικές ομάδες, σε μικρότερο βαθμό, προσδίδουν αντιοξειδωτική ικανότητα. Η δράση αυτή γενικώς επηρεάζεται θετικά από τη λιποφιλικότητα των μορίων. Όλες οι ενώσεις αναστέλλουν την ανάπτυξη οιδήματος που προκαλείται από καραγεννίνη. Φαίνεται ότι η αντιφλεγμονώδης δράση εξαρτάται σημαντικά από την αντιοξειδωτική ικανότητα. Τρεις από τις ισχυρότερες αντιοξειδωτικές ενώσεις χορηγήθηκαν σε υπερλιπιδαιικούς επίμυες. Βρέθηκε ότι μειώνουν τα επίπεδα ολικής χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στο αίμα, ενώ δεν επηρεάζουν σημαντικά τα επίπεδα της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης, ιδιαιτέρως επιθυμητή ιδιότητα υποχοληστερολαιμικών παραγόντων. Συμπερασματικά, από τα αποτελέσματα της εργασίας αυτής φαίνεται ότι κατάλληλες δομικές τροποποιήσεις συνιστούν αξιοποιήσιμη οδό προς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες, οι οποίοι, κατέχοντας επιπρόσθετες ευνοϊκές ιδιότητες όπως αντιοξειδωτική και αντιδυσλιπιδαιμική δράση, μπορούν να οδηγήσουν σε πολυδύναμα μόρια για την αντιμετώπιση καταστάσεων στις οποίες εμπλέκεται φλεγμονή.
description: Common non steroidal anti-inflammatory drugs have major side effects, mainly from the gastrointestinal system. Several antioxidant agents have been found to acquire anti-inflammatory activity. Furthermore, oxidative stress is an important factor of the gastrointestinal irritation caused by the non steroidal anti-inflammatory drugs. Consequently, design of molecules which would combine anti-inflammatory and antioxidant properties could lead to improved anti-inflammatory agents with reduced side effects. Atherosclerosis is a chronic disease of the arteries, caused by dyslipidemia and oxidative stress. It starts with the oxidative modification of the low density lipoprotein and results in the formation of atherosclerotic plaques. Therefore, it is conceivable that compounds with anti-inflammatory and antioxidant properties could have a beneficial effect on dyslipidemia. The aim of this study is the structural modification of the classic non steroidal anti-inflammatory ibuprophen, in order to obtain compounds which would preserve the satisfactory anti-inflammatory activity of the parent molecule and combine it with antioxidant properties. Amides of ibuprophen with proline, cysteine, alanine and serine are synthesised in order to investigate the effect of these structural modifications, that is, the replacement of the thiol group by an alcoholic group or a hydrogen atom, on activity. The carboxylic group of the above amides are esterified with salicylic alcohol, benzyl alcohol and 1,4-butanediol, or amidified with 4-hydroxybutylamine, for the investigation of activity in relation to structure. Esters of ibuprophen with quercetin and salicylic alcohol are prepared. In these cases, increased antioxidant, in addition to anti-inflammatory activity are anticipated. Their effect on lipoxygenase, on cycloxygenase-1 and -2 activities is examined. In addition, their antioxidant activity is evaluated as inhibition of rat hepatic microsomal membrane lipid peroxidation. In vivo, their effect on acute inflammation, caused by carageennan administration, as well as their ability to reduce lipidemic indices in the blood of hyperlipidemic rats are examined. All compounds are found to inhibit cycloxygenase-1 and -2. It seems that the calculated polar molecular area is inversely connected to activity, whereas increase of the molecular volume favours cycloxygenase-2 inhibition. Only the quercetin ester of ibuprophen acquires significant ability to inhibit lipoxygenase (IC50=21 μΜ). Among the synthesized compounds studied for antioxidant activity, the quercetin derivative was found to be a potent inhibitor of lipid peroxidation (IC50=16 μΜ). In general, is seems that primarily the phenolic hydroxylic groups, and, to a lesser degree, thiol groups contribute to antioxidant activity. This effect is positively affected by the lipophilic character of the compounds. All compounds reduce carageennan-induced oedema. It appears that the anti-inflammatory activity depends considerably of antioxidant capacity. Three of the most potent antioxidant compounds were administered to hyperlipidemic rats. It was found that they can reduce total cholesterol and triglyceride levels, while they do not affect significantly high density lipoprotein concentrations. The latter property is particularly desired for antidyslipidemic agents. In conclusion, the results of this study indicate that proper molecular modifications may offer a viable route to anti-inflammatory agents which, having additional beneficial properties such as antioxidant and hypolipidemic activities, may lead to multi-targeted molecules for conditions implicating inflammation.