title: Characteristics of prostate cells derived from an inflammatory model of prostate tumorigenesis
Creators: name: Eisenbarth, David
Publisher: name: :none
Year: 2012

description: Prostatakrebs ist eine der führenden Todesursachen von an Krebs erkrankten Männern weltweit. Deshalb herrscht reges Interesse daran, die exakten Hintergründe dieser Krankheit zu erforschen und verstehen. Obwohl in den vergangenen Jahren verschiedene Studien immer mehr Details über die molekularen Mechanismen ans Licht bringen konnten, verbleiben viele Vorgänge unverstanden. Einer dieser Vorgänge ist der Zusammenhang zwischen Entzündung und der Entwicklung von Prostatakrebs. Mit dieser Studie wollen wir dazu beitragen, die unzähligen Vermutungen und Hypothesen dieser Korrelation zu bestätigen oder zu widerlegen. In diesem Projekt haben wir dazu mit einem Mausmodell gearbeitet, das ein konstitutiv aktiviertes IKK2 im Prostatagewebe aufweist. IKK2 spielt im Signalweg von NFκB eine zentrale Rolle und seine konstitutive Aktivierung führt zu einer andauernden Entzündungsreaktion. Diese Entzündungsreaktion alleine reicht allerdings nicht aus, um zu einer Transformation der Prostata zu führen. Erst in Kombination mit einem heterozygoten knock out des Tumor Suppressors PTEN kommt es zu einer Transformation der Prostata und zu einer erhöhten Proliferationsrate. Real time RT PCR Experimente enthüllten einige hinauf, bzw. hinunter regulierte Gene im doppelt transgenen Mausmodell. Bei vielen davon handelte es sich um Cytokine und Chemokine. Wir schlussfolgerten, dass diese Chemokine für die Infiltration des Gewebes durch Immunzellen, die wir mit mittels immunohistochemischen Stainings sichtbar machen konnten, verantwortlich zeichneten. Desweiteren entdeckten wir eine drastische Hinunterregulierung von sogenannten „smooth muscle cell markers“ und eine daraus resultierende Abnahme von glatter Muskulatur im Epithel. Diese Reduktion von glatter Muskulatur ist ein bekanntes Phänomen und korreliert normalerweise mit einem invasiven Charakter des Tumors. Interessanterweise entwickelte sich in unserem Modell kein invasiver Phänotyp, was darauf schließen lässt, dass das Verlorengehen von glatter Muskulatur alleine nicht ausreicht, um zu einem invasiven Tumor zu führen. Alles in allem bietet diese Studie neue Einblicke in die Zusammenhänge von Entzündung und Prostatakrebsentstehung in einem bereits neoplastisch transformierten Gewebe.
description: Prostate cancer is one of the leading causes of cancer related deaths in males worldwide. Therefore there is a vast interest in trying to understand the exact reasons for this disease. In the last years several studies were able to expose more and more of the molecular mechanisms underlying prostate cancer. However, there are still a lot of areas which remain a black box. One of these is the correlation of inflammation and prostate tumor development. While there are several hints and hypotheses regarding this correlation, a lot of additional work is needed to finally be able to decipher this mechanism. This study is one further step in this direction. We used a mouse model expressing a constitutively active IKK2 in the prostate. IKK2 is a key mediator in the NFκB pathway and its constitutive activation leads to a permanent inflammatory signaling. Interestingly inflammatory signaling alone is not enough for the transformation of the prostate. However, in combination with the heterozygous knockout of the tumor suppressor PTEN inflammatory signaling does lead to tissue transformation and an increased proliferation. Real time RT PCR experiments revealed several up- and downregulated genes. Especially the expression of specific cytokines and chemokines seemed to be severely altered in the double transgenic mouse model. We reasoned that these chemokines were responsible for the infiltration of immune cells into the prostatic tissue. We detected these immune cells by additional immunohistochemical stainings. Furthermore, we discovered the downregulation of smooth muscle cell markers and a resultant loss of smooth muscle throughout the epithelium. This is a known finding in prostate cancer and is usually correlated with tumor invasion, which, however, did not develop in our model. Therefore the loss of smooth muscle apparently is not enough to promote tumor invasiveness. All in all, this study gives some new insights into how inflammation could promote prostate tumor formation when combined with a tissue with a neoplastic transformation.