Analisi di  “Copy Number Variants” ed identificazione di nuovi geni candidati per l’Autismo e Ritardo Mentale
Analysis of “Copy Number Variants” and identification of new candidate genes for Autism and Intellectual Disability
Creators: name: Minopoli, Fiorella <1977>
Publisher: name: Alma Mater Studiorum - Università di Bologna
Year: 2012
Subjects: BIO/18 Genetica

description: I disturbi dello spettro autistico (DSA) ed il ritardo mentale (RM) sono caratterizzati da un’eziologia genetica complessa ed eterogenea. Grazie ai recenti sviluppi nella ricerca genomica, è stato possibile dimostrare il ruolo di numerose copy number variants (CNVs) nella patogenesi di questi disturbi, anche se nella maggior parte dei casi l’eziologia rimane ancora sconosciuta. 
Questo lavoro riguarda l’identificazione e la caratterizzazione dei CNVs in famiglie con DSA   e RM.
E’ stata studiata una microdelezione in 7q31 che coinvolge i geni IMMP2L e DOCK4, trasmessa dalla madre con dislessia a due figli con autismo ed una figlia con dislessia. Nella stessa famiglia segrega una seconda microdelezione in 2q14 che inattiva il gene CNTNAP5 ed è trasmessa dal padre (con tratti autistici) ai due figli con autismo. Abbiamo quindi ipotizzato che i geni DOCK4 e CNTNAP5 potessero essere implicati, rispettivamente, nella suscettibilità a dislessia e DSA. Lo screening di numerosi individui affetti ha supportato la nostra ipotesi, con l’identificazione di una nuova microdelezione di DOCK4 che segrega con la dislessia, e 3 nuove varianti missenso in CNTNAP5 in individui con autismo.
Dall’analisi genomica comparativa su array (aCGH) di individui con RM, è stata identificata una delezione nella regione 7q31.32, che coinvolge il gene CADPS2, in due fratelli con RM e tratti autistici, probabilmente ereditata dalla madre. Lo screening di mutazione di questo gene in individui con autismo o RM, ha portato all’identificazione di 3 varianti non sinonime, assenti nei controlli, ed ereditate per via materna. Poiché CADPS2 risiede in una regione genomica che contiene loci soggetti ad imprinting, abbiamo ipotizzato che il gene CADPS2 possa essere anch’esso caratterizzato da imprinting, con espressione monoallelica materna. Lo studio di espressione di CADPS2 in cellule del sangue ha avvalorato questa ipotesi, implicando perciò CADPS2 come un nuovo gene di suscettibilità per il RM e DSA.
description: Autism spectrum disorders (ASD) and intellectual disability (ID) are characterized by a complex and heterogeneous genetic etiology. Recent developments in genomic research have enabled the discovery of numerous copy number variants (CNVs) in the pathogenesis of these disorders, although their etiology remains unknown in the majority of cases. This work concerns the identification and characterization of specific CNVs in families with ASD and ID. I studied a microdeletion in 7q31 encompassing the two genes DOCK4 and IMMP2L, transmitted from the mother (who has dylsexia) to two children with autism and to a daughter with dyslexia. In the same family we identified a second microdeletion in 2q14, that inactivates CNTNAP5, and is transmitted by the father (with ASD) to the two children with autism. We therefore hypothesized that DOCK4 and CNTNAP5 could be implicated in susceptibility to dyslexia and ASD, respectively. Screening of numerous affected individuals supported our hypothesis, leading to the identification of a new DOCK4 microdeletion segregating with dyslexia, and 3 new missense variants in CNTNAP5 in individuals with autism.Through array comparative genomic hybridization (aCGH) of individuals with ID, we also identified a 7q31.32 microdeletion involving the CADPS2 gene in two brothers with ID and autistic features, probably inherited from the mother. Screening for mutations in this gene in individuals with autism or ID, has led to the identification of 3 maternally inherited nonsynonymous variants, absent in controls. Since CADPS2 is located in a genomic region containing imprinted loci, we hypothesized that CADPS2 itself could be subjected to imprinting, with maternal monoallelic expression. Expression analysis of CADPS2 in blood cells supported this hypothesis, therefore suggesting CADPS2 as a new susceptibility gene for ID and ASD, and as possible new imprinted gene .