title: Proteins of the family of "Organic Anion Transporters (OATP)" and their potential role in liver and ovarian cancer therapy
Creators: name: Zakaria, Susanna
Publisher: name: :none
Year: 2012

description: Primärer Leberkrebs ist eine der häufigsten malignen Erkrankungen in Regionen, wie Zentralasien oder Teilen von Afrika, während in Österreich Lebermetastasen anderer Tumore (z.B. Kolonkarzinom) häufig sind und auch oft zum Tod der Patienten führen. Bei Frauen ist das Ovarialkarzinom, das meist erst im fortgeschrittenen Stadium entdeckt wird, mit einer besonders schlechten Prognose, was das Überleben betrifft, behaftet. Es stellt mit jährlich rund 800 Neuerkrankungen in Österreich an 5. Stelle der Häufigkeit bösartiger gynäkologischer Tumore. Bei beiden Tumoren trägt das schlechte Ansprechen auf eine zytostatische Therapie zu der erhöhten Mortalität bei. Um die medikamentöse Therapie dieser Tumore zu verbessern, ist es wichtig, Mechanismen zu erforschen, die die Effizienz von zytostatisch wirksamen Arzneimitteln beeinflussen. Dazu gehören Transportproteine, durch die Arzneimittel in die Tumorzellen aufgenommen werden und die zur Erreichung einer kritischen Konzentration in den Tumorzellen wichtig sind. Dazu zählt die Familie der „Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP)“. Sie können eine große Anzahl an endogenen und exogenen Substanzen mit zytostatischer Wirksamkeit in verschiedene Zellen des Körpers transportieren. In der Leber spielen OATPs eine wichtige Rolle in der Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung von Arzneistoffen. Im Ovar können diese Membrantransporter die Aufnahme von Hormone, Prostaglandinen, Stoffwechselprodukten und diverse Medikamenten in die Zelle bewirken. Elf humane OATPs, die in sechs Familien unterteilt werden, wurden bis heute identifiziert. Allerdings wurde die Verteilung und Expression in malignen und gesunden Geweben bis heute hauptsächlich für OATPs der Familie 1 bestimmt, während die Expression und Funktion der OATPs der Familien 3,4,5 und 6 noch weitgehend unerforscht ist. Daher war es das Ziel meiner Arbeit, die mRNA Expression aller elf OATPs in gesunden und malignen Leber– und Ovarialproben mittels Real Time PCR zu ermitteln. In malignen Leberproben konnte gezeigt werden, dass es zu einer erhöhten mRNA Expression von OATP2A1, OATP3A1, OATP4A1 und OATP5A1 und einer reduzierten mRNA Expression der "Leber-spezifischen" OATPs (OATP1B1 und OATP1B3) sowie von OATP1A2, OATP2B1 und OATP4C1 kommt. In den Ovarialproben zeigte es sich, dass OATP3A1, OATP4A1 und OATP5A1 stark exprimiert waren, während OATP6A1 weder in Proben von malignen noch von benignen Gewebe nachweisbar war. Die Expression von OATP3A1 mRNA war aber in Ovarialkarzinomen epithelialen Ursprungs geringer als in benignen Tumoren und dies war vor allem bei der Gruppe der über 55-jährigen Patientinnen und bei Patientinnen mit FIGO Stage 2 und 3 ausgeprägt. Dies lässt den Schluss zu, dass dieses Transportprotein, das Hormone, Prostaglandine und zahlreicher Substanzen aus dem Stoffwechsel in die Zellen transportieren kann, für das Wachstum der Tumorzellen nicht mehr von Bedeutung ist. Durch die dadurch bedingte verminderte Aufnahme von zytostatisch wirksamen Verbindungen könnte die verminderte Expression dieses Transportes auch zur Arzneistoffresistenz beitragen. Das in dieser Studie gezeigte differenzierte Expressionsmuster verschiedner OATPs im malignen Gewebe stellt auch eine Grundlage für weitere Untersuchungen zur Therapie und Diagnose dieser Tumore dar.
description: Primary liver cancer is one of the most common malignant diseases in regions such as Central Asia and parts of Africa, while in Austria liver metastases of other tumors (eg colon cancer) are common and often lead to death. Similarly, ovarian cancer, which is usually discovered at an advanced stage, is associated with a poor prognosis in terms of survival. In both tumors, the poor response to a cytostatic therapy contributes to the increased mortality. The incidence of ovarian cancer is about 800 new cases per year in Austria. This makes ovarian cancer the fifth most cancer of alls malignant gynecological tumors. To improve the outcome of a given chemotherapy, analysis of the transporter expression capable of transporting anticancer drugs into cells thereby influencing cancer treatment could be important. In future this may lead to a better prognosis of these cancers. This includes investigations on transport proteins, which mediate drug uptake into tumor cells and are important to achieve a critical concentration in the cells. In this point of view, “Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP)” are important, because they mediate the uptake of endobiotics including hormones, prostaglandins, peptides, as well as anticancer drugs. For some members, it has been shown that their expression changes during cancer progression. In the liver, OATPs have an important role in the absorption, distribution, metabolism and excretion of drugs. In the ovary, these membrane transporters may also mediate the uptake of hormones, prostaglandins, metabolites, and various drugs in epithelial cells lining the ovarian surface. Until now, 11 human OATPs, which are divided into six families, have been described. To date, distribution and expression in malignant and non-malignant tissues was mainly assessed for OATPs of family 1, while the expression and function of other OATPs (families 3, 4, 5 and 6) are largely unexplored. Therefore, it was the aim of this thesis to determine mRNA expression of all eleven OATPs in samples from liver and ovary using normal and malignant tissues from tumors. Studies were done using real-time RT-PCR. In malignant samples, these OATP shows a distinct expression pattern. In liver upregulation of OATP2A1, OATP3A1, and OATP4A1 OATP5A1 and downregulation of "liver-specific" OATPs, namely OATP1B1 and OATP1B3 as well as OATP1A2, OATP2B1 and OATP4C1 were observed. This might indicate that grow of liver cancer cells is not dependent anymore on transport of specific compounds by liver-specific transporters. In ovarian cancer, OATP3A1, OATP4A1 und OATP5A1 are the OATPs with the highest expression rate. Therefore, one of these OATPs, namely OATP3A1 was further studied and its expression was compared with that in benign tumors. It was down-regulated in malignant tumors, especially, in the group of &gt;55-year-old patients and in patients with FIGO Stage 2 and 3 (P=0.05). Therefore, reduction of this transport protein in malignant tumors may explain reduced accumulation of anticancer drugs in ovarian cancer cells thereby contributing to drug resistance. The distinct pattern of OATPs found in malignant liver and ovarian cancer shown in this study could provide the basis for further studies on the treatment and diagnosis of these tumors.