title: Metabolische Vulnerabilität ALK-Inhibitor resistenter EML4-ALK positiver nicht-kleinzelliger Lungenkrebszellen
title: Metabolic vulnerability of ALK-inhibitor resistant EML4-ALK positive lung cancer cells
titleType: AlternativeTitle
Creators: name: Eimagh Naeini, Saman
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2023
Subjects: Medical sciences Medicine
Medizin

description: Krebserkrankungen sind in Deutschland allein für etwa ein Fünftel aller Todesfälle verantwortlich. Dabei stellt der Lungenkrebs die tödlichste Variante dar. Auch wenn sich die Therapieoptionen stetig verbessern, wird der Therapieerfolg immer wieder durch die Entwicklung von Therapieresistenzen limitiert. Ein bereits in diversen Krebsarten beschriebener Mechanismus ist dabei die kompensatorische Hochregulation der mTOR- Aktivität. Versuche, mTOR im Rahmen alternativer Therapieansätze gezielt zu hemmen, zeigen sich jedoch aktuell nur bedingt erfolgreich. Daher ist es essentiell, noch weitere Therapiewege zu entdecken, welche das Potenzial haben, eine mTOR-abhängige Resistenz erfolgreich zu behandeln.
Wie bereits in präklinischen Modellen gezeigt werden konnte, nimmt mTOR in Cisplatin- resistenten Lungenkrebs- und PI3K-Inhibitor resistenten Brustkrebszellen eine duale Funktion ein. Zum einen fungiert mTOR dort als Katalysator der Resistenzentwicklung, zum anderen führt mTOR durch die hemmende Wirkung auf die Autophagie zu einer erhöhten Vulnerabilität gegenüber von metabolischen Inhibitoren.
Da eine erhöhte Aktivität des mTOR-Signalwegs auch in therapierefraktärem EML4-ALK positivem Lungenkrebs beschrieben wurde, war in dieser Arbeit die Etablierung eines Zellmodells zur Untersuchung therapieresistenter EML4-ALK positiver Lungekrebszellen auf die duale mTOR-Rolle hin zentraler Bestandteil. Hierzu erfolgte die Resistenzgenerierung EML4-ALK positiver nicht-kleinzelliger Lungenkrebszellen der Zelllinie H3122 gegen die drei ALK-Inhibitoren Crizotinib, Ceritinib und Brigatinib im Rahmen einer Dosiseskalation.
In den anschließend durchgeführten Analysen präsentierten sich einige der resistenten Zellklone im Vergleich zu therapienaiven parentalen H3122-Zellen deutlich vulnerabler auf die Behandlung mit den metabolischen Inhibitoren 2-DG, DCA und Metformin. Unter diesen wiederum wiesen einige ebenso eine basal erhöhte mTOR-Aktivität auf. In der folgenden Untersuchung eines repräsentativ ausgewählten Brigatinib-resistenten Zellklons mit metabolisch vulnerablem Phänotyp und einer gleichzeitig nachgewiesenen Erhöhung der mTOR-Aktivität reichte die alleinige Hemmung von mTORC1 mit Everolimus und Rapamycin weder aus, um die Resistenz umzukehren, noch, um die metabolische Vulnerabilität rückgängig zu machen. Diese Erkenntnis legt nahe, dass sich in ALK-TKI resistenten Zellklonen sowohl die Entwicklung einer Therapieresistenz
als auch die Ursache der metabolischen Vulnerabilität deutlich komplexer darstellen. Dabei ist außerdem nicht auszuschließen, dass der Resistenz und der metabolischen Vulnerabilität unterschiedliche Mechanismen zu Grunde liegen.
Basierend auf weiteren Beobachtungen ist jedoch denkbar, dass nicht nur mTOR, sondern auch eine Defizienz in mTOR-unabhängigen Autophagiemediatoren oder eine vermehrte Aktivität des Transkriptionsfaktors cMyc für den resistenten und/oder metabolisch vulnerablen Phänotypen einiger Zellklone verantwortlich sind.
Zusammengefasst lässt sich bestätigen, dass die Behandlung mit metabolischen Inhibitoren auch gegen ALK-TKI resistente EML4-ALK positive Lungenkrebszellen Wirkung zeigt. Wodurch jedoch der resistente und gleichzeitig metabolisch vulnerable Phänotyp entsteht, werden weitere Analysen zeigen. Insgesamt weisen die Ergebnisse jedoch darauf hin, dass der Einsatz von metabolischen Inhibitoren als potente Therapiealternative im Rahmen der Rezidivbehandlung von EML4-ALK positivem NSCLC angesehen werden kann.