title: Evaluierung der Radioligandentherapie mit Indium-111-Minigastrin zur Behandlung metastasierter medullärer Schilddrüsenkarzinome am Standort Marburg
title: Evaluation of radioligand therapy with indium-111-minigastrin for the treatment of metastatic medullary thyroid carcinoma at Marburg
titleType: AlternativeTitle
Creators: name: Zimmer, Nico
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2022
Subjects: Medical sciences Medicine
Medizin
Radioligandentherapie
peptide receptor radiotherapy
Cholezystokinin-2-Rezeptoren
Therapie
Schilddrüse
medulläres Schilddrüsenkarzinom
Karzinom
medullary thyroid carcinoma
cholecystokinin-2-receptor

description: Thyroid carcinoma accounts for approximately 2,3% of female and 1% of male cancer morbidity in Germany. Medullary thyroid carcinoma in turn represents approximately 2 – 5% of all thyroid carcinomas. It often is diagnosed incidentally in patients undergoing thyroid surgery. At the time of diagnosis, medullary thyroid carcinoma is metastatic and therefore incurable in many cases. The currently approved systemic therapy in Europe is the use of tyrosine kinase inhibitors vandetanib and cabozantinib. The expression of cholecystokinin-B receptors enables targeted therapy of the neuroendocrine tumor. At the University Hospital Marburg, this receptor-binding radioligand therapy was performed from April 2001 to May 2003. Nineteen patients suffering from metastatic medullary thyroid carcinoma were treated with the indication of compassionate use. The applied ligand minigastrin displays a high binding affinity to the cholecystokinin-B receptor. Its linked radionuclide In-111 emits gamma rays, as well as cytotoxic Auger electrons. The aim of this work was to evaluate the side effect profile and the biochemical response rates, as well as to discuss the peptide receptor radionuclide therapy using In-111-DTPA-[(D)-Glu1]-minigastrin as a therapeutic alternative. An average of 4,9 cycles were performed per patient, applying a mean activity of 10,7 GBq per cycle. Nausea or even vomiting occurred frequently at the time of and shortly after injection of the radiopharmaceutical. They were not rated as acute side effects because of their short duration. In the first days of the patient's hospital stay after injection, acute side effects occurred in 10,6% of the therapy cycles. Of these, 36,4% were due to a general feeling of unease, 27,3% due to flush symptoms, 18,2% due to fatigue, 9,1% due to an increase in tumor pain and 9,1% due to the occurence of an increased cough. With regard to the long-term side effects of the therapy, biochemical evidence of nephrotoxicity, haematotoxicity, hepatotoxicity and disturbances in the electrolyte balance was collected. In summary, 15,8% of the patients showed a higher-grade reduction of the glomerular filtration rate. Persistent renal insufficiency was seen in 10,5% of the patients. Lower-grade alterations of the blood count were seen in 63,2% of the patients, in 10,5%, an anemia occurred. Incidence rates were 10,5% for thrombocytopenia and 26,3% for leukocytopenia. Higher-grade anemia, thrombocytopenia, or leukocytopenia did not occur. Concerning the response rates by carcinoembryonic antigen serum concentration, stable disease was observed in 42,1% and progressive disease was seen in 42,1% of the patients. Regarding the calcitonin serum concentration, 31,6% showed a stable disease and 42,1% of the patients were in the state of a progressive disease. Therapy response for calcitonin was seen in 10,5% of the patients, of which 5,3% had a complete remission of serum calcitonin. The response rate of the therapy investigated (10,5%) is significantly lower than response rates of the established Y-90-DOTA- and Lu-177-DOTA-ligands (approximately 25% and 40%, respectively) or the tyrosine kinase inhibitors vandetanib and cabozantinib (28% and 69%, respectively). Considering the side effect profile of these radioligands, however, changes in the blood count (90,8% and 92,1%, versus 63,2%, respectively) and persistent renal insufficiency (34% and 13%, versus 10,5%, respectively) were seen more frequently than in In-111-minigastrin therapy. Also, during therapy with the established tyrosine kinase inhibitors vandetanib and cabozantinib, diarrhea, rash, fatigue or nausea occurred in over 30% of cases. Consequently, the lower long-term hematological and nephrological side effect profile of In-111-minigastrin compared to the therapy by Y-90- and Lu-177-labeled somatostatin analogs appears advantageous. In addition, the lower rate of clinical side effects compared to the tyrosine kinase inhibitors seems considerable. Although the observed response rates are subject to those of the comparative therapies, the examined radiopharmaceutical is in principle suitable as an alternative therapy option due to its safety profile. Furthermore, tumor visualization and therapy can be combined by using the radioligand in the sense of the future-oriented concept of theragnostics.
description: Schilddrüsenkarzinome machen circa 2,3% der weiblichen und 1% der männlichen Krebsmorbidität in Deutschland aus. Medulläre Schilddrüsenkarzinome wiederum stellen circa 2 – 5% aller thyroidalen Malignome dar. Sie werden meist erst spät und als Zufallsbefund, zum Beispiel bei Strumaresektion entdeckt. Bei Diagnosestellung sind medulläre Schilddrüsenkarzinome häufig schon metastasiert und somit nicht kurativ behandelbar. Zur systemischen Therapie in Europa zugelassen sind aktuell die Tyrosin-Kinase-Inhibitoren Vandetanib und Cabozantinib. Der Besatz der Tumorzellen mit Cholezystokinin-B-Rezeptoren ermöglicht potentiell eine zielgerichtete Therapie des neuroendokrinen Tumors. Am Universitätsklinikum Marburg wurde diese Rezeptor-bindende Radioligandentherapie von April 2001 bis Mai 2003 durchgeführt. Neunzehn an einem metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinom erkrankten Patienten wurden unter der Compassionate Use-Indikation therapiert. Der verwendete Ligand Minigastrin besitzt eine hohe Bindungsaffinität zum Cholezystokinin-B-Rezeptor. Das daran gekoppelte Radionuklid In-111 emittiert Gammastrahlung und zytotoxisch wirksame Auger-Elektronen. Ziel dieser Arbeit war die Evaluierung des Nebenwirkungsprofils und des biochemischen Ansprechens, sowie die Einordnung der Radioligandentherapie mittels In-111-DTPA-[(D)-Glu1]-Minigastrin als alternative Therapieoption. Durchschnittlich erhielt jeder Patient 4,9 Therapiezyklen mit einer Aktivität von 10,7 GBq pro Zyklus. Während und kurz nach Injektion des Radiopharmakons kam es häufig zum Auftreten von Übelkeit bis hin zu Erbrechen. Diese Reaktionen wurden aufgrund der kurzen Dauer nicht als Nebenwirkungen gewertet. Nach der Injektion traten bei 10,6% der Therapiezyklen kurzfristige Nebenwirkungen auf. Davon fielen 36,4% auf ein allgemeines Unwohlsein, 27,3% auf eine Flush-Symptomatik, 18,2% auf eine Abgeschlagenheit, 9,1% auf eine Zunahme des Tumorschmerzes und 9,1% auf das Auftreten von vermehrtem Husten. Bezüglich der Langzeitnebenwirkungen der Therapie wurden laborchemische Hinweise auf Nephrotoxizität, Hämatotoxizität, Hepatotoxizität und Störungen des Elektrolythaushaltes betrachtet. Zusammenfassend zeigten 15,8% der Patienten eine höhergradige Reduktion der glomerulären Filtrations-Rate. Bei 10,5% der Patienten kam es zu einer persistierenden Nierenfunktionseinschränkung. Leichtgradige Blutbildveränderungen wurden bei 63,2% der Patienten gesehen, bei 10,5% der Patienten trat eine Anämie neu auf. Das Neuauftreten einer Thrombozytopenie wurde bei 10,5%, das Neuauftreten einer Leukozytopenie bei 26,3% der Patienten betrachtet. Höhergradige Anämien, Thrombo- oder Leukozytopenien wurden jedoch nicht nachgewiesen. Bei 42,1% der Patienten kam es zu Leberwerterhöhungen, welche bei 36,8% der Patienten transient waren. Milde und zumeist transiente Elektrolytstörungen wurden bei 31,6% der Patienten gesehen. Bezüglich des biochemischen Ansprechens für das Carcinoembryonale Antigen lag bei 42,1% ein stabiler Krankheitsverlauf und bei 42,1% der Patienten ein Krankheitsprogress vor. Bei Betrachtung des Calcitonins im Therapieverlauf zeigten 31,6% einen stabilen Krankheitsverlauf und 42,1% einen Progress. Bei 10,5% der Patienten wurde ein Therapieansprechen gesehen, wovon 5,3% eine komplette Tumormarker-Remission aufzeigten. Die Ansprechrate der untersuchten Therapie (10,5%) ist deutlich niedriger als jene der etablierten Y-90-DOTA- und Lu-177-DOTA-Liganden (circa 25% bzw. 40%) oder der Tyrosin-Kinase-Inhibitoren Vandetanib und Cabozantinib (28% bzw. 69%). Das Nebenwirkungsprofil betrachtend, wurden bei diesen Radioligandentherapien jedoch deutlich häufiger Blutbildveränderungen (90,8% bzw. 92,1% versus 63,2%) und eine persistierende Nierenfunktionseinschränkung nachgewiesen (34% bzw. 13% versus 10,5%). Unter der Therapie mit den etablierten Tyrosin-Kinase-Inhibitoren hingegen, traten Nebenwirkungen wie Durchfall, Hautausschlag, Abgeschlagenheit oder Übelkeit in über 30% der Fälle auf. Folglich erscheint das geringere hämatologische und nephrologische Langzeitnebenwirkungsprofil von In-111-Minigastrin verglichen mit Y-90- und Lu-177-markierten Somatostatin-Analoga vorteilhaft. Weiterhin ist die geringere Rate klinischer Nebenwirkungen verglichen mit den Tyrosin-Kinase-Inhibitoren nennenswert. Obwohl die beobachteten Ansprechraten denen der Vergleichstherapien unterliegen, ist das untersuchte Radiopharmakon aufgrund seines Sicherheitsprofils als alternative Therapieoption prinzipiell geeignet. Weiterhin können mit dem gewählten Ansatz Tumordarstellung und -therapie im Sinne des zukunftsweisenden Konzepts der Theragnostics kombiniert werden