title: Die Rolle des Makrophagen-Migrations-Inhibitions-Faktors (MIF) in primären humanen Glioblastomzellen
title: Role of Macrophage Migration Inhibitory Factor in Primary Glioblastoma Multiforme Cells
Creators: name: Streiber, Nina
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2013
Subjects: ISO-1
Makrophagen-Inhibitionsfaktor
Medizin, Gesundheit
Glioblastom
Zellkultur
Hypoxie
Macrophage inhibitory factor
Glioblastoma

description: Das Glioblastoma multiforme (GBM)
      ist der häufigste und bösartigste primäre Hirntumor und trotz
      einer multimodalen Therapie aus Resektion, Chemo- und
      Strahlentherapie beträgt die mittlere Überlebenszeit bei
      Diagnosestellung eines Glioblastoma multiforme nur 15 Monate.
      Diese ernüchternde Zahl legt nahe, dass die Suche nach
      effektiveren Behandlungsoptionen des Glioblastoma multiforme
      von großer Bedeutung ist. Der
      Makrophagen-Migrations-Inhibitions-Faktor, MIF, ist ein in
      vielen Tumoren vermehrt exprimiertes Protein, welches in der
      Tumorgenese eine entscheidende Rolle spielt. Im Glioblastoma
      multiforme ist es insbesondere in der Nähe zu nekrotischen
      Arealen und Blutgefäßen konzentriert. Es wird unter Hypoxie,
      einem charakteristischen Merkmal des GBM, hochreguliert.
      Hypoxie geht in Gliomen mit einer vermehrten Resistenz
      gegenüber Strahlen- und Chemotherapie einher. Es besteht eine
      positive Korrelation zwischen MIF-Expression und Prognose von
      Tumorerkrankungen und Invasivität. MIF fördert das
      Tumorwachstum durch proangiogenetische Wirkung, Induktion des
      Zellzyklus und Inhibition der p53-vermittelten Apoptose und
      so bewirkt ISO-1, ein Inhibitor der enzymatischen Aktivität
      von MIF, eine Reduktion von Tumorgröße und Angiogenese. In
      dieser Arbeit wurden humane primäre Glioblastomzellen aus
      Tumorproben gewonnen und in Kultur gebracht. Es zeigte sich,
      dass MIF in den primären GBM-Zellen deutlich exprimiert ist,
      und durch immunhistochemische Färbung konnte eine
      perinukleäre Lokalisation des MIF-Proteins aufgezeigt werden.
      Zudem wurde mit Hilfe von Proliferationsassays die Auswirkung
      einer MIF-Inhibition durch ISO-1 auf die primären GBM-Zellen
      getestet, wobei ein besonderes Augenmerk auf die Expression
      der charakterisierten MIF-Rezeptoren, CD74, CD44, CXCR2 und
      CXCR4, gerichtet wurde. Desweiteren wurde die MIF-Expression
      unter hypoxischen Kulturbedingungen analysiert. Die
      Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass MIF in primären
      GBM-Zellen stark exprimiert ist und unter Hypoxie deutlich
      hochreguliert wird. Die Inhibition von MIF durch ISO-1 führt
      zu einer dosisabhängigen Reduktion der Proliferationsrate der
      primären GBM-Zellen. Besonders interessant im Hinblick auf
      MIF als therapeutisches Ziel der Tumorbehandlung und künftige
      Dosisfindungsstudien ist die bislang für gliale Zellen noch
      nicht beschriebene dosisabhängige U-förmige Inhibitonskurve.
      Durch ISO-1 wird außerdem die Proteinexpression von MIF und
      seinen Rezeptoren CD74, CXCR2 und CXCR4 in vitro erhöht, die
      Expression von CD44 nimmt jedoch ab. Diese Ergebnisse weisen,
      zusammen mit der vorliegenden Literatur darauf hin, dass die
      MIF-vermittelte Zellproliferation in primären GBM-Zellen auf
      einer durch CD74/CD44 vermittelten Signalkaskade beruht. Die
      Ergebnisse dieser Arbeit liefern neue Erkenntnisse zur Rolle
      des Makrophagen-Migrations-Inhibitions-Faktors im
      Glioblastoma multiforme und zeigen, dass MIF und seine
      Rezeptoren als Ansätze in der Therapie dieses Tumors in
      Zukunft von Nutzen sein können.
description: Macrophage migration inhibitory
      factor (MIF) is a protein, which is over-expressed in many
      tumors, such as colon, melanoma, prostate and also
      Glioblastoma multiforme (GBM). In its function as a cytokine,
      MIF induces angiogenesis, promotes cell cycle progression and
      inhibits apoptosis. Recently, the molecular signal
      transduction has been specified: MIF has been found to be a
      ligand to the CD74/CD44-receptor complex and to activate the
      ERK1/2MAPK cascade. In addition MIF binds to the chemokine
      receptors CXCR2 and CXCR4. This effects an integrin-dependent
      leukocyte arrest and mediates leukocyte chemotaxis. Recent
      work has described a clearer role of MIF in GBM tumor cell
      lines. The current study used human primary GBM cells. We
      showed that inhibition of MIF with ISO-1, an inhibitor of the
      D-dopachrome tautomerase site of MIF, reduced the growth rate
      of primary GBM cells in a dose dependent manner, and in
      addition ISO-1 increased protein expression of MIF and its
      receptors CD74, CXCR2 and CXCR4 in vitro, but decreases
      expression of CD44. Furthermore, hypoxia as cell stressor
      increases the protein expression of MIF in primary GBM cells.
      These results underscore the importance of MIF in GBM and
      show that MIF and its receptors may be a promising target for
      the treatment of malignant gliomas.