Synthesis of new PLA copolymers for drug delivery
Creators: name: Χρυσάφη, Ιουλιάνα Κ.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Ελεγχόμενη απελευθέρωση φαρμάκου
Πολυ(γαλακτικό οξύ)
Πολυ(ηλεκτρικός εξανοεστέρας)
Ρισπεριδόνη
Drug Delivery
Poly(lactic acid)
Poly(hexylene succinate)
Risperidone

description: Η ελεγχόμενη απελευθέρωση φαρμάκων εμφανίστηκε για πρώτη φορά ως ιδέα στις αρχές του 20ου αιώνα και έκτοτε αποτελεί θέμα ενδιαφέροντος της επιστημονικής κοινότητας, με πολλά οφέλη σε σύγκριση με τις συμβατικές μεθόδους χορήγησης φαρμάκων. Η ρισπεριδόνη, ένα αντιψυχωσικό φάρμακο πρώτης γενιάς, αποτελεί μια αποτελεσματική θεραπεία για ασθενείς με σχιζοφρένεια, μια νευροψυχιατρική διαταραχή. Επί του παρόντος, οι κύριες εμπορικά διαθέσιμες μορφές ρισπεριδόνης είναι τα δισκία ή τα χάπια και τα ενέσιμα μακράς δράσης (LAIs), τα οποία είναι συστήματα χορήγησης φαρμάκων που χορηγούνται τοπικά, με ενδομυϊκή χορήγηση, δημιουργώντας μια «αποθήκη» φαρμάκου που απελευθερώνεται με ελεγχόμενο ρυθμό και δημιουργεί συγκεκριμένη συγκέντρωση του φαρμάκου στο ανθρώπινο σώμα. Το κύριο μειονέκτημα της εμπορικής μορφής της LAI-ρισπεριδόνης είναι ότι υπάρχει ένα διάστημα 7-8 ημερών πριν ξεκινήσει η απελευθέρωσή της, επομένως η συγχορήγηση είναι απαραίτητη. Η παρούσα διπλωματική εργασία εξετάζει τη σύνθεση νέων συμπολυμερών πολυ(γαλακτικού οξέος) (PLA) και την εφαρμογή τους στην παρασκευή μικροσφαιριδίων ρισπεριδόνης για μεταφορά και σταδιακή απελευθέρωση στο ανθρώπινο σώμα. Στόχος είναι να παρασκευαστούν μικροσφαιρίδια μεγέθους παρόμοιου με το εμπορικό σκεύασμα, να ελεγχθεί η απελευθέρωση της ρισπεριδόνης και να εξαλειφθεί το αρχικό κενό 7 ημερών κατά την απελευθέρωση. Το PLA είναι βιοσυμβατό, βιοαπορροφήσιμο, μη τοξικό και έχει καλές φυσικοχημικές ιδιότητες. Ωστόσο, ο ρυθμός αποικοδόμησής του είναι σχετικά αργός, γεγονός που καθιστά αναγκαία την τροποποίησή του. Η προσθήκη πολυ(ηλεκτρικού εξανοεστέρα) (PHSu) αναμένεται να βελτιώσει τον ρυθμό υδρόλυσης του PLA. Το PHSu είναι μη τοξικό, έχει καλές θερμικές και μηχανικές ιδιότητες, μπορεί να τροποποιηθεί εύκολα και είναι βιοδιασπώμενο. Αρχικά το PHSu συντέθηκε μέσω της πολυσυμπύκνωσης 2 σταδίων ηλεκτρικού οξέος και εξανοδιόλης, ενώ τα συμπολυμερή PLA-b-PHSu, σε αναλογίες μάζας 95/05, 90/10 και 80/20, συντέθηκαν με πολυμερισμό ανοίγματος δακτυλίου (ROP) του L- λακτίδιο. Οι δομικές, χημικές, μηχανικές και θερμικές ιδιότητες των παρασκευασμένων υλικών μελετήθηκαν με χρήση Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού (NMR), Φασματοσκοπίας Υπερύθρου Μετασχηματισμού Fourier (FTIR), Περίθλασης ακτίνων Χ (XRD), Διαφορικής Θερμιδομετρίας Σάρωσης (DSC), Θερμοσταθμικής ανάλυσης (TGA), Πυρόλυσης-Αέριας Χρωματογραφίας/Φασματοσκοπίας Μαζών (Py-GC/MS), Διηλεκτρικής Φασματοσκοπίας Ευρέως Φάσματος (BDS), Πολωτικού μικροσκοπίου (PLM), Χρωματογραφίας Αποκλεισμού Μεγέθους (SEC), Ηλεκτρονικής Μικροσκοπίας Σάρωσης (SEM) και μελέτη της αντοχής στην κάμψη. Πραγματοποιήθηκαν επίσης δοκιμές κυτταροτοξικότητας για να επιβεβαιωθεί η βιοσυμβατότητα των δειγμάτων. Η θερμική αποικοδόμηση των δειγμάτων και η μη ισόθερμη κρυστάλλωση κατά τη θέρμανση/ψύξη διερευνήθηκαν περαιτέρω μέσω κινητικής ανάλυσης με την εφαρμογή πολλαπλών μαθηματικών μοντέλων. Στη συνέχεια μελετήθηκε η ενζυμική υδρόλυση και η επίδρασή της στις ιδιότητες των δειγμάτων. Η επιφάνεια των υδρολυμένων δειγμάτων μελετήθηκε σε σχέση με τα αρχικά υλικά καθώς και οι θερμικές τους ιδιότητες. Οι χημικές και δομικές ιδιότητες των υλικών εξετάστηκαν επίσης και συγκρίθηκαν με εκείνες πριν από την ενζυματική υδρόλυση. Στο τελευταίο μέρος αυτής της έρευνας, μικροσωματίδια ρισπεριδόνης παρασκευάστηκαν από τα συμπολυμερή PLA-b-PHSu και υποβλήθηκαν σε μελέτη in vitro. Η διαδικασία ξήρανσης δια ψεκασμού χρησιμοποιήθηκε για τη σύνθεση των μικροσωματιδίων και η μορφολογία τους εξετάστηκε μέσω των μικροφωτογραφιών SEM. Οι ιδιότητες των δειγμάτων εξετάστηκαν ξανά. Τέλος, διερευνήθηκε η φόρτωση του φαρμάκου και η αποτελεσματική παγίδευση της ρισπεριδόνης, καθώς και η in vitro απελευθέρωσή της με τη μέθοδο HPLC. Η απελευθέρωση της ρισπεριδόνης μελετήθηκε περαιτέρω χρησιμοποιώντας διαφορετικά θεωρητικά μοντέλα.
description: Controlled drug release first emerged as an idea in the early 20th century and has been a topic of interest to the scientific community since then, with numerous benefits compared to conventional drug delivery methods. Risperidone, a first-generation antipsychotic drug, is an effective treatment for patients with schizophrenia, a neuropsychiatric disorder. Currently, the main commercially available forms of risperidone are tablets or pills and Long Acting Injectables (LAIs) which are drug delivery systems that are administered topically, by intramuscular administration, creating a "depot" of drug that is released at a controlled rate and creates a specific concentration of the drug in the human body. The main disadvantage of the commercial form of LAI-risperidone is that there is a period of 7-8 days before its release begins, so co-administration is needed. The present dissertation examines the synthesis of new poly (lactic acid) (PLA) copolymers and their application in the preparation of risperidone microspheres for transport and gradual release into the human body. The aim is to prepare microspheres of a size similar to the commercial formulation, to control the release of risperidone and to eliminate the initial 7-day gap during release. PLA is biocompatible, bioabsorbable, non-toxic and has good physicochemical properties. However, its degradation rate is relatively slow, necessitating its modification. The addition of poly(hexylene succinate) (PHSu) is expected to improve the hydrolysis rate of PLA. PHSu is non-toxic, has good thermal and mechanical properties, can be easily modified and is biodegradable. Firstly, PHSu was synthesized through the 2-step polycondensation of succinic acid and hexanediol, while PLA-b-PHSu copolymers, in 95/05 90/10 and 80/20 mass ratios, were synthesized by ring opening polymerization (ROP) of L-lactide. The structural, chemical, mechanical and thermal properties of the prepared materials were studied using Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (NMR), Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR), X-Ray Diffraction (XRD), Differential Scanning Calorimetry (DSC), Thermogravimetric Analysis (TGA), Pyrolysis-Gas Chromatography-Mass Spectroscopy (Py-GC/MS), Broadband Dielectric Spectroscopy (BDS), Polarized Light Microscopy (PLM), Size exclusion chromatography (SEC), Scanning Electron Microscopy (SEM) and tensile tests. Cytotoxicity tests were also conducted to confirm the biocompatibility of the samples. The thermal degradation of the samples and the non-isothermal crystallization during heating/cooling were further investigated through kinetic analysis by the application of multiple mathematical models. Next, enzymatic hydrolysis and its effect on the properties of the samples were studied. The surface of the hydrolyzed samples was studied in relation to the primary materials as well as their thermal properties. The chemical and structural properties of the materials were also examined and compared with those before enzymatic hydrolysis. In the final part of this thesis, risperidone-loaded microparticles were prepared from PLA-b-PHSu copolymers and subjected to in vitro study. The spray drying procedure was used to synthesize the microparticles, and their morphology was examined through SEM microphotographs. The properties of the samples were again examined. Finally, the drug loading and entrapment efficiency of risperidone were investigated, as well as the in vitro release by the HPLC method. The release of risperidone was further studied using different theoretical models.