title: The role of the transcription factor Aiolos in marginal zone B cell development
Creators: name: Athanasiadis, Alexander
Publisher: name: :none
Year: 2021

description: Marginal zonen (MZ) B-Zellen befinden sich in der Milz von Mäusen, wo sie eine entscheidende Rolle im adaptiven Immunsystem spielen. Sie helfen, die Zeit bis zur vollständigen Aktivierung des adaptiven Immunsystems zu überbrücken, indem sie polyreaktive Antikörper von niedrigerer Affinität produzieren als es follikuläre (FO) B-Zellen nach durchlaufener Keimbahnreaktion tun. MZ B und FO B-Zellen entstehen aus denselben Vorläufer-Zellen im Knochenmark, aber wo genau sich die Zelllinien aufteilen, um diese unterschiedlichen Funktionen zu erfüllen, ist noch nicht restlos geklärt. Der Transkriptionsfaktor Aiolos (Ikzf3), der Teil der Ikaros Familie der Zink Finger Transkriptionsfaktoren ist, spielt eine wichtige Rolle in der Entstehung von MZ B-Zellen, da Ikzf3 Knock-Out (KO) Mäuse keine MZ B-Zellen mehr haben, während FO B-Zellen vorhanden sind. Wie genau Aiolos die Entwicklung von MZ B-Zellen beeinflusst ist unbekannt, auch da lediglich keimbahn-deletierte KO Mäuse für bisherige Studien verwendet wurden. Hier zeigen wir erstmals mittels konditioneller Geninaktivierung in Ikzf3fl/flCd23-Cre Mäusen, dass der Verlust an MZ B-Zellen ein B-Zell intrinsischer Phänotyp ist. Wir zeigen, dass Aiolos deletierte B-Zellen eine erhöhte B-Zell Rezeptor Aktivität haben, was zu veränderter mTORC1 Signalübertragung führt. Der Verlust von Aiolos kann durch ektopische Überexpression von Notch1 gerettet werden. Mittels mRNA-Seq in diesen geretteten MZ B- Zellen sowie Aiolos-ChIP-Seq in Wildtyp Mäusen analysiere ich Aiolos-regulierte Gene.
description: Marginal Zone (MZ) B cells reside in the spleen of mice and are an essential part of the adaptive immune system. They produce polyreactive antibodies of lower affinity and thus help to bride the temporal gap until a full adaptive immune response by follicular (FO) B cells undergoing the germinal center reaction can be mounted, leading to the production of high affinity antibodies. MZ and FO B cells arise from the same progenitors in the bone marrow, but where exactly the lineag split takes place and gives rise to these different functions is still not fully understood. The transcription factor Aiolos (Ikzf3), which is part of the Ikaros family of zink finger transcription factors, has been shown to play an important role in MZ B cell development, as Aiolos knock-out (KO) mice lack MZ B cells while FO B cells are still present. However, it is not completely understood how Aiolos influences MZ B cell development as most studies used germline deleted Aiolos KO mouse models for their research. Here we show for the first time with conditional mutagenesis, that the loss of Aiolos-deficient MZ B cells is B-cell- intrinsic. We show that Aiolos-deficient B cells have higher B cell receptor signaling which results in differences in mTORC1 signaling. The loss of Aiolos can be rescued by overexpressing the intracellular domain of Notch1. I performed mRNA-Seq with these rescued MZ B cells and Aiolos-ChIP-Seq in wildtype mice to identify genes regulated by Aiolos.