title: Die Rolle der CDR-H3-Region in einem murinen Modell der chronisch allergischen Atemwegsentzündung
title: Role of the CDR-H3 region in a murine modell of chronic allergic airway inflammation
Creators: name: Preisser, Kathrin
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: Medizin, Gesundheit
CDR-H3-Region
allergic asthma
Atemwegsreagibilität
airway hyperreagibility
Allergisches Asthma
murine modell
BALB/c Maus
Immunglobulin E
airway remodelling

description: Das allergische Asthma bronchiale
      ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege,
      charakterisiert durch eine bronchiale Hyperreagibilität und
      eine variable Atemwegsobstruktion. Klinisch findet sich ein
      Symptomenkomplex aus Engegefühl über der Brust, Husten und
      Giemen. Die bestehende Atemwegsentzündung verursacht eine
      Atemwegshyperreagibilität auf verschiedene Stimuli. Zudem
      findet im fortgeschrittenen Krankheitsstadium ein
      morphologischer Umbauprozess der Atemwege statt, das so
      genannte „airway remodelling“. Nach symptomlosem Erstkontakt
      mit einem Allergen kann eine systemische Sensibilisierung des
      Organismus erfolgen. Bei erneutem Kontakt mit dem Allergen
      wird dieses von spezifischen, in der Sensibilisierungsphase
      gebildeteten Immunglobulin-E-Molekülen (IgE) erkannt und
      gebunden. Durch Mastzelldegranulation kommt es zu einer
      akuten Atemwegsentzündung mit den typischen klinischen
      Symptomen eines akuten Asthmaanfalls. Die chronische
      Atemwegsentzündung ist insbesondere gekennzeichnet durch das
      airway remodelling und die Atemwegsreagibilität. Ein
      zentraler Mechanismus in der allergischen Immunantwort ist
      die Interaktion des Allergens mit dem IgE. Die Spezifität des
      Antikörpers wird durch die klassische Antigenbindungsstelle
      bestimmt, in deren Zentrum sich die CDR-H3- Region
      (complementarity determining region der schweren
      Immunglobulinkette) befindet. Aus Vorarbeiten im murinen
      Modell der akuten Atemwegsentzündung ist bekannt, dass eine
      qualitativ veränderte CDR-H3-Region einen entscheidenden
      Einfluss auf die Ausprägung des allergischen Phänotyps nimmt.
      Es gibt jedoch auch Studien, die eine Interaktion von
      Antigenen als sogenannte Superantigene postulieren. Diese
      Superantigene interagieren mit den wenig variablen
      framework-Regionen der Antikörper und stellen somit potente
      Induktoren einer Immunantwort dar. Das Ziel der vorliegenden
      Arbeit war es, die Rolle der CDR-H3-Region in einem murinen
      Modell der chronischen allergischen Atemwegsentzündung zu
      charakterisieren. Dazu wurden neben den Wildtyptieren
      (wt-Tiere) eine transgene Mauslinien mit qualitativ
      veränderter CDR-H3-Region untersucht. ∆D-id- Tiere besitzen
      eine CDR-H3-Region mit vorwiegend geladenen Aminosäuren. Die
      Versuchstiere wurden systemisch auf das Allergen Ovalbumin
      sensibilisiert. Durch aerosolische Allergen-Provokation wurde
      eine lokale allergische Entzündungsreaktion induziert. Als
      Kontrollen dienten nicht- sensibilisierte Mäuse des
      entsprechenden Genotyps. Es wurden die vier fundamentalen
      Aspekte des Asthma-Phänotyps charakterisiert: (i) die
      allergische Sensibilisierung, (ii) die allergische
      Atemwegsentzündung, (iii) die Atemwegsreagibilität und (iv)
      der irreversible Atemwegsumbau. Während sich in
      sensibilisierten ∆D-id-Tieren signifikant geringere
      Immunglobulin-Serumspiegel fanden als bei sensibilisierten
      wt-Tieren ließen sich bezüglich der eosinophilen
      Atemwegsentzündung und dem airway remodelling keine
      signifikanten Unterschiede zwischen ∆D-id- und wt-Tieren
      nachweisen. Interessante und vom akuten Modell abweichende
      Ergebnisse wurden bei der Atemwegsreagibilität gefunden.
      Sensibilisierte wt-Tiere zeigten eine deutlich erhöhte
      Atemwegsreagibilität auf den inhalativen Stimulus Methacholin
      im Vergleich zu nicht-sensibilisierten Tieren.
      Sensibilisierte ∆D-id-Tiere hingegen zeigten gegenüber den
      nicht-sensibilisierten ∆D-id-Tieren keine erhöhte
      Atemwegsreagibilität. Trotz systemischer Sensibilisierung und
      inhalativer Provokation mit OVA konnte in ∆D-id-Tieren keine
      Atemwegshyperreagibilität (AHR) induziert werden. Mit der
      vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine
      qualitativ veränderte CDR-H3-Region einen entscheidenden
      Einfluss auf die Ausprägung der chronisch allergischen
      Atemwegsentzündung nimmt. Die allergische Sensibilisierung,
      gemessen an den Serum-IgE-Spiegeln, lässt sich durch die
      qualitativ veränderte CDR-H3-Region signifikant vermindern.
      Die AHR ist vollständig aufgehoben.
description: Immunoglobuline E (IgE) is a
      central effector molecule in allergic immune responses. Bound
      to mast cells, IgE generates the immunological interface
      between allergen and immune system. It has been demonstrated
      that modifications of the classical antigen binding-site
      (CDR-H3) have significant impact on the asthma phenotype in a
      murine model of acute allergic airway inflammation. However,
      the airway hyperreactivity remained unaffected. Therefore,
      the objective of this study was to determine the impact of
      qualitative changes in the CDR-H3 in a chronic model of
      allergic asthma. Transgenic mice with preferentially charged
      CDR-H3 (ΔDid-mice) were sensitized to ovalbumin.
      Subsequently, chronic airway inflammation was induced by 22
      consecutive challenges with aerosolic ovalbumin over a period
      of 104 days. ΔDid-mice were compared to wildtype mice (wt)
      and to non-sensitized controls. ΔDid- and wt mice showed a
      significant rise in total serum IgE during allergic
      sensitization. However, this rise was alleviated in
      ΔDid-mice. This attenuation was reflected in
      ovalbumin-specific IgE levels. In ΔDid-mice, the rise in
      allergen-specific IgE levels was reduced. Moreover, ΔDid-mice
      showed a diminished count of eosinophils in bronchoalveolar
      lavage fluids compared to wt. To assess lung function,
      head-out body plethysmography was used. Sensitized wt mice
      developed dose-dependent airway hyperresponsiveness to
      methacholine. In contrast, in ΔDid-mice the airway
      hyperresponsiveness was completely abolished. In conclusion,
      modifications of the CDR-H3-region significantly attenuate
      the asthma phenotype in a murine model of chronic allergic
      airway inflammation. The airway hyperreactivity even is
      prevented by a modification of the CDR-H3- region.