title: Implementation of a simulation study to evaluate the performance characteristics of statistical methods for analysis of time to event data under non-proportional hazards
Creators: name: Fellinger, Tobias
Publisher: name: :none
Year: 2024

description: In der Forschungspraxis ist die Proportional-Hazards-Annahme, die bei statistischen Methoden häufig getroffen wird, oft verletzt. Das kann die Validität und Effizienz von häufig eingesetzten statistischen Methoden beeinträchtigen. In dieser Masterarbeit diskutiere ich einige Beispiele aus klinischen Studien, in denen die Proportional-Hazards-Annahme verletzt war. Ich präsentiere zwei R Pakete, die ich im Rahmen dieser Masterarbeit entwickelt habe. Die R Pakete ermöglichen die Durchführung von Simulationsstudien, um statistische Methoden in Szenarien, in denen die Proportional-Hazards-Annahme verletzt ist, zu evaluieren. Die Software wurde für eine Simulationsstudie im Rahmen des EMA Projektes ``Statistical methods for time-to-event endpoints with non-proportional hazards in clinical trials pivotal for benefit risk decision making'' eingesetzt. Im Rahmen dieser Masterarbeit habe ich eine weitere Simulationsstudie durchgeführt und Methoden in Szenarien mit unterschiedlichen Parametern untersucht. Weiters habe ich eine shiny app entwickelt um die Überlebenszeitverteilungen der verschiedenen Szenarien visuell darzustellen sowie die Simulationsergebnisse auszuwählen, zu filtern und zu plotten. Alle betrachteten Methoden haben in allen untersuchten Szenarien die nominelle Typ I Fehlerrate eingehalten. Methoden, die speziell für die Anwendung unter non-proportional hazards entwickelt wurden, weisen im Allgemeinen eine höhere Power als Standardmethoden auf. Die meisten verbreiteten Schätzer für Statistiken der Überlebenszeitverteilung zeigten geringe Verzerrung und nur geringfügige Abweichung von der nominellen Überdeckungswahrscheinlichkeit. Die entwickelte Software ist im CRAN publiziert.
description: In real life applications the proportional hazards assumption commonly used in statistical methods for time to event data often does not hold. This might affect the validity and efficiency of widely used methods. In this thesis I am discussing some examples of clinical studies where non-proportional hazards were an issue. I am presenting the two R packages I developed in the course of writing this thesis. The R packages facilitate simulation studies to evaluate statistical methods for time to event data under various scenarios of non-proportional hazards. The software was used in a simulation study in an EMA funded project on ``Statistical methods for time-to-event endpoints with non-proportional hazards in clinical trials pivotal for benefit risk decision making''. As part of this thesis I conducted another simulation study investigating these methods in scenarios for a wider range of parameters. I developed a shiny app to visualize the survival distributions for the scenarios and to browse, filter and plot simulation results. All commonly used methods maintained the nominal type I error rate in the investigated scenarios. In general methods specifically designed to be used under non-proportional hazards exceeded the power of standard methods. The most widely used estimators targeting summary statistics of the time-to-event distributions performed well in terms of bias and coverage. The software is published on CRAN.