title: Entwicklung von Strategien für die Kurz- und Langzeitfreisetzung von Wirkstoffen aus bakterieller Nanocellulose für topische Anwendungen
Creators: name: Bellmann, Tom
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2025

description: Aufgrund der einzigartigen Eigenschaften von bakterieller Nanocellulose (BNC) wurde das Material in bisherigen Studien für zahlreiche Anwendungen untersucht. Der Fokus im biomedizinischen Bereich lieg jedoch noch immer auf der Anwendung des Materials als Wundauflage. Als Wirkstoffträgersystem wird das Material vor allem als Matrix für hydrophile, antimikrobiell aktive Wirkstoffe eingesetzt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das Anwendungsprofil von BNC für biomedizinische Anwendungen zu erweitern und Hindernisse für die praktische Anwendung in diesem Kontext zu überwinden. Der Untersuchungsschwerpunkt lag dabei auf der Verwendung von BNC-Vliesen als Matrix für die Freisetzung von Wirkstoffen bei topischen Therapien für Kurz- und Langzeitanwendungen. Als Maß für den Anwendungszeitraum wurde dabei vor allem Fokus auf die Dauer gelegt, über die Wirkstoffe aus den entwickelten Systemen freigesetzt wurden. Um die Vorzüge des Materials und seiner Eigenschaften abseits der Wundbehandlung und der damit verbundenen Anwendung auf weichem Hautgewebe darzulegen, sollten hydratisierte Nagelpatches auf der Basis von BNC entwickelt werden. Dabei sollte das hohe Flüssigkeitsbindungsvermögen und die damit verbundenen befeuchtenden Eigenschaften von BNC genutzt werden, um die Permeation von Wirkstoffen über die Nagelplatte zu fördern, wodurch die lokale Behandlung von Nagelerkrankungen optimiert werden sollte. Für diese Anwendung wurden die Additive Glycerol und Harnstoff in BNC-Vliese eingearbeitet, um so die befeuchtenden Eigenschaften des Materials weiter zu steigern. Die so hergestellten Patches weisen im Vergleich zu nativer BNC eine höhere Transparenz auf, was es ermöglicht, den Therapiefortschritt ohne die Entfernung der Patches zu bewerten. Darüber hinaus können sie einfach angewendet werden, indem sie einfach auf betroffene Nägel aufgelegt werden, wobei die beobachtete geringfügige Klebrigkeit eine primäre Fixierung ermöglicht. Zur Charakterisierung der Befeuchtungseigenschaften der Patches und deren Einfluss auf die Wirkstoffpermeation wurden Keratinfilme als geeignetes in vitro-Modell für die Nagelplatte etabliert. In Abhängigkeit von der Menge des eingearbeiteten Glycerols konnten die befeuchtenden Eigenschaften von BNC verbessert werden, was mit einer erhöhten Wirkstoffpermeation durch Keratinfilme korrelierte, sowohl für den lipophilen Boswellia serrata Extrakt (BSE) als auch für das hydrophile Ciclopirox-Olamin (CIC). Für den Wirkstoff CIC konnte im Vergleich zum zugelassenen Marktprodukt Ciclopoli® eine deutlich erhöhte Permeationsrate ermittelt werden, wenn der Wirkstoff mithilfe der BNC-Patches appliziert wurde. Darüber hinaus konnte für die CIC-haltigen Patches die Wirksamkeit gegen Candida albicans und Candida parapsilosis festgestellt werden, bei denen es sich um gängige Erreger von Nagelpilzerkrankungen handelt. Für den lipophilen BSE wurde zwar ebenfalls die Abhängigkeit der Permeation vom inkorporierten Glycerolgehalt gezeigt, jedoch wurde für die Nagelpermeation der Leitsubstanz 3-O-Acetyl-11-keto-β-boswelliasäure (AKBA) im Vergleich zum hydrophilen Wirkstoff CIC wesentlich geringere Permeationsraten ermittelt. Unabhängig vom verwendeten Wirkstoff erwiesen sich von allen getesteten Formulierungen Patches mit einem Gehalt von 40 % Harnstoff und 75 % Glycerol als am besten geeignet, da sie aufgrund ihres hohen Glycerolgehalts die höchste Transparenz, die effizienteste Befeuchtung und damit verbunden die höchste Permeationsrate für die untersuchten Wirkstoffe im Nagelmodell aufwiesen. Die Möglichkeit sowohl antimykotische als auch entzündungshemmende Wirkstoffe in die Patches einzubringen, demonstriert deren Anwendbarkeit zur Behandlung von Nagelpilz oder Nagelpsoriasis. Zur weiteren Optimierung der entwickelten Arzneiform sollten Untersuchungen zum Effekt der Additivierung mit weiteren Permeationsverbesserern vorgenommen werden. Weiterhin sollte die Adhäsion der Patches an der Nagelplatte weiter optimiert werden und gegebenenfalls geeignete Sekundärverbände zur Fixierung der Patches identifiziert werden. Die entwickelten Nagelpatches stellen schnell freisetzende Systeme dar, die durch die Patienten in 24 bis 48 h gewechselt werden müssten. Für andere Anwendungsgebiete, wie die Behandlung chronischer Wunden oder für den Einsatz wirkstoffhaltiger Implantate, sind jedoch langfreisetzende Systeme zu bevorzugen. Zur Entwicklung von derartigen BNC-basierten Trägersystemen, die in der Lage sind, lipophile Wirkstoffe über einen Zeitraum von mehreren Tagen freizusetzen, wurde die Inkorporation von wirkstoffbeladenen Polylactid-co-glycolid (PLGA)-Partikeln in BNC-Vliese untersucht. Dabei konnte die in situ-Phaseninversion als geeignetes Inkorporationsverfahren identifiziert werden, dass zur Bildung von homogen verteilten wirkstoffhaltigen PLGA-Mikropartikeln innerhalb des BNC-Netzwerks führte. Das Verfahren wurde dabei nicht nur mit dem konventionellen Lösemittel N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP), sondern auch mit den alternativen Lösemitteln Polyethylenglycol (PEG) 400, CyreneTM (Cyr) und Ethyllactat (EL) durchgeführt. Auf Basis dieser Versuche konnten entscheidende physikochemische Parameter für die Auswahl von Lösemitteln für das Verfahren identifiziert werden. So nahmen die Wassermischbarkeit, das Molekulargewicht, und die Viskosität der verwendeten Lösemittel Einfluss auf die Morphologie und Partikelgrößenverteilung der bei der in situ-Methode gebildeten Polymerpartikel. Unter den untersuchten alternativen Lösemitteln war nur das grüne, nachhaltige Lösungsmittel EL geeignet, um eine zu NMP vergleichbare Bildung von homogen verteilten, sphärischen PLGA-Mikropartikeln innerhalb des BNC-Netzwerks zu ermöglichen. Dabei konnte festgestellt werden, dass die Verwendung von EL tendenziell zur Bildung von enger verteilten Partikelpopulationen mit geringerem mittleren Partikeldurchmesser führt. Die Phaseninversion und die damit verbundene Inkorporation von Mikropartikeln hatte keinen Einfluss auf die mechanischen Eigenschaften von BNC und wirkte sich nur geringfügig auf die Wasserbindungseigenschaften des Materials aus, was jedoch die Flüssigkeitsabgabe nicht nachteilig beeinflusste. Die Anwendbarkeit des Formulierungsansatzes für die langanhaltende Wirkstofffreisetzung aus aktiven Wundauflagen wurde anhand der lipophilen Wirkstoffe Cannabidiol (CBD) und AKBA demonstriert. Für CBD konnte dabei eine konstante Freisetzung über bis zu 10 Tage mit einer Kinetik nullter Ordnung erreicht werden, wenn die Phaseninversion aus dem Lösemittel EL vorgenommen wurde. Damit konnte ein Mehrwert der neu entwickelten Formulierungsmethode gegenüber anderen Formulierungsstrategien für lipophile Wirkstoffe, wie der Inkorporation von lipophilen Lösemitteln, Cyclodextrinen oder Nanoemulsionen, dargelegt werden, bei denen jeweils eine diffusionskontrollierte Freisetzung über kürzere Zeiträume erfolgt. Die Verwendung des nachhaltigen Lösemittels für den entwickelten Formulierungsansatz ermöglicht die Herstellung eines vollständig erneuerbaren Kompositmaterials, das als lang wirkende aktive Wundauflage für die Behandlung chronisch entzündeter Wunden dienen könnte. Darüber hinaus eröffnet die Fähigkeit, Polymer-Mikropartikel in BNC einzubringen, weitere Möglichkeiten für biomedizinische Anwendungen, wie zum Beispiel den Einsatz als Matrix für dreidimensionale Zellkultur und in der regenerativen Medizin. Zukünftige Untersuchungen zu diesem Formulierungsansatz sollten dessen Anwendbarkeit für weitere Polymere und Wirkstoffe untersuchen und im Rahmen biologischer Untersuchungen die Biokompatibilität und therapeutische Wirksamkeit der Systeme evaluieren. Für BNC-basierte Wirkstoffträgersysteme, die hydrolysierbare Bestandteile wie PLGA enthalten, ist die Entfernung von Wasser über die Lagerung zur Verbesserung der Stabilität erforderlich. Zur Erhaltung der Struktur von BNC-Vliesen während der Trocknung stellt die Gefriertrocknung ein gängiges Verfahren dar, wobei jedoch die Verhornung von oberflächennahen Nanocellulose-Fasern nicht vollständig vermieden werden kann. Daher war eine weitere Zielstellung der Arbeit, die Stabilisierung der Fasern während des Trocknungsprozesses durch die Verwendung geeigneter Additive zu gewährleisten. Auf der Basis der so optimierten Gefriertrocknung sollte die Requellung von gefriergetrockneten BNC-Vliesen als Beladungsverfahren verbessert werden, die grundsätzlich eine höhere Beladungseffizienz als die weit verbreitete Absorptionsmethode aufweist, jedoch mit der irreversiblen Aggregation der Fasern von BNC einhergeht. Es sollte ermittelt werden, inwiefern die Faseraggregation durch die Beladung mit dem Additiv PEG verhindert und das Requellungsverfahren dadurch optimiert werden kann. Für die Optimierung der Requellungsbeladung wurde zunächst der Einfluss des Stabilisators PEG auf den Gefriertrocknungsprozess von BNC-Vliesen untersucht, um die irreversible Faseraggregation während der Trocknung zu verhindern. Es konnte gezeigt werden, dass PEGs mit mittleren Molekulargewichten von 1.000 bis 20.000 g mol-1 in Konzentrationen von 1 bis 5 % effektiv zur Stabilisierung von BNC-Vliesen während des Gefriertrocknungsprozesses eingesetzt werden können. Die Zugabe des Polymers vor der Trocknung verringerte die Aggregation der BNC-Fasern und ermöglichte es dem Material, beim Wiederaufquellen in Wasser seine ursprüngliche Masse und Form wiederzuerlangen. Es wurde eine leichte Tendenz zu einer besseren Quellfähigkeit bei Verwendung von PEG 20.000 als Zusatzstoff im Vergleich zu PEGs mit geringeren Molekulargewichten festgestellt, insbesondere bei einer Konzentration von 5 %. Die Zugabe von PEG zu BNC-Vliesen führte zu einer Abnahme des trocknungsbedingten Transparenzverlustes des Materials, während eine nur geringfügige Reduktion auf die Druckstabilität zu beobachten war. Bezüglich der Wirkstofffreisetzung konnte gezeigt werden, dass für die Requellungsbeladung eine verringerte Variabilität hinsichtlich beladener und freigesetzter Wirkstoffmenge realisiert werden konnte, wenn die Vliese vor der Gefriertrocknung mit PEG 20.000 additiviert wurden. Damit konnte eine deutliche Verbesserung des Requellungsverfahrens erzielt werden, das im Vergleich zur Absorptionsmethode kürzere Beladungszeiten und höhere Beladungseffizienzen aufweist. Darüber hinaus ermöglicht diese Beladungstechnik und die damit verbundene Gefriertrocknung die Lagerung von BNC in trockenem Zustand, was die Lagerstabilität verbessert. Weiterhin bietet das Verfahren aufgrund der kurzen Beladungszeit die Möglichkeit, individualisierte Arzneimittellösungen kurz vor der therapeutischen Anwendung in das Material einzubringen, was BNC als Plattform für personalisierte Therapien attraktiver macht. Die Machbarkeit der optimierten Requellungsbeladung wurde anhand der Beladung und Freisetzung der hydrophilen Modellsubstanz Methylenblau demonstriert. Es konnte gezeigt werden, dass Methylenblau im Vergleich zur Absorptionsmethode mit der Requellungsmethode wesentlich effizienter in die BNC-Vliese eingebracht werden konnte, während die Freisetzungskinetik aus den so beladenen Vliesen bei Additivierung mit PEG nur geringfügig beeinflusst wurde. Für die Untersuchung zur Machbarkeit für lipophile Wirkstoffe sind weitere Untersuchungen zur Requellung der gefriergetrockneten Vliese mit kolloidalen Systemen, wie Nanoemulsionen oder mit alternativen Lösemitteln, erforderlich. Neben der Verwendung von PEG als Additiv zur Optimierung der Requellungsbeladung kann das Polymer auch verwendet werden, um beispielsweise die mit PLGA-Mikropartikeln beladenen BNC-Vliese mittels Gefriertrocknung in einen lagerfähigen Zustand zu versetzen, in dem sowohl die Hydrolyse der PLGA-Partikel als auch die Verhornung der Nanocellulose-Fasern vermieden wird. Die im Rahmen dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass das Potenzial von BNC für biomedizinische Anwendungen über die Verwendung als hydratisierender Wundverband hinausgeht. Es konnte die Eignung des Materials als Träger für eine lokal anwendbare Formulierung zur Behandlung von Nagelerkrankungen gezeigt werden. Aus einem solchen Lösungs-basierten System wurden sowohl das hydrophile CIC als auch das lipophile AKBA diffusionskontrolliert innerhalb von kurzer Zeit freigesetzt. Für lipophile Wirkstoffe konnte jedoch durch die Verkapselung in PLGA-Mikropartikeln mithilfe der in situ-Methodik ein Trägersystem entwickelt werden, das neben der Diffusion durch die Poren des Nanocellulose-Netzwerks auch weitere Mechanismen zur Kontrolle der Freisetzung ausnutzt und in der Konsequenz den Wirkstoff CBD über bis zu 10 Tage mit konstanter Rate freisetzte. Sowohl für die Nagelpatches als auch für die mit Mikropartikeln beladenen Systeme wurde bei der Beladung mittels der Absorptionsmethode deutlich, dass das Beladungsverfahren hinsichtlich der Effizienz optimiert werden sollte, sodass der eingesetzte Wirkstoff vollständig in die BNC-Vliese inkorporiert werden kann. Um dieses Ziel zu erreichen, wurde die bereits etablierte Requellungsbeladung weiter optimiert, in dem die Faseraggregation bei der dafür notwendigen Gefriertrocknung durch Additivierung mit PEG verhindert wurde. Neben den für die jeweilig entwickelten Formulierungen oder Beladungsverfahren relevanten Erkenntnisse konnten auch übergeordnete Prinzipien zur Entwicklung von Wirkstoffträgersystemen auf Basis von BNC-Vliesen identifiziert werden. So konnten die Abhängigkeit des notwendigen Beladungszeitraums von der Viskosität der Beladungsmedien für das Absorptionsverfahren dargelegt werden. Weiterhin wurden Einflüsse der Formulierung und des Beladungsverfahrens auf physikochemische Eigenschaften der BNC-Vliese untersucht, insbesondere die mechanische Stabilität, die Transparenz und die Befeuchtungseigenschaften der Vliese. In Bezug auf die Wirkstofffreisetzung konnte ein grundsätzlicher Einfluss der Lipophilie der inkorporierten Wirkstoffe auf den Freisetzungszeitraum festgestellt werden. Weiterhin wurde für alle Lösungs-basierten Systeme eine primär diffusionsgetriebene Freisetzung nachgewiesen, während die Freisetzung aus partikelhaltigen Systemen durch die komplexe Überlagerung mehrerer freisetzungsmodifizierender Einflüsse in einer Kinetik nullter Ordnung resultierte. Zukünftige Untersuchungen sollten sich auf die Entwicklung komplexerer Trägersysteme fokussieren, bei denen die untersuchten Formulierungen und Verfahren miteinander kombiniert werden, um weitere langfreisetzende Wirkstoffträgersysteme zu entwickeln. Darüber hinaus sind Untersuchungen zur Skalierbarkeit der entwickelten Formulierungsansätze für großtechnische Anwendungen sinnvoll, um deren Machbarkeit jenseits des Labormaßstabs zu demonstrieren. Für die praktische Anwendung der Trägersysteme für die untersuchten Wirkstoffe ist es außerdem erforderlich, dass in vivo-Untersuchungen und klinische Studien zur Biokompatibilität und therapeutischen Wirksamkeit durchgeführt werden.
description: Due to the unique properties of bacterial nanocellulose (BNC), the material has been investigated in previous studies for numerous applications. However, the focus in the biomedical field is still on the use of the material as a wound dressing. As a drug delivery system, the material is mainly used as a matrix for hydrophilic, antimicrobial drugs. The aim of this thesis was to expand the application profile of BNC for biomedical applications and to overcome obstacles to its practical use in this context. The focus was on the use of BNC fleeces as a matrix for delivery systems for the release of drugs in topical therapies for short- and long-term applications. As a measure of the application time, the focus was placed on the duration over which active ingredients were released from the developed systems. To demonstrate the advantages of the material and its properties beyond wound treatment and the associated application on soft skin tissue, hydrating nail patches based on BNC were to be developed. BNC was used to utilize the high liquid binding capacity and the associated moisturizing properties of the material to improve nail permeation of active ingredients for the local treatment of nail diseases. For this application, the additives glycerol and urea were incorporated into the material to further improve its moisturizing capabilities. The patches produced this way represent an easy-to-use delivery system with increased transparency compared to native BNC, which makes it possible to assess the progress of therapy without removing the patches. Furthermore, the observed stickiness of the patches enables their primary fixation when applied by the patient. Keratin films were established as a suitable in vitro model for the nail plate to characterize the moisturizing properties of the patches and their influence on active ingredient permeation. Depending on the amount of glycerol incorporated, the moisturizing properties of the material were improved, which correlated with increased drug permeation through keratin films, both for the lipophilic Boswellia serrata extract (BSE) and for the hydrophilic ciclopirox olamine (CIC). For the active ingredient CIC, a significantly increased permeation rate was determined compared to the approved market product Ciclopoli® when the active ingredient was applied using the BNC patches. In addition, the effectiveness of the patches containing CIC against Candida albicans and Candida parapsilosis, which are common pathogens of fungal nail infections, was demonstrated. For the lipophilic Boswellia serrata extract, the dependence of the permeation on the incorporated glycerol content was also shown, but significantly lower permeation rates were determined for the nail permeation of the lead substance 3-O-acetyl-11-keto- β-boswellic acid (AKBA) compared to the hydrophilic active ingredient CIC. Independent of the used drug it was shown that for all formulations tested, the patches containing 40 % urea and 75 % glycerol proved to be the most suitable, as their high glycerol content gave them the highest transparency, the most efficient moisturization and therefore the highest permeation rate for drugs tested in the nail model. The possibility of incorporating both antifungal and anti-inflammatory active ingredients into the patches shows their applicability for the treatment of onychomycosis and nail psoriasis. To further optimize the developed delivery systems, further studies should be carried regarding the effect of adding different permeation enhancers. In addition, the adhesion of the patches to the nail plate should be optimized and, if necessary, suitable secondary dressings for fixing the patches should be identified. The nail patches developed are fast-releasing systems that would need to be changed within 24 to 48 h by the patient. However, for other applications, such as the treatment of chronic wounds or for the use of implants containing active ingredients, systems with a prolonged drug release are preferable. In order to develop such BNC-based carrier systems, which are capable of releasing lipophilic active ingredients over a period of several days, the incorporation of drug loaded Poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) particles into BNC fleeces was investigated. The in situ phase inversion was identified as a suitable incorporation method that led to the formation of homogeneously distributed PLGA microparticles containing active ingredients within the BNC network. The process was carried out not only with the conventional solvent N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), but with the alternative solvents poly(ethylene glycol) (PEG) 400, CyreneTM (Cyr) and ethyl lactate (EL) as well. Based on these investigations, decisive physicochemical parameters for the selection of suitable solvents for the process were identified. For example, the water miscibility, molecular weight and viscosity of the solvents used influenced the morphology and particle size distribution of the polymer particles formed by the in situ method. Among the alternative solvents investigated, only the green, sustainable solvent EL was suitable for enabling the formation of homogeneously distributed, spherical PLGA microparticles within the BNC network comparable to NMP. It was found that the use of EL led to the formation of more narrowly distributed particle populations with a smaller mean particle diameter. Phase inversion and the associated incorporation of microparticles had no effect on the mechanical properties of BNC, and only a slight effect on the water-binding properties of the material, which however did not have a negative impact on the fluid release of the fleeces. The applicability of the formulation approach for long-term drug release from active wound dressings was shown using the lipophilic active ingredients cannabidiol (CBD) and AKBA. For CBD, a continuous release with zero order kinetics over up to 10 days was achieved when phase inversion was performed using EL as a solvent. This demonstrated the additional benefit of the newly developed formulation method compared to other formulation strategies for lipophilic active ingredients, such as the incorporation of lipophilic solvents, cyclodextrins or nanoemulsions, in which drug release is mainly controlled by diffusion and takes place over comparatively shorter periods of time. The usability of the sustainable solvent for the developed formulation approach made it possible to produce a completely renewable composite material that might be used as a long-acting active dressing for the treatment of chronic wounds. In addition, the ability to incorporate polymer microparticles into BNC creates new opportunities for other biomedical applications, such as the use as a matrix for three-dimensional cell culture and in regenerative medicine. Future studies on this formulation approach should investigate its applicability for other polymers and active ingredients and evaluate the biocompatibility and therapeutic efficacy of the systems in biological studies. For BNC-based drug delivery systems containing hydrolysable components such as PLGA, the removal of water during storage is necessary to improve stability. Freeze-drying is a common method for maintaining the structure of BNC fleeces during drying, but the hornification of near-surface nanocellulose fibers cannot be completely avoided during this process. Therefore, a further objective of this thesis was to ensure the stabilization of the fibers during the drying process by the utilization of additives. Based on the freeze-drying process optimized in this way, a further aim was to improve the re-swelling of freeze-dried BNC fleeces as a loading method, which in general has a higher loading efficiency than the widely used absorption method but is associated with the irreversible aggregation of the fibers of BNC. It should be determined to what extent the fiber aggregation can be prevented by loading with the additive PEG and the re-swelling process can thus be optimized. First, the influence of the stabilizer PEG on the freeze-drying process of BNC fleeces was investigated to prevent irreversible fiber aggregation during drying. It was shown that PEGs with average molecular weights of 1,000 to 20,000 g mol-1 in concentrations of 1 to 5 % can be used effectively to stabilize BNC fleeces during the freeze-drying process. The addition of the polymer prior to drying reduced the aggregation of the BNC fibers and allowed the material to regain its original mass and shape upon re-swelling in water. A slight tendency towards better swelling properties was observed when PEG 20,000 was used as an additive compared to PEGs with lower molecular weights, especially at a concentration of 5 %. The addition of PEG to BNC fleeces led to a decrease in the drying-related loss of transparency of the material, while no clear effect on pressure stability was observed. Regarding drug release, it was demonstrated that a reduced variability in the amount of active ingredient loaded and released could be realized for the re-swelling loading if the fleeces were loaded with PEG 20,000 before freeze-drying. This is a considerable improvement for the re-swelling process, which has shorter loading times and higher loading efficiencies compared to the standard absorption method. In addition, this loading technique and the associated freeze-drying enables the storage of BNC in a dry state, which improves storage stability. Furthermore, due to the short loading time the process offers the possibility to load individualized drug solutions into the material shortly before therapeutic application, which makes BNC more attractive as a platform for personalized therapies. As a proof of concept, the feasibility of optimized re-swelling loading was demonstrated by the loading and release of the hydrophilic model substance methylene blue. It could be shown that methylene blue could be incorporated much more efficiently into the BNC fleeces using the re-swelling method compared to the absorption method, while the release kinetics from the fleeces loaded in this way were only slightly influenced when PEG was used as an additive. To investigate the feasibility of this loading technique for lipophilic drugs, further investigations are required to load the freeze-dried fleeces with colloidal systems, such as nanoemulsions, or with alternative solvents. In addition to using PEG as an additive to optimize the re-swelling loading technique, the polymer can also be used, for example, to bring the BNC fleeces loaded with PLGA microparticles into a storable state by means of freeze-drying, in which both the hydrolysis of the PLGA particles as well as the hornification of the nanocellulose fibers is avoided. The results presented in this thesis show that the potential of BNC for biomedical applications goes beyond the usage as a hydrating wound dressing. The suitability of the material as a carrier for a locally applicable formulation for the treatment of nail diseases was demonstrated. Both the hydrophilic CIC and the lipophilic AKBA were released from such a solution-based system in a diffusion-controlled manner within a short time. For lipophilic active ingredients, however, the encapsulation in PLGA microparticles using the in situ method made it possible to develop a carrier system which, in addition to diffusion through the pores of the nanocellulose network, also utilizes other mechanisms to control release and consequently released the active ingredient CBD at a constant rate for up to 10 days. For both the nail patches and the microparticle-loaded systems, it became clear during loading using the absorption method that the loading process should be optimized in terms of efficiency so that the active ingredient used for the loading process can be fully incorporated into the BNC fleeces. In order to achieve this goal, the already established re-swelling loading was further optimized by preventing fiber aggregation during the necessary freeze-drying process by adding PEG. In addition to the insights relevant for the respective formulations or loading processes developed, overarching principles for the development of drug delivery systems based on BNC fleeces were also identified. For example, the dependence of the necessary loading time on the viscosity of the loading media was demonstrated for the absorption method. Furthermore, influences of the formulation and the loading process on physicochemical properties of the BNC fleeces were investigated, in particular the mechanical stability, transparency and wetting properties of the fleeces. With regard to the release of active ingredients, a general influence of the lipophilicity of the incorporated active ingredients on the release time was determined. Furthermore, a primarily diffusion-driven release was demonstrated for all solution-based systems, while the release from particle-containing systems resulted in zero order kinetics due to the complex combination of several release-modifying influences. Future studies should focus on the development of more complex carrier systems in which the formulations and processes investigated are combined with each other to develop further controlled release drug delivery systems. In addition, investigations into the scalability of the formulation approaches developed for large-scale applications are useful to demonstrate their feasibility beyond the laboratory scale. For the practical application of the carrier systems for the investigated active ingredients, it is also necessary to carry out in vivo investigations and clinical studies on biocompatibility and therapeutic efficacy.