Παρασκευή τρισδιάστατα εκτυπωμένων κτηνιατρικών φαρμακομορφών διασπειρόμενων στο στόμα
Creators: name: Ζαχαρίου, Αναστασία Βασιλείου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2024
Subjects: Κτηνιατρικά φαρμακευτικά σκευάσματα
Τρισδιάστατη εκτύπωση
Διασπειρόμενες στο στόμα φαρμακομορφές
Veterinary pharmaceutical products
3D-printing
Orodispersible dosage forms

description: Η τεχνολογία της τρισδιάστατης εκτύπωσης, και ειδικότερα της μεθόδου εκτύπωσης μέσω εξώθησης ημι-στερεού υλικού (Semi-solid 3D-printig-SSE), κερδίζει συνεχώς έδαφος στην παρασκευή εξατομικευμένων φαρμακευτικών σκευασμάτων για συγκεκριμένες κατηγορίες πληθυσμών, όπως παιδιατρικούς, γηριατρικούς και κτηνιατρικούς. Αυτό αποδίδεται στην αποτελεσματικότητα και την απλότητα της διαδικασίας (μόνο-σταδιακή), καθώς και στο χαμηλό κόστος της και στο ότι απαιτούνται χαμηλές θερμοκρασίες κατά την διάρκεια της εκτύπωσης. Σε μία προσπάθεια να συνδυαστεί μία φιλική προς τα ζώα δοσολογική μορφή για την χορήγηση φαρμάκων σ’ αυτά, καθώς και μία φιλική προς τον χρήστη αυτοματοποιημένη διαδικασία για την παρασκευή της από τους κτηνιάτρους, η παρούσα μελέτη παρουσιάζει τον σχεδιασμό και την ανάπτυξη τρισδιάστατων εκτυπωμένων διασπειρόμενων στο στόμα φαρμακομορφών για την χορήγηση του αντιβιοτικού φαρμάκου μετρονιδαζόλη σε κτηνιατρικούς ασθενείς χρησιμοποιώντας την μέθοδο της τρισδιάστατης εκτύπωσης μέσω εξώθησης ημι-στερεού υλικού. Για την παρασκευή αυτών των φαρμακομορφών χρησιμοποιήθηκαν τα πολυμερή λακτόζη ως αραιωτικό μέσο, γλυκολικό άμυλο νατρίου ως μέσο αποσάθρωσης και ως συνδετικό μέσο η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη (HPMC) ή το οξείδιο του πολυαιθυλενίου (PEO) ή η πολυβινυλοπυρρολιδόνη (PVP), ενώ για την κάλυψη της δυσάρεστης γεύσης της δραστικής ουσίας χρησιμοποιήθηκε τεχνητή γεύση βοδινού σε σκόνη (Beef Flavor). Αρχικά, μελετήθηκε η αναλογία μεταξύ των παραπάνω συστατικών προκειμένου να καταλήξουμε σε τρία βέλτιστα μελάνια εκτύπωσης (3D-HPMC-MET, 3D-PEO-MET και 3D-PVP-MET), τα οποία περιείχαν διαφορετικά συνδετικά μέσα, μέσω προσδιορισμού των ρεολογικών ιδιοτήτων των παρασκευαζόμενων μελανιών. Ακολούθως, οι τρισδιάστατες εκτυπωμένες φαρμακομορφές που παρασκευάστηκαν χαρακτηρίστηκαν φυσικοχημικά με τις τεχνικές της φασματοσκοπίας υπερύθρου με μετασχηματισμό Fourier (FTIR), της διαφορικής θερμιδομετρίας σάρωσης (DSC), της περίθλασης ακτινών Χ (XRD) και της ηλεκτρονικής μικροσκοπίας σάρωσης (SEM). Τα αποτελέσματα των μελετών αυτών έδειξαν ότι δεν υπάρχει χημική αλληλεπίδραση μεταξύ των συστατικών ή αποσύνθεση της μετρονιδαζόλης ενώ βρέθηκε ότι μετρονιδαζόλη βρίσκεται σε ημι-κρυσταλλική μορφή εντός των φαρμακομορφών. Επιπλέον, οι εικόνες, που ελήφθησαν από την ηλεκτρονική μικροσκοπία, έδωσαν πληροφορίες σχετικά με την μορφολογία των σκευασμάτων αυτών. Η ικανότητα εγκλωβισμού της μετρονιδαζόλης εντός των τρισδιάστατων εκτυπωμένων φαρμακομορφών ήταν υψηλή (&gt;87%) και η αποδέσμευσή της κατά την διάλυση των φαρμακομορφών σε προσομοιωμένο γαστρικό υγρό ήταν ταχεία (&gt;75% στα πρώτα 15λεπτά) και πλήρης. Ο ρυθμός διάλυσης των φαρμακομορφών αξιολογήθηκε μέσω μέτρησης του χρόνου καταθρυμματισμού τους σε νερό, ωστόσο μόνο οι φαρμακομορφές 3D-PEO-MET κατάφεραν να ικανοποιήσουν τις απαιτήσεις της Φαρμακοποιίας για τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία (&lt; 3λεπτά). Όσον αφορά την αξιολόγηση της παρασκευαστικής μεθόδου των φαρμακομορφών, αυτή πραγματοποιήθηκε μέσω μελέτης ακρίβειας της δοσολογίας, όπου αποδείχτηκε ότι η δόση της μετρονιδαζόλης μπορεί να ρυθμίζεται με ακρίβεια αυξάνοντας μόνο τον αριθμό των εκτυπωμένων στρωμάτων και διατηρώντας σταθερή την διάμετρο, καθώς υπήρχε γραμμική συσχέτιση μεταξύ των δύο αυτών μεταβλητών και στις τρεις συνθέσεις μελανιού εκτύπωσης. Επιπλέον, μελετήθηκε η σταθερότητα τόσο της μετρονιδαζόλης εντός των φαρμακομορφών όσο και των τελικών σκευασμάτων, μέσω προσδιορισμού των ρεολογικών ιδιοτήτων τους και της περιεκτικότητας τους σε δραστική ουσία κατά την πάροδο του χρόνου, καθώς και με οπτική αξιολόγηση των παρασκευαζόμενων φαρμακομορφών. Τέλος, προκειμένου να αξιολογηθούν τα χαρακτηριστικά υφής (σκληρότητα, συνοχή, συνεκτικότητα, αντοχή στη μάσηση, κολλώδης υφή και ελαστικότητα) των σκευασμάτων αυτών τόσο απουσίας όσο και παρουσίας της δραστικής ουσίας χρησιμοποιήθηκε η τεχνική της ανάλυσης προφίλ υφής (TPA). Ως εκ τούτου, η εφαρμογή της τεχνολογίας της τρισδιάστατης εκτύπωσης εισάγει την δυνατότητα οι κτηνίατροι να μπορούν να συνθέτουν εξατομικευμένες δοσολογικές μορφές στην κτηνιατρική τους κλινική, οι οποίες θα μπορούν να χορηγηθούν άμεσα στα ζώα-ασθενείς τους.
description: The technology of 3D-printing, and in particular semi-solid extrusion 3D-printing (SSE), has emerged as an innovative additive manufacturing technology, capable of fabricating personalized pharmaceutical products for specific population groups, such as pediatrics, geriatrics and veterinary patients. This can be attributed to the efficiency and simplicity of the SSE 3D-printing process (one-step process), as well as its low cost and the fact that low temperature are required during the printing. In an effort to combine an animal-friendly dosage form for drug administration to veterinary patients and a user-friendly automated process for its preparation by veterinarians, the current study the design and development of 3D-printed orodispersible tablets for the administration of the antibiotic-drug, metronidazole, to veterinary patients using the method of SSE 3D-printing. For the compounding of veterinary orodispersible tablets, the polymers used were lactose, sodium starch glycolate and as a binder hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) or polyvinylpyrrolidone (PVP) or polyethylene oxide (PEO). Furthermore, artificial beef flavor in powder was used in order to cover the unpleasant taste of the active pharmaceutical ingredient (API). Initially, rheological studies were conducted with the aim of formulating three optimal semi-solid inks for 3D printing (3D-HPMC-MET, 3D-PEO-MET και 3D-PVP-MET), containing different binders. Subsequently, physicochemical (differential scanning calorimetry, Fourier-Transform infrared spectroscopy and X-Ray diffraction) studies were performed to assess the physical properties of the polymers and the API in the three optimal ink formulations. In addition, images of 3D-printed donut-shaped tablets manufactured were captured by scanning electron microscopy, providing information on the morphology of these dosage forms. The encapsulation efficiency and the release profile of the metronidazole in 3D-printed tablets were confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC). The three ink formulations loaded with metronidazole exhibited high encapsulation efficiency (&gt;87%) and immediate release of the API (&gt;75% within the first 15minutes). Concerning, their dissolution rate, it was evaluated by measuring their disintegration time in water. However, only the 3D-PEO-MET tablets met the requirements of the European Pharmacopoeia for orodispersible tablets (&lt;3minutes). The 3D-printed veterinary dosage forms were also subjected to the stability study of both API within tablets and final formulations by determining their rheological properties and the API content over the time, as well as through visual investigation of these dosage forms. The evaluation of the manufacturing method of the veterinary orodispersible tablets was conducted through a dose accuracy study. This study was shown that the dose of metronidazole could be precisely adjusted by only increasing the number of printed layers and keeping the diameter constant, as there was a linear correlation between these two variables in the three ink formulations. Finally, the texture attributes (hardness, adhesiveness, cohesiveness, chewiness, gumminess and springiness) of 3D-printed donut-shaped dosage forms were assessed with the help of the texture profile analysis. Hence, the application of 3D-printing introduces the potential that veterinarians could compound personalized veterinary dosage forms to be administered immediately to their animal-patients in their veterinary clinic.