title: Hub architecture and high-order connectivity features support global brain dynamics in the C. elegans neuronal network
Creators: name: Uzel, Kerem
Publisher: name: :none
Year: 2021

description: Groß angelegte Aktivitätsaufzeichnungen in verschiedenen Organismen, vom Blutegel bis zum Affen, zeigten eine niedrigdimensionale neuronale Populationsdynamik, d. h. einzelne Neuronen koordinieren ihre Aktivität stark untereinander, um netzwerkweit korrelierte Populationszustände zu erzeugen. Die neuronale Populationsdynamik ist entscheidend für neuronale Berechnungen und die Entstehung von Verhalten, aber die Mechanismen, die diese Dynamik erzeugen, sind noch unbekannt. Wir gehen davon aus, dass das anatomische Konnektom die entscheidende Architektur für die koordinierte Netzwerkdynamik darstellt. Aber wie hängt die anatomische Verdrahtung mit den funktionellen Interaktionen zwischen den Neuronen zusammen? Mit Hilfe von C. elegans bin ich dieser Frage mit einem einzigartigen experimentellen Paradigma nachgegangen, das drei leistungsstarke Werkzeuge kombiniert: Ganzhirn-Bildgebung identifizierbarer Neuronen, genetische neuronale Hemmungswerkzeuge und Kenntnis des Konnektoms des gesamten Nervensystems mit synaptischer Auflösung. Zunächst analysierte ich systematisch lokale Interaktionen und allgemeine Merkmale des Netzwerks, um zu prüfen, ob sie neuronale Korrelationen vorhersagen können. Als Nächstes führte ich systematische Netzwerkstörungen durch, indem ich Neuronen mit Hilfe von transgenen neuronalen Hemmungsinstrumenten befragte. Schließlich wurden verschiedene Berechnungsmethoden eingesetzt, um die Auswirkungen dieser Störungen auf die neuronale Populationsdynamik zu bewerten und die Ergebnisse mit dem Konnektom von C. elegans zu vergleichen. Durch den systematischen Vergleich von Graphenmerkmalen im Konnektom von C. elegans mit Korrelationen in der neuronalen Dynamik des gesamten Nervensystems fand ich heraus, dass lokale Konnektivitätsmotive und Ähnlichkeiten im Input funktionelle Beziehungen zwischen Neuronen vorhersagen können. Auf der Grundlage der Graphentheorie hemmte ich ausgewählte Gruppen von Neuronen mit vielen Verbindungen (d. h. Netzwerkknotenpunkte), was zur Zerstörung kritischer Merkmale der Netzwerkarchitektur führte. Mit Hilfe der Ganzhirnbildgebung bei diesen Tieren konnte ich feststellen, dass die globale Korrelationsstruktur weitgehend reduziert ist, einzelne Neuronen und kleinere Module jedoch aktiv bleiben, wenn auch in unkoordinierter Weise. Wenn also die Knotenpunkte des Netzwerks abgeschaltet werden, wird die Struktur der neuronalen Populationsaktivität gezielt zerstört. Auf der Grundlage unserer Daten schlage ich vor, dass sowohl die Rich-Club-Architektur in der neuronalen Verdrahtung als auch die dynamischen Eigenschaften der Neuronen für eine normale neuronale Populationsdynamik erforderlich sind. In meinem Modell bindet eine starke synaptische Kopplung zwischen Neuronen im gesamten Konnektom über Netzwerkknotenpunkte und Konnektivitätsmerkmale höherer Ordnung intrinsisch aktive Neuronen an globale Populationszustände und liefert damit ein mechanistisches Modell, das für größere neuronale Systeme relevant ist, in denen neuronale Populationsdynamik beobachtet werden kann.
description: Large scale activity recordings in various organisms, ranging from leeches to monkeys, revealed low dimensional neuronal population dynamics, i.e. individual neurons strongly coordinate their activity among each other to generate network wide correlated population states. Neuronal population dynamics are crucial for neuronal computations and the generation of behavior, however, the mechanisms generating such dynamics remain unknown. I propose that the anatomical connectome must provide the crucial architecture supporting coordinated network dynamics. But how does the anatomical wiring relate to the functional interactions between the neurons? Using C. elegans, I addressed this question with a unique experimental paradigm combining three powerful tools: whole-brain imaging of identifiable neurons, genetic neuronal inhibition tools and knowledge of the connectome of the entire nervous system with synaptic resolution. First, I systematically analyzed local interactions and general features of the network to test whether they can predict neuronal correlations. Next, I performed systematic network perturbations by interrogation of neurons via transgenic neuronal inhibition tools. Finally, various computational methods were used to assess the impact of these perturbations on neuronal population dynamics and relate the outcome to the C. elegans connectome. Systematically comparing graph features in the C. elegans connectome with correlations in nervous system wide neuronal dynamics, I found that local connectivity motifs and input similarities can predict functional relationships between neurons. Informed by graph theory, I inhibited selected sets of rich-club neurons (i.e. network hubs) leading to destruction of critical features in network architecture. Using whole-brain imaging in these animals I found that global correlation structure is largely reduced but individual neurons and smaller modules remain active, however in an uncoordinated way. Thus, when disconnecting network hubs, structure in neuronal population activity is specifically destroyed. Based on my data, I propose that both rich-club architecture in neuronal wiring and the dynamical properties of neurons are required for normal neuronal population dynamics. In my model, strong synaptic coupling between neurons across the connectome via network hubs and higher order connectivity features binds intrinsically active neurons to global population states providing a mechanistic model relevant for larger neural systems where neuronal population dynamics can be observed.