title: Long-range signalling mediated by extracellular vesicles in hepatocellular carcinoma
Creators: name: Djerlek, Leila
Publisher: name: :none
Year: 2024

description: Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt aufgrund steigender Inzidenz- und Sterblichkeitsraten eine bedeutende globale Gesundheitsherausforderung dar, die maßgeblich durch Risikofaktoren wie chronische Infektionen mit Hepatitis B oder C Viren, Alkoholabusus und steatotische Lebererkrankungen beeinflusst wird. Die HCC Entwicklung umfasst häufig chronische Leberschäden, die zu Fibrose und Zirrhose führen und den Weg für eine Malignität bereiten. Gegenwärtige therapeutische Strategien umfassen chirurgische Resektion, Lebertransplantation und systemische Therapien, jedoch stellen Behandlungsresistenz und Rückfälle weiterhin große Herausforderungen dar. In dieser Studie haben wir uns auf die metastatischen Fähigkeiten von HCC Zellen konzentriert. Wir haben angenommen, dass Langstreckensignale von HCC Zellen über extrazelluläre Vesikel (EVs) gesendet werden, damit eine prämetastatische Nische (PMN) für die Kolonisierung von sich ausbreitenden HCC Zellen etabliert werden kann. Speziell untersuchten wir den Einfluss des transformierenden Wachstumsfaktors (TGF)-β auf die EV-Sekretion, die Zusammensetzung der EV Fracht sowie auf die Fusion mit Zellen der Tumorumgebung. Wir zeigen, dass EVs, die von TGF-β-behandelten HCC Zellen stammen, eine zunehmende Größe und eine erhöhte Freisetzung im Vergleich zu EVs aus unbehandelten Zellen aufweisen. Die Blockade des TGF-β Signalwegs mit LY2109761 verändert die Beladung der EVs nicht. Durch die Markierung mit CD63/grün fluoreszierenden Protein oder mit PKH67 konnte nachgewiesen werden, dass EVs von HCC Zellen mit stromalen Zellen der Tumorumgebung fusionieren. Diese Beobachtung zeigt das Potenzial der EVs auf, durch den Blutkreislauf zu zirkulieren und eine PMN zu bilden. Unsere Daten deuten außerdem daraufhin, dass EVs als entscheidende Vermittler der Zell-Zell Kommunikation zwischen mesenchymalen und epithelialen HCC Zellen dienen können, was zu Veränderungen der epithelialen Plastizität führt. Zusammengenommen unterstreichen diese Daten die Bedeutung von EV-gesteuerten Langstreckensignalen bei der HCC Progredienz. Trotz vielversprechender vorläufiger Ergebnisse sind weitere Studien erforderlich, um diese Ergebnisse zu validieren und die Mechanismen zu verstehen, die der weitreichenden Signalübertragung durch EVs als Reaktion auf den TGF-β Signalweg zugrunde liegen.
description: Hepatocellular carcinoma (HCC) represents a significant global health challenge with increasing incidence and mortality rates. HCC is largely influenced by risk factors such as chronic viral infections with hepatitis B or C virus, alcohol, and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. The development of HCC often involves chronic liver damage leading to fibrosis and cirrhosis, setting the stage for malignancy. Current therapeutic strategies include surgical resection, liver transplantation, and systemic therapies, yet resistance and recurrence continue to pose major challenges. In this study, we focused on the metastatic abilities of HCC cells. We hypothesized that long range signals from HCC cells are sent through extracellular vesicles (EVs) to establish a pre-metastatic niche (PMN) that is essentially involved in the colonization of spreading HCC cells. In particular, we examined the impact of transforming growth factor (TGF)-β signalling on EV secretion and the composition of the EV cargo as well as on the fusion with target cells. We show that EVs derived from TGF-β-treated HCC cells exhibited a larger size and increased release compared to those from untreated cells. Blocking TGF-β signalling with LY2109761 did not alter the cargo of EVs. Notably, HCC-derived EVs tagged with CD63-green fluorescent protein or stained with PKH67 fused with stromal target cells, thus showing their potential to circulate through the bloodstream and generate a PMN. Our data further suggest that EVs could serve as crucial mediators of cell-to-cell communication between mesenchymal and epithelial HCC cells, leading to changes in epithelial plasticity. Together, these data point to the importance of EV-driven long range signalling in HCC progression. Despite promising preliminary findings, further studies are required to validate these results and to understand the mechanisms underlying long-range signalling by EVs in response to TGF-β signalling.