title: IRF1 und IRF4 regulieren den Il9-Locus auf gegensätzliche Weise
title: Opposing activities of IRF1 and IRF4 in regulating the Il9 locus in Th9 cells
Creators: name: Campos Carrascosa, Lucia
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2017
Subjects: Th9-Zellen
Il9-Locus
IRF1, IRF4
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
IRF1
Il9 locus
IRF4, Il9-Locus
Th9 cells

description: The T helper (Th)9 cell
      transcriptional network is formed by an equilibrium of
      signals induced by cytokines and antigen presentation.
      Positive regulators including interferon regulatory factor
      (IRF)4 promote expression of the key cytokine interleukin
      (IL)-9 in Th9 cells, whereas interferon (IFN)-γ represses
      IL-9 production. Here we show that the IFN-γ-triggered
      inhibition of IL-9 is mediated via IRF1 in human and mouse
      Th9 cells. Thereby, IRF1 opposes IRF4 functions and
      dose-dependently limits IRF4-driven Il9 promoter activity and
      IL-9 production. Abundance of IRF1 correlates with decreased
      IRF4 occupancy pointing to IRF1/IRF4 binding competition at
      the Il9 locus. In addition, IRF1 binding associates with
      reduced permissive histone acetylation and accordingly with
      diminished RNA polymerase II (pol II) recruitment at the Il9
      locus. Furthermore, IFN-γ-induced IRF1 shifts the Th9
      transcriptome towards an IFN/Th1-like gene signature.
      Consistently, the absence of IRF1 leads to increased
      pathogenicity of IFN-γ-treated Th9 cells in allergic airway
      disease (AAD). Thus, we identified the ratio between IRF1 and
      IRF4 as a key factor for balancing Th9 differentiation.
      Hence, interfering with the IRF1/IRF4 equilibirium might
      prove useful for asthma therapy.
description: Das transkriptionelle Netzwerk der
      T-Helfer 9(Th9)-Zellen basiert auf einem Gleichgewicht von
      Signalen, die durch Zytokine und Antigen-Präsentation
      induziert werden. So wird die Expression von Interleukin 9
      (IL-9), des Effektorzytokins dieser Zellen, einerseits durch
      ‚interferon regulatory factor 4‘ (IRF4) positiv beeinflusst,
      andererseits durch das inflammatorische Zytokin Interferon-γ
      (IFN-γ) gehemmt. Diese Arbeit zeigt, dass die verminderte
      IL-9-Produktion in humanen und murinen Th9-Zellen durch IRF1
      vermittelt wird. Dabei hemmt IRF1 konzentrationsabhängig die
      durch IRF4 geförderte Il9 Promotoraktivität und
      IL-9-Produktion. Die Bindung von IRF1 korreliert mit
      verminderter IRF4-Bindung, was auf eine kompetitive
      Interaktion von IRF1 und IRF4 am Il9 Locus hindeutet. Darüber
      hinaus ist IRF1 für eine verminderte Histon-Acetylierung
      verantwortlich und bedingt dadurch einen verringerten Zugang
      der RNA-Polymerase II (pol II) zum Il9 Locus. Zusätzlich
      treibt IFN-γ-induziertes IRF1 das Th9 Transkriptom in
      Richtung einer IFN/Th1-ähnlichen genetischen Signatur.
      Übereinstimmend mit diesen Befunden führt die Abwesenheit von
      IRF1 zu einer erhöhten Pathogenität von Th9-Zellen bei
      allergischen Atemwegserkrankungen (AAD). Zusammenfassend
      wurde gezeigt, dass dem Verhältnis von IRF1 zu IRF4 eine
      Schlüsselfunktion in der Th9-Differenzierung zukommt. Damit
      könnte die Manipulation dieses Gleichgewichts einen
      potentiellen Ansatzpunkt für Asthma-Therapie
      darstellen.