title: Verhaltensauffälligkeiten transgener Mäuse mit defizienter kooperativer DNA-Bindung des Transkriptionsfaktors STAT1
title: Behavioral changes in transgenic mice with deficient cooperative DNA-binding of the transcription factor STAT1
Creators: name: Haussmann, Jan
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2013
Subjects: Interferon-Gamma STAT1 behavior depression
Interferon-Gamma STAT1 Verhalten Depression
Medizin, Gesundheit

description: Cytokines play a key role in the
      pathogenesis of major depressive disorder, as has been shown
      by the induction of depressive symptoms in
      interferon-α-treated patients as well as elevated serum
      levels of pro-inflammatory cytokines in depressed patients.
      In this thesis, the behavioural effects of a point mutation
      in the transcription factor STAT1 were investigated (signal
      transducer and activator of transcription 1), which resulted
      in a defect in cooperative DNA-binding. A substitution of a
      critical amino acid residue in the aminoterminal domain of
      STAT1 (F77A) resulted in impaired tetramer formation and
      defective tyrosine dephosphorylation, leading to decreased
      transcriptional activation of interferon-γ-responsive target
      genes such as mig1. In behavioural experiments using a
      knockin-mouse model, homozygous mice carrying the F77A
      missense mutation showed a depressive-like behaviour in the
      forced swim test without any apparent changes in locomotion
      and anxiety associated tests. The transgenic STAT1F77A/F77A
      mice showed an elevated survival rate upon intraperitoneal
      injection of lipopolysaccharide (LPS) and experienced
      impaired sickness behaviour in an early stage as compared to
      wild-type mice with faster recovery. Overall, the loss of
      cooperative DNA binding of STAT1 was associated with a
      depression-like behaviour and an elevated survival rate
      following ex- posure to LPS. These unexpected results suggest
      that in stark contrast to type I interfer- ons, interferon-γ
      initiates antidepressive effects, which are mediated by the
      transcription factor STAT1.
description: Zytokine spielen in der Pathogenese
      der humanen Depression eine zentrale Rolle; dafür sprechen
      die Beobachtung depressiver Reaktionen als klinische
      Nebenwirkung im Zu- sammenhang mit einer
      Interferon-α-Therapie und die erhöhten Serumspiegel einiger
      inflammatorischer Zytokine bei Depressionserkrankten. In der
      vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung der kooperativen
      DNA-Bindung des Transkriptionsfaktor STAT1 (Signaltransduktor
      und Aktivator der Transkription 1) für die Entstehung einer
      Depres- sion untersucht. Der Austausch eines kritischen
      Aminosäurerestes in der amino- terminalen Proteindomäne
      (F77A) bewirkt über eine Inhibition der Tetramerbildung und
      eine reduzierte Tyrosin-Dephosphorylierung von STAT1 eine
      Suppression der tran- skriptionellen Aktivierung von
      Interferon-γ-responsiven Zielgenen, wie dem mig1-Gen. In
      Verhaltensexperimenten unter Verwendung eines
      Knockin-Mausmodells zeigten homozygote transgene
      STAT1F77A/F77A-Mäuse einen depressionsassoziierten Phänotyp
      im Forced-Swim-Test ohne besondere Auffälligkeiten in
      lokomotions- und angstprü- fenden Testreihen. Der
      STAT1F77A/F77A-Genotyp besitzt einen protektiven Effekt auf
      das Überleben nach intraperitonealer
      Lipopolysaccharid-(LPS)-Injektion der transgenen Mäuse und
      bewirkte eine verstärkte Beeinträchtigung des
      Krankheitsverhaltens in einem frühen Stadium mit verkürzter
      Rekonvaleszenzsphase. Zusammenfassend bewirkt die fehlende
      kooperative DNA-Bindung von STAT1 einen
      depressionsassoziierten Phä- notyp mit gleichzeitigem
      Überlebensvorteil nach isolierter LPS-Gabe. Diese
      unerwarteten Resultate sprechen dafür, dass Interferon-γ, im
      strikten Gegensatz zu Typ-I-Interferonen, antidepressiogene
      Effekte ausübt und dass diese über STAT1 vermittelt
      werden.