Ruolo della istone lisina metiltransferasi EZH2 nella patogenesi ed evoluzione dei tumori solidi pediatrici e delle leucemie acute
Creators: name: Ramaglia, Maria
Publisher: name: Università degli Studi di Napoli Federico II
Year: 2013

description: Le mutazioni genetiche sono considerate responsabili della formazione del cancro, ma oggi sta diventando sempre più chiaro che squilibri nell’epigenoma forniscono un contributo ugualmente importante nella patogenesi del cancro nell’ uomo. È possibile considerare che la tolleranza e la diffusione di lesioni genetiche, che iniziano la trasformazione maligna, dipendono dalla plasticità epigenetica della cellula target e il cancro nei bambini supporta fortemente questo modello. Il complesso PRC2, responsabile della metilazione sulla lisina 27 dell’ istone H3, è formato da quattro componenti: EZH2, SUZ12, EED e RbAp46/48.
L’ aumento di espressione della istone lisina metiltransferasi EZH2 è stato ampiamente studiato in diversi tipi di tumori dell’adulto, che però rappresentano un’entità biologica differente dai tumori pediatrici in quanto quest’ultimi sono causati da anomalie dello sviluppo ontogenetico, hanno un’origine mesenchimale embrionale e neuro-ectodermica, e presentano un “fenotipo staminale”. Pertanto l’ obiettivo principale dello studio è stato analizzare il ruolo di EZH2 nella progressione, nella invasività, nella resistenza ai farmaci e nel fenotipo metastatico del tumore pediatrico. È stata eseguita l'analisi dei livelli di espressione di EZH2, SUZ12, EED e NGFR, un marker di staminalità, in 28 microbiopsie di tumori solidi (10 rabdomiosarcomi, 7 sarcomi di Ewing, 6 tumori di Wilms e 5 tumori neuroectodermici primitivi (PNET)) e 20 campioni di leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule T. Inoltre è stata eseguita un' analisi di Immunoprecipitazione cromatinica (ChIP) utilizzando un anticorpo diretto contro EZH2 su linea cellulare Jurkat, e su linfloblasti isolati da pazienti pediatrici affetti da LLA, per valutare il suo controllo su INK4a, un importante regolatore del ciclo cellulare. I risultati ottenuti mostrano un aumento dei livelli di espressione di EZH2 sia nei tumori solidi pediatrici analizzati che nelle LLA di tipo T rispetto ai campioni utilizzati come controllo. Inoltre i livelli di EZH2 erano mediamente più alti nei campioni di tumore solido metastatici e nei campioni che avevano presentato recidiva di malattia. Nei campioni analizzati in cui EZH2 è risultato iperespresso, sono stati trovati livelli di NGFR molto alti rispetto al controllo. L’ analisi ChIP, eseguita sulla linea cellulare Jurkat, ha evidenziato l’assenza della regione del promotore del gene INK4a presa in esame. I risultati ottenuti dai linfoblasti estratti da pazienti pediatrici affetti da LLA a cellule T hanno invece permesso di verificare la presenza della regione studiata ma non il legame di EZH2. I risultati ottenuti inducono a ritenere promettente l’utilizzo di inibitori specifici per EZH2 nel trattamento delle neoplasie pediatriche. Gli alti livelli di espressione di EZH2 e NGFR nei tumori pediatrici analizzati supportano la teoria della cellula staminale tumorale spiegando la possibile ricomparsa della neoplasia.