Protein folding, structure prediction and aggregation studies using a free energy forcefield
Creators: name: Gopal, Srinivasa Murthy
Publisher: name: Technische Universität Dortmund
Year: 2011
Subjects: subject: Aggregation
subject: Folding
subject: Free energy forcefield
subject: Protein
subject: Stochastic optimization methods
subject: Structure prediction
subject: 530

description: Proteins are versatile molecules which perform multitude of functions in living organisms. The function of a protein depends on the precise three-dimensional structure which it attains under physiological conditions. Further, protein-protein interactions are responsible for many biochemical mechanisms in living organisms. Therefore the study of protein structure, protein folding and interactions is essential for understanding of biological processes. In recent years theoretical methods have increasingly complemented experiments in elucidating protein structure and function. This work pursues a denovo protein modeling approach based on Anfinsen’s thermodynamic hypothesis, which states that a protein in its native state is in thermodynamic equilibrium with its environment. The biologically active conformation thus corresponds to a global minimum of the free energy. We have developed a free-energy model for proteins (PFF02) in conjugation with efficient optimization methods for protein folding and structure prediction. With this approach a zinc finger motif was folded using an efficient evolutionary algorithm starting from an extended structure. In addition, we elucidated the folding characteristics of this protein by analyzing its energy landscape. We devised a de novo methodology for predicting the native structure of proteins, which was used to predict the structure of 27 targets in the CASP7 competition. Our method was quite successful for the free modeling targets. We investigated the aggregation of a fragment of amyloid beta protein, which is believed to play a key role in the aggregation of the full protein. A general computational scheme for protein-protein docking was developed and tested successfully for two protein dimers. Zusammenfassung Proteinfaltung, Strukturvorhersage und Protein-Aggregation mit einem Kraftfeld für die freie Energie: Proteine sind vielseitige Moleküle, die eine grosse Anzahl von Funktionen im lebenden Organismus erfüllen. Die Funktion eines Proteins wird von seiner genauen dreidimensionalen Struktur bestimmt, die unter physiologischen Bedingungen zumeist spontan angenommen wird. Darüber hinaus sind Protein-Proteinwechselwirkungen verantwortlich für viele biochemische Steuerungsmechanismen von Organismen. Aus diesem Grunde ist die Untersuchung von Proteinstrukturen, der Proteinfaltung und von Proteinwechselwirkungen wichtig für das Verständnis biologischer Vorgänge. In den vergangenen Jahren haben theoretische Methoden zunehmend experimentelle Untersuchungen zu Struktur und Funktion von Proteinen unterstützt. In dieser Arbeit wird ein Ansatz zur de-novo Proteinmodellierung verfolgt, der sich auf Anfinsens thermodynamische Hypothese stützt, nach der Proteine in ihrem nativen Zustand sich im thermodynamischen Gleichgewicht mit ihrer Umgebung befinden. Die biologisch aktive Konformation entspricht daher dem globalen Minimum der freien Energie. Wir entwickelten ein Modell für die freie Energie von Proteinen (PFF02) und effiziente Optimierungsverfahren für die Proteinfaltung und Strukturvorhersage. Mit diesem Ansatz wurde ein Zink-Finger Motiv aus der völlig entfalteten Struktur mittels eines effizienten evolutionären Algorithmus gefaltet. iv Darüber hinaus konnten wir die Faltungscharakteristika dieses Proteins durch die Analyse seiner Energielandschaft beschreiben. Wir entwickelten einen de-novo Ansatz zur Proteinstrukturvorhersage, mit dem wir die Struktur von 27 Proteinen im CASP7Wettbewerb vorhersagen konnten. Insbesondere für Proteine ohne Homologie zu bekannten Strukturen war unser Verfahren vergleichsweise erfolgreich. Schliesslich untersuchten wir die Aggregation eines Fragments des Beta-Amyloid Proteins, von dem man annimmt, dass es für die Aggregation des vollständigen Proteins eine entscheidende Rolle spielt. Darüber hinaus konnten wir ein Verfahren für das Protein-Docking entwickeln und an zwei Protein-Dimeren testen.