Σχεδιασμός και σύνθεση οργανικών ενώσεων με πιθανή χρησιμότητα στην αντιμετώπιση διαδεδομένων παθήσεων (όπως σακχαρώδης διαβήτης και καρκίνος):
Creators: name: Χατζοπούλου, Μαρία Πέτρου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2008
Subjects: Αναγωγάση της αλδότης (ALR2)
Διαμέσου της διαφοροποίησης θεραπεία του καρκίνου
Χρόνιες επιπλοκές
Κύτταρα MEL
Επαγωγείς της κυτταρικής διαφοροποίησης
Aldose reductase (ALR2)
Differentiation therapy
Diabetic complications
MEL cells (Murine erythroleukemia)
Inducers of differentiation

description: A. Η αναγωγάση της αλδόζης (ALR2), το πρώτο ένζυμο της οδού των πολυολών, έχει βρεθεί να κατέχει μια πληθώρα ρόλων σε φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις (σύστημα αποτοξίνωσης από τοξικές αλδεΰδες, ωσμορυθμιστικός ρόλος στους νεφρούς, ρυθμιστικός ρόλος επί της ωρίμανσης του σπέρματος καθώς και εμπλοκή σε καρδιακές διαταραχές, φλεγμονή, διαταραχές της διάθεσης, νεφρική ανεπάρκεια και ανωμαλίες των ωοθηκών). Πέρα από αυτά , η ALR2 αρχικά ταυτοποιήθηκε ως ένζυμο που εμπλέκεται στις χρόνιες επιπλοκές του σακχαρώδους διαβήτη και αυτό έδωσε το έναυσμα για την ανάπτυξη αναστολέων της (ARI), ως θεραπευτικούς παράγοντες.Πολλοί ARI έχουν φτάσει σε στάδια κλινικών δοκιμών, ωστόσο μόνο ένας είναι εμπορικά διαθέσιμος (επαλρεστάτη, Ιαπωνία). Οι συχνότερα απαντώμενοι χημειότυποι στους ARI αφορούν παράγωγα καρβοξυλικών οξέων ή υδαντοϊνών. Με σκοπό την παράκαμψη της τοξικότητας και της ανεπαρκούς φαρμακοκινητικής με τις οποίες σχετίζονται αυτοί οι χημειότυποι, αναζητώνται παράγωγα διαφορετικής χημικής δομής. Η [1-(3,5-διφθορο-4-υδροξυφαινυλ)-1H-πυρρολ-3-υλ]φαινυλ-εθα-νόνη έχει αναφερθεί ως ARI, βιοϊσοστερές προηγούμενου παραγώγου καρβοξυλικού οξέος, με IC50 της τάξης των μΜ και στην παρούσα εργασία αναφέρεται η σύνθεση της [1-(2,4-διφθορο-3-υδροξυφαινυλ)-1H-πυρρολ-3-υλ]φαι-νυλμεθανόνης, και της ισομερούς της ένωσης [1-(2,4-διφθορο-3-υδροξυφαινυλ)-1H-πυρρολ-2-υλ]φαινυλμεθανόνης. Επίσης, εξετάστηκε η ανασταλτική επί της αναγωγάσης των αλδεϋδών δράση ως μέτρο εκλεκτικότητας των ενώσεων. Συμπερασματικά, οι ενώσεις που συντέθηκαν εμφανίζουν επίσης δράση της τάξης των μΜ, γεγονός που τις καθιστά οδηγούς ενώσεις και με περαιτέρω βελτιστοποίηση της δομής θα μπορούσαν να αποδώσουν ισχυρούς ARI.B. Οι λευχαιμίες αποτελούν μια μεγάλη μερίδα των κακοήθων νεοπλασιών του αιμοποιητικού συστήματος.Στοιχεία υποδεικνύουν ότι αυτές αναδύονται από ανωμαλίες επί της κυτταρικής αυτό-ανανέωσης και διαφοροποίησης των εμβρυονικών κυττάρων του αιμοποιητικού συστήματος ή/και των προγονικών κυττάρων αυτού. Έτσι, δημιουργήθηκε η σκέψη ότι επαγωγή υης διαφοροποίησης λευχαιμικών κυττάρων θα μπορούσε να οδηγήσει σε παύση του ανεξέλεγκτου κυτταρικού πολλαπλασιασμού ή/και να οδηγήσει σε απόπτωση.Αυτή η νέα προσέγγιση αποκαλείται διαμέσου της διαφοροποίησης θεραπεία του καρκίνου και έχει εφαρμοστεί επιτυχώς στην οξεία προμυελωτική λευχαιμία (ATRA) και σε λέμφωμα των Τ-κυττάρων (SAHA).Η έρευνα επί των επαγωγέων της διαφοροποίησης απέδωσε μια πληθώρα ενώσεων διαφορετικών χημικών δομών, γεγονός που υποδεικνύει την ύπαρξη πολλαπλών μοριακών στόχων ή/και βιοχημικών μονοπατιών που εμπλέκονται.Βασιζόμενοι στις σχέσεις δομής-δράσης γνωστών επαγωγέων, το 5-(1H-πυρρολ-1-υλ)-1H-τετραζόλιοκαι παράγωγα αυτού σχεδιάστηκαν, συντέθηκαν και αξιολογήθηκαν για την ικανότητά τους να αναστέλλουν την ανάπτυξη κυττάρων MEL και να επάγουν τη διαφοροποίησή τους. Η αντιλευχαιμική δράση κάποιων παραγώγων βρέθηκε ενθαρρυντική για περαιτέρω διερεύνηση.
description: Aldose Reductase (ALR2), an enzyme of the polyol pathway, is considered to possess multiple roles in physiological and pathological conditions (detoxifying system against toxic aldehydes, osmoregulator in the kidney, regulator of sperm maturation, and also is implicated in a number of cardiac disorders, inflammation, mood disorders, renal insufficiency and ovarian abnormalities). Apart from the above, ALR2 was first identified as a major contributor in long-term diabetic complications and arose the idea to treat diabetic complications with Aldose Reductase Inhibitors (ARI).Several ARIs have reached clinical trials but only one is used commercially (epalrestat). The most common chemotypes of ARIs are those of carboxylic acids and hydantoins. To avoid the toxicity and the poor biodistribution of these chemotypes, new derivatives of distinct chemical structure are sought. [1-(3,5-Difluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-3-yl]phenylmethanone is reported as an ARI, bioisoster of a carboxylic acid moiety, with IC50 in the submicromolar range and herein we report the synthesis and inhibitory activity of [1-(3,5-Difluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]phenylmethanone, and the corresponding isomers [1-(2,4-Difluoro-3-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-3-yl]phenylmethanone and [1-(2,4-Difluoro-3-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]phenylmethanone. Also, the aldehyde reductase inhibitory activity is examined as a means to evaluate the selectivity of the compounds. In conclusion, we comment on the structure-activity relations of these derivatives.Leukemias represent a large proportion of hematological malignancies. Arising evidence suggest that leukemias emerge from defects in the self-renewal and differentiation processes of hematopoietic cells or early hematopoietic progenitors. As such, induction of differentiation in leukemic cells could pause the uncontrolled proliferation and/or lead to apoptosis. This new approach is called differentiation therapy and is currently used in APL (ATRA) and cutaneous T-cell lymphoma (SAHA).Research on differentiation inducers resulted in many compounds of diverse chemical structure, implying multiple molecular targets for the inducers to bind, and/or multiple biochemical pathways implicated in the process. Based on structure activity relations of inducers, 5-(1H-pyrrol-1-yl)-1H-tetrazole and its derivatives were designed, synthesized and evaluated in MEL cells for their ability to induce cytotoxicity and/or promote differentiation. The anti-leukemic activity of some compounds was found promising and could lead to putent inducers with structure optimization.