title: Effect of long-term treatment with pramipexole or levodopa on presynaptic markers assessed by longitudinal [123I]FP-CIT SPECT and histochemistry
title: Effekte einer Langzeit-Therapie mit Pramipexol oder Levodopa auf die [123I]FP-CIT SPECT in einem Mausmodell der Parkinson-Krankheit
Creators: name: Maurer, Lukas
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2015
Subjects: SPECT
Neurodegeneration
Parkinson´s disease
Medizin, Gesundheit
L-Dopa
Dopamine Agonist
Parkinson-Krankheit
Pramipexol
Dopaminagonist
Neuroregeneration
Dopamine
Dopamin

description: A previous clinical trial studied
      the effect of long-term treatment with levodopa (LD) or the
      dopamine agonist pramipexole (PPX) on disease progression in
      Parkinson disease using SPECT with the dopamine transporter
      (DAT)-radioligand [123I]β-CIT as surrogate marker.
      [123I]β-CIT binding declined to significantly lower levels in
      patients receiving LD compared to PPX. However, the
      interpretation of this difference as LD-induced
      neurotoxicity, PPX-induced neuroprotection/-regeneration, or
      only drug-induced regulatory changes of DAT-availability
      remained controversial. To address this question
      experimentally, we induced a subtotal lesion of the
      substantia nigra in mice by bilateral injection of the
      neurotoxin 6-hydroxydopamine. After 4 weeks, mice were
      treated for 20 weeks orally with LD (100 mg/kg/day) or PPX (3
      mg/kg/day), or water (vehicle) only. The integrity of
      nigrostriatal projections was assessed by repeated
      [123I]FP-CIT SPECT in vivo and by immunostaining for DAT and
      the dopamine-synthesizing enzyme tyrosine hydroxylase (TH)
      after sacrifice. In sham-lesioned mice, we found that both LD
      and PPX treatment significantly decreased the striatal FP-CIT
      binding (LD: -21%; PPX: -14%) and TH-immunoreactivity (LD:
      -42%; PPX: -45%), but increased DAT-immunoreactivity (LD:
      +42%; PPX: +33%) compared to controls without dopaminergic
      treatment. In 6-hydroxydopamine-lesioned mice, however,
      neither LD nor PPX significantly influenced the stably
      reduced FP-CIT SPECT signal (LD: -66%; PPX: 66%; controls
      -66%), TH-immunoreactivity (LD: -70%; PPX: -72%; controls:
      -77%) and DAT-immunoreactivity (LD: -70%; PPX: -75%;
      controls: -75%) in the striatum or the number of TH-positive
      cells in the substantia nigra (LD: -88%; PPX: -88%; controls:
      -86%), compared to lesioned mice without dopaminergic
      treatment. In conclusion, chronic dopaminergic stimulation
      with LD or PPX induced similar adaptive presynaptic changes
      in healthy mice, but no discernible changes in severely
      lesioned mice. These findings allow to more reliably
      interpret the results from clinical trials using neuroimaging
      of DAT as surrogate parameter.
description: Die zuvor durchgeführte klinische
      Studie CALM-PD (ParkinsonStudyGroup, 2002) untersuchte den
      Effekt einer Langzeittherapie mit Levodopa oder Pramipexol
      auf das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit mittels SPECT
      unter Verwendung des Dopamintransporter-Liganden [123I]β-CIT
      als Surrogat-Marker. Die [123I]β-CIT Bindung fiel in den
      Patienten, die Levodopa erhalten hatten, auf ein signifikant
      niedrigeres Niveau ab, als bei den Patienten, die Pramipexol
      erhalten hatten. Allerdings wurde dieses Ergebnis
      unterschiedlich interpretiert, zum einen als Ausdruck
      Levodopa-induzierter Neurotoxizität, zum anderen als
      Pramipexol-induzierte Neuroprotektion / -regeneration oder
      auch als lediglich medikamentös-induzierte Veränderung der
      Dopamintransporter-Verfügbarkeit. Um diese Fragestellung
      experimentell zu untersuchen, induzierten wir in Mäusen eine
      subtotale, bilaterale Läsion der Substantia nigra durch
      Injektion des Neurotoxins 6-Hydroxydopamin. Vier Wochen
      danach wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 20 Wochen
      oral mit Levodopa (100mg/kg/Tag), Pramipexol (3mg/kg/Tag)
      oder lediglich Wasser (Placebo) behandelt. Die Integrität der
      nigrostriatalen Projektion wurde in vivo wiederholt mittels
      [123I]FP-CIT SPECT gemessen, sowie nach Tötung der Tiere
      durch immunhistologische Untersuchung des Dopamintransporter
      und der Dopamin-synthetisierenden Tyrosinehydroxylase. In
      scheinlädierten Tieren zeigte sich, dass Levodopa ebenso wie
      Pramipexol sowohl die striatale FP-CIT Bindung (LD: -21%;
      PPX: -14%), als auch die TH-Immunreaktivität (LD: -42%, PPX:
      -45%) signifikant senkten. Gleichzeitig wurde die
      DAT-Immunreaktivität im Vergleich zu den Kontrolltieren ohne
      Dopamin-Therapie signifikant erhöht (LD: +42%; PPX +33%). In
      operierten Tieren mit 6-OHDA-Läsion hingegen hatten weder
      Levodopa noch Pramipexol einen signifikanten Einfluss auf das
      stabil reduzierte Niveau der FP-CIT SPECT-Bindung (LD: -66%;
      PPX: -66%; Placebo: -66%), die striatale TH-Immunreaktivität
      (LD: -70%, PPX: -72%; Placebo: -77%), die striatale
      DAT-Immunreaktivität (LD: -70%, PPX: -75%; Placebo: -75%)
      oder die Anzahl TH-positiver Zellen in der Substantia nigra
      (LD: -88%, PPX: -88%; Placebo: -86%) im Vergleich zu den
      Tieren ohne Dopamin-Therapie. Zusammenfassend zeigte sich,
      dass eine chronische dopaminerge Stimulation mit Levodopa
      oder Pramipexol ähnliche präsynaptische Anpassungsphänomene
      in gesunden Mäusen verursacht, allerdings keine erkennbaren
      Veränderungen in Mäusen mit ausgeprägter Läsion der
      nigrostriatalen dopaminergen Projektion. Die hier erzielten
      Ergebnisse ermöglichen eine verlässlichere Interpretation
      klinischer Studien, die Verfahren zur
      Dopamintransporter-Bildgebung als Surrogat-Parameter
      verwenden.