title: PASSED: Zusammenhang zwischen longitudinaler Hirnatrophie, pTau181-Konzentration im Liquor und kognitivem Abbau bei MCI- und SCI-Patienten der Erlanger Kohorte
Creators: name: Haas, Anna-Lena
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2024
Subjects: subject: Alzheimer Disease

description: Hintergrund und Ziele Die sogenannte ATN-Klassifikation der National Institute on Aging and Alzheimer´s Association (NIAA-AA) bezüglich der Biomarker-basierten Diagnosestellung der Alzheimer Krankheit („Alzheimer´s disease“, AD) umfasst drei verschiedene Kategorien: die Kategorie Amyloidopathie (A), unter anderem detektiert durch erniedrigte Amyloid Beta (Aβ) 42 gemessen im Liquor cerebrospinalis (Liquor) oder eines erniedrigten Quotienten aus Aβ42 zu Aβ40 im Liquor, die Kategorie Tauopathie (T), unter anderem gemessen durch den Anstieg von Tau mit phosphoryliertem Threonin an Position 181 (pTau181) im Liquor und die Kategorie Neurodegeneration (N), unter anderem beurteilt durch einen Anstieg des Gesamt-Tau („total Tau“, tTau) im Liquor oder durch Abnahme des Hippocampusvolumen (H), gemessen mittels Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT). Das Ergebnis verschiedener Studien zeigt, dass bei positivem Nachweis aller drei Biomarker, selbst bei zum Zeitpunkt der Erhebung klinisch unauffälligem Patienten, die Entstehung einer AD im Verlauf sehr wahrscheinlich ist. Individuen mit nachgewiesener Amylodiopathie (A+), verglichen zu den Biomarker Gruppen A-T+N± und A-T±N+, welche unter dem Namen „suspected non-Alzheimer disease pathopysiology“ (SNAP) zusammengefasst werden, scheinen sich schneller kognitiv zu verschlechtern und ein schnelleres Fortschreiten der Gehirnatrophie aufzuweisen [1]. In der vorliegenden Arbeit wird insbesondere die Gruppe mit positivem pTau181 Nachweis (A-T+N±) betrachtet, in vorherigen Studien bereits als pTau181 and Aβ surge with subtle deterioration (PASSED) Gruppe beschrieben. Es ist Ziel dieser Arbeit die A+T+N± und die A-T+N± sowie die A-T-N- als Kontrollgruppe, bezüglich der Entwicklung ihrer kognitiven Leistung, beurteilt mithilfe psychometrischer Testverfahren und bezüglich ihres Hirnvolumens und Hirnatrophie in „Alzheimer definierenden (Hirn)regionen“ zu vergleichen. Methoden Die 62 Patienten der Erlanger Kohorte erhielten bei Erstuntersuchung eine Lumbalpunktion und wurden anhand ihrer gemessenen Konzentrationen von Aβ42 bzw. des Verhältnisses von Aβ42 zu Aβ40 (A), von pTau181 (T) und tTau (N) im Liquor in die verschiedenen ATN- Gruppen (A-T+N±, A+T+N± und A-T-N- als Kontrollgruppe) eingeteilt. Im Rahmen der Erst- und Zweitvorstellung erfolgten zudem eine Neuropsychologische Testung und eine MRT-Bildgebung mit magnetization prepared rapid gradient echo (MPRAGE) Sequenz. Die neuropsychologische Testung der Erlanger Probanden bestand aus der deutschsprachigen Version der „Consortium to Establish a Registry for Alzheimer´s disease neuropsychological battery“ (CERAD-NB+). Die Ergebnisse der verschiedenen Biomarker Gruppen in den unterschiedlichen Subtests der CERAD-NB+, sowie die longitudinale Atrophie der grauen Substanz wurden mithilfe von Linear Mixed Models („Linear mixed-effect models“, LMM) einander gegenübergestellt und verglichen. Die longitudinalen Atrophiemuster beider Kohorten wurden mittels Voxel basierter Morphometrie („voxel-based morphometry“, VBM) der in MATLAP implementierten Cat12 Batterie der Neurouniversität Jena ermittelt. Um den linearen Zusammenhang zwischen der annualisierten Hippocampusatrophierate bzw. einer annualisierten benutzerdefinierte Region von Interesse („unbiased Region of Interest“, uROI)- Atrophierate und den pTau181 Spiegeln im Liquor zu analysieren, wurde die Korrelation nach Bravais-Pearson berechnet. Ergebnisse und Beobachtungen Bei Analyse der LMMs der CERAD-NB+ und der longitudinalen Atrophie im Hippocampus und der uROI der Erlanger Kohorte wies die A+T+N± Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe die signifikant schlechtesten Ergebnisse auf, während die PASSED Gruppe in der psychometrischen Verlaufsuntersuchung keine signifikante kognitive Verschlechterung im Vergleich aufwies. Sowohl in der A+T+N± Gruppe als auch in der A-T+N± Gruppe war die Höhe der pTau181 Konzentration im Liquor bei Erstbesuch mit der Hippocampusatrophie sowie der Atrophie in der uROI assoziiert. Eine signifikante Korrelation zwischen jährlicher Atrophierate im Hippocampus und der pTau181 Konzentration im Liquor konnte in der A+T+N± Gruppe beobachtet werden, während in der A-T+N± Gruppe die pTau181 Konzentration und die jährliche Veränderung des uROI Volumens signifikant positiv miteinander assoziiert waren. (Praktische) Schlussfolgerungen und Diskussion In den Ergebnissen dieser Arbeit zeigt sich, dass die A-T+N± im Vergleich zur Kontrollgruppe in keinem der psychometrischen Untertests der CERAD-NB+ signifikant schlechter abschneidet. In Verbindung mit den Ergebnissen der LMMs der Atrophieraten des Hippocampus und des uROI- Volumens, in welchen die A+T+N± Gruppe im Vergleich zur A-T+N± Gruppe und zur A-T-N- Gruppe die signifikant größte Atrophierate zeigt, unterstützt dies die Theorie eines, im Gegensatz zur A+T+N± Gruppe, mindestens langsameren, wenn nicht andersgearteten Krankheitsverlaufs. Zusätzlich weisen die Ergebnisse der Korrelationsuntersuchung darauf hin, dass im Gegensatz zur A+T+N± Gruppe das Fortschreiten der Neurodegeneration in der A-T+N± Gruppe nicht mit dem mittels pTau181 gemessenen Ausmaß der neuronalen Schädigung zusammenhängt. Die Unterschiede in der kognitiven und volumetrischen Entwicklung zwischen der PASSED-Gruppe und der A+T+N±-Gruppe deuten darauf hin, dass PASSED entweder nicht zum Spektrum der AD-Krankheit gehört oder einen zeitlich deutlich abweichenden Krankheitsverlauf aufweist. Unabhängig von der Rolle der PASSED Gruppe, sollten Amyloidopathie und Tauopathie, erfasst durch Liquor-Diagnostik, in der ATN-Klassifikation aufgrund divergierender Krankheitsverläufe je nach Konstellation der Biomarker, unterschiedlich gewichtet werden, um Betroffene entsprechend ihres Risikos und Stadiums bestmöglich zu unterstützen und der Genese angepasste, entsprechende Therapieoptionen zu entwickeln.