title: Towards next generation pharmacophore models
Creators: name: Garon, Arthur Philippe
Publisher: name: :none
Year: 2023

description: Beim computergestützten strukturbasierten Arzneimitteldesign werden Pharmakophormodelle häufig zur Unterscheidung zwischen aktiven und inaktiven Molekülen durch virtuelles Screening großer Datenbanken chemischer Verbindungen verwendet. Das Ziel dieser Dissertation ist es, die Anwendung der PharmakophorModellierung ausgehend von kristallographischen Einzelstrukturen auf neue, auf Molekulardynamik-Simulationen basierende Methoden im Bereich des Wirkstoffdesigns zu erweitern. Das Forschungsthema wird in sechs ausgewählten Publikationen aus der Arbeit zu dieser Dissertation vorgestellt. In der ersten Studie wurden Molekulardynamiksimulationen durchgeführt, um einen repräsentativen Satz von Strukturen aus 40 verschiedenen Protein-Ligand-Komplexen zu erhalten. Anschließend wurden aus den generierten Frames Pharmakophormodelle erstellt und gemäß einer Vektordarstellung ihrer Merkmale gefiltert. Schließlich wurden diese gefilterten Pharmakophor-Modelle für die Konsensbewertung virtueller Screening-Ergebnisse verwendet, um eine einzige verfeinerte Trefferliste als Vergleichsbasis zu den mit dem klassischen virtuellen Pharmakophor-Screening-Ansatz erzielten Ergebnis zu erhalten. In der zweiten Studie wurde ein gitterbasierter Ansatz entwickelt, um Pharmakophor-Merkmalsgitter von apo-site-Proteinbindungsstellen aus Molekulardynamik-Simulationen zu analysieren. In der dritten Studie wurde der Common-Hits-Ansatz (CHA), der in der ersten Publikation entwickelt wurde, für die Suche nach neuartigen Kir6-Kanal-Inhibitoren angewendet. Auf der Grundlage der Analyse von Pharmakophoren, die aus Molekulardynamik-Simulationen extrahiert wurden, wurden Karten der Wechselwirkungen von Pharmakophor-Merkmalen erstellt, um wichtige Bindungswechselwirkungen zwischen einem bekannten Liganden und dem Protein hervorzuheben. In der vierten Studie wurde die CHA-Methode eingesetzt, um neue mögliche Startpunkte für die Entwicklung von Wirkstoffen gegen das Dengue Virus zu identifizieren. Mehrere entsprechende Bindestellen aus dem Proteom dieses Virus wurden untersucht, und die ausgewählten Verbindungen in vivo getestet, um die Ergebnisse der in-silico-Experimente zu bestätigen. In der fünften Studie wurden die CHA-Methode sowie ein Docking-basierter Konsensus-Ansatz an gewissen SARS COV-2-Virusproteinen durchgeführt, um die Identifizierung potenzieller Inhibitoren zu unterstützen. In der sechsten Studie wurde die CHA-Methode von einer automatisierten Methode des virtuellen Screenings auf eine graphenbasierte Darstellung der Bindungsmodi der Protein- und Ligandenkomplexe der Human Hexokinase IV erweitert. Dies ermöglichte eine detailliertere Auswahl von Pharmakophor-Modellen für das virtuelle Screening-Konsens-Scoring sowie die Erstellung eines neuen Tools zur Untersuchung von Pharmakophor-Bindungsmodi auf der Grundlage eines Pharmakophor-Merkmalsdiagramms. Insgesamt unterstreichen die in dieser Dissertation beschriebenen Methoden und ihre Anwendungen den Nutzen der pharmakophormodellbasierten Analyse von Molekulardynamiksimulationen. Diese Methoden liefern nicht nur statistisch bessere Ergebnisse als das klassische pharmakophorbasierte virtuelle Screening, sondern erweitern auch die Sicht auf den Merkmalsraum von Pharmakophoren und ermöglichen neue Einblicke in die Darstellung von Pharmakophormerkmalen außerhalb der statischen Modelle.
description: In computer-assisted structure based drug design, pharmacophore models are often used for discrimination between active and inactive molecules via virtual screening of large chemical compound databases. The objective of this thesis is to extend the application of pharmacophore modeling starting from single crystallographic structure to new molecular dynamics simulation based methods in the field of drug design. The research topic is presented in six selected publications from the work performed during this thesis. In the first study, molecular dynamics simulations were performed to obtain a representative set of structures from 40 distinct protein-ligand complexes. Then, pharmacophore models were produced from the generated frames and filtered according to a vector representation of their features. Finally, these filtered pharmacophore models were used for consensus scoring of virtual screening results in order to obtain a single refined hit list to compare to the classical pharmacophore virtual screening approach. In the second study, a grid base approach was developed to observe pharmacophore features grids of apo-site protein binding sites out of molecular dynamics simulations. In the third study, the common hits approach (CHA) developed in the first reviewed publication was applied to the selection of the Novel Kir6 channel inhibitors. Pharmacophore feature interactions maps were generated based on the analysis of pharmacophore extracted from molecular dynamics simulations to highlight key binding interactions between a known ligand and the protein. In the fourth study, the CHA was applied to identify new active compounds against the Dengue virus. Several active sites were investigated, and the selected compounds were tested in vivo to confirm the in silico experiments. In the fifth study, the CHA as well as a docking-based consensus approach were performed simultaneously toward the SARS-COV-2 virus proteins in order to help identify potential inhibitors. In the sixth study, the CHA was extended from an automated method of virtual screening to a graph-based representation of the binding modes of the protein and ligand complexes of the Human Hexokinase IV. This enabled a more detailed selection of pharmacophore models for virtual screening consensus scoring as well as the creation of a new tool to explore pharmacophore binding modes based on a pharmacophore feature graph. Overall, the methods and their applications described in this thesis highlight the benefit of using pharmacophore model-based analysis of molecular dynamics. In addition to providing statistically better results than the classical pharmacophore-based virtual screening, these methods expand the view of the pharmacophore feature space and allow new insights of the pharmacophore features representations outside of static models.