title: Etrolizumab-s induziert keine residuale Migration regulatorischer T-Zellen
Creators: name: Schweda, Anna
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2025

description: Hintergrund und Ziele In Deutschland leiden rund 400.000 Menschen an den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Die Pathogenese dieser Erkrankungen ist komplex und nicht vollständig geklärt. In vielen Fällen gestaltet sich eine adäquate Therapieeinstellung als schwierig: Patienten sprechen auf die Therapie nicht an, müssen diese aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen abbrechen oder es kommt im Verlauf zu einem Wirkungsverlust. Seit Jahren gewinnen Biologika als mögliche Therapiealternativen zunehmend an Bedeutung. Ein Vertreter dieser Gruppe, der monoklonale anti-α4β7-Integrin-Antikörper Vedolizumab, hemmt T-Zellen an der α4β7-abhängigen Migration aus dem Blut in das Darmgewebe und hat sich als Therapiestrategie bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen etabliert. In unserer Arbeitsgruppe wurde gezeigt, dass Vedolizumab dosisabhängig signifikant unterschiedliche Effekte auf T-Zell-Untergruppen hat und sich daraus ein ideales therapeutisches Fenster ergibt, bei dem anti-inflammatorische regulatorische T-Zellen noch in das Darmgewebe eindringen können, während pro-inflammatorische Effektor-T-Zellen nahezu vollständig geblockt werden. Der anti-β7-Integrin-Antikörper Etrolizumab blockiert neben diesem „Homing“ zusätzlich die αEβ7-abhängige Retention von T-Zellen im Darmgewebe und galt aufgrund dieses dualen Wirkmechanismus als vielversprechend. Aktuelle Phase-III-Studien lieferten jedoch überraschenderweise enttäuschende Ergebnisse. Das Ziel dieser Arbeit war es, herauszufinden, ob die bei Vedolizumab beobachteten Effekte auf verschiedene T-Zell-Populationen auch auf Etrolizumab zutreffen, um so zur Klärung der Ergebnisse aus Phase-III-Studien beizutragen. Methoden Für unsere Versuche verwendeten wir den Etrolizumab-Surrogat-Antikörper (Etrolizumab-s) FIB504 und setzten diesen in unterschiedlichen Dosierungen ein. Die für unsere Experimente benötigten T-Zellen gewannen wir mittels Zellisolation aus dem Blut von gesunden Probanden sowie von an Morbus Crohn beziehungsweise Colitis ulcerosa erkrankten Patienten, die zuvor nicht mit Vedolizumab therapiert worden waren. Um einerseits die Bindung von Etrolizumab an regulatorische und Effektor-T-Zellen und andererseits den Einfluss des Medikaments auf die Zellwanderung zu untersuchen, nutzten wir neben der Durchflusszytometrie auch dynamische Adhäsions- und Transmigrationsassays. Zusätzlich verwendeten wir die Durchflusszytometrie, um eine β1- und PI16-positive Untergruppe bei den regulatorischen T-Zellen zu identifizieren und diese auf Resistenz gegenüber Etrolizumab-s zu untersuchen. Ergebnisse und Beobachtungen Im Gegensatz zu Vedolizumab beobachteten wir nur minimale Unterschiede in der Bindung von Etrolizumab-s an regulatorische und Effektor-T-Zellen. Ebenso wurde die dynamische Adhäsion und Transmigration bei relevanten Konzentrationen nicht wesentlich unterschiedlich beeinflusst. Die β1- und PI16-positiven Zellen zeigten nur bei niedrigen, klinisch nicht-relevanten Dosierungen eine Resistenz gegenüber Etrolizumab-s. Schlussfolgerung Die beobachteten Effekte von Vedolizumab auf T-Zellen von Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ließen sich mit Etrolizumab-s nicht reproduzieren. Den Vorteil, bei bestimmten Dosierungen eine nahezu ausschließliche Blockade der Migration von pro-inflammatorischen T-Zellen zu bewirken, scheint Etrolizumab-s somit nicht zu teilen. Folglich könnte unter Etrolizumab trotz einer insgesamt reduzierten T-Zell-Rekrutierung ein Ungleichgewicht zugunsten pro-inflammatorischer Effektor-T-Zellen im entzündeten Darm bestehen bleiben. Diese Erkenntnisse können dazu beitragen, die aktuellen Ergebnisse der Phase-III-Studien zu erklären.