title: Entwicklung von Biarylalkylcarbonsäure- und Indol-Derivaten als potentielle anthelminthische Wirkstoffe gegen Schistosoma mansoni
title: Development of biarylalkylcarboxylic acid and indole derivatives as potential anthelmintic agents against Schistosoma mansoni
titleType: AlternativeTitle
Creators: name: Reul, Silva
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2024
Subjects: anthelminthics
Anthelminthika
Indole
drug
Synthese
Biarylalkylcarbonsäuren
Parasiten
Schistosomiasis
Chemistry &amp; allied sciences
Chemie
synthesis
biarylalkyl carboxylic acids

description: Schistosomiasis ist eine parasitäre Erkrankung, die jährlich für mehr als 11.792 Todesfälle und etwa 230 Millionen Infektionen beim Menschen verantwortlich ist. Die Erkrankung wird durch Trematoden der Gattung Schistosoma verursacht und von der WHO als vernachlässigte Tropenkrankheit (NTD) eingestuft. Sie ist in 78 Ländern endemisch, darunter Regionen Afrikas, im Nahen Osten und in Teilen Südamerikas. Die Behandlung erfolgt derzeit fast ausschließlich mit Praziquantel (PZQ). Impfstoffe stehen bisher nicht zur Verfügung. Dadurch steigt die Gefahr einer Resistenzentwicklung gegen PZQ. Die Entwicklung neuer Wirkstoffe ist daher dringend notwendig. Die Arbeitsgruppe von Prof. Grevelding hat die schistosomale Aldose-Reduktase (SmAR) als potentielles Target in Schistosoma mansoni identifiziert. Auf dieser Grundlage wurden Inhibitoren der humanen Aldose-Reduktase mit einer Biarylalkylcarbonsäure-Struktur in vitro an adulten S. mansoni getestet. Antischistosomale Aktivität wurde bei einer Konzentration von 100 μM beobachtet. Die ersten Verbindungen dienten als Ausgangspunkt für die weitere Entwicklung von Verbindungen mit einer Biarylalkylcarbonsäure-Struktur. Die Arbeiten von P. Mäder und A. Peter Ventura in der Arbeitsgruppe von Prof. Schlitzer führten zur Identifizierung von Verbindungen mit einer in vitro-Aktivität bei 10 μM. Die Entwicklung von strukturell verwandten Biarylalkylcarbonsäure-Derivaten als mögliche Anthelminthika wurde in der vorliegenden Arbeit fortgesetzt. Im ersten Teil der Arbeit lag der Schwerpunkt auf der Synthese von Biarylalkylcarbonsäure-Derivaten durch Modifikationen, die in den vorangegangenen Arbeiten nicht oder nur unzureichend behandelt worden waren. Eine Weiterentwicklung der Sulfonsäureester-Derivate, die in der vorangegangenen Arbeit zu der aktivsten Verbindung geführt hatten, wurde durchgeführt. Die Untersuchung der Struktur-Wirkungs-Beziehung dieser Verbindungen führte zu drei aromatischen Sulfonsäureestern mit ähnlicher Aktivität bei 10 μM. Die Modifizierung der Carbonsäure-Struktur zu einem basischen Amin führte zu einem deutlichen Aktivitätsverlust. Eine Reihe weiterer Modifikationen des Biarylalkylcarbonsäure-Motivs führte zu keiner weiteren Steigerung der antischistosomalen Aktivität. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Fokus auf das Target der schistosomalen Aldose-Reduktase (SmAR) gelegt. In enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Grevelding wurde die Entwicklung eines neuartigen Inhibitors der SmAR fokussiert. Aufgrund des Fehlens einer Kristallstruktur des schistosomalen Enzyms sollte ein Homologiemodell als Grundlage für den geplanten strukturbasierten Ansatz zur Entwicklung eines potentiellen SmAR-Inhibitors dienen. Der erste Schritt war daher die Validierung des Homologiemodells. Dabei zeigte sich, dass das Homologiemodell keine verlässliche Grundlage für die Entwicklung eines potentiellen Inhibitors bietet. Stattdessen wurde im Folgenden ein Liganden-basierter Ansatz verfolgt. Dieser basierte auf 1H-Indol-1-essigsäure, einem Inhibitor der humanen Aldose-Reduktase (hAR). Eine umfassende Untersuchung der Struktur-Aktivitäts-Beziehung dieses Indol-Motivs umfasste (1) die Einführung verschiedener Substituenten, (2) die Erweiterung des Indol-Restes durch anellierte aliphatische und aromatische Zyklen, (3) den Ersatz des Indol-Restes, (4) die Variation der Kettenlänge der Essigsäure-Struktur und (5) die Überführung der Carboxyl-Gruppe in Carbonsäureamide. Wiederholte Synthese- und Testzyklen der resultierenden Verbindungen an der SmAR und hAR lieferten wichtige Erkenntnisse für die weitere Strukturentwicklung. Anschließend wurden die IC50-Werte der besten Verbindungen bestimmt. Für den potentesten Inhibitor wurde ein IC50-Wert im niedrig mikromolaren Bereich ermittelt (IC50 = 27.21 μM). Zusätzlich wurden die Verbindungen an adulten S. mansoni getestet. Trotz der guten inhibitorischen Eigenschaften einiger SmAR-Inhibitoren zeigten die Verbindungen nur eine geringe antischistosomale Aktivität. Dies könnte ein Hinweis darauf sein, dass die SmAR kein geeignetes Target für die Entwicklung neuer antischistosomaler Wirkstoffe darstellt.