Effiziente Fluidphasentheorie für Protonierungsprozesse in komplexen Systemen
Creators: name: Heil, Jochen
Publisher: name: Technische Universität Dortmund
Year: 2016
Subjects: subject: Solvatation
subject: 3D RISM
subject: Quantenchemie
subject: pKa
subject: Tautomere
subject: 540

description: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden effiziente Methoden entwickelt, um den Protonierungszustand kleiner Moleküle in der Bindetasche von Proteinen mittels physikbasierter computergestützter Berechnungen in Form der Embedded-Cluster Reference Interaction Site Model- (EC-RISM-) Methode zu charakterisieren, die quantenchemische Berechnungen mit einem Modell zur Quantifizierung von Lösungsmitteleffekten („Solvatationsmodell“) auf Basis der 3D Reference Interaction Site Model (3D-RISM-) Integralgleichungstheorie verknüpft. Hierzu waren zwei verschiedene Arten von Herausforderungen zu überwinden: Um den Zeitaufwand für die Berechnungen akzeptabel zu halten mussten die verwendeten Computerprogramme beschleunigt werden und für die Beschreibung komplexer Protonierungsszenarien musste ein für die EC-RISM-Methode adäquates theoretisches Fundament gefunden werden. Um diesen Herausforderungen zu begegnen wurden der Quellcode des 3D-RISM-Lösers parallelisiert und optimiert, ein schnelles Summationsverfahren aus dem Bereich der Partikelsimulation für 3D-RISM adaptiert, aufwendig zu berechnende langreichweitige Realraumterme für die Berechnung thermodynamischer Observablen von großen uniformen 3D-Gittern auf für die Computerauswertung vorteilhafte radiale logarithmische Gitter verlagert und ein adaptives Verfahren zur Reduktion der Anzahl der für EC-RISM benötigten 1 Elektronenintegrale, ein EC-RISM-Quantenmechanik/Molekülmechanik- (QM/MM-) Verfahren sowie ein statistisch-mechanischer Formalismus zur Behandlung gekoppelter Ionisierungs- und Tautomerengleichgewichte auf der Basis von Gibbs-Energien entwickelt. Im EC-RISM-QM/MM-Verfahren können Systeme mit tausenden Atomen wie z.B. Protein-Ligand-Komplexe traktiert werden, da die Teile dieser Systeme, die vom Ort reaktiver Veränderungen weiter entfernt sind, mit Hilfe einfacher klassischer Kraftfelder beschrieben werden. Mit dem statistisch-mechanischen Formalismus kann der jeweilige Anteil unterschiedlich protonierter chemischer Spezies in Abhängigkeit des pH-Werts berechnet werden. Die Methodik wurde anhand mehrerer unterschiedlicher Testsysteme mit zunehmender Komplexität validiert. Als Anwendungsbeispiel wurde der Protonierungszustand von Pteroinsäure im Komplex mit dem stark toxischen Protein Rizin charakterisiert.
description: The present thesis deals with the creation of efficient methods for the characterization of protonation states of small molecules inside the binding pockets of proteins using physics-based computer-assisted calculations with the Embedded-Cluster Reference Interaction Site Model- (EC-RISM-) method which couples quantum-chemical calculations with a model for the quantification of solvent effects („solvation model“) based on 3D Reference Interaction Site Model (3D RISM) integral equation theory. For achieving this objective, two different types of obstacles needed to be overcome: To keep computing times reasonable, the computer codes needed acceleration and a statistical-mechanical formalism adequate for EC-RISM needed to be developed. To this end, the 3D RISM software was parallelized and optimized, a fast summation technique from the area of particle simulations was adapted for 3D RISM, computationally expensive long-range real-space terms needed to compute thermodynamic observables were shifted from uniform 3D grids to computationally expedient radial logarithmic grids and an adaptive method to reduce the number of 1-electron-integrals needed for EC-RISM, an EC-RISM-Quantum Mechanics/Molecular Mechanics- (QM/MM-) method as well as a statistical-mechanical framework for the treatment of coupled ionization and tautomerization equilibria was developed. The EC-RISM-QM/MM-method can be used to treat systems containing thousands of atoms like e.g. protein-ligand-complexes since parts of the system far removed from the place of reactive events can be described using simple force-fields. Using the statistical-mechanical framework, we proceed to calculate the fractions of different chemical species exhibiting diverse protonation pattern as a function of pH. The methodology was validated on several test systems with increasing complexity. As an application, the protonation state of pteroic acid in complex with the highly toxic protein ricin was characterized.