title: Nerve Growth Factor (NGF): a pro-fibrotic factor in experimental chronic allergic airway inflammation
title: Nerve Growth Factor (NGF): ein pro-fibrotischer Faktor im Modell der chronisch allergischen Atemwegsentzündung
Creators: name: Kilic, Ayse
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: Fibrose
allergic asthma
Allergisches Asthma
Kollagen
collagen
Nervenwachstumsfaktor
nerve growth factor
Medizin, Gesundheit
airway remodeling

description: Excessive extra cellular matrix
      deposition is a disease limiting process in various chronic
      inflammatory diseases and is associated with loss of organ
      function. In bronchial asthma exaggerated matrix deposition
      leads to subepithelial fibrosis in the airways and
      contributes to lung function decline in the progression of
      the disease. This fibrotic response is thought to result from
      repetitive injury-repair cycles upon tissue damage and is
      considered as imperfect wound healing. Growth factors, which
      are secreted by damaged epithelial cells and inflammatory
      cells upon allergen provocation, orchestrate the subsequent
      repair process at wound sites. In chronic inflammatory
      conditions the augmented expression of these factors is found
      to drive this pathological process. During allergic airway
      inflammation Nerve Growth Factor (NGF) levels are elevated.
      The identification of the airway epithelium as a major
      cellular source for NGF and the documented wound healing
      properties of this molecule in airway epithelial cells and
      lung fibroblasts, led to the hypothesis that NGF contributes
      to deregulated repair-processes in the chronic allergic
      inflamed lung. To investigate this, mouse models of acute and
      chronic allergic airway inflammation were utilized, where
      structural changes were seen to be accompanied by augmented
      NGF levels. Functional blocking of NGF in experimental
      chronic asthma markedly prevented subepithelial fibrosis.
      Conversely, transgenic over-expression of NGF in murine
      airways (NGF-Tg) was seen to alter airway wall morphology and
      lung physiology. Peribronchial collagen deposition in NGF-Tg
      mice developed in the absence of an inflammatory response and
      unaltered transforming growth factor (TGF) β1 levels.
      Studies, aiming the delineation of the NGF receptor and
      signalling pathway important for collagen production, were
      conducted. In vivo and in vitro data clearly demonstrated the
      importance of the NGF receptor tropomyosin related kinase
      (Trk) A and not p75NTR in collagen expression. Furthermore,
      NGF/TrkA signalling was seen to involve p38 MAPK independent
      of the TGFβ1/mothers against decapentaplegic homolog (SMAD)
      pathway. These data demonstrate for the first time the
      pro-fibrotic activity of NGF in chronic allergic airway
      inflammation and provide evidence for a novel pathway for
      collagen deposition, which relies on NGF and TrkA
      signalling.
description: Die Gewebsfibrosierung, als ein
      Charakteristikum vieler chronisch entzündlicher Erkrankungen,
      wird mit der Beeinträchtigung der Organfunktion assoziiert.
      Sie wird als unvollständiger Reparaturversuch des Gewebes auf
      einen chronischen Entzündungsreiz verstanden. Beim
      allergischen Asthma manifestiert sich diese Fibrose im
      subepithelialen Bereich der Atemwege und trägt zur
      Verschlechterung der Lungenfunktion über die Progression der
      Erkrankung bei. Wachstumsfaktoren, die auf einen
      Entzündungsreiz hin von verletzten Epithel- und
      Entzündungszellen freigesetzt werden, dirigieren den sich
      anschließenden Reparaturversuch des Gewebes. Eine gesteigerte
      Expression dieser Faktoren im chronisch entzündeten Gewebe
      gilt als Ursache dieser Fibrosierung. Während der
      allergischen Atemwegsentzündung wird Nerve Growth Factor
      (NGF) sowohl vom Epithel als auch von Entzündungszellen in
      erhöhten Mengen produziert. Die dokumentierten
      wundheilungsfördernden Eigenschaften von NGF führten zu der
      Hypothese, dass NGF an der deregulierten Wundheilung
      beteiligt ist. Im Rahmen dieser Arbeit konnte erstmals die
      Rolle von NGF bei Fibrosierungsprozessen in der chronisch
      allergischen Atemwegsentzündung aufgezeigt werden. In
      Modellen der akuten und chronisch allergischen
      Atemwegsentzündung konnten, die strukturellen Veränderungen
      begleitend, erhöhte NGF-Konzentrationen nachgewiesen werden.
      Die Neutralisierung von NGF im Modell der chronisch
      allergischen Atemwegsentzündung der Maus blockierte die
      Bildung der subepithelialen Fibrose. In einem umgekehrten
      Ansatz konnten durch die selektive Überexpression von NGF in
      Atemwegsepithelien (NGF-Tg) strukturelle Veränderungen in den
      Atemwegen, die sich auf die Lungenphysiologie auswirkten,
      beobachtet werden. Die peribronchiale Fibrose in den
      Atemwegen NGF-Tg Mäuse bildete sich in Unabhängigkeit von
      einer lokalen Entzündung und unveränderten Transforming
      Growth Factor (TGF)β1-Konzentrationen aus. Sowohl in vivo-
      als auch in vitro- Experimente zeigten, dass NGF diesen
      Effekt über die Aktivierung des Rezeptors tropomyosin related
      kinase (Trk) A und nicht p75NTR vermittelte. Der
      identifizierte TGFβ1/mothers against decapentaplegic homolog
      (SMAD) unabhängige Signalweg über TrkA und p38 MAPK belegt
      die pro-fibrotische Aktivität von NGF. Damit konnte ein neuer
      Mechanismus zur Kollageninduktion, welcher auf der
      Aktivierung des NGF/TrkA Signalwegs beruht, identifiziert
      werden.