title: Der Einfluss des Chromatin-remodellierenden PBAF-Komplexes auf die Differenzierung von myelinisierenden Gliazellen der Maus
Creators: name: Waldhauser, Vanessa
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2024

description: Myelinisierende Gliazellen isolieren die Axone und ermöglichen die saltatorische Reizweiterleitung im Nervensystem. Die engmaschige Regulation der Differenzierung von myelinisierenden Gliazellen erfolgt nicht nur über ein Netzwerk aus Transkriptionsfaktoren, sondern auch durch Remodellierung des Chromatins. Bisher wurden nur wenige Chromatin-remodellierende Komplexe in der Entwicklung der beiden Typen von Myelin-produzierenden Gliazellen, den Schwann-Zellen im peripheren Nervensystem und den Oligodendrozyten im zentralen Nervensystem, untersucht. Brg1, die Energie-generierende Untereinheit im BAF- und PBAF-Chromatin-remodellierende Komplex, wird für die Differenzierung von unreifen Schwann-Zellen zu reifen, myelinisierenden Schwann-Zellen benötigt. In Oligodendrozyten führt die Brg1-Deletion zu Defekten in der terminalen Differenzierung der Zellen. Es werden geringere Zahlen an reifen Oligodendrozyten generiert, und die Myelingenexpression ist vermindert. Zu welchen Teilen sich die Funktionen von Brg1 auf seine Aktivität im BAF- oder PBAF-Komplex zurückführen lassen, wurde bisher nicht untersucht. Für ein besseres Verständnis der selektiven Funktionen des PBAF-Komplexes in der Entwicklung von Schwann-Zellen und Oligodendrozyten wurde in der vorliegenden Arbeit die PBAF-spezifische Untereinheit Pbrm1 deletiert. Im PNS zeigt die Pbrm1-Deletion in Schwann-Zell-Vorläuferzellen, dass der PBAF-Komplex keinen wesentlichen Einfluss auf die Schwann-Zell-Entwicklung und -Differenzierung hat. Die Zahlen an unreifen, promyelinisierenden sowie reifen Schwann-Zellen blieben unverändert zur Kontrolle. Im Rückenmark führt die Pbrm1-Deletion in späten oligodendroglialen Vorläuferzellen zu keinerlei Änderungen in der oligodendroglialen Entwicklung. Hingegen resultiert der Verlust von Pbrm1 in frühen oligodendroglialen Vorläuferzellen in einer reduzierten Anzahl an prämyelinisierenden Oligodendrozyten. Als Folge ist auch die Anzahl an reifen Oligodendrozyten nach der terminalen Differenzierung verringert. Neben der Differenzierung ist zudem die Proliferation transient in der ersten postnatalen Woche beeinträchtigt. Diese Ergebnisse führen zu der Schlussfolgerung, dass der PBAF-Komplex die oligodendrogliale Entwicklung hauptsächlich während des Übergangs von oligodendroglialen Vorläuferzellen zu prämyelinisierenden Oligodendrozyten beeinflusst. Im Hinblick auf die zuvor beobachteten Defekte in der Differenzierung von Schwann-Zellen und Oligodendrozyten in Brg1-Knockoutmäusen lässt sich folgern, dass der PBAF-Komplex für nur wenige der Brg1-abhängigen Effekte während der Entwicklung von myelinisierenden Gliazellen verantwortlich ist.
description: Myelinating glial cells are essential for the insulation of axons and permit the saltatory conduction of electric stimuli in the nervous system. The tight regulation of the differentiation of these cells is not only under control of a transcriptional network but also associated with changes in the state of the chromatin. So far, only few chromatin remodeling complexes have been investigated in the development of the two types of myelin-producing glial cells, the Schwann cells in the peripheral and the oligodendrocytes in the central nervous system. Brg1, as energy generating subunit of the BAF and the PBAF chromatin remodeling complexes, is required for the differentiation of immature Schwann cells into mature, myelinating Schwann cells. In oligodendrocytes, Brg1 deletion causes defects in the terminal differentiation of these cells. As consequence, lower numbers of mature oligodendrocytes are generated, resulting in reduced myelin gene expression. To what extent Brg1 exerts its function as part of the BAF or PBAF complex, has not been studied so far. To shed light onto the selective functions of the PBAF complex in Schwann cell and oligodendrocyte development, the PBAF-specific subunit Pbrm1 was deleted in the present study. In the PNS, Pbrm1 deletion in Schwann cell precursors demonstrates that the PBAF complex has no major effect on Schwann cell development and differentiation. The numbers of immature, promyelinating and mature Schwann cells remain unaffected. In the spinal cord, Pbrm1 deletion in late oligodendroglial progenitor cells does not lead to any changes in oligodendroglial development. In contrast, loss of Pbrm1 in early oligodendroglial progenitor cells results in reduced numbers of pre-myelinating oligodendrocytes. As a consequence, the number of mature oligodendrocytes is also reduced after terminal differentiation. Beside differentiation, oligodendroglial proliferation is also transiently impaired in the first postnatal week. These findings lead to the conclusion that the PBAF complex exerts its influence on oligodendroglial development mainly during the transition from oligodendroglial progenitor cells to pre-myelinating oligodendrocytes. In view of the previously observed differentiation defects of Schwann cells and oligodendrocytes in Brg1 knockout mice, it can be concluded that the PBAF complex mediates only few of the Brg1-dependent effects during the development of myelinating glial cells.