Κλινική και ανοσολογική μελέτη της επίδρασης των βιολογικών παραγόντων στη Νεανική Ιδιοπαθή Αρθρίτιδα
Creators: name: Διάφα, Κωνσταντίνα Σ.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2011
Subjects: Νεανική Ιδιοπαθής Αρθρίτιδα
Βιολογικοί παράγοντες
Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα
Λειτουργικότητα λεμφοκυττάρων
Juvenile Idiopathic Arthritis
Biologic agents
Safety and efficacy
T cell proliferation response

description: Σκοπός της μελέτης. α) Να εκτιμήσουμε την μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των βιολογικών παραγόντων σε ασθενείς με Νεανική Ιδιοπαθή Αρθρίτιδα (ΝΙΑ) και β) να διερευνήσουμε την επίδραση των αντι-TNF παραγόντων στη λειτουργικότητα των ενεργοποιημένων Τ λεμφοκυττάρων. Υλικό. Μελετήθηκαν 69 ασθενείς με ΝΙΑ (2-17 ετών), (99 θεραπευτικές συνεδρίες), ως προς την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των infliximab, etanercept, adalimumab και του anakinra. Σε 13/69 ασθενείς (3-20 ετών) υπό etanercept ή adalimumab και 24 ασθενείς με ΝΙΑ και συμβατική θεραπεία (2,5-16 ετών), μελετήθηκε η λειτουργικότητα των ενεργοποιημένων λεμφοκυττάρων πριν και μετά την αντι-TNF θεραπεία. Μέθοδοι. Οι ασθενείς υποβάλλονταν σε συγκεκριμένα χρονικά διαστήματα σε εργαστηριακό (αιματολογικό, βιοχημικό, ανοσολογικό), ακτινολογικό, καρδιολογικό και οφθαλμολογικό έλεγχο. Για την εκτίμηση της ασφάλειας καταγράφονταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες. Η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας βασίσθηκε στα κριτήρια ACRped 30, 50, 70, 90 και 100. Ο βαθμός της ακτινολογικής βλάβης εκτιμήθηκε με το Poznanski score. Προσδιορίστηκαν με κυτταρομετρία ροής, πριν από, 12 και 24 μήνες μετά τη θεραπεία, το ποσοστό των ολικών Β (CD19+) και Τ (CD3+) κυττάρων και των υποπληθυσμών τους (CD3+CD4+, CD3+CD8+), καθώς και οι δείκτες ενεργοποίησης CD69, CD71, CD25, HLA-DR στα CD3+ Τ κύτταρα. Η λειτουργικότητα των λεμφοκυττάρων ελέγχθηκε με την εκτίμηση της βλαστογενετικής μεταμόρφωσής τους υπό την επίδραση μιτογόνων ουσιών. Αποτελέσματα. Ως προς την ασφάλεια, συνήθεις λοιμώξεις εμφανίστηκαν σε 24/99 θεραπευτικές συνεδρίες (24,2%), σοβαρές λοιμώξεις σε 3/99 (3%) ενώ σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε 4/99 (4%) θεραπευτικές συνεδρίες (κυρίως του infliximab). Μία ασθενής κατέληξε από ακαθόριστη λοίμωξη. Νέα μόνιμα αυτοαντισώματα ανιχνεύθηκαν σε 8/69 ασθενείς (11,6%). Σε 5/69 ασθενείς υπό etanercept (4/5) ή adalimumab (1/5) πρωτοεμφανίστηκε ιριδοκυκλίτιδα. Ως προς την αποτελεσματικότητα, όσον αφορά στο infliximab, στο τέλος του 2ου έτους όλοι οι ασθενείς υποτροπίασαν. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με etanercept και από τον 1ο μέχρι και τον 5ο χρόνο τα ποσοστά επίτευξης ACRped 50 ήταν αντίστοιχα: 86,4%, 91,9%, 90,1%, 86,7% και 85,7%. Tα αντίστοιχα ποσοστά για το adalimumab από τον 1ο μέχρι και τον 4ο χρόνο ήταν: 85,29%, 79,31%, 91,67% και 88,9%. Οι τρεις ασθενείς που έλαβαν anakinra εμφάνισαν ύφεση διάρκειας 2 ετών. Ακτινολογικά, η μέση μεταβολή στο Poznanski score ήταν +0,05 μονάδες, που υποδηλώνει ότι όλοι οι ασθενείς εμφάνισαν βελτίωση. Οι 22/69 ασθενείς (32%) μεταπήδησαν από τον έναν αντι-TNF παράγοντα στον άλλον και 26,1% διέκοψαν λόγω ύφεσης. Oι 8/12 ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ και αντι-TNF θεραπεία πέτυχαν τουλάχιστον ACRped 50-70 ενώ οι 4/12 είχαν φτωχή απάντηση. Ως προς τη λειτουργικότητα των Τ λεμφοκυττάρων, οι τιμές των CD3+CD69+ και CD3+CD71+ Τ κυττάρων ήταν συγκρίσιμες μεταξύ των ασθενών με συμβατική και με αντι-TNF θεραπεία τόσο πριν όσο και μετά 12 μήνες θεραπείας (p&gt;0.05). Οι τιμές των CD3+CD25+ και CD3+HLA-DR+ T κυττάρων ήταν αυξημένες πριν την αντι-TNF θεραπεία και ελαττώθηκαν σημαντικά 24 μήνες μετά (p&lt;0.01). Tο % ποσοστό των CD3+ Τ κυττάρων που βρίσκονταν στην S-φάση (φάση σύνθεσης) ήταν και στις δύο ομάδες χαμηλότερο σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες πριν και 24 μήνες μετά τη θεραπεία (p&gt;0.05). Συμπεράσματα. Το infliximab αποδείχθηκε «ακατάλληλο» για μακροχρόνια χορήγηση σε παιδιά με ΝΙΑ. Οι άλλοι 2 αντι-TNF παράγοντες etanercept και adalimumab αποδείχθηκαν μακροπρόθεσμα ασφαλείς και αποτελεσματικοί. Το anakinra εμφάνισε ικανοποιητική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Ωστόσο, απαιτείται συνεχής επαγρύπνιση για το ενδεχόμενο της εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων. Τέλος, οι αντι-TNF παράγοντες ελάττωσαν το ποσοστό των ενεργοποιημένων CD3+ Τ κυττάρων, αλλά δεν αποκατέστησαν τη λειτουργικότητά τους πιθανότατα λόγω του φαινομένου της «ανοσογήρανσης».
description: Aim of the study. a) To evaluate the long-term safety and efficacy of biologic agents in patients with Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) and b) to investigate the impact of anti-TNFs on T cell activation and proliferation response. Material. The safety and efficacy of infliximab, etanercept, adalimumab and anakinra were assessed in 69 patients (99 sessions) with JIA, aged 2-17 years. The impact of anti-TNFs on T cell function was studied in 24 JIA patients under conventional therapy (2.5-16 yrs) and 13 JIA patients under anti-TNFs (3-20 yrs). Methods. The periodic assessment pre- and post-treatment included hematology, biochemistry, immunology, radiology, cardiology and ophthalmology work-ups. The safety analysis included the registration of adverse events (AEs). Efficacy was assessed using the criteria of the American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30, 50, 70, 90 and 100 for disease improvement. Radiographic joint damage was scored according to the Poznanski score. The percentage of total B (CD19+) and T (CD3+) cells, the T cells populations CD3+CD4+, CD3+CD8+ and the activation markers CD69, CD71, CD25 and HLA-DR of CD3+ T cells were determined using flow cytometry. Lymphocyte proliferation was induced in vitro by mitogens. This method evaluates the lymphocyte activation and proliferation response. Results. Common infections were recorded in 24/99 sessions (24.2%), serious infections in 3/99 (3%) and serious AEs in 4/99 sessions (4%) mainly during infliximab therapy. One patient died due to an infection of unknown etiology. New persistent autoantibodies were detected in 8/69 patients (11.6%). New cases of uveitis were diagnosed in 5/69 patients under etanercept (4/5) or adalimumab (1/5). During infliximab treatment, and until the end of 2nd year all patients flared. During etanercept treatment and from the 1st until the 5th year, an ACRped 50 was achieved in the 86.4%, 91.9%, 90.1%, 86.7% and 85.7% of sessions respectively. During the first 4 years of adalimumab treatment, an ACRped 50 was achieved in the 85.29%, 79.31%, 91.67% και 88.9% of sessions respectively. Remission that maintained for over 2 years was achieved by all 3 patients who received anakinra. Regarding radiology, the median change of the Poznanski score evidenced a radiographic regression (+0.05 units). Twenty-two of the 69 patients (32%) switched between the 3 anti-TNF agents and 26.1% of them discontinued the treatment due to remission. Eight of 12 patients of the systemic arthritis subgroup who were anti-TNF receivers achieved at least an ACRped 50-70, while the rest were poor responders. Regarding the lymphocyte activation and proliferation response: a) the rates of CD69+ and CD71+ CD3+ T cells were comparable between the patients under conventional regimen and those with anti-TNFs, pre-and 12 months post-treatment (p&gt;0.05). b) The rates of CD25+ and HLA-DR+ CD3+ T cells were increased in patients under anti-TNFs, pre-treatment. After 24 months, the above mentioned cell populations were reduced in comparison to the baseline values (p&lt;0.01). c) The percentage of CD3+ T cells in synthesis phase (S phase) was found to be decreased in both groups of patients, as compared to the controls, pre-treatment and 24 months post-treatment (p&gt;0.05). Conclusions. Infliximab had only a short-term efficacy on JIA patients, whereas etanercept and adalimumab had a long-term safety and efficacy. However, systematic vigilance is warranted for the occurrence of serious infections. Anakinra demonstrated a satisfactory safety and efficacy. Finally, while the anti-TNFs decrease the percentage of activated CD3+ T cells, they cannot normalize the T-cells proliferation response, probably due to the immunosenescence occurring in JIA.