Σχεδιασμός, σύνθεση και μελέτη βιολογικής δράσης νέων παραγώγων του θειαζολίου και θειαδιαζολίου:
Creators: name: Φεσατίδου, Μαρία Νικολάου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2014
Subjects: Θειαζόλιο
Θειαδιαζόλιο
Αντιμικροβιακά
Thiazole
Thiadiazole
Antimicrobials

description: Στη διατριβή αυτή παρουσιάζεται ο σχεδιασμός, η σύνθεση και η μελέτη της βιολογικής δράσης 8 νέων παραγώγων της 4-[(αδαμανταν-1-υλο)-1,3-θειαζολο-2-ιμινο] θειαζολιδινόνης καθώς και 5 παραγώγων της 5-[(αδαμανταν-1-υλο)- 3,4 –θειαδιαζολ-2-ιμινο]θειαζολιδινόνης. Σχεδιάστηκαν 13 νέες ενώσεις και έγινε πρόβλεψη της πιθανής δράσης τους με το υπολογιστικό πρόγραμμα PASS. Η σύνθεση των τελικών ενώσεων ολοκληρώθηκε σε 4 στάδια και για τα θειαζολικά και για τα θειαδιαζολικά παράγωγα. Στο τελικό στάδιο πραγματοποιήθηκε αντίδραση συμπύκνωσης μεταξύ της (4-αδαμανταν-1-υλο)-θειαζολ-2-υλιμινοθειαζολιδινον -4- όνης / (5- αδαμανταν – 1 - υλο) 1,3,4- θειαδιαζολ-2- υλιμινοθειαζολιδιν-4-όνης με τις αντίστοιχες αρωματικές αλδεΰδες. Οι αποδόσεις των αντιδράσεων κυμάνθηκαν από 39-63%. Καλύτερη απόδοση παρου¬σίασαν οι ενώσεις 2- [(4-αδαμανταν- 1-υλο) θειαζολ-2-υλ-ιμινο] -5-(2,3- διχλωροβενζυλιδενο) θειαζολιδιν-4-όνη (63%) και 2-[(4 –αδαμανταν -1- υλο) θειαζολ-2-υλιμινο] -5- (2,4- διχλωροβενζυλιδεν) θειαζολιδιν-4-όνη (63%). Οι ενώσεις μελετήθηκαν για την αντιμικροβιακή και την αντιφλεγμονώδη δράσης τους. Όλες οι ενώσεις εμφάνισαν καλή αντιβακτηριακή δράση έναντι των βακτηρίων που χρησιμοποιήθηκαν με εύρος MIC 1,4-32,8 μmol/ml x 10-2 και εύρος MBC 6,0-82,2 μmol/ml x 10-2 για τα παράγωγα του θειαδιαζολίου, και εύρος MIC 1,2-17,1 μmol/ml x 10-2 και MBC 4,4 -34,2 μmol/ml x 10-2 για τα παράγωγα του θειαζολίου. Την καλύτερη αντιβακτηριακή δράση στη σειρά των παραγώγων θειαζολίου εμφάνισε η ένωση 2-[(4-αδαμανταν-1-υλο)θειαζολ-2-υλ-ιμινο]-5-(3-φθορο-βενζυλιδενο) θειαζολιδιν-4-όνη έναντι του B.cereus, καλύτερη της αμπικιλλίνης και της στρεπτομυκίνης, ενώ για τα παράγωγα του θειαδιαζολίου την καλύτερη δράση εμφάνισε η ένωση 2- [(5-αδαμανταν-1-υλο) -1,3,4- θειαδιαζολ-2-υλ] ιμινο-5- (4-βρωμο-βενζυλιδενο) θειαζολιδιν-4-όνη έναντι του Β.сereus, S. typhimurium. Τα πιο ευαίσθητα βακτήρια για τα παράγωγα του θειαζολίου και θειαδιαζολίου αποδείχτηκαν ο Bacillus cereus και η Salmonella typhimurium , ενώ τα πιο ανθεκτικά βακτήρια ήταν το L. monocytogenes και E.coli αντίστοιχα. Όλες οι ενώσεις, παράγωγα του θειαζολίου και θειαδιαζολίου, εμφάνισαν καλή αντιμυκητιασική δράση έναντι των μυκήτων που χρησιμοποιήθηκαν, εκτός της C.albicans, καλύτερη της μπιφοναζόλης και κετοκοναζόλης, με εύρος MIC 0,92-17,1 μmol/ml x 10-2 , MFC 4,2-68,3 μmol/ml x 10-2 και MIC1,56-28,40 μmol/ml x 10-2 και εύρος MFC 3,12-56,80 μmol/ml x 10-2, αντίστοιχα. Την καλύτερη μυκητοστατική δράση στα παράγωγα του θειαζολίου εμφάνισε η ένωση 2 – [ (4-αδαμανταν -1-υλο) θειαζολ-2 -υλ-ιμινο]- 5-(2-χλωρο-6-φθοροβενζυλιδενο) θειαζολιδιν-4-όνη έναντι όλων των μυκήτων που ελέγχθηκαν εκτός της C. albicans, ενώ οι ενώσεις 2- [(5-αδαμανταν-1-υλο) -1,3,4- θειαδιαζολ-2-υλ] ιμινο-5- (4-βρωμο-βενζυλιδενο) θειαζολιδιν-4-όνη και 2- [(5-αδαμανταν-1-υλο) -1,3,4- θειαδιαζολ-2-υλ] ιμινο-5- (3-μεθοξυ-4-υδροξυ-βενζυλιδενο) θειαζολιδιν-4-όνη, παράγωγα του θειαδιαζολίου εμφάνισαν εξαιρετική δράση έναντι όλων των μυκήτων συμπεριλαμβανομένης και της C. albicans. Οι ενώσεις μελετήθηκαν και για αντιφλεγμονώδη δράση. Την καλύτερη αντιφλεγμονώδη δράση εμφάνισαν οι ενώσεις 2-[(4-αδαμανταν-1-υλο)θειαζολ-2-υλ-ιμινο]-5-(3-φθορο-βενζυλιδενο) θειαζολιδιν-4-όνη και 2-[(4-αδαμανταν-1-υλο)θειαζολ-2-υλ-ιμινο]-5-(4-βρωμοβενζυλιδενο) θειαζολιδιν-4-όνη. Επιπλέον, η τελευταία ένωση εμφάνισε και καλή in vitro αναστολή των ενζύμων COX-1/2.
description: This work deals with the design, synthesis and biological evaluation of thirteen novel compounds (8 thiazole and 5 thiadiazole derivatives). Τhe prediction of their biological activity spectra was carried out by the program PASS. The synthesis of the final compounds was performed in 4 steps both for the thiazole and for the thiadiazole derivatives. In the final step, condensation between the intermediate thiazolidinones and different aromatic aldehydes took place. The yield range of the final reaction was 39-63%. The highest yield (63%) was obtained for the compounds 2-[(4-adamantan -1-yl) thiazol-2-ylimino] -5- (2, 3- dichlorobenzylidene) thiazolidin -4- one and 2-[(4- adamantan -1-yl) thiazol-2-ylimino]-5- (2,4-dichlorobenzylidene) thiazolidin-4-one. All the compounds exhibited great antibacterial activity against all the bacteria tested, with MIC 1.4-32.8 μmol/ml x 10-2 and 1.2-17.1 μmol/ml x 10-2 for thiadiazole and thiazole derivative respectively. The MBC was 6.0-82.2 μmol/ml x 10-2 and 4.4-34.2 μmol/ml x 10-2 for the for the thiadiazole and thiazole derivatives respectively. The best antibacterial activity for the thiazole derivatives was observed by the compound 2-[(4-adamantan-1-yl) thiazol-2-ylimino] -5- (3-fluoro-benzylidene) thiazolidin-4-one against B. cereus, even better than ampicillin and streptomycin, while for the thiadiazole derivatives the compound 2-[(5-adamantan-1-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-ylimino]-5-(4-bromobenzylidene)¬thiazo¬¬lidin¬-4-one showed the best activity against B. cereus and S. typhimurium. The most sensitive bacteria were proved to be B. cereus and S. typhimurium, while L. monocytogenes and E. coli were the most resistant. All the compounds, both thiazole and thiadiazole derivatives, showed very good antifungal activity, better than bifonazole and ketoconazole, against all fungi tested, apart from C. albicans, with MIC range 0.92-17.1 μmol/ml x 10-2, MFC 4.2-68.3 μmol/ml x 10-2 and MIC range 1.56-28.40 μmol/ml x 10-2, MFC 3.12-56.80 μmol/ml x 10-2, respectively. As far as the thiazole derivatives are concerned, the compound 2-[(4-adamantan-1-yl) thiazol-2-ylimino]-5- (2-chloro,6-fluorobenzylidene) thiazolidin-4-one exhibited the best antifungal activity against all the fungi tested, except for C. albicans. For the series of thiadiazole derivatives, the best activity was excerted for the compounds 2- [(5-adamantan-1-yl) -1,3,4-thiadiazol -2-ylimino] -5- (4-bromo-benzylidene)thiazolidin-4-one and 2-[(5-adamantan-1-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-ylimino]-5-(3-methoxy, 4-hydroxybenzylidene)thiazolidin-4-one against all the fungi tested, including the most resistant fungus, C. albicans. The compounds were tested for the anti-inflammatory activity, as well and those with the best anti-inflammatory activity were found to be 2-[(4-adamantan-1-yl) thiazol-2-ylimino]-5-(3-fluoro-benzylidene) thiazolidin-4-one and 2-[(4-adamantan -1-yl) thiazol-2-ylimino]-5-(3-bromobenzylidene) thiazolidin-4-one. Moreover, the last compound showed very good in vitro COX-1/2 inhibition.