Σύνθεση και βιολογική μελέτη ενώσεων με δράση σε παράγοντες της φλεγμονής. Διαμόρφωση τους σε φαρμακοτεχνική μορφή και έλεγχος
Creators: name: Δηνώρη, Βερονίκη Θωμά
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Φλεγμονή
Σύνθεση
Διαμόρφωση φαρμακοτεχνικής μορφής
Inflammation
Synthesis
Formulation

description: Τα τελευταία χρόνια η έρευνα για την ανάπτυξη υβριδικών μορίων κερδίζει όλο και περισσότερο έδαφος στη παγκόσμια φαρμακευτική βιομηχανία. Τα υβριδικά μόρια αποτελούν εργαλείο φαρμακοθεραπείας στις περιπτώσεις πολυπαραγοντικών ασθενειών αξιοποιώντας στη πράξη πλειοτροπικά μόρια. Στα μόρια αυτά συνυπάρχουν και συνδυάζονται σ’ ένα ενιαίο μόριο διαφορετικά βιοδραστικά μόρια, με αποτέλεσμα να εμφανίζουν πλεονεκτήματα σε σχέση με την ταυτόχρονη χορήγηση δύο ή και περισσότερων διαφορετικών φαρμάκων. Στη παρούσα διπλωματική αξιοποιείται η υβριδοποίηση, με τη σύνθεση ενός υβριδικού μορίου που προέρχεται από τον συνδυασμό του κινναμωμικού οξέος, μόριο που εμφανίζει πληθώρα βιολογικών δράσεων, με την παρακεταμόλη, ένα γνωστό αναλγητικό/αντιφλεγμονώδες φάρμακο. Η επιλογή του συγκεκριμένου μορίου στηρίχτηκε στη μελέτη των in silico ιδιοτήτων ενός αριθμού υβριδίων παραγώγων κινναμωμικών οξέων τα οποία συντέθηκαν στο εργαστήριο Φαρμακευτικής χημείας και παρουσίασαν ενδιαφέρουσες δράσεις. Ακολουθήθηκαν 2 συνθετικές μέθοδοι. Η μια ήταν αναπαραγωγή της μεθόδου που είχε χρησιμοποιηθεί για την αρχική σύνθεση ενώ η δεύτερη στηρίχθηκε στη χρήση μικροκυματικής ακτινοβολίας και της πράσινης χημείας. Τα προϊόντα ταυτοποιήθηκαν με τον προσδιορισμό του σημείου τήξης και φασματοσκοπικά IR (ΚBr), 1H – NMR, 13C – NMR. Παρασκευαστήκαν δισκία παρακεταμόλης – κινναμωμικού οξέος και του υβριδικού μορίου, άμεσης απελευθέρωσης (ΑΑ) και εντερικής απελευθέρωσης (ΕΑ), με στόχο την σύγκριση των βιολογικών τους in vitro δράσεων. Για τα δισκία αυτά χρησιμοποιήθηκαν και μελετήθηκαν 2 διαφορετικά έκδοχα που επιτυγχάνουν εντερική απελευθέρωση. Έγινε έλεγχος του ρυθμού διάλυσης των δισκίων (Dissolution test). Η μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε για τη μέτρηση της απελευθέρωσης των δραστικών ουσιών ήταν η HPLC-UV. Από τα αποτελέσματα των πειραμάτων προκύπτει ότι τα δισκία εντερικής απελευθέρωσης εμφανίζουν προφίλ δισκίων καθυστερούμενης απελευθέρωσης και πως η διαλυτότητα του υβριδίου δεν επηρεάζεται από τα έκδοχα της εκάστοτε φαρμακομορφής. Τα διαλύματα των δισκίων που προέκυψαν από την απελευθέρωση μελετήθηκαν in vitro για την αναστολή της φυτικής λιποξυγονάσης (Σόγια). Η μικρή % αναστολή που μετρήθηκε επί της λιποξυγονάσης οφείλεται στις μικρές συγκεντρώσεις των ουσιών στα διαλύματα των δειγμάτων. Στη περίπτωση του δείγματος του δισκίου φυσικού μείγματος εντερικής στόχευσης παρατηρείται πολύ χαμηλή % αναστολή, συγκριτικά με την αναμενόμενη λόγω της συγκέντρωσης των ενώσεων στο δείγμα. Αυτό μπορεί να οφείλεται στην παρουσία του συμπολυμερούς Eudragit L 100-55, καθώς δεν παρατηρείται το ίδιο και στα δείγματα άμεσης απελευθέρωσης που περιέχουν μόνο τη λακτόζη ως έκδοχο. Ωστόσο, είναι πιθανή και η αλληλεπίδραση των 2 ενώσεων (παρακεταμόλη – κινναμωμικό οξύ) αλλά και η υδρόλυση της παρακεταμόλης. Τέλος, παρατηρείται ότι η αναστολή που προκαλεί το υβρίδιο, δεν εξαρτάται από τα έκδοχα του δισκίου
description: In recent years, research into the development of hybrid molecules has gained more and more ground in the global pharmaceutical industry. Hybrid molecules are a tool for pharmacotherapy in the cases of multifactorial diseases, making use of pleiotropic molecules in practice. In these molecules, different bioactive molecules coexist and are combined in a single molecule, resulting in showing advantages in relation to the simultaneous administration of two or more different drugs. In this thesis, hybridization is utilized with the synthesis of a hybrid molecule derived from the combination of cinnamic acid, a molecule that exhibits a multitude of biological activities, with paracetamol, a well-known analgesic/anti-inflammatory drug. The choice of the specific molecule was based on the study of the in silico properties of a number of hybrid cinnamic acid derivatives that were synthesized in the Pharmaceutical Chemistry laboratory and presented interesting actions. Two synthetic methods were followed. One was a replication of the method used for the original synthesis while the second relied on the use of microwave radiation and green chemistry. The products were identified by melting point determination and by spectroscopic methods, i.e IR (ΚBr), 1H – NMR, 13C – NMR. Immediate release (IR) and enteric release (ER) tablets of paracetamol – cinnamic acid and the hybrid molecule were prepared, aiming at comparing their biological in vitro activities. For the ER tablets, 2 different excipients that achieve enteric release were used and studied. The dissolution rate of the tablets was checked (Dissolution test). The method used to measure the release of the active substances was HPLC-UV. The results of the experiments show that the enteric release tablets present a delayed release tablet profile and that the solubility of the hybrid is not affected by the excipients of the respective pharmaceutical form. The tablet solutions resulting from the Dissolution test were studied in vitro for the inhibition of Soybean lipoxygenase. The low % inhibition measured on lipoxygenase results from the low concentrations of the substances in the sample solutions. In the case of the paracetamol – cinnamic acid ER tablet sample, a very low % inhibition is observed compared to what would be expected due to the concentration of the compounds in the sample. This may be due to the presence of the Eudragit L 100-55 copolymer, as the same is not observed in IR samples containing only lactose as an excipient. However, the interaction of the 2 compounds (paracetamol – cinnamic acid) and the hydrolysis of paracetamol are also possible. Finally, it is observed that the inhibition caused by the hybrid does not depend on the excipients of the tablet