title: Entwicklung metallorganischer Verbindungen für die Verwendung in der Krebstherapie
title: Metal-organic compounds for cancer therapy
Creators: name: Wähler, Kathrin Marga
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2014
Subjects: Ruthenium
Metallverbindungen
inhibitors
Chemie
photodynamic therapy
Inhibitor
Rhenium
ruthenium
Photodynamische Therapie
rhenium
metal-organic compounds

description: Rhenium(I) Complexes in
      Photodynamic Therapy Photodynamic therapy (PDT) has become a
      promising field in cancer treatment. This approach is based
      on a photosensitizer (PS) which is irradiated with visible
      light in the presence of oxygen to generate reactive oxygen
      species (ROS), like 1O2, ultimately leading to cell death.
      Until now many well-established PS depend on purely organic
      molecules like porphyrin derivatives, chlorines,
      phthalocyanines or porphycenes. However, metal complexes
      constitute an attractive class of compounds in PDT due to
      their ability to produce singlet oxygen in a more efficient
      way. Furthermore, they have features such as structural
      diversity and complexity, tunable ligand exchange kinetics or
      unusual reactivities. This dissertation deals with the
      development of rhenium(I) complexes for photoactivated cancer
      therapy. In order to improve their stability and excitation
      wavelength the scaffold of the rhenium(I) complexes with a
      pyridocarbazole ligand was functionalized. By replacing the
      monodentate ligand against a strong sigma-donor, like
      trimethylphosphine or imidazole, no signs of decomposition
      can be monitored by 1H NMR spectroscopy. The introduction of
      a pi-donating substituent in the indole and a sigma-accepting
      substituent in the pyridine moiety of the pyridocarbazole
      ligand leads to a bathochromatic shift of the absorbance
      band. In this aspect a rhenium(I) complex, which initiates
      apoptosis in HeLa cells at wavelengths of &gt; 620 nm, could
      be synthesized. To get an idea which mechanisms may occur in
      the cell further experiments were carried out. In this aspect
      the synthesis of a biotin-labeled complex is described which
      was localized in HeLa cells. The rhenium(I) compound seems to
      accumulate in different membranes of the cell and introduces
      the mechanism of lipid peroxidation which leads to cell death
      by apoptosis. Metal complexes with a pyridocarbazole ligand
      are well-known protein kinase inhibitors. Therefore the
      rhenium(I) compounds were tested for their inhibitory
      properties which led to IC50 values in the nanomolar range
      for the protein kinase Pim1 as model system at an ATP
      concentration of 10 µM. Thus, the organometallics show a dual
      function in a single drug which render them an attractive
      class of compounds for photodynamic as well as targeted
      therapy. Phenanthroline Complexes as Protein Kinase
      Inhibitors One project in the Meggers group deals with the
      design of metal complexes as selective and potent protein
      kinase inhibitors. The compounds are based on a
      pyridocarbazole ligand which forms hydrogen bonds to the
      hinge region of the ATP binding pocket. One major drawback of
      this system is the lengthy and complicated synthesis which
      causes problems for scale-up procedures. Furthermore, it
      tends to address only a few kinases within the human kinome.
      This thesis describes the design of a new pharmacophore
      ligand which is based on a phenanthroline system. The
      synthesized ruthenium(II) complex is a micromolar inhibitor
      for the protein kinases DYRK1A, Pim1 and Pim2 at an ATP
      concentration of 1 µM. A cocrystal structure of the compound
      with Pim1 reveals that the complex forms no hydrogen bonds
      with the hinge region of the ATP binding site, but instead
      with amino acid residues, which are located at the opposite
      site of the binding pocket. So the organometallic might be a
      promising lead structure for the development of potent and
      selective non-hinge-binding ATP-competitive
      inhibitors.
description: Rhenium(I)-Komplexe für die
      Photodynamische Therapie Die photodynamische Therapie (PDT)
      ist eine vielversprechende Methode für die Behandlung von
      Krebs. Hierbei wird ein Photosensibilisator (PS) in
      Anwesenheit von Sauerstoff belichtet, um verschiedene
      reaktive Sauerstoff-Spezies (ROS), wie 1O2, zu produzieren,
      die im Anschluss den Zelltod induzieren. Bis jetzt beruhen
      viele der etablierten PS auf einem rein organischen
      Grundgerüst, wie Porphyrine, Chlorine, Phthalocyanine oder
      Porphycene. Bei Metallkomplexen handelt es sich aber um eine
      attraktive Verbindungsklasse für die PDT aufgrund ihrer
      Eigenschaft Singulett-Sauerstoff deutlich effektiver zu
      produzieren. Außerdem weisen sie eine größere strukturelle
      Vielfalt oder ungewöhnliche Reaktivitäten auf. Diese
      Dissertation beschäftigt sich mit der Entwicklung von
      Rhenium(I)-Komplexen für die photoaktiverte Krebstherapie. Um
      die Stabilität bzw. die Anregungswellenlänge dieser
      Verbindungen mit Pyridocarbazol-Ligand zu optimieren, wurde
      das Grundgerüst modifiziert. Durch den Austausch des
      monodentaten Liganden durch einen starken sigma-Donor, wie
      Trimethylphosphin oder Imidazol, konnte die Stabilität
      deutlich erhöht werden. Die Einführung eines pi-Donors am
      Indolring und eines sigma-Akzeptors am Pyridinring des
      Pyridocarbazol-Liganden führt zu einem bathochromen Shift der
      Absorptionsbande. Dadurch war es möglich, eine
      Rhenium(I)-Verbindung darzustellen, die sogar bei einer
      Wellenlänge &gt; 620 nm den Zelltod in HeLa-Zellen induziert.
      Um einen Eindruck davon zu bekommen, welche Mechanismen
      innerhalb der Zelle ablaufen, wurden weitere Experimente
      durchgeführt. In diesem Zusammenhang konnte ein
      biotinylierter Komplex dargestellt werden, der in HeLa-Zellen
      lokalisiert wurde. Diese Rhenium(I)-Verbindung scheint sich
      in verschiedenen Membranen der Zelle anzulagern und dort den
      Mechanismus der Lipidperoxidation zu starten.
      Metallverbindungen mit einem Pyridocarbazol-Liganden sind
      sehr bekannte Proteinkinase-Inhibitoren. Aus diesem Grund
      wurden die Rhenium(I)-Komplexe ebenfalls auf ihre
      inhibitorischen Eigenschaften untersucht, was sich in
      IC50-Werten im nanomolaren Bereich für die Proteinkinase Pim1
      bei einer ATP-Konzentration von 10 µM widerspiegelt. Diese
      Verbindungen zeigen also eine duale Funktionalität, da sie
      photozytotoxische Eigenschaften besitzen und Proteinkinasen
      inhibieren. Phenanthrolin-Komplexe als
      Proteinkinase-Inhibitoren Ein Teilgebiet der Arbeitsgruppe
      Meggers beschäftigt sich mit der Darstellung von
      Metallverbindungen als selektive und potente
      Proteinkinase-Inhibitoren. Die Komplexe basieren auf einem
      Pyridocarbazol-Liganden, der Wasserstoffbrücken-Bindungen zu
      der Scharnierregion der aktiven Tasche einer Kinase ausbilden
      kann. Ein großer Nachteil dieses Systems ist die aufwendige
      Synthese, die zu Problemen bei der Durchführung in größeren
      Maßstäben führt. Außerdem besitzt der Pyridocarbazol-Ligand
      eine Präferenz für einige Proteinkinasen. Diese Arbeit
      beschreibt die Darstellung eines neuen Pharmakophor-Liganden,
      der auf einem Phenanthrolin-Grundgerüst beruht. Der
      synthetisierte Ruthenium(II)-Komplex ist ein micromolarer
      Inhibitor für die Proteinkinasen DYRK1A, Pim1 und Pim2 bei
      einer ATP-Konzentration von 1 µM. Eine Co-Kristallstruktur
      der Verbindung mit Pim1 zeigt, dass der Komplex keine
      Wasserstoffbrücken-Bindungen mit der Scharnierregion der
      aktiven Tasche ausbildet. Stattdessen wechselwirkt er mit
      Aminosäure-Seitenketten, die auf der gegenüberliegenden Seite
      lokalisiert sind. Diese Organometallverbindung könnte also
      eine vielversprechende Leitstruktur für die Entwicklung
      potenter und selektiver Proteinkinase-Inhibitoren sein, die
      nicht mit der Scharnierregion wechselwirken.