Total synthesis and structural assignment of Curvicollide C and derivatives of Fusaequisin A
Creators: name: Kiedrowski, Valeska Von
Publisher: name: Technische Universität Dortmund
Year: 2017
Subjects: subject: Natural product synthesis
subject: Structural elucidation
subject: Polyketides
subject: Curvicollide
subject: Fusaequisin
subject: Naturstoffsynthese
subject: Totalsynthese
subject: Strukturaufklärung
subject: Polyketide
subject: Curvicollid
subject: 540
subject: Naturstoffchemie
subject: Polyketide
subject: Totalsynthese

description: (–)-Curvicollide C, a polyketide metabolite isolated from the mycoparasitic fungus Podospora curvicolla (left, Illinois 2004), shows striking structural similarity to (–)-Fusaequisin A, isolated from the endophytic fungus Fusarium equiseti (right, Cameroon 2013). As these fungi originate from different habitats and remote geographic locations, and, as they also differ in their morphological characteristics and phylogenetic classification the question arises why these fungi produce secondary metabolites of close structural relationship. In both cases the relative configuration was only partially elucidated while the absolute configuration remained unknown. The central heterocycles were determined to exhibit an all-trans configuration. This inspired us to initiate a research project aiming towards the total synthesis of both natural products, also because the unique combination of structural characteristics, imposed a synthetic challenge. Herein we report the first total synthesis of (+)-Curvicollide C and of a non-natural diastereomer of Fusaequisin A. Cross-metathesis and Julia–Kocienski olefination were chosen as the key coupling steps resulting in three retrosynthetic fragments, namely the Western, the Central, and the Eastern fragment. The synthesis was desined to rely on late-stage coupling of the configurationally and constitutionally customizable Western and Eastern fragements with the Central fragment of defined absolute configuration. The resulting highly modular synthesis provided access to a collection of five individually synthesized diastereomers of Curvicollide C, which enabled the full structural assignment of Curvicollide C by comparative NMR spectroscopic analysis.
description: Der polyketide Metabolit (–)-Curvicollid C, welcher aus dem mycoparasitären Pilz Podospora curvicolla (links, Illinois 2004) isoliert wurde, zeigt eine auffällige strukturelle Ähnlichkeit zu (–)-Fusaequisin A. Dieser Metabolit wurde aus dem endophytischem Pilz Fusarium equiseti (rechts, Cameroon 2013) gewonnen. Da die beiden genannten Pilze aus unterschiedlichen biologischen Habitaten und geographischen Lagen stammen und sich zudem in ihren morphologischen Charakteristka und ihrer phylogenetischen Klassifikation unterscheiden stellt sich die Frage warum diese Pilze Sekundärmetabolite mit einem derart hohen strukturellen Verwandschaftsgrad bilden. Für beide Naturstoffe wurde die relative Konfiguration nur teilweise aufgeklärt und die absolute Konfiguration verblieb unbekannt. Den zentralen Heterozyklen wurde eine all-trans Konfiguration zugeordnet. Die unvollständige Strukturaufklärung forderte uns heraus ein Forschungsprojekt mit dem Ziel der Totalsynthese beider Naturstoffe anzugehen. Zudem sahen wir eine synthetische Herausforderung in der einzigartigen Kombination von strukturellen Charakterisika der beiden Naturstoffe. Im Folgenden berichten wir über die Totalsynthese von (+)-Curvicollid C sowie eines nicht natürlichen Diastereomers von Fusaequisin A. Als zentrale Verknüpfungsschritte wurden eine Kreuzmetathese und eine Olefinierung gewählt, wobei drei retrosynthetische Fragmente resultierten, welche im Folgenden als West-, Zentral- und Ost-Fragment bezeichnet werden. Die Synthese wurde aufbauend auf der Idee geplant, die Verknüpfungen der Fragmente auf einer möglichst späten Stufe durchzuführen, wobei das West- und Ost-Fragment in ihrer Konfiguration und Konstitution flexibel anpassbar sein sollten und das Zentral-Fragment in einer festgelegten absoluten Konfiguration vorliegt. Die resultierende modulare Synthese ermöglichte den Zugang zu einer Kollektion von fünf einzeln synthetisierten Diastereomeren von Curvicollid C. Durch vergleichende NMR Analyse dieser Diastereomere konnte schließlich eine zuverlässige Strukturaufklärung von Curvicollid C erzielt werden.