Σύνθεση ομονουκλεοζιτικών παραγώγων και ετεροκυκλικών παραγώγων πουρινών με πιθανό βιολογικό ενδιαφέρον:
Creators: name: Θαλασσίτης, Ανδρέας
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2014
Subjects: Πουρίνες
Μετάθεση Κλεισίματος Δακτυλίου
1,3-Διπολική κυκλοπροσθήκη
Ετεροκυκλικά παράγωγα πουρινών
Purines
Ring Closing Metathesis
1,3-Dipolar cycloaddition
Purine Heterocycles

description: Στην παρούσα διατριβή διερευνήθηκε η σύνθεση και η μελέτη της δομής βιολογικά δραστικών ετεροκυκλικών συστημάτων πουρίνης με πενταμελής, εξαμελής και επταμελής δακτυλίους. Συγκεκριμένα παρασκευάστηκαν τροποποιημένοι ομο-Ν-νουκλεοζίτες πουρινών με πυριδίνη, πυρρόλιο, αζεπίνη, διαζεπίνη, πυραζόλιο, πυραζολίνη, ισοξαζολίνη και οξαζεπίνη και μελετήθηκε η βιολογική τους δράση ως αναστολείς της λιποξυγονάσης, της λιπιδικής υπεροξείδωσης, με ταυτόχρονη αναστολή της θρομβίνης. Η προσπάθεια για την απόκτηση ενώσεων με αποτελεσματικότερη εκλεκτικότητα χωρίς τις ανεπιθύμητες παρενέργειες που υπάρχουν στα φάρμακα πουρίνης, ξεκίνησε τη μελέτη και σύνθεση συμπυκνωμένων παραγώγων πουρίνης. Τα παράγωγα πυριδίνης παρουσιάζουν ποικίλες βιολογικές δράσεις και γι’αυτό τα παράγωγα συμπυκνωμένων ενώσεων πουρίνης με πυριδίνη σε συνδυασμό και με τις πολλαπλές δράσεις των ενώσεων πουρίνης και πυριδίνης, θα μπορούσαν να αξιοποιηθούν ως multitarget agents, μόρια δηλαδή για πολλαπλούς στόχους. Εφόσον στη βιβλιογραφία η υποκατάσταση στην 6-θέση της πουρίνης με διάφορα πυρηνόφιλα μέσα, αυξάνει τη βιολογική δράση των ενώσεων, θεωρήθηκε έτσι σημαντική η ύπαρξη αυτών των υποκαταστατών στα παράγωγα που παρασκευάστηκαν. Τα πυρηνόφιλα αντιδραστήρια που χρησιμοποιήθηκαν στην διατριβή αυτή είναι κυρίως οι δευτεροταγείς αμίνες πιπεριδίνη, μορφολίνη και πυρρολιδίνη. Στις αντιδράσεις πυρηνόφιλης υποκατάστασης, στην 6-θέση της πουρίνης με τις πιο πάνω βάσεις, χρησιμοποιήθηκε φούρνος μικροκυμάτων και ως διαλύτης το νερό και είναι πολύ σημαντικές γιατί ανήκουν στην «πράσινη χημεία» καθώς εξοικονομούν ενέργεια, χρόνο και καταργούν τους οργανικούς διαλύτες. Τα επιθυμητά regio-ισομερή στην δική μας εργασία ήταν τα Ν9-αλκυλιωμένα παράγωγα πουρίνης και συγκεκριμένα τα αλλυλιωμένα ή βουτενυλιωμένα. Η N7-αλκυλίωση δεν ευνοήθηκε, πιθανώς λόγω της παρουσίας της ομάδας των βάσεων πιπεριδίνης, μορφολίνης και πυρρολιδίνης στην 6 θέση και της παρουσίας του βρωμίου στον C8. Η αντίδραση Stille, χρησιμοποιήθηκε για την σύζευξη των 8-βρωμο-παραγώγων πουρίνης με αλλυλο- ή βινυλο-όμαδα. Με στόχο τη βελτίωση της απόδοσης των αντιδράσεων διασταυρούμενης σύζευξης Stille και μείωση της αναλλοίωτης πρώτης ύλης, χρησιμοποιήθηκε ως καταλύτης, ο καταλύτης παλλαδίου Pd(PPh3)4 αντί του καταλύτη Pd(PPh3)2Cl2. Η μετάθεση κλεισίματος δακτυλίου (RCM) των 8,9-διάλλυλο- ή 9-βουτενυλ-8-βινυλο-πουρινών με τον καταλύτη Grubbs 2ης γενιάς, οδήγησε στις συμπυκνωμένες 6,9- ή 8,9-διυδροπυριδο[e]πουρίνες, αντίστοιχα. Σ’ αυτή την εργασία επιλέχθηκε να χρησιμοποιηθεί ο καταλύτης Grubbs 2ης γενιάς 183. Στην προσπάθεια σύνθεσης ενώσεων πουρίνης με αποτελεσματικότερη δραστικότητα, μελετήθηκε η σύνθεση συμπυκνωμένων παραγώγων πουρίνης με αζεπίνη. Οι αντιδράσεις ολεφινικής μετάθεσης των διολεφινικών παραγώγων (9-αλλυλο-8-βουτενυλο-παραγώγων) παρουσία καταλύτη Grubbs δεύτερης γενιάς (183), οδήγησε στα συμπυκνωμένα αζεπινο[e]-παράγωγα πουρίνης. Τα συμπυκνωμένα διαζεπινικά παράγωγα πουρίνης που παρασκευάζονται στη διατριβή αυτή είναι τα 1,3-διαζεπινικά. Οι πρώτες ύλες 264-266 μεθυλιώθηκαν και έδωσαν τα διαζέπινο-προϊόντα σε υψηλές αποδόσεις. Τα προϊόντα που λήφθηκαν στο κεφάλαιο των διαζεπινικών παραγώγων πουρίνης, μελετήθηκαν in vitro για την αντιοξειδωτική τους δράση. Τα παράγωγα συμπυκνωμένων ενώσεων πουρίνης με πυρρόλιο, σε συνδυασμό με τις πολλαπλές βιολογικές δράσεις των ενώσεων πουρίνης και πυρρολίου, θα μπορούσαν να αξιοποιηθούν ως multitarget agents, μόρια δηλαδή για πολλαπλούς στόχους. Συνεχίζοντας την παρασκευή συμπυκνωμένων παραγώγων πουρίνης και μελετώντας τις βιολογικές τους δράσεις, έλαβε χώρα η σύνθεση των exo-μεθυλενο-διϋδροπυρρολο-παραγώγων πουρίνης σε σχέση με τα endo–παράγωγα, μέσω ενδομοριακής αντίδρασης Heck και καταλύτη Pd(PPh3)4. Οι ενώσεις αυτές δοκιμάστηκαν βιολογικά in vitro, για την αντιοξειδωτική τους δράση. Παρασκευάστηκαν ισοξαζολινικά παράγωγα πουρίνης, μέσω της αντίδρασης 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης, της 9-αλλυλο-6-χλωρο-(ή -6-πιπεριδινο-, ή -6-μορφολινο-, ή -6-πυρρολιδινο-)-πουρίνης (283, 232-234 αντίστοιχα), με ακετονιτριλοξείδιο, μεσιτυλονιτριλοξείδιο και με το π-μεθυλοβενζονιτριλοξείδιο. Το ισομερές 9-αλλυλο-6-χλωροπουρίνη 283, είναι το επιθυμητό διπολόφιλο που χρησιμοποιείται στις 1,3 διπολικές κυκλοπροσθήκες σύνθεσης των ισοξαζολινικών παραγώγων πουρίνης. Στο κεφάλαιο σύνθεσης των πυραζολινικών παραγώγων πουρίνης χρησιμοποιείται η αντίδραση της 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης, μεταξύ των 1,3-διπόλων, των νιτριλιμινών, που παρασκευάζονται in situ και των διπολόφιλων, 9-αλλυλο-παραγώγων πουρίνης. Η οξείδωση των πυραζολινικών παραγώγων προς τα πουρινικά παράγωγα πυραζολίου, έγινε με φυσικό τρόπο (οξείδωση με παραμονή τους στον αέρα) και με συνθετικό, χρησιμοποιώντας το οξειδωτικό μέσο DDQ. Στο τελευταίο κεφάλαιο, γίνεται προσπάθεια σύνθεσης 1,3-οξαζεπινικών παραγώγων πουρίνης. Ευνοείται η 3,3-σιγματροπική μετάθεση (μετάθεση Claisen), εφόσον η κετο-μορφή, είναι το επικρατέστερο πουρινικό ταυτομερές σε σχέση με το ενολικό, καθιστώντας έτσι, αδύνατη τη σύνθεση των συμπυκνωμένων οξαζεπινικών παραγώγων πουρίνης, με αντίδραση RCM.
description: In the present PhD thesis, we investigated the synthesis and study of the structure of biologically active purine heterocycles, five-, six- and seven-membered rings. Specifically modified homo-N-purine nucleosides were prepared, with pyridine, pyrrole, azepine, diazepine, pyrazole, pyrazoline, isoxazoline and oxazepine and were tested for their biological activity as lipoxygenase inhibitors, inhibitors of lipid peroxidation, with simultaneous inhibition of thrombin. The effort to obtain compounds with effective selectivity, without the adverse side effects of purine drugs, it was initiated the study and synthesis of fused purine derivatives. Pyridine derivatives exhibit various biological activities and therefore the production of fused purine compounds with pyridine in combination with the multiple activities of purine compounds and pyridine, could be used as multitarget agents (molecules for multiple targets). Where in literature, substitution at the 6-position of the purine with various nucleophilic agents, increase the biological activity of the compounds, it was considered so important, to have these substituents in the derivatives that were prepared. The nucleophiles used in this thesis are mainly secondary amines piperidine, morpholine and pyrrolidine. Microwave oven and water as a solvent were used in reactions of nucleophilic substitution at the 6-position of the purine, with the above bases. These reactions are very important because they belong to the "green chemistry" while they save energy, time and don’t use organic solvents. The desired regio-isomers in this thesis, were the N9-alkylated purine derivatives and specifically allylated or butenylated. The N7-alkylation was not favored, probably due to the presence of the bases piperidine, morpholine and pyrrolidine at the 6 position and the presence of bromine in C8. The Stille reaction, was used for the coupling of 8-bromo-purine derivatives, with allyl- or vinyl- groups. In order to improve the yield of Stille cross-coupling reactions and reduce the unchanged starting material, palladium catalyst Pd(PPh3)4 was used, instead of the catalyst Pd(PPh3)2Cl2. The ring closing metathesis (RCM) of 8,9-diallyl- or 9-butenyl-8-vinyl-purines with Grubbs catalyst 2nd generation, resulted in fused 6,9- or 8,9-dihydropyrido[e]purines, respectively. In this thesis, the second generation Grubbs catalyst 183, was chosen to be used. In the effort to synthesize purine compounds with more effective activity, synthesis of purine derivatives with fused azepine, was studied. The olefin metathesis reactions of diolefin derivatives (9-allyl-8-butenyl- derivatives) in the presence of second generation Grubbs catalyst (183), led to fused azepine[e]purine derivatives.Fused diazepine purine derivatives prepared in this thesis are 1,3-diazepines. Starting materials 264-266 were methylated and formed the diazepine-products in high yields. The diazepine-purine derivatives were studied in vitro for their antioxidant activity. The fused purine derivatives with pyrrole, in combination with the multiple biological activities of purine compounds and pyrrole, could be used as multitarget agents. Continuing the preparation of fused purine derivatives and studying their biological activities, the synthesis of exo-methylene-dihydropyrrole-purine derivatives took place, using intramolecular Heck coupling reaction and Pd(PPh3)4 as a catalyst. All these compounds were tested biologically in vitro, for their antioxidant activity. Isoxazoline purine derivatives were synthesized, by the reactions of 1,3-dipolar cycloaddition of 9-allyl-6-chloro-(or-6-piperidinyl, or 6-morpholinyl or 6-pyrrolidinyl)-purines (283, 232-234 respectively) with acetylnitriloxide, mesitylnitriloxide and p-methylbenzylnitriloxide. Isomer 9-allyl-6-chloropurine 283, is the desired dipolarophile used in the reactions of 1,3-dipolar cycloaddition, for the synthesis of isoxazoline purine derivatives. In the synthesis of pyrazoline purine derivatives, it was studied the reaction of 1,3-dipolar cycloaddition of 1,3-dipoles of nitrilimines, (which are generated in situ) with dipolarophiles 9-allyl-purine derivatives. Oxidation of pyrazoline purine derivatives to pyrazole purine derivatives, occurred naturally (oxidation while remaining in the air) and synthetically, using the oxidant agent DDQ. The last chapter is an attempt synthesis of 1,3-oxazepine purine derivatives. 3,3-sigmatropic rearrangement (rearrangement Claisen) was favored, as the keto-form is the predominant purine tautomer, unlike the enolate form and thus, it is impossible for fused oxazepine purine derivatives to be synthesized through RCM reaction.