Response to liraglutide treatment in patients with Type 2 Diabetes Mellitus in the Greek population; A pharmacogenetic study
Creators: name: Κυριακίδου, Αρτεμις Αθανασίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2020
Subjects: Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2
Λιραγλουτίδη
Φαρμακογενετική
Type 2 Diabetes Mellitus
Liraglutide
Pharmacogenetics

description: Προηγούμενες φαρμακογενετικές μελέτες έχουν αναδείξει συσχέτιση μεταξύ συγκεκριμένων γενετικών πολυμορφισμών και της ανταπόκρισης στη θεραπεία με αγωνιστές του υποδοχέα του GLP-1. Σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας ήταν να διερευνήσει αναδρομικά το ρόλο του πολυμορφισμού rs7202877 (T&gt;G) που εντοπίζεται στο γονίδιο CTRB1/2, στην ανταπόκριση στη θεραπεία με λιραγλουτίδη σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) στον ελληνικό πληθυσμό, σχετικά με την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου και με την απώλεια βάρους, ξεχωριστά. Στη μελέτη, εκτιμήθηκαν τα ιατρικά ιστορικά 116 ασθενών με ΣΔ2 (51% γυναίκες, μέσος δείκτης μάζας σώματος 35.4±6.4 kg/m2), που έλαβαν θεραπεία με λιραγλουτίδη για τουλάχιστον 6 μήνες και για τους οποίους διενεργήθηκε γονοτύπηση για τον πολυμορφισμό rs7202877, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο real-time PCR. Οι ασθενείς, που πληρούσαν τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια, ταξινομήθηκαν ως ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με λιραγλουτίδη, βάση της γλυκαιμίας: i) επίτευξη καλού γλυκαιμικού ελέγχου, που ορίστηκε ως επίπεδα της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) &lt;7% στους 3 ή στους 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας, ii) μείωση της HbA1c αναφοράς ≥1% μετά από 3 ή 6 μήνες χρήσης της λιραγλουτίδης, και iii) διατήρηση του βέλτιστου γλυκαιμικού ελέγχου (HbA1c &lt;7%) που είχε ο ασθενής πριν την αλλαγή σε λιραγλουτίδη, μετά από 3 ή 6 μήνες θεραπείας. Οι ασθενείς που έχασαν 3% ή περισσότερο από το βάρος αναφοράς μετά από 3 ή 6 μήνες θεραπείας, χαρακτηρίστηκαν ως ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη λιραγλουτίδη, βάση της απώλειας βάρους. Κλινικές παράμετροι καταγράφθηκαν πριν την έναρξη της θεραπείας, καθώς 3 και 6 μήνες μετά την έναρξης της λιραγλουτίδης. Η συχνότητα του πολυμορφικού αλληλίου ήταν 16%. Σχετικά με τη γλυκαιμία, 81 (70%) ασθενείς ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία και 35 (30%) όχι, ενώ σχετικά με το βάρος, 77 (66%) ασθενείς ταξινομήθηκαν ως ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία και 39 (34%) ως μη-ανταποκρινόμενοι. Οι φορείς του rs7202877 πολυμορφικού αλληλίου παρουσίασαν μία τάση προς καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία με λιραγλουτίδη, σχετικά με τον γλυκαιμικό έλεγχο [OR (odds ratio-λόγος σχετικών πιθανοτήτων): 1.25, 95% CI (Confidence Interval-διάστημα εμπιστοσύνης): 0.4, 3.8, P=0.69] και την απώλεια βάρους (OR: 1.12, 95% CI: 0.4, 3.2, P=0.84), χωρίς όμως η διαφορά να είναι στατιστικά σημαντική. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, υψηλότερα επίπεδα HbA1c αναφοράς (προσαρμοσμένος OR: 1.45, 95% CI: 1.05, 2.1, προσαρμοσμένη P=0.048) και χαμηλότερο βάρος αναφοράς (προσαρμοσμένος OR: 0.97, 95% CI: 0.94, 0.99, προσαρμοσμένη P=0.011) συσχετίστηκαν με καλύτερη γλυκαιμική ανταπόκριση στη λιραγλουτίδη, ενώ το υψηλότερο βάρος αναφοράς (προσαρμοσμένος OR: 0.97, 95% CI: 0.95, 0.99, προσαρμοσμένη P=0.027) συσχετίστηκε με χειρότερη ανταπόκριση στη θεραπεία, σχετικά με την απώλεια βάρους. Τα ευρήματα αυτής της πιλοτικής μελέτης δεν κατέδειξαν κάποιο ρόλο του πολυμορφισμού rs7202877 στην ερμηνεία της μεταβλητότητας της ανταπόκρισης στη θεραπεία, σχετικά είτε με την επίτευξη γλυκαιμικού στόχου είτε με την απώλεια βάρους σε ασθενείς με ΣΔ2 στον ελληνικό πληθυσμό. Παρατηρήθηκε συσχέτιση του χαμηλότερου βάρος αναφοράς και των υψηλότερων επιπέδων γλυκαιμίας αναφοράς με την επίτευξη καλύτερου γλυκαιμικού ελέγχου, καθώς και συσχέτιση του χαμηλότερου βάρους αναφοράς με μεγαλύτερη απώλεια βάρους, μετά τη θεραπεία με λιραγλουτίδη
description: Available evidence from previous pharmacogenetic studies targeting on Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) suggests that specific genetic variants are associated with variations in response to GLP-1 RA treatment. The aim of this study was to retrospectively investigate the role of rs7202877 (T&gt;G) polymorphism in CTRB1/2 gene in determining glycemic and weight response, independently, to liraglutide administration among Greek patients with Type 2 Diabetes mellitus (T2DM). The medical records of 116 adults with T2DM (51% female, mean body mass index 35.4±6.4 kg/m2), who had been on treatment with liraglutide for at least 6 months and were genotyped for the rs7202877 polymorphism, using real-time PCR, were evaluated. Glycemia responders referred to subjects, who met at least one of the following criteria: i) achievement of good glycemic control defined as hemoglobin A1c (HbA1c) level of &lt;7% either at 3 or 6 months after treatment initiation, ii) reduction of the baseline HbA1c levels by ≥1% after 3 or 6 months of liraglutide use, and iii) maintenance of the optimal glucose control (HbA1c &lt;7%) that a patient had before switching to liraglutide, after 3 or 6 months of treatment. Weight responders were defined as subjects who lost 3% or more of their baseline weight after 3 or 6 months of liraglutide treatment. Clinical parameters were measured at baseline, 3 and 6 months after liraglutide administration. Minor allele frequency was 16%. 81 (70%) patients were classified as glycemia responders and 35 (30%) as glycemia non-responders, whereas 77 (66%) individuals were classified as weight responders and 39 (34%) as weight non-responders. Carriers of the rs7202877 polymorphic allele tended to have better response to liraglutide treatment in terms of glycemic control [OR (odds ratio): 1.25, 95% CI (Confidence Interval): 0.4, 3.8, P=0.69) and with regard to weight loss (OR: 1.12, 95% CI: 0.4, 3.2, P=0.84); still, the results did not achieve significance. In the multivariable analysis, higher baseline HbA1c (adjusted OR: 1.45, 95% CI: 1.05, 2.1, adjusted P=0.048) and lower baseline weight (adjusted OR: 0.97, 95% CI: 0.94, 0.99, adjusted P=0.011) were associated with better glycemic response to liraglutide, while higher baseline weight (adjusted OR: 0.97, 95% CI: 0.95, 0.99, adjusted P=0.027) was associated with worse weight response secondary to liraglutide. Our findings do not suggest a role of rs7202877 polymorphism in CTRB1/2 gene in explaining inter-individual variability in response to liraglutide regarding glycemic control and weight loss in Greek patients with T2DM. In contrast, lower baseline body weight and higher baseline glycemia might be related to better glycemic control, while lower baseline body weight might be related to better weight control following treatment with liraglutide