Οι ορμόνες του φύλου στην εξέλιξη της οξείας πειραματικής παγκρεατίτιδας
Creators: name: Καραμανλής, Ελευθέριος Θ.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2008
Subjects: 17-β οιστραδιόλη
Τεστοστερόνη
Ορχεκτομή
Ωοθηκεκτομή
17-β estradiol
Orhiectomy
Ovariectomy

description: Εισαγωγή Πειραματικές και κλινικές μελέτες δείχνουν ότι τα δύο φύλα αντιδρούν διαφορετικά σε διάφορες νοσολογικές καταστάσεις. Υπάρχουν ενδείξεις ότι τα οιστρογόνα προάγουν την κυτταρική και χυμική ανοσιακή απόκριση ενώ η τεστοστερόνη ασκεί δυσμενή επίδραση. Οι επιπτώσεις της επίδρασης των φυλετικών ορμονών σε διάφορα νοσήματα συνοψίζονται ως εξής: Οι άνδρες πολυτραυματίες παρουσιάζουν μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν MODS, ARDS και σήψη, μακρύτερη παραμονή στη ΜΕΘ και μεγαλύτερη θνητότητα. Διαπιστώθηκε επίσης ότι οι άνδρες έχουν χειρότερη έκβαση μετά από κρανιοεγκεφαλική κάκωση. Αντίθετα, οι γυναίκες εμφανίζουν υψηλότερη θνητότητα μετά από αγγειοπλαστική για οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου και μετά από εγχείρηση για στεφανιαία παράκαμψη. Έχει διαπιστωθεί από πειραματικές και κλινικές μελέτες ότι οι ορμόνες του φύλου είναι σημαντικοί ανοσοτροποποιητές. Τα οιστρογόνα επιδρούν ανασταλτικά σε κάποιες φάσεις της φλεγμονώδους απόκρισης όπως είναι η συγκέντρωση και η προσκόλληση των λευκοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα και η ενεργοποίηση των κυττάρων αυτών στους ιστούς. Επιδρούν επίσης και στην έκφραση των κυτταροκινών, κυρίως της TNF-α και της IL-1β. Σκοπός Είναι γνωστό ότι στην παθογένεια της οξείας παγκρεατίτιδας συμβάλλει η δράση των φλεγμονωδών μεσολαβητικών ουσιών. Εφ' όσον είναι αποδεκτό ότι οι ορμόνες του φύλου επιδρούν στην εξέλιξη της τοπικής και συστηματικής φλεγμονής, διερευνήσαμε την επίδραση των ορμονών αυτών στη βαρύτητα της ΟΠ ελέγχοντας τρεις ιστοπαθολογικές παραμέτρους, το οίδημα, τη φλεγμονή και τη νέκρωση του παγκρέατος. Υλικό και Μέθοδος Στην πειραματική αυτή εργασία χρησιμοποιήθηκαν τελικά 160 ενήλικες επίμυες Wistar εκ των οποίων οι μισοί ήταν άρρενες και οι μισοί θήλεις. Από τους άρρενες επίμυες οι μισοί υπεβλήθησαν σε γοναδεκτομή (ορχεκτομή) και οι άλλοι μισοί σε εικονική επέμβαση (λαπαροτομία). Αντίστοιχα, από τους θήλεις, οι μισοί υπεβλήθησαν σε ωοθηκεκτομή και οι άλλοι μισοί σε εικονική επέμβαση. Περαιτέρω, τα αρσενικά με γοναδεκτομή έλαβαν ανδρογόνα (υποδόρια χορήγηση τεστοστερόνης) ή εικονικό φάρμακο και τα αντίστοιχα θηλυκά, οιστρογόνα (ενδοπεριτοναϊκή έγχυση 17-β οιστραδιόλης) ή εικονικό φάρμακο. Το ίδιο ακριβώς έγινε και στους επίμυες με εικονική επέμβαση. Με τον τρόπο αυτό αναπτύχθηκαν 8 ομάδες. Στο ήμισυ του αριθμού των πειραματοζώων προκλήθηκε οξεία παγκρεατίτιδα με χορήγηση κερουλεΐνης. Έτσι οι 8 ομάδες των 20 επίμυων που μελετήθηκαν, έγιναν 16 ομάδες με 10 επίμυες έκαστη. Στις 12 ώρες μετά την πρόκληση της παγκρεατίτιδας, ακολούθησε η θανάτωση των πειραματοζώων. Εν συνεχεία έγινε ιστολογική εξέταση του παγκρεατικού ιστού σε οπτικό μικροσκόπιο και ημιποσοτική εκτίμηση τριών ιστοπαθολογικών παραμέτρων οι οποίες είναι: α. Οίδημα, β. Φλεγμονή, γ. Νέκρωση. Η βαθμονόμηση των βλαβών έγινε σύμφωνα με την καθιερωμένη κλίμακα του Schmidt. Αποτελέσματα Κατά τη σύγκριση των διαφόρων ομάδων επίμυων και τη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, διαπιστώσαμε τα εξής: 1. Οι θήλεις επίμυες που ήταν υπό την επίδραση των εξωγενών οιστρογόνων (προηγηθείσα ωοθηκεκτομή) εμφάνισαν ηπιότερη μορφή ΟΠ σε σχέση με τους θήλεις επίμυες που δεν ήταν υπό την επίδραση οιστρογόνων καθόσον είχαν υποβληθεί σε ωοθηκεκτομή και δεν έλαβαν εξωγενή οιστρογόνα. Η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική και στις τρεις ιστοπαθολογικές παραμέτρους που εξετάσθηκαν (Οίδημα p=0,001, Φλεγμονή p=0,001, Νέκρωση p=0,001). 2. Δύο ομάδες θήλεων επίμυων υπέστησαν την επίδραση οιστρογόνων αλλά σε διαφορετική ποσότητα καθόσον στη μία ομάδα επέδρασαν τα ενδογενή (άνευ ωοθηκεκτομής) και εξωγενή οιστρογόνα, ενώ στην άλλη μόνο τα ενδογενή (άνευ ωοθηκεκτομής) οιστρογόνα. Η ομάδα με την ενισχυμένη επίδραση των οιστρογόνων παρουσίασε στατιστικά σημαντική ηπιότερη βλάβη του παγκρέατος που αφορούσε στο οίδημα του οργάνου (p=0,05). 3. Η ομάδα των θήλεων επίμυων που είχε υποβληθεί σε ωοθηκεκτομή και είχε λάβει οιστρογόνα εξωγενώς, παρουσίασε μικρότερου βαθμού παγκρεατική βλάβη σε σχέση με την ομάδα των αρρένων επίμυων που είχαν υποβληθεί σε ορχεκτομή και έλαβαν τεστοστερόνη. Η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική στο οίδημα (p=0,001), στη φλεγμονή (p=0,001) και στη νέκρωση (p=0,001). 4. Η σύγκριση της ομάδας των θήλεων επίμυων που είχαν υποβληθεί σε ωοθηκεκτομή αλλά είχαν λάβει εξωγενώς οιστρογόνα και της ομάδας των αρρένων που δεν είχαν καμία φυλετική ορμονική επίδραση (ορχεκτομή, μη χορήγησης τεστοστερόνης), έδειξε ότι οι θήλεις επίμυες παρουσίασαν στατιστικά σημαντική μικρότερη παγκρεατική βλάβη που αφορούσε στη φλεγμονή (p=0,01) και στη νέκρωση (p=0,05). 5. Οι θήλεις επίμυες που βρίσκονται υπό την επίδραση των ενδογενών οιστρογόνων (διατήρηση ωοθηκών), παρουσίασαν ηπιότερη ιστολογική εικόνα ΟΠ σε σχέση με τους άρρενες επίμυες στους οποίους διατηρήθηκαν οι όρχεις. Η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική στο οίδημα (p=0,05), στη φλεγμονή (p=0,0001) και στη νέκρωση (p=0,01). 6. Συγκρίθηκαν δύο ομάδες αρρένων επίμυων εκ των οποίων η μία βρισκόταν υπό την επίδραση και της ενδογενούς τεστοστερόνης (άνευ ορχεκτομής) και της χορηγηθείσας εξωγενούς τεστοστερόνης, ενώ η άλλη υπέστη την επίδραση μόνο της εξωγενούς τεστοστερόνης (προηγηθείσα ορχεκτομή). Η ομάδα με τη μεγαλύτερη επίδραση τεστοστερόνης (εξωγενή, ενδογενή) παρουσίασε στατιστικά σημαντικά βαρύτερες αλλοιώσεις ΟΠ που αφορούσαν στο οίδημα (p=0,05) και στη νέκρωση του παγκρέατος (p=0,05). 7. Η ομάδα των αρρένων επίμυων που έλαβε τεστοστερόνη (προηγηθείσα ορχεκτομή) και η ομάδα των αρρένων στους οποίους διατηρήθηκαν οι όρχεις χωρίς εξωγενή χορήγηση τεστοστερόνης δεν παρουσίασαν στατιστικά σημαντική διαφορά στη βαρύτητα της παγκρεατίτιδας, δείχνοντας ότι το αποτέλεσμα της δράσης της τεστοστερόνης είναι το ίδιο είτε η ορμόνη είναι ενδογενής, είτε είναι εξωγενής. 8. Οι ομάδες των επίμυων που δεν είχαν καμία φυλετική ορμονική επίδραση (άρρενες με ορχεκτομή, θήλεις με ωοθηκεκτομή), δεν παρουσίασαν καμία διαφορά στη βαρύτητα της ΟΠ, γεγονός που υποδηλώνει ότι η απουσία γεννητικής ορμονικής επίδρασης, εξομοιώνει τους άρρενες και τους θήλεις επίμυες στη βαρύτητα των αλλοιώσεων της οξείας πειραματικής παγκρεατίτιδας.. Συμπέρασμα Από την πειραματική αυτή εργασία προκύπτει ότι τα οιστρογόνα ασκούν ευνοϊκή επίδραση στη βαρύτητα της πειραματικής οξείας παγκρεατίτιδας, ενώ η τεστοστερόνη ασκεί δυσμενή επίδραση στην ίδια νοσολογική οντότητα. Οι επιδράσεις αυτές ελέγχθηκαν με τη βαθμονόμηση τριών ιστοπαθολογικών παραμέτρων: το οίδημα, τη φλεγμονή και τη νέκρωση του παγκρέατος
description: Introduction Experimental and clinical studies suggest that estrogen modulate the initiation and progress of inflammation. Data presented by many laboratories suggest that estrogen may attenuate part of the inflammatory response e.g. recruitment and adhesion of leukocytes to the endothelial cell and the activation of these cells in the tissues. Several categories of critical illness are reported to affect men and women differently. Men who sustained blunt trauma have a higher risk of developing MODS, ARDS and sepsis, higher mortality and longer stay in the ICU, compared to premenopausal women. Also, male patients have worse outcome after traumatic brain injury. Conversely, women have a higher acute mortality after primary angioplasty for acute myocardial infarction and after coronary by-pass surgery. Aim It is well known that inflammatory mediators contribute to the pathophysiology of acute pancreatitis. Since there is evidence that sex hormones modulate the process of inflammation, we investigated the influence of sex hormones in the severity of experimental acute pancreatitis, analyzing three pathological parameters, namely: edema, inflammation and necrosis of the pancreatic tissue. Material and method We used 160 adult Wistar rats. Half of them were male and half female. Half of the male rats underwent orchiectomy and the rest of them, a sham operation. Respectively, half of the female rats underwent ovariectomy and the rest of them, a sham operation. Furthermore, the male gonadectomized rats received subcutaneously testosterone or placebo. The female ovariectomized rats received 17-β estradiol or placebo. The same procedure was carried out in male and female rats with sham operation. By following this method, 8 groups of 20 rats were developed. Acute pancreatitis was developed in half of the rats by intramuscular injection of caerulein. So the 8 groups of 20 rats became 16 groups of 10 rats each. Twelve hours after the initiation of acute pancreatitis, the rats were sacrificed. The pancreas of the sacrificed animals was examined histologically and the degree of pancreatic damage was classified examining 3 parameters (edema, inflammation, necrosis) according to the established scale of Schmidt. Results The conclusions after study and statistical analysis of the different groups are as follows 1. The female rats with ovariectomy that received estrogen had milder degree of pancreatic damage compared with the female rats that had ovariectomy and did not receive estrogen. The difference was statistically significant in all the parameters (Edema: p=0,001, Inflammation: p=0,001, Necrosis: p=0,001). 2. The group of female rats with endogenous (without ovariectomy) estrogen and exogenous administration of estrogen compared with the group of female rats that had only endogenous estrogen (without ovariectomy) showed that the group of the excess of estrogen (endogenous and exogenous) presented milder pathologic pattern of acute pancreatitis. The difference was statistically significant (p=0,05) concerning the edema. 3. The female rats with ovariectomy and exogenous estrogen administration, presented milder degree of pancreatic damage compared with the male rats with orchiectomy and testosterone administration. The difference was statistically significant in edema (p=0,001), inflammation (p=0,001) and necrosis (p=0,001). 4. The group of the female rats which received exogenous estrogen and had undergone ovariectomy, had milder degree of pancreatic damage compared with the group of male rats with complete deficiency of testosterone (orchiectomy, no testosterone administration). The difference was statistically significant in inflammation (p=0,01) and necrosis (p=0,01). 5. The female rats that preserved their ovaries presented milder histologic pattern of acute pancreatitis compared with the male rats that preserved their testicles. The difference was statistically significant in edema (p=0,05), inflammation (p=0,0001) and necrosis (p=0,01). 6. The male rats with the influence of endogenous (testicles preserved) and exogenous testosterone, presented more severe pancreatic damage compared with the male rats that received testosterone. The difference was statistically significant in edema (p=0,05) and necrosis (p=0,05). 7. The group of male rats that had undergone orchiectomy and received testosterone showed no statistically significant difference compared with the group of males that preserved their testicles and did not receive testosterone. 8. The comparison of two groups that had no sexual hormonal influence (males with orchiectomy, females with ovariectomy), showed no statistically significant difference in the histological changes of acute pancreatitis. Conclusion It is concluded from this experimental study that female sex hormones seem to have a beneficial effect on the severity of experimental acute pancreatitis. On the contrary, male sex hormones correlated negatively with the same process