Disproportionalität der Aktivitäten der mitochondrialen Atmungskettenkomplexe im Myokard und in der Skelettmuskulatur im Alter
Creators: name: Tostlebe, Mike
Publisher: name: Universitäts- und Landesbibliothek Sachsen-Anhalt
Year: 2005
Subjects: subject: Elektronische Publikation
subject: Zsfassung in engl. Sprache
subject: 618.97

description: Prozesse der Alterung sind eng mit mitochondrialen Veränderungen verknüpft. Dies betrifft auch mittelbar die Komplexe der Atmungskette. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, welche Zusammenhänge zwischen funktionellen Parametern der Mitochondrien und mitochondrialer und nukleärer Transkription bestehen. Die funktionelle Untersuchung der Mitochondrien erfolgte durch die skinned fiber-Technik und die Mikrorespirometrie. Die Maximalatmung (State 3) war im linken Ventrikel (LV) der alten Tiere und im M. soleus jeweils hochsignifikant erniedrigt. Die Succinat Related Pyruvat Respiration (SRPR) war im LV und im M. soleus ebenfalls signifikant erniedrigt. Damit konnte sowohl eine Erniedrigung der Aktivitäten von Komplex I im Alter, als auch eine Verringerung der Aktivität von Komplex I im Verhältnis zu Komplex II nachgewiesen werden. Die spektralphotometrisch bestimmten Aktivitäten der Atmungskettenenzyme waren im LV, im M. soleus alter Ratten und in humanem Myokard (gesund vs. insuffizient) zum Teil hochsignifikant erniedrigt. Dieses Ergebnis ließ sich zum Teil durch eine Verringerung der Mitochondrienmenge erklären. Neben der Erniedrigung der Einzelwerte war eine signifikante Abnahme der Parameter KI+III/KII+III und KI+III/KIII nachweisbar, was eine von der Mitochondrienmenge unabhängige Komplex I-Depression belegt. Die Untersuchungen der mitochondrial und kerncodierten Gene ergaben keine signifikanten Veränderungen in der mRNA-Expression. So konnte weder im Tiermodell von Ratten (alt vs. jung) noch im humanen Insuffizienzmodell (gesund vs. insuffizient) eine veränderte Genexpression nachgewiesen werden. Die Bestimmung der Qualität und Quantität der mitochondrialen DNA aus humanem Myokard erfolgte mit Hilfe des Southern Blots. Dabei ließen sich keine Änderungen der Menge der mitochondrialen DNA (mtDNA-copy-number) feststellen oder Deletionen (Common Deletion) nachweisen. Bei den Untersuchungen zeigte sich ein signifikantes Defizit der Aktivität von Komplex I der mitochondrialen Atmungskette im Alter bzw. bei der Herzinsuffizienz. Dieses globale Defizit resultiert nicht aus Schäden der mitochondrialen DNA und wird nicht durch eine gestörte mitochondriale Genexpression hervorgerufen. Diese Änderungen können möglicherweise durch eine fehlerhafte Assemblierung mitochondrialer Proteine verursacht werden. Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass die Depression von Komplex I unter kalorischer Restriktion reversibel ist. Es ist somit vielmehr davon auszugehen, dass es sich um einen neuen primären pathophysiologisch relevanten Mechanismus im Alter handelt.
description: Processes of aging are closely linked to mitochondrial changes. This also affects the complexes of the respiratory chain. In the present work the putative connection between mitochondrial function and mitochondrial or nuclear transcription was examined. The functional investigation of the mitochondria was based on the skinned fiber technology and microrespirometry. The maximum respiration (State 3) was decreased in the left ventricle (LV) of the old animals and in the M. soleus in a highly significant manner. Moreover, the succinat related pyruvat respiration (SRPR) was significantly degraded in LV and in the M. soleus. Hence, it was possible to demonstrate a reduced activity of complex I compared to complex II and during aging. The spectrophotometrically determined activities of the respiratory chain enzymes were significantly degraded in the LV, in M. soleus of old rats and in human myocardium (healthy vs. insufficient). This result could partially be explained by a decrease of mitochondria. Apart from the lower activity of the complexes, the parameters KI+III/KII+III and KI+III/KIII were significantly reduced proving a complex I-depression independent of the amount of mitochondria. The investigations of mitochondrial and nuclear encoded genes showed no significant changes in the mRNA expression. Neither in the animal model by rats (old vs. young) nor in the human insufficiency model (healthy vs. insufficient) a changed gene expression was found. The determination of the quality and quantity of mitochondrial DNA from human myocardium was addressed by Southern Blotting. No changes of the quantity of mitochondrial DNA (mtDNA-copy-number) as well as no deletions (common deletion) were detectable. The investigations showed a significant deficit of the activity of complex I of mitochondrial respiratory chain at the age or with cardiac insufficiency. This global deficit does not result from damage of the mitochondrial DNA and is not caused by a disturbed mitochondrial gene expression. These changes could be caused by an incorrect assembly of mitochondrial proteins. Current investigations show that the depression of complex I is reversible under caloric restriction. Hence, it has to be assumed that this is a new primary pathophysiologically relevant mechanism during aging.