title: Analyzing single nuclei transcriptomes of Alzheimer's disease mice model
Creators: name: Kim, Seungjoon
Publisher: name: Humboldt-Universität zu Berlin
Year: 2024
Subjects: subject: Alzheimer-Krankheit
subject: Interleukin-12
subject: Neuroinflammation
subject: snRNA-seq
subject: Oligodendrozyten
subject: Alzheimer’s disease
subject: interleukin-12
subject: snRNA-seq
subject: Neuroinflammation
subject: oligodendrocytes
subject: 570 Biologie

description: Der Interleukin- 12 (IL-12)-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Alzheimer-Krankheit (AD)-bedingten Neuroinflammation, und es hat sich gezeigt, dass seine Hemmung die Pathologie und die kognitiven Defekte in einem AD-Mausmodell abschwächt. Es ist jedoch unklar, wie die IL-12-Ablation die Aβ-Belastung reduziert und kognitive Defekte umkehrt und welche Zelltypen an dieser neuroinflammatorischen Kaskade beteiligt sind. Um diese Fragestellung zu untersuchen, führten wir snRNA-seq-Methoden durch und analysierte ich die zelltypspezifische Antwort auf Il12b im Kontext von AD anhand von gealterten Wildtyp- (WT) und APPPS1-Mäusen, die entweder eine fehlende oder vorhandene IL-12-Signalgebung aufwiesen. Insbesondere fokussiere ich mich insbesondere auf Veränderungen der zellulären Zusammensetzung und der Genexpressionsprofile in einzelnen Zelltypen. Wie erwartet nahm der Anteil der Mikroglia in beiden AD-Mausmodellen zu. Interessanterweise beobachteten wir in den Mäusen, denen die IL-12-Signalisierung fehlte, eine Erholung der Anzahl der Oligodendrozyten. Bemerkenswert ist, dass die genetische Ausschaltung des IL-12-Signalwegs den APPPS1-bedingten Verlust von Myelin-produzierenden Oligodendrozyten, sowie den Verlust von Myelinschichten, als auch die Veränderungen der neuronalen Homöostase rückgängig machte. Darüber hinaus ergaben Trajektorieninferenz und Analyse der Expressionsniveaus von Transkriptionsfaktoren der Oligodendrozytenabstammung eine zeitspezifische Genexpressionsdynamik hinsichtlich der Myelinisierung. Die genetische Ablation der IL-12-Signalübertragung hatte jedoch keinen Einfluss auf das entzündliche Genexpressionsprofil der AD-spezifischen krankheitsassoziierten Mikroglia. Zusammenfassend konnte ich zeigen, dass der IL-12-Signalweg den AD-Phänotyp verursacht, welcher die Oligodendrozyten und Neuronen beeinträchtigt, und dass die Veränderung der Myelinisierung der Hauptphänotyp der IL-12-bedingten Neuroinflammation in einem AD-Mausmodell ist.
description: The interleukin-12 (IL-12) signaling pathway plays an important role in Alzheimer’s disease (AD)-related neuroinflammation and its inhibition has been shown to attenuate pathology and cognitive defects in an AD mouse models. However, it is unclear how IL-12 ablation reduces Aβ burden and reverses cognitive defects as well as which cell types are involved in this neuroinflammatory cascade. To address this question, we performed snRNA-seq methods and I scrutinized the cell type-specific response to Il12b in an AD specific context from aged wild type (WT) and APPPS1 adult mice, which were lacking or harboring the IL-12 gene signaling. In particular, I focused on changes in cellular composition and gene expression profiles in individual cell types. As expected, the proportion of microglia increased in both AD mice models, but, interestingly, we observed a rescue in the number of mature oligodendrocytes in the mice lacking IL-12 signaling. Notably, genetic ablation of IL-12 signaling reversed the APPPS1-driven loss of myelin sheets as well as alterations in neuronal homeostasis. Furthermore, trajectory inference and analysis of expression levels of transcription factors of oligodendrocytes lineage revealed time-specific gene expression dynamics regarding myelination. However, genetic ablation of IL-12 signaling did not affect the inflammatory gene expression profile of the AD-specific disease-associated microglia. In summary, the results demonstrate how IL-12 signaling alters the AD phenotype, affecting oligodendrocytes and neurons and myelination alteration which is the main phenotypes of IL-12 related neuroinflammation in an AD mice model.