Σύνθεση νέων δυνητικών μη-στεροειδών ιμινοβενζοθειαζολυλοθειο-ακεταμιδικών παραγώγων ως επιλεκτικών αγωνιστών του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών
Creators: name: Νασάι, Κατερίνα Μιλτιάδη
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2019
Subjects: Υποδοχέας γλυκοκορτικοειδών
Μη-στεροειδή επιλεκτικοί αγωνιστές
Ιμινοβενζοθειαζολυλοθειο-ακεταμιδικά παράγωγα
Glucocorticoid receptor
Non-steroidal selective agonists
Iminobenzothiazolylthio acetamide derivatives

description: Τα τελευταία χρόνια υπάρχει αυξημένο επιστημονικό ενδιαφέρον για την ανάπτυξη μη-στεροειδών επιλεκτικών αγωνιστών του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών (GR), οι οποίοι διαμεσολαβούν επιλεκτικά την αντιφλεγμονώδη δράση του GR και όχι τις δράσεις που οδηγούν σε ανεπιθύμητες ενέργειες. Η παρούσα ερευνητική εργασία περιλαμβάνει το σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων βιοδραστικών ενώσεων που εμπεριέχουν την ομάδα 2-μερκαπτοβενζοθειαζολίου. Ειδικότερα, σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν οχτώ νέα ιμινοβενζοθειαζολυλ-2-θειοακεταμιδικά παράγωγα ως πιθανοί επιλεκτικοί αγωνιστές του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών (Selective Glucocorticoid Receptor Agonists, SEGRA). Η 2-μερκαπτοβενζοθειαζολική δομική μονάδα, περιλαμβάνεται σε διάφορες κατηγορίες φαρμάκων καθώς εμφανίζει ενδιαφέρουσες βιολογικές και θεραπευτικές δράσεις όπως αντιμικροβιακές, αντικαρκινικές, αντιφυματικές, αναλγητικές και αντιφλεγμονώδεις. Η σύνθεση των ιμινοβενζοθειαζολυλο-2-θειοακεταμιδικών παραγώγων πραγματοποιείται σε τρία στάδια. Αναλυτικότερα, στο πρώτο στάδιο η αντίδραση σύζευξης μιας ετεροαρωματικής αμίνης με μία κατάλληλη αλδεΰδη οδηγεί στο σχηματισμό της επιθυμητής ιμίνης. Στο δεύτερο στάδιο η αντίδραση σύζευξης του χλωροακετυλοχλωριδίου με τις κατάλληλες αμίνες παρέχει τα αλογονωμένα ακεταμίδια. Τέλος, στο τρίτο στάδιο περιλαμβάνεται η αντίδραση σύζευξης της ιμίνης με τα αλογονωμένα παράγωγα για την σύνθεση των τελικών ενώσεων-στόχων. Η βιολογική αποτίμηση έδειξε ότι τέσσερις από τις ενώσεις που συντέθηκαν δεν ενεργοποιούν την έκφραση γονιδίων-στόχων του GR αλλά αναστέλλουν την ενεργοποίηση αυτών των γονιδίων από την υδροκορτιζόνη (φυσική ορμόνη του GR) πιθανά μέσω πρόσδεσής τους στον GR. Οι ενώσεις αυτές είναι δυνητικά υποψήφιοι SEGRA και χρήζουν παραπέρα μελέτης.
description: In recent years, the development of non-steroidal selective glucocorticoid receptor (GR) agonists is a subject of a high interest. These novel agonists aim to selectively mediate the anti-inflammatory action of GR without activating genes specifically associated with side effects. The present dissertation involves the design and synthesis of new bioactive compounds that contain the 2-mercaptobenzothiazole group. More specifically, we report the design and synthesis of eight iminobenzothiazolyl-2-thioacetamide derivatives as new potential selective glucocorticoid receptor agonists (SEGRA). 2-Mercaptobenzothiazole is an important scaffold known to be associated with several biological activities, such as antimicrobial, anticancer, antifungal, analgesic and anti-inflammatory, and is being included in various classes of pharmacological agents. We present a three-step synthesis of these derivatives. The first step involves the coupling of a heteroaromatic amine with a proper aldehyde to create the desired imine. In the second step the coupling of the chloroacetyl chloride with the appropriate amines furnishes the halogenated acetamides. In the last step, the final products occur by the coupling reaction of the imine with the halogenated derivatives. The biological assay shows that four of the newly synthesized molecules cannot activate the expression of GR target genes, however they inhibit activation of these genes by hydrocortisone (natural hormone of GR ) possibly by binding to GR. These compounds are potentially SEGRA candidates and need further study.