Characterizing the Pleiotropy among Schizophrenia, Bipolar Disorder and Depression; A Cross-Disorder Meta-analysis of Genome Wide Association Studies
Creators: name: Φριλίγκου, Ελένη Στυλιανού
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Γενετική
Σχιζοφρένεια
Κατάθλιψη
Genomics
Pleiotropy
Psychiatry

description: Schizophrenia, bipolar disorder and major depression overlap in terms of nosology, genetics and therapeutics. We sought to characterize the pleiotropic genetic mechanisms underlying this well-established association using large scale genome wide association study and transcriptomic data. We analyzed the most recent genome-wide association statistics of bipolar disorder, depression, and schizophrenia available from the Psychiatric Genomics Consortium. For the identification of pleiotropic loci we employed the PLEIO framework and conducted pathway, tissue and temporal enrichment analyses. The pleiotropic variants that were linkage disequilibrium-independent from the disorder specific causal loci were classified as novel. Subgroup analyses were subsequently performed to further portray pleiotropic mechanisms in terms of direction and size of effect with respect to the individual disorders, and compare novel with disorder specific loci. 553 variants, including 192 novel loci, demonstrated significant pleiotropy. We identified five shared pathways: 1) Cadherin signaling (p=2.18x10-8), 2) Alzheimer disease- amyloid secretase (p=4x10-4), 3) Oxytocin receptor-mediated signaling (p=1.47x10-3), 4) Metabotropic glutamate receptor group III (p=5.82x10-4) and 5) Wnt signaling (p=1.61x10- 11). Pleiotropic mechanisms demonstrate the strongest enrichment in the brain cortex (pbonf=5.8x10-28), frontal cortex (pbonf=3x10-31), and cerebellar hemisphere (pbonf=9.8x10-28) among 54 tissues, and the second trimester post-conception (week 21 pbonf=7.35x10-5; week 17 pbonf= 6.36x10-4) and first year of life (pbonf= 3.25x10-5) among 29 brain developmental stages. Shared genetic mechanisms among schizophrenia, bipolar disorder and depression involve early neuronal development. Genetic architecture across the psychopathology spectrum transcends diagnostic confines and pleiotropy-focused analyses can lead to new insights into psychiatry.
description: Η σχιζοφρένεια, η διπολική διαταραχή και η κατάθλιψη παρουσιάζουν αλληλοεπικάλυψη από νοσολογική και γενετική άποψη. Αυτή η ομοιότητα πολλές φορές μεταφράζεται σε κοινές θεραπευτικές προσεγγίσεις, οι οποίες στοχεύουν στα επί μέρους συμπτώματα των διαταραχών αυτών, γεγονός που καθιστά ασαφή τα όρια που τις χωρίζουν, όπως αυτά ορίζονται από τα διαγνωστικά εγχειρίδια των ψυχιατρικώνδιαταραχών. Η φαινοτυπική αυτή ομοιότητα μεταφράζεται σε σημαντικού βαθμού γενετική συσχέτιση, όπως έχει δειχθεί από μελέτες διδύμων αλλά και ευρυγονιδιακές μελέτες. Έχει λοιπόν δειχθεί στο παρελθόν ότι αυτοί οι κοινοί γενετικοί μηχανισμοί εμπλέκουν βιολογικά μονοπάτια που συμμετέχουν στην παθοφυσιολογία και των τριών αυτών διαταραχών. Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται πλειοτροπία και οι κοινοί γενετικοί μηχανισμοί αναφέρονται ως πλειοτροπικόι μηχανισμοι. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να εντοπίσει και να περιγράψει τους πλειοτροπικούς αυτούς γενετικούς μηχανισμούς που διέπουν τη συσχέτιση μεταξύ σχιζοφρένειας, διπολικής διαταραχής και κατάθλιψης, χρησιμοποιώντας γονιδιωματικά και μεταγραφωμικά δεδομένα.