Αυτοάνοσα νευρολογικά νοσήματα με IgG4 αντισώματα, παθοφυσιολογία και θεραπευτική
Creators: name: Μακρή, Ελένη Κωνσταντίνου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2024
Subjects: IgG4 αυτοάνοσα νευρολογικά νοσήματα
IgG4 μεταστροφή τάξης
IgG4 αντισώματα έναντι νευρικών επιτόπων
IgG4 autoimmune neurological diseases
IgG4 class switch
IgG4 antibodies against neuronal epitopes

description: Η παρούσα μεταπτυχιακή εργασία αποτελεί μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας γύρω από τα αυτοάνοσα νευρολογικά νοσήματα με IgG4 αντισώματα. Σκοπός της εργασίας ήταν η συγκέντρωση πληροφοριών γύρω από τη παθοφυσιολογία, τις κλινικές εκδηλώσεις και τη θεραπευτική αντιμετώπιση των IgG4-AN, μια νέα κατηγορία νοσημάτων που ομαδοποιήθηκαν για πρώτη φορά το 2015. Η IgG4 ανοσοσφαιρίνη, αποτελεί υποτάξη της IgG με ιδιαίτερα γνωρίσματα την αδυναμία ενεργοποίησης του συμπληρώματος, την δυνατότητα ανταλλαγής βραχιόνων Fab και άρα την δημιουργία δίκλωνων μορίων με μοναδικές ιδιότητες και την αδυναμία ενεργοποίησης των ανοσιακών κυττάρων μέσω των Fc υποδοχέων. Ο λόγος που μία αυτοάνοση διεργασία στρέφεται προς την παραγωγή IgG4 αυτοαντισωμάτων παραμένει προς το παρόν άγνωστος, αλλά φαίνεται πως οι IL-4, IL-13 και IL-10 που αποτελούν γνωστούς ρυθμιστές μεταστροφής τάξης προς IgG4 διαδραματίζουν ρόλο, ενώ μια ανισορροπία μεταξύ των κυττάρων μνήμης και των ρυθμιστικών Β λεμφοκυττάρων μπορεί να καθορίζει επίσης την επαγωγή των IgG4-ΑΝ. Τα κοινά χαρακτηριστικά των νοσημάτων αυτών, πέραν της ύπαρξης νοσοειδικών IgG4 αυτοαντισωμάτων συνοψίζονται στα εξής: 1) τα IgG4 αυτοαντισώματα έχουν ο στόχο ως διαμεμβρανικά/εξωκυτταρικά ή διαλυτά αντιγόνα και κατά βάσει υποδοχείς, 2) ασκούν την επίδρασή μέσω αποκλεισμού των θέσεων πρόσδεσης του αντιγόνου έναντι του οποίου στρέφονται, μπλοκάροντας φυσιολογικές διεργασίες, 3) έχουν χαμηλό επιπολασμό που επηρεάζει λιγότερο από 5 ανά 10.000, 4) τα περισσότερα συνδέονται με συγκεκριμένα αλληλόμορφα HLA τάξης ΙΙ, 5) παρουσιάζουν μέτρια ανταπόκριση στη θεραπεία με ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη, αλλά 6) ανταποκρίνονται ανεξαρτήτως κλινικού φαινοτύπου καλά σε θεραπείες που στρέφονται έναντι των β-λεμφοκυττάρων. Ο αριθμός των πιθανών IgG4-ΑΝ αυξάνεται συνεχώς. Τα περισσότερα αντισώματα στρέφονται εναντίων του κεντρικού και περιφερικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ και ΠΝΣ). Οι κυριότερες νευρολογικές IgG4-ΑΝ περιλαμβάνουν τη MuSK μυασθένεια, τη CIDP με αντισώματα έναντι της νευροφασκίνης-155, της κοντακτίνης 1/ caspr-1 ή την LGI1 εγκεφαλίτιδα, την CASPR2 εγκεφαλίτιδα, το σύνδρομο Morvan ή νευρομυοτονία και την αντι-IgLON5 διαταραχή. Συμπερασματικά, ενώ οι ασθένειες αυτές θεωρούνταν προηγουμένως ασύνδετες μεταξύ τους, καθώς στοχεύουν διαφορετικά όργανα, υπάρχουν (τουλάχιστον έμμεσες) ενδείξεις που τις συνδέουν και υποδηλώνουν κοινούς ανοσολογικούς μηχανισμούς. Αυτοί οι πιθανοί μηχανισμοί πρέπει να εξεταστούν σε μεγάλες συγκριτικές μελέτες και μεταναλύσεις και, όταν εντοπιστούν, μπορεί να αποτελέσουν τη βάση για νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις. Τέτοιες στρατηγικές θα ήταν λόγου χάρη η χρήση ήδη υπαρχόντων θεραπειών που χορηγούνται σε καλά μελετημένες νόσους, όπως η MuSK μυασθένεια ή η πέμφιγα, για τη θεραπεία των πολύ σπάνιων και ελάχιστα μελετημένων μορφών IgG4-ΑΝ. Οι πρόσφατα αναγνωρισμένοι κοινοί ανοσολογικοί μηχανισμοί μπορεί επίσης να παρέχουν νέους στόχους για φάρμακα και ιδέες για νέες θεραπείες.
description: The present postgraduate thesis is a review of the literature on autoimmune neurological diseases with IgG4 antibodies. The aim of the study was to gather information around the pathophysiology, clinical manifestations and therapeutic management of IgG4- neurological autoimmunities, a new class of diseases first classified in 2015. IgG4 immunoglobulin, is a subclass of IgG immunoglobulin having unique features such as the inability to activate complement, the ability to exchange Fab arms (resulting in monovalent-bispecific antibodies with unique properties) and the inability to activate immune cells through Fc receptors. The reason why an autoimmune process is switched to the production of IgG4 autoantibodies remains unknown. It appears that IL-4, IL-13 and IL-10, which are known regulators of class switching to IgG4, play a role, and an imbalance between memory cells and B regulatory cells may also determine the induction of IgG4 autoimmune disease. The shared characteristics of these diseases, apart from the presence of disease-specific IgG4 autoantibodies, are summarized as follows: 1) IgG4 autoantibodies target either transmembrane/extracellular or soluble antigens; 2) they exert their effect by blocking the binding sites of their antigen, obstructing physiological processes; 3) they have a low prevalence affecting less than 5 per 10. 000, 4) most of them is associated with specific HLA class II alleles, 5) they show a modest response to IVIG, but 6) they show a good response to b-cell depleting therapies regardless of their clinical phenotype. The number of possible IgG4-autoimmunities is constantly increasing. Most antibodies are directed against the central and peripheral nervous system (CNS and PNS). The main neurological IgG4-autoimmune diseases include MuSK myasthenia, CIDP with antibodies against neurofascin-155, contactin 1 or caspr-1, LGI1 encephalitis, CASPR2 encephalitis, Morvan syndrome or neuromyotonia and anti-IgLON5 disease. In conclusion, while these diseases were previously thought to be unrelated, as they targeted different organs, there seems to be evidence linking them and suggesting common immunological mechanisms. These potential mechanisms need to be examined in larger studies and meta-analyses as, when identified, they may form the basis for new therapeutic approaches. Such strategies would include, for example, the use of existing therapies administered in well-studied diseases, such as MuSK myasthenia or pemphigus, to treat very rare and poorly studied forms of IgG4-autoimmunities. The potentially identified common immunological mechanisms may also provide new insights for therapy.
description: α Τμήματα Ιατρικής της Σχολής Επιστημών Υγείας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης και του Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης, συνδιοργανώνουν και λειτουργούν από το ακαδημαϊκό έτος 2017-2018 Διιδρυματικό Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών με τίτλο: «Νευροανοσολογία».