Ανάπτυξη οφθαλμικών υμενίων για την αντιμετώπιση του γλαυκώματος με τη μέθοδο της ηλεκτροϊνοποίησης
Creators: name: Ανδρεάδης, Ιωάννης Ιωάννη
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2022
Subjects: Οφθαλμική χορήγηση
Ηλεκτροϊνοποίηση
Γλαύκωμα
Ocular delivery
Electrospinning
Glaucoma

description: Το γλαύκωμα αποτελεί μία ασθένεια που συνδέεται με μειωμένη παροχέτευση του υδατοειδούς υγρού και αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, η οποία κατ’ επέκταση οδηγεί σε βλάβη του οπτικού νεύρου και απώλεια της όρασης. Η θεραπεία του γλαυκώματος βασίζεται κυρίως στην τοπική χορήγηση οφθαλμικών σταγόνων με στόχο τη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Ωστόσο, οι οφθαλμικές σταγόνες χαρακτηρίζονται από μειονεκτήματα που σχετίζονται με χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα της δραστικής ουσίας στον ιστό λόγω του μειωμένου χρόνου παραμονής στη θέση χορήγησης και της άμεσης απομάκρυνσης. Άλλα προβλήματα των οφθαλμικών σταγόνων σχετίζονται με τη συχνότητα χορήγησης, την πιθανότητα πρόκλησης θολότητας στην όραση και τη μειωμένη συμμόρφωση των ασθενών στην αγωγή. Η ηλεκτροϊνοποίηση είναι μία τεχνική παραγωγής νανοϊνικών υμενίων, τα οποία παρουσιάζουν πλεονεκτήματα που τα καθιστούν κατάλληλα για την οφθαλμική χορήγηση φαρμάκων. Στην παρούσα διπλωματική εργασία παρασκευάστηκαν μέσω ηλεκτροϊνοποίησης οφθαλμικά υμένια αποτελούμενα από πολυ(βινυλική αλκοόλη) (PVA) και πολοξαμερές 407 (P407) για τη χορήγηση του μηλεϊνικού άλατος της τιμολόλης (TM), με στόχο την παράταση της δράσης του β-αδρενεργικού ανταγωνιστή στη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης σε σύγκριση με το διάλυμα του φαρμάκου. Η διαδικασία της ηλεκτροϊνοποίησης βελτιστοποιήθηκε και τα υμένια αξιολογήθηκαν μορφολογικά και φυσικοχημικά. Ακολούθησε δοκιμασία του χρόνου διαβροχής, όπου αποδείχθηκε η ταχεία μετατροπή τους σε διαυγή υμένια, και ρεολογικός χαρακτηρισμός, όπου επιβεβαιώθηκε η in situ πηκτωματοποίηση των υμενίων μετά την ενυδάτωσή τους και η ιξωδοελαστική συμπεριφορά τους, ευρήματα που τα καθιστούν κατάλληλα για οφθαλμική χορήγηση. Οι in vitro μελέτες απελευθέρωσης έδειξαν πλήρη αποδέσμευση του φαρμάκου μέσα σε 15 λεπτά με κινητική πρώτης τάξης και στις ex vivo μελέτες διαπερατότητας τα οφθαλμικά υμένια παρουσίασαν αυξημένη διαπερατότητα σε σύγκριση με το διάλυμα του φαρμάκου. Η ασφάλεια των οφθαλμικών υμενίων επιβεβαιώθηκε με τη δοκιμασία HET-CAM, με ιστολογικές μελέτες και με τη δοκιμασία Draize. Κατά την in vivo χορήγηση των οφθαλμικών υμενίων σε κονίκλους παρατηρήθηκε ταχύτερη έναρξη δράσης σε σύγκριση με το διάλυμα του φαρμάκου, αλλά και παράταση αυτής έως και 24 ώρες μετά τη χορήγηση. Τα αποτελέσματα αυτά καθιστούν τα προτεινόμενα οφθαλμικά υμένια κατάλληλα για χορήγηση στη θεραπεία του γλαυκώματος με ταυτόχρονη αντιμετώπιση των μειονεκτημάτων των οφθαλμικών σταγόνων και παράταση της δράσης του ενεργού φαρμακευτικού συστατικού
description: Glaucoma is a disease associated with reduced drainage of the aqueous humor and increased intraocular pressure (IOP), which subsequently leads to damage to the optic nerve and vision loss. Glaucoma therapy is mainly based on the topical administration of eye drops aiming to reduce the IOP. However, ophthalmic solutions are characterized by disadvantages linked to poor bioavailability of the active ingredient to the ocular tissue due to the reduced ocular retention and fast drainage. Other problems of eye drops include the dosing frequency, the possibility of blurred vision and patient non-compliance. Electrospinning is a manufacturing procedure of nanofibrous films with advantages that render them promising as ocular drug delivery systems. The present study aimed on the production of ocular films via electrospinning of poly(vinyl alcohol) (PVA) co-formulated with poloxamer 407 (P407) for the delivery of timolol maleate (TM) and the sustaining of the IOP-lowering effect of the β-blocker compared to the drug solution. The electrospinning procedure was optimized and the ocular films were evaluated morphologically and physicochemically. The wetting time test showed the rapid conversion of the formulations to a clear film upon contact with a wet surface and the rheological characterization proved the in situ gelling and viscoelastic properties of the ocular films upon hydration, confirming their suitability for ocular application. In vitro drug release showed complete dissolution within 15 minutes following first order kinetics and ex vivo permeability studies presented higher permeability profiles for the ocular films compared to the drug solution. The safety of the electrospun films was assessed with the HET-CAM, the histology studies and the Draize test. The in vivo administration of the ocular films in rabbits showed faster onset of action and prolongation of the IOP-lowering effect of TM up to 24 hours compared to the drug solution. These results support that the suggested ocular films are suitable for application in glaucoma therapy while also overcoming the disadvantages of ophthalmic drops and sustaining the effect of the active pharmaceutical ingredient