title: Maschinelles Lernen in der Differentialdiagnose von Kraniopharyngeomen und Rathke-Taschen-Zysten
Creators: name: Endres, Lisa
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2024

description: Hintergrund und Ziele Kraniopharyngeome (CP) sind benigne, epitheliale Neoplasien der Sellaregion. Es können zwei histopathologische Subtypen unterschieden werden, der adamantinöse und der papilläre Subtyp. Adamantinöse Kraniopharyngeome (aCP) zeichnen sich durch eine für diese Pathologie spezifische Mutation des Beta-Catenin-Gens, auch CTNNB1 genannt, aus, wohingegen papilläre Kraniopharyngeome (pCP) eine spezifische BRAF V600E-Mutation aufweisen. Rathke-Taschen-Zysten (RCC) sind selläre Zysten, deren Epithel teils eine plattenepitheliale Metaplasie zeigt. Sie besitzen weder eine CTNNB1- noch eine BRAF-Mutation. Aufgrund einer ähnlichen klinischen Präsentation, einer oftmals nicht eindeutigen präoperativen Bildgebung sowie überlappender histologischer Kriterien ist eine Unterscheidung dieser drei Läsionen oft herausfordernd. Nichtsdestoweniger ist eine möglichst zuverlässige Abgrenzung wünschenswert, da sich die jeweilige therapeutische Herangehensweise sowie die Rezidivrate und Prognose unterscheidet. Deep Learning, ein Teilgebiet des Maschinellen Lernens, befasst sich mit der Erkennung von Mustern. Unter anderem ist eine Anwendung auf medizinische Bilder realisierbar, sodass eine Morphologie-basierte automatisierte pathologische Diagnose möglich ist. Goldstandard für die Bildklassifikation sind insbesondere neuronale Faltungsnetze, die sogenannten Convolutional Neural Networks (CNN). Ziel dieser Arbeit ist es daher, ein CNN zu entwickeln, das zu einer computergestützten Diagnose führt und somit die Abgrenzung von Rathke-Taschen-Zysten zu Kraniopharyngeomen adamantinöser und papillärer Art erleichtert. Methoden Insgesamt stand Operationsgewebe von 49 papillären und 51 adamantinösen CP sowie von 74 RCC zur Verfügung. Die initialen Diagnosen dieser Proben wurden mittels Anfertigung und Zuhilfenahme von HE-Gewebeschnitten, immunhistochemischen BRAF- und Beta-Catenin-Färbungen sowie molekulargenetischen, auf Pyrosequenzierung basierenden, BRAF V600E-Mutationsanalysen verifiziert. Anschließend wurde, auf Grundlage der 174 neu klassifizierten Fälle, wobei die HE-gefärbten Schnitte als Datensatz dienten, ein CNN implementiert. Dieses gibt schlussendlich sieben voneinander unabhängige Wahrscheinlichkeiten entsprechend den sieben Klassen Rathke-Taschen-Zyste, papilläres Kraniopharyngeom, adamantinöses Kraniopharyngeom sowie mit oder ohne BRAF V600E-Mutation und mit oder ohne nukleärer Beta-Catenin-Akkumulation aus. Ergebnisse und Beobachtungen Die initiale Re-Klassifizierung der Läsionen mittels (Immun-) Histologie und molekulargenetischen Untersuchungen ergab sieben Proben, welche reevaluiert werden mussten. Dies entspricht einer Fehlerrate von insgesamt 4,0 % gemittelt über alle drei Pathologien, wobei insbesondere die Abgrenzung von pCP und RCC zu vermehrt Fehldiagnosen (5,7 %) führte. Im Vergleich dazu erlaubte der Einsatz des implementierten CNNs die korrekte Prädiktion der drei Entitäten mit einer gemittelten Wahrscheinlichkeit von 91,4 %. Jedoch wies insbesondere die Vorhersage von RCC sowie pCP eine Fehlerrate von nur 5,7 % in beiden Fällen auf. In 87,1 % wurde der BRAF- und in 85,7 % der CTNNB1-Status korrekt prognostiziert. Diskussion und Schlussfolgerung Die geringe Fehlerrate unseres Deep-Learning-Algorithmus von insgesamt nur 8,6 % ermöglicht die überwiegend korrekte Prädiktion von RCC und CP adamantinöser sowie papillärer Art und zeigt den erfolgreichen Einsatz von Maschinellem Lernen in der Diagnostik von histomorphologisch schwer zu unterscheidenden sellären Läsionen. Insbesondere die Diagnostik von pCP und RCC mittels Maschinellem Lernen ist genauso zuverlässig (94,3 %) wie mittels der bisherigen, aufwendigeren Routinediagnostik, sodass vor allem diese oft schwierige Differentialdiagnostik erleichtert wird. Da für die Klassifikations-Vorhersage zudem nur die Eingabe eines einzigen HE-Schnittes benötigt wird, könnte überwiegend auf zeit- und kostenintensive immunhistochemische und molekulargenetische Untersuchungen verzichtet werden. Außerdem wäre anhand der Vorhersage der Entität ggf. ein Rückschluss auf den molekularen und immunhistochemischen Befund des jeweiligen Falls möglich. Da das implementierte Netzwerk zudem eine eigenständige Vorhersage für den BRAF-Mutationsstatus und die Beta-Catenin-Expression jedes Falles ausgibt, könnten sich in Kombination zahlreiche Chancen für zukünftige und bestehende Therapien sowie zur Vorhersage der Rezidivrate offenbaren.
description: Background and Objectives Craniopharyngiomas (CP) are benign epithelial neoplasms of the sellar region. Two histopathological types can be distinguished, the adamantinomatous and the papillary subtype. Adamantinomatous craniopharyngiomas (aCP) are characterized by a mutation of the beta-catenin gene, also known as CTNNB1, specific for this pathology, whereas papillary craniopharyngiomas (pCP) have a specific BRAF V600E mutation. Rathke's cleft cysts (RCC) are sellar cysts with an epithelium that occasionally shows squamous metaplasia. They do not have a CTNNB1 or BRAF mutation. Due to similar symptoms, often ambigous preoperative imaging and overlapping histologic criteria distinction of these three lesions is often challenging. Nonetheless, the most reliable distinction is desirable because of differences in the respective therapeutic approaches as well as recurrence rates and prognosis. Deep learning, a subfield of machine learning, deals with pattern recognition. Among other things, application to medical images is feasible, enabling morphology-based automated pathological diagnosis. Gold standard for image classification are in particular Convolutional Neural Networks (CNN). Therefore, the objective of this work is to develop a CNN that leads to a computer-aided diagnosis and consequently facilitates the distinction of Rathke's cleft cysts from craniopharyngiomas of adamantinomatous and papillary nature. Methods A total of surgical tissues from 49 papillary and 51 adamantinomatous CP as well as 74 RCC were available. The initial diagnoses of these specimens were verified by means of preparation and assistance of HE tissue sections, immunohistochemical BRAF and beta-catenin staining, and molecular genetic pyrosequencing-based BRAF V600E mutation analysis. Subsequently, based on the 174 reclassified cases, using the HE-stained sections as the data set, a CNN was implemented. The output consists of seven independent probabilities corresponding to the seven classes of Rathke's cleft cyst, papillary craniopharyngioma, adamantinomatous craniopharyngioma such as with or without BRAF V600E mutation and with or without nuclear beta-catenin accumulation. Results and Observations The initial reclassification of the lesions by means of (immuno)histology and genetic studies resulted in seven samples, which had to be reevaluated. This corresponds to an overall error rate of 4.0 % averaged across all three pathologies, with the differentiation of pCP and RCC in particular leading to increased misdiagnoses (5.7 %). In comparison, the use of our CNN allowed correct prediction of the three entities with an averaged probability of 91.4 %. However, especially the prediction of RCC as well as pCP showed an error rate of only 5.7 % in both cases. BRAF status was correctly predicted in 87.1 % and CTNNB1 status in 85.7 %. Discussion and Conclusion The low error rate of our deep learning algorithm of only 8.6 % in total allows the predominantly correct prediction of RCC and CP of adamantinomatous as well as papillary nature and demonstrates the successful use of machine learning in the diagnosis of sellar lesions that are difficult to distinguish histomorphologically. In particular, the diagnosis of pCP and RCC using machine learning is as reliable (94.3 %) as using previous complex routine diagnostics, facilitating this often difficult differential diagnosis. In addition, since classification prediction only requires the input of a single HE section, timeconsuming and costly immunohistochemical and molecular genetic studies could be predominantly omitted. Furthermore, based on the prediction of the entity, it would be possible to infer the molecular and immunohistochemical findings of the respective case, if necessary. In addition, since the implemented network outputs an independent prediction for BRAF mutation status and beta-catenin expression of each case, the combination could reveal numerous opportunities for future and existing therapies as well as for predicting recurrence rate.