Επιδράσεις παραγόντων μορφοποίησης και πειραματικών συνθηκών στην παραγωγή νανοκρυστάλλων δυσδιάλυτων φαρμάκων με υγρή άλεση
Creators: name: Βαρδάκα, Ελισάβετ Κ.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2021
Subjects: Νανοκρύσταλλοι
Υγρή άλεση
Σταθεροποίηση νανο-εναιωρημάτων
Μοριακή Προσομοίωση
Nanocrystals
Wet media milling
Nanosuspension stabilizer
Particle informatics

description: Για την επίτευξη των στόχων του διδακτορικού πραγματοποιήθηκε η επιλογή δυσδιάλυτων δραστικών στο ύδωρ, των οποίων η απορρόφηση αναμένεται να βελτιωθεί με αύξηση της διαλυτότητάς τους. Η επιλογή έγινε μετά από εκτεταμένη βιβλιογραφική έρευνα στις σχετικές βάσεις δεδομένων με κριτήριο τη χαμηλή υδατοδιαλυτότητα, τα προβλήματα βιοδιαθεσιμότητας. Στο επόμενο στάδιο επιλέχθηκαν πιθανοί σταθεροποιητές, με κριτήριο τη χημική τους δομή. Επιθυμητό ήταν να ανήκουν σε όσο το δυνατόν περισσότερες χημικές κατηγορίες, ώστε να μπορεί να εντοπιστεί ποιες χημικές ομάδες συνεισφέρουν στη θραύση των κρυστάλλων και τη σταθεροποίηση του νανο-αιωρήματος. Ακολούθως, διεξήχθη εκτενής φυσικοχημικός χαρακτηρισμός, ο οποίος περιλαμβάνει τη διερεύνηση πιθανού κρυσταλλικού πολυμορφισμού, θερμο-φυσικές και μηχανικές ιδιότητες. Προσδιορίστηκε η επιφανειακή ενέργεια με τη βοήθεια μετρήσεων της γωνίας συνεπαφής και κατασκευάστηκαν οι φάκελοι διαβροχής των δραστικών ουσιών. Επιπρόσθετα, οι σταθεροποιητές, αξιολογήθηκαν, όσον αφορά τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες, το ιξώδες των διαλυμάτων τους και τη γωνία συνεπαφής αυτών με τις δραστικές φαρμακευτικές ουσίες. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιήθηκαν κατάλληλες τεχνικές όπως περίθλαση ακτίνων Χ από κόνις, φασματοσκοπία εξασθενημένης ολικής ανάκλασης υπερύθρου, οπτική θερμο-μικροσκοπία και μεθόδους θερμικής ανάλυσης. Στη συνέχεια, διεξήχθη υγρή άλεση των επιλεγέντων φαρμάκων παρουσία διαφορετικών σταθεροποιητών με ή χωρίς την παρουσία τασενεργού ουσίας, σε πλανητικό σφαιρόμυλο. Για τον εντοπισμό των σημαντικών πειραματικών παραγόντων και την επιλογή των βέλτιστων συνθηκών λειτουργίας εφαρμόστηκε στατιστικός σχεδιασμός πειραμάτων, ώστε να επιλεγούν το κατάλληλο μέγεθος σφαιριδίων, η ταχύτητα περιστροφής του θαλάμου και ο χρόνος άλεσης, το κατάλληλο είδος και η αναλογία του σταθεροποιητή. Ως κριτήρια για την καταλληλότητα των σταθεροποιητών χρησιμοποιήθηκαν: το μέγεθος σωματιδίων των νανο-αιωρημάτων, η σταθερότητα κατά την αποθήκευση και η ανασύσταση των στερεοποιημένων νανο-αιωρημάτων. Η στερεοποίηση των νανο-αιωρημάτων επιτεύχθηκε με ξήρανση δια ψεκασμού και με λυοφιλοποίηση. Τα στερεοποιημένα νανο-αιωρήματα αξιολογήθηκαν όσον αφορά τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες, την ύπαρξη πολυμορφικών μεταπτώσεων αλλά και για το μέγεθος των διασπειρόμενων νανοκρυστάλλων κατά την ανασύσταση του νανο-αιωρήματος, στο ύδωρ. Μετά τη συλλογή των επιθυμητών πειραματικών δεδομένων ακολούθησε ανάλυσή τους και αποπειράθηκε η συσχέτιση της δομής και των ιδιοτήτων των σταθεροποιητών και των δραστικών ουσιών με το μέγεθος νανοκρυστάλλων, τη σταθερότητα και την ανασύσταση των νανο-αιωρημάτων, ούτως ώστε να προσδιοριστούν οι καταλληλότεροι σταθεροποιητές για κάθε δραστική ουσία. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε βάσει της υπολογιστικής προσομοίωσης του κρυσταλλικού πλέγματος των δραστικών ουσιών. Ειδικότερα διερευνήθηκαν οι κατευθύνσεις των δυνάμεων αλληλεπίδρασης στο πλέγμα ώστε να αναγνωριστούν με ακρίβεια τα πιθανά επίπεδα ολίσθησης, τα οποία καθορίζουν και τις επιφάνειες κατά μήκος των οποίων θα επέλθει θραύση του κρυστάλλου. Ακολουθεί προσομοίωση της κρυσταλλικής μορφολογίας ώστε να εξεταστεί η δομή των κρυσταλλικών επιφανειών και να προσομοιωθεί εν συνεχεία η αλληλεπίδραση των επιφανειών αυτών με μόρια των σταθεροποιητών. Οι προσομοιώσεις πραγματοποιήθηκαν με μεθόδους υπολογιστικής χημείας, με χρήση κατάλληλου λογισμικού και παρήγαγαν σημαντικές πληροφορίες για τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ κρυσταλλικών επιφανειών και σταθεροποιητών, οι οποίες ευθύνονται για το τελικό αποτέλεσμα (διευκόλυνση της θραύσεως και σταθεροποίηση του νανο-αιωρήματος). Το προσδοκώμενο αποτέλεσμα από το στάδιο αυτό της παρούσης διδακτορικής διατριβής, είναι η κατανόηση του μηχανισμού αλληλεπίδρασης φαρμάκων-σταθεροποιητών και η εξαγωγή απλών κανόνων για την επιλογή του κατάλληλου σταθεροποιητή για κάθε δραστική ουσία, με βάση τα δομικά και φυσικοχημικά χαρακτηριστικά τους.
description: Poorly soluble active pharmaceutical ingredients (APIs) were selected, the absorption of which is expected to improve by increasing their solubility. The selection was made after extensive literature research in the relevant databases based on low water solubility, bioavailability problems. At the next step, potential stabilizers were selected based on their chemical structure. It was desirable to belong to as many chemical categories as possible, so that it could be identified which chemical groups contribute to the breaking of the crystals and the stabilization of the nano-suspension. Then, an extensive physicochemical characterization of the APIs and the stabilizers was carried out, which included the investigation of possible crystalline polymorphism, the thermo-physical and mechanical properties. The surface energy of the APIs was determined by the contact angle measurements and the wetting envelopes were constructed. In addition, the selected stabilizers were evaluated in terms of physicochemical properties, solution viscosity and contact angle with the API. Appropriate experimental techniques such as powder X-ray diffraction, attenuated total infrared reflection spectroscopy, optical thermo-microscopy and thermal analysis methods were used. Then conducted wet milling of the selected APIs in the presence of different stabilizers in a planetary ball mill. With the intention to identify the important experimental factors and to select the optimal operating conditions, statistical design of experiments was applied, in order to select the appropriate bead size, the mill rotation speed, the grinding time and the appropriate ratio of the stabilizer. The criteria for the suitability of the stabilizers were: the particle size of the nano-suspensions, the stability during storage and the reconstitution of the solidified nano-suspensions. The solidification of the nano-suspensions was achieved by spray drying or by lyophilization. The solidified nanocomposites were mainly evaluated in terms of size, physicochemical properties and for polymorphic transition during milling and subsequent drying. After collecting the desired experimental data, an attempt was made to correlate the structure, the size of the nanocrystals, the stability, the reconstitution of the nano-suspensions, in order to determine the most suitable stabilizer. The analysis was performed on the basis of the computer simulation of the crystal lattice of the APIs. In particular, the directions of the interaction forces in the lattice were investigated in order to accurately identify the possible slip planes, which determine the surfaces along with the location where the crystal will break. It is following a simulation of the crystalline morphology to examine the structure of the crystalline surfaces and then to simulate the interaction of these surfaces with molecules of the selected stabilizers. The simulations were performed with methods of computational chemistry, using appropriate software and the provided important information of the interactions between the crystalline surfaces and stabilizers, which are responsible for the final result (facilitation of fracture and stabilization of the nano-suspension). The expected result from this stage of the present dissertation is the understanding of the mechanism of drug-stabilizer interaction and the derivation of simple rules for the selection of the appropriate stabilizer for each active substance, based on their structural and physicochemical characteristics.