Selectivity and conduction studies in bacterial voltage-gated sodium channels by molecular dynamics simulations
Creators: name: Ke, Song
Publisher: name: (:none)
Year: 2015

description: Voltage gated Na+ channels are essential for the generation of action potentials, and thus are vital for mediating heart rates, neuronal signal transductions and muscle contractions. Selective ion permeation is a critical biological function of these channels. Recently released 3-D crystal structures of bacterial voltage-gated sodium ion channels provide great opportunities to unravel key structural functions and mechanisms of their vertebrate counterparts at atomistic level. This thesis presents three scientific publications, focusing on exploring the ion selectivity between sodium and calcium ions, sodium ion conductance mechanisms and structural dynamics as well as investigations of potential drug access pathways for charged channel blockers, in the vicinity of the selectivity filter domain via molecular dynamics simulations. 
This thesis elucidates the energetic differences between sodium and calcium ion permeations through the selectivity filter. A key structural configuration of the selectivity filter during outward transition simulations is discovered and suggested to be crucial in initiating channel slow inactivation. A potential external engineered access pathway for positive charged local anesthetics via a mutant in the selectivity filter is also proposed. In summary, this thesis indicates the feasibilities of utilizing bacterial voltage gated sodium channels as templates to probe key channel functions of mammalian sodium channels and sheds light on key roles of the selectivity filter domain with regard to ion conduction, selectivity and drug access.
description: Spannungsgesteuerte Na+ Kanäle sind essentiell für die Generierung von Aktionspotentialen und in weiterer Folge wichtig für die Regulierung von Herzfrequenzen, die neuronale Signalübertragung und Muskelkontraktionen. Ein selektiver Ionenfluss ist hierbei essentiell für die biologische Funktion dieser Kanäle. Kürzlich veröffentlichte 3-D-Strukturen von bakteriellen spannungsgesteuerten Natriumionenkanälen bieten große Chancen, wichtige strukturelle Funktionen und Mechanismen auf atomarer Ebene zu verstehen. In dieser Dissertation werden  drei wissenschaftliche Publikationen präsentiert. Analysiert werden die Ionenselektivität zwischen Natrium und Calcium-Ionen, der Natriumfluss und Strukturdynamik des Filters,  sowie potenzielle Arzneimittelzugangswege für geladene Kanalblocker.  Die Methode der Wahl ist hierbei die Moleküldynamiksimulation. Diese Arbeit zeigt unter anderem energetischen Unterschiede zwischen Natrium- und Calciumionenfluss durch den Selektivitätsfilter. Außerdem konnte gezeigt werden, dass Konfigurationsänderungen im Selektivitätsfilter abhängig von der Richtung des Ionenflusses sind. Diese Strukturänderungen könnten eine entscheidende Rolle bei der Initiierung der langsamen Inaktivierung spielen. In der dritten Publikation wird ein möglicher externer, mutationsgenerierter Zugangsweg für positiv geladene Lokalanästhetika im Bereich des Selektivitätsfilters analysiert. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit das bakterielle Natriumkanäle als Vorlage für ein besseres Verständnis  der Funktionen von Säugetiernatriumkanälen geeignet ist. Es konnten wichtige Einblicke in die Selektivität, Dynamik, den Ionenfluss und mögliche Zugangswege für Arzneistoffe gewonnen werden.