Φαρμακοχημική μελέτη ετεροκυκλικών παραγώγων
Creators: name: Πασχαλίδης Παναγιώτης, Δημητρίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2017
Subjects: Θειοζεμικαρβαζόνες
Θειαζολικά παράγωγα
Αναστολείς σερινοπρωτεασών
Thiosemicarbazones
Thiazole Derivatives
Serinoprotease Inhibitors

description: Στην παρούσα εργασία συντέθηκε ομάδα νέων ετεροκυκλικών παραγώγων θειοσεμικαρβαζονών και 2,4-δις-υποκατεστημένα θειαζολίων και έγινε μελέτη των φυσικοχημικών ιδιοτήτων τους. Η σύνθεση ακολούθησε την μέθοδο Hantzch και ο σχεδιασμός των νέων μορίων έγινε με την αξιοποίηση σχέσεων δομής δράσης QSAR. Αρχικά συνθέσαμε τις βάσεις Schiff χρησιμοποιώντας την κατάλληλα υποκατεστημένη αλδεΰδη με θειοσεμικαρβαζίδιο λαμβάνοντας την θειοσεμικαρβαζόνη. Κατά το δεύτερο στάδιο συνθέσαμε τα θειαζολικά παράγωγα με την μέθοδο Hantzsch. Η ταυτοποίηση της δομής των ενώσεων έγινε με τον προσδιορισμό των φυσικοχημικών χαρακτηριστικών τους (σημείο τήξης) αλλά και με τη λήψη φασμάτων (IR, 1H – NMR και 13C – NMR και LC - MS). Η λιποφιλικότητα των ενώσεων προσδιορίστηκε θεωρητικά με το πρόγραμμα Bioloom. Οι ενώσεις αξιολογήθηκαν ως προς τη βιολογική τους δράση με τα ακόλουθα in vitro πειράματα: 1. Αναστολή της λιπιδικής οξείδωσης του λινελαϊκού οξέος. 2. Αναστολή της λιποξυγονάσης φυτικής προέλευσης 3. Αναστολη της πρωτεολυτικής δράσης της θρυψίνης 4. Αναστολή της θρομβίνης 5. Προσδιορισμός χρόνου πήξης του αίματος, προσδιορισμός της ινικής 6. Προσδιορισμός επίδρασης των ενώσεων στον χρόνο προθρομβίνης και ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης Οι περισσότερες ενώσεις εμφάνισαν μεγάλο ποσοστό αναστολής της λιπιδικής υπεροξείδωσης. Στην αναστολή της λιποξυγονάσης τη μεγαλύτερη αναστολή (IC50) εμφάνισαν η θειοσεμικαρβαζόνη 1δ IC50= 17,5μΜ και το αντίστοιχο θειαζολικό παράγωγο 2δ IC50= 19μΜ. Τα παράγωγα 2α και 2δ έδειξαν πολύ ικανοποιητική αντιπρωτεολυτική δράση με τιμες IC50= 6,5μΜ και IC50= 3,5μΜ αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν ότι οι δοκιμασθείσες ενώσεις αποτελούν νέες πολυλειτουργικές ενώσεις που εκδηλώνουν δράση κατά της φλεγμονής και των εμπλεκόμενων παραγόντων, πιθανούς αναστολείς της λιποξυγονάσης, της θρυψίνης και της θρομβίνης με αντιοξειδωτική δράση.
description: In the present study, a group of new heterocyclic derivatives of thiosemicarbazones and 2,4-disubstituted thiazoles was synthesized and their physicochemical properties were studied. The synthesis followed the Hantzch method and the design of the new molecules was done by utilizing QSAR action structure relationships. We initially synthesized the Schiff bases using the appropriately substituted aldehyde with thiosemicarbazide to obtain the thiosemicarbazone. In the second step we synthesized thiazole derivatives by the Hantzsch method. The identification of the structure of the compounds was done by determining their physicochemical characteristics (melting point) but also by taking spectra (IR, 1H - NMR and 13C - NMR and LC - MS). The lipophilicity of the compounds was theoretically determined with the Bioloom program. The compounds were evaluated for their biological activity by the following in vitro experiments: 1. Inhibition of lipid oxidation of linoleic acid. 2. Inhibition of plant-derived lipoxygenase 3. Inhibition of proteolytic activity of trypsin 4. Inhibition of thrombin 5. Determination of blood clotting time, determination of fibrin 6. Determination of effect of compounds on prothrombin time and activated partial thromboplastin Most compounds exhibited a high percentage of lipid peroxidation inhibition. In inhibition of lipoxygenase, the highest inhibition (IC50) showed thiosemicarbazone 1δ IC50 = 17.5 μM and the corresponding thiazole derivative 2δ IC50 = 19 μM. Derivatives 2a and 2d showed very satisfactory antiproteinolytic activity with IC 50 = 6.5 μM and IC 50 = 3.5 μM, respectively. The results suggest that the tested compounds are new multifunctional compounds that exhibit anti-inflammatory activity and the involved agents, potential lipoxygenase, trypsin and thrombin inhibitors with antioxidant activity.