Development of efficient methods for the syntheses of heterocycles via direct C–H bonds functionalization
Creators: name: Song, Zengqiang
Publisher: name: Technische Universität Dortmund
Year: 2016
Subjects: subject: Syntheses
subject: Heterocycles
subject: C-H bonds functionalization
subject: Transition-metal catalysts
subject: α-aminoalkyl radicals
subject: Iminium ions
subject: 570
subject: 540

description: Heterocyclic compounds are extensively present in natural products and bioactive compounds, the synthesis of these compounds attracts attention from synthetic chemists. Although various methods have been established to prepare heterocyclic compounds, limited functional group tolerance and the requirement for a prefunctionalized starting material weaken the synthetic value of those methods. Therefore, new approaches for the straightforward synthesis and functionalization of these compounds are highly desirable. Based on transition-metal catalysis, two novel reaction methodologies for the synthesis of C7-substituted indoles were developed. The first method was conducted via rhodium(III)-catalyzed regioselective alkenylation and subsequent oxidation in a one-pot fashion; the second method was accomplished by iridium(III)-catalyzed regioselective amination using sulfonyl azides as a nitrogen source. Both protocols feature excellent regioselectivity, high efficiency and good tolerance with different functional groups. Subsequently, two novel approaches to construct nitrogen-containing heterocycles were achieved through direct functionalization of C(sp3)–H bond at a-position of tertiary amines. Cyclizations between tertiary arylamines and electron-deficient alkenes via α-aminoalkyl radicals, which were generated by TBAI/TBHP, laid the groundwork for the described transformation. Tertiary arylamines even with strong electron-withdrawing groups yielded the desired products under this newly developed reaction condition. The other described approach was the construction of imidazo[4,5-b]pyridines through iminium ion intermediates, which were in situ formed by oxidation of electron-deficient amines. 3-Amino pyridines with dialkyl amino groups at the C2-postion rapidly delivered the desired products using T+BF4- as oxidant at ambient temperature. A series of compounds were synthesized by these novel strategies. All of them were subjected to various cell-based assays to investigate potential modulation of important biological pathways.
description: Indole und dessen Derivate sind ein häufiger Bestandteil von Naturstoffen und bioaktiven Verbindungen. Auch wenn bereits erfolgreich Methoden zur Synthese heterocyclischer Verbindungen etabliert wurden, ist deren synthetischer Nutzen häufig durch ein limitiertes Substratspektrum oder das Erfordernis eines prefunktionalisierten Startmaterials begrenzt. Aus diesem Grund sind neue und zielgerichtete Methoden zur Synthese und Funktionalisierung dieser Verbindungen von hohem Interesse. Basierend auf Übergangsmetallkatalyse wurden zwei neue Reaktionsmethoden zur Synthese von C7-substutierten Indolen entwickelt. Die erste Methode wurde mittels Rhodium(III)-katalysierter Alkenylierung mit anschließender Oxidation im Ein-Topf-Verfahren durchgeführt. Die zweite Methode basierte auf einer Iridium(III)-katalysierten regioselektiven Aminierung, wobei Sulfonylazide als Stickstoffquelle verwendet wurden. Beide Protokolle erzielten exzellente Regioselektivität, hohe Atomeffizienz und gute Toleranz gegenüber verschiedenen funktionellen Gruppen. Zwei neue Ansätze zur Konstruktion Stickstoff-haltiger Heterocyclen, durch die direkte Funktionalisierung einer C(sp3)-H Bindung, in Nachbarschaft zu einem Stickstoffatom, wurden im Folgenden etabliert. Cyclisierung eines tertiären Arylamines und elektron-armen Alkenen, durch die Bildung eines α-Aminoalkylradikals mit TBAI/TBHP, stellte die Grundlage für die entwickelte Transformation dar. Tertiäre Arylamine, sogar mit stark elektronen-ziehenden Gruppen, bildeten die gewünschten Produkte mit Hilfe der neuentwickelten Reaktionsbedingungen. Der zweite Ansatz erzielte die Konstruktion von Imidazo[4,5-b]pyridinen durch die in situ Generierung eines Iminiumions, durch die Oxidation von elektronenarmen Aminen. 3-Aminopyridine ausgestattet mit Dialkylaminogruppen an der C2-Position lieferten die Zielverbindungen bei Raumtemperatur unter Verwendung von T+BF4- als Oxidationsmittel in kurzer Reaktionszeit. Eine Vielzahl an interessanten Verbindungen wurde mit Hilfe dieser neuen Strategien synthetisiert. Alle Verbindungen wurden auf potentielle Modulierung von wichtigen biologischen Signalwegen in verschiedenen Zell-basierten Assays getestet.