title: Charakterisierung NFATc1-abhängiger transkriptioneller Mechanismen während der inflammationsinduzierten Pankreaskarzinomentstehung
title: Characterisation of NFATc1-dependent mechanisms in inflammationinduced pancreatic Carcinoma
Creators: name: Regul, Lisanne
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2016
Subjects: EGFR
Sox9 , EGFR
Sox9
Azinär-duktale Metaplasie
NFATc1
acinar-to-ductal metaplasia
Pancreatic Carcinoma
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
Pankreaskarzinom

description: Die onkogene aktivierende Mutation
      von Kras stellt ein Schlüsselereignis in der Entstehung eines
      Pankreaskarzinoms (PDAC) dar und findet sich bereits in
      metaplastischen exokrinen Arealen des Organs. Allerdings ist
      die isolierte onkogene Aktivierung von Kras nicht suffizient,
      um die Pankreaskarzinogenese über die Stadien der
      Präinvasivität hinaus zu akzelerieren, sondern setzt die
      funktionelle Kooperation mit inflammatorischen Signalwegen
      voraus, die z.B. im Kontext einer chronischen Pankreatitis
      induziert werden. Zu den zentralen inflammationsresponsiven
      Ereignissen in der Karzinogenese des Pankreas zählt die
      Aktivierung EGFR-abhängiger Signalwege. Trotz zahlreicher
      Arbeiten, die die Relevanz der EGFR-Signaltransduktion in der
      Entstehung und Progression des Pankreaskarzinoms
      untersuchten, blieb der Mechanismus der EGFR-abhängigen
      azinär-duktalen Transdifferenzierung bisher ungeklärt. In
      Vorarbeiten charakterisierte die Arbeitsgruppe von Prof.
      Ellenrieder den inflammatorischen Transkriptionsfaktor
      Nuclear Activated Factor of T-cells c1 (NFATc1) als
      essentielles onkogenes Protein in der Genese und Progression
      des Pankreaskarzinoms. In der vorliegenden Arbeit sollte die
      Funktion von NFATc1 innerhalb der inflammationsgetriggerten,
      EGFR-abhängigen Pankreaskarzinomentstehung untersucht werden.
      Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen eine robuste
      EGFR-abhängige Induktion der NFATc1-Expression in
      metaplastischen Pankreasarealen. Mechanistisch begünstigt die
      Aktivierung des EGFR-Signalwegs die Bildung eines
      NFATc1;c-Jun-Partnerkomplexes, der durch direkte
      Promotorbindung die transkriptionelle Aktivierung des
      epithelialen Transkriptionsfaktors Sox9 kontrolliert und
      somit azinär-duktale Transdifferenzierungsvorgänge initiiert.
      Die pharmakologische und genetische NFATc1-Inhibition
      hingegen führt sowohl in vitro als auch in vivo zu einer
      Reduktion der EGFR-vermittelten azinär-duktalen
      Transdifferenzierung und Pankreasmetaplasie. Diese Arbeit
      beschreibt NFATc1 als zentralen Mediator duktaler
      Transdifferenzierungsprozesse in der EGFR-vermittelten
      Pankreaskarzinomentstehung und charakterisiert den
      Transkriptionsfaktor als vielversprechendes Zielprotein für
      pharmakologische Ansätze der Pankreaskarzinomprophylaxe bei
      Patienten mit chronischer Pankreatitis.
description: Acinar-to-ductal Metaplasia (ADM)
      constitutes the first step in pancreatic carcinogenesis . On
      the molecular level, ADM formation and pancreatic cancer
      (PDAC) initiation are linked to activating oncogenic
      mutationof Kras. Although Kras mutations have been
      characterized as the crucial genetic event in PDAC initiation
      and progression, exclusive Kras-mutation is not sufficient to
      drive progression of PDAC precursor lesion beyond the state
      of premalignancy. Instead, oncogenic activation of Kras
      cooperates with inflammatory signaling pathways, e.g. in
      context of chronic pancreatitis to promote pancreatic
      carcinogenesis. Inflammation-associated activation of the
      EGFR-signaling pathway has previously been proposed as an
      essential component of Kras-driven PDAC initiation and
      progression, although the detailed mechanisms of
      EGFR-dependent ADM-formation remain elusive. Previous studies
      of our group characterized the inflammatory transcription
      factor Nuclear Factor of Activated T-cells c1 (NFATc1) as a
      pivotal oncogenic driver of pancreatic carcinogenesis and
      PDAC progression The aim of this thesis was to define the
      role of NFATc1 in inflammation induced EGFR-dependent PDAC
      initiation. In vitro and in vivo studies reveales
      EGFR-dependent NFATc1-expression in metaplastic lesions of
      the inflammation-challenged pancreas Upon induction of
      EGFR-signaling, NFATc1 forms a complexwith the AP1-family
      protein c-Jun at the promoter of the ductal-fate determinant
      Sox9 for subsequent transcriptional activation, thus inducing
      acinar-to-ductal transdifferentiation. In contrast,
      pharmacologic or genetic inhibition of NFATc1 activity
      effectly blocks Sox9 transcription and prevents EGFR-dependet
      ADM, thus characterizing NFATc1 as a central mediator of
      EGFR-dependent PDAC initiation. Therefore, pharmacological
      approaches that interfere with NFATc1 activation might
      represent a promising strategy to prevent PDAC development in
      high risk chronic pancreatitis patients