Typisierung der HLA-DPB1-Allele und HLA-Assoziation der Chronisch Lymphatischen Leukämie
Creators: name: Müller, Lutz Peter
Publisher: name: Universitäts- und Landesbibliothek Sachsen-Anhalt
Year: 2000
Subjects: Elektronische Publikation
Zsfassung in engl. Sprache

description: Erstes Ziel der Arbeit war es, eine Methode zur Typisierung der HLA-DPB1-Allele zu entwickeln und deren Verteilung unter gesunden kaukasoiden Probanden (N = 157) zu bestimmen. Für die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) gilt eine genetische Suszeptibilität als wahrscheinlich, jedoch liegen bisher keine umfassenden Untersuchungen zur HLA-Assoziation der CLL vor. Im zweiten Teil wurden die Frequenzen aller relevanten HLA-Merkmale unter kaukasoiden CLL-Patienten (N = 101) mit der Normalverteilung verglichen. Die DPB1-Normalverteilung entsprach der in anderen kaukasoiden Populationen. Zwischen DPB1 und Merkmalen anderer HLA-Loci existierte nur ein schwaches Kopplungsungleichgewicht. Unter CLL-Patienten waren die Frequenzen der HLA-Allele DPB1*0301, DRB4*0103, DRB1*0401, DQB1*0302 erhöht und die des Allels DQB1*0202 verringert. Der Unterschied für DRB4*0103 behielt seine Signifikanz nach Korrektur für multiple Vergleiche bei. Nicht bestätigt wurde eine in anderen Studien beschriebene Assoziation der CLL mit HLA-Klasse-I-Merkmalen. Auffällig war ein CLL-spezifisches, auch nach Korrektur für multiple Vergleiche signifikantes Kopplungsungleichgewicht der HLA-Haplotypen DRB1*0401:DRB4*0103 und DRB4*0103:DQB1*0302. Es wurde eine erhöhte Frequenz von Cw*06 unter Patienten mit frühem Krankheitsbeginn sowie von DRB1/3/4/5- und DQB1-Homozygotien unter weiblichen Patienten beobachtet. Die Ergebnisse belegen, dass die Vererbung der HLA-DPB1-Allele durch eine genetische Variabilität und Selektion geprägt ist. Für die CLL ist eine positive Assoziation mit Allelen des HLA-DR4:DR53:DQ8 Haplotyps auffällig, für den eine Assoziation mit Autoimmunkrankheiten bekannt ist. Die erstmals unter CLL-Patienten erfolgte Untersuchung der DPB1-Allele lässt eine schwache Assoziation mit diesem Genabschnitt unabhängig von anderen Klasse-II-Loci vermuten. Diese Arbeit unterstützt die Annahme, dass der menschliche MHC die Pathogenese der CLL beeinflusst.
description: The first aim of this study was to establish a DNA-typing method for HLA-DPB1 alleles and the investigation of their frequencies among Caucasian controls (N = 157). For chronic lymphocytic leukemia (CLL) a genetic susceptibility has been suggested but to date results of complete HLA typing in CLL patients are still missing. This study analyzed the frequencies of all relevant HLA class I and II alleles in Caucasian CLL patients (N = 101) in comparison to the control group. The frequencies of DPB1 alleles in the control group showed a typical distribution of a Caucasian population. Only weak linkage disequilibrium was observed between DPB1 and alleles of other loci. Among CLL patients an increased frequency for DPB1*0301, DRB4*0103, DRB1*0401, DQB1*0302 and a decreased frequency for DQB1*0202 was present. The difference for DRB4*0103 remained significant after correction for multiple comparisons. No association was observed between CLL and HLA class I. Haplotype analysis revealed a CLL-specific linkage disequilibrium for the HLA-haplotypes DRB1*0401:DRB4*0103 and DRB4*0103:DQB1*0302. Further comparison showed an increased frequency of Cw*06 among patients with early disease onset as well as of DRB3/4/5- and DQB1-homozygosity in female patients. This study supports the hypothesis that the genetics of the DPB1 locus is influenced by genetic variability and selection. The results provide evidence for an association of CLL with alleles of the HLA-DR4:DR53:DQ8 haplotype which has also been related to several autoimmune diseases. Analysis of DPB1 alleles which was performed for the first time in CLL patients suggests that this locus might represent a susceptibility factor independent of other class II loci. The results of this study support the hypothesis that factors within or close to the human MHC confer susceptibility to CLL.