Novel therapeutic strategies for inflammatory cardiomyopathy: from bench to bedside
Creators: name: Elsanhoury, Ahmed
Publisher: name: Humboldt-Universität zu Berlin
Year: 2020
Subjects: subject: Entzündliche Kardiomyopathie
subject: Antivirale Therapie
subject: Parvovirus B19
subject: Immunsuppression
subject: Inflammatory cardiomyopathy
subject: Antiviral
subject: Immunosuppression
subject: 615 Pharmakologie, Therapeutik
subject: YG 6215

description: Die entzündliche Kardiomyopathie ist eine heterogene Erkrankung. Die häufigste Ursache ist eine Virusinfektion, wobei Parvovirus B19 (B19V) der bedeutendste Erreger ist. In dieser Arbeit wurden potenzielle Therapie für die speziellen klinischen Verläufe und deren Phänotypen untersucht. In vitro konnte gezeigt werden, dass Telbivudin in B19V-infizierten/B19V-non-structural protein-1-stimulierten humanen mikrovaskulären Endothelzellen (HMEC-1) endothelial-protektiv wirkt. In einem klinischen Versuch wurden dann 4 Patienten, bei denen eine aktive Transkription des B19V nachgewiesen wurde, für 6 Monate mit Telbivudin behandelt. Alle Patienten verbesserten sich. Ein anderes klinisches Szenario stellt die schwere Entzündung des Myokards dar, welche gewöhnlich mit einer inaktiven/persistierenden Infektion des B19V verbunden ist. Eine Behandlung mit Immunsuppressiva ist hier umstritten, da eine Reaktivierung des Virus befürchtet wird. Um diesen Aspekt weiter zu untersuchen, würde eine Therapie mit Prednisolon in Kombination mit Azathioprin bei 51 B19V-positiven und 17 B19V-negativen Patienten angewandt. Beide Gruppen profitierten in ähnlichem Maße von der Kombinationstherapie, wobei sich die Virusmenge nicht signifikant veränderte. Bei B19V-negativen Patienten konnte über die Persistenz von CD20+ B-Lymphozyten in den EMBs die Untergruppe der „Steroide non-responder“ klassifiziert werden. Im weiteren Verlauf wurden 6 Patienten mit Rituximab, einem monoklonalen Antikörper, der spezifisch gegen CD20+ B-Lymphozyten gerichtet ist, behandelt. Hiervon zeigten 5 Patienten eine ausgezeichnete klinische Verbesserung. Ein Patient mit Myokarditis-induzierten kardiogenen Schock zeigt, dass die Entlastung des linken Ventrikels mittels eines Mikroaxialpumpensystems zu einer rapiden Abnahme der Entzündungszellen führt. Zusammenfassend liefert diese Arbeit Belege für die Wirksamkeit und die Notwendigkeit einer phänotypbasierten Behandlung bei der entzündlichen Kardiomyopathie.
description: Inflammatory cardiomyopathy is a heterogenous disease. Viral etiologies are the most common, with parvovirus B19 (B19V) being the most prominent culprit. Currently, no specific treatment for inflammatory cardiomyopathy exists. In this study, tailored treatment strategies were investigated as potential therapies for specific clinical scenarios. The antiviral drug telbivudine was investigated in the setting of EMB-proven B19V-associated inflammatory cardiomyopathy. In cell culture, telbivudine exhibited endothelial-protective effects on B19V-infected/B19V-non-structural protein-1-stimulated human microvascular endothelial cells (HMEC-1). Clinically, four B19V-positive patients improved following six-month telbivudine regimen in a single-patient use approach. The results were translated to the “PreTOPIC” clinical study, for further evaluation in a randomized placebo-controlled setting. In a different clinical scenario, severe myocardial inflammation is usually associated with inactive/persistent B19V. Here, the use of immunosuppression is controversial, fearing viral flare-up. We investigated combined prednisolone/azathioprine therapy in 51 B19V-positive and 17 B19V negative patients in a single-center observational study. Both groups gained similar benefit, while viral loads did not significantly vary. Among virus-negative phenotypes, EMB-proven CD20+ B lymphocyte persistence characterized a subgroup of steroid non-responders. In this cohort, six patients were treated with rituximab, a monoclonal antibody selectively targeting CD20+ B lymphocytes. Five patients showed outstanding clinical improvement parallel to CD20+ B lymphocyte depletion. Lastly, in a single case of myocarditis-induced cardiogenic shock, mechanical left ventricular unloading via axial flow pump proved to exert disease-modifying effects. In conclusion, this thesis provides evidence for the efficacy and need for phenotype-based inflammatory cardiomyopathy treatment.