title: Immunologically based mechanisms of action of the O3/O2-PP-tumor therapy
title: Immunologisch basierte Wirkmechanismen der O3/O2-PP-Tumortherapie
Creators: name: Rossmann, Annette
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2014
Subjects: Hals-Kopf-Karzinome
Ozone
immunosurveillance
Oxidativer Stress
Tumorimmunologie
Papillomaviren
papilloma virus
Plattenepithelcarcinom
oxidative stress
head neck squamous cell carcinoma
VX2-Tumor,
Medizin, Gesundheit
Immunreaktion
Ozon
VX2 tumor

description: Head and Neck Squamous Cell
      Carcinoma (HNSCC) is the sixth leading cancer by incidence
      worldwide. The papilloma virus-associated rabbit auricular
      VX2 tumor model of the New Zealand White (NZW) rabbit is an
      established animal tumor model which resembles the human
      HNSCC in its morphological characteristics and property for
      lymphogenic metastatic spread. In this study the VX2 tumor
      was used to characterize underlying antitumorigenic
      mechanisms of intraperitoneal oxidative stress following
      O3/O2-pneumoperitoneum (O3/O2-PP) treatment. Solid auricular
      VX2 tumors were induced in NZW rabbits and after reaching a
      defined tumor size the O3/O2-PP therapy was started.
      Regressive and progressive tumors were surgicaly ablated. In
      comparison to sham treatment the O3/O2-PP therapy resulted in
      a significantly higher proportion of regressing tumors.
      Immunohistochemical staining exhibited increased levels of
      CD3+ tumor infiltrating lymphocytes (TILs) in VX2 tumors
      under regression. RT-qPCR of 84 immunologically relevant
      factors showed enhanced gene expression levels of receptors
      involved in pattern recognition, molecules required for
      antigen presentation, and T cell activation as well as
      inflammatory mediators. Adoptive transfer of peripheral blood
      leukocytes (PBL) derived from animals with tumor regression
      into control animals with progressing tumors represented
      functional proof for the presence of acquired tumor
      resistance in the host leading to tumor regression in
      recipient animals. Reimplantation experiments in cured
      animals confirmed the acquisition of tumor resistance
      pointing to the presence of memory cells directed against the
      VX2 tumor tissue. Gene expression analyses of epidermal
      growth factor receptor (EGFR)-family members exhibited
      significant lower expression levels of EGFR, ErbB2 and ErbB3
      in regressive tumors. Investigation of their localization by
      in situ hybridization showed increased expression of EGFR at
      the tumor front and a homogenous distribution of ErbB2 and
      ErbB3 in the entire tumor tissue. The data support the
      hypothesis that intraperitoneal oxidative stress (O3/O2-PP)
      triggers an immune mediated remission of the VX2 tumor due to
      upregulation of antitumorigenic immune reactions and
      reduction of growth factor receptors within the tumor tissue.
      Therefore, intraperitoneal oxidative stress could represent
      an effective immune mediated anti-tumor treatment not
      requiring ex vivo stimulation of isolated TILs. Further
      analyses of the local intraperitoneal O3/O2-induced
      immunomodulatory mechanism could help in the development of
      new antitumor strategies.
description: Plattenepithelkarzinome des Kopf-
      und Halsbereiches (Head and Neck Squamous Cell Carcinomas
      (HNSCCs)) stellen weltweit die 6. häufigste Tumorerkrankung
      dar. Als etabliertes Tiermodell für HNSCC dient das
      aurikuläre VX2-Tumormodell des Weißen Neuseelandkaninchens
      (NZW). VX2-Tumoren ähneln HNSCCs in ihrer Morphologie, einem
      lymphogenen Metastasierungsverhalten und zeichnen sich,
      analog zu HPV-induzierten HNSCCs, durch eine virale Ätiologie
      aus. In dieser Arbeit wurde das VX2-Tumormodell genutzt, um
      den zugrundeliegenden Mechanismus der antitumorigenen Wirkung
      einer intraperitonealen Applikation von oxidativem Stress, in
      Form einer O3/O2-Pneumoperitoneum (O3/O2-PP) Behandlung, zu
      charakterisieren. Solide aurikuläre VX2-Tumoren wurden beim
      NZW-Kaninchen induziert. Bei Erreichen einer definierten
      Tumorgröße wurde die O3/O2-PP-Behandlung durchgeführt und die
      sich daraufhin regressiv bzw. progressiv entwickelnden
      Tumoren chirurgisch abgetragen. Die O3/O2-PP-Behandlung
      resultierte, verglichen mit einer Kontroll- (Sham-)
      Behandlung, in einer signifikant gesteigerten Regressionsrate
      der aurikulären VX2-Tumoren. Eine signifikant erhöhte Anzahl
      tumorinfiltrierender T-Lymphozyten (TILs) im Gewebe
      remittierender Tumoren konnte immunhistochemisch ermittelt
      werden. Molekularbiologische Analysen von immunologisch
      relevanten Faktoren zeigten eine Zunahme in den
      Expressionsspiegeln von Genen aus der Gruppe der
      Pattern-Recognition Receptors, inflammatorischen Mediatoren
      sowie Molekülen, die essentiell für die Antigenpräsentation
      und T-Zellaktivierung sind. Anhand von adoptiven
      Zelltransferexperimenten konnte der funktionelle Nachweis
      erbracht werden, dass sich in Tieren, die durch die
      O3/O2-PP-Behandlung den Tumor erfolgreich bekämpfen konnten,
      Gedächtniszellen gegen den VX2-Tumor entwickelten. Diese
      Zellen wurden durch den Transfer von PBL auf tumorkranke
      Empfängertiere übertragen und führten auch in diesen zu einer
      Tumorregression. Reimplantationsexperimente in geheilten
      Tieren bestätigten den Erwerb einer Tumorresistenz und die
      damit verbundene Präsenz von Gedächtniszellen gegen den
      VX2-Tumor. Untersuchungen zur Genexpression von epidermalen
      Wachstumsfaktor-Rezeptoren ergaben eine signifikant geringere
      Expression von EGFR, ErbB2 und ErbB3 in regressiven Tumoren.
      In situ Hybridisierungsanalysen, zur Lokalisation der
      Wachstumsfaktor-Rezeptoren, zeigten eine verstärkte
      Expression von EGFR in der Tumorfront und eine homogene
      Verteilung der ErbB2 und ErbB3 im gesamten Tumorgewebe. Die
      Daten untermauern die Annahme einer immunvermittelten
      Remission des VX2-Tumors durch intraperitoneal applizierten
      oxidativen Stress (O3/O2-PP) unter Hochregulation
      antitumorigener Immunantworten und Reduktion von
      Wachstumsfaktor-Rezeptoren im Tumorgewebe. Die
      intraperitoneale Applikation von oxidativem Stress könnte
      somit eine potentielle Krebsimmuntherapie im Sinne aktueller
      Therapieansätze darstellen, die eine Aktivierung isolierter
      TILs durch in vitro-Stimulation nicht mehr erforderlich
      macht. Die Analyse der O3/O2-induzierten intraperitonealen
      Wirkmechanismen könnte damit zur Entwicklung definierter
      Tumortherapien beitragen.