title: Canine RNF170 Single Base Deletion in a Naturally Occurring Model for Human Neuroaxonal Dystrophy
Creators: name: Schwarz, Cleo Georgette
Publisher: name: Universität Bern
Year: 2025
Subjects: subject: 590 Animals (Zoology)
subject: 630 Agriculture

description: Neuroaxonal dystrophy (NAD) is a group of inherited neurodegenerative disorders characterized primarily by the presence of spheroids (swollen axons) throughout the central nervous system. In humans, NAD is heterogeneous, both clinically and genetically. NAD has also been reported to naturally occur in large animal models, such as dogs. This study describes a newly recognized disorder in Miniature American Shepherd dogs (MAS), consisting of slowly progressive neurodegenerative signs, that was diagnosed as NAD via histopathology. Affected dogs were typically young adults and displayed an abnormal gait characterized by pelvic limb weakness and ataxia. A genomewide association study and autozygosity mapping approach, followed by whole-genome sequencing, identified a 1-base-pair deletion in RNF170 as the underlying genetic cause. This deletion is predicted to create a frameshift (XM_038559916.1:c.367delG) and early truncation of the RNF170 protein (XP_038415844.1:(p.Ala123Glnfs*11)) and perfectly segregates in an autosomal recessive pattern. RNF170 variants were previously identified in human patients with autosomal recessive spastic paraplegia-85; this clinical phenotype shows similarities to the dogs described herein. We therefore propose that this novel MAS NAD could serve as an excellent large animal model for equivalent human diseases, particularly since affected dogs demonstrate a relatively long lifespan, which represents an opportunity for therapeutic trials.
description: Neuroaxonale Dystrophie (NAD) ist eine Gruppe erblicher neurodegenerativer Erkrankungen, die vor allem durch das Vorhandensein von Sphäroiden (geschwollene Axone) im zentralen Nervensystem gekennzeichnet ist. Beim Menschen ist NAD klinisch und genetisch heterogen. NAD wurde auch in Tiermodellen wie Hunden beobachtet. Diese Studie beschreibt eine neu erkannte Erkrankung in Miniature American Shepherds (MAS), die durch langsam fortschreitende neurodegenerative Anzeichen charakterisiert ist und histopathologisch als NAD diagnostiziert wurde. Betroffene Hunde waren meist junge Erwachsene und zeigten einen auffälligen Gang mit Schwäche und Ataxie der Hinterbeine. Eine genomweite Assoziationsstudie und Autozygotiekartierung, gefolgt von einer Sequenzierung des gesamten Genoms, identifizierte eine 1-Basenpaar-Deletion im RNF170-Gen als die genetische Ursache. Diese Deletion führt voraussichtlich zu einer Leserahmenverschiebung (XM_038559916.1:c.367delG) und vorzeitigen Verkürzung des RNF170-Proteins (XP_038415844.1:(p.Ala123Glnfs*11)) und folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang. RNF170-Varianten wurden bereits bei Menschen mit autosomal-rezessiver spastischer Paraplegie-85 identifiziert, deren klinisches Bild den hier beschriebenen Hunden ähnelt. Daraus folgend stellt diese neuartige NAD bei MAS, insbesondere durch die lange Lebensspanne betroffener Hunde, ein exzellentes Tiermodell für vergleichbare menschliche Erkrankungen und die Möglichkeit für therapeutische Studien dar.