title: Zwischenzeitliche Design-Änderungen in Überlebenszeit-Studien
title: Interim Design Modifications in Time-to-Event Studies
Creators: name: Irle, Sebastian
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2012
Subjects: Medizin, Gesundheit
Adaptive design
Logrank statistic
Conditional rejection probability
CRP principle
Kontrollierte klinische Studie
Adaptives Verfahren
Conditional distribution

description: We propose a flexible method for
      interim design modifications in time-to-event studies. With
      this method, it is possible to inspect the data at any time
      during the course of the study, without the need for
      pre-specification of a learning phase, and to make certain
      types of design modifications depending on the interim data
      without compromizing the type I error risk. The method can be
      applied to studies designed with a conventional statistical
      test, fixed sample or group sequential, even when no adaptive
      interim analysis and no specific method for design
      adaptations (such as combination tests) had been foreseen in
      the protocol. Currently, the method supports design changes
      such as an extension of the recruitment or follow-up period,
      as well as certain modifications of the number and the
      schedule of interim analyses as well as changes of inclusion
      criteria. In contrast to existing methods offering the same
      flexibility, our approach allows to make use of the full
      interim information collected until the time of the adaptive
      data inspection. This includes time-to-event data from
      patients who have already experienced an event at the time of
      the data inspection, and preliminary information from
      patients still alive, even if this information is predictive
      for survival, such as early treatment response in a cancer
      clinical trial. Our method is an extension of the so-called
      conditional rejection probability (CRP) principle. It is
      based on the conditional distribution of the test statistic
      given the final value of the same test statistic from a
      subsample, namely the learning sample. It is developed in
      detail for the example of the logrank statistic, for which we
      derive this conditional distribution using martingale
      techniques. Major parts of this work will be published in the
      Journal of the American Statistical Association, see Irle and
      Schäfer (2012).
description: Wir stellen eine flexible Methode
      vor, mit der Design-Adaptionen in Überlebenszeitstudien
      vorgenommen werden können. Ein Vorteil dieses Ansatzes ist,
      dass eine adaptive Zwischenauswertung zu einem beliebigen
      Zeitpunkt während der Studiendauer vorgenommen werden kann,
      ohne dass dieser vor Studienbeginn festgelegt worden sein
      muss. Abhängig von den beobachteten Studiendaten können mit
      Hilfe unserer Methode verschiedene Design-Änderungen unter
      Wahrung des Signifiganzniveaus vor-genommen werden. Dabei
      kann unser Ansatz sogar in Studien mit optimalen fixed-sample
      bzw. gruppensequentiellen Designs zur Anwendung kommen, in
      denen ursprünglich keine Zwi-schenauswertung vorgesehen
      gewesen ist. Derzeit unterstützt unsere Methode
      Verlängerungen der Nachbeobachtungszeit, be-stimmte
      Veränderungen in der Anzahl und Terminierung der
      Zwischenauswertungen sowie Veränderungen der
      Einschlusskriterien. Im Gegensatz zu bereits existierenden
      Methoden, die die selbe Flexibilität bieten, hat unser Ansatz
      den großen Vorteil, dass sämtliche Patienteninformationen,
      die zum Zeitpunkt der Dateninspektion erhoben werden, für
      Designveränderungen genutzt werden können. Dies umfasst
      genauso Überlebenszeitdaten von Patienten, die zum Zeitpunkt
      der Dateninspektion bereits verstorben sind, wie sämtliche
      Informationen zu Patienten, die zum Zeitpunkt der
      Dateninspektion noch leben - selbst, wenn diese Informationen
      mit der noch nicht beobachteten Überlebenszeit korrelieren.
      Mithin ist es beispielsweise in Krebsstudien möglich, die
      Tumor-Response von noch lebenden Patienten als
      Entscheidungsgrundlage für eventuelle Designänderungen zu
      verwenden. Die Möglichkeit, sämtliche Patienteninformationen
      für Design-änderungen heranzuziehen, minimiert die
      Wahrscheinlichkeit suboptimaler oder gar falscher
      Designadaptionen. Unser Ansatz ist eine Erweiterung des
      sogenannten Conditional Rejection Probability (CRP) Prinzips
      und basiert auf einer bedingten Verteilung der verwendeten
      Teststatistik. Wir leiten diese mit Hilfe eleganter
      Martingalmethoden für die Logrank-Statistik her. Große Teile
      dieser Arbeit werden in der hier vorliegenden Form im Journal
      of the American Statistical Association publiziert, vgl. Irle
      und Schäfer (2012).