title: Lungenkrebs mit Metastasen im zentralen Nervensystem als Erstmanifestation: Klinisch-pathologische und molekulare Analyse von 171 Fällen
Creators: name: Demleitner, Madeleine
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2024

description: Zusammenfassung: Hintergrund Eine Untergruppe von Lungenkarzinom-Erkrankungen manifestiert sich primär durch Hirnmetastasen. Eine genaue Subtypisierung ist für eine optimierte Behandlung dieser fortgeschrittenen aggressiven Karzinome obligatorisch. Methoden Wir analysierten chirurgische Biopsien von Hirnmetastasen eines Lungenkarzinoms bei 171 Patienten (99 Männer und 72 Frauen im Alter von 48 bis 96 Jahren, Mittelwert: 72). Zusätzlich zur konventionellen Subtypisierung haben wir ein erweitertes immunhistochemisches (IHC) Panel angewandt und mehrere molekulare Tests durchgeführt, um nach anderen potenziellen therapeutischen Zielen außer einer EGFR-Mutationen zu suchen. Ergebnisse und Beobachtungen Nicht-kleinzelliges Karzinom (NSCLC) machten 157 (91,8 %) der Fälle aus. Hiervon waren 109 (63,7 %) Adenokarzinome, 27 (15,8 %) Plattenepithelkarzinome (SCC), 18 (10,5 %) großzellige undifferenzierte, 1 (0,6 %) adenosquamöses und 2 (1,2 %) nicht klassifizierte Karzinome. Von den Adenokarzinomem waren 81,7 % TTF1 positiv. Bemerkenswert ist, dass 45 % der TTF1-negativen Fälle HepPar1 exprimierten. Ein SMARCA4- und SMARCA2-Verlust wurde in 13/171 (7,6 %) bzw. 32/163 (19,6 %) Fällen beobachtet, hauptsächlich TTF1 negativ (40,0 %) und HepPar1 positiv (38,1 %) Adenokarzinome waren vom SMARCA2/4-Verlust betroffen. Der Verlust von mindestens einem Mismatch-Reparatur-Proteins (MMR) wurde in 3/156 (1,9 %) Fällen beobachtet (2 Adenokarzinome und 1 großzelliges neuroendokrines Karzinom/LCNEC). Begrenzt verfügbare Daten über Mutationstests zeigten eine Häufigkeit von EGFR Mutationen von 4,3 % und von KRAS-Mutationen von 57 %. Eine HER2-Expression (2+/3+) wurde in 45/166 (27,1 %) der Fälle gefunden, wobei in 18/38 Fällen (47,4 % der immunpositiven Fälle und 10,5 % der gesamten Kohorte) eine Amplifikation mittels CISH nachgewiesen wurde. Bei bis auf einen Fall handelte es sich um Adenokarzinome. Zu den weiteren festgestellten genetischen Anomalien gehörten EML4-ALK-Rearrangements in 3 (1,8 %, 2 TTF1-positive Adenokarzinome und 1 LCNEC) und RET-Rearrangements in einem SCLC. Bei verschiedenen Untergruppen von Tumoren wurden Amplifikationen mehrerer potenziell therapeutisch nutzbarer Gene festgestellt darunter MYC (30,0 %), MET (10,1 %), HER2 (10 %), FGFR1 (9,6 %), FGFR3 (4,6 %) und FGFR2 (3,4 %). Schlussfolgerungen Diese Studie hebt die ausgeprägte molekulare Heterogenität von Lungenkrebs hervor, der sich mit ZNS-Metastasen präsentiert. Diese Ergebnisse betonen die Notwendigkeit individualisierter Teststrategien zur Identifizierung von potenziellen therapeutischen Ansatzpunkten bei dieser aggressiven Krankheit.
description: Abstract: A subset of lung carcinoma presents initially with central nervous system (CNS) metastasis. Precise subtyping is mandatory for optimized treatment of these advanced aggressive carcinomas. We herein analyzed surgical biopsies from 171 Patients (99 males and 72 females aged 48–96, mean 72), who presented with CNS metastasis of lung cancer. In addition to conventional subtyping, we applied an extended immunohistochemistry (IHC) panel and performed several molecular tests looking for potential therapeutic targets other than EGFR mutations. Non-small cell carcinoma (NSCLC) comprised 157 (91.8 %) of cases: 109 (63.7 %) adenocarcinomas, 27 (15.8 %) squamous cell (SCC), 18 (10.5 %) large cell undifferentiated, 1 (0.6 %) adenosquamous and 2 (1.2 %) unclassified carcinomas. Of the adenocarcinomas, 81.7 % were TTF1+. Notably, 45 % of those TTF1-negative cases expressed HepPar1. SMARCA4 and SMARCA2 loss was observed in 13/171 (7.6 %) and 32/163 (19.6 %) cases, respectively, mainly TTF1- (40.0 %) and HepPar1+ (38.1 %) adenocarcinomas were affected by SMARCA2/4 loss. Loss of at least one mismatch repair (MMR) protein was observed in 3/156 (1.9 %) cases (2 adenocarcinomas and 1 large cell neuroendocrine carcinoma/LCNEC). Limited available data on mutation testing showed a frequency of EGFR mutations of 4.3% and of KRAS mutations of 57%. HER2 expression (2+/3+) was found in 45/166 (27.1 %) of cases with amplification verified by CISH in 18/38 (47.4 % of immunopositive cases and 10.5 % of the whole cohort), all but one were adenocarcinomas. Other genetic abnormalities detected included EML4-ALK rearrangements in 3 (1.8 %, 2 TTF1+ adenocarcinomas and 1 LCNEC) and RET rearrangements in one SCLC. Variable subsets of tumors revealed amplifications of several potentially therapeutically targetable genes including MYC (30.0 %), MET (10.1 %), HER2 (10 %), FGFR1 (9.6 %), FGFR3 (4.6 %), and FGFR2 (3.4 %). This study highlights a highly heterogeneous molecular background in lung cancer presenting with CNS metastases. These findings highlight the need for individualized tumor testing strategies looking for potential therapeutic targets for this aggressive disease.