title: The circadian clock landscape in breast cancer cell models and its role in shaping treatment responses
Creators: name: Ector, Carolin
Publisher: name: Humboldt-Universität zu Berlin
Year: 2025
Subjects: subject: Zirkadiane Uhr
subject: Chronotherapie
subject: Zirkadiane Medizin
subject: Brustkrebs
subject: Systembiologie
subject: Circadian clock
subject: Chronotherapy
subject: Circadian medicine
subject: Breast cancer
subject: Systems biology
subject: 570 Biologie

description: In Übereinstimmung mit dem Tag-Nacht-Zyklus steuert die zirkadiane Uhr wichtige zelluläre Prozesse in Gesundheit und Krankheit. Bei der Krebsbehandlung beeinflusst sie die Pharmakokinetik und -dynamik von Medikamenten, was zu tageszeitabhängigen Nebenwirkungen und Tumorreaktionen führt. Daher verspricht die Chronotherapie, bei der die Medikamentengabe auf den Tagesrhythmus abgestimmt wird, verbesserte Behandlungsergebnisse. Trotz dieses Potenzials bleibt die klinische Umsetzung durch ein unzureichendes Verständnis der Rolle der zirkadianen Uhr bei verschiedenen Krebsarten, der optimalen Behandlungszeiten und zugrunde liegenden zellulären Determinanten begrenzt. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit diesen offenen Fragen, indem sie die zirkadiane Uhr in zahlreichen Brustkrebs-Zellmodellen und ihren Einfluss auf das Behandlungsansprechen charakterisiert. Mit dualen Echtzeit-Reportern für die zirkadiane Uhr konnten wir verschiedene zirkadiane Dynamiken identifizieren, sogar bei aggressiven dreifach-negativen Brustkrebszellen, und neue zirkadiane Subtypen definieren. Darüber hinaus konnten wir Zusammenhänge zwischen zirkadianen Eigenschaften und Medikamentenreaktionen nachweisen und so Wirkstoffe identifizieren, die für chronotherapeutische Anwendungen in Frage kommen. Schließlich haben wir eine Hochdurchsatz-Methode entwickelt, die Live-Imaging mit fortschrittlichen Computeranalysen kombiniert, um zeitabhängige Arzneimittelreaktionen zu erfassen. Dies ermöglicht die Identifizierung optimaler Behandlungszeitpunkte und ansprechender Arzneimittel-Zell-Kombinationen und offenbart zelluläre und genetische Faktoren, die diese zeitabhängigen Effekte beeinflussen. Auch wenn unsere Ergebnisse nicht direkt klinisch anwendbar sind, verdeutlichen sie den Einfluss der zirkadianen Uhr auf die Medikamentenreaktionen in Brustkrebsmodellen und zeigen das Potenzial der Chronotherapie für die Präzisionsbehandlung von Brustkrebs auf.
description: In alignment with the day-night cycle, the circadian clock governs key cellular processes in health and disease. In cancer treatment, circadian rhythms influence drug pharmacokinetics and pharmacodynamics, creating time-dependent variations in side effects and tumor responses. Hence, circadian-aligned drug treatments, known as chronotherapy, promise to improve treatment outcomes for numerous already existing anti-cancer drugs. Despite this potential, clinical implementation remains limited by insufficient understanding of the circadian clock’s role across cancer types, optimal drug treatment times, and cellular determinants of time-dependent responses. This thesis addresses these standing questions by characterizing the circadian clock across multiple breast cancer cell models and its impact on treatment responses. Using dual real-time circadian reporters, we identified diverse circadian dynamics, even in aggressive triple-negative breast cancer cells. This led us to define novel circadian-based subtypes that challenge conventional classifications. We further demonstrate associations between circadian properties and drug sensitivity across multiple compounds, elucidating drugs that could be investigated for chronotherapeutic applications. Finally, we developed a high-throughput methodology combining live imaging with advanced computational analyses to capture time-dependent drug responses, enabling identification of optimal treatment times and responsive drug-cell combinations in both healthy and cancer cells, and revealing cellular and genetic factors influencing these time-dependent effects. While not immediately applicable clinically, this work illuminates how circadian properties in breast cancer models influence both overall drug sensitivity and time-dependent response dynamics, highlighting timing as a critical factor in treatment efficacy and demonstrating the potential of chronotherapy for advancing precision breast cancer therapy.