Φαρμακοχημική και Φαρμακοτεχνική μελέτη υβριδικού κινναμωμικού παραγώγου της προπρανολόλης
Creators: name: Γαϊδατζή, Μαρία Στέφανου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2024
Subjects: Φαρμακοχημική
Φαρμακοτεχνική
Υβριδικό κινναμωμικό παράγωγο
Προπρανολόλη
Pharmacochemical
Pharmacotechnical
Hybrid cinnamic deriviative
Propranolol

description: Τα κινναμωμικά οξέα αποτελούν υποκατεστημένα trans-φαίνυλο-3-προπενοϊκά οξέα, με μεγάλο ενδιαφέρον στην Φαρμακευτική Χημεία, χάρη στο πλήθος ιδιοτήτων που προσφέρουν, με κύριες τις αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις. Ο συνδυασμός των κινναμωμικών οξέων με άλλα φαρμακομόρια, όπως ο β-αναστολέας προπρανολόλη, ή άλλες μη φαρμακευτικές ενώσεις, όπως το αμινοξύ αργινίνη, δίνει την δυνατότητα σύνθεσης νέων υβριδικών κινναμωμικών αμιδίων, τα οποία συνδυάζουν και πιθανότατα βελτιώνουν τις ιδιότητες των μορίων από τα οποία προέρχονται, καθώς και επεκτείνουν τις ιδιότητες αυτές και σε άλλους βιολογικούς στόχους. Πραγματοποιήθηκε η in silico μελέτη της φάρμακο-ομοιότητας σύμφωνα με τους κανόνες των Lipinksi και Veber, καθώς επίσης και οι φάρμακοκινητικές ιδιότητες, η σύνδεση με τα ένζυμα του κυτοχρώματος P-450 και η τοξικότητα, δυο ενώσεων-υποψηφίων φαρμάκων. Με την χρήση ποσοτικών μοντέλων έγινε η in silico πρόβλεψη της αναστολής τριών ενζύμων από τις μελετούμενες ενώσεις. Προβλέφθηκε ότι τα ένζυμα κυκλοξυγονάση και λυποξυγονάση που εμπλέκονται στην εκδήλωση της φλεγμονής, καθώς και η θρομβίνη που σχετίζεται με την διαδικασία πήξης του αίματος, μπορούν να ανασταλούν από την μια εκ των δυο ενώσεων. Η σύνθεση της δραστικότερης ένωσης, ένωσης 1, πραγματοποιήθηκε μέσω πολλαπλών πειραματικών σταδίων και η ταυτοποίηση της έγινε φασματοσκοπικά. Με την εφαρμογή της μεθόδου της Διαφορικής Θερμιδομετρίας Σάρωσης έγινε η μελέτη της θερμικής συμπεριφοράς της ένωσης 1. Η υαλώδης της κατάσταση επέτρεψε την εισαγωγή της ένωσης αυτής σε φαρμακοτεχνική μορφή αυτογαλακτωποιούμενου συστήματος, για peros χορήγηση. Ακολούθησε η μελέτη της σταθερότητας και του μεγέθους των σωματιδίων του παραγόμενου αυτογαλακτωποιούμενου συστήματος με την διαδικασία της Δυναμικής Σκέδασης Φωτός, με τα αποτελέσματα να δείχνουν σχηματισμό ενός σταθερού συστήματος. Το γαλάκτωμα υποβλήθηκε σε αναλυτική διαδικασία προσδιορισμού της δραστικής του ουσίας, με την χρήση Υγρής Χρωματογραφίας Υψηλής Απόδοσης. Η ουσία βρέθηκε να περιέχεται στην προβλεπόμενη και επιθυμητή ποσότητα μέσα στο αυτογαλακτωποιούμενο σύστημα. Στη συνέχεια, η νεοσυντιθέμενη ένωση μελετήθηκε ως προς την in vitro ικανότητα της να αναστέλλει τα ένζυμα λυποξυγονάση, φυτικής προέλευσης και θρομβίνη, ζωικής προέλευσης, τα οποία προσομοιάζουν τα αντίστοιχα ένζυμα ανθρώπινης προέλευσης. Τα αποτελέσματα αναστολής ήταν θετικά μόνο για την αναστολή του ενζύμου λυποξυγονάση, ενώ η ένωση βρέθηκε να μην αναστέλλει την θρομβίνη, το οποίο έρχεται σε αντίθεση με την in silico πρόβλεψη αναστολής της. Η ένωση πιθανολογείται ότι μπορεί να αποτελέσει και διπλό αναστολέα των ενζύμων κυκλοξυγονάση/λυποξυγονάση βάσει των in silico δεδομένων, παρέχοντας καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα σε καταστάσεις φλεγμονής, στην εκδήλωση των οποίων εμπλέκονται και τα δυο ένζυμα.
description: Cinnamic acids are substituted trans-phenyl-3-propenoic acids widely used in pharmaceutical chemistry due to their numerous therapeutic effects, such as antioxidant and anti-inflammatory properties. When cinnamic acids are combined with other pharmaceutical substances like propranolol, a beta-blocker, or non-pharmaceutical substances like arginine, an amino acid, new cinnamic acid derivatives (amides) are synthesized. These cinnamic amides incorporate the properties of cinnamic acids and likely enhance their beneficial effects. An in silico study of drug-likeness according to Lipinski and Veber rules, pharmacokinetic properties, interaction with cytochrome P-450 enzymes, and toxicity was carried out for two cinnamic amides for comparison. Using quantitative models, the compounds were also tested for their in silico ability to inhibit the enzymes cyclooxygenase and lipoxygenase, which cause inflammation, and thrombin, which is connected to the blood coagulation process. The results showed that the compound 1 was predicted to be more active in the biological targets. For this reason, it was synthesized. The compound, synthesized in multiple steps, was characterized physicochemically. The glassy state of compound 1 allowed its incorporation into a self-emulsifying drug delivery system for oral administration. The stability and particle size of the produced self-emulsifying system were also tested using Dynamic Light Scattering. The results showed the formation of a stable system. The self-emulsifying drug delivery system underwent an analytical process to determine its active substance using High-Performance Liquid Chromatography. The substance was found to be present in the predicted and desired quantity within the self-emulsifying system. Subsequently, the newly synthesized compound was studied for its in vitro ability to inhibit lipoxygenase enzymes of plant origin and thrombin of animal origin, which resemble the corresponding human enzymes. The experimental inhibition results were positive only for the inhibition of lipoxygenase, while the compound did not inhibit thrombin, whereas the in silico inhibition prediction was positive. The compound is predicted as a potent dual inhibitor of cyclooxygenase/lipoxygenase enzymes based on in silico data, providing a better therapeutic outcome in inflammatory conditions involving both enzymes.