title: Entwicklung und Verbesserung von Werkzeugen und Algorithmen für das Problem der Atomtyp-Zuweisung sowie für die Bewertung von Protein-Ligand-Komplex-Geometrien
title: Development and Improvement of Tools and Algorithms for the Problem of Atom Type Perception and for the Assessment of Protein-Ligand-Complex Geometries
Creators: name: Neudert, Gerd
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2012
Subjects: Bewertungsfunktionen
Drug design
Wirkstoffdesign
Molekulardesign
Scoring functions
Molekulare Bioinformatik
Medizin, Gesundheit

description: In context of the present work, a
      scoring function for protein-ligand complexes has been
      developed, not aimed at affinity prediction, but rather a
      good recognition rate of near native geometries. The
      developed program DSX makes use of the same formalism as the
      knowledge-based scoring function DrugScore, hence using the
      knowledge from crystallographic databases and atom-type
      specific distance-dependent distribution functions. It is
      based on newly defined atom-types. Additionally, the program
      is augmented by two novel potentials which evaluate the
      torsion angles and (de-)solvation effects. Validation of DSX
      is based on a literature-known, comprehensive data-set that
      allows for comparison with other popular scoring functions.
      DSX is intended for the recognition of near-native binding
      modes. In this important task, DSX outperforms the
      competitors, but is also among the best scoring functions
      regarding the ranking of different compounds. Another
      essential step in the development of DSX was the automatical
      assignment of the new atom types. A powerful programming
      framework was implemented to fulfill this task. Validation
      was done on a literature-known data-set and showed superior
      efficiency and quality compared to similar programs where
      this data was available. The front-end fconv was developed to
      share this functionality with the scientific community.
      Multiple features useful in computational drug-design
      workflows are also included and fconv was made freely
      available as Open Source Project. Based on the developed
      potentials for DSX, a number of further applications was
      created and impemented: The program HotspotsX calculates
      favorable interaction fields in protein binding pockets that
      can be used as a starting point for pharmacophoric models and
      that indicate possible directions for the optimization of
      lead structures. The program DSFP calculates scores based on
      fingerprints for given binding geometries. These fingerprints
      are compared with reference fingerprints that are derived
      from DSX interactions in known crystal structures of the
      particular target. Finally, the program DSX_wat was developed
      to predict stable water networks within a binding pocket. DSX
      interaction fields are used to calculate the putative water
      positions.
description: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit
      wurde eine neue Bewertungsfunktion für
      Protein-Ligand-Komplexe entwickelt, die nicht auf eine
      Affinitätsvorhersage abzielt, sondern auf die Erkennung
      nah-nativer Geometrien, welche dann rechenintensiveren
      Methoden zur Energiebestimmung zugeführt werden können. Das
      entwickelte Programm DSX beruht auf dem Formalismus der
      wissensbasierten Funktion DrugScore und nutzt somit das
      vorhandene Wissen aus kristallografischen Datenbanken,
      insbesondere die daraus abgeleiteten, Atomtyp-spezifischen
      Distanzverteilungsfunktionen. Es basiert jedoch auf neu
      definierten Atomtypen und wurde um zwei neue Arten von
      Potentialen zur Bewertung von Torsionswinkeln und
      (De-)Solvatationseffekten erweitert. Die Validierung von DSX
      wurde mit einem umfangreichen, Literatur-bekannten Datensatz
      durchgeführt, der den Vergleich mit einer Vielzahl anderer
      Bewertungsfunktionen erlaubt. DSX nimmt hierbei die
      Spitzenposition bei der angestrebten Erkennung nah-nativer
      Bindungsmodi ein und gehört auch beim Ranking
      unterschiedlicher Verbindungen zu den besten
      Bewertungsfunktionen. Neben der Definition neuer Atomtypen
      war ein entscheidender Schritt zur Entwicklung von DSX deren
      automatische Zuweisung. Zu diesem Zweck wurde ein
      leistungsfähiges Programmier-Framework entwickelt und anhand
      eines Literatur-bekannten Datensatzes validiert. Effizienz
      und Qualität der Atomtyp-Zuweisung übertreffen die Programme,
      für die Vergleichsdaten zur Verfügung stehen. Um
      Wissenschaftler ohne Programmierkenntnisse von der
      Atomtyp-Zuweisung profitieren zu lassen, wurde das Frontend
      fconv entwickelt. Es wurde um eine Vielzahl im
      computergestützten Wirkstoffdesign häufig benötigter
      Funktionen erweitert und der wissenschaftlichen Gemeinschaft
      als Open Source Projekt zur Verfügung gestellt. Basierend auf
      den für DSX entwickelten Potentialen wurde eine Reihe
      weiterer Anwendungen entwickelt und implementiert: Das
      Programm HotspotsX ermöglicht die Berechnung günstiger
      Interaktionsfelder in Protein-Bindetaschen, welche als
      Startpunkt für Pharmakophormodelle sowie als Ideengeber für
      die Leitstrukturoptimierung genutzt werden können. Das
      Programm DSFP ist eine Bewertungsfunktion, die keinen
      einfachen Gesamtscore für einen gegebenen Komplex berechnet,
      sondern bindetaschenabhängige Fingerprints erstellt. Diese
      können dann anhand der aus bekannten Kristallstrukturen
      abgeleiteten Referenzfingerprints bewertet werden. Zur
      Vorhersage stabiler Wassernetzwerke in Bindetaschen wurde das
      Programm DSX_wat entwickelt. Hierfür wurde ein heuristischer
      Ansatz gewählt, um aus DSX-Interaktionsfeldern exklusive Sets
      möglicher Wasserpositionen zu bestimmen.