title: On the transcriptome of ovarian carcinoma and immune cells found in ascites
title: Über das Transkript von Immun- und Krebszellen aus Aszites des Ovarialcarcinoms
Creators: name: Finkernagel, Florian
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2017
Subjects: Krebs
Transkriptom
Tumor
OVCA
Eierstock , Makrophage
high grade serous ovarian carcinoma, macrophages
Eierstockkrebs, Ovarialcarcinom
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
tumor cells
HGSOC, Ovarian carcinoma
hoch-gradig serös Ovarialkarzinom, Makrophagen
Tumorzellen

description: Ovarian carcinoma kills hundreds of
      thousands of women annually. High grade serous carcinoma is
      the most common subtype. Like other tumors, high grade serous
      ovarian carcinoma successfully evades elemination by the
      immune system - for example, a pro-inflammatory activation
      state of macrophages is suppresed. Unlike other cancer types,
      it spreads not only via blood and the lymphatic system, but
      via peritoneal fluid and growth along the omentum. It is
      often acompanied by a malignant accumulation of peritoneal
      fluid, called ascites in which tumor cells and host (immune)
      cells, such as macrophages, float and interact. Prior to the
      publications summarized in this cumulative dissertation, no
      detailed map of these interactions had been published. We
      compiled a detailed picture of mediators and receptors based
      on gene expression data from macrophages and tumor cells
      harvested from the ascites of patients undergoing primary
      surgery. Though the map is of limited accuracy due to the
      additional layers of regulation between gene expression and
      actual effector molecule release, it revealed candidates
      which were tested for their association with relapse free
      survival. Among the strongly (negatively) associated
      mediators were arachidonic acid and its derivatives as well
      as cytokines such as IL-6 and IL-10. To discern the tumor
      influence on macrophages, tumor associated macrophages and
      monocyte derived (i.e. cultured) macrophages were compared.
      They showed large differences in their gene expression
      patterns and activation state. The experiment however could
      not distinguish between tumor and cell culture induced
      effects. Therefore a more appropriate control, peritoneal
      macrophages from non-malignant diseases, was sought. These
      peritoneal macrophages turned out to be very similar to tumor
      associated macrophages in both gene expression and activation
      state, suggesting that the tumor ascites environment does not
      induce, but rather suppresses, a change in activation state.
      The only discernible difference was a cluster of co-regulated
      genes related to extra cellular matrix reorganization, which
      hints that macrophages might play a role in establishing
      metastases within the coelom. A second focus of this thesis
      is the role of the nuclear receptor PPAR\betadelta in tumor
      associated macrophages. We found PPAR\betadelta to be induced
      during the differentiation of monocytes into macrophages and
      ascites to contain PPAR\betadelta ligands, e.g. arachidonic
      acid. PPAR\betadelta signaling was accordingly activated and
      rendered tumor associated macrophages unresponsive to further
      stimulation by (synthetic) PPAR\betadelta agonists but
      susceptible to inverse agonists. Using \invitro{}
      differentiated macrophages and \exvivo{} tumor associated
      macrophages we could show that PPAR\betadelta induces a
      distinct activation state in macrophages and were able to
      characterize its target gene network in great detail.
description: Eierstockkarzinom tötet jährlich
      hundertausende Frauen. Dabei ist hochgradiges seröses
      Karzinom der am häufigsten vorkommende Subtyp. Wie andere
      Tumoren entzieht sich das hochgradige seröse Ovarialkarzinom
      erfolgreich der Elimination durch das Immunsystem - zum
      Beispiel wird ein entzündungsfördernder Aktivierungszustand
      von Makrophagen unterdrückt. Im Gegensatz zu anderen
      Krebsarten verbreitet es sich nicht nur über Blut und das
      lymphatische System, sondern auch über Peritonealflüssigkeit
      und Wachstum entlang des Omentums. Es wird oft von einer
      bösartigen Ansammlung von Peritonealflüssigkeit begleitet,
      welche Aszites genannt wird, und in der Tumorzellen und
      Wirtszellen, beispielsweise Makrophagen und andere
      Immunzellen, schwimmen und interagieren. Vor den in dieser
      kumulativen Dissertation zusammengefassten Publikationen gab
      es keine detaillierte Charakterisierung dieser Interaktionen.
      Auf der Grundlage von Genexpressionsdaten aus Makrophagen und
      Tumorzellen, die aus dem Aszites von ersmals operierten
      Patienteninnen gewonnen wurden, haben. haben eine Karte von
      Mediatoren und Rezeptoren auf erstellt. Obwohl zusätzliche
      Regulierungsschichten zwischen Genexpression und tatsächliche
      Effektormolekülfreisetzung die Genauigkeit begrenzen konnten
      wir Kandidaten identifizieren und auf ihre Assoziation mit
      krankheitsfreiem Überleben testen. Unter den stark (negativ)
      assoziierten Mediatoren waren Arachidonsäure und deren
      Derivate sowie Zytokine wie IL-6 und IL-10. Um den Einfluss
      des Tumors auf Makrophagen zu untersuchen wurden
      tumor-assoziierte Makrophagen und monozyten-abgeleitete
      (kultivierte) Makrophagen verglichen. Sie zeigten große
      Unterschiede in ihren Genexpressionsmustern und ihrem
      Aktivierungszustand. Das Experiment ist jedoch nicht geeignet
      um zwischen zwischen Tumor und Zellkultur induzierten
      Veränderungen zu unterscheiden. In Folge wurden daher
      peritoneale Makrophagen aus benignen Krankheiten untersucht.
      Diese peritonealen Makrophagen erwiesen sich als sehr ähnlich
      zu tumor-assoziierten Makrophagen in Genexpression und
      Aktivierungszustand, was darauf hindeutet, dass Aszites keine
      Veränderungen des Aktivierungszustands auslösst, sondern eine
      solche eher unterdrückt. Der einzige erkennbare Unterschied
      war ein Cluster von co-regulierten Genen deren Produkte die
      extrazelluläre Matrix beeinflussen können, was suggeriert,
      dass Makrophagen bei der Etablierung von Metastasen im Zölom
      eine Rolle spielen könnten.   Ein zweiter
      Schwerpunkt dieser Arbeit ist die Rolle des Kernrezeptors
      PPAR\betadelta in tumor-assoziierten Makrophagen. Wir haben
      festgestellt, dass PPAR\betadelta während der Differenzierung
      von Monozyten zu Makrophagen induziert wird und dass Aszites
      PPAR\betadelta -Liganden, wie z.B. Arachidonsäure enthält.
      Entsprechend waren PPAR\betadelta Zielgene in
      tumor-assozierte Makrophagen exprimiert und unempfänglich für
      weitere Stimulation durch (synthetische)
      PPAR\betadelta\allowbreak -Agonisten, aber responsiv für
      inverse Agonisten. Unter Verwendung \invitro{}
      differenzierter Makrophagen und \exvivo{} tumor-assozierter
      Makrophagen konnten wir die Zielgene von PPAR\betadelta
      charakterisieren und zeigen, dass PPAR\betadelta einen
      bislang unbeschriebenen Aktivierungszustand in Makrophagen
      induziert.