title: Stellenwert der klinischen Prädiktoren in der Risikostratifizierung der Patienten mit nicht-malignen und malignen Lungenerkrankungen
Creators: name: Stoleriu, Mircea Gabriel
Publisher: name: Ludwig-Maximilians-Universität München
Year: 2024
Subjects: subject: 600
subject: 610
subject: FOS: Medical and Health Sciences
valueUri: http://www.oecd.org/science/inno/38235147.pdf

description: Ziel der Habilitationsarbeit ist es, perioperative Risikofaktoren zu ermitteln, wel-che für die Therapie und Prognose der thoraxchirurgischen Patienten mit malignen und nicht malignen Tumorerkrankungen Bedeutung haben könnten. 
Um die prädiktive Rolle der perioperativen Risikofaktoren zu adressieren, wurden mehrere Patientenkollektive untersucht (thoraxchirurgische Patienten mit primären und sekundären Lungentumoren, thoraxchirurgische Patienten mit COVID-19, nicht-thoraxchirurgische Patienten mit COVID-19 und thoraxchi-rurgische Patienten mit COPD-II und IV). 
Die Rolle der perioperativen Risikofaktoren bei thoraxchirurgischen Patienten wurde während der ersten Welle der COVID-19-Pandemie beschrieben. Dabei wurden die präventiven Maßnahmen und deren Wirksamkeit zur Fortführung des Operationsprogramms in der Thoraxchirurgie analysiert. Durch die Implementierung eines strukturierten Präventionsprogramms mit präoperativen (3 und 7 Tage vor der Patientenaufnahme) und postoperativen (4 und 8 Wochen nach der Operation) Patientengesprächen konnte das operative Programm der thoraxchirurgischen Patienten während der Coronapandemie ohne erhöhte Gefährdung und relevante Zeitverzögerungen fortgeführt werden. Eine Herausforderung im kurzfristigen postoperativen Verlauf war die Unterscheidung der Symptome der operierten Patienten und der SARS-CoV-2 infizierten Patienten. Ein spezifisches Symptomcluster (Fieber 70%, Luftnot 48%, Husten 77%, Auswurf 18% und Durchfall 25%) konnte für die SARS-CoV-2 infizierten Patienten definiert werden. Darüber hinaus, wurde ein engmaschiges mikrobiologisches und serologisches Screening bei allen thoraxchirurgischen Pati-enten mit den oben genannten Symptomen implementiert. 
Eine detaillierte klinische, laborchemische, lungenfunktionelle und radiologische Charakterisierung der COVID-19-Kohorte des Krankenhauses am Aufnahmetag erbrachte ein erhöhter CRP-Wert (&gt;71 mg/dL) und LDH-Wert (&gt;311 IU/L) sowie eine erhöhte Verbreitung des GGO-Musters (&gt;12,5%) und des retikulären Musters (&gt;4,5%) mit einer reduzierten unbeschädigten Lungenparenchymfläche (&lt;70%) als signifikante Prädiktoren für einen schweren Verlauf mit Intensivstationsaufenthalt. Des Weiteren konnten Fieber (&gt;38,5°), niedrige systolische Blutdruckwerte (&lt;90 mmHg), SpO2 Werte (&lt;88%), erhöhte FiO2-Werte (&gt;0,72) sowie CRP-Werte (&gt;211 mg/dl) und Harnstoff-Werte (&gt;45 mg/dl) am Aufnahmetag als signifikante klinische Prädiktoren für ein Versagen der nicht-invasiven Beatmung (z.B. High-Flow-Therapie) mit konsekutiver Intubationspflichtigkeit bestätigt werden. 
Die Analyse des perioperativen Risikospektrums der thoraxchirurgischen Patienten wurde um weitere klinische, laborchemische, radiologische und histologische Parameter bei Patienten mit primären und sekundären Lungentumoren ergänzt.
Dabei wurden beispielweise die präoperativen Risikofaktoren für eine postoperative Bluttransfusion (Erythrozytenkonzentrate) als potenzieller Indikator für ein ungünstiges postoperatives Outcome ausgewertet. Hierbei konnten das weibliche Geschlecht, die präoperative Anämie (weiblich &lt;12 g/dL, männlich &lt;13 g/dL), die multilobäre Resektion, die eingeschränkte Leberfunktion (ALAT &lt;17,5 IU/L), die erhöhte Thrombozytenzahl (&gt;293,5/nL) und die Rhesus-Negativität als unabhängige Prädiktoren für eine Bluttransfusion in den ersten 15 Tagen nach thoraxchirurgischer Operation identifiziert werden. 
Aus radiologischer Sicht konnten in einer separaten thoraxchirurgischen Patientenkohorte das Plattenepithelkarzinom, der Differenzierungsgrad (G2/G3) und der standardized uptake value des Lungentumors (SUVmax &gt;12,65) im präoperativen PET-CT als unabhängige Prädiktoren für eine präoperative Lymphknoten-Falschpositivität identifiziert werden, mit potenziellen negativen Folgen in der kurativen Behandlung der Lungentumor-Patienten. 
In der Patientenkohorte mit sekundären Lungentumoren (pulmonal metasta-sierte extrathorakale Keimzelltumoren) konnten drei Prädiktoren (das Embryo-nalkarzinom, das metachrone Auftreten der pulmonalen Metastasierung und der ausgedehnte Tumorbefall mit Thoraxwandinfiltration) in einem prognostischen Risikoscore (Germinal Lung Metastatic Death Risk score/GLUMER score) integriert werden. 
Der letzte Teil des Habilitationsprojektes fokussiert die Etablierung eines komplexen 3D-in-vitro-Stammzellkultur-Modells und dessen Anwendung in der translationalen thoraxchirurgischen Forschung. Mithilfe hoch innovativer in-vitro-Techniken wurde eine Progression der COPD-Erkrankung simuliert und diese auf Zell-(single cell RNA seq Analyse) und multi-omics-Ebene (Sekretom und Transkriptom) analysiert. In dieser Studie konnte die Rolle des Nikotinkonsums und der Umweltverschmutzung in der Pathogenese und Progression der COPD-Erkrankung experimentell analysiert werden. Dafür erfolgte eine in-vitro-3D-Langzeitkultur (28-Tage-Kultur) der primären humanen bronchialen Epithelzellen auf Luft-Flüssigkeit-Grenzschicht mit Bildung eines humanen bronchialen Neoepithels gefolgt von einer Exposition gegenüber Zigaretten-rauch-Extrakt oder umweltrelevanten aerosolisierten zytotoxischen und proinflammatorischen Nanopartikeln. 
Somit konnte die COPD-Progression bei einer erhöhten Widerstandsfähigkeit des chronisch belasteten COPD-IV-Bronchialepithels gegenüber umweltrelevanten aerosolisierten Nanopartikeln simuliert werden.
Das Neuartige an diesem experimentellen Ansatz besteht in der Entdeckung und Charakterisierung einer bis dato nicht beschriebenen Basalzellpopulation in COPD-IV-Kulturen, gekennzeichnet durch eine Überexpression der extracellular matrix remodeling und epithelial-to-mesenchymal-transition Mechanismen, sowie durch eine veränderte Aktivierung des Wnt- und Notch-pathways. 
In Zusammenschau der gravierenden medizinischen Folgen einer progressiven malignen oder nicht-malignen Lungenerkrankung, könnte eine genaue Analyse der präoperativen Risikofaktoren zur Risikostratifizierung der Patienten und somit zur Hilfestellung in der frühzeitigen Diagnostik und spezifischen Therapie der Patienten führen.