Μελέτη κινητικής αφυδάτωσης ένυδρης σιπροφλοξασίνης
Creators: name: Ραπάι, Πάουλα Παναγιώτη
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2024
Subjects: Ένυδρο
Σιπροφλοξασίνη
Αφυδάτωση
Κινητική
Hydrate
Ciprofloxacin
Dehydration
Kinetics

description: Η σημασία της μελέτης των ένυδρων φαρμακευτικών ενώσεων έγκειται στις σημαντικές μεταβολές που μπορεί να επιφέρει η παρουσία του νερού στην σταθερότητα, τη διαλυτότητα, τη βιοδιαθεσιμότητα και κατά συνέπεια στην αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του σκευάσματος. Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η κατανόηση των μηχανισμών αφυδάτωσης, σε μοριακό επίπεδο, της ένυδρης φαρμακευτικής ένωσης σιπροφλοξασίνη, με την εφαρμογή πειραματικής μελέτης, θεωρητικών προτύπων και τη μελέτη της δομής και της μορφολογίας του κρυστάλλου για την ακριβέστερη και λεπτομερή προσέγγιση και καταγραφή των μηχανισμών αυτών. Οι μηχανισμοί αφυδάτωσης μελετήθηκαν μέσω οπτικής θερμομικροσκοπίας, θερμοσταθμικής ανάλυσης και προσαρμογής των αποτελεσμάτων σε μηχανιστικά κινητικά πρότυπα, καθώς και πρότυπα ισομετατροπής άνευ προτύπου (model-free). Επίσης εφαρμόστηκε φασματοσκοπία υπερύθρου ATR-FTIR , ενώ η πρόβλεψη της κρυσταλλικής δομής βασίστηκε στο θεωρητικό μοντέλο Bravais–Friedel–Donnay–Harker (BFDH). Πιο συγκεκριμένα από την εφαρμογή οπτικής θερμομικροσκοπίας πολωμένου φωτός αντλήθηκαν πληροφορίες σχετικές με τη μορφολογία και το σημείο τήξεως του κρυστάλλου. Μέσω θερμοσταθμικής ανάλυσης του περιεχόμενου ύδατος στα ένυδρα δειγματα που συντέθηκαν, βρέθηκε ότι η στοιχειομετρία νερού – κρυστάλλου συμπίπτει με την 3.7-υδρική σιπροφλοξασίνη. Μετά από προσαρμογή των δεδομένων θερμοσταθμικής ανάλυσης των δειγμάτων σε μηχανιστικά κινητικά πρότυπα και την ανάλυση με την μέθοδο ισομετατροπής άνευ προτύπου (model-free), προέκυψε ότι ικανοποιητική προσαρμογή παρουσιάζουν τα πρότυπα της συρρικνούμενης σφαίρας και διάχυσης σε τρεις διαστάσεις. Ο μηχανισμός της αφυδάτωσης λαμβάνει χώρα με τη μορφή μετώπου το οποίο δημιουργείται στην επιφάνεια του κρυστάλλου, ο οποίος εμφανίζει σφαιρική μορφή, και κινείται προς το εσωτερικό, ούτως ώστε η μητρική ένυδρη φάση να συρρικνώνεται σε όγκο. Επιπλέον, από τα αποτελέσματα της γραμμικής παλινδρόμησης παρατηρούνται αυξομειώσεις στη τιμή της ενέργειας ενεργοποίησης, γεγονός που υποδεικνύει την πιθανή αλλαγή του μηχανισμού με την πρόοδο της αφυδάτωσης. Με την λήψη συνεχούς φάσματος ATR- FTIR υπό συνεχή θέρμανση και τα δεδομένα φασματοσκοπίας συσχέτισης δύο διαστάσεων (2DCOS) καταγράφεται η πορεία των αντιδράσεων αφυδάτωσης και οι πιθανές συσχετίσεις μεταξύ των φασματικών αποκρίσεων. Τέλος, υπολογιστικές προσομοιώσεις διενεργήθηκαν σε διαφορετικά επίπεδα θεωρίας για την καλύτερη κατανόηση της κρυσταλλικής μορφολογίας της ένυδρης σιπροφλοξασίνης και της σχέσης της κρυσταλλικής δομής με το μηχανισμό της αφυδάτωσης. Ειδικότερα, η θεωρητική μορφολογία που προέκυψε με τη μέθοδο BFDH, βρίσκεται σε συμφωνία με την παρατηρηθείσα στο οπτικό μικροσκόπιο. Οι κρύσταλλοι εμφανίζουν ισοδιαστατικότητα και το πολυεδρικό τους σχήμα προσεγγίζει το σφαιρικό. Διαπιστώθηκε ότι δεν σχηματίζονται αλυσίδες δεσμών υδρογόνου μεταξύ των μορίων του κρυσταλλικού ύδατος, που να εκτείνονται στο άπειρο. Αυτό έχει ως συνέπεια την απουσία διαύλων στη δομή του κρυστάλλου, από τους οποίους θα μπορούσε το νερό να διαφύγει εύκολα και έτσι εξηγείται η σχετικά υψηλή τιμή ενέργειας ενεργοποίησης που παρατηρήθηκε.  
description: The study of hydrated pharmaceutical compounds comes of great importance, due to the significant changes that the presence of water can bring about in stability, solubility, bioavailability and consequently in the effectiveness and safety of the formulation. The purpose of this work is to understand the dehydration mechanisms, at a molecular level, of the hydrated pharmaceutical compound ciprofloxacin, by applying an experimental study, theoretical models and study of the structure and morphology of the crystal for a more accurate and detailed approach and recording of these mechanisms. Dehydration mechanisms were studied through optical thermomicroscopy, thermogravimetric analysis and fitting the results to mechanistic kinetic models, as well as model-free isoconversion models. ATR-FTIR infrared spectroscopy was also applied, while the prediction of the crystal structure was based on the theoretical Bravais–Friedel–Donnay–Harker (BFDH) model. More specifically, from the application of optical thermomicroscopy of polarized light, information related to the morphology and melting point of the crystal was obtained. Through thermometric analysis of the water content in the synthesized hydrated samples, it was found that the water-crystal stoichiometry coincides with that of 3,7-hydrate ciprofloxacin. After fitting the thermogravimetric analysis data of the samples to mechanistic kinetic standards and the analysis with the model-free isoconversion method, it emerged that the shrinking sphere and diffusion standards in three dimensions show a satisfactory fit. The mechanism of dehydration takes place in the form of an out layer which is created on the surface of the crystal, which shows a spherical shape, and moves inward, so that the parent hydrated phase shrinks in volume. Moreover, from the results of the linear regression, fluctuations in the value of the activation energy are observed, which indicates the possible change of the mechanism with the progress of dehydration. By obtaining a continuous ATR-FTIR spectrum under continuous heating and two-dimensional correlation spectroscopy (2DCOS) data, the course of the dehydration reactions and the possible correlations between the spectral responses are recorded. Finally, computational simulations were performed at different levels of theory to better understand the crystal morphology of ciprofloxacin hydrate and the relationship of the crystal structure to the dehydration mechanism. In particular, the theoretical morphology obtained by the BFDH method agrees with that observed in the optical microscope. The crystals show isodimensionality and their polyhedral shape approaches spherical. It was found that chains of hydrogen bonds do not form between the molecules of crystalline water, extending to infinity. This results in the absence of channels in the crystal structure through which water could easily escape and thus explains the relatively high activation energy value observed.