title: Follikuläre T-Helferzellen produzieren vermehrt Zytokine bei Patienten mit chronischer Graft-versus-Host Disease (GvHD)
Creators: name: Satzinger-Näpflein, Franziska
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2025

description: Trotz neuer Behandlungsmöglichkeiten ist die GvHD nach wie vor eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität nach allogener Stammzelltransplantation. Die chronische GvHD manifestiert sich dabei definitionsgemäß nach mehr als 100 Tagen nach Transplantation und kann neben Darm, Haut und Gastrointestinaltrakt auch Augen, Schleimhäute, Lunge sowie Muskeln und Gelenke betreffen. Eine wesentliche Rolle bei der Pathogenese der cGvHD spielen die follikulären T-Helferzellen, die in ihrer aktivierten Form die Autoantikörperbildung durch B-Zellen induzieren. Darüber hinaus wurde bisher eine Reihe von Zytokinen identifiziert, die im Rahmen einer GvHD kausal oder kompensatorisch erhöht sind. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Blutproben von 33 Patienten der Medizinischen Klinik 5 des Universitätsklinikums Erlangen nach Färbung von Oberflächenmarkern und intrazellulären Zytokinen durchflusszytometrisch untersucht und ein Vergleich gezogen zwischen einer Gruppe aus 16 Patienten, die überwiegend eine schwere chronische GvHD nach Stammzelltransplantation entwickelt hatten, und einer Kontrollgruppe aus 17 Patienten, die zu keiner Zeit Anzeichen einer GvHD gezeigt hatten. Ziel dabei war es, die Subgruppe der TFH mithilfe von quantitativen und qualitativen Messungen weiter zu charakterisieren und das Verständnis über ihre Rolle bei der chronischen GvHD zu erweitern. Eine zusätzliche Reihe von Experimenten an Zellen von gesunden Blutspendern diente der in vitro Generierung von TFH aus naiven T-Zellen mit der Möglichkeit, den Effekt therapeutischer Maßnahmen bei GvHD auf diese sonst kleine Zellpopulation zu eruieren. Vergleichbar mit anderen Untersuchungen konnte in der Gruppe der cGvHD-Erkrankten eine geringere Anzahl an Lymphozyten im peripheren Blut festgestellt werden. Ursächlich ist wahrscheinlich die gesteigerte Rückkehr (Homing) von TFH sowie weiteren interagierenden Immunzellen zu den sekundär lymphatischen Organen in Kombination mit dem Einsatz von Immunsuppressiva. Die vorliegenden Ergebnisse demonstrieren zum ersten Mal, dass Patienten mit cGvHD signifikant mehr TIA-1 exprimierende TFH im peripheren Blut haben und dass diese Zellen ein hohes Level an gebildeten inflammatorischen und regulatorischen Zytokinen aufweisen. TIA-1-positive TFH produzieren bei cGvHD-Erkrankten signifikant mehr INF-γ, IL-10 und IL-21, TFH im Allgemeinen mehr IL-10 und IL-21 und T-Helferzellen als übergeordnete Gruppe lediglich mehr IL-21 als bei Patienten ohne GvHD. In Anbetracht dieser Daten und in Zusammenschau mit den Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen lassen sich möglicherweise zukünftig neue Therapiestrategien mittels zielgerichteter Blockade bestimmter Zytokine in der Behandlung der cGvHD in vivo etablieren. In Anlehnung an die Arbeit von Locci und ihrer Gruppe gelang es in Differenzierungsexperimenten mithilfe von Activin A und IL-12 aus primär naiven T-Zellen eine relevante Menge TFH zu generieren. Die Behandlung mit steigenden Dosierungen Ciclosporin oder Ruxolitinib enthüllte erstmals die dosisabhängige Unterdrückung der TFH Differenzierung durch diese Immunsuppressiva. Die Übertragung des Differenzierungsexperiments auf ein Mausmodell wäre eine denkbare Möglichkeit, TFH und deren Verhalten zukünftig auch in vivo zu analysieren. In einem weiteren Schritt könnte man außerdem die Funktionalität der TFH, gemessen an ihrer Zytokinproduktion unter dem Einfluss hier verwendeter sowie anderer neuer Therapeutika ermitteln.