title: Auswirkungen des Makrophagen-Inhibitionsfaktor (MIF) auf chronische Nervenentzündungen
title: Auswirkungen des Makrophagen-Inhibitionsfaktor (MIF) auf chronische Nervenentzündungen
title: Effects of Macrophage Migration Inhibitory Factors’ (MIF) inhibition on chronic neuroinflammation
Creators: name: Nasiri, Elham
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2017
Subjects: Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
Inhibition , Macrophage Inhibitory Factor
Inhibition , Makrophagen-Inhibitionsfaktor

description: Alzheimer’s disease (AD) is a
      progressive neurodegenerative disorder and the most common
      form of dementia. Considering the aging population, AD will
      be one of the challenging problems of the public health in
      the near future. Current medication used for AD can only
      alleviate the symptoms temporarily; therefore it is
      imperative to identify new therapeutic targets to prevent the
      progression of the disease. Being one of the early key events
      in early AD pathology, chronic inflammation precedes the
      cognitive decline and an increasing interest has been focused
      on identifying potential targets within inflammatory
      cascades. Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) is a
      multi-potent proinflammatory cytokine, which promotes
      production of other proinflammtory mediators. MIF is
      synthesized by several cell types in the brain such as
      microglia, astrocytes and hippocampal neurons, and is
      secreted in early asymptomatic stage of the disease, which
      might contribute to the persistent activation of glial cells
      and perpetuating neuroinflammatory responses leading to
      neurodegeneration. In this project we hypothesized that
      inhibition of MIF can attenuate the inflammatory milieu in
      the brain and improve the cognitive deficits as a result of
      chronic cytokine production. We used Intracerebroventricular
      Streptozotocin Injections (STZ-ICV) to test our hypothesis.
      In in vitro experiments, ISO-1 was used to inhibit the MIF
      molecule in primary astrocyte, neuron and microglia treated
      with proper concentrations of STZ molecule as stimulus. The
      cytokine response was documented in protein and mRNA level.
      The collected in vitro data suggests that MIF inhibition can
      alleviate inflammation by down-regulating production of
      proinflammtory cytokines (such as IL-6 and IL-12p40). In
      vitro experiments were followed up by in vivo behavioral
      assessment of cognitive deficits and cytokine production in
      streptozotocin induced model of neurodegeneration. For this
      purpose, MIF-KO and wild type mice were
      intracerebroventricularly injected with streptozotocin
      (STZ-ICV) or vehicle (Veh-ICV). We confirmed that by
      triggering an ongoing and chronic immune response, STZ
      interferes with learning via disrupting the spatial learning
      in C57BL/6 mice. We observed significant relationships
      between cognitive improvement (in terms of contextual memory)
      and MIF inhibition in STZ-ICV model for neuroinflammation.
      The inhibition of MIF (by novel Intraperitoneal (IP)
      application of ISO-1), tended to improve the spatial learning
      and memory in the context of clockmaze and fear conditioning
      in wild type animal. Similar trend as in vitro has been
      observed in down regulation of cytokines (IL-6 and IL-12p40)
      as a result of MIF inhibition. In contrast to wild type
      STZ-ICV, we observed no significant upregulation in
      inflammatory mediator or glial cell markers in mRNA levels of
      MIF-KO animals. In conclusion, the results from my thesis
      confirms the role of MIF as an upstream cytokine in
      regulating secretion of other inflammatory mediators and
      shows the potential of this molecule as a therapeutic target
      to attenuate cytokine induced cognitive deficits.
description: Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine
      progressive neurodegenerative Erkrankung und die häufigste
      Form der Demenz. In Anbetracht der alternden Bevölkerung, AD
      in naher Zukunft eines der schwierigsten sozialen Probleme
      wird. Aktuelle Medikamente für AD, kann nur die Symptome
      lindern. Deshalb es ist erforderlich neue therapeutische
      Ziele zu identifizieren, um Fortschreiten der Krankheit zu
      verhindern. Chronische Entzündung (Chronic Neuroinflammation)
      ist einer der frühen Ereignisse in der AD-Pathologie, dem
      kognitiven Niedergang vorausgeht. Ein wachsendes Interesse
      wurde darauf fokussiert, potenzielle Ziele in entzündlichen
      Kaskaden zu identifizieren. Macrophage Migration Inhibitory
      Factor (MIF) ist ein proinflammatorisches Zytokin, die die
      Produktion anderer proinflammatorischer Mediatoren fördert.
      MIF wird durch mehrere Zelltypen im Gehirn synthetisier, wie
      Mikroglia, Astrozyten und Hippocampus neuronen. Dieses
      zytokin wird im frühen asymptomatischen Stadium der
      Erkrankung sezerniert, dass zur persistenten Aktivierung von
      Gliazellen beitragen und dadurch zur neurodegeneration führen
      könnte. In diesem Projekt hypothetisieren wir, dass
      inhibition der MIF-Aktivität das entzündliche Milieu im
      Gehirn abschwächen kann, und deshalb verbessert die kognitive
      Verfall. In In-vitro und In-vivo Experimenten wurde ISO-1,
      MIF spezifischen Inhibitor, verwendet. Die Zytokinreaktion in
      Primärer Astrozyt, Neuron und Mikroglia wurde in Protein- und
      mRNA-Ebene dokumentiert. Die in vitro Daten deuten darauf
      hin, dass MIF-inhibition die Cytokinreaktion lindert, Um
      unsere Hypothese in-vivo weiter zu testen, haben wir
      Intracerebroventrikuläre Streptozotocin-Injektionen (STZ-ICV)
      verwendet. Wir bestätigten, dass STZ das Lernen, durch die
      Auslösung einer laufenden chronischen Immunantwort stört. Wir
      beobachteten signifikante Beziehungen zwischen
      Gedächtnisverbesserung (Spatial memory) und MIF-inhibition im
      STZ-ICV-Modell für Neuroinflammation. Die Blockierung von MIF
      (durch Intraperitoneal (IP) Anwendung von ISO-1) führte zur
      Verbesserung der Hippocampus abhängigen Lernen und
      Gedächtnis. Schlussfolgerung, die Ergebnisse aus meiner
      Arbeit bestätigen, dass MIF eine Rolle als Upstream-Zytokin
      Spielt, und die Sekretion anderer entzündlicher Mediatoren
      reguliert. Diese Ergebnisse zeigen auf die Tatsache, dass MIF
      als therapeutisches Ziel verwendet warden kann, um
      Zytokin-induzierte kognitive Defizite abzuschwächen.