title: Entwicklung metallorganischer Enzyminhibitoren für Histondeacetylasen und Carboanhydrasen
title: Development of Organometallic Enzyme Inhibitors for Histone Deacetylases and Carbonic Anhydrases
Creators: name: Ritterbusch, Florian
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2013
Subjects: Metallkomplexe
Enzyme Inhibitor
Chemie
Bioorganometallchemie
Ruthenium
Enzyminhibitor
Metal Complexes
Organometallic Compounds
Histone Deacetylase
Metallorganische Verbindungen
Carboanhydrase
Carbonic Anhydrase
CA
Iridium
Histon-Deacetylase
HDAC

description: The development of new chemical
      compounds as synthetic therapeutics for biological systems is
      an important field of medicinal chemistry. Most clinically
      used substances are purely organic compounds, while metals
      are preferred classical tools in nuclear medicine.
      Bioorganometallic chemistry, a combination of bioinorganic
      and organometallic chemistry, represents a rapidly growing
      field within chemical biology. Meggers et al. have
      investigated the application of chemically inert
      organometallic complexes as kinase inhibitors, where the
      metal has only a structural function. Through varying the
      ligands around the metal center it is possible to generate
      rigid structures that fill the enzyme pocket in a unique
      fashion and overcome the limited tetrahedral geometry of
      classic organic compounds. The principal purpose of this
      dissertation was to demonstrate the generality of this design
      strategy of using metal complexes as enzyme inhibitors for
      other protein targets. For this approach, histone
      deacetylases and carbonic anhydrases were chosen. Several
      broad-spectrum inhibitors, with related structural motifs for
      each enzyme class, were used as templates for the development
      and synthesis of bidentate pharmacophore ligands. These
      ligands were used to prepare a small library of metal
      complexes, which were subsequently tested for their
      biological activity. Overall, the results contained in this
      dissertation demonstrate the potential of metal complexes as
      potent inhibitors of histone deacetylases and carbonic
      anhydrases. This is a promising starting point for
      development of further isoform selective compounds.
description: Die Entwicklung neuer chemischer
      Verbindungen als synthetische Wirkstoffe in biologischen
      Systemen ist ein Hauptforschungsgebiet der Chemischen
      Biologie sowie der medizinischen Forschung. Während die
      meisten klinisch zugelassenen Substanzen vornehmlich rein
      organische Moleküle sind, befinden sich die klassischen
      Anwendungsgebiete von Metallen bevorzugt in der
      Nuklearmedizin. Mit der Bioorganometallchemie, als
      Kombination aus bioanorganischer und metallorganischer
      Chemie, hat sich ein schnell wachsendes Forschungsgebiet
      innerhalb der Chemischen Biologie entwickelt. Meggers et al.
      haben in den letzten Jahren das Konzept substitutionsinerter
      Übergangsmetallkomplexe als Proteinkinaseinhibitoren
      entwickelt. Hierbei besitzt das Metall als Schlüsselelement
      eine ausschließlich strukturgebende Funktion, indem durch
      seine erweiterte Koordinationsgeometrie der Aufbau
      einzigartiger dreidimensionaler Strukturen ermöglicht wird,
      die unter Verwendung rein kohlenstoffbasierter Gerüste nicht
      möglich wären. Durch diese starre Organisation der
      verschiedenen Substituenten können verschiedene
      Enzyminhibitoren mit neuartigen und komplexen Strukturen
      aufgebaut werden, um bisher ungenutzten chemischen Raum
      innerhalb der Enzymtasche optimal auszunutzen. Um die
      Allgemeingültigkeit dieser Designstrategie von
      Metallkomplexen als Enzyminhibitoren zu belegen, war das Ziel
      der Dissertation dieses Konzept auf andere Proteine zu
      übertragen. Hierzu wurden die Histondeacetylasen und
      Carboanhydrasen ausgewählt, da für beide Enzymklassen gut
      untersuchte Breitbandinhibitoren mit jeweils ähnlichen
      Strukturmotiven bekannt waren. Diese dienten als
      Leitstrukturen für die Entwicklung und Synthese von
      zweizähnigen Pharmakophorliganden. Anschließend erfolgte die
      Erstellung einer Substanzbibliothek von Metallkomplexen,
      deren biologischen Eigenschaften im letzten Teil der
      vorliegenden Arbeit untersucht wurden. Insgesamt stellt die
      vorliegende Arbeit mit der Entwicklung von potenten,
      metallbasierten Enzyminhibitoren für Histondeacetylasen und
      Carboanhydrasen einen vielversprechenden Ausgangspunkt zur
      Entwicklung von isoformselektiven Verbindungen dar.