Σύνθεση νέων ετεροκυκλικών χημειοτύπων με πιθανή φαρμακοθεραπευτική χρησιμότητα στην αντιμετώπιση της κατάθλιψης και των χρόνιων επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη: βιοχημική και υπολογιστική προσέγγιση
Creators: name: Ζήκα, Χαρίκλεια Α.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2004
Subjects: Σακχαρώδης διαβήτης
Σεροτονίνη
Γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών
Αναγωγάση αλδόζης
Ινδολικά και πυρρολικά παράγωγα
Diabetes Mellitus
Serotonin
Glycation of proteins
Aldose reductase
Indole and pyrrole derivatives

description: Πραγματοποείται η σύνθεση νέων ετεροκυκλικών χημειοτύπων που είναι : α)παράγωγα του ινδολίου με πιθανή χρησιμότητα στη θεραπεία της κατάθλιψης και β)2,4-2,5-υποκατεστημένα παράγωγα του πυρρολίου με πιθανή χρησιμότητα στην αντιμετώπιση των χρόνιων επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη. Για τη σύνθεσή τους εφαρμόζονται καθιερωμένες αλλά και νέες συνθετικές προσεγγίσεις. Το τελικό ινδολικό παράγωγο μελετάται ως προς την ικανότητά του να αλληλεπιδρά in vitro με υποδοχείς της ντοπαμίνης. Επίσης εξετάζεται η ικανότητά του να αλληλεπιδρά σεροτονίνης(5-ΗΤ1Α, 5-ΗΤ2Α, 5-ΗΤ2C) όσο και ντοπαμίνης(D1 και D2). Βρέθηκε ότι η ένωση αυτή αλληλεπιδρά κυρίως με τους υποδοχείς 5-ΗΤ2C ενώ δεν παρουσιάζει καμία αλληλεπίδραση με τους υποδοχείς της ντοπαμίνης. Επίσης εξετάζεται η ικανότητά του να αναστέλλει in vitro το ένζυμο αναγωγάση της αλδόζης και να αποτρέπει τη γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών. Τέλος εξετάστηκε ex vivo η ικανότητά της να διαπερνά το εντερικό επιθήλιο επιμύων και βρέθηκε υπολογιστικά η πολική μοριακή επιφάνειά της, δύο παράμετροι που σχετίζονται με φαινόμενα παθητικής διέλευσης βιομεμβρανών. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών εάν συνδυαστούν υποδεικνύουν ότι η ένωση αυτή θα μπορούσε να χορηγηθεί per os και θα είχε την ικανότητα να διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η σύνθεση των παραγώγων του πυρρολίου έγινε με αντιδράσεις Friedel-Grafts. Κατά τις παραπάνω αντιδράσεις παρατηρήθηκε ενδομοριακή μετάθεση αροϋλυποκαταστάτη. Προτείνεται πιθανός μηχανισμός αυτού του φαινομένου. Τα τελικά παράγωγα του πυρρολίου μελετώνται ως προς την ικανότητά τους να αναστέλλουν το ένζυμο αναγωγάση της αλδόζης και τη γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών. Τέλος καταβάλλεται προσπάθεια συσχετισμού υπολογισμένων επιλεγμένων φυσικοχημικών ιδιοτήτων διαφόρων ενώσεων με τη δραστικότητά τους ως αναστολέων του ενζύμου αναγωγάση της αλδόζης
description: New heterocyclic chemotypes are syntesized that are derivatives of 1) the octahydroindolquinoline that may be useful for the pharmacology of depression and II)2,4- and 2,5- substituted pyrroles that may be useful for the pharmacotherapy of the chronic compilications of diabetes mellitus. For the synthesis of the compounds, known reactions, appropriately modified, were applied as well as novel synthetic procedures were developed. The new indole derivative was tested in vitro for its affinity for serotonin receptors(5-HT1A, 5-HT2A and 5-HT1C) and dopamine receptors(D1 and D2). It was found that the compound acts mainly at 5-HT2C receptors whereas it expresses no binding affinity at dopamine receptors. Also, it was in vitro for its ability to inhibit the enzyme aldose reductase and to inhibit in vitro the irreversible modification of proteins. Finally, it was tested ex vivo for its intestinal permeability while its polar molecular surface area was calculated. These two paramenters are related to passive permeability through biomembranes. Taken together, the above results indicate that the compound could be given per os and it could penetrate the blood brain barrier. The synthesis of the pyrrole derivatives was carried out based on Friedel-Grafts acylations. Intramolecular aroyl migritation was observed and a possible mechanism is proposed. The new pyrrole derivatives were tested in vitro for their ability to inhibit the enzyme aldose reductase and the irreversible modification of proteins. Finally, a number of psysicochemical properties were calculated for several molecules with different structures. The calculated properties and the ability of the compounds to inhibit the enzyme aldose reductase were correlated using regression analyses