Population pharmacokinetic and pharmacodynamic modelling of NS2330 and its major metabolite in Alzheimer's disease
Creators: name: Lehr, Thorsten
Publisher: name: Universitäts- und Landesbibliothek Sachsen-Anhalt
Year: 2006
Subjects: subject: Elektronische Publikation
subject: Hochschulschrift
subject: Online-Publikation
subject: Zsfassung in dt. Sprache
subject: 615.7

description: NS2330 ist ein neuer Arzneistoff in der klinischen Entwicklung zur Behandlung von Morbus Alzheimer. Ziel dieser Arbeit war, Beiträge zur umfassenden pharmakokinetischen (PK) und pharmakodynamischen (PD) Charakterisierung von NS2330 und seinem Hauptmetaboliten M1 zu leisten. In sechs verschiedenen Projekten wurden PK- und PD-Fragestellungen mittels des Populations-PK/PD-Modellierungsansatzes untersucht. Die PK von NS2330 und M1 wurde in den Projekten I und II in gesunden Probanden und in Alzheimer-Patienten untersucht. Die PK in beiden Gruppen war vergleichbar. Geringe Clearancewerte und große Verteilungsvolumina für Muttersubstanz und Metabolit resultierten in langen terminalen Halbwertszeiten von über 200 h. Geschlecht und Kreatininclearance wurden als wichtige Parameter identifiziert, die die Steady-State Plasmakonzentrationen von NS2330 und M1 beeinflussen. In Projekt III wurde untersucht, ob ein enterohepatischer Kreislauf (EHC) die lange Halbwertszeit und die multiplen Maxima in den Plasmakonzentrations-Zeitprofilen von NS2330 erklären könnte. Die erfolgreiche Entwicklung und Anwendung eines neuen EHC Modells, das diese Phänomene beschreiben konnte, unterstützte die EHC-Hypothese. Mit Simulationen konnte weiterhin gezeigt werden, dass die Unterbrechung des EHC möglicherweise eine adäquate Detoxifikationsmethode darstellt. In Projekt IV wurde ein mechanistischer Modellierungsansatz angewendet, um den maximalen Einfluss einer CYP3A4-Hemmung durch Itraconazol auf die Elimination von NS2330 zu untersuchen. Die CYP3A4-Hemmung zeigte einen deutlichen Einfluss. Dies sollte beachtet werden, wenn Komedikationsrichtlinien für die gleichzeitige Gabe von CYP3A4 Hemmstoffen erstellt werden. Innerhalb des Projekts V wurde die In-vivo-Wirkstärke des Metaboliten M1 in Mäusen mittels eines PK/PD Modellierungsansatzes untersucht. M1 zeigte eine 4.1- bis 5-fach geringere In-vivo-Wirkstärke im Vergleich zu NS2330. Diese Ergebnisse und die 60% geringeren Steady-State Plasmakonzentrationen von M1 im Menschen lassen vermuten, dass der Beitrag des aktiven Metaboliten M1 zur Gesamtwirkung gering ist. Abschließend wurde in Projekt VI die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung von NS2330 und M1 in Patienten mit einer milden Alzheimer-Demenz untersucht. Das Alter der Patienten und die ADAS-COG-Basalwerte konnten als wichtige Patientencharakteristika identifiziert werden, die den maximalen Effekt der Muttersubstanz und M1 beeinflussten. Durch Entwicklung und Anwendung von Populations-PK/PD-Modellen konnte ein bedeutender Beitrag zum Verständnis der PK und PD von NS2330 und M1 erreicht werden. Die entwickelten Modelle zeigen deutlich die Notwendigkeit für Populations-PK/PD-Modellierungsansätze in der klinischen Entwicklung, um die Dosis-Konzentrations-Wirkungsbeziehung zu verstehen. Diese Modelle und Erkenntnisse können verwendet werden, um die Interpretation von klinischen Ergebnissen zu unterstützen, um die weitere Planung von klinischen Studien wissenschaftlich zu verbessern und um die therapeutische Anwendung zu optimieren.
description: This thesis aims to contribute to a comprehensive characterisation of the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of NS2330, a new compound under clinical development for Alzheimer's disease (AD), and its major metabolite M1 using the population PK/PD modelling approach. Several PK and PD development questions were investigated in six different modelling projects. The population PK properties of NS2330 and its metabolite were explored in healthy volunteers and AD patients within projects I and II. The PK between healthy volunteers and AD patients were comparable. Low clearances and large volumes of distributions resulted in long terminal half-lives of more than 200 h for both compounds. Sex and creatinine clearance were identified as important covariates influencing the steady-state plasma concentrations of both compounds. Project III investigated whether an enterohepatic circulation (EHC) serves as an explanation for the long half-life and a multiple peak phenomenon of NS2330. Using a mechanistic modelling approach a generic EHC model was developed capable of describing the multiple peak phenomenon as well as the long half-life. It was demonstrated that an EHC might be a plausible mechanism to account for both observations. Simulations suggested that the interruption of the EHC might be an appropriate detoxification method for NS2330. Project IV applied a mechanistic modelling approach investigating the maximum impact of the inhibition of the CYP3A4 enzyme system by itraconazole on the elimination of NS2330. This project revealed a significant reduction of the NS2330 clearance by itraconazole, which might guide recommendations for the co-administration of CYP3A4 inhibiting drugs. The in vivo potency of the metabolite M1 in mice was explored within project V using a PK/PD modelling approach. M1 showed a 4.1 - 5.0-fold lower in vivo potency in mice in comparison to NS2330. This finding together with the approximately 60% lower steady-state plasma concentrations of M1 in humans compared to NS2330 suggested that the contribution of the metabolite M1 to the overall efficacy was probably low. Project VI, finally, investigated the concentration-response relationship of NS2330 and M1 in mild AD patients. Age and the baseline value of the efficacy parameter ADAS-COG were identified as important patient characteristics influencing the maximum achievable effect of both compounds in mild AD patients. By application of the population PK/PD modelling approach a significant contribution to the understanding of the PK and PD of NS2330 and M1 was achieved. The models developed underline the necessity for population PK/PD modelling in clinical development in order to understand dose-concentration-response relationships. The models and results can be used to scientifically interpret clinical results and to improve the planning of further clinical studies for an optimized therapeutic use.