Η μελέτη της επίδρασης της φαρμακευτικής διέγερσης του πνευμονογαστρικού στην ιστική βλάβη ισχαιμίας-επαναιμάτωσης και στη συστηματική φλεγμονώδη αντίδραση (πειραματική μελέτη επί κονίκλων)
Creators: name: Βλαχάκης, Ιωάννης Κωνσταντίνου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2007
Subjects: Semapimod
CNI-1493
Xολινεργική αντι-φλεγμονώδης οδός
Iσχαιμία και επαναιμάτωση
Πνευμονογαστρικό νεύρο
Προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες
Αυτόνομο νευρικό σύστημα
Φλεγμονώδες αντανακλαστικό
Cholinergic anti-inflammatory
pathway
Intestinal ischemia and reperfusion
Vagal nerve
Proinflammatory cytokines
Autonomous nervous system
inflammatory reflex.

description: Σκοπός της εργασίας: H μελέτη της επίδρασης της φαρμακευτικής διέγερσης του πνευμονογαστικού νεύρου, στην συστηματική φλεγμονή και στην τοπική εξέλιξη των ιστοπαθολογικών αλλοιώσεων, σε ένα μοντέλο ισχαιμίας και επαναιμάτωσης του λεπτού εντέρου, μετά από αποκλεισμό της άνω μεσεντερίου αρτηρίας κονίκλων.Υλικό και Μέθοδοι: Χρησιμοποιήθηκαν συνολικά 12 αρσενικοί λευκοί κόνικλοι Νέας Ζηλανδίας, βάρους από 2800-3500 Κιλά που χωρίσθηκαν σε δύο ομάδες. Το πειραματικό μας πρωτόκολλο είχε την έγκριση της επιστημονικής επιτροπής και της επιτροπής ερευνών και ηθικής του Νοσοκομείου μας. Μετά από μέση λαπαροτομή, αναγνωρίζεται και καθετηριάζεται η κάτω κοίλη φλέβα και εφαρμόζεται το μοντέλο πρόκλησης οξείας ισχαιμίας του λεπτού εντέρου, με προσωρινή διακοπή της ροής στην άνω μεσεντέριο αρτηρία (2,5 ώρες), για να ακολουθήσουν 30 λεπτά επαναιμάτωσης. Την χρονική στιγμή 0, 60, 120, και 180 λεπτά από την έναρξη του πειράματος, λαμβάνονται αιμοληψίες από την κάτω κοίλη φλέβα και βιοψίες από διαδοχικά τμήματα του λεπτού εντέρου για τον προσδιορισμό του TNF, IL-1β και IL-6 και για την εκτίμηση των ιστολογικών αλλοιώσεων του βλεννογόνου του λεπτού εντέρου αντίστοιχα. Στην πρώτη ομάδα χορηγήθηκε φυσιολογικός ορός (Placebo) και στην δεύτερη το φάρμακο Semapimod, σε 3 δόσεις των 2mg/kg με χρονική απόκλιση των 30 λεπτών από τις βασικές χρονικές φάσεις του πειράματος.Αποτελέσματα: Η χορήγηση του φαρμάκου Semapimod, συνοδεύτηκε από στατιστικά σημαντική ελάττωση των τιμών του TNF μετά από 120 λεπτά ισχαιμίας και κατά την διάρκεια της επαναιμάτωσης, (p&lt;0,05). Τα επίπεδα της IL-1b παρουσιάζουν επίσης στατιστικά σημαντική ελάττωση για την ομάδα του φαρμάκου την χρονική στιγμή 4 (180 λεπτά), που αντιστοιχεί χρονικά με το τέλος της επαναιμάτωσης (p&lt;0,014), ενώ καμία σημαντική διαφορά δεν παρατηρήθηκε για την IL-6. Η εξέταση με το οπτικό μικροσκόπιο και η βαθμονόμηση των ιστολογικών αλλοιώσεων με ειδική κλίμακα παρατήρησης, κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση των παθολογοανατομικών βλαβών, στο βλεννογόνο του λεπτού εντέρου, των πειραματόζωων που έλαβαν το φάρμακο κατά την επαναιμάτωση (p&lt;0,002).Συμπέρασμα: To φάρμακο Semapimod, που ως γνωστόν από την βιβλιογραφία διεγείρει το πνευμονογαστρικό νεύρο, ασκεί ευεργετική δράση στην εξέλιξη των ιστοπαθολογικών αλλοιώσεων και ελαττώνει τα επίπεδα έκκρισης των προφλεγμονωδών κυτταροκινών, μετά από προκλητή ισχαιμία και επαναιμάτωση στην άνω μεσεντέριο ισχαιμία κονίκλων. Υπό αυτό το πρίσμα, ενισχύονται οι θεωρίες για την θεραπευτική δράση της χολινεργικής αντιφλεγμονώδης οδού και δίνονται ερεθίσματα για την μελέτη της χρησιμότητας του φαρμάκου στην αντιμετώπιση της οξείας φλεγμονής και βλάβης στον άνθρωπο. Λέξεις κλειδιά: Semapimod, CNI-1493, χολινεργική αντιφλεμονώδης οδός, ισχαιμία και επαναιμάτωση, πνευμονογαστρικό νεύρο, προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, αυτόνομο νευρικό σύστημα, φλεγμονώδες αντανακλαστικό.
description: Objective: In this study, we assume that intravenousadministration of semapimod, a synthetic guanyldrazone formelyknown as CNI-1493, which has been reported to activatein vivo the central muscarinic receptors of the cholinergic antiinflammatorypathway, will effectively suppress systemic TNFand other cytokine release and will attenuate intestinal damageafter acute intestinal ischemia and reperfusion in rabbits.Design – Methods: We used adult male New Zeelandwhite Rabbits of 2,8 - 3,5 Kilos of Weight. Animals were dividedinto 2 groups of 6 rabbits each group and were sedated withi.m. ketaminehydrochloride plus xylazine hydrochloride. Theexperimental protocol had the approval by the Scientific andEthical Committee of our Institution. After medial laparotomy,the inferior vena cava was recognized and cannulated, to beused for the serum measurements. Then the superior mesentericartery was, also recognized and temporarily occluded, withan atraumatic vascular clamp for 2,5 hours, followed by reperfusionfor 30 min. Intestinal biopsies, from four different sitesand blood samples for serum enzymes measurements weretaken at 0, 60, 120 and 180 minutes. 30 minutes after each timeinterval, the animals were also subjected to the intravenousadministration of either placebo or Semapimod at a dose of2mg/kg.Results: The iv administration of Semapimod reducesplasma TNF-a levels after 120 minutes of ischemia and duringreperfusion (p&lt;0,05). During reperfusion time, the drug alsosignificantly reduces IL-1b levels (p&lt;0,014), while no significant88 difference was recorded for the IL-6 levels between two groups(p&lt;0,05). Finally the use of optical microscopy, revealed significantamelioration of the histological damage for the drug groupduring reperfusion, using a variation of Chiu et al and liao et alscoring system of the intestinal mucosal damage.Conclusion: Compound Semapimod, formerly known asCNI-1493, which has been previously reported to activate invivo the central muscarinic receptors of the cholinergic antiinflammatorypathway, effectively suppresses systemic TNFand other cytokine release and attenuates intestinal damageafter acute intestinal ischemia and reperfusion in rabbits. Thisevidence supports the theory of the anti-inflammatory role of thevagus nerve and specifies the need for more studies that willclarify its use for the management of acute inflammation anddamage in humans.Key words: Semapimod, CNI-1493, cholinergic anti-inflammatorypathway, intestinal ischemia and reperfusion, vagalnerve, proinflammatory cytokines, autonomous nervous system,inflammatory reflex.