title: Aufklärung der Funktion von SHANK1 in einem Mausmodell für Autismus-Spektrum-Störung: vom Gehirn zum Verhalten
title: Disentangling the Role of SHANK1 in a Mouse Model for Autism Spectrum Disorder: From Brain to Behavior
Creators: name: Sungur, Ayse Özge
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2017
Subjects: subject: Ultraschallvokalisation
subject: Neurobiologie , Sozialverhalten
subject: scaffolding proteins
subject: postsynaptische Gerüstproteine , SHANK
subject: Maus
subject: postsynaptic density
subject: Autismus-Spektrum-Störung
subject: ultrasonic vocalization , communication ,
subject: Verhaltensforschung
subject: excitatory synapse
subject: mouse model
subject: Exzitatorische Synapse
subject: Autism Spectrum Disorder
subject: Autismus
subject: Psychology
subject: FOS: Psychology
subject: Psychologie
subject: Tiermodell , Kommunikation

description: Autism Spectrum Disorder (ASD) is a
      group of neurodevelopmental disorders characterized by
      persistent deficits in social communication and interaction
      across multiple contexts, and restricted, repetitive patterns
      of behavior; frequently comorbid with intellectual disability
      (ID). Several studies highlight immense contribution of
      genetic factors to disease etiology. Particularly, the SHANK
      family of postsynaptic proteins has emerged as promising
      candidates, considering that mutations in SHANK1, SHANK2, and
      SHANK3 genes have repeatedly been reported in individuals
      with ASD. Animal models provide excellent translational tools
      to discover disease pathogenesis underlying behavioral and
      neurobiological abnormalities. This dissertation aimed at
      understanding these mechanisms by using the Shank1 knockout
      mouse model for ASD, with an in-depth and longitudinal focus
      on each diagnostic symptom. Specifically, ASD-like phenotypes
      were investigated throughout development and across different
      social contexts. While social behavior was only moderately
      affected in mice lacking SHANK1 (Study I), evidence for
      communication deficits and repetitive behavior throughout
      development and/or across different social contexts were
      demonstrated in these animals (Study II&amp;III). In
      conjunction with ASD – ID comorbidity, deletion of Shank1
      resulted in severe cognitive impairments (Study I).
      Highlighting the pivotal role of the hippocampus in this
      mechanism, elevated levels of learning-associated
      brain-derived neurotrophic factor were found in the
      hippocampi of Shank1 mutants. This increase in protein
      expression was paralleled by alterations in epigenetic
      regulation (Study I). Overall, results of the studies
      presented here indicate that SHANK1 is involved in
      ASD-relevant deficits across species. These findings further
      extend the knowledge on social communication and interaction,
      repetitive behaviors, and cognitive phenotypes displayed by
      the Shank1 mouse model for ASD in an age- and sex-dependent
      manner, underscoring the importance of social context in ASD
      research.
description: Autismus-Spektrum- Störungen (ASS)
      gehören zu einer Gruppe von Entwicklungsstörungen des
      Nervensystems. Diese Störungen zeichnen sich durch anhaltende
      Abweichungen der sozialen Kommunikation und Interaktion in
      verschiedenen Kontexten und durch eingeschränkte, repetitive
      Verhaltensmustern aus. Häufig tritt eine Komorbidität mit
      mentalen Retardierungen auf. Viele Studien konnten eine
      genetische Ursache für die Entstehung dieser Krankheit
      verantwortlich machen. Besonders Mutationen einer Familie
      postsynaptischer Proteine, den SHANKs, haben sich dabei als
      wahrscheinliche Grundlage dieser genetischen Ursache
      herausgestellt, da verschiedene SHANK-Mutationen gehäuft in
      ASS-Patienten auftreten. Tiermodelle bieten eine effektive
      Möglichkeit, die genetischen Ursachen, die der Entstehung
      dieser Krankheit zugrunde liegen mit
      Verhaltensauffälligkeiten zu korrelieren. In dieser
      Dissertation wurde die Rolle von SHANK1 in der Entstehung von
      ASS-assoziierten Symptomen in unterschiedlichen sozialen
      Kontexten während der Entwicklung in einem Shank1 knockout
      Mausmodell untersucht. Während ein Shank1 knockout auf das
      murine Sozialverhalten nur einen mäßigen Einfluss hat (Studie
      I), entwickelten diese Mutanten in verschiedenen sozialen
      Kontexten Kommunikationsdefizite und repetitives Verhalten
      (Studie II&amp;III). Darüber hinaus deutet Studie I darauf
      hin, dass SHANK1 eine Rolle bei der Komorbidität von ASS und
      der mentalen Retardierung spielt, da ein Shank1 Knockout zu
      kognitiven Beeinträchtigungen führte. Diese kognitive
      Beeinträchtigung korrelierte mit einer erhöhten Expression
      von mit Lernen assoziiertem BDNF im Hippocampus, was die
      herausragende Rolle des Hippocampus in diesem Zusammenhang
      unterstreicht. Die erhöhte BDNF Expression ging weiterhin mit
      epigenetischen Veränderungen einher (Studie I).
      Zusammengefasst deuten diese Resultate auf eine Beteiligung
      einer Shank1 Mutation bei der Entstehung ASS-assoziierter
      Defizite in der Maus hin. Diese Ergebnisse tragen zum
      Verständnis der Rolle von SHANK1 bei der alters- und
      geschlechtsabhängigen Entstehung von Abweichungen der
      sozialen Kommunikation und Interaktion, repetitivem
      Verhalten, und kognitiven Defiziten bei und unterstreichen
      dadurch die Bedeutung des sozialen Kontexts bei der
      Erforschung von ASS.