Renoprotective effects of mineralocorticoid receptor antagonists in proteinuric kidney disease: a systematic review and meta-analysis
Creators: name: Αλεξάνδρου, Μαρία-Ελένη Σαράντη
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2018
Subjects: Αλβουμινουρία / πρωτεϊνουρία
Ανταγωνιστές υποδοχέων αλατοκορτικοειδών
Χρόνια νεφρική νόσος
Αlbuminuria / proteinuria
Μineralocorticoid receptor antagonist
Chronic kidney disease

description: Η χρόνια νεφρική νόσοs αντιπροσωπεύει ένα παγκόσμιο πρόβλημα υγείας. H χρήση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEi) και των αναστολέων των υποδοχέων αγγειοτενσίνης (ARB) έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την απέκκριση αλβουμίνης/πρωτεΐνης στα ούρα και επομένως καθυστερεί την εξέλιξη της νόσου. Ωστόσο, αυτές οι κατηγορίες φαρμάκων φθάνoυν τη μέγιστη αντιπρωτεϊνουρική τους δράση μετά από ορισμένους μήνες, οπότε απαιτούνται νέες θεραπευτικές στρατηγικές. Οι ανταγωνιστές αλατοκορτικοειδικών υποδοχέων (MRA) έχουν προταθεί ως εναλλακτική προσέγγιση με αντιπρωτεϊνουρική δράση, ανεξάρτητη της αρτηριακής πίεσης. Στόχος ήταν να εξετάσουμε συστηματικά τις επιδράσεις των MRA στην αλβουμινουρία/πρωτεϊνουρία, λαμβάνοντας υπόψη συνοδές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και η υπερκαλιαιμία. Διεξήγαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση αναζητώντας αναφορές στη MEDLINE, τη CENTRAL, τα μητρώα κλινικών δοκιμών και τη γκρίζα βιβλιογραφία. Ως επιλέξιμες θεωρήθηκαν όλες οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν τους MRA (μόνους ή σε συνδυασμό με τη θεραπεία υποβάθρου) με το εικονικό ή οποιαδήποτε άλλο ενεργό φάρμακο. Δύο συγγραφείς αξιολόγησαν και εξήγαγαν τα δεδομένα σύμφωνα με προκαθορισμένες φόρμες. Λόγω της σημαντικής ετερογένειας, πραγματοποιήθηκε μετα-ανάλυση με το μοντέλο τυχαίων αποτελεσμάτων. Από τις 45 αρχικά επιλέξιμες αναφορές, 31, με 2767 συμμετέχοντες, συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση του πρωτεύοντος αποτελέσματος. Στις μελέτες μέτρησης του λόγου αλβουμίνης/κρεατινίνης ούρων (UACR) διαπιστώθηκε ότι η θεραπεία με MRA προκάλεσε μείωση του UACR με μέση διαφορά (MD) -24,55% (95% διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ) από -29,57 έως -19,53%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και MD -22,48% (95%ΔΕ, από -24,51 έως -20,44%) με τους αναστολείς διαύλων ασβεστίου, ενώ δεν αποδείχθηκε σημαντική επίδραση συγκριτικά με τους ACEi/ARB και άλλα διουρητικά (MD -14,26%, 95%ΔΕ από -51,02 έως 22,51% και MD -6,2%, 95%ΔΕ από -43,51 έως 31,1% αντίστοιχα). Στις μελέτες μέτρησης του λόγου πρωτείνης/κρεατινίνης ούρων (UPCR), η θεραπεία με MRA συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του UPCR κατά -53,93% (95%ΔΕ από -79% έως -28,86%) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και -48,2% (95%ΔΕ από -69,94 έως -26,45%) συγκριτικά με άλλα διουρητικά. Στις μελέτες μέτρησης αλβουμινουρίας 24ώρου παρατηρήθηκε μείωση κατά -32,47% (95%ΔΕ από -41,1 έως -23,85%) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Μετά από συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών, διαπιστώσαμε σημαντική μείωση της αλβουμινουρίας/πρωτεϊνουρίας με τους MRA (τυποποιημένη μέση διαφορά -SMD -0,89, 95%ΔΕ από -1,21 έως -0,56) συγκριτικά με οποιοδήποτε άλλη θεραπεία. Η προσθήκη ενός MRA συσχετίστηκε με μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) κατά -2,38mL/min/1,73m2 (95%ΔΕ από -3,51 έως -1,25) και αύξηση της κρεατινίνης κατά 0,06mg/dL (95%ΔΕ από 0,03 έως 0,1). Τα ευρήματα που αφορούν την επίδραση στην ομοιοστασία του καλίου είναι ασαφή. Παρά τη μικρή αύξηση των επιπέδων καλίου στον ορό κατά 0,22mEq/L (95%ΔΕ από 0,16 έως 0,28mEq/L) που προκαλούν οι MRA σε σύγκριση με οποιαδήποτε άλλη θεραπεία, ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας φάνηκε ότι αυξάνει κατά 4 έως 5 φορές (σχετικός κίνδυνος RR 4,44, 95%ΔΕ από 1,99 έως 9,93) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και 1,5 έως 2 φορές (RR 1,7, 95%ΔΕ από 1,03 έως 2,82) σε σύγκριση με τους ACEi/ARB. Συμπερασματικά, η προσθήκη ενός MRA φαίνεται να προσδίδει σημαντικό αντιπρωτεϊνουρική δράση χωρίς σημαντική επίδραση στη νεφρική λειτουργία, λαμβάνοντας όμως υπόψιν τον κίνδυνο της υπερκαλιαμίας.
description: Chronic kidney disease (CKD) represents a global health problem and use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) and angiotensin receptor blockers (ARB) has been shown to reduce urine albumin/protein excretion and therefore delay disease progression. However these agents reach their maximal antiproteinuric effect after some months of treatment, so novel therapeutic strategies are required. Mineralocorticoid receptor antagonists (MRA) have been proposed as an alternative due to their antiproteinuric effect, that is blood-pressure independent. We aimed to systematically review the effects of MRAs on urine albumin/protein excretion, taking into account associated adverse events, such as decline of renal function and incidence of hyperkalemia. We conducted a systematic review and meta-analysis by searching MEDLINE and CENTRAL, clinical trial registries (ClinicalTrials.gov) and grey literature. As eligible were considered all randomized controlled trials (RCTs) comparing MRAs alone or in combination with background treatment to placebo or any other active treatment. Two authors assessed and extracted data according to predefined forms. Due to significant heterogeneity, meta-analysis was undertaken with the random effects model. Of the 45 initially identified reports, 31, with 2767 participants, were included in the analysis of the primary outcome. In studies measuring urine albumin creatinine ratio (UACR), MRA treatment was found to induce a reduction in UACR of MD -24.55% (95%CI from -29.57 to -19.53%) compared to placebo and of MD -22.48% (95%CI, from -24.51 to -20.44%) compared to calcium channel blockers (CCBs), while no significant effect was demonstrated compared to ACEi/ARB and other diuretics (MD -14.26%, 95%CI from -51.02 to +22.51% and MD -6.2%, 95%CI from -43.51 to +31.1% respectively). In studies reporting outcomes as a urine protein creatinine ratio (UPCR), MRA treatment was associated with a significant reduction in UPCR of -53.93% (95%CI from -79% to -28.86%) compared to placebo and of -48.2% (95%CI from -69.94 to -26.45%) compared to other diuretics. In studies reporting 24hour albuminuria, a reduction by -32.47% (95%CI from -41.1 to -23.85%) was demonstrated compared to placebo. After pooling all studies together, we found that MRAs significantly reduced urine albumin/protein excretion (SMD -0.89, 95%CI from -1.21 to -0.56) compared to any other type of treatment (placebo/active). Addition of an MRA was associated with a decrease of estimated glomerular filtration rate (eGFR) of -2.38mL/min/1.73m2 (95%CI from -3.51 to -1.25) and a rise in creatinine of 0.06mg/dL (95%CI from 0.03 to 0.1). Findings concerning potassium homeostasis are inconclusive. Although MRAs were shown to slightly raise serum potassium levels by 0.22mEq/L (95%CI from 0.16 to 0.28mEq/L) compared to any other treatment, they were shown to increase risk of hyperkalemia 4- to 5-fold (RR 4.44, 95%CI from 1.99 to 9.93) compared to placebo and 1.5- to 2-fold (RR 1.7, 95%CI from 1.03 to 2.82) compared to ACEi/ARB. Ιn conclusion, the addition of an MRA seems to confer an important antiproteinuric effect without significant impact on renal function, but the burden of hyperkalemia needs to be overcome.