title: Biased ligands for the α2A-adrenergic and the NK1 receptor as potential analgesics
title: Funktionsselektive- und ortspezifische Liganden für den α2A-Adrenozeptor und den NK1 Rezeptor als potenzielle Schmerzmittel
Creators: name: Seemann, Philipp
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2025
Subjects: subject: GPCR
subject: Schmerzmittel
subject: Neurokinin-1-Antagonisten
subject: alpha2A-Agonisten
subject: Ortspezifität
subject: funktionelle Selektivität

description: In dieser Arbeit wurden neuartige niedermolekulare Verbindungen als vielversprechende Kandidaten für die Schmerztherapie identifiziert. Es wurden α2A-Adrenozeptor-Agonisten synthetisiert und charakterisiert, die sich durch einen völlig neuen Chemotyp zur Aktivierung des α2A-Adrenozeptor auszeichneten. Diese Stoffe konnten durch funktionelle Selektivität und den damit verbundenen neuen pharmakologischen Eigenschaften in in vivo Studien eine effektive Analgesie ohne Sedierungseigenschaften hervorrufen. Dies machte diese neue Substanzklasse dem bereits bekannten α2A-Agonisten und klinisch eingesetzten Dexmedetomidin deutlich überlegen. Die identifizierten Agonisten zeigten effektive Analgesie, keine Sedierung, orale Bioverfügbarkeit sowie eine beträchtliche metabolische Stabilität. Eine weitere Strategie war es den NK1-Rezeptor (NK1R), welcher stark in das Schmerzgeschehen involviert ist, in endosomalen Kompartimenten zu adressieren. Hierfür wurde ein bereits klinisch erfolgreicher NK1R-Antagonist physiko-chemisch modifiziert, um das analgetische Potential dieser Substanzklasse zu erwecken. Die neuartigen Antagonisten zeichneten sich durch ihre hohe Persistenz am Rezeptor aus und waren effektiv in der Inhibierung endosomaler Signalkaskaden. Folglich wurden diese neuartigen NK1-Antagonisten in in vivo Schmerzmodellen getestet und zeigten dort ausgezeichnete Wirkeigenschaften. Zusammenfassend konnten vielversprechende Wirkstoffkandidaten zur Bekämpfung von Schmerzen mit erheblich reduzierten Nebenwirkungspotential identifiziert werden. Die Liganden zeichneten sich aus durch ihre hervorragende Analgesie in in vivo Studien zusammen mit neuartigen pharmakologischen Eigenschaften in in vitro Studien. Die gefundenen Moleküle sind für die zukünftige Entwicklung neuartiger nicht-opioider und damit sicherer Schmerzmedikamente von großem Wert. Noch immer benötigen wir weltweit schmerzlindernde Medikamente, um zukünftige Krisen, die durch das hohe Missbrauchspotential vieler etablierter Analgetika gegeben ist, zu verhindern.
description: In this work, novel small molecules were identified as promising candidates for pain therapy. α2A-adrenoceptor agonists were synthesized and characterized. The novel agonists were found to differentiate with an entirely new chemotype from known α2A-adrenoceptor agonists. These potential drug candidates were able to induce effective analgesia without sedation in in vivo studies due to functional selectivity and the associated new pharmacological properties. This made this new substance class clearly superior to the already known α2A agonist and clinically used dexmedetomidine. The identified agonists showed effective analgesia, no sedation, oral bioavailability, and considerable metabolic stability. Another strategy was to target the NK1 receptor (NK1R), which is highly involved in pain signaling, in endosomal compartments. For this purpose, an already clinically successful NK1R antagonist was physico-chemically modified to awaken the analgesic potential of this substance class. The novel antagonists showed high persistence at the receptor and were effective in inhibiting endosomal signaling cascades. Consequently, these novel NK1 antagonists were tested in in vivo pain models and demonstrated excellent properties. In summary, promising drug candidates to face pain with significantly reduced side effects were identified. The ligands were characterized by their excellent analgesia in in vivo studies together with novel pharmacological properties in in vitro studies. The potential drug candidates identified are of great value for the future development of novel non-opioid and thus safe analgesic drugs. We still need analgesic drugs worldwide to prevent future crises caused by the high abuse potential of many established analgesics.