title: Fibronektin spielt eine wesentliche Rolle bei der tubulären und glomerulären embryonalen Nierenentwicklung
title: Fibronectin plays an essential role for tubular and glomerular embryonic kidney development
Creators: name: Skoczynski, Kathrin
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2024

description: Die Nierenentwicklung ist ein komplexer Prozess aus Zell-Zell-Interaktionen zwischen der Ureterknospe (UB) und dem umgebenden Mesenchym, in denen unterschiedliche Proteine der extrazellulären Matrix (ECM) beteiligt sind. Störungen in der Nephrogenese, die die Ausbildung der Nephrone beeinflussen, prädisponieren für das Auftreten chronischer Nierenerkrankungen sowie arterieller Hypertonie. Allerdings ist bislang noch nicht viel über die funktionellen Eigenschaften der ECM-Proteine in der Nierenentwicklung bekannt. Das Glykoprotein Fibronektin ist ein Bestandteil der ECM und wird schon früh in der Nierenentwicklung exprimiert. Die hier durchgeführten Analysen zur Expression von Fibronektin zeigten, dass das Protein zu allen untersuchten Zeitpunkten der Nephrogenese exprimiert war. Hierbei änderte sich jedoch die Lokalisation der Fibronektinexpression während der Entwicklung der Niere. Zu Beginn, an Embryonaltag (E) 12 und E13,5 war ein starkes Fibronektin-Signal entlang der UB zu detektieren. Dieses war bei E16,5 bereits weniger ausgeprägt und in den postnatalen und adulten Nieren vermehrt in den Glomeruli vorzufinden. Menschliche fetale Nieren zeigten ein ähnliches Expressionsmuster. Mithilfe des Cre/IoxP-Systems konnten wir Fibronektin in metanephrischen Mäusenieren an E13,5 ex vivo mittels Hydroxytamoxifen ausschalten. Die deletierten Nieren zeigten in der Folge eine verringerte Nierengröße sowie eine beeinträchtigte Glomerulogenese infolge einer verringerten Zellproliferation der Ureterknospen mit einer verringerten Verzweigungsmorphogenese. Fibronektin kolokalisierte mit Integrin alpha-8 (ITGA8) und der Verlust des Proteins führte zu einer verminderten ITGA8-abhängingen Sekretion des Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) sowie einer verminderten Expression von WNT11, die beide die UB-Verzweigung fördern. Zusammenfassend zeigt unsere Arbeit, dass das ECM-Protein Fibronektin während der Nierenentwicklung nicht nur exprimiert ist, sondern auch funktionell an der UB-Verzweigung und der Ausbildung der Nephrone in der Niere beteiligt ist.
description: Kidney development is a process of cell-cell interactions between the ureteric bud (UB) and the surrounding mesenchyme, in which different proteins of the extracellular matrix (ECM) are involved. Defects in in this complex process affecting the nephron endowment may lead to the development of chronic kidney disease and arterial hypertension. However, little is known about the functional properties of ECM proteins in renal development. The glycoprotein fibronectin is a component of the ECM and is expressed in early stages of kidney development. Our analyses of fibronectin expression showed that the protein was expressed at all time points studied, but its localization changed during nephrogenesis. At embryonic day (E) 12 and E13.5 a strong fibronectin signal was detected along the UB, which was already less pronounced at E16.5 and was more abundant in the glomeruli in postnatal and adult kidneys. Human fetal kidneys showed a similar expression pattern. We next deleted fibronectin by application of hydroxytamoxifen in metanephric mouse kidneys at 13.5 cultured ex vivo using the Cre/IoxP system. Deletion of fibronectin resulted in decreased kidney size and impaired glomerulogenesis due to decreased cell proliferation of the UB and reduced branching morphogenesis. Fibronectin colocalized with integrin alpha-8 (ITGA8) and loss of the protein resulted in decreased ITGA8-dependent secretion of Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) and lower expression of WNT11. Both of these proteins are known to promote UB branching morphogenesis. In summary, our work demonstrates that the ECM protein fibronectin is not only expressed during kidney development but is also functionally involved in UB branching and the formation of nephrons in the kidney.