title: Die Bedeutung von PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide) bzw. seines Rezeptors PAC1 für die Entwicklung und Progression der Atherosklerose in 10 Wochen mit Cholesterin-gefütterten ApoE-defizienten Mäusen
Creators: name: Neudert, Philip
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2022
Subjects: Medical sciences Medicine
Medizin
PACAP
PAC1
Atherosklerose

description: Das Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) wirkt über die pleiotrop verteilten G-Protein gekoppelten Rezeptoren PAC1, VPAC1 und VPAC2. PAC1 wird ausschließlich durch PACAP aktiviert. VPAC1 und VPAC2 können dagegen auch durch das verwandte vasoaktive intestinale Peptid (VIP) aktiviert werden. PACAP wirkt unter anderem an Blutgefäßen, Immunzellen und im neuroendokrinen System. Die vorliegende Studie untersuchte den In-vivo- Effekt einer PACAP- bzw. PAC1-Defizienz (PACPAP-/- bzw. PAC1-/-) auf die Entwicklung und den Verlauf einer Atherosklerose im Apolipoprotein E-knockout (ApoE-/-) Mausmodell nach 10 Wochen Normalfutter (SF) und anschließend 10 Wochen cholesterinreicher Nahrung (CRF). Untersucht wurden die Genotypen ApoE-/-, PACAP-/- / ApoE-/- sowie PAC1-/- / ApoE-/-. Bei den Mäusen wurde das Gewicht bestimmt und die Plasma-Cholesterin- und -Triglycerid-Konzentrationen gemessen. Danach erfolgte die Entnahme des Truncus brachiocephalicus (TB) und dessen unmittelbare Schockgefrierung in flüssigstickstoffgekühltem Isopentan. Aus dem TB wurden Gefrierschnitte angefertigt, die zur Quantifizierung der Lumenstenose, sowie von morphologischen, Remodelingund Inflammationsparametern verwendet wurden. Das durchschnittliche Körpergewicht war bei allen Genotypen ähnlich, die Tibiae waren jedoch bei den PACAP-/- / ApoE-/-- Mäusen durchschnittlich signifikant 1,1-fach länger als die der ApoE-/-- Mäuse. Die Plasma-Cholesterin- und –Triglyerid-Spiegel der drei untersuchten Genotypen ähnelten sich. Bei PACAP-/- / ApoE-/-- Mäusen war die durchschnittliche Lumenstenose signifikant 1,5-fach geringer als bei ApoE-/-- Mäusen. Außerdem fanden wir bei diesem Genotyp einen signifikant 1,5-fach kleineren prozentualen Anteil der sm- α-Actin-positiven Plaquefläche. Signifikant 2,6-fach größer dagegen war der prozentuale Anteil der Ki-67-positiven Zellkerne im Vergleich zur ApoE-/-- Kontrolle. Darüber hinaus war der prozentuale Anteil der Interleukin-6-positiven Plaquefläche signifikant 1,6-fach höher als bei ApoE-/-- Mäusen. Die Lumenstenose war auch bei PAC1-/- / ApoE-/-- Mäusen signifikant 4,3-fach geringer als bei ApoE-/-- Mäusen. Weiterhin war bei PAC1-defizienten Mäusen der prozentuale Anteil der MoMa-2-positiven Plaquefläche signifikant 5,8-fach kleiner als bei ApoE-/--Mäusen. Des Weiteren war der prozentuale Anteil der ATG5-positiven Plaquefläche signifikant 2,2-fach kleiner als bei ApoE-/-- Mäusen. Insgesamt zeigten sich sowohl bei PACAP-/-- als auch bei PAC1-/--Mäusen antiatherosklerotische Effekte im Vergleich zur Kontrolle (ApoE-/-). Außerdem war ein geringerer Myozyten-Anteil zu beobachten, was eine verminderte Plaquestabilität zufolge haben könnte. Bei PACAP-/- / ApoE-/-- Mäusen fanden sich zudem Hinweise auf eine erhöhte Proliferationsaktivität in Form eines größeren prozentualen Anteils Ki-67-positiver Zellkerne und eine verstärkte Inflammation in den Plaqueflächen. PAC1-Defizienz führte außerdem zu einer verminderten Monozyten- und Makrophagen-Dichte sowie einem geringeren Anteil ATG5- positiver Bereiche in der Plaque. Unsere Ergebnisse bestätigen und erweitern Befunde anderer, wodurch die bestehende Vermutung eines Effekts von PACAP bzw. PAC1 auf die Entwicklung und Progression einer Atherosklerose durch unsere Studie zusätzlich bestärkt werden konnte. Interessanterweise zeigte sich ergänzend zu bisher veröffentlichten Daten eine reduzierte Lumenstenose durch PACAP- bzw. PAC1- Defizienz nach CRF. Der vermeintlich protektive Effekt von PACAP könnte also auch über die Rezeptoren VPAC1 und VPAC2 vermittelt werden. Die komplexen und vielfältigen Effekte von PACAP und dessen Rezeptoren sollten in weiterführenden Studien untersucht werden, um die jeweils zugrunde liegenden molekularen Mechanismen in den jeweiligen Organsystemen besser zu verstehen. Aufgrund unserer Ergebnisse und den bisher vorliegenden Daten sollten künftige Studien zeigen, ob durch den pharmakologischen Einsatz von PACAP-Rezeptor-Modulatoren, wie synthetisches PACAP38 oder Maxadilan, die Entwicklung und Progression einer Atherosklerose positiv beeinflusst werden kann.