title: Molecular genetic studies in patients with Gitelman Syndrome
title: Molekulargenetische Studien bei Patienten mit Gitelman-Syndrom
Creators: name: Swoboda, Maximilian
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2017
Subjects: IVS24(+1)G&gt;T
Gitelman-Syndrom
C994Y
G439S
mutationsassoziierter Haplotyp, Found
Screening, Mikrosatellitenanalyse
SLC12A3-Gen, G741R
L859P
SNP
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit

description: Das Gitelman-Syndrom wurde vor
      ungefähr 50 Jahren erstbeschrieben und ist eine laborchemisch
      durch hypokaliämische Alkalose, Hypokalziurie und
      Hypomagnesiämie charakterisierte renale
      Salzverlusterkrankung, die sich meist im Jugend- oder
      Erwachsenenalter mit Adynamie, Muskelkrämpfen und eher mildem
      Salzverlust manifestiert. Die autosomal–rezessiv vererbte
      Erkrankung wird durch inaktivierende Mutationen im
      SLC12A3-Gen verursacht, das für den NaCl-Cotransporter NCCT
      im distalen Konvolut (DCT) des Nierentubulus kodiert. In der
      vorliegenden Arbeit wurde eine genetische Charakterisierung
      eines großen Kollektivs von 73 GS-Patienten aus nicht
      verwandten Familien durchgeführt. Es konnten
      interessanterweise bei knapp zwei Dritteln der Patienten
      mindestens eine von fünf pathogenen Mutationen (G741R, G439S,
      C994Y, IVS24(+1)G&gt;T, L859P) detektiert werden. 11
      Patienten (15%) trugen sogar zwei der fünf genannten
      Mutationen in entweder compoundheterozygotem oder homozygotem
      Zustand. Darüber hinaus konnten 43 weitere Mutationen
      identifiziert werden. Damit liegen dem Gitelman-Syndrom bei
      der Mehrzahl der europäischen Patienten einige wenige
      pathogene Mutationen zugrunde, die mit Hilfe eines einfachen
      Algorithmus leicht detektiert werden können. Diese
      Erkenntnisse könnten trotz neuer Entwicklungen in der
      Gendiagnostik mit der Nutzung von Hochdurchsatzverfahren
      ("Next- Generation-Sequencing") ein zeit- und
      kosteneffizientes Erstscreening des SLC12A3-Gens bei
      Patienten mit GS ermöglichen, welches primär die diese fünf
      Mutationen enthaltenden Genabschnitte untersucht. Dieses
      hätte in dem untersuchten Kollektiv bei fast 80% der
      Patienten mindestens eine krankheitsrelevante Mutation
      detektiert. Der Nutzen dieses vereinfachten
      Screening-Algorithmus wurde zudem durch eine retrospektive
      Auswertung des Mutationsspektrums einer großen amerikanischen
      GS-Patientenkohorte überprüft. Um die Ursache der
      beobachteten Mutationshäufung zu klären, wurden
      Haplotypen-Untersuchungen mittels SNP- und Mikrosatelliten-
      Analysen bei Patienten durchgeführt, die mindestens eine der
      fünf genannten Mutationen trugen. Diese konnten für alle fünf
      Mutationen einen mutationsassoziierten Haplotyp
      identifizieren. Auf diese Weise konnte gezeigt werden, dass
      der Mutationshäufung nicht wiederkehrende Mutationsereignisse
      zugrunde liegen, sondern vermutlich ein singuläres, zeitlich
      weit zurückliegendes Mutationsereignis bei einem gemeinsamen
      Vorfahren („Founder“).
description: Gitelman syndrome (GS) was first
      described about 50 years ago and is a renal salt-losing
      tubulopathy, biochemically characterized by hypokaleamic
      alkalosis, hypocalicuria and hypomagnesiemia which appears
      first in adolescence or adulthood with adynamia, muscle
      cramps and rather modest loss of salt. This autosomal
      recessive disease is caused by inactivating mutations in the
      SLC12A3-gene which encodes for the NaCl-Cotransporter NCCT in
      the distal convolut (DCT) of the renal tubule system. In this
      present paper a genetic characterization of a large cohort of
      73 GS patients who are not related to each other was
      performed. Interestingly, at least one out of five pathologic
      mutations (G741R, G439S, C994Y, IVS24(+1)G&gt;T, L859P) were
      detected in almost two-thirds of the patients. 11 patients
      (15%) were even carrying two of the five mentioned mutation
      either in a compound heterozygotic or homozygotic state.
      Furthermore, 43 additional mutations could be identified.
      Considering these facts, the majority of the european
      patients underlies only a few pathogenetic mutations which
      can be detected with the help of a simple algorithm. Despite
      new developments in the genetic diagnostics using
      high-throughput screening (next-generation-sequencing), a
      time- and costefficient initial screening of the SLC12A3-gene
      for patients with GS, which primary analyses those parts of
      the gene containing the five mutations, can be made possible.
      This screening method would have detected at least one
      disease relevant mutation in almost 80% within the scanned
      cohort. The use of this simplified screening algorithm was
      veryfied by a retrospective analysis of the mutational
      spectrum of a great american GS-cohort. To resolve the reason
      for the observed mutational accumulation, haplotypes
      researches using SNP- and microsatellite tests were executed
      in patients carrying at least one of the mentioned five
      mutations. For all of the five mutations a
      mutation-associated haplotype could be identified. Hereby it
      could be shown that the mutational accumulation do not
      underlie recurrent mutational events, but rather are a
      singular mutational event which occurred many years ago in a
      common ancestor („founder“).