Σχεδιασμός, σύνθεση και φαρμακοχημική αξιολόγηση παραγώγων του κινναμωμικού και βενζοϊκού οξέος με πιθανή δράση σε νευροεκφυλιστικές παθήσεις
Creators: name: Σδούγκου, Κωνσταντίνα Μιχαήλ
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Νευροεκφύλιση
Οξειδωτικό stress
Κινναμωμικά παράγωγα
Alzheimer's disease
Oxidative stress
Cinnamic derivatives

description: Η νόσος Alzheimer αποτελεί μία από τις σημαντικότερες ασθένειες του σύγχρονου κόσμου. Είναι η πιο κοινή νευροεκφυλιστική διαταραχή και χαρακτηρίζεται από έκπτωση νοητικών λειτουργιών, απώλεια μνήμης και γνωστικών ικανοτήτων. Επηρεάζει ολοένα και περισσότερους ανθρώπους παγκοσμίως, εμφανίζεται κυρίως μετά το εξηκοστό έτος της ηλικίας και οδηγεί στον θάνατο. Στον εγκέφαλο των πασχόντων παρατηρούνται τα παρακάτω ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά: τα ενδοκυττάρια νευροϊνώδη δεμάτια και οι εξωκυττάριες β-αμυλοειδείς πλάκες. Παράλληλα φαίνεται ότι επηρεάζεται η ισορροπία μεταξύ των νευροδιαβιβαστών που οδηγεί σε νευρωνικό θάνατο και εντέλει στην συρρίκνωση του εγκεφάλου. Άλλες δευτερεύουσες αιτίες που εντείνουν το πρόβλημα είναι το οξειδωτικό stress και ο σχηματισμός ελευθέρων ριζών, η φλεγμονή και η συσσώρευση μεταβατικών μετάλλων. Στην παρούσα εργασία σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν ενώσεις οι οποίες δυνητικά θα αναστέλλουν την ακετυλοχολινεστεράση ενώ παράλληλα θα εμφανίζουν αντιοξειδωτική ή/και αντιφλεγμονώδη δράση. Ο βασικός σκελετός της δομής των ενώσεων που σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν είναι το μόριο της δονεπεζίλης, μίας από τις πλέον διαδεδομένες ενώσεις που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της νόσου Alzheimer. Οι νέες ενώσεις περιείχαν τον εστέρα ή το αμίδιο κινναμωμικών ή βενζοϊκών οξέων με ήδη γνωστή αντιοξειδωτική ή αντιφλεγμονώδη δράση ενώ κοινό χαρακτηριστικό όλων των ενώσεων είναι η ύπαρξη της Ν-υποκαταστημένης πιπεραζίνης. Ο προσδιορισμός της αντιοξειδωτικής δράσης πραγματοποιήθηκε με την εκτίμηση της αλληλεπίδρασης των ενώσεων με την ελεύθερη ρίζα DPPH και με την μέτρηση της αναστολής της υπεροξείδωσης λιπιδίων βιολογικών μεμβρανών. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε η εκτίμηση της αναστολής της AChE εγκεφάλου επίμυος. Η πλειονότητα των ενώσεων έδειξε ενθαρρυντικά αποτελέσματα στην αναστολή του ενζύμου ακόμα και σε υπομικρομοριακές συγκεντρώσεις. Τέλος, πραγματοποιήθηκε in vivo δοκιμή προσδιορισμού της αντιφλεγμονώδους δράσης δυο ενώσεων εμφανίζοντας ικανοποιητικά αποτελέσματα. Με την χρήση υπολογιστικών προγραμμάτων ελήφθησαν φυσικοχημικά δεδομένα απαραίτητα για την φαρμακοκινητική αξιολόγησή τους. Η μελέτη των ενώσεων έδειξε ότι στο σύνολό τους θα μπορούσαν να ληφθούν per os και να διαπεράσουν κυτταρικές μεμβράνες. Παράλληλα, οι περισσότερες ενώσεις φαίνεται να είναι ικανές να διαπεράσουν τον ΑΕΦ.
description: Alzheimer's disease is one of the most important diseases in the modern world. It is the most common neurodegenerative disorder which is characterized by impairment of mental functions, loss of memory and of cognitive abilities. It affects more and more people worldwide, occurs mainly after the age of sixty and leads to death. The following histopathological features are observed in the brain of patients: intracellular neurofibrous bundles and extracellular β-amyloid plaques. At the same time, it seems that the balance between neurotransmitters is affected, which leads to neuronal death and ultimately to brain shrinkage. Other secondary causes that exacerbate the problem are oxidative stress and the formation of free radicals, inflammation, and the accumulation of transition metals. In the present work, compounds were designed and synthesized which will potentially inhibit acetylcholinesterase showing, at the same time, antioxidant and/or anti-inflammatory activity. The basic scaffold of the structure of the compounds designed and synthesized is the donepezil molecule, one of the most widespread compounds used to treat Alzheimer's disease. The new compounds contained the ester or amide of cinnamic or benzoic acids with already known antioxidant or anti-inflammatory activity, while a common feature of all compounds is the existence of N-substituted piperazine. The determination of the antioxidant activity was carried out by assessing the interaction of the compounds with the DPPH free radical and by measuring the inhibition of lipid peroxidation of biological membranes. In addition, rat brain AChE inhibition was assessed. The majority of compounds showed encouraging results in inhibiting the enzyme even at submicromolar concentrations. Finally, an in vivo test was performed to determine the anti-inflammatory activity of two compounds showing satisfactory results. With the use of computer programs, necessary for their pharmacokinetic evaluation physicochemical data were obtained. The study of the compounds showed that they could be taken per os and penetrate cell membranes. At the same time, most compounds appear to be able to cross the BBB.