title: Transcriptional regulation in oligodendrocytes: Functional interaction of the transcription factor Sox10 with Myrf and interplay with Sox8
Creators: name: Aprato, Jessica
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2025

description: The transcription factor Sox10 is one of the key regulators of oligodendrocyte differentiation and myelination. Expression of Sox10 is induced in oligodendrocyte precursor cells (OPCs) and is maintained in the mature myelinating stage. During oligodendrocyte terminal differentiation, Sox10 induces many genes that are required for myelination and is helped in its function by the myelin regulatory factor Myrf. The present study shows that Myrf not only cooperates with Sox10 in the induction of genes that are required during oligodendrocyte terminal differentiation and myelination. Myrf also prevents Sox10 from activating genes that are crucial for early oligodendroglial development. Functional characterization of the transcriptional activity of Myrf revealed that synergistic activation requires the joint binding of Sox10 and Myrf in the oligodendrocyte-specific regulatory regions. By contrast, the absence of binding sites that allow strong binding of Myrf in the OPC-specific regulatory regions results in the inhibition of the Sox10-dependent activation. This physical interaction between Myrf and Sox10 leads to the sequestration of Sox10 from specific target genes. These data add new insights into the complex regulatory network established by Sox10 and Myrf, where Myrf is first induced by Sox10 and then in turn functions as a modulatory switch for Sox10 activity. It directs Sox10 from activating genes required at an earlier stage of oligodendroglial development to the ones required later for differentiation and myelination. In addition to the transcription factor Sox10, the other two members of the SoxE family are Sox8 and Sox9. SoxE proteins are differentially expressed during oligodendrocyte development. Compared to Sox10, Sox8 expression begins earlier in progenitors. Later, both SoxE proteins are expressed similarly throughout oligodendroglial lineage progression and maturation. According to previous evidence, the two transcription factors are thought to act in a partially redundant manner. The present study addressed functional equivalence and differences between Sox8 and Sox10. RNA-Seq data revealed an immune-related transcriptional remodeling in a Sox10-deficient oligodendrocyte cell line upon overexpression of Sox8. These data uncover a new unknown function of Sox8 in regulating immune system-related genes and provide new insights into why mutations near the SOX8 gene in humans are correlated with an increased risk of developing multiple sclerosis.
description: Der Transkriptionsfaktor Sox10 ist einer der Schlüsselregulatoren der Differenzierung und Myelinisierung von Oligodendrozyten. Die Expression von Sox10 wird in Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OLVZ) induziert und im reifen myelinisierenden Stadium aufrechterhalten. Während der terminalen Differenzierung von Oligodendrozyten induziert Sox10 viele Gene, die für die Myelinisierung erforderlich sind, und wird bei seiner Funktion von Myrf unterstützt. Die vorliegende Studie zeigt, dass Myrf nicht nur mit Sox10 bei der Induktion von Genen kooperiert, die während der terminalen Differenzierung und Myelinisierung von Oligodendrozyten erforderlich sind. Myrf verhindert auch, dass Sox10 Gene aktiviert, die für die frühe Entwicklung von Oligodendroglia entscheidend sind. Die funktionelle Charakterisierung der Transkriptionsaktivität von Myrf zeigte, dass die synergistische Aktivierung die gemeinsame Bindung von Sox10 und Myrf in den Oligodendrozyten-spezifischen regulatorischen Regionen erfordert. Im Gegensatz dazu führte das Fehlen von Bindungsstellen, die Myrf eine starke Bindung in den OPC-spezifischen regulatorischen Regionen ermöglichen, zur Hemmung der Sox10-abhängigen Aktivierung. Diese Hemmung beruht wahrscheinlich auf der Sequestrierung von Sox10, die wiederum Folge der physischen Interaktion zwischen Myrf und Sox10 ist. Diese Daten geben neue Einblicke in das komplexe regulatorische Sox10-Myrf Netzwerk, in dem zunächst Myrf von Sox10 induziert wird, welches dann wiederum als modulatorischer Schalter für die Sox10-Aktivität fungiert. Als modulatorischer Schalter lenkt Myrf Sox10 weg von Genen, die in einem früheren Stadium der oligodendroglialen Entwicklung benötigt werden, hin zu Genen, die in einem späteren Stadium für die Differenzierung und Myelinisierung wichtig sind. Neben dem Transkriptionsfaktor Sox10 sind Sox8 und Sox9 weitere Mitglieder der SoxE-Familie. SoxE-Proteine zeigen ein unterschiedliches Vorkommen während der Entwicklung von Oligodendrozyten. Im Vergleich zu Sox10 beginnt die Sox8-Expression bei Vorläufern früher. In der Folge wird Sox8 ähnlich wie Sox10 während der gesamten Progression und Reifung der oligodendroglialen Linie exprimiert. Nach bisherigen Erkenntnissen wirken die beiden SoxE-Transkriptionsfaktoren nur teilweise redundant. Die vorliegende Studie befasste sich mit funktionaler Äquivalenz und Unterschieden zwischen Sox8 und Sox10. RNA-Seq-Daten zeigten eine immunbezogene transkriptionelle Remodellierung nach Überexpression von Sox8 in einer Sox10-defizienten Oligodendrozyten-Zelllinie. Diese Daten decken eine neue unbekannte Funktion von Sox8 bei der Regulierung von Immunsystem-assoziierten Genen auf und liefern neue Erkenntnisse darüber, warum Mutationen in der Nähe des SOX8 Gens beim Menschen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Multipler Sklerose korrelieren.