title: Ligand-based and structure-based studies of connexin 36 modulators
Creators: name: Danilkina-Timetskaia, Ekaterina
Publisher: name: :none
Year: 2024

description: In der Pharmaindustrie besteht der Wunsch, die finanziellen Kosten zu reduzieren und gleichzeitig den Entwicklungsprozess zu beschleunigen. Eine Lösung für dieses Problem ist ein computergestütztes Wirkstoffdesign. Es umfasst ligandenbasierte und strukturbasierte Ansätze, die trotz ihrer Vorteile jeweils auch Nachteile haben. Um Einschränkungen zu beseitigen, wurden verschiedene Kombinationsstrategien entwickelt. Hier werden ligandenbasierte und strukturbasierte Methoden angewandt, um potenzielle Inhibitoren für den connexin 36-Kanal zu untersuchen. Dies ist ein Transmembranprotein, das für die synaptische Übertragung sowie die Aktivierung von Neuronen im Gehirn verantwortlich ist. Die Referenzkomponente war Mefloquin, ein synthetisches Derivat von Chinolin, einem Antimalariamittel. Als ligandenbasierte Methode wurden die von Pharmacelera entwickelten Softwarepakete Pharmscreen und exaScreen verwendet, welche einen neuen Ansatz für das virtuelle Screening nutzen. Die Theorie basiert auf den Prinzipien der Ähnlichkeit sowie auf semiempirischen Berechnungen auf der Grundlage der Quantenmechanik. Mit dieser Methode können vielfältige Treffer erzielt werden, die strukturell unabhängig von der Referenzverbindung sind. Die folgenden Bibliotheken wurden verwendet: Molport, Enamine und Dragbank. Als strukturbasierte Methode wurde GOLD mit Schwerpunkt auf der Molport-Bibliothek verwendet. Das virtuelle Screening identifizierte 140.954 Liganden mit der ligandenbasierten Methode und 202.467 Treffer mit der strukturbasierten Methode, die anschließend einer gründlichen Strukturanalyse unterzogen wurden. Durch die Durchführung einer vergleichenden Analyse jeder Methode wurde eine kombinierte Liste von 28 vielversprechenden Strukturen zusammengestellt. Anschließend würden sie biologisch auf ihre Fähigkeit getestet, connexin 36 zu hemmen. Somit zeigt diese Studie die Bedeutung der Kombination zweier virtueller Screening-Methoden. Dies führt dazu, dass die individuellen Einschränkungen jeder Methode überwunden und neue potenzielle Liganden mit größter Genauigkeit identifiziert werden.
description: The pharmaceutical industry seeks to minimise financial costs while speeding up the drug development process. One solution for this problem is computer-aided drug design. It includes ligand-based and structure-based approaches, each of which, despite its advantages, also has disadvantages that are avoided by implementing combinational strategies. Ligand-based and structure-based methods are presented here to investigate a potential inhibitor for the connexin 36 channel. This transmembrane protein is responsible for synaptic transmission and the activation of neurons in the brain. The compound serving as a starting point for these studies is mefloquine, a synthetic derivative of quinoline, an antimalarial drug. As a ligand-based method, Pharmacelera's PharmScreen and exaScreen software packages were used, exploiting a new approach to virtual screening. The theory relies on the principles of molecular similarity and semi-empirical calculations based on quantum mechanics. This method allows obtaining a variety of hits structurally independent of the reference compound. The following libraries were used: Molport, Enamine, and DrugBank. GOLD was used as the structural-based method focusing on the Molport library. The virtual screening identified 140,954 compounds using the ligand-based method and 202,467 hits from the structure-based method, which were then subjected to a thorough structural analysis. A list of 28 promising structures was compiled, which will subsequently be biologically tested for their ability to inhibit connexin 36. Thus, this study demonstrates the importance of combining two virtual screening methods. This combination overcomes the individual limitations of each technique and allows to obtain the greatest accuracy in identifying new potential ligands.