title: Die prognostische Bedeutung von Lymphom-infiltrierenden Zellen der Immunabwehr bei mit Rituximab behandelten follikulären Lymphomen
title: The prognostic impact of tumor-infiltrating cells of the immune system in follicular lymphoma treated with Rituximab
Creators: name: Budau, Laura Kristina
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2014
Subjects: Rituximab
Antikörper
follicular lymphoma
immune system
Medizin, Gesundheit
Immunsystem
Lymphom

description: Patienten mit follikulären
      Lymphomen weisen große Unterschiede bezüglich des Verlaufs,
      Therapieansprechens und des Überlebens auf, wobei das
      Tumorgrading sowie der Follicular Lymphoma International
      Prognostic Index (FLIPI) nicht immer eindeutig mit der
      Prognose korrelieren. Einen vielversprechenden prädiktiven
      Faktor stellt die Untersuchung des Microenvironment dar, der
      Tumor-infiltrierenden Zellen des Immunsystems. Die Hypothese,
      dass das follikuläre Lymphom eine immunologische Erkrankung
      ist, in der die Interaktion der Tumorzellen mit den
      umgebenden Bystanderzellen das gesamte klinische Bild prägt,
      gilt mittlerweile als bestätigt. Den Tumor-infiltrierenden
      T-Zellen und dendritischen Zellen wird ein positiver, den
      Makrophagen ein negativer prognostischer Einfluss
      zugeschrieben. Der Antikörper Rituximab hat in mehreren
      Studien seine therapeutische Wertigkeit in der Behandlung
      follikulärer Lymphome unter Beweiß gestellt. In seiner
      Funktionsweise spielen direkte Apoptoseinduktion, Komplement
      vermittelte Zytotoxizität aber auch die Vermittung Zell
      gebunderer Zytotoxizität eine Rolle. Ziel der Arbeit: Die in
      dieser Arbeit untersuchten Patienten und Daten stammen aus
      der von Herold et al. 2007 veröffentlichten Studie, welche
      den positiven prognostischen Einfluss des CD20-Antikörpers
      Rituximab gegenüber alleiniger Chemotherapie in Patienten mit
      follikulären Lymphomen zeigt. Ziel war es zu untersuchen, ob
      die Bedeutung bestimmter Bystanderzellen in einem einheitlich
      chemotherapeutisch behandelten Kollektiv durch die Gabe von
      Rituximab beeinflusst wird. Methoden: Mithilfe
      immunhistochemischer Färbung von spezifischen
      Oberflächenmerkmalen von T-, natürlichen Killer (NK)- und
      dendritischen Zellen, Monozyten, dem intrazellulären Protein
      Ski, PLC γ und ZAP 70, wurden die entsprechenden Zellen
      computergestützt quantifiziert. 18 Patienten wurden an Hand
      des Infiltrationsgrades (hoch/niedrig) in zwei Gruppen
      aufgeteilt, wonach jeweils bezogen auf die Lokalisation der
      Zellen (intra-/extrafollikulär) die Untersuchung des
      progressionsfreies Überleben (PFS) erfolgte. Ergebnisse: Bei
      isolierter Betrachtung der Infiltration durch einzelne
      Bystanderzellen ließ sich bei der Auswertung unserer Daten
      kein Unterschied in der Prognose darstellen. In Zusammenhang
      mit der Rituximab-Therapie zeigte sich die Ausprägung einiger
      Antigene jedoch mit einem verlängerten PFS assoziiert, wobei
      sich hier ein bestimmtes Muster erkennen ließ. Insbesondere
      Patienten mit einem in der Literatur vorbeschrieben
      nachteiligem Infiltrationsmuster profitierten von der
      zusätzlichen Therapie mit dem CD20-AK: In unserem Kollektiv
      war das PFS der Patienten mit niedriger Anzahl
      intrafollikulärer T-Zellen in der Rituximab-Gruppe
      signifikant verlängert (identifiziert über CD3 (p=0,0221),
      CD8 (p=0,0500) und ZAP70 (p= 0,0401)). Desweiteren
      profitierten Patienten mit hoher Makrophagenanzahl von der
      Rituximab-Therapie (p=0,0419). Es lässt sich also vermuten,
      dass eine zusätzliche Gabe von Rituximab den prognostischen
      Nachteil von Patienten mit o.g. Infiltrationsmuster
      überkommen kann, bzw. sich der therapeutische Effekt bei
      diesen Patienten deutlicher beobachten lässt. Desweiteren
      zeigte sich eine hohe Anzahl extrafollikulärer NK-Zellen
      (identifiziert über CD56) mit einem verlängerten PFS in der
      Rituximab-Kohorte vergesellschaftet, was möglicherweise durch
      eine stärkere Antikörper vermittelte Zytoxizität zur
      Entwicklung des Therapieeffektes zu erklären ist. Bezüglich
      des primären Angriffspunktes von Rituximab war in der Gruppe
      mit niedriger Anzahl extrafollikulärer CD20-positiver Zellen
      unter Rituximab das PFS verlängert. Dies lässt möglicherweise
      den Rückschluss zu, dass der Antikörper bei hoher Anzahl
      extrafollikulärer B-Zellen nicht ausreichend ins
      Follikelzentrum vordringen kann, und eine Dosissteigerung
      einen besseren therapeutischen Effekt bedeuten könnte.
      Ausblick: Insbesondere auch unter der Therapie mit Rituximab
      scheint die genauere Betrachtung der tumorinfiltrierenden
      Bystanderzellen des Immunsystems einen prognostischen Wert zu
      haben. Die hier gewonnen Ergebnisse sollten jedoch an einem
      größeren einheitlich behandelten Patientenkollektiv validiert
      werden.
description: Patients with Follicular Lymphoma
      show great differences in the progression, response to
      therapy and survival, whereas the tumor grading and the
      Follicular Lymphoma Prognostic Index (FLIPI) do not always
      correlate unambiguously with the prognosis. A promising
      predicting factor could be found in the examination of the
      microenvironment, the tumor infiltrating cells of the immune
      system. The supposition, that the follicular lymphoma can be
      viewed as an immunological disease, in which the interaction
      between tumor-cells and bystander-cells give distinction to
      the clinical features, is generally accepted.
      Tumor-infiltrating T-Lymphocytes as well as dendritic cells
      is ascribed a positive, macrophages a negative prognostic
      effect. The antibody Rituximab was able to prove its
      thera-peutic value in treatment of follicular lymphoma in
      multiple studies. Direct induc-tion of apoptosis, complement
      mediated lysis and antibody dependent cellular cytotoxicity
      play a role in its mode of operation. Purpose: This thesis
      was conducted following up on a study which Herold at al
      published in 2007, showing the positive prognostic impact of
      the CD20-antibody Rituximab in comparison to exclusively
      applied chemotherapy in treatment of patients with follicular
      lymphoma. Our purpose was to investigate whether the
      significance of specific bystander-cells is influenced by
      Rituximab in a uniformly chemotherapeutically treated cohort.
      Methods: With help of immunohistochemical staining of
      specific surface anti-gens of T-, natural killer (NK)- and
      dendritic cells, monocytes, the intracellular protein Ski,
      PLCγ and ZAP70 we were able to quantify the cells by a
      computer-ized method. For each antigen, the 18 investigated
      patients were subdivided into groups by the amount of
      infiltrating cells (high/low) and, regarding the location of
      the cells (intra-/extrafollicular), the progression free
      survival was investigated. Results: Investigation of the
      amount of infiltrating bystander cells alone showed no
      significant difference in prognosis. In correlation with the
      Rituximab-therapy however the expression of some antigens
      could be associated with prolonged PFS and we were able to
      detect certain patterns: Patients with infiltration patterns,
      which were priorly described in literature as having an
      adverse effect on prognosis, particularly benefitted from
      therapy with the CD20-antibody. PFS of patients with low
      amounts of intrafollicular T-Cells in the Rituximab-cohort
      was significantly increased (identified by CD3 (p=0,0221),
      CD8 (p=0,0500) und ZAP70 (p= 0,0401)). Furthermore, patients
      with high counts of macrophages showed prolonged PFS under
      therapy with Rituximab (p=0,0419). Hence it may be presumed,
      that an additional therapy with Rituxi-mab can overcome the
      prognostic disadvantage of patients with above men-tioned
      infiltration patterns, or respectively, that the therapeutic
      effect shows more distinctly with those patients. Furthermore
      a high amount of extrafollicular NK-cells (identified by
      CD56) was associated with longer PFS in the Rituximab-cohort,
      which can possibly be ex-plained by an increased antibody
      dependent cellular cytotoxicity to develop the therapeutic
      effect. Concerning the prime object of the CD20-antibody, PFS
      under Rituximab-therapy was prolonged in the subgroup with
      low counts of infiltrating CD20-positive cells in the
      extrafollicular region (p=0,0328). This could possibly lead
      to the conclusion that a higher dose of the antibody might be
      needed to reach the b-cells in the center of the follicle in
      patients with high extrafollicular CD20-cell-counts.
      Perspective: Especially under therapy with Rituximab, the
      close investigation of tumor infiltrating bystander-cells of
      the immune system also seems to hold an important prognostic
      value. The results of this study should however be validated
      by further investigations within a larger, uniformly treated
      collective.