title: Synthese neuer Inhibitoren der Peptiddeformylase als potentielle Antimalariawirkstoffe
title: Synthesis of novel peptide deformylase inhibitors as potential antimalarial drugs
Creators: name: Degenhardt, Inga
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2014
Subjects: Chemie
Apikoplast
housekeeping functions
delayed death effect
Malaria
apikoplast
structure-activity relationship
Peptiddeformylase
Struktur-Wirkungs-Beziehung
Plasmodium
peptide deformylase
Chemische Synthese
Antibiotikum
housekeeping-Funktionen

description: Malaria ist weltweit eine der
      bedeutendsten parasitären Erkrankungen, die unbehandelt zum
      Tod führen kann. Hervorgerufen wird sie durch Parasiten der
      Gattung Plasmodium. Der Erkrankung steht lediglich eine
      begrenzte Anzahl an wirksamen Medikamenten entgegen, deren
      Anwendungsbereiche durch Nebenwirkungen und Resistenzen
      weiter eingeschränkt werden. Mit der Entdeckung des
      parasitären Apikoplasten, einem speziellen Organell, das im
      evolutionären Verlauf durch sekundäre Endosymbiose aus einer
      Rotalge entstanden ist, erschlossen sich neue potentielle
      Angriffspunkte für die Malariatherapie mit Antibiotika. Diese
      zielen auf die housekeeping-Funktionen des Apikoplasten ab,
      welche für das Überleben des Parasiten essentiell sind. Viele
      Antibiotika zeigen einen verzögerten Wirktyp, den delayed
      death effect. Eines der möglichen Targets innerhalb des
      Apikoplasten ist die Peptiddeformylase, eine Metalloprotease,
      welche die hydrolytische Abspaltung des Formylrestes von
      Formylmethionin katalysiert. In einer vorhergehenden Arbeit
      konnten durch ein virtuelles Screening der ZINC-Datenbank
      drei Substanzen identifiziert werden, die IC50-Werte gegen
      den multiresistenten Dd2-Stamm von P. falciparum im
      nanomolaren Bereich aufweisen. Basierend auf den gefundenen
      Wirkstoffen werden im Rahmen der vorliegenden Arbeit neu
      synthetisierte Verbindungen vorgestellt und
      Struktur-Wirkungs-Beziehungen abgeleitet. In diesem
      Zusammenhang wird zum einen untersucht, welchen Einfluss
      verschiedene funktionelle Gruppe auf die antiplasmodiale
      Wirksamkeit haben, zum anderen, wie sich die Verlängerung
      bzw. die Verkürzung der vorhandenen Alkylketten auf die
      Wirksamkeit und Selektivität auswirkt. Zusätzlich werden die
      Syntheserouten für die drei Wirkstoffe dargelegt.
description: Malaria is one of the most
      important parasitic diseases worldwide and can lead to death
      if left untreated. It is caused by parasites of the genus
      plasmodium. Only a limited number of effective drugs are
      available for treatment. Moreover, their application areas
      are severely limited by side effects and drug resistances. As
      a new potential target a specific organelle has been
      described: the apikoplast. The endosymbiotic origin of this
      organelle explains its susceptibility to antibiotics. They
      are targeted on the housekeeping functions of the apikoplast
      which are essential for the survival of the parasite. Many
      antibiotics show a delayed type of action, the delayed death
      effect. One possible target within the apikoplast is the
      peptide deformylase, a metalloprotease that catalyzes the
      hydrolytic cleavage of the formyl group of formylmethionine.
      In a virtual screening of the ZINC database three compounds
      have been identified as possible leads. These inhibitors
      displayed IC50 values against the multidrug-resistant Dd2
      strain of P. falciparum in a nanomolar range. Based on these
      three molecules this thesis presents newly synthesized
      derivatives which have been used to establish
      structure-activity relationships (SAR). The influence of
      different functional groups as well as the length of the
      alkyl chains has been the focus of this investigation. In
      addition, the synthetic routes for the three agents are
      presented.