title: The clinical importance of the expression of Pancreatic-duodenal homeobox 1(Pdx1)and Sonic hedgehog (Shh) in duodenal and pancreatic gastrinomas
title: Die klinische Bedeutung der Expression von Pancreatic-duodenal homeobox 1 (Pdx1) und Sonic Hedgehog (Shh) in Gastrinomen des Pankreas und des Duodenums
title: Die klinische Bedeutung der Expression von Pancreatic-duodenal homeobox 1 (Pdx1) und Sonic Hedgehog (Shh) in Gastrinomen des Pankreas und des Duodenums
Creators: name: Ramerth, Ricarda
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: gastrinoma
Neuroendokrine Tumore
Pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie
Hedgehog
Pankreaslinksresektion
MEN
Gastrinom
Bauchspeicheldrse
Medizin, Gesundheit
Zwölffingerdarmgeschwür
Zwölffingerdarm
Gastrin
Zollinger-Ellison-Syndrom
Expression

description: Gastrinomas are counted among the
      neuroendocrine tumors and are quite rare. This is surely one
      of the most reasons, why gastrinomas are still not
      sufficiently researched, although they are known since 1955.
      Their clinic is summarized as Zollinger-Ellison-Syndrome
      (ZES), which can occur sporadically and as part of a genetic
      disease, the MEN1 syndrome. Patients suffer not only from
      reflux, ulcers and diarrhea; they must also fear metastasis,
      which occur in 60%. Healing can only be achieved by complete
      resection of the tumors, which are to 50-70% in the duodenal
      wall and to 30-50% in the pancreas. Unfortunately, at
      diagnosis metastases often already exist, which are the most
      important prognostic factor. So far, it was not possible to
      conclude from the metastases to the localization of the
      primaries, what was the impetus for this work. For this
      dissertation one of the largest databases of neuroendocrine
      tumors was used, which is collected in the Visceral, Thoracic
      and Vascular Surgery, Philipps-University Marburg since 1987.
      Despite this relatively long observation periods to be
      included in the database until August 2008, only 35 patients
      with a gastrinoma has been included, and from only 28 patient
      it was possible to obtain enough tissue for study, of which
      15 were duodenal gastrinomas, 11 pancreatic gastrinomas, and
      2 patients had lymph node metastases of unknown primaries.
      This is a very small number of cases compared with other
      tumors such as pancreatic cancer, which underlines the rarity
      of gastrinomas once again. The tissues of the patients were
      processed by immunohistochemistry and were stained with the
      transcription factor Pdx1 (Pancreatic and duodenal homeobox
      gene 1) and a ligand of the Hedgehog signaling pathway, Sonic
      Hedgehog (Shh). Pdx1 is a transcription factor, which plays a
      major role especially in the embryonic development of the
      pancreas and also in the adult pancreas, where it is
      detectable in the islet cells and is involved in the
      expression of insulin. The PDX1 gene is located on chromosome
      13q12.1 of human. Shh is located on chromosome 7q36 and is,
      with Indian Hedgehog (Ihh) and Desert Hedgehog (Dhh), part of
      the Hedgehog signaling pathway, which is one of the best
      understood signaling pathways in humans. It plays an
      important role in cell differentiation and organogenesis and
      is brought into connection with the development of various
      tumors. In this study it could be improved, that Pdx1 was
      detected in 100% of pancreatic gastrinomas and their
      metastases and was not found in any of duodenal gastrinomas.
      Shh, however, was found in 100% of all duodenal and not found
      in any of pancreatic gastrinomas. In both lymph node
      metastases of unknown primaries could be detected Shh. This
      leads to presumption that they must have been metastases of
      duodenal gastrinomas. We hope that in future these findings
      could help to identify lymph node metastases of an unknown
      primary, which could help to decrease the invasiveness of the
      surgical treatment. One problem of this dissertation is
      surely the low number of cases, but, due to the rarity of the
      tumor, it would be very difficult to collect much larger
      number of cases.
description: Gastrinome gehören zu den
      neuroendokrinen Tumoren und sind eine sehr seltene Tumorart.
      Dies ist sicher in Grund, weshalb Gastrinome zwar schon seit
      1955 bekannt und noch immer nicht ausreichend erforscht sind.
      Ihre Klinik wird als Zollinger-Ellison-Syndrom
      zusammengefasst, das sporadisch und im Rahmen einer
      genetischen Erkrankung, dem MEN1-Syndrom, auftreten kann.
      Patienten leiden nicht nur unter Reflux, Ulcera und
      Diarrhoen, sie müssen auch die potentielle Metastasierung,
      die zu 60% stattfindet, fürchten. Heilen lässt sich das ZES
      nur durch die komplette Resektion der Tumoren, die zu 50 -
      70% in der Duodenalwand und zu 30 – 50% im Pankreas liegen.
      Leider sind bei Erstdiagnose häufig bereits Metastasen
      vorhanden, die den wichtigsten Prognosefaktor darstellen.
      Bislang war es nicht möglich, von den Metastasen auf die
      Lokalisation des Primarius zu schließen, was der Anstoß für
      diese Arbeit war. Für diese Dissertation stand eine der
      größten Datenbanken für neuroendokrine Tumore zur Verfügung,
      die in der Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie der
      Philipps-Universität Marburg seit 1987 geführt wird. Trotz
      dieser verhältnismäßig langen Beobachtungsphase konnten bis
      August 2008 nur 35 Patienten mit einem Gastrinom in die
      Datenbank aufgenommen werden, wobei nur bei 28 von ihnen
      ausreichend Gewebe zu Studienzwecken gewonnen werden konnte;
      davon waren 15 Tumore duodenale Gastrinome, 11 pankreatische
      Gastrinome und 2 waren Lymphknotenmetastasen eines
      unbekannten Primarius. Dies ist eine sehr kleine Fallzahl
      verglichen mit anderen Tumorentitäten wie zum Beispiel das
      Pankreaskarzinom, macht aber noch einmal die Rarität von
      Gastrinomen deutlich. Die Gewebe der Patienten wurden
      immunhistochemisch aufgearbeitet und hinsichtlich der
      Anfärbbarkeit mit dem Transkriptionsfaktor Pdx1 (Pancreatic
      and Duodenal homeoboX gene 1) und einem Liganden des Hedgehog
      Signalwegs, Sonic Hedgehog (Shh), untersucht. Pdx1 ist ein
      Transkriptionsfaktor, der vor allem in der embryonalen
      Entwicklung des Pankreas eine tragende Rolle spielt und auch
      im adulten Pankreas noch in den Inselzellen nachweisbar ist,
      wo er maßgeblich an der Expression von Insulin beteiligt ist.
      Das PDX1-Gen des Menschen liegt auf Chromosom 13q12.1. Shh
      liegt auf Chromosom 7q36 und gehört mit Indian Hedgehog (Ihh)
      und Desert Hedgehog (Dhh) zu den drei Liganden des
      Hedgehog-Signalwegs, der zu den am besten erforschten
      Signalwegen des Menschen gehört. Er spielt eine wichtige
      Rolle in der Zelldifferenzierung und Organogenese und ein
      Fehler wird mit der Entstehung verschiedener Tumore in
      Zusammenhang gebracht. In dieser Arbeit konnte gezeigt
      werden, dass Pdx1 in 100% aller pankreatischen Gastrinome und
      ihrer Metastasen und in keinem duodenalen Gastrinom
      nachweisbar war. Shh hingegen war in 100% aller duodenalen
      und in keinem der pankreatischen Gastrinome zu finden. In
      beiden Lymphknotenmetastasen unklarer Primarien konnte Shh
      nachgewiesen werden, so dass postuliert werden kann, dass es
      sich dabei am ehesten um Metastasen eines duodenalen
      Gastrinoms gehandelt haben muss. Wir hoffen, dass dieser
      Umstand in der Zukunft dazu führen kann, dass
      Lymphknotenmetastasen eines unklaren Primarius sicher einem
      Ursprungsorgan zugeordnet werden können, was auf die
      Invasivität der chirurgischen Therapie einen immensen
      Einfluss haben könnte. Ein Problem dieser Arbeit stellt
      sicher die niedrige Fallzahl dar. Allerdings ist es aufgrund
      der Seltenheit der Tumoren sehr schwer, deutlich größere
      Fallzahlen zusammenzutragen.