title: In vitro evaluation of tyrosine kinase inhibitors in thyroid cancer
title: Evaluation antitumoraler Therapieoptionen beim Schilddrüsenkarzinom durch Einsatz von Tyrosinkinaseinhibitoren in vitro
Creators: name: Gläser, Sebastian
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: Angiogenese
Tyrosinkinaseinhibitoren
Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen
Vandetanib
Rezeptor-Tyrosinkinasen
thyroid cancer
tyrosine kinase inhibitors
EGFR
Schilddrüsenkrebs
Medizin, Gesundheit
Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor
Gefitinib
VEGFR

description: Das Schilddrüsenkarzinom ist die
      häufigste maligne Erkrankung der endokrinen Organsysteme. Für
      gut differenzierte Schilddrüsenkarzinome wie das papilläre
      oder follikuläre Karzinom existieren sehr gute
      Therapieoptionen, die ein 10-Jahresüberleben von bis zu 98%
      ermöglichen. Mit zunehmender Dedifferenzierung verschlechtern
      sich jedoch die Therapiemöglichkeiten, da die entsprechenden
      Tumorzellen ihre Fähigkeit zur Teilnahme am Jodstoffwechsel
      verlieren und somit einer Radiojodtherapie nicht mehr
      zugänglich sind. Als komplett entdifferenzierter Histiotyp
      steht am Ende das anaplastische Schilddrüsenkarzinom, welches
      zu den hoch aggressiven Tumoren zählt und mit nur schlechten
      Therapieoptionen und einer Überlebenszeit von wenigen Monaten
      nach Diagnosestellung einhergeht. In der vorliegenden Arbeit
      wurde die Wirksamkeit zweier Tyrosinkinaseinhibitoren (ZD1839
      und ZD6474) anhand verschiedener Histiotypen des
      Schilddrüsenkarzinoms in vitro evaluiert. Dabei wurde der
      Effekt auf die Zellproliferation, die VEGF-Sekretion sowie
      die Wirkung an membrangebundenen- und zytoplasmatischen
      Rezeptoren mit Tyrosinkinaseaktivität untersucht. Beide
      Substanzen wurden jeweils einzeln und in Kombination
      getestet. Gemessen an der Zellproliferation zeigten beide
      Substanzen einen starken antiproliferativen Effekt. Die
      Kombination beider Substanzen führte je nach Histiotyp sogar
      zu einer Verdoppelung der antiproliferativen Wirkung. In den
      Analysen zur VEGF-Sekretion konnten beide Substanzen die
      ligandeninduzierte VEGF-Sekretion um bis zu 100% reduzieren.
      Die Kombinationsversuche zeigten in diesen Versuchsreihen
      keine synergistischen Effekte. In den Western Blot-Analysen
      wurde nach Inkubation der Zellen mit ZD1839 bzw. ZD6474 eine
      Verminderung bzw. Hemmung der Aktivität der phosphorylierten
      membrangebundenen Rezeptoren (EGF-R und VEGF-R) beobachtet,
      wobei die nachgeschalteten zytoplasmatischen Rezeptoren je
      nach Histiotyp und Substanz aber ein geringeres Ansprechen
      aufwiesen. Des Weiteren ließ sich durch beide Substanzen eine
      dosisabhängige Downregulation des nicht-phosphorylierten
      EGF-Rezeptors erzielen. ZD6474 wird in der Literatur als
      dualer Tyrosinkinaseinhibitor beschrieben. Die Ergebnisse
      dieser Studie weisen jedoch auch für ZD1839 auf eine
      Wirksamkeit am EGF- und VEGF-Rezeptor sowie auf
      nachgeschaltete zytoplasmatische Rezeptortyrosinkinasen hin.
      Es konnte erstmalig gezeigt werden, dass die Kombination
      zweier Tyrosinkinaseinhibitoren einen stärkeren antitumoralen
      Effekt aufweist. Die hier gefundenen in vitro-Ergebnisse
      werden durch die in der eigenen Arbeitsgruppe durchgeführten
      in vivo-Untersuchungen gestützt. Diese bestätigen, dass die
      Kombination von ZD1839 und ZD6474 im Gegensatz zur
      Monotherapie die effektivere Therapieform darstellt. Die
      Wirksamkeit von Tyrosinkinaseinhibitoren wurde bereits an
      mehreren Tumorentitäten in klinischen Studien nachgewiesen.
      Die hier gefundenen Ergebnisse in Zusammenschau mit den
      bereits durchgeführten in vivo-Studien eröffnen eine mögliche
      Therapieoption beim fortgeschrittenen
      Schilddrüsenkarzinom.
description: In vitro evaluation of tyrosine
      kinase inhibitors in thyroid cancer: The thyroid carcinoma is
      the most frequent malignant disease of the endocrinal organic
      system. The effectivness of tyrosine kinase inhibitors has
      already been proved in clinical studies in various tumour
      entities. The results shown in this study together with the
      results of already realized in vivo-studies establish a
      possible option for therapy of the advanced thyroid
      cancer.