title: Mechanisms of NFATc1-dependent regulation of stem cell characteristics in the pancreas carcinoma
title: Mechanismen der NFATc1-abhängigen Regulation von Stammzelleigenschaften im Pankreaskarzinom
Creators: name: Vogt, Sophia
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2016
Subjects: Sox2
Stemness, chemoresistance
pancreatic cancer
Bauchspeicheldrüsenkrebs
Protein p53
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
Stammzelle
NFAT, Stammzelleigenschaften
Chemoresistenz

description: Important causes for the poor
      prognosis of pancreatic cancer are in particular its
      aggressive growth pattern and its distinct resistance against
      chemotherapy. Both features are associated with a
      dedifferentiated phenotype and the acquisition of stem cell
      features. The transformation into stem cell-like cancer cells
      is accompanied by the activation of specific gene signatures
      as well as by the induction of certain stem cell factors
      (Sox2, Klf4, Oct4, Nanog and Bmi1). The loss of the tumour
      suppressor p53 is considered as a key event in
      dedifferentiation and acquisition of stem cell features and
      is observed in 75 % of all human pancreatic cancers. This
      specifically applies to tumours with activation of the
      oncogenic transcription factor NFATc1, which is also
      expressed in the majority of human pancreatic cancers and
      contributes to dissemination and metastatic spread. The main
      focus of this work was the regulation of stem cell features
      in pancreatic cancer by a not yet described, antagonistic
      p53-NFATc1 signaling pathway. It could be shown that the
      function of NFATc1 in pancreatic cancer is defined by p53.
      The loss of p53 leads to acquisition of stem cell features by
      NFATc1-dependent activation of Sox2 and other stem cell
      factors. NFATc1 induces Sox2 expression by direct promotor
      and enhancer binding and simultaneous recruitment of RNA
      polymerase II. To allow NFATc1-Sox2-dependent acquisition of
      stem cell features, inhibition of the dominating
      p53-microRNA-200c signaling pathway, which inhibits
      activation of Sox2 and other stem cell factors, is required.
      In conclusion, the results of this work contribute to a
      better understanding of the molecular mechanisms of tumour
      progression of pancreatic cancer and show that central
      elements of cell plasticity and regulation of stem cell
      features are regulated by a hierarchically structured
      network. The knowledge that the frequently observed loss of
      p53 leads to acquisition of stem cell features on the basis
      of activation of NFATc1-Sox2 signaling pathway might reveal
      new promising targets for future therapy of pancreatic
      cancer.
description: Die infauste Prognose des
      Pankreaskarzinoms ist vor allem dem aggressiven
      Wachstumsverhalten und der ausgeprägten Resistenz gegenüber
      konventionellen Chemotherapeutika geschuldet. Beide
      Charakteristika sind mit einer Entdifferenzierung des Tumors
      und der Aneignung von Stammzelleigenschaften assoziiert. Die
      Transformation in stammzellartige Tumorzellen geht mit der
      Aktivierung spezifischer Gensignaturen und der Induktion von
      Stammzellfaktoren (Sox2, Klf4, Oct4, Nanog und Bmi1) einher.
      Ein zentrales Ereignis der Entdifferenzierung und Aneignung
      von Stammzelleigenschaften ist der Verlust des
      Tumorsuppressors p53, der in 75 % aller humanen
      Pankreaskarzinome beobachtet wird. Das trifft in besonderem
      Maße auf Tumore mit Aktivierung des onkogenen
      Transkriptionsfaktors NFATc1 zu, der ebenfalls in der
      Mehrzahl humaner Pankreaskarzinome exprimiert wird und das
      Wachstum und Metastasierungsverhalten von Tumoren moduliert.
      Im Mittelpunkt dieser Arbeit stand die Regulation von
      Stammzelleigenschaften im Pankreaskarzinom durch einen
      bislang nicht beschriebenen und antagonistisch wirkenden
      p53-NFATc1- Signalweg. Wir konnten zeigen, dass die Funktion
      von NFATc1 im Pankreaskarzinom durch p53 definiert wird und
      dass der Verlust von p53 über NFATc1-abhängige Aktivierung
      des Stammzellfaktors Sox2 (und anderer Stammzellfaktoren)
      sowohl in vivo als auch in vitro die Ausbildung von
      Stammzelleigenschaften begünstigt. Dabei induziert NFATc1 die
      Expression von Sox2 durch direkte Bindung an Promotor und
      Enhancer sowie gleichzeitige Rekrutierung der RNA-Polymerase
      II. Die NFATc1-Sox2-vermittelte Aneignung von
      Stammzelleigenschaften setzt eine Hemmung des hierarchisch
      dominanten p53-microRNA-200c-Signalweges voraus, der die
      Aktivierung von Sox2 und anderer Stammzellfaktoren
      unterdrückt. Zusammenfassend tragen die Ergebnisse dieser
      Arbeit zu einem besseren Verständnis der molekularen
      Mechanismen der Tumorprogression im Pankreaskarzinom bei und
      zeigen, dass zentrale Aspekte der zellulären Plastizität und
      Regulation von Stammzelleigenschaften durch ein hierarchisch
      angelegtes Netzwerk kontrolliert werden. Die Erkenntnis, dass
      der häufige Verlust von p53 durch Aktivierung des
      NFATc1-Sox2-Signalweges zur Ausbildung von
      Stammzelleigenschaften führt, eröffnet möglicherweise neue
      und zielgerichtete Ansätze in der Behandlung des
      Pankreaskarzinoms.