title: Biological activities of novel transition metal complexes with heterocyclic ligands
Creators: name: Legina, Maria
Publisher: name: :none
Year: 2018

description: Viele Studien legen mögliche Vorteile der Verwendung anderer Übergangsmetallionen als Platin für die Entwicklung antitumoraler Metallkomplexe nahe. Zum Beispiel haben Rutheniumverbindungen das Interesse von Forschern geweckt, weil dieses Metall Möglichkeiten eröffnet, neue Arzneimittel zu kreieren, die eine Krebsbehandlung mit selektiverer Zytotoxizität gegen Tumorzellen erlauben. In dieser Dissertation wurde eine ruthenium- und osmium-basierte Nitrosylkomplexe umfassende Bibliothek von Metallkomplexen untersucht, die einen auffälligen Aktivitätsunterschied aufwiesen, der auf die Labilität der Ru-NO-Bindung zurückzuführen war. An Ruthenium(II)-Cymolkomplexen mit verschiedenen substituierten 3-Hydroxyflavonen wurden nicht nur hohe antiproliferative Aktivitäten, sondern auch starke inhibitorische Eigenschaften im Hinblick auf die Aktivität der menschlichen Topoisomerase IIα festgestellt. Weitere Untersuchungen an einer Reihe von neuartigen 1,3-dioxoindan-2-carboxamidbasierten Komplexen, welche die Eigenschaften von Halbsandwich-Komplexen und die topoisomerase- IIα-hemmenden Eigenschaften des Ligandengerüsts vereinen, zeigten nur eine geringe Auswirkung auf die Zytotoxizität, aber einen deutlichen Einfluss auf die topoisomerase-IIα-inhibitorischen Eigenschaften dieser Komplexe. Neuere Untersuchungen an Ruthenium-, Osmium-, Rhodium- und Iridiumkomplexen mit Thiomaltolliganden deuten darauf hin, dass die Metallkoordination einen deutlichen Einfluss auf ihre biologische Aktivität hat. Die gewonnenen Daten implizieren, dass die Einführung von 1-Methylimidazol als Abgangsgruppe die Stabilität in wässriger Lösung wesentlich erhöht und den Komplex gegen die Koordination von Biomolekülen abschirmt, die zur Ligandenfreisetzung führen würde. Diese Modifikation ermöglicht eine Akkumulation der intakten Komplexe und eine kontrollierte Aktivierung bei den niedrigeren pH-Werten innerhalb des Tumorgewebes. Während sich die Komplexe als gute Topoisomerase IIα-Inhibitoren erwiesen, zeigte der Thiomaltol-Ligand allein keine Aktivität, und die getesteten Substanzen waren nachweislich keine Topoisomerase IIα-Gifte. Darüber hinaus wurden die Struktur-Aktivitäts-Beziehungen dieser Komplexe in Mammakarzinom-Zelllinien mit unterschiedlicher Topoisomerase-IIα-Expression sowie in einer neu generierten Zelllinienvariante mit herunterregulierter Enzym-Expression untersucht, um deren biologisches Verhalten zu verstehen. Zudem führten wir eine theoretische Analyse der intermolekularen Kontakte zwischen den Metallkomplexen und dem Protein sowie eine Analyse der Solvationssphären um die beiden Komplexe durch, die auf jene Tasche hinwiesen, welche die wahrscheinlichste Bindungsstelle an der Proteindomäne ist. Somit trägt die aktuelle Studie wesentlich zum Wissen über die biologischen Eigenschaften neuer Übergangsmetallkomplexe bei, die ihre antitumoralen Profile beeinflussen.
description: Many studies suggest possible advantages of using other transition metal ions than platinum for development of anticancer metal complexes. For example, ruthenium-based compounds have attracted the interest of researchers because of the possibility of using this metal to create new drugs that allow treating cancer with more selective cytotoxicity against tumor cells. In this dissertation a library of compounds was investigated, comprising ruthenium- and osmium-based nitrosyl complexes that showed a striking difference in activity, which was attributed to the lability of the Ru–NO bond. Ruthenium(II)–cymene complexes with various substituted 3-hydroxyflavones were found to exhibit not only high antiproliferative activity but also potent inhibitory properties with regard to human topoisomerase IIα activity. Further studies of a series of novel 1,3-dioxoindan-2-carboxamide-based complexes, combining the attributes of half-sandwich complexes and the topoisomerase IIα inhibiting properties of the ligand scaffold, showed only a minor impact on the cytotoxicity but a distinct impact on topoisomerase IIα inhibition properties of these complexes. Recent analysis of novel ruthenium, osmium, rhodium and iridium complexes featuring thiomaltol ligands suggests that the metal coordination has a distinct impact on their biological activity. The acquired data implied that the introduction of 1-methylimidazole as a leaving group substantially increases the stability in aqueous solution and shields the complex from coordination of biomolecules that would lead to ligand release. This modification allows an accumulation of the intact complexes and controlled activation at the lower pH values within tumor tissues. Whereas the complexes proved to be good topoisomerase IIα inhibitors, the thiomaltol ligand alone proved to be inactive and the tested substances were evidently no topoisomerase IIα poisons. Furthermore, we looked the structure-activity relationships of these complexes in mammary carcinoma cell lines with different level of topoisomerase IIα expression as well as in a newly generated cell line variant with down-regulated enzyme expression in order to understand their biological behavior. In addition, we performed a theoretical analysis of the intermolecular contacts between the metal complexes and the protein as well as an analysis of the solvation spheres around the two complexes that indicated the pocket which is the most likely binding site of the protein domain. Thus, the current study contributes substantially to the knowledge about the biological properties of novel transition metal complexes influencing their anticancer profiles.