title: Alkylierung und Alkenylierung von α,β-Diketoestern – Beiträge zur Totalsynthese von Chrolactomycin
title: Alkylation and alkinylation of α,β-diketoesters
Creators: name: Selter, Lars Jörn
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2017
Subjects: Chemistry and allied sciences
Chemie
Tricarbonyl-Verbindungen
Tricarbonyl Compounds

description: At the beginning of the present
      work, syntheses of highly functionalized cyclohexenon
      derivatives by alkylation were examined, following procedures
      of J. BAUMEISTER[34]. The first test system for this
      alkylation reaction was cyclohexenon derivative 84, familiar
      from the literature, which was prepared in three steps with
      an overall yield of 24% (Scheme 1). Scheme 1: Preparation of
      cyclohexenon derivative 84. Furthermore the silylenol ether
      95 was synthesised by a solvent-free DIELS-ALDER-reaction in
      a very good yield of 95% (Scheme 2). Proceeding from the
      precursor 95 preparation of cyclohexenon derivatives 85 was
      achieved in 96% yield, 86 in 46% over three steps and 87 in
      43% over three steps respectively. With those four
      cyclohexenon derivatives in hand the regioselective
      α-alkylation was investigated (Scheme 3). Various reaction
      conditions (bases, temperature, solvents and additives) were
      tested; however the desired product could not be isolated.
      The corresponding double alkylated side product was sometimes
      obtained in moderate yields. Scheme 3: Desired reaction of
      the cyclohexenon derivatives to the corresponding α-alkylated
      products 82. Since no suitable alkylation method could be
      found, a synthesis following SCHEIDT’s ocilactomycin
      synthesis[15] for the preparation of the highly
      functionalized cylohexenon derivative by DIELS-ALDER-reaction
      as the key step was envisioned. (R)-Citronellal (78) was
      chosen as starting material for the preparation of the diene,
      and the isolated stereogenic centre is therefore derived from
      the chiral pool (Scheme 5). In a four-step sequence starting
      from 78 (25 g), mesitylate 110 was obtained in 67% overall
      yield by addition of MeMgBr, benzoyl protection, ozonolysis
      (with reductive work-up) and by transforming the primary
      alcohol into the desired mesitylate (Scheme 4). By reductive
      benzoyl deprotection, PCC oxidation and TEBBE-reaction, the
      mesitylate 114 was obtained in three steps with 48% overall
      yield (Scheme 5). Up to this step all reactions were
      performed in a multi-gram scale. SN2-Reaction with sodium
      cyanide and subsequent reduction of the nitrile gave access
      to the aldehyde 116 in 88% yield.
      HORNER-WADSWORTH-EMMONS-Reaction under PATERSON-conditions
      followed by WITTIG-reaction finally led to diene 102 in 78%
      yield over two steps and starting from (R)-Citronellal (78)
      in 22% over eleven steps. Diene 102 was used in a
      Me2AlCl-mediated DIELS-ALDER-reaction together with the
      dienophile EVANS-auxilary 55 and the desired product 101 was
      obtained in 75% yield and high diastereoselectivity (Scheme
      6). The auxiliary was cleaved reductively by LiBH4, and,
      after DMP-oxidation, aldehyde 124 was obtained in nearly
      quantitative yield. Starting from commercially available
      carboxylic acids 228, the methyl β-ketoesters 230 were
      prepared first. Via REGITZ diazotransfer and oxidation with
      tert-BuOCl the hydrates 278 could be obtained (Scheme 7). The
      corresponding cyclohexyl β-ketoesters 264 were prepared from
      230 by transesterification. By diazotransfer and oxidation
      the hydrates 279 were accessible. These three or four steps
      respectively could be executed in a multi-gram scale with
      good overall yields, and storage of the hydrates was
      possible. The hydrates 278 or 279 were dehydrated to the
      corresponding α,β-diketoesters 282 and 283 by bulb-to-bulb
      distillation or by molecular sieves (Scheme 8). These vicinal
      tricarbonyl compounds (VTC) were freshly prepared prior to
      use in alkylation/ arylation reactions with ZnMe2, ZnEt2 or
      ZnPh2. A selection of prepared substances is shown together
      with the yields obtained. On the whole good yields were
      obtained for those alkylation/ arylation reactions, whereby
      substituents in γ-position have a great impact on the
      reaction. It becomes clear that good yields could be obtained
      in the case of electronic neutral or electron-rich
      α,β-diketoesters, whereas low yields were obtained for
      electron-poor derivatives. Sterical influences appear to have
      a minor impact on the yields and no significant differences
      were observed between methyl esters and the corresponding
      cyclohexyl esters. The alkenylation of VTC proved to be
      difficult, and many conditions had to be tested before this
      reaction was successfully accomplished using zincates.
      Alkenyl-dimethyl-zincates enabled the desired reaction,
      however methyl transfer was also observed. In order to force
      back the side reaction as much as possible, sterically
      demanding neopentyl rests were used instead of methyl groups.
      As shown in Scheme 9 and starting from different vinyl
      iodides (307, 309 or 311), lithiated species were prepared
      first by iodine lithium exchange. Mixed
      alkenyl-dineopentyl-zincates 328 were obtained next and by
      addition of the VTC 282 or 283 respectively their
      alkenylation could be achieved. Selected examples of
      substances prepared via this way are shown together with the
      corresponding yields in Scheme 10. Substituents in γ-position
      once again have a great impact on the reaction, and the best
      yields were obtained for α,β-diketoesters without enolizable
      protons adjacent to the outer carbonyl group. Good yields
      were obtained for electronic neutral or electron-rich VTCs,
      whereas reactions with electron-poor derivatives did not
      yield the desired products. No significant differences were
      observed between methyl esters and the corresponding
      cyclohexylesters. For the vinyl iodides good yields were
      obtained in the case of the 2,2-disubsitituted derivative
      307, whereby E-vinyliodide 309 gave moderate to good yields,
      while reactions with Z-vinyl iodide 311 gave low yields only.
      In the case of vinyliodide 307, products with two stereogenic
      centres were obtained. Interestingly, the diastereomeric
      ratio is unequal 1:1. Depending on the substituents
      separation of both diastereomers via column chromatography
      was possible; nevertheless elucidation of the relative
      orientation of the stereo centres was not possible by NMR. It
      did, however, succeed in one case using X-ray analysis
      (Abbildung 8/ Figure 7). Reactions with 309 and 311
      respectively showed that this reaction is stereospecific in
      regard to doublebond geometry. For broader applicability this
      reaction should be transferred to trisubstituted
      vinyliodides, for example. Vinyliodides with functional
      groups might as well be of interest as a transfer of alkyn
      anions. It might be accomplished by lithiation and subsequent
      transformation into the respective zincate. In future the
      alkylation/arylation as well as alkenylation reactions should
      be designed enantioselectively, in order to utilise them for
      the synthesis of complex target molecules. One possibility
      could be the use of chiral ligands (Scheme 11). The starting
      point for the development of suitable ligands might be chiral
      amino-alcohols, which are shown in Schema 77. These ligands
      are used for enantioselective addition reactions of
      dialkylzinc reagents to aldehydes, and a transfer to VTC
      appears possible.
description: Zu Beginn der Arbeit wurde versucht
      ein mehrfach funktionalisiertes Cyclohexenon-Derivat in
      Anlehnung an J. BAUMEISTER[34] durch Alkylierung
      darzustellen. Als erstes Testsystem für diese Alkylierung
      wurde dazu das literaturbekannte Cyclohexenon-Derivat 84 über
      drei Stufen mit einer Ausbeute von 24% dargestellt (Schema
      44). Schema 44: Darstellung des Cyclohexenon-Derivats 84.
      Außerdem wurden durch eine lösungsmittelfreie
      DIELS-ALDER-Reaktion der Silylenolether 95 in sehr guter
      Ausbeute synthetisiert (Schema 45). Ausgehend davon wurden
      die Cyclohexenon-Derivate 85 mit einer Ausbeute von 96%, 86
      mit einer Ausbeute von 46% über drei Stufen und 87 mit einer
      Ausbeute von 43% über drei Stufen dargestellt. Schema 45:
      Darstellung der Cyclohexenon-Derivate 85, 86 und 87. Mit
      diesen vier Cyclohexenon-Derivaten 84-87 wurden
      Untersuchungen zur regioselektiven α-Alkylierung durchgeführt
      (Schema 46). Es wurden verschiedenste Reaktionsbedingungen
      (Basen, Temperatur, Lösungsmittel, Additive) untersucht, das
      gewünschte Produkt konnte jedoch nicht isoliert werden. Als
      Nebenprodukt wurde teilweise die entsprechenden doppelt
      α-alkylierten Produkte in mäßigen Ausbeuten erhalten. Schema
      46: Gewünschte Umsetzung der Cyclohexenon-Derivate zu den
      α-alkylierten Produkten 82. Da keine geeignete Methode zur
      Alkylierung gefunden werden konnte, wurde als
      Schlüsselschritt zur Darstellung eines hochfunktionalisierten
      Cyclohexenons eine diastereoselektive DIELS-ALDER-Reaktion in
      Anlehnung an die Okilactomycin-Synthese von SCHEIDT et
      al.[15,16] erarbeitet. Als Edukt für die Synthese des Diens
      wurde (R)-Citronellal (78) gewählt und das isolierte
      Stereozentrum somit aus dem chiral-pool entnommen (Schema
      47). In einer vierstufigen Synthesesequenz (ausgehend von 25
      g 78) wurde durch Addition von MeMgBr, Benzoylschützung,
      Ozonolyse (mit reduktiver Aufarbeitung) und anschließender
      Reaktion des primären Alkohols mit MesSO2Cl das Mesitylat 110
      mit einer Ausbeute von 67% erhalten (Schema 47). Schema 47:
      Darstellung von Mesitylat 110 in einer vier-stufigen
      Synthesesequenz. Durch reduktive Benzoylentschützung,
      PCC-Oxidation und TEBBE-Reaktion wurde das Mesitylat 114 in
      48% über drei Stufen erhalten (Schema 48). Bis zu dieser
      Stufe konnten alle Reaktionen im Multigramm-Maßstab
      durchgeführt werden. SN2-Reaktion mit Natriumcyanid und
      anschließende Reduktion des Nitrils (mit DIBAL-H) führten mit
      einer Ausbeute von 88% zum Aldehyd 116. In einer
      HORNER-WADSWORTH-EMMONS-Reaktion unter PATERSON-Bedingungen
      gefolgt von WITTIG-Reaktion wurde schließlich das Dien 102
      mit 78% Ausbeute über zwei Stufen und ausgehend von
      Citronellal (78) in 22% Ausbeute über elf Stufen erhalten. In
      einer Me2AlCl-vermittelten DIELS-ALDER-Reaktion wurde das
      Dien 120 mit dem Dienophil mit EVANS-Auxiliar 55 umgesetzt
      und 101 mit 75% Ausbeute und hoher Diastereoselektivität
      erhalten (Schema 49). Schema 49: Diastereoselektive
      DIELS-ALDER-Reaktion zur Darstellung von 101 und Folgechemie.
      Das Auxiliar wurde durch Reduktion mit LiBH4 abgespalten und
      nach DMP-Oxidation wurde der Aldehyd 124 mit nahezu
      quantitativer Ausbeute erhalten. Ausgehend von kommerziell
      erhältlichen Carbonsäuren 228 wurden zunächst die Methyl
      β-Ketoester 230 erhalten und diese anschließend via
      REGITZ-Diazotransfer und Oxidation mit tert-BuOCl zu den
      Hydraten 278 umgesetzt (Schema 121). Die entsprechenden
      Cyclohexyl β-Ketoester 264 wurden ausgehend von 230 durch
      Umesterung erhalten und Diazotierung sowie anschließende
      Oxidation führte zu den Hydraten 279. Diese drei bzw. vier
      Stufen zu den Hydraten konnten im Multigramm-Maßstab in guten
      Gesamtausbeuten durchgeführt werden und die Lagerung auf
      dieser Stufe war möglich. Schema 121: Darstellung der Hydrate
      278 bzw. 279. Die Hydrate 278 bzw. 279 wurden in die
      α,β-Diketoester 282 und 283 durch Dehydratisierung in einer
      Kugelrohr-Destille oder mittels Molsieb überführt (Schema
      122). Diese jeweils frisch dargestellten VTC wurden in
      Alkylierungen/ Arylierungen mit ZnMe2, ZnEt2 oder ZnPh2
      eingesetzt. Dabei ist hier eine Auswahl an hergestellten
      Verbindungen mit erzielten Ausbeuten der Alkylierungen bzw.
      Arylierungen gezeigt. Insgesamt verlaufen die Reaktionen mit
      guten Ausbeuten, wobei aber Substituenten in γ-Position einen
      großen Einfluss ausüben. Es wird deutlich, dass im Falle von
      elektronisch neutralen oder elektronenreichen
      α,β-Diketoestern gute Ausbeuten erzielt wurden, bei
      elektronarmen Derivaten hingegen nur schwache Ausbeuten.
      Sterische Einflüsse haben einen geringeren Einfluss auf die
      erzielten Ausbeuten und es sind keine wesentlichen
      Unterschiede zwischen den Methyl- und Cyclohexylestern zu
      erkennen. Um eine Alkenylierung von VTC zu erreichen mussten
      eine Vielzahl von Bedingungen untersucht werden, ehe diese
      Reaktion mittels Zinkaten gelang. Zunächst dargestellte
      Alkenyl-Dimethyl-Zinkate ermöglichten zwar die angestrebte
      Reaktion, jedoch wurde auch Methyltransfer beobachtet. Um
      diese Nebenreaktion so weit wie möglich zurückzudrängen
      wurden sterisch anspruchsvolle Neopentylreste anstelle der
      Methylgruppen verwendet. Ausgehend von verschiedenen
      Vinyliodiden (307, 309 und 311) wurden gemäß Schema 123
      zunächst lithiierte Verbindungen durch Iod-Lithium-Austausch
      dargestellt, diese zu gemischten Alkenyl-Dineopentyl-Zinkaten
      328 umgesetzt und durch anschließende Zugabe der VTCs 282
      bzw. 283 deren Alkenylierung erreicht. Ausgewählte Beispiele
      von Verbindungen, die auf diesem Wege erhalten wurden sind
      zusammen mit den Ausbeuten in Schema 124 gezeigt. Die
      Substituenten in γ-Position haben erneut einen großen
      Einfluss auf die Reaktion und die besten Ausbeuten wurden mit
      α,β-Diketoestern ohne enolisierbare Protonen in Nachbarschaft
      zum äußeren Keton erhalten. Während mit elektronisch
      neutralen oder elektronenreichen Derivaten gute Ausbeuten
      erzielt wurden, führten Reaktionen mit elektronenarmen
      Derivaten nicht zu den gewünschten Produkten. Es wurden keine
      wesentlichen Unterschiede zwischen den Methyl- und den
      entsprechenden Cyclohexylestern beobachtet. Bei den
      Vinyliodiden wurden gute Ausbeuten mit dem
      2,2-disubstituierten Derivat 307 erhalten, während mit
      E-Vinyliodid 309 moderate bis gute Ausbeuten und mit
      Z-Vinyliodid 311 nur schwachen Ausbeuten erzielt wurden. Mit
      dem Vinyliodid 307 wurden Produkte mit zwei Stereozentren
      erhalten und interessanterweise ist das erhaltene
      Diastereomerenverhältnis ungleich 1:1. Die Trennung der
      Diastereomeren mittels Säulenchromatographie war abhängig vom
      Substitutionsmuster möglich, die Aufklärung der relativen
      Orientierung der Stereozentren war mittels NMR nicht möglich,
      gelang jedoch in einem Fall mit Hilfe der
      Kristallstrukturanalyse. Beim Einsatz von Vinyliodiden 309
      bzw. 311 wurde festgestellt, dass die Reaktion gemäß der
      Doppelbindungsgeometrie stereospezifisch ist. Zukünftig
      könnte die Reaktion zur breiteren Anwendbarkeit auf weitere
      Substrate, zum Beispiel auf trisubstituierte Vinyliodide
      übertragen werden. Von Interesse könnten auch Vinyliodide
      sein, die funktionelle Gruppen tragen, sowie die nukleophile
      Übertragung von Alkinylanionen zum Beispiel durch Lithiierung
      und anschließendes Überführen in ein entsprechendes Zinkat.
      Sowohl die Alkylierung/ Arylierung als auch die Alkenylierung
      müssten in Zukunft enantioselektiv gestaltet werden, um sie
      auch für die Synthese komplexer Zielmoleküle zu etablieren.
      Eine Möglichkeit die Stereochemie zu beinflussen würde in der
      Nutzung von chiralen Liganden bestehen (Schema 125). Erste
      Ansatzpunkte für die Entwicklung von geeigneten Liganden
      könnten chirale Amino-Alkohole sein, die bereits in Schema 77
      gezeigt sind und bei enantioselektiven Addition von
      Dialkylzink-Verbindungen an Aldehyde genutzt werden.