title: Entwicklung flexibler Synthesestrategien für bioaktive Sphingolipide
Creators: name: Bär, Alexander
Publisher: name: University of Bayreuth
Year: 2022
Subjects: subject: Sphingolipide
subject: Organische Synthese
subject: Totalsynthese
subject: bioaktive Sphingolipide
subject: 540

description: Sphingolipide sind aufgrund ihrer strukturellen Vielfalt und ihrer biologischen Bedeutung beliebte synthetische Ziele. Sie kommen ubiquitär in Eukaryoten als Bestandteile zellulärer Membranen vor. Bestimmte Sphingolipid-Metabolite, insbesondere Ceramid und Sphingosin-1-Phosphat, sind als Signalmoleküle an grundlegenden zellbiologischen Prozessen wie der Proliferation, der Zellerhaltung und der Zellbeweglichkeit, aber auch der Apoptose beteiligt. Die Regulierung des metabolischen Gleichgewichts zwischen diesen Signal-Lipiden ist von entscheidender Bedeutung für die Zellhomöostase. Anomalien der Sphingolipid-Biosynthese werden mit der Entstehung verschiedener schwerwiegender Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Sphingolipidosen, Alzheimer, Diabetes und Krebs. Bestimmte bioaktive Sphingolipide, sowie Enzyme der Sphingolipid-Biosynthese, stellen folglich Leitstrukturen bzw. targets für die Entwicklung neuartiger Wirkstoffe und Therapien dar. Ziel dieser Dissertation war es, möglichst flexible Synthesestrategien zur Darstellung bioaktiver Sphingolipide zu entwickeln, um deren biologische Eigenschaften zu untersuchen. Die Zielverbindungen sind sowohl natürlich-vorkommende Sphingolipide als auch synthetische Derivate, welche antiproliferative Aktivität gegenüber Tumorzellen besitzen. Im ersten Teilprojekt wurde eine Reihe metallorganischer Ceramid-Derivate zur Verwendung als Substrat-analoge Inhibitoren des Enzyms saure Ceramidase synthetisiert und ihre antiproliferativen Eigenschaften gegenüber verschiedenen Krebszelllinien untersucht. Hierzu wurden zuerst die natürliche Sphingoidbase D-erythro-Sphingosin, sowie ein Alkin-markiertes Sphingosin-Derivat, innerhalb von 7 Stufen ausgehend von L-Serin dargestellt. Verknüpfung der Sphingoidbasen mit verschiedenen Metallocenyl-Carbonsäuren ergab eine Bibliothek metallorganischer Ceramid-Derivate. Alle Komplexe inhibierten rekombinant gewonnene saure Ceramidase. Anhand der Alkin-markierten Derivate konnte die Akkumulation der Komplexe innerhalb der Lysosomen von Krebszellen gezeigt werden, wo sich das target saure Ceramidase hauptsächlich befindet. Alle Komplexe wiesen zytotoxische Aktivität im niedrigen mikromolaren Bereich gegenüber verschiedenen Krebszelllinien, sowie weitere antiproliferative Effekte wie die Aktivierung der Caspasen -3/-7 auf. Das zweite Teilprojekt befasste sich mit der Totalsynthese der aus dem Meeresschwamm Haliclona Reniera isolierten Sphingoidbase Halisphingosin A, welche zytotoxische Aktivität gegenüber verschiedenen Tumorzelllinien im einstellig-mikromolaren Bereich aufweist. Die threo-konfigurierte Kopfgruppe wurde durch eine syn- und enantioselektive Henry-Reaktion aufgebaut. Der Z-allylische Alkohol wurde durch eine Weinreb-Amid-Alkin-Kupplung gefolgt von der stereoselektiven Transfer-Hydrierung der Keto-Gruppe des entstandenen Inons, sowie der Z-selektiven partiellen Hydrierung des Alkins erhalten. Auf diese Art und Weise wurde (2R,3R,6R,7Z)-Halisphingosin A enantioselektiv über 11 Stufen in einer Gesamtausbeute von 29% dargestellt. Das synthetische Halisphingosin A wies zytotoxische Aktivität gegenüber verschiedenen Krebszelllinien im niedrigen mikromolaren Bereich auf, was der Aktivität des natürlichen Isolats entspricht. Im dritten Teilprojekt wurde eine kurze und flexible Syntheseroute zur Darstellung der (2R,3S,4R)-Isomere der Bathymodiolamide A und B entwickelt. Beide Naturstoffe weisen zytotoxische Aktivität gegenüber bestimmten Krebszelllinien im nanomolaren Bereich auf. Eine potenzielle Verwendung der Bathymodiolamide als Chemotherapeutika wurde kürzlich patentiert. Das Aminotetraol-Grundgerüst wurde durch syn-selektive Vinylierung von (R)-Garner’s Aldehyd und späterer Dihydroxylierung des Alkens aufgebaut. Die mehrfach ungesättigten Carbonsäuren wurden ausgehend von 1-Bromhex-2-in durch Kupfer-vermittelte Halogen-Alkin-Kupplungen und Z-selektiver partieller Hydrierung der entsprechenden Alkine erhalten. Veresterung der sekundären Alkohole mit den entsprechenden ungesättigten Carbonsäuren gefolgt von Acetonid-Entschützung ergab die Bathymodiolamide A und B in Gesamtausbeuten von 38 bzw. 39%. Abweichungen der chemischen Verschiebungen der 1H und 13C NMR-Spektren im Vergleich zu den Literaturdaten legen eine inkorrekte Zuordnung der absoluten Konfiguration der isolierten Naturstoffe nahe. Zudem zeigten die hier dargestellten Verbindungen nahezu keine zytotoxische Aktivität. Aufgrund ihrer flexiblen und modularen Natur, ermöglicht die hier beschriebene Syntheseroute jedoch auch den synthetischen Zugang zu den anderen Stereoisomeren der Bathymodiolamide A und B, sowie zu weiteren Derivaten.