Η επίδραση των διφωσφονικών στην οστική νόσο ασθενών με μεσογειακή αναιμία
Creators: name: Περιφάνης, Βασίλειος Α.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2006
Subjects: Ζολενδρονικό οξύ
Διφωσφονικά
Zoledronic acid
Biphosphonates

description: Η σημαντική πρόοδος στην αντιμετώπιση των ασθενών με β-Μεσογειακή αναιμία (β-ΜΑ) είχε ως αποτέλεσμα την παράταση της επιβίωσης αλλά και την ανάδειξη της οστεοπόρωσης ως σημαντικού αιτίου νοσηρότητας στους ασθενείς αυτούς. Η παθογένεσή της είναι πολυπαραγοντική και περιλαμβάνει κυρίως την υπερπλασία του μυελού των οστών , την ενδοκρινική δυσλειτουργία και την υπερφόρτωση με σίδηρο. Εντούτοις οι μηχανισμοί μέσω των οποίων αυτοί οι παράγοντες οδηγούν στην απώλεια οστού δεν έχουν διευκρινιστεί εντελώς ακόμα. Η μειωμένη λειτουργία των οστεοβλαστών συνοδεύεται από μια συγκρίσιμη ή ακόμα και μεγαλύτερη αύξηση στην δραστηριότητα των οστεοκλαστών. Η οστεοπροτεγερίνη (OPG) αποτελεί ευαίσθητο δείκτη της οστεοκλαστικής δραστηριότητας αλλά δεν έχει μελετηθεί συστηματικά στη β-ΜΑ. Οι διφωσφονικές ενώσεις είναι αποτελεσματικές στην αντιμετώπιση της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης αλλά η εμπειρία από τη χρήση τους στη β-ΜΑ είναι περιορισμένη. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του ζολενδρονικού οξέος, μιας καινούριας διφωσφονικής ένωσης, στην αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης σε ασθενείς με β-ΜΑ μέσω διαδοχικών μετρήσεων δεικτών του οστικού μεταβολισμού, συμπεριλαμβανομένης της OPG, καθώς και της οστικής πυκνότητας (BMD) μέσω μέτρησης της απορρόφησης ακτίνων Χ διπλής ενέργειας (DEXA) στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης. ΑΣΘΕΝΕΙΣ-ΜΕΘΟΔΟΙ: Μελετήθηκαν 28 ενήλικες ασθενείς με β-ΜΑ, 12 άνδρες και 16 γυναίκες, με μέση ηλικία (±SD) 27,3±7,8 χρόνια (εύρος 19-45 χρόνια). Η μέση τιμή φερριτίνης κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 2274±972 ng/ml. Όλοι οι ασθενείς υποβάλλονταν σε αποσιδήρωση (15 ασθενείς με δεσφεριοξαμίνη, 10 με δεφεριπρόνη και 3 με συνδυαστική θεραπεία). Το ζολεδρονικό οξύ χορηγήθηκε σε δόση 1mg ενδοφλεβίως κάθε τρεις μήνες για ένα έτος. Κατά την έναρξη της μελέτης και μετά από κάθε χορήγηση ζολεδρονικού οξέος προσδιορίζονταν η οστεοκαλσίνη (OC) ως δείκτης οστικού αναβολισμού και τα αμινοτελικά τελοπεπτίδια του κολλαγόνου τύπου Ι (ΝΤΧ) και η OPG ως δείκτες της οστεοκλαστικής δραστηριότητας, καθώς επίσης και ο προσομοιάζων με ινσουλίνη αυξητικός παράγοντας Ι (IGF-1). Κατά την έναρξη της μελέτης και μετά την ολοκλήρωσή της πραγματοποιήθηκε επίσης μέτρηση της BMD με DEXA. Ως ομάδα ελέγχου χρησιμοποιήθηκαν και 25 υγιείς εθελοντές αιμοδότες αντίστοιχης ηλικίας στους οποίους διενεργήθηκαν εφάπαξ οι μετρήσεις OC, NTX, OPG και IGF-1 χωρίς όμως να λάβουν ζολεδρονικό οξύ και να επανεξετασθούν. Επίσης οι παράμετροι αυτές καθώς και η BMD μετρήθηκαν και σε άλλους 83 ασθενείς με β-ΜΑ (31 ανήλικους και 52 ενήλικες). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Κατά την έναρξη της μελέτης, oι 28 ασθενείς της μελέτης είχαν σημαντικά ελαττωμένα επίπεδα IGF-1 (p&lt;0,001) και σημαντικά αυξημένα επίπεδα OC (p&lt;0,001) σε σχέση με τους υγιείς εθελοντές. Επίσης, oι 28 ασθενείς της μελέτης είχαν σημαντικά ελαττωμένα επίπεδα IGF-1 (p&lt;0,001), NTX (p&lt;0,001) και OC (p&lt;0,005) και σημαντικά αυξημένα επίπεδα OPG (p&lt;0,05) σε σχέση με τους ανήλικους ασθενείς με β-ΜΑ. Μετά την ολοκλήρωση της μελέτης των 28 ασθενών διαπιστώθηκε ότι η χορήγηση ζολεδρονικού οξέος είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική αύξηση των επιπέδων της OPG (p&lt;0,05) και της BMD (p&lt;0,001), καθώς και τη σημαντική ελάττωση των επιπέδων του IGF-1 (p&lt;0,001), των NTX (p&lt;0,05) και της OC (p&lt;0,001) (Πίνακας Α) . Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη χορήγηση του ζολεδρονικού οξέος. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η χορήγηση ζολεδρονικού οξέος σε ασθενείς με β-ΜΑ αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα της OPG και την οστική πυκνότητα και ελαττώνει σημαντικά τα επίπεδα του IGF-1, των NTX και της OC. Η ελάττωση του IGF-1 και η αύξηση των επιπέδων της OPG αποτελούν αντικείμενο διχογνωμίας στη βιβλιογραφία και απαιτούν περαιτέρω διευκρίνιση. Το πιο εντυπωσιακό σημείο στη μελέτη μας είναι ότι η χορήγηση ζολεδρονικού οξέος οδήγησε στη σημαντική καταστολή των επιπέδων IGF-1 . Από ό,τι ξέρουμε, μια τέτοια επίδραση των διφωσφονικών δεν έχει αναφερθεί προηγουμένως στους ανθρώπους. Ο IGF-1 μπορεί να συμβάλει στην αύξηση και στο σχηματισμό αλλά και στην απορρόφηση οστού στους ασθενείς με ΜΑ και προτάθηκε ως συζευκτικός παράγοντας στον κύκλο της οστικής ανακατασκευής. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται προκειμένου να διευκρινιστεί η επίδραση, ενδεχομένως, των διφωσφονικών στην ρύθμιση του IGF-1 και την πιθανή σημασία του στον οστικό μεταβολισμό . Μπορούμε επίσης να υποθέσουμε ότι η προκληθείσα από το ζολεδρονικό οξύ αύξηση στα επίπεδα της OPG οφείλεται στην ανώτερη αποτελεσματικότητά του σε σύγκριση με άλλα διφωσφονικά που φαίνονται να στερούνται μια τέτοια δράση ή ακόμα και να μειώνουν τα επίπεδα OPG. Ο ενδοφλέβιος τρόπος της χορήγησης είναι επίσης μια ελκυστική εναλλακτική λύση στην συνήθη από του στόματος χορήγηση των διφωσφονικών δεδομένου ότι η συμμόρφωση με τις πολλαπλές καθημερινές θεραπευτικές αγωγές για έναν κυρίως ασυμπτωματικό ασθενή αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό πρόβλημα. Η χορήγηση της θεραπείας σε διαστήματα 3 μηνών ή ακόμα και λιγότερο συχνά είναι πιθανό να είναι πιο αποδεκτή από τους ασθενείς και θα μπορούσε να μειώσει τις δαπάνες. Αν και η μελέτη μας επιβεβαιώνει την αποτελεσματικότητα των διφωσφονικών στη θεραπεία της οστεοπόρωσης που σχετίζεται με την ΜΑ, πρέπει να διευκρινιστούν περισσότερες παράμετροι της νόσου με καλά τυχαιοποιημένες μελέτες στο μέλλον , προτού να καθιερωθεί η ευρεία χρήση των διφωσφονικών σε αυτούς τους ασθενείς
description: Background: Osteoporosis is a major cause of morbidity in patients with beta thalassemia major (TM), who nowadays survive longer as a result of improved treatment. Its pathogenesis is multifactorial including mainly marrow expansion, endocrine dysfunction and iron overload. However the mechanisms through which these factors lead to bone loss have not been completely clarified yet. The diminished osteoblast function is accompanied by a comparable or even greater increase in osteoclast activity. Osteoprotegerin (OPG) is a sensitive index of osteoclastic activity and together with the receptor activator of nuclear factor κ-B (RANK) are the dominant mediators of osteoclast proliferation; nevertheless, there is a paucity of data regarding its significance in thalassemia patients. Biphosphonates represent an effective treatment of postmenopausal osteoporosis but there is limited experience in their use in thalassemia. Aim: To assess the efficacy of zoledronic acid, a novel biphosphonate compound, in the treatment of thalassemia-associated osteoporosis by using sequential measurements of bone markers, including OPG, and dual X-ray absorptiometry (DEXA) of the lumbar spine. Patients and Methods: 28 patients (12 males and 16 females) with TM and a mean age (±SD) of 27.3±7.8 years were included in the study. Mean ferritin values at baseline were 2274972 μg/l. All patients were receiving chelation treatment (15 patients with desferrioxamine, 10 with deferiprone and 3 combination therapy). Zoledronic acid, 1mg intravenously, was administered every three months for a total of four doses. We determined serum levels of OPG and of N-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen (NTX) as markers of osteoclastic activity, osteocalcin (OC) as a marker of bone formation, as well as insulin-like growth factor 1 (IGF-1); these measurements were performed at baseline and after each zoledronic acid infusion. DEXA was performed at baseline and was repeated after treatment’s completion. These tests were also performed in 25 age-matched healthy individuals (HI), as well as in 31 children and 52 adults with TM. Results: At baseline, IGF-1 levels were significantly lower (p&lt;0.001) and OC levels were significantly higher (p&lt;0.001) in the 28 study patients compared to HI. Furthermore, IGF-1, NTX and OC levels were significantly lower and OPG levels were significantly higher in the 28 study patients compared to children with TM (p&lt;0.001, p&lt;0.001, p&lt;0.005 and p&lt;0.05, respectively). At the end of the study, administration of zoledronic acid resulted in a significant decrease in IGF-1, NTX and OC levels (p&lt;0.001, p&lt;0.05 and p&lt;0.001, respectively) and in a significant increase in OPG levels and in BMD values (p&lt;0.05 and p&lt;0.001, respectively) (Table I). No treatment-related side effects were observed. Conclusions: It appears that zoledronic acid administration in TM patients significantly increases OPG levels and BMD and lowers IGF, NTX and OC levels. The decrease in IGF levels and the increase in OPG levels are controversial issues and require further elucidation. The more striking point in our study is that zoledronic acid administration resulted in significant suppression of IGF-1 levels; to our knowledge, such an effect of biphosphonates has not been previously reported in humans. IGF-I may contribute to the increase in both bone formation and resorption in TM patients and was suggested as a coupling agent in the bone-remodelling cycle. Further studies are required in order to clarify the effect, if any, of biphosphonates in IGF-1 regulation and its potential significance in the bone metabolism. We can also postulate that the zoledronic acid-induced increase in OPG levels might contribute to its superior efficacy in comparison with other biphosphonates that seem to lack such an effect or even reduce OPG levels. The intravenous route of administration is also an attractive alternative to oral bisphosphonates since maintaining compliance with daily regimens for a predominantly asymptomatic condition represents a major problem. Administration of treatment at intervals of 3 months or even less frequently is likely to be much more acceptable to patients and could reduce costs. Although our study confirms the effectiveness of bisphosphonates in the treatment of thalassaemia-induced osteoporosis, many aspects need to be clarified in randomized trials before the broad use of bisphosphonates can be introduced in these patients