title: Evaluation and quality control of peptide receptor radionuclide therapy with yttrium-90 and lutetium-177 for neuroendocrine tumors at the Uniklinikum Marburg
title: Etablierung und Qualitätskontrolle der Radioligandentherapie mit Yttrium-90 und Lutetium-177 zur Behandlung neuroendokriner Tumoren am Uniklinikum Marburg
Creators: name: Rudolph, Ina
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2017
Subjects: Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
Radioligandentherapie neuroendokrine Tumoren
Nuklearmedizin Radioligandentherapie Neuroendokrine Tumoren
peptide receptor radionuclide therapy neuroendocrine tumors

description: Neuroendokrine Tumoren sind seltene
      und sehr heterogene Neoplasien. Ein Großteil der Patienten
      weist bei Diagnosestellung bereits eine Fermetastasierung
      auf, so dass keine Möglichkeit mehr für eine kurative
      chirurgische Therapie besteht. Auch die Anzahl systemischer
      Therapieoptionen ist begrenzt. Die medikamentöse Therapie mit
      Somatostatinanaloga hat neben der Symptomkontrolle auch eine
      erwiesene antiproliferative Wirkung und findet bei der
      Behandlung von NET-Patienten einen breiten Einsatz. Eine
      Chemotherapie ist aufgrund des meist langsamen Wachstums der
      neuroendokrinen Tumore nur eingeschränkt anwendbar. Eine
      gängige Kombination bei höher proliferativen Tumoren ist
      Cisplatin und Etoposid, neue Ansätze umfassen Streptozocin,
      5-FU und Doxorubicin. Eine weitere Option ist eine Therapie
      mit molekularem Targeting beispielsweise der Angiogenese, von
      mTOR, von Tyrosinkinasen oder Wachstumsfaktoren. Sowohl der
      Tyrosinkinaseinhibitor Sunitinib, als auch der mTOR-Inhibitor
      Everolimus werden bereits zur Therapie pankreatischer
      neuroendokriner Tumore eingesetzt. Eine wichtige Säule der
      systemischen Therapie ist die Radionuklidtherapie, bei der
      über Somatostatinrezeptoren, welche von vielen der
      neuroendokrinen Tumoren überexprimiert werden, ein
      Radionuklid in die Tumorzellen aufgenommen wird und dort zu
      DNA-Doppelstrangbrüchen führt. An dem Universitätsklinikum in
      Marburg wurden von 2009 bis 2012 35 Patienten mit
      metastasierten neuroendokrinen Tumoren mit einer
      Radionuklidtherapie behandelt. Die verwendeten Radiopharmaka
      waren hierbei entweder Yttrium-90-DOTATOC oder
      Lutetium-177-DOTATOC. Ziel dieser Arbeit war die Analyse der
      Qualität und Sicherheit dieser Therapie und der Vergleich mit
      den publizierten Ergebnissen anderer Zentren. Hierfür
      erfolgte eine retrospektive Analyse der Patientendaten.
      Bezüglich der Patientencharakteristika ergab sich kein
      wesentlicher Unterschied zwischen beiden Gruppen. Die akuten
      Nebenwirkungen der Therapie, bei denen es sich vor allem um
      Übelkeit, Erbrechen und eine Exazerbation von
      tumorassoziierten Schmerzen handelte, traten vermehrt bei den
      mit Yttrium-90 therapierten Patienten auf und waren gut
      therapierbar. Eine Nephrotoxizität Grad 3 oder 4 trat bei 4
      Patienten der Yttrium-90-Therapiegruppe und 2 Patienten der
      Lutetium-177-Therapiegruppe auf, wobei diese bei 2 Patienten
      der Yttrium-90-Gruppe über den gesamten Beobachtungszeitraum
      persistierte. Hämatotoxische Effekte der Therapie waren meist
      passager und überwiegend leichtgradig. Beide Therapiegruppen
      zeigten milde Thrombozytopenien bis 12 Monate nach dem
      letzten Therapiezyklus. Eine schwere Thrombozytopenie trat
      nur bei einem Patienten der Lutetium-177-Gruppe auf.
      Leukozytopenien waren ebenfalls mild und bei je ein bis zwei
      Patienten pro Therapiegruppe innerhalb der ersten 6 Monate zu
      verzeichnen. Einzig für das Auftreten von Anämien zeigte sich
      ein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen mit
      einem deutlich höheren Anteil von bis zu 90% in der
      Yttrium-90-Gruppe. Die unerwünschte Wirkung auf die
      Erythropoese hielt in dieser Gruppe bis zum Ende des
      Beobachtungszeitraumes an. Hinweise auf eine hepatotoxische
      Wirkung der Therapie ergaben sich nicht. Das
      Therapieansprechen wurde in drei Subanalysen ausgewertet:
      biochemisches, morphologisches und klinisches Ansprechen. Für
      das biochemische Ansprechen wurde ein Absinken der
      Tumormarker unter &lt; 50% des Ausgangsserumspiegels im Sinne
      eines Regress, ein Anstieg der Tumormarker &gt; 50% als
      Zeichen eines Progress und die Werte zwischen diesen als
      stabiler Verlauf gewertet. Für Chromogranin A ergab sich in
      der Yttrium-Gruppe ein Gesamtansprechen von 85%, in der
      Lutetium-Gruppe von 67%. Das biochemische Ansprechen für
      Serotonin betrug 90% in der Yttrium- und 92% in der
      Lutetium-Gruppe. Für die bildmorphologische Auswertung des
      Tumorwachstums anhand der RECIST-Kriterien ergab sich in der
      Yttrium-90-Gruppe mit 40% regressiven und 27% stabilen
      Befunden ein Gesamtansprechen von 67%. In der
      Lutetium-177-Gruppe zeigte sich ein Gesamtansprechen von 85%
      mit einem Anteil von 20% an regressiven und 65% stabilen
      Krankheitsverläufen. Eine klinische Verbesserung nach der
      Radionuklidtherapie ergab sich in der Yttrium-90-Gruppe zu
      67% und in der Lutetium-177-Gruppe zu 45%. Ein signifikanter
      Unterschied für das Therapieansprechen zwischen beiden
      Gruppen bestand nicht. Auch zeigte sich kein Vorteil in Bezug
      auf das Überleben, was zum Abschluss der Datenerhebung bei je
      79% in beiden Gruppen lag. Die in der Klinik für
      Nuklearmedizin durchgeführte Radionuklidtherapie mit
      Yttrium-90-DOTATOC und Lutetium-177-DOTATOC entspricht in
      ihrem Nebenwirkungsprofil und Antitumoreffekt den Ergebnissen
      aktueller internationaler Studien und ist eine sichere und
      nebenwirkungsarme Therapieoption für Patienten mit
      metastasierten neuroendokrinen Tumoren. Trotz der
      vielversprechenden bisherigen Ergebnisse gibt es noch Raum
      für eine weitere Optimierung der Radionuklidtherapie.
      Zukünftige Entwicklungen umfassen zum einen den Einsatz von
      individualisierten Verfahren zur Dosimetrie und die
      Entwicklung von neuen nephroprotektiven Substanzen, um die
      toxischen Effekte der Therapie weiter zu minimieren. Zum
      anderen werden neue Somatostatinanaloga und –antagonisten mit
      verbesserten Bindungseigenschaften und einem größeren
      Spektrum an Ziel-Rezeptoren entwickelt. Andere präklinische
      und klinische Studien befassen sich gegenwärtig mit der
      Untersuchung von neoadjuvanten Radiosensitizern, der
      Kombination der Radionuklidtherapie mit einer Chemotherapie
      oder der Kombination von Yttrium-90 und Lutetium-177, um eine
      stärkere Wirkung auf die Tumorzellen zu erzielen.
description: Neuroendocrine tumors are rare and
      heterogene neoplasias. A great member of patients show a
      stage of distant metastases already at the time of diagnosis,
      when there is no more possibility of curative surgical
      therapy. Drug therapy with somatostatin analogues has a
      proved antiproliferative effect besides the symptom control
      and is often used in the treatment of NET-patients. In
      general chemotherapy is merely restrictedly applicable
      because of the slow growth of neuroendocrine tumors. Another
      option for the treatment is a therapy with molecular
      targeting for example of the angiogenesis, of mTOR, of
      tyrosincinasis or growth factors. At the Universitätsklinikum
      of Marburg 35 patients with metastatic neuroendocrine tumors
      were treated with a radionuclide therapy in the time of 2009
      to 2012. In these cases Yttrium-90-DOTATOC or
      Lutetium-177-DOTATOC were used as radiopharmceuticals. The
      aim of this study was to analyse the quality and clinical
      safety of this therapy in comparison to the published results
      of other Centers. Therefore a retrospective analyis of
      patients data was made. Referring to the patient
      characteristics no evident differences could be stated among
      the two groups. Acute side effects of the therapy could be
      treated rather efficiently. Despite the encouring results so
      far, further optimizations of the radionuclide therapy should
      be developed. Future developments include the application ov
      individualised methods for dosimetry and the development of
      new nephroprotective substances to minimize the toxic effects
      of the therapy. On the other hand new somatostatin analogues
      and antagonists with improved binding properties and a wider
      spectrum of targeted receptors are being developed.