title: Synthese und biologische Testung von Biarylalkylcarbonsäure-Derivaten und Dithiocarbamat-Derivaten als potentielle anthelmintische Wirkstoffe gegen Schistosoma mansoni
title: Synthese und biologische Testung von Biarylalkylcarbonsäure-Derivaten und Dithiocarbamat-Derivaten als potentielle anthelmintische Wirkstoffe gegen Schistosoma mansoni
title: Synthesis and biological evaluation of biarylalkyl carboxylic acids and dithiocarbamates as novel anthelminthics against schistosoma mansoni
Creators: name: Mäder, Patrick
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2016
Subjects: Schistosomiasis, Anthelmintics,
Organische Chemie
Schistosomiasis, Anthelmintika
Pharmazeutische Chemie
Life sciences
Biowissenschaften, Biologie
Parasit , Chemische Synthese

description: Schistosomiasis is one of the most
      prevalent parasitic infections worldwide, affecting over 240
      million people in the tropics and subtropics, while over 780
      million people are at risk of infection. The disease is
      usually caused by one of three schistosome species mainly
      affecting human: S. japonicum, S. mansoni and S. haematobium.
      Since the 1980s, Praziquantel is the drug of choice for the
      treatment of schistosomiasis, because it is orally effective
      against all schistosome species with a one time treatment.
      However, the long-term utilization of one drug may result in
      drug-resistant parasites. Importantly, decreased
      susceptibility of S. mansoni and S. haematobium to
      Praziquantel has already been observed. Thus, there is an
      urgent need to develop novel antischistosomal compounds.
      Based on an initially tested series of compounds the
      substance class of biarylalkyl carboxylic acid derivatives
      was established as antischistosomal agents. In a first
      optimization series, the influence of the substitution
      pattern of the terminal phenyl ring was investigated.
      Introduction of a hydroxy substituent in position 3 of the
      terminal phenyl ring resulted in an increase of activity. New
      phenotypes were observed. In a second series, the influence
      of the chain length of the linker as well as the need of the
      carbonyl group in the linker was examined. Initial results
      indicated that the extension of the linker to a methylene
      unit resulted in a slight increase in activity. In the third
      optimization series, the carboxylic acid was functionalized.
      Improvement of activity was observed for the carboxamides.
      Combination of the most active residues resulted in a strong
      increase in activity and observation of new promising
      phenotypes. The efficacy against S. mansoni in vitro and the
      absence of toxicity make this class of compounds promising
      antischistosomal agents for future investigation. Based on
      the structure of disulfiram the substance class of
      dithiocarbamate derivatives was established as
      antischistosomal agents. First derivatives were synthesized
      with altered substituents of the sulfur of the
      dithiocarbamate. Especially the introduction of
      electron-poor, substituted benzyl residues at the sulfur of
      the dithiocarbamate resulted in a significant increase of
      activity. A total of 73 derivatives were synthesized. In this
      case, seven substituents have been found, and their
      introduction resulted in seven compounds with an activity up
      to a concentration of 10 µM. Three of the best seven
      derivatives showed also an activity at 5 µM. In vitro, these
      compounds are as effective as PZQ and revealing novel
      phenotypes. Following this, the influence of the substitution
      pattern at the nitrogen of the dithiocarbamate was
      investigated. Another 45 derivatives were synthesized. The
      introduction of (substituted) piperazine residues leading to
      an increase of activity. Imidazole-1-carbodithionates were
      also established as another promising class of compounds. A
      total of six imidazole derivatives are as effective as PZQ
      and revealed promising phenotypes. A total of 49
      combinatorial derivatives were synthesized with the seven
      most effective substituents at the sulfur or the nitrogen of
      the dithiocarbamate. Six of these compounds were active at 5
      µM, thus being as effective as PZQ again. Even at 1 µM, one
      of the derivatives exhibited clear antischistosomal activity.
      In a final optimization series the antischistosomal activity
      and the cytotoxic profile of the substance class of the
      dithiocarbamates were further improved. Especially the
      piperazinesulfonamide derivatives revealed a very good
      antischistosomal activity with promising phenotypes. Lethal
      effects occurred at low micromolar concentrations, which is a
      feature of this class of compounds. Two of the sulfonamide
      derivatives were also five times as effective as PZQ in
      vitro. All together, more than 300 dithiocarbamate
      derivatives were synthesized. By studies with adult
      schistosomes in an established in vitro model, 35 were
      selected which were effective against the worms at a
      concentration of 5 µM each or lower. Under the applied
      laboratory conditions, these compounds showed a significantly
      improved antischistosomal activity compared with PZQ. First
      structure activity relationships were also established.
      Multiple phenotypes were recorded. This suggested an effect
      of the compounds on one target molecule, which may be
      involved in different physiological processes, or different
      molecules organizing these processes. In either case this is
      very attractive with respect to applied aspects. Provided
      that different targets are hit by one single compound, or
      even a compound mix, this will significantly reduce the
      probability of resistance development because in that case
      more than one mutation has to occur at the same time under
      selection pressure. In addition, both classes of compounds
      may be modified extensively to provide other potential drug
      candidates for fighting schistosomiasis.
description: Vernachlässigte Tropenerkrankungen
      beschreiben eine Gruppe von Infektionskrankheiten, welche
      mehr als 1,5 Milliarden Menschen betreffen und für
      schätzungsweise 550.000 Todesfälle pro Jahr verantwortlich
      sind. Ein enormer Teil dieser Erkrankungen wird durch
      Helminthen ausgelöst, wobei die durch Schistosoma spp.
      ausgelöste Schistosomiasis den größten Teil darstellt. Mit
      Praziquantel und Oxamniquin, welches nur gegen S. mansoni
      wirksam ist, stehen nur zwei Wirkstoffe zur Bekämpfung der
      Schistosomiasis zur Verfügung. Beide Wirkstoffe werden seit
      Jahrzehnten teils exzessiv eingesetzt. Erste Anzeichen für
      eine Resistenzentwicklung wurden bereits beobachtet. Die
      Entwicklung neuer antischistosomaler Wirkstoffe ist daher
      dringend notwendig. Basierend auf einer initial getesteten
      Serie wurde die Substanzklasse der Biarylalkylcarbonsäure
      Derivate als antischistosomale Wirkstoffe etabliert. In einer
      ersten Optimierungsserie wurde der Einfluss des
      Substitutionsmusters des terminalen Phenyl Rings untersucht,
      wobei die Einführung eines Hydroxy Substituenten in Position
      3 des terminalen Phenyl Rings einen Anstieg der Aktivität zur
      Folge hatte. Neue phänotypische Effekte konnten beobachtet
      werden. In der zweiten Optimierungsserie wurde die
      Carbonsäure funktionalisiert. Die entsprechenden
      Carbonsäureamide zeigten eine gesteigerte antischistosomale
      Aktivität. Abschließend wurden die besten Substituenten jeder
      Serie miteinander kombiniert. Bis zu Konzentrationen von 25
      µM kam es neben dem Auftreten mehrerer phänotypischer Effekte
      zu einem starken Anstieg der antischistosomalen Aktivität mit
      letalen Effekten. Die besten Derivate der Verbindungsklasse
      zeigen bis zu einer Konzentration von 10 µM eine deutliche
      antischistosomale Wirkung und weisen ein günstiges
      zytotoxisches Profil auf. Basierend auf der Grundstruktur des
      Disulfirams wurde die Substanzklasse der Dithiocarbamat
      Derivate als antischistosomale Wirkstoffe etabliert. Zunächst
      wurden Derivate mit veränderten Substituenten am Schwefel des
      Dithiocarbamats dargestellt. Dabei zeigte sich, dass vor
      allem die Einführung elektronenarmer, substituierter
      Benzylreste am Schwefel des Dithiocarbamats einen deutlichen
      Anstieg der antischistosomalen Aktivität zur Folge hatte. Es
      wurden insgesamt 73 Derivate dargestellt und in vitro
      getestet. Dabei wurden sieben Substituenten gefunden, deren
      Einführung eine Wirksamkeit bei einer Konzentration von 10 µM
      zur Folge hatte. Drei der besten sieben Derivate waren zudem
      bei 5 µM wirksam und somit der Wirksamkeit von Praziquantel
      ebenbürtig, wobei neuartige Phänotypen beobachtet wurden. Im
      Anschluss daran wurde der Einfluss des Substituenten am
      Stickstoff des Dithiocarbamats überprüft. Weitere 45 Derivate
      wurden dargestellt und in vitro getestet. Durch die
      Einführung eines (substituierten) Piperazin Strukturelements
      konnten neue Substitutionsmuster gefunden werden, deren
      Einführung ebenfalls einen Anstieg der antischistosomalen
      Aktivität zur Folge hatte. 49 kombinatorischen Derivate mit
      den jeweils sieben wirksamsten Substituenten am Schwefel
      beziehungsweise am Stickstoff des Dithiocarbamats wurden im
      Anschluss dargestellt und in vitro getestet. Sechs der 49
      Verbindungen sind bei einer Konzentration von 5 µM aktiv und
      somit in vitro genauso wirksam wie Praziquantel. Ein Derivat
      zeigt auch bei einer Konzentration von 1 µM eine sehr gute
      antischistosomale Aktivität und ist somit um den Faktor 5
      wirksamer als Praziquantel. In einer abschließenden
      Optimierungsserie wurden die antischistosomale Aktivität
      sowie das zytotoxische Profil der Substanzklasse der
      Dithiocarbamate weiter verbessert. Vor allem die
      Piperazinsulfonamid Derivate zeigen eine sehr gute
      antischistosomale Aktivität mit vielversprechenden
      Phänotypen. Zudem zeichnen die aufgetretenen letalen Effekte
      bei niedrigen mikromolaren Konzentrationen diese
      Substanzgruppe aus. Zwei der Sulfonamid Derivate sind
      ebenfalls um den Faktor 5 wirksamer als Praziquantel. Aus den
      über 300 dargestellten Dithiocarbamat Derivaten gingen 35
      Verbindungen hervor, die bei einer Konzentration von 5 µM
      oder niedriger gut bis sehr gut wirksam waren und eine teils
      deutlich verbesserte antischistosomale Aktivität zeigten. Am
      Ende dieser Arbeit stellt eine Verbindung (Schl32329) das
      beste Derivat dieser Verbindungsklasse dar. Das Derivat
      zeigte bis zu einer Konzentration von 1 µM eine sehr gute
      antischistosomale Aktivität mit multiplen Phänotypen sowie
      einem letalen Effekt nach 72 Stunden. Zudem zeigte die
      Verbindung in beiden Zelllinien bei der höchsten gemessenen
      Konzentration von 100 µM keine zytotoxischen Effekte und
      weist damit einen Selektivitätsindex ≥ 100 auf. Die multiplen
      Effekte der Verbindungen lassen darauf schließen, dass eine
      Wirkung auf verschiedene Zielstrukturen anzunehmen ist. Zudem
      können beide Verbindungsklassen noch umfassend modifiziert
      werden, um weitere potentielle Wirkstoff Kandidaten für die
      Bekämpfung der Schistosomiasis bereit zu stellen.