Υβριδικά μικροσωματίδια πολυμερών/λιπιδίων για χορήγηση βουδεσονίδης δια της αναπνευστικής οδού
Creators: name: Ελευθεριάδης, Γεώργιος Κωνσταντίνου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2016
Subjects: Πνευμονική χορήγηση
Βουδεσονίδη
Υβριδικά μικροσωματίδια
Pulmonary delivery
Budesonide
Hybrid microparticles

description: Η χορήγηση φαρμάκων διά της αναπνευστικής οδού με τη χρήση αερολυμάτων αποτελεί μια πολύ καλή εναλλακτική τόσο για τοπική όσο και για συστημική δράση, κυρίως λόγω της αποφυγής του φαινομένου πρώτης διόδου από το ήπαρ και της ευκολίας χορήγησης. Το αναπνευστικό σύστημα παρέχει ένα πολύ μεγάλο εμβαδό επιφανείας που εκτείνεται από τη μύτη και το ρινοφάρυγγα έως τα βρογχιόλια και τις κυψελίδες. Η μεγάλη επιφάνεια και η ταχεία κυκλοφορία του αίματος στο δίκτυο των πνευμόνων, επιτρέπουν την ταχεία απορρόφηση και απομάκρυνση οποιασδήποτε ουσίας, ικανής να διεισδύσει στην μεμβράνη των κυψελίδων. Επιπλέον, τόσο το κυψελιδικό όσο και το τριχοειδές ενδοθήλιο έχουν πολύ υψηλή διαπερατότητα σε νερό και λιπόφιλες ουσίες. H βουδεσονίδη είναι ένα συνθετικό, μη αλογονωμένο κορτικοστεροειδές. Διά της αναπνευστικής οδού χορηγείται για τοπική αντιφλεγμονώδη δράση αναστέλλοντας τη σηματοδότηση μεταξύ των κυττάρων και της ανοσολογικής απόκρισης. Η εισπνεόμενη φαρμακομορφή της ενδείκνυται σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα και χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Υβριδικά μικροσωματίδια (ΥΜ) πολυμερών/λιπιδίων για χορήγηση βουδεσονίδης δια της αναπνευστικής οδού παρασκευάστηκαν με τη μέθοδο της ξήρανσης δια ψεκασμού. Η σύσταση της φαρμακομορφής περιελάμβανε χιτοζάνη, διπαλμιτοϋλ-φωσφατιδυλοχολίνη, πολυβίνυλο αλκοόλη, L-λευκίνη και λακτόζη. Παρήχθησαν τρεις τύποι ΥΜ, σκέτων εκδόχων, εκδόχων με βουδεσονίδη και εκδόχων με ροδαμίνη-Β. Ο φυσικοχημικός χαρακτηρισμός των ΥΜ πραγματοποιήθηκε με τη χρήση ηλεκτρονικής μικροσκοπίας σάρωσης, φασματοσκοπίας υπερύθρου και διαφορικής θερμιδομετρίας σάρωσης. Τα μορφολογικά χαρακτηριστικά των ΥΜ εξετάστηκαν με την ηλεκτρονική μικροσκοπία σάρωσης και επιλέχθηκαν οι βέλτιστες συστάσεις ώστε να μελετηθούν με την εισαγωγή βουδεσονίδης στη σύσταση τους. Η φασματοσκοπία υπερύθρου ταυτοποίησε την ύπαρξη των εκδόχων μέσω των χαρακτηριστικών κορυφών τους. Η διαφορική θερμιδομετρία σάρωσης έδωσε πληροφορίες για τις θερμοφυσικές ιδιότητες της φαρμακομορφής και επέδειξε ότι η δραστική είναι ενσωματωμένη σε άμορφη κατάσταση. Η σταθερότητα των ΥΜ επιβεβαιώθηκε με τη μέτρηση του ζ-δυναμικού, καθώς όλες οι συστάσεις εκδόχων εμφάνισαν υψηλό δυναμικό. Η μέτρηση του ζ-δυναμικού επαναλήφθηκε με παρουσία βλεννίνης. Αισθητές μειώσεις στις τιμές του ζ-δυναμικού έλαβαν χώρα, αποδεικνύοντας την επιτυχή αλληλεπίδραση των YM με τη βλεννίνη. Τα ΥΜ εκδόχων με ροδαμίνη-Β υποβλήθηκαν σε μελέτη διαπέρασης δια μέσου τεχνητής βλέννης. Πραγματοποιήθηκε οπτική παρατήρηση του φαινομένου διάχυσης, προσδιορίστηκε το ποσοστό ροδαμίνης-Β που διαπέρασε το στρώμα τεχνητής βλέννης και αξιολογήθηκε η επιρροή των εκδόχων στη διαπέραση. Η επιτυχής διασπορά των εκδόχων με ροδαμίνη-Β επιβεβαιώθηκε με τη συσκευή Andersen Cascade Impactor, αφού τα ΥΜ εναποτέθηκαν ως τα χαμηλότερα στάδια της συσκευής. Το κλασμα βέλτιστων σωματιδίων κυμαινόταν στο εύρος 23-65%, ενώ η μέση αεροδυναμική διάμετρος τους ήταν 3.9-6.5μm. H ικανότητα εγκλωβισμού της βουδεσονίδης στα ΥΜ ήταν 98-99%. Η μελέτη αποδέσμευσης της βουδεσονίδης πραγματοποιήθηκε σε προσομοιωμένο υγρό πνευμόνων. Περίπου 92-100% της βουδεσονίδης αποδεσμέυτηκε από τα ΥΜ, ακολουθώντας το κινητικό πρότυπο Korsmeyer-Peppas. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν από αυτή τη μελέτη καθιστούν τα υβριδικά μικροσωματίδια πολυμερών/λιπιδίων αξιόλογα για περαιτέρω μελέτη ως σύστημα χορήγησης βουδεσονίδης δια της αναπνευστικής οδού.
description: Drug delivery via pulmonary route using aerosol technology is a great alternative route for both local and systemic treatment, mainly due to avoidance of first-pass effect and ease of administration. The respiratory system provides a very large surface area that extends from the nose and the nasopharynx to the bronchioles and alveoli. The available surface area and rapid blood circulation of the lungs’ network support rapid drug absorption and removal of substances able to penetrate the cell membrane. Moreover, both cellular and capillary endothelium present high permeability to water and lipophilic substances. Budesonide is a synthetic, non-halogenated corticosteroid. Administration of budesonide in the respiratory system is used for local anti-inflammatory activity, by inhibiting signal procedure between cells and immune response. Polymer/lipid hybrid microparticles (HM) were produced by spray drying method for pulmonary delivery of budesonide. Chitosan, dipalmitoylphosphatidylcholine, polyvinyl alcohol, L-leucine and lactose were the composites. Three types of HM were produced, excipients only, excipients with budesonide and excipients with rhodamine-B. Physicochemical characterization of HM accomplished by scanning electron microscopy, infrared spectroscopy and differential scanning calorimetry. Morphology of HM was examined by scanning electron microscopy, and the optimal compositions of HM were chosen in order to proceed with drug loading. Infrared spectroscopy identified the presence of excipients. Differential scanning calorimetry lead to information for the thermophysical properties of the formulation and indicated the amorphous state of budesonide. HM stability was confirmed by ζ-potential studies. All compositions presented high ζ-potential values. Observable reduction in these values occurred in the mucin-including media, indicating the interaction of HM with mucin. Permeability studies of rhodamine-B HM took part through artificial mucus. Observation of diffusion and determination of rhodamine-B percentage that permeated the artificial mucus layer lead to evaluation of excipients in permeability. Successful aerolization was confirmed by Andersen Cascade Impactor, as HM deposition reached the lowest stages. Fine particle fraction was 23-65% and mass mean aerodynamic diameter was 3.9-6.5μm. Budesonide efficiency in spray dried HM was 98-99%. Release studies were carried out in simulated lung fluid. Approximately 92-100% of budesonide was released, and the optimal kinetic model fitted in drug release data was Korsmeyer-Peppas. The results obtained from this study indicated that the hybrid lipid/polymer microparticles stand the potentiality for further investigation as a pulmonary delivery system for budesonide.