title: Untersuchungen zum Einsatz der Infrarot-Reflexionsspektroskopie zur Prozesskontrolle und Prozesssteuerung von Beschichtungen von oralen Filmen
title: Investigations on the use of infrared reflectance spectroscopy for process control and process engineering of the coating process for oral thin films
Creators: name: Hammes, Florian
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2014
Subjects: Process analytical technology
Prozesskontrolle
NIR
Spektroskopie
MIR
Naturwissenschaften
Prozessanalytische Technologie
Process control

description: In the scope of this work the
      applicability of reflectance infrared spectroscopy combined
      with multivariate data analysis as a process analytical
      method for in-line and at-line process control of critical
      quality attributes (CQAs) during the coating process of
      laminates for oral thin films was evaluated. To obtain a
      homogeneous drug containing laminate after the coating and
      drying process with regard to the active pharmaceutical
      ingredient (API) content, it is important, that the laminate
      is as homogeneous as possible in terms of coat weight,
      moisture and residual solvents and API content to fulfill the
      requirements of the European Pharmacopoeia in the monograph
      "Uniformity of dosage units". With the current in-process
      control (IPC) the coat weight is determined gravimetrically
      at the beginning and at the end of the coating process of
      each master roll. It is in general possible to take more
      in-process control samples with the current gravimetric
      determination, however sampling means destruction of the
      material and requires interruption of the process. Since
      starting of the coating process after stopping bears a
      certain risk towards the quality, stopping the process should
      be avoided whenever possible. CQAs like API content or
      residual moisture content are controlled by the surrogate
      parameter coat weight of the laminate. The real CQA content
      is tested on the single oral thin film after fabrication.
      Even after drying of the water and/or solvent based liquid
      mass the laminate contains a significant amount of residual
      water and/or residual solvents which contributes to the coat
      weight. Therefore, the correct potency which corresponds to a
      coat weight of the drug containing laminate is not easily
      determined. Objective of the present work was to develop a
      process analytical method for monitoring in-line and at-line
      CQAs during the coating and drying process of laminates for
      oral thin films independent of the current gravimetrically
      in-process control by using reflectance infrared
      spectrometry. There are studies about using near infrared
      spectroscopy in the field of the pharmaceutical application
      of oral thin films but no studies were reported using
      reflectance infrared spectroscopy for in-line monitoring of a
      CQA during the coating and drying process of an oral thin
      film. In two independent test parts two different
      sensors/spectrometers with different spectral ranges were
      used for in-line and at-line process control trials. By using
      a reflectance infrared sensor from Honeywell (RIS 3-4810) in
      the first trial part a process analytical method was
      developed which enables, without destroying the laminate, the
      monitoring and determination of the residual moisture content
      during the coating and drying process of a three-layer
      laminate containing Fentanyl citrate as API independent of
      the currently performed gravimetrically in-process control
      and the coulometric Karl-Fischer titration. A quantitative
      model could be developed for the two-layer protective layer
      and the three-layer laminate. With continuous gathering of
      real-time data of the residual moisture content combined with
      the results from the gravimetrically in-process control of
      the coat weight it is now possible to calculate contemporary
      the dried coat weight of the laminate to allow real-time
      process adjustments to keep the coat weight within predefined
      limits and hence decrease loss of material and batch. In a
      feasibility study it could be shown that the Fentanyl citrate
      content based on reflectance infrared spectral data cannot be
      monitored in-line and in real-time. New trials should be
      conducted to clarify if another spectrometric method like
      Raman spectroscopy can quantify the API content during the
      coating process. In another trial for the first time
      reflectance infrared spectroscopy was applied for in-line
      monitoring of the CQA nicotine content during the coating
      process for an oral thin film. With a feasibility study under
      lab scale conditions the general applicability of reflectance
      infrared spectroscopy for the quantification of nicotine in a
      methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer matrix was
      successfully demonstrated. Using real time data gained from a
      coating run on a production coating line different
      quantitative models were evaluated. With an external
      validation run and an independent laminate the prediction
      accuracy of the generated model with the best predictive
      parameters was evaluated. According the goals of the PAT
      framework a process analytical method was developed which
      enables real-time monitoring and control of a critical
      quality attribute during a manufacturing process. Until now
      there was no possibility to monitor and control the nicotine
      content during the whole coating and drying process apart
      from the currently used gravimetric in-process control. The
      nicotine content was up to now controlled by the surrogate
      parameter coat weight of the laminate. The real nicotine
      content was up to now tested on the single oral thin film
      after fabrication. With the implementation of the new process
      analytical method the continuous collection of data during
      the coating and drying process is possible which enables
      real-time process adjustments to keep the nicotine content
      within predefined limits and to fulfil the requirements of
      homogeneity. In the second test trial part of the present
      work the applicability of reflectance infrared spectroscopy
      for at-line process controls of oral thin films during the
      coating process was evaluated. With a polarization Fourier
      transformation near-infrared spectrometer from Büchi (NIRFlex
      N-500) process analytical methods could be developed for oral
      thin films containing Dexamethason and Rizatriptan benzoate
      as API. Based on laminates with pre-defined concentration
      ranges of API and polymer manufactured under lab scale
      conditions quantitative models could be generated for
      nondestructive monitoring of the API independent of the
      gravimetrically coat weight in-process control. The second
      trial part showed that at-line process controls based on
      reflectance infrared spectroscopy are possible if in-line
      process controls are not feasible due to technical or
      constructional problems. To summarize the results of the
      present work it could be shown that according the goals of
      the PAT framework process analytical methods based on
      reflectance infrared spectroscopy could be developed for
      in-line and at-line monitoring of CQAs during the coating
      process of oral thin films. Until now there was no
      possibility to monitor and control the API content or
      residual moisture content during the whole coating and drying
      process apart from the currently used gravimetric in-process
      control. The API content and the residual moisture content
      were up to now controlled by the surrogate parameter coat
      weight of the laminate. With the implementation of the new
      process analytical method the continuous collection of data
      during the coating and drying process is possible which
      enables real-time process adjustments to keep the CQA within
      predefined limits and an improvement of process reliability.
      To implement the real time release idea from the PAT
      initiative to evaluate and ensure the acceptable quality of a
      final product based on process data, the developed in-line
      and at-line process controls have to be validated according
      ICH guideline Q2. In continuative trials it should be
      clarified if real-time date from the in-line process control
      can be used to change automatically the drying profile, the
      coating web speed or the gap size of the coating head to
      affect the coating and drying process if CQA data are
      monitored which are out of pre-defined ranges to obtain a
      homogeneous laminate after the coating and drying process
      with regard to the API content or residual moisture content.
      The present work also showed, that reflectance infrared
      spectroscopy is a rapid in-line process analytical method
      once it has been validated but the requisite calibration and
      validation runs are time-consuming. It requires the
      production of a range of samples under production conditions
      that differ in concentration. Model-building also requires an
      optimisation step including the choice of a regression method
      and spectral pre-treatments strongly informed by the used
      data set. A final point to bear in mind is that calibration
      models include the errors of the reference method mainly due
      to sample preparation and handling.
description: In der vorliegenden Arbeit wurde
      die Eignung der Infrarot-Reflexionsspektroskopie in
      Verbindung mit der multivariaten Datenanalyse als
      prozessanalytische Methode zur in-line und at-line
      Prozesskontrolle von kritischen Qualitätsmerkmalen während
      der Beschichtung von Laminaten für orale Filme untersucht. Es
      sollte eine prozessanalytische Methode entwickelt werden, die
      es ermöglicht unabhängig von der gravimetrischen
      Inprozesskontrolle und dem Surrogatparameter Flächengewicht
      kritische Qualitätsmerkmale während des
      Beschichtungsprozesses bestimmen und überwachen zu können.
      Die Versuche zur in-line und at-line Prozesskontrolle
      gliederten sich dabei in zwei unabhängige Versuchsteile bei
      denen zwei unterschiedliche Sensoren/Spektrometer mit
      unterschiedlichen spektralen Bereichen eingesetzt wurden. Im
      ersten Versuchsteil konnte mit Hilfe des
      Infrarot-Reflexionssensors der Firma Honeywell (Reflectance
      Infrared Sensor (RIS) 3-4810) eine prozessanalytische Methode
      entwickelt werden, die es ermöglicht in-line und in Echtzeit
      die Restfeuchte während des Beschichtungsprozesses eines
      dreischichtigen Laminates zu überwachen und zu kontrollieren.
      Die im Vorversuch zur Quantifizierung der Restfeuchte
      identifizierten Absorptionsbanden bei 1974 nm und 2663 nm
      konnten gemäß Angaben aus der Literatur der
      Kombinationsschwingung der O-H Valenz- und der H-O-H
      Deformationsschwingung ( O-H+ O-H) und der O-H
      Valenzschwingung ( O-H) zugeordnet werden. Mit Hilfe von
      Echtzeitspektren, welche während des Beschichtungsprozesses
      gewonnen wurden, konnten für die zweischichtige Deckschicht
      und für das dreischichtige Gesamtlaminat Modelle zur
      Restfeuchtequantifizierung basierend auf dem PLS1 Algorithmus
      entwickelt werden. Modelle mit der multiplikativen
      Streukorrektur MSC als Datenvorbehandlungsmethode lieferten
      dabei die besten Vorhersageergebnisse und zeigten auch das
      beste Ergebnis für die erklärte Varianz der X-Daten und der
      Y-Daten. Aufgrund der guten Ergebnisse aus der Kalibrierung
      und der internen Kreuzvalidierung wurden die MSC Modelle
      mittels eines unabhängigen Beschichtungsprozesses extern
      validiert. Die bei der externen Validierung ermittelten
      Standardfehler SEP waren mit den Standardfehlern SEC und SECV
      aus der Kalibrierung und internen Kreuzvalidierung
      vergleichbar. Die Bestimmtheitsmaße R²C und R²P waren für das
      Modell der Deckschicht und das Modell des Gesamtlaminats
      zufriedenstellend. Es konnte für beide erstellten Modelle
      keine signifikante Abweichung zwischen der anhand der MSC
      Modelle vorhergesagten Restfeuchte und der Restfeuchte
      bestimmt nach der Referenzmethode Karl-Fischer festgestellt
      werden. Die Vorversuche zur Detektion des
      Fentanylcitratgehalts im wirkstoffhaltigen Gesamtlaminat
      zeigten, dass keine charakteristischen Absorptionsbanden im
      spektralen Bereich von 1600-4100 nm identifiziert werden
      konnten. Die im Versuch identifizierte Absorptionsbande im
      spektralen Bereich von 1974 nm beruht auf der O-H
      Kombinationsschwingung des Wassers und kann nicht zur
      quantitativen Bestimmung von Fentanylcitrat verwendet werden.
      Um den Wirkstoffgehalt dennoch während der Beschichtung neben
      der Restfeuchte quantitativ in Echtzeit erfassen zu können,
      müsste in weiteren Untersuchungen evaluiert werden, ob neben
      der Infrarot-Reflexionsspektroskopie eine andere
      spektroskopische Messmethode aus prozessanalytischer Sicht
      geeignet ist. Als Beispiel hierbei sei die
      Raman-Spektroskopie zu nennen. Die Erfassung des
      Fentanylcitratgehalts über eine in-line Prozesskontrolle in
      Echtzeit würde wie im Fall der Restfeuchtebestimmung zeitnahe
      Reaktionen auf Schwankungen während des
      Beschichtungsprozesses ermöglichen, um den Wirkstoffgehalt in
      vordefinierten Bereichen zu halten und so mögliche
      Fehlproduktion einhergehend mit Materialverlusten zu
      minimieren. Die Ergebnisse zur Restfeuchtebestimmung der
      wirkstofffreien Deckschicht und zum dreischichtigen
      Gesamtlaminat zeigen, dass unter Verwendung multivariater
      Modelle die Infrarot-Reflexionsspektroskopie zur in-line und
      Echtzeit-Prozesskontrolle der Restfeuchte während des
      Beschichtungsprozesses geeignet ist. Mit Hilfe der neuen
      prozessanalytischen Methode ist es nun möglich, unabhängig
      von der gravimetrischen Inprozesskontrolle zerstörungsfrei
      und ohne weiteren Probenzug während des
      Beschichtungsvorganges die Restfeuchte in Echtzeit zu
      überwachen und zu kontrollieren. Mit Hilfe der Erfassung der
      Restfeuchte in Echtzeit kann mit dem aus der gravimetrischen
      Inprozesskontrolle ermittelten Flächengewicht das
      Trockengewicht des Laminates nun zeitnah errechnet werden und
      ermöglicht so ohne zeitliche Verzögerung die Berechnung des
      Flächengewichtes der wirkstoffhaltigen mucoadhäsiven Schicht
      aus der Differenz des Trockenflächengewichtes des
      dreischichtigen Gesamtlaminates und dem Trockenflächengewicht
      der wirkstofffreien, zweischichtigen Deckschicht. Mit Hilfe
      der Erfassung der Restfeuchte in Echtzeit sind nun
      kurzfristige Reaktionen auf Schwankungen innerhalb des
      Beschichtungsprozesses möglich, um so die Homogenität des
      Gesamtlaminates in Hinblick auf den Wirkstoffgehalt zu
      gewährleisten. Der Fehlversuch bei der externen Validierung
      des Modells zur Restfeuchtebestimmung des dreischichtigen
      Gesamtlaminates machte deutlich, dass die Erfassung der
      Restfeuchte mittels der Karl-Fischer Methode nicht nur vom
      Analysenzeitpunkt sondern auch von der Lagerdauer und
      Lagerbedingung abhängig ist. Der Fehlversuch und die generell
      mehr Zeit in Anspruch nehmende Restfeuchtbestimmung nach
      Karl-Fischer unterstreicht die Notwendigkeit der Einführung
      einer in-line Prozesskontrolle in Echtzeit, um Fehler bei der
      Erfassung der Restfeuchte zu minimieren und die
      Restfeuchtenanalyse zu beschleunigen, um die
      Prozesssicherheit und eventuelle Fehlproduktionen während der
      Beschichtung zu vermeiden. In einem weiteren Versuch konnte
      basierend auf der Herstellung eines nikotinhaltigen Laminates
      auf einer Beschichtungsanlage unter Produktionsbedingungen
      gezeigt werden, dass mit Hilfe des Infrarot-Reflexionssensors
      der Firma Honeywell eine in Echtzeit erfolgende quantitative
      in-line Prozesskontrolle des Wirkstoffs Nikotin während der
      Beschichtung möglich ist. Es ist eine Arbeit bekannt, bei der
      die Nahinfrarotspektroskopie zur Quantifizierung von Nikotin
      in transdermalen therapeutischen Systemen eingesetzt wurde,
      es sind jedoch keine Arbeiten bekannt, bei denen die Eignung
      der Infrarot-Reflexionsspektroskopie zur prozessanalytischen
      Quantifizierung von Nikotin in oralen Filmen in Echtzeit
      aufgezeigt werden konnte. Basierend auf einer
      Machbarkeitsstudie unter Laborbedingungen wurden
      charakteristische Absorptionsbanden von Nikotin in einer
      Methacrylsäure-Ethylacrylat Copolymer Matrix identifiziert.
      Mit Hilfe von Echtzeitspektren welche während der
      Beschichtung auf einer Beschichtungsanlage im
      Produktionsmaßstab gewonnen wurden, wurden fünf verschiedene
      auf dem PLS1 Algorithmus basierende Kalibriermodelle
      erstellt. Kalibrierungsmodell Nummer 2 mit der
      multiplikativen Streukorrektur (MSC) als Datenvorbehandlung
      und einem PLS Faktor zeigte im Vergleich zu den übrigen
      erstellten Modellen zwar nicht die kleinsten, aber die in der
      Größenordnung vergleichbarsten Standardfehler SEC und SECV.
      Das Modell zeigte das beste Ergebnis für den Anteil der
      erklärten Varianz der Y-Daten für den ersten PLS Faktor und
      das beste Verhältnis zwischen der erklärten Varianz der X-
      und Y-Daten. Die im Modell identifizierten Absorptionsbanden
      im spektralen Bereich von 2289-2722 nm stammen von der
      Kombinationsschwingung der C-H Valenz- und der C-H2
      Deformationsschwingung ( C-H+ C-H2) und der C-H
      Valenzschwingung ( C-H) des Nikotins und sind mit dem
      spektralen Bereich von 2250-2761 nm aus der
      Machbarkeitsstudie vergleichbar. Der in einer externen
      Validierung mit einem unabhängigen Laminat ermittelte
      Standardfehler SEP war mit dem Standardfehler SEC und SECV
      aus der Kalibrierung und der internen Kreuzvalidierung
      vergleichbar. Anhand eines durchgeführten Zweistichproben
      t-Tests konnte eine korrekte Vorhersagegenauigkeit des
      Nikotingehaltes für das Kalibriermodell Nummer 2 bestätigt
      werden, da keine signifikante Abweichung zwischen wahrem
      Nikotingehalt und vorhergesagtem Nikotingehalt festgestellt
      werden konnte. Basierend auf den spektroskopischen Daten
      konnte erstmals eine prozessanalytische Methode entwickelt
      werden, die es ermöglicht, nondestruktiv den Nikotingehalt
      während der Beschichtung eines oralen Films unabhängig von
      der gravimetrischen Inprozesskontrolle und dem
      Surrogatparameter Flächengewicht zu überwachen und zu
      kontrollieren. Bisher war es nicht möglich den Nikotingehalt
      während des ganzen Beschichtungsprozesses unabhängig von der
      gravimetrischen Inprozesskontrolle zu überwachen und zu
      kontrollieren. Der Nikotingehalt des Laminates wurde bisher
      lediglich über den Surrogatparameter Flächengewicht
      kontrolliert. Die Ermittlung des wahren Nikotingehaltes
      erfolgte erst auf der Stufe der vereinzelten oralen Filme.
      Mit der Einführung der neuen prozessanalytischen Methode
      basierend auf der Infrarot-Reflexionsspektroskopie ist nun
      das kontinuierliche Sammeln von Daten während der
      Beschichtung möglich, was zeitnahe Reaktionen auf
      Schwankungen innerhalb des Beschichtungsprozesses ermöglicht,
      um den Nikotingehalt des Laminates in vordefinierten Grenzen
      zu halten. Durch die neue prozessanalytische Methode kann die
      Homogenität des Laminates wesentlich besser gewährleistet
      werden und ermöglicht so die Vermeidung von Fehlproduktionen
      einhergehend mit erhöhten Kosten und Materialverlusten. Im
      zweiten Versuchsteil wurde mit Hilfe des eingesetzten
      Polarisations Fourier-Transform-Nahinfrarot (FT-NIR)
      Spektrometers der Firma BÜCHI (NIRFlex N-500 untersucht, ob
      für die Beispielwirkstoffe Dexamethason und
      Rizatriptanbenzoat basierend auf spektroskopischen Daten aus
      dem Nahinfrarotbereich Modelle zur at-line Prozesskontrolle
      von oralen Filmen während des Beschichtungsprozesses
      entwickelt werden können. Für die Erstellung eines
      quantitativen Modells zur Bestimmung von Dexamethason wurde
      basierend auf einer Machbarkeitsstudie durch Vergleich der
      mit der ersten Ableitung (1st) und der multiplikativen
      Streukorrektur (MSC) vorbehandelten Spektren von Dexamethason
      und Hydroxypropylmethylcellulose und der Berücksichtigung der
      aus der Literatur bekannten Absorptionsbanden von Wasser im
      untersuchten spektralen Bereich von 10000 cm-1 – 4000 cm-1,
      nur der spektrale Bereich zwischen 5000 cm-1 und 4000 cm-1
      zur Erstellung eines quantitativen Modells verwendet. Die im
      spektralen Bereich zwischen 5000 cm-1-4000 cm-1
      identifizierten scharfe Absorptionsbanden von Dexamethason
      sind vermutlich auf die Kombinationsschwingungen der C-H
      Valenz- und C-H Deformationsschwingungen ( C-H+ C-H) des
      Steroidgerüstes zurückzuführen. Zur Generierung von Modellen
      basierend auf dem PLS1-Algorithmus wurden unter
      Laborbedingungen Massen unterschiedlicher prozentualer
      Zusammensetzung von Dexamethason und
      Hydroxypropylmethylcellulose hergestellt. Der Vergleich der
      Vorhersageergebnisse für den Dexamethasongehalt der
      eingesetzten unabhängigen Validierungsproben lieferte für das
      Kalibriermodell Nummer 4 mit der Kombination der
      Spektrendatenvorbehandlungsmethoden der ersten Ableitung
      (1st) und der multiplikativen Streukorrektur (MSC) die besten
      Vorhersageergebnisse. Anhand der graphischen
      Gegenüberstellung der berechneten Abweichungen zwischen
      wahrem Dexamethasongehalt und vorhergesagtem
      Dexamethasongehalt der Validierungs- und der
      Kalibrierungsproben, konnte keine signifikante Abweichung
      festgestellt werden. Die ermittelten Ergebnisse zeigen, dass
      für das Kalibriermodell Nummer 4 eine korrekte
      Vorhersagegenauigkeit nachgewiesen werden konnte und dass
      unter Verwendung multivariater Modelle die
      Infrarot-Reflexionsspektroskopie für die quantitative
      Bestimmung von Dexamethason in oralen Filmen auf HPMC-Basis
      geeignet ist und zur at-line Prozesskontrolle eingesetzt
      werden kann. Bevor ein quantitatives Modell zur Bestimmung
      von Rizatriptanbenzoat entwickelt werden konnte, wurde
      ebenfalls mit Hilfe einer durchgeführten Machbarkeitsstudie
      der spektrale Bereich zwischen 4800-4050 cm-1 identifiziert
      in dem Rizatriptanbenzoat gegenüber Hydroxypropylcellulose
      und dem verwendeten VP/VA Copolymer charakteristische
      Absorptionsbanden aufweist. Identifizierte Absorptionsbanden
      zwischen 4300-4050 cm-1 sind auf den Benzolring von
      Rizatriptanbenzoat zurückzuführen und stammen von der C-H,
      C-C Kombinationsschwingung der C-H Valenz- und C-C
      Deformationsschwingung ( C-H+ C-C) und der C-H
      Kombinationsschwingung der C-H Valenz- und C-H
      Deformationsschwingung ( C-H+ C-H). Die Absorptionsbande bei
      ca. 4400 cm-1 stammt vermutlich von der N-H
      Kombinationsschwingung der N-H Valenz- und N-H
      Deformationsschwingung ( N-H+ N-H) des Indols. Da bei der
      Herstellung der Massen Methylethylketon als Lösungsmittel
      verwendet wurde, wurde mit Hilfe eines Trocknungsversuches
      unter Raumtemperaturbedingungen nachgewiesen, dass nach einer
      Trocknungszeit von 10 Minuten keine charakteristischen
      Absorptionsbanden mehr von dem eingesetzten Lösungsmittel
      Methylethylketon identifiziert werden können. Da für die
      Erstellung von spektroskopischen Modellen die hergestellten
      Laminate für 10 Minuten in einem Trockenschrank bei 60°C
      getrocknet wurden, konnte davon ausgegangen werden, dass die
      Absorptionsbanden des reinen Methylethylketons bei der
      Modellerstellung nicht berücksichtigt werden müssen.
      Basierend auf dem PLS1-Algorithmus wurden anhand von im
      Labormaßstab hergestellten Laminaten mit unterschiedlichen
      Wirkstoffkonzentrationen fünf Modelle mit unterschiedlichen
      Datenvorbehandlungsmethoden erstellt. Kalibriermodell Nummer
      4 mit der Datenvorbehandlungskombination erste Ableitung
      (1st) und multiplikative Streukorrektur (MSC) zeigte dabei
      die beste Vorhersagegenauigkeit. Anhand der ermittelten
      Standardfehler SEC und SEP und der ermittelten mittleren
      Fehler RMSEC und RMSEP der Kalibrierung und Validierung
      konnte für das Kalibriermodell Nummer 4 die beste
      Vorhersagegenauigkeit nachgewiesen werden. Mit Hilfe eines
      durchgeführten Zweistichproben t-Tests konnte gezeigt werden,
      dass keine signifikante Abweichung zwischen den wahren und
      vorhergesagten Rizatriptanbenzoatgehalten besteht. Die
      Ergebnisse zeigen, dass unter Verwendung der
      Infrarot-Reflexionsspektroskopie ein quantitatives Modell
      entwickelt werden konnte, welches ermöglicht
      Rizatriptanbenzoat in oralen Filmen basierend auf einer HPC
      und VP/VA Copolymer Matrix zu bestimmen. Anhand der
      Beispielwirkstoffe Dexamethason und Rizatriptanbenzoat konnte
      im zweiten Versuchsteil gezeigt werden, dass mittels des
      eingesetzten Polarisations Fourier-Transform-Nahinfrarot
      (FT-NIR) Spektrometers der Firma BÜCHI (NIRFlex N-500)
      prozessanalytische Methoden zur at-line Prozesskontrolle von
      oralen Filmen während des Beschichtungsprozesses entwickelt
      werden können. Basierend auf den Ergebnissen konnte gezeigt
      werden, dass wenn aufgrund baulicher oder technischer
      Maßnahmen eine in-line Prozesskontrolle in Echtzeit nicht
      erfolgen kann, die at-line Prozesskontrolle mittels der
      Infrarot-Reflexionsspektroskopie geeignet ist, um unabhängig
      von der gravimetrischen Flächengewichtskontrolle Wirkstoffe
      während des Beschichtungsvorganges überwachen zu können, um
      so zeitnahe Korrekturen des Beschichtungsprozesses
      ermöglichen zu können. Zusammenfassend lässt sich als
      Resultat der Arbeit aufzeigen, dass erstmals basierend auf
      spektroskopischen Daten prozessanalytische Methoden zur
      in-line und at-line Prozesskontrolle von kritischen
      Qualitätsmerkmalen während des Beschichtungsprozesses von
      oralen Filmen entwickelt werden konnten. Es sind Studien zum
      Einsatz der Nahinfrarotspektroskopie auf dem Feld der
      pharmazeutischen Anwendung von oralen Filmen bekannt, jedoch
      sind keine Arbeiten bekannt, bei denen die
      Infrarot-Reflexionsspektroskopie als prozessanalytische
      Methode zur in-line und at-line Prozesskontrolle von
      Beschichtungen von oralen Filmen eingesetzt wird. Bisher war
      es nicht möglich kritische Qualitätsmerkmale wie Restfeuchte
      oder Wirkstoffgehalt unabhängig von der gravimetrischen
      Inprozesskontrolle während der Beschichtung zu überwachen und
      zu kontrollieren. Kritische Qualitätsmerkmale wurden bisher
      nur über den Surrogatparameter Flächengewicht bestimmt und
      kontrolliert und erst auf der Stufe der vereinzelten oralen
      Filmen auf den wahren Gehalt hin überprüft. Gemäß den Zielen
      der PAT-Initiative ist es nun möglich, basierend auf der
      Einführung einer neuen prozessanalytischen Methode ein System
      aufzubauen, in dem zeitnahe Messungen an kritischen
      Qualitätsmerkmalen durchgeführt werden können, mit dem Ziel,
      die Qualität des Endproduktes sicherzustellen. Basierend auf
      den zeitnahen Messungen von kritischen Qualitätsmerkmalen
      können nun schneller Korrekturen während des
      Beschichtungsprozesses eingeleitet werden, um die zu
      überwachenden Parameter in vordefinierten Grenzen zu halten.
      Die neuen prozessanalytischen Methoden zur in-line und
      at-line Prozesskontrolle bieten die Möglichkeit einer
      kontinuierlichen Qualitätssicherung, Prozessvalidierung und
      Prozessweiterentwicklung. Die Prozesssicherheit eines
      Beschichtungsprozesses kann durch die Einführung von in-line
      und at-line Prozesskontrollen wesentlich verbessert werden,
      um die Homogenität des hergestellten Laminates in Bezug auf
      die Anforderungen des europäischen Arzneibuchs hinsichtlich
      der Monographie "Gleichförmigkeit des Gehalts" gewährleisten
      zu können. Um letztendlich das Ziel des Einsatzes von PAT die
      Real-Time-Release (RTR) verwirklichen zu können, müssen die
      prozessanalytischen Methoden zur in-line und at-line
      Prozesskontrolle nach den Richtlinien der ICH Guideline Q2
      validiert werden. Real-Time-Release bedeutet die
      Chargenfreigabe im Sinne einer parametrischen Freigabe auf
      Basis von im laufenden Prozess erhobenen Daten, anstelle der
      separaten analytischen Freigabeprüfung am Freigabeprodukt.
      Die Qualität des finalen Produktes wird ausschließlich aus
      Inprozesskontrollen oder Prozessdaten abgeleitet. In weiteren
      Versuchen sollte noch überprüft werden, ob die Echtzeitdaten
      aus der in-line Prozesskontrolle in einem elektronischen
      Schaltkreis mit der Steuerungseinheit der Beschichtungsanlage
      verbunden werden können, um so in einem
      Automatisierungsprozess die Beschichtungsgeschwindigkeit ,
      das Trockenprofil oder die Spalteinstellungen des
      Auftragswerks so zu korrigieren, so dass nach Auftreten von
      außerhalb vordefinierter Grenzen liegender kritischer
      Qualitätsmerkmale Korrekturmaßnahmen eingeleitet werden
      können. Mit Hilfe der Einführung eines Regelschaltkreises
      könnte die Prozesssicherheit des Beschichtungsprozesses
      weiter verbessert werden. Die vorliegenden Ergebnisse der
      Arbeit zeigen auch, dass die notwendigen Kalibrierungs- und
      Validierungsmaßnahmen hinsichtlich der Entwicklung geeigneter
      spektroskopischer Modelle zur in-line und at-line
      Prozesskontrolle allerdings zeitaufwendig sind und die
      Produktion einer Reihe von Proben unterschiedlicher
      Konzentrationen unter Produktions- oder Laborbedingungen
      erfordern. Die multivariate Datenanalyse zur Auswertung der
      gewonnen spektralen Daten erfordert zusätzlich einen
      Optimierungsschritt hinsichtlich der Auswahl geeigneter
      Regressionsmethoden und der Auswahl geeigneter
      Spektrenvorbehandlungs-methoden, welche wesentlich durch den
      eingesetzten Datensatz an aufgenommenen Spektren beeinflusst
      werden. Zusätzlich sollte berücksichtigt werden, dass die
      entwickelten spektroskopischen Modelle den Fehler der
      Referenzmethode hinsichtlich der Probenvorbereitung und
      Probenhandhabung enthalten.