Totalsynthese von Nannocystin Ax sowie Totalsynthese und Strukturrevision von Halioxepin
Creators: name: Poock, Caroline
Publisher: name: Hannover : Institutionelles Repositorium der Leibniz Universität Hannover
Year: 2021
Subjects: subject: natural product synthesis
subject: nannocystins
subject: halioxepine
subject: structural revision
subject: Naturstoffsynthese
subject: Nannocystine
subject: Halioxepin
subject: Strukturaufklärung
subject: Dewey Decimal Classification::500 | Naturwissenschaften::540 | Chemie

description: Im ersten Teil dieser Arbeit wird eine erfolgreiche Totalsynthese von Nannocystin Ax dargestellt. Dieses 21-gliedrige Depsipeptid wurde erstmals 2015 von Hoepfner et al. beschrieben. Zeitgleich wurden von Hoepfner, sowie der Forschungsgruppe von Brönstrup, weitere Vertreter der Nannocystine isoliert. Diese Naturstofffamilie erregte schon kurz nach ihrer Isolation, aufgrund der potenten Cytotoxizität, großes Interesse unter synthetischen Chemikern. Bis heute sind insgesamt sieben verschiedene Totalsynthesen zu den Nannocystinen veröffentlicht worden. In dieser Arbeit wird die zweite Totalsynthese von Nannocystin Ax beschrieben. Als Schlüsselschritt für den Ringschluss diente hierbei eine Macrolactamisierung. Für die Synthese des linearen Vorläufers wurde auf die Polyketid-Peptid-Hybridstruktur des Moleküls zurückgegriffen. So wurde der Polyketidteil zunächst mithilfe einer vinylogen Horner-Wadsworth-Emmons-Olefinierung und einer asymmetrischen vinylogen Mukaiyama-Aldol-Reaktion aufgebaut. In einem ersten Ansatz wurde zunächst der vollständige Peptidteil dargestellt, welcher mit dem Polyketidfragment verknüpft werden sollte. Da dieses jedoch nicht erfolgreich war, wurden die Aminosäurefragmente schließlich schrittweise installiert. Im zweiten Teil dieser Arbeit wird die erfolgreiche Totalsynthese von (−)-Halioxepin beschrieben, sowie dessen tatsächliche Struktur aufgeklärt. Das Meroditerpenoid wurde erstmals 2011 von Tanaka et al. isoliert und charakterisiert. Dabei war die Stereochemie aufgrund von zwei räumlich distanzierten Stereoclustern jedoch nicht eindeutig bestimmbar, sodass zwei potentielle relative Konfigurationen postuliert wurden. 2018 wurde das Molekül von Rodríuguez et al. erneut isoliert. Die Gruppe nutzte DFT-Kalkulationen in Kombination mit NMR-Experimenten, um die wahrscheinlichere der beiden zuvor postulierten Konfigurationen zu ermitteln. Durch eine Totalsynthese beider Diastereomere konnte im Rahmen dieser Arbeit jedoch gezeigt werden, dass es sich bei keiner der vorgeschlagenen Strukturen um den Naturstoff handelt. Eine neue Analyse der NMR-Daten sowie ein Vergleich mit literaturbekannten Verbindungen führten zu dem Vorschlag, die relative Konfiguration zwischen zwei Stereozentren zu invertieren. Die Synthese zweier weiterer Diastereomere mit der invertierten Konfiguration eines Stereozentrums führte dann zur Aufklärung der tatsächlichen relativen Konfiguration von Halioxepin. Die Totalsynthesen aller Diastereomere nutzen asymmetrische katalytische 1,4-Additionen, eine stereoselektive Reduktion eines prochiralen Ketons, eine Iod-vermittelte Cycloetherifizierung sowie eine Aldol-ähnliche Addition, welche durch ein α-chirales Zentrum gesteuert wird, als Schlüsselschritte.
description: In the first part of this thesis, the successful total synthesis of nannocystin Ax is presented. This 21-membered depsipeptide was first described in 2015 by Hoepfner et al. At the same time, the group of Hoepfner and the group of Brönstrup isolated additional members of the nannocystin family. Shortly after their discovery, the nannocystins attracted great attention within the synthetic community due to their potent cytotoxicity. To date, seven total syntheses regarding the nannocystins have been published. In this work, the second total synthesis of nannocystin Ax is described. A macrolactamization was used as a key step and for the synthesis of the linear precursor the hybrid polyketide-peptide structure of the molecule was utilized. The polyketide part was constructed using a vinylogous Horner-Wadsworth-Emmons olefination and an asymmetric vinylogous Mukaiyama aldol reaction. This fragment was initially planned to be coupled to the intact peptide part of the molecule to achieve a convergent approach to the main structure. As connection of both fragments did not work, a stepwise introduction of the amino acid fragments was performed. The second part of this thesis deals with the successful total synthesis of (−)-halioxepine and the structural revision of this molecule. The meroditerpenoid was first isolated in 2011 by Tanaka et al. The structure determination was difficult for Tanaka due to the existence of two separated stereoclusters, so that two possible relative configurations were proposed. In 2018, the group of Rodríguez also isolated halioxepine and used DFT-calculations in combination with NMR-experiments to determine the most probable configuration. In this work, both proposed diastereomers were synthesized and it was shown that none of them fitted the NMR spectra of the natural product. An examination of NMR-data and comparison with literature data led to the suggestion of inverting one of the stereocenters in the cyclohexene-part. The total synthesis of two further diastereomers with this inverted configuration led to one structure whose data fitted those of the natural product. The actual relative and absolute configuration of halioxepine could be identified by this work. The total syntheses of all diasteromers utilized asymmetric catalytic 1,4-additions, a steroselective reduction of a prochiral ketone, an iodine-mediated cycloetherification and an α-sterocenter-directed aldol-type addition of a hydroquinone.