title: Morbus Dowling-Degos
title: Molekulargenetische Untersuchungen zur Rolle des Notch-Pathways und hinsichtlich eines möglichen Foundereffektes
titleType: AlternativeTitle
Creators: name: Kumar, Sheetal
Publisher: name: Universitäts- und Landesbibliothek Bonn
Year: 2024
Subjects: subject: Morbus Dowling-Degos
subject: Genodermatose
subject: Hyperpigmentierung
subject: Notch-Pathway
subject: Foundereffekt
subject: ddc:570
subject: ddc:610

description: Der Morbus Dowling-Degos (DDD) ist eine seltene, genetisch und klinisch heterogene Pigmentdermatose mit autosomal-dominantem Erbgang, die durch pathogene Varianten in KRT5, POFUT1, POGLUT1 oder PSENEN verursacht wird. Trotz Kenntnis der Krankheitsgene, sind die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen, die zu dem Erscheinungsbild eines DDD führen, bislang ungeklärt. Zunehmend wird jedoch dem Notch-Signaltransduktionsweg eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie zugeschrieben. <br> Die vorliegende Dissertation verfolgte als primären Schwerpunkt das Ziel eines besseren Verständnisses der Pathogenese des DDD und somit auch der molekularen Grundlagen von Pigmentierungsprozessen in der Haut. Um einen gemeinsamen zugrundeliegenden Pathomechanismus zu entschlüsseln, wurden die Folgen einer siRNA-vermittelten POGLUT1/PSENEN-Defizienz in Zellen keratinozytären und Zellen melanozytären Ursprungs analysiert. Hierfür fand eine Transkriptom-Sequenzierung (RNA-seq) mit nachfolgender Analyse der differentiellen Expression und Pathway-Analysen sowie ein Enzymimmunoassay zur Beurteilung der funktionellen Notch-Signalübertragungsaktivität Anwendung. <br> Zusammenfassend wird basierend auf unseren Resultaten eine reduzierte Notch-Signaltransduktion in Melanozyten als gemeinsam zugrundeliegender Pathomechanismus beim DDD postuliert. Darüber hinaus wurden drei vielversprechende nachgeschaltete Signalwege identifiziert, die mit der Hautpigmentierung in Verbindung stehen und über die eine verminderte Notch-Signalübertragung in Melanozyten zu den phänotypischen Manifestationen der DDD führen könnte. Insgesamt trägt diese Arbeit zu einem besseren Verständnis der Rolle des Notch-Signaltransduktionsweges an Pigmentierungsprozessen in der Haut bei. <br> Als zweiter Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit wurde die Fragestellung beleuchtet, ob den häufigen, für einen DDD ursächlichen Varianten ein Foundereffekt zugrunde liegt. Gegenwärtig besteht unsere DDD-Kohorte aus mehr als 120 betroffenen Familien. Darunter sind uns acht rekurrente Varianten in den Genen KRT5 und POGLUT1 bekannt, die in bis zu 18 Individuen aus verschiedenen, nicht miteinander verwandten Familien aus Deutschland, Dänemark oder der Schweiz nachgewiesen wurden. Als Erklärung für häufige genetische Varianten gibt es im Allgemeinen zwei Mechanismen: sie können auf einen gemeinsamen Vorfahren zurückgehen und dementsprechend einen Foundereffekt widerspiegeln - oder aber durch einen mutative hot spot bedingt sein, also an einer Stelle lokalisiert sein, an der sich besonders häufig Mutationen ereignen. <br> Um zu untersuchen, ob es sich bei den rekurrenten DDD-Varianten in KRT5 und POGLUT1 um Founder-Varianten handelt, erfolgten Haplotypanalysen der Regionen um die beiden Gene KRT5 und POGLUT1 in den betroffenen Patient*innen. Die Identifizierung eines gemeinsamen Haplotypen bei allen Index-Patient*innen mit der identischen genetischen POGLUT1- oder KRT5-Variante bestätigte, dass es sich bei den acht rekurrenten Varianten in unserer Kohorte um Foundervarianten handelt. Hinsichtlich der rekurrenten KRT5-Variante c.418dupA fiel eine geographische Häufung in Deutschland auf, aus der abgeleitet werden kann, dass es sich bei c.418dupA wahrscheinlich um eine regionale Foundervariante handelt. <br> Unseres Wissens sind unsere Daten die ersten, die zeigen, dass Founderreffekte in KRT5 und POGLUT1 zur Manifestation von DDD beitragen können. Darüber hinaus deuten die vorliegenden Ergebnisse darauf hin, dass der DDD zumindest in Deutschland eine etwas höhere Prävalenz haben könnte als bisher angenommen.