title: Zytokinrezeptoren als Biomarker zur Diagnostik des Morbus Alzheimer
Creators: name: Hekler, Daniel
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2024

description: Die Alzheimer Erkrankung [AE] ist eine neurodegenerative Erkrankung, welche durch die pathologischen Veränderungen, der extrazelluläre Ablagerung von Amyloid-Plaques, der Akkumulation intrazellulärer Neurofilamente und der Neuroinflammation gekennzeichnet ist. Die Pathogenese beginnt bereits Jahre bis Jahrzehnte vor dem Auftreten klinischer Symptome. Eine Identifikation von Biomarkern für die frühe Diagnostik der Erkrankung ist zentral für die Entwicklung effektiver Therapien, um ggf. die Neurodegeneration zu verhindern. Da die Pathogenese der AE nicht auf das ZNS limitiert zu sein scheint, sondern sich ebenfalls eine systemische immunologische Begleitreaktion zeigen lässt, erscheint die (Erst-) Entwicklung eines Plasma basierten Biomarkers möglich. Auf Grundlage der aktuellen Literatur wurden vielversprechende Zytokinrezeptoren identifiziert. Durch die Analyse Rezeptoren auf peripheren Makrophagen nach der Stimulation mit Amyloid oder Lipopolysacchariden [LPS] wurde zuerst in der Zellkultur versucht, potenzielle Biomarker zu identifizieren. Im Anschluss wurde versucht, etwaig signifikante Rezeptorveränderungen in einem Patientenkollektiv zu identifizieren und die Befunde der Zellkultur zu reproduzieren. Methodik Die Expression der Rezeptoren CD14, CD16, IL-1RI, IL-1RII, CX3CR1, MSRI, CD11b, CD11c, CCR2, TLR 2 &amp; 4, CD86, CD4, CD3 und CD8 wurde primär in Zellkultur Experimenten gemessen. Dazu wurden Monozyten aus dem Blut freiwilliger Probanden isoliert und in vitro zu Makrophagen differenziert. Nach der Inkubation mit Beta-Amyloid 1-42 [Aβ1-42] oder Lipopolysacchariden [LPS] über 24 h wurden die Rezeptoren auf der Oberfläche durchflusszytometrisch bestimmt. Durch die in vitro Stimulation von Monozyten mit LPS und Aβ1-42 wurden die Neuroinflammation und Amyloidopathie simuliert. Anschließend wurde das Rezeptorkollektiv auf peripheren mononukleären Zellen von AE-Patienten und einer Kontrollgruppe ebenfalls durchflusszytometrisch gemessen. Die jeweilige Rezeptorexpression wurde im Anschluss mittels Durchflusszytometrie gemessen und durch die Kaluza 2.1 Analyse Software ausgewertet. Es wurden insgesamt 15 AE-Patienten und 12 Kontrollpatienten aus der Gedächtnissprechstunde der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Universitätsklinikums Erlangen in das Patientenkollektiv eingeschlossen. Die Patienten mit Alzheimererkrankung wurden weiter anhand der Veränderung ihres MMST in eine Gruppe mit stabiler, nicht progredienter Alzheimer Erkrankung [sAE] und eine Gruppe mit symptomatisch fortschreitender Alzheimer Erkrankung [fAE] unterteilt. Ergebnisse und Beobachtungen In der Zellkultur ließen sich folgende signifikante Ergebnisse zeigen. Nach der Inkubation mit 50ng LPS, zeigt sich eine signifikant verminderte Expression des CX3CR1 &amp; CD14. Die Expression des TLR 2 war nach der Stimulation mit 50ng,100ng und 100µmol Aβ1-42 signifikant erhöht. Weiter zeigte sich der Gesamtanteil TLR 2 positiver Makrophagen nach der Inkubation mit 50ng LPS ebenfalls erhöht. Nach der Stimulation mit 100µmol Aβ1-42 war der TLR 4 signifikant erhöht. Der Anteil exklusiv TLR 4 positiver und nicht TLR 2 positiver Makrophagen war reduziert, nach der Stimulation mit sowohl 50ng LPS als auch 100ng LPS. Im Patientenkollektiv zeigte sich eine signifikant verminderte Expression des IL-1RII auf Lymphozyten in der Gruppe der fAE-Patienten verglichen mit den sAE-Patienten. Schlussfolgerungen und Diskussion Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Ziel, einen diagnostischen Biomarker zu identifizieren, nicht erreicht wurde. Die signifikant reduzierte Expression des IL-1RII auf Lymphozyten von Patienten mit symptomatisch fortschreitender Alzheimer Erkrankung ist ein potenziell vielversprechender Befund. Der Rezeptor könnte einen Verlaufsparameter oder prognostischen Biomarker für die Alzheimer-Krankheit darstellen und sollte in einer größeren Patientenpopulation weiter untersucht werden.