title: Fragebogen-basierte Evaluation des Therapieansprechens von Patienten mit muskuloskelettalen Erkrankungen auf niedrig dosierte Strahlentherapie im Rahmen der IMMO-LDRT-01 Studie in Abhängigkeit von klinischen Einflussfaktoren und immunologischen Parametern
Creators: name: Fröhlich, Birgitta
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2024

description: 1 Abstract Background and aims Many patients suffer from chronic pain conditions, with musculoskeletal disorders being the most common cause. These include chronic degenerative diseases, such as osteoarthritis, as well as auto-inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis. As a result of everyday pain symptoms, patients suffer from a massive reduction of their quality of life and general well-being. However, since many patients do not respond to conventional pain therapies, other alternative methods of pain relief must be found. In such refractory patients, low dose radiation therapy (LDRT) is used, which has a long-lasting pain-reducing effect. The underlying immune processes are still widely unknown, which is where the present doctoral thesis starts. On the one hand, its aim was to demonstrate the therapeutic response to LDRT and to determine possible influencing clinical factors, such as the underlying disease or the age. On the other hand, LDRT-related immune effects were to be analysed and correlations to pain reduction identified. Methods The present thesis is conducted within the framework of the IMMO-LDRT-01 study (NCT02653079) of the Department of Radiation Oncology of the Universitätsklinikum Erlangen and focuses on the first 100 study patients. Within the study, patients suffering from chronic degenerative or inflammatory diseases receive a maximum of two therapy series of low dose X-rays. One series consists of six fractionated single doses of each 0.5 Gy. At specific time points before and after each therapy, the patients' pain levels are gathered by questionnaires and statistically analysed. Blood samples are also taken at the same time points and analysed for serological cytokines by ELISA technique. In both, the analysis of the questionnaires and the blood serum, different subgroups are formed to identify influencing clinical factors. In order to investigate the long-term effect of LDRT, a retrospective questionnaire was established and statistically analysed, asking patients to evaluate their pain after at least six months of therapy. Results and observations Overall, patients reported a significant improvement in their pain symptoms and general condition as a result of LDRT. This development is also supported by the observed serological cytokine changes, as the concentration of the anti-inflammatory IL-10 increased during therapy. In contrast, serum concentrations of pro-inflammatory cytokines, such as IFN-γ, TNF-α, GM-CSF, and IL-17A, decreased. This was particularly evident in the group of arthritis patients. In general, the underlying disease was shown to exert a strong influence, both on the treatment response and on the immunomodulation, as for example the osteoarthritis patients showed the worst response to LDRT. Similarly, the long-term effect of LDRT was underscored, with patients reporting greater pain reduction six months after therapy than immediately after. Conclusions and discussion The results show that LDRT is an effective therapeutic option for chronic degenerative and inflammatory diseases. Thus, LDRT should be given a higher priority among standard therapeutic approaches. The observed cytokine changes provide evidence of an anti-inflammatory immune modulation in musculoskeletal disorders. However, the immunological mechanisms involved in the development and maintenance of pain are still unclear. Due to many factors influencing the measured cytokine concentrations, no definitive conclusions could be obtained about the immune processes underlying the therapeutic success. In order to uncover these mechanisms, further studies will be required.
description: 2 Zusammenfassung Hintergrund und Ziele Viele Patienten leiden an chronischen Schmerzzuständen, wobei muskuloskelettale Erkrankungen (MSKE) die häufigste Ursache hierfür darstellen. Hierzu zählen sowohl chronisch degenerative Erkrankungen, wie beispielsweise Arthrose, als auch autoimmun-entzündliche Erkrankungen, wie die rheumatoide Arthritis. Infolge der alltäglichen Schmerzsymptome erleben die Patienten massive Einbußen in Bezug auf ihre Lebensqualität und ihr Allgemeinbefinden. Da allerdings viele Patienten auf die herkömmlichen Schmerztherapien nicht ansprechen, müssen Alternativen zur Schmerztherapie gefunden werden. Bei solchen refraktären Patienten kommt häufig eine niedrig dosierte Strahlentherapie (englisch: low dose radiation therapy, LDRT) zum Einsatz, welche einen langanhaltenden schmerzreduzierenden Effekt aufweist. Diese der Schmerzreduktion zugrunde liegenden Immunprozesse sind bisher noch weitestgehend unbekannt. An diesem Punkt setzt die hier vorliegende Doktorarbeit an. Deren Ziel besteht zum einen darin, das Therapieansprechen auf LDRT nachzuweisen und mögliche Einflussfaktoren, wie beispielsweise die zugrunde liegende Grunderkrankung oder das Alter, zu bestimmen. Zum anderen sollen LDRT-bedingte Immuneffekte analysiert und Zusammenhänge zur Schmerzreduktion erkannt werden. Methoden Die vorliegende Arbeit wurde im Rahmen der IMMO-LDRT-01 Studie (NCT02653079) der Strahlenklinik des Universitätsklinikums Erlangen durchgeführt und fokussiert sich auf die ersten 100 Studienpatienten. Innerhalb der Studie erhalten die Patienten, welche an chronisch degenerativen oder entzündlichen Erkrankungen leiden, maximal zwei Therapieserien aus niedrig dosierter Röntgenstrahlung. Eine Therapieserie besteht hierbei aus sechs fraktionierten Einzeldosen von jeweils 0,5 Gy. Jeweils vor und nach der Therapie werden zu bestimmten Zeitpunkten die Schmerzzustände der Patienten mittels Fragebögen erfasst und statistisch ausgewertet. An denselben Zeitpunkten werden zudem Blutproben genommen und mittels ELISA-Technik auf serologische Entzündungsmediatoren hin untersucht. Sowohl in der Analyse der Fragebögen als auch des Blutserums werden unterschiedliche Subgruppen zur Identifizierung von Einflussfaktoren gebildet. Um den Langzeiteffekt von LDRT zu untersuchen, wurde ein retrospektiver Fragebogen, mithilfe dessen die Patienten nach mindestens sechs Monaten zurückliegender Therapie ihre Schmerzen retrospektiv bewerten sollten, etabliert und statistisch ausgewertet. Ergebnisse und Beobachtungen Insgesamt gaben die Patienten infolge der LDRT eine deutliche Verbesserung ihrer Schmerzsymptomatik und ihres Allgemeinbefindens an. Für diese Entwicklung sprechen auch die beobachteten serologischen Zytokinveränderungen, da die Konzentration des antiinflammatorisch wirkenden IL-10 im Laufe der Therapie zunahm, wohingegen proinflammatorische Zytokine, wie IFN-γ, TNF-α, GM-CSF und IL-17A in ihrer Serumkonzentration abnahmen. Dies war besonders in der Gruppe der Arthritispatienten zu beobachten. Generell wurde gezeigt, dass die zugrunde liegende Grunderkrankung einen starken Einfluss ausübt, sowohl auf das Therapieansprechen als auch auf die erzeugte Immunmodulation, wobei die Arthrosepatienten am wenigsten auf die LDRT ansprachen. Ebenso wurde der Langzeiteffekt von LDRT unterstrichen, da die Patienten sechs Monate nach erfolgter Therapie von einer stärkeren Schmerzreduktion berichteten als direkt danach. Schlussfolgerungen und Diskussion Die Ergebnisse zeigen, dass LDRT eine effektive Therapiemethode für chronisch degenerative und entzündliche Erkrankungen darstellt. Somit sollte der LDRT im Rahmen der Standardtherapiemethoden ein höherer Stellenwert eingeräumt werden. Beobachtete Zytokinveränderungen geben Hinweise darauf, inwieweit ein antiinflammatorisches Immunverhalten abläuft und welche Entzündungsmediatoren für die voranschreitende Gewebedestruktion bei den MSKE verantwortlich sein können. Die immunologischen Mechanismen, welche an der Schmerzentstehung und -aufrechterhaltung beteiligt sind, sind bislang aber immer noch ungeklärt. Aufgrund zu vieler Einflussfaktoren, welche die gemessenen Zytokinkonzentrationen bedingen, konnten keine definitiven Rückschlüsse auf die Immunprozesse gezogen werden, welche dem gezeigten Therapieerfolg zugrunde liegen. Um diese Mechanismen aufzudecken, sind weiterführende Forschungsarbeiten auf diesem Gebiet notwendig.