Αντινεοπλασματική δράση του συνδυασμού γεμσιταβίνης-οξαλιπλατίνης και της οξαλιπλατίνης μόνης στον καρκίνο του παγκρέατος(πειραματική μελέτης σε μυς)
Creators: name: Μοσχίδης, Αριστείδης Ε.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2005
Subjects: Γεμσιταβίνη
Οξαλιπλατίνη
Gemcitabine
Oxaliplatin

description: Στη διδακτορική αυτή διατριβή μελετήθηκε η τοξικότητα και η αντικαρκινική δράση της γεμσιταβίνης και οξαλιπλατίνης (GEM-OX) στο πειραματικό μεταμοσχεύσιμο αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος σε πειραματόζωα της φυλής C57BL. Η οξαλιπλατίνη και η γεμσιταβίνη είναι φάρμακα με διαπιστωμένη κλινική δραστικότητα σε διαφόρους τύπους καρκίνου, με έλλειψη επικαλυπτομένων (overlapping) παρενεργειών και είναι διαφορετικές όσον αφορά στον κυτταρικό μεταβολισμό τους. Η συνδυασμένη χορήγηση διαφόρων αντικαρκινικών (αντινεοπλασματικών) φαρμάκων, ιδιαίτερα φαρμάκων με διαφορετικό μηχανισμό δράσης, αποτελεί μια βασική αρχή της επιλογής θεραπευτικών σχημάτων για την αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση συγκεκριμένων ειδών κακοήθων νεοπλασιών. Οι διάφορες ουσίες, όταν συνδυάζονται, χορηγούνται σε μειωμένες συγκεντρώσεις μειώνοντας έτσι την κυτταροτοξικότητά τους και αυξάνοντας παράλληλα, τη διεύρυνση του αντικαρκινικού φάσματος, την ενίσχυση της εκλεκτικότητας, με τελικό στόχο την ενδεχόμενη αύξηση της δράσης τους, που μπορεί να εκφρασθεί ως αθροιστική ή συνεργική δράση. Η οξαλιπλατίνη είναι ένα ανάλογο της σισπλατίνης, και περιέχει το διαμινοκυκλοεξανικό παράγωγο (DACH). Η ομάδα αυτή χαρακτηρίζεται με την εμφάνιση αντικαρκινικής δράσης σε ανθεκτικές στη σισπλατίνη κυτταροκαλλιέργειες, συνδυασμένη με μειωμένη τοξικότητα. Η γεμσιταβίνη υπάγεται στην ομάδα των αντιμεταβολιτών που λόγω συγγένειας με τους μεταβολίτες του κυττάρου, μπορούν να τους αντικαταστήσουν προκαλώντας σοβαρές βλάβες στη λειτουργία των κυττάρων. Στη μελέτη αυτή, διενεργήσαμε μια σειρά πειραμάτων in vivo με σκοπό τη βελτίωση και μεγιστοποίηση της αντικαρκινικής δράσης του συνδυαμού των δύο φαρμάκων στο αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος ΡΑΝ-Ο2. Τα πειράματα άρχισαν με τον προσδιορισμό της οξείας τοξικότητας, που ήταν βασική προϋπόθεση για την επιλογή στη συνέχεια των κατάλληλων θεραπευτικών σχημάτων. Προχωρήσαμε στην επιλογή διαφόρων θεραπευτικών σχημάτων με διαφορετικές δοσολογίες, διαφορετικούς χρόνους χορήγησης των φαρμάκων, συγχρόνως ή διαδοχικά. Τα πειράματα που πραγματοποιήθηκαν με τα θεραπευτικά αυτά σχήματα και η ανταπόκριση του αδενοκαρκινώματος ΡΑΝ-Ο2 σε αυτά, απέδειξε ότι το μεγαλύτερο χημειοθεραπευτικό αποτέλεσμαεμφανίζεται όταν χορηγείται το διαδοχικό θεραπευτικό σχήμα. Πιο συγκεκριμένα, το βέλτιστο σχήμα είναι ο συνδυασμός GEMOX 40:60 στην 1η, 4η και 7η ημέρα, μετά τη μεταμόσχευση του όγκου. Στο σχήμα αυτό έχουμε αναστολή της ανάπτυξης του όγκου κατά 67,7% και εντυπωσιακή αύξηση της επιβίωσης κατά 94,7% όταν η γεμσιταβίνη χορηγείται 4 ώρες πριν τη χορήγηση της οξαλιπλατίνης. Είναι προφανές ότι το χρονικό διάλειμμα των 4 ωρών παίζει σημαντικό ρόλο στη μεγιστοποίηση του αποτελέσματος, όταν οι δύο ουσίες χορηγούνται διαδοχικά. Από όλα τα θεραπευτικά σχήματα που χρησιμοποιήθηκαν και με βάση τα δεδομένα από τα πειράματα αυτά συμπεραίνουμε ότι: ο συνδυασμός των δύο ουσιών είναι πολύ πιο αποτελεσματικός σε σύγκριση με τα αποτελέσματα όταν χορηγούνται από μόνες τους. Ο συνδυασμός των δύο ουσιών οδηγεί σε αποτελέσματα όχι μόνο αθροιστικά, αλλά και συνεργικά. Η πολλαπλή χορήγηση, και ειδικότερα όταν η γεμσιταβίνη χορηγείται 4 ώρες πριν τη χορήγηση της οξαλιπλατίνης, προκαλεί το μέγιστο συνεργικό αποτέλεσμα σε σύγκριση με όλα τα άλλα θεραπευτικά σχήματα που επιλέχθηκαν και χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη αυτή. Τα αποτελέσματα αυτά, κατά την άποψή μας, προσδίδουν μια άλλη διάσταση στην επιλογή της αντιμετώπισης του αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος, στη διαμόρφωση και στον προγραμματισμό νέων θεραπευτικών σχημάτων του συνδυασμού της γεμσιταβίνης και οξαλιπλατίνης, με σκοπό τη μείωση της τοξικότητας, την αύξηση της εκλεκτικότητας και της αντικαρκινικής αποτελεσματικότητας
description: Oxaliplatin (OX) and Gemcitabine (GEM) are both drugs with proven clinical activity in various tumor types, have no overlapping toxic side-effects and are different with respect to cellular metabolism. Oxaliplatin is platinum based chemotherapeutic agent. Characterized by A 1,2-Diaminocyclohexane carier ligand, that offers important advantages in terms of activity and toxicity, compared with Cisplatin and Carboplatine Oxaliplatin lacks the nephrotoxicity of Cisplatin and the myelosuppresion of Carboplatin and may be active in tumors with intrinsic or acquired resistance to Cisplatin. Gemcitabine (2΄, 2΄-difluorodeoxycytidine) is a novel nucleoside analog of deoxycitidine with a unigue mechanism of action, favorable toxicity and remaruable activity in many different tumors. Based on the different mechanism of action of Gemcitabine and Oxaliplatin, the in vitro evidence of their synergy against various tumor cell lines and other drug's clinical activity with favorable non overlapping toxicity, our group conducts this study of the combination treatment of murine pancreatic cancer with Oxaliplatin and Gemcitabine, hopping to increase the antitumor activity of Oxaliplatin. In this study we investigated the combination of different proportions of the two above mentioned drugs, using different treatment schedules. The data presented in this study show that Oxaliplatin and Gemcitabine, alone, don't exert any significant activity, where as the combination of these two drugs exert potent antitumor activity in pancreatic adenocarcinoma PAN-O2. This study shows that the efficacy of the combination of Oxaliplatin with Gemcitabine is very schedule dependent. It seems that the effectivenes of the combined treatment depends on the percent of Oxaliplatin and Gemcitabine in the resultant mixtures. The studies reported here indicate that the drugs may act additively or even synergestically. The time interval is appeared to be an important factor in the antitumor activity of the combination of Gemcitabine and Oxaliplatin when multiple simultaneous injections of both drugs are given to mice bearing PANO2 tumor, the two compounds is better to be given with 3 days interval. This treatment leads towards additive and even synergistic effects. The schedule dependency studies in this report revealed that adenocarcinoma PAN-O2 responded best to a treatment with a sequential administration of Gemcitabine with A 4-h interval, before the administration of Oxaliplatin. Experiments in which Gemcitabine preceding Oxaliplatin with A 4-h intervace, showed the highest antitumor activity. The results presented here can give further insight in the vivo interaction between Gemcitabine and Oxaliplatin. The study shows that the treatment schedule dependency between both compounds plays an important role in antitumor response, which is of major interest for the treatment of tumors in the clinic