Studien zur Totalsynthese von Darwinolid
Creators: name: Saxarra, Marius
Publisher: name: Hannover : Institutionelles Repositorium der Leibniz Universität Hannover
Year: 2023
Subjects: subject: divinyl cyclopropane rearrangement
subject: natural product synthesis
subject: darwinolide
subject: Divinylcyclopropan-Umlagerung
subject: Naturstoffsynthese
subject: Darwinolid
subject: Dewey Decimal Classification::500 | Naturwissenschaften::540 | Chemie

description: Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Entwicklung einer Synthesestrategie für das Diterpenoid Darwinolid. Darwinolid wurde 2016 von Baker et al. isoliert und zeigt vielversprechende biologische Aktivitäten auf. Hierzu zählt einerseits die Inhibierung von Biofilmen, andererseits zeigt sich ein selektiver Wirkmechanismus gegenüber einer Makrophagenzellinie, während Säugetierzellen im selben Experiment nicht inhibiert wurden. Diese Eigenschaften machen das Darwinolid zu einer potentiellen Leitstruktur für die Entwicklung von Biofilm-Antibiotika. Zu Beginn der Arbeit wurde die Synthese des Cyclohexyl-Westfragments etabliert, wobei hier drei unterschiedliche Strategien untersucht wurden. Letztendlich erfolgte die Installation des quarternären Zentrums über eine aza-en-Reaktion. Nach erfolgreicher nukleophiler Addition an das Ostfragment wurde ein Vorläufer für die zentrale Diazoverbindung gefunden, aus der das Cycloheptadien in einer Divinylcyclopropan-Umlagerung synthetisiert werden sollte. Dieser Prozess zeigte sich als schwierige Transformation, da die Diazoverbindung unterschiedliche Nebenreaktionen einging, die am Ende erfolgreich unterdrückt werden konnten und das Cycloheptadien in 59% Ausbeute lieferten. Leider konnte dies im Folgenden nicht in den Naturstoff überführt werden, da die Methylgruppe an C-16 nicht oxidiert werden konnte, sodass die Strategie verändert werden musste. Um Zugang zu einem C-16 oxidierten Cycloheptadien zu erhalten, wurde die Oxidationsstufe dieses Kohlenstoffatoms bereits in der Synthese des Ostfragments eingestellt. Mit diesem neuen Substrat konnten alle weiteren Transformationen bis zur Diazoverbindung erfolgreich wiederholt werden. Einzig bei der Konstruktion des 7-Rings zeigte sich mit der Diels-Alder-Cycloaddition eine neue Nebenreaktion, die nach intensivem Screening weitestgehend unterdrückt werden konnte. Die letzten durchgeführten Transformationen während dieser Arbeit waren die Oxidation der nordöstlichen Hemisphäre des Moleküls. Es zeigte sich, dass sich die Suarez-Oxidation hierfür am Besten eignete. Die weiterführende Funktionalisierung des Produktes stellte sich als schwierig heraus, letztendlich war jedoch eine Bromierung des Suarez-Produktes möglich. Mit diesem Intermediat in Händen konnte ein geeigneter Vorläufer synthetisiert werden, der in zwei weiteren Stufen in Darwinolid überführt werden könnte.
description: This thesis is aimed at the total synthesis of the diterpenoid Darwinolide. Darwinolide was isolated 2016 by Baker et al. and shows interesting biological activites. On the one hand the diterpenoid is able to inhibit biofilms. On the other hand it seems that it has quite a selective mode of action since it inihbits a macrophage cell line while lacking mammalian cells in the same experiment. This makes Darwiolide a potential lead structure for further drug development. The synthesis of the cyclohexyl-western fragment was established at the beginning of this work. The installation of the quarternary center was done via aza-en reaction. After addition to the eastern fragment, a suitable precursor for the diazo compound was found from which the cycloheptadien should be derived in a divinyl cyclopropane rearrangment. This process turned out to be very difficult as the diazoester undergoes various side reactions which could be suppressed in the end and delivered cycloheptadiene in 59% yield. Unfortunately, the C-16 methyl group could not be oxidized and a change in strategy was neccessary. To establish a C-16 oxidized cycloheptadiene the oxidation state of the corresponding carbon atom should be adjusted during the fragment synthesis itself. Starting from the new substrate all transformations could be repeated up to the synthesis of the diazoester accordingly to the former strategy. Only during the construction of the seven-membered ring a new side reaction - the Diels-Alder cycloaddition - turned out to be problematic. After intensive screening the reaction could be mostly suppressed. The last transformations conducted during this work have been the oxidations towards the north-eastern hemisphere. Suárez-Oxidation proved to be the best transformation in this case. Only the further oxidation of this product turned out to be tricky. In the end bromination was the - until now - only successful reaction that the Suárzez-product underwent. Having this intermediate in hands, it seems a very good precursor to finish the total synthesis of Darwinolide in additional two steps.