Σύνθεση παραγώγων του ολιγοπεπτιδίου c(RGDyK) για την στοχευμένη μεταφορά φαρμάκων στον καρκίνο
Creators: name: Λεονίδης, Γεώργιος Μιχαήλ
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2019
Subjects: Καρκίνος
Στοχευμένη Μεταφορά Φαρμάκων
Σχεδιασμός και Σύνθεση Φαρμάκων
Cancer
Targeted Drug Delivery
Drug Design

description: Η στοχευμένη μεταφορά φαρμάκων προσελκύει το ενδιαφέρον πολλών ερευνητών καθώς εφαρμόζεται στην αντιμετώπιση ενός καρκινικού όγκου εκλεκτικά χωρίς να βλάπτει τον γειτονικό υγιή ιστό. Αυτό πραγματοποιείται χάριν στην ιδιαιτερότητα που έχουν κάποια καρκινικά κύτταρα σε σχέση με τα υγιή. Ένα σχετικό παράδειγμα είναι η υπερέκφραση συγκεκριμένων υποδοχέων, οι οποίοι σχετίζονται με την επιβίωση και την αναπαραγωγή του καρκινικού κυττάρου. Έτσι, διάφορα βιομόρια ή πρωτεΐνες έχουν την δυνατότητα να αναγνωρίζουν αυτούς τους υποδοχείς και να μεταφέρουν ουσίες ικανές να βλάψουν τα καρκινικά κύτταρα. Είναι γνωστό ότι ανάλογα της ολιγοπεπτιδικής σειράς RGD αναγνωρίζουν τους υποδοχείς ιντεγκρίνων, που υπερεκφράζονται σε πολλούς τύπους καρκίνου. Τέτοια RGD παράγωγα έχουν χρησιμοποιηθεί εκτενώς στη στοχευμένη μεταφορά φαρμάκων. Στην παρούσα διπλωματική εργασία παρουσιάζεται ο συνδυασμός διαφόρων κυτταροτοξικών ουσιών όπως το POPAM, η γεμσιταβίνη (gem) και το SRPIN803, με το ολιγοπεπτίδιο c(RGDyK). Σχηματίζονται παράγωγα ικανά να αναγνωρίσουν τις υπερεκφρασμένες ιντεγκρίνες και να καταστρέψουν το καρκινικό περιβάλλον χάρη στον ολιγοπεπτιδικό φορέα και στις τοξικές ουσίες αντίστοιχα. Αρχικά, πραγματοποιείται η συνένωση των POPAM, gem και c(RGDyK) με την βοήθεια της λυσίνης και στην συνέχεια δοκιμάζεται η σύνθεση παραγώγων SRPIN803-c(RGDyK) μέσω διαφόρων χημικών συνδετών. Τέλος, διεξάγονται πειράματα σταθεροτήτων για τη μελέτη της φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς των παραγώγων. Παρακάτω εμφανίζεται η πρόσδεση του παραγωγού POPAM-lys-gem-c(RGDyK) όπως προσδιορίστηκε υπολογιστικά με την ιντεγκρίνη αvβ3.
description: Targeted drug delivery is a method of delivering a medication only to the specific location of a tumor without harming the surrounding tissue. Thus, it is considered as an important tool in anticancer therapy, since many classic cytotoxic agents are unable to differentiante between healthy and cancerous cells. Targeted drug delivery can be achieved through a molecular, biomolecular or peptide carrier, which is covalently conjugated to a cytotoxic agent. Carriers are capable of recognizing and binding to specific molecules or receptors that are overexpressed in different tumor types. These specific molecules or receptors usually participate in the proliferation, metastasis, and rapid growth of cancer cells. Due to their overexpression, the release of cytotoxic agents occurs mostly around the tumor tissue. Integrins are transmembrane receptors that are often overexpressed in many tumor types like breast, prostate and lung cancers. Most common peptides that recognize and bind to the integrins are RGD analogues. These analogues can easily act as drug delivery carriers and deliver various toxic agents to battle cancer cells. This work presents new drug delivery systems, that combine the toxic agents POPAM, gemcitabine (gem) and SRPIN803 with the pentapeptide c(RGDyK). As an analogue of the RGD family, c(RGDyK) has high affinity to many integrin types and has been extensively used as a peptide carrier. The first aim of this work was the preparation of POPAM-lys-gem-c(RGDyK), which employs L-lysine as a cross linker. The second aim was the synthesis of SRPIN803-L-c(RGDyK) conjugates bearing different chemical linkers. All the conjugates were thoroughly studied. Various stability experiments were performed to determine the release time of the toxic agents, as well as their pharmacokinetic profile.