Σχεδιασμός, σύνθεση και φαρμακοχημική μελέτη νέων χαλκονών με πιθανή βιολογική δράση
Creators: name: Τσολάκη, Ευαγγελία Πέτρου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2016
Subjects: Φαρμακευτική Χημεία
Παράγωγα χαλκόνης
Αντιμικροβιακή και αντιφλεγμονώδης δράση
Pharmaceutical Chemistry Chalcone derivatives
Antimicrobial and anti-inflammatory action

description: Στην παρούσα εργασία σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν 13 νέες (E)-1-(4-μεθυλο-2-(αλκυλαμινο)θειαζολ-5-υλο)-3-φαινυλοπροπ-2-εν-1-όνες (παράγωγα χαλκονών) με τη βοήθεια του υπολογιστικού προγράμματος πρόβλεψης της βιολογικής δράσης, PASS. Έγινε προσπάθεια να σχεδιαστούν ενώσεις οι οποίες θα είχαν την προοπτική να συνδυάζουν ταυτόχρονα αντιμικροβιακές αλλά και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Στη διαδικασία αυτή ελήφθησαν υπόψη τόσο το ευρύ φάσμα βιολογικής δράσης των χαλκονών, καθώς και το γεγονός ότι τα παραγώγα του θειαζολίου, παρουσιάζουν επίσης σημαντικό βιολογικό ενδιαφέρον. Οι ενώσεις πριν συντεθούν ελέγχθηκαν για την πιθανή εμφάνιση καρκινογένεσης και μεταλλαξιογένεσης με χρήση in silico μοντέλων. Επίσης, μέσω in silico μοντέλων προσδιορίστηκε η μέση θανατηφόρος δόση (LD50) των ενώσεων. Οι τελικές χαλκόνες συντέθηκαν σε δύο στάδια. Στο πρώτο στάδιο η 1-αλκυλοθειουρία αντιδρά με την 3-χλωρακετυλακετόνη, με αποτέλεσμα το σχηματισμό της 1-(4-μεθυλο-2-(αλκυλαμινο)θειαζολ-5-υλ)αιθανόνης. Στο δεύτερο στάδιο λαμβάνει χώρα η συμπύκνωση τύπου Claisen-Schmidt της παραπάνω ένωσης με διάφορες αρωματικές αλδεΰδες προς παρασκευή των τελικών χαλκονών. Τα τελικά προϊόντα ταυτοποιηθήκαν φασματοσκοπικά. Ακολούθησε in vitro μελέτη της αντιμικροβιακής δράσης των τελικών ενώσεων έναντι επιλεγμένων θετικών και αρνητικών κατά Gram βακτηρίων καθώς και διαφόρων μυκήτων, και οι ενώσεις βρέθηκαν να είναι δραστικές και μάλιστα καλύτερες από τα πρότυπα αναφοράς. Επίσης οι ενώσεις δοκιμάστηκαν έναντι κάποιων ανθεκτικών στελεχών βακτηρίων και του παθογόνου βακτηρίου Helicobacter pylori. Επιπλέον, μελετήθηκε η in vivo αντιφλεγμονώδης δράση των ενώσεων με τη χρήση του προτύπου της καρραγενίνης, καθώς και η ικανότητα in vitro αναστολής της λιποξυγονάσης σόγιας (LOX). Επίσης, οι ενώσεις εξετάστηκαν για την εμφάνιση αντιοξειδωτικής δράσης. και πραγματοποιήθηκε θεωρητική μελέτη πρόσδεσης (docking) στο ενεργό κέντρο του ανθρώπινου ενζύμου 5-LOX για ορισμένες από τις υπό μελέτη ενώσεις, χρησιμοποιώντας το πρόγραμμα 1-Click Docking. Τέλος, αξίζει να σημειωθεί ότι τα βιολογικά δεδομένα επιβεβαίωσαν τον αρχικό μας σχεδιασμό, την σύνθεση δηλαδή νέων χαλκονών με διπλή δράση.
description: This work presents and discusses the synthesis and evaluation of biological activity of 13 novel (E)-1-(4-methyl-2alkylamino)thiazol-5-yl)-3-phenylprop-2-en-1-ones. Hybrid compounds containing thiazole and chalcone moieties in the same molecule were designed and prediction of biological activity spectra for the compounds was performed by the program PASS. Our target was to design and synthesize chalcone derivatives with double action: antimicrobial and anti-inflammatory. Also, prediction of toxicity was performed with the programs ΤoxPredict and PROTOX. The synthesis of the compounds was performed in two steps. In the first step, 1-alkylthiouria reacts with 3-chloroacetylacetone resulting in the formation of 1-(4-methyl-2-(alkylamino) thiazol-5-yl)ethanone. In the final step, Claisen-Schmidt codensation took place between 1-(4-methyl-2-(alkylamino) thiazol-5-yl)ethanone and different aromatic aldehydes in order to produce the final chalcones, which were identified with spectroscopic methods. The examined chalcones exerted good antibacterial activity against the tested common and the resistant strains of bacteria. They also exerted excellent antifungal activity, higher than ketoconazole and bifonazole. Some compounds were tested for their inhibition activity against inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) of H. pylori, but they were inactive. The in vivo evaluation of the anti-inflammatory activity of the compounds, applying carrageenin induced mouse paw edema model, has shown that most of the chalcones exhibit remarkable activity. The in vitro test of soybean LOX inhibition showed that most of the compounds exhibit moderate to satisfactory inhibition of this enzyme. All the compounds exhibit moderate ability of scanvenging DPPH radica under the applyied experimental conditions, while the best antioxidant activity was demonstrated by the hydroxyl-chalcones. Furthermore, docking was performed for the active site of 5-LOX, for some chalcones. It is worth noting that the biological data confirmed our initial design of new chalcones with double action.