Ινότροποι παράγοντες: ο ρόλος τους στην οξεία απορρύθμιση της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας:
Creators: name: Μαγγουρέτσιος, Γεώργιος Εμμανουήλ
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2011
Subjects: ινότροπα
οξεία καρδιακή ανεπάρκεια
λεβοσιμεντάνη
inotropes
acute heart failure
levosimendan

description: Τα καθιερωμένα ινότροπα μοιράζονται έναν κοινό μηχανισμό δράσης: αύξηση ενδοκυττάριου cAMP, και τελικά, αύξηση ενδοκυττάριου ασβεστίου. Οι αγωνιστές των αδρενεργικών υποδοχέων (ισοπροτερενόλη, νορεπινεφρίνη, ντοπαμίνη, δοβουταμίνη) αυξάνουν το ενδοκυττάριο cAMP μέσω ενεργοποίησης ενδοκυττάριων σηματοδοτικών μονοπατιών που ξεκινούν από την ενεργοποίηση των αντίστοιχων μεμβρανικών υποδοχέων. Οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης (μιλρινόνη) αυξάνουν το ενδοκυττάριο cAMP μέσω της αναστολής της αποδόμησής του. Εξαίρεση αποτελεί η λεβοσιμεντάνη που δρα αυξάνοντας την ευαισθησία της συσταλτής συσκευής της μυοκαρδιακής ίνας στα ιόντα ασβεστίου. Οι ινότροποι παράγοντες αποδεδειγμένα μειώνουν την πίεση ενσφήνωσης πνευμονικών τριχοειδών (PCWP ) και αυξάνουν την καρδιακή παροχή. Ωστόσο, τόσο οι καταγραφές (reg¬istries), όσο και οι πειραματικές μελέτες που έχουν γίνει με τους εν λόγω παράγοντες έχουν δείξει ότι ακόμη και η βραχείας διάρκειας (ώρες έως μέρες) ενδοφλέβια χορήγησή τους (πλην της δακτυλίτιδας) προκαλεί σοβαρές παρενέργειες, όπως υπόταση, κολπικές και κοιλιακές αρρυθμίες, και πιθανώς αυξημένη θνησιμότητα. Ιδιαίτερα οι πάσχοντες από στεφανιαία νόσο είναι επιρρεπείς στην ανάπτυξη τοξικών επιδράσεων επειδή η πτώση της αρτηριακής πίεσης, που επιφέρουν τα ινότροπα, οδηγεί σε μείωση της στεφανιαίας ροής και πιθανώς σε μυοκαρδιακή ισχαιμία και βλάβη που επιτείνεται και από τις συνυπάρχουσες αυξημένες ανάγκες του μυοκαρδίου σε Ο2 (λόγω της θετικής ινότροπης και χρονότροπης δράσης των ινοτρόπων). Ο συνδυασμός αυτός είναι πολύ επικίνδυνος σε ασθενείς με ενεργό ισχαιμία ή χειμάζον μυοκάρδιο. Παρόλα αυτά, τόσο στη Β. Αμερική όσο και στην Ευρώπη, τα ινότροπα βρίσκονται στη θεραπευτική φαρέτρα εναντίον της οξείας καρδιακής ανεπάρκειας, καθώς, σύμφωνα με τις επίσημες καταγραφές, χορηγούνται στο 15%-25% των ασθενών. Οι σύγχρονες προσπάθειες για τη βελτιστοποίηση της καρδιακής λειτουργίας εστιάζονται σε δύο κατευθύνσεις: α) στην ανάδειξη νέων αποτελεσματικών φαρμακευτικών παραγόντων με θετική ινότροπη δράση που θα στερούνται των ανεπιθύμητων ενεργειών των καθιερωμένων ινοτρόπων, και β) στην εφαρμογή θεραπευτικών μεθόδων μοριακής βιολογίας. Σε φάση κλινικών μελετών, χωρίς να έχουν λάβει ακόμη έγκριση για χορήγηση σε καρδιακή ανεπάρκεια, βρίσκονται πολλοί παράγοντες όπως οι σταθεροποιητές του υποδοχέα της ρυανοδίνης που περιορίζουν τη διαφυγή ασβεστίου από το σαρκοπλασματικό δίκτυο, η ισταροξάμη, που αναστέλλει τη αντλία Να+-Κ+ και ενεργοποιεί τη SERCA2a, οι ενεργοποιητές της καρδιακής μυοσίνης, που προάγουν τη μετάπτωση των γεφυρών ακτίνης-μυοσίνης από τη «χαλαρή» στη «σταθερή» σύνδεση, οι ενεργειακοί τροποποιητές, που μεταθέτουν τον κυτταρικό μεταβολισμό από την οξείδωση λιπαρών οξέων στην οξείδωση γλυκόζης και το νιτροξύλιο, που αυξάνει την επαναπρόσληψη ασβεστίου από το σαρκοπλασματικό δίκτυο, τροποποιώντας πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη διακίνηση του ασβεστίου. Κοινός παρονομαστής των νέων αυτών παραγόντων είναι ότι ο μηχανισμός της ινότροπης δράσης είναι εντελώς διαφορετικός από αυτόν των σημερινών ινοτρόπων, και στοχεύει στη διόρθωση διαταραχών σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο, που εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία της καρδιακής ανεπάρκειας. Υπάρχει προφανής ανάγκη διεξαγωγής τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών προκειμένου να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα των νεότερων ινοτρόπων και να ελεγχθεί η υπόθεση της μικρότερης τοξικότητάς του σε σχέση με τους καθιερωμένους ινότροπους παράγοντες.
description: We are presenting a review of old - widely used - as well as upcoming inotropic agents, in terms of mechanisms of action and evidence regarding haemodynamic and clinical effects. Conventional inotropes share a common basic mechanism of action: elevation of intracellular cAMP and ultimately, elevation of intracellular calcium. Adrenergic receptor agonists (isoproterenol, norepinephrine, dopamine, dobutamine) raise intracellular cAMP by means of activation of intracellular signaling pathways, whereas, phosphodiesterase III inhibitors (milrinone) achieve the same goal by means of retarding cAMP degradation. On the other hand, levosimendan increases sensitivity of contractile apparatus to calcium ions. Evidence clearly suggests that inotropes reduce pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) and increase cardiac output. Nevertheless, randomized controlled trials and registries, alike, have consistently demonstrated that even short-term (ranging from a few hours to a few days) intravenous administration of inotropic agents, with the exception of digitalis, leads to severe side effects, such as hypotension, atrial and ventricular arrhythmias and, most of all, increased mortality. Patients suffering from ischaemic heart disease are particularly vulnerable to the toxic effects of inotropes because inotrope-induced hypotension results in a drop of coronary blood flow, predisposing to myocardial ischaemia and injury, which is further precipated by inotrope-induced elevation of myocardial oxygen demand (attributable to the positive inotropic and chronotropic effects of inotropes). The aforementioned combination of effects may prove particularly dangerous, and potentially detrimental, to patients with active ischaemia or hibernating myocardium. In spite of well documented inotrope-induced toxicity, these agents continue to be administered to 15%-25% of acutely decompensated heart failure patients, throughout Europe and North America, according to data derived from large registries. Contemporary research, regarding the discovery of improved, refined methods of treatment of heart failure patients, is focusing on two directions: a) discovery of new inotropic drugs, and b) implementation of molecular biology technology. A variety of promising new agents are currently under investigation (phase I &amp; II trials), including istaroxame, which inhibits Να+-Κ+-ATPase and enhances SERCA2a, ryanodine receptor stabilizers, which diminish inappropriate leakage of calcium out of the sarcoplasmic reticulum, cardiac myosin activators, which favor shifting of actin-myosin bridges from “loose” to “stiff” status, metabolic modulators, such as perhexilline, which shift cardiac metabolism from lipid oxidation to glycolysis and nitroxyl, which seems to modify proteins involved in cellular handling of calcium, leading to enhanced re-uptake of calcium from the sarcoplasmic reticulum. The common ground of newly arising inotropic agents is their ability to exert positive inotropic effects by entirely new mechanisms. They aim to correct cellular and molecular defects, known of being involved in pathophysiological pathways of heart failure. There is an obvious need for randomized clinical trials to be undertaken, to clarify the case for the real efficacy and toxicity of those promising agents.