Διερεύνηση του ρόλου του πυρηνικού υποδοχέα PPARβ/δ σε ένα ζωικό γενετικό μοντέλο καρδιακής ανεπάρκειας
Creators: name: Πνευματικού, Παρασκευή Ιωάννη
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2016
Subjects: Καρδιακή ανεπάρκεια
Δεσμίνη
PPARβ/δ (nuclear receptor, πυρηνικός υποδοχέας)
Heart Failure
Desmin

description: Η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί μια από τις συχνότερες και κυριότερες αιτίες θανάτου στις αναπτυγμένες χώρες. Συνεπώς, το ερευνητικό ενδιαφέρον για την αναζήτηση νέων θεραπευτικών στόχων για την ασθένεια αυτή συνεχώς μεγαλώνει. Με βάση πρόσφατες μελέτες του εργαστηρίου μας πάνω σε knockout ζωικά μοντέλα καρδιακής ανεπάρκειας (ποντικοί με έλλειψη δεσμίνης, des-/-), η ενεργοποίηση του πυρηνικού υποδοχέα PPARβ/δ από τον ειδικό αγωνιστή του, GW0742, βρέθηκε να έχει αντιαποπτωτική, αντιφλεγμονώδη και αντιοξειδωτική δράση για το μυοκάρδιο. Στόχος της παρούσας εργασίας ήταν η περαιτέρω διευρεύνηση της καρδιοπροστατευτικής δράσης που έχει η ενεργοποίηση του PPARβ/δ από τον ειδικό αγωνιστή του, GW0742. Συγκεκριμένα, εκτιμήθηκε υπερηχογραφικά η συστολική λειτουργία της καρδιάς των ζώων καθώς και η μορφολογία της, τόσο μακροσκοπικά αλλά και μετά από ιστοχημικές χρώσεις. Παράλληλα, μελετήθηκαν τα πρότυπα έκφρασης της αντιαποπτωτικής πρωτεΐνης Bcl-2 στο μυοκάρδιο, μετά τη χορήγηση του αγωνιστή. Τέλος, διερευνήθηκε το άνοιγμα του μιτοχονδριακού πόρου των μιτοχονδρίων σε απομονωμένα καρδιομυοκύτταρα μεταξύ των des-/- ζώων και των αντίστοιχων αγρίου τύπου. Με βάση τα αποτελέσματα της εργασίας, η ενεργοποίηση του PPARβ/δ φαίνεται να βελτιώνει μακροσκοπικά τη μορφολογία της καρδιάς, αλλά δε φάνηκε να έχει κάποια επίδραση στη συστολική λειτουργία της και κατά τη μικροσκοπική εξέτασή της. Οι μοριακές αναλύσεις έδειξαν ότι, μετά τη χορήγηση του αγωνιστή, γίνεται ενεργοποίηση αντιαποπτωτικών μηχανισμών ενώ δεν υπήρξαν επαρκή δεδομένα που να δείχνουν αύξηση της μιτοχονδριακής λειτουργικότητας. Συμπερασματικά, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να επιβεβαιωθεί η καρδιοπροστατευτική δράση της ενεργοποίησης του PPARβ/δ, στα πλαίσια αυτά.
description: Heart failure is considered as one of the most common and leading causes of mortality in developed countries. Therefore, there is a growing interest in the research of new therapeutic targets for this disease. Based on recent studies of our laboratory on knockout animal models of heart failure (mice deficient in desmin, des-/-), activation of the nuclear receptor PPARβ/δ by its specific agonist, GW0742, was found to have antiapoptotic, antiinflammatory and antioxidant action to the heart. Based on the above, the aim of this study was the further research on the cardioprotective role of the PPARβ/δ activation by the specific agonist, GW0742. Firstly, we checked the systolic function of the des-/- heart with echocardiography, as well as its morphology, both macroscopically and after histochemical staining. Furthermore, we studied the expression patterns of the antiapoptotic protein Bcl-2 in the myocardium, after the treatment with the agonist. Finally, we studied the opening of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP) in isolated cardiomyocytes between the transgenic animals and the corresponding wild type animals. According to the results, the activation of PPARβ/δ seems to improve heart morphology macroscopically, but did not seem to have any effect on the systolic function or when examined microscopically. Molecular analysis indicated that antiapoptotic mechanisms are activated after the treatment with the agonist. As concerns the mitochondrial functionality, the data were insufficient. Therefore, further research is needed in order to confirm the cardioprotective effects PPARβ/δ activation, in this context.