THE PHYSIOLOGICAL RESPONSE OF RESIDENT MACROPHAGES TO THE ESTROGEN SURGE
Creators: name: PEPE, GIOVANNA LUISA
Publisher: name: Universit� degli Studi di Milano
Year: 2017

description: I macrofagi sono cellule immunitarie che risiedono in quasi tutti i tessuti dell?organismo e svolgono un ruolo chiave nella difesa dell'organismo contro le infezioni dovute a patogeni e nelle risposte infiammatorie e un?importante funzione nel rimodellamento tissutale fisiologico. Essi sono in grado di rispondere ad una variet� di stimoli microambientali, adottando diversi stati di attivazione a seconda del contesto e del segnale di attivazione, con il fine di eliminare l?agente patogeno e ripristinare l?omeostasi. L?uomo mostra forti differenze legate al sesso nella risposta immunitaria alle infezioni e nell?autoimmunit�, suggerendo che gli ormoni sessuali svolgono un importante ruolo nel modulare la risposta immunitaria. In effetti, gli estrogeni regolano diversi pathways del sistema immunitario innato e adattativo, nonch� lo sviluppo delle cellule immunitarie. Studi precedenti hanno dimostrato che il 17?-estradiolo (E2) � in grado di modulare la reattivit� dei macrofagi durante l'infiammazione, down-regolando l'espressione di geni infiammatori. Tuttavia, non sono ancora del tutto chiari i dettagli molecolari attraverso cui gli estrogeni esercitano la loro attivit� anti-infiammatoria. Al fine di colmare questa lacuna, abbiamo effettuato un?analisi di trascrittomica, seguita da saggi biologici, dei macrofagi peritoneali isolati da topi femmina, sia in seguito a diversi livelli di estrogeni endogeni, sia in seguito a trattamento con estrogeni per breve e lungo termine. L?analisi dei dati bioinformatici ha mostrato che E2 modula importanti processi biologici coinvolti nella fisiologia dei macrofagi; tra questi emergono come pi� significativi la proliferazione e l'induzione di un fenotipo anti-infiammatorio e pro-risolutivo. Abbiamo quindi confermato questi dati dimostrando, attraverso l'analisi di espressione genica, l?analisi citofluorimetrica e l?incorporazione di BrdU, che l'indice di proliferazione e il numero di macrofagi residenti aumentano in seguito ad un incremento dei livelli di estrogeno. Inoltre, abbiamo dimostrato che il trattamento con estrogeno induce nei macrofagi un processo di attivazione dinamico che evolve verso un fenotipo pro-risolutivo attraverso la sintesi di IL10. Inoltre questa azione dell?ormone sui macrofagi � mantenuta anche durante il corso di un?infiammazione peritoneale. Al fine di estendere le nostre osservazioni ad una diversa popolazione di macrofagi, abbiamo analizzato la risposta della microglia al trattamento con estrogeni mediante l'analisi di espressione genica. I risultati hanno evidenziato la diversit� nella risposta a E2 dei macrofagi che risiedono nei diversi tessuti e l?influenza del microambiente sulla reattivit� dei macrofagi a E2, inoltre, forniscono un elenco di geni bersagli dell?estrogeno che possono essere utilizzati come biomarcatori per studi farmacologici e traslazionali. Complessivamente, questi risultati approfondiscono la nostra conoscenza sulle interazioni del sistema endocrino-immunitario e permettono studi futuri sulla loro rilevanza nella patogenesi e lo sviluppo di strategie terapeutiche di condizioni patologiche infiammatorie.