Exploiting modern catalytic methods of C-glycosylation using the vinylogy concept
Creators: name: Wu, Huei-Ru
Publisher: name: Technische Universität Dortmund
Year: 2019
Subjects: subject: C-glycosylation
subject: Vinylogy concept
subject: Ferrier rearrangement
subject: Strain-release glycosylation
subject: Schmidt donor
subject: Calcium catalyzed
subject: Halogen-bond catalyzed
subject: 570
subject: 540

description: The development of innovative and convenient methods for efficient synthesis of C-glycosides could facilitate access to novel potent therapeutics. Distinct carbohydrate donors are useful precursors for direct C-C bond formation. Vinylogous dienolates, as one type of C-C bond formation substrates, can act as enabling chemical tools for introducing the desired motifs in an atom-economical and efficient manner. However, the vinylogous dienolates are underreported in C-glycosylation. The development of novel catalytic methods for C-glycosylation with vinylogy concept, such as Lewis acid or halogen bond catalysis could open up new ground in carbohydrate chemistry. In this work, we have demonstrated a number of C-glycosylation methods, including a Zn(OTf)2 catalyzed Ferrier rearrangement utilizing vinylogous dienolate nucleophiles achieving α-anomeric selectivity and absolute -regioselectivity. Additionally, we have disclosed a Ca(NTf2)2 catalyzed strain-release pyranosylation displaying high β-anomeric selectivity using various vinylogous dienolates. Further, the influence of different O-6 substituents of the carbohydrate as well as protecting groups and α-/γ- substitutions of the dioxinone dienolates were studied. A thorough investigation of the reaction mechanism by in situ NMR measurements unveiled the previously unknown significance of water. Finally, we unraveled the first solely halogen bond (XB) catalyzed γ-vinylogous C-glycosylation through glycosyl trichloroacetimidate donors. To show also possible applications of the obtained products, the C-glycosides were tested in cell-based assays and revealed potential activity in the hedgehog signaling pathway.
description: Die Entwicklung von neuen und anwenderfreundlichen Synthesemethoden für CGlykosylierungen könnte zur Entdeckung von neuen und aktiven Wirkstoffen führen. Modifizierte Kohlenhydratdonoren sind nützliche Ausgangsstoffe für die direkte Bildung von neuen C-C Bindungen. Vinyloge Dienolate könnten als Bausteine dienen um die gewünschten Motive auf atomökonomische und effiziente Weise zu synthetisieren. Jedoch sind vinyloge Dienolate im Kontext der C-Glykosylierung schlecht erforscht. Die Entwicklung neuer katalytischer Methoden für die C-Glykosylierung, zum Beispiel durch Lewis Säure oder Halogen-Bindungs Katalyse, könnten neue Möglichkeiten in der Kohlenhydratchemie eröffnen. In dieser Arbeit haben wir C-Glykosylierungen anhand einer Anzahl verschiedener Reaktionen gezeigt. Diese beinhalten eine Zn(OTf)2-katalysierte Ferrier-Umlagerung mit vinylogen Dienolat- Nukleophilen, welche sich sowohl durch α-Anomerenselektivität als auch durch eine absolute - Regioselektivität auszeichnet. Zudem konnten wir eine Ca(NTf2)2-katalysierte spannungsgetriebene Pyranosylierung mit hoher β-Anomerenselektivität entwickeln, in welcher verschiedenste Dienolate verwendet wurden. Des Weiteren, wurden die Einflüsse verschiedener O-6 substituenten am Kohlenhydrat sowie verschiedener Schutzgruppen und α-/γ-Substituenten am Dioxinonedienolaten untersucht. Eine Untersuchung des Mechanismus durch in situ NMRMessungen zeigte eine zuvor unbekannte Beteiligung von Wasser an der Reaktion. Schließlich konnte die erste, nur durch Halogen-Bindungen-katalysierte (XB), γ-vinyloge C-Glykosylierung mit Glykosyltrichloroacetimidsäureesterdonoren entwickelt werden. Um potentielle Anwendungen der erhaltenen C-Glykoside zu erforschen, wurden diese in Zell-basierten Assays untersucht und zeigten potentielle Aktivität im Hedgehog-Signalweg.