Συστηματική ανασκόπηση της θεραπευτικής προσέγγισης στην επίκτητη αιμορροφιλία:
Creators: name: Παπαδόπουλος, Βασίλειος Κωνσταντίνου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2011
Subjects: επίκτητη αιμορροφιλία Α
θεραπεία
συστηματική ανασκόπηση
acquired hemophilia A
treatment
systematic review

description: ΣΚΟΠΟΣ: Η επίκτητη αιμορροφιλία Α είναι μια αυτοάνοση πάθηση που οφείλεται σε κυκλοφορούντα αντισώματα – ανασταλτές που δεσμεύουν τον παράγοντα πήξης VIII. Έχει ετήσια επίπτωση 1,4 ανά 106 άτομα και εκδηλώνεται με αιμορραγική διάθεση, μερικές φορές απειλητική για τη ζωή, με θνητότητα 31% χωρίς θεραπεία. Χρειάζεται άμεση παρέμβαση για να επιτευχθεί αιμόσταση στις σοβαρές αιμορραγίες και ταυτόχρονα έναρξη ανοσοκατασταλτικής θεραπείας για εκρίζωση του ανασταλτή και μείωση της πιθανότητας υποτροπών. Λόγω της σπανιότητας της κατάστασης δεν υπάρχουν δεδομένα από τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές των διαθέσιμων θεραπειών. Σχεδιάστηκε μια συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας σύμφωνα με τις οδηγίες της Cochrane Collaboration με σκοπό να συγκεντρωθεί η υπάρχουσα τεκμηρίωση και να γίνει ποσοτική σύνθεση των αποτελεσμάτων. ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Έγινε βιβλιογραφική αναζήτηση στις βάσεις δεδομένων Pubmed, EMBASE και ISI Web of Knowledge και συμπεριλήφθηκαν 39 μελέτες. Οι περισσότερες ήταν σειρές περιστατικών ή μητρώα ασθενών, με συνολικό αριθμό 1026 ασθενών. Για τις θεραπείες αιμόστασης αναζητήθηκαν δεδομένα για την αποτελεσματικότητα, τις θρομβωτικές επιπλοκές, την υποτροπή και τη θνητότητα από τη νόσο και από τη θεραπεία. Για τις θεραπείες εκρίζωσης μελετήθηκε η αποτελεσματικότητα, οι λοιμώδεις επιπλοκές, η υποτροπή, η θνητότητα από τη νόσο, τη θεραπεία και η συνολική θνητότητα. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Οι νεότερες θεραπείες παράκαμψης (ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa – rFVIIa και ενεργοποιημένα συμπλέγματα προθρομβίνης – aPCC) παρουσίαζαν αποτελεσματικότητα 81% σε σύγκριση με 74% της παλαιότερης θεραπείας αναπλήρωσης (με ανθρώπινο ή χοίρειο παράγοντα VIII – ομάδα αναφοράς). Ο λόγος αναλογιών – odds ratio (95% διάστημα εμπιστοσύνης) ήταν OR=1,54 (0,79-3,04), p=NS (non significant – μη σημαντικό). Η μονοθεραπεία με ανοσοσφαιρίνη ή πλασμαφαίρεση έχει αποτελεσματικότητα 27%, OR=0,13 (0,03-0,56), p=0,006 ως προς την ομάδα αναφοράς. Ως προς τις θεραπείες εκρίζωσης, ομάδα αναφοράς ορίστηκε η μονοθεραπεία με κορτικοειδή, με πιθανότητα 63% πλήρους ύφεσης (CR). Ο συνδυασμός κορτικοειδούς με κυτταροτοξικό (συνήθως κυκλοφωσφαμίδη) υπερείχε, με 74% CR, OR=1,7 (1,2-2,4), p=0,003. Αυτόματη ύφεση παρατηρείται σε ποσοστό 37% των ασθενών, OR=0,33 (0,18-0,62), p=0,0005. Το τροποποιημένο πρωτόκολλο Bonn-Malmö, που περιλαμβάνει ανοσοπροσρόφηση, ανοσοσφαιρίνες, κορτικοειδή, κυτταροτοξικά και χορήγηση παράγοντα VIII, παρουσιάζει ανταπόκριση 93%, ΟR=7,84 (2,76-22,28), p=0,0001. Η θνητότητα από τη νόσο ήταν μικρότερη στην ομάδα θεραπείας με κορτικοειδή και κυτταροτοξικά, 8%, σε σύγκριση με 21% στην ομάδα κορτικοειδών, OR=0,33 (0,15-0,74), p=0,007. Οι λοιπές εκβάσεις που σχεδιάστηκε να μελετηθούν δεν αναφέρονταν στην πλειοψηφία των δημοσιευμένων άρθρων. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Οι νεότερες θεραπείες παράκαμψης είναι τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματικές με τις θεραπείες αναπλήρωσης, ακόμη και όταν χρησιμοποιούνται σε σοβαρότερες αιμορραγίες και υψηλότερους τίτλους ανασταλτή. Από τις θεραπείες εκρίζωσης, ο συνδυασμός κορτικοειδούς με κυτταροστατικό είναι αποτελεσματικότερος και μειώνει τη θνητότητα από αιμορραγία, ενώ καλύτερα ποσοστά εκρίζωσης επιτυγχάνονται με το τροποποιημένο πρωτόκολλο Bonn-Malmö. Η έλλειψη επαρκών δεδομένων για τη διάρκεια μέχρι την ανταπόκριση ή το θάνατο, καθώς και για άλλες εκβάσεις που έχει νόημα να μελετηθούν, καθιστούν αναγκαία τη δημιουργία μητρώων καταγραφής των ασθενών με επίκτητη αιμορροφιλία Α, στα πρότυπα του Ευρωπαϊκού Μητρώου Επίκτητης Αιμορροφιλίας.
description: BACKGROUND-OBJECTIVES: Acquired hemophilia A is an autoimmune disorder caused by “circulating anticoagulant” antibodies, or inhibitors, that bind coagulation factor VIII. It’s incidence is 1.4 cases per 106 person-years and presenting features include spontaneous and sometimes fatal hemorrhages. Mortality is 31% without treatment. Urgent intervention is indicated to achieve hemostasis in serious bleeding episodes. Immunosuppresive treatment is necessary to eradicate the inhibitor and to prevent recurrences. Data from randomized controlled trials are lacking due to the low incidence rates. A systematic review of the literature was designed according to ‘The Cochrane Collaboration Handbook”, so as to gather together the evidence currently available and proceed to quantitative analysis of the data. MATERIALS-METHODS: A comprehensive search in the bibliographic databases Pubmed, EMBASE, ISI Web of Knowledge was conducted; 39 studies with 1026 patients were included in the analysis. Hemostatic treatments were compared for efficacy, thrombotic complications, recurrence and disease- and treatment-related mortality. Inhibitor eradication treatments were compared for efficacy, infectious complications, recurrence and disease- and treatment-related mortality and overall mortality. RESULTS: The newer bypassing agents (recombinant factor VIIa – rFVIIa and activated prothrombin complex concentrates – aPCC) were effective in 81% of bleeding episodes vs 74% of the older ‘replacement’ treatments (with concentrated human-derived or porcine factor VIII – reference group). Odds ratio (95% confidence interval) was OR=1.54 (0.79-3.04), p=NS (non significant). Intravenous immune globulins or immunoadsorption as a single therapy showed efficacy of 27%, OR=0.13 (0.03-0.56), p=0.006. For the inhibitor eradication treatments, patients treated with corticosteroids alone were considered the reference group. They had complete response (CR) rate 63%. Combination therapy with corticosteroids plus a cytotoxic agent (usually cyclophosphamide) had CR=74%, OR=1.7 (1.2-2.4), p=0.003. Spontaneous remission is also reported in 37% of the patients, OR=0.33 (0.18-0.62), p=0.0005. The modified Bonn-Malmö protocol, includes immunoadsorption, intravenous immune globulins, corticosterois, cytotoxics, factor VIII administration and can achieve CR 93%, ΟR=7.84 (2.76-22.28), p=0.0001. Disease-related mortality rate was lower in the corticosteroids plus cytotoxics therapy group, 8% vs 21% in corticosteroid group, OR=0.33 (0.15-0.74), p=0.007. For the rest of the outcomes that this systematic review addressed, there were not sufficient data available in the published studies. CONCLUSIONS: The newer bypassing agents are at least as efficient as replacement factors for bleeding control, even when they are used for more serious bleeding episodes or higher inhibitor titers. Corticosteroids plus cytotoxics seem more effective than corticosteroids alone in inhibitor eradication, and they also decrease bleeding mortality. The higher CR rate is achieved with the modified Bonn-Malmö protocol with sequential use of many different therapeutic agents. Data regarding the time to response, or time to death, infections, thrombotic complications, were missing in the majority of the included patients. Future research should aim at acquired hemophilia registries, such as the European Acquired Hemophilia registry, so that complete data are collected prospectively.