Evaluation of BRAF mutational effects on protein clustering for low and high concentrations of EGF. A computational modeling study
Creators: name: Λεμονής, Νικόλαος Κωνσταντίνου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2021
Subjects: Υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR)
B-RAF μετάλλαξη
Υπολογιστική μοντελοποίηση
Epidermal growth factor receptor (EGFR)
B-RAF mutation
Computational modeling

description: During the last decades B-RAF protein and its mutations is on the research spotlight, since several mutations of the B-RAF gene associated with human cancers have been identified; the majority of which are located within the kinase domain. On the other hand, epidermal growth factor (EGF) stimulates the proliferation of many different types of cells and plays an important role in the formation and growth of tumors. Several studies have tried to simulate the EGF-induced MAP kinase cascade. Having as a basis a published, computational model [2], the impact of B-RAF mutations was assessed on dynamical aspects of the network’s response to low and high concentrations of its ligand, EGF. More specifically, the internal protein re-organization in functional clusters was examined, after including B-RAF mutation signaling, in direct comparison to the initial model results. Almost half of examined proteins/compounds within MAPK network were re-organized to another cluster/group. Nevertheless, the different profile of proteins clustering did not lead to significant changes in the patterns of the functional clusters, which remained almost identical. Most interesting note from the protein clustering re-organization, is the significant change in the network’s output proteins, ERK-PP and ERK-PPi, which yield to normalized value equal to 1, instead of yielding to 0 as on the initial model.
description: Κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών, η πρωτεΐνη B-RAF και οι μεταλλάξεις της βρίσκονται στο επίκεντρο της έρευνας, καθώς έχουν εντοπιστεί διάφορες μεταλλάξεις του γονιδίου B-RAF, οι οποίες σχετίζονται με καρκίνους στον άνθρωπο, η πλειονότητα των οποίων βρίσκεται στον τομέα της κινάσης. Από την άλλη πλευρά, ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας (EGF) διεγείρει τον πολλαπλασιασμό πολλών διαφορετικών τύπων κυττάρων και παίζει σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό και την ανάπτυξη όγκων. Αρκετές μελέτες έχουν προσπαθήσει να προσομοιώσουν τον δίκτυο MAP κινάσης που προκαλείται από το EGF. Έχοντας ως βάση ένα δημοσιευμένο, υπολογιστικό μοντέλο, ο αντίκτυπος των μεταλλάξεων B-RAF αξιολογήθηκε στις δυναμικές πτυχές της απόκρισης του δικτύου σε χαμηλές και υψηλές συγκεντρώσεις του συμπλοκοποιητή του, EGF. Πιο συγκεκριμένα, εξετάστηκε η εσωτερική αναδιοργάνωση πρωτεϊνών σε λειτουργικές συστάδες, αφού συμπεριλάμβανε τη σηματοδότηση από τη B-RAF μετάλλαξη, σε άμεση σύγκριση με τα αρχικά αποτελέσματα του μοντέλου. Σχεδόν οι μισές εξεταζόμενες πρωτεΐνες / ενώσεις εντός του δικτύου MAPK αναδιοργανώθηκαν σε άλλη ομάδα. Παρ 'όλα αυτά, το διαφορετικό προφίλ των ομαδοποιήσεων δεν οδήγησε σε σημαντικές αλλαγές στα πρότυπα των λειτουργικών συστάδων, τα οποία παρέμειναν σχεδόν ίδια. Η πιο ενδιαφέρουσα παρατήρηση από την αναδιοργάνωση της ομαδοποίησης των πρωτεϊνών, είναι η σημαντική αλλαγή στις πρωτεΐνες εξόδου του δικτύου, ERK-PP και ERK-PPi, οι οποίες αποδίδουν σε κανονικοποιημένη τιμή ίση με 1, αντί 0 όπως στο αρχικό μοντέλο.