title: Ringschlußmetathesereaktionen in der Naturstoffsynthese
title: Studien zur enantioselektiven Totalsynthese des marinen Alkaloids Nakadomarin A
titleType: AlternativeTitle
Creators: name: Guth, Oliver
Publisher: name: Universität Dortmund
Year: 2001
Subjects: subject: Nakadomarin A
subject: Manzamin
subject: Ringschlußolefinmetathese
subject: Ringschlußalkinmetathese
subject: Naturstoffsynthese
subject: Alkaloid
subject: Metathese
subject: nakadomarin a
subject: manzamine
subject: ring closing olefin metathesis
subject: ring closing alkyne metathesis
subject: natural product synthesis
subject: Metathesis
subject: 540

description: Auf der Suche nach bioaktiven Naturstoffen marinen Ursprungs isolierten KOBAYASHI et al. im Jahre 1997 das neue hexacyclische Alkaloid Nakadomarin A aus dem vor den Kerama-Inseln bei Okinawa gesammelten Meeresschwamm Amphimedon sp. (SS-264). Obwohl dieses Alkaloid biosynthetisch zu den Manzaminen zu rechnen ist, besitzt es ein bisher einzigartiges komplexes Grundgerüst aus Carbo- und Heterocyclen. Seine vielfältigen biologischen Eigenschaften, wie etwa Cytotoxizität gegen L 1210 murine Lymphomazellen und inhibierende Wirkung gegen cyclinabhängige Kinase 4, sowie seine schlechte Zugänglichkeit aus natürlichen Quellen machen Nakadomarin A zu einem attraktiven Ziel für eine Totalsynthese. Die vorliegende Arbeit beschreibt erstmals synthetische Zugänge zu wichtigen Fragmenten dieses Naturstoffs. Zum Aufbau des gespannten Hexahydroazocinringes wurde eine kurze und effiziente Route mittels Ringschlußolefinmetathese entwickelt. Die Anwendbarkeit einer neuartigen Reaktionsfolge aus Ringschlußalkinmetathese und Lindlar-Reduktion zur stereoselektiven Darstellung des makrocyclischen 15-gliedrigen Ringes mit (Z)-konfigurierter Doppelbindung konnte demonstriert werden. Zum Aufbau des potentiell labilen hochsubstituierten Furans im Molekül wurden zwei elegante Synthesestrategien aufgezeigt, eine davon basierend auf einem hochselektiven Palladium-katalysierten Schlüsselschritt. Versuche zur enantioselektiven Totalsynthese von Nakadomarin A unter Verwendung einer von BRANDS entwickelten intramolekularen Michael-Addition zum stereoselektiven Aufbau des quarternären Zentrums im Molekül mündeten in der Darstellung eines fortgeschrittenen tetracyclischen Intermediats auf dem Weg zum gewünschten Naturstoff.
description: During the search for bioactive natural products of marine origin, KOBAYASHI et al. isolated in 1997 the novel hexacyclic alkaloid nakadomarin A from the sponge Amphimedon sp. (SS-264) collected off the coast of Okinawa. Although this compound is biosynthetically related to the manzamine alkaloids, the impressively complex array of carbo- and heterocyclic rings of its backbone has no precedent in the literature. Its promising and diverse physiological activities including cytotoxicity against L 1210 murine lymphoma cells and inhibitory activity against cyclin dependent kinase 4 as well as its poor accessibility from the natural source render nakadomarin a challenging target for a total synthesis. In the following work first synthetic entries to important fragments of this biologically and structurally interesting molecule are described. For the synthesis of the strained hexahydroazocin unit a short and efficient route basing on a ring closing olefin metathesis has been developed. It has been demonstrated that ring closing alkyne metathesis followed by Lindlar reduction of the resulting cycloalkyne is a well suited method for the stereoselective formation of the macrocyclic 15-membered ring with (Z)-configurated double bond. For the synthesis of the potentially labile substituted furane two elegant strategies have been developed, one of them basing on a highly selective palladium-catalyzed key step. Studies towards an enantioselective total synthesis of nakadomarin A using an intramolecular Michael addition developed by BRANDS to set the quarternary center of the molecule lead to the formation of an advanced tetracyclic intermediate on the way to the desired natural product.