Σχεδιασμός και σύνθεση ιμιδικών παραγώγων ως αναστολέων των αλληλεπιδράσεων του συμπλόκου TRAF2/LMP1
Creators: name: Παρασίδου, Ελευθερία Συμεών
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2021
Subjects: TRAF πρωτεϊνες
LMP1 πρωτεϊνη
Ιμιδικοί αναστολείς
TRAF proteins
LMP1 protein
Imide inhibitors

description: Ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF) είναι μία πρωτεΐνη, η οποία αλληλεπιδρώντας με τους αντίστοιχους υποδοχείς του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNFR) μπορεί να οδηγήσει τόσο σε μηχανισμούς απόπτωσης όσο και σε μηχανισμούς κυτταρικής επιβίωσης. Οι πρωτεΐνες που σχετίζονται με τον υποδοχέα του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TRAFs) αποτελούν τα κύρια σηματοδοτικά μόρια των υποδοχέων της οικογενείας TNF και μπορούν να οδηγήσουν στην ενεργοποίηση ορισμένων μεταγραφικών παραγόντων, όπως είναι ο μεταγραφικός παράγοντας NF-kB. Μέσω αυτού, επιτυγχάνεται η μεταγωγή σημάτων που οδηγούν είτε στην κυτταρική επιβίωση και στη διαφοροποίηση, είτε στον κυτταρικό θάνατο, καθώς και σε ανοσολογικές και φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Η πρωτεΐνη TRAF2, η οποία αποτελεί βασικό διαμεσολαβητή σηματοδότησης, έχει την ικανότητα να αλληλεπιδρά με διάφορους υποδοχείς της οικογενείας TNF, όπως είναι και η ιική πρωτεΐνη LMP1. Η αναστολή των αλληλεπιδράσεων του συμπλόκου TRAF2-LMP1 αποτέλεσε πεδίο μελέτης της παρούσας μεταπτυχιακής εργασίας, καθώς έχει αποδειχθεί πως το εν λόγω σύμπλοκο εμπλέκεται ενεργά με διάφορες μορφές παθογένεσης και ως τώρα δεν έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία πιθανοί αναστολείς. Επομένως, η εύρεση και σύνθεση μικρών μορίων-αναστολέων για το σύμπλοκο αυτό, θα μπορούσε να αποτελέσει μία πιθανή θεραπεία έναντι του καρκίνου και διάφορων φλεγμονωδών ασθενειών, τα οποία οφείλονται στην απορρύθμιση του NF-kB. Έτσι, αφού προηγήθηκε ο υπολογιστικός σχεδιασμός μίας σειράς ενώσεων μέσω υπολογιστικών πειραμάτων μοριακής πρόσδεσης, πραγματοποιήθηκε η σύνθεση πέντε πιθανών αναστολέων, μέσω μίας πορείας δεκατριών συνολικών σταδίων. Τελικός στόχος αποτελεί η βιολογική αποτίμηση της δραστικότητάς τους έναντι της αναστολής των αλληλεπιδράσεων του συμπλόκου TRAF2-LMP1.
description: Tumor necrosis factor (TNF) is a protein that interacts with the corresponding tumor necrosis factor (TNFR) receptors and can lead to both apoptotic and cell survival mechanisms. Tumor necrosis factor receptor-associated proteins (TRAFs) make the major signaling molecules of the TNF family of receptors and may lead to the application of certain transcription factors, such as the NF-kB transcription factor. Through this, signaling is achieved that leads to either cell survival and differentiation, or cell death, as well as immune and inflammatory responses. TRAF2 protein, which is a key signaling mediator, has the ability to interact with various receptors in the TNF family, such as the viral protein LMP1. Inhibition of the interactions of the TRAF2-LMP1 complex has been the field of study of the present postgraduate work, as it has been shown that this complex is actively involved in various forms of pathogenesis and so far no possible inhibitors have been reported in the literature. Therefore, finding and synthesizing small inhibitor molecules for this complex could be a possible treatment for cancer and various inflammatory diseases, which are due to the deregulation of NF-kB.Thus, after the computer aided design of various compounds which was preceded by computational molecular binding experiments, the synthesis of five possible inhibitors was performed, through a course of thirteen total steps. The final goal is the biological evaluation of their activity against the inhibition of TRAF2-LMP1 complex interactions.