Σύνθεση αζωτούχων παραγώγων των σακχάρων με πιθανή βιολογική δράση
Creators: name: Γκίζης, Πέτρος Λ.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2012
Subjects: Αζάκχαρα
Νιτρόνες
Γλυκοσιδάσες
1,3-διπολικη κυκλοπροσθήκη
Azasugars
Nitrones
Glycosidases
1.3 dipolor cycloaddition

description: Η παρούσα διδακτορική διατριβή αναφέρεται στην σύνθεση αζωτούχων παραγώγων σακχάρων ξεκινώντας από χειρόμορφες πρώτες ύλες όπως η D-ριβόζη, D-αραβινόζη και το L-τρυγικό οξύ. Ο κύριος στόχος της διατριβής είναι η ανάπτυξη κατάλληλων μεθοδολογιών που οδηγούν στην σύνθεση αζασακχάρων συνδυάζοντας σύντομες μεθοδολογίες και υψηλές αποδόσεις. Γνωρίζοντας την στενή δομική σχέση σακχάρων και αζασακχάρων θελήσαμε να μεταφέρουμε την στερεοχημεία των αρχικών πρώτων υλών στα τελικά μας προϊόντα. Η παρούσα διδακτορική διατριβή χωρίζεται σε πέντε κυρία κεφαλαία ανάλογα με την μεθοδολογία που έχει αναπτυχθεί για τον σχηματισμό του τελικού αζασακχαρικού σκελετού. Στο πρώτο κεφάλαιο, περιγράφεται η σύνθεση τριυδροξυλιωμένων πυρρολιζιδινών μέσω μιας ακολουθίας αντιδράσεων που περιλαμβάνει την αντίδραση της 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης και την αντίδραση Mitsunobu. Η προσπάθεια αυτή βασίστηκε με μια άκυκλη νιτρόνη, ένωση που χαρακτηρίζεται ως «masked nitrones» και παρασκευάζεται εύκολα από λακτόλες με επίδραση Ν-αλκυλουδοξυλαμινών. Στο δεύτερο κεφάλαιο της διδακτορικής διατριβής, αναφέρεται η σύνθεση πυρρολιζιδινών μέσω αντίδρασης 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης χρησιμοποιώντας ως διπολόφιλο τον γ-υδροξυκροτωνικό μεθυλεστέρα και κυκλικές νιτρόνες προερχόμενες από σάκχαρα όπως η D-ριβόζη και η D-αραβινόζη καθώς επίσης και νιτρόνη προερχόμενη από το L-τρυγικό οξύ. Στο τρίτο κεφάλαιο, επιχειρήθηκε η σύνθεση της homo-DMDP καθώς και δομικών της ανάλογων μέσω της αντίδρασης της 1.3-διπολικής κυκλοπροσθήκης χρησιμοποιώντας ως διπολόφιλο τον ανθρακικό βινυλεστέρα, ενώ μελετήθηκαν και διάφορες συνθήκες διάνοιξης του δεσμού αζώτου-οξυγόνου στον σχηματιζόμενο ισοξαζολιδινικό δακτύλιο. Στο επόμενο κεφάλαιο, αναφέρεται η ανάπτυξη μιας μεθοδολογίας που συνδυάζει την αντίδραση της 1.3-διπολικής κυκλοπροσθήκης και την αντίδραση της αναγωγικής αμίνωσης. Με την στρατηγική αυτή συντεθήκαν μεθυλοπυρρολιζιδίνες και υακινθασίνες σε εξαιρετικά υψηλές αποδόσεις. Στο τελευταίο κεφάλαιο της διδακτορικής διατριβής, χρησιμοποιώντας αντίδραση RCM έγινε σύνθεση συνθετικών ενδιαμέσων που μπορούν να οδηγήσουν στον σχηματισμό βιβλιοθηκών ινδολιζιδινών και πυρρολιζιδινών. Σχηματίσθηκαν πυρρολιζιδινικά και ινδολιζιδινικά παράγωγα που φέρουν ένα συζυγιακό σύστημα αρκετά δραστικό σε αντιδράσεις 1.2- και 1.4- προσθήκης προκειμένου να οδηγήσουν σε ανάλογα παράγωγα. Οι ενώσεις που παρασκευάσθηκαν είναι νέες ενώσεις στην πλειοψηφία τους και οι δομές τους αποδόθηκαν κυρίως με βάση τη μελέτη φασματοσκοπικών τους δεδομένων.
description: Azasugars concentrate a great interest since they could find applications in the treatment of various deceases due to their capacity to inhibit glycosidases. Their biological activity is related with the stereochemistry of their hydroxyl substituents and the development of new stereocontrolled methodologies for their synthesis is an important synchronous synthetic target. All compounds, which are included in the sugar mimic family, have strong resemblance towards sugars concerning their structure and their functionality. In this thesis we describe the synthesis of azasugars applying different kind of methodologies. The first chapter refers to the synthesis of two new trihydroxypyrrolizidines applying a new strategy which combined 1,3-dipolar cycloaddition and Mitsunobu reaction in order to form pyrrolizidine skeleton. In the second chapter we describe the efforts for the stereoselective synthesis of 7-epi-omocasuarine, an non natural product which is an inhibitor of amyloglycosidase of Aspergilus niger. We also describe other similar efforts in synthesizing other analogues trying 1.3-dipolar cycloaddition of γ-hydroxy-crotonate towards five memberd cyclic nitrones. The third part of this PhD thesis is referring at the effords towards the synthesis of homoDMDP and its analogues using the vinylene carbonate as a dipolophile and three five member cyclic nitrones. In the fourth part we introduce a new, selective and fast method for the synthesis of hyacinthacine’s skeleton combining the 1,3-dipolar cycloaddition, using methyl vinyl ketone, and reductive amination. In the last part we describe the synthesis of four intermediates that can lead to the synthesis of different kinds of pyrrolizidines and indolizidines. In this effort our key step was the ring closing methathesis reaction using 2nd generation Grubbs catalyst.