title: NFATc1 and p53 in epithelial-mesenchymal transition in pancreatic cancer
title: NFATc1 und p53 in der epithelial-mesenchymalen Transition des Pankreaskarzinoms
title: NFATc1 und p53 in der epithelial-mesenchymalen Transition des Pankreaskarzinoms
Creators: name: Völker, Nadine
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2017
Subjects: epithelial-mesenchymal transition , metastasis
NFATc1
Medizin
Protein p53
Bauchspeicheldrüsenkrebs
EMT , SOX2
Metastase
pancreatic cancer
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit

description: The ductal adenocarcinoma of the
      pancreas is one of the most aggressive solid tumor entities.
      The dismal prognosis of PDAC is primarily caused by the early
      formation of distant metastases. The nuclear factor of
      activated T-cells (NFAT) c1 is an oncogenic transcription
      factor that is expressed both in advanced PanIN lesions and
      in invasive pancreatic cancer and was identified as a central
      player in the progression of PDACs. Importantly, the
      oncogenic potential of NFATc1 is significantly determined by
      the inactivation of the tumorsuppressor p53. The main focus
      of this thesis is the elucidation of the mechanism and the
      functional consequences of antithetical NFATc1- and
      p53-signaling in the regulation of the oncogenic
      transcription factor SOX 2. NFATc1 induces SOX 2
      transcription by direct enhancer binding, while p53
      posttranscriptionally inhibits the activity of SOX 2 by
      inducing the expression of SOX 2-targeting microRNAs. The
      imbalance of these two mechanisms, for example in context of
      p53-inactivation or as a consequence of constitutive NFATc1
      activation in pancreatic cancer cells leads to an increased
      expression of SOX 2 and results in the induction of
      epithelial to mesenchymal transition programs by consecutive
      transcriptional activation of ZEB 1, TWIST 1 and SNAI 1.
      Epithelial to mesenchymal transition (EMT) increases the
      motility and invasive capacities of PDAC cells and
      facilitates the formation of distant metastases. Since
      NFATc1-SOX 2-dependent pancreatic cancer progression occurs
      upon TP53 mutation and deletion, not the gain-of-function
      mutation, but the inactivation of tumorsuppressive p53
      activity is required for full-blown activity of the
      NFATc1-SOX 2-axis. The identification of the hierarchial
      network of antithetical pathways that influence pancreatic
      cancer cell plasticity might reveal novel therapeutic
      strategies for pancretic cancer treatment.
description: Das duktale Adenokarzinom des
      Pankreas ist mit seiner hohen Letalität eines der
      aggressivsten Malignome überhaupt. Eine wesentliche Ursache
      der schlechten Prognose des Pankreaskarzinoms ist die frühe
      Entstehung von Fernmetastasen. Der Nuclear factor of
      activated T-cells (NFAT) c1 wird als onkogener
      Transkriptionsfaktor sowohl in fortgeschrittenen
      PanIN-Läsionen als auch im invasiven Karzinom exprimiert und
      wurde als zentraler Regulator der Pankreaskarzinomplastizität
      identifiziert. Die progressionsfördernden Eigenschaften des
      Transkriptionsfaktors werden dabei maßgeblich durch die
      Inaktivierung des Tumorsuppressors p53 determiniert. Im
      Mittelpunkt dieser Arbeit steht der Mechanismus und die
      funktionelle Konsequenz der gegenläufigen NFATc1- und
      p53-abhängigen Regulation des onkogenen Transkriptionsfaktors
      SOX 2. NFATc1 induziert durch Enhancer-Bindung am SOX 2 Gen
      dessen Transkription, während p53 durch MicroRNA-Induktion
      posttranskriptionell die Funktion von SOX 2 hemmt. Die
      Dysregulation dieses Gleichgewichtes, z.B. im Kontext der
      p53-Inaktivierung oder im Rahmen einer konstitutiven
      NFATc1-Aktivierung in Pankreaskarzinomzellen, mündet in einer
      gesteigerten SOX 2-Expression und führt durch konsekutive
      transkriptionelle Aktivierung von ZEB 1, TWIST 1 und SNAI 1
      zur Induktion epithelial-mesenchymaler Programme. Durch
      epithelial-mesenchymale Transition (EMT) erlangen die Zellen
      eine gesteigerte Motilität sowie die Fähigkeit in entfernte
      Organe zu disseminieren und Fernmetastasen zu bilden. Dabei
      ist es unerheblich, ob die Funktion von TP53 durch Deletion
      oder Mutation inaktiviert wurde, da nicht der Zugewinn
      onkogener Fähigkeiten (gain-of-function-Mutation), sondern
      der tatsächliche Verlust der tumorsuppressiven p53-Aktivität
      die Voraussetzung für die NFATc1-SOX 2-abhängige
      Pankreaskarzinom-progression darstellt. Die Identifikation
      dieses hierarchisch angeordneten Netzwerkes von gegenläufigen
      Signalwegen in der Kontrolle der Tumorplastizität offenbart
      neue zielgerichtete therapeutische Strategien für die
      Behandlung des Pankreaskarzinoms.