title: Epigenetic Mechanisms in Gametocytogenesis of Plasmodium falciparum
title: Epigenetische Mechanismen in der Gametozytogenese von Plasmodium falciparum
Creators: name: Jeninga, Myriam Daniela
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 0
Subjects: subject: Plasmodium, Gametocyte, Chromatin, Bromodomain
subject: DDC Classification::5 Naturwissenschaften und Mathematik :: 57 Biowissenschaften; Biologie :: 570 Biowissenschaften; Biologie

description: Malaria is caused by Plasmodium spp. parasites that are transmitted by Anopheles mosquitoes. During the life cycle of P. falciparum, the parasites undergo multiple differentiation steps. In the human host, the parasites invade red blood cells and adopt an asexual replication cycle. However, in every round of replication a small proportion of parasites commits to sexual differentiation into male and female gametocytes, which are the sexual precursor cells, that can continue the life cycle in the mosquito host. Gametocytogenesis is thus crucial for efficient transmission. This process has been shown to be tightly epigenetically regulated and histone acetylation as well as histone methylation are important for gametocytogenesis. However, thus far only little is known about the transcriptional regulation of the sexual dimorphism and how epigenetic mechanisms contribute to successful gametocytogenesis. Transcriptomic analysis at different time points during the development of male and female gametocytes delineates the sex specific gene expression programs. Correlation with ChIP- Seq data from several euchromatin associated histone variants and modifications (H2A.Z, H2A.Zac, H3K27ac, H3K4me3, H3R17me2) and the heterochromatin marker H3K9me3 revealed global remodelling of the chromatin landscape in developing gametocytes. For instance, in the heterochromatin compartment one locus with differential coverage between male and female gametocytes was identified, which may be functionally implicated in sex determination. The investigation of the combinatorial histone code in regulatory regions of the P. falciparum genome revealed chromatin states associated with specific functional gene groups and demonstrated a prominent role of H3K27ac in stage specific gene expression. Furthermore, the epigenetic reader protein PfBDP1, which binds acetylated histones and can thereby interpret the histone code, was shown to play a central role in gene regulation during gametocytogenesis. Conditional depletion of PfBDP1 resulted in a cascade of transcriptional deregulation severely impacting the viability and morphology of the gametocytes. Mapping the genome wide binding sites indicated that PfBDP1 acts by coordinating the AP2 transcription factor network during sexual development. Together, these findings significantly broaden the understanding of the process of sexual development in malaria parasites, which is critical for transmission, and identify PfBDP1 as a promising target for transmission blocking malaria elimination approaches.
description: Malaria wird durch Plasmodium spp. Parasiten verursacht, die von Anopheles-Mücken übertragen werden. Während des Lebenszyklus von P. falciparum durchlaufen die Parasiten mehrere Differenzierungsschritte. Im menschlichen Wirt dringen die Parasiten in die Erythrozyten ein und durchlaufen einen asexuellen Vermehrungszyklus. Bei jeder Replikation beginnt ein kleiner Teil der Parasiten mit der sexuellen Differenzierung in männliche und weibliche Gametozyten, die sexuellen Vorläuferzellen, die den Lebenszyklus in der Mücke fortsetzen können. Die Gametozytogenese ist somit entscheidend für eine effiziente Übertragung. Dieser Prozess wird nachweislich stark epigenetisch reguliert, und sowohl die Histonacetylierung als auch die Histonmethylierung sind für die Gametozytogenese wichtig. Bislang ist jedoch nur wenig über die transkriptionelle Regulierung des Geschlechtsdimorphismus bekannt und darüber, wie epigenetische Mechanismen zur erfolgreichen Gametozytogenese beitragen. Transkriptomanalysen zu verschiedenen Zeitpunkten der Entwicklung von männlichen und weiblichen Gametozyten zeigen geschlechtsspezifische Genexpressionsprogramme. Die Korrelation mit ChIP-Seq Daten verschiedener Euchromatin-assoziierter Histonvarianten und -modifikationen (H2.Z, H2A.Zac, H3K27ac, H3K4me3, H3R17me2) und des Heterochromatin- Markers H3K9me3 zeigte die globale Umgestltung der Chromatinlandschaft in sich entwickelnden Gametozyten. So wurde im Heterochromatinkompartment ein Locus mit unterschiedlicher Abdeckung zwischen männlichen und weiblichen Gametozyten identifiziert, der möglicherweise funktionell an der Geschlechtsbestimmung beteiligt ist. Die Untersuchung des kombinatorischen Histon-Codes in regulatorischen Regionen des P. falciparum Genoms ergab Chromatinzustände, die mit spezifischen funktionellen Gengruppen assoziiert sind, und zeigte eine besondere Rolle von H3K27ac bei der stadienspezifischen Genexpression. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass das epigenetische Leseprotein PfBDP1, das acetylierte Histone bindet und dadurch den Histoncode interpretieren kann, eine zentrale Rolle bei der Genregulation während der Gametozytogenese spielt. Die konditionelle Depletion von PfBDP1 führte zu einer Kaskade von Transkriptionsderegulation, die die Vitalität und Morphologie der Gametozyten stark beeinträchtigten. Die Untersuchung der genomweiten Bindungsstellen deutet darauf hin, dass PfBDP1 während der Gametozytogenese das AP2- Transkriptionsfaktorennetzwerk koordiniert. Zusammengenommen erweitern diese Erkenntnisse das Verständnis des Prozesses der sexuellen Entwicklung bei Malariaparasiten, der für die Transmission entscheidend ist, und identifizieren PfBDP1 als vielversprechendes Ziel für Ansätze zur Malaria Elimination durch Transmissionsunterdrückung.