title: Development of in silico models for profiling the selectivity of tariquidar analogs as ligands of p-glycoprotein and breast cancer resistance protein
Creators: name: Hiswara, Priska Litasha
Publisher: name: :none
Year: 2016

description: Die ATP-getriebenen Efflux-Transporter P-Glykoprotein (Pgp, ABCB1) und das Brustkrebs-Resistenz-Protein, (eng. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP, ABCG2) spielen eine wichtige Rolle in der Multidrug-Resistenz (MDR) von verschiedenen Arten von Krebszellen. Der MDR-Modulator Tariquidar gehört zu den hochwirksamen Inhibitoren dieser beiden ABC-Transporter. Jedoch zeigten Experimente, dass einige der modifizierten Tariquidar Analoga noch potentere Inhibitoren für BCRP als für Pgp zu sein scheinen. Das Ziel der vorliegenden Diplomarbeit ist die Ermittlung der Struktur-Aktivität-Beziehungen von Tariquidar Analoga und deren Präferenz für Pgp oder BCRP mit Hilfe von in silico Modellen. Sowohl liganden-basierte als auch struktur-basierte computergestützte Ansätze wurden angewendet. In ligand-basierten Studien wurden 2D-QSAR Studien durchgeführt, um die Modelle zu bauen. Proteinhomologiemodellierung war die Methode der Wahl für die struktur-basierten Studien, da ABC-Transporter in die Membran eingebettet sind und deshalb die Kristallisation eines solchen Proteins erschwert ist. Die neu verfügbare, verbesserte Struktur des Maus-Pgp wurde in dieser Arbeit verwendet. Zwei potenzielle Bindungshypothesen, die in der Lage sind, die Orientierungen der aktiven und inaktiven Verbindungen zu unterscheiden, wurden gezeigt. Außerdem wurden zwei potenzielle Bindungshypothesen von Tariquidar postuliert. Die in dieser Arbeit gezeigten Ergebnisse sind unter anderem deswegen relevant, da sie den Ergebnissen anderer Studien, die allerdings die alte Mouse-Pgp-Struktur verwenden, widersprechen. Das deutet darauf hin, dass die Ergebnisse auf Unterschiede in den Strukturen zurückzuführen sind.
description: The ATP-driven drug efflux transporters P-glycoprotein (Pgp, ABCB1) and breast cancer resistance protein (BCRP, ABCG2) play an important role in multidrug resistance (MDR) of a wide range of malignancies. The MDR modulator tariquidar is amongst the most potent inhibitors of these ABC transporters. However, several experiments and measurements revealed that some of its analogs appear to be even more potent inhibitors for BCRP than of Pgp. The aim of this work is to describe the structure-activity relationship of tariquidar analogs and to elucidate the molecular basis of differences encountered in the derivative’s affinities towards Pgp and BCRP by using both ligand- and structure-based in silico models. In ligand-based studies, 2D-QSAR studies were carried out to build models. Protein homology modeling was the method of choice for structure-based studies as ABC transporters are embedded in the membrane and thus difficult to crystallize. The newly available refined structure of mouse Pgp (PDB ID: 4M1M) was used in this work. Two potential binding hypotheses that are able to distinguish the different orientation between the active and inactive ligands of Pgp were revealed. Moreover, two putative binding modes of tariquidar were hypothesised. Another finding is that the analysed compounds interacted differently with the new mouse Pgp compared to the old structure.