title: Radiopharmazeutisch-technologische Aspekte in der Arzneiformenentwicklung
Creators: name: Philippe, Cecile
Publisher: name: :none
Year: 2009

description: Hintergrund: Diese Diplomarbeit behandelt zwei radiopharmazeutisch-technologische Methoden: die „Drill and Fill“-Methode und eine Partikel-Markierung mit [18F]Fluorid für zukünftige PEPT (Positron Emission Particle Tracking) Anwendungen. Erstere ermöglicht eine Visualisierung fester Arzneiformen im Organismus. In eine Tablette wird ein Loch gebohrt, welches anschließend mit einer radioaktiven Flüssigkeit befüllt und mit einem Kleber verschlossen wird. Durch die Radioaktivität lassen sich der Aufenthaltsort und das Verhalten des Arzneimittels im Organismus mittels Szintigraphie beobachten. So können die Arzneiformen auf ihre Sicherheit überprüft werden. Die Optimierung der Partikel-Markierung dient zukünftigen PEPT-Untersuchungen. Basierend auf PET ist PEPT eine ausgezeichnete Methode, um zum Beispiel neue Wirbelschichtkonstruktionen, welche in der pharmazeutischen Technologie beim Überziehen von festen Arzneiformen eine bedeutende Rolle spielen, zu bewerten. Anhand eines radioaktiv markierten Partikels lässt sich unter anderem die Aufenthaltswahrscheinlichkeit des Füllmaterials in der Wirbelschichtanlage bestimmen. Dazu wird der Wirbelschichter einfach in einen PET-Scanner gestellt. Methodik: Für die „Drill and Fill“-Methode wurden Filmtabletten mit dem Wirkstoff Mesalazin verwendet. Diese wurden mit einem Proxxon-Modelbaubohrer angebohrt und mit einer 99mTechnetium-DTPA Lösung befüllt. Das Bohrloch wurde mit Cyanoacrylat verschlossen und 90 Minuten trocknen gelassen. Anschließend wurde die Aktivität mittels PTW Curiementor 2 vermessen. Die radioaktiv markierten Partikel waren Pellets, welche aus Avicel und abgestuften Konzentrationen an Anionenaustauscherharz (0 %, 0.5 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 % und 5 % [w/w] Harz) bestanden. Die Pellets wurden jeweils mit 300 µl einer Acetonitril-Lösung mit [18F]Fluorid in einem Eppendorfgefäß für 0.1, 5, 10, 15, 20, 40, 60 und 120 Minuten inkubiert. Nach der jeweiligen Inkubationszeit wurden die Pellets getrocknet und anschließend die durch das Pellet aufgenommene Aktivität in einem PTW Curiementor 2 gemessen. Um die Reversibilität der 18F-Bindung zu untersuchen, wurden die bereits inkubierten Pellets mit einem lipophilen (Acetonitril) bzw. einem hydrophilen Lösungsmittel (Wasser) gewaschen, getrocknet und vermessen. Die Einflussnahme der Pelletmasse auf den Uptake wurde anhand drei verschiedener Pelletgrößen untersucht. Die Pellets wurden wie oben beschrieben inkubiert. Ergebnisse: „Drill and Fill“: In das Bohrloch der Tabletten konnten 21,92 µl ± 2,1 der 99mTechnetium-DTPA Lösung eingefüllt werden. Die verbliebene Hülle wurde durch das Bohren und Füllen nicht beschädigt, wie im Dissolutionstest festgestellt wurde. Die Aktivität nach dem Trocknen betrug 2,77 MBq ± 0,4. Partikel-Markierung: Nach einer Berechnung mittels ANOVA-Test zeigten sich im Allgemeinen keine signifikanten Unterschiede in der Uptakehöhe zwischen den Pellets unterschiedlicher Harzkonzentration. Die Uptakemaxima von [18F]Fluorid an Pellets lagen zwischen 1,3 bis 1,7 %/mg bzw. 8,6 bis 16,3 %/Pellet. Unterschiede zwischen den einzelnen Harzkonzentrationen zeigten sich jedoch bei der Untersuchung auf Reversibilität der 18F-Bindung. Hier ließ sich mit steigendem Harzanteil immer weniger Aktivität durch Wasser verdrängen. Das Waschen mit Acetonitril zeigte keinen signifikanten Unterschied. Die Resultate der Untersuchung des Einflusses der Pelletmasse auf den Uptake zeigten den höchsten Uptake pro Pellet bei den größten Pellets. Hingegen lag bei den kleinsten Pellets der höchste Uptake pro Milligramm. Schlussfolgerungen: Anhand der Versuche im Dissolutionstester hat sich gezeigt, dass die mit der „Drill and Fill“-Methode markierten Tabletten durchaus für klinische Studien eingesetzt werden können. Die dabei gestellten qualitativen Vorgaben wurden vollständig erfüllt. Es wurde weiters eine schnelle und einfache Methode entwickelt, Pellets für PEPT radioaktiv zu markieren. Die Ergebnisse haben gezeigt, dass durch die Verwendung von [18F]Fluorid eine irreversible und effiziente Bindung am Harz möglich ist. Ein höherer Harzanteil in den Pellets ermöglicht eine spezifischere Bindung der Aktivität, nicht aber eine signifikante Erhöhung des Uptakes. Die Voraussetzungen für eine erfolgreiche Anwendung von PEPT wurden nunmehr geschaffen.