title: Strukturanalyse von Naturstoffen unter besonderer Berücksichtigung der absoluten Konfiguration.
title: Structural analysis of natural products focussing on the absolute configuration.
Creators: name: Reinscheid, Frauke
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2016
Subjects: Strukturanalyse
Konfiguration
Structural analysis
natural product
stereochemistry, configuration
Chemistry and allied sciences
Chemie
Naturstoff , Stereochemie

description: Die absolute Konfiguration (engl.:
      absolute configuration: AC) einer Reihe von Naturstoffen
      (Limonen, Strychnin und mentholartige Verbindungen) wurde mit
      einem integrierten Ansatz bestimmt (Kombination aus
      experimentellen und mittels Dichtefunktionaltheorie (DFT)
      berechneten spektroskopischen Daten). Mit Limonen als
      Testmolekül wurden Möglichkeiten und Grenzen der drei
      chiroptischen Methoden (optische Rotationsdispersion (ORD),
      elektronischer- bzw. Schwingungs-Zirkulardichroismus, (engl.:
      electronic circular dichroism: ECD; engl.: vibrational
      circular dichroism: VCD) für die Bestimmung der absoluten
      Konfiguration gezeigt. Bei Anwendung des Theorieniveaus
      mpw1pw91/cc-pvdz und IEFPCM (integral equation formalism
      polarizable continuum model) als Lösungsmittel Modell weichen
      die berechneten ORD Werte weniger als 10 Einheiten von den
      experimentellen Werten ab. Die Anwendung dieses
      Theorieniveaus erlaubte auch die korrekte Vorhersage der
      absoluten Konfiguration von Strychnin als Base und
      Hydrochlorid basierend auf dem Vergleich von experimentellen
      und berechneten ORD- und ECD-Werten. Auf der Basis von
      experimentellen und berechneten Werten wurden strukturelle
      Aspekte, wie der chemische Austausch, Dimerisierung,
      Lösungsmitteleinflüsse, Stickstoffinversion und der
      Protonierungszustand von Strychnin untersucht. Diese
      strukturellen Informationen wurden im Hinblick auf eine
      erfolgreiche AC Bestimmung mit Strychnin (Base und Salz) als
      Testmolekül interpretiert. Bei der Geometrie-Optimierung
      wurde ein stabiles Isomer eines protonierten Strychnins mit
      invertiertem Stickstoff gefunden, allerdings mit 25 kcal/ Mol
      höherer Energie als das nicht-invertierte Isomer, was
      bedeutet, dass seine Konzentration unter Standardbedingungen
      sehr gering ist. Alle vier Diastereomere von Menthol und die
      dazugehörigen Aminoderivate wurden untersucht; die letzteren
      als Base und in protonierter/ HCl Form. Literaturwerte
      bezüglich der berechneten Konformerenpopulationen
      unterscheiden sich deutlich, sogar bei Menthol, dem
      bestuntersuchten Mitglied der Reihe. In der vorliegenden
      Arbeit wurde gezeigt, dass die korrekte Bestimmung der
      Populationen ein Muss für die korrekte Vorhersage der AC von
      Neoisomenthol ist. Die Neoiso-Formen sind von besonderem
      Interesse, da in der Literatur eine Vielzahl von
      Spekulationen bzgl. der Struktur existieren. Daher wurde eine
      Beweisführung für die AC von Neoisomenthol basierend auf
      Literaturinformationen mit Daten aus Kristallstrukturanalysen
      als Ausgangspunkt vorgestellt. Nach bestem Wissen wurde die
      AC von Neoisomenthylamin zum ersten Mal durch den Vergleich
      von experimentellen und berechneten ORD Werten nachgewiesen.
      Auf die Korrektur einer Reihe von Veröffentlichungen wurde
      hingewiesen, in denen ein wichtiger Fehler in der
      Konfigurationszuordnung enthalten ist. Ein Syntheseprodukt
      wurde als (+)-Menthylamin bezeichnet. Dabei handelt es sich
      jedoch vermutlich um (+)-Neomenthylamin. Mit 26 Datenpaaren
      optischer Drehungen von Mentholderivaten (experimentell
      versus berechnet) wurde eine lineare Regression durchgeführt.
      Es wurde gezeigt, dass die AC von allen 12 Verbindungen
      richtig vorhergesagt werden konnte, wenn für die
      Neoiso-Formen experimentelle Tieftemperatur-NMR Daten
      verwendet werden. Falls nur experimentelle Daten mit einer
      optischen Drehung außerhalb des Bereichs von -10 &lt; [α]
      &lt; +10 verwendet worden wären, hätten alle 12 Verbindungen
      richtig bestimmt werden können, sogar ohne Tieftemperatur-NMR
      Daten.
description: The absolute configuration (AC) of
      a variety of natural products was determined by an integrated
      approach: experimental spectroscopic data together with DFT
      calculated data of important bioactive molecules such as
      limonene, strychnine, and menthol-type compounds. Using
      limonene as test molecule, the success and the limitations of
      three chiroptical methods, optical rotatory dispersion (ORD),
      electronic and vibrational circular dichroism (ECD and VCD
      respectively), could be demonstrated. At the mpw1pw91/cc-pvdz
      (IEFPCM for solvent modelling) level of theory, the
      experimental ORD values differ by less than 10 units from the
      calculated values. Application of this level of theory
      allowed the correct prediction of the AC of strychnine base
      and hydrochloride based on the comparison between
      experimental and calculated ORD and ECD data. Structural
      aspects such as chemical exchange, dimerization, solvent
      association, nitrogen inversion and protonation status of
      strychnine were investigated using experimental and
      calculated data. The information was mainly interpreted in
      view of a successful AC determination with strychnine (base
      and salt) as test molecule due to its importance in chemistry
      and biology. By geometry optimization a stable isomer of
      protonated strychnine was found with an inverted nitrogen.
      However, it was 25 kcal/mole higher in energy than the
      non-inverted form, which suggests that its concentration will
      be very low under ambient conditions. The complete series of
      menthol isomers and its corresponding amino derivatives, the
      latter as base and protonated/HCl forms, were investigated
      using experimental and theoretical data. Large discrepancies
      were found throughout the literature values concerning the
      calculated conformer population of even the best studied
      member of the series, i.e. menthol. It is shown that the
      correct determination of the population mix is a must for the
      correct prediction of the AC of neoisomenthol. The neoiso
      forms are of special interest since a number of structural
      speculations can be found in the literature. A stringent
      proof of the AC of neoisomenthol based on literature
      information using the gold standard (x-ray crystallography)
      as starting point was shown. To the best of my knowledge, the
      AC of neoisomenthylamine is for the first time proven by
      comparison between experimental and calculated optical
      rotation data. A correction of a series of publications
      containing an important error in the assignment of
      (+)-menthylamine (correct: (+)-neomenthylamine) is presented.
      With 26 data pairs (experimental versus calculated) of
      optical rotation a linear regression was performed. It was
      shown that the AC of all 12 compounds could be predicted
      correctly when experimental low-temperature NMR data were
      used for the most difficult neoiso forms. If only
      experimental data with an optical rotation outside the range
      of −10 &lt; [alpha] &lt; +10 were taken, all 12 compounds
      would have been correctly assigned even without
      low-temperature NMR data as restraints.