title: Entwicklung von N-Acylanthranilsäureamiden als Wirkstoffe gegen P.falciparum
title: Development of amides of N-acylanthranilic acid as novel drugs against P. falciparum
Creators: name: Heinrich, Swetlana
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: Malaria
Anthranilsäurederivate
Organische Synthese
Struktur-Aktivitäts-Beziehung
Plasmodium falciparum
amides of N-acylanthranilic acid
organic synthesis
structure-activity relationships
Naturwissenschaften

description: Malaria ist weltweit eine der
      bedeutendsten parasitären Infektionskrankheiten. Sie wird
      durch Protozoen der Gattung Plasmodium verursacht und durch
      den Stich einer weiblichen Anopheles-Mücke (Vektor) auf den
      Menschen übertragen. Der Ausbreitung der Malariaerkrankung
      steht ein begrenztes Arsenal an wirksamen Medikamenten
      gegenüber, deren Anwendung durch Resistenzentwicklung,
      Nebenwirkungen und mangelnde Verfügbarkeit in den
      hauptsächlich betroffenen Gebieten zusätzlich einschränkt
      wird. Daher besteht die dringende Notwendigkeit zur
      Entwicklung neuartiger Wirkstoffe. Der Arbeitskreis um Prof.
      Schlitzer beschäftigt sich bereits seit Längerem mit der
      Entwicklung von benzophenonbasierten Antimalariawirkstoffen.
      Vorangegangene Arbeiten resultierten in der Vorgabe eines
      2-Acylamino-5-chlorbenzophenonderivats als Leitstruktur für
      die weitere Optimierung. Für eine systematische
      Vorgehensweise bei der Strukturabwandlung der Leitstruktur
      wurde diese formal in drei Molekülregionen unterteilt, diese
      wurden unabhängig voneinander variiert, um schließlich durch
      Kombination der jeweils aktivsten Funktionalitäten zu
      wirksameren Antimalariawirkstoffen zu führen. Somit ist es
      ohne die genaue Kenntnis des molekularen Targets im Rahmen
      dieser Arbeit gelungen, ausgehend vom
      2-Acylamino-5-chlorbenzophenonderivat, allein durch
      klassische Strukturvariationen in Verbindung mit der Testung
      am kompletten Malariaparasiten P. falciparum, potente
      N-Acylanthranil-säureamidderivate zu entwickeln, die
      hinsichtlich ihrer Aktivität und Selektivität der
      Leitstruktur um ein Vielfaches überlegen sind. Auf dem Weg
      dahin sind diverse Strukturmodifikationen untersucht worden,
      so dass inzwischen zahlreiche Informationen zu
      Struktur-Wirkungsbeziehungen vorliegen.
description: Malaria is one of the most
      important parasitic infectious diseases. It is caused by
      protozoa of the genus Plasmodium and is transmitted to humans
      by the bite of a female Anopheles mosquito (vector). The
      spread of malaria is accompanied by a limited arsenal of
      effective drugs, emerging drug resistance, severe side
      effects and lack of availability in the most affected areas.
      Hence there is an urgent need to develop new antimalarial
      drugs. The group of Prof. Schlitzer has been working on the
      development of antimalarial drugs based on a
      benzophenone-scaffold. Previous work resulted in a
      2-acylamino-5-chlorobenzophenone derivative, as lead
      structure for further optimization. In order to achieve
      structural modifications systematically the lead compound was
      formally devided into three molecular regions. These were
      varied independently and the most active moieties were
      combined to finally yield more affective antimalarial drugs.
      Starting from a 2-acylamino-5-chloro-benzophenone derivative
      it was therefore possible to develop potent amides of
      N-acylanthranilic acid, without a detailed knowledge of the
      molecular target. Classical structural variation combined
      with biological evaluation in a whole-cell assay led to
      compounds, which are superior to the lead derivative in terms
      of activity and selectivity. Along the way, various
      structural modifications have been evaluated, so that there
      is now plenty of information on the structure-activity
      relationship.