title: Multi-scale coupling in selected soft and living matter systems
title: Multiskalare Wechselwirkungen in ausgewählten Systemen kondensierter und lebendiger Materie
Creators: name: Höllring, Kevin
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2024
Subjects: subject: DDC Classification::5 Naturwissenschaften::50 Naturwissenschaften::500 Naturwissenschaften und Mathematik

description: The term hierarchical structure describes the arrangement of building blocks on smaller scales into entities that are the building blocks of successively larger scales. It appears in a wide range of systems and is a consequence of multiple stable configurations during self-assembly of smaller entities due to the complex interplay of different scales. To limit the sources of relevant influences, in inhomogeneous or in confined systems, one commonly restricts the analysis of competing effects on different scales to a small set of relevant scales in a multi-scale approach. The different stabilization options at these various scales can result in significantly different properties of the entire system. How these properties arise from the structure, how the structure forms and how one can cross from one scale to another in terms of theoretical model descriptions is generally still a challenge. This thesis therefore tackles various aspects of multi-scale biological and molecular systems to gain a deeper understanding of the development and stabilization of structures across scales. Inspired by prior experimental results, we first set out to model the effects and influences of mechanosensitivity (i.e., the response to mechanical properties of the micro environment) on cell proliferation (i.e., the increase of the number of cells in a system) and tissue growth in biological systems. Starting with a cell-level model that can capture division statistics on the system scale, we establish a link between single-cell mechanical response and tissue-level dynamics, crossing different scales during tissue development and eventually resulting in a tissue-level delayed Fisher--Kolmogorov (DFK) model. We validate our models' predictions on experimental and in-silico results and are able to link transient effects like density overshoots at the moving edge of a growing colony to key parameters of mechanosensitivity, to local proliferation pressure and to the finite duration of cell division after crossing the G$_1$-S-checkpoint. To further our understanding of the stability of the processes governing mechano-sensitivity and cell proliferation as a whole, we then proceed to investigate the growth of model tissues subjected to chemically altered micro-environments. The aim here is to understand the effects of different short-, intermediate- and long-term response mechanisms to hyperosmotic conditions on tissue development and eventual steady-state behavior. Through a thorough analysis of colony-level statistics across several days after the initial shock, we identify characteristic thresholds for different osmolytes up to which tissue behavior and function remain virtually unperturbed. Above these thresholds, with the help of our understanding of characteristic colony-level evolution via the DFK approach, we manage to identify key effects of different osmolytes on tissue development. Crucially, we find that the key mechanosensitivity parameter of the model remains mostly unaffected by hyperosmotic conditions, and that the duration of cell division remains unchanged after the short-term shock response has been established. In the regime of long-term adaptation, we observe a significant multi-stability of the target local cell density (i.e., the existence of multiple different stable options for the local steady-state cell density), with different osmotic conditions triggering characteristic preferential evolution towards high- and low-density states. We then proceed to investigate molecular systems and the multi-scale processes therein. Diffusive particle transport, which is a well-understood process in homogeneous systems with relevance to various industrial applications in confined geometries, has so far suffered from a lack of a systematic approach for the analysis of spatially dependent diffusion in confined systems. The competing processes of interactions with interfaces and liquid internal interactions make the application of established techniques for the analysis of diffusion coefficients like the Einstein or the Green--Kubo approach impossible due to their reliance on (local) symmetry. Based on the idea of jump-diffusion, we present a new lifetime-based approach to resolve the spatially dependent profile of diffusion coefficients perpendicular to a potential interface. The model is validated on bulk water, and then in a water filled slit alumina pore, to demonstrate its performance in confinement. We further identify the effect of external interaction potentials as a key factor in accurately resolving diffusion at interfaces, for which an extension of our model provides an analytic approach. Consequently, we demonstrate the clear anisotropy of interface-adjacent diffusion processes and identify a characteristic oscillation profile of the interface-perpendicular diffusivity, that has not previously been reported. A further extension of the model is presented to account for the coupling of internal degrees of freedom in the liquid-phase of complex fluids to diffusive processes. Through systematic coarse-graining, the multi-scale impact of these degrees of freedom can be resolved and discerned from the purely diffusive transport. The performance of the extended approach is then demonstrated on bulk ionic liquids. Our results provide an explanation for previous reports on multiple distinct modes of diffusive transport being observed within a homogeneous liquid phase. By applying the extended model to a supported liquid film geometry, we again demonstrate the anisotropic nature of interface-adjacent diffusivity. We furthermore identify distinct characteristic interaction length scales at the solid-liquid and liquid-vacuum interfaces, which we link back to characteristic multi-scale structuring behavior in the liquid film as a consequence of confinement and interface interaction. Through the extended model, we also gain access to information on the dynamics of the internal structure of liquid particles, which we discuss in the context of interface structure and observed transport phenomena. Finally, we approach the topic of multi-scale structure formation through polymerization reactions. A new analysis algorithm is devised to allow for the identification of the percolation point, i.e., the point at which a system-spanning molecule emerges. We discuss the analytic properties and performance characteristics of the presented algorithm and link the onset of percolation to the experimental observation of gelation, i.e., a change in viscosity and the fixing of the eventual shape of a polymer network. Furthermore, we benchmark the algorithm against other established analysis approaches on model systems of in-silico epoxy curing. A clear and systematic bias of existing approaches is demonstrated and explained through their links to different scales in the process of structure formation. Through the modeling of processes and interactions across scale, this thesis provides a deeper insight into the key parameters of mechanoresponse during tissue development. We quantify the stability of mechanosensitivity to chemical perturbations as well as the characteristics of tissue multi-scale responses above certain tolerance thresholds. In combination, these insights may open up new avenues for the diagnosis and treatment of skin pathologies and other morbidities, where changes in tissue stiffness are known to play a role. Our new tool set for the analysis of spatially dependent diffusion allows for the first time the systematic analysis of the characteristic effects of various interfaces on particle transport. Similarly, by introducing a new approach for the analysis of multi-scale structure formation during polymerization, we have also enriched the in-silico analysis of curing reactions with a more robust definition of the point of percolation. Each of these novel techniques lends itself to future expansions to allow for their application to even more system configurations with a major relevance for the fields of material and chemical engineering.
description: Der Begriff hierarchische Struktur beschreibt die Koordination und Anordnung von Grundbausteinen auf kleineren Skalen derart, dass komplexere Einheiten auf zunehmend größeren Skalen entstehen. Im Zuge der Selbstorganisation der kleineren Bausteine ergeben sich dabei aufgrund des komplizierten Zusammenspiels von Strukturen unterschiedlicher Größenordnung verschiedene stabile Konfigurationen. Das führt zu einer Vielfalt von Systemen, in denen hierarchische Strukturen zu beobachten sind. Um die Menge der zu berücksichtigenden Einflüsse zu limitieren, beschränkt man die Modellierung konkurrierender Wechselwirkungen in inhomogenen und begrenzten Systemen üblicherweise auf eine kleine Anzahl notwendiger Skalen in einem multi-skalaren Ansatz. Die verschiedenen Möglichkeiten stabiler Anordnungen auf diesen Skalen können signifikant unterschiedliche Eigenschaften des gesamten Systems zur Folge haben. Wie diese Eigenschaften mit der Struktur zusammenhängen, wie die Struktur gebildet wird und wie man im Zuge theoretischer Modellierung von einer Skala zu einer anderen übergehen kann, sind in den meisten Systemen noch immer offene Fragen. Diese Arbeit befasst sich daher mit verschiedenen Aspekten multi-skalarer biologischer und molekularer Systeme, um ein tieferes Verständnis für die Entwicklung und Stabilisierung von Strukturen über verschiedene Skalen hinweg zu erlangen. Inspiriert von experimentellen Ergebnissen versuchen wir zunächst, die Auswirkungen und Einflüsse der Mechanosensitivität (d.h. der Reaktion von Zellen auf mechanische Eigenschaften ihrer Mikroumgebung) auf die Zellproliferation (d.h. die Zunahme der Anzahl von Zellen in einem System) und das Gewebewachstum in biologischen Systemen zu modellieren. Ausgehend von einem Modell auf Zellebene, das Teilungsstatistiken auf der Systemskala erfassen kann, stellen wir eine Verbindung zwischen der Reaktion einzelner Zellen auf mechanische Signale und der beobachteten Dynamik auf der Gewebeebene her. Dabei identifizieren wir Gesetzmäßigkeiten während der Gewebeentwicklung über Skalengrenzen hinweg und führen diese in einem verzögerten Fisher--Kolmogorov-Modell (englisch: delayed Fisher--Kolmogorov model, abgekürzt: DFK) auf der Gewebeebene zusammen. Wir validieren die Vorhersagen unserer Modelle anhand von experimentellen und simulierten Ergebnissen und sind in der Lage, temporäre dynamische Effekte, wie Dichteüberschwinger am expandierenden Rand einer wachsenden Kolonie, mit Schlüsselparametern der Mechanosensitivität, mit dem lokalen Proliferationsdruck sowie mit der endlichen Dauer der Zellteilung nach Überschreiten des G$_1$-S-Checkpoints in Verbindung zu bringen. Um die Stabilität der Prozesse, die die Mechanosensitivität und die Zellproliferation insgesamt steuern, besser zu verstehen, untersuchen wir anschließend das Wachstum von Modellgeweben in chemisch veränderten Mikroumgebungen. Ziel ist es, zu verstehen, wie sich die kurz-, mittel- und langfristige Reaktion von Zellen auf hyperosmotische Bedingungen auf die dynamische Gewebeentwicklung auswirkt und wie sie das Verhalten im Gleichgewichts- bzw. Konvergenzzustand beeinflusst. Basierend auf Statistiken auf der Kolonieebene an mehreren Tagen nach dem initialen osmotischen Schock ermitteln wir charakteristische Schwellenwerte für verschiedene Osmolyte, unterhalb derer das Verhalten und die Funktion des Gewebes praktisch ungestört bleiben. Oberhalb dieser Schwellenwerte gelingt es uns mit Hilfe des DFK-Formalismus, die Auswirkung verschiedener Osmolyte auf die Gewebeentwicklung zu charakterisieren. Der Schlüsselparameter der Mechanosensitivität des DFK-Modells bleibt von den hyperosmotischen Bedingungen weitgehend unbeeinflusst. Auch die Dauer der Zellteilung weist keine Veränderung auf, nachdem die Zellen ihren kurzfristigen Schutzmechanismus gegen osmotischen Schock umsetzen konnten. Auf der Zeitskala der langfristigen Anpassung beobachten wir eine signifikante Multi-Stabilität der lokalen Gleichgewichtszelldichte, d.h. die Existenz mehrerer stabiler lokaler Zelldichten. Verschiedene hyperosmotischen Bedingungen führen dabei zu einer jeweils charakteristischen, aber unterschiedlichen Bevorzugung von Zuständen mit hoher bzw. niedriger Dichte im Zuge der Entwicklungen von Zellkolonien. Anschließend wenden wir uns molekularen Systemen und darin auftretenden multi-skalaren Prozessen zu. Der diffusive Partikeltransport ist in homogenen Systemen ein generell gut verstandener Prozess. Für die Mehrzahl von industriellen Anwendungen ist jedoch die Diffusion in beschränkten Geometrien von größerer Relevanz. Bisher mangelte es an einem systematischen Ansatz für die Analyse der räumlich abhängigen Diffusion in solchen begrenzten Systemen. Die konkurrierenden Prozesse der Wechselwirkungen mit Grenzflächen sowie der flüssigkeitsinternen Wechselwirkungen verhindern die Anwendung etablierter Techniken zur Analyse von Diffusionskoeffizienten. Insbesondere die Einstein- und die Green--Kubo-Methode sind zwingend auf (lokale) Symmetrie angewiesen. Basierend auf der Idee der Sprungdiffusion (englisch: jump-diffusion) stellen wir einen neuen, auf Lebenszeitstatistiken gestützten Ansatz vor, um Profile ortsabhängiger Diffusionskoeffizienten senkrecht zu einer potenziellen Grenzfläche aufzulösen. Das Modell wird zunächst an einem homogenen Wasser-System validiert und dann auf eine mit Wasser gefüllte, schlitzförmige Aluminiumoxidpore angewendet, um seine Leistungsfähigkeit in begrenzten Systemen zu demonstrieren. Darüber hinaus stellen wir fest, dass für die exakte Bestimmung der Diffusion in der Nähe von Grenzflächen externe Wechselwirkungspotentiale zwingend berücksichtigt werden müssen, wofür eine Erweiterung unseres Modells einen analytischen Ansatz bietet. Mit dieser Erweiterung sind wir in der Lage, die deutliche Anisotropie von Diffusionsprozessen an Grenzflächen aufzulösen, wodurch wir ein charakteristisches Oszillationsprofil der Diffusivität senkrecht zu Grenzflächen aufzeigen, über das bisher noch nicht berichtet wurde. Wir führen zudem eine zusätzliche Erweiterung des Modells ein, um die Kopplung von internen Freiheitsgraden in komplexen Flüssigkeiten mit diffusiven Prozessen zu berücksichtigen. Durch eine systematische Variation der betrachteten Längenskala können die multi-skalaren Auswirkungen dieser Freiheitsgrade ermittelt und vom reinen diffusiven Transport separiert werden. Die Leistungsfähigkeit des erweiterten Ansatzes wird dann zunächst an homogenen Systemen ionischer Flüssigkeiten demonstriert. Unsere Ergebnisse liefern eine Erklärung für frühere Berichte über die Existenz mehrerer unterschiedlicher Moden des diffusiven Transports innerhalb einer homogenen flüssigen Phase. Durch die Anwendung des erweiterten Modells auf die Geometrie eines Flüssigkeitsfilms auf einem festen Untergrund zeigen wir zudem erneut die anisotrope Natur der grenzflächennahen Diffusion. Darüber hinaus identifizieren wir verschiedene charakteristische Interaktionslängenskalen an den Feststoff-Flüssigkeit- und Flüssigkeit-Vakuum-Grenzflächen. Diese Längenskalen bringen wir mit dem charakteristischen multi-skalaren Strukturierungsverhalten im Flüssigkeitsfilm als Folge der geometrischen Einschränkungen und der Grenzflächeninteraktion in Verbindung. Das erweiterte Modell liefert uns zudem Informationen über die Dynamik der internen Struktur einzelner Partikel im Flüssigkeitsfilm, die wir im Zusammenhang mit der Grenzflächenstruktur und den beobachteten Transportphänomenen diskutieren. Zuletzt wenden wir uns dem Thema der multi-skalaren Strukturbildung durch Polymerisationsreaktionen zu. Es wird ein neuer Analysealgorithmus präsentiert, der es ermöglicht, den Perkolationspunkt zu identifizieren, d.h. den Punkt, an dem ein dominierendes Molekül entsteht, das sich über das gesamte System erstreckt. Wir erörtern die analytischen Eigenschaften und Leistungsmerkmale des vorgestellten Algorithmus und stellen eine Verbindung zwischen dem Beginn der Perkolation und der experimentellen Beobachtung der Gelierung her, d.h. einer Veränderung der Viskosität des Systems und der gleichzeitigen Festlegung der endgültigen Form eines Polymernetzwerks. Darüber hinaus vergleichen wir den Algorithmus mit anderen etablierten Analyseansätzen an Modellsystemen der simulierten Epoxidhärtung. Es wird eine klare und systematische statistische Verzerrung der bestehenden Ansätze aufgezeigt und durch die Verknüpfung dieser Ansätze mit verschiedenen Skalen im Prozess der Strukturbildung erklärt. Durch die Modellierung von Prozessen und Wechselwirkungen über verschiedene Skalen hinweg bietet diese Arbeit einen tieferen Einblick in die Schlüsselparameter der Mechanosensitivität während der Gewebeentwicklung. Zusätzlich quantifizieren wir die Stabilität der Mechanosensitivität gegenüber chemischen Störungen sowie die Eigenschaften der multi-skalaren Reaktionen eines Gewebes oberhalb bestimmter Toleranzschwellen. Zusammen können diese Erkenntnisse neue Wege für die Diagnose und Behandlung von Hautkrankheiten sowie anderen Erkrankungen eröffnen, bei denen Veränderungen der Gewebesteifigkeit eine Rolle spielen. Unser neues Instrumentarium für die Analyse der räumlich abhängigen Diffusion ermöglicht erstmals die systematische Untersuchung der charakteristischen Auswirkungen verschiedener Grenzflächen auf den Partikeltransport. Außerdem haben wir durch unseren neuen Ansatz für die Analyse der multi-skalaren Strukturbildung während Polymerisationsvorgängen und insbesondere durch die robuste Definition des Perkolationspunktes auch die Simulationsanalyse von Aushärtungsreaktionen bereichert. Jede dieser neuartigen Techniken bietet Ansatzpunkte für künftig darauf aufbauende Erweiterungen, um ihre Anwendung auf noch mehr Systeme und Konfigurationen zu ermöglichen, die insbesondere für die Bereiche der Materialwissenschaften und Chemietechnik von großer Bedeutung sind.