title: Makrophagen-migrationsinhibierender Faktor bei Depressionen: Pilotstudie zur Genetik, Expression und Proteinkonzentration
Creators: name: Swoboda, Caroline
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2024
Subjects: subject: major depressive disorder
subject: macrophage migration inhibitory factor (MIF)
subject: biomarker
subject: inflammation
subject: Depression
subject: Makrophagen-migrationsinhibierender Faktor (MIF)

description: Hintergrund und Ziele: Weltweit sind ca. 280 Millionen Menschen von Depressionen betroffen. Um Erkrankte besser zu erkennen und ihnen eine adäquate Therapie zukommen zu lassen, soll die rein klinische Diagnostik durch Biomarker erweitert werden. Gleichzeitig wird nach assoziierten Genen gesucht, da genetische Faktoren 30-40% der Anfälligkeit für Depressionen ausmachen. Eine der gängigen Hypothesen der Pathophysiologie ist die Entzündungstheorie, weil erhöhte Werte an proinflammatorischen Zytokinen und eine vermehrte Immunantwort mit depressiver Symptomatik und deren Schweregrad zusammenhängen. In dieser Arbeit wird das Zytokin Makrophagen-migrationsinhibierender Faktor (MIF) weiter untersucht, dessen Rolle bei Depressionen kontrovers diskutiert wird. Um den Nutzen von MIF als Biomarker zu erforschen, wurden das Genexpressions- und Proteinniveau von MIF auf Assoziationen mit der Depressionsschwere und der Verbesserung während der Therapie getestet. Des Weiteren wurde ermittelt, ob die Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) rs755622, rs2070766 und rs2096525 des MIF-Gens einen Einfluss auf das Erkrankungsrisiko oder den Vorhersagewert für den Schweregrad bzw. den Verlauf haben. Schließlich wurden die drei biologischen Ebenen auf ihre Assoziation untereinander geprüft. Methoden: In der CeraBiDe-Studie wurden an Depressionen Erkrankte (n = 66 mit und n = 64 ohne Vormedikation), remittierte Patient*innen (n = 39) und gesunde Kontrollen verglichen (n = 61). Bei Studieneinschluss erfolgte für alle 230 Teilnehmer*innen eine Blutentnahme, die bei der erkrankten Gruppe nach drei Wochen Therapie wiederholt wurde. Die Genotypisierung wurde mittels hochauflösender Schmelzkurvenanalyse (HRM) bzw. Polymerasekettenreaktion (PCR) mit zwei fluoreszenzmarkierten Sonden durchgeführt. Das Genexpressionsniveau von MIF in peripheren mononukleären Blutzellen wurde durch quantitative Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) erhoben. Die Serumkonzentrationen von MIF wurden durch einen Sandwich-Enzymelinked Immunosorbent Assay (ELISA) ermittelt und stammen aus vorherigen Erhebungen der Arbeitsgruppe. Ergebnisse und Beobachtungen: Auf genetischer Ebene zeigte sich, dass keine der jemals an Depressionen erkrankten Patientinnen (n = 96) das seltene Allel der MIFSNPs homozygot trägt, während dieser Genotyp bei 10-16% der weiblichen Kontrollen (n = 31) vorkommt. Dies legt bei Frauen einen protektiven Effekt der seltenen Allele der MIF-SNPs auf das Depressionsrisiko nahe, der bei den männlichen Studienteilnehmern nicht vorlag. Bei Studieneinschluss wurden auf Protein- und Genexpressionslevel keine signifikanten Unterschiede zwischen Erkrankten und Kontrollen gefunden. Im Verlauf der rund dreiwöchigen Therapie sank die MIF-Protein-Konzentration, die MIF-mRNAKonzentration hingegen nicht. Ein Zusammenhang des Depressionsverlaufs mit MIFmRNA- oder MIF-Protein-Konzentrationsänderungen konnte im Gesamkollektiv nicht gezeigt werden. Lediglich in Patienten-Subgruppen gab es auf Expressions- und Proteinebene Hinweise auf einen Vorhersagewert des Zytokins für den Depressionsverlauf. Schlussfolgerungen: Diese Studie war laut Literaturlage die Erste, in der MIF auf drei biologischen Ebenen bezüglich Depressionen untersucht wurde. Es wurden keine starken Hinweise auf einen Nutzen von MIF-Protein und MIF-mRNA für Diagnose, Prognose oder Verlaufsbeobachtung von Depressionen gefunden. Der protektive Effekt auf genetischer Ebene in der kleinen Gruppe ist ein Anhaltspunkt für weitere Forschung in größeren Studienkohorten, um die Ergebnisse zu validieren.
description: Macrophage migration inhibitory factor (MIF) is a controversially discussed inflammatory marker in major depressive disorder (MDD). While some studies show an association of high MIF protein levels with depression, animal models have yielded conflicting results. Thus, it remains elusive as to whether MIF plays an anti- or pro-depressive role. Therefore, we aimed to examine the potential of MIF at the genetic, expression and protein levels as a risk factor and biomarker to diagnose, monitor, or predict the course of MDD. Patients with a current major depressive episode (n = 66 with, and n = 64 without, prior medication) and remitted patients (n = 39) were compared with healthy controls (n = 61). Currently depressed patients provided a second blood sample after three weeks of therapy. Depression severity was assessed by self-evaluation and clinician rating scales. We genotyped for three MIF polymorphisms and analyzed peripheral MIF expression and serum levels. The absence of minor allele homozygous individuals in the large group of 96 female patients compared with 10–16% in female controls suggests a protective effect for MDD, which was not observed in the male group. There were no significant group differences of protein and expression levels, however, both showed predictive potential for the course of depression severity in some subgroups. While MIF protein levels, but not MIF expression, decreased during treatment, they were not associated with changes in depression severity. This project is the first to investigate three biological levels of MIF in depression. The data hint toward a genetic effect in women, but do not provide robust evidence for the utility of MIF as a biomarker for the diagnosis or monitoring of MDD. The observed predictive potential requires further analysis, emphasizing future attention to confounding factors such as sex and premedication