Disorders of endocrine, reproductive and skeletal systems following allogeneic or autologous stem cell transplantation for hematological malignancies in adults
Creators: name: Tauchmanova, Libuse
Publisher: name: Università degli Studi di Napoli Federico II
Year: 2006

description: Introduzione 
Il progressivo aumento del numero dei pazienti sopravviventi a lungo termine dopo la guarigione da malignità emopoietiche ha portato a focalizzare l’attenzione sulle complicanze precoci e tardive delle malattie e dei loro trattamenti. Tali complicanze possono peggiorare la qualità della vita ed accorciare la sopravvivenza a lungo termine. La maggioranza dei dati disponibili sugli effetti tardivi delle terapie antiblastiche sul sistema endocrino riguarda la popolazione pediatrica, mentre gli studi su pazienti trattati in età adulta sono ancora scarsi. La sopravvivenza a 5 anni dalle malattie linfoproliferative oggi supera il 70%. Le alterazioni endocrine permanenti o transienti sono state  descritte nel circa 90% dei pazienti dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche (alogeneic stem cell transplant, allo-SCT), le più frequenti sono rappresentate dal danno gonadico, ma sono state osservate alterazioni  della funzione tiroidea, della crescita e dell’asse ipotalamo-ipofisi-surreni. Tali complicanze, se non trattate adeguatamente, possono alla loro volta peggiorare massa ossea e la composizione corporea, e aumentare il rischio cardiovascolare. 
Il rischio relativo di complicanze endocrine è influenzato da molteplici fattori: età del paziente, la diagnosi e la localizzazione della malattia, tipo di chemioterapia, il trattamento radiante e il tipo di schema di irradiazione, uso di cortisonici come parte di regimi chemioterapici. Leucemie e linfomi possono, inoltre, avere localizzazioni nelle ghiandole endocrine danneggiando la loro funzione. L’obiettivo del nostro studio è stato quello di studiare la prevalenza di endocrinopatie nei pazienti lungo sopravviventi a malattie ematologiche. 
Anche la perdita di massa ossea rappresenta una delle più frequenti e persistenti complicanze dell’allo-SCT. L’osteopenia e l’osteoporosi dopo allo-SCT hanno una patogenesi multifattoriale, riconoscendo nella ridotta capacità di ripopolazione dei precursori osteoblastici una delle più importanti concause. Il ridotto numero dei precursori osteoblastici di derivazione mesenchimale è in gran parte legato all’effetto delle terapie antiblastiche utilizzate nella fase di pre-trapianto e nei regimi di condizionamento necessari per l’esecuzione del trapianto. Recentemente, abbiamo documentato che il deficit quantitativo dei precursori osteoblastici poteva essere messo in relazione alla comparsa della malattia da trapianto contro l’ospite (graft-vs-host disease, GvHD), cioè al principale disordine immunologico che può svilupparsi dopo allo-SCT, nonché al carico delle terapie immunosoppressive necessario per prevenire e curare la GvHD. Inoltre, dopo allo-SCT, abbiamo documentato un aumento dei livelli di leptina mediata dall’attivazione dei linfociti Th1, nei pazienti con GvHD cronica. I livelli sierici di leptina nei nostri pazienti correlavano con quelli delle citochine Th1 relate, mentre veniva persa la fisiologica correlazione tra leptina e indice di massa corporea (BMI).  
In condizioni fisiologiche, la leptina sembra esercitare un effetto anabolizzante sull’osso attraverso la stimolazione della crescita e la differenziazione dei precursori osteoblastici, nonché attraverso la produzione da parte di tali cellule di proteine della matrice ossea. E’ stata descritta, infatti, l’esistenza di una correlazione positiva tra livelli circolanti di leptina e densità minerale ossea (BMD). Al contrario, è stato anche,  documentato che la leptina incrementa il riassorbimento osseo in seguito a somministrazione nel sistema nervoso centrale. Non è noto quale effetto possa svolgere la leptina sul rimodellamento osseo dei pazienti sottoposti ad allo-SCT e poco è noto sul comportamento del sistema osteoprotegerina (OPG) – RANK-L in questa particolare popolazione dei pazienti.

Materiali &amp; Metodi
Abbiamo valutato 150 pazienti adulti lungo-sopravviventi ad un trapianto autologo o allogenico per le malattie del sistema emopoietico. Tutti i pazienti sono stati seguiti e trattati presso l’Unità di Ematologia dell’Università degli Studi di Napoli Federico II. L’età media dei pazienti al momento della valutazione era di  41+15 anni e il tempo medio trascorso dalla fine delle terapie antiblastiche era di 2.9 ± 2.1 anni. La malattie ematologiche comprendevano leucemie acute o croniche, malattia di Hodgkin, linfomi non Hodgkin e aplasia midollare. Cinquanta pazienti sono stati trattati con il trapianto allo genico e 95 con quello autologo. In particolare, sono stati dosati i valori circolanti di FSH, LH, estradiolo/testosterone, FT3, FT4, TSH, anticorpi anti-tireoglobulina, anti-TPO, cortisolemia, ACTH, PRL, GH e IGF-I. L’ecografia  tiroidea e gonadica è stata effettuata in tutti i pazienti.   
Trenta sei pazienti lungosopravviventi dopo allo-SCT (16 F; età: 3210.2 anni; BMI: 24.83 kg/m2; tempo trascorso dal trapianto: 84.3 mesi) sono stati arruolati per la valutazione della massa ossea. Lo stesso numero di soggetti sani, tra cui 16 donatori di cellule staminali, è  stato utilizzato come gruppo di controllo. Il numero di colonie fibroblastoidi midollari di derivazione mesenchimale (colony-forming-unit fibroblast, CFU-F) orientate in senso osteoblastico è stato valutato dopo incubazione in un mezzo di coltura specifico per la crescita dei progenitori osteogenici ed è stata confermata dalla capacita delle cellule osteogeniche di esprimere fosfatasi alcalina (ALP). I livelli di leptina, di OPG e RANK-L sono stati dosati nel plasma midollare derivante dalle biopsie midollari e nei mezzi condizionati di colture a lungo termine (1 e 3 mesi) di cellule osteoblastiche midollari. E’ stata, inoltre, valutata la presenza di una eventuale correlazione tra i livelli di leptina, di OPG e del rapporto OPG/RANKL con il numero di precursori osteoblastici. La BMD è stata eseguita sulla colonna lombare e sul collo del femore e ripetuta dopo 12 mesi.

Risultati
Un’alta frequenza di endocrinopatie è stata documentata nei primi mesi dal trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe, in particolare l’ipertiroidismo subclinico, la sindrome da bassi livelli T3, l’insufficienza corticosurenalica, l’ipogonadismo ipergonadotropo, la ridotta produzione della somatomedina C. L’ipertiroidismo subclinico, l’insufficienza corticosurrenalica e la ridotta produzione di somatomedina C sono risultati disturbi transitori, risoltisi entro un anno dal trapianto. L’amenorrea ipergonadotropa e l’azoospermia persistevano nella maggior parte dei pazienti oltre i 12 mesi dal SCT.
La più frequente complicanza endocrina era rappresentata da insufficienza ovarica che era presente nel 85% delle donne nella sua forma transitoria o persistente. La valutazione della funzione ovarica nelle donne sottoposte a trapianto autologo ed allogenico in età riproduttiva ha documentato per la prima volta una peggiore funzione ovarica residua nelle donne dopo trapianto allogenico rispetto alle pazienti autotrapiantate. Il maggior danno ovarico in termini di produzione residua ormonale estrogenica ed androgenica, il volume ovarico e la presenza ultrasonografica di follicoli è stato documentato nelle donne affette da GvHD cronica. 
Il 77% degli uomini presentava una spermatogenesi alterata con azoospermia nel 33% dei casi. L’ipogonadismo ipergonadotropo era presente solo nel 20% di uomini. L’azoospermia è stata trovata anche in 10 soggetti con livelli normali-alti di FSH, suggerendo che il riscontro di normali livelli circolanti di gonadotropine non esclude il danno del tessuto germinativo. La discrepanza tra il pattern ormonale e l’ esame del liquido seminale può essere attribuito al danno delle cellule ipofisarie gonadotropino-secernenti. Tutti i pazienti trattati con radioterapia addominale/pelvica presentavano un permanente danno gonadico. 
La tiroidite in fase di eutiroidismo era presente in 19% dei pazienti, due terzi di questi aveva ricevuto la terapia radiante su collo. L’ipotiroidismo subclinico (TSH 5.5-17 mUI/ml) con negativi autoanticorpi circolanti è stato rilevato nel 14% dei pazienti. Tra i soggetti trattati con radioterpia nella metà superiore del corpo 2.1-4.2 anni or sono, l’incidenza di tireopatie era del 32%.  Il quadro ecografico di tiroidite è stato osservato nel 21% dei casi.
L’insufficienza corticosurrenalica secondaria, dovuta alla soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene  era legata alla dose cumulativa del trattamento corticosteroideo ricevuto. Sebbene tutti i nostri pazienti che avevano sviluppato un’insufficienza surrenalica secondaria erano stati trattati con corticosteroidi ad una dose cumulativa &gt;10 gr/m2, la dose media non era diversa tra i pazienti che hanno sviluppato o meno l’insufficienza. (12.4±2 vs. 6.8±9 gr/m2). Nella nostra esperienza, l’insufficienza corticosurrenalica è regredita dopo 3-8 mesi di appropriata terapia sostitutiva in tutti i pazienti tranne che in 3, che presentavano un insufficienza secondaria permanente e continuano la terapia sostitutiva. La sensibilità dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene alla soppressione esogena può essere variabile da un soggetto all’altro. Insufficienza corticosurrenalica secondaria ed ipogonadismo ipogonadotropo era presente nel 4% e 8% dei casi. 
I livelli di BMD sono risultati significativamente ridotti nei pazienti rispetto ai controlli sia in sede lombare che in quella femorale (p&lt;0.01). Il numero di progenitori osteogenici era ridotto nei pazienti (colonie CFU-F, 22±3 vs 57±4; p &lt;0.0001 vs. controlli). E’ stata per la prima volta dimostrata una stretta relazione tra riduzione della capacità di ripopolazione dei precursori osteoblastici nel microambiente del midollo osseo, il grado di perdita della massa ossea dei singoli pazienti e l’insorgenza di necrosi avascolare. Nei pazienti trapiantati da oltre 3 anni vi era un miglioramento della densità ossea dell’osso trabecolare, mentre la densità dell’osso corticale era persistentemente ridotto anche nei soggetti trapiantati da oltre 10 anni.
Abbiamo valutato il ruolo delle diverse tecniche di studio della densità ossea. In particolare,  per la prima volta abbiamo utilizzato l’ultrasonometria quantitativa nella misurazione della densità ossea nei pazienti sottoposti a SCT. I valori densitometrici determinati con tale tecnica risultavano ridotti in modo persistente e correlavano con l’età e la durata dell’ amenorrea, nonché con il ridotto numero di colonie dei fibroblasti orientati in senso osteogenico.   
L’effetto delle terapie antiriassorbitive sulla massa ossea è stato studiato nei pazienti lungo-sopravviventi al trapianto allogenico di cellule staminali. Il nostro gruppo ha per primo studiato in uno studio caso-controllo l’effetto dei bisfosfonati sulla densità ossea in questa particolare popolazione e per la prima volta è stato documentato un effetto migliorativo della capacità di ripopolazione dei precursori osteoblastici in vitro (a partire dalle cellule mesenchimali  provenienti dalle biopsie di midollo osseo) con la somministrazione di acido zoledronico in vivo. 
Il significato degli aumentati livelli circolanti  di leptina dopo trapianto allogenico; tale aumento era correlato al grado di disregolazione  del sistema immunitario post- trapianto e al grado di attivazione dei linfociti Th1 ed al rapporto CD4/CD8. In particolare, abbiamo documentato correlazione tra i livelli sierici di leptina e INF-gamma nei pazienti allotrapiantati che avevano sviluppato  GvHD cronica. Il rapporto fisiologico tra l’indice di massa corporea era conservato nei pazienti dopo SCT autologo, ma risultava perduto dopo trapianto allogenico. I risultati dello studio hanno permesso di suggerire l’ipotesi che l’aumentata produzione di leptina potrebbe essere coinvolta nella generazione e nel mantenimento della graft-versus-host disease. 
 
Conclusioni
L’insufficienza ovarica è la più frequente complicanza sia dopo auto- che allo-trapianto. Il recupero era più raro e la funzione ovarica residua peggiore dopo allo-SCT. Il danno alla spermatogenesi era frequente e duraturo nella popolazione di uomini dopo terapie antiblastiche. L’ipogonadismo ipergonadotropo persistente  era più raro nell’uomo che nella donna, in quanto le cellule di Leydig sono più resistenti alle terapie citotossiche. Comunque, il riscontro di normali livelli circolanti di gonadotropine non esclude il danno del tessuto germinativo. La sensibilità dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene alla soppressione esogena può essere variabile da un soggetto all’altro e tutti i pazienti dovrebbero essere valutati alla sospensione di terapia cronica e/o con alti dosaggi di steroidi. La storia naturale dei danni alla tiroide indotte da radiazioni e da chemioterapia non è completamente nota, così come il periodo d’insorgenza e il picco di incidenza. L’aumentata incidenza di tiroiditi, dell’ipertiroidismo transitorio subclinico, dell’ipotiroidismo e l’aumentato del rischio dei sviluppare il carcinoma papillifero sono conseguenze più temute delle radioterapie e chemioterapie nei pazienti sia pediatrici che adulti. Il danno ipofisario da chemioterapia con deficit di almeno un settore era presente in  33% dei  nostri pazienti trattati in età adulta.
I nostri risultati suggeriscono che la perdita di massa ossea è persistente, ha una eziopatogenesi  multifattoriale e in parte dovuta al deficit sia quantitativo che qualitativo dei progenitori osteogenici nel microambiente del midollo osseo
La migliore sopravvivenza alle malattie ematologiche in seguito all’introduzione di nuove terapie ha spesso come conseguenza complicanze acute e croniche; le disfunzioni endocrine e muscoloshcelttrcihe sono tra le più frequenti. Data la notevole frequenza delle endocrinopatie e dell’osteopenia/osteoporosi, un follow-up endocrinologico e una valutazione periodica dalla massa ossea dei pazienti sopravvissuti a malattie emopoietiche sembrano obbligatorie.