THE ROLE OF HDAC3 IN THE PATHOPHYSIOLOGY OF ADIPOSE TISSUE
Creators: name: LONGO, RAFFAELLA
Publisher: name: Universit� degli Studi di Milano
Year: 2018

description: INTRODUZIONE L?obesit� � una condizione patologica considerata come una vera e propria epidemia mondiale e una delle principali sfide socio-sanitarie. Questa condizione, infatti, � uno dei pi� importanti fattori di rischio per le patologie cardiovascolari. Per questa ragione diverse ricerche sono incentrate nello studio della fisiopatologia del tessuto adiposo. Recentemente riconosciuto come un organo, il tessuto adiposo si divide tradizionalmente in bianco (WAT, white adipose tissue) e bruno (BAT, brown adipose tissue). Il WAT � considerato come principale sito di accumulo di energia, mentre il BAT partecipa alla termogenesi tramite attivazione del metabolismo ossidativo e dissipazione di energia sotto forma di calore. Recentemente � stata individuata la presenza di adipociti termogenici anche nel WAT in seguito ad alcuni stimoli, come il freddo, un processo definito come browning. L?induzione del browning conferisce protezione contro obesit� e comorbidit� ad essa associate. Per questa ragione il browning e i suoi induttori sono diventati oggetto di moltissimi studi come nuova possibile strategia terapeutica in grado di combattere l?obesit�. Anche le interazioni tra organismo e ambiente hanno acquisito notevole importanza nello studio delle patologie metaboliche. In particolare, i meccanismi epigenetici di regolazione della trascrizione possono essere considerati come un?interfaccia attraverso cui la cellula � in grado di adattare la sua funzione ad un cambiamento nell?ambiente circostante. L?acetilazione/deacetilazione degli istoni � una delle modificazioni epigenetiche pi� intensamente studiate. Le istone deacetilasi (HDACs, histone deacetylases) sono gli enzimi che, rimuovendo gruppi acetili dagli istoni, mediano processi di repressione trascrizionale. Diversi studi hanno dimostrato che le HDAC sono regolatori del metabolismo. RISULTATI PRELIMINARI &amp; SCOPO Nel nostro laboratorio � stato precedentemente dimostrato che l?inibizione di HDAC di classe I riduce il peso corporeo e migliora la tolleranza al glucosio in modelli murini di obesit�. In particolare, HDAC3 � stata identificata come principale proteina coinvolta in questi meccanismi. Alla luce di queste evidenze, lo scopo della presente tesi di dottorato � stato quello di studiare il ruolo di HDAC3 nella fisiopatologia del tessuto adiposo. MATERIALI E METODI Sono stati utilizzati modelli di inattivazione genetica di Hdac3, in vivo (modello murino Hdac3 knock out nel tessuto adiposo) ed in vitro (silenziamento di Hdac3 in una linea cellulare adipocitaria). RISULTATI L?ablazione di Hdac3 nel tessuto adiposo causa riprogrammazione trascrizionale e induce un metabolismo caratterizzato da un ciclo futile di ?-ossidazione degli acidi grassi e de novo lipogenesi, che sostiene il browning del WAT. L?esposizione a dieta ricca di grassi annulla gli effetti dell?ablazione di Hdac3, interferendo con la regolazione del metabolismo lipidico. Inoltre, � stato osservato anche un rimodellamento delle cellule immunitarie residenti nel WAT in seguito ad ablazione di Hdac3. CONCLUSIONI Sulla base dei risultati ottenuti, proponiamo HDAC3 come nuovo regolatore della risposta al freddo nel WAT. HDAC3 agisce come un freno molecolare del rimodellamento metabolico, atto a sostenere la termogenesi e il browning del WAT.