title: Die Rolle der L-Typ-Kalziumkanäle für die Schrittmacherfunktion in Locus coeruleus Neuronen der Maus
title: The role of l-type calcium-channels for the pacemaker mechanism in Locus coeroleus neurons in mice
Creators: name: Schieber, Simon
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2013
Subjects: dihydropyridines, calcium channels
Parkinsons disease
Locus coeruleus, pacemaker mechanism
Dihydropyridine , Parkinson-Krankheit
Locus coeruleus , Elektrophysiologie
Schrittmachermechanismus
spannungsabhängige Kalziumkanäle
Medizin, Gesundheit

description: Der Locus coeruleus (LC) ist
      aufgrund seiner bedeutenden Rolle in der Entstehung der
      Parkinson-Krankheit von großem wissenschaftlichen und
      therapeutischen Interesse. Im Verlauf der Erkrankung gehen
      dopaminerge Neurone der Substantia nigra pars compacta (SNpc)
      aus bisher ungeklärten Ursachen zugrunde. Noch bevor die SNpc
      betroffen ist, sind bereits degenerative Prozesse im Locus
      coeruleus nachweisbar. Die noradrenergen Neurone des LC haben
      protektiven Einfluss auf das Überleben der Substantia nigra
      und sind aus diesem Grund wichtiger Bestandteil der Forschung
      zur Parkinson-Krankheit. Die Neurone des LC sind autonome
      Schrittmacherzellen. Der Mechanismus, der dieser
      Schrittmacheraktivität zugrunde liegt, ist bislang weitgehend
      ungeklärt. Ziel dieser Arbeit ist es, diesen Mechanismus
      genauer zu untersuchen und vor allem die Rolle der
      L-Typ-Kalziumkanäle zu klären. Hierfür wurden
      elektrophysiologische, molekularbiologische und
      fluoreszenzmikroskopische Experimente an Hirnschnitten von
      Wildtyp-Mäusen (C57Bl/6) durchgeführt. Mit der Patch-Clamp
      Technik gemessene Einzelzellableitungen haben ergeben, dass
      die alleinige Gabe des Kalziumantagonisten Isradipin keinen
      Einfluss auf das Entladungsmuster der LC-Neurone hat. Die
      Vermutung, die kontinuierlich generierten Aktionspotentiale
      beruhen auf regelmäßigen depolarisierenden Kalziumströmen,
      kann damit überraschenderweise widerlegt werden. Dennoch sind
      L-Typ-Kalziumkanäle in diesen Zellen aktiv: Nach Blockade der
      Aktionspotentiale durch Tetrodotoxin sind -- ähnlich wie in
      SNpc-Neuronen -- auch in Zellen des LC langsame
      Membranoszillationen ("slow oscillatory potentials"')
      erkennbar, die durch Isradipin effektiv blockiert werden
      können. Kalziumströme sind demnach an der elektrischen
      Aktivität der LC-Neurone beteiligt, für die autonome
      Generierung von Aktionspotentialen aber nicht essentiell. Ein
      mögliches Modell zur Erklärung der erhöhten Vulnerabilität
      von SNpc- und LC-Neuronen bei der Parkinson-Krankheit macht
      durch intrazelluläres Kalzium verursachten oxidativen Stress
      für das verfrühte Zellsterben verantwortlich. Durch die
      Blockade der L-Typ-Kalziumkanäle in LC-Neuronen kann demnach
      entlastend auf den Kalziumhaushalt der Zellen Einfluss
      genommen werden, ohne die Funktion des Locus coeruleus
      grundsätzlich zu beeinträchtigen. Dieser Umstand macht den LC
      zu einem potentiell interessanten Wirkungsort für neue
      neuroprotektive Therapieansätze.
description: The Locus coeruleus (LC) is
      considered to play an important role in the pathogenesis of
      Parkinson´s disease (PD) and therefore is of high scientific
      and therapeutic interest. In PD dopaminergic Substantia nigra
      pars compacta (SNpc) neurons degenerate for unknown reasons.
      Even before the SNpc is affected, there are degenerative
      processes demonstrable in the LC. Noradrenergic LC neurons
      are known to have neuroprotective influence on the Substantia
      nigra and promote survival of SNpc cells. Therefore the Locus
      coeruleus is an important scientific target for research in
      the field of Parkinson´s disease. Locus coeruleus neurons are
      autonomous pacemakers. Up to now, the mechanism underlying
      pacemaker activity is largly unknown. The aim of this study
      is to investigate this pacemaker mechanism more closely and
      to clarify the role of L-type calcium channels. Therefore,
      electrophysiological, molecularbiological and fluorescence
      microscopy experiments were performed on brain slices of
      C57BL/6 mice. Single cell patch clamp recordings showed, that
      applying the calciumchannel blocker isradipine alone has no
      influence on the firing pattern of LC neurons. In contrast to
      our initial expectation, our data show that autonomously
      generated actionpotentials do not rely on continuous
      depolarizing calcium currents. However, L-type calcium
      channels are active in these cells. Blocking action
      potentials in LC neurons using tetrodotoxin reveals slow
      oscillatory potentials - similar to those in SNpc neurons -
      effectively blockable by isradipine. According to that,
      calcium currents contribute to the electrical activity of LC
      neurons without being essential for maintaining pacemaking.
      Increased exposition to calcium-induced oxidative stress is
      thought to play a role in accelerated degeneration of cells
      within LC and SNpc in Parkinson´s disease. Our study gives
      evidence that blocking L-type calcium channels in LC neurons
      may influence the calcium homeostasis and reduce
      calcium-mediated production of reactive oxygen species
      without affecting the physiological properties of the cells.
      We therefore assume that LC may be a promising target for
      next generation neuroprotective therapeutical
      approaches.