Μελέτη της ολικής σύνθεσης του φυσικού προϊόντος chlorahololide A:
Creators: name: Αναγνωστάκη, Ελισσάβετ Εμμανουήλ
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2010
Subjects: Αλλυλική οξείδωση
Φυσικά προϊόντα
Αντίδραση Oxy-Cope
Allylic oxidation
Natural products
Oxy cope reaction

description: Ο πρωταρχικός στόχος της παρούσας διπλωματικής εργασίας αφορούσε στην ολική σύνθεση του φυσικού προϊόντος chlorahololide (CLH) A σε εναντιομερώς καθαρή μορφή. Η ένωση αυτή που αποτελεί ένα διμερές σεσκιτερπενοειδές (sesquiterpenoid) απομονώθηκε από το φυτό Chloranthus holostegius και η δομή του χαρακτηρίστηκε το 2006 με κύριο χαρακτηριστικό την παρουσία των συμπυκνωμένων τριμελών, πενταμελών και εξαμελών δακτυλίων που αυτό φέρει. Εξαιτίας της εκλεκτικής του αναστολής των καναλίων καλίου, είναι πιθανό να βοηθήσει στην καλύτερη κατανόηση της νόσου Alzheimer, όπως αυτό αναλύεται στο θεωρητικό μέρος.Η πορεία που ακολουθήθηκε σε μια προσπάθεια υλοποίησης του στόχου περιλάμβανε τη χρήση της (-) καρβόνης ως εμπορικά διαθέσιμης πρώτης ύλης. Ικανοποιώντας το ρετροσυνθετικό πλάνο που σχεδιάστηκε, επιχειρήθηκε να συντεθεί σε ικανοποιητική απόδοση το οξειδωμένο παράγωγο της προστατευμένης καρβεόλης. Για το σκοπό δοκιμάστηκε πληθώρα μεθοδολογιών, όπως η εκλεκτική σύνθεση του μονο-εποξειδωμένου παράγωγου της (-) καρβεόλης, η απευθείας οξείδωση της καρβεόλης με μοριακό οξυγόνο παρουσία φωτοευαισθητοποιητή, καθώς και οξείδωση με τη βοήθεια υπεροξειδίων ή παρουσία μετάλλων με απώτερο σκοπό την εύρεση αποτελεσματικής εκλεκτικής οξείδωσης παραγώγων τερπενοειδών.Εν συνεχεία, επιχειρήθηκε η αντίδραση της σχηματισθείσας κετόνης προσθέτοντας τα δύο υπολοιπόμενα άτομα άνθρακα και μελετήθηκε η διάνοιξη του εξαμελούς δακτυλίου της καρβόνης προς τον επιθυμητό δεκαμελή δακτύλιο, χαρακτηριστικό μακροκυκλικό σύστημα των σεσκιτερπενοειδών φυσικών προϊόντων. Τροποποίηση των παρασκευασθέντων παραγώγων για τη μελέτη ανιοντικής, κατιοντικής, φωτοχημικής, μέσω ριζών και τέλος οξειδωτικής διάνοιξης του δακτυλίου δοκιμάστηκαν δίνοντας ενδιαφέροντα αποτελέσματα μετάθεσης του βασικού κυκλοεξανικού δακτυλίου. Τέλος, οξειδωμένα φουρανικά παράγωγα καρβόνης έγινε εφικτό να συντεθούν και θα μελετηθούν μελλοντικά ως προς την ικανότητα τους να σχηματίσουν τον επιθυμητό χαρακτηριστικό δακτύλιο των φυσικών προϊόντων.
description: Purpose of the current project was the total synthesis of the natural product chlorahololide A, a highly complex sesquiterpenoid dimer which was isolated in 2006 from the plant Chloranthus holostegius (Chloranthaceae). The structure and absolute configuration of the target compound were established by NMR spectroscopy, X ray crystallography and CD analysis identifying the presence of four contiguous rings, a 3-membered, a 5-membered and a 6-membered along with a substituted furan ring. Because of its interesting biological properties, particularly the potent and selective inhibition on the delayed rectifier (IK) K+ current, contributing in the treatment of the Alzheimer disease, it has concentrate the interest of the organic scientific community.In order to accomplish the synthetic goal, the commercially available (-) carvone was opted for being the starting material. The first steps include the selective reduction of (-) carvone, the protection of the carveol and then the allylic oxidation in good yield. Although several methodologies have been reported describing allylic oxidations, selective allylic oxidations in terpene substrates are still remaining a challenging task. Study on this problem led us to test a variety of described and undescribed methodologies, from the selective epoxide opening of carveol epoxide, the direct oxidation of carveol with singlet oxygen, to the screen of peroxides with a series of metals. Next the formed ketone was reacted with two carbon and furan nucleophiles in order to set the step for the crucial six to ten member ring expansion, a characteristic feature of the macrocyclized sesquiterpenoid natural products. Modification of the synthesized derivatives allowed us the study of anionic, radical, cationic, photochemical and finally oxidative ring expansion. Interesting results are provided concerning novel rearrangements of the basic six member core. Finally, selective carvone-furan derivatives were prepared as promising candidates for the desired ring expansion.