title: Potent inhibition of highly pathogenic influenza virus infection using a peptidomimetic furin inhibitor alone or in combination with conventional antiviral agents
title: Hemmung der hochpathogenen Influenzavirusinfektion mit einem Peptidomimetica Furininhibitor allein oder in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen
Creators: name: Lu, Yinghui
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2014
Subjects: Biowissenschaften, Biologie
Prophylaxe
Influenza
Prophylaxis

description: Antiviral medication is an
      important option for treatment of influenza virus infections.
      Two classes of anti-influenza drugs are available for
      prophylaxis and treatment of the infections: M2 ion channel
      inhibitors and neuraminidase inhibitors. However, most of the
      currently circulating influenza A virus strains are resistant
      to M2 inhibitors, and wide spread application of
      neuraminidase inhibitors is increasing resistance to these
      drugs. Therefore, discovery of new antiviral drugs and more
      efficient therapeutic approaches are urgently needed. The
      hemagglutinin (HA) protein is the major membrane glycoprotein
      of influenza A viruses. It facilitates binding of the virus
      to host cell receptors and mediates fusion between viral and
      endosomal membranes. Precursor HA0 must be activated by host
      proteases to gain its fusion capacity. The cleavage motif of
      HA is a major determinant of influenza virus pathogenicity.
      HA of highly pathogenic avian influenza virus (HPAIV) of
      subtypes H5 and H7 contains a multibasic cleavage motif,
      which is activated by the eukaryotic subtilase furin. Furin’s
      essential role during the HPAIV infection makes it an
      attractive drug target. Novel peptidomimetics imitating the
      furin recognition motif -R-X-K/R-R- proved to be efficacious
      anti-HPAIV inhibitors. They interfered with the proteolytic
      activation of HA and suppressed virus replication in cell
      cultures. Combination of oseltamivir and ribavirin with a
      furin inhibitor had synergistic antiviral effects.
      Furthermore, it suppressed the development of
      oseltamivir-resistant variants. Therefore, combination
      treatment is considered as a promising approach for the
      control of HPAIV.
description: Zur Therapie und Prophylaxe von
      Influenza beim Menschen Medikamente aus zwei Wirkstoffklassen
      sind zugelassen: die M2-Ionenkanalblocker und
      Neuraminidase-Inhibitoren (Oseltamivir). Die
      M2-Ionenkanalblocker Amantadin und Rimantadin hemmen die
      Freisetzung des viralen Ribonukleokapsids ins Zytoplasma. Sie
      führen aber bei ihrer Anwendung zu resistenten Virusmutanten
      und werden daher nicht mehr zur Prophylaxe und Therapie von
      Influenzavirusinfektionen empfohlen. Auch nehmen
      Oseltamivir-resistente Influenzaviren weltweit zu. Daher sind
      neuartige Wirkstoffe und neue Strategien zur Bekämpfung von
      Influenzavirusinfektionen dringend erforderlich. Die
      proteolytische Spaltung des Hämagglutinins (HA), eines
      Glykoproteins an der Oberfläche der Influenzaviren, ist
      Voraussetzung für deren Infektiosität. Bei den hoch
      pathogenen aviären Influenzaviren (HPAIV) der Subtypen H5 und
      H7 wird das HA-Vorläufermolekül (HA0) von der Wirtsprotease
      Furin am Carboxyterminus des basischen Peptidmotivs
      –Arg-X-Arg/Lys-Arg- in die Untereinheiten HA1 und HA2
      gespalten. In dieser Arbeit wurde die Hemmung von HA-Spaltung
      und Virusvermehrung durch neuartige Protease-Inhibitoren
      untersucht. Es handelte sich dabei um Peptidomimetica, die
      strukturelle Ähnlichkeit mit den HA-Spaltstelle haben. Sowohl
      die Spaltung des HAs als auch die Ausbereitung von HPAIV in
      Zellkulturen wurde durch den Furininhibitor MI-701 besonders
      effizient gehemmt. Die Kombination von MI-701 mit Oseltamivir
      und Ribavirin steigerte die antivirale Hemmwirkung enorm.
      Darüber hinaus kam es bei gleichzeitige Gabe von MI-701,
      Oseltamivir und Ribavirin zur eine stark verzögerten
      Ausbildung von Oseltamivir-resistenten Viren (HPAIV). Den
      Kombination von Furininhibitoren mit konventionellen
      antiviralen Substanzen bietet sich deswegen als besonders
      wirksame Methode zur Behandlung von HPAIV-Infektionen
      an.