title: Photochemistry of Coumarin Functionalized Silica Nanoparticles and Photochemically Induced Drug Delivery Utilizing o-Nitrobenzyl Compounds
title: Photochemistry of Coumarin Functionalized Silica Nanoparticles and Photochemically Induced Drug Delivery Utilizing o-Nitrobenzyl Compounds
title: Photochemie Coumarin funktionalisierter SiO2 Nanopartikel und photochemisch induzierte Wirkstofffreisetzung durch o-Nitrobenzyl-Verbindungen
Creators: name: Kehrlößer, Daniel
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: Intraocularlinsen
Cumarin
ortho-Nitrobenzyl-Compounds
Drug Delivery
Wirkstofffreisetzung
Photochemie
Chemie
Photochemistry
Coumarin
Silica Nanoparticles
Nanopartikel

description: Within this work two different
      approaches to synthesize new composite materials for
      photochemical drug delivery and their potential application
      in IOLs were investigated. In the first part of this thesis
      the photochemical properties of coumarin functionalized
      silica nanoparticles were examined. Employing two different
      synthetic methods particles of 45 nm and 16 nm were produced.
      The larger ones synthesized utilizing the Stöber synthesis,
      bear a Coumarin double layer on the surface and form stable
      dispersions in ACN. The smaller particles were synthesized by
      modifying the recently developed protocol of Yokoi et
      al.,[108] resulting in particles functionalized with a
      coumarin monolayer, which form stable dispersions in water.
      The following photochemical investigations revealed that,
      analog to the photochemistry in solution, the coumarin groups
      on the particle surface undergo [2π+2π]-cycloaddition as well
      as [2π+2π]-cycloreversion. The quantum yield for the
      cycloreversion at 280 nm was determined to be Φ = 0.27 for
      both particles, confirming the hypothesis that the
      photochemistry of the coumarin groups on the surface is
      independent from particle size. Investigations on the
      reversibility of the reaction revealed an astonishing
      wavelength dependency. On the nanoparticle surface the
      covalently anchored coumarin moieties are in close proximity
      and a simultaneous dimerization and photo cleavage is
      observed. This coincides with a wavelength-dependent
      equilibrium state. The forward and the backward reaction rate
      become of the same order of magnitude, resulting in a change
      in the reaction order. The closer proximity of the coumarin
      moieties increased the photo dimerization rate about
      2000-fold. This fast reaction on the nanoparticle surface was
      found to be the reason for the fact that hetero dimerization
      of the coumarin groups with the model drug 5FU in solution
      was ineffective and only negligible drug loads were obtained.
      To achieve a suitable amount of drug load a different
      approach had to be investigated, utilizing an already drug
      loaded functionalization agent. Taking those considerations
      into account, in the second part of this thesis a four step
      synthesis, which was improved in yield and reaction time
      compared to the literature, was utilized to create an
      ortho-nitrobenzyl compound (o-NBnC) for photochemical drug
      delivery. Photochemical investigations in solution revealed a
      single photon quantum yield of Φ = 0.27 and a two-photon
      cross section of σ = 2.41 GM. Those values exceeded the
      results reported in literature for similar compounds and are
      competitive to other photochemical drug delivery systems.
      Furthermore it was proven that two-photon induced drug
      delivery is possible in presence of an UV-absorbing agent.
      For the investigated molar ratio, only a decrease in drug
      delivery of 6% was observed, concluding that the UV-absorbing
      agent is not completely two-photon inactive, but its
      two-photon cross section is at least one order of magnitude
      lower than for the o-NBnC. Within the experimental framework
      no structural changes due to two-photon absorption of the
      UV-absorbing agent were noticed, being indispensable for a
      drug delivery approach. Functionalization of the o-NBnC with
      a methacrylic moiety enabled investigations on the drug
      delivery behavior from a polymeric matrix, by
      copolymerization with a polymer common for the potential
      application in IOLs, as well as the actual fabrication of
      model IOLs, from which the two-photon absorption induced drug
      delivery in presence of an UV-absorbing agent has been
      successfully proven. In conclusion the photochemistry of
      silica nanoparticles was investigated in detail, revealing
      interesting new properties of the [2π+2π]-cycloreversion
      reaction of coumarin moieties bound to a surface which could
      not be observed in solution, polymer matrix or SAM before.
      Utilizing the synthesized o-NBnC it was proven that those
      photoactive compounds are a suitable platform for drug
      delivery with potential application in IOLs. The
      photochemical properties are comparable to those of prior
      studies utilizing coumarin or tetralone hetero dimers for
      drug delivery, while the synthetic effort could be simplified
      and reduced. The problem of the o-NBnC being incompatible
      with free radical polymerization could be easily overcome in
      future investigations by transferring these promising results
      onto a silicon based monomer, which could be easily
      copolymerized without any undesired side reactions by
      polycondensation. Finally both approaches were successfully
      combined by functionalization of silica nanoparticles with
      o-NBnC, overcoming the limitation resulting from
      photochemical drug load. Further the resulting particles may
      be dispersed within a silicon based polymer for IOLs
      increasing their lower refractive index, one of the
      disadvantages of silicon based IOLs over methacrylic IOLs,
      while still preserving their drug release properties. Owing
      to this reason those particles are the most promising
      composite material, aiming at photo active IOLs for drug
      delivery and are well worth future research.
description: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit
      wurden zwei unterschiedliche Ansätze für die Herstellung
      neuer Composite Materialien zur photochemischen
      Wirkstofffreisetzung, sowie deren mögliche Anwendung in IOLs
      untersucht. Der erste Teil der Arbeit beschäftigte sich mit
      den photochemischen Eigenschaften Coumarin funktionalisierter
      SiO2-Nanopartikel. Es wurden zwei unterschiedliche Methoden
      zur Synthese verwendet. Zum einen wurden unter Anwendung der
      Stöber Synthese 45 nm große Partikel hergestellt, welche eine
      Coumarin Doppelschicht auf der Oberfläche aufwiesen und in
      ACN stabile Dispersionen bildeten. Zum anderen wurde das erst
      kürzlich von Yokoi et al. vorgestellte Protokoll[108] so
      modifiziert, dass mit einer Coumarin Monolage
      funktionalisierte SiO2-Nanopartikel mit einem Durchmesser von
      16 nm hergestellt werden konnten, die in Wasser stabile
      Dispersionen ausbilden. Anschließenden photochemischen
      Untersuchungen zeigten, dass analog zur Photochemie in
      Lösung, [2π+2π] Cycloadditionen sowie [2π+2π]
      Cycloreversionen der Coumaringruppen auf der Oberfläche
      beobachtete werden können. Zunächst wurden zur weiteren
      Charakterisierung die Quantenausbeuten für die Cycloreversion
      bei 280 nm beider Partikelarten mit 0.27 bestimmt, die
      Hypothese bestätigend das die Photochemie auf der Oberfläche
      Partikelgrößen unabhängig ist. Untersuchungen zur
      Reversibilität der Reaktion förderten eine ungewöhnliche
      Wellenlängenabhängigkeit der Cycloreversionsreaktion zu Tage.
      Auf Grund der großen räumlichen Nähe der Coumaringruppen auf
      der Partikel Oberfläche ist es möglich das gespaltene noch
      photochemisch angeregte Moleküle sofort zurückreagieren, was
      eine Änderung der Reaktionsordnung zur Folge hat. Das
      entstehende Gleichgewicht zwischen Hin und Rückreaktion ist
      wellenlängenabhängig. Die große räumliche Nähe der
      Coumaringruppen hat auch eine um das zweitausendfache
      schnellere Dimersierung auf der Oberfläche zur Folge.
      Aufgrund dessen war die ursprünglich beabsichtigte
      Heterodimersierung mit dem Modell Wirkstoff 5FU
      vernachlässigbar gegenüber der Homodimerisierung der Coumarin
      auf der Oberfläche. Um eine ausreichende Wirkstoffbeladung zu
      realisieren wurde daher ein neuer Ansatz basierend auf einem
      bereits Wirkstoffbeladenen Funktionalisierungsreagenz
      entwickelt. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurde in
      einer vierstufigen Synthese, die in Ausbeute und
      Reaktionsdauer gegenüber der Literatur verbessert werden
      konnte, eine ortho-Nitrobenzyl basierende Verbindung zur
      photochemischen Wirkstofffreisetzung hergestellt.
      Untersuchungen der photochemischen Eigenschaften in Lösung
      ergaben eine Ein-Photon-Quantenausbeuten bei 266 nm von Φ =
      0.27 sowie einen Zwei-Photonen-Querschnitt bei 532 nm von σ =
      2.41 GM. Die erhaltenen Werte übertrafen die in der Literatur
      bekannten Ergebnisse für ähnliche Verbindungen und waren mit
      denen anderer photochemischer Systeme zur
      Wirkstofffreisetzung vergleichbar. Zudem wurde Nachgewiesen,
      dass eine Zwei-Photonen induzierte Wirkstofffreisetzung auch
      in Anwesenheit eines UV-Absorbers möglich ist. Es konnte bei
      dem untersuchten molaren Verhältnis lediglich eine
      Verringerung der Wirkstofffreisetzung um 6% beobachtet
      werden, was den Schluss nahe legt, dass der UV-Absorber nicht
      vollkommen Zwei-Photonen inaktiv ist, jedoch sein
      Zwei-Photonen-Querschnitt um eine Größenordnung geringer ist,
      als der der ortho-Nitrobenzyl Verbindung. Im Rahmen der
      durchgeführten Untersuchungen wies der UV-Absorber keinerlei
      strukturelle Veränderungen aufgrund der
      Zwei-Photonen-Absorption auf, eine unabdingbare Voraussetzung
      für den Einsatz in einem Drug Delivery System.
      Funktionalisierung der Verbindung mit einem Methacrylatrest
      ermöglichte die Untersuchung der Wirkstofffreisetzung aus
      einer Polymermatrix durch Copolymerisation mit einem für die
      potentielle Anwendung in IOLs üblichen Polymer, sowie die
      Herstellung erster Model IOLs, aus denen ebenfalls eine
      erfolgreiche Zwei-Photonen induzierte Wirkstofffreisetzung in
      Anwesenheit eines UV-Blockers gezeigt werden konnte.
      Abschließend konnten durch die erfolgreiche Kombination
      beider Ansätze wirkstoffbeladene SiO2-Nanopartikel
      synthetisiert werden, deren Funktionalisierung auf einer
      ortho-Nitrobenzyl Verbindung basierte, die mit einem
      Triethoxysilylrest versehen wurde. Erste photochemische
      Untersuchungen konnten zeigen, dass eine lichtinduzierte
      Wirkstofffreisetzung möglich ist. Dies macht diese Partikel
      zu einem vielversprechenden Composite Material für den
      Einsatz in IOLs, welches noch weitere Untersuchungen wert
      ist.