Handling the occurrence of death in the analysis of continuous endpoints collected longitudinally in clinical trials
Creators: name: Παπαγεωργίου, Δημήτριος-Παρασκευάς
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Αντιμετώπιση του θανάτου
Συνεχή αποτελέσματα
Κλινικές δοκιμές
Handling death
Continuous outcomes
Clinical trials

description: Patient-reported outcomes (PROs) are often collected in a longitudinal fashion in clinical trials measuring the patient’s quality of life and symptoms during the treatment course and comparing them between the randomized treatment arms. The estimated treatment effect may be used as a basis for regulatory or payer decisions, as well as communication with clinicians and patients themselves. The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) has published the E9 guideline on “statistical principles for clinical trials” in 1998 and recently published the E9(R1) Addendum on “estimands and sensitivity analysis in clinical trials” (2020). This document has been fully adopted by regulators, such as the Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA). The Addendum aims to promote more clarity in the definition of the clinical objectives of trials and ensure alignment of the statistical analyses with these objectives. It emphasizes the need for a detailed discussion on events occurring during the trials that may affect the interpretation or the existence of the measurement of the desired variable (termed as “intercurrent events”). In some indications, e.g. oncology or cardiovascular, patients may die during the clinical trial. This intercurrent event precludes the collection of PROs at the designated timepoint of interest for these patients. Assumptions around the importance and incorporation of death into the treatment effect may impact its estimated size, which, in turn, can lead to erroneous decisions by decision makers, such as regulators, precluding useful drugs to make it to the market, or allowing non-useful or toxic drugs to be made available in clinical practice. In this MSc thesis, we will present the estimand framework for establishing the treatment effect of interest in clinical trials with particular focus on considerations related to unfavorable outcomes, such as the terminal event of death. We will review the current methods used for estimating a treatment effect and their assumptions when death occurs. We will discuss a number of statistical methods that would make other, potentially more clinically meaningful, assumptions in this setting and assess their strengths and limitations, all under the estimand framework perspective. A case study will be used for illustration, where the available methods will be applied and interpreted. Optionally, a simulation study with varying number and timing of deaths may be conducted to investigate their impact on the quantification of an unbiased treatment effect.
description: Τα patient-reported outcomes (PROs) συχνά συλλέγονται με επαναλαμβανόμενο τρόπο στις κλινικές δοκιμές μετρώντας την ποιότητα ζωής και τα συμπτώματα ενός ασθενή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και συγκρίνοντάς τα μεταξύ των τυχαιοποιημένων θεραπειών. Το εκτιμώμενο αποτέλεσμα της θεραπείας μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως η βάση για απόφαση ελεγκτών ή χορηγών καθώς και για επικοινωνία με γιατρούς ή ασθενείς. Το International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) εξέδωσε τις οδηγίες Ε9 πάνω στις « στατιστικές οδηγίες για κλινικές δοκιμές» το 1998 και πρόσφατα εξέδωσε την Ε9(R1) Προσθήκη πάνω στα « estimands και ανάλυση ευαισθησίας στις κλινικές δοκιμές»(2020). Το έγγραφο αυτό έχει υιοθετηθεί πλήρως από τη Διαχείριση Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) καθώς και από το Ευρωπαϊκό Πρακτορείο Φαρμάκων (EMA). Η Προσθήκη έχει στόχο να προωθήσει περισσότερη σαφήνεια στον ορισμό των κλινικών σκοπών των δοκιμών και να διασφαλίσει ευθυγράμμιση των στατιστικών αναλύσεων με αυτούς τους σκοπούς. Δίνει έμφαση στην ανάγκη για μια λεπτομερή συζήτηση στα γεγονότα που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια των δοκιμών τα οποία επηρεάζουν την ερμηνεία ή την ύπαρξη των μετρήσεων της επιθυμητής μεταβλητής (με ορισμό “intercurrent events”). Σε μερικές περιπτώσεις , π.χ. ογκολογία ή καρδιολογία , οι ασθενείς μπορεί να πεθάνουν κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών Αυτό το intercurrent event αποκλείει τη συλλογή των PROs στο προαποφασισμένο χρονικό σημείο για αυτούς τους ασθενείς. Υποθέσεις γύρω από τη σημαντικότητα και την ενσωμάτωση του θανάτου μέσα στο θεραπευτικό αποτέλεσμα μπορεί να επηρεάσει το εκτιμώμενο μέγεθος το οποίο με τη σειρά του μπορεί να οδηγήσει σε λανθασμένες αποφάσεις από τους ελεγκτικούς μηχανισμούς αποκλείοντας χρήσιμα φάρμακα από την αγορά ή επιτρέποντας μη χρήσιμα ή τοξικά φάρμακα να γίνουν διαθέσιμα στους γιατρούς. Αυτή η διπλωματική θα παρουσιάσει το πλαίσιο των estimands για την καθιέρωση θεραπευτικού αποτελέσματος σε κλινικές δοκιμές με ιδιαίτερη συγκέντρωση σε δυσμενή αποτελέσματα όπως η περίπτωση του θανάτου. Θα κάνουμε ανασκόπηση των τρεχουσών μεθόδων για την εκτίμηση θεραπευτικού αποτελέσματος και των υποθέσεών τους όταν συμβαίνει ο θάνατος. Θα συζητήσουμε στατιστικές μεθόδους που θα κάνανε άλλες πιθανόν περισσότερο κλινικά ενδιαφέρουσες υποθέσεις σε αυτό το σκηνικό και θα εκτιμήσουμε τις δυνατότητες και τους περιορισμούς τους όλα κάτω από το πλαίσιο των estimands. Ένα case study θα χρησιμοποιηθεί για παρουσίαση όπου θα χρησιμοποιηθούν και θα εκτιμηθούν όλες οι μέθοδοι. Εναλλακτικά ένα simulation study με ποικίλους χρόνους και αριθμούς θανάτων θα χρησιμοποιηθεί για να εξερευνήσουμε τον αντίκτυπο στην ποσοτικοποίηση ενός αμερόληπτου θεραπευτικού αποτελέσματος.