Struktur-basiertes Design, Synthese und Evaluation von Sondenmolekülen und Wirkstoffkandidaten zur Adressierung der Proteinkinase Akt
Creators: name: Uhlenbrock, Niklas
Publisher: name: Technische Universität Dortmund
Year: 2019
Subjects: subject: Medizinische Chemie
subject: Chemische Biologie
subject: Wirkstoffforschung
subject: 570
subject: 540
subject: Chemische Biologie
subject: Medizinische Chemie
subject: Wirkstoffforschung

description: Krebs kommt aufgrund der stetig steigenden Anzahl an Neuerkrankungen und Todesfällen eine immer größer werdende Bedeutung in der Gesellschaft zu.1 In jüngerer Vergangenheit wurde die therapeutische Behandlung dieser Erkrankung durch den vielversprechenden Ansatz der sogenannten Präzisionsmedizin revolutioniert. Die Onkologie erlebt einen Wandel vom Einsatz klassischer unspezifischer Zytostatika hin zu einer Biomarker-adaptierten, zielgerichteten Adressierung onkogener Zielstrukturen.3 Die Proteinkinase Akt stellt eine dieser Zielstrukturen dar, die im Rahmen dieser Dissertation mithilfe kovalent-allosterischer Akt-Inhibitoren (CAAIs) adressiert wurde. Basierend auf der Entdeckung des CAAI Borussertib wurde zunächst dessen Synthese dahingehend optimiert, dass diese die Darstellung des Inhibitors im Gramm-Maßstab erlaubte, um Substanz-intensive weiter¬führende Studien umsetzen zu können. In KRas-ahängigen PDX-Modellen wurde daraufhin die in vivo-Wirksamkeit von Borussertib in Kombinations-therapie mit dem Mek-Inhibitor Trametinib validiert. Um eine weitere Entwicklung der CAAIs zu ermöglichen, wurden in einem Struktur-basierten Ansatz tiefere Einblicke über Derivatisierung und Strukturanalyse in die Struktur-Aktivitäts-Beziehungen gewonnen und der chemische Raum erweitert. Darüber hinaus wurden über verschiedene scaffold hopping-Ansätze vielver¬spre-chende Kandidaten mit großen Entwicklungspotenzial gewonnen. Zur Untersuchung der Konformations-abhängigen Funktionen der Proteinkinase Akt wurden funktionale Sonden in einem Struktur-basierten Ansatz entworfen, synthe¬tisiert und charakterisiert. Um weiterhin auch die Isoform-spezifischen Eigenschaften untersuchen zu können, konnten zudem auf Grundlage literaturbekannter Akt-Isoform-selektiver Inhibitoren neuartige CAAIs mit einem viel-ver¬sprechendem Selektivitätsprofil dargestellt werden.
description: Given the increasing number of new cases and the fact that nowadays one of two Germans will be faced with a diagnosis during lifetime, cancer takes on more and more increasing impor¬tance. However, since two decades of precision medicine revolutionized the treatment of cancer: the therapy undergoes a change from classical therapeutic cytostatic agents to a biomarker-driven treatment of oncogenic target structures. As a key player in the PI3K/Akt/mTOR-pathway, the protein kinase Akt reflects the signi¬ficance of protein kinases in cellular processes. In this thesis, Akt was targeted with covalent-allosteric Akt inhibitors (CAAIs). Within this work, the synthesis of the first-in-class CAAI borussertib was optimized regarding the suitability of synthesis in bulk scale. In KRas-dependent xenograft-models (PDX), the in vivo efficacy of borussertib in combination therapy with Mek inhibitor trametinib was validated. For further development of improved CAAIs, deeper insights into the structure-activity relationships were gained in a structure-based design approach by derivatization and structural elucidation. Thus, we replaced the hydrophobic 1,6-naphthyridinone scaffold using two different scaffold hopping strategies, novel candidates with high potential for further optimization were identified. To further investigate the conformation-dependent functions of the protein kinase Akt, functional probes were designed, synthesized and characterized. Furthermore, based on published isoform-selective inhibitors we developed novel CAAIs with an interesting selectivity profile.