Applications of integral equation theory to biological systems
Creators: name: Alber, Yannic
Publisher: name: TU Dortmund
Year: 2021
Subjects: subject: Reference interaction site model
subject: 3D RISM
subject: Machine learning
subject: Localized free energy
subject: Free energy derivative
subject: 540
subject: Molekulardynamische Computersimulation

description: Das „three-dimensional reference interaction site model“ (3D RISM) erlaubt es die Solvensverteilung, und somit die damit verbundenen thermodynamischen Eigenschaften, um ein gegebenes Solvat zu berechnen. Dies kann ein kleines, wirkstoffartiges Molekül sein oder ein Protein mit tausenden Atomen. Zusammen mit Methoden, wie Molekulardynamik- (MD) Simulationen und Kraftfeldern, ist es möglich, die Unterschiede in der freien Energie zwischen Konformeren, Molekülen und Komplexen in biologisch relevanten Systemen zu bestimmen. In dieser Arbeit werden durch Kombination von 3D RISM und MD Simulationen freie Energiedifferenzen zwischen zwei Konformeren eines Antikörpers berechnet und durch Tests mit verschiedenen Wassermodellen und Fehlerkorrekturen validiert. Allerdings entstehen durch starke strukturelle Fluktuationen während der Simulationen häufig große statistische Fehler, was die Anwendungsfelder solcher Methoden limitiert. Um das Problem abzuschwächen und um auf explizite Simulationen verzichten zu können, werden sogenannte „Localized Free Energies” (LFE) verwendet. Mit ihnen ist es möglich, die freie Energie auf ein atomweises Niveau herunter zu brechen, wo angenommen werden kann, dass besagte Fluktuationen einen geringeren Einfluss haben. Da eine solche Partitionierung rein virtuell ist, gibt es keinen experimentellen Weg, die LFEs zu validieren. Aus diesem Grund wird ihre Plausibilität durch Anwendung als Eingabeinformation für Methoden des maschinellen Lernens (ML) überprüft, indem der Verlust ihrer Vorhersagekraft durch ansteigende Störung der LFEs beobachtet wird. Mit bestätigter Plausibilität werden die LFEs beispielhaft auf eine Serie von Thrombin-Inhibitoren angwendet, um ihr Potential in der Medikamentenentwicklung zu zeigen. Darüberhinaus wird der Einfluss von experimentellen Unsicherheiten in den Kristallstrukturen sowie die Limitationen des Ansatzes selbst untersucht. Von der gleichen formalen Basis, wie sie auch bei den LFEs genutzt wurde, lassen sich auch die so genannten „Free Energy Derivatives” (FED) sehr effizient bestimmen. Diese beschreiben auf atomarer Ebene, wie sich die freie Energie in Abhängigkeit von Kraftfeldparametern verändert. Die LFEs werden ebenfalls anhand eines Thrombin Komplexes näher beleuchtet und ihr prädiktiver Einsatz wird anhand eines auf Literaturdaten basierenden in-silico Experiments demonstriert.
description: The three-dimensional reference interaction site model (3D RISM) allows to compute the solvent distribution, and therefore the associated thermodynamic properties, around a given solute. This can be a small, drug-like molecule or a protein with several thousand atoms. Combined with other tools like molecular dynamics (MD) simulations and force fields, it is possible to study the differences in free energy of conformations, molecules, and complexes in biological relevant systems. By combining 3D RISM with MD simulations, the free energy difference between two structural conformers of an antibody is calculated, and the results are verified by tests with different water models and error corrections. However, due to strong structural fluctuation during the simulations, the statistical errors are often high, which limits the field of applications of such studies. To alleviate this problem and to be able to do without explicit simulations, so so-called localized free energies (LFE) are employed. With them it is possible to break down free energies to an atom-wise level, where said fluctuations can be assumed to have less influence on the results. Since such a partitioning is purely virtual, there is no experimental way to validate the LFEs. For this reason, their plausibility is checked by using them as input for machine learning (ML) models, analyzing the drop in predictive power upon increasing levels of perturbation in the LFE input. With the plausibility of the method established, the LFEs are applied to an exemplary series of thrombin inhibitors to illustrate their potential in a drug discovery context. Here they are used to identify the most relevant interactions between host and guest. Furthermore, the influence of experimental uncertainties in crystal structures and the limitations of the approach get explored. Coming from the same formal basis as it was used for the LFEs, it is possible to calculate so-called free energy derivatives (FED) very efficiently. They describe how the free energy changes with respect to the non-bonded force field parameters on an atomistic level. The FEDs are also applied to thrombin complex, exploring the capabilities of the approach and investigating the predictive applicability of the FEDs by performing an in-silico experiment on literature data.