title: Cellular mechanisms of tolerance induction by specific immunotherapy with birch pollen allergens
title: Zelluläre Mechanismen der Toleranzinduktion unter spezifischer sublingualer Immuntherapie mit Birkenpollenallergenen
Creators: name: Ruge, Karolin
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: subject: Desensibilisierung
subject: Antikörper
subject: Specific immunotherapy
subject: T cells
subject: Pollen
subject: Allergie
subject: Antibodies
subject: T-Zellen
subject: Medizin, Gesundheit
subject: Allergy
subject: FOS: Clinical medicine
subject: PBMC-Isolation

description: In some parts of the world,
      especially in Western industrial countries, the prevalence of
      allergic diseases (e.g. allergic asthma, allergic
      rhinoconjunctivitis, food allergy and atopic eczema) has
      clearly increased over the last decades. During an immediate
      type allergic reaction, defined by Coombs and Gell, e.g.
      allergic rhinitis or bronchial asthma, allergen-specific
      immunoglobulin (Ig)E antibodies against harmless
      environmental antigens are produced and are bound on effector
      cells, like mast cells and granolucytes. Anew allergen
      contact leads to a cell-activation by cross-linking of
      cell-bound IgE antibodies with a consecutive release of
      inflammatory mediators. Specific immunotherapy (SIT) is the
      only causative possibility of treatment for type I
      hypersensitivity reactions and is conventionally administered
      per subcutaneous injections (SCIT). Since the middle of the
      eighties the usage of the sublingual dosage form of SIT has
      augmented because of an easier application, good efficacy and
      a greater safety than SCIT referring to the danger of an
      anaphylactic shock. To determine the optimal dose, length and
      appropriate beginning of treatment several studies about the
      identification of cellular mechanisms of sublingual
      immunotherapy (SLIT) are necessary. In the current
      longitudinal study blood samples from eight patients with
      birch pollen allergy were analysed before and during twelve
      month of SLIT with birch pollen extract in order to detect
      cellular and humoral changes. The blood samples were taken at
      different points of time, which implied the phase of
      induction and maintenance including the birch pollen season,
      so that not only the effects of SLIT but also the naturally
      occuring exposition to allergen could be investigated. During
      the twelve-month course of therapy humoral and cellular
      changes arose, which led to the development of allergenic
      tolerance. In the birch pollen season all of the enrolled
      probands reported reduced clinical symptoms and after one
      year of treatment they had an attenuated skin prick test
      against birch pollen allergen. Contrary to observations of
      other studies, neither an induction of allergen-specific
      interleukin (IL)-10-producing type 1 regulatory T cells (Tr1)
      nor an elevated frequency of Foxp3+ regulatory cells (Treg)
      could be determined in this present investigation. After six
      month of SLIT there was no typical enlargement of
      allergen-specific T-helper-2-cells (Th2) during birch pollen
      season which came along with a subjective as well as an
      objective clinical improvement of the patients. A rise of
      interferon (IFN)-γ producing Th1 after twelve month
      identified the shift from the classical, allergic Th2- to a
      Th1-dominated immune response. A change of the humoral
      mechanisms occured after six month of treatment with a mild
      increase of allergen-specific IgG4 and decrease of the
      allergen-specific IgE/IgG4-ratio. After one year Bet v
      1-specific IgE dropped below the initial values. These
      findings support the following model of immunological
      mechanisms of SLIT: Allergen-specific IL-10-producing T-cells
      cause an elevation of the concentration of blocking IgG4
      antibodies in the serum. These antibodies could inhibit the
      IgE-mediated release of inflammatory mediators through mast
      cells and basophils, could prevent the IgE-supported allergen
      presentation of dendritic cells (DC) to T cells and block the
      IgE-mediated activation of eosinophilic granulocytes. In the
      late period of SLIT the enhanced production of IFN-γ through
      Th1 facilitates the inhibition of IL-4 induced IgE-production
      on the level of transcription. As a consequence
      allergen-specific IgE antibodies decrease and the induction
      of allergen tolerance is stabilized. The measurement of IgG4
      antibodies in the serum - respectively the quotient of
      IgE/IgG4 - might provide evidence of the respond to the
      immunotherapy and in respect of the follow-up. More studies
      are required to fully analyse the mode of action and identify
      ideal control parameters of SLIT in order to improve the
      understanding about the complex, multi-factorial
      immunoregulatory mechanisms.
description: Die Prävalenz allergischer
      Krankheiten (z.B. allergisches Asthma, allergische
      Rhinokonjunktivitis, Nahrungsmittelallergien und atopisches
      Ekzem) hat in einigen Teilen der Welt, besonders der
      westlichen Welt, innerhalb der letzten Jahrzehnte deutlich
      zugenommen. Bei einer allergischen Reaktion Typ I nach Coombs
      und Gell, wie allergische Rhinitis oder Asthma bronchiale,
      werden initial gegen harmlose Umweltantigene spezifische
      Immunglobulin (Ig)E-Antikörper produziert und
      rezeptorvermittelt an Effektorzellen, wie Mastzellen und
      Granulozyten, gebunden. Nach erneutem Allergenkontakt kommt
      es zur Quervernetzung der zellgebundenen IgE-Antikörper mit
      darauffolgender Zellaktivierung und Ausschüttung von
      Entzündungsmediatoren. Die spezifische Immuntherapie (SIT)
      ist die einzige kausale Behandlungsmöglichkeit einer
      Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ I und wird auf dem
      konventionellen Weg über subkutane Injektionen (SCIT)
      verabreicht. Seit Mitte der 80er Jahre wird aufgrund
      einfacherer Applikation, guter Effektivität und überlegender
      Sicherheit gegenüber der SCIT bezüglich der Gefahr eines
      anaphylaktischen Schocks auch vermehrt die sublinguale
      Darreichungsform verwendet. Um optimale Dosen,
      Behandlungsdauer und den richtigen Beginn der Behandlung zu
      ermitteln, sind weitere Studien zur Identifizierung der
      zellulären Mechanismen während einer sublingualen
      Immuntherapie (SLIT) notwendig. In der vorliegenden
      longitudinalen Studie wurde das Blut von acht
      Birkenpollenallergikern vor und während einer zwölfmonatigen
      SLIT mit Birkenpollenextrakt untersucht, um zelluläre und
      humorale Veränderungen zu detektieren. Die fünf
      Entnahmezeitpunkte beinhalteten die Einleitungs- und
      Aufrechterhaltungsphase einschließlich einer
      Birkenpollenflugsaison, sodass nicht nur Auswirkungen der
      SLIT, sondern auch der natürlich auftretenden
      Allergenexposition miteinbezogen werden konnten. Es zeigten
      sich über den zwölfmonatigen Therapieverlauf humorale und
      zelluläre Veränderungen, die zur Entwicklung einer
      Allergentoleranz führten. So kam es bei allen in die Studie
      eingeschlossenen Patienten zu einer Verbesserung der
      allergischen Beschwerdesymptomatik unter SLIT während der
      Pollenflugsaison und zur Abschwächung der Hautreaktivität
      gegenüber dem Birkenpollenallergen nach einem Jahr. Entgegen
      Beobachtungen anderer Studien konnte in dieser Untersuchung
      keine Induktion allergenspezifischer Interleukin
      (IL)-10-produzierender Typ-1-regulatorischer T-Zellen (Tr1)
      oder eine Frequenzerhöhung von Foxp3+ regulatorischen
      T-Zellen (Treg) festgestellt werden. Nach sechs Monaten SLIT
      blieb während der Pollenflugphase der typische Anstieg
      allergenspezifischer T-Helfer-2-Zellen (Th2) aus, was sowohl
      mit einer subjektiven als auch objektiven klinischen
      Verbesserung der Studienteilnehmer einherging. Erst nach
      zwölf Monaten kam es zu einem Anstieg der
      Interferon(IFN)-γ-produzierenden Th1, was eine Verschiebung
      der klassischen, allergischen Th2-dominanten zu einer
      Th1-betonten Immunantwort kennzeichnete. Eine Veränderung der
      humoralen Mechanismen zeigte sich nach sechs Monaten mit
      einem leichten Anstieg allergenspezifischer IgG4-Antikörper
      und einem Abfall des allergenspezifischen
      IgE/IgG4-Verhältnisses. Das Bet v 1-spezifische IgE sank nach
      einem Jahr auf Werte unter Ausgangsniveau ab. Diese
      Ergebnisse stützen folgendes Modell der immunologischen
      Mechanismen der SLIT: Allergenspezifische,
      IL-10-produzierende T-Zellen bewirken in der frühen Phase der
      SLIT eine Erhöhung der Serumkonzentration blockierender
      IgG4-Antikörper. Diese könnten die IgE-mediierte Freisetzung
      inflammatorischer Mediatoren aus Mastzellen und Basophilen
      hemmen, die IgE-vermittelte Allergenpräsentation von
      dendritischen Zellen (DC) gegenüber T-Zellen verhindern und
      die IgE-vermittelte Aktivierung eosinophiler Granulozyten
      blockieren. In der späten Phase der SLIT begünstigt die
      erhöhte Produktion von IFN-γ durch Th1 eine Inhibition von
      IL-4-induzierter IgE-Produktion auf Transkriptionsebene mit
      Abfall des allergenspezifischen IgE und Stabilisierung der
      Toleranzinduktion. Die Bestimmung der IgG4-Serumkonzentration
      bzw. des Verhältnisses von IgE zu IgG4 könnte somit einen
      Hinweis auf das Ansprechen einer Immuntherapie geben, sowie
      zur Verlaufskontrolle geeignet sein. Weitere SLIT-Studien
      sind nötig, die sich der Analyse des Wirkmechanismus sowie
      der Definition optimaler Kontrollparameter widmen, um die
      immunologischen Effekte und den dadurch erzielten klinischen
      Erfolg der Therapie besser zu verstehen.