Φαρμακοκινητική των μονοκλωνικών αντισωμάτων και αξιολόγηση μέσω της πλατφόρμας Simcyp
Creators: name: Μύτιλης Θωμάς Νικολάου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2021
Subjects: subject: Μονοκλωνικό αντίσωμα
subject: Μοντέλο ανοσοποίησης απόκρισης
subject: Φαρμακογονιδιωματική
subject: Monoclonal antibody
subject: Immune response model
subject: Pharmacogenomics
subject: FOS: Medical biotechnology

description: Η παραγωγή μονοκλωνικών αντισωμάτων με τη χρήση της τεχνολογίας των υβριδωμάτων έγινε πρώτη φορά το 1975 από τους Georges J.F. Köhler και César Milstein, οι οποίοι και τιμήθηκαν με το βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας. Το 1986 τα μονοκλωνικά αντισώματα αρχίζουν, με άδεια χρήσης, να κυκλοφορούν στη φαρμακοβιομηχανία. Η ανάπτυξη των κυτταρικών κλώνων συμβαίνει σε συνδυασμό με τη φυσιολογική ανοσοαπόκριση υπό ελεγχόμενες συνθήκες. Τα αντισώματα (Abs: Antibodies) είναι γλυκοπρωτεΐνες που ανήκουν στην ευρύτερη οικογένεια των ανοσοσφαιρινών (Ig: Immunoglobulin). Εκκρίνονται από τα Β-λεμφοκύτταρα και εξουδετερώνουν ξένους ως προς τον οργανισμό μικροοργανισμούς ή ουσίες, τα αντιγόνα. Οι ανοσοσφαιρίνες με κριτήριο τον τύπο της βαριάς αλυσίδας τους διακρίνονται σε πέντε κατηγορίες: IgG, IgA, IgM, IgD και IgE.Ο τρόπος με τον οποίο μεταβολίζονται δε γίνεται μέσω της «συνηθισμένης οδού», που είναι η νεφρική αποβολή ή μέσω των ηπατικών ενζύμων, όπως συμβαίνει στην κατηγορία των φαρμάκων που ανήκουν στις μικρομοριακές χημικές ενώσεις, αλλά μέσω πρωτεολυτικού καταβολισμού, ο οποίος εμφανίζεται σε περιοχές του οργανισμού οι οποίες αποτελούν «διαμέρισματα» με ικανή ισορροπία των πρωτεϊνικών μορίων με το πλάσμα. Ωστόσο, αναφορικά με την ανοσογονικότητα, που αποτελεί στοιχείο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, αλλά και τη φαρμακολογική-θεραπευτική δράση τους είναι σε ισχύ οι δύο αλληλένδετες δυναμικές διεργασίες, η φαρμακοδυναμική (PD) και η φαρμακοκινητική (PK). Η PD μελετά τις επιπτώσεις των φαρμάκων στον οργανισμό (π.χ. αλληλεπιδράσεις φαρμάκου – υποδοχέα), ενώ η PK μελετά τον τρόπο απόκρισης του οργανισμού στο φάρμακο (π.χ. απορρόφηση, διανομή, μεταβολισμός και απομάκρυνση από τον οργανισμό).Η δυνατότητα που υπάρχει σήμερα με τη μοντελοποίηση των φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών διαδικασιών, ώστε να προβλέπονται και να αναλύονται οι δράσεις των φαρμάκων στον οργανισμό, ισχύει και για τις θεραπευτικές πρωτεΐνες. Πράγματι, η δημιουργία μοντέλων πρόβλεψης μέσω εφαρμογών της ποσοτικής φαρμακολογίας των συστημάτων (Quantitative Systems Pharmacology) περιλαμβάνει και μηχανιστικά μοντέλα, όπως τα υπάρχοντα μηχανιστικά μοντέλα ανοσοποίησης και απόκρισης που αναφέρονται στην πλατφόρμα πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής Simcyp που βασίζεται στη φυσιολογία (Simcyp Biologics PBPK). Συνδυαστικά με τη φαρμακογονιδιωματική προσέγγιση μια ανάλυση παρέχει μεθοδολογίες λογαρίθμων και στατιστικής ανάλυσης που επιτρέπουν να διατηρείται η υπόσχεση ότι τα φάρμακα και η δοσολογία τους μπορεί μελλοντικά να είναι ειδικά προσαρμοσμένα στο γενετικό υλικό του κάθε ατόμου. Το τελευταίο αναφέρεται στη λεγόμενη αντίληψη της εξατομικευμένης ιατρικής, ή της ιατρικής ακριβείας, που αποτελεί τον κυρίαρχο τομέα καινοτομίας στον σύγχρονο ιατροφαρμακευτικό χώρο. Εν κατακλείδι, σχετικά με την ανοσογονικότητα των μονοκλωνικών αντισωμάτων (mAbs: monoclonal Antibodies), έχει αναφερθεί ότι πολλά προϊόντα mAb σχετίζονται με ανεπιθύμητη ανοσογονικότητα και σε ορισμένες περιπτώσεις η ανοσογονικότητα προκαλεί εξασθενημένες κλινικές αποκρίσεις ή σπάνιες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που απαιτούν κλινική παρέμβαση.Η συγκεκριμένη μεταπτυχιακή εργασία αναφέρεται και αναλύει τη φαρμακοκινητική συμπεριφορά των μονοκλωνικών αντισωμάτων που χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική με στόχο τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειάς τους στην κλινική πρακτική αξιοποιώντας και μοντέλα πρόβλεψης πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής μέσα στο πλαίσιο της εξατομικευμένης ιατρικής ή ιατρικής ακριβείας
description: The first monoclonal antibody developed by hybridoma technology was reported in 1975, the year that Georges J.F. Köhler and César Milstein, with the Nobel Prize in Physiology, for introducing the so-called "hybridoma technology" for the production of monoclonal antibodies. Then, with a license in 1986 they began to circulate it in the pharmaceutical industry. The growth of cell clones occurs in conjunction with the normal immune response under controlled conditions. Antibodies (Abs: Antibodies) are glycoproteins who belong in the wider family of immunoglobulins (Ig) secreted by leukocytes B cells, fighting and neutralizing foreign organisms or antigens. There are five classes of immunoglobulins, classified according to their type of heavy chain. These categories are: IgG, IgA, IgM, IgD and IgE. The way they are metabolized is not through the "normal route", which is the renal excretion or through the liver enzymes, but through proteolytic catabolism, which occurs in the areas that are in balance with the plasma. However, regard to immunogenicity, two interrelated dynamic processes have come into play: pharmacodynamics (PD) and pharmacokinetics (PK). PD refers to the effects of drugs on the body (eg drug-receptor interactions), while PK involves actions by an organism on a drug (eg its processes of absorption, distribution, metabolism and elimination of drugs).Τhe quantitative systems pharmacology model includes a mechanistic response immunization model and Simcyp Biologics PBPK. In combination with pharmacogenomics, it maintains the promise that drugs may one day be specifically tailored to individuals and adapted to each individual's genetic material. In conclusion, regarding the immunogenicity of monoclonal, it has been reported that many mAb products are known to be associated with adverse immunogenicity and in some cases, immunogenicity elicits attenuated clinical responses or rare serious adverse events requiring clinical intervention