EXPLOITING DIVERSE DATA SOURCES TO INVESTIGATE EMERGING SAFETY ISSUES OF DRUGS IN POST-MARKETING PHASE: A RESEARCH FRAMEWORK FOR CLINICAL PHARMACOLOGIST
Creators: name: MAZHAR, FAIZAN
Publisher: name: Universit� degli Studi di Milano
Year: 2021

description: I farmaci di neo-immissione in commercio vengono approvati sulla base delle prove di efficacia e sicurezza dimostrate nel corso dei trial clinici pre-registrativi. Gli studi clinici randomizzati e controllati di fase 3 sono infatti considerati il mezzo pi� rigoroso per studiare il profilo di efficacia/sicurezza dei farmaci. Vari aspetti legati alla sicurezza di un medicinale possono per� non essere individuati durante la conduzione di tali studi clinici e vengono resi noto solo quando il prodotto viene utilizzato nella pratica clinica quotidiana. Le attivit� di ricerca del farmacologo clinico nel prevedere la sicurezza e l'efficacia dei farmaci richiedono un approccio multidimensionale. Un tale approccio multidimensionale dovrebbe includere tutte le discipline correlata alla farmacologia clinica, come la farmacoepidemiologia, la farmacovigilanza e la farmacia clinica, che possono fornire gli strumenti per una valutazione rigorosa dei benefici e dei possibili effetti collaterali dei farmaci. Le evidenze scaturite dai dati del mondo reale (RWD) forniscono il potenziale per affrontare gli aspetti legati all'efficacia e sicurezza dei trattamenti. Grazie al numero crescente di fonti di RWD, il farmacologo clinico potrebbe sfruttare appieno ed efficacemente la possibilit� di utilizzare queste fonti, in accordo allo specifico quesito clinico. A tal fine, l?elaborato di tesi � incentrato sulla proposta e validazione di un modello di approccio multidisciplinare per la farmacologia clinica, in modo tale da verificare se tali strategie possono produrre prove affidabili per rispondere a determinate quesiti clinici sfruttando e combinando prove da diverse fonti di dati, vale a dire i sistemi di segnalazione spontanea, la letteratura e la conduzione di studi osservazionali. Sono stati condotti diversi studi per affrontare determinati quesiti clinici. Il lavoro descritto in questa tesi si basa su cinque studi originali. Negli studi I-II, � stata studiata l?associazione tra l'uso di farmaci psicotropi (antipsicotici/antidepressivi) e l'insorgenza di iponatriemia. La fisiopatologia dell'iponatriemia indotta da farmaci psicotropi rimane poco chiara. Per acquisire conoscenze su questa patologia rara e grave, abbiamo eseguito uno studio che combina i dati di monitoraggio post-marketing con le propriet� farmacodinamiche dei farmaci in oggetto. Questi studi evidenziano i potenziali ruoli dei bersagli recettoriali dei vari agenti psicotropi nella comparsa di iponatriemia. Nel complesso, questi studi contribuiscono a una migliore comprensione ti tale associazione e all?identificazione di potenziali bersagli di interesse che devono essere ulteriormente esplorati. Nello studio III, � stata analizzata la potenziale associazione tra l'uso di inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) e la comparsa di pemfigoide bolloso. A partire dal 2012, � stato segnalato un aumento del rischio di pemfigoide bolloso tra gli utilizzatori di farmaci inibitori della DPP-4 nell?ambito di studi di farmacovigilanza e caso-controllo. Ad oggi, il meccanismo con cui gli inibitori della DPP-4 inducono la BP non � stato caratterizzato. Questo � il primo studio volto a valutare il ruolo potenziale delle propriet� farmacologiche delle diverse gliptine nella comparsa di pemfigoide bolloso a seguito dell'esposizione a tali farmaci, utilizzando i dati provenienti dal sistema di segnalazione spontanea internazionale. Nell?analizzare diversi bersagli molecolari, abbiamo riscontrato una rilevanza clinica della selettivit� delle gliptine per la isoforma DDP-4 nello sviluppo del pemfigoide bolloso come risultato dell'esposizione a questi farmaci. Negli studi IV-V, abbiamo studiato l'associazione tra i cambiamenti antropometrici nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) e la terapia con farmaci inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF)-? utilizzando tre diverse metodologie. Nello studio IV, abbiamo eseguito una revisione sistematica e una meta-analisi della letteratura sull?utilizzo dei farmaci anti-TNF-? negli adulti e nei pazienti pediatrici con IBD che riportavano cambiamenti nei parametri antropometrici. Successivamente, � stata eseguita un?analisi longitudinale di case series per valutare i cambiamenti antropometrici e glicometabolici nei pazienti pediatrici con IBD dopo il trattamento con anti-TNF-? nella pratica clinica quotidiana. Infine, per mappare un profilo di sicurezza pi� ampio della terapia anti-TNF-? in un contesto reale, in parallelo, abbiamo effettuato un'analisi del database di farmacovigilanza per quantificare l'associazione tra la terapia anti-TNF-? e il tasso di cambiamenti antropometrici. In conclusione, la ricerca presentata in questo elaborato di tesi ha prodotto diversi nuovi spunti di discussione e ha fornito nuove risposte ai numerosi quesiti clinici irrisolti sulla sicurezza dei farmaci, sviluppando contestualmente un approccio multidisciplinare che include metodi tecnici e statistici per esaminare gli ADE e/o gli effetti benefici dei farmaci che potrebbero verificarsi tra nuovi e vecchi utilizzatori. Questo lavoro fornisce al farmacologo clinico una strategia di intervento pluridisciplinare per la valutazione dei rischi e benefici dei farmaci da adattare potenzialmente ad altri ambiti di ricerca prioritari, cos� come ad altre popolazioni e fonti dati in grado di contribuire alla caratterizzazione dei profili di sicurezza dei farmaci.