Διερεύνηση μοριακών δεικτών που σχετίζονται με τους υποδοχείς του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα σε ασθενείς με προκαρκινικές βλάβες και καρκίνο του παχέος εντέρου:
Creators: name: Αντωνόπουλος, Ζήσης Κ.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2011
Subjects: Επιδερμικός αυξητικός παράγοντας
Καρκίνος παχέος εντέρου
Αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας
Αδένωμα
Epidermal growth factor
Vascular endothelial growth factor
Colorectal cancer
Adenoma

description: Ο ΚΠΕ είναι συχνή και θανατηφόρος πάθηση στις δυτικές κοινωνίες. Τα τελευταία χρόνια μετά την αναγνώριση των μοριακών μηχανισμών εξέλιξης από τις προκαρκινικές βλάβες (πολύποδες) στον καρκίνο, ερευνώνται δείκτες πρώιμης διάγνωσης, πρόβλεψης στην θεραπεία και μόρια-στόχοι για παρεμβάσεις πρόληψης και θεραπείας, με ήδη πολλά παραδείγματα κλινικών εφαρμογών. Η δημιουργία νεόπλαστων αγγείων πέριξ των καρκινικών κυττάρων είναι περίπλοκη διεργασία που ελέγχεται από πλειάδα αυτορυθμιστικών μηχανισμών και κυκλοφορούντων ή ενδοκυττάριων μορίων, μερικά εκ των οποίων, όπως ο υποδοχέας EGFR και ο αγγειογενετικός παράγοντας VEGF αποτελούν ήδη στόχους νέων θεραπειών. Τα δύο αυτά μόρια αλληλεπιδρούν μεταξύ τους, καθώς και με άλλους προ και αντι-αγγειογενετικούς παράγοντες οι οποίοι ελέγχουν την έκκριση αλλά και παραγωγή προϊόντων εναλλακτικής κατάτμησης των γονιδίων τους, δημιουργώντας άγνωστους, κατά το πλείστον, μηχανισμούς αγγειογένεσης, γεγονός που εξηγεί εν μέρει την μη αναμενόμενη αποτελεσματικότητα των στοχευτικών θεραπειών και τις παρενέργειές τους. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθούν η μεταγραφή και έκφραση μορίων που συνδέονται με την αγγειογένεση και το σύστημα EGFR – VEGF, να διερευνηθεί η ποιοτική και ποσοτική έκφραση των κυκλοφορούντων ισομορφών του VEGF που προκύπτουν από εναλλακτική κατάτμηση του γονιδίου του VEGF και να διαπιστωθεί τυχόν συσχέτιση της έκφρασης των μορίων αυτών με το στάδιο της νόσου και τις προκαρκινικές καταστάσεις. Ειδικά να μελετηθεί η έκφραση των νέο-αναγνωρισθέντων προ και αντι-αγγειογενετικών ισομορφών, xxxa και xxxb που φαίνεται να διαδραματίζουν εντελώς διαφορετικό ρόλο στην ογκογένεση διαφόρων καρκίνων. Μελετήθηκε η γονιδιακή έκφραση πρωτεϊνών που σχετίζονται με την αγγειογένεση, σε περιφερικό αίμα και ιστούς 171 ασθενών με προκαρκινικές βλάβες και ΚΠΕ, αφού χωρίστηκαν σε 4 κύριες κλινικοπαθολογικές ομάδες. Οι μετρήσεις ήταν ποσοτικές για διάφορους παράγοντες που σχετίζονται με την αγγειογένεση και για τις προ- και αντι-αγγειογενετικές VEGF ισομορφές και ποσοτικές για τις ισομορφές 121, 148 και 165 του VEGF. Τα αποτελέσματα, σε συμφωνία με την πρόσφατη βιβλιογραφία, δείχνουν σχέση των αντι-αγγειογενετικών ισομορφών xxxb του αγγειογενετικού παράγοντα VEGF με καλύτερη συμπεριφορά και στάδιο στην ογκογένεση του παχέος. Συγκεκριμένα, οι αντι-αγγειογενετικές ισομορφές VEGFxxxb εκφράζονται περισσότερο σε ασθενείς με νεοπλάσματα στο δεξιό (εγγύς) κόλον και σε αυτούς που έχουν λιγότερους σε αριθμό πολύποδες. Είναι η πρώτη μελέτη διερεύνησης των ισομορφών VEGF σε κλινικά δείγματα και καταδεικνύει την σημασία του επί μέρους προσδιορισμού των ισομορφών και όχι μόνο του ολικού VEGF στις μελέτες διερεύνησης της αγγειογένεσης στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου, καθώς και τον πιθανό ρόλο των ισομορφών αυτών στην ανάπτυξη προβλεπτικών δεικτών απάντησης σε αντι-αγγειογενετικές θεραπείες και εξέλιξης νέων θεραπευτικών στόχων.
description: Colorectal cancer is a common and lethal disease in developed countries. Recently, after the identification of molecular mechanisms which control the progression of premalignant (polyps) to cancerous lesions, many molecular markers for early diagnosis, prognosis and therapy response prediction have been recognized and some of them are already clinically applicable. The creation of new vasculature around tumor cells is a complex process controlled by numerous self-regulatory mechanisms, circulating and intracellular signaling molecules, some of which, like the EGFR receptor and the angiogenic factor VEGF are already targets of new therapies. These two molecules interact with each other and with other pro-and anti-angiogenic factors that control the secretion of alternatively spliced genes, creating still largely unknown angiogenetic pathways, which partly explain the less than expected effectiveness of targeted therapies and their, sometimes, serious side effects. The purpose of this study was to investigate the transcription and expression of molecules associated with the process of angiogenesis and the EGFR - VEGF system and to investigate the qualitative and quantitative expression of circulating VEGF isoforms resulting from alternate splicing of the VEGF gene. Also to determine any correlation between the expression of these molecules and the various stages in the adenoma – carcinoma sequence of colon carcinogenesis. Especially to investigate the expression of the recently recognized pro- and anti-angiogenic isoforms, xxxa and xxxb which appear to play a completely different role in the oncogenesis of various cancers. We studied blood and tissue gene expression of various angiogenic factors in 171 patients with precancerous lesions and colorectal cancer, classified into 4 main clinicopathologic groups. The qualitative expression of several factors associated with angiogenesis was measured. In addition, the quantitative expression of the pro-and anti-angiogenic and 121, 148 and 165 isoforms, products of alternative VEGF gene splicing, were determined and correlated with patients’ groups and the rest angiogenic molecules. In accordance to the recent literature, our results show a relation of the anti-angiogenic xxxb isoforms with a better stage in colorectal tumorigenesis, implying its protective role in ongogenesis. VEGFxxxb expression was higher in patients with few polyps and polyps located to the proximal colon. For the first time in this study, VEGF isoforms are investigated in clinical samples. The importance of determining the expression of individual isoforms and not only total VEGF, in studies investigating angiogenesis in colon carcinogenesis is demonstrated. Additionaly, our study suggests the possible role of these novel isoforms in the development of markers that predict response to anti-angiogenic therapies and their possible candidacy as new therapeutic targets that need further experimental and clinical evaluation.