Σχεδιασμός, σύνθεση και φαρμακοχημική μελέτη νέων 5-αρυλιδενο-2-θειαζολίμινο-4-θειαζολιδινoνών με πιθανή βιολογική δράση”:
Creators: name: Αποστολίδης, Ιωάννης Αντωνίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2011
Subjects: Θειαζολιδινόνες
Φλεγμονή
Αντιμικροβιακά
Thiazolidinone
Inflammation
Antimicrobials

description: H εργασία αυτή έχει τίτλο: ”Σχεδιασμός, σύνθεση και φαρμακοχημική μελέτη νέων 5-αρυλιδενο-2-θειαζολίμινο-4-θειαζολιδινoνών με πιθανή βιολογική δράση” και εκπνονήθηκε στα πλαίσια του Μεταπτυχιακού Προγράμματος Σπουδών της κατεύθυνσης Φαρμακοχημεία, Ανάπτυξη Φαρμακευτικών Ενώσεων που οργανώθηκε και λειτουργεί υπό την εποπτεία του τμήματος Φαρμακευτικής του Α.Π.Θ. τα ακαδημαικά έτη 2009-2011. Στην εργασία αυτή σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν 10 νέες 5-αρυλιδενο-2-θειαζολυλιμινο-4-θειαζολιδινόνες μη υποκατεστημένες, καθώς και υποκατεστημένες με υδροξυ-, μεθοξυ-, φθορο-, ή χλωρο- ομάδες και μελετήθηκε η πιθανή βιολογική τους δράση. Ο σχεδιασμός των ενώσεων έγινε με βάση τη βιβλιογραφία και με τη βοήθεια υπολογιστικού προγράμματος πρόβλεψης της βιολογικής τους δράσης (μέθοδος PASS). Η σύνθεση των ενώσεων πραγματοποιήθηκε σε τρία στάδια. Στο πρώτο στάδιο η επίδραση του χλωροακετυλοχλωριδίου στην αντίστοιχη αμίνη οδηγεί στο σχηματισμό των 2-χλωρο-(θειαζολυλο)-ακεταμιδίων. Αυτά διαμέσου κυκλοποιήσεως παρουσία θειοκυανιούχου αμμώνιου έδωσαν τις 2-(θειαζολο-2-υλιμινο)-θειaζολοδιν-4-όνες. Τέλος με συμπύκνωση των 2-(θειαζολο-2-υλιμινο)-θειαζολοδιν-4-ονών με τις αντίστοιχες αρωματικές αλδεύδες παραλαμβάνονται τα τελικά μας προϊόντα. Τα ενδιάμεσα και τελικά προϊόντα ταυτοποιήθηκαν με στοιχειακή ανάλυση (С, H, N) και φασματοσκοπικά (IR και 1H-NMR). Έγινε υπολογιστική πρόβλεψη της βιολογικής δράσης με το πρόγραμμα PASS και προβλέψη της πιθανής αντι¬φλεγμονώδους δράσης στα τελικά προϊόντα. Επίσης έγινε προσπάθεια συσχέτισης της προβλεπόμενης με την υπολογιστική μέθοδο PASS βιολογικής δράσης με την πειραματικά προσδιορισμένη. Μελετήθηκε in vitro η αντιμικροβιακή δράση των ενώσεων που συντέθηκαν. Επιπλέον αξιολογήθηκε in vivo η αντιφλεγμονώδης δράση τους με τη χρήση του πρότυπου μοντέλου της καρραγενίνης, καθώς και η in vitro μέσω της αναστολής της κυκλοξυγονάσης (COX 1 και 2) και της λιποξυγονάσης (LOX). Τέλος πραγματοποιήθηκε υπολογιστική πρόβλεψη της λιποφιλικότητας των ενώσεων που συντέθηκαν, με τη χρήση διαφόρων προγραμμάτων (ChemDraw, ChemAxon, ALOGPS).
description: This work presents and discusses the design, synthesis and evaluation of biological activity of 10 novel 5-aryliden-2-thiazolimino-4-thiazolidinones. 10 new thiazolidinone derivatives were designed. And the prediction of their biological activity spectra was performed using PASS software. The synthesis of the compounds was performed in three steps. In the final step, took place condensation of 2-(thiazol-2-ylimino)thiazolidin-4-one produced upon heterocyclization in the presence of ammonium thiocyanate with appropriate aldehydes in glacial acetic acid. The yield range of the products was up to 82.70%. The The best yield achieved compound 5-(4-fluorobenzilideno)-2-(thiazol-2-ylimino)-thiazolidin-4-one. The compounds were identified with elemental analysis (С, H, N) and spectroscopic methods (IR, 1H-NMR). The studied thiazolidinones exerted good antibacterial activity against the tested bacteria (MIC 1,65-8.19 μmol/ml x 10-2 and ΜΒC 2.81-9.89 μmol/ml x 10-2 and also was observed that the in vitro antibacterial activity of tested compounds was better than that of reference drugs (ampicillin and streptomycin). The best bacteriostatic exhibited compound 6, 5-(2,4-dichlorobenzili¬dene)-2-(thiazol-2-ylimino)-thiazolidin-4-one. The best bactericidal activity was observed for compound 4, 5-(4-bromobenzilidene)-2-(thiazol-2-ylimino)-thiazolidin-4-one against all bacteria tested except of Μ.flavus. The tested compounds exerted good antifungal activity (MIC 1.4-6.54 μmol/ml x 10-2 and MFC 2.81-8.19 μmol/ml x 10-2), better than ketoconazole. The best fungistatic activity was observed for compounds 7 5-(2, 3-dichlorobenzilidene)-2-(thiazol-2-ylimino)thiazolidin-4-one, against C.albicans with ΜΙC 1,4 μmol/ml x 10-2 and ΜFC 2,81 μmol/ml x 10-2. The in vivo evaluation of the anti-inflammatory activity of the compounds, with the use of carrageenin induced mouse paw edema, have shown that most of the thiazolidinones exhibit remarkable activity (9.88 -65.6%). The most active compounds were compounds 2 and 5-(3-fluorobenzilidene)-2-(thiazlo-2-ylimino)-thiazolidin-4-one and 5, 5-(2,6-dichlorobenzilidene)-2-(thiazlo-2-ylimino)thiazolidin-4-one respectively. The in vitro evaluation of COX-1 inhibition showed that most of the compounds exhibited low to moderate inhibitory activity. The compound 5, 5-(2,6-dichlorobenzylidene)-2-(thiazlo-2-ylimino)-thiazolidin-4-one,though, exerted very good inhibitory activity (100 %). The in vitro evaluation of COX-2 inhibition showed that most of the compounds exhibit negligible inhibitory activity (6.73-22.11%). The in vitro evaluation of LOX inhibitory activity revealed that most of the compounds exhibit moderate to satisfactory activity and comparable with NDGA (10.3-71.8%).. The best LOX inhibitory action exerted compounds 1 5-(3-fluorobenzilidene)-2-(thiazlo-2-ylimino)-thiazolidin-4-one (71.8%). Two compounds tested the exhibit low to moderate ability of scanvenging DPPH radical (6.8-45,2% ) under the experimental conditions. Regarding anti-inflammatory activity of compounds tested it is obvious that some other mechanism except of inhibition of COX-1/2 and LOX as well as antioxidant activity are involved. Results of prediction of biological activity spectra are in agreement with experimental data. The theoretical calculated ClogP values of our thiazolidinone derivatives cannot be correlated with their biological activity.