title: The Locus coeruleus in Parkinson’s disease - from basic research to new translational perspectives -
Creators: name: Henrich, Martin Timo
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2019
Subjects: Locus coeruleus
Dopamin
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
noradrenaline
Parkinson-Krankheit
dopaminerge Systeme
Parkinson's disease
dopamine
Noradrenalin
dopaminergic systems
selective vulnerability
selektive Vulnerabilität

description: Diese kumulative Dissertation fasst drei von Fachleuten begutachtete Veröffentlichungen zusammen, die sich mit verschiedenen Aspekten der prodromalen und manifesten Phase der Parkinson-Krankheit befassen, wobei der Schwerpunkt der Dissertation auf der Betroffenheit des noradrenergen locus coeruleus liegt. Die erste Veröffentlichung stellt einen Originalartikel dar, der die Etablierung und Charakterisierung des weltweit ersten α-Synuclein-Überexpressionsmodells im noradrenergen locus coeruleus der Maus beschreibt. In den Veröffentlichungen zwei und drei wird die Bedeutung des locus coeruleus im Kontext der prodromalen Krankheitsphase und die Heterogenität der betroffenen mesencephalen und extramesencephalen dopaminergen Systeme im Rahmen der manifesten Parkinson-Krankheit erörtert. Die erste Veröffentlichung mit dem Titel “A53T-α-synuclein overexpression in murine locus coeruleus induces Parkinson’s disease-like pathology in neurons and glia” beschreibt die Etablierung des ersten α-Synucleinopathie-Mausmodells im noradrenergen locus coeruleus. Die gewonnenen Daten zeigen, dass eine viral vermittelte fokale Überexpression von humanem A53T-α-Synuclein im murinen locus coeruleus eine zeitabhängige Neurodegeneration noradrenerger locus coeruleus Neurone auslöste, begleitet von einer zunehmenden Phosphorylierung des überexprimierten α-synuclein und Bildung von Proteinase-K resistenten α-synuclein-Aggregaten. Es zeigte sich zudem eine Akkumulation von Ubi-1- und p62-positiven Einschlüssen in Mikrogliazellen sowie eine Induktion einer fortschreitenden Mikro- und Astrogliose. Abgesehen von dieser lokalen Pathologie beobachteten wir zahlreiche α-synuclein-positive Axone in locus coeruleus-Projektionsregionen, was auf einen schnellen anterograden axonalen Transport von A53T- α-synuclein hinweist. Die zweite Veröffentlichung mit dem Titel “The locus coeruleus – another vulnerability target in Parkinson’s disease” befasst sich mit der Rolle des noradrenergen locus coeruleus-Systems im Rahmen der prodromalen und manifesten Parkinson-Krankheit. Im Rahmen dieser Publikation stellen wir eine umfassende Beschreibung der neuroanatomischen Grundlagen des locus coeruleus-Systems und seiner Beteiligung im Rahmen der Parkinson-Krankheit bereit, fassen die relevantesten Vulnerabilitätsfaktoren zusammen und listen alle Tierstudien, die bisher zur Untersuchung der locus coeruleus-Pathologie in der experimentellen Parkinson-Forschung durchgeführt wurden. Darüber hinaus geben wir einen therapeutischen Ausblick darauf, wie die noradrenerge Substitutionstherapie bereits an manifesten Parkinson-Patienten erfolgreich getestet wurde und wie eine locus coeruleus-Dysfunktion für die Entwicklung krankheitsmodifizierender Therapieansätze und Progressionsmarker von Nutzen sein kann. In der dritten Veröffentlichung mit dem Titel “Mesencephalic and extramesencephalic dopaminergic systems in Parkinson’s disease“ gebe ich zunächst einen historischen Überblick über die wichtigsten Meilensteine der Pathogenese und Therapie der Parkinson-Krankheit, analysiere dann die dopaminerge Grundlage der kardinalen motorischen Symptomatik und fasse die anatomischen Merkmale der zehn dopaminergen Systeme und ihre Beteiligung an der Parkinson-Krankheit zusammen. Zudem veranschauliche ich wie neue dopaminerge Bildgebungstechniken zur Optimierung der Differentialdiagnose und des pathogenetischen Wissens beigetragen haben, und erläutere, wie die dopaminerge Substitutionstherapie die kardinalmotorische Symptomatik verbessert und gleichzeitig eine Reihe neuer hyperdopaminerger Symptome hervorruft.
description: This cumulative dissertation summarizes three peer-reviewed publications addressing different aspects of the prodromal and manifest phase of Parkinson’s disease with special emphasis on the vulnerability of the noradrenergic locus coeruleus. The first publication represents an original article describing the establishment and characterization of the first ever α-synuclein overexpression mouse model for the locus coeruleus. Narrative articles two and three discuss the importance of the locus coeruleus in context of prodromal Parkinson’s disease, and the heterogeneity of the affected mesencephalic and extramesencephalic dopaminergic systems in manifest Parkinson’s disease. The first publication entitled “A53T-α-synuclein overexpression in murine locus coeruleus induces Parkinson’s disease-like pathology in neurons and glia” describes the establishment of the first locus coeruleus α-synucleinopathy mouse model. The data show that viral vector mediated focal overexpression of human A53T-α-synuclein triggered time-dependent neurodegeneration of noradrenergic locus coeruleus neurons, accompanied by progressive α-synuclein phosphorylation, formation of proteinase K-resistant α-synuclein-aggregates, accumulation of Ubi-1- and p62-positive inclusions in microglial cells and induction of progressive micro- and astrogliosis. Apart from this local pathology, we observed abundant α-synuclein positive axons in LC output regions, indicating rapid anterograde axonal transport of A53T-α-synuclein. The second publication entitled “The locus coeruleus – another vulnerability target in Parkinson’s disease” addresses the role of the locus coeruleus noradrenergic system in prodromal and manifest Parkinson’s disease. Within this review we provide a comprehensive description of the neuroanatomical basis of the locus coeruleus system and its implication in Parkinson’s disease, summarize highly relevant vulnerability factors, and list all animal studies conducted so far investigating locus coeruleus pathology in experimental research. Further, we provide a therapeutic outlook on how noradrenergic replacement therapy has already been successfully tested in manifest Parkinson’s disease patients and how locus coeruleus dysfunction can be of use for the development of disease modifying therapy approaches and disease progression biomarkers. Within the third publication entitled “Mesencephalic and extramesencephalic dopaminergic systems in Parkinson’s disease”, we provide a historical overview over the key milestones of Parkinson’s disease pathogenesis and therapy, dissect the dopaminergic basis of the cardinal parkinsonian motor symptomatology, summarize the anatomical features of the ten dopaminergic systems of the mammalian central nervous system and their involvement in Parkinson’s disease, illustrate how the advanced dopaminergic imaging techniques contribute to optimized differential diagnosis and pathogenetic knowledge, and explain how dopaminergic replacement therapy improves the cardinal motor symptomatology while simultaneously inducing a new set of symptoms based on a hyperdopaminergic status.