Επιδράσεις συνθηκών κρυστάλλωσης στην κρυσταλλική δομή και στο ρυθμό διάλυσης της πιροξικάμης
Creators: name: Καραγιάννη, Αναστασία Σταμούλη
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2007
Subjects: Πιροξικάμη
Ρυθμός διάλυσης
Κρυστάλλωση
Πολυμορφισμός
Piroxicam
Intrinsic Dissolution rate
Crystallization
Polymorphism

description: Η πιροξικάμη είναι μη στεροειδής αντιφλεγμονώδης δραστική φαρμακευτική ουσία με χαμηλή υδατοδιαλυτότητα, η οποία εξαρτάται από τον κρυσταλλικό πολυμορφισμό και κατατάσσεται στην τάξη ΙΙ του βιοφαρμακευτικού συστήματος ταξινόμησης καθότι η απορρόφησή της από τον οργανισμό εξαρτάται από τη διάλυση και όχι τη διαπέραση του γαστρεντερικού επιθηλίου.Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκαν οι επιδράσεις της αλλαγής του διαλύτη παρουσία και απουσία πολυμερών στην κρυσταλλική δομή και στο ρυθμό διάλυσης. Συγκεκριμένα, πιροξικάμη κρυσταλλώθηκε με ψύξη από διαφορετικούς οργανικούς διαλύτες και διερευνήθηκε η επίδραση στην κρυσταλλική δομή με σκοπό την παραλαβή της πιο διαλυτής μορφής Ι. Επί πλέον, πιροξικάμη κρυσταλλώθηκε από ακετονικά διαλύματα με προσθήκη υδατικών διαλυμάτων υδρόφιλων πολυμερών και τα εναιωρήματα που προέκυψαν ξηράνθηκαν δια ψεκασμού (spray drying). Μελετήθηκε η επίδραση της παρουσίας των πολυμερών στο ρυθμό διάλυσης και στην ικανότητα σχηματισμού της δυσδιάλυτης μονοϋδρικής πιροξικάμης. Τέλος, αναπτύχθηκε ταχεία και απλή φασματοσκοπική μέθοδος για τον ταυτόχρονο ποσοτικό προσδιορισμό των κρυσταλλικών μορφών της πιροξικάμης (μορφής Ι, ΙΙ και μονοϋδρικής) σε κονιοποιημένες πρώτες ύλες.Βρέθηκε ότι με τη χρήση κατάλληλου διαλύτη είναι δυνατή η επιλογή της κρυσταλλικής μορφής της πιροξικάμης. Πολικοί διαλύτες δότες και δέκτες δεσμών υδρογόνου ευνοούν την κρυστάλλωση της μορφής ΙΙ, ενώ λιγότερο πολικοί διαλύτες οι οποίοι δεν διαθέτουν ισχυρούς δότες ή δέκτες δεσμών υδρογόνου, σχηματίζουν επιδιαλυτώματα.Όσον αφορά την ξήρανση δια ψεκασμού των εναιωρημάτων που προέκυψαν από αλλαγή του διαλύτη (σύστημα ακετόνης-ύδατος), βρέθηκε ότι οδηγεί σε σχηματισμό της δυσδιάλυτης μονοϋδρικής πιροξικάμης, ανάλογα με το είδος και τη συγκέντρωση του πολυμερούς. Γενικά δε η ξήρανση όλων των κρυσταλλωμάτων, ακόμη και με ήπιες συνθήκες, οδηγεί στο σχηματισμό της μορφής Ι. Η παρουσία των υδρόφιλων πολυμερών επηρεάζει τον ενδογενή ρυθμό διάλυσης κατά τρόπο ο οποίος εξαρτάται από το είδος και τη συγκέντρωση του πολυμερούς και δεν είναι γενικός και απλός. Ο σχηματισμός μονοϋδρικής πιροξικάμης στην επιφάνεια των κυλινδρικών δοκιμίων κατά τη διάρκεια του ελέγχου του ρυθμού διάλυσης περιπλέκει την κατάσταση, καθώς επιφέρει σημαντική επιβράδυνση του ρυθμού, ενώ φαίνεται να σχετίζεται με την παρουσία συγκεκριμένων πολυμερών. Μπορεί δε να διαπιστωθεί πειραματικά με τη χρήση φασματοσκοπίας εγγύς υπερύθρου (NIR).Τέλος, ο ποσοτικός προσδιορισμός των τριών κρυσταλλικών μορφών της πιροξικάμης (Ι, ΙΙ και μονοϋδρικής) σε κονιοποιημένα μίγματα κρυστάλλων επιτεύχθηκε με φασματοσκοπία NIR σε συνδυασμό με πολυμεταβλητή ανάλυση. Στα φασματοσκοπικά δεδομένα προσαρμόστηκε πρότυπο τεχνητού νευρωνικού δικτύου και τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν με αυτά της παλινδρόμησης PLS. Βρέθηκε ότι το πρότυπο τεχνητού νευρωνικού δικτύου υπερέχει οριακά στην μέση ικανότητα πρόβλεψης (RMSEP±sd: 1,914±0,600 έναντι 2,062±1,053 του προτύπου PLS), παρά το ότι προσαρμόζεται μετά από συμπίεση του φάσματος στις πέντε πρώτες κύριες συνιστώσες.
description: Piroxicam is a non-steroidal anti-inflammatory active pharmaceutical ingredient (API) with poor aqueous solubility, which is polymorph-dependent. It belongs to class II substances according to the Biopharmaceutics Classification System because its absorption depends on the dissolution rate and not on intestinal membrane permeability.In the present study the effect of alternative crystallization solvent in presence and absence of polymers on the produced crystal form and dissolution rate was investigated. Specifically, piroxicam was crystallized from various organic solvents by cooling and the resultant crystal form was studied, aiming at producing the more soluble crystal form-form I. Moreover, piroxicam was crystallized from acetonic solutions by the addition of aqueous solutions of hydrophilic polymers and the formed suspensions were spray-dried. The influence of polymer presence on the dissolution rate, as well as on the formation of the insoluble monohydrate piroxicam was investigated. Finally, a fast and simple spectroscopic method was developed as to achieve simultaneous quantitative determination of the crystal forms of piroxicam (form I, II and monohydrate form) in powdered raw materials.It was found that selective crystallization of the preferred crystal form can be achieved by the usage of a suitable solvent. Polar solvents containing hydrogen-bond donor and acceptor moieties lead to the crystallization of form II, while less polar solvents with weaker hydrogen-bond donor or acceptor moieties form solvates.Regarding the spray-drying of suspensions produced by the solvent-change method (acetone-water system), it was found that it results in the formation of piroxicam monohydrate, depending on the type and concentration of the polymer. In general, drying of the crystalline products, even under moderate conditions, leads to the growth of form I. Specifically the presence of hydrophilic polymers affects the intrinsic dissolution rate in a way which depends on the type and concentration of the polymer but it is not a general linear relationship. Formation of piroxicam monohydrate on the cylindrical specimen surface during the intrinsic dissolution test complicates things further by inflicting significant deceleration of the dissolution rate. Formation of the monohydrate seems to be related to the presence of specific polymers, and it can be easily detected by near infrared spectroscopy.Finally, for the simultaneous quantitative determination of piroxicam anhydrous polymorphs I, II and the monohydrate in ternary powder mixtures, NIR spectroscopic method combined with multivariable analysis was developed. An artificial neural network model was fitted to the data and the results were compared with those of partial least squares regression analysis. It was found out that the artificial neural network model has a slightly better predictive performance (RMSEP±sd: 1,914±0,600 vs 2,062±1,053 model PLS), even though it is trained on the first five principal components of the spectral data.