Παρασκευή νέων βιοσυμβατών πολυμερών για τη νανοενθυλάκωση της φαρμακευτικής ουσίας desferrioxamine και μελέτη της αποδέσμευσής της:
Creators: name: Νανάκη, Σταυρούλα
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2013
Subjects: Αλειφατικοί πολυεστέρες
Νανοσωματίδια πυρήνα-κελύφους
Διπλό γαλάκτωμα
Δεσφερριοξαμίνη
Aliphatic polyesters
Core-shell nanoparticles
Double emulsion
Desferrioxamine

description: Σκοπός της παρούσας διδακτορικής έρευνας είναι η παρασκευή νανοσωματιδίων για την ενθυλάκωση της φαρμακευτικής ουσίας Desferrioxamine. Η νανοενθυλάκωση πραγματοποιήθηκε σε μήτρα πολυ(αδιπικού προπυλενεστέρα) (PPAd) ή συμπολυμερούς αυτού με ε-καπρολακτόνη. Αρχικά παρασκευάστηκαν τα πολυμερικά υλικά, δηλαδή ο πολυ(αδιπικός προπυλενεστέρας), η πολυκαπρολακτόνη καθώς και τα συμπολυμερή αυτών σε διάφορες αναλογίες. Τα πολυμερή χαρακτηρίστηκαν πλήρως, ως προς τη δομή τους και τα χαρακτηριστικά τους. Προέκυψε ότι τα συμπολυμερή που συντέθηκαν είναι συσταδικά με μονομοριακή κατανομή. Επιπλέον, οι κρυσταλλικότητες των συμπολυμερών κυμαίνονται μεταξύ των τιμών των δύο καθαρών πολυμερών (PCL και PPAd) με το συμπολυμερές PPAd/PCL 85/15 να είναι το μόνο άμορφο. Στα θερμογράμματα DSC προέκυψε διπλή κορυφή στα σημείο τήξης των συμπολυμερών κάτι που πιθανώς να οφείλεται στο σχηματισμό συσταδικού συμπολυμερούς όπου κάθε κορυφή αντιστοιχεί στη διαφορετική συστάδα. Με σκοπό να διευκρινιστεί αν οι συστάδες των συμπολυμερών είναι αναμίξιμες μεταξύ τους, πραγματοποιήθηκε περαιτέρω μελέτη DSC και προέκυψε ότι αυτές είναι μερικώς αναμίξιμες. Επίσης, πραγματοποιήθηκε μελέτη θερμοσταθμικής ανάλυσης και προέκυψε ότι τα τμήματα PCL προκαλούν επιπλέον σταθεροποίηση στα συμπολυμερή όσον αφορά τη θερμική διάσπασή τους. Όσον αφορά τη μελέτη ενζυμικής υδρόλυσης βρέθηκε ότι το PPAd είχε πολύ υψηλό ρυθμό αποικοδόμησης σε σχέση με το PCL και τα αποτελέσματα είναι σε πλήρη συμφωνία με τη μορφολογική εξέτασή τους με SEM. Τέλος, μελετήθηκε η κυτταροτοξικότητα των συμπολυμερών και βρέθηκε ότι αυτά παρουσιάζουν χαμηλή τοξικότητα έναντι των κυττάρων HUVEC. Ακολούθως, τα παρασκευασθέντα πολυμερή χρησιμοποιήθηκαν για την νανοενθυλάκωση της φαρμακευτικής ένωσης Desferrioxamine mesylate. Χρησιμοποιήθηκε η τεχνική του διπλού γαλακτώματος. Τα νανοσωματίδια που προέκυψαν ήταν σφαιρικά με μέση διάμετρο περίπου 200 nm με μορφολογία πυρήνα-κελύφους Το νανοενθυλακωμένο φάρμακο βρίσκεται σε κρυσταλλική φάση. Από τη μελέτη αποδέσμευσης του φαρμάκου από τα νανοσωματίδια προέκυψε ότι αυτή ελέγχεται κυρίως από τα σημεία τήξης των πολυμερών και από την κρυσταλλικότητά τους. Τέλος, πραγματοποιήθηκε ανάπτυξη και επικύρωση HPLC μεθόδου ανάλυσης για τον προσδιορισμό της συγκέντρωσης του φαρμάκου στα πειράματα αποδέσμευσης.
description: The scope of the present thesis was to synthesize novel biodegradable and biocompatible aliphatic polymers in order to prepare nanoparticles encapsulating Desferrioxamine, a drug used for the treatment of β-thalassemia. Polycaprolactone, poly(propylene adipate) and their novel copolymers were used as polymeric matrices. After synthesis of PCL, PPAd and their copolymers at different ratio took place, characterization was performed. It was found that block copolymers were synthesized. Crystallinity of the copolymers ranged between the crystallinity of the net polymers PCL and PPAd. The copolymer PPAd/PCL 85/15 was found to be the only amorphous polymer. DSC thermogramms showed a double peak in all synthesized copolymers, probably due to the two different blocks present in their structure, as well as to the different type of crystals formed after their first heating scan. A further DSC study showed that blocks of each copolymer were partially miscible. Thermogravimetric study revealed that PCL blocks induced a further stabilization of copolymers concerning their thermal stability. Study of enzymatic hydrolysis showed that PPAd was biodegraded faster than the other synthesized polymers, probably due to its low crystallinity. Results of biodegradation study were confirmed by SEM photos. Copolymers were found to be biocombatible at low concentration, since they didn’t show any toxicity against HUVEC cells. Nanoparticles of Desferrioxamine using the synthesized polymers were then prepared, following double emulsion method (w/o/w). Nanoparticles were found to be spherical in shape, having diameters about 200 nm and core-shell morphology. Nanoencusulated Desferrioxamine was probably present in nanoparticles in crystalline phase. Dissolution study showed that release of drug from nanoparticles was mainly controlled by their crystallinity. With respect to the copolymers PPAd/PCL 65/35 and 55/45, release of drug was found to be further controlled by their melting temperatures. In order to determine the concentration of Desferrioxamine released in dissolution medium, an HPLC method was developed and evaluated. The method was found to be simple, specific, linear, sensitive, precise and robust.