IMMUNE MECHANISMS ASSOCIATED TO NEUROINFLAMMATION IN ALZHEIMER�S DISEASE
Creators: name: PIANCONE, FEDERICA
Publisher: name: Universit� degli Studi di Milano
Year: 2013

description: La patogenesi dell' Alzheimer (AD) non � nota, tuttavia � sempre pi� chiaro che l? infiammazione, processo associato all?insorgenza di numerose malattie neurodegenerative del sistema nervoso centrale, svolga un ruolo in tale patologia. L?infiammazione � una componente chiave della risposta immunitaria innata. L?immunit� innata � un sistema altamente conservato che protegge l?ospite dalle infezioni in maniera aspecifica. Sebbene questo sistema rappresenti una risposta efficace e potente agli stimoli acuti � necessario che sia finemente regolato: una deregolazione o un?attivazione cronica possono infatti avere effetti dannosi per l?ospite. L?infiammazione cronica � stata implicata non solo in malattie periferiche ma anche in malattie neurodegenerative del sistema nervoso centrale come l?Alzheimer. L?ipotesi di questo lavoro � stata che l?infiammazione rappresenti un fattore negativo per la malattia di Alzheimer e che i meccanismi che concorrono a regolare la risposta infiammatoria siano quantitativamente e funzionalmente compromessi negli AD rispetto agli MCI e HC. Uno dei meccanismi di regolazione della tolleranza immunologica � rappresentato dai linfociti Treg. I risultati presentati indicano che lo sviluppo della patologia di AD � associato ad una diminuzione del numero di Treg circolanti e in particolare della percentuale di Treg naive. Quest?alterazione quantitativa � associata ad un?alterazione qualitativa quale un?aumentata proliferazione amiloide- specifica e ad una ridotta capacit� dei Treg di sopprimere tale proliferazione. L?analisi del pathway PD1-PDL1, in grado di controllare la risposta infiammatoria mediante produzione di IL-10 e induzione di apoptosi antigene-specifica, ha mostrato una diminuzione dell?espressione di PD-1 sui linfociti T CD4+ dei pazienti AD e MCI rispetto ai controlli sani. I risultati mostrano inoltre una diminuzione significativa della produzione di IL-10 da parte di CD14+PD-L1+. La down-regolazione di questi meccanismi osservata nei pazienti AD e MCI risulta in un aumento della proliferazione dei linfociti T stimolati alla ?A. Il ruolo chiave svolto dall?interazione PD-1/PD-L1 nell?indurre l?apoptosi dei linfociti T CD4+ specifici per ?A � confermato dall?osservazione che l?apoptosi � bloccata preincubando queste cellule con un anticorpo bloccante anti- PD-L1. Lo studio delle sottopopolazioni linfocitarie nelle forme di AD rispetto alla forma MCI e agli HC ha inoltre evidenziato che nei pazienti AD non solo vi � un?alterazione nei meccanismi di tolleranza immunologica ma anche uno shift nel differenziamento del linfociti T verso un fenotipo infiammatorio di tipo Th-17 e Th-9. I risultati hanno, infatti, mostrato un aumento della produzione delle citochine infiammatorie (IL-21, IL-23, IL-6) e dei fattori di trascrizione (RORc/gt) coinvolti nel differenziamento dei Th-17 cos� come delle citochine effettrici (IL-21 e IL-22) prodotte da tali cellule nei pazienti AD rispetto agli MCI e agli HC. In particolare, IL-9, la citochina effettrice prodotta dalle Th-9, � significativamente aumentata nei pazienti AD, indicando che oltre ai Th-17 anche i Th-9 specifici per la ?A sono upregolati negli AD e Th-9 (IL-21 e IL-22). In conclusione la compromissione della risposta immunitaria, con una profonda inclinazione a favore di risposte effettrici e infiammatorie, sembra svolgere un ruolo chiave in questa patologia.