title: Investigation on the impact of alkyl substituent variation of tridentate naphthoquinone based organoruthenium(II) anticancer agents to their aqueous stability and redox properties
Creators: name: Rosner, Alexander
Publisher: name: :none
Year: 2021

description: Übergangsmetallbasierte Komplexe sind seit vielen Jahren Thema der medizinischen Chemie. Neuartige Metallkomplexe auf Rutheniumbasis zeigen interessante Wirkungsweisen, was sie zu vielversprechenden Kandidaten auszeichnet. Die Nachteile etablierter Verbindungen könnten so überwunden werden. Zwei rutheniumbasierte Komplexe befinden sich derzeit in klinischen Phasen: BOLD-100 und TLD1433. Organometallische Rutheniumverbindungen sind ein weiterer vielversprechender Ansatz. „Piano stool“ Komplexe weisen ein stabilisierendes Aren auf, während weitere Liganden für eine Feinabstimmung der Eigenschaften variiert werden können. Vor kurzem wurde gezeigt, dass bei der Reaktion eines Organoruthenium-Dimers mit einem bioaktiven Naphthochinon und Pyrazol ein neuartiges dreizähniges Ligandenmotiv, koordiniert an das Metallzentrum, in situ gebildet wurde. Diese organometallischen Komplexe zeigten eine hohe Stabilität in wässrigem Medium, aber überraschenderweise auch beeindruckend hohe zytotoxische Wirkung. Außerdem wurde Selektivität für bestimmte Krebszelllinien beobachtet. Interessanterweise wurde bei Verwendung alkylsubstituierter Naphthochinone eine höhere Stabilität festgestellt, was durch den induktiven Effekt der Alkylgruppen erklärt werden kann. Intakter Transport in die Krebszelle spielt bei der klinischen Anwendung und der Vermeidung toxischer Nebeneffekte eine große Rolle und im Rahmen dieser Masterarbeit wurde deswegen der Einfluss verschiedener Alkylsubstituenten auf die Stabilität und das Redoxverhalten der entsprechenden Rutheniumkomplexe überprüft. Die Synthese von alkylierten Naphthochinonen und deren Komplexe, sowie Charakterisierung mittels NMR und Elementaranalysen stand am Beginn der praktischen Arbeit. Stabilitätsmessungen wurden via UV/Vis durchgeführt und zeigten einen Trend zu höherer Stabilität in Korrelation mit längeren und verzweigteren Alkylsubstituenten. Zyklovoltammetrie diente zur Aufklärung der Redoxprozesse. Durch Variation der Alkylsubstituenten wurden erwartungsgemäß keine unterschiedlichen elektrochemischen Mechanismen beobachtet. Für alle Komplexe fanden Kaskaden reduktiver Prozesse statt, jedoch erst bei sehr harschen Bedingungen.
description: Research on transition metal based anticancer agents has led to novel and interesting approaches. Ruthenium-based agents have shown suitable properties and high structural diversity, with two representatives under current investigation in clinical trials (BOLD-100, TLD1433). Organometallic ruthenium(II) complexes exhibit high toxicity towards cancer tissue both in vitro and in vivo. Activation via aquation is the common mechanism of initiating cytotoxic activity. Therefore, balancing leaving group- and ligand design is critical for these metallodrugs, in order to prevent adverse effects (e.g. premature activation), and fine tune pharmacokinetic properties. Recently, an in situ generated N,O,O-tridentate ligand motif has been investigated in previous works. This novel class of metal arene complexes features a bioactive naphthoquinone ligand and a pyrazole moiety, which react in situ to this tridentate architecture. Impressive cytotoxic properties have been examined to correlate to complex stability, whereas unexpectedly high selectivity towards certain cancer cell lines was observed. Electron donating substituents on the naphthoquinone moiety have been shown to increase stability and cytotoxicity. Therefore, a ligand variation was conducted in course of this master thesis, with choice of longer and branched alkyl chains. Ligands and complexes were synthesized and characterized via NMR spectroscopy and elemental analysis. Stability was measured via UV/Vis and influence on redox properties was examined from cyclic voltammetry experiments. Higher stability was observed for longer and branched alkyl derivatives, whereas solubility decreased, accordingly. Redox properties were not influenced by the choice of different alkyl substituents. However, complex mechanisms of redox chemistry were observed at harsh conditions.