title: Elucidation of mechanism of disease resistance and persistence in chronic myeloid leukemia.
title: Erläuterung der Mechanismen zur Krankheitsresistenz und Persistenz bei chronischer myeloischer Leukämie
Creators: name: Kumari, Ashu
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: resistance
Chronisch-myeloische Leukämie
Imatinib mesylate
Medizin, Gesundheit
chronic mayeloid leukemia
Resistenz
Imatinib mesilat

description: Die chronische myeloische Leukämie
      basiert auf einer klonalen Transformation hämatopoetischer
      Stammzellen, für die die Translokation t(9;22)(q34;q11) mit
      Entstehung der konstitutiv aktivierten BCR-ABL Tyrosinkinase
      kausal verantwortlich ist. IM ist ein spezifischer Inhibitor
      von BCR-ABL, der speziell für die Behandlung der CML
      entwickelt wurde und klinisch hochwirksam ist. Die große
      Mehrheit der mit IM behandelten Patienten erreichen stabile
      Langzeitremissionen. Trotz dieser enormen Wirksamkeit gibt es
      weiterhin zwei entscheidende Probleme unter IM. Zum einen
      kommt es bei einem Teil der Patienten unter IM zur
      Resistenzausbildung. Andererseits scheint die Substanz zwar
      antiproliferativ zu wirken, aber nicht in der Lage zu sein,
      CML Progenitor- und Stammzellen abzutöten. Dies führt zu
      Persistenz der Erkrankung im Knochenmark von CML Patienten
      und macht eine IM Dauertherapie als Standard erforderlich.
      Basierend auf in vitro Untersuchungen wurde eine
      Überexpression von BCR-ABL in CML Stammzellen unbehandelter
      CML Patienten als ein wesentlicher Mechanismus für
      IMpersistenz proklamiert, obwohl die BCR-ABL Expressionshöhen
      persistierender CML Vorläuferzellen unter IM unbekannt sind.
      Ebenso unklar ist, ob IM in vivo in der Tat nicht in der Lage
      ist, CML Stammzellen abzutöten. Im Rahmen dieser Doktorarbeit
      wurde ein neuartiger IMpersistenzmechanismus beschrieben. Im
      Knochenmark von molekular in sehr guter Remission
      befindlichen Patienten unter IM wurde nach persistierenden
      CML Klonen gesucht, deren Frequenz und BCR-ABL
      Expressionshöhen bestimmt und mit denen von CML Patienten bei
      Erstdiagnose verglichen. Im Gegensatz zum aktuell etablierten
      Persistenzmodell konnte gezeigt werden, dass IM zu einer
      deutlichen Abnahme der BCR-ABL positiven Stammzellen bei
      Patienten in Remission unter IM führt und dass persistierende
      Klone BCR-ABL nicht überexprimierten, sondern nur sehr
      geringe BCR-ABL Mengen aufwiesen. Es konnte dann an primären
      Knochenmarkzellen gezeigt werden, dass eine niedrige
      Expression von BCR-ABL in der Tat zu einer IMresistenz führt,
      währenddessen die BCR-ABL Überexpression eine höhere
      Empfindlichkeit auf IM induzierte, andererseits aber auch die
      Entstehung von BCR-ABL Kinasemutationen als einem
      wesentlichen Mechanismus von IM resistenz katalysierte. Dies
      würde erklären, warum Patienten mit guter molekularer
      Remission unter IM eine vernachlässigbare Rate an sekundär
      IMresistenzausbildung aufweisen. Etwa 80% der CML Patienten
      zeigen eine reduzierte Expression des interferonregulierten
      Faktors, ICSBP. Die fehlende Expression von ICSBP wurde hier
      als ein BCR-ABL unabhängiger Mediator von IMresistenz und
      Kinasemutationsentstehung identifiziert. Diese Arbeit
      beschreibt somit zwei neue und potentiell klinisch relevante
      Ursachen von IM resistenz und –persistenz. Deren Kenntnis
      könnte zur Re-evaluation von Strategien zur Eradikation
      residueller CML Stammzellen und dem Überkommen von IM
      resistenz beitragen.
description: Chronic myeloid leukemia (CML) is a
      clonal disorder of the hematopoietic stem cell caused by the
      BCR-ABL receptor tyrosine kinase. Imatinib mesylate (IM) is
      an inhibitor of BCR-ABL and has been approved for the
      treatment of CML. IM is well tolerated and highly efficacious
      as it induces stable long-term remissions in the vast
      majority of patients. Despite its efficacy, a still
      unresolved issue associated with IM therapy is IM resistance
      in progressed phases of CML and long-term disease
      persistence. It has been shown that BCR-ABL mRNA and
      BCR-ABL-positive progenitor and stem cells remain detectable
      after years of therapy. Based on the BCR-ABL expression
      analysis and short term IM exposure experiments of IM-naïve,
      first diagnosis CML precursor cells it has been suggested
      that BCR-ABL over-expression contributes to a major extend to
      the incapability of IM to kill and eradicate primitive
      precursors and CML stem cells. Interestingly, the BCR-ABL
      expression level in actual persisting CML precursor clones,
      and the impact of long term IM therapy on the eradication of
      CML precursors from different bone marrow compartments was
      never been thoroughly investigated. Here we studied a
      putative novel IM persistence mechanism by directly
      investigating in residual BCR-ABL-positive progenitor and
      stem cell clones in chronic phase CML patients in major
      molecular remission (MMR) under IM. We could first show that
      IM not only eliminates BCR-ABL positive cells from both
      primitive (stem cell containing) and more mature bone marrow
      precursor compartments but also that, in contrast to the
      currently proposed model, persisting primitive and mature
      BCR-ABL positive colony forming clones (CFU) expressed
      significantly less BCR-ABL than CML CFU isolated from initial
      diagnosis patients. Indeed, lower BCR-ABL expression reduces
      IM sensitivity of primary bone marrow progenitors engineered
      to express BCR-ABL. Whereas high BCR-ABL expression level
      increased IM responsiveness but also the frequency of BCR-ABL
      kinase mutation development as the most important IM
      resistance mechanism. This would explain the low propensity
      of secondary IM resistance in patients, which do achieve a
      good molecular remission with IM. Another regulator of
      BCR-ABL kinase point mutation development has been identified
      with ICSBP, an interferon regulated gene that was previously
      found by our group to be downregulated in CML. Lack of ICSBP
      expression in murine myeloid 32D-BA cells conferred BCR-ABL
      independent IM resistance and limits the development kinase
      point mutations. Together, here we described two novel and
      clinically relevant mechanisms of CML persistence and
      resistance under IM, which may provide a novel perspective
      for reassessing treatment strategies aiming at eradicating
      residual disease in CML and to overcome IM
      resistance.