Synthetic Genetic Tracing of Molecular and Cellular Heterogeneity in Glioblastoma
Creators: name: Schmitt, Matthias Jürgen
Publisher: name: Humboldt-Universität zu Berlin
Year: 2023
Subjects: subject: Glioblastom
subject: Heterogeneität
subject: Genetisches tracing
subject: Resistenz
subject: Glioblastoma
subject: Heterogeneity
subject: Genetic tracing
subject: Resistance
subject: 570 Biologie

description: Das Glioblastom (GBM) repräsentiert den am schwierigsten zu behandelnden primären soliden Tumor des Zentralnervensystems dar, trotz der intensiv wachsenden Zahl von Studien zu seinen molekularen und zellulären Eigenschaften. Obwohl die GBM-Therapie aggressiv ist und chirurgische Resektion, Strahlentherapie und Chemotherapie umfasst, ist ein Wiederauftreten des Tumors unvermeidlich. Die GBM-Behandlungsresistenz ist mit genetischer und zellulärer Heterogenität sowie phänotypischer Plastizität verbunden. Um das Verständnis der Heterogenität des Glioblastoms zu vertiefen, haben wir maßgeschneiderte genetische Tracing-Strategien für subtypspezifische Transkriptionszustände aus Glioblastom-Patientensignaturen entwickelt. In GBM-Zellen ermöglichte uns unsere neuartige Technologie, intrinsische und nicht-zellautonome Bestimmungsfaktoren von Zellzuständen zu identifizieren. In vitro und in vivo konnten wir zeigen, dass sich der mesenchymale GBM-Subtyp als adaptive Identität in Gegenwart von Mikroumgebungssignalen ausbildet und durch Entzündungs- und Differenzierungsprogramme reguliert wird. Wir haben gezeigt, dass die Ausbildung eines mesenchymalen Zellzustand adaptiv und reversibel ist und durch verschiedene Auslöser wie externer Signaltransduktion und ionisierende Strahlung mit teilweise überlappenden transkriptionellen Signaturen eingenommen werden kann. Insbesondere konnten wir mithilfe synthetischer Locus-Kontrollregionen (sLCRs) eine Interaktion zwischen Zellen des angeborenen Immunsystems und Glioma-Zellen aufdecken, wodurch die Tumorzellen in einen mesenchymalen Zustand versetzt wurden, der mit einer erhöhten Resistenz gegen Chemotherapie verbunden ist. Hier bauen wir auf diesem innovativen Ansatz auf, um Übergänge von Zellzuständen in komplexen biologischen Umgebungen zu verfolgen, mit einem Schwerpunkt auf der zellulären Wechselwirkung zwischen gesunden und Tumorzellen im Zusammenhang mit phänotypischer Plastizität und therapeutischer Resistenz. Darüber hinaus bietet diese Methode ein breites translationales Potenzial für die Anwendung auf andere Forschungsgebiete, einschließlich der Entwicklungsbiologie oder der regenerativen Medizin.
description: Glioblastoma (GBM) remains the most difficult primary solid tumor of the central nervous system despite the intensively growing body of research on its molecular and cellular characteristics. Whereas GBM treatment is aggressive and involves surgical resection, radiotherapy, and chemotherapy, tumor recurrence is unavoidable. GBM treatment resistance is associated with genetic and cellular heterogeneity, as well as phenotypic plasticity. To improve understanding of Glioblastoma heterogeneity, we developed custom genetic tracing strategies for subtype-specific transcriptional states from Glioblastoma patient signatures. In GBM cells, our novel technology enabled us to identify intrinsic and non-cell autonomous determinants of cell fate commitment. In vitro and in vivo, we discovered that the mesenchymal GBM adapts in the presence of microenvironmental signaling and is regulated by inflammatory and differentiation programs. We demonstrated that cell fate commitment towards a mesenchymal state is adaptive and reversible and occurs through partially overlapping transcriptional responses, including external signaling and ionizing radiation. Importantly, using synthetic locus control regions (sLCRs), we were able to uncover crosstalk between innate immune cells and glioma-initiating cells, directing the tumor cells into a mesenchymal state linked to increased resistance to chemotherapy. Here, we build on this innovative approach to trace cell fate transitions in complex biological settings, with a focus on the cellular crosstalk between malignant and non-tumor cells in the context of phenotypic plasticity and therapeutic resistance. Beyond that, this method offers the broad translational potential to be applied to other fields of research, including developmental biology or regenerative medicine.