Σχεδιασμός και σύνθεση νέων οργανομετταλλικών συμπλοκών του ρηνίου και τεχνητίου με τριδραστικούς συναρμοτές διπλής λειτουργίας για την ανάπτυξη στοχευμένων ραδιοφαρμάκων:
Creators: name: Μακρής Γεώργιος Αθανασίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2010
Subjects: Στοχευμένα ραδιοφάρμακα
Τεχνήτιο
Ρήνιο
Targeted Radiopharmaceuticals
Technetium
Rhenium

description: Τα ραδιοφάρμακα του τεχνητίου-99m και ρηνίου-188 διαδραματίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στην Πυρηνική Ιατρική. Το 99mTc είναι το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο διαγνωστικό ραδιονουκλίδιο για απεικόνιση SPECT ενώ τα ραδιονουκλίδια του ρηνίου, 186Re και 188Re, έχουν εφαρμογές στη ραδιοθεραπεία. Τα οργανομεταλλικά fac-[Tc/ReL(CO)3] σύμπλοκα μελετώνται εκτεταμένα στην ραδιοφαρμακευτική καθώς είναι κινητικά σταθερά και μπορούν να συντεθούν εύκολα σε επίπεδο ιχνηθέτη. Η πιο επιτυχημένη προσέγγιση ανάπτυξης διαγνωστικών και θεραπευτικών ραδιοφαρμάκων είναι μέσω της επισήμανσης βιομορίων και περιλαμβάνει τη στρατηγική του συναρμοτή διπλής λειτουργίας (bifunctional chelating agent, BFCA).Στην παρούσα εργασία έγινε ο σχεδιασμός και σύνθεση τεσσάρων νέων συμπλόκων του fac-[Tc/Re(SNO)(CO)3]. SNO είναι μια σειρά τριδραστικών συναρμοτών, L1- L4, θειαιθέρο-παραγώγων του 3-(1H-ιμιδαζολ-4-υλο)-προπανοϊκού οξέος. Οι L1 και L3 έχουν υποκατεστημένο στη θέση 3 και 2 το θειογλυκολικό οξύ αντίστοιχα ενώ οι συναρμοτές L2 και L4 έχουν υποκατεστημένη στη θέση 2 την π-μεθοξυ-βενζυλο-μερκαπτάνη και την κυστεαμίνη αντίστοιχα.Τα fac-[Re(SNO)(CO)3] σύμπλοκα του ρηνίου, Re1- Re4, παρασκευάστηκαν με αντίδραση του πρόδρομου συμπλόκου (NEt4)2[ReBr3(CO)3] με ισομοριακή ποσότητα των SNO συναρμοτών και η ανάλυση με HPLC έδειξε μια κύρια κορυφή. Τα σύμπλοκα χαρακτηρίστηκαν με αναλυτικές μεθόδους (1H/ 13C-NMR, FT-IR και στοιχειακή ανάλυση). Η επίλυση της δομής των Re1, Re2 και Re3 έγινε με κρυσταλλογραφία ακτίνων-Χ και έδειξε γεωμετρία παραμορφωμένου οκτάεδρου. Τα L1 και L3 είναι συναρμοσμένα με γραμμικό τρόπο με το ρήνιο (Ι) μέσω των S του θειαιθέρα, του Νπ του ιμιδαζολίου και το οξυγόνο του θειογλυκολικού καρβοξυλίου. Ο L2 συναρμόζεται με τρίποδο τρόπο με το ρήνιο (Ι) μέσω των S του θειαιθέρα, του Νπ του ιμιδαζολίου και το οξυγόνο του προπανοϊκού καρβοξυλίου.Τα fac-[99mTc(SNO)(CO)3] σύμπλοκα σε επίπεδο ιχνηθέτη, 99mTc1- 99mTc3, συντέθηκαν μετά από αντίδραση των SNO συναρμοτών με το [99mTc(H2O)3(CO)3]+ και η ταυτοποίηση τους έγινε με συγκριτική χρωματογραφική ανάλυση HPLC με τα αντίστοιχα πλήρως χαρακτηρισμένα σύμπλοκα του ρηνίου. Μελέτες in vitro σταθερότητας έδειξαν πως όλα τα σύμπλοκα του τεχνητίου-99m είναι σταθερά τουλάχιστον για 24 ώρες σε 10-3 M ιστιδίνης και 10-3 M κυστεΐνης. Tα πειράματα in vivo βιοκατανομής σε ποντίκια των 99mTc1 και 99mTc3 έδειξαν ότι τα σύμπλοκα έχουν ταχεία αιματική κάθαρση και δεν κατακρατούνται από τους ιστούς. Μια ώρα μετά την χορήγηση, όλη η ραδιενέργεια έχει απεκκριθεί κυρίως μέσω της νεφρικής κάθαρσης. Τα αποτελέσματα της εργασίας αυτής δείχνουν ότι οι νέες ενώσεις του τύπου fac-[99mTc(SNO)(CO)3] που αναπτύχθηκαν, μπορούν να εφαρμοστούν περαιτέρω για τον σχεδιασμό στοχευμένων ραδιοφαρμάκων.
description: Technetium-99m and rhenium-188 radiopharmaceuticals have important applications in Nuclear Medicine SPECT imaging and in radiotherapy, respectively. Organometallic fac-[Tc/ReL(CO)3] complexes have gained significant attention in radiopharmaceutical chemistry, since they exhibit kinetic inertness and they are conveniently synthesized at the tracer level. The successful development of targeted diagnostic and therapeutic radiopharmaceuticals involves the bifunctional chelating agent (BFCA) strategy for suitable radiolabeling of biomolecules.In the present work we report the synthesis of four novel complexes of the general formula, fac-[Tc/Re(SΝO)(CO)3]. SΝO is a series of tridentate ligands, L1-L4, which are thioether derivatives of 3-(1H-imidazol-4-yl)-propanoic acid. L1 and L3 are derivatives of thioglycolic acid in position 3 and 2. L2 and L4 are derivatives of p-methoxybenzyl mecaptan and cysteamine in position 2.The fac-[Re(SNO)(CO)3] complexes, Re1-Re4, were synthesized by reacting the precursor [NEt4]2[Re(CO)3Br3] with an equimolar amount of the SNO ligands in and RP-HPLC analysis revealed one major peak. The complexes were characterized by analytical methods (1H/13C-NMR, FT-IR and elemental analysis). The structure of Re1-Re3 was solved by X-ray crystallography and reveals a distorted octahedral geometry. L1 and L3 are coordinated in a linear fashion, with rhenium (I), via the S thioether, the imidazol Nπ and the thioglycolate carboxylate group. L2 is coordinated in a tripodal fashion, with rhenium (I), via the S thioether, the imidazol Nπ and the propanoic carboxylate group.The tracer fac-[99mTc(SNO)(CO)3] complexes, 99mTc1-99mTc3, were prepared by reacting the suitable precursor fac-[99mTc(OH2)3(CO)3]+ with μmolar concentration of the SNO ligands. The identity of technetium-99m complexes was established by comparative RP-HPLC using the well characterized rhenium complexes as reference. Studies of the in vitro stability showed that the technetium-99m complexes were stable in 1mM L-histidine and 1mM L-cysteine over 24 hours. In vivo, biodistribution experiments in mice of 99mTc1 and 99mTc3, showed that the complexes exhibit fast blood clearance and no significant uptake in tissue. One hour post injection, all the activity is eliminated primarily via the urinary system.Our data indicate that the new fac-[99mTc(SNO)(CO)3] complexes developed in this work, can be successfully applied for the design of targeted radiopharmaceuticals.