Σχεδιασμός σύνθεση &amp; μελέτη νέων ενώσεων με αναμενόμενη αντιοξειδωτική &amp; αντιδυσλιπιδαιμική δράση
Creators: name: Νούνη, Χριστίνα Βασιλείου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2020
Subjects: Αθηροσκλήρωση
Οξειδωτικό stress
Αντιδυσλιπιδαιμικές ενώσεις
Atherosclerosis
Oxidative Stress
Antidyslipidemic compounds

description: Οι διαταραχές στον μεταβολισμό των λιπιδίων μπορεί να οδηγήσουν σε παθολογικές καταστάσεις, χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η υπερλιπιδαιμία. Στην υπερλιπιδαιμία παρατηρούνται αυξημένες συγκεντρώσεις ελεύθερων λιπαρών οξέων, γλυκερόλης και λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας (very low density lipoprotein VLDL) και επομένως αυξημένα τριγλυκερίδια και χοληστερόλη (που περιέχονται σε VLDLs). Οι υπερλιπιδαιμικές καταστάσεις χωρίζονται σε πρωτογενείς και δευτερογενείς. Η πρωτογενής υπερλιπιδαιμία συνήθως οφείλεται σε γενετικούς λόγους (πχ μια μετάλλαξη σε μια πρωτεΐνη υποδοχέα), ενώ η δευτερογενής υπερλιπιδαιμία εμφανίζεται εξαιτίας άλλων παραγόντων. Αυτή η παθολογική κατάσταση μπορεί να αναπτυχθεί λόγω διατροφής με εξαιρετικά υψηλή ποσότητα λιπαρών, λόγω υποθυρεοειδισμού, σακχαρώδους διαβήτη ή λόγω του συνδρόμου τύπου Cushing, καθώς και σε ηπατική νόσο. Επιπροσθέτως, διάφορες διαταραχές στην λειτουργία του παγκρέατος και των νεφρών, εξαιτίας φαρμακευτικής αγωγής, μπορεί να προκαλέσουν δευτερογενή υπερλιπιδαιμία. Αυξημένα επίπεδα λιπιδίων στο αίμα αποτελούν χαρακτηριστικούς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις, οι οποίες συσχετίζονται έντονα με την αθηροσκλήρωση. Η υπερλιπιδαιμία, ιδιαίτερα λόγω των αυξημένων επιπέδων χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL) και χοληστερόλης, μπορεί να οδηγήσει στο σχηματισμό πολλαπλών πλακών εντός της αρτηρίας. Η οξείδωση της LDL, μέσωδραστικών μορφών οξυγόνου ή αζώτου (όπως ONOO-, OH˙), προάγει την αναγνώριση από μακροφάγα. Τα τελευταίαμέσω φαγοκυττάρωσης της οξειδωμένης-LDL, πυροδοτούν την φλεγμονώδη απόκριση, η οποία περιλαμβάνει προσκόλληση λευκοκυττάρων σε ενδοθηλιακά κύτταρα και αυξημένη παραγωγή ελεύθερων ριζών, οδηγώντας σε αθηροσκλήρωση. Δεδομένου ότι η υπερλιπιδαιμία και το οξειδωτικό στρες συμβάλλουν στην αθηροσκλήρωση, τα πολυδύναμα φάρμακα με αντιοξειδωτική και αντιλιπιδαιμική δράση θα μπορούσαν να συμβάλουν στη θεραπεία της ασθένειας. Για τον σκοπό αυτό πραγματοποιήθηκε μελέτη, κατά την οποία συντέθηκαν ορισμένες ενώσεις, με δομή που περιελάμβανε ένα αντιοξειδωτικό τμήμα, συνδεδεμένο με παράγωγα, τα οποία δυνητικά προσφέρουν υπολιπιδαιμική δράση. Συνεπώς, συνθέσαμε και μελετήσαμε μια σειρά ενώσεων με αντιοξειδωτικό τμήμα (π.χ. φερουλικό οξύ, 3,5-δι-τριτ-βουτυλο-4-υδροξυκινναμωμικό οξύ) υποκατεστημένο με μορφολίνη και με δομικά παρόμοια παράγωγα (π.χ πιπεριδόνη). Μια άλλη κατηγορία ενώσεων με δυνητικώς αντιλιπιδαιμική δράση, έφεραν ως υποκαταστάτη την 2-πυριδινομεθανόλη, η οποία είναι δομικά παρόμοια με τη νιασίνη, που ως γνωστόν μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της HDL χοληστερόλη ςκαι να μειώσει τα επίπεδα της LDL και των τριγλυκεριδίων. Οι συντιθέμενες ενώσεις διαπιστώθηκε ότι έχουν in vitro αντιοξειδωτική δράση, καθώς διαθέτουν την ικανότητα αναστολής της υπεροξείδωσης λιπιδίων και την αναγωγή της ελεύθερης ρίζας DPPH. Παράλληλα μερικές από αυτές μπορούν να μειώσουν αποτελεσματικά τα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων σε υπερλιπιδαιμικούς επίμυες. Συμπερασματικά, αυτή η μελέτη έχει δείξει ότι, γενικά, οι νέες ενώσεις διαθέτουν συνδυασμό των επιθυμητών ιδιοτήτων που ενσωματώνονται στα μόρια τους. Ως αποτέλεσμα, θα μπορούσαν να βελτιστοποιηθούν περαιτέρω ως ισχυροί παράγοντες κατά της αθηροσκλήρωσης και της καρδιαγγειακής νόσου.
description: Hyperlipidemia leads to multiple plaque formation within the artery. Oxidation of LDL promotes inflammatory response, which induces free radical production, causing plaque vulnerability. Considering the multi-factorial character of hyperlipidemia, we have designed and synthesized molecules, which combine more than one pharmacophores, in order to produce multipotent compounds with antidyslipidemic and antioxidant activity. We have used carboxylic acids with antioxidant activity (butylated hydroxy-cinnamic acid, ferulic acid, sinapic acid, coumaric acid) which were amidated or esterified with moieties that could have antidyslipidemic acticity. Furthermore, we have used carboxylic acids without antioxidant characteristics for reason of comparison. The amines, which we used for the synthesis, were the following: morpholine, 4-piperidone, N-methylpiperazine and the alcohol, which we used for the production of esters, was the 3-pyridinomethanol. The amides or esters are prepared through the reaction of appropriate amine or alcohol with acids, employing N,N’-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), which forms an intermediate mixed anhydrite with the acid. All compounds were purified by flash column chromatography and identified by spectroscopic techniques (1H-NMR and IR). The synthesized compounds were tested for their antioxidant potential through their inhibitory effect on lipid peroxidation and their ability to reduce the stable free radical DPPH. In addition, their activity against hyperlipidemia was examined using hyperlipidemic rats. We estimated the ability of our compounds to reduce LDL, triglycerides and total cholesterol levels in rats. Compounds with antioxidant moieties and high lipophilicity proved to possess very good antioxidant activity, both as lipid peroxidation inhibitors and as DPPH scavengers. They also act as antidyslipidemic factors. The butylated hydroxy-cinnamic acids proved to be the most active antioxidant compounds with IC50 values lower than 45μΜ. An equation has been suggested in order to correlate the antioxidant activity with physicochemical characteristics of the molecules. Compounds with antioxidant potential offered high antidyslipidemic activity. The amides with N-methylpiperazine showed the highest activity of all the amides. Finally, considering the values of partion coefficient (ClogP), of calculated molar refractivity (CMR)and of topological polar surface area (TPSA) of molecules, all of them may cross biological membranes. Our results confirm our successful initial design, since our compounds can act both like antioxidants as well as antilipidemic factors. Several conformation factors are involved in the attained activities. Therefore, they could be used as lead compounds for further investigation and optimization for the development of multi-functional molecules against hyperlipidemia.