CARATTERIZZAZIONE DELL'ATTIVITA' ANTITUMORALE DELL'INIBITORE DEGLI HDAC ITF2357 (GIVINOSTAT�) IN MODELLI PRECLINICI DI LINFOMA NON-HODGKIN A CELLULE B C-MYC POSITIVI
Creators: name: CAVANE', ALESSANDRA
Publisher: name: Universit� degli Studi di Milano
Year: 2014

description: Il fattore trascrizionale c-Myc gioca un ruolo fondamentale nella patogenesi e nella progressione dei linfomi non-Hodgkin a cellule B (B-NHL) e la sua deregolazione � generalmente associata ad una cattiva prognosi. L?attivazione aberrante della proteina c-Myc pu� essere causata da anomalie cromosomiche, come traslocazioni o mutazioni, oppure da modifiche post-traduzionali che ne determinano l?iperespressione. Osservazioni recenti indicano che c-Myc � in grado non solo di attivare e reprimere rispettivamente molti oncogeni e oncosoppressori, ma anche di modificare il profilo di espressione di alcuni microRNA, stabilendo cos� un secondo livello di controllo sull?espressione genica ai fini del mantenimento del fenotipo neoplastico. Date le molteplici evidenze a sostegno della capacit� di c-Myc di promuovere il suo programma trascrizionale interagendo con regolatori epigenetici, come gli enzimi istone-deacetilasi (HDAC), i farmaci che inibiscono gli HDAC potrebbero essere utilizzati in clinica revertendo il fenotipo neoplastico indotto dall?iperespressione di c-Myc. Pertanto, in questo progetto sono stati analizzati gli effetti antitumorali indotti da un farmaco pan-inibitore degli HDAC, ITF2357 (Givinostat �), in modelli preclinici di NHL di tipo B che esprimono ad alti livelli la proteina c-Myc. I risultati ottenuti dimostrano che ITF2357 � in grado di ridurre significativamente la crescita in vitro di cellule di NHL a cellule B, provocando un arresto del ciclo cellulare in fase G1, accompagnato da un progressivo aumento di apoptosi cellulare. Questi effetti sono correlati alla down-modulazione dei livelli proteici di c-Myc e associati all?induzione di due microRNA che bloccano la sintesi proteica di c-Myc, Let-7a e miR-26a. Dal momento che l?aumento della trascrizione dei microRNA non risulta essere persistente nel tempo e non giustifica pienamente la repressione di c-Myc, sono stati analizzati i livelli di attivazione della traduzione cap-dipendente che regola la sintesi di molte oncoproteine, tra cui anche c-Myc. Il trattamento con ITF2357 inibisce le principali molecole coinvolte nella traduzione cap-dipendente (4E-BP-1, eIF-4E, eIF-4G) e i due maggiori regolatori (PIM e Akt) in funzione della sensibilit� cellulare all?attivit� antitumorale dell?HDAC inibitore. Inoltre, il trattamento farmacologico con ITF2357 riduce in modo significativo la crescita in vivo di due modelli cellulari di linfoma di Burkitt, ed in combinazione con ciclofosfamide a dosi sub-ottimali genera in modo sinergico delle remissioni complete dalla malattia nella maggior parte degli animali, al pari o in alcuni casi maggiori rispetto al trattamento con ciclofosfamide a dosi ottimali. Complessivamente, i risultati ottenuti indicano che ITF2357 esercita una spiccata attivit� antitumorale in linfomi non-Hodgkin a cellule B c-Myc positivi, i quali sono generalmente associati ad una cattiva prognosi. La somministrazione di ITF2357, come singolo agente o in associazione alla chemioterapia convenzionale, potrebbe sia aumentare il tasso di risposte cliniche che ridurre le dosi di chemioterapici limitandone gli effetti collaterali.