Ανάπτυξη, αξιολόγηση και συγκριτική μελέτη ποσοτικών συσχετίσεων (QSARs) και φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων νέων αναστολέων κινασών με αντικαρκινική δράση
Creators: name: Κατσαλή, Χριστιάνα Κωνσταντίνου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2020
Subjects: Αναστολείς Κινασών
Καρκίνος
QSAR
Kinase Inhibitors
Cancer

description: Η εύρεση αντικαρκινικής θεραπείας είναι μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις της επιστημονικής κοινότητας στην εποχή μας. Τόσο η πολυπλοκότητα της διαδικασίας της καρκινογένεσης όσο και η απαίτηση εκλεκτικής στόχευσης των καρκινικών κυττάρων και όχι των υγειών καθιστά δύσκολη την ανάπτυξη ενός αντικαρκινικού φαρμάκου. Στόχος είναι η πλήρη αποσαφήνηση των βιολογικών διαδικασιών που εμπλέκονται στη νόσο και η δημιουργία ενός μορίου που θα είναι αποτελεσματικό και ταυτόχρονα θα έχει μειωμένες παρενέργειες ώστε να μην επιβαρύνεται ο ασθενής. Οι κινάσες είναι τα ένζυμα που καταλύουν τη διαδικασία της φωσφορυλίωσης, δηλαδή της μεταφοράς μιας φωσφορικής ομάδας από το ΑΤΡ σε ένα υπόλοιπο σερίνης , θρεονίνης ή τυροσίνης σε μια πρωτεΐνη. Έτσι οι κινασες ελέγχουν ποικίλες δράσεις στα κύτταρα μέσω της ενεργοποίησης πρωτεϊνών. Με τον τρόπο αυτό εμπλέκονται σε πολλές αναπτυξιακές διαδικασίες των κυττάρων, στον κυτταρικό κύκλο, στην επιβίωση των κυττάρων και την μετανάστευση. Αποτελούν έτσι πολύ σημαντικούς στόχους για τη διαδικασία της καρκινογένεσης. Αναστολείς κινασών μπορούν να εμποδίσουν την κυτταρική σταθεροποίηση των καρκινικών κυττάρων, την επιβίωσή τους, την ανάπτυξη και αγγειογένεση των όγκων και τέλος τη μετάσταση σε άλλα όργανα, περιορίζοντας έτσι την εξέλιση της νόσου. Υπάρχουν πολλές οικογένειες κινασών που κάθε μια από αυτές εμπλέκονται σε διαφορετικές κυτταρικές διαδικασίες αλλά και σε κοινές. Ανάλογα με την περίπτωση είανι επιθυμητή η δημιουργία ενός εκλεκτικού αναστολέα που δρα ειδικά σε μια κινάση, είτε ενός μορίου που εκδηλώνει τη θεραπευτική του αξία μέσω ταυτόχρονης αναστολής πολλών ειδών. Εάν μια νεοσυντιθέμενη ένωση θα αναστείλλει ένα είδος κινάσης ή θα είναι κυτταροτοξική ως προς κάποια καρκινική κυτταρική σειρά εξαρτάται από τις δομικές και φυσικοχημικές ιδιότητες του μορίου αλλά και του στόχου καθώς και τη θέση του στο κύτταρο. Η ανάγκη για εύρεση πιο εξειδικευμένων αναστολέων κινασών, η καλύτερη κατανόηση των παραμέτρων που επηρεάζουν τη δράση τους και η εξαγωγή συμπερασμάτων για τις δομικές απαιτήσεις για διαφορετικά είδη κινασών –στόχων αποτέλεσαν έναυσμα για την παρούσα μελέτη. Πολλές ομάδες μορίων με ανασταλτική δράση επί διαφορετικών κινασών αξιολογούνται ως προς την δραστικότητά τους, τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά τους και τις φαρμακοκινητικές ιδιότητές τους. Με τη χρήση ενός μοντέλου QSAR για κάθε ομάδα προέκυψε μια αριθμητική συσχέτιση της βιολογικής δράσης των μορίων με τις φυσικοχημικές ιδιότητές τους που καθορίζονται από τα δομικά χαρακτηριστικά τους. Μέσω τις αριθμητικής αυτής συσχέτισης φαίνεται η εξάρτηση της δραστικότητας ενός μορίου από υδρόφοβες, ηλεκτρονιακές και στερεοχημικές επιδράσεις. Έτσι είναι δυνατή η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο η δομή επηρεάζει τη δράση. Από τα μοντέλα που ελήφθησαν προκύπτει ότι η σημαντικότερες ιδιότητες που ελέγχουν τη δράση των αναστολέων που μελετήθηκαν είναι η λιποφιλικότητα και η στερεοχημεία τους. Επίσης έγινε αξιολόγηση των παραμέτρων που επηρεάζουν τη δράση ανάλογα με τον στόχο των μορίων αλλά και την κυτταρική σειρά που χρησιμοποιήθηκε και προέκυψε ότι σε ορισμένες κατηγορρίες αναστολέων οι ιδιότητες που καθορίζουν τη δραστικότητα ποικόλουν ανάλογα με το στόχο 6 ενώ σε άλλες είναι οι ίδιες ανεξαρτήτως της κινάσης που αναστέλλουν αλλά και της κυτταρικής σειράς. Στη συνέχεια, όλα τα παράγωγα κάθε ομάδας αναστολέων κινασών εξετάστηκαν in silico ως προς την φαρμακοομοιότητα τους σύμφωνα με τον κανόνα του Lipinski και ως προς την ικανότητά τους να διαπερνούν βιολογικές μεμβράνες. Ταυτόχρονα υπολογίστηκε η μοριακή πολική επιφάνεια τους (tPSA) και ο αριθμός πςριστρεφόμενων δεσμών που έχουν στη δομή τους.Yπολογίσθηκαν και συνεκτιμήθηκαν οι ιδιότητες ώστε να βγούν ικανοποιητικά συμπεράσματα
description: Finding the appropriate anti-cancer treatment is one of the most challenging issues that the scientific community face. Both the complexity of the procedure of the carcinogenesis and the requirement of selective treatment, which targets at the cancer cells only and not at the healthy ones, make the development of a new anticancer drug, which will be effective with reduced side effects, difficult. Kinases are the enzymes which catalyze the procedure of phoshoryliosis which is the transfer of a phosphoric group from the ATP to a protein’s serine, threonine or tyrosine residue. As a result, kinases control a great deal of cells’ actions through the activation of specific proteins. They enter into cell proliferation, survival and metastasis and affect many stages of the cell circle. Thus, they are appealing targets for the prevention of carcinogenesis. Kinases inhibitors can prevent procedures like cancer cells’ survival, stabilization, angiogenesis and metastasis in order to limit the disease progress. There are many kinase families each of which are involved in different cell procedures and also in some mutual ones. According to the circumstances, the development of a selective inhibitor or of a molecule, which is capable of targeting at more than one kinases at the same time, is preferred. The ability of a new drug to have cytotoxic action to cancer cell lines depends on its structural and physicochemical characteristics. Moreover, the target’s characteristics and its location in the cell affect the action of the molecules. The need for developing more selective kinase inhibitors, the better understanding of the way that various parameters affect their action and the appropriate structural requirements of the inhibitors in order to target effectively, are the initial objectives of this study. Various groups of molecules which act as kinase inhibitors are assessed as to their activity, their physicochemical characteristics and their pharmacokinetic properties. With the use of a QSAR model for each group, a numerical correlation of the biological activity of molecules with their physicochemical characteristics, which are defined by their structural features, emerged. Dependence of the activity of a molecule on hydrophobic, electronic and stereochemical effects appears through this numerical correlation. Thus, it is possible to understand how the structure affects the action. The obtained models have showed that the most important properties that control the action of the inhibitors are the lipophilicity and stereochemistry. It has also been examined if the parameters that influence the action depend on the target and the cell line used. In some groups of inhibitors, the properties that determine the activity vary according to the target while in others they are the same regardless of the kinase that they inhibit and the cell line that has been used. Subsequently, all the molecules of each group of inhibitors of kinases were examined in silico for their pharmaco-similarity according to the rule of Lipinski and for their ability to cross biological membranes. Moreover, the topological polar surface area (tPSA) and the number of rotating bonds of each molecule were calculated. The properties were calculated and were taken into consideration in order to reach adequate conclusions