Διερεύνηση προγνωστικών δεικτών στους στρωματικούς όγκους του γαστρεντερικού σωλήνα
Creators: name: Ιορδανίδης, Φώτης Θ.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2006
Subjects: Στρωματικός όγκος ΓΕΣ
Τελομέραση
Gist
Telomerase

description: Οι στρωματικοί όγκοι του Γαστρεντερικού Σωλήνα (GISTs) αποτελούν τα συχνότερα μεσεγχυματογενή νεοπλάσματα του ΓΕΣ, αντιπροσωπεύοντας μια ξεχωριστή σχετικά πρόσφατα αναγνωρισμένη ομάδα νεοπλασμάτων, με ιδιαίτερα κλινικά και ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά, που εκφράζουν ανοσοϊστοχημικά το σύμπλοκο της κινάσης της τυροσίνης KIT (c-kit /CD117). Ο προσδιορισμός της βιολογικής τους συμπεριφοράς για την ανάδειξη προβλεπτικών δεικτών αποτελεί πεδίο έρευνας στην σύγχρονη βιβλιογραφία, όπου μέχρι σήμερα μόνον το μέγεθος του όγκου και ο αριθμός των πυρηνοκινησιών των GISTs κατάφεραν να αποτελέσουν τους μοναδικούς, ευρέως αποδεκτούς, ανεξάρτητους προβλεπτικούς παράγοντες. Σκοπός της διδακτορικής διατριβής ήταν η αναδρομική μελέτη στρωματικών όγκων του ΓΕΣ και ιδιαίτερα η διερεύνηση νέων δεικτών με ενδεχόμενη προγνωστική σημασία. Η μελέτη περιελάμβανε 177 μεσεγχυματογενή νεοπλάσματα του ΓΕΣ από τα οποία 121 ταυτοποιήθηκαν σε στρωματικούς όγκους (c-kit θετικά). Συνεκτιμήθηκαν τα μορφολογικά χαρακτηριστικά των στρωματικών όγκων (ατρακτόμορφα, επιθηλιόμορφα ή μεικτά) σε συνδυασμό με την ηλικία και το φύλο του ασθενούς, το μέγεθος του όγκου, την εντόπιση, την ύπαρξη ή όχι νέκρωσης και τον αριθμό των πυρηνοκινησιών ανά 50 οπτικά πεδία ισχυρής μεγένθυσης σε σχέση με την πρόγνωση. Επίσης πραγματοποιήθηκε ανοσοϊστοχημική μελέτη τους με τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων CD117(c-kit), CD34, SMA, S-100, ki-67 και δεσμίνης, καθώς και ο προσδιορισμός της έκφρασης ενός γονιδίου που επιδιορθώνει βλάβες του DNA (mismatch repair genes-MSH-2) και της καταλυτικής υπομονάδας του ενζύμου της τελομεράσης (hTERT). Στα c-kit αρνητικά νεοπλάσματα, τα οποία εμφάνιζαν ενδεικτικά μορφολογικά και ανοσοϊστοχημικά ευρήματα συμβατά με στρωματικούς όγκους, εφαρμόσθηκε ανοσοϊστοχημικά ο PDGFRA, καθώς επίσης έγινε σε αυτά τα νεοπλάσματα μοριακός έλεγχος για την ανεύρεση μεταλλάξεων της αλληλουχίας των εξονίων 9, 11 και 13 του ΚΙΤ . Η πλειονότητα των GISTs εντοπιζότανε στον στόμαχο (50,4%), ακολουθώντας κατά σειρά συχνότητας στο λεπτό έντερο (34,7%), στο παχύ έντερο (6,6%), στο μεσεντέριο (5%), στον οισοφάγο (1,7%), στην σκωληκοειδή απόφυση (0,8%) και στον οπισθοπεριτοναιϊκό χώρο (0,8%). Σε σχέση με την πρόγνωση δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά. Το μέγεθος των GISTs ταξινομώντας τους σύμφωνα με τον Fletcher σε 4 υποκατηγορίες από 0-2εκ., 2-5εκ., 5-10εκ. και &gt;10εκ. και συγκρίνοντας τους με την επιβίωση των ασθενών διαπιστώθηκε ότι αποτελεί αρνητικ προγνωστικό παράγοντα (p&lt;0,05). Επίσης και ο αυξημένος αριθμός των πυρηνοκινησιών με μέση τιμή 28,6/50 HPF στους ασθενείς που απεβίωσαν από την νόσο σε αντίθεση με τους ζώντες ασθενείς με μέση τιμή 5,9/50 HPF αναδεικνύει μία λίαν στατιστικώς σημαντική διαφορά (p&lt;0,001). Δευτερεύοντα μορφολογικά χαρακτηριστικά, όπως η επιθηλιόμορφη μορφολογία των κυττάρων (p&lt;0,001), η αυξημένη κυτταροβρίθεια (p&lt;0,001), η κυτταρική ατυπία (p&lt;0,001), η διηθητική ανάπτυξη (p&lt;0,01) και η παρουσία νεκρώσεων (p&lt;0,01) συσχετίσθηκαν μεμονωμένα στους υπό εξέταση GISTs σε σχέση με την πρόγνωση και παρατηρήθηκε ότι σχετίζονται στατιστικώς με την έκβαση της νόσου. Η ανοσοϊστοχημική έκφραση των CD-34, SMA, S-100 πρωτεϊνη δεν φαίνεται να σχετίζεται με την πρόγνωση σε αντίθεση με την έκφραση του Ki 67 όπου ασθενείς με έκφραση &gt; 10% των κυττάρων εμφάνισαν την χειρότερη πρόγνωση (p&lt;0,01). Η τελομεράση και η έκφραση της MSH-2 αποτέλεσαν στην μελέτη μας αρνητικούς προγνωστικούς δείκτες όπου η υπερέκφρασή τους σχετίσθηκε με χειρότερη πρόγνωση (p&lt;0,01 και p&lt;0,001 αντίστοιχα). Ο PDGFRA αναδείχθηκε σε χρήσιμο διαγνωστικό δείκτη των GISTs αναδεικνύοντας 15 νέα περιστατικά που μορφολογικά ήταν συμβατά με GISTs αλλά είχαν c-kit αρνητικό και δεν εμφάνιζαν μεταλλάξεις στο ΚΙΤ. Η προσεκτική ανίχνευση και τυποποίηση των στρωματικών όγκων του ΓΕΣ χρησιμοποιώντας νέους ανοσοϊστοχημικούς δείκτες και με την συμβολή της μοριακής Παθολογίας δίνει νέες προοπτικές στη θεραπευτική προσέγγιση και αντιμετώπιση των ασθενών με GISTs
description: GISTs are the most common mesenhymal tumors of the GI tract, representing a rather recently recognized group of neoplasms with distinct clinical, morphologic and immunohistochemical features. The expression of a receptor of tyrosine kinase KIT (c-kit/CD 117) by the tumor cells is the most important and powerful diagnostic tool for the diagnosis. Many studies in the current literature concerning the biologic behavior of these tumors, with special emphasis to the parameters with possible prognostic implication, agree that tumor size and number of mitosis remain the only widely accepted, independent prognostic factors. The aim of this study is the retrospective analysis of GISTs in an attempt to establish new indices of probable prognostic value. The study included 177 mesenhymal neoplasms of the GI tract, 121 of which, were defined as GISTs (c-kit positive). The age and gender of the patient, the tumor location, its size, the cell morphology (spindle cell, epitheloid or mixed), the presence of necrosis and the number of mitosis per 50 HPF, were evaluated in relation to the patient prognosis. Imunohistochemical expression applying antibodies to CD117(c-kit), CD34, SMA, S-100, Ki-67, desmin, mismatch repair gene (MSH-2) and telomerase (hTERT) were examined. In addition, in some c-kit negative cases with similar morphological and immunohistochemical features to GISTs, a new marker (PDGFRA), was used and they were also checked for mutation of the 9, 11 and 13 exons of KIT gene. The majority of GISTs were located in the stomach (50,4%), followed in order of frequency by the small intestine (34,7%), the large intestine (6,6%), the mesentery (5%), the esophagus (1,7%), the appendix (0,8%) and retroperitoneal region (0,8%). No statistically important correlation was found to the prognosis. On the contrary, the size of them, divided in four groups following Fletcher at al. classification, was a negative prognostic marker (p10% of cells is associated with poor prognosis (p&lt;0.01). The expression of telomerase (hTERT) and MSH-2 was also associated with poor prognosis (p&lt;0.01 and p&lt;0.001 respectively). PDGFRA proved to be a useful diagnostic marker, revealing 15 new cases with morphological features compatible with GISTs but were c-kit negative, and with no mutations of KIT gene. In conclusion, the recognition and classification of GISTs, using new immunohistochemical markers with the aid of molecular Pathology offers a new prospective in the therapeutic approach and treatment of these patients