title: Inhibition der Mucindegradation als Ursache Für Mukusakkumulation im Verlauf einer pulmonalen COPD-Exazerbation
title: Inhibition of mucindegradation contributes to mucus accumulation during an exacerbation of COPD
Creators: name: Preuss, Jenni Gwendolyn
Publisher: name: Philipps-Universität
      Marburg
Year: 2016
Subjects: Mukusakkumulation
COPD, Mucindegradation
smoking
Lungenerkrankung, Tabakkonsum
copd, mucindegradation
protease-antiprotease-balance, mucus accumulation
Proteasen-Antiproteasen-Gleichgewicht, Nikotinkonsum
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit

description: Chronic Obstructive Pulmonary
      Disease (COPD) is a lung disease with a high prevalence which
      is caused by an enhanced inflammatory response to chronic
      exposure to noxious particles or gases. The most important
      one among these noxious agents is cigarette smoke. The
      chronic inflammatory response leads to structural changes
      within the lung tissue causing persistent airflow limitation
      that is characteristic for COPD. The increased airflow
      resistance is not only caused by airway remodelling due to
      chronic inflammatory response but also by increased mucin
      synthesis und secretion leading to a narrowing of the airway
      radius. In this study, there were sputum samples taken from
      patients with an acute exacerbation of chronic obstructive
      pulmonary disease and 5-6 weeks after the exacerbation. Those
      samples were compared to a control group of samples from
      patients without a known lung disease. In all three groups
      the concentration of the main mucins in the sputum (MUC5AC
      and MUC5B) was measured by western blot. It was shown that
      the concentration of MUC5AC was higher in patients with COPD
      than in patients without a lung disease. Furthermore it could
      also be shown that this mucin was higher concentrated in
      sputum collected at the time of exacerbation than in samples
      of non-exacerbated COPD. For MUC5B a significant higher
      concentration could only be shown in exacerbated COPD
      compared to the control group. As a cause for this higher
      mucin concentration at the time of exacerbation there was
      found that in addition to the already known factors there is
      also a postsecretory influence on mucin concentration.
      Looking at the mucin degradation by incubating the sputum
      samples at body temperature, it was shown that the
      degradation process was significantly decreased in samples of
      exacerbated COPD than in those of non-exacerbated COPD. It
      was also found that in vitro it was possible to increase the
      degradation process by adding synthetic proteases like HNE or
      cathepsin G and to decrease the process by adding
      antiproteases. The reason for the differences in the
      degradation rate seems to be an imbalance in the
      protease/antiprotease network that leads to an increased
      effect of antiproteases during an acute exacerbation of COPD.
      One factor that could have influences on the balance of
      proteases and antiproteases in the airways is cigarette
      smoke. In this study, it was shown that cigarette smoke
      condensate (CSC) could decrease the activity of synthetic
      serin proteases measured by ELISA as well as it could
      decrease the mucin degradation in the sputum samples. In
      conclusion, the theory of a postsecretory modification of
      mucins that contributes to the mucus accumulation in the
      airways of COPD patients was supported by the described
      findings. Putting this theory into consideration, the use of
      mucolytic agents in the therapy of COPD should be
      reconsidered. Cigarette smoke, which is already known to have
      an increasing effect on mucin production and secretion, was
      now shown to have also negative effects on mucin degradation
      which supports the already well-established necessity of
      smoking cessation in the therapy of patients with
      COPD.
description: Die chronisch-obstruktive
      Lungenerkrankung (COPD) ist eine Atemwegserkrankung mit hoher
      Prävalenz, die gekennzeichnet ist durch eine verstärkte
      Entzündungsreaktion der Lunge ausgelöst durch eine chronische
      Exposition gegenüber bestimmten Noxen, wobei Zigarettenrauch
      die wichtigste unter ihnen darstellt. Die chronische
      Exposition führt zu strukturellen Veränderungen der Lunge und
      es kommt zu einem irreversibel erhöhten Atemwegswiderstand,
      der charakteristisch für die Erkrankung ist. Der erhöhte
      Widerstand ist zum einen bedingt durch die im Rahmen der
      chronischen Entzündungsreaktion auftretenden
      Remodelling-Vorgänge, die die Wanddicke der Bronchien erhöhen
      und zu Emphysembildung mit verminderter Elastizität der Lunge
      führen. Zum anderen kommt es durch Entzündungsreize zu einer
      erhöhten Mucinproduktion und -sekretion, die über
      Akkumulation des Mukus zu einer weiteren Lumeneinengung der
      Bronchien beitragen. In der vorliegenden Arbeit wurden
      Sputumproben untersucht, die von Patienten zum Zeitpunkt
      einer akuten nicht-bakteriellen Exazerbation einer COPD und
      5-6 Wochen nach Exazerbation gewonnen wurden. Als Kontrolle
      dienten Proben von lungengesunden Patienten. Es wurde
      zunächst die Konzentration der beiden im Sputum wichtigsten
      Mucine MUC5AC und MUC5B bei nicht-exazerbierter COPD, bei
      exazerbierter COPD und bei der gesunden Kontrollgruppe
      mittels Western Blot gemessen. Hier konnte gezeigt werden,
      dass die Konzentration von MUC5AC in den Bronchien bei
      Vorliegen einer COPD erhöht ist gegenüber lungengesunden
      Menschen. Zusätzlich zeigte sich auch eine Erhöhung der
      Konzentration dieses Mucins bei exazerbierter COPD verglichen
      mit nicht-exazerbierter COPD. Für MUC5B konnte eine
      signifikante Erhöhung gegenüber der Kontrollgruppe nur bei
      exazerbierter COPD nachgewiesen werden. Als Ursache für die
      erhöhte Mucinkonzentration im Rahmen einer Exazerbation
      konnte neben den aus der Literatur bereits bekannten Faktoren
      auch die Vermutung einer postsekretorischen Beeinflussung der
      Mucine bestätigt werden. Bei der Untersuchung der
      Mucindegradation durch Inkubation der nativen Proben bei
      Körpertemperatur zeigte sich, dass der Abbau der Mucine durch
      die physiologischerweise im Sputum vorkommenden Proteasen bei
      exazerbierter COPD signifikant langsamer erfolgte als bei
      nicht-exazerbierter COPD. Außerdem zeigte sich, dass
      potentiell ein Abbau der Mucine durch Zugabe synthetischer
      Serinproteasen zu den Sputumproben gefördert und durch Zugabe
      von Serinproteaseinhibitoren gehemmt werden kann. Ursächlich
      für die Unterschiede im Mucinabbau bei exazerbierter und
      nicht-exazerbierter COPD scheint also ein verändertes
      Proteasen-/Antiproteasen-Gleichgewicht in der Lunge zu sein,
      dass bei Vorliegen einer nicht-bakteriellen Exazerbation
      zugunsten der antiproteatischen Wirkung verschoben ist. Als
      ein das Gleichgewicht beeinflussender Faktor kommt
      Zigarettenrauch infrage, für den in der Studie einen
      hemmender Einfluss auf die Proteasenaktivität gezeigt werden
      konnte. Für die entsprechenden Untersuchungen wurde cigarette
      smoke condensate (CSC) verwendet. Eine hemmende Wirkung
      zeigte sich dabei sowohl auf die mittels ELISA gemessene
      Aktivität synthetisch hergestellter Proteasen (HNE und
      Cathepsin G) als auch auf den Mucinabbau in den Sputumproben.
      Zusammenfassend bestätigt sich die Theorie einer
      postsekretorischen Beeinflussung der Mucinkonzentration, die
      durch Hemmung des Abbaus der Mucine die Mukusakkumulation in
      den Bronchien verstärkt. In Kenntnis dieser Vorgänge sollte
      der Stellenwert mukolytischer Medikamente in der Therapie
      einer COPD weiter untersucht und ggf. neu bewertet werden.
      Bezüglich des Zigarettenkonsums, dessen für den
      Krankheitsverlauf negative Wirkung auf die Mucinproduktion
      und -sekretion bereits bekannt ist, zeigen sich auch
      postsekretorisch negative Effekte auf den Mucinabbau, was die
      ohnehin etablierte Bedeutung der Raucherentwöhnung im Rahmen
      der Therapie weiter unterstützt.