title: Role of microRNAs in regulating vitamin D signalling in colorectal cancer
Creators: name: Gober, Lukas
Publisher: name: :none
Year: 2013

description: Kolorektaler Krebs (CRC) ist einer der häufigsten Krebserkrankungen bei Frauen und Männern und die zweithäufigste zum Tode führende Form von Krebs in Europa mit 230.000 Sterbefällen jährlich. Epidemiologische Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen niedrigem 25-Hydroxy-Vitamin-D3 (25-D3) Serumspiegel (der Metabolit zur Messung von Vitamin D im Körper) und kolorektalem Krebs und deuten darauf hin, dass Vitamin D die Krebsentstehung verhindern könnte. Der Vitamin-D-Stoffwechsel ist ein hochregulierter, mehrstufiger Prozess, beginnend mit der Bildung von Prävitamin D3, das in der Haut durch UV-Strahlung synthetisiert oder als Nahrung aufgenommen wird. In der Leber wird Vitamin D3 an der Position 25 hydroxyliert und es entsteht 25-D3. Zirkulierendes 25-D3 wird zu 1,25-D3 konvertiert, welches die biologisch aktivste Form von Vitamin D ist und pleiotrope Eigenschaften einschließlich der Regulierung von Zellproliferation, Differentiation und Apoptose besitzt. 1,25-D3 wird durch das Cytochrom P450 24A1 katabolisiert, welches durch das CYP24A1 Gen kodiert ist. Unausgewogen hohe Werte von CYP24A1 werden in verschiedenen humanen, malignen Tumoren gefunden, wie zum Beispiel in kolorektalem Krebs. MicroRNAs (miRNAs) sind kurze, nicht-kodierende RNAs mit großer Bandbreite von genregulierender Aktivität auf posttranskriptionaler Ebene. miRNAs verbinden sich mit einigen Proteinen des RNA-induced silencing complex, was zu einer Degradierung von mRNAs führt. Es gibt immer mehr Hinweise, dass miRNAs eine Schlüsselrolle bei der Krebsentstehung spielen. Es wurde gezeigt, dass einige miRNAs während der Entstehung von Krebs und Metastasen entweder hochreguliert oder stillgelegt werden, was auf eine regulatorische Rolle während dieser Prozesse hindeutet. Einige miRNAs wurden als Zielgene von 1,25-D3 identifiziert, wie z.B. microRNA-22 (miR-22), welche durch Vitamin D induziert werden kann und zu dessen antiproliferativen, antimigratorischen und genregulierenden Eigenschaften beiträgt. Es wurde vorgeschlagen, dass CYP24A1 posttranskriptionell von miR-125b reguliert wird. Hohe Expression von miR-125b wird mit erhöhtem malignem Potential assoziiert. Das Ziel dieser Studie war es, den Effekt von 1,25-D3 auf die Expression von miR-22 und miR-125b in Krebszelllinien des Kolon (HT-29 und COGA-13) und der Prostata (DU145) mittels Real-Time PCR zu untersuchen und die Expressionswerte von beiden miRNAs in humanen kolorektalen Tumorproben zu bestimmen. Weiters haben wir den Effekt von Interleukin-6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), welche eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung spielen, auf die Expression von miR-22 und miR-125b getestet. Unsere Resultate zeigen dass 1,25-D3 Behandlung die Expression von miR-22 und miR-125b in HT-29 Kolon- und DU145 Prostatakrebs Zelllinien in einer zeit- und konzentrationsabhängigen Weise beeinflusst. IL-6 und TNF-α haben auch einen zeitabhängigen Effekt auf die Expression von beiden miRNAs. Des Weiteren haben wir keine signifikanten Unterschiede in der miR-22 und miR-125b Expression zwischen den kolorektalen Tumoren und der Schleimhaut entdeckt, was darauf hinweist, dass diese microRNAs in unserer Patientenkohorte gleich expremiert werden.