Development of computational methods for the prediction of crosslinking kinetics and molecular – viscoelastic properties of hydrogels for biomedical applications
Creators: name: Καραγεώργος, Φίλιππος Φ.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Υδροπηκτές
Μοντελοποίηση ιξωδοελαστικών ιδιοτήτων των υδροπηκτών
Προσομοίωση Μόντε Κάρλο
Μοντελοποίηση κινητικής σχηματισμού των υδροπηκτών
Hydrogels
Modeling of viscoelastic properties of hydrogels
Monte Carlo simulation
Crosslinking kinetics modeling

description: Στα πλαίσια της παρούσας διδακτορικής διατριβής μελετάται η ανάπτυξη και εφαρμογή ντετερμινιστικών και στοχαστικών μαθηματικών μοντέλων με σκοπό την πρόβλεψη των μοριακών και ιξωδοελαστικών ιδιοτήτων των υδροπηκτών για βιοϊατρικές εφαρμογές (π.χ., ιστομηχανική, ελεγχόμενη αποδέσμευση φαρμάκων, κλπ.). Συγκεκριμένα, αναπτύσσονται δυναμικά μαθηματικά μοντέλα και αλγόριθμοι για τη μελέτη του in-situ σχηματισμού των υδροπηκτών, της κινητικής δικτύωσης των μακρο-αλυσίδων, και την πρόβλεψη των μοριακών, ρεολογικών, ιξωδοελαστικών και μηχανικών ιδιοτήτων τους, με σκοπό τον προσδιορισμό αυτών των χαρακτηριστικών και ιδιοτήτων των υδροπηκτών για χρήση στη βιοϊατρική μηχανική. Αρχικά, η διατριβή περιλαμβάνει μια θεωρητική εισαγωγή στις υδροπηκτές, τον σχηματισμό τους και τις γενικότερες εφαρμογές που αυτές έχουν. Επιπλέον, αναλύονται εκτενέστερα οι βασικές βιοϊατρικές και ιατρικές εφαρμογές των υδροπηκτών. Επιπρόσθετα, η διατριβή περιλαμβάνει την μελέτη της κινητικής δικτύωσης των υδροπηκτών. Για αυτό το σκοπό, μελετάται η κινητική δικτύωσης των τροποποιημένων με τυραμίνη πολυμερικών αλυσίδων υαλουρονικού οξέος και καρβοξυμεθυλιωμένης χιτίνης παρουσία του ενζυμικού συστήματος υπεροξειδάσης χρένου (horseradish peroxidase, HRP) και υπεροξείδιου του υδρογόνου. Δύο διαφορετικές προσεγγίσεις μοντελοποίησης, πιο συγκεκριμένα μια ντετερμινιστική και μια στοχαστική Monte Carlo πολλών μεταβλητών (multidimentional Monte Carlo (MC)) έχουν αναπτυχθεί. Εν συνεχεία, η διατριβή περιλαμβάνει τη μελέτη και πρόβλεψη των ρεολογικών, μοριακών, μηχανικών και ιξωδοελαστικών ιδιοτήτων των υδροπηκτών με στόχο τον έλεγχό τους κατά το βέλτιστο τρόπο. Κατά αντιστοιχία με την μελέτη του ενζυμικού συστήματος, μελετάται ο σχηματισμός υδροπηκτής του υαλουρονικού οξέος τροποποιημένου με τυραμίνη με την τεχνική του φωτοπολυμερισμού παρουσία ριβοφλαβίνης και ορατού φωτός. Ορισμένες από τις συνθήκες παραγωγής που μπορούν να επιδράσουν στα σημαντικά για τις εφαρμογές μεγέθη για το σύστημα του φωτοπολυμερισμού είναι το πάχος της υδροπηκτής, η συγκέντρωση πολυμερούς, η συγκέντρωση ριβοφλαβίνης, το μήκος κύματος του φωτός και η ένταση της ακτινοβολίας. Τέλος, η διατριβή περιλαμβάνει τη μελέτη της αποδέσμευσης ουσιών από τις υδροπηκτές με έμφαση στη μελέτη της αποδέσμευσης φαρμακευτικών ουσιών από υδροπηκτές πολλαπλών επιστρώσεων με σκοπό την ελεγχόμενη αποδέσμευση φαρμακευτικών ουσιών κατά το βέλτιστο τρόπο και για διάστημα μεγαλύτερο των 10 ημερών. Ουσιαστικά, με αυτήν την διατριβή και την χρήση των προαναφερθέντων μοντέλων είναι δυνατό από τις αρχικές συνθήκες και την επιλογή των υλικών να προβλεφθούν οι τελικές ιδιότητες της υδροπηκτής και δύναται να σχεδιαστούν υδροπηκτές με συγκεκριμένη απόκριση ως προς τα κύτταρα που θα εισαχθούν σε αυτές ή το προφίλ αποδέσμευσης ουσιών που θα έχουν οι υδροπηκτές.
description: In the context of this doctoral thesis, the development and application of deterministic and stochastic mathematical models are studied in order to predict the molecular and viscoelastic properties of hydrogels for biomedical applications (e.g., tissue engineering, controlled drug release, etc.). Specifically, dynamic mathematical models and algorithms are developed to study the in-situ formation of hydrogels, the kinetics of macro-chain crosslinking, and the prediction of their molecular, rheological, viscoelastic and mechanical properties, in order to determine these characteristics and properties of hydrogels for use in biomedical engineering. Initially, the thesis contains a theoretical introduction to hydrogels, their formation and the more general applications they have. In addition, the basic biomedical and medical applications of hydrogels are analyzed in more detail. Additionally, the thesis includes the study of the kinetic crosslinking of hydrogels. For this purpose, the crosslinking kinetics of tyramine-modified polymeric chains of hyaluronic acid and carboxymethylated chitin in the presence of the enzyme system horseradish peroxidase (HRP) and hydrogen peroxide is studied. Two different modeling approaches, namely a deterministic and a stochastic multidimensional Monte Carlo (MC) have been developed. Subsequently, the thesis contains the study and prediction of the rheological, molecular, mechanical and viscoelastic properties of the hydrogels with the aim of controlling them in the optimal way. Corresponding to the study of the enzyme system, the hydrogel formation of hyaluronic acid modified with tyramine is studied by the photopolymerization technique in the presence of riboflavin and visible light. Some of the production conditions that can affect the application-relevant parameters for the photopolymerization system are hydrogel thickness, polymer concentration, riboflavin concentration, light wavelength, and radiation intensity. Finally, the thesis includes the study of the release of substances from hydrogels with an emphasis on the study of the release of active pharmaceutical ingredient (API) from multi-layered hydrogels with the aim of controlled release of API in the optimal way and for a period longer than 10 days. Essentially, with this thesis and the use of the aforementioned models it is possible from the initial conditions and choice of materials to predict the final properties of the hydrogel and to be able to design hydrogels with a specific response in terms of the cells that will be introduced into them or the release profile of substances that the hydrogels will have.