Μελέτη αφυδάτωσης ένυδρων φαρμακευτικών ουσιών
Creators: name: Τσιαξερλή, Αναστασία Νικολάου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2020
Subjects: Ένυδρες μορφές
Κινητική Αφυδάτωσης
Υπολογιστική Προσομοίωση
Hydrated forms
Dehydration kinetics
Computational simulation

description: Σκοπός της συγκεκριμένης μελέτης είναι η κατανόηση των μηχανισμών αφυδάτωσης, σε μοριακό επίπεδο, των ένυδρων μορφών τεσσάρων δραστικών ουσιών που χρησιμοποιούνται στη φαρμακευτική (πιροξικάμη, θεοφυλλίνη, καφεΐνη, καρβαμαζεπίνη,). Ο σχηματισμός ένυδρων μορφών αποτελεί κοινό πρόβλημα που μπορεί να προκύψει κατά τον κύκλο παραγωγής, αποθήκευσης και διάθεσης φαρμακευτικών στερεών και οδηγεί σε αλλαγές στην σταθερότητα, διαλυτότητα, βιοδιαθεσιμότητα και κατά συνέπεια στην αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του τελικού προϊόντος. Οι μηχανισμοί αφυδάτωσης μελετήθηκαν μέσω θερμοσταθμικής ανάλυσης και προσαρμογής των αποτελεσμάτων σε μηχανιστικά κινητικά πρότυπα, καθώς και πρότυπα ισομετατροπής άνευ προτύπου (isoconversional, model-free methods), θερμομικροσκοπία, φασματοσκοπία υπερύθρου ATR-FTIR και τέλος υπολογιστική προσομοίωση της κρυσταλλικής δομής και της αφυδάτωσης των ένυδρων μορφών. Η αφυδάτωση της μονοϋδρική πιροξικάμης λαμβάνει χώρα σε υψηλές θερμοκρασίες και ακολουθεί το πρότυπο διάχυσης τριών διαστάσεων D6 σύμφωνα με την προσαρμογή των κινητικών μοντέλων. Από τα δεδομένα θερμομικροσκοπίας πολωμένου φωτός και των φασμάτων ΑΤR- FTIR φαίνεται ότι η αφυδάτωση ακολουθείται από την ανάπτυξη άνυδρων βελονοειδών κρυστάλλων πιροξικάμης μορφής α (ΙΙ). Ο μηχανισμός της διάχυσης μορίων ύδατος μέσω και των τριών διαστάσεων επιβεβαιώθηκε και μέσω της υπολογιστικής προσομοίωσης της διαδικασίας. Επιπλέον τα διαγράμματα διανυσμάτων ενέργειας EVD φανερώνουν ισχυρές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της πιροξικάμης και του ύδατος. Η αφυδάτωση της μονοϋδρικής θεοφυλλίνης σύμφωνα με τα μηχανιστικά κινητικά πρότυπα ακολουθεί ομοίως το μοντέλο διάχυσης D6, ενώ η μικροσκοπική παρατήρηση της διαδικασίας έδειξε ότι οι βελονοειδείς κρύσταλλοι παρουσιάζουν πλήρη κατάσβεση, γεγονός που δηλώνει αμορφοποίηση. Από τα φάσματα ΑTR- FTIR φαίνεται ότι ακολουθεί τελικά ανάπτυξη άνυδρων κρυστάλλων της θεοφυλλίνης. Η υπολογιστική προσομοίωση της διαδικασίας επιβεβαίωσε τον μηχανισμό διάχυσης τριών διαστάσεων καθώς και την αμορφοποίηση του ένυδρου κρυστάλλου. Όμοια ευρήματα προέκυψαν και για τη ένυδρη καφεϊνη, η αφυδάτωση της οποίας ακολουθεί το ίδιο μοντέλο διάχυσης και οι κρύσταλλοι κατά την θερμομικροσκοπική παρατήρηση εμφανίζουν πλήρη κατάσβεση. Κβαντομηχανικοί υπολογισμοί των διανυσμάτων της ενέργειας του πλέγματος δεν κατέστησαν δυνατοί, η υπολογιστική προσομοίωση της διαδικασίας αφυδάτωσης όμως ήρθε σε συμφωνία με τα πειραματικά αποτελέσματα. Η λήψη φασμάτων ΑΤR -FTIR κατέγραψε μικρές διαφορές της δομής μεταξύ του ένυδρου και του άνυδρου προϊόντος που σχηματίζεται μετά την αμορφοποίηση των ένυδρων κρυστάλλων. Τέλος για την αφυδάτωση της διύδρικής καρβαμαζεπίνης τα αποτελέσματα από την εφαρμογή των μηχανιστικών κινητικών προτύπων έδειξαν ότι ακολουθεί το πρότυπο διάχυσης τριών διαστάσεων D6. Από τα δεδομένα θερμομικροσκοπίας πολωμένου φωτός και των φασμάτων ΑΤR- FTIR φαίνεται ότι η αφυδάτωση ακολουθείται αρχικά από αμορφοποίηση και τελικά από δημιουργία κρυστάλλων άνυδρης καρβαμαζεπίνης μορφής ΙΙΙ. Τα διαγράμματα EVD του πλέγματος της διϋδρικής καρβαμαζεπίνης δείχνουν ότι οι ισχυρότερες αλληλεπιδράσεις αναπτύσσονται μεταξύ των διμερών της καρβαμαζεπίνης ενώ κατά την υπολογιστική προσομοίωση παρατηρείται μια ασυνέχεια (ρωγμή) στην επιφάνεια του κρυστάλλου σε απόλυτη συμφωνία με τις πειραματικές παρατηρήσεις της θερμομικροσκοπίας. Η υπολογιστική προσομοίωση επίσης έδειξε ότι το κρυσταλλικό ύδωρ αρχικά απομακρύνεται μέσω καναλιών και στη συνέχεια μέσω και των τριών διαστάσεων και ακολουθεί αμορφοποίηση. Από την εφαρμογή της μεθόδου ισομετατροπής χωρίς μοντέλο σε όλες τις περιπτώσεις φαίνεται ότι οι τιμές ενέργειας ενεργοποίησης της αφυδάτωσης κινούνται σε χαμηλό εύρος τιμών γεγονός που ισχυροποιεί τον ισχυρισμό του μηχανισμού διάχυσης τριών διαστάσεων. Τελικά από εφαρμογή των συγκεκριμένων μεθόδων διαπιστώθηκε ότι ο κύριος μηχανισμός αφυδάτωσης είναι η διάχυση των μορίων ύδατος μέσω τριών διαστάσεων. Μετά την ολοκλήρωση της διαδικασίας η δομή του κρυσταλλικού πλέγματος καταστρέφεται, ακολουθεί αμορφοποίηση των κρυστάλλων και ανακρυστάλλωση των άνυδρων προϊόντων με το μηχανισμό εμπυρήνωσης-ανάπτυξης.
description: The aim of this study is to investigate the dehydration mechanisms of four crystal hydrates used in pharmacy (carbamazepine, caffeine, piroxicam, theophylline), at the molecular level. The formation of hydrates is a common problem that can arise during manufacturing process, storage and distribution of pharmaceutical solids and leads to changes in stability, solubility, bioavailability, and consequently in the efficacy and safety of the final product. The dehydration mechanism was studied by thermogravimetric analysis and adaptation of the results to mechanistic kinetic models, model- free isoconversional analysis, thermomicroscopy, ATR-FTIR infrared spectroscopy and finally computational simulation of hydrated crystal forms. The application of these methods reveals that the main mechanism of dehydration is the three-dimensional diffusion of water molecules through the crystal lattice. The dehydration of piroxicam monohydrate takes place at high temperatures and follows the D6 three-dimensional diffusion pattern according to the adaptation of the kinetic models. Polarized light microscopy and ATR-FTIR spectroscopy data show that dehydration is followed by the development of anhydrous pyroxicam needle-like crystals (form II). The mechanism of diffusion of water molecules through all three dimensions was also confirmed by computational simulation of the process. In addition, EVD energy vector diagrams reveal strong interactions between piroxicam and water. Dehydration of theophylline monohydrate according to mechanistic kinetic models similarly follows the D6 diffusion model, while microscopic observation of the process showed that the needle-like crystals exhibit complete extinction, indicating amorphization. The ATR-FTIR spectra reveals that after amorphization follows the development of theophylline anhydrous crystals. Computational simulation of the process confirmed the three-dimensional diffusion mechanism and the hydrate crystal amorphization. Similar results were found for caffeine hydrate, whose dehydration follows the same diffusion model and crystals during thermomicroscopic observation exhibit complete extinction. Quantum mechanics calculations of the grid energy vectors were not possible, but the computational simulation of the dehydration process agreed with the experimental results. The ATR -FTIR spectra recorded slight differences in the structure between the hydrate and the anhydrous product formed after the amorphization. Finally, for the dehydration of carbamazepine dihydrate, the results from the application of mechanistic kinetic models showed that follows the D6 diffusion model. Polarized light microscopy and ATR-FTIR spectroscopy data show that the dehydration is initially followed by amorphization and finally by the formation of anhydrous carbamazepine form III crystals. The computational simulation shows a discontinuity (crack) on the crystal surface in complete agreement with the experimental observations of thermormicroscopy. The computational simulation also showed that the crystalline water is first removed through channels and then through all three dimensions followed by amorphization. The application of the model-free isoconvertioanl method in all cases shows that the dehydration activation energy values are distinctly low which reinforces the claim of the three dimensional diffusion mechanism. Upon completion of the process, the crystal structure is destroyed, the crystals end up in amorphous state the and then recrystallization occurs to final anhydrous products following a nucleation and growth mechanism.