title: In-vitro Charakterisierung von Hydrogelen mit mizellarem und mirkronisiertem Triamcinolonacetonid
Creators: name: Weis, Silvia Christine
Publisher: name: :none
Year: 2014

description: Die systemische Therapie von Innenohrerkrankungen ist aufgrund anatomischer Gegebenheiten meist wenig effektiv und oft mit zahlreichen Nebenwirkungen verbunden. Eine erfolgversprechende Alternative stellt die lokale intratympanale Therapie mit thermoreversiblen Hydrogelen dar, die flüssig appliziert werden können und bei Körpertemperatur ein Gel bilden. Dadurch kommt es zu einer längeren Verweildauer des Wirkstoffes am Diffusionsort, wodurch höhere Wirkstoffspiegel im Innenohr erwartet werden können. Gleichzeitig können die Dosis des Arzneistoffes und damit das Ausmaß der unerwünschten Nebenwirkungen verringert sowie die Dauer der Behandlung eventuell verkürzt werden. Als Grundlage für das Wirkstoff-haltige Gel wurde eine 20%ige Formulierung des gut verträglichen nicht-ionogenen Tensids Poloxamer 407 (POX 407) eingesetzt, in die unterschiedliche Mengen des otoprotektiv wirksamen Glukokortikoids Triamcinolonacetonid (TAAc) eingearbeitet wurden. Das eingesetzte Hydrogel bildet Mizellen, die als Transportvehikel für lipophile Wirkstoffe fungieren. Als alternativer Weg, um die Löslichkeit von TAAc zu verbessern und die Diffusion zu erhöhen, sollte die Größe der Wirkstoffpartikel verringert werden. Es wurden verschiedene Verfahren angewandt, wobei im Rahmen dieser Arbeit mit einer Luftstrahlmühle gemahlene Partikelchargen für weitere Versuche eingesetzt wurden. Weiters wurden TAAc-Partikel unter Hochdruck homogenisiert, sowie durch Einsatz von Ultraschall beziehungsweise mittels Präzipitation mikronisiert. Zuletzt wurden mit einer einfachen Technik Wirkstoff-haltige Mizellen hergestellt. Es wurden schließlich Gele mit mikronisiertem sowie solche mit gemahlenem TAAc jeweils mit einem Gehalt von 6% sowie 30% hergestellt. Es wurden über einen Zeitraum von vier Wochen in-vitro Freisetzungsprofile der verschieden Hydrogele erstellt. Alle Gele zeigten mit einem raschen Anfluten des Wirkstoffes in den ersten Stunden und einer anschließenden verzögerten Freisetzung sehr gute Voraussetzungen für eine spätere in-vivo Anwendung. Das Fließverhalten der Gele wurde in ausgedehnten rheologischen Analysen untersucht, wobei der Einfluss von Zerkleinerungsgrad und Konzentration der eingebrachten Wirkstoffpartikel im Vordergrund stand. Zusammenfassend konnte die Partikelgröße von TAAc erfolgreich verkleinert werden und entsprechende Hydrogele zeigten in-vitro vor allem in der initialen Phase eine erhöhte Wirkstofffreisetzung. Zusätzlich konnten erstmals TAAc-beladene Mizellen hergestellt werden, die eine vielversprechende Formulierung darstellen.
description: Due to anatomic facts systemic therapy of inner ear diseases suffers from limited efficacy and is entailed with numerous side-effects. A promising alternative is local intratympanic administration of thermoreversible hydrogels. These formulations can be easily applied as a fluid at room temperature, but at body temperature a gel will be formed on the round window membrane. That causes prolonged contact of the API at the site of absorption, higher diffusion across the membrane and finally higher drug levels in the inner ear with additional contribution of micellar transport of entrapped API. At the same time the dosage of the drug, hence the extent of the side-effects as well as the duration of the therapy might be reduced. To reach this aim, the otoprotective glucocorticoid triamcinolone acetonide (TAAc) was incorporated at different concentrations in a formulation containing 20% of the well-tolerated and FDA approved poloxamer 407 (POX 407). Additionally, to improve the solubility and the diffusion of TAAc through the round window membrane, the drug particles should be as small as possible. Among the different methods applied, merely particle charges prepared by jet milling were used for further tests. Furthermore, TAAc-particles were homogenized using high pressure and micronized by ultrasound or by precipitation. Finally drug-containing micelles were prepared using a simple and efficient technology. To assess the in-vitro release profile, gels containing 6% or 30% TAAc of 180 µm or 3 µm in diameter were prepared. The release profile of all hydrogels under investigation was characterized by an initial burst effect within the first hours followed by a delayed release phase, which is expected to meet the requirements for in-vivo administration. The rheological characteristics of the hydrogels were evaluated and revealed pronounced influence of size and concentration of the incorporated drug particles. All in all, jet milling has been identified as a method well suited for down-sizing the TAAC-particles and the potential benefits of smaller particles for intratympanal formulations have been confirmed by different in-vitro studies. Moreover, TAAc-loaded micelles have been prepared for the first time, which represent another promising formulation for inner ear administration.