Παρασκευή μικρο-κυλίνδρων υδροχλωρικής βενλαφαξίνης με εξώθηση θερμού τήγματος:
Creators: name: Μπουναρτζή, Μελπομένη Ιωάννη
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2010
Subjects: Εξώθηση θερμού τήγματος
Υδροχλωρική βενλφαξίνη
Πλαστικοποιητές
Hot melt extrusion
Venlafaxine hydrochloride
Plasticizers

description: Στην εργασία αυτή εξετάστηκε η ανάπτυξη στερεάς φαρμακευτικής μορφής υδροχλωρικής βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης, με εξώθηση θερμού τήγματος (Hot Melt Extrusion, HME). Η τεχνική αυτή εφαρμόζεται τελευταία στη φαρμακευτική βιομηχανία για τη μορφοποίηση φαρμάκων με προβλήματα σταθερότητας παρουσία διαλυτών, καθώς και για τον έλεγχο της αποδέσμευσης. Συγκεκριμένα, σκοπός της διατριβής ήταν η παρασκευή και ο χαρακτηρισμός μικροκυλίνδρων εξωθημένου τήγματος υδροχλωρικής βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης, καθώς και η σύγκριση της αποδέσμευσης φαρμάκου από μικροκυλίνδρους και δισκία απευθείας συμπίεσης μειγμάτων κόνεων. Ως πολυμερικός φορέας μήτρας επιλέχθηκε το μεθακρυλικό πολυμερές Eudragit® RSPO, ενώ ως βοηθητικές ουσίες εξώθησης επιλέχθηκαν πλαστικοποιητές διαφορετικού βαθμού υδροφιλικότητας: μονοϋδρικό κιτρικό οξύ, συμπολυμερές πολυαιθυλενογλυκόλης-πολυπροπυλενογλυκόλης (Lutrol® F127), και στεατικό οξύ. Επιπλέον, παρασκευάστηκαν και εξετάστηκαν δισκία διαμέτρου 13mm με απευθείας συμπίεση κονιοποιημένων μειγμάτων ίδιας σύστασης με αυτά της εξώθησης. Παρασκευάστηκαν έξι (6) συνθέσεις, στις οποίες η περιεκτικότητα του φαρμάκου διατηρήθηκε σταθερή (15% β/β), ενώ η περιεκτικότητα πλαστικοποιητή ήταν 10 ή 20% β/β. Αρχικά εξετάστηκε ο βαθμός συμβατότητας πολυμερικού φορέα – πλαστικοποιητή, με υπολογισμό των παραμέτρων διαλυτότητας, και εφαρμογή διαφορικής θερμιδομετρίας σάρωσης (DSC), για τον εντοπισμό τυχόν θερμικών μεταβολών κατά τη θέρμανση των συστατικών και των μιγμάτων τους. Τα αποτελέσματα των παραμέτρων διαλυτότητας και DSC συσχετίστηκαν με τις συνθήκες εξώθησης (θερμοκρασίες ζωνών), στοχεύοντας στην επίτευξη βέλτιστων συνθηκών. Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκαν δοκιμασίες ρυθμού διάλυσης της υδροχλωρικής βενλαφαξίνης από μικροκυλίνδρους εξώθησης και δισκία, και εξετάστηκε η επίδραση του βαθμού υδροφιλικότητας και της περιεκτικότητας του πλαστικοποιητή στο μείγμα, επί του ρυθμού διάλυσης του φαρμάκου, σύμφωνα με τη μέθοδο USP II. Επιπλέον, τα αποτελέσματα της δοκιμασίας διάλυσης υποβλήθηκαν σε πολύ-παραγοντική ανάλυση για εκτίμηση της σημαντικότητας των επιδράσεων του είδους πλαστικοποιητή, της περιεκτικότητας του, και του είδους της στερεάς μορφής (μικρο-κύλινδροι ή δισκία) επί του ρυθμού διάλυσης. Από τον υπολογισμό των παραμέτρων διαλυτότητας και τα αποτελέσματα της θερμιδομετρικής ανάλυσης βρέθηκε ότι το Eudragit® RSPO παρουσιάζει ικανοποιητική συμβατότητα με το στεατικό οξύ το οποίο έδειξε και τη μικρότερη θερμοκρασία εξώθησης (80 – 90 οC). Παρά την καλή συμβατότητα του με τον πολυμερικό φορέα, το Lutrol® έδωσε μεγαλύτερη θερμοκρασία εξώθησης (100 – 120 οC), πιθανώς λόγω του μεγάλου μοριακού του βάρους, και άρα υψηλού ιξώδους του τήγματος. Επίσης, μεγαλύτερη θερμοκρασία εξώθησης (100 – 120 οC), έδωσε και το λιγότερο αναμίξιμο κιτρικό οξύ, του οποίου η πλαστικοποιητική δράση αποδίδεται στην ειδική αλληλεπίδραση δεσμών υδρογόνου με το πολυμερές Eudragit® RSPO. Από τα διαγράμματα ρυθμού διάλυσης παρατηρήθηκε ότι σε όλες τις περιπτώσεις, οι μικροκύλινδροι έδωσαν μικρότερο ρυθμό διάλυσης φαρμάκου. Ταχύτερη διάλυση από μικροκυλίνδρους δίνει το Lutrol (&gt;98% σε 6 ώρες η περιεκτικότητα 10% β/β και σε 4 ώρες η περιεκτικότητα 20% β/β), ακολουθούμενο από το μονοϋδρικό κιτρικό (&gt;98% σε 8 ώρες η περιεκτικότητα 10% β/β και σε 6 ώρες η περιεκτικότητα 20% β/β), ενώ μικροκύλινδροι φαρμάκου με πλαστικοποιητή το στεατικό οξύ αποδέσμευσαν μόλις 40% φαρμάκου. Η πολυ-παραγοντική στατιστική ανάλυση έδειξε ότι τη μεγαλύτερη επίδραση επί του ρυθμού διάλυσης ασκεί η μορφή του φαρμάκου, ακολουθούμενη από το είδος του πλαστικοποιητή και την περιεκτικότητα του. Επίσης, υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ των επιδράσεων των παραγόντων που εξετάστηκαν, και κυρίως μεταξύ του είδους της στερεάς μορφής (μικροκύλινδροι ή δισκία) και της περιεκτικότητας πλαστικοποιητή.
description: The subject of this work was the preparation of a sustained release solid dosage form of venlafaxine hydrochloride using hot melt extrusion (HMS). This is a novel technique applied in the pharmaceutical industry for the formulation of medicines with stability problems in the presence of solvents, as well as to enhance drug solubility and to control drug release. Specifically, the aim was to prepare and characterize hot melt extruded, sustained release micro-cylinders of venlafaxine hydrochloride and to compare the drug release from micro-cylinders and direct compression tablets. Methacrylate polymer Eudragit® RSPO was the polymeric carrier mixed with plasticizers of different hydrophilicity: citric acid monohydrate, polyethyleneglycol – polypropyleneglycol co-polymer (Lutrol® F127) and stearic acid. Additionally, tablets of 13 mm diameter were prepared by direct compression of powder mixtures with the same composition as those used for micro-cylinders Six compositions were prepared containing fixed amount of drug (15%) and plasticizer at two levels, either 10% or 20%. Initially, the compatibility between the polymeric carrier and the plasticizer was assessed from values of the solubility parameters and by application of differential scanning calorimetry (DSC) to see possible thermal changes due to heating. The solubility parameters and the DSC scans were related to the extrusion temperatures, in order to predict the best extrusion conditions. Next, HMS micro-cylinders and directly compressed tablets were subjected to dissolution testing (USP II), to examine the influence of the hydrophilicity and the content of plasticizer on drug release. Additionally, the results of drug release were subjected to multivariate statistical analysis for the effects of plasticizer type and content, and type of dosage form (microcylinders or tablets). From the solubility parameters and from the DSC scans, it was found that Eudragit® is compatible with stearic acid, which gave had the lowest extrusion temperatures (80 – 90 οC), and also with Lutrol®, which, however, gave high extrusion temperature (100 – 120 οC), due to its high molecular weight and hence high melt viscosity. Although from the solubility parameters citric acid appears incompatible with Eudragit, its plasticising action due to hydrogen bonding with Eudragit® was adequate for satisfactory extrusion (at 100 – 120 οC). From the drug release diagrams of all the formulations studied, it was found that micro-cylinders gave slower drug release rate due to homogeneous distribution of plasticizer, and to the coating of drug particles. Faster drug release rate was achieved with Lutrol® (&gt;98% in 6 hours), followed by citric acid monohydrate (&gt;98% in 8 hours). Micro-cylinders containing the hydrophobic stearic acid gave only 40% release. Multivariate statistical analysis showed that the dosage form exerts the greatest effect on drug release followed by the plasticizer type and its content. There is also interaction between the effects of the type of solid dosage form and plasticizer content.