title: Synthese des Isochinocyclin Aglycons
title: Synthesis of the Isoquinocycline Aglycon
Creators: name: Dischmann, Mike
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2014
Subjects: acetals
Acetale
Isochinocyclin
Chemie
Totalsynthese
Anellierung
Hauser
natural products
Anthrachinon
Hauser annulation
total synthesis
Isochinocyclinon
Naturstoff
Chinocyclin
isoquinocyclinone

description: The objective was the synthesis of
      isoquinocycline aglycone. Key intermediate was the
      pentacyclic lactone which was established in several steps,
      followed by an introduction of the
      pyrrolo-pyrrol-heterocycle. Starting point for the synthesis
      was acrolein which was converted in 4 steps into a diene. The
      corresponding dienophile for a Diels-Alder reaction was
      available from a diol in 3 steps. The following Diels-Alder
      reaction and acid catalysed aldol-condensation gave a
      bicyclic enone. For the following Hauser-annulation it was
      necessary to synthesize a cyanolactone. Therefore m-anisic
      acid was converted into a furanone in 4 steps. The
      Hauser-annulation product was oxidized by exposure to air
      followed by a methylation of the phenolic hydroxyl-function
      to obtain a methoxyether. The primary silylether was cleaved
      and the resulting alcohol was oxidized with Dess-Martin
      reagent to an aldehyde, followed by oxidation with NaClO2 to
      obtain a carboxylic acid. The acid was converted into an
      epoxide via iodo-lactonization followed by
      transesterification with methanol. The epoxide was opened in
      acidic aqueous acetone to generate the desired pentacyclic
      lactone. It was reduced to tetramethoxyanthracene which was
      converted to reduced silylether. The attempt to create the
      desired pyrrolo-pyrrol substructure was the addition of an
      alkyne and sequently introducing nitrogen and finally closing
      the E-ring while the F-ring is already in place. Therefore a
      silylether was added to the lactone to obtain the addition
      product in a 1:1 mixture of hemi acetal and alkynone. Both
      epimers could be converted into an imidate by using
      [Ni(0)(CN)4]2-. The product was converted into ditosylate by
      first tosylating the imidato-nitrogen and then changing the
      TBS-ether into a tosylate. The ditosylate was treated with
      ammonia to generate an amidine. In this step the spiro-center
      equilibrates and from imidate, so two amidines were obtained.
      Isoquinocycline amidine was oxidized with CAN into its
      anthracycline form and was finally thermally closed in
      2,6-lutidine to obtain the pyrrolo-pyrrol. The desired
      isoquinocycline aglycone was obtained by cleaving the
      TBS-ether with TBAF, the N-tosylate with HF in triethylamine
      and the methoxy-protection groups with BCl3. Based on the
      known pentacyclic lactone the isoquinocycline aglycone was
      synthesized in 13 linear steps with an overall yield of
      2.12%. In combination with the presented optimized synthesis
      of lactone it was possible to synthesize the isoquinocycline
      aglycone in 29 linear steps in 0.68 % yield.
description: Ziel war die Synthese des
      Isochinocyclin Aglykons. Zunächst wird ein pentacyclisches
      Lacton hergestellt, um daran die finalen Schritte zum Aufbau
      der Heterocyclen durchzuführen. Um das Lacton zu erreichen
      wurde ausgehend von Acrolein in 4 Stufen ein Dien
      hergestellt. Das dazugehörige Dienophil war aus
      2-Buten-1,4-ol in 3 Stufen erreichbar. Die Diels-Alder
      Reaktion mit anschließender säurekatalysierten
      Aldolkondensation führte zu einem bicyclischen Enon. Umsatz
      mit dem aus m-Anissäure in 4 Stufen darstellbaren
      Cyanofuranon in einer Hauser-Anellierung lieferte nach viel
      Optimierungsarbeit in reproduzierbaren guten Ausbeuten den
      Tetracyclus als Grundkörper. Mit dem Tetracyclus an der Hand
      wurde nach Oxidation zum Anthrachinon mit Luft und
      Methylierung ein Methoxyether erreicht. Nach saurer
      Abspaltung des TBS-Ethers wurde primäre Alkohol generiert.
      Eine zweistufige Oxidation via Dess-Martin-Oxidation mit
      folgender Pinnick-Oxidation lieferte in guten Ausbeuten die
      Säure. Diese konnte einer Iod-Lactonisierung unterzogen
      werden, so dass das dabei entstehende benzylische Iodid im
      basischen mit Methanol in ein benzylisches Epoxid überführt
      werden konnte. Saure Öffnung des Epoxides mit anschließender
      phasentransfer-katalysierten-Reduktion des Anthrachinons
      lieferte ein reduziertes Lacton welches mit TBSOTf in seine
      geschütze Form überführt werden konnte. Die Addition eines
      Silylethers lieferte Alkinon. Dieses wurde in einer
      Nickel-katalysierten 1,4-Addition eines Nitrils zum Imidat
      umgesetzt. Das erhaltene Imidat wurde mehrstufig in das
      Ditosylat überführt. Das produkt konnte durch den Einsatz von
      Ammoniak Epimerisierung des Spirozentrums an C2 in zwei
      Amidine überführt werden. Die Konfiguration des Spirozentrums
      des Epimers, welches der Iso-Chinocyclin-Form entspricht,
      wurde mit CAN in seine anthrachinoide Form oxidiert, sodass
      anschließend ein thermischer Ringschluss in 2,6-Lutidin zum
      gewünschten Pyrrolopyrrol führte. Das vollständig geschützte
      Pyrrolopyrrol wurde sequenziell entschützt. Zunächst wurde
      der Silylether mit TBAF entfernt, und anschließend das
      Tosylat mit HF gespalten. Die finale Entschützung der
      Methoxyfunktionen in deren freie Hydroxyfunktionen durch BCl3
      lieferte das gewünschte Aglykon. Ausgehend vom bereits von T.
      Frassetto bekannten pentacyclischen Lacton konnte das Aglycon
      in 13 linearen Stufen mit einer Gesamtausbeute von 2.12%
      dargestellt werden. In Kombination mit der obig vorgestellten
      optimierten Synthese des Lactons 23 wurde Isochinocyclinon in
      der längsten linearen Sequenz von 29 Stufen in 0.68%
      erhalten.