title: Charakterisierung des STAT3-Signalwegs in der NFATc1-abhängigen Genese und Progression des Pankreaskarzinoms
title: Characterisation of the STAT3-pathway in the NFATc1-dependant development and progression of pancreatic carcinomas
Creators: name: Brunner, Marius
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2016
Subjects: epigenetic
Epigenetik
NFAT
STAT3
Stroma
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
Promotor, RCAN1
NFATc1
Pankreaskarzinom
ADM
Enhancer
PDAC
PanIN
STAT3, Enhancer
pancreatic carcinoma
KRAS
Tumor

description: The ductal adenocarcinoma of the
      pancreas is one of the most aggressive solid tumors and known
      for both its resistance against common chemotherapeutics and
      its poor prog-nosis. Detailed analysis of the mechanism that
      leads to the development of pancreatic cancer have underlined
      the significance of inflammatory pathways in development and
      progression of this malignancy. Existing data published by
      our group has identified NFATc1 as an important player in the
      inflammation-driven carcinogenesis of the pan-creas.
      Furthermore, molecular analyses of both in vivo and in vitro
      models have shown that NFATc1 is expressed in the majority of
      human pancreatic adenocarcinomas and interacts with the
      inflammatory transcription factor STAT3. Together, they
      control the expression of oncogenes during the progression of
      pancreatic cancer. As a consequence, the aims of this thesis
      were not only to examine the detailed mech-anisms of
      NFATc1:STAT3 dependent gene regulation, but also to
      scrutinize the biologi-cal relevance of this oncogenic
      complex in a transgenic mouse model with a conditional loss
      of STAT3 in the context of KRASG12D and NFATc1 activation in
      the pancreas. The data published in this thesis show that the
      NFATc1 dependent transcriptional regu-lation of oncogenic
      signatures is the consequence of an enhancer augmented
      binging of NFATc1. In contrast to that, ChIP-analysis
      identified that the NFATc1 binding partner STAT3 preferably
      binds to promoter regions of NFATc1 controlled target genes.
      Further-more, both the NFATc1 binding to the target genes and
      their transcriptional activation are strongly regulated by
      the Interleukin-6-STAT3-pathway. These results propose
      en-hancer-promotor-loop-formation as a likely mechanism of
      NFATc1:STAT3 dependent transcriptional control of oncogene
      expression in pancreatic cancer. To underline the biological
      significance of these findings in vivo, we created a
      transgenic mouse model with constitutive activations of KRAS
      and NFATc1 and a loss of pancreatic STAT3 expression.
      Surprisingly, these mice showed a more rapid pancreatic
      cancer pro-gression and a median survival time of only 60
      days compared to their littermates without a pancreatic loss
      of STAT3. Morphologically, the tumors of the STAT3 depriviant
      mice where hallmarked with a sig-nificant increase in the
      proportion of tumor stroma. The results presented here
      underline the oncogenic function of NFATc1 in pancreatic
      cancer development and progression and identified complex
      formation with STAT3 as a central transcriptional mechanism
      in the control of oncogenic gene signatures in
      inflam-mation-induced pancreatic cancer. Despite of the
      identification of NFATc1 as a promising target in pancreatic
      cancer therapy, therapeutic strategies to pharmacologically
      in-hibit NFATc1 activity in pancreatic cancer cells are
      missing. In the context of promising clinical trials dealing
      with the inhibition of the JAK/STAT3 pathway in the therapy
      of pan-creatic cancer and the herein described central role
      of STAT3 in NFATc1 dependent transcription, the
      pharmacological inhibition of the NFATc1 binding partner
      STAT3 seems to be a promising indirect therapeutic target to
      block NFATc1 mediated pancreatic cancer progression.
      Contrarily, the accelerated tumor progression in the
      STAT3-deficient mouse model in the setting of a constitutive
      NFATc1 activation suggests that the inhibi-tion of the
      JAK/STAT3 pathway is only efficient in NFATc1-negative
      pancreatic cancers. These finding underline the necessity of
      a molecular therapeutic stratification of pancre-atic cancer
      patients.
description: Das duktale Adenokarzinom des
      Pankreas zählt zu den aggressivsten soliden Tumoren und ist
      durch eine ausgeprägte Resistenz gegenüber
      Standardchemotherapeutika sowie eine infauste Prognose
      gekennzeichnet. Detaillierte Untersuchungen der zugrunde
      lie-genden Mechanismen beschreiben eine zentrale Rolle
      inflammatorischer Signalwege in der Karzinogenese und
      Progression des Pankreaskarzinoms. In Vorarbeiten konnte
      un-sere Arbeitsgruppe den inflammatorischen
      Transkriptionsfaktor NFATc1 als wichtiges Onkogen in der
      Entzündungs-assoziierten Pankreaskarzinogenese
      identifizieren. Mole-kulare Analysen in diversen in vitro und
      in vivo Modellen des Pankreaskarzinoms erga-ben darüber
      hinaus, dass NFATc1 in einem hohen Prozentsatz humaner
      Pankreaskar-zinome überexprimiert wird und funktionell mit
      dem inflammatorischen Transkriptions-faktor STAT3
      interagiert, um onkogene Gensignaturen während der
      Progression des Pankreaskarzinoms zu kontrollieren. Ziel
      dieser Arbeit war es, den Mechanismus der
      NFATc1:STAT3-abhängigen Genregu-lation genauer zu untersuchen
      und die Komplexbildung beider Partner an der DNA zu
      charakterisieren. Weiterhin sollte die biologische Relevanz
      eines konditionalen STAT3-Verlusts im Kontext einer
      pankreasspezifischen KRASG12D- sowie NFATc1-Aktivierung in
      einem transgenen Mausmodell in vivo analysiert werden. Die im
      Rahmen der vorliegenden Arbeit gewonnen Daten zeigen, dass
      die NFATc1-ab-hängige transkriptionelle Regulation onkogener
      Gensignaturen die Bindung des Tran-skriptionsfaktors an
      Enhancerregionen ausgewählter Zielgene voraussetzt. Im
      Gegen-satz dazu identifizierten ChIP-Analysen das
      NFATc1-Partnerprotein STAT3 an den je-weiligen Promotoren
      NFATc1-kontrollierter Zielgene. Darüber hinaus werden sowohl
      die NFATc1-Bindung an dessen Zielgenen sowie deren
      transkriptionelle Aktivierung durch NFATc1 maßgeblich von der
      Aktivität des IL-6-STAT3-Signalwegs determiniert. Diese
      Ergebnisse suggerieren eine Enhancer-Promotor-Loop-Formation
      als Mechanismus der Transkriptionskontrolle onkogener
      Signaturen durch NFATc1:STAT3 Komplexe. Um die biologische
      Relevanz dieser Interaktion in vivo zu untersuchen, wurde ein
      trans-genes Mausmodell generiert, das zusätzlich zu den
      konstitutiven Aktivierungen von KRASG12D und NFATc1 einen
      Verlust der STAT3-Expression im Pankreas aufweist. Diese
      Mäuse zeigten entgegen der Erwartungen eine beschleunigte
      Pankreaskarzinom-progression und eine deutlich verringerte
      mittlere Überlebenszeit von nur 60 Tagen gegenüber ihren
      Wurfgeschwistern ohne pankreasspezifischen STAT3-Verlust.
      Morpholo-gisch waren die Pankreaskarzinome STAT3-defizienter
      Mäuse durch eine ausgeprägte Zunahme des stromalen
      Tumoranteils gekennzeichnet. Diese Arbeit unterstreicht die
      onkogenen Funktionen von NFATc1 in der Karzinogenese und
      Progression des Pankreaskarzinoms und identifiziert die
      Komplexbildung mit STAT3 als zentralen transkriptionellen
      Mechanismus für die Kontrolle onkogener Gensignaturen im
      inflammations-assoziierten Pankreaskarzinom. Trotz der
      Charakterisierung von NFATc1 als vielversprechende
      Zielstruktur in der Behandlung des Pankreaskarzinoms
      existieren bis dato keine therapeutischen Strategien, die
      eine spezifische pharmakologi-sche Inhibition von NFATc1 in
      der Tumorzelle ermöglichen. Vor dem Hintergrund
      erfolgsversprechender Daten einer aktuellen klinischen Studie
      zur Inhibition des Jak/STAT3-Signalwegs in der Therapie des
      Pankreaskarzinoms und der hier beschriebenen zentralen
      Funktion von STAT3 in der NFATc1-abhängigen
      Tran-skriptionskontrolle erscheint die pharmakologische
      Inhibition des NFATc1-Partnerpro-teins STAT3 ein
      vielversprechender indirekter therapeutischer Ansatz für die
      Blockade der NFATc1-vermittelten Tumorprogression zu sein.
      Die beschleunigte Tumorprogres-sion im STAT3-defizienten in
      vivo Modell auf der Basis einer konstitutiven
      NFATc1-Akti-vierung hingegen deutet darauf hin, dass eine
      Inhibition des Jak/STAT3-Signalwegs v.a. in NFATc1-negativen
      Pankreaskarzinomen wirksam sein könnte und unterstreicht
      somit die Notwendigkeit der molekularen Stratifizierung für
      die Therapie dieser heterogenen Tumorerkrankung.