title: The role of Langerhans cells in skin cancer growth and immune response to Imiquimod
Creators: name: Amberg, Nicole
Publisher: name: :none
Year: 2010

description: Dendritische Zellen sind die wichtigsten antigenprozessierenden und –präsentierenden Zellen des Körpers. Die Langerhanszellen stellen eine Subpopulationen von dendritischen Zellen dar. Sie sind in der Epidermis lokalisiert und nehmen unter physiologischen Bedingungen beständig Antigen auf, migrieren zu hautdränierenden Lymphknoten und präsentieren Antigen an naive T Zellen. Während Entzündungsprozessen wird die Langerhanszell-Migration erhöht, ebenso ihre Freisetzung von Zytokinen. Dadurch werden andere Immunzell-Populationen aktiviert und zur Entzündungsstelle rekrutiert. Eine Studie in unserem Labor konnte zeigen, dass Imiquimod, ein Toll-like Rezeptor (TLR)7 Agonist, Langerhanszellen aktiviert und darüber hinaus zur Regression von Hauttumoren, wie z.B. Melanomen, führt. In humaner Therapie wird Imiquimod häufig in der erfolgreichen Behandlung von Basaliomen eingesetzt. Dennoch ist bisher nicht bekannt, welchen Beitrag die Langerhanszellen zur Wirkweise des antitumoralen Effekts von Imiquimod leisten. In meiner Diplomarbeit habe ich die Fragestellung bearbeitet, ob die Präsenz von Langerhanszellen einen Einfluss auf das Wachstum von Hautkrebs hat und ob sie wichtige Übermittler des antitumoralen Effekts von Imiquimod darstellen. Aus diesem Grund habe ich für die Studie zwei verschiedene Mausmodelle für Hautkrebs verwendet: (1) ein syngenes Melanom-Modell, wobei B16F10 Melanomzellen intradermal in LangerinDTR:EGFP Mäuse injiziert werden; und (2) Mäuse, bei welchen das Wachstum von Basaliomen durch Expression eines hyperaktiven Smoothened-Allels induziert werden kann (Rosa26SmoM2YFP Mäuse). 1. Langerhanszellen sind nicht für den antitumoralen Effekt von Imiquimod im B16F10 Melanom-Modell verantwortlich. Tumore, die mit Imiquimod behandelt werden, weisen langsamere Tumorwachstumsraten auf als unbehandelte Tumore. Dieses Resultat kann unabhängig von der Präsenz von Langerhanszellen beobachtet werden. Die Analyse der zellulären Zusammensetzung von Tumorinfiltraten zeigt, dass Langerhanszellen eine Rolle in der Rekrutierung von CD8+ T Zellen und MHCII+CD4+ Zellen in Imiquimod-behandlete Tumore spielen. Ebenso scheinen Langerhanszellen einen regulatorischen Einfluss auf die Degranulation von Mastzellen auszuüben. 2. Rosa26SmoM2YFP Mäuse wurden mit K5-CreERT und LangerinDTR:EGFP Mäusen gekreuzt, um einen Experimentenstamm (SmoM2LangerinDTR Mäuse) zu erhalten, in dem Basaliome induziert und Langerhanszellen depletiert werden können. Daher sind weitere Experimente über längere Behandlungszeiträume geplant.
description: Dendritic cells are the main antigen processing and presenting cells in the body. One subset of dendritic cells is the Langerhans cells (LCs), which are localized in the epidermis. Under steady-state conditions they continuously migrate to skin-draining lymph nodes and present antigen to naïve T cells. Under inflammatory conditions, LC migration is enhanced and their cytokine release is increased, activating and recruiting other types of immune cells to the site of inflammation. It has been shown in our lab that Imiquimod, a Toll-like receptor (TLR)7 agonist, activates LC and can lead to the regression of skin tumours like melanoma. In human therapy it is successfully used in treatment of basal-cell carcinoma (BCC). However, the role of LC in mediation of the antitumor effect of Imiquimod is poorly understood. In my thesis I addressed the question, if the presence of LCs has any impact on skin tumour growth and if they are important mediators of the antitumor effect of Imiquimod. To address this question I employed two different mouse skin cancer models: (1) a syngeneic melanoma model, whereby B16F10 melanoma cells are injected intradermally into LangerinDTR:EGFP mice; and (2) mice carrying the SmoothenedM2 transgene (Rosa26SmoM2YFP mice) that can be induced to develop BCC. 1. LCs were not responsible for the antitumoral effect of Imiquimod in the B16F10 melanoma model. Tumour bearing mice treated with Imiquimod showed decreased tumour growth rates compared to untreated control mice. This result was obtained independent of presence of LCs. Analysis of the cellular composition of tumour infiltrates revealed a role of LCs in recruiting CD8+ T cells and MHCII+CD4+ cells to Imiquimod-treated tumours as well as a regulatory role on mast cell degranulation. 2. Rosa26SmoM2YFP mice were crossed to K5CreERT and LangerinDTR:EGFP mice to give rise to inducible BCC bearing mice which can be depleted of LCs (SmoM2LangerinDTR mice). Imiquimod application onto BCC for 2 weeks did not have any influence on tumour growth. Therefore experiments using extended treatment regimens are planned.