IMMUNOTHERAPEUTIC POTENTIAL AND PROGNOSTIC RELEVANCE OF GD T CELL SUBSETS IN PATIENTS AFFECTED BY LIVER METASTATIC COLORECTAL CANCER
Creators: name: BRUNI, ELENA
Publisher: name: Universit� degli Studi di Milano
Year: 2020

description: Background: Pi� del 50% dei pazienti con carcinoma al colon-retto (CRC) sviluppa metastasi epatiche (CLM) a causa della mancanza di efficaci marcatori diagnostici e prognostici. Le cellule T gamma delta (??) sono linfociti con propriet� dell?immunit� innata che svolgono un ruolo chiave nell?immunosorveglianza tumorale grazie alla loro elevata attivit� citotossica. Nel fegato umano le cellule T ?? residenti possono rappresentare fino al 20% dei linfociti T totali, tuttavia, il loro contributo specifico nelle CLM rimane ignoto. Scopo: Studio dell?effetto e del potenziale immunoterapeutico delle due principali sottopopolazioni di cellule T ??, V?1 e V?2, nella progressione del CRC. Risultati: In collaborazione con l?Unit� di Chirurgia Epatobiliare dell?Istituto Clinico Humanitas (ICH), Milano, Italia, i campioni biologici dei pazienti CLM (N=97) ottenuti dal sangue periferico (SP), tessuto intratumorale e libero da tumore, sono stati analizzati in termini di frequenza, maturazione e stato attivatorio, oltrech� funzione effettrice delle cellule T V?1 e V?2. L?analisi citofluorimetrica ha rivelato un aumento selettivo della sottopopolazione V?1 nei pazienti CLM rispetto ai controlli sani. Attraverso l?analisi t-SNE, abbiamo riscontrato nei pazienti l?espansione delle cellule V?1 altamente differenziate (TEMRA) con un fenotipo caratterizzato dall?alta espressione del marcatore attivatorio e di residenza tissutale CD69 e del recettore NKG2D, il quale regola la risposta antitumorale delle cellule T ??. L?aumentata percentuale nel sangue delle cellule V?1 TEMRA CD69pos nei pazienti CLM � risultata essere indipendente dalla chemioterapia (CHT). Infatti, non � emersa alcuna differenza tra pazienti trattati e non-trattati, suggerendo l?effetto del tumore sulle alterazioni fenotipiche delle cellule V?1 circolanti. La frequenza delle cellule V?1 TEMRA CD69pos nei pazienti con CLM correla significativamente tra sangue e tessuto epatico ad indicare il sussistere di uno scambio dinamico tra i due distretti. Inoltre, abbiamo osservato un aumentato numero di cloni condivisi tra sangue e fegato all?interno delle cellule T V?1 CD69pos , rispetto alla controparte V?1 CD69neg. Il seguente risultato suggerisce ulteriormente l?origine epatica di queste cellule. Infine, l?elevata espressione del recettore CD69 nelle cellule T V?1 epatiche � associata ad un minor numero di metastasi nei pazienti CLM, dimostrando il ruolo protettivo di questa sottopopolazione nel controllo della progressione metastatica da CRC. D?altra parte, l?analisi delle cellule T V?2, nella stessa corte di pazienti, ha evidenziato l?effetto predominante della CHT sul loro fenotipo. In particolare, abbiamo osservato un cluster di cellule V?2 TEMRA senescenti CD57posCD28negCD16pos pi� evidente nei pazienti CLM trattati con CHT rispetto sia ai non trattati sia ai controlli sani. Il seguente effetto fenotipico � il risultato dell?aumentata percentuale di cellule V?2 altamente differenziate che, assieme alla cellule CD57pos, resistono maggiormente agli effetti tossici degli agenti chemioterapici. Il nostro studio dimostra l?induzione precoce di un fenotipo senescente associato alla CHT e particolarmente evidente tra i pazienti pi� anziani. Inoltre, l?espressione di CD57 da parte delle cellule T V?2 nei pazienti trattati con CHT � associata ad una risposta funzionale alterata. Infatti, a seguito della stimolazione con PMA/Ionomicina, sia la produzione delle citochine, IFN-? e TNF-?, sia l?attivit� citotossica sono minori rispetto alla controparte CD57neg. Conclusioni: Il nostro studio rivela l?esclusivo profilo immunologico delle cellule V?1 e V?2 nei pazienti affetti da CLM a favore dello sviluppo di nuovi approcci terapeutici per migliorare sia la prognosi che la terapia delle CLM.