Modeling feedback loops in the mammalian circadian oscillator
Creators: name: Becker-Weimann, Sabine
Publisher: name: Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
Year: 2010
Subjects: subject: Modell
subject: zirkadian
subject: Rueckkopplung
subject: Oszillation
subject: model
subject: circadian
subject: feedback
subject: oscillation
subject: 570 Biowissenschaften, Biologie
subject: 32 Biologie
subject: WD 8100

description: In den meisten Organismen tickt eine zirkadiane Uhr mit einer Periode von ungefähr 24 Stunden. Sie ermöglicht ihnen die Zeitmessung ohne äußere Signale. Viele physiologische und zelluläre Prozesse unterliegen zirkadianer Regulation. Die molekulare Uhr besteht aus gekoppelten intrazellulären Rückkopplungen: Die Produkte der Uhrgene regulieren ihre eigene Bildung direkt oder indirekt und erzeugen so molekulare Oszillationen. In dieser Arbeit werden bestehende und neue mathematische Modelle des zirkadianen Oszillators verwendet, um die Bedeutung struktureller Merkmale - insbesondere der Rückkopplungen - für grundlegende zirkadiane Eigenschaften zu untersuchen. In einem Modell (Goodwin-Modell), mit einer negativen Rückkopplung erleichtert sättigende Kinetik in einem Abbauterm, nicht aber in einem Produktionsterm, Oszillationen. Ein neues Modell mit zusätzlicher positiver Rückkopplung erzeugt korrekte Phasen zwischen den Komponenten. Es reproduziert die Phänotypen von zirkadianen Mutanten. Das Modell synchronisiert mit dem Licht/Dunkel-Rhythmus. Die positive Rückkopplung beeinflußt die Robustheit der Oszillationen gegenüber Parametervariationen nur gering. Dies erklärt den rhythmischen Phänotyp von Rev-erb alpha-/- Mäusen, die die positive Rückkopplung nicht besitzen. Die überraschende Wiederherstellung von zirkadianen Oszillationen in der Per2Brdm1/Cry2-/- Doppelmutante kann mit dem Modell erklärt werden. Die Wiederherstellung zirkadianer Oszillationen in der arhythmischen Per2Brdm1 Mutante durch zusätzliche Mutation von Rev-erb alpha-/- wird vorausgesagt. Durch das Einfügen von Rev-erb alpha in das Modell entsteht eine weitere Rückkopplung. Mit diesem neuen Modell koennen Phänotypen von Mutanten reproduziert werden. Zuletzt werden Modelle verschiedener molekularer Oszillatoren und allgemeine Modelle, die aus einer positiven oder negativen Rückkopplung unterschiedlicher Kettenlänge bestehen, bezüglich ihrer Robustheit bei Parametervariationen verglichen. Die strukturelle Anordnung und speziell die Art der Rückkopplung ist wichtig für die Robustheit der Modelle. Die weitere Untersuchung zirkadianer Eigenschaften mit diesen und anderen Modellen wird zum Verständnis der zugrundeliegenden Prinzipien des zirkadianen Oszillators beitragen.
description: In many organisms the circadian clock ticks with a period of approximately 24 hours, enabling the organisms to keep track of time without any environmental time cues. Many physiological and cellular processes underlie circadian regulation. The molecular clock is a network of intracellular feedback loops: The clock gene products directly or indirectly regulate their own transcription, which results in molecular oscillations. In this thesis, existing and new mathematical models of the circadian oscillator are used to investigate the meaning of structural features - in particular of the feedback loops - for fundamental circadian characteristics. In a simple model (Goodwin model) with one negative feedback loop, saturating kinetics in a degradation term, but not in a production term, support oscillations. A new model containing an additional positive feedback loop shows circadian oscillations with the correct phases between the clock components. The phenotype of several clock mutants can be reproduced. The model synchronizes with the light/dark cycle. Assuming restricted light-input (gating), its phase can be fixed to either light onset or light offset with varying day lengths. In this model, the positive feedback has only a minor influence on the robustness of the circadian oscillations towards parameter variations. This explains the rhythmic phenotype of Rev-erb alpha-/- mutant mice that lack a positive feedback. The model can also explain the unexpected regeneration of circadian oscillations in Per2Brdm1/ Cry2-/- double mutant mice. The regeneration of circadian oscillations in the arrhythmic Per2Brdm1 by additional mutation of Rev-erb alpha is predicted. By including Rev-erb alpha explicitly into the model, another negative feedback loop is added: This model reproduces the phenotypes of several clock mutants. Finally, models describing different molecular oscillators and general models with positive or negative feedback loops of varying chain length are compared with respect to their robustness towards parameter variation. The structural design and in particular the kind of feedback underlying the oscillator seems important for the robustness of the model. Further analysis of circadian features with these and other models will give insight into underlying principles of the circadian oscillator.