title: A computational and a patient-derived-organoid-based approach to predict prognosis and drug response in pancreas cancer
Creators: name: Yun, Duo
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2024
Subjects: subject: 5C-RNA methylation (m5C)
subject: prognostic model
subject: Patient derived organoids (PDOs)
subject: drug screening
subject: pancreas cancer

description: Introduction: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an extremely aggressive form of cancer, posing significant challenges to effective treatment. Unfortunately, the chemotherapy regimens currently employed in clinical settings are not optimal due to sensitivity differences and drug resistance. There is an urgent need for new markers that could help predict prognosis and therapy response. In this thesis, we used publicly available transcriptome sequencing data to develop and confirm a prediction model for PDAC prognosis and therapy response. In addition, we sought to establish a personalized drug sensitivity test platform based on pancreatic cancer patient-derived organoids (PDOs). Results: We analyzed the expression and genetic alteration patterns of regulators of RNA 5C-methylation in PDAC patients. A prognostic model called m5C-score was developed, which accurately predicted patient outcome and correlated with tumor aggressiveness, response to therapy, and immune evasion in PDAC. We further established an organoid-based drug sensitivity test. Our optimized drug sensitivity test protocol involved 3 to 5 days of organoid cultivation on a Matrigel bed and 3 days of drug reaction time. We validated this protocol for Gemcitabine, Paclitaxel, 5-FU, Irinotecan, and Oxaliplatin using both murine and human tumor-derived organoids. Conclusions: We found that the m5C-score is a reliable prognostic tool for PDAC patients, which correlates with molecular subtype and tumor microenvironment immune response. We also extensively investigated and validated a drug sensitivity test protocol for PDAC PDOs, which was found to be feasible and reproducible. Through this research, we hope to contribute to the development of more personalized and effective treatments for this devastating disease.
description: Einleitung: Das Pankreasgangkarzinom (PDAC) ist eine äußerst aggressive Krebsform, die erhebliche Herausforderungen für eine wirksame Behandlung darstellt. Leider sind die derzeit in klinischen Einstellungen eingesetzten Chemotherapie-Regime aufgrund von Sensitivitätsunterschieden und Medikamentenresistenz nicht optimal. Es besteht ein dringender Bedarf an neuen Markern, die eine Prognose und Therapieantwort vorhersagen können. In dieser Arbeit haben wir öffentlich zugängliche Transkriptom-Sequenzierungsdaten verwendet, um ein Vorhersagemodell für die PDAC-Prognose und -Therapieantwort zu entwickeln und zu bestätigen. Darüber hinaus haben wir versucht, eine personalisierte Testplattform für die Arzneimittelsensitivität auf Basis von aus Patienten abgeleiteten Pankreaskrebs-Organoide (PDOs) zu etablieren. Ergebnisse: Wir analysierten die Expressions- und genetischen Veränderungsmuster von Regulatoren der RNA-5C-Methylierung bei PDAC-Patienten. Ein Prognosemodell namens m5C-Score wurde entwickelt, das den Patientenausgang genau vorhersagte und mit Tumoraggressivität, Therapieantwort und Immunevasion bei PDAC korrelierte. Darüber hinaus etablierten wir einen auf Organoide basierenden Unser optimiertes Protokoll zur Chemosensitivität umfasste 3 bis 5 Tage Organoidkultur auf einem Matrigel-Bett und 3 Tage Reaktionszeit für das Medikament. Wir validierten dieses Protokoll für Gemcitabin, Paclitaxel, 5-FU, Irinotecan und Oxaliplatin unter Verwendung sowohl muriner als auch humaner tumorabgeleiteter Organoide. Schlussfolgerungen: Wir stellten fest, dass der m5C-Score ein zuverlässiges Prognosewerkzeug für PDAC-Patienten ist, das mit molekularen Subtypen und der Immunantwort im Tumormikroumfeld korreliert. Wir haben auch ein Protokoll zur Arzneimittelsensitivität für PDAC-PDOs umfangreich untersucht und validiert, das als machbar und reproduzierbar befunden wurde. Durch diese Forschung hoffen wir, zur Entwicklung personalisierter und effektiverer Behandlungen für diese verheerende Krankheit beizutragen.