Διερεύνηση του ρόλου του πυρηνικού υποδοχέα PPARβ στην καρδιά φυσιολογικών και διαβητικών επίμυων:
Creators: name: Γαλάτου, Ελευθερία Ε.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2014
Subjects: Πυρηνικοί υποδοχείς που ενεργοποιούνται από τους πολλαπλασιαστές υπεροξειδιοσωμάτων (PPARs)
Υπερτροφία της καρδιάς
Διαβητική καρδιομυοπάθεια
Μεταβολισμός
Peroxisome proliferator- activated receptors (PPARs)
Cardiac hypertrophy
Diabetic cardiomyopathy
Metabolism

description: Τα καρδιαγγειακά νοσήματα αποτελούν μια από τις κυριότερες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας του σύγχρονου κόσμου και χαρακτηρίζονται από μοριακές, κυτταρικές και παθοφυσιολογικές μεταβολές του μυοκαρδίου (καρδιακή αναδιαμόρφωση). Ενώ βραχυπρόθεσμα η αναδιαμόρφωση είναι προσαρμοστική και συμβάλλει στη διατήρηση της καρδιακής λειτουργίας, μακροπρόθεσμα οδηγεί σε καρδιακή ανεπάρκεια ενώ συνδέεται και με τον ξαφνικό θάνατο από αρρυθμίες. Ο ενεργειακός μεταβολισμός της καρδιάς και η χρησιμοποίηση των διαφόρων υποστρωμάτων τροποποιούνται σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις. Με δεδομένο ότι οι υποδοχείς που ενεργοποιούνται από τους πολλαπλασιαστές των υπεροξειδιοσωμάτων (PPARs) αποτελούν βασικούς μεταγραφικούς ρυθμιστές του ενεργειακού μεταβολισμού και της λιπιδικής ομοιόστασης, στόχος της παρούσας διατριβής ήταν η διερεύνηση του ρόλου και η αποσαφήνιση των μοριακών μηχανισμών δράσης του πυρηνικού υποδοχέα PPARβ/δ και του συνθετικού προσδέτη του, GW0742, κατά την υπερτροφία, το σακχαρώδη διαβήτη και την ισχαιμία. Έπειτα από έκθεση απομονωμένων καρδιομυοκυττάρων επίμυων αλλά και πειραματικών προτύπων επαγόμενου από στρεπτοζοτοκίνη διαβήτη στον GW0742, προσδιορίστηκαν τα επίπεδα έκφρασης του PPARβ/δ καθώς και γονιδίων-στόχων του που συμμετέχουν στην οξείδωση των λιπαρών οξέων και στο μεταβολισμό της γλυκόζης. Tα αποτελέσματα δείχνουν ότι η ενεργοποίηση του PPARβ/δ πιθανώς αντισταθμίζει τη μεταβολική δυσλειτουργία που χαρακτηρίζει την υπερτροφία της καρδιάς και το σακχαρώδη διαβήτη, μέσω ρύθμισης της οξείδωσης των λιπαρών οξέων και του μεταβολισμού της γλυκόζης. Επίσης, βρέθηκε ότι ο GW0742 αναστέλλει την παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου (ROS) παρεμβαίνοντας σε σηματοδοτικούς και οξειδοαναγωγικούς μηχανισμούς. Παράλληλα, εκτιμήθηκε αν η χορήγηση του GW0742, βελτιώνει την καρδιακή δυσλειτουργία στο σακχαρώδη διαβήτη και διερευνήθηκαν οι υποκείμενοι μοριακοί μηχανισμοί καρδιοπροστασίας. Βρέθηκε ότι ο GW0742 μειώνει τα επίπεδα γλυκόζης, χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στο πλάσμα του αίματος, βελτιώνει τη δυσλειτουργία της συσταλτικότητας της καρδιάς, μειώνει την επαγόμενη από το διαβήτη ίνωση και αναστέλλει την υπερτροφία. Τέλος, βρέθηκε ότι ο GW0742 μειώνει το μέγεθος του εμφράγματος του μυοκαρδίου και τις επαγόμενες από ισχαιμία κοιλιακές αρρυθμίες σε φυσιολογικά και διαβητικά ζώα. Συμπερασματικά, ο προσδέτης του PPARβ/δ GW0742, θα μπορούσε να αποτελέσει μία καινοτόμο θεραπευτική προσέγγιση για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας.
description: Cardiovascular diseases are one of the major causes of morbidity and mortality in the modern world. They are characterized by molecular, cellular and pathophysiological changes in the myocardium (cardiac remodeling). While short-term cardiac remodeling is an adaptive response that contributes to the maintenance of cardiac function the long term remodeling leads to contractile dysfunction and eventually heart failure while it is also associated with sudden death from arrhythmias. The energy metabolism of the heart and the utilization of various substrates are modified in various pathological conditions. Given that peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) are key transcriptional regulators of energy metabolism and lipid homeostasis, the aim of this thesis was to investigate the role of PPARβ/δ activation in cardiac hypertrophy, diabetes mellitus and ischaemia. Primary cultures of rat cardiomyocytes and experimental model of streptozotocin- induced diabetes were exposed to the specific PPARβ/δ agonist, GW0742, and then gene expression levels of PPARβ/δ and the target genes of the receptor involved in the oxidation of fatty acids and glucose metabolism were determined. These results show that activation of PPARβ/δ probably compensates for the metabolic dysfunction that characterizes cardiac hypertrophy and diabetes mellitus, by adjusting fatty acids oxidation and glucose metabolism. Additionally, GW0742 inhibited reactive oxygen species (ROS) production modulating signaling and redox mechanisms. Furthermore, a second aim was to evaluate whether the administration of GW0742, improves cardiac dysfunction in diabetes and to explore the underlying molecular mechanisms of cardioprotection. GW0742 was found to reduce glucose, cholesterol and triglyceride levels in blood plasma, improve impairment of cardiac contractility, decrease the diabetes-induced fibrosis and inhibits hypertrophy. Finally, it was found that GW0742 decreased infarct size and ischemia-induced ventricular arrhythmias in normal and diabetic animals. In conclusion, PPARβ/δ ligand GW0742, could represent a novel therapeutic approach for the treatment of heart failure.