title: In vitro Evaluation der Wirkung von Proteasominhibition auf Schilddrüsenkarzinomzellen
title: In vitro Evaluation der Wirkung von Proteasominhibition auf Schilddrüsenkarzinomzellen
title: Evaluation of the effectiveness of proteasome inhibition on thyroid cancer cell lines in vitro
Creators: name: Arndt, Tjadina
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2014
Subjects: Medizin, Gesundheit
proteasome inhibition
thyroid cancer
Proteasominhibition
in vitro Analyse
Bortezomib
Schilddrüsenkrebs

description: Among the endocrine malignancies
      thyroid cancer (TC) is the most common malignant tumor and
      shows an increasing incidence. For differentiated thyroid
      cancer like follicular and papillary carcinoma there are
      standardized treatments by surgery and radioiodine which
      result in long term survival. The 10-year survival rate is
      given as 98%. In contrast this therapeutic regime fails at
      anaplastic thyroid carcinoma (ATC), which is a
      dedifferentiated thyroid cancer and belongs to the most
      aggressive malignancies with fatal outcome of only a few
      months after diagnosis. In face of the poor clinical outcome
      of ATC-patients, there is a great effort to develop new
      effective and innovative treatment options like new
      antitumoral compounds targeting various tumor promoting
      pathways. One new approach of this targeted therapy is to
      inhibit the ubiquitin-proteasome pathway representing a major
      pathway for degradation of intracellular proteins. In this
      study the effectiveness of Bortezomib (PS-341, Velcade®) was
      examined on different TC cell lines. Three anaplastic (C643,
      Hth74 and Kat4), one follicular (FTC133) and one papillary
      (TPC1) TC cell lines were used. At these TC cell lines
      antiproliferative, proapoptotic and transcriptional effects
      of Bortezomib were analyzed in vitro. Bortezomib inhibited
      proliferation of TC cells with IC50 values at 144 hour
      between 4 nM and 12 nM, increased caspase-3 activity and
      induced cell cycle arrest. The NFkB activity was affected
      differently. The present systematic in vitro study reveals
      the effectiveness of Bortezomib on ATC cell lines with a
      significant reduction of cell viability and a proapoptotic
      activitiy of Bortezomib on TC cell lines. Nevertheless the
      influence on nuclear transcription remains controversial.
      Bortezomib is already used as first-line therapy in multiple
      myeloma and furthermore entered preclinical and clinical
      studies in solid tumors. Based on the data of the present
      study, particularly with regard to ATC cell lines, a clinical
      evaluation of Bortezomib treatment in ATC is warranted and
      raised new hope of detecting an effective treatment option
      for ATC, either alone or in combination with other
      chemotherapeutic agents
description: Das Schilddrüsenkarzinom ist die
      häufigste maligne Erkrankung der endokrinen Organsysteme.
      Während für gut differenzierte Schilddrüsenkarzinome wie das
      papilläre und follikuläre Karzinom sehr gute Therapieoptionen
      existieren, die ein 10-Jahresüberleben von bis zu 98 %
      ermöglichen, versagen diese bei anaplastischen Karzinomen.
      Das anaplastische Karzinom entspricht dem komplett
      entdifferenzierten Histiotyp und zählt zu den aggressivsten
      humanen Karzinomen mit einer Überlebenszeit von wenigen
      Monaten nach Diagnosestellung. Das Versagen konventioneller
      Behandlungsansätze erfordert neue innovative
      Therapiemöglichkeiten. Ein neuer Ansatz der antitumoralen
      Therapie ist der zielgerichtete Angriff des
      Ubiquitin-Proteasom Signalwegs durch Pro-teasominhibitoren.
      In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirksamkeit von
      Bortezomib (PS-341, Velcade®), der erste Proteasominhibitor,
      der eine klinische Zulassung erreichte, anhand verschiedener
      Histiotypen des Schilddrüsenkarzinoms in vitro evaluiert. An
      drei anaplastischen (Hth74, C643, Kat4), einer follikulären
      (FTC133) und einer papillären (TPC1) Schilddrüsenzelllinie
      wurden die durch Bortezomibbehandlung in-duzierten
      antiproliferativen, proapoptotischen und transkriptionalen
      Effekte in vitro untersucht. Bortezomib inhibierte die
      Zellproliferation mit IC50-Werten zwischen 4 nM und 12 nM,
      steigerte die Aktivität der Caspase-3 und induzierte einen
      Zellzyklusarrest. Die NFkB- Aktivität wurde hingegen
      verschieden beeinflusst. Durch die vorliegende systematische
      in vitro Analyse von Bortezomib an den auf-geführten
      Histiotypen des Schilddrüsenkarzinoms, konnte aufgezeigt
      werden, dass Bortezomib effektiv in der Behandlung von
      anaplastischen Schilddrüsenkarzinom-zellen ist. Dies konnte
      durch eine signifikante Reduktion des Zellwachstums sowie der
      Apoptoseinduktion verdeutlicht werden. Die Beeinflussung
      nuklearer Transkription hin-gegen bleibt kontrovers.
      Bortezomib wird bereits als Erstlinientherapie des Multiplen
      Myeloms eingesetzt und wurde in verschiedenen präklinischen
      und klinischen Studien an anderen soliden Tumorentitäten
      getestet. Die in der vorliegenden Arbeit nachgewiesenen in
      vitro Effekte von Bortezomib, insbesondere an drei
      anaplastischen Zelllinien, rechtfertigen eine klinische
      Evaluation der Bortezomibbehandlung beim anaplastischen
      Schilddrüsenkarzinom und zeigen, dass diese neue
      Therapieoption durchaus auch für das anaplastische
      Schilddrüsenkarzinom vielversprechend sein könnte.