title: Flexible synthetische Zugänge zu bioaktiven O- und N-glykosylierten 3-Acyltetramsäuren aus Meeresschwämmen : Erstsynthese von Aurantosid G, Ancorinosid A und Methyl-Ancorinosid D
Creators: name: Petermichl, Markus
Publisher: name: University of Bayreuth
Year: 2019
Subjects: subject: Totalsynthese
subject: Tetramsäuren
subject: glykosylierte Naturstoffe
subject: N-Glykosid
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description: Ziel dieser Dissertation war die vollsynthetische Darstellung natürlicher glykosylierter 3-Acyltetramsäuren. Tetramsäuren und insbesondere ihre an C-3 acylierten Derivate stellen ein in der Natur häufig vertretenes Strukturmotiv dar. Eine Vielzahl von Naturstoffen mit diesem Motiv weisen interessante biologische Wirkungen wie antibiotische, antivirale oder auch zytotoxische Effekte auf. Obwohl bereits eine Vielzahl an natürlichen 3-Acyltetramsäuren untersucht und synthetisch dargestellt wurde, gibt es auf Grund der strukturellen Vielfalt keine allgemeingültige Strategie für ihre Darstellung. Besonders in der Gruppe der glykosylierten 3-Acyltetramsäuren sind nur wenige Derivate synthetisch in Angriff genommen und deren Wirkungen im Detail erforscht worden. Grundgedanke dieser Arbeit war deshalb, noch nicht synthetisch untersuchte O- und N-glykosylierte 3-Acyltetramsäuren totalsynthetisch darzustellen. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit war es möglich das antimykotisch wirkende Aurantosid G (MIC50 = 4µg/ml gegen Candida albicans) als ersten Vertreter der konjugiert ungesättigten N-glykosylierten 3-Acyltetramsäuren totalsynthetisch zu erhalten. Aurantosid G wurde dabei aus zwei Teilfragmenten, einer halogenierten und vollständig konjugierten Seitenkette und einem N-glykosylierten L-Asparaginat, aufgebaut. Die Seitenkette wurde dabei über neun Stufen mit 11% und das N-Glykosid über insgesamt zehn Stufen mit einer Ausbeute von 25% synthetisiert. Die Kondensation der beiden Teilfragmente und die abschließende Entschützung mit darauffolgender Lacey-Dieckmann Zyklisierung ermöglichten letztendlich die erste Totalsynthese von Aurantosid G. Darauf aufbauend wurde im zweiten Abschnitt dieser Arbeit eine Reaktionssequenz zur ebenfalls erstmaligen Darstellung der Klasse der Ancorinoside erarbeitet. In der Synthese von Ancorinosid A wurde ein diglykosidischer Donor über neun Stufen in insgesamt 25% Ausbeute aus den beiden kommerziellen, peracetylierten Monosacchariden D-Galactose und D-Glucose verwendet. Eine Glykosylierung dieses Donors an eine, von Eicosandisäure abgeleiteten, Seitenkette ergab nach anschließenden Modifikationen der Oxidationsstufen und Olefinierung ein, als direkten Precursor des Naturstoffs dienendes, β-Ketoamid. Mittels der Verwendung einer finalen Dieckmann Zyklisierung mit simultan ablaufender globalen Entschützung konnte das Ancorinosid A als erste natürliche O-diglykosidische 3-Acyltetramsäure erhalten werden. Neben der erstmaligen Totalsynthese konnte auf diese Weise auch die ungewöhnliche Stereochemie im enthaltenen Pyrrolidin-2,4-dion Heterozyklus bestätigen werden. In Anlehnung an die entwickelte Methode, wurde nun in einer leicht abgewandelten Variante der zuvor durchgeführten Synthese, das Derivat Methyl-Ancorinosid D als direkte Vorstufe des Naturstoffs realisiert. Hierbei wurde die im Naturstoff enthaltene ungesättigte Seitenkette in einer Wittig Olefinierung, unter Verwendung eines Säure enthaltenden Ylids mit einem glykosylierten aliphatischen Aldehyd dargestellt. Die Einbringung des β-Ketomotivs gelang alternativ in einer thermolytischen Aminolyse eines acylierten Meldrumsäureaddukts mit simultan ablaufender Dieckmann Zyklisierung. Die abschließende Entschützung ermöglichte die Synthese des Methyl-Ancorinosid D. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es in dieser Arbeit möglich war Aurantosid G und Ancorinosid A erstmals totalsynthetisch zu erhalten und Methyl-Ancorinosid D, als direkte Vorstufe des eigentlichen Naturstoffs, darzustellen.