Ανίχνευση μεταλλάξεων του γονιδίου KAL1 σε παιδιά με αγενεσία του νεφρού:
Creators: name: Στεργίδου, Δωροθέα Αλέξανδρου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2012
Subjects: σύνδρομο Kallmann
υπογοναδοτροπικός
υπογοναδισμός
KAL1
ανοσμία
ανοσμίνη-1
ετερόπλευρη νεφρική αγενεσία
μονός νεφρός
Kallmann syndrome
hypogonadotropic hypogonadism
anosmia
anosmin-1
unilateral renal agenesis
solitary kidney

description: Εισαγωγή: Η ετερόπλευρη νεφρική αγενεσία (ENA) είναι μία συχνή συγγενής ανωμαλία με συχνότητα 1:500-1.000 γεννήσεις, η οποία είτε αποτελεί μεμονωμένο εύρημα είτε εντάσσεται στα πλαίσια ενός συνδρόμου του οποίου μπορεί να αποτελεί το πρώτο αναγνωρίσιμο σημείο. Το σύνδρομο Kallmann (ΣΚ) το οποίο χαρακτηρίζεται από υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό και ανοσμία έχει βρεθεί ότι σχετίζεται με την ΕΝΑ. Σκοπός: Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι ο γονιδιακός έλεγχος για την ανίχνευση μεταλλάξεων, του υπεύθυνου για τη φυλοσύνδετη μορφή του ΣΚ γονιδίου KAL1, σε παιδιά με ΕΝΑ τα οποία δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό ΣΚ, προκειμένου να καθοριστεί για πρώτη φορά η συχνότητα των μεταλλάξεων του γονιδίου KAL1 στην ΕΝΑ. Ασθενείς: Στη μελέτη συμπεριλήφθησαν 42 παιδιά μέχρι 15 ετών (ομάδα Α: 12 παιδιά και ομάδα Β: 30 παιδιά) στα οποία υπήρχε απεικονιστικά επιβεβαιωμένη συγγενής ετερόπλευρη νεφρική αγενεσία. Μέθοδοι: Πραγματοποιήθηκε λήψη ιατρικού ιστορικού, σχεδιασμός γενεαλογικού δέντρου και φυσική εξέταση, με επικέντρωση στην ανίχνευση πιθανών σημείων του ΣΚ στους ασθενείς και στις οικογένειές τους. Ακολούθησε ο μοριακός έλεγχος του γονιδίου KAL1, με τον εκλεκτικό πολλαπλασιασμό του γονιδίου KAL1 με PCR και κυκλική ταυτοποίηση (cycle sequencing), για τον προσδιορισμό της αλληλουχίας του. Αποτελέσματα: Το 75% των ασθενών με ΕΝΑ ήταν άρρενα και 25% θήλεα. Στο 58% η διάγνωση της ΕΝΑ ήταν προγεννητική ενώ στο 42% αυτών αναφερόταν κυστικά μορφώματα στη θέση της ΕΝΑ, τα οποία εξαφανίστηκαν μετά τη γέννηση. Από τους 15 ασθενείς στους οποίους ολοκληρώθηκε μέχρι σήμερα ο γονιδιακός έλεγχος, βρέθηκε μετάλλαξη του KAL1 σε έναν ασθενή 12 ετών, ο οποίος εμφάνιζε συνοδό ανοσμία, συνκινησία των άνω άκρων και κρυψορχία. Συμπεράσματα: Η ανεύρεση μεταλλάξεων του KAL1 γονιδίου σε παιδιά με ΕΝΑ έχει διττή σημασία, αφενός επιβεβαιώνει την εμπλοκή της ανοσμίνης-1 (του προϊόντος του γονιδίου KAL1) στην οργανογένεση του νεφρού και αφετέρου οδηγεί στην πρώιμη διάγνωση του ΣΚ. Η μέση ηλικία διάγνωσης του ΣΚ είναι τα 25 έτη ενώ η μέση ηλικία των ασθενών της παρούσας μελέτης είναι τα έξι έτη, με μοριακή διάγνωση του ΣΚ σε έναν ασθενή 12 χρονών. Επομένως ο κλινικός έλεγχος για δείκτες του ΣΚ όπως η ανοσμία και η κρυψορχία σε ασθενείς με ΕΝΑ, μπορεί να αποτελέσει ένα εργαλείο διαλογής ασθενών οι οποίοι χρήζουν μοριακού ελέγχου για μεταλλάξεις του γονιδίου KAL1. Λόγω του μικρού αριθμού ασθενών στους οποίους ολοκληρώθηκε ο γονιδιακός έλεγχος, προτείνεται η ολοκλήρωσή του στο σύνολο των 42 ασθενών και η επέκταση της μελέτης σε έλεγχο και άλλων γονιδίων του ΣΚ τα οποία εκφράζονται κατά την οργανογένεση του νεφρού, σε συνδυασμό με μελέτη ανάλυσης σύνδεσης στις οικογένειες των ασθενών για την ανίχνευση νέων υποψήφιων γονιδίων για τη νόσο. Η αιτιολογική διάγνωση της ΕΝΑ οφείλει να προσφέρεται σε ασθενείς οι οποίοι μπορούν να οφεληθούν από την πρώιμη διάγνωση του ΣΚ και την έγκαιρη θεραπευτική εντιμετώπισή του.
description: Introduction: Unilateral renal agenesis (URA) is a relatively common congenital anomaly that occurs in 1:500-1.000 births and can be either isolated or part of a syndrome, for which URA can be the first identifiable sign. Kallmann’s syndrome (KS) which is characterized by hypogonadotropic hypogonadism and anosmia is known to be correlated to URA. Objective: The objective of this study is the mutation analysis of KAL1 gene, which is responsible for the X-linked form of KS, in children with no family history of KS, in order to determine for the first time, the incidence of KAL1 gene mutations in this population. Patients: Forty two children (group A: 12 children and group B: 30 children), up to the age of 15, whith unilateral renal agenesis confirmed by imaging studies, where enrolled in this study. Methods: Medical history, pedigree drawing and physical examination where perfomed, focalized to possible signs of KS to the patients and their families. Molecular analysis of the KAL1 gene was then performed, by the use of elective PCR amplification and cycle sequencing to determine the gene’s sequence. Results: Seventy five per cent of the patients where male and 25% female. Fifty eight per cent of the patients had a prenatal diagnosis of URA. Forty two per cent of those patients have had cysts to the ipsilateral side of the renal agenesis, which then disapperared after birth. Of the 15 patients to whom the molecular analysis has been completed, one 12 year old patient has been found to carry KAL1 gene mutations. The patient had also anosmia, bimanual synkinesis of the upper limbs and cryptorchism. Conclusions: The finding of KAL1 gene mutations in children with URA, has a twofold meaning. On one side it confirms the involvement of anosmin-1 (the product of KAL1 gene) in kidney organogenesis and on the other side it can lead to an early diagnosis of KS. The diagnosis of KS is usually made at a mean age of 25 years, while this study’s group mean age was 6 and the patient who has been diagnosed with KS was 12 years old. Conclusively, thorough clinical investigation for KS signs as anosmia and cryptorchism can feature a useful screening tool for determining which URA patients should have a molecular analysis of KAL1 gene. Due to the small number of patients to whom the molecular analysis has been completed, it is suggested that the analysis should be completed for the rest of the 27/42 patients. Moreover, other genes that are involved in KS which are also found to be expressed during kidney organogenesis should be screened for mutations in URA patients, as well as linkage analysis should be performed on the patient’s families for the detection of new candidate genes. Aetiologic diagnosis should be offered to those patients whom could be benefitted by the early diagnosis and therapeutic interventions.