Semi-Automated Recording of Facial Sensitivity in Rat Demonstrates Antinociceptive Effects of the Anti-CGRP Antibody Fremanezumab
Creators: name: Benedicter, Nicola
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2024
Subjects: behavioral model; calcitonin gene-related peptide; fremanezumab; mechanical sensitivity; migraine symptoms; monoclonal antibody; thermal sensitivity

description: Das Neuropeptid Calcitonin gene related peptide (CGRP) ist ein sehr potenter Vasodilatator an arteriellen Gefäßen und ein Schlüsselfaktor bei vielen nozizeptiven Prozessen. Insbesondere bei der Entstehung von Migräne scheint CGRP eine entscheidende Funktion zu haben, auch wenn der genaue Mechanismus noch nicht vollständig verstanden ist. Mit dem Wissen um CGRP und dessen Wirkung wurden bereits einige Migränemedikamente entwickelt. Besonders zu erwähnen sind hierbei die monoklonalen Anti-CGRP-Antikörper bzw. Rezeptor-Antikörper, die bei chronischer und ausgeprägter episodischer Migräne bereits erfolgreich zum Einsatz kommen. Migräne ist häufig mit kranialer Hyperalgesie und Allodynie assoziiert. Inwieweit bei deren Pathomechanismus auch CGRP eine wichtige Rolle spielt, ist noch unklar. Wir haben mit einem Verhaltensmodell an der Ratte untersucht, ob eine Behandlung mit dem monoklonalen Anti-CGRP-Antikörper Fremanezumab die Gesichtssensibilität beeinflussen kann. Um sich der Rolle des CGRP bei der Ausbildung der kutanen Sensibilität des Gesichtes zu nähern und den Einfluss eines monoklonalen Anti-CGRPAntikörpers zu erfassen, entwickelten wir ein Verhaltensexperiment an Ratten mit halbautomatischer Datenerfassung. Tieren beider Geschlechter wurde hierfür der Anti-CGRP-Antikörper Fremanezumab oder ein Isotyp-Kontrollantikörper intraperitoneal injiziert und deren Sensibilität gegenüber schmerzhaften Reizen im Gesicht untersucht. Um eine für Ratten sehr anziehende Zuckerlösung trinken zu können, mussten die Ratten mit dem Gesicht eine ihnen unangenehme thermische oder mechanische Barriere passieren. In einem halbautomatischen Versuchs-System, in dem die Tiere sich frei bewegen konnten, wurde erfasst, wie häufig und wie lange sich die Tiere diesen Reizen aussetzten und wieviel Zuckerlösung dabei konsumiert wurde. Nach einer gewissen Trainings- und Gewöhnungsperiode wurde die Untersuchung vor und an mehreren Tagen nach Injektion der Antikörper nach einem wiederkehrenden Schema durchgeführt. In einer weiteren Versuchsreihe verwendeten wir zusätzlich den NO-Donor Nitroglycerin (GTN, 10 mg/kg), um eine migräneähnliche Situation zu provozieren. Dieser wurde den Tieren etwa vier Stunden vor dem jeweiligen Verhaltensversuch intraperitoneal appliziert. Ergebnisse und Beobachtungen In unserem Experiment konnten wir feststellen, dass es bei Tieren, die lediglich mit einem Antikörper, nicht aber mit GTN behandelt wurden, ein Unterschied zwischen den Antikörper-Gruppen gab. Ratten tranken 12 und 13 Tage nach der Antikörper-Injektion bei Behinderung durch die mechanische bzw. thermische Barriere länger und konsumierten mehr Zuckerlösung, wenn sie eine subkutane Injektion von 30 mg/kg Fremanezumab erhalten hatten. Signifikant war dieser Unterschied allerdings nur bei weiblichen Ratten. Bei einer Vorbehandlung mit GTN konnte das Ergebnis jedoch nicht reproduziert werden. Die Tiere aller Gruppen verhielten sich inaktiver und zeigten weniger Interesse an der Zuckerlösung. Das Ergebnis dieser Versuchsreihe zeigt, dass der monoklonale Antikörper Fremanezumab die Empfindlichkeit des Gesichtes gegenüber schmerzhaften Reizen reduzieren kann, insbesondere bei weiblichen Ratten. Dieser Antikörper könnte also nicht nur bei der Therapie der migränebedingten Kopfschmerzen helfen, sondern auch die kraniale Überempfindlichkeit bei Migränepatienten verringern. Das Ergebnis lässt außerdem vermuten, dass CGRP an sich auch eine Rolle bei der Entwicklung der Sensibilität des Gesichtes spielt. Die fehlende Reproduzierbarkeit des Ergebnisses unter GTN-Behandlung steht im Einklang mit einer aktuell diskutierten Hypothese der Entstehung kutaner Allodynie bei Migräne. Bei der dabei postulierten Signalkaskade ist das körpereigene NO dem CGRP nachgeschaltet, und damit wäre das extern zugeführte GTN nicht durch eine Veränderung der CGRP-Konzentration bzw. der CGRP-Rezeptorexpression beinflussbar.