title: Pharmakologisches Profil eines disubstituierten Imidazolderivats (PGU186 HCl) an isolierten Meerschweinchenorganen
Creators: name: Koch, Kora
Publisher: name: :none
Year: 2012

description: Die vorliegende Diplomarbeit beschäftigt sich damit, die Wirkung der neu synthetisierten Substanz PGU186 HCl anhand spezifischer in-vitro-Untersuchungen zu testen und anschließend die erhobenen Versuchsergebnisse zu analysieren und zu interpretieren. Die Testsubstanz wurde 2010/2011an der Universität Wien am Institut für Pharmazeutische Chemie, unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. Thomas Erker, neu synthetisiert. Die besagten Untersuchungen wurden unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. Christian Studenik im Rahmen dieser wissenschaftlichen Arbeit, am Department für Pharmakologie und Toxikologie an der Universität Wien durchgeführt. Als Versuchsobjekte dienten isolierte Organpräparate des Meerschweinchens. Im Focus standen einerseits die möglichen dilatierenden bzw. spasmolytischen Effekte auf glattmuskuläre Organpräparate von Arteria pulmonalis, Aorta descendens und Ileum terminalis und andererseits der Einfluss der Testsubstanz auf Inotropie und Chronotropie an isolierten Präparaten von Atrium cordis dextrum und Musculus papillaris, welche beide Herzmuskulatur aufweisen. Die Organe, an denen man die Versuche durchführte, wurden täglich frisch entnommen und nach Isolierung und Präparierung in ein mit Oxymix begastes Organbad, welches mit Hilfe eines Wasserbades auf die gewünschte Temperatur erwärmt wurde, übergeführt. Nach einer Anpassungsphase, die dazu diente, dass sich das isolierte Organ in seiner neuen, künstlichen Umgebung anpassen konnte, wurde mit der kumulativen Zugabe der Testsubtanz ins Organbad begonnen. So konnte beobachtet werden, welche Effekte die Testsubstanz bei steigender Konzentration auf die jeweiligen Organe bewirkte. Die glattmuskulären Organe wurden jeweils mit einer geeigneten KCl-Tyrode-Lösung vorkontrahiert. Folglich ließ sich an Präparaten der Pulmonalarterie und der Aorta eine Dilatation der Gefäßringe und an isolierten Darmpräparaten ein spasmolytischer Effekt beobachten. An den Präparaten der Herzmuskulatur konnte sowohl eine negativ-chronotrope Wirkung am rechten Vorhof als auch eine negativ-inotrope Wirkung am Papillarmuskel festgestellt werden. Die Versuchsergebnisse wurden mit Hilfe eines Flachbrettschreibers auf Millimeterpapier aufgezeichnet. Anhand der erhaltenen Aufzeichnungen konnten die Versuche anschließend durch spezifische Berechnungen ausgewertet werden. In weiterer Folge erstellte man entsprechende Konzentrations-Wirkungs-Kurven. Diese dienten dazu, die Versuchsergebnisse graphisch darzustellen und ermöglichten die Erhebung von EC50-Werten, wenn die Wirkung der Testsubstanz aussagekräftig war. EC50-Werte geben den halbmaximalen Effekt in μmol/l an. Die Substanz PGU186 HCl erzielte bei allen fünf Versuchsreihen signifikante und aussagekräftige Effekte. Somit konnten auch entsprechend fünf EC50-Werte erhoben werden: Der höchste EC50-Wert mit 38 μmol/l wurde bei der Versuchsreihe mit den Papillarmuskeln ermittelt. 15,05 μmol/l betrug der EC50-Wert an den isolierten Aortenpräparaten. Ähnliche EC50-Werte erhielt man bei Versuchsreihen am rechten Vorhof mit 6,7 μmol/l und an der Pulmonalarterie mit 6,6 μmol/l. Der niedrigste EC50-Wert wurde bei der Versuchsreihe mit isolierten Präparaten des Darms erhoben, er betrug 1,21 μmol/l. Man kann folglich daraus schließen, dass PGU186 HCl eine Substanz ist, die sowohl stark dilatierende bzw. spasmolytische Wirkungen als auch intensiv negative-chronotrope und negativ-inotrope Wirkungen aufweist. In weiterer Folge wurden drei Versuchsreihen an den glattmuskulären Organen zur Untersuchung des Wirkmechanismus der Testsubstanz durchgeführt. Man testete, ob PGU186 HCl trotz Einwirkung des NO-Antagonisten Nitro-L-Arginin imstande war, eine Relaxation der isolierten Organpräparate auszulösen. Da dies der Fall war, kann man den Schluss ziehen, dass die beobachtete Relaxation der Organpräparate, die durch die Zugabe der Testsubstanz PGU186 HCl ausgelöst wurde, zumindest teilweise auf eine NO-Freisetzung aus dem Gefäßendothel zurückzuführen ist.