title: Immunmodulatorische Effekte von TLR3- und TLR7-Liganden auf die Pathogenese des chronischenAsthma bronchiale im Maus-Modell
title: Immunmodulatoric effects of TLR3 and TLR7 ligand on the pathogenesis chronic asthma bronchiale in the mouse model
Creators: name: Sel, Sarper
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: Medizin, Gesundheit
Asthma bronchiale

description: Das allergische Asthma bronchiale
      ist eine komplexe Erkrankung der Lunge, die mit einer
      bronchialen chronischen Hyperreagibilität,
      Entzündungsreaktion der Atemwegsobstruktion Atemwege, sowie
      einer strukturellen Veränderungen der Lunge im Sinne eines
      Airway remodelling assoziiert ist. Eine zentrale Komponente
      innerhalb der Pathogenese des allergischen Asthmas bildet die
      gestörte Homöostase zwischen TH1 und TH2 Lymphozyten mit
      einer vorherrschenden TH2-Immunantwort. Dabei führt die
      Ausschüttung von TH2-typischen Zytokinen, wie IL-4, IL-5,
      IL-13 und GM-CSF nach Allergen- Exposition zur Aktivierung
      und Rekrutierung von Eosinophilen Granulozyten in die Lunge,
      zur Mastzelldegranulation und einem Switch der
      Antikörperproduktion zur Synthese von IgE durch B-Zellen.
      Epidemiologische Untersuchungen führten zu der Überlegung,
      dass die niedrigere Infektionsrate sowie die geringere
      Exposition mit bakteriellen Bestandteilen in
      industrialisierten Ländern, die Ursache für die Polarisation
      in Richtung TH2 darstellt. Die Schaffung eines Milieus, in
      dem durch die selektive Aktivierung der TH1-Immunantwort die
      Entwicklung von TH2-Zellen unterdrückt wird, stellt aus
      diesen Gründen die Basis für die Entwicklung neuartiger
      Behandlungsstrategien für allergisches Asthma bronchiale dar.
      Die Entwicklung und Regulation der Effektorfunktionen von
      TH-Zellen steht unter enger Kontrolle der angeborenen
      Immunantwort, vornehmlich durch Bindung hochkonservierter
      Pathogen-assoziierter Muster (PAMPs) an Toll-like Rezeptoren
      (TLR) auf verschiedenen Immunzellen, aber auch
      Strukturzellen, was letztendlich zur Aktivierung dieser
      Zellen und Ausschüttung verschiedener Mediatoren führt. So
      wurde beispielweise gezeigt, dass variable TLR-Liganden wie
      bakterielle Bestandteile die Produktion von IL-12 in
      dendritischen Zellen stimulieren und dadurch die TH2-Antwort
      in Maus-Modellen für allergisches Asthma effektiv unterdrückt
      wird. Es ist seit langem bekannt, dass eine inverse Beziehung
      zwischen viralen Infektionen, wie Hepatitis A oder Masern,
      und der Etablierung eines allergischen Asthma bronchiale
      besteht. Dies führt zu der Hypothese, dass die Aktivierung
      von TLR3 beziehungsweise TLR7 durch synthetische Liganden den
      TH2-vermittelten allergischen Phänotypen unterdrückt. In
      dieser Arbeit wurde der Effekt der synthetischen TLR-Liganden
      Poly (I:C) (TLR3) und R-848 (TLR7) auf den allergischen
      Phänotypen im Maus-Modell für chronisches Asthma bronchiale
      untersucht. Im Gegensatz zu vorherigen Untersuchungen, die
      ausschließlich die Effekte von Poly (I:C) und R-848 auf die
      Etablierung beziehungsweise Pathogenese von akutem
      allergischem Asthma, wurden im Rahmen dieser Arbeit erstmals
      die Effekte auf chronische Entzündungsprozesse und
      Komponenten des Atemwegsumbaus untersucht. Es konnte gezeigt
      werden, dass sowohl die Applikation von R-848 als auch Poly
      (I:C) zur Abschwächung der TH2-vermittelten Immunantwort
      führt, so sank die Konzentration an OVA-spezifischem IgE
      sowie IL-5, während die Konzentration von IL-12 deutlich
      anstieg. Darüber hinaus kam es zu einer deutlichen
      Reduzierung der eosinophilen Granulozyten in der BAL.
      Überdies induzierte R-848, nicht jedoch Poly (I:C), eine
      verstärkte Synthese von OVA-spezifischem IgG2a, was der
      Aktivierung einer TH1-Antwort entspricht. Diese positiven
      Effekte waren auch hinsichtlich des Atemwegsumbaus
      nachweisbar. So waren in den peripheren Atemwegen im
      Vergleich zur OVA- Kontrollgruppe weit weniger
      mukusproduzierende Becherzellen vorhanden und es konnte weder
      eine Verdickung Atemwegsepithelien noch eine Verdickung der
      α-SMA-positiven Zellschicht ist in diesen Gruppen
      nachgewiesen werden. Entsprechend kam es zu einer deutlichen
      Verbesserung der Lungenfunktion nach Behandlung mit Poly
      (I:C) oder R-848. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse,
      dass Anwendung synthetischer TLR3- und TLR7-Liganden im
      Rahmen eines Asthma bronchiale eine viel versprechende
      Therapieoption darstellt, die direkt in den zugrundeliegenden
      Mechanismus einer TH2-vermittelten allergischen Entzündung
      eingreift und durch Verschiebung der TH1-TH2-Balance in
      Richtung TH1 zahlreiche Charakteristika eines chronischen
      allergischen Asthma positiv beeinflusst.
description: Immunmodulatoric effects of TLR3
      and TLR7 ligand on the pathogenesis chronic asthma bronchiale
      in the mouse model.