title: Beiträge zur Chemie Schiff’scher Basen mit Aminosäuren und deren Metallkomplexe
title: Contributions to the chemistry of Schiff Bases containing amino acids and corresponding metal complexes
Creators: name: Muche, Simon
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2018
Subjects: metal complex
Aminosäure
crystal structure
ortho-vanillin
Kristallstruktur, Bioakivität
bioactivity, antimicrobial
Schiff base
Schiff'sche Base
Chemistry and allied sciences
Chemie
Metallkomplex, ortho-Vanillin

description: Ziel der vorliegenden Arbeit war
      die Synthese und vollständige Charakterisierung von
      Schiff‘sche Base-Liganden mit ortho-Vanillin als
      Aldehydquelle und ausgewählten Aminosäuren als Aminquelle.
      Diese Liganden, entweder in Reinform oder in situ generiert,
      sollten anschließend mit verschiedenen Metallsalzen zu
      Metallkomplexen umgesetzt werden. Dabei sollten messbare
      Einkristalle der Komplexe erhalten werden, um eine sichere
      Strukturaufklärung zu ermöglichen. Die erhaltenen Liganden
      und Komplexe sollten, wenn angebracht, hinsichtlich ihres
      biologischen Potenzials untersucht werden. Es konnten
      Liganden mit L-Glutaminsäure, L-Tyrosin und L-Glutamin als
      Natriumsalze in hohen Ausbeuten erhalten und vollständig
      charakterisiert werden. Untersuchungen zur Stabilität mittels
      1H-NMR-Spektroskopie zeigten, dass alle Liganden in wässriger
      Lösung teilweise in ihre Edukte zerfallen und sich ein
      Gleichgewicht einstellt. In Studien zum antimikrobiellen
      Potenzial der Liganden mit L-Glutaminsäure und L-Tyrosin
      konnte gezeigt werden, dass die Liganden antimikrobielle
      Aktivität gegenüber verschiedenen Mikroorganismen,
      insbesondere Hefepilzen der Gattung Candida besaßen.
      Allerdings war diese Aktivität auf ortho-Vanillin
      zurückzuführen, welches durch den Zerfall des Liganden in
      wässrigem Milieu freigesetzt wurde. Nennenswerte
      antiproliferative Eigenschaften gegenüber Zellen der Linien
      L929 und Hep G2 konnten in MTT-Tests nicht beobachtet werden.
      Die Umsetzung des L-Glutaminsäure-haltigen Liganden mit
      Metallsalzen lieferte folgende Komplexe: • Mit
      Nickel(II)-chlorid wurde ein pentadecanuklearer
      Ni(II)-Komplex in Form eines Rades erhalten, welcher ein
      seltenes Beispiel für ungeradzahlige radförmige
      Ni(II)-Komplexe darstellt. Dieser Komplex war stabil in
      Methanol bzw. einem Wasser/Methanol-Gemisch und nur schwach
      zytotoxisch gegenüber L929- und B16-Zellen. Die Untersuchung
      der magnetischen Eigenschaften zeigte ein dominantes
      antiferromagnetisches Verhalten, sowie intermolekulare
      Wechselwirkungen bei Temperaturen unterhalb von 24 K. • Mit
      Kupfer(II)-sulfat und unter Zugabe von Salzsäure am Ende der
      Reaktion konnte ein tetratnuklearer Cu(II)-Komplexe mit stark
      verzerrter Heterokubanstruktur erhalten werden, welcher über
      den betrachteten Zeitraum von 48 h stabil blieb. Die
      Aminosäurereste waren nicht an der Koordination der
      Metallzentren beteiligt. Der Komplex zeigte milde bis
      moderate antibakterielle Aktivität, sowie gute antifungale
      Aktivität gegenüber Organsimen der Gattung Candida. Gegenüber
      L929- und Hep G2-Zellen konnte eine moderate Zytotoxizität
      beobachtet werden. • Mit Eisen(III)-perchlorat wurden zwei
      mononukleare anionische Fe(III)-Komplexe, bei denen entweder
      Natrium oder Kalium das Gegenion darstellte, erhalten. Von
      dem Kalium-haltigen Komplex konnte keine eindeutige
      Kristallstruktur gewonnen werden. XRPD-Studien lassen aber
      eine Isostrukturalität vermuten. Das Eisenzentrum war
      verzerrt-oktaedrisch von zwei Ligandmolekülen umgeben.
      Mittels EPR wurde ein Spin von S = 5/2 nachgewiesen. • Mit
      Palladium(II)-chlorid konnten zwei mononukleare
      Pd(II)-Komplexe erhalten werden, in denen das
      Palladiumzentrum quadratisch-planar von einem Ligandmolekül
      und einem Chloridion koordiniert wird und insgesamt einfach
      negativ geladen ist. Zur Kompensation der Ladung dienten
      entweder ein Natrium- oder ein Kaliumion. Abhängig vom
      Gegenion konnte eine unterschiedliche Packung in der
      Kristallstruktur beobachtet werden. Der hinsichtlich seines
      biologischen Potenzials untersuchte Kalium-haltige Komplex
      war stabil in DMSO über den untersuchten Zeitraum von 72 h
      und zeigte moderate bis gute antimikrobielle Aktivität.
      Gegenüber Zellen der Linie L929 war der Komplex inaktiv.
      Untersuchungen an weiteren humanen Krebszelllinien stehen
      noch aus. Bei der Umsetzung des L-Glutamin-haltigen Liganden
      konnten nur mit Eisen(III)-perchlorat Komplexe erhalten
      werden. Dabei war der Zusatz von Natrium- bzw. Kaliumazid
      essentiell für das Wachstum von Kristallen. Die Komplexe
      waren von Struktur und Eigenschaften her analog zu den
      Komplexen mit dem L-Glutaminsäure-haltigen Ligand. Allerdings
      konnten hier die Kristallstrukturen der Komplexe mit beiden
      Gegenionen, Kalium und Natrium, erhalten werden Diese
      unterschieden sich durch die Packung im Festkörper. Für den
      L-Tyrosin-haltigen Liganden konnten Komplexe mit Nickel und
      Palladium erhalten werden: • Mit Nickel(II)-chlorid wurden
      zwei Metallkomplexe erhalten, welche isostrukturell sind und
      sich nur durch das koordinierte Lösungsmittel, Methanol oder
      DMF, unterschieden. Die Komplexe waren tetranuklear und
      zeigten als Strukturmotiv nicht den üblichen
      Ni-O-Heterokuban, sondern eine äußerst seltene schüsselartige
      Struktur. Dabei blieben die Tyrosin-Seitenketten ungebunden.
      Beide Solvate erwiesen sich sowohl in Lösung als auch im
      festen Zustand als stabil • Mit Palladium(II)-chlorid konnten
      zwei mononukleare Pd(II)-Komplexe mit quadratisch-planarer
      Geometrie um das Palladiumzentrum erhalten werden. Die
      Koordinationssphäre wurde entweder durch ein Chloridion oder
      ein Wassermolekül vervollständigt. Im Falle des chlorhaltigen
      Komplexes kompensierte ein Natriumion die negative Ladung.
      Der Komplex mit dem koordinierten Wassermolekül war insgesamt
      neutral. Während der neutrale Komplex in DMSO über 72 h
      stabil blieb, zeigte der anionische Komplex Zerfallsprodukte
      im 1H-NMR-Spektrum. Beide Komplexe wiesen moderate bis gute
      antimikrobielle Aktivität auf. Gegenüber Zellen der Linie
      L929 waren beide Komplexe inaktiv. Untersuchungen an weiteren
      humanen Krebszelllinien stehen noch aus. Die geplante
      Synthese einer Schiff’schen Base durch die
      Kondensationsreaktion von ortho-Vanillin und L-Cystein war,
      anders als in diversen Publikationen behauptet, nicht
      erfolgreich. Stattdessen wurde das entsprechende Thiazolidin
      als Racemat erhalten. Die Umsetzung mit verschiedenen
      Metallsalzen lieferte keine Metallkomplexe in kristalliner
      Form. Allerdings konnten durch Zugabe von Zinkchlorid
      messbare Kristalle des Thiazolidins erhalten werden. Obwohl
      das gesamte kristalline Präzipitat racemisch war, wurde in
      mehreren Messungen nur die Struktur des 2R,4R-Diastereomers
      bestimmt. Dieses lag im Kristall als Zwitterion vor.
      Zusammenfassend konnten insgesamt drei Schiff’sche Basen als
      Natriumsalze synthetisiert und charakterisiert werden. Die
      Umsetzung der Liganden mit Metallsalzen führte zu einer
      Vielzahl von neuen Metallkomplexen, die eine hohe
      strukturelle Vielfalt und interessante Eigenschaften
      aufwiesen.
description: The presented work describes the
      synthesis and full characterization of Schiff base ligands
      derived from ortho-vanillin as an aldehyde source and
      selected amino acids as amine sources. The ligands, either in
      pure form or generated in situ, were used in reactions with
      various metal salts to afford metal complexes. Single
      crystals suitable for X-ray measurement were grown to allow a
      confident structure determination. When possible, the
      biological activity of the ligands as well as the metal were
      investigated. Ligands derived from L-glutamic acid,
      L-tyrosine und L-glutamine were successfully synthesized as
      sodium salts in high yields and fully characterized.
      Investigations of stability by 1H-NMR revealed partial
      reversion of the ligands to their respective starting
      materials in aqueous solution. Antimicrobial studies on the
      ligands derived from L-glutamic acid and L-tyrosine indicated
      activity against various microorganisms, in particular
      against fungi from the genus Candida. However, the activity
      was traced back to ortho-vanillin, which is released due to
      decomposition in aqueous solution. No significant
      antiproliferative activity against cells from the lines L929
      and Hep G2 was observed in MTT-assays. The reaction of the
      L-glutamic acid-containing ligand with various metal salts
      led to following complexes: • With nickel(II) chloride, a
      pentadecanuclear wheel-shaped complex was obtained, which is
      a rare example of an odd-numbered wheel-shaped Ni(II)
      complexes. The complex was found to be stable in methanol and
      a water/methanol mixture, and showed only low cytotoxicity
      against L929 and B16 cells. The investigation of the magnetic
      properties revealed dominant antiferromagnetic behavior as
      well as intramolecular interactions below 24 K. • The
      reaction with copper(II) sulfate and addition of hydrochloric
      acid at the end of the reaction led to the formation of a
      tetranuclear Cu(II) complex with a highly distorted
      heterocubane structure. The complex was found to be stable
      over the investigated period of 48 h. The amino acid side
      chains were not involved in complex formation. The complex
      showed mild to moderate activity against gram-positive
      bacteria and good antifungal activity against fungi of the
      genus Candida. Moderate cytotoxic activity was observed
      against L929 and Hep G2 cells. • Two mononuclear anionic
      Fe(III) complexes with either sodium or potassium counter
      ions were produced from the reaction with iron(III)
      perchlorate. For the potassium-containing complex a reliable
      crystal structure was not obtained, but XRPD studies
      suggesting isostructurality. Two ligand molecules coordinate
      the iron center in a distorted octahedral manner. EPR studies
      revealed a spin of S = 5/2. • Usage of palladium(II) chloride
      led to two square-planar Pd(II) complexes, where the Pd
      center is coordinated by one ligand molecule and one chloride
      ion. Either a sodium or a potassium ion compensated the
      negative charge of the complex molecule. Depending on the
      nature of the counter ion, a different packing within the
      crystals structure was observed. The potassium-containing
      complex, which was used for studies of the biologic
      potential, was found to be stable in DMSO over the
      investigated period of 72 h. The complex showed moderate to
      good antimicrobial activity, but was found to be inactive
      against L929 cells. Continuing studies with further human
      cancer cell lines are in progress. Complexes with the
      L-glutamine-containing ligand were only obtained for the
      reaction with iron(III) perchlorate. These were analogous in
      structure and properties to the Fe(III) complexes described
      above. But in this case, crystal structures were obtained for
      both sodium and potassium salts. The complexes differed in
      their packing in the solid state. With the
      L-tyrosine-containing ligand, complexes from nickel and
      palladium were obtained: • The reaction with nickel(II)
      chloride led to two isostructural tetranuclear Ni(II)
      complexes, which differed in the coordinated solvent,
      methanol or DMF. The complexes did not showed the common Ni-O
      heterocubane structure, but rather a very rare bowl-shaped
      motif was observed. The L-tyrosine side chains remained
      pendant. Both solvates were found to be stable in the liquid
      and solid state. • Usage of palladium(II) chloride led to two
      square-planar Pd(II) complexes. The Pd centers were
      coordinated by one ligand molecule and either one chloride
      ion, leading to an anionic complex, or a water molecule,
      leading to a neutral complex. A sodium ion compensated the
      negative charge. While the neutral complex was found to be
      stable in DMSO over the investigated period of 72 h, the
      1H-NMR spectrum of the anionic complex in d6-DMSO indicated
      immediate decomposition. Both complexes showed moderate to
      good antimicrobial activity, but were found to be inactive
      against L929 cells. Continuing studies with further human
      cancer cell lines are in progress. The synthesis of a Schiff
      base from ortho-vanillin and L-cysteine through a
      condensation reaction was not successful, despite various
      published claims to the contrary. Instead, the corresponding
      racemic thiazolidine was produced. The reaction with various
      metal salts did not lead to crystalline metal complexes, but
      addition of zinc chloride facilitated the growth of suitable
      crystals for X-ray measurement of the thiazolidine. Although
      the bulk material was racemic, in multiple measurements only
      the crystal structure of the 2R,4R-diastereomer was
      determined, which exists in a zwitterionic form within the
      crystal. In conclusion, three Schiff base ligands as sodium
      salts could be synthesized and fully characterized. The
      reaction of the ligands with metal salts led to a wide
      variety of novel metal complexes, possessing a high
      structural diversity and interesting properties.