title: Potential inhibitors for a mutation in the KCNJ6 gene
Creators: name: Eskander, Sara
Publisher: name: :none
Year: 2020

description: GIRK2, auch Kir3.2. genannt, ist ein G-Protein-aktivierter einwärts gleichrichtender Kaliumkanal, der durch das KCNJ6 Gen codiert ist. GIRK2 Kanäle erzeugen kleine, hyperpolarisierenden Kaliumauswärtsstrom, der die neuronale Aktivität inhibiert. (Horvath et al., 2018) Sie verhindern den Auswärtsstrom von Kaliumionen, indem sie die Pore mit intrazellulärem Mg2+ und Polyaminen blockieren. (Hibino et al., 2010) Im Allgemeinen sind Kir Kanäle daran beteiligt das Ruhemembranpotential zu erhalten und die Erregbarkeit von Zellen zu regulieren. Mutationen im KCNJ6 Gen, die den GIRK2 Kanal codieren, sind mit dem Keppen-Lubinsky-Syndrom oder verwandten Krankheiten verbunden. (Masotti et al., 2015; Horvath et al., 2018) Gain-of-Function-Mutationen führen zu abnormalen Einwärtsströmen, die nicht mehr G-Protein-gekoppelt sind, ihre K+-Selektivität verlieren und Permeabilität für andere Kationen, insbesondere Na+, gewinnen. Diese veränderten Kanaleigenschaften verursachten anhaltende Depolarisation, statt der für gewöhnlich inhibierenden Antwort der GIRK Kanäle. (Horvath et al., 2018) Derzeit gibt es keine Therapien für diese Patienten. Deswegen wären Inhibitoren für diesen mutierten GIRK2 Kanal interessante und vielversprechende Wirkstoffe für die Behandlung von neurologischen Erkrankungen, die mit neurologischer Übererregbarkeit verbunden sind, sowie zum Beispiel das Keppen-Lubinsky Syndrom. In einem kürzlich veröffentlichten Abstract aus dem Jahr 2020 wurde festgestellt, dass die folgenden sechs Verbindungen: XE991, M084, M204, ML297, RTG und RL648-81, GIRK2 blockieren, wobei jedoch die Bindungsstellen und der Modus dieser Verbindungen unbekannt sind. (De la Rosa and Shapiro, 2020) Diese Diplomarbeit hat das Ziel geeignete Bindungsstellen für jedes der Compounds zu finden und sie nach ihrer Bindungsaffinität zu bewerten und zu reihen. Docking Untersuchungen ergaben, dass mit Ausnahme einer Verbindung alle anderen an den zentralen transmembranären Hohlraum binden werden, wobei ML297 und XE991 die höchste Affinität aufweisen. Ein wichtiger Aspekt für zukünftige Studien ist die experimentelle Validierung, um herauszufinden, ob die Verbindungen tatsächlich auch die Krankheitsmutanten binden.
description: GIRK2, which is also called Kir3.2 is a G-protein-activated inward rectifier potassium channel encoded by the KCNJ6 gene. GIRK2 channels generate small, hyperpolarising currents that inhibit neuronal activity. (Horvath et al., 2018) They limit the outward flow of K+ ions by blocking the pore by intracellular Mg2+ and polyamines. (Hibino et al., 2010) Kir channels in general are essential for maintaining the resting membrane potential and for regulating the excitability of the cells. (Hibino et al., 2010) Mutations in the KCNJ6 gene (encoding GIRK2 channels) are linked to Keppen-Lubinsky syndrome or related diseases. (Masotti et al., 2015; Horvath et al., 2018) Gain-of-function mutations cause abnormal inward currents that are no longer G-protein-coupled, lose K+ selectivity and gain permeability for other cations, in particular Na+. These altered channel characteristics cause sustained depolarisation, instead of the generally inhibitory response of GIRK channels. (Horvath et al., 2018) Currently, no therapies for these patients exist. Thus, inhibitors for these mutated GIRK2 channels could be interesting and promising drug candidates for the treatment of neurological disorders that are connected to neuronal hyperexcitability, such as the Keppen-Lubinsky syndrome. A recent abstract, published in 2020, determined that the following six compounds: XE991, M084, M204, ML297, RTG and RL648-81, block GIRK2, however the binding sites and mode of these compounds is unknown. (De la Rosa and Shapiro, 2020) This diploma study aims to find appropriate binding sites for each of the compounds and rank them according to their binding affinity. Docking investigations revealed that except for one compound all are predicted to bind to the central transmembrane cavity, with ML297 and XE991 having highest affinity. An important aspect for future studies is to perform experimental validation, to find out if the compounds actually bind the disease mutants as well.