Σύνθεση και μελέτη τροποποιημένων με κουμαρίνες νουκλεοζιτικών παραγώγων πουρινών με πιθανό βιολογικό ενδιαφέρον:
Creators: name: Καλλιτσάκης, Μιχαήλ
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2014
Subjects: Πουρίνες
Διασταυρούμενη μετάθεση ολεφίνης
Wittig
1,3-διπολική κυκλοπροσθήκη
Purines
Cross metathesis
1,3-dipolar cycloaddition

description: Η παρούσα διδακτορική διατριβή, πραγματεύεται τη σύνθεση και τη μελέτη τροποποιημένων με κουμαρίνες νουκλεοζιτικών παραγώγων πουρινών με πιθανό βιολογικό ενδιαφέρον. Ειδικότερα, στο υποκεφάλαιο των αποτελεσμάτων Β.3.1, περιγράφονται οι πρώτες αντιδράσεις διασταυρούμενης μετάθεσης ολεφίνης πουρινικών παραγώγων υποβοηθούμενη από ακτινοβολία μικροκυμάτων. Οι αντιδράσεις μεταξύ βουτενυλοπουρινών και αλλυλοξυ-, βουτενυλοξυ-, ή ακρυλοϋλοξυκουμαρινών λαμβάνουν χώρα σε φούρνο μικροκυμάτων παρουσία καταλύτη Grubbs 2ης γενιάς ή Hoveyda-Grubbs 2ης γενιάς, παρέχοντας εκλεκτικά Ε-αλκένια. Στο υποκεφάλαιο Β.3.2, αναπτύσσονται οι πρώτες αντιδράσεις Wittig υλιδίων πουρινικών παραγώγων οι οποίες δίνουν Ζ-αλκένια σε χαμηλή θερμοκρασία (-30οC). Αντίθετα, οι αντιδράσεις των υλιδίων που προέρχονται από κουμαρινικά ανάλογα οδηγούν στο σχηματισμό Ε- ή Ζ-αλκενίων σε υψηλότερη θερμοκρασία (60οC). Στο υποκεφάλαιο Β.3.3, μελετώνται για πρώτη φορά, οι αντιδράσεις 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης νιτριλοξειδίων που σχηματίζονται in situ από τις αντίστοιχες ακεταλδεϋδο-οξίμες πουρινικών και κουμαρινικών παραγώγων, με χρήση NBS και Et3N ή PIDA και καταλυτικής ποσότητας TFA σε θερμοκρασία δωματίου. Οι αντιδράσεις οδηγούν στη σύνθεση 3,5-ισοξαζολινών και 3,5-ισοξαζολίων. Επίσης, διεξάγονται θεωρητικοί υπολογισμοί ab initio οι οποίοι επιβεβαιώνουν την regio-εκλεκτικότητα της αντίδρασης. Το υποκεφάλαιο Β.3.4, αναφέρεται στις αντιδράσεις συμπύκνωσης μεταξύ της 4-υδροξυκουμαρίνης και διαφόρων ακεταλδεϋδών που προέρχονται από πουρινικά παράγωγα. Οι αντιδράσεις λαμβάνουν χώρα με θέρμανση στους 90οC και τα επιθυμητά προϊόντα συντίθενται με Ε-στερεοχημεία. Σε αντίθεση με τη βιβλιογραφία δεν απομονώνονται τα αντίστοιχα δικουμαρινικά προϊόντα. Τέλος, το υποκεφάλαιο Β.4 περιλαμβάνει βιολογικά πειράματα in vitro τα οποία εκτελούνται για την δράση των εξεταζόμενων ενώσεων ως αναστολέων: της λιπιδικής υπεροξείδωσης, της θρομβίνης, της φυτικής λιποξυγονάσης, της μονοαμινο-οξειδάσης (ΜΑΟ-Α και ΜΑΟ–Β) και της ακετυλο- και βουτυλοχολινεστεράσης.
description: Ιn the present dissertation, the synthesis and biological evaluation of purine homo-N-nucleosides modified with coumarins, have been developed. In chapter Β.3.1, the cross metathesis of purine analogues using microwave irradiation, was investigated for the first time. The reactions of butenyl-purines and allyloxy, butenyloxy- or acryloyloxycoumarins in the presence of Grubbs 2nd or Hoveyda-Grubbs 2nd catalyst, took place at 100oC and led to the desired E-alkenes. In chapter Β.3.2, the first Wittig reactions of (purin-9-yl)ethylidenetriphenylphosphoranes were described. Notably, Z-alkenes were isolated adding lithium ethoxide at low temperature (-30oC). Οn the other hand, either Ζ- οr E-products were obtained when Wittig reactions of (2-oxo-2H-chromen-6 (or 7)-yl)methylidenetriphenylphosphorane carried out at higher temperature (60oC). In chapter Β.3.3 the 1,3-dipolar cycloaddition reactions of nitriloxides which formed in situ from the corresponding (purin-9-yl)-acetaldehyde oximes or coumarinyloxy-acetaldehyde oximes, have been developed for the first time. Τhe reactions using N-bromosuccinimide and triethylamine or (diaxetoxy)iodobenzene and trifluoroacetic acid (catalytic amount) at room temperature, led to the synthesis of 3,5-isoxazolines or 3,5-isoxazoles. Additionally, theoretical calculations were performed confirming the regioselectivity of the reaction. In chapter Β.3.4, the reactions of 4-hydroxycoumarin with various (purin-9-yl)-acetaldehyde derivatives were studied. Τhe desired E-isomers were synthesized. Furthermore, the expected 2:1 adducts analogous to dicoumarol according to the literature, were not isolated. Finally, chapter Β.4, includes the biological experiments in vitro which were developed for the activity of the new compounds, as inhibitors: of lipid peroxidation, οf thrombin, of soybean lipoxygenase, of monoamine-oxidase (MAO-A and MAO-B) and of acetylo-or butyrylcholinesterase.