title: Imbalanced expression of protein complexes leads to growth defects in aneuploid yeast
Creators: name: Koller, Manuela Sophie
Publisher: name: :none
Year: 2020

description: Aneuploidie führt in Tumoren zu erhöhter Resistenz gegen Chemotherapie als auch schlechteren Überlebenschancen für Patienten. Unter normalen Bedingungen wirkt sich Aneuploidie schwerwiegend auf zelluläres Wachstum und Überleben aus. Dieses Phänomen ist auch bekannt als das „Aneuploidie Paradoxon“. Die grundlegenden Mechanismen hinter den beobachteten Wachstumsreduktionen sind jedoch unklar. Die beiden vorherrschenden Modelle verbinden allgemeine Wachstumsdefekte entweder mit erhöhtem proteotoxischem Stress oder mit einer Beeinträchtigung der Funktion von Proteinkomplexen, aufgrund eines Ungleichgewichts der Untereinheiten. Es wurden in Saccheromyces cerevisiae, adaptiert zu hohen Raten von Chromosomeninstabilität (CIN), positive und negative genetische Interaktionen zwischen aneuploiden Chromosomen gefunden. In Saccharomyces cerevisiae wurde ein System entwickelt, welches eine gezielte Missegregation von Chromosomen ermöglicht. Basierend auf diesem System habe ich eine Kollektion aller möglichen Kombinationen des Zugewinns zweier Chromosomenkopien erstellt (Disomie-Kollektion). Wachstumsdaten dieser Kollektion in Kombination mit Daten einer Monosomie-Kollektion konnten für ein Computermodell verwendet werden. Die Modellierung der Wachstumsdaten zeigte einen Zusammenhang zwischen zellulärem Wachstum und der Anzahl an aneuploiden Genen in Komplexen. Eine weitere Analyse der Disomie-Kollektion ergab, dass Chromosomen-Kopienzahl-Interaktionen (CCNIs) unter Standardbedingungen selten auftreten. Die Anzahl an CCNIs nahm jedoch drastisch zu, als aneuploide Stämme milden Stressbedingungen ausgesetzt wurden. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass Hitzestress eine globale Abnahme der zellulären Fitness von aneuploiden Zellen verursacht.
description: In cancer aneuploidy is associated with poor patient prognosis and tumour progression. However, under normal condition aneuploidy is detrimental on cellular growth. This phenomenon is called the “aneuploidy paradox”. The mechanisms behind the observed growth reductions under standard conditions are heavily debated. The two predominant models for aneuploid growth link general fitness defects either to increased proteotoxic stress or the disruption of multi-subunit complex functions. Recently, positive and negative genetic interactions between whole chromosome copy number alterations were identified in yeast strains adapted to high rates of chromosome instability (CIN). In Saccharomyces cerevisiae a system has been developed that allows the engineering of complex aneuploidies. I created a yeast library for all possible combinations of double chromosome gain in Saccharomyces cerevisiae. Furthermore a previously engineered collection of chromosome loss strains was used to investigate the more detrimental effects of chromosome loss on cellular growth. The collections of aneuploid strains were used to model aneuploid growth based on the predominant hypotheses currently known about aneuploid growth. The computational modelling of aneuploid strains revealed a relationship between aneuploid growth and the number of imbalanced genes in complexes. Detailed analysis of the chromosome gain collection showed that chromosome copy number interactions (CCNIs) were rare in chromosome double gain strains under standard conditions. However, the number of CCNIs drastically increased once mild stress conditions were applied.