Σύνθεση και μελέτη καινοτόμων υδρογελών τροποποιημένης χιτοζάνης για ελεγχόμενη απoδέσμευση φαρμάκων
Creators: name: Λαζαρίδου, Μαρία Α.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Χιτοζάνη
Τροποποίηση χιτοζάνης
Αμφιτεριόντα μονομερή
Απελευθέρωση φαρμάκτων
Chitosan
Chitosan modification
Zwitterionic monomers
Drug delivery

description: Είναι γενικά αποδεδειγμένο ότι η χορήγηση φαρμακευτικών ενώσεων με τοπικά επιθέματα αποτελεί μια πολλά υποσχόμενη εναλλακτική λύση στη συστηματική χορήγηση από το στόμα. Τα φυσικά πολυμερή εμφανίζονται ως ιδανικά υλικά για πολλές βιο-εφαρμογές, συμπεριλαμβανομένων των επιθεμάτων για τοπική χορήγηση φαρμάκων λόγω της βιοαποικοδομησιμότητας, της βιοσυμβατότητας, της μη-τοξικότητας και της αφθονίας στην φύση. Ωστόσο, τα φυσικά πολυμερή παρουσιάζουν ορισμένα μειονεκτήματα όπως περιορισμένη διαλυτότητα και χαμηλές μηχανικές ιδιότητες τα οποία όμως μπορούν να ξεπεραστούν μέσω χημικής τροποποίησης ή συνδυασμού με άλλα υλικά. Η χιτοζάνη, το δεύτερο πιο άφθονο πολυμερές στη φύση, έχει μελετηθεί εκτενώς ως σύστημα χορήγησης φαρμάκων και έχει βρεθεί ότι εμπλέκεται στη θεραπεία λοιμώξεων τραύματος λόγω της δυνατότητάς της να ενισχύει την αποτελεσματικότητα των αντιβιοτικών και της επούλωσης πληγών. Προκειμένου να βελτιωθούν οι ιδιότητές της, η χιτοζάνη μπορεί επίσης να τροποποιηθεί χημικά. Η εργασία που αναφέρεται σε αυτή τη διατριβή περιγράφει την ανάπτυξη νέων παραγώγων χιτοζάνης χρησιμοποιώντας κατιονικά και αμφίφιλα μονομερή, τον χαρακτηρισμό τους και in vitro μελέτες προκειμένου να αναπτυχθούν νέα συστήματα τοπικής χορήγησης φαρμάκων και για παρατεταμένη απελευθέρωση δραστικών συστατικών. Για την παρασκευή των επιθεμάτων χρησιμοποιήθηκαν δύο κύριες τεχνικές: ο διαχωρισμός φάσεων και η 3D εκτύπωση, οι οποίες μπορούν να παράξουν συστήματα με ελεγχόμενο ρυθμό απελευθέρωσης φαρμάκων, λόγω των ενδιαφερόντων δομών που μπορούν να παράγουν. Συγκεκριμένα, η διδακτορική διατριβή περιλαμβάνει την παρασκευή τριών νέων παραγώγων χιτοζάνης, τα οποία παρασκευάστηκαν για πρώτη φορά, προκειμένου να χρησιμοποιηθούν ως συστήματα χορήγησης φαρμάκων με τη μορφή επιθεμάτων. Αρχικά, έγινε η τροποποίηση της χιτοζάνης με [2-(Methacryloyloxy)ethyl]dimethyl-(3-sulfopropyl)ammonium hydroxide παρουσία ριζικού εκκινητή (potassium persulfate), μελετήθηκε το παράγωγο και χρησιμοποιήθηκε για την παρασκευή επιθεμάτων με τη μέθοδο διαχωρισμού φάσεων, λόγω της δυνατότητας να παρασκευάζονται πορώδεις δομές. Τα επιθέματα αυτά έγιναν για πρώτη φορά στη διεθνή βιβλιογραφία, βρέθηκε ότι έχουν ενισχυμένες αντιβακτηριακές ιδιότητες και είναι κατάλληλα για την ελεγχόμενη απελευθέρωση του αντιμυκητισιακού φαρμάκου της οξικής κασποφουνγκίνης (caspofungin acetate). Με την ίδια μέθοδο του ριζικού πολυμερισμού, πραγματοποιήθηκε άλλη μια σύνθεση ενός νέου παραγώγου, χρησιμοποιώντας χιτοζάνη με 2-Methacryloyloxyethyl phosphorylcholine. Το παράγωγο αυτό μελετήθηκε επίσης διεξοδικά ως προς την δομή του και τις ιδιότητές του και χρησιμοποιήθηκε για την παρασκευή επιθεμάτων με την τεχνική της εξάτμισης διαλύτη. Στα επιθέματα αυτή προστέθηκε με προσρόφηση το αντιβακτηριακό φάρμακο λεβοφλοξασίνη, έγινε χαρακτηρισμός αυτών ως προς την στερεά κατάσταση του προσροφημένου φαρμάκου, και από τη μελέτη του ρυθμού απελευθέρωσης βρέθηκε ότι είναι κατάλληλα για την ελεγχόμενη απελευθέρωση του φαρμάκου για χρονικό διάστημα μέχρι τριών ημερών. Τέλος, παρασκευάστηκε το παράγωγο χιτοζάνης με χλωριούχο [2-(Methacryloyloxy)ethyl] trimethylammonium chloride], μελετήθηκε επίσης διεξοδικά και συνδυάστηκε με πρωτεΐνες προκειμένου να παρασκευαστούν δομές 3D εκτύπωσης για εφαρμογές επούλωσης πληγών. Διαπιστώθηκε ότι τα μίγματα αυτά παρουσιάζουν κατάλληλες ρεολογικές ιδιότητες ώστε να είναι εκτυπώσιμα με σταθερές δομές και στα παρασκευασθέντα επιθέματα προστέθηκε επίσης λεβοφλοξασίνη. Από τη μελέτη τους βρέθηκε ότι η απελευθέρωση του φαρμάκου εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη χρησιμοποιημένη ποσότητα αυτού και σε ορισμένες αναλογίες μπορεί να παρασκευαστούν συστήματα για ελεγχόμενη αποδέσμευση της λεβοφλοξασίνης. Από τον φυσικοχημικό και μορφολογικό χαρακτηρισμό όλων των παρασκευασμένων παραγώγων διαπιστώθηκε ότι αποτελούν καινοτόμα υλικά με χαμηλή κυτταροτοξικότητα και βελτιωμένες αντιβακτηριακές ιδιότητες, τα οποία τα καθιστούν κατάλληλα υλικά για την διαδερμική απελευθέρωση φαρμάκων. Μελέτες απελευθέρωσης in vitro σε προσομοίωση σωματικών υγρών και in vitro αντιβακτηριακή δράση κατέδειξαν την ικανότητα των δομών να δρουν ως αντιμικροβιακοί παράγοντες.
description: It is generally proved that the administration of pharmaceutical compounds with topical patches constitutes a promising alternative to systemic oral administration. Natural polymers appear as ideal materials for many bio-applications including patches for topical administration of drugs because of their biodegradability, biocompatibility, non-toxicity and their abundance in nature. However, natural polymers appear some disadvantages like limited solubility and low mechanical properties which can be overcome through chemical modification or combination with other materials. Chitosan, the second most abundant polymer, has been extensively studied as drug delivery system, and is found to be involved in the treatment of wound infections due to its potential to enhance the antibiotic and wound healing efficacy. In order to improve its properties chitosan can be chemically modified. The work reported in this thesis describes the development of novel chitosan derivatives using cationic and zwitterionic monomers, their characterization and in vitro studies in order to develop novel drug delivery systems for sustained release of active ingredients and increased antibacterial properties. Two main techniques were used, the phase separation and the 3D printing, which can control the release rate of drugs due to interesting structures that can produce. Specifically, the doctoral thesis includes the preparation of three new chitosan derivatives, which were prepared for the first time, in order to be used as drug delivery systems in the form of patches. Initially, chitosan was modified with [2-(Methacryloyloxy)ethyl]dimethyl-(3-sulfopropyl)ammonium hydroxide in the presence of potassium persulfate, the derivative was studied and used for the preparation of patches by the phase separation method, due to the possibility of preparing porous structures. These patches were made for the first time in the international literature, were found to have enhanced antibacterial properties and are suitable for the controlled release of the antibacterial drug caspofungin acetate. By the same method of radical polymerization, another synthesis of a new derivative was carried out, using chitosan with 2-Methacryloyloxyethyl phosphorylcholine. This derivative was also thoroughly studied in terms of its structure and properties and was used for the preparation of patches by the technique of solvent evaporation. The antifungal drug levofloxacin was added to these patches by adsorption, characterized in terms of the solid state of the adsorbed drug, and the study of the release rate found them suitable for the controlled release of the drug for up to three days. Finally, the chitosan derivative was prepared with [2-(Methacryloyloxy)ethyl]trimethylammonium chloride], was also thoroughly studied and combined with proteins in order to prepare 3D printing structures for wound healing applications. It was found that these mixtures exhibit appropriate rheological properties to be printable with stable structures and levofloxacin was also added to the prepared dressings. Their study found that the release of the drug largely depends on the amount of it used, and in certain proportions systems for controlled release of levofloxacin can be prepared. The physicochemical and morphological characterization of all prepared derivatives revealed that they are innovative materials with low cytotoxicity and improved antibacterial properties, which make them suitable materials for transdermal drug release. In vitro release studies simulating body fluids and in vitro antibacterial activity demonstrated the ability of structures to act as antimicrobial agents.