Αξιολόγηση του προφίλ έκφρασης miRNAs ως προγνωστικού παράγοντα της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία
Creators: name: Τσοτρίδου, Ελένη Δημητρίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία
Πρόγνωση
Επιγενετική
miRNAs
Acute lymphoblastic leukemia
Prognosis

description: Εισαγωγή/Σκοπός: Παρά τη βελτίωση των ποσοστών επιβίωσης των παιδιών με Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (ΟΛΛ), η ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα νόσος εξακολουθεί να αποτελεί θεραπευτική πρόκληση, ενώ υπάρχουν ασθενείς που δεν παρουσιάζουν την αναμενόμενη ανταπόκριση στη θεραπεία. Τα microRNAs (miRNAs), μικρά, ενδογενή, μη κωδικά μόρια RNA που λειτουργούν ως επιγενετικοί ρυθμιστές, έχουν αναδειχθεί σε πολλά υποσχόμενους προγνωστικούς και προβλεπτικούς βιοδείκτες. Ωστόσο, δεν υπάρχει ομοφωνία για ένα σύνολο miRNAs που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη διαστρωμάτωση κινδύνου και την εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Η παρούσα πιλοτική μελέτη στοχεύει στην αναγνώριση miRNAs που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως προγνωστικοί βιοδείκτες ή ως νέοι θεραπευτικοί στόχοι. Υλικό και Μέθοδος: Προσδιορίστηκαν τα επίπεδα έκφρασης 84 miRNAs που εμπλέκονται σε διάφορες μορφές καρκίνου στο μυελό των οστών παιδιών με νεοδιαγνωσθείσα ΟΛΛ κατά τη διάγνωση και την 33η ημέρα το θεραπευτικού πρωτοκόλλου ALLIC BFM 2009 και αναζητήθηκαν συσχετίσεις με καθιερωμένους προγνωστικούς παράγοντες: ηλικία, φύλο, αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων κατά τη διάγνωση, ανοσοφαινότυπος, καρυότυπος, ανταπόκριση στην πρεδνιζόνη, ελάχιστη υπολειπόμενη νόσο 15ης και 33ης ημέρας, ομάδα κινδύνου και πλήρη ύφεση. Αποτελέσματα: Τα επίπεδα 25 miRNAs κατά τη διάγνωση συσχετίστηκαν με τουλάχιστον 2 από τις ανωτέρω παραμέτρους. Υψηλότερα επίπεδα των let-7c-5p, miR-106b-5p, miR-26a-5p, miR-155-5p, miR-191-5p, miR-30b-5p και miR-31-5p συσχετίστηκαν με καλή ανταπόκριση στην πρεδνιζόνη. Υψηλότερα επίπεδα των miR-125b-5p, miR-150-5p και miR-99a-5p κατά τη διάγνωση συσχετίστηκαν με νόσο χαμηλού/ενδιάμεσου έναντι υψηλού κινδύνου (Mann-Whitney U p-value=0,017, 0,033 και 0,017 αντίστοιχα) και πλήρη ύφεση την 33η ημέρα (Mann-Whitney U p-value=0,044 και για τα 3 miRNAs). Η μεταβολή των επιπέδων έκφρασης μεταξύ διάγνωσης και 33ης ημέρας διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων κινδύνου για 3 miRNAs: miR-206, miR-210-3p και miR-99a-5p (Fisher’s exact test p-value=0,033, 0,047 και 0,008 αντίστοιχα). Συμπεράσματα: Αναγνωρίστηκαν miRNAs, τα οποία θα μπορούσαν να ενταχθούν στη διαστρωμάτωση κινδύνου παιδιών με ΟΛΛ μετά από επιβεβαίωση σε μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών.
description: Background/Aim: Despite the increase in survival rates of pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL), relapsed and refractory disease still pose a therapeutic challenge, while there are patients who do not exhibit the anticipated response to treatment. MicroRNAs (miRNAs), endogenous small RNA molecules acting as epigenetic modulators, have emerged as promising prognostic and predictive biomarkers, but a consensus on a set of miRNAs, which can be effectively used for risk stratification and assessment of response to treatment is currently lacking. The current pilot study aims to identify miRNAs, which could serve as prognostic biomarkers or as novel therapeutic targets. Materials and Methods: We assessed the expression levels of 84 miRNAs known to be implicated in various cancer types in bone marrow aspirates of pediatric patients with newly diagnosed ALL at diagnosis and on day 33 of induction of the ALLIC BFM 2009 protocol and explored associations with established prognostic factors: age, sex, number of leukocytes at diagnosis, immunophenotype, karyotype, prednisone response, minimal residual disease (MRD) on days 15 and 33, risk group and complete response. Results: The levels of 25 miRNAs at diagnosis were associated with at least two of these parameters. Higher expression levels of let-7c-5p, miR-106b-5p, miR-26a-5p, miR-155-5p, miR-191-5p, miR-30b-5p and miR-31-5p were associated with good prednisone response. Higher levels of miR-125b-5p, miR-150-5p and miR-99a-5p at diagnosis were associated with standard/intermediate versus high-risk group (Mann-Whitney U p-value=0,017, 0,033 and 0,017 respectively) and complete response at the end of induction (Mann-Whitney U p-value=0,044 for all 3 miRNAs). The change in expression levels between diagnosis and end of induction differed significantly between risk groups for 3 miRNAs: miR-206, miR-210 and miR-99a (Fisher’s exact test p-value=0,033, 0,047 and 0,008 respectively). Conclusion: We identified miRNAs, which could be integrated into the risk stratification of pediatric ALL, after being validated in larger patient cohorts.