title: Optimizing pharmacophore-based virtual screening using Greedy 3-Point search and enhanced parameterization in LigandScout
Creators: name: Mann, Sebastian Alexander
Publisher: name: :none
Year: 2023

description: Pharmakophorbasiertes Virtual Screening hat in der modernen Entwicklung von neuen Wirkstoffen eine unverzichtbare Rolle eingenommen. Pharmakophore sind abstrakte Konstrukte, die elektrostatische und sterische Beziehungen zwischen bioaktiven Molekülen und deren Zielstrukturen beschreiben und durch chemische, pharmakophorische Charakteristika definieren. Mithilfe von Pharmakophoren ist es möglich, große Moleküldatenbanken nach gewünschten Strukturen zu durchsuchen und zu durchfiltern, um damit die potentiellen Kanditaten für neue Medikamente in der Anfangsphase der Entwicklung enorm zu reduzieren und dabei vor allem Zeit- und Geld Ressourcen einzusparen [2, 5, 6, 9, 11]. Virtual Screening Algorithmen verschiedenster Software Programme waren bisher vorallem darauf fixiert, Alignments zu ermitteln, die entweder eine minimale Abweichung der Root Mean Square Deviation (RMSD) oder eine möglichst große volumetrische Überschneidung von Gauß´schen Sphären aufweisen. Diese Idee steht allerdings nicht unbedingt im Einklang mit dem eigentlichen Konzept eines Pharmakophors, das optimale Alignment zu finden. Mit dem Greedy 3-Point Search (G3PS) wurde ein neuer Alignment Algorithmus vorgestellt, der sich genau diesem Problem widmet und sich darauf fokussiert, die maximale Anzahl an tatsächlich passenden Feature Paaren zu finden [13]. Durch die Implementierung von G3PS in die Pharmakophor und Virtual Screening Software LigandScout, soll im Verlauf dieser Arbeit herausgefunden werden, ob die bestehende Virtual Screening Methode mit dem neuen Alignment Algorithmus verbessert werden kann.
description: Pharmacophore-based virtual screening has established to take an indispensable role in modern drug development. Pharmacophores represent abstract constructs that capture the electrostatic and steric interactions between biologically active molecules and their respective targets, defined by specific pharmacophoric features. With the utility of pharmacophores an exploration of vast molecular databases is made possible, enabling the selective filtration of searched compounds. This strategic filtration, performed in the early stages of drug discovery, can lead to substantially reducing time and expense resources [2, 5, 6, 9, 11]. Conventionally, virtual screening alignment algorithms employed in diverse software packages have primarily concentrated on the minimization of root mean square deviation (RMSD) or the maximization of volumetric overlap through the utilization of Gaussian spheres. However, such alignment strategies do not necessarily align with the fundamental principles of pharmacophores in finding the optimal alignment. Addressing this issue, the introduction of the Greedy 3-Point Search (G3PS) algorithm specifically aims to maximize the count of matching feature pairs, aligning more closely with pharmacophore-based objectives [13]. By incorporating the G3PS algorithm into the LigandScout software, dedicated to pharmacophore modeling and virtual screening, this research endeavors to ascertain whether this novel alignment approach has the potential to enhance the existing virtual screening method.