Μελέτη επίδρασης επιφανειοδραστικών παραγόντων σε τριαδικές άμορφες στερεές διασπορές Απρεπιτάντης
Creators: name: Τζάκρη, Θεοδώρα Χρήστου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2021
Subjects: άμορφες στερεές διασπορές
πολυμερή και επιφανειοδραστικοί παράγοντες
ρυθμός ανάπτυξης κρυστάλλων
amorphous solid dispersions
polymers and surfactants
crystall growth rate

description: τη συγκεκριμένη διπλωματική εργασία μελετάται η επίδραση διαφόρων επιφανειοδραστικών παραγόντων στο ρυθμό ανάπτυξης κρυστάλλων της άμορφης Απρεπιτάντης (APT), όταν βρίσκεται διασπαρμένη εντός τριαδικών άμορφων στερεών διασπορών (ΑΣΔ). Η APT, ως φαρμακευτική δραστική ουσία που ανήκει στην κατηγορία IV του Βιοφαρμακευτικού Συστήματος Ταξινόμησης (BCS), παρουσιάζει χαμηλή διαλυτότητα και χαμηλή διαπερατότητα, δύο ιδιότητες που αποτελούν σημαντικό εμπόδιο κατά τη μορφοποίησή της σε φαρμακευτικό σκεύασμα. Για το σκοπό αυτό, δημιουργήθηκαν τριαδικά συστήματα ΑΣΔ (δραστική ουσία – πολυμερές – επιφανειοδραστική ουσία) με τη μέθοδο της τήξης. Ειδικότερα, τα πολυμερή που χρησιμοποιήθηκαν είναι η πολυβινυλοπυρρολιδόνη (PVP), η υδρόξυπροπυλο κυτταρίνη χαμηλού ιξώδους (HPC-SL) και το Soluplus®, ενώ από τα επιφανειοδραστικά χρησιμοποιήθηκαν η Vitamin E TPGS (Kolliphor®TPGS) και το Poloxamer® 407. Η μελέτη περιλάμβανε τόσο δυαδικά, όσο και τριαδικά συστήματα, ώστε να εξακριβωθεί η ύπαρξη ή όχι συνεργιστικής επίδρασης των επιφανειοδραστικών παραγόντων με τα εξεταζόμενα πολυμερή. Αρχικά, μέσω της διαφορικής θερμιδομετρίας σάρωσης (Differential Scanning Calorimetry, DSC) προσδιορίστηκε η επίδραση της παρουσίας των επιφανειοδραστικών ουσιών στις θερμικές ιδιότητες της δραστικής ουσίας, και με χρήση οπτικής πολωτικής μικροσκοπίας με θερμαινόμενη τράπεζα μελετήθηκε η αναμιξιμότητα των συστατικών των υπό μελέτη συστημάτων. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα τα οποία προέκυψαν όλα τα συστατικά των υπό μελέτη συστημάτων είναι πλήρως αναμίξιμα μεταξύ τους, ενώ και οι δύο εξεταζόμενες επιφανειοδραστικές ουσίες δρουν ως πλαστικοποιητές στην APT. Εν συνεχεία, μελετήθηκε λεπτομερώς η επίδραση της παρουσίας των πολυμερών και των επιφανειοδραστικών ουσιών στο ρυθμό ανάπτυξης των κρυστάλλων της άμορφης APT, μέσω της οπτικής πολωτικής μικροσκοπίας στο εύρος θερμοκρασιών 180-220 οC. Σύμφωνα με τα λαμβανόμενα αποτελέσματα, ο ρυθμός ανάπτυξης των κρυστάλλων της δραστικής ουσίας αυξήθηκε παρουσία τόσο του P407, όσο και του TPGS, ενώ μειώθηκε εμφανώς με την παρουσία των πολυμερικών φορέων, με την PVP να επιφέρει τη σημαντικότερη μείωση μεταξύ αυτών. Ωστόσο, ο χαμηλότερος ρυθμός ανάπτυξης των κρυστάλλων της άμορφης ΑΡΤ σημειώθηκε στο τριαδικό σύστημα ΑΡΤ – PVP – TPGS, αποδεικνύοντας τη συνεργιστική δράση του TPGS με την PVP ως προς τη φυσική σταθερότητα της ΑΣΔ. Ακολούθως, η φυσική κατάσταση των συστημάτων, καθώς και η σταθερότητα αυτών ελέγχθηκε μέσω της περίθλασης ακτίνων Χ κόνεως (pXRD), η οποία επιβεβαίωσε την αμορφοποίηση των συστημάτων κατά τη στιγμή παρασκευής τους, όσο και τη σταθερότητα αυτών μετά την φύλαξή τους σε συνθήκες 25οC/ 0%RH, χρονικού διαστήματος τριών μηνών. Επιπροσθέτως, εξετάσθηκε η σταθερότητα της άμορφης APT εντός εναιωρημάτων σε ρυθμιστικό υδατικό διάλυμα pH 6.8 (PBS) παρουσία ή απουσία των επιφανειοδραστικών ουσιών, όπου αποδείχθηκε και πάλι πως η συνεργιστική δράση της TPGS με την PVP ενισχύει τη σταθερότητα του συστήματος κατά την διαδικασία της διάλυσης του. Τέλος, διαπιστώθηκε ο σχηματισμός μοριακών αλληλεπιδράσεων μεταξύ της δραστικής ουσίας και των υπολοίπων συστατικών των ΑΣΔ, μέσω της φασματοφωτομετρίας υπερύθρου με αποσβένουσα ολική ανάκλαση (ATR-FTIR), ενώ ο σχηματισμός ισχυρών μοριακών αλληλεπιδράσεων εντός του τριαδικού συστήματος APT-PVP-TPGS δύναται να εξηγήσει την παρατηρούμενη συνεργιστική δράση των PVP-TPG
description: The aim of the present study was to evaluate the effect of various surfactants on the crystal growth rate of amorphous Aprepitant (APT) when the latter is dispersed in ternary amorphous solid dispersions (ASDs). APT as a BCS IV active pharmaceutical ingredient (API) suffers from low aqueous solubility and permeability. Specifically, three different polymeric carriers (povidone PVP, Hydroxypropyl cellulose HPC-SL, Soluplus®) and two surfactants (Kolliphor®TPGS, Poloxamer® 407) were used to produce ASDs via melt – quench. Initially, the effect of surfactants on the thermal properties of APT was estimated via Differential Scanning Calorimetry (DSC), while the components’ miscibility was evaluated via Hot-Stage Microscopy (HSM). According to the obtained results, all components were completely miscible, while both surfactants acted as plasticizers to the API. APT’s crystal growth rate was increased in the presence of both P407 and TPGS, while PVP was identified as the matrix/carrier with the greatest impact API’s crystal growth rate inhibition. Furthermore, TPGS presented a noticeable synergistic effect when combined with PVP resulting in a further reduction of APT’s crystal growth rate. Moreover, the formation and the physical stability of the ASDs were verified via powder X-ray Diffraction (pXRD). Additionally, APT’s physical stability in terms of re-crystallization tendency within the amorphous suspension system was assessed, revealing that the addition of TPGS improved PVP’s ability to inhibit APT’s recrystallization. Finally, molecular interactions between the API and the matrix components evolving within the ASD systems significantly contributed to API’s physical stability during storage.