Σύνθεση και φαρμακοχημική μελέτη υδραζονών ακετυλοκουμαρινών και προϊόντων τους με πιθανή βιολογική δράση
Creators: name: Γρηγορίου, Ζωή Χριστάκη
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2021
Subjects: Κουμαρίνες
Υδραζόνες
Λιπιδική υπεροξείδωση
Coumarins
Hydrazones
Lipid peroxidation

description: Στη βιβλιογραφία υπάρχουν αρκετά παραδείγματα υβριδικών μορίων που στοχεύουν πολυπαραγοντικές ασθένειες και αποτελούνται από τουλάχιστον δύο ομάδες φαρμακομορίων. Ένα υβριδικό μόριο έχει καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα στις πολύπλοκες και πολυπαραγοντικές ασθένειες, γιατί συνδυάζει τις θεραπευτικές ιδιότητες των μητρικών μορίων εμφανίζοντας έτσι, ισχυρότερη δράση προς τον επιθυμητό στόχο. Στην παρούσα εργασία σχεδιάζονται υβριδικά μόρια από κουμαρίνες και υδραζίνες. Η επιλογή των συγκεκριμένων δομικών ομάδων έγινε καθώς τα κουμαρινικά παράγωγα παρουσιάζουν υψηλή φαρμακολογική δράση, χαμηλή τοξικότητα και παρενέργειες, υψηλή βιοδιαθεσιμότητα και καλύτερα αποτελέσματα σε διάφορες και πολύπλοκες ασθένειες. Επιπλέον, το τμήμα της υδραζόνης συνήθως υπάρχει σε αντικαρκινικά μόρια, σε αντισπασμωδικά, αντιμικροβιακά, αντιπυρετικά, αντικαταθλιπτικά, ανθελονοσιακά, αντιφλεγμονώδη, αντι-HIV φάρμακα, αντιοξειδωτικά, εντομοκτόνα, αναλγητικά, φάρμακα κατά της αθηροσκλήρωσης και της φυματίωσης. Στην παρούσα εργασία συντέθηκαν οι ακετυλοκουμαρίνες, οι υδραζόνες ακετυλοκουμαρινών, και τα πυραζολικά παράγωγα ακετυλοκουμαρινών. Ο χαρακτηρισμός των ενώσεων έγινε με τον προσδιορισμό των φυσικοχημικών χαρακτηριστικών τους, δηλαδή του σημείου τήξεως, αλλά και με τη λήψη φασμάτων υπερύθρου (IR), πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού πρωτονίου και άνθρακα (1H – NMR και 13C – NMR) και με υγρή χρωματογραφία – φασματομετρία μάζας (LC – MS). Ακολούθως, οι συντιθέμενες ενώσεις αξιολογήθηκαν ως προς τη βιολογική τους δράση in vitro, με τις δοκιμές: Ι. Αναστολή της λιπιδικής οξείδωσης του λινελαϊκού οξέος, ΙΙ. Αναστολή της λιποξυγονάσης φυτικής προέλευσης, ΙΙΙ. Αναστολή της τυροσινάσης φυτικής προέλευσης. Από τα αποτελέσματα των πειραμάτων προκύπτει ότι οι μελετούμενες ενώσεις δεν παρουσίασαν ισχυρή αναστολή στη λιπιδική υπεροξείδωση, εκτός από τις ενώσεις 1β (50%), την 2α (67%) και 2β (59%). Επιπλέον, όσον αφορά την λιποξυγονάση, την καλύτερη αναστολή εμφάνισαν τα πυραζολικά παράγωγα της ακετυλοκουμαρίνης 3α (IC50= 100 μM), 3β (IC50= 100 μM), 3γ (IC50= 72.5 μM), 3δ (IC50= 61 μM), αλλά και η ένωση 1β (IC50= 61 μM). Στο πείραμα αναστολής της τυροσινάσης, καμία ένωση δεν παρουσίασε ισχυρή αναστολή. Τέλος, πραγματοποίηθηκαν in silico πειράματα για τον υπολογισμό της φαρμακοομοιότητας των μορίων, τον μεταβολισμό την τοξικότητα τους και τις φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες γενικότερα
description: In recent literature there are many examples of hybrid molecules including minimum two pharmacophores, that target multifunctional diseases. A hybrid molecule has better therapeutic results in multifunctional diseases because it combines the healing properties of the parent molecules, thus forming a stronger action towards the desired target. In this project, they are synthesized hybrid molecules from coumarins and hydrazines. The choice, of these specific groups, was made because coumarin products have high pharmacological activity, low toxicity and side effects, high bioavailability, and better results in various complex diseases. Also, hydrazones are usually a part of anti-cancer molecules, antispasmodics, antimicrobials, antipyretics, antidepressants, anti-inflammatory, anti-HIV, antioxidants, insecticides and analgesics. In this project, three group of molecules are synthesized: acetyl coumarins. hydrazones of acetyl coumarins and pyrazole derivatives of acetyl coumarins. The characterization of the compounds was accomplished by determining their physicochemical characteristics, for example the melting point, but also by obtaining infrared spectra (IR), nuclear magnetic resonance of proton and carbon (1H - NMR and 13C - NMR) and by liquid chromatography - mass spectrometry (LC - MS). Subsequently, the synthesized compounds were evaluated for their biological activity in vitro, through the assays: Ι. Inhibition of lipid oxidation of linoleic acid, ΙΙ. Inhibition of soybean lipoxygenase, ΙΙΙ. Inhibition of soybean tyrosinase. Experimental results showed that the synthesized compounds do not present potential inhibition of lipid peroxidation, except of 1b (50%), 2a (67%) and 2b (59%). Furthermore, compounds 3a (IC50= 100 μM), 3b (IC50= 100 μM), 3c (IC50= 72.5 μM), 3d (IC50= 61 μM) and 1b (IC50= 61 μM) have the most potential inhibition of lipoxygenase. In the tyrosinase inhibition experiment, no compound showed strong inhibition. Finally, in silico experiments were performed for the study of druglikeness and ADME properties