title: Pharmakokinetik von Moxifloxacin in Serum und Liquor cerebrospinalis bei neurologischen Intensivpatienten
Creators: name: Aiad, Mahmoud
Publisher: name: :none
Year: 2016

description: Moxifloxacin, ein Fluorochinolon der Gruppe IV, besitzt in-vitro-Aktivität gegen ein breites Spektrum von grampositiven und gramnegativen Erregern und wirkt zudem noch bakterizid. Besonders hat es eine starke Affinität gegen grampositive Bakterien wie Pneumokokken, Streptokokken, Enterokokken und v. a. Staphylokokken. Besonders wegen seiner hohen Lipophilie zeichnet sich der Gyrase-Hemmer bei der Penetration in den Subarachnoidalraum und in das Zentralnervensystem insbesondere aus. Ziel der vorliegenden Diplomarbeit war die Bestimmung von wichtigen pharmakokinetischen Parametern von Moxifloxacin in Serum und Liquor cerebrospinalis (CSF) bei neurologischen Intensivpatienten mit externer Ventrikulostomie zur kontinuierlichen CSF-Ableitung wegen akutem Verschlusshydrocephalus nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (SAB). Außerdem könnte sich Moxifloxacin als Therapiealternative bei der nosokomialen, Drain-assoziierten Ventrikulomeningitis eignen. Allerdings unter der Voraussetzung, dass Moxifloxacin gut in das Liquor Kompartiment penetriert und suffiziente Wirkspiegel über der minimalen Hemmkonzentration der entsprechenden Spezies aufweist. Zehn beatmete und katecholaminpflichtige Intensivpatienten (sieben Frauen, drei Männer) mit aneurysmatischer SAB und Notwendigkeit der Anlage einer externen Ventrikel-drainage (EVD) wurden in diese unizentrische, prospektive, offene Studie eingeschlossen. Bei allen Patienten bestand die Indikation zur Antibiotikatherapie bei verifizierter Pneumonie. Moxifloxacin wurde in der empfohlenen Dosierung von 400 mg einmal täglich über einen Zeitraum von zumindest fünf Tagen intravenös verabreicht. Gepaarte Serum- (Blutentnahme aus liegender arterieller Kanüle) und CSF-Proben wurden unmittelbar vor Infusion und 1, 1,5, 3, 6, 9, 12, 18 sowie 24 Stunden nach Applikation an fünf aufeinanderfolgenden Tagen entnommen und bis zur Konzentrationsbestimmung bei –80 °C gelagert. Die Bestimmung der Moxifloxacin-Konzentration erfolgte mittels validierter HPLC-Methode. Moxifloxacin wurde von allen Patienten gut vertragen. Die pharmakokinetischen Daten der einzelnen Patienten konnten eruiert werden. Hierzu zählen die Area under the curve (AUC), die Gesamtkörperclearance (CLtot), das Verteilungsvolumen (VD), die Eliminationshalbwertszeit (t1/2β) und zusätzlich im CSF die Spitzenspiegel (Cmax) und die Zeit bis zum Erreichen des Spitzenspiegels (tmax). Die mittlere AUC0-24h beträgt im Serum 30,09 ± 11,88 mg·h/L und im CSF 25,57 ± 12,54 mg·h/L. Die mittlere Gesamtkörperclearance liegt im Serum bei 13,57 ± 7,78 L/h und im CSF bei 13,03 ± 6,43 L/h. Das mittlere Verteilungsvolumen macht im Serum 158,11 ± 59,10 L und im CSF 164,79 ± 66,94 L aus. Für die mittlere Eliminationshalbwertszeit wurden im Serum 8,99 ± 3,29 Stunden und im CSF 10,07 ± 3,46 Stunden ermittelt. Des Weiteren wurden im CSF für den mittleren Spitzenspiegel 3,04 ± 1,16 mg/L gemessen und die mittlere Zeit zum Erreichen des Spitzenspiegels im CSF beträgt 1,76 ± 0,52 Stunden. Die bei zehn neurologischen Intensivpatienten erhobenen Daten zeigen eine sehr gute und schnelle Penetration von Moxifloxacin in den Liquor cerebrospinalis. Eine Erklärung dafür könnten die Permeabilitätsänderungen der Blut-Liquor-Schranke sekundär zu einer durch die Resorption des intrathekalen Blutes hervorgerufenen sterilen Ventrikulomeningitis sein. In dieser Konstellation könnte systemisch verabreichtes Moxifloxacin künftig eine Therapieoption für ambulant erworbene oder nosokomiale Infektionen des zentralen Nervensystems durch empfindliche Erreger repräsentieren.
description: Moxifloxacin, a fluoroquinolone of group IV, has in vitro activity against a broad spectrum of Gram-positive and Gram-negative pathogens and in addition it is bactericidal. Especially, it has a strong affinity against Gram-positive bacteria such as pneumococci, streptococci, enterococci and especially staphylococci. Particularly because of its high lipophilicity, the gyrase inhibitor is characterized for penetration into the subarachnoid space and in the central nervous system (CNS) as well.The purpose of this diploma thesis was the determination of important pharmacokinetic parameters of moxifloxacin in serum and cerebrospinal fluid (CSF) in neurological intensive care (ICU) patients with external ventriculostomy for continuous CSF flow caused by impaired CSF flow because of hydrocephalus after aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH). In addition, moxifloxacin could be a therapeutic alternative in the nosocomial, drain associated ventricular meningitis. However, under the condition that moxifloxacin penetrates well into the cerebrospinal fluid compartment and having sufficient drug levels above the minimum inhibitory concentration of the corresponding species. Ten mechanically ventilated ICU patients and obligatory of catecholamine (seven women, three men) with SAH and necessity of the system of an external ventricular drainage (EVD) were included in this unicentric, prospective, open-label study. In all patients there was the indication for antibiotic therapy for verified pneumonia. Moxifloxacin was administered intravenously at the recommended dose of 400 mg once daily for a period of at least five days. Paired serum (blood from lying arterial cannula) and CSF samples were taken immediately before infusion, and 1, 1.5, 3, 6, 9, 12, 18 and 24 hours after administration for five consecutive days and were stored at -80 ° C till the determination of the concentrations. The concentrations of moxifloxacin were determined by a validated HPLC method. Moxifloxacin was well tolerated by all patients. The pharmacokinetic data of each patient were elicited. These include the area under the curve (AUC), the total clearance (CLtot), the volume of distribution (VD), the biological half-life (t1/2β) and additionally in the CSF the peak concentration (Cmax) and the time at which the peak concentration is observed (tmax). The mean of the area under the curve 0-24h in serum was 30.09 ± 11.88 mg·h/L and in CSF 25.57 ± 12.54 mg·h/L. The mean total clearance in serum was 13.57 ± 7.78 L/h and in CSF 13.03 ± 6.43 L/h. The mean volume of distribution in serum was 158.11 ± 59.10 L and in CSF 164.79 ± 66.94 L. The mean biological half-life in serum was 8.99 ± 3.29 hours and in CSF 10.07 ± 3.46 hours. Furthermore, the mean peak concentration in the CSF was 3.04 ± 1.16 mg/L and the time at which the peak concentration is observed in the CSF was 1.76 ± 0.52 hours. The collected data from the ten neurological ICU patients show a very good and fast penetration of moxifloxacin in the cerebrospinal fluid. One explanation could be the changes of the permeability of the blood-cerebrospinal fluid barrier which are caused by the absorption of intrathecal blood from the sterile ventricular meningitis. In this constellation, systemically administered moxifloxacin could represent a therapy option for community-acquired or nosocomial infections of the central nervous system by susceptible pathogens.