title: Radiation-induced cell death and immunogenic effects in pancreatic cancer cells treated with inhibitors targeting KRAS and autophagy
Creators: name: Kneringer, Alexandra Marion
Publisher: name: :none
Year: 2024

description: Bauchspeicheldrüsenkrebs zählt heutzutage noch immer zu einer der größten Herausforderungen in der Krebsforschung und ist durch starke Einschränkungen in seiner Behandlung charakterisiert. Den Tumor umgebende radiosensitive Organe, wie der Dünndarm und Magen, limitieren die Höhe der Strahlendosis durch Strahlentherapie und machen es daher unmöglich, Photonenstrahlung als Monotherapie in Bauchspeicheldrüsenkrebs anzuwenden. Bestrahlung mit Protonen und Kohlenstoff-Ionen (C-Ionen) erlauben einen gezielteren Fokus auf den Tumor und haben bereits vielversprechende Resultate in der Behandlung von anderen Krebsarten erzielt. Ein wichtiger Faktor für die Behandlung von Pankreaskarzinomen sind Mutationen. 90% der Tumor sind durch eine Mutation im KRAS-Gen charakterisiert und liegen daher im Fokus vieler Forschungen. Sowohl Protonen als auch C-Ionen haben ein effizienteres Zellsterben im Vergleich zu Photonen in den Zelllinien initiiert, wobei C-Ionen am effektivsten waren. Hierbei schien die KRASG12D-mutierte Zelllinie sensitiver gegenüber der Bestrahlung durch C-Ionen zu sein als der KRAS-Wildtyp, welcher sich durch höhere relativ biologische Effektivität (RBE) zeigte. Vergleichende Analysen der Genexpression und Proteingehalte zeigten die unterschiedlichen Reaktionen der Zelllinien auf Strahlung. Der KRAS-Wildtyp und der KRASG12D-Mutant zeigten starke Reaktionen nach fraktionierter Strahlung, während der KRASG12C-Mutant bereits nach einfacher Dosis signifikante Immunantworten auslöste. Die Zelllinien zeigten auch unterschiedliche Formen des Zelltodes, wie etwa Nekroptose, Ferroptose und Apoptose. Des Weiteren wurden die Wirkung der KRAS-Inhibitoren MRTX1133 und AMG-510 sowie des Autophagie-Inhibitors SAR405 und des PARP7-Inhibitors RBN-2397 auf drei Zelllinien untersucht. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen schlussendlich die Heterogenität der unterschiedlichen Zelllinien im Hinblick auf immunstimulierende Zellsignalwege und ihre KRAS-Mutationen und geben neue Einblicke in Mechanismen der Autophagie-, PARP7- und KRAS-Inhibition.
description: Pancreatic cancer (PC) remains a challenge in cancer therapy until today, due to its strong limitations in treatment. The most common type of PC is pancreatic adenocarcinoma (PDAC). Surrounding radiosensitive organs, such as the small bowel and stomach, restrict the delivery of efficient radiation and renders conventional radiotherapy as monotherapy unfeasible. Advanced particle therapy has emerged in the last decades and gave rise to a specialized field of radiation therapy. In comparison to conventional photons, proton and C-ion therapy allow a better focus on the tumor tissue during treatment and has led to promising results in other cancers already. Another important consideration for the treatment of PDAC, is the mutational background. As 90% of PC cases harbor a KRAS mutation, this oncogenic driver has been center of attention for a long time already. Both protons and C-ions showed a higher efficacy in cell killing compared to photons in PDAC, with C-ions being the most effective. Furthermore, the KRASG12D mutant seemed to be more sensitive towards C-ion treatment than the KRAS wildtype cell line. Moreover, comparative investigations of gene expression and protein levels revealed the different responses of the cell lines to irradiation. Furthermore, all three cell lines seemed to undergo a distinct type of cell death. Finally, inhibitory effects of the KRAS inhibitors MRTX1133 and AMG-510, the autophagy inhibitor SAR405, and the PARP7 inhibitor RBN-2397 in PDAC were tested. The results highlight the strong heterogeneity of immunostimulatory signaling within the cell lines, regarding their mutational KRAS background, and give new insight into the mechanism of autophagy, PARP7 and KRAS inhibition. Further research will be needed to fully understand synergistic and antagonistic effects of the inhibitors in PDAC.