title: Modulation of anticipation of experimentally-induced pain by navigation-guided rTMS of the right inferior frontal gyrus
title: Modulation antizipierbarer experimentell induzierter Schmerzen durch neuronavigierte rTMS des rechten inferioren frontalen Kortex
Creators: name: Welk, Alexa
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: Neuronavigation
Aufmerksamkeit
rTMS
experimentell-induzierter Schmerz
Antizipation
anticipation
alertness
experimentally-induced pain
neuronavigation
Medizin, Gesundheit

description: Transkranielle Magnetstimulation
      bietet die Möglichkeit, Einfluss auf neuronale Strukturen zu
      nehmen. Durch Generierung eines elektrischen Feldes kommt es
      zu Membranpotentialverschiebungen der Neuronen, wodurch sie
      erregt oder gehemmt werden können. Durch Fortleitung von
      Aktionspotentialen können auch tiefere, nicht direkt
      stimulierte Areale beeinflusst werden. In mehreren Studien
      über die Wirkung von TMS auf akute und chronische
      Schmerzzustände wurde vor allem der Motorkortex untersucht.
      Untersuchungen an Patienten mit chronischen Schmerzen ergaben
      eine Schmerzreduktion nach hochfrequenter rTMS des
      Motorkortex (Khedr et al. 2005; Hirayama et al. 2006). In
      einer Studie von Lefaucheur et al. (2010) kam es durch
      hochfrequente rTMS des Motorkortex zu einer Schmerzreduktion
      von experimentell induzierten Schmerzen bei Patienten mit
      chronischen neuropathischen Schmerzzuständen. Auch bei
      gesunden Probanden ist es möglich, die Schmerzwahrnehmung
      experimentell induzierter Schmerzen durch rTMS zu
      beeinflussen. Unabhängig von der Stimulationstechnik kam es
      in verschiedenen Studien nach Stimulation des Motorkortex und
      des rechten DLPFC zu einer Zunahme von A delta-Faser
      vermitteltem Schmerz und zur Reduktion von C-Faser
      vermitteltem Schmerz (Graff-Guerrero et al. 2005; Mylius et
      al. 2006; Borckardt et al. 2007; Mylius et al. 2007).
      Angekündigte Schmerzreize werden in der Regel als weniger
      schmerzhaft als unangekündigte Schmerzreize wahrgenommen
      (Willer et al. 1979; Rhudy et al. 2000; Terkelsen et al.
      2004). In einer Studie von Ploghaus et al. (1999) zeigte
      sich, dass Areale im Gehirn, die bei der Antizipation eines
      schmerzhaften Wärmereizes aktiviert werden, sich von Arealen
      unterscheiden, die direkt durch den schmerzhaften Stimulus
      eine Signalerhöhung im fMRT bewirken. Diese
      „antizipatorischen Regionen“ lagen in unmittelbarer
      Nachbarschaft zu den „Schmerzarealen“. Bei den
      antizipatorischen Zentren handelte es sich um Strukturen im
      anterioren MFC, im rechten IFG und im posterioren Cerebellum.
      Das Ziel unserer Studie war, herauszufinden, ob rTMS eines
      dieser antizipatorischen Zentren – wir wählten den rechten
      IFG – einen Einfluss auf die Bewertung schmerzhafter Stimuli
      hat. Um die Antizipation zu kontrollieren entschieden wir uns
      für die Verwendung von angekündigten - und damit
      antizipierbaren - und nicht angekündigten Schmerzreizen. Vor
      den Hauptversuchen wurde ein Vorversuch durchgeführt um zu
      veranschaulichen, dass die Wahrnehmung erwarteter
      Schmerzreize geringer ist, als die unerwarteter. Hierbei fand
      sich, dass die Bewertung der Schmerzaversivität anhand der
      VAS von unerwartetem Schmerz signifikant höher war, als die
      von erwartetem Schmerz. Um die Stimulation des IFG
      neuronavigiert durchführen zu können, wurde im Vorfeld eine
      Schädel-MRT jedes Probanden angefertigt. Mit Hilfe des
      Programms Brainvoyager® wurde eine Talairach Transformation
      der individuellen MRTDaten zur Markierung des kortikalen
      Ziels durchgeführt. An drei Versuchstagen erhielten die
      Probanden in einem randomisierten, einfach-blinden
      Shamkontrollierten Design rTMS mit 1-Hz, 10-Hz oder Sham
      rTMS. Jeweils davor,direkt danach und nach 30 Minuten
      bestimmten wir die Schmerzschwelle und führten die
      Schmerzversuche mit überschwelligen Reizen durch. Die
      Hypothese, dass rTMS antizipatorischer Schmerzzentren einen
      Einfluss auf die Wahrnehmung angekündigter Schmerzreize habe,
      konnte nicht bestätigt werden. Es fand sich bei allen
      Stimulationsarten eine Erniedrigung der Schmerzschwellen. Die
      erniedrigten Schmerzschwellen können durch eine
      Sensitivierung im Verlauf der Untersuchung erklärt werden.
      Obwohl es durch 10- Hz rTMS, im Verhältnis zu den anderen
      Stimulationsarten, zu einer größeren
      Schmerzschwellenerniedrigung kam, ergab sich hier kein
      signifikanter Unterschied in der Schmerzwahrnehmung nach
      Stimulation. So gilt es weiterhin zu prüfen, wie
      hochfrequente rTMS die Antizipation und das Schmerzempfinden
      beeinflusst. Keine der Stimulationsarten konnte die
      Wahrnehmung von Schmerzintensität oder Schmerzaversivität
      signifikant verändern. Mögliche Fehlerquellen sehen wir in
      der unterschiedlichen Intensität der Schmerzreize, in dem
      Fehlen einer Kontrollgruppe ohne Stimulation und in der
      Verwendung von elektrischem Schmerz. Die Verarbeitung
      elektrischer Schmerzreize wird eher dem lateralen System
      zugeschrieben (Ploner et al. 2002) und der von uns
      stimulierte IFG wird eher zum medialen schmerzverarbeitenden
      System gezählt. In weiteren Studien empfehlen wir die
      Verwendung von C-Faser vermitteltem Schmerz höherer
      Intensität, sowie die Ausweitung der Untersuchung auf
      chronische Schmerzpatienten. Des Weiteren kann versucht
      werden weitere kortikale Areale, wie den cerebellären Kortex,
      zu stimulieren und den Stimulationsort anhand individueller
      MRT-Daten vorzunehmen.
description: Transcranial magnetic stimulation
      (rTMS) allows for the modulation of neuronal structures. By
      generating an electrical field membrane potentials may be
      altered which concludes in activation or inhibition of
      neurons. Even not directly stimulated regions may be
      influenced by conduction of action potentials. This
      non-invasive method has already been employed in neurological
      therapy and research for a few decades. So far rTMS was
      successfully used in therapyresistent types of depression,
      epilepsy or schizophrenia. The effect of rTMS – in particular
      of the primary motor cortex - on acute and chronic pain
      conditions has been shown in several studies. Examinations
      with patients suffering from chronic pain syndromes yielded a
      reduction of pain following rTMS of the primary motor cortex
      following high-frequency rTMS (Khedr et al. 2005; Hirayama et
      al. 2006). Studies of Lefaucheur et al. showed reduced pain
      perception of experimentally induced pain after
      high-frequency rTMS in patients with chronic neuropathic pain
      (Lefaucheur et al. 2006; Lefaucheurt et al. 2008; Lefaucheur
      et al. 2010). But also in healthy subjects pain perception of
      experimentally induced pain may be influenced by rTMS. In
      different rTMS studies an increase of A delta-fibre mediated
      pain and a reduction of C-fibre mediated pain was found after
      stimulation of the primary motor cortex and the right
      dorsolateral prefrontal cortex irrespectively of the
      stimulation technique (Graff-Guerrero et al. 2005; Mylius et
      al. 2006; Borckardt et al. 2007; Mylius et al. 2007).
      Announced painful stimuli are usually perceived as less
      painful than unannounced painful stimuli (Willer et al. 1979;
      Rhudy and Meagher 2000; Terkelsen et al. 2004). In a
      functional MRI study of Ploghaus et al. it was shown that
      brain regions that are activated by anticipation of a painful
      heat stimulus differ from those that are activated by pain
      itself. These “anticipatory regions” are located in the
      vicinity of the “pain regions”. The anticipatory regions lie
      within the anterior medial frontal cortex, the right inferior
      frontal cortex (IFC) and within the posterior cerebellar
      cortex (Ploghaus et al. 1999). The aim of our study was to
      find out whether rTMS of one of these anticipatory regions –
      we have chosen the right IFC – allows for the modulation of
      the perception of painful stimuli. To control anticipation we
      decided to use announced and therefore anticipatory painful
      stimuli und unannounced painful stimuli. Prior to the main
      experiments we performed preliminary tests to demonstrate
      that the perception of announced painful stimuli is less than
      the perception of unannounced ones. Significant results were
      found both for pain intensity and pain unpleasantness. To
      carry out neuronavigated rTMS of the IFC a cranial MRI of the
      subjects was produced. With the Brainvoyager software
      including the neuronavigation module a Talairach
      transformation was performed to mark the cortical target. The
      subjects were randomized in groups and received in a
      single-blind, Shamcontrolled study design 1-Hz, 10-Hz or Sham
      rTMS on three different days. Electrical pain thresholds and
      the VAS intensity and unpleasantness scores for supra
      threshold announced (1.3 X pain threshold) and unannounced
      (1.6 X pain threshold) electrical stimulation were determined
      before, directly after and 30 minutes after rTMS. Our
      hypothesis that rTMS allows for the modulation of
      anticipation of pain of announced electrical painful stimuli
      could not be confirmed. Pain threshold was reduced after all
      three stimulation techniques. Neither stimulation technique
      showed a significant modulaton of the perception of pain
      intensity or pain unpleasantness. Concerning the decreased
      pain thresholds over time, we suggest that subsequent
      determination of the pain thresholds sensitizes the afferent
      fibres towards experimental stimulation. Potential objections
      of our study include that different intensities for the
      painful stimuli were chosen, that we did not perform painful
      stimuli in a control group without rTMS and that we applied A
      delta-fibre mediated electrical pain although it is been
      shown previously that rTMS rather modulates the medial pain
      pathway where e.g. painful thermal stimuli are processed. The
      procession of electrically induced pain is attributed to the
      lateral pain pathway (Ploner et al. 2002), while we
      stimulated a cortical target within the IFG which belongs to
      the medial pain pathway. We suggest employing C-fibre
      mediated pain of higher intensities in future studies and
      including patients with chronic pain conditions. In addition
      to that further cortical targets may be stimulated. We
      believe that rTMS is and will be a useful method to treat
      pain conditions and especially chronic pain. The exact
      stimulation intensities as well as the cortical targets
      remain to be determined.