Design, synthesis and biological evaluation of substituted naphthalene diimides as anticancer agents
Progettazione, sintesi e attività biologica di derivati a struttura naftalendiimidica come agenti antitumorali
Creators: name: Micco, Marialuisa <1980>
Publisher: name: Alma Mater Studiorum - Università di Bologna
Year: 2012
Subjects: CHIM/08 Chimica farmaceutica

description: It has been proved that naphthalene diimide (NDI) derivatives display anticancer properties as intercalators and G-quadruplex-binding ligands, leading to DNA damage, senescence and down-regulation of oncogene expression.
This thesis deals with the design and synthesis of disubstituted and tetrasubstituted NDI derivatives endowed with anticancer activity, interacting with DNA together with other targets implicated in cancer development.
Disubstituted NDI compounds have been designed with the aim to provide potential multitarget directed ligands (MTDLs), in order to create molecules able to simultaneously interact with some of the different targets involved in this pathology. The most active compound, displayed antiproliferative activity in submicromolar range, especially against colon and prostate cancer cell lines, the ability to bind duplex and quadruplex DNA, to inhibit Taq polymerase and telomerase, to trigger caspase activation by a possible oxidative mechanism, to downregulate ERK 2 protein and to inhibit ERKs phosphorylation, without acting directly on microtubules and tubuline.
Tetrasubstituted NDI compounds have been designed as G-quadruplex-binding ligands endowed with anticancer activity. In order to improve the cellular uptake of the lead compound, the N-methylpiperazine moiety have been replaced with different aromatic systems and methoxypropyl groups. The most interesting compound was 1d, which was able to interact with the G-quadruplexes both telomeric and in HSP90 promoter region,  and it  has been co-crystallized with the human telomeric G-quadruplex, to directly verify its ability to bind this kind of structure, and also to investigate its binding mode. All the morpholino substituted compounds show antiproliferative activity in submicromolar values mainly in pancreatic and lung cancer cell lines, and they show an improved biological profile in comparison with that of the lead compound. 
In conclusion, both these studies, may represent a promising starting point for the development of new interesting molecules useful for the treatment of cancer, underlining the versatility of the NDI scaffold.
description: I derivati a struttura naftalendiimidica (NDI) presentano attività antitumorale come intercalatori e ligandi G-quadruplex, causando danni al DNA, senescenza e down-regulation dell’espressione di oncogeni.
Questa tesi descrive la progettazione e sintesi di NDI di- e tetra-sostituiti con attività antitumorale, in grado di interagire con il DNA e con altri target implicati nello sviluppo del cancro.
I composti NDI di-sostituiti sono stati progettati con lo scopo di ottenere potenziali multitarget directed ligands (MTDLs), e creare molecole capaci di interagire contemporaneamente con alcuni dei diversi target coinvolti in questa patologia. Il composto più attivo della serie mostra attività antiproliferativa nel range del micromolare, (soprattutto nei confronti del cancro al colon e alla prostata), è in grado di legarsi al DNA duplex e quadruplex, di inibire Taq polimerasi e telomerasi, di scatenare attivazione delle caspasi tramite un possibile meccanismo ossidativo, di causare down-regulation della proteina ERK2 e di inibire la fosforilazione delle proteine ERK, senza agire direttamente sui microtubuli e la tubulina.
I composti NDI tetra-sostituiti sono stati progettati come ligandi selettivi G-quadruplex, con attività antitumorale. Per migliorare l’uptake cellulare del lead compound di partenza, il gruppo N-metilpiperazinico è stato sostituito con diversi sostituenti. Il composto più interessante è 1d, in grado di interagire sia con il G-quadruplex telomerico, che della sequenza promotrice di HSP90. Il composto è stato co-cristallizato con una sequenza G-quadruplex telomerica umana, per verificare sia la sua abilità di legare il G-quadruplex, che per investigare il suo binding mode. I derivati con sostituente morfolinico mostrano attività antitumorale nell’ordine del sub-micromolare principalmente su cancro al pancreas e al polmone, con un profilo biologico migliorato rispetto a quello del lead compound.
Entrambi questi studi rappresentano un promettente punto di partenza per lo sviluppo di nuove molecole utili per il trattamento del cancro, sottolineando la versatilità del nucleo NDI.