title: Synthese fluorsubstituierter Propafenonanaloga
Creators: name: Visvader, Lene
Publisher: name: :none
Year: 2017

description: Viele Menschen weltweit leiden an Krebs, daher haben Wissenschaftler verschiedene Methoden entwickelt um diese Krankheit zu bekämpfen. Eine Behandlung im Kampf gegen Krebs ist der Einsatz von Chemotherapeutika. Das Problem bei diesen Arzneimitteln ist, dass einige Tumorarten in der Lage sind die chemotherapeutischen Medikamente aus ihren Zellen auszuschleusen. Dieser Prozess wird durch Transporter wie P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), welche Mitglieder der ABC (ATP binding cassette) Transporter Superfamilie sind, ermöglicht, diese Efflux-Transporter haben Multidrug resistance (MDR) Eigenschaften. Es ist jedoch möglich diese Transporter zu hemmen, um die therapeutischen Arzneimittel innerhalb der Zellen zu halten. Die Hauptaufgabe dieser Diplomarbeit war die Entwicklung verschiedener Inhibitoren von P-gp und BCRP. Propafenon, ein Klasse Ic-Antiarrhythmikum, ist ein bekannter Inhibitor von ABC Transportern. Die Idee war es, den inhibitorischen Effekt durch Modifikation der Basizität des Stickstoffatoms zu verstärken, was durch Fluorierung möglich ist. Leider war die Ausbeute der Synthese der Analoga mit Benzyl- und/oder Trifluorisopropyl-Substituenten nicht zufriedenstellend. Propafenonderivate mit Isopropyl-, Fluorisopropyl- oder Difluorisopropyl-Rest wurden synthetisiert und ihre inhibitorische Aktivität wurde erfolgreich durch in silico und in vitro Modelle gezeigt. Die Ergebnisse wurden 2016 im Journal ChemMedChem von Schwarz T. et al unter dem Titel Subtle Structural Differences Trigger Inhibitory Activity of Propafenone Analogues at the Two Polyspecific ABC Transporters: P-Glycoprotein (P-gp) and Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) veröffentlicht.
description: Many people worldwide suffer from cancer, so scientists have developed various methods to defend this disease. One treatment in the fight against cancer is the use of chemotherapeutics. The problem with these drugs is that some types of cancer are able to transport the chemotherapeutic drugs out of their cells. This process is enabled by transporters like p-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP), which are members of the ABC (ATP binding cassette) transporter superfamily, these efflux transporters have Multidrug resistance (MDR) features. Though, it is possible to inhibit these transporters and to keep the therapeutic drugs inside the cells. The main task of this diploma thesis was the development of different inhibitors for P-gp and BCRP. Propafenone, a class 1c anti-arrhythmic, is known as inhibitor of ABC transporters. The idea was to increase the inhibitory effect by modifying the basicity of the nitrogen atom, which is possible by fluorination. Unfortunately the yield of the synthesis of analogues with benzyl and trifluoroisopropyl substituents, respectively, was not satisfactory. Propafenone-derivatives with isopropyl-, fluoroisopopyl- or difluoroisopropyl-groups were synthesized and their inhibitory activity was successfully shown by in silico and in vitro models. The outcomes was published in 2016 in the Journal ChemMedChem by Schwarz T. et al entitled Subtle Structural Differences Trigger Inhibitory Activity of Propafenone Analogues at the Two Polyspecific ABC Transporters: P-Glycoprotein (P-gp) and Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).