Φαρμακοχημική μελέτη (τοπο)βιοϊσοστερών αντικαταστάσεων σε αναστολείς της αναγωγάσης της αλδόζης (ARIs), παραγώγων του 1-φαινυλο-1Η-πυρρολίου
Creators: name: Λασκαρίδης Ευάγγελος Γεωργίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2022
Subjects: Σακχαρώδης διαβήτης
Αναστολείς αναγωγάσης της αλδόζης
Πυρρόλιο
Diabetes mellitus
Aldose reductase inhibitors
Pyrrole

description: Ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί μία μάστιγα του δυτικού κόσμου και θεωρείται μία από τις κύριες απειλές της ανθρώπινης υγείας παγκοσμίως. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας υπολογίζεται ότι περισσότερα από 400 εκατομμύρια άνθρωποι πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη (Jannapureddy et al., 2021). Πιο συγκεκριμένα χαρακτηρίζεται ως ένα σύνδρομο διαταραχής του μεταβολισμού με αποτέλεσμα τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Υπάρχουν διάφορες διακριτές μορφές της ασθένειας με κυριότερες τις παρακάτω: 1) Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου I ο οποίος χαρακτηρίζεται από την έλλειψη ινσουλίνης και 2) Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου II που χαρακτηρίζεται από την αντοχή των οργάνων στόχων στις μεταβολικές επιδράσεις της ινσουλίνης ή/και την ελαττωμένη έκκριση της ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος. Η αναγωγάση της αλδόζης είναι το πρώτο ένζυμο της οδού των πολυολών και κατά τη διάρκεια υψηλών επιπέδων γλυκόζης στο αίμα, κατάσταση που χαρακτηρίζει τον σακχαρώδη διαβήτη, η δράση της φαίνεται ότι αυξάνεται. Πιο συγκεκριμένα το ένζυμο αυτό είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή της γλυκόζης σε σορβιτόλη. Το ένζυμο αυτό πέραν της εμπλοκής της στις χρόνιες επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη θεωρείται ότι διαδραματίζει και διάφορους φυσιολογικούς ρόλους όπως για παράδειγμα την αποτοξίνωση από τοξικές αλδεΰδες. Βέβαια έχει ενοχοποιηθεί και για άλλες νοσηρές καταστάσεις όπως φλεγμονώδεις ασθένειες, καρδιαγγειακές ασθένειες, διαταραχές της διάθεσης και διάφορες μορφές καρκίνου όπως αυτού του εντέρου. Εξαιτίας της εμπλοκής του ενζύμου αυτού σε διάφορες ασθένειες δημιουργήθηκε η ανάγκη για το σχεδιασμό και τη σύνθεση αναστολέων της. Οι αναστολείς της αναγωγάσης της αλδόζης έχουν μελετηθεί κλινικά στη διαβητική νευροπάθεια, διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια και χωρίζονται σε δυο κύριες κατηγορίες, τα παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και τα παράγωγα υδαντοϊνών. Δυστυχώς οι αναστολείς που μέχρι στιγμής έχουν εγκριθεί και έχουν κυκλοφορήσει στην αγορά έχουν αποσυρθεί εξαιτίας μη ικανοποιητικού φαρμακοκινητικού προφίλ ή/και ανεπιθύμητων ενεργειών. Ο μόνος αναστολέας ο οποίος βρίσκεται ακόμα σε κυκλοφορία και μόνο σε χώρες της Ασίας είναι η επαλρεστάτη με κύρια ένδειξη την αντιμετώπιση της διαβητικής νευροπάθειας (J.D. Strupczewski et al., 1992). Στην παρούσα εργασία συντέθηκαν διάφοροι αναστολείς παράγωγα του πυρρολίου με την πιθανότητα χρήση τους στην αντιμετώπιση των μακροχρόνιων επιπλοκών του διαβήτη. Οι ενώσεις που συντέθηκαν αξιολογήθηκαν βιολογικά in vitro σχετικά με την ανασταλτική επί της αναγωγάσης της αλδόζης δράσης (ενζυμικό παρασκεύασμα ALR2 από φακούς επιμύων) και ως προς την αντιοξειδωτική τους δράση. Την βέλτιστη ανασταλτική επί της αναγωγάσης της αλδόζης δράση εμφάνισε η ένωση 4-βρωμο-2-φθοροφαινυλο(1-(2-φθορο-4-υδροξυφαινυλο)-1Η-πυρρολ-3-υλο)μεθανόνης (VL6) με IC50= 846 nM. Η δράση της ένωσης αυτής είναι εξαιρετικά ενθαρρυντική και θα μπορούσε να αποτελέσει ένωση-οδηγό. Τέλος υπολογίστηκαν τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά των συντιθέμενων ενώσεων για την εξέταση της εν δυνάμει φαρμακοομοιότητας με τη χρήση του κανόνα του 5 του Lipinski
description: Diabetes mellitus is a scourge of the western world and is considered one of the main threats to the human health worldwide. According to World Health Organization it is estimated that more than 400 million people suffer from diabetes mellitus (Jannapureddy et al., 2021). More specifically diabetes mellitus is characterized as a metabolic disorder syndrome resulting in increased levels of glucose in the bloodstream. There are several distinct forms of the disease with the main ones the following: 1) Type I Diabetes Mellitus, characterized by insulin deficiency and 2) Type II Diabetes Mellitus, characterized by the resistance of the target-organs to the metabolic effects of insulin or/and the decreased secretion of insulin by pancreatic b-cells. Aldose reductase is the first enzyme of the polyol pathway and during high blood glucose levels, a condition that characterizes diabetes mellitus, its action appears to be increased. More specifically this is responsible for the conversion of glucose into sorbitol. This enzyme, in addition to its role in the chronic complications of diabetes mellitus, is also considered to be involved into various physiological actions, such as the detoxification of toxic aldehydes. On the other hand it is implicated for other morbid conditions such as inflammatory diseases , cardiovascular diseases, mood disorders and various cancer types, such as the one of the intestine. Because of the involvement of this enzyme in various morbid conditions and diseases the design and the synthesis of its inhibitors is compulsory. Aldose reductase inhibitors have been clinically studied in diabetic diabetic neuropathy, diabetic retinopathy and are classified into two main categories, the carboxylic acid derivatives and the hydantoin derivatives. Unfortunately, the inhibitors that have been approved and marketed so far have been withdrawn due to unsatisfactory pharmacokinetic profile or/and adverse effects. The only inhibitor which is still in the circulation and only in countries in Asia is epalrestat. In the current work various inhibitors, which are pyrrole derivatives, have been synthesized with the possibility of its use in the confrontation of the long-term diabetes mellitus complications. The synthesized compounds were biologically evaluated in vitro for their inhibitory activity on aldose reductase (ALR2 enzyme preparation from rat lenses) and for their antioxidant activity. The best inhibition on aldose reductase was exerted by the compound 4-bromo-2-fluorophenyl(1-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-3-yl)methanone (VL6) with IC50= 846 nM. The inhibitory activity of this compound is very encouraging and it could be a lead-compound. Finally a physicochemical estimation of the synthesized compounds was carried out and they were examined using the Lipinski’s rule of 5 for potential druglikeness