Σχεδιασμός και σύνθεση νέων κινναμωμικών παραγώγων N-ακυλ-υδραζονών με πιθανή αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση
Creators: name: Δρακονταειδή, Αλίκη Φίλιππου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2024
Subjects: Αντιοξειδωτικά
Αντιφλεγμονώδη
Μελέτες μοριακής πρόσδεσης
Υβριδικά μόρια
Κινναμωμικά οξέα
Ν-ακυλ-υδραζονες
Antioxidants
Anti-inflammatory
Molecular docking studies
Hybrid molecules
Cinnamic acids
N-acyl hydrazones

description: Η φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες είναι κρίσιμες βιολογικές αποκρίσεις που εμπλέκονται στην παθογένεια διαφόρων χρόνιων ασθενειών, όπως η αρθρίτιδα, οι καρδιαγγειακές παθήσεις και ο καρκίνος. Ένζυμα όπως οι λιποξυγoνάσες (LOX) μεσολαβούν στις φλεγμονώδεις διεργασίες καταλύοντας το σχηματισμό προφλεγμονωδών μεσολαβητών, ενώ το οξειδωτικό στρες, που χαρακτηρίζεται από την υπερβολική παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS), συμβάλλει στην κυτταρική βλάβη και στην εξέλιξη της νόσου. Η αποτελεσματική αναστολή της LOX και η μείωση του οξειδωτικού στρες μέσω αντιοξειδωτικών αποτελούν πολλά υποσχόμενες θεραπευτικές στρατηγικές. Τα παράγωγα του κινναμωμικού οξέος διακρίνονται για τις ποικίλες βιολογικές τους δραστηριότητες, συμπεριλαμβανομένων των αντιφλεγμονωδών, αντιοξειδωτικών, αντιμικροβιακών και αντικαρκινικών επιδράσεων. Ωστόσο, η εγγενής δραστηριότητα του κινναμωμικού οξέος είναι συχνά περιορισμένη, γεγονός που καθιστά αναγκαία την ανάπτυξη υβριδικών μορίων για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας. Η παρούσα μελέτη αποσκοπεί στη σύνθεση και αξιολόγηση παραγώγων Ν-ακυλ-υδραζονης του κινναμωμικού οξέος για τη βελτίωση των βιολογικών ιδιοτήτων τους, αξιοποιώντας τις ευεργετικές επιδράσεις τόσο του κινναμωμικού οξέος όσο και του σκελετού Ν-ακυλ-υδραζόνης. Η σύνθεση επικεντρώθηκε σε παράγωγα που συνδυάζουν διαφορετικούς υποκαταστάτες στα τμήματα Ν-κινναμοϋλ και C-άρυλ, ιδίως αλογόνα και διμεθυλαμινομάδες, τα οποία έδειξαν υποσχόμενα αποτελέσματα σε μελέτες μοριακής πρόσδεσης. Οι μελέτες αυτές αποκάλυψαν σημαντικές γνώσεις σχετικά με τις αλλαγές στον προσανατολισμό των μορίων εντός της θέσης πρόσδεσης του ενζύμου λόγω διαφορετικών συνδυασμών υποκαταστατών. Οι συντιθέμενες ενώσεις υποβλήθηκαν σε δοκιμές in vitro για την αξιολόγηση των αντιοξειδωτικών και αντιφλεγμονωδών δραστηριοτήτων τους, συμπεριλαμβανομένης της απορρόφησης των ριζών DPPH, της αναστολής της υπεροξείδωσης των λινελαϊκού οξέος και της αναστολής της LOX φυτικής προέλευσης. Η δομική ταυτοποίηση επιβεβαιώθηκε μέσω του προσδιορισμού του σημείου τήξης και φασματοσκοπικών τεχνικών (1H-NMR, 13C-NMR, IR). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι πιο δραστικές ενώσεις ήταν εκείνες με διμεθυλαμινο υποκατάσταση, επιδεικνύοντας σημαντική δραστικότητα τόσο στην αντιοξειδωτική αξιολόγηση όσο και στην αναστολή της LOX. Ωστόσο, η συσχέτιση αυτών των αποτελεσμάτων με τις φυσικοχημικές ιδιότητες αποδείχθηκε δύσκολη. Τα αποτελέσματα της βιολογικής αξιολόγησης υποδηλώνουν συσχέτιση με τον τρόπο αλληλεπίδρασης μεταξύ του μορίου και του ενζύμου.
description: Inflammation and oxidative stress are critical biological responses involved in the pathogenesis of several chronic diseases, such as arthritis, cardiovascular disease, and cancer. Enzymes such as lipoxygenases (LOX) mediate inflammatory processes by catalyzing the formation of pro-inflammatory mediators, while oxidative stress, characterized by excessive production of reactive oxygen species (ROS), contributes to cellular damage and disease progression. Effective inhibition of LOX and reduction of oxidative stress through antioxidants are promising therapeutic strategies. Cinnamic acid derivatives are distinguished for their diverse biological activities, including anti-inflammatory, antioxidant, antimicrobial, and anticancer effects. However, the intrinsic activity of cinnamic acid is often limited, necessitating the development of hybrid molecules to enhance efficacy. The present study aims to synthesize and evaluate N-acylhydrazone derivatives of cinnamic acid to improve their biological properties by exploiting the beneficial effects of both cinnamic acid and the N-acylhydrazone scaffold. The synthesis focused on derivatives combining different substituents on the N-cinnamoyl and C-aryl moieties, particularly halogens and dimethylamino groups, which showed promising results in molecular binding studies. These studies revealed important insights into the changes in the orientation of molecules within the enzyme binding site due to different combinations of substituents. The synthesized compounds were subjected to in vitro assays to evaluate their antioxidant and anti-inflammatory activities, including absorption of DPPH radicals, inhibition of linoleic acid peroxidation, and inhibition of plant-derived LOX. Structural identification was confirmed by melting point determination and spectroscopic techniques (1H-NMR, 13C-NMR, IR). The results showed that the most active compounds were those with dimethylamine substitution, demonstrating significant activity in both antioxidant evaluation and LOX inhibition. However, correlating these results with physicochemical properties proved difficult. The findings from the biological evaluation suggest a correlation with the mode of interaction between the molecule and the enzyme.