title: Kompartimentbasierte intratumorale Verteilung und prognostische Bedeutung therapeutisch angreifbarer Biomarker beim Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle in der Ära der zielgerichteten Krebstherapie
Creators: name: Erber, Ramona
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2024

description: Hintergrund und Ziele Bösartige Tumore der Mundhöhle verhalten sich oft aggressiv und bergen ein hohes Risiko für Lokalrezidive und Metastasen. Für die Behandlung des oralen Plattenepithelkarzinoms (OSCC), des häufigsten histologischen Subtyps, gelten derzeit operative Entfernung, Strahlentherapie, Chemotherapie und Immuntherapie als Therapiestandard. Mit steigender Entwicklung von auf die Tumorbiologie maßgeschneiderten zielgerichteten Therapeutika, wie beispielsweise Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) oder Immuncheckpoint-Inhibitoren, ist zunehmend die Erforschung entsprechender Zielantigene in diversen Tumorarten wie im OSCC geboten. 2020 wurde in den Vereinigten Staaten von Amerika ein ADC gegen Trop-2, einen tumorassoziierten Kalziumsignalüberträger, für die Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs zugelassen. Dieses ADC wurde in klinischen Studien auch bei anderen soliden Tumoren, einschließlich Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC), getestet. Die prognostische Bedeutung der Trop-2-Expression wurde bereits vereinzelt im OSCC untersucht, allerdings mit kleineren Fallzahlen und meist ohne Beachtung der intratumoralen Heterogenität. Ein weiterer potentieller therapeutischer Ansatzpunkt ist A20, ein Inhibitor der NF-κB-Signalübertragung. A20 wurde zwar in (prä-)klinischen Studien zu rheumatologischen und hämatologischen Erkrankungen untersucht und zuletzt wurde auch bei bösartigem Leberund Brustkrebs dessen prognostische und therapeutische Bedeutung charakterisiert. Für das OSCC fehlten bislang jedoch suffiziente wissenschaftliche Daten. Insbesondere aufgrund der Expression auf T-Zellen und der damit einhergehenden Rolle von A20 in der Antitumor- Immunantwort ist es ein interessanter Biomarker im Kontext der Immuntherapie. Ferner werden Biomarker oftmals lokalisationsübergreifend für Plattenepithelkarzinome aus dem gesamten Kopf-Hals-Bereich analysiert. Unsere Kohorte fokussiert sich dagegen ausschließlich auf die der Mundhöhle, sodass wir in unseren Biomarkerstudien gezielte Aussagen über die Prognose von OSCC-Patient*innen treffen können. Methoden Wir untersuchten Häufigkeit und räumliche Verteilung der Expression der beiden therapeutisch potentiell relevanten Biomarkern Trop-2 und A20 im OSCC und ihren prognostischen Einfluss auf das Überleben von OSCC-Patient*innen. Die Studienkohorte umfasste n = 229 OSCCPatient* innen mit umfassendem, hochwertigem Datensatz mit diversen klinischen und pathologischen Variablen inklusive der Überlebensdaten sowie verfügbarem archiviertem Gewebe des Tumors und der benachbarten nichttumorösen Mundschleimhaut. Für die immunhistochemischen Expressionsuntersuchungen (IHC) für Trop-2, A20 und CD3-positiver T-Zellen wurden Tissue Microarrays (TMAs) verwendet, die von jedem OSCC-Fall Gewebe aus dem Tumorzentrum und der Tumorperipherie, d.h. der Invasionsfront des Karzinoms, und angrenzender nichttumoröser Mundschleimhaut beinhalteten, um intratumorale Expressionsunterschiede untersuchen zu können. Nach Reevaluation der Tumormorphologie und des Tumormikromilieus anhand von mitgeführten Hämatoxylin-Eosin-Schnitten (HEs) wurden die IHC-Expressionen entweder konventionell mittels Lichtmikroskop oder nach Digitalisierung am Monitor ausgewertet. Getrennt für die unterschiedlichen Gewebekompartimente wurde die Trop-2-Expression anhand der Färbeintensität und Prozentzahl angefärbter Zellen gemäß der in einer klinischen Zulassungsstudie eines Trop-2- ADCs bei Brustkrebs verwendeten Scoring-Methode (H-Score) semiquantitativ bestimmt. Die A20-Expression wurde sowohl in Tumorzellen als auch in CD3-positiven tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) und der angrenzenden Mundschleimhaut analysiert. Die Expressionslevel wurden jeweils mit der Gesamtüberlebensrate (OS) und der rezidivfreien Überlebensrate (RFS) mittels uni- und multivariabler Cox-Regression korreliert. Ergebnisse und Beobachtungen Bei OSCC-Patient*innen mit hoher zentraler und niedriger peripherer Trop-2-Expression im Tumor lag die Fünfjahres-OS bei 41,2 %. Im Vergleich waren 55,6 % der OSCC-Patient*innen, die eine niedrigere zentrale und/oder höhere periphere Trop-2-Expression im Tumor aufwiesen, nach fünf Jahren noch am Leben (p = 0,075). In der multivariaten Cox-Regression zeigte sich das Expressionsmuster einer hohen zentralen und niedrigeren peripheren Trop-2- Expression im Tumor jeweils unter Berücksichtigung von Kovariablen signifikant mit einer schlechteren OS (Hazard Ratio (HR) = 1,802, 95%-CI: 1,134-2,864; p = 0,013) und RFS (HR = 1,633, 95%-CI: 1,042-2,560; p = 0,033) korreliert. Die A20-Expression war bei CD3-positiven TILs im Vergleich zu den Mukosa-infiltrierenden Lymphozyten (MILs) deutlich verringert. In den Kaplan-Meier-Analysen korrelierte eine höhere A20-Expression in den CD3-positiven TILs mit einer besseren OS (p = 0,017) und RFS (p = 0,020). In der multivariablen Überlebensanalyse korrelierte die A20-Überexpression mit einer verbesserten OS (HR: 0,582; 95% CI 0,388-0,873, p = 0,009) und RFS (HR 0,605; 95% CI 0,411-0,889, p = 0,011). Schlussfolgerungen und Diskussion Wir zeigten die intratumorale Expressionsverteilung und prognostische Wertigkeit von zwei im OSCC bislang kaum erforschten Biomarkern, die zukünftig als potentielle Zielstrukturen für eine maßgeschneiderte (Immun-)Krebstherapie bei OSCC-Patient*innen dienen können. Entsprechende gegen Trop-2 bzw. A20 gerichtete Therapieren sollten in klinischen Studien untersucht werden. Die pathophysiologische Bedeutung der peripher herunterregulierten Trop-2-Expression muss weiter analysiert werden, um die zugrundeliegenden Mechanismen und Auswirkungen auf den Tumorprogress verstehen zu können. Aufgrund der erhöhten A20- Expression in TILs ist eine weitere Erforschung dieses Biomarkers indiziert, da sich dadurch neue immuntherapeutische Möglichkeiten für Patient*innen mit OSCC ergeben könnten.