title: Die neutrale Sphingomyelinase 2 als Regulator des Lernverhaltens und der Gedächtnisfunktion - Ein Tiermodell an der Maus
Creators: name: Rösel, Nadine
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2024
Subjects: subject: Neutrale Sphingomyelinase
subject: Lernen
subject: Gedächtnis
subject: Sphingomyelinase
subject: Ceramid-Stoffwechsel

description: Hintergrund und Ziele Die Fähigkeit zu Lernen und dieses Gelernte wieder abrufen zu können ist für Organismen überlebensnotwendig, denn sie müssen sich ständig an neue Situationen anpassen. Die synaptische Plastizität wird als Grundlage für die Gedächtnisbildung angesehen. Hierfür müssen anhaltende Veränderungen auf kleinster Ebene – an den Zellmembranen – stattfinden. Ein essenzieller Bestandteil dieser Zellmembranen ist das Sphingolipid Ceramid. Über die Formierung in Lipidflöße steuern Ceramide fundamentale zelluläre Prozesse wie die Zelldifferenzierung und die Apoptose. In der jüngsten Vergangenheit häufen sich die Hinweise darauf, dass der Ceramid-Stoffwechsel eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese verschiedener psychiatrischer und neurodegenerativer Erkrankungen spielt. Zudem wird der Einfluss von Ceramiden auf kognitive Funktionen wie das Gedächtnis immer deutlicher. Ein möglicher Ceramid-Syntheseweg ist die Hydrolyse von Sphingomyelin durch die Sphingomyelinasen. Unter den Sphingomyelinasen hat die neutrale Sphingomyelinase 2 (NSM) die höchste Aktivität im Gehirn, wo sie zentrale Prozesse wie das emotionale und das suchtähnliche Verhalten reguliert. Dabei zeigen sich starke geschlechtsabhängige Unterschiede. Die vorliegenden Daten zum Einfluss der NSM auf das Lernverhalten und die Gedächtnisfunktion lassen keine geschlechtsspezifische Differenzierung zu und sind widersprüchlich. Es gibt einerseits Belege dafür, dass die NSM für das Lernen und die Gedächtnisformation benötigt wird. Andererseits kann sich ein NSM-Mangel auch positiv auf die Lern- und Gedächtnisleistung auswirken. Die Hypothese dieser Arbeit war, dass eine NSM-Hypoaktivität das Lernverhalten und die Gedächtnisfunktion beeinflusst. Dabei wurde der Lernmotivation besondere Aufmerksamkeit gewidmet. Zudem stellte sich die Frage, ob sich geschlechtsabhängige Effekte der NSM auf das Lernverhalten und die Gedächtnisbildung zeigen. Material und Methoden Es wurden verschiedene Lernexperimente mit Mäusen mit einer genetisch reduzierten NSM-Aktivität (FRO-Mäuse) sowie mit deren Wildtyp-Wurfgeschwistern (WT) durchgeführt: Der Spontaneous Alternation Test, der Novel Object Recognition Test, der Object Placement Recognition Test und das Morris Wasserlabyrinth. Je zehn weibliche FRO- und WT-Mäuse sowie zehn männliche WT-Mäuse und neun männliche FRO-Mäuse wurden getestet. Die Experimente wurden anhand der Lernmotivation in appetetiv-motiviert (Erhalten einer Belohnung) und aversiv-motiviert (Entkommen aus einer unangenehmen Situation) aufgeteilt. Zudem erfolgte eine Unterscheidung anhand des zeitlichen Aspektes in Arbeitsgedächtnis, Kurzzeit- und Langzeitgedächtnis (≥ 24 Stunden). Um eine geschlechtsspezifische Beurteilung zu ermöglichen, wurden die Ergebnisse der männlichen und der weiblichen Mäuse getrennt ausgewertet. Ergebnisse und Beobachtungen Bei weiblichen Mäusen mit einer NSM-Hypoaktivität zeigte sich eine Reduktion des appetetiv-motivierten räumlichen Arbeitsgedächtnisses sowie des appetetiv-motivierten Langzeit-gedächtnisses. Zudem zeichnete sich die Tendenz eines geminderten appetetiv-motivierten räumlichen Kurzzeitgedächtnisses ab. Bei männlichen Mäusen mit einer reduzierten NSM-Aktivität ließ sich hingegen keine Einschränkung des appetetiv-motivierten Gedächtnisses beobachten. Vielmehr wirkte sich die NSM-Hypoaktivität bei männlichen Mäusen positiv auf den Erwerb des aversiv-motivierten räumlichen Lernens aus. Auch das aversiv-motivierte räumliche Langzeitgedächtnis profitierte tendenziell von einer niedrigen NSM-Aktivität bei männlichen Mäusen, während sich bei weiblichen Mäusen mit einer NSM-Hypoaktivität der Trend eines reduzierten aversiv-motivierten räumlichen Langzeitgedächtnisses abzeichnete. Schlussfolgerungen Zusammenfassend wird deutlich, dass die NSM die synaptische Plastizität und damit das Lernverhalten und die Gedächtnisbildung regulieren kann. Diese Arbeit ermöglicht eine weitere Aufschlüsselung der genauen Rolle der NSM. Zum ersten Mal konnte ein geschlechtsabhängiger Einfluss der NSM auf das Lernen und Gedächtnis nachgewiesen werden. Eine NSM-Hypoaktivität führte nur bei weiblichen Mäusen zu einer Minderung des appetetiv- und aversiv-motivierten Gedächtnisses. Bei männlichen Mäusen mit einer reduzierten NSM-Aktivität deutete sich hingegen ein verbessertes aversiv-motiviertes Lernen und Gedächtnis an. Es werden mehr Studien mit einer geschlechtsspezifischen Untersuchung der NSM-Wirkung benötigt. In Zukunft könnten Ceramide und ihre Stoffwechselprodukte zur Früherkennung von kognitiven Störungen eingesetzt werden. Die NSM wird als möglicher prognostischer Marker für das appetetiv-motivierte Langzeitgedächtnis vorgeschlagen.
description: Objectives Living organisms must constantly adapt to new situations. Therefore, the ability to learn and to remember is essential for survival. Synaptic plasticity is assumed to be the mechanism underlying the storage of memory. It contains persistent changes at the smallest level – the cellular membranes. An essential component of these membranes is the sphingolipid ceramide. By forming lipid rafts, ceramides control fundamental cellular processes such as cell differentiation and apoptosis. To date, the ceramide metabolism has been linked to various psychiatric and neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, depression, and drug addiction. Furthermore, ceramides seem to influence cognitive functions and memory. One possible way to generate ceramide is via the hydrolysis of sphingomyelin by the sphingomyelinases. Among these sphingomyelinases, the neutral sphingomyelinase 2 (NSM) has the highest activity in the brain, where it regulates emotional and addiction-like behavior. Regarding the effect of NSM on central processes, strong sex-specific differences are evident. The available data about the influence of NSM on learning and memory do not allow a sex-specific differentiation and are contradictory. On one hand, there is evidence that NSM is required for learning and memory formation. On the other hand, a lack of NSM can also have positive effects on learning and memory performance. The hypothesis of this work was that NSM deficiency impairs learning behavior and memory function. Special attention was paid to the motivation to learn. In addition, we asked whether sex-specific effects of NSM on learning behavior and memory function were apparent. Design &amp; Methods Mice with genetically reduced NSM activity (FRO mice) and their wildtype littermates performed a series of learning experiments: The Spontaneous Alternation Test, the Novel Object Recognition Test, the Object Placement Recognition Test, and the Morris Water Maze. Ten female mice of each genotype, ten male wildtype mice, and nine male FRO mice were tested. The experiments were divided into appetitively motivated (receiving a reward) and aversively motivated (escaping from an unpleasant situation). The working memory, short-term memory, and long-term memory (≥ 24 hours) were distinguished. To allow a sex-specific evaluation, the results of the male and female mice were analyzed separately. Observations &amp; Results Female mice with NSM hypoactivity showed a reduction in appetitively motivated spatial working memory and appetitively motivated long-term memory. In addition, there was a tendency for reduced appetitively motivated spatial short-term memory. In contrast, no memory impairment was observed in male mice with reduced NSM activity. NSM hypoactivity in male mice rather enhanced the acquisition of aversively motivated spatial learning. Aversively motivated spatial long-term memory also tended to benefit from low NSM activity male mice, whereas a trend of reduced aversively motivated long-term memory was seen in female mice with NSM hypoactivity. Conclusions In summary, it becomes evident that NSM can regulate learning behavior and memory formation. This work provides a further breakdown of the precise role of NSM. For the first time, a sex-dependent effect of NSM on learning and memory was demonstrated. NSM hypoactivity only attenuated memory in female mice, whereas male mice with reduced NSM activity indicated enhanced aversively motivated learning and memory. More studies with a sex-specific analysis are needed. In the future, ceramides and their metabolites could be used for early detection of cognitive impairment. NSM is suggested as a possible prognostic marker for appetitively motivated long-term memory.