title: Synthese von diarylierten Imidazol-Derivaten und Untersuchungen zur biologischen Aktivität
Creators: name: Guzik, Przemyslaw
Publisher: name: :none
Year: 2013

description: Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Synthese und biologische Untersuchung von diarylierten Imidazol-Derivaten. Das Augenmerk richtete sich einerseits auf die selektive Inhibition der Butyrylcholinesterase (BChE) und andererseits auf eine gefäßerweiternde Wirkung der Substanzen. Die Hemmung der Aktivität der Acetylcholin- und der Butyrylcholinesterase spielt eine tragende Rolle in der Alzheimer-Forschung wie auch der Therapie dieser Erkrankung. Es wird angenommen, dass beim manifesten Morbus Alzheimer die BChE großteils für den Abbau von Acetylcholin verantwortlich ist (Greig et al., 2005). Eine erhöhte BChE-Aktivität führt daher zu einem verminderten Acetylcholinspiegel, was wiederum zu einer Verschlechterung der kognitiven Funktionen und Aufmerksamkeitsdefiziten führt. Die selektive Inhibition der BChE führt zu einem Anstieg von ACh im synaptischen Spalt und zu einer Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten (Greig et al., 2005). Im Rahmen dieser Dissertation wurden diarylierte Imidazol-Derivate entwickelt, welche eine selektiv inhibierende Wirkung auf die Butyrylcholinesterase im mikromolaren Bereich aufweisen. Basierend auf den erhaltenen Ergebnissen der ersten Substanzen erfolgte eine Strukturoptimierung. Als wirkungsstärkstes strukturoptimiertes Diarylimidazolderivat hat sich 5-(3-Ethylthiophenyl)-2-(3-thienyl)-1H-imidazol Hydrochlorid (96 x HCl) mit einem IC50-Wert auf die Butyrylcholinesterase (BChE) von 0,10 +/- 0,01 µmol/L herausgestellt. Zusätzlich wurde der potenteste BChE-Inhibitor, Verbindung 96 x HCl auf eine mögliche inhibierende Wirkung auf die Beta-Amyloid-Fibrillaggregation mittels Thioflavin-T-Assay untersucht. Es konnte bei dieser Verbindung eine Inhibition auf die Amyloid-Beta-Fibrillogenese mit einem IC50-Wert von 5,8 µmol/L gemessen werden. Man kann deshalb bei dieser Substanz von einem dualen Inhibitor sprechen. Der LogP-Wert von 96 x HCl liegt bei 2,3 und deutet auf eine mögliche Hirngängigkeit hin. Da cerebrovaskuläre Demenzen eng mit der Alzheimer-Erkrankung (Hunter et al., 2012) verknüpft sind, wurden jene Derivate, welche eine Inhibierung auf die BChE zeigten, auf eine vasodilatierende Wirkung an der glatten Muskulatur von Gefäßen des Meerschweinchens untersucht. Die Testung wurde an vier unterschiedlichen Organpräparaten durchgeführt. Hier war der Fokus insbesondere auf die Gefäße der Aorta und Arteria pulmonalis gerichtet. Auffallend bei dieser Substanzklasse war die starke Wirkung jener Substanzen auf die Gefäße, welche bereits eine starke Inhibierung der BChE zeigten. Im Rahmen dieser Arbeit konnte ermittelt werden, dass bei 2,4(5)-Diarylimidazolderivaten für die selektive inhibierende Wirkung an der BChE und die vasodilatierende Wirkung an der Aorta und Arteria pulmonalis folgende Strukturelemente am Molekül essenziell sind: An Position 2 des Imidazolkerns unsubstituierte Pi-elektronenreiche Aryle (Ring A) wie Phenyl- bzw. Heterocyclen mit einem Pi-Elektronen-Überschuss. An Position 4 des Imidazolkerns Phenyle (Ring B), welche in Position 3 (meta-) Substituenten mit Elektronendonorfähigkeiten tragen. Festgestellt wurde, dass Thioether-anstelle von Etherfunktionalitäten eine bessere Wirkung besitzen.