title: Rolle des Nerve Growth Factor (NGF) im Modell der pulmonalen Metastasierung
title: Role of nerve growth factor (NGF) in a model of pulmonary metastasis
Creators: name: Seidler, Katrin Michaela
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2013
Subjects: nerve growth factor (NGF)
Medizin, Gesundheit
inflammation , extravasation
Lunge
pulmonary metastasis
Nervenwachstumsfaktor (NGF)
Extravasation
pulmonale Metastasierung , Entzündung

description: Metastasis of tumor cells to
      distant organs remains the major cause of mortality in cancer
      patients. Generally, lungs are often affected by metastasis
      since they comprise one of the densest capillary beds in the
      body and they are one of the first organs reached by systemic
      venous as well as lymphatic drainage. The pathological
      mechanisms underlying pulmonary metastasis are still barely
      understood. In view of new findings, one possible mediator of
      metastasis and tumor growth is the neurotrophin nerve growth
      factor (NGF). NGF was first identified as an essential factor
      for the development and maintenance of the nervous system.
      Recent studies show that NGF also regulates a variety of
      biological functions in several organs and cell types. In
      lung tumors the influence of NGF is controversially
      discussed. On the one hand, NGF promotes tumor cell
      proliferation in an autocrine manner and on the other hand,
      NGF inhibits proliferation of small cell lung carcinoma cells
      (SCLC) in vitro and abrogates their tumorigenic properties in
      vivo. Previously, our group has shown that NGF is an
      autocrine growth factor for airway epithelial cells and leads
      to the augmentation of airway inflammation in a mouse model
      of experimental asthma. Since increased proliferation of
      tumor cells and a pro-tumorigenic microenvironment are
      characteristics of metastatic foci, the proliferative and
      immune-stimulating features of NGF led to the hypothesis that
      NGF also contributes to pulmonary metastasis. In a mouse
      model, quantification of lung surface metastases and
      pulmonary metastases volume in wild type mice (WT) and
      transgenic mice over-expressing NGF in the airway epithelium
      (NGF-Tg) showed a significant reduction of these parameters
      in NGF-Tg mice. However, this outcome was only accompanied by
      a minor local inflammation. Eventhough no direct effect of
      NGF on tumor cell functionality was detectable, NGF
      over-expression affected pulmonary blood vessel function. The
      ex vivo measurement of vascular permeability in the lungs
      revealed the protection of NGF-Tg animals from perfusion
      damage and edema formation. In accordance with this,
      extravasation of tumor cells to the lung parenchyma was
      reduced in NGF-Tg mice. Altogether, these data demonstrate
      for the first time that local NGF over-expression alters
      pulmonary blood vessel function leading to reduced vascular
      permeability and retention of cancer cells in the vasculature
      resulting in decreased pulmonary metastasis.
description: Die Metastasierung sekundärer
      Organe ist die Haupttodesursache vieler Krebspatienten. Ein
      häufig von Metastasen befallenes Organ ist die Lunge, da sie
      ein sehr dichtes Kapillarbett aufweist und bei der
      systemischen venösen sowie der lymphatischen Drainage als
      eines der ersten Organe durchlaufen wird. Die pathologischen
      Mechanismen, die der pulmonalen Metastasierung zu Grunde
      liegen, sind jedoch noch wenig verstanden. Einen Mediator der
      Metastasierung und des Tumorwachstums stellt das Neurotrophin
      nerve growth factor (NGF) dar. NGF wurde ursprünglich im ZNS
      identifiziert, wo es die Entwicklung und den Erhalt
      neuronaler Zellen fördert. Inzwischen ist belegt, dass NGF
      auch in anderen Organen und Zellen eine Vielzahl biologischer
      Funktionen steuert. Bei Lungenkarzinomen wird die Rolle von
      NGF jedoch kontrovers diskutiert. Einerseits fördert NGF die
      Proliferation von isolierten Lungenkarzinomzellen über
      autokrine Mechanismen. Andererseits wird die Proliferation
      von kleinzelligen Lungenkarzinomzellen (small cell lung
      cancer, SCLC) durch NGF in vitro sowie deren tumorigene
      Eigenschaften in vivo inhibiert. Daten der eigenen
      Arbeitsgruppe belegen, dass NGF einen Wachstumsfaktor für
      Epithelzellen darstellt sowie die Atemwegsentzündung im
      Mausmodell des experimentellen Asthmas fördert. Da sowohl die
      gesteigerte Proliferation von Tumorzellen als auch ein
      pro-tumorigenes Entzündungsmilieu die Metastasierung
      vorantreiben, wurde die Hypothese abgeleitet, dass NGF auch
      am Prozess der Metastasierung der Lunge beteiligt ist. Dies
      sollte anhand eines Mausmodells der pulmonalen Metastasierung
      nachgewiesen werden. Dazu wurde die Anzahl der
      Oberflächenmetastasen sowie das Metastasenvolumen in der
      Lunge von Wildtyp- (WT) und NGF-Tg Mäusen quantifiziert, die
      NGF im Atemwegsepithels überexprimieren. Dabei ergab sich
      eine signifikante Reduktion der gemessenen Parameter in
      NGF-Tg Tieren. Diese wurden von einer geringen lokalen
      Entzündungsreaktion begleitet. Obwohl kein direkter Effekt
      von NGF auf die Funktionalität der Tumorzellen ersichtlich
      war, konnte die Wirkung von NGF auf das Gefäßsystem der Lunge
      nachgewiesen werden. Dabei zeigte sich, dass die
      Permeabilität pulmonaler Blutgefäße von NGF-Tg Tieren im ex
      vivo Modell reduziert ist und die Tiere vor der damit
      einhergehenden Ödembildung geschützt sind. Damit
      übereinstimmend konnte eine verringerte Extravasation
      metastasierender Tumorzellen in die Lunge NGF-Tg Mäuse
      nachgewiesen werden. In dieser Arbeit konnte somit erstmals
      gezeigt werden, dass die lokale NGF-Überexpression in der
      Lunge die Funktion pulmonaler Blutgefäße verändert, was zu
      einer geringeren vaskulären Permeabilität und zur Retention
      von Tumorzellen im Gefäßsystem führt. Dies belegt die
      Tumor-supprimierende Wirkung von NGF, die in der verringerten
      Metastasierung der Lunge resultiert.