title: siRNA based screen for the identification of novel imatinib resistance mechanisms in chronic myelogenous leukemia
title: siRNA basierter Screen zur Identifikation neuer Imatinib-Resistenzmechanismen bei chronischer myeloischer Leukämie
Creators: name: Kostrewa, Philippe
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2014
Subjects: Imatinib mesilat
resistance
leukemia
Chronisch-myeloische Leukämie
imatinib mesilat
Medizin, Gesundheit
Resistenz
RNS-Interferenz
rna-interference

description: Resistance towards Imatinib is a
      clinically relevant problem in the treatment of chronic
      myelogenous leukemia. To further understand the underlying
      mechanisms we performed a shRNA based Screen, using die
      shRNA-library described by Brummelkamp et al. 2002. K562-wt
      cells were transfected with vectors containing the library or
      mock vector, followed by an incubation over three weeks with
      Imatinib. We were able to isolate four surviving clones and
      identify the following possible target genes: Transcriptional
      regulating factor 1(TRERF1), a transcription factor, first
      described in connection with steroidhormone synthesis and
      tamoxifenresisctance in breast cancer. BCL2-like Protein
      11(Bim), a member of the Bcl-2 family, regulating apoptosis
      and a known resistance mechanism in CML patients if lost.
      Seizure-related 6 homolog (mouse)-like 2 (SEZ6L2), a surface
      protein, located on Chromosome 16p11.2. It has been described
      in the association with autism spectrum disorders. Enhancer
      of zeste homolog 1, a member of the polycomp group (PcG).
      Members of this group mediate epigenetic regulation ate the
      lysine residue 27 of histone H3 (H3K27).
description: Resistenz gegenüber IM stellt ein
      klinisches relevantes und in den zugrunde liegenden
      Mechanismen bislang nur teilweise verstandenes Problem dar.
      Um mögliche Ursachen für eine Resistenzentwicklung zu finden,
      bedienten wir uns eines shRNA basierten Screen mit der von
      Brummelkamp et al. 2002 etablierten NKI-Library. K562-wt
      wurden mit der Library und Kontroll-Vektoren transfiziert und
      mit 750 nM IM drei Wochen inkubiert. Es konnten insgesamt
      vier Gene isoliert werden: Tanscriptional regulating factor 1
      (TRERF1), ein Transkriptionsfaktor, der primär im
      Zusammenhang mit Steroidhormonsynthese und Tamoxifenresistenz
      bei Mamm- akarzinom beschrieben ist. BCL2-like Protein 11
      (Bim, Bcl-2 interacting mediator of cell death), ein Protein
      der Bcl-2 Familie, welches Apoptose regelt und als
      Resistenzmechanismus gegenüber IM beschrieben ist.
      Seizure-Related 6 Homolog (Mouse)-Like 2 (SEZ6L2) ist ein
      Oberflächenprotein, dessen Gen auf dem Chromosom 16p11.2
      lokalisiert ist und von welchem angenommen wird, dass es
      Kandidatengene für Erkrankungen des autistischen
      Formenkreises (autism spectrum disorders [ASD]) beinhaltet.
      Homo sapiens Enhancer of Zeste Homolog 1 (Drosophila) (EZH1)
      ist ein Gen der Polycomp Gruppe (PcG). Proteine dieser Gruppe
      sind an der epigenetischen Regulation in der
      Embryonalentwicklung durch Methylierung des Histon H3 am
      Lysin-Rest 27 (H3K27) beteiligt.