title: Underlying neurobiological mechanisms of high and abnormal aggression in male rats: link to trait anxiety
Creators: name: Beiderbeck, Daniela Ingeborg
Publisher: name: Universität Regensburg
Year: 2009
Subjects: subject: Aggression , Angst , Ratte , Neuroendokrinologie , Emotionales Verhalten , Kampfverhalten , Kommunikationsverhalten , Verhaltenskontrolle , Resident-Intruder Test , abnormale Aggression , Wistar-Ratte , Vasopressin , Stress , aggression , anxiety , arginine-vasopressin , behaviour , neurobiology
subject: 590 Tiere (Zoologie)

description: Escalated aggression, the resulting psychological and physical injuries as well as the costs induced thereby are a huge burden for the human society. So far, suitable animal models for aggressive behaviours are scarce. The major aim of the present thesis was to investigate, whether two rat lines bred for low (LAB) or high (HAB) anxiety-related behaviour can be used as an animal model for research on male aggressive behaviours. LAB and HAB rats have been selectively bred for low and high anxiety-related behaviour. The line difference in anxiety-related behaviour has been robust over the 6-year observation period and the aggressive behaviour has been unchanged over the years. LAB rats were more aggressive than NAB (non-selected anxiety-related behaviour; the commercially available Wistar rats from which LAB and HAB rats originate) rats, whereas HAB rats displayed an intermediate level of aggression. Both LAB and HAB rats showed abnormal forms of aggressive behaviour, including attacks towards vulnerable body parts of the male intruder and attacks towards harmless opponents like a female or a narcotised male intruder. A single systemic injection of the preferential serotonin 1A autoreceptor agonist S-15535, resulting in an acute decrease in serotonin release in brain regions receiving serotonergic projections, selectively reduced the number of attacks displayed by LAB rats towards a conscious or narcotised male intruder rat without affecting the total duration of aggressive behaviour. Higher plasma ACTH concentrations were found in LAB compared with HAB rats in response to the resident-intruder (RI) test. In both LAB and HAB rats, exposure to the RI test induced a significant increase in plasma corticosterone concentrations, whereas in NAB rats no such increase in corticosterone was found. LAB rats showed a higher neuronal activation of the parvocellular part of the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) in response to the RI test. Finally, the involvement of the brain arginine-vasopressin (AVP) system in the regulation of aggressive behaviour was studied, measuring the in vivo AVP release within the lateral septum and the bed nucleus of the stria terminalis (BNST) during the RI test. A higher level of aggressive behaviour, as seen in LAB rats, was accompanied by a decrease of septal AVP release. In support, this was accompanied by a lower neuronal activation within the septum in response to the RI test. In contrast, HAB rats showed an increase in local AVP release. Application of synthetic AVP into the lateral septum of LAB rats did not affect the level of aggressive behaviour, but resulted in an increase in anxiety. Moreover, blocking the V1a receptors by the selective AVP V1a-A d(CH2)5Tyr(Me)AVP in the septum of HAB rats did not affect aggressive behaviour, but reduced the duration of social investigation during the RI test. In a separate experiment, I extended the studies on the AVP-mediated regulation of aggression by studying the involvement of the AVP system in the lateral septum and in the BNST in the regulation of aggressive behaviour in male NAB rats using microdialysis. NAB rats were classified as either aggressive or non-aggressive according to their performance in the RI test. The aggressive rats showed a significant increase in AVP release within the septum in response to the RI test compared with non-aggressive rats, which showed no change in septal AVP release. Application of either the V1a-A into the lateral septum of aggressive rats, or synthetic AVP into the lateral septum of non-aggressive rats did not result in a change in aggressive behaviour. However, application of synthetic AVP into the septum of non-aggressive rats induced an increase in anxiety. In another set of male NAB rats, AVP release was measured in the BNST. In contrast to the AVP release patterns in the lateral septum, AVP release in response to the RI test remained unchanged in aggressive rats, whereas a significant increase in AVP release within the BNST was found in non-aggressive rats. Importantly, administration of synthetic AVP into the BNST of aggressive rats resulted in a significant reduction in the level of aggressive behaviour. Taken together, intermale aggression was found to be associated with distinct AVP release patterns within the lateral septum and the BNST. Pharmacological manipulation of the AVP system in the BNST directly affected the display of aggressive behaviour, whereas no effect on aggression was found in the septum. I hypothesize that the observed change in AVP release within the septum during exposure to the RI test may rather be the consequence of the display of aggression and modulate behaviours associated with aggression, such as social investigation and anxiety. In conclusion, LAB and HAB rats are a suitable animal model for studying high and abnormal forms of aggression to extend the neurobiological findings on regulation of aggression presented in this thesis.
description: Adaptive Formen von Aggression gehören zum normalen Verhaltensrepertoire der meisten Tierarten. Abnormale Aggression hingegen kann zu schlimmen Verletzungen zum Teil mit Todesfolge führen. Auch in der menschlichen Gesellschaft treten gewalttätige Übergriffe und eskalierende Auseinandersetzungen auf, die zu psychischen und physischen Verletzungen bei den Opfern führen. Geeignete Tiermodelle zur Erforschung der neurobiologischen Regulationsmechanismen des Aggressionsverhaltens sind jedoch rar. Das hauptsächliche Ziel der vorliegenden Arbeit war es, zwei Rattenlinien, die selektiv auf niedrige (�low anxiety-related behaviour�=LAB) bzw. hohe (�high anxiety-related behaviour�=HAB) Ängstlichkeit gezüchtet wurden, als Tiermodell zur Erforschung von männlichem Aggressionsverhalten zu etablieren. LAB- und HAB-Ratten werden auf niedrige bzw. hohe Ängstlichkeit gezüchtet. Der Unterschied im Angstverhalten zwischen LAB- und HAB-Ratten erwies sich als beständig und auch das Ausmaß des Aggressionsverhaltens hat sich über die letzten Jahre nicht geändert. LAB-Ratten erwiesen sich als aggressiver als NAB-Ratten, während HAB-Ratten bezüglich des Aggressionsverhaltens eine intermediäre Stellung einnehmen. Sowohl LAB- als auch HAB-Ratten zeigten abnormales Aggressionsverhalten, was sich in Angriffen auf verletzliche Körperteile des männlichen Gegners sowie in Angriffen gegenüber harmlosen Gegnern, wie z.B. einer weiblichen oder einer narkotisierten männlichen Ratte, widerspiegelte. Unterschiede zwischen aggressiven und nicht-aggressiven Ratten bezüglich neurobiologischer Regulationsmechanismen bieten die Möglichkeit, Ansatzpunkte für therapeutische Substanzen zu finden, die für die Behandlung von Menschen mit eskalierendem Aggressionsverhalten eingesetzt werden können. Die Behandlung mit dem vorrangig am Serotonin-1A-Autorezeptor wirkenden Serotonin-1A-Agonisten S-15535 bewirkte bei LAB-Ratten eine selektive Reduktion der Angriffe sowohl auf eine männliche als auch auf eine narkotisierte männliche Ratte, ohne jedoch die gesamte Menge an Aggressionsverhalten zu beeinflussen. Eine durch den Resident-Intruder (RI) Test (= Aggressionstest) erhöhte Plasmakonzentration von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) wurde in LAB-Ratten im Vergleich mit HAB-Ratten nachgewiesen. Sowohl bei LAB- als auch bei HAB-Ratten kam es durch den Aggressionstest zu einem signifikanten Anstieg der Corticosteronkonzentration im Plasma, während dies bei NAB-Ratten nicht der Fall war. LAB-Ratten zeigten nach dem RI Test eine erhöhte neuronale Aktivierung im hypothalamischen paraventrikulären Nucleus. Das hohe Maß an Aggressionsverhalten bei LAB-Ratten ging einher mit einer erniedrigten Freisetzung von Arginin-Vasopressin (AVP) sowie einer geringeren neuronalen Aktivierung im lateralen Septum. Eine Verabreichung von synthetischem AVP in das laterale Septum von LAB-Ratten, zeigte keinen Einfluss auf das Aggressionsverhalten, resultierte aber in einem gesteigerten Angstverhalten. Bei HAB-Ratten wurde das Aggressionsverhalten durch eine Blockierung der AVP-V1a-Rezeptoren mit Hilfe des selektiven AVP-V1a-Rezeptor-Antagonisten d(CH2)5Tyr(Me)AVP ebenfalls nicht beeinflusst, während sich jedoch die Zeit verringerte, die die Ratten mit nicht-aggressivem Sozialverhalten verbrachten. In einem weiteren Versuch mit NAB-Ratten zeigte sich, dass aggressive Ratten einen signifikanten Anstieg der AVP-Freisetzung durch den RI Test im Vergleich zu nicht- aggressiven Ratten aufwiesen. Weder die Verabreichung des AVP-V1a-Rezeptor-Antagonisten ins laterale Septum aggressiver Ratten noch die des synthetischen AVPs ins laterale Septum nicht-aggressiver Ratten führte zu einer Veränderung im Aggressionsverhalten. Jedoch resultierte die Verabreichung von synthetischem AVP ins laterale Septum von nicht- aggressiven Ratten in einer Erhöhung der Ängstlichkeit. Im Gegensatz zu den Ergebnissen im lateralen Septum trat im bed nucleus der stria terminalis (BNST) ein durch den Aggressionstest verursachter, signifikanter Anstieg der AVP-Freisetzung bei nicht-aggressiven Ratten auf. Die Verabreichung von synthetischem AVP in den BNST aggressiver Ratten führte zu einer signifikanten Reduktion des Aggressionsverhaltens. Die pharmakologische Manipulation des AVP-Systems im BNST hatte einen direkten regulatorischen Einfluss auf das Aggressionsverhalten zur Folge, während kein Einfluss diesbezüglich im lateralen Septum festgestellt werden konnte. Daher scheint der beobachtete Unterschied in der AVP-Freisetzung im lateralen Septum während des RI Tests eher eine Folge des gezeigten Aggressionsverhaltens zu sein und andere Verhaltensweisen wie zum Beispiel soziales Erkundungsverhalten oder Angst zu beeinflussen, die im Zusammenhang mit Aggression stehen. Abschließend kann man sagen, dass LAB- und HAB-Ratten sich als Tiermodell zur Erforschung der Regulationsmechanismen von übermäßiger und abnormaler Aggression eignen, um die in der vorliegenden Arbeit gewonnenen Erkenntnisse zu erweitern.