Επεξεργασιμότητα, μηχανικές ιδιότητες και αποδέσμευση της υδροχλωρικής βενλαφαξίνης από μικρο-μήτρες που παρασκευάστηκαν με εξώθηση θερμού τήγματος, θερμοσυμπίεση και απευθείας συμπίεση
Creators: name: Αυγερινός, Θεόδωρος Αυγερινού-Γεωργίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2017
Subjects: Εξώθηση Θερμού Τήμγατος
Μίκρο-δισκία
Υδροχλωρική βενλαφαξίνη
Hot-melt extrusion
Mini tablets
HCl Venlafaxine

description: Στην εργασία αυτή διερευνήθηκαν οι συσχετίσεις μεταξύ των συνθηκών παραγωγής, των μηχανικών ιδιοτήτων και της αποδέσμευσης του φαρμάκου από μήτρες παρασκευασμένες με διαφορετικές μεθόδους (θερμοεξώθηση, θερμοσυμπίεση και συμβατική ή απευθείας συμπίεση) και οι οποίες θα μπορούσαν να φανούν χρήσιμες σε ένα πρώτο στάδιο στην ανάπτυξη συνθέσεων παρατεταμένης αποδέσμευσης. Παρασκευάστηκαν κυλινδρικές μικροσφαίρες (πέλλετς) μέσω εξώθησης θερμού τήγματος (Hot Melt Extrusion, HME) και μίκρο-δισκία μέσω θερμοσυμπίεσης (Hot Compresssion, HC) και απευθείας συμπίεσης (Ambient Compression, AC). Ως πρότυπο φάρμακο επιλέχθηκε η υδροχλωρική βενλαφαξίνη και ως μέσο σχηματισμού μήτρας το Eudragit® RSPO με πλαστικοποιητές το κιτρικό οξύ ή το poloxamer 407 (Lutrol® F127). Εξετάστηκε η επίδραση του τύπου και της ποσότητας του πλαστικοποιητή στην αντίσταση στην εξώθηση (Resistance to extrusion, Re), τη δύναμη εξώθησης των μίκρο-δισκίων από την μήτρα (ejection force) και τις μηχανικές ιδιότητες αντοχή σε εφελκυσμό (tensile strength, T) και αντίσταση στην παραμόρφωση τόσο των πέλλετς όσο και των μίκρο δισκίων και διερευνήθηκαν οι συσχετίσεις μεταξύ αυτών και της αποδέσμευσης. Η αντίσταση στην εξώθηση και η δύναμη εξόδου των μίκρο-δισκίων μειώθηκαν σημαντικά με το Lutrol® F127, με το οποίο παράχθηκαν επίσης πιο μαλακά και αδύναμα πέλλετς με ταχύτερη αποδέσμευση, αλλά πιο σκληρά και δυνατά ΗC μίκρο-δισκία με βραδύτερη αποδέσμευση, λόγω θερμοσυνδετικής ικανότητας. Τα ΗΜΕ πέλλετς παρουσίασαν μεγαλύτερη Τ από τα μίκρο-δισκία (2.8 και 12 φορές συγκριτικά με τα ΗC και AC μίκρο-δισκία), ενώ η αποδέσμευση του φαρμάκου από τα πέλλετς ήταν πάνω από 100 φορές πιο αργή από ότι των μίκρο-δισκίων. Η Re των πέλλετς συσχετίστηκε με την T και την αντίσταση στην παραμόρφωση (r2=0.963 και r2=0.945). Για τα πέλλετς το De και η σταθερά του ρυθμού υποχώρησης του μετώπου (kb) μειώνονταν γραμμικά με την Τ (r2=0,934 και r2=0.972). Επιπλέον για τα πέλλετςs και για τα HC μίκρο-δισκία βρέθηκε γαμμική μείωση του %αποδεσμευμένου φαρμάκου μετά από 30 min με την Τ (r2=0.990). Τόσο το Lutrol® F127 όσο και το κιτρικό οξύ έχουν ικανοποιητική πλαστικοποιητική ικανότητα για το Eudragit RSPO, ενώ το Lutrol® F127 λειτουργεί και ως θερμοσυνδετικό χωρίς να επηραστεί η λιπαντική του ικανότητα. Οι συσχετίσεις μεταξύ της αντοχής σε εφελκυσμό και της αποδέσμευσης του φαρμάκου που βρέθηκαν για τα ΗΜΕ πέλλετς και τα HC μίκρο-δισκία, υπογραμμίζουν την δυνατότητα ελέγχου της αποδέσμευσης της υδροχλωρικής βενλαφαξίνης και παρόμοιων συστημάτων μήτρας με κατάλληλη επιλογή και περιεκτικότητας πλαστικοποιητή
description: Correlations between processing, mechanical properties and drug release of matrices prepared with different methods (pellets and mini tablets) were investigated that may be useful for formulation of controlled release pellets at an early stage. Cylindrical pellets were prepared by hot-melt extrusion (HME) and mini tablets by hot (HC) and ambient compression (AC). Venlafaxine HCl was the model drug, Eudragit® RSPO the matrix former and citric acid or Lutrol® F127 the plasticizers. The influence of plasticizer’s type and content on the resistance to extrusion (Re) of HME pellets, the ejection of mini tablets and the mechanical properties (tensile strength, T, and resistance to deformation) of both pellets and mini tablets were examined and relations between them and the release parameters were elucidated. Resistance to extrusion and tablet ejection were reduced to a greater extent by Lutrol® F127 which also produced softer and weaker pellets with faster release, but harder and stronger HC mini tablets with slower release, implying thermal binding. HME pellets showed greater tensile strength (T) than tablets (2.8 and 12 times comparatively to HC and AC mini tablets), whereas the drug release from pellets was over 100 times slower than from mini tablets. Re of pellets correlated with their tensile strength and resistance to deformation (r2=0.963 and 0.945). For pellets the diffusion coefficient (De) and retreat rate constant (kb) decreased linearly with T (r2=0.934 and r2=0.972) and for both pellets and HC tablets the decrease of % drug release with T followed a single straight line (r2=0.990). Finally, both Lutrol® F127 and citric acid are efficient plasticizers and Lutrol® F127 is thermal binder as well. Relationships exist between the tensile strength and drug release parameters for HME pellets and HC mini tablets, highlighting the possibility of plastisizer nature and content selection for controlled release venlafaxine HCl and similar HME pellets at an early stage of development