Development of ultradeformable lipid vesicles comprising polyoxyethylene oleyl ether for targeted drug delivery across the skin
Creators: name: Wachter, Christian Ulrich
Publisher: name: Universitäts- und Landesbibliothek Sachsen-Anhalt
Year: 2008
Subjects: subject: Hochschulschrift
subject: Online-Publikation
subject: Zsfassung in dt. Sprache
subject: 615.7

description: Transfersome® Vesikel sind ultradeformierbare Wirkstoffträger zur lokalen Behandlung von dermalen Krankheiten in oberflächlichen aber auch tieferen Gewebsschichten. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine universell einsetzbare Transfersome® Formulierung entwickelt, bestehend aus dem Lipiddoppelschicht aufbauenden SPC und weichmachenden Tensid C18:1EO20. Sättigungsexperiments an der Lipiddoppelschicht mit statischer und dynamischer Lichtstreuung und ergänzt um den Continuous Membrane Adaptability Assay zeigten, daß die Membran bei einem molaren Tensid zu Lipid Verhältnis von Resat = 0.25 mol/mol abgesättigt ist. Mit kinetischen Messungen oberhalb der Solubilisierungsgrenze Resol ≥ 3 konnte eine biphasische Kinetik der Abnahme der dynamischen Streulichtintensität ermittelt und daraus Moleküleigenschaften für C18:1EO20 abgeleitet werden, wie z.B. die effektive Diffusionskonstante mit Deff = 2.8 x 10-10 m2s-1 oder die Oberflächenausdehnung von Γ ~ 0.1 nm2. Die Biegesteifigkeit einer abgesättigten Lipiddoppelschicht konnte verglichen mit reinen Liposomen um den Faktor ~ 8 auf κc = 2.5 kBT reduziert werden. Zusätzlich verstärkt wurde diese Membranflexibilität durch den Einbau von negativ geladenem Ketoprofen, positiv geladenem Bupivacain oder ungeladenem Ethanol. Synergistisch konnte die Biegesteifigkeit mit diesen Substanzen konzentrations-, pH- und Ionenstärken-abhängig sogar bis auf κc ≈ kBT reduziert werden. Potentiometrische Partitionmessungen mit Ketoprofen und Bupivacain zeigten abschliessend, daß die Partition der ungeladenen Wirkstoffe in die Lipiddoppelschicht vergleichbar ist mit dem 1-Oktanol/Wasser Verteilungkoeffizient (Ketoprofen: log PNmem = 3.0 - 3.3; Bupivavain log PNmem = 2.1 - 2.4), wohingegen die geladene Form eine signifikant höhere Affinität zu der Lipidmembran zeigte (Ketoprofen: PImem = 0.15 - 1.18; Bupivacain: log PImem = 1.2 - 1.6), die darüber hinaus stark von der Salzkonzentration und der Elektrostatik abhängt.
description: Transfersome® vesicles are ultradeformable drug carriers for the local treatment of diseases in superficial and deeper dermal tissues. A new all-purpose Transfersome® formulation was developed in this work using bilayer forming SPC and bilayer softening amphiphile C18:1EO20. Lipid bilayer saturation with C18:1EO20 was reached at an effective surfactant to lipid molar ratio of Resat = 0.25 mol/mol, confirmed in triplicate by static and dynamic light scattering, and continuous membrane adaptability assay. Time-resolved dynamic light scattering showed biphasic solubilisation kinetics above the solubilisation limit of Resol = 3 mol/mol and enabled deducing molecular properties of C18:1EO20 like the effective diffusion constant, Deff = 2.8 x 2.8 x 10-10 m2s-1, or the surface excess Γ ~ 0.1 nm2. With Resat = 0.25 mol/mol the bending rigidity of surfactant-free SPC liposomes could be reduced by a factor of ~ 8 to κc = 2.5 kBT. Combination of such flexible SPC/C18:1EO20 bilayer vesicles with negatively charged ketoprofen, positively charged bupivacaine, or uncharged ethanol could synergistically reduce the membrane bending rigidity in concentration, pH, and ionic strength dependent manner to the thermal energy level at at κc ≈ kBT. Potentiometric partition measurements with uncharged ketoprofen and bupivacaine yielded partition coefficient values in a lipid bilayer/water system comparable to those in a 1-octanol/water system, being log PNmem = 3.0 - 3.3 for ketoprofen and log PNmem = 2.1 - 2.4 for bupivacaine. In dependency on the bulk salt concentration and electrostatics, the partition coefficient for ionized ketoprofen ranged from log PImem = 0.15 to 1.18 and for ionized bupivacaine from log PImem = 1.2 to 1.6, both significantly higher compared to 1-octanol/water values.