title: Verbesserter Ansatz zum Ligand growing durch Fragment docking und dem designen von Fragment Bibliotheken
title: Improved approaches to ligand growing through fragment docking and fragment-based library design
Creators: name: Chevillard, Florent
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2016
Subjects: fragment, scubidoo
Fragment
growing
ligand
scubidoo
docking, scubidoo
growing, docking
Chemistry and allied sciences
Chemie

description: In the past two decades,
      fragment-based drug discovery (FBDD) has continuously gained
      popularity in drug discovery efforts and has become a
      dominant tool in order to explore novel chemical entities
      that might act as bioactive modulators. FBDD is intimately
      connected to fragment extension approaches, such as growing,
      merging or linking. These approaches can be accelerated using
      computational programs or semi-automated workflows for
      textit{de novo} design. Although computers allow for the
      facile generation of millions of suggestions, this often
      comes at a price: uncertain synthetic feasibility of the
      generated compounds, potentially leading to a dead end in an
      optimization process. In this manuscript we developed two
      computational tools which could support the FBDD elaboration
      cycle: PINGUI and SCUBIDOO. PINGUI is a semi-automated
      workflow for fragments growing guided by both the protein
      structure and synthetic feasibility. SCUBIDOO is a freely
      accessible database which currently holds 21 M virtual
      products. This database was created by combining commercially
      available building blocks with robust organic reactions.
      Thus, every virtual product comes with synthetic
      instructions. Most of the crucial functions of PINGUI
      (creation of derived libraries or applying organic reaction)
      were then implemented in the SCUBIDOO website. PINGUI and
      SCUBIDOO were then applied to fragment-based ligand discovery
      efforts targeting the $beta_{2}$-adrenergic receptor
      ($beta_{2}$AR) and the PIM1 kinase. In a first study focusing
      on the $beta_{2}$AR, we suggested a total of eight diverse
      extensions for different fragment hits using PINGUI. The
      eight compounds were successfully synthesized and further
      assays showed that four products had an improved affinity
      compared to their respective initial fragment. In a second
      study, SCUBIDOO was applied in order to quickly identify
      fragments and suggest extensions that could bind to PIM1.
      This study yielded a fragment hit and its associated crystal
      structure. Synthesis of derived products is in progress.
      Lastly, SCUBIDOO was coupled with automated robotic synthesis
      in order to synthesize hundreds of compounds in parallel. 127
      products among the 240 suggested were synthesized (53%).
      Those compounds were designed so they are likely to bind to
      the $beta_{2}$AR and will be tested in the near future. The
      aforementioned computational tools could improve early
      fragment-based drug discovery projects, especially in the
      realm of fragment growing strategies. For instance, PINGUI
      suggests extensions that are very likely to be attachable,
      making it a useful creative tool for medicinal chemists
      during structure-activity relationship (SAR) studies. With so
      far 53% success synthesis rate, SCUBIDOO has shown that it is
      amenable to be integrated to automated robotic synthesis.
      Every synthesis attempt is prone to improve the knowledge
      contained within the database and thus increase the synthesis
      success rate over time. Furthermore, all synthesized product
      were novel compounds, thus demonstrating how SCUBIDOO could
      explore new quadrants of the chemical space.​
description: Die Fragment-basierte
      Wirkstoffforschung (“fragment-based drug discovery“ – FBDD)
      hat in den vergangenen zwei Jahrzehnten kontinuierlich an
      Beliebtheit gewonnen und sich zu einem dominanten Instrument
      der Erforschung neuer chemischer Moleküle als potentielle
      bioaktive Modulatoren entwickelt. FBDD ist eng mit Ansätzen
      zur Fragment-Erweiterung, wie etwa dem Fragment-„growing“,
      „merging“ oder dem „linking“, verknüpft. Diese
      Entwicklungsansätze können mit Hilfe von Computerprogrammen
      oder teilautomatischen Prozessen der „de novo“
      Wirkstoffentwicklung beschleunigt werden. Obwohl Computer
      mühelos Millionen von Vorschlägen generieren können,
      geschieht dies allerdings oft auf Kosten unsicherer
      synthetischer Realisierbarkeit der Verbindungen mit einer
      potentiellen Sackgasse im Optimierungsprozess. Dieses
      Manuskript beschreibt die Entwicklung zweier
      computerbasierter Instrumente, PINGUI und SCUBIDOO, mit dem
      Ziel den FBDD Ausarbeitungs-Zyklus zu fördern. PINGUI ist ein
      halbautomatischer Arbeitsablauf zur Fragment-Erweiterung
      basierend auf der Proteinstruktur unter Berücksichtigung der
      synthetischen Umsetzbarkeit. SCUBIDOO ist eine
      freizugängliche Datenbank mit aktuell 21 Millionen
      verfügbaren virtuellen Produkten, entwickelt durch die
      Kombination kommerziell verfügbarer Bausteine („building
      blocks“) mit bewährten organischen Reaktionen. Zu jedem
      erzeugten virtuellen Produkt wird somit eine
      Synthesevorschrift geliefert. Die entscheidenden Funktionen
      von PINGUI, wie die Erzeugung abgeleiteter Bibliotheken oder
      das Anwenden organischer Reaktionen, wurden daraufhin in die
      SCUBIDOO Webseite integriert. PINGUI als auch SCUBIDOO wurden
      des Weiteren zur Erforschung Fragment-basierter Liganden
      („fragment-based ligand discovery“) mit dem β-2 adrenergen
      Rezeptor (β-2-AR) und der PIM1 Kinase als Zielproteine
      („targets“) eingesetzt. Im Rahmen einer ersten Studie zum
      β-2-AR wurden mit PINGUI acht unterschiedliche Erweiterungen
      für verschiedene Fragment-Treffer („hits“) vorhergesagt
      (ausgewählt?). Alle acht Verbindungen konnten dabei
      erfolgreich synthetisiert werden und vier der acht Produkte
      zeigten im Vergleich zu den Ausgangsfragmenten eine erhöhte
      Affinität zum target. Eine zweite Studie umfasste die
      Anwendung von SCUBIDOO zur schnellen Identifikation von
      Fragmenten und deren möglichen Erweiterungen mit potentieller
      Bindungsaktivität zur PIM-1 Kinase. Als Ergebnis ergab sich
      ein Fragment-Treffer mit der dazugehörigen Kristallstruktur.
      Weitere Folgeprodukte befinden sich derzeit in Synthese.
      Abschließend wurde SCUBIDOO an eine automatische Roboter-
      Synthese gekoppelt, wodurch hunderte von Verbindungen
      effizient parallel synthetisiert werden können. 127 der 240
      vorhergesagten Produkte (53%) wurden mit dem Ziel an den
      β-2-AR zu binden bereits synthetisiert und werden in Kürze
      weitergehend getestet. Die beiden vorgestellten
      Computer-Tools könnten zur Verbesserung im Anfangsstadium
      befindlicher Projekte zur Fragment-basierten
      Wirkstoffentwicklung, vor allem hinsichtlich der Strategien
      im Bereich der Fragment Erweiterung, eingesetzt werden.
      PINGUI zum Beispiel generiert Vorschläge zur Fragment-
      Erweiterung, die sich mit hoher Wahrscheinlichkeit an die
      Zielstruktur anlagern, und stellt somit ein nützliches und
      kreatives Werkzeug zur Untersuchung von
      Struktur-Wirkungsbeziehungen („structure-activity
      relationship“ – SAR) dar. SCUBIDOO zeigte sich mit einem
      bisherigen 53-prozentigen Synthese-Erfolg als zugänglich für
      die Integration an die effiziente automatisierte
      Roboter-Synthese. Jede zukünftige Synthese liefert neue
      Kenntnisse innerhalb der Datenbank und wird somit nach und
      nach den Synthese-Erfolg erhöhen. Des Weiteren stellen alle
      synthetisierten Produkte neuartige Verbindungen dar, was umso
      mehr den möglichen Einfluss SCUBIDOOs bei der Entdeckung
      neuer chemischer Strukturen hervorhebt.