MODIFICAZIONI FENOTIPICHE DELL�ARTERIA BASILARE E RIPERCUSSIONI PERIFERICHE DURANTE EMORRAGIA SUBARACNOIDEA. POTENZIALE TERAPEUTICO DELLE MELANOCORTINE
Creators: name: LONATI, CATERINA
Publisher: name: Universit� degli Studi di Milano
Year: 2013

description: Background: L'emorragia subaracnoidea (ESA) � una condizione patologica caratterizzata da un accumulo di sangue nello spazio subaracnoideo conseguente a trauma cranico o rottura di un aneurisma. Il decorso clinico � gravato da complicanze cerebrovascolari e sistemiche che peggiorano significativamente la prognosi del paziente. La complicanza pi� comune e grave dell?ESA � il vasospasmo dell?arteria basilare, che pu� causare ischemia cerebrale. L'intensa reazione infiammatoria che si sviluppa nello spazio subaracnoideo costituisce un importante fattore patogenetico del vasospasmo. Le complicanze periferiche infettive e infiammatorie,assai frequenti in pazienti con ESA, sembrano essere anche una conseguenza diretta del danno cerebrale. Infatti, il rilascio di citochine nel SNC attiva in modo incontrollato l?asse ipotalamo-ipofisi-surrene, il sistema nervoso simpatico e la via anti-infiammatoria colinergica. Ci� causa l?induzione di uno stato di immunodepressione che aumenta la suscettibilit� dell'organismo alle infezioni. Contemporaneamente, nei tessuti periferici, si verifica l'attivazione della risposta flogistica e dell?infiltrazione leucocitaria. Ad oggi, non esiste ancora una strategia risolutiva per il trattamento dell?ESA. Le melanocortine potrebbero costituire un'opportunit� terapeutica innovativa. Tali peptidi, derivati dal precursore pro-opiomelanocortina, sono rappresentati principalmente dall?l'ormone ?-melanocitostimolante (?-MSH) e dalll'adrenocorticotropina (ACTH). Essi esercitano potente attivit� anti-infiammatoria, anti-piretica e immunomodulante. Gli effetti delle melanocortine si esplicano attraverso la modulazione dell?espressione di mediatori pro-infiammatori e l?attivazione di circuiti neurali immunomodulanti endogeni. Obiettivi Della Ricerca: L'obiettivo generale � proporre un nuovo approccio terapeutico per il trattamento dell?ESA. Gli scopi specifici erano: A) Identificare e caratterizzare le modificazioni molecolari indotte a livello dell'arteria basilare e negli organi periferici (milza, fegato e intestino) durante ESA sperimentale; B) Valutare l'efficacia della terapia con una melanocortina sintetica nel prevenire o attenuare le alterazioni associate all'ESA. Lo studio � articolato in 3 fasi: 1) Sviluppo del modello di ESA nel ratto; 2) Analisi molecolare delle ripercussioni precoci e tardive nell?arteria basilare e in periferia; 3) Valutazione dell?efficacia terapeutica delle melanocortine. Risultati: Ottimizzazione e standardizzazione della procedura basata su singola iniezione di sangue autologo in cisterna magna per indurre l?ESA nel ratto. L?analisi di gene profiling indica che l?ESA induce gi� a 4 ore una profonda alterazione del profilo di espressione dell?arteria basilare. La valutazione del calibro dell'arteria a 5 giorni mostra una riduzione del diametro vascolare del 50%. I risultati preliminari in organi periferici forniscono indicazioni circa la capacit� dell?ESA di attivare una risposta extracerebrale e incoraggiano il proseguimento della ricerca allo scopo di caratterizzare in maniera pi� approfondita tale fenomeno. Il trattamento sistemico con la melanocortina sintetica NDP-MSH ha prevenuto molte delle alterazioni indotte dall?ESA nell?arteria basilare. L?effetto protettivo sembra essere esercitato attraverso la modulazione di diverse vie di segnalazione. NDP-MSH ha ridotto significativamente la vasocostrizione dell?arteria basilare a 5 giorni post-ESA.