title: Effects of neuregulin in the 6-OHDA-model of Parkinson´s disease
title: Die Bedeutung von Neuregulin im 6-OHDA Tiermodell der Parkinson Krankheit
Creators: name: Schindler, Friederike Rebecca
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2014
Subjects: Parkinsonkrankheit
Parkinson Disease
Medizin, Gesundheit

description: In der vorliegenden Arbeit wurde
      gezeigt, dass die intraperitoneale Injektion von
      Neuregulin1-β1 dopaminerge nigrale Neurone vor dem
      Zelluntergang schützt. Im Rahmen des 6-Hydroxydopamin
      (6-OHDA)-Modells, einem der wichtigsten Tiermodelle in der
      Erforschung des Idiopathischen Parkinsonsyndroms (IPS), wurde
      Mäusen einseitig intrastriatal 6-OHDA injiziert. Dies führte
      zu einer retrograden Degeneration der nigralen dopaminergen
      Zellen, sodass operationsseitig ein verringerter Zellgehalt
      von 35,3% ± 2,3% bezogen auf die unlädierte, kontralaterale
      Seite zu verzeichnen war (Gruppe 6 – P). Tiere, bei denen die
      Neuregulin1-β1-Behandlung sechs Stunden postoperativ (Gruppe
      6 – N) begonnen worden war, wiesen einen rechtsseitigen
      Zellgehalt von 61,3% ± 3,0% auf. Wurde Neuregulin1-β1
      erstmals nach 48 Stunden verabreicht (Gruppe 6 – vN), ergab
      sich ein Zellgehalt von 59,6% ± 6,0%. Somit war der
      Zellgehalt in beiden Gruppen sigifikant erhöht (jeweils p
      &lt; 0,001). Die intraperitoneale Gabe von Neuregulin1-β1 in
      Plazebo-operierten Kontrolltieren führte zur Steigerung der
      Neuronenzahl auf 5468,3 ± 53,7 gegenüber der Kontrollgruppe
      (4686,0 ± 51,1), erklärbar durch die Induktion eines
      dopaminergen Phänotyps in präexistenten Zellen. Der
      Zellgehalt wurde als Prozentzahl der kontralateralen,
      unlädierten Seite ausgedrückt, um zu zeigen, dass der
      gefundene Effekt durch Neuregulin1-β1 nicht auf diese
      Induktion zurückzuführen ist. In einer weiteren Färbung
      wurden die Zellzahlen bestätigt. Weiterhin schützt
      Neuregulin1-β1 signifikant (p &lt; 0,001) vor striatalem
      dopaminergem Faserdichteverlust (75,2% ± 5,6% Fasergehalt der
      Gruppe 6 – N bei 48,0% ± 4,7% der Gruppe 6 – P). Auf
      funktionaler Ebene zeigte die Neuregulin1-β1-Behandlung eine
      Reduktion des durch 6-OHDA hervorgerufenen
      Rotationsverhaltens der Tiere (2,4 ± 0,6 Umdrehungen pro
      Minute). In der Gruppe 6 – N ergab sich mit 1,1 ± 0,6
      Umdrehungen pro Minute kein signifikanter Unterschied
      gegenüber der Kontrollgruppe mit 0,4 ± 0,2 Umdrehungen. Ein
      nicht-signifikanter Effekt zeigte sich auch, wenn
      Neuregulin1-β1 erst nach 48 Stunden verabreicht worden war
      (1,9 ± 0,4 Umdrehungen pro Minute). Da eine symptomatische
      Therapie bislang die einzige Behandlungsoption des IPS
      darstellt, wächst in letzter Zeit zunehmend das Bemühen, eine
      den Degenerationsprozess verzögernde oder aufhaltende
      neuroprotektive Therapie zu entwickeln. Neuregulin1-β1 ist
      fähig die Bluthirnschranke zu passieren. Für alle bisher
      untersuchten Neurotrophine mit neuroprotektiven Eigenschaften
      für die dopaminergen Nervenzellen der Substantia nigra konnte
      bislang keine Bluthirnsschrankengängigkeit bei systemischer
      Gabe gezeigt werden. Die Behandlung mit Neuregulin1-β1 zeigte
      im Rahmen der vorliegenden Arbeit potente neuroprotektive
      Eigenschaften auf das nigrostriatale dopaminerge
      System.
description: The present study shows that
      intraperitoneal injection of Neuregulin1-β1 protects
      dopaminergic nigral neurons against cell death. This was
      shown in the 6- hydroxydopamine (6-OHDA)-model, one of the
      most important animal-models of idiopathic Parkinson’s
      disease (IPS). 6-OHDA was unilaterally injected into the
      striatum in mice, which induced a retrograde degeneration of
      nigral dopaminergic cells, so on injection-side a reduced
      number of cells (expressed in percentage of the contralateral
      intact side) of 35.3% ± 2.3% was observed (group 6 – P).
      Animals, which received Neuregulin1-β1 injection immediately
      (starting 6 hours post operation = group 6 – N), showed a
      cell number on the leasioned side of 61.3% ± 3.0% and
      animals, which received Neuregulin1-β1 treatment delayed
      (starting 48 hours post operation = group 6 – vN), showed
      59.6% ± 6.0%. These results were statistically relevant in
      both Neuregulin1-β1 treated groups (p &lt; 0.001). In
      sham-operated animals a higher cell number (5468.3 ± 53.7)
      was observed after intraperitoneal injection of
      Neuregulin1-β1 in comparison to not Neuregulin1-β1 treated
      sham-operated animals (4686.0 ± 51.1; control group). This
      effect could be explained by induction of a dopaminergic
      phenotype in preexisting cells. In order to exclude, that the
      Neuregulin1-β1 effect is a mere consequence of this
      induction, we expressed the cell numbers as percentage of the
      contralateral intact side. All shown results were confirmed
      in another staining. Addiotinal results demonstrate
      Neuregulin1-β1 protected significantly (p &lt; 0.001) against
      loss of striatal dopaminergic fibers (75.2% ± 5.6% striatal
      density in group 6 – N; 48.0% ± 4.7% in group 6 - P).
      Consistent with the histological findings Neuregulin1- β1
      treatment reduced 6-OHDA-associated rotational behaviour.
      Neuregulin1-β1 untreated animals showed 2.4 ± 0,6 rotations
      per minute. In group 6 – N 1.1 ± 0.6 rotations per minute
      were observed, which was no significantly different to 0.4 ±
      0.2 rotations in controls. Delayed Neuregulin1-β1 treatment
      features no statistically relevant effect (1.9 ± 0.4
      rotations per minute). Current therapy of IPS is based on
      symptomatic improvement, and neuroprotective therapy is not
      available. Due to this circumstance it is important to
      develop neuroprotective therapy strategies. Neuregulin1-β1 is
      the only known neuroprotective neurotrophine that passes the
      blood brain barrier upon systemic application. In this study
      potent neuroprotective effects of Neuregulin1-β1 treatment on
      the nigrostriatal dopaminergic system were
      demonstrated.