Zyklusabhängigkeit Sphingolipid-regulierender Enzyme in der weiblichen Maus in Relation zum emotionalen Verhalten
Creators: name: Othmer, Hannes Julius
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2023

description: Hintergrund und Ziele: Die Sphingolipide sind ein verhältnismäßig junges Forschungsgebiet. Ihnen wurde jedoch bereits eine gesicherte Rolle in vielen Krankheiten, unter anderen in Bezug auf Depressionen und Angststörungen nachgewiesen. Aufgrund der immensen gesellschaftlichen Bedeutung dieser beiden häufig komorbiden Krankheitsbilder, bieten neue Therapieansätze einen großen gesellschaftlichen Nutzen. Als medikamentöses Ziel im Ceramidhaushalt wird bereits die saure Sphingomyelinase (ASM) verwendet, da gezeigt wurde, dass viele der bekannten Antidepressiva als funktionelle Inhibitoren der ASM wirken. Die anderen, in dieser Arbeit untersuchten Enzyme sind die neutrale Sphingomyelinase (NSM), die saure Ceramidase (AC), die neutrale Ceramidase (NC) und die Sphingomyelin-Synthase (SMS). Ihre Rolle soll in Bezug auf das emotionale Verhalten und in Verhältnis zum weiblichen Zyklus untersucht werden. Methoden: Die Versuchstiere waren 24 weibliche C57BL/6-Mäuse, wobei hiervon zwölf im Proestrus (P) und zwölf im Estrus (E) untersucht wurden. Die tägliche Zyklusphasenbestimmung wurde durch Mikroskopieren von vaginalem Aspirat durchgeführt. Zur Messung der ängstlichen und depressiven Verhaltensweisen wurden die erprobten Verhaltenstests Open Field Test, Elevated Plus Maze, Light-Dark Box und Forced Swim Test verwendet. Nach zervikaler Dislokation wurde ihr Gehirn entnommen und in derartiger Weise seziert, dass die Amygdala, das ventrale Striatum und der dorsale Hippocampus untersucht und jeweils die Enzymaktivität der ASM, der NSM, der AC, der NC und der SMS gemessen werden konnten. Ergebnisse und Beobachtungen: Es zeigte sich, dass die Aktivität der ASM, der AC und der NC signifikanten zyklusabhängigen Schwankungen jeweils bezüglich eines Gehirnareals unterlagen. Die ASM-Aktivität als Ceramid-synthetisierendes Enzym war im P höher und die Aktivität der AC und NC als Enzyme des Ceramidabbaus im E. Bei den Verhaltenstest zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen P und E. Bezüglich der Korrelationen der Enzyme mit den Verhaltenstests zeigten sich mehrere signifikante Ergebnisse, was die Hypothese, dass das Verhalten im Zusammenhang mit der Aktivität der Enzyme des Ceramid-Stoffwechsels in Verbindung steht, bestätigte. Schlussfolgerung und Diskussion: Die Beeinflussung des emotionalen Verhaltens durch die Enzyme des Ceramid-Stoffwechsels konnte weiter bestätigt werden. Dies verdeutlicht die Möglichkeit einer therapeutischen Beeinflussung dieser Enzyme. Zusätzlich konnten zyklusabhängige Schwankungen nachgewiesen werden, die bei medikamentöser Therapie berücksichtigt werden sollten und als weiterer Erklärungsansatz für zyklusabhängige Verhaltensänderungen dienen können.
description: Introduction: Sphingolipids are a relatively new field of research. However, they have already been proven to play an important role in many diseases, including depression and anxiety disorders. Due to the immense social importance of these two often comorbid syndromes, new therapeutic approaches offer great social benefits. Acid sphingomyelinase (ASM) is already used as a drug target in ceramide metabolism, as it has been shown that many of the known antidepressants act as functional inhibitors of ASM. The other enzymes studied in this paper are neutral sphingomyelinase (NSM), acid ceramidase (AC), neutral ceramidase (NC) and sphingomyelin synthase (SMS). Their role will be investigated in relation to emotional behaviour and in relation to the female cycle. Methods: The experimental animals were 24 female C57BL/6 mice, twelve of which were examined in proestrus (P) and twelve in estrus (E). Daily cycle phase determination was performed by microscopy of vaginal aspirate. The proven behavioural tests Open Field Test, Elevated Plus Maze, Light-Dark Box and Forced Swim Test were used to measure anxious and depressive behaviours. After cervical dislocation, their brains were removed and dissected so that the amygdala, ventral striatum and dorsal hippocampus could be examined and the enzyme activity of each of the ASM, NSM, AC, NC and SMS could be measured. Results: It was shown that the activity of ASM, AC and NC was subject to significant cycle-dependent fluctuations, each with respect to one brain area. ASM activity as a ceramide-synthesizing enzyme was higher in the P and the activity of AC and NC as enzymes of ceramide degradation was higher in the E. In the behavioural tests, no significant differences between P and E were found. Concerning the correlations of the enzymes in the behavioural tests, several significant results were shown, confirming the hypothesis that behaviour is related to the activity of the enzymes of ceramide metabolism. Conclusion: The influence of the enzymes of the ceramide metabolism on emotional behaviour could be further substantiated. This illustrates the possibility of a therapeutic influence of these enzymes. In addition, cycle-dependent fluctuations could be demonstrated, which should be taken into account in drug therapy and can serve as a further explanatory approach for cycle-dependent behavioural changes.