title: Der Einfluss von Vitamin D auf das angeborene Immunsystem
title: Influence of Vitamin D on the innate immune system
Creators: name: Branscheidt, Meret
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2013
Subjects: cigarette smoke
immune system
vitamin
Vitamin
Vitamin D3
vitamin D3
Zigarettenrauch
Immunsystem
Medizin, Gesundheit

description: Das angeborene Immunsystem dient
      der schnellen und wirksamen Abwehr von Pathogenen. Eine fein
      abgestimmte Regulation seiner Funktion ist entscheidend für
      die Integrität des Organismus. Verschiedene endogene Faktoren
      (z. B. Hormone oder Zytokine) sowie exogene Faktoren (z. B.
      Zigarettenrauch oder Umweltpathogene) können das komplexe
      Gleichgewicht beeinflussen. Zu den klassischen Funktionen von
      Vitamin D gehört die Regulierung des Kalzium- und
      Phosphatmetabolismus. Erst in den letzten Jahren wurde die
      Bedeutung von Vitamin D für die Physiologie des angeborenen
      und adaptiven Immunsystems erkannt. Die genauen molekularen
      Abläufe, über die Vitamin D seine Wirkung als Immunmodulator
      entfaltet, sind bisher nur teilweise verstanden. Ziel dieser
      Arbeit war die Charakterisierung des Einflusses von Vitamin D
      auf verschiedene Funktionen des angeborenen Immunsystems nach
      Kontakt mit bakteriellen Pathogenen. In einem weiteren
      Schritt sollten die Auswirkungen von Zigarettenrauch auf die
      beobachteten Vitamin-D-Effekte analysiert werden. Humane
      Makrophagen und neutrophile Granulozyten wurden mit Vitamin D
      in verschiedenen Konzentrationen sowie mit unterschiedlichen
      Toll-like-Rezeptor-Liganden inkubiert. Untersucht wurde die
      Expression des einzigen bisher bekannten humanen
      Cathelizidins hCAP-18/LL-37, die Ausschüttung
      proinflammatorischer Zytokine und die bakterielle
      Eliminationsrate unter Verwendung von quantitativer real
      time-PCR (qRT-PCR), Western-Blot, ELISA und eines
      bakteriellen Eliminationsassays. Weiter wurden häufig
      verwendete Modellsysteme, wie die Zelllinien MonoMac 6 und
      U937 sowie murine Makrophagen, unter den für primäre humane
      Zellen verwendeten Konditionen stimuliert und die erhobenen
      Befunde verglichen. Um eine mögliche Interaktion zwischen
      Zigarettenrauch und Vitamin D zu untersuchen, wurden primäre
      humane Makrophagen mit beiden Substanzen inkubiert und die
      Expression von hCAP-18/LL-37 Zytokinen analysiert . Die
      Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen eine
      antimikrobielle und antiinflammatorische Wirkung von Vitamin
      D auf humane Makrophagen und neutrophile Granulozyten. In
      humanen Makrophagen und neutrophilen Granulozyten kommt es zu
      einer gesteigerten Synthese von LL-37, während die
      Ausschüttung der proinflammatorischen Zytokine TNF- und
      IL-1 vermindert ist. Diese Effekte gehen Zusammenfassung II
      mit einer Verbesserung der Eliminationsrate von lebenden
      Bakterien einher. Signifikante Effekte lassen sich dabei für
      Konzentrationen detektieren, die über den aktuellen
      Empfehlungen des Institute of Medicine für eine ausreichende
      Vitamin-D-Versorgung liegen. Bei der Analyse der
      Modellsysteme zeigte sich, dass Vitamin D die Synthese des
      murinen LL-37-Homologs mouse cathelicidin related
      antimicrobial peptide (mCRAMP) nicht verändert. In den
      untersuchten humanen Zelllinien kam es nach Vitamin D Gabe zu
      einer gesteigerten LL-37-Expression, jedoch blieb die
      Zytokinantwort unbeeinflusst. Zigarettenrauch interferierte
      mit der Funktion von Vitamin D als Immunmodulator, indem er
      die Vitamin-D-vermittelte antimikrobielle Wirkung hemmte. Ein
      Einfluss auf die antiinflammatorischen Effekte ließ sich
      nicht nachweisen. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen
      die Bedeutung von Vitamin D für die Physiologie des
      Immunsystems. Seine Wirkung auf die Synthese endogener
      Antibiotika und die Entzündungsreaktion bieten interessante
      Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Therapiestrategien.
      Die Erhebungen der Dosis-Wirkungs-Beziehung in Zusammenschau
      mit aktuellen epidemiologischen Daten sowie die Interaktion
      zwischen Zigarettenrauch und Vitamin D könnten eine wichtige
      Rolle für die präventive Gesundheitsmassnahmen
      spielen.
description: The innate immune system plays a
      crucial role in defending the organism from invading
      pathogens in a non-specific manner. The well-orchestrated
      regulation of its function is vital for the integrity of the
      organism. Different endogenous factors (e.g. hormones or
      cytokines) as well as exogenous factors (e.g. cigarette smoke
      or environmental toxins) can influence this complex
      equilibrium. The regulation of calcium and phosphate
      metabolism has been considered as one of the classical
      functions of vitamin D. It is only in recent years that its
      meaning for the physiology of the innate and adaptive immune
      system was recognized. The exact molecular mechanisms, how
      vitamin D exerts its effect as an immune modulator, are only
      partly understood. The aim of this work was to characterize
      the influence of vitamin D on human macrophages and
      neutrophil granulocytes after contact with bacterial
      pathogens. Possible interactions between the observed
      vitamin-D-effect and cigarette smoke were analyzed. Human
      macrophages and neutrophil granulocytes were incubated with
      different concentrations vitamin D and TLR ligands. The
      bacterial elimination rate, the production of the only known
      human antimicrobial peptide hCAP-18/LL-37 (LL-37) and the
      changes in cytokine response were examined using a bacterial
      killing assay, ELISA qRT-PCR and western blot. The cell lines
      U937 as well as MonoMac6 and murine peritoneal macrophages
      were stimulated under the same conditions used for primary
      human cells and the obtained results were compared. In order
      to examine the interaction between cigarette smoke and
      vitamin D, primary human macrophages were incubated with both
      substances and the effects on the synthesis of LL-37 as well
      as the expression of proinflammatory cytokines were
      determined. It could be shown that vitamin D has an
      antimicrobial and antiinflammatory impact on the innate
      immune functions. In macrophages and neutrophil granulocytes
      the induction of LL-37 is increased while the release of
      proinflammatory cytokines is decreased. This is accompanied
      with an enhancement of the bacterial elimination rate.
      Significant effects are detected for concentrations above the
      current recommendations for sufficient vitamin-D-levels from
      the Institutes of Medicine. Summary IV The comparison between
      different model systems showed that vitamin D does not
      increase the synthesis of the murine LL-37-homolog mCRAMP. In
      human cell lines the expression of LL-37 is increased but
      there is no influence on the cytokine response. Cigarette
      smoke interferes with the efficacy of vitamin D as an immune
      modulator. It inhibits the vitamin-D-mediated antimicrobial
      effect without any influence on the antiinflammatory cytokine
      depression. The results of this work underline the importance
      of vitamin D for the physiology of the immune system. Its
      impact on the synthesis of endogenous antibiotics and the
      inflammation reaction offers an interesting starting point
      for the development of new therapy strategies. The analysis
      of dose-effect relationship in synopsis with current
      epidemiological data as well as the shown interaction between
      cigarette smoke and vitamin D could play a crucial role for
      primary preventive health care.