Ανάπτυξη και χαρακτηρισμός μεσοπορωδών νανοσωματιδίων για στοματική χορήγηση δυσδιάλυτων φαρμάκων
Creators: name: Χριστοφορίδου, Θεοδώρα Αθανάσιου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2018
Subjects: Μεσοπορώδη Νανοσωματίδια
Λιπόφιλα φάρμακα
Απρεπιτάντη
Mesoporous Nanoparticles
Lipophilic drugs
Aprepitant

description: Με τη βοήθεια νέων φορέων που αναπτύχθηκαν για την από του στόματος χορήγηση ελάχιστα διαλυτών φαρμάκων, πραγματοποιήθηκε μια συστημική έρευνα, η οποία περιλαμβάνει δυο μεσοπορώδη σωματίδια πυριτίας, τα MCM-41 και τα MCM-48. Ο ανταγωνιστής των υποδοχέων ΝΚ1 της νευροκινίνης απρεπιτάντη, είναι μια σχετικά νέα στην αγορά και λιπόφιλη ουσία (ταξινόμηση στην κατηγορία IV κατά BCS) και χρησιμοποιήθηκε ως μοντέλο-φάρμακο στη μελέτη αυτή. Η απρεπιτάντη εγκλωβίστηκε στα δυο είδη μεσοπορωδών σωματιδίων MCM-41 και τα MCM-48 με τη μέθοδο με τη χρήση διαλύτη. Μετά την φόρτωση του φαρμάκου στους φορείς, τα δείγματα χαρακτηρίστηκαν με τη χρήση της Διαφορικής Θερμιδομετρίας Σάρωσης (DSC), της Θερμοβαρυμετρικής Ανάλυσης (TGA), της Φασματοσκοπίας Υπερύθρου (FT-IR), της Περίθλασης ακτίνων Χ (XRD), της Ποροσιμετρίας Αζώτου (ΒΕΤ) και της Ηλεκτρονικής Μικροσκοπία Σάρωσης (SEM). Από την ανάλυση ΒΕΤ προέκυψε ότι και τα δύο είδη σωματιδίων παρουσιάζουν μεσοπορώδη δομή καθώς και στενή κατανομή μεγέθους των πόρων, ενώ υπολογίστηκε η διάμετρος των πόρων των δύο σωματιδίων MCM-41 και MCM-48, η οποία είναι αντίστοιχα 2. και 2.2 nm. Η μελέτη περίθλασης ακτίνων Χ δείχνει ότι οι πόροι του εκάστοτε τύπου σωματιδίων παρουσιάζουν τη χαρακτηριστική διατεταγμένη μορφή και ότι η απρεπιτάντη βρίσκεται εγκλωβισμένη εντός των πόρων, ενώ δεν υπάρχει ποσότητα της στην επιφάνεια των σωματιδίων. Η Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης επιβεβαιώνει την απουσία απρεπιτάντης από την επιφάνεια των σωματιδίων και το ίδιο συμπεραίνεται από τη μελέτη Φασματοσκοπίας Υπερύθρου. Η απρεπιτάντη φορτώθηκε επιτυχώς εντός των πόρων των σωματιδίων MCM-41 και MCM-48 και δεν παρουσιάζεται ποσότητα κρυσταλλικής μορφής του φαρμάκου στην επιφάνεια των σωματιδίων. Επίσης από τα αποτελέσματα επιβεβαιώνεται ότι η δραστική ουσία βρίσκεται σε άμορφη κατάσταση εντός των φορέων. Η Θερμοβαρυμετρική Ανάλυση χρησιμοποιήθηκε για τη μελέτη του ποσοστού φόρτωσης της δραστικής ουσίας στα σωματίδια. Το ποσοστό φόρτωσης επίσης υπολογίστηκε με μετρήσεις της συγκέντρωσης απρεπιτάντης κατά τη διαδικασία της φόρτωσης των σωματιδίων. Το ποσοστό φόρτωσης απρεπιτάντης για τα σωματίδια MCM-41 και MCM-48 είναι 4.52% και 13.06% αντίστοιχα. Η in vitro απελευθέρωση του φαρμάκου παρακολουθήθηκε σε διαλύματα HCl pH 1.2, PBS pH 7.4, PBS pH 7.4 + 0.1% SLS και PBS pH 7.4 + 0.5% SLS. Με την προσθήκη του επιφανειοδραστικού SLS και αναλογικά με τη συγκέντρωσή του, αυξήθηκε η αποδέσμευση της απρεπιτάντης. Σε διάλυμα PBS pH 7.4 + 0.5% SLS η αποδέσμευση της απρεπιτάντης από τα σωματίδια MCM-41 ήταν 40.48 % και από τα σωματίδια MCM-48 44.42%. Σε όλες τις περιπτώσεις παρατηρήθηκε μεγαλύτερο ποσοστό αποδέσμευσης από τα σωματίδια MCM-48, γεγονός που οφείλεται στην τρισδιάστατη δομή των πόρων αυτού του τύπου σωματιδίων. Η κινητική αποδέσμευσης της απρεπιτάντης από τους πόρους των σωματιδίων ακολουθεί το κινητικό πρότυπο Korsmeyer-Peppas και ο μηχανισμός αποδέσμευσης ακολουθεί το μηχανισμό διάχυσης Fick.
description: With the help of new vectors developed for the oral administration of low solubility drugs, a systemic investigation was carried out, comprising two mesoporous silica particles, MCM-41 and MCM-48. The NK1 antagonist of neurokinin aprepitant is a relatively new on the market and a lipophilic substance (IV classification by BCS) and was used as a model drug in this study. Aprepitant was loaded in the two types of mesomoporous particles MCM-41 and MCM-48 by the solvent method. After loading the drug into the vectors, the samples were characterized using Differential Scanning Calorimetry (DSC), Thermogravimetric Analysis (TGA), Infrared Spectroscopy (FT-IR), X-Ray Diffraction (XRD), Porosimetry of Nitrogen (BET) and Electronic Scanning Microscopy (SEM). BET analysis revealed that both types of particles exhibited a mesoporous structure as well as a narrow pore size distribution, while the pore diameter of the two MCM-41 and MCM-48 particles, respectively, was 2.2 and 2.2 nm. The X-ray diffraction study shows that the pores of each type of particle present the characteristic order and that aprepitant is loaded within the pores while there is no amount of it on the surface of the particles. Differential Scanning Calorimetry confirms the absence of aprepitant from the particle surface and the same is deduced from the study of Infrared Spectroscopy. Aprepitant was successfully loaded into the pores of the MCM-41 and MCM-48 particles and no amount of crystalline form of the drug is present on the surface of the particles. Also, from the results it is confirmed that the active substance is in an amorphous state within the vectors. The Thermogravimetric Analysis was used to study the rate of loading of the active substance in the particles. The loading rate was also calculated by measuring the aprepitant concentration during the particulate loading process. The rate of aprepitant loading for the MCM-41 and MCM-48 particles is 4.52% and 13.06% respectively. In vitro drug release was monitored in HCl solutions pH 1.2, PBS pH 7.4, PBS pH 7.4 + 0.1% SLS and PBS pH 7.4 + 0.5% SLS. With the addition of the SLS surfactant and proportional to its concentration, the release of aprepitant increased. In the solution of PBS pH 7.4 + 0.5% SLS the release of aprepitant from the MCM-41 particles was 40.48 % and from the MCM-48 particles was 44.42%. In all cases, a higher rate of release from MCM-48 particles was observed, due to the three-dimensional structure of the pores of this type of particle. The release kinetics of aprepitant from the pores of the particles follow the kinetic profile of Korsmeyer-Peppas and the release mechanism follows the Fick diffusion mechanism.