title: Die Messung des Einflusses von Heterogenität bei der Überlebenszeitanalyse von fertilen und subfertilen Männern
title: The effect of unobserved heterogeneity on the estimations on survival in a long-term follow-up study of male infertility
Creators: name: Westerman, Ronny
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: Ereignisdatenanalyse
Unobserved Heterogeneity
Frailty
Medizin, Gesundheit
Reproduktionsmedizin
Reproductive Medicine
Survival analysis
Heterogenität

description: Die Relevanz von Heterogenität für
      die Mortalitätsforschung zeigen Vaupel et al. (2006) anhand
      einer sich seit den 80er Jahren des letzten Jahrhundert
      abschwächenden Verbesserung der Lebenserwartung in der
      US-Bevölkerung und einer daraus folgenden zunehmenden Distanz
      zu Ländern wie bei- spielsweise Japan, bei denen nach wie vor
      ein starker Zugewinn an Lebenszeit zu beobachten ist. Bedingt
      durch die scheinbar besseren Lebensrisiken – z.B. ist die
      Anzahl der Vorerkrankungen deutlich geringer –, könnte die
      Selektion zu Beginn vergleichsweise weniger intensiv sein,
      sodass sie sich auf einen späteren Zeitraum verschieben
      müsste, weil im Laufe der Beobachtungszeit die Zahl der
      Risikofälle altersbedingt anstiege und somit auch die
      Mortalität zunähme. Es gilt somit auch zu klären, ob die
      unbeobachtete Heterogenität und die damit verbundene
      Selektion sich auf die gesamte Lebensspanne oder nur auf
      einzelne Teilzeiträume beziehen, und ob sich die
      Survivalverläufe zwischen den Vergleichsgruppen
      unterscheiden. Ziel dieser Arbeit ist ein Vergleich der
      Hazard- und Survivalfunktionen von fertilen und subfertilen
      Männern. Dabei sollen die Einflüsse von Kovariablen wie
      Alter, Kohortenvarianzen oder Wohnort herangezogen werden, um
      die Sterblichkeitsunterschiede zu erklären. Statistische
      Zusammenhänge zwischen dem Hazard bzw. dem Survival und den
      erklärenden Variablen lassen sich methodisch vielfältig durch
      Proportional-Hazards-Modelle von Cox oder mit
      Frailty-Modellen berechnen. Diese Ansätze basieren auf der
      Annahme der Proportional Hazards, dennoch können sich die
      Schätzergebnisse der Modelle unterscheiden, besonders dann,
      wenn die verwendeten Kovariablen keinen ausreichend hohen
      Erklärungsgehalt liefern und somit mögliche Effekte von
      unbeobachteter Heterogenität zulassen. Insbesondere können
      gerade die Berechnungen mit Cox-Modellen und Frailty-Modellen
      jeweils zu sehr unterschiedlichen, oftmals auch sehr
      widersprüchlichen Schätzergebnissen führen. Die
      Proportional-Hazards-Modelle von Cox versuchen einen
      Zusammenhang zwischen den Population-Hazards und einer
      bestimmten Anzahl von Kovariablen herzustellen, welcher nur
      dann gültig ist, wenn die Untersuchungspopulation bezüglich
      der zu untersuchenden Eigenschaft, insbesondere der
      Ausfallneigung, homogen ist. Der methodische Vorteil des
      Proportional-Hazard-Ansatzes von Cox liegt zweifelsohne in
      der Nichtspezifizierung der Baselinefunktion für die
      individuelle Ausfallneigung, diese Vorgehensweise ist aber
      nur dann gerechtfertigt, sobald alle Individuen zu einem
      gegebenen Zeitpunkt die gleiche Ausfallswahrscheinlichkeit
      besitzen. Viele epidemiologische Studien zeigen aber auf,
      dass sich die betrachteten Studienpopulationen aus einer
      Vielzahl von Individuen zusammensetzen, die sich bezüglich
      ihrer biologischen Eigenschaften doch stark unterscheiden
      können. Insbesondere können sich Anfälligkeiten (Frailties)
      gegenüber Krankheiten oder dem Tod im Laufe eines Lebens
      verändern und sind somit nicht konstant. Die Vielseitigkeit
      in der Anfälligkeits-Neigung können durch Frailty-Modelle
      beschrieben werden, die eine Parametrisierung der
      Variabilität des individuellen Ausfallrisikos vornehmen. Die
      Modellierung dieser Variabilität kann durch halbwegs
      gutartige stetige Verteilungsfunktionen vorgenommen werden.
      Dabei ist aber anzumerken, dass die Art der Parametrisierung
      häufig mit biologischen Erklärungsfaktoren nicht ausreichend
      erklärt werden kann.
description: The present thesis will discuss
      the effect of unobserved hetero-geneity in the context of
      modelling the association between fer-tility and the
      post-reproductive life span of males. Unobserved
      heterogeneity must eventually be taken into account for
      successive data analyses and might be useful for the
      explana-tion of unexpected results, or for alternative
      interpretations. In the worst case one can detect the
      mortality cross-over for the hazard functions. The influence
      of unobserved covariates in a proportional hazard model can
      be treated by a positive latent random variable, the frailty
      . The frailty concept implies a mixture of individuals in
      populations varying in their susceptibility to common risks.
      In homogeneous populations the frailty variance is small, the
      value for the frailty Z converges to 1. But when increases
      the frailty variable Z becomes more relevant for affecting
      the individual hazard intensively by unob-served
      heterogeneity. The unexplained heterogeneity can be unshared
      or shared among individuals. If the individuals or groups of
      individuals share, then the frailty the individuals risk is
      common to all group members. The frailty concept requires,
      for the parametric paradigm, the specification of one
      statistical distribution. The most popular parametric
      specification for the frailty variance follows the gamma
      distribution. This is one of the most flexible statistical
      distributions and can be used as an approximation for any
      other parametric version. It must be mentioned, that there
      are no bio-logical or empirical arguments justifying the use
      of the gamma distribution, its simply computational or
      mathematical conven-ience that determines the preference of
      any parametric version for the frailty. The dataset contains
      1408 patients born before 1942 who at-tended the fertility
      and sterility office of the department of an-drology at
      Marburg University Hospital for semen analysis be-tween 1949
      and 1985. The assignment into subgroups was carried out by
      the analysis of semen samples on the basis of medical records
      of sperm con-centrations according to the WHO (2010)
      classification: to infer-tile at sperm concentrations of
      &lt;15*106 per mL, and to fertile men at ≥15*106 per mL. The
      patients can also be classified into three groups:
      azoo-spermics, with none sperms in ejaculate; in
      oligozoospermics, with less than 15 Mio. per mL but more than
      zero sperms in ejaculate; and in normozoospermics with more
      than 15 Mio. sperms per mL. Regarding to the findings of the
      statistical analysis, we conclude that the fertility status
      of males is not a powerful predictor for differences in
      survival. Using numerical and graphical tests we showed, that
      the propor-tional hazard assumption is not violated in any
      PH-Model. Hence the impact of the frailty variance could not
      be verified in the unshared parametric regression models. In
      general, frailty models, as well as all other parametric
      models are afflicted by the problem of finding the right
      specification for the most informative statistical
      distribution. In spite of these drawbacks frailty models
      perform as a sophisti-cated tool for the analysis of event
      history data, especially in epidemiology, demography, biology
      and other life sciences. They can be easily used as
      alternatives to the traditional survival models.