title: Familienuntersuchung zur Identifizierung einer Kandidatengenregion für eine autosomal-dominante, nicht-syndromale Form einer Mittel- bis Tieftonschwerhörigkeit
Creators: name: Brodwolf, Susanne Katharina
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2004
Subjects: Genort
Tieftonschwerhörigkeit
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
senorineural
Chromosom 4
nicht-syndromal
Jugend / Schwerhörigkeit
autosomal-dominant
Kopplungsanalyse

description: Die Beeinträchtigung des von Schwerhörigkeit betroffenen Menschen ist abhängig vom Schweregrad der Erkrankung sowie vom Alter des Einsetzens der Symptome. Für autosomal-dominante, nicht-syndromale Schwerhörigkeit sind 39 Genloci in der Literatur beschrieben worden. Drei dieser Genloci (DFNA1, lokalisiert auf Chromosom 5q31, und DFNA6 und DFNA14, lokalisiert auf dem Chromosom 4p16.3) segregieren in Familien, die von Schwerhörigkeit besonders in mittleren und tiefen Frequenzbereichen betroffen sind. In der vorliegenden Arbeit stand DNA einer deutschen Familie mit drei Generationen zur Verfügung, in der Familienmitglieder von sensorineuraler, autosomal-dominant vererbter Schwerhörigkeit im mittleren und tiefen Frequenzbereich (bis 2000 Hz) betroffen sind. Der Hörverlust ist bilateral und symmetrisch. Es wurde eine Kopplungsanalyse mit Mikrosatellitenmarkern durchgeführt mit dem Ziel, bei den betroffenen Familienmitgliedern Kopplung des Krankheitslocus für Tieftonschwerhörigkeit mit den jeweiligen Genloci DFNA1, DFNA6 und DFNA14 zu bestätigen oder auszuschließen. Für die Kopplungsanalyse wurden fluoreszenzmarkierte Mikrosatellitenmarker verwendet, die die Genloci DFNA1, DFNA6 und DFNA14 flankieren. Bei der Auswahl der Mikrosatellitenmarker für die Genloci DFNA14 und DFNA6 wurde auf eine Publikation von Van Camp et al. (1999) Bezug genommen. Kartenposition der Marker und der Abstand der Marker untereinander wurden der Datenbank Généthon (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/sts/) entnommen. Informationen über PCR- Bedingungen sind in der Genome Datenbank (http://www.gdb.org.de) zu finden. Mit einem computergestützten GeneScan-Verfahren wurden die Allelgrößen der amplifizierten Marker für jedes untersuchte Familienmitglied ermittelt. Zur Standardisierung der Allelgrößen wurde jeweils eine GeneScan-Analyse einer international festgelegten DNA-Probe der Person 134702 vom Centre `Edtude du Polymorphisme Humain durchgeführt. Aufgrund der durch die eigenen Analysen festgestellten Abweichungen zum Literaturwert konnten die eigenen Daten um die entsprechenden Werte korrigiert werden. Aus den korrigierten Daten wurde für jedes untersuchte Familienmitglied der Haplotyp erstellt. Meiotische Rekombination zwischen den Markern D4S2957 und D4S432 und zwischen den Markern D4S3007 und D4S394 konnte bei den schwerhörigen Familienmitgliedern III:1 und III:5 nachgewiesen werden, wohingegen sich bei dem nicht von Schwerhörigkeit betroffenen Familienmitglied III:6 eine Rekombination zwischen den Markern D4S394 und D4S2983 nachweisen lässt. Die chromosomale Region, in der das Krankheitsgen somit am wahrscheinlichsten lokalisiert ist, wird von den Markern D4S2957 und D4S394 begrenzt. In einer anschließenden Zwei-Locus-LOD-Wert-Analyse wurde für jeden der Mikrosatellitenmarker die Wahrscheinlichkeit einer Kopplung mit dem Krankheitslocus berechnet. Bei einer Rekombinationsfraktion von q = 0 wurden maximale LOD-Werte für die genetischen Marker D4S432 (Z= +2.16), D4S3023 (Z= +1.93) und D4S2925 (Z= +1.99) ermittelt. Für die telomerwärts lokalisierten Mikrosatellitenmarker D4S3034, D4S412 und D4S2957 wurden bei einer Rekombinationsfraktion von q = 0 LOD-Werte von Z= -2 erreicht. Maximale LOD-Werte aller übrigen Marker betrugen Z=