title: Effektivität, Immunogenität und Sicherheit eines Re-switches von Biosimilar SB2 auf Originator Infliximab bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen: 12-Monats-Daten einer prospektiven Beobachtungsstudie
Creators: name: Donhauser, Moritz
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2025

description: Die Einführung von Antikörpern gegen Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) im Bereich der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) in den 1990-er Jahren hat die bis dahin vorherrschende Therapie revolutioniert. Infliximab war der erste TNF-α Antikörper, der 1995 zugelassen wurde und ist mittlerweile als Therapie für CED-Patienten mit moderater bis schwerer Krankheitsaktivität leitliniengerecht vorgesehen. Seit der Zulassung von Infliximab sind noch weitere Antikörpertherapien zugelassen worden, die Kosten einer solchen Biologika-Therapie sind jedoch weiterhin sehr hoch. Um dem hohen Kostendruck aufgrund mangelnden Wettbewerbs entgegenzuwirken, wurden sogenannte Biosimilars, eine dem Referenz-Biologikum gleich wirkende Substanz mit gleichem pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften, entwickelt. Dabei ist die Zulassung eines Biosimilars, ungleich eines Generikums, an strenge Regelungen gebunden und Zulassungsstudien der Substanz müssen nicht nur eine gleiche Wirkung und Wirksamkeit belegen, sondern auch Sicherheit und Unbedenklichkeit bezüglich Immunogenität. Die Sicherheit und Effektivität hinsichtlich bei Wechsel zwischen Originator und Biosimilar ist bereits eingehend untersucht. Bisher existieren jedoch nur wenige Daten zur Auswirkung mehrerer Therapieumstellungen zwischen Originalsubstanz und Biosimilars. Daher sollte in der folgenden Arbeit untersucht werden, wie sich ein Re-Switch von Infliximab Biosimilar SB2 zurück auf Original Infliximab bei 95 Patienten mit CED (60 mit Morbus Crohn, 35 mit Colitis Ulcerosa) hinsichtlich Effektivität und Sicherheit der Therapie, sowie Immunogenität über ein Follow-Up von 12 Monaten verhält. Das Follow-Up erfolgte über den Zeitraum vom 29.01.2019 bis 28.05.2020. Die klinische Aktivität wurde mittels Harvey-Bradshaw Index (HBI) bei Morbus Crohn und dem partiellen Mayo Score (pMS) bei Colitis ulcerosa bestimmt. Bei Baseline (Tag des Re-Switches), nach einer 2-jährigen Therapie mit dem Biosimilar SB2, waren 80% der eingeschlossenen Patienten in Remission, 13% zeigten eine milde klinische Aktivität und 7% moderate Aktivität, eine schwere klinische Aktivität fand sich bei keinem Patienten. Nach 12 Monaten Behandlung mit Original-Infliximab waren mit 82% der Patienten ein größerer Anteil an Patienten in Remission, nur noch 11% hatten eine milde Krankheitsaktivität und 6% eine moderate. Weiterhin kein Patient zeigte eine schwere Krankheitsaktivität. Der HBI-Score lag über den Beobachtungszeitraum konstant bei einem Median von 2 (IQR 1; 4-5) und der pMS zeigte sich bei einem Median von 1 (IQR 1; 4) bei Baseline auf 0,5 (IQR 0; 1) nach 12 Monaten fallend. Analog zu der stabilen klinischen Effektivität zeigt sich nach dem Re-Switch keine wesentliche Änderung der Infliximab Talspiegel (TL). Bei Patienten, welche über die gesamte Dauer von 12 Monaten nachverfolgt wurden, zeigt sich bei Baseline ein TL von 6,5 µg/ml (IQR 3,8; 14,8), welcher nach 12 Monaten mit 5,5 µg/ml (IQR 3,5; 13,1) weiterhin im Zielbereich lag. Betrachtet man den Anteil an Patienten mit TL im Zielbereich, so zeigt sich bei Baseline ein Anteil von 31% im Ziel und nach 12 Monaten 37%. Während der gesamten Beobachtungszeit unter Original-Infliximab lag bei Patienten der TL während des Follow-Ups zwischen einem Minimum von 23% und einem Maximum 37% im Zielbereich. Zur Beurteilung der Immunogenität wurden Anti-Infliximab Antikörper (ADA) bestimmt. Zur Baseline besaßen 9,2% der untersuchten Patienten Antikörper. Nach 12 Monaten wurden 3 Patienten, die zuvor ADA negativ waren, positiv auf das Vorliegen von ADA getestet, während 2 andere zuvor positive Patienten ihren positiven ADA Status verloren, sodass insgesamt ein Anstieg auf 10,3% ADA positiver Patienten verzeichnet wurde. Bezüglich Sicherheit wurden 2 adverse events (AEs) aufgrund von anaphylaktischen Reaktionen beobachtet, die zum Therapieabbruch führten. 2 weitere Vorkommnisse zwangen zum Therapieabbruch und wurden als serious adverse events (SAEs) gewertet: Bei einem Patienten kam es zur Sepsis mit paravertebralem Abszess und bei einem anderen Patienten mit bekanntem neuroendokrinem Tumor wurde eine hepatische Metastasierung festgestellt. Ein sekundärer Wirkungsverlust wurde bei 11,6% der Patienten beobachtet, wobei bei nur einem einzigen Patienten ein Wirkungsverlust aufgrund neutralisierender Antikörper mit konsekutiv erniedrigtem TL festgestellt werden konnte. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen zusammenfassend, dass ein Re-Switch von Biosimilar SB2 zurück auf das Originator-Infliximab eine sichere Option darstellt und keine Einbußen hinsichtlich Therapieeffektivität zu erwarten sind. Zudem ergab sich kein Signal bezüglich einer erhöhten Immunogenität durch den Re-Switch. Nichtsdestotrotz sind weitere Daten notwendig, um die vorliegenden Ergebnisse zu untermauern und einen Re-Switch im klinischen Alltag zu etablieren.
description: The introduction of antibodies against antitumor necrosis factor α (TNF-α) to the field of inflammatory bowel disease (IBD) in the 1990s has revolutionized therapy. Infliximab was the first anti-TNF-α antibody approved for treatment in 1995 and it is now an established treatment for IBD patients suffering from moderate to severe inflammation of the gut. Ever since then, other substances have been introduced to the market. Yet, biologic therapy remains a costly treatment. To overcome expensive prices due to lack of competition, therapy with so called biosimilars was approved, a substance that resembles the biooriginals therapeutic property. While there are very strict rules for approval of a biosimilar therapy and studies must not only prove to be as effective as their originator but also safe regarding immunogenicity, a lot less is still understood regarding interchangeability of originator and biosimilars. There have already been several studies showing that switching from a biologic originator to its biosimilar is safe and also performing multiple switches on to other biosimilars is reasonable, but there is still lack of approval for practicing re-switching from biosimilar to the biooriginal. Therefore, the following study aimed to investigate the effect of re-switching from Infliximab biosimilar SB2 to original Infliximab in 95 patients with IBD (60 Crohn’s disease, 35 ulcerative colitis) with a follow up of 12 months, looking into therapeutic efficiency and safety, as well as immunogenicity. The follow up period was from 29.01.2019 until 28.05.2020. Evaluation of clinical activity was done by measuring Harvey-Bradshaw index (HBI) for Crohn’s disease and partial Mayo score (pMS) for ulcerative colitis. At baseline (date of re-switching), following 48 months of therapy with the biosimilar infliximab SB2, 80% of patients were in clinical remission, 13% of patients had mild activity and 7% moderate activity, but no severe disease activity was noted. At 12 months under treatment with Infliximab originator, remission rate was 82% and 11% showed mild disease activity, moderate activity appeared in 6% and still no severe disease activity was detected. HBI score was continuously monitored with a median of 2 (IQR 1; 4-5) and pMS showed a consistent score from a median of 1 (IQR 1; 4) at baseline to 0,5 (IQR 0; 1) after 12 months. Along with persisting clinical effectiveness did the re-switch not alter Infliximab through levels (TL). For patients completing the 12 months of follow-up, the median TL at baseline was 6.5 µg/ml (IQR 3.8; 14.8) and still within the therapeutic range with 5.5 µg/ml (3.5; 13.1) at the end of follow-up. Regarding the percentage of patients in range of Infliximab target TL, at baseline 31% were within the range and at after completion of 12 month the percentage was 37%. Over the whole follow-up period under Infliximab originator a minimum of 23% and maximum of 37% showed therapeutic TL at follow-up visits. For determining immunogenicity, anti-Infliximab antibodies (ADA) were measured. At baseline, 9.2% of patients were ADA positive. After 12 months, 3 patients developed new ADA, while 2 lost their ADA positive status, so an insignificant change to a total of 10.3% was ADA positive after re-switch. Regarding safety, a total of 2 events with anaphylactic reactions that lead to discontinuation, were observed. 2 more events that lead to discontinuation were classified as serious adverse events (SAEs): One patient experienced sepsis with paravertebral abscess and another patient was diagnosed with hepatic metastases after surgery for an already known neuroendocrine tumor. Secondary loss of response occurred in 11.6%, while only one patient could be observed to experience loss of response due to increased ADA with the result of reduced TL. The results show that re-switching from biosimilar SB2 to biooriginator is safe and feasible and does not impose relevant immunogenicity. Still more data is needed to confirm these results and to establish re-switching in clinical practice.