title: In vivo Evaluation antiproliferativ-antiangiogener Therapiestrategien beim anaplastischen Schilddrüsenkarzinom
title: In-vivo evaluation of antiprolivative-antiangiogener therapy stategies by anaplastiv thyroid cancer
Creators: name: Josephs, Dennis
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2015
Subjects: anaplastisch
Medizin, Gesundheit
Schilddrüse
Karzinom
thyroid cancer

description: Das Schilddrüsenkarzinom ist die
      häufigste endokrine Tumorentität mit einer Inzidenz von 4,3 /
      100.000 Erkrankungen pro Jahr bei Männern und 9,9 / 100.000
      bei Frauen (Stand 2012). Unter den verschiedenen
      Schilddrüsenkarzinomentitäten hat das anaplastische Karzinom
      die höchste Mortalität. Eine kausale onkologisch korrekte
      Therapie, die totale Thyreoidektomie, ist in den meisten
      Fällen nicht mehr möglich. Daher ist eine alternative
      medikamentöse Therapie im Rahmen eines multimodalen
      Therapiekonzepts eine weitere Möglichkeit. In dieser Arbeit
      wurden drei Tyrosinkinaseinhibitoren (AEE788, Gefitinib und
      Vandetanib) und ein monoklonaler Antikörper (Cetuximab)
      untersucht. In vorangegangenen Arbeiten konnte gezeigt
      werden, dass mit Tyrosinkinaseinhibitoren und spezifische
      monoklonale Antikörpern die EGF- und VEGF-Sekretion
      signifikant gesengt werden konnte. Dies wiederum bewirkt eine
      geringere Proliferation und Angiogenese. Eine anaplastische
      Zellkulturlinie (Kat4) wurde in Nu/Nu-Nacktmäusen
      xenotransplantiert. Nach 7 Tagen wurde das Tumorwachstum
      beurteilt und die Mäuse in die einzelnen Gruppen
      randomisiert. AEE788, Gefitinib und Vandetanib wurden über
      eine Magensonde oral verabreicht. Cetuximab wurde
      intraperitoneal injiziert. Die Medikamentengabe erfolgte nach
      einem standardisierten Plan. Wöchentlich wurden die Mäuse
      gewogen und der Tumor ausgemessen. Nach 3-4 Wochen wurden die
      Mäuse euthanasiert und die Tumore chirurgisch entfernt.
      Anschließend erfolgte die Einbettung in Paraffin. Die
      angefertigten Schnitte wurden anschließend zum einen mit
      Bromuridin immunhistochemisch eingefärbt. Da sich das
      Bromuridin nur in proliferierenden Zellen einlagert, ist eine
      Aussage über die Zellteilung im Tumor möglich gewesen. Die
      CD31-Färbung diente der Anfärbung der Gefäße. Nach einer
      bestimmten Formel nach Barth konnten dann daraus die
      Gefäßoberfläche pro Tumorvolumen und die Gefäßdichte
      ermittelt werden. In der Arbeit konnte eine signifikante
      Reduktion der Proliferationsrate aller Substanzen bewiesen
      werden. Die Kombinationstherapien von AEE788 mit Cetuximab
      und von Gefitinib mit Vandetanib erbrachten dabei die
      deutlichste Reduktion. Ein ähnliches Ergebnis konnte auch in
      der Reduktion der Gefäßoberfläche pro Tumorvolumen
      nachgewiesen werden. Sowohl die Kombinationstherapien als
      auch die alleinige Gabe von Cetuximab verringerte die Dichte
      signifikant. In Bezug auf die Reduktion der Gefäßanzahl war
      die Kombinationstherapie mit Gefitinib und Vandetanib am
      deutlichsten und auch signifikant. Diese Ergebnisse
      korrelieren mit den internationalen Studien. An anderen
      Tumorentitäten konnte ein ähnlicher Therapieerfolg erzielt
      werden. Mehrere dieser Medikamente sind daher auch für andere
      Tumorentitäten schon zugelassen. In Zukunft kann eine
      multimodale Therapie mit Radiatio, Chirurgie und moderner
      medikamentöser Therapie dem Patienten mit einem
      anaplastischen Schilddrüsenkarzinom als erfolgversprechende
      Alternativ angeboten werden.
description: Thyroid carcinoma is the most
      frequent endocrine neoplasma with an incidence of 4.3/100.000
      cases in male and 9.9/100.000 in female patients (2012).
      Among the variety of thyroid cancers the anaplastic carcinoma
      is associated with the highest mortality rate. A causative
      surgical therapy is not effective in most cases and therefore
      an alternative multimodal therapeutic concept based on new
      compounds is an additional option. This study investigates
      three inhibitors of the enzyme thyrokinase (AEE788, gefitinib
      and vandetanib) and a monoclonal antibody (cetuximab).
      Previous studies could demonstrate that EGF (endothelial
      growth factor) and VEGF (vascular endothelial growth factor)
      secretion was significantly reduced by tyrokinase inhibitors.
      Hence, this results in decreased proliferation and
      angiogenesis. An anaplastic cell line (Kat 4) was
      xenotransplantated in nude mice (NU/Nu...). Tumor groth was
      evaluated after seven days and the mice randomised in single
      groups. AEE788, gefitinib and vandetanib were given enterally
      via a nasogastric tube. Cetuximab was injected
      intraperitoneally. Application of compounds followed a
      standardised schedule. Mice were weighed weekly and the size
      of the tumor was measured. After 4 - 5 weks the mice were
      sacrificed and the tumor surgically removed. Probes of the
      tumor were embedded in paraffine and we prepared slices that
      were stained immunohistochemically with bromuridine. Since
      this stain only aggregates in proliferating cells we could
      analyse the division of cells in the tumor. With CD31
      staining we were able to demonstrate tumor vessel
      proliferation. Applying the Barth formula we determined
      vessel surface in relationship to tumor volume and vessel
      density. In this study we could demonstrate a significant
      reduction of tumor proliferation rate by the above mentioned
      compounds. A combination therapy of AEE788 with gefitinib and
      vandetanib resulted in a sound reduction of tumor mass. A
      similar result was achieved for the reduction of vessel
      surface per tumor volume. The combination therapy and the
      single treatment with cetuximab resulted in significant
      reduction of vessel density. Concerning the minimisation of
      the vessel number the combination therapy of gefitinib and
      vandetanib was superior compared to single application of
      cetuximab. These results demonstrate a good correlation with
      other international trials. In several other tumorentities a
      similar success in tumor reduction was achieved with AEE788,
      gefitinib, vandetanib and cetuximab. Hence, some of these
      compounds have become standard in chemotherapy. In future a
      multimodal therapy like a combination of radiation, surgical
      debulking and chemotherapy with some of the new compounds
      seems a promising alternative option for the treatment of
      patients with anaplastic thyroid carcinoma.