Towards the synthesis of diketopiperazine-containing macrocycles
Creators: name: Βέργου, Μαρία Ιωάννη
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2015
Subjects: Δικετοπιπεραζίνες
Μακροκυκλικές ενώσεις
Φαινολικά αλκαλοειδή
Diketopiperazines
Macrocycles
Phenolic alkaloids

description: Τα μακρομόρια αποτελούν μια κατηγορία ενώσεων, οι οποίες πρόσφατα έχουν τραβήξει μεγάλο ενδιαφέρον χάρη στις εντυπωσιακές χημικές και βιολογικές ιδιότητές τους. Σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας ήταν η ανάπτυξη μιας συνθετικής πορείας προς τη σύνθεση εναντιομερικά καθαρών δωδεκαμελών μακρομοριακών πυρήνων. Δύο συνθετικές πορείες ακολουθήθηκαν. Στην πρώτη, πέντε βήματα από τα έξι βελτιστοποιήθηκαν δίνοντας τα επιθυμητά προϊόντα με μέση απόδοση 88%, παρόλο που το τελευταίο βήμα ακόμα μελετάται. Η δεύτερη πορεία βασίστηκε σε ήδη δημοσιευμένη μελέτη και κατέληξε στο τελικό προϊόν επιτυχώς. Χρωματογραφία ακτινών Χ χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό του δωδεκαμελούς μακρομοριακού ενδιαμέσου. Επίσης, πειράματα ΝΜR μιας και δύο διαστάσεων, επιβεβαίωσαν τη δομή των ενδιαμέσων αλλά και του τελικού προϊόντος χάρη σε χαρακτηριστικές απορροφήσεις των αρωματικών δακτυλίων. Προκειμένου να εκτιμηθεί οποιαδήποτε ρακεμοποίηση, συντέθηκαν επίσης ρακεμικές ενώσεις προκειμένου να χρησιμοποιηθούν ως αναφορές. Η χρησιμοποίηση χειρόμορφης στήλης και η σύγκριση των χρόνων κατακράτησης σε χρωματογραφήματα HPLC των ενώσεων που συντέθηκαν με τα αντίστοιχα των ενώσεων αναφοράς χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση τυχόν ρακεμοποίησης. Αποτελέσματα υπολογιστικών δεδομένων έδειξαν σημαντική τάση στους μακρομοριακούς αυτούς πυρήνες, κάτι το οποίο έκανε τη συνθετική διαδικασία μια πρόκληση. Οι δυσκολίες που συναντήθηκαν κατά την κυκλοποίηση προς το τελικό προϊόν μπορούσε να αποδοθεί σε cis- / trans- περιστροφή του αμιδικού δεσμού. Προκειμένου να γίνει υπέρβαση του ενεργειακού φράγματος και να επιτευχθεί η κυκλοποίηση, συντέθηκαν N-μεθυλιωμένα παράγωγα και η διαδικασία κυκλοποίησης δοκιμάστηκε επίσης. Διάφορες προσπάθειες σύνθεσης του τελικού προϊόντος με τον δικετοπιπεραζινικό δακτύλιο δοκιμάστηκαν. Ένα μεγάλο σύνολο αντιδράσεων δοκιμάστηκε σε μικρή κλίμακα των 10 mg. Παραλλαγές όπως διαφορετικοί διαλύτες, οξέα Lewis και θερμοκρασίες αντιδράσεων δοκιμάστηκαν. Ορισμένες συνθήκες παρουσίασαν ελπιδοφόρα αποτελέσματα αφού το επιθυμητό μοριακό βάρος του επιθυμητού τελικού προϊόντος ανιχνεύτηκε με ανάλυση LC/MS. Τέλος, δύο από τα ενδιάμεσα που συντέθηκαν, αποτέλεσαν ενδιαφέροντες στόχους ενώσεων για μελλοντική έρευνα και παρασκευή βιβλιοθηκών κατάλληλα διαμορφωμένων ενώσεων. Λαμβάνοντας υπόψη τις φυσικές ιδιότητες των τελικών προϊόντων, μπορούν να πραγματοποιηθούν βιολογικές μελέτες έναντι ασθενειών όπως η φυματίωση.
description: Macrocycles are a class of compounds that recently have gain increasingly high attention due to their chemical and biological properties. The overall aim of the current project was to develop a synthetic route to a 12-membered macrocyclic compound in an enantiopure fashion. Two routes to the target molecule were followed. In the first one, five steps out of six were optimized giving an average yield of 88%, while the last step is ongoing. The second route that was based on a published research has successfully resulted in the desired product. X-ray crystallography was used for structure determination of the 12-membered macrocyclic intermediate. Also, NMR experiments verified the structure by cross peaks from hydrogens on the adjacent aromatic rings. In order to evaluate any stereogenic event, racemic compounds were also synthesized and used as references. By using a chiral column and comparing retention times of the HPLC chromatograms from compounds synthesized to those from the references evaluations could be made. Computational data showed significant strain in such macrocyclic cores, which made the synthesis a challenge. The difficulties seen in the cyclization towards the final product could be due to cis- / trans- amide rotation issues. In order to exceed the energy barrier to succeed the cyclization N-methylated derivatives were synthesized and a ring closure reaction was tried as well. Several attempts to synthesize the final product that bears the desired diketopiperazine core have been made. A large set of test reactions have been performed in small 10 mg-scale. Variations such as different solvents, Lewis acids and reaction temperatures were tried. Some conditions showed promising results, as the expected molecular weight of the desired final compound was detected by LC/MS analysis. Last, two of the synthesized intermediates were identified as interesting scaffolds for future research. Taking into account the physical properties of the resulting compounds, biological screening could be performed.