title: Prediction of the cancer patients' response to their therapeutical treatment with non-linear forecasting techniques
title: Πρόγνωση της απόκρισης καρκινοπαθών στην εκάστοτε χορηγούμενη θεραπευτική αγωγή με τεχνικές μη-γραμμικής πρόβλεψης
Creators: name: Λιλιοπουλος Σωτηριος
Publisher: name: Technical University of Crete
Year: 2023

description: This thesis delves into the complexity of cancer, necessitating a multidisciplinary approach for effective understanding and treatment. Central to this exploration is the use of mathematical tumor modeling to understand and predict the growth of solid tumors under a variety of therapeutic interventions. First, an introduction to the key concepts underlying the dynamics of cancer and a thorough review of current treatment modalities is presented. A comprehensive review of state-of-the-art mathematical models that portray tumor growth in both unperturbed and perturbed scenarios, focusing on chemotherapy, immunotherapy, and their combination also takes place. A key part of this work is the application of optimal control theory to refine cancer therapy protocols. This includes a detailed examination of the clinically acclaimed Simeoni et al.’s tumor growth inhibition (TGI) model. That model is enhanced in this thesis with a novel formulation, the augmented Simeoni et al.’s TGI model, which also incorporates the drug pharmacokinetics. An optimal non-linear control problem is then introduced and solved, based on that novel formulation, using the state-dependent Riccati equation (SDRE) methodology to identify the most effective chemotherapy strategies for tumor eradication. Additionally, this thesis presents the Adaptive Neuro-Fuzzy Inference System (ANFIS) and introduces three ANFIS TGI model structures for mathematical modeling of tumor growth under chemotherapy. Further, a novel method for modeling TGI under the efficacy of single and in combination chemotherapy drugs is proposed. Specifically, two autoregressive with exogenous inputs (ARX) TGI models for solid tumor growth are identified and evaluated. The parameters of these models estimated using non-linear optimization and laboratory experimental data, have shown high accuracy in fitting experimental tumor growth data under chemotherapy effects, being a pioneering contribution of this work. The use of linear quadratic regulator (LQR) optimal control based on those ARX TGI models is then introduced and explored for determining optimal chemotherapy dosages under various periodic and intermittent treatment schedules. Finally, all the presented in this thesis TGI models' capability for short-term adaptive tumor growth predictions incorporating also moving (sliding) window techniques, is thoroughly investigated giving accurate and significative for the clinical practice and the new anticancer drug discovery research TGI prediction results. All the simulation results are presented and extensively discussed, leading to insightful conclusions.
description: Ο καρκίνος είναι μια πολύπλοκη ασθένεια που απαιτεί διεπιστημονική προσέγγιση για την κατανόηση και τη θεραπεία της. Στην παρούσα εργασία, και με τη βοήθεια γραμμικών και μη-γραμμικών μαθηματικών μοντέλων, πραγματοποιείται μία προσπάθεια για την κατανόηση και την πρόβλεψη της ανάπτυξης συμπαγών καρκινικών όγκων υπό διαφορετικές θεραπευτικές προσεγγίσεις. Αρχικά, πραγματοποιείται μια εισαγωγή στις βασικές έννοιες που διέπουν τη «δυναμική» της ανάπτυξης-εξέλιξης του καρκίνου και μια διεξοδική ανασκόπηση των πιο ευρέως χρησιμοποιούμενων θεραπευτικών μεθόδων. Διεξάγεται επίσης μια ολοκληρωμένη ανασκόπηση των state-of-the-art μαθηματικών μοντέλων, που χρησιμοποιούνται για την περιγραφή ανάπτυξης όγκων υπό διαφορετικές μορφές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της χημειοθεραπείας, της ανοσοθεραπείας και του συνδυασμού τους. Επιπλέον, γίνεται μια σύντομη εισαγωγή στη θεωρία βέλτιστου ελέγχου, ενώ παράλληλα τονίζεται η σημασία της στην ανάπτυξη και βελτιστοποίηση των πρωτοκόλλων (σχημάτων) αποτελεσματικής θεραπείας του καρκίνου. Με τη βοήθεια μη-γραμμικού μαθηματικού μοντέλου για την περιγραφή της εξέλιξης καρκινικών όγκων (Simeoni et al.’s tumor growth inhibition – TGI model) και την εισαγωγή επιπλέον φαρμακοκινητικών εξισώσεων στη δομή του (augmented Simeoni et al.’s TGI model) διαμορφώνεται ένα πρόβλημα βέλτιστου ελέγχου. Στόχος του είναι ο προσδιορισμός βέλτιστης στρατηγικής, με τη βοήθεια της μεθόδου SDRE (state-depended Riccati equation), για τη χορήγηση βέλτιστων δόσεων χημειοθεραπείας με σκοπό την εξάλειψη της κακοήθειας με τις ελάχιστες παρενέργειες. Επιπλέον, αναπτύσσονται τρία νέα μοντέλα νευρο-ασαφούς λογικής (Adaptive Neuro-Fuzzy Inference System – ANFIS)  για την περιγραφή της ανάπτυξης του καρκινικών όγκων υπό χημειοθεραπεία (ANFIS TGI models) και αξιολογείται η ικανότητα τους να μοντελοποιούν-αναπαριστούν με ακρίβεια τις πειραματικές καμπύλες ανάπτυξης του όγκου. Παρουσιάζεται επίσης μια νέα προσέγγιση για την περιγραφή της εξέλιξης ενός όγκου υπό την επίδραση ενός ή περισσοτέρων αντικαρκινικών φαρμάκων, που δίνονται σε συνδυασμό. Συγκεκριμένα, χρησιμοποιώντας αναδρομικές γραμμικές εξισώσεις διαφορών με εξωτερική είσοδο (autoregressive with exogenous inputs – ARX) δημιουργούνται και αξιολογούνται με τη χρήση εργαστηριακών δεδομένων από πειράματα σε ποντίκια δύο συστήματα μαθηματικής μοντελοποίησης καρκινικών όγκων (ARX TGI models).  Παράλληλα, με τη χρήση ενός γραμμικού τετραγωνικού ρυθμιστή (linear quadratic regulator - LQR) διερευνώνται πιθανές βέλτιστες δοσολογίες χημειοθεραπείας, τόσο για περιοδικά (periodic) όσο και για διακοπτόμενα (intermittent) προγράμματα (σχήματα) θεραπείας. Τέλος, αξιολογείται η ικανότητα όλων αυτών των μοντέλων να πραγματοποιούν βραχυπρόθεσμές προβλέψεις της εξέλιξης μίας κακοήθους νεοπλασίας με την εφαρμογή μεθόδου «κινούμενου παραθύρου» (sliding window) στη χρονοσειρά των δεδομένων. Σημειωτέον, τα μοντέλα βραχυχρόνιας πρόβλεψης της εξέλιξης του καρκίνου, είτε υπόκειται, είτε όχι, σε θεραπεία, είναι μεγάλης σημασίας στην φαρμακευτική έρευνα ανάπτυξης νέων αντικαρκινικών φαρμάκων. Όλα τα αποτελέσματα των προσομοιώσεων παρουσιάζονται και αναλύονται λεπτομερώς.