title: Clinical and Molecular Genetic Characterisation of Pheochromocytomas and Paragangliomas
title: Klinische und molekulargenetische Charakterisierung von Phäochromozytomen und Paragangliomen
Creators: name: Galan, Raluca Simona
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2012
Subjects: SDHB-Gene
P
Phäochromozytom
MEN
VHL-Gene
Gen Ret
Medizin, Gesundheit
Paragangliom
Genmutation
RET-Gene
Paraganglioma
Adrenalin
Angiomatosis retinae
Pheochromocytoma
Genetik
Neurofibromatose
Nebennierenkrankheit

description: Phäochromozytome können sporadisch
      oder im Rahmen von hereditären Syndromen mit Mutationen
      verschiedener Gene vorkommen. Solche Mutationen wurden auf
      dem RET-Gen für das MEN 2-Syndrom, auf dem VHL-Gen für das
      VHL-Syndrom, auf dem NF1-Gen für das NF1-Syndrom, sowie im
      Bereich des SDHB-, SDHC- und SDHD-Gens, und neuerlich auch im
      Bereich des SDHAF2- und TMEM127-Gens für das PG-1 bis -4
      Syndrom identifiziert. Das Ziel dieser Arbeit war ein
      repräsentatives Marburger Patientengut mit Phäochromozytomen
      und extraadrenalen Paragangliomen zusammenzustellen und mit
      den verfügbaren molekulargenetischen Methoden zu
      charakterisieren. Es wurden vor allem das RET-Gen mit den
      Exons 10, 11, 13-16 sowie die Gene VHL, SDHB und SDHD mit
      allen Exons untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die
      Fälle von insgesamt 30 Patienten mit Phäochromozytomen
      und/oder extraadrenalen Paragangliomen mit ihrem klinischen
      und molekulargenetischen Befund ausführlich dargestellt.
      Dieser Vorgang hat eine vielschichtige
      Genotyp-Phänotyp-Analyse der betroffenen Patienten möglich
      gemacht. Unter anderen wurde das Spektrum hinsichtlich Alter,
      Geschlecht, Produktion von Katecholaminen, Lokalisation, Zahl
      und Dignität der Tumoren analysiert, aber auch die Penetranz
      und die Expressivität der Mutationen und die Variabilität der
      klinischen Manifestationen bei den verschiedenen Syndromen.
      Es wurde einschließlich über die Indikation für eine
      genetische Untersuchung bei Patienten mit Phäochromozytom
      oder Paragangliom und bei ihren Angehörigen sowie über
      effektive Screening-Algorithmen diskutiert. Von Bedeutung ist
      auch die Genotyp-Phänotyp-Analyse hinsichtlich der Dignität
      der Tumoren. Sowohl benigne als auch maligne
      Phäochromozytomen und Paragangliome im Rahmen von Syndromen
      wurden in der Arbeit berichtet. Die Träger einer
      SDHB-Mutation verdienen aufgrund des höheren Risikos für
      Malignität eine besondere Aufmerksamkeit. Zu erwähnen sind
      auch die ungewöhnlichen Phänotypen, zum Beispiel im Sinne von
      ACTH-produzierenden Phäochromozytomen, die noch weitere
      Fragen bezüglich der Tumorpathogenese der Phäochromozytome
      und Paragangliome aufwerfen. Die Relevanz der
      molekulargenetischen Untersuchung für die Patienten mit
      Phäochromozytomen oder Paragangliomen und ihre Angehörigen
      bleibt unbestreitbar. Das MEN 2-Syndrom gehört zu den wenigen
      erblichen Krebserkrankungen, bei dem eine frühzeitige
      prophylaktische Operation im Sinne einer totalen
      Thyreoidektomie eine sichere kurative Therapie des
      C-Zell-Karzinoms bei jungen Mutationsträger möglich macht.
      Bei den mutationsfreien Angehörigen verzichtet man dann auf
      die regelmäßige kostenpflichtige laborchemische und
      bildgebende Diagnostik. Zusammengefasst scheint das klinische
      Bild der möglichen syndromalen Manifestationen genauso
      komplex und variabel wie das Spektrum der zugrunde liegenden
      Mutationen zu sein. Anhand der erfassten Daten dieser Arbeit
      könnten jedoch effiziente molekulargenetische Untersuchungen
      von Patienten mit Phäochromozytomen und Paragangliomen sowie
      eine Optimierung der klinischen Betreuung und Diagnostik der
      Betroffenen im Rahmen von Vorsorge- und
      Nachsorgeuntersuchungen ermöglicht werden.
description: Pheochromocytoma can occur
      sporadically or as part of a familial syndrome with specific
      mutations. Such mutations have been identified in the
      RET-gene for the MEN 2-syndrome, in the VHL-gene for the
      VHL-syndrome, in the NF1-gene for the NF1-syndrome, as well
      as in the SDHB-, SDHC- and SDHD-genes and newly in the
      SDHAF2- and TMEM127-genes for the hereditary paraganglioma
      syndromes 1 to 4. The purpose of this dissertation was to
      assemble and characterise a representative patient population
      with pheochromocytoma or paraganglioma from Marburg using the
      available molecular genetic methods. The analysis consisted
      in testing especially for the RET-gene with its exons 10, 11,
      13-16, as well as for the VHL-, SDHB- and SDHD-genes with all
      their exons. In this dissertation was described in detail a
      total of 30 patients with pheochromocytoma and/or
      paraganglioma with their clinical and molecular genetic
      results. This way it was possible to make a complex
      genotype-phenotype-analysis of the patients. The whole
      spectrum of age, gender, production of catecholamines,
      localisation, number and dignity of the tumours was analysed,
      as well as the penetrance and the expressivity of the
      mutations and the variability of the clinical manifestations
      of the different syndromes. It was also discussed about the
      indication for a genetic testing of patients with
      pheochromocytoma and paraganglioma and of their family
      members, as well as about effective screening algorithms. Of
      importance is also the genotype-phenotype-analysis regarding
      the dignity of the tumours. Both benign and malign hereditary
      pheochromocytomas and paragangliomas were reported in this
      dissertation. The carriers of SDHB-mutations deserve a closer
      attention because of their higher risk for malignancy.
      Mentionable are also the special phenotypes, as those of the
      ACTH-producing pheochromocytomas, which raise more questions
      about the tumour pathogenesis of pheochromocytoma and
      paraganglioma. The importance of the genetic testing of
      patients with pheochromocytoma or paraganglioma and their
      family members remains indisputable. The MEN 2-syndrome is
      among the few hereditary cancer diseases which profit from an
      early prophylactic operation, in terms of a total
      thyroidectomy as a curative therapy of the medullary thyroid
      cancer in young carriers of the specific mutations. The
      family members without such mutations do not need any regular
      expensive laboratory and imaging investigations. To sum up,
      the clinical picture of the various syndrome manifestations
      of the patients with pheochromocytoma and paraganglioma
      appears to be as complex and variable as the spectrum of the
      underlying mutations. However, based on the acquired data
      from this dissertation, a more efficient molecular genetic
      testing and optimised patient clinical care, in terms of
      screening and follow-up examinations, could be
      achieved.