title: Pharmacoinformatics approaches to understand and predict the inhibition of liver ABC-transporters
Creators: name: Montanari, Floriane
Publisher: name: :none
Year: 2016

description: ABC-Transporter wie P-Glykoprotein (P-gp), das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP, breast cancer resistance protein) oder die Gallensäure-Export-Pumpe (BSEP, bile salt export pump) spielen eine wichtige Rolle in der Pharmakokinetik und bei Arzneimittelinteraktionen. Die Vorhersage der Protein-Hemmung durch niedermolekulare Substanzen ermöglicht die Erkennung der Ursachen von Arzneimittelinteraktionen sowie die Prävention medikamenteninduzierter Leberschädigung. Die Suche nach einem Arzneistoff, der die Arzneimittelresistenz aufzuheben vermag, führte zur Publikation von unzähligen medizinisch-chemischen Studien rund um P-gp und BCRP, die wichtige Daten für die Entwicklung von Vorhersagemodellen liefern. Zusätzlich hat die Veröffentlichung und Verfeinerung der Kristallstruktur des P-Glykoproteins (Mus musculus) die Möglichkeit zum Aufbau dreidimensionaler Modelle des menschlichen ABC-Transporters geschaffen. Diese Arbeit konzentriert sich auf die Vorhersage und das Verständnis der Hemmung von ABC-Transportern in der Leber durch niedermolekulare Substanzen mit Hilfe von in silico Methoden. Zunächst wurden Literaturdaten gesammelt und zusammengestellt, um einen Datensatz für die BCRP-Hemmung aufzubauen. Dann wurden Modelle maschinellen Lernens erstellt, um die Hemmung von P-gp, BCRP und BSEP durch niedermolekulare Substanzen vorherzusagen. Sie wurden als Werkzeuge für virtuelle Screenings eingesetzt, um neue Inhibitoren von BSEP und BCRP unter den niedermolekularen Substanzen der Drugbank Datenbank zu identifizieren. Mithilfe von zwei Untersuchungen wurden die Merkmale der Spezifität und die Überlappung von Inhibitoren von P-gp und BCRP analysiert. Die erste Studie implementierte bekannte Multilabel-Lernmethoden auf das Gebiet der Chemoinformatik, während die zweite sich mit Propafenon-Analoga befasste. Schließlich wurde ein Homologiemodell der Transmembrandomäne von BCRP entwickelt, das zur Erstellung einer fundierten Bindungshypothese für verschiedene Arylmethylaminphenylderivaten verwendet wurde. Zusammengefasst halfen sowohl maschinelles Lernen als auch strukturbasierte Ansätze bei der Analyse der Hemmung von ABC-Transportern durch niedermolekulare Substanzen. Viele Fragen über die Polyspezifität diverser Verbindungen für BCRP und P-gp bleiben offen, vor allem in Bezug auf die eigentliche dreidimensionale Struktur von BCRP, die auch nach Veröffentlichung der ersten Kryo-Elektronenmikroskopie-Aufnahme schwer entschlüsselbar bleibt.
description: ABC-transporters such as P-glycoprotein (P-gp), the breast cancer resistance protein (BCRP) or the bile salt export pump (BSEP) play an important role in ADME, drug-drug interactions and drug-induced liver injury. Predicting their inhibition by small molecules may allow detecting drug-drug interaction perpetrators or prevent liver injury. The quest for a multidrug resistance reverting drug has led to the publication of many medicinal chemistry studies around P-gp and BCRP, bringing crucial data to build predictive models. Similarly, the publication and refinement of the crystal structure of Mouse P-gp has helped building three-dimensional models of human ABC-transporters. This thesis focuses on predicting and understanding the inhibition of liver ABC- transporters by small molecules using computational methods. First, literature data was collected and assembled to build a dataset around BCRP inhibition. Then, machine learning models were built to predict inhibition of P-gp, BCRP and BSEP by small molecules. They were used as virtual screening tools to successfully discover new inhibitors of BSEP and BCRP among small molecules from the DrugBank database. Two studies focused on understanding the specificity and overlap of inhibitors between P-gp and BCRP. One brought known multilabel learning methods to the chemoinformatics field while the other focused on propafenone analogues. Finally, a homology model of the transmembrane domain of BCRP was built and used to discover a sound binding hypothesis for a set of arylmethylaminephenyl derivatives. Taken together, both machine learning and structure-based approaches helped to study the inhibition of ABC-transporters by small molecules. Many questions remain open regarding the polyspecificity of many compounds for BCRP and P-glycoprotein, and especially around the actual three-dimensional structure of BCRP, which remains elusive even after the first cryo-electron microscopy map was published.