Leucemia Acuta Mieloide e signaling purinergico: possibili sviluppi terapeutici
Acute Myloid Leukemia and purinergic signaling: development of innovative therapies
Creators: name: Salvestrini, Valentina <1980>
Publisher: name: Alma Mater Studiorum - Università di Bologna
Year: 2014
Subjects: MED/15 Malattie del sangue

description: I nucleotidi trifosfato sono, dal punto di vista evoluzionistico, tra le molecole più antiche e conservate tra le specie. Oltre al ruolo che ricoprono nella sintesi degli acidi nucleici e nel metabolismo energetico della cellula, negli ultimi anni è emerso sempre di più il loro coinvolgimento nella regolazione di numerose funzioni cellulari. Questi importanti mediatori cellulari sono presenti nel microambiente e cambiamenti nella loro concentrazione extracellulare possono modulare la funzionalità cellulare. I nucleotidi trifosfato ATP e UTP, presenti nel microambiente midollare, sono dei potenti stimolatori dei progenitori emopoietici. Essi stimolano la proliferazione e l’attecchimento delle cellule staminali emopoietiche, così come la loro capacità migratoria, attraverso l’attivazione di specifici recettori di membrana, i recettori purinergici (P2R).
In questo studio abbiamo dimostrato che  ATP e UTP esercitano un effetto opposto sul compartimento staminale leucemico di leucemia acuta mieloide (LAM). Abbiamo dimostrato che le cellule leucemiche esprimono i recettori P2 funzionalmente attivi. Studi di microarray hanno evidenziato che, a differenza di ciò che avviene nelle CD34+, la stimolazione di cellule leucemiche con ATP induce la down-regolazione dei geni coinvolti nella proliferazione e nella migrazione, mentre up-regola geni inibitori del ciclo cellulare. Abbiamo poi confermato a livello funzionale, mediante test in vitro, gli effetti osservati a livello molecolare. Studi di inibizione farmacologica, ci hanno permesso di capire che l’attività inibitoria dell’ATP sulla proliferazione si esplica attraverso l’attivazione del recettore P2X7, mentre i sottotipi recettoriali P2 prevalentemente coinvolti nella regolazione della migrazione sono i recettori P2Y2 e P2Y4. Esperimenti di xenotrapianto, hanno evidenziato che l’esposizione ad ATP e UTP sia dei blasti leucemici sia delle cellule staminali leucemiche CD38-CD34+ diminuisce la loro capacità di homing e di engraftment in vivo. Inoltre, il trattamento farmacologico con ATP, di topi ai quali è stata indotta una leucemia umana, ha diminuito lo sviluppo della leucemia in vivo.
description: Extracellular adenosine-triphosphate (ATP) and uridine-triphosphate (UTP) nucleotides increase the proliferation and engraftment potential of normal human hematopoietic stem cells via the engagement of purinergic receptors (P2Rs). Here, we show that ATP or UTP have strikingly opposite effects on human acute myeloblastic leukemia (AML) cells. Leukemic cells express P2Rs. ATP-stimulated leukemic cells, but not normal CD34+ cells, undergo down-regulation of genes involved in cell proliferation and migration whereas cell cycle inhibitors are up-regulated. Functionally, ATP induced the inhibition of proliferation and accumulation of AML cells, but not of normal cells, in the G0 phase of cell cycle. Exposure to ATP or UTP inhibited AML cell migration in vitro. In vivo, xenotransplant experiments demonstrated that the homing and the engraftment capacity of AML blasts and CD34+CD38- cells to immunodeficient mice bone marrow was significantly inhibited by pre-treatment with nucleotides. P2Rs expression analysis and pharmacological profile suggest that the inhibition of proliferation by ATP was mediated by  the down-regulation of  the P2X7R, which is up-regulated on untreated blasts, while the inhibition of chemotaxis was mainly mediated via P2Y2R and P2Y4R subtypes. Thus, conversely to normal cells, P2Rs signaling inhibits leukemic cells and its pharmacologic modulation may represent a novel therapeutic strategy.