title: Investigating radiation effects of proton irradiation using Monte Carlo simulations on micro- and nanometer scales
Creators: name: Derksen, Larissa
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2024
Subjects: Medical sciences Medicine
Medizin

description: Die Protonentherapie bietet im Rahmen der Strahlentherapie den Vorteil einer präzisen, konformalen Bestrahlung von Tumorgewebe, während das umliegende Normalgewebe im Vergleich zur Verwendung von Photonen weniger stark belastet wird. 
Die Präzision und Schonung wird dadurch erreicht, dass nahezu die gesamte Energie eines Protons im Bragg Peak punktuell abgegeben wird, was zu scharfen Dosisgrenzen führt.
Eine Herausforderung, die sich aus den scharfen Dosisgradienten im Bragg Peak ergibt, ist die genaue Bestimmung der Reichweite der Protonen und Lokalisation des Bragg Peaks, d.h. die Position des Bragg Peaks muss präzise ermittelt und festgelegt werden.
Eine Über- oder Unterschätzung kann dazu führen, dass der Tumor unterdosiert wird, wohingegen das Normalgewebe und umliegende Risikoorgane zu viel Dosis erhalten. Insbesondere die Reichweite von biologischen Effekten von Protonen scheint in Hinblick auf die Reichweite unterschätzt, wobei Unsicherheiten von 1-2 mm angenommen werden. Während die klinische Bestrahlungsplanung in der Protonentherapie derzeit mit einer relativen biologischen Wirksamkeit (RBE) im Vergleich zu Photonen von 1.1 erfolgt, wurde in einige Studien gezeigt, dass eine Anpassung und Modulation der RBE sinnvoll sein kann. Besonders am distalen Ende des Bragg Peaks scheint die RBE unterschätzt. Letzteres birgt das Risiko einer erhöhten strahleninduzierten Toxizität in den umliegenden Risikoorganen. Dies betont die Bedeutung der Optimierung und Modellierung der RBE von Protonen in der Strahlentherapie. 
Um die RBE zu erforschen, erweisen sich Monte-Carlo-Simulationen als besonders wertvoll, da die RBE von verschiedenen Faktoren abhängt, die experimentell nicht immer mit ausreichender Genauigkeit eingestellt werden können. Monte-Carlo-Simulationen ermöglichen eine unabhängige Regulierung und Analyse einzelner Parameter und bieten darüber hinaus eine kostengünstige und zeiteffiziente Alternative zu experimentellen Ansätzen. Ein Toolkit für die Durchführung von Monte-Carlo-Simulationen im Zusammenhang mit der Untersuchung der RBE ist TOPAS-nBio. Mit diesem Simulationsprogramm kann jeder einzelne Prozess, von inelastischen über elastische Streuungen bis zu restlichen kinetischen Energien von Sekundärelektronen von einigen eV, simuliert werden, welches Simulationen auf Nanometerskalen ermöglicht. 
Die Simulation auf diesen Skalen ist für die Erforschung der RBE unerlässlich, da der Großteil an biologische Wirkungen innerhalb der DNA induziert wird, die aus einer Doppelhelix mit einem Durchmesser von etwa 2 nm besteht.
Neben physikalischen Wechselwirkungen ist es zu dem in TOPAS-nBio möglich, die chemischen Reaktionen der durch die Radiolyse entstandenen Moleküle zu simulieren. Bisher wurden Monte-Carlo-Simulationen typischerweise auf makroskopischer Ebene durchgeführt, weshalb die Erfahrung im Umgang mit Programmen, die Simulationen auf kleineren Skalen ermöglichen, eher gering ist. Um die Robustheit und Zuverlässigkeit des Monte-Carlo-Codes sicherzustellen und eine verlässliche Interpretation der Ergebnisse zu ermöglichen, ist es entscheidend, Simulationsparameter bewusst einzustellen und diese zu validieren.
Im Rahmen dieser Dissertation wurden die Wechselwirkungen von Protonenstrahlung von der physikalischen bis zur chemischen Phase auf Nano- und Mikrometerskalen mittels Monte-Carlo-Simulationen untersucht.
Diese Untersuchungen legen den Grundstein für die Validierung des Codes und damit für weiterführende Erforschungen zur relativen biologischen Wirksamkeit der Protonenstrahlung mit Hilfe von Experimenten und Simulationen.
Zunächst wurde die Modellierung der physikalischen Phase der Strahlungswirkung untersucht, indem verschiedene Standard-Physikmodule, die im Monte-Carlo-Code verfügbar sind, analysiert wurden. Die Ergebnisse zeigen, dass die Wahl der Physikliste die Simulationsergebnisse erheblich beeinflussen kann. Die physikalischen, inelastischen Prozesse wirken sich wiederum auf die Entstehung chemischer Moleküle und die Verteilung von DNA-Schäden aus, was bei weiteren Simulationen entsprechend berücksichtigt werden sollte.
Nach der Untersuchung der physikalischen Phase erfolgte im Anschluss eine Analyse der Dynamik und Reaktionen von den Molekülen, die basierend auf den inelastischen Prozessen durch die Radiolyse erzeugt werden. 
In der chemischen Phase lag der Fokus darauf, die Effekte von sogenannten inter-track Wechselwirkungen, chemische Reaktionen, die zum FLASH-Effekt beitragen können, zu untersuchen. Die Erforschung des FLASH-Effektes ist klinisch besonders relevant, da durch die FLASH-Strahlentherapie das therapeutische Fenster erweitert werden könnte, indem die Strahlungswirkung auf das Normalgewebe verringert wird.
Da die Simulation von inter-track Wechselwirkungen in TOPAS-nBio standardmäßig nicht möglich war, wurde eine Methode entwickelt, um diese chemischen Reaktionen zu untersuchen. Es wurde für verschiedene Strahlenquellen gezeigt, dass durch inter-track Wechselwirkungen die chemische Phase signifikant beeinflusst wird. Mit der Zunahme von inter-track Wechselwirkungen, welches möglicherweise mit der FLASH-Strahlentherapie zusammenhängt, wurde die gesamte Ausbeute von Molekülen, ausgedrückt durch den sogenannten G-Wert, verringert. 
In der Zwischenzeit wurde eine neue Version von TOPAS-nBio veröffentlicht, die ein Tool zur Simulation von inter-track Wechselwirkungen enthält, das eine andere Methode als die in dieser Studie entwickelte verwendet. Um beide Methoden zu vergleichen, wurde der G-Wert für verschiedene Moleküle simuliert. Für einzelne Molekülarten können die Abweichungen bis zu 3,9% betragen, welches im Rahmen der Abweichungen von Ergebnissen von Simulationen und Experimenten liegt. Diese Ergebnisse zeigen, dass beide Methoden geeignet sind, um Einflüsse von inter-track Wechselwirkungen zu erforschen.
In dieser Dissertation wurden nanodosimetrische Simulationen durchgeführt, die grundlegende Einblicke in die physikalischen und chemischen Effekte von Strahlung auf kleinen Skalen liefern. In diesem Zusammenhang wurde ein neues Konzept zur Simulation von inter-track Wechselwirkungen vorgestellt, das einen wertvollen Beitrag zur Untersuchung und Erklärung des FLASH-Effekts in der Strahlentherapie leisten kann.