title: Immunologische Pathomechanismen bei Spättypallergie auf Betalactamantibiotika
title: immunological pathomechanism in case of delayed type hypersensitivity of betalacatam antibiotics
Creators: name: Schäfer, Carolin
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2016
Subjects: Elispot
Allergie
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
delayed type , betalactam antibiotics
Elispot assay
Pathomechanismus
Spättypallergie, Betalactamantibiotika
Penicilline
Hypersensibilität , Allergologie
allergy

description: Die Entwicklung von Allergien ist
      auf das komplexe Zusammenspiel zwischen genetischen Faktoren
      und bestimmten Umwelteinflüssen zurückzuführen. Bei etwa 25%
      der Menschen entwickeln sich überschießende Immunantworten,
      die durch harmlose Umweltstoffe wie Pollen oder
      Nahrungsmittel aber auch Arzneimittel ausgelöst werden
      können. Die Arzneimittelallergie hat in den letzten Jahren
      stetig an Bedeutung zugenommen. Hierbei kommt es zu einer
      immunologisch vermittelten Überempfindlichkeit auf ein
      Medikament, die sich nach den zugrunde liegenden
      Pathomechanismen als allergische Soforttypreaktion oder als
      Spättypreaktion nach Coombs und Gell äußern kann. Die
      Betalactmantibiotika gehören zu den häufigsten Auslösern
      allergischer Medikamentenreaktionen. Der Pathomechanismus
      einer Soforttypreaktion auf Penicilline entspricht einer
      klassischen IgE-vermittelten Reaktion. Demgegenüber steht die
      Spättypreaktion, bei der es zur Aktivierung spezifischer
      T-Lymphozyten und zur Sekretion proinflammatorischer Zytokine
      kommt, durch die schließlich die entsprechenden Hautreaktion
      in Form eines Exanthems hervorgerufen wird. Die vorliegende
      Studie wurde mit vier unterschiedlichen Probandengruppen
      durchgeführt, bei denen Untersuchungen mit verschiedenen
      Betalactamantibiotika (Penicillin G, Amoxicillin, Ampicillin
      und Cefuroxim) durchgeführt wurden. Im Fokus der Studie
      standen dabei Allergiker vom Spättyp. Diese wurden klinisch
      und immunologisch mit Kollektiven von Soforttypallergikern
      sowie von nicht-allergischen Individuen mit und ohne
      Betalactamexposition als Kontrollgruppen verglichen. Zu
      diesem Zweck wurden allergologische In-vivo-Testverfahren wie
      Hauttests (Prick-, Intrakutan-, Epikutantest) und die orale
      Provokationstestung durchgeführt. Auf Basis der hierbei
      gewonnenen Ergebnisse erfolgte neben der Anamnese die
      klinische Charakterisierung und Einteilung in die vorab
      festgelegten Probandengruppen. Durch die anschließenden
      Verfahren der In-vitro-Diagnostik wurden sowohl
      allergenspezifische Antikörper im Serum als auch die
      Frequenzen allergenspezifischer T-Zellpopulationen im
      peripheren Blut anhand Zell-spezifischer Markerzytokine
      (IFN-γ, IL-5 und IL-10) bestimmt. Zusätzlich wurde die
      Frequenz regulatorischer T(reg)-Zellen anhand des
      Oberflächenmarkerprofils CD4+CD25+CD127low untersucht. Die
      hierbei ermittelten immunologischen Parameter der
      Spättypallergiker wurden mit denen der anderen
      Studienkollektive verglichen. Die Studienergebnisse zeigten
      eine unauffällige humorale Antwort im Vergleich der vier
      verschiedenen Probandengruppen. Auf zellulärer Ebene konnte
      das Kollektiv der Spättypallergiker nicht über die häufig
      postulierte vermehrte IFN-γ-Sekretion von den anderen drei
      Patientengruppen abgegrenzt werden, jedoch fand sich eine
      gesteigerte Th2-Zellantwort bei den Soforttypallergikern. Es
      ließen sich keine Unterschiede der Anzahl
      IL-10-sezernierender Tr1-Zellen nach
      In-vitro-Betalactamstimulation in allen vier Gruppen
      detektieren, allerdings zeigte sich in der mit
      Betalactamantibiotika behandelten Kontrollgruppe ein
      tendenzieller Anstieg von IFN-γ+ und IL-10+ T-Zellen. Dies
      könnte ein Hinweis für die Induktion eines protektiven
      Mechanismus bei gesunden Probanden nach
      Antibiotikastimulation sein. Andererseits fand sich eine
      tendenzielle Abnahme der CD4+CD25+CD127low Treg-Population in
      dieser Kontrollgruppe während der dreitägigen systemischen
      Betalactamtherapie, was die Komplexität möglicher
      immunologischer Reaktionsmechanismen auf
      Betalaktamantibiotika unterstreicht. Insofern liefern die
      Ergebnisse der vorliegenden Arbeit einige interessante
      Ansatzpunkte für weitere wissenschaftliche Untersuchungen zu
      dem insgesamt noch sehr wenig erforschten Gebiet der
      Arzneimittelallergie.
description: The development of allergies is a
      complex interaction between genetic factors and
      environ-mental influences. About 25% of the population
      acquires an immune-mediated hypersensitivi-ty reaction to
      harmless environmental antigens like pollen, food or drugs
      during lifetime. In the last years the impact of drug
      allergies has increased gradually. The immune-mediated
      hypersensitivity response to drugs can be classified into an
      immediate and a non-immediate type according to Coombs and
      Gell. The pathomechanism of the immediate hypersensitivity
      reaction is mediated by specific IgE antibodies. In case of
      delayed-type hypersensitivity reac-tions, drug-specific T
      cells are activated and secretion of proinflammatory
      cytokines leads to the respective skin responses like
      occurrence of exanthema. Among drug-allergies beta-lactam
      antibiotics are one of the most common triggers. In the
      present study different antibiotics (penicillin G,
      amoxicillin, ampicillin and cefuroxime) were tested on four
      distinct subject cohorts. Since this study mainly focused on
      the delayed-type of drug reactions, patients with
      non-immediate type reactions were compared to a cohort of
      patients with immediate-type hypersensitivity and to two
      cohorts of non-allergic individu-als, one of them was exposed
      to beta-lactams. For this purpose different in-vivo-skin
      tests like intracutaneous, skin prick and epicutaneous tests
      as well as oral provocation tests were per-formed. On the
      basis of these test results and the anamneses, subjects were
      clinically charac-terized and categorized into the four
      different cohorts. Subsequently, in-vitro-diagnostic methods
      were performed to analyze the allergen-specific serum
      antibodies and the frequencies of allergen-specific T cell
      populations depending on their effector cytokines (IFN-γ,
      IL-5 and IL-10) in the peripheral blood of the patients. In
      addition, regulatory T (Treg) cells were quantified according
      to the surface marker profile CD4+CD25+CD127low. Finally, all
      of the immunological parameters obtained for the patients
      with delayed-type drug reactions were compared to the other
      three cohorts. The results of the study showed no substantial
      differences in the humoral response between all four tested
      cohorts. Although an increase of drug-specific IFN-γ+ T cells
      could not be de-tected in delayed-type, there was an increase
      of IL-5+ Th2 cells in the cohort of patients with
      immediate-type drug allergy. Additionally, there were no
      differences in IL-10-secreting type-1-Treg (Tr1) cells
      detectable after beta-lactam stimulation of peripheral blood
      mononuclear cells (PBMC) comparing the four cohorts. However,
      the cohort of healthy individuals showed an increase of
      drug-specific IFN-γ+ and IL-10+ T cells by trend. This could
      indicate a protec-tive immune mechanism in healthy
      individuals after exposure to beta-lactam antibiotics. On the
      other hand, a decrease of the CD4+CD25+CD127low Treg
      population could be observed in the non-allergic control
      cohort during the three days of systemic beta-lactam
      treatment. These findings highlight the complexity of
      immunological mechanisms after drug exposure. Thus, the
      results of this study might provide both novel insights and
      new starting points for future research in the field of drug
      allergy.