title: Synthesis of the AB-Ring Substructure of Granaticin A and Total Synthesis of Fulicineroside
title: Synthese der AB-Ring-Substruktur von Granaticin A und Totalsynthese von Fulicinerosid
Creators: name: Bartholomäus, Ruben
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2013
Subjects: Katalyse
Organische Chemie
Natural Product Synthesis
Übergangsmetall
C-H Activation, Directing Groups
Stereoselective Synthesis
Chemie
Naturstoffsynthese, Stereoselektive Synthese
C-H-Aktivierung
Dirigierende Gruppen
Naturstoff
Synthese
Dibenzofuran

description: Synthesis of the AB-ring
      substructure of Granaticin A An efficient synthesis of the
      AB-ring pyranolactone substructure of the tetracyclic natural
      product Granaticin A was developed. Key steps in the
      construction of the pyranolactone scaffold are featured by a
      Tsuji carbonylation, a tandem Sharpless
      bishydroxylation-lactonization and a thermodynamically
      controlled oxa-Pictet-Spengler cyclization. The preparation
      of the final anhydride coupling fragment was achieved via an
      unprecedented ozonolytic degradation. The addition of an aryl
      Grignard reagent to the anhydride coupling fragment proceeded
      regioselectively. As an alternative strategy for the
      construction of the B-ring, a benzyne-furan cycloaddition
      could be established. Total synthesis of Fulicineroside The
      total synthesis of the proposed structures of Fulicineroside
      and its aglycone Fulicinerine was accomplished. The
      construction of the dibenzofuran core was achieved via an
      Ullmann biphenylether synthesis followed by a directed double
      C-H activation. A pyridine and a carbamate were determined as
      the most potent directing groups. The installation of the C2
      side chain was achieved by an anionic Fries rearrangement.
      The C6 side chain was attached via a Stille cross coupling
      and a Julia-Kocienski olefination. The synthesis of the
      corresponding sulfone proceeded via a regioselective thiol
      Mitsunobu reaction and a Julia-Kocienski olefination. A
      Sharpless asymmetric epoxidation was applied to synthesize
      both the erythro- and the threo-epoxy alcohol. The air
      sensitive aglycone Fulicinerine was obtained in a sequence of
      18 steps (total steps: 29). The completion of Fulicineroside
      was achieved by a late stage glycosylation (linear sequence:
      22 steps, total steps: 63). NMR data analysis revealed a
      misassignment of the natural product’s structure.
description: Synthese der AB-Ring-Substruktur
      von Granaticin A In der vorliegenden Arbeit wurde eine
      effiziente Synthese der AB-Ring-Substruktur des
      Tetrazyklin-Antibiotikums Granaticin A entwickelt.
      Schlüsselschritte beim Aufbau des Pyranolactongerüsts waren
      eine Tsuji-Carbonylierung, eine
      Tandem-Sharpless-Bishydroxylierung-Lactonisierung und eine
      thermodynamisch kontrollierte
      Oxa-Pictet-Spengler-Zyklisierung. Die Darstellung des
      Anhydrid-Kupplungsbausteins wurde durch eine in dieser Arbeit
      erstmals präparativ angewendete Ozonolyse erreicht. Die
      Addition einer Aryl-Grignard-Verbindung an das Anhydrid
      gelang in einer sehr guten Regioselektivität. Für den Aufbau
      des B-Rings konnte eine Arin-Furan Zykloaddition als
      Alternativstrategie angewendet werden. Totalsynthese von
      Fulicinerosid Totalsynthesen der postulierten Strukturen von
      Fulicinerosid und seinem Aglycon Fulicinerin wurden
      fertiggestellt. Der Aufbau der Dibenzofuran-Kernstruktur
      wurde durch eine Sequenz aus Ullmann-Biarylether-Synthese und
      dirigierter C-H-Aktivierung erreicht. Ein Pyridin und ein
      Carbamat wurden hierbei als die besten dirigierenden Gruppen
      ermittelt. Die Einführung der C2-Seitenkette gelang über eine
      anionische Fries-Umlagerung. Die C6-Seitenkette wurde per
      Stille-Kupplung und Julia-Kocienski-Olefinierung angeknüpft.
      Die Synthese des entsprechenden Sulfons gelang mittels einer
      regioselektiven Thiol-Mitsunobu-Reaktion und einer
      Julia-Kocienski-Olefinierung. Über eine asymmetrische
      Sharpless-Epoxidierung wurden sowohl der erythro- als auch
      der threo-konfigurierte Epoxyalkohol erhalten. Die Synthese
      des luftempfindlichen Aglycons Fulicinerin gelang in einer
      Sequenz von 18 linearen Stufen (Gesamtstufen: 29). Über eine
      späte Glycosylierung konnte Fulicinerosid erhalten werden (22
      lineare Stufen, Gesamtstufen: 63). Der Abgleich der
      erhaltenen NMR-Daten deutet auf eine fehlerhafte
      Strukturaufklärung hin.