Ανάπτυξη in situ πηκτωμάτων πιλοκαρπίνης για την αντιμετώπιση της ξηροστομίας
Creators: name: Κιριμκίρογλου, Αικατερίνη Γεωργίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Πιλοκαρπίνη
Sol – gel συνθέσεις
Ξεροστομία
Pilocarpine
Sol-gel formulations
Xerostomia

description: Στην παρούσα μεταπτυχιακή διατριβή μελετάται η ανάπτυξη των in situ πηκτωμάτων για τη χορήγηση της πιλοκαρπίνης με σκοπό την αντιμετώπιση της ξηροστομίας. Η ξηροστομία είναι ο ιατρικός όρος που χρησιμοποιείται για να περιγράψει την υποκειμενική αίσθηση της στοματικής ξηρότητας, η οποία συνήθως υπάρχει ως συνέπεια της μειωμένης ροής του σάλιου. Οι θερμοευαίσθητες υδρογέλες είναι συστήματα μορφοποίησης φαρμάκων που μπορούν να υποστούν μετάβαση φάσης από διάλυμα σε γέλη μέσα σε ένα καθορισμένο εύρος θερμοκρασιών. Στη συγκεκριμένη εργασία, σκοπός είναι ο σχηματισμός ενός βέλτιστου in situ συστήματος θερμοευαίσθητης υδρογέλης για την παρειακή χορήγηση της δραστικής ουσίας. Αρχικά, πραγματοποιήθηκαν προκαταρκτικά πειράματα με τη μέθοδο της αναστροφής δοκιμαστικού σωλήνα για την αξιολόγηση της επίδρασης που έχουν οι συγκεντρώσεις των πολοξαμερών P407 και P188 καθώς και της ξανθάνης (XG, η οποία λειτουργεί και ως βλεννοσυγκολλητικός παράγοντας) στη θερμοκρασία ζελατινοποίησης του συστήματος. Στη συνέχεια, με βάση τα αποτελέσματα που προέκυψαν, επιλέγηκε η χρήση πειραματικού σχεδιασμού (DoE τύπου Box-Behnken) για τη μελέτη της επίδρασης των εν λόγω παραγόντων σε τέσσερις διαφορετικές αποκρίσεις: 1) τη θερμοκρασία ζελατινοποίησης καθορισμένη μέσω ρεολογίας (Υ1), 2) το χρόνος μετάβασης από διάλυμα σε γέλη (Υ4) και 3) το φαινομενικό ιξώδες του διαλύματος στους 25 οC (Y3) και 4) της γέλης στους 37 oC (Y4). Η επιλογή των βέλτιστων λύσεων έγινε με τη μέθοδο της υπέρθεσης των ισοσταθμικών/ισομετρικών καμπυλών. Μέσα σε αυτόν, επιλέγηκαν τρεις συνθέσεις στις οποίες έγινε έλεγχος για την ικανότητα προσαρμογής των μαθηματικών μοντέλων που προέκυψαν. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα επιλεγόμενα μαθηματικά πρότυπα ήταν σε θέση να προβλέψουν με ικανοποιητική ακρίβεια τη συμπεριφορά του συστήματος. Οι τρεις συνθέσεις που επιλέγηκαν ως πιθανές βέλτιστες λύσεις ήταν οι: 1) Ο1 με P407 17,4%, P188 1,0% και XG 0,05%, 2) Ο2 με P407 17,0%, P188 1,0% και XG 0,05%, και 3) Ο3 με P407 17,3%, P188 1,2% και XG 0,05%. Ακολούθως, έγινε μελέτη του in vitro προφίλ αποδέσμευσης των τριών βέλτιστων συνθέσεων καθώς και μελέτη ex vivo διαπερατότητας κάνοντας χρήση στοματικής βλεννογόνου από χοίρου. H σύγκριση των προφίλ αποδέσμευσης έδειξε ότι στην περίπτωση του O2 μόνο το 60% της PIL αποδεσμεύθηκε, σε αντίθεση με τα άλλα δύο συστήματα όπου η αποδέσμευση της ουσίας ξεπέρασε το 80%. Αντίστοιχα, η μελέτη ex vivo διαπερατότητας έδειξε ότι η ροή σταθερής κατάστασης και ο φαινόμενος συντελεστής διαπερατότητα για τη βέλτιστη σύνθεση O3 ήταν 4,96 μg⸱cm-2⸱h-1 και 2,98 × 10-4 cm/h, αντίστοιχα, ενώ η ποσότητα της εξαγόμενης PIL από τον ιστό του χοίρου ήταν 27,4 % της συνολικής, περίπου δηλαδή το ένα τρίτο της συνολικής ποσότητας του φαρμάκου που χρησιμοποιήθηκε, κατάφερε να διεισδύσει - και παρέμεινε στη συνέχεια παγιδευμένο στο εσωτερικό - του ιστού. Συμπερασματικά τα ευρήματα της παρούσας διπλωματικής εργασίας υποδεικνύουν ότι τα νέα προτεινόμενα in situ θερμοευαίσθητα πηκτώματα μπορούν να αποτελέσουν μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική μορφοποίησης για την επιτυχή παρειακή χορήγηση της PIL.
description: In this Master's thesis, the development of in situ forming buccal gels of pilocarpine for management of xerostomia is studied. Xerostomia is the medical term used to describe the subjective sensation of oral dryness, which usually exists as a result of reduced saliva flow. Thermosensitive hydrogels are drug formulation systems that can undergo a phase transition from solution to gel within a defined temperature range. In this research work, the aim is to formulate an optimum in situ thermosensitive hydrogel system for the buccal delivery of the active pharmaceutical ingredient. Initially, preliminary experiments using the test-tube inversion method were performed to evaluate the effect of the concentrations of the poloxamers P407 and P188 as well as xanthan gum (XG, which also works as a mucoadhesive agent) on the gelation temperature of the system. Then, based on the results obtained, an experimental design (Box-Behnken type DoE) was selected to observe the effect of these factors on four different responses: 1) the gelation temperature determined by by rheology (Y1), 2) the solution-to-gel transition time (Y2) and 3) the apparent viscosity of the solution at 25 oC (Y3) and 4) of the gel at 37 oC (Y4). The selection of the optimal formualtions was performed by the method of superimposition of isostatic/isometric curves. Within this, three formulations were selected in which a check was made for the fitting ability of the resulting mathematical models. The results showed that the select-ed mathematical models were able to predict the behaviour of the system with sufficient accuracy. The three formulations selected as possible optimal compositions were: 1) O1 with P407 17,4%, P188 1,0% and XG 0,05%, 2) O2 with P407 17,0%, P188 1,0% and XG 0,05%, and 3) O3 with P407 17.3%, P188 1.2% and XG 0.05%. Following this, the in vitro release profile of the three optimal formulations and ex vivo permeability study was studied using porcine oral mucosa. The com-parison of the release profiles showed that in the case of O2 only 60% of PIL was released, in contrast to the other two systems where the release of the sub-stance exceeded 80%. Accordingly, the ex vivo permeability study showed that the steady-state flux and apparent permeability coefficient for the optimal O3 formulation were 4.96 μg⸱cm-2⸱h-1 and 2.98 × 10-4 cm/h, respective-ly, while the amount of extracted PIL from the pig tissue was 27,4 % of the total, i.e. about one third of the total amount of drug used managed to penetrate - and then remained trapped inside - the tissue. In conclusion, the findings of the present Master's thesis suggest that the newly proposed in situ thermosensitive gels can be a promising formulation strategy for the successful buccal administration of PIL.