title: Die zellspezifischen Funktionen von CD101
Creators: name: Wrage, Marius
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2024

description: Pro- und anti-inflammatorische Zellen und Signale müssen im Gleichgewicht gehalten und strikt kontrolliert werden, um sowohl eine intestinale Toleranz gegen kommensale Bakterien, als auch eine effektive Abwehr eingedrungener Krankheitserreger zu ermöglichen. Dabei kann das Immunsystem flexibel auf schnell veränderte Wirts- und Pathogen-spezifische Signale reagieren. Eine Störung dieser Interaktion kann zur Entwicklung von komplexen immun-assoziierten Krankheiten wie chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) führen. Ein Molekül der Immunglobulin Familie, welches einen Einfluss auf die Entstehung und den Verlauf der CED haben könnte, ist das Transmembranprotein CD101. Bereits in früheren Experimenten konnte gezeigt werden, dass die gleichzeitige Expression von CD101 auf myeloischen Zellen und T Lymphozyten vor einem schweren Verlauf im TZell-Transferkolitis-Modell schützt. Des Weiteren wird CD101 auf Subpopulationen einiger Immunzellen im Darm von Patienten mit CED reduziert exprimiert, welches eine Folge fehlerhafter immunologischer Interaktionen sein könnte. Um die molekularen Mechanismen und zell-spezifischen Eigenschaften von CD101 zu analysieren, die der Kontrolle von Pathogenen und Darmentzündungen zugrunde liegen, wurde der Krankheitsverlauf bei CD101–/– und konditionalen Cd101fl/fl Mäusen nach Gabe von Dextran sulfate sodium (DSS) oder der Infektion mit Salmonella Typhimurium (S. Tm) untersucht. In beiden Modellen führte die Entzündungsreaktion in CD101+/+ Mäusen zu einer reduzierten CD101 Oberflächenpräsentation auf CD11bpos Zellen, besonders auf Neutrophilen, jedoch nicht auf T-Lymphozyten, sowohl im Darm, als auch in den peripheren Organen Milz und Knochenmark. Die CD101–/– und die Mäuse mit einem zell-spezifischen CD101 Knockout auf regulatorischen T-Zellen zeigten in den Experimenten eine schwerere Kolitis als die Kontrolltiere. In beiden Modellen und in beiden Mauslinien resultierte dies in einer erhöhten IFNγ und IL17 Expression im Darm. Während die zusätzliche Deletion von IFNγ in CD101–/– Mäusen den Phänotyp der DSS Kolitis revertierte, zeigten die CD101 x IL17A/F Knockout-Mäuse einen ähnlich stark ausgeprägten Krankheitsverlauf wie die CD101–/– Mäuse. Im Gegensatz dazu, führte die gleichzeitige Deletion von CD101 und IFNγ zu einer verstärkten Symptomatik nach der Infektion mit S. Tm. Die Infektion mit S. Tm verursachte in den CD101–/– Mäusen eine reduzierte Irg1 und Nox2 Expression im Darm, sowie eine erhöhte bakterielle Replikation und systemische Ausbreitung. Insgesamt konnten Mäuse ohne CD101 Expression auf Makrophagen, Monozyten und Neutrophilen die bakterielle Replikation und systemische Ausbreitung schlechter kontrollieren als CD101 exprimierende Mäuse. In in vitro Phagozytose und Gentamicin Schutzversuchen konnte dies auf eine reduzierte bakterielle Aufnahme der CD101neg Neutrophilen zurückgeführt werden, welche durch Itaconat Stimulation reversibel war. Dementsprechend wichtig war die gleichzeitige Expression von Cd101 und Irg1: Mäuse ohne Cd101 und Irg1 verstarben frühzeitig an der Infektion mit dem auxotrophen Mutantenstamm S. Tm ΔAroA. Durch die Infektionsversuche mit gemischten Knochenmarkschimären konnte dabei die zellintrinsische Regulation von CD101, sowie die erhöhte Migration der CD101neg Neutrophile zum Ort der Entzündung gezeigt werden. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass CD101 zell-spezifische Effekte aufweist. Dabei beeinflusst es die Migration und anti-mikrobiellen Aktivitäten von Neutrophilen und zeigt zusätzlich immun-regulatorische Eigenschaften auf T-Lymphozyten, hauptsächlich durch die Unterdrückung von kolitogenen Zytokinen wie IFNγ. Des Weiteren können deswegen als Grund für die reduzierte CD101 Expression auf Immunzellen von Patienten mit CED immunologische und infektiöse Stimuli vermutet werden.