Φαρμακοχημική μελέτη βιοϊσοστερών αντικαταστάσεων του βενζοϋλίου σε αναστολείς της αναγωγάσης της αλδόζης (ARIs), παραγώγων του 2-(1Η-πυρρολ-1-υλ)οξικού οξέος
Creators: name: Κεχαγιόγλου, Ζουμπουλιά Ανανία
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2021
Subjects: Αναστολείς της αναγωγάση της αλδόζης
Σακχαρώδης διαβήτης
Βιοϊσοστέρια βενζοϋλίου
Aldose reductase inhibitors
Diabetes mellitus
Benzoyl bioisosterism

description: Ο σακχαρώδης διαβήτης για αρκετά χρόνια θεωρούνταν μικρής σημασίας και διαστάσεων ασθένεια, πλέον όμως εκτιμάται ως μία από τις κύριες απειλές της ανθρώπινης υγείας παγκοσμίως. Συγκεκριμένα επηρεάζει το 6- 20% του πληθυσμού της δυτικής κοινωνίας. Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μία εξαιρετικά ετερογενής ασθένεια η οποία χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Παρόλο που τα β- παγκρεατικά κύτταρα και το εκκρινόμενο προϊόν αυτών, η ινσουλίνη, παίζουν κεντρικό ρόλο στην παθοφυσιολογία του διαβήτη, οι μηχανισμοί κατά τους οποίους δημιουργείται υπεργλυκαιμία διαφέρουν. Υπάρχουν πολλές μορφές διαβήτη που προκαλούνται από γενετικούς, περιβαλλοντικούς παράγοντες αλλά και επιλογές τρόπου ζωής. Κάποιες μορφές χαρακτηρίζονται από ολική έλλειψη ινσουλίνης ή από γενετική δυσλειτουργία των β- παγκρεατικών κυττάρων που οδηγεί σε ελαττωματική έκκριση της (Διαβήτης Τύπου Ι), ενώ άλλες μορφές χαρακτηρίζονται από αντοχή στην ινσουλίνη λόγω αντίστοιχων υποκείμενων αιτιών (Διαβήτης Τύπου ΙΙ). Όσον αφορά την αναγωγάση της αλδόζης και την εμπλοκή της στον σακχαρώδη διαβήτη, είναι το πρώτο ένζυμο στο μεταβολικό μονοπάτι των πολυολών οπότε ευθύνεται για την μετατροπή της γλυκόζης σε σορβιτόλη. Η αναγωγάση της αλδόζης εκτός από την εμπλοκή της στον σακχαρώδη διαβήτη φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στην αποτοξίνωση από τοξικές αλδεΰδες αλλά και σε άλλες φλεγμονώδεις ασθένειες όπως είναι αθηροσκλήρωση, το άσθμα, σε καρδιαγγειακές ασθένειες όπως θα αναφερθεί και παρακάτω, διαταραχές της διάθεσης, ακόμη και σε κάποιες μορφές καρκίνου, για παράδειγμα εντέρου. Με βάση λοιπόν τα παραπάνω, δημιουργήθηκε η ανάγκη για σύνθεση αναστολέων της αναγωγάσης της αλδόζης. Οι κυριότεροι αναστολείς που συναντώνται είναι παράγωγα καρβοξυλικών οξέων και παράγωγα υδαντοϊνών. Οι αναστολείς που έχουν κυκλοφορήσει έως τώρα έχουν αποσυρθεί λόγω κακού φαρμακοκινητικού προφίλ αλλά και παρενεργειών που εμφάνισαν. Στην παρούσα φάση μόνο ένας αναστολέας βρίσκεται στην κυκλοφορία με το όνομα epalrestat και μόνο στην Ασία. Στην εργασία που ακολουθεί, συντέθηκαν διαφορετικοί αναστολείς, παράγωγα καρβοξυλικών οξέων με πιθανή χρησιμότητα στην αντιμετώπιση των χρόνιων επιπλοκών του σακχαρώδους διαβήτη. Ο σχεδιασμός των ενώσεων βασίστηκε σε ήδη γνωστούς αναστολείς εκμεταλλευόμενοι τη μη κλασσική βιοϊσοστέρεια μεταξύ του καρβονυλίου και της ομάδας του θείου αλλά και τους δεσμούς αλογόνου που δημιουργούνται στο ενεργό κέντρο του ενζύμου. Στην συνέχεια μελετώνται και ενώσεις, όπου εκμεταλλευόμενοι την βιοϊσοστέρεια μεταξύ του φαινυλίου και της βουτυλο-ομάδας, μελετάται η ικανότητα του βουτυλίου να χρησιμοποιείται ως ενδιάμεση ομάδα με σκοπό να τοποθετηθούν κι άλλοι υποκαταστάτες όπως επίσης και να μειωθούν οι αρωματικές ομάδες των ενώσεων, οι οποίες μειώνουν την φαρμακομοιότητα (druglikeness).Η δράση κάποιων από τις παρακάτω ενώσεις φαίνεται να είναι εξαιρετικά ενθαρρυντική, με IC50 της τάξης των nM, και θα μπορούσαν να αποτελέσουν οδηγούς ενώσεις (lead compounds)
description: For many years, diabetes mellitus was thought to be not a serious and life threatening disease, but now it is considered one of the main threats of the human health worldwide. It affects 6% to 20% of the West population. Diabetes mellitus is an extremely heterogeneous disease and it is characterized by high blood sugar levels. Although b-pancreatic cells and their secreted product, insulin, seem to play a significant role in the pathophysiology of diabetes, the mechanisms through which hyperglycemia is created are very different. There are many types of diabetes that are caused not only by genetic or environmental factors but also by lifestyle choices. Some types of diabetes are characterized by total lack of insulin or genetic dysfunction of the b-pancreatic cells which leads to reduced secretion of insulin (Diabetes Mellitus Type I). Others are characterized by resistance to insulin due to other underlying causes (Diabetes Mellitus Type II). Concerning Aldose Reductase (AR) and how it affects Diabetes Mellitus, AR is the first enzyme of the metabolic route of the polyols and it is responsible for the reduction of glucose to sorbitol. Apart from its role in diabetes mellitus, AR seems to play a significant role in the detoxification of toxic aldehydes, as well as in other inflammatory diseases such as atherosclerosis, asthma, cardiovascular diseases, mood disorders, even in some types of cancer such as intestine. Based on all of the above, there is a need to synthesize AR inhibitors (ARIs). Most of the ARIs are carboxylic acid derivatives and hydantoin derivatives. To this day, inhibitors that were released in the market have been withdrawn because of their bad pharmacokinetic profile and their side effects. Currently, only one inhibitor, epalrestat, has been released but only in Asia. In this thesis, many different inhibitors were synthesized. They were all carboxylic acid derivatives and were checked for their potent use in the treatment of chronic complications in diabetes mellitus. The design of these inhibitors was based on already known inhibitors, using the non-classical bioisosterism between carbonyl-group and sulfur-group as well as halogen bonds that are created in the active site of the enzyme. In addition, other compounds were studied. In this case, the bioisosterism between the phenyl-group and the butyl-group, as spacer groups, was used. The ability of the butyl-group used as spacer group, was checked in order for other substitutes to be placed and to reduce aromatic groups that affect the druglikeness. The potency of some of the above composed inhibitors is extremely encouraging. Their IC50 was found to be 10-9 M, so these inhibitors could possibly become lead compounds