Σχεδιασμός και σύνθεση πρωτότυπων αναστολέων του ενζύμου αναγωγάση της αλδόζης
Creators: name: Καλφαγιάννη, Μαλαματή-Κωνσταντίνα Αθανασίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2024
Subjects: Αναγωγάση της αλδόζης
Αναστολείς
Μοριακή πρόσδεση
Aldose reductase
Inhibitors
Molecular docking

description: Η αναγωγάση της αλδόζης αποτελεί το πρώτο ένζυμο της οδού των πολυολών κατέχοντας μια πληθώρα ρόλων τόσο σε φυσιολογικές όσο και σε παθολογικές καταστάσεις. Συγκεκριμένα, αποτελεί ένζυμο αποτοξίνωσης από επιβλαβείς αλδεΰδες, έχει ωσμορυθμιστικό ρόλο στους νεφρούς καθώς και ρυθμιστικό ρόλο στην ωρίμανση των σπερματοζωαρίων. Η αναγωγάση της αλδόζης έχει ταυτοποιηθεί ως ένζυμο το οποίο εμπλέκεται στις χρόνιες επιπλοκές του σακχαρώδους διαβήτη. Η αναστολή του συγκεκριμένου ενζύμου αποτελεί έναν ελκυστικό φαρμακοθεραπευτικό στόχο. Τις τελευταίες δεκαετίες έχει αναπτυχθεί ένα πλήθος ελπιδοφόρων ενώσεων ως αναστολείς του ενζύμου οι οποίοι έχουν φτάσει σε στάδια κλινικών δοκιμών. Ωστόσο, μόνο η επαλρεστάτη είναι εμπορικά διαθέσιμη σε μερικές Ασιατικές χώρες. Οι υπόλοιποι αναστολείς, παρά το υποσχόμενο in vitro και in vivo ανασταλτικό τους προφίλ, αποσύρθηκαν απο τις κλινικές μελέτες λόγω μη αποδεκτών φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων και παρενεργειών. Στην παρούσα διπλωματική εργασία πραγματοποιήθηκε ο σχεδιασμός, η σύνθεση και η φαρμακοχημική μελέτη νέων φαρμακομορίων ως πιθανοί αναστολείς της αναγωγάσης της αλδόζης. Ο σχεδιασμός στηρίχθηκε σε δομικές τροποποιήσεις ενός αναστολέα του ενζύμου που φέρει την ομάδα της 2-φθοροφαινόλης (ΚΜ) και στην μεταπήδηση του δομικού υποβάθρου ενός καρβοξυλικού παραγώγου (AP) με σκοπό την βελτίωση της ανασταλτικής τους δράσης. Οι τελικές ενώσεις εξετάστηκαν ως προς την ικανότητά τους να αναστέλλουν in vitro το ένζυμο αναγωγάση της αλδόζης από φακούς επιμυών και διερευνήθηκαν οι σχέσεις δομής-δράσης. Επιπλέον, στις πλέον υποσχόμενες ενώσεις 3c και 3g διενεργήθηκαν in silico μελέτες αναφορικά με την μοριακή πρόσδεσή τους στο ανθρώπινο ένζυμο της αναγωγάση της αλδόζης και μελετήθηκαν οι αλληλεπιδράσεις που αυτά αναπτύσσουν με υπόλοιπα του ενεργού κέντρου του ενζύμου. Τέλος, οι υπό μελέτη ενώσεις 3a-g ελέγχθηκαν ως προς την φαρμακοομοιότητα και την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητά τους σύμφωνα με τους κανόνες των Lipinski, Veber, Egan, Ghose και Muegge.
description: Aldose reductase is the first enzyme of the polyol pathway possessing multiple roles in both normal and pathological conditions. In particular, it is a detoxification enzyme reducing harmful aldehydes; it has an osmoregulating role in the kidneys as well as a regulatory role in sperm maturation. Aldose reductase has been identified as an enzyme involved in the chronic complications of diabetes mellitus. Inhibition of this enzyme is an attractive pharmacotherapeutic target. In recent decades, a number of promising compounds have been developed as enzyme inhibitors and have reached clinical trials. However, only epalrestat is commercially available in certain Asian countries. Other inhibitors, despite their promising in vitro and in vivo inhibitory profile were withdrawn from clinical studies due to unacceptable pharmacokinetic properties and side effects. In this thesis, the design, synthesis and pharmacochemical study of new pharmacomolecules as potential inhibitors of aldose reductase were carried out. The design was based on structural modifications of an enzyme inhibitor bearing the 2-fluorophenol (ΚΜ) group and on scaffold hoping of a carboxyl derivative (AP) in order to improve their inhibitory action. The final compounds were screened for their ability to inhibit rat lens aldose reductase in vitro and their structure- activity relationships were investigated. In addition, the most promising compounds 3c and 3g were subjected to in silico studies regarding their molecular docking in human aldose reductase enzyme and studied the interactions they develop with residues of the active center of the enzyme. Finally, the studied compounds 3a-g were tested for their druglikeness and oral bioavailability according to the rules of Lipinski, Veber, Egan, Ghose and Muegge.