title: New Concepts for the Total Synthesis of Granaticin A
title: Neue Konzepte zur Totalsynthese von Granaticin A
Creators: name: Bachmann Janina
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2012
Subjects: Chemie
Naturstoffsynthese
Friedel-Crafts-acylation
Granticin A
Natural product synthesis
Granaticin A
Friedel-Crafts-Reaktion

description: In this thesis a stereocontrolled,
      convergent and modular synthetic route for the total
      synthesis of the structurally unique natural product
      Granaticin A is investigated. The natural product, a
      carbohydrate derived pyronaphthoquinone, has been isolated
      from several strains of Streptomyces and shows anticancer
      activity against KB cells as well as against P-388
      lymphocytic leukemia in mice. Grantaicin A inhibits the
      protein synthesis by interacting with the
      Leucyl-tRNA-synthetase and with the rRNA. The tetracyclic
      main core of the natural product was retrosynthetically
      disassembled into an A- and CD-fragment, which are according
      to a convergent design of comparable complexity. The
      A-fragment, a cyclic anhydride, is prepared starting from
      p-dimethoxyaldehyde in 8 linear steps in an overall yield of
      17% (≥ 95% ee). In comparison to a previously reported
      racemic route, the CD-fragment was generated in an
      enantiomerically pure and more efficient synthesis (14 steps,
      17%, ≥ 95% ee). Key steps for the synthesis include an
      investigation of an assymmetric Sharpless dihydroxylation and
      a subsequent substrate-controlled selective reduction. The
      coupling of the two fragments was envisigned via an
      halogen-metal-exchange of the CD-fragment (lithium or
      magnesium species) followed by an intermolecular nucleophilic
      addition to the A-fragment. The structure of the quinone
      motif should be implemented on a second, intramolecular bond
      formation via a Friedel-Crafts acylation. The discribed
      coupling strategy was established on a model system, coupling
      the transmetalised CD-fragment to a simplified cyclic
      anhydride. The ring closure of such a highly functionalised
      system under Lewis acidic conditions can be achieved. In
      addition, studies on an alternative construction of the B
      ring were performed. According to the conditions developed
      for the less complex system, the optimal conditions for
      coupling of the CD-fragment with the A-fragment can be
      transfered with a good yield and only the desired regioisomer
      was obtained. The transfer of the Friedel-Crafts conditions
      to the natural product precursor are currently under
      investigation.
description: Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein
      stereokontrollierter, konvergenter und modularer Syntheseweg
      zum Aufbau des Naturstoffes Granaticin A untersucht.
      Granaticin A, ein aus verschiedenen Streptomyceten isoliertes
      Pyronaphthochinon, zeigt Antitumoraktivität an KB Zellen als
      auch bei P-388 lymphatischer Leukämie. Der Naturstoff
      inhibiert sowohl die Leucyl-RNA-Synthetase, was zu einer
      Blockierung der Elongation der Proteinbiosynthese führt, als
      auch die ribosomale RNA. Die tetracyclische Grundstruktur des
      Naturstoffes wurde retrosynthetisch in ein A- und ein
      CD-Fragment zerlegt, welche im konvergenten Sinne eine
      vergleichbare Komplexität aufweisen. Das A-Fragment, ein
      cyclisches Anhydrid, konnte ausgehend von
      p-Dimethoxybenzaldehyd in 8 Synthesestufen in einer
      Gesamtausbeute von 17% (95% ee) hergestellt werden. Der
      CD-Baustein, ein in der Natur einzigartiger Oxabicyclus,
      konnte erstmalig enantiomerenrein und im Vergleich zu einem
      bereits publizierten racemischen Zugang effizienter
      dargestellt werden (14 Stufen, 17%, 95% ee).
      Schlüsselschritte umfassten hierbei die Untersuchung einer
      stereoselektiven Sharpless-Bishydroxylierung und einer
      anschließenden substratgesteuerten Reduktion. Die Verknüpfung
      der beiden Fragmente sollte über eine intermolekulare
      nucleophile Addition einer Metallspezies erfolgen (Lithium,
      Magnesium oder Cer). Der Aufbau des Chinon-Motives über eine
      zweite, intramolekulare Bindungsknüpfung sollte mittels einer
      Friedel-Crafts Acylierung realisiert werden. Anhand eines
      Modellsystems konnte über einen Halogen-Metall-Austausch des
      CD-Fragments die Kupplung an ein vereinfachtes, cyclisches
      Anhydrid etabliert und der Ringschluss eines so
      hochfunktionalisierten Systems unter Lewis-sauren Bedingungen
      erfolgreich durchgeführt werden. Zusätzlich wurden Methoden
      zum alternativen Aufbau des B-Rings untersucht. Die am
      Modellsystem erarbeiteten, optimalen Bedingungen zur Kupplung
      des CD-Fragments an das A-Fragment konnten mit einer guten
      Ausbeute und hoher Regioselektivität übertragen werden. Die
      Bedingungen zur Friedel-Crafts Acylierung auf den
      Naturstoffvorläufer konnten vorerst nicht übertragen werden,
      allerdings werden Methoden zum alternativen Ringschluss zur
      Zeit intensiv untersucht.