title: Harnessing the protective potential of reactive astrocytes in the context of neuroinflammation
Creators: name: Linnerbauer, Mathias
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2025
Subjects: subject: Multiple Sklerose
subject: Neurologie
subject: Astrozyten

description: Multiple sclerosis (MS) is a debilitating autoimmune disease of the central nervous system (CNS), characterized by chronic inflammation and neurodegeneration. Despite numerous available therapies that effectively target the inflammatory aspects of MS, there is a significant need to address the degenerative processes associated with progressive stages of the disease. These degenerative mechanisms are in part driven by the early loss of tissue-protective signals, thereby causing increased vulnerability to inflammatory processes that initiate chronic deterioration. However, the triggers of this failure are poorly defined. In this context, particularly astrocytes have emerged as key targets, given their capacity to not only drive but also suppress neuroinflammatory and degenerative processes. The central premise of this thesis was to identify defunct tissue protective pathways that drive disease progression in MS, investigate the mechanisms that lead to their loss, and ultimately use this knowledge to therapeutically reinstate their functions. In light of these aims, this thesis defines two astrocyte-derived factors that are important for the recovery from autoimmune CNS inflammation. Both factors are upregulated during early stages of MS but lost during progressive disease. CRISPR/Cas9-genetic perturbations, in silico analyses, as well as in vitro and in vivo models of neuroinflammation shed light on the mechanisms that lead to their loss during late-stage CNS inflammation and reveal that these protective astrocyte functions are governed by similar environmental cues. Finally, this thesis explores novel therapeutic strategies that leverage the anti-inflammatory and tissue-supportive functions of both astrocyte-derived factors in order to attenuate disease severity and promote recovery in acute and progressive disease stages of autoimmune neuroinflammation. Altogether, the findings presented in this thesis pave the way for the development of novel astrocyte-centered therapies for acute and progressive stages of MS, which may furthermore be of relevance for inflammatory, degenerative and neoplastic disorders of the CNS
description: Multiple Sklerose (MS) ist eine häufig auftretende Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, die sich durch wiederkehrende Schübe mit neurologischen Defiziten auszeichnet. Eine besondere Herausforderung stellen die progressiven Stadien der Erkrankung dar, da diese nur schwer durch aktuell verfügbare Ansätze therapierbar sind. Diese progressiven Stadien zeichnen sich durch vermehrt degenerative Prozesse aus, welche teilweise durch den frühen Verlust von gewebeschützenden Signalen induziert werden. Die entsprechenden Auslöser, die zum Verlust der gewebsprotektiven Signale führen, sind jedoch kaum untersucht. In diesem Zusammenhang spielen besonders Astrozyten eine wichtige Rolle, da sie nicht nur entzündliche und neurodegenerative Prozesse antreiben, sondern auch unterdrücken können. Das Ziel dieser Doktorarbeit war, den Verlust gewebsprotektiver Signale im Verlauf der MS genauer zu charakterisieren und therapeutische Strategien zu entwickeln, um diese Funktionen wiederherzustellen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei gewebsprotektive Faktoren identifiziert, die von aktivierten Astrozyten in frühen Stadien der MS produziert werden, jedoch im Laufe der Erkankung ihre Funktion verlieren. Mithilfe von Astrozyten-spezifischen Knockout Modellen, sowie umfangreicher Charakterisierung in vitro und in vivo konnte gezeigt werden, dass der Verlust gewebsprotektiver Funktionen in progressiven Stadien der MS teilweise durch epigenetische Mechanismen vermittelt wird. Abschließend konnte das therapeutische Potential der beiden Faktoren in präklinischen Tiermodellen der MS gezeigt werden. Zusammenfassend unterstreichen die Ergebnisse die elementare Rolle von Astrozyten im Verlauf der MS und ebnen den Weg für die Entwicklung neuer Therapien für akute und progressive Stadien der MS.