Ανάπτυξη υπολογιστικής μεθοδολογίας για την εύρεση βιοδεικτών της απόκρισης σε αντικαρκινικά φάρμακα
Creators: name: Καρδαμηλιώτης, Κωνσταντίνος Γρηγορίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2024
Subjects: subject: Φαρμακογονιδιωματική
subject: Βιοδείκτες
subject: Καρκίνος
subject: Pharmacogenomics
subject: FOS: Medical biotechnology
subject: Biomarkers
subject: Cancer

description: Η μεγάλη ποικιλομορφία ανάμεσα στα άτομα στην απόκριση σε οποιοδήποτε φάρμακο ήταν και εξακολουθεί να είναι αναπόφευκτο κομμάτι της φαρμακοθεραπείας. Η φαρμακογονιδιωματική είναι το επιστημονικό πεδίο που πραγματεύεται τη γενετική βάση της διαφορετικής απόκρισης στα φάρμακα. Παρά το γεγονός ότι υπάρχει διαθέσιμος ένα αριθμός από γνωστούς και έγκυρους φαρμακογονιδιωματικούς βιοδείκτες, υπάρχει η ανάγκη για τον εντοπισμό περισσότερων γενετικών τόπων που σχετίζονται με την απόκριση στα φάρμακα. Η γνώση αυτή μπορεί να αξιοποιηθεί σε κλινικό επίπεδο για την υιοθέτηση πρακτικών της ιατρικής ακριβείας, όπως η εξατομικευμένη θεραπεία, και σε προκλινικό επίπεδο στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων. Η δημιουργία αναλυτικών γονιδιωματικών/μεταγραφικών προφίλ εκατοντάδων κυτταρικών σειρών, σε συνδυασμό με την οργάνωση βάσεων δεδομένων της φαρμακολογικής τους απόκρισης σε αντινεοπλασματικά φάρμακα, έχει δώσει τη δυνατότητα ανάπτυξης υπολογιστικών/βιοπληροφορικών μεθόδων με φαρμακογονιδιωματικό και κλινικό ενδιαφέρον. Στην παρούσα εργασία προτείνεται μια αυτοματοποιημένη μεθοδολογία που αξιοποιεί δεδομένα πολυ-ομικής (multi-οmics) προκειμένου να εντοπίσει δείκτες της απόκρισης σε αντινεοπλασματικά φάρμακα. Δεδομένου ενός ζεύγους τύπου καρκίνου-θεραπευτικής ένωσης, δημιουργούνται δύο σύνολα κυτταρικών σειρών στους αντίποδες του φάσματος απόκρισης στο φάρμακο, βάσει των εξωτερικών τεταρτημορίων της μέγιστης μικρομοριακής συγκέντρωσης. Στη συνέχεια, η μέθοδος βρίσκει την τομή των κυτταρικών σειρών που μοιράζονται κοινά χαρακτηριστικά όσον αφορά το προφίλ μεταλλάξεων, τα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης και τις παραλλαγές πλήθους αντιγράφων και εντοπίζονται γονίδια (core genes) που με αμοιβαίως αποκλειόμενο τρόπο χαρακτηρίζουν τις δύο ομάδες κυτταρικών σειρών σε κάποιο από τα τρία επίπεδα πληροφορίας. Η σχέση των core genes με τα βιολογικά μονοπάτια που στοχεύει το φάρμακο προσδιορίζεται ποσοτικά βάσει ενός συνδυαστικού σκορ αλληλεπίδρασης των πρωτεϊνών-στόχων του φαρμάκου με: α) τις πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από τα core genes και β) τις πρωτεΐνες που έχουν ισχυρές φυσικές/λειτουργικές αλληλεπιδράσεις με τις πρωτεΐνες που κωδικοποιούν τα core genes (accessory proteins). Η μεθοδολογία εξετάστηκε σε τρεις συνδυασμούς τύπων καρκίνου και φαρμάκων (καρκίνος μαστού και afatinib, πολύμορφο γλοιοβλάστωμα και trametinib, δερματικό μελάνωμα και dabrafenib) και εντοπίστηκαν ήδη γνωστές αλλά και νέες αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-γονιδίου. Η μεθοδολογία αποτελεί μια βιοπληροφορική προσέγγιση για τον εντοπισμό νέων αλληλεπιδράσεων στη σχέση φαρμάκου-γονιδίου, προσφέροντας υψηλή ακρίβεια και αυξημένη ερμηνευσιμότητα των αποτελεσμάτων της ανάλυσης. Η μέθοδος μπορεί να εφαρμοστεί στη διερεύνηση διαφορετικών 6 ερευνητικών υποθέσεων που θα συνδυάζουν κάποια από τα καταγεγραμμένα αντικαρκινικά φάρμακα και τις γενετικά χαρακτηρισμένες κυτταρικές σειρές.
description: Wide inter-individual variability in response to drugs has always been an inevitable part of pharmacotherapy. Pharmacogenomics is the scientific field that deals with the genetic basis of differential response to drugs. Althouth there are several known and valid pharmacogenomic biomarkers, there is a need to identify more genetic loci associated with drug response. This knowledge can be used at the clinical level for the adoption of precision medicine practices, such as personalized therapy, and at the preclinical level in the development of new drugs. The availability of systematic drug response registries for hundreds cell lines, coupled with the comprehensive profiling of their genomes/transcriptomes enabled the development of computational methods that investigate the molecular basis of drug responsiveness. Herein, we propose an automated, multi-omics systems pharmacology method that identifies genomic markers of anti-cancer drug response. Given a cancer type and a therapeutic compound, the method builds two cell line groups on the antipodes of the drug response spectrum, based on the outer quartiles of the maximum micromolar screening concentration. The method intersects cell lines that share common features in their mutation status, gene expression levels or copy number variants, and a pool of drug response biomarkers (core genes) is built, using genes with mutually exclusive alterations in the two cell line groups. The relevance with the drug target pathways is then quantified, using the combined interaction score of the core genes and an accessory protein network having strong, physical/functional interactions. We demonstrate the applicability and effectiveness of our methodology in three use cases (breast cancer and afatinib, glioblastoma multiforme and trametinib, melanoma and dabrafenib) that end up in both known and unkown drug-gene interactions. The method steps into explainable bioinformatics approaches for novel anticancer drug- gene interactions, offering high accuracy and increased interpretability of the analysis results.