Fallzahladjustierung im Rahmen von klinischen Studien
Creators: name: Hennig, Michael
Publisher: name: Universität Dortmund
Year: 2002
Subjects: subject: Klinische Studie
subject: Fallzahl
subject: Adjustierung
subject: 310

description: In dieser Arbeit wird auf einen sehr wesentlichen Planungsaspekt bei klinischen Studien eingegangen: die möglichst genaue Abschätzung der benötigten Fallzahl. Zur Fallzahlplanung werden Vorinformationen über die Zielvariable, wie z.B. deren Streuung benötigt. Mit Hilfe von Fallzahladjustierungsverfahren ist es möglich, die Power einer Studie abzusichern, falls diese Vorinformationen nicht zutreffen. Die Verfahren lassen sich grob in zwei Kategorien einteilen: Verfahren, die eine Entblindung der Studiendaten benötigen vs. Verfahren, die ohne Entblindung arbeiten. In dieser Arbeit werden Verfahren zur Fallzahladjustierung bei klinischen Studien zum Nachweis der Überlegenheit einer Therapie gegenüber gestellt, weiter entwickelt und abschließend bewertet. Neben den klassischen Beurteilungskriterien wie Signifikanzniveau und Power werden mit der Verteilung der Fallzahl und der Weite des Konfidenzintervalls zwei zusätzliche wichtige Indikatoren vorgestellt und bei der Bewertung berücksichtigt. Auf der Basis von theoretischen Überlegungen und von umfangreichen Simulationsstudien werden für verschiedene Vergleichstypen die jeweiligen Adjustierungsmethoden hinsichtlich ihrer Eigenschaften verglichen. Dazu werden eine Reihe von relevanten Szenarien betrachtet, die einen differenzierten Vergleich zwischen den Methoden ermöglichen. Es stellt sich heraus, dass insbesondere 'unblinde' Verfahren zu einer leichten Inflation des Signifikanzniveaus führen, während bei 'blinden' Verfahren dieses Manko nicht auftritt. Dabei wird der Inflationsfaktor auch von dem Zeitpunkt der Fallzahladjustierung beeinflusst. Alle Verfahren sind in der Lage, die angestrebte Absicherung der Power im Wesentlichen zu gewährleisten - auch wenn es gewisse Situationen gibt, bei denen die geplante Power nicht ganz erreicht wird, oder aber bei weitem übertroffen wird.Beim Vergleich von Mittelwerten genügt die adjustierte Fallzahl einer gestutzten Chi-Quadrat-Verteilung. Adjustierungsverfahren, die die Fallzahl nur nach oben anpassen, liefern verzerrte Schätzungen der Fallzahl. Ebenso wirkt sich ein früher Adjustierungszeitpunkt negativ auf die Verteilung von N aus. Beim Vergleich von Ereignisraten zeigt ein etabliertes Verfahren eine unnötig große Streuung der Fallzahl. Eine notwendige Korrektur wird vorgestellt und beurteilt. Die Weite des Konfidenzintervalls zur Schätzung des Unterschiedes zwischen den Gruppen hängt insbesondere von der adjustierten Fallzahl ab - so dass Verfahren, die die Fallzahl stark nach oben korrigieren hinsichtlich dieses Beurteilungskriteriums am besten abschneiden.Für Repeated-Measurements-Designs gibt es in der Literatur erst einen Vorschlag für Adjustierungsverfahren. Motiviert von einer konkreten Phase-III-Studie wird hierzu eine neue Methode unter Berücksichtigung von wesentlichen logistischen Studienaspekten entwickelt und ebenfalls mittels einer Simulationsstudie bewertet. Eine Fallzahladjustierung, die auf die Entblindung der Daten angewiesen ist, hat immer einen Zwischenauswertungscharakter, da Unterschiede zwischen den Gruppen quantifiziert werden. Wenn also schon zu einem Zwischenzeitpunkt entblindet wird, so liegt es nahe, eine Zwischenauswertung durchzuführen. Aus dieser Motivation heraus sind Adjustierungsverfahren, die ohne Entblindung arbeiten, besonders interessant. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass sowohl für den Vergleich von Mittelwerten als auch für den Vergleich von Ereignisraten leistungsfähige 'blinde' Methoden zur Fallzahladjustierung existieren.