title: Topoisomerase IIα als prädiktiver Marker (FISH-Analyse) und der klinische Verlauf beim MammakarzinomEine retrospektive Analyse an 128 Frauen mit Mammakarzinom aus den Jahren 2003 und 2004
title: Topoisomerase IIα as predicitve marker (fish-analysis) and the clinical course of breast cancer- a retrospective analysis of 128 women with breast cancer in the year 2003 and 2004
Creators: name: Dietzel, Brigitte
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2016
Subjects: HER2 , Mammakarzinom
anthracyclines
gezielte Tumortherapie
Brustkrebs
targeted therapy
Anthrazykline
TOP2A
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
HER2 , Breast cancer
Therapie

description: INTRODUCTION: Adjuvant systemic
      therapy of HER2-positive breast cancer may cause two distinct
      different cardiotoxic side effects due to anthracycline based
      chemotherapy and anti-HER therapy with trastuzumab as well.
      In order to reduce these side effects and to ensure the
      optimal outcome benefit in survival a predictive marker for
      anthracycline based therapy is needed. TopoisomeraseIIα as
      target of anthracyclines seems to be eligible as such a
      predictive marker. The rationale of the study was to evaluate
      the prevalence of HER2 and TOP2A amplification as well as to
      analyze the prognostic and predictive value for anthracycline
      based therapy in a routine treatment collective outside of
      the setting of a clinical trial and before introduction of
      Trastuzumab. MATERIAL AND METHODS: The study group included
      128 patients, who were treated due to breast cancer at the
      Städtische Kliniken Offenbach/ Main in the years 2003 and
      2004. Primary endpoints were diseasefree survival (DFS) and
      overall survival (OS). Gene alterations asserted by
      Fish-analysis were correlated with the clinical course,
      received chemotherapy, and assumed risk of recurrence.
      RESULTS: Among 128 tissue samples 7 (5,47%) revealed TOP2A
      amplification and 20 (15,63%) samples were found to be
      positive for HER2 amplification. All TOP2A amplified tumors
      were found to be HER2-positive by amplification.
      Coamplification came along with a higher risk of recurrence
      due to HER2 positivity and lymphnode involvement. On the
      other hand all coamplified tumors were found to be hormone
      positive (100%). All high risk patients irrespective of
      genalteration showed benefit from anthracycline based therapy
      (Overall survival/ OS: 62 w/ chemotherapy vs. 47 months w/o).
      Among patients with medium risk of recurrence benefit of
      anthracycline based therapy was restricted to HER2 positive
      disease (OS: 60 w/ vs. 52 months w/o). Survival of patients
      with coamplified tumors exceeded those with HER2 amplified
      tumors even when lacking chemotherapy (OS: 59 w/ vs. 50
      months w/o). TOP2A-amplification could not be confirmed as a
      predictive marker for anthracycline based therapy.
      DISCUSSION: The low prevalence of TOP2A amplification
      complicates the evaluation as a prognostic resp. predictive
      marker and demands for prospective randomized studies with
      large scale collectives. On the one hand HER2 and lymphnode
      positivity imply a high risk of recurrence, on the other hand
      endocrine responsiveness and prolonged relapse time
      hypothesize a lower risk of recurrence. A more favorable
      tumorbiology in coamplified breast cancer has not been
      adequately considered so far. CONCLUSION: The significance of
      TOP2A amplification as a predictive marker for anthracycline
      based therapy remains insecure. Current data could not
      confirm any evidence. To evaluate the predictive value of
      TOP2A amplification there is a need for equivalent
      anthracycline free regime of chemotherapy. In addition while
      selecting a study group heterogenity of breast cancer disease
      for example as defined by intrinsic subtypes has to be
      respected. In compliance of these requirements TOP2A may
      prove as the crucial criterium for anthracycline based
      chemotherapy.
description: EINLEITUNG: Die medikamentöse
      Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms geht mit zwei
      unterschiedlichen Formen der Kardiotoxizität einher, die
      sowohl durch die anthrazyklinbasierte Chemotherapie als auch
      durch die anti-HER-Therapie mit Trastuzumab verursacht wird.
      Um diese zu reduzieren und trotzdem den größten
      Überlebensvorteil der Patientin zu gewährleisten, wird ein
      prädiktiver Marker für die anthrazyklinbasierte Therapie
      gesucht. Topoisomerase IIα als Zielmolekül der Anthrazykline
      scheint als ein solcher Marker geeignet zu sein. Zielsetzung
      der Studie war, die Prävalenz der Genalterationen von HER2
      und TOP2A festzustellen und anhand des klinischen Verlaufs
      den prognostischen und prädiktiven Wert von TOP2A für die
      Anthrazyklintherapie in einem trastuzumabnaiven Kollektiv zu
      untersuchen. MATERIAL UND METHODEN: Das Studienkollektiv
      umfasste 128 Patientinnen, die in den Jahren 2003 und 2004
      wegen eines invasiven Mammakarzinoms behandelt worden waren.
      Primäre Endpunkte waren das rezidivfreie Überleben (DFS) und
      Überleben (OS). Die mittels FISH-Analyse bestimmten
      Genalterationen wurden mit dem klinischen Verlauf, der
      erhaltenen zytostatischen Therapie und dem Rezidivrisiko
      korreliert. ERGEBNISSE: Von 128 Tumorproben wiesen 7 eine
      TOP2A-Amplifikation (5,47%) und 20 (15,63%) eine
      HER2-Amplifikation auf. Die TOP2A-Amplifikationen gingen
      immer mit einer Koamplifikation mit HER2 einher. Die
      koamplifizierten Tumore weisen wegen des HER2-Status und
      Lymphknotenpositivität ein erhöhtes Rezidivrisiko auf.
      Andererseits waren alle koamplifizierten Tumore endokrin
      sensitiv (100%). Alle Hochrisiko-Patientinnen, unabhängig vom
      Genstatus, profitierten von einer anthrazyklinbasierten
      Therapie (Überleben: 62 mit CHT vs. 47 Monate ohne CHT). Im
      mittleren Risikobereich zeigten nur die allein HER2-positiven
      Tumore einen Benefit (OS: 60 Monate mit CHT vs. 52 Monate
      ohne CHT). Die Überlebenszeiten bei Koamplifikation im
      Vergleich zur allein HER2-positiven Erkrankung sind auch bei
      fehlender zytostatischer Therapie verlängert (OS: 59 Monate
      mit CHT vs. 50 Monate ohne CHT). Die TOP2A-Amplifikation
      konnte nicht als Prädiktor für die anthrazyklinbasierte
      Therapie bestätigt werden. DISKUSSION: Die niedrige Prävalenz
      der TOP2A-Amplifikation erschwert die Bewertung als
      prognostischen bzw. prädiktiven Marker und erfordert
      großangelegte Studienkollektive. Einerseits wird durch den
      HER2-Status und den Lymphknotenbefall ein erhöhtes Risiko,
      andererseits durch die Hormonrezeptorpositivität und die
      numerisch verlängerten Überlebenszeiten ein geringeres
      Rückfallrisiko impliziert. Die Möglichkeit einer günstigeren
      Tumorbiologie wurde in bisherigen Studien nicht ausreichend
      berücksichtigt. SCHLUSSFOLGERUNG: Die TOP2A-Amplifikation als
      therapierelevanter prädiktiver Faktor für die Auswahl einer
      anthrazyklinbasierten adjuvanten Chemotherapie bleibt
      unsicher. Die derzeitige Studienlage hat bisher zu keinen
      eindeutigen Ergebnissen führen können. Es fehlen derzeit
      äquieffektive anthrazyklinsparende Chemotherapieregime, um
      den prädiktiven Wert sicher zu evaluieren. Außerdem muss bei
      der Auswahl des Kollektivs die Heterogenität der Erkrankung,
      beispielsweise im Sinne der intrinsischen Subtypen, stärker
      berücksichtigt werden. Dann kann der TOP2A-Status erneut als
      Prädiktor untersucht werden und stellt sich möglicherweise
      als entscheidendes Kriterium für die anthrazyklinbasierte
      Therapie heraus.