title: 10-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit kolorektalem Karzinom in Abhängigkeit vom PIK3CA- und KRAS- Mutations- und Acetylsalicylsäureeinnahmestatus
Creators: name: Gebauer, Leonie
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2020
Subjects: Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit

description: Je mehr über die molekularen Eigenschaften, die zu Entstehung, Wachstum und Metastasierung des kolorektalen Karzinoms führen, bekannt wird, desto größer wird der Wunsch nach einer individualisierten Therapie für den einzelnen Patienten. Dafür werden molekulare Biomarker benötigt, die anzeigen, ob ein Patient aufgrund seiner Tumoreigenschaften von einer bestimmten Therapie profitieren könnte. In verschiedenen retrospektiven Analysen und Metaanalysen konnte ein Überlebensvorteil durch eine „adjuvante“ Einnahme von Acetylsalicylsäure bei Patienten mit kolorektalem Karzinom gezeigt werden. Als molekularer Biomarker für das Ansprechen der Therapie mit Acetylsalicylsäure wurde der PIK3CA- Mutationsstatus in Erwägung gezogen. Ziel dieser Arbeit war es, zu überprüfen, ob der PIK3CA-Mutationsstatus und der KRAS-Mutationsstatus bei Patienten mit kolorektalem Karzinom geeignete molekulare Biomarker für die „adjuvante“ Therapie mit Acetylsalicylsäure, sowie geeignete prognostische Marker für das Gesamtüberleben, darstellen. In diese retrospektive Analyse wurden 153 Patienten mit Erstdiagnose eines kolorektalen Karzinoms im Jahr 2003/2004 im Universitätsklinikum Marburg eingeschlossen. Die in Paraffin eingebetteten Tumorproben wurden entparaffiniert und es erfolgte die Extraktion der DNA. Der PIK3CA-Mutationsstatus der Tumorzellen wurde mittels Pyrosequenzierung bestimmt und der KRAS-Mutationsstatus mithilfe der Multiplex-Sequenzierung. Der Acetylsalicylsäure-Einnahmestatus sowie das 10-Jahres- Überleben wurden mit Hilfe von Patientenakten und Melderegistern ermittelt. In dieser Arbeit lag eine Mutation im PIK3CA-Gen bei 16% und eine KRAS-Mutation bei 57% der Patienten vor. Die Einnahme von Acetylsalicylsäure erfolgte bei 34% der Patienten und das 10-Jahres-Gesamtüberleben betrug 44%. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit PIK3CA-Wildtyp einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Patienten mit PIK3CA-Mutation aufwiesen (Log-rank-Test: HR=0,59; 95% KI=0,29-0,96; p=0,04). Patienten mit regelmäßiger Einnahme von Acetylsalicylsäure zeigten im Gesamtkollektiv keine signifikant verbesserte absolute 10-Jahres-Überlebensrate im Vergleich zu Patienten ohne regelmäßige Einnahme von Acetylsalicylsäure (Log-rank- Test: HR=0,77; 95% KI=0,5-1,22; p=0,29). Unter allen Patienten mit regelmäßiger Acetylsalicylsäure-Einnahme konnte für die Patienten mit PIK3CA-Wildtyp ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber Patienten mit PIK3CA-Mutation aufzeigt werden (Log-rank-Test: HR=0,33; 95% KI=0,05-0,62; p&lt;0,01). Dieser Überlebensvorteil zeigte sich unter den Patienten ohne Acetylsalicylsäure-Einnahme nicht (Log-rank- Test: HR=0,78; 95% KI=0,38-1,51; p=0,43). Bei kombinierter Betrachtung des PIK3CA- und KRAS-Mutationsstatus zeigte sich unter den Patienten mit regelmäßiger Acetylsalicylsäure-Einnahme für Patienten mit PIK3CA-Wildtyp und KRAS-Mutation ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber Patienten mit anderen Kombinationen des Mutationsstatus (Log-rank-Test: HR=0,38; 95% KI=0,17-0,87; p=0,02). Dieser Überlebensvorteil zeigte sich unter den Patienten ohne Acetylsalicylsäure-Einnahme nicht (Log-rank-Test: HR=0,95; 95% KI=0,58-1,57; p=0,84). Für Patienten mit KRAS- Mutation, PIK3CA-Wildtyp und Acetylsalicylsäure-Einnahme zeigte sich ein Trend für einen Überlebensvorteil gegenüber Patienten mit KRAS-Mutation, PIK3CA-Wildtyp ohne Acetylsalicylsäure-Einnahme (Log-rank-Test: HR=0,57; 95% KI=0,30-1,08; p=0,09). Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen zusammenfassend vermuten, dass vor allem Patienten mit der Kombination von PIK3CA-Wildtyp und KRAS-Mutuation von einer Acetylsalicylsäure-Einnahme nach Diagnosestellung des kolorektalen Karzinoms profitieren. Die Studienlage ist diesbezüglich sehr heterogen. In Studien von Liao et al. und Domingo et al. zeigte sich ein signifikant verbessertes Outcome für Patienten mit Mutation im PIK3CA-Gen gegenüber Patienten mit PIK3CA-Wildtyp bei Einnahme von Acetylsalicylsäure. In einer Studie von Reimers et al. zeigten Patienten mit regelmäßiger Acetylsalicylsäure-Einnahme und PIK3CA-Wildtyp ein signifikant längeres Gesamtüberleben gegenüber Patienten mit PIK3CA-Wildtyp ohne regelmäßige Einnahme. Aktuelle Studien von Murphy et al. und Kothari et al. konnten keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem PIK3CA-Mutationsstatus und einer Verlängerung des Gesamtüberlebens bei Einnahme von Acetylsalicylsäure feststellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen zusammenfassend, dass für die Rollen des PIK3CA- und KRAS-Mutationsstatus als mögliche prädiktive Marker für eine „adjuvante“ Therapie mit Acetylsalicylsäure bei Patienten mit kolorektalem Karzinom prospektive Studien erforderlich sind. Aufgrund der aktuellen Studienlage und des nicht zu unterschätzenden Nebenwirkungsprofils von Acetylsalicylsäure sollte bei Patienten mit kolorektalem Karzinom eine „adjuvante“ Therapie mit Acetylsalicylsäure derzeit nur im Rahmen von Studien erfolgen.
description: As more is known about the molecular properties that lead to the formation, growth, and metastasis of colorectal carcinoma, the greater gets the desire for individualized therapy for the individual patient. This requires molecular biomarkers that indicate whether a patient could benefit from a given therapy because of its tumor properties. In various retrospective analyzes and meta-analyzes, a survival advantage was shown by an "adjuvant" intake of acetylsalicylic acid by patients with colorectal carcinoma. The PIK3CA mutation status was considered as a molecular biomarker for the response of acetylsalicylic acid therapy. The aim of this work was to examine whether the PIK3CA mutation status and the KRAS mutation status in patients with colorectal cancer represent suitable molecular biomarkers for “adjuvant” therapy with acetylsalicylic acid, as well as suitable prognostic markers for overall survival. In this retrospective analysis, 153 patients with an initial diagnosis of colorectal cancer at the University Hospital Marburg in 2003/2004 were included. Paraffin-embedded tumor samples were deparaffinized and DNA extracted. The PIK3CA mutation status of tumor cells was determined by pyrosequencing and the KRAS mutation status by using multiplex sequencing. The acetylsalicylic acid intake status and the 10-year survival rate were assessed using patient records and reporting registers. In this study, there was a mutation in the PIK3CA gene found in 16% and a KRAS mutation in 57% of the patients. Acetylsalicylic acid was taken by 34% of the patients and overall survival 10 years after the initial diagnosis was at 44%. It was shown that patients with PIK3CA wild-type had a significant survival advantage over patients with PIK3CA mutation (log-rank-test: HR=0.59; 95% CI=0.29-0.96; p=0.04). Patients with regular intake of acetylsalicylic acid did not show significantly improved absolute 10- year survival in the total population compared to patients without regular intake of acetylsalicylic acid (log-rank-test: HR=0.77; 95% CI=0.5-1.22; p=0.29). Among all patients with regular intake of acetylsalicylic acid, patients with PIK3CA wild-type were shown to have a significant survival advantage over patients with PIK3CA mutations (log-rank-test: HR=0.33; 95% CI=0.05-0.62; p&lt;0.01). This survival advantage was not evident among the patients without acetylsalicylic acid intake (log-rank-test: HR=0.78; 95% CI=0.38-1.51; p=0.43). Reviewing the combined PIK3CA and KRAS mutation status of patients with regular acetylsalicylic acid intake a significant survival benefit for patients with PIK3CA wild-type and KRAS mutation was observed compared to patients with other mutation status combinations (log-rank-test: HR=0.38; 95% CI=0.17-0.87; p=0.02). This survival advantage was not evident among the patients without acetylsalicylic acid intake (log-rank-test: HR=0.95; 95% CI=0.58-1.57; p=0.84). Patients with KRAS mutation, PIK3CA wild-type and acetylsalicylic acid ingestion showed a survival benefit over patients with KRAS mutation, PIK3CA wild-type without acetylsalicylic acid intake (log-rank-test: HR=0.57; 95% CI=0.30-1.08; p=0.09). In summary, the results of this work suggest that patients with the combination of PIK3CA wild-type and KRAS mutation in particular benefit from acetylsalicylic acid intake after diagnosis of colorectal cancer. The study situation is very heterogeneous in this regard. Studies by Liao et al. and Domingo et al. showed a significantly improved outcome for patients with a mutation in the PIK3CA gene compared to patients with PIK3CA wildtype when taking acetylsalicylic acid. In a study by Reimers et al. Patients with regular acetylsalicylic acid intake and PIK3CA wild-type showed a significantly longer overall survival compared to patients with PIK3CA wild-type without regular intake. Recent studies by Murphy et al. and Kothari et al. found no significant association between the PIK3CA mutation status and an overall survival prolongation when taking acetylsalicylic acid. The results of this study conclusively underline that the roles of the PIK3CA and KRAS mutation status as potential predictive markers for adjuvant therapy with acetylsalicylic acid in patients with colorectal cancer require prospective studies. Due to the current study situation and the not insignificant side effects profile of acetylsalicylic acid, in patients with colorectal carcinoma "adjuvant" therapy with acetylsalicylic acid should currently only be carried out as part of studies.