title: Einfluss von Gen und Umwelt auf die psychische Gesundheit – Der Effekt der Risikovariante CACNA1C rs1006737 und relevanter Schizophrenie Umweltrisikofaktoren auf schizotype Merkmale bei gesunden Probanden
title: Influence of Gene and Environment on Mental Health - The Effect of CACNA1C rs1006737 and Schizophrenia relevant Environmental Risk Factors on Schizotypal Personality Traits in Healthy Subjects
Creators: name: Drexler, Rebecca
Publisher: name: Philipps-Universität
      Marburg
Year: 2016
Subjects: Schizophrenie
Gen-Umwelt-Interaktion
CACNA1C rs1006737
schizophrenia
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
CACNA1C rs1006737, environmental risk factor
gene-Environment-Interaction
Umweltfaktoren

description: In the past few years much
      research has been done on the aetiology of schi- zophrenia.
      Many genes associated with the risk of this disease were
      found in genome-wide association studies (GWAS), one of them
      being CACNA1C (Crad- dock et al., 2005; Burton et al., 2007;
      Ferreira et al., 2008; Ripke and Schizo- phrenia Working
      Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2014), a gene
      encoding for a calcium channel and expressed in the CNS
      (Soldatov, 1994; Ca- samassima et al., 2010). Beside the
      genetic risk factors for schizophrenia, environmental risk
      factors were identified such as: childhood trauma, excessive
      cannabis use during ado- lescence, migration, obstetric
      complications, birth in winter, growing up in an urban
      environment, having an older father and traumatic brain
      injury (van Os et al., 2008). Several risk factors often
      appear at the same time giving rise to the question how these
      risk factors interact and what their joint impact on
      schizophrenia is. Gene-environment studies are being
      conducted to examine these questions. Previous studies have
      shown that the schizotypy personality trait is associa- ted
      with an increased vulnerability for schizophrenia (Linney et
      al., 2003; Mil- ler et al., 2002). Schizotypy can be assesd
      using a questionnaire, which is a helpful tool for research
      on schizophrenia, especially for early diagnosis and
      assessment of the subclinical state. The aim of this study
      was to contribute to the research on the subclinical state of
      schizophrenia. The genetic risk factor CACNA1C rs1006737
      (A-allele) was chosen for this purpose and environmental risk
      factors examined were child- hood trauma, urbanicity, season
      of birth and age of father. The aim was to ex- amine the
      impact of every individual risk factor on the schizotypal
      personality trait and the interaction between CACNA1C
      rs1006737 and each environmen- tal risk factor. Here the
      joint impact of the gene and a specific environmental risk
      factor on schizotypal personality trait as a marker of
      vulnerability for schizophrenia was of specific interest.
      Data collection was done from May 2010 to December 2011 as
      part of the study „Cultural Neuroscience - neuronal
      processes, social interaction and con- flicts“ at the
      Philipps-University, Department of Psychiatry and
      Psychotherapy in Marburg (Lahn), Germany. In total 102
      healthy men (50,5%) between the ages of 19 and 38 and 100
      healthy women (49,5%) between the ages of 19 and 32
      participated in the study. A venous blood sample was taken
      and the participant was genotyped and clas- sified into
      CACNA1C risk allele group AA/AG or CACNA1C non-risk allele
      group GG. The environmental risk factors were assessed using
      the THQ (trauma history questionnaire) for childhood trauma
      and a questionnaire for urbanicity, sea- son of birth and age
      of father. The level of schizotypy of each participant was
      examined using the SPQ-B (Schizotypal Personality
      Questionnaire-Brief). In a first step of statistical
      analysis, either a t-test or an ANOVA was used to analyse the
      main effect of the genetic risk factor CACNA1C rs1006737 as
      well as of each individual environmental risk factor on
      schizotypy. In a second step of statistical analysis, a
      two-factor variance analysis was used to examine the joint
      effect of the genetic risk factor CACNA1C rs1006737 and each
      environ- mental risk factor on schizotypy (gene-environment
      interaction). A statistically significant effect of the
      environmental risk factor childhood trauma on schizotypy
      (p=0,006) was found. Looking at the gene-environment in-
      teraction, two significant interactions were seen: the effect
      of CACNA1C rs1006737 and childhood trauma (p=0,040), as well
      as the effect of CACNA1C rs1006737 and season of birth
      (p=0,003) on the schizotypal personality trait. No
      significant main effect of the genetic risk allele CACNA1C
      rs1006737 on schizotypy (p=0,372) was found. The
      environmental risk factors urbanicity (p=0,324), age of
      father (p=0,544) and season of birth (p=0,308) also sho- wed
      no significant main effect on schizotypy. The
      gene-environment interacti- on between CACNA1C rs1006737 and
      the age of the father showed a positiv trend for the group
      without the genetic risk (GG) (p=0,087). This is the oppo-
      site of the expected direction. This study showed that
      childhood trauma leads to an increase of schizotypal
      personality trait. From this observation it can be assumed
      that the risk for schizophrenia is increased by this
      environmental risk factor. The risk allele itself did not
      show a main effect on schizotypy, however a significant
      gene-environment interaction was found for CACNA1C rs1006737
      and childhood trauma. Further- more, information on the
      interaction of the risk allele CACNA1C rs1006737 and
      individual environmental risk factors was collected. There
      was a significant in- teraction and synergistic effect of
      CACNA1C rs1006737 and season of birth on schizotypy. These
      two risk factors do not individually influence the risk for
      schizotypy significantly, but when occurring together, they
      mutually reinforce each other, resulting in higher levels of
      schizotypy. In the context of the vulnerability-stress-model
      a higher vulnerability for schi zotypy can be assumed by the
      occurrence of CACNA1C rs 1006737 A-allele. Through this
      mechanism the stressors childhood trauma and season of birth
      have a higher impact on schizotypy resulting in a higher risk
      for schizophrenia. No significant gene-environment
      interaction between CACNA1C rs1006737 and urbanicity could be
      shown. Neither a main effect between these risk factors, nor
      an interaction could be observed. This is an interesting
      finding as previous studies have shown a gene-urbanicity
      interaction (Van Os et al., 2003; van Os et al., 2004; Weiser
      et al., 2007; Spauwen et al., 2006b). However these studies
      used representative genetic markers and not a specific gene
      or SNP as was the case in this study. Based on this sample
      the risk allele CACNA1C rs1006737 is not involved in a
      gene-urbanicity interaction. It would be interesting to
      examine the interaction between multiple genetic and
      environmental risk factors in further studies. For studies
      with such inter- action models and numerous variables,
      reaching statistical power could be challenging. It is
      therefore suggested that multicenter studies should be con-
      ducted to prove the stability of the findings of this study.
      Risk factors that can be proven stable in this context may be
      used in preventive and therapeutic measures.
description: In den vergangenen Jahren wurde
      viel zur Ätiologie der Schizophrenie ge- forscht. In
      genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) wurden zahlreiche Ge-
      ne identifiziert, die mit der Entstehung einer Schizophrenie
      in Verbindung ge- bracht werden konnten. Zu diesen
      Risikogenen gehört auch CACNA1C (Crad- dock et al., 2005;
      Burton et al., 2007; Ferreira et al., 2008; Ripke and Schizo-
      phrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium,
      2014). CAC- NA1C kodiert für einen Calciumkanal der unter
      anderem im ZNS exprimiert wird (Soldatov, 1994; Casamassima
      et al., 2010). Neben Risikogenen wur- den auch
      Umweltrisikofaktoren entdeckt, die für die Entstehung einer
      Schizo- phrenie mitverantwortlich sind. Zu ihnen gehören:
      Kindheitstraumata, exzes- siver Cannabisgebrauch in der
      Jugend, Migration, Geburtskomplikationen, Ge- burt in
      Wintermonaten, Urbanizität, hohes Alter des Vaters und
      Schädel-Hirn- Traumata (van Os et al., 2008). Da selten nur
      ein einziger Risikofaktor vorliegt, stellt sich die Frage,
      wie die einzelnen Risikofaktoren zusammen wirken und sich bei
      gemeinsamen Vorliegen auf das Erkrankungsrisiko einer
      Schizophre- nie auswirken. Dies lässt sich anhand sogenannte
      Gen-Umwelt-Interaktions- studien ermitteln. Vorangegangene
      Studien konnten zeigen, dass das Vorlie- gen des
      Persönlichkeitsmerkmals Schizotypie für eine erhöhte
      Vulnerabilität bezüglich einer Schizophrenie spricht (Linney
      et al., 2003; Miller et al., 2002). Somit bietet sich dieses
      messbare Persönlichkeitsmerkmal an, um Forschung im Rahmen
      von Früherkennung und subklinischen Stadien der Schizophrenie
      zu betreiben. Ziel dieser Studie ist es, einen Beitrag zur
      Erforschung der präklinischen Pha- se der Schizophrenie zu
      liefern. Dazu wurde als genetischer Risikofaktor das A-Allel
      der Risikovariante rs1006737 im CACNA1C Gen untersucht. Als
      Um- weltfaktoren interessierten Kindheitstraumata,
      Urbanizität, Geburtssaison und Alter des Vaters mit der
      Fragestellung wie sich die einzelnen Gen-und Um-
      weltrisikofaktoren auf das Persönlichkeitsmerkmal Schizotypie
      auswirken. In einem zweiten Schritt wurden
      Gen-Umwelt-Interaktionen zwischen CACNA1C rs1006737 und je
      einem der vier Umweltfaktoren betrachtet und deren Auswir-
      kung bei gemeinsamen Vorliegen auf die Schizotypie als
      Vulnerabilitäsmarker für Schizophrenie ermittelt. Die
      Datenerhebung fand im Zeitraum Mai 2010 bis Dezember 2011 im
      Rahmen der Studie zum Thema „Cultural Neuroscience - Neurale
      Prozesse, soziale Interaktion und gesellschaftliche Konflikte
      (Kernprojekt)“ an der Philipps-Universität in Marburg an der
      Lahn, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, statt. Es
      wurden 102 gesunde Männer (50,5%) zwischen 19 und 38 Jahren
      und 100 ge- sunde Frauen (49,5%) zwischen 19 und 32 Jahren
      untersucht. Anhand einer venösen Blutprobe wurden die
      Probanden genotypisiert und in die Gruppen CACNA1C
      Risikoallelgruppe AA/AG und CACNA1C Nicht-Risikoallelgruppe
      GG eingeteilt. Der Umweltrisikofaktor Kindheitstraumata wurde
      anhand des THQ (Trauma History Questionnaire) erhoben,
      Urbanizität, Alter des Vaters und Ge- burtssaison wurden
      ebenfalls durch Fragebögen ermittelt. Die Zielgröße Schi-
      zotypie als Vulnerablilitätsmarker für die Schizophrenie
      wurde mittels SPQ-B (Schizotypal Personality
      Questionnaire-Brief) erhoben. Mittels T-Test oder ANO- VA
      wurden die Haupteffekte der Risikogenvariante CACNA1C
      rs1006737 und die Haupteffekte der einzelnen Umweltfaktoren
      auf die Schizotypie getestet. Anschließend wurde mittels
      zweifaktorieller Varianzanalyse der Effekt des ge- meinsamen
      Vorliegens der Risikogenvariante rs1006737 und des jeweiligen
      Umweltrisikofaktors (Gen-Umwelt-Interaktion) auf die
      Ausprägung schizotyper Merkmale untersucht. Die Ergebnisse
      zeigen einen signifikanten Haupteffekt des
      Umweltrisikofaktors Kindheitstrauma auf die Schizotypie
      (p=0,006). In den Gen-Umwelt-Interak- tionen konnten zwei
      signifikante Zusammenhänge gezeigt werden. Bei gleich-
      zeitigem Vorliegen des Risikoallels und Kindheitstraumata
      (p=0,040) und Ri- sikoallel und Geburtssaison (p=0,003)
      wurden bei den Probanden vermehrt schizotype Merkmale
      erhoben. Es konnte kein signifikanten Haupteffekt des
      Risikoallels CACNA1C rs1006737 auf Schizotypie (p=0,372)
      festgestellt wer- den. Auch die Umweltfaktoren Urbanizität
      (p=0,324), Alter des Vaters (p=0,544) und Geburtssaison
      (p=0,308) zeigen keinen signifikanten Hauptef- fekt auf
      Schizotypie. Für die Gen-Umwelt-Interaktion zwischen CACNA1C
      rs1006737 und Alter des Vaters zeigte sich ein positiver
      Trend (p=0,087) in der gegensätzlich erwarteten Richtung
      nämlich in der Nicht-Risikoallelgruppe GG. Das gemeinsame
      Vorliegen des Risikoallel CACNA1C rs1006737 und des
      Umweltfaktors Urbanizität wies keine signifikante
      Interaktionen auf und führte bei gemeinsamen vorliegen nicht
      zu vermehrtem Auftreten von schizotypen Merkmalen (p=0,695).
      Für die vorliegende Stichprobe konnte bestätigt werden, dass
      allein durch das Vorliegen des Risikofaktors
      Kindheitstraumata schizotype Merkmale vermehrt vorkommen.
      Dies lässt vermuten, dass auch das Risiko an einer
      Schizophre- nie zu erkranken erhöht ist.Eine signifikante
      Gen-Umwelt-Interaktion konnte für das gemeinsame Vorliegen
      von CACNA1C rs1006737 und Kindheitstrau- mata gezeigt werden,
      wobei das alleinige Vorliegen des Risikoallels keinen Ein-
      fluss auf die Schizotypie gezeigt hat. Weiterhin bestätigte
      sich die Annahme, dass es zu einer Interaktion und einem
      synergistischen Effekt von CACNA1C rs1006737 und der
      Geburtssaison kommt. Zwei Risikofaktoren, die bei alleini-
      gem Vorliegen keinen Einfluss auf die Schizotypie haben,
      verstärken sich bei gemeinsamen Vorliegen und führen zu einem
      vermehrten Vorliegen von schi- zotypen Merkmalen. Im Kontext
      des Vulnerabilitäts-Stress-Modells kann von ei- ner erhöhten
      Vulnerabilität durch CACNA1C rs1006737 ausgegangen werden.
      Hierdurch können die Stressoren Kindheitstraumata oder
      Geburtssaison eine verstärkte Wirkung erzielen, was in einem
      erhöhten Vorliegen von schizoty- pen Merkmalen resultiert und
      die Erkrankung an einer Schizophrenie begüns- tigt. Es zeigte
      sich keine Gen-Umwelt-Interaktion bei gemeinsamen Auftreten
      der Risikovariante CACNA1C rs1006737 und Urbanizität. Dies
      ist insofern in- teressant, da in vorangegangenen Studien
      Gen-Urbanizitäts-Interaktionen ge- zeigt werden konnten (Van
      Os et al., 2003; van Os et al., 2004; Weiser et al., 2007;
      Spauwen et al., 2006b). Jedoch wurden in diesen Studien
      stellvertreten- de genetische Marker untersucht und nicht wie
      in dieser Arbeit ein konkretes Gen bzw. SNP. Interessant wäre
      weiterhin zu untersuchen, wie mehrere gene- tische
      Risikofaktoren und Umweltrisikofaktoren gleichzeitig wirken.
      Da für sol- che Interaktionsmodelle mit mehreren Faktoren
      schnell die statistische Aus- sagekraft fehlt, sind in
      Zukunft große multizentrische Studien notwendig, da nur diese
      zeigen können, ob Ergebnisse wie in dieser Studie stabil
      sind. Fakto- ren, die sich in diesem Kontext als stabil
      erweisen, können für präventive und therapeutische Maßnahmen
      relevant sein.