Mechanisms of dopaminergic synaptic dysfunction in a mouse model of spinal muscular atrophy
Creators: name: Παγιαζήτη, Ιωάννη Γ.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2025
Subjects: Νωτιαία Μυϊκή Ατροφία
Ντοπαμίνη
Συναπτική Δυσλειτουργία
Κινητικοί Νευρώνες
Spinal Muscular Atrophy
Dopamine
Synaptic Dysfunction
Motor Neurons

description: Η ανάπτυξη και η διατήρηση της στάσης είναι από τις πρώτες συμπεριφορές που απαιτούνται για την κίνηση πάνω από το έδαφος στα θηλαστικά. Οι νευροτροποποιητικές κατιούσες οδοί και τα νωτιαία κινητικά κυκλώματα είναι πολύπλοκα αλλά απαραίτητα για την επίδραση στον ενδο-άκρο συντονισμό και τη διατήρηση της σταθερότητας της στάσης κατά τη διάρκεια της κίνησης. Η αξιολόγηση των νευροτροποποιητικών επιδράσεων στη ρυθμική δραστηριότητα και τη κινητική συμπεριφορά σε ποντίκια υπήρξε ζωτικής σημασίας για την κατανόηση της οργάνωσης των νωτιαίων κυκλοφοριακών δικτύων και των συνεπειών της δυσλειτουργίας των κυκλωμάτων, ωστόσο οι υποκείμενοι μηχανισμοί παραμένουν ασαφείς. Η ντοπαμίνη και η νορεπινεφρίνη είναι δύο κατεχολαμίνες απαραίτητες για την έναρξη και τον συντονισμό της κίνησης. Η μείωση της ντοπαμίνης και της νορεπινεφρίνης οδηγεί στην ανάπτυξη κινητικών διαταραχών που σχετίζονται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Ωστόσο, παρά τη χρήση φαρμακολογικών προσεγγίσεων in vivo και in vitro (Andersen et al., 2017; Kelly et al., 2009), των νευροτοξικών βλαβών σε περιοχές του εγκεφάλου (Kasanga et al., 2024; Wu et al., 2024) και των οπτογενετικών μελετών (Koblinger et al., 2018), οι κυτταρικοί και κυκλωματικοί μηχανισμοί που διέπουν τις επιδράσεις των διαταραχών των κατεχολαμινών κατά τη διάρκεια της πρώιμης ανάπτυξης και υπό παθολογικές συνθήκες δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητοί. Η νωτιαία μυϊκή ατροφία (SMA) είναι μια νευροεκφυλιστική ασθένεια που προκύπτει από την πανταχού παρούσα ανεπάρκεια της πρωτεΐνης SMN (Survival of Motor Neuron) κατά την πρώιμη ανάπτυξη, οδηγώντας σε σοβαρή κινητική δυσλειτουργία και διαταραχές της στάσης. Στη διδακτορική μου έρευνα, διερεύνησα τον ρόλο της κατεχολαμινεργικής νευροτροποποίησης σε ένα ποντικίσιο μοντέλο SMA. Χρησιμοποιώντας έναν συνδυασμό γενετικής των ποντικιών, συμπεριφορικών δοκιμών, λειτουργικών και ανατομικών προσεγγίσεων, εντοπίσαμε μια προοδευτική απώλεια των κατεχολαμινεργικών συνάψεων από τους νωτιαίους νευρώνες που συμβαίνει μέσω κατεχολαμινεργικών-αυτόνομων μηχανισμών. Σημαντικά, αποδείξαμε ότι η επιλεκτική αποκατάσταση της SMN είτε σε κατεχολαμινεργικούς είτε σε σεροτονινεργικούς νευρώνες είναι επαρκής για τη διόρθωση βασικών χαρακτηριστικών της εξασθενημένης κινητικής δραστηριότητας σε ένα μοντέλο ποντικιού SMA. Αντιθέτως, μόνο η συνδυασμένη αποκατάσταση της SMN τόσο σε κατεχολαμινεργικούς όσο και σε σεροτονινεργικούς νευρώνες ή η φαρμακολογική θεραπεία με L-Dopa οδήγησε σε σημαντική βελτίωση των σοβαρών διαταραχών της στάσης. Αυτά τα ευρήματα αναδεικνύουν νέους συνάπτικούς και κυτταρικούς μηχανισμούς που συνδέονται με τις διαταραχές της κατεχολαμινεργικής νευροτροποποίησης στη SMA. Τα αποτελέσματα της διατριβής τονίζουν τη σημασία των συνδυασμένων επιδράσεων των κατεχολαμινεργικών και σεροτονινεργικών συστημάτων στα νωτιαία κυκλοφοριακά δίκτυα, τα οποία επηρεάζουν τη σταθερότητα της στάσης. Σημαντικά, αυτή η διατριβή αποκαλύπτει ότι η γενετική αποκατάσταση της SMN στους κατεχολαμινεργικούς νευρώνες ή η καθημερινή θεραπεία με L-Dopa in vivo αποτελούν υποσχόμενες θεραπευτικές προσεγγίσεις για την ανακούφιση των κινητικών και στατικών διαταραχών που παρατηρούνται σε ασθενείς με SMA.
description: The development and maintenance of posture are among the earliest behaviors required for above ground locomotion in mammals. Neuromodulatory descending pathways and spinal motor circuits are complex yet essential for influencing intra-limb coordination and maintaining postural stability during locomotion. Assessing the neuromodulatory effects on rhythmic activity and motor behavior in mice has been crucial for understanding spinal locomotor network organization and the consequences of circuit dysfunction, yet the underlying mechanisms remain elusive. Dopamine and norepinephrine are two catecholamine’s essential for the initiation and coordination during movement. Reduction of dopamine and norepinephrine initiates the development of motor impairments linked to neurodegenerative disease. However, despite the use of in vivo and in vitro pharmacological treatments (Andersen et al., 2017; Kelly et al., 2009), neurotoxin induced lesions in areas of the brain (Kasanga et al., 2024; Wu et al., 2024), and optogenetic studies (Koblinger et al., 2018), the cellular and circuit mechanisms underlying the effects of catecholaminergic perturbations during early development and under pathological conditions are not well understood. Spinal muscular atrophy (SMA) is a neurodegenerative disease resulting from ubiquitous SMN (Survival of Motor Neuron) deficiency during early development, leading to severe motor dysfunction and postural deficits. In my PhD study, I investigated the role of catecholaminergic neuromodulation in a mouse model of SMA. By utilizing a combination of mouse genetics, behavioral assays, functional and anatomical approaches, we identified a progressive loss of catecholaminergic synapses from spinal neurons that occur via catecholaminergic-autonomous mechanisms. Importantly, we demonstrated that selective restoration of SMN in either catecholaminergic or serotonergic neurons is sufficient to correct key characteristics of the impaired locomotor activity in a SMA mouse model. In striking, contrast however, only a combined restoration of SMN in both catecholaminergic and serotonergic neurons, or pharmacological treatment with L-Dopa, improved significantly the severe postural deficits. These findings highlight novel synaptic and cellular mechanisms linked to deficits in catecholaminergic neuromodulation in SMA. The results from this thesis emphasize the importance of the combined effects of catecholaminergic and serotonergic systems on spinal locomotor networks, which influence the postural stability. Importantly, this thesis reveals that genetic restoration of SMN in catecholaminergic neurons or daily treatment with L-Dopa in vivo as promising therapeutic approach to alleviate the locomotor and postural deficits observed in SMA patients.