Σύνθεση πολυκαπρολακτόνης με μεταβαλλόμενα μοριακά βάρη για κατασκευή επιθεμάτων με την τεχνική της ηλεκτροϊνοποίησης και ελεγχόμενη απελευθέρωση της τεριφλουνομίδης για θεραπείας της σκλήρυνσης κατά πλάκας
Creators: name: Μπικιάρης, Νικόλαος Δημητρίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2022
Subjects: Πολύ(ε-καπρολακτόνη)
Ινώδη επιθέματα
Απελευθέρωση τεριφλουνομίδης
Poly(e-caprolactone)
Fibrous patches
Teriflunomide release

description: Στα πλαίσια της παρούσας διπλωματικής εργασίας, συντέθηκαν και μελετήθηκαν επιθέματα από πολυμερικά υλικά μεταβαλλόμενου μοριακού βάρους με βάση την πολυ(ε-καπρολακτόνη) (PCL) κάνοντας χρήση της τεχνικής Ηλεκτροστατικής Ινοποίησης (Electrospinning), με στόχο τη βελτίωση των φυσικοχημικών και βιολογικών της ιδιοτήτων. Η PCL είναι ένας αλειφατικός, βιοαποικοδομήσιμος και βιοσυμβατός αλειφατικός πολυεστέρας που χρησιμοποιείται κυρίως σε βιοϊατρικές εφαρμογές. Πέρα όμως από αυτά τα ελκυστικά της χαρακτηριστικά, που συμπεριλαμβάνουν την εύκολη μορφοποίηση, δυνατότητα 3D εκτύπωσης και καλές ρεολογικές ιδιότητες, η PCL είναι ένα βιοαδρανές πολυμερές, κάτι το οποίο περιορίζει τη προσκόλληση και τον πολλαπλασιασμό κυττάρων στην επιφάνειά του και συνεπώς και το εύρος εφαρμογών της στην ιστομηχανική, καθώς επίσης δεν μπορεί να ανταπεξέλθει σε εφαρμογές με μεγάλα μηχανικά φορτία λόγω των χαμηλών μηχανικών της ιδιοτήτων. Η βιοδιασπασιμότητα των πολυεστέρων είναι άρρηκτα συνδεδεμένη με την παρουσία των υδρολυόμενων εστερικών δεσμών τους. H PCL οφείλει πολλά στην υψηλή θερμική της σταθερότητα και αλλά και τις εξαιρετικές μηχανικές ιδιότητες της. Στα πλαίσια αυτά, στην συγκεκριμένη διπλωματική εργασία μελετήθηκε η δυνατότητα βελτιστοποίησης των φυσικοχημικών και βιολογικών ιδιοτήτων της PCL προκειμένου να πληρεί όσο το δυνατόν περισσότερες από τις προϋποθέσεις που απαιτούνται για ένα επίθεμα σε συστήματα χορήγησης φαρμάκου .Στο πρώτο μέρος της διπλωματικής εργασίας, συντέθηκε μια σειρά πολυεστέρων PCL με μεταβαλλόμενα μοριακά βάρη χρησιμοποιώντας την τεχνική in-situ πολυμερισμού με άνοιγμα δακτυλίου. Η επιτυχία των παρασκευασμένων υλικών επαληθεύτηκε με Φασματοσκοπία Υπέρυθρου Μετασχηματισμού Fourier (FT-IR), περίθλαση ακτίνων Χ (XRD) καθώς και πυρηνικό μαγνητικό συντονισμό 13C και 1Η (NMR). Στη συνέχεια, μελετήθηκε η επίδραση του μοριακού βάρους των PCL στον πολυμερισμό, τη θερμική, μηχανική, κρυσταλλικότητα, ηλεκτρικές δυνάμεις και υδροφιλία. Τα πολυμερή μελετήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα άθροισμα συμπληρωματικών τεχνικών, από πλευράς δομής, αλληλεπιδράσεων, κρυστάλλωσης (κλάσμα, πυρήνωση, αυτοπυρήνωση) και μοριακής δυναμικής, για πρώτη φορά. Έμφαση δόθηκε σε δύο ημικρυσταλλικές καταστάσεις των πολυμερών, αφενός, με αρχικά σβησμένο θερμικό ιστορικό (πυρήνωσης) και αφετέρου με την εισαγωγή / διατήρηση κρυσταλλικής μνήμης.Στο δεύτερο μέρος, με την χρήση της Νανοεκτυπωτικής Λιθογραφίας (NIL) κατασκευάσθηκαν πολυλειτουργικές επιφάνειες με νανομοτίβα για διάφορες εφαρμογές. Συγκεκριμένα, δημιουργήθηκαν δύο μοτίβα νανοβελόνας και νανοκολώνας για συστήματα διαδερμικής χορήγησης φαρμακευτικών ουσιών και για αντιμικροβιακές ιδιότητες αντίστοιχα. Η επιτυχία της σύνθεσης εξακριβώθηκε με την Ηλεκτρονική Μικροσκοπία Σάρωσης (SEM), ενώ η μορφολογική μελέτη των επιφανειών αυτών πραγματοποιήθηκε με την τεχνική της Συμβολομετρίας Λευκού Φωτός (WLI). Επιπλέον, πάνω στα υλικά αυτά πραγματοποιήθηκαν βιολογικές μελέτες, όπως η δοκιμή κυτταροτοξικότητας και κυτταρικής προσκόλλησης, προκείμενου να εξακριβωθεί η βιοσυμβατότητα των υλικών αυτών. Στο τρίτο μέρος, μια επιλογή τριών υλικών από τους παρασκευασμένους πολυεστέρες PCL χρησιμοποιήθηκε για την κατασκευή ινώδων επιθεμάτων με την τεχνική της ηλεκτροϊνοποίησης. Πραγματοποιήθηκε ενδελεχής έρευνα προκειμένου να βελτιστοποιηθούν οι συνθήκες εφαρμογής σε κάθε δείγμα. Μόνο ένα υλικό με υψηλό Mn, δηλαδή 70.967, μπόρεσε να παράγει δομές με διακριτές ίνες και χωρίς την παρουσία σφαιριδίων. Η επιτυχής προετοιμασία των ινών προσδιορίστηκε με Ηλεκτρονική Μικροσκοπία Σάρωσης (SEM).Στο τέταρτο μέρος, επιλέχθηκε η Τεριφλουνομίδη (Teriflunomide) ως μοντέλο φαρμάκου, η οποία χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας, και φορτώθηκε στα ινώδη επιθέματα PCL με 70.967 Mn ενώ η in vitro απελευθέρωσή της μελετήθηκε μέσω Υγρής Χρωματογραφίας Υψηλής Πίεσης (HPLC).
description: In the current dissertation, patches of polymeric materials of different molecular weight based on poly (ε-caprolactone) (PCL) were synthesized and studied using the Electrostatic Fibering technique (Electrospinning), in order to improve its physicochemical and biological properties.PCL is an aliphatic, biodegradable, and biocompatible aliphatic polyester used primarily in biomedical applications. The biodegradability of polyesters is inextricably linked to the presence of their hydrolyzable ester bonds. It is already adapted to several fields of application, from industry and life sciences to everyday life. PCL owes much to its high thermal stability but also to its excellent mechanical properties. As expected, the latter desirable properties are strongly associated with macromolecular chain organization, reactivity, the interactions between the chains and, at a higher level, with its crystallinity. In this context, in this MSc dissertation the possibility of optimizing the physicochemical and biological properties of PCL was studied in order to meet as much as possible of the requirements of a patch for drug delivery. In the first part of the dissertation, a series of PCL polyesters with various molecular weights using the in-situ ring opening polymerization technique was fabricated. The success of the prepared materials was verified by Fourier Transformation-Infrared Spectroscopy (FT-IR), X-ray diffraction (XRD) as well as 13C and 1H Nuclear Magnetic Resonance (NMR). Subsequently, the effect of the molecular weight of PCLs on the polymerization, thermal, mechanical, crystallinity, electric forces and hydrophilicity were studied. The polymers were studied employing a sum of complementary techniques, from the points of view of structure, interactions, crystallization (fraction, nucleation, self-nucleation) and molecular dynamics, for the first time. The emphasis was given on two semicrystalline states of the polymers, on the one hand, with initially erased thermal (nucleation) history and, on the other hand, by introducing/keeping of crystal-memory.In the second part, using Nanoprinting Lithography (NIL), multifunctional nanomotive surfaces were fabricated for various applications. Specifically, two nano-needle and nano-column patterns were created for transdermal drug delivery systems and for antimicrobial properties. The success of fabrication was determined by Scanning Electron Microscopy (SEM), while the study of these surfaces was performed with the use of White Light Interferometry (WLI) technique. In addition, biological studies were performed on these materials, such as cytotoxicity and cell adhesion testing, in order to determine their biocompatibility.In the third part, a selection of three materials from the prepared PCL polyesters was used for the fabrication of fibrous patches using the electrospinning technique. A thorough research was executed in order to optimize the applied conditions in each sample. Only one material with high Mn i.e 70.967 was able to produce structures with distinct fibers and without the presence of beads. The successful preparation of the fibers was determined by Scanning Electron Microscopy (SEM).In the fourth part, Teriflunomide, used for the treatment of Multiple sclerosis, was selected as drug model and was loaded in a series of PCL 70.967 Mn fibrous patches. In vitro drug release was studied via High Pressure Liquid Chromatography (HPLC).