Synthese von Naturstoff-basierten Substanzbibliotheken
Creators: name: Nöcker, Christina
Publisher: name: Technische Universität Dortmund
Year: 2017
Subjects: subject: Cyclodepsipeptide
subject: Sec14p
subject: Cycloaddition
subject: Organische Synthese
subject: 570
subject: 540

description: Die vorliegende Arbeit beschreibt die Synthese von Naturstoff-basierten Substanzbibliotheken. Die Synthese des Depsipeptids Chondramid C und seiner Analoga wurde im Rahmen dieser Arbeit untersucht. Die Synthesestrategie beruht auf einer effizienten Festphasensynthese mit anschließender Ringschlussmetathese. Der an fester Phase gebundene Linker wurde durch eine Wittig-Olefinierung aufgebaut. Durch eine Veresterung an fester Phase wurde die Polypeptid- mit der Polyketidstruktur verknüpft. Ebenfalls an fester Phase erfolgte durch eine Amidbildung die Verknüpfung der Polypeptidstruktur mit der Polyketidstruktur. Nach Abspaltung von der festen Phase wurden die Depsipeptide durch Ringschlussmetathese aufgebaut. In dieser Arbeit wurde eine Substanzbibliothek basierend auf dem Picolinamid- und Benzamid-Grundgerüst dargestellt. Dabei wurden verschiedene substituierte Carbonsäuren mit diversen Aminen über eine Amidbindung verknüpft. Die Substanzbibliothek wurde mit genetischen, biochemischen und in silico Untersuchungen hinsichtlich ihrer Aktivität innerhalb eines Kooperationsprojektes überprüft. Dabei konnten potente Sec14p-Inhibitoren identifiziert werden. Es wurde eine Substanzbibliothek basierend auf dem Oxazolidinon-Grundgerüst aufgebaut. Es konnten N-acylierte Auxiliare, hydrierte alkylierte Oxazolidinone, Oxazolidinone ohne Stereozentrum in der Seitenkette und syn-Aldolprodukte dargestellt werden. Weiterhin wurden alkylierte Oxazolidinone über eine asymmetrische Alkylierung mit Natriumhexamethyldisilazid aufgebaut. Die Substanzbibliothek wurde mit genetischen und biochemischen Untersuchungen hinsichtlich ihrer Aktivität innerhalb eines Kooperationsprojektes überprüft. Dabei konnte ein schwacher Sec14p-Inhibitor festgestellt werden. Im Gegensatz zu intermolekularen 1,3-dipolaren Cycloadditionen sind intramolekulare enantioselektive 1,3-dipolare Cycloadditionen weitesgehend unerforscht. In dieser Arbeit wurde eine enantioselektive intramolekulare 1,3-dipolare Cycloaddition von Azomethinyliden zum Aufbau von Chinolin-Pyrrolidinyl-Spirooxindolen entwickelt. Zunächst wurden N-Aryl-Amide dargestellt. Nach Abspaltung der Schutzgruppe konnte die Schiff´sche Base in situ gebildet werden, welche nachfolgend in der Kupfer-(II)-katalysierten intramolekularen Cycloaddition Spiro-Verbindungen erzeugte. Mit einem Cell-painting Assay konnte eine neue Bioaktivität des Chemotyps festgestellt werden.
description: The following thesis describes the synthesis of natural product inspired compound libraries. The synthesis of depsipeptides Chondramid C and analogues was conducted. The synthesis strategy was based on an efficient solid phase synthesis with subsequent metathesis reaction to the cyclic products. The solid supported linker was constructed via Wittig olefination. On solid support the polypeptide and polyketide structures were esterified. An amidation on solid support linked the polypeptide part with the polyketide part. After cleavage from the solid support the depsipeptides were formed via a ring closing metathesis reaction. A compound library based on the picolinamide and benzamide scaffold was synthesized. Differently substituted carboxylic acids reacted with different amines forming an amide bond. The compound library was tested for its biological activity within a cooperation with genetic, biochemical and in silico investigations. Potent Sec14p inhibitors were found from the compound library. A compound library based on the oxazolidinone scaffold was synthesized. N-acylated auxiliaries, hydrogenated alkylated oxazolidinones, oxazolidinones without stereo center at the side chain and syn-aldol products were synthesized. By means of an asymmetric alkylation with sodium hexamethyldisilazide different alkylated oxazolidinones were constructed. The compound library was tested within a cooperation in genetic and biochemical assays. A weak Sec14p inhibitor was found. In contrast to intermolecular 1,3-dipolar cycloadditions intramolecular enantioselective 1,3-dipolar cycloadditions are virtually unexplored. In this thesis an enantioselective intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition from azomethine ylides was developed constructing quinoline-pyrrolidinyl-spirooxindoles. First N-Aryl-amides were synthesized. After deprotection the Schiff base was established in situ, which reacted in a subsequent copper(II) catalyzed intramolecular cycloaddition forming spiro compounds. With a cell painting assay a novel bioactivity was found for this chemotype.