title: Potassium channels in prostate and colonic cancer
Creators: name: Ousingsawat, Jiraporn
Publisher: name: Universität Regensburg
Year: 2007
Subjects: subject: Kaliumkanal , Dickdarmkrebs , Colonkrebs , Prostatakrebs , Proliferation , BK-Kanal , Genexpression , Carcinogenese , Histologie , , Potassium channel , colonic cancer
subject: 610 Medizin

description: Large conductance Ca2+-activated K+ channels in human prostate cancer The KCNMA1 gene encoding the alpha-subunit of BK channels is amplified and BK channel expression is enhanced in late-stage, metastatic and hormone-refractory human prostate cancer tissues, whereas benign prostate tissues show only a weak expression of BK channels. PC-3 hormone-insensitive prostate cancer cells, but not hormone-sensitive prostate cancer cells (LNCaP) and benign prostate hyperplasia cells (BPH-1), show an amplification of the KCNMA1 gene and enhanced expression for BK channels. BK channel blockers and siRNA inhibit currents and growth of PC-3 cells. The BK channel activator 17beta-estradiol do not further stimulate currents or cell proliferation in PC-3 cells, indicating maximal channel activity and hormone insensitivity of the cells. On the contrary, 17beta-estradiol significantly enhances both currents and proliferation in LNCaP and BPH-1 cells. These results establish a role of BK channels for proliferation of prostate cancer cells. BK channel expression in late stage prostate cancer may be used as a prognostic marker and appears as a promising target for diagnosis and therapy of prostate cancer. Potassium channels in colonic cancer The role of K+ channels for proliferation of colonic cancer is shown in T84 human colonic carcinoma cells, mouse colorectal cancer models. Abnormal colonic histology in cancer mouse models At early stages of dimethylhydrazine (DMH) and N-methy-N-nitrosourea (MNU) treatment, histology demonstrated inflammation of the mouse colon. At later stage of carcinogen administration, changes of mucosal architecture and dysplasia were clearly observable. Mutations in the adenomatous polyposis coli (APC) tumor suppressor gene are found in almost all human colonic cancers, and in familiar adenomatous polyposis. Heterozygous APCMin/+ mice developed multiple intestinal neoplasias. Changes in Na+ and Cl- transport in colonic cancer mouse models. Initial DMH or MNU treatment decreased Na+ and Cl- transport in the colon, which was also detected in the inflamed DSS-colon. Reduced Na+ absorption and Cl- secretion in the inflamed colon are probably a result of reduced Na+/K+ ATPase activity. In contrast to carcinogen treated mice, ENaC currents and expression are increased in the colon of APCMin/+ mice. Taken together, inflammation reduces Na+ absorption and promotes diarrhea, which is often observed during colitis. Conversely, colonic polyposis is often accompanied by stool irregularities. The increase in colonic Na+ absorption in APCMin/+ mice may contribute to dehydration of the feces and constipation. Pathological expression of K+ channels in the colonic epithelium We demonstrated a role of Kv and BK channels for development of colonic cancer both in vitro and in vivo. In T84 cells, we detected molecular and functional expression of several types of K+ channels, but only Kv support proliferation. These channels assist in regulation of intracellular pH and cellular Ca2+ signaling. We also found that Kv1.3, Kv1.5, Kv3.1 and members of the EAG-family are enhanced in the premalignant colon induced by carcinogens. In the APCMin/+ model, EAG and BK channels are increased in the proximal and distal colon, respectively. Eag-1 and BK expression in human colorectal and prostate carcinomas Expression of Eag-1 channels is detected in colonic crypts from patients with colorectal carcinomas, but in the healthy colons. The Eag-1 gene is amplified in human colonic cancers and is associated with reduced overall survival of the patients. This may serves as an early diagnostic and prognostic marker for cancer patients. Taken together, evidence is presented for a role of K+ channels during development and growth of prostate and colonic cancer. Kv channels, particularly Eag-1, and BK channels support proliferation and are likely to support progression of premalignant tissues towards cancer. Both BK and Eag-1 are markers of adverse prognosis in patients. The present data may therefore be useful in improving diagnosis, and treatment, and may have a prognostic value in patients with prostate and colonic cancer.
description: Ca2+- abhängige Kaliumkanäle (BK) in Prostatakarzinom KCNMA1 kodiert für die alpha-Untereinheit des großen Ca2+- abhängigen (BK) K+- Kanals und liegt in Spätstadien hormoninsensitive Prostatakarzinome in amplifizierter Form vor. Im Gegensatz hierzu zeigten gutartige Prostatagewebe eine nur schwache Expression von BK. Die Rolle von BK Kanälen für die Proliferation von Zellen des In PC-3 hormoninsensitive Prostatakarzinom Zellen war die Expression von BK-Kanälen deutlich erhöht und selektive Blockade mit dem BK- Inhibitor oder siRNA hemmte BK- Kanalströme und die Proliferation von PC-3 Zellen. Eine hormonelle Aktivierung der BK- Kanäle durch Östrogene wurde nur in hormonsensitiven LNCaP und gutartigen BPH-1 Zellen beobachtet. Die Ergebnisse liefern eindeutige Hinweise für die Rolle von BK- Kanälen beim Prostatakarzinom. Die BK- Kanalexpression kann als prognostischer Marker beim Prostatakarzinom gewertet werden und könnte ein wichtiges Zielprotein für die Behandlung fortgeschrittener Prostatakarzinome darstellen. Kaliumkanäle in Kolonkarzinom Die Rolle von K+- Kanälen für die Proliferation des Kolonkarzinoms wurde an drei verschiedenen Modellen untersucht: 1) An der humanen Kolonkarzinomzelline T84. 2) Am Kolon von Karzinogen- behandelten Mäusen. 3) Am Kolon von Mäusen mit einem genetischen Defekt des Tumorsuppressorgens APC. Veränderungen des Kochsalztransports während der Karzinogenese im Kolonepithel Die Behandlung mit den Karzinogenen DMH oder MNU führte in der frühen Phase zu entzündlichen Veränderungen im Kolon der Versuchstiere, die denen der DSS- induzierten Kolitis ähnlich waren. Weiterhin wurde eine Abnahme der Na+ Resorption und der cAMP- aktivierten Cl- Sekretion beobachtet. Im Gegensatz zu den Karzinogen- behandelten Tieren, fand sich im gesamten Kolon von APCMin/+ Mäusen eine deutliche Zunahme der elektrogenen Na+- Resorption, welche durch eine erhöhte Expression der drei ENaC- Untereinheiten bedingt war. Die Ergebnisse könnten erklären, weshalb es bei der Kolitis häufig zu Diarrhöen kommt, wohingegen bei intestinalen Tumoren häufig ein Wechsel zwischen Obstipation und Diarrhöe auftritt. Pathologische Expression von K+- Kanälen beim Kolonkarzinom In T84 Kolonkarzinomzellen fanden wir eine Vielzahl von K+- Kanälen, wie z.B. Kv1.3, Kv1.5, Kv3.3/3.4, KvLQT, Eag-1, Erg-1 und die kalziumabhängigen K+- Kanäle BK und SK4. Inhibitoren von Kv- Kanälen und siRNA für Eag-1 unterdrückten die Zellproliferation, wohingegen Blocker und siRNA für Ca2+- abhängige K+- Kanäle keinen Einfluss auf die Proliferation von T84- Zellen hatten. Kv- und Eag- Kanäle unterstützen die Regulation des intrazellulären pH und die Ca2+- abhängige Signaltransduktion. Eine erhöhte Aktivität von Kv Kanälen wurde auch im Dickdarm von DMH- und MNU- behandelten Tieren festgestellt. In der prämalignen Kolonschleimhaut von karzinogenbehandelten Mäusen finden sich daher Kv1.3, Kv1.5 und Kv3.1 sowie Mitglieder der Eag- Kaliumkanalfamilie, die als onkogene Ionenkanäle wahrscheinlich zur Entwicklung des Kolonkarzinoms beitragen. Im proximalen Kolon von APCMin/+ Mäusen wurde ebenfalls ein erhöhter Astemizol- sensitiver Transport beobachtet, was durch Aktivierung der mitogenen oder mTOR- abhängigen Signaltransduktion erklärt sein könnte. Neben der Zunahme von Eag- Strömen wurde auch eine Zunahme der BK- Kanalaktivität im Kolon von APCMin/+ Mäusen festgestellt. Expression von Eag-1 in humanen Prostata- und Kolonkarzinomen Im Gegensatz zum gesunden humanen Kolon fanden wir in Gewebsproben humaner kolorektaler Karzinome ebenfalls eine Expression von Eag-1. Unsere Untersuchungen zeigen, dass eine Amplifikation des Eag-1- Gens in humanen Kolonkarzinomproben mit einer reduzierten Lebenserwartung verbunden ist. Eag-1 könnte daher als diagnostischer und prognostischer Marker der Kolonkarzinomerkrankung dienen. Zusammengenommen konnten wir zeigen, dass Kaliumkanälen für die Entwicklung und das Wachstums von Prostata- und Kolonkarzinomen eine Bedeutung zukommt. Eine Beziehung zwischen Tumor und molekularer sowie funktioneller Expression von Kv- Kanälen, vor allem Eag-1, sowie Ca2+-abhängiger K+- Kanäle konnte in verschiedenen Modellen festgestellt werden. Wir konnten zeigen, dass diese Kanäle die Zellproliferation unterstützen und deshalb wahrscheinlich auch das Wachstum des Karzinoms fördern. BK- und Eag- Kanäle wurden als Marker für eine negative Prognose des Karzinompatienten identifiziert. Die vorliegenden Ergebnisse könnten somit hilfreich sein, um die Diagnose und Behandlung dieser Karzinome zu verbessern und könnten einen Beitrag zur Prognose der Patienten leisten.