title: Rx-to-OTC switch und die Vergabe von Datenexklusivität in Europa - Spezifizierung und Erarbeitung von Vergabekriterien auf Basis einer Status Quo Analyse
title: Rx-to-OTC switch and the provision of data exclusivity in Europe - specification and elaboration of eligibility criteria based on a status quo analysis
Creators: name: Stäbler, Carolin
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2013
Subjects: data exclusivity
Rx-to-OTC switch
Rx-to-OTC switch, data exclusivity
Naturwissenschaften

description: Insbesondere seit den 80er Jahren
      des letzten Jahrhunderts finden Entlassungen von
      Arzneimitteln und/oder der zugehörigen Indikation aus der
      Verschreibungspflicht (Rx) in den Bereich Selbstmedikation
      OTC), so genannte "Rx-to-OTC Switches", nicht nur in den USA,
      sondern zunehmend auch in Europa Verbreitung. Patienten
      profitieren dabei von einem direkteren und schnelleren Zugang
      zu einem breiteren Arzneimittelspektrum, dem andererseits die
      Risiken einer fehlenden ärztlichen Kontrollinstanz
      gegenüberstehen. Nichtsdestotrotz hat sich heute, ausgehend
      von der anfänglichen Entlassung von Medikamenten zur
      Behandlung akuter, leichter und selbstlimitierender
      Krankheitsbilder, eine Tendenz hin zur Entlassung zunehmend
      komplexerer Arzneimitteltherapien zur Behandlung und
      Prävention (semi-)chronischer Erkrankungen etabliert. Der
      Wert dieser Entwicklung für das Gesundheitswesen ergibt sich
      dabei nicht nur aus dem wachsenden Bewusstsein der
      Bevölkerung für Krankheitsrisiken und -folgen sowie
      entsprechende eigenverantwortlicher Therapiemaßnahmen,
      sondern auch aus einer damit verbundenen langfristigen
      Entlastung der Gesundheitssysteme. Wachsende Anforderungen an
      Arzneimittelinformation sowie eigenständiges
      Therapiemanagement und vor allem Therapiesicherheit als
      notwendige Begleitelemente gehen damit zwangsläufig einher.
      Innovative Entwicklungen im Bereich Selbstmedikation durch
      den Rx-to-OTC Switch geeigneter Therapieoptionen zeichnen
      sich demnach zwar durchaus ab, sind jedoch grundsätzlich von
      Komplexität und hoher Ressourcenbindung geprägt, was eine
      angemessene Unterstützung durch das gesetzliche und
      regulatorische Umfeld erforderlich macht. Der europäische
      Gesetzgeber hat daher mit Einführung von Artikel 74a,
      Richtlinie 2004/27/EC, die Möglichkeit der Vergabe einer
      einjährigen Exklusivitätsperiode etabliert, sofern der Switch
      auf Basis "signifkanter" präklinischer oder klinischer Daten
      beschieden wurde. Das Instrument "Datenexklusivität" gehört
      zu den geistigen Eigentumsrechten und untersagt in diesem
      Fall den Arzneimittel-Zulassungsbehörden, sich im Rahmen der
      Prüfung generischer Zulassungsanträge auf originäre
      Switchdaten zu beziehen, was die Bearbeitung und
      gegebenenfalls Zulassung letzterer faktisch erst nach Ablauf
      eines Jahres möglich macht. Zielstellung: Ziel der
      vorliegenden Arbeit war es, die folgenden Hypothesen
      bezüglich der Möglichkeit der Vergabe von Datenexklusivität
      für Rx-to-OTC Switches in Europa zu überprüfen bzw. zu
      substantiieren: Hypothese 1: Anhand der angegebenen Kriterien
      und Datenkategorien ist es unter den aktuellen gesetzlichen
      Rahmenbedingungen in Europa praktisch nicht möglich,
      Datenexklusivität für Rx-to-OTC Switches zu erhalten.
      Hypothese 2: Vorhandene Kriterien und Datenkategorien müssen
      präzisiert und neue definiert werden, um die Vergabe und den
      Erhalt von Datenexklusivität bei Rx-to-OTC Switchen möglich
      zu machen. Methodik: Eine umfangreiche Literaturrecherche zu
      den Themen "Rx-to-OTC Switch" und "Datenexklusivität" bildete
      die Grundlage der Status-quo-Analyse und der
      Hypothesengenerierung. Der Hypothesenüberprüfung diente eine
      retrospektive Analyse des Rx-to-OTC Switches von Clotrimazol
      zur Behandlung von Vaginalmykosen (am Beispiel des
      Originatorpräparates Canesten® GYN von Bayer) unter den
      gegenwärtigen Prämissen zur Vergabe von Datenexklusivität.
      Darüber hinaus wurden ausgewählte nationale und
      internationale Experten mithilfe eines qualitativen
      Fragebogens zur Einschätzung der aktuellen gesetzlichen
      Rahmenbedingungen und zu Vorschlägen bezüglich deren
      Präzisierung bzw. Novellierung unter den Aspekten
      OTC-Relevanz, Qualität und Machbarkeit interviewt. Auf Basis
      einer weiteren Literaturrecherche wurde der Einsatz
      sogenannter "Propensity Scores" bei der statistischen
      Auswertung von Beobachtungsstudien zur Erhöhung der
      Datenvalidität als mögliches Qualitätskriterium für eine
      Exklusivitätsvergabe diskutiert. Eignung und Praktikabilität
      dieses Ansatzes wurden nachfolgend anhand eines existenten
      Datensatzes überprüft. Ergebnisse: Beide Hypothesen konnten
      durch die Forschungsergebnisse bestätigt werden. Die
      retrospektive Analyse des Clotrimazol-Switches zeigt, dass
      sich für einen im Lebenszyklus weit fortgeschrittenen
      Switch-Kandidaten in Anbetracht umfangreicher präklinischer
      und klinischer Daten vor und für die Rx-Zulassung kaum eine
      Möglichkeit für die Generierung neuer potentiell
      "signifikanter" Daten bietet. Vor allem die Sinnhaftigkeit
      präklinischer Daten wurde in diesem Zusammenhang von einem
      Groß-teil der Experten hinterfragt. Die "Signifikanz" neuer
      Daten wurde vielmehr im Sinne einer Relevanzfür die mit der
      Statusänderung angestrebte Selbstmedikation gesehen. Vor
      diesem Hintergrund sind die aktuell in den Gesetzestexten
      verwendeten Terminologien und Datenkategorien nicht nur
      unspezifisch, sondern auch praktisch kaum anwendbar, sofern
      in rein konservativem Sinne interpretiert. In der zugehörigen
      Switchguideline aufgeführte Kriterien sind ebenso wenig
      ausreichend konkret. Für eine erfolgreiche Vergabe von
      Datenexklusivität im Rahmen zukünftiger Rx-to-OTC Switches
      ist folglich eine Präzisierung vorhandener bzw. die
      Definition neuer Kriterien und Datenkategorien unter
      Berücksichtigung der Besonderheiten der Selbstmedikation
      nötig. Dies wurde von den Befragten auch mit Blick auf die
      steigenden Anforderungen im Rahmen der Entlassung zunehmend
      komplexerer Therapieoptionen im Grundsatz mehrheitlich
      befürwortet. Von besonderer Bedeutung ist dabei in erster
      Linie eine Erweiterung der Definition klinischer Daten über
      die klassischen Phase I-III bzw. IV Daten hinaus. In
      Anbetracht der fehlenden ärztlichen Überwachung im
      angestrebten Status der Selbstmedikation sollte diese
      explizit auch Daten zu Selbstdiagnose, Patientenverhalten und
      Arzneimittelutilisation aus nicht-interventionellen
      Beobachtungsstudien(NIS) einbeziehen, um Wirksamkeit und
      Sicherheit auch unter OTC-Bedingungen antizipieren zu können.
      Unter Einhaltung wissenschaftlich anerkannter
      Qualitätsstandards liefern letztere wichtige Erkenntnisse
      bezüglich Therapiepraxis, -erfolg und -sicherheit unter
      Alltagsbedingungen. Durch den nicht-experimentellen
      Studiencharakter kann es jedoch unter Umständen zu
      Verzerrungen der Studienergebnisse kommen. Mithilfe
      bestimmter statistischer Verfahren wie der sogenannten
      Propensity-Score-Analyse können diese minimiert und damit die
      Validität der Ergebnisse erhöht werden. Als wesentliches
      Qualitätskriterium für NIS Daten sollte diesem Ansatz daher
      bei deren Bewertung für die Vergabe von Datenexklusivität
      Rechnung getragen werden. Im Bereich "Präklinik" lassen sich
      dagegen nur wenige Szenarien wie z.B. die Ermittlung von
      Interaktionspotentialen als potentiell OTC- und damit
      exklusivitätsrelevant definieren. Die Reanalyse bereits
      existenter präklinischer und klinischer Studienergebnisse
      unter OTC-Aspekten wird als exklusivitätsunterstützend,
      jedoch nicht ausreichend erachtet. Durch die Aufnahme einer
      zusätzlichen "nicht-klinischen" Datenkategorie in den
      relevanten Gesetzestext sollten darüber hinaus auch
      Erkenntnissen aus epidemiologischen oder
      Marktforschungsuntersuchungen sowie Umfrage-Ergebnissen
      entsprechende Berücksichtigung finden. Nicht selten liefern
      diese für eine Switchentscheidung essentielle Informationen
      zu Compliance, Patientenzufriedenheit, Lebensqualität etc.
      Konzepte zur Risikominimierung im Falle der Entlassung
      komplexerer Therapieoptionen inklusive umfangreicher
      Informations- und Edukationsprogramme für Patienten wie
      Fachpersonal, Abgabemodelle oder auch
      Therapiemanagement/-monitoring Instrumente für Patienten
      würden ebenfalls hierunter fallen, sofern nicht in die
      klinische Datengenerierung z.B. im Rahmen einer NIS
      eingebunden. Schlussfolgerung: Um ihre Funktion hinsichtlich
      der Initiative innovativer, komplexer Rx-to-OTC Switches
      zukünftig faktisch erfüllen zu können, müssen die
      gegenwärtigen gesetzlichen Rahmenbedingungen für die Vergabe
      von Datenexklusivität spezifiziert bzw. modifiziert werden.
      In der vorliegenden Arbeit wurden Vorschläge für Kriterien
      und Datenkategorien für die Qualifikation von Daten für die
      Vergabe von Datenexklusivität bei Rx-to-OTC Switches
      erarbeitet. Unter dem Aspekt der damit verbundenen
      Anforderungen und Anstrengungen auf Seiten des
      pharmazeutischen Unternehmers, vor allem aber mit Blick auf
      die für eine erfolgreiche Einführung und Etablierung eines
      Switches nötige Transparenz und Konsistenz hinsichtlich
      essentieller Begleitmaßnahmen wie z.B. Information und
      Edukation, wird zudem eine Verlängerung der derzeitigen
      einjährigen Exklusivitätsperiode empfohlen. In jedem Fall ist
      es vor dem Hintergrund der in dieser Arbeit diskutierten
      Thematik wünschenswert, im Rahmen von oftmals
      unterschiedlichen Interessen oder Meinungen unterliegenden
      Rx-to-OTC Switchentscheidungen eine fundierte
      wissenschaftliche Bewertung als zentralen Bestandteil eines
      solchen Prozesses zu etablieren, die der angestrebten
      Statusänderung angemessen und entsprechend transparent
      ist.
description: Insbesondere seit den 80er Jahren
      des letzten Jahrhunderts finden Entlassungen von
      Arzneimitteln und/oder der zugehörigen Indikation aus der
      Verschreibungspflicht (Rx) in den Bereich Selbstmedikation
      OTC), so genannte "Rx-to-OTC Switches", nicht nur in den USA,
      sondern zunehmend auch in Europa Verbreitung. Patienten
      profitieren dabei von einem direkteren und schnelleren Zugang
      zu einem breiteren Arzneimittelspektrum, dem andererseits die
      Risiken einer fehlenden ärztlichen Kontrollinstanz
      gegenüberstehen. Nichtsdestotrotz hat sich heute, ausgehend
      von der anfänglichen Entlassung von Medikamenten zur
      Behandlung akuter, leichter und selbstlimitierender
      Krankheitsbilder, eine Tendenz hin zur Entlassung zunehmend
      komplexerer Arzneimitteltherapien zur Behandlung und
      Prävention (semi-)chronischer Erkrankungen etabliert. Der
      Wert dieser Entwicklung für das Gesundheitswesen ergibt sich
      dabei nicht nur aus dem wachsenden Bewusstsein der
      Bevölkerung für Krankheitsrisiken und -folgen sowie
      entsprechende eigenverantwortlicher Therapiemaßnahmen,
      sondern auch aus einer damit verbundenen langfristigen
      Entlastung der Gesundheitssysteme. Wachsende Anforderungen an
      Arzneimittelinformation sowie eigenständiges
      Therapiemanagement und vor allem Therapiesicherheit als
      notwendige Begleitelemente gehen damit zwangsläufig einher.
      Innovative Entwicklungen im Bereich Selbstmedikation durch
      den Rx-to-OTC Switch geeigneter Therapieoptionen zeichnen
      sich demnach zwar durchaus ab, sind jedoch grundsätzlich von
      Komplexität und hoher Ressourcenbindung geprägt, was eine
      angemessene Unterstützung durch das gesetzliche und
      regulatorische Umfeld erforderlich macht. Der europäische
      Gesetzgeber hat daher mit Einführung von Artikel 74a,
      Richtlinie 2004/27/EC, die Möglichkeit der Vergabe einer
      einjährigen Exklusivitätsperiode etabliert, sofern der Switch
      auf Basis "signifkanter" präklinischer oder klinischer Daten
      beschieden wurde. Das Instrument "Datenexklusivität" gehört
      zu den geistigen Eigentumsrechten und untersagt in diesem
      Fall den Arzneimittel-Zulassungsbehörden, sich im Rahmen der
      Prüfung generischer Zulassungsanträge auf originäre
      Switchdaten zu beziehen, was die Bearbeitung und
      gegebenenfalls Zulassung letzterer faktisch erst nach Ablauf
      eines Jahres möglich macht. Zielstellung: Ziel der
      vorliegenden Arbeit war es, die folgenden Hypothesen
      bezüglich der Möglichkeit der Vergabe von Datenexklusivität
      für Rx-to-OTC Switches in Europa zu überprüfen bzw. zu
      substantiieren: Hypothese 1: Anhand der angegebenen Kriterien
      und Datenkategorien ist es unter den aktuellen gesetzlichen
      Rahmenbedingungen in Europa praktisch nicht möglich,
      Datenexklusivität für Rx-to-OTC Switches zu erhalten.
      Hypothese 2: Vorhandene Kriterien und Datenkategorien müssen
      präzisiert und neue definiert werden, um die Vergabe und den
      Erhalt von Datenexklusivität bei Rx-to-OTC Switchen möglich
      zu machen. Methodik: Eine umfangreiche Literaturrecherche zu
      den Themen "Rx-to-OTC Switch" und "Datenexklusivität" bildete
      die Grundlage der Status-quo-Analyse und der
      Hypothesengenerierung. Der Hypothesenüberprüfung diente eine
      retrospektive Analyse des Rx-to-OTC Switches von Clotrimazol
      zur Behandlung von Vaginalmykosen (am Beispiel des
      Originatorpräparates Canesten® GYN von Bayer) unter den
      gegenwärtigen Prämissen zur Vergabe von Datenexklusivität.
      Darüber hinaus wurden ausgewählte nationale und
      internationale Experten mithilfe eines qualitativen
      Fragebogens zur Einschätzung der aktuellen gesetzlichen
      Rahmenbedingungen und zu Vorschlägen bezüglich deren
      Präzisierung bzw. Novellierung unter den Aspekten
      OTC-Relevanz, Qualität und Machbarkeit interviewt. Auf Basis
      einer weiteren Literaturrecherche wurde der Einsatz
      sogenannter "Propensity Scores" bei der statistischen
      Auswertung von Beobachtungsstudien zur Erhöhung der
      Datenvalidität als mögliches Qualitätskriterium für eine
      Exklusivitätsvergabe diskutiert. Eignung und Praktikabilität
      dieses Ansatzes wurden nachfolgend anhand eines existenten
      Datensatzes überprüft. Ergebnisse: Beide Hypothesen konnten
      durch die Forschungsergebnisse bestätigt werden. Die
      retrospektive Analyse des Clotrimazol-Switches zeigt, dass
      sich für einen im Lebenszyklus weit fortgeschrittenen
      Switch-Kandidaten in Anbetracht umfangreicher präklinischer
      und klinischer Daten vor und für die Rx-Zulassung kaum eine
      Möglichkeit für die Generierung neuer potentiell
      "signifikanter" Daten bietet. Vor allem die Sinnhaftigkeit
      präklinischer Daten wurde in diesem Zusammenhang von einem
      Groß-teil der Experten hinterfragt. Die "Signifikanz" neuer
      Daten wurde vielmehr im Sinne einer Relevanzfür die mit der
      Statusänderung angestrebte Selbstmedikation gesehen. Vor
      diesem Hintergrund sind die aktuell in den Gesetzestexten
      verwendeten Terminologien und Datenkategorien nicht nur
      unspezifisch, sondern auch praktisch kaum anwendbar, sofern
      in rein konservativem Sinne interpretiert. In der zugehörigen
      Switchguideline aufgeführte Kriterien sind ebenso wenig
      ausreichend konkret. Für eine erfolgreiche Vergabe von
      Datenexklusivität im Rahmen zukünftiger Rx-to-OTC Switches
      ist folglich eine Präzisierung vorhandener bzw. die
      Definition neuer Kriterien und Datenkategorien unter
      Berücksichtigung der Besonderheiten der Selbstmedikation
      nötig. Dies wurde von den Befragten auch mit Blick auf die
      steigenden Anforderungen im Rahmen der Entlassung zunehmend
      komplexerer Therapieoptionen im Grundsatz mehrheitlich
      befürwortet. Von besonderer Bedeutung ist dabei in erster
      Linie eine Erweiterung der Definition klinischer Daten über
      die klassischen Phase I-III bzw. IV Daten hinaus. In
      Anbetracht der fehlenden ärztlichen Überwachung im
      angestrebten Status der Selbstmedikation sollte diese
      explizit auch Daten zu Selbstdiagnose, Patientenverhalten und
      Arzneimittelutilisation aus nicht-interventionellen
      Beobachtungsstudien(NIS) einbeziehen, um Wirksamkeit und
      Sicherheit auch unter OTC-Bedingungen antizipieren zu können.
      Unter Einhaltung wissenschaftlich anerkannter
      Qualitätsstandards liefern letztere wichtige Erkenntnisse
      bezüglich Therapiepraxis, -erfolg und -sicherheit unter
      Alltagsbedingungen. Durch den nicht-experimentellen
      Studiencharakter kann es jedoch unter Umständen zu
      Verzerrungen der Studienergebnisse kommen. Mithilfe
      bestimmter statistischer Verfahren wie der sogenannten
      Propensity-Score-Analyse können diese minimiert und damit die
      Validität der Ergebnisse erhöht werden. Als wesentliches
      Qualitätskriterium für NIS Daten sollte diesem Ansatz daher
      bei deren Bewertung für die Vergabe von Datenexklusivität
      Rechnung getragen werden. Im Bereich "Präklinik" lassen sich
      dagegen nur wenige Szenarien wie z.B. die Ermittlung von
      Interaktionspotentialen als potentiell OTC- und damit
      exklusivitätsrelevant definieren. Die Reanalyse bereits
      existenter präklinischer und klinischer Studienergebnisse
      unter OTC-Aspekten wird als exklusivitätsunterstützend,
      jedoch nicht ausreichend erachtet. Durch die Aufnahme einer
      zusätzlichen "nicht-klinischen" Datenkategorie in den
      relevanten Gesetzestext sollten darüber hinaus auch
      Erkenntnissen aus epidemiologischen oder
      Marktforschungsuntersuchungen sowie Umfrage-Ergebnissen
      entsprechende Berücksichtigung finden. Nicht selten liefern
      diese für eine Switchentscheidung essentielle Informationen
      zu Compliance, Patientenzufriedenheit, Lebensqualität etc.
      Konzepte zur Risikominimierung im Falle der Entlassung
      komplexerer Therapieoptionen inklusive umfangreicher
      Informations- und Edukationsprogramme für Patienten wie
      Fachpersonal, Abgabemodelle oder auch
      Therapiemanagement/-monitoring Instrumente für Patienten
      würden ebenfalls hierunter fallen, sofern nicht in die
      klinische Datengenerierung z.B. im Rahmen einer NIS
      eingebunden. Schlussfolgerung: Um ihre Funktion hinsichtlich
      der Initiative innovativer, komplexer Rx-to-OTC Switches
      zukünftig faktisch erfüllen zu können, müssen die
      gegenwärtigen gesetzlichen Rahmenbedingungen für die Vergabe
      von Datenexklusivität spezifiziert bzw. modifiziert werden.
      In der vorliegenden Arbeit wurden Vorschläge für Kriterien
      und Datenkategorien für die Qualifikation von Daten für die
      Vergabe von Datenexklusivität bei Rx-to-OTC Switches
      erarbeitet. Unter dem Aspekt der damit verbundenen
      Anforderungen und Anstrengungen auf Seiten des
      pharmazeutischen Unternehmers, vor allem aber mit Blick auf
      die für eine erfolgreiche Einführung und Etablierung eines
      Switches nötige Transparenz und Konsistenz hinsichtlich
      essentieller Begleitmaßnahmen wie z.B. Information und
      Edukation, wird zudem eine Verlängerung der derzeitigen
      einjährigen Exklusivitätsperiode empfohlen. In jedem Fall ist
      es vor dem Hintergrund der in dieser Arbeit diskutierten
      Thematik wünschenswert, im Rahmen von oftmals
      unterschiedlichen Interessen oder Meinungen unterliegenden
      Rx-to-OTC Switchentscheidungen eine fundierte
      wissenschaftliche Bewertung als zentralen Bestandteil eines
      solchen Prozesses zu etablieren, die der angestrebten
      Statusänderung angemessen und entsprechend transparent
      ist.