CLINICAL AND MOLECULAR BIO-MARKERS IN SKULL BASE CHORDOMAS
Creators: name: LA CORTE, EMANUELE
Publisher: name: Universit� degli Studi di Milano
Year: 2019

description: Introduzione. I cordomi della base cranica sono tumori rari e a lenta crescita derivanti dalla notocorda. La loro morbilit� � principalmente legata alla loro invasione locale e alla resistenza ai trattamenti. A causa del loro aspetto eterogeneo e del loro comportamento clinico-molecolare non completamente compreso, l'obiettivo principale del presente lavoro � quello di identificare marcatori clinici e bio-molecolari come fattori prognostici specifici che potrebbero essere utilizzati per la corretta gestione di tali pazienti. Il raggiungimento di una firma prognostica dettagliata dei cordomi del basicranio � di fondamentale importanza per poter personalizzare il trattamento di ciascun paziente. Inoltre, l'analisi degli sfingolipidi sta emergendo come un nuovo approccio in molti tumori e non � mai stata applicata nei cordomi. L?obiettivo principale � lo studio del comportamento biologico del cordoma e il ruolo della produzione di ceramidi in questo contesto di proliferazione e invasione locale. Pazienti e Metodi. � stata eseguita una revisione retrospettiva di tutti i pazienti diagnosticati e trattati per cordoma della base cranica presso la Fondazione IRCCS Istituto Neurologico "Carlo Besta" tra il gennaio 1992 ed il dicembre 2017. Sono stati raccolti dati clinici, radiologici, chirurgici e patologici. � stata eseguita una raccolta prospettica di campioni chirurgici congelati per analizzare le specie di ceramidi. Gli sfingolipidi sono stati estratti dai tessuti congelati; i ceramidi e i diidroceramidi sono stati valutati mediante cromatografia liquida e spettrometria di massa. L'analisi di sopravvivenza � stata eseguita secondo il metodo di Kaplan-Meier. I confronti univariati sono stati condotti usando i test di Mann-Whitney, Chi-square e il test esatto di Fisher. Sono state condotte analisi di regressione e correlazione lineari. Utilizzando un modello di regressione logistica, i predittori statisticamente significativi sono stati pesati sulla base dei loro odds ratio al fine di sviluppare una scala personalizzata - la Peri-Operative Chordoma Scale (POCS). Risultati. Ottantasette pazienti sono stati trattati chirurgicamente per cordoma del basicranio. Settantotto pazienti sono stati dichiarati eleggibili per la revisione. I pazienti erano 38 maschi (48.7%) e 40 femmine (51.3%). Il follow-up medio era di 69 mesi (intervallo, 3-233). Sono stati eseguiti centoquattordici interventi chirurgici. La presenza di deficit motori si � rivelata essere un fattore prognostico significativo correlato a una PFS peggiore (p=0.0480). La presenza di calcificazioni ha mostrato una correlazione con risultati migliori di OS rispetto al tumore privo di calcificazioni (p=0.0420). Il grado di impregnazione contrastografica alla RM si � rivelato essere un fattore prognostico significativo in termini sia di OS che di PFS (p?0.0001 e 0.0010, rispettivamente). Il coinvolgimento del forame giugulare e delle cisterne anteriori al tronco encefalico si sono rivelati due fattori prognostici significativi correlati con una riduzione di PFS (p=0.0130 e p=0.0210, rispettivamente). La dislocazione del tronco cerebrale rappresentava un fattore prognostico significativo correlato a peggiore OS e PFS nella coorte di cordomi recidivi (p=0.0060 e 0.0030, rispettivamente). L'estensione della resezione tumorale rappresentava un forte fattore prognostico secondo la PFS nella coorte di cordomi primari (p=0.0200). I pazienti operati da un chirurgo esperto (definito come il chirurgo che ha eseguito pi� di 10 procedure chirurgiche per cordoma del basicranio nella presente serie) hanno avuto un outcome migliore in termini di PFS nella coorte di pazienti primari (p=0.0340). Lo sviluppo di complicanze post-operatorie in pazienti con cordoma primario rappresentava un importante fattore prognostico correlato sia ad OS che a PFS (p?0.0001 e 0.0360, rispettivamente). Nella coorte di cordomi recidivi, ?KPS correlava sia a OS che a PFS (p=0.0010 e 0.0180, rispettivamente). Inoltre, il trattamento radioterapico postoperatorio correlava ad un aumento di OS e PFS (p=0.0020 e p=0.0100, rispettivamente). I seguenti fattori si sono rivelati predittori statisticamente significativi sia di PFS che di OS nel modello di regressione logistica: il grado di impregnazione contrastografica alla RM (intenso o lieve/nessuno), la presenza di deficit motori preoperatori (si o no) e lo sviluppo di complicanze post-operatorie (si o no). Una scala � stata sviluppata con score compresi tra 0 e 17 (Nagelkerke?s pseudo R2=0.656). Le specie totali di ceramidi e diidroceramidi nei cordomi primari erano 808.4�451.4 pmol/mg di proteine (522.5-1760.2) e 30.7�16.4 pmol/mg (17.6-62.4), rispettivamente. Le specie totali di ceramidi e diidroceramidi nei cordomi recidivi erano 1488.1�763.8 pmol/mg (540.7-2787.5) e 67.2�45.5 pmol/mg (9.0-145.6), rispettivamente. Le specie totali di ceramidi erano significativamente pi� elevate nei cordomi recidivi sottoposti a precedente resezione chirurgica e radioterapia rispetto ai cordomi primari (p=0.0496). Le specie totali di ceramidi e diidroceramidi nel gruppo "intensa impregnazione contrastografica" erano 1597.6�737.8 pmol/mg (592.7-2787.5) e 69.1�45.0 pmol/mg (17.8-145.6), rispettivamente. Le specie totali di ceramidi e diidroceramidi nel gruppo "nessuna o lieve impregnazione contrastografica" erano 664.7�120.4 pmol/mg (522.5-826.0) e 31.5�13.6 pmol/mg (17.6-53.6), rispettivamente. Ceramidi e diidroceramidi totali erano significativamente pi� alti nei cordomi ad ?intensa impregnazione contrastografica? rispetto ai cordomi "nessun o lieve impregnazione contrastografica" (p=0.0290 e p=0.0186, rispettivamente). Analizzando l'associazione tra livelli di ceramidi e MIB-1 all'interno di ciascun paziente con cordoma della base cranica, i livelli di ceramidi totali hanno mostrato un'associazione forte (r=0.7257, r2=0.5267) con la colorazione MIB-1 (p=0.0033). Analizzando l'associazione tra i livelli di diidroceramidi e MIB-1 all'interno di ciascun paziente con cordoma della base cranica, i livelli totali di diidroceramidi hanno mostrato anche un'associazione forte (r=0.6733, r2=0.4533) con MIB-1 (p=0.0083). Tra le singole specie di ceramidi, Cer C24: 1 (r=0.8814, r2=0.7769, p?0.0001), DHCer C24: 1 (r=0.8429, r2=0.7104, p=0.0002) e DHCer C18:0 (r=0.9426, r2=0.8885, p?0.0001) hanno mostrato una correlazione significativa con il MIB-1. Conclusioni. L?analisi clinica ha dimostrato che la sintomatologia preoperatoria (deficit motori e a carico dei nervi cranici), la posizione anatomica (forame giugulare, dislocazione del tronco encefalico), le caratteristiche chirurgiche (estensione della resezione tumorale ed esperienza del chirurgo operatore), la presenza di complicanze postoperatorie e il declino del KPS si sono rivelati fattori prognostici significativi. Inoltre, il grado d?impregnazione contrastografica alla RM � stato significativamente correlato sia a OS che a PFS. � stata sviluppata in via preliminare la Peri-Operative Chordoma Scale (POCS) per aiutare il clinico nella gestione personalizzata del paziente che si sottoporr� a potenziali terapie adiuvanti. L?analisi di sfingolipidi, invece, ha evidenziato come i ceramidi possano rappresentare un promettente bio-marcatore nei cordomi. In particolare, i ceramidi a catena lunga e molto lunga, come Cer C24:1 e DHCer C18:0, possono concorrere ad una prolungata sopravvivenza del tumore, aggressivit� e l?effettiva comprensione del loro ruolo biologico potr� far luce sui possibili meccanismi di radio-resistenza, tendenza a recidivare del cordoma e allo sviluppo di agenti che possano avere come target il metabolismo dei ceramidi. Tali risultati dovrebbero essere validati in futuri studi clinici, in vitro e in vivo pi� ampi per confermare questo intricato legame tra il comportamento aggressivo del cordoma e dei ceramidi.