title: Bedeutung des Adipokins CTRP3 für das Fettgewebe und die Entwicklung der Atherosklerose
Creators: name: Koch, Sören
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2021
Subjects: Medical sciences Medicine
Medizin
Adipokin Atherosklerose Fettgewebe

description: Atherosklerotisch bedingte Folgeerkrankungen gehören zu den häufigsten Todesursachen in den Industrienationen und sind stark mit dem metabolischen Syndrom assoziiert. Infolge von Überernährung kommt es zu einer Hypertrophie und einer Inflammation des Fettgewebes, zu einer Dysbalance der sekretierten Adipokine und damit zur Induktion von systemisch metabolischen Veränderungen. CTRP3 ist ein Adipokin mit überwiegend antiinflammatorischer Wirkung. Erniedrigte CTRP3-Spiegel sind mit metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen sowie einer erhöhten Mortalität assoziiert. Die Bedeutung von CTRP3 in Bezug auf die Entstehung dieser Erkrankungen in vivo ist jedoch bisher experimentell wenig erforscht. Um Aufschluss über die Funktion von CTRP3 zu erhalten, wurden Mäuse mit adipozytenspezifischem CTRP3-KO nach Fütterung mit einer fett- und cholesterinreichen Diät untersucht und mit einer Kontrollgruppe ohne CTRP3-KO verglichen. Die CTRP3-Defizienz führte in den ersten 6 Wochen der Fütterung zu einer beschleunigten Gewichtszunahme bei erhöhtem Körperfettanteil und war mit einer verstärkten Hypertrophie der Adipozyten sowie einer erhöhten Infiltration von Makrophagen in das Fettgewebe assoziiert. Nach 12 Wochen zeigten sich diese Effekte nicht mehr. Im Plasma konnten erhöhte Konzentrationen von VLDL und Gesamtcholesterin nachgewiesen werden. Nach 12 Wochen waren keine dieser Veränderungen mehr nachweisbar. Ein Einfluss der CTRP3-Defizienz auf die Nüchternglukose, die Glukosetoleranz und die Insulinsensitivität ließ sich nicht nachweisen. Sowohl nach 6 als auch nach 12 Wochen konnte eine erhöhte Plaquebelastung in der Aorta detektiert werden, begleitet von einer erhöhten Akkumulation von Lipiden in der Aortenwurzel und einer erhöhten Infiltration von Makrophagen in den Plaques nach 12 Wochen. Ein erhöhtes Vorkommen von nekrotischen Kernen zeigte sich nicht. Neben den Untersuchungen an CTRP3-KO-Mäusen wurde zudem die Genexpression von CTRP3 in verschiedenen Organen von WT-Mäusen analysiert. Von den getesteten Organen wies die Aorta die größte Expression von CTRP3-mRNA auf. In weiterführenden Arbeiten sollte ein Screening auf systemische Inflammationsmarker erfolgen und die Reversibilität der beobachteten Veränderungen durch Applikation von rekombinantem CTRP3 geprüft werden. Das Angleichen im metabolischen Phänotyp nach 12 Wochen Fütterung ist möglicherweise auf eine kompensatorisch reduzierte Nahrungsaufnahme der CTRP3- KO-Mäuse oder aber auf eine sekundär erworbene Verminderung beziehungsweise ein Funktionsverlust von CTRP3 in CTRP3-WT-Mäusen zurückzuführen und erfordert weitere Analysen. Obwohl CTRP3 hauptsächlich als Adipokin gilt, scheint CTRP3 auch in anderen Organen gebildet zu werden. Hinsichtlich der Atherosklerose bedarf insbesondere die Expression von CTRP3 in der Aorta weiterer Aufklärung. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass die adipozytenspezifische Defizienz des Adipokins CTRP3 zur Hypertrophie und Inflammation des Fettgewebes, zu erhöhten Konzentrationen von Cholesterin im Plasma sowie zur Entstehung von Atherosklerose beiträgt.
description: Atherosclerotic cardiovascular disease is the leading cause of death in the Western world. The metabolic syndrome is highly associated with an increased risk of the development of atherosclerosis. Excessive food intake leads to hypertrophy and inflammation of adipose tissue, a condition characterised by an imbalance of adipokine secretion that causes systemic metabolic alterations. CTRP3 is an anti-inflammatory adipokine. Decreased levels of CTRP3 are associated with metabolic and cardiovascular diseases and are a predictor of total mortality. However, there has been little experimental research on the relation between CTRP3 and the development of these diseases in vivo. In order to analyse the function of CTRP3, adipocyte-specific CTRP3-KO mice were fed with a high-fat diet for 6 and 12 weeks respectively and compared to a control group without CTRP3-KO. After 6 weeks of high-fat diet feeding, deficiency of CTRP3 led to an increased weight gain and body fat mass. This was accompanied by an increased adipocyte size and macrophage infiltration into adipose tissue. After 12 weeks of feeding, none of these differences could be observed. Furthermore, elevated plasma VLDL and total cholesterol levels were detected. After 12 weeks of feeding, none of these alterations could be identified. An impact of CTRP3 deficiency on fasting glucose, glucose tolerance and insulin sensitivity could not be overserved. With regards to atherosclerosis, CTRP3-KO mice demonstrated an increase in aortic plaque burden after both 6 and 12 weeks. Moreover, CTRP3-KO mice showed an increased lipid content in the aortic root and an increased macrophage plaque infiltration. There was no difference in the necrotic core area. In addition to the analysis of CTRP3-KO mice, the expression of CTRP3-mRNA in CTRP3-WT mice was analysed to gain an overview of CTRP3 distribution. Overall, the aorta showed the highest expression of CTRP3 out of all organs tested. Further research should focus on markers of systemic inflammation in CTRP3-KO mice and on the application of recombinant CTRP3 to assess reversibility of the observed alterations. The alignment between CTRP3-KO mice and CTRP3-WT mice in terms of the metabolic phenotype after 12 weeks of feeding may be attributed to decreased food intake of CTRP3-KO mice or an acquired decrease or loss of function of CTRP3 in CTRP3-WT mice and should be subject to further analysis. Although CTRP3 is predominantly considered as an adipokine, CTRP3 is also expressed in other organs than adipose tissue. Concerning atherosclerosis, particularly the role of CTRP3 expression in the aorta needs to be clarified. In conclusion, this work reveals that CTRP3 deficiency contributes to hypertrophy and inflammation of adipose tissue, elevated plasma cholesterol concentrations as well as the development of atherosclerosis.