title: Methoden für den effizienten Vergleich von Proteinbindetaschen und für die Bewertung von Protein-Ligand Komplexen
title: Methods for the Efficient Comparison of Protein Binding Sites and for the Assessment of Protein-Ligand Complexes
Creators: name: Krotzky, Timo
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2015
Subjects: Cavbase
Wirkstoff
Graph
Proteine
Histogramm
Classification
Klassifizierung
Medical sciences, Medicine
Bindestelle
Clique

description: In der vorliegenden Arbeit werden
      beschleunigte Verfahren für Proteinbindetaschenvergleiche
      sowie ein erweitertes Bewertungsverfahren für die Beurteilung
      von Ligandenposen in Proteinbindetaschen vorgestellt.
      Proteinbindetaschenvergleiche sind ein häufig verwendetes
      rezeptorbasiertes Verfahren im Frühstadium des
      Wirkstoffentwicklungsprozesses. Bindestellen anderer
      Proteine, die der Bindetasche des Zielproteins ähnlich sind,
      können so bereits vor klinischen Untersuchungen Rückschlüsse
      auf mögliche Nebenwirkungen des neuen Arzneistoffs zulassen.
      Darüber hinaus werden Bindetaschenvergleiche angewendet, um
      Ideen für den möglichen bioisosteren Ersatz einzelner
      funktioneller Gruppen des neu entwickelten Wirkstoffmoleküls
      zu erhalten sowie die Funktion bisher unklassifizierter
      Proteine aufzuklären. Der strukturelle Vergleich von
      Bindetaschen empfiehlt sich besonders für nur entfernt
      verwandte Proteine, da hier ein reiner Vergleich auf Ebene
      der Aminosäuresequenz häufig nicht zielführend ist.
      Bewertungsverfahren für Ligandenposen in Proteinbindetaschen
      werden ebenfalls in der Frühphase der Wirkstoffentwicklung
      innerhalb sogenannter Docking-Programme eingesetzt. Mit ihrer
      Hilfe versucht man zum einen zu klären, welcher Ligand aus
      einer ganzen Bibliothek von Molekülen für eine bestimmte
      Bindetasche am besten geeignet ist und zum anderen, in
      welcher Konformation sich der Ligand wahrscheinlich in der
      Bindetasche platziert. Mithilfe dieser Informationen können
      die Molekülbibliotheken für nachfolgende Affinitätstests
      vorgefiltert sowie deren molekulare Strukturen hinsichtlich
      Affinität und Selektivität optimiert werden.
description: In the present work, accelerated
      methods for the comparison of protein binding sites as well
      as an extended procedure for the assessment of ligand poses
      in protein binding sites are presented. Protein binding site
      comparisons are frequently used receptor-based techniques in
      early stages of the drug development process. Binding sites
      of other proteins which are similar to the binding site of
      the target protein can offer hints for possible side effects
      of a new drug prior to clinical studies. Moreover, binding
      site comparisons are used as an idea generator for
      bioisosteric replacements of individual functional groups of
      the newly developed drug and to unravel the function of
      hitherto orphan proteins. The structural comparison of
      binding sites is especially useful when applied on distantly
      related proteins as a comparison solely based on the amino
      acid sequence is not sufficient in such cases. Methods for
      the assessment of ligand poses in protein binding sites are
      also used in the early phase of drug development within
      docking programs. These programs are utilized to screen
      entire libraries of molecules for a possible ligand of a
      binding site and to furthermore estimate in which
      conformation the ligand will most likely bind. By employing
      this information, molecule libraries can be filtered for
      subsequent affinity assays and molecular structures can be
      refined with regard to affinity and selectivity.