Συνθετικές προσεγγίσεις του φυσικού σεσκιτερπενοειδούς ακιλανόλη Α
Creators: name: Μαλιώρη, Αναστασία Γεωργίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2022
Subjects: Οργανική Σύνθεση
Σεσκιτερπενοειδή
Ακιλανόλη Α
Organic Synthesis
Sesquiterpenoids
Aquilanol A

description: Η παρούσα διπλωματική εργασία αναφέρεται στην προσπάθεια σύνθεσης του φυσικού προϊόντος ακιλανόλη Α (1). Πρόκειται για ένα σεσκιτερπενοειδές που απομονώθηκε από το agarwood δέντρων του είδους Aquilaria malaccensis. Το agarwood, αποτελεί μία σκούρη αρωματική ρητίνη που παράγεται όταν το δέντρο προσβάλλεται από φυσικά αίτια, τσιμπήματα εντόμων ή κάποια βακτηριακή/μυκητιακή μόλυνση. Πιο συγκεκριμένα, τα σεσκιτερπενοειδή που απομονώθηκαν από το agarwood βρέθηκε ότι παρουσιάζουν αντιβακτηριακές, αντιφλεγμονώδεις, κυτταροτοξικές, νευρο-προστατευτικές και αντικαταθλιπτικές ιδιότητες, ενώ λειτουργούν και ως αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης και της ακετυλοχολινεστεράσης. Μεταξύ των σεσκιτερπενοειδών που απομονώθηκαν, βρίσκονται και οι ακιλανόλες Α και Β οι οποίες διαθέτουν ένα μοναδικό και άγνωστο έως τώρα 7/10 δικυκλικό σύστημα δακτυλίων (μακροκυκλικής δομής χουμουλενίου) με μεγάλο συνθετικό ενδιαφέρον. Στην πρώτη ενότητα της εργασίας, έγινε προσπάθεια σύνθεσης ενός προχωρημένου ενδιαμέσου της ακιλανόλης Α μέσω μίας αντίδρασης διασταυρούμενης μετάθεσης αλκενίου (Cross Metathesis) μεταξύ ενός κετοεστέρα με μονο-υποκατεστημένο ακραίο διπλό δεσμό και μίας αλλυλικής αλκοόλης που φέρει 1,1 διϋποκατεστημένο ακραίο διπλό δεσμό. Για το σκοπό αυτό, επιχειρήθηκε η προστασία της αλλυλικής αλκοόλης με διαφορετικές προστατευτικές ομάδες οι οποίες, ωστόσο, δεν τελεσφόρησαν. Ένα ενδιαφέρον στοιχείο που αξίζει να αναφερθεί, είναι ότι ενώ με την σιλυλο ομάδα ή την ελέυθερη αλκοόλη στον 1,1 διϋποκατεστημένο ακραίο διπλό δεσμό, δεν παρατηρούνταν κάποια αντίδραση με τον κετοεστέρα, η ακετυλο προστατευτική ομάδα φαίνεται να ενεργοποιεί τον απομακρυσμένο διπλό δεσμό έναντι του γειτονικού, παρά το γεγονός ότι αυτός είναι περισσότερο στερεοχημικά παρεμποδισμένος. Στη δεύτερη ενότητα, παρουσιάζεται η προσπάθεια σύνθεσης του φυσικού προϊόντος μέσω του ίδιου ενδιαμέσου, με μία εναλλακτική πορεία βασιζόμενη στην αντίδραση Suzuki για τον σχηματισμό του 11-μελους δακτυλίου. Η πορεία ξεκίνησε από την εμπορικά διαθέσιμη προπαργυλική αλκοόλη, αλλά δεν ολοκληρώθηκε λόγω της αδυναμίας αποπρωτονίωσης ενός τερματικού αλκυνίου και μετέπειτα πυρηνόφιλη προσβολή του στην παραφορμαλδεΰδη. Από τις αντιδράσεις που επιχειρήθηκαν, αξίζει να αναφερθεί η επιτυχής αντίδραση Grignard για την regio- εκλεκτική υποκατάσταση ενός εσωτερικού τριπλού δεσμού. Τέλος, στην τρίτη ενότητα, η προσοχή μας στράφηκε σε κάποια ενθαρρυντικά αποτελέσματα που προήλθαν από μία παράλληλη πτυχιακή εργασία, οπότε και επιχειρήθηκε η σύνθεση της ακιλανόλης Α ξεκινώντας από το (-)-εποξείδιο του καρυοφυλλενίου, που επίσης αποτελεί φυσικό προϊόν. Από το φυσικό αυτό προϊόν, με μία αντίδραση βρωμίωσης του ακραίου διπλού δεσμού και στη συνέχεια υδρόλυση του βρωμιδίου, παραλήφθηκε η αντίστοιχη cis- αλλυλική αλκοόλη. Στη συνέχεια, αντίδραση με το οξύ Lewis Sc(OTf)3 έδωσε το εναντιομερές του φυσικού προϊόντος σε απόδοση 75%.
description: This master’s thesis presents an attempt to synthesize the natural product Aquilanol A. This sesquiterpenoid, with potential biological activity, was isolated from the agarwood of Aquilaria malaccensis species. Agarwood is a dark aromatic resin that is produced by trees when insects, wounds or microbial infections injure them. The sesquiterpenoids that were isolated from the agarwood were reported to have antibacterial, cytotoxic, neuroprotective, antidepressant, a-glucosidase inhibitory and acetylcholinesterase activities. Among the sesquiterpenoids isolated, we find Aquilanol A and B which possess an unprecedented macrocyclic humulene structure with a bicyclic 7/10 ring system which is very interesting in terms of synthetic approach. In the first part of this thesis, we tried to synthesize an advanced synthetic intermediate of Aquilanol A via a Cross Metathesis (CM) reaction between the single substituted extreme double bond of a ketoester and the 1,1 double substituted extreme double bond an allylic alcohol. The allylic alcohols were protected by several protecting groups but the final CM reaction did not take place. An interesting fact which is worth mentioning, is that when the allylic alcohol of the 1,1 double substituted extreme double bond was free or silyl- protected, no reaction occurred with the ketoester. Although, the acetyl protecting group seemed to activate the internal double bond and not the closer extreme double bond even if the last one is less sterically hindered. The second part, presents our attempt to synthesize the same target molecule but with a different synthetic plan based on the Suzuki reaction. This route begins from propargyl alcohol, which is commercially available, but did not come to an end due to the unsuccessful deprotonation of an extreme alkyne and further nucleophilic attack to the molecule of paraformaldehyde. From the different reactions that took place, it is worth to mention the successful and regio- selective Grignard reaction that led to the substitution of an internal triple bond. Finally, in the third part, our attention turned to the promising results of a graduate thesis which was taking place at the same time in the laboratory. We decided to attempt the synthesis of Aquilanol A from (-)-caryophyllene epoxide which is also a natural product. From this starting material, over bromination of the extreme double bond and then hydrolysis, we obtained the corresponding cis- allylic alcohol. Then, reaction of the allylic alcohol with Sc(OTf)3 resulted in the enantiomer of the natural product, in 75% yield.