title: Pathogenetic synergism of genes and environment: influences on tau pathology in a FTDP-17 mouse model
title: Pathogenetischer Synergismus von Gen und Umwelt: Einflüsse auf die Tau-Pathologie im FTDP-17-Mausmodell
title: Pathogenetischer Synergismus von Gen und Umwelt: Einflüsse auf die Tau-Pathologie im FTDP-17-Mausmodell
Creators: name: Müßner, Stefanie
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2016
Subjects: Environmental neurotoxin
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
Tauopathy
Tauopathie , Neurodegeneration
Microtubule-associated protein tau , Neurodegeneration
Mikrotubulus
Phosphorylierung
Demenz
Umweltgift
Mikrotubuli-assoziiertes Protein Tau

description: Searching for gene-environment
      interactions leading to pathogenic synergy, this thesis
      examines the neuropathological effects of an intoxication
      with the prototypical complex I inhibitor annonacin in a
      transgenic FTDP-17 mouse model. This work aimed to test,
      whether annonacin leads to a neuronal accumulation of
      hyperphosphorylated tau in vivo, which is the
      characteristical hallmark of FTDP-17 and other tauopathies.
      Furthermore it aimed to resolve, whether the interaction of
      annonacin and a genetic factor leads to an increase in tau
      pathology and whether treatment with annonacin is accompanied
      by neuronal death and microglial reaction. To clarify these
      questions we treated mice overexpressing the longest human
      tau isoform with the R406W mutation and wildtype mice with
      annonacin (6 mg/kg/d or 9 mg/kg/d) or vehicle via
      subcutaneous administration with osmotic mini-pumps for a
      three-day period. Thereafter immunohistochemical staining of
      the brain tissue was done with antibodies against
      phosphorylated tau, neurons and glial cells. Quantification
      of neurons und glial cells in the different brain regions
      (frontal and parietal cortex, hippocampus, amygdala) was
      conducted by stereological cell counting und optical density
      measurement. In comparison to wildtype mice, the expression
      of the transgene in R406W+/+ mice was sufficient to cause
      somatodentritic accumulation of hyperphosphorylated tau.
      Administration of annonacin led to a dose-dependent increase
      of somatodentritic phospho-tau accumulation in R406W+/+ mice,
      while there was no effect in R406W-/- mice. This increase in
      tau pathology was determined by an increase of phospho-tau
      positive neurons in the frontal und parietal cortex and by an
      increased optical density of phospho-tau positive neurons in
      the CA2/3 region of the hippocampus. In the amygdala,
      annonacin exposure had no significant additional effect on
      phospho-tau labeling. Immunohistochemical staining of neurons
      using the anti-NeuN antibody revealed that there is a
      significantly lower number of neurons in all brain regions
      examined in R406W+/+ mice as compared to R406W-/- mice.
      However annonacin treatment had no significant influence on
      neuronal numbers in the different treatment groups und
      genotypes. In the same way, annonacin did not cause
      significant alteration in the number of microglia or
      astrocytes of either transgenic or wildtype mice. In summary,
      this work has shown that a three-day exposure with annonacin
      is sufficient to cause a dose-dependent increase of
      somatodentritic accumulation of phospho-tau in
      R406W-transgenic mice. This demonstrates that an
      environmental toxin is able to change the course of a
      tauopathy determined by a genetic factor by increasing tau
      pathology in synergism with the genetic defect. It should be
      the aim of further studies to elucidate the relevance of
      further globally distributed environmental toxins in the
      pathogenesis of tauopathies as well as the exact mechanisms
      which lead to tau pathology. This knowledge will be essential
      for the understanding of the pathogenesis of these diseases
      and for the development of prophylactic and therapeutic
      strategies for the treatment of tauopathies. The FTDP-17
      mouse model used in this study can be applied in further
      studies and might give insights, which are relevant not only
      for FTDP-17 but also for other tauopathies of genetic or
      sporadic origin.
description: Auf der Suche nach Interaktionen
      zwischen Genen und Umwelt, die zu einem pathogenetischen
      Synergismus führen, wurden in dieser Arbeit die
      neuropathologischen Effekte einer in vivo-Intoxikation mit
      dem prototypischen Komplex I-Inhibitor Annonacin im
      transgenen FTDP-17-Mausmodell untersucht. Ziel der Arbeit war
      es, zu überprüfen, ob Annonacin in vivo zu einer neuronalen
      Akkumulation von hyperphosphoryliertem Tau, dem
      charakteristischen Merkmal der FTDP-17 und anderer
      Tauopathien, führt. Des Weiteren sollte geklärt werden, ob
      die beobachteten Effekte des Annonacins durch das Vorliegen
      einer Genmutation verstärkt werden und mit neuronalem
      Zellverlust und Astrogliose einhergehen. Zur Klärung der
      Fragestellung wurden Mäuse, die die längste humane
      Tau-Isoform mit der R406W-Punktmutation exprimieren, sowie
      Wildtyp-Mäuse über drei Tage mittels subkutan implantierter
      Minipumpen mit Annonacin (6 mg/kg/d oder 9 mg/kg/d) oder
      einer Trägerlösung behandelt. Im Anschluss erfolgte die
      immunhistochemische Darstellung von phosphoryliertem Tau,
      sowie von Neuronen und Gliazellen im Hirngewebe der Tiere.
      Mittels stereologischer Methoden und optischer Dichtemessung
      wurden die Neurone und Gliazellen in verschiedenen
      Hirnregionen (Frontalcortex, Parietalcortex, Hippocampus und
      Amygdala) quantifiziert. Bereits unter alleiniger Expression
      des Transgens konnte im Vergleich zum Wildtyp eine
      somatodendritische Akkumulation von hyperphosphoryliertem Tau
      in allen untersuchten Hirnregionen nachgewiesen werden. Es
      konnte weiterhin gezeigt werden, dass die Akkumulation von
      hyperphosphoryliertem Tau in den R406W+/+-Tieren unter
      Annonacinexposition konzentrationsabhängig zunimmt, während
      in den R406W-/--Tieren kein Unterschied nachweisbar ist.
      Diese Zunahme der Tau-Pathologie ließ sich im Frontalcortex-
      und Parietalcortex anhand einer Zunahme Phospho-Tau positiver
      Neurone und im Hippocampus anhand einer vermehrten optischen
      Dichte dieser Neurone in der CA2/3-Region nachweisen. Die
      Quantifizierung Tau-positiver Neurone in der Amygdala ergab
      jedoch keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
      Die immunhistochemische Darstellung der Neurone mittels
      NeuN-Antikörpern konnte eine signifikant niedrigere
      Neuronenzahl in allen untersuchten Hirnregionen der
      R406W+/+-Tiere im Vergleich zu den R406W-/--Tieren
      nachweisen. Die Annonacinbehandlung führte jedoch nicht zu
      einer signifikanten Veränderung der Neuronenzahl in den
      Untersuchungsgruppen. Ebenso blieb die Anzahl an Astro- und
      Mikroglia in transgenen und Wildtyptieren unter
      Annonacinexposition unverändert. Zusammenfassend konnte in
      dieser Arbeit gezeigt werden, dass die dreitägige Exposition
      gegenüber Annonacin ausreicht, um in R406W-transgenen Mäusen
      eine somatodendritische Akkumulation von
      hyperphosphoryliertem Tau zu induzieren, die in Abhängigkeit
      von der Annonacindosis zunimmt. Dies zeigt exemplarisch, dass
      ein Umwelttoxin in der Lage ist, den genetisch determinierten
      Verlauf einer Tauopathie zu verändern, indem es synergistisch
      mit dem Gendefekt die Taupathologie verstärkt. Die
      Erforschung der Relevanz weiterer, global verbreiteter
      Umwelttoxine in der Genese der Tauopathien sowie der genauen
      Mechanismen, die zu einer Tau-Pathologie führen, sollte
      Gegenstand weiterer Studien sein und wird essentiell zum
      Verständnis der Neuropathogenese und zur Entwicklung
      therapeutischer und prophylaktischer Strategien in der
      Behandlung von Tauopathien beitragen. Das hier verwendete
      FTDP-17-Tiermodell kann zur Beantwortung dieser Fragen in
      Folgestudien Anwendung finden und so Erkenntnisse liefern,
      die möglicherweise auch auf andere Tauopathien hereditären
      oder sporadischen Ursprungs übertragbar sind.