title: FTDP-17-typische frontale Verhaltensänderungen bei R406W-Tau transgenen Mäusen
title: FTDP-17-characteristic frontal behavioural pathologies in R406W-Tau transgenic mice
Creators: name: Lunow, Marlen
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2012
Subjects: FTDP 17
Medizin, Gesundheit
Frontotemporale Demenz
Tau-Protein
R406W-Mutation
Wesenstest
Tiermodell

description: Although research in
      neurodegererative disease has made remarkable progress in the
      last couple of years, there is still a lack of therapeutic
      possibilities for Alzheimer´s and Parkinson´s disease and
      Fronto-temporal dementia. The increasing number of patients
      is a challenge for health systems worldwide. In
      Fronto-temporal dementia (FTD), the progressing cerebral
      degeneration mostly affects the frontal and temporal lobe of
      the brain. Because of that, affected patients do clinically
      not present deficits in memory and orientation in the first
      place, they rather develop a progressing alteration in
      personality, activity and social attitude. This leads to a
      considerable impairment in social interaction. Most cases of
      FTD are sporadic but 20-30% are heriditary. Most of these
      cases are caused by Tau-gene mutations on chromosome 17q21,
      which lead to the name Fronto-temporal dementia with
      parkinson associated with chromosome 17 (FTDP-17). Protein
      tau is a microtuble associated protein and is essential for
      microtuble assembly in cell division and the axonal
      transport. In FTDP-17, Tau is hyperphosphorylated which leads
      to an impairment between Tau protein and the microtubles and
      to intracellular deposits which are called neurofibrillary
      tangles. The development of qualified animal models is
      important to understand the pathophysiological principles of
      FTDP-17. There is still a lack of information about
      behavioural alterations of these mouse models. The aim of
      this study was to compare two transgenic mouse-models (hWt,
      human wild-type-Tau and RW, human Tau with R406W-mutation)
      and one non-transgenic control group (WT, wild-type-Tau)
      using five different behavioural tests (OFT, ORT, Rota-ROD,
      FST and SIT) to investigate common behavioural alterations
      occurring in FTDP-17 affected individuals (disinhibition,
      social withdrawal, memory deficit, akinetic-rigid-syndrome,
      depression). Nearly all behavioural tests showed an increased
      locomotoric activity of the RW-mice at nearly every time
      point: A better performance in the OFT for all investigated
      parameters (track-length, velocity and activity, more
      movement through the center of the field), a better
      performance on the Rota-ROD, less floating and more swimming
      in the FST and an increased number of social contacts in the
      SIT (at the time points one and two) of the RW-mice compared
      to the WT- and the hWT-mice suggest a disinhibition of the
      RW-mice. In contrast to the frontal disinhibition of the
      RW-mice with an increased number of social contacts at the
      first two time points, the RW-mice showed significantly less
      social contacts with increasing age, suggesting an tendency
      to social withdrawal. Neither the RW-mice nor the hWT-mice
      showed signs of depression during the course of the
      experiments. They did not show motoric deficits suggesting an
      acinetic-rigid Parkinson-syndrome either. On the contrary,
      the RW-mice showed a remarkably better motoric performance
      than the hWT- and WT-mice. This surprisingly suggests an
      increased motoric functionality and psychomotoric activity
      due to the overexpression of human mutated Tau-protein in the
      early course of the disease. Both transgenic mouse-models
      showed no signs of memory deficits in the ORT suggesting that
      there is no negative effect of the human Tau protein on the
      memory function of the mice. In conclusion it was possible to
      show behavioural alterations associated with FTDP-17,
      especially frontal disinhibition of the RW-mice. Because the
      behavioural pathologies can be quantified and are
      reproducible, the behavioural pathology can e.g. be used as a
      measure of effectivity of an therapy using the OFT, FST and
      SIT.
description: Obwohl in den letzten Jahren große
      Fortschritte erzielt wurden, um die Pathogenese der
      neurodegenerativen Erkrankungen, wie beispielsweise des
      Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und der Frontotemporalen
      Demenzen (FTD) zu verstehen, sind nach wie vor die meisten
      dieser Erkrankungen heute noch nicht kausal therapierbar. Die
      steigende Anzahl der Krankheitsfälle bei der stetig alternden
      Bevölkerung stellt eine große Herausforderung für das
      Gesundheitssystem dar. Die FTD ist eine Form der
      fortschreitenden Degeneration von Hirnsubstanz, die vor allem
      den Frontal- und Temporallappen betrifft. Im Gegensatz zur
      Demenz vom Alzheimer-Typ stehen klinisch nicht die
      Beeinträchtigung von Gedächtnisfunktionen und der
      Orientierung im Vordergrund, sondern vielmehr eine
      progrediente Veränderung der Persönlichkeit, des Antriebs und
      des sozialen Verhaltens der Patienten. Bilder von
      Antriebssteigerung bis zu einer ausgeprägten
      Antriebslosigkeit können vorkommen. Dies führt zu einer
      erheblichen Beeinträchtigung der sozialen Interaktionen. Die
      FTD gehört - nach der Demenz vom Alzheimer-Typ und der
      vaskulären Demenz - zu den häufigsten Formen der Demenz. Die
      meisten Fälle der FTD treten sporadisch auf, in 20-30% lässt
      sich eine familiäre Häufung nachweisen. Die meisten dieser
      familiären Formen sind durch Mutationen im Tau-Gen auf
      Chromosom 17q21 verursacht. Sie werden daher als
      Frontotemporale Demenz mit Parkinson assoziiert mit Chromosom
      17 (FTDP-17) bezeichnet. Das Tau-Protein ist ein
      Phosphoprotein, das zur Familie der Mikrotubuli-assoziierten
      Proteine (MAP) gehört. Durch die Bindung an Tubulin ist Tau
      am Auf- und Abbau und bei der Stabilisierung der Mikrotubuli
      beteiligt. Eine weitere physiologische Funktion ist der
      Transport von Proteinen und Zellorganellen. Bei der FTDP-17
      liegt Tau in einer abnormen, hyperphosphylierten und
      unlöslichen Form vor, akkumuliert im neuronalen Soma und
      verliert dadurch seine natürliche Funktion. Alle bestätigten
      Fälle von FTDP-17 die bis heute neuropathologisch untersucht
      wurden, weisen typischerweise filamentöse Aggregate auf, die
      aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein bestehen. Die
      Entwicklung von Tiermodellen, insbesondere von Mausmodellen,
      hilft ein besseres Verständnis der Pathogenese und der
      Wirksamkeit neuer Therapieansätze zu gewinnen. In den letzten
      Jahren konnte gezeigt werden, dass die Forschung durch die
      Verwendung von Tiermodellen erheblich profitieren kann. Der
      Anstoß für diese Entwicklung wurde auf dem Gebiet der FTD vor
      allem durch die Identifikation von Mutationen des Tau-Gens
      bei familiären Fällen dieser Erkrankung gegeben. Dennoch
      bilden die in der Forschung verwendeten Mausmodelle oft nur
      wenige Aspekte der betreffenden Krankheiten ab, und können
      nicht die Gesamtheit der klinischen Auffälligkeiten
      reflektieren. Das zentrale Ziel dieser Arbeit war es daher
      zwei transgene Mausmodelle (hWT, humanes Wildtyp-Tau) und
      (RW, humanes Tau mit R406W-Mutation) im Vergleich zu einer
      nichttransgenen Kontrollgruppe (WT, Wildtyp-Tau) mit Hilfe
      einer Testbatterie, bestehend aus fünf unterschiedlichen
      Verhaltenstests (OFT, OWT, Rota-ROD, FST, SIT), auf
      FTDP-17-typische Verhaltensauffälligkeiten (Disinhibition,
      sozialer Rückzug, Gedächtnisdefizite, akinetischrigides
      Syndrom, Depression) zu untersuchen. Bei fast allen der von
      uns durchgeführten Verhaltenstests konnte eine erhöhte
      lokomotorische Aktivität der RW-Tiere nachgewiesen werden,
      die sich annähernd im gesamten Zeitverlauf der Untersuchungen
      beobachten ließ: die im OFT besseren Ergebnisse für alle
      untersuchten Parameter (Track-Länge, Geschwindigkeit und
      Aktivität, vermehrte Zentrumseintritte), die bessere
      Performance auf dem Rota-ROD, das geringere Floating und das
      vermehrte Swimming im FST sowie die erhöhte Anzahl der
      sozialen Kontakte im SIT (bei den Testdurchgängen I und II)
      der RW-Tiere im Vergleich zu den WT- und den hWT-Tieren legen
      eine Enthemmung (Disinhibition) der RW-Tiere nahe. Neben der
      frontalen Enthemmung mit einer erhöhten Anzahl der sozialen
      Kontakte der RW-Tiere in den ersten beiden Testdurchgängen
      zeigte sich im weiteren Alterungsverlauf eine signifikante
      Abnahme der Kontakte im Sinne einer sozialen Rückzugstendenz
      der RW-Tiere. Bezüglich des Affektes konnte mittels des FST
      weder bei den hWT-Tieren noch bei den RW-Tieren eine
      Depression nachgewiesen werden. Zu den fünf untersuchten
      Alterszeitpunkten konnten weder bei den RW-Tieren, noch für
      die hWT-Tiere mittels Rota-ROD, OFT oder FST motorische
      Defizite nachgewiesen werden, daher ist die Entwicklung eines
      akinetisch-rigiden Parkinson Syndroms nicht anzunehmen, es
      zeigten sich sogar deutlich bessere motorische Leistungen der
      RW-Tiere im Vergleich zu den beiden anderen Gruppen hWT- und
      WT-Tiere), die erstaunlicherweis eine Steigerung der
      motorischen Funktionalität oder eine psychomotorische
      Aktivierung der RW-Tiere nahe legen, die offensichtlich durch
      die Überexpression von humanem mutierten Tau-Protein
      verursacht wird und aus bislang ungeklärten Gründen in einem
      frühen Stadium des Krankheitsprozesses zu einer Verbesserung
      der motorischen Geschicklichkeit führt. Weiterhin konnten für
      beide transgenen Mausmodelle (RW und hWT) im OWT
      Gedächtnisdefizite ausgeschlossen werden, so dass angenommen
      werden kann, dass weder die Expression von (nicht-mutiertem)
      humanen Tau- Protein noch die Expression von Tau-Protein mit
      R406W-Mutation einen im OWT erfassbaren negativen Effekt auf
      die Gedächtnisleistung hat. Zusammenfassend lässt sich sagen,
      dass es in der vorliegenden Arbeit gelungen ist,
      FTDP-17-typische Verhaltensauffälligkeiten, insbesondere eine
      frontale Enthemmung (Disinhibition), bei den untersuchten
      RW-transgenen Tieren nachzuweisen. Da sich diese
      Verhaltensauffälligkeit zuverlässig und quantifizierbar im
      RW-Mausmodell reproduzieren lässt, kann dieser
      Verhaltensparameter im OFT, FST und SIT z.B. in zukünftigen
      Therapiestudien als Effektivitätsmaß benutzt werden.