title: Interindividual and intraindividual variability of clozapine serum concentrations in adolescent patients with schizophrenia
title: Inter- und intraindividuelle Variabilität der Clozapin-Serumspiegel von an Schizophrenie erkrankten Jugendlichen
Creators: name: Haberhausen, Michael
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2015
Subjects: adolescents
Arzneimittelüberwachung
therapeutic drug monitoring
Schizophrenie
Neuroleptikum
Jugendpsychiatrie
variability
clozapine
schizophrenia
Blutspiegel
Pharmakotherapie
Variabilität
Medical sciences, Medicine
Jugend

description: Einleitung Clozapin (CLZ) ist in
      der Behandlung therapieresistenter juveniler Schizophrenie
      anderen Antipsychotika überlegen. Es liegen nur begrenzt
      Daten über Serumkonzentrationen und hierauf einflussnehmende
      Variablen vor. Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) wird
      empfohlen, um die Compliance bei der Einnahme sowie mögliche
      Toxizität zu erfassen und unterstützt auf der Basis der
      gemessenen Blutspiegel die Beurteilung der therapeutischen
      Wirksamkeit. Methodik Bei 272 kinder- und
      jugendpsychiatrischen Patienten mit der Diagnose einer
      Schizophrenie (Alter bei erster Messung: MW +- SD, 17.3 +-
      1.6 Jahre; Spann-weite, 10.1-19.9 Jahre; 166 männlich, 106
      weiblich) wurden mittels
      Hochleis-tungsflüssigkeitschromatographie die
      Serumkonzentrationen Clozapins und seiner Metaboliten
      bestimmt. Der erste im Fließgleichgewicht gemessene Talwert
      jedes Patienten wurde in die Berechnungen zur
      interindividuellen Variabilität eingeschlossen. Darüber
      hinaus wurden 2578 Messungen (2 bis 58 Messungen pro Patient)
      zur Analyse der intraindividuellen Variabilität herangezogen.
      Ergebnisse Die Patienten erhielten CLZ-Dosen zwischen 12.5
      und 1000 mg (MW +- SD, 260.0+- 136.2 mg). Die
      CLZ-Serumkonzentration (MW +- SD) betrug 298.8 +- 218.3
      ng/ml. Das Verhältnis der CLZ-Konzentration zur Dosis (C/D)
      betrug im Mittel 1.4 +- 1.2 (ng/ml)/(mg/d). Für das weibliche
      Geschlecht ergaben sich höhere CLZ-Konzentrationen und
      CLZ-C/D im Vergleich mit männlichen Patienten (p &lt; 0.001).
      CLZ-C/D war bei Rauchern und Patienten mit Monotherapie
      niedriger. Im linearen gemischten Modell zeigten sich
      signifikante Einflüsse von Dosis, Geschlecht, Körpergewicht,
      Rauchen und Vorhandensein von Begleitmedikation auf die
      Clozapin-Serumkonzentration. Patienten, die zusätzlich den
      SSRI Fluvoxamin einnahmen erhielten niedrigere CLZ-Dosen und
      zeigten niedrigere CLZ-C/D als Patienten ohne Fluvoxamin als
      Komedikation. Die intraindividuelle Variabilität der
      CLZ-Serumkonzentration betrug 49.8 % der gesamten Varianz.
      Diskussion Die Serumkonzentrationen Clozapins und seiner
      Metaboliten zeigten bei adoleszenten Patienten mit einer
      Schizophrenie hohe inter- und intraindividuelle Variabilität,
      vergleichbar den Daten erwachsener Patienten. Wiederholte
      Messungen der Serumkonzentration werden empfohlen, um eine
      präzisere Ab-schätzung der intraindividuellen Schwankungen
      der Serumkonzentrationen vornehmen zu können.
description: Introduction In treating youth
      with refractory early onset schizophrenia, Clozapine (CLZ)
      demonstrated superior efficacy compared to other
      antipsychotics, but data on the serum clozapine
      concentrations and its influencing factors are limited.
      Therapeutic drug monitoring is recommended to assess toxicity
      and adherence while providing assistance in judging
      therapeutic response based on serum levels of CLZ. Methods
      Dose-related steady-state serum concentrations of CLZ and its
      metabolites were assessed by high-performance liquid
      chromatography in 272 child and adolescent psychiatric
      patients diagnosed with schizophrenia (age at first
      as-sessment: mean +- SD, 17.3 +- 1.6 years; range, 10.1-19.9
      years; 166 male, 106 female). The first steady-state
      concentration of each patient was included for analysis of
      interindividual variability and in addition a total of 2578
      steady-state CLZ serum concentrations (2 to 58 measurements
      per patient) was analyzed for intraindividual variation.
      Results The patients received CLZ doses between 12.5 to
      1000.0 mg (mean +- SD, 260.0 +- 136.2 mg). The CLZ serum
      concentration (mean +- SD) was 298.8 +- 218.3 ng/ml. CLZ
      concentration-to-dose (C/D) ratio (mean +- SD) was 1.4 +- 1.2
      (ng/ml)/(mg/d). Females had higher CLZ concentrations und CLZ
      concentration-to-dose (C/D) ratios than males (p &lt; 0.001).
      CLZ concentration-to-dose (C/D) ratio was lower in smokers
      and patients with CLZ monotherapy. Linear mixed model
      analysis shows significant influences of daily CLZ dose,
      gender, smoking and presence of co-medications on the CLZ
      serum concentration (p &lt; 0.001). Patients who were
      additionally taking the SSRI fluvoxamine received lower CLZ
      doses and exhibited lower CLZ concentration-to-dose (C/D)
      ratios than patients without fluvoxamine as a co-medication.
      Intraindividual variability of CLZ serum concentration
      accounted for 49.8 % of total variance. Discussion The serum
      concentrations of CLZ and CLZ metabolites in adolescents with
      schizophrenia show high inter- and intraindividual
      variability, comparable to that seen in adults. Repeated
      serum concentration measurements are recommended to obtain a
      more precise estimate of the intraindividual variability of
      serum concentrations