Αναστολείς αποακετυλασών ιστονών στο αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου
Creators: name: Ταραρά, Βασιλική Ζήση
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Αναστολείς αποακετυλασών ιστονών
Αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος
Επιγενετική
Histone deacetylases inhibitors
Pancreatic adenocarcinoma
Epigenetics

description: Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι σε μεγάλο βαθμό ανίατος και εμφανίζει τη χαμηλότερη επιβίωση παγκοσμίως. Το αδενοκαρκίνωμα παγκρεατικού πόρου (Pancratic Ductal Adenocarcinoma, PDAC) ευθύνεται για παραπάνω από το 90% των καρκίνων του παγκρέατος (1) και το 80 – 90% των όγκων είναι μη εξαιρέσιμοι λόγω της καθυστερημένης διάγνωσης. Η κυτταρική, μεταγραφική και επιγενετική πλαστικότητα των καρκινικών κυττάρων ευθύνεται για την ανάπτυξη μεταστατικού δυναμικού και την μετέπειτα επιβίωσή τους στις μεταστατικές θέσεις. Μεταλλάξεις που ευθύνονται για την έναρξη του όγκου περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση του ογκογονίδιου KRAS (2), την απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών γονίδιων TP53 (3) , SMAD4 (4) ή CDKN2A (5) αλλά και επιγενετικές τροποποιήσεις που συμβάλλουν στην εξέλιξη της νόσου. Η συμφωνία μεταλλάξεων σε μεταστατικά και μη μεταστατικά PDAC τονίζει τη συμβολή του μεταγραφικού επαναπρογραμματισμού για την προώθηση της μετάστασης PDAC. Η υπερέκφραση μορίων μελών της οικογένειας αποακετυλασών ιστονών (Histone Deacetylases, HDAC), που ευθύνονται για την αποακετυλίωση των καταλοίπων λυσίνης των ουρών των ιστονών, σχετίζεται με κακή πρόγνωση. Οι HDAC1, 2, 3, 6, 7 και 8 εκφράζονται σε υψηλά επίπεδα στους ιστούς PDAC. Εκτός από το τροποποιημένο επιγενετικό τοπίο στους υποτύπους PDAC, 14%-24% των ασθενών PDAC εμφανίζουν μεταλλάξεις και στα ένζυμα επιγενετικής τροποποίησης, KDM6A, SETD2, KMT2C (MLL3), KMT2D (MLL3). Στους εγκεκριμένους αναστολείς HDAC (HDAC Inhibitors, HDACis) περιλαμβάνονται τα ακόλουθα: βαλπροϊκό οξύ (VPA), vorinostat (Suberanilohydroxamic acid-SAHA), belinostat (PXD101), βουτυρικό νάτριο (NaB), τριχοστατίνη Α (TSA), romidepsin (FR901228 ή FK228), suberoyl bis-hydroxamic acid (SBHA), (−)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG) και panobinostat. Οι HDACis εξετάζονται και ως μονοθεραπεία και ως συνδυαστική θεραπεία στην κλινική έρευνα. Σε αντίθεση με τις αιματολογικές κακοήθειες όπου η μονοθεραπεία με HDACis δείχνει αποτελεσματική, σε συμπαγείς όγκους, όπως του παγκρέατος, η χορήγησή τους γίνεται κυρίως σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, μοριακές θεραπείες ή ανοσοθεραπεία. Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η επισκόπηση της παρούσας προκλινικής και κλινικής έρευνας στην χρήση αναστολέων HDAC για το αδενοκαρκίνωμα παγκρεατικού πόρου.
description: Pancreatic cancer remains an incurable type of cancer and has the lowest survival rate worldwide. Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) accounts for more than 90% of pancreatic cancers (1) and 80-90% of tumors are unresectable due to late diagnosis. The plasticity of pancreatic cancer cells, either cellular, transcriptional or epigenetic, is responsible for the spread of the tumor and the subsequent development at metastatic sites. Mutations accountable for the beginning of the abnormal cell proliferation include the activation of the KRAS oncogene (2), the inactivation of the tumor suppressor genes TP53 (3), SMAD4 (4) or CDKN2A (5) but also epigenetic modifications that contribute to the progression of the disease. Concordance of most mutations in metastatic and non-metastatic PDAC highlights the contribution of transcriptional reprogramming in promoting PDAC metastasis. The overexpression of molecules of members of the histone deacetylase family (Histone Deacetylases, HDAC), which are responsible for the deacetylation of the lysine residues of the histone tails, is associated with a poor prognosis. HDAC1, 2, 3, 6, 7 and 8 are expressed at high levels in PDAC tissues. In addition to the altered epigenetic landscape in PDAC subtypes, 14%–24% of PDAC patients also show mutations in the epigenetic modification enzymes, KDM6A, SETD2, KMT2C (MLL3), KMT2D (MLL3). Approved HDAC inhibitors (HDACis) include the following: valproic acid (VPA), vorinostat (Suberanilohydroxamic acid-SAHA), belinostat (PXD101), sodium butyrate (NaB), trichostatin A (TSA), romidepsin (FR901228 or FK228), suberoyl bis-hydroxamic acid (SBHA), (−)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG) and panobinostat. HDACis are being examined both as monotherapy and as combination therapy in clinical research. In contrast to hematological malignancies where monotherapy with HDACis have demonstrated clinical effectiveness, in solid tumors, such as the pancreatic cancer, their administration has mainly been in combination with chemotherapy, radiotherapy, molecular therapies or immunotherapy. The purpose of this paper is to review the current preclinical and clinical research on the use of HDAC inhibitors for pancreatic ductal adenocarcinoma.
description: Σε συνεργασία με: Ιατρικής (Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης), Μηχανικών Περιβάλλοντος (Διεθνές Πανεπιστήμιο Ελλάδας)