Anti-TNF-alpha treatment response and gene expression profiles of rheumatoid arthritis patients: An IPD meta-analysis
Creators: name: Πάππη, Ελένη Νικολάου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2024
Subjects: Ρευματοειδής Αρθρίτιδα
Μοριακά Μονοπάτια
Μοριακοί Βιοδείκτες
Rheumatoid Arthritis
Molecular Pathways
Molecular Biomarkers

description: Anti-TNF-alpha agents represent a category of first-choice treatment for patients with Rheumatoid Arthritis (RA) who do not respond appropriately to DMARDs. However, one-third of patients do not manifest signs of clinical or laboratory improvement. Hence, the discovery of molecular predictive biomarkers of anti-TNF-alpha effectiveness is mandatory. The present study investigates the differences in gene expression of RA patients who responded to anti-TNF-alpha treatment compared to those who did not in order to predict the patients’ pharmacological responsiveness. In addition, molecular pathways related to Differentially Expressed Genes (DEGs) are also investigated. MATERIALS AND METHODS Microarray gene expression datasets were accessed at the NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) and using relevant published work at PubMed. Two approaches were used to analyze the datasets: we performed a meta-analysis and re-analyzed them individually using the same tool, GEO2R, according to the literature. The results of the analyses were further undergone molecular pathway enrichment using two online resources, Reactome and WebGestalt. RESULTS The analyses included seven studies and their relevant GEO datasets, one divided into three subdatasets. Venous blood samples were used for the discovery of DEGs predicting responsiveness to antiTNF-alpha agents. The meta-analysis resulted in nine DEGs, with five of them being pseudogenes. The remaining genes were: SUMO2, NBPF8, MIR15A, and MIR142. The DEGs of each individual re-analysis with p&lt;0.05 were submitted for pathway enrichment using Webgestalt. The common DEGs among all studies with p&lt;0.01 were submitted for pathway enrichment using Reactome. Many of these participate in innate and adaptive immune system pathways. DISCUSSION Our findings highlight the presence of genes associated with many mechanisms of immune response, carcinogenesis, or metabolism. These molecules could serve as predictive biomarkers. However, more in depth investigations are needed to provide any conclusive evidence.
description: Οι ανταγωνιστές του παράγοντα νέκρωσης όγκων α (TNF-α) αποτελούν θεραπεία πρώτης εκλογής για τους ασθενείς με Ρευματοειδή Αρθρίτιδα (ΡΑ) που δεν ανταποκρίνονται κατάλληλα στα συνθετικά ανοσοτροποποιητικά φάρμακα εναντίον της νόσου. Ωστόσο, το ένα τρίτο των ασθενών δεν εκδηλώνουν σημεία κλινικοεργαστηριακής βελτίωσης. Για τον παραπάνω λόγο, η ανακάλυψη μοριακών προβλεπτικών δεικτών της απόδοσης των TNF-α ανταγωνιστών είναι επιτακτική. Η παρούσα εργασία μελετά τη διαφορά των επιπέδων γονιδιακής έκφρασης των ασθενών με ΡΑ που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με TNF-α ανταγωνιστές σε σχέση με τους ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν με στόχο την πρόβλεψη της φαρμακολογικής απόκρισης. Επιπροσθέτως, γίνεται μελέτη και των μοριακών μονοπατιών που συνδέονται με τα γονίδια με διαφοροποίηση στην έκφραση. ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ Αρχεία γονιδιακής έκφρασης από μικροσυστοιχίες ανευρέθηκαν από το ηλεκτρονικό αποθετήριο του Εθνικού Κέντρου Βιοτεχνολογίας των Η.Π.Α. (NCBI Gene Expression Omnibus), ενώ ταυτόχρονα δημοσιευμένες εργασίες αναζητήθηκαν στο PubMed. Δύο μέθοδοι χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση αρχείων του γονιδιακού υλικού: α) Μετα-ανάλυση μετά από συγχώνευση των πρωτογενών δεδομένων και β) η ανάλυση κάθε μελέτης ξεχωριστά εφαρμόζοντας κοινή μεθοδολογία μέσα από το υπολογιστικό εργαλείο (GEO2R), με βάση την υπάρχουσα βιβλιογραφία. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων χρησιμοποιήθηκαν για περαιτέρω ανάλυση μοριακών μονοπατιών, χρησιμοποιώντας τις διαδικτυακές βάσεις Reactome και WebGestalt. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Οι αναλύσεις περιλάμβαναν επτά μελέτες και τα συσχετιζόμενα αρχεία γονιδιακών δεδομένων, από τα οποία το ένα διαιρέθηκε σε τρία επιμέρους αρχεία. Χρησιμοποιήθηκαν δείγματα φλεβικού αίματος για την ανακάλυψη των γονιδίων που παρουσιάζουν διαφορά στην έκφραση μεταξύ απαντητών και μη στους TNF-α ανταγωνιστές. Η μετα-ανάλυση κατέληξε σε εννέα γονιδιακούς τόπους με διαφορά στην έκφραση, από τους οποίους οι πέντε αφορούσαν ψευδο-γονίδια. Οι λοιποί τέσσερις αφορούσαν τα κάτωθι γονίδια: SUMO2, NBPF8, MIR15A, and MIR142. Τα γονίδια από τις επιμέρους αναλύσεις της κάθε μελέτης με στατιστικά σημαντική διαφορά στην έκφραση (p&lt;0.05) χρησιμοποιήθηκαν στην ανάλυση των συσχετιζόμενων μοριακών μονοπατιών με τη χρήση του WebGestalt. Επιπλέον, τα κοινά γονίδια μεταξύ των μελετών με στατιστικά σημαντική διαφορά στην έκφραση μεταξύ απαντητών και μη στους TNF-α ανταγωνιστές χρησιμοποιήθηκαν στην ανάλυση των σχετιζόμενων μοριακών μονοπατιών με τη χρήση του Reactome. Τα αποτελέσματα όλων των παραπάνω αναλύσεων ανέδειξαν ότι η πλειοψηφία των εμπλεκόμενων μοριακών μονοπατιών αφορούσαν μηχανισμούς του εγγενούς και επίκτητου ανοσοποιητικού συστήματος. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Τα ευρήματα της ενοποιημένης ανάλυσης υπογραμμίζουν την ύπαρξη γονιδίων με διαφορά στην έκφραση μεταξύ των ασθενών με ΡΑ που ανταποκρίνονται στη θεραπεία με TNF-α ανταγωνιστές και σε αυτούς που δεν ανταποκρίνονται. Τα γονίδια αυτά συνδέονται με μονοπάτια του ανοσοποιητικού συστήματος, της καρκινογένεσης και του μεταβολισμού. Αυτά τα μόρια θα μπορούσαν να αποτελέσουν μοριακούς προβλεπτικούς δείκτες της φαρμακολογικής απόκρισης στους TNF-α ανταγωνιστές των ασθενών με ΡΑ. Ωστόσο, περισσότερες και πιο ενδελεχείς μελέτες χρειάζονται για την άντληση οριστικών συμπερασμάτων.