Στατιστικός Σχεδιασμός Κλινικών Δοκιμών Φάσης ΙΙ και Φάσης ΙΙΙ
Creators: name: Καπανίδης, Ευριπίδης Δημητρίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2022
Subjects: Κλινικές δοκιμές
Ανάλυση Επιβίωσης
Έλεγχος Υποθέσεων
Clinical Trials
Survival Analysis
Hypothesis Testing

description: Στην παρούσα εργασία θα ασχοληθούμε με μεθόδους σχεδιασμού και ανάλυσης κλινικών δοκιμών φάσης ΙΙ και φάσης ΙΙΙ που συναντώνται στην ογκολογία. Στην αρχή, παρουσιάζουμε βασικές ορολογίες που χρησιμοποιούνται στις κλινικές δοκιμές, τη γενικευμένη δομή τους καθώς και τον ρόλο της στατιστικής για τον κατάλληλο σχεδιασμό και ανάλυση τους. Εν συνεχεία, παρουσιάζουμε τους πιο γνωστούς σχεδιασμούς για κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ στην ογκολογία. Συγκεκριμένα θα παρουσιάσουμε σχεδιασμούς που τερματίζονται νωρίς όταν τα πρώτα αποτελέσματα απο την κλινική δοκιμή υποδεικνύουν ότι η πειραματική θεραπεία δεν έχει κάποιο όφελος, σχεδιασμούς που συγκρίνουν πολλά φάρμακα και μεθοδολογίες εκτίμησης των response rates κατόπιν της κλινικής δοκιμής. Παρουσιάζουμε επίσης σχεδιασμούς για ειδικές περιστάσεις, συγκεκριμένα σχεδιασμούς για ετερογενείς πληθυσμούς και για όταν συναντάται έλλειψη ιστορικών δεδομένων. Στο κεφάλαιο 3 θα παρουσιάσουμε και θα περιγράψουμε σχεδιασμούς που θέτουν διαφορετικές ερωτήσεις κλινικού ενδιαφέροντος (ανωτερότητας, μη-κατωτερότητας, ισοδυναμίας) και που χρησιμοποιούν διαφορετικούς τύπους δεδομένων (ποσοτικά, διχοτομικά και δεδομένα επιβίωσης). Πρώτα παρουσιάζεται η θεωρία που χρησιμοποιείται για δεδομένα επιβίωσης. ΄Επειτα μελετάμε το μέγεθος δείγματος που χρειάζεται για να έχουμε κατάλληλη ισχύ για κάθε κλινική ερώτηση και τύπο δεδομένου και παρουσιάζουμε μεθοδολογία βάσει της οποίας αποφασίζουμε τη διάρκεια της μελέτης όταν χρησιμοποιούνται δεδομένα επιβίωσης. Τέλος εξετάζουμε τους ακολουθιακούς σχεδιασμούς και τις παραδοχές τους, καθώς και τους διαφορετικούς κανόνες τερματισμού. Κατόπιν, πραγματοποιούμε μελέτες προσομοίωσης. Μέσω των προσομοιώσεων συγκρίνουμε διαφορετικούς σχεδιασμούς και προσεγγίσεις για τις ίδιες υποθέσεις και εξετάζουμε πως το απαιτούμενο δείγμα και το αναμενόμενο δείγμα μεταβάλλονται. Συγκρίνουμε επίσης τις κατανομές εκτιμητριών των response rates και πραγματοποιούμε ανάλυση ισχύος για δοκιμές ανωτερότητας, μή-κατωτερότητας και ισοδυναμίας. Στο τέλος αναλύουμε πραγματικά δεδομένα επιβίωσης και αξιοποιούμε τα αποτελέσματα της ανάλυσης για να σχεδιάσουμε κατάλληλα μια υποθετική μελλοντική κλινική δοκιμή
description: In this thesis we will present statistical methodology for the design and analysis of phase II and phase III clinical trials. The statistical methods presented here are mainly found in the therapeutic area of oncology. Initially, we describe and present fundamental terminology commonly found in clinical trials, the general structure of clinical trials and the relative statistical considerations. Afterwards we study widely used phase II oncology designs. Particularly we present designs that terminate early for futility, designs that compare multiple treatments and inferential methodologies for phase II trial data (estimation of response rates). Furthermore, we present suitable designs for the special cases of heterogeneous populations (that is, when there are multiple subpopulations that have a significantly different response to a treatment) and non-existent historical data. Additionally, for phase III trials we introduce and describe categories of designs that ask different questions of clinical interest (superiority, non-inferiority and equivalence trials) and utilize different endpoints (quantitative, dichotomous and survival endpoints). First, we present the main theory for survival endpoints. We then examine the sample size needed for each clinical question and endpoint to acquire proper power and also present methods to determine the duration of phase III clinical trials when survival data is used. Moreover, we examine the methodology and assumptions in group sequential trials as well as the different terminating boundaries that may be used for a group sequential design. Afterwards, we perform simulation studies for both Phase II and Phase III trials. Through the use of simulations we compare different designs for the same hypotheses and examine how the sample size and expected sample size changes. We also compare the distributions of different estimators for the response rate and perform power analyses for superiority, non-inferiority and equivalence phase III trials. Lastly, we analyze real survival data and use the results of this analysis to design a hypothetical future clinical trial