title: Molecular modeling investigation of triketones as inhibitors of the herbicide target 4-hydroxyphenylpyruvate-dioxygenase
Creators: name: Werzinger, Ines Felicitas
Publisher: name: :none
Year: 2020

description: 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase (4-HPPD) ist ein seit über 50 Jahren erforsch-tes Zielprotein für chemische Herbizide. Triketone sind eine Klasse von Inhibitoren für 4-HPPD, die in dieser Arbeit untersucht wurden. Mit Hilfe der 3D-Kristallstrukturen von 4-HPPD der kultivierten Pflanze Zea mays (PDB: 5YY6) und des Unkrauts Arabidop-sis thaliana (PDB: 1SP8), wurden die strukturellen und sequentiellen Unterschiede mithilfe von in-silico Methoden erarbeitet. Ein BASF-interner Datensatz von 495 Trike-tonen wurde zur Verfügung gestellt. Diese Liganden wurden verwendet, um Pharma-kophore zu erstellen, die für das virtuelle Screening zur Entdeckung neuer, bioaktiver Herbizidverbindungen verwendet wurden. Ziel war es, Selektivitätsunterschiede basie-rend auf den beiden Enzymsequenzen und -strukturen zu finden und aktive von inak-tiven Verbindungen durch in-silico Strukturanalyse in Kombination mit ligandenbasier-ten Pharmakophormodellen zu unterscheiden. Eine strukturbasierte Differenzierung zwischen 4-HPPD von Zea mays und Arabidop-sis thaliana ist nicht möglich, da sich die Enzyme beider Pflanzen nicht wesentlich unterscheiden. Die Unterschiede der beiden Kristallstrukturen zeigen sich nur in den spezifischen Konformationen der C-terminalen Helices. Diese sind für das Öffnen und Schließen der Bindetasche verantwortlich. Demzufolge müssen mehr Informationen über die Dynamik dieser Helices gesammelt werden, da die statischen Zustände der Kristallstrukturen, keine ausreichende Bewertung zulassen. Basierend auf dem Satz an Liganden, konnte ein zufriedenstellendes Pharmakophormodell generiert werden, das zwischen aktiven und inaktiven Verbindungen unterscheiden kann.
description: 4-Hydroxyphenylpyruvate-dioxygenase (4-HPPD) is a target for chemical herbicides that has been researched for over 50 years. Triketones are one class of inhibitors of 4-HPPD, which have been examined. Using the 3D crystal structures of 4-HPPD of the crop Zea mays (PDB: 5YY6) and the weed Arabidopsis thaliana (PDB: 1SP8) the structural and sequential differences were elaborated with in silico methods. An in-house data set of 495 triketones was provided by BASF SE. These ligands were used to create pharmacophore models which were utilized for virtual screening to discover new bioactive herbicide compounds. The aim was to find a differentiation of selectivity of the enzyme source and to discriminate active from inactive compounds by in silico structure analysis combined with ligand-based pharmacophore modeling. A structure-based distinction between Zea mays and Arabidopsis thaliana is not pos-sible because the enzymes of both plants do not differ significantly. The distinction in both crystal structures is only in the different conformations of the C-terminal helices, which have a gate functionality. There should be more dynamic information about these helices, as these states are based on the rigid crystal structure to possibly solve the selectivity aim. Based on the ligand set a satisfying pharmacophore model could be generated which distinguishes between active and inactive compounds.