Επίδραση της ενεργοποίησης του πυρηνικού υποδοχέα PPARδ στην καρδιακή λειτουργία και τον μεταβολισμό σε πειραματικό πρότυπο σακχαρώδους διαβήτη
Creators: name: Ιωαννίδου-Καμπούρη, Κωνσταντίνα Χρήστου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2024
Subjects: Διαβητική καρδιομυοπάθεια
Μεταβολισμός
Πυρηνικός υποδοχέας PPARδ
Diabetic cardiomyopathy
Metabolism
Nuclear receptor PPARδ

description: Τα καρδιαγγειακά νοσήματα ευθύνονται για το μεγαλύτερο ποσοστό θανάτων σε παγκόσμιο επίπεδο. Η καρδιά είναι ένα όργανο με μεγάλες ενεργειακές απαιτήσεις, με αποτέλεσμα να είναι ιδιαίτερα επιρρεπής σε οποιαδήποτε παρατεταμένη μεταβολική απορρύθμιση. Ο Διαβήτης τύπου Ι (ΔτΙ), ως νόσημα που χαρακτηρίζεται από έλλειψη ινσουλίνης και υπεργλυκαιμία, διαταράσσει τη μεταβολική ισορροπία της καρδιάς και την ωθεί να χρησιμοποιεί τα λιπαρά οξέα ως αποκλειστική σχεδόν πηγή ενέργειας. Το γεγονός αυτό καθιστά τη διαβητική καρδιά επιρρεπή σε οξειδωτικό στρες και φλεγμονή με τελικό αποτέλεσμα την καρδιακή ανεπάρκεια. Ο πυρηνικός PPARδ έχει καθιερωθεί ως κύριος ρυθμιστής τόσο του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων όσο και της γλυκόζης στο μυοκάρδιο. Με βάση προηγούμενα ερευνητικά αποτελέσματα του εργαστηρίου που ανέδειξαν την ευεργετική δράση της ενεργοποίησης του υποδοχέα σε πειραματικό πρότυπο διαβήτη αναφορικά με την αυτοφαγία, την ίνωση του μυοκαρδίου αλλά και το μεταβολικό τους προφίλ, σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας είναι η περεταίρω διερεύνηση της επίδρασης της ενεργοποίησης του PPARδ στην καρδιακή λειτουργία και στο μεταβολισμό σε ζωικό πρότυπο ΔτΙ. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιήθηκε ένα επαγόμενο από στρεπτοζοτοκίνη πειραματικό πρότυπο διαβήτη σε επίμυες, στους οποίους ενεργοποιήθηκε ο PPARδ μέσω χορήγησης του ειδικού του αγωνιστή, GW0742. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ενεργοποίηση του PPARδ είχε θετική επίδραση στην καρδιακή δυσλειτουργία στο σακχαρώδη διαβήτη, όπως υποδηλώθηκε μέσω ηχωκαρδιογραφικού ελέγχου από την αύξηση της κλασματικής βράχυνσης και του κλάσματος εξώθησης στους διαβητικούς επίμυες που έλαβαν τον αγωνιστή. Παράλληλα, ενώ η ενεργοποίηση του PPARδ δε μείωσε τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας του αίματος των διαβητικών επιμύων, ο ρυθμός μεταβολισμού της γλυκόζης βελτιώθηκε υποδηλώνοντας καλύτερη αξιοποίηση του υποστρώματος μεταβολικά. Τα επίπεδα τριγλυκεριδίων και χοληστερόλης στον ορό του αίματός των διαβητικών επιμύων, ενώ ήταν ιδιαίτερα αυξημένα σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου μειώθηκαν σημαντικά μετά από τη χορήγηση του αγωνιστή του PPARδ. Η υπερτροφία του μυοκαρδίου, ένα ακόμα χαρακτηριστικό της διαβητικής καρδιομυοπάθειας, αναιρέθηκε από την ενεργοποίηση του PPARδ. Τα επίπεδα έκφρασης του γονιδίου Angptl4 επανήλθαν σε επίπεδα κοντινότερα με αυτά της ομάδας ελέγχου, και τα επίπεδα φωσφορυλίωσης της AMPK που ήταν μειωμένα κατά το διαβήτη, αυξήθηκαν σημαντικά. Ακόμα, τα επίπεδα έκφρασης του μεταφορέα γλυκόζης Glut1 στο μυοκάρδιο των διαβητικών επιμύων αυξήθηκαν μετά την ενεργοποίηση του PPARδ. Συμπερασματικά, η ενεργοποίηση του PPARδ φαίνεται πως βελτιώνει την καρδιακή λειτουργία, ενώ παράλληλα εξομαλύνει το μεταβολικό προφίλ των διαβητικών επιμύων καθώς και την έκφραση σημαντικών μεταβολικών γονιδίων. Με βάση τα παραπάνω, η στόχευση του PPARδ μπορεί να αναδειχθεί ως μια υποσχόμενη στρατηγική για τη διαχείριση της διαβητικής καρδιομυοπάθειας.
description: Cardiovascular complications are responsible for most of the deaths documented worldwide. The heart requires a large amount of energy in order to function properly, and thus is greatly affected by metabolic dysregulations. Type 1 Diabetes (T1D), a metabolic syndrome that is characterized by absence of insulin that leads to hyperglycemia, disturbs cardiac metabolism and leads to almost exclusive utilization of fatty acids as an energy source. This can render the diabetic myocardium susceptible to oxidative stress, inflammation and eventually heart failure. PPARδ is a key regulator of cardiac energy metabolism, controlling not only fatty acid oxidation, but glucose uptake and utilization as well. Based on previous data obtained from our laboratory, proving that PPARδ can ameliorate fibrosis, improve autophagy and additionally help balance the metabolic disturbance observed in an experimental model of diabetes, we sought to investigate whether pharmacological activation of PPARδ would have a positive effect on cardiac function and energy metabolism in a T1D experimental model. For this purpose, a streptozotocin-induced diabetic rat model was used. PPARδ activation was achieved by intraperitoneal injection of GW0742, a PPARδ specific agonist. The results obtained from the present thesis project showed improved cardiac function of the diabetic rats after PPARδ activation, as measured using M-mode echocardiography through calculation of fractional shortening and ejection fraction. Although fasting blood glucose levels were not affected by the activation of PPARδ, the rate of glucose utilization was improved after treatment. At the same time, serum triglyceride and cholesterol levels, which were significantly increased in the diabetic group, were decreased after PPARδ activation. PPARδ activation also helped reverse the hypertrophic state of the diabetic heart. Additionally, the expression levels of Angptl4 were normalized after GW0742 treatment, and the protein levels of phosphorylated to total AMPK were increased, marking its activation. Lastly, Glut1 gene expression levels were increased by the activation of PPARδ. In conclusion, pharmacological activation of PPARδ shows promise as a therapeutic approach of diabetic cardiomyopathy by improving cardiac function, reversing cardiac hypertrophy, hypertriglyceridemia and hypercholesterolemia as well as restoring key metabolic gene expression, declaring PPARδ as a promising therapeutic target for diabetic cardiomyopathy.