Δυναμικά Μοντέλα Συστημάτων Τοξίνης- Αντιτοξίνης
Creators: name: Βουτσά, Βενετία Δημητρίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2020
Subjects: Συστήματα Τοξίνης - Αντιτοξίνης
Ανθεκτικά κύτταρα
Δεσμευμένη Συνεργατικότητα
Toxin – Antitoxin Systems
Persister cells
Conditional Cooperativity

description: It is believed that when antibiotics are applied, a small subpopulation of bacteria, called persister cells, enters a dormant, non-dividing state and are thus protected from being killed. Bacterial persister cells constitute a subpopulation of slow growing cells, which, although they are genetically identical to the cells that are sensitive to antibiotics, they are tolerant both in antibiotics and other environmental tough situations. In this way, they are able to survive, even under these circumstances, causing chronic infections to other organisms. It has been shown that Toxin-Antitoxin modules play an important role in this persister state of cells. Toxin-Antitoxin modules are gene loci, which code for intracellural toxin and its neutralizing antitoxin. Under normal growth conditions antitoxins neutralize toxins, usually forming a complex, so there is no effect on essential cellular processes (DNA replication, protein translation). On the other hand, under stress conditions antitoxins gradually decrease in number, freeing the toxins to inhibit cell growth. In this thesis we are going to use deterministic models (Ordinary Differential Equations) to simulate Toxin - Antitoxin Systems. The first results will present some possible functions of Conditional Cooperativity (a mechanism that allows the cell to exit persister state) in simple feedback motifs. It will be demonstrated that there is a wide range of parameters, where the system shows bistability and also that the combination of Conditional Cooperativity with the growth inhibition of the cell due to the toxin activity can mediate bistability between growing and dormant state. Finally, we will investigate the time evolution of toxin, antitoxin and toxin-antitoxin complexes through different deterministic models.
description: Υπάρχουν περιπτώσεις ασθενειών που οφείλονται σε ανθεκτικά βακτηριακά κύτταρα (υποπληθυσμός του συνόλου των βακτηριακών κυττάρων), που προκύπτουν κατά τη διάρκεια χορήγησης αντιβιοτικών. Τα ανθεκτικά αυτά κύτταρα (persisters) βρίσκονται ουσιαστικά σε κατάσταση αδράνειας, δηλαδή δεν αναπτύσσονται, ούτε διαιρούνται με αποτέλεσμα να προστατεύονται έτσι από τη δράση των αντιβιοτικών και ο άνθρωπος να συνεχίζει να νοσεί μετά την πάυση της χορήγησής τους. Παρ’ όλο που τα κύτταρα αυτά φαίνεται να είναι ανθεκτικά στα αντιβιοτικά και σε άλλες αντίξοες για την ανάπτυξή τους συνθήκες, είναι γενετικά όμοια με τα υπόλοιπα βακτηριακά κύτταρα, που είναι ευαίσθητα στα αντιβιοτικά. Έχει αποδειχτεί ότι στη δημιουργία των ανθεκτικών βακτηριακών κυττάρων, σημαντικό ρόλο παίζουν τα Συστήματα Τοξίνης – Αντιτοξίνης. Τα Συστήματα Τοξίνης – Αντιτοξίνης είναι γονιδιακές περιοχές του γονιδιώματος των βακτηρίων, η έφραση των οποίων καταλήγει στην παραγωγή τοξίνης και της αντίστοιχης αντιτοξίνης. Υπό φυσιολογικές συνθήκες ανάπτυξης, οι αντιτοξίνες εξουδετερώνουν τη δράση των τοξινών, με αποτέλεσμα να μην επηρεάζονται οι βασικές λειτουργίες του κυττάρου (αντιγραφή DNA, μετάφραση). Όταν όμως οι συνθήκες ανάπτυξης δεν είναι ευνοϊκές, έχουμε σταδιακή μείωση του αριθμού των αντιτοξινών, με αποτέλεσμα, οι τοξίνες να προκαλούν αναστολή της ανάπτυξης των κυττάρων. Σε αυτή τη διπλωματική εργασία, θα χρησιμοποιήσουμε ντετερμινιστικά μοντέλα (Συνήθεις Διαφορικές Εξισώσεις) , ώστε να μοντελοποιήσουμε και να προσομοιώσουμε τα Συστήματα Τοξίνης – Αντιτοξίνης. Τα αποτελεσμάτα θα αφορούν σε ορισμένες ιδιότητες της Δεσμευμένης Συνεργατικότητας (Conditional Cooperativity), έναν μηχανισμό, ο οποίος φαίνεται ότι επιτρέπει στο κύτταρο να «εξέλθει» από την κατάσταση ανθεκτικότητας και να επιστρέψει στους φυσιολογικούς ρυθμούς ανάπτυξης. Ακόμα, θα δείξουμε ότι ο συνδυασμός του μηχανισμού της Δεσμευμένης Συνεργατικότητας με την αναστολή ανάπτυξης του κυττάρου που προκαλείται από τη δράση της ελεύθερης τοξίνης, μπορεί να παρέχει στο σύστημα διπλή ευστάθεια (bistability ) και ότι υπάρχει μέγάλο εύρος στις τιμές των παραμέτρων για τις οποίες το σύστημα μπορεί να εμφανίζει διπλή ευστάθεια. Τέλος, θα μελετήσουμε την χρονική εξέλιξη της συγκέντρωσης τοξινών, αντιτοξινών και των συμπλόκων τους εφαρμόζοντας διάφορα ντετερμινιστικά μοντέλα.