Inflammatorische Biomarker als Prädiktoren für kardiovaskuläre Ereignisse - eine retrospektive Follow-Up-Analyse
Creators: name: Kilian, Tobias
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2023

description: Hintergrund und Ziele: Atherosklerose ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung, in der systemische Zytokine eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie einnehmen. Für bestimmte Zytokine und andere inflammatorische Biomarker konnten bereits Assoziationen mit kardiovaskulären Ereignissen nachgewiesen werden. Die Bestimmung von Koronarkalk (CAC) mittels kardialer Computertomographie (CT) hat, unabhängig von klassischen Risikofaktoren, einen hohen prädiktiven Wert für kardiovaskuläre Ereignisse. Dieser Arbeit lag ein Patientenkollektiv zu Grunde, für das bereits Assoziationen zwischen hohen Kalkscores und einigen inflammatorischen Biomarkern aufgezeigt werden konnten. Kardiovaskuläre Ereignisse wurden dabei jedoch nicht miteinbezogen. Ziel war es, den prädiktiven Wert von CAC und inflammatorischen Biomarkern im Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität in einem 10-Jahres Follow-Up retrospektiv zu untersuchen. Methoden (Patienten, Material und Untersuchungsmethoden): Das Patientenkollektiv bestand aus 411 Patienten mit niedrigem bis mittlerem kardiovaskulärem Risiko, die zwischen Juni 2006 und August 2008 eine kardiale CT mit Bestimmung von CAC sowie eine Blutentnahme zur Analyse von inflammatorischen Biomarkern erhalten hatten. Zur Quantifizierung des Koronarkalks wurde der Agatston-Score bestimmt und die Analyse der Zytokine erfolgte mithilfe einer Floureszenz-basierten Luminex-Technologie. Die Patienten wurden im Zeitraum von Januar 2017 bis Februar 2018 im Rahmen einer telefonischen Befragung kontaktiert und kardiovaskuläre Ereignisse sowie Todesfälle im Follow-Up-(FU) Zeitraum registriert. Zusätzlich erfolgte eine Recherche in den elektronischen Patientenakten. Todesfälle jeglicher Ursache, Myokardinfarkte, Revaskularisationen, ischämische Schlaganfälle sowie major adverse cardiovascular events (MACE) wurden statistisch ausgewertet. Ergebnisse und Beobachtungen: Die Follow-Up-Quote betrug 76,6 % bei einer medianen Follow-Up-Zeit von 10,8 (10,3; 11,5) Jahren. Für MACE ergaben sich 73 Ereignisse (23,2 %). In der univariablen Analyse waren hohe Plasmaspiegel von monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) mit Revaskularisationen assoziiert (p = 0,036) und niedrige Plasmaspiegel von Interleukin- (IL-) 1α standen in statistisch signifikantem Zusammenhang mit MACE (p = 0,014). In der multivariablen Cox-Regression mit den Kovariaten Alter &gt; 65 Jahre, männliches Geschlecht und Kalkscore &gt; 0 zeigten sich MCP-1 als unabhängiger Prädiktor von Revaskularisationen (Hazard Ratio (HR) 2,34; 95 % Konfidenzintervall (KI) 1,16 - 4,71) und IL-1α als unabhängiger Prädiktor von MACE (HR 1,97; 95 % KI 1,20 - 3,23). Für IL-6, IL-8 und IL-13, die bereits signifikante Assoziationen mit CAC gezeigt hatten, fanden sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse. (Praktische) Schlussfolgerungen und Diskussion: Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass bestimmte inflammatorische Biomarker mit kardiovaskulären Ereignissen assoziiert sind. Ein zusätzlicher diagnostischer Nutzen gegenüber der alleinigen Quantifizierung von CAC konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Die Bestimmung eines geeigneten „Multimarkers“ im Sinne einer kombinierten Analyse mehrerer Biomarker erscheint vielversprechender und sollte die Grundlage weiterer Forschungsprojekte sein. Zuletzt hat vor allem die pharmakologische Blockade von Zytokinen durch spezifische Antikörper an Bedeutung gewonnen, um eine gezieltere Therapie der Atherosklerose zu ermöglichen. IL-1-Blocker haben hier bereits positive Ergebnisse erzielt und könnten Einzug in den klinischen Alltag finden.
description: Background: Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease in which systemic cytokines play an important role in pathophysiology. For certain cytokines and other inflammatory biomarkers, associations with cardiovascular events have already been demonstrated. The determination of coronary artery calcium (CAC) by cardiac computed tomography has a high predictive value for cardiovascular events, independent of classical risk factors. This thesis was based on a patient population for which associations between high CAC levels and some inflammatory biomarkers had already been demonstrated in a previous study. However, cardiovascular events had not been included. The aim was to retrospectively investigate the predictive value of CAC and inflammatory biomarkers with regard to cardiovascular events and mortality in a 10-year follow-up. Methods: 411 patients with a low to intermediate cardiovascular risk were included in a retrospective follow-up-analysis. In the context of a previous study between June 2006 and August 2008, all patients had undergone cardiac computed tomography with determination of CAC and had received a blood sample for the analysis of systemic inflammation markers. To quantify CAC, the Agatston score was performed and cytokines were analyzed using a fluorescence-based Luminex technology. A telephone survey was conducted between January 2017 and February 2018 and cardiovascular events and deaths in the follow-up-period were recorded. Additionally, a search was carried out in the electronic health records. Deaths of any cause, myocardial infarctions, revascularizations, ischemic strokes, and major adverse cardiovascular events (MACE) were statistically evaluated. Results: The follow-up rate was 76.6 % with a median follow-up time of 10.8 (10.3; 11.5) years. For MACE, there were 73 events (23.2 %). In univariable analysis, high plasma levels of Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) were associated with revascularizations (p = 0.036) and low plasma levels of Interleukin- (IL-) 1α were associated with MACE (p = 0.014). In multivariable Cox regression with covariates age &gt; 65 years, male sex and calcium score &gt; 0, MCP-1 was shown to be an independent predictor of revascularizations (Hazard Ratio (HR) 2.34; 95 % confidence interval (CI) 1.16 - 4.71) and IL-1α was shown to be an independent predictor of MACE (HR 1.97; 95 % CI 1.20 - 3.23). No significant differences were found for IL-6, IL-8 and IL-13, which had shown significant associations with CAC, with respect to cardiovascular events. Conclusion: The results of this thesis demonstrate that certain inflammatory biomarkers are associated with cardiovascular events. However, an additional diagnostic benefit compared to the sole quantification of CAC could not be proven. The determination of a “multimarker” performing a combined analysis of several biomarkers seems more promising and should be the basis of further research projects. Recently, the pharmacological blockade of cytokines by specific antibodies has gained importance in order to enable a more targeted therapy of atherosclerosis. IL-1 blockers have already achieved positive results in this area and could find their way into everyday clinical practice.