title: Exploring the landscape of preclinical mouse intestinal inflammation models through meta-analysis of transcriptomic data
Creators: name: Gonzalez Acera, Miguel
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2025
Subjects: subject: IBD, Intestinal inflammation, bioinformatics

description: Inflammatory bowel diseases (IBD) are a group of intestinal disorders that are diagnosed in millions of people every year. One of the most widely used model systems in IBD research is the mouse as it reflects many symptoms and features of human IBD. The strategies employed to induce intestinal inflammation can be classified according to the insult employed against the intestinal tissue, categorizing them in barrier damage, immune stimulation, and infection models. To this day, no study has performed comprehensive comparative analyses of these mouse models. In this thesis, the transcriptomes of 13 selected IBD models were sequenced and processed for analysis to characterize the specific and common expression changes observed in each model. For the transcriptomic analyses, this thesis describes the development of a pipeline for transcriptome processing and a web-based platform to explore the dataset of mouse intestinal inflammation models. Using different comparative statistical analyses, it was possible to establish similarities and differences between the different mouse models. The alterations observed in the tissue composition revealed common features related to the loss of epithelial cells, increments in the immune cell populations, and changes in minor cell types. Shared gene groups further revealed an up-regulated genetic signature composed of immune and inflammation-related processes and a down-regulated signature that included selected metabolic processes. More complex clustering techniques revealed co-expression modules covering multiple processes related to immune regulation, carboxylic acid metabolism, and angiogenesis, among other relevant ontologies. Selected processes related to inflammation correlated well between mouse intestinal inflammation models and human IBD cohorts. Translating the mouse model features into single-cell experiments revealed the cells responsible for particular changes in immune regulation, metabolic alterations, and other processes. In summary, this thesis explored common and exclusive features in the mouse models, revealing core processes relevant to intestinal inflammation. Therefore, the findings of this thesis support the current concept of IBD as a group of diseases with common clinical features and a multi-factorial origin.
description: Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind eine Gruppe von Darmerkrankungen, die jährlich bei Millionen von Menschen diagnostiziert werden. Ein häufig genutztes Modellsystem in der CED-Forschung ist die Maus, da die molekularen Abläufe und pathologischen Mechanismen in ihrem Darmgewebe denen menschlicher CED-Patienten bemerkenswert ähnlich sind, was sie zu einem wertvollen Vergleichsmodell macht. Die Möglichkeiten eine Darmentzündungen in Mäusen zu induzieren, richten sich nach der Art der Schädigung des Darmgewebes und können grob in drei Kategorien eingeteilt werden: (i) direkte Schädigung der Epithelzellschicht, (ii) Stimulation von Immunzellen und (iii) Infektionen. Bis heute fehlt eine umfassende vergleichende Analyse von CED-Mausmodellen. In dieser Arbeit wurden die Transkriptome von 13 ausgewählten CED-Modellen sequenziert und analysiert, um spezifische aber auch gemeinsame Expressionsveränderungen zu charakterisieren. Dazu wurde eine Pipeline zur Verarbeitung von Transkriptomen entwickelt sowie eine webbasierte Plattform, um die Datensets der Mausmodelle für Darmentzündungen für Forschende bereitzustellen. Mit verschiedenen statistischen Vergleichsanalysen konnten Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen den Modellen identifiziert werden. Analysen der Gewebszusammensetzung offenbarten konsistente Muster, darunter eine deutliche Reduktion von Epithelzellen, eine Expansion von Immunzellpopulationen sowie spezifische Modifikationen in seltenen Zelltypen. Die Untersuchungen zeigten eine verstärkte Expression von Genen, die vorwiegend mit immunologischen und entzündungsbezogenen Prozessen in Verbindung stehen. Gleichzeitig wurde eine verringerte Expression von Genen beobachtet, die essenzielle Stoffwechselwege regulieren. Durch den Einsatz komplexer Clusterverfahren wurden Gruppen ko-exprimierter Gene identifiziert, die verschiedene biologische Prozesse betreffen, darunter die Immunregulation, der Carbonsäurestoffwechsel und die Angiogenese. Entzündungsassoziierte Prozesse zeigten eine signifikante Korrelation zwischen den Mausmodellen und menschlichen CED-Kohorten. Die translationale Analyse, bei der die Merkmale der Mausmodelle auf Einzelzellexperimente übertragen wurden, ermöglichte die präzise Identifizierung von Zelltypen, die entscheidend für spezifische Veränderungen in der Immunregulation, dem Stoffwechsel und anderen biologischen Prozessen verantwortlich sind. Zusammenfassend untersucht diese Arbeit sowohl gemeinsame als auch spezifische Merkmale der Mausmodelle und identifiziert zentrale Prozesse, die für Darmentzündungen von Bedeutung sind. Die Ergebnisse unterstützen das derzeitige Konzept, dass CED durch gemeinsame klinische Merkmale und eine komplexe, multifaktorielle Ätiologie geprägt sind.