Prospettive di terapia sistemica combinata sorafenib + capecitabina per l'epatocarcinoma. Valutazione nel modello animale e ruolo dell'imaging ad ultrasuoni
Combination of sorafenib and capecitabine in the treatment of hepatocellular carcinoma: ultrasound evaluation in a mice model
Creators: name: Venerandi, Laura <1985>
Publisher: name: Alma Mater Studiorum - Università di Bologna
Year: 2015
Subjects: MED/09 Medicina interna

description: Il Sorafenib è l’unica terapia sistemica approvata per l’epatocarcinoma (HCC) avanzato. Tuttavia, molti tumori sviluppano resistenze. 
La chemioterapia metronomica sembrerebbe avere un effetto antiangiogenetico. 
La Capecitabina metronomica è potenzialmente efficace nell’HCC avanzato. 
Lo scopo dello studio è stato valutare il comportamento di un modello murino di HCC sottoposto a Sorafenib, Capecitabina e terapia combinata, per dimostrarne un eventuale effetto sinergico.
Il modello è stato creato in topi scid mediante inoculazione sottocutanea di 5 milioni di cellule HuH7. I topi sono stati suddivisi in 4 gruppi: gruppo 1 sottoposto a terapia con placebo (9 topi), gruppo 2 a Sorafenib (7 topi), gruppo 3 a Capecitabina (7 topi) e gruppo 4 a terapia combinata Sorafenib+Capecitabina (10 topi). I topi sono stati studiati al giorno 0 e 14 con ecografia B-mode e con mezzo di contrasto (CEUS). Al giorno 14 sono stati sacrificati e i pezzi tumorali sono stati conservati per l’analisi Western Blot. 
Un topo del gruppo 1 e 4 topi del gruppo 4 sono morti precocemente e quindi sono stati esclusi. 
Il delta di crescita tumorale al giorno 14 rispetto al giorno 0 è risultato di +503 %, +158 %, +462 % e +176 % rispettivamente nei 4 gruppi (p&lt;0.05 tra i 4 gruppi, tra il gruppo 1 e 2, tra il gruppo 1 e 4, tra il gruppo 2 e 3, tra il gruppo 3 e 4). 
Alla CEUS non si sono evidenziate differenze statisticamente significative nei cambiamenti di perfusione tumorale al giorno 14 nei 4 gruppi.
L’analisi Western Blot ha mostrato livelli di VEGFR-2 inferiori nel gruppo dei topi trattati con Sorafenib.
La terapia di associazione di Sorafenib e Capecitabina non comporta un beneficio, in termini di riduzione della crescita tumorale, in un modello murino di HCC rispetto al solo Sorafenib. Inoltre, può essere sospettato un incremento di tossicità.
description: Introduction and aim: Sorafenib, an anti-angiogenic agent, is the only approved systemic therapy for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC), but the rate of response is suboptimal. Metronomic chemotherapy is well tolerated and has been shown to act on dividing endothelial cells, resulting in an anti-angiogenic effect. Metronomic capecitabine is potentially active in human HCC. Aim of the study was to evaluate the combination of sorafenib and capecitabine to demonstrate a possible synergistic effect in a HCC xenograft mice model.
Methods: heterotopic mice model was created in SCID mice. Once mass diameter of 5-10 mm was reached, mice were randomized to receive placebo (n=9), sorafenib  (n=7), capecitabine(n=7) or combination of them (n=10). Animals were studied at day 0 and +14 with B-mode ultrasound (US) and with contrast-enhanced (CE) US, then they were sacrificed. Western-Blot analysis was performed.
Results: four mice belonging to the combination group and 1 belonging to placebo group were found dead in cages. After exclusion of these 5 mice, increase in median tumor volume at day +14 versus day 0 was +503 mm3 (range 109-1112) in the placebo group, +158 mm3 (36-331) in the sorafenib group, +462 mm3 (254-653) in the capecitabine group and +176 mm3 (29-338) in the combination group (p=0.002 across categories; p&lt;0.05 between placebo and sorafenib or combination and between capecitabine and sorafenib or combination). Percentage of perfused areas at CEUS did not differed across categories neither at day 0 nor at day +14. VEGF levels at Western-Blot analysis were lower in the sorafenib group. 
Conclusions: the combination of sorafenib and capecitabine is not superior to mono-therapy with sorafenib in the treatment of HCC and an increased toxicity appears suggested.