Φαρμακολογική αξιολόγηση νέων συνθετικών θειαζολικών παραγώγων ως πιθανά αντιικά για τον SARS-CoV-2
Creators: name: Σκαρλάτου, Μανιώ Κωνσταντίνου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2024
Subjects: Κορονοϊός (SARS-CoV-2)
COVID-19
Κύρια πρωτεάση 3CLpro του ιού SARS-CoV-2
Υβρίδια θειαζολίου-θειαζολιδινόνης
In vitro δοκιμασίες αναστολής
In silico μελέτη μοριακής πρόσδεσης
In vitro μελέτη κυτταροτοξικότητας
SARS-CoV-2
3-chymotrypsin-like protease (3CLpro) of SARS-CoV-2
Thiazole-thiazolidinone hybrids
In vitro inhibition assay
In silico Docking
In vitro cytotoxicity

description: Η εμφάνιση του κορονοϊού που προκαλεί το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο τύπου 2 (SARS-CoV-2) και η επακόλουθη πανδημία της νόσου COVID-19 επηρέασαν βαθιά την κοινωνία μας. Η ταχεία εξάπλωση και η συνεχής εξέλιξη νέων παραλλαγών του SARS-CoV-2 εξακολουθούν να απειλούν την παγκόσμια δημόσια υγεία, καθώς μειώνουν την αποτελεσματικότητα των υπαρχουσών θεραπειών. Οι μη πεπτιδικοί αναστολείς, όπως τα θειαζολικά παράγωγα, είναι μια κατηγορία ενώσεων που έχει φανεί ότι μπορούν να δράσουν σαν αναστολείς της κύριας πρωτεάσης 3CL του ιού SARS-CoV-2 και να σταματήσουν τον πολλαπλασιασμό του ιού στα κύτταρα του ξενιστή, παρουσιάζοντας ταυτόχρονα μειωμένη τοξικότητα. Έτσι, στην παρούσα εργασία έγινε σχεδιασμός, σύνθεση και in vitro αξιολόγηση έξι νέων υβριδίων θειαζολίου και 4-θειαζολιδινόνης, με σκοπό να μελετηθεί η ανασταλτική τους δράση. Η ταυτοποίηση των ενώσεων πραγματοποιήθηκε με τη βοήθεια του NMR. Ο προσδιορισμός της δράσης των ενώσεων κατά του ιού SARS-CoV-2 πραγματοποιήθηκε με την βοήθεια του 3CLpro enzymatic assay. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα δύο ενώσεις, οι Μ1 και Μ4, αποδείχτηκαν δραστικές και μάλιστα η Μ4 (IC50 = 0,370 μM) είναι πιο δραστική από την ένωση αναφοράς, τη νεβιραπίνη (IC50 = 0,439 μM). Στην in silico μελέτη πρόσδεσης η ουσία Μ1 παρουσίασε την καλύτερη ενέργεια πρόσδεσης, ενώ η Μ4 είχε ικανοποιητική ενέργεια πρόσδεσης και καλύτερο σκορ συγγένειας. Η παρουσία της σουλφοναμιδικής ομάδας σε αυτήν την σειρά των θειαζολο-θειαζολιδινών διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση ανασταλτικής δράσης έναντι της πρωτεάσης 3CL του ιού SARS-CoV-2, πιθανότατα λόγω του δεσμού υδρογόνου που μπορεί να πραγματοποιήσει με τα αμινοξέα Cys145 &amp; Glu166 του ενεργού κέντρου του ενζύμου 3CLpro. Από τον έλεγχο δοσοεξαρτώμενης κυτταροτοξικότητας σε καλλιέργειες φυσιολογικών κυττάρων πνεύμονα (MRC-5) προέκυψε ότι οι ενώσεις Μ1-Μ6 δεν είναι κυτταροτοξικές. Επίσης όλες οι ουσίες έχουν καλή φαρμακοομοιότητα. Συνολικά, η παρούσα εργασία καταλήγει στο συμπέρασμα ότι οι ενώσεις M1 και Μ4, ειδικά η δεύτερη, μπορούν να χρησιμοποιηθούν σαν ενώσεις-οδηγοί για τον σχεδιασμό νέων, πιο αποτελεσματικών και ασφαλών αντιικών παραγώγων.
description: The onset of the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and the resultant coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic have exerted a profound influence on societal dynamics. The swift dissemination and continual evolution of novel SARS-CoV-2 variants pose an ongoing threat to global public health, compromising the efficacy of existing therapeutic interventions. Non-peptide inhibitors, like thiazole derivatives, is a class of compounds with demonstrated inhibitory effects on the main protease (3CLpro) of SARS-CoV-2, impeding viral replication in host cells while concurrently exhibiting diminished toxicity. This study focuses on the design, synthesis, and in vitro evaluation of six novel hybrids of thiazole and 4-thiazolidinone derivatives with the aim of studying their inhibitory action. Compound identification was achieved through NMR spectroscopy. The assessment of the compounds' actions against the SARS-CoV-2 virus was conducted using the 3CLpro enzymatic assay. According to the results, two compounds, M1 and M4, were proven to be effective, with M4 (IC50 = 0.370 μM) demonstrating greater efficacy than the reference compound, nevirapine (IC50 = 0.439 μM). In the in silico binding study, compound M1 exhibited the best binding energy, while M4 showed satisfactory binding energy and a better similarity score. The presence of the sulfonamide group in this series of thiazole-thiazolidinones plays a significant role in the manifestation of inhibitory action against the 3CL protease of the SARS-CoV-2 virus, possibly due to the hydrogen bond they can form with the amino acids Cys145 &amp; Glu166 of the active site of the enzyme 3CLpro. Dose-dependent cytotoxicity testing on normal lung cells (MRC-5) revealed that compounds M1-M6 are not cytotoxic. Additionally, all compounds exhibit good drug-likeness. In conclusion, the present study suggests that compounds M1 and M4, especially the latter, can be utilized as lead compounds for the design of new, more effective, and safer antiviral derivatives.