title: In vivo Glucagon-like Peptide 1 receptorimaging using radiolabeled Exendin 4
title: In vivo Glucagon-like Peptide 1 Rezeptorbildgebung mittels radiometallmarkiertem Exendin 4
Creators: name: Hower, Michael
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2012
Subjects: Betazellimaging
Insulinoma
GLP-1
Exendin4
Betacellimaging
Insulinome
Medizin, Gesundheit

description: In vivo Glucagon-like Peptide 1
      receptorimaging using radiolabeled Exendin 4.
description: Die Bauchspeicheldrüse ist als
      Gesamtorgan mit bildgebenden Verfahren wie Sonographie, MRT
      und Spiral-CT gut darstellbar. Der endokrine Anteil des
      Pankreas entzieht sich allerdings der bildgebenden
      Diagnostik. Die nichtinvasive Darstellung der β-Zellen ist
      somit von hoher wissenschaftlicher und
      diagnostisch-klinischer Relevanz. Mit Hilfe der
      nicht-invasive Bildgebung könnte 86 man u. a. die Frage
      klären, ob die Betazellmasse im frühen Stadium eines Diabetes
      mellitus reduziert ist, kompensatorisch zunimmt und in
      welchem Verhältnis die Betzellfunktion zur Betazellmasse
      steht. Die nicht invasive Darstellung scheiterte bisher
      vorrangig an der Verfügbarkeit eines spezifischen
      β-Zell-Tracers für die molekulare Bildgebung. Auch für die
      Diagnostik von neuroendokrinen Tumoren (z.B. Insulinomen)
      wäre eine in vivo Methode von großer Bedeutung. Insulinome
      sind meist gutartige, solitär vorkommende neuroendokrine
      Tumoren, die sich von den β-Zellen des Pankreas ableiten. Der
      leitlinienkonforme, multimodale Ansatz zum Nachweis von
      Insulinomen fordert zeitaufwendige und invasive Methoden. Aus
      diesem Grund würden Patienten von einer neuen, sensitiven und
      nicht-invasiven Nachweismethode profitieren. Die
      Somatostatinrezeptorszintigraphie, die bei anderen
      neuroendokrinen Tumoren etabliert ist, zeichnet sich bei
      Insulinomen durch eine geringe Sensitivität aus, da 50% der
      Insulinome keine Somatostatin- Rezeptoren der Subtypen 2 und
      5 exprimieren. Insulinome besitzen aber zu einem hohen
      Prozentsatz GLP-1-Rezeptoren, daraus erschließt sich die
      Möglichkeit sie mit GLP-1 oder GLP-1-Analoga zu detektieren.
      In der vorliegenden Arbeit wurde mittels 111In markiertem
      Exendin-4K40 DTPA und 99mTc markiertem Exendin-4K40 HYNIC
      versucht, die GLP-1 Rezeptoren in betazelldefizitären
      Diabetesmodellen an Nagern sowie in neuroendokrinen
      Insulinomen in Rip1Tag2 Mäusen nachzuweisen und zu
      visualisieren. Desweiteren versuchten wir in unserer
      Arbeitsgruppe die Abnahme der Betazellmasse bei diabetischen
      Tieren visuell sichtbar und messbar zu machen. Wir
      untersuchten C57Bl/6NCrl Mäuse, Wistar Unilever Ratten und
      Rip1Tag2 Mäuse. Die ersten beiden von uns untersuchten
      Tiermodelle (C57Bl/6NCrl Mäuse und Wistar Unilever Ratten)
      erhielten zur Induktion eines Diabetes mellitus eine
      einmalige intravenöse (i.v.) Injektion von 200mg/kg KG
      Alloxan (ALX). 24h nach der Injektion von ALX lagen die
      Blutzuckerwerte über 200mg/dl, so dass die Tiere als
      diabetisch angesehen wurden. Dann erhielt jedes Tier 18,5 MBq
      Exendin-4K40 DTPA mit 111In, bzw. 18,5 MBq Exendin- 4K40
      HYNIC mit 99mTc. 4 Stunden nach der Injektion wurden die
      SPECT87 Aufnahmen und die MRT-Aufnahmen durchgeführt. In
      dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Organe mit
      einem spezifischen Uptake in der Biodistribution wie
      Pankreas, Lunge und Nieren, im SPECT ebenfalls gut sichtbar
      sind. Die Abnahme der Betazellmasse sowohl bei diabetischen
      C57Bl/6NCrl Mäusen als auch bei Wistar Unilever Ratten konnte
      mit dieser Methode nicht visuell sichtbar und messbar gemacht
      werden. Dies lag in beiden Tiermodellen vor allem an der
      Überstrahlung des Pankreas durch die hohe Aktivität in den
      Nieren. Das Pankreasgewebe konnte somit nicht mehr in seiner
      Gesamtheit dargestellt werden und entzog sich dadurch der
      Auswertbarkeit. Das dritte von uns untersuchte Tiermodell
      sind Rip1Tag2 Mäuse, ein Inzuchtstamm, der nach ca. 13-20
      Wochen multiple Insulinome ausbildet. Jedes Tier erhielt 18,5
      MBq Exendin-4K40 DTPA mit 111In, bzw. 18,5 MBq Exendin- 4K40
      HYNIC mit 99mTc. 4 Stunden nach der Injektion wurden die
      SPECTAufnahmen und die MRT-Aufnahmen durchgeführt. Die
      Insulinome konnten mit unserer Methode im Multipinhole
      SPECT/MRT gut dargestellt werden. Nach den Daten der
      vorliegenden Arbeit erscheint eine Szintigraphie mit 111In
      markiertem Exendin-4K40 DTPA und 99mTc markiertem
      Exendin-4K40 HYNIC als aussichtsreich zur Detektion von
      Tumoren die an ihrer Oberfläche GLP-1 Rezeptoren exprimieren.
      Weitere präklinische Studien müssen jedoch durchgeführt
      werden, um die Methode im Bezug auf den Nierenuptake zu
      verbessern und den möglichen Nutzen für den Menschen zu
      untersuchen. Eine aus dieser Methode resultierende Therapie
      von Insulinomen z.B. durch Radioligandentherapie wäre für die
      Zukunft denkbar. Ein weiterer Nutzen der Betazellbildgebung
      könnte in der Untersuchung der Betazellfunktion bei
      diabetischen Patienten unter der Therapie mit Antidiabetika
      in klinischen Studien sein. Auch eine engmaschige Überwachung
      von Risikopatienten oder eine individuelle Therapieanpassung
      aufgrund der Betazellbildgebung sind in Zukunft denkbar, wenn
      die Problematik des hohen Nierenuptake (z.B. durch
      Applikation geeigneter Pharmaka) gelöst ist.