title: Octahedral Silicon(IV) Complexes: Synthesis and Application as Enzyme Inhibitors
title: Oktaedrische Silicium(IV)komplexe: Methodenentwicklung und Anwendung als Enzyminhibitoren
Creators: name: Breiding, Tom
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2015
Subjects: Silicium
Oktaeder
silicon
enzyme inhibitors
Chemie
Acetylcholinesterase
complexes
Synthese
octahedral
Inhibitor
Komplexe

description: Die Suche nach biologisch aktiven
      Verbindungen für die therapeutische Anwendung als
      Arzneimittel ist ein stetig wachsendes Gebiet in der
      universitären und industriellen Forschung. Neben der
      Verwendung von Kohlenstoff-basierter Naturstoffsynthese hat
      sich das Gebiet der oktaedrisch koordinierten
      Übergangsmetallkomplexe zum Aufbau neuartiger Strukturen als
      erfolgreiche Anwendung in der Synthese von bioaktiven
      Komplexen etabliert. In Verbindung mit einem modifizierten
      Liganden und der daran befindlichen pharmakophoren Gruppe
      konnten verschiedene Enzymklassen adressiert werden. Dies
      nutzen MEGGERS et al., um selektive und hoch potente
      Enzyminhibitoren auf Basis metall-organischer Komplexe
      aufzubauen, wobei das Zentralatom eine rein strukturgebende
      Funktion übernimmt. Dabei wurde in den vergangenen zehn
      Jahren ein wesentliches Konzept verfolgt: Design eines
      Liganden mit pharmakophorer Gruppe zur selektiven Bindung im
      aktiven Zentrum eines Enzyms und dessen Komplexierung mit
      einem Übergangsmetallkomplexvorläufer, der durch die
      oktaedrische Anordnung der Liganden eine ideale Ausfüllung
      der Enzymtasche ermöglicht. Trotz kinetisch inerter
      Übergangsmetalle, kann eine mögliche Toxizität im Organismus
      nach Applikation der Komplexe nicht gänzlich ausgeschlossen
      werden. Aus diesem Nachteil des Zentralatoms heraus ergibt
      sich der Ansatz für die vorliegende Dissertation, die sich
      mit der Synthese und Modifikation von oktaedrischen
      Silicium(IV)komplexen beschäftigt. Ausgehend von
      Siliciumhalogeniden soll in einem ersten Projekt eine Methode
      entwickelt und etabliert werden, inerte, oktaedrisch
      koordinierte Silicium(IV)komplexe unter Verwendung
      verschiedener zweizähniger Liganden zu synthetisieren. Nach
      Optimierung einer geeigneten Synthesemethode werden
      anschließend Post-Modifikationen am Liganden im Komplex
      selbst untersucht, die im letzten Teilprojekt an zwei
      verschiedenen Enzymklassen getestet werden sollen. Nach dem
      Vorbild der Proteinkinase-Inhibitoren soll durch Design eines
      bioaktiven Liganden dieser mit einem Silicium-basierten
      Komplexvorläufer umgesetzt werden. Des Weiteren soll durch
      Verwendung einer entwickelten Methode mittels Modifikationen
      am Catecholat-Liganden die Adressierung der
      Acetylcholinesterase ermöglicht werden. Beide Enzyme besitzen
      den Vorteil einer großen Enzymtasche, um zunächst eine
      prinzipielle Machbarkeit der beiden Konzepte zu
      beweisen.
description: The field of chemical biology
      often utilizes small organic molecules as tools for the
      examination of biological processes. Along those lines, the
      MEGGERS group has established a research program focused on
      the discovery of organometallic compounds as enzyme
      inhibitors. In contrast traditional uses in medicine, the
      MEGGERS group uses transition metals solely to organize
      organic ligands in three-dimensional receptor space. These
      metal-centered complexes benefit from extended structural
      opportunities with a number of possible molecular geometries
      achievable, including octahedral. As a result, over the last
      decade MEGGERS et al. have demonstrated rapid access to a
      number of organometallic compounds with enhanced levels of
      potency and selectivity for enzyme targets. Until recently,
      the majority of the research focused on using ruthenium to
      construct inhibitors. Despite the low-toxicity of ruthenium
      and the kinetic inertness of its complexes, it became
      interesting in the possibility of exchanging the transition
      metal for non‐toxic silicon. This thesis details the
      synthesis of dicationic silicon(IV) complexes and the
      development of synthetic modification. Here, the
      post‐coordinative introduction of functional groups, namely
      halides, esters and nitro groups was successfully
      established. In a proof‐of‐principle study, these methods
      were used to specifically address two different classes of
      enzymes. The first project centered on the synthesis of
      silicon‐based protein kinase inhibitors. As a result,
      dihydroxyphthalimide and naphthalimide ligands were designed
      as the bioactive pharmacophores. Although these compounds
      possessed modest micromolar IC50 values against Pim1 at an
      ATP concentration of 1 μM, they are highly interesting
      complexes for measurements against other kinases in future
      studies. In a second project a small library of silicon(IV)
      complexes was screened against acetylcholine esterase,
      initially displaying low micromolar inhibition. With
      esterification of a coordinated hydroxyl group, it was
      possible to modify these complexes through copper(I)
      catalyzed click chemistry resulting in novel silicon
      complexes with nanomolar affinity.