title: Octahedral Ruthenium(II) and Rhodium(III) Complexes with Multidentate Ligands as Kinase Inhibitors
title: Oktaedrische Ruthenium(II)- und Rhodium(III)-Komplexe mit mehrzähnigen Liganden als Kinaseinhibitoren
Creators: name: Mollin, Stefan
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2012
Subjects: Chemie
Organometallverbindungen
Kinaseinhibitoren
Metal complexes
Ruthenium
Enzyminhibitor
Phosphatidylinositolkinase &amp;amp;lt;Phosphatidylinositol-3-Kinase&amp;amp;gt;
Rhodium
Metallkomplexe
Organometallic compounds
kinase inhibitors

description: Aufgabenstellung (gekürzt): Während
      klinisch zugelassene bioaktive Substanzen vornehmlich
      organische Moleküle sind, werden anorganische Verbindungen
      hauptsächlich wegen der Reaktivität des Metallzentrums wie in
      DNA-bindenden Cytostatika (z.B. Cisplatin) oder in
      Kontrastmitteln (z.B. Gd(III)-Komplexe) eingesetzt. Eine
      weitere Anwendung wurde von Meggers et al. im Jahre 2004
      etabliert, in der erstmals stabile und kinetisch inerte
      Metallkomplexe als Kinaseinhibitoren publiziert wurden. In
      diesen erfüllt das Metallzentrum ausschließlich strukturelle
      Funktionen und bildet mit verschiedenen organischen Liganden
      rigide und komplexe Strukturen. Abgeleitet vom natürlichen
      Kinaseinhibitor Staurosporin dient ein Pyridocarbazol als
      Pharmakophor-Ligand, während das Metallzentrum mit den vier
      verbliebenen Koordinationsstellen Raum für Modifikationen
      bietet. In den vergangenen Jahren wurden mit dieser Strategie
      mehrere potente und selektive Kinaseinhibitoren dargestellt.
      Die ersten metallorganischen Kinaseinhibitoren waren
      Halbsandwich-Komplexe mit einem Cyclopentadienyl und einem
      einzähnigen Liganden. Diese Komplexe ließen sich in wenigen
      Schritten herstellen, boten jedoch nur begrenzt viele
      Strukturmöglichkeiten. In weiteren Arbeiten wurden
      oktaedrische Komplexe mit vier variablen Koordinationsstellen
      A–D hervorgebracht. Mit diesen wurde die Darstellung von sehr
      komplexen Strukturen ermöglicht, welche mit denen von
      größeren Naturstoffen vergleichbar sind. Allerdings wurden
      auch gleichzeitig neue synthetische Herausforderungen
      geschaffen. Während von Halbsandwich-Komplexen stets ein
      Enantiomerenpaar gebildet wird, steigt die Zahl an möglichen
      Stereoisomeren in oktaedrischen Komplexen mit sechs
      einzähnigen Liganden auf bis zu 30. Mit einem zweizähnigen
      Pyridocarbazol und vier einzähnigen Liganden bleiben immer
      noch bis zu 24 mögliche Stereoisomere. Diese hohe Zahl an
      verschiedenen Konfigurationen ist natürlich nicht attraktiv
      für die gezielte Synthese von bioaktiven Verbindungen.
      Aufgabe dieser Arbeit war die Entwicklung von neuen
      mehrzähnigen Liganden und deren möglichst selektive
      Einführung in Metallkomplexen. So sind z.B. mit acyclischen
      dreizähnigen Liganden bei fac-Koordination nur noch maximal
      zwölf Stereoisomere (sechs Diastereomere als
      Enantiomerenpaare) zu erwarten. Dreizähnige Liganden in
      mer-Koordination führen zu maximal vier Stereoisomeren (zwei
      Diastereomere als Enantiomerenpaare), vierzähnige Liganden zu
      höchstens zwölf verschiedenen Stereoisomeren (sechs
      Diastereomere als Enantiomerenpaare). Etwaige strukturelle
      Bedingungen sowie kinetische oder thermodynamische Effekte
      lassen zudem eine Bevorzugung von bestimmten Konfigurationen
      erwarten. Schließlich sollten die erhaltenen Komplexe auf
      ihre chemischen Eigenschaften und biologischen Aktivitäten
      gegenüber Proteinkinasen untersucht werden. Mit den neuen
      mehrzähnigen Liganden sollten neben Proteinkinasen auch
      Lipidkinasen inhibiert werden. Hauptmerkmal der
      Lipidkinaseinhibitoren und gleichzeitig verantwortlich für
      die Selektivität gegenüber Proteinkinasen ist eine
      Methylgruppe an der Imidfunktion des Pyridocarbazols. Seit
      Beginn der Arbeiten von Meggers et al. besteht das Problem,
      dass die Kinaseinhibitoren stets als racemische Gemische
      erhalten werden, wobei sich die Enantiomere in ihrer
      Aktivität stark unterscheiden können. Enantiomerentrennungen
      gelten allerdings als zeit- und kostenintensiv und halbieren
      zudem nochmals die Ausbeute. Erste Lösungsansätze zur
      asymmetrischen Synthese von einfachen Ru(II)-Komplexen wurden
      bereits in der Arbeitsgruppe etabliert. Jedoch war es bislang
      nicht möglich, diese Auxiliar-vermittelten Methoden auf eine
      enantioselektive Synthese von Kinaseinhibitoren umzusetzen.
      Aus diesen Gründen sollte versucht werden, mit Hilfe von
      chiralen mehrzähnigen Liganden ein zweites Stereozentrum in
      die Metallkomplexe einzuführen. Von den resultierenden
      Komplexen wären dann Diastereomere zu erwarten, welche sich
      kinetisch und thermodynamisch unterscheiden. Im Idealfall
      würden diese so begünstigt bzw. diskriminiert, dass nur ein
      enantiomerenreines Produkt entsteht. Abschließend sollte
      untersucht werden, inwieweit sich die hier erworbenen
      Erkenntnisse und Methoden auf andere Projekte innerhalb der
      Arbeitsgruppe übertragen ließen. Von besonderem Interesse
      waren dabei Kinaseinhibitoren mit neuartigen
      Pharmakophorliganden, in die verschiedene mehrzähnige
      Liganden einzuführen waren. Auch solche Metallkomplexe
      sollten auf ihre chemischen Eigenschaften und biologischen
      Aktivitäten evaluiert werden.
description: In recent years, Meggers et al.
      developed a novel strategy, wherein inert metal complexes
      were designed as protein kinase inhibitors. Here, the ability
      of octahedral metal complexes is used to organize organic
      ligands in three-dimensional space to form structures with
      unique and defined shapes. Based on the natural product
      staurosporine, a potent but unselective kinase inhibitor,
      MEGGERS et al. designed half-sandwich complexes initially.
      Later, octahedral complexes were developed to achieve a
      number of potent and selective kinase inhibitors. To increase
      the activity and selectivity of kinase inhibitors and to
      control the stereochemistry of octahedral complexes, one
      approach is the introduction of multidentate ligands.
      Therefor several novel tri- and tetradentate ligands were
      synthesized and introduced in different octahedral metal
      complexes. A few Ru(II) complexes were developed containing
      the novel multidentate ligands. Hereby, some compounds were
      found with interesting biological activities. For this,
      studies regarding the activity towards human cell lines and
      the affinity towards a panel of kinases were investigated. In
      this thesis, first octahedral lipid kinase inhibitors were
      synthesized and tested against PI3Kalpha and PI3Kgamma. After
      testing a series of different bi-, tri- and tetradentate
      ligands within the Ru(II) complexes, the pyridocarbazole
      pharmacophor ligand was further optimized. Rhodium(III) was
      established as new metal center for kinase inhibitor design.
      Thus, Rh(III)-pyridocarbazol complexes were synthesized with
      a variety of tridentate ligands. The novel structures were
      investigated by several x-ray structures and regarding their
      activity against the protein kinase PIM1. In addition,
      further Rh(III) complexes were developed with novel
      pharmacophor ligands like phenylquinolines. Here, enantiopure
      complexes could be synthesized through the addition of chiral
      ligands. The resulting enantiopure compounds were tested for
      inhibition of protein kinases.