title: Longitudinale Betrachtung der Nierenfunktion von Kindern mit Bartter-Syndrom unter Indometacin-Therapie
Creators: name: Weil, Stefanie
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2024
Subjects: Medical sciences Medicine
Medizin
Bartter-Syndrom
Tubulopathien

description: Das Bartter-Syndrom ist eine seltene hereditäre Nierenfunktionsstörung aus dem Bereich der 
Tubulopathien. Durch Defekte in 5 verschiedenen Genen, die für Ionen-Kanäle (Typ I-III), 
beziehungsweise deren Regulatoren (Typ IV und V) kodieren, kommt es zu einer verminderten 
Salzrückresorption, welche bei dieser Form der Tubulopathie insbesondere den aufsteigenden 
Teil der Henle-Schleife betreffen. Die klinische Präsentation ist abhängig von Art und Ausmaß 
des Defekts und umfasst eine Bandbreite von milden Symptomen bis hin zu lebensbedrohlichen 
Elektrolytverschiebungen. Die vorherrschenden Symptome erklären sich durch den Salzverlust 
infolge des Resorptionsdefizits und bestehen vor allem in Polyurie und Polydipsie sowie einer 
Hypokaliämie. Bis auf das klassische Bartter-Syndrom (Typ III) zeigt sich eine pränatale 
Präsentation mit ausgeprägtem Polyhydramnion und den folgenden Problemen, insbesondere der 
Frühgeburtlichkeit, besonders bedrohlich. Eine kausale Therapie ist bisher nicht möglich. Durch 
die Therapie mit Cyclooxygenaseinhibitoren kann jedoch eine Symptomkontrolle erreicht 
werden. Aufgrund des günstigen Wirkung-Nebenwirkung-Profils ist Indometacin von 
entscheidender Bedeutung. Aufgrund der hereditären Kanaldefekte wird auch in der Macula 
densa der Natrium-Chlorid-Einstrom reduziert, was in einer vermehrten Expression der 
Cyclooxygenase 2 und damit in erhöhten Prostaglandin E2 -Werten resultiert. Dieses wiederum 
bedingt über eine erhöhte Renin Ausschüttung die gesteigerte Aktivierung des Renin
Angiotensin-Aldosteron-Systems, was indirekt die hypokaliämische Alkalose aggraviert. In 
diesen Prozess greifen Cyclooxygenaseinhibitoren ein, indem sie die Synthese von Prostaglandin 
E2 aus Arachidonsäure hemmen. Allerdings haben Cyclooxygenase-Inhibitoren eine Reihe 
unerwünschter Nebenwirkungen, von denen in diesem Zusammenhang die Nephrotoxizität die 
wichtigste Rolle spielt. Das Ziel dieser Dissertation war, die Nierenfunktion von Kindern mit 
Bartter-Syndrom, welche zumindest zeitweilig mittels eines Cyclooxygenase-Hemmers (meist 
Indometacin) therapiert wurden, im longitudinalen Verlauf zu betrachten. Als Nebenzielgrößen 
wurden Serum- und Sammelurinwerte im Langzeitverlauf betrachtet. Ausgewertet wurden 
retrospektiv die erhobenen Daten der ersten 20 Lebensjahre von 23 Patientinnen und Patienten 
mit Bartter-Syndrom, welche am Universitätsklinikum Marburg behandelt wurden. Innerhalb 
dieses Kollektivs konnte die Tendenz zur Frühgeburtlichkeit durch den Polyhydramnion bestätigt 
werden. Dementsprechend lag auch das Geburtsgewicht (absolut, sowie bezogen auf die 
Perzentilen des Gestationsalters) unterhalb der Norm. Bei der Betrachtung der Körpergröße nach 
Abschluss des Längenwachstums, zeigen sich leicht unterhalb der Norm liegende Werte. In der 
longitudinalen Betrachtung aller erhobenen Werte für die glomeruläre Filtration, lagen der größte 
Anteil im Stadium 2 der chronischen Nierenschädigung nach KDIGO. Auch bei der Auswertung 
der transversalen glomerulären Filtrationsraten nach Erreichen des Erwachsenenalters, zeigte 
sich, dass mit 11 Patienten der größte Anteil eine normale GFR von über 90 ml/min/1,73m2 
97 
aufwies. Keiner der Patienten entwickelte eine Nierenfunktionseinschränkung größer als das 
CKD Stadium 3a. Ein weiterer Marker der Nierenschädigung ist der Albumin /Kreatinin
Quotient. Bei diesem Parameter lag der größte Teil der erhobenen Werte im Grad A1. Den 
schwersten Schädigungsgrad A3 erreichte nur ein geringer Anteil. Die Serumwerte für Natrium, 
Calcium, Chlorid, Magnesium und Alkalische Phosphatase waren erwartungsgemäß überwiegend 
im Normbereich zu finden. Wie auch in der Literatur beschrieben, liegt die überwiegende Anzahl 
der erhobenen Messungen des Serumkaliums unterhalb der Norm, was in Kombination mit den 
erhöhten Werten des Standardbikarbonats den Symptomkomplex der hypokaliämischen 
metabolischen Alkalose als typische Ausprägung des Bartter-Syndroms repräsentiert. Im Zuge 
der überschießenden Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems waren sowohl die 
Serumwerte für Renin wie auch für Aldosteron überwiegend erhöht. Selbst wenn die Therapie 
mit einem Cyclooxygenasehemmer offenbar die Symptomschwere reduzieren konnte, war die 
Senkung der Prostaglandin E2 Synthese nicht ausreichend, um die überschießende Renin
Angiotensin-Aldosteron-System -Aktivierung vollständig zu verhindern. Anders als in der 
Literatur beschrieben, lag im vorliegenden Patientenkollektiv der Großteil der Werte für das 
Serumphosphat im Normbereich und oberhalb der Norm, anstatt die Tendenz zur 
Hypophosphatämie zu bestätigen. Es kann diskutiert werden, dass dies durch die gesteigerte 
tubuläre Reabsorption, infolge des intravasalen Volumenmangels sowie der metabolischen 
Alkalose bedingt ist. In der Auswertung des Sammelurins ist insbesondere die Polyurie von 
Bedeutung, welche sich auch im vorliegenden Patientenkollektiv, in Form der stark gesteigerten 
Diurese, manifestierte, welche ab der Pubertät rückläufig war. Mit abnehmender Polyurie sanken 
auch die Tagesausscheidungen pro Kilogramm Körpergewicht von Natrium, Kalium und 
Calcium, während die Werte für die Kreatininausscheidung mit zunehmender Muskelmasse 
anstiegen. Die Korrelation von Indometacindosis und glomerulärer Filtrationsrate war schwach 
positiv, jedoch nicht signifikant. Signifikant war hingegen die negative Korrelation, mit mittlerer 
Effektstärke, von Indometacin und Proteinurie. Demzufolge gingen höhere Indometacin
Tagesdosen mit einer geringeren Proteinurie ein. Abschließend wurde ein t-Test durchgeführt, 
um die Frage zu beantworten, ob Menschen mit Bartter-Syndrom, welche langfristig mit einem 
Cyclooxygenase-Hemmer (meist Indometacin) therapiert wurden eine schlechtere 
Nierenfunktion haben als die Normalbevölkerung. Der t-Test ergab keinen signifikanten 
Unterscheid zwischen den Mittelwerten der glomeruläre Filtrationsrate im Erwachsenenalter, 
sodass die Nullhypothese (die Nierenfunktion bei Menschen mit Bartter-Syndrom und 
langfristiger Cyclooxygenase-Hemmer Gabe (meist Indometacin) ist nicht schlechter als die der 
Normalbevölkerung) nicht verworfen werden konnte. Um eine Aussage über das langfristige 
Outcome der Nierenfunktion treffen zu können, ist eine Weiterbeobachtung des Kollektivs 
notwendig sowie in folgenden Studien gegebenenfalls die Messung der glomerulären 
Filtrationsrate mit sensitiveren Markern, zum Beispiel durch die Bestimmung von Cystatin C.