title: Target site Konzentration von Doripenem in subkutanem und muskulärem Gewebe in Intensivpatienten
Creators: name: Köfinger, Petra
Publisher: name: :none
Year: 2017

description: Doripenem (Doribax™) ist ein Breitband Carbapenem, das sowohl gegen Gram positive als auch Gram negative Bakterien wirksam ist. Voraussetzung für eine effiziente Wirkung ist das Erreichen einer ausreichenden Konzentration am Infektionsort. Die Pharmakokinetik im Plasma von Doripenem ist hinreichend bekannt, allerdings gibt es kaum Daten über die tatsächliche Konzentration dieses Arzneistoffes im Gewebe, die es ermöglicht, klinisch verwendete Therapieansätze zu bestätigen, bzw. zu adaptieren. Im Rahmen dieser Diplomarbeit sollte daher anhand von Plasma- und Mikrodialysatproben aus subkutanem Fettgewebe und Muskelgewebe von sechzehn Intensivpatienten, die Konzentration von 500 mg Doripenem am Wirkort über eine Zeitraum von 8 Stunden bestimmt werden. Die Patienten bekamen 500 mg Doripenem entweder über eine oder vier Stunden infundiert. Nach Aufarbeitung der Proben wurde mittels HPLC-Analytik die Konzentration von Doripenem bestimmt. Bei der einstündigen Infusion lagen die mittleren steady-state Werte im Plasma bei 4.25 ± 7.89 µg/ml. Die Gewebskonzentrationen intramuskulär allerdings nur bei 0.38 ± 0.70 µg/ml und die des subkutanen Fettgewebes bei 0.44 ± 1.04 µg/ml. Auch in der Patientengruppe, die eine vierstündigen Infusion erhielten, waren die Gewebskonzentration im Vergleich zum Plasma (mittlere steady-state Wert (10.77 ± 5.67 µg/ml) deutlich erniedrigt (intramuskulär 1.21 ± 2.32 µg/ml; bzw. subkutan 0.12 ± 0.13 µg/ml). Da die Wirkung von beta-Laktam-Antibiotika zeitabhängig ist, sollte die Konzentration Doripenem mindestens 35 % des Therapieintervalls über der MIC von 2 µg/ml liegen. Dies war zwar bei den Plasmaspiegeln beider Dosiermodellen weitgehend gegeben, allerdings zeigte sich, dass die Gewebskonzentrationen weit unter der MIC lagen. Berücksichtig man weiter die breaking point -Empfehlung der EUCAST (8 µg/ml über 80 % des Therapieintervalls), konnte in 100 % der Patienten weder nach einstündiger, noch nach vierstündiger Infusion ausreichende Wirkort-Konzentrationen erreicht werden. Zusammenfassend kann man sagen, dass beide untersuchten Therapieschemata für eine ausreichenden Wirkung von Doripenem im Zielgewebe geeignet waren. Dies deckt sich mit der Entscheidung der EMA, die Doripenem in der Dosierung von 500mg 2014 vom Markt zurückgezogen hat.
description: Doripenem is a broad-spectrum parenteral Carbapenem, which is active against gram positive as well as gram negative bacteria. A critical requirement for the optimal killing of bacteria is the actual concertation reached at the site of the infection. Pharmacokinetics of doripenem in plasma is well known, however, there data concerning target site concentrations of Doripenem is scarce. The aim of this study was therefore to quantify doripenem in plasma and microdialysate samples from subcutaneous fat tissue and muscle tissue obtained from 16 intensive care patients after the infusion of 500 mg doripenem applied as a 1-hour, respectively as a 4 hour infusion. Samples were collected for 8 hours and consequently analyzed via HPLC. After 1-hour infusion we found that the mean steady state concentration of doripenem in the plasma was 4.25 ± 7.89 µg/ml, however, mean concentrations in tissue were significantly lower, amounting only 0.38 ± 0.70 µg/ml in muscle tissue, respectively 0.44 ± 1.04 µg/ml in the subcutaneous tissue. Tissue concentrations in patients receiving a 4-hour infusions were also significantly decrease compared to plasma levels (mean steady state in plasma 10.77 ± 5.67 µg/ml vs. 1.21 ± 2.32 µg/ml in muscle; respectively 0.12 ± 0.13 µg/ml in subcutaneous tissue). As the effect of beta-lactam antibiotics is time dependent, doripenem concentrations is required to exceed the MIC of 2 µg/ml for at least 35 % of therapy interval. Plasma levels in both groups of patients were found to be sufficient, however, the tissue concentrations were far below the required MIC. Furthermore, when the breaking point concentration recommended by EUCAST (8 µg/ml for 80 % of therapy interval) are considered, plasma as well as tissue levels of doripenem were not achieved in both patient groups. In conclusion, we showed that both dosing regimen for doripenem are not appropriate to achieve target site concentrations required for optimal killing of bacteria. Our data confirms the the decision of the European Medicinal Agency (EMEA), which withdrew Doripenem from the European market.