Il nucleotide extracellulare UTP: induzione della migrazione di cellule staminali emopoietiche CD34+
Creators: name: Rossi, Lara <1979>
Publisher: name: Alma Mater Studiorum - Università di Bologna
Year: 2007
Subjects: MED/15 Malattie del sangue

description: La letteratura scientifica degli ultimi anni si è arricchita di un numero sempre crescente di studi
volti a chiarire i meccanismi che presiedono ai processi di homing di cellule staminali
emopoietiche e del loro attecchimento a lungo termine nel midollo osseo.
Tali fenomeni sembrano coinvolgere da un lato, l’interazione delle cellule staminali
emopoietiche con la complessa architettura e componente cellulare midollare, e dall’altro la
riposta ad un’ampia gamma di molecole regolatrici, tra le quali chemochine, citochine,
molecole di adesione, enzimi proteolitici e mediatori non peptidici. Fanno parte di
quest’ultimo gruppo anche i nucleotidi extracellulari, un gruppo di molecole-segnale
recentemente caratterizzate come mediatori di numerose risposte biologiche, tra le quali
l’allestimento di fenomeni flogistici e chemiotattici.
Nel presente studio è stata investigata la capacità dei nucleotidi extracellulari ATP ed UTP di
promuovere, in associazione alla chemochina CXCL12, la migrazione di cellule staminali
umane CD34+.
E’ così emerso che la stimolazione con UTP è in grado di incrementare significativamente la
migrazione dei progenitori emopoietici in risposta al gradiente chemioattrattivo di CXCL12,
nonché la loro capacità adesiva. Le analisi citofluorimetriche condotte su cellule migranti
sembrano inoltre suggerire che l’UTP agisca interferendo con le dinamiche di
internalizzazione del recettore CXCR4, rendendo così le cellule CD34+ maggiormente
responsive, e per tempi più lunghi, al gradiente attrattivo del CXCL12.
Saggi di homing competitivo in vivo hanno parallelamente mostrato, in topi NOD/SCID, che la
stimolazione con UTP aumenta significativamente la capacità dei progenitori emopoeitci
umani di localizzarsi a livello midollare.
Sono state inoltre indagate alcune possibili vie di trasduzione del segnale attivate dalla
stimolazione di recettori P2Y con UTP. Esperimenti di inibizione in presenza della tossina
della Pertosse hanno evidenziato il coinvolgimento di proteine Gαi nella migrazione
dipendente da CXCL12 ed UTP.
Ulteriori indicazioni sono provenute dall’analisi del profilo trascrizionale di cellule staminali
CD34+ stimolate con UTP, con CXCL12 o con entrambi i fattori contemporaneamente. Da
questa analisi è emerso il ruolo di proteine della famiglia delle Rho GTPasi e di loro effettori a
valle (ROCK 1 e ROCK 2) nel promuovere la migrazione UTP-dipendente. Questi dati sono
stati confermati successivamente in vitro mediante esperimenti con Tossina B di C. Difficile (un
inibitore delle Rho GTPasi) e con Y27632 (in grado di inibire specificatamente le cinasi
ROCK).
Nel complesso, i dati emersi in questo studio dimostrano la capacità del nucleotide
extracellulare UTP di modulare la migrazione in vitro di progenitori emopoietici umani, nonché
il loro homing midollare in vivo. L’effetto dell’UTP su questi fenomeni si esplica in concerto con
la chemochina CXCL12, attraverso l’attivazione concertata di vie di trasduzione del segnale
almeno parzialmente condivise da CXCR4 e recettori P2Y e attraverso il reclutamento comune di proteine ad attività GTPasica, tra le quali le proteine Gαi e i membri della famiglia
delle Rho GTPasi.