Reactive transformation of extraction byproducts : enhanced production of the animalarial artemisinin
Creators: name: Triemer, Susann
Publisher: name: Universitäts- und Landesbibliothek Sachsen-Anhalt
Year: 2023
Subjects: subject: Photochemie
subject: Artemisinin
subject: Partialsynthese
subject: 660

description: The natural product artemisinin is the precursor to the most efficacious antimalarial medications currently available on the market. However, the high artemisinin production cost limits the availability of these treatments for wide parts of the population in developing countries. The main production pathway is the extraction of the plant Artemisia annua. In this process, the late-stage biological precursor to artemisinin, Dihydroartemisinic acid (DHAA), is obtained as a major side product. DHAA can be converted to artemisinin via a cascade of photooxygenation and acidcatalyzed cyclization steps. So far, this partial synthesis was only demonstrated with purified reagents exploiting intensified reaction conditions. During this work, a simple process was developed to convert the former waste product DHAA directly in the extract to artemisinin without requiring additional purification steps. The reaction step could be simplified by using co-extracted chlorophyll as a highly potent, abundant, and non-toxic photocatalyst, eliminating the need for adding and recycling purified photocatalysts. For the natural DHAA concentration in the extract, the reaction performance is robust regarding reaction temperature, acid concentration, and extraction conditions. In the final suggested process, co-extracted DHAA is converted to artemisinin by treating the extract with 0.0625M trifluoroacetic acid, visible light, and pressurized air in 9 min residence time at ambient temperature. Artemisinin is obtained in a yield ranging from 43% to 49% with respect to the initial DHAA concentration. To facilitate optimization of the overall process chain, a semi-mechanistic kinetic model was developed, which considers photon transfer and oxygen mass transfer. The parameterized model reproduces the observed formation of the main intermediate and artemisinin with a relative deviation of 7.5% and 14.0%, respectively. The investigations identified the acid concentration as a key factor affecting both the reaction rates as well as the overall selectivity to artemisinin. The developed process and the identified model are essential building blocks to increase the artemisinin amount obtainable with the available resources. Therefore, both can contribute to improve the availability of artemisinin-based medications for the large number of people suffering from malaria.
description: Der Naturstoff Artemisinin wird als Vorstufe hochwirksamer Medikamente gegen Malaria benötigt. Durch die hohen Herstellungskosten sind diese Präparate allerdings für die Bevölkerung in Entwicklungsländern nur in eingeschränktem Maß zugänglich. Artemisinin wird primär durch Extraktion aus der Pflanze Artemisia annua gewonnen. Dabei fällt als Nebenprodukt Dihydroartemisininsäure (DHAA) an, die biologische Vorstufe zum Artemisinin. DHAA kann über eine Reaktionskaskade aus Photooxygenierung und anschließender säure-katalytischer Zyklisierung zu Artemisinin umgewandelt werden. Allerdings wurde diese Synthese bisher ausschließlich mit aufgereinigten Edukten und Katalysatoren bei starker Kühlung und hohen Sauerstoffdrücken umgesetzt. In dieser Arbeit wurde ein Verfahren entwickelt, in welchem DHAA ohne vorherige Aufreinigung im vorliegenden Pflanzenextrakt bei milden Bedingungen zu zusätzlichem Artemisinin umgewandelt werden kann. Der Reaktionsschritt konnte stark vereinfacht werden, indem mitextrahiertes Chlorophyll als hochaktiver Photokatalysator genutzt wird und somit den Einsatz und die Rückgewinnung reiner Photokatalysatoren überflüssig macht. So kann extrahiertes DHAA innerhalb von 9 min Verweilzeit zu Artemisinin umgewandelt werden, in dem das Extrakt mit Druckluft, sichtbarem Licht und 0.0625M Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur kontaktiert wird. Es werden dabei Ausbeuten an Artemisinin von 43 bis 49 % bezogen auf die Startkonzentration an DHAA erreicht. Um die modellgestützte Optimierung des gesamten Produktionskette zu ermöglichen, wurde ein semimechanistisches kinetisches Modell für die Partialsynthese entwickelt, das neben der Reaktion auch Photonen- und Sauerstofftransportprozesse berücksichtigt. Das parametrisierte Modell beschreibt die Bildung der Reaktionsprodukte mit einer relativen Abweichung von 7.5% für das Hauptzwischenprodukt und von 14.0% für Artemisinin. Die Analyse verschiedener abgeleiteter Modellkandidaten ergab dabei, dass die Säurekonzentration mit höherer Ordnung in die effektiven Reaktionsraten eingeht und somit die Artemisininselektivität bestimmt. Sowohl der entwickelte Prozess als auch das validierte Modell stellen wichtige Bausteine dar, um mit den vorhandenen Ressourcen die Artemisininausbeute erhöhen zu können und somit die Verfügbarkeit an wirksamen Malariamedikamenten zu verbessern.