Σύνθεση C-γλυκοζιτών ως αναστολέων των SGLT2 πρωτεϊνών
Creators: name: Τριαντακωνσταντή, Βιργινία Β.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2019
Subjects: Αναστολείς
Γλυκοζυλίωση
Ιωδογλυκοζίτες
Βενζυλική οξείδωση
Inhibitors
Glucosides
Iodoglucosides
Enzyl oxidation

description: Στα πλαίσια της παρούσας διδακτορικής διατριβής μελετήθηκε η σύνθεση δύο αναστολέων των SGLT2 πρωτεϊνών, του ertugliflozin και του dapagliflozin. Όσον αφορά το ertugliflozin, στόχος ήταν εκτός από την ολική σύνθεση του και η εύρεση των βέλτιστων συνθηκών για την ανάπτυξη του σε βιομηχανική κλίμακα, χρησιμοποιώντας εύκολες μεθόδους και οικονομικά αντιδραστήρια. Για τη σύνθεση του dapagliflozin αλλά και ανάλογων αναστολέων των SGLT2 πρωτεϊνών, μελετήθηκε η εύρεση μίας νέας μεθόδου για το σχηματισμό β-C-άρυλο γλυκοζιτών από α-ιωδογλυκοζίτες. Πιο συγκεκριμένα: το κεφάλαιο α της διδακτορικής διατριβής παρουσιάζεται αρχικά τι είναι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 στον οποίο στοχεύουν οι αναστολείς των SGLT2 πρωτεϊνών, ποια είναι η βιολογική τους δράση καθώς και πως οδηγήθηκαν οι επιστήμονες στη σύνθεση αυτών των αναστολέων ύστερα από την απομόνωση του phlorizin, του πρώτου φυσικού αναστολέα των SGLT2 πρωτεϊνών. Ακόμη, παρουσιάζονται προηγούμενες συνθέσεις του ertugliflozin ύστερα από βιβλιογραφική ανασκόπηση, καθώς και τα μειονεκτήματα αυτών με αποτέλεσμα να είναι αναγκαία η εύρεση μίας νέας μεθόδου για τη σύνθεση του. Επίσης, περιγράφονται μέθοδοι για το σχηματισμό εκλεκτικά α- και β- C-άρυλο γυκοζιτών και εφαρμογή αυτών στη σύνθεση του dapagliflozin. Στο κεφάλαιο β παρουσιάζονται αρχικά τα αποτελέσματα για τη σύνθεση του ertugliflozin από την L-αραβινόζη καθώς και τα διάφορα προβλήματα που δημιουργήθηκαν κατά τη σύνθεση του, όπως ήταν η επιμερείωση ενός κρίσιμου ενδιαμέσου για τη συνθετική πορεία καθώς και η χαμηλή εκλεκτικότητα της αντίδρασης διϋδροξυλίωσης, και πως αυτά αντιμετωπίστηκαν. Για να ξεπεραστούν τα παραπάνω προβλήματα θεωρήθηκε μία νέα συνθετική οδός από τον L-τρυγικό εστέρα, η οποία όμως λόγω αδυναμίας απομόνωσης ορισμένων ενδιαμέσων καθώς και την αδυναμία οξείδωσης μιας βενζυλικής αλκοόλης δεν οδήγησε στη σύνθεση του ertugliflozin. Ακόμη, παρουσιάζεται η σύνθεση του ertugliflozin σε 12 στάδια και συνολική απόδοση 8.6% από τη D-γλυκόζη, η οποία παρουσιάζει αρκετά πλεονεκτήματα σε σχέση με τις υπάρχουσες συνθετικές πορείες όπως είναι η χρήση οικονομικών αντιδραστηρίων. Τέλος, στο κεφάλαιο β παρουσιάζεται η σύνθεση α-ιωδογλυκοζιτών και αντίδραση αυτών αρχικά με το απλό αντιδραστήριο grignard, ώστε να βρεθούν οι βέλτιστες συνθήκες για το σχηματισμό β-C-άρυλο γλυκοζιτών. Στη συνέχεια, περιγράφεται ο σχηματισμός του dapagliflozin σε δύο στάδια ύστερα από αντίδραση C-άρυλο γλυκοζυλίωσης του σταθερού α-ιωδογλυκοζίτη που φέρει τις πιβαλόυλο ομάδες, ως προστατευτικές ομάδες των υδροξυλίων, με το κατάλληλο αντιδραστήριο Grignard και κατόπιν απομάκρυνση των προστατευτικών ομάδων. Στο κεφάλαιο γ παρουσιάζονται αναλυτικά οι πειραματικές μεθόδοι που ακολουθήθηκαν καθώς και τα φασματοσκοπικά δεδομένα των ενώσεων που απομονώθηκαν. Ακόμη, παρουσιάζεται η βιβλιογραφία που χρησιμοποιήθηκε για τη συγγραφή της συγκεκριμένης διδακτορικής διατριβής και τέλος, εικόνες φασμάτων ορισμένων κρίσιμων ενδιαμέσων.
description: In this phd thesis, we studied the synthesis of two inhibitors of SGLT2 proteins, ertugliflozin and dapagliflozin. With regard to ertugliflozin, the goal was, in addition to its overall composition, to find the best conditions for its development on an industrial scale, using easy methods and economic reagents. For the synthesis of dapagliflozin and analogous inhibitors of SGLT2 proteins, a new method for the formation of β-C-aryl glucosides by α-iodoglucosides has been studied. More specifically: In chapter a of the phd thesis, is presented what is diabetes mellitus type 2 targeted by SGLT2 protein inhibitors, what is their biological activity and how scientists were led to synthesize these inhibitors after the isolation of phlorizin, the first natural inhibitor of SGLT2 proteins. In addition, previous ertugliflozin compositions are presented after a bibliographic review, as well as the drawbacks thereof, and it is necessary to find a new method for its synthesis. Also are described methods for selectively forming α- and β-C-aryl glucosides and applying them to the composition of dapagliflozin. In Chapter B there are first presented the results for the synthesis of ertugliflozin from L-arabinose as well as the various problems encountered in its synthesis, such as the epimerization of a critical intermediate for the synthetic route as well as the low selectivity of the dihydroxylation reaction, and how they were dealt with. To overcome the above problems a new synthetic pathway was considered by L-tartrate, but due to the inability to isolate certain intermediates as well as the inability to oxidize a benzyl alcohol, it did not lead to the formulation of ertugliflozin. Furthermore, the composition of ertugliflozin is shown in 12 steps and a total yield of 8.6% from D-glucose, which presents several advantages over existing synthetic procedures such as the use of economic reagents. Finally, chapter b shows the synthesis of α-iodoglycosides and their reaction initially with the simple Grignard reagent in order to find the optimal conditions for β-C-aryl glycosides formation. Then, will be described the formation of dapagliflozin following the C-aryl glycosylation reaction of stable α-iodoglucoside carrying the pivaloyl groups as protective groups of the hydroxyls with the appropriate Grignard reagent and removal of the protecting groups. Chapter c presents in detail the experimental methods followed as well as the spectroscopic data of the compounds that were isolated. Furthermore, is presented the bibliography which used for the writing of the phd thesis, and finally, images of certain spectra of some critical intermediates.