DEVELOPMENT OF IMAGING MARKERS TO TRACK ALZHEIMER�S DISEASE PROGRESSION IN HUMANS AND MOUSE MODELS
Creators: name: MARIZZONI, MOIRA
Publisher: name: Universit� degli Studi di Milano
Year: 2013

description: La Malattia di Alzheimer (AD) � la forma pi� comune di demenza nella popolazione anziana e affligge pi� 35 milioni di persone nel mondo. Ad oggi, le uniche terapie approvate per la sua cura sono dirette a ridurre i sintomi. Lo sviluppo di nuovi farmaci � lungo e costoso. Il processo di scoperta � arduo in quanto i trial clinici coinvolgono un ampio campione di pazienti e implicano dei follow-up troppo lunghi. Inoltre il valore predittivo dei modelli sperimentali � limitato a causa della mancanza di marcatori omologhi nell?uomo e nei modelli animali. Questo lavoro si inserisce in Pharmacog, un progetto europeo che vede la collaborazione di universit� ed industrie allo scopo di identificare biomarcatori affidabili e sensibili alla progressione di malattia in pazienti affetti da decadimento cognitivo lieve (MCI) e modelli animali di AD allo scopo di colmare il vuoto tra risultati clinici e preclinici. Nell?uomo, i marcatori di neuroimmagine sono tra i pi� promettenti candidati nel tracciare la progressione di malattia. Innovazioni nelle tecniche di risonanza magnetica (MRI) rendono possibile l?identificazione di marcatori omologhi nell?uomo e nel topo. Prima dello studio di neuroimmagine nei pazienti MCI, � necessario verificare che eventuali cambiamenti individuati siano dovuti all?effettiva progressione di malattia e non causati dalla variabilit� intra e tra i diversi scanner utilizzati nel progetto. Il primo scopo di questo lavoro � lo studio dei cambiamenti morfometrici e di diffusione in tre diversi modelli murini di Malattia Alzheimer (TASTPM, TauPS2APP e PDAPP da 3 a 22 mesi) tramite l?utilizzo di tecniche MRI. A nove mesi abbiamo trovato una significativa riduzione rispetto ai controlli del volume del caudato-putamen e della corteccia frontale nei TASTPM e nei TauPS2APP (p&lt; 0.001). L?assottigliamento della corteccia entorinale era significativo alla stessa et� in tutte e tre i modelli (p&lt; 0.001). Abbiamo inoltre individuato delle anormalit� dipendenti dall?et� anche in diverse regione di sostanza bianca. Quelle pi� precoci erano nella commissura anteriore e nel corpo calloso dei TASTPM di 13 mesi (p&lt; 0.001). I danni dei TASTPM sono associabili al pesante carico di amiloide ed alla marcata attivazione della glia e degli astrociti. Il secondo scopo dello studio � la valutazione e la comparazione della riproducibilit� di misure volumetriche e di spessore tra test e retest ottenute utilizzando due diversi metodi di processazione esistenti (Freesurfer sulla singola acquisizione o Freesurfer longitudinale). Inoltre abbiamo saggiato la riproducibilit� di un?analisi per le immagini di diffusione messa a punto nel nostro laboratorio. A questo scopo ognuno degli otto centri europei coinvolti nel progetto e con diversi scanner a 3T ha arruolato un gruppo di 5 volontari sani e anziani sottoponendoli a 2 acquisizioni di risonanza ad almeno una settimana di distanza l?una dall?altra. Abbiamo trovato che la variabilit� intra e tra i diversi centri nei volumi estratti da queste acquisizioni era inferiore al 3% per le strutture pi� grandi (come il talamo) e minore del 6% per quelle pi� piccole (es. amigdala). La variabilit� degli spessori era meno del 6% e le variazioni dei parametri di diffusione erano prevalentemente nell?intervallo del 2-3%. In conclusione, abbiamo identificato nei modelli analizzati dei marcatori di immagine sensibili alla progressione dell?AD simili a quelli visti nell?uomo e questo apre la strada al possibile utilizzo di una ?distintiva collezione? di marcatori murini di immagine nei trial clinici. I dati collezionati nella parte umana mostrano un pi� altra riproducibilit� dei risultati morfometrici ottenuti con l?analisi longitudinale rispetto a quella sulla singola acquisizione (p&lt; 0.01). Infine, abbiamo dimostrato che l?analisi delle immagini di diffusione messa a punto nel nostro laboratorio d� risultati ugualmente riproducibili a quelli riportati in letteratura.