title: Metabolic changes in the brain as consequence of IL-1-induced hypoglycemia: involvement of MyD88
title: Metabolische Veränderungen im Gehirn als Folge von IL-1 induzierter Hypoglykämie: Rolle von MyD88
Creators: name: Verdenhalven, Moritz
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2015
Subjects: hypoglycemia
Brain
Hypoglykämie
Neuroimmunologie
Gehirn
IL-1
MyD88
Medical sciences, Medicine

description: IL-1β induces a profound and
      long-lasting hypoglycemia in C57BL/6J mice (wild type, WT)
      and resets glucose homeostasis at central levels.
      Intracerebroventricular (i.c.v.) injection of IL-1 at a dose
      that has no effect when injected intraperitoneally (i.p.),
      induces hypoglycemia, even after a glucose load.
      Interestingly, IL-1 also increases corticosterone plasma
      levels, although this effect is of shorter duration than
      hypoglycemia. Myeloid-differentiation factor 88 (MyD88) is a
      central adaptor molecule involved in IL-1 signalling, but
      MyD88-independent IL-1-signalling pathways have also been
      described. The first part of this work investigated if
      IL-1β-induced hypoglycemia and the increase in glucocorticoid
      levels are MyD88-dependent by using two approaches: a)
      administration of IL-1β into MyD88 knockout (MyD88KO) mice;
      and b) pharmacological inhibition of MyD88 in WT mice prior
      to IL-1β injection. No changes in glucose and corticosterone
      blood levels were detected in MyD88KO mice after IL-1β
      injection as compared to WT mice. Administration of the MyD88
      inhibitor to WT mice did not abolish the hypoglycaemic effect
      of IL-1. Since the inhibitor did not affect IL-1-induced IL-6
      production either, it is possible that the concentration used
      was insufficient. However, a short-lasting hyperglycaemia was
      observed when the inhibitor was injected alone to WT mice.
      Particularly the results obtained in MyD88KO mice show that
      IL-1β-induced hypoglycemia and the increase in corticosterone
      concentrations depend on this adaptor molecule. The second
      part of this thesis studied cerebral energy metabolism during
      IL-1β-induced hypoglycemia, and compared it to the effects of
      a similar hypoglycemia induced by insulin, and to euglycaemic
      conditions. In vivo cerebral H1-magnetic resonance
      spectroscopy (MRS) was used for this purpose. It was found
      that, as opposite to insulin, the concentrations of lactate,
      creatine, and N-acetyl aspartate, in relation to those of
      choline, are increased during IL-1β-induced hypoglycemia.
      These results provide further evidence that IL-1β injected
      peripherally influences cerebral energy metabolism in
      parallel to a long-lasting and profound hypoglycemia. Besides
      its relevance for normal physiology, these results might
      beimportant during psychiatric diseases during which
      impairments of cerebral energymetabolism are observed, but
      also several immune-derived cytokines are involved.
description: IL-1β induziert eine tiefe und
      lang anhaltende Hypoglykämie bei C57BL/6J Mäusen und führt zu
      einer Neueinstellung des Blutzuckersollwerts im Gehirn.
      Intrazerebroventrikuläre IL-1-Injektion, in einer Dosis die
      keinen Effekt hat wenn sie peripher injiziert wird, induziert
      eine Hypoglykämie, die sich nach Glukosebolusgabe erneut
      einstellt. Interessanterweise führt IL-1 außerdem zu erhöhten
      Plasmacorticosteronwerten, auch wenn dieser Effekt kürzer
      anhält als die Hypoglykämie. Ein zentrales Adapterprotein des
      IL-1-Rezeptors zur intrazellulären Signaltransduktion ist der
      Myeloid-differentiation Faktor 88 (MyD88). Es gibt jedoch
      auch MyD88-unabhängige Signalkaskaden von IL-1. Der erste
      Teil dieser Arbeit untersucht, ob die von IL-1β
      hervorgerufene Hypoglykämie und die erhöhten
      Corticosteronwerte abhängig von MyD88 sind. Hierfür wurden
      zwei verschiedene Anätze gewählt: a) IL-1β-Injektion in MyD88
      knockout Mäuse; und b) Verabreichen eines pharmakologischen
      MyD88-Inhibotrs vor IL-1β-Injektion. Im Vergleich zu WT
      Mäusen entwickelten MyD88KO Mäuse weder eine Hypoglykämie
      noch erhöhte Corticosteronwerte. Die Injektion des Inhibitors
      verhinderte hingegen nicht die Entwicklung einer IL-1β
      induzierten Hypoglykämie, führte aber zu einem kurzfristigen
      Anstieg der Blutzuckerwerte. Da außerdem die Produktion von
      IL-6 durch den Inhibitor nicht beeinflusst wurde, ist davon
      auszugehen, dass die verabreichte Konzentration zu gering
      war. Vor Allem die Versuche mit den MyD88KO Mäusen zeigen,
      dass MyD88 notwendig ist, um eine IL1-induzierte Hypoglykämie
      entwickeln zu können. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der
      Energiestoffwechsel im Gehirn während IL-1 induzierter
      Hypoglykämie untersucht und mit Insulin induzierter
      Hypoglykämie und Euglykämie verglichen. Hierfür wurden in
      vivo H1 Magnetresonanzspektroskopien (MRS) durchgeführt. Die
      Konzentrationen von Kreatin, Laktat und N-Acetyl Aspartat im
      Vergleich zur Cholinkonzentration waren bei IL-1 induzierter
      Hypoglykämie höher als bei Insulin-induzierter Hypoglykämie
      oder Euglykämie. Dies ist ein weiterer Hinweis darauf, dass
      peripher injiziertes IL-1 den zerebralen Energiestoffwechsel
      so beeinflusst, dass es zu einer charakteristischen
      Hypoglykämie kommt.