Σύνθεση και μελέτη συμπυκνωμένων με πυρανικό και 6-μελή ετε-ροκυκλικό δακτύλιο κουμαρινικών παραγώγων με πιθανό βιολογικό ενδιαφέρον
Creators: name: Βλάχου, Ευαγγελία-Ειρήνη N.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2021
Subjects: Συμπυκνωμένες κουμαρίνες
Διπυρανοκουμαρίνες
Πυριδοπυρανοκουμαρίνες
Νανοσωματίδια χρυσού
Fused coumarins
Dipyranocoumarins
Pyridopyranocoumarins
Gold nanoparticles

description: Στην παρούσα διδακτορική διατριβή παρουσιάζεται η σύνθεση πυρανο-κουμαρινικών παραγώγων με συμπυκνωμένους κυρίως 6-μελείς δακτυλίους, Ν-ούχους και Ο-ούχους, και η μελέτη της βιολογικής δραστικότητάς τους. Κατά τη διάρκεια εκπόνησης της διατριβής συντέθηκαν αρκετές νέες ενώσεις και χρησιμο-ποιήθηκαν διάφορες γνωστές μέθοδοι της διεθνούς βιβλιογραφίας καθώς και παραλ-λαγές αυτών, ενώ ορισμένες μέθοδοι βελτιώθηκαν και επεκτάθηκαν. Αρχικά πραγματοποιήθηκε η σύνθεση συμπυκνωμένων διπυρανοκουμαρινών με τη χρήση δύο βασικών μεθόδων. Η πρώτη μέθοδος αφορά την κυκλοποίηση των διπροπαργυλοξυκουμαρινών παρουσία καταλύτη νανοσωματιδίων χρυσού (Au/TiO2) σε διαλύτη 1,2-διχλωροαιθάνιο (DCE) και τη χρήση μικροκυματικής ακτινοβολίας στους 120°C, δίνοντας τις επιθυμητές τελικές ενώσεις σε πολύ καλές αποδόσεις. Η δεύτερη μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε, περιλαμβάνει την κυκλοποίηση των διπροπαργυλοξυκουμαρινών σε διαλύτη Ν,Ν-διμεθυλοφορμαμίδιο (DMF) παρουσία BF3·Et2O με τη χρήση μικροκυματικής ακτινοβολίας στους 180°C, οδηγώντας και πάλι στα επιθυμητά διπυρανο-παράγωγα σε εξαιρετικές αποδόσεις. Παράλληλα μελετήθηκε και η σύνθεση διαφόρων πυριδοπυρανοκουμαρινών, υποκατεστημένων ή μη στον πυριδινικό δακτύλιο. Όσον αφορά τη σύνθεση των μη-υποκατεστημένων πυριδοπυρανοκουμαρινών, αυτή επιτεύχθηκε με θέρμανση των αντίστοιχων προπαργυλαμινο-προπαργυλοξυκουμαρινών σε διαλύτη 1,2-διχλωρο-αιθάνιο (DCE) παρουσία Au/TiO2 στους 120°C στα μικροκύματα. Τα επιθυμητά προϊόντα παραλήφθηκαν σε σχεικά καλές αποδόσεις. Με τροποποίηση της παρα-πάνω μεθόδου, χρησιμοποιώντας διαλύτη χλωροβενζόλιο και υψηλότερη θερμο-κρασία (180°C), οι επιθυμητές τελικές ενώσεις σχηματίστηκαν σε πολύ καλές αποδόσεις. Επιπλέον πραγματοποιήθηκε η σύνθεση διαφόρων υποκατεστημένων (μονο- και διϋποκατεστημένων) πυριδοπυρανοκουμαρινών. Στα πλαίσια σύνθεσης των μο-νοϋποκατεστημένων παραγώγων πραγματοποιήθηκε αρχικά αντίδραση τριών συστατικών διαφόρων αμινο-υδροξυκουμαρινών με n-βουτυλο-βινυλαιθέρα παρου-σία καταλυτικής ποσότητας στοιχειακού ιωδίου (Ι2) οπότε και σχηματίστηκαν οι αντίστοιχες υδροξυ-πυριδοκουμαρίνες σε πολύ καλές αποδόσεις. Στη συνέχεια πραγ-ματοποιήθηκε αντίδραση κυκλοποίησης χρησιμοποιώντας διαλύτη χλωροβενζόλιο, κατά την οποία παρατηρήθηκε ότι παρουσία καταλύτη (Au/TiO2) σχηματίζονται τα επιθυμητά πυρανο-παράγωγα σε πολύ καλές αποδόσεις, ενώ απουσία καταλύτη απο-μονώνονται τα αντίστοιχα φουρο-παράγωγα. Στα πλαίσια σύνθεσης των διϋποκατεστημένων συμπυκνωμένων πυριδο-πυρανοκουμαρινών, αρχικά χρησι-μοποιήθηκε η αντίδραση τριών συστατικών αμινο-υδροξυκουμαρινών με βενζαλδεΰδη και φαινυλακετυλένιο παρουσία τριχλωριούχου σιδήρου (FeCl3) ως καταλύτη και θέρμανση σε διαλύτη τολουόλιο. Με τη βοήθεια της μεθόδου αυτής παρασκευάστηκαν 2,4-διφαινυλο-υποκατεστημένες πυριδοκουμαρίνες σε αρκετά καλές αποδόσεις, ενώ παράλληλα παραλήφθηκαν και τα αντίστοιχα οξαζολοκουμαρινικά παράγωγα. Σε δεύτερο στάδιο ακολούθησε η αντίδραση κυκλο-ποίησης, όπως και παραπάνω (χλωροβενζόλιο, Au/TiO2), οδηγώντας στα τελικά πυριδοπυρανοκουμαρινικά παρά-γωγα σε αρκετά καλές αποδόσεις. Η σύνθεση των παραπάνω συμπυκνωμένων πυρα-νοκουμαρινικών παραγώγων συνοδεύτηκε από τη διεξαγωγή βιολογικών πειραμάτων ώστε να μελετηθεί η αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδης δράση τους, αλλά και η δράση κατά της νόσου Alzheimer. Τα βιολογικά πειράματα που πραγματοποιήθηκαν in vitro αφορούν τη μελέτη της ικανότητας των παραπάνω ενώσεων να αναστέλλουν τη λιποξυγονάση φυτικής προέλευσης, τη λιπιδική υπεροξείδωση του λινελαικού οξεός και την ακετυλοχολινεστεράση αντίστοιχα. Τα τελευταία in vitro αποτελέσματα συνο-δεύονται και από in silico μελέτη των ενώσεων που απομονώθηκαν.
description: The synthesis of various fused 6-membered-ring, containing nitrogen or/and oxygen, pyranocoumarin derivatives and their biological evaluation were presented in this dissertation. Generally, a wide range of new compounds were synthesized, using various known methods or their variations, while some of those were expanded and improved. The synthesis of fused dipyranocoumarins was initially attempted using two methods. The first method referred to the cyclization of dipropargyloxycoumarin derivatives in the presence of gold nanoparticles (Au/TiO2) as a catalyst, using microwave irradiation and heating at 120°C in 1,2-dichloroethane (DCE) as a solvent. The desired dipyranocoumarins were synthesized in very good yields. The second method included the cyclization of dipropargyloxycoumarins in N,N-dimethylformamide (DMF) in the presence of BF3·Et2O using microwave irradiation and temperature 180°C. The last method led to the final desired products in excellent yields. In addition, the synthesis of non-substituted pyridopyranocoumarins was achieved from the corresponding propargylamino-propargyloxycoumarins by heating in DCE under microwave irradiation in the presence of gold catalyst (Au/TiO2). However, this method led to moderate yields. A variation of the above method, using chlorobenzene as a solvent and microwave irradiation at 180°C led to the pyrido-pyranocoumarins in very good yields. Furthermore, the synthesis of various substituted (mono- and disubstituted) fused pyridopyranocoumarins from the corresponding amino-hydroxycoumarins, was also studied. The study of the synthesis of mono-substituted pyridopyranocoumarin derivatives was achieved through a three-component reaction with n-butyl-vinyl ether in the presence of iodine (I2) and refluxing in acetonitrile, which led to the isolation of the 2-methyl substituted pyridocoumarins in very good yields. Then a cyclization reaction took place in chlorobenzene giving the fused pyrano-derivatives in the presence of gold nanoparticles and fused furo-derivatives in the absence of catalyst in excellent yields. At the same time, the synthesis of 2,4-disubstituted pyridopyranocoumarins was achieved. At first, a three-component reaction of amino-hydroxycoumarins with benzaldehyde and phenylacetylene in the presence of iron trichloride (FeCl3) and refluxing in toluene was studied, giving the desired pyridocoumarins in very good yields while the corresponding oxazolocoumarin derivatives were also isolated. A cyclization reaction followed, as mentioned above (chlorobenzene, Au/TiO2), which led to the final desired derivatives in very good yields. Finally, the synthesis of all the above new compounds was accompanied with some specific biological experiments for the investigation of their antioxidant and anti-inflammatory activity, as well their activity against the Alzheimer’s disease. The compounds were tested in vitro for their ability to inhibit: (a) the activity of soybean lipoxygenase, (b) the lipid peroxidation and (c) the acetylcholinesterase. The in vitro biological experiments were accompanied with in silico studies of the newly-formed compounds.