title: Characterization of a transgene mouse model on the cooperation of NFATc1 an KrasG12D in pancreatic carcinogenesis
title: Charakterisierung eines transgenen Mausmodells zur Kooperation zwischen NFATc1 und KrasG12D in der Pankreaskarzinogenese
Creators: name: Nikorowitsch, Julius
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2016
Subjects: Bauchspeicheldrüse
NFATc1
Medizin, Gesundheit
Medical sciences, Medicine
pancreatic cancer

description: Der Nuclear Factor of Activated
      T-Cells (NFAT) c1 ist ein onkogener Transkriptionsfaktor, der
      im humanen Pankreaskarzinom überexprimiert wird. In
      Kooperation mit unterschiedlichen Partnerproteinen
      beeinflusst NFATc1 die Expression von Genen der
      Zellzyklus-Regulation und fördert so das Tumorwachstum. Im
      transgenen Mausmodell konnte zwar eine wachstumsregulierende
      Funktion von NFATc1 bestätigt werden, allerdings führte die
      Pankreas-spezifische Expression von konstitutiv nukleärem
      NFATc1 (c.n.NFATc1) weder zur Ausbildung prämaligner
      PanIN-Läsionen noch zur Entwicklung invasiver Karzinome. Als
      entscheidender Faktor für die Initiation der
      Pankreaskarzinogenese gilt eine aktivierende Mutation des
      Proto-Onkogens Kras, die in mehr als 90% der humanen
      Pankreaskarzinome vorliegt und dessen Expression in
      transgenen Mausmodellen zur Ausbildung von Vorläuferläsionen
      führt. Eine alleinige Mutation von Kras führt allerdings nur
      sporadisch zur Entwicklung invasiver Pankreaskarzinome. Daher
      wurde postuliert, dass für die weitere Progression zum
      invasiven Karzinom weitere genetische oder epigenetische
      Ereignisse essentiell sind. Ziel dieser Arbeit war es, die
      potentielle onkogene Kooperation von NFATc1 und KrasG12D in
      vivo zu überprüfen, zu charakterisieren und die zugrunde
      liegenden Mechanismen zu entschlüsseln. Dazu wurde eine im
      humanen Pankreaskarzinom häufig vorkommende Situation
      (ca.70%) – eine NFATc1-Überexpression und Kras-Mutation - im
      Mausmodell genetisch induziert. Es zeigte sich, dass die
      gemeinsame Aktivierung beider Onkogene
      (c.n.NFATc1;KrasG12D;P48/PDX1-Cre) in einer massiven
      Akzeleration der Karzinogenese mit Entstehung duktaler
      Adenokarzinome des Pankreas mündet. Auf histologischer Ebene
      rekapitulieren die Karzinome die humane Pankreaskarzinogenese
      mit Ausbildung früher azinär-duktaler Metaplasien, benigner
      Zwischenstadien (PanIN1-3 Läsionen) und der Entwicklung
      duktaler Adenokarzinome. In Analogie zur humanen
      Karzinogenese zeigten die Tumore eine hohe Proliferationsrate
      und eine Aktivierung zentraler onkogener Signalwege wie z.B.
      dem Notch-Signalweg. Hierbei scheint die NFATc1-abhängige
      Überwindung der KrasG12D-induzierten Seneszenz durch
      Inaktivierung des Tumorsuppressors p16INK4A eine Progression
      der Karzinogenese zu begünstigen. Zusammenfassend konnte eine
      onkogene Kooperation zwischen Kras und NFATc1 in der
      Karzinogenese des Pankreas aufgezeigt werden. Eine gezielte
      Intervention des NFATc1 Signalweges könnte ein neue Strategie
      in der Behandlung des Pankreaskarzinoms darstellen.
description: The Nuclear Factor of Activated
      T-Cells (NFAT) c1 is an oncogenic transcription factor, which
      is frequently overexpressed in pancreatic cancer. NFATc1
      controls the expression of critical cell-cycle regulators in
      cooperation with different partner proteins, thereby
      enhancing tumor growth. The pro-proliferative function of
      NFATc1 has been shown in a previous transgenic mouse model.
      However, the expression of constitutive active NFATc1
      (c.n.NFATc1) in the pancreas neither stimulated the formation
      of PanIN lesions typical for human pancreatic cancer nor
      caused development of invasive carcinomas. The mutation of
      the proto-oncogene Kras is found in the vast majority of
      pancreatic cancers, where it is considered the initiating
      event. In genetically modified mice, Kras induces formation
      of precursor lesions but promotes cancer development with
      only low frequency. Therefore, additional genetic or
      epigenetic events are required for the progression to
      invasive cancer. The aim of this thesis was to investigate
      and characterize the oncogenic cooperation between NFATc1 and
      KrasG12D in vivo and to explore the underlying mechanisms. To
      this end, both oncogenes were co-expressed in the exocrine
      pancreas of transgenic mice. Here, we demonstrate that
      combined expression of c.n.NFATc1 and KrasG12D in pancreata
      of mice (c.n.NFATc1;KrasG12D;P48/PDX1-Cre) leads to massive
      acceleration of pancreatic carcinogenesis, causing formation
      of acinar-ductal metaplasia, PanIN1-3 lesions, and the
      development of invasive pancreatic cancer. In analogy to
      human pancreatic carcinogenesis, combined expression of both
      oncogenes resulted in marked cell proliferation and
      activation of oncogenic pathways such as the Notch- signaling
      pathway. Disruption of Kras-induced and p16INK4A -dependent
      senescence appears to contribute to cancer progression. In
      conclusion, a massive acceleration of Kras-induced
      carcinogenesis due to oncogenic cooperation with NFATc1 could
      be depicted. Thus, the great importance of the
      Ca2+/Calcineurin/NFATc1-signaling pathway as a target for
      therapy of pancreatic cancer was underlined.