title: Intragenic duplication disrupting the reading frame of MFSD8 in Small Swiss Hounds with neuronal ceroid lipofuscinosis
Creators: name: Rietmann, Stefan Jonas
Publisher: name: Universität Bern
Year: 2025
Subjects: subject: 590 Animals (Zoology)
subject: 610 Medicine &amp; health

description: Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen (NCL) repräsentieren eine heterogene Gruppe von lysosomalen Speicherkrankheiten, die zu einer fortschreitenden Neurodegeneration führen. Wir untersuchten zwei Schweizer Niederlaufhunde mit neurologischen Symptomen ab dem Alter von zwölf Monaten. Beide Hunde mussten einige Monate nach Ausbruch der Krankheit eingeschläfert werden. Die pathologische Untersuchung eines Hundes ergab eine zerebrale und zerebelläre Atrophie mit zytoplasmatischer Anhäufung von autofluoreszierendem Material in degenerierenden Neuronen. Die klinischen Anzeichen und die charakteristische Histopathologie führten zur vorläufigen Diagnose von NCL. Bei der genetischen Untersuchung wurde eine Duplikation von 18 819 bp innerhalb des MFSD8-Gens festgestellt. Die Bruchpunkte der Duplikation unterbrechen das Leseraster des Gens. Beide betroffenen Hunde trugen die Duplikation in homozygotem Zustand und es gab eine passende Cosegregation der Genotypen mit dem Phänotyp in der Familie. MFSD8-Funktionsverlustvarianten sind eine bekannte Ursache von NCL7 bei menschlichen Patienten, Hunden und anderen Säugetierarten. Das vorhandene Wissen über MFSD8 in Verbindung mit den experimentellen Daten deutet darauf hin, dass die identifizierte MFSD8-Duplikation NCL bei den Schweizer Niederlaufhunden verursacht. Diese Ergebnisse ermöglichen es, die Diagnose auf NCL7 zu verfeinern und genetische Tests in der Rasse durchzuführen, um unbeabsichtigte Verpaarungen von Trägern zu vermeiden.
description: Neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL) represents a heterogenous group of lysosomal storage disorders resulting in progressive neurodegeneration. We investigated two Small Swiss Hound littermates with neurological signs starting around the age of twelve months. Both dogs had to be euthanized a few months after the onset of the disease due to the severity of their clinical signs. Pathological investigation of one affected dog revealed cerebral and cerebellar atrophy with cytoplasmic accumulation of autofluorescent material in degenerating neurons. The clinical signs and characteristic histopathology led to a tentative diagnosis of NCL. In the genetic investigation a duplication of 18,819 bp within the MFSD8 gene was revealed. The duplication breakpoints were predicted to disrupt the reading frame of the gene. Both affected dogs carried the duplication in a homozygous state and there was perfect cosegregation of the genotypes with the phenotype in a large pedigree, consistent with autosomal recessive inheritance. MFSD8 loss-of-function variants are a known cause of NCL7 in human patients, dogs and other mammalian species. The existing knowledge on MFSD8 together with the experimental data strongly suggests that the identified intragenic MFSD8 duplication caused the disease in the Small Swiss Hounds. These results allow to refine their diagnosis to NCL7 and enable genetic testing in the breed to avoid further unintentional carrier x carrier matings.