title: Sicherheit und Effektivität der kombinierten Behandlung mittels lokal - ablativer Therapie und Peptid - Rezeptor vermittelter Radionuklidtherapie bei Patienten mit neuroendokrinen Neoplasien und hoher funktioneller Aktivität oder Remissionsdruck
title: Safety and efficacy of combined treatment with local ablative therapy and peptide - receptor - mediated radionuclide therapy in patients with neuroendocrine neoplasia and high functional activity or remission pressure
Creators: name: Landers, Fabian
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2017
Subjects: Lutetium-177
Yttrium-90, Lutetium-177
Neuroendokriner Tumor
TACE
Yttrium-90
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
PRRT, neuroendocrine tumors
PRRT
Neuroendokrine Neoplasie
Neuroendokrine Neoplasie, Neuroendokriner Tumor

description: Hintergrund und Ziele NEN sind
      seltene maligne Tumore, die ihren Ursprung im diffusen
      neuroendokrinen System haben. Durch den wissenschaftlichen
      und technischen Fortschritt sensitiver Diagnostikmethoden ist
      eine steigende Inzidenz in den letzten Jahren zu beobachten.
      Sie sind meist langsam wachsend und können bioaktive Amine
      und Hormone produzieren. Diese Eigenschaft kann die
      Diagnosefindung unterstützen. Oft wird die Diagnose
      neuroendokrine Neoplasie jedoch erst im fortgeschrittenem
      Krankheitsstadium und nach hepatischer Metastasierung
      gestellt. Einen neuen Therapieansatz für fortgeschrittene
      neuroendokrine Tumorerkrankungen stellt, bei positiver
      SSTR-Expression, die Peptid-Radio- Rezeptortherapie (PRRT)
      als systemischer Behandlungsansatz dar. Bei hepatischer
      Metastasierung können lokal-ablative Verfahren, wie die
      transarterielle perkutane Chemoembolisation (TACE), zur
      Reduktion der Tumorlast angewandt werden. Ziel dieser Arbeit
      war es eine Nachbeobachtung hepatisch metastasierter NEN mit
      hoher funktioneller Aktivität oder Remissionsdruck nach
      erfolgter lebergerichteter lokal-ablativer und systemischer
      Behandlung mit 90Y- [DOTA0,Tyr3]-octreotide (90Y-DOTATOC)
      und/ oder 177Lu-[DOTA0,Tyr3,Thr8]- octreotide
      (177Lu-DOTATATE) zu untersuchen. Material und Methoden
      Untersucht wurde das Überleben von 50 Patienten (37 Männer,
      13 Frauen) mit hepatisch metastasierter neuroendokriner
      Tumorerkrankung aus dem Tumorregister der Zentralklinik Bad
      Berka, welche eine Kombinationstherapie aus PRRT und TACE
      erhalten hatten. Beginn der Beobachtung war die erste TACE
      mit einem zeitlichen Abstand von höchstens 6 Monaten zur
      PRRT. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten (OS und PFS) wurden
      bei Proportionalität mittels Log-Rank-Test (Mantel Cox) und
      bei nicht vorliegender Proportionalität nach dem Breslow-Test
      (generalisierter Wilcoxon-Test) bewertet. Es wurde auf 104
      Signifikanz (Signifikanzniveau = 5 %) geprüft und die
      Ergebnisse in Kaplan- Meier-Kurven grafisch dargestellt und
      mit aktuellen Publikationen verglichen. Laborchemische
      Veränderungen der Transaminasen (AST, ALT), der alkalischen
      Phosphatasen, des Gesamtbilirubins, des Kreatinins und
      Blutbildveränderungen (Hämoglobin, Leukozyten, Thrombozyten)
      im Therapieverlauf wurden mit Hilfe der Common Terminology
      Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE) bewertet und
      verglichen. Ergebnisse Die kombinierte Therapie aus PRRT und
      TACE stellt eine Therapiealternative für hepatisch
      metastasierte NEN dar. Das mediane Gesamtüberleben (OS)
      betrug 16 Monate. Die mediane Zeit bis zum Eintritt einer
      Progression der Tumorerkrankung belief sich auf 5 Monate. Das
      1-Jahres-Überleben unter Therapie betrug 56 %. Statistisch
      signifikante Unterschiede ergaben sich hinsichtlich der
      Tumorlokalisation, dem Karnofskyindex, des Tumorgradings, der
      kumulativen Gesamtbestrahlung, der Interventionszyklen unter
      der TACE, bei präinterventioneller Chemotherapie und
      hinsichtlich der Metastasierungswege. Das mittlere Überleben
      bei pankreatischer Primärlokalisation war signifikant kürzer
      gegenüber Lokalisationen anderer Organe (p = 0,012). Das PFS
      zeigte ebenfalls einen signifikanten Unterschied und war bei
      pankreatischer Lokalisation (p = 0,02) kürzer. Ein
      Karnofskyindex ≤ 70 ging mit einem kürzeren Gesamtüberleben
      einher als ein Index &gt; 70 (p = 0,02). Bezüglich des
      proliferationsbasierten Gradings zeigten sich signifikante
      Unterschiede in den Stadien 2 und 3 im Gesamtüberleben (p =
      0,026). Mit Zunahme der kumulativen Gesamtbestrahlung war
      eine deutlich längere mediane Überlebenszeit festzustellen (p
      = 0,042). Auch die Krankheitsprogression konnte mit
      steigender Anzahl der TACE-Interventionen verzögert werden (p
      = 0,009). Ein Überlebens- oder Progressionsvorteil konnte in
      der führenden Nuklidverwendung unter der PRRT nicht belegt
      werden (p &gt; 0,05). Jedoch kann sich die
      Krankheitsprogression mit beginnender TACE unter der
      Kombinationstherapie positiv auswirken (p = 0,033). Das
      mediane Gesamtüberleben zeigte sich bei primärer
      TACE-Intervention mit 41 Monaten 105 deutlich länger als bei
      primärer PRRT mit 13 Monaten (p = 0,062). Bei
      präinterventionell erhaltener Chemotherapie zeigte sich das
      PFS (p = 0,015) und das OS (p = 0,036) überraschenderweise
      kürzer als ohne vorangegangene Therapie. Bezüglich des
      bestmöglichen morphologischen Tumoransprechens (nach RECIST
      und PERCIST) unter Therapie konnte bei 28 % der Patienten
      eine partielle Krankheitsrückbildung (PR) und bei 24 % eine
      stabile Krankheitsentwicklung (SD) erreicht werden. Eine
      komplette Remission (CR) der neuroendokrinen Erkrankung
      zeigte sich nicht. Bei 26 % des Patientenguts konnte die
      Krankheitsprogression nicht verzögert werden. Beide
      Therapiemethoden wurden in der Literatur als gut verträglich
      beschrieben. Nebenwirkungen zeigten sich nur selten. Es war
      ein laborchemischer Anstieg ≥ Grad 3 nach CTCAE der
      Transaminasen bei 58 %, der alkalischen Phosphatase bei 30 %
      und des Bilirubins bei 18 % zu beobachten. Ein
      Kreatininanstieg ≥ Grad 3 war lediglich bei 8 % der Patienten
      festzustellen. Eine Leukozyto- und Thrombozytopenie war nur
      sehr selten nachweisbar. Ein Hämoglobinabfall ≥ Grad 3 wurde
      bei 36 % der Patienten unter der Doppeltherapie beobachtet.
      Schlussfolgerung Die Behandlung hepatisch metastasierter NEN
      mit der Kombination aus PRRT und lokal-ablativer TACE kann
      ein Ansprechen der Tumormassen hervorrufen und so eine
      Verzögerung der Tumorprogression und dadurch ein längeres
      Gesamtüberleben als Folge haben. Die Kombinationstherapie
      stellt gegenwärtig eine vielversprechende Behandlungsoption
      dar. Standardisierte einheitliche Therapieprotokolle der
      Interventionsabfolgen sind derzeit nicht vorhanden. Daraus
      abgeleitet, sollte eine sequentielle Intervention immer im
      Rahmen eines interdisziplinären Gremiums getroffen werden und
      weitere Untersuchungen mit dem Ziel eines standardisierten
      Therapieregimes gefordert werden.
description: Background and Aim NEN are rare
      malignant tumors having their origin in the diverse
      neuroendocrine system. An increasing incidence has been
      observed in recent years due to scientific and technical
      advances of diagnosis. NEN are usually slow-growing and some
      produce bioactive amines and hormones. The diagnosis of
      neuroendocrine neoplasia is frequently made only at an
      advanced stage of disease and after hepatic metastasis. A
      novel systemic therapeutic approach based on the expression
      of SSTR, is peptide receptor radionuclide therapy (PRRT). In
      hepatic metastases, local ablative procedures such as
      transarterial percutaneous chemoembolization (TACE) can be
      useful to reduce the tumor load. The aim of this study was to
      investigate the efficacy of local ablative and systemic
      treatment with 90Y- [DOTA0, Tyr3] octreotide (90Y- DOTATOC)
      and / or 177Lu- [DOTA0, Tyr3, Thr8] -octreotide
      (177Lu-DOTATATE) in NEN with liver metastases and high
      functional activity. Material and Methods The tumor register
      of the Zentralklinik Bad Berka was analyzed. Survival in 50
      patients (37 males, 13 females) with liver metastases of
      neuroendocrine neoplasms, which received a combination
      therapy of PRRT and TACE, was investigated. The start of the
      analysis was the first TACE with a maximum interval of 6
      months to PRRT. Survival probabilities (OS and PFS) were
      assessed according to the log rank test (Mantel Cox) when
      proportional, and in the absence of proportionality,
      according to the Breslow test (generalized Wilcoxon test). It
      was tested for significance (significance level = 5 %) and
      the results in Kaplan - Meier curves were graphically
      compared with the current literature. Laboratory changes of
      transaminases (AST, ALT), alkaline phosphatase, total
      bilirubin, creatinine and changes in blood counts
      (hemoglobin, leukocytes, thrombocytes) were assessed
      according to the Common Terminology Criteria for Adverse
      Events v3.0 (CTCAE). 107 Results Combined therapy of PRRT and
      TACE is a therapeutic alternative for NEN metastasized to the
      liver. Median overall survival (OS) was 16 months and median
      time to progression was 5 months. The 1-year survival rate
      under therapy was 56 %. Statistically significant differences
      were found regarding tumor localization, Karnofsky index,
      tumor grading, cumulative total irradiation, number of
      interventions, pre-interventional chemotherapy, and site of
      metastasis. Mean survival for pancreatic primary tumor was
      significantly shorter as compared to the localization in
      other organs (p = 0.012). PFS also showed a significant
      difference and was shorter with pancreatic localization (p =
      0.02). A Karnofsky index ≤ 70 was associated with shorter
      overall survival than an index &gt; 70 (p = 0.02). Regarding
      proliferation-based grading, significant differences were
      found between G2 and G3 tumors concerning the overall
      survival (p = 0.026). A significantly longer median survival
      was observed as the cumulative administered total
      radioactivity increased, (p = 0.042). The disease progression
      was also delayed with increasing number of TACE interventions
      (p = 0.009). Overall and progression-free survival were not
      affected by the radionuclide used for PRRT (p &gt; 0.05).
      However, disease progression was delayed when TACE was
      initially applied in the combination therapy (p = 0.033).
      Median overall survival was significantly longer in primary
      TACE as first intervention than in primary PRRT at 41 months
      vs 13 months, respectively (p = 0.062). When chemotherapy was
      administered prior to intervention, the PFS (p = 0.015) and
      the OS (p = 0.036) were shorter than without previous
      chemotherapy. The tumor response under therapy was determined
      according to morphological (RECIST) and molecular (PERCIST)
      response criteria. A partial remission (PR) of the disease
      was achieved in 28 % of patients and a stable disease (SD) in
      24 %. A complete remission (CR) of the neuroendocrine tumor
      metastases was not observed. In 26 % of the patient
      population, disease progression could not be delayed. Both
      therapeutic methods have been described in literature as
      having been generally well tolerated with rare occurrence of
      side effects. There was an 108 increase (≥ grade 3 according
      to CTCAE) of transaminases in 58%, of alkaline phosphatase in
      30 % and of bilirubin in 18 % of the patients. An increase in
      creatinine level of ≥ grade 3 was noted in only 8 % of the
      patients. Leukocytopenia and thrombocytopenia were only very
      rarely detectable. A decline in hemoglobin (≥ grade 3) was
      observed in 36 % of the patients receiving the combination
      therapy. Conclusion Combination therapy of NEN metastasized
      to the liver by using PRRT and local ablative TACE results in
      response of the tumor masses, delay of the tumor progression
      and thus prolonging the overall survival. Combination therapy
      is currently a promising therapeutic option. Standardized
      therapy protocols for the sequence of therapies are currently
      not available. A combination of therapeutic modalities and
      sequential intervention should be considered within the
      framework of an interdisciplinary tumor board. Further
      studies for standardizing the treatment regimens are
      warranted.