Algorithmen im Wirkstoffdesign
Creators: name: Thimm, Martin
Publisher: name: Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät II
Year: 2006
Subjects: subject: Wirkstoffdesign
subject: Algorithmus
subject: 3D-Überlagerung
subject: Branch and Bound
subject: drug desig
subject: algorithm
subject: 3D superposition
subject: 004 Informatik
subject: 28 Informatik, Datenverarbeitung

description: Die Bestimmung der Ähnlichkeit von molekularen Strukturen und das Clustern solcher Strukturen gemäß Ähnlichkeit sind zwei zentrale Fragen im Wirkstoffdesign. Die Arbeit beschreibt im ersten Teil zwei neue Verfahren zum Vergleich von Molekülen auf 3-dimensionale Ähnlichkeit. Der erste Algorithmus benutzt als Eingabe nur die Koordinaten der Atome der zu vergleichenden Moleküle. Wir können zeigen, daß eine rein geometrische Zielfunktion in der Lage ist, Wirkungsähnlichkeit von Substanzen vorherzusagen, und daß der Algorithmus geeignet ist, Ähnlichkeiten zu finden, die mit bisherigen, einfacheren Methoden nicht gefunden werden konnten. Das zweite Verfahren nutzt zusätzlich noch die Bindungsstruktur der Eingabemoleküle. Es ist flexibel, d.h. alle Konformere der Moleküle werden simultan behandelt. Wir erhalten ein sehr schnelles Verfahren, das bei geeigneter Parametereinstellung auch beweisbar optimale Lösungen liefert. Für praktisch relevante Anwendungen erreichen wir erstmals Laufzeiten, die selbst das Durchsuchen großer Datenbanken ermöglichen. Im zweiten Teil beschreiben wir zwei Methoden, eine Menge von molekularen Strukturen so zu organisieren, daß die Suche nach geometrisch ähnlichen deutlich schneller durchgeführt werden kann als durch lineare Suche. Nach Analyse der Daten mit graphentheoretischen Methoden finden hierarchische Verfahren und repräsentantenbasierte Ansätze ihre Anwendung. Schließlich geben wir einen neuen Algorithmus zum Biclustern von Daten an, einem Problem, das bei der Analyse von Genexpressionsdaten eine wichtige Rolle spielt. Mit graphentheoretischen Methoden konstruieren wir zunächst deterministisch Obermengen von Lösungen, die danach heuristisch ausgedünnt werden. Wir können zeigen, daß dieser neue Ansatz bisherige, vergleichbare z.T. deutlich überbietet. Seine prinzipielle Einfachheit läßt anwendungsbezogene Modifikationen leicht zu.
description: Two important questions in drug design are the following: "How to compute the similarity of two molecules?" and "How to cluster molecules by similarity?" In the first part we describe two different approaches to compare molecules for 3D-similarity. The first algorithm just uses the 3D coordinates of the atoms as input. We show that this algorithm is able to detect similar activity or similar adverse reaction, even with a simple purely geometry based scoring function. Compared to previous simpler approaches more interesting hits are found. The connectivity structures of the molecular graphs are used by the second algorithm as additional input. This fully flexible approach -- conformers of the molecules are treated simultaneously -- may even find provably optimal solutions. Parameter settings for practically relevant instances allow running times that make it possible to even search large databases. The second part describes two methods to search a database of molecular structures. After analyzing the data with graph theoretical methods two algorithms for two different ranges of similarity are designed. Scanning the database for structures similar to a given query can be accelerated considerably. We use hierarchical methods and dominating set techniques. Finally we propose a new biclustering algorithm. Biclustering problems recently appeared mainly in the context of analysing gene expression data. Again graph theoretical methods are our main tools. In our model biclusters correspond to dense subgraphs of certain bipartite graphs. In a first phase the algorithm deterministically finds supersets of solution candidates. Thinning out these sets by heuristical methods leads to solutions. This new algorithm outperforms former comparable methods and its simple structure make it easy to customize it for practical applications.