Divergent synthesis approaches towards biologically intriguing molecular scaffolds
Creators: name: Zimmermann, Stefan
Publisher: name: Technische Universität Dortmund
Year: 2020
Subjects: subject: Organic chemistry
subject: Synthetic chemistry
subject: Chemical biology
subject: Sulfonamides
subject: Annulation
subject: Ring expansion
subject: 1,3-butadienes
subject: Diels-Adler reaction
subject: 570
subject: 540

description: The success in biological screening of small molecules is largely determined by structural and molecular properties a library represents. There is a great demand for synthetic methodologies that enable delivery of novel molecular probes and lead structures for drug discovery. We developed a synthesis strategy that grants access to a range of biologically relevant novel cyclic sulfonamide scaffolds employing easily available saccharin-derived imine substrates. In our first approach, a number of novel benzosultams were synthesized by means of annulation and addition reactions. Subsequent modification of these scaffolds yielded additional frameworks via ring-expansion/ring-modulation reactions which were further derivatized using synthetic handles available in the resulting small molecules. Reaction conditions were identified to obtain good diastereoselectivities for some of the reactions. The chemical transformations depicted in this work and the products formed represent promising additions to a medicinal chemist’s toolbox to engage future challenges of drug discovery research as well as biological investigations. For instance, biological screening of the benzosulfonamides formed with above approaches identified antimitotic small molecules which were were found to act via modulation of cytoskeleton, in particular in a similar fashion as tubulin-binding probes. Furthermore, in a second approach exploring chemical reactivity to generate scaffold diversity, we explored potential of a new diene species as reagents in forming novel molecular scaffolds. The lack of a general and facile synthetic access to stable and acyclic, electron-deficient 1,3-butadienes had rendered their chemistry and potential in organic synthesis largely unexplored. In this work, we report an efficient and easy synthesis of stable, electron-poor 1,3-butadienes and their potential in affording new molecular scaffolds via intriguing cycloaddition chemistry that delivers a new class of potent hedgehog signaling pathway inhibitors.
description: Der Erfolg von biologischen Screenings von kleinen Molekülen wird zum großen Teil durch strukturelle und molekulare Eigenschaften bestimmt. Es besteht seitens der Forschung nach Wirkstoffen eine große Nachfrage nach Synthesemethodologien und Strategien, die Zugriff auf molekulare Sonden und Leitstrukturen ermöglichen. Wir haben basierend auf einfach verfügbaren Saccharin-basierten Iminen eine Synthesestrategie entwickelt, die Zugriff auf eine Reihe von biologisch relevanten neuartigen zyklischen Sulfonamid-Gerüststrukturen ermöglicht. In diesem Ansatz wurde eine Reihe von neuartigen Benzosultamen mittels Annelierungs- und Additionsreaktionen synthetisiert. Weitere Modifikationen dieser Sulfonamide mittels Ringexpansionsreaktionen ermöglichten die Erschließung weiterer Gerüststrukturen, welche weiter derivatisiert wurden, um biologisch relevante Spezies zu erschließen. Darüber hinaus wurden Reaktionsbedingungen identifiziert, welche in einzelnen Fällen gute Diastereoselektivität der Reaktionen erlaubten. Die chemischen Trans-formationen, welche in dieser Arbeit beschrieben werden und die Produkte, welche generiert wurden, repräsentieren vielversprechende Ergänzungen zu den Werkzeugen der medizinischen Chemie, um zukünftige Herausforderungen der Wirkstoffforschung und biologische Fragestellungen anzugehen. Biologische Screenings der dargestellten Sulfonamide führten zum Beispiel zur Identifizierung von antimitotisch wirksamen Molekülen, welche über eine Modulation des Zytoskeletts wirken. Der Wirkmechanismus schien dabei dem anderer, bekannter Tubulin-Binder zu ähneln. In einem weiteren Ansatz wurden Studien der Reaktivität daraufhingehend untersucht, Gerüstdiversität zu erzeugen. Dafür studierten wir das Potenzial von neuartigen Dien-Spezies als Reagenzien um neuartige Gerüststrukturen zu erzeugen. Der Mangel an einem generellen synthetischen Zugang zu stabilen, azyklischen, elektronenarmen 1,3-Butadienen ließ diese und ihre Chemie größtenteils unerforscht. In dieser Arbeit beschreiben wir eine effiziente und einfache Synthese ebensolcher Spezies und untersuchen ihr Potential, um neue Gerüststrukturen über Zykloadditionen zu erschließen. Dabei entdeckten wir eine neue Klasse von Hedgehog Inhibitoren.