Ενδογενή και μη μεταλλοϊόντα ως μεταλλοφάρμακα ή/και μεταλλοτοξίνες. Αλληλεπίδραση με μοριακούς στόχους σε παθολογίες του μεταβολισμού.
Creators: name: Καφαντάρη, Μελανθία Γεωργίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2017
Subjects: μεταλλοϊόντα
μεταλλοφάρμακα και μεταλλοτοξίνες
σακχαρώδης διαβήτης
metal ions
metallodrugs and metallotoxins
Diabetes mellitus (DM)

description: Τα μεταλλοϊόντα είναι σημαντικής σημασίας για τα βιολογικά συστήματα λόγω της συσχέτισής τους με σημαντικές βιολογικές διεργασίες και της συμμετοχής τους ως ανόργανοι συμπαράγοντες σε μεταλλοπρωτεΐνες και μεταλλοένζυμα. Τα μέταλλα που είναι απαραίτητα για την ομαλή φυσιολογική λειτουργία των οργανισμών ονομάζονται ενδογενή και η διαταραχή της ομοιόστασής τους συνδέεται με παθολογικές καταστάσεις. Τα εξωγενή απαρτίζουν την άλλη κατηγορία των μετάλλων που εισέρχονται στους οργανισμούς μέσω της κατανάλωσης τροφής και της αναπνοής αλλά δεν εμφανίζουν βιολογικό ρόλο. Μια υποκατηγορία των εξωγενών μετάλλων είναι οι μεταλλοτοξίνες, οι οποίες είναι τοξικές για τους οργανισμούς και σχετίζονται με την καρκινογένεση και την απόπτωση. Τις τελευταίες δεκαετίες σημαντικό μέρος της έρευνας έχει επικεντρωθεί στη χρήση μεταλλοϊόντων ως μεταλλοφαρμάκων καθώς φαίνεται να κατέχουν σημαντικές ιδιότητες που τα καθιστούν ιδιαίτερα ενεργά, βιοδιαθέσιμα και πιθανά φάρμακα για την αντιμετώπιση ασθενειών, όπως η cis-platin. Μια ασθένεια του μεταβολισμού που σχετίζεται με την διαταραχή της ομοιόστασης των μεταλλοϊόντων είναι ο Σακχαρώδης Διαβήτης, που επηρεάζει εκατομμύρια ανθρώπους και χαρακτηρίζεται από υπεργλυκαιμία λόγω μειωμένης έκκρισής ινσουλίνης ή/και ινσουλινοαντίστασης. Ο Διαβήτης τύπου ΙΙ συνδέεται με την παχυσαρκία και την δυσλειτουργία του λευκού λιπώδους ιστού, ενός ενδοκρινικού οργάνου που αποθηκεύει ενέργεια με τη μορφή τριγλυκεριδίων και απελευθερώνει ελεύθερα λιπαρά οξέα. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η αποσαφήνιση της σχέσης καλώς ορισμένων μορφών Ψευδαργύρου, Χρωμίου, Βαναδίου και Τιτανίου με το Διαβήτη τυπου ΙΙ, χρησιμοποιώντας οργανικά υποστρώματα για την αύξηση της διαλυτότητας και της βιοδιαθεσιμότητάς τους, α) στην επιβίωση προ- και ώριμων λιποκυττάρων της κυτταρικής σειράς 3T3-L1, β) στην ενδογενή κυτταρική μεταναστευτικότητα και γ) στην ινσουλινομιμητική λιπογενετική ικανότητα. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν πως οι περισσότερες ενώσεις α) είναι (α)τοξικές με δόσο- και χρόνο-εξαρτώμενο τρόπο, β) δεν επιδρούν στην κυτταρική κινητικότητα, γ) μπορούν να επάγουν την διαφοροποίηση των προ-λιποκυττάρων της 3Τ3-L1 σε ώριμα λιποκύτταρα μέσω αύξησης των επιπέδων έκφρασης κατάλληλων βιοδεικτών, PPAR-γ, GLUT 4, αδιπονεκτίνη και γλυκοκινάση, και δ) υποδηλώνουν τη δομο-εξαρτώμενη μέταλλο-επαγόμενη λιπογένεση ως καθοριστικής σημασίας διεργασία για την ανάπτυξη μελλοντικών αντιδιαβητικών μεταλλοφαρμάκων. Στο δεύτερο μέρος της εργασίας, μελετήθηκε η μοριακή δράση μιας μεταλλοτοξίνης με τη μορφή του κιτρικού καδμίου. Το κάδμιο είναι ένας καρκινογόνος παράγοντας που εισέρχεται στους οργανισμούς μέσω της κατανάλωσης τροφής και της αναπνοής και δείχνει υψηλή συγγένεια με πρωτεΐνες πρόσδεσης ψευδαργύρου, καθώς κάδμιο και ψευδάργυρος ανήκουν στην ίδια ομάδα του περιοδικού πίνακα και, επομένως, εμφανίζουν κοινές χημικές ιδιότητες. Στόχος της μελέτης είναι η διαλεύκανση των μηχανισμών τοξικότητας του καδμίου διερευνώντας α) την επίδρασή του στις καρκινικές κυτταρικές σειρές, Saos-2 και A549, και β) την ικανότητά του να επιδρά στην ενεργοποίηση των κασπασών 3 και 7 και, άρα, στην απόπτωση. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, το κιτρικό κάδμιο εμφανίζει α) δόσο-εξαρτώμενη τοξικότητα και στις δύο καρκινικές κυτταρικές σειρές που μελετήθηκε, με την τοξική του επίδραση να είναι εμφανής ακόμη και σε χαμηλές συγκεντρώσεις, και β) αυξημένη δραστικότητα των κασπασών 3 και 7 με δόσο- και χρόνο-εξαρτώμενο τρόπο. Οι πληροφορίες που συλλέχτηκαν μέσω των πειραμάτων ίσως αποσαφηνίσουν τον τρόπο που επιδρά το κάμδιο στους οργανισμούς και τους μοριακούς μηχανισμούς δράσης του, βοηθώντας στην ανάπτυξη θεραπείας για την δηλητηρίαση από κάδμιο και την προστασία των οργανισμών
description: Metal ions are of great importance in biological systems due to their relevance to important biological processes and their participation as inorganic cofactors in metal-proteins and metal-enzymes. Metals, essential to normal physical function of organisms, are called endogenous and disturbance of their homeostasis is linked to pathological conditions. Exogenous metals comprise the other category of metals entering organisms through food consumption and inhalation, but have no biological role. A subcategory of exogenous metals is metallotoxins, metals that are toxic to organisms and related to carcinogenesis and apoptosis. Throughout the past decades, important research has focused on the use the metal ions as drugs, as they seem to possess significant properties rendering them highly active, bioavailable and potential drugs in the treatment of diseases, with an outstanding example being cis-platin. A metabolic disease that shows association with disturbance in metal ion homeostasis is Diabetes mellitus (DM). DM affects millions of people and is characterized by hyperglycemia, due to absence of insulin, impaired insulin secretion and\or insulin resistance. Type II Diabetes has a strong correlation with obesity and malfunctioning white adipose tissue, which is an endocrine organ, storing energy in the form of triglycerides and releasing free fatty acids. The aim of this study is to unravel correlations between well-defined forms of Zinc, Chromium, Vanadium and Titanium complexes with Diabetes type II, by using organic substrates to increase their solubility and bioavailability, on the a) survival of pre- and mature adipocytes of the 3T3-L1 cell line, b) endogenous cell motility, and c) insulin-like adipogenic capacity. The emerging results suggest that most of these a) are (a)toxic in a concentration- and time-dependent manner, b) have no influence on cell motility, c) can induce 3T3-L1 pre-adipocyte differentiation into mature adipocytes through elevation of tissue specific biomarker levels, PPAR-γ, GLUT 4, adiponectin and glycokinase, and d) exemplify structurally-based metal-induced adipogenesis as a key process contributing to the development of future antidiabetic metallodrugs. In the second part of the thesis, the molecular action of a metallotoxin is studied, in the form of Cadmium-Citrate. Cadmium is a carcinogenic toxin entering organisms mainly through food consumption and inhalation, and showing high affinity to zinc-binding proteins, since both Zinc and Cadmium belong to the same group of the periodic table and therefore they both share similar chemical properties. The objective of this study is to clarify the toxic mechanisms of Cadmium by investigating a) its effect on cell survival in cancer cell lines, Saos-2 and A549, and b) its ability to affect activation of caspaces 3 and 7 and, thus, apoptosis. According to the results, Cadmium-Citrate shows a) concentration-dependent cytotoxicity in both cell lines used, with its toxic effects being distinct even at low concentrations, and b) increased caspace 3 and 7 activity in a concentration- and time-dependent manner. The information collected through these experiments might shed light on the way cadmium affects organisms and its molecular mechanism of action, collectively aiding comprehending these, thereby enabling treatment of cadmium poisoning and protection of organisms from its consequences