title: Asymmetric synthesis and histamine receptor activity of new H1-receptor agonists and conformationally restricted H3-receptor antagonists
Creators: name: Patil, Rameshwar
Publisher: name: Universität Regensburg
Year: 2007
Subjects: subject: Histamin , Histaminanaloga , Asymmetrische Synthese , Aminohydroxylierung , Agonist , Antagonist , Histaminrezeptor , Histaminderivate , H3-Rezeptor , Histaprodifen , histamine , asymmetric synthesis , aminohydroxylation , agonist , antagonist , histaprodifen
subject: 540 Chemie

description: Histamine H1-Receptor (H1R) Ligands: Developing highly potent and selective histamine H1-receptor (H1R) agonists has been an arduous task for several decades. Highly potent and selective H1R agonists are in demand for pharmacological and molecular investigation. Recently, the histaprodifens, a family of 2-(3,3-diphenylpropyl)-substituted histamine derivatives, have been established as new class of potent and selective H1R agonists. On this basis, new analogues of histaprodifen with polar side chains have been stereoselectively synthesized and evaluated as H1R agonists. As a key transformation the asymmetric aminohydroxylation has been used and successfully realized for the first time on an imidazole derivative. While all chiral analogues proved to be weak H1R antagonists, an achiral keto derivative of histaprodifen turned out to be the first 2-acylated histamine congener displaying partial H1R agonism. Moreover, the hydroxy analogue of this keto histaprodifen also showed partial H1R agonism indicating the potential of the 2-position in the histaprodifens for further modification. Histamine H3-Receptor (H3R) Ligands: The therapeutic importance of H1R and H2R agonists and especially antagonists is unquestioned since long. Antagonists that target H1R or H2R and are used in the treatment of allergic conditions, such as rhinitis, or of gastric acid release disorders, have been �blockbuster� drugs for many years. In view of this blockbuster status of the H1R and H2R antagonists, current expectations for the therapeutic potential of drugs that target the H3 and H4 receptors are high. Recent developments in the medicinal chemistry field of H3R antagonists have generated numerous compounds that are highly active in vitro and also in vivo. Looking at the extensive history of structure-activity relationships of H3R antagonists, rigid antagonists fulfil many criteria, display very high potency, and have apparently reached clinical studies. Keeping this view in mind, many diverse and conformationally restricted compounds have been developed. Moreover, the synthesis of a series of cyclopropanated analogues with different linker has been described in an efficient way. All novel compounds were screened for H3R antagonistic activity on guinea-pig ileum. It has been shown that attempts to rigidize flexible H3R antagonists, such as FUB-372 and/or iodoproxyfan, have ultimately led to a more or less severe attenuation of H3R affinity.
description: Histamin H1-Rezeptor (H1R) Liganden: Die Entwicklung hoch potenter und selektiver H1-Rezeptor (H1R) Agonisten war lange Zeit eine sehr schwierige Aufgabe. Vor kurzem konnten die Histaprodifene, eine Familie von 2-(3,3-Diphenylpropyl)-substituierten Histamin-Derivaten, als neuartige selektive und potente H1R Agonisten identifiziert werden. Auf der Basis dieser neuen Ergebnisse wurden in der vorliegenden Arbeit neue Histaprodifen Analoga mit polaren Seitenketten stereoselektiv synthetisiert und als H1R Agonisten getestet. Schlüsselschritt der Synthese war eine asymmetrische Aminohydroxylierung, welche zum ersten Mal auch an Imidazol-Derivaten durchgeführt werden konnte. Während alle chiralen Histaprodifen Derivate lediglich schwachen H1R Antagonismus zeigten, konnte mit einem achiralen Keto-Derivat von Histaprodifen das erste 2-Acetylierte Histamin Derivat mit partiellem H1R Agonismus dargestellt werden. Des Weiteren zeigte das hydroxylierte Analog dieses Keto-Histaprodifen ebenfalls partiellen H1-Rezeptor Agonismus. Ein Zusammenhang einer Hydroxylierung in 2-Position mit der Affinität zu H1-Rezeptoren konnte gezeigt werden. Histamin H1-Rezeptor (H1R) Liganden: H1R und H2R Agonisten und speziell Antagonisten sind zweifelsohne seit langem interessante Arzneistoffe. H1R und H2R Antagonisten werden bereits als Antihistaminika zur Behandlung von allergischen Erkrankungen wie Rhinitis und bei Magengeschwüren zur vorübergehenden Unterdrückung der Magensäureproduktion in großen Mengen verwendet. Im Hinblick auf die große Bedeutung dieser H1R und H2R Antagonisten, erhofft man sich von der Entwicklung neuartiger Wirkstoffe die selektiv H3 und H4 beeinflussen sehr viel. Neue Arbeiten auf dem Gebiet von H3R Antagonisten lieferten bereits eine große Anzahl an Substanzen mit hoher in vitro und in vivo Aktivität. Die bereits gut bekannten Struktur Wirkungsbeziehungen von H3R Antagonisten zeigen, dass konformationell eingeschränkte Antagonisten geeignete Arzneistoffe mit hoher Aktivität sind. Einige von diesen potentiellen Wirkstoffen befinden sich bereits in Klinischen Studien. Auf Grund dieser Ergebnisse wurden in der vorliegenden Arbeit diverse und konformationell eingeschränkte Substanzen dargestellt. Zudem wurde eine Reihe von cyclopropanierten Derivaten mit verschiedenen Seitenketten beschrieben. Alle neuen Substanzen wurden auf die Aktivität als H3R Antagonisten am Meerschweinchen Ileum getestet. Es konnte gezeigt werden, dass alle Versuche, flexible H3-Rezeptorantagonisten wie FUB-372 und/oder Iodoproxyfan zu rigidisieren, mehr oder weniger zu einer Abschwächung der H3-Rezeptoraffinität führten.