Η φαρμακοκινητική της σιπροφλοξασίνης σε ασθενείς με παρόξυνση Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας:
Creators: name: Κοντού, Πασχαλίνα Κ.
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2011
Subjects: Φαρμακοκινητική
Σιπροφλοξασίνη
Διεισδυτικότητα στις βρογχικές εκκρίσεις
Φαρμακοδυναμικοί δείκτες
Pharmacokinetics
Ciprofloxacin
Penetration into bronchial secretions
Pharmacodynamic parameters

description: Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση του φαρμακοκινητικού προφίλ της σιπροφλοξασίνης στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς με παρόξυνση Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ), η εκτίμηση της διεισδυτικότητάς της στις βρογχικές εκκρίσεις τους, καθώς και η αποτίμηση των φαρμακοδυναμικών δεικτών της σε διάφορες MIC των Gram-αρνητικών μικροβίων.Συμπεριλήφθηκαν 25 ασθενείς υπό μηχανικό αερισμό. Όλοι εμφάνιζαν οξεία, λοιμώδη παρόξυνση ΧΑΠ και παρουσίαζαν παράγοντες κινδύνου για Pseudomonasaeruginosa. Οι άρρωστοι έλαβαν 400 mg σιπροφλοξασίνης ενδοφλεβίως ανά 8 ώρες, σε έγχυση 1 ώρας. Ελήφθησαν διαδοχικά δείγματα αίματος και βρογχικών εκκρίσεων σε σταθερή κατάσταση και οι συγκεντρώσεις προσδιορίστηκαν με τη μέθοδο της Υγρής Χρωματογραφίας Υψηλής Απόδοσης (HPLC). Κατασκευάστηκαν οι γραφικές παραστάσεις της συγκέντρωσης του αντιβιοτικού στο πλάσμα σε συνάρτηση με το χρόνο και υπολογίστηκαν οι διάφορες φαρμακοκινητικές παράμετροι με διαμερισματική ανάλυση, χρησιμοποιώντας το λογισμικό πρόγραμμα WinNonlin. Ο βαθμός διεισδυτικότητας της σιπροφλοξασίνης στις βρογχικές εκκρίσεις για κάθε ασθενή, υπολογίστηκε διαιρώντας την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου για 24 ώρες (AUC0→24)των βρογχικών εκκρίσεων με την αντίστοιχη του πλάσματος.Παρατηρήθηκε σημαντική διακύμανση στα φαρμακοκινητικά δεδομένα. Τα μέγιστα και ελάχισταεπίπεδα της σιπροφλοξασίνης στο πλάσμα ήταν 5.37 ± 1.57 και 1 ± 0.53 mg/L, αντιστοίχως. Οι μέσες τιμές για τον όγκο κατανομής, την κάθαρση, το χρόνο ημίσειας ζωής και την AUC0→24 ήταν 169.9 ± 84.1 L, 27 ± 8.9 L/h, 5.35 ± 2.21 h και 47.41 ± 17.02hr•mg/L, αντιστοίχως. Στις βρογχικές εκκρίσεις, η συγκέντρωση της σιπροφλοξασίνης έφτασε μία μέση μέγιστη τιμή Cmax 3.08 ± 1.21 mg/L σε 3.12 ± 1.01 ώρες, ενώ η μέση ελάχιστη τιμή Cminβρέθηκε να είναι 0.88 ± 0.43 mg/L. Το αντιβιοτικό παρουσίασε ικανοποιητική διεισδυτικότητα στις βρογχικές εκκρίσεις, επιτυγχάνοντας μέγιστες συγκεντρώσεις που ήταν 60 ± 25% των αντιστοίχων του πλάσματος και βαθμό διεισδυτικότητας 1.16 ± 0.59. Επίσης, τα επίπεδα της σιπροφλοξασίνης στις βρογχικές εκκρίσεις παρέμειναν ≥ 0.25 mg/L σε όλο το μεσοδιάστημα μεταξύ των δύο δόσεων σχεδόν σε όλους τους ασθενείς της μελέτης, ενώ στους 20 από αυτούς παρέμειναν ≥ 0.5 mg/L. Όσον αφορά τις φαρμακοδυναμικές παραμέτρους, ο στόχος AUC0→24 /MIC ≥ 125 επιτεύχθηκε σε όλους τους ασθενείς, στην πλειοψηφία τους (76%) και σε κανέναν σε MIC 0.125, 0.25 και 1 μg/ml, αντίστοιχα. Λίγο καλύτερα αποτελέσματα είχαμε για το στόχο Cmax/MIC ≥ 10. Σύμφωνα με τα μικροβιολογικά δεδομένα του Νοσοκομείου μας, μόνο το 42% των στελεχών P. aeruginosaείχαν MIC ≤ 0.25 μg/ml, οπότε προκύπτει ότι ο φαρμακοδυναμικός στόχος AUC0→24 /MIC που χρησιμοποιείται περισσότερο, θα επιτυγχανόταν σε λιγότερο από τα μισά στελέχη.Συμπερασματικά, η σιπροφλοξασίνη επιδεικνύει εξαιρετική διεισδυτικότητα στις βρογχικές εκκρίσεις των βαρέως πασχόντων ασθενών με ΧΑΠ. Παρατηρείται ευρεία διακύμανση στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους στον πληθυσμό αυτό και ανεπαρκής φαρμακοδυναμική έκθεση έναντι μικροβίων με MIC ≥ 0.5 μg/ml. Έτσι, ο συνδυασμός αντιβιοτικών είναι πιθανόν η καλύτερη επιλογή για τη θεραπεία των ανθεκτικών παθογόνων, όπως η P. aeruginosa.Τέλος, απαραίτητη φαίνεται να είναι η εφαρμογή της παρακολούθησης των επιπέδων των αντιβιοτικών στο αίμα και η αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής – φαρμακοδυναμικής τους, ώστε να εξατομικεύεται η αντιμικροβιακή αγωγή στη ΜΕΘ, με στόχο τη βελτιστοποίηση της αποτελεσματικότητας και την παρεμπόδιση ανάπτυξης αντοχής.
description: The purpose of this studyis to investigate the pharmacokinetic profile of ciprofloxacin in critically ill patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) exacerbation, to evaluate its penetration into their bronchial secretions and to calculate the pharmacodynamic parameters at various MIC of Gram-negative pathogens. Twenty-five mechanically ventilated patients were included in this study. They were all suffering from an acute, infectious exacerbation of COPD and had risk factors for Pseudomonas aeruginosa.All subjects received a 1-hour intravenous infusion of 400 mg ciprofloxacin q8h. Serial blood and bronchial secretionssamples were obtained at steady state and concentrations were determined using high-performance liquid chromatography (HPLC). Plasma ciprofloxacin concentrations were plotted against time and the pharmacokinetic parameters were estimated by compartmental analysisusing the WinNonlin software program. The penetration ratio for each patient was obtained by dividing the area under the curve from 0 to 24 h (AUC0→24) for bronchial secretions by the AUC0→24 for plasma. There was a large variability in the pharmacokinetic data. The mean peak and trough levels in plasma were 5.37 ± 1.57 and 1 ± 0.53 mg/L, respectively. Mean values for volume of distribution, clearance, half-life andAUC0→24were 169.9 ± 84.1 L, 27 ± 8.9 L/h, 5.35 ± 2.21 h and 47.41 ± 17.02hr•mg/L, respectively. In bronchial secretions, a mean Cmax of 3.08 ± 1.21 mg/L was observed in 3.12 ± 1.01 hours, while mean Cmin was found to be 0.88 ± 0.43 mg/L. The antibiotic penetrated well into bronchial secretions, achieving maximum concentrations that were 60 ± 25% of those in plasma and a penetration ratio of 1.16 ± 0.59.Moreover, in almost all patients the concentrations in bronchial secretions remained above 0.25 mg/L for the whole dosing interval, while in twenty of them they were ≥ 0.5 mg/L. As far as the pharmacodynamic parameters are concerned, the target of AUC0→24 /MIC ≥ 125 was attained in all patients, in the majority of them (76%) and in none at MICof 0.125, 0.25 and 1 μg/ml, respectively. Slightly better results were obtained for the target Cmax/MIC ≥ 10. Based on the microbiological data of our hospital, only 42% of P. aeruginosa strains had MIC ≤ 0.25 μg/ml, so the pharmacodynamic target of AUC0→24 /MIC that is more frequently used, would be attained in less than half of the strains. In conclusion, ciprofloxacin demonstrates excellent penetration into bronchial secretions of critically ill COPD patients. There is wide interindividual variability in its pharmacokinetic parameters in this population and inadequate pharmacodynamic exposure against bacteria with MICs ≥ 0.5 μg/ml. Therefore, combination therapy is probably the best choice for the treatment of resistant pathogens, such as P. aeruginosa.The institution of therapeutic drug monitoring and the evaluation of the pharmacokinetics – pharmacodynamics of antibiotics, appear to be necessary for individualizing antimicrobial dosing in the ICU, in order to optimize efficacy and to prevent the development of resistance.