Σύνθεση αρυλο-ακυλοσουλφοναµιδικών &amp; αρυλοτριφθορο-σουλφοναµιδικών ινδολικών αναλόγων ως νέων πιθανών ισοστερών προσεγγίσεων για την ανάπτυξη αναστολέων της αναγωγάσης της αλδόζης
Creators: name: Κυριαζίδου, Αγαθονίκη Διαμαντή
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Ακυλοσουλφοναµίδια
Αρυλοτριφθορο-σουλφοναµίδια
Σύνθεση
Acylsulfonamides
Aryltrifluoro-Sulfonamides
Synthesis

description: Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μια μεταβολική νόσος που χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα και σχετίζεται με αρκετές χρόνιες επιπλοκές. Η αναγωγάση της αλδόζης είναι μια αλδο-κετο αναγωγάση που καταλύει το πρώτο στάδιο στo μονοπάτι των πολυολών, δηλαδή την μετατροπή της γλυκόζης σε σορβιτόλη, με αποτέλεσμα την ανάπτυξη δευτερογενών διαβητικών επιπλοκών. Συμμετέχει, επίσης, στην αποτοξίνωση των αλδεϋδών που προέρχονται από την υπεροξείδωση των λιπιδίων, η αναγωγή των οποίων μπορεί να οδηγήσει στη διέγερση σηματοδοτικών μορίων που επάγουν την φλεγμονή. Επομένως η αναστολή του ενζύμου θα μπορούσε να είναι το κλειδί για τη θεραπεία πολλών χρόνιων επιπλοκών του διαβήτη. Οι αναστολείς του ενζύμου μπορούν να διαχωριστούν σε δύο μεγάλες κατηγορίες με βάση τη χημική τους δομή με την οποία συνδέονται στην ανιονική περιοχή του ενζύμου, δηλαδή τα παράγωγα καρβοξυλικού οξέος και τα παράγωγα κυκλικών σπειροϊμιδίων. Δυστυχώς, εξαιτίας του φτωχού φαρμακοκινητικού τους προφίλ, της μικρής αποτελεσματικότητας τους λόγω της μειωμένης διαπερατότητας από βιολογικές μεμβράνες και της παρουσίας ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω έλλειψης εκλεκτικότητας, ένας μεγάλος αριθμός αναστολέων αυτών των κατηγορίων απέτυχε. Στην παρούσα διπλωματική εργασία, σχεδιάστηκαν νέοι, πρωτότυποι αναστολείς της ALR2, μέσω βιοϊσοστερών προσεγγίσεων που αφορούν μια σειρά ακυλοσουλφοναμιδικών (3a-h) και τριφλαμδικών (8a-b) παραγώγων με δομικό υπόβαθρο το ινδόλιο. Οι εν λόγω ενώσεις ελέγχθηκαν για την ανασταλτική τους δράση έναντι της ALR2 από φακούς αρουραίων. Στη βιολογική σάρωση των ενώσεων αναφορικά με την ικανότητά τους να αναστέλλουν την ALR2 από αρουραίο, παρατηρήθηκε ότι καμία ένωση δεν εμφάνισε σημαντική (&gt;70%) ανασταλτική δράση για το ένζυμο. Αυτό το γεγονός υποδεικνύει ότι τόσο η ακυλοσουλφοναμιδική όσο και τριφλαμιδική ομάδα δε κατάφεραν να λειτουργήσουν ως βιοϊσοστερείς ομάδες του καρβοξυλικού οξέος.
description: Diabetes mellitus is a metabolic disease characterized by high blood glucose levels and associated with several chronic complications. Aldose reductase is an aldo-keto reductase that catalyzes the first step in the polyol pathway, i.e. the conversion of glucose to sorbitol, resulting in the development of secondary diabetic complications. It also participates in the detoxification of aldehydes derived from lipid peroxidation, the reduction of which can lead to the stimulation of signaling molecules that induce inflammation. Therefore inhibiting the enzyme could be the key to treating many chronic complications of diabetes. Aldose reductase inhibitors can be divided into two broad categories based on the chemical structure by which they bind to the anionic region of the enzyme, i.e. carboxylic acid derivatives and cyclic spiroimide derivatives. Unfortunately, due to their poor pharmacokinetic profile, low efficacy due to reduced permeability through biological membranes, and the presence of adverse effects due to lack of selectivity, a large number of inhibitors of this class have failed. In this thesis, novel ALR2 inhibitors were designed, through bioisosteric approaches concerning a series of acylsulfonamide (3a-g) and triflamide (8a-b) derivatives based on the indole scaffold. These compounds were examined for their inhibitory activity against ALR2 from rat lenses. In the biological screening of compounds for their ability to inhibit rat ALR2, it was observed that no compound showed significant (&gt;70%) inhibitory activity for the enzyme. This fact indicates that both the acyl sulfonamide and triflamide groups failed to function as bioequivalent groups of the carboxylic acid.