Μεταμεταγραφική ρύθμιση της ανοσοαπάντησης στη φλεγμονώδη προσβολή του εντέρου
Creators: name: Μαυρομμάτης Παρασίδης Παναγιώτης Ιορδάνη
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: εντερική φλεγμονή
ετερογενείς πυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐνες
μετα-μεταγραφική ρύθμιση
intestinal inflammation
hnRNPs
post-transcriptional regulation

description: Ο βλεννογόνος του γαστρεντερικού σωλήνα είναι επιδεκτικός στις φλεγμονές, οι οποίες είναι πολυδιάστατες βιολογικές απαντήσεις σε διάφορες μορφές ερεθισμάτων, συμπεριλαμβανομένων των βακτηριακών λοιμώξεων. Κατά την εμφάνιση τους, η έμφυτη ανοσία και τα κύτταρα του επιθηλίου διατηρούν την δυναμική ισορροπία της εντερικής ανοσίας έναντι επιβλαβών παθογόνων, την ακεραιότητα του γαστρεντερικού φραγμού και τον έλεγχο του μικροβιώματος. Οι ευεργετικές αποκρίσεις των κυττάρων της έμφυτης ανοσίας προϋποθέτουν την προσαρμογή τους από σήματα λοίμωξης και ιστικής ομοιόστασης. Πρόσφατες έρευνες έχουν εντοπίσει μετα-μεταγραφικούς μηχανισμούς που ελέγχουν τη βιογένεση και τη χρήση του mRNA ως κρίσιμους καθοριστικούς παράγοντες των λειτουργιών των μακροφάγων στον εντερικό βλεννογόνο και η αποτυχία αυτών των μηχανισμών μπορεί να έχει σοβαρές συνέπειες, οδηγώντας σε εντερική παθολογία και συναφείς διαταραχές. Παρά τη σημασία τους, ελάχιστα είναι γνωστά για τις λειτουργικότητες των πρωτεϊνών που δεσμεύουν RNA και ελέγχουν μετα-μεταγραφικά προγράμματα στην προσαρμογή της έμφυτης ανοσίας. Η περαιτέρω έρευνα στον τομέα αυτό είναι απαραίτητη για την κατανόηση των υποκείμενων μηχανισμών των γαστρεντερικών λοιμώξεων και την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών παρεμβάσεων για τη διαχείριση και την πρόληψη τους. Στην παρούσα μελέτη, παρουσιάζουμε στοιχεία για τη συμμετοχή μιας ετερόλογης πυρηνικής ριβονουκλεοπρωτεΐνης (hnRNP) στην προσαρμογή των κυττάρων της έμφυτης ανοσίας στη γαστρεντερική λοίμωξη από το παθογόνο Citrobacter rodentium των μυών. Χρησιμοποιώντας ένα νέο ιστοειδικό μοντέλο διαγονιδιακών μυών, δείχνουμε ότι οι μύες που στερούνται της hnRNP στα κύτταρα της έμφυτης ανοσίας παρουσιάζουν ευαισθησία στη λοίμωξη, εμφανίζοντας συμπτώματα ενισχυμένης μικροβιακής δυσβίωσης, ενισχυμένη επιθηλιακή βλάβη και σχετική υπερπλασία. Επιπλέον, αυτές οι παθολογικές αλλοιώσεις συσχετίζονται με αλλαγές των αποκρίσεων των κυττάρων της έμφυτης ανοσίας σε ερεθίσματα ιστικής βλάβης και με την ενίσχυση χρόνιων κυτταρομεσολαβούμενων ανοσολογικών αποκρίσεων τύπου ΙΙΙ στο έντερο. Τα δεδομένα μας αναδεικνύουν τη σημασία ρύθμισης των RNA που καθοδηγούνται από την συγκεκριμένη hnRNP για την καταπολέμηση των γαστρεντερικών λοιμώξεων από εντεροπαθογόνα και εντεροαιμορραγικά, όπως η Escherichia coli (EPEC and EHEC), των φλεγμονωδών νόσων του εντέρου και των καρκίνων του εντέρου
description: The gastrointestinal tract is susceptible to inflammation, a multifaceted biological response to various stimuli, including infections. During such infections, a delicate balance must be maintained between innate immune and epithelial cells to promote intestinal immunity, preserve barrier integrity, and control the microbiota. The innate immune cells play a critical role in mounting an effective defense against pathogens, necessitating their adaptation to infectious and homeostatic signals. Recent research has identified post-transcriptional mechanisms controlling mRNA biogenesis and use as crucial determinants of macrophage functions in the intestinal mucosa. Failure of these mechanisms can have severe consequences, leading to intestinal pathology and related disorders. Despite their importance, little is known about the functionalities of RNA-binding proteins that control post-transcriptional programs in innate immune adaptation. Further research in this area is essential for understanding the underlying mechanisms of gastrointestinal infections and developing new therapeutic interventions to manage and prevent such infections. In this study, we present evidence of the involvement of a heterologous nuclear ribonucleoprotein (hnRNP) in the adaptation of innate immune cells to gastrointestinal infection by the mouse pathogen Citrobacter rodentium using a novel conditional mouse system. We show that mice lacking this hnRNP in the myeloid lineage become excessively susceptible to the infection displaying symptoms of enhanced dysbiosis, enhanced epithelial damage, and associated hyperplasia. Furthermore, these susceptibility changes correlated with innate immune cells' altered ability to respond to danger-associated signals and support unresolved Type III cell-mediated immune responses in the intestine. Our data highlight the critical role of RNA regulation instructed by this hnRNP in combating such pathologic events observed in infections with enteropathogenic Escherichia coli (EPEC) and enterohaemorrhagic E. coli (EHEC); inflammatory bowel diseases; and intestinal cancers