Hatékony üzemi megoldások  neuromuszkuláris blokkolók valamint Parkinson kór elleni hatóanyagok gyártására.
Creators: name: CF Pharma Kft.
Publisher: name: Zenodo
Year: 2022

description: Beszámoló a 2019-1.1.1-PIACI-KFI pályázatban elért eredményekről

A CF Pharma kutatás-fejlesztési projektje a Nemzeti ágazati és horizontális prioritások közül az Egészséges társadalom és jólét területéhez kapcsolódik, ezen belül a gyógyszerkutatás és fejlesztés szakterületébe sorolható, míg az Intelligens technológiák csoportján belül a gyógyszergyártás, vegyipar területére terjed ki. A projekt célul tűzte ki független, szabadalmi jogokat nem sértő gyártástechnológiák kidolgozását a következő három gyógyszerhatóanyagra: Atracurium Besylate, Biperiden Hydrochloride, Cisatracurium Besylate. A gyógyszeripari technológiákkal szemben elvárt szokványos követelmények, mint gazdaságosság, reprodukálhatóság, robusztusság, méretnövelhetőség, környezetvédelmi, munkaegészségügyi és biztonságtechnikai szempontoknak történő megfelelés mellett a legfőbb kritérium az volt, hogy a kifejlesztett eljárás olyan hatóanyagot eredményezzen, amelynek tisztasága messze felülmúlja nem csak az ismert gyógyszerkönyvek, hanem a CF Pharma vevői által támasztott sokkal szigorúbb minőségi követelményeket is.

A projekt kivitelezését három fázisra osztottuk, s ennek megfelelően történt a mérföldkövek kijelölése is: A megvalósítás első szakaszában számba vettük a kiválasztott vegyületek előállítására alkalmasnak vélt racionális, illetve racionálisnak tűnő szintézisutakat, melynek alapját a szakirodalomban végzett kutatómunka, továbbá a cégnél felhalmozódott elméleti és gyakorlati ismeretek adták. Az eljárás kutatást követően az egyes szintézis variánsok kritikus lépéseinek kísérletekkel alátámasztott kiértékelése következett, ahol elsődleges szempontok között az adott szintetikus eljárás méretnövelhetősége, környezeti hatása és biztonságtechnikai faktorai szerepeltek.A laboratóriumi munka befejezését követően Laboratóriumi Előirat készült valamennyi intermedier és mindhárom hatóanyag előállítására, mely előiratok megadták az eljárás minden részletét, a felhasznált anyagokkal és az előállított intermedierekkel szemben támasztott tisztasági követelményeket, részletesen leírták a tisztaság ellenőrzésének módszerét, valamint a végtermékek minősítésének módját. Az laboratóriumi fejlesztés során minden egyes intermedier, reagens, oldószer és felhasznált anyag minősítése során olyan tisztasági követelményeket állítottunk fel, melyek teljesülése esetén bizonyosan garantálható volt a végtermék kiemelkedően magas minősége. Ezeket, a K+F és minőségbiztosítás munkatársai által közösen megállapított határértékeket változtatás nélkül adaptáltuk a Kísérleti Üzemi és később az Üzemi gyártás körülményeire, azokat szigorúan ellenőriztük és betartottuk, szükség esetén, a kapott eredmények függvényében módosítottuk. A fentebb felvázolt területen elért eredmények bemutatása képezte a projekt első mérföldkövéhez tartozó beszámoló tárgyát.

Egy vegyipari/gyógyszeripari eljárás méretnövelhetősége kulcsfontosságú a majdani nagy volumenű termelés megvalósíthatóságának tekintetében. A hagyományos szakaszos kémiai szintézisek esetén az előállított anyagmennyiség az alkalmazott reaktor térfogatától függ. A laboratóriumi körülményekhez képest a méretnövelése során jelentős eltérés mutatkozhat a hőcsere (fűtés/hűtés) és a kevertetés hatékonyságában, minden esetben megnövekedett műveleti időkkel kell számolnunk, amely teret enged a mellékreakcióknak, ekképpen a nem kívánatos szennyezők megjelenésének, ami egyértelműen negatív hatással van a végtermék minőségére. Így a méretnövelés egy adott szint elérése után nehézkessé válik. A laboratóriumi vagy félipari kísérletek gyártásba ültetése gyakorlatilag külön tudományágat alkot.A végső üzemi gyártás és a laboratóriumi kísérletek méretének léptéke közel ezerszeres! Ez rendkívül nagy érték, ezért a kockázatok csökkentése végett a méretnövelést két lépcsőben, egy Kísérleti Üzemi méret közbeiktatásával valósítottuk meg. A pályázat második periódusában elkészítettük az Atracurium besylate és a Biperiden hidroklorid Kísérleti Üzemi előiratait, valamint az időközben módosított pályázatnak megfelelően, laboratóriumban kidolgoztuk a Cisatracurium Besylate gyártástechnológiáját és megkezdtük a hatóanyag Kísérleti Üzemi gyártását.

A jelen beszámoló tárgyát képező harmadik ütemben, a Kísérleti Üzemi tapasztalatokat felhasználva, az eredeti eljárásokat „finom hangolva” végrehajtottuk az Üzembe irányuló technológia transzfert. A Cisatracurium Besylate esetében ezt megelőzően befejeztük a hatóanyag Kísérleti Üzemi gyártását és elkészítettük az egyes lépések Kísérleti Üzemi előiratait. Amennyiben az Üzemben kapott hatóanyag minősége nem felelt meg az előírt szigorú tisztasági követelményeknek, akkor a laboratóriumi kutatók bevonásával módosítottuk az előiratot. Amikor a módosított eljárás szerint már üzemi mennyiségben is tudtunk megfelelő tisztaságú hatóanyagot gyártani, akkor került sor a hatósági előírások szerinti három validált sarzs legyártására. Az Üzemben elkészített validált sarzsok minősége a legmesszebb menőkig megfelelt a speciálisan magas vevői minőségi igényeknek, így a végleges Gyártástechnológiai Előirat elkészítését követően a méretnövelés folyamatát és a projekt ide vonatkozó részét befejezettnek tekinthettük. Az üzemi kísérleti sarzsok és a három validált sarzs gyártása során a korábbi gyártástechnológiához viszonyítva, hatóanyagonként az alábbi eljárás módosításokra kényszerültünk.

Összefoglalva megállapítható, hogy a CF Pharma felismerve a globális szintű, átfogó tendenciát, miszerint a vevői igények mindinkább az extrém tisztaságú hatóanyagok irányába tolódnak el, új, a termékek minősége és volumene vonatkozásában is hatékonyabb technológiát dolgozott ki három hatóanyagra. A kutatás-fejlesztési projektünkből származó eredmények társadalmi-gazdasági hasznosíthatósága élesen megmutatkozott a COVID-19 pandémia idején. A jövő szakmai feladatainak meghatározása során a fenti szempontok érvényesítésére továbbra is kiemelt figyelmet kívánunk fordítani.