title: Hohes paternales Alter als Risikofaktor für Autismus-Spektrum-Störungen des Nachwuchses: Effekte auf Lern-/Umlernverhalten und Hippocampusmorphologie im Tiermodell der Ratte
title: High paternal age as a risk factor for the development of autism spectrum disorder in the offspring: Effects on learning and reversal learning behaviour and on hippocampal morphology in a rat model
Creators: name: Eggebrecht, Julius Caspar
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2017
Subjects: APA
high paternal age
rodent
autismus
HPA
autism spectrum disorder, ASD
autismus spektrum störung
autism spectrum disorder
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
ASD
hohes väterliches alter
hippocampus
advanced paternal age
radial maze, CA1
ASS
CA2
CA3
reversal learning
Tiermodell, Hippokampus,
autismus spektrum störung, ASS,

description: Die Prävalenz von
      Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) zeigt eine steigende
      Tendenz. Während im Jahr 2000 in den USA bei einem von 150
      achtjährigen Kindern eine ASS diagnostiziert wurde, lag diese
      Rate im Jahr 2012 bereits bei einem von 68 Kindern.
      Einhergehend mit dieser Zunahme an Diagnosen lässt sich im
      Zusammenhang mit einer alternden Bevölkerung ein Trend
      zugunsten später Vaterschaft finden. Das hohe paternale Alter
      (HPA) stellt einen unabhängigen Risikofaktor für das
      Auftreten von ASS beim Nachwuchs dar. Das Verstehen der
      diesem Risikofaktor zugrundeliegenden Pathomechanismen ist
      somit aus mehreren Gründen von Interesse. Auf der einen Seite
      dient das Erforschen dieser Mechanismen einem besseren
      Verständnis der krankheitsspezifischen Pathogenese von ASS.
      Auf der anderen Seite tangiert es, bei Fortsetzung
      beschriebener Trends, auch volkswirtschaftliche Belange und
      wirft die Frage nach der Notwendigkeit
      präventionsmedizinischer Maßnahmen auf. Im Rahmen der
      vorliegenden Arbeit wurde im Tiermodell durch einen
      Lern-/Umlernversuch im radialen Acht-Arm- Labyrinth der
      Einfluss des hohen paternalen Alters auf perseverierendes
      Verhalten, einem Kernsymptom von ASS, untersucht. Darüber
      hinaus wurde der Einfluss des HPA auf eine mit ASS
      assoziierte verminderte Gedächtnisleistung geprüft. In
      Anbetracht der Tatsache, dass Krug et. al. (2014) in einer
      Humanstudie einen Einfluss des väterlichen Alters auf die
      Hippocampusgröße zeigen konnten, erfolgte eine morphologische
      Untersuchung dieser Hirnregion unter Zuhilfenahme
      histologischer Methoden. Die Untersuchung dieser Hirnregion
      ist zudem von Interesse, da in früheren Studien eine
      veränderte Hippocampusmorphologie mit ASS assoziiert wurde.
      Darüber hinaus wurden die Rattengehirne in der vorliegenden
      Arbeit bei der Hälfte der Versuchstiere vor und bei der
      anderen Hälfte nach dem Lern-/ Umlernversuch entnommen. Durch
      den Vergleich der Gehirne beider Entnahmezeitpunkte konnte
      ein potentieller Einfluss des Lern-/Umlernversuchs auf die
      Hippocampusmorphologie untersucht werden. In der vorliegenden
      Studie führte hohes paternales Alter zu milden kognitiven
      Defiziten im Sinne einer dezenten Einschränkung des
      Referenzgedächtnisses während der Umlernphase. Ein
      perseverierendes Verhalten konnte, ebenso wie weitere
      Gedächtnisstörungen, nicht beobachtet werden. Im Gegensatz
      dazu konnte ähnlich den Befunden von Krug et al. (2014)
      gezeigt werden, dass hohes paternales Alter auch im
      Tiermodell zu morphologischen Veränderungen hippocampaler
      Subregionen führt. Interessanterweise zeigte sich bei den
      Männchen eine Größenreduktion der Subregion CA3 in beiden
      Hippocampi bei Hirnentnahme vor dem Lern-/Umlernversuch. Im
      Gegensatz dazu war bei den Weibchen lediglich bei
      Hirnentnahme im Anschluss an den Lern-/ Umlernversuch eine
      Größenreduktion der Subregionen CA3, CA1_mol und der
      Gesamtfläche des rechten Hippocampus zu finden. Dieser Befund
      legt den Schluss nahe, dass sich der Lern-/Umlernversuch
      möglichweise im Sinne eines Stressors andersartig auf die
      Tiere der HPA-Gruppe ausgewirkt haben könnte. Darüber hinaus
      zeigt sich eine Hemisphären- und geschlechterspezifische
      Wirkung. Zusammengenommen kommt die vorliegende Studie zu dem
      Ergebnis, dass hohes paternales Alter zu einer veränderten
      Hippocampusmorphologie und milden kognitiven Defiziten führt.
      Da ASS ein sehr heterogenes Krankheitsbild darstellen,
      welches im Rahmen dieser Studie nur in Teilaspekten
      untersucht werden konnte, muss in weiterführenden Studien
      untersucht werden, inwiefern das hohe paternale Alter weitere
      dem Autismusspektrum zuzuordnende Verhaltensweisen bedingen
      würde.
description: The prevalence of autism spectrum
      disorder (ASD) is increasing. While there was one out of 150
      8-year old US-children diagnosed with ASD in 2000, this
      number has risen to one out of 68 in 2012. Furthermore, there
      is an ageing society, which is going along with a worldwide
      trend that fathers are getting older at the time of
      procreation. High paternal age (HPA) is considered a risk
      factor for the development of ASD in the offspring. According
      to that fact, the understanding of underlying causality is of
      different interest. On the one hand it is supposed to be
      helpful in the progress of understanding the pathophysiology
      that leads to ASD, on the other hand it might be of
      particular interest for prospective Public Health policies.
      Moreover, it raises the question of whether there is a need
      for new concepts in Preventive Medicine. Since experimental
      evidence in humans is not feasible, the development of animal
      models is needed, allowing for environmental confounders to
      be controlled. Therefore, a rat model was developed to
      compare offspring from young and old fathers in learning and
      reversal learning behaviour using an eight-arm-radial maze.
      This design also allows testing for perseverative behaviour
      as a core symptom of ASD. Moreover, it provides the
      opportunity to look for implicit memory functions that are
      associated with ASD. Due to the fact that Krug et al. (2014)
      showed an association between HPA and the volume of the
      hippocampus in humans, the size of this brain region was
      investigated using histological methods in the rat model. In
      addition, the hippocampus is of high interest since altered
      hippocampal morphology is implicated in ASD. Furthermore, one
      half of the rat brains were extracted before and the other
      half shortly after testing the rodents in the radial maze.
      This design allowed for the analysis of whether experimental
      training had a potential influence on brain morphology. In
      this study, it could be shown that HPA leads to mild
      cognitive impairments in terms of slightly decreased implicit
      reference memory function during the reversal learning phase.
      However, there was no evidence of perseveration and further
      memory dysfunction e.g. working memory errors. In contrast to
      the minor effect on behaviour and memory, HPA causes
      morphological alterations of the hippocampus. Interestingly,
      the influence differed with respect to sex and hemisphere.
      More precisely, male rats showed a decrease of subregion CA3
      in both hippocampi when brains were extracted before the
      experiment was started. In contrast to these findings,
      subregion CA1_mol, CA3 and the overall area of the right
      hippocampus of female rats were reduced in size when brains
      were extracted shortly after the experiment. These findings
      suggest that the experiment had a differential impact as a
      stressor on hippocampal morphology in both groups. Taken
      together, one can conclude that HPA causes alterations of
      hippocampal morphology and leads to slight cognitive
      deficits. However, taking into account the fact that ASD is a
      very heterogeneous disorder with only a small subset of its
      symptoms were analysed, further studies need to be conducted
      to assess whether HPA might cause additional ASD related
      symptoms.