The effect of SGLT-2 inhibitors on albuminuria and proteinuria in Diabetes Mellitus: a systematic review and meta–analysis of randomized controlled trials
Creators: name: Πιπερίδου, Αλεξία Ανέστη
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2018
Subjects: Αναστολείς τύπου SGLT-2
Σακχαρώδης Διαβήτης
Αλβουμινουρία
Πρωτεϊνουρία
SGLT-2 inhibitors
Diabetes Mellitus
Albuminuria
Proteinuria

description: Diabetic Kidney Disease (DKD) is a serious microvascular complication of diabetes mellitus (DM) and the leading cause of end stage renal disease (ESRD) in Western countries. Consequently, new therapeutic tools are needed to delay its presentation and progression. Recent literature suggests that sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT-2) inhibitors may have renal protective effects. The aim of the current study was to systematically review the effects of the SGLT-2 inhibitors on albuminuria and proteinuria in patients with DM. Studies were identified by searching electronic databases (Medline, Cochrane Central Register of Controlled Trials), clinical trials register (Clinicaltrials.gov), sources of gray literature (American Diabetes Association (ADA), European Association for the Study of Diabetes (EASD), World Health Organization (WHO) and by screening the reference lists of the obtained studies. SGLT-2 inhibitors were compared to placebo or other antidiabetic agent including insulin regimens. In the identified 17 RCTs evaluating albuminuria using urine albumin to creatinine ratio (UACR) as a measure, SGLT-2 inhibition was associated with statistically significant reduction in albuminuria compared to placebo or active control (WMD -24.62%, 95% CI -33.16 to -16.08, p value &lt; 0.00001). In studies where empagliflozin was used, SGLT-2 inhibition was associated with larger UACR reduction than control (WMD -34.18, 95% CI -46.32 to -22.04, p value&lt; 0.00001), compared to any other drug from the SGLT-2 inhibitors’ category. When we stratified data according to the level of albuminuria at baseline, we observed greater reduction in UACR in patients with moderately increased albuminuria (WMD -40.78%, 95% CI -63.21 to -18.34, p value= 0.0004) than in the other categories of albumin excretion. With regards to proteinuria, our search strategy resulted in only one study reporting urine protein to creatinine ratio (UPCR) as an outcome and thus no pooled analysis was conducted. From our secondary outcomes, significant changes were observed in Blood Pressure (BP), where SGLT-2 inhibitors achieved a reduction by -4.11 (95% CI -4.65 to -3.57, p value &lt;0.00001) in systolic BP and by -1.79 (95% CI -2.13 to -1.45, p value&lt; 0.00001) in diastolic BP. Furthermore, uric acid levels decreased (WMD -0.76, 95% CI -1.16 to -0.35, p value= 0.00002), while Hematocrit (Hct) increased (WMD 2.53, 95% CI 2.08 to 2.98, p value&lt; 0.00001) after treatment with SGLT-2 inhibitors. Finally, findings regarding estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR), Acute Kidney Injury (AKI), End Stage Renal Disease (ESRD) and mortality were insignificant. The present meta-analysis assessed the renoprotective effects of the SGLT-2 inhibitors and demonstrated their significant association with reduction in albuminuria compared to placebo or standard care treatment. However, future well-designed RCTs assessing albumin as well as protein excretion as primary endpoints are required to fully elucidate the clinical value of SGLT-2 inhibitors as an alternative therapeutic option for diabetic nephropathy.
description: Η διαβητική νεφροπάθεια ανήκει στις μικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές του σακχαρώδους διαβήτη και αποτελεί πρωταρχική αιτία της χρόνιας νεφρικής νόσου τελικού σταδίου στις δυτικές κοινωνίες. Κατά συνέπεια, η ανεύρεση νέων θεραπευτικών μέσων τα οποία καθυστερούν την εμφάνιση και την εξέλιξη της νόσου κρίνεται απαραίτητη. Σύμφωνα με την πρόσφατη βιβλιογραφία οι αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου – γλυκόζης τύπου 2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT-2) διαθέτουν νεφροπροστατευτικές ιδιότητες. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η συστηματική ανασκόπηση των μελετών σχετικά με την επίδραση των παραπάνω αναστολέων στην αλβουμινουρία καθώς και την πρωτεϊνουρία σε ασθενείς που πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη. Η αναζήτηση των μελετών πραγματοποιήθηκε μέσω ηλεκτρονικών βάσεων δεδομένων (Medline, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Clinicaltrials.gov, American Diabetes Association European Association for the Study of Diabetes, World Health Organization). Στις κλινικές δοκιμές που συμπεριλήφθηκαν στην μετα-ανάλυση, οι αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου- γλυκόζης συγκρίνονταν με εικονικό φάρμακο ή κάποια άλλη δραστική ουσία. Το υπό μελέτη φάρμακο αποδείχθηκε σε συνολικά 17 μελέτες, που ανέλυσαν το αποτέλεσμα της αλβουμινουρίας χρησιμοποιώντας το κλάσμα αλβουμίνης ούρων προς κρεατινίνη (UACR μεταβλητή), ότι επιφέρει στατιστικά σημαντική μείωση στην αλβουμινουρία συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ή τον ενεργό μάρτυρα (WMD -24.62%, 95% CI -33.16 to -16.08, p value &lt; 0.00001). Στις μελέτες όπου χρησιμοποιήθηκε η εμπαγλιφλοζίνη παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μείωση στην μεταβλητή UACR (WMD -34.18, 95% CI -46.32 to -22.04, p value&lt; 0.00001) σε σχέση με οποιοδήποτε άλλο φάρμακο της ίδιας κατηγορίας. Η επιμέρους ανάλυση που πραγματοποιήθηκε βάσει του επιπέδου της αλβουμινουρίας του πληθυσμού κατά το αρχικό στάδιο της ένταξης των ασθενών στη μελέτη, αποκάλυψε ότι η μεγαλύτερη μείωση του UACR σημειώθηκε στην κατηγορία του πληθυσμού με μικροαλβουμινουρία (WMD -40.78%, 95% CI -63.21 to -18.34, p value= 0.0004). Όσον αφορά στην πρωτεϊνουρία, η στρατηγική της αναζήτησής μας κατέληξε σε μία μόνο κλινική δοκιμή η οποία περιγράφει αποτελέσματα σχετικά με το κλάσμα πρωτεϊνης ούρων προς κρεατινίνη (UPCR), οπότε δεν πραγματοποιήθηκε μετα-ανάλυση των παραπάνω δεδομένων. Από τα δευτερογενή καταληκτικά σημεία τα οποία μελετήθηκαν, αξίζει να αναφερθεί ότι σημαντικές μεταβολές διαπιστώθηκαν αναφορικά με την αρτηριακή πίεση με στατιστικά σημαντική μείωση τόσο στη συστολική (WMD -4.11, 95% CI -4.65 to -3.57, p value &lt;0.00001) όσο και στη διαστολική πίεση (WMD -1.79, 95% CI -2.13 to -1.45, p value&lt; 0.00001) στην ομάδα των ασθενών όπου χορηγήθηκε το υπό μελέτη φάρμακο συγκριτικά με τους μάρτυρες. Επιπρόσθετα, σημειώθηκε ελάττωση στα επίπεδα του ουρικού οξέος (WMD -0.76, 95% CI -1.16 to -0.35, p value= 0.00002), ενώ από την άλλη πλευρά παρατηρήθηκε αύξηση στις τιμές του αιματοκρίτη κατόπιν θεραπείας με την υπό μελέτη δραστική ουσία (WMD 2.53, 95% CI 2.08 to 2.98, p value&lt; 0.00001). Η παρούσα μετα-ανάλυση η οποία αφορά στις νεφροπροστατευτικές ιδιότητες των νεότερων αντιδιαβητικών φαρμάκων της κατηγορίας των αναστολέων τύπου SGLT-2 παρουσιάζει τη σημαντική συσχέτιση αυτών με την ελάττωση της αλβουμινουρίας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ή τον ενεργό μάρτυρα. Παρόλ’ αυτά, ο σχεδιαμός στο μέλλον κατάλληλων κλινικών δοκιμών οι οποίες θα μελετούν την αλβουμινουρία και την πρωτεϊνουρία ως πρωτογενή καταληκτικά σημεία κρίνεται απαραίτητος προκειμένου να αναλυθεί η κλινική αξία των αναστολέων τύπου SGLT-2 ως εναλλακτική θεραπευτική επιλογή στη διαβητική νεφροπάθεια.