title: P53 terminates the regenerative fetal-like state after colitis-associated injury
Creators: name: Hartl, Kimberly
Publisher: name: Humboldt-Universität zu Berlin
Year: 2024
Subjects: subject: Colitis
subject: Karzinogenese
subject: Organoide
subject: Regeneration
subject: regeneration
subject: colitis ulcerosa
subject: carcinogenesis
subject: organoids
subject: 570 Biologie

description: Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa (CU) sind Risikofaktoren für die Erkrankung an Kolorektalkarzinomen (KRK) (Eaden, Abrams et al. 2001, Lutgens, Vleggaar et al. 2008). Sowohl in CU (Hussain, Amstad et al. 2000, Takaku, Ajioka et al. 2001, Leedham, Graham et al. 2009, Kakiuchi, Yoshida et al. 2020) als auch in Colitis-assoziierten KRK (CA-KRK) (Yin, Harpaz et al. 1993, Brentnall, Crispin et al. 1994, Galandiuk, Rodriguez–Justo et al. 2012, Kobayashi, Tomita et al. 2017, Baker, Cross et al. 2019) treten vermehrt epitheliale Zellklone auf, die einen Verlust an physiologischem Tumorsupressor P53 Signaling haben. Diese Klone treiben vermutlich die Karzinogenese voran (Petitjean, Achatz et al. 2007). Bislang ist jedoch nicht verstanden, durch welchen Mechanismus diese Klone Wildtypzellen verdrängen könnten, um in der Mucosa fixiert zu werden. In der vorliegenden Studie nutze ich induzierbare Trp53 Knock-Out (KO) Mäuse, mithilfe derer ich die Auswirkungen eines Verlusts von P53 im Darmepithel im Colitis-Kontext sowohl in vivo als auch in vitro untersuchen kann. Ich zeige, dass während Trp53 für die Aufrechterhaltung der epithelialen Homöstase im Colon verzichtbar ist, es nötig ist, damit Epithelzellen nach der Schädigung durch eine chemische Colitis wieder in die Homöstase zurückkehren können. Epithel, dem P53 fehlt, verharrt nach der Schädigung in einem fetalen, regenerativen Status („locked regenerative state“), welcher durch eine andauernde Aktivierung des YAP-Signalweges charakterisiert ist. Alles in allem offenbart diese Arbeit die kontextabhängige Bedeutung des P53 Signalings im Kolonepithel im regenerativen Status nach colitis-assoziierter Schädigung und gibt erste Erklärungen für die erhöhte Häufigkeit von Zellklonen mit verringertem P53 Signaling in CU und CA-KRK.
description: Chronic inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis (UC) are risk factors for colorectal cancer (CRC) (Eaden, Abrams et al. 2001, Lutgens, Vleggaar et al. 2008). Both in UC (Hussain, Amstad et al. 2000, Takaku, Ajioka et al. 2001, Leedham, Graham et al. 2009, Kakiuchi, Yoshida et al. 2020) and UC-associated colorectal cancer (UC-CRC) (Yin, Harpaz et al. 1993, Brentnall, Crispin et al. 1994, Galandiuk, Rodriguez–Justo et al. 2012, Kobayashi, Tomita et al. 2017, Baker, Cross et al. 2019). Cell clones that lack tumor suppressor 53 (P53) signaling are observed at high frequency and are considered drivers of carcinogenesis (Petitjean, Achatz et al. 2007). The fixation of those clones could be due to a selective advantage of mutated cells specifically in the inflammatory context (Vermeulen, Morrissey et al. 2013), however mechanistic insights why and how mutant cells could outcompete wild type (WT) cells are lacking. In the present study, I have used inducible Trp53 knock-out (KO) mice through which I investigate the impact of loss of P53 signaling in colonic epithelium in the context of colitis, both in vivo and in vitro. I show that while Trp53 is dispensable for maintenance of epithelial homeostasis in the colon, it has a crucial function in epithelial cells to make them return to homeostasis after colitis-associated injury. Integrating proteome and transcriptome data, I discover that the colonic epithelium of Trp53 KO mice fails to reestablish the homeostatic crypt architecture and is locked in a “fetal-like” regenerative state that is characterized by activated Yes-associated protein 1 (YAP) signaling. This work discloses the context-dependent relevance of P53 signaling in the injury-induced regenerative state during colitis and gives reason for the higher abundance of clones lacking P53 signaling in UC and UC-CRC. It also demonstrates, how loss of P53 could contribute to chronification of the disease and a carcinogenic trajectory in affected epithelium.