title: Enalapril als Chemoprävention des duktalen Pankreaskarzinoms im transgenen Tumormausmodell
title: Enalapril as Chemoprevention for the ductal pancreatic cancer in transgen Mousemodell
Creators: name: Chen, Nai-Ming
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2012
Subjects: Enalapril
Cancer
Bauchspeicheldrüsenkrebs
Medizin, Gesundheit

description: Pancreatic cancer is a devastating
      and almost uniformly lethal malignancy that accounts for
      approximately 12,600 deaths in Germany every year (1), 3
      Percent of all cancers. The reasons for the poor prognosis
      are too late to diagnose and the aggressive biology of the
      tumor cell. At the time of diagnosis, pancreatic cancer is
      usually at an advanced stage and has often metastasis. Only
      10 to 20 percent of patients have a resectable tumor. But
      less than 2 percent of patients survive five years. For
      patients with the resectable primary tumor is the median
      survival 10 to 12 months. Patients with adjuvant chemotherapy
      may survive up to 20 months (51). An advanced tumour stage
      come only palliative measures. Survival without therapy is
      around 3 to 4 months (22). The results of chemotherapy,
      adjuvant radio and Intraoperative irradiation are not
      satisfactory. Notably, there is now strong evidence that
      invasive pancreatic adenocarcinoma proceeds through a
      morphological spectrum of non-invasive ductal lesions known
      as pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN), David A.
      Tuveson showed that the transgenic mice had the similar
      dysplasia-carcinoma sequence of pancreatic cancer, which
      corresponds to the human pancreatic carcinoma. After 3 and 5
      months of treatment, enalapril was able to significantly
      delay progression of mPanINs in LSL-KrasG12D; Pdx1-Cre mice
      (p&lt;0.05). Furthermore, development of invasive pancreatic
      cancer in LSL-KrasG12D; LSL-Trp53R172H; Pdx1-Cre transgenic
      mice was partially inhibited by enalapril. Invasive
      pancreatic cancer was identified in 15 of 25 (60%)
      LSL-KrasG12D; LSL-Trp53R172H; Pdx1-Cre untreated control
      mice, but in four of 17 (23.5%, p=0.03) in mice treated with
      enalapril. Using real-time PCR we found a significant
      downregulation of the target genes VEGF (p &lt; 0.05) and
      RelA (p &lt; 0.05) demonstrating our ability to achieve
      effective pharmacological levels of enalapril during
      pancreatic cancer formation in vivo. Conclusion Using a
      transgenic mouse model that imitates human pancreatic cancer,
      this study provides first evidence that enalapril are
      effective chemopreventive agents by delaying the progression
      of PanINs and partially inhibiting the formation of murine
      pancreatic cancer.
description: In Deutschland erkranken jährlich
      etwa 12.600 Menschen am duktalen Adeno-karzinom des Pankreas,
      was 3 Prozent aller Krebserkrankungen entspricht (1). Die
      Gründe für die schlechte Prognose liegen in der späten
      Diagnosestellung und der aggressiven Tumorzellbiologie. Nur
      10 bis 20 Prozent der Patienten haben bei Diagnosestellung
      einen resektablen Tumor; weniger als 2 Prozent überleben fünf
      Jahre. Beim resektablen Primärtumor beträgt die mediane
      Überlebenszeit 10 bis 12 Monate. Mithilfe einer adjuvanten
      Chemotherapie kann die Überlebenszeit auf bis zu 20 Monate
      verlängert werden (51). Bei acht von zehn Patienten liegt bei
      Diagnosestellung ein fortgeschrittenes Tumorstadium vor; in
      diesen Fällen kommen nur noch palliative Maßnahmen in
      Betracht. Die Überlebenszeit ohne Therapie liegt bei etwa 3
      bis 4 Monaten (22). Die Resultate der adjuvanten Radio- und
      Chemotherapie sowie der intraoperativen Bestrahlung erwiesen
      sich als nicht zufriedenstellend. Die Transformationsprozesse
      der Dysplasie-Karzinom-Sequenz des Pankreaskarzinoms wurden
      auch festgestellt, die als sogenannte Pancreatic
      Intraepithelial Neoplasias (PanIN) bezeichnet wurde. Ein
      Tumormausmodell von der Arbeitsgruppe David A. Tuveson
      zeigte, dass die transgenen Mäuse die ähnliche
      Dysplasie-Karzinom-Sequenz des Pankreaskarzinoms hatten, die
      dem humanen Pankreaskarzinom entspricht. Bei
      Pdx-1-Cre;LSL-KrasG12D/+;LSL-Trp53R172H/+-Mäusen wird die
      Progression von PanINs zum invasiven Pankreaskarzinom durch
      Chemoprävention mit Enalapril verlangsamt oder teilweise
      gestoppt. In der Behandlungsgruppe mit Eannapril nach 3 und 5
      Monaten wird die Progression der PanINs in
      Pdx-1-Cre;LSL-KrasG12D/+-Mäusen signifikant
      verzögert(p&lt;0.05). Unsere Ergebnisse zeigten, dass mVEGF
      (p&lt;0.05) und mRelA (p&lt;0.05) durch Enalapril im
      invasiven Pankreaskarzinom signifikant runter reguliert
      wurden (Abb. 26). Unsere Ergebnisse bestätigten die Hemmung
      der Progression und der Entstehung des Pankreaskarzinoms
      unter Enalapril .