Network Entropy in Cancer Protein Interaction Networks
Creators: name: Τσάκωνα, Δήμητρα Χρήστου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2022
Subjects: Εντροπία δικτύων
Καρκίνος
Rho-GTPase
Αντίσταση
Network entropy
Cancer
Resistance

description: Network entropy increase is characteristic of tumor cells as compared to normal cells. Additionally, protein-protein interaction networks (PINs) share properties with evolving networks, exhibiting higher entropy and robustness in time. Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) is the second most common cancer type diagnosed. In 2020, it was one of the leading death causes worldwide. In NSCLC, the epidermal growth factor receptor (EGFR), a receptor tyrosine kinase, is often overexpressed or mutated and it constitutes an intervention target for therapy. However, most patients develop acquired resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors, leading to poor clinical outcomes and, in most cases, to death. This study dynamically explores network entropy and network properties, with a systems biology approach, to characterize chemoresistance and pinpoint key factors in chemoresistance mechanisms. We identified differentially expressed genes (DEGs) for sensitive and resistant NSCLC cell lines after Gefitinib administration for 24 hours. Then, we constructed protein interaction networks, using experimentally validated interactions between proteins expressed in the DEGs. Network analysis showed that network entropy increases in time after Gefitinib administration in both resistant and sensitive NSCLC cells. Additionally, the small-world property of the networks diminishes in time, in both sensitive and resistant cells, following chemotherapy. Focusing on key factors of resistant cells, we hypothesize that EGFR, VAV3, and δ-catenin may synergistically regulate the activity of Rho family GTPases and, therefore, regulate downstream actin cytoskeletal dynamics in cells, which could contribute to phenotypic switching in NSCLC. Finally, we propose a potential link between a putative interplay between EGFR/Notch/VAV/HIF pathways that could be mediated by δ-catenin and may be associated with chemoresistance in NSCLC.
description: Η αυξημένη εντροπία δικτύου είναι ένα χαρακτηριστικό των πρωτεϊνικών δικτύων αλληλοεπίδρασης καρκινικών κυττάρων, σε σύγκριση με τα αντίστοιχα των φυσιολογικών κυττάρων. Επιπρόσθετα, τα δίκτυα πρωτεϊνικών αλληλοεπιδράσεων έχουν χαρακτηριστικά εξελισσόμενων δικτύων και παρουσιάζουν υψηλότερη εντροπία και ανθεκτικότητα στον χρόνο. Ο καρκίνος του πνεύμονα του τύπου «Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)», είναι ο δεύτερος συχνότερος τύπος καρκίνου που διαγιγνώσκεται και μια από τις συχνότερες αιτίες θανάτου για το έτος 2020. Στον συγκεκριμένο τύπο καρκίνου, NSCLC, το γονίδιο του παράγοντα επιδερμικής αύξησης (epidermal growth factor receptor, EGFR) συχνά υπερεκφράζεται ή αποκτά μεταλλάξεις και αποτελεί θεραπευτικό στόχο. Ωστόσο, οι περισσότεροι ασθενείς αποκτούν αντίσταση στην θεραπεία των EGFR αναστολέων τυροσίνης, και αυτό οδηγεί σε δυσχερή κλινικά αποτελέσματα και σε κάποιες περιπτώσεις, στον θάνατο των ασθενών. Αυτή η μελέτη εξετάζει την εντροπία δικτύων και τις ιδιότητες των δικτύων, με μια προσέγγιση βιολογίας συστημάτων, με σκοπό να χαρακτηρίσει την ανθεκτικότητα στην χημειοθεραπεία και να εντοπίσει σημαντικούς παράγοντες που πιθανόν συμμετέχουν στους μηχανισμούς ανθεκτικότητας. Βρήκαμε τα γονίδια διαφοροποιημένης έκφρασης (differentially expressed genes, DEGs) για τα ευαίσθητα και τα ανθεκτικά κύτταρα από κυτταρικές σειρές NSCLC, μετά από χορήγηση του Gefitinib, για 24 ώρες. Στην συνέχεια, κατασκευάσαμε δίκτυα πρωτεϊνικών αλληλοεπιδράσεων, χρησιμοποιώντας πειραματικά επιβεβαιωμένες πρωτεϊνικές αλληλοεπιδράσεις μεταξύ των πρωτεϊνών που αντιστοιχούν στα DEGs. Η ανάλυση των δικτύων έδειξε πως η εντροπία δικτύου αυξάνει στον χρόνο μετά την χορήγηση του Gefitinib, στα ευαίσθητα και στα ανθεκτικά κύτταρα NSCLC. Επίσης, οι ιδιότητες μικροκόσμου που χαρακτηρίζουν τα δίκτυα μετά από μία ώρα χορήγησης του Gefitinib, δεν διατηρούνται μετά από 6 ώρες στα ευαίσθητα και 12 ώρες χρήσης στα ανθεκτικά κύτταρα. Εστιάζοντας σε συγκεκριμένους παράγοντες, υποθέτουμε πως οι EGFR, VAV3, και δ-catenin πιθανόν δρουν συνεργιστικά, ρυθμίζοντας την δραστηριότητα των Rho GTPασών, οι οποίες ρυθμίζουν καθοδικά και δυναμικά την δράση της ακτίνης και του κυτταροσκελετού στα κύτταρα, γεγονός που θα μπορούσε να συμβάλλει σε μεταβολή του φαινοτύπου στα καρκινικά κύτταρα του NSCLC. Βάσει αυτού, υποθέτουμε μια σχέση μεταξύ μιας πιθανής αλληλεπίδρασης μεταξύ των οδών EGFR/Notch/VAV/HIF που θα μπορούσε να προκληθεί από τη δ-catenin και μπορεί να συσχετιστεί με την ανθεκτικότητα στην χημειοθεραπεία σε καρκίνους NSCLC.