title: Die Rolle von striatalen Tyrosinhydroxylase-positiven Neuronen bei L-DOPA-induzierten Dyskinesien der Maus
title: Striatal tyrosine hydroxylase-positive neurons are associated with L-DOPA-induced dyskinesia in hemiparkinsonian mice
Creators: name: Keber, Ursula Johanna
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2014
Subjects: Tyrosine hydroxylase
L-Dopa
Cortex
Neuronale Plastizität
dyskinesia
Aromatische Aminosäure-Decarboxylase
aromatic acid decarboxylase
Serotonin
Tyrosinhydroxylase
Nucleus accumbens
Tyrosin
absolute involuntary movements
Medizin, Gesundheit
Dyskinesie
FosB
Corpus striatum
Parkinson-Krankheit
Serotonintransporter
Substantia n
Dopamin

description: Parkinson’s disease (PD) is the
      second most common neurodegenerative disorder worldwide. The
      gold standard of medication is the dopamine precursor L 3,4
      Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA). However, long-term treatment
      is complicated by the induction of abnormal involuntary
      movements, so called L-DOPA-induced dyskinesias (LID), in the
      vast majority of patients. So far, little is known about the
      underlying mechanisms of LID pathogenesis. The aim of this
      thesis was to reveal a factor, which may be critically
      involved in the induction and severity of LID: the expression
      of tyrosine hydroxylase(TH)-positive neurons, which are
      capable of producing L-DOPA in the denervated corpus striatum
      (striatum). To address this issue, a daily L-DOPA dose was
      administered to 6-hydroxydopamine lesioned mice over the
      course of 15 days. The occurrence and severity of LID was
      determined and correlated with the number of striatal
      TH-positive cells. Remarkably, 70% of the animals developed
      severe LID, which was strongly associated with an increased
      expression of TH-positive neurons. According to these
      findings, the activity of ∆FosB as a valid molecular marker
      for LID was upregulated analogously. Furthermore, dyskinetic
      mice showed a marked augmentation of serotonergic fiber
      innervation in the striatum, enabling the conversion of
      L-DOPA to dopamine via the aromatic amino-acid
      decarboxylating enzyme. These lines of evidence support the
      assumption that TH-positive cells and serotonergic terminals
      synergistically synthesize dopamine and subsequently
      contribute to supraphysiological dopamine concentrations.
      This mechanism that initially compensates the striatal
      dopamine deficit in PD may be overregulated during L-DOPA
      treatment and hence lead to the generation of LID. The
      pivotal region of origin was the lateral striatum
      corresponding to the human putamen whereas TH-positive cells
      in nucleus accumbens and cortex did not show any
      prodyskinetic effect. Overall, the findings of this study
      provide compelling information for a better understanding of
      LID pathogenesis and the functionality of enigmatic
      TH-positive neurons. Future studies, which favor TH-positive
      neurons as a potential cell-based therapy for PD, should
      critically consider its LID triggering effect. On the other
      hand, TH-positive neurons could become the basis of a
      promising new approach for antidyskinetic treatment
      strategies.
description: Die Parkinson-Krankheit ist die
      zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung weltweit. Der
      Goldstandard zur symptomatischen Behandlung ist der Wirkstoff
      L 3,4 Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA), der im Verlauf jedoch
      bei vielen Patienten ausgeprägte motorische Nebenwirkungen in
      Form von abnormen unfreiwilligen Bewegungen, sogenannten
      L-DOPA-induzierten Dyskinesien (LID), hervorruft. Deren
      genaue Ätiopathogenese liegt bislang noch im Dunkeln. Das
      Ziel dieser Arbeit war es, die Expression
      Tyrosinhydroxylase(TH)-positiver und damit
      L-DOPA-produzierender Zellen im denervierten Corpus striatum
      (Striatum) als fundamentalen Faktor für die Entstehung und
      Ausprägung von LID aufzudecken. Hierzu wurden
      6-Hydroxydopamin-lädierte Mäuse über 15 Tage mit L-DOPA
      behandelt, das Auftreten von LID wurde charakterisiert und
      mit der immunhistochemisch bestimmten Anzahl striataler
      TH-positiver Zellen korreliert. Bemerkenswerterweise
      entwickelten 70% der L-DOPA-behandelten Mäuse ausgeprägte
      LID, die mit einer deutlich gesteigerten Expression
      TH-positiver Neurone einhergingen und deren Ausprägung eng
      mit der Zellzahl korrelierte. Die Zunahme TH-positiver
      Neurone stand im Einklang mit einer gesteigerten Expression
      von ∆FosB, einem validen molekularen Marker für Dyskinesien.
      Zudem wiesen dyskinetische Tiere eine erhöhte serotonerge
      Innervation des Striatums auf – Fasern, die mit ihrer
      aromatischen Aminosäure-Decarboxylase eine Konversion von
      L-DOPA in Dopamin vollführen können. Es ist also davon
      auszugehen, dass die TH-positiven Zellen synergistisch mit
      serotonergen Terminalen Dopamin synthetisieren und damit
      erhöhte extrazelluläre Dopaminkonzentrationen begünstigen.
      Dieser ursprünglich kompensatorische Mechanismus als Antwort
      auf das striatale dopaminerge Defizit beim Morbus Parkinson
      scheint im Rahmen einer L-DOPA-Therapie über das Ziel hinaus
      zu schießen und resultiert in der Entwicklung von LID.
      Zentraler Entstehungsort ist hierbei das laterale, dem
      menschlichen Putamen entsprechende Striatum, wohingegen ein
      prodyskinetischer Effekt der TH-Zellen im Nucleus accumbens
      und im Cortex ausgeschlossen werden konnte. Die Erkenntnisse
      dieser Arbeit tragen grundlegend zu einem besseren
      Verständnis über die Ätiopathogenese von LID und die
      Funktionalität der weitgehend unerforschten TH positiven
      Neurone bei. Zukünftige Studien, die sich die TH-positiven
      Zellen für eine potentielle Parkinsontherapie zunutze machen
      wollen, sollten deren LID-provozierenden Effekt kritisch
      berücksichtigen. Auf der anderen Seite könnten diese Neurone
      langfristig einen hoffnungsvollen Ansatz für neue
      antidyskinetische Behandlungsstrategien liefern.