title: Prognostic and diagnostic biomarkers in clear cell renal cell carcinoma
Creators: name: Jonsson, Gustav
Publisher: name: :none
Year: 2024

description: Krebs ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen und macht weltweit ein Sechstel aller Todesfälle aus. Erfreulicherweise nehmen die Gesamtüberlebensraten zu. Um das Überleben von Krebs weiter zu verbessern, werden bessere diagnostische Marker für die Frühdiagnose benötigt, um die Krankheit in einem frühen Stadium zu erkennen und eine erfolgreiche Behandlung zu ermöglichen. Darüber hinaus werden bessere prognostische Marker gebraucht, um den Krankheitsverlauf vorherzusagen und die Patienten besser in verschiedene Behandlungsgruppen einteilen zu können. Ziel dieser Arbeit war die Entdeckung prognostischer und diagnostischer Biomarker für das klarzellige Nierenzellkarzinom (ccRCC), die häufigste und tödlichste Form von Nierenkrebs. Für die Prognose wurde eine bisher wenig charakterisierte Genfamilie untersucht: die CLEC18-Genfamilie der C-Typ-Lektine. Es wurde festgestellt, dass die CLEC18-Genfamilie im gesamten Stamm der Chordata hoch konserviert ist und ihre Expression vorwiegend im proximalen Tubulus der Niere lokalisiert ist. Darüber hinaus war der Ligand von CLEC18 bisher nicht charakterisiert, aber es wurde festgestellt, dass es sich um sulfatierte Glykosaminoglykane handelt, die an Proteoglykanen verankert sind, ein einzigartiger Ligand für C-Typ-Lektine. In Bezug auf Krebs wurde festgestellt, dass CLEC18 spezifisch das Wachstum von ccRCCs hemmt und dass sein Expressionsniveau positiv mit dem Überleben korreliert, was es zu einem möglichen prognostischen Marker für den Krankheitsverlauf macht. Für die Diagnose identifizierte die Proteomik im Urin von ccRCC-Patienten drei Proteine mit diagnostischer Aussagekraft: Serum-Amyloid A1 (SAA1), Haptoglobin (HP) und Lipocalin 15 (LCN15). Bei der Kombination von SAA1, HP und LCN15 zu einem kumulativen UrineScore wurde eine Gesamtgenauigkeit von 96% bei der Unterscheidung zwischen gesunden Kontrollen und ccRCC-Patienten erreicht. Der UrineScore zeigte darüber hinaus Potenzial bei der Unterscheidung zwischen ccRCC und anderen Arten von Nierenmalignität. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass meine Doktorarbeit potenzielle prognostische und diagnostische Biomarker für ccRCC identifiziert hat.
description: Cancer is one of the leading causes of death worldwide and constitutes a sixth of all deaths globally. However, due to breakthroughs in cancer therapy, such as immunotherapy, the overall survival rates are increasing. To further promote cancer survival, better early-stage diagnostic markers are necessary to detect the disease at an early stage to facilitate successful treatments. Furthermore, better prognostic markers are needed to predict the disease outcomes and to better stratify patients into different intervention groups. This thesis aims to discover prognostic and diagnostic biomarkers for clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), the most common type of kidney cancer. For prognosis, a previously poorly characterized gene family was studied: the CLEC18 gene family of C-type lectins. The CLEC18 gene family was found to be highly conserved across the entire Chordata phylum and its expression is predominantly localized to the proximal tubule of the kidney. Furthermore, we identified the ligand - sulfated glycosaminoglycans anchored to proteoglycans, a unique ligand for C-type lectins. Functionally, CLEC18 was found to inhibit ccRCC growth. In human patients, CLEC18 expression levels positively correlated with survival of ccRCC, making it a putative prognostic marker of disease outcome. These results were also validated in mouse models. For diagnosis, we performed urine proteomics, metabolomics and lipidomics from kidney cancer patient and identified three proteins with diagnostic power in ccRCC patients: Serum amyloid A1 (SAA1), Haptoglobin (HP) and Lipocalin 15 (LCN15). Remarkably, when combining SAA1, HP and LCN15 into a cumulative UrineScore, an overall performance accuracy of 96% was achieved in distinguishing between healthy controls and ccRCC patients. The UrineScore further showed potential in differentiating between ccRCC and other types of renal malignancy. In summary, my PhD work has identified potential prognostic and diagnostic biomarkers for ccRCC.