Χρήση νέων πλαστικοποιητών με βαση τους ολιγο-αλκυλενεστέρες του ηλεκτρικού οξέος στην παρασκευή φαρμακευτικών στερεών διασπορών πολυβινυλικης αλκοολης
Creators: name: Παλαμίδη, Άρτεμις Ηλία
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2022
Subjects: Στερεές διασπορές
Αλειφατικοί πολυεστέρες
Πλαστικοποιητές
Solid dispersions
Aliphatic polyesters
Plasticizers

description: Η ζήτηση για αποτελεσματικούς πλαστικοποιητές κατά τη μορφοποίηση της πολυ(βινυλικής αλκοόλης) (PVA) με τεχνικές βασισμένες στην τήξη εντείνεται λόγω του στενού θερμοκρασιακού εύρους επεξεργασίας και του υψηλού ιξώδους του εν λόγω τήγματος. Τα μειονεκτήματα αυτά καθιστούν απαγορευτική τη χρήση της PVA στη μορφοποίηση δραστικών φαρμακευτικών ουσιών με χαμηλό σημείο τήξεως ή με σημαντική θερμοευαισθησία. Κατά συνέπεια, στα πλαίσια της παρούσας εργασίας εξετάστηκε η χρήση χαμηλού μοριακού βάρους θερμοπλαστικών, αλειφατικών πολυεστέρων (δηλ. του πολυ(ηλεκτρικός αιθυλενεστέρας), PESu, του πολυ(ηλεκτρικός προπυλεστέρας),PPSu και του πολυ(ηλεκτρικός βουτυλεστέρας),PBSu) ως κατάλληλοι πλαστικοποιητές για την μερικώς υδρολυμένη PVA. Στο πρώτο μέρος της εργασίας, οι πολυεστέρες συντέθηκαν επιτυχώς με τη μέθοδο πολυσυμπύκνωσης τήγματος δύο σταδίων. Ακολούθως, παρασκευάστηκαν συστήματα PVA/πολυεστέρα διαφορετικών αναλογιών με τήξη των συστατικών. Σύμφωνα με τα πειραματικά δεδομένα κι οι τρεις πολυεστέρες εμφανίζουν κάποια αναμειξιμότητα με την PVA, ενώ έδρασαν αποτελεσματικά ως πλαστικοποιητές (ελάττωση του σημείο τήξεως και της θερμοκρασίας υαλώδους μετάπτωσης της καθαρής PVA). Μάλιστα σύμφωνα με τη φασματοσκοπία υπερύθρου μοριακές αλληλεπιδράσεις σχηματίστηκαν ενώ η χρήση των PESu και PPSu επέφερε βελτίωση της ροής των τηγμάτων σε θερμοκρασίες &lt;200 ℃. Ωστόσο, τα αποτελέσματα της μελέτης θερμικής σταθερότητας έδειξαν ότι ο PESu εντείνει τη θερμική αποικοδόμηση των συστημάτων. Τελικά, από την συγκριτική αξιολόγηση διαπιστώθηκε ότι ο PPSu χαμηλού μοριακού βάρους είναι ο βέλτιστος πλαστικοποίητης για αποτελεσματική μορφοποίηση τήγματος σε χαμηλές θερμοκρασίες και ημικρυσταλλικές στερεές διασπορές σχηματίζονται. Στην ανάπτυξη φαρμακευτικών στερεών διασπορών χρησιμοποιήθηκε ως πρότυπη δραστική ουσία η υδροχλωρική δρονεδαρόνη (DRN), λόγω της χαμηλής υδατικής της διαλυτότητας και του σχετικά χαμηλού σημείου τήξης (140-150 οC), συγκριτικά με αυτό της PVA (~ 200 oC). Δυαδικά (PVA/DRN) και τριαδικά (PVA-PPSu/DRN) συστήματα στερεών διασπορών παρασκευάστηκαν με τη τεχνική της ανάμειξης τήγματος στους 170 ℃, με διαφορετικές περιεκτικότητες DRN για λόγους σύγκρισης. Η κρυσταλλικότητα κι η αναμειξιμότητα μελετήθηκαν κι αποκαλύφθηκε η επιτυχημένη διασπορά κι η αμορφοποίηση της DRN με τη προσθήκη του πλαστικοποιητή (PPSu). Ακόμα, οι μοριακές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της δραστικής ουσίας και του πολυμερικού φορέα συνεισφέρουν στη σταθερότητα των στερεών διασπορών έως 20 % w/w σε δραστικά συστατικά. Τελικά, τα αποτελέσματα της in vitro δοκιμασίας διάλυσης σε συνθήκες υπερκορεσμού (non sink), έδειξαν ότι με τη προσθήκη του PPSu στην πολυμερική μήτρα εξασφαλίζεται σημαντική παράταση του χρόνο υπερκορεσμού στο μέσω διάλυσης (έως και τις 8 ώρες μελέτης). Κατά συνέπεια, τα αποτελέσματα της παρούσας μεταπτυχιακής εργασίας έδειξαν ότι οι εξεταζόμενοι πολυεστέρες του ηλεκτρικού οξέος είναι κατάλληλοι πλαστικοποιητές για τα δημιουργία φαρμακευτικών στερεών διασπορών με βασικό συστατικό της πολυμερικής μήτρας την πολυ(βινυλική αλκοόλη).
description: In the present study the plasticizing effect of three low molecular weight aliphatic poly(alkylene succinate) polyesters, namely poly(ethylene succinate) (PESu), poly(propylene succinate) (PPSu) and poly(butylene succinate) (PBSu), on partially hydrolyzed polyvinyl alcohol (PVA) was evaluated for melt-based pharmaceutical applications. Regarding the application of PVA, as solid dispersions’ matrix is considered challenging due to its low processability, owe to its high melting temperature and viscosity as well as its thermal sensitivity to degradation. First, low molecular weight aliphatic polyesters were successfully prepared by the melt polycondensation method. Subsequently, compatibility between PVA and the proposed plasticizers was assessed, and the thermal and physicochemical properties of PVA/ polyesters melted dispersions were thoroughly evaluated. According to the experimental results PVA was miscible with all three polyesters, while PESu induced PVA’s thermal degradation at lower temperatures in contrast to PBSu and PPSu (Thermogravimetric Analysis, TGA). Specifically, the aliphatic polyesters exert their plasticizing action through molecular interactions between PVA’s hydroxyl groups and their ester groups, as it was revealed by Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FT-IR) and Differential scanning calorimetry (DSC) analysis. Furthermore, melt flow index (MFI) measurements revealed the promising improvement of PVA’s melt flow properties at lower temperature when PESu, PPSu were used. Hence, according to findings the plasticizing ability of low molecular weight PPSu is suitable to lower PVA’s processing temperature and reduce solid dispersions’ crystallinity (X-Ray Diffraction, XRD) without affecting their thermal decomposition. Furthermore, binary and ternary solid dispersions containing different proportions of the active ingredient dronedarone hydrochloride (DRN), PPSu and PVA were prepared and tested altering weight ratios of the used components. Melt mixing at 170 °C was applied for the preparation of solid dispersions. DRN was chosen because of its pH dependent low solubility. Thorough characterization was conducted to investigate drug-carrier interactions (FT-IR), ensure the thermal stability of DRN (TGA), study the crystallization behavior and long-term physical stability at room temperature (XRD, DSC). Experimental results indicate that the combination of plasticizer (PPSu) benefits the amorphization of DRN as well as there is evidence of good storage stability (after three months) due to the formation of significant intermolecular interactions. Finally, the dissolution patterns obtained by in vitro tests (under non sink condition) revealed that PVA-PPSu/DRN solid dispersions ensure prolongation of supersaturation for up to 8 hours.