Σχιζοφρένεια και Αυτοφαγία: Προσεγγίζοντας την Αιτιοπαθολογία και Θεραπεία της Νόσου
Creators: name: Σταθαράκος, Νικόλαος Σαράντη
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Σχιζοφρένεια
Αυτοφαγία
Omics
Schizophrenia
Autophagy

description: Εισαγωγή - Σκοπός: Η σχιζοφρένεια αποτελεί μια χρόνια εγκεφαλική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από αλλοιώσεις σε πολλαπλές νοητικές και ψυχικές διαδικασίες με σημαντικές ψυχοκοινωνικές και ιατρικές συνέπειες για τον ασθενή, και από αξιοσημείωτη κλινική ετερογένεια. Πληθώρα υποθέσεων έχουν διαμορφωθεί, αλλά ο υποκείμενος νευροπαθολογικός μηχανισμός της παραμένει ανεξιχνίαστος. Σε μια προσπάθεια αποσαφήνισης της παθολογίας της σχιζοφρένειας, ιδιαίτερα από την σκοπιά της επίδρασης γενετικών και περιβαλλοντικών μεταβολών, των νευροαπεικονιστικών δεδομένων της σχιζοφρένειας και δυνητικά ως επέκταση της νευροεκφυλιστικής θεωρίας, εξετάζεται ο ρόλος του κυτταρικού μηχανισμού της αυτοφαγίας, Η πρόσφατη βιβλιογραφία έχει αποκαλύψει έναν ενδιαφέροντα, πιθανό ρόλο της αυτοφαγίας στην παθοφυσιολογία της σχιζοφρένειας. Η διπλωματική αυτή εργασία στοχεύει στην ανάλυση της πρόσφατης επιστημονικής βιβλιογραφίας μέσω μίας ενδελεχούς συστηματικής ανασκόπησης, να συνοψίσει τα στοιχεία που συναινούν στην εμπλοκή της αυτοφαγίας στη σχιζοφρένεια, να αποσαφηνίσει τα δεδομένα και να αναδείξει τα πιο υποσχόμενα δεδομένα για περαιτέρω έρευνα, σε μια προσπάθεια ενοποίησης. Μεθοδολογία: Η βιβλιογραφική ανασκόπηση διενεργήθηκε, ερευνήθηκε και καταγράφηκε σύμφωνα με τις οδηγίες PRISMASc. Το ερώτημα αναζήτησης στις βάσεις PubMed-Medline και Scopus περιείχε τους όρους“autophagy”, “schizophrenia” με την χρήση μεταβλητής τύπου Boolean “AND”, συμπεριλαμβάνοντας και τους αντίστοιχους όρους MeSH ("Autophagy"[Mesh] AND "Schizophrenia"[Mesh]). Μια μελέτη για να συμπεριληφθεί στην ανασκόπηση, οι ασθενείς πρέπει να πληρούν τα κριτήρια για την διάγνωση της σχιζοφρένειας ή η μελέτη να χρησιμοποιεί ζωικό μοντέλο σχιζοφρένειας με πρωταρχικό επίκεντρο την εμπλοκή της αυτοφαγίας στην παθολογία της σχιζοφρένειας. Αποτελέσματα: Από το σύνολο της βιβλιογραφίας που αναλύθηκε, 16 άρθρα επιλέχθηκαν και συμπεριλήφθηκαν στην τελική ποιοτική σύνθεση βάσει των κριτηρίων επιλογής, τα οποία περιλαμβάνουν συνολικά 20 μελέτες. Οι μελέτες κατηγοριοποιήθηκαν κυρίως ανά υποκείμενα δοκιμής, ζώα (n=6) ή ανθρώπους (n=14). Δευτερεύοντως, οι μελέτες σε ανθρώπους υποκατηγοριοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το δείγμα: μεταθανάτιο δείγμα εγκεφάλου (n=3), περιφερικό αίμα και βιολογικά υγρά (n=9), πρωτογενή κύτταρα (n=2). Εντοπίστηκαν μεταβολές σε 4 επίπεδα omics (γενετική, επιγενετική, μεταγραφωματική, πρωτεϊνωματική). Παρατηρήθηκε ιστοειδική δυσλειτουργία με μείωση στα επίπεδα mRNA της Beclin-1 στην περιοχή Broadmann 22 και στον ιππόκαμπο, διαμόρφωση αυτοφαγικού δίκτυου ενδογενώς ανταγωνιστικών RNA (ceRNA) με 8 διαφορικά εκφραζόμενα miRNA (miRNA hsa-miR-423-5p, hsa-miR-4532, hsa-miR-593-3P, hsa-miR-618, hsa-miR-4723-3p, hsa-miR-4640-3p, hsa-miR-296-5p και hsa-miR-3943), παραλλαγή αριθμού αντιγράφων (RB1CC1), μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (ULK1, ULK2, AMBRA-1) και υπερμεθυλίωση βάσεων (ATG4B) σε κρίσιμα γονίδια που σχετίζονται με την αυτοφαγία, καθώς και αύξηση πρωτεϊνικών επιπέδων (p62, LC3). Συμπεράσματα: Η απορρύθμιση της αυτοφαγίας στη σχιζοφρένεια εμφανίζει ιστοειδικότητα σε καίριες περιοχές ενδιαφέροντος και ιδιαίτερη μοριακή βάση στα στάδια της επαγωγής και σχηματισμού αυτοφαγοσώματος. Παρά τους περιορισμούς και με τη βοήθεια των συμπληρωματικών αποτελεσμάτων από τα προκλινικά μοντέλα, σε μια προσπάθεια ενοποίησης, διαφαίνεται σημαντικός ο ρόλος του ιπποκάμπου και της πρωτεΐνης Βeclin-1. Απαιτείται περαιτέρω στοχευμένη και ενδελεχής έρευνα για την καταληκτική απάντηση και αποσαφηνισμού του υποφαινόμενου μηχανισμού. Πρόταση για μελλοντική έρευνα αποτελεί η διερεύνηση ιπποκάμπου και των μεταβολών των επιπέδων του Βeclin-1 mRNA σε συνάρτηση με τα επίπεδα πρωτεΐνης Βeclin-1, το σχηματισμό συσσωματωμάτων της DISC1, την μιτοφαγία και τη νευροεκφυλιστική θεωρία. Περαιτέρω μελέτη της πρωτεόστασης στη σχιζοφρένεια υπό το πρίσμα της αυτοφαγίας και της σηματοδότησης μέσω mTOR σηματοδοτικού μονοπατιού δύναται να συμπληρώσουν την εικόνα ενός υποφαινόμενου μηχανισμού απορρύθμισης.
description: Background: Schizophrenia is a chronic brain disorder characterised by distortion in multiple mental processes with significant psychosocial and medical consequences to the patient, characterised by remarkable heterogeneity. A plethora of hypotheses have been formulated, but the underlying neuropathological mechanism remains obscure. In an effort to clarify the pathogenesis of schizophrenia, especially in scope of the influence of genetic and environmental alterations, the neuroimaging data, and potentially as an extension of the neurodegenerative theory, the role of cellular mechanism of autophagy is examined. The recent bibliography has revealed an intriguing potential role of autophagy in the pathophysiology of schizophrenia. This thesis aims to analyse the current scientific literature, summarise the evidence directing towards an implication of autophagy in schizophrenia, clarify the data and pinpoint the more promising data for further research, in an attempt to unify the findings. Methods: The scoping review was conducted, and the literature was searched and reported according to PRISMASc guidelines. The search query in PubMed-Medline and Scopus included the terms “autophagy”, “schizophrenia” with the Boolean “AND”, including their MeSH terms ("Autophagy"[Mesh]) AND "Schizophrenia"[Mesh]). The main criterion for the inclusion of a study was the patients’ diagnosis of schizophrenia or the utilization of a study to to an animal model of schizophrenia with primary focus on the implication of autophagy in the pathology of schizophrenia. Results: From the review process, 16 articles were selected and included in the final qualitative synthesis based on the selection criteria, which include a total of 20 studies. The studies were categorised mainly according to the test subject, animals (n=6) or humans (n=14). On a second note, human studies were subcategorised on a sample level: postmortem brain sample (n=3), peripheral blood and biological fluids (n=9), primary cells (n=2). Changes were detected in 4 omics levels (genomics, epigenomics, transcriptomics, proteomics). The results pinpoint a tissue-specific dysfunction observed in Broadmann area 22 and hippocampus based on a decrease in Beclin-1 mRNA levels, formation of an autophagic competitive endogenous RNA network with 8 differentially expressed miRNAs (miRNA hsa-miR-423-5p, hsa-miR-4532, hsa-miR-593-3P, hsa-miR-618, hsa-miR-4723-3p, hsa-miR-4640-3p, hsa-miR-296-5p και hsa-miR-3943), copy number variations (RB1CC1), single nucleotide polymorphisms (ULK1, ULK2, AMBRA-1) and DNA hypermethylation (ATG4B) in critical genes associated with autophagy, as well as increased protein levels (p62, LC3). Conclusions: The regulation of autophagy in schizophrenia depicts tissue-specificity in key areas of interest and a particular molecular basis in the stages of induction/nucleation and autophagosome formation. In a first attempt to integrate the results, despite the limitations and in addition to the assistance of complementary results from preclinical models, the important role of the hippocampus and the Beclin-1 protein emerges. Further targeted and thorough research is needed to elucidate the underlying mechanism. A proposal for future research is the analysis of the hippocampus and changes in the levels of Βeclin-1 mRNA in relation to the levels of Βeclin-1 protein, the formation of DISC1 aggreosomes, mitophagy and the neurodegenerative theory. Further study of proteostasis in schizophrenia under the influence of autophagy and mTOR signaling pathway may complete the picture of a hypothesized regulatory mechanism.