Studien zur Gold-katalysierten Cycloisomerisierung von 1,7-Eninen
Creators: name: Strunk, Rebecca
Publisher: name: Technische Universität Dortmund
Year: 2017
Subjects: subject: Goldkatalyse
subject: Enine
subject: Synthesemethoden
subject: exocyclische Allene
subject: Polycyclen
subject: Diene
subject: 570
subject: 540

description: Naturstoffe bestehen zumeist aus cyclischen und polycyclischen Ringsystemen und sind eine wichtige Quelle bei der Suche nach geeigneten Wirkstoffen. Die Entwicklung geeigneter Cyclisierungsmethoden ist von entscheidener Bedeutung, um Zugang zum Grundgerüst zu erhalten. Gold-katalysierte Umlagerungen von 1,n-Eninen (n = 5−7) erwiesen sich als wirksame Methode zum Aufbau solcher komplexer Strukturen und fanden bereits Anwendung in der Naturstoffsynthese. Gold-katalysierte Cycloisomerisierungen von 1,7-Eninen sind jedoch im Vergleich zu 1,6-Eninen unzureichend untersucht und wurden daher in der vorliegenden Arbeit erforscht. Durch geschickte Variation der Substituenten am o-Propargyloxystyren wurden die Parameter aufgedeckt, die unter Goldkatalyse nicht zu den bekannten Achtringethern führen, sondern die Generierung von kleineren Ringsystemen begünstigen. Trotz der elektronenreichen Phenoxygruppe im Substrat konnten diese Reaktionen auch auf vinologe 1,7-Enine mit reinem Kohlenstoffgerüst übertragen werden. In Abhängigkeit von den elektronischen und sterischen Eigenschaften der Substituenten und der Gold-katalysatoren, wurden auch diese 1,7-Enine über verschiedene Carbenium-Ionen in Verbindungen mit unterschiedlichen cyclischen Strukturen überführt. Unter Verwendung von IPrAuCl wurden die o-Propargyloxystyrene größtenteils in Benzo[b]oxocine überführt. Lediglich 1,7-Enine mit elektronenreichen Alkensubstituenten oder mit trisubstituierter Alkeneinheit zusammen mit einer Ethyl-Gruppe am Alkin führten in guten Ausbeuten zu Chromanen mit exocyclischer Allenfunktion. Ein Methyl-Sub-stituent am Alkin verringerte die Ausbeute oder begünstigte die Generierung des Achtring-ethers. Die Einbindung der Arylgruppe als Nucleophil hatte nur geringen Erfolg. Für die Synthese von 1,7-Eninen mit reinem Kohlenstoffgerüst wurde die Homopropargyl- mit der Homostyrylgruppe über das α-Kohlenstoffatom des Malonesters verknüpft. Aus dem Katalysatorenscreening resultierte, dass der kationische [JohnPhosAu(NCMe)]SbF6 unter Mikrowellenerwärmung die besten Ausbeuten in der Allensynthese erzielte. Der Alkinsubstituent der 1,7-Enine hatte unter Beibehaltung des elektronenreichen p-Methoxyphenylsubstituenten an der Alkenfunktion kaum Einfluss auf die Allensynthe-se. Die Variation des Alkensubstituenten am 1,7-Enin zeigte, dass elektronenneutrale Substituenten zumeist stereospezifisch zu 1,3-Dienen führten und elektronenarme zu keiner Reaktion. Neben elektronenreichen Arylgruppen wurden auch elektronenreiche Heteroarylgruppen als Alkensubstituenten und Bis(phenylsulfonyl)methan als Verknüp-fungsgruppe in der Allensynthese toleriert. Die Aktivierung der Allenfunktion durch Gold-katalysatoren führte für keines der Substrate zur Bildung entsprechender Polycyclen. Durch Erhöhung der Nucleophilie der Arylgruppe und durch Verringerung des sterischen Anspruchs des Alkinsubstituenten des 1,7-Enins (Methyl anstelle von Ethyl) konnte die Bildung von Hexahydroanthracenen über eine formale Dehydro-Diels-Alder Reaktion beobachtet werden. 1,7-Enine mit langkettigeren Alkinsubstituenten wurden nicht in Hexahydroanthracene überführt. Eine terminale Alkinfunktion im 1,7-Enin begünstigte die Bildung von 1,3-Dienen. Die Gold-katalysierte Hexahydroanthracensynthese erlaubt zu-dem die Verwendung einer Bis(phenylsulfonyl)methanverknüpfungsgruppe und eines α-Methylstyrylsubstituenten. Malononitril, Cyclohexan-1,3-dion und Heteroatome erwiesen sich als ungeeignete Verknüpfungsgruppen. Auf Grundlage der erhaltenen Ergebnisse wurden entsprechende Mechanismen postuliert. a) 5 mol% [JohnPhosAu(NCMe)]SbF6, DCE, MW, 80–100°C. b) 5 mol% IPrAuCl, 5 mol% AgSbF6, DCE, rt. Die entwickelte divergente Gold-katalysierte Cycloisomerisierung könnte zukünftig als Grundlage für die Naturstoffsynthese dienen, da sowohl das Vinylidencylohexan als auch 1,4-Anthrachinongerüst in pharmakologisch interessanten Naturstoffen zu finden sind.
description: Natural products mostly consist of cyclic and polycyclic ring systems and they are an important source in the search of suitable biologically active molecules. The development of appropriate cyclization methods is of crucial importance in order to gain access to the biologically active compounds. Gold-catalyzed rearrangements of 1,n-enynes (n = 5-7) proved to be an effective method for the construction of such complex structures and have already been applied in natural product synthesis. In contrast to 1,6-enynes, gold-catalyzed cycloisomerizations and skeletal rearrangements of 1,7-enynes are not widely explored. Therefore, they were investigated in this thesis. By varying the substituents of the easily accessible o-propargyloxystyrenes, the parameters were discovered which did not lead to the known eight-membered ring ethers under gold catalysis, but promoted the generation of smaller ring systems. Despite the electron-rich phenoxy group in the substrate, these reactions were also applicable to vinologous 1,7-enynes with an all-carbon skeleton. Depending on the electronic and steric properties of the substituents and the gold catalysts, these 1,7-enynes also led to different cyclic structures via various carbocations. The o-propargyloxystyrenes were mainly converted into benzo[b]oxocines using IPrAuCl. Only 1,7-enynes with electron-rich alkene substituents or with trisubstituted alkene units together with an ethyl group on the alkyne lead to chromanes with exocyclic allenic function in good yields. A methyl substituent on the alkyne reduced the yield or favored the generation of the eight-membered ring ethers. The involvement of the aryl group as a nucleophile had little effect. For the synthesis of 1,7-enyes with all-carbon skeleton, the homopropargyl group was linked to the homostyryl group via the α-carbon atom of the diethyl malonate. Catalysts screening revealed that the cationic [JohnPhosAu(NCMe)]SbF6 delivered the best yields in allene synthesis under microwave heating. The alkyne substituent of the 1,7-enynes had little influence on the synthesis of allenes, while retaining the electron-rich p-methoxyphenyl substituent on the alkene function. The variation of the alkene substituent on the 1,7-enyne showed that electron-neutral substituents lead to 1,3-dienes stereospecifically and electron-poor substituents gave no reaction. In addition to electron-rich aryl groups, electron-rich heteroaryl groups were also tolerated as alkene substituents and bis(phenylsulfonyl)methane as a linking group in allene synthesis. The activation of the allenic function by gold catalysts did not lead to the formation of corresponding polycycles for any of the substrates. By increasing the nucleophilicity of the aryl group and by reducing the steric demand of the alkyne substituent of the 1,7-enyne (methyl instead of ethyl), the formation of hexahydroanthracene could be observed via a formal dehydrogenative Diels-Alder reaction. 1,7-enynes with longer-chain substituents on the alkyne were not converted into hexahydroanthracenes. A terminal alkyne function in the 1,7-enyne promoted the formation of 1,3-dienes. The gold-catalyzed hexahydro-anthracene synthesis also tolerates a bis(phenylsulfonyl)methane linking group and an α-methylstyryl substituent. Malononitrile, cyclohexane-1,3-dione and heteroatoms proved to be unsuitable linking groups. Based on the results obtained, corresponding mechanisms were postulated. a) 5 mol% [JohnPhosAu(NCMe)]SbF6, DCE, MW, 80–100°C. b) 5 mol% IPrAuCl, 5 mol% AgSbF6, DCE, rt. The developed divergent gold-catalyzed cycloisomerization could serve as a basis for the synthesis of natural products or biologically active compounds in the future, since both the vinylidene cyclohexane and the 1,4-anthraquinone skeleton are found in pharmacologically interesting natural products.