title: Einfluss einer gain-of-function-Mutation im Plcg2-Gen auf eine Helicobacter felis-induzierte gastrale MALT-Lymphom Entwicklung
title: A gain-of-function mutation in the Plcg2 gene protects mice from Helicobacter felis-induced gastric MALT lymphoma
Creators: name: Goßmann, Jennifer
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2016
Subjects: Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
gastric MALT lymphoma
Phospholipase C gamma 2
Helicobacter
regulatory T-cells
regulatorische T-Zellen
gastrales MALT-Lymphom, Helicobacter

description: Das Marginalzonen B-Zell-Lymphom
      vom MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)-Typ des Magens
      ist eine Modellerkrankung für das Verständnis, wie eine
      bösartige Tumorerkrankung aus einer chronischen bakteriellen
      Helicobacter pylori-Infektion entstehen kann. Unsere
      Arbeitsgruppe war eine der Ersten die zeigen konnte, dass
      eine Eliminierung von H. pylori im frühen Stadium eines
      MALT-Lymphoms in vielen Fällen eine langanhaltende Remission
      bewirkt. Eine H. pylori-Eradikation stellt somit die Therapie
      erster Wahl im frühen Stadium eines gastralen MALT-Lymphoms
      dar. Neben Helicobacter-spezifischen Virulenzfaktoren spielen
      spezifische Wirtsmerkmale bei der Entwicklung von
      MALT-Lymphomen eine ganz entscheidende Rolle. So führen
      verschiedene Wirtsgen-Polymorphismen, die für die
      Immunantwort und Entzündungsreaktion einer H.
      pylori-Infektion verantwortlich sind, zu einer gesteigerten
      inflammatorischen Antwort und zu einer stärkeren Neigung,
      gastrale MALT-Lymphome zu entwickeln. Zudem konnte unsere
      eigene Arbeitsgruppe zeigen, dass das Gen Phospholipase C
      gamma 2 in gastralen MALT-Lymphomen, im Vergleich zur
      chronischen Entzündungsreaktion, überexprimiert ist. Vor
      diesem Hintergrund untersucht die vorliegende Arbeit,
      inwieweit Mäuse, die aufgrund einer gain-of-function-Mutation
      im Plcg2-Gen Symptome einer gesteigerten Entzündungsreaktion
      und Autoimmunerkrankungen zeigen, eine frühere und höhere
      Inzidenz aufweisen, H. felis-induzierte MALT-Lymphome zu
      entwickeln. Eine H. felis-Infektion in Mäusen ruft dabei ganz
      ähnliche Symptome hervor wie eine humane H. pylori-Infektion.
      Entgegen der Erwartung konnte gezeigt werden, dass
      heterozygote Plcg2Ali5/+ Mäuse, im Vergleich zu WT Mäusen,
      signifikant weniger gastrale MALT-Lymphome entwickeln. Dies
      wurde von einer Herunterregulation proinflammatorischer Gene
      und einer verringerten H. felis-spezifischen
      Antikörperantwort in Plcg2Ali5/+ Mäusen begleitet. Ein
      B-Zell-Defekt in Plcg2Ali5/+ Mäusen konnte durch in vitro
      Experimente ausgeschlossen werden. Die Untersuchung
      regulatorischer T-Zellen im Milzgewebe beider Genotypen
      zeigte, dass Plcg2Ali5/+ Mäuse eine signifikant höhere Anzahl
      immunsuppressiver CD73 exprimierender Tregs besitzen. Anhand
      dieses Ergebnisses lässt sich die in Plcg2Ali5/+ Mäusen
      verringerte Immunantwort gegenüber einer
      Helicobacter-Infektion erklären. In dieser Arbeit konnte
      somit erstmals gezeigt werden, dass die
      gain-of-function-Mutation im Plcg2-Gen vor einer
      Helicobacter-induzierten MALT-Lymphom Entwicklung schützt.
      Die Experimente und Auswertungen innerhalb dieser Arbeit
      lassen die Schlussfolgerung zu, dass die in Plcg2Ali5/+
      Mäusen auftretende erhöhte Anzahl von Tregs möglicherweise
      für die geringere Entzündungsreaktion und folglich für die
      reduzierte Entstehung des Lymphoms verantwortlich
      ist.
description: Gastric marginal zone B cell
      lymphoma of the MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) type
      is a model disease to understand, how malignant tumors
      develop out of a chronic bacterial H. pylori infection. Our
      group was among the first to demonstrate that in most cases
      low-grade MALT lymphoma patients show long-term remission and
      cure after elimination of the H. pylori infection. Therefore,
      eradication of H. pylori is now always the first-line therapy
      for early stage gastric MALT lymphomas. The interactions of
      Helicobacter-specific virulence factors and specific host
      characteristics play a crucial role in the development of
      MALT lymphomas. Various host gene polymorphisms, which are
      responsible for the immune response and inflammatory
      reactions of a H. pylori infection, are associated with an
      increased inflammatory response and consequently with a
      higher incidence of MALT lymphomas. In addition, our group
      has demonstrated that the gene for phospholipase C gamma 2 is
      overexpressed in gastric MALT lymphoma as compared to chronic
      gastritis. We therefore asked, whether autoimmune-prone mice
      with a gain-of-function mutation in the Plcg2 gene are more
      susceptible to development of H. felis-induced gastric MALT
      lymphomas. Symptoms of a H. felis infection in mice are very
      similar to a human H. pylori infection. In contrast to our
      initial hypothesis, it could be shown that heterozygous
      Plcg2Ali5/+ mice developed significantly less gastric MALT
      lymphoma as compared to WT littermates. Infected
      Plcg2Ali5/+mice showed downregulation of proinflammatory
      cytokines and decreased H. felis-specific antibody responses.
      An incisive B-cell defect in Plcg2Ali5/+ mice was ruled out
      by in vitro experiments. By examining regulatory T-cells in
      the spleen tissue of both genotypes we found out that
      Plcg2Ali5/+ mice have a significantly higher number of
      immunosuppressive CD73-expressing Tregs. This result could
      explain the decreased immune response of Plcg2Ali5/+ mice
      towards H. felis infection. Altogether, these data
      demonstrate for the first time that the gain-of-function
      mutation in the Plcg2 gene protects against
      Helicobacter-induced MALT lymphoma development. The
      experiments and analyses in this study allow to draw the
      conclusion that higher numbers of Tregs in Plcg2Ali5/+ mice
      may be responsible for the decreased inflammatory response
      and consequently for the reduced MALT lymphoma
      development.