Φαρμακοχημική ανάπτυξη νέων πυρρολικών παραγώγων &amp; κινναμόυλο υβριδίων
Creators: name: Νότη, Βιόλα Ηρακλή
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Πυρρόλια
Υβρίδια
Λιποξυγονάση
Pyrroles
Hybrids
Lipoxygenase

description: Στόχος της παρούσας διπλωματικής εργασίας ήταν η σύνθεση νέων πυρρολικών παραγώγων και υβριδίων τους με το κινναμωμικό οξύ ως αντιοξειδωτικά και αναστολείς της λιποξυγονάσης. Αρχικά σχεδιάστηκε μια βιβλιοθήκη πυρρολικών και υβριδικών παραγώγων, τα οποία υποβλήθηκαν σε in silico έλεγχο φαρμακο-ομοιότητας και προσδιορισμό ιδιοτήτων ADMET, σε μελέτες μοριακής πρόσδεσης στη λιποξυγονάση από σόγια και in silico πρόβλεψη της ανασταλτικής δράσης επί της λιποξυγονάσης με τη χρήση δισδιάστατων ποσοτικών μοντέλων προηγούμενης έρευνας του εργαστηρίου. Λαμβάνοντας υπόψη τις παραπάνω μελέτες επιλέχθηκαν για σύνθεση οι ενώσεις που παρουσίασαν καλύτερη φαρμακο-ομοιότητα και προβλεπόμενη δράση στη λιποξυγονάση. Τελικά συντέθηκαν τρία νέα πυρρολικά παράγωγα μέσω μιας αντίδρασης one-pot η οποία περιλάμβανε στο πρώτο στάδιο μια συμπύκνωση Claisen Schmidt και στο δεύτερο την αντίδραση van Leusen των ενδιάμεσων χαλκονών με το π-τοσυλομεθυλοϊσοκυανίδιο. Κατόπιν, επιτεύχθηκε η υβριδοποίηση τεσσάρων πυρρολικών παραγώγων με το κινναμόυλο χλωρίδιο, παρουσία του καταλύτη DMAP. Ακολούθησε η ταυτοποίηση της δομής των ενώσεων με τη χρήση φασματοσκοπίας πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού και φασματομετρίας μάζας, και ο χαρακτηρισμός των φυσικοχημικών τους ιδιοτήτων μέσω της μέτρησης του σημείου τήξεως και του προσδιορισμού της λιποφιλικότητας τόσο θεωρητικά, από το πρόγραμμα BioLoom της BioByte, όσο και πειραματικά, με τη μέθοδο της χρωματογραφίας λεπτής στοιβάδας αντίστροφης φάσης. Επιπλέον, εξετάστηκε η σταθερότητα των υβριδικών παραγώγων σε όξινο, ουδέτερο και αλκαλικό pH, καθώς και παρουσία πρωτεολυτικού ενζύμου. Οι συντιθέμενες ενώσεις αξιολογήθηκαν in vitro ως προς την ικανότητα αναστολής της λιποξυγονάσης φυτικής προέλευσης και της λιπιδικής υπεροξείδωσης του λινελαϊκού οξέος και έγιναν προσπάθειες συσχετισμού της βιολογικής δράσης με ορισμένες φυσικοχημικές παραμέτρους.
description: The aim of the present thesis was the synthesis of new pyrrole derivatives and pyrrole-cinnamic acid hybrids as potential antioxidant agents and lipoxygenase inhibitors. Firstly, a library of pyrrolyl and hybrid molecules was designed from which the most theoretically potent and safer ones were selected to be synthesized, based on their in silico drug-likeness and ADMET parameters prediction, molecular docking studies on soybean lipoxygenase and two-dimensional quantitative structure-activity relationship models. Three new pyrrole derivatives were synthesized via a one-pot reaction. The synthesis of the intermediate chalcones was accomplished by a Claisen–Schmidt condensation, whereas for the pyrrole ring formation a van Leusen reaction with p-tosylmethyl isocyanide was applied. Furthermore, four pyrrole derivatives were hybridized with cinnamoyl chloride in the presence of DMAP as a catalyst. The structure of the synthesized compounds was verified by using nuclear magnetic resonance spectroscopy and mass spectrometry. Their physicochemical properties were characterized by determining their melting points and lipophilicity. The latter was theoretically predicted with the Bioloom program and experimentally measured with reverse phase chromatography. In addition, the effect of proteolytic enzymes and acidic, neutral and alkaline pH on the hybrids’ stability has been examined. All synthesized compounds were evaluated for their antioxidant activity and their ability to inhibit soybean lipoxygenase and it was attempted to correlate the results with some physicochemical parameters.