title: Pharmakokinetik und metabolische Aktivierung von Capecitabin in der kombinierten Chemotherapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms
Creators: name: Buchner, Philipp
Publisher: name: :none
Year: 2013

description: In der vorliegenden Dissertation wurden die Pharmakokinetik und der Metabolismus des Prodrug Capecitabin (CCB) in einer neuen Dreierkombination bei der Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms untersucht. Insgesamt waren 32 Patienten in diese klinische Phase IB Untersuchung einbezogen. In sechs verschiedenen Dosierungen erhielten die Patienten Capecitabin, Erlotinib und Bevacizumab und die Konzentration des Prodrugs und seiner beiden Metabolite DFCR und DFUR wurden im Blut quantifiziert. Dabei zeigte sich, dass die Konzentrationen im Blut – wie zu erwarten – mit steigender Dosis zunahmen. Allerdings war die Streuung der Daten relativ hoch, sodass die Zunahme nicht linear verlief. Die pharmakokinetische und statistische Auswertung zeigte eine rasche Anflutung von Capecitabin im Blut mit Maximalkonzentrationen zwischen 2.8 und 11.6 nmol/ml in DL 1-4 bzw. 23.4 und 25.3 nmol/ml in DL 7 und 8. Beide Metabolite wurden rasch und in hoher Konzentration gebildet 9.4 – 24.6 nmol/ml für 5’-DFCR respektive 23.3 – 27 nmol/ml für 5’-DFUR in DL 1-4 sowie 20.8 und 16.4 (DFCR) bzw. 13.1 und 19.2 nmol/ml (DFUR) in DL 7 und 8. Die Elimination verlief ebenfalls rasch mit einer Halbwertszeit von rund einer Stunde. Das Verteilungsvolumen deutet mit 200 – 400 Liter auf eine hohe Affinität zur Gewebsbindung bzw. Metabolisierung hin. Obwohl den Patienten eine hohe Zahl an Medikamenten krankheitsbedingt mitverabreicht werden musste, wurde weder bei der Analytik noch in der Pharmakokinetik ein Anhaltspunkt zu Wechselwirkungen der einzelnen Arzneistoffe gefunden. Weiters kann eine pharmakokinetische Interaktion zwischen CCB und Erlotinib bzw. Bevacizumab ausgeschlossen werden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass ein drug monitoring bei verschiedenen Dosierungen eines Arzneistoffs sehr wichtig ist, um ein allfälliges nichtlineares Verhalten des Arzneistoffs aufzuzeigen. Nur mit derartigen Untersuchungen kann eine neue Therapie als sicher, zuverlässig und effizient beurteilt werden.
description: The presented thesis focused on the pharmacokinetics and the metabolism of Capecitabine (CCB), a prodrug of 5-Flourouracil, that was administered together with Erlotinib and Bevacizumab in a triple-combination of a new chemotherapeutic approach for the treatment of patients suffering from advanced metastatic pancreatic adenocarcinoma. Within this clinical phase Ib trial recruitment of 32 eligible patients who matched the selection criteria was carried out, who were put in six separate dose levels, receiving increasing doses of CCB, Erlotinib and Bevacizumab. Thereupon, collected patients’ plasma samples were analyzed to quantify CCB and its two metabolites 5’-DFCR and 5’-DFUR, showing a constant increase in peak plasma concentrations with escalating doses of CCB, which we anticipated from the very beginning. Linearity of increase did not occur without exception due to the very high inter-individual variability. According to pharmacokinetic analysis and the statistics, CCB is rapidly absorbed and distributed within the organism leading to peak plasma concentrations between 2.8 and 11.6 nmol/ml in DL 1-4 or 23.4 and 25.2 nmol/ml for DL 7 and 8, respectively. Formation of the two metabolites was fast, resulting in high peak plasma levels in DL 1-4 between 9.4 – 24.6 nmol/ml with regard to 5’-DFCR and 20.8 and 16.4 in DL 7 and 8, respectively. Concerning 5’-DFUR, the investigation yielded 23.3 – 27 nmol/ml in DL 1-4 and 13.1 and 19.2 nmol/ml in case of DL 7 and 8. CCB’s elimination half-life turned out to be quick, taking values of approximately 60 minutes into account. A substantial tissue binding as well as an extensive metabolism might be the reason for a volume of distribution ranging from 200 – 400 liters. However, no interactions referring to the analysis and to the pharmacokinetics of Capecitabine could be observed, although a huge number of other drugs were administered simultaneously. Furthermore a pharmacokinetic interaction between CCB and Erlotinib or rather Bevacizumab is to be excluded. The presented thesis revealed the importance of drug-monitoring to investigate a possible non-linearity conduct of a drug, especially when administered in various doses. Such investigations are essential, if safety, efficiency and reliability of new treatment regimens are to be assessed.