Molecularly imprinted polymers and reactive scavengers in pharmaceutical clean up
Creators: name: Keçili, Rüstem
Publisher: name: Technische Universität Dortmund
Year: 2013
Subjects: subject: Genotoxic compounds
subject: Molecularly imprinted polymers
subject: Pharmaceuticals
subject: 540

description: Genotoxische Verbindungen sind Verunreinigungen, die in geringen Konzentrationen in pharmazeutischen Produkten vorhanden sein können. Eine breite Palette von Verbindungen ist identifiziert worden, welche die Produktsicherheit bedrohen können. Die Entfernung von bedenklichen, genotoxischen Reststoffen in pharmazeutischen Wirkstoffen ist in der pharmazeutischen Industrie gegebenermassen von hohem Interesse und ist ein wichtiger Schwerpunkt auf der Tagesordnung der zuständigen Behörden und den Produzenten aus der pharmazeutischen Industrie. Es ist deswegen wichtig, sowohl die Bildung dieser Stoffe zu verhindern, als auch die Entfernung, wie in dieser Arbeit beschrieben wird, zu bewerkstelligen. In der vorliegenden Arbeit wird die Entwicklung, Identifizierung und Untersuchung von Adsorptionsmaterialien beschrieben, die für die praktische Entfernung von genotoxischen erunreinigungen (GTIs) aus pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) mit Hilfe von molekular geprägten Polymeren (MIPs) und reaktiven Harzen verwendet werden können. In dieser Arbeit werden drei genotoxische Verbindungen behandelt, nämlich Methyl-p-Toluolsulfonat, Acrolein und eine Gruppe von Aminopyridinen. Der erste Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der Entfernung von Methyl-p- Toluolsulfonat von Model-APIs. Um geeignete Adsorbentien zu ermitteln, wurden zuerst Screening Experimente mit MIP Bibliotheken durchgeführt. Dann wurden neuartige MIPs designed, synthetisiert und ausgewertet und als letztes wurden reaktive Scavengers untersucht. Aus dem Screening hat sich zwar kein Harz-Kandidat ergeben, der eine hohe Bindung aufweist, jedoch wurde ein Harz identifiziert, welches eine hohe Selektivität für das GTI gegenüber dem API aufweist. In der chromatographischen Anwendung konnte dieses Harz das GTI erfolgreich vom API trennen. In diesem Teil der Arbeit wurden auch neue MIPs synthetisiert, charakterisiert und untersucht, wie effektiv diese neuartigen MIPs das GTI vom API entfernen können. Als letzte Methode wurden im diesem Teil der Arbeit reaktive Harze, basierend auf Polystyrol und Silika, auf ihre Leistungsfähigkeit bezüglich der selektiven Separation von Methyl-p-Toluolsulfonat gegenüber dem Modelwirkstoff API 21-Chlorodiflorason in organischen Lösungsmitteln untersucht. Hier erwies sich die Anwendung von reaktiven Harzen für die Aufreinigung als sehr wirksam und es konnte gezeigt werden, dass das genotoxische Methyl-p-Toluolsulfonat erfolgreich vom API entfernt werden konnte. Im zweiten Teil der Arbeit wurde Acrolein als Zielmolekül untersucht. Hier wurden geprägte Polymere synthetisiert, charakterisiert und deren Bindungseigenschaften bezüglich Acrolein untersucht. Darüber hinaus wurden reaktive Harze, basierend auf Polystyrol und Silika, auf ihre Leistungsfähigkeit bezüglich der selektiven Separation von Acrolein vom Modelwirkstoff Iodixanol untersucht. Hier erwies sich die Anwendung von reaktiven Aldehyd-Harzen für die Aufreinigung als sehr wirksam. Im dritten Teil der Arbeit wurde eine Gruppe von Aminopyridenen untersucht. Auch hier wurden Screening-Experimente mit MIP Bibliotheken durchgeführt, um selektive Harze für die Bindung von genotoxischen Aminopyridinen zu ermitteln. Es wurde ein leistungsstarkes, geprägtes Material identifiziert, welches Aminopyridine gut von den pharmazeutischen Wirkstoffen Piroxicam und Tenoxicam unterscheiden kann. Des Weiteren zeigte das selektive MIP auch deutliche Prägungseigenschaften. In dieser Arbeit wurden reaktive Harze, welche Methyl-p-Toluolsulfonat und Acrolein selektiv entfernen können und auch ein MIP, welches Aminopyridine selektiv bindet, identifiziert. Diese sind vielversprechende Materialen, die in industriellen Aufreinigungsprozessen für pharmazeutische Wirkstoffe praktische Anwendung finden können.