title: Annonacin, ein natürlicher Komplex-I Inhibitor, erhöht die Tau-Phosphorylierung im Gehirn von FTDP-17 transgenen Mäusen
title: Annonacin, a natural lipophilic mitochondrial complex I inhibitor, increases phosphorylation of tau in the brain of FTDP-17 transgenic mice
Creators: name: Respondek, Gesine
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2014
Subjects: Mikritubuli-assoziiertes Protein Tau
Environmental neurotoxin
Neurodegeneration
Neurotoxin
Microtubule-associated protein tau
Tauopathy
Tauopathie
Medizin, Gesundheit

description: Tauopathies are a pathologically
      defined group of neurodegenerative diseases whose hallmark is
      the aggregation of hyperphosphorylated tau, a
      microtubule-associated protein. Tauopathies represent a very
      heterogeneous entity with regard to their clinical picture
      and their etiology. The exact mechanisms that lead to the
      development of these diseases are unclear. An example of an
      environmentally caused tauopathy is the atypical Parkinson
      syndrome endemic in the Caribbean island of Guadeloupe,
      linked to high consumption of fruits or infusion of leaves of
      Annonaceae species (Caparros-Lefèbvre and Elbaz et al., 1999;
      Champy et al., 2005; Lannuzel et al., 2007). Annonacin is a
      natural mitochondrial toxin that inhibits complex I of the
      mitochondrial respiratory chain, that was shown to cause
      neuronal death and tau pathology in in vitro and in vivo
      experiments (Lannuzel et al., 2003; Champy et al., 2004;
      Escobar-Khondiker et al., 2007). On the other hand, many
      mutations in the tau gene have been associated with familial
      cases of tauopathies, such as the frontotemporal dementias
      with parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17). Although
      it is widely accepted that both genetic and environmental
      factors are likely to contribute to the observed
      neurodegenerative lesions, it remains unclear how specific
      genetic backgrounds affect the susceptibility towards the
      exposure to environmental toxins. We aimed to investigate
      gene-environment interactions using experimental models of
      tau-associated neurodegeneration. We proposed to determine
      whether there was a pathogenic synergy between annonacin
      intoxication and a mutation in the tau gene that leads to
      FTDP-17. We used transgenic mice bearing the R406W FTDP-17
      mutation to study the effects of annonacinon the tau
      protein.
description: Tauopathien sind eine Gruppe von
      neurodegenerativen Erkrankungen, die durch die Akkumulation
      von hyperphosphoryliertem Tau, einem Mikrotubuli-assoziierten
      Protein, gekennzeichnet sind. Sie stellen in Hinblick auf
      ihre Klinik und Ätiologie ein heterogenes Krankheitsbild dar.
      Die genauen Mechanismen, die zu der Entstehung der
      Erkrankungen führen, sind noch ungeklärt. Eine Tauopathie,
      die als vorwiegend umweltbedingt gilt, kommt auf der
      karibischen Inselgruppe Guadeloupe vor und konnte Einblicke
      in die Entstehung von Tau-Pathologie zugrunde liegenden
      Pathomechanismen liefern. Es gibt Hinweise, dass die
      Entstehung dieser Tauopathie mit dem Konsum der Früchte und
      Blätter des dort beheimateten Baumes Annona muricata und dem
      enthaltenen Toxin Annonacin in Zusammenhang steht
      (Caparros-Lefebvre und Elbaz et al., 1999; Champy et al.,
      2005; Lannuzel et al., 2007). Annonacin ist ein Inhibitor von
      Komplex-I der mitochondrialen Atmungskette, der experimentell
      in vitro und in vivo zu neuronalem Untergang und
      Tau-Pathologie führt (Lannuzel et al., 2003; Champy et al.,
      2004; Escobar-Khondiker et al., 2007). Auf der anderen Seite
      gibt es hereditäre Tauopathien, wie die Frontotemporalen
      Demenzen mit Parkinsonismus und Kopplung an das Chromosom 17
      (FTDP-17). Verschiedene Mutationen im MAPT Gen, die meist
      durch ein autosomal-dominantes Muster vererbt werden, führen
      bei dieser Gruppe zur Entstehung der typischen
      Tau-Pathologie. Die bislang durchgeführten Untersuchungen
      konnten nicht klären, ob Annonacin die Hyperphosphorylierung
      des Tau-Proteins, wie sie in Tauopathien anzutreffen ist,
      reproduziert und inwieweit eine genetische Veränderung des
      Tau-Proteins diesen Effekt begünstigt. In der vorliegenden
      Studie bedienten wir uns zur Lösung dieser Fragestellung des
      Komplex-1-Inhibitors Annonacin und eines transgenen
      Mausmodelles, das humanes Tau mit der R406W-Mutation
      überexprimiert.