title: Imatinib-Plasmaspiegel bei Kindern und Jugendlichen mit Chronischer Myeloischer Leukämie
Creators: name: HIldebrand, Verena
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2025
Subjects: subject: Chronisch Myeloische Leukämie
subject: Imatinib-Plasmaspiegel
subject: Plasmaspiegel
subject: Imatinib
subject: Pädiatrische Onkologie
subject: Kinder
subject: Jugendliche
subject: CML
subject: DDC Classification::6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::61 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit

description: Zusammenfassung Hintergrund und Ziele Für die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) wurde 2001 der Tyrosinkinase Inhibitor (TKI) Imatinib zugelassen. Nach dem enormen Erfolg bei Erwachsenen erfolgte die Zulassung von Imatinib 2003 auch für die Behandlung von CML bei Minderjährigen (Hochhaus et al. 2009; Goldman 2010). Bisher liegen keine systematisch erhobenen Daten zu den Imatinib-Plasmaspiegeln an minderjährigen Patienten außerhalb der Zulassungsstudie vor. Ziel der Arbeit war die Erhebung von Plasmaspiegel-Werten in der klinischen Anwendung und die Bewertung der Aussagekraft für die Therapiesteuerung bei Kindern und Jugendlichen mit CML. Die Patienten wurden aus dem CML-paed 2 Register rekrutiert. Dieses umfasste ein Kollektiv von 300 Kindern und Jugendlichen aus Deutschland, Österreich und der Schweiz, bei welchen im Zeitraum von 2005 bis 2020 die Diagnose CML gestellt wurde und eine Therapie mit Imatinib erfolgte. Die Patientendaten wurden mittels einer Patientenidentifikationsnummer pseudonymisiert und in einer Excel-Tabelle verwaltet. Der Zeitraum der durchgeführten Imatinib-Plasmaspiegelmessungen umfasst 2 Jahre vom 01.04.2018 bis 31.03.2020. Die Messung des Imatinib-Plasmaspiegels ist eine einfache und schnelle Methode, um festzustellen, ob die Wirkstoffexposition innerhalb eines Zielbereichs liegt und kann somit ein wichtiges Kriterium der Steuerung zur Behandlung der CML sein. Die Imatinib-Dosisempfehlungen bei Kindern sind von klinischen Studien mit Erwachsenen CML-Patienten abgeleitet. Inwieweit die empfohlenen Dosen in der klinischen Realität ausreichende Serumspiegel erreichen, ist nur unzureichend untersucht. Ziel dieser Arbeit ist die Erhebung und Analyse von Imatinib-Spiegelmessungen mit den klinischen Daten der Patienten. Insbesondere werden folgende Fragen bearbeitet: • Wie viele Patienten erreichen Imatinib-Plasmaspiegel im therapeutischen Zielereich? • Welche Korrelationen bestehen zwischen Imatinib-Plasmaspiegeln und der verabreichten Dosis, dem Alter und dem Geschlecht der Patienten? • Welche tatsächliche Dosis erhalten die Patienten bezogen auf die Körperoberfläche? Gibt es bezüglich der gegebenen Dosis geschlechtsspezifische Unterschiede? • Welche unerwünschten Wirkungen führen zu einer Therapieumstellung? • Wie verhält sich die Metabolisierungsrate von Imatinib zu Norimatinib? Wird diese durch Alter und Geschlecht der Patienten beeinflusst? • Hat der Imatinib-Plasmaspiegel Einfluss auf das molekulare Ansprechen auf die Therapie? Methoden (Patienten, Material und Untersuchungsmethoden) Das für diese Arbeit verwendete Probenmaterial stammte von 48 Patienten im Alter von 3-18 Jahren, welche im Zeitraum von 01.04.2018 bis 31.03.2020 im CML-paed Register der Studienzentrale Erlangen geführt wurden. In diesem Zeitraum wurden insgesamt 234 Imatinib-Plasmapiegelmessungen durchgeführt. Relevante Daten (Alter, Geschlecht, Zeitpunkt der Blutentnahme und der letzten Imatinib-Einnahme, verordnete Imatinib-Dosis, Körpergewicht und Größe des Patienten) wurden auf einem standardisierten Begleitformular erfasst. Imatinib-Plasmaspiegelmessungen können mittels Kopplung von chromatographischer Substanztrennung und Massenspektrometrie bestimmt werden. Diese Messmethode war für Imatinib und Norimatinib unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. med. Manfred Rauh an der Kinderklinik in Erlangen neu etabliert worden. Verwendet wurde das API 4000 Tandem Massenspektrometer. Sie wird seit dem 01.04.2018 am Universitätsklinikum Erlangen zu therapeutischem „Drug Monitoring“ von Imatinib bei Kindern und Jugendlichen mit CML eingesetzt. Ergebnisse und Beobachtungen Mit 164/234 Messungen lagen die meisten (71 %) der Imatinib-Spiegelmessungen im für Erwachsene definierten Normbereich von 1000 bis 4000 ng/ml. Unterhalb der Nachweisgrenze lagen 2 Messungen (0,9 %), 64 Messungen (27,1 %) lagen niedriger als der therapeutische Zielbereich von 1000 ng/ml und 4 Messungen (1,7 %) lagen über dem oberen Bereich. Von den valide im korrekten Zeitfenster abgenommenen Proben (n = 67) lagen 37 Messungen (55%) im therapeutischen Zielbereich von 1000 bis 4000 ng/ml. 29 Messungen (43%) lagen unter 1000 ng/ml und keine der Messungen lag über 4000 ng/ml. Unter der Nachweisgrenze lag eine Messung mit erfüllten Kriterien für valide Imatinib-Plasmatalspiegel. Es konnte festgestellt werden, dass das Erreichen des therapeutischen Zielbereiches mit der gegebenen Dosis/Körperoberfläche (KOF) zusammenhängt. Es bestand eine schwach positive Korrelation höchster Signifikanz zwischen der gegebenen Dosis/KOF und dem gemessenen Imatinib-Plasmaspiegel (Spearman ρ = .247, p &lt; .001). Es bestand eine schwach negative Korrelation höchster Signifikanz (ρ = -.227, p &lt; .001) zwischen den Imatinib-Spiegeln und dem Patientenalter bei Probeneingang. Die geschlechterbezogene Analyse zeigte, dass weibliche Patienten im Mittel höhere Imatinib-Spiegel als männliche Patienten (weiblich 1893 ng/ml versus männlich 1378 ng/ml) aufwiesen. Bei Erwachsenen beträgt die tägliche Imatinib-Standarddosis 400 mg/Tag (Novartis Pharma 2023; Hochhaus et al. 2018). Um die variierenden Dosisempfehlungen für Kinder und Jugendliche mit CML im Bereich von 260 - 340 mg/ m² Körperoberfläche (KOF) (Suttorp 2013; Suttorp et al. 2018a) mit der tatsächlich eingenommenen Dosis je Patient vergleichen zu können, wurde die rezeptierte Dosis in mg/m² KOF berechnet. In der vorliegenden Kohorte wurde im Mittel 272 mg/m² KOF Imatinib eingenommen. Es bestand eine schwach positive Korrelation höchster Signifikanz zwischen der gegebenen Dosis/KOF und dem gemessenen Imatinib-Spiegel (ρ = .247, p &lt; .001). Da sich Imatinib- und Norimatinib-Spiegel bei weiblichen und männlichen Patienten unterscheiden, die Metabolisierungsrate aber annähernd identisch war, wurde ausgewertet, ob es Unterschiede im Geschlecht bezüglich der Dosierung gibt. Es zeigte sich, dass weibliche Patienten (n = 85, Bereich: 155-523 mg/m² KOF; Median 278 mg/m² KOF) im Vergleich zu männlichen Patienten (n = 90, Bereich: 123-390 mg/m² KOF; Median: 238 mg/m² KOF) höhere Dosierungen des Imatinibs bezogen auf die KOF erhalten hatten. Für Norimatinib betrug der Plasmaspiegel im Mittel 342 ng/ml (Bereich: 110-2247 ng/ml; Median: 289 ng/ml). Bei einer ungestörten Metabolisierung korrelieren erwartungsgemäß Imatinib- und Norimatinib-Spiegel stark positiv miteinander (n = 232, ρ = 0,775, p &lt; .001, 2 Werte &lt; Nachweisgrenze ausgeschlossen). Die berechnete mittlere Metabolisierungsrate für die gesamte Kohorte betrug 23 % (Bereich: 10 – 68 %; Median: 21 %). Dabei variierte bei individuellen Patienten mit mehreren im zeitlichen Verlauf untersuchten Proben die Streubreite innerhalb der Messreihen stark. In Bezug auf das Alter wurde im Gegensatz zu den anderen Altersgruppen eine große Streubreite in Bezug auf die Metabolisierungsrate bei Kindern im Alter unter 10 Jahren vorgefunden. Gesamt betrachtet korrelieren Alter und Metabolisierung mittelstark negativ höchstsignifikant miteinander (ρ = -.302, p &lt; .001). Bei Ausschluss der Altersklasse kleiner als 10 Jahren ist die Korrelation weniger stark ausgeprägt (ρ = -.250, p &lt; .001). In Analogie zu den höher bestimmten Imatinib-Plasmaspiegeln lagen auch die Spiegel des Metaboliten Norimatinib bei Mädchen höher (444 ng/ml versus 283 ng/ml) als bei Jungen. Bei 12 von 48 Patienten (25 %) erfolgte im Beobachtungszeitraum ein Wechsel der Imatinib-Therapie auf einen anderen TKI aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen (n = 2; 4%) sowie einer unzureichenden Response (n = 10; 21 %). Bezüglich der Imatinib- Plasmaspiegel und Response anhand der BCR::ABL1-Werte und Therapiedauer lagen in der Kohorte - analog wie in der Literatur bei erwachsenen CML-Patienten beschrieben - bei einer Mindesttherapiedauer von ≥ 18 Monaten bei der Gruppe mit optimaler molekularer Response höhere Werte der Imatinib-Plasmaspiegel (Mittelwert (MW) von 1526 ng/ml) vor als in der Gruppe mit nicht optimaler molekularer Response bei einer Mindesttherapiedauer von ≥ 18 Monaten (MW von 1206 ng/ml). Schlussfolgerungen und Diskussion Die Messung des Imatinib-Plasmaspiegels ist eine einfache und schnelle Methode, um festzustellen, ob die Wirkstoffexposition innerhalb eines optimalen Bereichs liegt und kann somit ein nützliches Steuerungskriterium für die Behandlung der (pädiatrischen) CML sein (Suttorp et al. 2018b). Die Ergebnisse zeigen zum ersten Mal in einer pädiatrischen „Real-World“ Patientenkohorte den positiven Zusammenhang zwischen Imatinib-Dosis, Imatinib-Plasmaspiegel und der Response anhand der BCR::ABL1-Werte. Kinder und Jugendliche sind zu einem hohen Anteil mit einer Imatinib-Dosierung unterhalb der empfohlenen Dosis behandelt worden. Daher kann die systematische Bestimmung von Imatinib-Plasmaspiegeln insbesondere zur verbesserten Therapiesteuerung bei Kindern und Jugendlichen mit CML beitragen.