title: Untersuchungen zum Einfluss von Antibiotika auf die Entstehung intestinaler Barrierestörungen bei Mäusen mit diätinduzierter NAFLD
Creators: name: Csarmann, Katja
Publisher: name: :none
Year: 2021

description: Die nicht-alkoholbedingte Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die häufigste chronische Lebererkrankung weltweit, mit noch immer steigender Prävalenz. Neueste Erkenntnisse zeigen, dass neben Lebensstilfaktoren wie Fettleibigkeit oder Insulinresistenz auch eine Störung der Darmbarriere ein Risikofaktor für die Entwicklung der NAFLD darstellt. In tierexperimentellen Studien führt eine fett- und fruktosereiche Diät zu einem Verlust von Tight Junction Proteinen und damit einhergehend zu einer Störung der Darmbarriere. Aufgrund der erhöhten Darmpermeabilität gelangen bakterielles Endotoxin über die Pfortader vermehrt zur Leber und spezifische Signalkaskaden, die an der NAFLD-Entstehung beteiligt sind, werden somit aktiviert. Eine orale Antibiotikagabe steht in Zusammenhang eine diätinduzierte NAFLD Entstehung reduzieren zu können. Ob dies direkt als Folge einer Verbesserung der Darmbarriere geschieht, oder nur aufgrund der Dezimierung der Darmmikrobiota ist noch nicht klar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, den Einfluss einer oralen Antibiotikagabe auf die diätinduzierte NAFLD Entstehung und die Darmbarriere zu untersuchen. Dazu wurden männliche C57BL/6J Mäuse für acht Wochen mit einer Kontrolldiät oder einer fett- und fruktosereichen Diät gefüttert, die jeweils mit oder ohne einem Antibiotikum angereichert war. Anschließend wurden Parameter der Leber wie der NAFLD-Activity Score, die Anzahl neutrophiler Granulozyten, die Expression von F4/80 mRNA und die Thiobarbitursäure-reaktive Substanzen Konzentration bestimmt. Zur Untersuchung molekularer Mechanismen im Duodenum wurde die Xylosepermeation im ex vivo Everted Gut Sac Modell gemessen und die Anzahl an Becherzellen und Morphologie des Duodenums bestimmt. Es zeigte sich, dass die orale Antibiotikagabe einen Schutz vor der diätinduzierten NAFLD Entstehung bietet. Die FFr-Versuchstiergruppe mit zusätzlicher Antibiotikagabe zeigte bei allen vier gemessenen Leberparametern Werte, die auf dem Niveau der Kontrolltiere lagen. Wohingegen diese in den FFr-Gruppen deutlich erhöht waren. Bei der Messung der Xylosepermeation zeigte sich keine Veränderung der Permeabilität in den Versuchstiergruppen mit Antibiotikagabe, im Vergleich zu FFr-gefütterten Tieren. Auch die Anzahl an Becherzellen und Parameter der Morphologie im Duodenum zeigten keine Unterschiede zwischen den vier Versuchstiergruppen. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die orale Antibiotikagabe vor der diätinduzierten NAFLD Entstehung schützt, dies aber nicht mit einer Verbesserung der Darmbarrierefunktion einhergeht.
description: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common chronic liver disease worldwide, with still increasing prevalence. Recent evidence suggests that, in addition to lifestyle factors such as obesity or insulin resistance, intestinal barrier dysfunction is also a risk factor for the development of NAFLD. In animal studies, a high-fat and high-fructose diet leads to a loss of tight junction proteins and thus to a disturbance of the intestinal barrier. Due to the increased intestinal permeability, bacterial endotoxin reaches the liver via the portal vein and specific signalling cascades involved in the development of NAFLD are activated. Oral antibiotic administration is associated with being able to reduce diet-induced NAFLD development. Whether this occurs directly as a consequence of an improvement of the intestinal barrier or only due to the decimation of the intestinal microbiota is not yet clear. Therefore, starting from this background, the aim of the present work was to investigate the influence of an oral antibiotic administration on diet-induced NAFLD development and the gut barrier. For this purpose, male C57BL/6J mice were fed a control diet or a high-fat and high-fructose diet, each enriched with or without an antibiotic, for eight weeks. Liver parameters such as NAFLD activity score, neutrophil granulocyte count, F4/80 mRNA expression and TBARS concentration were then determined. To investigate molecular mechanisms in the duodenum, xylose permeation was assessed in the ex vivo Everted Gut Sac model, and the number of goblet cells and duodenal morphology were determined. Oral antibiotic administration was found to provide protection against diet-induced NAFLD development. The FFr experimental animal group with additional antibiotic administration showed values for all four measured liver parameters that were at the level of the control animals. Whereas these were significantly increased in the FFr groups. The measurement of xylose permeation showed no change in permeability in the groups of animals with antibiotic administration compared to FFr-fed animals. There was also no effect on the number of goblet cells and on the morphology in the duodenum, and the four groups of experimental animals showed no differences with respect to these parameters. In conclusion, oral antibiotic administration was shown to protect against diet-induced NAFLD development, but this was not associated with an improvement in gut barrier function.