title: Untersuchung zur Pharmakokinetik von Remimazolam (CNS7056) bei Anwendung zur totalen intravenösen Anästhesie
Creators: name: Wirth, Helena
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2024
Subjects: subject: Remimazolam, Totale intravenöse Anästhesie, TIVA, Pharmakokinetik, Benzodiazepin, Anästhesie

description: Hintergründe und Ziele In einer prospektiven, einfach verblindeten, randomisiert-kontrollierten Phase-III- Parallelgruppenstudie am Studienstandort Erlangen führten wir mit dem neuen ultrakurzwirksamen Benzodiazepin Remimazolam (CNS7056) totale intravenöse Anästhesien (TIVA) bei Patienten mit erhöhtem anästhesiologischem Risiko durch. Ziel der Untersuchung war die Beschreibung der Pharmakokinetik (PK) von Remimazolam im Kollektiv der schwer vorerkrankten Patienten, um diese Ergebnisse mit vorbekannten pharmakokinetischen Daten von jungen Patienten und Patienten ohne signifikante Vorerkrankungen zu vergleichen. Hierzu entwickelten wir im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse von Remimazolam ein pharmakostochastisches Modell für diese Population. Wir schlossen eine Analyse demographischer und klinischer Parameter (Kovariablen) an, die in dieser kritischen Patientengruppe einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Remimazolam haben können. Methoden Bei 14 männlichen und weiblichen Patienten der ASA-Klassen III oder IV entnahmen wir während der intravenösen Anästhesie mit Remimazolam zu definierten Zeitpunkten venöse Blutproben zur Konzentrationsbestimmung von Remimazolam (CNS7056) und seinem inaktivem Metaboliten CNS7054. Die Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Remimazolam und CNS7054 erfolgte unter Verwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Massenspektrometerie (HPLC-MS). Die populationspharmakokinetische Analyse der gemessenen Plasmakonzentrationen erfolgte mittels nichtlinearer Regression unter Berücksichtigung gemischter Effekte. In einer Kovariablenanalyse wurde der Einfluss von Alter, Geschlecht, Körpergröße und -gewicht auf die Pharmakokinetik von Remimazolam untersucht. Ergebnisse und Beobachtungen Die Infusionsdauer von Remimazolam lag bei 212 +/- 54 min (MW +/- SD), wobei 221 +/- 51 mg Remimazolam appliziert wurden. Die Dosierung zur Aufrechterhaltung einer Remimazolam- Narkose betrug 0,89 +/- 0,13 mg/min und unter Berücksichtigung des Körpergewichts 0,69 +/- 0,17 mg/kg/h. Für das untersuchte Patientenkollektiv ließ sich die Pharmakokinetik von Remimazolam am besten durch ein Zwei-Kompartiment-Modell für Remimazolam und durch ein Ein- Kompartiment-Modell für seinen Metaboliten CNS7054 beschreiben, welche durch ein Transit- Kompartiment miteinander verbunden sind, das den Zeitunterschied abbildet, mit dem der Metabolit aus der Muttersubstanz Remimazolam gebildet wird. In der Untersuchung zeigte sich für Remimazolam eine hohe Clearance (1,00 +/-0,33 L/min), ein niedriges Steady-State- Verteilungsvolumen (79,5 +/-5,2 L) und daraus folgend eine rasche Elimination, welche sich in kurzen Plasmahalbwertszeiten (t1/2(a) = 4,9 +/- 2,2 min und t1/2(b) = 113 +/-21 min) sowie in kurzen kontextsensitiven Halbwertszeiten, selbst nach mehrstündigen Infusionen, zeigt. Die kontextsensitive Halbwertszeit für einen Konzentrationsabfall um 50 % betrug nach 4-stündiger Infusion 13,9 +/- 15,5 min. Ein höheres Körpergewicht und das männliche Geschlecht führten zu einer gesteigerten Clearance. Die Geschlechts- und Gewichtsabhängigkeit der Clearance äußerte sich in jeweils kürzeren kontextsensitiven Halbwertszeiten bei schwereren Patienten und Männern im Vergleich zu leichteren Patienten und Frauen. In der Kovariablenanalyse ließen sich keine Auswirkungen von Alter oder Körpergröße der Patienten auf die Pharmakokinetik von Remimazolam identifizieren. Diskussion und Schlussfolgerungen Die hohe Clearance und das geringe Verteilungsvolumen von Remimazolam führen zu einer raschen Elimination des Benzodiazepins. Eine schnelle Elimination mit kurzen Plasma- und kontextsensitiven Halbwertszeiten machen Remimazolam zu einem gut steuerbaren Anästhetikum, welches ein schnelles Erwachen aus der Narkose und ein geringes kumulatives Potential verspricht. Mit diesen pharmakokinetischen Eigenschaften eignet sich Remimazolam gut für Narkosen insbesondere schwer erkrankter Patienten mit einem erhöhten anästhesiologischen Risikoprofil. Ein geringeres Körpergewicht und das weibliche Geschlecht führten in unserer Untersuchung zu einer verlangsamten Elimination von Remimazolam und somit zu längeren kontextsensitiven Halbwertszeiten. Dieses Ergebnis deutet die Überlegenheit einer geschlechts- und körpergewichtsabhängigen Dosierung von Remimazolam an, mit adaptierten Dosisreduktionen für Patienten mit einem geringeren Körpergewicht und für Patientinnen. In Hinblick auf die kontroversen Ergebnisse anderer Kovariablenanalysen in der Literatur, könnte eine nachfolgende pharmakodynamische Analyse unsere pharmakokinetischen Ergebnisse ergänzen und somit weitere Erkenntnisse über den Einfluss und die Auswirkungen von Körpergewicht und Geschlecht auf die Pharmakologie von Remimazolam liefern.