title: Investigation of cytokine signaling and niche formation with spatial modeling
Creators: name: Brunner, Patrick
Publisher: name: Humboldt-Universität zu Berlin
Year: 2025
Subjects: subject: Dreidimensionales Modell
subject: PDE
subject: Zytokinkommunikation
subject: Räumliche Inhomogenitäten
subject: T-Zellen
subject: Three-dimensional model
subject: PDE
subject: Cytokine signaling
subject: Spatial inhomogeneities
subject: T cells
subject: Biophysik
subject: Immunologie

description: Effektive Immunantworten basieren auf kollektiven Entscheidungen, die durch diffundierende Zytokine gesteuert werden. Diese Arbeit entwickelt ein 3D-Modellierungsframework mit Finite-Elemente-Simulationen, um die Entstehung und Auswirkungen räumlich inhomogener Zytokinverteilungen in Lymphknoten zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigen, dass räumliche Zytokin-Inhomogenitäten entscheidend für die parakrine Signalübertragung sind. Diese entstehen nicht nur durch Diffusion und zelluläre Aufnahme, sondern auch durch zellspezifische Eigenschaften wie die Alles-oder-nichts-Sekretion und Unterschiede in der Rezeptorexpression. Außerdem wird analysiert, wie regulatorische Rückkopplungen der Zytokinrezeptoren die Signaldynamik beeinflussen: IL-2-abhängige positive Rückkopplung verstärkt die Signallokalisierung, während IL-7-abhängige negative Rückkopplung die Signalübertragung de-lokalisiert. Zur Quantifizierung dieser Effekte wurden statistische Metriken entwickelt, die die zeitliche und räumliche Signalumgebung in verschiedenen Gewebearchitekturen charakterisieren. Die Simulationen verdeutlichen, dass Zytokin-Signalübertragung eine präzise regulatorische Steuerung ermöglicht – insbesondere durch die Kombination räumlicher Inhomogenitäten mit Rückkopplungsmechanismen und Gewebearchitekturen. Dies unterstreicht die zentrale Rolle räumlicher Faktoren in der zytokinvermittelten Signalübertragung.
description: Effective immune-cell responses depend on collective decision-making mediated by diffusible signaling proteins called cytokines. Here, a three-dimensional spatiotemporal modeling framework and a precise finite-element simulation setup to systematically investigate the origin and consequences of spatially inhomogeneous cytokine distributions in lymph nodes was designed. When compared to a well-mixed scenario where spatial considerations are neglected, the findings indicate that spatial cytokine inhomogeneities are critical for effective paracrine signaling. These inhomogeneities do not arise from diffusion and cellular uptake alone but are driven by specific cellular properties, including the all-or-none secretion behavior of cytokine-producing cells and variations in receptor expression levels. Furthermore, it is assessed how regulatory feedback mechanisms on cytokine receptors shape spatial signaling dynamics in the case of positive feedback in IL-2 signaling and negative feedback in IL-7 signaling. These cellular feedback mechanisms, which are properties under control of the cell population, allow for a fine-tuning of paracrine signaling efficacy and cytokine distribution. The effects of feedback on paracrine signaling efficacy and cytokine distribution are quantified by deriving statistical metrics to characterize the spatiotemporal signaling landscape in the context of specific tissue architectures. The IL-2 specific positive feedback is found to enhance signal localization around cytokine secreting cells while the IL-7 specific negative feedback de-localizes signaling. Overall, the simulations highlight the potential of cytokine signaling in biological systems to achieve precise regulatory control, especially when spatial inhomogeneities are coupled with feedback mechanisms on receptor expression and specialised tissue architecture. The insights gained in this work underscore the importance of spatial considerations in cytokine-mediated signaling.