title: Synergistic effects of celecoxib and flavopiridol in ovarian cancer in vitro
title: Synergistische Effekte von Celecoxib und Flavopiridol beim humanen Ovarialkarzinom in vitro
title: Synergistische Effekte von Celecoxib und Flavopiridol beim humanen Ovarialkarzinom in vitro
Creators: name: Klingebiel, Stefanie
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: Cyclin-abhängige Kinasen
in vitro
pan-cdk-inhibitor
selective-cox-2-inihibitor
Fluoreszenzaktivierter Zellsortiere
Medizin, Gesundheit
celecoxib
Celecoxib
ovarian cancer
pan-CDK-Hemmer
Flavopiridol
synergism
G-0-Phase
In vitro
cell-cycle-arrest
Synergie
Apoptosis
tallarida
apoptosis
Eierstockkrebs
flavopiridol
Zellzyklus

description: Grundlage dieser Dissertation ist
      die medikamentöse Behandlung von zwei epithelialen humanen
      Ovarialkarzinomzelllinien (SKOV-3- und BG-1-Zellen) in vitro.
      Bei den Medikamenten handelt es sich um Celecoxib, einen
      Hemmer der COX-2, ursprünglich entwickelt für die
      analgetische Therapie, z.B. bei Rheumatoider Arthritis, und
      um Flavopiridol, ein Zytostatikum pflanzlichen Ursprungs. Ein
      besonderer Schwerpunkt dieser Arbeit liegt auf der
      Betrachtung des Zusammenwirkens der beiden Medikamente mit
      der Fragestellung, ob eine synergistische Wirkung vorliegt,
      mit Hilfe des Interaktionsindexes von Tallarida. Betrachtet
      wurden die Zellproliferation in Abhängigkeit von den
      verwendeten Konzentrationen und der Inkubationszeit.
      Desweiteren wurden die Effekte der beiden Medikamente auf den
      Zellzyklus und die Protein-Expression untersucht. Ergebnisse:
      In den Proliferationsversuchen zeigte sich, dass sowohl
      Celexocib als auch Flavopiridol das Wachstum beider
      Zelllinien hemmen (IC 50-Werte für Celecoxib: 24,5µM bei
      BG-1-Zellen; 56,5µM bei SKOV-3-Zellen; für Flavopiridol: 61nM
      bei BG-1-Zellen; 63nM bei SKOV-3-Zellen). Das Wirkungsmaximum
      in Abhängigkeit von der Inkubationszeit differierte je nach
      Zelllinie und Medikament zwischen 2-6 Tagen. In den
      Synergismus-Assays zeigten sich nur für ausgewählte
      Kombinationen synergistische Effekte, insgesamt überwogen
      subadditive Verhältnisse. Zu signifikanten synergistischen
      Effekten kam es bei BG-1-Zellen und SKOV-3-Zellen überwiegend
      bei Verwendung hoher Celecoxib-Konzentrationen (≥3µM) und bei
      relativ hohen Flavopiridol-Konzentrationen (≥0,03µM). Die
      Zellzyklus-Analyse ergab, dass Celecoxib bei beiden
      Zelllinien zu einer Zunahme des G1-Phasen-Anteils führte
      sowie zu einer Abnahme des Proliferationsindexes.
      Flavopiridol führte bei beiden Zelllinien zu einer Zunahme
      der apoptotisch-nekrotischen Fraktion. In dem sich
      anschließenden Annexin-Versuch konnte bewiesen werden, dass
      Flavopiridol sowohl bei BG-1- als auch bei SKOV-3-Zellen
      Apoptose induziert, wohingegen Celecoxib nur bei BG-1- Zellen
      Apotpose induziert. In den Western Blots wurde die Expression
      der Proteine AKT und Ras untersucht. Flavopiridol supprimiert
      in hoher Dosierung bei BG-1-Zellen die Ras- und die
      AKT-Expression. Die Ras-Expression von SKOV-3-Zellen wurde
      durch Flavopiridol nicht beeinflusst, die AKT-Expression nahm
      konzentrationsabhängig zu. Celecoxib führte in hoher
      Dosierung zu einer Steigerung der Ras-Expression bei BG-1-
      und SKOV-3-Zellen. Die AKT-Expression der BG-1-Zellen wurde
      durch Celecoxib konzentrations-abhängig unterdrückt,
      wohingegen sie bei SKOV-3-Zellen konzentrationsabhängig
      ansteigt. Ausblick: Das Ovarialkarzinom ist eine
      Tumor-Erkrankung, die nach wie vor mit einer sehr hohen
      Sterblichkeit assoziiert ist. In dieser Dissertation wurde
      ein neues pflanzliches Zytostatikum mit einem
      Entzündungshemmer kombiniert. Bei beiden Medikamenten handelt
      es sich um eher nebenwirkungsarme Substanzen. Die
      gleichzeitige Applikation zweier Medikamente, die
      synergistisch wirken, hat den Vorteil, dass Nebenwirkungen
      durch Dosis-Reduktion noch weiter minimiert werden können und
      dass der gewünschte therapeutische Effekt maximiert werden
      kann. Bei den hier vorliegenden in-vitro Untersuchungen hat
      sich gezeigt, dass synergistische Wirkungen nur in bestimmten
      Konzentrationsbereichen auftreten und dass die Kombination
      zweier Medikamente auch subadditiv wirken kann. In dem
      Transfer solcher in vitro gewonnener Daten auf die noch viel
      sensibleren und komplexeren Bedingungen in vivo liegt
      sicherlich großes Potential in der zukünftigen
      Krebsforschung. Außerdem lohnt es sich auch weiterhin, nicht
      nur den klassischen Zytostatika oder Chemotherapeutika
      Aufmerksamkeit zu schenken, sondern die Suche auszuweiten auf
      nebenwirkungsärmere Medikamente, gerade auch bei aggressiven
      Tumorerkrankungen wie dem Ovarialkarzinom, wo neben der
      Verlängerung der Überlebenszeit auch der Frage der
      Lebensqualität eine entscheidende Bedeutung zufällt. Ein
      weiteres Ergebnis dieser Dissertation stellt das
      unterschiedliche Ansprechen zweier epithelialer
      Ovarialkarzinomzelllinien auf die beiden Medikamente dar.
      Hier wird einmal mehr deutlich, dass es sich bei bösartigen
      Zellen unterschiedlichen Ursprungs um hoch differenzierte,
      spezialisierte und individuelle Systeme handelt, deren
      genauer Typisierung eine tragende Rolle vor der Auswahl einer
      medikamentösen Therapie zukommen muss.
description: Synergistic effects of celecoxib
      and flavopiridol in ovarian cancer in vitro