title: Molecular and morphological mechanisms in the ovary of middle-aged mice causing delayed progesterone withdrawal
Creators: name: Bachmayer, Severin
Publisher: name: :none
Year: 2024

description: Bei den meisten Säugetieren nimmt die Fortpflanzungsfähigkeit vor dem Ende der Lebensspanne ab oder sistiert. Obwohl das Phänomen des reproduktiven Alterns gut bekannt ist, sind die zugrundeliegenden Mechanismen nur begrenzt geklärt. Die vorliegende Arbeit konzentriert sich auf die Mechanismen des reproduktiven Alterns bei Mäusen. Berichten zufolge beeinträchtigen frühe Alterskomplikationen bei der Reproduktion weiblicher Mäuse späte Schwangerschaftsstadien und die Geburt. So ist der systemische Progesteronentzug, welcher normalerweise durch die Luteolyse getriggert wird und die Geburt auslöst, bei älteren Mäusen verzögert. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass die Ursache für die altersbedingte Dystokie wahrscheinlich mit einem Defekt der Luteolyse zusammenhängt. Im Folgenden untersuchen wir die morphologischen und molekularen Mechanismen der PGF2α-induzierten Luteolyse in späten Schwangerschaftsstadien von Mäusen mithilfe von Histologie, Steroidhormon-Assays und Transkriptomanalyse. Wir zeigen, dass in unserer C57BL/6-Mauslinie der Corpus luteum der späten Schwangerschaft durch Bildung von Autophagosomen charakterisiert ist, und dass die Luteolyse 17,5 Tage nach der Befruchtung noch nicht begonnen hat. Beim morphologischen Vergleich der Ovarien schwangerer Mäuse im Alter von 8 Monaten und 3 Monaten finden wir altersbedingte Ansammlungen vergrößerter, Hämosiderin enthaltender Makrophagen. Diese gelten als Zeichen chronischer Entzündung. Im Corpus luteum finden wir auch einen altersbedingten Expressionsanstieg von Entzündungsmarkergenen und einen Expressionsrückgang von Genen, die mit der Signalisierung von Mitose-Kontrollpunkten und der DNS-Replikation in Zusammenhang stehen, was auf potenzielle Anzeichen von DNS-Schäden hindeutet. Wir vermuten, dass das 8 Monate alte Ovarium von Mäusen von Entzündungsaltern geprägt ist, was aufgrund der entzündungshemmenden Eigenschaften von Progesteron zu einer Dysregulation der Progesteron-Aktivität führen kann.
description: In most mammals, reproductive function declines or ceases before the end of their life span. Albeit reproductive aging is a well-appreciated phenomenon, its underlying mechanisms are poorly understood. The present work focuses on reproductive aging mechanisms in mice. Early aging complications in reproduction of female mice have been reported to affect late pregnancy and parturition. Thereby, systemic progesterone withdrawal, which is normally caused by luteolysis to trigger parturition, is delayed in older mice. Thus, we hypothesize that the cause for age-related dystocia is likely connected to a defect in luteolysis. Here, we investigate the morphological and molecular mechanisms of PGF2α-induced luteolysis in late murine pregnancy using histology, steroid hormone assays and transcriptome analysis. We show that in our C57BL/6 mouse line, the corpus luteum of late pregnancy is characterized by autophagosome formation, and that luteolysis has not occurred at 17.5 days post conception. Comparing ovarian morphology of late pregnant 8-month old and 3-month old mice, we find age-related accumulations of enlarged, hemosiderin-laden macrophages. These are considered to be markers of chronic inflammation. In the Corpus luteum, we also find an age-related expression increase of inflammatory marker genes, and an expression decrease of genes related to mitosis checkpoint signaling and DNA replication, which are potential signs of DNA damage. We propose that the 8-month old murine ovary is characterized by inflammaging, which may lead to dysregulation of Progesterone activity due to its own anti-inflammatory properties.