title: The Neuropeptide PACAP Mediates Stimulus-Transcription Coupling in Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical Axis and Sympathetic Nervous System - Implications for Acute and Chronic Stress Responses
title: The Neuropeptide PACAP Mediates Stimulus-Transcription Coupling in Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical Axis and Sympathetic Nervous System - Implications for Acute and Chronic Stress Responses
title: Das Neuropeptid PACAP vermittelt Stimulus-Transkriptions-Kopplung in Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse und Sympathischem Nervensystem - Implikationen für Akute und Chronische Stressreaktionen
Creators: name: Stroth, Nikolas
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: Neuroendokrines System
PACAP
Stress
Transkriptionsfaktor
HPA axis
Naturwissenschaften
Sympathetic Nervous System
Stressreaktion
Neuropeptide
Corticoliberin
Sympathikus

description: Stress is a vital response of all
      organisms to the demands of life. By adjusting to stimuli
      from the outside world, and stimuli arising from its internal
      organs, the body is continually at work to ensure its proper
      function under a widely variable range of conditions. Thus,
      acute and adequate responses to such stimuli (stressors) are
      essential. However, when these responses are either
      insufficient or excessive, the well-being of the organism is
      at risk. Furthermore, if stress becomes chronic and the cost
      of continual adjustment rises, a plethora of illnesses can
      result. This phenomenon has grown into epidemic proportions,
      particularly in Western societies, with the physical and
      mental health of millions severely affected. Despite much
      research, the mechanisms underlying responses to stressors
      are still incompletely understood. Our experiments show that
      the neuropeptide PACAP is required for normal responses to
      acute stressor exposure. Expanding previous results from our
      laboratory, evidence is provided for PACAP-dependent
      regulation of the catecholaminergic system in the adrenal
      medulla during responses of the ANS. By inducing the
      expression of enzymes required for epinephrine biosynthesis
      (tyrosine hydroxylase, phenylethanolamine
      N-methyltransferase), as well as neuropeptides involved in
      modulation of adrenal secretory activity (galanin, Tac1,
      VIP), PACAP appears to provide a mechanism for plasticity
      during periods of high demand. Our data suggest that this
      PACAP-dependent stimulus-transcription coupling may proceed
      via stressor-specific mechanisms, as the induction of a
      number of transcription factors which are putatively
      responsible for the regulation of enzymes and neuropeptides
      (e.g. Egr1, Fos, Nur77) is PACAP-dependent in response to
      restraint, but not hypoglycemia. Furthermore, PACAP controls
      upregulation of transcripts encoding potential
      cytoprotectants (Ier3, Stc1) in the adrenal glands, in
      response to hypoglycemia and restraint. Most importantly, our
      present work is the first to show that the endogenous
      PACAPergic system is required for activation of the HPA axis
      in response to stressor exposure. This appears to be mediated
      at the central level, via PACAP-dependent stimulation of
      hypophysiotropic neurons, as restraint-induced upregulation
      of CRH mRNA in the PVN is completely abolished in
      PACAP-deficient mice. Consequently, restraint-induced
      secretion of ACTH and corticosterone is blunted, particularly
      when stressor exposure is prolonged, while serum
      concentrations of both hormones in untreated mice are
      equivalent to those in wild-types. These PACAP-dependent
      effects seem to involve PACAP-dependent
      stimulus-transcription coupling throughout the HPA axis, and
      possibly rely on inducible transcription factors from the
      Nr4a family of orphan nuclear receptors. Thus, rapid
      regulation of Nur77 (Nr4a1), Nurr1 (Nr4a2) and Nor1 (Nr4a3)
      in the PVN, pituitary gland and adrenal cortex occurs in a
      PACAP-dependent pattern. The fact that stressor-induced
      upregulation of transcripts encoding steroidogenic acute
      regulatory protein (StAR) and steroidogenic factor 1 (SF-1)
      is significantly attenuated in adrenal glands from
      PACAP-deficient mice provides a link between PACAP-dependent
      central control of the HPA axis and peripheral corticosterone
      production. Beyond the acute regulation of responses to
      stressor exposure, our results have implications for the
      understanding, and potentially the treatment, of disease
      states associated with chronic stress. In this regard, a
      crucial finding from the present work concerns
      stressor-induced corticosterone secretion. The initial phase
      is largely intact in PACAP-deficient animals, while more
      sustained secretion during prolonged stressor exposure
      becomes increasingly blunted. This suggests that chronic
      hypersecretion of glucocorticoids, such as during certain
      psychiatric illnesses, could be targeted by blockade of the
      PACAPergic system, without compromising acute HPA responses
      that are necessary for survival and health. As mentioned, our
      experiments suggest that PACAP is a central regulator of the
      HPA axis, controlling activation in response to stressors at
      the level of the hypothalamic PVN. Future work will address
      the exact signaling mechanisms employed during
      PACAP-dependent stress responses, in order to reveal
      potential avenues for therapeutic intervention. To further
      clarify the involvement of this neuropeptide in chronic
      stress-related diseases, the PACAP-deficient mouse model will
      continue to be used as a valuable tool in experiments
      concerning the behavioral, physiological, cellular and
      molecular mechanisms of stress.
description: Stress ist eine notwendige
      Reaktion aller Organismen auf die Anforderungen des Lebens.
      Durch ständige Anpassung an Reize aus der Aussenwelt und
      seinen inneren Organen bewirkt der Körper, dass seine normale
      Funktion unter stark variierenden Bedingungen aufrecht
      erhalten werden kann. Akute und adäquate Reaktionen auf
      derartige Reize (Stressoren) sind daher lebenswichtig,
      während zu schwache oder exzessive Reaktionen ein Risiko für
      die Gesundheit darstellen. Wenn Stress zudem chronisch wird,
      die Kosten ständiger Anpassung also zu hoch werden, kann dies
      zu einer Vielzahl an Krankheiten führen. Dieses Phänomen hat
      mittlerweile epidemische Ausmaße erreicht, besonders in
      westlichen Ländern, in denen Millionen von Menschen chronisch
      an physischen und seelischen Krankheiten leiden. Trotz
      intensiver Forschungsanstrengungen sind die Mechanismen, die
      Stressreaktionen zugrunde liegen, noch nicht vollständig
      bekannt. Unsere Experimente zeigen, dass das Neuropeptid
      PACAP für den Ablauf akuter Stressreaktionen notwendig ist.
      Aufbauend auf vorherigen Befunden aus unserem Labor liefern
      wir Hinweise darauf, dass das catecholaminerge System des
      Nebennierenmarks während Stressreaktionen des ANS
      PACAP-abhängig reguliert wird. Durch Induktion der Enzyme,
      welche die Biosynthese von Adrenalin steuern
      (Tyrosinhydroxylase, Phenylethanolamine N-methyltransferase),
      sowie von Neuropeptiden, welche die sekretorische Aktivität
      der Nebennieren modulieren (Galanin, Tac1, VIP), scheint
      PACAP funktionelle Plastizität im Zuge erhöhter Anforderungen
      zu gewährleisten. Diese Kopplung von Stimulus (Stressor) an
      Genexpression scheint Stressor-spezifischen Mustern zu
      folgen, denn Transkriptionsfaktoren, die für die Regulation
      der Enzyme und Neuropeptide in Frage kommen (z.B. Egr1, Fos,
      Nur77), werden zwar durch Immobilisierungsstress induziert,
      nicht aber durch Hypoglykämie. Desweiteren kontrolliert PACAP
      die Expression potentiell zytoprotektiver Faktoren (Ier3,
      Stc1) in den Nebennieren, sowohl in Reaktion auf Hypoglykämie
      als auch Immobilisierung. Von besonderer Bedeutung ist die
      Tatsache, dass die vorliegende Arbeit erstmalig Beweise dafür
      liefert, dass endogenes PACAP für Stressor-induzierte
      Aktivierung der HPA-Achse notwendig ist. Dies scheint zentral
      gesteuert zu werden, mittels PACAP-abhängiger Stimulation
      hypophysiotroper Neurone des Hypothalamus, denn die Induktion
      von CRH mRNA im PVN nach Immobilisierungsstress fällt in
      PACAP-defizienten Mäusen vollständig aus. Infolgedessen ist
      auch die Sekretion von ACTH und Corticosteron vermindert,
      besonders bei länger anhaltendem Stress, wohingegen basale
      Konzentrationen beider Hormone im Blutkreislauf denen
      normaler Mäuse gleichwertig sind. Diese PACAP-abhängigen
      Effekte scheinen entlang der gesamten HPA-Achse mit
      PACAP-abhängigen Genexpressionsmustern einher zu gehen, wobei
      induzierbare Transkriptionsfaktoren der Nr4a-Familie
      (nukleäre Rezeptoren) eine Rolle spielen. Unmittelbar nach
      Stimulation werden Nur77 (Nr4a1), Nurr1 (Nr4a2) und Nor1
      (Nr4a3) PACAP-abhängig im PVN, der Hypophyse und der
      Nebennierenrinde exprimiert. Die Stressor-induzierte
      Regulation von Transkripten, welche StAR (steroidogenic acute
      regulatory protein) und SF-1 (steroidogenic factor 1)
      kodieren, ist in den Nebennieren PACAP-defizienter Mäuse
      signifikant verringert. Dies stellt die Verbindung dar
      zwischen zentraler, PACAP-abhängiger Steuerung der HPA-Achse,
      sowie peripherer, PACAP-abhängiger Produktion von
      Corticosteron. Über akute Stressreaktionen hinaus sind unsere
      Resultate potentiell bedeutsam für das Verständnis von
      Krankheiten, die mit chronischem Stress korrelieren.
      Diesbezüglich besonders wichtig sind unsere Ergebnisse zu
      PACAP-abhängiger Sekretion von Corticosteron. Während nämlich
      die initiale Phase in PACAP-defizienten Mäusen weitgehend
      intakt ist, ergibt sich im Verlauf anhaltender Stimulation
      eine deutliche Verminderung der Sekretion. Daher ist es
      denkbar, dass man die chronische Hypersekretion von
      Glucocorticoiden, die z.B. mit bestimmten psychiatrischen
      Erkrankungen einhergeht, durch Blockade von PACAP behandeln
      könnte, ohne dabei lebenswichtige akute Funktionen der
      HPA-Achse zu beeinträchtigen. Weitere Experimente werden die
      Mechanismen PACAP-abhängiger Stressreaktionen genauer
      untersuchen, um potentielle neue Therapieansätze zu
      entdecken. Das PACAP-defiziente Mausmodell wird dabei auf
      allen Ebenen von Stress – Verhalten, Physiologie, sowie
      zelluläre und molekulare Mechanismen – weiterhin wertvolle
      Ergebnisse bezüglich der Rolle dieses Neuropeptides
      liefern.