title: Effects of anti-anginal drugs ranolazine, nicorandil and trimetazidine on inflammation and atherosclerotic plaque progression
Creators: name: Krivaja, Zorica
Publisher: name: :none
Year: 2018

description: Hintergrund. Angina pectoris ist ein Symptom der koronaren Herzkrankheit bzw. Dabei kommt es zu einer Disproportion zwischen Sauerstoffangebot und Sauerstoffverbrauch. Die wichtigste pathologische Ursache dafür ist die Atherosklerose welche eine inflammatorische Erkrankung ist. Zelladhäsionsmoleküle wie intrazelluläres Zelladhäsionsmolekül 1 (ICAM-1), vaskuläres Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1), E-selectin und Gewebefaktor (TF) spielen eine große Rolle in der Entzündungsreaktion, genauso wie Zytokine sowie Chemokine, die zu einer Akkumulation von Makrophage und T-Lymphozyten in der Wand der Gefäße führen. Ziel dieser Diplomarbeit war zu überprüfen, ob die Arzneimitteln Ranolazine, Nicorandil und Trimetazidine eine mögliche entzündungshemmende Eigenschaft besitzen. Methoden. Endothelzellen aus humanen Nalbelschnurvenen (HUVEC) wurden mit den Arzneimitteln Ranolazine, Nicorandil und Trimetazidine inkubiert. Anschließend wurden die HUVEC mit oder ohne Interleukin (IL)-1ß inkubiert. mRNA für ICAM-1, VCAM-1, E-selectin, TF und GAPDH wurden mittels RT-PCR bestimmt. Mittels Durchflusszytometrie wurde die Bestimmung der Zelloberflächen Expression der Adhäsionsmolekülen durchgeführt. Die Adhäsion der neutrophilen Granulozyten an die HUVEC wurde gemessen. Um potentiell toxische Effekte auszuschließen haben wir einen LDH Test durchgeführt. Resultate. Ranolazine hemmte IL-1ß-induzierte Expression von ICAM-1, VCAM-1, E-selectin und TF signifikant. Die IL-1ß-induzierte Oberflächenexpression der Adhäsionsmoleküle wurde auch deutlich reduziert. Ranolazine hemmte ebenfalls die Adhäsion von neutrophilen Granulozyten. Nicorandil hatte keinen Effekt auf die IL-1ß-induzierte Expression von ICAM-1, VCAM-1, E-selectin und TF gezeigt. Die Adhäsion von neutrophilen Granulozyten wurde nicht beeinflusst. Trimetazidine hemmte signifikant VCAM-1 Expression. Hingegen wurde die Expression von ICAM-1, E-selectin und TF hochreguliert. Diskussion. Dadurch, dass Ranolazine die Expression von Adhäsionsmolekülen signifikant herunterreguliert hat, wurde die Idee über die möglichen Enzündungshemmenden Effekte bestätigt. Nicorandil hat keinen enzündungshemmenden Effekt gezeigt, trotzdem ist sein Wirkungsmechanismus sehr effektiv in der Behandlung von Angina pectoris. Der Einfluss von Trimetazidine auf die Enzündungsmediatoren sollte noch weiter erforscht werden.
description: Background. Angina pectoris is a common symptom of ischaemic heart disease (IHD). In this condition exists a disproportion between oxygen demand and oxygen consumption caused by narrowing of coronary arteries. The most common pathological reason for these narrowing is atherosclerosis. Atherosclerosis is today considered to be an inflammatory disease. Adhesion molecules such as intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), E-selectin and tissue factor (TF) play an important role in this inflammatory reaction. In addition, cytokines and chemokines lead to macrophage and T-lymphocytes accumulation within the vessel wall. The aim of this thesis was to analyze the potential anti-inflammatory and anti-atherosclerotic effect of anti-anginal drugs ranolazine, nicorandil and trimetazidine. Methods. Human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) were treated with ranolazine, trimetazidine and nicorandil. Additionally, HUVEC were treated with or without interleukin (IL)-1ß. Specific mRNA levels for target genes and glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) mRNA expression were determined by real time polymerase chain reaction (RealTime PCR). For the measurement of ICAM-1, VCAM-1, E-Selectin and TF surface expression on HUVEC flow cytometry was used. To determine the PMN adhesion to HUVEC, an adhesion assay was performed. In order to exclude any cytotoxic effects of the above mentioned drugs lactat dehydrogenase (LDH) assay was performed. Results. Ranolazine significantly downregulated Il-1ß induced expression of ICAM-1, VCAM-1, E-selectin and TF on mRNA level. In addition, ranolazine reduced IL-1ß induced surface expression of already ICAM-1, VCAM-1, E-selectin and TF. PMN adhesion to HUVEC was also significantly reduced. Nicorandil showed no effect on IL-1ß induced expression of ICAM-1, VCAM-1, E-selectin and TF and it also did not affect the PMN adhesion to HUVEC. Trimetazidine a showed significant downregulation of VCAM-1 on mRNA levels. However, it also upregulated the expression of ICAM-1, E-selectine and TF on mRNA levels but it had no effect on IL-1ß induced surface expression of these adhesion molecules. Conclusion. The fact that ranolazine significantly downregulated the expression of adhesions molecules confirms the idea of its anti-inflammatory effects. The administration of ranolazine in angina pectoris patients could be beneficial on several levels. Even though nicorandil showed no significant influence on expression of adhesions molecules and therefore shows no anti-inflammatory effect, its mechanism of action still provides benefits to angina pectoris patients. Trimetazidine influence on expression of adhesions molecules should be further examined.