title: Toward a total synthesis of the diterpenoid bielschowskysin
Creators: name: Farcet, Jean-Baptiste
Publisher: name: :none
Year: 2013

description: Diese Dissertation beschreibt die Arbeit an der Totalsynthese von Bielschowskysin. Bielschowskysin (1) ist ein hochoxidiertes Diterpen, welches im Jahr 2003 aus der in der südwestlichen Karibik vorkommenden gorgonienartigen Octocorallia Pseudopterogorgia kallos isoliert wurde. Die zytotoxische Aktivität gegen zwei menschliche Zelllinien, sowie antiplasmodiale Wirkung und die beispiellose hexacyclische Struktur mit 11 stereogenen Zentren macht Bielschowskysin zu einem anspruchsvollen Ziel für die Totalsynthese. Bis heute wurde von keiner Totalsynthese des Naturstoffes berichtet. Hier werden mehrere Strategien um das 14-gliedrige carbocyclische Grundgerüst dieses Moleküls aufzubauen beschrieben. Jedes Fragment wurde in einer stereoselektiven Weise und in großem Maßstab synthetisiert. Ausgehend von racemischen cis-Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on (161) wurde eine katalysierte enzymatische Racematspaltung verwendet, um ausreichende Mengen von optisch aktivem cis-(+)- Bicyclo[3.2.0-hept-2-en-6-ol (162) zu erzeugen. Die gewünschte Substitution der bicyclischen Struktur wurde in 13 Stufen unter Ausnutzung der cis-Konfiguration des Bicycluses erreicht, wobei das Intermediär 163 erhalten wurde. Mit dem Jones Reagenz wurde eine Kaskadenreaktion entwickelt und optimiert, um das tricyclische Gerüst von Bielschowskysin zu bilden. In zwei weiteren Schritten wurde Aldehyd 165 hergestellt, welches zur Kopplung mit dem Glucosederivat 164 geeignet ist, um Kopplungsprodukt 166 zu bilden. Somit wurde die südliche Hälfte des Naturstoffes erzeugt. Ausserdem wurde Vinyliodid 167, welches mit dem Aldehyd 168 gekoppelt werden konnte, in einer regio- und stereoselektiven Weise synthetisiert. Somit wurde die nördliche Hälfte des Naturproduktes nach einem Oxidationsschritt hergestellt (169). Die beiden Fragmente 166 und 169 sind hochentwickelte Intermediare und haben das Potential zum Naturstoff zu führen.
description: This PhD thesis describes the efforts toward a total synthesis of bielschowskysin. Bielschowskysin (1) is a highly oxygenated diterpene, which was isolated from the gorgonian octocoral Pseudopterogorgia kallos found in the southwestern Caribbean Sea in 2003. Its promising cytotoxic activity against two human cancer cell lines as well as its antiplasmoidal activity, and its unprecedented hexacyclic structure containing 11 stereogenic centers, make bielschowskysin a highly challenging target for total synthesis. To date, no total synthesis of the natural product has been reported. Herein, several approaches to access the 14-membered carbocyclic framework are described. Each fragment was synthesized in a stereoselective manner and on large scale. Starting from racemic cis-bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one (161), an enzyme catalyzed kinetic resolution allowed to secure optically active cis-(+)-bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-ol (162) in sufficient quantities. Proper substitution of the bicyclic structure was achieved in 13 steps taking advantage of the cis configuration of the bicycle to yield common precursor 163. Using Jones’ reagent, a cascade reaction was developed and optimized to create the tricyclic core of bielschowskysin. A further two steps yielded western fragment 165, suitable to couple with glucose derivate 164 to form coupling product 166. Hence, the southern half of the natural product could be obtained. In addition, vinyl iodide 167 was formed in a regio- and stereoselective manner, ready to couple with aldehyde 168. Thus, the northern half of the natural product could be obtained after an oxidation step (169). Both fragments 166 and 169 are highly advanced intermediates and have the potential to lead to the natural product.