Ανάπτυξη και κλινική επικύρωση φαρμακοκινητικών μοντέλων, βασισμένων στη φυσιολογία (PBPK), για διαφορετικές φαρμακομορφές δοξορουβικίνης - Φαρμακολογική συσχέτιση και κλινική χρηστικότητα
Creators: name: Μυστρίδης, Γεώργιος Ανέστη
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2020
Subjects: PBPK (Population Based Pharmacokinetics)
Δοξορουβικίνη
Μοντελοποίηση
QSP (Quantitative Systems Pharmacology)
Φαρμακοκινητική
PK (Pharmacokinetics)
Εξατομικευμένη Ιατρική
Doxorubicin
Modeling
Pharmacokinetics
Personalized Medicine

description: Σήμερα, η φαρμακευτική περίθαλψη κατευθύνεται προς την εφαρμογή της φαρμακογονιδιωματικής στο κλινικό περιβάλλον. Έτσι, υπάρχει μια συνεχής μετατόπιση προς εξατομικευμένες ιατρικές προσεγγίσεις στην καθημερινή φροντίδα υγείας. Για να επιτευχθεί αυτό, η μοριακή γνώση πρέπει να συνδυαστεί με καινοτόμες μεθοδολογίες in vitro in vivo extrapolation (IVIVE) για το συνδυασμό της φαρμακοκινητικής γνώσης με τη μαθηματική ανάλυση για την πρόβλεψη της ετερογένειας στην απόκριση των φαρμάκων, την αύξηση της παραγωγικότητας στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων και τη βελτίωση των αποτελεσμάτων της φαρμακοθεραπείας. Σε αυτήν τη νέα εποχή, οι προσεγγίσεις της ποσοτικής φαρμακολογίας συστημάτων (QSP) βρίσκονται στο προσκήνιο. Η μοντελοποίηση της φαρμακοκινητικής βάσει φυσιολογίας (PBPK), ένας κλάδος της QSP, έχει αποδειχθεί πολύτιμο εργαλείο που παρέχει μηχανιστικές γνώσεις σχετικά με την απορρόφηση, την κατανομή, το μεταβολισμό και την απέκκριση των φαρμάκων (ADME). Μια τέτοια προσέγγιση θεωρείται πολύ χρήσιμη για την επίτευξη της μέγιστης ασφάλειας και αποτελεσματικότητας κατά τη χορήγηση και τη συνταγογράφηση των φαρμάκων. Επίσης, η ανάπτυξη και εφαρμογή μεθοδολογιών PBPK είναι ζωτικής σημασίας για την επιτυχή μετάφραση των γονιδιωματικών και νανοτεχνολογικών καινοτομιών στο κλινικό περιβάλλον. Τα φάρμακα με σύνθετη φαρμακοκινητική (PK) συμπεριφορά χρειάζονται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη συνταγογράφηση και η χρήση PBPK μοντέλων μπορεί να ενισχύσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Η δοξορουβικίνη (DOX) είναι ένα σημαντικό και πολύτιμο, αν και είναι «παλιό», αντικαρκινικό φάρμακο. Η χρήση της ωστόσο περιορίζεται από την τοξικότητά που εκδηλώνεται ως καρδιοτοξικότητα και σχετίζεται με τη σωρευτική δόση. Για αυτό, μία λιποσωμιακή νανομορφή εισήλθε στην αγορά (Doxil®), καθώς το PK προφίλ που επιτεύχθηκε συνδέθηκε με μεγαλύτερο προφίλ ασφάλειας χωρίς περιορισμό της αποτελεσματικότητας. Σε αυτό το πλαίσιο ο στόχος ήταν να αναπτυχθεί ένα PBPK μοντέλο για την πρόβλεψη του προφίλ συγκέντρωσης στο πλάσμα της DOX ως πρώτο βήμα για την ανάπτυξη ενός μοντέλου για πιο περίπλοκες φαρμακομορφές της DOX, όπως τα λιποσώματα. Για να γίνει αυτό, το Simcyp Simulator χρησιμοποιήθηκε για τη μοντελοποίηση. Τα απαραίτητα PK δεδομένα που πρέπει να ενσωματωθούν στον προσομοιωτή εξήχθησαν από δημοσιευμένες κλινικές μελέτες σχετικά με τη χορήγηση της DOX σε ασθενείς με καρκίνο και τα απαιτούμενα φυσικοχημικά δεδομένα εξήχθησαν από δημόσιες βάσεις δεδομένων. Μία κλινική μελέτη χρησιμοποιήθηκε ως training dataset και μια άλλη χρησιμοποιήθηκε ως validation dataset για το μοντέλο. Για την κατασκευή του μοντέλου, χρησιμοποιήθηκε η «middle-out» λογική, προκειμένου να βελτιστοποιηθούν οι παράμετροι του μοντέλου και να ενισχυθεί η προβλεπτική ικανότητα. Για την πρόβλεψη των μεμονωμένων παραμέτρων, εφαρμόστηκε μια προσέγγιση αντίστροφης μετάφρασης από προσαρμοσμένες μαθηματικές εξισώσεις και προγνωστικά εργαλεία του λογισμικού για κάθε βήμα της κατασκευής. Το μοντέλο χρησιμοποίησε έναν προσομοιωμένο πληθυσμό για να προβλέψει μεμονωμένες τιμές μεταβλητότητας των ασθενών. Μετά την κατασκευή, οι υπολογισμένες παράμετροι δοκιμάστηκαν χρησιμοποιώντας το training dataset. Το τελευταίο βήμα ήταν η συνολική αξιολόγηση της απόδοσης του μοντέλου χρησιμοποιώντας τις ανεξάρτητες τιμές του validation dataset. Τα υποψήφια μοντέλα παρουσίασαν ικανοποιητικές προβλεπτικές ικανότητες, με ένα μοντέλο να παρουσιάζει την καλύτερη συνολική απόδοση. Αυτό το μοντέλο έχει τη δυνατότητα να αναπτυχθεί περαιτέρω κλινικά για την επίτευξη της απαιτούμενης πρόβλεψης για πιο περίπλοκες συνθέσεις DOX. Συνολικά, τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη σημασία μιας τέτοιας μεθοδολογίας για την εφαρμογή της εξατομικευμένης ιατρικής στο κλινικό περιβάλλον.
description: Nowadays, pharmaceutical care is directed towards the implementation of pharmacogenomics into the clinical setting. Thus, there is a constant paradigm shift towards personalized medicine approaches in the everyday heath care. For this to be achieved molecular knowledge must be combined with innovative in vitro in vivo extrapolation (IVIVE) methodologies to implement pharmacokinetic knowledge with mathematical analysis to predict drug response heterogeneity, increase productivity in new drug development and improve pharmacotherapy outcome. In this new era, Quantitative Systems Pharmacology (QSP) approaches are on the spotlight. Physiology Based Pharmacokinetic (PBPK) modeling, a branch of QSP, has proven itself a valuable tool providing mechanistic insights on drug absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME). Such approach is considered to be very useful to achieve maximum safety and efficacy upon drug delivery and prescription. Also, in order to successfully translate the genomic and nanotechnological innovations in the clinical setting the development and application of PBPK methodologies is crucial. Drugs with complex pharmacokinetic (PK) behavior need special attention upon prescription and the use of a PBPK model can provide a solution towards achieving safety and efficacy. Doxorubicin (DOX) is an important and valuable anticancer drug, although it is an “old” drug. The use of DOX however is limited by its toxicity manifested as cardiotoxicity, related to cumulative dose used. For that reason, a liposome-based nanoformulation entered the market (Doxil®) for this drug, as the release profile achieved was linked with greater safety profile without limiting the efficacy. In this context the aim was to develop a PBPK model to predict the plasma concentration profile of DOX as a first step towards the development of a model for more complicated DOX formulations, such as liposomes. To do so the Simcyp Simulator was used for the modeling. The needed PK data to be incorporated into simulator were extracted from published clinical studies concerning the administration of DOX in cancer patients and the needed physicochemical data were extracted from public databases. One clinical study was used as a training dataset and another was used as a validation dataset for the model. To construct the model, a “middle-out” logic was used, in order to optimize the model parameters and enhance the predictive capability. To predict individual parameters, a reverse translation approach was implemented by custom physiologically relevant mathematical equations and simulator’s predictive modules for every construction step. The model used a simulated population to predict individual patient variability values. Following the construction, the calculated parameters were tested using the training dataset. The last step was the overall performance evaluation of the model using the independent values of the validation dataset. The candidate models exhibited satisfying predictive capacities, with one model showing the best overall performance. This model has the potential to be further clinically developed towards achieving the needed prediction of more complex formulations of DOX. Overall, the results obtained support the importance of such methodology to implement personalized medicine decision in the clinical setting.