REMISSIONE DEL DIABETE MELLITO DI TIPO 2 DOPO CHIRURGIA BARIATRICA: MECCANISMI FISIOPATOLOGICI E SIGNIFICATO CLINICO
Creators: name: Nosso, Gabriella
Publisher: name: Università degli Studi di Napoli Federico II
Year: 2015

description: La chirurgia bariatrica rappresenta una valida opzione terapeutica nel trattamento dell'obesità, essendo in grado di indurre una significativa e stabile perdita di peso con miglioramento o scomparsa delle co-morbidità associate all'obesità. In particolare, numerose evidenze scientifiche documentano un drammatico miglioramento dell'omeostasi glicemica dopo interventi di chirurgia bariatrica, sebbene sia difficile stabilire se si tratti di risoluzione o remissione del diabete. Inoltre restano ancora da chiarire i precisi meccanismi fisiopatologici alla base del miglioramento del diabete. Durante il triennio del Corso di Dottorato in "Fisiopatologia Clinica e Medicina Sperimentale" la mia attività di ricerca ha riguardato gli effetti di differenti interventi di chirurgia bariatrica sui meccanismi fisiopatologici alla base del miglioramento dell'omeostasi glico-lipidica, con particolare riguardo allo studio degli ormoni entero-insulari e dell'andamento glicemico in condizioni di vita reale in soggetti in risoluzione clinica del diabete dopo chirurgia bariatrica allo scopo di definire criteri più appropriati di remissione. A tal fine sono stati condotti quattro studi: 
Studio 1. Obiettivo. Valutare la sensibilità insulinica, la secrezione insulinica e la risposta postprandiale degli ormoni entero-insulari in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (DM2) ed obesità sottoposti a bypass gastrico (BPG) o gastrectomia verticale (SG). Materiali e Metodi. In 33 pazienti obesi con DM2 [14 sottoposti a BPG; 6M, età: 49±7 anni, BMI: 42±6 Kg/m2 ed HbA1C: 8.1±2.2 %, (M±DS) e 19 sottoposti a SG; 8M, età: 44±10 anni, BMI: 46±9 Kg/m2 ed HbA1C: 7.6±2 %] sono state valutate sensibilità e secrezione insulinica e la risposta degli ormoni gastrointestinali (GIP, GLP-1 e grelina) ad un pasto misto liquido (305 kcal) prima ed 1 anno dopo chirurgia bariatrica. Risultati. Ad 1 anno dall'intervento chirurgico si è osservato un decremento ponderale di circa 40 kg dopo entrambe le procedure. La remissione del DM2, valutata come glicemia a digiuno &lt; 126 mg/dl ed HbA1C &lt; 6.5%, si verificava nel 86% dei pazienti dopo BPG e nel 74% dei soggetti dopo SG. La sensibilità insulinica, espressa come indice OGIS (Oral Glucose Insulin Sensitivity), aumentava significativamente a 12 mesi, senza differenze tra le due procedure chirurgiche. La secrezione insulinica, sia precoce ed espressa come IGI30 (Indice insulinogenico), che totale (IGI180) aumentava significativamente in entrambi i gruppi (p&lt;0.05). Il picco di GLP-1 dopo pasto misto, pressoché assente nel preoperatorio, raddoppiava ad 1 anno dopo SG (p&lt;0.05) mentre incrementava di  7 volte 1 anno dopo BPG (p&lt;0.001); la secrezione del GIP (valutata come AUC) e il picco a 60 minuti si riducevano ad 1 anno con una soppressione di circa il 50% rispetto ai valori pre-intervento dopo entrambe le procedure (p&lt;0.05). La secrezione di grelina si riduceva significativamente solo dopo SG (p&lt;0.05), mentre rimaneva invariata dopo BPG.
Conclusioni. Lo studio mostra che secrezione e sensibilità insulinica migliorano della stessa entità con le due procedure chirurgiche (BPG e SG) mentre il profilo degli ormoni gastrointestinali presenta significative differenze. La perdita di peso, piuttosto che le modifiche entero-ormonali, sembra costituire il determinante chiave del miglioramento dello stato metabolico un anno dopo chirurgia bariatrica.
Studio 2. Obiettivo. Valutare gli effetti a lungo termine della chirurgia bariatrica sul metabolismo lipidico a digiuno e postprandiale in soggetti con DM2 ed obesità e le possibili relazioni con le modifiche degli entero-ormoni. Materiali e Metodi. Sono stati studiati 19 pazienti con DM2 ed obesità in assenza di terapia ipolipidemizzante (età:46±8 anni, BMI:42±6 kg/m²) di cui 10 sottoposti a BPG e 15 sottoposti ad SG. Prima e 24 mesi dopo l'intervento sono stati valutati i parametri clinici e la risposta lipidica ed entero-ormonale ad un pasto misto liquido (305 kcal).
Risultati. I due gruppi avevano simili caratteristiche pre-operatorie. Due anni dopo l'intervento si osservava una riduzione significativa del peso corporeo, della glicemia e dell' insulinemia a digiuno rispetto al pre-operatorio (p&lt;0.05 per tutti) e senza differenze tra le due procedure. Durante il follow-up post-operatorio i trigliceridi a digiuno si riducevano significativamente (p&lt;0.05) e il colesterolo HDL aumentava similmente in entrambi i gruppi. Di contro, il colesterolo LDL a digiuno si riduceva solo dopo BPG (p&lt;0.05). La risposta dei trigliceridi plasmatici al pasto misto, si riduceva marcatamente dopo entrambe le procedure (p&lt;0.001) mentre i livelli postprandiali del colesterolo LDL si riducevano significativamente solo dopo BPG (p&lt;0.05). La risposta del GLP-1 al pasto misto era significativamente aumentata dopo entrambe le procedure rispetto al pre-operatorio ma in misura maggiore dopo BPG (p&lt;0.001). La riduzione della trigliceridemia a digiuno osservata 2 anni dopo chirurgia bariatrica si associava positivamente con la perdita di peso (R=0.470, p=0.049) e con la riduzione dell' HOMA-IR (R=0.679, p=0.001), mentre il colesterolo LDL post-intervento correlava con la risposta del GLP-1 al pasto misto solo dopo BPG (R=-0.733,  p=0.007). Conclusioni: Lo studio dimostra che entrambe le procedure bariatriche inducono un marcato miglioramento della trigliceridemia, sia a digiuno che post-prandiale, ed un significativo incremento dei livelli di HDL-colesterolo.  Il colesterolo LDL si riduce solo dopo BPG attraverso un meccanismo probabilmente mediato dal recupero del GLP-1.  
Studio 3. Obiettivo. Valutare l'efficacia clinica della chirurgia bariatrica vs terapia medica con liraglutide sul decremento ponderale, controllo glicemico e profilo di rischio cardiovascolare in pazienti con DM2 ed obesità severa. Materiali e Metodi. Sono stati studiati retrospettivamente 31 pazienti con DM2 ed obesità severa sottoposti ad intervento di chirurgia bariatrica e 31 soggetti con DM2 e comparabile peso corporeo in terapia con liraglutide in aggiunta alla terapia medica. 
In tutti i partecipanti sono stati valutati prima e 12 mesi dopo il trattamento i principali parametri antropometrici, controllo glicemico, trattamento ipoglicemizzante e delle altre comorbidità, sicurezza ed effetti collaterali. Risultati. L'età media era rispettivamente di 47 ± 8  e 56 ± 9 anni nel gruppo bariatrico e nei soggetti in terapia medica (p&lt;0.001); il BMI prima del trattamento era 44 ± 7 e 40 ± 4 kg/m2 nel gruppo chirurgico e nel gruppo in terapia medica, rispettivamente (p = 0.03). Un anno dopo il trattamento, la perdita di peso media era di 38 ± 15 kg nel gruppo bariatrico e di 5 ± 8 kg nel gruppo in terapia con liraglutide (p&lt;0.001). Il controllo glicemico migliorava in entrambi i gruppi ma con un migliore risultato dopo chirurgia bariatrica. L' UKPDS risk score si riduceva in entrambi i gruppi, sebbene in misura maggiore nel gruppo chirurgico (p&lt;0.001). In aggiunta, circa il  60 % dei pazienti in terapia con liraglutide raggiungeva il target di HbA1c &lt;7 % perdendo almeno il 5 % del peso corporeo. Conclusioni. In pazienti con DM2 ed obesità severa, la chirurgia bariatrica induce una riduzione ponderale ed un miglioramento metabolico complessivo significativamente maggiori rispetto alla terapia medica. Da notare tuttavia che l'aggiunta di liraglutide alla terapia medica è in grado di indurre una perdita di peso clinicamente rilevante e di ottimizzare il controllo glicemico in più della metà dei pazienti. Questo dato sottolinea la necessità di implementare interventi intensivi sullo stile di vita in associazione alla terapia con incretino-mimetici come possibile strategia terapeutica in pazienti con DM2 ed obesità severa che hanno accesso limitato, o rifiutano, l'approccio chirurgico. 
Studio 4. Obiettivo. La remissione del diabete (RD) dopo chirurgia bariatrica viene definita sulla base del raggiungimento di specifici targets di glicemia a digiuno ed HbA1c in assenza di terapia ipoglicemizzante. Pochi studi hanno valutato l'andamento giornaliero della glicemia in condizioni di vita reale. Scopo. Valutare il profilo glicemico mediante monitoraggio in continuo (CGM) in pazienti obesi in RD. Materiali e metodi. I gruppi di studio includono 19 pazienti obesi (10M, età: 48±8 anni, IMC: 32 ± 6 kg/m2) in RD da almeno 2 anni dopo chirurgia bariatrica di cui 9 sottoposti a BPG e 10 sottoposti a SG, ed un gruppo di controllo di 9 soggetti non operati con simili caratteristiche antropometriche (M: 4; età: 49 ± 10 anni, IMC: 35 ± 8 kg/m2). Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a 2-h OGTT e CGM (IG; Dexcom G4 PLATINUM).  Al momento dello studio, i pazienti bariatrici avevano ottenuto una riduzione ponderale di ~28% (IMCpre: 42±8, IMCpost: 32±6 Kg/m2, p&lt;0.0001) e dell'HbA1c di 1.9% (da 7.6±2 a 5.7±0.6 %, p=0.0001). Risultati. All'OGTT, nessun soggetto mostrava una glicemia &gt; 200 mg/dl a 120'. Al CGM, la glicemia media era simile in entrambi i gruppi (117 e 106 mg/dl, rispettivamente nel gruppo bariatrico e di controllo, p=0.07); tuttavia entrambi i gruppi chirurgici avevano valori di IG massimo significativamente maggiori rispetto al gruppo di controllo (p&lt;0.05); i soggetti del gruppo BPG presentavano un picco medio statisticamente più elevato rispetto ai pazienti SG e trascorrevano un maggior tempo
in ipoglicemia. La variabilità glicemica era significativamente più alta nei bariatrici vs controlli, con valori significativamente maggiori in BPG rispetto a SG (p&lt;0.05). Nessuna differenza era riscontrata in termini di età, durata del DM2 e BMI post-operatorio tra i soggetti con e senza evidenza di ipoglicemia al CGM. I soggetti con ipoglicemia mostravano un più cospicuo decremento ponderale, un maggiore miglioramento della sensibilità insulinica, un più elevato picco post-operatorio di GLP-1 e livelli al picco di GIP più bassi dopo l'intervento (p&lt;0.05, per tutti). 
Conclusioni. I pazienti in RD dopo chirurgia bariatrica presentano, a fronte di normali valori di HbA1c, glicemia a digiuno e glicemiaOGTT-2h, un'elevata variabilità glicemica con picchi iperglicemici e un'alta percentuale di ipoglicemie, soprattutto dopo BPG. Studi a più lungo termine chiariranno gli effetti cardiovascolari della elevata variabilità glicemica.