Θαλασσαιμία και Γονιδιακή Θεραπεία: παρελθόν, παρόν και μέλλον
Creators: name: Μούρνος, Απόστολος Νικολάου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2021
Subjects: Αιμοσφαιρινοπάθειες
Θαλασσαιμία
Αιμοποίηση
Μεταγγίσεις
Αλλογενής Μεταμόσχευση
Γονιδιακή θεραπεία
Γενετική επεξεργασία
Hemoglobinopathies
Τhalassemia
Ηematopoiesis
Τransfusions
Αllogeneic Τransplantation
Γene therapy
Γene editing

description: Τα μεσογειακά σύνδρομα παραμένουν ακόμα και σήμερα σημαντικό πρόβλημα για την υγεία σε ολόκληρο τον κόσμο. Η περαιτέρω κατανόηση της μοριακής βάσης των μεσογειακών συνδρόμων και των παραγόντων που τα επηρεάζουν θα επιτρέψει καλύτερα την πρόληψη, την πρόγνωση της βαρύτητας των ασθενών αλλά και τον εκσυγχρονισμό των θεραπευτικών πρωτοκόλλων που εφαρμόζονται σήμερα. Οι μεταγγίσεις δε φαίνεται ακόμα ότι μπορούν να υποκατασταθούν, ενώ οι ήδη υπάρχουσες θεραπείες (υδροξυουρία, ερυθροποιητίνη, αποσιδήρωση, σπληνεκτομή, φυλλικό οξύ, ασβέστιο, ψευδάργυρος, βιταμίνη D, αντιϊκά) χρησιμοποιούνται από τους θεράποντες ιατρούς προκειμένου να μειώσουν τη βαρύτητα των συμπτωμάτων και να βελτιώσουν την κλινική εικόνα των ασθενών τους. Στη συμπτωματική αντιμετώπιση βασίζονται και οι μελλοντικές θεραπευτικές προσεγγίσεις ,όπως οι μικροεψιδίνες, οι αναστολείς πρωτεάσης σερίνης TMPRSS6, η αποτρανσφερρίνη, οι ακτιβίνες, οι παράγοντες που επάγουν την παραγωγή της HbF και οι αναστολείς JAK2. Την παρούσα στιγμή, η μόνη διαθέσιμη θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με β-θαλασσαιμία αποτελεί η αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων. Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων, από συμβατούς δότες, είναι μία επαρκώς αποδεδειγμένη θεραπευτική προσέγγιση για τους συγκεκριμένους ασθενείς. Εν τούτοις, οι περισσότεροι από αυτούς (&gt;75%) δεν έχουν πρόσβαση σε αυτήν την επιλογή λόγω μη εύρεσης διαθέσιμου συμβατού δότη. Οι εναλλακτικές επιλογές με την χρήση μη συγγενών και απλοταυτόσημων συγγενών δοτών παραμένουν περιορισμένες λόγω του υψηλού ποσοστού θνησιμότητας που σχετίζεται με την μεταμόσχευση, της νόσου του μοσχεύματος κατά ξενιστή (GVHD, graft-versus-host-disease) και της απόρριψης του μοσχεύματος. Δεδομένης της σοβαρότητας της νόσου, αποτελεί άμεση ιατρική ανάγκη η εύρεση νέων αποτελεσματικών θεραπειών, γεγονός που καθίσταται ακόμη δυσκολότερο σε χώρες με περιορισμένη πρόσβαση στο σύστημα υγείας. Γίνεται όλο και πιο ξεκάθαρη η ανάγκη για θεραπείες που θα ξεπεράσουν τα ελλείμματα των ήδη υπαρχουσών και θα βελτιώσουν σημαντικά τις συννοσηρότητες και την θνησιμότητα. Η γονιδιακή θεραπεία, ως θεραπευτική προσέγγιση του μέλλοντος, έχει επιδείξει ουσιαστική πρόοδο τα τελευταία χρόνια. Ως μέθοδος που χρησιμοποιεί αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα που προέρχονται από τον ίδιο τον ασθενή, μειώνει τους κινδύνους εμφάνισης νόσου μοσχεύματος κατά του ξενιστή (graft-versus-host-disease), αλλά τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα πρέπει να τροποποιηθούν γενετικά ex vivo. Οι προκλήσεις που πρέπει να αντιμετωπιστούν ώστε να εξασφαλιστεί η επιτυχία της γονιδιακής θεραπείας, συνοψίζονται στα ακόλουθα σημεία: 1) κατάλληλη δόση μετασχηματισμένων αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων που πρέπει να μεταμοσχευθούν, 2) ένταση του προμεταμοσχευτικού σχήματος, 3) έκφραση του διαγονιδιακού προϊόντος. Η γονιδιακή θεραπεία των αιμοσφαιρινοπαθειών αποτελεί πλέον πραγματικότητα, με σημαντικό αριθμό ασθενών να έχουν θεραπευθεί από την νόσο ή να έχουν βελτιώσει σημαντικά την κλινική τους κατάσταση. Η τεχνολογία της γενετικής επεξεργασίας (genome editing) μπορεί να δώσει λύση στην ανάγκη τόσο υψηλού επιπέδου έκφρασης του διαγονιδίου όσο και την προσπάθεια μείωσης πιθανής γενοτοξικότητας μετά την ενσωμάτωση. Νέες τεχνολογίες, όπως η γενετική επεξεργασία (genome editing) με την χρήση CRISPR/ CaS9, μπορούν να δώσουν νέα ώθηση στο πεδίο της γονιδιακής θεραπείας.
description: Mediterranean syndromes remain a major health problem worldwide today. Further understanding of the molecular basis of Mediterranean syndromes and the factors that affect them will better enable the prevention, prognosis of patient severity and the modernization of treatment protocols applied today. Transfusions do not yet appear to be substitutable, and existing therapies (hydroxyurea, erythropoietin, iron depletion, splenectomy, folic acid, calcium, zinc, vitamin D, antivirals) are used by physicians to improve the clinical picture of their patients. Future therapeutic approaches are also based on symptomatic treatment, such as microepsidines, TMPRSS6 serine protease inhibitors, apotransferrin, activins, HbF-inducing agents, and JAK2 inhibitors. At present, the only available treatment option for patients with β-thalassemia is allogeneic hematopoietic cell transplantation. Hematopoietic stem cell transplantation from compatible donors is a well-established therapeutic approach for these patients. However, most of them (&gt; 75%) do not have access to this option due to the lack of a compatible donor available. Alternatives to the use of unrelated and haploidentical donors remain limited due to the high mortality associated with transplantation, graft-versus-host disease (GVHD) and graft rejection. Given the severity of the disease, it is an urgent medical need to find new effective treatments, which makes it even more difficult in countries with limited access to the health system. The need for treatments that will overcome the deficits of the existing ones and will significantly improve comorbidities and mortality is becoming increasingly clear. Gene therapy, as the therapeutic approach of the future, has shown substantial progress in recent years. As a method that uses the patient's own hematopoietic stem cells, it reduces the risk of graft-versus-host-disease, but the hematopoietic stem cells must be genetically modified ex vivo. The challenges that need to be addressed to ensure the success of gene therapy are summarized in the following sections: 1) an appropriate dose of transformed hematopoietic stem cells to be transplanted, 2) intensity of the pre-transplant conditioning, 3) expression of the transgenic product. Gene therapy for hemoglobinopathies is now a reality, with a significant number of patients being cured of the disease or having significantly improved their clinical condition. Genome editing technology can address the need for both a high level of transgene expression and an effort to reduce potential genotoxicity after integration. New technologies, such as genome editing using CRISPR / CaS9, could give a new impetus to the field of gene therapy.