title: Gezielte Selektion von Immunoproteasom Untereinheit LMP7 reduziert das Risiko Colitis-assoziierter Karzinogenese (CAC)
title: Selective targeting of immunoproteasome subunit LMP7 prevents colitis-associated carcinogenesis
Creators: name: Vachharajani, Niyati
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2016
Subjects: Colon
Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
Inflammation
Entzündung
CAC
Colitis-associated Carcinogenesis
Colitis-assoziierte Karzinogenese , Kolon

description: Chronische Entzündungen sind ein
      bekannter Risikofaktor für die Tumorentstehung im Kolon. In
      dieser Arbeit zeigen wir, dass die Immunoproteasom
      (iP)-Untereinheit LMP7 eine entscheidende Rolle für die
      Entwicklung der Colitis-assoziierten Karzinogenese (CAC)
      spielt. Die Aktivität und Funktion des iP-Komplexes wurde
      bereits im Kontext von MHC-Klasse-I-vermittelter
      Antigenpräsentation, Entzündungen sowie Infektionskrankheiten
      ausführlich untersucht. Hier zeigen wir, dass die Abwesenheit
      von LMP7 einen protektiven Effekt ausübt, da LMP7-defiziente
      Mäuse nach Induktion einer CAC mit AOM/DSS keine vollständige
      Karzinogenese aufweisen. Unsere Ergebnisse belegen, dass die
      LMP7-Defizienz zu einer verminderten Proteinexpression der
      proinflammatorischen Zytokine IL-6 und TNF-α im Kolon nach
      AOM/DSS Behandlung führt. Zusätzlich weisen LMP7-defiziente
      Mäuse sowohl signifikant verringerte mRNA-Level der
      tumorfördernden Chemokine CXCL1, CXCL2 und CXCL3, als auch
      des Zelladhäsionsmoleküls VCAM-1 auf. Das Fehlen der
      krebsfördernden Zytokine und Chemokine führt zu einer
      beeinträchtigten Rekrutierung sowie verminderter Aktivität
      der Tumor-assoziierten neutrophilen Granulozyten in der
      Lamina propria des Kolons. Weiterhin zeigen wir, dass die
      Abwesenheit bzw. pharmakologische Inhibierung von LMP7, sowie
      die sich daraus ergebende NF-кB-Hemmung, die
      IL-17A-Produktion reduziert und somit zu einer potenten
      Antitumor-Wirksamkeit im Darm führt. Darüber hinaus
      verringert die in vivo Verabreichung des selektiven
      LMP7-Inhibitors „ONX-0914‟ während der CAC-Induktion die
      Tumorhäufigkeit in Wild-Typ-Mäusen. Zusammenfassend können
      wir den iP-Komplex als entscheidenden Mediator der
      Entzündungs-assoziierten Karzinogenese im Dickdarm
      identifizieren und schlagen LMP7 als potentielles
      therapeutisches Ziel für die CAC vor, um eine Tumorentstehung
      im Kolon bei Patienten mit chronisch-entzündlichen
      Darmerkrankungen zu verhindern.
description: Chronic inflammation is a
      well-known risk factor for the development of colonic
      tumorigenesis. In this study, we show that the
      immunoproteasome (iP) subunit LMP7 plays a crucial role in
      the progression of colitis-associated carcinogenesis (CAC).
      The activity and function of the iP complex has been
      extensively studied in the context of MHC class I-coupled
      antigen presentation, inflammation and infectious diseases.
      Here we show that the absence of LMP7 exerts a protective
      effect, since the LMP7-deficient mice fail to develop a full
      scale of carcinogenesis after CAC induction with AOM/DSS
      treatment. Our findings demonstrate that LMP7 deficiency
      results in reduced protein expression of pro-tumorigenic
      cytokines IL-6 and TNF-α in the colon after AOM/DSS
      treatment. Additionally, LMP7-deficient mice also exhibit
      significantly decreased mRNA levels of pro-tumorigenic
      chemokines CXCL1, CXCL2 and CXCL3, as well as cell adhesion
      molecule VCAM-1, thus highlighting the role of LMP7 in
      regulation of these pro-tumorigenic factors. The net result
      of the lack of pro-tumorigenic cytokines and chemokines is an
      impaired recruitment and subsequent activity of
      tumour-associated neutrophils (TANs) in the colonic lamina
      propria. Furthermore, we show that the absence or
      pharmacological inhibition of LMP7 and the consequent
      blockade of NF-κB, abrogated the production IL-17A, which
      possesses a potent carcinogenic activity in the gut.
      Moreover, in vivo administration of a selective LMP7
      inhibitor „ONX-0914‟ during CAC induction reduced the tumour
      incidence in wild-type (WT) mice. Taken together, we identify
      the iP complex as a crucial mediator of inflammation-driven
      colon carcinogenesis and we also propose LMP7 as a potential
      therapeutic target for CAC to limit the ongoing tumorigenesis
      in inflammatory bowel disease (IBD) patients.