title: Association of dilated cardiomyopathy with the CTLA-4 polymorphisms CT60 and CT42
title: Assoziation der dilatativen Kardiomyopathie mit den CTLA-4-Polymorphismen CT60 und CT42
Creators: name: Petersen, Jana
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2012
Subjects: Dilatative Kardiomyopathie
CTLA4
CT42
+49
Kongestive Herzmuskelkrankheit
CTLA-4
DCM
dilated cardiomyopathy
Medizin, Gesundheit
CT60

description: Infektionen mit kardiotropen Viren
      sind oft begleitet von anhaltenden Autoimmunreaktionen im
      Myokardgewebe und führen gelegentlich zum Übergang einer
      chronischen Myokarditis zur dilatativen Kardiomyopathie
      (DCM), einer Herzerkrankung charakterisiert durch vergrößerte
      Ventrikel und eine reduzierte systolische Funktion. Das
      cytotoxische T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4) ist ein
      inhibitorischer, auf der Oberfläche von aktivierten T-Zellen
      exprimierter Rezeptor, welcher mit kostimulatorischem CD28 um
      die Bindung an B7-Rezeptoren auf Antigen-präsentierenden
      Zellen kompetiert. Das Ziel der vorliegenden
      epidemiologischen Studie war es zu untersuchen, ob
      Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) im CTLA-4-Gen mit der
      Diagnose und dem klinischen Verlauf der DCM assoziiert sind.
      Insgesamt wurden 152 Patienten mit DCM und als
      Kontrollkollektiv 221 gesunde Blutspender auf die Präsenz des
      bekannten +49-(CT42)-Polymorphismus im CTLA-4-Gene mittels
      denaturierender Gradientengelelelektrophorese (DGGE)
      getestet. Hierbei ergab sich, dass der G/G- Genotyp des
      CT42-Polymorphismus signifikant häufiger bei DCM-Patienten
      auftrat als bei den Kontrollen (24 von 152 Patienten (16%)
      versus 16 von 221 Kontrollen (7%), p=0.029). In der
      Nachbeobachtung ein Jahr nach Studieneinschluss hatten sich
      die linksventrikuläre Ejektionsfraktion und der
      enddiastolische Durchmesser des linken Ventrikels generell
      verbessert, doch war kein Unterschied zwischen den DCM-
      Patienten mit dem G/G-Genotyp und den anderen Genotypen zu
      verzeichnen. Im Gegensatz zum CT42-SNP fand sich keine
      statistisch signifikante Assoziation zwischen dem
      CT60-Polymorphismus in der 3 ́-untranslatierten Region in
      Exon 4 des CTLA-4-Gens und der Diagnose einer DCM.
      Zusammenfassend belegen diese Daten, dass der
      CTLA-4-Polymorphismus CT42 auf eine erhöhte Prädisposition
      für die Entstehung einer DCM verweist, aber den Verlauf der
      Erkrankung im ersten Jahr nach Diagnosestellung wohl nicht zu
      beeinflussen vermag. Der G/G-Genotyp kodiert für eine
      Thr17Ala-Variante in der amino-terminalen
      Signalpeptid-Sequenz des CTLA-4-Moleküls. Die Substitution
      eines singulären Aminosäurerestes von Threonin nach Alanin in
      dieser Position könnte mit dysregulierten Autoimmunreaktionen
      gegen Myokardgewebe verbunden sein, die mit fortschreitender
      Zerstörung von kardialen Myozyten und der Entwicklung einer
      dilatativen Kardiomyopathie assoziiert sind.
description: Infections with cardiotropic
      viruses are often accompanied by ongoing autoimmune reactions
      in the myocardium and occasionally result in the transition
      from chronic myocarditis to dilated cardiomyopathy (DCM), a
      heart disease characterized by enlarged ventricles and
      reduced systolic function. Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4
      (CTLA-4) is an inhibitory receptor expressed on the surface
      of activated T cells, which competes with co-stimulatory CD28
      for binding to B7 receptors on antigen-presenting cells. The
      aim of this epidemiological study was to assess whether
      single nucleotide polymorphisms (SNPs) within the CTLA-4 gene
      are associated with the diagnosis and disease course of DCM.
      A total of 152 DCM patients and 221 healthy blood donors used
      as controls were tested for the presence of the known
      +49-(CT42) polymorphism in the CTLA-4 gene by means of
      denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE). It was found
      that the G/G genotype of the CT42 polymorphism was
      significantly more frequent in DCM patients as compared to
      controls (24 out of 152 patients (16%) versus 16 out of 221
      controls (7%), p=0.029). At follow-up one year after study
      inclusion, the left-ventricular ejection fraction and the
      end-diastolic diameter of the left ventricle had generally
      improved, however, there was no difference between DCM
      patients carrying the CT42 G/G genotype versus other
      genotypes (n=199). In contrast to the CT42 SNP, no
      statistically significant association was found between the
      CT60 polymorphism in the 3 ́-untranslated region in exon 4 of
      the CTLA-4 gene and the diagnosis of DCM. In summary, these
      data indicate that the common CTLA-4 polymorphism CT42
      confers susceptibility for DCM, but appears not to influence
      the course of the disease one year after diagnosis. The G/G
      genotype encodes for a Thr17Ala variant in the
      amino-terminally signal leader peptide of the CTLA-4
      molecule, suggesting that a single aminoacid exchange from
      threonine to alanine at this position may be associated with
      unbalanced autoimmune reactions against myocardial tissue
      which ultimately leads to progressive destruction of cardiac
      myocytes and the development of dilated
      cardiomyopathy.