Neuroinflammation and the role of glia: relevance for neurodegenerative and neurosupportive roles
Ruolo della glia nel mantenimento e nella degenerazione neuronale durante la neuroinfiammazione
Creators: name: Motori, Elisa <1983>
Publisher: name: Alma Mater Studiorum - Università di Bologna
Year: 2012
Subjects: BIO/10 Biochimica

description: Inflammation is thought to contribute to the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Among the resident population of cells in the brain, astroglia have been suggested to actively participate in the induction and regulation of neuroinflammation by controlling the secretion of local mediators. However, the initial cellular mechanisms by which astrocytes react to pro-inflammatory molecules are still unclear. Our study identified mitochondria as highly sensitive organelles that rapidly respond to inflammatory stimuli. Time-lapse video microscopy revealed that mitochondrial morphology, dynamics and motility are drastically altered upon inflammation, resulting in perinuclear clustering of mitochondria. These mitochondrial rearrangements are accompanied by an increased formation of reactive oxygen species and a recruitment of autophagic vacuoles. 24 to 48 hours after the acute inflammatory stimulus, however, the mitochondrial network is re-established. Strikingly, the recovery of a tubular mitochondrial network is abolished in astrocytes with a defective autophagic response, indicating that activation of autophagy is required to restore mitochondrial dynamics. By employing co-cultivation assays we observed that primary cortical neurons undergo degeneration in the presence of inflamed astrocytes. However, this effect was not observed when the primary neurons were grown in conditioned medium derived from inflamed astrocytes, suggesting that a direct contact between astrocytes and neurons mediates neuronal dysfunction upon inflammation. Our results suggest that astrocytes react to inflammatory stimuli by transiently rearranging their mitochondria, a process that involves the autophagic machinery.
description: È ormai assodato che la neuro infiammazione costituisce una caratteristica comune a numerose patologie neurodegenerative. Tra le cellule gliali che mediano la risposta infiammatoria nel sistema nervoso centrale, gli astrociti rivestono un ruolo particolarmente importante in quanto, oltre a rispondere allo stimolo di molecole pro-infiammatorie esogene o prodotte dalla stessa microglia attivata, producono anche fattori di crescita e neurotrofine essenziali per la sopravvivenza della cellula neuronale. Tuttavia, i meccanismi subcellulari che mediano la prima risposta degli astrociti a stimoli pro-infiammatori non sono ben noti. I nostri dati suggeriscono che i mitocondri sono uno dei primi target a rispondere all’infiammazione. Come dimostrato da indagini di microscopia time-lapse, l’infiammazione induce alterazioni delle dinamiche e della morfologia mitocondriali, con formazione di cluster mitocondriali perinucleari. Questi fenomeni sono accompagnati da un incremento nella produzione di ROS e dall’induzione di autofagia. Tuttavia le alterazioni sopra descritte sono transienti, dal momento esse si risolvono nell’arco di 24-48h. In particolare, la rimozione dell’autofagia determina l’impossibilità da parte degli astrociti di ripristinare una corretta funzionalità mitocondriale in seguito ad infiammazione, indice del fatto che l’autofagia svolge un ruolo-chiave nel quality control dei mitocondri in questo modello. Abbiamo inoltre investigato gli effetti mediati dagli astrociti sulla vitalità neuronale in un sistema di co-culture, e abbiamo osservato che l’infiammazione induce neurotossicità: lo stesso effetto viene a mancare se si effettua l’aggiunta di mezzo condizionato da astrociti infiammati su colture pure di neuroni, suggerendo che nel nostro modello il contatto diretto tra astrociti e neuroni è fondamentale per indurre disfunzione neuronale a seguito di infiammazione. Nell’insieme, questi dati sugggeriscono che l’infiammazione induce alterazioni temporanee della funzionalità mitocondriali associate ad autofagia.