title: Atrial remodelling in hypertensive heart disease: role of Na+ homeostasis and contractility
title: Atriales Remodelling bei hypertensiver Herzerkrankung: die Rolle der Na+-Homöostase und der Kontraktilität
Creators: name: Nikonova Yulia
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2016
Subjects: Medical sciences, Medicine
Medizin, Gesundheit
Vorhof
Vorhofflimmern , Herzinsuffizienz
atrial remodelling
Natrium
sodium homeostasis
heart failure , hypertension
atrial fibrillation

description: Arterielle Hypertonie induziert
      die Entwicklung von hypertensiver Herzerkrankung. Die
      Aktivierung von neurohormonalen Systemen und ständiger,
      mechanischer Stress führen zu Änderungen in der Struktur und
      Funktion des Herzmuskels. Diese Umbauprozesse werden als
      „Remodelling“ bezeichnet. Das Remodelling ist am Anfang
      adaptiv, aber später werden diese Veränderungen pathologisch
      und beeinträchtigen die Herzfunktion. Umbauprozesse treten
      bei hypertensiver Herzerkrankung, Vorhofflimmern und
      Herzinsuffizienz auf. Diese Krankheiten teilen sich eine
      gemeinsame Pathogenese und begünstigen die gegenseitige
      Entwicklung und Aufrechterhaltung. Während das ventrikuläre
      Remodelling bei hypertensiver Herzerkrankung vergleichsweise
      gut verstanden ist, bleiben die Mechanismen des atrialen
      Remodellings weitgehend unbekannt. Natrium-Ionen (Na+) sind
      an vielen zellulären Prozessen im Myokard beteiligt, wie zum
      Beispiel der Bildung des Aktionspotenzials, der Regulation
      der intrazellulären Ca2+ Konzentration, dem pH, dem
      Zellmetabolismus und der Kontraktilität. Die Regulation der
      intrazellulären Na+-Konzentration (Na+i) ist für die
      normale Herzfunktion von großer Bedeutung. In dem ersten Teil
      der Arbeit wurden die ionalen Aspekte (Na+ -Homöostase) und
      die funktionellen Aspekte (Kontraktilität) des atrialen
      Remodellings im Tiermodell der hypertensiven Herzerkrankung
      bei „spontan-hypertensiven Ratten“ (SHR) untersucht. Als
      Kontrolltiere wurden normotensive Wistar Kyoto Ratten (WKY)
      gewählt. Im frühen Stadium der Hypertonie wiesen die SHR
      erhöhte Blutdruckwerte und isolierte linksventrikuläre
      Hypertrophie auf. Die Vorhöfe waren nicht vergrößert. Die
      Kontraktilität der Vorhofmyozyten, Na+i und die Expression
      von Na+-regulierenden Proteinen waren unverändert. Im späten
      Stadium der hypertensiven Herzerkrankung zeigten die SHR
      linksventrikuläre Hypertrophie und Zeichen von
      Herzinsuffizienz. Die linken Vorhöfe der SHR waren vergrößert
      und die Kontraktilität der Vorhofmyozyten war vermindert.
      Na+i war signifikant verringert in Kombination mit der
      erhöhten Expression der α 1-Untereinheit der Na+/K+-Pumpe.
      Die Expression des Na+/H+-Austauschers im Vorhofmyokard der
      SHR war ebenfalls erhöht. Beim Vergleich von SHR mit
      Herzinsuffizienz (mit erhöhtem Lungengewicht) mit den SHR
      ohne Herzinsuffizienz wurden die rechtventrikuläre
      Hypertrophie und die Progression der Vorhofhypertrophie in
      den Ratten mit Herzinsuffizienz detektiert. Darüber hinaus
      wurde auch eine Verminderung der Kontraktilität der
      Vorhofmyozyten festgestellt. Na+i und die Expression der
      wichtigsten Na+-regulierenden Proteinen blieben während des
      Übergangs zur Herzinsuffizienz unverändert. Zusätzlich zu den
      Untersuchungen am Vorhofmyokard wurden auch Messungen der
      Na+i und Kontraktilität in Ventrikelmyozyten durchgeführt.
      Im Gegensatz zu den Vorhöfen waren Na+i und Kontraktilität
      der Ventrikelmyozyten unverändert. Das zeigt, dass das
      untersuchte Remodelling Vorhof-spezifisch ist. Zusammen
      genommen zeigen die präsentierten Ergebnisse das Fehlen eines
      atrialen Remodellings (im Bezug auf die Kontraktilität und
      Na+-Homöostase) im frühen Stadium der Hypertonie. Im späteren
      Stadium der Hypertonie sind die funktionellen Umbauprozesse
      vorhofspezifisch und könnten den Übergang von der
      kompensierten linksventrikulären Hypertrophie in die
      Herzinsuffizienz begünstigen. Remodelling der
      Ionen-Homöostase im Vorhof ist ein wichtiger Faktor für die
      Entwicklung und Aufrechterhaltung des Vorhofflimmerns. Die
      Rolle der intrazellulären Na+-Homöostase dafür ist noch nicht
      klar. Im zweiten Teil der Dissertation wurde die Expression
      von Na+-regulierenden Proteinen im rechten Vorhofgewebe von
      Patienten mit paroxysmalem und chronischem Vorhofflimmern, im
      Vergleich zu den Patienten mit Sinus-Rhythmus, untersucht.
      Die Befunde weisen auf die unveränderte Expression der
      meisten Na+-regulierenden Proteine hin, einschließlich der
      spannungsabhängigen Na+-Kanäle, des Na+/H+-Austauschers,
      verschiedener Isoformen der α-Untereinheit der Na+/K+-Pumpe
      und Phospholemman. Die Expression der β 1-Untereinheit der
      Na+/K+- Pumpe bei Patienten mit chronischem Vorhofflimmern
      war signifikant erniedrigt, obwohl die funktionelle Bedeutung
      dieser Änderung noch unklar bleibt.
description: Arterial hypertension causes
      hypertensive heart disease. Constant mechanical stress and
      activation of neurohormonal systems cause structural and
      functional changes in the myocardium termed “remodelling”.
      Remodelling is beneficial in the beginning of the disease
      development; however, with time it becomes detrimental and
      impairs cardiac function. Remodelling of the myocardium
      occurs in hypertension, atrial fibrillation and heart
      failure. These cardiac diseases are tightly linked by the
      mechanisms of pathological remodelling and induce development
      and maintenance of one another. Ventricular remodelling has
      been studied intensively in hypertensive heart disease,
      however, atrial remodelling has been studied much less and is
      only poorly understood. Physiology of cardiac myocytes relies
      on balanced intracellular Na+ homeostasis. Na+ is involved in
      many cellular processes, such as action potential initiation,
      Ca2+ homeostasis, intracellular pH, metabolism and
      contractility. In the first part of the thesis I investigated
      ionic (Na+ homeostasis) and functional (contractility) atrial
      remodelling in an animal model of hypertensive heart disease
      – spontaneously hypertensive rats (SHR). In early
      hypertension, SHR exhibited elevated blood pressure and
      isolated left ventricular hypertrophy. The atria were not
      hypertrophied. Contractility of atrial myocytes and
      intracellular Na+ concentration ([Na+]i) were both unaltered.
      Expression of most Na+-handling proteins was unaffected in
      the atria of SHR. In advanced hypertension, SHR exhibited
      further progression of left ventricular hypertrophy and signs
      of heart failure. Left atria were hypertrophied. The
      contractility of atrial myocytes was reduced. [Na+]i was
      significantly decreased together with increased expression of
      the α 1 subunit of Na+/K+-ATPase. Expression of
      Na+/H+-exchanger was increased, suggesting activation of
      pro-hypertrophic pathways. Comparison of SHR with and without
      signs of heart failure (i.e. increased lung weight) revealed
      development of right ventricular hypertrophy and progression
      of bi-atrial hypertrophy in SHR with heart failure. Moreover,
      the impairment of atrial myocyte contractility progressed.
      However, [Na+]i and the expression of major Na+-handling
      proteins were not changed during the transition to heart
      failure. In addition to studies on atrial myocytes, we
      performed measurements of [Na+]i and contractility of
      ventricular myocytes from old SHR. In contrast to our
      findings in the atria, no impairment of contractility or
      changes in [Na+]i were observed in the ventricular myocytes,
      indicating atria-specific remodelling. Taken together, the
      presented results indicate that in early hypertension no
      significant signs of atrial remodelling in terms of
      contractility and Na+ homeostasis were found. However, in
      advanced hypertensive heart disease there was atria-specific
      functional atrial remodelling, which might contribute to the
      transition from compensated left ventricular hypertrophy to
      heart failure. Atrial ionic remodelling is an important
      factor in the development and maintenance of atrial
      fibrillation. The role of intracellular Na+ homeostasis in
      these processes is not understood. In the second part of the
      thesis, I investigated expression of Na+-handling proteins in
      right atrial tissue of patients suffering from paroxysmal and
      chronic atrial fibrillation compared to patients with sinus
      rhythm. The results indicated that the expression of
      Na+-handling proteins, including Na+ channels, Na+/H+
      exchanger, alpha subunits of Na+/K+-ATPase, phospholemman,
      was not altered in either paroxysmal or chronic atrial
      fibrillation. The expression of β 1 subunit of Na+/K+-ATPase
      was significantly reduced in chronic atrial fibrillation.
      However, the functional consequences of this change require
      further investigation. Endothelin-1 plays an important role
      in the regulation of blood pressure and cardiac physiology.
      Enhancement of endothelin-1 system activity contributes to
      cardiac maladaptive remodelling, including disturbances in
      Ca2+ and Na+ homeostasis in cardiac myocytes. At the age of 7
      months, SHR exhibit enhanced endothelin-1 signalling and
      altered Ca2+ handling. Therefore, in the third part of the
      thesis we investigated the effect of endothelin-1 receptor
      blockage on blood pressure and expression and phosphorylation
      of Ca2+-handling proteins, as well as the expression of
      proteins involved in endothelin-1 signalling in the atria of
      SHR. The results revealed that the blockage of endothelin
      receptors by 8 weeks treatment with macitentan (novel dual
      endothelin A and endothelin B receptor antagonist) did not
      lower blood pressure in SHR. Expression and phosphorylation
      of major Ca2+-handling proteins and endothelin-1 signalling
      proteins were both unaffected. Thus, the blockage of
      endothelin receptors did not cause any major changes in
      atrial Ca2+ remodelling in SHR