title: Verwendung metallorganischer Verbindungen als Inhibitoren für Serinproteasen
title: Application of organometallic compounds as serine protease inhibitors
Creators: name: Bischof, Matthias
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2013
Subjects: Chemie
Serine
Serin

description: Organometallic compounds are
      capable of shaping spatial globular structures by extension
      of the coordination number compared to organic substances.
      MEGGERS et al. used this capability to successfully fill in
      the chemical space in active sites of protein kinases. In
      this dissertation organometallic serine protease inhibitors
      were designed and examined. The metal center on one hand had
      structural properties to adjust the ligand sphere, but on the
      other hand photochemical features were used to develop CALI
      inhibitors (chromophore assisted light inactivation). Several
      basic and non-basic ligands were synthesized and transferred
      into metal complexes of octahedral and pseudo octahedral
      geometry. Out of a series of different designs of basic
      inhibitors an enantiomerically pure octahedral coordinated
      iridium phenylpyridine complex was found with an IC50 of 1.01
      μmol/L for Trypsin. However, by using non-basic and less
      affine ligands out of a library a pseudo octahedral
      coordinated ruthenium cyclopentadienyl complex was identified
      as a Thrombin inhibitor with an IC50 of 40 μmol/L, showing no
      affinity for Trypsin in the studied concentration range. By
      using the CALI-technique where a chromophore attached to the
      inhibitor produces singlet oxygen the most potent inhibitors
      for trypsin were obtained. Several irradiation times were
      examined and after irradiaton for 120 min an IC50 of 101
      nmol/L was determined for a bipyridine complex.
description: Organometallische Verbindungen sind
      in der Lage durch Ausweitung der Koordinationszahl im
      Vergleich zu rein organischen Verbindungen globuläre
      dreidimensionale Strukturen auszubilden. MEGGERS et al.
      nutzten diese Fähigkeit der Metallkomplexe, um das aktive
      Zentrum von Enzymen aus der Kinasefamilie optimal
      auszufüllen. In dieser Arbeit wurde das Design
      organometallischer Serinprotease-Inhibitoren enwickelt und
      untersucht. Das Metallzentrum hatte zum einen strukturgebende
      Aufgaben, zum anderen wurde auch die spezielle Reaktivität
      von Polypyridyl-Rutheniumkomplexen hinsichtlich ihrer
      Photochemie ausgenutzt. Verschiedene basische und
      nicht-basische Liganden wurden synthetisiert und in
      pseudo-oktraedrische sowie oktaedrische Metallkomplexe
      überführt. Aus verschiedenen basischen Komplexen wurde ein
      enantiomerenreiner Phenylpyridin-Iridiumkomplex mit einem
      IC50 für Trpysin von 1.01 μmol/L als potentester Inhibitor
      identifiziert. Unter Verwendung nicht-basischer Inhibitoren
      wurde mit einem Halbsandwichkomplex ein Inhibitor erhalten,
      der Thrombin mit einem IC50 von 40 μmol/L in der gleichen
      Größendordnung wie die basischen Amidininhibitoren hemmt. Der
      potenteste Inhibitor wurde unter Berücksichtigung der
      besonderen Reaktivität von Polypyridyl-Rutheniumkomplexen
      erhalten. Diese produzieren unter Belichtung Singulett
      Sauerstoff, der in der Lage ist bestimmte Aminosäuren unter
      physiologischen Bedinungen selektiv zu schädigen. Auf diese
      Weise konnte nach 120 min Belichtung ein Inhibitor mit einem
      IC50-Wert von 101 nmol/L erhalten werden.