title: Einfluss von ABC-Transportern auf die Zytotoxizität der Cyclohexadepsipeptide Destruxin A,B, und E
Creators: name: Bernsteiner, Harald
Publisher: name: :none
Year: 2014

description: Für Cyclodepsipeptide wurden in vitro und in vivo vielfältige biologische Wirkungen beobachtet und beschrieben. In dieser Arbeit wird besonders auf das zytotoxische Potential der Cyclohexadepsipeptide Destruxin A (=DtxA), Destruxin B (=DtxB) und Destruxin E (=DtxE), welche aus dem entomopathogenen Pilz Metarhizium anisopliae isoliert wurden, eingegangen. Krebszellen können sich vor Zellgiften unter anderem auch dadurch schützen, indem sie sogenannte ABC-Transportproteine in verstärktem Ausmaß exprimieren. Für eine Entwicklung von Arzneistoffresistenzen werden vor allem drei Proteine, nämlich ABCB1, ABCC1 und ABCG2, verantwortlich gemacht. Neben der Untersuchung der biologischen Aktivität von Destruxinen auf Krebszellen in vitro, war ein weiteres Ziel dieser Diplomarbeit den Einfluss einer Überexpression der drei erwähnten ABC-Transporter auf die Zytotoxizität der Cyclohexadepsipeptide zu testen. Zu diesem Zweck wurden verschiedene Zellkulturexperimente mit unterschiedlichen parentalen Krebszelllinien und deren ABC-Transporter überexprimierenden Subzelllinien durchgeführt. Auf parentale Krebszellen zeigten die Destruxine eine stark ausgeprägte zytotoxische Wirkung, während die ABC-Transporter überexprimierenden Zellen jedoch eine weitgehende Resistenz gegenüber alle drei Cyclohexadepsipeptide aufwiesen. Die erhaltenen Ergebnisse lassen darauf schließen, dass die untersuchten Destruxine Substrate von ABC-Transportern darstellen. Diese These wurde mit Hilfe 69 der Durchführung von Modulator-Versuchen bestätigt: durch Zusatz von ABCTransporter- Inhibitoren konnten die Resistenzen der Subzelllinien teils bis gänzlich aufgehoben werden.
description: Several biological effects have been characterized for cyclodepsipeptides in vitro and in vivo. In this thesis the focus was lying in the investigation of the cytotoxic properties of the destruxins Destruxin A (=DtxA), Destruxin B (=DtxB) and Destruxin E (=DtxE), which were isolated from the entomopathogenic fungus Metarhizium Anisopliae. Cancer cells can protect themselves from toxins by overexpressing so-called ABC transporter proteins. The three ABC transporter proteins ABCB1, ABCC1 and ABCG2 are considered to play the main role for development of drug resistances. Besides the investigation of the cytotoxic activity of destruxins on cancer cells, another main goal of this diploma thesis was to determine the impact of overexpressed ABC transporter proteins on the cytotoxicity of the three cyclohexadepsipeptides. Several cell culture tests have been performed with parental cancer cell lines and their ABC transporter overexpressing sub cell lines The destruxins showed a strong activity on the parental cell lines, whereas the ABC transporter overexpressing sub cell lines however showed a pronounced resistance against all three destruxins. These results suggest that destruxins may be substrates of ABC transporter proteins. This assumption has been confirmed by modulator assays: adding ABC transporter inhibitors to MTT assays led to, depending on tested cell lines, partial or full removal of the resistances of the sub cell lines.