The neurotoxicity of pesticides in humans and other mammals
Creators: name: Büte, Noyanalpan Ningur
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2023
Subjects: Νευροτοξικότητα
Παρασιτοκτόνα
Τοξικότητα σε θηλαστικά
Neurotoxicity
Pesticides
Mammalian Toxicity

description: This thesis aims at describing the neurotoxic effects of pesticides. Pesticide poisoning represents an on-going, major global public health emergency issue, with ~385 million unintentional acute poisoning cases and 250-375 thousand pesticide-induced deaths from suicide attempts annually. Many pesticides exert neurotoxicity, as the nervous system is the most vulnerable organ to toxic insult. The thesis involves the detailed presentation of the clinical symptomatology and treatment methodology of poisonings from seven different pesticide classes/pesticides whose direct molecular targets lie exclusively in the nervous system. Particular emphasis is placed on the underlying pathogenetic mechanisms. Organochlorine (OC) pesticides are structurally diverse. DDT and related compounds cause prolonged opening of voltage-gated sodium channels (VGSCs), persistent depolarization and CNS hyperexcitation, whereas most pesticides of the other OC subgroups are non-competitive blockers of the GABAᴀ-gated chloride channels, preventing GABA to reduce neuronal excitability. Neurological symptoms range from paresthesias to generalized tonic/clonic seizures. Treatment focuses on supportive care and seizure control. Organophosphates (OPs) and carbamates (CBMs) cause the acute cholinergic syndrome through irreversible and reversible, respectively, inhibition of acetylcholinesterase. Management of OP and CBM toxicosis involves the use of two specific antidotes, atropine and oximes. OPs may also induce the intermediate syndrome, which contributes to OP mortality, and the severely incapacitating OP-induced delayed neuropathy (OPIDN). Both syndromes involve not fully defined pathogenetic mechanisms. Pyrethroids induce neurotoxicity by prolonging the opening of VGSCs through binding at a site different to the DDT-binding site. Characteristic neurological symptoms include tremors, choreoathetosis, salivation and seizures. Management is supportive and symptomatic. Fipronil exerts neurotoxicity by non-competitively blocking the GABAᴀ-gated chloride channel leading to CNS hyperexcitation. Symptoms are usually mild and temporary and treatment is supportive. Neonicotinoids are currently the most widely used insecticides, but may cause paralysis and seizures by binding to and acting as agonists of the ionotropic nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). Finally, the mainly rodenticide strychnine owes its neurotoxicity to its acting as a potent selective competitive antagonist of glycine receptors mainly found in the spinal cord. There are seizures and unregulated involuntary muscle contractions in the form of trismus, risus sardonicus and opisthotonus. Treatment is focused on seizure control. Importantly, as recent epidemiological and experimental studies show, pesticides can inflict severe/lethal long-term neurological effects. Thus, relevant data indicate that exposure to a number of different pesticidal classes may significantly increase the risk for the development of both Alzheimer’s and Parkinson’s disease.
description: Η παρούσα διατριβή αποσκοπεί στην εμπεριστατωμένη περιγραφή των νευροτοξικών δράσεων των παρασιτοκτόνων. Η δηλητηρίαση από παρασιτοκτόνα συνιστά ένα διαρκές, καίριο παγκόσμιο πρόβλημα που αφορά στη δημόσια υγεία, δεδομένων των ~385 εκατομμυρίων τυχαίων περιστατικών δηλητηρίασης και των 250-375 χιλιάδων θανάτων από απόπειρες αυτοκτονίας με παρασιτοκτόνα που καταγράφονται ετησίως στον κόσμο. Πολλά παρασιτοκτόνα εμφανίζουν νευροτοξικές δράσεις, δεδομένου ότι το νευρικό σύστημα είναι ιδιαίτερα ευάλωτο στην τοξική προσβολή. Στη διατριβή περιγράφεται λεπτομερώς η κλινική συμπτωματολογία και η θεραπεία σε δηλητηριάσεις από επτά διαφορετικές κατηγορίες παρασιτοκτόνων/παρασιτοκτόνα των οποίων ο άμεσος μοριακός στόχος εντοπίζεται αποκλειστικά στο νευρικό σύστημα. Εξάλλου, ιδιαίτερη έμφαση δίνεται στους εμπλεκόμενους παθογενετικούς μηχανισμούς που είναι υπεύθυνοι για την εκδηλούμενη νευροτοξικότητα. Τα οργανοχλωριωμένα παρασιτοκτόνα αποτελούν μια ετερόκλητη κατηγορία. Η υποκατηγορία του DDT προκαλεί παρατεταμένο άνοιγμα των τασοεξαρτώμενων διαύλων νατρίου (VGSCs), διαρκή αποπόλωση και υπερδιέγερση του ΚΝΣ, ενώ τα περισσότερα παρασιτοκτόνα των άλλων υποκατηγοριών είναι μη συναγωνιστικοί αναστολείς των GABAᴀ - ελεγχόμενων διαύλων χλωρίου και εμποδίζουν το GABA να περιορίσει τη νευρική διεγερσιμότητα. Τα συμπτώματα κυμαίνονται από παραισθησίες έως γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις. Η αντιμετώπιση συνίσταται στην εφαρμογή υποστηρικτικής θεραπείας και στον έλεγχο των σπασμών. Τα οργανοφωσφορικά και καρβαμιδικά παρασιτοκτόνα προκαλούν το οξύ χολινεργικό σύνδρομο επιφέροντας μη αντιστρεπτή και αντιστρεπτή, αντίστοιχα, αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης. Στις σχετικές δηλητηριάσεις χρησιμοποιούνται τα ειδικά αντίδοτα ατροπίνη και οξίμες. Τα οργανοφωσφορικά επιπλέον προκαλούν το ενδιάμεσο σύνδρομο, καθώς και την καθυστερημένη νευροπάθεια (OPIDN), δύο σύνδρομα που οι σχετικοί παθογενετικοί μηχανισμοί δεν έχουν επαρκώς διαλευκανθεί. Τα πυρεθροειδή προκαλούν νευροτοξικότητα επειδή παρατείνουν το άνοιγμα των VGSCs, αλλά συνδεόμενα σε θέση διαφορετική από αυτή του DDT. Χαρακτηριστικά προξενούν τρόμο, χοριοαθέτωση, σιελόρροια και σπασμούς. Η θεραπεία είναι υποστηρικτική και συμπτωματική. Το fipronil ασκεί νευροτοξικότητα λόγω μη συναγωνιστικού αποκλεισμού των GABAᴀ - ελεγχόμενων διαύλων χλωρίου και της υπερδιέγερσης του ΚΝΣ. Τα συμπτώματα είναι συνήθως ήπια και προσωρινά και η θεραπεία υποστηρικτική. Τα νεονικοτινοειδή είναι τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα εντομοκτόνα, αλλά μπορούν να προκαλέσουν παράλυση και σπασμούς. Δρουν ως αγωνιστές των νικοτινικών χολινεργικών υποδοχέων (nAChRs). Τέλος, η στρυχνίνη διαθέτει νευροτοξικότητα επειδή αποτελεί ισχυρό επιλεκτικό ανταγωνιστή των υποδοχέων της γλυκίνης, που βρίσκονται κυρίως στο νωτιαίο μυελό. Εκδηλώνονται σπασμοί και μυικές συσπάσεις με τη χαρακτηριστική μορφή του τρισμού, του σαρδόνιου γέλωτος και του οπισθότονου. Η αντιμετώπιση εστιάζεται στον έλεγχο των σπασμών. Επιπλέον, πρόσφατες έρευνες καταδεικνύουν ότι τα παρασιτοκτόνα μπορούν να προκαλέσουν και ιδιαίτερα σοβαρές μακροπρόθεσμες νευροτοξικές δράσεις. Πράγματι, η έκθεση σε ένα ευρύ φάσμα παρασιτοκτόνων φέρεται να αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο για την εκδήλωση τόσο της νόσου του Alzheimer όσο και της νόσου του Parkinson.