title: Synthesis and structural investigations of alpha-peptides containing beta-aminocyclopropane dicarboxylic acids
Creators: name: Zorn, Chiara
Publisher: name: Universität Regensburg
Year: 2002
Subjects: subject: Aminosäuren , Zirkulardichroismus , Konformationsanalyse , Schleifen , Peptidsynthese , , beta-amino acids , turns , circular dichroism , conformational analysis , peptide synthesis
subject: 540 Chemie

description: Ziel der vorliegenden Arbeit war die Synthese von beta-Aminocyclopropandicarbonsäuren (b-ACC, entweder RRR (R) oder SSS (S) konfiguriert) enthaltenden alpha-Peptiden mittels einer Boc/Bn-Schutzgruppen-Strategie und deren Strukturuntersuchung durch IR, CD und NMR Spektroskopie. Das Ausmaß und die Lage der Wasserstoffbrücken in b-ACC-Derivaten wurde mittels IR- Spektroskopie und Molecular Dynamics-Rechnungen bestimmt. Die CD-Spektren von b-ACC(S)-haltigen Peptiden waren normalerweise Lösungsmittel-abhängig und zeigten zeitweise typische random coil-CD-Spektren, wogegen die b-ACC(R)-Einheiten Helix-typische CD-Spektren ergaben, die nur geringfügig Lösungsmittel-abhängig waren. Die Konformation der Pentapeptide F-A-b-ACC(R)-A-F, F-A-b-ACC(S)-A-F, A-b-ACC(R)-A-b-ACC(R)-A und A-b-ACC(S)-A-b-ACC(S)-A in d3-Methanol konnte mittels 2D NMR-Spektroskopie erhalten werden. ROESY-Spektren lieferten Abstandsbeschränkungen für Molecular Dynamics-Rechnungen, die nur für F-A-b-ACC(R)-A-F, F-A-b-ACC(S)-A-F und A-b-ACC(S)-A-b-ACC(S)-A annähernd eine Schleifenstruktur ergaben. Dann wurde eine synthetische Strategie zum Einbau des b-ACC Bausteins in Peptide mit Hilfe von Festphasensynthesen entwickelt. Die Verträglichkeit mit der üblichen Fmoc-Kupplungs-Strategie konnte durch Schützung des b-ACC N-Terminus mit der Allyloxycarbonyl-Gruppe (Alloc) erreicht werden. Um eine Ringöffnung als Nebenreaktion zu vermeiden, wurde ein in situ Entschützungs-/Kupplungs-Verfahren entwickelt. DABCO erwies sich als besonders gut geeignetes Allyl-Abfangreagenz für die Kupplung des N-Alloc-b-ACC Bausteins, da es hohe Ausbeuten lieferte, kurzer Reaktionszeiten bedurfte und Ringöffnungs-Reaktionen und Epimerisierung sowohl in Lösung als auch an der festen Phase verhinderte.
description: In this work the synthesis (by Boc/Bn protection strategy) of alpha-peptides containing beta-aminocyclopropane dicarboxylic acids (b-ACC, both enantiomers: RRR (R) and SSS (S)) has been developed and their conformation has been investigated by IR, CD and NMR spectroscopy. By means of IR spectroscopy and molecular dynamics calculations, the extent and location of the hydrogen-bonds in b-ACC derivatives was estimated. The CD spectra of b-ACC(S) containing peptides resuted usually solvent dependent and occasionally typical random coil CD spectra were observed. In contrast, the b-ACC(R) unit induced helix-like CD patterns which showed little solvent dependence. A detailed picture of the conformations of the pentapeptides F-A-b-ACC(RRR)-A-F, F-A-b-ACC(S)-A-F, A-b-ACC(R)-A-b-ACC(R)-A and A-b-ACC(S)-A-b-ACC(S)-A in methanol-d3 was obtained by 2D NMR spectroscopy. ROESY spectra provided distance restraints for molecular dynamics calculations which converged for only F-A-b-ACC(R)-A-F, F-A-b-ACC(S)-A-F and A-b-ACC(S)-A-b-ACC(S)-A to turned structures. A synthetic procedure for the incorporation of the b-ACC unit in peptides making use of the solid phase technique was then developed. Compatibility with the common Fmoc-coupling strategy could be achieved by protection of the b-ACC N-terminus with the allyloxycarbonyl (Alloc) group, which can be removed by treatment with palladium (0) as the catalyst in the presence of an allyl scavenger. To avoid ring opening under deprotection conditions, an in situ deprotection/coupling protocol was developed. DABCO was found to be an especially suitable allyl scavenger for the coupling of b-ACC derivatives, affording high yields, short reaction times and preventing ring opening and epimerisation, in solution as well as on the solid phase.