title: Evaluation des oral verfügbaren Smoothened-Antagonisten LDE225 zur Therapie von Inselzelltumoren in der transgenen Rip1Tag2-Maus
title: Evaluation of the orally bioavailable Smoothened-antagonist LDE225 as therapy for islet cell tumors in transgenic Rip1Tag2-mice
Creators: name: Wiese, Dominik
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2013
Subjects: pancreas
Pankreas
Hedgehog
Medizin, Gesundheit
Rip1Tag2
neuroendocrine tumor
transgen
Neuroendokriner Tumor
transgenic , Rip1Tag2

description: Recent studies were able to
      identify the Hedgehog-pathway and its receptor Smoothened as
      a potential therapeutic target in pancreatic neuroendocrine
      neoplasms. The goal of this study was to evaluate the orally
      bioavailable Smo-antagonist LDE225 as a new therapeutic
      agent. Such an evaluation had not been performed for islet
      cell tumors. To investigate in vivo effectiveness, Rip1Tag2
      transgenic mice were treated from week 5 till death with a
      dose of 80 mg/kg/d. Resected pancreata from treated and
      untreated mice were microscopically and immunohistochemically
      evaluated. Additionally, quantitative real-time-PCR for Hh
      target genes was performed on cDNA synthesized from isolated
      islet RNA. Microscopically, the treatment reduced tumor size
      by 95%. Median survival was significantly prolonged in
      treated mice (p&lt;0,05). Quantitative real-time-PCR showed a
      clear downregulation of Hh target genes Gli1, Ptch1 and Hip1,
      confirming effective pharmacologic levels within the desired
      tissue site in vivo. The findings of this study suggest that
      the orally bioavailable Smo-antagonist LDE225 might provide
      new options in the therapy of pancreatic neuroendocrine
      neoplasms.
description: Der Hedgehog-Signalweg und sein
      Rezeptor Smoothened konnten in vorausgegangenen Studien als
      potenzieller therapeutischer Angriffspunkt bei pankreatischen
      neuroendokrinen Neoplasien identifiziert werden. Ziel dieser
      Arbeit war die Evaluation des oral bioverfügbaren
      Smo-Antagonisten LDE225 als neue Therapieoption. Dies war an
      einem Modell für Inselzelltumoren bisher nicht erfolgt. Um
      die in vivo Wirksamkeit zu untersuchen fand das transgene
      Rip1Tag2-Mausmodell für Inselzelltumoren Verwendung. Die
      Tiere der Therapiegruppe wurden mit LDE225 in der Dosierung
      80mg/kg/d von der fünften Lebenswoche an, bis zu ihrem Tod
      behandelt. Die von therapierten und nicht therapierten Mäusen
      gewonnenen Pankreata wurden immunhistochemisch und
      histologisch aufgearbeitet. Zudem wurde aus isolierter
      Inselzell-RNA synthetisierte cDNA mittels quantitativer
      real-time-PCR auf die Expression der Hh-Zielgene untersucht.
      Histologisch verringerte die Behandlung die Tumorfläche um
      95% gegenüber unbehandelten Rip1Tag2-Mäusen. Zudem überlebten
      im Survival-Versuch die therapierten Mäuse im Median
      signifikant länger als die Kontrollgruppe (p&lt;0,05). Die
      quantitative real-time-PCR zeigte eine deutliche
      Expressions-Minderung der Hh-Zielgene Gli1, Ptch1 und Hip1,
      was ein Vorliegen effektiver Dosen des Wirkstoffes im
      Zielgewebe in vivo bestätigte. Die Ergebnisse dieser Arbeit
      zeigen, dass der oral verfügbare Smo-Antagonist LDE225
      tatsächlich einen neuen Therapieansatz bei pankreatischen
      neuroendokrinen Neoplasien darstellen könnte.