Μηχανοχημική αμορφοποίηση ιτρακοναζόλης
Creators: name: Μπαμπάτσικου, Αλεξάνδρα Γεωργίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2025
Subjects: Ιτρακοναζόλη
Ξηρή άλεση
Άμορφη κατάσταση
Itraconazole
Dry milling
Amorphous state

description: Στην παρούσα εργασία διερευνήθηκαν οι πιθανές κρυσταλλικές μεταπτώσεις, που προκαλούνται από την ξηρή άλεση, στην φαρμακευτική δραστική ουσία, την ιτρακοναζόλη. Η ξηρή άλεση χρησιμοποιείται στην φαρμακευτική βιομηχανία κατά κύριο λόγο, για την μείωση του μεγέθους των σωματιδίων και την ανάμιξη των υλικών. Εδώ η άλεση πραγματοποιείται σε δύο συχνότητες, στα 25Hz και στα 50Hz, και σε διαφορετική χρονική διάρκεια. Είναι γνωστό από την βιβλιογραφία πως η ιτρακοναζόλη παρουσιάζει κρυσταλλικό πολυμορφισμό ο οποίος προκαλείται από χημικές διεργασίες. Οπότε θα ήταν χρήσιμη η μελέτη πιθανών αντίστοιχων φαινομένων, που προκαλούνται από κάποια μηχανική διεργασία, όπως η ξηρή άλεση, καθώς και της συχνότητας και του χρόνου της άλεσης, που απαιτούνται για να επιτευχθούν. Για την μελέτη αυτών των αλλαγών και τον χαρακτηρισμό των κρυσταλλικών πολυμόρφων χρησιμοποιήθηκε φασματοσκοπία υπερύθρου FT-IR, διαφορική θερμιδομετρία σάρωσης DSC καθώς και θερμομικροσκοπία πολωμένου φωτός. Επίσης μελετήθηκε και η κινητική κρυστάλλωσης της άμορφης ιτρακοναζόλης μετά την μηχανοχημική της αμορφοποίηση. Η ιτρακοναζόλη, η οποία έχει αντιμυκητισιακές ιδιότητες, παρουσιάζει δύο κύρια κρυσταλλικά πολύμορφα. Από την ξηρή άλεση της ιτρακοναζόλης προέκυψε πως είναι δυνατή η αμορφοποίηση της σε μεγάλο βαθμό, όταν η ενέργεια που παρέχεται είναι αρκετή σε ένταση και διάρκεια. Όταν η παρεχόμενη ενέργεια είναι χαμηλή (25Hz) τότε ο χρόνος που απαιτείται για την αμορφοποίση της είναι 30 λεπτά, ενώ σε μεγαλύτερη παροχή ενέργειας (50Hz) χρειάζονται μόλις 10 λεπτά άλεσης. Από την μελέτη της κινητικής κρυστάλλωσης της άμορφης ιτρακοναζόλης μετά την μηχανοχημική της αμορφοποίηση αποδείχθηκε πως η άμορφη ιτρακοναζόλη είναι αρκετά σταθερή, γεγονός που φαίνεται από την προκύπτουσα ενέργεια ενεργοποίησης η οποία είναι σχετικά υψηλή. Η προσαρμογή των μηχανιστικών προτύπων, τα οποία αφορούν το μηχανισμό κρυστάλλωσης, έδειξε ότι πρόκειται για αντίδραση που αρχίζει με επιφανειακή εμπυρήνωση και ανάπτυξη δύο πυρήνων. Τέλος, ο κρυσταλλικός πολυμορφισμός της ουσίας φαίνεται να επηρεάζεται από την ξηρή άλεση. Οι αλλαγές αυτές εξαρτώνται από την ένταση και τον χρόνο της ξηρής άλεσης και είναι δυνατόν να προσδιοριστούν με τη βοήθεια της φασματοσκοπίας υπερύθρου και της διαφορικής θερμιδομετρίας σάρωσης.
description: This current work examines the potential crystal transitions caused by dry milling in the pharmaceutical active substance, itraconazole. Dry milling is a mechanochemical technique that is predominantly used in the pharmaceutical industry for reducing particle size and mixing ingredients. In this study, milling takes place in two frequencies (25 Hz and 50 Hz) and with different time durations. According to bibliography, chemical procedures may trigger crystal polymorphism to itraconazole. Taking this into consideration, it would be useful to study possible equivalent phenomena caused by a mechanical process, such as dry milling, as well as the frequency and duration of milling required in order to be achieved. Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FT-IR), Differential Scanning Calorimetry (DSC), and Polarized Light Microscopy were studied for the characterization of the crystal polymorphs. Additionally, the crystallization kinetics of amorphous itraconazole following its mechanochemical amorphization were studied. Itraconazole, which possesses antifungal properties, exhibits two main crystal polymorphs. The results of this study indicate that dry milling can lead to significant amorphization of itraconazole when the supplied energy is sufficient in both intensity and duration. When the energy input is low (25 Hz), complete amorphization requires 30 minutes, whereas at higher energy input (50 Hz), only 10 minutes of milling are needed. The study of the crystallization kinetics of amorphous itraconazole following its mechanochemical amorphization demonstrated that amorphous itraconazole exhibits considerable stability, as evidenced by the relatively high activation energy obtained. The application of mechanistic models describing the crystallization mechanism revealed that the process follows a surface nucleation and two-dimensional growth mechanism. Finally, dry milling appears to influence the crystal polymorphism of the active ingredient. These transformations depend on the intensity and duration of milling and can be effectively characterized using Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FT-IR) and Differential Scanning Calorimetry (DSC).