title: Synthese und Wirkoptimierung antitumoraler Platinkomplexe mit N-heterozyklischen Carbenen
Creators: name: Rehm, Tobias
Publisher: name: University of Bayreuth
Year: 2020
Subjects: subject: Synthese
subject: Wirkoptimierung
subject: antitumoral
subject: Platinkomplexe
subject: N-heterozyklische Carbene
subject: Carbene
subject: NHC
subject: Platin(II)
subject: Platin(IV)
subject: 540

description: Seit dem Ende der 1970er Jahre besitzen Platinkomplexe wie Cisplatin eine führende Rolle in der Behandlung von Tumorerkrankungen, sind aber trotz fortschrittlicher Therapieschemata bis heute mit schweren Nebenwirkungen behaftet. Bei der Forschung nach immer neuen und besser verträglichen Zytostatika rückten zuletzt weitere Übergangsmetalle in den Fokus der Wissenschaft. Ein Grund dafür sind die mittlerweile gut erforschten und vor allem sehr variabel einsetzbaren N heterozyklischen Carbene (NHCs). Mit diesen als Liganden ergaben sich gänzlich neue Metallotherapeutika, mit besser justierbaren pharmakologischen Eigenschaften als jemals zuvor. In der vorliegenden kumulativen Dissertationsschrift ist in vier wissenschaftlichen Publikationen die Synthese und Wirkoptimierung antitumoraler Platinkomplexe mit solchen NHC-Liganden dargestellt. Dabei sollten unter Verwendung von NHCs neuartige, cisplatin ähnliche Strukturtypen entwickelt werden, die eine Alternative zu den etablierten Platinzytostatika bieten könnten. Einen synthetischen Zugang dazu lieferten – ausgehend von Imidazolium- bzw. Benzimidazoliumsalzen synthetisierte – cis-[PtIICl2(DMSO)(NHC)]-Komplexe wie 65 und 71. Deren labile, cis-ständige DMSO-Liganden wurden unter Erhalt der Stereochemie gegen andere Liganden ausgetauscht. Zunächst konnten Phosphine in cis-Position zu verschiedenen Imidazol- und Benzimidazol-NHC-Liganden eingeführt werden, wodurch die neutralen Komplexe 66 und 72 sowie mit einem Überschuss an PPh3 die geladenen Komplexe 67 und 73 erhalten wurden. Im Vergleich mit den beiden trans-Komplexen 68 und 69, die keine Interaktion mit DNA zeigten, wurden die neuen Verbindungen mit Hilfe einiger Kooperationspartner auf ihre Struktur-Wirkungs-Beziehung hin untersucht. Dabei wurde beobachtet, dass die Phosphin-Komplexe, insbesondere die geladenen, eine ungewöhnliche Aggregation von DNA herbeiführen, während die Verbindungen mit DMSO-Liganden eine DNA-Bindung vergleichbar mit Cisplatin eingehen. Die Komplexe 71 73 mit sehr unterschiedlich substituierten Benzimidazol-NHC-Liganden, wiesen zudem im Bezug auf Größe und Lipophilie eine klare strukturelle Abhängigkeit ihrer zytotoxischen Eigenschaften auf, vorwiegend aufgrund der durch die Substituenten stark beeinflusste Zellaufnahme der Verbindungen. Ein solch starker Einfluss der Substituenten auf die Wirksamkeit der Komplexe weckte das Interesse, die DMSO- bzw. Phosphin-Liganden durch einen besser justierbaren, zweiten NHC zu ersetzen, mit dem die physikochemischen Eigenschaften noch präziser angepasst werden könnten. Zum Ausganspunkt dieser Arbeit waren allerdings nur symmetrische cis [PtIICl2(NHC)2]-Komplexe bekannt, woraufhin für die Synthese von neuartigen unsymmetrischen cis [PtIICl2(NHC)1(NHC)2]-Komplexen eine eigene Methode entwickelt werden musste. Durch Generierung eines freien NHC1 aus einem (Benz-)Imidazoliumsalz mit KOtBu in trockenem CH2Cl2 und anschließender Umsetzung mit einem cis [PtIICl2(DMSO)(NHC2)]-Komplex gelang es, eine Vielzahl unterschiedlichster Kombinationen von NHC-Liganden in cis Positionierung am Platin zu koordinieren. Die Zytotoxizität der zehn erhaltenen Komplexe 76 und 77 war, wie erwartet, stark abhängig von den eingesetzten NHC-Liganden und deren Substituenten. Besonders interessant war dabei die auffallend hohe Selektivität von 76h – mit einem Combretastatin A 4 (CA-4) abgeleiteten NHC-Liganden – gegenüber einigen ausgewählten Krebszelllinien. Die Robustheit der neu entwickelten Methode zeigte sich im Weiteren bei der Umsetzung mit stabileren, alkylierten Benzimidazol-Liganden, wobei die sterisch stark unterschiedlich abgeschirmten Komplexe 79 problemlos erhalten wurden. Neben einer Gegenüberstellung mit den analogen Imidazol-Komplexen sollten diese PtII Verbindungen auch als Ausgangssubstanzen für Oxidationsversuche dienen. PtIV Prodrugs wie die hierbei angestrebten, gelten als prinzipiell weniger toxische und selektivere Hoffnungsträger unter den Platinzytostatika, wurden aber in Verbindung mit NHC-Liganden bislang äußerst selten untersucht. Durch Umsetzung mit Iodbenzoldichlorid (PhICl2) konnten die PtIV Komplexe 80 sowie 81 mit sehr guten Ausbeuten erhalten werden. Versuche, cis,cis,trans [PtIVCl2(NHC)2(OH)2] bzw. [PtIVCl3(NHC)2(OH)] Komplexe zu synthetisieren, die zusätzliche Funktionalisierungen an den axialen Hydroxo-Liganden ermöglichen würden, scheiterten an einer intrinsischen Instabilität solcher Komplexe mit den hier eingesetzten Liganden. Allerdings konnte die kurzzeitige Existenz eines Komplexes mit der postulierten Struktur 82 mittels NMR-Spektren nachgewiesen werden. Bei der Untersuchung der zytotoxischen Wirkung war für die PtII Verbindungen 79 erneut ein starker Einfluss durch die Substituenten der NHC-Liganden und bei den PtIV-Komplexen 80 und 81 zudem eine Selektivität gegenüber Krebszellen im Vergleich zu nicht-malignen Fibroblasten zu erkennen. Überdies zeigten einige cis wie auch trans PtIV Komplexe sogar niedrigere mikromolare IC50 Werte als deren analoge PtII-Verbindungen.