Σχεδιασμός, Σύνθεση και Βιολογική Αξιολόγηση Νέων Αναλόγων ως Αναστολέων Λιποξυγονάσης
Creators: name: Λαυρεντάκη, Βασιλική Ιωάννη
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2021
Subjects: Φαρμακευτική Χημεία
Αναστολείς Λιποξυγονάσης
Λιποξυγονάση Σόγιας
Pharmaceutical Chemistry
Lipoxygenase Inhibitors
Soybean Lipoxygenase

description: Στην παρούσα διπλωματική εργασία πραγματοποιείται ο σχεδιασμός και η σύνθεση νέων μορίων με βιολογικό στόχο το ένζυμο της λιποξυγονάσης. Πρόκειται για ένα ένζυμο-κλειδί το οποίο, μαζί και με άλλα εξίσου σημαντικά ένζυμα και πρωτεΐνες, συντελεί στη βιοσύνθεση των λευκοτριενίων στο εσωτερικό των κυττάρων του ανθρώπινου οργανισμού, με αφετηρία το αραχιδονικό οξύ των κυτταρικών μεμβρανών. Τα λευκοτριένια αποτελούν ισχυρούς διαμεσολαβητές της φλεγμονώδους διαδικασίας η οποία πυροδοτείται στον ανθρώπινο οργανισμό από ποικίλα ερεθίσματα σε αρκετές παθολογικές καταστάσεις όπως το βρογχικό άσθμα, η αθηροσκλήρωση, ο καρκίνος κ.ά. Η αναστολή του ενζύμου της λιποξυγονάσης δύναται να ανακόψει αυτό το βιοσυνθετικό μονοπάτι αποτρέποντας την εκδήλωση της φλεγμονής και κατ’ επέκταση όλες τις επακόλουθες δυσάρεστες επιπτώσεις. Ένας και μοναδικός αναστολέας λιποξυγονάσης είναι εμπορικά διαθέσιμος και γι’ αυτό η ανακάλυψη νέων φαρμακομορίων ενάντια του στόχου αυτού απασχολεί ιδιαίτερα την επιστημονική κοινότητα. Λαμβάνοντας υπ’ όψην τη βιβλιογραφία, επιχειρείται ο σχεδιασμός βιβλιοθήκης ενώσεων υποκατεστημένων 1,2- και 1,3-πυρρολικών παραγώγων. Μελέτες μοριακής προσομοίωσης πρόσδεσης (docking) αποκαλύπτουν τις πιο πολλά υποσχόμενες ενώσεις των οποίων η σύνθεση ακολουθεί. Πραγματοποιείται, πρόβλεψη των φυσικοχημικών τους ιδιοτήτων και του φαρμακοκινητικού τους προφίλ. Στην παρούσα διατριβή συντέθηκαν συνολικά 14 νέες πρωτότυπες τελικές ενώσεις που οι 13 είναι N-υποκατεστημένα-(1H-ινδαζολ-5 ή 6-υλο)-πυρρολο-καρβοξαμίδια και μια που προέκυψε από αναγωγή του αμιδικού δεσμού του πιο δραστικού παραγώγου εξ αυτών. Η σύνθεση των ενώσεων πραγματοποιήθηκε μέσω τριών εναλλακτικών συνθετικών πορειών σύμφωνα με βιβλιογραφικές αναφορές και με τη διενέργεια των απαραίτητων τροποποιήσεων για τη παραλαβή των επιθυμητών προϊόντων. Επιπλέον, κατά τη συνθετική διαδικασία απομονώθηκαν 27 ενδιάμεσες ενώσεις εκ των οποίων οι 18 είναι πρωτότυπες. Πραγματοποιήθηκε in vitro μελέτη της ανασταλτικής δράσης των νέων ενώσεων επί του ενζύμου φυτικής προέλευσης λιποξυγονάση σόγιας με φασματοσκοπική μέθοδο, αφότου αποδείχθηκε η ομοιότητά της σε υψηλό βαθμό με το ανθρώπινο ένζυμο 5-λιποξυγονάση. Τέλος, πραγματοποιήθηκε ερμηνεία των βιολογικών αποτελεσμάτων με πειράματα μοριακής προσομοίωσης πρόσδεσης και με κατάλληλη επεξεργασία αυτών οπότε και προέκυψαν σημαντικά συμπεράσματα.
description: Τhis dissertation presents the design and synthesis of new analogues capable to inhibit lipoxygenase enzyme. Lipoxygenase is a key enzyme which contributes to leukotrienes’ biosynthesis inside human cells having as starting point arachidonic acid of cell membranes. Leukotrienes are significant mediators in inflammation response to diverse stimuli that occurs in many pathological inflammatory diseases like bronchial asthma, atherosclerosis, cancer etc. Lipoxygenase inhibition is possible to stop leukotriene biological pathway preventing inflammation onset and all consequent adverse effects. Only one lipoxygenase inhibitor is commercialy available in the pharmaceutical market and that is the reason why drug discovery against that biological target is popular among scientific community.According to publications, a library of 1,2- and 1,3-substituted pyrrole derivatives was designed. Docking studies identified the most promising compounds to proceed in synthesis. In addition, physicochemical and pharmacokinetic studies of compounds were performed. In this dissertation, totally 14 innovative compounds were synthesized. Thirteen of them are N-substituted-(1H-indazol-5 or 6-yl)-pyrrole-carboxamides and the fourteen compound was created by the most active one’s amidic bond reduction. Three published and properly modified synthetic methods were followed to produce the new compounds. Furthermore, 27 synthetic intermediates were isolated during the synthetic procedure and among them 18 were innovative. In vitro assay of new compounds inhibitory activity against soybean lipoxygenase was performed with spectroscopic technique after soybean lipoxygenase’s high similarity with 5-human lipoxygenase was proved. In the end, crucial conclusions were derived from biological results definition with docking studies and analysis.