title: Design and development of homologation and related strategies for expanding the chemical space of halogen-containing manifolds
Creators: name: Miele, Margherita
Publisher: name: :none
Year: 2022

description: Die Weiterentwicklung der Chemie von Carbenoiden führte in den letzten Jahren zu neuartigen Homologationsmethoden und ermöglichte so den Zugang zu einer Vielzahl von funktionalisierten Kohlenstoffverbindungen zunehmender molekularer Komplexität. In diesem Zusammenhang stellten sich Lithium-Carbenoide als optimale, unter einem nukleophilen ‚Regime‘ arbeitenden, C-1-Synthone heraus. Nach ihrer Herstellung unter genau definierten Reaktionsbedingungen können sie C-C-Verknüpfungen bewerkstelligen, bei denen ein zusätzlicher, reaktiver Appendix (C-X) in das Empfänger-Elektrophil eingeführt wird. Üblicherweise beschränkt sich die Anwendung von Lithium-Carbenoiden auf die Reaktion mit sp2-hybridisierten Kohlenstoff-Elektrophilen (C=Z, z.B. Z = O, NR), welche nach der dabei erfolgenden Homologation die entsprechenden Halomethylalkyl-Derivate liefern, die für weitere Transformationen verwendet werden können. Allerdings stellen sp3-Alkylhalogenide in diesen Prozessen schwer fassbare Materialien dar, nicht zuletzt als Folge unerwünschter und nicht kontrollierbarer Polyhomologationen. Weiters zeigen Carbenoid-Homologatoren, welche ein oder mehrere Fluoratome enthalten, eine höhere Tendenz zur Zersetzung, was ihren Einsatz als Synthesebausteine besonders herausfordernd macht. Ziel dieser Arbeit war es, homologative Prozesse an einer Vielzahl von kohlenstoff- und heteroatomzentrierten Elektrophilen so zu gestalten, dass gewünschte synthetische Ziele - idealerweise - über eine einzige synthetische Operation zugänglich werden. Insbesondere richteten sich die Untersuchungen auf: a) die Entwicklung einer Homologations-Desoxygenierung-Sequenz – unter Ausnutzung der inheränten Reaktivität von Carbonylen gegenüber Carbenoiden– gefolgt von einer chemoselektiven Alkoholreduktion, wodurch (n+1)-Haloalkyl-Fragmente zugänglich werden b) die Synthese von O,S-Acetalen durch Homologation von Thiosulfonaten und anschließende nukleophile Substitution des terminalen Halogenatoms mit Sauerstoffnukleophilen c) die Verwendung des ‚bench-stabilen‘ Reagens TMSCHF2 als Pro-Nukleophil (unter Alkoxid-Aktivierung) zur Abgabe der wertvollen CHF2-Gruppe an Weinreb-Amide (Formierung von Difluormethylketonen), an Iso(thio)cyanate (Synthese von Difluor(thio)amiden) und an verschiedene elektrophile Metalle (Erzeugung von Difluormethyl-Metallspezies). Zusätzlich wird ein nachhaltiger Zugang zu Thioformamiden über die von Schwartz-Reagenzien vermittelte Reduktion von Isothiocyanaten vorgestellt. Schließlich wird gezeigt, dass die bei Carbenoiden üblicherweise unerwünschte Kirmse-α-Eliminierung synthetisches Potenzial für die kontrollierte Freisetzung von LiX birgt, wodurch die Öffnung von Epoxiden hin zu Halohydrinen ermöglicht wird.
description: In recent years, carbenoid-based chemistry contributed to the development of novel homologating methodologies thus, enabling the access to a variety of functionalized carbon arrays of progressive molecular complexity. In this context, lithium carbenoids emerged as optimal C-1 synthons working under nucleophilic regime: once defined the conditions for their preparation, they engage in C-C bond forging operations in which an additional reactive appendix (C-X) is introduced within the recipient electrophile. Usually, the application of lithium carbenoids is restricted to sp2-hybridized carbon electrophiles (C=Z, e.g Z = O, NR), which undergo homologation furnishing halomethyl alkyl derivatives suitable for further transformations. On the other hand, sp3 -type alkyl halides remain elusive materials in these processes, as a consequence of undesired and non-controllable polyhomologations. Moreover, among the portfolio of nowadays available carbenoid-type homologating agents, those ones embodying one or more fluorine atoms manifest a higher tendency to decompose, thus making particularly challenging the innate synthetic potential. The aim of this thesis is to boost the significance of homologative processes conducted on a variety of carbon and heteroatom-centered electrophiles, with the final goal of accessing functionalized molecular entities, ideally via a single synthetic operation. In particular, we directed our investigations towards: a) the development of a homologation – deoxygenation sequence for exploiting the innate reactivity of carbonyls towards carbenoids, followed by a chemoselective alcohol reduction, thus preparing (n+1)-haloakyl fragments; b) the synthesis of oxothioacetals via a consecutive homologation of thiosulfonates – nucleophilic displacement with oxygen nucleophiles; c) the use of the bench-stable TMSCHF2 as pro-nucleophile (under alkoxide-activation) for delivering the valuable CHF2 group to Weinreb amides (obtaining difluoromethyl ketones), to iso(thio)cyanates [giving difluoro(thio)amides] and to various electrophilic metals (yielding difluoromethyl-metal species. Additionally, a sustainable access to thioformamides via the Schwartz reagent-mediated reduction of isothiocyanate is presented. Lastly, we document that the usually deleterious Kirmse α-elimination of carbenoids may have synthetic potential as a controlled releasing process of LiX thus, enabling the opening of epoxides en route to halohydrins.