Low Molecular Weight Heparin combined with Aspirin as prophylaxis for the prevention of Preeclampsia’s and Small-for-Gestational-Age neonates’ incidence in moderate- and high-risk women
Creators: name: Κοντοβαζαινίτης, Χρήστος-Γεώργιος Θεoδώρου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2020

description: In the General part of this thesis, we present several definitions regarding gestational hypertensive disorders, and we concentrate mainly on preeclampsia, its risk factors, etiology, pathogenesis, and prevention. By understanding the pathogenesis of preeclampsia, we realize that defective placentation and the concomitant ischemia lead to an underlying endothelial cell activation accompanied by a systematic inflammatory response. This is a common pathogenetic mechanism of many complications during gestation, including preeclampsia and Intrauterine Growth Restriction/Small-for-Gestational-Age (IUGR/SGA) fetuses/neonates. In the Main part of this thesis, we conduct a Systematic Review and Meta-analysis (SRMA). Aim: The objective of this SRMA was to compare the efficacy of combining Low Molecular Weight Heparin (LMWH) and Aspirin, against Aspirin alone, in women of moderate and high-risk for developing preeclampsia. Materials and Methods: Pubmed/Medline, Cochrane Library, Embase, and Grey literature were searched, between September 2019 until 14th May 2020, for Non-randomized Studies (cohort prospective and retrospective, and non-randomized prospective studies), and for Randomized Clinical Trials (RCTs). The included studies enrolled women at moderate or/and high-risk for developing preeclampsia. We proceeded to bias risk assessment of the included studies, and qualitative data synthesis was conducted separately for Non-randomized Studies and for RCTs. Besides, quantitative (per thrombophilia and relevant obstetrical history subgroups) analysis was accomplished, separately for Non-randomized Studies and for RCTs. We investigated the statistical heterogeneity using the Higgin’s I2 statistic test and the Chi-Squared Cochran Q-test, and we used the fixed-effects model and the Mantel-Haenszel method. Parallelly, we assessed the strength of evidence of the included studies and the publication bias for the outcomes for which that was possible. Results: Of the 4762 records identified, 7 Non-randomized Studies and 12 RCTs, enrolling 545 and 1677 women, respectively, were included. Out of the 7 Non-randomized studies, 4 concerned thrombophilic women, 2 studies women with a history of preeclampsia and/or IUGR, and 1 study women with a history of preeclampsia and/or IUGR and/or intrauterine fetal death. Besides, out of the 12 included RCTs, 5 enrolled women with thrombophilic disorders, 3 studies women with a history of preeclampsia and/or SGA, 3 studies women with a history of recurrent miscarriages, and 1 study women with a history of preeclampsia and/or renal disease. In Non-randomized Studies, the odds of preeclampsia are significantly reduced by 83% in women receiving LMWH and Aspirin (OR 0.17, 95% CI [0.06, 0.47], p-value &lt; 0.001, I2 = 11%). In RCTs, the odds of early-onset preeclampsia (before 34 gestational weeks) in women with thrombophilia is significantly reduced by 89% (OR 0.11, 95% CI [0.01, 0.93], p-value = 0.04, I2 = 0%), while the incidence of SGA neonates below the 5th percentile is significantly reduced by 48% (OR 0.52, 95% CI [0.28, 0.96], p-value = 0.04, I2 = 0%) in women with a history of preeclampsia and/or SGA neonates. Likewise, the incidence of SGA neonates below the 10th percentile is significantly reduced by 31% (OR 0.69, 95% CI [0.50, 0.96], p-value = 0.03, I2 = 0%) in the whole population. Conclusions: More RCTs, with homogeneous populations and stricter inclusion criteria, are needed to confirm the results, and additionally assess the potential difference in biochemical markers, namely PlGF, sFlt-1, sEng, and ET-1, between the 2 treatment options. Besides, new combination treatments, such as Pravastatin, need to be investigated.
description: Στο Γενικό Μέρος της διπλωματικής εργασίας, παρουσιάζονται οι σημαντικότεροι όροι που αφορούν στις υπερτασικές διαταραχές κύησης, και γίνεται μια αναλυτικότερη αναφορά στην προεκλαμψία, στους παράγοντες κινδύνου, στην αιτιολογία, στην παθογένεση και στην πρόληψη αυτής. Γίνεται αντιληπτό πώς η μη φυσιολογική πλακουντοποίηση, μαζί με την επακόλουθη ισχαιμία της περιοχής, οδηγούν στην ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και σε μία συστηματική φλεγμονώδη απάντηση. Αυτός ο μηχανισμός είναι κοινός για πληθώρα επιπλοκών της κύησης, συμπεριλαμβανομένης της προεκλαμψίας, της ενδομήτριας υπολειπόμενης ανάπτυξης (Intrauterine Growth Restriction – IUGR) και των μικρών για την ηλικία κύησης νεογνών (Small-for-Gestational-Age – SGA). Στο Ειδικό Μέρος της εργασίας, διεκπεραιώνεται μια Συστηματική Ανασκόπηση και Μετα-Ανάλυση. Σκοπός: Η σύγκριση της αποτελεσματικότητας του συνδυασμού Ηπαρίνης Χαμηλού Μοριακού Βάρους (ΗΧΜΒ) και Ασπιρίνης, σε σχέση με την μονοθεραπεία Ασπιρίνης, για την πρόληψη της προεκλαμψίας, σε γυναίκες μετρίου και υψηλού κινδύνου. Μέθοδος: Έγινε αναζήτηση των παρακάτω βάσεων δεδομένων για την ανεύρεση μη τυχαιοποιημέων μελετών και τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών: Pubmed/Medline, Cochrane Library, Embase. Πραγματοποιήθηκε και αναζήτηση της γκρίζας βιβλιογραφίας. Η αναζητήσεις έγιναν από τον Σεπτέμβριο του 2019 έως και τις 14 Μαΐου 2020. Οι μελέτες που συμπεριλήφθηκαν αφορούσαν γυναίκες μετρίου και υψηλού κινδύνου εμφάνισης προεκλαμψίας. Μετά την αξιολόγηση της ποιότητας των μελετών, προχωρήσαμε σε ποιοτική και ποσοτική σύνθεση (μέθοδος fixed-effects model και Mantel-Haenszel), ενώ η στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών διερευνήθηκε με τις μεθόδους Higgin’s I2 και Chi-Squared Cochran Q-test. Παράλληλα, συνεκτιμήθηκε το επίπεδο αξιοπιστίας των αποτελεσμάτων. Αποτελέσματα: Από τα 4762 αποτελέσματα της αναζήτησης, συμπεριλήφθηκαν 7 μη τυχαιοποιημένες μελέτες και 12 τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, οι οποίες είχαν στρατολογήσει συνολικά 545 και 1677 γυναίκες, αντίστοιχα. Από τις 7 μη τυχαιοποιημένες μελέτες: 4 αφορούσαν σε θρομβοφιλικές γυναίκες, 2 σε γυναίκες με ιστορικό προεκλαμψίας και/ή IUGR, και 1 σε γυναίκες με ιστορικό προεκλαμψίας και/ή IUGR και/ή ενδομήτριου θανάτου. Επίσης, από τις 12 τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, 5 αφορούσαν σε θρομβοφιλικές γυναίκες, 3 σε γυναίκες με ιστορικό προεκλαμψίας και/ή SGA, 3 σε γυναίκες με ιστορικό πολλαπλών αποβολών, και 1 σε γυναίκες με ιστορικό προεκλαμψίας και/ή νεφρικής νόσου. Στις μη τυχαιοποιημένες μελέτες, η πιθανότητα εμφάνισης προεκλαμψίας μειώνεται σημαντικά κατά 83% στις γυναίκες που λαμβάνουν ΗΧΜΒ μαζί με Ασπιρίνη (OR 0.17, 95% CI [0.06, 0.47], p-value &lt; 0.001, I2 = 11%). Στις τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, στις θρομβοφιλικές γυναίκες που λαμβάνουν τον συνδυασμό, η πιθανότητα εμφάνισης προεκλαμψίας πριν τις 34 εβδομάδες κύησης εμφανίζεται σημαντικά μειωμένη κατά 89% (OR 0.11, 95% CI [0.01, 0.93], p-value = 0.04, I2 = 0%), ενώ, στις γυναίκες με ιστορικό προεκλαμψίας και/ή SGA, η πιθανότητα γέννησης SGA νεογνού κάτω από την 5η εκατοστιαία θέση μειώνεται σημαντικά κατά 48% (OR 0.52, 95% CI [0.28, 0.96], p-value = 0.04, I2 = 0%). Επίσης, η πιθανότητα γέννησης SGA νεογνού κάτω από την 10η εκατοστιαία θέση μειώνεται σημαντικά κατά 31% σε όλο τον μελετούμενο πληθυσμό (OR 0.69, 95% CI [0.50, 0.96], p-value = 0.03, I2 = 0%). Συμπεράσματα: Υπάρχει η ανάγκη διενέργειας περισσότερων τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών, που θα περιλαμβάνουν πιο ομοιογενείς πληθυσμούς, ώστε να επιβεβαιωθούν τα παραπάνω αποτελέσματα. Επίσης, αυτές οι μελέτες θα ήταν καλό να μελετήσουν παράλληλα τις διαφορές επιπέδων, μεταξύ του συνδυασμού και της μονοθεραπείας, σε βιοχημικούς δείκτες όπως οι PlGF, sFlt-1, sEng, and ET-1. Τέλος, νέες θεραπευτικές επιλογές, και συνδυασμοί, όπως η χρήση Πραβαστατίνης, μπορούν να μελετηθούν στο μέλλον.