Επίδραση πειραματικών συνθηκών στην παραγωγή νανοκρυστάλλων φαρμάκων χαμηλού σημείου τήξεως με υγρή άλεση
Creators: name: Γκαμπέλης, Νικόλαος Σωτηρίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2018
Subjects: subject: Νανοκρύσταλλοι
subject: Υγρή άλεση
subject: Νανοτεχνολογία
subject: Nanocrystals
subject: Wet media milling
subject: Nanotechnology
subject: FOS: Nanotechnology

description: Η ιμπουπροφαίνη και η φαινοφιβράτη αποιτελούν φάρμακα δυσδιάλυτα στο νερό, για την αύξηση της διαλυτότητας των οποίων έχουν γίνει πολλές προσπάθειες. Μια από τις ευρύτερα διαδεδομένες μεθόδους βελτίωσης της διάλυσης είναι η ελάττωση του μεγέθους και παραγωγή νανοκρυστάλλων με υγρή άλεση, όμως η διεργασία αυτή στην περίπτωση της ιμπουπροφαίνης και της φαινοφιβράτης παρουσιάζει δυσχέρειες λόγω του χαμηλού σημείου τήξεως ή και των ιξωδοελαστικών ιδιοτήτων. Για το λόγο αυτό στην παρούσα εργασία μελετάται η επίδραση των πειραματικών συνθηκών στο τελικό μέγεθος και την ανασύσταση νανοαιωρημάτων των δύο φαρμάκων. Συγκεκριμένα, εφαρμόστηκε υγρή άλεση σε πλανητικό σφαιρόμυλο για την παραγωγή νανοαιωρημάτων και ακολούθησε ξήρανση των νανοαιωρημάτων δια ψεκασμού σε θερμοκρασίες πάνω και κάτω του σημείου τήξεως. Δια του τρόπου αυτού μελετήθηκαν οι παράγοντες που επηρεάζουν την διαδικασία άλεσης (είδος και αναλογία σταθεροποιητή) και στερεοποίησης των νανοαιωρημάτων (ομόλογη θερμοκρασία ξήρανσης δια ψεκασμού) στο μέγεθος και ζ δυναμικό των νανοκρυστάλλων μετά την στερεοποίηση και ανασύσταση του νανοαιωρήματος. Βρέθηκε ότι για την ιμπουπροφαίνη ο καλύτερος σταθεροποιητής είναι το Pharmacoat 603. Διαπιστώθηκε ότι αυξημένες τιμές ιξώδους των διαλυμάτων των σταθεροποιητών, δυσχεραίνουν την άλεση και κατ’ επέκτασιν την μείωση του μεγέθους των σωματιδίων. Κατά την άλεση της φαινοφιβράτης η καλύτερη αναλογία φαρμάκου-σταθεροποιητή είναι 10:1 ή 5,5:1. Επίσης μεγάλες ποσότητες αραιωτικού μαννιτόλης (φάρμακο-σταθεροποιητής 0,5:1 β/β) επηρέασαν αρνητικά την άλεση και τα καλύτερα αποτελέσματα να παρουσιάζονται όταν η αναλογία φαρμακου-αραιωτικού είναι 2:1 β/β. Αντίθετα στην περίπτωση της ιμπουπροφαίνης, μεγάλη ποσότητα σταθεροποιητή (φάρμακο-σταθεροποιητής 2:1 β/β), έχει καλυτερα αποτελέσματα στο τελικό μέγεθος των σωματιδίων του φαρμάκου. Ωστόσο δεν φαίνεται η μαννιτόλη να επηρέασε την άλεση της ιμπουπροφαίνης. Παρόλα αυτά, μεγάλο ποσοστό μαννιτόλης (φάρμακο-σταθεροποιητής 0,5:1 β/β), αύξησε την σταθερότητα του εναιωρήματος, αυξάνοντας το ζ δυναμικό. Και στις δύο περιπτώσεις φαρμάκων διαπιστώθηκε ότι κατά την ξήρανσή τους σε θερμοκρασία πάνω από το σημείο τήξεως, το μεγεθος των σωματιδίων τους αυξάνεται μετά την ανασύσταση των νανοαιωρημάτων, ενώ κατά την ξήρανσή τους σε θερμοκρασία κάτω από το σημείο τήξεως το μέγεθος παραμένει σταθερό. Συμπερασματικά, η αναλογία φαρμάκου-σταθεροποιητή για την επίτευξη καλύτερου αποτελέσματος εξαρτάται από το φάρμακο. Η παρουσία μαννιτόλης μπορεί να επηρεάσει τη σταθερότητα αλλά και το τελικό μέγεθος σωματιδίων κατά την άλεση. Υψηλή θερμοκρασία ξήρανσης (πάνω από το σημείο τήξεως) επιφέρει αύξηση του μεγέθους κατά την ανασύσταση, ανεξαρτήτως του φαρμάκου.
description: Ibuprofen and fenofibrate are drugs have low solubility in water. For that purpose,, in order to increase the solubility of that drugs, many efforts have been made. One of the most widespread dissolution enhancing methods is size reduction and wet milling of nanocrystals. Although, this process in the case of ibuprofen and fenofibrate presents difficulties, due to the low melting point and / or viscoelastic properties. So, in this study, the effect of experimental conditions on the final size and also, the reconstitution of the two drugs, were investigated. In particular, with a planetary ball mill, wet grinding was applied, in order to produce nanopowders. Wet milling was followed by spray drying of the nanoparticles at temperatures above and below the melting point. In that way, we studied , the factors of the grinding process (type and ratio of stabilizer) and solidification of the nanoparticles (homogeneous spray drying temperature) and the way that they affect to the size and z potential of the nanocrystals , after solidification and reconstruction of the nanoparticle. It was found that the best stabilizer for ibuprofen is Pharmacoat 603. Additionally it was found that stabilizers with high viscosity affect negatively the milling process, and therefore the size reduction of the particles. In the miling process of fenofibrate, the best drug/stabilizer ratio is 10:1 or 5.5:1 w/w. Also, large quantities of diluent mannitol (drug: diluent 0.5:1 ratio) affect adversely the milling process and the best results were obtained when the drug-diluent ratio was 2:1 w/w. In contrast, in the case of ibuprofen, large amount of stabilizer (drug-stabilizer, 2:1 w/w) has better effect on the final particle size of the drug. However, mannitol does not appear to affect the milling of ibuprofen. A high proportion of mannitol (drug-stabilizer: 0.5:1 w/w) increased the stability and the z potential of the suspension during the milling. For both drugs, it was found that when drying process takes place at a temperature above the melting point, their particle size is increased after the reconstitution of the nanoparticles. On the other hand, if the drying process takes place at a temperature below the melting point, the size remains constant. In conclusion, the best drug- stabilizer ratio, during milling, depends on the drug. The presence of diluent mannitol can affect either the stability of the suspension or the final particle size. However, if the drying process, take place at a temperature, higher than the melting point, it will result in an increase in size of the particles after reconstitution, irrespective of the drug.