Ο ρόλος της ορμόνης έκλυσης της αυξητικής ορμόνης στην ανάπτυξη του μυοκαρδίου
Creators: name: Παπαδόπουλος, Ελευθέριος Ιωάννη
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2024
Subjects: Ανάπτυξη Μυοκαρδίου
Ορμόνη έκλυσης αυξητικής ορμόνης
Βλαστοκύτταρα
Cardiomyocyte development
Growth hormone realizing hormone
Stem cells

description: Από όλα τα ανθρώπινα βιολογικά συστήματα, το καρδιαγγειακό είναι αυτό που παρουσιάζει τις περισσότερες παθήσεις και τα υψηλότερα ποσοστά νοσηρότητας και θνητότητας παγκοσμίως. Η βιολογία ανάπτυξης είναι ο τομέας της βιολογίας που συμβάλλει στην κατανόηση της διαδικασίας διαφοροποίησης από το βλαστίδιο μέχρι το τελικό στάδιο διαφοροποίησης ανάλογα με τον τύπο κυττάρων. Τα καρδιακά μυοκύτταρα (cardiomyocytes, CMs) προέρχονται σχεδόν εξ’ ολοκλήρου από το στάδιο της εμβρυογένεσης και πρέπει να παραμείνουν λειτουργικά καθ’ όλη τη διάρκεια της ενήλικης ζωής του ατόμου, καθώς χάνουν την αναγεννητική τους ικανότητα σε ένα αρκετά πρώιμο στάδιο της ανάπτυξης. Εξαιτίας αυτού, το μυοκάρδιο καθίσταται ιδιαίτερα επιρρεπές ενάντια στις πιθανές βλάβες που μπορεί να αντιμετωπίσει, με τελικό αποτέλεσμα την καρδιακή ανεπάρκεια. Είναι σαφές επομένως, ότι η κατανόηση της βιολογίας ανάπτυξης της καρδιάς και των μοριακών μηχανισμών της, είναι ένας από τους σημαντικότερους ερευνητικούς κλάδους που μπορεί να δώσει απαντήσεις σχετικές με τον τρόπο λειτουργίας της καρδιάς αλλά και να αναδείξει πιθανούς θεραπευτικούς στόχους.Η ικανότητα αναγέννησης των καρδιακών μυοκυττάρων έχει διερευνηθεί σε οργανισμούς μοντέλα όπως το ψάρι zebrafish, νεογνά ποντίκια και ουρόδηλα αμφίβια , οργανισμοί οι οποίοι καταφέρουν να διατηρούν τη συγκεκριμένη ικανότητα κατά το νεογνικό στάδιο της ανάπτυξης. Η λειτουργία αυτή υποστηρίζεται μέσω της μεταβολικής εναλλαγής από οξειδωτική φωσφορυλίωση σε γλυκόλυση, μέσω ρύθμισης από τον μεταγραφικό παράγοντα υποξίας 1α (hypoxia inducible factor 1α ή HIF-1α). Ο ίδιος ο μοριακός διακόπτης έχει υποδειχθεί ως υπεύθυνος για την αύξηση και μορφογένεση του εμβρυικού μυοκαρδίου, αναδεικνύοντας την ανάγκη για περεταίρω κατανόηση του. Κατά τη διάρκεια της εμβρυικής και μεταγεννητικής ανάπτυξης της καρδιάς η δραστηριότητα της GHRH ρυθμίζεται μέσω στεροειδών ορμονών και επάγει την αυξητική ορμόνη GH, υπεύθυνη για τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Η ορμόνη έκλυσης της αυξητικής ορμόνης συμμετέχει στο μονοπάτι αυτοκρινή μηχανισμού ανάδρασης σηματοδότησης GH/IGF1/SST και επηρεάζει τη δραστηριότητα του μεταγραφικού παράγοντα HIF-1α. Μελέτες του εργαστηρίου μας σε μύες και επίμυες (mice &amp; rats) αλλά κυρίως σε πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα (Human Induced Pluripotent Stem Cells, hiPSCs) ανέδειξαν την παραπάνω σχέση. Η σηματοδότηση αυτή επηρεάζει την πολλαπλασιαστική ικανότητα των κυττάρων κατά την ανάπτυξη της καρδιάς. Με απαλοιφή του παράγοντα HIF1α αναδείχθηκε ότι τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται σημαντικά περισσότερο, κάτι που υποδεικνύει τη σταθεροποίηση του υποξικού μεταγραφικού παράγοντα. Η δράση της ορμόνης GHRH είναι απαραίτητη όταν καθίσταται αναγκαία η αύξηση των κυττάρων με την ενεργοποίησή της να επάγει την έκλυση της αυξητικής ορμόνης και να ενεργοποιεί τη γλυκόλυση, μπλοκάροντας παράλληλα τον HIF1α. Αυτό αναδείχθηκε με ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης πραγματικού χρόνου (qPCR) σε κύτταρα WT hiPSC-CMs και HIF1α-KO τα οποία αναπτύχθηκαν υπό αερόβιες συνθήκες (5% CO2, ~ 20% Ο2). Περαιτέρω έρευνα είναι απαραίτητο να γίνει προκειμένου να εξακριβωθεί ή να απορριφθεί η παραπάνω υπόθεση με τις πιθανές επιπτώσεις και τις επεκτάσεις που μπορεί να έχει η λειτουργία της ορμόνης στην αναγεννητική ικανότητα των καρδιομυοκυττάρων.
description: Of all the human biological systems, cardiovascular system is the one that presents the most diseases and the highest rates of morbidity and mortality all around the world. More and more people die each year from these diseases than from any other disease. Developmental biology is the filed of biology that contributes to the understanding of the process of differentiation from blastocyst to the final stage of differentiation according to cell type. Cardiac myocytes (cardiomyocytes, CMs) are derived almost entirely during embryogenesis and must remain functional throughout the adulthood life stage. Heart failure is caused because the heart does not have the ability to repair damage and regenerate pathological cells in case of disease or damage, and this is because the differentiation and proliferation of these cells take place during the first stages of development. It is therefore clear that understanding the developmental biology of the heart and its molecular mechanisms is one of the most important branches of biology to combat cardiovascular disease. The regenerative ability of cardiomyocytes has been observed in model organisms such as zebrafish, neonatal mice and uropod amphibians. This procedure is supported through a metabolic switch from oxidative phosphorylation to glycolysis, which is regulated by Hypoxia Inducible Factor 1α (HIF-1α). This molecular switch has been suggested to be responsible for the growth and morphogenesis of the embryonic myocardium, highlighting the need for further understanding of the specific growth mechanism and regenerative biology of cardiomyocyte. During fetal and postnatal development of the heart the activity of GHRH is regulated through steroid hormones and induces the growth hormone GH, responsible for cell proliferation. Growth hormone releasing hormone participates in the autocrine signaling feedback pathway GH/IGF1/SST and affects the activity of HIF-1α transcription factor. Studies of our laboratory in mice and rats but mainly in pluripotent stem cells (Human Induced Pluripotent stem cells, hiPSCs) have highlighted the above relationship. This signaling affects the proliferative capacity of cells during heart development. Deletion of HIF-1α showed that cells proliferated even more, indicating stabilization of the hypoxic transcription factor. The GHRH hormone is limited when it is necessary for the cells to grow and the production of this hormone is then even more intense, a process which blocks the transcription factor HIF-1α. This was also indicated by quantitative real-time polymerase chain reaction (qPCR) analysis in WT hiPSC-CMs and HIF1α-KO cells grown under aerobic conditions (5% CO2, ~ 20% O2). Further research is necessary to be done in order to confirm or reject the above hypothesis, with its potential effects and extensions that hormone action may have on the regenerative capacity of cardiomyocytes.