title: Persistant prostate inflammation and its ability to transform prostate but without invasive character
Creators: name: Ladenhauf, Eva Maria
Publisher: name: :none
Year: 2011

description: Prostatakrebs ist in der männlichen Bevölkerung die häufigste Krebsart und es herrscht reges Interesse die Hintergründe und Ursachen dieser Krankheit aufzudecken. Unlängst haben Forschungen ergeben, dass die vermutlich ausschlaggebende Komponente zur Entstehung von Prostatakrebs in der Genetik und Epigenetik zu suchen ist. Weiters wurde gezeigt, dass auch bakterielle und virale Infektionen Entzündungen auslösen können, die in weiterer Folge in Verdacht stehen in chronischer Form krebsauslösend zu sein. Es scheint also einen Zusammenhang zwischen lange andauernden Entzündungen und Prostatakrebs zu geben. In diesem Projekt haben wir versucht dieser These nachzugehen indem wir auf der einen Seite mit einem Mausmodel (PE-IKK2ca/ca) gearbeitet haben, das eine konstitutiv aktive Form der Kinase IKK2 in Prostata Epithelzellen exprimiert. IKK2 ist eine Kinase im so genannten NFkB pathway die maßgeblich an immunologischen Prozessen, aktiviert durch eine Vielzahl von Stimuli, beteiligt ist. Wir konnten zeigen, dass die permanente entzündliche Stimulierung durch die konstitutive Aktivierung von IKK2 im oben angesprochenen Mausmodell nicht zu wesentlichen Veränderungen des Prostatagewebes führt. Des weiteren arbeiteten wir mit einem doppelt transgenen Mausmodell (PE-PTEN IKK2ca/ca), das ebenfalls die konstitutiv aktive Form der Kinase IKK2 in Prostata Epithelzellen exprimiert, aber zusätzlich Phosphatase und Tensin homolog (PTEN) im selben Zelltyp heterozygot ausgeknockt hat. Hier konnten wir eine Vergrößerung des Tumorgewebes, epitheliale und stromale Proliferation und ein verändertes Genexpressionsprofil feststellen. Beginnend mit einem Microarry Experiment konnten einige interessante hinauf und hinunter regulierte Gene detektiert werden auf die wir in real-time RT-PCR Experimenten, Immunoblot-Analysen und histologischen Stainings näher eingegangen sind. Es konnte eine stark erhöhte Immunzellinfiltrierung, hauptsächlich Makrophagen/Monozyten und Neutrophile, des Prostatagewebes die vermutlich durch eine erhöhte Anzahl von Chemokinen angelockt wurden, nachgewiesen werden. Doppelt transgene Mäuse zeigten des weiteren einen Prostata Phenotyp der durch Hyperplasie und dysplastisches Gewebe, das jedoch keinen invasiven Charakter zeigt, gezeichnet ist. Interessanterweise sind Faktoren wie zum Beispiel Gene spezifisch fur Zellen der glatten Muskulatur, die bei der Formation von invasiven Tumoren verloren gehen, stark herunterreguliert. Dennoch fehlt der invasive Charakter, was eventuell durch den C57BL/6 Background zu begründen ist, der dafur bekannt ist, eine niedrige Tumortendenz zu haben. Nichts desto trotz stellt dieses Mausmodell ein interessantes Objekt dar, um Veränderungen im Prostatagewebe, herbeigeführt durch chronische Entzündung und die heterozygote Mutation von PTEN, zu erforschen. Gegebenenfalls könnte es bei einer Langzeitstudie, herbeigeführt durch weitere Genmutationen, in diesem Mausmodell zur Karzinomausbildung kommen.
description: Prostate cancer is one of the most common cancer types in man all over the world. In former investigations it was shown that genetic as well as epigenetic factors could be involved in prostate cancer progression. It was also shown that bacterial and viral infections could trigger inflammation, which later could lead to an increase in tumor formation. Noticeable is that there seems to be a correlation between inflammation and tumor formation at a later time point. In our studies we wanted to investigate this correlation using a mouse model expressing a constitutively active IkB kinase (IKK2) in epithelial cells of the mouse prostate. IKK2 is a component of the NFkB pathway and is involved in triggering immune responses activated by several stimuli. However, overexpression of this protein is not sufficient to induce prostate cancer formation or even changes in prostate tissue. But constitutive active IKK2 kinase in combination with heterozygote loss of phosphatase and tensin homologe (PTEN) in the same cell type, leads to an increase of tumor size in epithelial and stromal proliferation in prostate tissue. Starting with microarray analysis we revealed several up and down regulated genes that were later investigated using real time RT PCR, immunoblot and immunohistochemical analysis. We could show a clear infiltration of immune cells into the prostate tissue, mainly macrophages/monocytes and neutrophils attracted by several chemokines. This inflammatory phenotype is accompanied by hyperplastic and dysplastic lesions but without invasive character. Furthermore we could reveal the downregulation of smooth muscle cell markers, known to be lost in invasive tumors, correlating with inflammation around many prostatic ducts. In our mouse model the invasive character is lacking, reason could be the genetic background because C57BL/6 is known to have a low tumor tendency. Anyway this mouse model shows how inflammation in combination with genetic mutations could lead to tumor formation in time.