title: Effects of TIMP-3 during experimental autoimmune encephalomyelitis
title: Einfluss von TIMP-3 auf den Verlauf der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis
Creators: name: Bujan, Bartosz
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2013
Subjects: eae, demyelination
Demyelinisierung, Remyelinisierung
TIMP-3
Medizin, Gesundheit
EAE
re-myelination

description: The aim of this project was to
      determine the role of the Tissue Inhibitor of Matrix
      Metalloproteinases 3 (TIMP-3) in experimental allergic
      encephalomyelitis (EAE); a model for the human disease
      multiple sclerosis (MS). TIMP-3 is a potent inhibitor of
      matrix metalloproteases and regulates angiogenesis as well as
      apoptosis. During the acute phase of EAE, the clinical course
      in either the actively or passively induced disease was
      comparable to the TIMP-3-deficient (TIMP-3-/-) and wildtype
      (WT) mice. However, during the late phase of the disease,
      remission was significantly less pronounced in TIMP-3-/- mice
      compared with WT mice (*p≤0.05). The histopathological
      examinations of the spinal cords revealed that demyelinated
      lesions persisted and were more prominent in TIMP-3-/- mice
      than in WT mice. In parallel, the spinal cord of TIMP-3-/-
      mice showed a reduced density of proliferating
      oligodendroglial precursor cells which are critical for
      re-myelination. In addition, in the spinal cord of TIMP-3-/-
      mice the expression of pro-apoptotic ADAM-17 and caspase-3
      was increased at the mRNA level when compared with WT mice.
      The ELISA analysis of TNF from the spinal cord revealed
      higher levels of soluble TNF in TIMP-3-/- mice compared with
      WT mice; this promotes through TNFR1(tumor necrosis factor
      receptor 1) the apoptosis of the oligodendroglial
      progenitors. In parallel, reduced levels of membrane-bound
      TNF have been measured in TIMP-3-/- mice; this promotes
      through TNFR2 (tumor necrosis factor receptor 2) the
      accumulation of proliferating oligodendrocyte progenitors.
      These results demonstrate that TIMP-3 is important for
      re-myelination in the spinal cord during EAE. Absence of
      remission from EAE in TIMP-3-/- mice is accompanied by a
      shift in TNF activation which could contribute to defective
      re-myelination through influencing the density of
      oligodendroglial precursor cells. This work contributes to
      our understanding of re-myelination and might lead to new
      therapeutic approaches for the patients with MS.
description: Im Rahmen dieser Dissertation
      wurden die Effekte des Tissue Inhibitor of Matrix
      Metalloproteinases (TIMP-3) auf den Verlauf der
      experimentellen allergischen Enzephalomyelitis (EAE)
      untersucht, die als ein Tiermodell für die Multiple Sklerose
      (MS) eingesetzt wird. Das TIMP-3-Protein gilt als ein
      potenter Inhibitor von Matrix-Metallproteinasen und reguliert
      neben der Angiogenese die apoptotische Kaskade. Es wurden
      aktiv und passiv induzierte EAE-Experimente mit
      TIMP-3-defizienten (TIMP-3-/--) und Wildtyp- (WT-)Mäusen
      durchgeführt. Im akuten Stadium der EAE konnten klinisch
      keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden
      untersuchten Tierlinien nachgewiesen werden. Es zeigte sich
      eine signifikant gestörte Remission der klinischen Symptome
      bei TIMP-3-/--Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen
      (*p≤0,05). Histopathologische Untersuchungen zeigten im
      späten Stadium der EAE die persistierenden, nahezu komplett
      demyelinisierten Herde im Rückenmark der TIMP-3-/--Mäuse. Das
      Ausmaß der Remyelinisierung wurde mit einem
      Proliferationsassay für proliferierende oligodendrogliale
      Vorläuferzellen (Progenitoren) untersucht. Bei
      TIMP-3-/--Mäusen ergab sich eine reduzierte intra- und
      periläsionale Dichte dieser Zellen. Diese spielen eine
      entscheidende Rolle bei der effizienten Remyelinisierung.
      Außerdem zeigte sich übereinstimmend mit morphologischen
      Untersuchungen eine gesteigerte Expression von ADAM-17 und
      Caspase-3 auf mRNA-Ebene im Rückenmark von TIMP-3-/--Mäusen.
      Die TNF-ELISA-Untersuchung von Proteinextrakten aus dem
      Rückenmark ergab höhere Konzentrationen von löslichem TNF bei
      TIMP-3-/--Mäusen im Vergleich zu WT-Mäusen, welcher über den
      Tumor Necrosis Factor Receptor 1 (TNFR1) eine
      oligodendrogliale Apoptose induziert. Parallel wiesen die
      TIMP-3-/--Mäuse im Rückenmark geringe Mengen des membranösen
      TNF auf, der über den Tumor Necrosis Factor Receptor 2
      (TNFR2) die Proliferation oligodendroglialer Progenitoren
      stimuliert. Diese Ergebnisse zeigen, dass TIMP-3 für die
      Remyelinisierung im Rückenmark bei der EAE wichtig ist. Die
      fehlende Remission in TIMP-3-/--Mäusen geht dabei mit einer
      veränderten TNF Aktivierung einher, die möglicherweise zur
      gestörten Remyelinisierung mit beiträgt, indem sie die Dichte
      an oligodendroglialen Vorläuferzellen beeinflusst. Diese
      Arbeit trägt zu einem besseren Verständnis der
      Remyelinisierung bei und kann möglicherweise zu neuen
      therapeutischen Ansätzen für Patienten mit MS führen.