title: Neutrophils and Neutrophil Extracellular Traps in Autoimmune, Occlusive and Infectious Diseases
Creators: name: Zlatar, Leticija
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2024

description: Neutrophils have traditionally been viewed as simple cells limited to pro-inflammatory functions, which are essentially involved in the innate immune response. Even though their main functions include fighting infectious agents and promoting inflammation, their diverse and specialized roles recently gained more attention. Among others, neutrophils produce neutrophil extracellular traps (NETs), specialized structures composed of decondensed chromatin decorated with cytoplasmic and granular proteins. Their primary function is pathogen immobilization, facilitation of phagocytosis and ultimately, pathogen elimination. However, excessive neutrophil infiltration and activation at the site of injury ultimately precipitates chronic inflammation. An imbalance between NET formation and degradation is at the root of various pathologies. To address this issue, various treatment strategies to combat excessive NET activity are currently under development. Yet, the list of neutrophil- and NET-driven pathologies is continuously expanding, and the mechanisms behind many remain elusive. This thesis discusses our recent work on the role of neutrophils and NETs in autoimmune (rheumatoid arthritis, RA), occlusive (dacryolithiasis) and infectious diseases (tuberculosis, TBC). First, we discuss how a diet rich in salt contributes to arthritis exacerbation, by modulating neutrophils and their effector functions. We investigated the effect of sodium on neutrophils, and detected (I) elevated ROS levels in vitro, (II) arthritis exacerbation in vivo, and (III) increased in vitro activity of bone-resorbing osteoclasts upon the addition of ROS. These data indicate that under high salt conditions, ROS produced by the infiltrating neutrophils promotes bone erosion in RA. Further, we propose the role of neutrophils and NETs within the existing model of gradual formation and growth of mucopeptide concretions in the lacrimal sac, in a process termed dacryolithiasis. Neutrophils contribute to the initial, and NETs to the later stages of this process, the latter presumably by maintaining the pro-inflammatory environment and preventing efficient clearance. Lastly, we report increased neutrophil activation and circulatory NET formation in patients with TBC. Importantly, excessive amounts of NET degradation products can be detected in TBC patients with extensive tissue damage, and in patients with relapse, making NETs parameters discriminatory biomarkers. Further, caseating granulomas in TBC and other granulomatous diseases contain tissue-resident NETs, together with Z-form DNA, resistant to degradation by nucleases. Pulmonary vessels in TBC are occluded with neutrophil aggregates. Taken together, these findings highlight the dual role of neutrophils and NETs in the pathology of various diseases.
description: Neutrophile galten traditionell als einfache Zellen mit entzündungsfördernden Funktionen, die im Wesentlichen an der angeborenen Immunantwort beteiligt sind. Obwohl zu ihren Haupt-aufgaben die Bekämpfung von Infektionen und die Förderung von Entzündungen gehören, haben ihre vielfältigen und speziellen Rollen in letzter Zeit mehr Aufmerksamkeit erlangt. Unter anderem produzieren Neutrophile extrazelluläre Neutrophilenfallen (NETs), spezialisier-te Strukturen, die aus dekondensiertem Chromatin bestehen und mit zytoplasmatischen und granulären Proteinen besetzt sind. Ihre Hauptfunktion ist die Immobilisierung von Krank-heitserregern, die Erleichterung deren Phagozytose und somit deren Eliminierung. Eine übermäßige Infiltration und Aktivierung von Neutrophilen an der Verletzungsstelle kann jedoch letztendlich zu einer chronischen Entzündung führen, und ein Ungleichgewicht zwischen NET-Bildung und -Abbau ist die Ursache vielfältiger Pathologien. Um dieses Problem anzugehen, werden derzeit Behandlungsstrategien zur Bekämpfung übermäßiger NET-Aktivität entwickelt. Dennoch wird die Liste der durch Neutrophile und NET verursachten Pathologien ständig erweitert, und der Mechanismus hinter vielen bleibt unklar. Diese Arbeit diskutiert unsere jüngsten Ergebnisse zur vielfältigen Rolle der NETs bei Autoimmunität, Verschluss- und Infektionskrankheiten. Wir beschreiben wie eine salzreiche Ernährung zur Verschlimmerung einer Arthritis beiträgt, indem sie Effektorfunktionen von Neutrophilen moduliert. Wir untersuchten die Wirkung von Natrium auf Neutrophile und beobachteten (I) erhöhte ROS-Spiegel in vitro, (II) eine Verschlimmerung der Arthritis in vivo und (III) eine erhöhte Aktivität knochenresorbierender Osteoklasten bei der in vitro Zugabe von ROS. Dies zeigt, dass bei salzreicher Ernährung das ROS infiltrierender Neutrophiler die Knochenerosion fördert. Darüber hinaus schlagen wir die Rolle von NETs im bestehenden Modell der allmählichen Bildung und des Wachstums von Mukopeptidkonkretionen im Tränensack vor. Dieser Prozess wird als Dakryolithiasis bezeichnet. Neutrophile tragen zu den anfänglichen und NETs zu den späteren Stadien dieses Prozesses bei, letzteres durch die Aufrechterhaltung des entzündunglichen Milieus und ineffizienten Clearance. Schließlich berichten wir über erhöhte NET-Bildung in der Zirkulation von Patienten mit TBC. Wichtig ist, dass bei TBC-Patienten mit ausgedehnten Gewebeschäden und bei Patienten mit Rückfällen erhöhte Mengen von NET-Abbauprodukten nachgewiesen werden, was NET-Marker zu einem diskriminierenden Biomarker macht. Verkäsende Granulome bei TBC und anderen granulomatösen Erkrankungen enthalten geweberesidente NETs sowie Z-DNA, die gegen den Abbau durch Nukleasen resistent ist. Viele Lungengefäße bei TBC sind durch Neutrophilenaggregate verschlossen. Zusammengenommen verdeutlichen diese Ergebnisse die doppelte Rolle von Neutrophilen und NETs bei vielen entzündlichen Pathologien.