title: Knowledge-based Optimization of Protein-Ligand-Complex Geometries
title: Wissensbasierte Optimierung der Geometrien von Protein-Ligand Komplexen
Creators: name: Spitzmüller, Andreas
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2011
Subjects: Docking
Knowledge-based System
Drug Design
Protein-Ligand Komplex
Naturwissenschaften
Scoring
Wissensbasiertes System
Protein-Ligand Docking
Optimization
Arzneimitteldesign
Optimierung

description: The aim of this work was to develop
      a tool to optimize insilico generated protein-ligand
      complexes according to DrugScore (DS) potentials. DS is
      typically used to rescore ligand geometries that were
      generated by docking. Thus, these poses are optimized
      according to the scoring function used by the selected
      docking algorithm. Applying DS to such a geometry does not
      necessarily guarantee reliable and relevant scoring.
      Considering the steepness of the DS potentials, even small
      variations in the atomic positions can lead to large
      differences in the resulting scores. Thus, a local
      optimization with respect to DS is strongly recommended in
      this case. In 2009, O’Boyle et al. stated, that a local
      optimization is always constrained to the energy well on the
      potential surface in which the original pose resides. So
      there may be even deeper wells nearby which are not
      considered in the local optimization but would be equally
      valid. The new tool MiniMuDS, developed in this thesis,
      should account for this problem. On the other hand, MiniMuDS
      is not intended to perform a global optimization since this
      would, at the end, result in a new docking algorithm.
      Instead, the new algorithm is supposed to stay close to the
      pose generated by the original docking engine and simply
      adapts it to the DS function, a task typically addressed by
      local search methods. MiniMuDS was to combine these two tasks
      by avoiding a strictly local optimization without extending
      to a fully global search at the same time. Therefore, a
      strategy was implemented, that contains elements of a global
      optimization, but is still restricted to a local part of the
      search space. Simply speaking, the applied algorithm can
      overcome small hills on the potential surface, but only if
      the following valley is deeper than the current one. Thus,
      major energetic barriers between basically different
      conformations will not be passed. In the validation of
      MiniMuDS several important properties were shown: 1. The
      optima of the applied energy model correspond impressively
      well to the experimentally determined native states of the
      evaluated complexes. This was shown by the optimization of
      the original crystal structures, which resulted in an average
      rmsd of about 0.5Å, a value much smaller than the one
      observed in case of in-silico generated geometries. This
      deviation has to be seen in light of the positional accuracy
      estimated for experimental structure determination. The
      observed deviations virtually fall into the same range. 2.
      The aim of conserving the given binding modes was achieved.
      The presented method allows for modifications up to 2Å rmsd
      compared to the input geometry. Remarkably, not even 5% of
      the optimized docking poses fully exploited this available
      space. On average a modified geometry shows an rmsd of about
      1Å to the input structure. 3. MiniMuDS improves a given
      docking solution by about 0.1Å on average. The best
      performance was observed for well docked poses between 1 and
      2Å rmsd which could be improved by up to 0.3Å on average. 4.
      It was shown that an optimization exceeding the restrictions
      of a strictly local search can improve the resulting ranking.
      Up to 4.7% better success rates at a 2Å cutoff and an
      improvement of up to 9.3% at the 1Å level were received when
      comparing MiniMuDS to a local optimization. 5. Taking into
      account not only the top ranked solution but the whole
      ranking, it was shown that MiniMuDS strongly improves the
      discrimination between near-native and misplaced poses.
      Geometries with lower rmsd values to the crystal structure
      are more likely to be placed within the first positions of
      the ranking. 6. The inclusion of additional flexible
      components into the optimization is easy to manage while
      results can strongly benefit. This was shown using the
      example of protein side chain flexibility and binding
      relevant water molecules. 7. Considering computational
      efforts, it was shown that it is sufficient to only subject
      the 10 top-ranked docking solutions to an optimization. This
      consistently yielded slightly better ranking results for all
      applied protocols compared to an optimization of all
      generated docking solutions. At 80% less computational
      effort, up to 4.7% higher success rates at 2Å and 2.1% higher
      once at a 1Å cutoff were recorded. Especially the last aspect
      confirms that it is advisable to focus only on those docking
      poses that were already ranked high by another scoring
      function. This way, only poses that score well with respect
      to two different scoring functions are considered, taking
      thereby advantage of some kind of consensus effect. In light
      of these findings, the usage of at least a local optimization
      has to be strongly recommend before applying DS for rescoring
      purposes. Beyond that, the application of a more
      sophisticated search strategy like the one implemented in
      MiniMuDS is suggested. In particular, when dealing with
      small, lead-like structures, the presented method showed to
      substantially improve the results.
description: Ziel dieser Arbeit war die
      Entwicklung eines Programms zur Optimierung in-silico
      generierter Protein-Ligand Komplexe auf Grund von DrugScore
      (DS) Potentialen. Die Funktion DS wird typischerweise für die
      Nachbewertung von Ligandgeometrien genutzt, die durch Docking
      erzeugt wurden. Daher sind diese Geometrien zunächst für die
      intern verwendete Scoringfunktion des gewählten Docking
      Algorithmus optimiert. Wird DS auf eine solche Geometrie
      angewandt, ist nicht automatisch eine aussagekräftige
      Bewertung garantiert. Bedenkt man die Steilheit der DS
      Potentiale, so können bereits kleine Abweichungen der
      Atompositionen zu großen Unterschieden in der Bewertung
      führen. Daher wird eine lokale Optimierung in diesem Fall
      ausdrücklich empfohlen. 2009 führten O’Boyle et al. aus, dass
      eine lokale Optimierung grundsätzlich auf das Tal der
      Potentialoberfläche beschränkt ist, in dem sich die
      Ausgangspose befindet. Es könnte aber tiefere Täler in der
      Nähe geben, die bei einer lokalen Optimierung nicht
      berücksichtigt werden, obwohl sie ebenso zulässige Lösungen
      darstellen. Das in dieser Arbeit entwickelte Programm
      MiniMuDS soll diesem Problem gerecht werden. Andererseits
      soll keine globale Optimierung durchgeführt werden, da dies
      zu einem neuen Docking Algorithmus führen würde. Stattdessen
      soll MiniMuDS nahe an der ursprünglich erzeugten Pose bleiben
      und diese nur an die DS Funktion anpassen. Um beide
      Anforderungen zu erfüllen, wurde eine Suchstrategie
      implementiert, die Elemente einer globalen Suche enthält,
      sich aber dennoch auf einen abgegrenzten Teil des
      vollständigen Suchraums beschränkt. Einfach ausgedrückt kann
      der Algorithmus kleine Hürden auf der Potentialoberfläche
      überwinden, jedoch nur wenn sich direkt dahinter auch ein
      tieferes Tal befindet. Größere energetische Barrieren
      zwischen grundsätzlich unterschiedlichen Konformationen
      können so nicht passiert werden. Durch die Validierung von
      MiniMuDS konnten verschiedene wichtige Eigenschaften gezeigt
      werden: 1. Die Optima der angewandten Zielfunktion stimmen
      beeindruckend genau mit experimentell bestimmten
      Komplexstrukturen überein. Dies wurde durch die Optimierung
      von original Kristallstrukturen gezeigt, die in einer
      mittleren Abweichung von etwa 0,5Å resultierten. Dies sind
      deutlich kleinere Abweichungen als im Fall von in-silico
      generierten Geometrien. Darüber hinaus fallen diese
      Abweichungen etwa in den Bereich der geschätzten Genauigkeit
      experimenteller Strukturaufklärung. 2. Das Ziel den
      vorgegebenen Bindemodus beizubehalten wurde erreicht.
      MiniMuDS erlaubt Modifikationen bis zu 2Å rmsd gegenüber der
      Ausgangspose. Bemerkenswerterweise nutzten nicht einmal 5%
      der optimierten Docking Lösungen diesen Raum aus. Sie zeigten
      durchschnittliche Abweichungen von etwa 1Å auf. 3. Bezogen
      auf den rmsd zur Kristallstruktur verbessert MiniMuDS eine
      gegebene Konformation um etwa 0,1 Å. Die besten Ergebnisse
      wurden für bereits gut gedockte Posen mit einem
      ursprünglichen rmsd zwischen 1 und 2Å beobachtet, die im
      Mittel um bis zu 0,3Å verbessert wurden. 4. Es wurde gezeigt,
      dass durch die Überwindung der Einschränkungen einer rein
      lokalen Suche die erzielte Rangliste verbessert wurde. Im
      Vergleich zu einer lokalen Optimierung wurden bis zu 4,7%
      bessere Erfolgsraten bei der Erkennung nativ-ähnlicher Posen
      unter 2Å rmsd auf Rang 1 erzielt. Für Posen unter 1Å lag die
      Verbesserung bei 9,3 %. 5. Betrachtet man nicht nur die
      bestbewertete Lösung, sonder die gesamte Rangliste, so wurde
      gezeigt, dass MiniMuDS die Trennung zwischen nativ-nahen und
      falsch platzierten Posen deutlich verbessert. Geometrien mit
      niedrigen rmsd Werten tauchen häufiger auf den vorderen
      Positionen der Rangliste auf. 6. Die Berücksichtigung
      zusätzlicher flexibler Komponenten in der Optimierung ist mit
      MiniMuDS leicht zu bewältigen, wodurch die erzielten
      Ergebnisse deutlich verbessert werden können. Dies wurde am
      Beispiel von flexiblen Protein Seitenketten und an der
      Bindung beteiligter Wasser Moleküle gezeigt. 7. Es wurde
      gezeigt, dass es ausreichend ist, die zehn besten Lösungen
      eines Docking Experiments zu Optimieren. Dadurch wurden
      durchgängig etwas bessere Ergebnisse erzielt als bei der
      Optimierung aller fünfzig erzeugten Lösungen. Bei 80%
      geringerem Rechenaufwand wurden so bis zu 4,7% bessere
      Erfolgsraten erzielt. Besonders der letzte Punkt bestätigt,
      dass es empfehlenswert ist, sich auf solche Posen zu
      konzentrieren, die bereits von einer anderen Scoringfunktion
      gut bewertet wurden. So kann zusätzlich von einem Konsensus
      Effekt profitiert werden. Mit Blick auf die erzielten
      Ergebnisse muss die Anwendung zumindest einer lokalen
      Optimierung dringend Empfohlen werden, bevor DS für
      Nachbewertungen herangezogen wird. Allerdings wird die
      Verwendung einer darüber hinausgehenden Suchstrategie wie sie
      in MiniMuDS implementiert wurde nahe gelegt. Insbesondere bei
      kleineren Leitstrukturen verbesserte die vorgestellte Methode
      die Nachbewertungsergebnisse deutlich.