Dynamic changes in O-GlcNAcylation regulate osteoclast differentiation and inflammation-induced bone loss
Dynamische Veränderungen der O-GlcNAcylierung regulieren die Osteoklastendifferenzierung und den Entzündungs-assoziierten Knochenverlust
Creators: name: Li, Yi-Nan
Publisher: name: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Year: 2023

description: The balance of osteoblast-modulated bone formation and osteoclast-mediated resorption maintains bone homeostasis. The pro-inflammatory milieu in arthritis, such as rheumatoid arthritis (RA), favors osteoclast differentiation and shifts this balance towards bone resorption, leading to pathological local and systemic bone loss. O-GlcNAcylation is an O-linked glycosylation involved in attaching a single O-GlcNAc moiety to the target protein. O-GlcNAc governs a wide range of biological processes. However, its functional roles in osteoclast differentiation have not been thoroughly examined, especially not in the context of inflammatory arthritis. In this study, we detected a transient upregulation of O-GlcNAc levels at the early stages of osteoclast differentiation, which regressed to basal levels at the later maturation phases. We also detected higher levels of O-GlcNAc in osteoclast precursors compared to multinucleated mature osteoclasts in synovial tissue. Tumor necrosis factor alpha (TNFɑ), the key inflammatory factor in RA, can boost the O-GlcNAc dynamics during osteoclast differentiation with much higher O-GlcNAc levels in early phases. Pharmacological and genetic targeting of OGlcNAc transferase (OGT) or O-GlcNAcase (OGA), the critical enzymes for attaching or removing O-GlcNAc moieties, arrested osteoclastogenesis at different stages. By integrating transcriptomic and proteomic data, we identified enhanced O-GlcNAcylation on nucleoporin 153 (NUP153) upon inflammatory osteoclastogenic stimulation, which further controls nuclear transport of MYC proto-oncogene protein, bHLH transcription factor (MYC) affecting the formation of osteoclast precursors. These results highlight the critical roles of O-GlcNAc in osteoclastogenesis and may provide insights into the development of therapeutics against pathological bone resorption.
description: Das Balance zwischen der durch Osteoblasten modulierten Bildung und der durch Osteoklasten vermittelten Resorption von Knochensubstanz sorgt für ein dynamisches Gleichgewicht im Knochenstoffwechsel. Das proinflammatorische Milieu bei chronischen Arthritiden, wie z.B. rheumatoiden Arthritis (RA), begünstigt die Differenzierung von Osteoklasten und verschiebt dieses Gleichgewicht zugunsten der Knochenresorption, was zu pathologischem lokalen und systemischen Knochenverlust führt. O-GlcNAcylierung ist eine O-Glykosylierung, bei der ein einzelner O-GlcNAc-Zucker an das Zielprotein angehängt wird. O-GlcNAc steuert eine Vielzahl von biologischen Prozessen. Seine funktionellen Rollen bei der Differenzierung von Osteoklasten wurden jedoch noch nicht gründlich untersucht, insbesondere nicht im Kontext chronisch-entzündlicher Arthritiden. In dieser Studie haben wir eine vorübergehende Hochregulation von O-GlcNAc-Spiegeln in den frühen Phasen der Osteoklastendifferenzierung nachgewiesen, die in späteren Reifungsphasen zum Basalniveau zurückkehrte. Wir haben auch höhere O-GlcNAc-Spiegel in Osteoklastenvorläuferzellen im Vergleich zu multinuklearen, ausgereiften Osteoklasten im Synovialgewebe nachgewiesen. Tumornekrosefaktor-α (TNFɑ), der Hauptentzündungsmediator bei RA, kann die Dynamik der O-GlcNAc-Regulation während der Osteoklastendifferenzierung verstärken. Die pharmakologische und genetische Inaktivierung von O-GlcNAc transferase (OGT) oder O-GlcNAcase (OGA), der kritischen Enzyme zur Bindung bzw. Entfernung von O-GlcNAc-Resten, hielt die Osteoklastogenese in verschiedenen Phasen auf. Durch die Integration von transkriptomischen und proteomischen Daten konnten wir eine verstärkte O-GlcNAcylierung von Nucleoporin 153 (NUP153) bei entzündlicher osteoklastogener Stimulation feststellen, die die Translokation von MYC proto-oncogene protein, bHLH transcription factor (MYC) in den Zellkern reguliert und die Bildung von Osteoklastenvorläuferzellen fördert. Diese Ergebnisse unterstreichen die wichtige Rolle von O-GlcNAc bei der Osteoklastogenese und könnten neue Optionen für die Entwicklung von Therapeutika gegen pathologische Knochenresorption liefern.