EXAMINING THE DIVERSE CONTRIBUTIONS OF EL TO SYSTEMIC LIPID METABOLISM
Creators: name: VITALI, CECILIA
Publisher: name: Universit� degli Studi di Milano
Year: 2017

description: La Lipasi Endoteliale (EL) � l?ultimo membro identificato della famiglia delle lipasi plasmatiche dei trigliceridi (plasma triglyceride lipase). EL ha una maggior specificit� per i fosfolipidi (PL) che trigliceridi (TG) ed � un enzima chiave nella regolazione dei livelli di HDL sia in vitro che in vivo. Studi pi� recenti hanno indicato che EL � in anche grado di promuovere il catabolismo delle lipoproteine contenenti apoB. Nell?uomo, varianti nel gene che codifica per EL, sono state associate a pi� elevati livelli di colesterolo HDL ma sorprendentemente ci� non si traduce in un ridotto rischio cardiovascolare. Studi clinici hanno evidenziato che la concentrazione e attivit� di EL sono positivamente associate alla severit� dei tratti tipici della sindrome metabolica come indice di massa corporea, obesit� centrale, infiammazione, insulino resistenza e profilo lipoproteico pi� aterogenico. Quale sia il nesso causale di questa associazione non � noto e ad oggi non � possibile stabilire se elevati livelli di EL siano alla base dell?eziologia del profilo osservato o se, al contrario, siano un tratto secondario. Scopo di questa tesi � di stabilire quale sia il ruolo di EL nel metabolismo delle lipoproteine ricche in trigliceridi (TRL) e di investigare la relazione tra attivit� di EL, metabolismo lipidico epatico e sviluppo dei tratti caratteristici della sindrome metabolica in vivo. Al fine di poter comparare non solo la severit� ma anche il tempo di insorgenza della sindrome metabolica, in presenza o assenza di EL, sono stati utilizzati topi controllo (wild type, WT) e topi con deficit di EL (EL-KO), sottoposti ad una dieta ricca di grassi a lungo termine. I risultati hanno dimostrato che i topi EL-KO accumulano significativamente pi� peso rispetto ai WT, sviluppano una pi� severa intolleranza al glucosio, e uno stato metainfiammatorio. La comparsa di questi tratti � accompagnata da una severa dislipidemia, ancora una volta pi� marcata nei topi EL-KO rispetto ai WT. La differenza pi� significativa, tuttavia, � lo sproporzionato aumento dei livelli di TG in risposta alla dieta. All?origine di questo fenotipo vi � l?accumulo di lipoproteine post-prandiali ricche di TG. Esperimenti cinetici in vivo hanno dimostrato che la clearance di TRL radiomarcate � molto ridotta nei topi EL-KO e questo fenomeno � dovuto a una ridotta lipolisi, mentre la secrezione epatica di TG non � affetta. Quando l?attivit� di EL nei confronti delle TRL marcate � stata testata in vitro, � emerso che EL potrebbe fungere da facilitatore dell?attivit� della lipasi lipoproteica (LPL). Di conseguenza, EL potrebbe rivestire un ruolo importante nel ridurre I livelli di TG nel contesto dell?iperlipemia postprandiale e questo effetto potrebbe essere mediato sia da un?attivit� lipolitica diretta, sia dalla facilitazione dell?attivit� lipolitica di LPL. Infine, la valutazione della funzionalit� epatica ha rivelato che i topi EL-KO sviluppano una franca steatosi. La capacit� del fegato di captare gli acidi grassi derivanti dai TG, � ridotta nei topi con deficit di EL ed � stato osservato un parallelo aumento dei livelli di espressione di geni coinvolti nella lipogenesi e una drammatica alterazione del contenuto di acidi grassi. In conclusione, i dati raccolti in questa tesi supportano l?ipotesi che EL sia essenziale per un?efficiente clearance delle TRL e, in sua assenza, via sia un ridotto flusso di acidi grassi al fegato. Ci� indurrebbe un aumento compensatorio della lipogenesi e potrebbe ulteriormente contribuire all?insorgenza di obesit� e insulino resistenza.