Σχεδιασμός και σύνθεση αζωμεθινικών παραγώγων (συμπλόκων και μη) με πιθανή βιολογική δράση
Creators: name: Κωστούδη, Σταυρούλα Δημητρίου
Publisher: name: Aristotle University of Thessaloniki
Year: 2020
Subjects: Θειοσεμικαρβαζόνες
Θειαζόλια
Αντιφλεγμονώδη
Thiosemicarbazones
Thiazole
Anti-inflammatory

description: Οι θειοσεμικαρβαζόνες που φέρουν τον αζωμεθινικό δεσμό και τα 2,4- διϋποκατεστημένα θειαζολικά παράγωγα εμφανίζουν σημαντικές βιολογικές δράσεις και όταν συνδυαστούν με την μέθοδο του υβριδισμού μπορούν να εμφανίσουν βελτιωμένες βιολογικές ιδιότητες. Επίσης οι θειοσεμικαρβαζόνες είναι γνωστό ότι μπορούν να δράσουν ως συναρμοτές σε διάφορα ιόντα μετάλλων όπως χαλκός, σίδηρος, νικέλιο κ.ά. Η συμπλοκοποίηση αυτή ευνοεί σε πολλές περιπτώσεις την βιολογική δράση των ελεύθερων θειοσεμικαρβαζονών. Η φλεγμονή αποτελεί μια φυσιολογική διαδικασία του οργανισμού που έχει στόχο την διατήρηση της ομοιόστασης του ανθρώπινου οργανισμού από διάφορους παράγοντες που προκαλούν την διατάραξή της. Δύο από τα σημαντικότερα ενζυμικά συστήματα είναι το ενζυμικό σύστημα της κυκλοξυγονάσης και της λιποξυγονάσης. Επίσης έμμεσα στην διαδικασία της φλεγμονής εμπλέκονται ελεύθερες ρίζες και ένζυμα όπως η τυροσινάση σχετιζόμενα με τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις του οργανισμού στο δέρμα και η θρυψίνη, μια πρωτεάσης σερίνης. Στην παρούσα εργασία, συντέθηκαν θειοσεμικαρβαζόνες και τα αντίστοιχα θειαζολικά φαίνυλο-υποκατεστημένα παράγωγά τους. Ο σκοπός της εργασίας ήταν να μελετηθούν οι σχέσεις δομής-δράσης των παραπάνω ενώσεων σε σύγκριση με ενώσεις της ίδια κατηγορίας που είχαν συντεθεί προγενέστερα στο εργαστήριο και έφεραν την 4-βρωμοφαίνυλο υποκατάσταση. Επιπλέον, συντέθηκαν τέσσερα σύμπλοκα δισθενούς χαλκού με επιλεγμένες θειοσεμικαρβαζόνες με σκοπό να εκτιμηθεί η βιολογική τους δράση. Οι ενώσεις μελετήθηκαν in vitro με τις παρακάτω φαρμακοχημικές διεργασίες: α) αναστολή της λιπιδικής υπεροξείδωσης του λινελαϊκού οξέος, β) αναστολή του ενζύμου λιποξυγονάση φυτικής προέλευσης, γ) αναστολή του ενζύμου θρυψίνη, δ) αναστολή του ενζύμου κυκλοξυγονάσης ζωϊκής προέλευσης, ε) αναστολή του ενζύμου τυροσινάσης μανιταριού. Τα θειαζολικά παράγωγα με 4-βρωμοφαίνυλο υποκατάσταση παρουσίασαν καλύτερη αναστολή λιπιδικής υπεροξείδωσης από τις αντίστοιχες θειοσεμικαρβαζόνες και από τα θειαζολικά φαινυλο-υποκατεστημένα παράγωγα. Το σύμπλοκο χαλκού με την θειοσεμικαρβαζόνη 3 εμφάνισε μεγαλύτερη αντιοξειδωτική δράση σε σχέση με την ελεύθερη θειοσεμικαρβαζόνη. Την καλύτερη δράση επί της λιποξυγονάσης εμφάνισε η ένωση 5α που φέρει τον θειαζολικό δακτύλιο και δεν έχει τον 4-βρωμο υποκαταστάτη. Το σύμπλοκο με την θειοσεμικαρβαζόνη 2 δεν ευνόησε την δράση ενώ το ίδιο δεν συνέβη με το σύμπλοκο Cu-3. Όσον αφορά την αναστολή του ενζύμου κυκλοξυγονάση, καλύτερη δράση επέδειξε το θειαζολικό παράγωγο (χωρίς τον 4-βρωμο φαίνυλο υποκαταστάτη) 4α που φέρει την πύρρολο ομάδα. Το σύμπλοκο Cu-3 δεν έδειξε καμία δράση επί της κυκλοξυγονάσης. Η θειοσεμικαρβαζόνη 3 που φέρει την υδρόξυ νάφθυλο ομάδα εμφάνισε την καλύτερη δράση επί της τυροσινάσης ενώ η θειοσεμικαρβαζόνη 2 με την νάφθυλο ομάδα είχε την καλύτερη αντιπρωτεολυτική δράση. Η συμπλοκοποίηση δεν ευνόησε την αντιπρωτεολυτική δράση καθώς τα δύο σύμπλοκα έδειξαν μειωμένο ποσοστό αναστολής σε σχέση με τις αντίστοιχες θειοσεμικαρβαζόνες. Πλειοτρόπο δράση εμφάνισαν οι ενώσεις 2, 3, 5, 8, 2α, 3α, 2β, 5β, 6β, 7β και 9β. Έγινε διερεύνηση της φαρμακο-ομοιότητας των ενώσεων υπολογίζοντας in silico τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Η ένωση 9β είχε δύο παραβιάσεις στον κανόνα του Lipinski ενώ όλες θεωρητικά είναι βιοδιαθέσιμες όταν χορηγηθούν per os. Επιπροσθέτως, οι περισσότερες ενώσεις είναι ικανές να διαπεράσουν τον ΑΕΦ. Προσπάθεια συσχέτισης της βιολογικής δράσης με συγκεκριμένες φυσικοχημικές ιδιότητες έλαβε χώρα ώστε να εξαχθούν σημαντικά συμπεράσματα για την σχέση δομής-δράσης.
description: The combination of azomethine group and thiazole ring, exhibits improved biological activities such as antibacterial, antifungal, antiviral, anticancer etc. Thiosemicarbazones bearing the azomethine group and 2,4-disubstituted thiazole derivatives as hybrids show significant biological effects, with improved biological properties. Thiosemicarbazones are also known to act as ligands on various metal ions such as copper, iron, nickel, etc. This complexation in many cases favors the biological action of free thiosemicarbazones. There is an extensive report in the literature on the anti-cancer activity of such complexes. Inflammation is a multifactor defense mechanism of the human body that aims to maintain its homeostasis. Two of the most important ones are cycloxygenase and lipoxygenase. Additionally, ROS and enzymes such as tyrosinase related to inflammatory responses of the body skin and trypsin, are also indirectly involved in the inflammatory response. For all the above reasons, in this project, we synthesized aromatic and heterocyclic thiosemicarbazones and their corresponding thiazole phenyl substituted derivatives. The aim of this study is to analyze the structure-activity relationships of the above compounds in correlation to the 4-bromo-phenyl derivatives. In addition, four copper (II) complexes with selected thiosemicarbazones were synthesized to evaluate their biological activity. The structures of the compounds are confirmed by determination of their physicochemical properties (melting point) and by their spectroscopic data. The compounds were studied through in vitro experiments for their activity as inhibitors of lipid peroxidation and possible inhibitors of: a) soybean lipoxygenase, b) trypsin c) ovine cycloxygenase-2 d) mushroom tyrosinase. Thiazole derivatives with 4-bromo-phenyl substitution showed the best inhibition of lipid peroxidation. The copper complex with thiosemicarbazone 3 exhibited greater antioxidant activity than the free thiosemicarbazone. The compound 5a bearing the thiazole ring and 4-bromo-phenyl substitution showed the stronger inhibitory effect on LOX. Only the complex Cu-3 showed greater anti-inflammatory effect on LOX in comparison with the free ligand. In the cycloxygenase inhibitory assay, thiazole derivative 4a (bearing pyrrolo group) exhibited the best activity. Complex Cu-3 showed no effect on cyclocygenase. The thiosemicarbazone 3 with hydroxyl-napthyl group was the most active compound in tyrosinase inhibition while thiosemicarbazone 2 with napthyl group had the stronger activity on trypsin. Complexation did not favor antiproteolytic activity. Compounds 2, 3, 5, 8, 2α, 3α, 2β, 5β, 6β, 7β and 9β may be characterized as pleiotropic agents. Pharmacokinetic properties of the studied compounds were calculated in silico in order to investigate compounds drug-likeness. The compound 9β presented two violations of Lipinski’s rule and all the compounds are theoretically bioavailable when administered per os. In addition, they are all capable to penetrate the BB. The in vitro results were analyzed in terms of QSAR to clarify the correlation between the structure of the molecules and the biological activity.