title: About phototoxicity clinical aspects-test methods-regulations
title: Über Phototoxizität Klinik-Richtlinien-Testmethoden
Creators: name: Menzel, Henrik
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2014
Subjects: phototoxic reactions
phototoxische Reaktion
Phototoxizität
Lichttoxizität
phototoxicity
photosensitivity
Medizin, Gesundheit

description: The present study was a summary of
      the current regulations and current investigation into the
      preclinical testing of systemic drug agents on phototoxicity.
      The aim was to investigate whether these test methods are
      sufficient to assess the reactions of such drugs under UV
      irradiation and if this is a basis for a secure phototherapy.
      The first step was a systematic research of the question
      whether there are standardized preclinical testing procedures
      to detect the phototoxic potential of systemic pharmaceutical
      active compounds and to compare them. It was clarified
      whether drugs can be tested at all efficiently and comparable
      to the current regulations. In a further step a listing of
      systemic drug agents with phototoxic potential is based on
      data from the literature. As far as possible, the expected
      severity of phototoxic reactions was identified. The criteria
      that led each substance to determine the phototoxic effects
      were taken into account. The action spectrum and the reaction
      maximum of the active substances were specified. The list is
      in Table 1. Supplementary more phototoxic substances are
      shown in Table 2. In summary the following main results can
      be stated: Phototoxicity is a dose-dependent
      non-immunological response to UV radiation and visible light,
      which is expressed as a sunburn-like skin reaction triggered
      by pharmaceutical and chemical substances. In the field of
      test methods the 3T3 Neutral Red Uptake Phototoxicity Test
      (3T3 NRU PT) is currently the leading in vitro test.
      Additional in vitro methods are the Red Blood Cell
      Phototoxicity Test (RBC PT) and the Human 3-D Skin Model In
      Vitro Phototoxicity Test (H3D PT). Additional in vivo methods
      include the Photo Hen´s Egg Test (PHET), the Acute
      Phototoxicity Assay In Guinea Pigs and the Integrated Model
      For The Differentiation Of Chemical-Induced Allergic And
      Irritant Skin Reactions (IMDS). Although several test methods
      are used to complement each other, all response options
      cannot be recovered by the in vitro and in vivo methods.
      Therefore it is difficult to exclude an unexpected phototoxic
      reaction in advance. For this reason clinical trials are
      still necessary. Among the numerous guidelines the only
      mandatory regulations for phototoxicity testing are the
      German Drug Law and the eu directive 86 609 eec. These
      regulations constitute orienting framework, which have to be
      substantiated by further specifications of the American (FDA)
      and European (EMEA) Drug Administration, and the Declaration
      of Helsinki (ICH-Guideline). However, the Guidance for
      Industry (FDA), the Note For Guidance on Photosafety Testing
      (EMEA) and the regulation for Good Clinical Practice
      (ICH-Guideline) are only guidelines and should not be
      strictly followed. It follows that the legislation as a basis
      for clear guidelines regarding photosafety testing and
      phototherapy is still insufficient. For a safer phototherapy
      it is recommended the introduction of mandatory international
      standards regarding preclinical and clinical testing methods
      to detect the phototoxic potential of medicinal drugs. At the
      current state of policy the systematic compilation of
      previously known phototoxic substances (Tables 1 and 2 in the
      Appendix) and the concept to prevent serious phototoxic
      reactions by the UV treatment (page 59) make it easier to
      classify and to reduce the risk of phototoxic reactions
      during phototherapy.
description: Gegenstand der vorliegenden Studie
      war eine Zusammenfassung der derzeitigen rechtlichen Vorgaben
      und aktuellen Prüfverfahren bezüglich der vorklinischen
      Prüfung systemischer Arzneimittelwirkstoffe auf
      Phototoxizität. Hierbei galt es zu untersuchen, ob diese
      Prüfverfahren ausreichen, um die Reaktionen solcher
      Wirkstoffe unter UV-Bestrahlung einschätzen zu können und
      somit eine Grundlage für eine sichere Phototherapie zu
      schaffen. Um diese Thematik darstellen zu können, wurde wie
      folgt vorgegangen: Im ersten Schritt wurde in einer
      systematischen Recherche der Frage nachgegangen, ob es
      einheitliche vorklinische Testverfahren gibt, um das
      phototoxische Potential systemischer Arzneimittelwirkstoffe
      zu erfassen und miteinander zu vergleichen. Daraufhin wurde
      geklärt, ob mit den gegenwärtigen Bestimmungen Medikamente
      überhaupt effizient und vergleichbar geprüft werden können.
      In einem weiteren Schritt erfolgte eine Auflistung
      systemischer Arzneimittelwirkstoffe mit phototoxischem
      Potential nach Angaben aus der Fachliteratur. Dabei wurde der
      zu erwartende Schweregrad der phototoxischen Reaktion, soweit
      möglich, angegeben. Die Kriterien, die zur Feststellung der
      phototoxischen Wirkung jeder einzelnen Substanz geführt
      hatten, wurden dabei berücksichtigt. Das Aktionsspektrum bzw.
      Reaktionsmaximum der Wirkstoffe wurde, sofern möglich, mit
      angegeben. Die Liste liegt in Tab. 1. vor, ergänzend werden
      in Tab. 2. weitere Stoffe mit phototoxischem Potential
      genannt. Zusammenfassend können die folgenden zentralen
      Ergebnisse festgehalten werden: Unter Phototoxizität versteht
      man eine durch pharmazeutische und chemische Stoffe
      ausgelöste, nichtimmunologische dosisabhängige Reaktion auf
      UV-Strahlung und sichtbares Licht, die sich als
      sonnenbrandähnliche Hautreaktion äußert. Auf dem Gebiet der
      Prüfverfahren für Phototoxizität ist der 3T3 Neutral Red
      Uptake Phototoxicity Test (3T3 NRU PT) der zurzeit maßgebende
      In-vitro-Test. Ergänzende In-vitro-Verfahren sind der Red
      Blood Cell Phototoxicity Test (RBC PT) sowie der Human 3-D
      Skin Model In Vitro Phototoxicity Test (H3D PT). Durch
      zusätzliche In-vivo-Methoden werden die
      Phototoxizitätsprüfungen vervollständigt. Zu diesen
      Testverfahren zählen der Photo Hen´s Egg Test (PHET), der
      Acute Phototoxicity Assay In Guinea Pigs und das Integrated
      Model For The Differentiation Of Chemical-Induced Allergic
      And Irritant Skin Reactions (IMDS). Obwohl meistens mehrere
      Prüfverfahren herangezogen werden, die sich gegenseitig
      ergänzen, können nicht alle Reaktionsmöglichkeiten durch die
      In-vitro- bzw. In-vivo-Methoden abgedeckt werden. Somit kann
      im Vorfeld nie vollständig ausgeschlossen werden, dass es zu
      einer unerwarteten phototoxischen Reaktion kommt. Aus diesem
      Grund ist auch weiterhin eine klinische Prüfungsphase
      erforderlich. Unter den zahlreichen Richtlinien existieren
      als einzige verbindliche Bestimmungen zur
      Phototoxizitätsprüfung das Arzneimittelgesetz und die EU
      Direktive 86/609/EEC. Diese Bestimmungen stellen
      orientierende Rahmenbedingungen dar, welche durch weitere
      Vorgaben der amerikanischen (FDA) und europäischen (EMEA)
      Zulassungsbehörde, sowie der Deklaration von Helsinki
      (ICH-Guideline) konkretisiert werden müssten. Die Guidance
      for Industry (FDA), die Note For Guidance On Photosafety
      Testing (EMEA) und die Verordnung für Good Clinical Practice
      (ICH-Guideline) sind jedoch nur Richtlinien und müssen nicht
      zwingend befolgt werden. Daraus folgt, dass die Gesetzgebung
      als Grundlage für klare Vorgaben bezüglich
      Photosicherheitsprüfungen und der Phototherapie noch
      unzureichend ist. Für eine sichere Phototherapie wäre die
      Einführung internationaler verbindlicher Standards, bezüglich
      vorklinischer und klinischer Prüfverfahren zur Erfassung des
      phototoxischen Potentials der Arzneiwirkstoffe,
      empfehlenswert. Die systematische Zusammenstellung der bisher
      bekannten potentiell phototoxischen Substanzen (Tabellen 1.
      und 2. im Anhang) sowie das Konzept zur Vermeidung schwerer
      phototoxischer Reaktionen durch UV-Therapie (Seite 59) bieten
      beim gegenwärtigen Stand eine Orientierung, um das Risiko der
      Phototoxizität bei einer anstehenden Phototherapie einstufen
      zu können und derartige Reaktionen zu vermeiden.