title: The role of maternal care behavior in the effects of maternal immune activation on depression-like behavior in the mouse
Creators: name: Berger, Stefanie
Publisher: name: :none
Year: 2015

description: Depression ist eine der schwerwiegendsten psychischen Erkrankungen. Bereits im frühen Lebensalter stellt Stress einen spezifischen Risikofaktor dar, welcher die Wahrscheinlichkeit erhöht, an Depression zu erkranken. Es wurde bereits anhand eines Mausmodels gezeigt, dass pränataler Infektionsstress, welcher durch Immunstimulation der trächtigen Mausmutter (maternale Immunaktivierung, MIA) ausgelöst wird, mit depressionsähnlichem Verhalten und Veränderung der adulten hippokampalen Neurogenese der Nachkommen, im Erwachsenenalter, in Zusammenhang steht. Viele Psychopathologien rufen chronische Verhaltensveränderungen hervor, welche durch spezifische, epigenetische Modifikation der Genexpression kontrolliert werden. Diese epigenetischen Modifikationen werden oft in Zusammenhang mit frühen Lebensereignissen, wie beispielsweise mütterliches Fürsorgeverhalten (MF) bei Nagern und Menschen, gebracht. Ob genetisch bedingte Unterschiede in der MF Einfluss auf die ungünstigen frühen Lebensereignisse haben, welche das Verhalten der Nachkommen im Erwachsenenalter beeinflussen, wurde bisher noch nicht untersucht. In der vorliegenden Studie wurden zwei ingezüchtete Mäusestämme, C57BL/6N (C57) und C3H/HeNCrl (C3H) verwendet, bei welchen stammspezifisch differentielles MF beschrieben wird. Anhand dieser beiden Stämme wurde experimentell untersucht, ob sich genetisch determinierte Unterschiede im MF feststellen lassen, welche das Ergebnis von MIA (depressionsähnliches Verhalten der erwachsenen Nachkommen) beeinflussen könnten. MIA wurde durch systemische Applikation von Polyinosinic:Polycytidylic Acid (Poly (I:C); 20mg/kg) an trächtigen C57 und C3H Weibchen am embryonalen Tag 12.5 (E12.5) herbeigeführt. Das MF der Mütter gegenüber ihren Nachkommen wurde an den postnatalen Tagen 1 bis 6 aufgezeichnet und nach einem standardisierten Protokoll beurteilt. Depressionsartiges Verhalten der erwachsenen Nachkommen wurde anhand von anerkannten Verhaltenstests, wie dem Sucrose Preference Test (SPT) und dem Forced Swim Test (FST), evaluiert. Der mRNA-Gehalt der Glucocorticoid und Mineralocorticoid Rezeptoren (GR und MR), welche bekannterweise durch MF reguliert werden können und auch an der Pathophysiologie von Depression beteiligt sind, wurden als mögliches molekulares Korrelat im hippokampalen Gewebe adulter MIA- und Kontroll-Nachkommen untersucht. Es wurde in der vorliegenden Studie aufgezeigt, dass MIA das Nachkommen-orientierte Verhalten der MF signifikant verringert. Im Speziellen wird die Häufigkeit, mit welcher Mütter die Nachkommen durch das „Schleck-und-Putz“ Verhalten pflegen, signifikant reduziert. Dieses Versorgungsverhalten in der Pflege der Jungen wird als primäre Form von physischem Kontakt zwischen Mutter und Neugeborenen angesehen. Die Intensität dieses Kontaktes kann das Verhalten und die assoziierten autonomen und endokrinen Faktoren der Nachkommen im späteren Leben beeinflussen. Das gesteigerte depressionsähnliche Verhalten, welches durch MIA in adulten C57 Nachkommen gezeigt wurde, konnte bei C3H Mäusen nicht beobachtet werden. Als mögliches molekulares Korrelat dieser unterschiedlichen Empfänglichkeit für die Effekte der MIA auf depressionsähnliches Verhalten, könnte die MIA-induzierte Veränderung der mRNA Expression von GR oder MR im Hippokampus der adulten Nachkommen eine Rolle spielen. Diese Beobachtungen zeigen, dass die genetische Variabilität zwischen C57 und C3H Mäusen den Effekt von MIA auf das depressionsähnliche Verhalten im späteren Leben beeinflusst, ohne stammspezifisch die unterdrückenden Effekte von MIA auf MF zu modulieren. Angesichts der durch MIA- und stammbeeinflussten hippokampalen Expression von MR und GR in adulten Nachkommen, gibt es mindestens zwei mögliche Interpretationen dieser Ergebnisse I.) das Verhalten im Erwachsenenalter, welches als Konsequenz von MIA gilt, wird nicht von MF beeinflusst; II.) die genetisch festgelegte, stammabhängig unterschiedliche Empfänglichkeit für die Genexpression-regulierenden Effekte von MIA in Bezug auf GR und MR im Hippokampus, dient als molekularer „Puffer-Mechanismus“, um die nachteiligen Folgen der von MIA induzierten Störung der MF in C3H Mäusen zu dämpfen. Die vorliegende Studie stellt die Grundlage für zukünftige Experimente, wie zB. Fremdenpflege (Cross-Fostering) dar, mit deren Hilfe man den Einfluss der MIA-induzierten Störung der MF auf systemischer und molekularer Ebene weiter untersuchen könnte, um die genetische Grundlage, für die Empfänglichkeit bzw. Widerstandsfähigkeit für MIA-assoziierte Modulation im depressionsähnlichen Verhalten im späteren Leben, aufzuklären.
description: Mood disorders, including major depression, are some of the most devastating mental illnesses. Early life stress is known as a risk factor for the development of several psychiatric disorders, including depression. Prenatal infectious stress, induced by maternal immune activation (MIA), has been found to be associated with depression-like behavior and alterations in adult hippocampal neurogenesis later in life in a mouse model. Long-lasting behavioral adaptations, including those related to psychopathologies, can be controlled by specific epigenetic modifications, which are subject to be influenced by early life events, including maternal care behavior (MB). Whether genetic differences in MB can moderate the impact of adverse early life events on emotional disturbances later in life, has not been investigated so far. In our study we employed two inbred mouse strains, which are reported to represent distinctive MB, to examine whether differential levels of pup-orientated MB modulates the effect of MIA on depression-like behavior in adult offspring. MIA was induced by the administration of polyinosinic:polycytidylic acid (Poly (I:C)) (20 mg/kg, i.p.) at embryonic day 12.5 (E12.5) to pregnant C57BL/6N (C57) and C3H/HeNCrl (C3H) mice and maternal behavior was recorded on the postnatal days 1 to 6. Depression-like behavior of adult offspring was evaluated using standard behavioral tests, including the Sucrose Preference Test (SPT) and the Forced Swim Test (FST). mRNA levels of glucocorticoid and mineralocorticoid receptors (GR and MR), known to be subject to the regulation by MB and implicated in the pathophysiology of depression, were evaluated as potential molecular correlates in hippocampal tissue of C3H and C57 offspring. MIA significantly reduced the percentage of time mothers of both strains engage in pup-orientated behaviors, specifically the frequency of licking/grooming, the main form of physical contact experienced by the newborn pups, which is known to modulate behavioral, autonomous and endocrine functions later in life. However, the enhancement in depression-like behavior resulting from MIA in adult C57 offspring was not observed in C3H mice. The possible molecular correlate between MB and depression-like behavior has shown that the hippocampal corticosteroid receptor expression is modulated in adult C57 and C3H offspring by different factors, like sex, strain and MIA-treatment. We here firstly describe the significantly dampening effect of Poly(I:C)-induced MIA on maternal behavior in the mouse. Interestingly, although MIA suppressed MB in both C57 and C3H strains, the modulation of depression-like behavior resulting from MIA previously reported for C57 mice, was not detectable in adult C3H offspring. These observations provide evidence that the genetic background moderates the effect of MIA on depression-like behavior later in life without altering its impact on MB. Considering that MIA strain-dependently regulated hippocampal expression of GR and MR these results allow for two possible conclusions: i.) MB is not mediating the behavioral consequences of MIA in adulthood; ii.) the differential genetically-determined molecular variations susceptibility of C3H versus C57 mice to the MIA-induced regulation of GR and MR expression in the adult offspring hippocampus provides a molecular buffer mechanism dampening the adverse consequences of MIA-induced disruption of MB in C3H mice. The present study hence invites future investigations, including cross-fostering experiments, aiming to determine the definite causal involvement of deranged MB in the effects of MIA on depression-like behavior later in life and potentially elucidating the genetic basis for susceptibility/resilience to the impact of this form of adverse early life events on the regulation of emotional behavior.