title: Identification of mutations in the desmin-gene in patients with dilated cardiomyopathy
title: Identifizierung von Mutationen im Desmin-Gen bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie
Creators: name: Klug, Michael
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2012
Subjects: Desmin
Medizin, Gesundheit
Denaturierende Gradienten-Gelelektrophorese
Kongestive Herzmuskelkrankheit
Desmin-gene
Dilated cardiomyopathy
Dgge
Screening

description: Bei der dilatativen Kardiomyopathie
      (DCM) handelt es sich um eine der häufigsten,
      nicht-ischämischen Herzmuskelerkrankungen, die mit einem
      chronischen Pumpversagen des Herzens und einem Verlust an
      Lebenserwartung einhergeht. Es wird angenommen, dass etwa
      einem Drittel aller Fälle mit DCM eine genetische Ursache
      zugrunde liegt. Insbe-sondere Intermediärfilamente stehen als
      wichtige Bausteine des Zytoskeletts im Verdacht, bei Mutation
      von kritischen Aminosäureresten kausal an der Pathogenese der
      DCM beteiligt zu sein. Das in Kardiomyozyten exprimierte
      Intermediärfilament-Protein Desmin wurde bei bis zu 2% aller
      familiären DCM-Fälle beschrieben. Mutationen im Desmin-Gen
      verursachen eine heterogene Gruppe klinischer
      Erscheinungsbilder, die in dem Krank-heitsbild der
      Desminopathie mit Einschluss von Skelett- und/oder
      Herzmuskulatur ihren Ausdruck findet. Ursache für die
      klinische Heterogenität der Desminopathien ist hierbei die
      Art und Lokalisation der Mutationen mit den sich daraus
      ergebenden strukturellen Veränderungen in der sarkomeren
      Organisation des Zytoskeletts. Mit dem Ziel, neuartige
      Mutationen im Desmin-Gen durch etablierte genetische
      Screening-Verfahren zu detek-tieren, wurden insgesamt 235
      Patienten mit der klinischen Diagnose einer DCM auf das
      Vorliegen von Sequenzveränderungen im Desmin-Gen untersucht.
      Die Untersuchung der DNA erfolgte mittels
      Einzelstrang-Konformations-Polymorphismus-Analyse
      (single-strand conformation polymorphism, SSCP) und
      denaturierender Gradientengel-Elektrophorese (DGGE). Durch
      den Nachweis des synonymen Polymorphismus p.L136L bei sechs
      Patienten sowie der niedrig pathogenen p.A213V-Mutation bei
      zwei weiteren Studienteil-nehmern erwiesen sich die genutzten
      Verfahren für den Nachweis von Mutationen im Desmin-Gen als
      grundsätzlich geeignet. Die im α-helikalen 1B-Segment
      gelegene Missense-Mutation p.A213V fiel in der
      Stammbaumanalyse durch ihre inkomplette Penetranz auf. Nach
      Studienlage scheint die p.A213V-Mutation einen
      modifizierenden Einfluss auf die Funktion des Desmin-Proteins
      auszuüben, der nicht zwingend zum Bild einer dilatativen
      Kardiomyopathie führen muss, in Verbindung mit anderen
      Mutationen aber das klinische Erscheinungsbild und die
      Schwere der Erkrankung beeinflussen kann. Auffällig waren in
      unserer Studienkohorte der vergleichsweise geringe Anteil von
      bekannten sowie das Fehlen von neuartigen Desmin-Mutationen.
      Weiterhin zeigt die Arbeit, dass die genannten
      Screening-Methoden grundsätzlich für die Detektion
      krank-heitsassoziierter Mutationen im Desmin-Gen geeignet
      sind.
description: Dilated cardiomyopathy (DCM) is
      one of the most frequent non-ischaemic heart diseases,
      resulting in systolic heart failure and cardiac death.
      Mutations in proteins expressed in the myocardium appear to
      account for approximately one-third or more of all cases, and
      in the majority of familiar cases, mutations in cytoskeletal
      proteins have been identified as the genetic origin of the
      disease. The intermediate filament protein desmin, which is
      localized in sarcomeric distribution in cardiomyocytes, is
      believed to be responsible for up to 2% of all cases of
      familial DCM. Pathogenic mutations in the desmin gene have
      been associated with a broad range of clinical symptoms
      affecting myocardial, smooth and skeletal muscles, giving
      rise to a disease entity commonly called desminopathy. In
      this genetic study, a total study cohort of 235 patients
      diagnosed as suffering from DCM was tested for the presence
      of point mutations and/or single nucleotide polymorphisms
      (SNPs) within the human desmin gene. Single-strand
      conformation polymorphism analysis (SSCP) and denaturing
      gradient-gel electrophoresis (DGGE) were used as genetic
      screening procedures to identify disease-associated desmin
      mutations. The results from this study demonstrated the
      presence of the synonymous single nucleotide polymorphism
      p.L136L in six study participants and, in addition, the low
      pathogenic p.A213V mutation in two patients. The latter
      missense mutation resulted in a substitution of a critical
      amino acid residue in the 1B domain of desmin. The p.A213V
      mutation was noticed for its low penetrance, since it was
      also detected in non-affected, healthy family members from
      one of the index patients. Thus, the p.A213V mutation seems
      to have a modifying impact on the phenotype of the disease,
      rather than constituting an obligatory pathological factor
      for developing the disease. In addition, we show that the
      applied PCR-based screening procedures applied here are in
      general useful methods in identifying disease-associated
      mutations in a cytoskeletal protein such as desmin.