title: Zerlegung komplexer generischer Korrelationen in Interaktionseffekte
title: Dissection of Complex Genetic Correlations into Interaction Effects
Creators: name: Grau, Michael
Publisher: name: Philipps-Universität Marburg
Year: 2016
Subjects: Genexpression
Physics
Physik
Maschinelles Lernen
Komplexes System
Grenzen der Hauptkomponentenanalyse
Tumorklassifikation , Genanalyse
Hochdimensionale Daten
signal dissection
interpretable high-dimensional laws of interaction , complex systems
survival prediction
Nichtlineares Regressionsmodell
tumor classification
interpretierbare hochdimensionale Interaktionsvorschriften , Überlebensprädiktion

description: Lebende Systeme sind überwältigend
      komplex und bestehen aus vielen interagierenden Teilen.
      Bereits die quantitative Charakterisierung eines einzelnen
      menschlichen Zelltyps auf genetischer Ebene bedarf mindestens
      der Messung von 20000 Genexpressionen. Es ist nach wie vor
      eine große Herausforderung für theoretische Ansätze, Muster
      in diesen Signalen zu entdecken, welche spezifische
      Interaktionen in solchen Systemen repräsentieren. Ein
      Hauptproblem besteht darin, dass verfügbare Standardmethoden
      die Genexpressionen in einer schwierig zu interpretierenden
      Weise zusammenfassen. Hauptkomponenten etwa repräsentieren
      Achsen maximaler Varianz im Genvektorraum und entsprechen
      daher häufig einer Überlagerung vieler verschiedener
      Genregulationseffekte (e.g. I.1.4). In dieser Arbeit wird ein
      neuartiger Ansatz zur Analyse und Interpretation derartig
      komplexer Daten entwickelt (Chapter II). Er basiert auf einem
      Extremalprinzip, welches eine Achse im Genvektorraum
      identifiziert, zu der so viele Proben wie möglich so hoch wie
      möglich korreliert sind (II.3). Diese Achse ist maximal
      spezifisch und entspricht daher typischerweise genau einem
      Genregulationseffekt, wodurch sie deutlich einfacher zu
      interpretieren ist als Hauptkomponenten. Zur Stabilisierung
      und zur Optimierung der Effekterkennung werden analog und
      gleichzeitig Achsen im Probenvektorraum identifiziert. Der
      Algorithmus behandelt generell Gene und Proben symmetrisch.
      Obwohl sie ausreichend zur Entdeckung von Effekten sind,
      können Effektachsen Regulationsgesetze nur linear annähern.
      Um eine breitere Klasse nichtlinearer Regulationen wie
      Sättigungseffekte oder Aktivitätsschwellen zu repräsentieren,
      wird ein bimonotonisches Effektmodell definiert (II.2.1.2).
      Die entsprechende Regression ist monotonisch über die
      Projektionen von Proben (bzw. Genen) auf entdeckte Genachsen
      (bzw. Probenachsen). Resultierende Effektkurven können
      Genregulationsgesetze präzise approximieren (II.4.1). Das
      ermöglicht die ausschließliche Abtrennung des entdeckten
      Effekts vom Signal (II.4.2). Signalbestandteile anderer
      (möglicherweise überlappender) Effekte bleiben unangetastet.
      Dies wird iterativ fortgesetzt. Auf diese Weise kann das
      hochdimensionale Ausgangssignal (II.2.1.1) in hochspezifische
      Einzeleffekte zerlegt werden. Die Methodenvalidierung zeigt,
      dass superponierte Effekte von vielfältiger Größe, Form und
      Signalstärke zuverlässig zerlegt werden können (II.6.2).
      Simulierte Regulationsgesetze werden dabei mit hoher
      Korrelation rekonstruiert. Erkennungsgrenzen bzgl.
      Signalstärke oder bzgl. der Rate fehlender Messwerte (II.6.4)
      liegen oberhalb praktischer Anforderungen. Der neuartige
      Ansatz wird mit Standardverfahren wie der
      Hauptkomponentenanalyse systematisch verglichen. Es wird
      gezeigt, dass die Signalzerlegung klare Vorteile hat,
      insbesondere bei vielen überlappenden Effekten mit
      vergleichbarer Größe (II.6.3). Ein ideales Testfeld für
      solche Ansätze sind Krebszellen, da sie von vielen
      überlappenden Genregulations-netzwerken gesteuert sein
      können, welche weitgehend unbekannt sind. Darüber hinaus ist
      die Quantifizierung und Klassifizierung von Krebszellen durch
      ihre spezifische Menge antreibender Genregulationen eine
      Voraussetzung in Richtung Präzisionsmedizin. Um die neuartige
      Methode gegen reale Daten zu validieren, wird sie auf
      Genexpressionen von über 1000 Tumorproben von Patienten mit
      diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) angewendet. Zwei
      bereits bekannte Subtypen dieser Krankheit (cf. I.1.2.1) mit
      signifikant unterschiedlichem Überleben infolge derselben
      Chemotherapie wurden ursprünglich ebenfalls als
      Genexpressionseffekt entdeckt. Diese Subtypen können nur mit
      Hilfe dieses Effekts auf molekularem Level präzise bestimmt
      werden. Solche vorherigen Ergebnisse erlauben eine
      Methodenvalidierung, und in der Tat wurde dieser Effekt
      unüberwacht wiederentdeckt (III.3.2.2). Mehrere weitere
      biologisch relevante Ergebnisse wurden ermittelt und über
      vier Patientenkohorten validiert. Multivariate Analysen
      (III.2) identifizieren Kombinationen von validierten
      Effekten, die signifikante Unterschiede im Patientenüberleben
      vorhersagen können. Ein neuartiger Effekt besitzt sogar einen
      höheren Vorhersagewert (cf. III.2.5.1) als der
      wiederentdeckte Subtypeffekt und ist zudem genetisch
      spezifischer (cf. III.3.3.1). Ein angelerntes und validiertes
      Cox-Überlebensmodell (III.2.5) kann signifikante
      Überlebensunterschiede innerhalb bekannter DLBCL Subtypen
      (III.2.5.6) vorhersagen, was zeigt, dass diese ebenfalls
      genetisch heterogen sind. Detaillierte biostatistische
      Auswertungen für alle Überlebenseffekte (III.3.3) können dazu
      beitragen, die molekulare Pathogenese von DLBCL zu klären.
      Darüber hinaus ist die Anwendbarkeit der Signalzerlegung
      nicht auf biologische Daten begrenzt. In der Astrophysik
      könnte z.B. die Zerlegung spektraler Energieverteilungen von
      Sternen nützlich zur Entdeckung von Lichtemissionsgesetzen
      sein.
description: Living systems are overwhelmingly
      complex and consist of many interacting parts. Already the
      quantitative characterization of a single human cell type on
      genetic level requires at least the measurement of 20000 gene
      expressions. It remains a big challenge for theoretical
      approaches to discover patterns in these signals that
      represent specific interactions in such systems. A major
      problem is that available standard procedures summarize gene
      expressions in a hard-to-interpret way. For example,
      principal components represent axes of maximal variance in
      the gene vector space and thus often correspond to a
      superposition of multiple different gene regulation effects
      (e.g. I.1.4). Here, a novel approach to analyze and interpret
      such complex data is developed (Chapter II). It is based on
      an extremum principle that identifies an axis in the gene
      vector space to which as many as possible samples are
      correlated as highly as possible (II.3). This axis is
      maximally specific and thus most probably corresponds to
      exactly one gene regulation effect, making it considerably
      easier to interpret than principle components. To stabilize
      and optimize effect discovery, axes in the sample vector
      space are identified simultaneously. Genes and samples are
      always handled symmetrically by the algorithm. While
      sufficient for effect discovery, effect axes can only
      linearly approximate regulation laws. To represent a broader
      class of nonlinear regulations, including saturation effects
      or activity thresholds (e.g. II.1.1.2), a bimonotonic effect
      model is defined (II.2.1.2). A corresponding regression is
      realized that is monotonic over projections of samples (or
      genes) onto discovered gene (or sample) axes. Resulting
      effect curves can approximate regulation laws precisely
      (II.4.1). This enables the dissection of exclusively the
      discovered effect from the signal (II.4.2). Signal parts from
      other potentially overlapping effects remain untouched. This
      continues iteratively. In this way, the high-dimensional
      initial signal (II.2.1.1) can be dissected into highly
      specific effects. Method validation demonstrates that
      superposed effects of various size, shape and signal strength
      can be dissected reliably (II.6.2). Simulated laws of
      regulation are reconstructed with high correlation. Detection
      limits, e.g. for signal strength or for missing values, lie
      above practical requirements (II.6.4). The novel approach is
      systematically compared with standard procedures such as
      principal component analysis. Signal dissection is shown to
      have clear advantages, especially for many overlapping
      effects of comparable size (II.6.3). An ideal test field for
      such approaches is cancer cells, as they may be driven by
      multiple overlapping gene regulation networks that are
      largely unknown. Additionally, quantification and
      classification of cancer cells by their particular set of
      driving gene regulations is a prerequisite towards precision
      medicine. To validate the novel method against real
      biological data, it is applied to gene expressions of over
      1000 tumor samples from Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)
      patients (Chapter III). Two already known subtypes of this
      disease (cf. I.1.2.1) with significantly different survival
      following the same chemotherapy were originally also
      discovered as a gene expression effect. These subtypes can
      only be precisely determined by this effect on molecular
      level. Such previous results offer a possibility for method
      validation and indeed, this effect has been unsupervisedly
      rediscovered (III.3.2.2). Several additional biologically
      relevant effects have been discovered and validated across
      four patient cohorts. Multivariate analyses (III.2) identify
      combinations of validated effects that can predict
      significant differences in patient survival. One novel effect
      possesses an even higher predictive value (cf. III.2.5.1)
      than the rediscovered subtype effect and is genetically more
      specific (cf. III.3.3.1). A trained and validated Cox
      survival model (III.2.5) can predict significant survival
      differences within known DLBCL subtypes (III.2.5.6),
      demonstrating that they are genetically heterogeneous as
      well. Detailed biostatistical evaluations of all survival
      effects (III.3.3) may help to clarify the molecular
      pathogenesis of DLBCL. Furthermore, the applicability of
      signal dissection is not limited to biological data. For
      instance, dissecting spectral energy distributions of stars
      observed in astrophysics might be useful to discover laws of
      light emission.