GENETIC, BIOCHEMICAL AND NUTRITIONAL MARKERS OF CARDIOVASCULAR EVENTS IN CHRONIC KIDNEY DISEASE PATIENTS
Creators: name: PIVARI, FRANCESCA
Publisher: name: Universit� degli Studi di Milano
Year: 2019

description: Introduzione. I pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) sono ad alto rischio di mortalit� cardiovascolare, superiore rispetto alla popolazione generale della stessa et�. Infatti, la malattia cardiovascolare � la prima causa di morte nei pazienti affetti da IRC, a causa della presenza dei classici fattori di rischio insieme ai rischi specifici della patologia renale, come i disturbi del metabolismo minerale osseo. Le complicanze a lungo termine includono iperparatiroidismo e iperfosfatemia, legati ad un aumento del livello sierico di FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23). FGF23 � un fattore di crescita prodotto dal tessuto osseo che agisce sulla riduzione della fosfatemia. La letteratura riporta che una prolungata esposizione all'assunzione di fosfato aumenta la produzione di FGF23. I dati mostrano un legame tra FGF23 e iperfosfatemia, con il conseguente aumento del rischio cardiovascolare. Una restrizione dietetica del fosfato pu� essere una strategia contro la morbilit� cardiovascolare e la formazione di calcificazioni vascolari. Un altro interessante marker del metabolismo osseo � la sclerostina, una proteina prodotta dagli osteociti ad attivit� inibitoria sull?osteogenesi e la sua produzione � aumentata nell?IRC. L'attuale studio si propone di indagare la mortalit� e la morbilit� cardiovascolare identificando marcatori genetici, biochimici e funzionali. Il progetto � uno studio osservazionale longitudinale e i pazienti reclutati sono stati seguiti per un follow-up di 5 anni. Sono stati studiati la predisposizione genetica al rischio di insorgenza di eventi cardiovascolari nell?IRC e i fattori nutrizionali e biochimici che potrebbero influenzare lo sviluppo e la progressione degli eventi cardiovascolari in questi pazienti. Popolazione e Metodi. L'attuale studio ha reclutato 332 pazienti affetti da IRC, sia in pre-dialisi che in emodialisi (HD) e ha raccolto i recall dietetici delle 24 ore, storia medica, parametri biochimici e strumentali e campioni di sangue per le analisi genetiche. La genotipizzazione degli SNPs � stata eseguita su 208 pazienti in HD utilizzando Illumina� MegaEX Array (SNP 2M) confrontando i pazienti con precedenti eventi cardiovascolari (CV1, 135 soggetti) con pazienti senza eventi cardiovascolari (CV0, 73 soggetti). Per ciascun marker � stato calcolato l'indice di fissazione (Fst) utilizzando CV1 e CV0 come sottopopolazioni al fine di identificare gli SNPs pi� differenziati tra i due sottogruppi. Utilizzando il cut-off del 99� percentile della distribuzione Fst, sono stati identificati 3218 SNPs come differenziati tra CV1 e CV0. Sono stati interrogati due strumenti di pathway funzionale (Panther and Ingenuity Pathway Analysis - IPA) per definire qualsiasi possibile ruolo biologico/patologico degli SNPs associati. Risultati. � stato osservato che i pazienti in HD hanno peso corporeo, calcemia e vitamina D inferiori e fosfatemia, PTH e FGF23 pi� elevati rispetto ai pazienti pre-dialisi con IRC allo stadio 3-5. Inoltre, la regressione lineare multipla mostra una relazione positiva tra fosfatemia, FGF23 e PTH in entrambi i pazienti HD e pre-dialisi, mentre � stata trovata una relazione negativa tra l'assunzione di fosfato e la fosfatemia. Probabilmente questo � dovuto all'effetto di FGF23. Il campione di soggetti � stato poi diviso in tre gruppi in base all'assunzione di fosfato. Per i pazienti in HD il livello sierico di FGF23 aumenta all?aumentare dell?assunzione di fosfato, mentre nei pazienti in pre-dialisi questa relazione non viene osservata. Inoltre, sono stati valutati i fattori di rischio legati alle malattie cardiovascolari. Un'analisi di regressione (Cox) sul campione ha dimostrato che un'assunzione elevata di fosfato nella dieta (&gt;1200 mg/die) aumenta il rischio di eventi cardiovascolari. La sclerostina sierica, invece, � aumentata in 87 pazienti con IRC e il suo aumento era proporzionale al declino del tasso di filtrazione glomerulare (GFR). Considerando i terzili di sclerostina sierica, i pazienti nel terzile pi� alto hanno mostrato valori di GFR e di vitamina D inferiori e valori pi� elevati di FGF23 rispetto ai pazienti nel terzile pi� basso. Lo z-score osseo lombare (BMD) era maggiore nei pazienti nei terzili pi� alti e nel terzile medio, considerati insieme, rispetto ai pazienti nel terzile pi� basso. I pazienti che non assumevano calcitriolo come terapia cronica (n=60) avevano valori di GFR pi� alti e sclerostina sierica inferiore rispetto ai pazienti trattati cronicamente con calcitriolo. La regressione multipla ha mostrato che la sclerostina sierica era negativamente associata alla vitamina D e positivamente a FGF23 nell'intero campione e nei pazienti che non assumevano calcitriolo. Anche questa analisi ha mostrato che solo la sclerostina sierica era positivamente associata allo z-score della BMD in tutti i partecipanti e nei pazienti che non assumevano calcitriolo. Lo score di calcificazione dell'aorta e gli eventi cardiovascolari non erano associati alla sclerostina sierica. Per l'analisi genetica, sono stati uniti i risultati pi� significativi dei due strumenti di analisi e identificati due geni coinvolti in entrambi i pathway di malattia cardiovascolare (da IPA) e nello sviluppo del cuore (Panther): il recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP1R) e il delta Sarcoglicano (SGCD). Usando la tree regression analysis � stato scoperto che l'allele minore GLP1R rs10305445 � associato a percentuali pi� alte di CV1 (p=0.03) e, inversamente, l'allele minore SGCD rs145292439 � associato a percentuali pi� basse di CV1 (p=0.038) e livelli pi� elevati di HDL (p=0.015). La valutazione nutrizionale � stata condotta su 148 soggetti (98 in HD e 50 in pre-dialisi). Le analisi hanno mostrato una correlazione positiva tra lo stadio della malattia e l'assunzione di vitamina E, mentre aveva una correlazione negativa con l'assunzione di beta-carotene. Tuttavia, non sono state osservate correlazioni significative tra l'analisi dei dati nutrizionali raccolti e le analisi genetiche condotte. Conclusioni. I livelli sierici di FGF23 aumentano con un'elevata assunzione di fosfato nella dieta (&gt; 1200 mg/die) nei pazienti in HD. I pazienti in HD hanno un pi� alto apporto di fosfato rispetto ai pazienti affetti da IRC allo stadio 3-5. I valori di FGF23 sono principalmente influenzati dall'assunzione di fosfato con il cibo nei pazienti in HD. In particolare, un'assunzione elevata di fosfati nella dieta (&gt;1200 mg/die) aumenta il rischio di eventi cardiovascolari durante tutti gli stadi della IRC. Inoltre, i nostri risultati suggeriscono che la sclerostina sierica possa essere un determinante della sintesi di vitamina D e possa predire la massa ossea nei pazienti affetti da IRC. Da questa analisi preliminare, � possibile concludere che i fattori genetici possono contribuire pi� della dieta nello sviluppo di malattie cardiovascolari nei pazienti con IRC ed ipotizzare GLP1R come marcatore genetico di rischio e SGCD come marcatore protettivo per IRC. Rimangono da investigare i meccanismi che si nascondono sotto queste varianti alleliche e che influenzano le vie metaboliche specifiche associate alla malattia cardiovascolare nella IRC.