同時，棉花的豐厚利潤加深南方對種植及奴隸的依賴。少部份奴隸的主人，特別是棉花種植者，主導南方的政治和社會。共和黨林肯的當選引發南方的脫離。林肯是反對奴隸制度的溫和派。他承諾盡其所能反對奴隸制度在新領土的擴張；但也強調聯邦政府無意廢除已實行州份的奴隸制度，所以他會執行逃奴法。南方州份則預期會對它們獨特的制度敵意增加，並不信任林肯以及其他更為激進主張全面廢奴的共和黨員。林肯甚至在1858年以《分裂之家演說》鼓勵廢奴主義者通過對奴隸主的經濟補償並組織前奴隸遷離蓄奴州，漸進地以和平手段終止蓄奴制度。由於林肯的總統勝選，奴隸州失去了在參議院的權力平衡，並將會面對在總統府和國會在數十年控制後的持續弱勢。南方人也感到不能阻止類似莫里爾關稅法的保護主義關稅。在1798年《肯塔基及維吉尼亞決議案》及1832年拒行聯邦法危機之前經已辯論，面對關稅的威脅，南方以此為由單方面行使州權脫離聯邦。來自美國北方的共和黨人林肯雖然不是解放黑奴的倡言者，但他認為蓄奴不人道，反對擴大蓄奴，而一向以奴隸來發展產業的南方對此感到強烈反對。然而，北方對於南方這種工人的壟斷者亦產生仇視心理，雙方開始出現矛盾。 1860年，林肯當選總統，而林肯在政綱中提及的保護關稅及《宅地法》大大削弱了南方奴隸主的利益。這使南卡羅來納州在1861年旋即宣布退出聯邦，而南方各州亦紛紛響應南卡羅來納州，脫離聯邦，並成立美利堅聯盟，推舉來自肯塔基州的傑斐遜·戴維斯為總統。兩個月後，南方政府開始發動武裝起事，北方政府被逼應戰，南北戰爭開始爆發。1860年美國總統選舉後，在林肯入主白宮前，有七個州脫離聯邦，1861年2月9日，它們組織建立了一個新的南方政府—美利堅聯盟國。在布坎南少許反抗下，它們取得範圍內聯邦城堡和物業的控制權。諷刺的是，在脫離後，反抗的州份減弱對有爭議地域的要求，取消北方歸還逃奴的責任，並保證它們長期反對的議案和修訂得到順利通過。1861年4月12日內戰由邦聯將領皮埃爾·博雷加德向南卡羅萊那州查爾斯頓港的薩姆特堡開火開始。
南北戰爭期間，美國的南部政府在何時成立美利堅聯盟國?