chaannwooff/Dartdoc huggingface dataset:
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금융기관으로서의 사회적 책임을 다하여 고객과 국민으로부터 신뢰받는 금융기관으로 성장해 나갈 것입니다. 다. 경기변동의 특성 글로벌 금융위기의 여파로 부동산 경기 침체의 장기화의 영향과 금융당국의 주도하에 부실채권 정리와 부실 저축은행의 퇴출이 이어지면서 2010년 6월말 현재 86조원에 이르던 저축은행의 총자산은 2015년 12월말 약 44조원으로 감소하였습니다. 2000년대 중반 이후부터 글로벌 금융위기가 발발하기 전까지 부동산 관련 대출을 중심으로 대출채권 규모가 증가추세를 보였으나 글로벌 금융위기 이후 대출채권의 규모가 감소하여 수익성 및 재무건전성이 악화되었습니다. 그러나 업계의 노력으로 대출규모의 증가, 자산건전성 개선, 이자수익의 증가등으로 인해 2014년 6월 흑자전환에 성공하는 등 전반적인 업계 재무건전성이 개선되고 있습니다. 현재 2017년 9월말 저축은행의 총수신은 49조, 총여신 49조, 총 저축은행 79개를 유지하고 있습니다. 라. 경쟁요소 저축은행의 영업이 전반적으로 위축된 상황에 따라 개인신용대출을 중심으로 여신영업이 확대되고 있고, 2011년 6월 중 저축은행중앙회를 중심으로 신용평가시스템(CSS : Credit Scoring System)의 구축을 통해 저축은행 간 통일 된 위험관리체계를 공유하는 등 개인신용대출 부문의 경쟁력을 제고하기 위한 노력이 진행중입니다. 그러나 대부업체뿐만 아니라 카드사, 캐피탈사 등 신용대출시장의 경쟁심화, 케이뱅크, 카카오뱅크등의 비대면 뱅크의 출범은 더욱 저축은행의 입지를 약하게 하고 있습니다. (2) 회사의 현황가. 영업개황 당사의 종속회사 스마트저축은행은 1972년 10월 상호신용금고업 영업인가를 받아 영업을 개시하였습니다. 또한 회사는 상호저축은행법에 따라 2002년 3월 '창업상호신용금고'에서 '창업상호저축은행'으로, 2010년 6월 경영권인수에 따라 '스마트상호저축은행'으로, 2010년 9월 '스마트저축은행'으로 상호를 변경하였습니다. 당사는 2010년 9월 서울지점 및 2010년 12월 부천지점 등점포를 신규 설치하여 서울 지역 및 경기도 일대의 금융서비스를 제공하며 또한 2014년 5월 제주여신전문출장소를 개소, 2016년 5월 전주여신전문출장소을 개소하는 등 대형저축은행의 면모를 갖추었습니다. 스마트저축은행은 오랫동안 축적한 경영노하우와 최고 수준의 재무건전성을 바탕으로 선진금융 벤치마킹과 새로운 금융서비스를 접목하여 은행업 역량을 갖춘 업계 선도 저축은행으로써 고객이 안심하고 편안하게 거래할 수 있도록 고객만족을 실현하는 차별화된 서비스를 제공하고자 노력하고 있습니다. 나. 취급업무 및 상품·서비스 개요 1) 예금업무- 보통예금 : 입출금이 자유로운 요구불 예금- 수입부금 : 목돈마련 및 대출에 용이한 적금식 예금- 정기예금 : 월이자 수령이 가능한 거치식 예금- 복리정기예금 : 만기일시 지급식 예금으로 복리이자 적용하는 예금- 정기적금 : 가계자금 증식에 알맞은 적립식 예금- 표지어음 : 단기자금 활용으로 자산증식에 적합한 예금- 재형저축 : 서민·중산층의 재산형성과 목돈마련을 위한 적립식 예금2) 대출업무- 할인어음 : 상거래에서 받은 어음을 신속하고 간편한 절차로 할인- 부금급부금 : 신용부금 가입 즉시 계약금액내까지 만기전 급부(대출)가 가능하며 만기전 일시상환도 가능- 계약금내대출 : 신용부금, 정기적금의 계약금액 범위내에서 쉽게 자금을 대출받을 수 있는 상품- 일반자금대출 : 대출받은 자금을 기일에 일시 상환하거나 대출기간 동안 월단위로 균등분할 상환하는 편리한 대출 상품- 종합통장대출 : 약정한도내에서 자동대출이 이루어지는 편리한 대출 상품- 예적금담보대출 : 계ㆍ부금, 예금, 적금등 저축 가입자에 한하여 본인의 예적금을 담보로 예적금의 범위내에서 대출하는 상품 다. 시장점유율 (단위:억원,%) 저축은행 총여신 당행여신 시장점유율 주) 2017년 9월 상호저축은행중앙회 여신 통계자료 참조 라. 시장의 특성 상호저축은행업은 서민금융의 안정이라는 목적을 달성하기 위해 설립되었는데, 설립과 운영에 있어서 관련 법률 및 감독규정에
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의해 규제를 받고 있는 대표적인 규제산업입니다. 따라서 다른 산업에 비해 진입장벽이 높은 수준입니다. 저축은행의 설립 초창기에는 저축은행의 수가 약 350개에 달했으나 IMF와 글로벌 금융위기를 겪으면서 그 수가 크게 감소해 2017년 12월 말 현재 79개 저축은행만이 영업중인 상황입니다. 마. 신규사업 등의 내용 및 전망 당사의 종속회사 스마트저축은행은 외상매출채권담보대출, 전세자금대출, 주식매입자금대출, 햇살론, 애드론, 사잇돌대출등 서민지원을 위한 다양한 신규 상품 개발에 중점을 두고 있으며 지속적인 틈새시장 개척을 통해 수익성 개선의 노력을 다하고 있습니다. 또한 저축은행의 비대면서비스 앱인 'SB톡톡'과 당행만의 스마트폰 앱인 'SMARTBANK'을 시행하여 고객의 편의성 증대와 신금융시장 개척에 앞장서고 있습니다. 금분기말 현재 PF 대출비율은 0.18%이며 부동산 경기 하락에 따른 가계와 건설사 부실에 대비해 PF비중과 부동산관련대출의 비중을 지속적으로 줄여나가고 있습니다. 감독당국의 점진적인 규제완화에따라 이미 자기앞수표업무를 취급하고 있으며, 간접투자증권의 판매, 외환업무 등과 같은 새로운 업무영역에 진출할 수 있을 것으로 예상됩니다. 이에 대비한 지속적인 전문역량확충과 준비를 통해 새로운 분야에 진출하여 수익을 창출할 수 있을 것으로 예상됩니다. 바. 조직도 스마트저축은행.jpg 스마트저축은행 3. 영업의 현황가. 영업(매출)실적 (단위:백만원,%) 사업부문 영업종류(품목) 매출액(영업수익) 비율(%) 금융업 이자수익 유가증권 처분 및 평가이익 대출채권 처분 및 평가이익 수수료수익 기타영업수익 합 계 나. 자금조달 및 운용실적 1) 자금조달실적 [은행계정] (단위:백만원,%) 구 분 조달항목 평균잔액 이자율 비중 평균잔액 이자율 비중 평균잔액 이자율 비중 원화자금 예수금 차입금 기타 자본금 충당금 합 계 2) 자금운용실적 [은행계정] (단위:백만원,%) 구 분 운용항목 평균잔액 이자율 비중 평균잔액 이자율 비중 평균잔액 이자율 비중 원화자금 대출금 예치금 유가증권 기타 현금 업무용고정자산 합 계 다. 수수료 거래 내역 [은행계정] (단위:백만원) 구 분 항목 제52기 제51기 제50기 수수료 수익(A) 수수료 수익 수수료 비용(B) 수수료 비용 수수료 이익(A-B) 4. 영업 종류별 현황 가. 예금업무 1) 예금별 잔고 (단위:백만원) 구 분 제52기 제51기 제50기 평균잔고 기말잔액 평균잔고 기말잔액 평균잔고 기말잔액 원화예수금 보통예금 별단예금 자유적립예금 정기예금 기업자유예금 정기적금 저축예금 재형저축 소 계 합 계 2) 국내 1점포당 평균 예금실적 (단위:백만원) 구 분 제52기 제51기 제50기 예 수 금 3) 직원 1인당 평균 예금실적 (단위:백만원) 구 분 제52기 제51기 제50기 예 수 금 나. 대출업무1) 종류별 대출금 잔액 (단위:백만원) 구 분 제52기 제51기 제50기 평균잔액 기말잔액 평균잔액 기말잔액 평균잔액 기말잔액 원화대출금 2) 대출금의 계약기간별 잔액 (단위:백만원) 구 분 1년이내 1년초과2년이내 2년초과 합 계 대출금 3) 대출채권에 대한 고객별 분포 (단위:백만원, %) 구 분 제52기 제51기 제50기 잔액 구성비 잔액 구성비 잔액 구성비 대 기 업 중소기업 가 계 기 타 합 계 4) 대출금의 산업별 분포 (단위:백만원) 산업구분 제52기 제51기 제50기 건설업 금융 및 보험업 도매 및 소매업 부동산업 및 임대업 사업시설관리 및 사업지원서비스업 숙박 및 음식점업 예술, 스포츠 및 여가관련 서비스업 운수업 제조업 협회 및 단체, 수리 및 기타 개인서비스업 PF 대출 기 타 가 계 합 계 5) 예대율 (단위:백만원) 구 분 제52기 제51기 제50기 대출금(A) 예금등(B) 비율(A/B) 다. 지급보증업무 라. 유가증권 투자업무1) 종류별 유가증권 잔액 (단위:백만원) 구분 평가전가액 평가액 평가손익(BS) 평가손익(IS) 처분손익(IS) 단기매매증권 매도가능증권 만기보유증권 합 계 2) 예금 등에 대한 유가증권의 비율 (단위:백만원) 구분 제52기
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제51기 제50기 유가증권(A) 예 금 등(B) 비율(A/B) 마. 신탁업무 바. 신용카드업무 사. 파생금융상품 및 투자업무 아. 기타업무 5. 파생상품거래 현황 6. 영업설비 등의 현황가. 사업장 현황(주)스마트저축은행은 광주광역시 동구에 위치한 본점을 비롯하여 국내 총 5곳에서 사업활동을 수행하고 있습니다. 지역 사업장 소재지 국내 광주본점 광주광역시 동구 중앙로 199(금남로4가) 서울지점 서울시 강남구 테헤란로 147 성지하이츠 2동 3층 부천지점 경기도 부천시 원미구 상도로 87 가나베스트타운쓰리 2층 제주여신전문출장소 제주시 중앙로 386 2층 (이도이동) 전주여신전문출장소 전북 전주시 완산구 효자로 173. 2층(효자동3가) 여수여신전문출장소 전남 여수시 시청로 27. 3층(학동) 나. 영업설비 등 현황1) 지점 등 설치 현황 (단위:개) 지 역 지 점 출 장 소 사 무 소 합 계 광주광역시 제주도 전라북도 전라남도 서울특별시 경기도 합계 주) 본점은 1개 지점으로 포함됨 2) 영업설비 등 현황 (단위:백만원) 구 분 토지 (장부가액) 건물 (장부가액) 합 계 비 고 업무용부동산 3) 자동화기기 설치 상황 (단위:개) 구 분 제52기 제51기 제50기 C D ATM 통장정리기 기 타 7. 기타 투자의사결정에 필요한 사항가. BIS비율 (단위:백만원,%) 구 분 제52기 제51기 제50기 자기자본(A) 위험가중자산(B) 자기자본비율(A/B) 주) 상기 BIS비율은 2017년 12월 31일 현재 (주)스마트저축은행의 일반기업회계기준에 의해 산출된 BIS비율입니다. (3). 시장위험과 위험관리(연결기준)연결기업의 주요 금융부채는 차입금, 매입채무및기타채무 등으로 구성되어 있으며, 이러한 금융부채는 영업활동을 위한 자금을 조달하기 위하여 발생하였습니다. 또한 연결기업은 영업활동에서 발생하는 매출채권, 현금 및 단기예금과 같은 다양한 금융자산도 보유하고 있습니다. 연결기업의 금융자산 및 금융부채에서 발생할 수 있는 주요 위험은 시장위험, 신용위험 및 유동성위험입니다. 연결기업의 주요 경영진은 아래에서 설명하는 바와 같이, 각 위험별 관리절차를 검토하고 정책에 부합하는지 검토하고 있습니다. 또한 연결기업은 투기 목적의 파생상품거래를 실행하지 않는 것이 기본적인 정책입니다. 가. 시장위험시장위험은 시장가격의 변동으로 인하여 금융상품의 미래현금흐름에 대한 공정가치가 변동될 위험입니다. 시장위험은 환율위험, 이자율위험 및 기타 가격위험의 세 유형의 위험으로 구성되어 있습니다. 시장위험에 영향을 받는 주요 금융상품은 차입금,예금, 매도가능금융자산입니다. 1) 이자율위험변동금리부 금융상품의 이자율 변동위험은 시장금리 변동으로 인한 재무상태표 항목의 가치변동(공정가치) 위험과 투자 및 재무활동으로부터 발생하는 이자수익, 비용의현금흐름이 변동될 위험으로 정의할 수 있습니다. 이러한 연결기업의 이자율 변동위험은 주로 예금 및 변동금리부 차입금에서 비롯되며, 연결기업은 이자율 변동으로 인한 불확실성과 금융비용의 최소화를 위한 정책을 수립 및 운용하고 있습니다. 2) 환율변동위험환율변동위험은 환율변동으로 인하여 금융상품의 미래현금흐름에 대한 공정가치가 변동될 위험입니다. 연결기업은 기업의 해외영업활동 등으로 인하여 외화의 환율변동위험에 노출되어 있습니다. 이로 인해 환율변동위험에 노출되는 주요 통화로는 USD, JPY, EUR, CNY가 있습니다. 연결기업은 영업활동에서 발생하는 환위험의 최소화를 위해 내부적으로 원화 환율 변동에 대한 환위험을 정기적으로 측정, 평가 및 관리하고 있습니다. 보고기간종료일 현재 기능통화 이외의 외화로 표시된 화폐성자산 및 부채의 장부금액은 다음과 같습니다. (단위:천원) 구 분 당기 전기 자 산 부 채 자 산 부 채 USD JPY EUR CNY 합계 보고기간종료일 현재 각 외화에 대한 기능통화의 환율 10% 변동시 환율변동이 당분기 및 전기 손익에 미치는 영향은 다음과 같습니다. (단위:천원) 구 분 당기 전기 10% 상승시 10% 하락시 10% 상승시 10% 하락시 USD JPY EUR CNY
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합계 상기 민감도 분석은 보고기간종료일 현재 기능통화 이외의 외화로 표시된 화폐성 자산 및 부채를 대상으로 하였습니다. 3) 기타 가격위험기타 가격위험은 이자율위험이나 환위험 이외의 시장가격의 변동으로 인하여 금융상품의 공정가치나 미래현금흐름이 변동할 위험이며, 연결기업의 매도가능지분상품 중상장지분상품은 가격변동위험에 노출되어 있습니다. 당기말과 전기말 현재 당사의 시장성 있는 지분금융상품은 다음과 같습니다. (단위:천원) 구 분 당기말 전기말 지분증권 나. 신용위험 신용위험은 거래상대방이 의무를 이행하지 못하여 손실이 발생할 위험입니다. 연결기업은 주요하게 매출채권, 대여금 등 영업활동 및 금융기관 예금, 외환거래, 기타 금융상품 등 재무활동으로 인한 신용위험에 노출되어 있습니다. 1) 매출채권및기타채권연결기업은 신용거래를 희망하는 모든 거래상대방에 대하여 신용검증절차의 수행을 원칙으로 하여 신용상태가 건전한 거래상대방과의 거래만을 수행하고 있습니다. 또한, 대손위험에 대한 연결기업의 노출정도가 중요하지 않은 수준으로 유지될 수 있도록 지속적으로 신용도를 재평가하는 등 매출채권 및 기타채권 잔액에 대한 지속적인 관리업무를 수행하고 있습니다. 연결기업의 대손위험에 대한 최대 노출정도는 다음과 같습니다. (단위:천원) 과 목 당기말 전기말 매출채권 대손충당금 매출채권 계 대출채권 대손충당금 대출채권 계 미수금 대손충당금 단기대여금 기타수취채권 계 연결기업은 상기 채권에 대해 매 보고기간말에 개별적 또는 집합적으로 손상여부를 검토하고 있습니다. 2) 기타의 자산현금, 단기예금 및 장ㆍ단기대여금 등으로 구성되는 연결기업의 기타의 자산으로부터 발생하는 신용위험은 거래상대방의 부도 등으로 발생합니다. 이러한 경우 연결기업의 신용위험 노출정도는 최대 해당 금융상품 장부금액과 동일한 금액이 될 것입니다. 한편, 연결기업은 국민은행 등의 금융기관에 현금및현금성자산 및 단기금융상품 등을 예치하고 있으며, 신용등급이 우수한 금융기관과 거래하고 있으므로 금융기관으로부터의 신용위험은 제한적입니다. 다. 유동성위험유동성위험은 만기까지 모든 금융계약상의 약정사항들을 이행할 수 있도록 자금을 조달하지 못할 위험입니다. 연결기업은 특유의 유동성 전략 및 계획을 통하여 자금부족에 따른 위험을 관리하고 있습니다. 연결기업은 금융상품 및 금융자산의 만기와 영업현금흐름의 추정치를 고려하여 금융자산과 금융부채의 만기를 대응시키고 있습니다. (4) 자본관리자본관리의 주 목적은 연결기업의 영업활동을 유지하고 주주가치를 극대화하기 위하여 높은 신용등급과 건전한 자본비율을 유지하기 위한 것입니다.연결기업은 자본구조를 경제환경의 변화에 따라 수정하고 있으며, 이를 위하여 배당정책을 수정하거나 자본감소 혹은 신주발행을 검토하도록 하고 있습니다. 한편, 기중자본관리의 목적, 정책 및 절차에 대한 어떠한 사항도 변경되지 않았습니다. 연결기업의 자본구조는 차입금에서 현금및현금성자산을 차감한 순부채와 자본으로 구성되어 있으며, 연결실체의 전반적인 자본위험 관리 정책은 전기와 동일합니다. 한편, 당기말과 전기말 현재 연결기업이 자본으로 관리하고 있는 항목의 내역은 다음과같습니다. (단위:천원) 구 분 당기 전기 차입금 차감: 현금및현금성자산 순차입금 자기자본 총자본차입금비율 (5) 파생상품 및 풋백옵션 등 거래 현황(연결기준) (6) 경영상의 주요계약 등 (연결기준) (7) 기업인수목적회사의 합병추진(연결기준) ◆click◆『수주상황』 삽입 11011#*_수주상황.dsl
DH오토넥스 — [기재정정]사업보고서 (2017.12)

IV. 감사인의 감사의견 등 1. 회계감사인의 명칭 및 감사의견 사업연도 감사인 감사의견 감사보고서 특기사항 제52기(당기) 대주회계법인 적정 특기사항 없음 제51기(당기) 안세회계법인 적정 특기사항 없음 제50기(전기) 안세회계법인 적정 특기사항 없음 2. 감사용역 체결현황 사업연도 감사인 내 용 보수 총소요시간 제52기(당기) 대주회계법인 반기,중간,기말,연결감사 68,000천원 제51기(당기) 안세회계법인 반기,중간,기말,연결감사 120,000천원 제50기(전기) 안세회계법인 반기,중간,기말,연결감사 120,000천원 3. 회계감사인과의 비감사용역 계약체결 현황 사업연도 계약체결일 용역내용 용역수행기간 용역보수 비고 제52기(당기) 제51기(전기) 제50기(전전기) 4. 회계감사인의 변경당사는 주식회사의 외부감사에 관한 법률 제4조 3의 제 1항 7호에 따라 금융감독원의 지정을 받아 2015년 외부감사인으로 안세회계법인을 선임하였고, 2016년도 안세회계법인으로 재선임하였습니다. 2017년도 대주회계법인을 외부감사인으로 신규 선임하였습니다. 5. 내부회계관리제도당사의 감사는 일반감사, 업무프로세스감사, 재무감사 등의 정기감사와 수시감사 등을 실시하는 등 내부감사제도를 운영하고 있는 바, "2017년 12월 31일 현재 당사의 내부회계관리제도는 내부회계관리제도 모범규준에 근거하여 볼 때, 중요성의 관점에서 중요한 취약점이 발견되지 아니하였다."고 평가하였습니다. 한편, 당사의 경영자는 당사의 내부회계관리제도의 운영과 관련하여 내부회계관리자의 내부회계관리제도 운영실태평가보고서에서 "2017년 12월 31일 현재 내부회계관리제도 운영실태 평가결과, 2017년 12월 31일 현재 당사의 내부회계관리제도는 내부회계관리제도 모범규준에 근거하여 볼 때, 중요성의 관점에서 효과적으로 설계되어 운영되고 있다고 판단됩니다."라고 기술하고 있습니다.또한, 외부감사인인 대주회계법인도 당사의 내부회계관리제도의 운영과 관련하여 제52기 감사보고서에서 "상기 경영자의 운영실태보고 내용이 중요성의 관점에서 내부회계관리제도 모범규준의 규정에 따라 작성되지 않았다고 판단하게 하는 점이 발견되지 아니하였습니다."라고 검토의견을 표명하였습니다. ※ 회계감사인의 감사(검토)의견, 회계감사인과의 감사/비감사 용역 체결현황이 있을 경우 아래 『회계감사인의 감사의견』단위서식을 클릭하여 삽입하신 후 입력하세요. ◆click◆『회계감사인의 감사의견』 삽입 11011#*회계감사인의감사의견.dsl
파멥신 — [기재정정]사업보고서 (2019.12)

II. 사업의 내용 1. 사업의 개요 가. 업계의 현황 1. 산업의 특성 당사가 사업을 영위하는 시장을 대분류, 중분류, 소분류로 구분한다면, 순서대로 제약시장, 항체의약품시장, 그리고 항암 항체의약품시장 분야로 세분화할 수 있겠습니다. 여기에서는 제약시장에서 보여지는 일반적인 특징을 위주로 기술하도록 하겠습니다. - 제약시장의 특징 ① 고위험, 고수익 (high risk, high return) TCSDD(Tufts Center for the Study of Drug Development)의 연구보고서에 따르면 2013년 기준 글로벌 신약의 평균 개발비용은 25억5,800만 달러에 달하며, 10년 사이 약 2.5배 이상의 개발비용이 증가한 것으로 나타났습니다. 이처럼 과도한 개발비용의 증가는 인간을 대상으로 한 임상에서의 높은 실패율이 주요 원인인 것으로 보고서는 언급하고 있습니다. 한편, 제약산업이 고비용 고위험군의 산업임에도 불구하고,성장세를 유지할 수 있는 이유는 단 한 제품의 성공만으로도 세계적 제약회사가 될 수 있고, 특허 만료기간(출원일로부터 20년, 미국의 경우는 등록일로부터17년) 동안 물질특허를 인정받아 안정적으로 사업을 영위할 수 있다는 장점이 있기 때문입니다.이처럼 하나의 제품만으로도 연간 수 조원의 매출을, 수 년간 독점적인 지위를 가지고 사업을 영위할 수 있는 산업이 제약산업인 것입니다. 정리해서 요약하면 신약개발의 “high-risk, high return”의 속성은 아래와 같이 도식할 수 있겠습니다. 신약개발.jpg 신약개발의 고위험 고수익 모델 ② 연구 집약적신약개발을 위해서는 기초연구부터 허가과정까지 의학, 약학, 화학, 생물학등 제반 학문이 유기적으로 결합되어야 하며 10년 이상의 개발과정을 거쳐야 하므로 그 어떤산업보다 연구개발 비중이 높습니다. 이와 관련한 글로벌 제약사들의 평균 연구개발비용은 전항의 1)고위험, 고수익 섹션에서 기술한 바 있습니다. ③ 지적 재산권 확보가 경쟁력의 핵심제약산업은 물질특허의 확보가 사업의 핵심 성공요인으로, 이 물질특허를 얻지 못하면 원천적으로 사업이 불가능하거나 물질특허 소유자로부터 기술이전을 받아야 합니다. 그러한 점에서 특허는 가장 중요한 경쟁요소이기 때문에 대부분의 국가에서는 특허기간을 최대한 보호하기 위한 다양한 전략 및 정책을 도입하고 있습니다. 가령, 미국은 특허등록 후 17년, 그 외의 국가는 특허출원 후 20년까지 특허를 보호하는 정책을 취하고 있습니다. 한편, 물질 발굴 후 임상 및 허가기간을 빼면 그 만큼 실질 특허기간은 줄어들게 되는데 이를 고려하여 미국은1984년 Waxman-Hatch법을 통해 임상시험 기간의 1/2과 승인심사 기간 모두에 대해서 특허권을 연장할 수 있도록 하는 제도를 운영하고 있습니다. 제약사들도 상품화 이후 특허 보호기간을 늘리기 위한 전략으로 특허출원을 늦추거나, 공정특허, 제법특허 등을 통해 유사제품 출시를 방지하는 방법등을 활용하고 있습니다. ④ 허가과정 상의 엄격한 정부규제 제약산업은 인간의 생명에 직접적인 영향을 미치므로 신약의 안전성 확보를 위해 각 국 정부가 엄격하게 규제하는 특징을 갖고 있습니다. 이에 따라 새로운 치료제를 개발한 후 판매하기 위해서는 정부가 정하는 여러 단계의 임상실험을 하여야 하며 식품의약품안전처에 모든 자료를 제출한 후에 판매승인을 받아야 합니다. 2. 산업의 성장성① 영위사업 분야 당사는 바이오의약품을 기반으로 신물질신약을 연구, 개발하는 바이오신약 연구개발전문기업이며, 그 가운데 유전자 재조합 의약품 그 가운데서도 항암 항체의약품을 주로 개발하고 있습니다. 바이오의약품 분류.jpg 바이오의약품 분류 분류 정의 생물학적 제제 생물체에서 유래된 물질이나 생물체를 이용하여 생성시킨 물질을 함유한 의약품. 물리적·화학적 시험만으로는 그 역가와 안전성을 평가할 수 없는 백신·혈장분획제제 및 항독소 등이 포함됨. 유전자재조합 의약품 유전자조작기술을 이용하여 제조되는 펩타이드 또는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품. 항체의약품, 펩타이드 또는 단백질의약품, 세포배양의약품
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등이 포함됨. 세포치료제 살아있는 자가·동종·이종세포를 체외에서 배양·증식하거나 선별하는 등 물리적·화학적·생물학적 방법으로 조작하여 제조하는 의약품. 유전자치료제 질병치료 등을 목적으로 인체에 투입하는 유전물질 또는 유전물질을 포함하고 있는 의약품. 동등생물의약품(바이오시밀러) 이미 제조판매 또는 수입품목 허가를 받은 품목과 품질 및 비임상, 임상적 비교동등성이 입증된 의약품. 개량생물의약품(바이오베터) 이미 허가된 바이오의약품에 비해 안전성, 유효성 또는 유용성이 개선되었거나 의약기술에 있어 진보성이 있는 의약품. 출처: 식품의약품안전처 생물학적제제 등의 품목허가심사 규정 고시② 시장현황1) 목표시장의 기술적 특성 당사의 목표시장은 제약시장 가운데에서도 항체의약품이 커버하는 질환 관련 모든 시장이 당사의 목표시장이 되겠습니다. 항체의약품이 기존 화학치료제와 차별화되는 주요한 특징은 정상세포에는 거의 작용하지 않고 병원성 세포에만 특이적으로 작용해 부작용을 최소화 한다는 점입니다. 가령, 암세포에 대한 화학약물 치료요법은 항암제 투여와 방사선 조사 등을 통해 이루어지는데, 이러한 요법은 약물이 암세포 이외에 정상세포에도 동일한 영향을 미치게 되어 부작용을 일으키게 됩니다. 그러나 항체를 이용한 항체요법은 항체가 인지하는 특정 항원에만 반응하게 되어 항원이 표지된 병변 세포만을 골라서 사멸시킬 수 있는 약물요법으로서 흔히 마법의 탄알(magic bullet) 요법 등과 같이 불리며, 환자에겐 치료과정의 고통이 없고 효과가 높은 것으로 알려져 있습니다. 신약개발 능력을 보유한 미국 및 유럽 국가들에서는 해당 국가에 많이 유발되는 질병인 유방암, 난소암, 대장암, 전립선암 등 암 치료제 개발에 이러한 항체 기술을 적극 활용하고 있습니다. 가령, 비호지킨성 림프종 치료제인 리툭산(Rituxan)은 항암 항체치료제로서 성공적인 사례로 볼 수 있습니다. 항암 치료제 이외에 항체치료제 기술이 적극 활용될 수 있는 분야는 면역관련 질병으로, 면역 과민반응 만성질환인 관절염이 주요 타겟이 되고 있습니다. 관절염은 면역세포 중 하나인 T-세포가 특정 단백질(항원)에 의해 활성이 지나치게 활성화되면 나타나게 되는데, 이 경우 해당 단백질에 특이성을 가지는 항체를 이용해 특정 단백질의 활성을 무력화 시키거나 활성을 줄여주는 방향으로 치료제 개발이 이루어지고 있습니다. 상기의 질환 군 이외에도 항체치료제는 항염증 치료제, 항혈전 치료제, 안질환 치료제로서 개발이 되었거나 개발되고 있으며 향후에는 중추신경계 영역까지 치료 영역을 넓혀갈 것으로 전망되고 있습니다. 2) 목표시장의 기술적 성장과정 ■ 항체 제작 기술1970년대에 들어서면서 마우스로부터 하이브리도마 기술을 이용한 단일클론항체(monoclonal antibody, mAb) 제조방법이 개발되어 다양한 분야에서 항체가 활용되기 시작하였으며,1986년에는 Johnson Johnson의 Orthoclone OKT3라는 마우스 단일클론항체가 치료용 항체시장에 처음으로 출시되었습니다. 하지만 마우스 유래의 항체는 인체내 면역반응을 통해 심각한 거부반응을 야기 시켰으며, 이러한 면역원성 문제를해소하기 위해서 연구자들은 마우스 유래 항체서열을 면역원성이 적은 인간의서열로바꾸기 위한 연구에 집중하기 시작했습니다. 이러한 노력으로부터 새롭게 선보인 기술들이 키메라 항체(chimeric antibody), 인간화 항체(humanized antibody), 그리고 완전인간 항체(fully human antibody)가 되겠습니다. 항체치료제 제작기술의 변천사.jpg 항체치료제 제작기술의 변천사 키메라항체 기술은 항원 결합 부위인 가변영역에는 마우스 유전자를, 불변영역에는 인간항체 유전자를 사용하여 제조한 항체를 말합니다. 1984년에 개발된 키메라항체 기술은 약 30~35%의 마우스항체 서열과 약 65~70%의 인간항체 서열을 포함하며, 대표적인 제품으로 Rituxan과 Remicade등이 있습니다. 마우스항체에 비해 인체 내 면역 유발성을 많이 극복했으나, 여전히 마우스 가변영역 서열을
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포함하므로 인간화항체 기술의 개발로 진화하게 되었습니다. 인간화항체 기술의 핵심은 CDR-grafting, CDR-walking, Deimmunization 등의 플랫폼 기술로 대변되며, CDR외의 모든 항체 부위를 인간항체 서열로 치환한 항체를 인간화항체라 부르고 있습니다. 여기서 CDR(Complementarity Determining Region)이라고 하는 것은 항체가 항원을 인식하여 특이적인 결합을 하는 특수한 부위를 말하는 것으로서 Y자 모양의 항체 양 말단에 위치하고 있습니다. 1988년부터 소개되기 시작한 인간화항체 기술을 통해서 마우스 유래의 항체 서열을 10% 이하로 줄일 수 있게 되었으며, 대표적인 인간화항체 기술 보유 관련회사로는 Aeres Biomedica社, PDL (Protein Design Labs)社, Xoma社, Celltech Therapeutics社, Chiron社, Genentech社, Biovation社 등이 있습니다. 위와 같은 기술적인 진보에도 불구하고, 얼마 존재하지 않는 마우스 유래의 항체 서열 때문에 발생할 수 있는 면역원성 문제를 근본적으로 해결하기 위해 100% 인간항체 서열로만 이루어진 완전인간항체 제작 기술이 개발되었으며, 대표적으로 항체 디스플레이 (antibody display) 기술과 형질전환 마우스 (transgenic mice) 기술이 여기에 해당합니다. 항체 디스플레이 기술 중에서 가장 오래되고 많이 사용되고 있는 파아지 디스플레이 (phage display) 기술은 1985년 그 개념이 처음 도입되었고 1990년 영국 MRC (Medical Research Council)를 필두로 항체 제작에 응용되어 사용되었습니다. 영국의 CAT (Cambridge Antibody Technology)社, 독일의 MorphoSys社, 미국의 Dyax社, 네덜란드의 Crucell社 등이 원천특허를 보유하고 있으며, 유사한 플랫폼 기술로서 Yeast display, 리보솜 디스플레이 (ribosome display), RNA display, DNA display 등이 개발되어 있습니다. 인간항체 제조를 위한 또 다른 방법으로써 마우스의 Ig germline 유전자를 불활성화시키고 대신에 인간의 Ig germline 유전자로 치환하여 제작한 형질전환 마우스 활용기술이 있습니다. 이렇게 제작된 마우스에 표적 항원을 면역화하고 항체를 생산하면 in vivo maturation을 거친 고결합능의 인간항체를 얻을 수 있습니다. Medarex社, Abgenix社, Kirin Brewery社 등이 형질전환 마우스 제작에 대한 원천특허를 보유하고있으며, 다수의 회사가 이 기술을 활용하여 인간항체 개발에 참여하고 있습니다. 현재 Humira, Vectibix, Prolia, Benlysta, Cyramza, Yervoy, Bavencio, Opdivo, Imfinzi를 비롯한 27종의 완전인간항체가 앞서 설명드린 기술들을 이용하여 제조되어 미FDA의 승인을 받아 사용되고 있고, 추가적인 임상시험을 통해서 빠른 속도로 기존의 키메라 및 인간화 항체를 대체할 것으로 예측되고 있습니다. ■ 항체 효능 향상 기술◎ 항체 친화도 향상 기술 항체 친화도(affinity)를 높이게 되면 반드시 그러한 것은 아니지만 이론적으로 항체의 치료 효능을 높일 수 있고 그를 통해 항체 투여량을 줄이는데 기여할 수 있습니다.다양한 molecular evolution 기술들을 사용하여 기존 항체의 친화도 및 특이성을 개선할 수 있으며, Synagis의 차세대 제품인 Numax 등이 그 대표적인 예입니다. 항체의 Fc 부위는 면역세포나 보체(complement)를 항원 유발물질에 끌어들임으로써 ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity)와 CDC (complement-dependent cytotoxicity) 등과 같은 effector function을 통해 면역반응을 유발하는 데 관여합니다. 따라서 항체 Fc 부위의 기능과 관련하여, Fc 부위에 돌연변이나
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당쇄수식 변화를 유도하여 ADCC와 CDC를 증가시킴으로써 항체의 치료 효능을 향상시킬 수 가 있는데, Xencor社는 Fc 영역의 아미노산 조성을 변화시켜 Fc의 effector function을 조절하는 기술을 개발하였고, Fc engineering을 통해 항체의 안전성, 용해도, 항원 결합능 등을 최적화하고 있습니다. Glycart社는 당쇄 전이효소의 일종인 GnT III 유전자를 CHO 세포주에 도입하여 Fc의 당쇄에서 bisecting sugar의 조성을 높여줌으로써 ADCC를 증가시키는 기술을 보유하고 있습니다. Biowa社는 fucose의 당쇄 사슬형성에 관여하는 효소인 fucosyltransferase를 knock-out 시킨 CHO 세포주를 개발하여 항체생산에 적용하였고, 이러한 defucosylation된 당쇄구조를 갖는 항체는 현격히 증가된 ADCC 효과를 보이는 것으로 보고된 바 있습니다. ◎ 항체 무장화 (armed antibody) 기술 위 기술은 기존의 항체에 질병 치료에 효능을 보이는 화학물질, 독소, 방사성물질, 효소 등을 접합시켜 항체의 효능을 극대화하는 기술입니다. 나노기술의 발달과 함께 다양한 형태로 변형 발전될 것이 기대되며, 최근에는 항체-약물접합체(Antibody Drug Conjugate, ADC)가 기대를 모으고 있습니다. 과거 방사성원소가 접합된 Zevalin (Biogen Idec社)이나 Bexxar (GSK社)가 출시된 바 있으며, ADC 기전의 치료제로서는 2017년 Wyeth/Pfizer社가 시판에 성공한 Mylotarg나 Besponsa 이외에 2011년 Seatle Genetics社에서 출시한 Adcetris, 2013년 Roche社에서 출시한 Kadcyla를 포함하여 4개의 제품이 시판되고 있습니다. ■ 차세대 항체치료제 기술 ◎ 항체단편 제작 기술 항체단편은 치료용 항체시장에서 새롭게 성장하는 분야로 whole IgG 형태보다 작은 크기로 인한 장점, 즉 조직 침투력의 우수성 그리고 개발 및 생산 비용의 절감, 인체 내 반감기 조절이 가능하다는 점 등이 매력적인 것으로 알려져 있습니다. 항체단편은일반적으로 IgG에 비해 매우 빨리 인체 내에서 제거되지만, PEGylation과 같은 변형으로 반감기를 늘릴 수도 있습니다. 항체단편은 전통적인 항체치료제의 타겟이 되지 못하는 틈새 치료 영역에 적용할 수 있다는 점에서 그 상업성은 상당한 것으로 기대되고 있습니다. IgG 형태가 아닌 항체단편 형태로 승인된 항체치료제에는 Lucentis, ReoPro, Praxbind (셋 다 Fab 형태) 등이 있으며, 다수의 항체단편 형태의 치료제가 전임상 및 임상에 올라와 있습니다. 이러한 항체단편의 형태에는 전통적인 Fab, scFv 형태와, camelid VHH (nanobody, Ablynx社), DAbs (domain antibody, Domantis/Peptech社)와 같은 신규한 형태의 항체단편 등이 포함되고, 이들의 중합체 형성을 통한 Divalent monospecific 또는 bispecific 형태가 차세대 항체치료제로 시도되고 있습니다. ◎ 이중표적(bispecific)항체 기술 두 항체의 기능적 조합을 통한 치료 효능 향상 또는 신규 치료 기전의 창출 등을 위해서로 다른 두 개의 타겟을 동시에 인식하는 항체 형태의 개발이 시도되고 있습니다. Jun-Fos, Ck-CH1 등을 이용한 두 개의 binding unit (scFv 또는 Fab)의 heterodimer 형성 기술, knob-into-holes 기술, Diabody기술, Tandem scFv 기술, DVD-Ig 기술 등이 여기에 해당되는 가운데, 당사도 독자적인 이중표적항체 플랫폼인 DIG-body 및 PIG-body 기술을 개발하고 있습니다. 2009년 Fresenius/TRION社가 개발하여 EMEA 승인을 얻은 Removab, 2014년 Amgen社이 개발한 Blincyto, 그리고 2017년 Genentech社가 개발한 Hemlibra까지 3개의 이중표적항체가 EMEA 및 FDA의
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승인을 얻어 시판되고 있습니다. Removab과 Blincyto는 혈액암 표적의 CD19 및 T-세포 활성 자극을 위한 CD3를 이중표적하도록 디자인함으로써 T-세포를 매개로 한 항암활성 유도를 목적으로 한 것이라면, Hemlibra는 혈우병에 관여하는 두 가지 표적(activated Factor IX 및 Factor X)에 동시 결합하여 혈액응고를 유발시킵니다. 당사의 경우, DIG-body 및 PIG-body 이중표적항체 제작기술에 CD3 표적부위를 연결시킨 삼중표적항체 플랫폼 기술 TIG-body를 연구하고 있으며, 이를 통해 항암 항체치료제의 항암활성을 극대화시키고자 노력하고 있습니다. ◎ 면역항암 (Cancer Immunotherapy) 항체치료제 기술최근 암 치료 트렌드를 살펴보면, 항체치료제를 기반으로 하는 "표적항암치료"에서 "면역치료"로 패러다임 시프트(paradigm shift)가 이루어지고 있음을 확인할 수 있습니다. 다시 말해서 항암치료의 키워드가 "표적(target)"에서 "면역(immune)"으로 바뀌고 있다는 뜻입니다. 면역항암제의 원리는 특정 암세포를 사멸 또는 성장을 억제하기 위해 약물을 투여하는 것과 같은 여타의 항암제와는 달리, 인체 내 면역반응을 도와주는 물질을 투여해 면역력을 높임으로써 암을 사멸시키는 방법으로써 최근 3~4년 사이 효과를 입증하는 약물들이 속속 개발되면서 표적치료제의 한계인 원발 유전자 변이가 없는 종양에도 적용할 수 있는 제3세대 암 치료법으로 자리매김하고 있습니다. 최근 면역 항암요법으로 개발되고 있는 치료제들은 T세포의 활성에 관여하고 있는 CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4), PD-1 (Programmed Death Receptor-1), PD-L1 (Programmed Cell Death-Ligand 1) 등을 조절함으로써 T세포를 어떻게 더 활성화 할 것인가에 촛점이 맞춰져 있으며, 이러한 치료제들 가운데 현재 시판되고 있는 면역항암 항체치료제에는 앞서 언급한 타겟들에 결합함으로써 T세포의 종양세포에 대한 활성을 높여주는 BMS社의 Yervoy(항원: CTLA-4)와 Opdivo(항원: PD-1), MSD社의 Keytruda (항원: PD-1), Roche社의 Tecentriq(항원: PD-L1), Merck/Pfizer社의 Bavencio(항원: PD-L1), AstraZeneck社의 Imfinzi(항원: PD-L1)가 있습니다. 이들 면역항암 항체치료제들은 단독요법 보다는 다른 작용기전 약물과의 병용투여로써 더 많이 연구되고 있는 상황이며, 아래의 자료에서 확인할 수 있듯이 이들 제품들과의 병용투여 임상시험은 매년 큰 폭으로 증가하고 있습니다. 병용요법 임상현황.jpg PD-1/L1 병용요법 임상 현황 병용투여 파트너 분석.jpg PD-1/L1 병용투여 파트너 분석 ■ 면역세포치료제 CAR-T/NK 기술 최근에 유전자 재조합 변형을 이용하여 암세포와 특이적으로 반응하는 키메라항원수용체(Chimeric Antigen Receptor, CAR)를 T세포(CAR-T세포) 또는 NK세포(CAR-NK)에 인위적으로 도입시켜 체외에서 생산한 후, 이들을 암 환자에게 주입함으로써 암세포에 대한 면역반응을 증진시키고 종국에는 사멸하게 하는 새로운 면역치료법이 개발되었습니다. 2010년 이후, CAR-T세포를 치료제로 이용한 임상시험의 결과들이 차례로 발표되고 있으며, 지난 2017년 8월에는 노바티스의 CAR-T 치료제 '킴리아(Kymriah: 티사젠 렉류셀)’가 세계 최초로 미국 FDA로부터 급성 림프구성 백혈병 환자 대상 치료제로써 판매승인을 받은 바 있습니다. 또한, 동년 10월에는 길리어드의 CAR-T 치료제 '예스카타(Yescarta: 액시캅타진 실로류셀)'가 다른 치료법에 반응하지 않는 비호치킨성 림프종에 대하여 판매승인을 받음으로써, 혈액암 치료제로써 CAT-T 기술의 가능성을 다시 한 번 입증한 바 있습니다. 한편, CAR-T에 비해서CAR-NK는 상대적으로 늦게 개발이 이루어지고 있는 상황이며,
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혈액암에 대한 놀라운 치료효과에도 불구하고, 고형암에 있어서의 낮은 치료효능은 향후CAR-T 및CAR-NK 기술이 넘어야 할 과제로 평가받고 있습니다. 3) 경기변동의 특성 생활수준의 향상, 의과학 기술의 발전, 그리고 헬스케어서비스 개선 등으로 전세계 인구의 기대수명이 높아지고 있으며, 이와 같은 고령화 사회 진입에 따른 의약품 수요는 지속적인증가 추세를 유지할 것으로 예상됩니다. 특히, 암과 같은 치명적인 질환이 과학기술의 발전을 통해 평생 관리하며 함께 살아야 할 만성질환이 되어가고 있는 가운데, 암으로부터 생존한 이후의 치료비는 점점 높아지고 있는 추세입니다. 한편, 의약품은 수요에 대한 변동성이 낮은 것으로 알려져 있는데, 이러한 경향성은 생명과 직결된 것일수록 더욱 그와 같이 나타납니다. 특히 당사가 영위하는 항암제 분야의 경우 사회가 고도화됨에 따라 암 발병률은 지속적으로 증가하여 환자수가 날로 늘어나는데 반해 항암제는 기호식품처럼 개인적 취향에 따라 구매를 결정할 수 있는 것도 아니어서 관련 시장은 급속도로 확장 일로에 있습니다. 더욱이 항체치료제와 같은 하이테크 기술이 집적된 항암제는 기술개발에 대한 장벽이 높고 개발에 소요되는 비용이 많아서 대체제나 보완제의 사용이 용이하지 않으므로 이 역시 수요에 대한 변동성을 낮게 하는데 기여하고 있습니다. 또한 시장적 측면에서도 수요 변동요인을 찾기 어렵습니다. 가령, 과거 2010년 기준 미국은 최대의 제약시장으로 전세계 시장의 41.4%를 차지한바 있고, 2014년 이후에는 미국시장의 높은 성장률(11-13%)로 인해 글로벌 시장 전체에서 가장 높은 시장점유율이 예상되며, 유럽 주요시장과 일본 그리고 개발도상국 시장도 같은 기간 꾸준히 성장할 것으로 전망됨에 따라, 향후 수 년간 큰 폭의 증가세가 예측되는데 이는 인구증가와 의료서비스 체계의 확충에서 기인한 것으로 여겨집니다. 이상과 같이 수요 변동요인으로 작용 가능한 여러 요소들 가운데, 인구 고령화로 인해 의약품에 대한 수요가 지속적으로 늘고 있는 점, 그리고 다양한 질환이 만성화 되어가면서 의료비 부담이 꾸준히 증가되고 있다는 점, 의약품의 수요탄력성이 낮다는 점, 그리고 의약품에 대한 기술장벽이 높고 개발에 소요되는 비용이 많아서 대체제나 보완제의 개발이 용이하지 않다는 점, 마지막으로 글로벌 질환시장의 크기가 여전히 크게 형성되어 있다는 점을 고려할 때, 수요 변동요인은 크지 않은 것으로 판단합니다. 나. 시장규모 및 전망 IMS Health의 최근 보고서인 'Global Medicines Use in 2020’에 따르면, 2015년 글로벌 제약시장의 규모는 1조 688억 달러로, 전년 대비 4.1%의 성장을 기록한 것으로나타나 전년도의 급격한 성장세에서 다소 진정되는 모습을 보여 주었습니다. 한편, 제약시장 성장률을 국가별로 분석한 결과, 글로벌 제약시장의 64%를 점유하고 있는 미국·EU5개국·일본 등 선진국의 연평균성장률(2010~2015년)이 전체 성장률을 하회하며 저성장 기조를 유지하거나 마이너스성장을 기록한 것으로 확인되었습니다.반면, 중국·러시아·브라질·인도네시아 등 파머징국가는 최근 6년간 10% 이상의높은 성장을 이어 나가며 시장확대에 기여하고 있는 것으로 나타났습니다. 나아가 향후 5년간(2016∼2020년) 글로벌 제약시장의 연평균성장률은 4∼7%가 될것으로 예상되며, 2020년에 이르러서는 현재보다 약 3,500억 달러 증가한 1조 4,000억~1조 4,300억 달러에 이를 것으로 전망된다고 보고서는 밝혔습니다. 글로벌 제약시장 규모.jpg 글로벌 제약시장 규모 출처: IMS Health, Global Medicine Use in 20201. 글로벌 항체의약품 시장규모 및 성장예측 전망 글로벌 항체의약품 시장은 아래 그림에서와 같이 꾸준한 성장세를 유지하는 것으로 확인되며, 2025년에는 2,820억 달러 규모의 시장을 형성할 것으로 예측됩니다. 특히항암 의약품의 경우 전체 항체치료제 시장의 50% 정도를 차지하는 것을고려하면, 약 1,300억 달러 규모의 항암 항체치료제
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시장이 2025년까지 형성될 것임을 유추해 볼 수 있습니다. 글로벌 항체 치료제 시장.jpg 글로벌 항체 치료제 시장 출처 : GlobalData 2020한편, 사회가 급속하게 노령화 사회로 진입함에 따라 노인성 황반변성 및 당뇨병성 망막변증과 같은 안과질환 관련 시장이 급속도로 성장하고 있으며, 이와 관련한 항체치료제 시장도 크게 확장하고 있습니다. 안과질환 관련 항체치료제 시장규모.jpg 안과질환 관련 항체치료제 시장규모 2. 국내 항체의약품 시장규모 및 성장예측 전망국내 항체의약품 시장규모는 2008년 499억에서 2020년 1조원으로 약20배 가량 성장할 전망이므로, 만약 국내 개발 신규 항체의약품의 제품화가 가속화될 경우 시장규모는 예측을 상회할 가능성이 매우 높습니다. 전망> (단위: 물량-제품, 금액-억원) 구분 2008년 2010년 2015년 2020년 물량 금액 출처: 한국바이오협회, 2013 바이오의약품 동향 분석보고서한편, 셀트리온 및 삼성바이오로직스가 엠브렐, 허셉틴, 레미케이드, 휴미라 등 특허가 만료된 블록버스터 약물에 대해서 국내 식약처의 시판허가를 받고 본격적인 국내 판매를 시작함에 따라, 국산 항체의약품의 성장이 확대될 전망이며, 에이프로젠, 알테오젠 등의 업체 역시 향후 바이오시밀러 항체의약품을 출시할 계획으로 있어 국내 바이오시밀러 시장의 팽창이 가속화될 전망입니다. 비록 바이오시밀러 제품이라 할지라도 이들 제품 역시 오리지널 의약품 약가의 80% 내외에서 결정되기 때문에 가격의 경쟁력을 갖추면서 전체적인 시장규모는 증가될 것으로 판단됩니다 3.주력제품의 시장예측당사의 주력제품을 임상2상 단계에 있는 올린바시맵(TTAC-0001), 비임상단계의 이중표적항체 PMC-001, 그리고 선도물질의 효능평가 단계에 있는 면역항암 항체치료제 PMC-309로 정의하였으며, 여기서는 이들 제품들의 주요 경쟁제품들이 차지하는시장규모 예측을 통해 주력제품들의 시장을 추정하였습니다. ■ 올린바시맵(TTAC-0001) 당사가 임상개발 진행 중인 항체치료제 올린바시맵(TTAC-0001)의 주요 경쟁품목에는 해당 항체와 유사한 작용기전을 지니거나 동일한 항원을 타겟하는 아바스틴(Avastin), 루센티스(Lucentis), 씨램자(Cyramza), 아일리아(Eylea) 등의 항체치료제가 있으며, 이들의 개발자인 로슈, 일라이 릴리, 사노피 등이 주요 해외 경쟁업체가 되겠습니다. 시장규모는 EvaluatePharma 2018에서 제시된 각 품목별 매출현황을 집계하여 나타냈습니다. 글로벌 시장규모> (단위; $ mil, %) 제품 년도 Avastin 판매량 성장률 Cyramza 판매량 성장률 판매량 성장률 Lucentis 판매량 성장률 Total 판매량 당사 제품과 항원이 동일한 일라이 릴리(Eli Lilly)의 ramucirumab(Cyramza)은 2014년 미국에서 위암을 적응증으로 단일 또는 paclitaxel과의 병용투여를 통해 최초로 신약승인을 받은 이래 같은 해 12월 docetaxel과의 병용투여를 통해 전이성 비소세포폐암에 대한 신약승인을 받았습니다. 2013년 및 2014년에 유방암 및 간암을 대상으로 한 임상에서 실패한 것으로 보고된 바 있지만, 여전히 다양한 적응증에 대하여 임상을 확대 진행하고 있으며, 2015년에는 전이성 직결장암에 대해 FOLFIRI 병용투여 요법으로 신약승인을 받았습니다. 2014년부터 발생한 매출은 2020년까지 급격히 증가하여 10억불에 육박할 것으로 예상되고, 시장점유율도 지속적인 증가가 예상됩니다. ■ PMC-001 당사가 개발진행 중인 이중표적 항체치료제 PMC-001의 주요 경쟁품목에는 해당 항체와 유사한 타겟 또는 작용기전을 지니는 Vanucizumab(Roche/Genentech), CVX241(Pfizer), DAAP(Aprogen) 등의 이중표적 항체치료제가 있으나, 이들 모두 임상 또는 전임상 개발단계의 후보물질로서 매출이 발생하고 있는 상황은 아닙니다. 다만,이들 항체치료제들의 작용기전이 VEGF/VEGFR 및
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Angiopoietin/Tie2 신호전달을 동시에 차단함으로써 종양 신생혈관형성을 억제할 수 있다는 점에서 적어도 현재 시판되고 있는 Avastin, Cyramza, Lucentis, Eylea 등의 VEGF/VEGFR 저해제 시장과 동일한 시장을 공유한다고 할 수 있겠습니다. 따라서 PMC-001 시장규모와 관련하여서는 올린바시맵(TTAC-0001)의 시장규모 분석자료를 원용하여 사용토록하고, 여기에서는 따로 기재하지 않았습니다. 그럼에도 불구하고, PMC-001이 이중표적항체로서 단일표적항체인 올린바시맵에 비해서 우수한 항암활성을 보일 것으로 예상되기 때문에, 잠재적 시장규모는 올린바시맵 시장규모를 크게 웃돌 것으로 예상합니다. 가령, 올린바시맵 시장규모 예측에 사용했던 Avastin의 경우는 호발성 암인 유방암에 대한 시판승인을 받지 못함에 따라 매출이 추가적으로 신장하지 못하고 있는 반면, PMC-001은 비록 동물모델에서의 결과이지만 삼중음성유방암에서 우수한 항암활성을 보인바 있기 때문에, 해당 적응증에 대한 임상 성공 시, 잠재적 매출 신장이 가능할 것이기 때문입니다. ■ PMC-309 당사가 개발진행 중인 PMC-309는 VISTA(V-domain Ig Suppressor of T cell Activation)를 표적으로 하는 항체치료제로서, 이와 동일한 항원을 표적으로 하는 경쟁제품들은 현재 비임상 및 임상에서 개발되고 있어 아직 시판되고 있는 제품은 없습니다. 따라서 시장규모를 특정하여 추정하는 것은 어렵겠습니다. 다만, 본 기술제품이 최근 항체치료제 시장을 주도하고 있는 면역항암 항체치료제라는 점에서 이에 대한 시장규모로 그 잠재적 성장세를 추정하고자 합니다. 현재 출시된 면역항암 항체치료제는CTLA-4 계열의 여보이(Yervoy)와PD-1 계열의옵디보(Opdivo), 키트루다(Keytruda) 그리고 PD-L1 계열의 테센트릭(Tecentriq), 바벤시오(Bavencio), 임핀지(Impinzi)의 총 6종이 있습니다. 따라서, 상기 제시된 추정치는 이들 제품군들의 매출액을 기준으로 작성하였습니다. 항체치료제의 글로벌 시장규모> (단위; $ mil, %) 제품 년도 Yervoy 판매량 성장률 Opdivo 판매량 성장률 Keytruda 판매량 성장률 Tecentriq 판매량 성장률 Imfinzi 판매량 성장률 Bavencio 판매량 성장률 4. 경쟁상황■ 올린바시맵(TTAC-0001)올린바시맵(TTAC-0001)은 혈관내피세포의 VEGF/VEGFR2 신호전달을 차단하여 종양 신생혈관형성을 저해함으로써, 궁극적으로는 종양의 성장과 전이를 억제하는 작용기전의 신생혈관형성 저해 항체치료제입니다. 따라서, 올린바시맵의 경쟁제품은VEGF/VEGFR 신호기작을 표적으로 하여 개발되었거나 개발 진행 중인 항체치료제를 조사하는 것이, 당사의 제품과 작용기전이 유사한 경쟁제품이라는 판단에서 아래와 같이 정리하였습니다. 표적치료제 비교.jpg VEGF/VEGRF 표적치료제 비교 한편, 신생혈관형성은 종양 이외에도 노인성 황반변성의 주요 병인인 CNV(Choroidal Neovascularization)의 발생에 관여하는 것으로 알려져 있으며, 여기에는 혈관내피세포성장인자(VEGF) 등과 같은 혈관생성인자나 염증반응이 매개될 것으로 추측되고 있습니다. 그러한 배경에서 항-VEGF 앱타머(aptamer)인 마쿠젠(Macugen)이나 아바스틴(Avastin) 유래 항체절편인 루센티스(Lucentis) 그리고VEGF trap으로 알려져 있는 아일리아(Eylea)의 유리체강내 주사법(intravitreal injection)이 보편적으로 사용되고 있으며, 세 가지 방법 모두VEGF와 결합해서, 신생혈관형성을 억제하여 안구 내 증가된 혈관투과도를 감소시키는 작용기전을 따르는 것으로 알려져 있습니다.따라서, 올린바시맵의 안질환 경쟁제품은VEGF/VEGFR 신호기작을 표적으로 하여 개발되었거나 개발 진행 중인 항체치료제를 조사하는 것이, 당사의 제품과 작용기전이 유사한 경쟁제품이라는 판단에서 아래와 같이 정리하였습니다.
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Lucentis Macugen Eylea Avastin wet-AMD wet-AMD wet-AMD wet-AMD Efficacy High Medium High High High Medium High High High Medium High High High Medium High High $12,058 $10,492 $16,590 $234 Strong Medium Strong Strong ■ PMC-001당사가 개발진행 중인 이중표적 항체치료제 PMC-001(항원: VEGFR2, Tie2)의 주요 경쟁품목에는 해당 항체와 유사한 작용기전을 지니는 이중표적항체로서 Vanucizumab(항원: VEGF-A, Ang2), CVX-241(항원: VEGF-A, Ang2), DAAP(항원: VEGFs, Angiopoietins) 등이 있으나, 이들은 모두 임상단계 또는 비임상 단계에서 개발이 중단되어 시장을 형성하지는 못한 상황입니다. 한편, 단일표적항체로서 VEGF/VEGFR 또는 Angiopoietin/Tie2 신호전달을 차단하는 항체치료제들 역시 PMC-001의 경쟁제품이 될 수 있으므로, 이 장에서는 이들 기술들을 포함한 기술개발 현황 및 기술수준을 요약하고자 합니다. 주요기관명 Target 개발단계 설명 일라이 릴리 /임클론 시판(위암, 폐암), Phase II (뇌종양) - 씨램자(Cyramza): KDR을 표적으로 하는 완전인간 IgG1 아형의 단일클론항체 - CDP-791(PEGylated di-Fab): VEGFR2를 표적하는 di-Fab 형태의 항체절편. PK를 개선하기 위해서 PEGylation 처리하였음. - 폐암에서의 임상2상 이후, UCB Pharma에서 항암제 파이프라인을 모두 Pfizer에 매각함에 따라 Pfizer측으로 기술이전 되었는데, Pfizer는 면역항암제 기술개발에 집중하면서 해당 물질에 대한 추가 개발은 중단된 상황임. 리제네론/ 바이엘/사노피 시판(노인성 황반변성, 전이성 대장암) - 잘트랩 또는 아일리아(VEGF-Trap): VEG F-A/B와 PIGF를 표적으로 하는 Fc-fusion 단백질 - 노인성 황반변성 치료제는 EYLEA로 시판되고 있으며, 미국 시장은 리제네론이, 그 외 시장은 바이엘에서 판매 - 전이성 대장암 치료제는 Zaltrap 으로 시판되고 있으며, 사노피가 글로벌 판매 Genentech /Roche VEGF-A 시판(전이성 대장암, 폐암, 전이성 신장암, 재발성 뇌종양, 난소암) - 아바스틴(Avastin): VEGF-A를 표적으로 하는 인간화 단일클론항체로서, 연간 7조원 가량의 매출을 기록하고 있는 글로벌 골드스탠다드 항암 항체치료제임 - 최근 미국에서 전이성 유방암에 대한 승인이 취소(유럽은 유지)된 것을 제외하더라도 5개 종양 질환에 대한 병용 치료제로써 임상에서 사용되고 있음. Aprogen DAAP(VEGF Ang-Trap): 아래 그림에서와 같은 Double Trap의 형태를 띄고 있으며, 따라서 tetravalent 구조. DAAP은 생산수율이 매우 낮으며, Trap 구조상 Angiop oietin 1 2를 모두 capturing 하다 보니, Ang1의 anti-tumor effect 역시 중화시키는 단점이 있어 개발 유보 상황임 Pfizer Phase I 이후 중단 - CVX241 (anti-VEGF Ang2 peptib ody): CVX-241은 antagonizing peptide의 체내 PK를 증가시키기 위해서 항체를 결합한 형태로 구성되어 있으며, tetra valent 구조를 나타내고 전체 분자량도 naked IgG에서 크게 벗어나지 않는 등의 특색이 있음 - 다만, 해당 항체는 이중표적항체를 제조하기 위해서 생물학적 생산 이외에 펩타이드 연결을 위해 화학적 반응을 거쳐 제조해야 하므로, 생산 및 정제공정이 수월하지 않으며, 무엇보다 임상1상을 마친 현 상황에서 뚜렷한 효능을 확인할 수 없어 중단되었음 Roche/ Genentech Phase II 이후 단독요법 개발 중단 RG7221(Vanucizumab): CrossMab 기반의
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기술이 반영된 이중표적항체 치료제로서, 항체의 한 쪽 arm은 아바스틴(Avastin)에서, 다른 한 쪽은 anti-Ang2 항체인 LC06에서 차용하여 제작한 항체치료제임 - 각각의 arm이 서로 상보적으로 결합할 수 있도록 Knob-into-Hole의 기술을 접목하였음 ■ PMC-309PMC-309의 표적 항원은 VISTA로써, VISTA에 결합하는 것으로 알려진 수용체는 현재까지 확인되지 않고 있으며, 몇몇 연구에서 VISTA의 파트너 단백질로써 VISTA, VSIG-8, VSIG-3 등을 언급하고 있으나 여전히 규명해야 할 부분이 많은 타겟임이 분명합니다. 그러한 배경에서 VISTA를 타겟하는 치료제들은 여타 다른 면역관문억제제 타겟 치료제들보다 개발이 늦게 진행되고 있는 상황이며, 그 가운데 가장 진행이 빠른 물질이 2017년에야 임상1상을 진입한 것으로 확인되고 있습니다. 아래에는 PMC-309의 경쟁제품인, VISTA 타겟 치료제들의 개발현황입니다. 기관명 Target 개발단계 설명 J VISTA Human mAb IGENICA VISTA 전임상 CURIS VISTA 임상1상 VISTA 초기 전임상 Human mAb 다. 회사의 경쟁력 및 경쟁우위 1. 회사 파이프라인 주요 개요■ 치료분야: 항암제 ■ 기반기술: 완전인간 ScFv 파아지 디스플레이 라이브러리를 활용한 항체치료제 제조기술, 차세대 이중표적항체 제조 원천기술, 고생산성 세포주 제조기술 설립 이후 현재까지의 기술이전 실적을 포함한 당사의 성장과정 및 앞으로의 성장전략은 다음과 같습니다. 단계 주요 성장 전략 주요 활동 내용 창업기 (2008.9~ ㆍ초기 파이프라인 구축 - 핵심기술에 대한 지적재산권 강화 - 항암제 신약후보 확보 ㆍ연구비 및 운영비 재원 확보 ㆍ 국내 특허등록 1건/국내 특허출원 1건 ㆍ 해외 PCT 출원 2건 ㆍ 신규 항암 신약후보 발굴 (3건) ㆍ 정부과제 수주 (6건) ㆍ 투자금 유치 (미화 600만불) 성장기 ~ ㆍ 성장동력 확보 - 핵심기술에 대한 지적재산권 강화 - 항암제 신약후보 확보 - 기술이전을 통한 수익창출 - 임상단계 후보군 확보 - 비임상단계 후보군 확보 - 내부역량 강화 ㆍ 연구비 및 운영비 재원 확보 ㆍ 국내 특허등록 1건/국내 특허출원 4건 ㆍ 해외 특허등록 24건/해외 특허출원 12건 ㆍ 신규 항암 신약후보 발굴 (10건) ㆍ 기술이전을 통한 수익창출 (2014년말 기준 5건 계약) 1. anti-cMet mAb 기술이전 (당뇨성 족부궤양) 2. Tanibirumab 기술이전 (안질환 치료제) 3. Tanibirumab 기술이전 (항암제) 4. 이중표적항체 PMC-001 기술이전 (2건, 모든 질환) ㆍ임상단계 후보군: 1건 ㆍ 비임상단계 후보군: 1건 ㆍ 내부역량강화: 내부통제시스템, 내부회계관리제도 구축 ㆍ투자금 유치: 한화 120억 도약기 ~ ㆍ 지속적 성장 기반 확립 - 글로벌 연구 및 개발 역량 확보 - 임상단계 후보군 추가 확보 - 비임상단계 후보군 추가 확보 - 기술이전 - 차세대 신약개발 원천기술 확보 ㆍ IPO를 통한 자금조달(2018년 코스닥상장을 통한 480억 조달) ㆍ 임상단계 후보군 목표: 5건 이상 (글로벌 제약사와의 공동개발) ㆍ 비임상단계 후보군 목표: 5건 이상 ㆍ 차세대 신약개발 원천기술 확보ㆍ 글로벌 임상개발 강화를 위한 거점 마련(미국, 호주)ㆍ 글로벌 임상 및 연구 능력 강화를 위한 추가 자금 유치 2. 기반기술■ 완전인간(fully human) ScFv 파아지 디스플레이 라이브러리(Phage Display Library): 파멥신은 파아지 디스플레이 기술(파아지에 항체절편(Fab, ScFv 등)을 노출시키는 기술)을 이용하여 질환과 연관있는 표적 항원에 대한 항체치료제를 개발할 수 있는 세계수준의 완전인간ScFv 파아지 디스플레이 라이브러리를 보유하고 있습니다.회사가 확보하고 있는naive cDNA 라이브러리는 인간B 세포의cDNA로부터 유래되어 인간항체의 서열과 동일하기 때문에 면역원성이나 독성을 최소화 하는데 유리합니다. 또한 라이브러리 내ScFv의
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다양성이 1,000억 개 이상므로 대부분의 항원에 대해 특이적으로 결합 가능한 항체가 라이브러리 내에 존재하며, 이를 기반으로 당사에서 개발한 혁신적 바이오패닝(biopanning) 방법을 통하여 최고의 항체치료제 후보물질을 제조하고 있습니다. 파아지디스플레이 라이브러리를 활용한 바이오패닝.jpg 파아지디스플레이 라이브러리를 활용한 바이오패닝 ScFv 파아지디스플레이 라이브러리로부터 특정 항원에 대한 hit 항체를선별하는과정을 바이오패닝 기술이라하며, 이기술을 통해 항원에 특이적으로 결합하는 ScFv-displayed 파아지를 선별하게 됩니다. 이때의 항원이 질병 유발인자라고 가정하면, 바이오패닝을 통해서 선별된 항체는 질병 유발인자의 기능을 억제하는 항체치료제 후보물질이 되겠습니다. 바이오패닝에 대한 간단한 모식도는 아래와 같습니다. 바이오패닝 절차.jpg 바이오패닝 절차 상기 그림에서와 같이 플레이트에 특정 항원을 고정화한 상황에서, 1000억개 이상의 다양성을 지니는 ScFv 파아지 디스플레이 라이브러리를 플레이트에 뿌려준 후 플레이트를 씻어내게 되면, 항원과의 결합세기에 따라 스크리닝된 ScFv-displayed 파아지들이 항원에 결합한 상태로 존재하게 되고, 결합된 ScFv-displayed 파아지를 화학적 반응을 통해서 떨어뜨린 후, 모아진 ScFv-displayed 파아지를 증폭하여 동일한 작업을 3~4회 반복하되, 씻어내는 횟수 및 강도를 점진적으로 증가시키게 되면, 약하게 결합하는 ScFv-displayed 파아지가 떨어져 나가 결국에는 항원에 특이적으로 결합하는 ScFv-displayed 파아지만을 분리할 수 있다는 이론적 토대에 근거한 기술입니다. 이와같은 방법에 따라 도출된 파아지 후보물질들은 유전자재조합 기법을 통해 항체 후보물질로 거듭나게 됩니다. 선별된 scfv로부터 항체형태로의 전환.jpg 선별된 scfv로부터 항체형태로의 전환 본 라이브러리 시스템을 활용하여 선별된 완전인간 항체치료제 TTAC-0001에대하여 지식경제부(현산업통상자원부)로부터 기술성을 인정받아 녹색기술인증(인증번호: GT-11-00208)을 부여받은 바있으며, 해당 항체치료제는 2017년 8월 재발성 악성 뇌종양에 대한 호주 임상2a상을 종료하고, 현재 미국 및 호주에서의 아바스틴 저항성 뇌종양 환자에 대한 임상2상 시험을 준비 중에 있고, 임상을 진행할 예정입니다. 더불어 2018년 3월에는 미국 FDA로부터 희귀질환치료제 지정(Orphan Drug Designation)을 승인 받았습니다. 올린바시맵(舊 Tanibirumab)은 미국, 유럽을 포함한 국내외 22개국에서 특허가 등록되었습니다. ■ 차세대 이중/다중 표적항체 원천기술 DIG-body, PIG-body, 그리고 TIG-body: 이중표적항체란 하나의 항체가 상이한 두 가지 항원에 동시에 결합하여 기능을 발휘할 수 있는 항체로써, 기존 항체치료제가 하나의 항원에만 특이적으로 결합하여 기능을 발휘함을 고려할 때, 이중표적항체는 한 번에 두 개의 항원에 동시 결합함으로써 표적에 대한 특이성 및 결합력을 증진시켜 효능을 개선시킬 수 있고, 또한 만일 두 표적 항원이 질환의 발병 및 예후와 관련하여 상호 기능적 연관성이 있는 경우라면 두 항원의 기능을 동시에 저해함으로써 효능적 측면에서의 시너지 효과를 기대할 수 있는 장점이 있어서 전 세계적으로 연구가 집중되고 있는 차세대 항체치료제 기술입니다. 파멥신이 보유하고 있는 이중표적항체 제조기술은 기본적으로 완전인간 항체치료제 제조기술을 통해 선발된 후보물질을 근간으로 하고 있습니다. 다시 말해서, 선별된 완전인간 항체치료제 후보물질 이외에 이 물질과 기능적 측면에서 시너지 효과를 나타낼 수 있는 표적에 대한 항체 혹은 결합부위를 특정하여 서로 링커(linker)를 통해 연결함으로써 이중표적항체를 완성합니다. 이러한 방식으로 확보한 이중표적항체 기술은 제조방법에 따라 DIG-body 및 PIG-body로 구분할 수 있습니다. 이중 및 다중표적항체 제조 플랫폼 기술.jpg 이중 및 다중표적항체 제조 플랫폼 기술
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즉, 링커를 통해 연결되는 두 번째 표적에 대한 결합부위가 ScFv 또는 도메인(domain) 등의 대분자 물질일 경우 해당 기술을 DIG-body 기술로 명명하고 있으며, 만일 두 번째 표적에 대한 결합부위가 peptide 정도의 소분자 물질일 경우는 PIG-body 기술로 구분하고 있습니다.한편, TIG-body는 Triple linked IgG antibody에서 축약되어 명명된 것으로, DIG-body 또는PIG-body에 anti-CD3 scFv를 중쇄불변부위(heavy chain constant region) C-말단에 연결한 경우에 명명됩니다. 중쇄불변부위에 연결되는anti-CD3는 체내 면역기전의 핵심 매개체인 T세포를 활성화함으로써 이중표적항체의 본연의 기능 이외에 T세포에 의한 살상 기능까지 부가되어 더욱 효과적으로 암세포를 제거할 수 있습니다. 해당 기술이 적용된 기술 제품군에는 PMC-001 (VEGFR2 Tie2), PMC-201 (VEGFR2 DLL4), PMC-122 (PD-L1 CD47) 등이 있으며, 이 가운데 PMC-001은 후보물질 도출과정에서 해외 기술이전이 체결된 바 있습니다. ■ 암 환자 유래 암줄기세포 라이브러리(Cancer Stem Cell Library)를 활용한 유효성 평가 시스템: 당사의 창업멤버인 삼성서울병원 신경외과 전문의 남도현 교수는 207명의 뇌종양 환자로부터 확보한 종양조직을 활용하여 암줄기세포 라이브러리를 제작하였으며, 이를 통해서 환자 유래 종양 동물모델시스템(아바타 마우스시스템)을 구축하고 항체치료제의 효능평가 시에 활용하고 있습니다. 당사는 이러한 아바타 마우스시스템을 통해 유효성 평가를 거쳐 항체치료제 개발을 진행하고 있습니다. ■ 고생산성 바이오시밀러 세포주 제조기술: 바이오의약품은 성분 및 조합방식 등에 따라 주요 특허가 만료된 카피(copy) 의약품이라고 할 수 있는 바이오시밀러(biosimilar), 신규 치료제인 바이오신약, 기존 1세대 바이오의약품의 지속성, 효능, 기능 등을 개선시킨 바이오베터(biobetter)로 나눌 수 있으며, 바이오베터는 의약품 허가 과정에서 신약으로 분류가 되어 신약에 준하는 허가 절차를 거치게 됩니다. 바이오시밀러 개발은 전 세계적으로 활발히 진행되고 있으나, 오리지널 원료물질에 대한 지적재산권 확보가 불가능하여 국내/외적으로 업체 간 경쟁이 치열할 것으로 예상되며, 마케팅 능력이 월등한 거대 다국적 제약사와 정면으로 승부하기에는 절대적으로 불리한 분야여서 국내 제약사/바이오 회사가 바이오시밀러 개발을 하여도 글로벌 마케팅 파트너와 제휴하지 못하면 글로벌 바이오의약품으로 성공시키기가 매우 어려울 것으로 판단됩니다. 따라서, 당사에서는 바이오시밀러를 자체적으로 개발하여 양산체제를 갖추려 하기 보다는 바이오시밀러 사업의 핵심기술인 고생산성 세포주 개발에 특화하여 기술개발을 주도하고 있으며, 이를 통해 확보된 고생산성 세포주를 기술파트너링을 통해서 기술이전하는 사업전략을 구축하고 있습니다. 당사에서 보유하고 있는 고생산성 세포주 제조기술인 3G Expression System은 난발현성 단백질을 회사가 보유하고 있는 단백질 발현시스템에 적용함으로써 생산수율을 3g/L 이상의 수준까지 향상시키는 기술로써 현재까지 Avastin 및 Eylea 바이오시밀러에 해당 기술을 적용하여 수율을 극대화시킨 바 있습니다. ■ 항체치료제 사업화기술:당사는 신약후보물질 발굴단계에서부터 임상개발단계에 이르기까지 신약개발 전주기에 걸쳐 단계별 요소기술을 보유한 임상단계 바이오기업입니다. 이러한 배경에서, 신약개발에 참여하는 여러 형태의 참여기관들에게 단계별 기술지원이 가능하며, 이러한 기술지원을 통해 학계나 산업계 소속의 다른 참여기관들과 기술제휴 및 기술용역 등의 연구자산 재창출을 구축하고 있습니다. 3. 개발 진행 중인 파이프라인항암제 개발과 관련하여 당사에서 진행 중인 신약과제의 연구개발 내용을 요약하면 다음과 같습니다. 단 계 제품/프로젝트 당해년도 목표 신약 임상시험 TTAC-0001 아바스틴 저항성 뇌종양 - 미국 및 호주
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임상2상 진행 TTAC-0001 + Keytruda 재발성뇌종양 - 호주 임상1b상 완료 (Merck 임상협력) TTAC-0001 + Keytruda 전이성삼중음성유방암 - 호주 임상1b상 완료 및 글로벌 임상2상 submission (Merck 임상협력) 신약 비임상 후보물질 효능평가 PMC-309 - CMC 완료/ 비임상 GLP시험 준비 완료 신약 비임상 후보물질 효능평가 PMC-402 - CMC 완료/ 비임상 GLP시험 개시 신약 후보물질 효능평가 PMC-401s - 공정개발 완료/효능평가 완료 바이오시밀러 개발 - 아웃-라이센스 바이오시밀러 개발 - 아웃-라이센스 PMC-005BL - (주)큐로셀과 CAR-T 치료제 개발 공동연구 4. 주요 제품의 경쟁우위■ 올린바시맵(TTAC-0001): 항암제를 중심으로 서술. TTAC-0001이 경쟁제품에 대해서 비교우위를 갖는 요소는 다음과 같이 크게 5가지로 요약할 수 있겠습니다. - 완전인간 항체치료제 여부 - 표적으로 하는 항원이 수용체(receptor)인지 리간드(ligand)인지 여부 - 유효성 평가에 유용한 이종간 교차반응성 여부 - 임상에서 확인된 약물의 안전성(safety profile) - 재발성 뇌종양 임상에서 확인된 약물의 차별적 유효성 ① 완전인간 항체치료제 여부 항체치료제가 완전인간 항체이냐 인간화 항체이냐를 놓고 비교우위를 논하는 것은 현 시점에서 인간화 항체가 상당부분 출시된 상황이고 여전히 시장에서 호응도 좋기 때문에 명확히 선을 그을 수는 없는 상황입니다만, 잠재적으로 있을 수 있는 면역원성을 고려한다면 완전인간 항체로 개발된 제품에 비교우위가 있다고 할 수 있으며, 그러한 배경에서 최근의 항체치료제 개발은 주로 완전인간 항체를 통해 개발되고 있음을 통계적으로 확인할 수 있습니다. 이러한 것을 고려할 때, 인간화항체인 아바스틴(Avastin)에 비해서 완전인간항체인 씨램자(Cyramza)나 잘트랩(Zaltrap) 그리고 올린바시맵(TTAC-0001)은 비교우위가 있다고 말씀드릴 수 있겠습니다. 항체치료제 제작기술의 변천사.jpg 항체치료제 제작기술의 변천사 ② 표적으로 하는 항원이 수용체(receptor)인지 리간드(ligand)인지 여부 VEGF/VEGFR 신호전달을 중화시키는 작용기전과 관련해서 표적으로 하는 항원이 수용체인지 아니면 리간드인지의 여부가 중요한 이유는 다음의 모식도를 보면 이해가 편리합니다. vegr family와 그 수용체들.jpg vegr family와 그 수용체들 그림에서 VEGF/VEGFR 신호전달과 관련하여 종양 신생혈관형성에 주로 관여하는 것으로 알려진 수용체는 VEGFR2(Flk-1/KDR)입니다. 물론 VEGFR1(Flt-1)도 신생혈관형성에 관여하는 것으로 알려져 있지만, 해당 수용체는 면역세포의 표면에 주로 발현하여 면역세포의 증식 및 활성을 증진시키는 역할을 수행하는 것으로 더 잘 알려져 있습니다. 따라서, 면역활성이 매우 떨어져 있는 암환자와 같은 경우에는 VEGFR1을 중화시키지 않으면서 VEGFR2만 특이적으로 중화시킬 수 있는 항체가 항암치료에 더 유리할 것으로 판단됩니다. 한편, 리간드를 표적으로 하는 경우의 또 다른 단점으로는, 리간드를 표적으로 하는 경우 항체 의존적 세포독성(ADCC, antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) 또는 보체 의존적 세포독성(CDC, complement dependent cytotoxicity)와 같은 체내 면역시스템의 effector function을 기대할 수 없습니다. 뿐만 아니라 세포 표면에는 무수히 많은 헤파린(heparin) 성분이 있는데, 불행히도 VEGF-A에는 헤파린과 결합할 수 있는 특정 부위 (heparin binding domain)가 존재하여 정상세포 표면의 헤파린과 heparin binding domain 사이에서 비특이적인 결합이 가능하고, 이러한 헤파린/VEGF-A 복합체에 아바스틴(Avastin)과 같은 항체가 결합하게 된다면, 이것은 정상세포에 대한 면역세포의 effector
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function을 유도하게 함으로써 좋지 않은 결과를 유도할 수도 있을 것입니다. 이러한 이유에서, VEGFR2를 표적으로 하여 그것만 선별적으로 작용을 억제하게 되면, 예상되는 부작용을 줄이면서 보다 효과적으로 종양 신생혈관형성을 억제할 수 있을 것이기 때문에, 수용체를 표적하는 올린바시맵과 씨램자(Cyramza)가 아바스틴(Avastin)이나 잘트랩(Zaltrap)보다 비교우위가 있다고 말씀드릴 수 있습니다. ③ 유효성 평가에 유용한 이종간 교차반응성 여부 올린바시맵은 마우스 질환모델 유효성 평가에서 아바스틴(Avastin) 대비 동등이상의 효능을 보여주는 것으로 확인되었습니다. 아래에는 다양하게 진행된 실험의 결과를 요약한 자료입니다. ttac-0001 in vivo 유효성 평가 요약.jpg ttac-0001 in vivo 유효성 평가 요약 씨램자(Cyramza)는 올린바시맵과 동일한 표적을 갖는 완전인간 항체치료제이지만, 두 항체치료제 사이에 가장 크게 구별되는 특징은 씨램자(Cyramza)는 마우스 VEGFR2 (Flk-1)과의 교차반응성을 보유하고 있지 않다는 사실입니다. 이러한 이종간 교차반응성 보유 유무는 해당 항체가 동물모델에서 중개연구(translational research)를 수행할 수 있는지의 척도가 되므로 매우 중요한 특성이 됩니다. 예를 들어, 마우스에 인간 유래 종양세포를 이식한 경우, 인간 유래의 종양세포는 산소가 부족한 상황(hypoxia)에서 과량의 VEGF를 쏟아낼 것이며, 그것은 이미 존재하는 혈관(pre-existing vessel)상의 VEGFR2와 결합해서 신생혈관 형성을 유도하고, 이를 통해서 산소 및 영양원을 공급받아 종양세포는 성장을 지속하게 될 것입니다. 여기서 이미 존재하는 혈관상의 VEGFR2라 함은 마우스 질환동물모델에서의 혈관이므로 마우스 VEGFR2(Flk-1)를 의미하는 것인데, 만일 개발하고자 하는 anti-VEGFR2 항체치료제가 마우스 VEGFR-2(Flk-1)와 반응하지 않는다면, 동물모델에서 신생혈관형성 저해효과를 구현할 수 없게 되는 것입니다. 따라서, 씨램자(Cyramza)는 마우스 VEGFR2(Flk-1)에 대해 교차반응성을 보유하고 있지 않기 때문에 마우스 질환동물모델에서 효능 관련 실험을 이행할 수 없습니다. 사실 VEGFR2를 표적으로 하는 항체치료제 개발에는 글로벌 제약사 가운데에는 씨램자(Cyramza)를 개발한 Imclone/Lilly社 외에도 AstraZeneca/MedImmune社, Novartis社 등이 있었습니다. 세 회사 모두 상이한 파아지 디스플레이 라이브러리를 사용하여 anti-VEGFR2 후보물질을 얻고자 하였는데, 가령 씨램자(Cyramza)의 원 개발자인 Imclone社는 완전인간 Fab 파아지 디스플레이 라이브러리인 DYAX社 라이브러리를 사용하였고, AstraZeneca/ MedImmune社는 CAT(Cambridge Antibody Technology)社의 완전인간 scFv 파아지 디스플레이 라이브러리를 사용하였으며, Novartis社는 Morphosys社의 완전인간 Fab 파아지 디스플레이 라이브러리인 HuCAL 라이브러리를 활용하였습니다. 세 회사 모두 인간 및 마우스 유래 VEGFR2((Flk-1)에 결합 가능한 anti-VEGFR2 항체를 선별하기 위해서 각고의 노력을 다하였지만, 결국에는 이종간 교차반응성을 지닌 후보물질 선별에는 실패하였습니다. 이후 대형 제약사였던 AstraZeneca/MedImmune社와 Novartis社는 후속 개발을 포기하였던 반면, 바이오벤처였던 Imclone社는 이미 chimeric anti-VEGFR2 항체로 임상1상까지 끝마친 경험이 있던 터라, 비록 human VEGFR2에만 결합하는 항체일지라도 큰 비용을 들여 DYAX社 라이브러리로부터 확보한 후보물질 씨램자(Cyramza)의 임상개발을 포기할 수 없어서 임상1상을 시도하였고 그 결과 성공리에 임상1상을 끝마쳤습니다. 하지만, Imclone社는 바이오 벤처기업으로서 천문학적인 비용이 소용되는 임상2상을 앞두고
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동물에서의 유효성 평가없이 과학적 추론에 근거하여 임상을 진행하려다 보니, 적응증 선정에 어려움을 겪어 한동안 임상을 진행하지 못하는 등 사업적 어려움을 겪게 되었는데, 결국 씨램자(Cyramza)의 임상2상은 Eli Lilly에 합병되고 나서야 후속 임상을 개시할 수 있었습니다. 한편, 씨램자(Cyramza)의 임상시험은 Eli Lilly의 풍부한 자금력을 바탕으로 유방암 및 간암을 대상으로 한 임상에서 커다란 실패를 경험하는 등의 우여곡절을 겪긴 하였지만, 2014년에 결국 진행성 위암에 대한 2차 치료제로써 paclitaxel 병용요법으로 시판승인을 받았으며, 현재는 소세포성폐암 및 전이성 직결장암에 대한 시판승인을 확보하여 VEGFR2 타겟 항체치료제로써 가치를 높이고 있습니다. 지금까지 설명드린 글로벌 제약사의 VEGFR2 타겟 항체치료제 개발과정에서 당사의 항체치료제 개발기술의 우수성을 입증할 세 가지 사실을 확인할 수 있습니다. 첫째, 현재까지 VEGFR2를 표적으로 하는 전세계 다수의 항체들 가운데, 인간 및 murine 유래 VEGFR2((Flk-1)에 대하여 이종간 교차반응성을 보유하고 있는 항체치료제는 올린바시맵이 유일하며, 이러한 특징은 여타 다른 경쟁제품과 비견되는 매우 커다란 경쟁력이 될 수 있습니다. 둘째, 이러한 항체를 선별할 수 있는 원천인 파멥신 항체 라이브러리 HuPhage가 DYAX社, CAT社, Morphosys社의 라이브러리보다 다양성(diversity)과 질(qualtity)적인 면에서 보다 우수하며, 또한 이를 발굴해 낼 수 있는 혁신적인 바이오패닝 시스템이야 말로 당사 보유 기술의 핵심자산이라 말씀드릴 수 있겠습니다. 셋째, 리간드를 타겟하는 것보다 수용체를 타겟하는 것이 중요하다는 사실입니다. VEGF/ VEGFR 기전을 타겟하는 경쟁제품들 가운데 리간드를 타겟하는 아바스틴(Avastin)은 위암을 적응증으로 하는 수많은 임상시험을 모두 실패하고 말았지만, 씨램자(Cyramza)는 단 한 번의 임상만으로 위암에서의 시판승인을 얻을 수 있었으며, 비소세포성폐암과 전이성 직결장암 임상결과처럼 현재 지속적으로 아바스틴(Avastin)의 적응증으로 적응증 확대를 꾀하고 있습니다. 올린바시맵은 씨램자(Cyramza)와 마찬가지로 VEGFR2를 타겟하는 항체치료제로써 아바스틴(Avastin)이 다수의 임상에서 크게 실패한 삼중음성유방암 적응증과 관련하여 마우스 동물모델에서 아바스틴(Avastin) 대비 우수한 항암활성 결과를 확보하고 있습니다. ④ 임상에서 확인된 약물의 안전성(safety profile) 올린바시맵의 경쟁제품들에게서 흔히 발견되는 이상반응으로서는 grade 1~5까지 다양한 정도의 고혈압, 장내 출혈, 위장천공, 단백뇨 등이 알려져 있습니다. 반면, 올린바시맵의 임상에서 나타난 대표적 이상반응은 피부에 발생하는 grade 1~2 수준의 가역적인 모세혈관종(capillary hemangioma)으로써 이러한 증상은 임상1상 환자 가운데 약 50% 수준에서 확인된 바 있으며, 임상2a상에서도 70% 이상의 환자에게서 확인되었습니다. 다만, 이러한 증상은 말 그대로 체내에서 올린바시맵의 농도가 감소되면 자연히 사라지는 이상반응으로써 치료를 위해서 더 이상의 치료적 선택이 없는 말기 암환자에게 있어서는 커다란 이슈가 되지 못하는 수준이었습니다. 올린바시맵의 임상1상 및 임상2a상에서는 언급한 이상반응 이외에 고혈압, 위장천공, 단백뇨 등의 이상반응은 확인되지 않아서 매우 안전한 약으로 입증되었고, 그러한 결과에 힘입어 최근에 미국 FDA로부터 뇌종양에 대한 희귀질환치료제로 지정받았으며, 또한 Merck의 키투르다와 병용투여 임상을 진행하게 된 계기가 되었습니다. 기본적으로 항암제는 독성을 포함하고 있으며, 그러한 배경에서 safety profile이 우수한 약물일수록 임상프로토콜을 고안할 때에 활용을 폭넓게 활용할 수 있습니다. 약물의 안전성이 중요한 이유는 환자가 약물의 효능을 확인하기 이전에 safety issue로 인해 치료가 불가할 수 있기 때문입니다.
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특히, 약물에 대한 내약성(tolerability)이 낮은 소아뇌암 환자의 경우, 약물에 의한 부작용 때문에 아바스틴 조차도 치료가 이루어질 수 없음을 고려할 때 올린바시맵의 우수한 safety profile은 하나의 기회를 제공할 수도 있을 것이며, 그러한 점에서 올린바시맵의 우수한 safety profile은 타 경쟁제품 대비 가장 차별화되는 특징이라고 할 수 있겠습니다. ⑤ 재발성 악성뇌종양 임상에서 확인된 약물의 차별적 유효성 뇌종양은 그 자체가 방사선 및 항암제에 대한 순응도가 낮고 저항성이 높아 첫 진단으로부터 생존기간이 평균 14개월에 불과한 극히 예후가 불량한 난치암이며, 이들 환자들에 대한 1차적 치료법은 뇌암 부위에 대한 외과적 수술과 방사선조사 그리고 Temodar 이라는 small molecule을 처치하는 것으로 시작합니다. 하지만, 일단의 1차적 치료 와중에도 약 50%의 환자가 치료 중 사망하며, 생존하는 50%의 환자들도 결국에는 1년 이내에 재발을 하게 되고, 재발이 되면 적극적인 치료를 해도 약 1년 이내에 사망에 이르게 됩니다. 이에 많은 글로벌 제약사들이 이와 같은 의료적 미충족 수요를 해결하고자 뇌종양 치료제 개발에 나서고 있지만, 해당 질환은 오히려 “모든 치료제의 무덤”이라고 하는 악명으로 더 유명한 것이 현실입니다. 올린바시맵의 경쟁제품인 아바스틴(Avastin)은 바로 이러한 재발성 악성뇌종양에 대하여 유일하게 표준 치료법으로 승인을 받은 약물입니다. 아바스틴의 pivotal 임상2상 연구(BRAIN study)에 따르면, 아바스틴은 아바스틴 단일요법 대비 아바스틴 병용요법 (Avastin + Irinotecan)에서 생존기간(overall survival) 및 6m-PFS에서 의미있는 차이가 확인되지 않았으나, 일부 환자들에게서 뇌부종 완화를 통한 시력개선, 보행능력, 인지능력 향상 등 삶의 질(quality of life, QoL) 개선 효과가 인정되어 임상3상 진행을 조건으로 하는 provisional approval을 받았습니다. 한편, 아바스틴은 최근에 임상3상 결과에 대한 FDA의 심의결과, full approval을 받는데 성공하였습니다. 총 432명을 대상으로 한 대규모 임상에서 아바스틴은 단일요법 대비 병용요법(Avastin + Lomustine)에서 임상2상과 마찬가지로 생존기간에서 뚜렷한 차이를 나타내지는 못했으나, 무진행 생존기간(PFS)은 2.7개월 연장시켰습니다. Endpoint HR (95% CI) P value Primary mOS Secondary mPFS 또한, 삶의 질 개선에 있어서 중요한 포인트였던 뇌부종 완화 효과와 관련해서도, 무작위로 스테로이드(dexamethasone)가 투여된 환자 50% 가운데 아바스틴 + Lomustine 환자군이 2배 가량 더 높은 빈도로 스테로이드 사용을 중단시킨 것으로 나타났습니다 (23% vs. 12%). 이것은 아바스틴에 의한 뇌부종 완화 효과가 확연한 것으로 이해할 수 있을 것입니다. 한편, 뇌종양 환자에게 있어서 뇌부종은 다른 각도에서 이해할 필요가 있습니다. 일단 뇌종양 환자에게서 뇌부종이 발생하면 뇌압의 증가 영향으로 환자는 시력 및 기억력 감퇴, 인지능력 감소, 두통, 보행이상 등 다양한 증상에 시달려 삶의 질이 크게 저하됩니다. 이렇게 되면, 의사는 스테로이드 처방을 통해서 뇌부종의 완화를 시도하는데, 이 때 사용되는 스테로이드 자체도 환자에게는 또 다른 이상반응을 일으킬 수 있습니다. 한편, 최근 연구에 따르면 스테로이드가 환자에게 미치는 영향 가운데 이상반응과 관련된 것 이외의 문제로써 장기복용에 따른 내성문제는 차치하고라도, 뇌종양 주변의 환경을 면역억제 환경(immunosuppresive environment)으로 변모시켜 키투르다나 옵디보 등의 면역항암제의 활성을 저해하는 것으로 보고되고 있습니다(https://www.cancer.gov/news-events/cancer -currents-blog/2018/immunothera
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py-glioblastoma?cid=eb_govdel). 따라서 스테로이드 사용을 줄이는 것 자체가 하나의 치료적 옵션이 될 수 있고, 그러한 배경에서 아바스틴(Avastin)의 뇌부종 완화 효과는 커다란 의미가 있다고 할 수 있겠습니다. 올린바시맵의 경우도 최근의 임상에서 12명의 재발성 뇌종양 환자 가운데 5명의 환자에게서 뇌부종 완화 효과(42%)가 확인되었으며, 다른 3명의 환자에게서는 뇌부종이 유지된 것으로 보고되었습니다. 일반적으로 재발성 뇌종양은 빠르게 성장하면서 뇌부종을 심화시킨다고 볼 때, 뇌부종이 유지되는 것만으로도 의미있는 결과라 할 수 있겠습니다. 이와 같은 결과에서 유추할 수 있듯이, 올린바시맵 임상2상에서도 아바스틴 임상과 마찬가지로 스테로이드 사용량이 감소된 환자군이 확인되었으며, 이것은 환자의 삶의 질에 긍정적인 영향을 미쳤습니다. 올린바시맵의 임상2a상에서는 12명의 환자로부터 객관적 반응율(ORR)은 확인되지 않았으나, 25%의 질병조절율(DCR)이 확인되었고, 그 가운데 한 환자는 연구계획서에서 정한 13 cycle (약 1년)의 임상시험기간을 모두 마치고 종료 이후에도 특별사용허가를 받아 3 cycle 동안 추가로 치료받은 사례도 있었으며(이 환자의 경우 임상시험 기간 동안 질병 진행이 없었을 뿐 아니라 기존에 갖고 있던 뇌종양과 관련된 문제들 (보행이상, 시야손상 등)이 더 이상 진행되지 않아 삶의 질적인 측면에서 매우 만족스러운 결과를 보였던 것으로 보고되었음), 또 다른 환자는 10 cycle까지 투여 후 질병 진행으로 종료되었으나 임상시험 자료 수집을 위한 database locking 이후에도 진행한 생존추적결과에서 525일까지 생존이 확인된 사례도 있었습니다. 마지막으로 한 환자는 임상시험 참여 시 설정한 target 종양의 크기가 4번째 cycle에서 약 80%까지 감소하였지만 새로운 종양의 발견으로 인해 임상시험에서 배제된 후, Avastin으로 치료를 변경하여 투여하면서 질병이 진행되지 않아 총 생존기간이 1년 이상인 것으로 보고된 사례도 있었습니다. 특히, 마지막 환자의 사례에서 의미하는 것은, VEGFR-2 길항제(antagonist) 투여에 반응하다가 저항성을 나타내는 환자에게 약물을 스위치하여 VEGF 길항제를 사용하여도, 종양에 대해 반응을 나타낼 수 있음이 확인되었으며, 이것은 VEGF를 타겟하는 치료제와 VEGFR2를 타겟하는 치료제가 서로 MOA가 유사할 것으로 판단되지만 그 작용점에 있어서 차이가 있으며, 그러한 차이가 종양에 대한 차별적인 반응을 나타낼 수 있다는 것을 시사합니다. 이러한 사실은 향후 아바스틴과 올린바시맵이 경쟁적으로 사용되기 보다는 보완적 약물로써 사용될 수 있음을 뜻하며, 그 결과 적절한 치료약이 없어서 박스권에서 안정적인 성장을 보이는 뇌종양 치료제 시장규모를 크게 증가시킬 수 있을 것으로 판단합니다. ■ 올린바시맵(TTAC-0001): 안질환 치료제를 중심으로 서술.노인성 황반변성의 병인으로는 주로 CNV(Choroidal Neovascularization)가 알려져 있으며, CNV의 발생에는 혈관내피세포성장인자(VEGF) 등과 같은 혈관생성인자나 염증반응이 관여할 것으로 추측되고 있습니다. 특히, CNV의 발병원인에서 VEGF의 역할이 중요하다고 알려져 있으며, 여러 연구에서 안구내(intraocular)의 VEGF를 선택적으로 억제하거나 VEGF의 활성을 바꾸는 시험을 진행하고 있습니다. 이와 관련한 치료법으로써 항-VEGF 앱타머(aptamer)인 마쿠젠(Macugen)이나 아바스틴(Avastin) 유래 항체절편인 루센티스(Lucentis) 그리고 VEGF trap으로 알려져 있는 아일리아(Eylea)의 유리체강내 주사법(intravitreal injection)이 보편적으로 사용되고 있으며, 세 가지 방법 모두 VEGF와 결합해서, 신생혈관형성을 억제하여 안구 내 증가된 혈관투과도를 감소시키는 것으로 알려져 있습니다. 올린바시맵의 안질환 경쟁제품은VEGF/VEGFR 신호기작을 표적으로 하여 개발되었거나 개발 진행
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중인 항체치료제를 조사하는 것이, 당사의 제품과 작용기전(Mode of Action, MOA)이 유사한 경쟁제품이라는 판단에서 아래와 같이 정리하였습니다. Lucentis Macugen Eylea Avastin wet-AMD wet-AMD wet-AMD wet-AMD Efficacy High Medium High High High Medium High High High Medium High High High Medium High High $12,058 $10,492 $16,590 $234 Strong Medium Strong Strong 상기 표에서도 확인되듯이 경쟁력 세기를 놓고 볼 때, 루센티스(Lucentis), 아일리아(Eylea), 아바스틴(Avastin) 이들 세 가지가 가장 경쟁력이 있는 것으로 판단되고, Macugen은 상대적으로 전 지표에서 열세인 것으로 파악되고 있습니다. 특히, 무엇보다 고무적인 사실은 아바스틴(Avastin)에 의한 치료 효과 및 시장의 반응이 매우 우수하다는 것입니다. 미국,유럽,일본 armd 치료제 점유율(2016).jpg 미국,유럽,일본 armd 치료제 점유율(2016) 상기 도식에 따르면, 국가마다 보험 및 처방관행 등에 차이가 있어 가장 저렴한 아바스틴이 항상 높은 점유율을 차지하는 것으로 나타나지는 않고 있습니다. 가령, 아바스틴의 off-label 처방에 비교적 관대한 미국의 경우 아바스틴의 처방 점유율이 40%를 차지하지만 일본의 경우 1% 정도로 낮으며, 유럽은 로슈社 제품(루센티스, 아바스틴) 중 황반변성 적응증으로 허가를 받은 루센티스가 더 많이 처방되는 것으로 확인되고 있습니다. 아바스틴이 노인성 황반변성에 치료 효과가 있다는 사실은 National Eye Institute의 등의 제안으로 아바스틴과 루센티스의 효능을 비교 및 검증하기 위한 head-to-head trial을 통해 습성 황반변성 치료에 있어 두 제품의 효능에는 차이가 없음이 이미 확인된 바 있습니다(임상 실시한 국가 : 미국, 영국, 프랑스, 노르웨이, 네덜란드, 호주). 이러한 사실은 항암 동물모델에서 아바스틴 대비 항상 동등이상의 우수한 항암활성을 나타낸 올린바시맵에게 노인성 황반변성 적응증에서도 아바스틴 대비 우수한 효능을 보일 수 있으리라는 기대를 갖게 합니다. 종합하면, 올린바시맵은 성능면에서 이들 제품 대비 동등 이상의 효능을 제공할 것으로 기대되는 한편, 가격적 측면에서 루센티스나 아일리아 보다 월등히 저렴한 비용으로 공급이 가능하기 때문에, 이들 기존 제품들에 대하여 비교우위가 있다고 할 수 있겠습니다. ■ PMC-001VEGF/VEGFR 및 Angiopoietin/Tie2 신호기전을 동시에 저해하는, PMC-001과 유사한 작용기전의 이중표적항체에는 아래에 요약된 것과 같이 에이프로젠(한국)의 DAAP, 로슈(스위스)의 Vanucizumab 그리고 화이자(미국)의 CVX241정도가 있습니다. Pipeline Company Targets Status Comments DAAP Aprogen VEGF Ang2 Roche VEGF Ang2 Phase II CVX241 Pfizer VEGF Ang2 Phase I PMC-001 특이한 점은 당사의 기술을 제외하고는 상기 세 가지 후보물질들 모두 상이한 원천기술을 사용하지만 모두 동일한 표적에 대하여 제품을 개발하고 있다는 사실입니다. 이들의 기술을 보다 상세히 비교하면 아래와 같습니다. (Company) Targets DAAP (Aprogen) Dual Trap (Roche/ CrossMab Ang2/ VEGF CVX241 (Pfizer) CovX-body Ang2/ VEGF PMC-001 DIG-body Tie2/ VEGFR2 앞서 올린바시맵의 비교우위를 설명하면서, 수용체를 표적으로 하는 것과 리간드를 표적으로 하는 것 가운데 어느 것이 유리할 것인가에 대한 논의는 드린 바 있습니다. 그 논의는 이중표적항체에서도 동일하게 적용됩니다. 다만, 왜 많은 업체들이 VEGF/VEGFR2 또는 Angiopoietin/Tie2 신호전달을
파멥신 — [기재정정]사업보고서 (2019.12)

막기 위한 표적으로써 수용체 대신 리간드를 택하느냐에 대한 답으로서는 기본적으로 수용체에 대한 항체를 제작하는 것이 더 어렵기 때문이라고 말씀드릴 수 있습니다. 특히, Tie2에 대한 antagonistic antibody를 찾는 것은 매우 도전적인 과제입니다. 현재까지 많은 업체들이 Tie2에 대한 antagonistic 항체를 찾고자 수도 없이 바이오패닝을 시도했지만, 대부분 agonistic 항체만 얻게 될 뿐 원하는 결과를 얻는 데는 실패해 왔습니다. 당사의 경우도 antagonistic domain을 확보하여 이중표적항체를 제작하는 데 성공했을 뿐, 바이오패닝을 시도해서 얻는 데에는 실패한 바 있습니다. 요약하면, 당사의 항체만이 수용체를 표적으로 하는 이중표적항체이며, 그러한 배경에서 비교우위가 있다고 말씀드릴 수 있습니다. 그 외 후보항체들 모두 sub nM 수준의 친화도를 보유하고 있는 것으로 보아 친화도면에서는 차별적이지 않은 것으로 보입니다. 에이프로젠社가 개발 중인DAAP의 경우는 아래 그림에서와 같은 Dual Trap의 형태를 가지고 있으며, 따라서 tetravalent 구조를 나타내고 있습니다. DAAP은 생산수율이 매우 낮아서 그 부분에 대한 해결책을 마련해야 하는 것으로 전해들은 바 있습니다. 또한 Trap 구조상 Angiopoietin 1 2를 모두 capturing하다 보니, Ang1의 anti-tumor effect 역시 중화시키는 단점이 있을 수 있습니다. 로슈의Vanucizumab의 경우, CrossMab 기반기술이 반영된 이중표적항체로서, 항체의 한 쪽 arm은 Avastin에서, 다른 한 쪽은 anti-Ang2 항체인 LC06에서 차용하여 제작한 항체치료제입니다. 각각의 arm이 서로 상보적으로 결합할 수 있도록 Knob-into-Hole의 기술을 접목하였습니다. Vanucizumab 이중표적항체는 아래 그림에서 보듯이 2가 항원결합가(bivalent) 구조의 형태를 띄고 있으며, 생산성도 2g/L 이상으로 비교적 좋다고 알려져 있습니다. 다만, heterogenous한 두 arm의 상보적 결합을 위해서 knob-into-hole 구조를 취하였는데, 이로 인해서 이들 arm 들이 매우 복잡한 양상으로 상호작용을 하며 다양한 heterogenous 항체들을 생산함에 따라, 순도를 높이기 위해서 manufacturing 과정에서 추가적인 공정을 필요로 하는 것으로 보입니다. 화이자의 CVX-241의 경우는, 완성된 모습만 보면 당사의 이중표적항체 원천기술 PIG-body와 거의 동일한 형상을 하고 있습니다. 차이가 있다면 화이자가 취한 이중표적항체 원천기술은 주형이 되는 IgG에 antagonizing peptide를 화학반응을 통해서 연결하는 구조체로써, 생물학적 방법과 화학적 방법을 순차적으로 사용하여 제조하는 방식인 반면, 당사의 PIG-body는 오로지 생물학적 방법만을 통해서 치료용항체를 생산하는 방식이 되겠습니다. CVX241 상기 그림에서 보듯이 CVX-241은 antagonizing peptide의 체내 PK를 증가시키기 위해서 항체를 결합한 형태로 구성되어 있으며, 4가 항원결합가(tetravalent) 구조를 나타내고 전체 분자량도 naked IgG에서 크게 벗어나지 않는 등의 특색이 있습니다. 다만, 해당 항체는 이중표적항체를 제조하기 위해서 생물학적 생산 이외에 화학적 반응을 거쳐 제조해야 하므로, 생산 및 정제공정이 수월해 보이지 않으며, 무엇보다 임상1상을 마친 현 상황에서 뚜렷한 효능을 확인할 수 없어 중단된 점이 약점으로 파악됩니다. 마지막으로 당사가 개발 중인 PMC-001은 당사의 이중표적항체 원천기술인 DIG-body 기술이 적용된 제품으로써, VEGFR2를 표적으로 하는 TTAC-0001을 근간으로 하고, 두 번째 표적인 Tie2 antagonizing domain을 flexible linker를 이용해 TTAC-0001의 경쇄 N-말단에 연결하여 제작한 항체치료제입니다. PMC-001의 모식도는 아래와 같습니다. PMC-001