chaannwooff/Dartdoc huggingface dataset:
신보2017제3차유동화전문유한회사 — 사업보고서(유동화전문회사) (2021.05)

2018년 8월 26일 2018년 11월 26일 2019년 2월 26일 2019년 5월 26일 2019년 8월 26일 2019년 11월 26일 2020년 2월 26일 2020년 5월 26일 을 이자지급일로 하여 각 3개월분의 이자를 후급하며, 상환기일이 은행휴업일인 경우에는 익영업일로 하고 이 경우 지급기일 이후 기간 경과에 따른 이자는 계산하지 아니합니다. (3) 제1-3회 후순위 무보증사채 원리금 지급 일정원금은 2020년 08월 26일에 만기 일시 상환하며, 이자는 사채 발행일로부터 원금상환일 전일까지 연단리로 계산하여 2020년 08월 26일에 일시지급합니다. 단, 제1-1회 및 제1-2회 선순위 무보증사채 원리금과 자산유동화계획에 따른 신용공여원리금 채무의 상환(신용보증기금에 대한 구상금 채무의 이행 포함)이 완료되는 것을 전제로 하며, 제1-3회 후순위 사채간 원리금 지급순위는 동순위로서 지급재원이 부족할 경우, 잔여재원은 후순위 사채의 액면 비율에 따라 안분배정하게 됩니다.※ 본 사채의 원리금을 지급하지 아니한 경우 연체이자는 약정지급일의 익일부터 실제지급일까지의 경과기간에 대하여 신용보증기금이 신용보증기금법령에 근거하여 정한 손해금률을 적용하여 산출한 연체이자를 지급합니다.나. 상환 방법 위탁자의 지시에 따라 업무수탁자는 원리금지급일에 해당 금원을 신보2017제3차유동화전문(유) 명의의 계좌에서 출금하여 원리금지급대행기관에 송금합니다. ※ 원리금 지급 우선 순위자금관리위탁계약 제3조에 의거 아래의 우선순위에 따라 지급합니다.① 선순위사채의 이자② 선순위사채의 원금③ 신용공여원금에 대한 이자④ 신용공여원금⑤ 후순위사채의 이자⑥ 후순위사채의 원금 다. 상환을 위한 자금조달 방법유동화자산의 채무자(회사채 발행회사)가 지급하는 원리금을 통하여 회수되는 금액과 이를 재투자하여 발생되는 수익을 원리금지급을 위한 재원으로 활용합니다. 3) 자금의 차입ㆍ운용에 대한 계획 및 실적 1. 자금의 차입계획 및 차입실적 1) 자금의 차입계획 가. 정관 제2조와 업무위탁계약 제6조에 의거, 신보2017제3차유동화전문(유)가 자산유동화계획을 수행하는 과정에서 자금에 일시적인 부족이 생기는 경우, 위탁자는 업무수탁자로부터 부족자금을 차입할 수 있습니다. [업무위탁계약서]제 6 조 (일시적 자금부족시 차입)(1) 업무수탁자는 위탁자가 일시적인 자금부족으로 유동화사채의 원리금 기타 위탁자가 지급하여야 하는 비용을 지급하지 못하는 경우에는 위탁자를 위하여 일시로 자금을 차입할 수 있다.(2) 제1항에 따른 자금차입의 경우 위탁자와 업무수탁자 및 기타 금융기관과의 별도의 약정에 의하여 자금을 차입하여야 한다. 나. 유동화증권의 매매대금등으로 양도대금을 지급토록 되어 있으며, 이의 금원으로 부족할 경우에는 SPC가 별도로 부족자금을 차입할 수 있습니다. 2) 자금의 차입실적 [기준일 : 2021년 05월 31일] (단위 : 원) 구 분 금 액 비 고 단기차입금 2. 자금의 운용계획 및 운용실적 1) 자금의 운용계획 가. 여유자금의 운용 (자금관리위탁계약 제 4 조) [자금관리위탁계약서]제 4 조 (여유자금의 운용)(1) 자금관리자는 자산관리계좌의 잔액이 해당 유동화사채 분기 중 지급하여야 하는 제3조 제2항 제1호 내지 제10호에 해당하는 금원의 105%를 초과하는 경우 그 초과금액(이하 “여유자금”이라 한다)을 다음의 방법으로 운용하여야 한다. 이 경우 자금관리자는 만기와 환금성을 고려하여 적절하게 분산 투자하는 등 유동화사채 소지자의 권익이 최대한 보호되도록 신의성실의 원칙에 따라 공정하게 운용하여야 한다. 1. 유효신용등급 AAA인 금융기관이 취급하는 양도성예금증서, MMDA, MMF, 적금, 정기예금 및 환매조건부채권(RP)2. 국채 및 유효신용등급 AAA인 지방채3. 공공기관의 운영에 관한 법률에 의한 공공기관이 발행하는 유효신용등급 AAA인 채권4. 유효신용등급 AAA인 회사채 또는 신용등급 A1인 기업어음증권(CP)5. 유효신용등급 AAA인 금융기관에 대한 Call Loan(2) 제1항에 따라 여유자금을 운용한 상품이
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신용평가등급의 하향조정으로 인하여 제1항에 규정된 요건에 해당하지 않게 된 경우 자금관리자는 그로부터 15일 이내에 해당 상품을 중도해지 또는 매각하고 이를 다시 제1항에 규정된 요건에 맞는 운용대상에 운용하여야 한다. 단, 시장 상황의 급격한 변화 등으로 인해 자금관리자가 해당 상품을 15일 이내에 처분하는 것이 불가능하거나 위탁자에게 현저하게 불리하다고 합리적으로 인정되는 때에는 자금관리자는 그 처분을 유예할 수 있다.(3) 자금관리자는 다음 비율을 한도로 하여 여유자금을 동일 상품에 운용할 수 있다.1. 제1항 제1호, 제2호 및 제5호의 경우: 운용가액 합계액의 100%2. 제1항 제3호의 경우: 운용가액 합계액의 80%3. 제1항 제4호의 경우: 운용가액 합계액의 30%(4) 제3항의 규정에 불구하고 자금관리자는 동일인 및 그 계열회사(독점규제 및 공정거래에 관한 법률이 규정하는 동일한 기업집단에 속하는 회사를 말한다)가 발행하는 제1항 제4호의 상품에 여유자금 운용가액 합계액의 20%(계열회사의 경우 25%)를 초과하여 운용할 수 없다.(5) 제1항에 의한 현금의 운용은 제3조 제2항의 지급에 필요한 자금이 해당 지급일의 직전 영업일까지 확보될 수 있도록 운용대상의 만기를 정하여야 한다. (6) 본조에 의한 여유자금의 운용은 자금관리자가 위탁자를 대리하여 위탁자의 명의로 수행한다. 자금관리자는 여유자금의 운용에 관한 장부를 작성ㆍ보관하고 위탁자와 자산관리자에게 매월 1회 여유자금 운용과 적격 운용대상에 관한 정보를 제공하여야 하며, 위탁자가 여유자금의 운용에 관한 시정을 요구하는 경우에는 특별한 사정이 없는 한 이에 응하여야 한다. 2) 자금의 운용실적: 해당사항 없음.
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IV. 그 밖의 투자자 보호를 위하여 필요한 사항 1. 자산유동화계획 참여기관의 주요업무 및 담당자 등 구 분 주 요 업 무 참 여 기 관 담 당 자 부 서 직책 및 성명 전 화 번 호 공동주관회사 - 유동화증권의 발행을 위한 제반절차 진행- 유동화증권의 총액 인수 및 모집 미래에셋대우㈜한국투자증권㈜하이투자증권㈜키움증권㈜아이비케이투자증권㈜한화투자증권㈜유진투자증권㈜유안타증권㈜ 종합구조화금융1-2팀구조화금융부기업금융팀투자금융팀IB금융팀기업금융1센터구조화상품팀Coverage2팀 팀장 공용석차장 김민식팀장 곽경훈부장 김태현팀장 김현섭차장 윤한샘부장 이주원부장 김인호 자산실사,평가기관 - 유동화자산의 실사 및 평가 대명 회계법인 회계사 정 승 신용평가회사 - 유동화 증권의 원리금 지급 능력 평가 한국신용평가 파트장 김홍미수석연구원 이종훈 나이스신용평가 실장 이세찬수석연구원 황상운 법률자문기관 - 자산유동화와 관련한 제반법률 검토 및 계약서작성 김앤장 법률사무소 변호사 이진태 자산관리자 - 유동화 자산의 관리- 유동화자산 및 제반서류의관리 신용보증기금 자본시장센터 차장 이길구차장 강주형 업무수탁자 -유동화전문유한회사의 일반사무 주식회사 에스비에이드 기획총무팀 부장 이재윤 신용공여자 - 여유자금의 운용- 자금의 집행- 유동화증권 투자자의 권익 보호- 신용공여업무 중소기업은행 투자금융부 팀장 황인근대리 이상영 신용공여에 관한부분보증기관 - 업무수탁자의 C/L에 대한 보증 신용보증기금 자본시장센터 차장 이길구차장 강주형 2. 기타 : 해당사항 없음. 3. 부속명세서 : 해당사항 없음.
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II. 사업의 내용 [용어 설명표] 용 어 정 의 NK cell 자연 살해 세포(NK cell, Natural killer cell, Large Granular Lymphocytes, LGL)는 선천 면역을 담당하는 중요한 세포 B-cell 림프구의 일종으로 적응면역계에 작용하여 항원 특이적 항체를 생산하며 항원제시세포로 역할을 할 수 있음 T-cell 백혈구의 일종으로 세포 면역반응에 주된 역할을 수행함. 면역체계의 기억 능력을 담당하며 B세포가 항체를 생성하도록 도움 림프구 질병을 일으키는 각종 원인(물질)에 대항하여 신체를 방어하는 세포들로 B cell, T cell, NK cell 등으로 구성됨 CAR-T/NT 환자의 혈액에서 T세포를 추출하여 암세포에 반응하는 수용체 DNA를 이용하여 키메릭 항원 수용체를 만들어 암을 공격하도록 만든 치료제 CD4 T 세포 세포 표면에 CD4가 발현되는 T 세포로 다른 백혈구의 분화 및 활성화를 조절함으로써 다양한 면역반응을 촉진하는 세포 CD8 T 세포 세포 표면에 CD8이 발현되는 T 세포로 세포독성물질을 분비하여 바이러스 감염세포나 종양세포 등을 사멸할 수 있는 세포 mRNA RNA의 한 종류인 전령 RNA는 mRNA로 약기하며, 단백질을 합성하기 위한 DNA의 정보를 직접적으로 단백질의 합성이 일어나는 기관인 리보솜에 전달하는 역할을 함. DNA 유전자의 본체로 디옥시리보오스를 함유하는 핵산. 바이러스의 일부 및 모든 생체 세포 속에 존재하며, 진핵생물에서는 주로 핵 속에 있음. 아데닌·구아닌·시토신·티민의 4종의 염기를 함유 하며, 그 배열 순서에 유전 정보가 포함됨. CTLA-4 T 세포가 활성화된 후 일시적으로 발현되거나 조절 T세포에 상시 발현되는 단백질로서, 일반적으로 면역반응을 억제하는 역할을 함 Cytokine 면역계의 세포들이 서로 communication 하기 위해 분비하는 여러 단백질 분자 전기 삼투에 의해 액체가 양극 사이를 이동하는 현상 또는 그 흐름 전기 천공법. 전기 펄스를 사용하여 세포막에 가는 구멍을 내는 방법. 세포 내 물질 전달. 주로 세포질 내로 물질 전달을 의미. 세포핵 내 물질 전달 MHC 사람의 주조직적합성 복합체로 MHCⅠ, MHC Ⅱ 두 종류가 있으며 모든 유핵세포의 표면에 존재함 환자의 암세포 유전체를 분석하여 정상세포의 염기서열과 비교한 뒤 암세포에서만 나타나는 염기서열상 돌연변이가 일어난 항원 PD-1 면역 작용 억제 인자의 하나로 억제될 경우 PD-L1 결합에 의해 면역 반응이 억제됨 PD-L1 면역세포에서 발현되는 PD-1에 결합하여 면역활성을 억제하는 단백질 고형암 암세포가 자라면서 덩어리를 이루는 암으로 어느 장기에 암세포가 자라는가에 따라 간암, 폐암, 유방암, 위암, 대장암 등으로 구분됨. 면역기억 항원의 일차적 노출 시 생성된 기억세포에 의해 동일한 항원이 재차 감염되었을 때 광범위하고 신속하게 일어나는 면역반응 내성, 저항성 약물의 반복 복용에 의해 약효가 저하하는 현상으로 특정 약물에 대해 효능을 나타내지 않음. 약물에 대한 내성은 처음부터 약물에 반응하지 않는 자연저항성(intrinsic resistance)과 처음에는 약물에 반응하지만 반복투여에 의해서 저항성이 생기는 획득저항성(acquired resistance)이 있음. 타깃 단백질이 과다 발현되는 여러 세포들 중에서 일부 세포들은 항체 치료제에 반응하지 않는 기작을 나타냄. 또한 반응하는 세포들도 항체치료제를 계속 투여할 경우 내성이 생겨 약물에 반응하지 않는 저항성 세포주가 될 수 있음. 내재면역관용 발생단계에서 자가 peptide를 공격하지 않기 위해 형성된 면역 관용 면역관문저해제 암세포의 면역 회피신호를 저해하여 면역세포가 암세포를 공격하도록 유도하는 약물 면역원성 면역반응을 일으키는 항원의 강도 및 특성 면역항암제 인체의 면역기능 활성화 및 면역 체계 간 신호 경로를 공략하여 암을 치료하는 의약품 반응률 암환자의 치료 후 전체 치료환자 중에서 부분반응이상을 보인 환자의 비율 방사선요법 고주파 방사선을 이용해 암을 치료하는 요법으로
펨토바이오메드 — [기재정정]사업보고서 (2020.12)

수술 및 화학요법과 병용으로 이용되기도 함. 병용투여 한 약물에 보완적인 다른 약물을 함께(두 가지 이상의 의약품을 동시에 혹은 연속적으로 투여)하여 치료에 효과를 높이는 방법 비임상시험 신약후보물질을 동물에게 먼저 투여하여 부작용, 독성, 효과 등을 전반적으로 알아보는 시험 1. 사업의 개요 가. 업계 현황 및 전망 당사는 Cellshot 플랫폼 기술을 기반으로 면역 항암 분야를 중심으로 다양한 세포치료제개발에 참여하는 것을 목표로 하는 회사로서, 관련 시장인 의약품시장, 바이오 의약품 시장, 세포치료, 항암치료 시장 위주로 기재하겠습니다. (1) 업계의 개황 (가) 글로벌 의약품 시장 및 바이오 의약품 개발 현황 2019년 글로벌 처방 의약품 시장 매출규모는 8,710억달러로 2018년부터 2024년까지 연평균 6.4~7.4% 로 성장을 추산되고 있으며, 2024년까지 7.4%의 연평균성장율로 1조 3,910 달러의 매출액을 기록할 것으로 전망하고 있습니다. 1) 글로벌 처방 의약품 시장 [글로벌 처방 의약품 시장 규모 및 전망 (’10~’26년)] (단위: 십억달러) 글로벌처방의약품시장규모및전망.jpg 글로벌처방의약품시장규모및전망 전세계적으로 노인인구가 급증하는 고령화 현상이 발생하고 있으며, 특히 한국의 65세 이상 인구비중은 2015년 12.8%에서 2065년 46.1%로 세계에서 가장 높은 고령인구비율 및 증가속도가 예상되고 있습니다. 고령화는 한 나라의 발전이 가져온 성과이며, 영양과 위생, 건강, 보건, 교육, 경제 생활이 개선되어 전세계적 평균수명이 높아지고 있습니다. 이러한 인구 고령화는 노동력, 복지, 의료 다양한 방면에 영향을 미치고 있습니다. 이에 따라 65세 이상 노인의 의료비 지출이 크게 늘어날 전망입니다. [세계 65세 이상 인구비중] 2015년 2065년(E) 11.jpg 출처: 통계청, UN, 대만통계청 12.jpg 출처: 통계청, UN, 대만통계청 인구고령화에 따른 만성질환인 암, 당뇨병, 치매, 심장병, 호흡기질환 등 환자수가 크게 증가하며, 의약품 소비는 점차 확대되고 있습니다. 세계적으로 고령화가 진행중이며, 특히 한국은 높은 고령화 속도를 보이고 있습니다. 아래 그림은 국내 노인인구 비중 추이와 65세 이상 진료비 지출 전망입니다. 의료비 지출 비중이 높은 노인인구의 비중 증가에 따라 진료비 지출은 지속적으로 증가할 것으로 예상되며, 그에 따라 진료비 지출 증가와 의약품 시장규모는 지속적 성장이 예상됩니다. [국내 노인인구 비중 추이] [국내 65세 이상 진료비 및 GDP 대비 비중] 13.jpg 출처: OECD, SK증권 14.jpg 출처: 국민건강보험공단 건강보험정책연구원, SK증권 의약품은 크게 화학합성 의약품과 바이오 의약품으로 분류할 수 있습니다. 화학합성 의약품은 화학적 합성반응을 통해 생산하는 저분자량의 의약품으로, 대부분 특정 환자군을 타깃하지 않고 다수의 환자군에 쓰이는 약물입니다. 바이오 의약품은 세포, 조직, 유전물질 등 생물학적 제제를 사용하여 제조하며, 특정 환자군을 타깃하여 화학합성 의약품에 비해 높은 효능과 안정성을 보여 임상 성공률이 높을 뿐 아니라, 희귀 질환의 치료가 가능하기 때문에 바이오 의약품의 시장은 비약적으로 성장하여 글로벌 매출 상위 10개 의약품 중 8개가 이미 바이오 의약품이 차지하고 있을 정도로 이미 신약 시장은 바이오 신약이 주도하고 있습니다. [글로벌 10대 의약품 매출액] (단위: 억 달러) 글로벌10대의약품매출액.jpg 글로벌10대의약품매출액 2) 바이오 의약품 개발 시장 바이오 의약품의 개발은 1세대인 유전자 재조합, 세포배양 기술을 이용한 백신, 인슐린 등의 개발을 시작으로 질병을 유발하는 특이적인 표적을 발굴하여 치료하는 표적치료제인 항체 의약품이 바이오 의약품의 2세대라 할 수 있겠습니다. 3세대 바이오 의약품인 세포치료제와 유전자치료제는 형질 전환된 면역 세포나 유전물질들을 몸에 직접 투여하는 치료법으로 현재 암 치료의 한계를 극복하는 새로운 패러다임으로 자리매김하고 있습니다. 바이오 의약품은 생물학적제제,
펨토바이오메드 — [기재정정]사업보고서 (2020.12)

유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제 등(기타 식품의약품안전처장이 인정하는 제제)의 제제를 포함하며, 아래와 같이 분류할 수 있습니다. [바이오의약품 분류별 정의] 15.jpg 바이오의약품 분류별 정의 분 류 정 의 생물학적제제 - 생물체에서 유래된 물질이나 생물체를 이용하여 생성시킨 물질을 함유한 의약품으로서 물리적,화학적 시험만으로는 그 역가와 안전성을 평가할 수 없는 제제 - 백신, 혈장분획제제, 독소, 항독소 등을 포함 유전자재조합 의약품 - 유전자조작기술을 이용하여 제조되는 펩타이드 또는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품을 뜻함 - 항체의약품, 펩타이드 또는 단백질의약품, 세포배양의약품 등을 포함함 (세포배양의약품이란 세포배양기술을 이용하여 제조되는 펩타이드 또는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품) 세포치료제 - 살아있는 자가, 동종, 이종 세포를 체외에서 배양-증식하거나 선별하는 등 물리적, 화학적, 생물학적 방법으로 조작하여 제조하는 의약품 유전자치료제 - '유전물질 발현에 영향을 주기 위하여 투여하는 유전물질' 또는 '유전물질이 변형되 거나 도입된 세포' 중 어느 하나를 함유한 의약품 동등생물의약품 (바이오시밀러) - 이미 제조판매 또는 수입품목 허가를 받은 품목과 품질 및 비임상, 임상적 비교동 등성이 입증된 의약품 개량생물의약품 (바이오베터) - 아래 어느하나에 해당하는 변경으로 이미 허가된 생물의약품에 비해 안전성·유효 성 또는 유용성(복약순응도·편리성 등)을 개선되었거나 의약기술에 있어 진보성이 있다고 식품의약품안전처장이 인정한 의약품 - 유효성분의 종류 또는 배합비율 - 투여경로 - 제제학적 개선을 통한 제형, 함량 또는 용법, 용량 - 명백하게 다른 효능효과를 추가 출처: 식품의약품안전처 생물학적제제 등의 품목허가심사 규정 고시 2019년 기준 전체 의약품 시장은 9,100억 달러로, 그 가운데 바이오의약품 시장은 2,660억 달러로 전체 의약품 대비 29%를 차지하고 있는 것으로 추정됩니다. 전 세계 바이오의약품 시장은 최근 8년(’12~’19년)간 연평균 8.6%로 성장하였으며, 향후 7년(’20~’26년)간 연평균 10.1% 성장하여 2026년 5,050억 달러에 달할 것으로 전망합니다. 전체 의약품 시장에서 바이오의약품 매출 비중은 2012년 20%에서 2019년 29%로 증가했으며, 2026년 36%로 증가할 것으로 전망됩니다. [글로벌 바이오 의약품 시장 규모 및 전망 (’12~’26년) 글로벌바비오의약품시장규모및전망.jpg 글로벌바비오의약품시장규모및전망 출처: Evaluate pharma World Preview 2020, Outlook to 2026국내 시장 규모도 보도된 자료에 의하면, 지속적으로 증가하고 있는 추세로, 2018년 전체 의약품 시장 21조원의 약 10.6% 에 해당하는 2조 2300억원을 바이오의약품 시장이 차지했다고 보고 되었습니다. 그 가운데, 유전자재조합의약품 시장이 전체 국내 바이오의약품 시장의 34%, 7674억원으로 집계되었다고 합니다. 또한 국내 바이오의약품 임상시험계획 승인 건수도 지속적으로 증가하고 있어 바이오의약품 임상건수는 2010년까지 100건 이내였으나, 2018년에는 그 두배를 넘어선 233건이 승인되었다 합니다. 그만큼 빠르게 국내시장에서도 바이오의약품 개발에 대한 노력과 개발사가 늘어나고 있는 추세라고 생각할 수 있다고 보입니다. 또한, 우리나라의 경우 과학기술 정보통신부, 보건복지부 등이 국가 신약개발 사업, 범부처 재생의료 기술개발 사업 등 2개의 범정부 사업 추진을 통해, 아직 국내 산업의 성숙도나 인프라가 부족한 ‘첨단재생의료, 첨단 바이오의약품’ 분야를 10년간 특화 지원함으로써, 재생의료 활성화를 위한 마중물 역할을 하겠다고 하고 있어 점차 더 가속화 되리라 생각됩니다. 아사의 Cellshot 기술을 활용한 Platform 개발은 크게는 세포치료제, 유전자치료제 분야에 적용할 수 있는 기술로서, 세포내 또는 핵내 특정 물질의 직접적 물리적 전달을 통한 방식을 적용하여 세포내 특정 항체
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발현이나, 특정 유전자 발현이나 변형을 유도하는 mRNA 등을 주입함으로써 유전자 조작 등을 타겟하는 세포 조작, 제조기술 플랫폼 개발을 목표로 하고 있으므로, 타겟하고 있는 시장의 미래 시장가치는 상당히 크다고 보입니다. (나) 항암치료제 시장 및 치료법 세계국제보건기구(WHO)에 따르면 암은 현재 가장 높은 사망원인으로 집계되고 있습니다. 2015년 세계 각국에서 880만명이 암으로 인해 사망했습니다. 글로벌 질환별 의약품 시장 규모를 확인해 보면 세계인구의 가장 높은 사망원인을 차지하는 것과 비례하여 과거로부터 2019년까지 자료를 보면 가장 높은 시장규모를 차지하고 있으며, 2026년 의약품시장 전망에서 항암치료제는 연평균성장율 11.5%를 기록하여 3,112억 달러의 시장규모를 달성할 것으로 예상된다고 합니다. [글로벌 질환별 의약품 시장 규모] (단위: 십억달러) 질환구분 2026(E) 항암치료제 당뇨병치료제 류마티스치료제 백신 바이러스 기타 합계 항암치료제 시장의 표적이 되는 암이란 인간의 몸을 구성하고 있는 가장 작은 단위인 세포가 유전자의 변형 누적으로 인해 성장과 분열이 정상적으로 제어되지 않고 무분별하게 진행됨에 따라 형태적으로 덩어리를 이루거나(고형암), 특정 혈액세포의 무분별한 증식으로 인해 이들이 혈액에 지나치게 많이 존재하게 되어(혈액암) 결국 개체의 목숨을 위협하게 되는 치명적인 질환입니다. 이러한 암은 주위 조직 및 장기에 침입하고 이들을 파괴할 뿐 아니라 다른 장기로 퍼져 갈 수 있는 특징이 있습니다. 암은 억제가 안되는 세포의 증식으로 정상적인 세포와 장기의 구조와 기능을 파괴하기에 그 진단과 치료의 중요성이 강조됩니다. 항암제 분야는 전체 의약품 시장에서 매우 큰 시장을 차지하고 성장성이 매우 높으며 수술과 방사선 요법 이외에도 다양한 항암 치료제가 시장에 이미 출시되어 있지만 암환자의 생존율을 높이고 삶의 질을 개선시키기 위한 미충족 의료 수요가 여전히 높은 분야입니다. 암을 치료하기 위한 방법은 끊임없이 개선되어 왔으며, 현재 일반적으로 널리 시도되는 치료법들을 소개하자면 아래와 같습니다. 1) 수술적 요법 종양을 수술적인 방법으로 제거하는 치료법은 문헌상 이집트시대인 고대에도 시도된 기록이 있으나, 본격적으로 활발하게 시행된 시기는 19세기 이후부터로 봅니다. 다양한 암종에서 종양이 정상조직과 뚜렷이 구분되는 경우 우선적으로 수술을 통해 이를 제거하는 것이 현재에도 가장 일반적으로 추천되는 치료법입니다. 하지만 암종과 환자에 따라 종양과 정상조직의 경계선이 명확하지 않아 구분하기 힘든 경우, 또는 조직검사상 해당 종양이 이미 원래 발생한 부위를 넘어서서 전이가 진행된 것으로 판단되는 경우 등에는 수술적인 방법이 별 의미가 없습니다. 2) 방사선 치료 방사선 치료법은 고에너지 방사선을 종양부위에 집중적으로 조사하여 주로 분열중인 세포의 DNA를 무작위적으로 손상시켜 해당 세포의 사멸을 유도하는 방법입니다. 하지만 종양주위 정상세포에도 DNA 손상을 유발하는 부작용이 있으며, 수술요법과 마찬가지로 이미 전이된 암의 경우엔 치료 효과에 한계가 있습니다. 3) 화학 요법 화학 요법은 세포의 성장을 억제하는 저분자 화합물을 처리하여 암세포를 사멸시키는 방법인데, 이는 일반적으로 암세포가 정상세포에 비해 성장 및 증식이 빠르다는 특징에 기인하여 고안된 치료법입니다. 하지만 이 방법은 정상세포와 암세포를 구분하지 못하므로 정상세포 중 분열하는 세포들에게 치명적인 손상을 입히는 바 탈모, 소화장애, 면역력 저하 등의 심각한 부작용이 동반되기 쉽습니다. 4) 표적 치료 특정 세포에서 세포의 성장과 증식, 사멸에 관여하는 주요 유전자들에 돌연변이가 일어나 해당 단백질이 항상 활성화/비활성화 되거나 과발현/억제되는 등의 다양한 원인으로 인해 암이 발생되었다는 정보를 알 경우, 이 특정 단백질을 억제 혹은 대체하는 선택적 치료제를 이용한 표적치료가 가능합니다. 표적치료는 1세대 항암치료제로 불리우는 화학요법에 비해 상대적으로 부작용이 적지만, 해당 신호체계를 회피해서 다시 증식하는 내성발생
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문제로 인해 치료에 한계가 있습니다. 5) 면역항암 치료 환자의 면역체계를 활성화시켜 암세포를 제거하는 면역항암치료법은 2010년대에 엄청난 주목을 받으며 기존의 치료법들에 비해 우수한 효능을 보여줌으로써 항암치료역사에 큰 획을 그었습니다. 특히 면역관문저해제의 경우 피부암의 일종인 흑색종, 폐암, 대장암 등에서, CAR-T 치료제의 경우 일부 혈액암에서 기존 치료법에 비해 괄목할 만한 반응률을 보여줬습니다. 하지만 면역관문저해제는 상기한 암종에서도 반응하지 않는 환자들은 전체 60~80% 에 이르고, 다른 암종에서는 더욱 반응률이 저조합니다. CAR-T는 특정 혈액암에서만 효능이 나타나고, 대다수 고형암에는 현재까지 효과를 보여주지 못하고 있습니다. 게다가 최근 부작용에 관한 이슈들이 점점 더 많이 보고가 되고 있습니다. 면역항암치료의 장단점에 대한 보다 자세한 설명은 다음 장에서 다룰 예정입니다. 상기한 암치료법을 보기쉽게 정리하자면 아래 표 1과 같습니다 [시대에 따른 항암치료법의 변천 과정] 연대 암치료법 접근법 한계 19세기~ 외과적 수술 접근가능한 종양부위를 잘라내어 암세포의 성장 및 전이 억제 외과적 수술이 불가능한 암들이 많고, 이미 전이가 되었으면 의미가 거의 없음. 20세기 초반~ 방사선 치료 고에너지 방사선을 종양부위에 집중적으로 조사하여 분열중인 세포의 DNA를 무작위적으로 끊어내어 세포 사열을 유도함. 이미 전이된 경우엔 치료효과에 한계가 있고, 종양 주변의 정상세포에도 피해를 줄 가능성이 높음. 1940년대 후반~ 화학요법 세포의 분열을 억제하는 화학물질을 사용하여 정상세포에 비해 활발히 분열하는 암세포를 사멸시킴. 분열중인 정상세포도 사멸시킴으로 부작용이 심함. 암세포중 일부는 죽지않고 내성을 보여 다시 빠르게 자라나는 경우가 많음. 21세기~ 표적항암치료 암세포 성장에 관여하는 특정 신호전달체계를 선택적으로 저해함으로써 암세포 사멸을 유도함. 해당 신호전달체계를 피해 성장하는 내성을 지닌 일부 소수 암세포가 다시 자라나기 쉬움. 2010년대~ 면역항암치료 암세포를 인식하는 면역세포를 활성화시켜 암을 사멸시키고, 면역기억이 생김으로써 상당히 오랜시간 암재발을 억제할 수 있음. 면역관문저해제의 경우 비특이적인 면역활성화로 돌연변이가 많은 소수암종의 일부환자에만 효과적임. CAR-T/NK의 경우 제한된 타겟에 의존적임. 내성문제도 대두되고 있음. (다) 면역항암치료제 시장 및 개발 현황 수많은 노력으로 암을 치료하기 위한 치료법과 항암제가 다양하게 개발되고 임상에 적용되었지만 암종별, 또는 환자의 유전정보 등에 따라 반응성이 매우 상이하여, 환자 개개인에게 가장 최적화된 치료제를 개발하는 것이 시급합니다. 특히 암에서 일어나는 다양한 유전적 변이와 이에 따른 암미세환경 변화로 인해, 면역 체계가 인지해야 할 암 항원들이 매우 많아, 다양한 암 항원을 면역세포에 전달할 수 있다면 보다 고효능의 항암제를 개발할 수 있기 때문에 최근 면역항암제 개발 시장이 확대되고 있고 향후 지속적인 성장세를 이어갈 것으로 보입니다. [항암제 발전단계] 구 분 특 징 1세대 화학독성항암제 무분별하게 증식하는 암세포를 공격하는 방식 암세포뿐만 아니라 정상세포도 무작위로 공격하여 구토, 탈모 등 부작용 동반 2세대 표적항암제 암세포와 발현 조직을 표적으로 하여 화학독성 항암제 대비 치료율 향상 및 부작용 개선 변이, 전이가 많은 암세포의 특성에 대응이 어렵고, 항암제 내성이 생길 수 있음 3세대 면역항암제 환자의 면역세포를 활성화하여 암세포의 특징인 면역회피경로를 차단하거나 직접 암세포를 공격하는 방식 바이오마커에 따라 면역항암제에 대한 환자별 반응률이 상이하고 과잉면역반응 발생 가능 19.jpg 출처: 언론보도, 한국유전자세포치료센터 2018년 면역관문 수용체 발견, 면역항암치료 기전을 수립한 美 제임스 앨리슨MD앤더슨 암센터 교수, 日 혼조 다스쿠 교토대 명예교수가 노벨생리학상을 공동수상하면서 이목이 집중된 면역항암제는 ‘80년대부터 연구를 시작해2011년 항암치료의 새로운 장을 열며 혁신적인 의약품으로
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등장하였습니다. 면역항암치료법은 면역체계를 활성화시켜 면역세포가 암세포를 공격하도록 하는 치료법으로, 기존의 방사선치료, 화학요법, 표적치료와 근본적으로 다른 작용기전을 지니고 있습니다. 또한 통상적으로1세대 항암치료제인 화학요법이2-3개월, 2세대 항암치료제인 표적항암제가10-12개월 정도의 수명연장효과를 보이는 반면, 3세대 항암치료제인 면역항암제의 경우 반응을 보인 환자에서 대부분 수년 이상 재발없이 완치에 가까운 치료효과를 보인다는 차이점이 있습니다. 이는 면역세포의 기억능력에 기인하는 것으로, 내성에 대한 우려가 상대적으로 매우 적은 획기적인 치료법입니다. [항암제별 생존기간] 20.jpg 출처: 국제학술지 임상 암연구 21.jpg 출처: 국제학술지 임상 암연구 면역항암제는 일반적으로 면역관문저해제 (Immune Checkpoint Inhibitors), 면역세포치료제 (CAR-T/NK 등 유전자조작 세포치료제와 종양침윤림프구 등 자가유래 세포치료제), 종양용해바이러스, 항암백신, BiTE (Bispecific T-Cell Engagers, T 세포 유도 이중항체) 등으로 분류할 수 있습니다. 2010년 최초의 면역항암제이면서 최초의 수지상세포백신인Dendreon의Provenge가 승인된 이후, T세포 면역조절항체인Yervoy가2011년 승인을 받으면서 면역항암제의 시대가 시작되었습니다. 이후PD-1, PD-L1 저해제로 대표되는 면역관문저해 항체의약품5종이 순차적으로 승인되고, 다른 기전으로서 이중항체와 항암바이러스, 최초의 유전자 조작 면역세포치료제인CAR-T 2종이 승인되었습니다. 2세대 면역항암제는2015년부터 거대한 신규시장을 창출하기 시작하였으며, 3세대 면역항암제, 항암면역 요법이 속속 개발되고 있습니다. 3세대에 속하는 면역항암치료제는 세포기반 치료백신이 주류를 이루고 있습니다. [면역항암제 발전단계별 제품] 22.jpg 출처: NRDD, 메리츠종금증권 리서치센터 구 분 1세대 2세대 3세대 제 품 수지상세포백신 면역조절항체 면역관문저해제 이중항체 항암바이러스 CAR-T 세포치료제 완전개인맞춤형 치료백신 면역항암제 범용투여요법 면역세포치료제 면역항암제는 각 항원에 대하여 특이적 면역응답을 나타내는 항원 특이성과 인체 면역시스템 이용 방법에 따른 수동적, 능동적 면역치료로 구분할 수 있습니다. 수동적 면역치료법은 체외에서 다량으로 만들어진 면역반응 성분을 암환자에게 주입하여 암세포를 공격하는 치료방법이며, 능동적 면역치료법은 개인의 항체와 면역세포를 능동적으로 활성화 또는 생산시키게끔 하여 암세포를 공격하는 치료방법입니다. [면역항암제의 유형] 구분 면역치료 유형 주요 치료 기전 예시 수동적 면역치료 면역관문저해제 T-cell의 suppression에 관여하는 immune checkpoint protein의 활성화를 차단하여 T-cell을 활성화시켜 암세포를 공격하도록 함 면역세포치료법 자가세포이식(ACT)방법으로 체네에 T-cell을 꺼내어 강화 및 변형시켜 주입한 뒤 암세포에 대한 세포성 면역을 강화 항체치료법 항체-약물결합체가 암세포에 결합하면 약물이 유리되어 암세포를 공격 항체가 암세포에 결합하여 암세포의 자가세포사멸을 유도 능동적 면역치료 항암백신 암세포 또는 암세포에 의해 생성된 물질(substances)로부터 만들고, 이를 면역조절제 인체의 면역조절제(immune-modulating agents)가 특정 백혈구를 활성화 시키는 등 인체면역반을을 활성화시켜 암세포에 대한 면영반응을 증가시킴 사이토카인(ccytokine), 성장인자(growth factor)가 dendritic cell, NK cell 등을 활성화 출처: 국가암정보센터 [면역항암제 제품] 23.jpg 면역항함제 제품 한국과학기술기획평가원의 면역항암제 기술동향브리프의 내용에 따르면, 전 세계 항암제 시장은 2017년 1040억 달러에서 연평균 12.2%씩 성장하여 2024년에는 2330억달러에 이를 것이라고 전망되었다고 하며 그 가운데, 면역항암제 시장 규모는 2017년 169억 달러에서 매년 23.9% 성장을 통해
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2022년 758억 달러에 달할 것이라고 전망하고 있습니다. 아래 2024년도 Top5 글로벌 항암제 시장 순위 예측 자료를 보더라도, 면역항암제 2024년도 예측 판매 규모 기준으로 키트루다 옵디보가 1위, 3위를 차지할 것으로 보고 있습니다. [ 2024년도Top5 글로벌 항암제 시장 순위 예측] 2024년도top5글로벌항암제시장순위예측.jpg 2024년도top5글로벌항암제시장순위예측 면역항암제를 면역관문저해제, 면역세포치료제, 면역항암백신으로 나누어 간략히 상세를 살펴보았습니다. 1) 면역관문저해제 면역관문저해제는 T 세포 활성화 억제 면역관문단백질을 저해하여 T 세포를 재활성화시켜 암세포를 공격하도록 하는 약물로, 대표적으로 CTLA-4, PD-1, PD-L1을 저해하는 항체를 사용합니다. 체내 면역기능은 항원인지와 동시에 이러한 동시자극과 동시억제 신호의 조절을 통해 전체적인 T세포 기능이 조절됩니다. 따라서 면역세포들은 암세포에서 일어나는 돌연변이 등의 변화로 인해 발현되는 종양특이항원을 감지하고 암세포를 제거합니다. 하지만 암세포는 면역공격을 회피하기 위하여 종양미세환경을 변화시켜 면역기능을 억제하거나 T세포면역관용 또는 면역편집 등을 통하여 면역회피를 합니다. 이러한 회피 전략의 하나로써 면역관문을 활성화시켜 T세포의 공격을 회피합니다. 예를 들면 암세포에 PD-L1 이라는 특정 세포표면 단백질이 발현되면 이는 T세포에 존재하는 PD-1과 결합하여 T세포 기능을 억제합니다. 따라서 PD-1에 Anti PD-1가 결합되면 억제되어 있던 T세포가 활성화 되면서 암세포를 공격하여 사멸시킵니다. [면역관문저해제 작동원리] 24.jpg 출처: 미 암연구소, 국가암정보센터 2011년에 항 CTLA-4 항체는 미식품의약품안전처(FDA) 승인을 얻은 최초의 항체 면역항암치료제 여보이(Yervoy)가 면역관문저해제라 하는 새로운 암치료제의 시대를 열게 되었습니다. 2016년 여보이(Yervoy)는 매출 10억 달러(약 1조원)을 달성했고 여보이 치료제 단독 처방 1년 후 환자의 46%가 생존하고 있습니다. 2011년 여보이(Yervoy) 출시 이후 5개의 면역관문저해제가 출시 되었고 항 PD-1 항체에 대한 치료제인 키트루다(Keytruda), 옵디보(Opdivo)는 2017년 각각 38억달러와 58억달러의 매출액을 기록하며 2020년 90억달러를 초과하는 매출을 기록할 것으로 예상되고 있습니다. 이후로 수술 후 재발 고위험군을 대상하는 보조치료제를 포함한 적응증 확대가 지속되고 있습니다. 적응증 확대와 다양한 암에 대한 임상실험이 지속되는 이유는 기본적으로 면역관문저해제가 암세포에 대한 인체의 면역작용을 강화해 항암효과를 발휘하는 원리에 근거하기 때문에 암의 종류에 관계없이 암 전체에 대해 효과를 발휘할 수 있기 때문입니다. 아래 표는 현재까지 미국 FDA허가를 받은 면역관문억제제이며, 면역관문저해제 제품별 매출액은 2016년, 2017년 각각 73억, 121억 달러를 기록하였고 2020년 259억달러를 기록하며 지속적인 매출액이 증가가 이어질 것으로 전망됩니다. [면역관문저해제 시판의약품] 면역관문 제품명 성분명 판매사 적응증 FDA허가 CTLA-4 여보이(Yervoy) BMS 흑생종 PD-1 키트루다(Keytruda) Merck 흑생종, 비보세포폐암, 두경부암, 직장암, 호지킨림프종, 방광암 옵디보(Opdivo) nivolumab BMS, Ono 흑색종, 비소세포폐암, 전이성신세포암, 신장암, 호지킨림프종, 방광암, 두경부암 PD-L1 테센트릭(Tecentriq) Roche 비소세포폐암, 방광암 바벤시오(Bavencio) Avelumab Pfizer 메켈세포암, 방광암 임핀지(Imfinzi) 방광암 출처: FDA 주) 적응증 미국기준 [면역관문저해제 매출액 및 전망] (단위: 백만달러) 면역관문 제품명 2018(E) 2019(E) 2020(E) CTLA-4 여보이(Yervoy) PD-1 키트루다(Keytruda) 옵디보(Opdivo) PD-L1 테센트릭(Tecentriq) 바벤시오(Bavencio)
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임핀지(Imfinzi) 합 계 면역관문저해제의 대표적인 치료 예로는 미국 39대 지미 카터 대통령은 2015년 91세에 악성 흑색종 전이성 뇌종량을 진단받았습니다. 2014년 미국 FDA허가를 받아 항 PD-1 항체에 대한 면역항암 치료제인 키트루다(Keytruda)를 투여한 후 4개월 뒤 완치선언을 받게 되었습니다. 이외 국내에서도 면역항암제를 통해 종양의 크기가 줄거나, 종양 대부분의 사멸, 완치 등의 소식이 전해지고 있습니다. [면역항암제 치료 사례-미국 지미카터 대통령] 25.jpg 출처: 언론보도, 한국유전자세포치료센터 CTLA-4 저해항체가 개발되고 피부암의 일종인 흑색종에서 약 10-15%의 반응률을 보였습니다. 이어 개발된 항-PD-1/PD-L1 항체치료제들은 CTLA-4 저해항체에 비해 보다 높은 반응률 30-40%을 보였으며 부작용 또한 적었습니다. 이후 진행된 다양한 암종에서의 임상시험 결과, 항 PD-1/PD-L1 항체치료제들은 일부 혈액암 및 피부암, 대장암 등에서 30~50%의 반응률을 보였고, 신장암, 비소세포폐암 등에서는 20-25% 정도이고, 그 외 암들은 반응률이 20% 이하인 상황입니다. 중요한 사실은 면역관문저해제의 반응률이 해당 암종에 돌연변이가 얼마나 많은지와 유의미하게 비례하는 것으로 알려져 있다는 것입니다. 즉, 상기한 일부 암종들을 제외한 돌연변이가 많지 않은 암들에서는 면역관문저해제의 반응률이 매우 낮은 수준입니다. [종양돌연변이빈도수와 항-PD-1/PD-L1 치료법에 따른 반응률의 상관관계] 26.jpg 이러한 낮은 반응률을 어떻게든 높이고자, 상기한 면역관문저해 항체치료제를 기본으로 다른 많은 약물들과의 병용치료법이 활발하게 시도되고 있는 상황입니다. 임상 단계에 있는 940 개와 전임상 단계 1,064개 를 포함하면 immuno-oncology(IO) 약물은 총 2,004 개에 이르고 있습니다. 또 다른 분석에 따르면 immuno-oncology(IO) 약물을 이용한 임상시도는 현재 3,042 개로 등록된 환자의 수만 577,076 명으로 기록되고 있습니다. 특히 PD1 과 PD-L1 inhibitor 를 이용한 병합치료법의 임상 시도는 1,105 개로 보고 되었으며 그 수는 앞으로 더욱 증가할 것으로 전망되고 있습니다. 그러나 근본적으로 비특이적인 면역체계 활성화로 인한 부작용 문제가 대두되는 등의 한계점이 있습니다. [PD-1/PD-L1을 기본으로 한 병용치료 임상시험 현황] 27.jpg 출처: GlobalData, 국가항암신약개발사업단 면역관문저해제의 부작용에 관해 조금 더 설명하자면, 2017년 유럽임상종양학회(ESMO)에서 발표된 한 초록(Abstract 1306PD)에 따르면, 비소세포폐암환자에서 면역항암제 투여후 발생한 하이퍼프로그레션(종양이 급격히 커지는 현상) 발생률이 16% 로 보고되었습니다. 또 의학학술지 저널인 Clin Cancer Res에 2016년 보고된 바에 따르면, 모든 암종에서의 항PD-1/항PD-L1 투여 후 발생한 하이퍼프로그레션 발생률은 9%로 조사된 바 있으며, 또 다른 연구에서는 30%까지 보고된 바 있습니다. 종합하면 적게는 5%에서 많게는 30%로 하이퍼프로그레션이 나타납니다. 최근에는 면역관련 이상반응 중 하나로 심장독성 문제도 주목받고 있습니다. 최근 의학학술지 저널인 Lancet Oncology에서는 3만1000여 명을 대상으로 면역항암제의 심장독성 분석 연구가 게재되었는데, 면역항암제 투여 이후 심근경색이 11.21배나 증가한다고 발표되었습니다. 또 심막질환과 혈관염도 각각 3.8배와 1.56배 증가했다고 덧붙였습니다. 이중 심막질환은 면역항암제를 투여한 폐암 환자 중 절반 이상인 56%에서 나타나 흔한 독성임을 강조했습니다. 이와같은 면역관문저해제의 부작용은 결국 비특이적인 면역세포 활성화에서 기인하는 것으로, 이를 극복할 수 있는 새로운 치료법이 절실히 요구되고 있는 상황입니다. 2) 면역세포치료제 면역세포치료제는 환자 본인 혹은 건강한 사람의 면역세포를 채취하여 증식, 활성화, 유전자변형 등의 과정을 겪게
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한 뒤 다시 체내에 주입하여 암세포를 공격하도록 하는 약제로 CAR-T/NK 세포치료제, NK 세포치료제, 종양침윤림프구 등이 있습니다. CAR-T 세포치료제 면역세포치료제 CAR-T 세포치료제는 우리의 피에서 면역세포인 T세포를 분리하여 T세포가 암세포를 인식하고, 면역활성 신호를 주도록 설계된 항원수용체(CAR, Chimeric antigen receptor)를 주입하여 CAR-T를 만듭니다. 완성된 CAR-T 세포를 증식해 환자에게 주입하는 방법입니다. CAR-T는 특정항원(암)을 인식한 뒤 T세포들이 자가 증식을 하여 암에 대항 할 수 있는 세포를 생성해 암세포를 사멸합니다. [CAR-T 세포치료 개요] 28.jpg 출처: National cancer institute, 한국유전자세포치료센터 CAR-T 세포치료제의 한계점 및 부작용 극복을 위한 기술이 지속 개발되어 현재 3세대 기술에 대한 연구개발이 진행중입니다. 보조 자극신호 도메인 1개가 추가된 2세대 CAR-T세포에 비해 3세대 CAR-T세포는 보조 자극신호 역할을 하는 신호 도메인 2개와 인공 수용체도 추가되어 항원 인식 능력이 높아져 부작용 최소화하고 있습니다. [CAR-T 세포의 작용 원리 및 기술 발전과정] 29.jpg 1세대 CAR-T 세포치료기술 30.jpg 2세대 CAR-T 세포치료기술 31.jpg 3세대 CAR-T 세포치료기술 글로벌 CAR-T Cell 치료제 시장은 2017년 7,200만달러 규모를 형성, 향후 11년 간(’17년~’28년) 연평균 성장률 53.9%로 꾸준히 성장하여 2028년에는 83억달러 규모로 확대될 전망입니다. CAR-T Cell 치료제는 상용화 이후 업계에서 막대한 수익 기회를 창출하는 게임 체인저가 될 것으로 예상되며, 백혈병 환자에게도 많은 도움을 줄 것으로 기대됩니다. CAR-T Cell 치료제 시장은 글로벌 CAR-T Cell 시장 점유율의 약 절반을 차지하는 주요 3개 업체(Novartis International AG, Juno Therapeutics, Kite Pharma Inc.)와 함께 향후 더욱 강화될 것으로 예상되며, 제조부터 유통 및 최종 사용자인 병원에 이르기까지 가치 사슬 전반에 걸쳐 수익창출이 예상되고 있습니다. 그에 따라 제약업계에서 CAR-T Cell을 이용한 임상시험 및 연구 활동이 다양해지고 있으며 향후 2~3년 내 다양한 제품이 출시될 것으로 기대됩니다. [면역관문저해제 시판의약품] 제품명 성분명 판매사 적응증 FDA허가 킴리아(Kymriah) 림프종 예스카타(Yescarta) 림프종 출처: FDA 주) 적응증 미국기준 [글로벌 CAR-T Cell 치료제 시장현황 및 전망(2017-2028년)] (단위: 백만달러) 32.jpg B 세포 마커인 CD19을 인식하도록 제작된 CAR-T가 임상시험에서 B 세포 기인 급성림프구성 백혈병을 적응증으로 80-90%의 놀라운 반응률을 보였지만, 다른 암종들, 즉 B 세포가 아닌 다른 종류의 혈액세포에서 기인한 혈액암 및 대부분의 고형암에서는 CAR-T가 인식해야 할 마땅한 암특이항원의 부재와, 고형암의 경우 암미세환경에서 면역억제기전 등으로 인해 좋은 결과가 나오지 않고 있는 상황입니다. 또한 CAR-T는 단일타겟 의존적으로 작동하기에, 해당 종양의 일부 암세포에서 이 타겟에 돌연변이가 생긴다면 CAR-T에 인식이 되지 않고 살아남아 내성을 보이게 됩니다. 또한 이 치료법 역시 많은 T 세포가 한꺼번에 활성화되어 인체의 면역체계가 과도한 반응을 일으켜 면역계의 세포들이 서로 통신하기 위해 분비하는 여러 단백질 분자인 사토카인을 과다하게 분비하여 인체를 공격하는 사이토카인폭풍(cytokine syndrome)이라는 심각한 면역반응부작용을 일으킬 수 있다는 위험이 항상 도사리고 있습니다. 이외 제조 복잡성, 고비용, 등의 문제가 있습니다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 타인의 T세포에서 면역원성을 일으키는 유전자를 제거한 동종 CAR-T 세포, 자살유전자를 추가로 주입한 CAR-T 세포 치료제를 만들고자 하는 시도가 이루어지고 있으나 이는
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더 복잡한 공정이 요구되며 CRS 문제로 인한 부작용 사례가 보고되어 근본적인 해결방안이 요구되고 있습니다. NK 세포치료제 NK 세포는 1차 면역 반응에서 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 빠른 면역 효과를 보이기도 하며 선천면역세포이기 때문에 별도의 항원 제시(사전면역, pre-immunization)가 필요하지 않기 때문 에 근래에 NK 세포를 기반으로 하는 암 면역 요법에 대한 연구가 증가하고 있다. NK 세포 치료법은 암 질환의 경우 NK 세포의 활성이 저하되기 때문에 NK 세포를 체외에서 배양하고 활성화시켜 그 수를 대량으로 증폭한 다음, 다시 환자에게 주입함으로써 항암 능력을 증가시키는 개념을 바탕으로 합니다. 체외에서의 배양에 사용되는 NK 세포는 말초 혈액 유래 NK 세포 (Peripheral blood-derived NK cells), 줄기세포 유래 NK 세포(Stem cell-derived NK cells), NK 세포주 (NK cell line), 유전적으로 변형된 NK 세포(Genetically modified NK cells)가 있습니다. NK세포는 1973년 발견되어 오랜 역사를 가진 면역세포이지만, 오랫동안 연구가 진행되지 못하였다가 최근 10년 이내에 NK 세포를 다룰 수 있는 방법이 개발되면서 연구 또한 활발해지고 있습니다. T 세포가 조직적합성이 강하게 요구되어 환자 자신의 세포만을 이용할 수 있는데 비하여 NK 세포는 T 세포와 같이 종양이나 바이러스에 감염된 세포를 살해할 수 있는 능력을 가지고 있으면서, 타인에게서 유래되어도 이식편대숙주병(Graft versus host disease, GvHD)과 같은 심각한 면역부작용이 없고, 수많은 조혈모세포이식을 통해 그 유효성과 안전성이 입증된 세포입니다. CAR-T 세포치료제의 성공에 힘입어 NK 세포를 이용한 항암제 개발이 세계적으로 빠르게 확산되고 있습니다. 특히 CAR-T 치료제가 한 명의 환자를 위하여 복잡한 유전자조작을 하여야 하고, T 세포가 갖는 효과만큼이나 심각한 부작용을 동반하는데 비하여, NK세포는 상대적으로 안전하고 경제적인 치료제가 될 것으로 기대하고 있습니다. 자연살해세포(Natural Killer Cell, NK cell)는 종양세포나 바이러스 감염세포 등 비정상세포를 즉각적으로 인식하여 제거할 수 있다고 알려진 면역세포로 T세포와 비교할 때 memory 기능과 clonal expansion 기능이 약하므로 CRS 등의 위험이 상대적으로 적은 편이며 NK 세포는 선천면역세포로 복합적인 신호를 통해 세포를 구분하여 살상하며, 이에 따라 TAA를 숨긴 암에도 작용할 수 있을것으로 기대됩니다. 또한 CAR-NK는 보다 빠르게, 저렴하게 생산할 수 있고, 안전한 것으로 평가 되고 있습니다. [NK의 세포 인식 과정] nk의 세포 인식 과정.jpg nk의 세포 인식 과정 출처: Clinical Immunology(2019), 하이투자증권 리서치본부 이러한 장점으로 최근 NK 세포치료제 관련 딜이 활발하게 이루어 지고 있는데요 20년 이전까지 NK 관련한 빅딜은 거의 전무한 수준이었으나, 20년 2월 MD Anderson의CD19 CAR-NK 1/2a상 결과 발표 이후 얀센 바이오텍은 Fate Therapeutics와 CAR-T, CAR-NK 공동개발 파트너쉽을 총 계약규모 $3.1B에 체결하였으며, 사노피는 Kiadis Pharma의 동종 NK 세포치료제 3개 물질을 약 $1B 규모에 도입했습니다. [NK 관련 주요 기업간 거래 현황] nk 관련 주요 기업간 거래 현황.jpg nk 관련 주요 기업간 거래 현황 출처: Allogene Therapeutics, 하이투자증권 리서치본부 동종 NK 세포치료제 개발사인 nKarta는 20.07.10 일자로 상장하여, 약 $1B의 시가총액을 형성하고 있으며 NK 세포치료제에 대한 관심이 올라오는 트렌드의 초입의로 판단됩니다. [주요 NK세포치료제개발 바이오텍 시가총액 추이] [NK세포 관련 기업간거래규모] nk세포치료제개발 바이오텍 시가총액 추이.jpg nk세포치료제개발
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바이오텍 시가총액 추이 출처: Reuters, 하이투자증권 리서치본 출처:GlobalData, 하이투자증권 리서치본부 또한 NK세포의 특성 상 환자가 아닌 건강한 타인의 세포를 사용할 수 있기 때문에 환자 자신의 세포만을 사용해야 하는 CAR-T 치료제와 비교 하였을 때 제작기간 및 비용을 단축할 수 있을 것으로 기대되고 있으며 위와 같은 NK세포의 특성으로 인해 NK세포의 경우에는 세포뱅크 구축이 가능할 것으로 판단됩니다. 안전성 측면에서 기존의 많은 의약품이 NK세포의 활성을 증가시켜 주거나 NK세포 매개 면역반응을 유도하여 치료하는 방식으로 항암치료에 사용되고 있어 기본적인 안전성이 입증은 되었다고 볼 수 있으며, 최근 CAR-NK 대량배양기술 개발로 실용화를 위한 기반을 확보한 상태여서 기존 NK세포 생산에 비해 생산비용이 크게 절감될 것으로 예상 되고 있습니다. 동결제형기술에 관현 연구도 활발히 진행중이어서 환자가 원하면 언제든지 제공할 수 있는 off-the-shelf 개념의 치료제로 개발될 수 있는 가능성이 있습니다. 현재 CAR-NK 치료제 개발을 위해 미국을 중심으로 Fate therapeutics, Nkartra Therapeutics, NantKwest 등 스타트업들이 활동중이며 국내에서는 녹십자랩셀, 한국생명공학연구원, 엔케이맥스 등에서 CAR-NK를 개발 중에 있습니다. [암세포(붉은색)를 공격하는 NK세포(노란색)] 암세포(붉은색)을 공격하는 nk세포(노란색).jpg 암세포(붉은색)을 공격하는 nk세포(노란색) 출처: BioINwatch18-72(10.2), 생명공학정책연구센터 3) 면역항암백신항암백신은 암세포에 발현되는 종양특이적 항원 혹은 면역반응을 전반적으로 강화시킬 수 있는 물질을 암환자에게 투여하여 면역체계를 활성화시켜 체내 면역세포들이 암세포를 공격하도록 하는 치료법입니다. 죽은 병원균이나 활성을 잃은 병원균을 주사해 독감과 같은 감염에 미리 대비하는 백신(Vaccine)과 유사한 방법입니다. 현재 원인 및 그에 대한 종양항원이 명확하게 정립된 암에 대해서는 항암백신을 이용한 치료법을 개발중이며, 대표적인 예로는 간암의 B형간염바이러스(Hepatitis B Virus)와 자궁경부암의 인유두종 바이러스(Human Papilloma Virus)가 해당됩니다. 항암백신 분야에 대한 연구개발이 활발하게 진행됨에 따라 글로벌 항암 백신 시장은 2015년 25억달러에서 연평균 17%의 높은 시장성장률을 보이며, 2022년 75억달러 규모로 성장이 전망됩니다. 항암백신기술 및 동향에 대해서는 다음장에서 보다 상세히 기술하겠습니다. [글로벌 항암 백신 시장 규모 및 전망] (단위: 억달러) 33.jpg (가) 세포내 전달 기술을 활용 분야 1) 항암백신 백신은 크게 예방백신과 치료백신으로 구분할 수 있습니다. 예방백신은 주로 감염성 질병의 원인이 되는 바이러스나 병원균을 사멸 혹은 약화시키거나, 그 일부만을 사용해 필요에 따라 면역강화제를 함께 체내에 넣어주어 해당 질병을 예방할 수 있도록 면역체계를 미리 학습시키는 것입니다. 반면 치료백신은 이미 특정 질병에 걸려있는 환자의 면역체계를 적절한 방법으로 활성화시켜 해당 질병을 치유하고 면역기억에 의해 재발도 억제하는 획기적인 치료법입니다. 항암백신 중 예방백신은 간암을 일으킬 수 있는 B형간염 바이러스(Hepatitis B Virus, 이하 HBV)와 여성에게서 자궁경부암을 일으킬 수 있는 인유두종 바이러스 (Human Papilloma Virus, 이하 HPV)에 대한 백신을 들 수 있습니다. 즉, HBV와 HPV 백신으로 해당 바이러스의 감염을 예방하면 궁극적으로 이들이 일으키는 암을 예방할 수 있다는 논리입니다. 항암치료백신은 아직까지 성공적인 사례가 없습니다. 2010년, Dendreon사의 수지상세포 항암치료백신 Provenge가 전립선암을 적응증으로 세계 최초 미국 FDA 승인을 받았습니만, 이후 Provenge의 실질적 효능이 미약한 것으로 드러나 (암확정 후 평균 21.7개월 수명에 4.1개월 생존기간 연장) 항암치료시장에서
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환영받지 못하고, 결국 Dendreon사는 상환만기되는 부채를 해결하지 못해 2015년 파산하게 됩니다. [수지상세포 항암치료백신(Provenge) 모식도] 34.jpg 이처럼 암이 걸린 환자에게 투여하여 암을 치료하고 재발을 방지하는 항암치료백신 개발은 지금까지 매우 어려웠으나, 생명과학의 발전으로 차츰 그 실마리를 찾아가고 있습니다. 가장 중요한 진전은 차세대 염기서열 분석법(Next Generation Sequencing, 이하 NGS)의 발전에 힘입어 짧은 시간 내에 저렴한 비용으로 암환자의 정상세포와 암세포의 유전체 분석 및 비교를 통해 암세포에서만 특이적으로 발현되는 항원을 파악할 수 있게 되었다는 점과, 원하는 물질을 원하는 세포에 보다 적절하고 효율적으로 전달하는 여러 가지 방법들에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다는 점입니다. 즉, 백신 물질로 쓰일 항원에 있어 환자별로 제각기 발현되는 신항원들과, 그들이 환자의 주조직적합체에 어떻게 결합되어 암세포에 제시될지 생물정보학적 분석으로 파악이 가능하고, 이러한 정보를 바탕으로 해당 항원을 가장 효율적인 방법으로 면역체계를 활성화시키도록 체내에 전달하는 것이 관건인 것입니다. 최근 면역세포에 암 항원을 전달하는 바이러스 전달체가 개발되었으나 장착할 수 있는 암 항원의 숫자가 한 두가지 이내로 매우 제한적인 이유로 일부 혈액암 이외의 대부분의 암종에 적용하기에 근본적인 한계가 존재할 뿐만 아니라 바이러스 전달체에 의한 암화 가능성 때문에 안정성 이슈도 존재합니다. 때문에, 바이러스 기반의 CAR-T 치료제 이후의 본격적인 항암 세포 치료제 시장을 실현하기 위해서는 많은 종류의 암 항원들을 면역세포에 직접 효율적으로 전달할 수 있는 새로운 전달 플랫폼의 개발이 반드시 선행되어야 합니다. 2018년 로슈와 약 1.5조원 규모의 라이센싱 딜에 성공한 스퀴즈바이오텍의 CellSqueeze 기술도 바이러스 없이 세포벽에 기계적 손상을 주어 함께 섞어준 암 항원들이 확산에 의해 세포질로 직접 전달되도록 하는 기술로서, 암 항원들의 직접 세포질 전달을 통해 항암 면역세포 치료제 개발의 가능성을 인정받은 매우 주목되는 기술입니다. 35.jpg 출처: SQZ Biotech 홈페이지 당사는 수동적 확산에 의한 세포내 물질전달기술인 CellSqueeze 기술을 뛰어넘어, 개개의 세포 내로 원하는 다양한 종류의 물질을 바이러스 등의 특별한 매개체 없이 물리적으로 전달할 수 있는 새로운 차원의 물질전달기술인 CellShot 원천기술의 상용화를 통해 상기 면역항암 세포치료제 분야의 다양한 수요를 확보하고자 하고 있으며, 기술에 대한 상세한 설명은 [Cell Shot 기술에 대한 업계 변동 과정]과 [나. 회사현황]에 기술하겠습니다. 2) 항암백신 항원의 종류 백신의 성공 여부에 가장 중요한 요소 중 하나는 얼마나 적절한 항원의 선정입니다. 항암치료백신의 경우에도 암세포가 발현하는 다양한 항원들 중 어떤 것을 이용할 것인지에 대한 문제는 오랜 고민이 되어왔습니다. 우선 암항원의 종류에 대해 설명하자면, 크게 종양관련항원(Tumor Associated Antigens, 이하 TAAs) 과 종양특이항원(Tumor Specific Antigens, 이하 TSAs)으로 나누어 생각할 수 있겠습니다. [항암백신 항원 종류 및 특성] 항암백신 항원 종류 종양관련항원 종양특이항원 과발현 단백질 분화 항원 암/생식 항원 암바이러스 항원 공통 신항원 개별 신항원 암 특이성 다양함(variable) 좋음 이상적(ideal) 내재면역관용 높음 낮음 없음 높음 높음 낮음 TAAs는 본질적으로 암에서 발현이 되나 정상세포에도 발현되거나 적어도 발생단계에서 발현이 되었던 자가항원으로서, 유전자의 증폭, 프로모터부분 변이 등에 의해 해당 단백질이 비정상적으로 과발현되거나(암 과발현단백질), 분화단계상 시기에 맞지 않게 발현되는 단백질(암/생식 항원)들입니다. 암 과발현단백질들은 종류에 따라 정상세포 대비 암세포에서만 발현되는 암 특이성이 제각각이고, 암/생식 항원은 이미 발생의 특정단계에 발현되었고 이후
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발현이 억제된 단백질들이 대부분으로, 비교적 높은 암 특이성을 지닙니다. 그러나 이들은 모두 본질적으로 자가항원이기에, 이미 내재적 면역관용 (central tolerance)을 유도한 항원들입니다. 즉, 면역체계는 이들을 외부항원으로 인식하지 않고 자기것으로 인식하여, 이들에 대한 면역반응을 일으키지 않도록 이미 학습되어 있습니다. 따라서 TAAs를 가지고 암에 특이적인 면역반응을 다시 불러일으키는 일은 쉽지 않습니다. 게다가 TAAs 중에 다른 정상조직의 세포에도 발현이 되는 경우, 여기에 대한 면역반응을 유도하는 것은 암세포를 공격하는 동시에 해당 자기세포도 공격하게 되어 자가면역질환을 유발할 가능성이 매우 큽니다. 정리하자면 TAAs를 표적으로 면역반응을 유도하는 것은 내재면역관용으로 그 과정 자체가 매우 어려울뿐더러, 성공하더라도 이를 발현하는 정상세포가 있다면 그들까지 공격해 자가면역질환을 일으키게 되는, 문제가 많은 접근법입니다. TSAs는 정상세포에는 발현되지 않고 오로지 암세포에서만 발현되는 항원입니다. 이 카테고리에는 암을 일으키는 바이러스항원과 암의 돌연변이로 인해 새롭게 생겨난 신항원이 있습니다. 이들은 일반적으로 내재면역관용이 형성되지 않았고, 따라서 염기서열에 따라 면역반응유도가 TAAs에 비해 용이할 수 있으며, 정상세포에 발현하지 않으므로 면역유도 후 자가면역질환을 일으킬 우려가 없습니다. 따라서 TSAs 는 항암치료백신 개발에 가장 적절한 항원들이라 할 수 있습니다. 다만, 선제적인 암 예방 처치의 관점에서 볼 때 암유발바이러스로는 현재 B형간염바이러스 (Hepatitis B Virus, 이하 HBV)와 인간유두종바이러스 (Human Papilloma Virus, 이하 HPV) 두 종류 정도가 밝혀진 터라, 예방 가능한 암종에는 이처럼 한계가 있습니다. 따라서 다양한 암종에서 환자마다 다양하게 발현되는 신항원에 주목할 필요가 있으며, 이들 각각의 항원유발성을 면밀히 분석하여 환자마다 맞춤형 항암백신의 항원으로 이용하는 것이 매우 중요합니다. 또한 얼마나 적절한 방법으로 체내 주입하는가가 면역반응을 효율적으로 일으키는 데에 큰 관건이 될 것입니다. 신항원은 암세포에서 돌연변이가 유발되어 생겨난 항원으로, 항원제시(Antigen presentation)상 내부경로(endogeneous pathway)를 따라 주조직적합체(Major HistoCompatibility, 이하 MHC) class I 과 결합하여 암세포 표면에 노출되게 되고, 이를 세포살해T세포 (cytotoxic T cell)가 인식하게 됩니다. 하지만 이미 암에 걸렸다는 것은, 이러한 신항원에 대한 면역반응이 저하되어 해당 암세포들이 면역감시를 회피해 종양으로 성장했음을 의미합니다. 따라서 이 신항원을 인식하는 세포살해T세포를 다시 활성화시키는 것이 암치료의 관건이겠습니다. 종양이 집단적으로 발현하는 다양한 신항원에 대한 강력한 면역반응을 불러일으키기 위해서는 가능한 많은 종류의 면역원성(immunogenic) 신항원들을 면역체계에 효율적으로 전달하는 것이 매우 중요한 이슈이기에, 이하 백신 항원전달방법에 대해 설명하겠습니다. 3) mRNA 를 이용한 항암백신 mRNA란 전령 리보핵산(messenger RNA)의 준말이다. 단백질을 합성할 수 있는 유전정보를 담아서 이를 전달하는 전령 역할을 한다. mRNA는 수백~수천 개의 단위체가 구슬처럼 연결된 긴 사슬 구조를 갖고 있다. 단위체에는 4종류가 있는데(A, G, C, U), 이 4종의 단위체들이 어떻게 나열되느냐에 따라 다른 유전정보를 담게 됩니다. mRNA는 예방용 또는 치료용 백신으로 활용이 가능하고 결여된 단백질은 mRNA를 통해 합성이 가능해 치료제로도 사용할 수 있습니다. mRNA 치료제는 다중 음이온성으로 세포막을 통과하는 능력이 제한돼 세포 안으로 이동하거나 삽입하는 것은 현재까지 중요한 문제입니다. 항암백신의 종류로는 암세포의 특정 항원을 대상으로 하여 암세포 특이적 면역반응을 유도하는 특이적 항암치료백신(펩타이드 백신, DNA 백신, mRNA 백신
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등)과 체내 전반적인 면역반응을 향상시켜 암을 치료하는 비특이적 항암치료백신 (B7 그룹, TNF 그룹, 싸이토카인 그룹 등)으로 나눌 수 있다. 핵산 치료법(nucleic acid therapeutics)은 DNA 혹은 RNA 기반의 핵산 면역치료제는 세포에 외인성(exogenous)의 핵산을 세포 내로 전달하는 것으로 기반으로 하며 전통적인 백신법의 강력한 대안으로 각광받고 있습니다. 지난 10년 동안의 기술 혁신과 연구개발 투자로 인해 mRNA는 백신 개발 및 단백질 대체 치료제 분야에서 유망한 치료 도구가 되었습니다. mRNA 백신법은 mRNA 백신은 비감염성이며 비삽입성 플랫폼이므로 감염 또는 genomic DNA 삽입에 의한 돌연변이 유발의 잠재적 위험이 적어 안전성 측면에서 유리합니다. 또한 mRNA 백신의 장점은 신속성과 유연성으로, 병원체의 유전자 정보만 알면 빠르게 설계가 가능하여 신속하고 경제적이며 대용량의 제조가 가능합니다. 그러나 mRNA는 핵산분해효소에 의해 빠르게 분해되고 비효율적인 체내 전달 때문에 그 효과가 떨어질 수 있습니다. mRNA 백신은 투여된 후, 핵산분해효소로부터 보호되어야 하고, 단단한 세포외 기질을 통과해야 하며, 세포막을 통과한 후에도 엔도솜에서 세포질로 빠져나와 번역되어야 하는 등 작용되기까지 수 많은 장벽이 있습니다. 이처럼 세포 내로 쉽게 이입 되지 않기 때문에 형질 주입(transfection) 물질 혹은 전달 플랫폼이 필요하며 핵산 면역치료제는 전달 기술을 이용하여 세포질 전달(mRNA 백신)이나 핵 전달(DNA 백신)을 개선시켜 큰 효과를 볼 수 있을 것입니다. 환자 맞춤형 백신 개발은 인간게놈프로젝트와 HapMap 프로젝트로 가능해졌으며 NGS 기법을 활용 개발하고 있습니다. 미국 바이오텍 Moderna Therapeutics는 mRNA를 기반으로 한 환자 맞춤 항암 백신 mRNA-4157의 1상 임상을 시작(2017.11). NGS를 활용하였으며 치료는 각 환자의 개별 종양에 맞춤 항암 백신으로 구성하였습니다. BioNTech는 Genentech과 협력하여 개인 맞춤형 항암 백신 개발을 추진(2016) 하였고 환자 본인의 면역체계를 이용하여 암과 종양 세포를 공격하도록 하는 맞춤형 항암 백신의 임상개발 본격화 진행중에 있습니다. [mRNA 백신의 작용 기작] mrna백신의작용기작.jpg mrna백신의작용기작 출처: BRIC View, mRNA 백신 - 백신학의 새로운 시대 김원근 mRNA 치료제 시장의 약 25%를 차지하는 것이 mRNA 백신입니다. mRNA 백신은 항원의 정보를 가지는 mRNA를 체내에 주입해 면역반응을 일으키는 치료 법이고 mRNA 시장을 주도하는 미국의 모더나와 독일의 바이오엔테크, 큐어백이 2015 년부터 민간에서 투자받은 금액만 28억 달러(3조3236억 원)에 달합니다. 특히 모더나는 2018년 나스닥 상장 당시 바이오 기업 중에서 가장 큰 규모의 IPO였습니다. 하지만 무엇보다 mRNA 백신이 큰 주목을 받은 것은 올해 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19)의 세계적 유행 때문입니다. 코로나19 팬데믹을 계기로 mRNA 백신 기술의 혁신성이 부각되었고 mRNA 백신은 감염병뿐만 아니라 암, 희귀질환 극복에도 이바지할 것으로 전망하고 있습니다. [mRNA 백신 및 치료 시장: COVID-19 전/후] (단위: 백만달러) mrna백신및치료시장1.jpg mrna백신및치료시장1 mrna백신및치료시장2.jpg mrna백신및치료시장2 [mRNA 백신 및 치료시장 분석] (단위: 백만달러) mrna백신및치료시장분석1.jpg mrna백신및치료시장분석1 mrna백신및치료시장분석2.jpg mrna백신및치료시장분석2 mRNA 백신 아이디어는 거의 30년 전의 컨셉이지만, 최근 생명과학과 유전자 관련기술의 발전으로 mRNA 백신의 R 속도가 매우 빨라지고 있습니다. 전통적인 백신은 개발에 10년 이상이 소요되고, 50% 이하의 유효성을 보이는 반면, ‘mRNA 백신은 단기간(1년 이내)에 개발이 가능하고 90% 이상의 높은 유효성을 입증’했다는
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점에서 기존 백신과 큰 차이를 보입니다. 이는 ‘mRNA 백신기술을 이용하여 미래에 다시 발생할 수 있는 감염병에 신속히 대응할 수 있음을 보여주는 것이며, 또한 비감염성, 비삽입성이기 때문에 기존 다른 백신에 비해 안전하고, 하나의 시설에서 같은 공정으로 대량생산이 가능합니다. 전문가들은 mRNA 백신의 큰 가능성에도 불구하고 현재 mRNA 백신 관련기술은 한계점이 있어 개선이 필요하다고 지적하고 있습니다. 낮은 열안정성, 비교적 많은 사용량 및 부작용 등의 문제를 넘어서는 2세대 mRNA 백신 개발이 필요하고 기존 백신에 비해 일반적인 효과를 얻기 위해 2배의 용량이 필요하기 때문에 백신을 한꺼번에 투여하는 대신 천천히 투여하는 전달시스템이 사용량과 부작용 문제를 해결하는 데 도움이 될 것으로 기대하고 있습니다. 4) 체내 주입 시스템 가장 간단한 백신 항원전달방법은 물질 그대로를 체내에 주입하는 것입니다. 하지만 이 경우 항원제시세포에 항원이 전달되는 효율에도 한계가 있고 결국 주로 외부경로(exogeneous pathway)로 전달됩니다. 따라서 항원이 항원제시세포의 MHC-II에 결합하여 면역체계를 감작시키므로, 이를 인식하는 도움T세포(Helper T cell)이 주로 활성화됩니다. 이어 도움T세포가 항체를 생성하는 B세포를 활성화시켜 결국 체액성 (humoral) 면역반응이 유도되기 쉽습니다. 하지만 이는 암세포가 표적인 경우 이들을 사멸시키는 세포살해T세포 반응의 유도가 필요한 상황에는 적절하지 않은 면역반응 유도방법이라 볼 수 있습니다. 물론 항원의 교차제시(cross-presentation) 기전도 있지만, 그 효율의 한계로 강력한 면역반응을 불러일으키는 데에는 어려움이 크다 할 수 있겠습니다. 항원제시세포들 중 항원 포식 (phagocytosis) 능력도 우수하고, 항원의 종류에 따라 적절한 동시자극분자 (costimulatory molecules)를 잘 제시하는 등, 항원제시 능력이 가장 뛰어나다고 알려진 수지상세포에 항원을 전달하여 이를 체내로 주입하는 방법이 있습니다. 이는 앞서 기술한 방법인 직접 항원을 체내에 주입하는 경우에 비해 항원전달의 효율을 높이고, 필요에 따라 동시자극분자의 발현도 극대화시켜 궁극적으로 면역반응을 강하게 유발할 수 있다는 장점이 있습니다만, 결국 수지상세포에 항원이 전달되는 과정도 주로 외부경로를 통해 MHC-II에 결합하여 제시되므로, 역시 체액성 면역반응이 유도되기 쉽습니다. 이를 극복하여 MHC-I 경로로 전달시키기 위해서는 단백질/펩타이드 항원이 아닌 DNA나 mRNA를 이용한 항원을 사용해서 수지상세포 내에서 해당 항원이 만들어지도록 해야 하는데, 이 또한 많은 종류의 항원을 원하는 만큼 전달하기에는 효율면에 한계가 있습니다. 더군다나 수지상세포는 얻기도 힘들고 (혈액에서 단구를 얻어내 증식시킨 후 분화시키는 복잡한 과정을 거쳐야 함), 분화 후에는 자체적으로 증식도 하지 않아 산업적으로 이용하기에는 많은 애로점들이 있습니다. 항원전달에 또 다른 방법은 바이러스를 벡터로 이용하는 것입니다. 바이러스 자체가 면역반응을 일으키는 데 도움을 주므로, 여기에 원하는 항원을 결합시켜 전달하는 방법입니다. 하지만 한편으로는 바이러스에 대한 면역반응으로 인해 중화항체가 생겨 추가 백신 접종 시 이들이 무력화될 수 있다는 단점이 있습니다. 또한 바이러스에 항원을 결합시켜 만드는 데에는 항원의 종류에 한계도 있고, 공정상 복잡하고 비싸며, 안전성 이슈 등 많은 단점들이 있습니다. 바이러스벡터의 장단점에 관해서는 [나. 회사현황 (1)회사의 개황 (다) 당사경쟁력] 부분에 보다 자세히 기술하였습니다. 정리하자면, 항암백신의 성공 여부는 적절한 암항원의 선택과 이를 전달하는 효율적인 방법을 개발하는 것에 달려있다 할 수 있겠습니다. 암항원 선택은 환자 맞춤형으로 면역반응을 일으킬 수 있는 가능한 많은 신항원을 이용하는 것이 이상적이고, 전달방법으로는 이렇게 많은 종류의 신항원들을 항원제시세포의 MHC-I에 잘 결합되도록 전달하여 암세포를 인식하는 많은 종류의
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세포살해T세포들을 집단적, 선택적으로 활성화시키도록 하는 효율적인 항원전달기술이 요구됩니다. 당사는 이러한 항원전달방법을 구현할 수 있는 CellShot 기반기술을 확보하고 있습니다. (나) Cellshot 기술 동종 업계 현황 단백질, 나노입자, 유전물질, 종양 용해물 등의 고분자를 세포 내로 직접 주입하는 기술은 항암 세포치료제의 생산과 관련 세포 연구 분야에서 핵심적인 기술입니다. 세포 내 물질 전달 기술을 매개체의 유무로 구분하였을 때, 바이러스벡터, 플라스미드, 세포 침투성 펩타이드 등 전달매개체를 사용한 바이오케미컬 방식, 전기천공, 미세 유체 기반 전기천공, 마이크로인젝션 등 무매개체 전달 방식으로 구분할 수 있습니다. [매개체 유무로 구분한 세포 내 물질 전달 기술] 36.jpg 매개체 유무로 구분한 세포 내 물질 전달 기술 매개체 기반 전달 기술은 매개체가 수용할 수 있는 물질의 특성과 양의 제한에 의하여, 세포 내로 분자량이 큰 물질을 전달하기 어려운 문제, 각 세포별 정량주입이 어려운 문제가 있고, 매개체 자체가 지닌 독성으로 인해 처리 가능한 세포의 종류 제한과 주입 후의 정제 문제를 동반합니다. 특히, 세포 내부나 세포배양액에 잔류한 매개물질의 독성 문제로, 유전자 조작으로 안전성을 높인 바이러스 벡터 기술을 제외하면, 실제 신약 개발 중 임상 단계에 적용되기 어려운 방법입니다. 게다가, 안전성을 높인 바이러스 벡터를 이용하여 생산한 세포치료제의 경우에도, 환자의 체내에서 바이러스 유전자가 지니는 잠재적인 위험성이 여전히 남게 되는 문제가 있습니다. 무매개체 방식의 물질 전달 기술은 세포치료제 생산 과정에서 잔류 매개물질에 대한 우려 없이 비교적 안전하게 세포치료제를 생산할 수 있습니다. 세포가 담긴 용액에 전기장을 인가하여 세포벽에 주변 물질이 내부로 들어갈 수 있는 구멍을 만드는 전기천공 기술이 대표적인 무매개체 물질 전달 기술입니다. 매개 물질이 없기 때문에, 그로 인한 문제점들은 없으나, 전기천공법도 매개체 기반 기술과 마찬가지로 여전히 세포 개체별 주입량의 정량 조절이 어려운 문제가 있고, 전기장으로 인한 세포의 손상 문제, 처리 후 채집과 정제 등의 문제를 안고 있습니다. 최근, 매개체에 의존하지 않는 방식의 접근도 큰 발전을 이루어서, 전통적인 전기천공법 외에도 Flow Electroporation?, CellSqueeze?, CellShotTM 등 다양한 기술들이 등장하였습니다. 이들을 포함하여, 상용화가 되었거나 상용화가 가능한 세포 내 물질 전달 기술의 종류와 특징은 아래 표에서 비교하였습니다. [상용화 수준의 세포 내 물질 전달 기술의 종류 및 특징] 물질 전달 기술 바이러스 벡터 전기천공 CellShot™ 회 사 다양 MaxCyte 펨토바이오메드 원 천 특 허 확보함 장 점 기술적 성숙도 기술적 성숙도 단순한 공정 벌크 처리 기술적 성숙도 단순한 공정 높은 순도 단순한 공정 높은 순도 능동적 2D 전달 고농도 전달 정량 제어 높은 순도 단 점 복잡한 공정 높은 비용 안전성 이슈 낮은 효율 낮은 순도 낮은 효율 확산에 의한 전달 낮은 효율 복잡한 제어 시스템 단 계 임상 임상 임상 전임상 개발 기 타 매개체 기반 전달 기술 가장 보편적인 무매개체 전달기술 다양한 수요처에 장비 공급 중 Roche와 파트너쉽체결 대량 처리가 가능한 유일한 2D 전달기술 세포 내 물질 전달 세포와 전달할 물질이 한 배양액에 혼합된 상태에서 물질 도입을 위한 전기장 또는 물리적인 힘이 가해지는 1차원 전달기술과, 세포와 물질이 분리된 상태에서 각 세포에 개별로 물질을 주입하는 2차원 전달기술로 구분할 수 있습니다. CellShot™을 제외한 대부분의 물질 전달 기술은 기존의 1차원 기술에 해당합니다. [1차원-2차원 무매개체 전달체계의 예시] 37.jpg 1차원-2차원 무매개체 전달체계의 예시 1차원 전달 기술은 바이러스 벡터 등 매개체를 이용한 방식이든, 전기천공, CellSqueeze? 등 무매개체 방식이든, 세포를 물질이 포함된 용액에 혼합한 채로 처리하는 방식으로써, 고속, 대용량
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처리에 강점이 있습니다. 하지만, 1차원 전달 기술은 세포 개체별로 전달되는 물질의 양을 조절하기에는 근본적인 한계가 있습니다. 그리고 매개체에 담기 어렵거나, 세포벽에 큰 구멍을 내고 통과하여야 하는 항원 단백질 등의 고분자 물질에 대한 전달 효율은 매우 낮은 편입니다. 또한, 고농도로 물질을 전달하기 위해서는 세포 배양액 내에 포함된 전달 물질의 농도가 높아야 하는데, 이 경우, 세포의 생존 조건을 확보하기 어려워, 1차원 전달 체계의 적용처는 저농도 물질 전달에 국한됩니다. 이에 반해, 2차원 물질 전달 기술은 세포가 포함된 용액과 주입할 물질이 포함된 용액이 서로 분리된 상태에서 개별 세포에 물질을 주입합니다. CellShotTM은 이러한 2차원 전달 기술에 해당합니다. CellShotTM 기술은 세포를 포함한 용액과 무관하게 주입물질의 농도, 조성을 조절하여 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 고분자 물질을 능동적으로 세포 내에 도입할 수 있습니다. 또한, 개별 세포에 전달되는 양을 조절할 수 있기 때문에, 세포 간 물질 전달의 편차를 효과적으로 제어할 수 있어서 품질 관리가 매우 중요한 항암세포치료제 생산 공정에 매우 적합합니다. (4) 제품의라이프사이클및경기변동여부 CellShot 기술로 구현하는 세포기반 항암치료백신은 일반적인 신약 (저분자화합물, 단백질 및 항체치료제 등)과 달리, 환자의 혈액에서 채취한 항원제시세포에 많은 종류의 암항원을 전달하고 다시 환자에게 재주입해주는 치료법입니다. 이는 일종의 간단한 수술과도 같다고 볼 수 있으며, 독점기간이 만료되면 CellShot 기술이 보편적으로 사용될 수 있을 것이기에 다른 회사 및 의료기관들도 이 기술을 이용한 항암백신치료법을 사용하는 것이 가능하게 되면서 당사의 배타적 독점권은 없어지나 CellShot 기반기술의 특허 기간을 20년으로 확보하고 있기에 최소 특허 출원 후 20년의 독점적 수행기간을 보장한다 할 수 있겠습니다. 경기변동 관련 사항으로는, 의약품 업계가 지속적으로 성장하고 있을 뿐만 아니라, 경기나 계절적 요인이 가장 적은 산업이라 할 수 있으며, 의약품 업계 중에서도 바이오 산업은 전체 의약품매출의 25% 규모를 차지하고 있는 산업으로 매해 매출 비중이 비약적으로 증가하고 있는 성장단계의 산업이라고 할 수 있습니다. 그 대신 식약청 등 허가당국의 방침이나 정책변경, 의료보험 제도나 의약수가 정책, 최근 국내에서 이슈가 되고 있는 병원 리베이트에 대한 쌍벌제 적용 등 보건의료당국의 정책변경, 지적재산권 보호제도 등과 같은 요인에 더 민감한 산업분야라 볼 수 있습니다. 또한 적응증 별로 살펴봐도 계절적 요인에 따른 부분은 특정 시기나 장소에서 일시적이고 급격히 발생하는 조류독감이나 슈퍼박테리아로 통칭되는 감염, 말라리아, 콜레라 등의 풍토병 등의 특별한 경우는 있으나 전반적으로 다른 산업에 비해 계절적 요인이나 경기변동에 민감하다고 할 수 없습니다. 제약산업은 거시적 관점에서 인구노령화나, 의식주 생활 변화, 그리고 소득수준 증가에 따른 의료비 지출증대 등의 요인에 따라 향후 지속적이며 예측 가능한 성장을 할 것으로 판단됩니다. (5) 국가경제에미치는영향 합성의약품 중심이었던 제약시장은 바이오의약품이 블록버스터급 의약품 시장을 주도할 것으로 전망됩니다. 전 세계 매출 상위 100대 의약품 중 바이오의약품이 차지하는 비중은 2012년 39%에서 2019년 53%로 급증하였으며, 2026년에는 55%를 차지할 것으로 전망하고 있습니다. [글로벌 100대 의약품 중 바이오 의약품 매출 비중] 글로벌100대의약품중바이오의약품매출비중.jpg 글로벌100대의약품중바이오의약품매출비중 한국 바이오의약품협회의 바이오의약품 산업동향보고서에 따르면 국내 바이오 의약품 시장 규모는 2019년 2조 6,002억 원으로 2018년 2조 2,309억 원 대비 16.6% 증가 하였습니다. 국내 바이오의약품 수출은 12억 8,318만 달러로 이 중 55.7%(7억 1,419만 달러)가 유럽으로 수출되었습니다. 그 뒤를 이어 아시아(2억 949만 달러, ‘18년 대비
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35% 증가), 중남미(1억 9,326만 달러, ‘18년 대비 49.1% 증가) 지역에 대한 수출 증가가 두드러졌습니다. 국내 바이오의약품 수입액은 13억 3,672만 달러로, ‘18년(12억 1,358만 달러) 대비 10.1% 증가하였습니다. [국내 바이오 의약품 연도별 시장규모 (‘15~‘19년)] (단위: 억원) 국내바이오의약품연도별시장규모.jpg 국내바이오의약품연도별시장규모 출처: 식품의약품안전처, 2020 현재 한국의 실업률은 2012년 3.2%에서 우상향하는 모습을 보이며 2020년 반기 4.2%의 실업률을 기록하고 있습니다. 국내 제약산업은 지속적인 R 투자 확대에 따라 수출규모 확대 및 일자리 창출까지 연결되는 선순환 구조의 안정적인 성자 추세가 전망되 제약산업 일자리는 2018년 10.7만명에서 2019년 11.5만명으로 증가할 것으로 예상됩니다. [국내 실업률 추이 (단위: %) [제약산업 일자리 전망] (단위: 명) 42.jpg 출처: 통계청 43.jpg 출처: 한국제약바이오협회, 식약처 한국 바이오산업은 그 절대 규모가 아직까지 매우 작으며, 기업의 규모도 영세한 편입니다. 향후 한국 바이오산업의 발전을 촉진하기 위해서는 생태계 총체적 관점에서의 활성화가 매우 중요합니다. 무엇보다, 바이오산업 생태계 내에 파괴적 융합 환경을 조성하여야 합니다. 한국 바이오산업이 양적 그리고 질적으로 성장하기 위해서는 바이오기술과 디지털기술, 인공지능 기술 등 첨단기술이 원활하게 융합되고 파괴적 혁신이 활발하게 발생할 수 있어야 하기 때문입니다. 생태계 내에 제조기업과 서비스기업간의 경계와 구분이 사라지고, IT 벤처기업 등 다양한 분야와 다양한 규모의 혁신적 기업들이 바이오시장에 진입할 수 있어야 합니다. 당사가 개발하고자 하는 CellShot 기반 항암백신기술은 전술한대로 면역학, 유전체학, 생물정보학, 종양학, 세포생물학이 종합적으로 어우러진 분야로, 각 영역의 최신 기술이 총동원되어야 구현 가능한 첨단융합산업입니다. 이는 바이오생태계의 전반적인 발전을 이끌어 갈 수 있는 혁신적인 산업으로 자리매김하여 국가 경제 발전에 큰 견인차 역할을 할 수 있을 것으로 기대됩니다. (6) 동사영위기술관련시장동향및전망 동사가 영위한 CellShot 기술로 구현하고자 하는 항암치료백신은 다양한 면역항암치료법 중 하나이며, 결국 크게 보면 항암치료의 한 방법입니다. 따라서 항암제 전체의 시장에 대해 먼저 설명하고, 이어 면역항암제 시장, 그리고 항암면역백신 시장에 대해 순서대로 설명드리겠습니다. (가) 항암제 시장 규모와 동향 2018년 12월, 산업기술리서치센터 발표자료에 따르면 대표적 난치질환인 암은 신약개발과 의학기술 발전에도 불구, 환자수가 증가 추세에 있어 항암제 시장이 지속적으로 성장할 것으로 전망되며, 2018년 실시된 전체 의약품 임상시험 중 항암제가 가장 많은 것으로 나타났습니다. 인구 증가 및 고령화로 암질환자는 증가추세에 있으며 여전히 미충족 수요가 많은 질환으로, ‘18년 IARC 조사에 따르면 남성은 5명중 1명, 여성은 6명중 1명이 암질환에 걸리는 것으로 조사 되었으며 ‘17년 국내 건강보험 통계상 암질환자는 109만 7천명으로 유병률이 상당한 수준입니다. WHO산하 기구인 IARC(International Agency for Research on Cancer)는 ‘18.9월에 발표한 Latest global cancer data에서 대부분의 국가에서 암 환자수가 증가하고 있다고 언급하고 있습니다. 암질환은 치료 후에도 재발, 전이가능성이 높아 완치 판정이 힘들고 항암제는 고가로 책정되고 있습니다. 글로벌 항암제 시장규모는 2016년부터 지속적으로 증가하여, 2017년 1,032억원에서 2020년 1,602억원으로 증가할 것으로 전망 됩니다. [글로벌 항암제시장] (단위: 백만달러) 구분 매출 2018(E) 2019(E) 2020(E) 표적항암제 면역항암제 호르몬항암제 백신 기타 계(*) (나) 면역항암치료제 시장 규모와 동향 2018년 노벨생리학상 수상으로 이목이 집중된 면역항암제는
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1980년대부터 본격적인 연구가 시작, 2011년 항암치료의 새로운 장을 열며 (Yervoy 출시) 혁신적인 의약품으로 등장하였습니다. 현재 미국 FDA 인증을 받은 수지상세포백신, 면역관문저해제, CAR-T 세포치료제로 구성된 면역항암제는 2016년 76.2언원에서 2020년 289.4억원의 매출액으로 지속적인 증가를 보일 것이라 GlobalData는 전망하고 있습니다. [시판된 면역항암제별 매출현황 및 전망] (단위: 백만달러) 구분 제품명 제품 매출 출시 2018(E) 2019(E) 2020(E) 수지상 세포백신 프로벤지 2010년 면역 관문 저해제 옵디보 2014년 키트루다 2014년 여보이 2011년 티센트릭 2016년 임핀지 2017년 바벤시오 2017년 기타 CAR-T 세포치료제 예스카타 2017년 킴리아 2017년 기타 계 2017년 실시된 전체 의약품 임상시험 중 항암제가 가장 많은 것으로 나타났으며, 특히 항암제 중 면역항암제는 2016년 대비 약 31%로 크게 증가하였습니다. 면역항암제는 기존 화학항암제에 비해 부작용이 적고 다양한 암에 사용할 수 있는 장점으로 개발이 활발히 이루지고 있습니다. 또한 기존 면역항암제의 치료범위 확대, 새로운 면역항암제 출시, 암 발병률 증가에 따라 시장은 지속해서 성장할 것으로 예상됩니다. [국내 항암제 임상시험 승인 현황(2014~2018년)] (단위: 승인건수) 구분 표적함암제 면역항암제 기타 총계 출처: 식품의약품안전처, 한국투자증권 면역항암제 분야 관련 동향을 살펴보면, 인수합병(M)도 활발해지고 있는 바, 2010년 이후 제약시장 전반의 M 거래가 감소한 것과 달리 면역항암제 관련 M 지속해서 늘어난 것으로 나타났습니다. 2017년에는 면역항암제 관련 M 거래는 16건, 규모는 170억 달러(19조2천270억 원)로 건수와 계약 금액 모두 최고치를 기록했고, 이 시기에 길리어드가 CAR-T 치료제 개발사인 카이트 파마(Kite Pharma)를 119억달러(13조4조589억원)에 인수했습니다. 상반기까지만 집계된 2018년의 경우 인수합병 건수는 7건이었으나 계약 규모가 120억 달러(13조5조700억원)에 달해 전년도 수치를 무난히 웃돌 것으로 예상되며, 지난해 면역항암제 관련 M 셀진(Celgene)의 주노 테라퓨틱스(Juno Therapeutics) 인수(총액 90억 달러, 10조 1천790억원)가 대표적인 사례입니다. (다) 항암면역백신 시장 규모와 동향 2016년 11월 산업정보 조사기관인 GBI Research 사에서 발간한 ‘2022년 글로벌 항암 백신 시장 전망’에 관한 분석 보고서에 따르면, 글로벌 항암 백신 시장은 2015년 25억달러(약 3조원)에서 연평균 17%의 높은 성장률을 보이며 2022년 75억달러(약 8.9조원) 규모로 성장할것으로 전망됩니다. 참고로 항암 백신은 제네릭 및 바이오시밀러의 진입으로 인한 경쟁이 한동안 없을 것으로 예상됩니다. 치료 백신은 새로운 유형의 치료제이며, 2010년 4월 미국 FDA 승인된 덴드레온의 전립선암 백신인 프로벤지(Provenge)가 최초이자 유일한 약물입니다. 예방 백신의 경우에도 특허만료 시점까지 여유가 있어 2022년 암 백신 시장의 매출 성장에 큰 영향을 미치지 않을 것으로 전망됩니다. 현재까지는 면역 체크포인트 억제제(Immune Checkpoint Inhibitor)가 항암 백신에 비해 효능이 우수한 것으로 입증되었지만, 안전성 측면에서 항암 백신이 우위를 나타내는 점을 고려하면 향후 병행요법을 위한 유망한 후보약물이 될 가능성이 높은 것으로 기대됩니다. 글로벌 항암 백신 시장은 예방 백신이 높은 시장점유율을 보이고 있지만, 향후 치료 백신의 등장으로 점유율이 감소될 전망으로, 기존 치료법(방사선 및 화학요법)보다 독성이 낮은 면역치료제의 한 유형인 치료용 백신은 전신 상태가 좋지 않은 암 환자의 생존율을 증가시켜 더 많은 치료 기회를 제공할 수 있어 항암 백신 시장의 성장을 견인할 것으로 예상됩니다. 참고로 2016년 말 기준 전체 항암 파이프라인의 17%에 해당하는
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1,286개의 항암 백신 관련 제품들이 개발 중에 있고, 미국 임상시험 등록기관인 ClinicalTrials.gov의 웹사이트를 살펴보면 현재 암 백신 임상시험은 289건이 등록되어 있습니다. 항암 백신 제품 시판 현황을 살펴보면, 현재 시판 중인 항암 백신은 3종으로, 예방 백신인 MSD의 가다실(Gardasil)과 GSK의 세바릭스(Cervarix), 치료 백신인 발리안트의 프로벤지(Provenge) 입니다. 2015년 블록버스터 매출을 기록한 항암 백신은 MSD의 자궁경부암 예방 백신인 가다실이 유일하며, 2016년 3분기 매출은 8.6억달러(약 1.2조원)로 전년동기 대비 38% 급증했습니다. 세바릭스의 2016년 3분기 매출은 2,400만파운드(약 346억원)로 전년동기 매출액인 3,300만파운드에 비해 급락했고, 최근 실적 부진으로 미국 시장에서 철수했습니다. 로벤지는 미국 메디케어 내 가장 비싼 항암제로 등록. 매출액을 공개하지 않고 있지만 메디케어에서 1.7억달러(약 2,000억원)가 지출되었고, 개발업체인 덴드레온의 파산으로 발리안트 파마슈티컬이 2015년 4억달러 이상을 지불하며 인수했습니다. (7) 대체시장 항암치료백신은 재발없는 암의 완치를 실현시켜 암치료의 패러다임을 근본적으로 바꿀 수 있는 혁신적인 기술로, 개발이 성공적으로 이루어질 경우 향후 해당 시장을 대체할 수 있는 기술은 현재로서 없다고 보여집니다. 다만, 면역항암치료분야의 두 축을 이루는 면역관문저해제와 CAR-T 등 면역세포치료제의 향후 발전여부에 따라 암의 완치가 가능한 적응증의 경우엔 항암치료백신 시장이 대체될 가능성도 있겠습니다. 하지만 면역관문저해제와 면역세포치료제의 경우 그 비용이 매우 비싸다는 (각각 연 1.5~2억, 5~10억)점도 고려되어야 하므로, 이 경우 치료비용이 선택의 요소가 될 것입니다. 면역관문저해제와 면역세포치료제 외에도 항암면역 분야에서 암을 인지하는 면역세포를 특이적으로 활성화시키고, 치료 후 장기적으로 면역기억을 유도하여 재발을 억제할 수 있는 새로운 치료제가 나온다면 항암백신분야의 시장을 대체할 가능성이 있습니다만, 현재로서는 임상에서 그러한 효능을 보이는 치료법은 없습니다. (8) 자원조달상황 CellShot 플랫폼의 핵심 부품인 미세유체칩은 펨토초레이저 가공 기술을 사용하여 자체 생산합니다. CellShot 미세유체칩의 모재가 되는 유리칩의 공급은 해외 생산업체에 의하여 선도되고 있으나, 경쟁 업체가 다수 존재하고 국내 업체들을 통해서도 상당한 수준의 제품이 공급되고 있습니다. 펨토초레이저 기반 나노 가공기술에 주요 자원으로는 펨토초레이저 소스와 광학계 부품 및 소모품이 있습니다. 펨토초레이저를 발생하는 소스 장비의 경우, 기 운용 중인 장비들로도 양산에 충분한 생산량을 확보하였고, 기술의 고도화가 빠르게 진행되고 있어 장비의 소형화뿐만 아니라 공급 가격이 빠르게 낮아지고 있기 때문에 생산량 증대에 따른 시설 확충의 어려움은 없다고 할 수 있습니다. 또한, 광학계 부품 및 소모품과 같은 경우, 해외 다수의 업체가 경쟁하고 있는 시장이기 때문에, 특정 업체에 대한 의존성은 없다고 할 수 있습니다. CellShot 미세유체칩 가공 시설과 CellShot 플랫폼을 구동하기 위한 하드웨어와 소프트웨어는 자체 개발과 생산을 하여 해당 분야의 외부 업체에 대한 의존성은 매우 낮습니다. 추가적인 주요 자원으로는 기초적 생화학물질 및 DNA 관련 실험 기기 및 소모품, 그리고 세포 배양 등에 이용되는 기기 및 소모품이 있습니다. 이와 같은 상품의 경우 국내 소형 업체들의 존재와 글로벌 대형 회사들의 한국 시장 영업 강화 추세를 감안할 때 가격이 불안정해질 가능성은 낮다고 할 수 있습니다. 본 사업에는 물질적 자원 및 특허기술 외에도, 연구 및 생산을 수행하는 인적 자원의 연구역량 및 노하우 또한 중요한 역할을 하고 있습니다. 당사는 국내외의 유수한 연구개발 인력자원을 상당히 확보하였고, 현재 인적자원의 공급은 생명과학 및 융복합 공학 분야에의 관심의 증가와, 교육 및 연구환경의 개선을 통해 지속적으로
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증가하고 있어 인적자원 조달과 관련한 위험성은 낮습니다. (9) 경쟁상황 세포 내 물질 전달을 위한 다양한 기술들이 개발에 나서고 있으나, 사람에게 임상 적용가능한 수준의 안전성을 갖추고, 물질들을 효과적인 전달할 수 있는 플랫폼 기술들은 매우 제한적입니다. 당사의 CellShot 기술은 세포질에 암 항원들을 효과적으로 전달할 수 있는 기술 분야에서 스퀴즈바이오텍의 CellSqueeze 기술과 경쟁하고 있으며, 핵에 유전물질을 전달하여 gene modification을 일으키는 기술 분야에서는, 바이러스와 electroporation 기술이 주요 경쟁 기술입니다. [상용화 수준의 세포 내 물질 전달 기술의 종류 및 특징] 물질 전달 기술 바이러스 벡터 전기천공 CellShot™ 회 사 다양 MaxCyte 펨토바이오메드 원 천 특 허 확보함 장 점 기술적 성숙도 기술적 성숙도 단순한 공정 벌크 처리 기술적 성숙도 단순한 공정 높은 순도 단순한 공정 높은 순도 능동적 2D 전달 고농도 전달 정량 제어 높은 순도 단 점 복잡한 공정 높은 비용 안전성 이슈 낮은 효율 낮은 순도 낮은 효율 확산에 의한 전달 낮은 효율 복잡한 제어 시스템 단 계 임상 임상 임상 전임상 개발 기 타 매개체 기반 전달 기술 가장 보편적인 무매개체 전달기술 다양한 수요처에 장비 공급 중 Roche와 파트너쉽체결 대량 처리가 가능한 유일한 2D 전달기술 유전자를 생체 내로 전달하기 위해 이용되는 다양한 형태의 운반체들 중 유전자 전달 효율이 높은 바이러스 벡터가 유전자 치료 연구에서 약 80% 사용되고 있고 아데노바이러스(Adenovirus), 레트로바이러스(Retrovirus), 아데노부속바이러스(Adeno-aSsociated Virus) 등이 대표적입니다. 바이러스 운반체를 사용하여 개발한 치료제는 폐암, 유방암, 뇌종양 등을 포함한 항암제이며 심혈관계 질환(심부전, 협심증, 하지허혈), 유전질환(지단백지질분해효소결핍증, 낭포성섬유증, ADA 결핍장애), 뇌신경계 질환(파킨슨병, 알츠하이머, 당뇨병성 신경병증), 감염질환(HIV 감염, C형 간염) 등의 다양한 질환의 치료제가 개발되었고, 임상 진행 중입니다. 국내 유전자 치료제 개발사인 바이로메드에서 당뇨병성 신경병증과 당뇨병성 족부 궤양증 치료를 위한 유전자 치료제를 활발히 개발 중입니다. 최근 유전자 편집 기술인 CRISPR/Cas9을 이용하여 원하는 유전자를 잘라내거나 삽입하여 효율적이고 정확히 타겟 유전자의 발현을 조절할 수 있게 되면서 국내에서도 툴젠이 유전질환인 혈우병, 황반변성 치료제를 개발하고 있으며 녹십자셀과 함께 면역세포치료제(CAR-T)를 개발하고 있습니다. 유전자치료제는 치료 효과가 있는 유전자를 직접 환자에 투여하는 치료제로 개발이 되기도 하지만, 면역세포나 줄기세포에 치료 효과가 있는 유전자를 도입하여 환자에게 투여하는 세포유전자치료제의 개발과 허가 사례가 증가하고 있습니다. 유전자를 변형한 면역세포치료제(CAR-T)인 킴리아(Kymriah)는 노바티스가 세계 최초 CAR-T 치료제로 FDA 허가를 획득하였으며, 킴리아는 우선적으로 소아청소년 재발·난치성 B세포 급성 림프구성 백혈병 (ALL)을 대상으로 허가를 받았는데, 임상시험에서 3개월 내 83%의 완치율을 보였으며, 다수의 면역세포치료제 파이프라인을 보유하고 있습니다. 이러한 유전자 변형 세포치료제는 노바티스 뿐만 아니라 Pfizer, Amgen, Cellgene 등의 대형 제약사들이 Cellectis, Kite pharma 등의 유전자 변형 세포 관련 고유 기술을 보유한 회사들과 공동 연구를 진행하며 기술력을 확보하고 임상 연구를 진행 중입니다. [글로벌 유전자치료제 시장현황 및 전망(2016-2023년)] (단위: 백만달러) 44.jpg 전통적인 전기 천공 기술의 경우 NK 세포의 유전자 변형에 효과적인 접근법으로 CAR-NK 제작 시 유전자 삽입을 위하여 약 20% 정도 전기 천공 기술을 사용하고 있으며 70% 이상의 효율을 나타내고 있습니다. 또한 MaxCyte 사는 Flow
펨토바이오메드 — [기재정정]사업보고서 (2020.12)

Electroporation? 기술을 장비화하여 2017년 기준 $14M 매출을 내고, 자체 신약 pipeline을 개발 중에 있으며, 앞으로도 다양한 기구학적 변형이 도입될 것으로 보입니다. CellSqueeze? 기술은 면역세포와 암 항원들을 저농도로 섞어서 전달하는 1차원 전달 기술로 장점으로는 미세유체칩의 생산과 전체적인 오퍼레이션이 손쉬운 반면, 1) 기술적 신규성 부재로 특허 보호가 약해 특허 장벽이 매우 낮고, 2) 세포에 물질을 전달할 수 있는 농도가 낮아, 많은 양의 물질을 전달하는 데에 제약이 있습니다. 전달 농도의 제한 등 제약이 있지만, 암 항원을 세포질 내 직접 전달할 수 있는 기존의 전달 기술들이 상업적 적용에 장벽이 크고, 효과도 미미하였기에 미래 항암 면역세포 치료제 개발에 가능성을 인정받아, SQZ Biotech社는 1,000억원 규모의 공격적인 투자를 유치하고, CellSqueeze? 기술을 Roche에 라이센싱아웃하여 1조원 이상 규모의 계약에 성공하는 등 크게 주목받고 있습니다. Roche는 CellSqueeze? 기술을 이용하여 HPV 치료용 백신을 개발 중이며, HPV 외의 다양한 항암제 개발에 적용할 수 있는 가능성을 제시하였으며 이 기술을 통해 항암제 시장을 확장할 계획입니다. 당사가 보유하고 있는 CellShot 전달 기술은 CellSqueeze 기술과 직접 경쟁관계에 있으며, 다만 고유의 기반기술로 보다 포괄적인 미국 특허를 확보하고 있어, 기술 장벽의 측면에서 확실한 우위에 있습니다. 또한, 오퍼레이션의 기술적 어려움이 가장 큰 장벽인 2차원적 전달 시스템의 문제를 해결하여, 1차원 기술보다 높은 전달 능력을 아무런 제약 없이 펼칠 수 있어서 향후 더 빠르고 넓은 분야로 그 적용 영역을 확대할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. 기존 세포 내 물질 전달 기술의 사업화 과정을 참고할 때, 물질 전달 체계 플랫폼 산업은 향후 원천 지적 재산권을 확보한 기업과 제약사들 간의 적극적인 기술공유/파트너쉽 체결, 장비 공급 계약 등을 통해 발전할 것으로 예상되는데, 당사는 이하 표에 정리된 바와 같은 CellShot의 기술적 우위를 바탕으로 기존 기술의 영역뿐만 아니라, 경쟁 기술이 적용되기 힘든 분야에까지 시장을 넓혀가게 될 것입니다. (10) 규제및지원 개인 맞춤형 항암치료백신은 백신, 항암치료법, 그리고 생물정보학 기술이 융합되어 있는 첨단분야이어서 현재로서 별도의 규제가 존재하지 않습니다. 하지만 높은 파급력을 갖는 기반기술로 다양한 생명과학 산업과의 융합을 통해 시장이 형성되어 가고 있기 때문에 기존 규제의 정비를 통해 항암백신 기술에 대한 규제가 마련될 것으로 전망됩니다. 당사가 추구하는 세포기반 항암백신치료제 개발의 경우 기존 세포치료제의 범주에서 규제되지만, 새로운 형태의 기술이 추가로 적용되기 때문에 기존 내용에서 조정이 필요한 부분이 있을 수 있습니다. 지금까지 미국 FDA 승인을 받은 항암백신은 전립선암을 적응증으로 한 프로벤지라는 제품이 유일한데, 현재 다수의 비임상/임상 시험이 활발히 진행되고 있기 때문에 향후 규제 및 제도가 새로이 정비될 가능성도 있습니다. 정부의 연구비 지원 관점에서 본다면, 2010-2014년에 걸친 5년간 임상시험기술 지원현황 중 질병치료기술에는 총 1.5조원 규모의 정부지원이 있었으며, 그 중 세포기반 항암치료백신이 포함되는 영역인 세포치료제기술에 지원된 규모는 약 491억원으로 전체 임상시험기술 지원 규모(11조 8천억) 대비 0.4%, 질병치료기술 지원 규모(1.5조원) 대비 약 3.3%로 분석되어 해당분야에 정부지원이 매우 부족한 것을 알 수 있습니다. 세포치료제기술 분야의 지원현황을 살펴보면, 줄기세포 치료기술에 약 47%가량 집중되어있고 면역세포 치료기술에는 17%정도의 지원 수준에 머무르고 있습니다. 향후 암치료의 획기적인 진전을 가져올 수 있는 항암치료백신 분야에 보다 많은 정부의 지원이 절실하다 생각됩니다. 나. 회사 현황 (1) 회사의 개황 (가) 회사 설립 배경 당사는 혁신적인 세포 조작 기술 플랫폼을