chaannwooff/Dartdoc huggingface dataset:
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즉각적으로 수용체를 억제하므로 성호르몬의 초기 상승을 유발하지 않는 장점이 있습니다. 2018년에 Abbvie사의 가 최초의 경구용 GnRH antagonist로서 자궁내막증에 대해서 미 FDA로부터 신약 판매허가 승인을 받았으며, 2020년 자궁근종에 대해 미 FDA허가 승인을받았습니다. 또한 2022년에 Myovant사의 가 미국 FDA로부터 자궁내막증치료제로 판매허가 승인을 받았습니다. 당사의 신약후보물질 TU2670은 우수한 효능 및 안전성으로 동일 기전 내에서 'Best-in-class' 치료제로 개발될 것으로 기대하고 있습니다. 3) TU2670의 개발 적응증 ■ 자궁내막증 자궁내막증은 병리학적으로 자궁내막조직이 자궁외 다른부위에 이식되고 그 조직이 난소의 성호르몬 주기에 반응하여 증식하는 것이 특징입니다. 주로, 난소에 발생하며, 그외 복막, 직장질중경, 자궁인대에도 흔히 발생합니다. 유병율은 국가 및 인종에 따라 10~30% 정도로 다양하게 보고되고 있으며, 자궁내막증은 심한 월경통 및 골반통을 유발할 수 있으며, 병변의 발생 위치에 따라 다양한 증상을 야기합니다. 또한, 불임의 흔한 원인으로 불임여성의 30~40%에서 자궁내막증이 관찰됩니다. 진단은 초음파나 MRI 같은 영상검사를 이용할 수 있으나, 확실한 진단은 복강경으로 가능합니다. 치료 방법은 증상 종류와 정도, 임신을 원하는지 여부, 자궁내막증 병변의 정도 및 위치에 따라 선택되며, 내과적으로 진통제, 경구피임제, GnRH agonist, progestin(e.g. Visanne), GnRH antagonist(e.g. elagolix) 등이 있고, 외과적으로 수술적 치료 등이 있습니다. 다만, 수술 후 5년이내 재발 확률이 40~50%에 이를 정도로 재발 가능성이 높고 주변 조직과의 심한 유착으로 인해 합병증 위험성이 높습니다. 따라서 수술보다는 약물적 치료를 권고하는 추세이며, 수술로 병변을 제거한 이후에도 재발 방지를 위해 약물치료를 병행하고 있습니다. ■ 자궁근종 자궁근종은 자궁에서 발생하는 가장 흔한 양성 종양으로, 가임 연령의 여성에서는 약 25%, 35세 이상의 여성에게서는 무증상 자궁 근종을 포함하여 약 40~50% 발병합니다. 통증, 생리 과다 및 부정 출혈, 요실금 등의 증상이 동반되며, 치료는 약물치료, 비수술적 치료, 수술적 치료가 있으며, 약물 치료제로는 GnRH agonist, progesterone receptor modulator(e.g. Esmya) 등이 있습니다. 비수술적 치료에는 자궁동맥 색전술,초음파 시술이 있고, 수술적으로는 근종절제술, 자궁절제술 등이 있으며, 복강경 수술의 재발율은 3년후 36.1%, 5년 후 52.9%로 재발율이 높습니다. 현재 결혼 연령이 높아지고 출산을 늦추는 추세에 따라 가임력을 고려해 자궁이나 난소를 가능한 보존할 수 있는 치료에 대한 관심도가 높습니다. 가임여성에서 주로 발병하는 자궁내막증과 근종은 수술 후 재발율 또한 높아 폐경까지 꾸준히 관리를 요구하는 질환이므로, 장기적으로 사용할 수 있는 안전한 약물 치료에 대한 니즈가 높습니다. (다) NBP604프로그램 (TU7710 - 혈우병 치료제) 당사는 당사의 핵심연구진이 과거 SK케미칼에서 연구개발하였던 혈우병 치료제인 NBP601 프로그램이 다국적 제약사 CSL Berhing 사에 기술 이전된 이후 미국 FDA, 유럽 EMA, 일본 후생성에서 허가를 득함에 따라 국내 개발 바이오신약으로서 최초로 글로벌 허가를 득한 성공 이력을 보유하고 있습니다. 신약 개발의 희박한 성공 확률을 고려시 혈우병 치료제로서 승인을 득한 것은 그만큼 해당 치료제에 대한 전문성과 연구개발 역량이 뛰어나다는 것을 방증하는 것입니다. 당사는 혈우병 치료제 개발에 직접 참여하였던 대표이사 및 핵심 연구인력들이 바이오 신약창출시스템을 통해 혈우병 치료제 포트폴리오를 집중적으로 연구개발하고 있습니다. 이러한 치료제군 중 가장 개발 속도가 빠른 파이프라인은 국내 임상1상에 진입한 NBP604 프로그램이며, 신약후보물질명은 TU7710입니다. 1)
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TU7710의 특징 당사는 트랜스페린 수용체(transferrin receptor, TfR)에 의해 트랜스페린(Tf)이 재활용(recycling) 된다는 점을 이용해 혈액응고 제7인자(Factor VIIa)에 트랜스페린을 유전자 재조합적으로 융합시켜 반감기 증가를 시킨 혈우병 치료제를 개발하고 있고, 활성화된 혈액응고 제7인자(Factor VIIa)에 최적화된 linker와 트랜스페린을 융합시킨 후보물질은 TU7710이라는 코드명으로 개발 중입니다. TU7710은 활성화된 혈액응고 7인자의 지속형 제형으로서, 중화항체 보유 A형 혈우병과 중화항체 보유 B형 혈우병, 그리고 응고인자 7번 결핍 혈우병에 대한 치료제로서의 적응증을 가지고 있습니다. 또한, TU7710은 1세대인 혈장유래제품의 감염 등 안전성 이슈와 NovoSeven 등 2세대 우회인자제품의 짧은 반감기 등 의학적 미충족 수요를 트랜스페린 융합 기술을 통해 극복하는 3세대 우회인자 제품으로 분류될 수 있습니다. 2) TU7710의 작용기전 및 적응증 정상인은 혈관이 파손되면 혈액에 존재하는 응고를 촉진하는 '응고인자(Coagulation factor)’라는 단백질들이 지혈 유도를 하여 궁극적으로 응고단백질로 이루어진 그물망으로 혈관을 막아 지혈을 할 수 있습니다 (아래 그림 (가)). 혈우병은 특정 응고인자(제8인자 혹은 제9인자)가 결핍되어 지혈이 이루어지지 않는 질병이며, 해당 결핍 응고 인자를 주사제 형태로 보충해 주어 치료를 하게 됩니다 (그림 (나)). 그러나, 혈우병 환자의 일부는 치료를 위해 외부에서 보충해 준 응고 인자(제8인자 혹은 제9인자)에 대해서 면역반응을 일으켜 항체를 생성하게 됩니다. 면역반응으로 발생한 항체들 중에는 응고인자의 기능을 없애 버리는 항체들도 존재하게 되는데 이를 중화항체(neutralizing antibody)라고 합니다. 이런 중화항체를 보유한 혈우병 환자의 경우는 투여된 응고인자(제8인자 혹은 제9인자)의 기능이 작동하지 않게 되어 더 이상 지혈이 되지 않게 됩니다(그림 (다), 좌측). ● 혈우병 환자중에서 치료제에 대한 중화항체를 보유하는 비중은 A형 혈우병 환자의 경우 약 5~25%가 FVIII에 대한 중화항체를 형성하는 것으로 보고되고 있으며, B형 혈우병 환자의 경우에는 3~6%가 FIX에 대해 중화항체를 형성하는 것으로 알려져 있습니다. ● 중화항체를 보유한 혈우병 환자의 경우에는 기존 FVIII이나 FIX 제품으로는 치료효과가 없으므로, FVIII이나 FIX과는 독립적으로 혈액응고 기전의 하위 단계를 활성화시키는 우회인자(bypassing agent) 제제를 사용합니다. ● 주요 우회인자 치료제는 과량의 활성화형 응고인자 7번(activated factor VII, FVIIa)을 사용하거나 FXa와 FII를 포함하는 혈장제를 사용하고 있습니다(FEIBA). [혈우병 발병 기전]3.jpg [혈우병 발병 기전] 이런 중화항체를 보유한 혈우병 환자는 '다량의' 활성형 응고 7인자를 보충하여 치료할 수 있습니다. 다량의 활성형 응고 7인자는 응고인자 8번과 9번이 관여하는 단계를'우회' 하여 그 아래 단계인 응고 10인자 생성을 유도함으로써 충분한 양의 응고단백질 그물망을 형성하여 그림 (다)와 같이 중화항체보유 혈우병환자의 출혈도 멈출 수 있게 됩니다. 혈우병 치료제는 주기적으로 해당 응고인자를 정맥주사 해야 하기 때문에 반감기를 늘려 투여 횟수를 감소시킴으로 환자의 편의성을 늘려 주는 것이 제품개발의 주요한 방향입니다. TU7710은 활성형 응고 7인자의 지속형 제품으로서, 기존 제품의 단점을 개선한 치료제입니다. 기존 응고 7인자의 경우 인체 내에 투여했을 때, 효과가 2~3시간 만에 50%가 감소하게 되어 1회지혈을 위해서 며칠 동안 2~3시간 마다 약물을 투여해야 합니다. 이렇게 약물의 농도(효과)가 절반으로 감소하는 시간을 반감기라고 하는데, 개발하고 있는 후보물질 TU7710은 기존 응고인자 대비 반감기가 2~3배 증가되어 환자의 편의를 크게 증진시켰습니다. [tu7710 작용
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기전]3.jpg [TU7710 작용 기전] 응고 7인자의 반감기를 개선한 방법은 트랜스페린이라는 혈액 내에 풍부하게 존재하고 있는 단백질의 특성을 이용하여 달성하였습니다. 위의 그림 왼쪽과 같이 보통의 단백질들은 혈액 내에서 순환하는 과정에서 분해 과정을 거쳐 제거가 됩니다. 하지만트랜스페린 단백질은 보통의 단백질이 겪는 분해 과정을 빠져 나와 다시 재활용되는 기작이 있습니다. 그런 이유로 혈중에서 긴 반감기를 유지할 수 있게 됩니다. TU7710은 기존 활성형 응고7인자에 트랜스페린을 유전적으로 융합시켜 하나의 분자처럼 행동하게 만들어, 반감기가 긴 트랜스페린의 특성을 응고 7인자에 적용할 수 있었습니다. 결과적으로 TU7710은 기존 응고인자에 비해서 2-3배 길어진 반감기를 가짐을 확인하였습니다. (3) 사업 구조 당사는 혁신신약 연구개발 회사로서, 장기간 소요되는 신약 개발의 프로세스 중 Discovery 단계와 Pre-clinical(전임상) 단계 그리고 Early-clinical(초기 임상) 단계까지 Value Chain 상의 역할을 담당합니다. 해당 단계까지 신약후보물질의 약효 유효성과안전성을 입증하여, 임상 또는 후기 임상단계 및 상업화 단계는 해당 영역에 특화된 다국적 제약사 및 바이오 기업에 기술 이전 (License out, L/O)을 하여 당사의 수익(마일스톤 및 로열티)을 확보하는 사업화 전략을 영위하고 있습니다. [당사의 사업 구조]3_1.jpg [당사의 사업 구조] 결론적으로 당사의 입장에서는 기술이 제품화되어 대량생산을 통해 시장에 공급되는최종 상업화 시점이 판매 시점이 아니라, 연구개발 과정 중에 신약후보물질의 개발가능성을 더 높일 수 있는 개발 파트너에게 기술이전이 되는 시점이 판매가 이루어지는시점입니다. 이러한 사업 구조를 가능케 하는 배경은 제약 산업 내 혁신 분업 구조의 확대 및 글로벌 혁신 네트워크의 발달입니다. 다국적 대형 제약사들(Big pharma)은 R 생산성 저하 문제로 제약 산업 내 R 가치사슬 단계에 있어서 글로벌 혁신 네트워크를 활용하여 글로벌 표준에 맞는 연구목표와 방법론에 따라 신약후보물질을 연구개발할 수 있는 역량을 보유한 회사들로부터 후보물질 또는 기술을 도입하는 방식으로 리스크 관리 및 수익창출을 추구하고 있으며 이러한 경향은 지속 증가하고 있습니다. 당사와 같이 글로벌 허가 신약 연구 이력 및 우수한 신약창출 시스템 및 인력을 보유한 기업의 경우, 이러한 글로벌 혁신 네트워크에 참여하여 국내외 대형 제약사에 기술이전을 통한 수익 창출이 가능하며, 설립 이후 지속적으로 기술이전 사업화를 실행하고 있습니다. (4) 주요제품 등의 현황 당사는 신약 개발 단계에 따라 국내외 제약사와의 기술이전 등에 대한 License-out 계약을 체결한 뒤 선수 수수료 및 연구개발을 진행하면서 단계적으로 기술을 이전해 주는 대가로서 단계별 마일스톤 금액을 수취하는 계약을 맺고 있으며, 제품 출시 이후에는 판매액의 일정 부분을 로열티로 받게 됩니다. (단위 : 백만원) 구분 프로그램(신약후보물질) 적응증 2023년(비중) 2022년(비중) 2021년(비중) 기술이전수익 자궁내막증 자궁근종 용역매출 공정개발 및 단백질 분석서비스(주1) 합계 (주1) 종속회사인 프로티움사이언스에서 외부고객에게 제공한 서비스 매출입니다. (5) 주요 제품 등의 가격변동추이 당사는 보고서 작성기준일 현재 모든 개발 중인 제품이 임상시험 또는 진입 전 단계이므로, 판매중인 제품이 없어 제품의 가격변동 추이를 기재하지 않았습니다. 또한, 당사의 사업구조 상 기술이전을 기본 전략으로 하고 있고, 신약의 기술이전은 거래구조와 조건에 따라 크게 변동하므로 주요 제품 등의 가격변동추이의 기재는 생략합니다. 3. 원재료 및 생산설비 (1) 매입에 관한 사항 당사는 보고서 작성기준일 현재 신약후보물질을 연구개발 중인 회사로 생산 및 판매중인 제품이나 상품이 없어 원재료 등의 매입 현황이 없습니다. 다만, 당사는 개발중인 파이프라인 등에 대한 비임상 또는 임상 시험의 수행을 위하여 연구용역의 수행, 연구시약
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및 연구소모품을 매입하고 있으며, 관련 매입액은 모두 경상연구개발비로 처리하고 있습니다. (단위: 백만원) 매입유형 구 분 2023년 (제8기) 2022년 (제7기) 2021년 (제6기) 연구용역 국 내 수 입 소 계 연구시약 국 내 수 입 소 계 연구소모품 국 내 수 입 소 계 총 합 계 국 내 수 입 소 계 당사는 신약개발 관련 디스커버리 단계에서부터 임상 초기단계까지 연구개발을 수행하고 기술이전을 통해 수익을 창출하는 바이오벤처기업으로 최종 제품을 직접 제조하고 판매 및 마케팅을 수행하는 기업은 아닙니다. 따라서, 현재 당사는 제품의 생산과 관련한 시설이나 인프라를 내부에 구축한 상황은아니며, 비임상 및 임상시험에 필요한 원제 및 완제의 생산은 모두 일정기준을 충족하는 CMO(Contract Manufacturing Organization)를 통해서 외주가공 형태로 제조하고 있습니다. 당사는 희귀/난치성 질환에 대한 치료제를 연구개발하는 기업으로서, 목표하고 있는 질환의 치료 목적을 위해 저분자 합성의약품 및 바이오의약품 양 분야로 신물질신약을 발굴할 수 있는 역량이 당사가 보유하고 있는 생산 능력을 의미합니다. (2) 당사의 신약 창출 시스템 당사는 당사의 핵심연구진들이 연구개발활동을 통해 내재화시킨 합성 신약 및 바이오 신약창출 시스템을 통해, 질환을 치료할 수 있는 Target의 선정 및 이들 Target을 제어 및 조절할 수 있는 혁신 신약을 연구, 개발 중에 있습니다. 당사가 보유한 합성 신약 및 바이오 신약 창출 시스템은 다음과 같습니다. 가) 저분자 합성 신약 창출 시스템 저분자 합성 신약의 연구 개발 과정은 크게 Discovery(연구)와 Development(개발)의 여러 단계로 구분할 수 있으며, 아래 그림과 같이 요약할 수 있습니다. Discovery 단계에서는 단계별로 요구되는 핵심 지표를 달성함으로써 최적화된 후보 물질을 도출하게 되며 이후 임상에서 약효 및 안전성에 대한 입증을 거쳐 발매에 이르게 됩니다. 합성 신약 개발의 전 과정은 과학적 지식에 기반을 두고 창의적 사고와 통찰력에 바탕을 둔 Ideation과 효율적인 합성 및 스크리닝 시스템으로부터 안전성-약효-물성에대한 최적의 균형을 찾아가는 과정으로 볼 수 있으며 특화된 개발 전략과 결합할 때 성과를 극대화할 수 있습니다. 합성신약 연구 개발 흐름과 단계별 세부 활동 및 티움바이오 후보물질 개발현황.jpg 합성신약 연구 개발 흐름과 단계별 세부 활동 및 티움바이오 후보물질 개발현황 당사 합성신약 연구진은 면역항암/섬유증 치료제와 자궁내막증/자궁근종 치료제로 대표되는 목표 질환군을 설정하고, 과제 기획에서부터 Discovery 및 Development에 이르기까지 전 과정에서 요구되는 핵심 역량 및 노하우를 습득, 발전시켜 내재화하였습니다. 특히, 물질 디자인/합성, 약효/독성 평가, 제형화, 임상 개발 분야에서 고도의 전문 역량 및 협력을 필요로 하는 합성 신약 개발에서 당사만의 독창성과 속도감을 유지하기 위한 핵심 시스템 및 기술은 다음과 같습니다. [저분자 합성신약 창출을 위한 기반 기술] 구 분 내 용 분자모델링을 통한 유효물질 도출 기술 당사의 유효물질 도출은 3D Mapping Assisted Rational Drug Design (MARDD)에 기반하며, 3D mapping은 활성이 우수한 선행 화합물군의 active conformer들이 공통으로 점유하는 3차원 공간을 정의하고, 이에 잘 결합할 수 있는 최적의 scaffold를 계산적으로 찾거나 선행하는 core scaffold를 중심으로 최적의 fragments를 배열하여 생리활성과 물리화학적 특성을 동시에 최적화하는 기술입니다. 이 기술에 과학적 지식과 경험에 바탕한 rational design을 접목시켜 독창적이며 druggability를 가지는 유효물질 수준에서 한 단계 더 나아간 선도물질(Lead 화합물) 수준의 신규물질을 빠르게 도출이 가능합니다. 개발물질의 염/결정화 개발 기술 개발물질의 다른 염/결정 형태로부터 나타내는 용출속도, 물리화학적
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안정성, 흡습성, 겉보기 밀도의 차이는 생산성, 제형성 및 생체이용률에 중대한 영향을 미칩니다. 따라서 개발 물질의 생산성 및 제형화 용이성을 극대화하고 더 나아가 개발물질 특허권에 대한 확장 또는 방어 수단으로 활용하기 위해 개발물질의 다양한 염 및 결정 형태를 스크리닝하고 특성화하는 것은 매우 중요합니다. 따라서, Discovery 단계에서부터 개발물질의 물리화학적 특성에 대해 규명하여 염 및 결정 형태를 탐색/도출해나가야 하며 이는 궁극적으로 가장 안정하고 이상적인 형태의 원료 의약품(API)을 도출하고 효율적인 프로세스 개발에 기여하게 됩니다. 먼저 개발 물질 고유의 물리화학적 특성를 반영하여 약학적으로 허용가능한 염 및 용매 매트릭스군을 설정하고 다양한 결정 형성 조건에서 스크리닝을 통해 유리염기, 염 및 용매화물에 대한 결정성을 확인한 후 결정형 평가, 물리화학적 안정성 평가를 통해 우수한 군을 도출한 후 마지막으로 생체이용률을 평가하여 최종 제형을 결정합니다. 약효 평가 시험법 각 파이프라인이 해당 적응증에 약효가 있는지 평가하는 것은 신약 개발의 가장 핵심적인 사항으로, 약효 평가를 위한 다양한 시험법에 대한 지식과 경험이 부족할 경우 비효율적인 후속 연구 개발이 진행될 수 있습니다. 당사는 보유한 파이프라인에 대한 핵심 약효평가 기술들을 내부적으로 확립하였으며, 이를 타 질환에 응용할 수 있는 역량을 보유하고 있습니다. 예시> 6) in vivo 종양모델 약효시험법 7) Bleomycin 유도 IPF 모델 약효시험법 8) 일측성 요관폐색(Unilateral Ureteral Obstruction, UUO) 신장 섬유증 모델 약효시험법 9) HPG axis(Hypothalamus-pituitary-Gonad axis, 시상하부-뇌하 수체-성선 축) 기능 평가를 위한 약효시험법 나) 바이오신약 창출 시스템 바이오의약품은 식약처에서 다음과 같이 분류하고 있으며, 당사는 '02. 유전자재조합 의약품' 중 단백질 의약품에 대한 신약 창출 시스템을 보유하고 있습니다. [바이오의약품의 분류] 분류 정의 01. 생물학적 제제 생물체에서 유래된 물질이나 생물체를 이용하여 생성시킨 문질을 함유한 의약품으로서 물리적/화학적 시험만으로는 그 역가와 안전성을 평가할 수 없는 백신/혈장분획제제 및 항독소 등 02. 유전자재조합 의약품 유전자조작기술을 이용하여 제조되는 펩타이드 또는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품 항체의약품, 펩타이드 또는 단백질의약품, 세포배양의약품 등을 포함합니다. (세포배양의약품이란 세포배양기술을 이용하여 제조되는 펩타이드 또는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품) 03. 세포치료제 살아있는 자가/동종/이종세포를 체외에서 배양/증식하거나 선별하는 등 물리적/화학적/생물학적 방법으로 조작하여 제조하는 의약품 다만, 의료기관에서 자가 또는 동종세포를 당해 수술이나 처치과정에서 안정성 문제가 없는 최소한의 조작만을 하는 경우는 제외 (생물학적 특성이 유지되는 범위에서 단순분리, 세척, 냉동, 해동 등) 04. 유전자치료제 질병치료 등을 목적으로 인체에 투입하는 유전물질 또는 유전물질을 포함하고 있는 의약품 05. 동등생물의약품 (바이오시밀러) 이미 제조판매 또는 수입품목 허가를 받은 품목과 품질 및 비임상, 임상적 비교 동등성이 입증된 의약품 06. 개량생물의약품 (바이오베터) 이미 허가된 바이오의약품에 비해 안전성, 유효성 또는 유용성이 개선되었거나 의약기술에 있어 진보성이 있는 의약품 (출처 : 식품의약품안전처 생물학적제제 등의 품목허가심사 규정 고시) 재조합한 단백질 의약품은 유전자 조작기술을 이용하여 생체에서 충분히 얻기 힘든 치료용 단백질 성분을 세포 배양 등을 통해서 대량 생산한 의약품입니다. 재조합 단백질 의약품은 아래 그림에서 보는 바와 같은 과정으로 생산됩니다. 간단히 설명하면, 치료단백질과 같은 유용유전자 서열을 함유하는 유전자들을 자르고 붙이는 과정을 통해 새롭게 조합하여 재조합된 유전자를 제작하고, 숙주세포에서 해당 유전자를 단백질로 생성(발현이라고 함)될 수 있도록 도와주는
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발현벡터와 연결시킵니다. 제작된발현벡터를 숙주세포의 염색체에 삽입시키고(이 과정을 형질전환이라고 칭함), 형질전환된 숙주세포를 배양하면 세포 내에서 유용유전자가 단백질형태로 생성(발현)됩니다. 생성된 단백질은 배양 배지 밖으로 분비가 되고 이를 순수 정제하면 다량의 재조합 단백질 의약품을 얻을 수 있습니다. [재조합 단백질 의약품의 발현 과정]3.jpg [재조합 단백질 의약품의 발현 과정] 이러한 방식으로 개발한 최초의 유전자 재조합 단백질 의약품은 인슐린이며, 인슐린은 체내에서 혈당을 조절하는 호르몬으로, 당뇨병 환자들에게 외부에서 생산한 인슐린을 공급해 주는 방법으로 치료를 하고 있습니다. 그 외 성장호르몬, EPO(에리스로포이에틴), 혈우병 치료제 Factor VIII(제8응고인자) 등 다수의 재조합 단백질 의약품이 출시되었으며, 당사의 핵심연구진이 개발하여 글로벌 제약사에 기술이전한 혈우병 치료제 앱스틸라(미FDA 및 유럽EMA 승인완료 후 전세계 40여개국에서 판매중)도 유전자재조합 단백질 의약품입니다. a형 혈우병 치료제 앱스틸라(afstyla).jpg a형 혈우병 치료제 앱스틸라(afstyla) 단백질 의약품을 개발하는 단계는 아래 모식도와 같이 좀 더 복잡한 과정을 거쳐서 이루어지며 당사에서는 지난 이십여 년 동안 해당하는 단계마다 최적의 성과를 달성할 수 있는 역량을 갖추어 왔습니다. [재조합 단백질 개발의 개괄적인 과정 모식도]3.jpg [재조합 단백질 개발의 개괄적인 과정 모식도] [바이오신약 창출을 위한 기반 기술] 구 분 내 용 단백질 유전자 변형 기술 바이오신약의 개발을 위해 문헌 정보와 새로운 아이디어를 바탕으로, 당사가 보유한 유전자 변형(mutagenesis, insertion, deletion 등) 기술을 이용하여 목표 유전자를 새롭게 변형하였습니다. 최적의 변형을 도입하기 위해 다양한 시도를 하고, 이를 기반으로 발현된 변형 단백질의 특성을 분석함으로써 목적했던 특성을 확인하는 작업을 수행하였습니다. 당사 연구진이 수행했던 NBP601 (AFSTYLA® 라는 변형된 혈우병 치료제 제품으로 전세계적으로 상품화됨) 및 현재 보유하고 있는 TU7710 및 다른 재조합 단백질 치료제 파이프라인들도 모두 단백질 변형기술을 통해서 최적화한 유전자들입니다. 반감기 증가 기술 - 트랜스페린 융합기술 당사의 platform technology 인 트랜스페린(Tf) 융합기술을 이용하여 혈우병 치료제의 반감기를 증가시키고 활성을 유지하는 기술을 개발하였습니다. 당사는 트랜스페린 수용체(TfR)에 의해 트랜스페린(Tf)이 recycling 된다는 점을 이용해 혈액응고인자 FVIIa 및 FIX에 Tf을 유전적으로 융합시켜 반감기 증가를 구현함과 동시에 이러한 융합 단백질이 작용점에서 링커(linker)가 절단되면서 트랜스페린의 영향을 받지 않고 최대 효소 활성을 지닐 수 있도록 고안하였습니다. 생산 세포주 개발 기술 ① 목표단백질 최적발현벡터 제작 기술 선별된 최적의 목표단백질을 발현하는 유전자는 숙주세포에서 안정적으로 발현될 수 있도록 필요한 요소들을 포함하는 발현 벡터에 삽입해야 합니다. 숙주를 대장균, 효모, 동물세포 등 어떤 형태를 이용할지에 따라 발현벡터의 필요 요소가 달라집니다. 다양한 번역 후 수식(post-translational modification) 과정을 거쳐야 하는 당단백질의 경우는 생산성이 낮더라도 동물세포주를 이용해야 하며, 동물 세포주에서 목적 단백질을 발현할 때 낮은 생산성을 극복하기 위해서 당사는 자체 최적화된 발현 벡터 시스템을 갖추고 있습니다. ② 목표단백질 고발현 세포주 구축기술 동물세포에서의 발현량은 낮아 경제성을 확보하기 위해서 고발현 세포주의 개발은 필수적입니다. 당사에서는 methotrexate(MTX)라는 엽산(folic acid) 생성저해 약물을 이용한 유전자 증폭기작으로 목적단백질 유전자의 증폭을 꾀할 수 있습니다. 동물세포 배양 기술 ① 배양 조건의 최적화 기술 당사는 세포배양기술을 확립할 때 배양 온도, 용존산소량(DO), pH 및 교반속도 등의
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변수를 실험설계(design of experiment) 기법에 적용하여 재조합 단백질의 품질요소 및 생산성을 최적화하도록 배양 공정 parameter를 설정하고 있습니다. 소규모 바이오리엑터를 통해서 최적화된 배양조건을 이용하여 5L, 10L, 50L 규모별 배양 scale-up을 진행하면서 생산성과 품질이 유지되는 배양기 종류 및 크기 별 scale-up parameter를 파악할 수 있습니다. 대량 배양 공정을 확립하기 위해 동일 공기주입(Aeration, VVM) 조건에서 교반(agitation) 조건에 따른 세포성장과 사멸도 및 대사물질 분석을 통해 생산공정을 최적화합니다. ③ 대량(50L~200L) 배양 기술 확보 배양 규모를 증가시켜도 원하는 품질 및 생산성을 얻을 수 있는 조건을 확보하는 것이 기술이전 등 사업화를 위해 매우 중요한 요소인 바, 대량 생산 scale-up 연구를 진행하여 200L 배양에서도 50L배양 결과와 동등한 세포성장 및 생산성을 획득하는 기술을 확보하였습니다. 목표 단백질 정제 기술 Bioreactor 배양 공정으로부터 얻어진 배양액을 이용하여 정제 과정을 통하여 고순도의 단백질을 획득하여야 최종 의약품으로서의 기능을 하는 단백질이 획득됩니다. 정제 공정은 먼저, 바이러스불활화 과정을 거치고, 불활화 과정을 거친 농축 배양액은 친화성 크로마토 그래피 단계에서 목표 단백질을 제외한 배양액 내의 기타 단백질들을 제거합니다. 이온교환크로마토그래피 등 9단계의 정제 과정을 거쳐 최종 순도가 97% 이상인 단백질을 얻을 수 있으며 정제 효율의 경제성도 확보합니다. 상온 보관 가능한 제형 개발 기술 다양한 부형제를 시험하여 온도변화에 따른 제품의 안정성을 테스트하고, 동결건조 공정을 통해 안정된 성형을 가지는 동시에 상온 이하에서 유리전이온도가 관찰되지 않는 제형을 확보하여 특정 단백질에 대하여 상온 보관 가능한 제형을 개발할 수 있습니다. 원제/완제의 분석기술 최종 정제산물이 의약품으로서의 규격에 적합한지 기준을 설정하여야 하는데, 당사는 기 확보한 원제 및 완제 분석 기술을 기반으로 아래 표의 시험항목들을 TU7710 완제 및 원제 분석에 적용하여 확립하였습니다. 아래의 자체 보유 기술 이외의 추가적인 분석은 외부 분석기관을 활용하고 있습니다. [원/완제 분석 항목 및 목적] 분석항목 목적 활성도 측정 /응고시험 함량 분석 UV280 흡광도 함량 분석 순도 분석 SDS-PAGE 순도 분석 엔도톡신 (Endotoxin) 함량 불순물 분석 숙주유래 단백질 불순물 분석 숙주유래 DNA 불순물 분석 불순물 분석 (산화물, 잔존 용매 (TNBP, Triton X-100)) 생리활성 분석기술 1) 응고 기반 활성 분석기술 (coagulation activity assay) 2) In vitro 기질을 이용한 함량 분석기술 3) Ex vivo / In vivo효능 검증기술 4) 동물 모델에서 약동력학 분석기술 4. 매출 및 수주상황 (1) 매출에 관한 사항 (가) 매출 실적 (단위 : 백만원) 매출 유형 품 목 2023년(제8기) 2022년(제7기) 2021년(제6기) 기술이전 자궁내막증) 내수 수출 용역매출 공정개발 및 단백질 분석서비스 내수 수출 합 계 내수 수출 합계 주) 연결실체의 매출실적은 기술이전수익 및 용역매출로 구성되어 있어 수량을 기재하지 않았습니다. (나) 판매경로 등1) 판매조직 판매조직 조직도(2023) 구분 업무 분장 CEO CFO 파이프라인 별 시장 및 Deal 규모 분석, Risk 사항 검토 연구과제 책임자 기술관련 사항 분석 및 자문 개발본부장/BD L/O 전반에 관한 제반 업무, Potential Partner사 관리 연결실체의 사업구조는 보고서 작성기준일 현재 비임상 및 임상초기단계에서의 기술이전을 통해 매출을 발생시키는 구조입니다. 따라 서, 당사는 기술이전 전 담조직인 개발본부 내 사업개발실(Business Development Division) 외에 대표이사 및 CFO, 연구과제 책임자 등 당사의 핵심인력이 기술사업화 방향성 및 전 략을 수립하고 기존
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파트너사 및 잠재파트너사와의 지속적인 Communication을 진행하고 있습니다. 2) 판매경로 및 전략 연결실체의 매출은 국내외 제약사 및 바이오텍과의 신약후보물질 기술이전을 통해 발생하며, 당사와 고객간 직접 거래 형태로 이루어지고 있습니다. [판매 경로]3.jpg [판매 경로] 연결실체의 판매전략은 R, 전임상 또는 초기 임상 단계에서의 기술이전을 성공시켜 기술이전 관련 수익을 최대화하고 이후 계약상대방인 다국적제약사 및 바이오텍회사가 추가 임상 개발 및 제품 허가를 통해 발생하는 개발 단계별 마일스톤 및 제품 판매를 통해 발생하는 로열티 수익을 수령하는 전략입니다. 단기적으로 현재 개발중인 신약후보물질들을 초기 임상(글로벌 임상 2상) 단계까지 진행하고, 이후 임상 개발, 생산 및 상업화 단계는 해외 또는 국내 제약사 및 바이오기업에 기술 수 출(Licensing out, L/O)을 통해 진행함으로써 조기에 수익을 확보하여사업성 위험을 최소화하는 전략입니다. 또한, 조기에 L/O 달성을 위한 전략으로 신약후보물질별 해당 적응증의 치료제 개발및 상업화에 전문성을 가진 다국적 제약사, 주요 지역 및 국가별 (일본, 중국 중심) 대형 제약 회사, 바이오회사들 중심으로 후보사들을 발굴하고 BIO-USA, BIO-EUROPE 및 JPM Healthcare Conference 등의 국제 학회 및 SK케미칼 시절부터 구축한 네트워크 및 우호적 파트너(CSL 등)를 적극 활용하여 글로벌 기술 수출 및 일본, 중국 등 단일 시장으로 큰 규모의 국가들을 대상으로 기술 수출을 병행 진행할 예정입니다. 3)서비스 매출 연결실체의 자회사 프로티움사이언스의 서비스 매출은 다음과 같습니다.1. 매출구조1) 공정개발 용역 : 바이오 의약품의 CMC(Chemistry, Manufacturing and Control) 전 영역에 대하여 세포주개발, 배양공정개발, 정제공정개발, 제형/DP공정개발 등 초기 스타트업 및 우량 바이오 기업에 필요한 고객 맞춤형 공정개발 서비스 제공하고 단계별 서비스가 완료되는 시점에 수익이 발생하고 있습니다. (2023년말 기준 주요매출처 : 머스트바이오㈜, 국립보건연구원, ㈜라파스, ㈜뉴온바이오 등)2)특성분석 용역 : 단백질분석, 분석법개발, Comparability, 안정성 평가 등 바이오 의약품의 물질 및 특성분석 서비스 제공하고 있으며, 분석에 따른 보고서 제출완료 시점에 수익이 발생하고 있습니다. (2023년말 기준 주요매출처 : 머스트바이오㈜, 국립보건연구원, ㈜휴젤, ㈜삼천당제약 및 ㈜노벨티노빌리티 등)2. 판매조직당사는 풍부한 경험, 전문성을 보유한 제약, 바이오 기업 출신 인원으로 구성된 사업전략실을 통해 지속적으로 고객사 및 파트너사를 발굴하고 있습니다. 3. 판매경로 및 전략고객사와의 계약에 의거하여 공정개발 및 특성분석 용역을 제공하고 있으며, 별도의 지점이나 대리점을 통한 판매경로를 이용하고 있지 않습니다. 홈페이지 등을 통하여 설비 및 서비스에 대한 정보를 제공하고 있으며, 전시, 학회, 컨퍼런스 참가 등을 통하여 기존 및 잠재고객을 대상으로 당사의 최신장비, 시설확장, 우수한 인재 등의 정보를 업데이트 하여 제공하고 있습니다.국내외 제약사와 MOU를 체결하여 전략적 업무협력을 통한 CMO(위탁생산)서비스를 제공할 수 있습니다. 4. 가격정책국내,외 시장상황, 물가상승, 원재료 수급상황 및 가격변동에 따라 원가 및 마진을 고려하여 가격을 산정하고 있습니다. 5. 원재료매입현황 (기준일 : (단위 : 천원) 사업부문 구분 매입액 비율 주요매입처 CDAO 연구소모품 주1 연구시약비 주2 합계 주1) 테라바이오텍, 제네시스, 한국랩스, 해오름과학, 이공교역 등주2) 써모피셔 사이언티픽 솔루션스, 제네시스, 사토리우스코리아, 와이엘바이오, 글로벌라이프사이언스 등 (2) 수주상황 (기준일 : (단위 : 천원) 구분 수주일자 납기 수주총액 기납품액 수주잔고 위탁개발 및 분석 합 계 (주) 보고서 작성기준일 현재 잔존하고 있는 계약에 대한 금액입니다. 5. 위험관리 및 파생거래 연결실체는
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경영활동과 관련하여 시장위험, 신용위험, 유동성위험과 같은 다양한 위험에 노출되어 있습니다.당사의 전반적인 위험관리정책은 금융시장의 변동성에 초점을 맞추고 있으며 재무성과에 미치는 부정적 영향을 최소화하는데 중점을 두고 있습니다. (1) 위험관리 (가) 시장위험1) 외환위험 연결실체는 국제적으로 영업활동을 영위하고 있기 때문에 외환 위험에 노출되어 있습니다. 외환 위험은 미래예상거래, 인식된 자산과 부채와 관련하여 발생하고 있습니다. 당기말 현재 다른 모든 변수가 일정하고 주요 외화에 대한 원화의 환율 10% 변동시 환율변동이 법인세비용차감전순이익에 미치는 영향은 다음과 같습니다. (단위: 천원) 구 분 10% 상승시 10% 하락시 USD CNY 2) 이자율위험 이자율위험은 시장이자율의 변동으로 인하여 금융상품에서 발생하는 이자수익 및 이자비용이 변동할 위험을 의미합니다. 한편, 보고서 작성기준일 현재 연결실체의 변동이자율을 적용받는 이자부 부채는 없습니다. 당기말 현재 다른 모든 변수가 일정하고 이자율의 1% 변동시 연결실체의 세후 이익 및 자본에 미치는 영향은 다음과 같습니다. (단위: 천원) 구 분 당기말 전기말 세후 이익에 대한 영향 자본에 대한 영향 세후 이익에 대한 영향 자본에 대한 영향 상승시 하락시 (나) 신용위험 신용위험은 재무적 손실의 최소화를 목적으로 당사 차원에서 관리되고 있습니다. 신용위험은 회사의 통상적인 거래 및 투자활동에서 발생하며 거래상대방이 계약조건상의무사항을 지키지 못하여 당사에 재무적 손실을 미칠 위험을 의미합니다. 이러한 신용위험을 관리하기 위하여 회사는 거래시 재무상태와 과거 경험 및 기타 요소들을 포함한 거래상대방의 신용도를 고려하고 있습니다. 신용위험은 보유하고 있는 수취채권에 대한 신용위험뿐 아니라 현금및현금성자산, 은행 및 금융기관 예치금으로부터 발생할 수 있습니다. 이러한 위험을 줄이기 위하여당사는 신용도가 높은 금융기관들과 거래를 하고 있습니다. 보고서 작성기준일 현재 연결실체가 보유한 금융상품과 관련하여 신용위험 최대노출액은 장부금액과 동일합니다. (다) 유동성 위험 유동성위험은 지급능력에는 문제가 없으면서도 유동성 부족으로 인하여 부채의 만기도래시 원리금을 상환할 재무자원이 없는 등 금융부채와 관련된 의무를 충족하는 데 어려움을 겪게 될 위험을 의미합니다. 당사는 중장기 경영계획 및 단기 경영전략을 통해 현금흐름을 모니터링하고 있으며, 일반적인 예상 운영비용을 충당할 수 있는 충분한 현금및현금성자산을 보유하고 있다고 확신하고 있습니다. 연결실체의 유동성 위험 분석 내역은 다음과 같습니다. 아래 표시된 금액은 현금흐름을 할인하지 아니한 금액입니다. (단위: 천원) 당기말 장부금액 3개월 이내 3개월 초과 1년 이내 1년 초과 계약상현금흐름 매입채무및기타채무 단기차입금 장기차입금 사채(*1) 비유동사채 유동리스부채 비유동리스부채 파생상품부채 비유동파생상품부채 상환전환우선주부채 합 계 (*1) 조기상환이 가능한 가장 이른 구간에 지급하여야 할 금액을 표시하였습니다. (2) 파생상품 거래 현황(가) 타법인 주식 및 출자증권 등의 취득과 관련한 풋옵션, 콜옵션, 풋백옵션 등의 계약에 대한 사항 연결실체는 2021년 7월 28일 SK플라즈마(주)와 신약개발 NRDO신사업 공동 추진을 목적으로 SK플라즈마(주)의 제3자 배정방식의 보통주 유상증자에 참여하였으며, 당사와 SK플라즈마(주) 및 SK플라즈마(주)의 최대주주인 SK디스커버리(주)와 주주와 회사간 계약을 체결하였습니다.본 거래와 관련하여 당사가 인수한 에스케이플라즈마㈜의 보통주에 대하여 일정조건을 충족할 경우 SK디스커버리(주) 및 SK디스커버리(주)가 지정하는 제3자에 보통주를 매각할 수 있는 풋옵션을 부여받았습니다. 연결실체가 풋옵션을 행사할 경우, SK디스커버리(주) 및 SK디스커버리(주)가 지정하는 제3자는 최초 발행가액에서 당사가 수령한 배당금 및 손해배상금을 차감한 금액으로 인수할 의무가 있습니다. 연결실체는 당기 중 상기 풋옵션을 공정가치로 평가하여 파생상품평가손실 994,400천원을 금융원가로
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계상하였으며, 당기말 현재 파생상품자산 4,185,180천원을 인식하였습니다. (나) 전환사채에 부여된 파생상품(조기상환청구권 및 매도청구권) (단위: 천원) 구 분 1회차 CB 2회차 CB 종류 무기명식 이권부 무보증 사모 사채 무기명식 이권부 무보증 사모 사채 상환방법 사채 원금에 해당하는 금액을 상환 사채 원금에 해당하는 금액을 상환 발행시 액면금액 잔여 액면금액 (**) 전환권 행사기간 발행시 행사가격 (단위:원) 현재 행사가격 (단위:원)(*) 미행사 전환권(단위:주) 조기상환청구권 사채권자는 발행일로부터 2년 이후 매 3개월에 해당되는 날에 사채의 전부 또는 일부에 대하여 원금과 3개월 단위 연복리 0%를 가산한 금액을 조기상환 청구 가능 사채권자는 발행일로부터 2년 이후 매 3개월에 해당되는 날에 사채의 전부 또는 일부에 대하여 원금과 3개월 단위 연복리 3.5%를 가산한 금액을 조기상환 청구 가능 매도청구권 당사는 발행일로부터 12개월 이후 개월까지 사채권자가인수한 총 금액의 30%의 범위 내에서 당사 또는 당사가 지정하는 제3자에게 원금과 연복리 1%를 가산한 금액으로 사채를 매도할 것을 청구 가능 당사는 발행일로부터 12개월 이후 12개월까지 사채권자가 인수한 총 금액의 20%의 범위 내에서 당사 또는 당사가 지정하는 제3자에게 원금과 연복리 3.5%를 가산한 금액으로 사채를 매도할 것을 청구 가능 (*) 1,2회차 CB는 자본거래, 합병 또는 주가의 변동에 따라 행사가격이 조정되며, 1회차 CB는 주가의 변동에 따른 행사가격은 사채 발행시 행사가격의 85%를 하회할 수 없으며, 2회차 CB는 70%를 하회할 수 없습니다.(**) 제1회차 사채에 부여된 조기상환청구권은 그 경제적 특성이 주계약의 경제적 특성 및 위험과 밀접하게 관련되어 있지 아니한 것으로 판단하여 주계약으로부터 분리하여 인식합니다. 제1회차 사채에 부여된 매도청구권과 관련하여 연결실체는 금융감독원 감독지침 2022-05 '전환사채 콜옵션 회계처리'에 따라 전환사채 발행자에게 부여된 제3자 지정콜옵션을 별도의 파생상품자산으로 구분하여 회계처리하였습니다. 관련하여 연결실체는 당기말 현재 파생상품평가손실 5,053,782천원을 포괄손익계산서에 금융비용으로 인식하고 있으며, 유동파생상품자산 0천원과 유동파생상품부채 1,409,019천원을 재무상태표에 계상하고 있습니다. 제2회차 사채에 부여된 조기상환청구권은 그 경제적 특성이 주계약의 경제적 특성 및 위험과 밀접하게 관련되어 있지 아니한 것으로 판단하여 주계약으로부터 분리하여 인식합니다. 제2회차 사채에 부여된 매도청구권과 관련하여 연결실체는 금융감독원 감독지침 2022-05 '전환사채 콜옵션 회계처리'에 따라 전환사채 발행자에게 부여된 제3자 지정콜옵션을 별도의 파생상품자산으로 구분하여 회계처리하였습니다. 관련하여 연결실체는 당기말 현재 파생상품평가이익 2,274,945천원을 포괄손익계산서에 금융수익으로 인식하고 있으며, 비유동파생상품자산 3,343,912천원과 비유동파생상품부채 1,905,611천원을 재무상태표에 계상하고 있습니다. (다)전환우선주에 부여된 파생상품 (단위: 원) 발행일자 2023년 12월 29일 주당 발행가액(액면가액) 발행총액(발행주식수) 현재 잔액(현재 주식수) 주식의내용 존속기간(우선주권리의 유효기간) 2033년 12월 28일 이익배당에 관한 사항 액면가 기준 연 1.0% (누적적, 참가적) 잔여재산분배에 관한 사항 상환에관한 사항 상환권자 없음 상환조건 상환방법 상환기간 주당 상환가액 1년 이내상환 예정인 경우 전환에관한 사항 전환권자 없음 전환조건(전환비율 변동여부 포함) 전환가격 : 8,620원(주)전환비율 : 1:1(전환비율은 전환가액 조정이 반영된 보통주로의 주당 전환비율입니다.) 발행이후 전환권행사내역 N 전환청구기간 전환으로 발행할주식의 종류 기명식 보통주 전환으로발행할 주식수 의결권에 관한 사항 우선주 1주당 1의결권 기타 투자 판단에 참고할 사항(주주간 약정 및 재무약정 사항 등) 전환우선주에 부여된 매도청구권과 관련하여 연결실체는 전환우선주
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발행자에게 부여된 매도청구권을 별도의 파생상품자산으로 구분하여 회계처리하였습니다. 관련하여 연결실체는 당기말 현재 유동 파생상품자산 1,507,820천원을 재무상태표에 계상하고 있습니다. 6. 주요계약 및 연구개발활동 (1) 경영상의 주요 계약 (가) 라이센스아웃(License-out) 계약 보고서 작성기준일 현재 당사가 체결 중인 라이센스아웃(License-out) 계약의 현황은 다음과 같습니다. [라이센스아웃 계약 총괄표] (단위: USD, 천원) 품 목 계약상대방 대상지역 계약체결일 계약종료일 총계약금액 수취금액 진행단계 NCE401 전세계 제품의 매출에 대한 Royalty 지급 의무가 만료되는 때까지 (각 국가별로 각기 달리 적용) 전임상 대원제약(주) 한국 '대상지역'에서 품목의 판매가 종료되는 날까지 국내 임상 2상 중국 지역(중국, 대만, 홍콩, 마카오) 경상기술료(Royalty) 지급기간 종료일 중국 임상 1상 1) 폐섬유증 치료제 후보물질 (NCE401) 계약상대방 계약내용 NCE401프로그램 내 후보물질을 호흡기질환(Respiratory Diseases)에 한정하여 독점적 권리를 갖고 임상시험, 허가, 생산, 상업화 등을 진행 대상지역 전세계 계약기간 계약체결일: 2018.12.21 ~ 제품의 매출에 대한 Royalty 지급 의무가 만료되는 때까지(각 국가별로 각기 달리 적용) 총계약금액 USD 31.5M, 로열티는 별도 수취금액 금액> 계약조건 - 수취조건: 계약 체결시 - 수취조건: 각 단계별 정하여진 조건 성취 시 로열티(Royalty): 매출액에 따라 차등 비율 적용- 수취조건: 매출 발생시 회계처리방법 계약금 수취액 및 마일스톤 수취액은 일시에 수익 인식 대상기술 개발진행경과 개발 진행 중(전임상) 기타사항 주1) 주1) 계약 세부 내용의 경우 영업기밀에 해당하므로 이에 세부 내용을 기재하지 않았습니다. 2) 자궁내막증/자궁근종 치료제 후보물질(TU2670/Merigolix) 계약상대방 대원제약(주)(한국) 계약내용 NCE403 프로그램 내 TU2670 후보물질에 대한 국내 전용실시권 부여 대상지역 한국 계약기간 계약체결일:2019.2.25 ~ '대상지역'에서 품목의 판매가 종료되는 날 총계약금액 4,000백만원, 로열티는 별도 수취금액 금액> 계약금(Upfront Payment): 1,000백만원, 2019년 3월 수취마일스톤(Milestone) : 500백만원, 2020년 11월 수취 계약조건 계약금(Upfront Payment): 1,000백만원 - 수취조건: 계약 체결시 마일스톤(Milestone): 3,000백만원 - 수취조건: 각 단계별 정하여진 조건 성취 시 로열티(Royalty): 매출액에 따라 차등 비율 적용 - 수취조건: 매출 발생시 회계처리방법 계약금 수취액 및 마일스톤 수취액은 일시에 수익 인식 대상기술 GnRH 수용체 antagonist (길항제) 개발 기술 개발진행경과 개발 진행 중(자궁근종 국내 임상2상 진행중) 기타사항 주1) 주1) 계약 세부 내용의 경우 영업기밀에 해당하므로 이에 세부 내용을 기재하지 않았습니다. 3) 자궁내막증/자궁근종 치료제 후보물 질 계약상대방 계약내용 NCE403 프로그램 내 TU2670 후보물질에 대한 중국 지역 내 개발 및 상업화를 할 수있는 독점적 권리 이전 대상지역 중국 지역(중국, 대만, 홍콩, 마카오) 계약기간 계약체결일:2022.8.8 ~ 경상기술료(Royalty) 지급기간 종료일 총계약금액 USD 170M, 로열티는 별도 수취금액 금액> 계약조건 - 수취조건: 계약 체결시 - 수취조건: 각 단계별 정하여진 조건 성취 시 로열티(Royalty): 매출액에 따라 차등 비율 적용 - 수취조건: 매출 발생시 회계처리방법 계약금 수취액은 일시에 수익 인식 대상기술 GnRH 수용체 antagonist (길항제) 개발 기술 개발진행경과 개발 진행 중(2023년 7월 중국 임상 1상 IND 승인) 기타사항 주1) 주1) 계약 세부 내용의 경우 영업기밀에 해당하므로 이에 세부 내용을 기재하지 않았습니다. (나) 자산양수도 계약
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계약상대방 계약시기 계약의 목적 및 내용 금액 SK케미칼(주) 연구과제, 무형자산, 설비에 대한 소유권 이전계약 2. 무형자산 - 연구과제 관련 특허권 3. 설비 - Bioreactor 외 179개 유형자산 계약금: 3,000백만원 (다) 투자 계약 계약상대방 계약시기 계약의 목적 및 내용 금액 SK플라즈마(주) 신약연구개발에 기술력을 보유한 당사와 혈액제제 전문 회사인 SK플라즈마와의 시너지 기대 및 NRDO 신사업 공동 추진1)우선매수청구권:최대주주가 보유하는 발행회사의 주식을 제3자에게 매각하고자 하는 경우 당사가 우선적으로 매수할 수 있는 권리를 보유함(당사가 보유하게 되는 발행회사의 발행예정주식의 경우에도 제3자에게 매각하고자 하는 경우 신주발행일 후 5년간 최대주주가 우선적으로 매수할 수 있는 권리를 보유함)2)공동매도권:최대주주가 제3자에게 발행회사의 주식을 매각하고자 하는 경우 동일한 조건 및 동일한 절차에서 함께 매도할 것을 청구할 수 있는 권리를 보유함3)주식매수청구권:상장기한 내에 상장이 완료되지 아니하는 경우 당사 보유 발행회사 주식을 최대주주에 대하여 취득금액 기준으로 매수할 것을 청구할 수 있는 권리를 보유함 취득금액: 30,000백만원(보통주 1,000,000주) (2) 연구개발 활동 (가) 연구개발 조직의 개요 조직도(2024) 당사의 연구개발 조직은 연구개발 총책임자(CTO)인 대표이사와 기업부설연구소 산하 조직으로 이루어져 있습니다. 바이오신약실이 바이오신약(Biologics) 개발을 담당하고 있으며, 후보물질 탐색, 세포주 제작, 단백질 배양 및 정제, 생산공정 개발 등을 진행하고 있습니다. 또한, 합성신약(Small Molecules) 개발을 담당하는 합성신약실, 타겟 발굴 및 연구, 기전 연구 등을 진행하는 Discovery실이 있으며, 후보물질의 약효/약리 평가 및 비임상실험과 ADME/PK를 담당하는 약리약효연구실, R 기획 및 정부과제를 진행/관리하는 연구기획실과 연구전략을 담당하는 전략실, 개발본부 내 임상시험을 진행하는 임상개발실, 사업개발을 위한 사업개발실이 있습니다. 현재 R 인력은 총 명이며, 이 중 박사급 인력의 수는 15명, 석사급 인력의 수는 명입니다. (나) 연구개발 인력 현황 보고서 작성기준일 현재 연구개발 인력 현황은 다음과 같습니다. 구분 총원 박사 석사 학사 합성신약실 바이오신약실 약리약효연구실 연구기획실 임상개발실 전략팀 CTO 합계 (다) 핵심 연구인력 당사 핵심 연구인력의 주요 경력 및 연구 실적은 다음과 같습니다. 직위 성명 담당업무 주요경력 주요 연구실적 대표이사 김훈택 연구개발/경영 총괄 1. 주요 경력'17~현재 ㈜티움바이오 대표이사 '07~'16 SK케미칼㈜ 혁신R '00~'07 ㈜인투젠 연구소 '90~'00 SK케미칼㈜2. 주요 학력 '96~'99 Texas A University 분자병태생물학(박) '88~'90 서울대학교 대학원 수의예방(석) '84~'88 서울대학교 수의학(학) 연구위원(상무) 송인영 바이오신약실 총괄 1. 주요 경력'17~현재 ㈜티움바이오 '07~'16 SK케미칼㈜ '00~'07 ㈜인투젠 연구소 '00~'00 SK케미칼㈜2. 주요 학력 '97~'99 포항공과대학교 대학원 생명과학(석) '92~'97 포항공과대학교 생명과학(학) 2. 특허1) 탬-홀스팔 유로모둘린 단백질의 프로모터를 이용한 인간 이외의 형질전환 포유동물의 신장조직에서의 비상동 폴리펩타이드의 발현(Expression of a heterologous polypeptide in renal tissue of transgenic non-human mammals using promoter for tamm-horsfall uromodulin protein), 등록번호 (1004587920000) 등록년도(2004) 등록국가(한국)2) 형질전환 동물의 유즙 전처리 방법 및 이를 통한 인체단백질의 정제방법(Methods of preparation of milk from transgenic animals and their use for the
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purification of human proteins in milk), 등록번호(1005674480000) 등록년도(2005) 등록국가(한국) 연구위원(상무) 김선미 합성신약실 총괄 1. 주요 경력'17~현재 ㈜티움바이오 '06~'16 SK케미칼㈜ '99~'06 C 신약연구소 2. 주요 학력'13~'18 서울대학교 대학원 약학(박) '97~'99 서울대학교 대학원 약학(석) '93~'97 서울대학교 약학(학) 2) 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물, 국내출원번호(10-2010-0115345) 등록번호 (1011226060000) 연구위원(상무) 최재원 연구기획실 총괄 1. 주요 경력'19~현재 ㈜티움바이오'14~'19 Harvard Medical School / Boston Children's Hospital/'02~'05 ㈜인투젠 연구소2. 주요 학력'07~'13 Mayo Clinic 면역학(박)'99~'01 고려대학교 대학원 생명공학(석)'92~'99 고려대학교 생물학(학) 1. 논문 2. 특허 1) 형질전환 동물의 유즙 전처리 방법 및 이를 통한 인체단백질의 정제방법(Methods of preparation of milk from transgenic animals and their use for the purification of human proteins in milk), 등록번호(1005674480000) 등록년도(2005) 등록국가(한국) 2) FACTOR VIII POLYPEPTIDE, 등록번호(10-0642293), 등록년도(2006), 등록국가(한국 외4개국) 상무 신혜성 임상개발실 총괄 1. 주요 경력'22~현재 ㈜티움바이오'20~'23 ㈜압타바이오'19~'20 바이오팜솔루션즈'13~'19 한국애보트'08~'13 한국알콘'05~'08 노보노디스크제약2. 주요 학력'94~'98 이화여자대학교 간호학과(학) 1. 주요 기술 및 업적 1) 임상 1,2상 FDA IND (COVID-19, 뇌전증, 신증) 2) 임상3 상 FDA/EMEA, 식약처 허가용 임상 진행 (당뇨병, 간염, 천식, 폐암) (라) 연구개발비용 당사는 신약 개발 프로젝트가 임상 3상 개시 승인 단계를 통과한 이후 발행한 지출을무형자산으로 인식하고, 이전 단계에서 발생한 지출은 당기비용으로 회계처리하고 있습니다.당사의 최근 3년간 연구개발비용은 다음과 같습니다. [연구개발비용 현황] (단위: 천원, %) 구 분 2023년 2022년 2021년 비고 (제8기) (제7기) (제6기) 비용의 성격별 분류 인건비 재료비(시약/소모품) 외주용역비 감가상각비 기타 연구개발비용 합계 회계처리 내역 경상연구개발비 개발비(무형자산) 회계처리금액 소계 정부보조금 연구개발비용 합계 매출액 연구개발비용/매출액 (마) 연구개발실적1) 연구개발 진행현황 및 향후 계획 보고서 작성기준일 현재 당사가 연구개발 진행 중인 프로젝트별 진행현황 및 추진계획은 다음과 같습니다. [연구개발 진행 총괄표] 구 분 품 목(신약후보물질) 적응증 연구시작년도(주1) 현재 진행단계 연구중단일 비 고 단계(국가) 승인연월 합성 신약 NCE401 폐섬유증 2008년 전임상 라이선스 아웃(license out) 고형암 2008년 임상 1/2상(미국, 한국) 미국/한국 임상 1/2상 계획승인 자궁내막증/자궁근종 2008년 자궁내막증 임상 2상(유럽)자궁근종 임상 2상(한국)자궁내막증 임상 1상(중국) 국내지역 라이선스아웃(2019)중국지역 라이선스아웃(2022) 비알콜성지방간염섬유증 2019년 전임상 정부과제 진행완료 바이오 신약 혈우병 우회인자 2010년 임상1상(한국) 한국 임상 1상 B형 혈우병 2010년 전임상 정부과제 진행완료 주1. 당사 연구진들이 해당 신약연구개발 프로그램 연구를 개시한 실제 년도를 기준으로 작성함. ① 면역항암제로서의 TGF -beta / VEGF 저해제 (NCE401) 구분 저분자 합성 신약 프로젝트 TGF-β / VEGF 이중 저해제의 면역항암제 개발 신약후보물질 TU2218 적응증 고형암
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(두경부암/담도암, 대장암 등) 작용기전 TGF-β 수용체 및 VEGF 수용체2 의 기능을 저해하는 작용기전에 의하여 암세포의면역회피/면역억제를 저해함과 동시에 종양세포 주위의 섬유아세포 발생 및 종양미세환경의 종양 보호촉진기능을 저해하여 종양의 성장 및 전이를 억제 제품의 특성 당사의 TU2218은 TGF-β의 종양촉진기능을 차단함으로써, 암세포의 면역회피 및 면역억제력을 저해하고, 종양미세환경의 섬유화 및 경화로 인해 저해된 항암 약물의 종양 내 침투율을 원활하게 하도록 하여 다른 면역항암제와의 병용투여 가능성을 높이고 있음 진행경과 2021년 8월 US FDA IND 승인 (Phase 1/2), 2021년 11월 식품의약품안전처 임상시험계획서 승인 (임상 1/2상); 미국 2개, 한국2개 기관 개시, 단독투여 임상1상 투약 완료, 2023년 3월 Pembrolizumab (키트루다)과의 병용투여 개시하여 투약 진행 중 추진계획 본 프로그램의 경우, 2023년 병용투여 임상 1b상을 진행하면서 미국과 국내에서 RP2D를 확인하고, 이후 임상 2상에서 대상 암종 및 환자에서의 안전성과 POC를 입증하여 글로벌 기술이전 추진 예정 경쟁제품 TGF-β 저해 기전으로 현재 허가를 득한 항암치료제는 없음VEGFR2 저해 기전으로 허가를 득한 항암치료제 (Lenvatinib, Ramucirumab) 관련논문 등 시장규모 Coherent Market Insights에 따르면, 현재 면역항암제 시장을 주도하고 있는 면역관문억제제 중 PD-1, PD-L1 제품 시장은 2022년 $34.87 billion에서 연평균성장률 14.2%로 성장하여 2028년에는 $77.54 billion에 이를 것으로 전망 기대효과 TGF-β는 강력한 면역억제 사이토카인으로서 종양 내 TGF-β 분비 및 활성화는 암세포가 숙주면역체계에 의한 사멸을 회피하는 가장 지배적인 기전이며, VEGRF2 는 종양혈관의 비정상화를 통해 림프구의 T세포 침윤을 차단하는 기능을 함. 이러한 종양미세환경 내에서 암세포의 면역회피/면역억제 요소들을 당사 신약후보물질로 이중 차단하는지 여부를 비임상, 임상 시험을 통하여 확인함으로써 면역항암제로 개발 가능할 것으로 기대하고 있음 - 대부분의 고형암에 사용 가능한 치료제로의 개발 추진. 특히, 면역관문억제제와의 병용 투여에 따른 반응율 증대를 기대함 - 안전성 이슈를 최소화하는 개발 전략 실행 ② 자궁내막증 치료제로서의 GnRH antagonist (NCE403, 성분명: merigolix) 구분 저분자 합성 신약 프로젝트 GnRH antagonist의 자궁내막증 치료제 개발 GnRH antagonist의 자궁근종 치료제 개발 신약후보물질 적응증 자궁내막증/자궁근종 작용기전 GnRH antagonist는 시상하부에서 분비되는 GnRH(Gonadotropin-releasing hormone)의 신호를 차단함으로써, LH/FSH의 분비를 일차적으로 차단하고, 표적기관인 난소에서 에스트라디올 등 성호르몬을 억제하는 기전 제품의 특성 TU2670은 선두물질인 Abbvie사의 elagolix와 비교 시, 하루 한번 투여 용량으로 elagolix의 하루 2회 투여 용량과 유사한 수준의 효과가 예상되어 1일 1회 투여용법으로 복용 편의성 및 안전성 측면에서 개선 가능성이 높음 진행경과 현재 유럽 5개국에서 자궁내막증 환자 대상으로 임상2a상 진행 중. 국내지역 대상 기술이전한 대원제약은 적응증으로 국내 임상2상 진행 중이며, 2022년 중국지역으로 기술이전한 한소(Hansoh)제약은 중국 임상1상 진행 중임. 추진계획 당사는 본 과제의 해외 임상 2a상을 수행하여 환자에서 PoC를 입증하고 글로벌 기술이전을 추진하여 글로벌 제품으로 개발하고자 함. 자궁내막증 유럽 임상2a상은 2024년 상반기 임상2a상 top-line 결과 발표 예정. 대원제약은 현재 진행 중인 자궁근종 임상2상에서 POC 입증 후 국내개발하고자 하며, 동시에 자궁내막증 치료제로써 개발을 병행하고자 함. 경쟁제품 관련논문 등 시장규모 Globaldata에 따르면,
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주요 7개국(7MM, 미국, 일본, 프랑스, 독일,이탈리아, 스페인, 독일) 기준 자궁내막증 치료제 시장의 규모는 2022년 11억달러에서 2030년 27억달러로 성장하며, 당사 후보물질이 속한 기전의 약물 GnRH antagonist 가 해당 시장의 70%를 차지할 것으로 예상함 기대효과 저분자 GnRH antagonist는 경구용 약물로 기존치료제 (GnRH agonist, 주사제형) 대비 복용이 편리하고 용량을 조절함으로써 골감소 부작용을 최소화할 수 있어 기존치료제의 시장을 대체할 뿐만 아니라, 기존치료제보다 안전하게 장기간 사용이 가능하다는 장점으로 시장을 견인해 갈 것으로 기대됨. - 1일 1회 복용 가능하고 용량 선택의 다양성을 확보한 경구용 자궁내막증 치료제로 경쟁 우위 확보- 추가 적응증 (성조숙증, 시험관아기시술, 자궁선근증 등) 확대 가능 ③ 혈우병 우회인자 치료제 (NBP604) 구분 바이오 신약 (재조합 단백질, Recombinant Protein) 프로젝트 혈우병(중화항체 발생 환자 대상) 신약 개발 신약후보물질 TU7710 적응증 중화항체 보유 A형, B형 혈우병 환자에 대한 치료제 작용기전 혈중 단백질인 트랜스페린의 재활용기작을 활용하여 혈액응고인자 7번(FVIIa)에 트랜스페린을 유전자재조합적으로 융합하여 반감기를 증가시키는 기전 제품의 특성 천연형 단백질의 융합으로 인한 활성저하 문제 및 면역원성 문제를 해결한 것으로 기대되며, 기존 치료제인 NovoSeven 대비 동물모델에서 약 6배의 반감기 증가를 확인함 진행경과 국내 임상 1상 시험계획에 대해 2023년 4월 식약처 승인을 득하여 건강한 성인 남성 대상의 용량 단계별 안전성 확인 임상 1a상 진행 중임. 추진계획 2024년 해외 임상 1b상 시험을 진행하고 환자에서의 안전성과 POC를 입증하여 글로벌 기술이전 추진 예정 경쟁제품 발매된 치료제: NovoSeven(Novo Noridsk), FEIBA(Shire), Hemlibra(Roche), LR769(LFB SA/rEVO)개발중인 치료제: 2023년 2월 GC녹십자가 Marzeptacog Alfa(Catalyst Biosciences, 임상3상) 파이프라인 인수. 현재 Bypassing Agent 혈우병 치료제로서 후기임상 단계에 있는 파이프라인은 확인되지 않음 관련논문 등 시장규모 Datamonitor에 따르면, 주요 7개국(미국, 일본, 프랑스, 독일,이탈리아, 스페인, 독일) 기준 혈우병 우회인자 치료제 시장의 규모는 2021년 10억 달러에서 2030년 15억달러로 지속 증가할 것으로 추정하고 있음 기대효과 중화항체를 보유한 혈우병 환자를 대상으로 사용되는 치료제로서 대표적인 제품인 NovoSeven의 반감기는 2.5시간으로 매우 짧으며 고가의 약가로 판매되고 있음. 중화항체를 보유한 혈우병 환자가 발치와 같은 작은 수술을 하더라도 수 일 동안 2-3시간 마다 계속 투여를 받아야 하기 때문에 편의성 측면에서 큰 단점이 있음. 당사 파이프라인은 반감기를 6-7배 증가시킨 약물로서 투약 회수 감소와 경제적인 가격 측면에서 환자의 편의성과 효익을 크게 향상시킬 것으로 기대함. ④ B형 혈우병 치료제 (NBP611) 구분 프로젝트 B형 혈우병 치료제 개발 신약후보물질 TU7918 적응증 B형 혈우병 작용기전 혈중 단백질인 트랜스페린의 재활용기작을 활용하여 혈액응고인자 9번(FIX)에 트랜스페린을 유전자재조합적으로 융합하여 반감기를 증가시키는 기전 제품의 특성 천연형 단백질의 융합으로 낮은 면역 원성 및 융합으로 인한 활성저하 문제 해결하였으며, 자연형 rFIX 대비 동물모델에서 약 3배의 반감기증가를 확인함 진행경과 - 신규 RCB 후보 세포주 제작: TU7918 물질의 활성을 향상시키기 위해 신규 RCB 후보 세포주 5개 제작함.. - 최종 RCB 선정 연구: 후보 RCB 세포주의 배양 정제 공정에서의 특성 분석 및 정제 산물의 물질 특성 분석을 수행하여 최종 후보 RCB 세포주 선정 과정을 진행 - TU7918 in vivo 약효 확인: 최종 후보 RCB로 부터
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확보한 TU7918 물질을 대상으로 혈우쥐 모델을 이용하여 약효를 분석함. 결과, TU7918 용량 의존적인 약효를 확인하였음 추진계획 B형 혈우병 질환을 위한 신약개발 효용성 및 경제성 검토 경쟁제품 발매된 치료제: Alprolix(Sanofi), Idelvion(CSL Behring) 등개발중인 치료제: Fitusiran(Sanofi, 임상3상) 등 관련논문 등 논문 게재 이력없음 시장규모 Datamonitor에 따르면, 주요 7개국(7MM, 미국, 일본, 프랑스, 독일,이탈리아, 스페인, 독일) 기준 B형 혈우병 치료제 시장의 규모는 2023년 19억달러에서 2025년 40억달러로 증가할 것으로 추정하고 있음 기대효과 FIX의 반감기를 증가하고자 하는 타 원천기술 (알부민 융합, 항체의 Fc 융합 등)을 침해하지 않으면서 경쟁제품을 출시할 수 있으며, 현재 지속형 FIX 제품을 보유하고 있지 못한 제약사의 제품 포트폴리오 확충 측면에서 기여 가능할 것으로 기대함 ⑤ 신규 섬유증 치료제 (NCE406) 구분 합성 신약 프로젝트 신규 기전의 NASH 치료제 개발 신약후보물질 TU5113 적응증 비알콜성 지방간염(NASH) 작용기전 TU5113은 free fatty acid를 인지하는 GPR40 (FFAR1)의 선택적 agonist인 동시에 GPR84의 antagonist임. GPR40 agonist는 췌장 beta cell의 인슐린 분비를 촉진하고 장 내분비세포의 GLP-1 분비를 증가시켜 혈당을 조절하고 대사 profile을 개선함. GPR84의 antagonist는 면역세포들을 조절하여 염증반응을 낮추는 기전이 있음. GPR40 agonist/GPR84 antagonist는 항섬유화와 항염증 효과를 보임. 제품의 특성 TU5113은 임상에서 우수한 효능을 보인 TAK-875 (GPR40 agonist) 대비 ~30배 이상 더 낮은 용량에서도 동등 이상의 인슐린 분비능/혈당 조절능을 보임. 특히 장기 반복투여 시험에서 혈중 lipid profile 개선 효과, 식이섭취량 감소 효과, GLP-1 분비 효과에서 양성대조물질 (TAK-875) 대비 우수한 약효를 보임. 또한, TU-5113은 GPR40의 agonist 효능과 함께 GPR84의 antagonist 효능이 있으며 동일기전의 PBI-4050 대비하여 potency가 20배 이상 높아 항섬유화와 항염증 효능면에서 비교 우위가 있음 진행경과 당사는 2형 당뇨 치료제로 개발 중이던 TU5113을 NASH 치료제로 약물 재창출하려고 함. CCl4로 유도된 랫드 간섬유화 모델에서 TU5113의 유의미한 항섬유 효과를 확인하였고, 이를 바탕으로 식이로 유도하는 마우스 NASH 모델에서 약효 시험 진행함. 또한, TU5113의 항염증 및 항섬유화 효과를 바탕으로 IPF 치료제로의 개발도 시도 되고 있음. 추진계획 DIO-NASH 모델과 Bleomycin 유도 폐섬유증 모델을 통해 NASH 및 IPF 질환에서 신약개발 효용성 및 경제성 검토 경쟁제품 현재 NASH치료제로 승인된 치료제는 없음개발중인 치료제 : Obeticholic Acid (Intercept Pharmaceuticals, 임상3상), MGL-3196 (Madrigal Pharmaceuticals, 임상3상, 신약허가신청(NDA)) 관련논문 등 논문 게재 이력없음 시장규모 현재 승인된 NASH 치료제는 없으나 Datamonitor에서는 2027년 기준 주요 6개국에서 NASH 치료제 시장이 216억달러 수준에 달할 것으로 추정하고 있음 기대효과 GPR40의 agonist/GPR84의 antagonist인 TU5113은 인슐린과 GLP-1 분비를 통한 항당뇨 효능이 뛰어나고 항염증 및 항섬유화 효과가 우수하기 때문에 특히 2형 당뇨를 가진 NASH 환자 (NASH 환자의 약 40%)의 치료에 큰 효과를 보일 것으로 기대하고 있음. 동일기전을 갖는 PBI-4050은 면역세포들을 조절하여 염증반응을 낮추는 기전으로 특발성 폐섬유증 모델에서 효과를 보였고 임상 2상 진행 중임. PBI-4050 대비하여
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TU5113의 potency가 20배 이상 높아 효능면에서 비교 우위가 있음. 2) 연구개발 완료 실적 당사는 보고서 작성기준일 현재 연구개발이 완료되어 상용화된 제품은 없습니다. 3) 기타 연구개발 실적 당사가 수행 및 진행하고 있는 정부기관 지원과제 현황은 다음과 같습니다. (단위: 천원) 지원부처 과제명 지원기간 정부지원금 진행상황 보건복지부 신규 면역 항암 치료제 개발 완료 특허청 면역 항암 치료제 특허 전략 개발 완료 보건복지부 신규 항암 치료제 임상 전략 개발 완료 중소벤처기업부 신규 혈우병 치료제 개발 완료 특허청 신규 치료용 항체-약물 결합체 개발 (NCX001 과제 - IP R 컨설팅 사업) 완료 중소벤처기업부 2020년 혁신분야 창업패키지(사업화)(신규 섬유증/NASH 치료제) 완료 중소벤처기업부 2021년 혁신분야 창업패키지(사업화)(신규 섬유증/NASH 치료제) 완료 중소벤처기업부 중소기업기술혁신개발사업(시장확대형)(신규 섬유증/NASH 치료제) 중단 중소벤처기업부 2022년 혁신분야 창업패키지(사업화)(신규 섬유증/NASH 치료제) 완료 과학기술정보통신부 국가신약개발사업(NCE401_TU2218) 진행중 중소벤처기업부 (창업진흥원) 2023년 혁신분야 창업패키지 후속지원사업 (신규 자궁내막증 치료제 개발) 완료 한국데이터산업진흥원 데이터바우처지원사업 (신규 섬유증 치료제 개발) 완료 과학기술정보통신부 국가신약개발사업 (NBP604_TU7710) 진행중 7. 기타 참고사항 ※ 산업분석 내용의 이해를 돕기 위한 전문용어 해설은 'XII. 상세표'를 참조해주시기 바랍니다. ※상세 현황은 '상세표-5. 용어해설' 참조 (1) 산업의 특성 (가) 글로벌 의약품 시장의 특성 및 성장성 1) 국민 보건 및 안전성과 관련된 규제 의존성 의약품 시장은 각국별로 국민 보건 및 안전성과 관련하여 새로운 의약품이 환자에게 판매되기 까지의 모든 단계를 엄격하게 규제하는 규제당국의 통제를 받는 시장으로, 해당 시장에 참여하는 주체들이 그러한 규제에 따라 시장 진입 여부, 제품에 대한 가격 결정, 공급 및 판매 방식 등 모든 영역에서 중대한 영향을 받게 됩니다. 각국별로 규제의 수준과 내용이 다양하게 나타나고 있는 바, 시장 규모가 가장 큰 지역인 미국과 유럽의 규제는 약물사고로 인한 의약품의 안전성 측면에 맞춰 입법되어 오다가 1980년대 이후부터는 혁신적 약물 개발로 인한 환자 치료 확대와 공공적 이익을 극대화하는 방향으로 규제의 내용이 점차 바뀌어 가고 있습니다. 2) 일정 기간 독점적 지위와 높은 진입장벽 존재 시장에서 판매되는 하나의 신약이 개발되기까지 초기 후보물질 도출에서 시판 승인을 받는 데에 걸리는 통상적인 기간은 약 10년~15년이며, 그 과정에서 많은 개발비용이 발생하게 됩니다. 이러한 오랜 기간과 높은 개발비용은 그 자체만으로 진입을 어렵게 만들어 여타 다른 산업 대비 높은 시장 진입장벽을 가지고 있습니다. 또한, 해당 신약물질에 대한 특허권을 출원/등록한 이후 약 20년의 기간동안 특허가 존속하는 것에 덧붙여 미국 및 유럽은 특허존속기간과 관계없이 신약에 대한 독점판매기간도 인정해주는 경우가 많이 있습니다. 이러한 사유로 신약 개발에 성공할 경우 높은 개발비, 각 단계별 절대적으로 소요되는 개발 기간, 특허권 및 독점판매권으로 인하여 독점적 지위를 제공받게 되고 이에 따라 대부분의 치료제 시장은 일정 기간 소수의 의약품만 경쟁하는 과점 시장을 형성하게 됩니다. 3) 지식 및 기술집약도가 높은 고부가가치 영역 신규 의약품 개발은 지식 및 기술 집약도가 높은 고부가가치 영역으로서, 신약개발을 위한 연구에서부터 원료 및 완제의약품의 생산과 판매 등 모든 과정에 정밀 화학, 의학, 약학, 생물학 등 여러 분야의 지식과 기술이 복합적으로 투입되어야 하는 종합 예술이라 할 수 있습니다. 전술한 바와 같이 규제당국의 통제와 특허권 및 독점적 지위에 따라 경쟁이 제한되고 지식 및 기술적인 측면에서 각 분야의 전문가들이 협업하여 오랜 기간 동안 연구개발 하여야 하므로, 일단 신약으로 판매 허가를 받고 나면
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상당한 규모의 부가가치가 창출됩니다. 약가는 시판 이후의 생산 및 마케팅 비용보다 훨씬 높은 수준에서 형성이 되는 경우가 많으므로 이에 따른 높은 수준의 수익성이 실현된다고 할 수 있습니다. 4) 지속적인 고성장 예상 전세계 의약품 시장은 전인류의 고령화 및 수명연장 욕구에 따라 건강과 직결되는 의약품의 수요는 꾸준히 증가할 것으로 예상되고 있습니다. 그뿐만 아니라 의약품의 보급이 원활하지 않았던 저개발 국가들의 경제 발전이 가속화되고, 개개인별 유전체 분석 기술이 발달함에 따라 맞춤형 의약품 시장이 태동하면서 의약품 시장은 전방위적으로 확대될 것으로 예상하고 있습니다. 5) 가격의 비탄력성 및 경기변동 영향 적음 의약품은 생명 및 건강과 직접 관련이 있어 가격이 높더라도 비용을 지불하고 구매하려는 속성이 있으며, 의약품 가격은 타 제품 대비 비탄력적입니다. 이에 따라 의약품은 타 산업에 비해 경기 변동에 큰 영향을 받지 않으며, 안정적인 성장을 하는 경향이 있습니다. (나) 희귀질환 치료제 시장의 특성 및 성장성 당사가 목표로 하는 희귀질환 치료제 시장은 다음과 같은 특성을 지니고 있습니다. 희귀 난치성 질환은 질환별 환자 수가 일반 질환에 비해 적고 대부분 적절한 치료제가 개발되어 있지 않은 상황입니다. 하지만 질환별 환자수는 적은 편이나 희귀질환은 지속적으로 증가하여 미국에서 발견된 희귀질환은 약 7,000여개이고 해당 환자는 3,000만명에 육박하고 있어 관련 환자는 지속적으로 증가하고 있습니다. 이로 인해 제약 선진국인 미국, 일본, EU 등은 희귀질환 치료제에 대한 여러 지원정책을 실시하고 있어 일반신약 대비 개발기간이 짧으며 2023년 FDA 허가신약 중 희귀질환 치료제가 53%를 차지할 만큼 (총 55개의 허가신약 중 29개가 희귀질환 치료제) 개발 대비 허가 비율이 매우 높습니다. 실례로 당사의 대표이사를 비롯한 핵심 연구진들이 'SK케미칼 혁신 R 센터' 재직 당시 개발하여 기술이전한 혈우병 치료제, 앱스틸라의 경우 전체 임상기간이 불과 4년에 지나지 않았습니다. 희귀의약품 개발_ 임상 효율성 및 성공 가능성.jpg 희귀의약품 개발_ 임상 효율성 및 성공 가능성 희귀질환 치료제 개발을 독려하기 위하여 미국 정부는 선도적으로 희귀의약품법안인 'TheOrphan Drug Act'을 제정하고 희귀의약품 개발을 장려하기 위하여 다양한 혜택을 제공하고 있습니다. 미국 기준에 의하면 희귀질환은 환자수를 20만명 미만으로 제한하고 있으며 약가가 낮아 의약품 개발비용의 회수가 어려울 것으로 예상되는 경우에는 환자수가 20만명을 초과하여도 희귀의약품으로 지정하고 있으며, 희귀의약품으로 지정되면 연구개발비용 세액공제, 보조금 지원, 승인 신청 수수료 면제, 시판 후 7년간 독점권 부여 등 다양한 혜택을 제공하고 있습니다. [미국의 희귀의약품 지원제도] 지원제도 내용 시장독점권 승인된 희귀의약품 7년간 시장독점권 부여 해당 기간동안 제네릭 시장진입 불가 → 전통적인 IP의 특허보호권 및 물질적인 인센티브보다 우월 세액공제 희귀의약품 세액공제(The Orphan Drug Tax Credit, ODTC)를 통해 적응증에 대한 미국내 임상시험비용에 대한 세액공제(적격임상비용의 25%) → 의약품 개발비용 감소 효과 임상보조금 지원 희귀의약품 보조금프로그램(Orphan Product Grant Program)은 희귀질환의 치료/진단을 위한 새로운 치료법의 임상비용지원 → 의약품 개발비용 감소 효과 수수료 면제 희귀의약품은 FDA가 부과하는 일반적인 신약신청 또는 "사용자" 수수료("User" fees) 면제 → 의약품 개발비용 감소 효과 (출처: FDA, Health Law Journal, NORD, 한화투자증권리서치센터) [미국 외 지역 희귀의약품 지원제도] 구분 지원 혜택 유럽 시판허가일로부터 6년 또는 10년간 독점권 부여(시장 독점 혜택)5년 뒤 재평가 후 독점기간 설정우선심사제도 부여심사신청 수수료 면제세제혜택 제공 일본 시판허가일로부터 10년간 독점권 부여(시장 독점 혜택)우선심사제도심사신청 수수료 30%
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할인세제혜택 제공 한국 시판허가일로부터 4년간 독점권 부여(시장 독점 혜택)우선심사제도 적용품목허가 유효기간 10년 (기타 약물 5년) 심사신청 수수료 감면 희귀의약품 개발_ 시장매력도.jpg 희귀의약품 개발_ 시장매력도 따라서, 희귀질환 치료제는 심각한 의학적 미충족 수요를 바탕으로 희귀의약품 도입 규제의 완화 및 약가 정책 등 각종 인센티브 지원이 활발해지면서 전세계 제약시장에서 가장 빠르게 성장하고 있는 분야로 향후에도 성장세가 가속화될 것이라는 분석입니다. Evaluate Pharma 자료에 따르면, 전 세계 희귀의약품 시장은 2023년부터 2028년까지 연 평균 12% 성장하여 2028년에는 희귀의약품 매출이 약 $300 billion(약 390조 원)에 달할것으로 전망됩니다. 이는 2028년 전체 처방의약품 시장의 약 20%에 해당하는 규모입니다. 글로벌 희귀의약품 매출전망 및 처방의약품 시장에서 희귀의약품이 차지하는 비율.jpg 글로벌 희귀의약품 매출전망 및 처방의약품 시장에서 희귀의약품이 차지하는 비율 (다) 경기변동의 특성 및 계절성 당사가 영위하고 있는 신약 개발 사업은 인간의 건강 및 생명과 밀접하게 관련되어 소비 지출 중 우선적으로 지출되는 경향에 따라 경기변동이나 계절적요인에 영향을 적게 받는 사업입니다. 의약품은 전문의약품과 일반의약품으로 구분이 가능하며, 일반의약품은 상대적으로 경기 변동과 계절성에 민감할 수 있으나 당사가 개발중인 전문의약품 분야는 경기변동과 계절적요인에 거의 영향을 받지 않는다고 할 수 있습니다. 또한, 인구고령화와 경제성장으로 건강에 대한 사회적 관심이 고조되고 이는 삶의 질 향상, 수명 연장에 대한 욕구 증가로 연결되어 의료서비스와 의약품에 대한 수요가 크게 증가하고 있고 이에 따라 전세계 의약품 시장은 지속적, 안정적으로 고성장할 것으로 예상되고 있습니다. (2) 당사 보유 주요 파이프라인의 시장 규모 및 전망, 경쟁구도 (가) 면역항암제 1) 시장 현황 및 전망 BMS와 오노약품공업이 공동 개발한 옵디보와 여보이 2개 면역관문억제제는 2015년 전세계시장에서 매년 조 단위의 매출을 올리고 있는 블록버스터 신약으로 포문을 열었습니다. 2022년 기준 옵디보는 연매출 $9.3Bn를 기록하였으며, MSD사 키트루다는 2022년 매출액은 $20.94Bn로 면역관문억제제 중 가장 높은 매출을 기록하고 있습니다. [면역관문억제제 매출 현황] 미 FDA 허가 제품명 성분명 작용기전 매출 ($ Bn) 2015년 2016년 2017년 2018년 2019년 2020년 2021년 2022년 옵디보 PD-1 키트루다 PD-1 티센트릭 PD-L1 임핀지 PD-L1 이 러한 시장성장에 따라 글로벌 제약사들은 항암제를 개발하기 위해 다양한 방법을 모색하고 있으며 PD-1, PD-L1이 현재 승인된 고형암 치료제로서 많은 부분을 차지하고 있습니다. 단계별 pd-1 및 pd-l1 저해제 임상 개시 통계.jpg 단계별 pd-1 및 pd-l1 저해제 임상 개시 통계 (출처: 당사 신약후보물질이 단독 또는 병용투여를 통해 진입할 것으로 예상되는 목표 시장은 면역항암제 시장으로 정의할 수 있으며, 면역항암제 시장 규모는 2023년 $40.74B(약 53조원)로, 연평균 22.9%로 성장하여 2034년에는 $396.07B(약 515조원)에 이를 것으로 전망됩니다. 글로벌 면역항암제 파이프라인 수 (2017년 vs. 2020년).jpg 글로벌 면역항암제 파이프라인 수 (2017년 vs. 2020년) 글로벌 면역항암제 시장 매출 및 예측 (2023~2034).jpg 글로벌 면역항암제 시장 매출 및 예측 (2023~2034) 2) 경쟁구도 항암 치료제 시장의 트렌드는 1세대 화학항암제에서, 2세대 표적항암제로, 3세대 면역항암제로 각각의 의학적 미충족 수요를 충족하면서 발전하고 있습니다. 3세대 면역항암제에 속하는 TU2218은 TGF-β 뿐만 아니라 VEGFR-2까지 저해하는 Multi-Level의 항암기전을 가지고 있습니다. VEGFR-2는 종양의 신생혈관을 생성하게 만드는 주요인자로서 종양의
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성장에 필요한 영양분을 공급해 암을 악화시킵니다. VEGF 신호전달 저해제 기반의 치료제로 Roche의 Avastin, Bayer의 Nexavar, Pfizer의 Sutent 등이 있으며, 면역항암제와 다수의 병용 임상이 진행되고 있는 각광받는 병용요법 중 하나입니다. 2020년 이후 다수의 항암제 병용 요법이 FDA 정식 허가를 받았습니다. 대부분 기존 세포독성 항암제 혹은 표적항암제 단독 요법에 면역항암제를 추가한 방식이며 병용을 통해 반응률과 생존기간 등 항암제의 주요 평가 지표가 크게 개선되었습니다. 따라서 기존의 면역항암제가 경쟁치료제라기보다는 상호 보완적인 치료제로 볼 수 있을 것으로 판단되며, 허가될 경우 기존 면역항암제 시장을 잠식하기보다는 새로운 시장을 창출하면서 성장할 것으로 예상됩니다. 다만, 현재 TU2218과 유사한 기전으로 국내 신약개발회사 메드팩토가 개발 중이며, 허가될 경우 잠재적인 경쟁회사가 될 것으로 예상됩니다. 3) 신규 개발 파이프라인의 동향 Drug 개발사 개발단계 비고 Medpacto Phase II 벡토서팁 (Vactosertib, 종양미세환경 조절) 개발 중. MSD의 키트루다 및 아스트라제네카의 임핀지와 병용 투여 임상 진행 중 (나) 특발성 폐섬유증 치료제 1) 시장 현황 및 전망 글로벌 특발성 폐섬유증 시장.jpg 글로벌 특발성 폐섬유증 시장 글로벌 특발성 폐섬유증 시장은 2022년 $ 3.9Bn(약 5조원)를 형성하였으며, 연간 5.7% 성장하여 2030년에는 $ 6.1Bn(약 7.9조원)에 이를 것으로 추정됩니다. IPF는 진단 후 5년 내 사망률이 70%에 이르는 매우 치명적인 질환임에도 불구하고 현재까지 생존률을 향상시키는 치료제는 없는 상황입니다. 2015년 Roche의 Pirfenidone(상품명, Esbriet) 및 Boehringer-Ingelheim의 Nintedanib(상품명, Ofev) 단 2종류의 약제가 최초 허가되어 시판되고 있으나, FVC(forced vital capacity, 노력성 폐활량)의 악화를 개선하는 수준의 약제로 한계점을 지니고 있습니다. 스테로이드를 비롯해 항섬유화제 등 기타 약물을 사용할 수 있지만 모든 증상 및 환자에 적용 가능한 것은 아니며 뚜렷한 효과 역시 입증되지 않았으며, 말기 환자는 폐 이식 외 다른치료 방법이 없는 것으로 여겨지고 있음에 따라 치료제 시장이 견고하게 형성되어 있지 아니합니다. 앞서 언급한 pirfenidone(Esbriet) 및 nintedanib(Ofev)가 미국 FDA와 유럽 EMA에서 희귀의약품으로 지정되어 경중증도 환자 대상으로 시판되고 있으며, 국내에서도 두 제품 모두 희귀의약품으로 지정되었습니다. IPF 치료제로 승인된 치료제는 2015년 승인된 두 치료제뿐으로 , 두 치료제가 IPF 치료제 시장을 과점하고 있는 상황입니다. 그러나, 해당 치료제의 부작용으로 설사, 구토, 복통, 간효소 증가, 식욕 및 체중 감소 등 다양한 부작용이 보고되고 있으며, 이들 제품은 FVC(forced vital capacity, 노력성 폐활량)의 악화를 개선하는 수준의 임상적 효능만으로 IPF에 대해 승인을 받았으나, 원천적 치료를 통한 생존율 개선 효과는 없다고 보고됩니다. 또한, 안전역(safety margin)이 매우 낮아 복용 시 대부분의 환자에서 부작용이 발생하여 해당 약제의 용량 증가를 통한 효능 향상이 불가능한 것으로 나타나는 등 의학적 미충족 수요가 높은 상황입니다. 2) 경쟁구도 특발성 폐섬유증 치료제으로 허가받은 치료제는 저분자 합성신약인 Roche의 Esbriet, Boehringer Ingelheim사의 Ofev로 단 2개의 치료제만이 존재합니다. Esbriet 및 Ofev가 2015년 출시되면서 특발성 폐섬유증 치료제 시장이 본격적으로 형성되기 시작하였으며, 특발성 폐섬유증 치료제 시장을 양분하고 있습니다. 두 치료제는 생존률에는 영향을 미치지 못하는 증상완화의 효과만을 가지고 있으나 2018년 $2.04Bn에서 2022년 $4.22Bn의 매출을 달성하며 지속 성장하는
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추세입니다. 특발성 폐섬유증 치료제의 최근 매출추이 및 점유율은 다음과 같습니다. Drug Company 매출 ($M) Esbriet Roche Esbriet Shionogi Ofev 3) 신규 개발 파이프라인의 동향 특발성 폐섬유증과 관련하여 국내외 대표적으로 개발중인 파이프라인은 다음과 같습니다. Drug 개발사 개발단계 비고 Phase III Phase II LPA수용체 저해제(오토택신 하위 기전) BBT-877 브릿지바이오 Phase II 저분자 화합물 autotaxin inhibitor Boehringer Ingelheim이 현재 phosphodiesterase 4B 저해제인 BI-1015550의 임상3상을 진행중입니다. Fipaxalparant는 LPA수용체 저해제이며 현재 임상2상이 진행되고 있습니다. 국내에서는 브릿지바이오가 국내 레고켐바이오사이언스로부터 도입한 autotaxin 저해 신약 후보 물질 'BBT-877'를 개발 중에 있습니다. (다) 자궁내막증, 자궁근종 치료제 1) 시장 현황 및 전망 Zion Market Research에 따르면, 글로벌 자궁내막증 치료제 시장은 2022년 $1.3 Bn 규모에서 2030년까지 13.51% 연평균성장률을 보이며, $3.21 Bn으로 성장할 것으로 예측됩니다. 자궁내막증 및 자궁근종 치료제로 사용되는 주요 치료제로는 GnRH agonist 계열, Progestin 계열, GnRH agonist 계열, GnRH antagonist 등이 있습니다. 당사가 개발하고 있는 TU2670과 동일한 기전인 Abbvie사의 Elagolix는 최초의 경구용 GnRH antagonist로서 미 FDA로부터 2018년에 자궁내막증에 대해서 신약 판매 허가 승인을 받았습니다. 이후 2020년 자궁근종에 대한 미FDA허가 승인을 받았습니다. 2022년에는 Myovant사의 Myfembree(Relugolix combination tablet)가 자궁내막증 관련 통증에 대해 신약 판매 허가 승인을 받았습니다. GnRH agonist 계열의 치료제들은 자궁내막증 뿐 아니라 자궁근종, 전립선암, 성조숙증 등 다양한 적응증에 적용되고 있으며, 기전적으로 유사한 GnRH antagonist 계열의 치료제도 자궁내막증 외 다양한 적응증에 적용이 가능할 것으로 예상되고 있습니다. 글로벌 자궁내막증 치료제 시장전망.jpg 글로벌 자궁내막증 치료제 시장전망 2) 경쟁 구도 Datamonitor에 따르면, 자궁내막증 및 자궁근종의 치료제로 사용되는 주요 치료제는 GnRH agonist 계열의 Lupron, Zoladex, Trelstar와 프로게스틴 계열의 Visanne, Oral GnRH antagonist인 Elagolix 등이 있는데, 2017년까지는 GnRH agonist 계열의 치료제가 주요 치료제 시장의 대부분을 차지하고 있었습니다. 그러나 Globaldata에 따르면, 2030년 기준 GnRH antagonist 계열의 치료제가 전체 시장의 73%를 차지하며, 성장을 견인할 것으로 예상하고 있습니다. 3) 신규 개발 파이프라인의 동향 Drug 개발회사 개발단계 비고 Elagolix Abbvie - 자궁내막증 (Approved) - 자궁근종 (Approved) FDA 2018년 허가 - 자궁근종 FDA 승인 Relugolix Myovant - 자궁근종 (Approved) - 전립선암 (Approved) - 자궁내막증 (Approved) - 전립선암 FDA 승인 - 자궁근종 FDA 승인 - 자궁내막증 FDA 승인(2022.08) - 자궁근종 EMA 승인 (2021.07) - 전립선암 EMA 승인 (2022.04) - 자궁내막증 EMA 승인 (2023.11) (라) 혈우병 치료제 1) 국가별 혈우병 치료제 시장규모의 전망 Datamonitor에 따르면, 선진 7개국(7MM)의 혈우병 치료제 시장은 2022년 $10.4 Bn 규모를 달성하였으며, 2032년에는 $24.3 Bn 규모의 시장으로 성장할 것으로 예상됩니다. 국가별로는 2022년 기준 선진 7개국 시장 중 미국이 약 61%의
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비중을 차지하며 가장 큰 시장을 형성하고 있으며, 2032년에도 약 60%로 시장에서 가장 큰 비중을 유지할 것으로 예상되고 있습니다. [국가별 혈우병 치료제 시장규모의 전망] (단위: $M) 국가 중략 미국 5EU 일본 합계 1-1) 혈우병 우회인자 치료제(Bypassing agent)의 시장규모 전망 TU7710은 중화항체 보유 혈우병 환자 및 선천적으로 Factor VII이 없는 혈우병환자를 대상으로 판매중인 치료제(Bypassing agent) 시장을 주요 타깃으로 하고 있고, 당사는 Datamonitor에서 추정하는 Bypassing agent 시장 전망자료를 기준으로 목표 시장의 규모를 추정하였습니다. Bypassing agent의 경우 7MM 기준 2020년 매출이 $1Bn에서 지속 증가하여 2030년 매출은 약 $1.5Bn 수준일 것으로 예상됩니다. [7MM 기준 Bypassing agent의 시장 전망] (단위: $M) 제품 중략 NovoSeven FEIBA 합계 1-2) B형 혈우병 치료제 시장규모 전망 Datamonitor에 따르면, B형 혈우병치료제의 경우 7MM 기준 2022년 매출이 약 $1.88Bn에서 2032년 매출은 약 $ 4.4Bn수준으로 증가할 것으로 예상되고 있습니다. [7MM 기준 B형 혈우병 치료제 시장 전망] (단위: $M) 제품 중략 Alprolix Idelvion Rebinyn Benefix Ixinity 기타 합계 2-1) 혈우병 우회인자 치료제의 경쟁 구도 혈우병 우회인자(Bypassing agent) 치료제는 30년 이상의 개발 역사를 가지고 있으며 1세대 제품을 시작으로 현재는 3세대 제품군들이 개발되고 있으며, TU7710은 그 중 3세대 제품 군에 속합니다. 현재 판매중인 제품으로는 1세대 제품인 혈장정제제품의 FEIBA와 2세대 제품인 유전자재조합단백질 NovoSeven이 있으며, 10년이상 혈우병 우회인자 시장을 양분하고 있었습니다. 혈장치료제의 바이러스 감염 위험 등 안전성 이슈로 NovoSeven의 점유율이 지속적으로 증가하는 추세입니다. 2-2) 신규 개발 파이프라인의 동향 Drug 개발사 개발단계 비고 임상2상 진행 중 LFB SA/rEVO 사의 LR769(제품명: Sevenfact)는 2020년 4월 1일 12세 이상의 중화항체를 보유한 혈우병 환자들의 치료제로 FDA의 승인을 득하였습니다. LR769는 토끼의 유즙에서 생산하여 정제한 제품으로 동물세포를 이용한 제품은 아니며, 짧은 반감기가 단점입니다. OPKO Health사에서는 human chorionic gonadotropin(hCG)의 C-terminal peptide(CTP) 일부 서열을 반복해서 제작한 단백질을 FVIIa에 융합하여 OPK-88005라는 이름으로 개발 중이며, 현재 임상 2상을 진행 중에 있습니다. 3-1) B형 혈우병 치료제의 경쟁 구도 B형 혈우병치료제 시장은 자연형 rFIX로 Benefix가 있고, 지속형(long-acting) FIX 기반 치료제로 Alprolix, Idelvion, Rebinyn가 시장을 주도하고 있습니다. Datamonitor에서는 2016년 기준 자연형 rFIX 및 혈장유래 pFIX 기반 치료제의 비중이 약 78%를 차지하고 있으나 점차 기전적으로 우수한 지속형(long-acting) FIX 기반 치료제의 비중이 확대되어 2030년에는 지속형(long-acting) FIX 기반 치료제가 B형 혈우병 치 치료제 시장의 50%을 차지할 것으로 전망합니다. 한편 B형 혈우병 유전자 치료제의 등장으로, 향후 혈우병 치료제 시장에 새로운 영향을 미칠 것으로 전망됩니다. 유전자치료제로 개발중인 파이프라인 중 단계 상 가장 앞선 파이프라인으로는 유니큐어와 CSL 베링이 공동 개발한 유전자치료제 Hemgenix(EtranaDez)가 2022년 11월 B형 혈우병 치료제로 FDA의 승인을 득하였습니다. 3-2) 신규 개발 파이프라인의 동향 Drug 개발사 개발단계 비고 ISU304 이수앱지스 임상 2상 - 화이자 베네픽스를 개량해 피하주사 제형 으로
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개발하는 제품 임상 3상 - 적응증 : A형 혈우병, B형 혈우병 - 예방을 목적으로 하는 TFPI(Tissue Factor Pathway Inhibitor)에 대한 단일항체 - 피하주사제형으로 개발하는 제품 Fitusiran 임상 3상 - 적응증 : A형 혈우병, B형 혈우병 Marketed - 적응증 : B형 혈우병- Gene therapy 현재, B형 혈우병으로 개발하고 있는 파이프라인은 상기와 같으며, 당사의 TU7918와 같이 지속형 FIX로 개발되고 있는 파이프라인은 파악되지 않았습니다. (3) 당사 파이프라인의 경쟁우위 (가) 특발성폐섬유증 치료제로서의 NCE401의 경쟁우위 현재 특발성폐섬유증 치료제로 허가를 받아 사용되고 있는 약물은 항섬유화 약물인 Nintedanib과 Pirfenidone 2종류 뿐입니다. 이 두 약제 모두 폐활량(FVC) 감소 속도의 경감효과, 즉 증상완화의 일부 효과에 그칠 뿐 근본적인 치료를 통한 생존율 개선 효과는 없는 것으로 판단됩니다. 또한 안전역이 매우 낮아 복용 시 대부분의 환자에게서 부작용이 발생하여 복용량 증가를 통한 효능 향상이 불가능한 것으로 판단됩니다. 1) TGF-β저해제의 항섬유화 기전의 우수성 Nintedanib은 tyrosine-kinase inhibitor로서 VEGFR, FGFR, PDGFR을 저해한다고 알려져 있으며, Pirfenidone은 규명되지 않은 기전과 타겟을 통해 TGF-β 생성과 procollagen I/II의 생성을 억제하는 것으로 알려져 있습니다. 이에 비해 TGF-β type I receptor kinase(ALK5)의 억제제인 NCE401은 TGF-β 신호전달을 선택적이고 직접적으로 타겟하여 기전상 Nintedanib 및 Pirfenidone보다 강력하게 광범위한 섬유화 경로들을 억제 할 수 있을 것으로 예상됩니다. 특히, 특발성폐섬유증이 다양한 원인에 의해 여러 경로들의 작용으로 발병하는 질환임을 고려할 때, 섬유화를 유발하는 다양한 물질들의 생성과 작용을 광범위하게 억제할 수 있는 NCE401은 기존 기술 대비 기전적으로 우수하다고 판단됩니다. 2) 투여경로에 따른 우수성 특발성폐섬유증은 호흡기계에 해당하는 폐에 발생되는 섬유증으로서, 경구투여보다는 흡입투여 방식이 매우 유리한 투여 경로라 할 수 있습니다. 동사는 NCE401의 흡입치료제로의 개발가능성을 확인하기 위하여, microsprayer를 이용하여 기관내 투여(intratracheal administration)한 후 폐와 혈장의 NCE401 분포를 시간에 따라 측정하였습니다. 그 결과, 기관내 투여한 NCE401은 경구투여 대비 폐에 월등히 높은 농도로 오래 존재할 뿐 아니라 NCE401의 혈중노출은 매우 낮게 나타나 흡입 치료제로 개발하기에 적합함을 확인하였습니다. 따라서 NCE401은 적은 용량에서 우수한 약효와 안전성을 확보할 수 있을 것으로 예상됩니다. 3) 우수한 섬유화 억제 효과 및 안전성 NCE401은 적은 용량에서도 기존 IPF 치료제인 Nintedanib 및 Pirfenidone 대비 동등 이상의 섬유화 억제 효과를 가지는 것으로 확인되었습니다. 또한 이들 동물모델에서의 NCE401의 안전역 (therapeutic index)을 계산할 경우 Nintedanib과 Pirfenidone의 안전역(노출 기준)(FDA Pharmacology Review, NDA 205-832 및 NDA 22-535)과 비교시 NCE401의 넓은 안전역을 확보함을 알 수 있습니다. 저용량에서의 우수한 약효 및 안전성은 질환의 특성상 지속적인 투여가 필요한 특발성폐섬유증 치료제로서 유리한 장점이라고 볼 수 있습니다. (나) 면역항암제로서의 TU2218의 경쟁우위 1) 타 면역항암 기전 대비 TGF-β저해제 기술의 우수성 면역항암제 기술로 분류될 수 있는 TGF-β 저해제는 강력한 면역항암 효과뿐 아니라, 다양한 측면의 종양 억제 기전을 가져 3세대 면역항암제 기술 중에서도 기전적 우위성을 가지고 있다고 판단됩니다. 종양 내에 고농도로 존재하는 단백질인 TGF-β는
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첫째, 강력한 면역 억제성 싸이토킨으로 작용할 뿐 아니라, 둘째, 종양미세환경의 조성 및 섬유화를 촉진하고, 셋째, 종양 내 신생혈관형성을 촉진시키며, 넷째, EMT 유도를 통해 종양의 전이능 획득을 야기합니다. 따라서, 동사의 TGF-β 저해제 TU2218은 TGF-β의 다양한 종양촉진 기능을 차단함으로써, 첫째, 암세포의 면역회피 및 면역 억제력을 저해하고 인체 면역세포의 종양 사멸기능을 향상시키는 면역항암 효과를 가질 뿐 아니라, 둘째, 종양미세환경의 섬유화 및 경화로 인해 저해된 항암약물의 종양 내 전달율을 증가시키고, 셋째, 종양의 전이능 획득을 방지할 수 있을 것으로 기대됩니다.. 이러한 다층적인 항암작용을 가진 기전적 우수성으로 인해, TU2218은 단독투여 약제로서만이 아니라, 다양한 유형의 항암제들의 종양 내 약물전달과 항암약효를 증대시킬 수 있는 병용투여 약제로서도 포지셔닝 할 수 있을 것으로 예상됩니다. 2) 경쟁물질 대비 TU2218의 경쟁 우위 TU2218은 약효의 potency와 선택성, 병용투여 시의 시너지 효과 및 안전역 측면 모두에서 동일기전 선두물질 대비 우수하여, 저용량으로 높은 효능을 보일 수 있는 안전하고 효과적인 항암제로 개발될 수 있습니다. 또한, TU2218은 타 TGF-β 저해제와 달리, VEGF 신호체계를 동시에 저해하는 multi-targeting 능력을 보유하여, 적응증을 확대시키고 약효를 증대시킬 수 있는 차별적 우위로 갖고 있다고 판단됩니다. NO 경쟁우위 임상적 우위 가능성 임상적 유효용량이 낮고 TGF-β에 대한 선택성이 높아 off-target 부작용이 적을 것으로 예상되며, Multi targeting 능력을 가지고 있어 적응증 확대 가능. (치료용량범위) 넓은 therapeutic window를 가지고 있기 때문에, 임상 시험시 투여 용량 선택의 폭이 넓음. HCC(간세포 암종)에 대한 잠재력 간에서 상대적으로 높은 조직 분포율을 보임에 따라 간세포 암종에 대한 우수한 효능을 나타낼 것으로 기대. 면역항암제와 병용 투여 효과 타 면역항암제와 병용투여시 시너지 효과 보여줌. (다) 자궁내막증/자궁근종 치료제로서 TU2670(merigolix)의 경쟁 우위 1) 기존 자궁내막증/자궁근종 치료제 대비 경쟁 우위 자궁내막증/자궁근종 치료제는 가성임신 상태 유도를 통한 통증 개선에 초점을 맞추는 경구피임제와 Progestin, 증식의 핵심인자인 에스트로겐을 억제함으로써 효과를 나타내는 GnRH agonist 와 경구용 GnRH antagonist으로 구분할 수 있습니다. 하지만 자궁내막증은 재발율이 높아 폐경까지 지속적인 관리를 요하는 질환인데 반해 기존 치료제의 만족스럽지 않은 치료 효과, 다양하고 빈번한 부작용, 이에 따른 투여기간의 제한 등으로 인해 의학적 미충족 수요(Unmet needs)가 높은 질환으로 판단됩니다. 아래와 같이 동사가 개발중인 TU2670 기술은 저분자 GnRH antagonist로서 가장 발전된 형태의 치료 기술이며 기존 기술 특성 및 TU2670 기술의 차별적 우위성은 아래와 같습니다. [기존 기술과 GnRH antagonist (TU2670 기술) 비교 요약] 치료제 계열 기전 상품화 제품 세대별 자궁내막증 치료제비교 장점 단점 경구피임제 (estrogen 투여 수 개월 후 자궁내막 위축 야기 YAZ Angeliq ▶장기간 사용가능 ▶가격저렴 ▶자궁내막증 치료에 대한 연구결과 부재 ▶부작용 과다 progesterone과 androgen 수용체에 작용 Provera Visanne ▶장기투여 가능 ▶빈번한 출혈 부작용 ▶약물 투여 중단 후 배란 재개 어려움 투약 초기 성호르몬 분비 증가 후 저에스트로겐 상태 유도 Lorelin, Zoladex ▶Estrogen억제 (근원적 치료 가능) ▶투여초기 질환 악화 ▶폐경 수준의 과다한 호르몬 억제에 따른 심각한 부작용 (골감소)으로 치료기간 제한적 ▶장기 투여 시 Add-back 치료 필요 펩타이드 GnRH antagonist 뇌하수체의 고나도트로핀 분비를 억제 IVF 승인 전립선암