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제한적입니다.라. 유동성위험유동성위험은 만기까지 모든 금융계약상의 약정사항들을 이행할 수 있도록 자금을 조달하지 못할 위험입니다. 당사는 특유의 유동성 전략 및 계획을 통하여 자금부족에따른 위험을 관리하고 있습니다. 당사는 금융상품의 만기와 영업현금흐름의 추정치를 고려하여 금융자산과 금융부채의 만기를 대응시키고 있습니다.보고기간종료일 현재 금융부채 별 상환계획으로서 할인되지 않은 계약상의 금액은 다음과 같습니다. (기준사업년도 : 2024년) (단위:천원) 구분 3개월 이내 3개월~1년 1년이상 합계 매입채무 차입금 합계 (기준사업년도 : 2023년) (단위:천원) 구분 3개월 이내 3개월~1년 1년이상 합계 매입채무 차입금 합계 마. 자본위험당사의 자본관리목적은 건전한 자본구조를 유지하는 데 있습니다. 회사는 자본관리지표로 부채비율을 이용하고 있으며 이 비율은 총부채를 총자본으로 나누어 산출하고 있으며 총부채 및 총자본은 재무제표의 공시된 금액을 기준으로 계산합니다.보고기간종료일 현재 당사의 부채비율은 다음과 같습니다. (단위:천원/%) 구분 당기말 전기말 부채 자본 부채비율 바. 파생거래당사는 보고기간 종료일 현재 해당 사항이 없습니다. 6. 주요계약 및 연구개발활동 번호 과제명 연구기간 총사업비(천원) 부처 일체형 복합재 A320 Sharklet 개발 산업통상자원부 복합재 격자 구조체 기술 개발 산업통상자원부 항공기 기체 부품 가공 변형 교정 공정기술 개발 산업통상자원부 Pin Mapping 기술을 이용한 다종 스티어링 휠 통합보드 개발 산업통상자원부 공구수명 및 절삭성 향상을 위한 절삭유 자동 재생 공급 기술개발 산업통상자원부 항공기 기체 대형 부품 공정 개선을 위한 Vice System 및 소재 반전기 장치 최적화 기술개발 산업통상자원부 스페이스파이오니어 공통격벽 추진체 탱크개발 과학기술정보통신부 열변형 저감 레이저 기반 금속 와이어 3D프린팅 기술개발 산업통상자원부 복잡 형상 항공부품 가공용 고강성 고속 머시닝센터 개발 산업통상자원부 UAM항공기용 150kw급 횡축 모터 허브 냉각 유로 기술개발 중소벤처기업부 민,군 항공기 기체의 중소형 부품 체결용 드릴,리벳 공정 고도화 및 유연생산 기술 개발 산업통상자원부 대형 모빌리티 부품 조립을 위한 복수 로봇 동시 운영 기반 가공-접합 복합공정시스템 개발 산업통상자원부 7. 기타 참고사항 가. 주요 제품 등 관련 각종 산업표준 당사는 당사의 제품과 관련하여 지적재산권을 보유하고 있지는 않으나 당사가 영위하는 항공 산업에서는 기술에 대한 신뢰성 및 검증성이 매우 중요하므로 산업을 영위하기 위해서는 별도의 인증이 필요합니다. 현재 당사는 항공업체 표준 품질관리시스템(Quality Management System(QMS))인 AS9100(Rev.D)를 보유하고 있습니다. 나. 특허, 실용신안 및 상표 등 지적재산권 현황 번호 명칭 관리자 출원일 등록일 출원국 구분 환풍기용 통풍구 케이피항공산업 대한민국 디자인등록 금형 케이피항공산업 대한민국 특허 안테나 레이돔 케이피항공산업 대한민국 디자인등록 정화필터의 교체와 밀착력을 높인 방진마스크 케이피항공산업 대한민국 특허 열병합 발전이 가능한 소각 시스템 케이피항공산업 대한민국 특허 열병합 발전이 가능한 집진기 일체형의 소각시스템 케이피항공산업 대한민국 특허 해양 구조 임무용 구난 장비의 장착이 가능한 파일런을 구비한 무인항공기 및 이를 이용한 무인항공기의 파일런 동작방법 케이피항공산업 대한민국 특허 예열 효율이 높은 금형 케이피항공산업 대한민국 특허 무인항공기에 장착된 임무장비를 이용한 구조 임무를 수행하는 시스템 및 이를 이용한 구조 임무 수행 방법 케이피항공산업 대한민국 특허 원통형 격자구조체 제조 금형 케이피항공산업 대한민국 특허 스커트링이 장착된 콘형 격자구조체 제조 금형 케이피항공산업 대한민국 특허 콘형 격자구조체 제조 금형 케이피항공산업 대한민국 특허 다. 해외진출 2024년 USD 5,631,999.00의 해외수출이 발생하였고 앞으로 더 많은 수주가 기대되고 있습니다. 라. 주요 제품 등 관련 소비자
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II. 이익잉여금 처분액 III. 차기이월미처분이익잉여금 22. 판매비와 관리비 (단위: 천원) 계 정 과 목 당 기 전 기 급여 퇴직급여 복리후생비 여비교통비 접대비 통신비 세금과공과 감가상각비 지급임차료 수선비 보험료 차량유지비 연구개발비 운반비 교육훈련비 도서인쇄비 사무용품비 소모품비 지급수수료 광고선전비 무형고정자산상각 잡비 합 계 23. 비용의 성격별 분류 (단위: 천원) 구 분 당 기 전 기 사용된 원재료와 소모품 재고자산의 변동 종업원급여 감가상각비 및 무형자산상각비 외주가공비 임차료 지급수수료 운반비 수도광열비 및 전력비 기타비용 매출원가 및 판매비와 관리비 합계 24. 기타수익과 기타비용 (단위: 천원) 구 분 당 기 전 기 기타수익 : 유형자산처분이익 잡이익 합 계 기타비용 : 기부금 유형자산처분손실 기타충당부채전입 잡손실 합 계 25. 금융수익과 금융원가 (단위: 천원) 구 분 당 기 전 기 금융수익 : 이자수익 외환차익 외화환산이익 사채상환이익 합 계 금융비용 : 이자비용 외환차손 외화환산손실 파생상품평가손실 장기금융상품평가손실 합 계 26.주당손익 (1) 당기와 전기의 기본주당손익 계산내역은 다음과 같습니다. (단위: 주, 원) 구 분 당 기 전 기 보통주 귀속 당기순이익 가중평균유통보통주식수 기본주당순이익 (2) 가중평균유통보통주식수의 산정 내역은 다음과 같습니다. (단위: 주) 구 분 당 기 전 기 주식수 가중평균 유동보통주식수 주식수 가중평균 유동보통주식수 전기이월 기중변동 합 계 (3) 당기와 전기의 희석주당손익 계산내역은 다음과 같습니다. (단위: 주, 원) 구 분 당 기 전 기 보통주 당기순이익 가산: 전환사채 귀속 당기순이익 보통주 희석화 당기순이익 가중평균 유통 잠재적 보통주식수 희석주당이익 반희석 (4) 가중평균유통잠재적보통주식수의 산정 내역은 다음과 같습니다. (단위: 주) 구 분 당 기 전 기 가중평균 유통보통주식수 잠재적 보통주(전환사채) 가중평균 유통 잠재적 보통주식수 27. 현금흐름표 (1) 영업으로부터 창출된 현금흐름 (단위: 천원) 구 분 당 기 전 기 당기순이익 수익비용의 조정 퇴직급여 감가상각비 무형자산상각비 이자비용 유형자산처분손실 외화환산손실 기타충당부채전입액 재고자산평가손실 장기금융상품평가손실 파생상품평가손실(이익) 사채상환이익 법인세비용 이자수익 외화환산이익 유형자산처분이익 영업활동으로 인한 자산부채의 변동 매출채권의감소(증가) 미수금의감소(증가) 선급금의감소(증가) 선급비용의감소(증가) 재고자산의감소(증가) 매입채무의증가(감소) 미지급금의증가(감소) 선수금의증가(감소) 예수금의증가(감소) 미지급비용의증가(감소) 장기선수금의 증가(감소) 퇴직금의 지급 퇴직운용자산의증감 영업에서 창출된 현금 (2) 현금의 유입.유출이 없는 거래 중 중요한 사항 (단위: 천원) 구 분 당 기 전 기 주주임원종업원장기대여금의유동성대체 토지재평가 장기차입금의유동성대체 리스부채의유동성대체 전환사채등유동성대체 (3) 재무활동에서 생기는 부채의 조정내용 (단위: 천원) 당 기 재무활동으로 인한 부채 합 계 유동성 리스부채 비유동성 리스부채 장단기차입금 전환사채 당기초 취득 - 리스 현금흐름 대체 기타 비금융변동 당기말 순부채 (단위: 천원) 전 기 재무활동으로 인한 부채 합 계 유동성 리스부채 비유동성 리스부채 장단기차입금 전환사채 전기초 취득 - 리스 현금흐름 대체 기타 비금융변동 전기말 순부채 28. 우발채무와 약정사항 (1) 담보제공자산의 내용당기말 현재 담보제공된 자산의 내용은 다음과 같습니다. (단위: 천원) 담보제공자산 장부가액 담보설정금액 차입금종류 차입금액 담보권자 토지/건물/기계장치/특허권 시설자금대출 산업은행 시설자금대출 등 기업은행 시설자금대출 경남은행 합 계 (2) 당기말 현재 당사가 타인을 위하여 제공한 지급보증 등의 내역은 다음과 같습니다. (단위: 천원) 보증기관 보증내용 보증금액 보증제공처 우리은행 지급보증 (3) 당기말 현재 당사가 타인으로부터 제공받은 지급보증 등의 내역은 다음과 같습니다. (단위: 천원) 보증기관 보증내용 보증금액 보증제공처
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기술보증기금 지급보증 기업은행 외 서울보증보험 계약이행보증 ㈜대한항공 외 한국무역공사 수출신용보증 기업은행 자본재공제조합 계약이행보증 ㈜스페이스프로 신용보증기금 외화지급보증 우리은행 외 합계 (4) 당기말 현재 당사가 금융기관과 체결한 주요 약정사항은 다음과 같습니다. (단위: 천원) 구 분 금융기관 한도액 실행금액 운영자금대출 산업은행 당좌대출 기업은행 무역어음대출 매출채권담보대출 경남은행 합 계 (5) 당사는 건물과 기계장치에 대하여 부보금액 17,958,732천원의 종합재산보험을 가입하고 있으며 부보금액 중 16,125,115천원은 기업은행, 산업은행, 경남은행에 질권 설정되어 있습니다. 29. 특수관계자 거래 (1) 당기말 현재 당사의 특수관계자 내역은 다음과 같습니다. 구 분 특수관계자명 종속기업 당해기업에 유의적인 영향력을 행사하는 기업 ㈜스페이스프로 기타특수관계자 주주 및 주요 경영진 등 (2) 당기 및 전기 중 특수관계자와의 거래내역은 다음과 같습니다. (단위: 천원) 특수관계자명 거래내역 당 기 전 기 매출 ㈜스페이스프로 매출 (3) 당기말과 전기말 현재 특수관계자와의 채권ㆍ채무의 내역은 다음과 같습니다. (단위: 천원) 특수관계자명 계정과목명 당기말 전기말 매출채권 ㈜스페이스프로 매출채권 미지급금 선수금 우리사주조합원 주주임원종업원단기대여금 주주임원종업원장기대여금 (4) 당기 및 전기 중 특수관계자와의 자금거래 내역은 다음과 같습니다. (당기) (단위: 천원) 특수관계자 계정과목 기초 증가 감소 대체 기말 우리사주조합원 주주임원종업원단기대여금 주주임원종업원장기대여금 (전기) (단위: 천원) 특수관계자 계정과목 기초 증가 감소 대체 기말 우리사주조합원 주주임원종업원단기대여금 주주임원종업원장기대여금 (5) 당기말 현재 특수관계자에 대한 지분투자 내역은 다음과 같습니다. (단위: 천원) 구 분 회사명 거래유형 당 기 전 기 종속회사 신규출자 (6) 당기말 현재 당사가 특수관계자로부터 제공받고 있는 담보 및 보증의 내역은 다음과 같습니다. (단위: 천원) 제공자 제공처 보증금액 주주임원 산업은행 기업은행 (7) 회사는 등기이사 및 회사 기업활동의 계획, 운영 및 통제에 대한 중요한 권한과 책임을 가진 등기 임원을 주요 경영진으로 판단하고 있으며, 당기와 전기 중 주요 경영진에 대한 보상금액은 다음과 같습니다. (단위: 천원) 구 분 당 기 전 기 급여 퇴직급여 합 계 30. 영업부문 당사는 기업회계기준서 제1108호 '영업부문'에 따른 보고부문이 단일 부문으로 기업전체 수준에서의 지역에 대한 정보는 다음과 같습니다.(1) 당사는 국내매출과 국외매출로 분류하고 있으며 수익을 창출하는 재화의 내역은 다음과 같습니다. (2) 당기와 전기의 지역별 매출현황은 다음과 같습니다. 구 분 당 기 전 기 국내 국외: 미국 말레이시아 중국 베트남 합 계 (3) 보고기간의 회사 매출액의 10% 이상 차지하는 외부고객은 다음과 같습니다. 구 분 당 기 전 기 매출액 비율(%) 매출액 비율(%) A사 B사 C사 D사 합 계 6. 배당에 관한 사항 가. 배당에 관한 사항 당사 정관에서는 아래와 같이 배당에 관한 사항을 규정하고 있습니다. 제57조(이익배당) ①이익의 배당은 금전, 주식 및 기타의 재산으로 할 수 있다. ②제1항의 배당은 매결산기말 현재의 주주명부에 기재된 주주 또는 등록된 질권자에게 지급한다. 제58조(중간배당) ①이 회사는 영업년도 중 1회에 한하여 주주에게 상법 제462조의3에 의한 중간배당을 할 수 있다. ②제1항의 중간배당은 이사회의 결의로 하되, 그 결의는 제1항의 기준일 이후 45일 내에 하여야 한다. ③중간배당은 직전결산기의 대차대조표상의 순자산액에서 다음 각호의 금액을 공제한 액을 한도로 한다. 1. 직전결산기의 자본금의 액 2. 직전결산기까지 적립된 자본준비금과 이익준비금의 합계액 3. 상법시행령에서 정하는 미실현이익 4. 직전결산기의 정기주주총회에서 이익배당하기로 정한 금액 5. 직전결산기까지 정관의 규정 또는 주주총회의 결의에 의하여 특정목적을 위해 적립한 임의준비금 6. 중간배당에 따라
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당해 결산기에 적립하여야 할 이익준비금 ④사업년도개시일 이후 제1항의 기준일 이전에 신주를 발행한 경우(준비금의 자본전입, 주식배당, 전환사채의 전환청구, 신주인수권부사채의 신주인수권 행사의 경우를 포함한다)에는 중간배당에 관해서는 당해 신주는 직전사업년도말에 발행된 것으로 본다. 제59조(배당금지급청구권의 소멸시효) ①배당금의 지급청구권은 5년간 이를 행사하지 아니하면 소멸시효가 완성한다. ②제1항의 시효의 완성으로 인한 배당금은 이 회사에 귀속한다. 1. 회사의 배당정책에 관한 사항 2. 배당관련 예측가능성 제공에 관한 사항 가. 정관상 배당절차 개선방안 이행 가부 구분 현황 및 계획 정관상 배당액 결정 기관 이사회 정관상 배당기준일을 배당액 결정 이후로 정할 수 있는지 여부 부 배당절차 개선방안 이행 관련 향후 계획 없음 나. 배당액 확정일 및 배당기준일 지정 현황 구분 결산월 배당여부 배당액확정일 배당기준일 배당 예측가능성제공여부 비고 X X X X X X 3. 기타 참고사항(배당 관련 정관의 내용 등) 주요배당지표 구 분 주식의 종류 당기 전기 전전기 제35기 제34기 제33기 주당액면가액(원) (연결)당기순이익(백만원) (별도)당기순이익(백만원) (연결)주당순이익(원) 현금배당금총액(백만원) 주식배당금총액(백만원) (연결)현금배당성향(%) 현금배당수익률(%) 주식배당수익률(%) 주당 현금배당금(원) 주당 주식배당(주) 7. 증권의 발행을 통한 자금조달에 관한 사항 7-1. 증권의 발행을 통한 자금조달 실적 [지분증권의 발행 등과 관련된 사항] 증자(감자)현황 (기준일 : 2024년 12월 31일 (단위 : 원, 주) 주식발행(감소)일자 발행(감소)형태 발행(감소)한 주식의 내용 종류 수량 주당액면가액 주당발행(감소)가액 비고 유상증자(주주배정) 보통주 유상증자(주주배정) 보통주 유상증자(제3자배정) 보통주 주식분할 보통주 유상증자(제3자배정) 보통주 무상증자 보통주 유상증자(제3자배정) 보통주 [채무증권의 발행 등과 관련된 사항] 채무증권 발행실적 (기준일 : (단위 : 원, %) 발행회사 증권종류 발행방법 발행일자 권면(전자등록)총액 이자율 평가등급(평가기관) 만기일 상환여부 주관회사 합 계 기업어음증권 미상환 잔액 (기준일 : (단위 : 원) 잔여만기 10일 이하 10일초과30일이하 30일초과90일이하 90일초과180일이하 180일초과1년이하 1년초과2년이하 2년초과3년이하 3년 초과 합 계 미상환 잔액 공모 사모 합계 단기사채 미상환 잔액 (기준일 : (단위 : 원) 잔여만기 10일 이하 10일초과30일이하 30일초과90일이하 90일초과180일이하 180일초과1년이하 합 계 발행 한도 잔여 한도 미상환 잔액 공모 사모 합계 회사채 미상환 잔액 (기준일 : (단위 : 원) 잔여만기 1년 이하 1년초과2년이하 2년초과3년이하 3년초과4년이하 4년초과5년이하 5년초과10년이하 10년초과 합 계 미상환 잔액 공모 사모 합계 신종자본증권 미상환 잔액 (기준일 : (단위 : 원) 잔여만기 1년 이하 1년초과5년이하 5년초과10년이하 10년초과15년이하 15년초과20년이하 20년초과30년이하 30년초과 합 계 미상환 잔액 공모 사모 합계 조건부자본증권 미상환 잔액 (기준일 : (단위 : 원) 잔여만기 1년 이하 1년초과2년이하 2년초과3년이하 3년초과4년이하 4년초과5년이하 5년초과10년이하 10년초과20년이하 20년초과30년이하 30년초과 합 계 미상환 잔액 공모 사모 합계 7-2. 증권의 발행을 통해 조달된 자금의 사용실적 8. 기타 재무에 관한 사항 가. 재무제표 재작성 등 유의사항 (1) 재무제표 재작성당사는 보고서 제출일 현재 해당사항이 없습니다.(2) 합병, 분할, 자산양수도, 영업양수도에 관한 사항당사는 보고서 제출일 현재 해당사항이 없습니다.(3) 자산유동화와 관련한 자산매각의 회계처리 및 우발채무 등에 관한 사항당사는 보고서 제출일 현재 해당사항이 없습니다.(4) 기타 재무제표 이용에 유의하여야 할 사항당사는 보고서 제출일 현재 해당사항이 없습니다. 나. 대손충당금 설정현황 (1) 매출채권
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및 기타채권 대손충당금 설정현황 (단위:원) 구분 계정과목 채권 총액 대손충당금 대손충당금설정률 제35기 매출채권 미 수 금 선 급 금 대 여 금 합 계 제34기 매출채권 미 수 금 선 급 금 대 여 금 합 계 제33기 매출채권 미 수 금 선 급 금 대 여 금 합 계 (2) 최근 3사업연도의 대손충당금 변동현황 (단위:원) 구 분 제35기 제34기 제33기 1. 기초 대손충당금 잔액합계 2. 순대손처리액(①－②±③) ① 대손처리액(상각채권액) ② 상각채권회수액 ③ 기타증감액 3. 대손상각비 계상(환입)액 4. 기말 대손충당금 잔액합계 (3) 매출채권관련 대손충당금 설정방침당사는 매출채권등의 잔액에 대하여 개별분석 및 과거의 대손경험율에 의하여 산출한 대손추산액을 대손충당금으로 설정하고 있습니다 (4) 당해 사업연도말 현재 경과기간별 매출채권잔액 현황 (단위:천원) 구 분 6월 이하 6월 초과1년 이하 1년 초과3년 이하 3년 초과 계 금액 일반 특수관계자 계 구성비율 다. 재고자산의 보유 및 실사내역 등 (1) 최근 3사업연도의 재고자산의 사업부문별 보유현황 (단위:원,회) 계정과목 제35기 제34기 제33기 상품 미착품 원재료 재공품 제품 합계 총자산대비 재고자산 구성비율(%)[재고자산합계÷기말자산총계×100] 재고자산회전율(회수)[연환산 매출원가÷{(기초재고＋기말재고)÷2}] (2) 재고자산의 실사내역 등 재고자산은 계속기록법에 따라 기록한 수량을 실지재고조사에 의하여 확정하고 그 금액은 원재료 및 재공품은 총평균법을 적용하여 산정한 원가로 평가하고 있습니다. 전기는 2024년 1월 3일 이산회계법인의 입회하에 재고실사를 실시하였습니다.
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IV. 이사의 경영진단 및 분석의견 케이피항공산업(주) 이사회는 2024년 1월 1일부터 2024년 12월 31일까지 제35기 사업연도의 회계 및 업무에 대해 이사의 경영진단에 관한 의견을 아래와 같이 보고합니다. 1. 예측정보에 대한 주의사항 당사가 동 사업보고서에서 미래에 발생할 것으로 예상·예측한 활동, 사건 또는 현상은 당해 공시서류 작성시점의 사건 및 재무성과에 대하여 회사의 견해를 반영한 것입니다. 동 예측정보는 미래 사업환경과 관련된 다양한 가정에 기초하고 있으며, 동 가정들은 결과적으로 부정확한 것으로 판명될 수도 있습니다. 또한, 이러한 가정들에는예측정보에서 기재한 예상치와 실제 결과 간에 중요한 차이를 초래할 수 있는 위험, 불확실성 및 기타 요인을 포함하고 있습니다. 이러한 중요한 차이를 초래할 수 있는 요인에는 회사 내부경영과 관련된 요인과 외부환경에 관한 요인이 포함되어 있으며, 이에 한하지 않습니다.당사는 동 예측정보 작성시점이후에 발생하는 위험 또는 불확실성을 반영하기 위하여 예측정보에 기재한 사항을 수정하는 정정보고서를 공시할 의무는 없습니다. 결론적으로, 동 사업보고서상에 회사가 예상한 결과 또는 사항이 실현되거나 회사가 당초에 예상한 영향이 발생한다는 확신을 제공할 수 없습니다. 동 보고서에 기재된 예측정보는 동 보고서 작성시점을 기준으로 작성한 것이며, 회사가 이러한 위험요인이나 예측정보를 업데이트할 예정이 없음을 유의하시기 바랍니다. 2. 개요 회사의 경영에 대한 전반적인 사항을 파악하기 위하여 장부와 관계서류를 열람하고 재무제표 및 부속명세서에 대하여도 면밀히 검토하였습니다. 경영활동에 중대한 영향을 미칠 수 있는 사항에 대하여는 그 내용을 면밀히 검토하는 등 적정한 방법으로 회사경영에 대한 내용을 진단하였습니다. 3. 영업실적 1) 경영성과- 당사의 최근 3사업연도의 영업실적에 관한 자료는 다음과 같습니다. (단위:백만원) 구 분 영 업 실 적 증 가 율(%) 2024년 2023년 2022년 2024년 2023년 매 출 액 매 출 원 가 판매관리비 영 업 이 익 영업외수익 영업외비용 법인세비용 차감전순이익 법 인 세 등 당기순이익 1. 매출액, 영업손익, 당기순손익의 전년대비 변동내용과 원인2024년 대규모 조립사업을 수주하여 초도 완료 후 납품이 시작되어 매출액이 크게 증대 하였으며, 금리 상승 및 대출 증가로 인해 영업외비용 중 이자비용이 증가 하였음.2) 재무상태가. 안전성비율 구 분 비 율 비 고 당 (35) 기 전 (34) 기 유 동 비 율 부 채 비 율 차 입 금 의 존 도 영업이익대비이자보상배율 3.27배 0.6배 나. 수익성지표 구 분 비 율 비 고 당 (35) 기 전 (34) 기 매출액 영업이익률 매출액 순이익률 총자산 순이익률 자기자본 순이익률 총자산대비영업현금흐름비율 .다. 성장성 및 활동성 지표 구 분 비 율 비 고 당 (35) 기 당 (34) 기 매 출 액 증 가 율 영업이익 증가율 당기순이익 증가율 총 자 산 증 가 율 자 산 회 전 율 라. 자금조달 (단위 : 백만원) 구 분 당 (35) 기 전 (34) 기 비 고 금 액 이자율 금 액 이자율 단기차입금 4.20~5.47 4.67~5.95 장기차입금 4.30~6.92 3.26~4.56 전환사채 소 계 4.20~6.92 3.26~5.95 * 자금조달 내역은 당기 및 전기에 발생한 차입금의 내용임
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II. 사업의 내용 1. 사업의 개요 가. 업계의 현황 1. 산업의 특성 당사가 사업을 영위하는 시장을 대분류, 중분류, 소분류로 구분한다면, 순서대로 제약시장, 항체의약품시장, 그리고 항암 항체의약품시장 분야로 세분화할 수 있겠습니다. 여기에서는 제약시장에서 보여지는 일반적인 특징을 위주로 기술하도록 하겠습니다. - 제약시장의 특징 ① 고위험, 고수익 (high risk, high return) TCSDD(Tufts Center for the Study of Drug Development)의 연구보고서에 따르면 2013년 기준 글로벌 신약의 평균 개발비용은 25억5,800만 달러에 달하며, 10년 사이 약 2.5배 이상의 개발비용이 증가한 것으로 나타났습니다. 이처럼 과도한 개발비용의 증가는 인간을 대상으로 한 임상에서의 높은 실패율이 주요 원인인 것으로 보고서는 언급하고 있습니다. 한편, 제약산업이 고비용 고위험군의 산업임에도 불구하고 성장세를 유지할 수 있는 이유는 단 한 제품의 성공만으로도 세계적 제약회사가 될 수 있고, 특허 만료기간(출원일로부터 20년) 동안 물질특허를 인정받아 안정적으로 사업을 영위할 수 있다는 장점이 있기 때문입니다. 이처럼 하나의 제품만으로도 연간 수 조원의 매출을, 수 년간 독점적인 지위를 가지고 사업을 영위할 수 있는 산업이 제약산업인 것입니다. 정리해서 요약하면 신약개발의 “high-risk, high return”의 속성은 아래와 같이 도식할 수 있겠습니다. 신약개발.jpg 신약개발의 고위험 고수익 모델 ② 연구 집약적 신약개발을 위해서는 기초연구부터 허가과정까지 의학, 약학, 화학, 생물학 등 제반 학문이 유기적으로 결합되어야 하며 10년 이상의 개발과정을 거쳐야 하므로 그 어떤 산업보다 연구개발 비중이 높습니다. 이와 관련한 글로벌 제약사들의 평균 연구개발비용은 전항의 ①고위험, 고수익 섹션에서 기술한 바 있습니다. ③ 지적 재산권 확보가 경쟁력의 핵심 제약산업은 물질특허의 확보가 사업의 핵심 성공요인으로, 이 물질특허를 얻지 못하면 원천적으로 사업이 불가능하거나 물질특허 소유자로부터 기술이전을 받아야 합니다. 그러한 점에서 특허는 가장 중요한 경쟁요소이기 때문에 대부분의 국가에서는 특허기간을 최대한 보호하기 위한 다양한 전략 및 정책을 도입하고 있습니다. 모든 나라에서 특허출원 후 20년까지 특허를 보호하는 정책을 취하고 있습니다. 한편, 물질 발굴 후 임상 및 허가기간을 빼면 그 만큼 실질 특허기간은 줄어들게 되는데 이를 고려하여 미국은1984년 Waxman-Hatch법을 통해 임상시험 기간의 1/2과 승인심사 기간 모두에 대해서 특허권을 연장할 수 있도록 하는 제도를 운영하고 있습니다. 제약사들도 상품화 이후 특허 보호기간을 늘리기 위한 전략으로 특허출원을 늦추거나, 공정특허, 제법 특허 등을 통해 유사제품 출시를 방지하는 방법 등을 활용하고 있습니다. ④ 허가과정 상의 엄격한 정부규제 제약산업은 인간의 생명에 직접적인 영향을 미치므로 신약의 안전성 확보를 위해 각 국 정부가 엄격하게 규제하는 특징을 갖고 있습니다. 이에 따라 새로운 치료제를 개발한 후 판매하기 위해서는 정부가 정하는 여러 단계의 임상실험을 하여야 하며 식품의약품안전처에 모든 자료를 제출한 후에 판매승인을 받아야 합니다. 2. 산업의 성장성 ① 영위사업 분야 당사는 바이오의약품을 기반으로 신 물질신약을 연구, 개발하는 바이오 신약 연구개발전문기업이며, 그 가운데 유전자 재조합 의약품 그 가운데서도 항암 항체의약품을 주로 개발하고 있습니다. 바이오의약품 분류.jpg 바이오의약품 분류 분류 정의 생물학적 제제 생물체에서 유래된 물질이나 생물체를 이용하여 생성시킨 물질을 함유한 의약품. 물리적·화학적 시험만으로는 그 역가와 안전성을 평가할 수 없는 백신·혈장분획제제 및 항독소 등이 포함됨. 유전자재조합 의약품 유전자조작기술을 이용하여 제조되는 펩타이드 또는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품. 항체의약품, 펩타이드 또는 단백질의약품, 세포배양의약품 등이 포함됨. 세포치료제 살아있는 자가·동종·이종세포를
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체외에서 배양·증식하거나 선별하는 등 물리적·화학적·생물학적 방법으로 조작하여 제조하는 의약품. 유전자치료제 질병치료 등을 목적으로 인체에 투입하는 유전물질 또는 유전물질을 포함하고 있는 의약품. 동등생물의약품(바이오시밀러) 이미 제조판매 또는 수입품목 허가를 받은 품목과 품질 및 비임상, 임상적 비교동등성이 입증된 의약품. 개량생물의약품(바이오베터) 이미 허가된 바이오의약품에 비해 안전성, 유효성 또는 유용성이 개선되었거나 의약기술에 있어 진보성이 있는 의약품. 출처: 식품의약품안전처 생물학적제제 등의 품목허가심사 규정 고시 또한 당사는 보유하고 있는 항체 라이브러리를 기반으로 하는 항체개발 서비스와 그동안의 치료용 항체 개발 경험에서 축적한 노하우를 적용한 항체 생산 및 분석 서비스 사업을 영위하고 있습니다. 항체개발서비스.jpg 항체개발서비스 분석서비스.jpg 항체 생산 및 분석서비스 ② 시장현황 1) 목표시장의 기술적 특성 당사의 목표시장은 제약시장 가운데에서도 항체의약품이 커버하는 질환 관련 모든 시장이 당사의 목표시장이 되겠습니다. 항체의약품이 기존 화학치료제와 차별화되는 주요한 특징은 정상세포에는 거의 작용하지 않고 병원성 세포에만 특이적으로 작용해 부작용을 최소화 한다는 점입니다. 신약개발 능력을 보유한 미국 및 유럽 국가들에서는 해당 국가에 많이 유발되는 질병인 유방암, 난소암, 대장암, 전립선암 등 암 치료제 개발에 이러한 항체 기술을 적극 활용하고 있습니다. 항암 치료제 이외에 항체치료제 기술이 적극 활용될 수 있는 분야는 면역관련 질병이 대표적이며, 특정 단백질에 특이성을 가지는 항체를 이용해 특정 단백질의 활성을 무력화 시키거나 활성을 줄여주는 방향으로 치료제 개발이 이루어지고 있습니다. 상기의 질환 군 이외에도 항체치료제는 항염증 치료제, 항혈전 치료제, 안질환 치료제로서 개발이 되었거나 개발되고 있으며 향후에는 중추신경계 영역까지 치료 영역을 넓혀갈 것으로 전망되고 있습니다. 2) 목표시장의 기술적 성장과정 ■ 항체 제작 기술 1970년대에 들어서면서 마우스로부터 하이브리도마 기술을 이용한 단일클론항체(monoclonal antibody, mAb) 제조방법이 개발되어 다양한 분야에서 항체가 활용되기 시작하였으며, 1986년에는 Johnson Johnson의 Orthoclone OKT3라는 마우스 단일클론항체가 치료용 항체시장에 처음으로 출시되었습니다. 하지만 마우스 유래의 항체는 인체내 면역반응을 통해 심각한 거부반응을 야기 시켰으며, 이러한 면역원성 문제를 해소하기 위해서 연구자들은 마우스 유래 항체서열을 면역원성이 적은 인간의 서열로 바꾸기 위한 연구에 집중하기 시작했습니다. 이러한 노력으로부터 새롭게 선보인 기술들이 키메라 항체(chimeric antibody), 인간화 항체(humanized antibody), 그리고 완전인간 항체(fully human antibody)가 되겠습니다. 항체치료제 제작기술의 변천사.jpg 항체치료제 제작기술의 변천사 키메라항체 기술은 항원 결합 부위인 가변영역에는 마우스 유전자를, 불변영역에는 인간항체 유전자를 사용하여 제조한 항체를 말합니다. 1984년에 개발된 키메라항체 기술은 약 30~35%의 마우스항체 서열과 약 65~70%의 인간항체 서열을 포함하며, 대표적인 제품으로 Rituxan과 Remicade등이 있습니다. 마우스항체에 비해 인체 내 면역 유발성을 많이 극복했으나, 여전히 마우스 가변영역 서열을 포함하므로 인간화항체 기술의 개발로 진화하게 되었습니다. 인간화항체 기술의 핵심은 CDR-grafting, CDR-walking, Deimmunization 등의 플랫폼 기술로 대변되며, CDR외의 모든 항체 부위를 인간항체 서열로 치환한 항체를 인간화항체라 부르고 있습니다. 여기서 CDR(Complementarity Determining Region)이라고 하는 것은 항체가 항원을 인식하여 특이적인 결합을 하는 특수한 부위를 말하는 것으로서 Y자 모양의 항체 양 말단에 위치하고 있습니다. 1988년부터 소개되기 시작한 인간화항체 기술을
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통해서 마우스 유래의 항체 서열을 10% 이하로 줄일 수 있게 되었으며, 대표적인 인간화항체 기술 보유 관련회사로는 Aeres Biomedical社, PDL (Protein Design Labs)社, Xoma社, Celltech Therapeutics社, Chiron社, Genentech社, Biovation社 등이 있습니다. 위와 같은 기술적인 진보에도 불구하고, 얼마 존재하지 않는 마우스 유래의 항체 서열 때문에 발생할 수 있는 면역원성 문제를 근본적으로 해결하기 위해 100% 인간항체 서열로만 이루어진 완전인간항체 제작 기술이 개발되었으며, 대표적으로 항체 디스플레이 (antibody display) 기술과 형질전환 마우스 (transgenic mice) 기술이 여기에 해당합니다. 항체 디스플레이 기술 중에서 가장 오래되고 많이 사용되고 있는 파아지 디스플레이 (phage display) 기술은 1985년 그 개념이 처음 도입되었고 1990년 영국 MRC (Medical Research Council)를 필두로 항체 제작에 응용되어 사용되었습니다. 영국의 CAT (Cambridge Antibody Technology)社, 독일의 MorphoSys社, 미국의 Dyax社, 네덜란드의 Crucell社 등이 원천특허를 보유하고 있으며, 유사한 플랫폼 기술로서 Yeast display, 리보솜 디스플레이 (ribosome display), RNA display, DNA display 등이 개발되어 있습니다. 인간항체 제조를 위한 또 다른 방법으로써 마우스의 Ig germline 유전자를 불활성화시키고 대신에 인간의 Ig germline 유전자로 치환하여 제작한 형질전환 마우스 활용기술이 있습니다. 이렇게 제작된 마우스에 표적 항원을 면역화하고 항체를 생산하면 in vivo maturation을 거친 고결합능의 인간항체를 얻을 수 있습니다. Medarex社, Abgenix社, Kirin Brewery社 등이 형질전환 마우스 제작에 대한 원천특허를 보유하고 있으며, 다수의 회사가 이 기술을 활용하여 인간항체 개발에 참여하고 있습니다. 현재 Humira, Vectibix, Prolia, Benlysta, Cyramza, Yervoy, Bavencio, Opdivo, Imfinzi를 비롯한 28종의 완전인간항체가 앞서 설명 드린 기술들을 이용하여 제조되어 미FDA의 승인을 받아 사용되고 있고, 추가적인 임상시험을 통해서 빠른 속도로 기존의 키메라 및 인간화 항체를 대체할 것으로 예측되고 있습니다. 출처: 한국바이오협회, 2020.06, 글로벌 항체치료제 시장 및 기술개발 동향 ■ 항체 효능 향상 기술 ◎ 항체 친화도 향상 기술 항체 친화도(affinity)를 높이게 되면 반드시 그러한 것은 아니지만 이론적으로 항체의 치료 효능을 높일 수 있고 그를 통해 항체 투여량을 줄이는데 기여할 수 있습니다. 다양한 molecular evolution 기술들을 사용하여 기존 항체의 친화도 및 특이성을 개선할 수 있으며, Synagis의 차세대 제품인 Numax 등이 그 대표적인 예입니다. 항체의 Fc 부위는 면역세포나 보체(complement)를 항원 유발물질에 끌어들임으로써 ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity)와 CDC (complement-dependent cytotoxicity) 등과 같은 effector function을 통해 면역반응을 유발하는 데 관여합니다. 따라서 항체 Fc 부위의 기능과 관련하여, Fc 부위에 돌연변이나 당쇄수식 변화를 유도하여 ADCC와 CDC를 증가시킴으로써 항체의 치료 효능을 향상시킬 수 가 있는데, Xencor社는 Fc 영역의 아미노산 조성을 변화시켜 Fc의 effector function을 조절하는 기술을 개발하였고, Fc engineering을 통해 항체의 안전성, 용해도, 항원 결합능 등을 최적화하고 있습니다. Glycart社는 당쇄 전이효소의 일종인 GnT III 유전자를 CHO 세포주에 도입하여 Fc의 당쇄에서 bisecting sugar의
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조성을 높여줌으로써 ADCC를 증가시키는 기술을 보유하고 있습니다. Biowa社는 fucose의 당쇄 사슬형성에 관여하는 효소인 fucosyltransferase를 knock-out 시킨 CHO 세포주를 개발하여 항체생산에 적용하였고, 이러한 defucosylation된 당쇄구조를 갖는 항체는 현격히 증가된 ADCC 효과를 보이는 것으로 보고된 바 있습니다. ◎ 항체 무장화 (armed antibody) 기술 위 기술은 기존의 항체에 질병 치료에 효능을 보이는 화학물질, 독소, 방사성물질, 효소 등을 접합시켜 항체의 효능을 극대화하는 기술입니다. 나노기술의 발달과 함께 다양한 형태로 변형 발전될 것이 기대되며, 최근에는 항체-약물접합체(Antibody Drug Conjugate, ADC)가 기대를 모으고 있습니다. 과거 방사성원소가 접합된 Zevalin (Biogen Idec社)이나 Bexxar (GSK社)가 출시된 바 있으며, ADC 기전의 치료제로서는 2017년 Wyeth/Pfizer社가 시판에 성공한 Mylotarg나 Besponsa 이외에 2011년 Seatle Genetics社에서 출시한 Adcetris, 2013년 Roche社에서 출시한 Kadcyla를 포함하여 4개의 제품이 시판되고 있습니다. ■ 차세대 항체치료제 기술 ◎ 항체단편 제작 기술 항체단편은 치료용 항체시장에서 새롭게 성장하는 분야로 whole IgG 형태보다 작은 크기로 인한 장점, 즉 조직 침투력의 우수성 그리고 개발 및 생산 비용의 절감, 인체 내 반감기 조절이 가능하다는 점 등이 매력적인 것으로 알려져 있습니다. 항체단편은 일반적으로 IgG에 비해 매우 빨리 인체 내에서 제거되지만, PEGylation과 같은 변형으로 반감기를 늘릴 수도 있습니다. 항체단편은 전통적인 항체치료제의 타겟이 되지 못하는 틈새 치료 영역에 적용할 수 있다는 점에서 그 상업성은 상당한 것으로 기대되고 있습니다. IgG 형태가 아닌 항체단편 형태로 승인된 항체치료제에는 Lucentis, ReoPro, Praxbind (셋 다 Fab 형태) 등이 있으며, 다수의 항체단편 형태의 치료제가 전임상 및 임상에 올라와 있습니다. 이러한 항체단편의 형태에는 전통적인 Fab, scFv 형태와, camelid VHH (nanobody, Ablynx社), DAbs (domain antibody, Domantis/Peptech社)와 같은 신규한 형태의 항체단편 등이 포함되고, 이들의 중합체 형성을 통한 Divalent monospecific 또는 bispecific 형태가 차세대 항체치료제로 시도되고 있습니다. ◎ 이중표적(bispecific)항체 기술 두 항체의 기능적 조합을 통한 치료 효능 향상 또는 신규 치료 기전의 창출 등을 위해 서로 다른 두 개의 타겟을 동시에 인식하는 항체 형태의 개발이 시도되고 있습니다. Jun-Fos, Ck-CH1 등을 이용한 두 개의binding unit (scFv 또는Fab)의heterodimer 형성 기술, knob-into-holes 기술, Diabody기술, Tandem scFv 기술, DVD-Ig 기술 등이 여기에 해당되는 가운데, 당사도 독자적인 이중표적항체 플랫폼인DIG-body 및PIG-body 기술을 개발하고 있습니다. 2022년 현재 전 세계적으로 승인된 이중항체는 6개이며 블린사이토(Blinatumomab), 헴리브라(Emicizumab), 리브레반트(Amivantamab-vmjw), 바비스모(Faricimab-svoa) 등 4개는 FDA승인항목이며 룬수미오(Mosunetuzumab)와 테크베일리(Teclistamab)는 EMA에서만 승인된 이중특이항체이다. Removab과Blincyto는 혈액암 표적의CD19 및T-세포 활성 자극을 위한CD3를 이중표적하도록 디자인함으로써T-세포를 매개로 한 항암활성 유도를 목적으로 한 것이라면, Hemlibra는 혈우병에 관여하는 두 가지 표적(activated Factor IX 및Factor X)에 동시 결합하여 혈액응고를 유발시킵니다. 당사의 경우, DIG-body
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및PIG-body 이중표적항체 제작기술에CD3 표적부위를 연결시킨 삼중표적항체 플랫폼 기술TIG-body를 연구하고 있으며, 이를 통해 항암 항체치료제의 항암활성을 극대화시키고자 노력하고 있습니다. 슬라이드1.gif 출처: 한국바이오협회, 2022.09, 바이오베터 기술 개발 동향: (3) 이중특이항체(Bispecific-antibody)를 중심으로 ◎ 면역항암 (Cancer Immunotherapy) 항체치료제 기술 최근 암 치료 트렌드를 살펴보면, 항체치료제를 기반으로 하는 "표적항암치료"에서 "면역치료"로 패러다임 시프트(paradigm shift)가 이루어지고 있음을 확인할 수 있습니다. 다시 말해서 항암치료의 키워드가 "표적(target)"에서 "면역(immune)"으로 바뀌고 있다는 뜻입니다. 면역항암제의 원리는 특정 암세포를 사멸 또는 성장을 억제하기 위해 약물을 투여하는 것과 같은 여타의 항암제와는 달리, 인체 내 면역반응을 도와주는 물질을 투여해 면역력을 높임으로써 암을 사멸시키는 방법으로써 최근 효과를 입증하는 약물들이 속속 개발되면서 표적치료제의 한계인 원발 유전자 변이가 없는 종양에도 적용할 수 있는 제3세대 암 치료법으로 자리매김했습니다. 최근 면역 항암요법으로 개발되고 있는 치료제들은 T세포의 활성에 관여하고 있는 CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4), PD-1 (Programmed Death Receptor-1), PD-L1 (Programmed Cell Death-Ligand 1) 등을 조절함으로써 T세포를 어떻게 더 활성화 할 것인가에 초점이 맞춰져 있으며, 이러한 치료제들 가운데 현재 시판되고 있는 면역항암 항체치료제에는 앞서 언급한 타겟들에 결합함으로써 T세포의 종양세포에 대한 활성을 높여주는 BMS社의 Yervoy(항원: CTLA-4)와 Opdivo(항원: PD-1), MSD社의 Keytruda (항원: PD-1), Roche社의 Tecentriq(항원: PD-L1), Merck/Pfizer社의 Bavencio(항원: PD-L1), AstraZeneck社의 Imfinzi(항원: PD-L1)가 있습니다. 이들 면역항암 항체치료제들은 단독요법 보다는 다른 작용기전 약물과의 병용투여로써 더 많이 연구되고 있는 상황이며, 아래의 자료에서 확인할 수 있듯이 신생혈관 치료제와의 병용투여 임상시험이 큰 폭으로 증가하고 있습니다. PD-1/L1 병용파트너 분석(2021) ■ 면역세포치료제 CAR-T/NK 기술 최근에 유전자 재조합 변형을 이용하여 암세포와 특이적으로 반응하는 키메라항원수용체(Chimeric Antigen Receptor, CAR)를 T세포(CAR-T세포) 또는 NK세포(CAR-NK)에 인위적으로 도입시켜 체외에서 생산한 후, 이들을 암 환자에게 주입함으로써 암세포에 대한 면역반응을 증진시키고 종국에는 사멸하게 하는 새로운 면역치료법이 개발되었습니다. 2010년 이후, CAR-T세포를 치료제로 이용한 임상시험의 결과들이 차례로 발표되고 있으며, 2017년 8월에는 노바티스의 CAR-T 치료제 '킴리아(Kymriah: 티사젠 렉류셀)’가 세계 최초로 미국 FDA로부터 급성 림프구성 백혈병 환자 대상 치료제로써 판매승인을 받은 바 있습니다. 또한, 동년 10월에는 길리어드의 CAR-T 치료제 '예스카타(Yescarta: 액시캅타진 실로류셀)'가 다른 치료법에 반응하지 않는 비호치킨성 림프종에 대하여 판매승인을 받음으로써, 혈액암 치료제로써 CAR-T 기술의 가능성을 다시 한 번 입증한 바 있습니다. 한편, CAR-T에 비해서CAR-NK는 상대적으로 늦게 개발이 이루어지고 있는 상황이며, 혈액암에 대한 놀라운 치료효과에도 불구하고, 고형암에 있어서의 낮은 치료효능은 향후CAR-T 및CAR-NK 기술이 넘어야 할 과제로 평가 받고 있습니다. 3) 경기변동의 특성 생활수준의 향상, 의과학 기술의 발전, 그리고 헬스케어서비스 개선 등으로 전세계 인구의 기대수명이 높아지고 있으며, 이와 같은 고령화 사회 진입에 따른 의약품 수요는 지속적인 증가 추세를
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유지할 것으로 예상됩니다. 특히, 암과 같은 치명적인 질환이 과학기술의 발전을 통해 평생 관리하며 함께 살아야 할 만성질환이 되어가고 있는 가운데, 암으로부터 생존한 이후의 치료비는 점점 높아지고 있는 추세입니다. 한편, 의약품은 수요에 대한 변동성이 낮은 것으로 알려져 있는데, 이러한 경향성은 생명과 직결된 것일수록 더욱 그와 같이 나타납니다. 특히 당사가 영위하는 항암제 분야의 경우 사회가 고도화됨에 따라 암 발병률은 지속적으로 증가하여 환자수가 날로 늘어나는데 반해 항암제는 기호식품처럼 개인적 취향에 따라 구매를 결정할 수 있는 것도 아니어서 관련 시장은 급속도로 확장 일로에 있습니다. 더욱이 항체치료제와 같은 하이테크 기술이 집적된 항암제는 기술개발에 대한 장벽이 높고 개발에 소요되는 비용이 많아서 대체제나 보완제의 사용이 용이하지 않으므로 이 역시 수요에 대한 변동성을 낮게 하는데 기여하고 있습니다. 또한 시장적 측면에서도 수요 변동요인을 찾기 어렵습니다. 가령, 과거 2010년 기준 미국은 최대의 제약시장으로 전세계 시장의 41.4%를 차지한바 있고, 11년이 지난 2021년 기준 미국은 여전히 40.7%의 점유율로 세계 최대의 제약시장입니다. 미국시장의 여전히 높은 성장률(4.9%)로 인해 앞으로도 글로벌 시장 전체에서 가장 높은 시장점유율이 예상되며 유럽 주요시장과 개발도상국 시장도 같은 기간 꾸준히 성장할 것으로 전망됨에 따라, 향후 수 년간 큰 폭의 증가세가 예측되는데 이는 인구증가와 의료서비스 체계의 확충에서 기인한 것으로 여겨집니다. 이상과 같이 수요 변동요인으로 작용 가능한 여러 요소들 가운데, 인구 고령화로 인해 의약품에 대한 수요가 지속적으로 늘고 있는 점, 그리고 다양한 질환이 만성화 되어가면서 의료비 부담이 꾸준히 증가되고 있다는 점, 의약품의 수요탄력성이 낮다는 점, 그리고 의약품에 대한 기술장벽이 높고 개발에 소요되는 비용이 많아서 대체제나 보완제의 개발이 용이하지 않다는 점, 마지막으로 글로벌 질환시장의 크기가 여전히 크게 형성되어 있다는 점을 고려할 때, 수요 변동요인은 크지 않은 것으로 판단합니다. 나. 시장규모 및 전망 IQVIA의 최근 보고서(2021년 12월호)인 The Global Medicine spending and Usage Trends in 2022, outlook to 2026’에 따르면, 2021년 글로벌 제약시장의 규모는 1조 4235억 달러 규모로 분석되었습니다. 한편, 제약시장 성장률을 국가별로 분석한 결과, 글로벌 제약시장의 65.7%를 점유하고 있는 미국·EU5개국·일본 등 선진국의 연평균성장률(2017~2021년)이 4.9%로 글로벌 성장률 5.1% 보다 낮은 성장률을 기록한 것으로 확인되었습니다. 반면, 중국·러시아·브라질·인도네시아 등 파머징 국가는 2017~2021년 연평균 성장률이 7.8%로 높은 성장을 이어 나가며 시장확대에 기여하고 있는 것으로 나타났습니다. 나아가 향후 5년간(2022∼2026년) 글로벌 제약시장의 연평균성장률은 3∼6%가 될 것으로 예상되며, 2026년에 이르러서는 현재보다 약 3,300억 달러 증가한 약 1조 7500억 달러에 이를 것으로 전망된다고 보고서는 밝혔습니다. 글로벌제약시장규모3.jpg 글로벌제약시장규모 1. 글로벌 항체의약품 시장규모 및 성장예측 전망 글로벌 항체의약품 시장은 아래 그림에서와 같이 꾸준한 성장세를 유지하는 것으로 확인되며, 2026년에는3,364억 달러 규모의 시장을 형성할 것으로 예측됩니다. 특히 항암 의약품의 경우 전체 항체치료제 시장의50% 정도를 차지하는 것을 고려하면, 약1,600억 달러 규모의 항암 항체치료제 시장이2026년까지 형성될 것임을 유추할 수 있습니다. 글로벌 항체 치료 시장.jpg 글로벌 항체 치료 시장 출처: GlobalData 2022 한편, 사회가 급속하게 노령화 사회로 진입함에 따라 노인성 황반변성 및 당뇨병성 망막변증과 같은 안과질환 관련 시장이 급속도로 성장하고 있으며, 이와 관련한 항체치료제 시장도 크게 확장하고 있습니다. 제품 년도 Eylea
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판매량 성장률 판매량 성장률 Lucentis 판매량 성장률 판매량 성장률 Vabysmo 판매량 성장률 Total 판매량 안과질환 관련 항체치료제 시장규모 (단위; $ mil, %) 2. 국내 항체의약품 시장규모 및 성장예측 전망 글로벌 바이오의약품 시장(매출액 기준)에서 국내 시장이 차지하는 비율은 2015년 0.7%, 2019년 0.7%로 나타나 여전히 1%를 넘지 못하고 있어 국내 바이오의약품 시장은 글로벌 시장 대비 규모가 매우 작은 편입니다. 그러나 글로벌 블록버스터 개발에 성공하면 막대한 부가가치를 창출할 수 있습니다. 세계에서 가장 많은 매출을 기록하는 미국 애브비의 자가면역질환 치료제 ‘휴미라’는 2021년 매출이 약 26조원(207억 달러)에 달합니다. 이는 국내 제약산업 전체 시장 규모와 맞먹는 수준입니다. 국내 바이오의약품 연도별 시장규모.jpg 국내 바이오의약품 연도별 시장규모 출처: 한국바이오의약품협회, 2021.12, 바이오의약품 산업동향 보고서 한국바이오의약품협회 자료를 토대로 분석해보면, 국내 바이오의약품 시장규모는 ‘19년(2조 6천억원) 대비 ‘20년의 시장규모는 27.0% 증가하였습니다. 2016년 1조 8천억원에서 2020년 3조 3천억원으로 ‘16~’20년 간 연평균 15.9% 성장하였는데, 이는 동기간(‘16년~’20년) 글로벌 연평균 성장률인 12.0%에 비해 높은 수치입니다. 바이오의약품 중 항체의약품이 차지하는 제품 비중은 29.7%에 그쳤지만, 항암제 분야에서의 중요성과 높은 가격 책정에 따라 매출액 규모에서 항체의약품은 2020년 기준 가장 많은 비중인 53.4%를 차지합니다. 만약 국내 개발 신규 항체의약품의 제품화가 가속화될 경우 시장규모는 예측을 상회할 가능성이 매우 높습니다. 1) 시장규모 = 생산 +수입 - 수출 2) 수입점유율 = 수입액 / 시장규모* 100 3) CAGR = (최종연도값 / 최초연도값)^(1 / 연도간격) - 1 구분 생산 수출 수입 무역수지 시장규모 수입점유율 시장증가율 CAGR 국내 바이오의약품 연도별 시장규모 표 출처: 한국제약바이오협회, 2021.12, 2021 제약바이오산업 DATABOOK 한편, 셀트리온 및 삼성바이오로직스가 엠브렐, 허셉틴, 레미케이드, 휴미라 등 특허가 만료된 블록버스터 약물에 대해서 국내 식약처의 시판허가를 받고 본격적인 국내 판매를 시작함에 따라, 국산 항체의약품의 성장이 확대될 전망이며, 에이프로젠, 알테오젠 등의 업체 역시 향후 바이오시밀러 항체의약품을 출시할 계획으로 있어 국내 바이오시밀러 시장의 팽창이 가속화될 전망입니다. 비록 바이오시밀러 제품이라 할지라도 이들 제품 역시 오리지널 의약품 약가의 80% 내외에서 결정되기 때문에 가격의 경쟁력을 갖추면서 전체적인 시장규모는 증가될 것으로 판단됩니다 3. 주력제품의 시장예측 당사의 주력제품을 임상2상 단계에 있는 올린베시맙(TTAC-0001), 비임상단계의 이중표적항체 PMC-001, 면역항암 항체치료제 PMC-309, 그리고 혈관 정상화 항체치료제 PMC-403으로 정의하였으며, 여기서는 이들 제품들의 주요 경쟁제품들이 차지하는 시장규모 예측을 통해 주력제품들의 시장을 추정하였습니다. ■ 올린베시맙(TTAC-0001) 당사가 임상개발 진행 중인 항체치료제 올린베시맙(TTAC-0001)의 주요 경쟁품목에는 해당 항체와 유사한 작용기전을 지니거나 동일한 항원을 타깃하는 아바스틴(Avastin), 루센티스(Lucentis), 씨램자(Cyramza), 아일리아(Eylea) 등의 항체치료제가 있으며, 이들의 개발자인 로슈, 일라이 릴리, 사노피 등이 주요 해외 경쟁업체가 되겠습니다. 제품 년도 Avastin 판매량 성장률 Cyramza 판매량 성장률 판매량 성장률 Lucentis 판매량 성장률 Total 판매량 주요 경쟁제품의 글로벌 시장규모 (단위; $ mil, %) 당사 제품과 항원이 동일한 일라이 릴리(Eli Lilly)의 ramucirumab(Cyramza)은 2014년 미국에서 위암을 적응증으로 단일 또는 paclitaxel과의 병용투여를 통해
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최초로 신약승인을 받은 이래 같은 해 12월 docetaxel과의 병용투여를 통해 전이성 비소세포폐암에 대한 신약승인을 받았습니다. 2013년 및 2014년에 유방암 및 간암을 대상으로 한 임상에서 실패한 것으로 보고된 바 있지만, 다양한 적응증에 대하여 임상을 확대 진행하여 2015년에는 전이성 직결장암에 대해 FOLFIRI 병용투여 요법으로 신약승인, 2020년에는 비소세포폐암에 대해 erlotinib 병용투여 요법으로 승인 받은 바 있습니다. 2014년부터 발생한 매출은 2020년까지 지속적으로 증가하여 10억불을 달성하였으며, 시장점유율 또한 2025년 까지 증가할 것으로 예상됩니다. ■ PMC-001 당사가 개발진행 중인 이중표적 항체치료제 PMC-001의 주요 경쟁품목에는 해당 항체와 유사한 타깃 또는 작용기전을 지니는 Vanucizumab (Roche/Genentech), CVX241(Pfizer), DAAP(Aprogen) 등의 이중표적 항체치료제가 있으나, 이들 모두 임상 또는 전임상 개발단계의 후보물질로서 매출이 발생하고 있는 상황은 아닙니다. 다만, 이들 항체치료제들의 작용기전이 VEGF/VEGFR 및 Angiopoietin/Tie2 신호전달을 동시에 차단함으로써 종양 신생혈관형성을 억제할 수 있다는 점에서 적어도 현재 시판되고 있는 Avastin, Cyramza, Lucentis, Eylea 등의 VEGF/VEGFR 저해제 시장과 동일한 시장을 공유한다고 할 수 있겠습니다. 따라서 PMC-001 시장규모와 관련하여서는 올린베시맙(TTAC-0001)의 시장규모 분석자료를 원용하여 사용토록 하고, 여기에서는 따로 기재하지 않았습니다. 그럼에도 불구하고, PMC-001이 이중표적항체로서 단일표적항체인 올린베시맙에 비해서 우수한 항암활성을 보일 것으로 예상되기 때문에, 잠재적 시장규모는 올린베시맙 시장규모를 크게 웃돌 것으로 예상합니다. ■ PMC-309 당사가 개발진행 중인 PMC-309는 VISTA(V-domain Ig Suppressor of T cell Activation)를 표적으로 하는 항체치료제로서, 이와 동일한 항원을 표적으로 하는 경쟁제품들은 현재 비임상 및 임상에서 개발되고 있어 아직 시판되고 있는 제품은 없습니다. 따라서 시장규모를 특정하여 추정하는 것은 어렵겠습니다. 다만, 본 기술제품이 최근 항체치료제 시장을 주도하고 있는 면역항암 항체치료제라는 점에서 이에 대한 시장규모로 그 잠재적 성장세를 추정하고자 합니다. 현재 출시된 면역항암 항체치료제는CTLA-4 계열의 여보이(Yervoy)와PD-1 계열의 옵디보(Opdivo), 키트루다(Keytruda) 그리고 PD-L1 계열의 테센트릭(Tecentriq), 바벤시오(Bavencio), 임핀지(Impinzi)의 총 6종이 있습니다. 따라서, 상기 제시된 추정치는 이들 제품군들의 매출액을 기준으로 작성하였습니다. 제품 년도 Yervoy 판매량 성장률 Opdivo 판매량 성장률 Keytruda 판매량 성장률 Tecentriq 판매량 성장률 Imfinzi 판매량 성장률 Bavencio 판매량 성장률 Total 판매량 주요 면역항암 항체치료제의 글로벌 시장규모 (단위; $ mil, %) ■ PMC-403 질환혈관을 안정화시키는 PMC-403의 경우 기존의 혈관신생 억제제를 대체하고 이들이 진입하지 못한 질환 (급성신장부전, 폐 부종 질환)들에 적용 가능하므로 현재 존재하는 혈관신생 억제제는 시장과 동일선상에 있다고 할 수 있습니다. 혈관 신생 기술에 기반한 치료제는 기존항암제와 병용하여 암의 전이 및 성장을 저해하여 효능을 나타내는 것으로 알려져 있으며, GlobalData 발표에 따르면 2021년 암 치료제 시장은 2,365억 달러 규모를 형성하는 것으로 분석되고 있습니다. 또한, 안과질환 치료제 시장에서 신생혈관을 타깃하고 있는 대표적인 치료제에는 루센티스(Ranibizumab, 제넨텍)와 아일리아(Aflibercept, 리제네론)가 있으며, 2021년 한 해에 각각 36억 달러와 98억 달러 매출을 기록하였습니다. 특히,
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아일리아는 고공 성장세는 당분간 지속될 것으로 예상되는데 이는 당뇨병망막증(Diabetic retinopathy)을 포함하여 확장 가능한 대부분의 적응증을 대상으로 승인을 받았으며, 루센티스 대비 투여횟수나 가격경쟁력 부분에서 우월성이 있기 때문으로 분석됩니다. 현재까지 아일리아 치료제가 반응하지 않는 non-responder가 30-40%를 차지하고 있기 때문에, PMC-403의 작용기전을 고려했을 때 아일리아 non-responder에서 좋은 결과를 나타낼 수 있을 것으로 예측되며, 더욱이 PMC-403가 여타 기존에 개발된 신생혈관형성 억제제와는 달리 vessel normalization과 stabilization을 long term으로 유지하는 것이 목적이기 때문에 그 기술적 가치는 상상을 초월합니다. 4. 경쟁상황 ■ 올린베시맙(TTAC-0001) 올린베시맙(TTAC-0001)은 혈관내피세포의 VEGF/VEGFR2 신호전달을 차단하여 종양 신생혈관형성을 저해함으로써, 궁극적으로는 종양의 성장과 전이를 억제하는 작용기전의 신생혈관형성 저해 항체치료제입니다. 따라서, 올린베시맙의 경쟁제품은VEGF/VEGFR 신호기작을 표적으로 하여 개발되었거나 개발 진행 중인 항체치료제를 조사하는 것이, 당사의 제품과 작용기전이 유사한 경쟁제품이라는 판단에서 아래와 같이 정리하였습니다. vegf.jpg VEGF/VEGFR 표적치료제 비교 한편, 신생혈관형성은 종양 이외에도 노인성 황반변성의 주요 병인인 CNV(Choroidal Neovascularization)의 발생에 관여하는 것으로 알려져 있으며, 여기에는 혈관내피세포성장인자(VEGF) 등과 같은 혈관생성인자나 염증반응이 매개될 것으로 추측되고 있습니다. 그러한 배경에서 항-VEGF 앱타머(aptamer)인 마쿠젠(Macugen)이나 아바스틴(Avastin) 유래 항체절편인 루센티스(Lucentis) 그리고VEGF trap으로 알려져 있는 아일리아(Eylea)의 유리체강 내 주사법(intravitreal injection)이 보편적으로 사용되고 있으며, 세 가지 방법 모두VEGF와 결합해서, 신생혈관형성을 억제하여 안구 내 증가된 혈관 투과도를 감소시키는 작용기전을 따르는 것으로 알려져 있습니다. 따라서, 올린베시맙의 안질환 경쟁제품은VEGF/VEGFR 신호기작을 표적으로 하여 개발되었거나 개발 진행 중인 항체치료제를 조사하는 것이, 당사의 제품과 작용기전이 유사한 경쟁제품이라는 판단에서 아래와 같이 정리하였습니다. Lucentis Macugen Eylea Avastin wet-AMD wet-AMD wet-AMD wet-AMD Efficacy High Medium High High High Medium High High High Medium High High High Medium High High $12,058 $10,492 $16,590 $234 Strong Medium Strong Strong ■ PMC-001 당사가 개발진행 중인 이중표적 항체치료제 PMC-001(항원: VEGFR2, Tie2)의 주요 경쟁품목에는 해당 항체와 유사한 작용기전을 지니는 이중표적항체로서 Vanucizumab(항원: VEGF-A, Ang2), CVX-241(항원: VEGF-A, Ang2), DAAP(항원: VEGFs, Angiopoietins) 등이 있으나, 이들은 모두 임상단계 또는 비임상 단계에서 개발이 중단되어 시장을 형성하지는 못한 상황입니다. 현재 국내외 제약사들의 이중표적항체 개발이 계속되고 있으며, 이중표적항체는 치료제로는 2014년 승인된 Blincyto(Blinatumomab, CD19/CD3), 2017년 승인된 Hemlibra(Emicizumab, FIX/FX), 2021년 승인된 Rybrevant(Amivantamab, EGFR/c-Met)와 2022년 승인된 Vabysmo (Faricimab, VEGF-A/Ang-2)가 시판 중에 있습니다. 해당 이중표적 항체의 경우 당사의 PMC-001과 상이한 타깃을 표적으로 하는 치료제로 아직 당사와 유사한 기전을 가지는
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경쟁기술 중 시작에 출시된 제품은 없는 것으로 확인됩니다. 2021년 이중표적항체의 글로벌 판매액은 약 36억 달러(Kuick Research 2022) 에 달하는 것으로 확인되고 있으며, 2028년 에는 해당 시장규모가 200억 달러이상의 규모로 가파르게 증가할 것으로 예상됩니다. ■ PMC-309 PMC-309의 표적 항원은 VISTA로써, VISTA에 결합하는 것으로 알려진 수용체는 현재까지 확인되지 않고 있으며, 몇몇 연구에서 VISTA의 파트너 단백질로써 VISTA, VSIG-8, VSIG-3 등을 언급하고 있으나 여전히 규명해야 할 부분이 많은 타깃임이 분명합니다. 그러한 배경에서 VISTA를 타깃하는 치료제들은 여타 다른 면역관문억제제 타깃 치료제들보다 개발이 늦게 진행되고 있는 상황이며, 경쟁 기술들 또한 아직 임상 초기 혹은 전임상 단계의 연구가 진행 중에 있습니다. 309 경쟁업체.jpg VISTA 타깃 면역항암제 개발현황 경쟁사 제품 중 동일한 항원을 표적으로 하는 anti-VISTA 항체로는 Curis의 CI-8993, Pierre Fabre의 W0180이 임상 1상, Hummingbird Bioscience의 HMBD-002, Kineta의 KVA12.1이 임상 1/2상으로 초기 단계에 있습니다. ■ PMC-403 Tie2 agonistic antibody를 개발하는 것으로 알려진 회사는 현재 당사와 Unity Biotechnolgy가 유이하며, Tie2를 target하는 peptide 및 small molecule과 Tie2를 간접적으로 활성화시킬 수 있는 VE-PTP 표적 약물이 경쟁사들에서 개발 중에 있는 것으로 보고되고 있습니다. 국내에서 Tie2를 표적으로 치료제를 개발하고 있는 곳은 알려져 있지 않으나 카이스트 고규영 박사팀에서 Tie2 agonist인 Ang1의 수용체 결합 도메인을 다량체로 만든 Comp-Ang1을 이용하여 우수한 효능을 입증한 바 있으며, 같은 연구팀에서 ABTAA를 개발하고 있는데 이 물질은 Tie-2의 리간드인 Ang-2에 대한 항체로 Ang-2를 clustering 시켜 Tie-2의 agonistic 기능을 부여할 것으로 보입니다. Tie2를 표적하는 small molecule인 MAN-01은 녹내장 치료제로 개발 중이며, 현재 preclinical study단계로 알려져 있습니다. 동일 표적에 대해 당사에서 개발 중인 항체 치료제의 장점은 small molecule대비 타깃 항원에 대한 높은 결합 특이성 및 인체 내 안정성으로 인해 상대적으로 부작용이 적고 치료효능이 우수할 것으로 사료됩니다. 하기 표에서 확인할 수 있듯이, Tie2를 표적하는 항체치료제 개발은 둘뿐이며, 당사의 PMC-403이 SCLS ODD지정을 받아 조기 상업화가 가능합니다. 403 경쟁업체.jpg PMC-403 경쟁물질 개발현황 더하여 본 연구기관에서 개발하고 있는 PMC-402는 항체단백질로 직접적으로 Tie-2를 표적함으로써 AKB-9778 보다 우수한 효능이 예상되고 종양으로의 개발에 적용할 수 있는 First in Class 물질로 기대하고 있습니다. 다. 회사의 경쟁력 및 경쟁우위 1. 회사 파이프라인 주요 개요 ■ 치료분야: 항암제 (신생혈관, 면역항암제), 비항암 혈관치료제 ■ 기반기술: 완전인간 ScFv 파아지 디스플레이 라이브러리를 활용한 항체치료제 제조기술, 차세대 이중표적항체 제조 원천기술, 고생산성 세포주 제조기술 설립 이후 현재까지의 기술이전 실적을 포함한 당사의 성장과정 및 앞으로의 성장전략은 다음과 같습니다. 단계 주요 성장 전략 주요 활동 내용 창업기 (2008.9~ ㆍ초기 파이프라인 구축 - 핵심기술에 대한 지적재산권 강화 - 항암제 신약후보 확보 ㆍ연구비 및 운영비 재원 확보 ㆍ 국내 특허등록 1건/국내 특허출원 2건 ㆍ 해외 특허출원 17건 ㆍ 신규 항암 신약후보 발굴 (3건) ㆍ 정부과제 수주 (6건) ㆍ 투자금 유치 (미화 600만불) 성장기 ~ ㆍ 성장동력 확보 - 핵심기술에 대한 지적재산권 강화 - 항암제 신약후보 확보 - 기술이전을
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통한 수익창출 - 임상단계 후보군 확보 - 비임상단계 후보군 확보 - 내부역량 강화 ㆍ 연구비 및 운영비 재원 확보 ㆍ 국내 특허등록 2건/국내 특허출원 4건 ㆍ 해외 특허등록 12건/해외 특허출원 20건 ㆍ 신규 항암 신약후보 발굴 (10건) ㆍ 기술이전을 통한 수익창출 (2014년말 기준 5건 계약) 1. anti-cMet mAb 기술이전 (당뇨성 족부궤양) 2. TTAC-0001 기술이전 (안질환 치료제) 3. TTAC-0001 기술이전 (항암제) 4. 이중표적항체 PMC-001 기술이전 (2건, 모든 질환) ㆍ 임상단계 후보군: 1건 ㆍ 비임상단계 후보군: 1건 ㆍ 내부역량강화: 내부통제시스템, 내부회계관리제도 구축 ㆍ 투자금 유치: 한화 120억 제 1 도약기 ~ ㆍ 지속적 성장 기반 확립 - 글로벌 연구 및 개발 역량 확보 - 임상단계 후보군 추가 확보 - 비임상단계 후보군 추가 확보 - 기술이전 - 차세대 신약개발 원천기술 확보 ㆍ IPO를 통한 자금조달(2018년 코스닥상장을 통한 480억 조달) ㆍ 임상단계 후보군 목표: 5건 이상 (글로벌 제약사와의 공동개발) ㆍ 비임상단계 후보군 목표: 5건 이상 ㆍ 차세대 신약개발 원천기술 확보 ㆍ 글로벌 임상개발 강화를 위한 거점 마련(미국, 호주) ㆍ 글로벌 임상 및 연구 능력 강화를 위한 추가 자금 유치 제 2 도약기 ~ ㆍ 글로벌 연구 및 개발 진행 - 글로벌 임상연구의 확대 - 차세대 신약개발 원천기술 확보 ㆍ 지속적 성장 기반 확립 - 차세대 플랫폼 원천기술 확립 - 신규 타깃의 신약 후보군 확보 - 기술이전 ㆍ 올린베시맙의 임상연구 확대(적응증 및 임상 지역 확대) 2건 이상 ㆍ 신약 후보군의 해외 IND 신청 및 임상 개시: 3건 이상 ㆍ 신규한 타깃의 신약 후보물질 발굴 ㆍ 미국, 호주 자회사를 거점으로 한 글로벌 임상개발 강화 및 연구 영역 확대 ㆍ 단일/다중 표적 항체 신규 플랫폼 원천기술 확립 ㆍ 글로벌 임상 및 연구 능력 강화를 위한 추가 자금 유치 ㆍ 글로벌 기술이전 추진 2. 기반기술 ■ 완전인간(fully human) ScFv 파아지 디스플레이 라이브러리(Phage Display Library): 파멥신은 파아지 디스플레이 기술(파아지에 항체절편(Fab, ScFv 등)을 노출시키는 기술)을 이용하여 질환과 연관있는 표적 항원에 대한 항체치료제를 개발할 수 있는 세계수준의 완전인간ScFv 파아지 디스플레이 라이브러리를 보유하고 있습니다. 회사가 확보하고 있는naive cDNA 라이브러리는 인간B 세포의cDNA로부터 유래되어 인간항체의 서열과 동일하기 때문에 면역원성이나 독성을 최소화 하는데 유리합니다. 또한 라이브러리 내ScFv의 다양성이 1,000억 개 이상므로 대부분의 항원에 대해 특이적으로 결합 가능한 항체가 라이브러리 내에 존재하며, 이를 기반으로 당사에서 개발한 혁신적 바이오패닝(biopanning) 방법을 통하여 최고의 항체치료제 후보물질을 제조하고 있습니다. 파아지디스플레이 라이브러리를 활용한 바이오패닝.jpg 파아지디스플레이 라이브러리를 활용한 바이오패닝 완전인간(fully human) ScFv 파아지 디스플레이 라이브러리(Phage Display Library)는 당사가 자체 개발하여 보유하고 있는 파아지 디스플레이 라이브러리 시스템으로, 비면역성 완전인간 ScFv(Single Chain Variable Fragment)를 합성하여 파아지의 특정 부위에 노출되도록 제작한 항체단편 라이브러리입니다. 당사는 본 라이브러리 시스템을 활용하여 특정 항원에 반응하는 항체단편을 바이오패닝(biopanning) 방법을 통해서 선별하고 이를 항체 형태로 전환시키는 방법을 통해 항체치료제 개발을 수행하고 있습니다. 본 라이브러리 시스템을 활용하여 선별된 완전인간 항체치료제 올린베시맙은 지식경제부(현;산업통상자원부)로부터 기술성을 인정받아 녹색기술인증(인증번호: GT-11-00208)을 부여받은 바 있으며, 2018년 3월에는 미국 FDA로부터 희귀질환치료제 지정(Orphan Drug Designation)을 승인 받았습니다. ■
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차세대 이중/다중 표적항체 원천기술 DIG-body, PIG-body, 그리고 TIG-body: 이중표적항체란 하나의 항체가 상이한 두 가지 항원에 동시에 결합하여 기능을 발휘할 수 있는 항체로써, 기존 항체치료제가 하나의 항원에만 특이적으로 결합하여 기능을 발휘함을 고려할 때, 이중표적항체는 한 번에 두 개의 항원에 동시 결합함으로써 표적에 대한 특이성 및 결합력을 증진시켜 효능을 개선시킬 수 있고, 또한 만일 두 표적 항원이 질환의 발병 및 예후와 관련하여 상호 기능적 연관성이 있는 경우라면 두 항원의 기능을 동시에 저해함으로써 효능적 측면에서의 시너지 효과를 기대할 수 있는 장점이 있어서 전 세계적으로 연구가 집중되고 있는 차세대 항체치료제 기술입니다. 파멥신이 보유하고 있는 이중표적항체 제조기술은 기본적으로 완전인간 항체치료제 제조기술을 통해 선발된 후보물질을 근간으로 하고 있습니다. 다시 말해서, 선별된 완전인간 항체치료제 후보물질 이외에 이 물질과 기능적 측면에서 시너지 효과를 나타낼 수 있는 표적에 대한 항체 혹은 결합부위를 특정하여 서로 링커(linker)를 통해 연결함으로써 이중표적항체를 완성합니다. 이러한 방식으로 확보한 이중표적항체 기술은 제조방법에 따라 DIG-body 및 PIG-body로 구분할 수 있습니다. 이중 및 다중표적항체 제조 플랫폼 기술.jpg 이중 및 다중표적항체 제조 플랫폼 기술 해당 기술이 적용된 기술 제품군에는 PMC-001 (VEGFR2 Tie2), PMC-201 (VEGFR2 DLL4), PMC-122 (PD-L1 CD47) 등이 있으며, 이 가운데 PMC-001은 후보물질 도출과정에서 해외 기술이전이 체결된 바 있습니다. ■ 암 환자 유래 암줄기세포 라이브러리(Cancer Stem Cell Library)를 활용한 유효성 평가 시스템: 당사의 창업멤버인 삼성서울병원 신경외과 전문의 남도현 교수는 207명의 뇌종양 환자로부터 확보한 종양조직을 활용하여 암줄기세포 라이브러리를 제작하였으며, 이를 통해서 환자 유래 종양 동물모델시스템(아바타 마우스시스템)을 구축하고 항체치료제의 효능평가 시에 활용하고 있습니다. 당사는 이러한 아바타 마우스시스템을 통해 유효성 평가를 거쳐 항체치료제 개발을 진행하고 있습니다. ■ 고생산성 바이오시밀러 세포주 제조기술: 바이오시밀러 개발은 전 세계적으로 활발히 진행되고 있으나, 오리지널 원료물질에 대한 지적재산권 확보가 불가능하여 국내/외적으로 업체 간 경쟁이 치열할 것으로 예상되며, 마케팅 능력이 월등한 거대 다국적 제약사와 정면으로 승부하기에는 절대적으로 불리한 분야여서 국내 제약사/바이오 회사가 바이오시밀러 개발을 하여도 글로벌 마케팅 파트너와 제휴하지 못하면 글로벌 바이오의약품으로 성공시키기가 매우 어려울 것으로 판단됩니다. 따라서, 당사에서는 바이오시밀러를 자체적으로 개발하여 양산체제를 갖추려 하기 보다는 바이오시밀러 사업의 핵심기술인 고생산성 세포주 개발에 특화하여 기술개발을 주도하고 있으며, 이를 통해 확보된 고생산성 세포주를 기술파트너링을 통해서 기술 이전하는 사업전략을 구축하고 있습니다. 당사에서 보유하고 있는 고생산성 세포주 제조기술인 3G Expression System은 난발현성 단백질을 회사가 보유하고 있는 단백질 발현시스템에 적용함으로써 생산수율을 3g/L 이상의 수준까지 향상시키는 기술로써 현재까지 Avastin 및 Eylea 바이오시밀러에 해당 기술을 적용하여 수율을 극대화시킨 바 있습니다. 3. 개발 진행 중인 파이프라인 당사가 진행하고 있는 연구개발 진행 현황은 다음과 같습니다. 단 계 제품/프로젝트 당해년도 목표 임상시험 PMC-403 임상 1상 종료 PMC-309 임상 1a 상 진행 신약 후보물질 효능평가 PMC-403 개량형 (다수) 효능평가 완료 PMC-005 고형암 CAR-T 개발 후보물질 발굴 PMC-122 선도물질 확보 당사는 아래 프로젝트에 대해 기술이전 및 협력 파트너를 모색중 입니다. 단 계 제품/프로젝트 당해년도 목표 임상시험 Olinvacimab + Keytruda 전이성 삼중음성유방암
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아웃 라이센스 효능평가 PMC-001 PMC-201 바이오시밀러 개발 4. 신규 연구 분야 당사는 항체치료제를 연구 개발하는 바이오 전문기업으로 현재 개발중인 항체신약 후보물질들의 적응증 확대 및 치료 방식의 다각화를 통해 사업의 분야를 확대하고 있습니다. 최근 당사는 전략적 사업 확장을 위하여 미국에 설립한 자회사 윈칼 바이오팜(Wincal Biopharm)과의 공동연구 협약을 맺어 당사의 사업분야와 중복되지 않는 영역에서 제품의 연구 및 개발을 진행하고 있으며, 특히 당사 파이프라인들의 점안제(eye drop, 투약경로 변경) 개발을 통해 황반변성, 당뇨병성 망막병증 등의 안과질환 치료제를 개발함과 동시에 폐질환, 동맥류 등의 혈관질환 치료제 개발을 진행할 계획에 있습니다. PMC-403은 올린베시맙에 이어 당사에서 가장 전략적으로 개발 중에 있는 파이프라인으로 Tie2를 타깃하여 혈관 정상화(vessel normalizer)를 유도하는 항체신약 후보물질입니다. 현재 해당기술들은 다양한 질환의 동물모델에서 효능 평가가 진행 중에 있으며, 기존 신생혈관억제제의 한계점을 극복하는 동시에 종양 환경에서 혈관 정상화, 혈관 누수의 정상화, 안질환, 급성신부전증, 패혈증 등 혈관 관련 질환에 적용가능 할 것으로 기대되고 있으며, 특히 PMC-403의 경우 종양 및 안질환 동물모델에서 우수한 효능이 이미 확인되었습니다. 특히 고령화 사회가 진행됨에 따라 노인성 황반변성, 당뇨성 망박병증과 같은 안질환의 발병률이 크게 증가 하고 있어, 해당 치료제의 시장성이 더욱 커질 것으로 추정되고 있습니다. 5. 주요 제품의 경쟁우위 ■ 올린베시맙(TTAC-0001): 항암제를 중심으로 서술. TTAC-0001이 경쟁제품에 대해서 비교우위를 갖는 요소는 다음과 같이 크게 5가지로 요약할 수 있겠습니다. - 완전인간 항체치료제 여부 - 표적으로 하는 항원이 수용체(receptor)인지 리간드(ligand)인지 여부 - 유효성 평가에 유용한 이종간 교차반응성 여부 - 임상에서 확인된 약물의 안전성(safety profile) - 재발성 뇌종양 임상에서 확인된 약물의 차별적 유효성 ① 완전인간 항체치료제 여부 항체치료제가 완전인간 항체이냐 인간화 항체이냐를 놓고 비교우위를 논하는 것은 현 시점에서 인간화 항체가 상당부분 출시된 상황이고 여전히 시장에서 호응도 좋기 때문에 명확히 선을 그을 수는 없는 상황입니다만, 잠재적으로 있을 수 있는 면역원성을 고려한다면 완전인간 항체로 개발된 제품에 비교우위가 있다고 할 수 있으며, 그러한 배경에서 최근의 항체치료제 개발은 주로 완전인간 항체를 통해 개발되고 있음을 통계적으로 확인할 수 있습니다. 이러한 것을 고려할 때, 인간화항체인 아바스틴(Avastin)에 비해서 완전인간항체인 씨램자(Cyramza)나 잘트랩(Zaltrap) 그리고 올린베시맙(TTAC-0001)은 비교우위가 있다고 말씀드릴 수 있겠습니다. 항체치료제 제작기술의 변천사.jpg 항체치료제 제작기술의 변천사 ② 표적으로 하는 항원이 수용체(receptor)인지 리간드(ligand)인지 여부 VEGF/VEGFR 신호 중 종양 신생혈관의 형성에 주로 기여하는 것으로 알려진 수용체로 VEGFR2(Flk-1/KDR) 신호기작이 알려져 있습니다. VEGFR1(Flt-1) 역시 신생혈관형성에 관여하는 것으로 알려져 있으나, 해당 수용체는 체내 면역활성을 증진시키는 역할도 수행하는 것으로 보고된 바, 암환자의 경우 면역활성이 매우 떨어진 상황임을 감안할 때, VEGFR1을 중화시키지 않으면서 VEGFR2만 선택적으로 중화시킬 수 있는 항체가 항암치료에 더 유리할 것으로 판단됩니다. 또한, 리간드를 표적으로 하는 경우 ADCC(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) 또는 CDC(complement dependent cytotoxicity)와 같은 체내 면역시스템의 effector function을 기대할 수 없으며, Avastin이 표적으로 하는 VEGF-A의 경우 세포 표면의 무수히 많은
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헤파린(heparin)과 결합할 수 있는 특정부위(heparin binding domain)가 존재하여 비특이적 결합을 통해 정상세포에 대한 면역세포의 effector function을 유도하게 함으로써 좋지 않은 결과를 유도할 수 있으므로 경쟁기술 대비 올린베시맙이 기술적으로 우수하다고 할 수 있습니다. ③ 유효성 평가에 유용한 이종간 교차반응성 여부 올린베시맙은 마우스 질환모델 유효성 평가에서 Avastin 대비 동등이상의 효능을 보여주는 것으로 확인되었으며, 삼성병원 난치암사업단에서 실험적으로 검증을 완료한 Avatar mouse 질환모델 시스템에서 효과적인 임상적 적용을 기대할 수 있습니다. 또한, VEGFR2/KDR을 표적으로 개발되고 있는 항체들 가운데 유일하게 설치류에 대한 이중교차반응성(interspecies cross-reactivity)을 보유하였으며 이를 통해 동물모델에서의 in vivo 효능 데이터를 얻을 수 있으며 중개연구가 가능하므로 추후 임상에 적용할 최적의 적응증 선별이 가능하다는 비교우위가 있습니다. Cyramza는 올린베시맙과 동일한 표적을 갖는 완전인간 항체치료제로 당사보다 앞서 시장에 진출하였지만, 올린베시맙의 가장 큰 특징인 이종간 교차 반응성을 보유하고 있지 않아 동물모델에서 중개연구를 수행할 수 없다는 점에서 기술적 차이가 크다고 할 수 있습니다. ④ 임상에서 확인된 약물의 안전성(safety profile) 올린베시맙의 경쟁제품들에게서 흔히 발견되는 이상반응으로서는 grade 1~5까지 다양한 정도의 고혈압, 장내 출혈, 위장천공, 단백뇨 등이 알려져 있습니다. 반면, 올린베시맙의 임상에서 나타난 대표적 이상반응은 피부에 발생하는 grade 1~2 수준의 가역적인 모세혈관종(capillary hemangioma)으로써 이러한 증상은 임상1상 환자 가운데 약 50% 수준에서 확인된 바 있으며, 임상2a상에서도 70% 이상의 환자에게서 확인되었습니다. 다만, 이러한 증상은 말 그대로 체내에서 올린베시맙의 농도가 감소되면 자연히 사라지는 이상반응으로써 치료를 위해서 더 이상의 치료적 선택이 없는 말기 암환자에게 있어서는 커다란 이슈가 되지 못하는 수준이었습니다. 올린베시맙의 단독임상1상 및 2a상에서는 언급한 이상반응 이외에 고혈압, 위장천공, 단백뇨 등의 이상반응은 확인되지 않아서 매우 안전한 약으로 입증되었고, 그러한 결과에 힘입어 최근에 미국 FDA로부터 뇌종양에 대한 희귀질환치료제로 지정받았으며, 또한 Merck의 키트루다와 병용투여 임상을 진행하게 된 계기가 되었습니다. Merck의 키트루다와 진행한 재발성 교모세포종 및 전이성 삼중음성 유방암 병용투여 임상 1b상 역시 전체 용량군에서 용량제한독성(DLT)이 확인되지 않았습니다. 기본적으로 항암제는 독성을 포함하고 있으며, 그러한 배경에서 safety profile이 우수한 약물일수록 임상프로토콜을 고안할 때에 활용을 폭넓게 활용할 수 있습니다. 약물의 안전성이 중요한 이유는 환자가 약물의 효능을 확인하기 이전에 safety issue로 인해 치료가 불가할 수 있기 때문입니다. 특히, 약물에 대한 내약성(tolerability)이 낮은 소아뇌암 환자의 경우, 약물에 의한 부작용 때문에 아바스틴 조차도 치료가 이루어질 수 없음을 고려할 때 올린베시맙의 우수한 safety profile은 하나의 기회를 제공할 수도 있을 것이며, 그러한 점에서 올린베시맙의 우수한 safety profile은 타 경쟁제품 대비 가장 차별화되는 특징이라고 할 수 있겠습니다. ⑤ 재발성 악성뇌종양 임상에서 확인된 약물의 차별적 유효성 올린베시맙 단독임상 2a상에서는 12명의 환자로부터 객관적 반응율(ORR)은 확인되지 않았으나, 25%의 질병조절율(DCR)이 확인되었고, 그 가운데 한 환자는 연구계획서에서 정한 13 cycle (약 1년)의 임상시험기간을 모두 마치고 종료 이후에도 특별사용허가를 받아 3 cycle 동안 추가로 치료받은 사례도 있었으며(이 환자의 경우 임상시험 기간 동안 질병 진행이 없었을 뿐 아니라 기존에 갖고 있던
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뇌종양과 관련된 문제들 (보행이상, 시야손상 등)이 더 이상 진행되지 않아 삶의 질적인 측면에서 매우 만족스러운 결과를 보였던 것으로 보고되었음), 또 다른 환자는 10 cycle까지 투여 후 질병 진행으로 종료되었으나 임상시험 자료 수집을 위한 database locking 이후에도 진행한 생존추적결과에서 525일까지 생존이 확인된 사례도 있었습니다. 마지막으로 한 환자는 임상시험 참여 시 설정한 target 종양의 크기가 4번째 cycle에서 약 80%까지 감소하였지만 새로운 종양의 발견으로 인해 임상시험에서 배제된 후, Avastin으로 치료를 변경하여 투여하면서 질병이 진행되지 않아 총 생존기간이 1년 이상인 것으로 보고된 사례도 있었습니다. 특히, 마지막 환자의 사례에서 의미하는 것은, VEGFR-2 길항제(antagonist) 투여에 반응하다가 저항성을 나타내는 환자에게 약물을 스위치하여 VEGF 길항제를 사용하여도, 종양에 대해 반응을 나타낼 수 있음이 확인되었으며, 이것은 VEGF를 하는 치료제와 VEGFR2를 타깃하는 치료제가 서로 MOA가 유사할 것으로 판단되지만 그 작용점에 있어서 차이가 있으며, 그러한 차이가 종양에 대한 차별적인 반응을 나타낼 수 있다는 것을 시사합니다. 이러한 사실은 향후 아바스틴과 올린베시맙이 경쟁적으로 사용되기 보다는 보완적 약물로써 사용될 수 있음을 뜻하며, 그 결과 적절한 치료약이 없어서 박스권에서 안정적인 성장을 보이는 뇌종양 치료제 시장규모를 크게 증가시킬 수 있을 것으로 판단합니다. 올린베시맙-키트루다 재발성 병용임상1b상에서는 9명의 환자로부터 객관적 반응율(ORR)은 확인되지 않았으나, 16 mg/kg에서 50%의 질병조절율(DCR)이 확인되었고 키트루다 병용요법으로 치료하였을 때 안전성과 내약성이 확인되었습니다. 구체적으로는 총 9명의 환자 가운데 4명(44%)에서 안정병변(SD) 반응이 확인되었고, 전체 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 1.4개월(43일), 전체 생존기간중앙값 (mOS)은 7.2개월(217일)의 결과가 관찰되었습니다. 병용임상의 결과가 올린베시맙 단독임상과 비교했을 때 기존 생존기간을 훨씬 뛰어넘는 고무적인 결과는 아니었지만, 환자 1명의 경우 임상기간 중 안정적인 상태를 유지하여 임상 종료 후에도 동정적 사용을 승인받아 올린베시맙 단독투여를 지속하였습니다. 해당 환자는 약 2년 3개월간 올린베시맙을 투여하였고, 이 기간 동안 약물과 관련된 중대한 이상반응은 발견되지 않았습니다. ⑥ 전이성 삼중음성유방암 병용임상에서 확인된 약물의 차별적 유효성 전이성 삼중음성유방암 병용요법 1b상 전체 용량군(12, 16mg/kg) 총 11명의 환자에게서 용량제한독성(DLT)는 확인되지 않았고 전체 연구 기간 동안 특이사항은 확인되지 않았으며, 안전성 평과 결과 제2상 임상시험의 권장용량(recommended phase 2 dose, RP2D)은 16 mg/kg으로 결정되었습니다. 병용요법 1b상의 결과는 병용임상 2상 임상시험계획서에 적용되어 2021년 9월 HREC 승인을 원활하게 진행하였습니다. MSD(미국 머크)와 공동으로 진행한 올린베시맙-키트루다 병용 임상2상(mTNBC/전이성 삼중음성유방암)은 2021년 12월 첫 환자 등록 후 호주 4개기관에서 진행하였습니다. 병용요법 1b상의 유효성 평가 결과, 표적병변 평가 가능한 대상자 10명 기준 최상반응(BOR)은 PR 4명, SD 3명, PD 3명으로 평가되어, 40%의 객관적반응률(ORR)을 확인하였습니다. 특히 고용량(16mg/kg)군에서 50% 객관적 반응률(ORR)과 67%의 질병통제율(DCR)을 보임으로서 임상2상 진입에 대한 충분한 근거를 확보하였습니다. 전체 무진행생존기간 중앙값 (mPFS)은 4.5개월(136일)이며, 저용량군(12mg/kg) 은 4.5개월, 고용량군(16mg/kg)은 9.3개월의 결과가 관찰 되었습니다. 전이성 삼중음성유방암 병용요법 1b상에 참여한 환자 2명은 임상 종료 후 동정적 사용을 승인받아 올린베시맙 단독투여를 지속하였습니다. 이는 올린베시맙의 우수한
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장기투여 안전성을 입증하는 사례로 다양한 항암제 병용투여 파트너로서 올린베시맙의 가치를 입증하는 것이라고 생각합니다. 전이성 삼중음성유방암은 전체 유방암 가운데 약 12%를 차지하며, 치료 기회가 적고 예후가 나쁘고, 승인 받은 치료제도 처방할 수 있는 환자군이 매우 한정적으로 여전히 의학적 미충족 수요가 높은 상황입니다. 당사는 임상 1b 상, 병용임상 2상 결과를 바탕으로 키트루다와 함께 기존 치료제의 한계성을 극복할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. ■ 올린베시맙(TTAC-0001): 안질환 치료제를 중심으로 서술. 노인성 황반변성의 병인으로는 주로 CNV(Choroidal Neovascularization)가 알려져 있으며, CNV의 발생에는 혈관내피세포성장인자(VEGF) 등과 같은 혈관생성인자나 염증반응이 관여할 것으로 추측되고 있습니다. 특히, CNV의 발병원인에서 VEGF의 역할이 중요하다고 알려져 있으며, 여러 연구에서 안구 내(intraocular)의 VEGF를 선택적으로 억제하거나 VEGF의 활성을 바꾸는 시험을 진행하고 있습니다. 미국,유럽,일본 armd 치료제 점유율(2016).jpg 미국,유럽,일본 armd 치료제 점유율(2016) 상기 도식에 따르면, 국가마다 보험 및 처방관행 등에 차이가 있어 가장 저렴한 아바스틴이 항상 높은 점유율을 차지하는 것으로 나타나지는 않고 있습니다. 가령, 아바스틴의 off-label 처방에 비교적 관대한 미국의 경우 아바스틴의 처방 점유율이 40%를 차지하지만 일본의 경우 1% 정도로 낮으며, 유럽은 로슈社 제품(루센티스, 아바스틴) 중 황반변성 적응증으로 허가를 받은 루센티스가 더 많이 처방되는 것으로 확인되고 있습니다. 아바스틴이 노인성 황반변성에 치료 효과가 있다는 사실은 National Eye Institute의 등의 제안으로 아바스틴과 루센티스의 효능을 비교 및 검증하기 위한 head-to-head trial을 통해 습성 황반변성 치료에 있어 두 제품의 효능에는 차이가 없음이 이미 확인된 바 있습니다(임상 실시한 국가: 미국, 영국, 프랑스, 노르웨이, 네덜란드, 호주). 이러한 사실은 항암 동물모델에서 아바스틴 대비 항상 동등이상의 우수한 항암활성을 나타낸 올린베시맙에게 노인성 황반변성 적응증에서도 아바스틴 대비 우수한 효능을 보일 수 있으리라는 기대를 갖게 합니다. 종합하면, 올린베시맙은 성능면에서 이들 제품 대비 동등 이상의 효능을 제공할 것으로로 기대되는 한편, 가격적 측면에서 루센티스나 아일리아 보다 월등히 저렴한 비용으로 공급이 가능하기 때문에, 이들 기존 제품들에 대하여 비교우위가 있다고 할 수 있겠습니다. ■ PMC-001 VEGF/VEGFR 및 Angiopoietin/Tie2 신호기전을 동시에 저해하는, PMC-001과 유사한 작용기전의 이중표적항체에는 아래에 요약된 것과 같이 에이프로젠(한국)의 DAAP, 로슈(스위스)의 Vanucizumab 그리고 화이자(미국)의 CVX241정도가 있습니다. Pipeline Company Targets Status Comments DAAP Aprogen VEGF Ang2 Roche VEGF Ang2 Phase II CVX241 Pfizer VEGF Ang2 Phase I PMC-001 특이한 점은 당사의 기술을 제외하고는 상기 세 가지 후보물질들 모두 상이한 원천기술을 사용하지만 모두 동일한 표적에 대하여 제품을 개발하고 있다는 사실입니다. 이들의 기술을 보다 상세히 비교하면 아래와 같습니다. (Company) Targets DAAP (Aprogen) Dual Trap (Roche/ CrossMab Ang2/ VEGF CVX241 (Pfizer) CovX-body Ang2/ VEGF PMC-001 DIG-body Tie2/ VEGFR2 PMC-001은 당사의 이중표적항체 원천기술인 DIG-body 기술이 적용된 제품으로써, VEGFR2를 표적으로 하는 TTAC-0001을 근간으로 하고, 두 번째 표적인 Tie2 antagonizing domain을 flexible linker를 이용해
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TTAC-0001의 경쇄 N-말단에 연결하여 제작한 항체치료제입니다. PMC-001의 모식도는 아래와 같습니다. PMC-001 PMC-001은 지금까지 언급한 이중표적항체 치료제 가운데 유일하게 수용체인 VEGFR2 및 Tie2를 동시에 표적하는 항체치료제로서, 4가 항원결합가(tetravalent)의 구조를 나타내며, 마우스 및 원숭이의 VEGFR2 및 Tie2에 대하여 이종간 교차반응성을 보유하고 있습니다. 다른 여타 이중표적항체와 마찬가지로 동물모델에서의 in vivo 효능을 살펴보면 single agent 또는 single agent 칵테일 보다 우수한 효능을 나타낸 바 있습니다. ■ PMC-309 ① 경쟁 개발사와의 개발 단계 비교 당사의 PMC-309를 포함하여 현재 개발 중인 VISTA 항체는 모두 종간 교차반응성을 보유하고 있지 않은 것으로 확인되고 있으며, CURIS社의 small molecule CI-8993(Onvatilimab)은 현재 암환자를 대상으로 임상1상 시험을 진행 중에 있습니다. 한편, IGENICA Biotherapeutics, Inc.의 Anti-VISTA 항체(IGN-381)은 가장 먼저 개발된 항체치료제로 현재 개발이 중단되었으며, Pierre Fabre Pharmaceuticals가 IGENICA Biotherapeutics, Inc.로부터 Anti-VISTA 항체 W0180을 도입하여 고형암 환자를 대상으로 임상1상 시험을 개시하였습니다. Hummingbird Bioscience의 HMBD-002, Kineta의 KVA12.1이 임상 1/2상에 진입했으나 이 두 항체 역시 초기단계이며, PMC-309 역시 임상 1상에 진행 중 입니다. PMC-309는 Thermo Fisher의 자회사인 Patheon과 CDMO 계약을 체결하여 개발을 진행 중이며, 비임상 실험 결과 우수한 항암 효능 및 병용 요법의 가능성을 확인하였으므로 First-in-class로 바이오의약품 시장에 진입할 확률이 높을 것으로 기대되고 있습니다. ② 특허 등록 가능성 당사가 개발중인 PMC-309는 신규한 CDR 서열을 가지는 항-VISTA 항체치료제로, 현재 국내를 비롯한 12개국에 특허 출원이 완료되었으며, 이중 6개국(한국, 일본, 호주, 러시아, 미국, 캐나다)에서 등록이 완료되었습니다. 해당 기술은 초기 개발 단계부터 기 출원된 항-VISTA 항체와 상이한 유전자 서열 정보를 가지면서 우수한 효능을 나타내는 항체 신약 후보군을 선별하였습니다. 더불어, 선행연구에서 확인된 PMC-309의 VISTA antagonistic 활성 및 종양모델에서의 효능 결과를 바탕으로 특허 등록에 어려움이 없을 것으로 파악됩니다. ■ PMC-403 ① 동일 MOA를 가진 경쟁 물질과의 차별점 항체치료제 중 직접 Tie2를 표적으로 하는 약물을 개발 중인 경쟁사 제품은 전무하며 유사한 기전으로는 VE-PTP억제를 통해 간접적으로 Tie2 인산화에 의해 유도되는 혈관 안정화제로 Aadi Bioscience Inc.(前Aerpio Therapeutics)에서 개발중인 약물이 있으나 직접적으로 타깃을 표적하는 것이 아니므로 당사의 후보물질이 효능면에서 보다 우위에 있을 것으로 판단되고 있습니다. 당사가 개발 중인 PMC-403은 종양이 생성한 신생혈관을 정상화시켜 혈관 투과성이 비정상적으로 높은 혈관에서의 낮은 면역세포 이동 및 약물 전달을 개선시킴으로써 약물의 효과를 높이는 기전을 가지고 있으며 신생혈관과 관련된 대부분의 암종에 적용할 수 있습니다. 기존 항암제, 방사선치료, 화학요법 등과 병용하여 치료 시 시너지 효과가 나타날 것으로 기대됩니다. 또한, 질환성 신생혈관은 누수가 많은 다공성 특징을 갖고 있어 이를 정상화시키는 기작을 가진 PMC-403은 각종 노인성 황반변성, 망막변성과 같은 퇴행성 안질환 뿐 아니라 전신 모세혈관 누출 증후군(SCLS), 폐질환, 신장질환 등에서의 효과가 기대되며, mouse in vivo 실험 결과 항혈관신생 효과뿐만 아니라 우수한 vessel stabilization(혈관
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안정화)을 유도시킬 것으로 기대됩니다. 또한, PMC-403은 MoA상 vessel normalization 신호전달을 보내어 VE-Cadherin에 대한 internalization을 지속적으로 억제하여 최종적으로 cell-to-cell tight junction을 회복시키기 때문에, anti-VEGF 치료제의 단점으로 거론한 vessel normalization에 대한 유지시간을 long term으로 유지하여 chemo- radiotherapy 및 면역항암제와의 시너지 효과를 극대화 시킬 수 있는 약물로 예상됩니다. ② 특허 등록 가능성 PMC-403은 신규한 CDR 서열을 가지는 항-Tie2 항체치료제로, 현재 국내를 포함한 12개국에 특허 출원이 완료되었고, 5개 국에 등록완료 되었습니다. 해당 기술은 FTO(Freedom To Operate, 기술실시자유도) 분석을 통해 선행기술대비 신규한 항체 서열을 보유하고 있음을 확인(신규성 확보)하였고, 다양한 in vivo/vitro 연구에서 우수한 효능을 확인(진보성 확보)한 바, 특허 권리 확보에 어려움이 없을 것으로 파악됩니다. ③ 조기 상업화 가능성 지난 2020년 8월 미국 국립보건원(NIH)과 질환성 신생혈관 치료용 후보물질 PMC-403에 대한 연구 협약을 체결한 이후, 두 기관은 전신 모세혈관 누출 증후군(Systemic Capillary Leak Syndrome, SCLS)에 대한 PMC-403의 치료 효능을 평가하는 전임상을 진행하였습니다. 위와 같은 노력을 통해 혈관정상화 후보물질 PMC-403은 미국 식품의약국(FDA)으로부터 전신 모세혈관 누출 증후군 적응증에 대해 희귀의약품 지정(Orphan Drug Designation, ODD)을 받았습니다. 희귀의약품의 특성상 FDA의 신속심사 프로그램의 조건에 부합하는 경우가 많아 대부분의 희귀의약품이 신속 심사 프로그램을 통해 시판허가가 가능합니다. 신속 심사 프로그램을 활용하는 경우 FDA 심사관의 의견을 개발에 반영할 수 있고, 적은 인원으로 임상진행이 가능하여 개발시간을 단축할 수 있는 이점이 있습니다. 현재 진행 중인 임상 1상을 통해 PMC-403의 인체 안전성이 확보된다면 신생혈관성 연령관련 황반변성(nAMD)을 시작으로 다른 수많은 혈관성 질환 치료제로서의 잠재 가치가 극대화될 수 있을 것으로 기대합니다. 5. 경쟁업체 현황 당사가 영위하는 항체치료제 분야의 경쟁업체에는 현재 당사가 개발 진행하고 있는 품목에 대한 경쟁업체 뿐만 아니라 향후 개발 가능한 품목에 대한 경쟁업체도 존재합니다. 개괄적으로 당사가 영위하는 항체치료제 부문 사업자들의 2026년 기준 추정 매출현황은 아래와 같습니다. Rank Product Company Humira AbbVie Keytruda Merck Co Stelara Opdivo Dupixent Sanofi Darzalex REGN-COV2 Ocrevus Roche Cosentyx Novartis Entyvio Perjeta Roche Roche Tecentriq Roche Avastin Roche Hemlibra Roche Prolia Amgen Remicade Herceptin Roche Skyrizi AbbVie Roche 2021 2026년 top 20 항체치료제 매출 한편, 당사가 개발진행 중인 항체치료제 올린베시맙의 주요 경쟁품목에는 해당 항체들과 유사한 작용기전을 지니거나 동일한 항원을 타겟하는 아바스틴(Avastin), 루센티스(Lucentis), 씨램자(Cyramza) 등이 있으며, 이들의 개발자인 로슈와 일라이 릴리는 당사의 주요 경쟁업체가 되겠습니다. ■ 로슈 로슈는 2021년 기준 글로벌 제약업체 순위3위를 차지하였으며, 특히 치료용 항체 제품을 포함하는 바이오의약품 분야에서 강세를 나타내고 있습니다. 상기 로슈 제품군 가운데 치료용 항체 제품군 8개(Ocrevus, Perjeta, Actemra, Tecentriq, Avastin, Hemlibra, Herceptin, MabThera)의 매출총액이 전체 매출액의 약 15.3%를
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차지하고 있으며, 또한 전체 항암 항체치료제 매출액 가운데 로슈 제품군이 차지하는 비중이 27.8%를 차지하고 있다는 사실은 치료용 항체 분야에서 로슈의 기술력이 압도적임을 시사합니다. 한편, 전체 항암 항체치료제 시장에서 2019년까지 최고의 매출을 기록한 로슈의 아바스틴은 2019년 특허가 만료되어 매출액이 다소 떨어지는 경향이 나타났으나, 2021년에도 여전히 높은 매출($ 3,344 M, Global Data 2022)을 기록하고 있는 항암 항체치료제입니다. 또한, 아바스틴의 변이체인 루센티스는 안질환치료제로 사용이 가능한데, 현재 시판되고 있는 루센티스는 노인성황반변성 치료제로 처방되고 있으며, 2021년 기준 34억불(노바티스 21.6억불, 로슈 14.8억불)의 매출을 기록하고 있습니다. 현재 황반변성 치료제 시장은 아일리아(Eylea, 2021년 매출 98.8억불)와 루센티스가 이끌어가고 있지만 루센티스의 특허가 만료됨에 따라 루센티스 바이오시밀러 출시가 이루어지고 있어, 이에 일부 시장의 변동이 예상되고 있습니다. ■ 일라이릴리 일라이릴리는 2021년 기준 글로벌 제약업체 순위 12위를 차지하였으며, 바이오의약품 가운데 재조합단백질 분야에서 많은 매출을 올리고 있습니다. 과거 저분자화합물 분야에서 최근에는 바이오의약품 분야로 연구개발 방향을 전환하고 있는 양상입니다. 한편, 당사 제품의 경쟁제품인 일라이릴리의 씨램자는 2014년 미국에서 위암을 적응증으로 최초로 신약승인을 받은 이래 적응증 확대를 위해서 다수의 임상이 진행되고 있습니다. 2014년부터 발생한 매출은 13.6배 가량 급격히 증가하여 2020년에는 10억불을 달성하였고, 매출이 지속적으로 증가하여 2025년에 정점인 11.9억불에 육박할 것으로 예상됩니다(Global Data 2022). 한편 경쟁판도의 변동 가능성과 관련해서는, 비록 씨램자의 경쟁제품인 아바스틴의 특허가 2019년에 만료되었다고 하더라도 경쟁판도가 크게 변동될 것 같지는 않아 보입니다. 아바스틴은 2019년을 기점으로 성장세가 다소 꺾였지만, 여전히 33억불 규모의 매출을 기록하는 블록버스터 약물로 두 약물간의 순위가 변동되지 않을 것으로 예상됩니다. 라. 신규 사업 ■ 의약품유통사업 -개요 : 당사는 수익구조 개선과 사업 다각화를 위해 의약품 유통 사업을 신사업으로 추진하고 있습니다. 특히, 국내 건강검진 시장은 약 5조 원 규모로 지속적으로 성장 중이며, 검진 결과 이상 소견이 발견된 수검자의 추가 의료 이용까지 포함할 경우 전체 시장 규모는 더욱 확대될 가능성이 큽니다. 이러한 환경 속에서 시약 유통 시장은 약 5천억에서 1조 원 규모의 잠재력을 지닌 것으로 평가됩니다. 현재 시약 유통 시장은 영세한 업체가 대부분을 차지하고 있으며, 영업사원의 방문이나 전화 주문에 의존하는 구식 구매 방식과 딜러, 서브 딜러, 하위 딜러까지 이어지는 복잡한 유통 구조가 문제점 으로 지적되고 있습니다. 당사는 이러한 구조적 한계를 극복하기 위해 효율적이고 투명한 시약 유통 플랫폼을 구축하고, 시장의 새로운 표준을 제시하고자 합니다. -의의 : 당사의 시약 유통 플랫폼은 기존의 복잡하고 비효율적인 유통 채널을 간소화하고, 디지털 플랫폼 기반의 혁신을 통해 검진센터 및 의료기관의 시약 구매 방식을 획기적으로 개선할 것입니다. 이를 통해 투명성과 효율성을 높이며, 국내 진단 시장의 경쟁력을 강화할 수 있습니다. 또한, 플랫폼 안정화 이후 다양한 신규 진단 시약 및 검사 상품을 유통 함으로써 고객에게 더 높은 가치를 제공할 뿐만 아니라, 당사의 연구개발 기반 주요 사업과의 시너지를 창출 하여 안정적인 수익 구조를 구축하는 데 중추적인 역할을 할 것입니다. -성공 가능성 ① 자금력과 신뢰 : 상장기업으로서 안정적인 자금 조달 능력을 바탕으로 신사업 초기 단계에서 필요한 자원을 효과적으로 투입할 수 있는 강점을 보유하고 있습니다. ② 시장 성장성 : 국내 건강검진 시장의 지속적인 확대와 시약 유통 시장의 약 5천억~1조 원 규모의 잠재력 은 당사 신사업의 성공 가능성을 뒷받침합니다. ③