新大陸への航海にあたって、ニーニャ号は船長ビセンテ・ヤーニェス・ピンソンを筆頭に18名のクルーによって操られ、1492年8月3日にポルトガルのパロス港(パロス・デ・ラ・フロンテラ)を出港し、9月6日にはカナリア諸島に寄港し準備を整え、大西洋の横断を開始した。