主人公ネイサン・ドレイク(愛称:ネイト)は、自身が先祖と自負する海洋冒険家・フランシス・ドレイクも探した、莫大な富が眠っているとされる幻の古代都市『砂漠のアトランティス』を求め、相棒のサリーとともに、再び世界中を飛び回る冒険へと飛び立つ。