Santo Domingo ni mji mkuu wa Jamhuri ya Dominikana. Ni kati ya miji ya kale kabisa ya Karibi: ilikuwa mji wa kwanza ulioanzishwa na Wahispania katika Amerika. Kuna majengo ya kwanza ya historia ya kikoloni katika Amerika yote yaani kanisa la kwanza, chuo kikuu cha kwanza na hospitali ya kwanza. Idadi ya wakazi ni mnamo milioni mbili. Wakati wa udikteta wa Rafael Trujillo mji uliitwa "Ciudad Trijillo" (mji wa Trujillo) kati ya miaka 1936 hadi 1961. Santo Domingo imekaliwa na Wahispania tangu mwaka 1496 ikaundwa kama mji mwaka 1498 na Bartolomeo Kolumbus (kaka ya Kristoforo Kolumbus) kwenye mdomo wa mto Ozama ikapewa jina "La Nueva Isabela" kwa heshima ya malkia ya Hispania. Ikaharibika na tufani mwaka 1502 na kujengwa upya upande wa magharibi wa mto. Kanisa Kuu la Santa Maria de la Encarnación ni kanisa la kale la Amerika yote lilioanzishwa mwaka 1521 na kukamilika 1540. Hadi mwaka 1992 lilikuwa na kaburi ambalo kwa imani ya wenyeji lilikuwa la Kristoforo Kolumbus lililohamishwa kwa sherehe ya miaka 500 ya kufika kwake Amerika na kupelekwa katika jengo jipya. Chuo Kikuu kikaanzishwa mjini mwaka 1538. Mji wa Kale uliingizwa na UNESCO katika orodha ya "urithi wa dunia".