Upinzani wa kimaumbile kwa malaria ni hali ya kawaida katika sehemu nyingi za ulimwengu pale maambukizi ya malaria hutokea. Upinzani hutokea kupitia mabadiliko kwenye mfumo kinga ambao huongeza kinga dhidi ya maambukizi haya na pia mabadiliko katika seli nyekundu za damu ambayo hukinga uwezo wa vimelea vya malaria kuvamia na kujizalisha ndani ya seli hizo. Upinzani wa mwili wa mtu dhidi ya malaria, basi, haihusishi tu jeni za seli za damu, kama vile ukosefu wa damu usio wa kawaida, ugonjwa wa upungufu wa Glukosi-6 fosfati dehidrogenesi na Antigeni Duffy, ambayo hutoa ukingaji usiofanya kazi, lakini pia jeni zinazohusika katika ukingaji kama vile upatanifu-hosto wa jeni tata, ambazo hudhibiti miitikio geuzi ya kinga. Upinzani unaotolewa na seli za damu huchangia kuishi kupitia miaka ya hatari ya utotoni mapema, huku kinga iliyodhamiriwa na mabadiliko ya majibu ya kinga ni muhimu zaidi kwa watoto wakubwa na watu wazima wanaoishi maeneo ambayo malaria imezoeleka. Malaria imetia shinikizi kubwa kabisa iliyowahi kujulikana kwa jenomu ya binadamu tangu uanzishaji wa kilimo katika kipindi cha miaka 10,000 iliyopita Aina kadhaa za kurithiwa za erithrositi zimekuwa kawaida katika sehemu nyingi za zamani ambapo zilijulikana kama sehemu za malaria duniani kutokana na uteuzi ulioonyeshwa na vimelea hivi.