Die plaag van Justinianus (541–542 n.C., met herhalings tot 750) was 'n pandemie wat die Bisantynse (Oos-Romeinse) Ryk en veral die hoofstad, Konstantinopel, sowel as die Sasaniese Ryk en hawestede rondom die hele Middellandse See getref het. Handelskepe het die plaag versprei as gevolg van die rotte op die skepe, wat vlooie wat met die plaag besmet was, gedra het. Sommige geskiedkundiges is van mening dat die plaag van Justinianus een van die dodelikste pandemies in die geskiedenis was, wat gelei het tot die dood van ongeveer 25-50 miljoen mense gedurende twee eeue wat dit by herhaling voorgekom het. Tydens die eerste uitbraak was die dodetal gelykstaande aan 13–26% van die destydse wêreldbevolking. Die sosiale en kulturele impak van die plaag word met dié van die Swart Dood wat Eurasië in die veertiende eeu verwoes het, vergelyk. Volgens navorsing wat in 2019 gepubliseer is, word daar egter aangevoer dat die dodetal en die sosiale gevolge van die plaag oordryf word. In 2013 het navorsers vroeëre bespiegelinge dat die plaag van Justinianus deur Yersinia pestis, dieselfde bakterie wat verantwoordelik was vir die Swart Dood (1347-1351), bevestig.