Die Mercedes-Benz W221 is 'n onderstelkode vir die Mercedes-Benz S-klas, die opvolger van die Mercedes-Benz S-klas (W220) en die voorganger van die Mercedes-Benz S-klas (W222). Die S-klas is die vlagskipvoertuie van Mercedes-Benz en elke generasie stel tipies 'n reeks tegniese innovasies en ontwikkelings bekend wat mettertyd hul weg na kleiner motors sal vind. Die voertuig is in 2005 by die Frankfurtse Motorskou onthul. Binne is die W221 se binneruim ook aansienlik anders as die vorige model, en word selfs meer oorheers deur leer, hout en metaal. Waar die W220 nog 'n taamlike hoeveelheid plastiekfassias en skakelaars gehad het, is in die W221 die meeste hiervan vervang deur luukser materiale. Die binnekant bevat 'n instrumentegroep met twee groot vertoonskerms, een vir die hardeskyf-gebaseerde COMAND- stelsel, wat die navigasieskerm insluit en een wat die analoog snelheidsmeter vervang deur 'n grafiese voorstelling daarvan, wat 'n reeks aanvullende inligting kan vertoon en ook word vervang deur die Night View Assist- skerm. Onder die sentrale COMAND-skerm is silwer-effek-lugopeninge, en 'n vierkantige, analooghorlosie in die openings.