Santo Domingo (Spaans: [ˈsanto ðoˈmiŋɡo], amptelik Santo Domingo de Guzmán, letterlik: "Sint Dominicus de Guzman") is die hoofstad en grootste stad van die Dominikaanse Republiek, 'n land op die Karibiese eiland Hispaniola tussen die Atlantiese Oseaan in die noorde en die Karibiese See in die suide. Die stad het 'n bevolking van 965 040 in 2010 gehad en het 'n oppervlakte van 104,44 km². Santo Domingo is die oudste Europese nedersetting in die Amerikas en is op 4 Augustus 1496 deur Bartholomeüs Columbus, die broer van Christophorus Columbus, gestig. Ongeveer 40 jaar na die nedersetting se ontstaan het die goudreserwes uitgewerk geraak en die plaaslike Indiaanse arbeidsmag het uitgeput geraak as gevolg van siektes, oorloë en immigrasie. Die stad is geplunder deur Francis Drake in 1586 en beset deur Haïti van 1822 tot 1844. Daarna was hulle egter oorwin, verwilder en die Dominikaanse Republiek gestig. Van 1916 tot 1924 is die gebied beset deur Amerikaanse Marinierskorps. Op 3 September 1930 is die stad deur 'n tropiese sikloon feitlik vernietig en herbou.