Die Mississippi-Missouri en die Ohio vorm saam 'n rivierstelsel wat byna twee derdes van die VSA beslaan en op 2 na die grootste ter wêreld is. Die Mississippi word, wat sy lengte betref, deur minstens twaalf ander riviere oortref, maar die Missouri-tak word dikwels as 'n integrerende deel bygereken, en in die verband word dit as die langste rivier ter wêreld beskou. Dit is ŉ belangrike verbinding tussen die noordelike en suidelike dele van die VSA sowel as met die Golf van Mexiko. Voor die ontwikkeling van spoorweë in die 2e helfte van die 19e eeu, was daar 'n swaar verkeer met landbouprodukte op die Mississippi-Missouri, terwyl die Ohio 'n bedrywige verkeersweg tussen die geïndustrialiseerde noordooste en die landbougebied in die sentrale gedeelte van die land was. Die Ohio vervul vandag nog die funksie. Aan die begin van die 20e eeu het die riviere weer bedrywig geword, veral met die vervoer van swaar skeepsladings, terwyl die ontdekking van aardolie, aardgas en ander minerale 'n ekonomiese oplewing gebring het in die stede langs die rivier.