Die Mercedes-Benz W220 was 'n reeks vlagskipsedans wat die Mercedes-Benz S-klas verteenwoordig het gedurende die vroeë tot middel-2000's. Ontwikkeling van die W220 S-klas het in 1992 begin, met die finale ontwerp, gelei deur Steve Mattin, goedgekeur in 1994 en gevries vir produksie in die eerste helfte van 1995. Die voltooide prototipes is in Junie 1998 bekend gestel. Die W220 se produksie het in Augustus 1998 begin, en die C215 CL-klas koepees se produksie in 1999. Die W220 was 'n plaasvervanger vir die vroeër W140 S-klas na die 1998-modeljaar. In vergelyking met sy voorganger, het die W220 ietwat kleiner afmetings gehad, maar meer binneruimte gebied, veral in die langasafstandweergawes (hoewel die bagasiebak kleiner was as sy W140 voorganger). Produksie van die W220 het 'n totaal van 485 000 eenhede beloop, effens meer as die totale produksie van die W140. Produksie is gestaak in 2006 toe die W220 vervang is deur die W221 S-klas en die C215 vervang is deur die C216 CL-klas. In vele Europese lande het die S320 CDI-dieselweergawe die gewildste model geword.