Amyloid beta

Amyloid beta, nazývaný aj amyloid beta peptid, β-amyloid, amyloid Β, Abeta, Aβ alebo AP, je druh peptidov, ktoré majú dĺžku 36–43 aminokyselín a tvoria hlavnú zložky amyloidových plakov v mozgoch ľudí s Alzheimerovou chorobou. Tieto peptidy vznikajú z amyloidového prekurzorového proteínu (APP), ktorý je štiepený beta sekretázou a gama sekretázou, čím vzniká Aβ, pričom tento proces je závislý na cholesterole a predstavuje substrátovú prezentáciu (aktivácia enzýmov po vystavení substrátu). Molekuly Aβ môžu agregovať a tak tvoriť flexibilné rozpustné oligoméry, ktoré existujú v rôznych podobách. Aktuálne sa predpokladá, že niektoré nesprávne poskladané oligoméry (známe ako semienka, po anglicky "seeds") spôsobujú nesprávne poskladanie ostatných molekúl Aβ, čo vedie k reťazovej reakcii podobnej priónovej infekcii. Tieto oligoméry sú toxické pre nervové bunky. Druhý proteín, ktorý podľa všetkého súvisí s Alzheimerovou chorobou, tau proteín, taktiež tvorí nesprávne poskladané oligoméry podobné priónom a existujú aj dôkazy, že nesprávne poskladaný Aβ spôsobuje nesprávne poskladanie tau proteínu.
V jednej štúdii bolo navrhnuté, že APP a jeho amyloidový potenciál je starovekého pôvodu a potenciálne sa nachádzal už u raných druhoústovcov.
Normálna funkcia.
Normálna funkcia Aβ nie je známa. Napriek tomu, že niektoré štúdie na zvieratách ukázali, že absencia Aβ nevedie k strate žiadnej očividnej fyziologickej funkcie, bolo objavených niekoľko potenciálnych aktivít Aβ, vrátane aktivácie kináz, obrane proti oxidačnému stresu, regulácie prenosu cholesterolu, funkcie ako transkripčného faktoru a antimikrobiálnej aktivity (potenciálne asociovanej s prozápalovou aktivitou).
Glymfatický systém je zodpovedný za vylučovanie metabolického odpadu, hlavne Aβ, z cicavčieho mozgu. Pomocou genetických a biochemických štúdií bolo odhalených niekoľko proteáz, ktoré sú zodpovedné za rozoznávanie a rozklad Aβ; medzi tieto proteázy patria inzulín rozkladajúci enzým a presekvenčná proteáza. Rýchlosť odstraňovania sa výrazne zvyšuje počas spánku. Rozsah a význam glymfatického systému v odstraňovaní Aβ u Alzheimerovej choroby však nie je známy.
Spojenie s chorobami.
Aβ je hlavná zložka amyloidových plakov, čo sú mimobunkové nánosy, ktoré sa nachádzajú v mozgu ľudí s Alzheimerovou chorobou. Aβ môže taktiež tvoriť nánosy, ktoré lemujú mozgové cievy u cerebrálnej amyloidovej angiopatie. Plaky sa skladajú zo zapletených oligomérov Aβ a pravidelne usporiadaných agregátov označovaných ako amyloidové fibrily, čo je proteínový fold, ktorý majú aj iné peptidy, napríklad prióny spájané s chorobou nesprávne poskladaných proteínov, známu ako proteínopatia.
Alzheimerova choroba.
Podľa výskumu by rozpustné oligomérne formy Aβ boli byť dôvod vzniku a rozvoja Alzheimerovej choroby. Všeobecne sa predpokladá, že oligoméry Aβ sú najtoxickejšie. Niekoľko štúdií z genetiky, bunkovej biológie a biochémie a zvieracích štúdií s použitím experimentálnych modelov podporilo teóriu, že Aβ hrá hlavnú úlohu vo vývoji patológie Alzheimerovej choroby.
Hladina Aβ v mozgu je zvýšená u ľudí so sporadickou Alzheimerovou chorobou. Aβ je hlavná zložka mozgových parenchymálneho a vaskulárneho amyloidu; prispieva k cerebrovaskulárnym léziám a je neurotoxický. Nie je jasné, ako sa Aβ ukladá v centrálnom nervovom systéme a následne vzniká choroba buniek. Na odhalenie mechanizmov zodpovedných za tvorbu Aβ, vrátane proteolytických beta a gama sekretázy, ktoré tvoria Aβ z APP, bolo vynaložené veľké úsilie. Aβ obieha v plazme, mozgomiechovom moku a mozgovom tkanivovom moku hlavne v podobe rozpustného Aβ40. Amyloidové plaky sa skladajú z Aβ40 a Aβ42, zatiaľ čo vaskulárne amyloidy sa skladajú hlavne z kratšieho Aβ40. V oboch druhoch lézií bolo nájdených niekoľko sekvencií Aβ.
Predpokladá sa, že zvýšenie celkovej hladiny Aβ alebo relatívnej koncentrácie Aβ40 i Aβ42 (pričom Aβ40 je zastúpenejší v cerebrovaskulárnych plakoch a Aβ42 v neuritických plakoch) hrá úlohu v patogenéze familiárnej i sporadickej Alzheimerovej choroby. Keďže je hydrofóbnejší, Aβ42 tvorí amyloidy zo všetkých Aβ najviac. Je však známe, že centrálna sekvencia (KLVFFAE) tvorí amyloidy i osamote a pravdepodobne tvorí jadro fibríl. Podľa jednej štúdie koreluje hladina Aβ42 v mozgu nielen s nástupom Alzheimerovej choroby, ale i so zníženým tlakom mozgomiechového moku, čo naznačuje, že nánosy alebo nedostatočné odstraňovanie fragmentov Aβ42 hrajú úlohu v patológii choroby.
Amyloidová hypotéza – teória, že plaky sú zodpovedné za patológiu Alzheimerovej choroby – je prijímaná väčšinou výskumníkov, ale nie je jednoznačne zavedená. Alternatívnou hypotézou je, že za chorobu sú zodpovedné amyloidové oligoméry a nie plaky.
Rakovina.
Predpokladá sa, že Aβ sa objavuje i vývoja rakoviny, čo viedlo k štúdiám mnohých druhov rakovín, aby sa zistila povaha jeho možných účinkov, ale výsledky sú prevažne nepresvedčivé. Hladina Aβ bola zmeraná u mnohých karcinómov, vrátane karcinómu pažeráku, pľúc a pečeňe či kolorektálneho karcinómu, pretože u pacientov, ktorí tieto karcinómy prekonali, bolo pozorované nižšie riziko vzniku Alzheimerovej choroby. U všetkých karcinómov bola hladina Aβ zvýšená, hlavne u karcinómov pečene. Nebolo však ustanovené, ktoré je zodpovedné za čo. Štúdie zamerané na bunkové línie ľudskej rakoviny prsníka taktiež ukázali, tieto rakovinové bunky vykazujú zvýšenú expresiu amyloidového prekurzorového proteínu (APP).
Downov syndróm.
U dospelých s Downovým syndrómom bolo ukladanie amyloidov spojené s dôkazmi Alzheimerovej choroby, vrátane zhoršenia kognitívnych funkcií, pamäte, jemnej motoriky, exekutívnych funkcií a vizuospaciálnych zručností.