Ketogenéza

Ketogenéza je biochemický proces, prostredníctvom ktorého organizmy produkujú ketolátky rozkladom mastných kyselín a ketogénnych aminokyselín. Tento proces dodáva energiu určitým orgánom, najmä mozgu, srdcu a kostrovému svalstvu, a to hlavne pri špecifických situáciách vrátane hladovania, kalorického obmedzenia, spánku a ďalších. Pri zriedkavých metabolických ochoreniach môže nedostatočná glukoneogenéza spôsobiť nadmernú ketogenézu a hypoglykémiu, čo môže viesť k život ohrozujúcemu stavu známemu ako nediabetická ketoacidóza. Opačným procesom ku ketogenéze, teda rozklad ketolátok, je ketolýza.
Ketolátky sa nevyrábajú len z mastných kyselín; skôr sa ich zmysluplné množstvo syntetizuje až v situácii nedostatku sacharidov a bielkovín, kde sú ako palivo na ich produkciu ľahko dostupné len mastné kyseliny.
Výroba ketolátok.
Ketolátky sa produkujú hlavne v mitochondriách pečeňových buniek a k syntéze môže dôjsť v reakcii na nedostupnosť glukózy v krvi, napríklad počas pôstu. Iné bunky, napr. ľudské astrocyty a obličky, sú schopné vykonávať ketogenézu, ale nie sú pri tom také účinné. Ketogenéza prebieha u zdravého jedinca neustále. Ketogenéza u zdravých jedincov je v riadená hlavným regulačným proteínom AMPK, ktorý sa aktivuje počas metabolického stresu, ako je napríklad nedostatok sacharidov. Aktivácia v pečeni inhibuje lipogenézu, podporuje oxidáciu mastných kyselín, vypína acetyl-CoA karboxylázu, zapína malonyl-CoA dekarboxylázu a následne indukuje ketogenézu. Etanol je silný inhibítor AMPK a preto môže spôsobiť významné poruchy v metabolickom stave pečene vrátane zastavenia ketogenézy, a to aj v kontexte hypoglykémie.
Ketogenéza prebieha pri nízkych hladinách glukózy v krvi po vyčerpaní iných bunkových zásob sacharidov, ako je glykogén. Môže sa vyskytnúť aj pri nedostatku inzulínu (napr. pri cukrovke 1. typu a menej často 2. typu), najmä v obdobiach „ketogénneho stresu“, ako sú interkurentné ochorenia.
Potom sa spustí produkcia ketolátok, aby sa sprístupnila energia, ktorá je uložená v podobe mastných kyselín Mastné kyseliny sa enzymaticky štiepia pri β-oxidácii za vzniku acetyl-CoA. Za normálnych podmienok je acetyl-CoA ďalej oxidovaný v citrátovom cykle (TCA/Krebsov cyklus) a potom mitochondriálnym elektrónovým transportným reťazcom, čím sa získava energia. Ak by však množstvá acetyl-CoA generované pri β-oxidácii mastných kyselín nebolo možné spracovať dostupnou kapacitou TCA cyklu (teda v prípade nízkej aktivity cyklu, napríklad dôsledkom malého množstva medziproduktov, ako je oxalacetát), acetyl-CoA sa potom použije namiesto toho v biosyntéze ketolátok cez acetoacetyl-CoA a β-hydroxy-β-metylglutaryl-CoA (HMG-CoA). Okrem toho, keďže v pečeni je len obmedzené množstvo koenzýmu A, produkcia ketogenézy umožňuje uvoľnenie časti koenzýmu, aby mohla pokračovať β-oxidácia mastných kyselín. Vyčerpanie dostupnej glukózy a oxaloacetátu môže byť spustená hladovaním, intenzívnym cvičením, diétami s vysokým obsahom tukov alebo inými zdravotnými problémami, ktoré všetky zvyšujú produkciu ketónov. Deaminované aminokyseliny, ktoré sú ketogénne, ako je leucín, tiež vyživujú citrátový cyklus, tvoria acetoacetát a acetyl-CoA a tým produkujú ketóny. Okrem svojej úlohy pri syntéze ketolátok je HMG-CoA tiež dôležitým medziproduktom pri syntéze cholesterolu, ale kroky sú oddelené v rôznych častiach bunky. Ketogenéza prebieha v mitochondriách, zatiaľ čo k syntéze cholesterolu dochádza v cytozole, preto sú oba procesy regulované nezávisle.
Reakcie.
Výroba ketolátok prebieha v štyroch krokoch. Prvým krokom je zlúčenie dvoch molekúl acetylkoenzýmu A, čím vzniká acetoacetylkoenzým A. Reakciu katalyzuje tioláza (acetyl-CoA acetyltransferáza):
Na acetoacetyl-CoA sa pripája ďalšia acetylová skupina z ďalšej jednotky acetyl-CoA v reakcii, ktorú katalyzuje HMG-CoA syntáza:
HMG-CoA sa ďalej štiepi na dve časti, a to acetoacetát a acetyl-CoA. Reakciu katalyzuje HMG-CoA lyáza:
Z acetoacetátu potom vznikajú ostatné ketolátky. Acetoacetát môže spontánne dekarboxylovať za vzniku acetónu:
Acetón nemá pre telo žiadne využitie a vylučuje sa močom, potom a dychom. Okrem toho môže acetoacetát byť vypustený do krvného riečišťa, odkiaľ ho môžu prijať rôzne tkanivá a rozložiť naspäť na acetylkoenzým A. Acetoacetát sa však môže i redukovať pôsobením BHB dehydrogenázy, ktorá z neho tvorí β-hydroxybutyrát:
β-Hydroxybutyrát (BHB) je najbežnejšou ketolátkou.
Ketolátky.
Tri ketolátky, ktoré sú syntetizované z molekúl acetyl-CoA, sú:
β-Hydroxybutyrát a acetoacetát ľahko prechádzajú cez membrány, a preto sú zdrojom energie pre mozog, ktorý nemôže priamo metabolizovať mastné kyseliny. Keď je hladina glukózy v krvi nízka, mozog dostáva 60 – 70 % potrebnej energie z ketolátok. Tieto látky sú transportované do mozgu monokarboxylátovými transportérmi 1 a 2. Preto ketolátky predstavujú spôsob, ako presunúť energiu z pečene do iných buniek. Pečeň nemá kritický enzým, sukcinyl-CoA transferázu, potrebný na spracovanie ketolátok, preto nemôže využiť ketolýzu. Výsledkom je, že pečeň ketolátky iba produkuje, ale nevyužíva ich vo významnom množstve.
Regulácia.
Ketogenéza môže alebo nemusí prebiehať v závislosti od hladín dostupných sacharidov v bunke alebo tele. Toto úzko súvisí s cestami acetyl-CoA:
Inzulín a glukagón sú kľúčové regulačné hormóny ketogenézy, pričom inzulín je primárnym regulátorom. Oba hormóny regulujú lipázu citlivú na hormóny a acetyl-CoA karboxylázu. Za bežných podmienok lipáza citlivá na hormóny produkuje diglyceridy z triglyceridov, čím uvoľňuje molekulu mastnej kyseliny na oxidáciu. Acetyl-CoA karboxyláza katalyzuje produkciu malonyl-CoA z acetyl-CoA. Malonyl-CoA znižuje aktivitu karnitínpalmitoyltransferázy I, enzýmu, ktorý privádza mastné kyseliny do mitochondrií na β-oxidáciu. Inzulín inhibuje lipázu citlivú na hormóny a aktivuje acetyl-CoA karboxylázu, čím znižuje množstvo východiskových látok pre oxidáciu mastných kyselín a inhibuje ich schopnosť vstúpiť do mitochondrií. Glukagón aktivuje lipázu citlivú na hormóny a inhibuje acetyl-CoA karboxylázu, čím stimuluje produkciu ketolátok, a uľahčuje prechod do mitochondrií na β-oxidáciu. Inzulín okrem toho inhibuje i HMG-CoA lyázu, čím ďalej inhibuje produkciu ketolátok. Podobne kortizol, katecholamíny, epinefrín, norepinefrín a hormóny štítnej žľazy môžu zvýšiť množstvo produkovaných ketolátok aktiváciou lipolýzy (mobilizácia mastných kyselín z tukového tkaniva) a tým zvýšiť koncentráciu mastných kyselín dostupných pre β-oxidáciu. Na rozdiel od glukagónu sú katecholamíny schopné vyvolať lipolýzu aj v prítomnosti inzulínu na použitie periférnymi tkanivami počas akútneho stresu.
Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha (PPARα) má tiež schopnosť zvýšiť ketogenézu, pretože má určitú kontrolu nad niekoľkými génmi zapojenými do ketogenézy. Napríklad monokarboxylátový transportér 1, ktorý sa podieľa na transporte ketolátok cez membrány (vrátane hematoencefalickej bariéry), je regulovaný PPARα, čím ovplyvňuje transport ketolátok do mozgu. Karnitínpalmitoyltransferáza je tiež regulovaná PPARα, čo môže ovplyvniť transport mastných kyselín do mitochondrií.
Patológia.
Acetoacetát aj beta-hydroxybutyrát sú kyslé látky a ak sú hladiny týchto ketolátok príliš vysoké, pH krvi klesá, čo vedie ku ketoacidóze. Je známe, že ketoacidóza sa vyskytuje u neliečeného diabetu I. typu (tzv. diabetická ketoacidóza) a u alkoholikov po dlhodobom nadmernom pití alkoholu bez príjmu dostatočného množstva sacharidov (tzv. alkoholická ketoacidóza).
Ketogenéza môže byť neúčinná u ľudí s defektmi beta oxidácie.
U jedincov s diabetes mellitus môže dôjsť k nadprodukcii ketolátok v dôsledku nedostatku inzulínu. Bez inzulínu, ktorý pomáha extrahovať glukózu z krvi, sa hladiny malonyl-CoA v tkanivách znížia a transport mastných kyselín do mitochondrií je jednoduchší, čo spôsobuje akumuláciu prebytku acetyl-CoA. Akumulácia acetyl-CoA potom zase produkuje prebytok ketolátok prostredníctvom ketogenézy. Výsledkom je rýchlosť produkcie ketónov vyššia ako rýchlosť likvidácie ketónov, čo vedie k zníženiu pH krvi. V extrémnych prípadoch môže byť výsledný acetón detegovaný v pacientovom dychu ako slabý, sladký zápach.
Existujú určité zdravotné prínosy pre ketolátky a ketogenézu. Bolo navrhnuté, že ketogénna diéta s nízkym obsahom sacharidov a vysokým obsahom tukov môže byť použitá na pomoc pri liečbe epilepsie u detí. Okrem toho môžu byť ketolátky protizápalové. Niektoré druhy rakovinových buniek nie sú schopné využívať ketolátky, pretože nemajú potrebné enzýmy na využitie ketolýzy. Bolo navrhnuté, že aktívne zapojenie sa do správania, ktoré podporuje ketogenézu, by mohlo pomôcť zvládnuť účinky niektorých druhov rakoviny.