Kodeín

Kodeín (tiež metylmorfín) je opiát používaný pre analgetické, antitusivne a protihnačkové účinky. Je najviac rozšíreným opiátom na celom svete a s najväčšou pravdepodobnosťou aj najviac bežne užívaným liekom vzhľadom na mnohé správy organizácii ako WHO, jej predchodkyne agentúry "League of Nations" a ďalších. Je jedným z najúčinnejších orálne podávaných analgetík a má široký pás bezpečného použitia. U väčšiny ľudí dosahuje 8 až 12 percent účinnosti morfínu; odlišným metabolizmom, rovnako tak ako užitím ďalších medikamentov sa môžu tieto údaje líšiť.
Jeho sumárny vzorec je C18H21NO3
História.
Kodeín je opiový alkaloid z maku siateho () nachádzajúci sa v ópiu v koncentráciách od 0,3% do 3%. I keď môže byť z ópia extrahovaný, väčšinou je vyrábaný metyláciou morfínu. Po prvýkrát ho izoloval Jean-Pierre Robiquet v roku 1830 vo Francúzsku.
Aj keď ide o prirodzene sa vyskytujúci opiát, kodeín môže byť vyrobený kompletne syntézou. V Spojených štátoch amerických okolo roku 1972 spôsobila Nixonova „vojna proti drogám“ všeobecný nedostatok zakázaných opiátov kvôli vzácnosti prírodného ópia, makovej slamy a ostatných zdrojov ópiových alkaloidov a geopolitická situácia veci príliš nepomohla.
Potom čo musela byť uvoľnená veľká časť ópia a morfínu z Národných strategických rezerv Spojených štátov amerických na pokrytie potrieb v zdravotníctve (hlavne antitusík na báze kodeínu) bol výskum požiadaný o nájdenie cesty k syntetizovaniu kodeínu a jeho derivátov a prekurzorov z ropy alebo čiernouhoľného dechtu použitím procesu vyvinutého Ústavom národného zdravia ().
Na európskom trhu je k dispozícií hlavne vo forme hydrochloridu, v Spojených štátoch a Kanade ako síran a fosfát.
Indikácie.
Kodeín sa používa pre jeho analgetické, antitusivne (proti kašľu) a protihnačkové účinky. Účinnosť kodeínu v nízkych dávkach na kašeľ je však sporná.
Kodeín je niekedy vyrábaný a predávaný v kombinácii s analgetikami (paracetamol, kyselina acetylsalicylová) alebo NSA (ibuprofen). Tieto kombinácie poskytujú skoršiu úľavu od bolesti vďaka synergickému efektu.
Injekčný kodeín je dostupný pre subkutánnu alebo intramuskulárnu aplikáciu, intravenózna aplikácia môže spôsobiť závažné reakcie, ktoré môžu viesť k anafylaktickému šoku.
Farmakológia.
Kodeín sa považuje za prekurzor drogy (predrogu). In vivo je metabolizovaný na aktívne komponenty morfín a kodeín-6-glukuronid. Približne 5 – 10% kodeínu sa premení na morfín, zvyšok zostane buď volný, konjugovaný vo forme kodeín-6-glukuronidu (70%), alebo sa premení na norkodeín (10%) a hydromorfon (1%). Je menej účinný než morfín a rovnako s tým je i menej náchylný na vytvorenie závislosti. Odvykacie symptómy sú u kodeínu relatívne mierne a je i podstatne menej návykový než ostatné opiáty. To však neznamená že pri dlhodobom užívaní sa návyk nevytvorí.
Teoreticky musí byť podaná dávka 200 mg (ústne) kodeínu k dosiahnutiu rovnakého analgetického účinku ako pri podaní 30 mg (ústne) morfínu. Aj tak sa kodeín nepoužíva v jednotlivých dávkach vyšších ako 60 mg (a nie väčších ako 240 mg za 24 hodín). Keď je požadovaná silnejšia analgézia (útlm bolesti) dáva sa prednosť silnejším opiodom ako hydrokodón a oxykodón.
Farmakokinetika.
Kodeín je ako prekurzor drogy sám o sebe neaktívny, ale je demethylovaný na aktívny morfín pečeňovým enzýmom CYP2D6. Kvôli veľkej premenlivosti množstva tvorby CYP2D6 v populácií môže byť účinok kodeínu u jednotlivca premenlivý. U osôb so slabou alebo žiadnou funkčnosťou CYP2D6, ma kodeín malý alebo dokonca žiadny efekt.
Premena kodeínu na morfín prebieha v pečeni a je katalyzovaná cytochromom P450 enzýmom CYP2D6. CYP3A4 produkuje norkodeín a UGT2B7 konjuguje kodeín, norkodeín a morfín na zodpovedajúce 3- a 6- glukuronidy. Približne 6 – 10% indoeurópskej populácie, 2% aziatov a 1% arabov má zle funkčný CYP2D6 a tým môže byť kodeín u týchto pacientov menej účinný, aj keď sa zvažuje možnosť, že kodeín-6-glukuronid je zodpovedný za veľkú časť analgetických vlastností kodeínu, a tak títo pacienti môžu určité analgetické účinky pociťovať. Naopak 0,5 – 2% populácie má viac kópií génu 2D6 a metabolizujú tak narkotiká závislé od génu 2D6 účinnejšie ako ostatné.
Niektoré lieky CYP2D6 inhibujú (zoslabujú), a tým redukujú alebo úplne eliminujú účinnosť kodeínu. Najznámejšími sú selektívne serotonín reabsorpčné inhibítory ako fluoxetín (Prozac) a citalopram (Celexa). Iné lieky, ako rifampicín a dexamethazon indukujú (zosilňujú) expresiu CYP450 isozymov a tým zvyšujú rýchlosť metabolizmu.
Zatiaľ čo obvykle CYP2D6 normálny metabolizátor (EM) potrebuje vyššie dávky 2D6-metabolizovaných látok pre udržanie dostatočnej hladiny v plazme pre terapeutický efekt a slabý metabolizátor (PM) môže zhromažďovať nadmernú koncentráciu drogy v plazme pre jej toxicitu vďaka jej pomalému odstraňovaniu, u predrogy kodeínu je opak pravdou. Teda EM môžu mať nepriaznivý efekt z dôvodu prudkého nahromadenia kodeínových metabolitov a PM môžu mať na úľavu bolesti malý alebo vôbec žiadny účinok.
Nežiaduce účinky.
Bežné nežiaduce účinky spojené s užívaním kodeínu sú eufória, svrbenie, pocit na zvracanie, zvracanie, ospalosť, sucho v ústach, mióza, orthostatická hypotenzia, urinárna retencia a zápcha.
Tolerancia väčšiny účinkov kodeínu sa vytvára dlhotrvajúcim užívaním. Vrátane účinku terapeutického.
Pomerne závažným vedľajším účinkom, rovnako tak ako u ostatných opioidov, je respiračný útlm (útlm dýchania). Tento útlm je závislý od dávky a je mechanizmom možných fatálnych následkov predávkovania.
Ďalším všeobecne známym vedľajším účinkom je nedostatočnosť sexuálnej žiadostivosti a nárast komplikácií erektilnej dysfunkcie.
Niektorí ľudia môžu tiež mať alergickú reakciu na kodeín, tiež môže spôsobiť alergické reakcie ako opuchliny a vyrážky.