Canavanovej choroba

Canavanovej choroba je recesívna degeneratívna porucha, ktorá spôsobuje progresívne poškodenie nervových buniek v mozgu a je jedným z najbežnejších degeneratívnych mozgových ochorení dojčiat. Je spôsobený nedostatkom enzýmu "aminoacylázy 2" a je jedným zo skupiny genetických ochorení označovaných ako leukodystrofia. Je charakterizovaná degeneráciou myelínu vo fosfolipidovej vrstve izolovajúcej axón neurónu a je spojená s génom umiestneným na ľudskom chromozóme 17.
Symptómy a príznaky.
Príznaky najbežnejšej (a najzávažnejšej) formy Canavanovej choroby sa zvyčajne objavujú v skorom detstve zvyčajne medzi prvými tromi až šiestimi mesiacmi veku. Canavanovej choroba potom rýchlo postupuje od tejto fázy, s typickými prípadmi, ktoré zahŕňajú intelektuálne postihnutie, stratu predtým nadobudnutých pohybových schopností, problémy s kŕmením, abnormálny tonus svalov (tj. počiatočná floppiness - hypotónia - ktorá sa môže nakoniec premietnuť do spasticity), zlá kontrola hlavy a megalocefália (abnormálne zväčšená hlava). Môžu sa vyskytnúť aj ochrnutie, slepota alebo záchvaty.
Existuje oveľa menej bežný variant Canavanovej choroby, ktorý je všeobecne oveľa menej závažný a zahŕňa neskorší nástup symptómov, ktoré sú často mierne a nešpecifické na to, aby sa nepozorovali ako prejavy Canavanovej choroby. Zdá sa, že tento variant nemá žiadny vplyv na životnosť a je zvyčajne obmedzený na menšie prípady oneskorenia vývoja reči a motorických schopností.
Patofyziológia.
Canavanovej choroba sa dedí autozomálne recesívne. Ak sú obaja rodičia prenášačmi, šanca, že sa narodí postihnuté dieťa je 25%. Genetické poradenstvo a genetické testovanie sa odporúča pre rodiny kde sú obaja rodičia prenášačmi.
Canavanovej choroba je spôsobená defektným génom "ASPA", ktorý je zodpovedný za produkciu enzýmu aspartoacylázy. Znížená aktivita aspartoacylázy bráni normálnemu rozkladu N- acetylaspartátu, kde akumulácia N- acetylaspartátu alebo nedostatok jeho ďalšieho metabolizmu interferuje s rastom myelínového obalu nervových vlákien mozgu. Myelínový obal je tuková vrstva, ktorá obklopuje nervové bunky a pôsobí ako izolátor a umožňuje efektívny prenos nervových impulzov.
Liečba.
Nie je známy žiadny liek na ochorenie a neexistuje ani štandardný liečebný postup. Liečba je symptomatická a podporná. Fyzikálna terapia môže pomôcť zlepšiť motorické zručnosti a vzdelávacie programy môžu pomôcť zlepšiť komunikačné zručnosti. Záchvaty sa liečia antiepileptikami a pri výskyte ťažkostí s prehĺtaním sa používa gastrostómia na udržanie primeraného príjmu potravy a hydratácie. Experimentálne ošetrenie tiež používa citrát lítny. Keď má človek ochorenie, jeho hladiny "N-" acetylaspartátu sú chronicky zvýšené. Citrát lítny sa v krysom genetickom modeli Canavanovej choroby ukázal ako schopný významne znížiť hladiny "N-acetyl-aspartátu". Pri testovaní na človeku sa stav subjektu zvrátil počas dvojtýždňového vymývacieho obdobia po vysadení lítia. Výskum odhalil znížené hladiny "N-" acetyl-aspartátu v testovaných oblastiach mozgu, ako aj spektroskopické hodnoty magnetickej rezonancie, ktoré sú charakteristické pre normálny vývoj a myelinizáciu. Tento dôkaz naznačuje, že rozsiahlejšia kontrolovaná štúdia lítia môže byť opodstatnená ako podporná terapia pre deti s Canavanovou chorobou.
Výsledky experimentálnych pokusov s génovou terapiou uverejnené v roku 2002 využili zdravý gén na prevzatie defektného génu, ktorý spôsobuje Canavanovu chorobu. V pokusoch na ľuďoch, ktorých výsledky boli uverejnené v roku 2012, sa zdá, že táto metóda zlepšuje život pacienta bez dlhodobých nepriaznivých účinkov počas 5-ročného sledovania.
Prognóza.
Bežnejšia a závažnejšia verzia Canavanovej choroby má zvyčajne za následok smrť alebo rozvoj život ohrozujúcich stavov do veku desiatich rokov, hoci dĺžka života je premenlivá a je vysoko závislá od konkrétnych okolností. Na druhej strane sa zdá, že miernejšie varianty poruchy nemajú žiadny vplyv na životnosť.
Geografická distribúcia.
Aj keď Canavanovej choroba sa môže vyskytnúť v ktorejkoľvek etnickej skupine, postihuje väčšinou ľudí východoeurópskeho židovského pôvodu, pričom asi jeden zo 40 (2,5%) jedincov východoeurópskeho (Aškenázskeho židovského pôvodu bol nosičom.
História.
Canavanovej chorobu prvýkrát popísala v roku 1931 Myrtelle Canavanová. Tá v roku 1931 napísala článok, v ktorom sa zaoberala prípadom dieťaťa, ktoré zomrelo vo veku 16 mesiacov a ktorého mozog mal hubovitú bielu časť. Canavanová bola prvá, kto identifikoval túto degeneratívnu poruchu centrálneho nervového systému, ktorá sa neskôr volala „Canavanova choroba“.
Výskum génu choroby a súdne spory.
Objav génu pre Canavanovu chorobu a následné udalosti vyvolali značnú polemiku. V roku 1987 Greenbergovi, rodina s dvoma deťmi postihnutými Canavanovou chorobou, darovala vzorky tkanív Reubenovi Matalonovi, výskumníkovi z University of Chicago, ktorý hľadal gén Canavanovej choroby. Gén úspešne identifikoval v roku 1993 a vyvinul preň test, ktorý by umožnil prenatálne (pred narodením) poradenstvo párom, u ktorých existuje riziko, že budú mať dieťa s touto chorobou. Nadácia Canavan na chvíľu ponúkla bezplatné genetické testovanie pomocou Matalonovho testu.
Avšak v roku 1997, keď sa Reuben Matalonov presťahoval na Floridu, jeho nový zamestnávateľ, Miami Children's Hospital, patentoval gén a začal si nárokovať licenčné poplatky za genetický test, čo prinútilo Canavan Foundation, aby stiahlo svoje bezplatné testovanie. Následný súdny spor podaný nadáciou Canavan proti Miami Children's Hospital bol vyriešený uzavretím mimosúdneho vyrovnania. Prípad je niekedy citovaný v argumentoch o vhodnosti patentovania génov.
Výskum génových liekov.
Výskum zahŕňajúci suplementáciu triacetínom sa ukázal ako sľubný na potkanoch. Triacetín, ktorý môže byť enzymaticky štiepený za vzniku acetátu, vstupuje do mozgu ľahšie ako negatívne nabitý acetát. Defektný enzým pri Canavanovej chorobe, aspartoacyláza, prevádza "N-" acetylaspartát na aspartát a acetát. Mutácie v géne pre aspartoacylázu bránia rozkladu "N-" acetylaspartátu a znižujú dostupnosť acetátu v mozgu počas vývoja mozgu. Účelom suplementácie acetátom pomocou triacetínu je poskytnúť chýbajúci acetát, takže vývoj mozgu môže normálne pokračovať.
Tím vedcov vedený lekárkou Paolou Leone z Univerzity medicíny a zubného lekárstva v New Jersey, vyskúšal postup zahŕňajúci vloženie šiestich katétrov do mozgu, ktoré dodávajú roztok obsahujúci 600 až 900 miliárd geneticky modifikovaných vírusových častíc. Vírus, (modifikovaná verzia adeno-asociovaného vírusu), je navrhnutý tak, aby nahradil enzým aspartoacylázy. Deti liečené týmto postupom doteraz preukázali výrazné zlepšenie, vrátane rastu myelínu, zníženými hladinami toxínu "N" -acetyl-aspartátu. Vývoj pred rokmi prakticky zastal lebo detí s touto chorobou je minimum.
Tím výskumníkov vedený Guangpingom Gaom z University of Massachusetts Medical School pracuje na vývoji a optimalizovanej terapii génovej náhrady založenej na rAAV, ktorá by putovala hematoencefalickou bariérou.
Slovenka Lívia.
Takmer dvojročné dievčatko Lívia z obce Pichne v okrese Snina postihnuté touto chorobou sa môže stať najmladšou liečenou pacientkou Cavananovej choroby na svete. Vďaka skorej liečbe by mala nádej na menšie poškodenie mozgu.