Kyselina acetylsalicylová

Kyselina acetylsalicylová (v lekárstve a vo farmácii lat. acidum acetylsalicylicum) je aromatická karboxylová kyselina, derivát kyseliny salicylovej. Za normálnej teploty je to biela kryštalická látka, mierne rozpustná vo vode na slabo kyslý roztok. Je to účinné analgetikum (pôsobí proti bolesti), antipyretikum (proti horúčke) a potlačuje zápaly (antiflogistikum). Bola prvá z takzvaných nesteroidných antiflogistík. Pri dlhodobom užívaní znižuje zrážanlivosť krvi (antikoagulačný účinok). Je najstarším synteticky pripraveným liečivom, dodnes bežne používaným napr. pod obchodnými názvami Aspirin, Acylpyrin, Anopyrin, Algirin a iné.
Príprava a výroba.
Kyselina acetylsalicylová sa pripravuje dvojstupňovou syntézou z bežne dostupného fenolu. V prvom stupni sa Kolbe-Schmittovou reakciou fenolu s oxidom uhličitým za vysokého tlaku a prítomnosti hydroxidu sodného pripraví dvojsodná soľ kyseliny salicylovej, z ktorej sa voľná kyselina uvoľní pôsobením kyseliny sírovej.
Zahrievaním kyseliny salicylovej s acetanhydridom za prítomnosti kyseliny fosforečnej ako kyslého katalyzátora dôjde k reakcii hydroxylovej skupiny s acetanhydridom (esterifikácii), čím vzniká kyselina acetylsalicylová.
Vlastnosti.
Vďaka prítomnosti karboxylovej skupiny v molekule pôsobí kyselina acetylsalicylová ako stredne silná kyselina. Vo vodnom roztoku, ale aj pôsobením vzdušnej vlhkosti sa hydrolyzuje. Tým sa odštepuje acetylová skupina za uvoľnenia kyseliny octovej a kyseliny salicylovej. Hydrolýza prebieha v kyslom prostredí. Vzhľadom na kyslú povahu samotnej zlúčeniny ide v tomto prípade o tzv. autokatalýzu. Preto dlhodobo skladovaný Acylpyrin páchne po kyseline octovej.
Táto reakcia prebieha aj v ľudskom žalúdku. Vzhľadom na to pri užívaní väčšieho množstva liekov obsahujúcich kyselinu acetylsalicylovú dochádza k miernemu prekysleniu žalúdka. Preto sa v niektorých takýchto liekoch (napr. Anopyrin) pridávajú látky regulujúce kyslosť (napr. aminokyselina glycín alebo uhličitan vápenatý), ktoré upravujú kyslosť žalúdočných štiav.
Fyziologické účinky.
Podstata funkcie kyseliny acetylsalicylovej nebola dlho známa. Až v roku 1971 anglický lekár John Robert Vane zistil, že aspirín nezvratne inhibuje enzým cyklooxygenázu (COX), ktorý je v organizme zodpovedný za syntézu prostaglandínov a tromboxánov. Nezvratnosť inhibície je spôsobená prenosom acetylovej skupiny z molekuly kyseliny acetylsalicylovej na koenzým; iné antiflogistiká tento druh enzýmov inhibujú reverzibilne. Za objav mechanizmu účinku aspirínu dostal John R. Vane v roku 1982 Nobelovu cenu za medicínu.
Prostaglandíny sú látky pôsobiace ako tkanivové hormóny, kľúčové pri priebehu zápalu a pri vnímaní bolesti (prenos nervových vzruchov do mozgu). Pretože kyselina acetylsalicylová blokuje ich tvorbu, potlačuje aj prejavy zápalových reakcií a horúčku. Je nutné si uvedomiť, že nelieči príčinu, len potlačuje prirodzenú reakciu organizmu.
Tromboxány sú látky tvorené v krvných doštičkách, pri uvoľnení spôsobujú vazokonstrikciu a zhlukovanie krvných doštičiek, čím sa podieľajú na zrážaní krvi. Kyselina acetylsalicylová blokuje aj tvorbu predovšetkým tromboxánu A2, čím sa vysvetľuje jej schopnosť fungovať ako prostriedok proti zrážanlivosti krvi, a teda ako prevencia infarktov a horskej nemoci v dávkach 100 až 200 mg denne. Vysoké dávky bývajú tiež aplikované v akútnych prípadoch, pritom dochádza tiež k blokovaniu syntézy protrombínu, čo ďalej znižuje zrážanlivosť krvi.
V poslednej dobe boli rozpoznané dva typy cyklooxygenázy, označované COX 1 a COX 2. COX 1, tzv. konštitučná forma enzýmu, je o. i. zodpovedná za ochranu sliznice v tráviacom trakte. Preto jej potlačenie môže vyvolať neželané účinky kyseliny acetylsalicylovej najmä v žalúdku, napr. prispievať k rozvoju žalúdočných vredov. Ďalej sa COX 1 podieľa na funkcii trombocytov a činnosti obličiek, je tiež súčasťou regulačných mechanizmov krvného obehu a iné. Druhý enzým, COX 2, je indukovaný enzým, vytvárajúci sa v miestach lokálnych zápalových ložísk. Vzhľadom na to, že reguluje predovšetkým tvorbu prostaglandinov, ktoré okrem iného znižujú hladinu steroidov a triglyceridov, má aj negatívny efekt v tom zmysle, že naopak vysoké dávky kyseliny acetylsalicylovej pri dlhodobom podávaní prispievajú k zvyšovaniu rizika výskytu infarktu myokardu.
Použitie.
Kyselina acetylsalicylová je súčasťou rady liekov pôsobiacich ako analgetiká, antipyretiká, antiflogistiká (dávky od 500 mg), antikoagulanty (dávky do 100 mg) a iné.
Kontraindikácie.
Nesmie sa užívať pri známej precitlivenosti na salicyláty, pri chorobnej krvácavosti, pri chirurgických zákrokoch spojených s väčším krvácaním, pri žalúdočných vredoch, pri astme a v posledných troch mesiacoch tehotenstva.Tehotné ženy, dojčiace ženy a deti do 15 rokov môžu prípravok užívať iba na odporučenie lekára.
Interakcie.
Kyselina acetylsalicylová zosilňuje účinok látok znižujúcich zrážanlivosť krvi (ako sú lieky na riedenie krvi na báze kumarínov, napr. "Warfarin"), pri súbežnej hormonálnej liečbe zvyšuje riziko krvácania zo zažívacieho traktu, zvyšuje účinok aj nežiaduce účinky iných liekov používaných pri liečbe reumatických ochorení. Ďalej zosilňuje účinok liekov používaných pri liečbe cukrovky a zosilňuje nežiaduce účinky metotrexátu a sulfónamidov. Naopak znižuje účinok liekov pôsobiacich na močový systém.
Dávkovanie.
Maximálna denná dávka nesmie presiahnuť u dospelého človeka 4 g.
Predávkovanie.
Predávkovanie kyselinou salicylovou môže viesť až k smrti. Príznakom otravy môže byť pískanie v ušiach, bolesti brucha, hypokalémia (znížená koncentrácia draslíka v krvi), hypoglykémia (znížená hladina glukózy v krvi), zrýchlené dýchanie, nepravidelný tep, znížené svalové napätie, halucinácia, zmätenosť, kŕče, zlyhanie obličiek, kóma a smrť.
Predávkovanie môže byť akútne alebo chronické. Akútne predávkovanie spôsobuje smrť v 2 % prípadov. Chronické predávkovanie je smrteľné v 25 % prípadov. Najčastejšou príčinou smrti pri predávkovaní je edém pľúc.
Udáva sa najnižšia smrteľná dávka pri podaní ústami u detí LDLo = 104 mg/kg, u dospelých LDLo = 294 mg/kg. U laboratórnych zvierat boli zistené smrteľné dávky pri podaní v potrave u myší LD50 = 250 mg/kg, u potkanov LD50 = 200 mg/kg, pri podaní intraperitoneálne u myši LD50 = 167 mg/kg, u potkana 340 mg/kg.