Sofosbuvir

Sofosbuvir (pomenovaný na počesť chemika Michael J. Sofia) je antivirotikum účinné proti vírusu hepatitídy typu C (HCV). Sofosbuvir je liečivo prvej voľby u infekcie HCV, pričom bolo dosiahnuté úplné vyliečenie z hepatitídy typu C až u 95 % pacientov už v priebehu 12 týždňov, i.e. 3 mesiacov. Za dôkaz vyliečenia sa považuje prísne kritérium, ktorým je neprítomnosť vírusu v krvi 12 týždňov po skončení antivirotickej liečby. Sofosbuvir je prielomové liečivo, pretože je výrazne lepšie ako predošlá terapia interferónom (injekčne podávaného) v kombinácii s ribavirínom, pomocou ktorej došlo k vyliečeniu len 70 % pacientov infikovaných HCV a terapia trvala 6 až 12 mesiacov, ktorú sprevádzali nežiadúce účinky ako anémia, vyrážky, zvracanie, pocit na zvracanie, hnačky, depresie a únava.
Sofosbuvir je inhibítor RNA-dependentnej RNA-polymerázy (RdRp). V štruktúre proliečiva sofosbuviru sa nachádza uracilová báza, 2-fluorovaná a 2-metylovaná 2-deoxyribóza, chránený fosfát využívajúci technológiu ProTide (pronucleotide). Intracelulárne (v hepatocytoch) dôjde ku enzymaticky katalyzovanej hydrolýze esterovej funkcie (katalyzovanú ľudským katepsínom A (CatA) alebo karboxylesterázou 1 (CES1)), následne karboxylová funkcia atakuje atóm fosforu za nukleofilnej substitúcie fenolu, čím vznikne cyklický intermediát, ktorý sa po nekatalyzovanej hydrolýze otvorí na necyklický produkt, ktorý ďalej vplyvom fosforamidáz (proteínom 1 viažucim nukleotidy s histidínovou triádou ("Histidine Triad Nucleotide-binding Protein 1", HINT1)) odštiepi alanín za tvorby finálneho nechráneného nukleotidu.
Tento monofosfát následne podľahne intracelulárnej fosforylácii pôsobením kináz (fosforylácia prostredníctvom dráhy pyrimidínovej nukleotidovej biosyntézy): cez nukleotiddifosfát až na nukleotidtrifosfát (trifosfát uridínového analógu (GS-461203)), ktorý je pomocou RdRp inkorporovaný do virálnej RNA a následne blokuje ďalšie reťazenie dcérskej nukleovej kyseliny. Účinok sa dostaví u všetkých šiestich genotypov HCV. V biochemickej analýze inhiboval GS-461203 aktivitu rekombinantnej polymerázy NS5B u HCV genotypu 1b, 2a, 3a a 4a s hodnotami 50 % inhibičnej koncetrácie (IC50) v rozsahu od 0,7 do 2,6 μM. GS-461203 (aktívny metabolit sofosbuviru) nie je inhibítorom polymeráz ľudskej DNA a RNA ani inhibítorom polymerázy mitochondriálnej RNA.
Vývoj sofosbuviru.
Sofosbuvir bol objavený americkou firmou "Pharmasset", ktorá sídlila v New Jersey. Založil ju v roku 1998 profesor Dennis Liotto, narodený v roku 1949, a Raymond Schinazi, narodený v roku 1950. Obaja títo medicinálni chemici sa zaoberali vývojom nukleozidových analógov na terapiu HIV a HVB. Liotto a Schinazi sa preslávili prípravou úspešného liečiva proti HIV: emtricitabínu, ktorý bol v roku 2003 zavedený ako terapeutikum firmou Gilead.
V roku 2005 prišiel do firmy Pharmasset chemik Michael J. Sofia, ktorý prišiel s myšlienkou otestovať zlúčeniny tejto firmy aj proti vírusu hepatitídy typu C (HCV), nielen proti HIV a vírusu hepatitídy typu B (HBV). Zistil, že nukleozid PSI-6206 vykazuje aktivitu proti HCV. Keďže Sofiovi bolo jasné, že nukleozidy nie sú schopné prestupovať z krvi do vnútra hepatocytov, kde sa nachádza vírus HCV, navrhol stratégiu proliečiv: Sofia tiež vedel, že rýchlosť určujúcim krokom v syntéze trifosfátov je prvá fosforylácia - syntéza nukleozidu z nukleotidu: preto Sofia hľadal proliečivo, ktorého štruktúra by bola odvodená od nukleotidu (monofosfátu) látky PSI-6206. Sofia sa inšpiroval ProTide technológiou vyvinutou profesorom Christopherom McGuiganom (19582016): fosfát má tri hydroxylové skupiny, ktoré sú za fyziologických podmienok čiastočne hydrolyzované, čím získajú záporný náboj, čo vylučuje difúziu cez bunkové membrány kvôli elektrogénnym požiadavkám takéhoto transportu. Z toho dôvodu je nutné hydroxylové skupiny fosfátu chrániť. Prvá hydroxylová skupina sa chráni 5’-hydroxylom ribózy nukleozidu, druhá hydroxylová skupina sa chráni fenolom, ako kyslejšou hydroxyskupinou v porovnaní s alifatickou hydroxyskupinou robózy (to má význam v kaskáde self-immolácie pri nukleofilnej substitúcii, keď od fosforu odstupuje najkyslejší substituent (fenol)). Tretia hydroxylová skupina sa transformuje na fosforamid, ktorý je intracelulárne štiepiteľný len enzymaticky. Fosforamid sa pripraví z biogénnej aminokyseliny, najčastejšie alanínu. Alanín sám však obsahuje karboxylovú skupinu, ktorú je potrebné ďalej chrániť: najčastejšie vo forme esteru izopropylalkoholu. Izopropylalkohol je neškodný, metabolizuje sa oxidáciou na acetón, ktorý je tiež biogénny, vzniká za hladovania a vylučuje sa dychom. Takto pripravené proliečivo (sofosbuvir) už preniká z krvi "venae portae" do hepatocytov.
V roku 2010 bola začatá prvá klinická štúdia sofosbuviru s prekvapivo dobrými výsledkami. Následne sa zistilo, že sofosbuvir je účinný voči všetkým šiestim genotzpom HCV.
V roku 2011 firmu Pharmasset kúpila firma Gilead.
V roku 2013 bol sofosbuvir v kombinácii s ribavirínom schválený americkou FDA v zrýchlenom konaní pod názvom Sovaldi na liečbu chronickej vírusovej hepatitídy typu C. FDA označila sofosbuvir za prielomovú terapiu (breakthrough therapy), čo je označenie pre liečivá, ktoré predstavujú významné vylepšenie liečby nejakého ochorenia. V USA došlo po schválení ku veľmi rýchlemu nasadeniu sofosbuviru: v priebehu 30 týždňov od schválenia sa začal sofosbuvir podávať až 60 000 pacientov, čo predstavovalo až 5 % infikovaných ľudí.
Ukázalo sa, že terapia perorálnym sofosbuvirom nemusí byť doprevádzaná koterapiou interferónom, ktorého vedľajšie účinky (podobné ako pri infekcii chrípkou: bolesť kĺbov, svalov, zvracanie) a spôsob aplikácie (injekčne subkutánna) boli nevýhodné.
Bolo zistené, že terapia sofosbuvirom bude trvať len 12 týždňov (oproti mnohomesačnej terapii interferónom a ribavirínom).
V roku 2014 bola zavedená dvojkombinácia liečiv sofosbuviru s ledipasvirom, ktorý bol tiež vyvinutý firmou Gilead. Dvojkombinácia dostala názov Harvoni. Dvoj- a trojkombinácie sú u antivirotík bežnou praxou z dôvodu obáv z vývoja rezistencie proti jedinému liečivu. Štatisticky je veľmi nepravdepodobné, že by evolúcia vírusu viedla na rezistenciu ku obom/trom liečivám zároveň.
V roku 2016 bola zavedená podobná dvojkombinácia: sofosbuvir s velpatasvirom pod názvom Epclusa.
Sofosbuvir bol schválený aj v dvojkombinácii s simeprevirom pod komerčným názvom Olysio, pod komerčným názvom Daklinza ako dvojkombinácia s daclatasvirom, a v trojkombinácii sofosbuviru s velpatasvirom a voxilaprevirom pod komerčným názvom Vosevi.
Cena.
Cena jednej tablety sofosbuviru bola firmou Gilead stanovená na 1000 USD/tbl.