Ivermektín

Ivermektín je širokospektrálne antiparazitikum, ktoré sa používa v humánnej aj veterinárnej medicíne proti parazitickým hlístovciam a niektorým ektoparazitom, ako sú vši, strečky a zákožky. Z chemického hľadiska patrí medzi makrocyklické laktóny. Ide o jedno z najpoužívanejších antiparazitík pre dobytok a ovce. V humánnej medicíne sa ivermektín používa proti elefantiáze, onchocerkiáze (riečnej slepote) a niektorým gastrointestinálnym parazitom.
Mechanizmus účinku.
Pôvodne sa predpokladalo, že ivermektín spôsobuje inhibíciu nervových impulzov u hlístovcov a hmyzu uvoľňovaním γ-aminomaslovej kyseliny, ktorá sa nasledovne viaže na jej receptor komplexu chloridového kanála postsynaptických neurónových membrán. To spôsobuje zvýšený prienik chloridových iónov, ktoré silne polarizujú tieto membrány, čím znižujú prenos nervových vzruchov. Novšia teória opisuje vzťah medzi ivermektínom a glutamát-chloridovými kanálmi. Ivermektín sa viaže na glutamát-chloridové kanály na postsynaptických membránach v nervových a svalových bunkách a spôsobuje nadmerný prísun chloridových iónov, čo má za následok paralýzu a smrť parazita. Tieto glutamát-chloridové receptory má iba hmyz a hlístovce. Ivermektín preto pôsobí selektívne len na tieto dve skupiny organizmov.
História objavu a jeho využívania.
V roku 1970 japonský mikrobiológ Satoši Ómura izoloval a kultivoval nový druh baktérie, neskôr pomenovaný ako "Streptomyces avermitilis" zo vzoriek pôdy, odobratých z lesa pri golfovom ihrisku v Kawane na pobreží ostrova Honšu. Vzorku grampozitívnej baktérie, označenú ako NRRL-8165, odoslal írskemu vedcovi Williamovi C. Campbellovi, ktorý pracoval v spoločnosti Merck &amp; Co. v USA. Campbell si všimol, že extrakt z týchto vzoriek vykazoval antiparazitárny účinok voči myšacím hlístovciam "Heligomosoides polygyrus". Skupina prírodných látok, pochádzajúcich z týchto baktérií, bola pomenovaná avermektíny. William Campbell s kolegami potom z pôvodného extraktu izolovali 4 zložky, označované ako avermektín A1, A2, B1 a B2, pričom avermektín B1 vykazoval v testoch najvyššiu antiparazitárnu aktivitu. Chemickou modifikáciou avermektínu B1 bola vytvorená látka ivermektín, ktorá mala antiparazitárny účinok proti hlístovciam, hmyzu a roztočom. V roku 1978 Campbell testoval túto látku s úspechom na koňoch ako liečebný prostriedok proti filárii "Onchocerca cervicalis". Pretože si uvedomoval, že tento parazit je príbuzný pôvodcovi onchocerkiázy - riečnej slepoty, začala firma Merck &amp; Co., na jeho podnet, skúmať možnosť použitia ivermektínu aj v humánnej medicíne. Patentovala ho a v roku 1981 bol uvedený na trh ivermektín pre zvieratá. V priebehu niekoľkých rokov sa stal jedným z najpoužívanejších antiparazitík pre zvieratá. V roku 1987 bol ivermektín schválený na použitie u ľudí. O rok neskôr firma Merck &amp; Co. Inc začala distribuovať zdarma ivermektín s pôvodným označením Mectizan do postihnutých oblastí Afriky na liečbu riečnej slepoty.
Pretože na riečnu slepotu trpia predovšetkým obyvatelia veľmi chudobných krajín v rovníkovej Afrike, vedenie firmy Merck sa v roku 1987 rozhodlo venovať ivermektín všetkým, ktorí ho potrebujú zadarmo na neobmedzene dlhý čas. Distribúcia prebiehala v spolupráci s WHO. Aby nedochádzalo ku kupčeniu s týmto liekom, bola zriadená špeciálna komisia (Mectizan Expert Committee), dozerajúca na jeho distribúciu. Neskôr sa do tejto práce zapojilo aj Carterovo stredisko v Atlante. Za prvých 16 rokov činnosti programu bolo ošetrených vyše 200 miliónov ľudí v 13 krajinách. V dôsledku toho bolo možné znovu osídliť a poľnohospodársky využívať približne 25 miliónov hektárov veľmi úrodnej pôdy, ktorá bola pre zdravotné riziká opustená, a ktorá je opäť schopná uživiť vyše 17 miliónov ľudí. Prípad ivermektínu sa stal príkladom pre iné farmaceutické koncerny na to, aby poskytovali vybrané produkty zadarmo alebo za veľmi výhodných podmienok krajinám tretieho sveta.
Nobelova cena za objav ivermektínu.
V roku 2015 boli za objav ivermektínu ocenení írsky biochemik William C. Campbell a japonský biochemik Satoši Ómura.
Použitie a indikácie.
Ivermektín patrí medzi širokospektrálne antiparizitiká, lebo je účinný proti radu hlístovcov, hmyzu a roztočom. Ivermektín sa používa na liečbu parazitárnych ochorení ľudí a zvierat, a to vo forme perorálnej (tablety), lokálnej (pasty) a injekčnej u ľudí a zvierat, alebo tzv. spot-on u zvierat. U ľudí je asi najvýznamnejšie použitie v liečbe onchocerkiázy - riečnej slepoty a elefantiázy. Nie je účinný proti motoliciam a pásomniciam.
Indikácie u ľudí.
Do budúcnosti sa zvažuje aj použitie ivermektínu v boji proti malárii. Ivermektín však nepôsobí proti samotnému pôvodcovi malárie - plazmódiu, ale proti prenášačom - komárom rodu "Anopheles". Ivermektín je distribuovaný do krvi človeka, kde môže byť prítomný aj niekoľko dní. Samičky komárov po napití krvi človeka preto ihneď zahynú. Táto metóda by mohla byť použitá v komunitách s vysokým výskytom malárie povedľa bežného použitia insekticídov.
Použitie u zvierat.
U zvierat je ivermektín dostupný pre celý rad domácich, ale aj voľne žijúcich zvierat. Používa sa pri dobytku, ovciach, koňoch, ošípaných a ďalších rodoch. Pre prežúvavce je ivermektín dostupný vo forme injekčnej, perorálnej aj spot-on, existuje celý rad kombinácií s inými antiparazitikami. Pre kone existuje ivermektín len vo forme perorálnej. U psov a mačiek je ivermektín tiež použiteľný, ale na trhu sú k dispozícii novšie príbuzné látky zo skupiny makrocyklických laktónov, ako selamektín, eprinomektín či moxidektín. Ivermektín je indikovaný pri parazitózach, spôsobených hlístami, mechovcami (napr. Trichostrongylidae, pľúcnivky), filáriami, nitkovkami a ďalšími hlístovcami. Terapeuticky sa používa aj proti všiam, švoliam, larvám niektorých múch a svrabu. Naopak nepôsobí alebo je málo účinný proti niektorým roztočom, blchám, komárom a kliešťom. V Česku je pre malé zvieratá dostupný len ako ušný gél pre mačky proti ušnému svrabu.
SARS-CoV-2 a iné vírusy.
Okrem antiparazitárnych účinkov ivermektínu bola opísaná aj jeho antivírusová aktivita. Mechanizmom účinku je inhibícia importu virusových proteínov do jadra bunky (konkrétne interakcia vírusového integrázového proteínu s α/β1 heterodimérom importínu IMP). Ivermektín má pomerne širokospektrálnu účinnosť proti RNA-vírusom SIV, dengue (DENV 1-4), vírusu západonílskej horúčky, venezuelskej encefalitídy koní alebo vírusu chrípky.
Austrálski vedci zistili, že ivermektín efektívne blokuje aj vírus SARS-CoV-2 v kultúre buniek Vero/hSLAM in vitro. U infikovaných buniek, ku ktorým bol pridaný ivermektín, sa počas 48 hod. znížil titer vírusu v supernatante až o 99,98 %. Použité koncentrácie ivermektínu sú však podstatne vyššie, než sú dosiahnuté pri obvyklom dávkovaní lieku (0,2 mg na 1 kg hmotnosti).
Niektorí lekári používajú ivermektín v liečbe Covid-19 napriek tomu, že nie je v tejto indikácii registrovaný. Na druhej strane, ide o bezpečný liek s minimom nežiadúcich účinkov, preto orgány viacerých krajín vydali do začiatku roka 2021 súhlas na jeho používanie (čo nezodpovedá jeho schváleniu pre danú indikáciu) napriek tomu, že dôkazy o jeho skutočnej účinnosti u ľudí sú nedostatočné a od užívania ivermektínu v liečbe Covid-19 sa dištancoval aj jeho výrobca.
Kontraindikácie, nežiadúce účinky a toxicita.
U ľudí.
Nežiadúce účinky často súvisia s pôsobením lieku na parazity (Mazottiho reakcia). Vo všeobecnosti sa vyskytujú neurologické príznaky, hnačky, zvracanie aďalšie. Ivermektín sa nesmie podávať tehotným ženám. U dojčiacich žien prestupuje ivermektín do materského mlieka len minimálne a smie sa použiť len po zvážení terapeutického prospechu a rizika. Bezpečnosť a účinnosť ivermektínu nebola overená u detí s hmotnosťou do 15 kg. Nemal by sa užívať v prípade precitlivenosti na ivermektín či inú zložku liečiva. S opatrnosťou a po zvážení lekárom by mal byť používaný u pacientov s chorobami pečene, obličiek, HIV-pozitívnych a u osôb starších ako 65 rokov. 
U zvierat.
U dobytka, oviec a kôz sa nesmie ivermektín podávať zvieratám počas laktácie, ak je ich mlieko určené na ľudskú spotrebu. Pre ivermektín neboli zistené maximálne retenčné limity (MRL) pre mlieko. Z týchto dôvodov je zakázané jeho použitie u všetkého mliečneho dobytka. Naopak je možné podávať ho hospodárskym zvieratám, chovaným na mäso. Ochranná lehota na mäso je 35 dní. 
U psov niektorých dlhonosých plemien existuje riziko mutácie génu MDR1 pre P-glykoproteín, ktorý môže spôsobiť zvýšenú citlivosť na ivermektín a ďalšie liečivá zo skupiny makrocyklických laktónov. Pre tieto homozygotné mutantné jedince (MDR1 -/-) sú všetky makrocyklické laktóny neurotoxické a kontraindikované. Najčastejšie sa táto mutácia vyskytuje u týchto plemien: krátkosrstá a dlhosrstá kólia, šeltia, chrt, vipet, biely švajčiarsky ovčiak, borderská kólia a ďalšie príbuzné plemená. Existuje však možnosť každého psa vyšetriť geneticky na prítomnosť tejto mutácie a majiteľ tak môže vedieť, či možno ivermektín a ďalšie makrocyklické laktóny podať.
Rezistencia.
Rezistencia voči ivermektínu bola zaznamenaná u viacerých parazitov domácich zvierat. Najrozšírenejšia je rezistencia na ivermektín u gastrointestinálních hlístovcov ovcí a kôz. Ivermektín rezistentné populácie gastrointestinálnych nematod boli zaznamenané po celom svete. Veľkým problémom je tiež u koní a v menšom merítku se vyskytuje u parazitov dobytka. Naviac okrem hlístovcov bola rezistenciae na ivermektín preukázaná u parazitujúceho hmyzu a roztočov. V porovnaní s problémom rezistencie u ovcí a koní je výskyt rezistencie voči ivermektínu u ľudských parazitov relatívne malý. Ale už existují dôkazy o jeho nižšej účinnosti v terapii onchocerkiázy v niekoľkých krajinách Afriky.