Nikotínamidribozid

Nikotínamidribozid (NR) je pyridínový nukleozid a jeden z vitamérov vitamínu B3. V tele sa premieňa na nikotínamidadeníndinukleotid (NAD+) prostredníctvom dvoj- alebo trojkrokovej obnovovacej dráhy.
História.
Nikotínamidribozid bol identifikovaný ako prekurzor v syntéze NAD+ a súčasť obnovovacích dráh syntézy NAD+ u baktérií i eukaryotov. U baktérií bol prvý raz opísaný v roku 1944 ako nutný rastový faktor pre kultúru "Haemophilus influenzae". Bolo zistené, že "H. influenzae" potrebuje X faktor (hemín) a V factor (NAD+) pre svoj rast. Bolo ukázané, že V faktor, purifikovaný z krvi, existuje v troch podobách: NAD+, nikotínamidmononukleotid (NMN) a nikotínamidribozid (NR). Prítomnosť NR viedla k najrýchlejšiemu rastu "H. influenzae".
"H. influenzae" nemôže využiť kyselinu nikotínovú, nikotínamid, ani aminokyseliny ako sú tryptofán (Trp) alebo aspartát (Asp), ktoré v tej dobe boli známe ako prekurzory tvorby NAD+. "H. influenzae" je teda plne závislý na obnove prekurzorov NAD+ zo svojho okolia.
Identifikácia nikotínamidribozidu ako prekurzoru NAD+ u eukaryotov vyšla zo štúdie pelagry. Pelagra bola prvá choroba asociovaná s nedostatkom NAD+. Joseph Goldberger spojil pelagru s nedostatkom živín v roku 1914 a neskôr ju Conrad Elvehjem spojil s nedostatkom vitamínu B3 v roku 1937. Bolo preukázané, že hladina NAD+ (vtedy nazývaného koenzým I) bola extrémne nízka u ľudí s pelagrou a kyselina nikotínová a nikotínamid boli identifikované ako prekurzory na zvýšenie hladiny NAD+. Aktuálne je známe, že pelagra je závažný chronický nedostatok NAD+, ktorý možno liečiť pomocou správnej stravy.
Ďalšie štúdie metabolizmu NAD+ identifikovali regulačné dráhy, ktoré bunky a tkanivá využívajú na udržanie dostupnosti NAD+. NAD+ a jeho prekurzory kyselina nikotínová a nikotínamid sú dôležité koenzýmy v bunkových redoxných reakciách a syntéze ATP. Klasické dráhy syntézy opísané u eukaryotov zahŕňajú osemkrokovú "de novo" syntézu z tryptofánu; Preissovu-Handlerovu dráhu, teda trojkrokovú dráhu využívajúcu kyselinu nikotínovú; a dráhu využívajúcu nikotínamid a enzým nikotínamidfosforibozyltransferázu (NAMPT), pôsobením ktorého vzniká nikotínamidmononukleotid.
V roku 2004 bola objavená nová dráha, ktorá využívala nikotínamidribozid ako prekurzor syntézy NAD+ u eukaryotov. Nikotínamidribozid je aktuálne rozpoznávaný ako vitamér vitamínu B3, ktorý sa nachádza v kravskom i ľudskom mlieku. Po tom, čo sa nikotínamidribozid dostane do bunky, rýchlo sa fosforyluje pôsobením nikotínamidribozidkináz (NRK1 a NRK2), čím vzniká nikotínamidmononukleotid (NMN), čím obchádza dráhy, ktoré boli známe dovtedy. NMN sa potom mení na NAD+ pôsobením NMN-adenylyltransferázy (NMNAT).
Výskum u cicavcov indikuje, že NRK1 je cytozolový proteín, ktorý je kódovaný génom "Nmrk1". Nachádza sa vo väčšine tkanív, ale hlavne v obličkách a pečeni. Proteín NRK2 by mohol súvisieť so svalovým tkanivom vrátane srdcového svalu. Je kódovaný génom "Nmrk2" a vyzerá to tak, že je exprimovaný vo vyššom množstve počas metabolického stresu alebo bunkového poškodenia. Keďže rôzne druhy tkaniva vykazujú rôzne koncentrácie nikotínamidribozidu a nikotínamidribozidkináz, je pravdepodobné, že schopnosť využiť nikotínamidribozid je rôzna u rôznych tkanív.
Metabolické štúdie ukázali, že NAD+, kedysi pokladaný za stabilnú molekulu, sa kontinuálne používa, čo vyžaduje prísnu reguláciu na udržania metabolickej homeostázy. Využitie nikotínamidribozidu u cicavcov môže zahŕňať exogénne zdroje z potravy i endogénny obnovovacie dráhy, pomocou ktorých sa intermediáty recyklujú. Naďalej sa študuje metabolizmus nikotínamidribozidu a jeho interakcie s ostatnými dráhami syntézy NAD+. Dráhy nikotínamidu a nikotínamidribozidu vždy zahŕňajú amidovú skupinu a niekedy sa označujú ako „amidované dráhy“. Dráhy "de novo" syntézy z tryptofánu a obnova z kyseliny nikotínovej sa označujú ako „deamidované dráhy“ a zdieľajú amidačný enzým NAD syntázu 1 (NADSYN), ktorý katalyzuje rýchlosť určujúci krok dráhy. Poškodenia alebo nerovnováhy v metabolizme NAD+ boli pozorované u mnohých porúch a možnosť obnovy hladiny NAD+ pomocou podania prekurzorov NAD+ je oblasť aktívneho výskumu.
Chemické vlastnosti.
V doplnkoch stravy sa nikotínamidribozid predáva v podobe chloridu, ktorý sa komerčne nazýva niagén. Molárna hmotnosť nikotínamidribozidu je 255,25 g/mol, molárna hmotnosť nikotínamidribozid-chloridu je 290,70 g/mol. To znamená, že 100 mg chloridovej soli obsahuje 88 mg nikotínamidribozidu.
Biosyntéza.
Nikotínamidribozid je prekurzor v syntéze NAD+ a účastní sa metabolických dráh, ktoré premieňajú vitamíny B3 na NAD+. NAD+ sa u cicavcov syntetizuje "de novo" z tryptofánu, prostredníctvom Preissovej-Handlerovej dráhy z kyseliny nikotínovej alebo obnovovacou dráhou z nikotínamidu.
Nikotínamidribozid sa takisto využíva v ďalšej dráhe, kde dochádza k fosforylácii pôsobením nikotínamidribozidkináz (NRK1 a NRK2). U kvasiniek bolo ukázané, že nikotínamidribozid sa rozkladá nukleozidázami Pnp1, Urh1 a Meu1 predtým, než sa premení na NAD+ pomocou Preissovej-Handlerovej dráhy a pôsobením nikotínamidázy Pnc1.
Komercializácia.
Firma ChromaDex si v júli 2012 licencovala patent a začala vyvíjať proces na výrobu nikotínamidribozidu. Táto firma sa v roku 2016 dostala do patentového sporu s firmou Elysium Health ohľadne práv k nikotínamidribozidovým doplnkom stravy.&lt;ref name="CEN_8/19/2018"&gt;&lt;/ref&gt;
Bezpečnosť.
V roku 2016 označila americká Správa potravín a liečiv (FDA) nikotínamidribozid ako všeobecne považovaný za bezpečný ("generally recognizes as safe", status GRAS) a umožnila ChromaDexu výrobu chloridovej soli nikotínamidribozidu (NRC, Niagen™). V roku 2020 bolo povolené jeho použitie v doplnkoch stravy v Európskej únii.