Ustekinumab

Ustekinumab (experimentálny názov: CNTO 1275, obchodný názov: Stelara, ATC kód: L04AC05, vzorec: C6482H10004N1712O2016S46) je plne humánna monoklonálna protilátka, namierená proti podjednotke p40 interleukínu 12 a interleukínu 23, prirodzene sa vyskytujúcim proteínom, ktoré regulujú imunitný systém a imunitne sprostredkované zápalové ochorenia. Ustekinumab tlmí aktivitu ľudského IL-12 a IL-23 tak, že zabraňuje daným cytokínom nadviazať sa na svoj receptor. Je schválený v Kanade, Európe a USA na liečbu stredne závažnej a závažnej ložiskovej psoriázy u dospelých pacientov, u ktorých sa nedostavila klinická odpoveď na inú systémovú liečbu vrátane cyklosporínu, metotrexátu a PUVA, prípadne je takáto liečba kontraindikovaná alebo ju netolerujú. Ustekinumab je tiež v pokročilom štádiu klinického skúšania na iné diagnózy u imunitne sprostredkovaných zápalových ochorení ako je psoriatická artritída, reumatoidná artritída, Crohnova choroba, ulcerózna kolitída, primárna biliárna cirhóza a sarkoidóza. Podáva sa vo forme podkožnej injekcie.
Klinické štúdie.
Klinický skúšky s ustekinumabom sú jedným z najrozsiahlejších psoriatických programov súčasnosti. Zahŕňajú štúdie:
Štúdia PHOENIX 1.
V štúdii PHOENIX 1 došlo k signifikantnému zlepšeniu symptómov po prvej dávke ustekinumabu už po 4 týždňoch (p&lt;0.0001 vs placebo). V 12. týždni (po 2 injekciách), sa pozorovala PASI 75 odpoveď u dvoch tretín pacientov, ktorým bol podaný ustekinumab. Klinická odpoveď sa hodnotila PASI 90 a PGA skóre:
Štúdia PHOENIX 2.
V štúdii PHOENIX 2 boli pozorované podobné výsledky: 
Štúdia ACCEPT.
V štúdii ACCEPT sa priamo porovnávala účinnosť a bezpečnosť ustekinumabu a etanerceptu počas 12 týždňov. Pacienti, ktorým bol podaný ustekinumab 45 mg a 90 mg v týždni 0. a 4. dosiahli signifikantne vyššie PASI 75 odpovede v porovnaní s pacientmi, ktorým bol podaný etanercept v dávke 50 mg dvakrát týždenne. Podobná odpoveď sa preukázala aj v PASI 90 a PGA skóre:
Spôsob podania.
Ustekinumab cielene blokuje obidva kľúčové cytokíny –IL-12 a IL-23, preto má oproti ostatným biologickým liekom výrazne vyššiu účinnosť. Významný je i dlhý interval liečby – po úvodnej dávke v 0. a 4. týždni sa potom v udržiavacej fáze aplikuje subkutánne len 1x za 3 mesiace. Pacientom s hmotnosťou do sa podáva v dávke 45 mg, u pacientov nad je dávka dvojnásobná – 90 mg v jednej podkožnej injekcii. Presný metabolizmus ustekinumabu nie je známy. Priemerný systémový klírens (CL) po jednorazovom podaní sa u pacientov s psoriázou pohyboval v rozsahu od 1,99 do 2,34 ml/deň/kg. Priemerný polčas (t1/2) ustekinumabu bol približne 3 týždne u pacientov so psoriázou v rozsahu od 15 do 32 dní počas všetkých štúdií zameraných na psoriázu.
Odpoveď na liečbu.
Účinnosť ustekinumabu je porovnateľná s odpoveďou podľa PASI 75 pozorovanou u väčšiny liekov proti tumor nekrotizujúcemu faktoru α (anti-TNF-α), adalimumabu a infliximabu. Údaje z dánskej databázy Dermbio ukazujú výborné výsledky v adherencii – pokračovanie v liečbe ustekinumabom a rovnako dobrú účinnosť u pacientov, ktorí boli predtým liečení jedným z troch inhibítorov TNF-α v porovnaní s pacientmi, ktorí dovtedy neboli liečení inhibítormi TNF-α. Predchádzajúce zlyhanie jedného alebo viacerých inhibítorov TNF-α nemalo vplyv na liečebnú odpoveď podľa merania doby do dosiahnutia PASI 75 alebo podielu pacientov, ktorí dosiahli PASI 75. Liečba ustekinumabom vedie ku klinickej odpovedi nielen u pacientov ktorí doteraz neboli liečení biologickými liekmi, ale tiež u pacientov, u ktorých boli anti-TNF-α lieky neúčinné. Pri prerušení liečby nedochádza ku strate účinnosti a opakovaná liečba má rovnakú účinnosť ako liečba počiatočná. Tvorba protilátok sa objavila u 5 % pacientov. Jej klinický dopad nie je doteraz objasnený. Zníženie účinnosti lieku či reakcie typu anafylaxie alebo sérovej choroby doteraz neboli pozorované.
Mechanizmus účinku.
Ustekinumab je plne humánna monoklonálna protilátka IgG1θ, ktorá sa viaže s vysokou afinitou a špecificitou na p40 podjednotku proteínu humánnych cytokínov IL-12 a IL-23. Ustekinumab tlmí aktivitu ľudského IL-12 a IL-23 tak, že zabraňuje daným cytokínom nadviazať sa na svoj receptor proteínu IL-12Rβ1 s expresiou na povrchu imunitných buniek. Ustekinumab sa nemôže viazať na IL-12 alebo IL-23, ktoré sa predtým nadviazali na bunkové povrchové receptory IL-12Rβ1. Je preto nepravdepodobné, že by ustekinumab mohol prispievať ku komplementácii alebo cytotoxicite sprostredkovanej protilátkami receptorovej bunky. IL-12 a IL-23 sú heterodimérické cytokíny vylučované bunkami aktivovanými antigénmi, ako sú makrofágy a dendritové bunky. IL-12 a IL-23 sa podieľajú na imunitnej funkcii tým, že prispievajú k aktivovaniu „prirodzených zabíjačov“ (NK, z angl. natural killer) buniek a k diferenciácii a aktivácii CD4+ T-buniek. Na druhej strane sa s chorobami s poruchou imunity, akou je psoriáza, spája abnormálna regulácia IL-12 a IL-23. Ustekinumab zabraňuje IL-12 a IL-23, aby sa podieľali na aktivácii imunitných buniek ako je vnútrobunkový signál a sekrécia cytokínov. Preto sa predpokladá, že ustekinumab prerušuje signály a kaskády cytokínov, ktoré sú relevantné pre patológiu psoriázy.
Nežiaduce účinky.
Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi účinkami sú nazofaryngitída a infekcie horného dýchacieho traktu. Väčšinou majú mierny priebeh a nevyžadovali si prerušenie liečby.