bluuebunny/crossref_metadata_2025_split huggingface dataset:
PECULIARITIES OF TREATMENT AND PREVENTION OF INFECTION CAUSED BY HEPATITIS C VIRUS. Review
Authors: Hrydina T.L. 
Published: May 2022

Relevance. The goal of the WHO Global Strategy on Hepatitis Agents, in particular hepatitis C virus, is to identify infected people early for treatment and prevention of chronic infection. Early detection and treatment of this infection with direct antiviral drugs significantly reduces the incidence of liver cirrhosis and subsequent deaths. Development of an effective hepatitis C vaccine that can primarily protect at-risk individuals is ongoing.
Objective: to determine the main approaches for the treatment and prevention of hepatitis C, proposed by WHO, which can lead to the prevention of the formation of chronic forms of the disease and the development of hepatocarcinoma.
Methods. Analysis of publications from scientometric databases PubMed, Google Scolar, Cohrane Database by keywords. Search depth is 10 years (2011–2021).
Results. Analysis of literature sources about the peculiarities of the treatment of C viral hepatitis showed the feasibility of using drugs with direct antiviral action. Selection of such drugs in order the structural features of the pathogen and specificity of inhibition of the stages of viral reproduction process is discussed and justified. The specificity of the action of these drugs and the main targets of their application are considered. Today, WHO recommends the using of thirteen antiviral drugs with direct action. Two preparations are inhibitors of viral polymerase and the other eleven drugs inhibit of the viral proteases activity. Two direct-acting drugs with a different mechanism of activity are used in the therapeutic schemes. The genotype of the virus, the age and state of health of the patients, especially liver state, have to be considered during the treatment process. This treatment allows to get a positive result without using of interferon, which can cause some complication. Prospects with using new technologies for the creation of effective drugs for the specific prevention of hepatitis C, such as recombinant vaccines, nanovaccines, mRNA containing modified vaccines are considered. Such vaccines will allow to provide specific prophylaxis, especially among people from risk groups, including those with immunodeficiency states.
Conclusions. The application of the global strategy proposed by WHO such as early detection and treatment of acute hepatitis C for prevention of the development of chronic forms will lead to a decrease in the incidence of hepatitis in the world.
Anahtar Romanının Yapı ve Tema Bakımından İncelenmesi
Authors: DEVECİ Mutlu 
Published: May 2022

Mustafa Necati Sepetçioğlu'nun Anahtar adlı romanında, Malazgirt Zaferi sonrası Anadolu'daki Türk varlığının toprağı vatanlaştırma serüveni anlatılır. Bu süreç içerisinde toprağa kök salma, değer oluşturma ve geçmişteki yaşatıcı ülküdeğerlerin hal'e taşınması gibi problematik varoluş unsurları, romanın dramatik aksiyonunu kuran temel epizotlar olarak karşımıza çıkar. Romanda ayrıca Türk milletinin tarihsel tinini oluşturan değerlerin alperen arketipi ile kişileştiğini görürüz. Yazar, karakterdeki bu temel dönüşüme ağırlık verdiğinden tarihsel bir roman olmasına rağmen Anahtar, kuru bir epik söylem tuzağına düşmez. Bu bakımdan Alparslan ve oğlu Melikşah, birbirini tamamlayan biçimde içsel bir gelişme ve olgunlaşma süreci yaşarlar. Tebliğde, Türk milletinin varoluş serüvenine ışık tutan Anahtar romanı, bütün bu içerik düzlemi yanında yapı bakımından da tahlil edilecektir.
Mustafa Necati Sepetçioğlu’nun Kilit-Anahtar-Kapı Romanlarında Yüce Birey Arketipi Olarak Küpeli Hafız ve Sarı Hoca
Authors: GÜLER Ahmet Faruk 
Published: May 2022

Tarihi romanlarda yazar, milletin içerisine düştüğü zor ve bir o kadar da kötü durumdan çıkış sürecini, kahramanın dünyasından okuyucularına aktarmaktadır. Kahramanın roman dünyasına girişiyle birlikte mensubu bulunduğu milletin bütün öz değerlerini benliğinde topladığını görürüz. Yazar, milletin içerisinde bulunduğu zorlukları kahramanın dünyasında, gerek sembolik gerekse gerçekleri yeniden kurgulayarak ortaya koyar. Böylece kahraman kendi çilesini değil kendi benliğinde mensubu bulunduğu milletin çilesini de çekecek ve kurtuluş için çaba gösterecektir. İşte bu noktada kahramana yol gösterici olarak, bütün bir milletin değerleriyle donanmış 'Yüce Birey' eserin dünyasında bilge bir kişilik olarak ortaya çıkacak ve kahramanın gelişim ve değişim sürecine doğrudan etki edecektir. Mustafa Necati Sepetçioğlu'nun Kilit-Anahtar-Kapı üçlemesinde Küpeli Hafız ve Sarı Hocanın şahsında milletin geçmişinden getirdiği değerleri görünür kıldığını görmekteyiz. Milletin bilinçaltında yatan gerçeklerinin Jung'un Arketipsel Sembolizmin bir unsuru olan 'Yüce Birey Arketipi'nden hareketle eserin dünyasında çözümlendiği takdirde taşıdığı değerler ve kahramanın gelişim sürecine olan etkileri bu çalışmada açık bir şekilde gözler önüne serilecektir.
Çatı Romanında Yatay ve Dikey Boyutların Sembolizmi
Authors: KORKMAZ Ramazan 
Published: May 2022

Sanatın özü soyutlamaya dayanır. Sanatçı, herkesin günü birlik endişelerle körleştiği dünyayı yeniden kurarken, onu kendine mahsus bir tarzda dönüştürür de. Ne var ki en yüksek duygular, doğrudan kendisi olarak değil de daima sembolik ve simgesel düzlemde kendini ifade eder. Çatı romanı, olay eksenli bir roman olmaktan çok, fikir ve karakter unsurunun sentezleyici olduğu bir roman yapısı içerir. Roman başkişisi Osman Beyin olgunlaşma süreci, aynı zamanda Kayı Aşireti'nin kurduğu beyliğin bir cihan devletine dönüşme potansiyeline de gönderme yapar. Yazar, güçlü nedensellik bağlarıyla kurguladığı romanın entrik kurgusunu; sembolik söylemin yoğun değer aktarımı ile daha da zenginleştirir. Sepetçioğlu, Çatı adlı romanında, Osman Beyin kendi çağındaki bireysel yaşam serüvenini yatay boyutta; tarihsel olan ile zamanla değişmez olan'ın da dikey boyuttaki sembolik anlatımını yapar. Böylece roman, geçmiş-hal ve gelecek üçlüsünün üst üste kesiştiği simgesel değerler kompleksine dönüşür. Bu sembolik söylem çözümlendiğinde; toprağın vatanlaşması ve toplumların milletleşmesi süreçlerinine tanık oluruz. Bu tebliğde, Çatı romanındaki; ocak, söz, töre, mit, ulu kişi, kadın, haç, hilal, ağaç, ışık gibi kavram ve simge değerlerin, yatay ve dikey boyutlu sembolik anlamları; göstergebilim ve psikanalitik yöntemlerle çözümlenecektir
Necip Fazıl Kısakürek’in Şiirlerinde “Hayat ve Ölüm” Trajedisi
Authors: ŞAHİN Veysel 
Published: May 2022

Necip Fazıl, Türk edebiyatının önemli şairlerindendir. Edebî hayatında derin kırılmalar yaşayan sanatçı, varlığını şiir iklimine derin izler bırakacak şekilde örgütler. Şiir, onun iç dünyasının bir aynasıdır. Şiirlerini modern ve mistik temellerle oluşturan şair, toplumsal sorunlardan olabildiğince uzaklaşır ve insanın bireysel varoluşunu sorgulayarak iç benliğine yönelir. Böylece sanatçı, hayatın kabalaşan ve sömürücü yönlerini şiirin içine sıkıştırır. Şaire göre insanın yaşam içinde oturduğu yer, bir trajedinin oynandığı sahnedir. Bu trajik sahnenin başoyuncuları ise hayat ve ölümdür. Şaire göre hayat, insana emanet edilmiş kutsal bir süreç ve insanı kaçınılmaz olana taşıyan tek gerçektir. Ölüm ise Necip Fazıl için hayatın karşısında çekilmiş karanlık bir settir. Çalışmamızda Necip Fazıl'ın şiirlerinde sık sık vurguladığı "hayat ve ölüm" trajedisi üzerinde durduk.
Bahtiyar Vahapzade’nin Yaratıcılığında “Molla Nasreddin” Edebî Ekolun Gelenekleri
Authors: CAFEROV İman 
Published: May 2022

Bahtiyar Vahapzade'nin edebî irsi ile mollanasrettinci sanat arasında ciddi edebi ilişkilerden söz açmak mümkündür. Bahtiyar Vahapzade kalben "Molla Nasrettin" edebisel ekoluna bağlı olmuş, ayrı ayrı dönemlerde bu bağlılığı ciddi biçimde onaylamıştır. Şair "Sabir, yine Sabir" makalesinde kaydediyor. "Ben bir çok yorumlarımda "En buyuk oğretmenin kimdir?" sorusuna "Sabir" yanıtını veriyorum. Bu gerçekten de böyledir. Ben bununla söylemek istiyorum ki, bugunkü edebiyatımızın ve sosyal düşüncemizin en büyük ve en doğru yolu Sabir yoludur. Bahtiyar Vahapzade'nin edebiyatta "Sabir yolu" adlandırdığı yol - esas yönleri büyük Mirze Celil Memmetkuluzade tarafından belirlenen "Molla Nasrettin" yolu idi ve bu yol Azerbaycan halkının, öylece de bütün Türk-Müslüman halklarının özgürlüğüne, bağımsızlığına, gelişimine yönlendirilmiştir. Azerbaycan edebiyatında "Molla Nasrettin" edebî ekolu tarafından Vatan derdinin vatandaş derdine dönüşmesini yüksek değerlendiren Bahtiyar Vahapzade kendi sanat platformunu ve hayat amacını da ünlü Mirze Celil'in "Kalemin kutsal görevi halkın mutluluğunu hizmet etmektir" düşüncesinә uygunlaştırmıştır.
Bahtiyar Vahapzade’de Vatan Temi ve Anne İlişkisi
Authors: ELİUZ Ülkü 
Published: May 2022

Bahtiyar Vahapzade, yaşamdaki uzam boyutuna, bireyin tarihselliğini sağlayan mekanlar aracılığıyla kuramsal bir yorum kazandıran bir sanatkardır. Onun metinlerinde mekân bireyi, birey ise mekânı kendi'leştirir ve kendilik dönüşümünün gerçekleşmesine olanak tanır. Bu mekan, kendilik bilincini kazandıran yaratıcı ve diriltici göndergeleri ile bireyi kuran, tamamlayan, yansıtan bir norm karakter işlevindedir. Vahapzade metinlerinde vatan, hem simge değer hem de olgusal mekan niteliğindedir; herhangi bir toprak değildir, anlam aktarıcı öğe işlevindedir. Bireyin şey'ler dünyasından sıyrılıp kendilik bilincine kavuşabilmesi için bu tinsel varoluş mekanına yönelmesi kaçınılmazdır. Anne ve toprak kavramları ile içsel bağdaşım ve etkileşim içerisinde olan vatan, bireysel çözülmeyi engelleyerek milli bütünleşmeyi sağlar; milletin varlık güvencesi olur. Bu mekânın her ayrıntısı, mekânsal bir çağrı halinde bireyin öze dönüş olanaklarını barındırır. Bu tebliğde, en bireyselin en milliye dönüştüğü vatan ile arketipsel bağıntı içerisindeki anne kavramı, içsel dönüşüm dinamikleri bağlamında işlevsel boyutuyla değerlendirilerek tahlil edilecektir.
Edebiyatta Meslek ve Sanat Birliği: Bahtiyar Vahapzade ve Halil Rıza
Authors: KƏRIMLI Xanəli 
Published: May 2022

Meslek ve amel (ilke) birliği bulunmadan işbirliği yapılamaz. Meslek ve ilke her bir kesin kendi iç dünyasından, soykökünden yaranır. Bu doğada da böyledir, toplumda da. Edebiyatın en önemli amacı insanlarda kültür, maneviyat, ahlak terbiye etmektir. O edebiyat ahlak ve maneviyat terbiye ediyor ki, onun meslek ve ameli milli-ulusal meslek ve ameldir. İkinci Dünya Savaşı döneminde yaratıcılığa başlayan Bahtiyar Vahapzade edebiyata büyük meslek, ilkeler şairi gibi geldi. İlk şiirlerinden Vatan, Dil ve milli düşünce konularını kendi için daimi ilke bilen şair "ben kimim, soyköküm kimdir" ilkesi ile edebiyat ve ebediyat yolunu çizdi, yaşam sonuna kadar bu ilke ve mesleğine ihanet etmedi, sadık kaldı. "Ana dili" şiirinde şair bu ilkeye sadık kaldığını bir kez daha onayladı. Ey kendi öz dilinde konuşmağı ar bilen, Bunu iftihar bilen modalı edebazlar. Kalbinizi okşamır koşmalar, telli sazlar. Bırak onlar benim olsun, Ancak Vatan ekmeyi, bir de anne yüregi sizlere qanim olsun. Azerbaycan edebiyatında Bahtiyar Vahapzade ile Halil Rıza meslek ve ilke birliği her zaman birbirini takip etmiş ve onaylanmıştır. 1960'lı yıllarda yaratıcılığının geniş bir aşamasına başlayan Halil Rıza "Apardı seller Saranı" şiirini yazdı. Bu şiir Bahtiyar Vahapzade'nin ünlu "Gülüstan" poyeminin mantıkî ve ilke bakımından devamı idi... Çağdaş Azerbaycan şiiri meslek ve sanat birliği bakımından bu iki şaire daha çok minnettardır.
Peyami Safa: Dil ve Üslup Üzerine
Authors: NERİMANOĞLU Kamil Veli 
Published: May 2022

Dil hayatında özellikle de edebî dil yaşamında temizlenme ve zenginleşme kavramları önemli bir rol oynamaktadır. Bazen biri diğerine karşı koyulan bu kavramlar, orantılı kullanılmayı ve temizlenmedenkleştirmeyi gerektiriyor. Bu bakımdan Peyami Safa'nın dil üzerine söylediği fikirler ve gözlemler, çağdaş Türk dünyası dil politikasında çok büyük ehemmiyet taşımaktadır. Biz aşağıdaki problemler üzerine sırasıyla Peyami Safa'nın edebî dil ilkelerini araştırmasını önemli buluyoruz: - Halk edebiyatından edebi dile alınan kelimeler; - Yazılı abidelerden alınan kelimeler; - Yeni üretilen kelimeler; - Uyduruk kelimelerin kullanılmasının zararları; - Aşırı temizleme cehtleri; - Üslup şeffaflığı ve aydınlığı; - Dilin kendi imkânlarıyla zenginleşmesi; - Alıntı kelimelerin asgari kullanımı.
Öykünün İmkânsızlığı: Rasim Özdenören’in Öykümsüleri
Authors: KANTER M. Fatih 
Published: May 2022

Her çağ, kendine uygun yeni edebî türlerin oluşumuna zemin hazırlar. Modern çağın ardından yaşanan hız ve teknoloji çağı da tüketime dayalı bir yaşam algısının benimsenmesine yol açtığı gibi bireylerin tüketim aracılığıyla görünür olmalarına neden olur. Tüketime ilişkin yaşam algısının edebiyata yansıması sözcüklerin daha aza indirgenip öykülerin daha derinlere ve metaforik anlamlara gizlenmesiyle gerçekleşir. İşte bu tür, Batı edebiyatında "short short story" olarak ortaya çıkarken, Türk edebiyatında Ramazan Korkmaz tarafından "küçürek öykü" biçiminde adlandırılmıştır. Bu alanda özellikle Ferit Edgü, türün Türk edebiyatında önemli temsilcilerinden biridir. Ferit Edgü'nün yanı sıra öykü ile uğraşan çağdaş öykücüler de bu türde eserler vermeye başlamışlardır. Türk edebiyatında Mavera dergisi etrafında toplanıp Maveracılar olarak bilinen edebî topluluğun önemli öykücülerinden Rasim Özdenören de bu türe yakın öyküler yazmıştır. Özdenören bu eserleri "öykümsü" olarak adlandırmıştır. Onun öykümsülerinde temel hareket noktası yaşamda imkânsız görünenler üzerinedir. Bu makalede Özdenören'in İmkânsız Öyküler adlı kitabındaki öykülerin izlekleri üzerinde durulacaktır.
Arquitectura de la vivienda social rural post-Covid
Authors: Manrique Niño María Ximena , Perea Restrepo Sergio Antonio , Erazo Solarte Nelson Iván 
Published: May 2022

Con la exploración teórica que se presenta a continuación se reflexiona acerca de principios de diseño sostenible y productivo del paisaje, el hábitat, y la arquitectura de la vivienda social rural en Colombia; dicha re flexión describe y presenta soluciones viables de diseño saludable y auto- suficiente, entre otros atributos, aplicables en el diseño de proyectos de vivienda social rural en diferentes contextos climáticos y culturales; el ar- tículo de reflexión también aprovecha la experiencia de coordinación de la arquitecta María Ximena Manrique Niño del concurso público de ideas para el diseño de prototipos de unidades habitacionales sostenibles y productivas para la ruralidad del D. C., promovido en el año 2018 por la Sociedad Colombiana de Arquitectos seccional Bogotá D. C. y Cundinamarca, y la Secretaría Distrital de Planeación de la Alcaldía Mayor de Bogotá D. C. Como resultado de esta reflexión, en el artículo se presentan en las conclusiones algunas notas y observaciones finales sobre los alcances de la aplicación de los principios expuestos en el artículo, para aportar en la “re-invención” de los atributos cualitativos de habitabilidad y sostenibilidad en la vivienda social rural, como alternativa conceptual y estratégica a situaciones de emergencia como la actual pandemia por el virus de Covid-19. El artículo de reflexión que se presenta a continuación es una oportunidad para divulgar los aportes de los resultados de las reflexiones en torno a un enfoque prospectivo de diseño post-Covid en la arquitectura local.
EFFECT OF GENDER ON FARMERS’ OWNERSHIP, CONTROL AND ACCESSIBILITY TO CLIMATE CHANGE ADAPTATION RESOURCES IN SOUTHWEST NIGERIA
Authors: Ogunjinmi Kehinde  Oluwaseye , Fakoya Emmanuel Olugbenga , Banmeke Tajudeen Oyekunle Amoo , Fapojuwo Oluwakemi Enitan , Ogunjinmi Anthony Adenkule 
Published: May 2022

The ability to access, control and own adaptation resources is a critical factor in determining rural farmers’ adaptive potential and decision-making towards adaptation to climate change. This study investigated the effect of gender on farmers’ accessibility, control and ownership of climate change adaptation resources in Ogun and Ekiti States respectively, Nigeria. Three hundred and fifty eighty men (358) and (222) women farmers were randomly selected through a multi-stage sampling procedure. A pre-tested questionnaire was used to obtain data and analysed with frequency counts, means, percentages, Chi-square. A positive and statistically significant association (P<0.05) existed between the gender of the respondents and their accessibility to adaptation resources, like hoe (χ2= 10.137), wheelbarrow (χ2=5.647), digger (χ2=11.982), sprayers (χ2=11.792), head pan (χ2=9.5599), education (χ2=22.359), grass plant (χ2=9..912), health-care (χ2=13.764), pesticides (χ2=6.391) inorganic fertilizer (χ2=7.876), transportation means (χ2=10.897), average annual income (χ2= 8.026), labour (χ2=12 .557), information (χ2=12.557), and medicinal plants (χ2=11.296). There existed a positive and statistically significant association (P<0.05) between the gender of the farmers and their control of adaptation resources like digger (χ2=14.630), sprayer (χ2=6.631), head pan (χ2=4.811), education (χ2=11.657) transportation (χ2=3.364) and average annual income (χ2=33.013). Also, there existed a positive and significant association (P<0.05) between the gender of the farmers and their ownership of adaptation resources like land (χ2=6.815), water (χ2-4.491), health-care (χ2= 2.088), labour (χ2= 5.992) and sources of information of climate change (χ2=3.595). As a result, gender-responsive intervention is necessary to strengthen men and women farmers' climate resilience and improve their adaptation capabilities through access to
Upaya Meningkatkan Hasil Belajar Matematika Dengan Menggunakan Model Permainan Balon Pada Peserta Didik Kelas V SDN Tumbang Kaman
Authors: Franhaister Franhaister 
Published: May 2022

Penelitian ini bertujuan untuk (1) mengetahui aktivitas peserta didik dalam kegiatan belajar mengajar dengan menggunakan model permainan (games) balon (2) mengetahui peningkatan hasil belajar matematika pada peserta didik kelas V SDN Tumbang Kaman setelah menggunakan model permainan (games) balon.
Jenis penelitian yang digunakan peneliti adalah Penelitian Tindakan Kelas (PTK) yang berusaha memecahkan permasalahan yang dihadapi pada situasi sekarang. Subyek dari penelitian ini berjumlah 30 orang peserta didik. Teknik analisis data didasarkan pada hasil siklus dari tiap proses pembelajaran.
Hasil penelitian menunjukan bahwa : (1) aktivitas peserta didik menggunakan model permainan (games) balon lebih baik dan mengalami peningkatan disetiap siklus. Pada siklus I peserta didik memperoleh nilai dengan rata � rata 2,6 dengan kategori cukup dan siklus II peserta didik memperoleh nilai dengan rata � rata 3,83 dengan kategori baik, (2) ada peningkatan hasil belajar Matematika melalui penggunaan model permainan (games) balon amanah yang menunjukan dari hasil belajar pada siklus I diperoleh rata-rata 75 dan ketuntasan secara klasikalnya yaitu 77%, dan siklus II diperoleh rata-rata 89 dan ketuntasan secara klasikal yaitu 97 %.
Strategi Pengajaran Kosakata
Authors: Panjaitan Nopita Kristina , Saragih Erikson , Sirait Friska Naomi 
Published: May 2022

Kosakata sangat dibutuhkan oleh siswa dalam mempelajari bahasa inggris. Banyak siswa yang kesulitan dalam meningkatkan kosakata pada saat mempelajari bahasa inggris oleh karena itu para pengajar harus memikirkan strategi belajar yang dapat meningkatkan kosakata siswa. Penelitian ini bertujuan untuk meningkatkan vocabulary siswa dengan berbagai strategi yang digunakan oleh guru. Strategi mengajar adalah upaya dan rencana yang dilakukan oleh untuk meningkatkan pengetahuan kosakata siswa. Asep Jihad dan Abdul Haris (2013:11) mendefinisikan � belajar adalah suatu proses yang terdiri dari kombinasi dua aspek, yaitu: pembelajaran difokuskan pada apa yang harus dilakukan siswa, pengajaran berorientasi pada apa yang harus dilakukan guru sebagai penyedia pembelajaran�. Kosakata adalah salah satu pengetahuan dasar dalam belajar bahasa inggris kosakata adalah kumpulan kata yang memiliki makna sesuai dengan konteksnya. Ada banyak strategi mengajar yang dapat digunakan oleh guru dalam mempelajari kosakata seperti: Memori, Pembelajaran Kooperatif, Suggestopedia, dinding kata, Clustering dan Drilling.
Banyak strategi dapat digunakan untuk meningkatkan pembelajaran kosakata tetapi, tidak semuanya efektif untuk siswa. Strategy pembelajaran yang dipilih berdasarkan dengan kebutuhan siswa saat belajar untuk meningkatkan kosakata siswa yaitu word wall. Word wall adalah sebuah media yang digunakan untuk menulis kata baru yang dapat meningkatkan kosakata siswa.. Subjek dalam penelitian ini adalah guru bahasa inggris tingkat SMP di kota Medan. Guru bahasa inggris tingkat SMP lebih sering menggunakan wordwall pada proses pembelajaran di lakukan dimasa online learning. Pengumpulan data diperoleh dengan menggunakan metode kualitatif berupa kuesioner dengan menggunakan google form. Hasil dari penelitian ini guru banyak menggunakan media dinding kata. Maghfiroh (2018) dalam penelitiannya, media wodwall dapat menciptakan interaksi yang bermanfaat bagi media dalam menciptakan interaksi yang bermanfaat interkasi yang bermanfaat bagi siswa sebagai strategi yang efektif dalam meningkatkan vocabulary siswa.
Cell-Based HIF1α Gene Therapy Reduces Myocardial Scar and Enhances Angiopoietic Proteome, Transcriptomic and miRNA Expression in Experimental Chronic Left Ventricular Dysfunction
Authors: Gara Edit , Ong Sang-Ging , Winkler Johannes , Zlabinger Katrin , Lukovic Dominika , Merkely Bela , Emmert Maximilian Y. , Wolint Petra , Hoerstrup Simon P. , Gyöngyösi Mariann , Wu Joseph C. , Pavo Noemi 
Published: May 2022

Recent preclinical investigations and clinical trials with stem cells mostly studied bone-marrow-derived mononuclear cells (BM-MNCs), which so far failed to meet clinically significant functional study endpoints. BM-MNCs containing small proportions of stem cells provide little regenerative potential, while mesenchymal stem cells (MSCs) promise effective therapy via paracrine impact. Genetic engineering for rationally enhancing paracrine effects of implanted stem cells is an attractive option for further development of therapeutic cardiac repair strategies. Non-viral, efficient transfection methods promise improved clinical translation, longevity and a high level of gene delivery. Hypoxia-induced factor 1α is responsible for pro-angiogenic, anti-apoptotic and anti-remodeling mechanisms. Here we aimed to apply a cellular gene therapy model in chronic ischemic heart failure in pigs. A non-viral circular minicircle DNA vector (MiCi) was used for in vitro transfection of porcine MSCs (pMSC) with HIF1α (pMSC-MiCi-HIF-1α). pMSCs-MiCi-HIF-1α were injected endomyocardially into the border zone of an anterior myocardial infarction one month post-reperfused-infarct. Cell injection was guided via 3D-guided NOGA electro-magnetic catheter delivery system. pMSC-MiCi-HIF-1α delivery improved cardiac output and reduced myocardial scar size. Abundances of pro-angiogenic proteins were analyzed 12, 24 h and 1 month after the delivery of the regenerative substances. In a protein array, the significantly increased angiogenesis proteins were Activin A, Angiopoietin, Artemin, Endothelin-1, MCP-1; and remodeling factors ADAMTS1, FGFs, TGFb1, MMPs, and Serpins. In a qPCR analysis, increased levels of angiopeptin, CXCL12, HIF-1α and miR-132 were found 24 h after cell-based gene delivery, compared to those in untreated animals with infarction and in control animals. Expression of angiopeptin increased already 12 h after treatment, and miR-1 expression was reduced at that time point. In total, pMSC overexpressing HIF-1α showed beneficial effects for treatment of ischemic injury, mediated by stimulation of angiogenesis.