Arrhythmogenic Cardiomyopathy. Part II: Clinical and Genetic Assessment of the New Phenotypes
Authors: Вайханская Т.Г. , Сивицкая Л.Н. , Геворкян Т.Т. , Курушко Т.В. , Русак Т.В. , Левданский О.Д. , Даниленко Н.Г. , Фролов А.В. 
Published: March 2022

Введение. В последнее десятилетие парадигма аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии (АПЖК) сменилась новой концепцией аритмогенной кардиомиопатии (АКМП) с расширением спектра фенотипов и признанием новых (в т. ч. недесмосомных) генов заболевания, с которыми ассоциированы бивентрикулярные и лево-доминантные формы АКМП. Новые нозологические термины все чаще применяются в практике для диагностики клинических фенотипов, наблюдаемых при поражении одного или обоих желудочков.Цель. Изучить генотип-фенотипический профиль АКМП с классическим вовлечением правого желудочка (АПЖК), с лево-доминантным вариантом при преимущественном поражении левого желудочка (АЛЖК) и при бивентрикулярной форме АКМП.Материалы и методы. В исследование включили 49 пациентов с АКМП: средний возраст составил 41,4±14,7 года, мужчины – 36 (73,5%), семейная форма – 31 (63,2%); ФВЛЖ 37,6±15,3%;ФВПЖ 38,9±12,7%; период наблюдения – медиана 37 [23; 59] мес. В представленной когорте АПЖК вариант выявлен у 10 (20,4%) лиц; у 39 (79,6%) пациентов обнаружено вовлечение ЛЖ (у 13/26,5% – фенотип АЛЖК; у 26/53,1% – бивентрикулярный вариант АКМП). Для диагностики левожелудочковых фенотипов применяли новые критерии Падуи (Padua, 2020 г). Всем пациентам проведен комплекс исследований: ЭКГ-12, ЭхоКГ, ХМ, МРТ с контрастированием и генотипирование (NGS проводили с использованием панели секвенирования TruSight Cardiomyopathy sequencing panel, выявленные варианты подтверждали секвенированием по Сэнгеру).Результаты. В структуре выявленных мутаций в группе АПЖК у носителей доминировали варианты в генах десмосом (PKP2, DSP, DSG2), тогда как недесмосомные варианты (TTN, LMNA, SCN5A, TRPM4, DES, MYPN, BAG3, FLNC) преобладали у пациентов с АЛЖК и бивентрикулярной АКМП.В результате рангового анализа Спирмена обнаружены значимые корреляции между количеством отведений ЭКГ с инверсией Т-волны и увеличением конечно-диастолического объема ПЖ (r=0,55; p<0,0001), а также с дисфункцией ПЖ (TAPSE: r=–0,54; p<0,0001) и ЛЖ (ФВЛЖ: r=–0,42; p=0,006). В 3-летний период наблюдения в группе пациентов с АЛЖК было выполнено больше превентивных имплантаций КВД (χ2=23,2; p=0,0001) и трансплантаций сердца в группе с бивентрикулярной АКМП (χ2=11,7; р=0,003) по сравнению с АПЖК. Полная блокада левой ножки пучка Гиса чаще регистрировалась в группе АЛЖК (χ2=20,7; р=0,0001) и бивентрикулярной АКМП (χ2=25,3; р=0,0001) по сравнению с АПЖК.В результате многофакторного ROC-анализа определены независимые предикторы жизнеопасных тахиаритмий: инверсия Т-волны в 4 и более отведениях (AUC=0,801; p=0,011); удлинение QTс≥443 мс (AUC=0,796; p=0,012) и фрагментация QRS в 4 и более отведениях ЭКГ (AUC=0,741; p=0,041). Бивентрикулярная систолическая дисфункция традиционно подтвердила высокую информативность для прогнозирования прогрессирующей СН (TAPSE: AUC=0,927; p=0,0001; ФВЛЖ: AUC=0,826; p=0,002).Выводы. Поражение ЛЖ характерно для пациентов с АКМП, ассоциированной с патогенными или вероятными патогенными вариантами в генах LMNA, TTN, FLNC, DES, DSP и SCN5A. В результате проведенного исследования подтвердился высокий потенциал рутинной ЭКГ для оценки фенотипа АКМП и прогнозирования тяжести поражения ПЖ и ЛЖ, дисфункция которых является одной из наиболее важных клинических детерминант осложнений заболевания.
Introduction. In the last decade, the paradigm of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) has been replaced by a new concept of arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) with the expansion of phenotypes spectrum and the recognition of new (including non-desmosomal) disease genes that are associated with biventricular and left-dominant forms. New nosological terms are increasingly used in practice for the diagnosis of clinical phenotypes observed in lesions of one or both ventricles.Purpose. To study the genotype-phenotypic ACM profile with the classic involvement of the right ventricle (ARVC), the left-dominant variant with primary lesion of the left ventricle (ALVC) and with the biventricular ACM.Materials and methods. The study included 49 patients (pts) with ACM: the average age was 41.4±14.7 years, male – 36 (73.5%), family form – 31 (63.2%); LVEF 37.6±15.3%; RVEF 38.9±12.7%;follow-up period: median – 37 [23; 59] months. In the presented cohort, ARVC variant was detected in 10 (20.4%) individuals; in 39 (79.6%) patients, LV involvement was found (13/26.5% – ALVC phenotype; 26/53.1% – biventricular ACM variant). For verification of the left ventricular phenotypes, the new Padua criteria were used (Padua, 2020). All patients underwent a series of studies: ECG-12, Echo, HM, contrasting MRI, and genotyping (NGS was performed using TruSight Cardiomyopathy sequencing panel; the identified variants were confirmed with the Sanger method).Results. In the structure of the revealed mutations in ACM carriers, the variants in desmosome genes (PKP2, DSP, DSG2) dominated while non-desmosomal variants (TTN, LMNA, SCN5A, TRPM4, DES, MYPN, BAG3, FLNC) prevailed in ALVC and biventricular ACM pts.Spearman’s rank analysis revealed significant correlations between the number of ECG leads with T wave inversion (TWI) and RV end-diastolic enlargement (r=0.55; p<0.0001), as well as bothventricles dysfunction (TAPSE: r=–0.54; p<0.0001; LVEF: r=–0.42; p=0.006). In the ALVC pts (vs ARVC), during the 3-year follow-up period, more preventive ICD implantations (χ2=23.2; p=0.0001) were performed and more heart transplantations were done for biventricular ACM pts (χ2=11.7; p=0.003) if compared with ARVC pts. Complete LBBB was found more often in ALVC pts (χ2=20.7; p=0.0001) and biventricular ACM (χ2=25.3; p=0.0001) vs ARVC pts.As a result of multivariate ROC analysis, the independent predictors of life-threatening VT were determined: TWI≥4 ECG leads (AUC=0.801; p=0.011), QTc≥443 ms (AUC=0.796; p=0.012), and QRS fragmentation in the ECG leads≥4 (AUC=0.741; p=0.041). Biventricular systolic dysfunction showed traditionally high information content for predicting progressive heart failure (TAPSE: AUC=0.927; p=0.0001; LVEF: AUC=0.826; p=0.002).Conclusions. LV lesion is typical for ACM associated with pathogenic or probable pathogenic variants in the LMNA, TTN, FLNC, DES, DSP and SCN5A genes. The study confirmed the high potential of the routine ECG for assessing ACM phenotypes and predicting the severity of RV and LV lesions, the dysfunction of which is one of the most important clinical determinants of disease complications.