Germline Cancer Risk Profiles of Patients With Young-Onset Colorectal Cancer: Findings From a Prospective Universal Germline Testing and Telegenetics Program
Authors: You Y. Nancy , Moskowitz Julie B. , Chang George J. , Mork Maureen E. , Rodriguez-Bigas Miguel A. , Bednarski Brian K. , Messick Craig A. , Tillman Matthew M. , Skibber John M. , Nguyen Sa T. , Kopetz Scott , Vilar Eduardo 
Published: February 2022

BACKGROUND:
Colorectal cancer is being increasingly diagnosed in people younger than 50 years. An inheritable cancer predisposition has been reported in 22% of the young-onset cases. Assessment of germline risk is critical for personalized cancer care.

OBJECTIVE:
The study aimed to implement universal germline cancer risk assessment and testing and to define the germline cancer risk profiles of patients presenting with young-onset disease.

DESIGN:
This is a prospective cohort study.

SETTINGS:
This study was conducted at a tertiary-referral academic medical center.

PATIENTS:
This study included newly diagnosed patients presenting to surgical clinics between September 2019 and February 2021 who were treated on a standardized care pathway including the universal germline risk assessment.

INTERVENTIONS:
Patients received educational material on young-onset disease, genetic testing, and insurance coverage followed by genetic counseling (either remotely by telegenetics or in person). Consenting patients were assessed on a 47-gene common hereditary cancer panel.

MAIN OUTCOME MEASURES:
The primary outcome was a proportion of patients with identifiable germline cancer predisposition.

RESULTS:
Among 500 patients with colorectal cancer, 185 (37%) were 50 years of age or younger (median: 44). A family history was absent for the majority of patients (123; 67%), and in 15 patients, tumors (8.1%) were deficient in DNA mismatch repair. Germline testing was completed in 130 patients (70%); the remainder were pending (7%), deceased (1%), or declined (22%). Pathogenic germline mutations were identified in 25 of 130 (19%) patients: 12 in mismatch repair genes and 13 in other genes. A variant of uncertain significance was found in 23 (18%) patients. Importantly, a pathogenic germline mutation was identified in 12% of the patients without a family history (versus 32% with; p = 0.015) and in 13% of those with proficient mismatch repair colorectal cancers (versus 71% if deficient; p < 0.001).

LIMITATIONS:
The study is limited by its implementation at a single tertiary academic institution.

CONCLUSIONS:
One in 5 patients with young-onset disease harbored germline cancer predisposition. This detection rate, coupled with a high level of interest and acceptance from patients and feasibility of implementation, supports universal germline cancer risk assessment in this patient population. See Video Abstract at http://links.lww.com/DCR/B925.

PERFILES DE RIESGO DE CÁNCER DE LÍNEA GERMINAL DE PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL DE INICIO JOVEN: HALLAZGOS DE UN PROGRAMA UNIVERSAL PROSPECTIVO DE PRUEBAS DE LÍNEA GERMINAL Y TELEGENÉTICA

ANTECEDENTES:

El cáncer colorrectal se diagnostica cada vez más en personas menores de 50 años. Se ha informado una predisposición hereditaria al cáncer en el 22 % de los casos de aparición temprana. La evaluación del riesgo de la línea germinal es fundamental para la atención personalizada del cáncer.

OBJETIVO:

Implementar la evaluación y las pruebas universales de riesgo de cáncer de línea germinal, y definir los perfiles de riesgo de cáncer de línea germinal de los pacientes que presentan una enfermedad de aparición temprana.

DISEÑO:

Un estudio de cohorte prospectivo.

AJUSTE:

Un centro médico académico de referencia terciaria.

PACIENTES:

Los pacientes recién diagnosticados que se presentaron en clínicas quirúrgicas entre Septiembre de 2019 y Febrero de 2021 fueron tratados en una vía de atención estandarizada que incluye una evaluación de riesgo de línea germinal universal.

INTERVENCIÓN:

Los pacientes recibieron material educativo sobre enfermedades de aparición temprana, pruebas genéticas y cobertura de seguro, seguido de asesoramiento genético (ya sea a distancia por telegenética o en persona). Los pacientes que dieron su consentimiento fueron evaluados en un panel de cánceres hereditarios comunes de 47 genes.

MEDIDA DE RESULTADO PRINCIPAL:

Proporción de pacientes con predisposición identificable al cáncer de línea germinal.

RESULTADOS:

Entre 500 pacientes con cáncer colorrectal, 185 (37%) tenían 50 años o menos (mediana: 44). No había antecedentes familiares en la mayoría (123, 67%) y 15 tumores (8,1%) eran deficientes en la reparación del desajuste de ácido desoxirribonucleico. La prueba de línea germinal se completó en 130 pacientes (70%); el resto estaban pendientes (7%), fallecidos (1%) o declinados (22%). Se identificaron mutaciones patogénicas de la línea germinal en 25 (de 130, 19%) pacientes: 12 en genes de reparación de errores de emparejamiento y 13 en otros genes. Se encontró una variante de significado incierto en 23 (18%) pacientes. Es importante señalar que se identificó una mutación germinal patogénica en el 12% de los pacientes sin antecedentes familiares (frente al 32% con; p = 0,015) y en el 13% de aquellos con cánceres colorrectales competentes en la reparación de errores de emparejamiento (frente al 71% si eran deficientes; p < 0,001).

LIMITACIÓN:

Implementado en una sola institución académica terciaria.

CONCLUSIÓN:

Uno de cada cinco pacientes con enfermedad de inicio joven albergaba predisposición al cáncer de línea germinal. Esta tasa de detección, junto con un alto nivel de interés y aceptación por parte de los pacientes y la viabilidad de la implementación, respaldan la evaluación universal del riesgo de cáncer de línea germinal en esta población de pacientes. Consulte el Video Resumen en http://links.lww.com/DCR/B925. (Traducción—Dr. Yesenia Rojas-Khalil)