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Verinurad does not prolong QTc interval: a thorough QT study using concentration–QTc modelling
Authors: Parkinson Joanna , Dota Corina , Källgren Christian , Gottfridsson Christer , Bjursell Magnus , Perl Shira , Kӧrnicke Thomas , Rekić Dinko , Johansson Susanne 
Published: December 2022

AimThis thorough QT/QTc (TQT) study was conducted to evaluate the risk of QT prolongation for verinurad when combined with allopurinol. Verinurad is a novel, urate anion exchanger 1 inhibitor that reduces serum urate levels by promoting urinary excretion of uric acid. It is co‐administered with a xanthine oxidase inhibitor.MethodsThe TQT study (NCT04256629) was a randomized, placebo‐controlled, double‐blind, three‐period, crossover study, conducted in healthy volunteers. A total of 24 participants received single doses of verinurad 24 mg extended release, 40 mg immediate release formulation (both co‐administered with allopurinol 300 mg), and matching placebos. The primary endpoint was baseline‐ and placebo‐adjusted Fridericia‐corrected QTcF interval (ΔΔQTcF) at the concentration of interest. A prespecified linear mixed‐effects concentration–QTc model was used to estimate the primary endpoint. Time‐matched 12‐lead digital electrocardiograms and plasma concentrations were measured at baseline and up to 48 h after dose in each participant.ResultsEstimated ΔΔQTcF at the highest clinically relevant scenario (76 ng/mL) was −2.7 msec (90% confidence interval [CI]: −4.6, −0.8). Furthermore, the upper 90% ΔΔQTcF CI was estimated to be below 10 msec at all observed verinurad concentrations. Supratherapeutic verinurad dose was used to achieve exposures eightfold higher than the highest clinically relevant exposure, thus waiving the need for positive control.ConclusionsAs the effect on ΔΔQTcF was below the threshold for regulatory concern (10 msec) at the supratherapeutic exposure, it can be concluded that verinurad and allopurinol treatment does not induce QTcF prolongation at the highest clinically relevant exposures.
Novel homozygous variant in ARL2BP associated with retinitis pigmentosa, situs inversus, and male infertility in a Chinese patient
Authors: Zhu Tian , Li Hui , Wei Xing , Li Wuyi , Sun Zixi , Sui Ruifang 
Published: December 2022

AbstractARL2BP is a ciliary gene associated with multiple ciliopathy phenotypes. On comprehensive clinical examinations using molecular methods, we identified a Chinese patient from a consanguineous family carrying a novel homozygous variant c.22_23delAG (p.S8Lfs*10) in ARL2BP, presenting with retinitis pigmentosa (RP), situs inversus totalis, and oligozoospermia. Situs inversus and male infertility have never been reported in the same patient with ARL2BP variants; therefore, this a novel ARL2BP‐associated phenotypic triad of RP, situs inversus, and male infertility. Moreover, this patient likely had olfactory dysfunction susceptibility and presented with anosmia. We found reduced patient‐derived fibroblast proliferation and ciliary length. Our findings expand the genotypic spectrum and reveal abnormal cell proliferation and ciliogenesis in ARL2BP‐associated patients.
Health utilities among Aboriginal people attending residential rehabilitation services in New South Wales, Australia: An observational follow‐up study
Authors: Vinzent Annaëlle , Fredes‐Torres Marta , Shakeshaft Anthony , Doran Christopher M. , Settumba Stella , Clifford‐Motopi Anton , Tran Anh D. 
Published: December 2022

AbstractIntroductionThere have been no published studies reporting health utilities among Aboriginal people attending residential rehabilitation for substance use treatment. This study aims to examine health utilities for Aboriginal people in residential rehabilitation and investigate the association between health utilities and length of stay.MethodsEuroQol‐5 Dimension 5‐level (EQ‐5D‐5L) raw data collected from three residential rehabilitation services in New South Wales, Australia was transferred into a quality‐adjusted health index using EQ‐5D‐5L Crosswalk Index Value Calculator. Clients were categorised into two groups based on their length of stay in treatment: ≤60 days or more than 60 days. Among people who stay longer than 60 days, we also examined health utilities by exit status (yes/no). Bootstrapping was used to examine the difference in improvement in health utilities from baseline to the latest assessment in both groups.ResultsOur study included 91 clients (mean age 32 years old SD: 9). Mean health utility at baseline was 0.76 (SD 0.25) and at the latest assessment was 0.88 (SD 0.16). For clients staying 60 days, the incremental health utility was 0.13 (95% confidence interval [CI] 0.06–0.20; p < 0.01). For clients staying less than or equal to 60 days, the incremental health utility was 0.12 (95% CI 0.00–0.24; p = 0.06). For the total sample, the incremental health utility was 0.12 (95% CI 0.06–0.19; p < 0.01).Discussion and ConclusionsThere is a significant improvement in health utilities for people staying longer in residential rehabilitation. Strategies to improve treatment retention could potentially increase quality of life for Aboriginal people in residential rehabilitation.
Klinische und histologische Charakteristika bei multiplen Dermatofibromen: Eine systematische Übersicht
Authors: Seifi Golnoosh , Kalantari Yasamin , Etesami Ifa 
Published: December 2022

ZusammenfassungMultiple Dermatofibrome (DF) sind seltene gutartige fibrohistiozytäre Läsionen, die durch asymptomatische hyperpigmentierte Knoten charakterisiert sind. Mehrere Erkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Infektionen mit dem humanen Immundefizienz‐Virus (HIV) sind mit multiplen DF assoziiert. Hier haben wir eine systematische Übersicht anhand einer elektronischen Recherche der Datenbanken PubMed und Embase konzipiert, um Fallberichte zu multiplen DF auszuwählen (29. Mai 2021). Von den 2145 ursprünglich gefundenen Artikeln wurden 96 Studien (106 Fälle) eingeschlossen. Multiple DF (> 1 DF‐Läsion) wurden in vier Subtypen eingeteilt und für jeden Subtyp wurden die klinischen Charakteristika separat untersucht: multiple eruptive DF (MEDF) (n = 45), multiple DF (n = 41), multiple gruppierte DF (MCDF) (n = 18) und große kombinierte DF (n = 2). Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 38,3 ± 14,7 Jahre. Die Mehrzahl waren Frauen (61,3 %). Die Läsionen befanden sich häufig am Stamm und an den Extremitäten (36,8 %). MEDF (n = 36) hatten den schnellsten Krankheitsbeginn (2,0 ± 6,6 Jahre). Neben SLE (19,8 %) war eine durch HIV (10,3 %), maligne hämatologische Erkrankungen (9,4 %) oder Immunsuppressiva (23,4 %) induzierte Immunsuppression die am häufigsten beobachtete Assoziation. Allerdings waren 66,7 % der MCDF‐Patienten ansonsten gesund. Hinsichtlich des Managements der Erkrankung waren Operation und Nachkontrolle die bevorzugten Optionen. Bei den meisten Fällen trat während der Nachkontrolle weder eine Abheilung noch eine Entwicklung neuer Läsionen auf.
Analyse von Behandlungsfehlervorwürfen gegen Dermatologen im Zeitraum 2004 bis 2018 anhand von Gutachten der Ärztekammer Nordrhein
Authors: Lehmann Lion , Appelbaum Sebastian , Ostermann Thomas , Weber Beate , Hofmann Silke C. 
Published: December 2022

ZusammenfassungHintergrundDie von der Gutachterkommission für ärztliche Behandlungsfehler bei der Ärztekammer Nordrhein begutachteten Behandlungsfehlervorwürfe ermöglichen die Identifikation von Qualitätssicherungsproblemen in der Patientenversorgung.Methodik333 dermatologische Begutachtungen (Gutachten) aus den Abschlussjahren 2004–2018 wurden analysiert. Um Veränderungen im zeitlichen Verlauf hinsichtlich der Gutachtenanzahl (kumulativ oder indikationsbezogen) abzubilden, erfolgte eine Zuordnung in drei Fünf‐Jahres‐Intervalle. Weiterhin wurden die Gutachten im Hinblick auf die Versorgungsarten, definierte Diagnosekategorien und therapeutische Interventionen betrachtet. Die statistisch‐deskriptive Analyse erfolgte mit SPSS 27. Einzelne relevante Gutachtenfälle werden kasuistisch näher erläutert.ErgebnisseDie Anzahl dermatologischer Gutachten ist von 119 im ersten auf 92 Gutachten im letzten Fünf‐Jahres‐Intervall gesunken einhergehend mit rückläufigen Behandlungsfehlerquoten (43 % und 29 %) trotz fachübergreifend steigender Verfahrensanzahl. 104 Gutachten bezogen sich auf (vermeintliche) Diagnostikfehler, 156 auf physikalische oder pharmakologische Therapien und 73 auf operative Therapien. Letztere wiesen eine niedrige Behandlungsfehlerquote auf (29 %).SchlussfolgerungenGemessen an der Zahl der dermatologischen Behandlungsfälle in Deutschland werden Patientenvorwürfe nur sehr selten erhoben und belegen möglicherweise eine größere Patientenzufriedenheit und/oder ein geringeres Risikopotenzial dermatologischer Behandlungen im Vergleich zu anderen Fachbereichen. Fehlerhafte Dosierungen oder Geräteeinstellungen stellen ebenso wie Aufklärungs‐ und Befunderhebungsfehler relevante Fehlerquellen dar. Die dargestellten Kasuistiken zeigen Fehlerquellen auf und sollen dazu beitragen zukünftige Behandlungsfehler zu vermeiden.
Zunahme des atypischen Fibroxanthoms und pleomorphen dermalen Sarkoms: eine retrospektive Analyse vier deutscher Hauttumorzentren
Authors: Kuntz Thomas , Siebdrath Julian , Hofmann Silke C. , Baltaci Mehmet , Schaller Jörg , Hellmich Martin , von Goltzheim Luise Stach , Assaf Chalid , Oellig Frank , Michalowitz Alena‐Lioba , Helbig Doris , Kreuter Alexander 
Published: December 2022

ZusammenfassungHintergrund und ZieleIn den letzten Jahren konnten umfassende Erkenntnisse über die Pathogenese, Diagnostik und Behandlung von kutanen Sarkomen, insbesondere des atypischen Fibroxanthoms (AFX) und pleomorphen dermalen Sarkoms (PDS) gesammelt werden. Beide Entitäten zeigten innerhalb der letzten Dekade steigende Inzidenzraten. Die vorliegende Studie diente der Untersuchung, welchen Einfluss die neuen Erkenntnisse auf die Fallzahlen von AFX/PDS im Vergleich zu anderen Sarkom‐Entitäten haben.Patienten und MethodikDiese retrospektive Studie wurde an vier deutschen Hauttumorzentren durchgeführt und alle von zertifizierten Dermatopathologen bestätigten histopathologischen Befunde von kutanen Sarkomen (AFX, PDS, Dermatofibrosarcoma protuberans, kutanes Leiomyosarkom, Angiosarkom und Kaposi‐Sarkom) in einem Zeitraum von sieben Jahren (2013–2019) evaluiert. Zusätzlich wurde der Einsatz von immunhistochemischen Markern als diagnostische Hilfe (Panzytokeratin, S100, Desmin, CD34, CD10, Prokollagen‐1, CD99, CD14 und CD68) erfasst.ErgebnisseInsgesamt konnten 255 kutane Sarkome in die vorliegende Studie eingeschlossen werden. Die Zahl der kutanen Sarkome nahm kontinuierlich von 2013 bis 2019 zu (von 16 auf 52 Fälle im Jahr). Die Diagnose eines AFX/PDS konnte in 2019 4,6‐mal häufiger als in 2013 gestellt werden. Das AFX stellte mit 49,3 % aller kutanen Sarkome den häufigsten Sarkom‐Subtypen dar. Zusätzlich war der Anstieg von AFX/PDS mit dem Einsatz von Immunhistochemie assoziiert. Der Einsatz von spezifischen Immunhistochemischen Markern stieg von 57,1 % im Jahr 2013 auf 100 % in 2019.SchlussfolgerungenDiese retrospektive Studie von vier deutschen Hauttumorzentren demonstriert eine substanzielle Zunahme von AFX/PDS, wahrscheinlich infolge kürzlich etablierter beziehungsweise verbesserter diagnostischer und terminologischer Standards. Dieser Anstieg ist vermutlich mit dem vermehrten Einsatz von bestimmten immunhistochemischen Markern assoziiert. AFX/PDS treten wahrscheinlich häufiger auf als bisher vermutet und repräsentieren möglicherweise den häufigsten kutanen Sarkom‐Subtyp.
Subzelluläre Kompartimentierung von STIM1 zur Unterscheidung des Morbus Darier vom Morbus Hailey‐Hailey
Authors: Stanisz Hedwig , Mitteldorf Christina , Janning Helena , Bennemann Anette , Schön Michael P. , Frank Jorge 
Published: December 2022

ZusammenfassungHintergrundDer Morbus Darier (MD) und Morbus Hailey‐Hailey (MHH) sind seltene Erkrankungen, die durch Mutationen im ATPase, Sarcoplasmic/Endoplasmic Reticulum Ca2+ Transporting 2 (ATP2A2)‐ beziehungsweise ATPase Ca2+ Transporting Type 2C, Member 1 (ATP2C1)‐Gen verursacht werden und zu einer Störung des Kalziumstoffwechsels in Keratinozyten führen. Dies zeigt sich klinisch in einer Beeinträchtigung der Keratinisierung. Histologisch wird eine Akantholyse mit unterschiedlichen Ausprägungen von Dyskeratose und Parakeratose beobachtet. Beide Erkrankungen können in der Regel klinisch, histopathologisch und genetisch unterschieden werden. Ihre routinemäßige Unterscheidung kann jedoch schwierig sein, da einige Patienten keine ATP2A2‐ oder ATP2C1‐Mutationen aufweisen. Um diese diagnostische Herausforderung zu lösen, haben wir die differentielle Expression zweier Proteine des speichergesteuerten Kalziumeinstroms (store operated calcium entry; SOCE) immunhistochemisch untersucht: stromal interaction molecule 1 (STIM1) und calcium release‐activated calcium modulator 1 (ORAI1).Patienten und MethodikFünf Patienten mit uneindeutiger Diagnose und acht Kontrollen mit eindeutiger Diagnose wurden klinisch, histologisch, genetisch und immunhistochemisch hinsichtlich der Expression von STIM1 und ORAI1 untersucht.ErgebnisseMD‐Patienten zeigten durchweg eine zytoplasmatische STIM1‐Expression, während Patienten mit MHH ein membrangebundenes Expressionsmuster aufwiesen. Im Gegensatz dazu fand sich keine differentielle Expression von ORAI1.SchlussfolgerungUnsere Ergebnisse legen eine subzelluläre Kompartimentierung von STIM1 als neuen Biomarker für die Unterscheidung der beiden Erkrankungen nahe.
Hybrid brachiariagrass (Urochloa spp.) establishment with annual sorghum sudangrass (Sorghum bicolor (L.) Moench) and sunn hemp (Crotalaria juncea L.) mixtures at half and full recommended seeding rates
Authors: Kaneko Makoto , da Silva Hiran Marcelo Siqueira , Vendramini João Mauricio Bueno , Sanchez João Marcelo Dalmazo , de Sousa Jhone L. , de Oliveira Rhaiza Alves 
Published: December 2022

AbstractThe slow initial growth of hybrid brachiariagrass (Urochloa spp.) can require some months to achieve complete ground cover of a newly seeded area, leading to decreased forage production and increased weed infestation in the establishment year. To solve these problems, we attempted to sow seeds by mixing warm‐season annual forages with brachiariagrass at a brachiariagrass pasture establishment (University of Florida, USA, 2017 and 2018). Treatments were single seeding of ‘Cayman’ brachiariagrass solo (BR), sorghum sudangrass solo (Sorghum bicolor (L.) Moench; SD), and sunn hemp solo (Crotalaria juncea L.; SH) and two mixtures of these three forages at half (HSR) or full (FSR) of the recommended seeding rate. The seeding rates of FSR were, respectively, 10, 20, and 25 kg/ha for brachiariagrass, sudangrass, and sunn hemp. The treatments were distributed in a randomized complete block design with four replicates. Plots were harvested at 6, 12, 18, and 24 weeks after seeding. The number of brachiariagrass seedlings in the HSR and FSR treatments was less than half that in the BR (P < .05). The BR treatment had greater brachiariagrass herbage accumulation (HA) at all harvests than HSR (4%–75% of BR) or FSR (7%–66% of BR). This difference between the BR and mixture treatments became narrower in later harvests. In addition to the decreased number of brachiariagrass seedlings, light and nutrient competition between annual forages are considered to be the causes of lower brachiariagrass HA in the mixture treatments. Sunn hemp increased forage HA and crude protein concentrations at 6 weeks. Sudangrass provided overyielding forage until 18 weeks after seeding, with a similar nutritive value as brachiariagrass. Mixing warm‐season annual forages with brachiariagrass at the establishment, especially half of the seeding rates of sunn hemp and sudangrass, is a feasible management practice to increase HA during the first 12 weeks after seeding.
El ordenamiento jurídico y la segmentación del mercado de trabajo por razón de género
Authors: FUDGE Judy , MUNDLAK Guy 
Published: December 2022

ResumenTras estudiar el consenso bibliográfico sobre la interacción de la legislación laboral con el género, se distinguen las siguientes funciones del ordenamiento jurídico: constituir las instituciones del mercado laboral, sostenerlas, corregir sus resultados indeseados y transformarlas. La relación de trabajo típica y las instituciones del empleo formal, constituidas en virtud de ese proceso, tienen efectos segmentadores de género. La corrección normativa de esos efectos tiende a perpetuarlos. Los autores propugnan una alternativa transformadora de formulación de nuevas normas basadas en dos principios generales: universalización del ámbito de aplicación y adaptación del contenido a los intereses de mujeres y hombres en diferentes situaciones.
The Reibergram for immunoglobulin A in dogs: Evaluation of intrathecal IgA synthesis using a quotient graph in dogs with neurological diseases
Authors: Püschel Mirja L. , Freise Fritjof , Carlson Regina , Tipold Andrea , Nessler Jasmin 
Published: December 2022

AbstractBackgroundIncreased cerebrospinal fluid (CSF) protein concentration is a common finding in neurological diseases of dogs. Distinguishing between intrathecally‐produced proteins and proteins that have passed the blood‐CSF barrier because of barrier disruption facilitates diagnosis. Albumin is a microprotein mainly produced extrathecally that can be used as a reference marker for blood‐CSF barrier dysfunction.ObjectivesDevelop a quotient graph based on the CSF/serum quotient of albumin and immunoglobulin A (IgA; Reibergram) to visualize intrathecal IgA synthesis and blood‐CSF barrier dysfunction.Animals and MethodsRetrospective single‐center cohort study. A hyperbolic function was developed using data from 6 healthy Beagles and 38 dogs with neurological diseases in which an isolated blood‐CSF barrier dysfunction was expected. The function was validated using data from 10 dogs with expected intrathecal IgA synthesis and was visualized as a quotient graph. Finally, the graph was used to evaluate data of 118 dogs with various neurological diseases.ResultsWithin the Reibergram, the function describes the upper values of physiological IgA quotients. It detects diseases with expected intrathecal IgA synthesis with higher sensitivity (85%) and specificity (89%) than the IgA index. The upper value of the physiological albumin quotient is 2.22 and detects diseases with expected blood‐CSF barrier dysfunction (sensitivity: 81%; specificity: 88%).Conclusion and Clinical ImportanceThe canine Reibergram can detect blood‐CSF barrier dysfunction and intrathecal IgA synthesis in the majority of cases. The graphical visualization simplifies data evaluation and makes it a feasible tool in routine CSF diagnostic testing.
Quantitative analysis of MGMT promoter methylation status changes by pyrosequencing in recurrent glioblastoma
Authors: Jiménez Víctor González , Doval Marta Brell , Bellvert Cristina Gómez , Goliney Victor Goliney , Asencio Osman Salazar , Martín Adriana Gómez , Domínguez Javier Ibáñez 
Published: December 2022

MGMT promoter methylation status can change in response to several factors, treatment with alkylating therapy being the mechanism more commonly cited in the literature. Some authors have attempted to quantify these alterations, with inconsistent results. This study aims to determine changes in MGMT promoter methylation status by pyrosequencing, which quantitatively yields results, in a cohort of patients reoperated for recurrent glioblastoma and having previously completed the Stupp protocol. Methylation status of the MGMT promoter gene of a total of 24 pairs of glioblastoma preselected tumor samples was retrospectively analyzed using pyrosequencing and depicted as percentages or categories (hypermethylated, intermediate methylation, unmethylated). Matched samples were compared using Wilcoxon signed‐rank test, and log‐rank test was used to establish a correlation with survival data. The median value of MGMT promoter methylation status declined after adjuvant treatment from 20.35% to 14.25% (p = 0.346). A significant correlation between methylation in primary samples and overall survival (p = 0.05) and progression‐free survival (p = 0.024) was found. Intermediate methylation status at recurrence was linked to greater survival after progression, without reaching statistical significance (post‐progression survival [PPS]) (p = 0.217). Although treatment with alkylating chemotherapy was a common feature in all patients of our cohort, switching in both directions was observed when MGMT promoter methylation status was analyzed as a continuous variable. These data suggest that the dynamics of epigenetics may be very complex and not entirely explained by clonal selection influenced by temozolomide.
Characterization of Binding Properties of Cr(Phen)33+ and Ru(Phen)32+ Complexes with Human Lactoferrin
Authors: Garcia Pablo Facundo , Saez Torillo Santiago N. , Anzani Angel , Argüello Gerardo , Burgos Paci Maxi A. 
Published: December 2022

AbstractThis work presents research about [Cr(phen)3]3+ and [Ru(phen)3]2+ interaction with human lactoferrin (HLf), a key carrier protein of ferric cations. The photochemical and photophysical properties of [Cr(phen)3]3+ and [Ru(phen)3]2+ have been widely studied in the last decades due to their potential use as photosensitizers in photodynamic therapy (PDT). The behavior between the complexes and the protein was studied employing UV–visible absorption, fluorescence emission and circular dichroism spectroscopic techniques. It was found that both complexes bind to HLf with a large binding constant (Kb): 9.46 × 104 for the chromium complex and 4.16 × 104 for the ruthenium one at 299 K. Thermodynamic parameters were obtained from the Van't Hoff equation. Analyses of entropy (ΔS), enthalpy (ΔH) and free energy changes (ΔG) indicate that these complexes bind to HLf because of entropy‐driven processes and electrostatic interactions. According to circular dichroism experiments, no conformational changes have been observed in the secondary and tertiary structure of the protein in the presence of any of the studied complexes. These experimental results suggest that [Cr(phen)3]3+ and [Ru(phen)3]2+ bind to HLf, indicating that this protein could act as a carrier of these complexes in further applications.
Visualizing population mobility from spatiotemporally aggregated mobile phone data via a3Dgradient approach
Authors: Lin Bo‐Cheng , Chan Ta‐Chien 
Published: December 2022

AbstractPopulation mobility patterns are important for understanding a city's rhythms. With the widespread use of mobile phones, population‐based trajectories can be utilized to explore such mobility patterns. However, to protect personal privacy, mobile phone data must be de‐identified by data aggregation within each spatiotemporal unit. In data acquired from mobile phones, population mobility features are still implicit in the spatiotemporally aggregated grid data. In this study, based on image‐processing techniques, a two‐step 3D gradient method is adopted to extract the movement features. The first step is to estimate the initial movement pattern in each spatiotemporal grid, and then to estimate the accumulated movement pattern within a time period around a geographical grid. This method can be applied adaptively to multi‐scale spatiotemporal grid data. Using geospatial visualization methods, estimated motion characteristics such as velocity and flow direction can be made intuitive and integrated with other multiscale geospatial data. Furthermore, the correlation between the population mobility pattern and demographic characteristics, such as gender and age groups, can be analyzed with intuitive visualization. The implication of the visualization results can be used for understanding the human dynamics in a city, which can be beneficial for urban planning, transportation management, and socioeconomic development.