Survival data analysis with heavy-censoring and long-term survivors
Authors:   , López Segovia Lucas 
Published: September 2023

The research developed in this thesis has been motivated by two datasets, which are introduced in Chapter 2, one concerning the mortality of calves from birth to weaning while the other refers to survival of patients diagnosed with melanoma. In both cases the percentage of censoring is high, it is very likely to have immune individuals and proper analysis accounting for the possibility of a not negligible proportion of cured individuals has to be performed. Cure models are introduced in Chapter 3 together with the available software to perform the analysis, such as SAS, R and STATA, among others. We investigate the effect that heavy censoring could have on the estimation of the regression coefficients in the Cox model via a simulation study which considers several scenarios given by different sample sizes and censoring levels, results presented in Chapter 4. An application of a mixture cure model, which includes a Cox model for the survival part and a logistic model for the cure part of patients with melanoma, is described in Chapter 5. In addition, discussions about test for sufficient follow-up and censoring levels are also presented for this data. The data analysis is carried out using the macro in SAS: PSPMCM. The results show that patients with Sentinel Lymph Node (SLN): negative status to biopsy, Clark's level of invasion I-III, Histopathological of Malignant Melanoma subtype: Superficial Spreading Melanoma (SSM), younger than 46 years, and female, are more likely to be cured, whereas patients with melanoma in head and neck, Breslow's micrometric depth = 4mm and ulceration presents, are patients with increased risk of relapse. In particular, patients with Breslow's micrometric depth = 4mm are at higher risk for death. Furthermore, since mixture cure models do not have the property of proportional hazards for the entire population, they can be extended to non-mixture cure models by means of nonlinear transformation models as defined in Tsodikov (2003). An application of the extended hazard models is presented for the mortality of calves in Chapter 6. The methodology allows to get estimates for the cure rate as well as for genetic and environmental effects for each herd. A relevant feature of the non-mixture cure models is that they model, separately, factors which could affect survival from those affecting the cure model, making the interpretation of these models relatively easy. Results are shown in section 6.3.1, and were obtained using the library NLTM of the statistical package R. The short (mortality) and long term (survivors) effects are determined for each factors, as well as its statistical significance in each herd. For example in the herd 1, we find that calving month and difficulty at birth is the set of statistically significant factors for the nonsusceptible (long-term survivors) proportion. Calves born in the period march-august have lower probability of survive than those born in September-February; and the probability of survive is much lower for those that have difficulties at calving for herd 1. For herd 7 the effect of difficulty at calving is different as for herd 1, here only is significative the category strongly assisted. Calves that born from strongly assisted calving have lower probability of survive that calves from without assistance calving. Regarding short-term (mortality) effects, we only find statistically significant predictors in herd 7 where the risk of death of calves born from older mothers, hence with a longer reproductive life, is twice the risk of death of calves born from younger mothers. The obtained results have been compared with those coming from standard survival models. It is also included, a discussion about the likely erroneous conclusions that may yield from standard models, without taking into account the cure.
La investigación desarrollada en esta tesis ha sido motivada por dos conjuntos de datos, introducidos en el capítulo 2, uno relacionado con la mortalidad de terneros desde el nacimiento hasta el destete, el otro con la supervivencia de los pacientes diagnosticados con melanoma. En ambos el porcentaje de censura es alto, la presencia de individuos inmunes es probable y un modelo que tome en cuenta esta proporción no despreciable de individuos inmunes será el más apropiado para su análisis. Los modelos de cura combinados se introducen en el capítulo 3 junto con el software disponible para realizar el análisis, tales como SAS, R y STATA, entre otros. Investigamos el efecto que una alta censura podría tener en la estimación de los coeficientes de regresión en el modelo de Cox, vía estudios de simulación para varios escenarios dado por diferentes tamaños de muestra y niveles de censura. Los resultados son presentados en el capítulo 4. La aplicación de un modelo de cura combinado, que incluye un modelo de Cox para la parte de supervivencia y un modelo logístico para la parte de cura de los pacientes con melanoma, se describe en el capítulo 5. Se presentan discusiones acerca de la prueba para el seguimiento suficiente y niveles de censura. El análisis se realiza mediante la macro de SAS: PSPMCM. Los resultados muestran que los pacientes con ganglios linfáticos Centinela (SLN): con biopsia negativa, nivel de Clark de invasión I-III, subtipo histopatológica de Melanoma maligno: con extensión superficial (SSM), menores de 46 años y mujer, tienen más probabilidades de ser curados, mientras que pacientes con melanoma en cabeza o cuello, Breslow micrométrico mayor o igual a 4mm de profundidad y ulceración presente, son pacientes con mayor riesgo de recaída. En particular, pacientes con Breslow micrométrico mayor o igual 4mm de profundidad están en riesgo de muerte. Por otra parte, como los modelos de cura combinados no tienen la propiedad de riesgos proporcionales para la población, estos pueden ser extendidos a modelos de cura no combinados via modelos de transformación no lineal definidos en Tsodikov (2003). Se presenta aplicación de los modelos de riesgo extendido para los datos de mortalidad de terneros en el capítulo 6. La metodología permite obtener estimaciones de la proporción de cura, así como los efectos de los factores genéticos y ambientales para cada rebaño. Una característica relevante de los modelos de cura no combinados es que modelan por separado, los factores que podrían afectar la supervivencia de aquellos que afectan el modelo de cura, y la interpretación es relativamente fácil. Los resultados se muestran en la sección 6.3.1 y se obtuvieron utilizando la librería NLTM del paquete estadístico R. Los efectos a corto plazo (mortalidad) y a largo plazo (sobrevivientes) son determinados para cada factor, así como su significación estadística en cada rebaño. Por ejemplo en el rebaño 1, encontramos que el mes del parto y la dificultad al nacer son estadísticamente significativos para la proporción no susceptible (sobrevivientes a largo plazo). Terneros nacidos en el periodo Marzo-Agosto tienen baja probabilidad de sobrevivir que aquellos nacidos en septiembre y febrero; y la probabilidad de sobrevivir es mucho menor para aquellos que tienen dificultades en el parto. Para el rebaño 7 el efecto de la dificultad al parto es diferente al rebaño 1, sólo es significativa la categoría fuertemente asistida. Los terneros de partos fuertemente asistidos tienen menor probabilidad de sobrevivir que aquellos sin asistencia. Respecto a los efectos a corto plazo (mortalidad), sólo encontramos predictores estadísticamente significativos en el rebaño 7 donde el riesgo de muerte de los nacidos de madres con una larga vida reproductiva, están al doble del riesgo de muerte que los nacidos de madres más jóvenes. Se incluye una discusión sobre las conclusiones erróneas que pueden obtenerse de los modelos estándar sino se toma en cuenta la cura.