bluuebunny/crossref_metadata_2025_split huggingface dataset:
Abstract IA11: Three-dimensional genomic mapping of human pancreatic tissue reveals striking multifocality and genetic heterogeneity in precancerous lesions
Authors: Wood Laura D. 
Published: May 2023

Abstract
Pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) is a precursor to pancreatic cancer and represents a critical opportunity for cancer interception. However, the number, size, shape, and connectivity of PanINs in human pancreatic tissue samples are largely unknown. In this study, we quantitatively assessed human PanINs using CODA, a novel machine-learning pipeline for 3D image analysis that generates quantifiable models of large pieces of human pancreas with single-cell resolution. Using a cohort of 38 large slabs of grossly normal human pancreas from surgical resection specimens, we identified striking multifocality of PanINs, with a mean burden of 13 spatially separate PanINs per cm3 of sampled tissue. Extrapolating this burden to the entire pancreas suggested a median of approximately 1000 PanINs in an entire pancreas. In order to better understand the clonal relationships within and between PanINs, we developed a pipeline for CODA-guided multi-region genomic analysis of PanINs, including targeted and whole exome sequencing. Multi-region assessment of 37 PanINs from eight additional human pancreatic tissue slabs revealed that almost all PanINs contained hotspot mutations in the oncogene KRAS, but no gene other than KRAS was altered in more than 20% of the analyzed PanINs. PanINs contained a mean of 13 somatic mutations per region when analyzed by whole exome sequencing. The majority of analyzed PanINs originated from independent clonal events, with distinct somatic mutation profiles between PanINs in the same tissue slab. A subset of the analyzed PanINs contained multiple KRAS mutations, suggesting a polyclonal origin even in PanINs that are contiguous by rigorous 3D assessment. This study leverages a novel 3D genomic mapping approach to describe, for the first time, the spatial and genetic multifocality of human PanINs, providing important insights into the initiation and progression of pancreatic neoplasia.
Citation Format: Laura D. Wood. Three-dimensional genomic mapping of human pancreatic tissue reveals striking multifocality and genetic heterogeneity in precancerous lesions [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Targeting RAS; 2023 Mar 5-8; Philadelphia, PA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2023;21(5_Suppl):Abstract nr IA11.
Abstract IA14: Host autophagy mediates organ wasting and nutrient mobilization for tumor growth
Authors: Holland Petter , Schoborg Todd Andrew , Abramovich Ifat , Takáts Szabolcs , Dillard Caroline , Jain Ashish , O'Farrell Fergal , Schultz Sebastian Wolfgang , Hagopian William M. , Quintana Eduardo Martin , Ng Rachel , Katheder Nadja Sandra , Rahman Mohammed Mahidur , Reis José Gerardo Teles , Brech Andreas , Jasper Heinrich , Rusan Nasser M. , Jahren Anne Hope , Gottlieb Eyal , Rusten Tor Erik 
Published: May 2023

Abstract
During tumor growth-when nutrient and anabolic demands are high-autophagy supports tumor metabolism and growth through lysosomal organelle turnover and nutrient recycling. Ras-driven tumors additionally invoke non-autonomous autophagy in the microenvironment to support tumor growth, in part through transfer of amino acids. Here we uncover a third critical role of autophagy in mediating systemic organ wasting and nutrient mobilization for tumor growth using a well-characterized malignant tumor model in Drosophila melanogaster. Micro-computed X-ray tomography and metabolic profiling reveal that RasV12 ; scrib-/- tumors grow 10-fold in volume, while systemic organ wasting unfolds with progressive muscle atrophy, loss of body mass, -motility, -feeding, and eventually death. Tissue wasting is found to be mediated by autophagy and results in host mobilization of amino acids and sugars into circulation. Natural abundance Carbon 13 tracing demonstrates that tumor biomass is increasingly derived from host tissues as a nutrient source as wasting progresses. Thus, host autophagy mediates organ wasting and nutrient mobilization that is utilized for tumor growth.
Citation Format: Petter Holland, Todd Andrew Schoborg, Ifat Abramovich, Szabolcs Takáts, Caroline Dillard, Ashish Jain, Fergal O'Farrell, Sebastian Wolfgang Schultz, William M. Hagopian, Eduardo Martin Quintana, Rachel Ng, Nadja Sandra Katheder, Mohammed Mahidur Rahman, José Gerardo Teles Reis, Andreas Brech, Heinrich Jasper, Nasser M. Rusan, Anne Hope Jahren, Eyal Gottlieb, Tor Erik Rusten. Host autophagy mediates organ wasting and nutrient mobilization for tumor growth [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Targeting RAS; 2023 Mar 5-8; Philadelphia, PA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2023;21(5_Suppl):Abstract nr IA14.
Abstract IA26: Exploiting altered metabolism as a therapeutic strategy for RAS-driven cancers
Authors: DeLiberty Jonathan M. , Robb Ryan , Gates Claire E. , Pieper Noah L. , Yang Runying , Stalnecker Clint A. , Bryant Kirsten L. 
Published: May 2023

Abstract
We recently determined that concurrent inhibition of autophagy, using the lysosomal inhibitor chloroquine (CQ), and of ERK, using a small molecule ERK inhibitor (ERKi), synergistically suppressed the growth of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cell lines and patient xenograft-derived (PDX) organoids in vitro and PDX tumors in vivo (Bryant et al., 2019, Nat Med 25:628). Our findings, together with similar observations by McMahon, Kinsey and colleagues (Kinsey et al., 2019, Nat Med 25:620), provided the rationale for our initiation of Phase I and Phase I/II clinical trials evaluating the combination of MEKi (binimetinib; NCT04132505) or ERKi (LY3214996; NCT04386057) with hydroxychloroquine (HCQ) in PDAC. We have extended these findings and determined that combined inhibition of the ERK MAPK pathway and autophagy is effective in additional cancers driven by KRAS/NRAS, BRAF, or EGFR. Additionally, we have also shown that the combined inhibition of KRASG12C or KRASG12D and autophagy was effective in KRAS-mutant cancers. Our ongoing studies are centered on developing additional combinations for targeting metabolic resistance mechanisms to KRAS or ERK MAPK targerted therapies. First, we performed a CRISPR/Cas-9 mediated genetic loss-of-function screen in the presence of CQ to determine additional sensitizers as well as mediators of resistance to autophagy inhibition. Top sensitizers included multiple facilitators of the DNA damage response, mTOR pathway components, and genes involved in the upstream regulation of the autophagy pathway. Second, we determined that autophagic signaling is temporally regulated following RAS pathway inhibition and hypothesize that further dissection of this regulation will improve current anti-nutrient scavenging treatment strategies. We conclude that concurrent suppression of multiple metabolic processes, to block compensatory rebound activities, will be needed for effective PDAC treatment.
Citation Format: Jonathan M. DeLiberty, Ryan Robb, Claire E. Gates, Noah L. Pieper, Runying Yang, Clint A. Stalnecker, Kirsten L. Bryant. Exploiting altered metabolism as a therapeutic strategy for RAS-driven cancers [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Targeting RAS; 2023 Mar 5-8; Philadelphia, PA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2023;21(5_Suppl):Abstract nr IA26.
Abstract A04: Modulation of RNA splicing enhances response to BCL2 inhibition in leukemia
Authors: Wang Eric , Abdel-Wahab Omar , Bradley Robert K , Bello Jose Mario , Kim Won Jun , Bossard Carine 
Published: May 2023

Abstract
Therapy resistance is a major challenge in the treatment of cancer. Here, we performed CRISPR/Cas9 screens across a broad range of therapies used in acute myeloid leukemia to identify genomic determinants of drug response. Our screens uncovered a selective dependency on RNA splicing factors whose loss preferentially enhanced response to the BCL2 inhibitor venetoclax. Loss of the splicing factor RBM10 augmented response to venetoclax in leukemia yet was completely dispensable for normal hematopoiesis. Combined RBM10 and BCL2 inhibition led to mis-splicing and inactivation of the inhibitor of apoptosis XIAP and downregulation of BCL2A1, an anti-apoptotic protein implicated in venetoclax resistance. A novel inhibitor of splicing kinase families CLKs and DYRKs led to aberrant splicing of key splicing and apoptotic factors that synergized with venetoclax and overcame resistance to BCL2 inhibition. Our findings underscore the importance of splicing in modulating response to therapies and provide a strategy to improve venetoclax-based treatments.
Citation Format: Eric Wang, Omar Abdel-Wahab, Robert K Bradley, Jose Mario Bello, Won Jun Kim, Carine Bossard. Modulation of RNA splicing enhances response to BCL2 inhibition in leukemia [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome; 2023 Jan 23-25; Austin, TX. Philadelphia (PA): AACR; Blood Cancer Discov 2023;4(3_Suppl):Abstract nr A04.
Abstract A16: Multi-omic analyses in genetically engineered mice reveal distinct and opposite effects of leukemogenic Idh and Tet2 mutations in hematopoietic stem and progenitor cells
Authors: Fortin Jerome , Chiang Ming-Feng , Meydan Cem , Foox Jonathan , Ramachandran Parameswaran , Leca Julie , Lemonnier Francois , Li Wanda Y. , Gams Miki S. , Sakamoto Takashi , Chu Mandy , Tobin Chantal , Laugesen Eric , Robinson Troy M. , You-Ten Annick , Butler Daniel J. , Berger Thorsten , Minden Mark D. , Levine Ross L. , Guidos Cynthia J. , Melnick Ari M. , Mason Christopher E. , Mak Tak W. 
Published: May 2023

Abstract
Mutations in IDH1, IDH2, and TET2 are recurrently observed in myeloid neoplasms. IDH1 and IDH2 encode isocitrate dehydrogenase isoforms, which normally catalyze the conversion of isocitrate to α-ketoglutarate (α-KG). Oncogenic IDH1/2 mutations confer neomorphic activity, leading to the production of D-2-hydroxyglutarate (D-2-HG), a potent inhibitor of α-KG-dependent enzymes which include the TET methylcytosine dioxygenases. Given their mutual exclusivity in myeloid neoplasms, IDH1, IDH2, and TET2 mutations may converge on a common oncogenic mechanism. Contrary to this expectation, we observed that they have distinct, and even opposite, effects on hematopoietic stem and progenitor cells in genetically engineered mice. Endogenous Idh2R172K caused much higher D-2-HG production compared to Idh1R132H and Idh2R140Q. This led to profound alterations in hematopoietic progenitor differentiation and to the development of myelodysplastic syndrome-like disease, with shorter survival compared to Tet2−/- mice. Epigenetic and single-cell transcriptomic analyses revealed that Idh2R172K and Tet2 loss-of-function have divergent and opposite effects on the expression and activity of key hematopoietic and leukemogenic regulators. Notably, chromatin accessibility and transcriptional deregulation in Idh2R172K cells were partially disconnected from DNA methylation alterations. These results highlight unanticipated divergent effects of IDH1/2 and TET2 mutations, which may inform the development of genotype-specific therapies.
Citation Format: Jerome Fortin, Ming-Feng Chiang, Cem Meydan, Jonathan Foox, Parameswaran Ramachandran, Julie Leca, Francois Lemonnier, Wanda Y. Li, Miki S. Gams, Takashi Sakamoto, Mandy Chu, Chantal Tobin, Eric Laugesen, Troy M. Robinson, Annick You-Ten, Daniel J. Butler, Thorsten Berger, Mark D. Minden, Ross L. Levine, Cynthia J. Guidos, Ari M. Melnick, Christopher E. Mason, Tak W. Mak. Multi-omic analyses in genetically engineered mice reveal distinct and opposite effects of leukemogenic Idh and Tet2 mutations in hematopoietic stem and progenitor cells [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome; 2023 Jan 23-25; Austin, TX. Philadelphia (PA): AACR; Blood Cancer Discov 2023;4(3_Suppl):Abstract nr A16.
Abstract A44: The influence of dietary one-carbon metabolites on gut dysbiosis during pre-malignant hematopoiesis
Authors: Lyon Peter , Singh Praveen , Fang Byron , Strippoli Victoria , Roy Sabita , Cimmino Luisa 
Published: May 2023

Abstract
TET2 loss-of-function mutations induce a pre-malignant state known as clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP). CHIP occurs in approximately 10% of people over 65 years of age and confers a 10-fold greater risk of developing hematological malignancy. Several environmental factors, including radiation, sleep deprivation, atherosclerosis, and diet, have been associated with the expansion of pre-malignant clones in CHIP patients. Tet2-deficiency in mice has also been shown to trigger a pro-inflammatory state with increased intestinal permeability and accelerated myeloid expansion. Gut microbes exert an influence on host disease progression through the synthesis of many compounds including short-chain fatty acids (SCFAs), which promote gut barrier integrity. Dietary levels of one-carbon metabolites and cofactors, including methionine and folate, have been found to alter gut microbial composition in disease-free adults and influence SCFA production in the gut in murine models. Given the connection between diet, SCFAs and gut permeability, we sought to determine the impact of dietary one-carbon metabolites on gut microbial composition and function in a murine model of pre-malignant hematopoiesis. We performed competitive bone marrow transplantation assays in mice fed diets with altered one-carbon metabolite supplementation, such as high and low folate or methionine. We found that differential supplementation with these one-carbon metabolites did not influence the competitiveness of Tet2-deficient hematopoietic cells, however, increased dietary methionine promoted a myeloid lineage differentiation bias and an elevation in circulating pro-inflammatory cytokines. After 8 months of dietary treatment, fecal samples were collected, and shotgun sequencing was performed to examine the role of one-carbon metabolite levels on gut microbial diversity. Alterations in dietary methionine and folate caused significant changes to gut microbial composition in Tet2-deficient mice. High folate or methionine supplementation led to a decrease in the ratio of Firmicutes to Bacteroidetes and high folate supplementation was also associated with decreased alpha diversity and a decrease in SCFA-producing bacteria in the gut. These studies highlight the potential influence of dietary one-carbon metabolites on the microbiome and inflammatory microenvironment of pre-malignant hematopoiesis.
Citation Format: Peter Lyon, Praveen Singh, Byron Fang, Victoria Strippoli, Sabita Roy, Luisa Cimmino. The influence of dietary one-carbon metabolites on gut dysbiosis during pre-malignant hematopoiesis [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome; 2023 Jan 23-25; Austin, TX. Philadelphia (PA): AACR; Blood Cancer Discov 2023;4(3_Suppl):Abstract nr A44.
Decoding the lncRNAome Across Diverse Cellular Stresses Reveals Core p53-effector Pan-cancer Suppressive lncRNAs
Authors: Mitra Ramkrishna , Adams Clare M. , Eischen Christine M. 
Published: May 2023

Despite long non-coding RNAs (lncRNAs) emerging as key contributors to malignancies, their transcriptional regulation, tissue-type expression under different conditions, and functions remain largely unknown. Developing a combined computational and experimental framework, which integrates pan-cancer RNAi/CRISPR screens, and genomic, epigenetic, and expression profiles (including single-cell RNA sequencing), we report across multiple cancers, core p53-transcriptionally regulated lncRNAs, which were thought to be primarily cell/tissue-specific. These lncRNAs were consistently directly transactivated by p53 with different cellular stresses in multiple cell types and associated with pan-cancer cell survival/growth suppression and patient survival. Our prediction results were verified through independent validation datasets, our own patient cohort, and cancer cell experiments. Moreover, a top predicted p53-effector tumor-suppressive lncRNA (we termed PTSL) inhibited cell proliferation and colony formation by modulating the G2 regulatory network, causing G2 cell-cycle arrest. Therefore, our results elucidated previously unreported, high-confidence core p53-targeted lncRNAs that suppress tumorigenesis across cell types and stresses.Significance:Identification of pan-cancer suppressive lncRNAs transcriptionally regulated by p53 across different cellular stresses by integrating multilayered high-throughput molecular profiles. This study provides critical new insights into the p53 tumor suppressor by revealing the lncRNAs in the p53 cell-cycle regulatory network and their impact on cancer cell growth and patient survival.
УЗАГАЛЬНЕННЯ ДОСВІДУ МЕДИЧНОЇ СЛУЖБИ ЗБРОЙНИХ СИЛ УКРАЇНИ ЩОДО БОРОТЬБИ З ПАНДЕМІЄЮ COVID-19 У 2020-2021 РОКАХ
Authors: Савицький В. Л. , Іванько О. М. , Депутат Ю. М. , Жалдак А. Ю. , Ричка О. В. , Доброштан Д. І. 
Published: May 2023

Мета роботи – аналіз захворюваності та ефективності протиепідемічних заходів при COVID-19 серед особового складу ЗС України протягом 2020-2021 рр.
Матеріали і методи. Матеріалами були звітні дані моніторингової групи Командування Медичних сил ЗС України щодо реєстрації випадків захворювань на COVID-19 особового складу ЗС України. Застосовані методи: епідеміологічний, статистичний, порівняльного аналізу.
Результати та обговорення. Епідемія COVID-19 встановила нові виклики для медичної служби ЗС Украї­ни. КМС ЗС України спільно з Українською військово-медичною академією (УВМА) та особовим складом регіональних санітарно-епідеміологічних управлінь (рСЕУ), а також за співпраці із суміжними спеціалістами медичної служби ЗС України було запроваджено комплекс заходів, спрямованих на недопущення занесення і поширення у військових частинах ЗС України SARS-CoV-2 – розроблено ряд організаційно-розпорядчих, методичних і звітно-інформаційних документів з питань організації санітарно-гігієнічних, протиепідемічних та лікувально-профілактичних заходів, у військових частинах ЗС України. Для лікування та профілактики поширення коронавірусної інфекції були задіяні всі сили та засоби закладів охорони здоров’я ЗС України, також було організовано якісну діагностику, що включала ПЛР-дослідження, серологічні дослідження для визначення антитіл до SARS-CoV-2 (імунохроматографічний аналіз («експрес-тести») та імуноферментний аналіз (ІФА). Особовий склад був вакцинований (на кінець вересня 2021 р. провакциновано (перше введення вакцини) 98 % осіб, повторно (друге введення вакцини) – 88 % осіб). Розробка та запровадження алгоритмів і рекомендацій, виконання лікувально-діаг­ностичних і профілактичних заходів протидії COVID-19 сприяли чіткій і злагодженій дії медичних працівників в умовах епідемії.
Висновки. Своєчасні та ефективні профілактичні й лікувально-діагностичні заходи, спрямовані на недопущення поширення COVID-19 серед особового складу ЗС України, що здійснювали Медичні сили ЗС України протягом 2020-2021 рр., сприяли контролю за захворюваністю військовослужбовців та уникненню перевантаження системи медичного забезпечення ЗС України і, як наслідок, – підтриманню на належному рівні боєздатності ЗС України.
ГОСТРИЙ СЕПСИС І ЙОГО КЛІНІЧНІ ВАРІАЦІЇ
Authors: Копча В. С. , Шкробот С. І. , Кородюк В. І. , Мусієнко А. М. 
Published: May 2023

Розглянуто проблему гострого сепсису як полі­етіологічної ациклічної хвороби із своєрідною клінічною симптоматикою і труднощами діагностики, що вимагає спеціального лікування. Детально охарактеризовані провісники гострого сепсису та різноманіття клінічних проявів його двох класичних стадій – септицемії та септикопіємії.
Наведено типовий випадок гострого сепсису, який був діагностований тільки згодом. У зв’язку з цим етіотропна терапія виявилася запізнілою. Тому, попри потужну етіотропну терапію, недуга не обмежилася тільки гострим сепсисом, а мала продовження у вигляді інфекційного (септичного) ендокардиту.
Септична природа інфекційного ендокардиту зумовлена наявністю та персистенцією сепсисного вогнища/вогнищ в ендокарді, а також перебігом хвороби у вигляді безперервного наростання місцевих запально-деструктивних змін у первинних сепсисних вогнищах і загальних інфекційно-метастатичних, тромбоемболічних та імунокомплексних проявів, які за відсутності спеціального лікування призводять до неминучого летального висліду, тобто розвитком хвороби на кшталт сепсисної ациклічності.
Діагностика інфекційного ендокардиту базується на виявленні спочатку обґрунтовано підозрілих клінічних, а потім – доказових параклінічних ознак хвороби. Наведено класичні клінічні та морфологічні ознаки інфекційного ендокардиту, а також загальні принципи терапії таких хворих.
ЗАСТОСУВАННЯ МІЖНАРОДНОЇ КЛАСИФІКАЦІЇ ФУНКЦІОНУВАННЯ ОБМЕЖЕНЬ ЖИТТЄДІЯЛЬНОСТІ ТА ЗДОРОВʼЯ ПРИ РЕАЛІЗАЦІЇ ПРОГРАМИ РАННЬОГО ВТРУЧАННЯ В ДІТЕЙ ІЗ РУХОВИМИ ПОРУШЕННЯМИ
Authors: Бакалюк Т. Г. , Віцентович М. В. , Стельмах Г. О. , Коваль О. М. 
Published: May 2023

Мета: проаналізувати застосування Міжнародної класифікації функціонування, обмежень життєдіяльності та здоровʼя для дітей та підлітків (МКФ-ДП) при реалізації програм раннього втручання у дітей із руховими порушеннями.
Матеріали і методи. Для досягнення поставленої мети дослідження був проведений контент-аналіз літературних джерел і документів, також застосовувався системний підхід до аналізу інформації.
Результати. Алгоритм надання послуги раннього втручання передбачає послідовність етапів: виявлення дітей із порушеннями розвитку, побудову індивідуальної програми раннього втручання, виконання цієї програми та оцінку її ефективності, вихід із послуги раннього втручання та перехід в інші програми або заклади. На всіх цих етапах застосовується МКФ. Технологія раннього втручання базується на Міжнародній класифікації функціонування, обмежень життєдіяльності та здоров’я для дітей та підлітків і реалізує біопсихосоціальну модель надання допомоги. Провідними принципами раннього втручання є сімейноцентрованість, функціональність, командність та міждисциплінарність, а також принцип реалізації програм раннього втручання в природному середовищі з використанням повсякденних рутин. Інструменти МКФ були розроблені для використання на різних етапах реабілітаційного циклу. Існуючі базові набори у поєднанні з використанням кваліфікаторів МКФ були основою для цієї розробки. Інструменти МКФ підтримують загальне розуміння функціонування та комунікації між членами команди, коли вони використовуються в мультидисциплінарній реабілітації.
Висновки. Організація послуги раннього втручання з використанням МКФ-ДП дозволяє практично реалізувати сучасні принципи біопсихосоціальної моделі надання допомоги. Оцінка функціонування орієнтована на пацієнта та на визначення цілі реабілітації і є відправною точкою реабілітаційного процесу.