Predictors of the Development of Autism Spectrum Disorder in Genetic Epilepsy
Authors: С.Л. Куликова, 
Published: January 2023

Введение. Под генетической понимают такую эпилепсию, когда причиной заболевания является известная или предполагаемая генетическая мутация, при которой припадки – ключевой симптом болезни. Цель. Установление предикторов, определяющих развитие РАС у пациентов с генетической эпилепсией (ГЭ). Материалы и методы. Проанализированы данные о 95 пациентах с ГЭ: 60 (63,2%) женского пола и 35 (36,8%) мужского, средний возраст – 6,0 [IQR 4,0; 10,0] года. Моногенную патологию имели 76 (80,0%) человек, хромосомную – 19 (20,0%). Аутосомный тип наследования установлен в 80 (84,2%) наблюдениях, сцепленный с Х-хромосомой – в 15 (15,8%). Средний возраст дебюта эпилептических приступов – 1,0 [IQR 0,58; 3,0] года. Фокальные эпилептические приступы были у 36 (37,9%) человек, тонико-клонические – у 35 (36,8%), миоклонические – у 26 (27,4%), эпилептические спазмы – у 7 (7,4%), приступы прекращения двигательной активности – у 22 (23,2%), тонические – у 16 (16,8%), атонические – у 22 (23,2%), фебрильно-провоцируемые приступы – у 36 (37,9%) и эпилептические статусы – у 28 (29,5%). Синдром инфантильных спазмов был у 9 (9,5%) человек, синдром Леннокса – Гасто – у 1 (1,1%). Ежедневные приступы имели 51 (53,7%) человек, еженедельные – 13 (13,7%), ежемесячные – 14 (14,7%), несколько раз в году – 8 (8,4%) и единичные – 6 (6,3%). Фармакорезистентное течение эпилепсии было в 51 (53,7%) наблюдении. Интериктальная эпилептиформная активность (ЭПА) присутствовала у 72 (75,8%) человек, замедление основной активности – у 32 (34,8%), продолженная ЭПА во время глубокого сна – у 8 (13,6%). По данным МРТ вентрикуломегалия была выявлена в 34 (38,2%) случаях, расширение переднего субарахноидального пространства – в 19 (21,3%), другие церебральные аномалии – в 12 (13,5%). Когнитивные нарушения имели 81 (85,3%) человек: легкие – 22 (23,2%) человека, умеренные – 17 (17,9%), выраженные – 18 (18,9%) и глубокие – 24 (25,3%). Двигательные нарушения присутствовали у 38 (40,0%) пациентов: 2-й уровень GMFCS – у 18 (18,9%), 3-й уровень GMFCS – у 4 (4,2%), 4-й уровень GMFCS – у 12 (12,6%) и 5-й уровень GMFCS – у 4 (4,2%). Результаты. Симптомы РАС были выявлены у 55 (57,9%) человек анализируемой группы. Средний возраст детей с РАС был 7,0 [IQR: 4,0; 10,5] года, без аутистического расстройства – 6,0 [IQR: 4,0; 9,0] года (р=0,432). Разработана прогностическая модель развития РАС при ГЭ, установлены такие независимые факторы риска, как наличие Х-сцепленного типа наследования (р=0,017, ОШ=20,5, 95% ДИ [1,72–243,6]), вентрикуломегалия (р=0,006, ОШ=7,47, 95% ДИ [1,8–30,9]), замедление основной активности на ЭЭГ (р=0,013, ОШ=5,54, 95% ДИ [1,44–21,2]) и сопутствующие когнитивные нарушения (р=0,022, ОШ=25,7, 95% ДИ [1,61–413,0]). Площадь под ROC-кривой составила AUC=0,87±0,04 (95% ДИ: 0,79–0,95). Значение логистической функции в точке cut-off – 39,7%. Чувствительность и специфичность модели при данном пороговом значении составили 87,2% и 74,4% соответственно. Заключение. Риск развития РАС при ГЭ не зависит от особенностей течения эпилепсии, а определяется нарушением функционирования нейронов, возникающим вследствие мутации.
Introduction. The concept of a genetic epilepsy is that it results directly from a known or presumed genetic mutation in which seizures are a core symptom of the disorder. Purpose. To establish predictors of the development of ASD in patients with genetic epilepsy (GE). Materials and methods. 95 patients with GE were analyzed: 60 (63.2%) females and 35 (36.8%) males, mean age 6.0 [IQR 4.0; 10.0] years. 76 (80.0%) children had monogenic, 19 (20.0%) – chromosomal pathology. The autosomal type of inheritance was established in 80 (84.2%) cases, linked to the X chromosome – in 15 (15.8%). Mean age of epilepsy onset was 1.0 [IQR: 0.58; 3.0] year. Focal epileptic seizures were in 36 (37.9%) patients, tonic-clonic – in 35 (36.8%), myoclonic – in 26 (27.4%), epileptic spasms – in 7 (7.4%), behavior arrest – in 22 (23.2%), tonic – in 16 (16.8%), atonic – in 22 (23.2%), febrile provoked seizures – in 36 (37.9%) and status epilepticus – in 28 (29.5%). Infantile epileptic spasms syndrome was in 9 (9.5%) people, Lennox-Gastaut syndrome – in 1 (1.1%). Daily seizures were in 51 (53.7%) children, weekly – in 13 (13.7%), monthly – in 14 (14.7%), several times a year – in 8 (8.4%) and single – in 6 (6.3%). Pharmacoresistant epilepsy was observed in 51 (53.7%) cases. Interictal epileptiform activity was present in 72 (75.8%) children, slowing down of the main background activity – in 32 (34.8%), CSWS – in 8 (13.6%). MRI revealed ventriculomegaly in 34 (38.2%), enlargement of the anterior subarachnoid space in 19 (21.3%), and other cerebral anomalies in 12 (13.5%) cases. 81 (85.3%) patients had cognitive impairments: mild – 22 (23.2%), moderate – 17 (17.9%), severe – 18 (18.9%) and deep – 24 (25.3%). Impaired motor development was in 38 (40.0%) patients: GMFCS II was in 18 (18.9%), GMFCS III in 4 (4.2%), GMFCS IV in 12 (12.6%) and GMFCS V in 4 (4.2%). Results. ASD was detected in 55 (57.9%) patients. The mean age of children with ASD was 7.0 [IQR: 4.0; 10.5] years, without ASD – 6.0 [IQR: 4.0; 9.0] years (p=0.432). A prognostic model for the development of ASD in GE was developed and the following independent risk factors were established: 1) the presence of an x-linked type of inheritance (p=0.017, OR=20.5, 95% CI [1.72–243.6]), 2) ventriculomegaly (p=0.006, OR=7.47, 95% CI [1.8–30.9]), 3) slowdown in the main background activity on the EEG (p=0.013, OR=5.54, 95% CI [1.44– 21.2]) and 4) concomitant cognitive impairment (p=0.022, OR=25.7, 95% CI [1.61–413.0]). The sensitivity and specificity of the model at this threshold were 87.2% and 74.4%, respectively. Conclusion. The risk of developing RAS in GE does not depend on the characteristics of the course of epilepsy, but is determined by impaired functioning of neurons resulting from mutations.