M2 Macrophage-Derived Extracellular Vesicles Containing MicroRNA-501-3p Promote Colon Cancer Progression Through the SETD7/DNMT1/SOCS3 Axis
Authors: Ding Yuanyi , Zhao Huijin , Niu Wenbo , Zhang Juan , Zheng Xiaochuan , Liu Youqiang , Zhang Jianfeng , Li Chenhui , Yu Bin 
Published: September 2023

BACKGROUND:
Macrophage-derived extracellular vesicles with microRNAs can cause and develop colon cancer.

OBJECTIVE:
To investigate M2 macrophage-derived extracellular vesicles and colon cancer.

DESIGN:
A prospective and experimental study of M2 macrophage-derived extracellular vesicles in colon cancer.

SETTING:
This study was completed at the Fourth Hospital of Hebei Medical University.

PATIENTS:
Patients with colon cancer who had undergone surgical resection.

MAIN OUTCOME MEASURES:
Suppressor of cytokine signaling 3, miR-501-3p, SET domain containing 7, and DNA methyltransferase 1 were measured in colon cancer samples. Multiple experiments determined suppressor of cytokine signaling 3, miR-501-3p, SET domain containing 7, and DNA methyltransferase 1 binding affinity. M2 macrophages were cultivated from M0 macrophages isolated from peripheral blood mononuclear cells of a healthy donor and polarized to produce extracellular vesicles. Gain- or loss-of-function tests using colon cancer cells and M2 macrophage-derived extracellular vesicles revealed cell biological processes. Finally, animal models were created to test how miR-501-3p from M2-extracellular vesicles affects tumor growth via the SET domain containing 7/DNA methyltransferase 1/suppressor of cytokine signaling 3.

RESULTS:
Colon cancer increased miR-501-3p and DNA methyltransferase 1 and downregulated suppressor of cytokine signaling 3 and SET domain containing 7. miR-151-3p inhibited SET domain containing 7, upregulating DNA methyltransferase 1. Increased promoter methylation by DNA methyltransferase 1 decreased suppressor of cytokine signaling 3 expression. M2-EVs with miR-501-3p regulated the SET domain containing 7/DNA methyltransferase 1/suppressor of cytokine signaling 3 axis to induce apoptosis and colon cancer cell growth, invasion, and migration. M2-EV–delivered miR-501-3p also regulated the SET domain containing 7/DNA methyltransferase 1/suppressor of cytokine signaling 3 axis to promote tumor growth in animals.

LIMITATIONS:
Further research is needed in clinical application of M2 macrophage-derived extracellular vesicles containing miR-501-3p as a biomarker of colon cancer.

CONCLUSIONS:
M2 macrophage-derived extracellular vesicles with miR-501-3p regulate the SET domain containing 7/DNA methyltransferase 1/suppressor of cytokine signaling 3 axis to promote colon cancer.

LAS VESÍCULAS EXTRACELULARES DERIVADAS DE MACRÓFAGOS M2 QUE CONTIENEN MICROARN-501-3P PROMUEVEN LA PROGRESIÓN DEL CÁNCER DE COLON A TRAVÉS DEL EJE SETD7/DNMT1/SOCS3

ANTECEDENTES:

Las vesículas extracelulares derivadas de macrófagos con microARN pueden causar y desarrollar cáncer de colon.

OBJETIVO:

Investigamos las vesículas extracelulares derivadas de macrófagos M2 y el cáncer de colon.

DISEÑO:

Un estudio prospectivo y experimental de vesículas extracelulares derivadas de macrófagos M2 en el cáncer de colon.

ESCENARIO:

Este estudio se completó en el Cuarto Hospital de la Universidad Médica de Hebei.

PACIENTES:

Pacientes con cáncer de colon sometidos a resección quirúrgica.

PRINCIPALES MEDIDAS DE RESULTADO:

Se midieron el supresor de la señalización de citoquinas 3, miR-501-3p, SETD7 y la ADN metiltransferasa 1 en muestras de cáncer de colon. Múltiples experimentos determinaron la afinidad de unión del supresor de la señalización de citoquinas 3, de miR-501-3p, de SETD7 y de la ADN metiltransferasa 1. Los macrófagos M2 se cultivaron a partir de macrófagos M0 aislados de células mononucleares de sangre periférica de donantes sanos y se polarizaron para producir vesículas extracelulares. Las pruebas de ganancia o pérdida de función utilizando células de cáncer de colon y vesículas extracelulares derivadas de macrófagos M2 revelaron procesos biológicos celulares. Finalmente, se crearon modelos animales para probar cómo miR-501-3p de vesículas extracelulares M2 afecta el crecimiento tumoral a través del SETD7/ADN metiltransferasa 1/supresor de la señalización de citocinas 3.

RESULTADOS:

El cáncer de colon aumentó el miR-501-3p y la ADN metiltransferasa 1 y reguló negativamente el supresor de la señalización de citoquinas 3 y SETD7. miR-151-3p inhibió SETD7, regulando positivamente la ADN metiltransferasa 1. El aumento de la metilación del promotor por la ADN metiltransferasa 1 produjo disminución de la expresión del supresor de señalización de citocinas 3. Los M2-EV con miR-501-3p regularon el eje SETD7/ADN metiltransferasa 1/supresor de la señalización de citocinas 3 para inducir apoptosis y crecimiento, invasión y migración de células de cáncer de colon. El miR-501-3p administrado por M2-EV también reguló el eje SETD7/ADN metiltransferasa 1/supresor de la señalización de citocinas 3 para promover el crecimiento tumoral en animales.

LIMITACIONES:

Se necesita más investigación en la aplicación clínica de vesículas extracelulares derivadas de macrófagos M2 que contienen miR-501-3p como biomarcador de cáncer de colon.

CONCLUSIONES:

Las vesículas extracelulares derivadas de macrófagos M2 con miR-501-3p regulan el eje SETD7/ADN metiltransferasa 1/supresor de la señalización de citocinas 3 para promover el cáncer de colon. (Traducción—Dr. Felipe Bellolio)