Composite endpoints in clinical trials : computational tools, practical guidelines and methodological extensions
Authors:   , Gómez-Mateu Moisés 
Published: September 2023

The conclusions from randomized clinical trials (RCT) rely on the primary endpoint (PE), which is chosen at the design stage of the study; thus, it is of utmost importance to select it appropriately. In RCT, there should generally be only one PE, and it should be able to provide the most clinically relevant and scientific evidence regarding the potential efficacy of the new treatment.
Composite endpoints (CE) consist of the union of two or more outcomes and are often used in RCT. When the focus is time-to-event analysis, CE refer to the elapse time from randomization until the first component of the CE. In oncology trials, for instance, progression-free survival is defined as the time to disease progression or death.
The decision on whether to use a CE versus a single component as the PE is controversial. The advantages and drawbacks regarding the use of CE have been extensively discussed in the literature. Gómez and Lagakos develop a statistical methodology to evaluate the convenience of using a relevant endpoint RE versus a CE consisting of the union of the RE plus another additional endpoint (AE). Their strategy is based on the value of the asymptotic relative efficiency (ARE), which relates the efficiency of using the logrank test based on the RE versus the efficiency based on the CE. The ARE is expressed as a function of the marginal laws of the time to each component RE and AE, the probabilities of observing each component in the control group, the hazard ratios measured by each component of the CE between the two treatment groups, and the correlation between components.
This thesis explores, elaborates on, implements and applies the ARE method. We have also developed a new online platform named CompARE that facilitates the practical use of this method. The ARE method has been applied to cardiovascular studies. We have made further progress into the theoretical meaning of the ARE and have explored how to handle the probability and the hazard ratio of a combination of endpoints.
In cardiovascular trials, it is common to use CE. We systematically examine the use of CE in this field by means of a literature search and the discussion of several case studies. Based on the ARE methodology, we provide guidelines for the informed choice of the PE.
We prove that the usual interpretation of the ARE as the ratio of sample sizes holds and that it can be applied to evaluate the efficiency of the RE versus the CE. Furthermore, we carry out a simulation study to empirically check the proximity between the ratio of finite sample sizes and the ARE.
We discuss how to derive the probabilities and hazard ratios when they come from a combination of several components. Furthermore, it is shown that the combined hazard ratio (HR*) is, in general, not constant over time, even if the hazard ratio of the marginal components are. This non-constant behaviour might have a strong influence on the interpretation of treatment effect and on sample size assessment. We evaluate the behaviour of the HR* in respect to the marginal parameters, and we study its departure from constancy, depending on different scenarios.
This thesis has implemented the ARE methodology on the online platform CompARE. Clinicians and biostatisticians can use CompARE to study the performance of different endpoints in a variety of scenarios. CompARE has an intuitive interface and it is a convenient tool for better informed decisions regarding the PE. Results from different parameter settings are shown immediately by means of tables and plots. CompARE is extended to quantify specific values for the combined probability and hazard ratios. When the user cannot anticipate some of the needed parameters, CompARE provides a range of plausible values. Moreover, the departure from constancy of a combined hazard ratio can be explored by visualizing its shape over time. Sample size computations are implemented as well.
Els esdeveniments compostos consisteixen en la unió de dos o més esdeveniments, i són utilitzats usualment en assajos clínics aleatoritzats. Sovint, les anàlisis es basen en el temps fins que es produeix l’esdeveniment d’interès; en aquest cas parlaríem del temps fins al primer dels components. En assajos oncològics, per exemple, la supervivència lliure de progressió es defineix com a temps fins a la pro-gressió o la mort. La decisió entre utilitzar un esdeveniment compost o un component d’aquest com a variable principal és controvertida. Gómez i Lagakos desenvolupen una metodologia estadística per avaluar la conveniència d’utilitzar un esdeveniment rellevant enfront d'un esdeveniment compost consistent en la unió de l’esdeveniment rellevant més un esdeveniment addicional. La seva estratègia es basa en el valor de l’eficiència relativa asimptòtica (ARE, fent servir l’acrònim en anglès), la qual relaciona l’eficiència d’utilitzar la prova logrank basada en l’esdeveniment rellevant enfront de l’eficiència basada en l’esdeveniment compost. L’ARE s’expressa com a funció de les lleis marginals corresponents al temps fins a cada component rellevant i addicional, les probabilitats d’observar cada component en el grup control, els hazard ratios mesurats per a cada component de l’esdeveniment compost entre els dos grups de tractament i la correlació entre els components. Aquesta tesi explora, aprofundeix, implementa i aplica la metodologia ARE. També hem creat una nova plataforma en línia, CompARE, que facilita l’ús pràctic d’aquesta metodologia. Examinem sistemàticament l’ús d’esdeveniments compostos en assajos cardiovasculars a partir d’una recerca en la literatura existent i en discutim diferents casos. Basant-nos en la metodologia ARE, aportem guies per a l’elecció informada de la variable principal. Provem que la interpretació usual de l’ARE com la ràtio de les mides mostrals se sustenta i pot ser aplicada per avaluar l’eficiència de l’esdeveniment rellevant enfront de l’esdeveniment compost. A més, portem a terme una simulació per estudiar empíricament com n’està, de prop, la ràtio de mides mostrals finites respecte de l’ARE. Discutim com es poden derivar les probabilitats i els hazard ratios quan provenen d’una combinació de diversos components. També mostrem que el hazard ratio combinat és, en general, no constant al llarg del temps, fins i tot quan els hazard ratios dels components marginals ho són. Aquest comportament no constant pot tenir una gran influència en la interpretació de l’efecte del tractament i en el càlcul de les mides mostrals. Avaluem el comportament del hazard ratio combinat respecte dels paràmetres marginals i l’estudiem per a diferents escenaris. En aquesta tesi també s’ha implementat la metodologia ARE en la plataforma en línia CompARE. Clínics i bioestadístics poden utilitzar CompARE per estudiar el comportament de diferents esdeveniments en un gran ventall d’escenaris. CompARE conté una interfície intuïtiva i és una eina convenient per prendre una decisió informada millor sobre la variable principal. Els resultats provinents de diferents escenaris són mostrats instantàniament a partir de taules i gràfics. CompARE s’ha ampliat per quantificar valors específics per a la probabilitat combinada i el hazard ratio. Quan l’usuari no pot anticipar algun dels paràmetres necessaris, CompARE facilita un rang de valors possibles. A més, el hazard ratio pot ser explorat visualitzant-ne la forma al llarg del temps i, per tant, proporciona una ajuda gràfica per a possibles desviacions de la proporcionalitat dels hazards. Càlculs sobre la mida mostral també han estat implementats en la plataforma.