Sporadic Dilated Cardiomyopathy: Real Prevalence of the Familial Disease as a Result of Cascade Screening of the "Idiopathic" Dilated Cardiomyopathy
Authors: Вайханская Т.Г. , Курушко Т.В. , Сивицкая Л.Н. , Левданский О.Д. 
Published: May 2023

Введение. Семейная природа дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) часто неочевидна. В рутинной практике, если семейный анамнез тщательно не анализируют и не обследуют родственников пробандов, ДКМП ошибочно классифицируют как идиопатическую. Цель. Изучение диагностической значимости каскадного скрининга и генетического тестирования у пациентов с идиопатической ДКМП для выявления семейных форм заболевания. Материалы и методы. В исследование включили 259 неродственных пациентов с идиопатической формой ДКМП. Всем пациентам (возраст 46,5 [36; 57] года; 207 (79,9%) – мужчины; ФВ ЛЖ 29 [23; 36] %; КДД ЛЖ 67,7 [61; 74] мм; период наблюдения – 59 [42; 71] мес.) проведен комплекс клинико-инструментальных исследований (ЭКГ, ЭхоКГ, ХМ, МРТ) и каскадный семейный скрининг. По данным генеалогического и каскадного анализа когорты у 70 пробандов выявили критерии семейной ДКМП, у 56 лиц обнаружили признаки потенциально наследственного заболевания. В этой группе (n=126) проведены молекулярно-генетические исследования (секвенирование нового поколения с верификацией выявленных вариантов по методу Sanger) и косегрегационный анализ. Результаты. Патогенные и вероятно патогенные генетические варианты обнаружены у 61 (48,4%) из 126 пациентов с ДКМП. Доминирующими мутациями были укорачивающие варианты в гене титина, идентифицированные у 16 лиц (12,7%), и варианты ламина А/C, выявленные у 13 пробандов (10,3%), в других 19 генах мутации идентифицированы у 32 (25,4%) пациентов. В группе с семейной формой заболевания генетическая причина ДКМП определена в 45 (64,3%) случаях из 70, в то время как среди пациентов с предположительной наследственной составляющей патогенные мутации выявлены у 16 (28,6%) из 56 лиц. Детальное изучение семейного анамнеза и родословной пациентов с идиопатической ДКМП, каскадный скрининг с обследованием родственников пробандов, имеющих факторы генетического риска, позволили многократно улучшить диагностику семейной формы ДКМП и повысить частоту выявления наследственного заболевания в когорте «идиопатической» ДКМП с 5 (1,93%) до 70 (27%) случаев, а с учетом генетического теста – до 81 (31,3%). Результаты анализа Каплана – Мейера продемонстрировали значимо худший 5-летний прогноз и кумулятивную выживаемость пациентов с семейной формой заболевания (log rang χ2=38,5; р=0,0001) по сравнению с пациентами со спорадической ДКМП, однако значимых различий в достижении комбинированной конечной точки между генпозитивными и ген-негативными пациентами (log rang χ2=3,54; р=0,06) не выявлено. Заключение. Каскадный семейный скрининг (тщательная клиническая оценка родственников пробандов) и генетическое тестирование в когорте спорадической ДКМП позволили увеличить уровень диагностики семейных форм ДКМП с 1,93% до 31,3%.
Introduction. The familial nature of dilated cardiomyopathy (DCM) is often not obvious. In routine clinical practice, if the family history is not carefully analyzed and relatives of the probands are not examined, DCM is erroneously classified as idiopathic. Purpose. To study the diagnostic value of cascade screening and genetic testing in patients with idiopathic DCM for the detection of familial forms of the disease. Materials and methods. The study included 259 unrelated patients (pts) with idiopathic DCM. All pts (aged 46.5 [36; 57] years; 207 (79.9%) male; LVEF 29 [23; 36] %; LV EDD 67.7 [61; 74] mm; follow-up median 59 [42; 71] months) a complex of clinical and instrumental studies (ECG, Echo, HM, MRI) and cascade family screening were performed. According to the genealogical and cascade analysis of the cohort, the criteria for familial DCM were identified in 70 probands, and signs of a potentially hereditary disease were found in 56 pts. This group (n=126) underwent molecular genetic studies (next generation sequencing followed by verification of identified variants using the Sanger method) and segregation analysis. Results. Pathogenic and likely pathogenic genetic variants were found in 61 (48.4%) of 126 DCM pts. The dominant mutations were truncating variants in the Titin gene, identified in 16 pts (12.7%), and Lamin A/C variants, identified in 13 probands (10.3%), in the other 19 genes, mutations were identified in 32 (25.4%) of pts. In the group with a familial disease, the genetic cause of DCM was identified in 45 (64.3%) of 70 pts, while in patients with a presumed hereditary component, pathogenic mutations were detected in 16 (28.6%) of 56 pts. A detailed study of the family history and pedigree of patients with idiopathic DCM, cascade screening with examination of relatives of probands with genetic risk factors, made it possible to significantly improve the diagnosis of the family form of DCM and increase the frequency of detection of a hereditary disease in the cohort of "idiopathic" DCM from 5 (1.93%) up to 70 (27%) pts, and taking into account the genetic test – up to 81 (31.3%). The results of Kaplan – Meier analysis showed a significantly worse 5-year prognosis and cumulative survival of pts with familial DCM (log χ2=38.5; p=0.0001) compared with sporadic DCM, however, there were significant differences in achieving the combined endpoint between gene-positive and gene-negative pts (log rang χ2=3.54; p=0.06) were not detected. Conclusion. Cascade family screening (detailed clinical assessment of proband relatives) and genetic testing in the cohort of sporadic DCM allowed to increase the level of diagnostics of familial DCM from 1.93% to 31.3%.