A computational study of intervertebral disc degeneration in relation to changes in regional tissue composition and disc nutrition
Authors:   , Ruiz Wills Carlos 
Published: October 2023

Up to 85% of the world population suffers from low back pain, a clinical condition often related to the intervertebral disc (IVD) degeneration (DD). Altered disc cell nutrition affects cell viability and can generate catabolic cascades that degrade the extracellular matrix (ECM). Also, a major degenerative biochemical change in the disc is the proteoglycan (PG) loss, which affects the osmotic pressure and hydration that is critical for cell nutrition. However, the relationship between biochemical degradation and nutrition along degeneration is unclear. The effect of cartilage endplates (CEP) tissue changes through known composition data remains unknown as well. Experiments have limited capacity in the study of multiple IVD interactions, while theoretical models are promising tools to this aim. Thus, this PhD thesis used computer models to study the relationship between disc degeneration and cell nutrition, and focuses on indirect mechanotransduction phenomena that occur in the IVD.
Porohyperelastic IVD finite element models, including all tissues, were used. Such models consider the role of solid-fluid interaction within the IVD. In Chapter 3 a convergence study was performed to access the stability of local predictions under fast load rates. In Chapter 4 the models were updated by adding the viscoelastic collagen fibres of the annulus fibrosus (AF) and the osmotic pressure of the nucleus pulposus (NP). They were coupled to a transport-cell viability model, and a design of experiment (DOE) was used to study the effect of disc composition on cell nutrition. In Chapter 5 the transport model was modified to allow PG updates, depending on PG half-life and PG production related to predicted oxygen pressure. In Chapter 6, a composition-dependent permeability formulation was created for the CEP to focus on the impact of CEP degradation. Three days of diurnal load cycle were simulated for all transport-cell viability simulations. Solute concentrations were evaluated along the mid-sagittal plane path.
Chapter 3 showed that unrealistic spatial oscillations in the fluid velocity predictions were due to material discontinuities. Previous stabilization strategies did not eliminate the oscillations. However, the creation of a material transition zone combined with local refinement reduced them by 91%. The model obtained warranted the stability of local calculations for long lasting loads. Chapter 4 results revealed that none of DOE combinations affected the cell viability, and that water reductions altered the most disc nutrition. Moreover, NP degeneration might affect the AF nutrition, possibly explaining the tears found in grade III discs. In Chapter 5, IVD nutrition affected the PG content, which seemed to simulate natural ageing. Also, PG loss altered disc mechanical behaviour but neither cell viability nor nutrition. However, the inclusion of NP dehydration reduced solute levels, which might activate catabolic processes. Chapter 6 showed that CEP permeability would increase with DD. Also, CEP degeneration alone produced NP dehydration under compression, which affected disc nutrition. The results suggested that the CEP might play a key role in DD. Interestingly, cell death was predicted when CEP degeneration was combined to AF and NP degeneration, questioning the paradigm that CEP calcification might be responsible for cell death along DD.
This PhD thesis identified different paths related to DD. On one hand, NP dehydration and PG loss reduced glucose at the inner AF, weakening the latter due to inflammation and enzyme activation. Meanwhile, nutrition regulated the PG content, which can explain natural ageing but probably not accelerated degeneration processes. However, CEP degeneration caused NP dehydration, and the combined degeneration of all disc tissues activated the cell death. All these simulated events are important to understand DD and might promote the development of new experimental explorations and treatment strategies
El 85% de la población mundial sufre de lumbago, condición clínica relacionada con la degeneración (DD) del disco intervertebral (IVD). Cambios en la nutrición del disco afectan la muerte celular, causando cascadas catabólicas que degradan la matriz extracelular (ECM). El mayor cambio bioquímico que ocurre en la DD es la pérdida de proteglicanos (PG), afectando la presión osmótica y la hidratación que es crítica para la nutrición. Sin embargo, la relación entre la degradación bioquímica y la nutrición durante la DD no está clara. El efecto de cambios en las placas terminales de cartílago (CEP) a partir de datos de composición es desconocido. Los experimentos tienen una capacidad limitada en el estudio de múltiples interacciones del IVD, siendo los modelos teóricos herramientas prometedoras para tal fin. Así, esta tesis doctoral usa modelos computarizados para estudiar la relación entre la degeneración y la nutrición, enfocándose en la mecanotransducción indirecta del IVD. Se usaron modelos de elementos finitos porohiperelásticos de IVD, incluyendo todos los tejidos. Los modelos consideran la interacción sólido-fluido dentro del IVD. En el Capítulo 3 se realizó un estudio de convergencia para lograr la estabilidad de los cálculos locales bajo cargas rápidas. En el Capítulo 4 los modelos se actualizaron añadiendo las fibras del anillo fibroso (AF) y la presión osmótica del núcleo pulposo (NP). Se acoplaron a un modelo de transporte-muerte celular, y se usó un diseño de experimento (DOE) para estudiar el efecto de la composición del disco sobre la nutrición. En el Capítulo 5 se modificó el modelo de transporte, permitiendo actualizaciones de PG, en base a la vida media y producción de los PG. En el Capítulo 6, se creó una formulación de permeabilidad dependiente de la composición para ver el impacto de la degeneración del CEP. Se simularon tres días de carga diaria para los estudios de transporte-muerte celular. Los solutos se evaluaron en el plano sagital. El Capítulo 3 mostró que las oscilaciones espaciales en la velocidad de fluido se deben a discontinuidades de material. Estrategias de estabilización no eliminaron las oscilaciones. No obstante, la creación de una zona de transición de material con un refinamiento local las redujo un 91%. El modelo final garantiza la estabilidad de los cálculos locales para cargas de larga duración. El Capítulo 4 reveló que ninguna de las variaciones del DOE afectó la muerte celular, y que la reducción del agua alteró más la nutrición. Además, la degeneración del NP podría afectar la nutrición del AF, explicando las grietas vistas en discos de grado III. En el Capítulo 5, la nutrición afectó la cantidad de PG, simulando el envejecimiento natural. Además, la pérdida de PG alteró la conducta mecánica del disco pero no la nutrición ni la muerte celular. Sin embargo, añadir la deshidratación del NP redujo los niveles de solutos, que activarían procesos catabólicos. El Capítulo 6 mostró que la permeabilidad del CEP aumentaría con la DD. También, sólo la degeneración del CEP produce la deshidratación del NP bajo compresión, afectando la nutrición. Los resultados sugieren que el CEP sería clave en la DD. Curiosamente, la muerte celular se predijo uniendo las degeneraciones del CEP, AF y NP, cuestionando la idea que la calcificación del CEP sería la causa de la muerte celular en la DD. Esta tesis doctoral identificó varias vías relacionadas a la DD. Por un lado, la deshidratación del NP y la pérdida de PG redujeron la glucosa en el AF, debilitándolo debido a la activación de enzimas. A la vez, la nutrición regula el contenido de PG, explicando el envejecimiento natural pero no la aceleración de la DD. Sin embargo, la degeneración del CEP causó la deshidratación del NP, y la degeneración combinada de todos los tejidos del disco activó la muerte celular. La simulación de estos eventos es importante para entender la DD, promoviendo nuevas exploraciones experimentales y estrategias de tratamiento.