Accelerated immune ageing is associated with COVID-19 disease severity
Authors: Lord Janet M. , Veenith Tonny , Sullivan Jack , Sharma-Oates Archana , Richter Alex G. , Greening Neil J. , McAuley Hamish J. C. , Evans Rachael A. , Moss Paul , Moore Shona C. , Turtle Lance , Gautam Nandan , Gilani Ahmed , Bajaj Manan , Wain Louise V. , Brightling Christopher , Raman Betty , Marks Michael , Singapuri Amisha , Elneima Omer , Openshaw Peter J. M. , Duggal Niharika A. ,   on behalf of the PHOSP-COVID Study collaborative group, Abel K. , Adamali H. , Adeloye D. , Adeyemi O. , Adrego R. , AguilarJimenez L. A. , Ahmad S. , Ahmad Haider N , Ahmed R. , Ahwireng N. , Ainsworth M. , Al-Sheklly B. , Alamoudi A. , Ali M. , Aljaroof M. , All A. M. , Allan L. , Allen R. J. , Allerton L. , Allsop L. , Almeida P. , Altmann D. , Alvarez Corral M , Amoils S. , Anderson D. , Antoniades C. , Arbane G. , Arias A. , Armour C. , Armstrong L. , Armstrong N. , Arnold D. , Arnold H. , Ashish A. , Ashworth A. , Ashworth M. , Aslani S. , Assefa-Kebede H. , Atkin C. , Atkin P. , Aul R. , Aung H. , Austin L. , Avram C. , Ayoub A. , Babores M. , Baggott R. , Bagshaw J. , Baguley D. , Bailey L. , Baillie J. K. , Bain S. , Bakali M. , Bakau M. , Baldry E. , Baldwin D. , Baldwin M. , Ballard C. , Banerjee A. , Bang B. , Barker R. E. , Barman L. , Barratt S. , Barrett F. , Basire D. , Basu N. , Bates M. , Bates A. , Batterham R. , Baxendale H. , Bayes H. , Beadsworth M. , Beckett P. , Beggs M. , Begum M. , Beirne P. , Bell D. , Bell R. , Bennett K. , Beranova E. , Bermperi A. , Berridge A. , Berry C. , Betts S. , Bevan E. , Bhui K. , Bingham M. , Birchall K. , Bishop L. , Bisnauthsing K. , Blaikely J. , Bloss A. , Bolger A. , Bolton C. E. , Bonnington J. , Botkai A. , Bourne C. , Bourne M. , Bramham K. , Brear L. , Breen G. , Breeze J. , Briggs A. , Bright E. , Brill S. , Brindle K. , Broad L. , Broadley A. , Brookes C. , Broome M. , Brown A. , Brown A. , Brown J. , Brown J. , Brown J. S. , Brown M. , Brown M. , Brown V. , Brugha T. , Brunskill N. , Buch M. , Buckley P. , Bularga A. , Bullmore E. , Burden L. , Burdett T. , Burn D. , Burns G. , Burns A. , Busby J. , Butcher R. , Butt A. , Byrne S. , Cairns P. , Calder P. C. , Calvelo E. , Carborn H. , Card B. , Carr C. , Carr L. , Carson G. , Carter P. , Casey A. , Cassar M. , Cavanagh J. , Chablani M. , Chalder T. , Chalmers J. D. , CHambers R. C. , Chan F. , Channon K. M. , Chapman K. , Charalambou A. , Chaudhuri N. , Checkley A. , Chen J. , Cheng Y. , Chetham L. , Childs C. , Chilvers E. R. , Chinoy H. , Chiribiri A. , Chong-James K. , Choudhury G. , Choudhury N. , Chowienczyk P. , Christie C. , Chrystal M. , Clark D. , Clark C. , Clarke J. , Clohisey S. , Coakley G. , Coburn Z. , Coetzee S. , Cole J. , Coleman C. , Conneh F. , Connell D. , Connolly B. , Connor L. , Cook A. , Cooper B. , Cooper J. , Cooper S. , Copeland D. , Cosier T. , Coulding M. , Coupland C. , Cox E. , Craig T. , Crisp P. , Cristiano D. , Crooks M. G. , Cross A. , Cruz I. , Cullinan P. , Cuthbertson D. , Daines L. , Dalton M. , Daly P. , Daniels A. , Dark P. , Dasgin J. , David A. , David C. , Davies E. , Davies F. , Davies G. , Davies G. A. , Davies K. , Davies M. J. , Dawson J. , Daynes E. , De Soyza A. , Deakin B. , Deans A. , Deas C. , Deery J. , Defres S. , Dell A. , Dempsey K. , Denneny E. , Dennis J. , Dewar A. , Dharmagunawardena R. , Diar-Bakerly N. , Dickens C. , Dipper A. , Diver S. , Diwanji S. N. , Dixon M. , Djukanovic R. , Dobson H. , Dobson S. L. , Docherty A. B. , Donaldson A. , Dong T. , Dormand N. , Dougherty A. , Dowling R. , Drain S. , Draxlbauer K. , Drury K. , Dulawan P. , Dunleavy A. , Dunn S. , Dupont C. , Earley J. , Easom N. , Echevarria C. , Edwards S. , Edwardson C. , El-Taweel H. , Elliott A. , Elliott K. , Ellis Y. , Elmer A. , Evans D. , Evans H. , Evans J. , Evans R. , Evans R. I. , Evans T. , Evenden C. , Evison L. , Fabbri L. , Fairbairn S. , Fairman A. , Fallon K. , Faluyi D. , Favager C. , Fayzan T. , Featherstone J. , Felton T. , Finch J. , Finney S. , Finnigan J. , Finnigan L. , Fisher H. , Fletcher S. , Flockton R. , Flynn M. , Foot H. , Foote D. , Ford A. , Forton D. , Fraile E. , Francis C. , Francis R. , Francis S. , Frankel A. , Fraser E. , Free R. , French N. , Fu X. , Fuld J. , Furniss J. , Garner L. , Geddes J. R. , George J. , George P. , Gibbons M. , Gill M. , Gilmour L. , Gleeson F. , Glossop J. , Glover S. , Goodman N. , Goodwin C. , Gooptu B. , Gordon H. , Gorsuch T. , Greatorex M. , Greenhaff P. L. , Greenhalf W. , Greenhalgh A. , Greenwood J. , Gregory H. , Gregory R. , Grieve D. , Griffin D. , Griffiths L. , Guerdette A.-M. , Guillen Guio B , Gummadi M. , Gupta A. , Gurram S. , Guthrie E. , Guy Z. , Henson H. , Hadley K. , Haggar A. , Hainey K. , Hairsine B. , Haldar P. , Hall I. , Hall L. , Halling-Brown M. , Hamil R. , Hancock A. , Hancock K. , Hanley N. A. , Haq S. , Hardwick H. E. , Hardy E. , Hardy T. , Hargadon B. , Harrington K. , Harris E. , Harris V. C. , Harrison E. M. , Harrison P. , Hart N. , Harvey A. , Harvey M. , Harvie M. , Haslam L. , Havinden-Williams M. , Hawkes J. , Hawkings N. , Haworth J. , Hayday A. , Haynes M. , Hazeldine J. , Hazelton T. , Heaney L. G. , Heeley C. , Heeney J. L. , Heightman M. , Heller S. , Henderson M. , Hesselden L. , Hewitt M. , Highett V. , Hillman T. , Hiwot T. , Ho L. P. , Hoare A. , Hoare M. , Hockridge J. , Hogarth P. , Holbourn A. , Holden S. , Holdsworth L. , Holgate D. , Holland M. , Holloway L. , Holmes K. , Holmes M. , Holroyd-Hind B. , Holt L. , Hormis A. , Horsley A. , Hosseini A. , Hotopf M. , Houchen-Wolloff L. , Howard K. , Howard L. S. , Howell A. , Hufton E. , Hughes A. D. , Hughes J. , Hughes R. , Humphries A. , Huneke N. , Hurditch E. , Hurst J. , Husain M. , Hussell T. , Hutchinson J. , Ibrahim W. , Ilyas F. , Ingham J. , Ingram L. , Ionita D. , Isaacs K. , Ismail K. , Jackson T. , Jacob J. , James W. Y. , Jang W. , Jarman C. , Jarrold I. , Jarvis H. , Jastrub R. , Jayaraman B. , Jenkins R. G. , Jezzard P. , Jiwa K. , Johnson C. , Johnson S. , Johnston D. , Jolley C. J. , Jones D. , Jones G. , Jones H. , Jones H. , Jones I. , Jones L. , Jones M. G. , Jones S. , Jose S. , Kabir T. , Kaltsakas G. , Kamwa V. , Kanellakis N. , Kaprowska S. , Kausar Z. , Keenan N. , Kelly S. , Kemp G. , Kerr S. , Kerslake H. , Key A. L. , Khan F. , Khunti K. , Kilroy S. , King B. , King C. , Kingham L. , Kirk J. , Kitterick P. , Klenerman P. , Knibbs L. , Knight S. , Knighton A. , Kon O. , Kon S. , Kon S. S. , Koprowska S. , Korszun A. , Koychev I. , Kurasz C. , Kurupati P. , Laing C. , Lamlum H. , Landers G. , Langenberg C. , Lasserson D. , Lavelle-Langham L. , Lawrie A. , Lawson C. , Lawson C. , Layton A. , Lea A. , Leavy O. C. , Lee D. , Lee J.-H. , Lee E. , Leitch K. , Lenagh R. , Lewis D. , Lewis J. , Lewis K. E. , Lewis V. , Lewis-Burke N. , Li X. , Light T. , Lightstone L. , Lilaonitkul W. , Lim L. , Linford S. , Lingford-Hughes A. , Lipman M. , Liyanage K. , Lloyd A. , Logan S. , Lomas D. , Lone N. I. , Loosley R. , Lota H. , Lovegrove W. , Lucey A. , Lukaschuk E. , Lye A. , Lynch C. , MacDonald S. , MacGowan G. , Macharia I. , Mackie J. , Macliver L. , Madathil S. , Madzamba G. , Magee N. , Magtoto M. M. , Mairs N. , Majeed N. , Major E. , Malein F. , Malim M. , Mallison G. , Man W. D.-C. , Mandal S. , Mangion K. , Manisty C. , Manley R. , March K. , Marciniak S. , Marino P. , Mariveles M. , Marouzet E. , Marsh S. , Marshall B. , Marshall M. , Martin J. , Martineau A. , Martinez L. M. , Maskell N. , Matila D. , Matimba-Mupaya W. , Matthews L. , Mbuyisa A. , McAdoo S. , McAllister-Williams H. , McArdle A. , McArdle P. , McAulay D. , McCann G. P. , McCormick J. , McCormick W. , McCourt P. , Mcgarvey L. , McGhee C. , Mcgee K. , McGinness J. , McGlynn K. , McGovern A. , McGuinness H. , McInnes I. B. , McIntosh J. , McIvor E. , McIvor K. , McLeavey L. , McMahon A. , McMahon M. J. , McMorrow L. , Mcnally T. , McNarry M. , McNeill J. , McQueen A. , McShane H. , Mears C. , Megson C. , Megson S. , Mehta P. , Meiring J. , Melling L. , Mencias M. , Menzies D. , Merida Morillas M , Michael A. , Miller C. , Milligan L. , Mills C. , Mills G. , Mills N. L. , Milner L. , Misra S. , Mitchell J. , Mohamed A. , Mohamed N. , Mohammed S. , Molyneaux P. L. , Monteiro W. , Moriera S. , Morley A. , Morrison L. , Morriss R. , Morrow A. , Moss A. J. , Motohashi K. , Msimanga N. , Mukaetova-Ladinska E. , Munawar U. , Murira J. , Nanda U. , Nassa H. , Nasseri M. , Neal A. , Needham R. , Neill P. , Neubauer S. , Newby D. E. , Newell H. , Newman T. , Newman J. , Newton-Cox A. , Nicholson T. , Nicoll D. , Nikolaidis A. , Nolan C. M. , Noonan M. J. , Norman C. , Novotny P. , Nunag J. , Nwafor L. , Nwanguma U. , Nyaboko J. , O’Brien C. , O’Donnell K. , O’Regan D. , O’Brien L. , Odell N. , Ogg G. , Olaosebikan O. , Oliver C. , Omar Z. , Orriss-Dib L. , Osborne L. , Osbourne R. , Ostermann M. , Overton C. , Owen J. , Oxton J. , Pack J. , Pacpaco E. , Paddick S. , Painter S. , Pakzad A. , Palmer S. , Papineni P. , Paques K. , Paradowski K. , Pareek M. , Parekh D. , Parfrey H. , Pariante C. , Parker S. , Parmar J. , Patale S. , Patel B. , Patel M. , Patel S. , Pattenadk D. , Pavlides M. , Payne S. , Pearce L. , Pearl J. E. , Peckham D. , Pendlebury J. , Peng Y. , Pennington C. , Peralta I. , Perkins E. , Peterkin Z. , Peto T. , Petousi N. , Petrie J. , Pfeffer P. , Phipps J. , Pimm J. , Piper Hanley K , Pius R. , Plant H. , Plein S. , Plekhanova T. , Plowright M. , Poinasamy K. , Polgar O. , Poll L. , Porter J. C. , Porter J. , Portukhay S. , Powell N. , Prabhu A. , Pratt J. , Price A. , Price C. , Price C. , Price D. , Price L. , Price L. , Prickett A. , Propescu J. , Prosper S. , Pugmire S. , Quaid S. , Quigley J. , Quint J. , Qureshi H. , Qureshi I. N. , Radhakrishnan K. , Rahman N. M. , Ralser M. , Ramos A. , Ramos H. , Rangeley J. , Rangelov B. , Ratcliffe L. , Ravencroft P. , Reddington A. , Reddy R. , Reddy A. , Redfearn H. , Redwood D. , Reed A. , Rees M. , Rees T. , Regan K. , Reynolds W. , Ribeiro C. , Richards A. , Richardson E. , Richardson M. , Rivera-Ortega P. , Roberts K. , Robertson E. , Robinson E. , Robinson L. , Roche L. , Roddis C. , Rodger J. , Ross A. , Ross G. , Rossdale J. , Rostron A. , Rowe A. , Rowland A. , Rowland J. , Rowland M. J. , Rowland-Jones S. L. , Roy K. , Roy M. , Rudan I. , Russell R. , Russell E. , Saalmink G. , Sabit R. , Sage E. K. , Samakomva T. , Samani N. , Sampson C. , Samuel K. , Samuel R. , Sanderson A. , Sapey E. , Saralaya D. , Sargent J. , Sarginson C. , Sass T. , Sattar N. , Saunders K. , Saunders R. M. , Saunders P. , Saunders L. C. , Savill H. , Saxon W. , Sayer A. , Schronce J. , Schwaeble W. , Scott J. T. , Scott K. , Selby N. , Semple M. G. , Sereno M. , Sewell T. A. , Shah A. , Shah K. , Shah P. , Shankar-Hari M. , Sharma M. , Sharpe C. , Sharpe M. , Shashaa S. , Shaw A. , Shaw K. , Shaw V. , Sheikh A. , Shelton S. , Shenton L. , Shevket K. , Shikotra A. , Short J. , Siddique S. , Siddiqui S. , Sidebottom J. , Sigfrid L. , Simons G. , Simpson J. , Simpson N. , Singh C. , Singh S. , Singh S. J. , Sissons D. , Skeemer J. , Slack K. , Smith A. , Smith D. , Smith S. , Smith J. , Smith L. , Soares M. , Solano T. S. , Solly R. , Solstice A. R. , Soulsby T. , Southern D. , Sowter D. , Spears M. , Spencer L. G. , Speranza F. , Stadon L. , Stanel S. , Steele N. , Steiner M. , Stensel D. , Stephens G. , Stephenson L. , Stern M. , Stewart I. , Stimpson R. , Stockdale S. , Stockley J. , Stoker W. , Stone R. , Storrar W. , Storrie A. , Storton K. , Stringer E. , Strong-Sheldrake S. , Stroud N. , Subbe C. , Sudlow C. L. , Suleiman Z. , Summers C. , Summersgill C. , Sutherland D. , Sykes D. L. , Sykes R. , Talbot N. , Tan A. L. , Tarusan L. , Tavoukjian V. , Taylor A. , Taylor C. , Taylor J. , Te A. , Tedd H. , Tee C. J. , Teixeira J. , Tench H. , Terry S. , Thackray-Nocera S. , Thaivalappil F. , Thamu B. , Thickett D. , Thomas C. , Thomas D. C. , Thomas S. , Thomas A. K. , Thomas-Woods T. , Thompson T. , Thompson A. A. R. , Thornton T. , Thorpe M. , Thwaites R. S. , Tilley J. , Tinker N. , Tiongson G. F. , Tobin M. , Tomlinson J. , Tong C. , Toshner M. , Touyz R. , Tripp K. A. , Tunnicliffe E. , Turnbull A. , Turner E. , Turner S. , Turner V. , Turner K. , Turney S. , Turton H. , Ugoji J. , Ugwuoke R. , Upthegrove R. , Valabhji J. , Ventura M. , Vere J. , Vickers C. , Vinson B. , Wade E. , Wade P. , Wainwright T. , Wajero L. O. , Walder S. , Walker S. , Walker S. , Wall E. , Wallis T. , Walmsley S. , Walsh J. A. , Walsh S. , Warburton L. , Ward T. J. C. , Warwick K. , Wassall H. , Waterson S. , Watson E. , Watson L. , Watson J. , Weir McCall J , Welch C. , Welch H. , Welsh B. , Wessely S. , West S. , Weston H. , Wheeler H. , White S. , Whitehead V. , Whitney J. , Whittaker S. , Whittam B. , Whitworth V. , Wight A. , Wild J. , Wilkins M. , Wilkinson D. , Williams B. , Williams N. , Williams N. , Williams J. , Williams-Howard S. A. , Willicombe M. , Willis G. , Willoughby J. , Wilson A. , Wilson D. , Wilson I. , Window N. , Witham M. , Wolf-Roberts R. , Wood C. , Woodhead F. , Woods J. , Wootton D. G. , Wormleighton J. , Worsley J. , Wraith D. , Wrey Brown C. , Wright C. , Wright L. , Wright S. , Wyles J. , Wynter I. , Xu M. , Yasmin N. , Yasmin S. , Yates T. , Yip K. P. , Young B. , Young S. , Young A. , Yousuf A. J. , Zawia A. , Zeidan L. , Zhao B. , Zheng B. , Zongo O. ,   ISARIC4C investigators
Published: January 2024

Abstract
Background
The striking increase in COVID-19 severity in older adults provides a clear example of immunesenescence, the age-related remodelling of the immune system. To better characterise the association between convalescent immunesenescence and acute disease severity, we determined the immune phenotype of COVID-19 survivors and non-infected controls.

Results
We performed detailed immune phenotyping of peripheral blood mononuclear cells isolated from 103 COVID-19 survivors 3–5 months post recovery who were classified as having had severe (n = 56; age 53.12 ± 11.30 years), moderate (n = 32; age 52.28 ± 11.43 years) or mild (n = 15; age 49.67 ± 7.30 years) disease and compared with age and sex-matched healthy adults (n = 59; age 50.49 ± 10.68 years). We assessed a broad range of immune cell phenotypes to generate a composite score, IMM-AGE, to determine the degree of immune senescence. We found increased immunesenescence features in severe COVID-19 survivors compared to controls including: a reduced frequency and number of naïve CD4 and CD8 T cells (p < 0.0001); increased frequency of EMRA CD4 (p < 0.003) and CD8 T cells (p < 0.001); a higher frequency (p < 0.0001) and absolute numbers (p < 0.001) of CD28−ve CD57+ve senescent CD4 and CD8 T cells; higher frequency (p < 0.003) and absolute numbers (p < 0.02) of PD-1 expressing exhausted CD8 T cells; a two-fold increase in Th17 polarisation (p < 0.0001); higher frequency of memory B cells (p < 0.001) and increased frequency (p < 0.0001) and numbers (p < 0.001) of CD57+ve senescent NK cells. As a result, the IMM-AGE score was significantly higher in severe COVID-19 survivors than in controls (p < 0.001). Few differences were seen for those with moderate disease and none for mild disease. Regression analysis revealed the only pre-existing variable influencing the IMM-AGE score was South Asian ethnicity ($$\beta$$
β
= 0.174, p = 0.043), with a major influence being disease severity ($$\beta$$
β
= 0.188, p = 0.01).

Conclusions
Our analyses reveal a state of enhanced immune ageing in survivors of severe COVID-19 and suggest this could be related to SARS-Cov-2 infection. Our data support the rationale for trials of anti-immune ageing interventions for improving clinical outcomes in these patients with severe disease.