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Up‐regulation of MDA‐BF‐1, a secreted isoform of ErbB3, in metastatic prostate cancer cells and activated osteoblasts in bone marrow
Authors: Vakar‐Lopez Funda , Cheng Chien‐Jui , Kim Jeri , Shi Gary G , Troncoso Patricia , Tu Shi‐Ming , Yu‐Lee Li‐yuan , Lin Sue‐Hwa 
Published: May 2004

AbstractProstate cancer (PCa) has a propensity to metastasize to bone. The identification of molecules that mediate the biological interactions between PCa cells and the bone environment is crucial to the understanding of PCa bone metastasis. The present study has used protein purification to identify bone metastasis‐related factors present in bone marrow aspirates from PCa patients with bone metastasis. MDA‐BF‐1 was the first bone metastasis factor to be identified and is a secreted isoform of the ErbB3 growth factor receptor. To determine which cell types in PCa bone metastases express MDA‐BF‐1, MDA‐BF‐1 expression was studied in both primary and metastatic PCa cells, using an antibody to the extracellular domain (Ab10) and another to the cytoplasmic domain (RTJ.2) of ErbB3 to distinguish MDA‐BF‐1 from p180‐ErbB3. It was found that epithelial cells in primary PCa did not express MDA‐BF‐1. In contrast, epithelial cells in 41 of 45 PCa metastases (18 of 19 lymph node metastases and 23 of 26 bone metastases), and activated osteoblasts in bone metastases, expressed MDA‐BF‐1. In addition, newly formed bone matrices adjacent to activated osteoblasts were also immunopositive for MDA‐BF‐1, suggesting that activated osteoblasts secrete MDA‐BF‐1. These observations indicate that MDA‐BF‐1 is up‐regulated in metastatic PCa and raise the interesting possibility that MDA‐BF‐1 may play a role in the metastasis and progression of PCa, particularly in bone. Copyright © 2004 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
Expression of the Epstein–Barr virus (EBV)‐encoded latent membrane protein 2A (LMP2A) in EBV‐associated nasopharyngeal carcinoma
Authors: Heussinger Nicole , Büttner Maike , Ott German , Brachtel Elena , Pilch Ben Z , Kremmer Elisabeth , Niedobitek Gerald 
Published: May 2004

AbstractThe Epstein–Barr virus (EBV) is associated with virtually all cases of undifferentiated nasopharyngeal carcinoma (NPC) and has been classified as a group I carcinogen. In addition to its potential role in the pathogenesis of NPC, EBV also provides a possible target for immunotherapy of NPC, since a limited number of viral genes are expressed in the neoplastic cells. The EBV‐encoded latent membrane protein 2A (LMP2A) is considered a promising target since it provides epitopes recognized by EBV‐specific T‐cells. Using immunohistochemistry, the present study shows that LMP2A is expressed at the protein level in the neoplastic cells of 16 of 35 (45.7%) NPC biopsies. This finding provides further evidence suggesting that NPC tumour cells may be susceptible to lysis by cytotoxic T‐cells directed against LMP2A and should encourage efforts to develop immunotherapeutic approaches for the treatment of NPC. Copyright © 2004 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis
Authors: Hamming I , Timens W , Bulthuis MLC , Lely AT , Navis GJ , van Goor H 
Published: May 2004

AbstractSevere acute respiratory syndrome (SARS) is an acute infectious disease that spreads mainly via the respiratory route. A distinct coronavirus (SARS‐CoV) has been identified as the aetiological agent of SARS. Recently, a metallopeptidase named angiotensin‐converting enzyme 2 (ACE2) has been identified as the functional receptor for SARS‐CoV. Although ACE2 mRNA is known to be present in virtually all organs, its protein expression is largely unknown. Since identifying the possible route of infection has major implications for understanding the pathogenesis and future treatment strategies for SARS, the present study investigated the localization of ACE2 protein in various human organs (oral and nasal mucosa, nasopharynx, lung, stomach, small intestine, colon, skin, lymph nodes, thymus, bone marrow, spleen, liver, kidney, and brain). The most remarkable finding was the surface expression of ACE2 protein on lung alveolar epithelial cells and enterocytes of the small intestine. Furthermore, ACE2 was present in arterial and venous endothelial cells and arterial smooth muscle cells in all organs studied. In conclusion, ACE2 is abundantly present in humans in the epithelia of the lung and small intestine, which might provide possible routes of entry for the SARS‐CoV. This epithelial expression, together with the presence of ACE2 in vascular endothelium, also provides a first step in understanding the pathogenesis of the main SARS disease manifestations. Copyright © 2004 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
Haemangiomas are formed by cells expressing high levels of αvβ3 integrin and lacking acetylated LDL uptake
Authors: Aurrand‐Lions Michel , Johnson‐Leger Caroline , Pepper Michael S , Imhof Beat A 
Published: May 2004

AbstractHaemangiomas are benign tumours occurring in up to 12% of Caucasians, particularly in infancy and childhood. In the present study, two variant cell lines were isolated from murine endothelioma cells. One variant, named t.End.1Vhigh, represented 16.9% of the parental cell population and was selected by virtue of high expression levels of integrin αvβ3 and reduced capacity to endocytose acetylated low‐density lipoproteins (Ac‐LDLs). A second variant, named t.End.1Vlow, represented 38.8% of the parental endothelioma cell line, expressed low levels of αvβ3 integrin, and was able to endocytose Ac‐LDL. These phenotypic modifications were stable and correlated with specific morphological and functional properties of the two variant cell lines. While the t.End.1Vhigh cells induced the formation of large haemangiomas when injected subcutaneously into mice, the t.End.1Vlow cells formed haemangiocytomas. When compared with t.End.1Vlow cells, the t.End.1Vhigh cells showed increased migratory capacity, lacked an inflammatory response, and formed cord‐like structures in fibrin gels. In contrast, the t.End.1Vlow cells organized into cysts with a lumen in fibrin gels. They rarely formed blood‐filled haemangiomas in vivo and recruited host smooth muscle cells, a phenomenon typical for vessel wall maturation of resting cells. These data suggest that Ac‐LDL uptake and the level of αvβ3 integrin expression are linked to the ability of endothelial cells to form large haemangiomas in vivo. Copyright © 2004 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
Basic fibroblast growth factor promotes apoptosis and suppresses granulation tissue formation in acute incisional wounds
Authors: Akasaka Yoshikiyo , Ono Ichiro , Yamashita Toshiharu , Jimbow Kowichi , Ishii Toshiharu 
Published: May 2004

AbstractCytokines are thought to play an important role in cellular loss and apoptosis during the repair of granulation tissue. In order to investigate the role of apoptosis following the administration of basic fibroblast growth factor (bFGF) to a wound, the present study examined the relationship between the degree of granulation tissue formation and the level of apoptosis in rat skin incisional wounds, following treatment with an intradermal injection of bFGF (0.1 µg and 1 µg per cm of wound). Histological assessment of the width of the wound tissue showed that the degree of granulation tissue in the 1 µg‐bFGF‐treated group had increased by day 7, but then subsequently diminished by days 14 and 28. The TUNEL index increased rapidly from day 1, peaking on day 7, with the index being higher in the 1 µg‐bFGF‐treated group on days 4, 7, and 14, when compared with a control group. In parallel with a marked increase in the TUNEL index over the first 14 days, the number of cells positive for vimentin and CD3 in the 1 µg‐bFGF‐treated wounds had decreased by day 14. The number of PCNA‐positive cells, an indicator of cell proliferation, peaked on day 4 in the bFGF‐treated wounds and then declined rapidly. On the basis of these results, it is suggested that the suppression of granulation tissue formation in bFGF‐treated wounds is mainly due to an early and persistent increase in apoptosis in the granulation tissue cells. The expression of both transforming growth factor (TGF)‐β1 and bFGF was also elevated in the bFGF‐treated wounds on days 4 and 7, suggesting that fibroblast apoptosis was induced by bFGF treatment. Unexpectedly, on day 28, the wound breaking strength was not reduced in the bFGF‐treated wounds. These results indicate that apoptosis regulation following bFGF administration to an incisional wound may lead effectively to granulation tissue formation and promote a scar‐less repair process. Copyright © 2004 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
Matrix proteoglycans and remodelling of interstitial lung tissue in lymphangioleiomyomatosis
Authors: Merrilees Mervyn J , Hankin Elyshia J , Black Judith L , Beaumont Brent 
Published: May 2004

AbstractThe interstitial lung disease lymphangioleiomyomatosis (LAM) is characterized by diffuse proliferation of smooth muscle cells (SMCs), which in many patients show TSC2 (tuberin) gene mutations, in addition to thickening of interstitial tissues, loss of alveoli, and the development of cystic spaces. While SMC proliferation is the defining feature of LAM, a significant proportion of LAM lung tissue consists of expanded interstitial connective tissue that is negative for smooth muscle actin and TSC2 mutations. The importance of this actin‐negative interstitial tissue to the pathophysiology of LAM is not clear. The present study has determined the contribution of this interstitial tissue to LAM lung volume by morphometric analysis and has examined its cell and matrix proteoglycan composition by immunohistochemistry. Lung tissue from nine LAM patients and four control subjects was examined. LAM lung contained twice as much interstitial tissue as control lung (27% versus 13% of total lung volume), with SMCs accounting for less than 25% of the interstitial volume. Areas of interstitial tissue stained strongly for the matrix proteoglycans versican and biglycan. Decorin was prominent in association with collagen bundles. SMCs did not stain, or stained lightly, for proteoglycans. Versican and biglycan deposits were closely associated with actin‐negative interstitial fibroblasts identified by prolyl 4‐hydroxylase immuno‐staining. Comparatively normal alveolar walls in LAM lung also stained strongly for versican and had a reduced elastin content. Thickened interstitial regions contained significant amounts of elastin (∼13% of interstitial volume) but with fibres in disorganized patterns. Elastic fibres were absent from areas that stained strongly for versican and biglycan. These areas also showed weak staining for elastin binding protein (EBP), consistent with proteoglycan‐induced shedding of EBP and inhibition of elastic fibre formation. These findings point to a significant contribution from matrix proteoglycans to the expanded and remodelled interstitial lung tissue of LAM patients. Copyright © 2004 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
Pathophysiologie venöser Thromboembolien: Hämostase — Ein fein regulierter Schutzmechanismus!
Authors: Riess Hanno 
Published: May 2004

AbstractDas zunehmende Verständnis der Pathophysiologie thromboembolischer Erkrankungen mit ihrer unterschiedlichen Gewichtung der zugrundeliegenden verschiedenen Störungen begründet die dann auf klinischen Studienergebnissen beruhenden differenten Therapieempfehlungen für arterielle, kardiale und venöse Thromboembolien. Die Aufklärung vielfältiger Störungen im Bereich plasmatischer Hämostasekomponenten insbesondere bei venösen thromboembolischen Erkrankungen erlaubt nun die relative Risikoquantifizierung der wesentlichen hereditären und erworbenen Thrombophiliefaktoren und ihrer Interaktionen. Diese Kenntnis ist nicht nur Voraussetzung für die sachgerechte Therapie mit den verschiedenen Antikoagulanzien, sondern sie schafft auch die Voraussetzung für eine zunehmend differenzierte, optimierte und evidenzbasierte Patientenführung.
Vom Naturstoff zum selektiven Faktor‐Xa‐Inhibitor: Paradigmenwechsel in der Antikoagulation
Authors: Alban Susanne 
Published: May 2004

AbstractDie Einführung der NMH Mitte der 80er Jahre brachte einen großen Fortschritt gegenüber UFH. Als polydisperse Produkte tierischen Ursprungs und auch hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Unbedenklichkeit gelten jedoch auch sie nicht als ideale Antikoagulanzien. Mit den Methoden des Rationalen Drug Design werden heute verschiedene Strategien verfolgt. Mit dem synthetisch hergestellten, strukturell definierten Oligosaccharid Oligosaccharid Fondaparinux steht nun der erste selektiv wirkende FXa‐Inhibitor zur Verfügung. Angesichts etlicher weiterer Kandidaten in der Entwicklung kündigt sich ein Paradigmenwechsel im Bereich der Antikoagulanzien an und man wird künftig nicht mehr auf Produkte tierischen Ursprungs angewiesen sein.
Rationales Design von Thrombinhemmstoffen: Von Fibrinogen und Hirudin zu synthetischen Antikoagulanzien
Authors: Steinmetzer Torsten , Stürzebecher Jörg 
Published: May 2004

AbstractThrombin ist eines der am intensivsten bearbeiteten Targets in der Wirkstoffentwicklung der vergangenen drei Jahrzehnte. Das Ziel, mit einem selektiven und oral wirksamen Thrombinhemmstoff das ideale Antikoagulans zu entwickeln, ist bisher noch nicht vollständig gelungen. Keiner der in den letzten Jahren zugelassenen direkten Thrombininhibitoren (rekombinant hergestellte Hirudine, Bivalirudin und Argatroban) ist oral applizierbar und für die Langzeitprophylaxe thromboembolischer Erkrankungen geeignet. Darüber hinaus gibt es mittlerweile vielversprechende Entwicklungen, wie beispielsweise die Inhibitoren 15, 21, 22 und 27, die direkt oral applizierbar sind und nicht erst wie im Falle des Ximelagatrans in ein Prodrug überführt werden müssen. Jedoch muss deren antithrombotische Wirksamkeit in klinischen Studien erst noch nachgewiesen werden.
Neue Daten aus klinischen Studien: Niedermolekulare Heparine, Fondaparinux und Melagatran
Authors: Bauersachs Rupert M. 
Published: May 2004

AbstractXimelagatran (in der perioperativen Phase in Kombination mit der parenteralen applizierbaren Form Melagatran) hat sich in der Hochrisikoprophylaxe — je nach Anwendungsregime — als sehr sichere bzw. sehr wirksame antithrombotische Substanz bewiesen. In der Therapie der VTE kann Ximelagatran sowohl für die Initial‐ und Langzeittherapie eingesetzt werden, ohne dass ein Substanzwechsel oder ein Gerinnungsmonitoring erforderlich ist. Durch die bessere Steuerbarkeit und das niedrige Blutungsrisiko ergibt sich die Möglichkeit, die Sekundärprophylaxe über einen längeren Zeitraum auszudehnen. Diese Vorteile haben sich auch für die Indikation des chronischen Vorhofflimmern bewährt.
Auswahlkriterien zu Antikoagulanzien: Klinische und pharmakoökonomische Aspekte
Authors: Lipp Hans‐Peter 
Published: May 2004

AbstractWie bei vielen anderen Arzneimittelgruppen stellt sich auch bei den Antikoagulanzien immer wieder die Frage, welche Auswahlkriterien bei der Entscheidung für ein bestimmtes Präparat unter mehreren verfügbaren zu berücksichtigen sind. Unter mediko‐legalen Aspekten ist es wichtig, den nationalen und internationalen Zulassungsstatus des Präparats zu kennen, da eine Anwendung im off‐label‐use grundsätzlich eine weitergehende Beratungspflicht gegenüber dem Patienten erforderlich werden lässt. Bei speziellen Indikationen, wie z.B. Anwendung in der Schwangerschaft, ist es ratsam, auf Präparate zurückzugreifen, bei denen möglichst viele dokumentierte Fälle vorliegen. Ergeben sich diesbezüglich keine Unterschiede, so entscheiden häufig Praktikabilitätsgründe (z.B. Möglichkeit der Einmalgabe pro Tag, Möglichkeit der Fixdosierung, Verfügbarkeit von Multidose, Pen oder Fertigspritzen) vor Ort die Auswahl. Während in den letzten 15 Jahren die niedermolekularen Heparine (NMH) aufgrund der Fülle der Studienergebnisse das unfraktionierte Heparin (UFH) zunehmend aus verschiedenen Indikationen verdrängten, ist bereits jetzt absehbar, dass mit dem selektiven Faktor‐Xa‐Inhibitor Fondaparinux und dem oralen direkten Thrombininhibitor (ODTI) Ximelagatran neue Diskussionen in Gang kommen, wie z.B. die ausschließliche Fixdosierung in der Thromboseprophylaxe und ‐therapie, der Verzicht auf Thrombozytenbestimmungen, die erleichterte Anwendung in Verbindung mit einer rückenmarksnahen Punktion oder Anbringen eines Katheters und — im Fall des ODTI — die Möglichkeit der oralen Thromboseprophylaxe ohne das Risiko von Cytochrom‐P450‐abhängigen Arzneimittelinteraktionen oder die Notwendigkeit eines INR—Monitorings [25]. Die Arbeitsgruppe um R. Janknegt hat in den 90er Jahren mit der SOJA‐Methode ein System vorgeschlagen, das über ein definiertes Punktesystem eine ständig aktualisierbare, transparente und objektive Beurteilung von Arzneimitteln unter Berücksichtigung verschiedener, klinisch relevanter Parameter (Tab. 1) erlaubt [1]. Ein entsprechendes System ist derzeit in Deutschland nicht etabliert, wäre aber aus klinischpharmakologischen, pharmakoökonomischen und medikolegalen Aspekten wünschenswert, insbesondere auch unter dem Aspekt, dass neue Entwicklungen zeitnah diesem Rating unterzogen werden könnten.
Anwendung der Vitamin‐K‐Antagonisten: Aus der Praxis
Authors: Heidinger Kathrin 
Published: May 2004

AbstractOrale Antikoagulanzien vom Cumarintyp haben seit über 50 Jahren einen großen Stellenwert in der Therapie und Prävention von venösen und arteriellen Thromboembolien. Aufgrund des engen therapeutischen Bereichs ist eine regelmäßige und engmaschige Überwachung der antikoagulatorischen Aktivität durch Messung der Thromboplastinzeit notwendig, um thromboembolische oder hämorrhagische Komplikationen zu vermeiden. Fachgesellschaften empfehlen die Verwendung des INR‐Wertes, als objektives Maß für die Intensität der Antikoagulation. Immer mehr Patienten kontrollieren im Rahmen des Selbstmanagement der oralen Antikoagulation selbstständig die Gerinnungswerte. Leitlinien formulieren Anforderungen an Patient, Gerät und Schulungen. Das Selbstmanagement ermöglicht es dem Patienten, selbstständig und unabhängig seine Gerinnungswerte zu messen — zu Hause oder unterwegs. Diese laborunabhängige Kontrolle steigert die Lebensqualität des Patienten und erhöht die Sicherheit der Therapie mit Vitamin‐K‐Antagonisten.
HIV‐Therapie: und noch ein neuer Therapieansatz — PA‐457
Authors: Holzgrabe Ulrike 
Published: May 2004

AbstractZur Behandlung HIV‐infizierter Patienten werden heute fast ausschließlich nukleosidische und nicht‐nukleosidische Reverse‐Transkriptase‐ Hemmstoffe sowie Inhibitoren der HIV‐Protease eingesetzt. Da aber bereits 40—45 % der HIV‐Infizierten resistente Viren in sich tragen und die Zahl der Resistenzen wächst [1], wird die Suche nach neuen Virustatika mit neuem Wirkmechanismus immer wichtiger.
Missing Link im Vitamin‐K‐Metabolismus entdeckt
Authors: Dingermann Theo , Zündorf Ilse 
Published: May 2004

AbstractDie Nature‐Ausgabe 427 (5), Februar 2004, widmete ihre Titelseite einer Entdeckung aus dem Vitamin‐K‐Metabolismus. Zwei Arbeitsgruppen war es unabhängig voneinander gelungen, das Gen für das Warfarin‐Zielprotein zu identifizieren.
Wichtige Maßnahme bei Tumorpatienten
Authors: Kakkar Ajay K. 
Published: May 2004

AbstractIn der Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten hat Dalteparin längst einen festen Platz. Es könnte aber auch noch einen Zusatznutzen geben, wie jüngste Daten zeigen. So lassen die Ergebnisse der FAMOUS‐Studie hoffen, dass Dalteparin positiven Einfluss auf die Überlebenszeit von Tumorpatienten hat. Grund genug, sich für Dalteparin zu entscheiden? Im Rahmen der 48. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose‐ und Hämostaseforschung e.V., die vom 25. — 28. Februar 2004 in Hamburg stattfand, erläuterte Dr. Ajay Kakkar vom Thrombosis Research Institute in London, warum der Einsatz von Dalteparin bei Tumorpatienten besondere Vorteile hat.
Synthesis and characterization of alt‐bipyridinylene‐phenylene copolymers containing ruthenium(II) complexes
Authors: Pautzsch Thomas , Klemm Elisabeth 
Published: May 2004

AbstractPoly{bis(4,4′‐tert‐butyl‐2,2′‐bipyridine)–(2,2′‐bipyridine‐5,5′‐diyl‐[1,4‐phenylene])–ruthenium(II)bishexafluorophosphate} (3a), poly{bis(4,4′‐tert‐butyl‐2,2′‐bipyridine)–(2,2′‐bipyridine‐4,4′‐diyl‐[1,4‐phenylene])–ruthenium(II)bishexafluorophosphate} (3b), and poly{bis(2,2′‐bipyridine)–(2,2′‐bipyridine‐5,5′‐diyl‐[1,4‐phenylene])–ruthenium(II)bishexafluorophosphate} (3c) were synthesized by the Suzuki coupling reaction. The alternating structure of the copolymers was confirmed by 1H and 13C NMR and elemental analysis. The polymers showed, by ultraviolet–visible, the π–π* absorption of the polymer backbone (320–380 nm) and at a lower energy attributed to the d–π* metal‐to‐ligand charge‐transfer absorption (450 nm for linear 3a and 480 nm for angular 3b). The polymers were characterized by a monomodal molecular weight distribution. The degree of polymerization was approximately 8 for polymer 3b and 28 for polymer 3d. © 2004 Wiley Periodicals, Inc. J Polym Sci Part A: Polym Chem 42: 2911–2919, 2004
Synthesis of polybutadiene‐graft‐poly(dimethylsiloxane) and polyethylene‐graft‐poly(dimethylsiloxane) copolymers with hydrosilylation reactions
Authors: Ciolino A. E. , Pieroni O. I. , Vuano B. M. , Villar M. A. , Vallés E. M. 
Published: May 2004

AbstractWe report preliminary results for the synthesis of polyethylene‐graft‐poly(dimethylsiloxane) copolymers obtained by catalytic hydrogenation of polybutadiene‐graft‐poly(dimethylsiloxane) copolymers (PB‐g‐PDMS). These last copolymers were synthesized by hydrosilylation reactions between commercial polybutadiene and ω‐silane poly(dimethylsiloxane). The reaction was carried in solution catalyzed by cis‐dichloro bis(diethylsufide) platinum(II) salt. The PB‐g‐PDMS copolymers were analyzed by 1H and 13C NMR spectroscopies, and the relative weight percentages of the grafted poly(dimethylsiloxane) macromonomer were determined from the integrated peak areas of the spectra. © 2004 Wiley Periodicals, Inc. J Polym Sci Part A: Polym Chem 42: 2920–2930, 2004
New class of cationic ring‐opening polymerizations of 2,2‐diphenyl‐1,3‐oxathiolanes accompanying quantitative elimination of benzophenone
Authors: Haba Osamu , Sasaki Nobuaki , Sasaki Yusuke , Endo Takeshi 
Published: May 2004

AbstractCationic polymerizations of three 2‐substituted 1,3‐oxathiolanes, 2,2‐diphenyl‐1,3‐oxathiolane (1a), 5‐methyl‐2,2‐diphenyl‐1,3‐oxathiolane (1b), and 4‐methyl‐2,2‐diphenyl‐1,3‐oxathiolane (1c), were carried out with boron trifluoride etherate (BF3 · OEt2) in dichloromethane at 30 °C to obtain poly(alkylene sulfide)s accompanying the elimination of benzophenone. In the cationic polymerization of 1b and 1c, the consumption of the monomers and formation of benzophenone proceeded simultaneously. The obtained poly(propylene sulfide)s from 1b and 1c contain 41% head–head units, which is in good agreement with that of the polymer from methylthiirane with BF3 · OEt2. © 2004 Wiley Periodicals, Inc. J Polym Sci Part A: Polym Chem 42: 2943–2949, 2004