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Cost-Utility Analysis of Preoperative Radiotherapy in Patients With Rectal Cancer Undergoing Total Mesorectal Excision: A Study of the Dutch Colorectal Cancer Group
Authors: van den Brink Mandy , van den Hout Wilbert B. , Stiggelbout Anne M. , Klein Kranenbarg Elma , Marijnen Corrie A.M. , van de Velde Cornelis J.H. , Kievit Job 
Published: December 2003

PurposeTo compare the societal costs and the (quality-adjusted) life expectancy of patients with rectal cancer undergoing total mesorectal excision (TME) with or without short-term preoperative radiotherapy (5 × 5 Gy).Patients and MethodsWe used a Markov model to project the clinical and economic outcomes of preoperative radiotherapy. Data on local recurrence rates, quality of life, and costs were obtained from the patients of a multicenter randomized clinical trial. In this trial, 1,861 patients with resectable rectal cancer from 108 hospitals were randomly assigned for TME surgery with or without preoperative radiotherapy. Outcome measures of the model were life expectancy, quality-adjusted life expectancy, lifetime costs per patient, and the incremental cost-effectiveness ratio.ResultsThe base case model estimates that the loss of quality of life due to preoperative radiotherapy is outweighed by the gain in life expectancy. Life expectancy increases by 0.67 years; quality-adjusted life expectancy, by 0.39 years; and costs, by $9,800 per patient. The corresponding cost-effectiveness ratio is $25,100 per quality-adjusted life year. Sensitivity analyses indicate that the cost-effectiveness ratio remains acceptable under a wide range of assumptions.ConclusionAssuming that the reduced local recurrence rate does lead to a survival advantage, the cost-utility analysis estimates that the improved survival outweighs the impaired quality of life and the increased costs. We conclude that short-term preoperative radiotherapy in patients with rectal cancer undergoing TME is both effective and cost-effective.
A Randomized Controlled Trial of Fluorouracil Plus Leucovorin, Irinotecan, and Oxaliplatin Combinations in Patients With Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer
Authors: Goldberg Richard M. , Sargent Daniel J. , Morton Roscoe F. , Fuchs Charles S. , Ramanathan Ramesh K. , Williamson Stephen K. , Findlay Brian P. , Pitot Henry C. , Alberts Steven R. 
Published: December 2003

Purpose Three agents with differing mechanisms of action are available for treatment of advanced colorectal cancer: fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin. In this study, we compared the activity and toxicity of three different two-drug combinations in patients with metastatic colorectal cancer who had not been treated previously for advanced disease. Patients and Methods Patients were concurrently randomly assigned to receive irinotecan and bolus fluorouracil plus leucovorin (IFL, control combination), oxaliplatin and infused fluorouracil plus leucovorin (FOLFOX), or irinotecan and oxaliplatin (IROX). The primary end point was time to progression, with secondary end points of response rate, survival time, and toxicity. Results A total of 795 patients were randomly assigned between May 1999 and April 2001. A median time to progression of 8.7 months, response rate of 45%, and median survival time of 19.5 months were observed for FOLFOX. These results were significantly superior to those observed for IFL for all end points (6.9 months, 31%, and 15.0 months, respectively) or for IROX (6.5 months, 35%, and 17.4 months, respectively) for time to progression and response. The FOLFOX regimen had significantly lower rates of severe nausea, vomiting, diarrhea, febrile neutropenia, and dehydration. Sensory neuropathy and neutropenia were more common with the regimens containing oxaliplatin. Conclusion The FOLFOX regimen of oxaliplatin and infused fluorouracil plus leucovorin was active and comparatively safe. It should be considered as a standard therapy for patients with advanced colorectal cancer.
Dehydroepiandrosterone Metabolism by 3β-Hydroxysteroid Dehydrogenase/Δ5-Δ4 Isomerase in Adult Zebra Finch Brain: Sex Difference and Rapid Effect of Stress
Authors: Soma Kiran K. , Alday Noel A. , Hau Michaela , Schlinger Barney A. 
Published: December 2003

AbstractDehydroepiandrosterone (DHEA) is a precursor to sex steroids such as androstenedione (AE), testosterone (T), and estrogens. DHEA has potent effects on brain and behavior, although the mechanisms remain unclear. One possible mechanism of action is that DHEA is converted within the brain to sex steroids. 3β-Hydroxysteroid dehydrogenase/Δ5-Δ4 isomerase (3β-HSD) catalyzes the conversion of DHEA to AE. AE can then be converted to T and estrogen within the brain. We test the hypothesis that 3β-HSD is expressed in the adult brain in a region- and sex-specific manner using the zebra finch (Taeniopygia guttata), a songbird with robust sex differences in song behavior and telencephalic song nuclei. In zebra finch brain, DHEA is converted by 3β-HSD to AE and subsequently to estrogens and 5α- and 5β-reduced androgens. 3β-HSD activity is highest in the diencephalon and telencephalon. In animals killed within 2–3 min of disturbance, baseline 3β-HSD activity in portions of the telencephalon is higher in females than males. Acute restraint stress (10 min) decreases 3β-HSD activity in females but not in males, and in stressed animals, telencephalic 3β-HSD activity is greater in males than in females. Thus, the baseline sex difference is rapidly reversed by stress. To our knowledge, this is the first demonstration of 1) brain region differences in DHEA metabolism by 3β-HSD, 2) rapid modulation of 3β-HSD activity, and 3) sex differences in brain 3β-HSD and regulation by stress. Songbirds are good animal models for studying the regulation and functions of DHEA and neurosteroids in the nervous system.
Folliculostellate Cells Determine the Susceptibility of Lactotropes to Estradiol’s Mitogenic Action
Authors: Oomizu Souichi , Chaturvedi Kirti , Sarkar Dipak K. 
Published: December 2003

Abstract
Estradiol is known to increase lactotropic cell proliferation, but estradiol susceptibility varies among human populations and among various strains of rats. We had reported that folliculostellate (FS) cells regulate estradiol’s mitogenic action on lactotropes; therefore, we studied their role in determining the susceptibility to estradiol in a high estradiol-responsive rat strain, Fischer 344 (F344), and in a low-responsive strain, Sprague Dawley (SD). Determination of total S-100-positive FS cells in the pituitary revealed that F344 rats have significantly more FS cells than do SD rats. Estradiol treatment did not change the number of FS cells in both F344 and SD rats. When cotransplanted with F344 pituitaries under the kidney capsule or cocultured with F344-derived lactotropes in vitro, FS cells derived from F344 rats increased estradiol’s mitogenic action. They also increased estradiol’s mitogenic action on SD-derived lactotropes in primary cultures. However, SD-derived FS cells failed to increase estrogen’s action on F344- or SD-derived lactotropes. The levels of basic fibroblast growth factor production and secretion by TGF-β3 and estradiol were much higher in F344-derived FS cells than in SD-derived FS cells. However, the lactotropes’ growth response to basic fibroblast growth factor was similar in both strains. These data suggest that cell-cell interaction between FS cells and lactotropes regulates estradiol’s mitogenic action on lactotropes and also determines lactotrope susceptibility to the steroid.
Minireview: Sex Differences in Adult and Developing Brains: Compensation, Compensation, Compensation
Authors: De Vries Geert J. 
Published: December 2003

AbstractDespite decades of research, we do not know the functional significance of most sex differences in the brain. We are heavily invested in the idea that sex differences in brain structure cause sex differences in behavior. We rarely consider the possibility that sex differences in brain structure may also prevent sex differences in overt functions and behavior, by compensating for sex differences in physiological conditions, e.g. gonadal hormone levels that may generate undesirable sex differences if left unchecked. Such a dual function for sex differences is unlikely to be restricted to adult brains. This review will entertain the possibility that transient sex differences in gene expression in developing brains may cause permanent differences in brain structure but prevent them as well, by compensating for potentially differentiating effects of sex differences in gonadal hormone levels and sex chromosomal gene expression. Consistent application of this dual-function hypothesis will make the search for the functional significance of sex differences more productive.
Assessment of the Role of Activator Protein-1 on Transcription of the Mouse Steroidogenic Acute Regulatory Protein Gene
Authors: Manna Pulak R. , Eubank Darrell W. , Stocco Douglas M. 
Published: December 2003

AbstractcAMP-dependent mechanisms regulate the steroidogenic acute regulatory (StAR) protein even though its promoter lacks a consensus cAMP response-element (CRE, TGACGTCA). Transcriptional regulation of the StAR gene has been demonstrated to involve combinations of DNA sequences that provide recognition motifs for sequence-specific transcription factors. We recently identified and characterized three canonical 5′-CRE half-sites within the cAMP-responsive region (−151/−1 bp) of the mouse StAR gene. Among these CRE elements, the CRE2 half-site is analogous (TGACTGA) to an activator protein-1 (AP-1) sequence [TGA(C/G)TCA]; therefore, the role of the AP-1 transcription factor was explored in StAR gene transcription. Mutation in the AP-1 element demonstrated an approximately 50% decrease in StAR reporter activity. Using EMSA, oligonucleotide probes containing an AP-1 binding site were found to specifically bind to nuclear proteins obtained from mouse MA-10 Leydig and Y-1 adrenocortical tumor cells. The integrity of the sequence-specific AP-1 element in StAR gene transcription was assessed using the AP-1 family members, Fos (c-Fos, Fra-1, Fra-2, and Fos B) and Jun (c-Jun, Jun B, and Jun D), which demonstrated the involvement of Fos and Jun in StAR gene transcription to varying degrees. Disruption of the AP-1 binding site reversed the transcriptional responses seen with Fos and Jun. EMSA studies utilizing antibodies specific to Fos and Jun demonstrated the involvement of several AP-1 family proteins. Functional assessment of Fos and Jun was further demonstrated by transfecting antisense c-Fos, Fra-1, and dominant negative forms of Fos (A-Fos) and c-Jun (TAM-67) into MA-10 cells, which significantly (P &lt; 0.01) repressed transcription of the StAR gene. Mutation of the AP-1 site in combination with mutations in other cis-elements resulted in a further decrease of StAR promoter activity, demonstrating a functional cooperation between these factors. Mammalian two-hybrid assays revealed high-affinity protein-protein interactions between c-Fos and c-Jun with steroidogenic factor 1, GATA-4, and CCAAT/enhancer binding protein-β. These findings demonstrate that Fos and Jun can bind to the TGACTGA element in the StAR promoter and provide novel insights into the mechanisms regulating StAR gene transcription.
Urban Renewal in the Nucleus: Is Protein Turnover by Proteasomes Absolutely Required for Nuclear Receptor-Regulated Transcription?
Authors: Nawaz Zafar , O’Malley Bert W. 
Published: December 2003

AbstractThe importance of the ubiquitin proteasome pathway in higher eukaryotes has been well established in cell cycle regulation, signal transduction, and cell differentiation, but has only recently been linked to nuclear hormone receptor-regulated gene transcription. Characterization of a number of ubiquitin proteasome pathway enzymes as coactivators and observations that several nuclear receptors are ubiquitinated and degraded in the course of their nuclear activities provide evidence that ubiquitin proteasome-mediated protein degradation plays an integral role in eukaryotic transcription. In addition to receptors, studies have revealed that coactivators are ubiquitinated and degraded via the proteasome. The notion that the ubiquitin proteasome pathway is involved in gene transcription is further strengthened by the fact that ubiquitin proteasome pathway enzymes are recruited to the promoters of target genes and that proteasome-dependent degradation of nuclear receptors is required for efficient transcriptional activity. These findings suggest that protein degradation is coupled with nuclear receptor coactivation activity. It is possible that the ubiquitin proteasome pathway modulates transcription by promoting remodeling and turnover of the nuclear receptor-transcription complex. In this review, we discus the possible role of the ubiquitin proteasome pathway in nuclear hormone receptor-regulated gene transcription.
Nichtlineare Fahrdynamikregelung mit einer aktiven Vorderachslenkung zur Verbesserung des Seitenwindverhaltens (Nonlinear Vehicle Dynamics Control for Improvement of the Crosswind Behaviour by an Active Front Steering)
Authors: Sackmann Martin , Trächtler Ansgar 
Published: December 2003

Abstract
Bei kritischen Kurvenfahrtsituationen, Fahrspurwechseln oder plötzlich auftretendem Seitenwind können bei einem Kraftfahrzeug mit einer aktiven Vorderachslenkung durch einen Regler gezielt Lenkeingriffe erfolgen, um das Fahrzeugverhalten zu stabilisieren. In diesem Beitrag wird mit dem Popov-Kriterium eine nichtlineare Regelung zur Verbesserung des Seitenwindverhaltens für ein Fahrzeug mit einer aktiven Vorderachslenkung entworfen und in Simulationen die Leistungsfähigkeit demonstriert.
Robuste Stabilität einer Klasse strukturvariabler Regelungssysteme (Robust Stability of a Class of Variable Structure Control Systems)
Authors: Niewels Frank , Kiendl Harro 
Published: December 2003

Abstract
Der Ausgangspunkt des vorliegenden Beitrags ist das Konzept nach Kiendl, Schneider und Adamy zum Entwurf strukturvariabler Regler für zeitkontinuierliche, lineare Regelstrecken mit einer Stellgrößenbeschränkung. Hierfür wird ein analytisches Verfahren zum Nachweis robuster Stabilität entwickelt. Dieses Verfahren basiert auf einem Kriterium, welches für einen wesentlichen Spezialfall – im Rahmen der verwendeten Ljapunov-Funktion – hinreichend und notwendig zum Nachweis der Eigenschaft ist, die robuste Stabilität sichert. Die Leistungsfähigkeit des Verfahrens wird an einem realen Anwendungsbeispiel belegt.
Hybride Phänomene in zeitdiskreter Darstellung (Hybrid Phenomena Presented in Discrete Time)
Authors: Hodrus Thomas , Münz Eberhard 
Published: December 2003

Abstract
Der vorliegende Beitrag befasst sich mit der Darstellung hybrider Systeme in zeitdiskreter Zeit. Hybride Systeme verknüpfen ereignisdiskrete und zeitkontinuierliche Dynamiken. Durch die ereignisdiskrete Dynamik sind Sprünge in der zeitkontinuierlichen Dynamik und im zeitkontinuierlichen Zustand möglich. Diese zwei unterschiedlichen Arten von Sprüngen machen eine Beschreibung angelehnt an typische Modellierungsmethoden so gut wie unmöglich. Eine zeitdiskrete Betrachtung der zeitkontinuierlichen Dynamik und die daraus resultierenden Vereinfachungen für die Modellierung solcher Systeme sollen in diesem Beitrag ausführlich diskutiert werden. Dadurch ergeben sich für die Identifikation hybrider Systeme durch diesen Beitrag grundlegende Erkenntnisse.
Global Chassis Control – Systemvernetzung im Fahrwerk (Global Chassis Control – Integration of Chassis Systems)
Authors: Schwarz Ralf , Rieth Peter 
Published: December 2003

Abstract
Mit Global Chassis Control (GCC), der funktionalen und gerätetechnischen Vernetzung der Einzelsysteme im Fahrwerk, steht die Fahrzeugentwicklung vor einem entscheidenden Schritt in Richtung mehr Fahrsicherheit, Fahrkomfort und Fahrspaß. Ausgehend von einer allgemeinen Darstellung der Vorteile von Global Chassis Control, beschreibt dieser Beitrag zunächst die Fahrwerksubsysteme Bremse, Lenkung, Feder/Dämpfer und Reifen bezüglich ihres Aufbaus, ihrer Funktion und ihrer Schnittstellen sowie ihrer Bedeutung für den Systemverbund. Dabei werden jeweils die Entwicklungsschritte auf dem Weg zum "trockenen" Drive-by-Wire Fahrwerk dargestellt. Anhand "erster Spin-Off´s" von Global Chassis Control wird das sich durch die Systemvernetzung erschließende Funktionspotenzial aufgezeigt.
Querdynamikregelung für PKW mit aktivem Fahrwerk (Lateral Control Algorithms for Vehicles with Active Suspension)
Authors: Duda Holger , Berkner Stefan , Hoffmann Jürgen 
Published: December 2003

Abstract
In diesem Beitrag wird das Potential der Querdynamikregelung von PKW mit aktivem Fahrwerk diskutiert. Dabei wird der gesamte Prozess von der Modellbildung und Reglersynthese über Applikation im Fahrzeug bis hin zur Systembewertung im Fahrversuch betrachtet. Eine neue Regelstrategie zur dynamischen Wankmomentenverteilung wird vorgestellt und im Fahrversuch bewertet. Das Potential der unterschiedlichen Fahrwerkregelsysteme im Hinblick auf eine integrale Fahrdynamikregelung und deren Konsequenzen für den Kunden wird abschließend beleuchtet.
Übertragung des Lenkgefühls einer Servo-Lenkung auf Steer-by-Wire (Steer-by-wire Control Design for Achievement of Power Steering Like Performance)
Authors: Odenthal Dirk , Bünte Tilmann , Heitzer Heinz-Dieter , Eicker Christoph 
Published: December 2003

Abstract
In diesem Aufsatz wird ein generisches Verfahren für den regelungstechnischen Entwurf eines Steer-by-Wire- (SbW-) Systems mit kraftreflektierendem Lenkrad vorgestellt. Das Entwurfsziel ist dabei, das dynamische Verhalten des SbW-Systems und somit das Lenkgefühl an ein (nahezu) beliebig vorgebbares Referenzsystem anzupassen. In einem ersten Schritt wird hierbei von einer konventionellen (elektromechanischen oder hydraulischen Servo-) Lenkung als Referenz ausgegangen. Die Beherrschung dieses Problems kann als Grundlage für die Implementierung weiterer SbW-Funktionalitäten gesehen werden (variable Lenkübersetzung, variable Momenten-/Kraftübersetzung, Vorhaltelenkung, Fahrdynamikregelung mit aktiver Lenkung etc.).
Die Zukunft des Ottomotors – der Ottomotor der Zukunft (The Future of the SI Engine – the SI Engine of the Future)
Authors: Leonhard Rolf , Herynek Roland 
Published: December 2003

Abstract
Seit der Erfindung des Ottomotors von Nicolaus August im Jahre 1876 konnte sich der Ottomotor weltweit zum wichtigsten Antrieb im Individualverkehr behaupten. Doch gegenwärtig gewinnt der Dieselmotor wegen seiner günstigen Drehmomentcharakteristik kräftig Marktanteile und die wasserstoffbetriebene Brennstoffzelle erscheint als die ideale Antriebsquelle der Zukunft. Weltweit betrachtet, werden aber noch rund 80 Ottomotor angetrieben. Auch für die weitere Verschärfung der Abgasgrenzwerte scheint er heute eher gerüstet zu sein als der Dieselmotor. Und um die Lücke zum Diesel bezüglich Verbrauch und Drehmoment zu schließen, stehen ihm gegenwärtig zahlreiche Technikinnovationen zur Verfügung. Hat er damit eine reelle Zukunftsperspektive?
Zylinderdruck-basiertes Motormanagement beim Ottomotor (Cylinder Pressure Based Engine Management Systems for Spark Ignition Engines)
Authors: Müller Norbert , Isermann Rolf 
Published: December 2003

Abstract
Zylinderdruck-Sensoren liefern eine Fülle von Informationen über den Verbrennungsablauf. Dies führte in den vergangenen Jahren zur Entwicklung und vereinzelten Einführung serientauglicher Zylinderdruck-Sensoren zur Motorregelung. Um den zusätzlichen Hardwareaufwand rechtfertigen zu können, ist es notwendig, sämtliche, im Zylinderdruck enthaltene Information zu nutzen: Verfahren zur zylinderselektiven Regelung des Zündwinkels, zur Regelung der Abgasrückführrate und zum optimierten Motorbetrieb im Kaltstart und Warmlauf werden vorgestellt. Eine Übersicht über weitere, Zylinderdruck-basierte Motorsteuerfunktionen wird gegeben. Die vorgestellten Verfahren wurden auf einem Rapid-Prototyping-System implementiert und am Motorenprüfstand an einem 1,0-Liter Drei-Zylinder-Ottomotor getestet.
Die Entwicklung der Steuerfunktionen für die BMW VALVETRONIC Motoren (The Development of the Control Functions for the BMW VALVETRONIC Engines)
Authors: Konrad Heiko , Krämer Gerd 
Published: December 2003

Abstract
Mit den neuen BMW VALVETRONIC Motoren realisiert BMW erstmalig das Prinzip der drosselfreien Laststeuerung bei stöchiometrischer Verbrennung in einem Serien-Ottomotor. Die Beherrschung der mit der VALVETRONIC enorm angewachsenen Komplexität ist nur möglich durch ein Zusammenwachsen des Maschinenbau-, Regelungstechnik- und Elektronik-Know-Hows sowie eine strategische Arbeitsteilung im Entwicklungsprozess.
Zur Konstruktion verlässlicher eingebetteter Software durch Synchrone Programmierung (On the Construction of Dependable Embedded Software by Synchronous Programming)
Authors: Budde Reinhard , Poigné Axel , Sylla Karl-Heinz 
Published: December 2003

Abstract
Der Artikel stellt anhand einfacher Beispiele dar, wie funktionale sowie nicht-funktionale Eigenschaften synchroner Programme validiert werden können. Um ein tieferes Verständnis zu gewinnen, wird zunächst eine Übersetzungstechnik der synchronen Sprachen vorgestellt, auf der die enge Verzahnung von Programm und Validation beruht. Wir richten unser Augenmerk auf pragmatische Techniken zur Verbesserung der Verlässlichkeit, die auch dem Nicht-Spezialisten zugänglich sind.
Data-Warehousing im Gesundheitswesen (Data Warehousing in Health Care)
Authors: Meister Jürgen , Rohde Martin , Appelrath Hans-Jürgen , Kamp Vera 
Published: December 2003

Zusammenfassung
Statistische Datenanalysen im Gesundheitswesen zeichnen sich durch ihren explorativen Charakter und die Komplexität der statistischen Verfahren aus. Ein darauf abgestimmtes multidimensionales Datenmodell, das die Integration spezieller statistischer Verfahren und die Definition von ad-hoc-Gruppierungen zur Laufzeit ermöglicht, bildet eine wichtige Voraussetzung zur Realisierung von Data-Warehouse-Systemen für die Datenanalyse im Gesundheitswesen. Im Beitrag wird ein entsprechendes Framework vorgestellt, das den Applikationen CARESS und AIM+ zugrunde liegt. Diese Systeme werden in verschiedenen epidemiologischen Krebsregistern und im Landesinstitut für den Öffentlichen Gesundheitsdienst NRW eingesetzt.
Betriebswirtschaftliche Anforderungen an Data-Warehouse-Systeme (Economic Requirements on Data Warehouse Systems)
Authors: Stock Steffen , Düsing Roland 
Published: December 2003

Zusammenfassung
In zahlreichen Beiträgen werden Data-Warehouse-Systeme aus einer überwiegend technischen Sicht heraus diskutiert. Vor diesem Hintergrund besteht das Ziel dieses Beitrages in einer betriebswirtschaftlichen Betrachtung von Data-Warehouse-Systemen. Dabei werden einige insbesondere aus betriebswirtschaftlicher Sicht bedeutsame Anforderungen an Data-Warehouse-Systeme ausgewählt und dargestellt.
Qualitätsorientierter Schemaentwurf für Datenlager (Quality-oriented Data Warehouse Schema Design)
Authors: Lechtenbörger Jens , Vossen Gottfried 
Published: December 2003

Zusammenfassung
Obwohl der Einsatz von Data-Warehouse-Systemen zur gängigen Praxis moderner IT-Landschaften gehört, haben methodische Untersuchungen zum qualitätsorientierten Schemaentwurf erst in jüngerer Zeit begonnen. Ausgehend von einem Schemaentwurfsprozess für Data-Warehouse-Systeme werden aktuelle Entwicklungen zur Qualitätssicherung und Data-Warehouse-spezifische Qualitätskriterien wie Summierbarkeit sowie deren Verallgemeinerung zu mehrdimensionalen Normalformen und Selbstwartbarkeit vorgestellt.