Impact of Insulin Sensitivity and β-Cell Function Over Time on Glycemic Outcomes in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE): Differential Treatment Effects of Dual Therapy
Authors: Utzschneider Kristina M. , Younes Naji , Butera Nicole M. , Balasubramanyam Ashok , Bergenstal Richard M. , Barzilay Joshua , DeSouza Cyrus , DeFronzo Ralph A. , Elasy Tom , Krakoff Jonathan , Kahn Steven E. , Rasouli Neda , Valencia Willy M. , Sivitz William I. ,   GRADE Research Group, Crandall J.P. , McKee M.D. , Behringer-Massera S. , Brown-Friday J. , Xhori E. , Ballentine-Cargill K. , Duran S. , Estrella H. , Gonzalez de la torre S. , Lukin J. , Phillips L.S. , Burgess E. , Olson D. , Rhee M. , Wilson P. , Raines T.S. , Boers J. , Costello J. , Maher-Albertelli M. , Mungara R. , Savoye L. , White C.A. , Gullett C. , Holloway L. , Morehead F. , Person S. , Sibymon M. , Tanukonda S. , Adams C. , Ross A. , Balasubramanyam A. , Gaba R. , Gonzalez Hattery E. , Ideozu A. , Jimenez J. , Montes G. , Wright C. , Hollander P. , Roe E. , Jackson A. , Smiley A. , Burt P. , Estrada L. , Chionh K. , Ismail-Beigi F. , Falck-Ytter C. , Sayyed Kassem L. , Sood A. , Tiktin M. , Kulow T. , Newman C. , Stancil K.A. , Cramer B. , Iacoboni J. , Kononets M.V. , Sanders C. , Tucker L. , Werner A. , Maxwell A. , McPhee G. , Patel C. , Colosimo L. , Krol A. , Goland R. , Pring J. , Alfano L. , Kringas P. , Hausheer C. , Tejada J. , Gumpel K. , Kirpitch A. , Schneier H. , Green J.B. , AbouAssi H. , Chatterjee R. , Feinglos M.N. , English Jones J. , Khan S.A. , Kimpel J.B. , Zimmer R.P. , Furst M. , Satterwhite B.M. , Thacker C.R. , Evans Kreider K. , Mariash C.N. , Mather K.J. , Ismail H.M. , Lteif A. , Mullen M. , Hamilton T. , Patel N. , Riera G. , Jackson M. , Pirics V. , Aguillar D. , Howard D. , Hurt S. , Bergenstal R. , Carlson A. , Martens T. , Johnson M. , Hill R. , Hyatt J. , Jensen C. , Madden M. , Martin D. , Willis H. , Konerza W. , Yang S. , Kleeberger K. , Passi R. , Fortmann S. , Herson M. , Mularski K. , Glauber H. , Prihoda J. , Ash B. , Carlson C. , Ramey P.A. , Schield E. , Torgrimson-Ojerio B. , Arnold K. , Kauffman B. , Panos E. , Sahnow S. , Bays K. , Berame K. , Cook J. , Ghioni D. , Gluth J. , Schell K. , Criscola J. , Friason C. , Jones S. , Nazarov S. , Barzilay J. , Rassouli N. , Puttnam R. , Ojoawo B. , Nelson R. , Curtis M. , Hollis B. , Sanders-Jones C. , Stokes K. , El-Haqq Z. , Kolli A. , Tran T. , Wexler D. , Larkin M.E. , Meigs J. , Chambers B. , Dushkin A. , Rocchio G. , Yepes M. , Steiner B. , Dulin H. , Cayford M. , Chu K. , DeManbey A. , Hillard M. , Martin K. , Thangthaeng N. , Gurry L. , Kochis R. , Raymond E. , Ripley V. , Stevens C. , Park J. , Aroda V. , Ghazi A. , Magee M. , Ressing A. , Loveland A. , Hamm M. , Hurtado M. , Kuhn A. , Leger J. , Manandhar L. , Mwicigi F. , Sanchez O. , Young T. , Garg R. , Lagari-Libhaber V. , Florez H.J. , Valencia W.M. , Marks J. , Casula S. , Oropesa-Gonzalez L. , Hue L. , Cuadot A. , Nieto-Martinez R. , Riccio Veliz A.K. , Gutt M. , Kendal Y.J. , Veciana B. , Ahmann A. , Aby-Daniel D. , Joarder F. , Morimoto V. , Sprague C. , Yamashita D. , Cady N. , Rivera-Eschright N. , Kirchhoff P. , Morales Gomez B. , Adducci J. , Goncharova A. , Hox S.H. , Petrovitch H. , Matwichyna M. , Jenkins V. , Broadwater L. , Ishii R.R. , Bermudez N.O. , Hsia D.S. , Cefalu W.T. , Greenway F.L. , Waguespack C. , King E. , Fry G. , Dragg A. , Gildersleeve B. , Arceneaux J. , Haynes N. , Thomassie A. , Pavlionis M. , Bourgeois B. , Hazlett C. , Mudaliar S. , Henry R. , Boeder S. , Pettus J. , Diaz E. , Garcia-Acosta D. , Maggs S. , DeLue C. , Stallings A. , Castro E. , Hernandez S. , Krakoff J. , Curtis J.M. , Killean T. , Khalid M. , Joshevama E. , Diaz E. , Martin D. , Tsingine K. , Karshner T. , Albu J. , Pi-Sunyer F.X. , Frances S. , Maggio C. , Ellis E. , Bastawrose J. , Gong X. , Banerji M.A. , August P. , Lee M. , Lorber D. , Brown N.M. , Josephson D.H. , Thomas L.L. , Tsovian M. , Cherian A. , Jacobson M.H. , Mishko M.M. , Kirkman M.S. , Buse J.B. , Diner J. , Dostou J. , Machineni S. , Young L. , Bergamo K. , Goley A. , Kerr J. , Largay J.F. , Guarda S. , Cuffee J. , Culmer D. , Fraser R. , Almeida H. , Coffer S. , Debnam E. , Kiker L. , Morton S. , Josey K. , Fuller G. , Garvey W.T. , Cherrington A.L. , Dyer D. , Lawson M.C.R. , Griffith O. , Agne A. , McCullars S. , Cohen R.M. , Craig J. , Rogge M.C. , Burton K. , Kersey K. , Wilson C. , Lipp S. , Vonder Meulen M.B. , Adkins C. , Onadeko T. , Rasouli N. , Baker C. , Schroeder E. , Razzaghi M. , Lyon C. , Penaloza R. , Underkofler C. , Lorch R. , Douglass S. , Steiner S. , Sivitz W.I. , Cline E. , Knosp L.K. , McConnell J. , Lowe T. , Herman W.H. , Pop-Busui R. , Tan M.H. , Martin C. , Waltje A. , Katona A. , Goodhall L. , Eggleston R. , Kuo S. , Bojescu S. , Bule S. , Kessler N. , LaSalle E. , Whitley K. , Seaquist E.R. , Bantle A. , Harindhanavudhi T. , Kumar A. , Redmon B. , Bantle J. , Coe M. , Mech M. , Taddese A. , Lesne K. , Smith S. , Desouza C. , Kuechenmeister L. , Shivaswamy V. , Burbach S. , Rodriguez M.G. , Seipel K. , Alfred A. , Morales A.L. , Eggert J. , Lord G. , Taylor W. , Tillson R. , Schade D.S. , Adolphe A. , Burge M. , Duran-Valdez E. , Martinez J. , Bancroft A. , Kunkel S. , Ali Jamaleddin Ahmad F. , Hernandez McGinnis D. , Pucchetti B. , Scripsick E. , Zamorano A. , DeFronzo R.A. , Cersosimo E. , Abdul-Ghani M. , Triplitt C. , Juarez D. , Mullen M. , Garza R.I. , Verastiqui H. , Wright K. , Puckett C. , Raskin P. , Rhee C. , Abraham S. , Jordan L.F. , Sao S. , Morton L. , Smith O. , Osornio Walker L. , Schnurr-Breen L. , Ayala R. , Kreymer R.B. , Sturgess D. , Utzschneider K.M. , Kahn S.E. , Alarcon-Casas Wright L. , Boyko E.J. , Tsai E.C. , Trence D.L. , Trikudanathan S. , Fattaleh B.N. , Montgomery B.K. , Atkinson K.M. , Kozedub A. , Concepcion T. , Moak C. , Prikhodko N. , Rhothisen S. , Elasy T.A. , Martin S. , Shackelford L. , Goidel R. , Hinkle N. , Lovell C. , Myers J. , Lipps Hogan J. , McGill J.B. , Salam M. , Schweiger T. , Kissel S. , Recklein C. , Clifton M.J. , Tamborlane W. , Camp A. , Gulanski B. , Inzucchi S.E. , Pham K. , Alguard M. , Gatcomb P. , Lessard K. , Perez M. , Iannone L. , Magenheimer E. , Montosa A. , Fradkin J. , Burch H.B. , Bremer A.A. , Nathan D.M. , Lachin J.M. , Krause-Steinrauf H. , Younes N. , Bebu I. , Butera N. , Buys C.J. , Fagan A. , Gao Y. , Ghosh A. , Gramzinski M.R. , Hall S.D. , Kazemi E. , Legowski E. , Liu H. , Suratt C. , Tripputi M. , Arey A. , Backman M. , Bethepu J. , Lund C. , Mangat Dhaliwal P. , McGee P. , Mesimer E. , Ngo L. , Steffes M. , Seegmiller J. , Saenger A. , Arends V. , Gabrielson D. , Conner T. , Warren S. , Day J. , Huminik J. , Scrymgeour A. , Soliman E.Z. , Pokharel Y. , Zhang Z.M. , Campbell C. , Hu J. , Keasler L. , Hensley S. , Li Y. , Mihalcea R. , Min D.J. , Perez-Rosas V. , Prosser L. , Resnicow L. , Ye W. , Shao H. , Zhang P. , Luchsinger J. , Sanchez D. , Assuras S. , Groessl E. , Sakha F. , Chong H. , Hillery N. , Abdouch I. , Bahtiyar G. , Brantley P. , Broyles F.E. , Canaris G. , Copeland P. , Craine J.J. , Fein W.L. , Gliwa A. , Hope L. , Lee M.S. , Meiners R. , Meiners V. , O’Neal H. , Park J.E. , Sacerdote A. , Sledge E. , Soni L. , Steppel-Reznik J. , Turchin A. 
Published: January 2024

OBJECTIVE
To compare the effects of insulin sensitivity and β-cell function over time on HbA1c and durability of glycemic control in response to dual therapy.

RESEARCH DESIGN AND METHODS
GRADE participants were randomized to glimepiride (n = 1,254), liraglutide (n = 1,262), or sitagliptin (n = 1,268) added to baseline metformin and followed for mean ± SD 5.0 ± 1.3 years, with HbA1c assessed quarterly and oral glucose tolerance tests at baseline, 1, 3, and 5 years. We related time-varying insulin sensitivity (HOMA 2 of insulin sensitivity [HOMA2-%S]) and early (0–30 min) and total (0–120 min) C-peptide (CP) responses to changes in HbA1c and glycemic failure (primary outcome HbA1c ≥7% [53 mmol/mol] and secondary outcome HbA1c &gt;7.5% [58 mmol/mol]) and examined differential treatment responses.

RESULTS
Higher HOMA2-%S was associated with greater initial HbA1c lowering (3 months) but not subsequent HbA1c rise. Greater CP responses were associated with a greater initial treatment response and slower subsequent HbA1c rise. Higher HOMA2-%S and CP responses were each associated with lower risk of primary and secondary outcomes. These associations differed by treatment. In the sitagliptin group, HOMA2-%S and CP responses had greater impact on initial HbA1c reduction (test of heterogeneity, P = 0.009 HOMA2-%S, P = 0.018 early CP, P = 0.001 total CP) and risk of primary outcome (P = 0.005 HOMA2-%S, P = 0.11 early CP, P = 0.025 total CP) but lesser impact on HbA1c rise (P = 0.175 HOMA2-%S, P = 0.006 early CP, P &lt; 0.001 total CP) in comparisons with the glimepiride and liraglutide groups. There were no differential treatment effects on secondary outcome.

CONCLUSIONS
Insulin sensitivity and β-cell function affected treatment outcomes irrespective of drug assignment, with greater impact in the sitagliptin group on initial (short-term) HbA1c response in comparison with the glimepiride and liraglutide groups.