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siRNA mediated inhibition of MMP‐1 reduces invasive potential of a human chondrosarcoma cell line
Authors: Jiang Xiaoling , Dutton Charyl M. , Qi Wen‐ning , Block Joel A. , Garamszegi Nandor , Scully Sean P. 
Published: October 2004

AbstractMatrix metalloproteinases (MMPs) play a crucial role in tumor cell invasion and metastasis. Expression of MMP‐1 has been reported as a prognostic predictor of recurrence in human chondrosarcoma, and studies using human chondrosarcoma cell lines indicate that MMP‐1 expression levels correlate with in vitro invasiveness. These observations suggest that MMP‐1 activity has a central role in cell egress from the primary tumor at an early step in the metastatic cascade. In this study, siRNA was used to investigate whether knock down of the MMP‐1 gene could be used to inhibit invasiveness in a human chondrosarcoma cell line. The inhibitory effect of siRNA on endogenous MMP‐1 gene expression and protein synthesis was demonstrated via RT‐PCR, Northern blotting, Western blotting, collagenase activity assay, and an in vitro cell migration assay. The siRNA inhibited MMP‐1 expression specifically, since it did not affect the expression of endogenous glyceraldehyde phosphate dehydrogenase (GAPDH) nor other collagenases. Most importantly, the siRNA mediated reduction in MMP‐1 expression correlated with a decreased ability of chondrosarcoma cells to invade a Type I collagen matrix. The reduction of invasive behavior demonstrated by human chondrosarcoma cells transfected with MMP‐1 siRNA and the specificity of this inhibition supports the hypothesis that this metalloproteinase molecule is involved in initiation of chondrosarcoma metastasis. © 2004 Wiley‐Liss, Inc.
PKC/MAPK signaling suppression by retinal pericyte conditioned medium prevents retinal endothelial cell proliferation
Authors: Kondo Tetsu , Hosoya Ken‐ichi , Hori Satoko , Tomi Masatoshi , Ohtsuki Sumio , Terasaki Tetsuya 
Published: October 2004

AbstractLittle is known about the regulation mechanism of endothelial cell proliferation by retinal pericytes. The purpose of this study was to elucidate the suppression mechanism of retinal capillary endothelial cell growth by soluble factors derived from retinal pericytes. Conditioned medium of retinal pericytes (rPCT1‐CM) suppressed ischemia‐induced retinal neovascularization. The growth and DNA synthesis of TR‐iBRB2 cells, a conditionally immortalized rat retinal capillary endothelial cell line, were suppressed in a concentration‐dependent manner by concentrated rPCT1‐CM. The number of human cultured endothelial cells was also reduced by rPCT1‐CM. These results provide the first evidence that CM from the cultivation of pericytes alone can inhibit retinal neovascularization in vivo and in vitro. Although the growth reduction of TR‐iBRB2 cells was only partly reversed by treatment of rPCT1‐CM with antibodies to transforming growth factor‐β1, it was completely lost by heat‐treatment of rPCT1‐CM, suggesting that anti‐angiogenic factors are soluble proteins. The levels of expression of G1/S‐phase‐related proteins, such as cyclin D1, cyclin‐dependent kinase (cdk)4, cdk6, and proliferating cell nuclear antigen, were reduced and a cdk inhibitor, p21Cip1, was induced in rPCT1‐CM‐treated TR‐iBRB2 cells. Moreover, phosphorylated p44/42 mitogen‐activated protein kinase (p44/42 MAPK) in TR‐iBRB2 cells was reduced by rPCT1‐CM treatment and phosphorylated protein kinase C (PKC)α/βII, which is upstream of p44/42 MAPK, was also suppressed. In conclusion, CM from retinal pericytes suppresses PKC‐p44/42 MAPK signaling, inhibits endothelial cell growth, and prevents retinal neovascularization. Anti‐angiogenic factors derived from retinal pericytes are likely to play a critical role in the regulation of retinal endothelial cell growth. © 2004 Wiley‐Liss, Inc.
Reversal of the silencing of tetracycline‐controlled genes requires the coordinate action of distinctly acting transcription factors
Authors: Pankiewicz Renata , Karlen Yann , Imhof Markus O. , Mermod Nicolas 
Published: October 2004

AbstractBackgroundRegulation of genes transferred to eukaryotic organisms is often limited by the lack of consistent expression levels in all transduced cells, which may result in part from epigenetic gene silencing effects. This reduces the efficacy of ligand‐controlled gene switches designed for somatic gene transfers such as gene therapy.MethodsA doxycycline‐controlled transgene was stably introduced in human cells, and clones were screened for epigenetic silencing of the transgene. Various regulatory proteins were targeted to the silent transgene, to identify those that would mediate regulation by doxycycline.ResultsA doxycycline‐controlled minimal promoter was found to be prone to gene silencing, which prevents activation by a fusion of the bacterial TetR DNA‐binding domain with the VP16 activator. DNA modification studies indicated that the silenced transgene adopts a poorly accessible chromatin structure. Several cellular transcriptional activators were found to restore an accessible DNA structure when targeted to the silent transgene, and they cooperated with Tet‐VP16 to mediate regulation by doxycycline.ConclusionsReversal of the silencing of a tetracycline‐regulated minimal promoter requires a chromatin‐remodeling activity for subsequent promoter activation by the Tet‐VP16 fusion protein. Thus, distinct regulatory elements may be combined to obtain long‐term regulation and persistent expression of exogenous genes in eukaryotic cells. Copyright © 2004 John Wiley & Sons, Ltd.
Prenatal stress causes gender‐dependent neuronal loss and oxidative stress in rat hippocampus
Authors: Zhu Zhongliang , Li Xia , Chen Weina , Zhao Yan , Li Hui , Qing Cai , Jia Ning , Bai Zhuanli , Liu Jiankang 
Published: October 2004

AbstractOur purpose was to investigate the effects of prenatal stress on neuronal changes in the hippocampus and the possible involvement of oxidative stress in female and male rats. Female and male offspring (1‐month‐old), whose dams were restrained in middle or later pregnant stage (MS or LS), were studied to observe changes in the number of hippocampal neurons and the expression of neuronal nitric oxide synthase (nNOS) in the hippocampus. Both MS and LS induced an increase in the number of nNOS‐positive expression in female and male offspring in the hippocampus; however, both MS and LS caused a significant decrease in the number of hippocampal neurons in the female, but not in the male offspring. In addition, significant increases in calcium content and oxidant generation were induced by LS in the hippocampal CA3 region in female rats. These data suggest that prenatal stress can cause oxidative stress and consequent damage to neurons, leading to neuronal loss in the brain of offspring during development. © 2004 Wiley‐Liss, Inc.
Projections from the trigeminal nuclear complex to the cochlear nuclei: A retrograde and anterograde tracing study in the guinea pig
Authors: Zhou Jianxun , Shore Susan 
Published: October 2004

AbstractIn addition to input from auditory centers, the cochlear nucleus (CN) receives inputs from nonauditory centers, including the trigeminal sensory complex. The detailed anatomy, however, and the functional implications of the nonauditory innervation of the auditory system are not fully understood. We demonstrated previously that the trigeminal ganglion projects to CN, with terminal labeling most dense in the marginal cell area and secondarily in the magnocellular area of the ventral cochlear nucleus (VCN). We continue this line of study by investigating the projection from the spinal trigeminal nucleus to CN in guinea pig. After injections of the retrograde tracers FluoroGold or biotinylated dextran amine (BDA) in VCN, labeled cells were found in the spinal trigeminal nuclei, most densely in the pars interpolaris and pars caudalis with ipsilateral dominance. The anterograde tracers Fluoro‐Ruby or BDA were stereotaxically injected into the spinal trigeminal nucleus. Most labeled puncta were found in the marginal area of VCN and the fusiform cell layer of dorsal cochlear nucleus (DCN). A smaller number of labeled puncta was located in the molecular and deep layers of DCN and the magnocellular area of VCN. The trigeminal projection to CN may provide somatosensory information necessary for pursuing a sound source or for vocal production. These projections may have a role in the generation and modulation of tinnitus. © 2004 Wiley‐Liss, Inc.
Exploring the connection between frustration and consumer choice behavior in a dynamic decision environment
Authors: Strebel Judi , O'Donnell Kathleen , Myers John G. 
Published: October 2004

AbstractThis research proposes that frustration during the purchase process for high‐technology durable goods has a significant effect on the probability that consumers will commit to a technology and make a purchase. In order to explore the effects of consumer frustration on the purchase process, a scale is developed that reveals that frustration in high‐technology decision environments is composed of two dimensions, processing frustration and frustration with the pace of technological change. These dimensions of frustration have a significant effect on consumer choice behavior. While processing frustration significantly reduces the probability of commitment to a technology, the probability of making a decision is significantly lower when consumers are frustrated with the pace of technological change. © 2004 Wiley Periodicals, Inc.
Reibungs‐ und Verschleißverhalten von chemisch gekoppelten PTFE‐PA‐6.6‐Materialien
Authors: Lehmann D. , Hupfer B. , Staudinger U. , Häußler L. , Jehnichen D. , Janke A. , Kunze K. , Franke R. , Haase I. 
Published: October 2004

AbstractMit der Entwicklung der chemisch gekoppelten PTFE‐Polyamid‐Materialien (PTFE‐PA) steht eine neue Werkstoffgeneration für tribologische Einsatzgebiete zur Verfügung. Es werden Ergebnisse zum Materialsystem eines chemisch gekoppelten PTFE‐PA‐6.6 vorgestellt, in dem die sehr guten Material‐ und Verarbeitungseigenschaften des PA‐6.6 mit den Gleiteigenschaften des PTFE kombiniert sind. Die Herstellung erfolgt über reaktive Extrusion auf einem Doppelschneckenextruder unter Polyamidverarbeitungsbedingungen. Die Besonderheit dieser Materialien ist das sehr gute Reibungs‐ und Verschleißverhalten. Im Mittelpunkt stehen die Einflüsse der Verarbeitung, d. h. der Ver‐ und Zerteilung der PTFE‐Mikropulver in der PA‐6.6‐Matrix und der Feuchteaufnahme der PA‐6.6‐Matrix auf die tribologischen Eigenschaften. Es konnte gezeigt werden, dass keine wesentlichen Unterschiede festgestellt wurden, ob das PTFE‐Mikropulver mit einer wenig scherenden Schneckenkonfiguration in eine PA‐6.6‐Spritzgusstype (niedrige Schmelzeviskosität) oder mit einer stark scherenden, intensiv mischenden Schnecke in eine PA‐6.6‐Extrusionstype (hohe Schmelzeviskosität) eingearbeitet wird. Eine weitere wesentliche Aussage ist, dass der Feuchtegehalt des Materials keinen Einfluss auf die tribologischen Eigenschaften hat.
Neue PVD‐Schichtkonzepte für hoch beanspruchte Werkzeuge für umweltverträgliche Fertigungsprozesse
Authors: Bobzin K. , Lugscheider E. , Piñero C. 
Published: October 2004

AbstractIn der laufenden Projektphase des SFB 442 wurde für das Bohren und Drehen von 42CrMo4V und das Bohren von X5CrNi18‐10 der Multilayer TiAlN + amorphes‐Al2O3 entwickelt. Der abrasive Verschleiß bei der Zerspanung von 42CrMo4V konnte behoben werden. Die Tribooxidation an der Nebenschneide beim Drehen wurde gänzlich unterbunden. Gleichzeitig wurde der Kerbverschleiß an der Nebenschneide auch beim Drehen von X5CrNi18‐10 minimiert und die Standzeiten erhöht. Für TiAlN + amorphes‐Al2O3 hat sich ein 40‐lagiger Multilayer als optimal herausgestellt. Um beim Drehen von X5CrNi18‐10 und Inconel 718 den Adhäsionswiderstand zu verbessern, ist geplant, diesen Multilayer mit kristallinem γ‐Al2O3 aufzubauen. Kristallines α‐Al2O3 (CVD) zeigte bei Drehversuchen gegen Inconel 718 sehr gute Ergebnisse bezüglich des Adhäsionswiderstands. In dieser Versuchsreihe konnte gezeigt werden, dass der Adhäsionswiderstand mit der Oberflächenenergie der Schichtsysteme korreliert. α‐Al2O3 besitzt hier die niedrigsten Werte für die Oberflächenenergie und die kleinsten polaren Anteile. Mittlerweile ist es prozesstechnisch möglich, kristallines γ‐Al2O3 auch mit gepulsten MSIP‐Prozessen abzuscheiden.Verringert man die Einzelschichtdicken von Multilayern bis hin zu Nanolayer‐Schichtsystemen, erhält man so genannte Superlattice‐Strukturen, die sich durch eine extreme Härte auszeichnen. Im Schichtsystem Ti,Hf,CrN wurden zunächst Monolayer entwickelt; schon bald stellte sich heraus, dass die Eigenschaften der Schicht durch Abscheiden von Multilayern (bis zu 80 Lagen) aus TiHfN + CrN die mechanischen Eigenschaften, insbesondere die Duktilität, deutlich verbessern, ohne die entscheidende Warmfestigkeit und Oxidationsstabilität zu verschlechtern. Mit der Entwicklung von Superlattice‐Strukturen konnte eine weitere Härtesteigerung um 32 % erzielt werden. Im Reibprüfstand erwies sich das Superlattice‐Schichtsystem mit einer jeweiligen Schichtdicke der Nanolayer von 10 nm als am günstigsten, da es das beste Verhältnis von Härte zu E‐Modul besitzt. Dieses Schichtsystem wurde beim Napfrückwärtsfließpressen von 16MnCr5 eingesetzt und zeigte nach 100 Hüben ohne Einsatz von Schmierstoff keine Schäden. Dieses hervorragende Ergebnis wurde bisher nur mit diesem Superlattice‐Schichtsystem erreicht.
Umweltverträgliche Verschleißschutzkonzepte für Wälzlager im Mischreibungsgebiet
Authors: Gold P. W. , Loos J. , Kuhn M. 
Published: October 2004

AbstractDie Effektivität des Verschleißschutzes von im Mischreibungsgebiet betriebenen Wälzlagern wird durch den Einsatz von EP/AW‐Schmierstoffadditiven immens gesteigert. Ziel umfangreicher Versuche und Untersuchungen innerhalb des SFB 442 ist der Betrieb eines umweltverträglichen Tribosystems Wälzlager, in dem die Aufgaben der teilweise hoch umweltschädlichen Additive auf die Wälzpartneroberflächen übertragen werden. Der Einsatz eines entfeinerten, biologisch schnell abbaubaren Schmierstoffes soll so ermöglicht werden. Dazu wird systematisch am Beispiel von verschleißkritischen Axial‐Zylinderrollenlagern gezeigt, dass PVD‐Beschichtungen in der Lage sind, Wälzlager optimal vor Verschleiß zu schützen. Auch ein neu entwickelter, biologisch schnell abbaubarer Esterschmierstoff beweist eine erhebliche Steigerung des Verschleißschutzes im Vergleich zum Mineralöl geschmierten Referenzversuch. Die Kombination beider Komponenten, PVD‐Schicht und umweltverträglicher Schmierstoff, zeigt im Versuch, dass die beschichteten Lageroberflächen keinen nennenswerten Verschleiß aufweisen. Die Beschichtung der Scheiben hat jedoch bei Esterschmierung im Gegensatz zur Mineralölschmierung keinen Verschleiß schützenden Einfluss auf die unbeschichteten Wälzkörper. Insgesamt kann das umweltverträgliche Tribosystem sein sehr hohes Verschleißschutzpotential unter Beweis stellen.
Produktionsintegrierter Umweltschutz bei der Herstellung von Schmierstoffen
Authors: Eisenträger A. , Brinkmann C. , Michel K. , Dott W. 
Published: October 2004

AbstractEntsprechend den zu erwartenden Änderungen in der europäischen Chemikalienpolitik wird eine Strategie entwickelt, wie ökotoxikologische Untersuchungen frühzeitig in den Entwicklungsprozess neuer Schmierfluide integriert werden können. Es wird gezeigt, dass weder die Testung der Einzelkomponenten noch theoretische Vorhersagen zur Mischungstoxizität alleine ausreichend sind, um das ökotoxische Potential von Schmierfluid‐Formulierungen sicher zu bestimmen. Durch praktische Versuche mit verschiedenen Schmierstoffadditiven, einem Grundöl und Formulierungen aus diesen wird ein möglicher Weg aufgezeigt, mit dem schrittweise das Ziel eines optimierten Schmierfluids auch aus toxikologischer Sicht erreicht werden kann. Die Ergebnisse aus den biologischen Untersuchungen werden durch chemisch‐analytische Daten ergänzt. Dass die Testung der Einzelsubstanzen und die Berechnung von Mischungstoxizitäten zu anderen Schlussfolgerungen führen als das direkte Testen dieser Mischungen, wird anhand von Schmierstoffen auf Basis synthetischer Ester und Additiven nachgewiesen. Insgesamt soll dieser Ansatz als Beispiel dafür dienen, wie „produktionsintegrierter Umweltschutz”︁ hinsichtlich ökotoxikologischer Fragestellungen gerade durch die Verwendung einfacher und schneller Testmethoden umgesetzt werden kann.
Reibungs‐ und Verschleißverhalten von trockenlaufenden Kunststoff/Stahl‐Paarungen
Authors: Müller F. , Deters L. 
Published: October 2004

AbstractGegenwärtig erfolgt die Bewertung der Leistungsfähigkeit von polymeren Gleitwerkstoffen mit Hilfe von pU‐Diagrammen oder noch einfacher mittels zulässiger pU‐Kennwerte. Diese Bewertungsparameter geben jedoch nur die Beanspruchungsgrenze der untersuchten Paarung auf der jeweils verwendeten Prüfeinrichtung wieder.Ziel der Untersuchung war die Bereitstellung von praxisrelevanten Bewertungskriterien für trockenlaufende Kunststoff/Stahl‐Paarungen und zwar auf der Basis von Kennzahlen. Hierzu wurden zunächst, aufbauend auf einer Dimensionsanalyse problemrelavante Kennzahlen herausgearbeitet und anschließend Versuche mit POM und glasfaserverstärktem PA6/6T auf einem Stift‐Scheibe‐Tribometer durchgeführt, aber auch Versuche auf Original‐Gleitlagerprüfständen. Es werden Temperatur‐, Verschleiß‐ und Reibungszahlverläufe dargestellt, und ein brauchbares Ausfallkriterium präsentiert.Es wird außerdem eine Vorgehensweise vorgestellt, die es ermöglicht, das Reibungsverhalten derartiger Paarungen anhand einer Kennzahlengleichung, die temperaturabhängige Materialkennwerte, Belastungs‐ und Geometriekenngrößen beinhaltet, vorherzubestimmen. Desweiteren wird eine Möglichkeit zur Verschleißberechnung auf energetischer Basis und die Übertragbarkeit der Erkenntnisse auf reale Anwendungsfälle aufgezeigt.
Pathological situations characterized by altered actin isoform expression
Authors: Chaponnier Christine , Gabbiani Giulio 
Published: October 2004

AbstractModulation of actin isoform expression is a well‐established feature of developmental phenomena. As one might expect, it is also characteristic of several pathological situations that are the subject of the present review. α‐Smooth muscle actin has proven to be a reliable marker for identifying (a) vascular smooth muscle cells during vascular development and vascular diseases, and (b) myofibroblasts during wound healing, fibrocontractive diseases, and stromal reaction to epithelial tumours. The hallmark of a differentiated myofibroblast relies on the acquisition of an organized contractile apparatus characterized by α‐smooth muscle actin‐expressing stress fibres. More and more data suggest that α‐smooth muscle actin plays a direct role in myofibroblast contractile activity through its N‐terminal domain AcEEED. Newly developed antibodies against α‐skeletal and α‐cardiac actins have allowed the detection of subpopulations of α‐skeletal positive cardiomyocytes in adult, hypertrophic, and failing heart. These antibodies have also permitted us to identify the differentiation degree of malignant cells in tumours such as rhabdomyosarcoma. Whether the differential expression of actin isoforms in human diseases is functionally relevant is not yet fully established, although studies on human actin mutations, actin null mice, and the N‐terminal end of α‐smooth muscle actin support this possibility. Copyright © 2004 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
Keratins and skin disorders
Authors: Lane EB , McLean WHI 
Published: October 2004

AbstractThe association of keratin mutations with genetic skin fragility disorders is now one of the best‐established examples of cytoskeleton disorders. It has served as a paradigm for many other diseases and has been highly informative for the study of intermediate filaments and their associated components, in helping to understand the functions of this large family of structural proteins. The keratin diseases have shown unequivocally that, at least in the case of the epidermal keratins, a major function of intermediate filaments is to provide physical resilience for epithelial cells. This review article reflects on the variety of phenotypes arising from mutations in keratins and the reasons for this variation. Copyright © 2004 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
Keratin mutations and intestinal pathology
Authors: Owens DW , Lane EB 
Published: October 2004

AbstractWhilst the importance of mutations in a wide range of keratins in skin fragility disorders is now well established, there is much less evidence for simple epithelial keratin involvement in disease. Some simple epithelial keratin mutations have been reported in liver cirrhosis and pancreatitis patients, and recently mutations in the simple epithelial keratin K8 were identified in a group of patients with inflammatory bowel disease (Crohn disease or ulcerative colitis). In comparison with the mutations seen in epidermal keratins, these simple epithelial mutations would be predicted to have mild consequences, although analysis shows that they do have a distinct effect. This review article discusses the evidence that these mutations are a predisposing factor for inflammatory bowel disease. Copyright © 2004 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
Congenital myopathies: diseases of the actin cytoskeleton
Authors: Clarkson Emilie , Costa Celine F , Machesky Laura M 
Published: October 2004

AbstractCongenital myopathies are clinical and genetic heterogeneous disorders characterized by skeletal muscle weakness ranging in severity. Three major forms have been identified: actin myopathy, intranuclear rod myopathy, and nemaline myopathy. Nemaline myopathy is the most common of these myopathies and is further subdivided into seven groups according to severity, progressiveness, and age of onset. At present, five genes have been linked to congenital myopathies. These include α‐actin (ACTA1), α‐ and β‐tropomyosin (TPM3 and TPM2), troponin T (TNNT1), and nebulin (NEB). Their protein products are all components of the thin filament of the sarcomere. The mutations identified within these genes have varying impacts on protein structure and give rise to different forms of congenital myopathies. Greater understanding of muscle formation and cause of disease can be established through the study of the effect of mutations on the functional proteins. However, a major limitation in the understanding of congenital myopathies is the lack of correlation between the degree of sarcomeric disruption and disease severity. Consequently, great difficulty may be encountered when diagnosing patients and predicting the progression of the disorders. There are no existing cures for congenital myopathies, although improvements can be made to both the standard of living and the life expectancy of the patient through various therapies. Copyright © 2004 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.