If a Well‐Stabilized Epileptic Patient Has a Subtherapeutic Antiepileptic Drug Level, Should the Dose Be Increased? A Randomized Prospective Study
Authors: Woo E. , Chan Y. M. , Yu Y. L. , Chan Y W. , Huang C Y. 
Published: November 2007

Summary: In an attempt to determine whether the dose of an antiepileptic drug should be increased in epileptic patients who were seizure‐free and had subtherapeutic serum levels, 79 patients with idiopathic generalized tonic‐clonic seizures treated with monotherapy [phe‐nytoin (PHT) or phenobarbital (PB)] and with a subtherapeutic serum level were prospectively studied. Their last seizure was at least 3 months prior to entry, and no patient had any clinical evidence of toxicity. They were randomized to study arm A (keeping the level in the subtherapeutic range) or study arm B (increasing the dose until the level reached and stayed at the therapeutic range). Over a mean follow‐up period of 24 months, there was no significant difference between the two study arms in the occurrence of seizures, but arm B patients had an increased incidence of neurotoxic side effects from the dose increment. These results confirm the clinical impression that it is unnecessary to increase the dose of the antiepileptic drug despite a subtherapeutic serum concentration in a relatively well‐stabilized patient, thus minimizing the frequency of dose adjustment and the need for expensive therapeutic drug monitoring.RÉSUMÉLe but de ce travail est de déterminer s'il faut augmenter la dose du médicament antiépileptique chez un patient ne présentant pas de crise et chez lequel le taux sanguin du médicament est en‐dessous de la zone thérapeutique. 79 patients sous monothérapie (phénytoïne ou phénobarbital) pour des crises généralisées tonico‐clonique idiopathiques et chez lesquels le taux sanguin du médicament était infra‐thérapeutique ont étéétudiés de façon prospective. La dernière crise datait ľau moins 3 moisau moment de ľentrée dans ľétude, aucun ne présentait de signe ľintolérance au traitement. II ont été répartis au hasard en 2 groupes: A‐maintien du traitement dans la zone des taux infrathérapeutiques, B‐augmentation de la dosejusqu à l'obtention et le maintien l'un taux sanguin thérapeutique. Pendant une période de suivi de 24 mois en moyenne, il n'y a pas eu de différence entre les 2 groupes dans le nombre de crises présentées, mais les patients du groupe B ont présenté une augmentation ľincidence des effets secondaires neurotoxiques après augmentation des doses. Ces résultats confirment ľimpression clinique selon laquelle il nest pas indispensable ľaugmenter les doses de ľantièpileptique malgré la constatation de taux sanguins insuffisants chez des patients relativement bien stabilisés, ce qui permet de réduire la fréquence des ajustements thérapeutiques et la coúteuse surveillance des taux sanguins.RESUMENPara determinar si la dosis de una medicación antiepiléptica debe ser incrementada en un enfermo epiléptico con ataques controlados y con niveles en sangre subterapeúticos. se han estudiado de modo prospectivo 79 enfermos con ataques generalizados tónico‐clónicos, idiopáticos, tratados con monoterapia (fenitoina o fenobarbital) y con niveles séricos subterapeúticos. Los útlimos ataques ocurrieron. por lo menos, tres meses antes de entrar en el estudio y ninguno tenía evidencia de toxicidad clínica. Los enfermos se randomizaron en grupo A: manten‐iendo el nivel en rango subterapeútico y grupo B: incrementando la dosis hasta que el nivel alcanzó y se mantuvo dentro del rango terapeútico. A lo largo de un periodo medio de 24 meses de seguimiento no se observaron diferencias significativas entre los dos grupos con respecto a la reaparición de ataques pero los enfermos del grupo B mostraron un incremento de la incidencia de efectos colaterales neurotóxicos como consecuencia del incremento de la dosis. Estos resultados confirman la impresión clinica de que resulta innecesario incrementar la dosis de la medicación antiepiléptica, a pesar de que los niveles en sangre sean subterapeúticos, en pacientes que están relativamente bien estabilizados y, de esta manera, minimizar los intentos de reajuste de las dosis y también reducir los gastos derivados de la monitorización terapeütica de la medicación.ZUSAMMENFASSUNGUm die Frage zu klären, ob bei einem anfallsfreien Patienten mit subtherapeutischen Serumspiegeln, die Dosis erhöht warden muß, wurden 79 Patienten mit idiopathischen Grand mal An‐fällen und Monotherapie (Phenytoin oder Phenobarbital) prospektiv untersucht. Der letzte Anfall lag mindestens 3 Monate zurück. Es bestand klinisch kein Hinweis auf eine Intoxikation. Randomisierung: A – Beibehaltung des subtherapeutischen Spiegels oder B – Erhöhung des Spiegels bis zum therapeutis‐chen Bereich. Nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 24 Monaten bestand zwischen beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied bezüglich des Auftretens von Anfällen, außer daß bei der Gruppe B mehr toxische Reaktionen zu beobachten waren. Die Untersuchung bestätigt den klinischen Eindruck, daß bei anfallsfreien Patienten eine Dosiserhöhung nicht nötig ist, und so die Häufigkeit von Nebenwirkungen gering bleibt und kein intensives Drug‐monitoring erforderlich ist.