Some Endorphin Derivatives and Hydrocortisone Prevent EEG Limbic Seizures Induced by Corticotropin‐Releasing Factor in Rabbits
Authors: Ortolani E. , Giannuario A. Di , Nerozzi D. , Zapponi G. A. , Loizzo A. 
Published: November 2007

Summary: Corticotropin‐releasing factor (CRF) injected into the cerebral ventricles of small mammals induces EEG limbic seizures, behavioral excitability, stereotyped behavior, and tardive enhancement of hippocampal theta voltage and frequency. Because we addressed this phenomenon when we explained the pathogenesis of infantile spasms in children, we wished to study the interference exerted by some ‐β‐endorphin fragments on EEG epileptiform and behavioral symptoms induced by CRF in the rabbit. Animals were implanted intracerebroventricularly (i.c.v.) with semichronic cortical and hippocampal electrodes, together with a cannula into the left lateral ventricle. When some γ‐endorphin derivatives (DT‐γE, DEγE) were injected intravenously (i.v.) for 4 days (or hydrocortisone once), they prevented the EEG ictal seizures induced in the hippocampus of rabbits by CRF injected i.c.v. Hydrocortisone and DEγE also prevented the appearance of scattered spiking and partially prevented tardive enhancement of theta voltage in the hippocampal EEG. Finally, DEγE also prevented stereotyped behavior and excitability induced by CRF. These results confirm the regulatory role exerted by CRF in limbic structure excitability and suggest that the above peptides may be involved in a regulatory feedback mechanism of CRF metabolism or activity. The possibility that these peptides may also have interesting antiepileptogenic properties should be considered.RÉSUMÉLa Corticolibérine (CRF) injectée au niveau des ventricules cérébraux chez les petits mammifères induit des crises électriques limbiques, une excitabilité comportementale, des comportements stéréotypés et une augmentation tardive du voltage et de la fréquence des activités thêta hippocampiques. Comme ce phénomene a étéévoqué dans les études de la pathogénie des spasmes infantiles chez l'enfant, les auteurs ont essayé d'étudier les interférences entre certains fragments de la γ‐endorphine sur les symptômes épileptiques EEG et comportementaux induites par le CRF chez le lapin. Les animaux ont subi une implantation d'électrodes corticales et hippocampiques semi‐chroniques, ainsi que d'une canule au niveau du ventricule latéral gauche. Lorsque certains dérivés da la γ‐endorphine (GTγE, DEγE) ont été injectés par voie intraveineuse pendant 4 jours (ou l'hydrocortisone à une reprise seulement), les auteurs ont observé une prévention des crises électroencéphalographiques induites au niveau de l'hippocampe chez les rats qui avaient subi une injection de CRF intraventriculaire. L'hydrocortisone et la DEγE ont également prévenu l'apparition de pointes erratiques, et ont partiellement prévenu l'augmentation tardive du voltage des activités thêta de l'EEG hippocampique. Enfin la DEγE a également prévenu les comportements stéréotypiques et l'excitabilité induite par le CRF. Ces résultats confirment que la CRF a un rô1e régulateur de l'excitabilité de la structure limbique, ils suggèrent que les peptides cités plus haut peuvent participer à un mécanisme de rétrocontrô1e régulatoire du métabolisme ou de l'ac‐tivité du CRF. Les auteurs pensent qu'il faudrait envisager la possibilité d'une activité antiépileptique intéiessante pour ces peptides.RESUMENEl factor liberador de corticotropina (CRF) inyectado en los ventrfculos cerebrates de mamfferos de pequeño tamaño produce ataques lfmbicos en el EEG, excitabilidad en su comportamiento, comportamiento estereotipado y un incremento tardío de los voltajes y de las frecuencias theta en el hipocampo. Puesto que este fenómeno ha sido mencionado para explicar la patogenia de los espasmos infantiles en niños, los autores estudian la interferencia ejercida por algunos fragmentos de la γ‐endorfina sobre el EEG epileptiforme y los síntomas del comportamiento inducidos por el CRF en el conejo. En los animates se implan‐taron electrodos corticales e hipocámpicos semicrónicos a la vez que una cánula en el ventrículo lateral izquierdo (i.c.v.). Cuando algunos de los derivados de la γ‐endorfina (DTγE, DEγE) se inyectaron intravenosamente durante cuatro días (o una sóla dosis de cortisona) evitaron los ataques ictales en el EEG inducidos en el hipocampo de los conejos por el CRF inyectado en el ventrículo. La hidrocortisona y el DEγE también evitaron la aparición de puntas diseminadas y, parcialmente, el incremento tardío de los voltajes de las frecuencias theta en el EEG del hipocampo. Finalmente el DEγE también evitó el comportamiento estereotipado y la excitabilidad inducida por el CRF. Estos resultados confirman la actividad regulatoria ejercida por CRF sobre la excitabilidad de las estructuras lfmbicas y sugieren que los citados péptidos pueden participar en un mecanismo regulatorio de ret‐roinformación en el metabolismo del CRF o su actividad. La posibilidad de que estos péptidos puedan también tener intere‐santes propiedades antiepileptogénicas debe ser considerada.ZUSAMMENFASSUNGDie Injektion von Corticotropin‐Releasing‐Faktor (CRF) in die Hirnventrikel von kleinen Säugern bewirkt elektrocephalogra‐phische limbische Anfälle, Reizbarkeit, stereotypes Verhalten und langfristig Verstärkung der hippocampalen Theta‐Amplitude und Theta‐Frequenz. Seit dieses Phänomen mit der Erklärung der Pathogenese von BNS‐Krämpfen in Zusammenhang ge‐bracht wurde, versuchten die Autoren die durch einige Endor‐phinfrakmente augelöste Wechselwirkung auf die durch CRF in‐duzierten Symptome beim Kaninchen zu erforschen (epilep‐tische EEG‐Veränderung, Verhaltensauffälligkeiten) Den Tieren wurden semichronische kortikale und hippocampale Elektroden intraventrikulär implantiert, zusammen mit einer Kanüle im linken Seitenventrikel. Nach i.v.‐Injektion von Gamma‐Endorphin‐Derivaten (DTyE, DEyE) wurde die iktale Anfallsak‐tivität von icv‐CRF‐Gabe gehemmt. Ebenso verhinderten Hydrokortison und DEyE das Erscheinen der spikes und z.T. die chronische Verstärkung der Theta‐Amplituden im hippocampalen EEG. Zudem verhinderte DEyE CRF induziertes stereo‐typisches Verhalten und Reizbarkeit. Diese Ergebnisse bestätigen die Reglerfunktion von CRF in den limbischen Exitatibiliäts‐Strukturen und lassen vermuten, daß die o.g. Peptide an einem Regelkreis der CRF‐Metabolite oder der Aktivitát beteiligt sind. Die Möglichkeit, daß diese Peptide auch interessante an‐tiepileptische Eigenschaften haben, sollte beachtet werden.