Electroencephalographic Study of the GAB A‐Withdrawal Syndrome in Rats
Authors: Brailowsky S. , Kunimoto M. , Silva‐Barrat C. , Menini C. , Naquet R. 
Published: November 2007

Summary: The spatial and temporal EEG features of the epileptogenic syndrome induced by cessation of chronic intracortical GABA infusion in normal rats are described. In the initial stages, the paroxysmal discharges (PDs) induced by withdrawal from unilateral GABA application may appear either unilaterally or bilaterally, although with greater amplitude on the infused side. PDs are transitorily accompanied by behavioral signs of distal myoclonus of the body territory corresponding to the infused area (contralateral hindlimb). Later, the paroxysmal activity becomes more localized, circumscribed to the can‐nula‐infused site and with ipsilateral propagation to anterior cortical areas. The amplitude of PDs decreases progressively while their frequency increases, reaching its maximal value at about 4 h after the first PDs have appeared. In the final stages of the syndrome, which may last several days, clinical manifestations are absent and PDs are activated by slow‐wave sleep and reduced during REM sleep and waking. Chronic intracortical applications of taurine failed to induce any electroclinical changes on withdrawal and were unable to inhibit the focus elicited by GABA withdrawal, whereas reinstatement of GABA infusion into the epileptogenic area was effective in blocking the paroxysmal activity. Intracortical infusion of baclofen induced the appearance of an epileptogenic focus that waned on withdrawal. The GABA‐withdrawal syndrome appears to be a new model of focal status epilepticus; it may be useful as an experimental model of human partial epilepsy to investigate the role of GABAergic neurotransmission.RÉSUMÉLes caractéristiques électroencéphalographiques spatialeset temporelles du syndrome épileptogène induit par l'arrêt d'une perfusion intra‐corticale chronique du Gaba chez le rat normal sont rapportées dans ce travail. Au début, les décharges paroxystiques (DP) induites par l'arrêt de l'application unilateArale de Gaba peuvent apparaitre de façon uni ou bilatérale, mais avec une amplitude plus importante du côté perfusé. Les DP sont accompagnées de façon transitoire par des myoclonies distales dans le territoire correspondant à la zone perfusée (membre pos‐térieur contro‐latéral). Plus tard, l'activité paroxystique devient plus localisée, circonscrite au site perfusé, avec propagation ho‐molatérale vers les zones corticales antérieures. l'amplitude des DP décroît progressivement, alors que leur fréquence augmente, atteignant une valeur maximale environ 4 heures après l'appari‐tion des premières DP. A la fin de ce syndrome qui peut durer plusieurs jours, les manifestations cliniques ne sont plus présentes, et les DP sont activeées par le sommeil à ondes lentes et réduites pendant les PMO et l'état de veille. Les applications intracorticales chroniques de taurine n'ont pas induit de modifications électrocliniques après arrêt; elles se sont montrées ica‐pables d'inhiber le foyer provoqué par le retrait du Gaba, alors que la réadministration d'une perfusion de Gaba au niveau de la zone épileptogène a été efficace et a bloqué l'activité paroxystique. La perfusion intracorticale de baclofène a induit l'apparition d'un foyer épileptogène qui a disparu progressivement après arrêt. Le syndrome de manque au Gaba paraît constituer un nouveau modèle d'état de mal épileptoque focal. Il peut se révéler utile comme modèle expérimental de l'épilepsie focale humaine, pour étudier le ròle de la neurotransmission gabaergique.RESUMENSe describen los datos electroencefalográficos espaciales y temporales del síndrome epileptogénico inducido en ratas nor‐males durante la interruptión de la infuseón crónica intracortical de GABA. En los estadíos iniciales, las descargas paroxísticas (PDs) inducidas por la interrupción de la aplicación unilateral del GABA peuden aparecer, ya sea unilateral o bilateralmente, pero con mayor amplitud en el lado de la infuseón. La PDs se acom‐pañan transitoriamente de mioclonus distal en el territorio corporal que corresponde a la zona de infuseón (extremidad contralateral). Más tarde, la actividad paroxística es más localizada y circunscrita al lugar de la cánula de infuseón y con preparación ipsilateral a áreas más anteriores. La amplitud de la PDs se reduce progresivamente mientras que su frecuencia se incrementa alcanzado sus valores máximos alrededor de las cuatro horas después de la aparición de las primeras PDs. En los estadiAos finales de este síndrome, que puede durar varios días, las man‐ifestaciones clínicas desaparecen y las PDs se activan en los estadios de ondas lentas del sueño y se reducen durante las fases REM y durante la vigilia. Las aplicaciones intracorticales crón‐icas de taurina no indujeron ningún cambio electroquímico tras su interrupción y fueron incapaces de inhibir el foco que aparece tras la interrupción del GABA. Por el contrario, la reinstauración de la infuseón de GABA en el área epileptogénica fue eficaz en el bloqueo de la actividad paroxística. La infuseón intracortical de baclofen indujo la aparición de un foco epiléptico que se atenuó al interrumpir la infuseón. El síndrome que aparece tras la interrupción del GABA parece ser un modelo de status epiléptico focal y puede ser útil como modelo experimental en la investi‐gación de la epilepsyía parcial humana para determinar el papel que juega la neurotransmisión GABAérgica.ZUSAMMENFASSUNGEs werden die ráTumlichen und zeitlichen elektroencephalo‐graphiscben Merkmale eines epileptischen Syndroms beschrie‐ben, das durch Beendigung chionischer intrakortikaler GABA‐Infusionen bei normalen Ratten erzeugt wird. Während der er‐sten Phase können die paroxysmalen Entladungen, die durch den Entzug einer unilateralen GABA‐Applikation erzeugt werden, entweder unilateral oder bilateral auftreten mit einer gröβeren Amplitude auf der Infusionsseite. Die paroxysmalen Entladungen gehen vorübergehend mit Verhaltenssymptomen eines dis‐talen Myoklonus des Körperareals einher, das dem infundierten Gebiet entspricht (der köntralateralen hinteren Extremität). SpáTter tritt die paroxysmale Aktivität stärker lokalisiert um die Infusionsstelle herum auf mit einer ipsilateralen Fortpflanzung zu vorderen kortikalen Gebieten. Die Amplitude der Paroxys‐men nimmt stetig ab, während die Frequenz zunimmt und ihren höchsten Wert 4 Stunden nach dem ersten Auftreten von paroxysmalen Entladungen erreicht. In der Endphase dieses Syndroms, das mehrere Tage andauert, fehlen klinische Manifesta‐tionen, die paroxysmalen Entladungen werden durch Tiefschlaf mit langsamen Wellen aktiviert und im Rem‐Schlaf und im Wachen reduziert. Die chronische intrakortikale Gabe von Tau‐rin führte zu keiner ánderung der elektroklinischen Entzugs‐veränderungen und konnten den durch den GABA‐Entzug erzeugten Fokus nicht hemmen, während die eraeute GABA‐Infusion in das epileptische Areal die paroxysmale Aktivität ef‐fektiv blockierte. Die intrakortikale Infusion von Baclofen führte zum Auftreten eines epileptogenen Fokus, der mit dem Entzug wieder verschwand. Das GABA‐Entzugssyndrom liefert ein neues Modell für einen fokalen Status epilepticus. Es kann als ein experimentelles Modell für menschliche partielle Epilepsien dienen, um die Bedeutung der GABA‐ergen Neurotransmission zu untersuchen.