Alterations in the Renal Excretion of Valproate and Its Metabolites After Chronic Treatment
Authors: Fisher J. Edward , Nau Heinz , Löscher Wolfgang 
Published: November 2007

SUMMARY: Urinary excretion of valproate (VPA, administered as its sodium salt) and its various metabolites was studied in rats before and after 6 weeks of chronic treatment with intraperitoneal (i.p.) injection of 200 mg/kg VPA three times daily. Urinary excretion was determined after i.p. injection of a single dose of 200 mg/kg VPA, to which [14C]labeled VPA had been added to yield a dose of 1 μCi/kg body weight. Unlabeled VPA and metabolites were determined in urine by gas chromatography‐mass spectrometry (GC‐MS). After injection of a single dose of VPA before onset of chronic treatment, ˜40–50% of the dose administered was excreted in the urine within 24 h, mainly in the form of conjugated VPA and ω‐oxidation products, i.e., 5–hydroxy‐VPA and 2–propyl‐glutaric acid. After chronic treatment, urinary excretion of total radioactivity increased ˜75% as compared with activity before chronic treatment, demonstrating a marked increase in elimination rate of VPA during prolonged administration. Determination of VPA and metabolites in urine by GC‐MS indicated that this enhanced elimination resulted mainly from increases in glucuronidation and (β‐oxidation of VPA, whereas ω‐oxidation was apparently not altered or was even reduced. The data strongly indicate that at least in rats VPA produces induction of its own metabolism during prolonged treatment.RÉSUMÉL'excrétion urinaire du valproate (VPA) administeré sous forme de sel sodique et de ses différents métabolites a étééludiée chez le rat avant et apès 6 semaines de traitement chronique par injection i.p. tri‐quotidienne de 200 mg/kg. L'excrétion urinaire a étéévaluée après injection i.p. d'une dose unique de 200 mg/kg, à laquelle du VPA marqué au C‐14 avait été ajouté pour obtenir une dose de 1 μCi/kg de poids, Le VPA non marqué et ses métabolites ont été dosés dans l'urine par la chromatographie gazeuse et la spectpmétrie de masse (CG‐SM). Après injection d'une dose unique de VPA avant mise en route d'un traitement chronique, 40 à 5% de la dose administerée a été excrétée dans les urines en 24 heures, principalement sous forme de VPA conjugué et des produits d'ω‐oxydation, c'est à dire sous forme de 5‐hydroxy‐VPA et de 2‐propylglutarate. Après traitement chronique, l'excrélion urinaire de la radioactivityé totale a augmenté d'environ 75% par rapport à la période antérieure au traitement chronique, ce qui démontre une augmentation importante du taux d'élimination du VPA après administration prolongée. Les dosages du VPA et de ses métabolites dans l'urine par CG‐SM indiquent que cette augmentation d'élimination a été liée principalement aux augmentations de glycuronidation et de β‐oxydation du valproate, alors que l'ω‐oxydation n'était appar‐emment pas modifyée, ou était plutôt réduite. Ces données indiquent que, du moins chez le rat, le VPA produit une induction de son propre métabolisme pendant un traitement prolongé.RESUMENEn ratas, antes y después de 6 semanas de tratamiento crónico con 3 dosis diarias intraperitoniales de 200 mg/kg de VPA, se ha estudiado la excrección urinaria de Valproato (VPA; administrado en forma de sal sódica) y sus diversos metabolitos. La excreción urinaria se determineó después de la inyección intraperitonial de una dosis única de 200 mg/kg de VPA a la que se había añadido VPA marcado con 14‐C para detectar una dosis de 1 μCi/kg de peso corporal. El VPA no marcado y sus metabolitos fueron determinados en la orina mediante espectrometría de cromatografía de masa (GC‐MS). Después de la inyección de una dosis única de VPA, antes del comienzo de tratamiento crónico, alrededor de 40–50% de la dosis administrada se excretaba en la orina dentro de las primeras 24 horas y fundamentalmente en forma de VPA conjugado y productos de una ω‐oxidación, es decir 5‐hydroxi‐VPA y ácido 2‐propyl‐glutárico. Tras el tratamiento crónico la excreción urinaria total de radioactividad se incrementó en un 75% compareándola con las cifras previas al tratamiento cronico lo que demuestra un incremento muy marcado en el ritmo de eliminación del VPA durante la administración prolongada. La determinacyón de VPA y sus metabolitos en orina mediante GC‐MS indica que este incremento en la eliminación es debido, fundamentalmente, a aumentos de la glucoronidación y de la β‐oxidación del VPA, mientras que la ω‐oxidación no se alteró o incluso se redujo. Esta información indica que, al menos en ratas, el VPA produce una inductión de sus propios metabolitos durante el tratamiento prolongado.ZUSAMMENFASSUNGDie renale Ausscheidung von Valproinsäure (VPA; als Natriumsalz verabreicht) und ihrer zahlreichen Metabolite wurde bei Ratten vor und nach einer 6‐wöchigen Behandlung mit dreimal täglicher i.p. Injektion von 200 mg/kg VPA untersucht. Die Ausscheidung mit dem Urin vor und nach der chronischen Behandlung wurde jeweils nach Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg/kg VPA bestimmt, zu der [14C] markierte VPA in einer Dosis von 1 μ‐Ci/kg Körpergewicht zugesetzt worden war. Nichtmarkierte VPA und ihre Metabolite wurden im Urin mit Gaschromatographie‐Massenspektrometrie (GC‐MS) bestimmt. Nach Verabreichung einer Einzeldosis vor Beginn der chronischen Behandlung wurden etwa 40–50% der Dosis innerhalb von 24 h mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidungsprodukte waren häuptsachlich glukuronidierte VPA und Metabolite der ω‐Oxidation wie 5‐Hydroxy‐VPA und 2‐Propylglutarsäure. Nach chronischer Behandlung nahm die Urinausscheidung von radio‐aktiv markierten Produkten innerhalb der untersuchten 24 Stunden um 75% zu, was auf einen erheblichen Anstieg der Elim‐inationsgeschwindigkeit während der chronischen Behandlung hinwies. GC‐MS‐Bestimmungen im Urin zeigten, daβ dieser Anstieg der Eliminationsgeschwindigkeit hauptsächlich auf eine Zunahme der Glucuronidierung und β‐Oxidation von VPA zurückzuführen war, während die ω‐Oxidation scheinbar nicht verändert wurde oder sogar abnahm. Die Untersuchungsergebnisse zeigen, daβ, zumindestens bei Ratten, VPA ihren eigenen Metabolismus induziert.