Carbamazepine Dose Requirements During Stiripentol Therapy: Influence of Cytochrome P‐450 Inhibition Stiripentol
Authors: Kerr Bradley M. , Martinez‐Lage Juan M. , Viteri C. , Tor Jacques , Eddy A. Craig , Levy René H. 
Published: November 2007

Summary: The inhibitory effect of stiripentol (STP) on disposition of carbamazepine (CBZ) and carbamazepine‐10,11‐epoxide (CBZE) was quantitated to establish CBZ dosage reduction guidelines for future clinical add‐on efficacy trials of STP. In seven epileptic patients, STP (1,500‐3,000 mg/day for 2 weeks) inhibited CBZ clearance by 50± 16% (p = 0.001) and reduced the CBZE/ CBZ plasma ratio by 45 ± 14% (p = 0.0005). The inhibitory effect was gradually manifested over a period of 7–10 days after initiation of STP therapy. In contrast to inhibition of CBZE formation, STP had no effect (p ± 0.05) on elimination clearance or half‐life (t1/2) of CBZE in six healthy volunteers. STP most likely exerts inhibitory effects through inhibition of cytochrome P‐450. This hypothesis was confirmed in the present study by the finding that a therapeutic concentration of STP (7 (μg/mL) inhibited 10,11‐epoxidation of CBZ in human liver microsomes by 40–50%. On the basis of results from this study, we propose that (a) CBZ dosage should be reduced in steps over a period of 7–10 days after initiation of STP, and (b) a CBZ dosage of 4.3 to 8.7 mg/kg/day will maintain therapeutic CBZ plasma levels of 5–10 (μg/mL.RÉSUMÉĽeffet inhibiteur du Stiripentol (STP) sur la disponibilité de la carbamazépine (CBZ) et du 10,11‐epoxide de carbamazépine (CBZE) a été quantifé dans le but ďétablir des recommanda‐tions pour la diminution des doses de CBZ dans les études cli‐niques futures ďadjonction du Stiripentol. Chez 7 patients épileptiques, le STP (1500 à 3000 mg/j pendant deux semaines) a inhibé la clearance de CBZ de 50 ± 16% (p = 0.001) et a réduit le rapport plamatique CBZE/CBZ de 45 ± 14% (p = 0.0005). Ľeffet inhibiteur s'est manifesté progressivement sur une période de 7 à 10 jours aprés mise en route du STP. Contrairement àľinhibition de la formation de CBZE, le STP n'a pas eu ďeffet sur la clearance ou la demi‐vie du CBZE chez 6 volontaires sains (p ± 0.05). Le STP exerce trés vraisemblablement ses effets inhi‐biteurs par le biais ďune inhibition du cytochrome P‐450. Cette hypothése a été confirmée dans ce travail par la constatation ďune inhibition par le STP à concentration thérapeutique (7 mg/ ml) de la 10,11‐epoxidation de la CBZ dans les microsomes hépatiques humains, de 40 à 50%. Sur la base des résultats de cette étude, les auteurs proposent que: 1o) la dose de CBZ soit réduite par étapes sur une période de 7 à 10 jours aprés mise en route du STP, et que: 2o) la dose de CBZ de 4.3 à 8.7 mg/kg par jour devrait suffire à maintenir des taux plasmatiques de CBZ théra‐peutiques, compris entre 5 et 10 mg/ml.ZUSAMMENFASSUNGDie inhibitorische Wirkung von Stiripentol (STP) auf Carba‐mazepin (CBZ) und Carbamazepin‐10,11‐Epoxyd (CBZE) wurde quantifiziert, um Richtlinien zur Carbamazepin‐Dosisreduktion für eine zukünftige klinische add‐on‐Wirkungsuntersuchung von Stiripentol zu erstellen. Bei sieben epileptischen Patienten hemmte Stiripentol (1,500‐3,000 mg/Tag über 2 Wochen) die CBZ‐Clearance um 50 + 16% (p = 0,001) und reduzierte die CBZE/CBZ‐Plasma‐Relation um 45 + 14% (p = 0.0005). Die inhibitorische Wirkung stellte sich schrittweise über eine Periode von 7 bis 10 Tagen nach Beginn der STP‐Therapie ein. Im Ge‐gensatz zur Hemmung der CBZE‐Bildung hatte STP keine Wirkung (p ± 0.05) auf die Eliminations‐Clearance oder Hal‐bwertszeit von CBZE bei 6 gesunden Freiwilligen. STP entwick‐elt sehr wahrscheinlich seine inhibitorische Wirkung über eine Hemmung von Zytochrom‐P‐450. Diese Hypothese wurde in der vorliegenden Studie durch den Befund bestätigt, daß eine ther‐apeutische Konzentration von STP (7 μg/ml) die 10,11‐Epoxydation von CBZ in menschlichen Lebermikrosomen um 40 bis 50% inhibierte. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird vorgeschlagen, daß 1. die CBZ‐Dosis nach Beginn einer STP‐Therapie stufenweise über 7 bis 10 Tage reduziert wird und 2. eine CBZ‐Dosis von 4.3 bis 8.7 mg/kg/Tag für therapeutische CBZ‐Plasmaspiegel von 5 bis 10 mg/ml ausreichend ist.