Effects of Anticonvulsant Drugs on Thyroid Hormones in Epileptic Children
Authors: Fichsel H. , Knöpfle G. 
Published: November 2007

SummaryLong‐term therapy with valproate, phenytoin (diphenylhydantoin, DPH), primidone, carbamazepine, and combinations of these produced considerable alterations in the thyroid hormonal state in epileptic children (n = 125). These consist of decreases in protein‐bound iodine (PBI), thyroxin (T4), free T4, triiodothyronine (T3), and to a lesser extent in thyrotropin hormone (TSH). In carbamazepine and antiepileptic combination therapy, statistically significant increases of total cholesterol were confirmed. The changes described are dose dependent for valproate, DPH, and carbamazepine. They are based on a displacement of thyroxin and T3 from their protein‐binding sites, as well as on a more rapid conversion and metabolism of T4 and T3. In the TRH test, marked TSH stimulation resulted in 8% of our 50 tested patients, suggesting a hypothyroid state. The lack of increase of basic TSH in the majority of the treated children could result from a hypothalamic effect of the anticonvulsant drugs that might result in a TRH inhibition. Furthermore, in a greater number of the treated children it must be assumed that a latent form of hypothyroidism exists.RÉSUMÉChez l'enfant épileptique le traitement anticonvulsif chronique entraîne: avec le valproate une diminution significative de la concentration sdrique de T4 et de T3; avec le diphenylhydantoine, une diminution des PBL T4, FT4, et T3; avec la primidone une diminution des PBL T4, et FT4; avec la carbamazepine une diminution des PBI T4, FT4, et T3 et une augmentation significative du cholesterol serique. La combinaison de ces differ‐ents produits provoque la diminution la plus importante des PBL T4, et FT4, tandis que la concentration du cholesterol serique augmente statistiquement. Ces diverses modifications sont dependantes des dosages en valproate, DPH, et carbamazepine. La concentration serique de TSH n'est pas augmentee chez la plupart des sujets traites avec les difftrents produits anticonvulsifs. Cependant. chez environ 5% des enfants traites (n = 125) on observe une valeur du niveau de base de TSH légèrement augmentée. Les tests TRH (n = 50) entraînent chez environ 8% des sujets une élévation marquee de TSH. Chez 3 sujets on observe un hypothroidisme hypothalamique secondaire. Chez un autre sujet les modifications dans le systeme des hormones thyroi'diennes doivent être interpretees comme un hypothyroidisme primaire. Ces effets des produits anticonvulsifs peuvent être en rapport avec un deplacement competitif des hormones thyroïdiennes de leur liaison aux protéines plasma‐tiques, une acceleration du “turnover” de T4, et une dventuelle inhibition de la liberation hypothalamique de TRH.RESUMENEn ninos epilépticos la administración prolongada de valproato produce una reducción estadistica de las concentraciones séricas de T4 y T3. El tratamiento prolongado de difenilhidantoina disminuye significa‐tivamente el PBI, T4, FT, y T3. La administración aislada de primidona resulta en una disminucion significativa del PBI, T4, y FT4 mientras que el tratamiento con carbamazepina conduce a una reducción estadistica de las concentraciones de PBI, T4, FT4, y T3 produciendo, a la vez, un aumento significativo del colesterol serico. La combinación de medica‐mentos provoca las mayores reducciones de PBI, T4, y FT4, a la vez que el colesterol serico aumenta estadisticamente. Los citados resultados dependen de las dosis de valproato, DPH, y carbamazepina. El TSH basico no aumento en la mayoria de los enfermos tratados con diversas medicaciones anticonvulsivas. Sin embargo en el 5% de los ninos tratados (n = 125) se registraron valores basicos de TSH ligeramente mas elevados. Los tests de TRH (n = 50) produjeron, en el 8% de los enfermos, un marcado aumento de la TSH. En 3 pacientes se observo un hipotiroidismo hipotalimico secundario. En otro enfermo los cambios en el sistema hormonal tiroideo deben interpretarse como un hipotiroidismo primario. Los efectos de las medicaciones anticonvulsivas deben ser producidas por un desplazamiento competitive de las hormonas tiroideas de sus puntos de union a las proteinas plasmaticas, por una producción mas rapida de T4 y por una posible inhibicion de la liberación hipotalamica de TRH.ZUSAMMENFASSUNGValproat, Diphenylhydantoin, Primidon, Carbamaze‐pin und die antikonvulsiven Kombinationsbehand‐lungen filhren bei Kindern zu erheblichen Beeintrach‐tigungen des Schilddrusenhormonsystems. Sie bestehen in Erniedrigungen des proteingebundenen Jodes, des Thyroxins, des freien Thyroxins, des Trijodthyronins und im geringerem Umfange des thyreotropen Hormones. Unter Cabamazepinbehandlung und antikonvulsiver Kombinationsbehandlung werden statistisch signifikante Erhohungen des Gesamtcho‐lesterins festgestellt. Die beschriebenen Veranderungen sind bei Valproat, Diphenylhydantoin und Carbamaze‐pin dosisabhangig. Sie beruhen auf einer Verdran‐gung des Thyroxins und des Trijodthyronins aus ihren EiweiBbindungen, sowie in einer rascheren Konver‐sion und Metabolisierung von T3 und T4. Im TRH‐Test ergaben sich bei 8% der Patienten starke TSH Stimulationseffekte, so daß das Vorliegen einer Hypo‐thyreose als gesichert erscheint. Die Nichterhohung der basalen TSH Konzentrationen in der uberwiegen‐den Mehrzahl der mit Antikonvulsiva behandelten Kinder konnte auf einer hypothalamen Wirkung der Antikonvulsiva beruhen, die die TRH‐Wirkung auf die Hypophyse inhibieren wtirde. Bei einem grOBerem Prozentsatz unserer mit Antikonvulsiva behandelten Kinder und Jugendlichen muB eine leichte latente hypothyreote Stoffwechsellage angenommen werden.