MicroRNA Expression in Circulating Cancer Cells During Treatment with Trastuzumab in Patients with Breast Cancer with Overexpression of the Epidermal Growth Factor Receptor HER2/neu
Authors: Шляхтунов Е.А. 
Published: February 2024

Цель. Изучить экспрессию микроРНК в циркулирующих опухолевых клетках как маркеров химиорезистентности у пациенток, страдающих раком молочной железы с гиперэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста HER2-neu. Материалы. Объектом исследования является периферическая кровь 40 пациентов (а именно циркулирующие опухолевые клетки), страдающих раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2-neu. После выделения и лизирования ЦОК определяли экспрессию генов множественной лекарственной устойчивости ABC-транспортеров и спектра микроРНК в течение 12 месяцев терапии трастузумабом. Результаты. Циркулирующие опухолевые клетки у пациентов, страдающих раком молочной железы, характеризуются генетической и фенотипической гетерогенностью, проявляющейся изменением уровня экспрессии микроРНК (miR-21, miR-155, miR-221, miR-210, miR-542-3p, miR-31, miR-17, let-7a, let-7c), онкогенов HER2-neu, BIRC5, а также генов химиорезистентности семейства ABC-транспортеров (ABCB1, ABCC1, ABCC5, ABCC10, ABCG2). Изменения экспрессии микроРНК в ЦОК выявлены в 94,0% случаев, при этом экспрессия онкосупрессорных микроРНК (miR-31, miR-17, let-7a, let-7c) характеризуется низким уровнем, онкогенных микроРНК (miR-21, miR-155, miR-221, miR-542-3p) – высоким (p<0,05). Высокий уровень экспрессии онкогенных микроРНК miR-21 (р=0,006), miR-155 (р=0,009) и miR-542-3p (р=0,005) в ЦОК коррелирует с HER2-neu-положительным РМЖ и худшим прогнозом. Сохранение в периферической крови ЦОК с высокой экспрессией онкогенных микроРНК статистически значимо увеличивает риск прогрессирования рака молочной железы на фоне терапии трастузумабом (ОР 18,33; 95% ДИ 2,672–125,810). Заключение. Отсутствие эффекта от терапии трастузумабом может быть обусловлено у части пациентов развитием резистентности ЦОК к моноклональному антителу трастузумабу, что подтверждается сохранением и наличием в периферической крови ЦОК (в 37,5% случаев), в которых определяются высокие уровни экспрессии онкогенных микроРНК, главным образом miR-21 (≥4,17), miR-221 (≥4,96), miR-542-3(p≥6,15), с отсутствием или низким уровнем экспрессии онкосупрессорных микроРНК (miR-31, miR-17, let-7a, let-7c).
Purpose. To study the expression of microRNAs in circulating tumor cells as markers of chemoresistance in patients suffering from breast cancer with overexpression of the epidermal growth factor receptor HER2-neu. Materials. The peripheral blood of 40 patients (circulating tumor cells) suffering from breast cancer with overexpression of HER2-neu. After isolation and ligation of CCC, the expression of multidrug resistance genes of ABC transporters and the microRNA spectrum was determined during 12 months of trastuzumab therapy. Results. Circulating tumor cells in patients with breast cancer are characterized by genetic and phenotypic heterogeneity, manifested by changes in the level of microRNA expression (miR-21, miR-155, miR-221, miR-210, miR-542-3p, miR-31, miR-17, let-7a, let- 7c), oncogenes HER2-neu, BIRC5, as well as chemoresistance genes of the ABC transporter family (ABCB1, ABCC1, ABCC5, ABCC10, ABCG2). Changes in microRNA expression in the CCC were detected in 94.0% of cases, while the expression of oncosuppressive microRNAs (miR-31, miR-17, let-7a, let-7c) is characterized by a low level, oncogenic microRNAs (miR-21, miR-155, miR-221, miR-542-3p) is high (p<0.05). The high level of expression of oncogenic miR-21 microRNAs (p=0.006), miR-155 (p=0.009) and miR-542-3p (p=0.005) in the CCC correlates with HER2-neu-positive breast cancer and a worse prognosis. Preservation of CCC in peripheral blood with high expression of oncogenic microRNAs significantly increases the risk of breast cancer progression during trastuzumab therapy (HR 18.33; 95% CI 2.672–125.810). Conclusion. The lack of effect from trastuzumab therapy may be due to the development of CCC resistance to the monoclonal antibody trastuzumab in some patients, which is confirmed by the preservation and presence of CCC in peripheral blood (in 37.5% of cases), in which high levels of expression of oncogenic microRNAs are determined, mainly miR-21 (≥4.17), miR-221 (≥4.96), miR-542-3(p≥6.15), with no or low expression of oncosuppressive microRNAs (miR-31, miR-17, let-7a, let-7c).