Anticonvulsant Sensitivity of Absence Seizures in the Tottering Mutant Mouse
Authors: Heller Allen H. , Dichter Marc A. , Sidman Richard L. 
Published: November 2007

Summary: Homozygous tottering mice (tg, autosomal recessive) exhibit frequent spontaneous “absence” seizures accompanied by bilaterally synchronous spike‐and‐wave or polyspike electrocorticographic discharges. In adult tottering mice, the antiepileptic effects of a single dose of ethosuximide, diazepam, phenobarbital, or phenytoin were assessed using continuous electrocorticographic recording to monitor seizure incidence. The dose chosen for each drug was selected to correspond to an effective antiepileptic dose in standard murine models. Ethosuximide, 150 mg/kg, diazepam, 1.4 mg/kg, and phenobarbital, 25 mg/kg were effective against absence seizures. In contrast, phenytoin at 5, 10, 30, or 60 mg/kg produced no significant reduction in the incidence of absence seizures. These results suggest that absence seizures in the tottering mutant may represent a relatively specific pharmacological model for the identification of drugs effective for clinical absence epilepsy, and emphasize the potential value of this new model for the study of fundamental mechanisms of absence of epilepsy and the actions of antiepileptic drugs.RÉSUMÉLes souris homozygotes “chancelantes” (tg. autosome récessif) présentent de fréquentes crises spontanées de type “absence,” accompagnées de décharges électrocorticographiques bilaterales synchrones de pointe‐ondes ou polypointes. Chez les souris “chancelantes” adultes, les effets antiépileptiques D'une dose unique D'ethosuximide, diazepam, phénobarbital ou phénytoine, ont été testés sur un enregistrement électrocorticographique continu permettant de déterminer L';incidence des crises. Pour chaque drogue, la dose était choisie pour correspondre à une dose antiépileptique efficace dans les modèles murins standards. Les doses de 150 mg/kg D'ethosuximide, 1,4 mg/kg de diazepam et 25 mg/kg de phénobarbital étaient efficaces contre les absences. A L';inverse, la phenytoine à 5, 10, 30 ou 60 mg/kg ne produisait pas de réduction significative dans la survenue des absences. Ces résultats suggèrent que les absences chez la souris mutante “chancelante” peuvent représenter un modèle pharmacologique relativement spécifique pour L';identification des drogues efficaces dans L';épilepsie cliniquement caractérisée par des absences. Ils soulignent également la valeur potentielle de ce nouveau modèle pour étudter les mécamsmes fondamentaux de L';épilepsie à type D'absences et les effets des drogues antiépileptiques.RESUMENLos ratones tumbaleantes homocigotes (tg, autosómico recesivo) presentan frecuentes “ausencias” espontáneas acompañadas de descargas electrocorticográficas bilaterales y síncronas de punta‐onda o polipuntas. Usando registros encefalográficos continuos para monitorizar la incidencia de los ataques se han determinado los efectos antiepilépticos en los ratones tambaleantes de dosis únicas de etosuximida, diazepan, fenobarbital y fenitoina. La dosis elegida para cada droga se correspondía con la dosis antiepiléptica eficaz en modelos “murina” standard. La etosuximida (150 mg/kg), el diazepan (1.4 mg/kg) y el fenobarbital (25 mg/kg) fueron eficaces contra los ataques de ausencias. For el contrario la fenitoina a dosis de 5, 10, 30 o 60 mg/kg no produjo una reduccion significativa de la incidencia de las ausencias. Estos resultados sugieren que los ataques de ausencias en el mutante tambaleante puede representar un modelo farmacológico relativamente específico para iden‐tificar drogas eficaces contra las ausencias y destacan el valor potencial de este nuevo modelo pura el estudio de los mecanismos fundamentales de la epilepsyía de ausencias y de la acción de las medicaciones antiepilépticas.ZUSAMMENFASSUNGHomozygote Tottering‐Mäuse (tg, autosomal recessiv) zeigen häufige spontane “Absencen,” von bilateral synchronen spike‐wave oder polyspike‐wave Ent‐ladungen elektrocortikographisch begleitet. Bei er‐wachsenen Tottering‐Mäusen wurde die antiepilep‐tische Wirkung einzelner Dosen von Ethosuximid. Diazepam, Phenobarbital oder Phenytoin mit Hilfe einer kontinuierlichen elektrocorticographischen Ab‐leitung zur Bestimmung der Anfallshäufigkeit verifiziert. Die Dosierung für jedes Medikament wurde in Übereinstimmung mit den effektiven antiepileptischen Dosen des standardisierten Mäusemodells gewählt. Ethosuximid (150 mg/kg). Diazepam (1.4 mg/kg) und Phenobarbital (25 mg/kg) waren gegen Absencen wirksam. Im Gegensatz hierzu zeigte Phenytoin in einer Dosierung von 5, 10, 30, 60 mg/kg keine deutliche Verminderung der Häufigkeit von Absencen. Diese Anfälle lassen vermuten. Daß Absencen bei der Tot‐teringmutante ein relativ spezifisches pharmako‐logisches Modell zur Identifizierung von Medikamen‐ten darstellen, die bei der klinischen Absence‐Epilepsie wirksam sind. Die Ergebnisse betonen gleichzeitig den möglichen Wert dieses neuen Modells für die Untersuchung fundamentaler Mechanismen der Absence‐Epilepsie und der Wirkung an‐tiepileptischer Medikamente.