Relationships Between Plasma Concentrations of Diphenylhydantoin, Phenobarbital, Carbamazepine, and 3‐Sulfamoylmethyl‐1,2‐Benzisoxazole (AD‐810), a New Anticonvulsant Agent, and Their Anticonvulsant or Neurotoxic Effects in Experimental Animals
Authors: Masuda Y. , Utsui Y. , Shiraishi Y. , Karasawa T. , Yoshida K. , Shimizu M. 
Published: November 2007

Summary: The relationships between plasma concentrations of diphenylhydantoin (DPH), phenobarbital (PB), carbamazepine (CBZ), and 3‐sulfamoylmethyl‐l,2‐benzisoxazole (AD‐810), a new anticonvulsant agent, and their anticonvulsant and neurotoxic effects were studied in various species of animals. Anticonvulsant activities of test drugs were examined by the maximal electroshock seizure (MES) test. Neurotoxicities were détérmined by the rotorod performance test in mice and rats and by behavioral observations in rabbits, dogs, and monkeys. It was demonstrated that both the anticonvulsant effects and the neurotoxic effects of the drugs tested were more closely correlated with their plasma concentrations than with the dosages administered. There was a critical plasma concentration for each drug to show an anticonvulsant effect or to cause a neurotoxic effect in an individual animal. The critical plasma concentrations for anticonvulsant and neurotoxic effects of each drug were relatively constant among different species, with the exception of DPH in rabbits, which had twice the value in other species. The therapeutic ranges of plasma concentrations of DPH, PB, and CBZ détérmined in various species of animals coincided well with those recommended clinically. AD‐810 was found to be effective against MES without signs of neurological toxicity in the ranges of plasma concentrations of 9.8 to 74.0, 10.8 to 95.0, 9.6 to 117.0, and 12.6 to 96.2 μg/ml in mice, rats, rabbits, and dogs, respectively. These results seem to suggest that AD‐810 may be effective clinically at plasma concentrations above 10 μg/ml, with a therapeutic range up to 70 μg/ml, which is much wider than the therapeutic ranges of DPH (10–20 μg/ml), PB (10–30 μg/ml), and CBZ (4–10 μg/ml).RÉSUMÉLes auteurs ont étudié sur diverses espèces animates les relations existant entre les concentrations plas‐matiques et les effets anticonvulsivants etneurotoxiques de la diphénylhydantoine (DPH), du phénobarbital (PB), de la carbamazépine (CBZ) et d'un nouvel anticonvulsivant, le 3‐sulfamoylméthyl‐1,2‐benzisoxazole (AD‐810). L';activité anticonvulsivante de ces diverses drogues a étéétudiée sur les crises provoquées par électrochoc. Leur neurotoxicité a été déterminée par le test de performance “rotorod” chez les souris et les rats, ou par L';observation comportementale chez les lapins, les chiens et les singes. II a été démontré que les effets anticonvulsivants aussi bien que neurotoxiques de ces drogues étaient plus étroitement corréles à leurs concentrations plasmatiques qu'aux doses administrées. II existe pour chaque drogue et pour chaque animal une concentration plasmatique critique pour laquelle on passe de I'effet anticonvulsivant aux effets neurotoxiques. Ces concentrations plasmatiques critiques pour les effets anticonvulsivants et neurotoxiques de chaque médicament sont relativement constantes parmi les différentes espèces, à L';exception de la DPH chez le lapin où la concentration critique est deux fois plus importante que dans les autres espèces. Les ordres de valeur des concentrations plasmatiques de la DPH, du PB et de la CBZ, déterminés dans diverses espèces animales, coïncident bien avec celles qu'il est recommandé d'obtenir en pratique clinique. L';AD‐810 s'est avéré efficace contre les crises provoquées par les électrochocs–et ce, en dehors de tout signe de neurotoxicité–pour des concentrations plasmatiques se situant respectivement entre 9.8 et 74 μg/ml chez les souris, 10.8 et 95 μg/ml chez les rats, 9.6 et 117 μg/ml chez les lapins et 12.6 et 96.2 μg/ml chez les chiens. De tels résultats permettent de penser que L';AD‐810 doit pouvoir être efficace en pratique clinique à des concentrations plasmatiques supérieures à 10 μg/ml et pouvant atteindre 70 μg/ml ce qui constitue une marge d'utilisation thérapeutique bien supérieure à celle de la DPH (10 à 20 μg/ml), du PB (10 à 30 μg/ml) et de la CBZ (4 à 10 μg/ml).RESUMENSe estudió la relación entre concentraciones plasmáticas de difenilhidantoína (DPH), fenobarbital (PB), carbamazepina (CBZ) y 3‐sulfamoylmetil ‐1,2‐benzi‐soxazol (AD‐810), un nuevo agente anticomicial y sus efectos anticonvulsivantes y neurotóxicos en varias especies de animates. La actividad anticonvulsivante de estos fármacos fue examinada por medio de la prueba llamada máximo electroshock inductor de ataques (MES). La neurotoxicidad se détérminó en ratones y ratas por medio de la prueba de la realización en un carrusel y en conejos, perros y monos observando su conducta. Se pudo demostrar que tanto los efectos anticonvulsivantes como neuro‐tóxicos se relacionaban más con las concentraciones plasmáticas de los diferentes fármacos que con las dosis administradas. Había, también, una concentración plasmática crítica para que cada fármaco mos‐trase sus propiedades anticonvulsivantes o neuro‐tóxicas en los diferentes animates. La concentración plasmática crítica de los efectos anticomiciales y neurotóxicos de cada fármaco fue relativamente constante entre diferentes especies, excepto para la DPH en conejos que fue dos veces el valor en otras especies. Los niveles terapéuticos de las concentraciones plasmáticas de DPH, PB y CBZ, détérminados en varias especies animates, coincidió con los niveles que se recomiendan clinicamente. El AD‐810 fue efectivo contra el MES cuando se observaron concentraciones plasmáticas entre 9.8 y 74.0, 10.8 y 95.0, 9.6 y 117.0 y 12.6 y 96.2 μg/ml en ratones, ratas, conejos y perros respectivamente. Estos resultados parecen sugerir que el AD‐810 puede ser clinicamente efectivo a concentraciones plasmáticas por encima de 10 μg/ ml. con un rango terapéutico de hasta 70 μg/ml lo que resulta más amplio que el rango terapéutico de la DPH (10–20 μg/ml), el PB (10–30 μg/ml) y la CBZ (4–10μg/ml).ZUSAMMENFASSUNGDie Beziehung zwischen der Plasmakonzentration von Diphenylhydantoin (DPH), Phenobarbital (PB), Carbamazepin (CBZ) und 3‐Sulfamoylmethyl‐1,2‐Benzisoxazol (AD‐810), einem neuen Antikonvul‐sivum, sowie ihrer antikonvulsiven und neurotoxis‐chen Wirkung wurde bei verschiedenen Tierarten un‐tersucht. Die antikonvulsiven Aktivitäten der Testmedikamente wurden durch den maximalen Elektroschocktest (MES) untersucht. Die Neurotoxizität wurde bestimmt mit Hilfe des Rotorodtests bei Mäusen und Ratten oder durch Ver‐haltensbeobachtung bei Kaninchen, Hunden und Affen. Es wurde gezeigt, dasZ sowohl antikonvulsive wie neurotoxische Wirkungen der untersuchten Medikamente enger mit ihren Plasmakonzentrationen korreliert waren als mit der verabfolgten Dosis. Es bestand eine kritische Plasmakonzentration für jedes Medikament hinsichtlich des antikonvulsiven Effekts bzw. der neurotoxischen Wirkungen bei dem indi‐viduellen Tier. Die kritischen Plasmakonzentrationen für die antikonvulsive und neurotoxische Wirkung jeder Droge waren innerhalb der verschiedenen Tierarten relativ konstant mit Ausnahme des DPH bei Kaninchen für das die doppelte Konzentration gegenüber andere Tierarten angenommen werden muß. Der therapeutische Bereich der Plasmakonzentration von DPH, PB und CBZ bei den verschiedenen Tierarten entsprach im wesentlichen dem klinisch Empfohlenen. AD‐810 war wirkungsvoll gegen MES ohne Zeichen neurologischer Toxizität im Bereich der Plasmakonzentrationen von 9.8–74.0, 10.8–95.0, 9.6–117.0 und 12.6–96.2 μg/ml bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden. Diese Ergebnisse scheinen nahezulegen, daß AD‐810 klinisch bei Plasmakonzentration über 10 μg/ml wirkungsvoll ist und einen therapeutischen Bereich bis zu 70 μg/ml besitzt. Er ist viel größer als der therapeutische Bereich des DPH (10–20 μg/ml), PB (10–30 μg/ml) und CBZ (4–10 μg/ml).