Utility of Free Level Monitoring of Antiepileptic Drugs
Authors: Levy R. H. , Schmidt D. 
Published: November 2007

Summary: Criteria that were developed for monitoring free (unbound) rather than total (free plus bound) concentrations of antiepileptic drugs include extensive and variable binding to plasma proteins. Phenytoin and valproic acid belong to this category. It is shown that free drug concentration is independent of total drug concentration, whereas total drug concentration depends on free concentration and free fraction. Because antiepileptic drugs are predominantly bound to albumin, free fraction will increase in the presence of hypoalbuminemia (hepatic and renal disease, burns, and pregnancy). Free fraction also increases because of saturable binding (valproic acid) and competitive binding (valproic acid displacing phenytoin). There is sugestive evidence that side effects may be more closely related to the free, rather than to the total, plasma concentration of phenytoin. The clinical evidence that side effects or therapeutic effects are better correlated to the free, rather than the total, concentration of valproic acid or carbamazepine is not yet convincing. knowledge of the free concentraction improves our understanding of therapeutic and toxic effects of low total plasma concentractions. fürther clinical trials are necessary for definitive assessment of the clinical relevance for free drug monitoring of valproic acid. carbamazepine, and phenytoin in the management of epileptic patients.RÉSUMÉCette revue propose les critéres suivants pour la détermination des concentrations libres des médicaments antiepileptiques: une forte liaison protéinique ainsi qu'une fraction libre variable. La phenytoine et l'acide valproique appartiennent à cette catégorie. A partir de principes de pharmacocinétique, il est demontré que la concentraction libre d'un médicament est indépendente de sa concentraction totale alors que la concentraction totale depend de la concentraction libre ainsi que de la fraction libre. Etant donné que les médicaments antiépileptiques sont liés principalement à l'albumine, leur fractions libres augmentent en cas d'hypoalbuminemie (insuffisance hépatique et rénale, brulés, grossesse). La fraction libre peut aussi augmenter dans les cas de liaison protéinique saturable (acide valproique) ou de déplacement par compétition (effect de l'acide valproique sur la phénytoine). Certains travaux suggèrent que pour la phénytoine, les effects secondaires sont associés à sas concentraction plasmatique libre plutôt qu'à sa concentraction totale. L'évidence clinique pour une telle correlation est moin convainquante pour la carbamazepine ou l'acide valproique. Une connaissance de la concentration libre est utile pour expliquer des effets thérapeutiques ou toxiques associés à des concentrations totales basses. L'utilité de la détermination des concentrations libres des médicaments antiépileptiques devra être demontrée à partir d'essais cliniques controllésRESUMENSe han desarrollado los criterios para monitorizar las concentraciones de medicación antiepilóptica, libres (no ligadas), en vez de las totales (libres + ligadas). Estos criterios incluyen extensos y variables modos para ligarse a las proteínas. La fenitoina y el ácido valpróico pertenecen a esta categoría. Se muestra que la concentración de droga libre es independiente de la concentración de la droga total mientras que la concentración de droga total depende de la concentración libre y de la fracción libre. Puesto que las medicaciones antiepilépticas se unen predominantemente a la albdmina, la fracción libre se incrementad en presencia de una hipoalbuminemia (enfermedades hepaticas y renales, quemaduras, ernbarazo). La fracción libre tambitn se incrementa porque existe una unión saturable (ácido valpróico) y por la unidn commpetitiva (cido valpröico desplazando a la fenitoina). Existe una evidencia sugestiva de que 1os efectos secundarios pueden estar más estrechamente relacionados con la concentración de fenitoina libre en el plasma que con la concentración total. La evidencia clínica que indica que los efectos secundarios o terapeúticos se correlacionan mejor con la concentración libre que con la total de ácido valpróido o carbamazepina no es, por ahora, del todo convincente. El conocimiento de las concentraciones libres mejora nuestra comprensión de los efectos terapedticos y tóxicos de niveles plasmáticos totales bajos. Es necessario que existan ensayos clínicos más numerosos para que se produzca una valoración más definitiva y con relevancia clínica de la monitorización de la droga libre del ácido valpróico, carbamazepina y fenitoina en el tratamiento de los enfermos epilápticos.ZUSAMMENFASSUNGEin Grund für das Monitoring freier (ungebundener) anstelle von Gesamtkonzentrationen (frei und gebunden) von Antiepileptika ist ihre extensive und variable Bindung an Plasmaproteine. Phenytoin und Valproinsäure gehören zu dieser Kategorie. Die freie Medikamemtenkonzentration ist unabhängig von der Gesamtkonzentration, während die Gesamtkonzentration von der Konzentration des freien Anteils und der freien Fraktion (d.h. des Verhältnisses von freiem zum gebundenen Anteil) abhängt. Da die antiepileptischen Medikamente hauptsächlich an Albumin gebunden sind, wird die freie Fraktion bei Hypoalbuminämie (Leber‐ und Nierenerkrankung, Verbrennung, Schwangerschaft) ansteigen. Die freie Fraktion erhöht sich auch bei gesättigter Bindung (Valproinsäure) und un die Bindung konkurrierenden Substanzen (Valproinsaure verdrängt Phenytoin). Es gibt Hinweise, daβ die Nebenwirkungen des Phenytoin in engerer Beziehung zu der freien als zu der Gesamtplasmakonzentration stehen. Die klinischen Hinweise, daβ Nebenwirkungen und therapeutische Wirkungen besser mit der freien als mit der Gesamtkonzentration von Valproinsäure oder Carbamazepin korreliert sind, sind noch nicht überzeugend. Die Kenntnis der freien Konzentration verbessert unser Verständnis therapeutischer und toxischer Effekte bei niedrigen Gesamtplasrnakonzentrationen. Weitere klinische Untersuchungen sind notwendig, um die klinische Bedeutung eines Monitoring der freien Anteile von Valproinsäure, Carbamazepin und Phenytoin für die Behandlung epileptischer Patienten zu begründen.