Inhibition of N6‐[3H]Cyclohexyladenosine Binding by Carbamazepine
Authors: Weir Roger L. , Anderson Sally M. , Daly John W. 
Published: November 2007

Summary: The mechanism of action of carbamazepine (CBZ) (Tegretol), despite widespread use in the management of partial and tonic‐clonic seizures in adults, is not completely understood‐ In animals, adenosine and adenosine analogues have anticonvulsant effects that may be due to interactions with central A, adenosine receptors. CBZ (at therapeutically relevant concentrations) inhibits the binding of agonists and antagonists to brain A1 adenosine receptors, but whether as an agonist/antagonist is not clear. The adenosine agonist, N6‐[3H]cyclohexyladenosine ([3H]CHA), binds to membranes from rat cortex and hippocampus at two nanomolar binding sites or states. To clarify the actions of carbamazepine at the A, adenosine receptor, its inhibitory actions were compared with those of known adenosine agonists and xanthine antagonists using 0.1 nM[3H]CHA, in which almost all binding is to the higher affinity state, or 10 nM [3H]CHA, in which there is a substantial contribution of binding from both states. The ratios of the IC50 values (concentration that inhibits specific binding by 50%) at 10 nM [3H]CHA to the IC50 values at 0.1 nM [3H]CHA were 18–31 for the agonists and 4–10 for the xanthine antagonists. CBZ had a ratio of 3. The inhibitory effects of GTP on [3H]CHA binding were less in the presence of the adenosine agonist, 2‐chloroadenosine than were inhibitory effects in the presence of the xanthine antagonist theophylline or CBZ in both cortex and hippocampus. These in vitro studies indicate that CBZ is an antagonist at A, adenosine receptors in cerebral cortical and hippocampal membranes from rat brain. Agonist activity at A1 adenosine receptors would have been compatible with the sedative anticonvulsant effects of CBZ, but these data do not support a role of the anticonvulsant action of carbamazepine on A1 adenosine receptors in cerebral cortex or hippocampus.RÉSUMÉLe mécanisme d'action de la carbamazépine (CBZ) est incomplètement connu, malgré l'utilisation importante de ce médicament dans le traitement des crises partielles et des crises tonico‐cloniques chez l'adulte. Chez l'animal, l'adénosine et les analogues de l'adénosine ont des effets anticonvulsivants qui peuvent etre liés à leurs interactions avec les récepteurs adénosine A1 centraux. La CBZ (à des concentrations thérapeutiques) inhibe la liaison des agonistes et des antagonistes aux récepteurs cérébraux A1 de l'adénosine, mais il n'est pas sûr que la CBZ agisse comme agoniste ou comme antagoniste. L'agoniste de l'adénosine, la N6‐H3 cyclohexyladénosine (H3‐CHA) se lie aux membranes du cortex et de l'hippocampe de rat au niveau de deux sites ou états de liaisons nanomolaires. Afin d'éclaircir le mode d'action de la CBZ au niveau du récepteur adénosine A1, les effets inhibiteurs ont été comparés à ceux des agonistes connus de l'adénosine et d'antagoniste de la xanthine, au moyen de 0.1 nM H3‐CHA, dans des conditions où toute la liaison s'effectue vers l'état d'affinitéélevée ou de 10 nM H3‐CHA, dans des conditions où la liaison s'effectue à partir des deux états. Le rapport entre les valeurs d'IC 50 à 10 nM H3‐CHA sur les valeurs IC 50 à 0.1 nM HC H3était de 18 à 31 pour les agonistes et de 4 à 10 pour les antagonistes de la xanthine. La carbamazépine avait un rapport de 3. Les effets inhibiteurs de la GTP sur la liaison H3 CHA étaient moindres en présence de l'agoniste de l'adénosine, de la 2‐chloroadénosine, que ses effets inhibiteurs en présence de l'antagoniste de la xanthine, la théophylline, ou de la carbamazépine, à la fois sur le cortex et sur l'hippocampe. Ces études in‐vitro indiquent que la carbamazépines est un antagoniste au niveau des récepteurs A1 de l'adénosine des membranes corticales et hippocampiques obtenues à partir du cerveau de rat. L'activité antagoniste au niveau des récepteurs A1 de l'adénosine aurait été compatible avec l'effet anticonvulsivant sédatif de la carbamazépine, mais les résultats de ce travail ne sont pas en faveur d'une action anticonvulsivante de la carbamazépine sur les répteurs A1 de l'adénosine au niveau du cortex cérébral ou de l'hippocampe.RESUMENA pesar de su amplia utilización en el control de ataque tónicoclónicos y parciales en adultos, los mecanismos de acción de la carbamazepina (tegretol), todavía permanecen incompletamente comprendidos. En animales, la adenosina y sus análogos tienen efectos anticonvulsives que pueden ser resultado de interacciones con los receptores centrales A1 de adenosina. La carbamazepina (en concentraciones terapéuticas) inhibe el acoplamiento de los agonistas y antagonistas a los receptores cerebrales de adenosina A1 pero no está claro si actua como un agonista o un antagonists. La N6‐[3H]ciclohexiladenosina ([3H]CHA), un agonista de la adenosina, se acopla a las membranas de la corteza y del hipocampo de la rata en dos lugares o estados de acoplamiento nanomolares. Para clarificar la acción de la carbamazepina sobre el receptor de adenosia A1 se han comparado sus acciones inhibitorias con las de los agonistas de adenosina conocidos y los agonistas de la xantina utilizando 0.1 nM [3H]CHA, con los que la mayor parte de todo el acoplamiento se obtiene en el estado de máxima afinidad, o con la 10 nM [3H]CHA, con la que se obtiene una contribution substancial de acoplamiento para ambos estados. Las relaciones entre los valores I.C.50 a 10 nM [3H]CHA, y los valores I.C.50 a 0.1 nM [3H]CHA fueron de 18 a 31 para los antagonistas y de 4 a 10 para los agonistas de la xantina. La carbamazepina tenía una relación de 3. Los efectos inhibitorios de GTP sobre el acoplamiento de la [3H]CHA fueron menores en presencia del agonista de la adenosina 2‐cloroadenosina que los efectos inhibitorios en presencia del antagonists de la xantina (teofilina) o la carbamazepina tanto en la corteza como en el hipocampo. Estos estudio “in vitro” indican que la carbamazepina es un antagonista de los receptores de adenosina A1 en las membranas de la corteza y del hipocampo. La actividad agonista sobre los receptores de adenosina A1 podría ser compatible con los efectos sedativos y anticonvulsives de la carbamazepina pero esta información no apoya la función anticonvulsiva de la carbamazepina sobre los receptores de adenosina A1 en la corteza cerebral o el hipocampo.