Carbamazepine Plus Stiripentol: Is Poly therapy by Design Possible?
Authors: Lockard Joan S. , Levy Rene H. 
Published: November 2007

Summary: To test the idea that the combination of carbamazepine (CBZ) plus stiripentol (STP) is synergistic, an alumina‐gel monkey model (N = 4) was used to compare polytherapy electroencephalographic (EEG) effects to those of CBZ monotherapy. The research design included five consecutive phases (2–3 weeks each): baseline, CBZ, CBZ + STP, CBZ, and postdrug baseline. Both drugs were administered in suspension through a chronic gastric catheter every 4 h (to minimize plasma level oscillations). Doses of CBZ were adjusted to maintain CBZ concentration at the same level in the drug periods (except during the initial polytherapy phase, where levels were allowed to increase prior to adjustment). Phased‐reversed interictal spikes were manually counted (expressed as a rate per minute). Relative to baseline, CBZ (Cmin= 0.59; Cmax= 2.36 u.g/ml) increased interictal EEG spikes by an average of 42%. Relative to CBZ monotherapy, the addition of STP (Cmin= 12.02; Cmax= 13.21 |xg/ml) was associated with an average decrease in spike rate of 39%. This effect was reversible since removal of STP was associated with an increase in spike rate of 66%. The CBZ‐epoxide/CBZ ratio decreased from 0.29 to 0.06 when STP was added and increased to 0.30 when STP was removed. The data fit a pharmacodynamic interpretation and suggest that in the case of CBZ + STP the benefits may outweigh the usual disadvantages of polytherapy.RÉSUMÉAfin de tester ľhypothése ďune synergie de ľassociation de carbamazépine (CBZ) et de stiripentol (STP), un modéle au gel ďaluminium (4 singes) a été utilisé pour comparer les effets EEG de ľassociation avec ceux ďune monothérapie par CBZ. Le protocole comprenait 5 phases consécutives de 2–3 semaines chacune: base, CBZ, CBZ + STP, CBZ, base aprés médication. Les deux médications ont été administerées sous forme de suspension à travers un cathéter gastrique permanent toutes les 4 heures (afin de minimaliser les fluctuations des taux plasma‐tiques). Les doses de CBZ ont été ajustées afin de maitenir un taux stable pendant les périodes de traitement (sauf pendant le debut de la phase polythérapique, pendant lequel les taux ont pu s'éiever avant ajustement). Les pointes négatives intercritiques ont été comptées manuellement (par minutes). Par comparaison avec la période de base, la CBZ (Cmin= 0.59; Cmax= 2.36 μg/ml) a augmenté les pointes intercritiques de 42% en moyenne. Par comparaison avec la monothérapie par CBZ, ľadjonction de STP (Cmin= 12.02; Cmax= 13.21 μg/ml) a entraîne une diminution de fréquence des pointes de 66%. Le rapport CBZ‐epoxide/CBZ a diminué de 0.29 a 0.06 lors de ľadjonction de STP et a augmentéàà,30 lors du retrait de STP. Ces résultats sont cohérents avec ľ interprétation pharmacodynamique et suggèrent que les bénéfices ďune association CBZ + STP sont supérieurs aux désavantages habituels de la polythérapie.RESUMENPara comprobar la idea de que la combinación de carbamazepina (CBZ) más stiripentol (STP) es sinergística se ha utilizado el modelo de mono con gel de alúmina (N‐4) para comparer los efectos de la politerapia y los de la monoterapie con CBZ sobre el EEG. El diseño de esta investigación incluía 5 fases consecutivas (2–3 semanas cada una): estudio basal, CBZ, CBZ + STP, CBZ y estudio basal post‐medicación. Ambas medicaciones se administraron en suspensión cada 4 horas medi‐ante un cateter gástrico implantado crónicamente (para minimizar las oscilaciones de los niveles plasmaticos). Las dosis de la CBZ fueron ajustadas para mantener concentraciones de CBZ al mismo nivel en los periodos de administración de esta medica‐ción (excepto durante la fase inicial de politerapia durante la cual se permitió que los niveles se incrementaran antes del ajuste). Se contaron manualmente las puntas interictales con inverseón de fase, (expresadas en numero por minuto). En relación con la fase basal la CBZ (Cmin= 0.59; Cmax= 2.36 μg/ml) aumentó las puntas interictales en el EEG en un promedio del 42%. Comparándolo con la monoterapia de CBZ la incorporación del STP (Cmax= 12.02; Cmax= 13.21 (xg/ml) se asocid con una reduction de las puntas en un 39%. Este efecto fue reversible puesto que, al eliminar el STP, se observé un incremento del numero de puntas de un 66%. La relaci6n CBZ‐ep6xido/CBZ se redujó de 0.29 a 0.06 cuando se añadid el STP y se incrementó a 0.30 cuandó se elimino el STP. Esta informatión está de acuerdo con la interpretatión farmacodinámica y sugiere que, en el caso de la asociación CBZ + STP, los beneficios pueden superar a las habituates desventajas de la politerapia.ZUSAMMENFASSUNGUm die These, Carbamazepin + Stiripentol (STP) wirken in Kombination synergistisch zu prüfen, wurde ein Aluminiumgel‐Affen‐Tiermodell (n = 4) angewandt, zur Untersuchung der Wirkung von Polytherapie und Carbamazepin‐Monotherapie auf das EEG. Der Untersuchungsplan enthielt fünf aufeinanderfol‐gende Phasen zu je 2–3 Wochen: Ausgangswert, CBZ, CBZ + STP, CBZ, Auslaßwert. Beide Medikamente wurden in Suspension über einen Magenkatheter alle 4 Stunden gegeben, um Spiegelschwankungen zu vermeiden. Die CBZ‐Dosis wurde so ausgelegt, daß in alien Perioden ein gleichhoher CBZ‐Spiegel gehalten wurde. Die interiktalen spikes der einzelnen Phasen wurden manuell gezählt und als spike‐rate/Minute ausgedruckt. In Relation zum Ausgangswert erhöhte CBZ (Cmin= 0.59, Cmax= 2.36 M‐g/ml) die interiktalen spikes im EEG im Mittel um 42%. In Relation zur CBZ‐Monotherapie zeigte die Zugabe von ST (Cmin= 12.02, Cmax= 13.21 (μml) im Mittel einen Abfall der spikes um 39%. Dieser Effekt war reversibel, da bei Weglassen von STP die spike‐Rate um 66% zunahm. Der CBZ‐Epoxid/ CBZ‐Quotient verringerte sich von 0.29 auf 0.06 bei Zugabe von STP und stieg auf 0.30 bei Weglassen des STP an. Die Ergebnisse erlauben die pharmako‐dynamische Interpretation, daß eine Kombination von CBZ von STP mehr Vorteile bringt gegeniiber den sonst iiblichen Nachteilen der Polytherapie.