A Study of the Pharmacokinetics of Phenytoin (Diphenylhydantoin) in Epileptic Patients, and the Development of a Nomogram for Making Dose Increments
Authors: Richens Alan 
Published: November 2007

SUMMARYPhenytoin is metabolized to its para‐hydroxylated derivative by hepatic microsomal enzymes. This hydroxylation is a saturable process, that is, the rate of metabolism fails to increase in proportion to the serum concentration. This leads to a nonlinear relationship between the maintenance dose of the drug and the resulting steady‐state serum level. As the therapeutic range of serum levels is reached, the increase in level produced by a given increment in dose becomes progressively greater. An increment of only 50–100 mg will carry the serum level from the lower to the upper limit of the therapeutic range in most patients. Thus, problems in bioavailability, noncompliance, and drug interactions are an important practical problem with this drug. Monitoring serum phenytoin levels during chronic therapy is an invaluable therapeutic aid, enabling dosage adjustments to be made in order to achieve a level within the therapeutic range. A nomogram is presented in this paper in order to assist the physician in making dosage increments.RÉSUMÉLa phAenytoine est métabolisée en dérivés parahydroxyles par les enzymes des microsomes hepatiques. L'hydroxylation est un processus qui parvient 3 saturation, en sorte que le metabolisme n'augmente pas proportion‐nellement a la concentration serique. On a ainsi une relation non lineaire entre la dose d'entretien la drogue et le niveau serique stable qui en resulte. Des que les niveaux seriques therapeutiques sont atteints, une augmentation donnee de la dose donne lieu a une augmentation de plus en plus elevee desvtaux seriques. Une augmentation de seulement 50–100 mg elevera les taux seriques des niveaux therapeutiques inferieurs jusqu'a leur limite superieure chez la plupart des patients. Ainsi les problemes de biodisponsibilite, d'antagonisme et d'interactions des drogues sont avec la phenytoine d'une importance pratique reelle. Le controle des taux seriques de phenytoine au cours des chroniques constitue une aide incomparable, permettant les modifications nlcessaires pour obtenir le niveau therapeutique. On présente dans letravail un nomogramme pour aider le mSdecin a effectuer les augmentations de traitement.RESUMENLa fenitoina se metaboliza mediante enzimas hepáticas micosomales convirtién dose en su derivado para‐hidroxilado. Esta hidorilacion es un proceso saturable y el ritmo de metaboliza‐cion no aumenta en proporcion a las concentra‐ciones sericas. Esto conduce a una relacion no linear entre las dosis de mantenimiento de la medicacion y la constancia de los niveles sericos resultantes. Cuando se alcanza un margen terapeutico de los niveles en el suero el aumento de dicho nivel, producido por un determinado in‐cremento do la dosis, es progresivament mas ele‐vado. En la mayor parte de los enfermos un in‐cremento de solo 50 a 100 mg eleva el nivel serico de los lfmites mas bajor a los mas altos dentro del margen terapeutico. Asf pues con esta medicacion surgen problemas practicos impor‐tantes como son su disponibilidad biologica, la falta de “compliance” y las interacciones de la droga. Durante los tratamiento cronicos la moni‐torizacion de los nivels sericos de la fenitoina es de indudable valor terapeutico permitiendo ajustes de las dosis que conducen a alcanzar un nivel que permanezca dentro de los margenes terapeuticos. En esta comunicacion se presenta un nomograma que puede asistir al medico durante el incremento de las dosis.ZUSAMMENFASSUNGDPH wird durch mikrosomale Enzyme der Leber metabolisiert zu seinem para‐hydrocy‐lierten Derivat. Diese Hydroxylierung ist ein erschopflicher Prozess; somit steigt die Metabolisierungsrate nicht proportional zur Serumkonzentration an. Das fiihrt zu einer nicht‐linearen Beziehung zwischen der Erhal‐tungsdois des Medikaments und dem resultieren‐den Serumspiegel im Gleichgewicht. Wenn der therapeutische Bereich im Serumspiegel erreicht ist, wird die Spiegelerhohung durch eine bestimmte Dosiserhohung zunehmend hoher. Eine Zugabe von nur 50‐1 OOmg wird bei den meisten Patienten den Serumspiegel von der unteren an die obere Grenze des therapeuti‐schen Bereiches bringen. Somit sind biologische Verfugbarkeit, fehlende (Stoffwechsel‐) Anpas‐sung und pharmakologische Wechselwirkungen wesentliche praktische Probleme mit dieser Sub‐stanz. Die regelma Bigen Kontrollen der Serumspiegel von DPH bei chronischer Behandlung sind unschatzbare therapeutische Hilfen, die ermoglichen, Dosisanpassungen so vorzuneh‐men, da/3 Spiegel im therapeutischen Bereich erreicht werden. In dieser Arbeit wird ein Nomogramm vorgestellt, das dem Therapeuten helfen soil bei Dosiserhohungen.