β‐Oxidation of Valproate
Authors: Koch Kevin M. , Prickett Kathryn S. , Rettenmeier Albert W. , Baillie Thomas A. , Levy René H. 
Published: November 2007

Summary: The effects of glucose infusion, fasting, and clofibrate pretreatment on valproate (VPA) disposition were investigated in rats to determine the role of endogenous fatty acid β‐oxidation in the metabolic formation of 2‐en‐VPA. Rats undergoing each treatment received a continuous steady‐state infusion of VPA and a single intravenous (i.v.) bolus of 2‐en‐VPA. Elimination clearance of VPA was significantly higher (median 31%, p = 0.002) with glucose infusion as compared with fasting but was unchanged by clofibrate pretreatment as compared with control. Formation clearance of 2‐en‐VPA was significantly higher with glucose infusion as compared with fasting (median 147%, p = 0.001) and with clofibrate pretreatment as compared with control (median 73%, p = 0.041). Fractional metabolism of VPA by this route averaged 6% in fasted and control rats and 10% in glucose‐infused and clofibrate‐pretreated rats. Thus, VPA elimination clearance was not greatly influenced by effects on this route in rats. Elimination clearance of 2‐en‐VPA was also higher with glucose infusion as compared with fasting (median 149%, p = 0.002), and with clofibrate pretreatment as compared with control (median 167%, p < 0.001). These observations are consistent with glucose‐sparing release of endogenous fatty acids (FAs) to compete with VPA for β‐oxidation, and increased p‐oxidative activity after clofibrate treatment. The results of this study provide strong in vivo evidence for involvement of β‐oxidation in metabolism of VPA.RÉSUMÉLes effets une perfusion de glucose, du jeûne et un prétraitement par clofibrate sur la disponibilité de acide valproique (VPA) ont étéétudiés chez le rat afin de déterminer le rôle de la β‐oxydation endogène des acides gras dans la formation de 2‐ène‐VPA. Les rats soumis à chaque traitement recevaient une perfusion continue de VPA et un bolus intraveineux unique de 2‐ène‐VPA. La clearance élimination du VPA était significa‐tivement plus élevée (en moyenne 31%, p = 0.002) lors de la perfusion de glucose, par comparaison àétat de jeûne, il n'a pas été changé par un pré‐traitement par Clofibrate vis à vis des contrôles. La clearance de formation du 2‐ène‐VPA était signi‐ficativement plus élevée sour perfusion de glucose, par comparaison au jeune (en moyenne 147%, p = 0.001), et après pré‐traitement par Clofibrate par comparaison aux contrôles (en moyenne 73%, p = 0.041). Le métabolisme fractionnel du VPA par cette voie a été en moyenne de 6% chez les rats à jeun et les rats contrôles, de 10% chez les rats sous perfusion de glucose ou chez les rats pré‐traités par Clofibrate. Ainsi, la clearance élimination du VPA n'a pas été grandement influencée par des effets sur cette voie métabolique chez le rat. La clearance élimination du 2‐ène‐VPA était également plus élevée sous perfusion de glucose par comparaison au jeûne (médiane 149%, p = 0.002), et sous pré‐traitement par Clofibrate par comparaison aux contrôles (médiane 167%, p < 0.001). Ces observations con‐firment la libération acides gras endogènes par économie de glucose, par competition avec le VPA pour la β‐oxydation, ainsi que augmentation de activitéβ‐oxydative après traitement par Clofibrate. Les résultats de cette étude fournissent une preuve tangible, obtenue in vivo, de la participation de la β‐oxydation dans la métabolisation du VPA.ZUSAMMENFASSUNGBei Ratten wurden die Auswirkungen einer Glukoseinfusion von Hungern und einer Clofibrat‐Vorbehandlung auf die Valproat‐Disposition untersucht, um die Rolle der endogenen Fettsäure‐Betaoxydation bei der metabolischen Bildung von 2‐en‐VPA zu untersuchen. Die Tiere jeder Behandlungsgruppe erhielten eine kontinuierliche steady‐state Infusion von Valproat und einen einzelnen i.v. Bolus von 2‐en‐VPA. Die Elimination‐Clearance von VPA war signifikant höher (Median 31%, p = 0.002) mit Glukoseinfusionen verglichen mit den hungernden Tieren, sie war jedoch unverändert bei Clofibrat‐Vorbehandlung im Vergleich zu Kontrollen. Die Bildungs‐Clearance von 2‐en‐VPA war signifikant höher bei Glukoseinfusion im Vergleich zum Hungern (Median 147%, p = 0.001) und bei Clofibrat‐vorbehandlung im Vergleich zu Kontrollen (Median 73%, p = 0.041). Der teilweise Metabolismus von VPA über diesen Weg lag im Mittel bei 6% bei den hungernden und Kontroll‐Tieren und bei 10% bei den Glukose‐infudnierten und Clofibrat‐behandelten Tieren. D. h. die VPA‐Eliminations Chlearence war nicht we‐sentlich durch die Wirkung auf diesen Abbauweg beeinflußt. Die Eliminations‐Clearance von 2‐en‐VPA war ebenfalls höher bei Glukoseinfusion im Vergleich zum Hungern (Median 149%, p = 0.002) und bei Clofibrat‐Vorbehandlung im Vergleich zur Kont‐rolle (Median 167%, p < 0.001). Diese Beobachtungen sind konsistent mit der Glukose sparenden Freisetzung von endogenen Fettsäuren, die mit VPA um die Betaoxydation kompetetieren, sowie einer erhöhten Betaoxydation nach Clofibrat‐Behandlung. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen erbringen eine starke in vivo‐Evidenz für die Einbeziehung der Betaoxydation in den VPA‐Metabolismus.