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Ozanimod-mediated remission in experimental autoimmune encephalomyelitis is associated with enhanced activity of CNS CD27low/- NK cell subset
Authors: Kamyan Doua , Hassane Maya , Alnaqbi Alanood , Souid Abdul-Kader , Rasbi Zakeya Al , Tahrawi Abeer Al , Shamsi Mariam Al 
Published: March 2024

BackgroundOzanimod (RPC1063) is an immunomodulator that has been recently approved by the FDA (2020) for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). It is a selective agonist of the sphingosine-1-phophate receptors 1 and 5, expressed on naïve and central memory T and B cells, as well as natural killer (NK) cells, and is involved in lymphocyte trafficking. Oral administration of ozanimod was reported to result in rapid and reversible reduction in circulating lymphocytes in multiple sclerosis (MS) patients, however, only minimal effect on NK cells was observed. In this study, we sought to investigate the effect of ozanimod on NK cells and assess whether they play any role in ozanimod-induced remission in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), the animal model of MS.MethodsActive EAE induction was done in C57BL/6 female mice, followed by daily oral treatment with ozanimod (0.6mg/kg) starting at disease onset (score 1). Flow cytometry of blood and CNS was performed 24 hours after the last oral dose of ozanimod treatment in diseased mice. Histological analysis of lumbar spinal cord was performed for evaluating the level of inflammation and demyelination. Depletion of peripheral NK cells was done using anti-NK1.1 mouse antibody (mAb) at day 5 post-EAE induction.ResultsOzanimod was effective in reducing the clinical severity of EAE and reducing the percentage of autoreactive CD4+ and CD8+ T cells along with significant inhibition of lymphocyte infiltration into the spinal cord, accompanied by reversed demyelination. Furthermore, ozanimod treatment resulted in a significant increase in the frequency of total NK cells in the blood and CNS along with upregulation of the activating receptor NKG2D on CD27low/- NK cell subset in the CNS. The effectiveness of ozanimod treatment in inhibiting the progression of the disease was reduced when NK cells were depleted using anti-NK1.1 mAb.ConclusionThe current study demonstrated that ozanimod treatment significantly improved clinical symptoms in EAE mice. Ozanimod and anti-NK1.1 mAb appear to function in opposition to one another. Collectively, our data suggest that ozanimod-mediated remission is associated with an increased percentage of total NK cells and CD27low/- NK cells expressing the activating receptor, NKG2D in the CNS.
TIGIT acts as an immune checkpoint upon inhibition of PD1 signaling in autoimmune diabetes
Authors: Trivedi Prerak , Jhala Gaurang , De George David J. , Chiu Chris , Selck Claudia , Ge Tingting , Catterall Tara , Elkerbout Lorraine , Boon Louis , Joller Nicole , Kay Thomas W. , Thomas Helen E. , Krishnamurthy Balasubramanian 
Published: March 2024

IntroductionChronic activation of self-reactive T cells with beta cell antigens results in the upregulation of immune checkpoint molecules that keep self-reactive T cells under control and delay beta cell destruction in autoimmune diabetes. Inhibiting PD1/PD-L1 signaling results in autoimmune diabetes in mice and humans with pre-existing autoimmunity against beta cells. However, it is not known if other immune checkpoint molecules, such as TIGIT, can also negatively regulate self-reactive T cells. TIGIT negatively regulates the CD226 costimulatory pathway, T-cell receptor (TCR) signaling, and hence T-cell function.MethodsThe phenotype and function of TIGIT expressing islet infiltrating T cells was studied in non-obese diabetic (NOD) mice using flow cytometry and single cell RNA sequencing. To determine if TIGIT restrains self-reactive T cells, we used a TIGIT blocking antibody alone or in combination with anti-PDL1 antibody.ResultsWe show that TIGIT is highly expressed on activated islet infiltrating T cells in NOD mice. We identified a subset of stem-like memory CD8+ T cells expressing multiple immune checkpoints including TIGIT, PD1 and the transcription factor EOMES, which is linked to dysfunctional CD8+ T cells. A known ligand for TIGIT, CD155 was expressed on beta cells and islet infiltrating dendritic cells. However, despite TIGIT and its ligand being expressed, islet infiltrating PD1+TIGIT+CD8+ T cells were functional. Inhibiting TIGIT in NOD mice did not result in exacerbated autoimmune diabetes while inhibiting PD1-PDL1 resulted in rapid autoimmune diabetes, indicating that TIGIT does not restrain islet infiltrating T cells in autoimmune diabetes to the same degree as PD1. Partial inhibition of PD1-PDL1 in combination with TIGIT inhibition resulted in rapid diabetes in NOD mice. DiscussionThese results suggest that TIGIT and PD1 act in synergy as immune checkpoints when PD1 signaling is partially impaired. Beta cell specific stem-like memory T cells retain their functionality despite expressing multiple immune checkpoints and TIGIT is below PD1 in the hierarchy of immune checkpoints in autoimmune diabetes.
Effects of medium- and long-term high-salinity environments on free amino acid content and related genes of Sinonovacula constricta
Authors: Zhu Jie , Xu Hongqiang , Zou Zihao , Yao Hanhan , Lin Zhihua , Dong Yinghui 
Published: March 2024

IntroductionThe razor clam, Sinonvacula constricta, one of the important mariculture bivalves in China, has unique flavor and wide salinity adaptability. The unique flavor mainly depends on the content of free amino acids and other umami substances in vivo. However, the flavor divergence of razor clam caused by the variable salinity breeding environment, while the mechanisms remain unclear.MethodsHere, the razor clams were cultured in high salinity (30 ppt) and normal salinity (20 ppt) for eight weeks, and the effects of salinity on free amino acids and related genes expression in S. constricta were investigated by transcriptomics and metabolomics method.ResultsThe results showed the free amino acid content under high salinity environment was significantly higher than normal salinity environment through the duration of the experiment (P &lt; 0.05). The combination of transcriptomic and metabolomic data also indicated that high salinity environment resulted in enhanced metabolism of free amino acids. Furthermore, eight genes such as RALDH2, ACOX1, ALDH-E2 were potentially important for enhancing free amino acids metabolism under high salinity environment.DiscussionThis study preliminarily explained the regulation processes of high salinity environment on the metabolism of free amino acids in razor clams, providing a reference for the flavor regulation mechanism.
Factors and pathways of non-suicidal self-injury in children: insights from computational causal analysis
Authors: Guo Xinyu , Wang Linna , Li Zhenchao , Feng Ziliang , Lu Li , Jiang Lihua , Zhao Li 
Published: March 2024

BackgroundNon-suicidal self-injury (NSSI) has become a significant public health issue, especially prevalent among adolescents. The complexity and multifactorial nature of NSSI necessitate a comprehensive understanding of its underlying causal factors. This research leverages the causal discovery methodology to explore these causal associations in children.MethodsAn observational dataset was scrutinized using the causal discovery method, particularly employing the constraint-based approach. By integrating machine learning and causal inference techniques, the study aimed to determine direct causal relationships associated with NSSI. The robustness of the causal relationships was evaluated using three methods to construct and validate it: the PC (Peter and Clark) method, Fast Causal Inference (FCI) method, and the GAE (Graphical Autoencoder) method.ResultsAnalysis identified nine nodes with direct causal relationships to NSSI, including life satisfaction, depression, family dysfunction, sugary beverage consumption, PYD (positive youth development), internet addiction, COVID-19 related PTSD, academic anxiety, and sleep duration. Four principal causal pathways were identified, highlighting the roles of lockdown-induced lifestyle changes, screen time, positive adolescent development, and family dynamics in influencing NSSI risk.ConclusionsAn in-depth analysis of the factors leading to Non-Suicidal Self-Injury (NSSI), highlighting the intricate connections among individual, family, and pandemic-related influences. The results, derived from computational causal analysis, underscore the critical need for targeted interventions that tackle these diverse causative factors.
Retinol-binding protein 4 (RBP4) circulating levels and gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis
Authors: Leca Bianca M. , Kite Chris , Lagojda Lukasz , Davasgaium Allan , Dallaway Alex , Chatha Kamaljit Kaur , Randeva Harpal S. , Kyrou Ioannis 
Published: March 2024

BackgroundGestational diabetes mellitus (GDM) is a prevalent condition where diabetes is diagnosed during pregnancy, affecting both maternal and fetal outcomes. Retinol-binding protein 4 (RBP4) is a circulating adipokine which belongs to the lipocalin family and acts as a specific carrier protein that delivers retinol (vitamin A) from the liver to the peripheral tissues. Growing data indicate that circulating RBP4 levels may positively correlate with GDM. Thus, this systematic review and meta-analysis aimed to investigate the potential relationship between circulating RBP4 levels and GDM when measured at various stages of pregnancy.MethodsMEDLINE, CINAHL, EMCARE, EMBASE, Scopus, and Web of Science databases were searched to identify studies comparing pregnant women with and without GDM, whose circulating RBP4 levels were measured in at least one pregnancy trimester. Findings were reported using standardized mean difference (SMD) and random-effects models were used to account for variability among studies. Furthermore, the risk of bias was assessed using the RoBANS tool.ResultsOut of the 34 studies identified, 32 were included in the meta-analysis (seven with circulating RBP4 levels measured in the first trimester, 19 at 24–28 weeks, and 14 at &gt;28 weeks of pregnancy). RBP4 levels were statistically higher in the GDM group than in controls when measured during all these pregnancy stages, with the noted RBP4 SMD being 0.322 in the first trimester (95% CI: 0.126–0.517; p &lt; 0.001; 946 GDM cases vs. 1701 non-GDM controls); 0.628 at 24–28 weeks of gestation (95% CI: 0.290–0.966; p &lt; 0.001; 1776 GDM cases vs. 1942 controls); and 0.875 at &gt;28 weeks of gestation (95% CI: 0.252–1.498; p = 0.006; 870 GDM cases vs. 1942 non-GDM controls). Significant study heterogeneity was noted for all three pregnancy timepoints.ConclusionThe present findings indicate consistently higher circulating RBP4 levels in GDM cases compared to non-GDM controls, suggesting the potential relevance of RBP4 as a biomarker for GDM. However, the documented substantial study heterogeneity, alongside imprecision in effect estimates, underscores the need for further research and standardization of measurement methods to elucidate whether RBP4 can be utilized in clinical practice as a potential GDM biomarker.Systematic review registrationPROSPERO (CRD42022340097: https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD42022340097).
Construction of a Human Immune Library from Gallbladder Cancer Patients for the Single-Chain Fragment Variable (scFv) Antibody Selection against Claudin 18.2 via Phage Display
Authors: Effer Brian , Ulloa Daniel , Dappolonnio Camila , Muñoz Francisca , Iturrieta-González Isabel , Cotes Loraine , Rojas Claudio , Leal Pamela 
Published: March 2024

Gallbladder cancer (GBC) is a very aggressive malignant neoplasm of the biliary tract with a poor prognosis. There are no specific therapies for the treatment of GBC or early diagnosis tools; for this reason, the development of strategies and technologies that facilitate or allow an early diagnosis of GBC continues to be decisive. Phage display is a robust technique used for the production of monoclonal antibodies (mAbs) involving (1) the generation of gene libraries, (2) the screening and selection of isoforms related to an immobilized antigen, and (3) the in vitro maturation of the affinity of the antibody for the antigen. This research aimed to construct a human immune library from PBMCs of GBC patients and the isolation of scFv-phage clones with specificity against the larger extracellular loop belonging to claudin 18.2, which is an important biomarker overexpressed in GBC as well as gastric cancer. The immune-library-denominated GALLBLA1 was constructed from seven GBC patients and has a diversity of 6.12 × 1010 pfu mL−1. After three rounds of panning, we were able to identify clones with specificity against claudin 18.2. GALLBLA1 can contribute to the selection, isolation, and recombinant production of new human mAbs candidates for the treatment of gastrointestinal cancers.
La méthode Delphi
Authors: Vernette Éric 
Published: March 2024

La méthode est issue des travaux de la Rand Corporation (2) et a vu le jour aux Etats-Unis au début des années 1960. Elle a eu très vite un succès considérable auprès de managers parce qu’elle offrait une démarche simple et structurée permettant la prévision d’évènements à un horizon de 5 à 10 ans. Fortement popularisée par plus de 500 publications, ses applications ont touché des disciplines aussi variées que les sciences physiques, l’économie, la sociologie,… le marketing. Pas toujours utilisée de manière sérieuse, la méthode Delphi a donné lieu à quelques désillusions. Pourtant cette technique constitue un instrument précieux pour la prévision marketing, à condition de respecter quelques principes de base présentés dans le premier encadré.
L’analyse de la contribution des éléments du service à la satisfaction : un modèle tétraclasse
Authors: Llosa Sylvie 
Published: March 2024

L’objectif de cet article est d’étudier la manière dont se construit la satisfaction d’un client d’une entreprise de service. Plus précisément, on souhaite constater et vérifier que tous les éléments d’une expérience de service ne contribuent pas à la satisfaction globale du client en suivant la même logique. Un modèle intégrant deux logiques principales de contribution est proposé : le poids de certains éléments dans la satisfaction globale du client est fluctuant et dépend du niveau de performance perçu par le client de ces éléments; d’autres éléments contribuent à la satisfaction du client de façon stable, quelle que soit l’évaluation qui en est faite. Cet article définit rapidement le cadre conceptuel servant d’ancrage au modèle de contribution proposé. Ces propos sont illustrés par une application réalisée dans le domaine bancaire, la souscription d’un crédit automobile. En conclusion, les implications managériales de cette recherche sont discutées.
Vers des procès pour contrefaçon de magasins spécialisés ?
Authors: Nabec Lydiane , Hyvernat Claire , Rieunier Sophie 
Published: March 2024

La conception du magasin, de son design intérieur et de son atmosphère, font aujourd’hui l’objet de lourds investissements intellectuels et financiers de la part des distributeurs qui cherchent par ce biais à se positionner sur le marché et à se différencier de leurs concurrents. Pourtant, certains magasins se contentent d’imiter leurs concurrents plutôt que d’innover, portant ainsi préjudice à l’enseigne copiée. Comment protéger un magasin de la copie question Quels sont les recours juridiques pour les magasins victimes d’imitations ? Cet article, au travers du rappel de la législation en vigueur et de l’analyse de six procès ayant opposé des magasins sur le motif d’imitation de magasins, apporte des éléments de réponse à ces questions.
De l’utilité des sigles pour la dénomination sociale
Authors: Delattre Eric 
Published: March 2024

Les nombreux changements de dénomination sociale de ces dernières années semblent remettre en cause l’utilité des sigles, pour des raisons d’internationalisation et de visibilité commerciale. Or, le choix d’un sigle en tant que nom d’entreprise, mais aussi nom de produit, présente encore un réel intérêt. Dans cette optique, les objectifs de notre étude sont les suivants : – exposer la diversité des marques-sigles au sens large du terme et en proposer une typologie ; – expliquer les avantages spécifiques des sigles ; – analyser l’évolution des sigles, notamment au travers des récents changements de nom d’entreprise .
Vers un modèle d’opérationalité des études Usages & Attitudes
Authors: Salles Jean-Christophe , Zeitoun Helen 
Published: March 2024

Les études Usages & Attitudes ne peuvent se contenter de décrire un marché, elles doivent être un outil d’aide à la décision. Dans ce sens nous proposons une méthodologie spécifique qui à travers la proposition d’un schéma théorique permet d’appréhender la diversité des problématiques liées aux études Usages & Attitudes, et ce sous un angle “ pour action ” . Dès lors, il s’agit de donner une valeur explicative à l’approche traditionnelle descriptive : non seulement déterminer les facteurs clés qui sous tendent la démarche d’achat (Quoi faire ?), mais aussi mettre en évidence des opportunités pour l’entreprise (Comment faire ?) auprès de cibles de clientèles opérationnelles (Auprès de qui ?)
Le placement des bannières publicitaires sur le web
Authors: Galan Jean-Philippe , Fontaine Isabelle 
Published: March 2024

Cet article a pour objectif de mieux comprendre l’intérêt et le fonctionnement des bannières publicitaires sur Internet. Quelle est l’efficacité des bannières ? Les mesures actuellement utilisées sont-elles réellement les plus adéquates ? Le fonctionnement de la bannière est lié à la compréhension de certaines variables : il s’agit des dimensions de la bannière, de son placement sur le site et de variables individuelles. Après avoir rappelé les outils de mesure existants et discuté de leur efficacité, une analogie avec le placement de produits est proposée afin d’établir une typologie des bannières. Celle-ci, qui s’appuie notamment sur les concepts d’intégration et de proéminence, permet de proposer nouvelles mesures d’efficacité .
YIELD MANAGEMENT et marketing des services
Authors: Dubois Pierre-Louis , Frendo Marie-Christine 
Published: March 2024

Le yield management est an système d‘optimisation du rendement qui connaît un fort développement en Europe. Les auteurs proposent une définition et indiquent les caractéristiques communes aux situations auxquelles il s’applique. Deux aspects marketing sont étudiés : le caractère aléatoire du déplacement de la demande et l’impact du système sur la qualité du service. La conclusion met l’accent sur les enjeux stratégiques que représentent le développement et la maîtrise du yield management pour les entreprises de service. L’article s’appuie sur les témoignages de plusieurs yield managers.
Le commerce électronique
Authors: Misse Brigitte 
Published: March 2024

Aujourd’hui, avec le développement d’Internet et de l’EDI, le commerce électronique devient une réalité. Deux traits essentiels le caractérisent, à savoir le caractère national ou international des transactions et l’offre à distance. De ces deux caractéristiques découle une réglementation spécifique : les commerçants électroniques vont devoir s’adapter aux règles particulières des pays où ils vont choisir de mener leurs transactions. D’ores et déjà, en France, existe une réglementation pour toutes les transactions à distance qui s’appliquera notamment aux consommateurs et toute une jurisprudence encadrant cette activité.
Réunir Grecs et Barbares à travers l’image
Authors: Medjkoune Inès 
Published: March 2024

Alors que la littérature d’époque classique semble présenter les corps, vêtements et attitudes des Barbares sous un jour particulièrement négatif, faisant d’eux des anti-modèles, l’iconographie vasculaire permet une lecture différente qui conduit à nuancer le caractère antinomique de la corporéité de l’Autre. L’analyse de certaines séries d’images ambigües – celles de Pâris, du Grand Roi et de jeunes barbares nus – et la prise en compte de leurs effets dans leur contexte d’utilisation, le symposion, nous permettra d’envisager ces images sous le prisme de l’érotisme. Il apparait que, dans ces représentations, l’altérité attribuée à ces personnages n’est pas totalement dénuée de qualités pensées comme grecques, telles que la beauté ou l’érotique, et les parures attribuées à ces personnages tout autant que le contexte de la scène permettent d’envisager l’Autre autrement que dans sa simple différence.
Pour la mémoire de César
Authors: Nicolleau Mathias 
Published: March 2024

Après les funérailles de César, déjà marquées par des débordements populaires, une foule se réunit pendant plusieurs semaines sur le Forum pour honorer le défunt et réclamer vengeance contre ses meurtriers. Il s’agit d’une des rares occurrences (à l’exception des émeutes frumentaires) où le peuple agit de manière autonome pour imposer dans l’espace public ses revendications, sans qu’il soit guidé par un magistrat : nos sources ne désignent comme meneur qu’un imposteur, le faux Marius, qui n’avait à ce titre aucune légitimité pour s’exprimer publiquement. En se réunissant pour défendre la mémoire de César, les manifestants protestaient contre la politique de conciliation d’Antoine, qui les laissait sans chef. Ils affirmaient aussi leurs identités collectives particulières, qui se cristallisaient sur la figure du défunt : grâce aux liens qu’il avait tissés avec la plèbe et les vétérans, César était devenu une figure de référence à laquelle ils pouvaient s’identifier.