Potentiation of the Antiepileptic Activity of Phenobarbital by Nicotinamide
Authors: Bourgeois Blaise F. D. , Dodson W. Edwin , Ferrendelli James A. 
Published: November 2007

Summary: Nicotinamide is a ligand of the benzodiazepine receptor and has been reported to have anticonvulsant activity. In addition, our previous clinical experience has raised the possibility that it may also potentiate the action of barbiturates. Therefore, we have examined the anticonvulsant activity and neurotoxicity of nicotinamide alone and in combination with phenobarbital in mice. Nicotinamide had its maximal anticonvulsant effect 15 min and its maximal sedative effect 45 min after intraperitoneal injection. At 15 min, the median effective dose was 586.5 mg/kg against bicuculline and 2,019 mg/kg against pentylenetetrazol. Nicotinamide was ineffective against maximal electroshock. It had a sedative effect, with a median toxic dose of 874.8 mg/kg by the Rotorod Toxicity Test at 45 min. At doses that were ineffective by themselves (0.01 effective dose) nicotinamide potentiated the anticonvulsant activity of phenobarbital against bicuculline and pentylenetetrazol, but the toxicity was not potentiated and therefore the therapeutic index of phenobarbital was improved by nicotinamide. These results suggest that nicotinamide may be useful as a therapeutic adjunct for the treatment of epilepsy with phenobarbital or primidone.RÉSUMÉLa nicotinamide est un ligand du récepteur aux benzodiazépines et a une activité anticonvulsivante pro‐pre. Sur la base de notre expérience clinique préalable avec la nicotinamide, la possibilité D'une potentialisation des barbituriques par la nicotinamide a été envisagée. Nous avons done examiné chez la souris L'activité anticonvulsivante et la neurotoxicité de la nicotinamide seule et en combinaison avec le phénobarbital. La nicotinamide avait son effet an‐ticonvulsivant maximal à 15 min et son effet sédatif maximal 45 min aprés injection i.p. Testée 15 min après L'injection, L'ED50était de 586.5 mg/kg contre la bicuculline et de 2,019 mg/kg contre le pentylenetetrazol. La nicotinamide était sans effet contre les crises maximales induites par L'électrochoc. Elle avait un effet sédatif maximal 45 min après la dose, avec une TD50 de 874.5 mg/kg par le “Rotorod.” A des doses qui étaient sans effet en elles‐mêmes (ED0.01), la nic‐tinamide potentialisait le pouvoir anticonvulsivant du phénobarbital contre la bicuculline et le pentylenetetrazol, mais la toxicitd n'etait pas potentialsde, de sorte que L'index therapeutique du phenobarbital etait ameliore par la nicotinamide. Ces résultants suggèrent que la nicotinamide pourriat être utile dans le traite‐ment de L'épilepsie en combinaison avec le phénobar‐bital ou la primidone.ZUSAMMENFASSUNGNikotinamid ist ein Ligand der Benzodiazepin‐rezeptoren und hat selber antikonvulsive Eigenschaf‐ten. Auf Grund eigener klinischer Erfahrungen mit Nikotinamid wurde die Möglichkeit einer Poten‐zierung der Barbiturate durch Nikotinamid in Betracht gezogen. Wir haben deshalb die antikonvulsive Wirkung und die Neurotoxizatät von Nikotinamid allein und zussammen mit Phenobarbital bei der Maus unter‐sucht. Nikotinamid hatte seine maximale antikonvulsive Wirkung nach 15 Min und seine maximale sedative Wirkung 45 Min nach der i.p. Injektion. FOnfzehn Minuten nach der Dose war die ED50 gegen Bicucullin 586.5 mg/kg und gegen Pentylenetetrazol 2,019 mg/kg. Nikotinamid war ohne Wirkung gegen durch Elektro‐shock ausgelöste maximale Anfälle. Die sedative Wirkung wurde mit dem Rotierstab getestet und die TD50 45 Min nach der Injektion war 874.8 mg/kg. In Dosen die allein unwirksaum waren (ED,0.01), potenzierte Nikotinamid die antikonvulsive Wirkung von Phenobarbital gegen Bicucullin und Pentylenetetrazol, aber nicht dessen Toxizität, sodass der therapeutische Index von Phenobarbital durch Nikotinamid erhöht wurde. Diese Resultate deuten auf eine mögliche Nützlichkeit von Nikotinamid in Kombination mit Phenobarbital für die Behandlung der Epilepsie.