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Besonderheiten der Pharmakotherapie bei Kindern. Gibt es eine Metamorphose der “therapeutischen Waisen”?
Authors: Vogt Winnie , Frobel Anne‐Kristina , Läer Stephanie 
Published: January 2009

AbstractUnzureichende Informationen über die Besonderheiten der Arzneimitteltherapie im Kindesalter sind häufig Gründe von nicht effektiven Therapien und unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Besonderheiten der Arzneimitteltherapie bei Kindern erschließen sich durch das Verständnis der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik im Wachstums‐ und Entwicklungsprozess des Kindes. Es gehört zur zentralen Aufgabe von Ärzten und Apothekern, diese Besonderheiten zu verstehen und sie zum Wohl des Patienten in die Arzneimitteltherapie einfließen zu lassen.
Arzneiformen für Kinder. Nach der EU‐Reform
Authors: Breitkreutz Jörg 
Published: January 2009

AbstractKindgerechte Arzneiformen sind eine Grundvoraussetzung für die effektive Behandlung von Krankheiten im Kindesalter. Bisher gibt es nur wenige Arzneimittel, die den Kriterien einer kindgerechten Zubereitung entsprechen. Die Gesetzesinitiativen in Europa und den USA haben die Forschung und Entwicklung von innovativen Arzneiformen und ‐zubereitungen stimuliert. Wegen der altersgruppenspezifischen Unterschiede ist die Entwicklung mehrerer Darreichungsformen erforderlich. Moderne kindgerechte Arzneiformen berücksichtigen die physiologischen Besonderheiten der pädiatrischen Subpopulationen, sind sicher und bequem einzunehmen und besitzen organoleptische Eigenschaften, die von den Kindern akzeptiert werden.
Regulatorische Aspekte der Zulassung von Arzneimitteln für Kinder. USA, Europa und Deutschland
Authors: Franken Andreas 
Published: January 2009

AbstractWir imitieren hier in Europa derzeit ein System, das in den USA seit über 40 Jahren gewachsen ist. Gleichzeitig versuchen wir, dieses System auf die Besonderheiten der europäischen Bürokratie‐ und Industrie‐Landschaft zuzuschneiden. Dabei war es die richtige Entscheidung, die Einführung über eine EG‐Verordnung zu vollziehen, deren Inhalte europaweit zur gleichen Zeit, in derselben Form, Gesetz sind und nicht mehr interpretiert werden. Kritik an diesen Vorgaben ist an der einen oder anderen Stelle durchaus angebracht. Nachbesserungen sind nicht einfach umzusetzen, aber dennoch möglich, wie das Beispiel der Kennzeichnung durch ein Symbol gezeigt hat. Dennoch ist die gesamte Entwicklung als großer Fortschritt zu betrachten, auch wenn es mit Sicherheit zu neuen, hohen Hürden bei der Finanzierung der pharmazeutischen Forschung kommt. Die resultierenden Forderungen an die pharmazeutischen Unternehmen, und hier besonders die kleinen und mittelständischen, sind sehr weitreichend, was die Pflege einer Zulassung, Nachlieferung von Daten an die Zulassungsbehörden und verpflichtende Vorlagen von pädiatrischen Prüfkonzepten bei Indikationserweiterungen, neuen Darreichungsformen oder Stärken betrifft. Es steht zu befürchten, dass eine finanzielle Kompensation durch die in der Verordnung vorgesehenen Anreize nicht erreicht werden wird.Generell bleibt zu hoffen, dass mit dieser Verordnung tatsächlich eine Verbesserung in der Arzneimitteltherapie für Kinder und Jugendliche bewirkt wird und nicht die Forschung an neuen Arzneimitteln in Europa mit einem Hemmschuh versehen wurde, der viele gute Ideen durch bürokratische und finanzielle Hürden ausbremst. Auch wenn Europa sich mit dieser Verordnung hohe Ziele gesteckt hat, die mit Sicherheit Zugeständnisse von allen Seiten erfordern, sollten wir bei allen Diskussionen nie vergessen, dass es hier primär um das Wohlergehen unserer Kinder geht.
ZAK® – Zugelassene Arzneimittel für Kinder. Datenbank mit Kinderarzneimitteln
Authors: Schoettler Petra 
Published: January 2009

AbstractNur ein Bruchteil unserer Arzneimittel ist auch zur Anwendung bei Kindern zugelassen. Seit 2006 wird die gezielte Recherche nach Arzneimitteln für Patienten unter 18 Jahren erstmalig durch eine Datenbank unterstützt. Die Daten für ZAK® werden den Fachinformationen entnommen, die eine Zusammenfassung der zugelassenen Merkmale eines Arzneimittels enthalten.Obwohl in der Fachinformation inzwischen Dosierungen für Kinder angegeben werden müssen, lassen formale und inhaltliche Mängel die Bestimmung der behandelbaren Altersgruppen nicht immer eindeutig zu. Zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit sollte deshalb in der Dosierungsanleitung das Alter in Zahlen angegeben werden, idealerweise bereits im Abschnitt Anwendungsgebiete.
Das In‐silico‐Child. Können Computer‐Simulationen klinisch‐pharmakokinetische Studien ersetzen?
Authors: Willmann Stefan 
Published: January 2009

AbstractDie Erwachsenen‐Dosis eines Medikaments (pro Kilogramm Körpergewicht), einem Kind verabreicht, kann abhängig vom Alter des Kindes zu sub‐therapeutischen oder auch toxischen Spiegeln führen. Darum ist die Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit eines Medikaments in Kindern im Rahmen von klinischen Studien Voraussetzung für die Zulassung für pädiatrische Indikationen.Mithilfe des Computers lassen sich klinische Studien in pädiatrischen Patientenpopulationen “virtuell” durchführen, bevor die Substanz tatsächlich in Kindern verabreicht wird. Die Ergebnisse dieser virtuellen Studien können dann zur Optimierung des Studiendesigns für die reale Patientenpopulation herangezogen werden, beispielsweise durch eine A‐priori‐Berechnung der optimalen altersabhängigen Dosierung oder durch die Bestimmung der optimalen Blutentnahmezeitpunkte bei den Studienteilnehmern.Auch wenn virtuelle klinische Studien in Kindern reale Studien nicht vollständig ersetzen können, so ist es ein realistisches Ziel, die Größe einer pädiatrischen Studienpopulation durch begleitende Computer‐Simulationen – bei gleicher oder gar besserer Aussagekraft – deutlich zu verkleinern.
Ethische Aspekte der Durchführung von klinischen Studien an Kindern. Eine Instrumentalisierung Wehrloser?
Authors: Taupitz Jochen 
Published: January 2009

AbstractGruppennützige Forschung mit Kindern bedeutet im Ergebnis keineswegs per se eine Instrumentalisierung Wehrloser. Gruppennützige Forschung mit Kindern kann freilich nur dann zulässig sein, wenn sie wegen Alternativlosigkeit zwingend notwendig ist und dem Kind keine substanziellen Nachteile zufügt. Vor allem aber muss die Einwilligung des gesetzlichen Vertreters vorliegen, weil er derjenige ist, der von Rechts wegen dafür zu sorgen hat, dass Einwilligungsunfähigen die Teilnahme am Rechtsverkehr überhaupt erst ermöglicht wird. Zudem ist eine altersgerechte Aufklärung des Kindes erforderlich und darf sein natürlicher Wille nicht übergangen werden, muss ferner eine Verfahrenskontrolle durch eine unabhängige und interdisziplinär zusammengesetzte Ethikkommission vorgeschaltet und sollte “vor Ort” eine unabhängige Vertrauensperson als Ansprechpartner und Kontrollperson verfügbar sein. Nur durch dieses Zusammenwirken von Schutzmechanismen kann ein ausreichendes Schutzniveau sichergestellt werden, ohne die Gruppe der Kinder zugleich zu Forschungswaisen zu machen.
Arzneimittelanwendung bei und mit Kindern. Nein, meine Tropfen nehm' ich nicht!
Authors: Schäfer Constanze 
Published: January 2009

AbstractViele Eltern machen die Erfahrung: Einem Kind ein Arzneimittel zu geben kann zu einer Herausforderung werden. Wer noch nie einem Säugling ein Zäpfchen verabreicht hat, wird dies beim ersten Mal sicher mit erhöhtem Puls tun. Diese Nervosität, Angst oder Unsicherheit der Eltern überträgt sich auf die Kinder, was die Verabreichung nicht einfacher macht. Da zudem viele Hersteller sich nur unzureichend um kindgerechte Arzneiformen und Zubereitungen bemühen, muss häufig mit inadäquaten Präparaten therapiert werden. Patentlösungen gibt es nicht. Der folgende Beitrag möchte deshalb Anregungen für die Beratung von Eltern geben beziehungsweise für spezielle Probleme sensibilisieren.
Pflanzliche Arzneimittel für Kinder. Fencheltee und Co.
Authors: Knöss Werner , Alban Susanne 
Published: January 2009

AbstractDie Anwendung pflanzlicher Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen ist in Deutschland weit verbreitet und ein wesentlicher Bestandteil der Selbstmedikation. Aus der traditionellen Nutzung resultiert die Erwartung einer guten Wirksamkeit und Verträglichkeit. Das vorhandene Datenmaterial aus klinischen Studien ist jedoch insgesamt begrenzt. Daher sind bei der öffentlichen und Patienten bezogenen Information die Möglichkeiten und Grenzen der Phytotherapie sachgerecht zu vermitteln. Es ist zu befürchten, dass aufgrund der Entwicklung der letzten Jahre und im Rahmen der europäischen Harmonisierung sowie auch trotz der EU‐Verordnung über Kinderarzneimittel die Verfügbarkeit pflanzlicher Arzneimittel für diese Altersgruppe nicht verbessert wird.Es ist zu diskutieren, ob es spezifischer Regelungen und Anreize bedarf, um bessere Daten für die therapeutische Nutzung pflanzlicher Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen zu generieren und die Optimierung von Darreichungsformen und galenischen Formulierungen zu stimulieren. Die vorhandenen methodischen Möglichkeiten für Wirksamkeitsbelege müssen daraufhin geprüft werden, ob sie speziell für pflanzliche Arzneimittel weiterentwickelt oder durch zusätzliche Instrumente ergänzt werden können. Insbesondere für die Registrierung traditioneller pflanzlicher Arzneimittel muss das im deutschsprachigen Europa vorhandene, aber praktisch nicht nach aktuellen Arzneimittelanforderungen dokumentierte Erfahrungswissen systematisch mit wissenschaftlichen Methoden aufbereitet und dargestellt werden.In jedem Fall ist die Grundvoraussetzung für die Anwendung pflanzlicher Arzneimittel eine definierte Qualität der Produkte und eine fachlich hochwertige Ausbildung sowohl der Apotheker/innen als auch der Ärzte/innen. Für die Selbstmedikation sind transparente und qualifizierte Informationen erforderlich, die insbesondere auch die Grenzen der Selbstmedikation herausstellen.Grundlage dieses Beitrages ist ein Symposium “Pflanzliche Arzneimittel in der Phytotherapie”, das von der Fachgruppe Pharmazeutische Biologie der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft während der Jahrestagung 2008 in Bonn organisiert wurde (Präsentationen von Prof. Dr. Dorsch, Dr. Genau, Prof. Dr. Häberlein, Dr. Lehmann, Dr. Schell und Dr. Wegener sowie umfangreiche Diskussion).
Thymian‐Efeu‐Kombination nutzt Synergie‐Effekte in Wirkung und Wissenschaft
Authors: Wagner Ute 
Published: January 2009

AbstractModerne pflanzliche Arzneimittel können auch wissenschaftlich eine Vorreiterrolle in ihren Anwendungsgebieten übernehmen. Das macht für die Therapie der akuten Bronchitis die Kombination einer placebokontrollierten, randomisierten klinischen Studie mit Erwachsenen mit einer großen Anwendungsbeobachtung an Kindern deutlich. Die Verknüpfung der Daten machte die Neuzulassung des Hustensaftes aus Thymian‐ und Efeu‐Spezialextrakten schon für Kleinkinder ab 1 Jahr möglich.
siRNAs – Dein Freund und Helfer?
Authors: Zündorf Ilse , Dingermann Theo 
Published: January 2009

Abstract2002 galten sie beim renommierten Wissenschaftsjournal Science als “Durchbruch des Jahres”, 2006 verhalfen sie den Forschern Andrew Z. Fire und Craig C. Mello zum Nobelpreis und jetzt postuliert eine kanadische Forschergruppe, dass die so oft gepriesene Wirksamkeit in verschiedenen, krankheitsrelevanten Tiermodellen nur aufgrund einer unspezifischen Stimulation des Immunsystems zustande gekommen ist.
Differential protein expression in heart in UT‐B null mice with cardiac conduction defects
Authors: Yu Hao , Meng Yan , Wang Li‐Shun , Jin Xian , Gao Li‐Fang , Zhou Lei , Ji Kun , Li Yang , Zhao Li‐Juan , Chen Guo‐Qiang , Zhao Xue‐Jian , Yang Baoxue 
Published: January 2009

AbstractCardiac conduction defects were found in transgenic mice deficient in urea transporter UT‐B. To investigate the molecular mechanisms of the conduction defects caused by UT‐B deletion, we studied the protein expression profiles of heart tissue (comprising most conduction system) in wild‐typeversusUT‐B null mice at different ages. By two‐dimensional electrophoresis‐based comparative analysis, we found that more than dozen proteins were modulated (>two‐fold) in the myocardium of UT‐B null mice. Out of these modulated proteins, troponin T (TNNT2) presented significant changes in UT‐B null mice at early stage prior to the development of P‐R interval elongation, while the change of atrial natriuretic peptide (ANP) occurred only at late stage in UT‐B null mice that had the AV block. These data indicate that UT‐B deletion caused the dynamic expression regulation of TNNT2 and ANP, and these proteins may provide new clues to investigate the molecular events involved in cardiac conduction.
A bioanalytical method for the proteome wide display and analysis of protein complexes from whole plant cell lysates
Authors: Remmerie Noor , Roef Luc , Van De Slijke Eveline , Van Leene Jelle , Persiau Geert , Eeckhout Dominique , Stals Hilde , Laukens Kris , Lemière Filip , Esmans Eddy , Van Onckelen Harry , Inzé Dirk , De Jaeger Geert , Witters Erwin 
Published: January 2009

AbstractWhile protein interaction studies and protein network modeling come to the forefront, the isolation and identification of protein complexes in a cellular context remains a major challenge for plant science. To this end, a nondenaturing extraction procedure was optimized for plant whole cell matrices and the combined use of gel filtration and BN‐PAGE for the separation of protein complexes was studied. Hyphenation to denaturing electrophoresis and mass spectrometric analysis allows for the simultaneous identification of multiple (previously unidentified) protein interactions in single samples. The reliability and efficacy of the technique was confirmed (i) by the identification of well‐studied plant protein complexes, (ii) by the presence of nonplant interologs for several of the novel complexes (iii) by presenting physical evidence of previously hypothetical plant protein interactions and (iv) by the confirmation of found interactions using co‐IP. Furthermore practical issues concerning the use of this 2‐D BN/SDS‐PAGE display method for the analysis of protein–protein interactions are discussed.
Chitosan treatment induces changes of protein expression profile and stilbene distribution in Vitis vinifera cell suspensions
Authors: Ferri Maura , Tassoni Annalisa , Franceschetti Marina , Righetti Laura , Naldrett Mike J. , Bagni Nello 
Published: January 2009

AbstractPolyphenols, including stilbenes and flavonoids, are an essential part of human diet and constitute one of the most abundant and ubiquitous groups of plant secondary metabolites, and their level is inducible by stress, fungal attack or biotic and abiotic elicitors. Proteomic analysis of Vitis vinifera (L.) cultivar (cv.) Barbera grape cell suspensions, showed that the amount of 73 proteins consistently changed in 50 μg/mL chitosan‐treated samples compared with controls, or between the two controls, of which 56 were identified by MS analyses. In particular, de‐novo synthesis and/or accumulation of stilbene synthase proteins were promoted by chitosan which also stimulated trans‐resveratrol endogenous accumulation and decreased its release into the culture medium. No influence was shown on cis‐resveratrol. There was no effect on the accumulation of total resveratrol mono‐glucosides (trans‐ and cis‐piceid and trans‐ and cis‐resveratroloside). Throughout the observation period the upregulation of phenylalanine ammonia lyase, chalcone synthase, chalcone‐flavanone isomerase (CHI) transcript expression levels well correlated with CHI protein amount and with the accumulation of anthocyanins. Chitosan treatment strongly increased the expression of eleven proteins of the pathogenesis related protein‐10 family, as well as their mRNA levels.
Proteomic profiling of antisense‐induced exon skipping reveals reversal of pathobiochemical abnormalities in dystrophic mdx diaphragm
Authors: Doran Philip , Wilton Steve D. , Fletcher Sue , Ohlendieck Kay 
Published: January 2009

AbstractThe disintegration of the dystrophin–glycoprotein complex represents the initial pathobiochemical insult in Duchenne muscular dystrophy. However, secondary changes in signalling, energy metabolism and ion homeostasis are probably the main factors that eventually cause progressive muscle wasting. Thus, for the proper evaluation of novel therapeutic approaches, it is essential to analyse the reversal of both primary and secondary abnormalities in treated muscles. Antisense oligomer‐mediated exon skipping promises functional restoration of the primary deficiency in dystrophin. In this study, an established phosphorodiamidate morpholino oligomer coupled to a cell‐penetrating peptide was employed for the specific removal of exon 23 in the mutated mouse dystrophin gene transcript. Using DIGE analysis, we could show the reversal of secondary pathobiochemical abnormalities in the dystrophic diaphragm following exon‐23 skipping. In analogy to the restoration of dystrophin, β‐dystroglycan and neuronal nitric oxide synthase, the muscular dystrophy‐associated differential expression of calsequestrin, adenylate kinase, aldolase, mitochondrial creatine kinase and cvHsp was reversed in treated muscle fibres. Hence, the re‐establishment of Dp427 coded by the transcript missing exon 23 has counter‐acted dystrophic alterations in Ca2+‐handling, nucleotide metabolism, bioenergetic pathways and cellular stress response. This clearly establishes the exon‐skipping approach as a realistic treatment strategy for diminishing diverse downstream alterations in dystrophinopathy.
Managing the Data Explosion A Report on the HUPO‐PSI Workshop August 2008, Amsterdam, The Netherlands
Authors: Orchard Sandra , Hoogland Christine , Bairoch Amos , Eisenacher Martin , Kraus Hans‐Joachim , Binz Pierre‐Alain 
Published: January 2009

AbstractThe plenary session of the Proteomics Standards Initiative (PSI) of the Human Proteome Organisation at the 7th annual HUPO world congress updated the delegates on the current status of the ongoing work of this group. The release of the new MS interchange format, mzML, was formally announced and delegates were also updated on the advances in the area of molecular interactions, protein separations, proteomics informatics and also on PEFF, a common sequence database format currently under review in the PSI documentation process. Community input on this initiative was requested. Finally, the impact these new data standards are having on the data submission process, which increasingly is an integral part of the publication process, was reviewed and discussed.
Reactions of (1‐nitroethenyl)sulfonylbenzene, a nitroethene derivative geminally substituted by a second W‐group
Authors: Wade Peter A. , Murray James K. , Pipic Alma , Arbaugh Robert J. , Jeyarajasingam Amutha 
Published: January 2009

AbstractNitroaldol reaction of phenylsulfonylnitromethane with formaldehyde affords a mixture of 2,4‐dinitro‐2,4‐bis(phenylsulfonyl)butan‐1‐ol and 2,4‐dinitro‐2,4‐ bis(phenylsulfonyl)pentane‐1,5‐diol. Treatment of this mixture with base followed by reacidification affords 1,1'‐[(1,3‐dinitro‐1,3‐propanediyl)bis(sulfonyl)]bis(benzene) as a mixture of (R*, R*) and (R*, S*)‐diastereomers from which the (R*, S*)‐diastereomer can be obtained pure. The intermediate in the nitroaldol reaction is (1‐nitroethenyl)sulfonylbenzene and, if dienes are present, additional products are also obtained. If either (E)‐2‐methyl‐1,3‐pentadiene or 1‐(1‐methylethenyl)cyclohexene are present, typical Diels‐Alder adducts are obtained with the major isomers explainable by assuming a transition state in which the nitro group is endo. If furan is present, its formal conjugate addition product, 2‐[2‐nitro‐2‐(phenylsulfonyl)ethyl]furan, is formed. If cyclooctatetraene is present, it first dimerizes and then affords isomeric Diels‐Alder cycloadducts of the dimer. Semiempirical calculations comparing the LUMO energies of (1‐nitroethenyl)sulfonylbenzene to the corresponding trans‐1,2 isomer are presented to explain relative reactivity of 1,1‐ and 1,2‐disubstituted dienophiles. Copyright © 2009 John Wiley & Sons, Ltd.
A DFT study on the (2 + 3) cycloaddition reactions of 2‐nitropropene‐1 with Z‐C, N‐diarylnitrones
Authors: Jasiński Radomir , Wąsik Katarzyna , Mikulska Maria , Barański Andrzej 
Published: January 2009

AbstractB3LYP/6‐31G* calculations for competing (2 + 3)‐cycloaddition pathways for 2‐nitropropene‐1 (1) to Z‐C, N‐diarylnitrones (2a–e) suggest a concerted reaction mechanism. However, the results point to the strongly asymmetric nature of transition complexes. Increasing polarity of the reaction environment and presence of electron‐donating substituents in the nitrone phenyl rings contribute to the higher asymmetry of these structures. Copyright © 2009 John Wiley & Sons, Ltd.
Kinetic study of nitrosation of methylformamide
Authors: Fernández I. , Hervés P. , Parajó M. , Pérez‐Juste J. 
Published: January 2009

AbstractNitrosation of methylformamide (MFA) has been studied kinetically. The results obtained show that the reaction rate is first order with respect to both the MFA and proton concentration. The absence of catalysis by nucleophilic anions and the observed general base catalysis is interpreted in terms of formation of a protonated nitrosamide intermediate, being the proton transfer the slow step of the process. The primary solvent isotope effect observed corroborates this mechanism. From this study, we were able to obtain the values of the rate constants for the nitrosation process. The catalytic constants in the presence of buffers were also obtained and the analysis of the Brönsted slopes suggests a process with a transition state more similar to the reactants than the products. The absence of electron donating groups in MFA leads to a very low value of the bimolecular rate constant of the nitrosation reaction. Copyright © 2009 John Wiley & Sons, Ltd.
Long distance structural consequences of H‐bonding: the case of complexes ofpara‐substituted phenol derivatives
Authors: Szatyłowicz Halina , Krygowski Tadeusz M. 
Published: January 2009

AbstractH‐bonded complexes ofp‐X‐PhOH/p‐X‐PhO−with fluoride and hydrofluoric acid (X = OH, H, NO2) were subject of optimization (by means of B3LYP/6‐311+G**) for gradually changed O···F distance fromdO···F = 4.0 Å down to (i) the distance of the proton transfer from the hydroxyl group to fluoride leading to O−···HF interaction and (ii) fully optimized system (O−···HF type). In this way, we simulate gradual changes of H‐bond strength estimating simultaneously the energy of interaction,Eint, energy of deformation,Edef, and the binding energy,Etot. The obtained geometrical parameters allow us to show that H‐bond formation causes substantial changes in geometry, even at so distant parts of the system as the ring and bond length inpara‐substituents (OH and NO2). All these changes are monotonically dependent on interaction and deformation energies. Copyright © 2009 John Wiley & Sons, Ltd.