The effect of vitamin D on the B‐cell activity of the endocrine pancreas
Authors: Harmeyer J. , Knorz S. , Dwenger A. , Winkler I. 
Published: August 2010

SummaryThe effect of the 1,25‐(OH)2D3‐hormone on insulin response after a glucose load was investigated in 13 pigs of the “Hannover Pig Strain” which have an inherited form of rickets, i.e. pseudovitamin D‐deficiency rickets type I, characterized by insufficient renal production of 1,25‐(OH)2D3. The insulin response and the disappearance of glucose from plasma were examined in rachitic pigs and normal controls after single intravenous injections of 0.75 g of glucose per kg body weight. Six different experimental conditions were compared: 1. normal control, 2. rachitic with hypocalcaemia, 3. rachitic with normocalcaemia (continuous i.v. Ca‐infusion), 4. rachitic with moderate hypocalcaemia (1 to 3 days after the end of Ca‐infusion), 5. rachitic with severe hypocalcaemia (4 to 10 days after the end of Ca‐infusion), 6. during 1,25‐(OH)2D3 treatment with moderates hypocalcaemia. The plasma calcium of conditions 1 and 3 was significantly higher (p < 0.001) than that of groups 2, 4, 5, and 6. During rickets with hypocalcaemia (condition 2) the biological half‐life of administered glucose was increased from 20 to 40 min and the insulin response was significantly less than in normal controls (condition 1). Restoration of plasma calcium to normal by continuous infusion of calcium reduced glucose disappearance rate to normal (1) and restored the insulin response to almost normal level. During the 10 days decline of plasma Ca which followed the end of the continuous calcium infusion into rachitic animals (conditions 3 and 4) the diminished glucose‐mediated response of plasma insulin redeveloped quickly whereas the biological half‐lives of plasma glucose remained normal for longer. In the rachitic animal treated with 1,25‐(OH)2D3 the glucose load resulted in a disproportionately high response of insulin although plasma Ca concentrations were still subnormal. It is concluded that normocalcaemia fully restores in rachitic pigs the physiological response of the endocrine pancreas. The 1,25‐(OH)2D3 hormone probably enables the pancreas in the presence of moderate hypocalcaemia to respond normally to changes in plasma glucose.ZusammenfassungWirkung von Vitamin D auf die B‐Zellaktivität des endokrinen PankreasBei 13 Ferkeln des „Hannover Schweines” wurde der Effekt von 1,25‐(OH)2D3‐Hormon auf die Insulinausschüttung im Verlauf von Glukosebelastungstests untersucht. Bei dem „Hannover Schwein” handelt es sich um Tiere mit erblicher Rachitis, der sog. Pseudo Vitamin D Mangelrachitis Typ I, die durch Fehlen einer renalen 1,25‐(OH)2D3‐Synthese gekennzeichnet ist. Die Plasmainsulinkonzentration und Glukoseelimination aus dem Plasma wurde bei rachitischen Ferkeln und gesunden Kontrolltieren über 90 Minuten nach einmaliger intravenöser Injektion von 0,75 g Glukose/kg Körpergewicht gemessen. Die experimentellen Bedingungen im einzelnen waren: 1. Normale Kontrolltiere, 2. rachitische Tiere mit Hypocalcämie, 3. rachitische Tiere nach mehrtägiger kontinuierlicher intravenöser Infusion von CaCl2 mit Normocalcämie, 4. rachitische Ferkel 1–3 Tage nach Absetzen der Calciumdauerinfusion mit mäßiger Hypocalcämie, 5. rachitische Ferkel 5–10 Tage nach Abstetzen der Calciumdauerinfusion mit ausgeprägter Hypocalcämie, 6. rachitische Ferkel während 1,25‐(OH)2D3‐Behandlung.Die Plasmacalciumspiegel der Versuchstiere waren unter den Bedingungen 1 und 3 signifikant höher (< 0,001) als unter den Bedingungen 2, 4 und 5 (Tab. 1). Bei rachitischen Ferkeln mit Hypocalcämie war die biologische Halbwertszeit der Glukoseelimination mit 40 Minuten doppelt so lang, wie bei Kontrollen, und der reaktive Anstieg des Plasmainsulins nach Glukosebelastung war im Vergleich zu den Kontrollen signifikant vermindert. Eine Wiederherstellung normaler Plasmacalciumspiegel durch kontinuierliche intravenöse Calciumzufuhr normalisierte die Glukoseelimination aus dem Plasma (Tab. 1) und normalisierte auch fast den Insulinresponse auf die Glukosebelastung (Abb. 4). Während des allmählichen 10tägigen Abfalls des Plasmacalciums nach Absetzen der kontinuierlichen Calciuminfusion, fiel der Insulinresponse nach Glukosebelastung schnell wieder ab, während die biologische Halbwertszeit der Glukoseelimination wesentlich langsamer wieder zunahm (Tab. 1). Behandlung mit 1,25‐(OH)2D3 und anschließender Glukosebelastung führte zu einem überproportionalen Insulinresponse bei fortbestehender Hypocalcämie. Die Befunde führten zu dem Schluß, daß der bei Vitamin D Mangelrachitis und Hypocalcämie vorliegende verminderte Insulinresponse nach Glukosebelastung durch Wiederherstellung der Normocalcämie (Calciumdauerinfusion) vollständig beseitigt werden kann. Das Vitamin D3‐Hormon versetzt das endokrine Pankreas vermutlich in die Lage, auf Hyperglykämie auch bei bestehender Hypocalcämie normal zu reagieren.RésuméEffet de la vitamine D sur l'activité des cellules B du pancréas endocrineL'effet du 1,25‐(OH)2D3‐hormone sur la distribution de l'insuline au cours de tests de charges de glucose a été examiné chez 13 porcelets du «porc de Hannovre». Le «porc de Hannovre» est un animal atteint d'un rachitisme congénital appelé pseudorachitisme de carence en vitamine D de type I qui se reconnaît par l'absence d'une 1,25‐(OH)2D3‐synthèse rénale. On a mesuré la concentration de l'insuline dans le plasma et l'élimination du glucose du plasma chez des porcelets rachitiques et des animaux de contrôle sains sur 90 minutes après une seule injection intraveineuse de 0,75 g glucose/kg de poids. Les conditions expérimentales furent pour chacune: 1. Animaux de contrôle normaux, 2. Animaux rachitiques avec hypocalcémie, 3. Animaux rachitiques après des infusions intraveineuses continues sur plusieurs jours de ClCl2 avec normocalcémie, 4. Porcelets rachitiques 1–3 jours après l'arrêt de l'infusion continue de calcium avec hypocalcémie mesurée, 5. Porcelets rachitiques 5–10 jours après l'arrêt de l'infusion continue de calcium avec hypocalcémie très marquée, 6. Porcelets rachitiques pendant un traitement à 1,25‐(OH)2D3.Le taux du calcium du plasma des animaux d'expérience fut significativement plus élevé (< 0,001) dans les conditions 1 et 3 que celui dans les conditions 2,4 et 5 (tab. 1). Le temps de la demi‐valeur biologique de l'élimination du glucose fut avec 40 minutes chez les porcelets rachitiques le double de celui des animaux de contrôle; l'augmentation par réaction de l'insuline du plasma après une charge de glucose fut significativement diminuée par rapport aux contrôles. Un rétablissement du taux normal du calcium du plasma par un apport continu intraveineux de calcium a normalisé l'élimination du glucose du plasma (tab. 1) et presque aussi la réponse de l'insuline à la charge de glucose (fig. 4).Durant la diminution graduelle de 10 jours du calcium du plasma après un arrêt de l'infusion continue de calcium, le réponse de l'insuline chuta rapidement après une charge de glucose alors que le temps de la demi‐valeur biologique de l'élimination du glucose augmentait de nouveau nettement plus lentement (tab. 1). Un traitement avec 1,25‐(OH)2D3 suivi d'une charge de glucose a donné une réponse surproportionelle d'insuline lors d'une hypocalcémie persistante. Les résultats ont permis de conclure que la réponse diminuée d'insuline après une charge de glucose lors d'un rachitisme par carence de vitamine D et lors d'hypocalcémie pouvait être complètement éliminée par un rètablissement de la normocalcémie (infusion durable de calcium). La vitamine D3‐hormone place vraisemblablement le pancréas endocrine dans la situation de réagir normalement à l'hyperglycémie également lors d'hypocalcémie existante.ResumenEl efecto de la vitamina D3 sobre la actividad celular B del páncreas endocrinoEn 13 lechones del llamado «cerdo de Hannover», se estudió el efecto de la hormona 1,25‐(OH)2D3 sobre la respuesta de insulina en el curso de la prueba de carga con glucosa. En el «cerdo de Hannover» se trata de animales con raquitismo hereditario, el llamado pseudorraquitismo carencial de vitamina D tipo I, caracterizado por la ausencia de la síntesis renal de 1,25‐(OH)2D3. La concentración de insulina plasmática y la eliminación de glucosa a partir del plasma sanguíneo se midieron en los lechones raquíticos y en los animales sanos testigos a lo largo de 90 minutos tras una inyección intravenosa única de 0,75 g de glucosa/kg de peso en vivo. Las condiciones experimentales fueron, en detalle, las siguientes: 1. animales normales testigos, 2. animales raquíticos con hipocalcemia, 3. animales raquíticos tras infusión intravenosa continua durante varios días de Cl2Ca con normocalcemia, 4. lechones raquíticos 1–3 días después de cesar la infusión continua de calcio con hipocalcemia moderada, 5. lechones raquíticos 5–10 días después de la infusión continua de calcio con hipocalcemia grave, 6. lechones raquíticos durante el tratamiento con 1,25‐(OH)2D3.Los niveles de calcio plasmático eran en los animales de ensayo significantemente más elevados (p > 0,001) bajo las condiciones 1 y 3 que bajo las condiciones 2, 4, 5 y 6. En los lechones raquíticos con hipocalcemia era el semitiempo de valor biológico de la eliminación de glucosa con 40 minutos el doble de largo que en los testigos, y el aumento reactivo de la insulina plasmática tras carga con glucosa se hallaba disminuido significantemente en comparación con los testigos. La restauración de los niveles normales de calcio plasmático mediante infusión continua de calcio normalizaba la eliminación de glucosa del plasma sanguíneo y casi también normalizaba la respuesta de insulina a la carga de glucosa. Durante el descenso gradual durante 10 días del calcio plasmático tras el cese de la infusión continua de calcio volvía a disminuir rápidamente la respuesta de insulina tras la carga con glucosa, mientras que el semitiempo de valor biológico de la eliminación de glucosa volvía a aumentar de forma bastante más lenta. El tratamiento de los animales raquíticos con 1,25‐(OH)2D3 y carga consecutiva con glucosa conducía a una respuesta desproporcionada de insulina con hipocalcemia sin alteración.Los hallazgos condujeron a la conclusión de que la respuesta disminuida de insulina tras carga de glucosa que se halla en el raquitismo carencial de vitamina D y en la hipocalcemia, se puede eliminar por completo al restaurar la normocalcemia (infusión continua de calcio). La hormona‐vitamina D3 pone probablemente al páncreas endocrino en situación de reaccionar con normalidad frente a la hiperglucemia, incluso en presencia de hipocalcemia moderada.