PREVENTION BY MAGNESIUM OF EXOTOTOXIC NEURONAL DEATH IN THE DEVELOPING BRAIN: AN ANIMAL MODEL FOR CLINICAL INTERVENTION STUDIES
Authors: Manet Stephane , Gressens Pierre , Gadisseux Jecin‐Frtinçois , Evrard Philippe 
Published: July 2010

SUMMARYExcitotoxic disturbances during brain development were studied in the mouse using intracerebral injections of ibotenate, a glutamatergic agonist of the N‐methyl‐D‐aspartatc (NMDA) complex receptor, to analyse the protective effect of a systemic bolus of MgSO4. a non‐competitive antagonist of the NMDA ionophore‐complex receptor. MgSO4 did not prevent microgyia, induced by ibotenate when injected at PO immediately after the post‐migratory settlement of layer V, but did prevent ulegyrias. porencephalic cysts, and other cortical and cortical subcortical hypoxic‐like lesions arising after completion of the neocortical cyto‐architectonic development at P5. Protection was optimal in 80 per cent of mice at 600mg/kg. with no mortality due to MgSO4: thereafter mortality increased with dosage. The protective effect appears after the developmental acquisition of two properties of the excitotoxic cascade, namely the coupling of the massive calcium influx with NMDA‐receptor overstimulation and the predominance of magnesium‐oblilerable calcium channels. This animal model supports the clinical intervention studies with magnesium in hypoxias/perfusion failures and has implications for their design. If maturation of the excitotoxic cascade follows the same sequence in humans, protection is probably low before 26 weeks of gestational age.RÉSUMÉ Prévéntion de la mart ncuronali excitotoxique par le magnésium dans le cerveau en développement Lees lesions excilotoxiques ont étéétudiées duranl le développement cérébral de la souris à lcar;aide dcar;injections intracerebrales dcar;iboténate, un agoniste glutaminergique des récepieurs ionotropiques de type N‐méthyl‐D‐aspartate (NMDA). pour évaluer lcar;effet protecteur dcar;une dose de sulfate de magnésium, un antagoniste non competitif du rccepteur NMDA. CheZ, la souris, le sulfate de magnésium n'empěche pas la survenue de microgyrie induite par lcar;ibotenate quant il est injectéà la naissance. immediatement aprés la mise en place ct la maturation des neurones des couches corticales V et Via. Par eontre. le magnésium empéche les ulégyries, les kystes porencéphaliques et les autres lésions corticales et sous‐corticales de type hypoxique. induils par lcar;injeclion dcar;ibotenate au cinquième jour postnatal aprés la fin du développement cyto‐architectonique néocortical. La protection était optimale chez 80 pour cent des animaux à 600 mg/kg de sulfate de magnésium, sans mortalité secondaire; la mortalité augmente ensuite avec les doses. lcar;effet protecteur apparait aprés lcar;acquisition de deux propriélés de la cascade excitotoxique. le couplage de lcar;linflux calcique massif avec line stimulation excessive des récepteura el lcar;acquisition dcar;une sensibililé du récepteur NMDA à lcar;effet du magnésium. Ce modéle animal justilie les éludes cliniques multicentriques utihsant le magnésium dans les hypoxies/ischémiques du nouveau‐né a terme. Si la maturation de la cascade excitotoxique est similairc dans lcar;espéce humaine, lcar;effet protecteur du magnesium est probablement limitée avant 26 semaines.ZUSAMMENFASSUNGVerhinderung des excitotoxischen Ncuronentodes ini sich enlwtck‐Gehirn durch MagnesiumBei der Maus wurden excitotoxische Storungen im Verlauf der Hirnentwicklung durch intracerebrale Injekjtionen von Ibotenat. eines glutamaterger Agonisten des N‐Methyl‐D‐Aspartat (NMDA) Rezeptors, untersucht. um den protektiven I‐IHckt eines systemischen Bolus von MgSO‐. eines nicht Ikompetitiven Antagonisien des NMDA lonoplioren‐Komplex Re/eptors, zu analysicren MgSO' verhinderle die durch Ibotenat indu/ierte Mikrogyne nicht wenn es bei PO sofort nach der posimigratorischen Bildung der Schieht V injiziert wurde, aber es verhinderle Ulegynen, porenzephale' Zsten. und andere corticale und cortico‐stibcorticale Läsionen wie bei Hypoxic die nach Beendigung der neocorticalen cyto‐architcktonischen Entwicklung bei P5 auftreten. Mit einer Dosis von 600 mg/kg war der Schutz bei 80 Prozenl der Tiere optimal, ohne Todesfälle durch MgSO; dauach stieg die Mortalität mit der Dosis. Die protektive Wirkung trilt erst nach der Entwicklung von zwei Kigensehaften der excitotoxischen Cascade auf, nämlich die Verbindung eines massiven Calzium Einstroms in die Zelle bei Uberstimulation des NMDA Rezeptors und das Uberwiegen von durch Magnesium blockierbaren Calcium Kanälen. Dieses Tierniodcil beslätigt die Berechtigung klinischer Interventionsstudien mit Magnesium bei Hypoxien und Perfusionsstörungen und ist für die Planing solcher Studied von Bedeutung. Sollte die Reifung der excitotoxischen Cascade beim Menschen in der gleichen Weise ablaufen, dann ist die protewktive Wirkung von Magnesium wahrscheinlich niedrig bei einer Schwangerschaftsdauer von weniger als 26 worden.RESUMENPrcvcinion con magnesio de la mucrle neuronal excitortixs en e I i cerecbro en desaorollo.Se estudió en le ratón las alteruciones exeilotóxicas durante el desarrollo cerebral, utilizando inyecciones intracerebrales de ibotenate, un agonista glutaminergico de receptor complejo N‐melil‐D‐aspartato (NMDA). con el objeto de analizar el efecto protecto de un sistema bolus de MgSO‐. un antagonista no competitive de receptor ionoforo‐complejo NMDA. HI MgSO‐ no previno la microgiria. inducida por ibotenato cuan do se inyeció inmediatamente después del eslablecimiento postmigraiorio de la capa V. pcro sí previno ulegirias. quisles porencefálicos y otras lesiones corticales y subcorticales de tipo hipóxico. aparecidas después de conipletar.se el desarrollo neocortical cito‐arquitectónico a nivel P5. La protección tue óptima en el 80 por ciento de los animalcs a razón de 600 mg/kg, sin Imortalidad debida al MgSO'. la muetalidad aumentó con la dosis. El efecto protector aparece después del desarrollo de dos propiedades de la cascada excitotóxica, a saber: el acoplamiento de intlujo cálcico masivo con sobreestitnulación de receptor NMDA ly la prcdominancia de los canales cálcicos con magnesio en fallos de hipoxia‐pertusión y tiene implicaciones pani sn discño. Si hi maduración de la cascada excitotóxica sigue las misinas secucncias en los humanos, la prolección es probablenientc baja antes de las 26 scnianas de edad gestational.