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Gentherapie – Was ist das? “Heilen” mit Genen
Authors: Büning Hildegard 
Published: April 2011

AbstractDurch die zunehmende Aufklärung molekularbiologischer Prinzipien und durch beträchtliche technische Fortschritte vor allem im Bereich der Vektoren und der Isolierung und Kultivierung von Zellen, konnten deutliche therapeutische Effekte in der somatischen Gentherapie erzielt werden. Trotz dieser Erfolge ist die Gentherapie weiterhin eine experimentelle Therapieform. Limitierende Faktoren sind zum einen die hohe Komplexität vieler Erkrankungen und zum anderen die häufig noch unzureichende Effizienz und geringe Spezifität der Vektoren. Eine weitere Herausforderung für den Erfolg gentherapeutischer Ansätze, vor allem im Bereich der monogenetischen und der Infektionserkrankungen, ist das Erzielen eines stabilen Gentransfers mit dauerhafter Expression der transferierten Nukleinsäure bei gleichzeitiger Vermeidung der Insertionsmutagenese. Diese interdisziplinären Herausforderungen werden gemeinsam von Grundlagenforschern und Klinikern in enger Zusammenarbeit mit den regulatorischen Behörden angegangen.
Virale Gentransfer‐Arzneimittel. Therapie mit “entschärften” Humanpathogenen
Authors: Winckler Thomas 
Published: April 2011

AbstractSomatischer Gentransfer ist eine experimentelle Therapieform, die es ermöglichen soll, durch Gendefekte verursachte Krankheiten kausal zu behandeln. Heute sind Gentherapie‐Studien so angelegt, dass dem Patienten im Sinne einer Substitutionstherapie eine intakte Genkopie zugeführt wird. Im Idealfall kann der Patient das fehlende Protein dann wieder selbst bilden. Das therapeutische Gen wird bestimmten Zellen des Patienten über Vektoren zugeführt, die im Sinne des Arzneimittelgesetzes als Gentransfer‐Arzneimittel bezeichnet werden. Es gibt keinen eindeutig optimalen Gentransfer‐Vektor für jedes Gentherapie‐Problem. Vielmehr muss für jede Therapie der beste Vektor unter Berücksichtigung der spezifischen Stärken und Schwächen verschiedener Vektorsysteme gefunden werden.Häufig verwendet werden virale Vektoren, die durch ihre natürlichen Infektionsmechanismen die therapeutischen Gene besonders effizient in die Patientenzellen einschleusen. Unter den viralen Gentransfer‐Arzneimitteln gibt es solche, die die genetische Information in ein Chromosom einbauen (z.B. Retroviren) und solche, die extrachromosomal bleiben (z.B. Adenoviren). Man geht davon aus, dass ein “therapeutisches Gen” in das Genom der modifizierten Zellen integriert werden muss, um eine lang anhaltende Expression in sich teilenden Zellen zu ermöglichen.
Nichtvirale Gentransfer‐Arzneimittel. Therapie mit synthetischen Vektoren
Authors: Fischer Dagmar , Fahr Alfred 
Published: April 2011

AbstractDie Suche nach Alternativen zu viralen Vektoren hat zu einer unglaublichen Zahl von nichtviralen Vektorsystemen geführt. Unterschiedlichste Strukturen auf der Basis von Lipiden, Polymeren und anorganischen Verbindungen wurden auf ihre Eignung als Transfektionssystem für DNA untersucht. Die Euphorie der frühen Studien führte zur Entdeckung immer neuer Verbindungen und Partikelsysteme, aber auch zur Frage, welche dieser Systeme denn nun am besten geeignet sind. Nachfolgend wurden in vielen Untersuchungen Struktur‐Aktivitäts‐Beziehungen etabliert, die die Strukturmerkmale und ihren Einfluss auf biologische und toxikologische Eigenschaften der Trägersysteme systematisch beschreiben. Der wesentliche Vorteil der nichtviralen Vektoren besteht in der Möglichkeit, zielgerichtet Modifikationen einzubauen und dadurch Verträglichkeit, Effizienz und Stabilität zu verbessern. Für die Zukunft zeichnen sich multifunktionale Systeme ab, die nicht nur mit Wirkstoffen, sondern auch mit Markern zur simultanen Verfolgung der Trägersysteme im Organismus als Theranostics dienen.
Minicircle – Die nächste Generation nicht‐viraler Gentherapie‐Vektoren. Zirkuläre, superspiralisierte Expressionskassetten ersetzen Plasmid‐DNA
Authors: Schleef Martin , Schmeer Marco 
Published: April 2011

AbstractKlassische Plasmid‐DNA, wie sie in der Gentherapieforschung eingesetzt wird, enthält Sequenzmotive, die lediglich für die Vermehrung der DNA in Bakterienkulturen benötigt werden. Für eine effiziente Genexpression in den Zielzellen sind diese Sequenzbereiche überflüssig und sogar störend. Neuerdings ist die Herstellung entsprechender DNA‐Moleküle möglich, die nur die therapeutisch wirksame Genkassette enthalten.
Wie Genvektoren mit dem richtigen Schlüssel ausgestattet werden. Die Zelloberfläche gezielt ansteuern
Authors: Abel Tobias , Kreppel Florian , Ogris Manfred , Büning Hildegard 
Published: April 2011

AbstractEssentiell für die Realisierung gentherapeutischer Behandlungsstrategien ist die Verfügbarkeit von geeigneten “Genfähren” (Vektoren). Mit der Optimierung der Vektoren befasst sich ein eigenes Forschungsgebiet, die Vektorologie. Ein Teilbereich der Vektorologie fokussiert auf die Verbesserung der Gentransfereffizienz und ‐spezifität. Hierzu wurde unter anderem die Cell‐surface‐targeting‐Technologie entwickelt, die in diesem Beitrag vorgestellt werden wird.
Lebenslange Heilung mittels Gentransfer – Realität oder Utopie? Stabiler versus transienter Gentransfer
Authors: Lipps Hans‐Joachim , Hammerschmidt Wolfgang , Ehrhardt Anja 
Published: April 2011

AbstractIn der modernen molekularen Medizin ist ein stabiler Gentransfer vor allem bei der lebenslangen Behandlung von Erbkrankheiten und bei der Therapie von chronisch‐infektiösen Erkrankungen erforderlich. In diesem Artikel haben wir die Möglichkeiten des stabilen Gentransfers dargestellt und diskutiert. Prinzipiell unterscheidet man hierbei Ansätze, die zur somatischen Integration in das Wirtsgenom führen, oder Ansätze die auf nichtintegrierenden und somit episomalen Systemen basieren. Obwohl die Entwicklung der integrierenden Systeme auch im Hinblick auf die präklinische Testung weiter fortgeschritten ist, werden verbesserte episomale Systeme in der Zukunft weiterhin eine wichtige Rolle spielen, da diese das Risiko der Genotoxität, also die Veränderungen des Expressionsmusters der transduzierten Zelle, signifikant verringern würden. Aufgrund der größeren Erfahrung mit integrierenden Systemen sind diese bereits heute in der klinischen Testung Realität. Es ist aber anzunehmen, dass in der Zukunft die episomalen Systeme mit weiterer Entwicklung eine zunehmend wichtigere Rolle spielen werden.
Prävention der Insertionsmutagenese. Unvermeidbar oder beherrschbar?
Authors: Baum Christopher 
Published: April 2011

AbstractInsertionsmutagenese beschreibt einen Formenkreis genotoxischer Effekte der Integration von Transgenen im zellulären Genom. Gefürchtet ist insbesondere die Aktivierung zellulärer Proto‐Onkogene durch transkriptionelle Deregulation oder strukturelle Änderung der kodierten Proteine. Klinische Konsequenzen mit Induktion schwerer Nebenwirkungen hat die Insertionsmutagenese bislang nur nach der genetischen Modifikation von Blutstamm‐ und Vorläuferzellen gezeigt. Als wesentliche Einflussgrößen wurden das Integrationsmuster der Genvektoren, die Art des Transgen‐Promotors, die Art der Zielzelle und die Selektionsbedingungen im Organismus identifiziert. Entsprechend leiten sich rationale Ansätze für eine wirksame Prävention dieses grundlegenden Risikos der Gentherapie ab. Die Weiterentwicklung der Genvektoren, eine proaktive, hypothesengetriebene Toxikologie und risikoadaptierte klinische Studien wirken zusammen, um die Gefahren der Insertionsmutagenese zu bannen und das Potenzial der Gentherapie mit der gebotenen Sicherheit zu erschließen.
Regulatorische Aspekte der Gentherapie. Neue Infrastruktur für “Advanced Therapies”
Authors: Granzer Ulrich 
Published: April 2011

AbstractGentherapeutika wurden als die Wunderwaffe im Kampf gegen viele Erkrankungen gesehen. Bis heute hat es allerdings noch kein Arzneimittel dieser neuen Therapieklasse zur Zulassung gebracht. Dies liegt zum einen an erheblichen technischen Schwierigkeiten bei der Herstellung von Gentherapeutika, die aber mittlerweile gelöst sind, zum anderen aber auch daran, dass viele neue andere Arzneimittel wie monoklonale Antikörper, Proteine zur Enzymersatztherapie und gezielt wirkende kleine Moleküle Einzug in die Therapie gehalten haben, gegen die sich die Gentherapie noch durchsetzen muss. Neue Ansätze mit verbesserten Genkonstrukten und Transduktionssystemen sind aber in der Entwicklung und versprechen in naher Zukunft auf dem Gebiet einige Erfolge.Der Gesetzgeber hat auf diese neue Zulassungsherausforderung mit der Schaffung einer passenden Infrastruktur reagiert. Das CAT als neues Komitee steht für die Herausforderung Gentherapie als europäisches Gremium zur Verfügung.
Drug prescriptions of adults with adolescent depression in a community sample
Authors: Päären Aivar , von Knorring Lars , Jonsson Ulf , Bohman Hannes , Olsson Gunilla , von Knorring Anne‐Liis 
Published: April 2011

ABSTRACTPurposeThe prescription drugs have, to our knowledge, not been much studied in epidemiological samples with long‐term follow‐up. Accordingly, our purpose was to analyze the use of prescription drugs in adults with adolescent depression.MethodsA population‐based cohort of adolescents (n = 2465) was screened for the presence of depressive symptoms and diagnosed according to a structured interview. Totally, 362 individuals were identified as depressed and compared with 250 non‐depressed controls. The prescription drugs were evaluated at the age of 29–31 years from a register kept by the National Health and Welfare Board.ResultsThe formerly depressed females received significantly more prescription drugs, such as antidepressants, antiepileptics, antibacterials, antimycotics, and antihistamines for systemic use as well as other drugs, compared with controls (15.6 ± 27.4 vs 8.2 ± 7.4 recipes, p < 0.001). Formerly depressed males did not differ from controls regarding prescription drugs.ConclusionsThe females but not males with adolescent depression subsequently received more prescription drugs than non‐depressed peers. Depressed female adolescents received more psychotropic and non‐psychotropic drugs later in life compared to the non‐depressed. This might be as a result of physical illnesses, different treatment‐seeking behaviors, or somatizing reactions. Copyright © 2011 John Wiley & Sons, Ltd.
Poly(L‐glutamic acid) grafted with oligo(2‐(2‐(2‐methoxyethoxy)ethoxy)ethyl methacrylate): Thermal phase transition, secondary structure, and self‐assembly
Authors: Ding Jianxun , Xiao Chunsheng , Zhao Li , Cheng Yilong , Ma Lili , Tang Zhaohui , Zhuang Xiuli , Chen Xuesi 
Published: April 2011

AbstractThermoresponsive and pH‐responsive graft copolymers, poly(L‐glutamate)‐g‐oligo(2‐(2‐(2‐methoxyethoxy)ethoxy)ethyl methacrylate) and poly(L‐glutamic acid‐co‐(L‐glutamate‐g‐oligo(2‐(2‐(2‐methoxyethoxy)ethoxy)ethyl methacrylate))), were synthesized by ring‐opening polymerization (ROP) of N‐carboxyanhydride (NCA) monomers and subsequent atom transfer radical polymerization of 2‐(2‐(2‐methoxyethoxy)ethoxy)ethyl methacrylate. The thermoresponsiveness of graft copolymers could be tuned by the molecular weight of oligo(2‐(2‐(2‐methoxyethoxy)ethoxy)ethyl methacrylate) (OMEO3MA), composition of poly(L‐glutamic acid) (PLGA) backbone and pH of the aqueous solution. The α‐helical contents of graft copolymers could be influenced by OMEO3MA length and pH of the aqueous solution. In addition, the graft copolymers exhibited tunable self‐assembly behavior. The hydrodynamic radius (Rh) and critical micellization concentration values of micelles were relevant to the length of OMEO3MA and the composition of biodegradable PLGA backbone. The Rh could also be adjusted by the temperature and pH values. Lastly, in vitro methyl thiazolyl tetrazolium (MTT) assay revealed that the graft copolymers were biocompatible to HeLa cells. Therefore, with good biocompatibility, well‐defined secondary structure, and mono‐, dual‐responsiveness, these graft copolymers are promising stimuli‐responsive materials for biomedical applications. © 2011 Wiley Periodicals, Inc. J Polym Sci Part A: Polym Chem, 2011
Controlled synthesis of polyepichlorohydrin with pendant cyclic carbonate functions for isocyanate‐free polyurethane networks
Authors: Brocas Anne‐Laure , Cendejas Gabriel , Caillol Sylvain , Deffieux Alain , Carlotti Stephane 
Published: April 2011

AbstractPoly(allyl glycidyl ether) and poly(allyl glycidyl ether‐co‐epichlorohydrin) were prepared by monomer‐activated anionic polymerization. Quantitative and controlled polymerization of allyl glycidyl ether (AGE) giving high molar mass polyether was achieved in a few hours at room temperature in toluene using tetraoctylammonium salt as initiator in presence of an excess of triisobutylaluminum ([i‐Bu3Al]/[NOct4Br] = 2−4). Following the same polymerization route, the copolymerization of AGE and epichlorohydrin yields in a living‐like manner gradient‐type copolymers with controlled molar masses. Chemical modification of the pendant allyl group into cyclic carbonate was then investigated and the corresponding polymers were used as precursors for the isocyanate‐free synthesis of polyurethane networks in presence of a diamine. Formation of crosslinked materials was followed and characterized by infrared and differential scanning calorimetry. © 2011 Wiley Periodicals, Inc. J Polym Sci Part A: Polym Chem, 2011
Synthesis of poly(m‐phenylene) and poly(m‐phenylene)‐block‐ poly(3‐hexylthiophene) with low polydispersities
Authors: Ohshimizu Kaoru , Takahashi Ayumi , Higashihara Tomoya , Ueda Mitsuru 
Published: April 2011

AbstractWell‐defined poly(m‐phenylene) (PMP), which is poly(1,3‐dibutoxy‐m‐phenylene), was successfully synthesized via Grignard metathesis polymerization. PMP with a reasonably high number‐average molecular weight (Mn) of 25,900 and a very low polydispersity index of 1.07 was obtained. The polymerization of a Grignard reagent monomer, 1‐bromo‐2,4‐dibutoxy‐5‐chloromagnesiobenzene, proceeded in a chain‐growth manner, probably due to the meta‐substituted design producing a short distance between the MgCl and Br groups and thereby making a smooth nickel species (CNiC) transfer to the intramolecular chain end (CNiBr) over a benzene ring. PMP showed a good solubility in the common organic solvents, such as tetrahydrofuran, CH2Cl2, and CHCl3. Furthermore, a new block copolymer comprised of PMP and poly(3‐hexylthiophene) was also prepared. The tapping mode atomic force microscopy image of the surface of the block copolymer thin film on a mica substrate showed a nanofibril morphology with a clear contrast. © 2011 Wiley Periodicals, Inc. J Polym Sci Part A: Polym Chem, 2011.
Synthesis and crystallization behavior study of syndiotactic polystyrene‐g‐isotactic polypropylene (sPS‐g‐iPP) graft copolymers
Authors: Huang HuaHua , Niu Hui , Dong Jin‐Yong 
Published: April 2011

AbstractBased on coordination polymerization mechanism only, novel stereoregular graft copolymers with syndiotactic polystyrene main chain and isotactic polypropylene side chain (sPS‐g‐iPP) were synthesized via two steps of catalytic reactions. First, a chain transfer reaction was initiated by a chain transfer complex composed of a styrene derivative, 1,2‐bis(4‐vinylphenyl)ethane, and hydrogen in propylene polymerization mediated by rac‐Me2Si[2‐Me‐4‐Ph(Ind)]2ZrCl2 and MAO, which gave iPP macromonomer bearing a terminal styryl group (iPP‐t‐St). Then the iPP‐t‐St macromonomers of varied molecular mass were engaged in syndiospecific styrene polymerization over a typical mono‐titanocene catalyst (CpTiCl3/MAO) under different conditions to produce sPS‐g‐iPP graft copolymers of varied structure. With an effective purification process, well‐defined sPS‐g‐iPP copolymers were obtained, which were then subjected to differential scanning calorimetry (DSC) and polarized optical micrograph (POM) studies. The graft copolymers were generally found with dual melting and crystallization temperatures, which were ascribable respectively to the sPS backbone and iPP graft. However, it was revealed that the two segments displayed largely different melting and crystallization behaviors than sPS homopolymer and the precursory iPP‐t‐St macromonomer. Consequently, the graft copolymer exhibited much distinctive crystalline morphologies when compared with their individual components. © 2011 Wiley Periodicals, Inc. J Polym Sci Part A: Polym Chem, 2011.
The effect of heat treatment on water sorption in polylactide and polylactide composites via changes in glass‐transition temperature and crystallization kinetics
Authors: Du An , Koo Donghun , Ziegler Mary , Cairncross Richard A. 
Published: April 2011

AbstractWater sorption into polylactide (PLA) and polylactide‐montmorillonite (PLLA‐MONT) composites containing 5 wt % of montmorillonite (MONT) under different heat treatment conditions was studied using the quartz crystal microbalance/heat conduction calorimetry (QCM/HCC) technique. Results showed that water sorption in neat polymer films and composite films increased with heat treatment temperature up to 120 °C. Differential scanning calorimetry was used to measure the glass‐transition temperature and isothermal crystallization kinetics of all samples. The mobility of the amorphous domain in all samples increased with heat treatment temperature, indicated by the decrease in glass‐transition temperature. PLA composites crystallized at a much faster rate than neat PLA did because MONT acted as a nucleating agent. Under the same heat treatment condition, water sorption in PLLA‐MONT composites was always higher than that in neat PLA due to the presence of the hydrophilic hydroxyl groups on the surface of MONT particles. © 2011 Wiley Periodicals, Inc. J Polym Sci Part B: Polym Phys, 2011
Revisiting the Ramachandran plot from a new angle
Authors: Zhou Alice Qinhua , O'Hern Corey S. , Regan Lynne 
Published: April 2011

AbstractThe pioneering work of Ramachandran and colleagues emphasized the dominance of steric constraints in specifying the structure of polypeptides. The ubiquitous Ramachandran plot of backbone dihedral angles (ϕ and ψ) defined the allowed regions of conformational space. These predictions were subsequently confirmed in proteins of known structure. Ramachandran and colleagues also investigated the influence of the backbone angle τ on the distribution of allowed ϕ/ψ combinations. The “bridge region” (ϕ ≤ 0° and −20° ≤ ψ ≤ 40°) was predicted to be particularly sensitive to the value of τ. Here we present an analysis of the distribution of ϕ/ψ angles in 850 non‐homologous proteins whose structures are known to a resolution of 1.7 Å or less and sidechain B‐factor less than 30 Å2. We show that the distribution of ϕ/ψ angles for all 87,000 residues in these proteins shows the same dependence on τ as predicted by Ramachandran and colleagues. Our results are important because they make clear that steric constraints alone are sufficient to explain the backbone dihedral angle distributions observed in proteins. Contrary to recent suggestions, no additional energetic contributions, such as hydrogen bonding, need be invoked.
Correlations for mass transfer from a liquid spill: Comparisons and recommendations
Authors: Khajehnajafi Shahryar , Pourdarvish Reza 
Published: April 2011

AbstractAccurate estimation of mass evaporation from a liquid spill is of great concern in the area of hazard analysis. The chemical properties, especially its boiling point with respect to ambient temperature, play a major role in the result of evaporation rate. Many models have been proposed for estimating evaporation rate from a boiling or evaporating pool. The objective of this article is to apply the proposed correlations to good quality pool evaporation data and compare their accuracy. Based on current analysis, we recommend the use of the Churchill model for pool evaporation. This model applies to the range of flow regimes from laminar to turbulent. The model provides convective mass and heat transfer coefficients for a complete range of Re, Pr, and Sc. We also present the individual heat sources forming the pool heat budget to get a feel for the relative importance of individual components in pool evaporation. © 2011 American Institute of Chemical Engineers Process Saf Prog, 2011.
Dependability evaluation of integrated circuits at design time against laser fault injection
Authors: Li Huiyun , Yuan Hai 
Published: April 2011

ABSTRACTLaser fault injection has been proved to be a useful tool for attacks on integrated circuits. Transistors hit by a pulse of photons causes them to conduct transiently, thereby introducing transient logic errors, such as register value modifications, memory dumping, and so on. Attackers can make use of this abnormal behavior and extract sensitive information that the devices try to protect. This paper demonstrates laser fault injection attacks on very‐large‐scale integration circuits in a semi‐invasive way for the purpose of validating fault tolerant design and performance. Then, the paper presents a simulation methodology to evaluate the dependability of the integrated circuit design against laser fault injection attacks at design time. This simulation methodology involves exhaustively scanning the layout, incorporating the exposed cells into a circuit simulator, and examining the response of the circuit in detail. Experiments conducted on the same test chip spot the same vulnerabilities, thus indicating the validity of the proposed simulation methodology. Copyright © 2011 John Wiley & Sons, Ltd.
Correlation power analysis of Trivium
Authors: Jia Yanyan , Hu Yupu , Wang Fenghe , Wang Hongxian 
Published: April 2011

ABSTRACTCorrelation power analysis (CPA) has been a powerful and thoroughly studied threat for implementations of block ciphers and public key algorithms but not yet for stream ciphers. This paper proposes a novel CPA attack on the hardware‐oriented stream cipher Trivium, one of the finally chosen ciphers by the eSTREAM project. Based on the Hamming distance model, the proposed attack exploits the resynchronization phase of Trivium. By choosing proper initial value vectors, the algorithmic noise of the device is completely eliminated. Furthermore, a novel concept of modified correlation coefficients is introduced, which can be used to describe the relation between the hypothetical power consumption values and the measured power consumption values. Through the calculation of modified correlation coefficients, the effect of the electronic noise is significantly decreased and values of the hypotheses can be discriminated uniquely by the highest modified correlation coefficient. According to the recovered hypotheses, many equations on the secret key bits can be obtained, which will be sequentially solved to extract the secret key of Trivium. Compared with Fischer's differential power analysis attack on Trivium, the proposed algorithm is more efficient and robust. Finally, a simulation attack is mounted to confirm the efficiency of the algorithm. Copyright © 2011 John Wiley & Sons, Ltd.