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Antiproliferative Effect of Lapatinib in HER2-Positive and HER2-Negative/HER3-High Breast Cancer: Results of the Presurgical Randomized MAPLE Trial (CRUK E/06/039)
Authors: Leary Alexandra , Evans Abigail , Johnston Stephen R.D. , A'Hern Roger , Bliss Judith M. , Sahoo Rashmita , Detre Simone , Haynes Benjamin P. , Hills Margaret , Harper-Wynne Catherine , Bundred Nigel , Coombes Gill , Smith Ian , Dowsett Mitch 
Published: November 2014

AbstractPurpose: Not all breast cancers respond to lapatinib. A change in Ki67 after short-term exposure may elucidate a biomarker profile for responsive versus nonresponsive tumors.Experimental Design: Women with primary breast cancer were randomized (3:1) to 10 to 14 days of preoperative lapatinib or placebo in a multicenter phase II trial (ISRCTN68509377). Biopsies pre-/posttreatment were analyzed for Ki67, apoptosis, HER2, EGFR, ER, PgR, pAKT, pERK, and stathmin by IHC. Further markers were measured by RT-PCR. Primary endpoint was change in Ki67. HER2+ was defined as 2+/3+ by IHC and FISH+.Results: One hundred twenty-one patients (lapatinib, 94; placebo, 27) were randomized; of these, 21% were HER2+, 78% were HER2− nonamplified, 26% were EGFR+. Paired samples containing tumor were obtained for 98% (118 of 121). Ki67 fell significantly with lapatinib (−31%; P &lt; 0.001), but not with placebo (−3%). Whereas Ki67 reduction with lapatinib was greatest in HER2+ breast cancer (−46%; P = 0.003), there was a significant Ki67 decrease in HER2− breast cancer (−27%; P = 0.017) with 14% of HER2− breast cancer demonstrating ≥50% Ki67 reduction with lapatinib. Among HER2+ patients, the only biomarker predictive of Ki67 response was the EGFR/HER4 ligand epiregulin (EREG) (rho = −0.7; P = 0.002). Among HER2− tumors, only HER3 mRNA levels were significantly associated with Ki67 response on multivariate analysis (P = 0.01). In HER2− breast cancer, HER2 and HER3 mRNA levels were highly correlated (rho = 0.67, P &lt; 0.001), with all Ki67 responders having elevated HER3 and HER2 expression.Conclusions: Lapatinib has antiproliferative effects in a subgroup of HER2− nonamplified tumors characterized by high HER3 expression. The possible role of high HER2:HER3 heterodimers in predicting response to lapatinib merits investigation in HER2− tumors. Clin Cancer Res; 21(13); 2932–40. ©2014 AACR.See related commentary by Campbell and Moasser, p. 2886
Whole-Exome Sequencing Reveals Defective CYP3A4 Variants Predictive of Paclitaxel Dose-Limiting Neuropathy
Authors: Apellániz-Ruiz María , Lee Mi-Young , Sánchez-Barroso Lara , Gutiérrez-Gutiérrez Gerardo , Calvo Isabel , García-Estévez Laura , Sereno María , García-Donás Jesús , Castelo Beatriz , Guerra Eva , Leandro-García Luis J. , Cascón Alberto , Johansson Inger , Robledo Mercedes , Ingelman-Sundberg Magnus , Rodríguez-Antona Cristina 
Published: November 2014

Abstract
Purpose: Paclitaxel, a widely used chemotherapeutic drug, can cause peripheral neuropathies leading to dose reductions and treatment suspensions and decreasing the quality of life of patients. It has been suggested that genetic variants altering paclitaxel pharmacokinetics increase neuropathy risk, but the major causes of interindividual differences in susceptibility to paclitaxel toxicity remain unexplained. We carried out a whole-exome sequencing (WES) study to identify genetic susceptibility variants associated with paclitaxel neuropathy.
Experimental Design: Blood samples from 8 patients with severe paclitaxel-induced peripheral neuropathy were selected for WES. An independent cohort of 228 cancer patients with complete paclitaxel neuropathy data was used for variant screening by DHPLC and association analysis. HEK293 cells were used for heterologous expression and characterization of two novel CYP3A4 enzymes.
Results: WES revealed 2 patients with rare CYP3A4 variants, a premature stop codon (CYP3A4*20 allele) and a novel missense variant (CYP3A4*25, p.P389S) causing reduced enzyme expression. Screening for CYP3A4 variants in the independent cohort revealed three additional CYP3A4*20 carriers, and two patients with missense variants exhibiting diminished enzyme activity (CYP3A4*8 and the novel CYP3A4*27 allele, p.L475V). Relative to CYP3A4 wild-type patients, those carrying CYP3A4 defective variants had more severe neuropathy (2- and 1.3-fold higher risk of neuropathy for loss-of-function and missense variants, respectively, P = 0.045) and higher probability of neuropathy-induced paclitaxel treatment modifications (7- and 3-fold higher risk for loss-of-function and missense variants, respectively, P = 5.9 × 10−5).
Conclusion: This is the first description of a genetic marker associated with paclitaxel treatment modifications caused by neuropathy. CYP3A4 defective variants may provide a basis for paclitaxel treatment individualization. Clin Cancer Res; 21(2); 322–8. ©2014 AACR.
Sensory Substitution for Balance Control Using a Vestibular-to-Tactile Device
Authors: Diot Bruno , Halavackova Petra , Demongeot Jacques , Vuillerme Nicolas 
Published: November 2014

Postural control is essential for most activities of daily living. The impairment of this function can be extremely disabling. This work was stimulated by the testimony of a bilateral partial foot amputee who describes his difficulty in maintaining balance while washing his hair in the shower. We postulated that if the postural control system could not rely on accurate and reliable somatosensory inputs from the foot and ankle, as is probably the case following bilateral foot amputation due to the loss of the foot afferents and efferents, the weight of visual and vestibular cues would increase. We therefore assessed if a vestibular-to-tactile sensory substitution device could compensate for this impairment. Two separate experiments were conducted. Experiment 1: The effect of a vestibular-to-tongue tactile biofeedback balance system on the postural stability of this amputee was tested (on a force platform) and compared with a non-amputated, matched control group. The results showed that use of the biofeedback reduced centre of foot (CoP) displacement in all subjects but more spectacularly in the amputee. Experiment 2: The effect of the biofeedback was tested in 16 young healthy adults following a protocol of ankle muscle fatigue (known to alter ankle neuromuscular function and to perturb the control of bipedal posture). The results showed a significant decrease in CoP displacement compared with the control, non-biofeedback condition and a significantly greater effect of the biofeedback in the fatigue than the non-fatigue condition. Taken together, the results of these two studies suggest that an individual with double partial foot amputation was able to improve his balance control thanks to the use of a vestibular-to-tongue tactile biofeedback balance system and that young healthy individuals were able to take advantage of it to reduce the postural destabilisation induced by plantar-flexor muscle fatigue. Further studies are however necessary to confirm this in larger numbers of impaired persons as well as to assess the effectiveness in dynamic situations.
A contribution for the improvement in thermal insulation of tabique walls coated with metal corrugated sheets
Authors: Cunha Sandra , Pinto Jorge , Paiva Anabela , Briga-Sá Ana , Soares Nuno , Varum Humberto , Ferreira Débora 
Published: November 2014

Tabique is a traditional Portuguese building technique using timber and earth and was intensively applied until the 20th century. There is an impressive tabique heritage that requires maintenance and rehabilitation interventions. Taking into account the facts that technical and scientific publications related to this particular technique are lacking and that the technique is also applied worldwide, this research work is a very relevant one. This study aims at studying the thermal insulation behaviour of tabique walls and in particular, tabique walls coated using metal corrugated sheets and thermally reinforced with an insulation material. This type of building component is initially characterized and some building details concerning the metal corrugated sheet coating are described. An experimental work was conducted to determine the thermal transmission coefficient of the tabique wall samples. It was concluded that providing the tabique wall coated with metal corrugated sheets with a 3 cm extruded polystyrene board results in a thermal insulation improvement of 61%. These results revealed that the thermal insulation reinforcement of tabique walls is possible and it may be a straightforward building procedure because it can be achieved using the thermal insulation building materials that are currently being used. Therefore, the thermal insulation reinforcement of tabique walls seems feasible. Furthermore, the thermal insulation parameters obtained in this study are similar to the ones obtained for currently applied walls solutions in new buildings. This technical fact may provide guidance for the possibility of using solutions used in old buildings to meet the thermal comfort requirements expected in today’s times. The knowledge gained will also be useful to support future proposals of energy rehabilitation solutions. Practical implications: In this article, tabique construction and its relevance worldwide are discussed. This article highlights the building details concerning the use of metal corrugated sheet coating on tabique walls and evaluates the thermal insulation behaviour of this wall system. The outcomes indicate that it is possible to improve the thermal insulation of a tabique wall. The data obtained in this study may be valuable for repairing tabique walls and may also inspire innovative building solutions in modern industrial practice.
Barriers and Opportunities
Authors: Hallgren Emily Ann , McElfish Pearl Anna , Rubon-Chutaro Jellesen 
Published: November 2014

Purpose This study investigates the beliefs and perceptions related to type 2 diabetes that influence diabetes self-management behaviors for Marshallese in the United States. Using the health belief model as a theoretical framework, the researchers seek to better understand the underlying beliefs that motivate or impede diabetes self-management behaviors. Methods The community-based participatory research (CBPR) collaborative engaged in 14 months of preliminary fieldwork and conducted 2 tiers of focus groups for this project as part of the long-term commitment to reducing health inequalities in the Marshallese community. The CBPR team conducted an initial round of 2 exploratory focus groups (n = 15). Based on the knowledge gained, researchers held a second round of focus groups (n = 13) on health beliefs regarding diabetes. All participants were Marshallese, aged 18 years and older, and included men and women. Participants either had a diagnosis of diabetes or were a caretaker of someone with diabetes. Results The findings elucidate the structural and nonstructural barriers to successful diabetes self-management for Marshallese in the United States. Barriers include eating differently from the rest of the family, social stigma of diabetes, transportation, cost, lack of access to health care, and cultural and language barriers. Conclusions While there are significant barriers to improving diabetes self-management, there are also areas of opportunity, including family and peer reinforcement to encourage proper diabetes management behaviors and a growing community desire to lift the stigma of diabetes. The CBPR team offers recommendations to make diabetes management interventions more culturally appropriate and effective for the Marshallese population.
A polymorphism (-455G>A) in the β-fibrinogen gene is associated with an increased risk of cerebral infarction in the Chinese population: A meta-analysis
Authors: Cheng Sai-Yu , Zhao Yan-Dong , Zeng Jun-Wei , Chen Xiao-Yan , Wang Ruo-Dan 
Published: November 2014

Background: Previous studies have investigated the association between a polymorphism (-455G>A) in the β-fibrinogen gene and the risk of cerebral infarction. However, these results are controversial. To shed light on these inconclusive findings, we performed a meta-analysis of studies relating the β-fibrinogen genetic polymorphism (-455G>A) to the risk of cerebral infarction. Methods: We identified literature published before July 2013 by searching PubMed, EMBASE, ISI Web of Science, the Chinese National Knowledge Infrastructure database (CNKI) and the Wanfang database in China and by reviewing the references of retrieved articles. We included studies that reported odds ratio (OR) with 95% confidence interval (CI) for the association between the β-fibrinogen genetic polymorphism and cerebral infarction risk. Publication bias was tested by a funnel plot, and the OR of all studies were combined dependent on the results of the heterogeneity tests among the individual studies. The software Review Manager (Version 5.2) was used for meta-analysis. Results: Twenty independent case-control studies containing 9477 subjects were included. Our results showed that the -455G>A polymorphism in the β-fibrinogen gene was associated with the increased risk of cerebral infarction [(AA+GA) vs. GG, OR=1.17, 95%CI: 1.04–1.31, p=0.008; A vs. G, OR=1.12, 95%CI: 1.01–1.23, p=0.03] in the Chinese population by a meta-analysis. However, we did not find this association in the Caucasian population [(AA+GA) vs. GG, OR=0.99, 95%CI: 0.87–1.11, p=0.84; A vs. G, OR=0.97, 95%CI: 0.84–1.13, p=0.73, respectively]. Conclusion: The results of our meta-analysis indicate that the -455G>A polymorphism in the β-fibrinogen gene is a susceptibility marker of ischemic cerebral infarction in the Chinese population.
ASPIRE: Teachers and researchers working together to enhance student learning
Authors: Garay Lollie , Wotkyns Anna Marie , Lowry Kate E. , Warburton Janet , Alderkamp Anne-Carlijn , Yager Patricia L. 
Published: November 2014

Abstract
Science, Technology, Engineering, and Math (STEM) disciplines have become key focus areas in the education community of the United States. Newly adopted across the nation, Next Generation Science Standards require that educators embrace innovative approaches to teaching. Transforming classrooms to actively engage students through a combination of knowledge and practice develops conceptual understanding and application skills. The partnerships between researchers and educators during the Amundsen Sea Polynya International Research Expedition (ASPIRE) offer an example of how academic research can enhance K-12 student learning. In this commentary, we illustrate how ASPIRE teacher–scientist partnerships helped engage students with actual and virtual authentic scientific investigations. Crosscutting concepts of research in polar marine science can serve as intellectual tools to connect important ideas about ocean and climate science for the public good.
The Relationship Between Teresa of Avila and Philip II: A Reading of the Extant Textual Evidence
Authors: Slade Carole 
Published: November 2014

ZUSAMMENFASSUNG
Die Unbeschuhten Karmeliter wiesen in ihrer Gründungsgeschichte dem persönlichen Verhältnis zwischen Theresa von Avila und Philipp II. eine wichtige Rolle zu. Über das Verhältnis von Philipp und Theresa liegen uns heute nur noch vier Briefe vor, die wiederholt als Ausdruck einer persönlichen Beziehung oder zumindest einer persönlichen Korrespondenz angesehen wurden. Demgegenüber kommt der Beitrag zu dem Ergebnis, daß die vorhandenen Quellen diese Auffassung nicht stützen. Philipp II. war nicht der einzige und möglicherweise noch nicht einmal der Hauptadressat der Briefe. Dennoch waren die Briefe einflußreich, weil sie die Unbeschuhten Karmeliter ermutigten, Rivalen einschüchterten und Hofbeamte und Adelige für die Sache einnahmen. Es muß davon ausgegangen werden, daß Theresa von Avila nur über adelige Freunde am Hof Einfluß auf den König nehmen konnte und daß keine persönliche Beziehung zwischen Philipp und Theresa bestand.
Confessionalization and Social Discipline in France, 1530–1685
Authors: Farr James R. 
Published: November 2014

ZUSAMMENFASSUNG
Die Forschung war bis vor kurzem der Auffassung, die Konfessionalisierungsthese sei auf Frankreich nicht anwendbar. Die Untersuchungen zur franzö sischen Religionsgeschichte, die in den letzten zehn Jahren vorgelegt wurden, zwingen jedoch zu einer Überprüfung dieser Einschä tzung. Das gibt Anlaß zu dem Vorschlag, das Konfessionalisierungskonzept für Frankreich auf der Grundlage der Thesen John Bossys zu operationalisieren: Wä hrend die Konfessionalisierungsthese sich auf Mitteleuropa zwischen 1560 und 1650 konzentriert, muß der Zeitrahmen für die Untersuchung des franzö sischen Falls auf die Jahre 1530-1685 ausgedehnt werden. Diese Phase ist - trotz einer weitgehend konstanten Katholisierungspolitik des Staates - geprägt von der (Ko-)Existenz zweier Konfessionen. Diese im Edikt von Nantes festgeschriebene Bikonfessionalität beruhte auf praktischen und politischen Notwendigkeiten. Unter dem Blickwinkel des Konfessionalisierungskonzepts stellt sich die Frage, wie es der hugenottischen Bewegung im 16.Jahrhundert gelang, gegen den Widerstand der Krone und der katholischen Kirche eine institutionalisierte Konfessionskirche mit entsprechendem Selbstverstä ndnis auszubilden - eine Frage, die sich auch für die dévots des 17.Jahrhunderts stellt.
Confessionalization and Social Discipline in the Iberian World
Authors: Poska Allyson M. 
Published: November 2014

ZUSAMMENFASSUNG
Dieser Beitrag beschä ftigt sich mit den Anwendungsmö glichkeiten des Konfessionalisierungsparadigmas auf die katholische Reform in Spanien, wobei er sich an den von Wolfgang Reinhard vorgeschlagenen sieben Methoden der Konfessionalisierung orientiert. Auf dieser Grundlage sieht die Autorin ein hohes Erklä rungspotential des Konfessionalisierungskonzepts für die Geschichte der katholischen Kirche in Spanien.
The Rise and Fall of a Savonarolan Visionary: Lucia Brocadelli’s Contribution to the Piagnone Movement
Authors: Herzig Tamar 
Published: November 2014

ZUSAMMENFASSUNG
Der vorliegende Aufsatz behandelt die Rolle Lucia Brocadellis bei der Entstehung und Ausbreitung der von Girolamo Savonarola begründeten Reform- und Frömmigkeitsbewegung. Ihre Übersiedlung von Viterbo nach Ferrara stand in engem Zusammenhang mit Ercole d’Este, einem einflußreichen Anhänger Savonarolas. Bisher von der Historiographie nicht beachtete Quellen machen deutlich, daß Lucia Brocadelli eine wesentliche Rolle bei der Entstehung des Savonarola-Kultes in Ferrara zu Beginn des 16.||Jahrhunderts spielte. Nach dem Tod Ercole d’Estes im Jahr 1505 verlor sie jedoch ihren Einfluß. Lucias Beitrag zur savonarolischen Reformbewegung wurde von der späteren Geschichtsschreibung ignoriert, so daß man die frühen Quellen dieser Reformbewegung untersuchen muß, um ihre Bedeutung abschätzen zu können.
Iconoclasm and Theology in Reformation Transylvania: The Iconography of the Polyptych of the Church at Biertan
Authors: Crăciun Maria 
Published: November 2014

ZUSAMMENFASSUNG
Der vorliegende Aufsatz beschäftigt sich mit der Bewertung religiöser Kunst in Transsylvanien vor und während der Reformation. Am Beispiel der Kirche von Biertan wird aufgezeigt, wie der mittelalterliche Katholizismus allmählich in die Reformation überging und wie sich dabei die religiösen Vorstellungen und Frömmigkeitsformen in einer ländlichen Gesellschaft wandelten. Der Artikel konzentriert sich auf den Altar der Kirche von Biertan, um die Rolle religiöser Bilder im Prozeß der Reformation herauszuarbeiten: Für die Entfernung bzw. Erhaltung mittelalterlicher Bilder im Kirchenraum war nicht nur die Differenzierung in Heiligen- und Andachtsbilder einerseits und erzählende und belehrende Bilder andererseits von Bedeutung. Vielmehr wurde genau auf die theologische Aussage der religiösen Kunst geachtet: Bilder, die vom Luthertum zurückgewiesene Glaubensinhalte der mittelalterlichen Kirche ausdrückten, wurden entfernt oder übertüncht.
Apocalypticism and Thomas Müntzer
Authors: McLaughlin R. Emmet 
Published: November 2014

ZUSAMMENFASSUNG
Thomas Müntzer wird häufig als Apokalyptiker bezeichnet. Dieses Mißverständnis resultiert vor allem aus der Ungenauigkeit, mit der die Forschung den Begriff „apokalyptisch“ verwendet. Daher wird eine präzise Definition des Begriffs vorgeschlagen, die sich aus der Offenbarung des Johannes ableitet. Legt man eine solche Definition zugrunde, so wird man Müntzers Schriften weder im Hinblick auf ihr Genre noch ihr Weltbild oder ihren Umgang mit der Bibel als „apokalyptisch“ bezeichnen können. Darüber hinaus berief sich Müntzer nicht auf apokalyptische Traditionen und schuf auch keine apokalyptische Gemeinschaft. Vielmehr sah er sich als Prophet in der Tradition Elias, Jesajas, Jeremias, Hesekiels und Johannes des Täufers. Daraus resultiert ein gewandeltes Verständnis von Müntzer, der als Prophet das erneuerte Königreich Gottes, nicht aber das bevorstehende Weltende vorhersagte.
Ambiguous Liaisons: Catholic Women’s Relationships with their Confessors in Early Modern England
Authors: Seguin Colleen M. 
Published: November 2014

ZUSAMMENFASSUNG
Es ist unbestritten, daß Frauen entscheidend zum Überleben der katholischen Kirche in England beitrugen, indem sie in ihren Häusern Priester versteckten. Durch literaturwissenschaftliche Untersuchungen sind wir gut über die Stereotypen unterrichtet, die die antikatholische Propaganda über das Verhältnis zwischen Frauen und Klerikern konstruierte. Die konkreten Zusammenhänge sind jedoch noch weitgehend unerforscht. Das will der vorliegende Beitrag ändern, indem er von Klerikern verfaßte „Lebensgeschichten“ katholischer Frauen, kirchliche Korrespondenzen und die Berichte verschiedener Regierungsbehörden analysiert. Die Untersuchung von vier Fällen (Margaret Clitherow und John Mush; Anne, Countess of Arundel, und Robert Southwell, S. J.; Anne Vaux und Henry Garnet, S.J.; Dorothy Lawson und William Palmes, S. J.) macht deutlich, daß sich häufig enge und komplexe Beziehungen zwischen katholischen Frauen und ihren Beichtvätern entwickelten, die durchaus in der Lage waren, den frühmodernen Patriarchalismus einzuschränken.
Religion and Popular Literate Culture in England
Authors: Fox Adam 
Published: November 2014

ZUSAMMENFASSUNG
Der Beitrag vermittelt einen Überblick über neuere Forschungen zum Thema „Religion und literale Kultur des Volkes“ im frühneuzeitlichen England. Zunächst wird die Entwicklung des niederen Schulwesens und der Anstieg der Literalität im 16. und 17.||Jahrhundert in den Blick genommen. Danach konzentriert sich der Beitrag auf die preisgünstigen Druckerzeugnisse, die in großer Zahl im frühmodernen England gedruckt und gelesen wurden. Im Ergebnis wird die gegenwärtige Forschung erhärtet, derzufolge diese protestantischen Druckschriften erheblichen Einfluß auf die Volksreligiosität hatten und wesentlich zum langfristigen Erfolg der englischen Reformation beitrugen. Als nächstes wären Leserschaft und Rezeption dieser Texte genauer zu analysieren.