bluuebunny/crossref_metadata_2025_split huggingface dataset:
Imipramine Exploits Histone Deacetylase 11 To Increase the IL-12/IL-10 Ratio in Macrophages Infected with Antimony-Resistant Leishmania donovani and Clears Organ Parasites in Experimental Infection
Authors: Mukherjee Sandip , Mukherjee Budhaditya , Mukhopadhyay Rupkatha , Naskar Kshudiram , Sundar Shyam , Dujardin Jean-Claude , Roy Syamal 
Published: September 2014

Abstract
The efflux of antimony through multidrug resistance protein (MDR)-1 is the key factor in the failure of metalloid treatment in kala-azar patients infected with antimony-resistant Leishmania donovani (SbRLD). Previously we showed that MDR-1 upregulation in SbRLD infection is IL-10–dependent. Imipramine, a drug in use for the treatment of depression and nocturnal enuresis in children, inhibits IL-10 production from SbRLD-infected macrophages (SbRLD-Mϕs) and favors accumulation of surrogates of antimonials. It inhibits IL-10–driven nuclear translocation of c-Fos/c-Jun, critical for enhanced MDR-1 expression. The drug upregulates histone deacetylase 11, which inhibits acetylation of IL-10 promoter, leading to a decrease in IL-10 production from SbRLD-Mϕs. It abrogates SbRLD-mediated p50/c-Rel binding to IL-10 promoter and preferentially recruits p65/RelB to IL-12 p35 and p40 promoters, causing a decrease in IL-10 and overproduction of IL-12 in SbRLD-Mϕs. Histone deacetylase 11 per se does not influence IL-12 promoter activity. Instead, a imipramine-mediated decreased IL-10 level allows optimal IL-12 production in SbRLD-Mϕs. Furthermore, exogenous rIL-12 inhibits intracellular SbRLD replication, which can be mimicked by the presence of Ab to IL-10. This observation indicated that reciprocity exists between IL-10 and IL-12 and that imipramine tips the balance toward an increased IL-12/IL-10 ratio in SbRLD-Mϕs. Oral treatment of infected BALB/c mice with imipramine in combination with sodium stibogluconate cleared organ SbRLD parasites and caused an expansion of the antileishmanial T cell repertoire where sodium stibogluconate alone had no effect. Our study deciphers a detailed molecular mechanism of imipramine-mediated regulation of IL-10/IL-12 reciprocity and its impact on SbRLD clearance from infected hosts.
Fc-Optimized NKG2D–Fc Constructs Induce NK Cell Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity against Breast Cancer Cells Independently of HER2/neu Expression Status
Authors: Raab Stefanie , Steinbacher Julia , Schmiedel Benjamin J. , Kousis Philaretos C. , Steinle Alexander , Jung Gundram , Grosse-Hovest Ludger , Salih Helmut R. 
Published: September 2014

Abstract
The ability of NK cells to mediate Ab-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) largely contributes to the clinical success of antitumor Abs, including trastuzumab, which is approved for the treatment of breast cancer with HER2/neu overexpression. Notably, only ∼25% of breast cancer patients overexpress HER2/neu. Moreover, HER2/neu is expressed on healthy cells, and trastuzumab application is associated with side effects. In contrast, the ligands of the activating immunoreceptor NKG2D (NKG2DL) are selectively expressed on malignant cells. In this study, we took advantage of the tumor-associated expression of NKG2DL by using them as target Ags for NKG2D-IgG1 fusion proteins optimized by amino acid exchange S239D/I332E in their Fc part. Compared to constructs with wild-type Fc parts, fusion proteins carrying the S239D/I332E modification (NKG2D–Fc–ADCC) mediated highly enhanced degranulation, ADCC, and IFN-γ production of NK cells in response to breast cancer cells. NKG2D–Fc–ADCC substantially enhanced NK reactivity also against HER2/neu-low targets that were unaffected by trastuzumab, as both compounds mediated their immunostimulatory effects in strict dependence of target Ag expression levels. Thus, in line with the hierarchically organized potential of the various activating receptors governing NK reactivity and due to its highly increased affinity to CD16, NKG2D–Fc–ADCC potently enhances NK cell reactivity despite the inevitable reduction of activating signals upon binding to NKG2DL. Due to the tumor-restricted expression of NKG2DL, NKG2D–Fc–ADCC may constitute an attractive means for immunotherapy especially of HER2/neu-low or -negative breast cancer.
Therapeutic Activity of High-Dose Intratumoral IFN-β Requires Direct Effect on the Tumor Vasculature
Authors: Spaapen Robbert M. , Leung Michael Y. K. , Fuertes Mercedes B. , Kline Justin P. , Zhang Long , Zheng Yan , Fu Yang-Xin , Luo Xixi , Cohen Kenneth S. , Gajewski Thomas F. 
Published: September 2014

Abstract
Endogenous type I IFN production after innate immune recognition of tumor cells is critical for generating natural adaptive immune responses against tumors in vivo. We recently have reported that targeting low doses of IFN-β to the tumor microenvironment using tumor-specific mAbs can facilitate antitumor immunity, which could be augmented further with PD-L1/PD-1 blockade. However, sustained high doses of type I IFNs in the tumor microenvironment, which are potently therapeutic alone, may function through distinct mechanisms. In the current report, we demonstrate that high-dose intratumoral type I IFNs indeed exerted a profound therapeutic effect in the murine B16 model, which unexpectedly did not increase T cell responses. Moreover, bone marrow chimeras revealed a role for type I IFN signaling on nonhematopoietic cells, and most of the therapeutic effect was retained in mice deficient in T, B, and NK cells. Rather, the tumor vasculature was ablated with high-dose intratumoral IFN-β, and conditional deletion of IFN-α/βR in Tie2-positive vascular endothelial cells eliminated most of the antitumor activity. Therefore, the major component of the antitumor activity of sustained high doses of type I IFNs occurs through a direct antiangiogenic effect. Our data help resolve conditions under which distinct antitumor mechanisms of type I IFNs are operational in vivo.
Aging Delays Resolution of Acute Inflammation in Mice: Reprogramming the Host Response with Novel Nano-Proresolving Medicines
Authors: Arnardottir Hildur H. , Dalli Jesmond , Colas Romain A. , Shinohara Masakazu , Serhan Charles N. 
Published: September 2014

Abstract
Aging is associated with an overt inflammatory phenotype and physiological decline. Specialized proresolving lipid mediators (SPMs) are endogenous autacoids that actively promote resolution of inflammation. In this study, we investigated resolution of acute inflammation in aging and the roles of SPMs. Using a self-resolving peritonitis and resolution indices coupled with lipid mediator metabololipidomics, we found that aged mice had both delayed resolution and reduced SPMs. The SPM precursor docosahexaenoic acid accelerated resolution via increased SPMs and promoted human monocyte reprogramming. In aged mice, novel nano-proresolving medicines carrying aspirin-triggered resolvins D1 and D3 reduced inflammation by promoting efferocytosis. These findings provide evidence for age-dependent resolution pathways in acute inflammation and novel means to activate resolution.
The microRNA Biogenesis Machinery Modulates Lineage Commitment during αβ T Cell Development
Authors: Rupp Levi J. , Brady Brenna L. , Carpenter Andrea C. , De Obaldia Maria Elena , Bhandoola Avinash , Bosselut Remy , Muljo Stefan A. , Bassing Craig H. 
Published: September 2014

Abstract
Differentiation of CD4+ helper and CD8+ cytotoxic αβ T cells from CD4+CD8+ thymocytes involves upregulation of lineage-specifying transcription factors and transcriptional silencing of CD8 or CD4 coreceptors, respectively, in MHC class II or I (MHCII or I)–restricted thymocytes. In this study, we demonstrate that inactivation of the Dicer RNA endonuclease in murine thymocytes impairs initiation of Cd4 and Cd8 silencing, leading to development of positively selected MHCI- and MHCII-restricted mature CD4+CD8+ thymocytes. Expression of the antiapoptotic BCL2 protein or inactivation of the p53 proapoptotic protein rescues these thymocytes from apoptosis, increasing their frequency and permitting accumulation of CD4+CD8+ αβ T cells in the periphery. Dicer-deficient MHCI-restricted αβ T cells fail to normally silence Cd4 and display impaired induction of the CD8 lineage–specifying transcription factor Runx3, whereas Dicer-deficient MHCII-restricted αβ T cells show impaired Cd8 silencing and impaired induction of the CD4 lineage–specifying transcription factor Thpok. Finally, we show that the Drosha RNA endonuclease, which functions upstream of Dicer in microRNA biogenesis, also regulates Cd4 and Cd8 silencing. Our data demonstrate a previously dismissed function for the microRNA biogenesis machinery in regulating expression of lineage-specifying transcription factors and silencing of Cd4 and Cd8 during αβ T cell differentiation.
CD8+ T Cells Prevent Antigen-Induced Antibody-Dependent Enhancement of Dengue Disease in Mice
Authors: Zellweger Raphaël M. , Eddy William E. , Tang William W. , Miller Robyn , Shresta Sujan 
Published: September 2014

Abstract
Dengue virus (DENV) causes pathologies ranging from the febrile illness dengue fever to the potentially lethal severe dengue disease. A major risk factor for developing severe dengue disease is the presence of subprotective DENV-reactive Abs from a previous infection (or from an immune mother), which can induce Ab-dependent enhancement of infection (ADE). However, infection in the presence of subprotective anti–DENV Abs does not always result in severe disease, suggesting that other factors influence disease severity. In this study we investigated how CD8+ T cell responses influence the outcome of Ab-mediated severe dengue disease. Mice were primed with aluminum hydroxide–adjuvanted UV-inactivated DENV prior to challenge with DENV. Priming failed to induce robust CD8+ T cell responses, and it induced nonneutralizing Ab responses that increased disease severity upon infection. Transfer of exogenous DENV-activated CD8+ T cells into primed mice prior to infection prevented Ab-dependent enhancement and dramatically reduced viral load. Our results suggest that in the presence of subprotective anti–DENV Abs, efficient CD8+ T cell responses reduce the risk of Ab-mediated severe dengue disease.
SAP-Regulated T Cell–APC Adhesion and Ligation-Dependent and -Independent Ly108–CD3ζ Interactions
Authors: Chu Coco , Wang Yifeng , Zhang Xu , Ni Xinya , Cao Junxia , Xu Wan , Dong Zhongjun , Yuan Pengfei , Wei Wensheng , Ma Yuanwu , Zhang Lianfeng , Wu Longyan , Qi Hai 
Published: September 2014

Abstract
The germinal center response requires cooperation between Ag-specific T and B lymphocytes, which takes the form of long-lasting cell–cell conjugation in vivo. Signaling lymphocytic activation molecule (SLAM)–associated protein (SAP) is required for stable cognate T–B cell conjugation, whereas SLAM family transmembrane (TM) receptor Ly108 may negatively regulate this process. We show that, other than phosphotyrosine-binding, SAP does not harbor motifs that recruit additional signaling intermediates to stabilize T–B adhesion. Ly108 dampens T cell adhesion to not only Ag-presenting B cells, but also dendritic cells by inhibiting CD3ζ phosphorylation through two levels of regulated Ly108–CD3ζ interactions. Constitutively associated with Src homology 2 domain–containing tyrosine phosphatase-1 even in SAP-competent cells, Ly108 is codistributed with the CD3 complex within a length scale of 100–200 nm on quiescent cells and can reduce CD3ζ phosphorylation in the absence of overt TCR stimulation or Ly108 ligation. When Ly108 is engaged in trans during cell–cell interactions, Ly108–CD3ζ interactions are promoted in a manner that uniquely depends on Ly108 TM domain, leading to more efficient CD3ζ dephosphorylation. Whereas replacement of the Ly108 TM domain still allows the constitutive, colocalization-dependent inhibition of CD3ζ phosphorylation, it abrogates the ligation-dependent Ly108–CD3ζ interactions and CD3ζ dephosphorylation, and it abolishes the suppression on Ag-triggered T–B adhesion. These results offer new insights into how SAP and Ly108 antagonistically modulate the strength of proximal TCR signaling and thereby control cognate T cell–APC interactions.
O LÚDICO COMO FACILITADOR DA APRENDIZAGEM NA SALA DE AULA
Authors: Mendes Silva Ana Regina 
Published: September 2014

Através de uma abordagem construtivista o trabalho apresentado para esse artigo buscou na ludicidade a construção do conhecimento do educando. O suporte para encaminhar a analise dos resultados e conclusão deste estudo baseou-se em alguns autores que defendem essa teoria, o trabalho visando relatar os dados obtidos através da pesquisa. O trabalho visa relatar os dados obtidos através de uma pesquisa desenvolvida em uma Escola Estadual da periferia na cidade de Jataí –Go, onde foi realizada a inserção do lúdico em duas (2), turmas do oitavo ano do ensino fundamental, sobre o conteúdo: Sistema Renal. Através desta, pôde-se comprovar que o lúdico se usada corretamente como uma ferramenta poderá ser significativo para a aquisição e apreensão do conhecimento.
PROCESSO DE EDUCAÇÃO EM FARMACOLOGIA: CONHECIMENTOS DOS ESTUDANTES DO CURSO TÉCNICO EM ENFERMAGEM QUANTO AOS FÁRMACOS UTILIZADOS NO INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO
Authors: Bernardes Milton Junio Candido 
Published: September 2014

Farmacologia é a ciência que estuda a natureza e as propriedades dos fármacos, o profissional da enfermagem tem a função de administrar estes fármacos, o Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) é uma emergência médica que necessita de atuação rápida, onde o profissional de enfermagem deve administrar os respectivos fármacos que atuam nesta emergência. Os objetivos deste estudo são verificar o conhecimento dos profissionais de enfermagem frente aos fármacos utilizados no IAM bem como seus mecanismos de ação. A metodologia foi de abordagem estatística simples, onde abordou estudantes do curso técnico em enfermagem através de questionários pré – definidos. Concluiu com este estudo que os futuros profissionais estão terminando o curso sem o respectivo conhecimento sobre farmacologia do IAM.
Complications Associated With 696 Tibial Plateau Leveling Osteotomies (2001–2003)
Authors: Stauffer Kent D. , Tuttle Trent A. , Elkins A.D. , Wehrenberg Aaron P. , Character Ben J. 
Published: September 2014

A total of 696 tibial plateau leveling osteotomy (TPLO) procedures were performed over a 30-month period following TPLO training. The overall complication rate was 18.8%.Complications were classified as perioperative (1%), short-term (9.3%), and long-term (8.5%). Examples of complications encountered during the study were hemorrhage, swelling at the incision site, premature staple removal by the dog, tibial tuberosity fracture, patella tendon swelling, and implant complications. Based on the rate of complications observed, clinical outcomes of TPLO procedures within 30 months of TPLO training were considered good.
A terceirização na execução de políticas de alfabetização de adultos: sobre escolas, igrejas e associações comunitárias
Authors: Barreyro Gladys Beatriz 
Published: September 2014

O trabalho mostra alguns achados de pesquisa acerca da implantação de um Programa de Alfabetização de Jovens e Adultos, o Programa Alfabetização Solidária, cujo modelo “terceirizava” em Instituições de Educação Superior (IES) sua implementação. Elas, por sua vez, nos Grandes Centros Urbanos,realizavam “parcerias” com outras instituições em cuja sede era realizada a alfabetização da população alvo. O trabalho foi realizado em uma IES privada de um município próximo à cidade de São Paulo e a metodologia específica utilizada para investigar esse aspecto da pesquisa2 consistiu em entrevistas, observações de aula “in loco” e aplicação de um questionário auto-administrado. Os resultados assinalam que a abertura de salas de aula em ONG e demais instituições da comunidade mostra que, embora fosse conseguida a capilaridade necessária, perdia-se o cumprimento do objetivo do Programa.
Ensino Superior no Brasil: cenário, avanços e contradições
Authors: Franco Alexandre De Paula 
Published: September 2014

Este trabalho apresenta um breve conjunto de reflexões que apontam elementos constituintes da educação superior no Brasil nas últimas duas décadas, considerando principalmente o contexto da organização e estrutura do ensino superior no país, apreciando suas mudanças históricas, a identificação do perfil dos alunosingressantes nesta etapa da educação e a relação com o panorama da educação básica. a proposta é realizar e possibilitar uma visãopanorâmica sobre os avanços e os desafios que estão colocados diante da sociedade, quando se trata de ensino superior no Brasil.
A postura docente e os ciclos de aprendizagem em São Paulo
Authors: Cunha Isabela Bilecki da 
Published: September 2014

A partir da análise de pesquisas sobre as propostas de ciclos e progressão continuada no Brasil, foi realizado um estudo de caso em uma escola da rede pública municipal de São Paulo ao longo do ano letivo de 2006. Esta pesquisa teve como objetivo revelar a postura dos docentes a partir de suas práticas e das reflexões que fazem sobre seu trabalho, inserido num contexto de ciclos. O trabalho de campo realizou-se por meio de observação participante, análise documental e de entrevistas semiestruturadas com sete professoras do primeiro ciclo do ensino fundamental. Verificou-se que os docentes, a despeito de serem em geral contrários à proposta, têm ao longo dos anos mudado a postura em relação aos alunos diante das novas realidades criadas pelos ciclos, reconstruindo suas práticas como forma de adaptar antigas concepções de ensino à estrutura que foi gerada. Essas mudanças partem da necessidade de atender aos alunos com dificuldades de aprendizagem, incluídos no sistema de ensino a partir da implantação do regime de ciclos. Aanálise revela que as condições de trabalho não têm contemplado demandas importantes como a formação docente, a participação da comunidade escolar, a articulação do trabalho coletivo e a criação de instrumentos de apoio aos alunos nosdiferentes anos do ensino fundamental.
Os impactos da política educacional paulista na prática docente e na organização do trabalho pedagógico nas escolas estaduais paulistas na perspectiva dos professores
Authors: Novaes Luiz Carlos 
Published: September 2014

O artigo apresenta a percepção dos professores da rede estadual paulista acerca das ações propostas pela Secretaria de Estado da Educação de São Paulo (SEE/SP) ao longo dos últimos catorze anos, bem como a maneira como tais ações interferem na organização do trabalho pedagógico, da escola e da prática docente. O texto faz uma breve introdução às principais diretrizes educacionais adotadas no período, bem como a maneira como se encontra organizado o magistério paulista para, em seguida, apontar quais iniciativas da SEE/SP foram mais significativas aos docentes, considerando as mais citadas durante a realização das entrevistas. Os resultados alcançados apontam para uma relação de extrema desconfiança dos docentes com a política educacional da SEE/SP, concebendo as ações adotadas pela secretaria, muitas vezes, como mecanismos de controle do trabalho do professor e de gradativa perda de autonomia. As principais medidas lembradas pelos professores em relação à política educacional paulista sugerem que os docentes percebem predominantemente aquelas mais próximasde sua rotina e do trabalho diário, faltando uma percepção ampliada das políticas educacionais, o que reduz significativamente a análise e compreensão dos problemas que afetam o cotidiano escolar e o próprio trabalho.
Controle Social em Educação Básica Pública
Authors: Da Silva Maria Abádia , Braga Marcus Vinícius de Azevedo 
Published: September 2014

Este estudo examina o controle social na educação básica pública e analisa a atuação do Estado brasileiro para exercê-lo sobre a população e os instrumentos dessa mesma população para controlar esse Estado, em uma sociedade de classes marcada pelas desigualdades sociais e econômicas. a partir de categorias de Antonio Gramsci, discute a luta dos trabalhadores pelo direito à educação pública e como estes reinventam formas de participação por meio de conselhos na educação, principalmente no que tange à aplicação dos recursos orçamentários e aos mecanismos que instituem a gestão democrática na educação básica pública.
Uma nota “conservadora” sobre o comércio internacional
Authors: Macedo e Silva Antonio Carlos 
Published: September 2014

O artigo sugere que, esvaziada a bolha das ommodities verificada entre 2002 e 2008, a estrutura do comércio internacional voltará a apresentar as tendências pregressas (perda de participação dos produtos primários e ganho por parte dos produtos intensivos em tecnologia), reiterando o caráter problemático da inserção comercial de países como o Brasil.
O perfil das empresas inovadoras do Paraná
Authors: Esteves Luiz Alberto 
Published: September 2014

O objetivo dessa nota é analisar as características das empresas industriais inovadoras do Paraná. O trabalho também apresenta uma análise comparativa dessas empresas com o conjunto de empresas industriais inovadoras brasileiras. Para este fim, são utilizados os dados da Pesquisa do Ambiente de Investimentos, Brasil 2002, conduzida pelo Banco Mundial.
Como era de se esperar, a crise internacional chegou ao Brasil. E agora, o que fazer para mitigarmos os impactos da crise em 2009 e retomarmos o rumo do crescimento em 2010?
Authors: Ferrari Filho Fernando 
Published: September 2014

O presente texto objetiva, por um lado, mostrar que a economia brasileira não conseguiu descolar-se dos efeitos da crise internacional e, por outro, sinalizar um conjunto de medidas para que os impactos da referida crise sobre a economia brasileira possam ser mitigados e, por conseguinte, ela possa retomar sua trajetória de crescimento o mais rápido possível.
Avaliação das premissas do Programa de Reestruturação e Ajuste Fiscal e seus impactos para a situação fiscal dos Estados brasileiros
Authors: Santos Fabrício Marques , Mendonça Marco Aurélio Alves de , Costa Gustavo Tavares Lameiro da , Almeida Renata G. Rimes de , Rodrigues Gabriel Silva Goes , Santoro George André Palermo 
Published: September 2014

O estudo possui dois objetivos, a saber: discutir as premissas inerentes aos programas de reestruturação e ajuste fiscal (PAF) firmados entre a União e os Estados brasileiros; e propor uma equação formal da relação dívida financeira/receita que garanta para esta a convergência para a meta prevista nos contratos. Para dar conta dos objetivos realizouse revisão da legislação pertinente, a partir da qual foi formalizada matematicamente a equação de convergência. Os resultados indicam que os Estados que possuírem relação dívida financeira/receita líquida real inferior ou igual a 2,50, em 2009, tendem a cumprir a meta de redução de endividamento prevista pelo PAF, em 20 anos. Aponta-se também o desvio das hipóteses do PAF causado pela indexação da dívida ao IGP.
Sobre o “Medo Líquido”, de Zygmunt Bauman
Authors: Carneiro Leão Igor Zanoni Constant , Castro Demian 
Published: September 2014

Esta resenha procura conduzir a uma reflexão sobre a globalização negativa que tem lugar desde a década de 1980 nos principais países do mundo com efeitos maléficos sobre as condições de vida que se tornam ameaçadoras para grande parte da população notadamente pobre e discriminada. Trata-se de um texto sobre um dos maiores pensadores da crise planetária que vivemos articulando um discurso entre várias áreas da cultura moderna, em especial referente ao progresso técnico.
Expansão do complexo sucroalcooleiro e suas implicações distributivas para o Brasil
Authors: Ferreira Filho Joaquim Bento de Souza 
Published: September 2014

A forte expansão projetada na produção, consumo e exportação de cana de açúcar no Brasil para os próximos anos é analisada neste artigo. As diferenças regionais na estrutura de demanda por trabalho na atividade produtiva de cana de açúcar são analisadas, diferenciando-se na análise as diferentes faixas de salário e regiões. Conclui-se que a forte expansão do complexo sucroalcooleiro brasileiro na direção das regiões sudeste e centro-oeste tornará a cultura cada vez menos importante na absorção da mão-de-obra em geral, mas principalmente da mão-de-obra pouco qualificada.