Aspects of clinical chronopharmacology
Authors: Reinberg Alain , Smolensky Michael , Levi Francis 
Published: July 2017

Circadian (⋍ 24 h), circannual (⋍ 1 year) and other biological rhythms of endogenous origin, detectable at all levels of organization, constitute a temporal structure in all animal species, including man. Circadian, circannual and other rhythmic changes in biological susceptibility and response of organisms to a large variety of physical as well as chemical agents including medications and foods are rather common phenomena. Modern chronopharmacology investigates drug effects: (a) as a function of biological timing, and (b) upon parameters characterizing the endogenous bioperiodicities. A better understanding of periodic and thus predictable changes in drug effects can be attained through consideration of three complementary concepts: the chronokinetics of a drug (rhythmic changes in its pharmacokinetics); the chronesthesy (rhythmic changes in susceptibility of target biosystems to this drug), and the chronergy (the drug integrated overall effects). One of the aims of chronopharmacology is solving problems of drug optimization. Knowledge of those administration times coinciding with best effectiveness or tolerance is required to optimize both timing(s) and dosage(s) of a medication. Illustrative examples of both experimental and clinical investigative chronopharmacology are corticosteroids and anticancerous agents. Des rythmes biologiques circadiens (⋍ 24 h), circannuels (⋍ 1 an) etc. d'origine endogène peuvent être mis en évidence à tous les niveaux d'organisation. Ils conduisent à reconnaitre une structure temporelle, y compris chez l'homme. Les variations circadiennes, circannuelles etc. de la sensibilité biologique et de la réponse d'organismes à une grande variété d'agents physiques et chimiques (y compris les medicaments et les aliments) peuvent être considèrés comme des phénomènes banaux. La chronopharmacologie moderne comprend la recherche des effets des médicaments: a) en fonction des temps biologiques et b) sur les paramêtres qui caractérisent les rythmes biologiques endogènes. Une meilleure compréhension des variations periodiques donc prévisibles des effects des médicaments peut être obtenue à l'aide de trois notions complémentaires: la chronocinétique d'un agent médicamenteux (changements rythmiques de sa pharmacocinetique); la chronoesthésie (changement rythmiques de susceptibilité des biosystèmes cibles vis-à-vis de cet agent) et la chronergie qui concerne l'ensemble des effets au niveau de l'organisme entier. La chronopharmacologie a demontré son utilité pour résoudre les problèmes d'optimisation. Les heures de plus grande efficacité et/ou de meilleur tolérance permettant d'optimiser à la fois le(s) temps et la (les) dose(s) d'administration d'un médicament. Des exemples illustrant les investigations de chronopharmacologie expérimentale et clinique sont résumés. Ils concernent entre autres, les corticostéroides, les agents anticancereux, etc. Ritmi biologici endogeni, circadiani (⋍ 24 ore), circannuali (⋍ 1 anno) ect. possono essere messi in evidenza a tutti i livelli di organizzazione e consentono di riconoscere l'esistenza di una “struttura temporale” in tutte le specie, compresa quella umana. Note sono anche le variazioni ritmiche (circadiane, circannuali, ecc.) della suscettibilità biologica e delle modalità di risposta dell'organismo ad una grande varietà di agenti fisici e chimici (compresi farmaci ed alimenti). La cronofarmacologia moderna, come è noto, comprende lo studio degli effetti dei farmaci a) sulle funzioni biologiche temporali b) sui parametri che caratterizzano i ritmi biologici endogeni. Una migliore comprensione delle variazioni periodiche, quindi prevedibili, degli effetti dei farmaci può essere ottenuta considerando tre concetti complementari: la cronocinetica (modificazioni ritmiche nella cinetica del farmaco), la cronestesia (cambiamenti ritmici della suscettibilità dei sistemi biologici “bersaglio”), la cronoergia (studio degli effetti generali, complessivi indotti dal farmaco). Uno degli scopi principali della cronofarmacologia e quello di risolvere i problemi connessi ad una migliore utilizazzione dei farmaci. La conoscenza delle ore di somministrazione coincidenti con la migliore efficacia o tolleranza è infatti necessaria per stabilire orari e dosaggi ottimali.