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Synergistic Effect of BDNF and FGF2 in Efficient Generation of Functional Dopaminergic Neurons from human Mesenchymal Stem Cells
Authors: Singh Manisha , Kakkar Anupama , Sharma Rinkey , Kharbanda O. P. , Monga Nitika , Kumar Manish , Chowdhary Shantanu , Airan Balram , Mohanty Sujata 
Published: August 2017

AbstractTo understand the process of neurogenesis, generation of functional dopaminergic (DAergic) neurons from human mesenchymal stem cells (hMSCs) is important. BDNF has been reported to be responsible for inducing neuronal maturation and functionality. Previously, we have reported the efficient generation of neurons from human bone marrow derived MSCs using FGF2 alone. We hypothesize that hMSCs from various tissues [(bone marrow (BM), adipose tissue (AD) and dental pulp (DP)], if treated with BDNF on 9th day of induction, alongwith FGF2 will generate functional DAergic neurons. Hence, cells were characterized at morphometric, transcription and translational levels for various markers like MAP2, TH, NGN2, PITX3, DAT, synaptophysin, Kv4.2 and SCN5A. Functionality of in vitro generated neurons was studied by calcium ion imaging. Result analysis depicted that BDNF has effect on expression of dopaminergic neuronal markers at gene and protein levels and functionality of neurons. Among these hMSCs, DP-MSC showed significantly better neuronal characteristics in terms of morphology, expression of neuronal markers and foremost, functionality of neurons. From the present study, therefore, we concluded that i) BDNF has additive effect on neuronal characteristics and functionality ii) DP-MSC are better MSC candidate to study DAergic neurogenesis and perform future studies.
Differential DNA methylation at birth associated with mental disorder in individuals with 22q11.2 deletion syndrome
Authors: Starnawska A , Hansen C S , Sparsø T , Mazin W , Olsen L , Bertalan M , Buil A , Bybjerg-Grauholm J , Bækvad-Hansen M , Hougaard D M , Mortensen P B , Pedersen C B , Nyegaard M , Werge T , Weinsheimer S 
Published: August 2017

AbstractIndividuals with 22q11.2 deletion syndrome (DS) have an increased risk of comorbid mental disorders including schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, depression, as well as intellectual disability. Although most 22q11.2 deletion carriers have the long 3-Mb form of the hemizygous deletion, there remains a large variation in the development and progression of psychiatric disorders, which suggests that alternative factors contribute to the pathogenesis. In this study we investigated whether neonatal DNA methylation signatures in individuals with the 22q11.2 deletion associate with mental disorder later in life. DNA methylation was measured genome-wide from neonatal dried blood spots in a cohort of 164 individuals with 22q11.2DS, including 48 individuals diagnosed with a psychiatric disorder. Among several CpG sites withP-value<10−6, we identified cg23546855 (P-value=2.15 × 10−7) mapping toSTK32Cto be associated with a later psychiatric diagnosis. Pathway analysis of the top findings resulted in the identification of several Gene Ontology pathways to be significantly enriched (P-value<0.05 after Benjamini–Hochberg correction); among them are the following: neurogenesis, neuron development, neuron projection development, astrocyte development, axonogenesis and axon guidance. In addition, we identified differentially methylated CpG sites inLRP2BP(P-value=5.37 × 10−8) to be associated with intellectual disability (F70–79), inTOP1(P-value=1.86 × 10−7) with behavioral disorders (F90–98), inNOSIP(P-value=5.12 × 10−8) with disorders of psychological development (F80–89) and inSEMA4B(P-value=4.02 × 10−7) with schizophrenia spectrum disorders (F20–29). In conclusion, our study suggests an association of DNA methylation differences at birth with development of mental disorder later in life in 22q11.2DS individuals.
Genomeditierung in der Zell- und Gentherapie
Authors: Pruszak Jan , Müller Maximilian , König Saskia , Cathomen Toni 
Published: August 2017

ZusammenfassungGen- und zelltherapeutische Behandlungsansätze dienen als vielversprechende Grundlage zur Entwicklung neuer Therapieoptionen bei erworbenen und angeborenen Erkrankungen, für die bislang keine kurativen Behandlungsmethoden zur Verfügung stehen. Mit der Etablierung humaner induzierter pluripotenter Stammzellen vor 10 Jahren sowie der rasanten Entwicklung der Genomeditierung mittels Designernukleasen, insbesondere des CRISPR/Cas9-Systems, bieten sich der klinischen Medizin vielfältige Therapieoptionen an, die sich in noch nie dagewesener Geschwindigkeit weiterentwickeln und im Begriff stehen, klinische Routine verschiedenster Fachrichtungen auf revolutionäre Weise zu verändern. Auch für die Transfusionsmedizin, als klassisch zelltherapeutischem Fachgebiet, bedeuten diese Technologieplattformen ein weites Spektrum an Entwicklungsmöglichkeiten. Mit diesem Übersichtsartikel fassen wir die wesentlichen Grundlagen und den aktuellen Stand der Forschung, einschließlich experimenteller klinischer Studien, zusammen und bieten einen Ausblick auf mögliche Szenarien der Zukunft für die Stammzellforschung und die Gentherapie.
Colitis ulcerosa und Adenokarzinom der Appendix vermiformis: Kausaler Zusammenhang?
Authors: Stahn Bonnie , Hartmann Catharina , Heinig Thomas , Scheit Lorenz 
Published: August 2017

Zusammenfassung

Anamnese Wir berichten von einem 57-jährigen Patienten, der sich mit ausgeprägter Gewichtszunahme in kurzer Zeit und Stuhlunregelmäßigkeiten vorstellte.
Diagnostik In der anschließenden Diagnostik zeigte sich eine vermutlich seit Jahren bestehende Colitis ulcerosa sowie bei Nachweis von Adenokarzinomzellen im Aszitespunktat die Diagnose eines CUP-Syndroms. Es folgten weitere umfangreiche diagnostische Maßnahmen ohne sichere Identifizierung eines Primarius. Schließlich wurde der Entschluss zur Kolektomie gefasst. In der histopathologischen Aufbereitung wurde ein Appendix-Karzinom im fortgeschrittenen Stadium festgestellt.
Therapie und Verlauf Die geplante Chemotherapie konnte aufgrund des sich rapide verschlechternden Zustands des Patienten nicht mehr durchgeführt werden. Es erfolgte die Entlassung in die Häuslichkeit zur palliativen Versorgung.
Folgerung Ein Appendix-Karzinom ist eine sehr seltene Erkrankung, der Zusammenhang mit einer Colitis ulcerosa ungewiss. Dennoch sollte insbesondere bei einem CUP-Syndrom eine Neoplasie der Appendix als möglicher Primarius in Erwägung gezogen werden.
Klinischer Einsatz von Cannabinoiden
Authors: Likar R. , Pipam W. , Köstenberger M. , Neuwersch S. 
Published: August 2017

Zusammenfassung
Hintergrund Cannabinoide gelten als wirksam in der Behandlung der chemotherapieinduzierten Übelkeit und Emesis (CINV). Palliativpatienten leiden neben einer Vielzahl anderer Begleitsymptome vor allem an Übelkeit und Erbrechen, deren Ursache vielseitig sein kann. Über den Einsatz von Dronabinol bei nicht chemotherapieinduzierter Übelkeit und Emesis gibt es nur wenige Berichte.
Methodik In einer retrospektiven Erhebung von 2012 – 2013 wurden Daten von Palliativpatienten mit therapierefraktärer Übelkeit und Emesis ausgewertet, die mit Dronabinol behandelt wurden. Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit wurde dreimal täglich dokumentiert.
Ergebnisse Insgesamt wurden 33 Patienten mit Dronabinol behandelt. Im Verlauf der Dronabinol-Therapie zeigte sich eine Verbesserung in allen drei Symptomen. Der Anteil der Patienten, die stark unter Übelkeit, Erbrechen bzw. Appetitlosigkeit litten, nahm ab.
Schlussfolgerung Bei therapierefraktärer Übelkeit und Emesis ist die Behandlung mit Dronabinol zusätzlich zu etablierten Antiemetika sinnvoll. Für die Therapie des reduzierten Appetits ist Dronabinol erste Wahl, da hier kaum andere Optionen in der Palliativmedizin zur Verfügung stehen.
Shuntinfekt nach plastischer Rekonstruktion der Shuntvene
Authors: Krönung Gerhard 
Published: August 2017

ZUSAMMENFASSUNGDer Erhalt der Shuntfunktion hat eine hohe Priorität und erfordert nicht selten die Inkaufnahme eines erhöhten Therapierisikos. Dies führt zwangsläufig zur Entwicklung eines differenzierten Komplikationsmanagements, um den Shunterhalt auch bei Komplikationen in der Mehrzahl der Fälle zu erreichen.
Evidenzbasierte Pflege
Authors: Wiederhold Dietmar 
Published: August 2017

ZUSAMMENFASSUNGIm Sinne einer evidenzbasierten Praxis sollte die moderne Pflege ihr Handeln auf beste wissenschaftliche Belege gründen. Hierzu liefern Fachzeitschriftenartikel im Vergleich zu anderen Publikationsarten besonders aktuelle Informationen. Auch wenn Fachartikel über Spezial-Suchmaschinen und Spezial-Datenbanken schnell identifiziert werden können, gestalten sich der Umgang und die Einschätzung der Qualität der vorgefundenen Literatur oft schwer. Um das Finden, Lesen und Beurteilen der Artikel zu erleichtern, werden in diesem Artikel nützliche Hinweise vorgestellt, die gerade im Literaturstudium im Rahmen von Pflegefacharbeiten hilfreich sind.
Welche Strategie sollten wir nutzen, um das (Über-)Leben unserer Patienten zu verbessern?
Authors: Tölle Markus 
Published: August 2017

ZUSAMMENFASSUNGDas Überleben von Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz konnte in den zurückliegenden Jahrzehnten trotz Optimierungen bei den technischen Möglichkeiten der Hämodialyse (HD) nur unzureichend im Vergleich zur nierengesunden Bevölkerung verbessert werden. Damit rückt die Lebensqualität unserer Patienten zunehmend in den Vordergrund. Bis weitere technische Innovationen vorhanden sind, um die komplexen physiologischen Funktionen der Niere besser nachahmen zu können, wird noch Zeit vergehen. Daher ist es wichtig, für den individuellen Patienten das beste Dialyseregime zu wählen. In dieser Übersichtsarbeit wird die aktuelle Datenlage in Bezug auf den rechtzeitigen HD-Beginn, die Behandlungsfrequenz und -dauer, die Bedeutung der residualen Nierenfunktion, die Wahl des HD-Verfahrens und der HD-Filter zusammenfassend dargestellt. Daneben wird auf die Empfehlungen der 2015 aktualisierten Empfehlung der „Kidney Disease Outcomes Quality Initiative“ (KDOQI) und der 2007 veröffentlichten „European Renal Best Practice“ (ERBP) zum Thema Hämodialyse eingegangen.
Epidemiologie chronischer Nierenerkrankungen – werden es immer mehr Patienten?
Authors: Kraus Daniel , Wanner Christoph 
Published: August 2017

AbstractChronic kidney disease (CKD) is a common disorder that often occurs as a complication of other common diseases such as diabetes, obesity, hypertension, or heart failure. Here we review the methodological pitfalls both in measuring kidney function and in determining the epidemiology of kidney disease. CKD is defined as the coincidence of three criteria: A reduced glomerular filtration rate, an anatomical lesion, and a duration of more than three months. Glomerular filtration rate declines with increasing age, but this alone does not constitute kidney disease. In epidemiological studies, exact measurement of glomerular filtration rate is often not feasible. Estimates of glomerular filtration rate depend on serum levels of creatinine or cystatin C, both of which are influenced by extrarenal factors. Anatomical lesion and duration of disease are almost never ascertained in epidemiological studies. Somewhat surprisingly, large-scale statistical modeling by the Global Burden of Disease Study suggests a decline in the world-wide prevalence of CKD in the past decades. In Germany, no longitudinal data is available for lack of a national register. Cross-sectional investigations report prevalences between 6 and 26 percent, depending on age, comorbidities, and geographical region. In the future, better control of risk factors may precede a decline in the incidence of CKD, with prevalences remaining stable due to better medical care and improved survival. In the long run, there is reason to believe that there will not be ever more patients with CKD.
Die Behandlung des M. Menière mit Betahistin: Kritische Anmerkungen zur BEMED-Studie
Authors: Ernst A. , Schlattmann P. , Waldfahrer F. , Westhofen M. 
Published: August 2017

ZusammenfassungDie BEMED-Studie (BMJ 2016; 352: DOI 10.1136) war eine multizentrische, mehrarmige, placebokontrollierte Doppelblindstudie, die Patienten
(zwischen 18 – 80 Jahren) mit einem ein- oder bds. M. Menière einschließen sollte, bei der eine Niedrig- (2 × 24 mg/d)- vs. Hochdosis
(3 × 48 mg/d) Betahistintherapie vs. Placebo verglichen wurden. Der primäre Endpunkt sollte die „per Tagebuch dokumentierte Rate von
Schwindelattacken, die länger als 20 min dauerten“ sein. Der Hauptbefund der Studie war, daß Betahistin im Vergleich zu Placebo beim M.
Meniére nicht wesentlich besser in der Reduktion der Anfallshäufigkeit abschnitt. Dies soll in der vorliegenden Arbeit kritisch diskutiert
werden.
Spezifische Hautbeteiligung als erstes klinisches Symptom eines Hodgkin-Lymphoms
Authors: Troyanova-Slavkova S. , Stassart R. , Slavkov D. , Beloia S.-D. , Monecke A. , Hammerschmidt D. , Bielfeld C. , Ziegler H. , Soos L. , Eickenscheidt L. , Kowalzick L. 
Published: August 2017

ZusammenfassungDas Hodgkin-Lymphom ist eine maligne Erkrankung der Lymphknoten und des lymphatischen Systems, bei der zusätzlich weitere Organe befallen sein können. Bei etwa 15 % aller Lymphome handelt es sich um ein Hodgkin-Lymphom. Die Prognose des Hodgkin-Lymphoms ist im Allgemeinen gut. Auch in fortgeschritteneren Stadien beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate immer noch über 90 %. Eine Hautbeteiligung beim Hodgkin-Lymphom ist extrem selten und tritt vor allem im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit auf. Die Prognose ist in diesen Fällen sehr schlecht. Die Behandlung von Patienten mit kutaner Beteiligung des Hodgkin-Lymphoms hängt vom Stadium der Erkrankung ab. Die Mehrheit der Daten basiert auf Einzelfällen oder Fallsammlungen. Wir berichten über einen Fall eines 37-jährigen Patienten, der aufgrund multipler Ulzerationen am vorderen Stamm bei uns vorstellig wurde und bei dem histologisch eine Hautbeteiligung eines noch nicht vorher bekannten Hodgkin-Lymphoms im Stadium IVAE nach modifizierter Ann-Arbor-Klassifikation diagnostiziert wurde.
Clipping of arginine-methylated histone tails by JMJD5 and JMJD7
Authors: Liu Haolin , Wang Chao , Lee Schuyler , Deng Yu , Wither Matthew , Oh Sangphil , Ning Fangkun , Dege Carissa , Zhang Qianqian , Liu Xinjian , Johnson Aaron M. , Zang Jianye , Chen Zhongzhou , Janknecht Ralf , Hansen Kirk , Marrack Philippa , Li Chuan-Yuan , Kappler John W. , Hagman James , Zhang Gongyi 
Published: August 2017

SignificanceEnzymes responsible for the clipping of histone tails and removal of arginine-methylated histone tails still remain elusive. The underlying mechanism of high histone turnover rate in nonproliferated cells is still a mystery. How RNA polymerase II overcomes nucleosome barriers during transcription is unknown. This article described the discovery of a JmjC domain containing subfamily members JMJD5 and JMJD7, which could be responsible for these unsolved puzzles in epigenetics and transcription fields.
Adaptive-illumination STED nanoscopy
Authors: Heine Jörn , Reuss Matthias , Harke Benjamin , D’Este Elisa , Sahl Steffen J. , Hell Stefan W. 
Published: August 2017

Significance
We demonstrate DyMIN (Dynamic Intensity Minimum), a versatile illumination concept for coordinate-targeted superresolution fluorescence imaging. Dynamically adapting the illumination (and therefore resolution) for the probing of molecular signals to local structural features entails major reductions in the light dose applied to the sample over the duration of the image scan. The resulting strong photobleaching reduction benefits signal and image contrast, as well as resolution, in biological nanoscale imaging. We show DyMIN stimulated emission depletion nanoscopy of different challenging samples in two and three dimensions.
Surveying the sequence diversity of model prebiotic peptides by mass spectrometry
Authors: Forsythe Jay G. , Petrov Anton S. , Millar W. Calvin , Yu Sheng-Sheng , Krishnamurthy Ramanarayanan , Grover Martha A. , Hud Nicholas V. , Fernández Facundo M. 
Published: August 2017

Significance
Peptides and proteins are essential for life as we know it, and likely played a critical role in the origins of life as well. In recent years, much progress has been made in understanding plausible routes from amino acids to peptides. However, little is known about the diversity of sequences that could have been produced by abiotic condensation reactions on the prebiotic earth. In this study, multidimensional separations were coupled with mass spectrometry to detect and sequence mixtures of model proto-peptides. It was observed that, starting with a few monomers, proto-peptide diversity increased rapidly following cycling. Experimental proto-peptide sequences were compared with theoretically random sequences, revealing a high sequence diversity of plausible monomer combinations.
A Clinical Instrument to Guide Brief Interventions for Adolescents with Substance use Concerns
Authors: Ramos Mary M. , Warner Teddy , Daisy V. Rosero , Condon Timothy P. 
Published: August 2017

Background Adolescent substance use is an important public health problem in New Mexico and the United States. The New Mexico Department of Health school-based health centers (SBHCs) universally administer a validated screen, the CRAFFT (Car, Relax, Alone, Forget, Friends, Trouble), for adolescent substance use concerns; however, quality assurance efforts revealed that SBHC providers needed more information at the point of screening to initiate brief interventions for students with positive CRAFFT screens. The CHISPA (Cocaine, Heroin, IV drugs, Synthetic pot, Pot, Alcohol) was developed to gather specific information on recent substance use experience to guide brief interventions. This paper describes the development and initial reliability and validity of data obtained using the CHISPA instrument. Methods In 2015, 99 high school–aged SBHC users in Albuquerque, New Mexico, completed the CRAFFT and CHISPA twice over 2 weeks using standard test-retest methods. Using the CHISPA, students reported for the prior 3 months substances used, frequency of use, and signs of addiction or acute danger (adverse events). Results Retest reliability for the CRAFFT score was 0.82. CHISPA retest reliabilities were 0.75 for alcohol use; 0.91 for having used any substances; 0.92 for number of substances used; 0.81 for frequency of substance use; and 0.79 for number of adverse events. CRAFFT scores correlated with CHISPA measures of number of substances used at 0.62; with frequency of substance use at 0.58; and with number of adverse events at 0.64. Conclusions CHISPA measures show preliminary evidence of reliability and validity. SBHC providers and other providers in primary care settings who use the CRAFFT screen may benefit from using the CHISPA to define recent substance use experience to guide brief interventions for adolescents with substance use concerns. The CHISPA instrument is currently being tested in electronic form in selected SBHCs in the state of New Mexico.
TUBB4A mutations result in specific neuronal and oligodendrocytic defects that closely match clinically distinct phenotypes
Authors: Curiel Julian , Rodríguez Bey Guillermo , Takanohashi Asako , Bugiani Marianna , Fu Xiaoqin , Wolf Nicole I , Nmezi Bruce , Schiffmann Raphael , Bugaighis Mona , Pierson Tyler , Helman Guy , Simons Cas , van der Knaap Marjo S , Liu Judy , Padiath Quasar , Vanderver Adeline 
Published: August 2017

Abstract
Hypomyelinating leukodystrophies are heritable disorders defined by lack of development of brain myelin, but the cellular mechanisms of hypomyelination are often poorly understood. Mutations in TUBB4A, encoding the tubulin isoform tubulin beta class IVA (Tubb4a), result in the symptom complex of hypomyelination with atrophy of basal ganglia and cerebellum (H-ABC). Additionally, TUBB4A mutations are known to result in a broad phenotypic spectrum, ranging from primary dystonia (DYT4), isolated hypomyelination with spastic quadriplegia, and an infantile onset encephalopathy, suggesting multiple cell types may be involved. We present a study of the cellular effects of TUBB4A mutations responsible for H-ABC (p.Asp249Asn), DYT4 (p.Arg2Gly), a severe combined phenotype with hypomyelination and encephalopathy (p.Asn414Lys), as well as milder phenotypes causing isolated hypomyelination (p.Val255Ile and p.Arg282Pro). We used a combination of histopathological, biochemical and cellular approaches to determine how these different mutations may have variable cellular effects in neurons and/or oligodendrocytes. Our results demonstrate that specific mutations lead to either purely neuronal, combined neuronal and oligodendrocytic or purely oligodendrocytic defects that closely match their respective clinical phenotypes. Thus, the DYT4 mutation that leads to phenotypes attributable to neuronal dysfunction results in altered neuronal morphology, but with unchanged tubulin quantity and polymerization, with normal oligodendrocyte morphology and myelin gene expression. Conversely, mutations associated with isolated hypomyelination (p.Val255Ile and p.Arg282Pro) and the severe combined phenotype (p.Asn414Lys) resulted in normal neuronal morphology but were associated with altered oligodendrocyte morphology, myelin gene expression, and microtubule dysfunction. The H-ABC mutation (p.Asp249Asn) that exhibits a combined neuronal and myelin phenotype had overlapping cellular defects involving both neuronal and oligodendrocyte cell types in vitro. Only mutations causing hypomyelination phenotypes showed altered microtubule dynamics and acted through a dominant toxic gain of function mechanism. The DYT4 mutation had no impact on microtubule dynamics suggesting a distinct mechanism of action. In summary, the different clinical phenotypes associated with TUBB4A reflect the selective and specific cellular effects of the causative mutations. Cellular specificity of disease pathogenesis is relevant to developing targeted treatments for this disabling condition.
Secondary use of electronic health record data for clinical workflow analysis
Authors: Hribar Michelle R , Read-Brown Sarah , Goldstein Isaac H , Reznick Leah G , Lombardi Lorinna , Parikh Mansi , Chamberlain Winston , Chiang Michael F 
Published: August 2017

Abstract

Objective
Outpatient clinics lack guidance for tackling modern efficiency and productivity demands. Workflow studies require large amounts of timing data that are prohibitively expensive to collect through observation or tracking devices. Electronic health records (EHRs) contain a vast amount of timing data – timestamps collected during regular use – that can be mapped to workflow steps. This study validates using EHR timestamp data to predict outpatient ophthalmology clinic workflow timings at Oregon Health and Science University and demonstrates their usefulness in 3 different studies.

Materials and Methods
Four outpatient ophthalmology clinics were observed to determine their workflows and to time each workflow step. EHR timestamps were mapped to the workflow steps and validated against the observed timings.

Results
The EHR timestamp analysis produced times that were within 3 min of the observed times for &gt;80% of the appointments. EHR use patterns affected the accuracy of using EHR timestamps to predict workflow times.

Discussion
EHR timestamps provided a reasonable approximation of workflow and can be used for workflow studies. They can be used to create simulation models, analyze EHR use, and quantify the impact of trainees on workflow.

Conclusion
The secondary use of EHR timestamp data is a valuable resource for clinical workflow studies. Sample timestamp data files and algorithms for processing them are provided and can be used as a template for more studies in other clinical specialties and settings.