Clinicopathological Characteristics and Outcomes of Colorectal Cancer With Heterogenous Staining of Mismatch Repair Protein
Authors: Zhang Xian , Wang Yu-Jue , Sun Lin-Yong , Tu Yin-Xia , Li Yue , Jiang Dan 
Published: September 2024

BACKGROUND:
Scant data are available on heterogenous staining of mismatch repair protein in colorectal cancer.

OBJECTIVE:
This study aimed to improve insights into clinicopathologic features and prognosis of colorectal cancer harboring heterogenous mismatch repair protein staining.

DESIGN:
A single-center retrospective observational study.

SETTING:
This study was conducted in a tertiary referral center in China between 2014 and 2018.

PATIENTS:
Patients with colorectal cancers with heterogenous staining of mismatch repair protein were included.

MAIN OUTCOME MEASURES:
Clinicopathologic and molecular features and survival outcomes were analyzed.

RESULTS:
A total of 151 of 6721 colorectal cancers (2.2%) exhibited heterogenous staining for at least 1 mismatch repair protein, with intraglandular heterogeneity being the most common pattern (89.4%). Heterogenous mutL homolog 1 staining was significantly associated with distant metastasis (p = 0.03), whereas heterogenous mutS homolog 2 staining was associated with left-sided (p = 0.03) and earlier pT stage tumors (p = 0.02). The rates of microsatellite instability-high, K-ras and BRAF mutation were 12.6%, 47.3%, and 3.4%, respectively. Microsatellite instability-high was significantly associated with higher intraglandular mutS homolog 6 heterogeneity frequency (p < 0.001) and decreased mutS homolog 6 expression level (<27.5%, p = 0.01). BRAF mutation was associated with the coexistence of intraglandular and clonal heterogeneity (p = 0.003) and decreased PMS1 homolog 2 expression level (p = 0.01). Multivariable analysis revealed that progression-free survival was significantly associated with tumor stage (p = 0.003), stroma fraction (p = 0.004), and heterogenous PMS1 homolog 2 staining (p = 0.02). Overall survival was linked to tumor stage (p = 0.006) and BRAF mutation (p = 0.01).

LIMITATIONS:
The limitations of this study include the absence of testing for mutL homolog 1 promoter methylation and mismatch repair gene mutations, its retrospective design, and insufficient data related to direct comparison with deficient mismatch repair and proficient mismatch repair colorectal cancer.

CONCLUSIONS:
Heterogenous mismatch repair protein staining in colorectal cancer exhibits distinct associations with tumor location, stage, microsatellite instability, BRAF mutation, and prognosis. It is recommended to report mutS homolog 6 heterogeneity as it may indicate microsatellite instability-high. See Video Abstract.

RESULTADOS Y CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-PATOLÓGICAS EN LA TINCIÓN HETEROGÉNEA DE PROTEÍNAS REPARADORAS DE ERROR DE EMPAREJAMIENTO EN CASOS DE CÁNCER COLORRECTAL

ANTECEDENTES:

Son pocos los datos disponibles sobre la tinción heterogénea de la proteína reparadora de errores de emparejamiento en casos de cáncer colorrectal.

OBJETIVO:

Este estudio tuvo como objetivo el mejorar los conocimientos sobre las características clínico-patológicas y el pronóstico del cáncer colorrectal que alberga tinción heterogénea de proteínas reparadoras del emparejamiento.

DISEÑO:

Estudio observacional retrospectivo y unicéntrico.

ÁMBITO:

El presente estudio fué realizado en un centro de referencia terciario en China entre 2014 y 2018.

PACIENTES:

Se incluyeron cánceres colorrectales con tinción heterogénea de la proteína reparadora de errores de emparejamiento.

PRINCIPALES MEDIDAS DE RESULTADOS:

Se analizaron las características clínico-patológicas y moleculares como también los resultados de la sobrevida.

RESULTADOS:

Un total de 151 de 6721 cánceres colorrectales (2,2%) exhibieron tinción heterogénea para al menos una proteína reparadora de error de emparejamiento, siendo la héterogenicidad intraglandular el patrón más común (89,4%).
La tinción heterogénea de MLH1 se asoció significativamente con metástasis a distancia (p = 0,03), mientras que la tinción heterogénea de MSH2 se asoció con tumores del lado izquierdo (p = 0,03) y en casos de estadío pT anterior (p = 0,02). Las tasas de inestabilidad alta de microsatélites, la mutación KRAS y BRAF fueron del 12,6%, 47,3% y 3,4%, respectivamente.
La inestabilidad alta de microsatélites se asoció significativamente con una mayor frecuencia de heterogenicidad intraglandular de MSH6 (p <0,001) y una disminución del nivel de expresión de MSH6 (<27,5%) (P = 0,01). La mutación BRAF se asoció con la coexistencia de heterogenicidad intraglandular y clonal (p = 0,003) y una disminución del nivel de expresión de PMS2 (p = 0,01).
El análisis multivariable reveló que la sobrevida libre de progresión se asoció significativamente con el estadio del tumor (p = 0,003), la fracción del estroma (p = 0,004) y la tinción heterogénea de PMS2 (p = 0,02). La sobrevida general estuvo relacionada con el estadio del tumor (p = 0,006) y la mutación BRAF (p = 0,01).

LIMITACIONES:

Las limitaciones del presente estudio incluyen la ausencia de pruebas para la metilación del promotor MLH1 y las mutaciones del gen de reparación de errores de coincidencia. También se incluye el diseño retrospectivo y los datos insuficientes relacionados con la comparación directa de la reparación deficiente de errores de emparejamiento y los casos de cáncer colorrectal competente en la reparación de errores de emparejamiento.

CONCLUSIONES:

La tinción de proteínas reparadoras de errores de emparejamiento en casos de cáncer colorrectal exhibe asociaciones distintas con la localización y el estadío del tumor, la inestabilidad de los microsatélites, la mutación BRAF y el pronóstico. Se recomienda informar de la heterogenicidad de MSH6, ya que puede indicar una inestabilidad alta de los microsatélites. (Traducción—Dr. Xavier Delgadillo)