Human Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profiles of Leuprorelin Acetate Depot in Prostatic Cancer Patients
Authors: Mazzei T. , Mini E. , Rizzo M. , Periti P. 
Published: January 2017

A total of 21 patients with advanced prostatic cancer and one patient with benign prostatic hypertrophy received 3.75, 7.5 or 15 mg leuprorelin acetate depot subcutaneously. Serum leuprorelin concentrations increased immediately after injection, reaching a peak concentration (range 13.1–54.5 ng/ml), which was directly proportional to dose, within 3 h. Mean drug levels subsequently declined to a plateau directly proportional to dose at 5 weeks. There was also a significant (P < 0.01) dose-dependent increase in the area under the concentration – time curve for 0-35 days. Serum concentrations of luteinizing hormone and follicle stimulating hormone rose initially with all doses, followed by a rise in serum testosterone and dihydrotestosterone concentrations, which then fell sharply, within 3 weeks. A reduced level of follicle stimulating hormone subsequently occurred in all 20 evaluable patients and was maintained in 17 patients over 5 weeks. There was also marked initial suppression of luteinizing hormone levels in 15 patients and in 13 this continued. Castration levels of testosterone and dihydro-testosterone were maintained in all patients for up to 5 weeks. In two patients there was a complete response, in 14 a partial response and in three stable disease, with no significant differences in relation to dose. Clinical improvement and serum hormonal changes suggest that leuprorelin acetate depot is effective at a dose as low as 3.75 mg when given once every 4 weeks. On a administré à un total de 21 malades souffrant du cancer prostatique et à un malade atteint d'une hypertrophie bénigne de ou 15 mg d'acétate de leuproréline retard par injection sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines. Les concentrations plasmatiques de leuproréline ont augmenté immédiatement après l'injection, atteignant un pic sérique (plage de 13,1 à 54,5 ng/ml), qui était directement proportionnel à la dose, en 3 heures. Les taux moyens du médicament ont ultérieurement diminué pour se stabiliser à la cinquième semaine à un plateau directement proportionnel à la dose administrée. On a noté une augmentation significative, dépendante de la dose administrée (P < 0,01), de la zone se trouvant sous la courbe durée – concentration pendant la période 0 à 35 jours. Les concentrations plasmatiques en hormones lutéinisantes et en hormones de stimulation des follicules (FSH) ont initialement augmenté à toutes les doses et ont été suivis par une augmentation des concentrations plasmatiques en testo-stérone et en dihydrotestostérone qui sont ensuite soudainement retombées au bout de trois semaines. Un taux réduit de FSH a ensuite été noté chez les 20 patients évalués, ce taux s'étant maintenu chez 17 malades pendant plus de 5 semaines. On a également observé une réduction initiale marquée des taux d'hormones lutéinisantes chez 15 malades et chez 13 d'entre eux, cette réduction s'est poursuivie. Les taux de castration de la tétostérone et de la dihydrotestostérone se sont maintenus chez tous les patients pendant une période allant jusqu’ à 5 semaines. Une amélioration de la condition a été notée chez deux malades, une amélioration partielle chez 14 malades et chez trois patients une stabilisation de la maladie pratiquement analogue aux diverses doses administrées. L'amélioration clinique et les changements plasmatiques hormonaux suggèrent que l'acétate de leuproréline retard est efficace à une dose aussi basse que 3,75 mg lorsqu'il est administré une fois toutes les 4 semaines. Un totale di 21 pazienti affetti da cancro prostatico in fase avanzata ed un paziente affetto da ipertrofia prostatica benigna hanno ricevuto una dose di 3,75, 7,5 o 15 mg di leuprorelin acetato, in preparazione “ritardo”, somministrata per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane. Le concentrazioni seriche di leuprorelin sono aumentate immediatamente dopo l'iniezione, raggiungendo, entro 3 ore, una concentrazione massima (nella gamma da 13,1 a 54,5 ng/ml) direttamente proporzionale alla dose somministrata. I livelli medi di concentrazione del farmaco sono, successivamente, scesi ad un valore costante direttamente proporzionale alla dose a 5 settimane. E’ stato riscon-trato, inoltre, un significativo incremento (P < 0,01), dipendente dal dosaggio, nell'area sotto la concentrazione – curva temporale per 0–35 giorni. Le concentrazioni seriche di ormone luteinizzante e di ormone follicolostimolante sono aumentate, inizialmente, con tutte le dosi, seguite da un incremento nelle concentrazioni seriche di testosterone e diidrotestosterone, che, successivamente, sono diminuite rapidamente, entro 3 settimane. Un ridotto livello di ormone follicolostimolante è stato, successivamente, rilevato in tutti i 20 pazienti valutabili ed in 17 pazienti è rimasto costante per oltre 5 settimane. Inoltre, in 15 pazienti è stata rilevata anche una marcata soppressione iniziale dei livelli di ormone luteinizzante ed in 13 di tali pazienti questa soppressione è risultata continua. I livelli da castrazione del testosterone e del diidrotestosterone sono stati mantenuti in tutti i pazienti per un periodo fino a 5 settimane. In due pazienti si è riscon-trata una risposta completa, in 14 una risposta parziale ed in tre la malattia si è stabilizzata, senza alcuna differenza significativa in re-lazione al dosaggio. Il miglioramento clinico e le variazioni ormonali a livello serico suggeriscono che il leuprorelin acetato, nella preparazione “ritardo”, è efficace anche ad un dosaggio minimo di 3,75 mg, se viene somministrato una volta ogni 4 settimane.