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Zur intravasalen Streptokinase-induzierten Thrombolyse bei der Maus Vitalmikroskopische und gerinnungsphysiologische Beobachtungen
Authors: Martin M , Hiemeyer V , Rasche H 
Published: June 2018

Zusammenfassung1. Eine Versuchsanordnung, die es gestattet, auf elektrischem Weg Mikrothromben in den Ohrvenen der Maus zu setzen, ihre Rückbildung unter Zufuhr verschiedener thrombolytisch wirkender Medikamente vitalmikroskopisch zu verfolgen und photographisch festzuhalten, wurde beschrieben.2. Gerinnungsphysiologische Untersuchungen des fibrinolytischen Potentials der Maus (Streptokinase-Resistenztest, Rinderfibrinplattentest und Thrombelastogramm) ergaben im Vergleich zum Menschen verhältnismäßig geringe streptokinase-induzierbare fibrinolytische Aktivitäten bei deutlicher Vermehrung der Inhibitoren.3. Wurden die fibrinolytischen Faktoren der Maus durch Injektion von zitriertem Humanplasma angehoben, so war es möglich, die venösen Thromben im Ohr der Maus in 69 bis 85 % bei insgesamt 45 Tieren durch Streptokinasezufuhr vollständig aufzulösen. Dieses Ergebnis war im Vergleich mit einer unbehandelten Kontrollgruppe statistisch signifikant.4. Die Beobachtung des Lysevorgangs unter dem Vitalmikroskop erlaubte Aussagen über morphologische Veränderungen am Thrombus während der Streptokinasebehandlung in vivo.5. Während des gesamten intravasalen Thrombolyse Vorgangs war, wie Paralleluntersuchungen zeigten, auf Grund des besonders hoch liegenden Antiplasmintiters, keine freie Plasminaktivität nachweisbar.
Eine neue Methode zur Bestimmung der Plättchenhämostasekapazität
Authors: Kolde H.-J. , de Haan J. 
Published: June 2018

ZusammenfassungDer Mangel des von-Willebrand-Faktors (vWF) stellt mit einer Prävalenz von >1% die häufigste kongenitale Gerinnungsstörung mit einer potentiellen Blutungsdiathese dar. Im Rahmen der konventionellen Gerinnungsanalytik werden jedoch dieser Mangel wie auch andere Störungen der Primärhämostase, z.B. durch Azetylsalizylsäure (ASS), oft nicht erkannt. Die schwierig zu standardisierende Blutungszeit wird häufig nicht durchgeführt und ihre Aussagekraft ist nicht unumstritten.Eine neue Methode zur Bestimmung der Plättchenhämostasekapazität (platelet hemostatic capacity, PHC) mit dem PFA-100®, eine Weiterentwicklung der » In-vitro-Blutungszeit« nach Kratzer und Born, könnte hier eine diagnostische Lücke schließen. Dieser Globaltest untersucht die Fähigkeit einer Zitratvollblutprobe, unter hoher Scherkraft an einer Kollagenmatrix einen Thrombus zu bilden. Die dynamischen Verhältnisse ähneln den Bedingungen in der Mikrozirkulation. Ergebnisse aus In-vitro-Experimenten und klinische Untersuchungen zeigen, daß mit diesem Verfahren mit hoher Sensitivität sowohl ein Mangel des von-Willebrand-Faktors wie auch kongenitale Thrombozytopathien und durch ASS oder andere Ursachen induzierte Störungen der Thrombozytenfunktion erkannt werden. Die Meßwerte zeigen eine Übereinstimmung von >90 % mit der Aggregometrie, liegen aber bereits nach ca. 5 min vor und benötigen nur ca. 0,8 ml Blut. Nach ersten Ergebnissen ist die PHC bei Patienten mit Schlaganfall erhöht, ein erster Hinweis, daß mit diesem Verfahren möglicherweise nicht nur eine verstärkte Blutungsneigung, sondern auch eine Hyperaktivität der Thrombozyten nachweisbar ist.
Fibrinolytische Aktivität im Plasma vor und nach Tumorresektion
Authors: Hegazi E. , Seifert J. 
Published: June 2018

ZusammenfassungBei 50 Kontroilpatienten und 50 Patienten mit einem Tumor im Abdominalbereich wurde die fibrinolytische Aktivität mittels hochgereinigtem Testfibrinogen, welches frei von Plasminogen war, vor und nach der Operation bestimmt. Dabei wurde das Testfibrinogen in einer 1 %igen Lösung in Petrischalen gefüllt und mit 0,375 IU Thrombin zum Gerinnen gebracht. Auf diese Fibrinplatten wurden 0,01 ml des zu testenden Plasmas appliziert und der Lysehof nach 24 Stunden abgelesen. Zusätzlich wurden Fibrinogen, Fibrinogenspaltprodukte X und Y, α2-Makroglobulin, der Faktor V, der Quickwert, die partielle Thromboplastinzeit und die Plasma-Thrombinzeit mit üblichen Labormethoden bestimmt. Während bei den Kontroilpatienten die fibrinolytische Aktivität hoch ist und durch die Operation unbeeinflußt bleibt, liegt sie bei Tumorpatienten um 40% niedriger und wird durch die Entfernung des Tumors signifikant aktiviert. Die Konzentration des Fibrinogens steigt postoperativ sowohl bei Tumorals auch bei Kontroilpatienten an. Die Fibrinogenspaltprodukte X und Y, welche mittels Thrombinkoagulase gebildet werden, sind bei Tumorpatienten signifikant erhöht und steigen postoperativ um 60% an. Bei Kontroilpatienten bleiben sie durch die Operation unbeeinflußt. Bei allen übrigen gemessenen Parametern konnten keine Unterschiede zwischen Tumor- und Kontroilpatienten festgestellt werden. Die Bestimmung der fibrinolytischen Aktivität könnte somit als zusätzliche Information für das Vorhandensein von malignen Tumoren eingesetzt werden oder auch für das Auftreten von Tumorrezidiven. Darüber .hinaus können daraus Rückschlüsse für eine notwendige Antikoagulanzientherapie gezogen werden.
Blutgerinnungsstörungen im Tiermodell
Authors: Rieger M , Schwarz H.P , Turecek P.L , Mannhalter Christine 
Published: June 2018

ZusammenfassungUm neuentwickelte Präparate zur Behandlung von Patienten mit Blutgerinnungsstörungen in ihrer Wirkung einschätzen zu können, ist die Evaluierung in Tiermodellen unerläßlich. Dazu eignen sich eine Reihe unterschiedlicher Tiere. Vor allem Schweine, Mäuse und die in diesem Artikel näher beschriebenen Hunde sind sicher die wichtigsten Tiermodelle zum Studium der von-Willebrand-Erkrankung.Ein besonders gut charakterisiertes Tiermodell einer vW-Typ 3-Erkrankung ist das Schwein. Einige Schweinefamilien sind schon seit langem bekannt, sind gut dokumentiert und auch phänotypisch genau definiert. Durch Kopplungsanalysen konnte gezeigt werden, daß der Defekt, der für den vWF-Phänotyp bei den kranken Tieren verantwortlich ist, im vWF-Gen lokalisiert sein muß. Die kausale Mutation wurde bis jetzt jedoch nicht identifiziert.Hunde zeigen in der Charakteristik des Proteins und der cDNA-Sequenz des vWF mit dem Menschen eine weitgehende Übereinstimmung. Im Jahr 1995 wurde von Slappendel erstmals eine Hundefamilie mit einer Typ-3-vWF-Erkrankung beschrieben. Die betroffenen Tiere haben kein detektierbares vW:Ag, keine nachweisbaren vWF-Multimere und reduzierte Faktor-VllI-Spiegel.Durch eine genaue genetische Untersuchung dieser Tiere konnte die kausale Mutation, eine homozygote Splice-site-Mutation an der ersten Stelle im Intron 16 identifiziert werden. Die Mutation führt zur Entstehung eines Stop-Codons und dem Abbruch der Proteinsynthese.Daher sind diese Hunde ein hervorragendes Modell, um einen Wirkstoff zur Behandlung der von Willebrandschen Erkrankung auszutesten.
Anticoagulation Strategies in Ischemic Stroke: Evidence Based on Experimental Research
Authors: del Zoppo G. J. 
Published: June 2018

Summary
Anticoagulation has not been shown unequivocally to confer benefit to patients with TIAs, stroke-in-evolution, partial stable stroke, or completed stroke. One unconfirmed study of subcutaneous LMWH (nadroparin) applied in early stroke appears to reduce mortality at 6 months. Anticoagulation has been shown to significantly decrease the frequency of cerebral embolism in patients with a signal myocardial infarction, atrial fibrillation in the absence of a valvular abnormality, and mechanical cardiac valve prosthesis, or xenograft (bio)prostheses. The use of LMWH or low molecular weight heparinoids to reduce stroke-related disability and/or mortality is currently under rigorous study, although outcomes are conflicting. However, the contributions of fibrin and platelet deposition to microvascular occlusion following middle cerebral artery occlusion provides an experimental basis for considering the use of antithrombins to maintain microvascular patency and therefore potentially reduce tissue injury during acute focal cerebral ischemia.
Studies on the Pathogenesis of the Generalized Shwartzman Reaction
Authors: Rodríguez-Erdmann F 
Published: June 2018

SummaryAnimals treated in the conventional form to elicit the generalized Shwartzman reaction (gSr) by means of properly spaced injections of endotoxin develop an abrupt consumption of the plasmatic factors of the clotting mechanism, as demonstrated by the reduction of the activity of prothrombin and Ac-G (factor V). These animals show ultimatly characteristic morphological pattern: bilateral cortical necrosis of the kidney. Rabbits treated four hours after the second (‘‘provocative”) endotoxin injection with streptokinase (Varidase/Lederle) in order to activate the fibrinolytic system failed to develop the renal cortical necrosis, but their prothrombin and Ac-G (factor V) level decreased abruptly.Through indirect deduction the intravascular presence of thrombin-like activity is accepted four hours after the “provocative” endotoxin injection.
Studies on the Molecular Pathology and Pathogenesis of Bleeding in Severe Fibrinolytic States in Dogs
Authors: Kowalski E , Budzynski A. Z , Kopec Maria , Latallo Z. S , Lipinski B , Wegrzynowicz Z 
Published: June 2018

Summary1. In the course of fibrinogen digestion by plasmin in a plasma medium in vitro “early” and “late” fibrinogen degradation products (FDP) are formed.2. The formation of the early FDP is correlated with the appearance of the “peak”, e.g. the highest plasma anticlotting activity. This activity after further FDP digestion with plasmin and formation of late FDP attains lower “plateau” values.3. A similar effect is observed after SKP1 infusion into dogs.4. The close similarity between the course of in vitro and in vivo digestion of fibrinogen allows to conclude that, as has been shown in purified systems, early FDP act predominantly as inhibitors of thrombin-fibrinogen reaction, whereas late FDP are responsible for the inhibition of fibrin monomer polymerization.5. Methods for identification and differentation of circulating FDP are described.6. The appearance of early FDP circulating in blood is correlated with the most pronounced prolongation of the bleeding time and with prof used bleeding.7. It has been shown that circulating FDP interference with platelet adhesiveness, aggregation and viscous metamorphosis, the effect of early FDP being more pronounced than that of late FDP.8. A concept is put forward according to which bleeding in plasma proteolytic states is due to the impairment of hemostatic function of platelets by FDP.
The Effect of Calcium and Magnesium on Rabbit Blood Platelet Aggregation in Vitro
Authors: Hovig Torstein 
Published: June 2018

SummaryThe effect of calcium and magnesium on the aggregation of rabbit blood platelets in vitro was studied, with the following results:1. Platelet aggregation induced by ADP or collagen could be prevented by EGTA or EDTA. The aggregating effect was restored by recalcification. The effect was also restored by addition of magnesium in EDTA-PRP, but not in EGTA-PRP unless a surplus of calcium was present.2. Calcium remained in concentrations of the order of 0.15–0.25 mM after dialysis or cation exchange of plasma. Aggregation of washed platelets resuspended in such plasma could not be produced with ADP or collagen, unless the calcium concentration was increased or that magnesium was added.3. The adhesiveness of blood platelets to collagen was reduced in EGTA-PRP and EDTA-PRP. Release of ADP from platelets influenced by collagen could not be demonstrated either in EGTA-PRP (presence of magnesium) or in EDTA-PRP.4. It is concluded that calcium is a necessary factor both for the reaction leading to release of ADP and for the the aggregation produced by ADP.5. Thrombin induced aggregation of washed platelets suspended in tris-buffered saline in the presence of calcium. No effect of magnesium could be observed unless small quantities of calcium were present.
Thrombotic Thrombocytopenic Purpura as a Model of Accelerated Protein Synthesis
Authors: Barnhart Marion I. , McCutcheon Sue A. , Riddle Jeanne M. , Ohorodnik Julius M. 
Published: June 2018

SummaryProteins concerned in blood coagulation and clot lysis were studied during a fulminating and fatal case of thrombotic thrombocytopenic purpura.One outstanding feature was the enhanced synthesis of several different plasma proteins. Specific fluorescent antibodies were used to detect cellular synthesis and storage of fibrinogen, prothrombin, albumin, Profibrinolysin and gamma globulin. Most liver cells were actively producing fibrinogen, prothrombin and albumin. Bone marrow eosinophils were synthesizing Profibrinolysin. Peripheral blood eosinophils still contained their packages of Profibrinolysin as if they were transporting this to intravascular thrombi.Another significant finding was that polymorphonuclear leucocytes in the blood were marked with fluorescent antifibrinogen. Breakdown products of fibrin contained in these leucocytes most likely accounted for the attraction of the fluorescent marker. Polymorphonuclear leucocytes may provide an important defense mechanism for individuals in a thrombotic state.
Kinetics of Human Blood Coagulation Induced by Trypsin
Authors: Yin E. T 
Published: June 2018

Summary1. Trypsin is a potent activator of purified human serum factor X. In the presence of calcium the activation was greatly enhanced.2. Trypsin did not activate purified human serum factor VII or crude human plasma factor V, with or without calcium.3. A new trypsin inhibitor, Benzamidine-HCl (shown to be superior to soybean trypsin inhibitor) was used. The Benzamidine-HCl - trypsin complex did not interfere in the clotting system, whereas the soybean trypsin inhibitor-trypsin complex did.4. Benzamidine-HCl was used to inactivate the trypsin at any desired stage during the activation of factor X.5. The trypsin activated factor X was found to be very stable.6. In the presence of activated factor X, factor V, cephalin and calcium, a very potent prothrombin activator was formed.7. An apparent time-consuming reaction was observed when activated factor X was incubated with factor V in the presence of calcium, which required the subsequent addition of cephalin to convert prothrombin to thrombin.8. The trypsin clotting mechanism is analogous to the clotting of blood by Russell’s viper venom.
Activation of Factor X
Authors: Lechner K , Deutsch E 
Published: June 2018

Summary1. Methods have been developed for the preparation of factor VII free of prothrombin and factor X, and of factor X with only a very low contamination with factor VII.2. Factors VII and X could be found with one stage methods in purified prothrombin prepared according to Seegers.3. Purified prothrombin was chromatographed on DE AE-cellulose. Two active fractions could be eluted, the first with the characteristics of Seegers’ DE AE-Prothrombin, the second with the characteristics of factor X.4. It was confirmed that DE AE-Prothrombin does not activate to thrombin in 25% citrate, and does not generate autoprothrombin C.5. The combination of both clotting active fractions coming from the DEAE-column restores the properties of non-chromatographed prothrombin.6. DE AE-cellulose chromatography of prothrombin does not induce a molecular change of prothrombin, but separates factor X from prothrombin.7. Factor X can be activated with tissue thromboplastin-factor VII or with high concentrated neutral salt solutions to a substance with the biological characteristics of autoprothrombin C.8. TAMe activity is generated in factor X preparations after incubation with tissue thromboplastin and calcium.9. Factor VII cannot be transformed into autoprothrombin C under the conditions tested.10. Factor VII is necessary for the activation of factor X with tissue thromboplastin but not with RVV.11. The amount of factor X available determines the amount of autoprothrombin C formed, whereas thromboplastin and factor VII influence the rate of the reaction.12. The final conclusion is that activated factor X is similar to or identical with autoprothrombin C.
The Spectrophotometry Determination of Thrombin Activity in Plasma
Authors: Grannis G. F , Kazal L. A , Tocantins L. M 
Published: June 2018

SummaryA method for the determination of thrombin activity, which is based on the spectrophotometry determination of the amount of fibrinogen clotted under standard conditions, was developed. The method was applied to the determination of the thrombin activity curve (TAC) of plasma and characteristic forms of the TAC were observed. The new method was applied to the preparation of a stable, platelet-poor defibrinogenated plasma, which was useful as a standard medium for making comparisons of normal and abnormal plasmas.
Inhibition of Prothrombin, Thrombin and Autoprothrombin C with Enzyme Inhibitors
Authors: June Caldwell M , Seegers Walter H. 
Published: June 2018

SummaryNumerous chemical enzyme inhibitors were employed to determine the active polar groups in the prothrombin, thrombin and autoprothrombin C molecules. Prothrombin and autoprothrombin C activities were decreased by the reduction of disulfide bonds, but thrombin activity was affected only at higher concentrations of reducing agent. Amino groups were not essential for the activity of autoprothrombin C; however, the blocking of such groups decreased the activities of prothrombin and thrombin. The blocking of carbonyl groups decreased the activity of both prothrombin and autoprothrombin C, but thrombin was not inactivated by hydroxylamine. The activities of none of the three were decreased by sulfhydry] blocking agents. Nonspecific oxidizing agents reduced the activities of all three molecules ; however, oxidizing agents which specifically oxidize sulfhydryl groups, were incapable of decreasing the activities of prothrombin, thrombin or autoprothrombin C. The sulfhydryl groups are not essential for the activities of prothrombin, thrombin or autoprothrombin C.
Is There an Enhancing Effect of Neuroleptic Drugs on Blood Coagulation and Thrombosis
Authors: Astrup T , Rasmussen J 
Published: June 2018

SummarySordinol (R), (clopenthixol, W.H. 0.), a potent sedative of the thiaxanthene group, in the concentrations used therapeutically, had no direct influence on blood coagulation as investigated by the thrombin generation test and the thromboplastin activation test. No significant direct effect on the fibrinolytic system was observed using urokinase, streptokinase activated human euglobulin, trypsin, porcine plasmin, or human plasmin. There was no effect on the urokinase-inhibiting effect of normal human plasma. The influence of the immobilization produced by heavy sedation on the development of thrombotic states is discussed. When the effects of drugs are evaluated it is necessary to distinguish between the direct effect of the drug and secondary effects caused by the treatment.
Platelet Changes after Adrenaline Infusions with and without Adrenaline Blockers
Authors: McClure P. D , Ingram G. I. C , Vaughan Jones R 
Published: June 2018

SummaryAdrenaline infusions into young, healthy, male subjects produced a rise in both platelet counts and platelet adhesiveness. Pronethalol, a ß-blocker of adrenaline, blocked these changes. Phentolamine, an α-blocker, produced a fall in platelet count which interfered with the interpretation of its blocking effect. The results suggested however, that Phentolamine did not prevent the increase in platelet adhesiveness produced by adrenaline.
The in Vitro Anticoagulant Activity of Human Plasma Lipids
Authors: Cohen J , Reed C. F , Troup S. B 
Published: June 2018

SummaryThe present report describes the in vitro inhibition of prothrombin consumption by lipid extracted from normal human platelet-poor plasma. Pro-coagulant lipids and the test plasma lipids were dissolved in the same solvent and evaporated to dryness. The dried lipid mixture was emulsified in platelet-poor plasma, and the plasma clotted by recalcification. Inhibition of prothrombin consumption by plasma lipid was observed when the ratio of plasma lipid to procoagulant lipid equaled or exceeded 5:1. The inhibitory effect of plasma lipid on prothrombin consumption was not observed when procoagulant activity was provided by intact platelets or platelet granules.Human plasma lipids have been fractionated on silicic acid columns to permit identification of the plasma lipid component responsible for the inhibition of prothrombin consumption. The inhibitory activity is present in a lipid fraction which is 95% lecithin. Other plasma lipid components exhibit little or no inhibitory activity.
Pharmakologie oraler Antikoagulanzien
Authors: Kemkes-Matthes Bettina , Matzdorff Axel 
Published: June 2018

ZusammenfassungAlle oralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ haben die gleiche Wirkung auf den Vitamin-K-Stoffwechsel, sie unterscheiden sich alleine in ihrer Pharmakokinetik. Von den gebräuchlichen Präparaten hat Acenocoumarol die kürzeste Halbwertszeit, Warfarin eine mittlere und Phenprocoumon eine lange Halbwertszeit. Acenocoumarol sollte deshalb zweimal täglich verabreicht werden. Phenprocoumon braucht bei einschleichender Dosierung ca. 2 Wochen, bis stabile Wirkspiegel erreicht werden. Nach dem Absetzen von Phenprocoumon vergeht eine vergleichbar lange Zeit, bis die Wirkung vollständig abgeklungen ist. Zum Beginn einer Therapie verursachen Präparate mit kurzer HWZ ein relativ größeres Ungleichgewicht zwischen Gerinnungsfaktoren mit pro- und antikoagulatorischer Wirkung (Prothrombin vs. Protein C) als Präparate mit langer HWZ. Dadurch kann es in dieser Phase zu einer Thrombose (Cumarin-Nekrose) kommen. Das Ungleichgewicht ist ganz besonders ausgeprägt, wenn die Therapie mit einer »Loading-Dose« begonnen wird. Wenn man die vier Faktoren (a) Zeit bis zum Erreichen therapeutischer Spiegel, (b) Zeit bis zum Abklingen der Wirkung nach Therapie-Ende, (c) tägl. Schwankungen der Plasmaspiegel und (d) Ungleichgewicht zwischen pro- und antikoagulatorischen Faktoren kombiniert, dann ergibt sich, daß ein Präparat mit einer HWZ von 20-30 Std. für den klinischen Einsatz am besten geeignet wäre.
Thrombophihe bei myeloproliferativen Syndromen
Authors: Schneider W. , Wehmeier A. 
Published: June 2018

ZusammenfassungErworbene hämatopoetische Stammzelldefekte sind ein eindrucksvolles Beispiel für Vielfalt und Komplexität des Zustandekommens von Hämo-stasestörungen. Blutungsneigungen erklären sich durch kompliziertes Zusammenspiel von zellulären, thrombozytopenischen Zuständen mit proteolytischen Vorgängen der Hyperkoagula-bilität und Hyperfibrinolyse. Throm-boembolischen Komplikationen aber scheinen noch komplexere Mechanismen zugrunde zu liegen. Neben gesteigerter Megakaryozytenproliferation bei reaktiver Thrombozytose und entarteter Megakaryozytenproliferation bei MPD scheinen auch die anderen Blutzellen erhebliche Einflüsse auf Schweregrad und Lokalisation einer entstehenden Thrombose ausüben zu können. Das sind die Erythrozyten durch den Hämatokritwert, möglicherweise auch durch die größeren Retikulozyten, wie die Komplikationen bei Aderlaßbehandlung der PCV andeuten, und eventuell noch durch Plättchenaktivierung bei Hämolyse. Das sind aber auch die leukämischen Promyelozyten durch größenbedingte Leukostasephänomene bei ATRA-Behandlung der PML. Und da ist schließlich auch das Monozyten-Makrophagen-System, dessen Aktivierung einerseits die intestinale Lokalisation der Thrombosen bei PNH erklären könnte. Andererseits aber macht es durch Expression von Adhäsionsmolekülen und deren besonderer Rea-gibilität mit Endothel der zerebralen Strombahn die bevorzugte zentralnervöse Lokalisation der Thromboseneigung bei PNH verständlich.