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Resistance to activated protein C, the FV: Q506 allele, and venous thrombosis
Authors: Hillarp A. , Rosen S. , Zöller B. , Dahlbäck B. 
Published: June 2018

SummaryVitamin K-dependent protein C is an important regulator of blood coagulation. After its activation on the endothelial cell surface by thrombin bound to thrombomodulin, it cleaves and inactivates procoagulant cofactors Va and Villa, protein S and intact factor V working as cofactors. Until recently, genetic defects of protein C or protein S were, together with antithrombin III deficiency, the established major causes of familial venous thromboembolism, but they were found in fewer than 5-10% of patients with thrombosis. In 1993, inherited resistance to activated protein C (APC) was described as a major risk factor for venous thrombosis. It is found in up to 60% of patients with venous thrombosis. In more than 90% of cases, the molecular background for the APC resistance is a single point mutation in the factor V gene, which predicts substitution of an arginine (R) at position 506 by a glutamine (Q). Mutated factor V (FV: Q506) is activated by thrombin or factor Xa in normal way, but impaired inactivation of mutated factor Va by APC results in life-long hypercoagulability. The prevalence of the FV:Q506 allele in the general population of Western countries varies between 2 and 15%, whereas it is not found in several other populations with different ethnic backgrounds. Owing to the high prevalence of FV:Q506 in Western populations, it occasionally occurs in patients with deficiency of protein S, protein C, or antithrombin III. Individuals with combined defects suffer more severely from thrombosis, and often at a younger age, than those with single defects, suggesting severe thrombophilia to be a multigenetic disease.
Changes in Blood Proaccelerin (Factor V) in Rats with Intestinal Strangulation Obstruction
Authors: Hauge A , Amundsen E , Waaler B. A 
Published: June 2018

Summary1. In a group of rats with experimentally arranged strangulation obstruction of the small intestine there ocurred a marked temporary rise in blood fibrinogen during the first 2–4 days after the operation. A marked increase in circulating thrombocytes was also seen in these animals. In a control group of sham-operated animals the blood fibrinogen level and the number of circulating thrombocytes increased much less.2. The proaccelerin-accelerin value in the blood of the animals with strangulation obstruction increased markedly during the first 2–4 days after the operation. The increase was greater than that observed in the group of sham-operated animals.3. In the animals with strangulation obstruction, but not in the sham-operated animals, there occurred a fall in the accelerin capacity of the blood. This fall coincided with the rise in the proaccelerin-accelerin value of the blood, as measured directly.4. It is concluded that some transformation of proaccelerin to accelerin or an accelerin-like intermediate is occurring in vivo in the rats with strangulation obstruction. The peritoneal fluid produced by the strangulated segment of intestine can cause transformation of proaccelerin to accelerin in vitro. This fluid, which is reabsorbed from the peritoneum, may be responsible for the observed transformation in vivo as well.5. The accelerin produced by strangulation fluid may not be identical with the accelerin produced by thrombin.
Probleme der Antikoagulantienbehandlung im Rahmen des Thrombosedienstes
Authors: Fischer M 
Published: June 2018

ZusammenfassungAnhand des Tätigkeitsberichtes über das zweite Behandlungsjahr des Wiener Thrombosedienstes an der 1. Medizinischen Universitätsklinik wurden einige beachtenswerte Probleme der AK-Langzeitbehandlung besprochen. Besonders berücksichtigt wurden die thromboembolischen Zwischenfälle und Blutungen während der Therapie und deren Ursachen, die Erfolgsbeurteilung und letztlich die Frage nach der Konstanz der therapeutisch effektiven AK-Dosis bei den Patienten. Dabei konnte das Phänomen einer wirklichen Resistenzveränderung gegenüber AK während einer länger bestehenden Therapie festgestellt werden. Die sich daraus ergebenden Schwierigkeiten wurden aufgezeigt.
Observation of Factor XII and Factor XII Deficient Plasma at an Interface
Authors: Adams Ann Lukosevicius , Vroman Leo 
Published: June 2018

SummaryEllipsometry recordings and measurements, using wettable anodized tantalum slides (TaW), showed that an adsorbed film of factor XII deficient plasma could be partially removed by adding factor XII to the liquid medium.When factor XII was first adsorbed onto the slide, addition of factor XII deficient plasma caused adsorption followed by partial desorption.Adsorption from a mixture of factor XII and factor XII deficient plasma was followed by spontaneous partial desorption, thus showing a pattern similar to that of intact normal plasma.The ability of a TaW surface to activate intact normal plasma was also demonstrated. The possibility is discussed that the sequence of factors XI and XII adsorption, interaction and desorption, as well as the possible resorption of their activation product, are a function of nature and amount of surface and duration of exposure.
Factors Effecting the Electrophoretic Mobility of Prothrombin
Authors: Peacock Andrew C. , Reed Roswell A. 
Published: June 2018

SummarySemipurified preparations of prothrombin were found to migrate slightly faster than albumin when studied by continuous flow electrophoresis. In contrast, similar studies with plasma, and serum enriched with prothrombin showed substantially slower migration rates for prothrombin. Albumin was shown to be one of the plasma constituents responsible for this change in prothrombin mobility. The broad range of prothrombin mobilities found in plasma is ascribed to multiple interactions between prothrombin and the plasma proteins, and not to the existence of isozymes of prothrombin.
The Effect of Copper Ions on Clot Lysis Time in the Fibrinolytic Assay of Streptokinase
Authors: Bogert Alwin B. 
Published: June 2018

SummaryExperiments were conducted to determine why different lots of Borate Buffer reagent affect the clot lysis times obtained in the fibrinolytic assay of Streptokinase. Minerals naturally occurring in distilled water were screened individually to determine their influence on lysis. Copper was found to have a very pronounced effect in this regard on the fibrinolytic system in that low levels reduce the lysis time and high levels increase it.
Circulating Fibrinogen Degradation Products (FDP) in Dog Blood after Intravenous Thrombin Infusion
Authors: Kowalski E , Budzyński A. Z , Kopeć Maria , Latallo Z. S , Lipiński B , Węgrzynowicz Z 
Published: June 2018

Summary1. The effect of thrombin infusion into dogs was studied with the use of 131I-labelled fibrinogen and compared with the better known effect of plasmin.2. Rapid infusion of thrombin brings about almost complete defibrination followed by the appearance of high molecular fragments of the fibrinogen molecule.3. Some anticoagulant activity of plasma, but not as pronounced as after plasmin infusion, is observed in the case of thrombin infusion.4. A hypothesis is discussed, according to which the proteolytic degradation of fibrin which is formed as a result of thrombin action, and cleared out of the circulating blood, does occur. The products are then released back into the circulation system.
Optimal Intensity for Oral Anticoagulation in Patients with Prosthetic Heart Valves
Authors: Turpie Alexander 
Published: June 2018

SummaryAntithrombotic therapy in patients with heart valve replacement has been placed on a firm scientific footing based on a number of prospective clinical trials. Patients with bioprostheses in the mitral position require a minimal of 3 months oral anticoagulants at a target INR of 2.0-3.0. Patients with bioprostheses with additional risk factors should receive oral anticoagulants indefinitely. Patients with mechanical prostheses require life-long anticoagulants at a target INR of 2.5-3.5. The addition of antiplatelet drugs to anticoagulants improves the outcome particularly in patients at risk of vascular disease.
Stroke Prevention in Non-Valvular Atrial Fibrillation
Authors: O’Brien Judith , Klittich Wendy , Caro J. Jaime 
Published: June 2018

SummaryDespite evidence from 6 major clinical trials that warfarin effectively prevents strokes in atrial fibrillation, clinicians and health care managers may remain reluctant to support anticoagulant prophylaxis because of its perceived costs. Yet, doing nothing also has a price. To assess this, we carried out a pharmacoe-conomic analysis of warfarin use in atrial fibrillation. The course of the disease, including the occurrence of cerebral and systemic emboli, intracranial and other major bleeding events, was modeled and a meta-analysis of the clinical trials and other relevant literature was carried out to estimate the required probabilities with and without warfarin use. The cost of managing each event, including acute and subsequent care, home care equipment and MD costs, was derived by estimating the cost per resource unit, the proportion consuming each resource and the volume of use. Unit costs and volumes of use were determined from established US government databases, all charges were adjusted using cost-to-charge ratios, and a 3% discount rate was applied to costs incurred beyond the first year. The proportions of patients consuming each resource were estimated by fitting a joint distribution to the clinical trial data, stroke outcome data from a recent Swedish study and aggregate ICD-9 specific, Massachusetts discharge data. If nothing is done, 3.2% more patients will suffer serious emboli annually and the expected annual cost of managing a patient will increase by DM 2,544 (1996 German Marks), from DM 4,366 to DM 6,910. Extensive multiway sensitivity analyses revealed that the higher price of doing nothing persists except for very extreme combinations of inputs unsupported by literature or clinical standards. The price of doing nothing is thus so high, both in health and economic terms, that cost-consciousness as well as clinical considerations mandate warfarin prophylaxis in atrial fibrillation.
Substitutionstherapie bei hepatogenen Gerinnungsstörungen
Authors: Schramm W. , Spannagl M. 
Published: June 2018

ZusammenfassungDie Substitutionstherapie bei Lebererkrankung ist wegen der Komplexität der Veränderungen eine Domäne der ungezielten Substitution mit gefrorenem Frischplasma. Optimierte Inaktivierungsverfahren sowie eine konsequente Deklaration der wesentlichen Faktoren lassen vermehrt den Einsatz von Hochkonzentraten aus verschiedenen Hämostasefaktoren zu. Auch das Problem des Vorliegens aktivierter Faktoren und damit von thromboembolischen Komplikationen konnte inzwischen nahezu ausgeschlossen werden. Die Verfügbarkeit hochinaktivierter, an Menge und Qualität der Inhaltsstoffe konstanter Faktorenkonzentrate wird eine gezielte Hämotherapie auch bei Lebererkrankungen ermöglichen.
Die Therapie des akuten ischämischen Insultes
Authors: Marx P. 
Published: June 2018

ZusammenfassungDer ischämische Insult ist ähnlich dem Herzinfarkt ein akuter Notfall, der unmittelbarer Diagnostik, Behandlung und Überwachung bedarf. Hierzu sind adäquate personelle, apparative und logistische Voraussetzungen zu schaffen. Überwacht werden sollten neben dem neurologischen Verlauf Blutdruck, EKG, Atmung, Temperatur und möglichst auch O2-Sättigung. Der meist situativ erhöhte Blutdruck bei Aufnahme darf (außer bei Komplikationen wie Angina pectoris) nicht sofort, sondern erst nach 15-20 Minuten und nicht um mehr als 20% gesenkt werden. Interventionsgrenzwerte müssen individuell bestimmt werden. Hypotone Werte sollten durch Volumengabe und in Ausnahmefällen durch Vasopressiva bekämpft werden. Eine Hämodilution (Verminderung der Sauerstofftransportkapazität) ist nicht indiziert, wohl aber eine moderate Volumensubstitution. Der Wert der Fibrinolyse ist z. Zt. nicht gesichert. Antiaggreganzien verbessern wahrscheinlich die Prognose eines Insultes, gleiches gilt für niedrigdosiertes Heparin. Der Einsatz PTT-wirksamer Heparindosen ist nicht gesichert und sollte auf Patienten mit hohem Frührezidiv-oder Verschlechterungsrisiko beschränkt bleiben. Zur Prophylaxe des Hirnödems sind 20-30° Hochlagerung des Oberkörpers, optimale Atmung und Normothermie wesentlich. Hyperosmolare Lösungen sind nur bei eingetretener intrakranieller Druckerhöhung (nicht prophylaktisch) anzuwenden. Bei ausgedehnten, raumfordernden Infarkten ist eine Dekompressionsoperation möglich. Physikalische Therapie in der Frühphase verringert das Risiko von Sekundärschäden und verbessert die Chancen einer funktionellen und emotionellen Restitution.
Heparin-induzierte Thrombozytopenie – Pathogenese und Behandlung
Authors: Greinacher A. 
Published: June 2018

ZusammenfassungHeparin bindet aufgrund seiner negativen Ladung an Thrombozytenproteine. Hierdurch werden Thrombozyten leicht aktiviert. Dies kann bei Krankheiten, bei denen per se die Thrombozyten aktiviert sind, z.B. periphere arterielle Verschlußkrankheiten, zum Abfall der Thrombozyten führen. Diese nicht-immunologischen Wechselwirkungen von Heparin und Thrombozyten sind klinisch von untergeordneter Bedeutung. Viel wichtiger, da in einigen Fällen mit lebensbedrohlichen neuen thromboembolischen Komplikationen verbunden, ist die immunologische Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT). Betroffene Patienten bilden Antikörper, die an Komplexe aus Thrombozytenproteinen und Heparin binden. Diese Immunkomplexe aktivieren Thrombozyten und Endothelzellen. Dies führt zu einer massiven Verstärkung der Thrombinbildung mit der Konsequenz der Gerinnungsaktivierung. Daher müssen betroffene Patienten weiter antikoaguliert werden. Hierfür stehen vor allem zwei Medikamente zur Verfügung: Rekombinantes Hirudin (Lepirudin, Refludan®) und Danaparoid-Natrium (Orgaran®). Hirudin ist ein direkter Thrombininhibitor, Danaparoid-Natrium zeigt vor allem Anti-Faktor-Xa-Aktivität. Die wichtigsten Therapieoptionen bei ङ IT-Patienten werden in dem Artikel diskutiert.
Hämodialyse bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie
Authors: Fischer K.-G. 
Published: June 2018

ZusammenfassungFür die Hämodialyse von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie ist ein alternatives Antikoagulans erforderlich. Danaparoid-Natrium, rekombinante Hirudin-Derivate oder Argatroban scheinen geeignete Wirkstoffe zu sein, da sie eine Thrombenbildung wirkungsvoll unterdrücken, ohne das Blutungsrisiko wesentlich zu erhöhen. Da diese Ergebnisse auf Erfahrungen mit einer begrenzten Anzahl von Patienten basieren, sind größere prospektive Studien notwendig, um die besten Behandlungsmodalitäten für diese Erkrankungssituation festzulegen. Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie sollte gleichwohl heute nicht mehr länger ein lebensbedrohliches Problem für dialysepflichtige Patienten sein.
Präanalytik in der Gerinnungsdiagnostik – Welchen Einfluß haben Lagerungsdauer und Lagerungstemperatur auf Meßgrößen des Gerinnungssystems?
Authors: Grunewald Regina , Amend M. , Heil W. , Heins M. 
Published: June 2018

ZusammenfassungBis heute fehlen in der Hämostaseologie größere umfassende Studien über die Stabilität von Meßgrößen des Gerinnungssystems im Plasma. Daher haben wir den Einfluß von Lagerungsdauer und -temperatur auf Thromboplastinzeit, aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit), Thrombinzeit, Fibrinogen, Faktor V und VIII, Antithrombin, Protein C und Protein S im Plasma von 20 gesunden Probanden und 20 Patienten, die Heparin in therapeutischen Dosen erhielten, untersucht. Die Stabilität im Plasma war definiert als der Zeitraum, in dem im Vergleich zum Ausgangswert eine Änderung von weniger als 10% gemessen wurde. Während der Lagerung bei 6° C lag die Stabilität in der Gruppe der gesunden Probanden für die aPTT bei 8 h, für die Thromboplastinzeit bei 24 h, für Faktor V bei 48 h und 7 Tage für Thrombinzeit, Fibrinogen, Antithrombin, Protein C. Faktor VIII und Protein S zeigten eine 19- bzw. 12prozentige Verminderung der Aktivität nach 8 h.Bei den Probanden, die nicht mit Heparin behandelt wurden, war die aPTT 8 h lang, die Thromboplastinzeit 48 h und Thrombinzeit, Fibrinogen und Antithrombin 7 Tage lang während der Probenlagerung bei Raumtemperatur stabil. Faktor VIII zeigte eine Abnahme von 18% nach 8 h. Für Patienten, die eine Heparintherapie erhielten, lag die Stabilität unter 6° C bei 8 h für die Thrombinzeit, 24 h für die Thromboplastinzeit und aPTT sowie 7 Tage für Fibrinogen und Antithrombin. Faktor V und VIII zeigten eine Abnahme von 13 bzw. 20% nach 8 h. Sobald das Plasma von diesen Patienten bei Raumtemperatur gelagert wurde, war Faktor V über 8 h stabil, die Thromboplastinzeit über 24 h und sowohl Fibrinogen als auch Antithrombin blieben über 7 Tage unverändert. Die aPTT zeigte einen Anstieg von 13%, die Thrombinzeit einen Abfall um 16% und Faktor VIII einen Abfall um 18% nach 8 h.
Einsatz des PFA 100 bei angeborenen und erworbenen hämorrhagischen Diathesen
Authors: Domsch Ch. , Müller-Beißenhirtz H. , Spannagl M. 
Published: June 2018

ZusammenfassungEine praktikable Methode zur Messung der Thrombozytenfunktion unter Routinebedingungen wird aus klinischer Sicht benötigt. Die bis jetzt üblichen Blutungszeitmethoden haben sich wegen einer nicht ausreichenden Standardisierbarkeit nicht durchgesetzt. Eine Messung der therapeutischen Wirkung von plättchen-hemmenden Medikamenten kommt als weitere Indikation in Frage. Ein Therapiemonitoring von Risikopatienten ist aus klinischer Sicht vor allem bei zusätzlichen Blutungsrisikofaktoren (ζ. B. Zustand nach zerebraler Blutung) aber weiter bestehender Indikation zur Plättchenhemmung erforderlich. In der Abklärung angeborener Thrombozytenfunktionsstörungen zeigte sich die Platelet-Function-Analyser (PFA)-100-Methode sensitiver als die In-vivo-Blutungszeit oder Throm-bozytenaggregationsuntersuchungen. Untersuchungen zum Therapiemonitoring unter ASS-Einnahme ergaben eine deutliche interindividuelle Variabilität der Wirkung dieser Substanz. Schließlich kann bei Blutungskomplikationen oder unter elektiven Bedingungen die Wirksamkeit blutungstillender Medikamente quantitativ dokumentiert werden. Bewährt hat sich die Untersuchung der Wirkung von Vasopressin-Analoga (z. B. Minirin®). Es konnten sowohl bei angeborenen (Wille-brand-Jürgens-Syndrom) als auch erworbenen (Hepathopathie, Urämie) hämorrhagischen Diathesen ein signifikanter Effekt auf die Verschlußzeit im PFA dokumentiert werden. Diese empfindliche Messung der Thrombozytenfunktion hat eine sorgfältige Präanalytik zur Voraussetzung. Zitratgehalt, Pufferung und Lagerungsbedingungen der Probe vor der Messung müssen präzise eingehalten werden und zwischen den Labors, die die Methode anwenden, vergleichbar sein.
Incorporating Guideline Adherence and Practice Implementation Issues into the Design of Decision Support for Beta-Blocker Titration for Heart Failure
Authors: Smith Michael , Brown Charnetta , Virani Salim , Weir Charlene , Petersen Laura , Kelly Natalie , Akeroyd Julia , Garvin Jennifer 
Published: June 2018

Background The recognition of and response to undertreatment of heart failure (HF) patients can be complicated. A clinical reminder can facilitate use of guideline-concordant β-blocker titration for HF patients with depressed ejection fraction. However, the design must consider the cognitive demands on the providers and the context of the work.
Objective This study's purpose is to develop requirements for a clinical decision support tool (a clinical reminder) by analyzing the cognitive demands of the task along with the factors in the Cabana framework of physician adherence to guidelines, the health information technology (HIT) sociotechnical framework, and the Promoting Action on Research Implementation in Health Services (PARIHS) framework of health services implementation. It utilizes a tool that extracts information from medical records (including ejection fraction in free text reports) to identify qualifying patients at risk of undertreatment.
Methods We conducted interviews with 17 primary care providers, 5 PharmDs, and 5 Registered Nurses across three Veterans Health Administration outpatient clinics. The interviews were based on cognitive task analysis (CTA) methods and enhanced through the inclusion of the Cabana, HIT sociotechnical, and PARIHS frameworks. The analysis of the interview data led to the development of requirements and a prototype design for a clinical reminder. We conducted a small pilot usability assessment of the clinical reminder using realistic clinical scenarios.
Results We identified organizational challenges (such as time pressures and underuse of pharmacists), knowledge issues regarding the guideline, and information needs regarding patient history and treatment status. We based the design of the clinical reminder on how to best address these challenges. The usability assessment indicated the tool could help the decision and titration processes.
Conclusion Through the use of CTA methods enhanced with adherence, sociotechnical, and implementation frameworks, we designed a decision support tool that considers important challenges in the decision and execution of β-blocker titration for qualifying HF patients at risk of undertreatment.
Electric current as a steel wire manufacturing tool
Authors: Omoigiade O. 
Published: June 2018

Dry drawing is an essential procedure in transforming steel rods into wires. However, it results in extensive work hardening and wires requiring patenting to restore the microstructure and hence ductility to prevent premature failure. This increases processing time and high stresses limit service life of drawing dies. However, the application of pulsed electric current has been reported to reduce the stress required to deform a metal in uniaxial tension and enhance deformation making the material easier to work. This could slow the work hardening rate of wires and therefore reduce the necessity for patenting and reduce wear on dies. To date, confined usage of the technique suggests it is either not well understood or lacks its acclaimed benefits. This review was submitted as part of the 2018 Materials Literature Review Prize of the Institute of Materials, Minerals and Mining run by the Editorial Board of MST. Sponsorship of the prize by TWI Ltd is gratefully acknowledged.
MetaboAnalystR: an R package for flexible and reproducible analysis of metabolomics data
Authors: Chong Jasmine , Xia Jianguo 
Published: June 2018

Abstract

Summary
The MetaboAnalyst web application has been widely used for metabolomics data analysis and interpretation. Despite its user-friendliness, the web interface has presented its inherent limitations (especially for advanced users) with regard to flexibility in creating customized workflow, support for reproducible analysis, and capacity in dealing with large data. To address these limitations, we have developed a companion R package (MetaboAnalystR) based on the R code base of the web server. The package has been thoroughly tested to ensure that the same R commands will produce identical results from both interfaces. MetaboAnalystR complements the MetaboAnalyst web server to facilitate transparent, flexible and reproducible analysis of metabolomics data.

Availability and implementation
MetaboAnalystR is freely available from https://github.com/xia-lab/MetaboAnalystR.