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Fibrinolysis/Proteolysis Balance in Stable Angina Pectoris in Relation to Angiographic Findings
Authors: Orbe J. , Fernández J. , Páramo J. A. 
Published: March 2018

SummaryThe plasma fibrinolytic/proteolytic balance was assessed in 60 stable angina patients who underwent control coronary catheterization and the results were correlated with angiographic findings and control samples (n = 20). The concentrations of t-PA, PAI-1, collagenase (MMP-1), tissue inhibitor of MMP (TIMP-1), plasmin-antiplasmin (PAP) complexes and α2-macroglobulin (α2-M) were measured in plasma samples. The results showed a significant increase of PAP (p <0.001) and a reduction of α2-M (p <0.001) in the group of patients when compared to controls, indicating a degree of fibrinolysis/proteolysis activation. There was no correlation between the different parameters analyzed and the extent of angiographically proven atherosclerosis (one or more stenotic vessels), while the t-PA levels were significantly elevated (p <0.03) in patients with coronary stenosis ≥75% or occlusion. We conclude that there is a disturbance of the plasma fibrinolysis/ proteolysis in patients with stable angina not related to the extent of atherosclerosis. The t-PA levels may be a good marker for coronary occlusion in these patients.
Serial Determinations of Platelet Counts in Mice by Flow Cytometry
Authors: Alugupalli Kishore , Michelson Alan , Barnard Marc , Leong John 
Published: March 2018

SummaryElucidation of the pathophysiological basis of platelet disorders in murine models requires a reliable method for the frequent determinations of platelet counts in individual mice. Here, we present a rapid, reproducible and accurate flow cytometric method for enumeration of platelets that involves fluorescent staining of platelets in whole blood with specific antibody and the addition of known numbers of fluorescent beads for standardization of the sample volume. Analysis of platelets obtained by tail bleeding indicated that this sampling procedure did not activate platelets, and that only five microliters of blood were required for platelet counting. Using this method, we followed platelet counts in mice infected with the relapsing fever spirochete Borrelia turicatae for 26 days, and found that this bacterium induces thrombocytopenia, a common manifestation of human relapsing fever. Therefore, this method can be used to follow the number and the activation state of circulating platelets from individual mice over extended periods of time and is applicable to a wide range of murine models of platelet disorders.
Vascular-Bed-Specific Hemostasis and Hypercoagulable States: Clinical Utility of Activation Peptide Assays in Predicting Thrombotic Events in Different Clinical Populations
Authors: Rosenberg Robert 
Published: March 2018

SummaryThis chapter summarizes the new paradigm for arterial thrombosis. This new paradigm emphasizes the heterogeneity of endothelial cells and the signaling pathways that control endothelial cell gene expression in surrounding tissue. It is suggested that genetic alterations in the signaling pathways are probably responsible for localized thrombosis, as manifested by heart attacks and strokes. A discussion of two clinical studies supporting the new arterial thrombosis paradigm is also included in this chapter. These studies, carried out by genetic engineering in mice, employ activation peptides to help predict the occurrence of thrombotic events in humans.
ADP Receptors of Platelets and their Inhibition
Authors: Gachet Christian 
Published: March 2018

SummaryADP plays a crucial role in haemostasis and thrombosis and its receptors are potential targets for antithrombotic drugs. Two G-protein coupled P2 receptors contribute to platelet aggregation: the P2Y1 receptor initiates aggregation through mobilisation of calcium stores, while the more recently identified P2Y12 receptor coupled to adenylyl cyclase inhibition is essential for a full aggregation response to ADP and the stabilisation of aggregates. The latter is defective in certain patients with a selective congenital deficiency of aggregation to ADP. It is also the target of the antithrombotic drug clopidogrel and of ATP analogues and other compounds currently under evaluation. In addition, the P2X1 ionotropic receptor is present in platelets but its role is not yet completely known. Studies in P2Y1 knock-out mice and experimental thrombosis models using selective P2Y1 antagonists have shown that the P2Y1 receptor, like the P2Y12 receptor, is a potential target for new antithrombotic drugs.
All in the Family: Primary Megakaryocytes for Studies of Platelet αIIbβ3 Signaling
Authors: Leavitt Andrew , Shattil Sanford 
Published: March 2018

SummaryIntegrin αIIbβ3 mediates key platelet adhesive responses during hemostasis and thrombosis. Adhesive ligand binding to αIIbβ3 is regulated by “inside-out” signals, while adhesion-dependent cytoskeletal events are regulated by “outside-in” signals from αIIbβ3. Currently, the molecular basis of bidirectional αIIbβ3 signaling is incompletely understood. The functional assessment of integrin signaling pathways in nucleated cells has been facilitated by techniques such as viral transduction which enable expression of dominant-active and dominant-inhibitory gene products. This approach cannot be used with anucleate platelets. However, recent advances in the ability to expand human and murine megakaryocytes from hematopoietic stem cells provide a tractable and genetically manipulatable system for studies of αIIbβ3 signaling. This overview will discuss some of the advantages and limitations of this approach and provide examples of its utility. Thus, in addition to their intrinsic value for understanding hematopoiesis and platelet formation, primary megakaryocytes represent a model system complementary to platelets for unraveling the remaining mysteries of αIIbβ3 signaling.
Protease-activated Receptors in Vascular Biology
Authors: Coughlin Shaun 
Published: March 2018

SummaryG protein-coupled protease-activated receptors (PARs) provide one answer to the question of how coagulation factors and other proteases regulate cellular behaviors. In concert with the coagulation cascade, these receptors provide an elegant mechanism that links mechanical information in the form of tissue injury or vascular leak to cellular responses. Roles for PARs in hemostasis and thrombosis, inflammation, and perhaps even blood vessel development are beginning to emerge. Our current understanding of the role of PARs in platelet and endothelial cell activation and their potential importance in normal and disease states is discussed.
Tissue Factor – A Receptor Involved in the Control of Cellular Properties, Including Angiogenesis
Authors: Chen Jiang , Bierhaus Angelika , Schiekofer Stephan , Andrassy Martin , Chen Baosheng , Stern David , Nawroth Peter 
Published: March 2018

SummaryTissue factor (TF), the major initiator of blood coagulation, serves as a regulator of angiogenesis, tumor growth and metastasis. In several models, TF expression mediates upregulation of the proangiogenic vasular endothelial growth factor (VEGF) that can directly act on endothelial cells to promote vessel formation. This occurs through ligand binding, activation of signaling cascades, signal transduction and alteration of growth factor expression and is mediated by both, coagulation-dependent and -independent pathways. Depending on the cell type and the biological settings, TF seems to affect cellular properties through (i) factor VIIa (FVIIa)-dependent proteolysis of factor Xa (FXa) and thrombin and subsequent activation of proteinase activated receptor (PAR) -1 and PAR-2, (ii) through direct FVIIa signaling and mitogen activated protein (MAP) kinase activation, that is conferred by a not yet identified receptor, (iii) through interaction of FVII(a) proteolytic activity and signaling of the cytoplasmic domain and (iv) through cytoplasmic signaling independent of ligand binding. The role of phosphorylation of the cytoplasmic domain and the pathways controlling phosphorylation of TF remain poorly understood.
Atherosclerosis and Thrombosis: Lessons from Animal Models
Authors: Badimon Lina 
Published: March 2018

SummaryAtherothrombosis defines the occurrence of thrombosis on athero-sclerotic lesions. Atherosclerosis is the most prevalent disease of our time and its thrombotic complications are responsible for an exceedingly high number of deaths and disabilities. Over the past few years, experimental investigation and clinical and pathologic observations have led to a better understanding of how a thrombus forms and also of its incidence in acute ischemic syndromes. A thrombus is usually found secondary to atherosclerotic plaque disruption. Mural thrombosis, also at the site of plaque rupture, is an important mechanism in the progression of atherosclerosis even when symptoms are absent. Because atherosclerosis is a silent and asymptomatic disease until complications arise with thrombosis producing clinical symptoms, it is necessary to have models that reproduce the human disease in its early stages. Unfortunately, not all the experimental models of vascular disease have human resemblance and validity. Knowledge of the disease process and of what an experimental animal model can offer is a milestone for a successful investigation. Experimental models of vascular disease have enhanced our understanding of the pathophysiological processes leading to vascular obstruction in both spontaneous and accelerated atherosclerosis and thrombosis. Animal models have provided insight into the role of platelets, lipids, renin-angiotensin system (RAS), cytokines and growth factors in the evolution and progression of atherosclerosis and have suggested potential therapeutic interventions. Significant advances in our understanding of the vascular biology and pathology of atherosclerosis and thrombosis, and of the interactions of blood cells, lipids and proteins with the vascular wall, have allowed us to formulate new experimental hypotheses and to test therapeutic strategies, either pharmacological or surgical.
Haemostatic Genetic Risk Factors in Arterial Thrombosis
Authors: Simmonds Rachel , Hermida José , Rezende Suely , Lane David 
Published: March 2018

SummaryHaemostasis plays an integral role in arterial thrombotic disease. However, establishing which of the factors are risk factors has proven surprisingly difficult. Because of its technical simplicity and digital nature, the study of haemostatic polymorphisms as risk factors has grown in popularity. Once established as a risk factor, a genetic polymorphism has the potential to aid selective prophylaxis and therapy of disease. Numerous reports have now been published on polymorphisms of coagulation and fibrinolytic factors, of coagulation and fibrinolytic inhibitory proteins, and of platelet membrane glycoprotein receptors. This article describes the polymorphisms and evaluates the results of these studies using the premises of consistency of within-report genotype/phenotype/disease relationships and consistency of outcome between studies. Many studies have been only of association between polymorphisms and disease, a type of study that is prone to error. Furthermore, the collective outcome of these studies has primarily been inconsistent. It is concluded that despite the early promise of polymorphisms as risk factors, fresh approaches differing in scale and design are now required to clarify their possible importance.
Wann muss man an eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung bei Kindern und Jugendlichen denken?
Authors: Lentze M. J. , Broekaert I. J. 
Published: March 2018

ZusammenfassungDie Inzidenz der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED), v. a. des Morbus Crohn, im Kindesalter nimmt zu. Zwischen 20 und 30 % der CED-Patienten befinden sich im Kindes- oder Jugendalter.Typisch für die Colitis ulcerosa ist eine blutige Diarrhö. Beim M. Crohn zeigen sich häufig unspezifische Bauchschmerzen, Diarrhö, Anämie, Fieber, Gewichtsverlust und Wachstumsverzögerung. Wachstumsverzögerungen durch eine verzögerte Diagnose oder unzureichenden Behandlung einer CED sind eine besondere Komplikation im Kindes- und Jugendalter. Weitere extraintestinale Manifestationen sind Müdigkeit, Anorexie sowie Gelenk-, Haut-, Augen-, Leber-, Gallengangs- und Pankreasbeteiligung. Nach dem Ausschluss von gastrointestinalen Infektionen helfen Entzündungsmarker im Blut sowie Calprotectin und Laktoferrin im Stuhl für die Diagnose. Für die endgültige Diagnose und Klassifizierung sind die Ileokoloskopie und Ösophagogastroduodenoskopie notwendig. Weitere Bildgebung (z. B. MRT, Videokapselendoskopie) wird empfohlen.
Erfordernisse, Defizite und Gelingensbedingungen patientenzentrierter Versorgungsforschung bei Seltenen Erkrankungen
Authors: Nowak U. , Reimann A. 
Published: March 2018

ZusammenfassungAls selten werden Erkrankungen mit einer Prävalenz < 5/10 000 bezeichnet. In Deutschland leben ca. 4 Millionen Menschen mit einer der ca. 7 000–9 000 Seltenen Erkrankungen (SE). Patienten brauchen z. T. Jahre bis zur richtigen Diagnose. Es fehlen kompetente und strukturierte Behandlungseinrichtungen, qualitätsgeprüfte Informationen und meist auch kurative therapeutische Optionen. Ca. 80 % der Erkrankungen haben eine genetische Pathogenese, ca. 50 % manifestieren früh oder – aufgrund der hohen Sterblichkeit – sogar ausschließlich im Kindesalter. Die Versorgung verlangt regelhaft einen interdisziplinären, multiprofessionellen und sektorenübergreifenden Ansatz. Das Nationale Aktionsbündnis für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE) hat die Versorgungsforschung (VF) bei SE als eine wichtige Maßnahme identifiziert. Prioritär sollten allerdings Fragestellungen untersucht werden, die sowohl hochspezifisch für SE als auch von hoher Versorgungsrelevanz sind. Hierzu gehören die Umsetzung des NAMSE-Zentrenmodells und die Anwendung von Orphan Drugs. VF bei SE muss sich mit besonderen komplexen Herausforderungen, u. a. der geringen Zahl von Clustern, auseinandersetzen. Deshalb sind geeignete VF-Ressourcen an Zentren für Seltene Erkrankungen unabdingbar.
Schwerwiegende thrombembolische Ereignisse bei jugendlichen Erstanwenderinnen oraler Kontrazeption
Authors: Petzold-Quinque S. , Hirsch W. , Kiess W. , Siekmeyer M. , Rolle H. 
Published: March 2018

Zusammenfassung
Hintergrund: Die Inzidenz einer venösen Thrombembolie (VTE) bei Anwenderinnen von oralen Kontrazeptiva ist mindestens um das Zweifache höher als bei Nichtanwenderinnen. Insgesamt ist das Auftreten einer venösen Thrombembolie als Nebenwirkung der oralen Kontrazeptiva ein seltenes Ereignis. Noch seltener ist ein letaler Ausgang der VTE. Jedoch haben gerade Neuanwenderinnen im ersten Jahr ein erhöhtes Risiko. Dies betrifft zu einem großen Teil junge Mädchen.
Falldarstellung: In unserer Klinik sahen wir im vergangenen Jahr drei junge Frauen, die aus scheinbar völliger Gesundheit schwerwiegende thrombembolische Ereignisse erlitten. Dieser Artikel soll deren Fälle und Verläufe vorstellen. Anschließend wird in Anbetracht der aktuellen Literaturlage die klinische Brisanz der Fälle diskutiert.
Schlussfolgerung: Die Einnahme oraler Kontrazeptiva kann in Einzelfällen mit der Möglichkeit des Auftretens schwerer thrombembolischer Komplikationen assoziiert sein. Die Symptome dieser Komplikationen müssen umfassend in der Aufklärung vor der Anwendung dieser Medikamente gewürdigt werden.
Das Adrenogenitale Syndrom (AGS) im Kindes- und Jugendalter
Authors: Dörr H. G. 
Published: March 2018

ZusammenfassungVerschiedene autosomal-rezessiv vererbte Enzymdefekte der adrenalen Kortisolbiosynthese werden unter dem Adrenogenitalen Syndrom (AGS) zusammengefasst. In mehr als 90 % der Fälle liegt ein Defekt der 21-Hydroxylase zugrunde, wobei man eine klassische und eine nicht-klassische Form unterscheidet. Bei der klassischen Form des AGS unterscheidet man zwei Verlaufsformen, eine mit Salzverlust und eine ohne Salzverlust. Das AGS wird durch Mutationen im aktiven 21-Hydroxylase-Gen (CYP21A2) auf dem Chromosom 6 verursacht. Beim klassischen AGS ist das äußere Genitale der Mädchen bei Geburt vermännlicht. Bei der Salzverlustform kommt es bei beiden Geschlechtern in den ersten Lebenswochen zu einer Salzverlustkrise. Die Symptome der Patienten mit nichtklassischem AGS sind durch die vermehrte Androgensekretion charakterisiert, wobei das äußere Genitale der Mädchen bei Geburt unauffällig ist. Je nach Enzymdefekt kann die Diagnose durch ein charakteristisches Steroidprofil im Plasma/Serum oder im Harn gesichert werden. Für das klassische AGS mit 21-Hydroxylase-Defekt ist die massive Erhöhung von 17-Hydroxyprogesteron (17OHP) im Serum beweisend. Im Neugeborenenscreening wird daher am 3. Lebenstag im Vollblut 17OHP bestimmt. Die medikamentöse Therapie wird im Kindesalter mit Hydrokortison und beim Salzverlustsyndrom zusätzlich mit einem Mineralokortikoid (9α-Fludrokortison) durchgeführt. Bei Umstellung auf ein anders Glukokortikoid muss die Äquivalenzdosis beachtet werden. Die pränatale Therapie ist nach wie vor eine experimentelle Therapie. Eine enge Zusammenarbeit aller Beteiligten ist notwendig, um die Ziele der Therapie im Kindes- und Jugendalter umzusetzen. Der Übergang in die Erwachsenenmedizin muss klar geregelt sein.
Konzept der unterstützten Sekundärprävention nach Schlaganfall
Authors: Laumeier I. , Audebert H. J. 
Published: March 2018

ZusammenfassungHintergrund: Patienten mit einem akuten Schlaganfall oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) haben ein hohes Risiko für neue vaskuläre Ereignisse. Mehrere evidenzbasierte Strategien zur Sekundärprävention sind verfügbar, vermutlich aber noch nicht ausreichend genutzt. Bislang wurden Unterstützungsprogramme, die auf eine multifaktorielle Modifikation der Risikofaktoren abzielen, zwar bei anderen Erkrankungen wie Diabetes mellitus oder koronarer Herzkrankheit aber noch nicht beim Schlaganfall in prospektiven kontrollierten Studien untersucht. INSPiRE-TMS ist eine multizentrische, randomisierte offene Interventionsstudie für intensivierte Sekundärprävention nach leichtem Schlaganfall und TIA. Methoden: An den teilnehmenden Zentren werden geeignete Patienten mit TIA oder leichtem Schlaganfall rekrutiert und 1:1 in einen Interventions- und einen Kontrollarm randomisiert. 2 082 Patienten sollen eingeschlossen werden. Das Unterstützungsprogramm beinhaltet die Messung der kardiovaskulären Risikofaktoren und Feedback, das Monitoring der Adhärenz, Beratung bezüglich einer Lebensstiländerung und die aktive Einbeziehung der Angehörigen. Standardisiertes „Motivational Interviewing“ soll die Patienten motivieren und in dieser Motivation stärken. Primäres Studienziel ist die Reduktion vaskulärer Ereignisse (Hirninfarkt, Myokardinfarkt, vaskulärer Tod). Die Beobachtungszeit soll für jeden Patienten mindestens zwei Jahre betragen. Diskussion: Aufgrund des hohen Rezidivrisikos nach einem akuten Schlaganfall und zugleich bekannten effektiven sekundärpräventiven Strategien, hat die INSPiRE-TMS-Intervention das Potenzial, zu einer relevanten Reduktion von erneuten vaskulären Ereignissen und einer verlängerten ereignisfreien Überlebenszeit zu führen. Die Studie wird mit zu der Entscheidung beitragen, ob ein Programm zur intensivierten Sekundärprävention nach Schlaganfall in die Regelversorgung übernommen werden sollte. Zusätzlich wird die Kosteneffektivität mitbeurteilt.
Standardisierte Anwendung der tDCS bei Depressionen
Authors: Leitner B. , Kirsch B. , Tschirdewahn J. , Hasan A. , Pfeiffer A. , Wulf L. , Schaub A. , Pogarell O. , Padberg F. , Palm U. 
Published: March 2018

Zusammenfassung
Hintergrund: Die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) wird seit 10 Jahren zur Behandlung der Depression beforscht. Eine Reihe doppelblinder und offener Studien konnte überwiegend eine positive Wirkung der tDCS als Zusatzbehandlung zur medikamentösen Therapie nachweisen. Jedoch gibt es keine größeren Studien zur Anwendung der tDCS in naturalistischem Patientengut ohne studienbedingte Vorselektion durch Ein- und Ausschlusskriterien. Methodik: Das vorgestellte Positionspapier bewertet die Erkenntnisse einer Kombinationsbehandlung mit tDCS und Antidepressivum und empfiehlt eine standardisierte klinische Anwendung. Ein Fallbericht einer standardisierten Anwendung zeigte die Möglichkeit einer Anwendung in der klinischen Routine. Resultate: Die Anwendung von tDCS und begleitender antidepressiver Therapie ist in einer Reihe von Studien untersucht worden, wobei sich Stromstärke und Dauer der Anwendung in den letzten Jahren immer weiter erhöhten. In dem berichteten Fall kam es unter Medikation mit Citalopram 20 mg und intensivierter tDCS (20 Behandlungen zu je 30 min) zu einer raschen und nachhaltigen Verbesserung der depressiven Symptomatik, auch wenn eine Remission knapp nicht erreicht wurde. Schlussfolgerung: Die tDCS scheint bei Verwendung intensivierter Stimulationsprotokolle sicher anwendbar und könnte möglicherweise eine schnellere und nachhaltigere antidepressive Wirkung als eine medikamentöse Monotherapie bewirken. Daraus könnte sich eine weitreichende Bedeutung für die Behandlungsdauern der Erkrankung ergeben.
Neues in der Behandlung neurologischer Notfälle
Authors: Schröder K. , Maschke M. 
Published: March 2018

ZusammenfassungInnovationen: Akute neuromuskuläre Erkrankungen: Rituximab führt bei einer therapierefraktären Myasthenie häufig zu einer signifikanten Verbesserung. Studien weisen auf eine mögliche Wirkung von Eculizumab hin. Bei der Behandlung des Guillain-Barré-Syndroms sind Plasmapherese und Immunglobuline gleichwertig, die Immunadsorption eine gute Alternative. Kortikosteroide scheinen die Prognose zu verschlechtern. Ischämische Schlaganfälle: Neuerungen sind positive Studien zur Thrombektomie. Die Destiny-II-Studie wies bei Patienten über dem 70. Lebensjahr mit einem malignen Mediainfarkt eine Senkung der Mortalität durch eine Hemikraniektomie nach. Intrazerebrale Blutungen: Die INTERACT-2-Studie wies keine sichere Überlegenheit einer aggressiven Blutdrucksättigung nach. In der Therapie der intrazerebralen Blutung ist der STICH-II-Trial zur operativen Therapie von Lobärhämatomen abgeschlossen, eine frühe Operation zeigte keinen eindeutigen Vorteil. Die SAIVMs-Studie wies einen Nachteil der operativen Exzision von Kavernomen gegenüber einem konservativen Vorgehen bezüglich des Outcomes nach 5 Jahren nach. Gleiches gilt für unrupturierte arteriovenöse Malformationen. Meningitis und Enzephalitis: Neuere Studien zeigen einen Rückgang der Inzidenz der Meningitis durch Meningokokken und Pneumokokken. Die Dexamethason-Gabe bei bakterieller Meningitis ist nach den aktualisierten DGN-Leitlinien nur noch nach einer nachgewiesenen Pneumokokkenmeningitis empfohlen. Bei anderen bakteriellen Meningitiden sollte jedoch nach mikrobiologischen Resultaten Dexamethason abgesetzt werden. Bezüglich viraler Enzephalitiden ist die zusätzliche Gabe von Valaciclovir nach einer intravenösen Gabe von Aciclovir bei Herpes-simplex-Enzephalitis nicht prognoseverbessernd. In Serbien wurden mehr als 50 Fälle mit einer West-Nil-Virus-Enzephalitis nachgewiesen, ebenso erste Fälle in Österreich, sodass das Virus in die Differenzialdiagnose einbezogen werden muss. Das in Polynesien, Südamerika und in der Karibik endemisch vorkommende Zikah-Virus führt häufig zu einem parainfektiösen Guillain-Barré-Syndrom, seltener zu einer Meningoenzephalitis.