bluuebunny/crossref_metadata_2025_split huggingface dataset:
Targeting the CDK4/6-Rb Pathway Enhances Response to PI3K Inhibition in PIK3CA-Mutant Lung Squamous Cell Carcinoma
Authors: Shi Ruoshi , Li Ming , Raghavan Vibha , Tam Shirley , Cabanero Michael , Pham Nhu-An , Shepherd Frances A. , Moghal Nadeem , Tsao Ming-Sound 
Published: August 2018

Abstract

Purpose:
Lung squamous cell carcinoma (LUSC) is a major subtype of non–small cell lung cancer characterized by multiple genetic alterations, particularly PI3K pathway alterations which have been identified in over 50% of LUSC cases. Despite being an attractive target, single-agent PI3K inhibitors have demonstrated modest response in LUSC. Thus, novel combination therapies targeting LUSC are needed.

Experimental Design:
PI3K inhibitors alone and in combination with CDK4/6 inhibitors were evaluated in previously established LUSC patient-derived xenografts (PDX) using an in vivo screening method. Screening results were validated with in vivo expansion to 5 to 8 mice per arm. Pharmacodynamics studies were performed to confirm targeted inhibition of compounds.

Results:
Consistent with results from The Cancer Genome Atlas analysis of LUSC, genomic profiling of our large cohort of LUSC PDX models identified PI3K pathway alterations in over 50% of the models. In vivo screening using PI3K inhibitors in 12 of these models identified PIK3CA mutation as a predictive biomarker of response (&lt;20% tumor growth compared with baseline/vehicle). Combined inhibition of PI3K and CDK4/6 in models with PIK3CA mutation resulted in greater antitumor effects compared with either monotherapy alone. In addition, the combination of the two drugs achieved targeted inhibition of the PI3K and cell-cycle pathways.

Conclusions:
PIK3CA mutations predict response to PI3K inhibitors in LUSC. Combined PI3K and CDK4/6 inhibition enhances response to either single agents alone. Our findings provide a rationale for clinical testing of combined PI3K and CDK4/6 inhibitors in PIK3CA-mutant LUSC.
Identification of Tissue-Specific DNA Methylation Signatures for Thyroid Nodule Diagnostics
Authors: Yim John H. , Choi Audrey H. , Li Arthur X. , Qin Hanjun , Chang Sue , Tong Sun-Wing T. , Chu Peiguo , Kim Byung-Wook , Schmolze Daniel , Lew Ryan , Ibrahim Yasmine , Poroyko Valeriy A. , Salvatierra Sylvana , Baker Alysha , Wang Jinhui , Wu Xiwei , Pfeifer Gerd P. , Fong Yuman , Hahn Maria A. 
Published: August 2018

Abstract

Purpose:
Thyroid cancer is frequently difficult to diagnose due to an overlap of cytologic features between malignant and benign nodules. This overlap leads to unnecessary removal of the thyroid in patients without cancer. While providing some improvement over cytopathologic diagnostics, molecular methods frequently fail to provide a correct diagnosis for thyroid nodules. These approaches are based on the difference between cancer and adjacent thyroid tissue and assume that adjacent tissues are the same as benign nodules. However, in contrast to adjacent tissues, benign thyroid nodules can contain genetic alterations that can be found in cancer.
Experimental Design: For the development of a new molecular diagnostic test for thyroid cancer, we evaluated DNA methylation in 109 thyroid tissues by using genome-wide single-base resolution DNA methylation analysis. The test was validated in a retrospective cohort containing 65 thyroid nodules.

Results:
By conducting reduced representation bisulfite sequencing in 109 thyroid specimens, we found significant differences between adjacent tissue, benign nodules, and cancer. These tissue-specific signatures are strongly linked to active enhancers and cancer-associated genes. Based on these signatures, we developed a new epigenetic approach for thyroid diagnostics. According to the validation cohort, our test has an estimated specificity of 97% [95% confidence interval (CI), 81–100], sensitivity of 100% (95% CI, 87–100), positive predictive value of 97% (95% CI, 83–100), and negative predictive value of 100% (95% CI, 86–100).

Conclusions:
These data show that epigenetic testing can provide outstanding diagnostic accuracy for thyroid nodules.
See related commentary by Mitmaker et al., p. 457
Rates ofERBB2Alterations across Melanoma Subtypes and a Complete Response to Trastuzumab Emtansine in anERBB2-Amplified Acral Melanoma
Authors: Gottesdiener Lee S. , O'Connor Shannon , Busam Klaus J. , Won Helen , Solit David B. , Hyman David M. , Shoushtari Alexander N. 
Published: August 2018

AbstractPurpose:Patients with BRAF V600 wild-type melanoma whose tumors progress on checkpoint inhibition currently have limited therapeutic options, and additional rational treatment targets are needed. ERBB2 alterations may be amenable to targeted inhibition, but the rate of ERBB2 alterations across melanoma subtypes is not well described.Patients and Methods:All patients with nonuveal melanoma (cutaneous, acral, mucosal, and unknown primary) whose tumors underwent multigene sequencing with MSK-IMPACT at Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, NY) from 2014 to 2018 were reviewed for known or likely oncogenic somatic alterations in ERBB2 and the other known canonical driver genes BRAF, NRAS, KIT, NF1, GNAQ, and GNA11.Results:A patient with acral melanoma resistant to checkpoint inhibition was found to have ERBB2 amplification and achieved a durable complete response to trastuzumab emtansine. Tumor sequencing results from 732 melanoma cases were analyzed for ERBB2 and canonical driver gene alterations. ERBB2 amplifications were detected in acral (3%) and mucosal (3%) melanomas. ERBB2 mutations were found in cutaneous (1%), acral (2%), and mucosal (2%) subtypes and frequently cooccurred with NF1 alterations. Among the 140 patients whose tumors lacked canonical driver alterations, ERBB2 amplifications were detected in acral (7%) and mucosal (6%) melanomas.Conclusions:ERBB2 amplification is present in a minority of acral lentiginous and mucosal melanomas. Activating mutations in ERBB2 were identified in nonuveal melanoma subtypes and are frequently comutated with canonical drivers. HER2 could represent a therapeutically relevant target across melanoma subtypes.
Ultrahigh Dose-rate Radiotherapy: Next Steps for FLASH-RT
Authors: Harrington Kevin J. 
Published: August 2018

Abstract
A new way of delivering radiotherapy at very high dose rates is described and compared with conventional radiotherapy. The ultrahigh dose-rate therapy reduces damage to normal pig skin and exerts potent activity against spontaneous nasal tumors in cat patients. The implications for clinical development of this approach are discussed.
See related article by Vozenin et al., p. 35
MERTK Mediates Intrinsic and Adaptive Resistance to AXL-targeting Agents
Authors: McDaniel Nellie K. , Cummings Christopher T. , Iida Mari , Hülse Justus , Pearson Hannah E. , Vasileiadi Eleana , Parker Rebecca E. , Orbuch Rachel A. , Ondracek Olivia J. , Welke Noah B. , Kang Grace H. , Davies Kurtis D. , Wang Xiaodong , Frye Stephen V. , Earp H. Shelton , Harari Paul M. , Kimple Randall J. , DeRyckere Deborah , Graham Douglas K. , Wheeler Deric L. 
Published: August 2018

Abstract
The TAM (TYRO3, AXL, MERTK) family receptor tyrosine kinases (RTK) play an important role in promoting growth, survival, and metastatic spread of several tumor types. AXL and MERTK are overexpressed in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), triple-negative breast cancer (TNBC), and non–small cell lung cancer (NSCLC), malignancies that are highly metastatic and lethal. AXL is the most well-characterized TAM receptor and mediates resistance to both conventional and targeted cancer therapies. AXL is highly expressed in aggressive tumor types, and patients with cancer are currently being enrolled in clinical trials testing AXL inhibitors. In this study, we analyzed the effects of AXL inhibition using a small-molecule AXL inhibitor, a monoclonal antibody (mAb), and siRNA in HNSCC, TNBC, and NSCLC preclinical models. Anti-AXL–targeting strategies had limited efficacy across these different models that, our data suggest, could be attributed to upregulation of MERTK. MERTK expression was increased in cell lines and patient-derived xenografts treated with AXL inhibitors and inhibition of MERTK sensitized HNSCC, TNBC, and NSCLC preclinical models to AXL inhibition. Dual targeting of AXL and MERTK led to a more potent blockade of downstream signaling, synergistic inhibition of tumor cell expansion in culture, and reduced tumor growth in vivo. Furthermore, ectopic overexpression of MERTK in AXL inhibitor–sensitive models resulted in resistance to AXL-targeting strategies. These observations suggest that therapeutic strategies cotargeting both AXL and MERTK could be highly beneficial in a variety of tumor types where both receptors are expressed, leading to improved survival for patients with lethal malignancies. Mol Cancer Ther; 17(11); 2297–308. ©2018 AACR.
Unraveling the Interaction between Carboxylesterase 1c and the Antibody–Drug Conjugate SYD985: Improved Translational PK/PD by Using Ces1c Knockout Mice
Authors: Ubink Ruud , Dirksen Eef H.C. , Rouwette Myrthe , Bos Ebo S. , Janssen Ingrid , Egging David F. , Loosveld Eline M. , van Achterberg Tanja A. , Berentsen Kim , van der Lee Miranda M.C. , Bichat Francis , Raguin Olivier , van der Vleuten Monique A.J. , Groothuis Patrick G. , Dokter Wim H.A. 
Published: August 2018

Abstract
Carboxylesterase 1c (CES1c) is responsible for linker-drug instability and poor pharmacokinetics (PK) of several antibody–drug conjugates (ADC) in mice, but not in monkeys or humans. Preclinical development of these ADCs could be improved if the PK in mice would more closely resemble that of humans and is not affected by an enzyme that is irrelevant for humans. SYD985, a HER2-targeting ADC based on trastuzumab and linker-drug vc-seco-DUBA, is also sensitive to CES1c. In the present studies, we first focused on the interaction between CES1c and SYD985 by size- exclusion chromatography, Western blotting, and LC/MS-MS analysis, using recombinant CES1c and plasma samples. Intriguingly, CES1c activity not only results in release of the active toxin DUBA but also in formation of a covalent bond between CES1c and the linker of vc-seco-DUBA. Mass spectrometric studies enabled identification of the CES1c cleavage site on the linker-drug and the structure of the CES1c adduct. To assess the in vivo impact, CES1c−/− SCID mice were generated that showed stable PK for SYD985, comparable to that in monkeys and humans. Patient-derived xenograft (PDX) studies in these mice showed enhanced efficacy compared with PDX studies in CES1c+/+ mice and provided a more accurate prediction of clinical efficacy of SYD985, hence delivering better quality data. It seems reasonable to assume that CES1c−/− SCID mice can increase quality in ADC development much broader for all ADCs that carry linker-drugs susceptible to CES1c, without the need of chemically modifying the linker-drug to specifically increase PK in mice. Mol Cancer Ther; 17(11); 2389–98. ©2018 AACR.
Digital PCR-Based T-cell Quantification–Assisted Deconvolution of the Microenvironment Reveals that Activated Macrophages Drive Tumor Inflammation in Uveal Melanoma
Authors: de Lange Mark J. , Nell Rogier J. , Lalai Rajshri N. , Versluis Mieke , Jordanova Ekaterina S. , Luyten Gre P.M. , Jager Martine J. , van der Burg Sjoerd H. , Zoutman Willem H. , van Hall Thorbald , van der Velden Pieter A. 
Published: August 2018

Abstract

Uveal melanoma progression can be predicted by gene expression profiles enabling a clear subdivision between tumors with a good (class I) and a poor (class II) prognosis. Poor prognosis uveal melanoma can be subdivided by expression of immune-related genes; however, it is unclear whether this subclassification is justified; therefore, T cells in uveal melanoma specimens were quantified using a digital PCR approach. Absolute T-cell quantification revealed that T-cell influx is present in all uveal melanomas associated with a poor prognosis. However, this infiltrate is only accompanied by differential immune-related gene expression profiles in uveal melanoma with the highest T-cell infiltrate. Molecular deconvolution of the immune profile revealed that a large proportion of the T-cell–related gene expression signature does not originate from lymphocytes but is derived from other immune cells, especially macrophages. Expression of the lymphocyte-homing chemokine CXCL10 by activated macrophages correlated with T-cell infiltration and thereby explains the correlation of T-cell numbers and macrophages. This was validated by in situ analysis of CXCL10 in uveal melanoma tissue with high T-cell counts. Surprisingly, CXCL10 or any of the other genes in the activated macrophage-cluster was correlated with reduced survival due to uveal melanoma metastasis. This effect was independent of the T-cell infiltrate, which reveals a role for activated macrophages in metastasis formation independent of their role in tumor inflammation.

Implications:
The current report uses an innovative digital PCR method to study the immune environment and demonstrates that absolute T-cell quantification and expression profiles can dissect disparate immune components.
Avaliação da aplicação dos métodos indiretos de predição do gradiente de pressão de poros em projetos de poços da Bacia Sergipe-Alagoas
Authors: Silva Mariana Do Nascimento , Santos João Paulo Lobo dos , Oliveira Rafael De Castro , Souza Itson Santos de , Cunha Acto De Lima 
Published: August 2018

No cenário petrolífero atual, a exploração de petróleo em camadas com grandes profundidades é cada vez mais frequente. Com isso, um estudo mais completo das geopressões se faz necessário, visto que essas são as responsáveis pela manutenção da estabilidade do poço. Na previsão de geopressões são utilizados, geralmente, métodos indiretos, que consistem em correlações empíricas que foram calibradas para uma determinada área. Este trabalho teve como principal objetivo fazer uma análise comparativa e técnica das pressões de poros preditas na Bacia Sergipe-Alagoas, utilizando correlações empíricas calibradas para o Golfo do México. No cálculo dos gradientes de pressão de poros foram utilizados dados de dois poços, X e Y, fornecidos pela empresa Z. Os resultados obtidos através dos métodos indiretos foram comparados com os dados de testes de formação realizados nos poços durante a perfuração. Os resultados obtidos mostraram que, para o poço X, os valores preditos foram conclusivos e coerentes, pois os erros relativos médios dos gradientes de pressão de poros oscilaram entre 2,52 e 11,38%, sendo esses valores próximos dos dados medidos nos testes de formação. Já para o poço Y, os resultados preditos foram representativos apenas no intervalo em que o gradiente de poros medido no teste de formação apresentou valor normal.
Mapeamento geoambiental do município de Casa Branca (SP) como subsídio ao planejamento territorial
Authors: Reis Fábio Augusto Gomes Vieira , Amaral Ana Maria Carrascosa do , Giordano Lucilia Do Carmo , Corrêa Claudia Vanessa Dos Santos , Chaves Camila Jardinetti 
Published: August 2018

Os estudos geoambientais, embora recentes, ganham cada vez mais espaço como uma importante ferramenta do planejamento ambiental. O planejador primeiro compartimenta o espaço, buscando entender melhor cada parte que compõe o ambiente, e depois o integra para entender suas interações e otimizá-las. A pesquisa teve como principal objetivo elaborar o mapeamento geoambiental do município de Casa Branca, São Paulo, na escala 1:50.000, considerando critérios fisiográficos, geológico-geotécnicos e de uso e ocupação da terra, incluindo a localização das áreas de preservação permanente (APPs). A técnica utilizada para o zoneamento foi a análise multitemática, na qual são elaborados mapas temáticos, que posteriormente são cruzados, diretamente ou em associações específicas, até se chegar a um mapa final de síntese. As etapas metodológicas do zoneamento incluíram: a compartimentação fisiográfica, o mapeamento do uso e cobertura da terra e da localização das APPs, os trabalhos de campo e, por fim, a integração das informações obtidas. Após a execução de todas as etapas, obteve-se uma carta de unidades geoambientais, a partir da qual foram feitas interpretações sobre as potencialidades e limitações de cada parcela do solo da área de estudo, assim como recomendações, com o intuito de auxiliar no planejamento e nas decisões relacionadas às questões ambientais, além de disponibilizar uma base de dados para futuras pesquisas ambientais na região.
As raízes granulíticas do cinturão Salvador-Esplanada-Boquim, Cráton do São Francisco, Bahia-Sergipe, Brasil
Authors: Barbosa Johildo Salomão Figueirêdo , Marinho Moacyr Moura , Leal Angela Beatriz De Menezes , Oliveira Ernande Melo de , Souza-Oliveira Jailma Santos de , Argollo Roberto Max de , Lana Cristiano , Barbosa Rafael Gordilho , Santos Leila Tatiane Lopes 
Published: August 2018

O Cinturão Salvador-Esplanada-Boquim (CSEB) é provavelmente um ramo nordeste do Orógeno Itabuna-Salvador-Curaçá. Neste trabalho, inédito para a região, é apresentada a caracterização petrográfica, petroquímica e geocronológica preliminar das rochas granulíticas da porção central-norte desse cinturão, onde foram separadas quatro unidades granulíticas ácidas e intermediárias, além de bandas de granulitos máficos, granulitos aluminosos e quartzitos. As quatro unidades ácidas e intermediárias são ortogranulitos foliados onde os granulitos máficos encontram-se encaixados sob a forma de lentes. Essas rochas foram atravessadas por diques orosirianos, dacíticos-riolíticos (Diques de Arauá). O estudo litogeoquímico dos granulitos ácidos e intermediários revelou quatro séries cálcio-alcalinas de baixo a alto K, assim denominadas: enderbítica (Ed1), enderbítica (Ed2); charnockítica de composição monzogranítica (MCh) e charnoenderbítica (Ch-Ed). Diagramas multielementares indicam que as quatro unidades possuem anomalias negativas de Nb, Ti e P e baixos teores de high field strenght elements (HFSE), sugerindo haver associação genética ligada a zonas de subducção e arcos vulcânicos. Os granulitos máficos, por sua vez, apontam para uma filiação toleítica com características tipo island-arc tholeiite (IAT). Os dados geocronológicos indicam idades que sugerem a presença de eventos tectônicos ocorridos na área, a saber: formação do protólito do granulito (Ed2) em 2,90 Ga (idade-modelo TDM-Nd); cristalização do granulito (Ed2) em 2582 ± 11 Ma e do MCh em 2473 ± 13 Ma; metamorfismo regional com idades entre 2087 e 2073 Ma; e preenchimento de falhas em forma de diques em torno de 2015 ± 12 Ma. Os dados obtidos, sobretudo aqueles da litogeoquímica, estão permitindo interpretar que essas rochas metamórficas de alto grau se adequam àquelas do tipo arco vulcânico. Essas, ao colidirem no Paleoproterozoico com o Bloco Serrinha, situado a oeste da área estudada, formaram uma cadeia de montanhas, a qual, ao ser erodida, expôs suas raízes granulíticas.
Compartimentação morfoestrutural da Bacia Hidrográfica do Rio Itapemirim, sul do estado do Espírito Santo
Authors: Peixoto-Oliveira Julia , Neves Mirna Aparecida , Calegari Salomão Silva , Guadagnin Felipe 
Published: August 2018

O objetivo deste trabalho foi analisar a compartimentação morfoestrutural da Bacia Hidrográfica do Rio Itapemirim, localizada no sul do estado do Espírito Santo, região Sudeste do Brasil. O arranjo da rede de drenagem e a compartimentação do relevo na região são controlados por estruturas geológicas, de forma similar ao que é descrito ao longo do Sistema de Riftes Cenozoicos do Sudeste do Brasil. O arcabouço geológico da Bacia Hidrográfica do Rio Itapemirim pertence à Província Mantiqueira e, em termos geomorfológicos, à porção Norte da Serra da Mantiqueira. Rochas pré-cambrianas do embasamento cristalino compõem a maior parte do substrato geológico da região, enquanto depósitos sedimentares cenozoicos ocorrem subordinadamente. As ferramentas de trabalho envolveram análise da rede de drenagem, de lineamentos, hipsometria e estudo da distribuição das coberturas sedimentares, utilizando técnicas de sensoriamento remoto e descrições de campo. Foram identificados três compartimentos morfoestruturais na Bacia do Rio Itapemirim, denominados aqui de compartimentos Litorâneo, Cachoeiro e Mantiqueira. Cada compartimento reflete diferentes características do terreno, predominando tanto feições erosivas quanto de agradação, em diferentes patamares topográficos delimitados por lineamentos estruturais. A complexidade dos padrões topográficos e da rede de drenagem da área é resultante de regiões com predomínio de processos erosivos ou deposicionais controlados por processos tectônicos atuantes ao longo do Cenozoico.
Variação temporal da descarga sólida em suspensão e identificação de minerais a partir de aperfeiçoamento de método de amostragem automática no Córrego Riacho Fundo, Brasília, Distrito Federal
Authors: Aquino Igor Guedes de , Roig Henrique Llacer , Oliveira Elton Souza , Garnier Jérémie , Guimarães Edi Mendes , Koide Sérgio 
Published: August 2018

Este estudo buscou contribuir com informações sedimentométricas sobre o Córrego Riacho Fundo (CRF), afluente do Lago Paranoá, Brasília, Distrito Federal, historicamente o principal transportador de sedimentos da bacia. Utilizamos método acústico com o equipamento River Surveyour M9 da Sontek, para levantamento de vazão, e amostrador automático ISCO 6712, para amostragem de água e sedimentos, com coleta em ponto fixo em relação ao leito do córrego e coleta com adaptação para amostragem a 40 cm de profundidade da superfície d’água. A mineralogia de uma seleção de amostras de sedimentos coletados foi determinada por difratometria de raios X. Além disso, a turbidez das águas foi medida por meio de sonda multiparamétrica flutuando a 40 cm da superfície. Os resultados obtidos permitiram elaborar uma nova curva-chave do CRF, com vazões medidas em cotas nunca registradas. O novo método de coleta implantado possibilitou obter informações em cotas que não haviam sido amostradas antes e permitiu também diminuir a dispersão dos dados entre concentração e cota. Assim, comparando os dois métodos, com o método fixo obteve-se R2 = 0,28, e com o método com flutuabilidade, R2 = 0,45. A adaptação com flutuação também favoreceu uma boa correlação entre turbidez e concentração, apresentando R2 = 0,92. A análise de histerese mostrou que a maioria dos eventos ocorre no sentido anti-horário. A quantidade total de sedimentos suspensos por evento de chuva variou entre 43 e 1.258 t com o método adaptado, e entre 47 e 10.142 t com o método de coleta fixa. A mineralogia dos sedimentos é composta por saponita, vermiculita, ilita, muscovita, caolinita, gibbsita, diásporo, quartzo, rutilo e hematita. O uso do amostrador automático permitiu identificar maior número de minerais quando comparados outros estudos na região.