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1-Methyl-D-tryptophan Reduces Tumor CD133+ cells, Wnt/β-catenin and NF-κβp65 while Enhances Lymphocytes NF-κβ2, STAT3, and STAT4 Pathways in Murine Pancreatic Adenocarcinoma
Authors: Alahdal Murad , Xing Yun , Tang Tingting , Liang Jin 
Published: June 2018

Abstract1-Methyl-D-tryptophan (1-MT) is extensively utilized in preclinical trials to deplete indoleamine 2,3-dioxigenase (IDO) activity and kynurenine pathway. Since IDO related signaling pathways aren’t well understood, some clinical reports affirmed IDO inhibiting therapeutic significance. Therefore, we did use direct tumor autologous antigens vaccination and 1-MT without chemotherapy to explore biological mechanisms and immunomodulations of 1-MT that motivate antitumor responses. However, DCs antigen-uptake capability, anti-tumor efficiency, intra-tumor and intracellular cytokines were assessed. Besides, CD133+ cells viability and tumor biomarkers were investigated. Splenocytes responses and their signaling pathways such TLRs 2 to 9, NF-κβ1-2, Wnt/β-catenin and TGF-β were dissected. Results evinced that a regimen of 1-MT and TAAs significantly reduced CSC CD133 + viability inside tumor microenvironment, besides increasing tumor cells necrosis and apoptosis. Expression of TGF-β, IDO, RANTES, and PDL-1 was also significantly reduced. Interestingly, 1-MT enhanced lymphocytes TLR2, TLR7, TLR8, and TLR9 pathways. It motivated lymphocytes’ NF-κβ2, STAT3, and STAT4 pathways, while reduced tumors’ NF-κβp65 and Wnt/β-catenin signaling pathways. We found that periphery and intra-tumor Treg cells were significantly decreased. In conclusion, depletion of indoleamine 2,3-dioxigenase activity evidenced IDO relation with tumor stem cells proliferation pathways. Furthermore, 1-MT supports immunotherapeutic vaccines susceptibility and tumor specific targeting by reducing tumorgensis signaling pathways.
Modeling and mapping the burden of disease in Kenya
Authors: Frings Michael , Lakes Tobia , Müller Daniel , Khan M. M. H. , Epprecht Michael , Kipruto Samuel , Galea Sandro , Gruebner Oliver 
Published: June 2018

AbstractPrecision public health approaches are crucial for targeting health policies to regions most affected by disease. We present the first sub-national and spatially explicit burden of disease study in Africa. We used a cross-sectional study design and assessed data from the Kenya population and housing census of 2009 for calculating YLLs (years of life lost) due to premature mortality at the division level (N = 612). We conducted spatial autocorrelation analysis to identify spatial clusters of YLLs and applied boosted regression trees to find statistical associations between locational risk factors and YLLs. We found statistically significant spatial clusters of high numbers of YLLs at the division level in western, northwestern, and northeastern areas of Kenya. Ethnicity and household crowding were the most important and significant risk factors for YLL. Further positive and significantly associated variables were malaria endemicity, northern geographic location, and higher YLL in neighboring divisions. In contrast, higher rates of married people and more precipitation in a division were significantly associated with less YLL. We provide an evidence base and a transferable approach that can guide health policy and intervention in sub-national regions afflicted by disease burden in Kenya and other areas of comparable settings.
Immune and Inflammatory Response in Atopic Elite Endurance Athletes
Authors: Teixeira Renata , dos Santos Leite Gerson , Gorjao Renata , Palmeira Patricia , Santos Cesar , Zambonatto Raquel , de Oliveira Heloisa , Levada Adriana , Fiks Iara , Carvalho Celso 
Published: June 2018

AbstractThe present study aimed to compare the immune and inflammatory responses between atopic (n=20) and non-atopic (n=39) elite endurance athletes. Fifty-nine elite runners and triathletes were assessed for the following measurements: Th1, Th2 and lymphocyte phenotyping and plasma levels of cortisol, chemokines, inflammatory cytokines and specific immunoglobulin E (IgE). Levels of salivary IgA, allergic symptoms and training data were also evaluated. No difference was observed in baseline lymphocyte levels. However, the Th1 lymphocytes of atopic athletes presented a lower response after activation. In contrast to this result, levels of salivary IgA and CXCL9 chemokine were higher in the atopic athletes. It was observed that the volume of training per week was linearly associated with Th1 levels, allergic symptoms and IgE levels. In addition, linear multiple regression analysis demonstrated that the volume of training was the only factor associated with allergic symptoms in atopic athletes (r=0.53; p=0.04). These results suggest that compared to non-atopic athletes, atopic athletes present a reduced Th1 response and higher levels of salivary IgA. Training volume is associated with the immune response and allergic symptoms, which suggests that they may play a role in the atopy in elite endurance athletes.
Incidence of Achilles and Patellar Tendinopathy in Adolescent Elite Athletes
Authors: Cassel Michael , Risch Lucie , Intziegianni Konstantina , Mueller Juliane , Stoll Josefine , Brecht Pia , Mayer Frank 
Published: June 2018

AbstractThe study investigated the incidence of Achilles and patellar tendinopathy in adolescent elite athletes and non-athletic controls. Furthermore, predictive and associated factors for tendinopathy development were analyzed. The prospective study consisted of two measurement days (M1/M2) with an interval of 3.2±0.9 years. 157 athletes (12.1±0.7 years) and 25 controls (13.3±0.6 years) without Achilles/patellar tendinopathy were included at M1. Clinical and ultrasound examinations of both Achilles (AT) and patellar tendons (PT) were performed. Main outcome measures were incidence tendinopathy and structural intratendinous alterations (hypo-/hyperechogenicity, vascularization) at M2 [%]. Incidence of Achilles tendinopathy was 1% in athletes and 0% in controls. Patellar tendinopathy was more frequent in athletes (13%) than in controls (4%). Incidence of intratendinous alterations in ATs was 1-2% in athletes and 0% in controls, whereas in PTs it was 4-6% in both groups (p>0.05). Intratendinous alterations at M2 were associated with patellar tendinopathy in athletes (p≤0.01). Intratendinous alterations at M1, anthropometric data, training amount, sports or sex did not predict tendinopathy development (p>0.05). Incidence of tendinopathy and intratendinous alterations in adolescent athletes is low in ATs and more common in PTs. Development of intratendinous alterations in PT is associated with tendinopathy. However, predictive factors could not be identified.
Exercise Training Plus Sildenafil Treatment: Role on Autonomic and Inflammatory Markers
Authors: Leoni Luis , Fukushima Andre , Rocha Leandro , Feriani Daniele , Júnior Hélio , Gambassi Bruno , Mostarda Cristiano , Maifrino Laura , Rodrigues Bruno 
Published: June 2018

AbstractThe current study aimed to determine the effects of sildenafil-associated aerobic exercise training (ET) on the physical performance, hemodynamic, autonomic and inflammatory parameters of rats. Male Wistar rats were randomly assigned to: sedentary rats placebo-treated (SP); sedentary rats sildenafil-treated (SS); trained rats placebo-treated (TP); and trained rats sildenafil-treated (TS). Sildenafil treatment consisted of 8 weeks of daily oral gavage (1.5 mg/kg), one hour before the session of ET (60–75% of maximal running speed, 5 days/week, for 8 weeks). After ET period, physical capacity, hemodynamic, autonomic and skeletal muscle inflammatory profile were assessed. Chronic sildenafil treatment causes an additional increase of physical capacity in aerobically trained rats. However, these beneficial effects were accompanied by unwanted alterations, as increased of arterial pressure and peripheral sympathetic modulation, as well as exacerbated inflammatory status on skeletal muscle of rats. Taken together, these data suggest the positive and negative effects of sildenafil chronic administration, associated to aerobic ET, at doses used in clinical practice. This report stresses the importance of paying greater attention to the indiscriminate use of this substance in high-performance sports.
Kampo, A Japanese Traditional Medicinal System for Psychiatric Conditions: A Narrative Review
Authors: Tatsumi Laina , Suzuki Takefumi , Yamada Kazuo , Mimura Masaru , Uchida Hiroyuki 
Published: June 2018

Abstract
Introduction Kampo is a Japanese traditional medicinal system and is represented by unity of mind and body. It is originally based upon Chinese traditional medicine but has uniquely developed in Japan.
Methods A narrative review on the use of Kampo for psychiatric conditions is provided.
Results Kampo formula is a combination of several crude ingredients; most derive from natural plants and some from animals and minerals. These Kampo formulae are widely prescribed in almost all medical disciplines, including psychiatry, in Japan; they have been used for various psychiatric disorders such as dementia, schizophrenia spectrum disorders, mood disorders, anxiety disorders, and personality disorders. Kampo is a versatile traditional medicine with a variety of positive effects on mental states with relatively benign side effect profiles. Kampo formulae can be adjunctively combined with or substituted for the Western psychotropic drugs, which will provide more treatment options to patients with psychiatric conditions.
Discussion This review summarizes the current knowledge on Kampo for psychiatric conditions, highlighting a paucity of data and a need for further good-quality evidence on these medications.
Synthesis of β-Phenethyl Ethers by Base-Catalyzed Alcohol Addition Reactions to Aryl Alkenes
Authors: Bandar Jeffrey , Luo Chaosheng 
Published: June 2018

The direct anti-Markovnikov addition of alcohols to styrene derivatives represents a streamlined route to β-phenethyl ethers, a substructure frequently found in pharmaceuticals and other bioactive ­molecules. Here, we discuss how the development of such a reaction can complement and address limitations of current methods for β-phenethyl ether synthesis. In particular, we highlight our recent ­approach toward achieving this challenging alcohol addition reaction through P4-t-Bu superbase catalysis. A summary of compatible aryl alkenes and alcohols is provided to inform readers of potential applications of this new catalytic transformation, as well as its current limitations and future directions.1	Introduction2	Anti-Markovnikov Alcohol Addition to Aryl Alkenes: Background3	Superbase-Catalyzed Alcohol Addition to Aryl Alkenes4	Summary and Outlook
Veränderungen des hämostatischen Systems bei drohendem Herzinfarkt
Authors: van de Loo J. 
Published: June 2018

V. Zusammenfassung und AusblickZielsetzung von Untersuchungen des hämostatischen Systems in der Situation des drohenden Infarkts kann der Versuch sein, Störungen oder Befundkonstellationen zu finden, die die Pathogenese vor Entstehung eines Herzinfarkts beleuchten. Nach den vorliegenden pathologisch-anatomischen und koronarographischen Befunden ist die Konstellation einer Thrombosetendenz, einer arteriellen Thrombophilie zu erwarten. Denkbar wären in dieser dem Infarkt unmittelbar vorangehenden Phase der instabilen Angina auch Zeichen der aktivierten plasmatischen Gerinnung, einer Aktivierung des thrombozytären Systems und in Analogie zu Zuständen venöser Thrombophilie auch eine Depression des fibrinolytischen Potentials des Blutes. Nur diskrete Zeichen einer Aktivierung des thrombozytären Systems wurden bislang nachgewiesen. Die anderen beiden Systeme sind zu unvollständig untersucht, als daß eine Schlußfolgerung erlaubt ist. Insbesondere fehlen umfassende und gleichzeitige Untersuchungen aller Parameter des hämostatischen Systems am selben Patienten, um das Ineinanderspiel von Aktivierung und Inhibition, von primärer Reaktion und Folgezustand richtig beurteilen zu können.Derartige Untersuchungen sind jedoch aus folgenden Gründen von besonderer Bedeutung: Auch wenn die Rolle einer thrombotischen Katastrophe bei der koronaren Herzkrankheit weitgehend klar ist, fehlen Informationen, welchem Teilsystem die auslösende Rolle zukommt. Aus der Erforschung dieser Frage könnte sich eine rationale Basis für die medikamentöse antithrombotische Prävention des Erstinfarkts bei Patienten mit stabiler Angina ableiten. Eine große multizentrische europäische Studie bei Patienten mit Angina pectoris und koronarographisch gesicherter stenosierender Koronarsklerose geht dieser Frage im Rahmen der European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities (ECAT) nach.Stellt man die schon heute bekannten Teilkenntnisse über aktivierte Plättchen, die Ergebnisse der Veterans Administration Study von Lewis und Mitarb. und schließlich die relative Ungefährlichkeit der plättchenhemmenden Therapie in Rechnung, halte ich den Versuch einer Behandlung mit Azetylsalizylsäure bei der instabilen Angina pectoris schon heute für begründet. Ob die instabile Angina der sofortigen intravenösen Injektion eines Thrombolytikums bedarf, um die Weiterentwicklung zum transmuralen Infarkt zu unterbrechen, ist noch nicht gesichert, meines Erachtens aber möglich.
Bioartifizielles endokrines Pankreas
Authors: Zekorn T. , Federlin K. 
Published: June 2018

ZusammenfassungDer Diabetes hat einen Anteil von etwa 2 bis 4% in der Bevölkerung von Westeuropa, wobei 20-25% der Patienten Insulin entweder bereits zu Beginn (Typ-I-Diabetes) oder nach Jahren der diätetischen bzw. mit Tabletten durchgeführten Behandlung (Typ-II-Diabetes) benötigen. Obgleich die Einführung des Insulins im Jahre 1922 die Lebenserwartung insbesondere der Typ-I-Diabetiker beträchtlich erweitert hat, sterben nach wie vor ca. 30% an schweren Spätkomplikationen während der Erkrankung. Der Typ-I-Diabetes, insbesondere inzwischen aber auch der Typ II, ist die Hauptursache für Erblindung und Nierenversagen, welches letztlich zur Dialysebehandlung führt bzw. eine Organtransplantation erforderlich macht. Patienten entwickeln darüber hinaus häufig Makro-und Mikroangiopathie sowie Neuropathie, also schwere Veränderungen an den großen und kleinen Blutgefäßen sowie an den peripheren Nerven, aber auch im Bereich des autonomen Nervensystems. Diese Prozesse, die auf verschiedenen pathogenetischen Mechanismen beruhen, insbesondere auf der Glykosylierung von Strukturproteinen mit entsprechender Funktionseinschränkung des Organs sowie auf Schädigungsmechanismen über den Polyol-Stoffwechselweg (osmotische Läsionen im Bereich der Retinakapillaren) , können durch eine nahe nor-moglykämische Diabeteseinstellung verhindert werden. Sie läßt sich tierexperimentell durch Inseltransplantation erreichen. Probleme der Verfügbarkeit von Inseln und der immunologischen Abstoßung führten zu der Vorstellung, einerseits auch tierisches Gewebe einzusetzen (z. B. Schweineinseln) und andererseits das Inselgewebe durch eine semipermeable Membran vor dem Angriff von Lymphozyten und Antikörpern zu schützen (sog. bioartifizielles Pankreas). Verschiedene implantierbare Modelle eines solchen bioartifiziellen Pankreas (BAP) werden beschrieben. Eine Abgrenzung der Inseln vom Blutgefäßsystem und damit vom Immunapparat des Organismus wird durch eine Ma-kroenkapsulation erreicht, andererseits kann auch die einzelne Insel durch eine sogenannte Mikroenkapsu-lation geschützt werden. Die Vor-und Nachteile der einzelnen Methoden werden kurz beschrieben.
Klinische Bedeutung und Bewertung unerwünschter Wirkungen von Biomaterialien - Funktion und Aufgaben eines zentralen Registers
Authors: Bohnerth St , Heinrich W , Wenzel E , Seyfert U. T 
Published: June 2018

ZusammenfassungVerschiedene Gesichtspunkte der Beurteilung und Charakterisierung von Biomaterialien werden dargestellt. Viele Prinzipien, die beim Nachweis unerwünschter Wirkungen von Arzneimitteln gelten, müssen deshalb auch für die Erfassung und Beurteilung unerwünschter Wirkungen beim Einsatz von Biomaterialien Berücksichtigung finden. Die Institutionalisierung eines Zentralen Bioregistes an der Universität des Saarlandes wird vorgestellt. Das Zentrale Bioregister ist ein Spontanerfassungssystem, dessen Effizienz von der Mitwirkung der Ärzte abhängt. Die Effizienz und Rationalität des Einsatzes biokompatibler Materialien kann so sicherlich verbessert werden. So können auch seltene unerwünschte Wirkungen und neue Indikationen erfaßt werden. Es ergeben sich daraus Erweiterungen sowie Einschränkungen einer Therapie mit Biomaterialien.
Das Faktor-XII(Hageman)-Gen des Menschen
Authors: MacGillivray R. T. A , Cool Deborah 
Published: June 2018

ZusammenfassungEs werden die cDNA für den humanen Faktor XII (Hageman-Faktor) und das Gen beschrieben. Die Analyse der vorhergesagten Aminosäuresequenz zeigte, daß die aminoterminale Hälfte des Proteins aus multiplen, dem Fibronektin und Plasminogenaktivator homologen Domänen besteht. Das aus 12 kbp bestehende Gen hat 14 Exone und ist am menschlichen Chromosom 5q33-qter lokalisiert. Zusätzlich wurde ein Taql-Restriktionsfragmentlängen-Polymorphismus (RFLP) beschrieben. Das Modell des Exon shuffling (Exon-Kombination) wurde in dem Befund veranschaulicht, wobei homologe Proteindomänen durch getrennte Exone kodiert werden. Die Intron/Exon-Organisation der Serinproteasedomäne zeigt, daß Faktor XII zur gleichen Subfamilie von Serinproteasen gehört wie die Plasminogenaktivatoren und der Faktor XI.
Zur Pathobiochemie und Pathophysiologie reaktiver Oxidantien bei Ischämie und Reperfusion
Authors: Stief Th. W. 
Published: June 2018

ZusammenfassungDie Letalität des Myokardinfarkts ist heute durch rechtzeitige Verabreichung von Thrombolytika vom Typ der Plasminogenaktivatoren oder Durchführung einer Koronarangioplastie zurückgegangen. Bei der thromboly tischen Behandlung akuter thrombotischer Ereignisse wird allerdings auch der Oxidansphysiologie Rechnung getragen werden müssen, um durch den Einsatz hierauf zielender Therapeutika den Reperfusionsschaden am Gewebe weiter zu begrenzen.Zur Vermeidung von ReperfusionsSchäden wird zukünftig eine effiziente Fibrinolysetherapie wahrscheinlich eine antientzündliche Begleitkomponente beinhalten. Substanzen mit bislang vermeintlich klarem klinischen Wirkungsprofil, wie Azetylsalizylsäure, Dipyridamol, Captopril, Heparin oder Kalziumantagonisten, könnten durchaus auf diese Weise ihren Teil zur therapeutischen Wirkung bei Ischämie/Reperfusion beitragen.
Fibrinolyse und kardioprotektive Therapie
Authors: Winther K. 
Published: June 2018

ZusammenfassungNichtselektive ß-Rezeptoren-Blok-kade verlängert die ECLT und vermindert die Aktivität des Gewebe-plasminogenaktivators (3, 4, 7). Selektive ß-Rezeptoren-Blocker verändern die fibrinolytische Aktivität nicht, während Blocker mit ISA entsprechend ihrer ISA-Aktivität die Fibrinolyse beeinflussen. Die Wirkung von Kalziumkanalblockern ist noch nicht ausreichend untersucht. Eine mögliche günstige Wirkung dieser Medikamente auf die fibrinolytische Aktivität bei verschiedenen Gruppen von Patienten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Thrombogenese und Hämodynamik
Authors: Wurzinger L. J. 
Published: June 2018

ZusammenfassungDie in enger Kooperation von medizinisch-theoretischen (Anatomie, Physiologie) und ingenieurwissen-schaftlichen (Aerodynamisches Institut) Disziplinen an der RWTH Aachen erarbeiteten Befunde zeigen, daß nur jeweils ein verschwindend kleiner Anteil von Plättchen (und anderen Blutzellen) im alternden bzw. atherosklerotisch vorgeschädigten Kreislauf Bereiche kritischer Strömungskräfte durchläuft, von denen wiederum nur ein geringer Prozentsatz irreversibel geschädigt wird. Obwohl dieses Trauma grundsätzlich einen auslösenden Reiz auf das Hämo-stasesystem darstellt, erfordern die nachgeschalteten zellbiologischen und biochemischen Verstärkerschritte gänzlich andere fluiddynamische Bedingungen, als sie in schneller, ungestörter Rohrströmung gegeben sind. Die Manifestation und Lokalisation des Thrombus scheint von fluiddyna-misch abgeschlossenen Rezirkula-tionsgebieten bestimmt zu sein.
Rekombinanter »tissue-type«-Plasminogenaktivator (rt-PA) bei Lungenembolie Übersicht
Authors: Schmutzler R. 
Published: June 2018

Zusammenfassende Beurteilung aller StudienDie Dauer der Infusion und die Konzentration der Plasminogenakti-vatoren. spielt für die Sicherheit der Patienten eine große Rolle. Eine höhere Konzentration in kurzer Zeit ist bei der LE anscheinend das bessere, d.h. effektivere Dosierungsprogramm. Sollte jedoch nach 2 Stunden im Kontroll-Angiogramm noch kein genügender Lyseeffekt sichtbar sein, so kann die Lysebehandlung – wie die Studien zeigen – mit einer etwas geringeren Dosis auf 6 bis 7 Stunden verlängert werden.Der Vergleich zwischen intravenöser und intrapulmonaler rt-PA-Appli-kation erbrachte bei gleicher Dosierung den gleichen thrombolytischen Effekt. Dies ist insofern interessant und überraschend, da nach bisheriger Anschauung die direkte thrombusnahe Verabreichung durch den Pulmo-nalarterienkatheter als effektiver galt.Die Urokinase ist in der hier vorliegenden Studie im Vergleich zu rt-PA aus heutiger Sicht ganz offensichtlich zu gering dosiert und somit weniger aggressiv. Daher hat nach 2 Stunden rt-PA den größeren Vorteil bei den angegebenen Dosierungen. Nach 24 Stunden gleicht sich der Endpunkteffekt offenbar an.In Zukunft sollten vergleichende Studien durchgeführt werden, wobei gleiche Dosierungen zu gleichen Zeitpunkten den erwirkten Effekt kontrollieren. Für Langzeitkontrollen sind Tod und wiederholte LE die wichtigsten Parameter, die möglicherweise Rückschlüsse auf die Art der Initialbehandlung vermitteln.
Plättchenfunktionshemmer neue pharmakologische Ansätze
Authors: Schrör K. 
Published: June 2018

ZusammenfassungZiel der klinischen Therapie mit Thrombozytenfunktionshemmern ist eine Verhinderung von thrombotischen Gefäßverschlüssen bei bestehendem erhöhten vaskulären Risiko. Aufgrund der Physiologie der Plättchenaktivierung eignen sich hierfür besonders solche Pharmaka, die mit rezeptorgekoppelten zellulären Transduktionsmechanismen interferieren. Azetylsalizylsäure (ASS) als Referenzsubstanz hat den Vorteil einer irreversiblen Hemmung der Plättchensekretion und guter Verträglichkeit bei niedriger Dosierung (<100 mg/d), die offenbar für die Prävention des Herzinfarkts ausreicht. Thromboxansynthesehemmer wirken im Gegensatz zu ASS nicht negativ auf die vaskuläre Prostazyklinsynthese, waren aber in der Klinik bisher ASS nicht überlegen. Thromboxanrezeptorenblocker führen zu einer kombinierten Hemmung von Plättchensekretion und thromboxanmediierten Gefäßspasmen. Neuere oral wirksame Substanzen (GR 32.191; Bay U 3405) scheinen einen Langzeiteffekt zu besitzen. Von erheblichem Interesse sind monoklonale Antikörper gegen den GP-llb/llla-Komplex sowie Hirudin und Ticlopidin.
Applikation von Fibrinogen und Fibrin bei Störungen der primären Wundheilung
Authors: Claus G. , Köstering H. , Wieding J. U. 
Published: June 2018

ZusammenfassungBei Patienten mit Störung der primären Wundheilung nach operativen Eingriffen oder im Rahmen anderer Erkrankungen, z.T. mit Störung der Mikrozirkulation, erfolgte die Applikation von Fibrinogen/Fibrin zur Förderung der Wundheilung. Neben der üblichen oberflächlichen Applikation im Sinne eines plastischen Wundverschlusses wurde zur Steigerung der proliferativen Prozesse gezielt das Fibrinogen (ohne Thrombin!) auch flach in den Wundgrund injiziert.Insgesamt war bei Patienten mit Fibrin(ogen)-Applikation eine Verkürzung der Heilungsdauer festzustellen, die wiederum von vorbestehenden Mikrozirkulationsverhältnissen abhing; Wundinfektionen nahmen ab, Abszeßbildung trat nicht auf.Die beschleunigte Wundheilung wird u.a. auf die Steigerung proliferativer Prozesse zurückgeführt.Bei Störungen der primären Wundheilung unterschiedlicher Genese, selbst bei vorbestehender Wundinfektion, erscheint daher die Applikation von Fibrinogen/Fibrin sinnvoll.