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Thrombolyse älterer venöser Thromben
Authors: Tilsner V. 
Published: June 2018

ZusammenfassungDie Fibrinolysetherapie bei venösen Thrombosen ist eine etablierte Behandlungsmethode zur Verhütung eines postthrombotischen Syndroms. Es treten jedoch Probleme bei der Behandlung älterer, venöser Thromben auf, die einer chirurgischen Behandlung nicht zugänglich sind, aber trotzdem das Risiko eines postthrombotischen Syndroms in sich bergen. Basierend auf den Untersuchungen von Gottlob und Blümel lassen sich auch bei diesen Patienten Erfolge erzielen, die allerdings abhängig vom Alter und damit dem Grad der Thrombusorganisation sind. Die vorliegenden Untersuchungen erlauben es, die Indikation zur Lysetherapie bei älteren Venenthrombosen besser abzugrenzen.
Thrombolytische Behandlung der Lungenembolie
Authors: Schwarz F. , Zimmermann R. 
Published: June 2018

ZusammenfassungDie thrombolytische Therapie ist das Mittel der Wahl zur Behandlung der massiven Lungenembolie. Bei weniger schweren Embolien ist die Thrombolyse nur bei vorbestehenden kardiopulmonalen Vorerkrankungen indiziert. In diesen Fällen ist die Thrombolysetherapie der Antikoagulation mit Heparin als überlegen zu bezeichnen. Streptokinase, Urokinase und rekombinanter Gewebe-Plasminogenaktivator (rt-PA) haben sich als effektiv erwiesen. Obwohl prospektiv vergleichende Studien fehlen, muß auf Grund jüngster Untersuchungen der Gewebe-Plasminogenaktivator als das effektivste Thrombolytikum bezeichnet werden. Die größten Erfahrungen liegen mit einer Dosierung von 10 mg rt-PA initial, gefolgt von 40 mg rt-PA/2 h sowie bei unzureichendem Behandlungserfolg von weiteren 50 mg/5 h vor. In dieser Studie verstarben von 34 Patienten mit schwerster Lungenembolie lediglich 2 (5,8%). Diese guten Erfahrungen wurden in weiteren Untersuchungen auch bei einer Reihe von Patienten mit schwerster Lungenembolie unter Beatmungsnotwendigkeit bestätigt. Möglicherweise könnte die Thrombolyse mit rt-PA auch die bessere therapeutische Alternative im Vergleich zur Pulmonalembolektomie im Stadium IV einer Lungenembolie sein.
Gardner-Diamond-Syndrom: Therapieversuch mit hochdosierten Immunglobulinen
Authors: Eifrig B. , Marx G. 
Published: June 2018

ZusammenfassungBei einer 34jährigen Patientin wurde aufgrund schmerzhaft-entzündlicher Schwellungen mit anschließender Hämatombildung die Diagnose eines Gardner-Diamond-Syndroms gestellt. Vorangegangen war ein 17jähriger Krankheitsverlauf, in dem die Erkrankung als v.-Willebrand-Syndrom fehlgedeutet wurde und die Patientin große Mengen an Gerinnungspräparaten erhalten hatte. Sie wurde dadurch mit HIV infiziert und ist jetzt manifest erkrankt. Eine Autoimmunisierung gegen das Phosphatidylserin der Erythrozytenmembran kann heute als wahrscheinliche Ursache des Gardner-Diamond-Syndroms angesehen werden. Wir fanden eine zusätzliche Thrombozytopathie, welche die sekundäre Einblutung erklären kann und möglicherweise auf einer ähnlichen Immunreaktion beruht. Durch eine Therapie mit hochdosierten intravenös verabreichten Immunglobulinen konnte die Symptomatik günstig beeinflußt und das Auftreten spontaner Krankheitserscheinungen unterdrückt werden.
Klinische Erfahrungen mit niedermolekularen Heparinen bei der primären Thromboembolieprophylaxe
Authors: Haas P. , Haas S. 
Published: June 2018

ZusammenfassungFür die primäre Prophylaxe von thromboembolischen Komplikationen gelten Heparin und niedermolekulare Heparine als Mittel der Wahl, wobei im sogenannten Hochrisikobereich einmal täglich verabreichte pauschalierte Dosierungen von niedermolekularem Heparin sogar wirkungsvoller zu sein scheinen als die mehrfach täglich applizierte Low-dose-Heparinprophylaxe. Im Gegensatz zu herkömmlichem Heparin sollten aber niedermolekulare Heparine als individuelle Substanzen angesehen und nicht unter einem gemeinsamen Generikumsbegriff zusammengefaßt werden. Daraus folgt, daß für jedes Produkt der Wirksamkeits- und Verträglichkeitsnachweis separat erbracht werden muß. Durch die nur einmal täglich notwendige subkutane Injektion und die laborunabhängige Einsatzmöglichkeit hat die Prophylaxe mit niedermolekularen Heparinen auch erfolgreiche Anwendung im Rahmen der ambulanten Patientenversorgung gefunden.
Lokale Faktor-XIII-Bestimmung in der Dickdarmmukosa
Authors: Hensler C. , Gladisch R. , Heene D. L. , Dempfle C. E. 
Published: June 2018

ZusammenfassungFaktor-XIII-Aktivität wurde in endoskopisch gewonnenen, homogenisierten Biopsieproben von Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn mittels eines Amin-Inkorporationstests bestimmt. Lösliches Dinitrophenylcadaverin (DNPC) wird von aktiviertem Faktor XIII an Casein gekoppelt, das wiederum an die Wandung von Microtiterplatten adsorbiert ist. Das gebundene DNPC wird mittels spezifischem Antikörper detektiert. Es fand sich eine Abhängigkeit der Faktor-XIII-Aktivität von der histologischen Klassifikation (nicht entzündet, leichte Entzündung, schwere Entzündung) mit deutlich niedrigeren Werten bei schwerer Entzündung. Die beschriebene Methode eignet sich zur funktioneilen Messung von Faktor XIII und anderen Proteintransglutaminasen in Gewebe- und Zellhomogenisaten und anderen trüben Probenmaterialien.
Nebenwirkungen der Substitutionstherapie
Authors: Gürtler L. 
Published: June 2018

ZusammenfassungViren können über Blut und Blutprodukte übertragen werden. Blut kann nicht, Blutprodukte können bedingt inaktiviert werden und deswegen wird immer eine Restwahrscheinlichkeit der Übertragung von Infektionserregern verbleiben. Zu den heute in Europa transfusionsrelevanten Viren gehören das Hepatitis-B- und -C-Virus und die Immunschwäche-Viren. Diese drei Viren zeichnen sich durch hohe Mortalität und Chronizität der Erkrankung aus. Bedingt transfusionsrelevante Viren sind das Zytomegalievirus und das Parvovirus B19. Wegen der geringen Prävalenz nicht relevant ist das humane T-Leukämie-Virus in Mittel- und Nordeuropa, in Südeuropa kommen relevante Prävalenzen vor. Auf andere, nicht relevante Viren wird wegen ihrer geringen Bedeutung nicht getestet.
Rekombinante Faktor-VIII-Konzentrate
Authors: Scharrer I. 
Published: June 2018

ZusammenfassungKlinische Erfahrungen und Studienergebnisse an Previously Treated Patients (PTPs) und Previously Untreated Patients (PUPs) liegen mit zwei gentechnologisch hergestellten Faktor-VIII-Präparaten, Recombinate (Baxter) und Kogenate (Bayer) vor. Sowohl die Recovery als auch die Halbwertszeit entsprachen denen der Plasmapräparate. Verbrauch, Substitutionsdauer und subjektive Beurteilung durch Arzt und Patient zeigten hinsichtlich Blutungsverhütung und Blutstillung bei der Prophylaxe, der Heimselbstbehandlung und bei Operationen eine den Plasmapräparaten vergleichbare hämostatische Wirksamkeit. Auch die bisher aufgetretenen Nebenwirkungen mit rekombinanten FaktorVIII-Präparaten sind den Plasmapräparaten vergleichbar.
Doppelt virusinaktiviertes Faktor-VIII-Konzentrat
Authors: Dichtelmüller H. , Rudnick D. , Holzapfel J. , Kloft M. , Elödi S. , Zimonyi I. , Marosi A. , Kotitschke R. 
Published: June 2018

ZusammenfassungFVIII SDH ist ein doppelt virusinaktiviertes Faktor-VIII-Konzentrat aus humanem Plasma mit einer spezifischen Aktivität von ca. 100 IE FVIII/mg Gesamtprotein. Die doppelte Virusinaktivierung besteht aus der Behandlung der FVIII- Lösung mit Tri-(N-Butyl-)Phosphat/Tween 80 und der Hitzebehandlung des gefriergetrockneten FVIII-Endproduktes im Endbehältnis bei 100° C für 30 Minuten. Die Validierung der Virusabreicherung und Virusinaktivierung für die Summe der einzelnen Herstellungsschritte des FVIII SDH ergaben für HIV-1 >15,7 log 10; für HCV >4,5 log 10 (nurTNBP); für BVDV >10,2 log 10 und für HAV >13,9 log 10. Hinweise auf die Entstehung von Neoantigenen durch die doppelte Virusinaktivierung des FVIII SDH wurden nicht gefunden. Die Wirksamkeit und Pharmakokinetik des doppelt virusinaktivierten FVIII SDH entspricht der des FVIII SD.Die Hitzebehandlung des FVIII-SD-Präparates bei 100°C für 30 Minuten im Autoklaven führt zu einer zusätzlichen, effektiven Virusinaktivierung, ohne jedoch die Verträglichkeit oder Wirksamkeit des FVIII-Präparates zu verändern.
Interventionelle Therapie des akuten Myokardinfarktes
Authors: Görge G. , Spieker M. , Meyer J. , Erbel R. 
Published: June 2018

ZusammenfassungDie PTCA (perkutane transluminale koronare Angioplastie) und die Thrombolysetherapie als Behandlungsmethoden des Herzinfarktes werden einander gegenübergestellt. Nach ausführlicher Erörterung morphologischer und klinischer Aspekte des Infarktes ergibt sich eine eindeutige Überlegenheit der PTCA.
Molekularbiologische Grundlagen des Faktor-X-Mangels
Authors: Watzke H. H. 
Published: June 2018

ZusammenfassungFaktor X ist ein Vitamin-K-abhängiges Plasmaprotein, das eine zentrale Stellung in der Blutgerinnung einnimmt. Durch Interaktionen mit Faktor Vlla/Gewebsfaktor und Faktor IXa/FVIlia wird das Proenzym FXzum Enzym Faktor Xa aktiviert. Faktor Xa wiederum ist das wesentlichste Enzym in der Aktivierung von Prothrombin zu Thrombin. Der hereditäre Faktor-X-Mangel ist eine schwere Erkrankung, die durch eine hämorrhagische Diathese unterschiedlichen Schweregrades gekennzeichnet ist. Durch die Darstellung der Nukleotidsequenz des normalen Faktor-X- . Gens wurde die Aufschlüsselung der genetischen Defekte, die dem hereditären Faktor-X-Mangel zugrunde liegen, ermöglicht. Dies hat nicht zu einer verbesserten Gendiagnostik in den wenigen bisher beschriebenen Fällen geführt, sondern hat vor allem auch Einblicke in die Struktur-Funktions-Beziehungen des Faktor-X- Moleküls erbracht.
Die Raumstruktur des Thrombins: ein Wegweiser zu seinen vielfältigen Funktionen
Authors: Stubbs M. T. , Bode W. 
Published: June 2018

ZusammenfassungDie durch Röntgenstrukturanalyse des α-Thrombins, seiner Komplexe mit Inhibitoren und Substraten sowie mehrerer Prothrombin-Fragmente gewonnene Strukturinformation gestattet es jetzt, die vielen unterschiedlichen Funktionen des Thrombins durch seine strukturellen Eigenschaften zu erklären. Das α-Thrombin hat eine ungewöhnlich tiefe und enge Activ-site-Spalte, die durch besonders große, typische Peptidschleifen ein canyonartiges Aussehen erhält. Diese Spalte trägt ganz wesentlich zu der engen Substratspezifität des Thrombins bei. Die Thrombinoberfläche läßt sich in eine ganze Reihe strukturell und funktionell unterschiedlicher Regionen einteilen. Wie am Beispiel der Fibrinogenbindung besonders gut gezeigt werden kann, ermöglicht die Nachbarschaft der aktiven Reste zu einer hydrophoben Tasche (der sog. apolaren Bindungsregion) und zu einem alkalischen Bereich (der Fibrinogen-Erkennungsregion) die Feinabstimmung der proteolytischen Aktivität. Das Thrombin benützt diese beiden Kontaktbereiche u. a. auch bei der spezifischen Erkennung und Bindung des Hirudins, eines aus dem medizinischen Egel gewonnenen Thrombin-Inhibitors, sowie des Thrombinrezeptors. Die Verstärkung der Thrombinwechselwirkung mit dem Antithrombin III durch das Heparin läßt sich durch die Verbrückung zweier Heparinbindungsstellen am Thrombin und am Antithrombin III erklären. Die nichtproteolytischen Effekte des Thrombins mit zellulären Strukturen sind dagegen vermutlich im wesentlichen auf eine der beiden die Active-site-Spalte umgebenden Peptidschleifen zurückzuführen.
Entzündungsreaktionen und Hämostase
Authors: Heimburger N. 
Published: June 2018

ZusammenfassungReize, wie sie die Hämostase aktivieren, lösen auch entzündungsspezifische Reaktionen aus. Eine Erklärung dafür liefern die vielfältigen Wechselwirkungen zwischen beiden Systemen; sie betreffen die beteiligten plasmatischen Faktoren einschließlich Regulationsproteinen, bestimmte Reaktionen und die daraus resultierenden Mediatorsubstanzen, durch die Zellen in den Ablauf einbezogen werden, die über Zytokine wiederum auf die Plasmafaktoren rückwirken können.Eine Schaltstelle der Wechselwirkungen ist die Kontaktphase der Gerinnung, über die Hämostase, Kallikrein-Kinin- und Renin-Angiotensin-Bildung, Komplement-Reaktion und Fibrinolyse/Proteolyse kurzgeschlossen sind; bei ihrer Aktivierung entstehen plasmatische und zelluläre Mediatoren, nämlich Kinine, Angiotensin, Anaphylatoxine, PAF, Prostazykline, Prostaglandine und Thromboxan, die das Entzündungsgeschehen bestimmen, das durch Infektionen noch verstärkt wird. Als Ergebnis kommt es zur Ansammlung von Phagozyten im Entzündungsfeld, die Proteinasen und O2-Radikale abgeben, die zur Aktivierung und zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und vor allem der Regulationsproteine führen. Daher kommt es im Entzündungsgebiet zu einem Übergewicht von Proteinasen. Das Risiko eines Circulus vitiosus kann häufig durch die Substitution von Proteinaseninhibitoren durchbrochen werden.
Biomechanical Strength of Scaphoid Partial Unions
Authors: Snoddy Mark , Lee Donald , Richard Marc , Desai Mihir , Brekke Adam 
Published: June 2018

Background It remains unknown how much force a partially united scaphoid can sustain without refracturing. This is critical in determining when to discontinue immobilization in active individuals.
Purpose The purpose of this study was to test the biomechanical strength of simulated partially united scaphoids. We hypothesized that no difference would exist in load-to-failure or failure mechanism in scaphoids with 50% or more bone at the waist versus intact scaphoids.
Materials and Methods Forty-one cadaver scaphoids were divided into four groups, three experimental osteotomy groups (25, 50, and 75% of the scaphoid waist) and one control group. Each was subjected to a physiologic cantilever force of 80 to 120 N for 4,000 cycles, followed by load to failure. Permanent deformation during physiologic testing and stiffness, max force, work-to-failure, and failure mechanism during load to failure were recorded.
Results All scaphoids survived subfailure conditioning with no significant difference in permanent deformation. Intact scaphoids endured an average maximum load to failure of 334 versus 321, 297, and 342 N for 25, 50, and 75% groups, respectively, with no significant variance. There were no significant differences in stiffness or work to failure between intact, 25, 50, and 75% groups. One specimen from each osteotomy group failed by fracturing through the osteotomy; all others failed near the distal pole loading site.
Conclusion All groups behaved similarly under physiologic and load-to-failure testing, suggesting that inherent stability is maintained with at least 25% of the scaphoid waist intact.
Clinical Relevance The data provide valuable information regarding partial scaphoid union and supports mobilization once 25% union is achieved.
Accuracy of Pre- and Postcontrast, 3 T Indirect MR Arthrography Compared with Wrist Arthroscopy in the Diagnosis of Wrist Ligament Injuries
Authors: Besjakov J. , Björkman A. , Thomsen N. 
Published: June 2018

Background Magnetic resonance (MR) is the most important imaging technique to assess intra-articular pathology of the wrist. Among various MR imaging protocols, the diagnostic performance of indirect MR arthrography needs further investigation.
Purpose The purpose of this study was to assess the diagnostic performance of pre- and postcontrast, 3 T indirect MR arthrography in the diagnosis of scapholunate intrinsic ligament (SLIL) and triangular fibrocartilage complex (TFCC) injuries, using wrist arthroscopy as reference standard.
Patients and Methods We retrospectively evaluated consecutive patients with suspected SLIL or TFCC injury, who had indirect MR arthrography done before arthroscopy. Images were assessed independently by two senior radiologists.
Results Arthroscopy of the 53 wrists demonstrated 16 Geissler stages II and III partial tears and 6 stage IV total SLIL ruptures. Central perforation of the TFCC was found in 24 wrists, and 12 wrists had an ulnar class 1B lesion. To detect any SLIL tear, accuracy was higher for the two observers using postcontrast indirect MR arthrography (0.77 and 0.72) than for precontrast MR imaging (0.60 and 0.60). No difference was found for total SLIL ruptures “0.85 and 0.89” versus “0.85 and 0.89.” To diagnose class 1B TFCC injuries, accuracy was higher using postcontrast indirect MR arthrography (0.85 and 0.75) than for precontrast MR imaging (0.70 and 0.72). No difference in accuracy was demonstrated for TFCC central tears “0.75 and 0.75” versus “0.70 and 0.77.”
Conclusion Postcontrast images at 3 T indirect MR arthrography, compared with precontrast images, have an improved diagnostic performance for the overall detection of SLIL injuries and as well as class 1B TFCC tears.
Level of Evidence This is a Level II, diagnostic study.
Evolutionary genomic dynamics of Peruvians before, during, and after the Inca Empire
Authors: Harris Daniel N. , Song Wei , Shetty Amol C. , Levano Kelly S. , Cáceres Omar , Padilla Carlos , Borda Víctor , Tarazona David , Trujillo Omar , Sanchez Cesar , Kessler Michael D. , Galarza Marco , Capristano Silvia , Montejo Harrison , Flores-Villanueva Pedro O. , Tarazona-Santos Eduardo , O’Connor Timothy D. , Guio Heinner 
Published: June 2018

SignificanceThrough the Peruvian Genome Project we generate and analyze the genomes of 280 individuals where the majority have >90% Native American ancestry and explore questions at the interface of evolutionary genetics, history, anthropology, and medicine. This is the most extensive sampling of high-coverage Native American and mestizo whole genomes to date. We estimate an initial peopling of Peru was rapid and began by 12,000 y ago. In addition, the mestizo populations exhibit admixture between Native American groups prior to their Spanish admixture and was likely influenced by the Inca Empire and Spanish conquest. Our results address important Native American population history questions and establish a dataset beneficial to address the underrepresentation of Native American ancestry in sequencing studies.
Gene expression distribution deconvolution in single-cell RNA sequencing
Authors: Wang Jingshu , Huang Mo , Torre Eduardo , Dueck Hannah , Shaffer Sydney , Murray John , Raj Arjun , Li Mingyao , Zhang Nancy R. 
Published: June 2018

Significance
We developed deconvolution of single-cell expression distribution (DESCEND), a method to recover cross-cell distribution of the true gene expression level from observed counts in single-cell RNA sequencing, allowing adjustment of known confounding cell-level factors. With the recovered distribution, DESCEND provides reliable estimates of distribution-based measurements, such as the dispersion of true gene expression and the probability that true gene expression is positive. This is important, as with better estimates of these measurements, DESCEND clarifies and improves many downstream analyses including finding differentially expressed genes, identifying cell types, and selecting differentiation markers. Another contribution is that we verified using nine public datasets a simple “Poisson-alpha” noise model for the technical noise of unique molecular identifier-based single-cell RNA-sequencing data, clarifying the current intense debate on this issue.
Molecular model of human tropoelastin and implications of associated mutations
Authors: Tarakanova Anna , Yeo Giselle C. , Baldock Clair , Weiss Anthony S. , Buehler Markus J. 
Published: June 2018

Significance
Tropoelastin, the precursor molecule to elastic fibers, is a large, flexible elastic protein whose structure has been the subject of investigation and debate over several decades. Here, we present the fully atomistic structure of human tropoelastin, based on molecular dynamics simulations, and validate it with experiments. We explore the functional role of two key residues by inserting alanine substitutions and explain conformational changes and variations in hierarchical assembly. We also predict essential dynamics of the molecule by building elastin network models, to explain experimentally observed differences in assembly. Finally, we study the structural and dynamic molecular changes associated with the acquired cutis laxa disorder. The approach developed here is applicable for studying structure and function of other highly disordered proteins.
BMC3C: binning metagenomic contigs using codon usage, sequence composition and read coverage
Authors: Yu Guoxian , Jiang Yuan , Wang Jun , Zhang Hao , Luo Haiwei 
Published: June 2018

AbstractMotivationMetagenomics investigates the DNA sequences directly recovered from environmental samples. It often starts with reads assembly, which leads to contigs rather than more complete genomes. Therefore, contig binning methods are subsequently used to bin contigs into genome bins. While some clustering-based binning methods have been developed, they generally suffer from problems related to stability and robustness.ResultsWe introduce BMC3C, an ensemble clustering-based method, to accurately and robustly bin contigs by making use of DNA sequence Composition, Coverage across multiple samples and Codon usage. BMC3C begins by searching the proper number of clusters and repeatedly applying the k-means clustering with different initializations to cluster contigs. Next, a weight graph with each node representing a contig is derived from these clusters. If two contigs are frequently grouped into the same cluster, the weight between them is high, and otherwise low. BMC3C finally employs a graph partitioning technique to partition the weight graph into subgraphs, each corresponding to a genome bin. We conduct experiments on both simulated and real-world datasets to evaluate BMC3C, and compare it with the state-of-the-art binning tools. We show that BMC3C has an improved performance compared to these tools. To our knowledge, this is the first time that the codon usage features and ensemble clustering are used in metagenomic contig binning.Availability and implementationThe codes of BMC3C are available at http://mlda.swu.edu.cn/codes.php?name=BMC3C.Supplementary informationSupplementary data are available at Bioinformatics online.
Quokka: a comprehensive tool for rapid and accurate prediction of kinase family-specific phosphorylation sites in the human proteome
Authors: Li Fuyi , Li Chen , Marquez-Lago Tatiana T , Leier André , Akutsu Tatsuya , Purcell Anthony W , Ian Smith A , Lithgow Trevor , Daly Roger J , Song Jiangning , Chou Kuo-Chen 
Published: June 2018

AbstractMotivationKinase-regulated phosphorylation is a ubiquitous type of post-translational modification (PTM) in both eukaryotic and prokaryotic cells. Phosphorylation plays fundamental roles in many signalling pathways and biological processes, such as protein degradation and protein-protein interactions. Experimental studies have revealed that signalling defects caused by aberrant phosphorylation are highly associated with a variety of human diseases, especially cancers. In light of this, a number of computational methods aiming to accurately predict protein kinase family-specific or kinase-specific phosphorylation sites have been established, thereby facilitating phosphoproteomic data analysis.ResultsIn this work, we present Quokka, a novel bioinformatics tool that allows users to rapidly and accurately identify human kinase family-regulated phosphorylation sites. Quokka was developed by using a variety of sequence scoring functions combined with an optimized logistic regression algorithm. We evaluated Quokka based on well-prepared up-to-date benchmark and independent test datasets, curated from the Phospho.ELM and UniProt databases, respectively. The independent test demonstrates that Quokka improves the prediction performance compared with state-of-the-art computational tools for phosphorylation prediction. In summary, our tool provides users with high-quality predicted human phosphorylation sites for hypothesis generation and biological validation.Availability and implementationThe Quokka webserver and datasets are freely available at http://quokka.erc.monash.edu/.Supplementary informationSupplementary data are available at Bioinformatics online.