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Schwere Hämophilie A: Wann werden Kinder diagnostiziert, wann beginnen sie zu bluten?
Authors: Siegmund B. , Richter H. , Pollmann H. 
Published: March 2018

SummaryBased on a previous investigation, the aim of this study was to re-evaluate when children with severe haemophilia A (FVIII : C <1%) are diagnosed and when they start to bleed. Data from previously untreated patients (n = 20) were collected. Results: 95% of the patients experienced their first bleeding episode at the age of less than one year. On average, the first non-joint bleed occurred at the age of 0.85 years, whereas the first joint bleed developed approximately a half year later at the age of 1.49 years. Compared to the previous investigation children were diagnosed earlier, i.e. at the age of 3.7 month on average.
Inhibitorentwicklung nach früher hoher Exposition und Hirnblutung
Authors: Moorthi C. , Bade A. , Niekrens C. , Auerswald G. , Haubold K. 
Published: March 2018

SummarySevere haemophilia A was diagnosed postpartum in a newborn. The mother was known as a conductor (intron 22 inversion) and an uncle had a persistently high titer inhibitor after failed ITI.Due to a cephalhaematoma, a high-dose pdFVIII substitution was given within the first days after birth. At the age of six month a severe cerebral haemorrhage occurred, making a high-dose pdFVIII substitution and neurosurgical intervention necessary. Several days later a porth-a-cath-system was implanted. The development of a high titer inhibitor occured six days later, an ITI was started according to the Bonn Protocol. Initially rFVIIa was given in addition to the pdFVIII substitution. Seven days after the beginning of treatment the inhibitor was no longer detectable. At monthly intervals the FVIII dosage was reduced until the dosage complied with a prophylaxis in severe haemophilia A.The duration of the ITI was nine months. A total of 30 mg rFVIIa and 276 000 IU pdFVIII were used; costs in total: 280 173.60 Euro.
Untersuchungen zur Hämostase bei Kindern unter Valproatbehandlung
Authors: Schädlich D. , Friebel D. , Schallner J. , Gehrisch S. , Siegert G. , Kuhlisch E. , Knöfler R. 
Published: March 2018

SummaryCoagulation parameters were determined in children with valproic acid mono- and valproic acid-lamotrigin combination therapy. Patients, methods: Monotherapy group (n = 22; mean age: 10.5 years) was compared to combination therapy (n = 7; 12.9 years) and a control group (n = 22; 8.7 years). The following parameters were measured: aggregation and ATP-release in whole blood (ADP: 20 μmol/l, collagen: 1 μg/ml, thrombin: 0.5 U/ml), PFA-100® closure times (CT), blood cell counts, global tests, VWF : Ag, VWF : CBA, factors VIII and XIII as well as fibrinogen. Bleeding symptoms were evaluated by using a questionnaire. Results: For ADP- and collageninduced aggregation as well as for ATP release no significant differences between the groups were detected. The combined therapy group showed significantly prolonged CT. Von Willebrand disease was not detected in any of the patients. The platelet count was significantly decreased in the monotherapy group. In six children a mild bleeding tendency was observed, mostly epistaxis. Conclusion: A clinically relevant influence of valproic acid on haemostasis was found only in few cases. However, before surgical procedures an extended coagulation diagnostics is recommended in patients with valproic acid therapy.
Molecular analysis of FVIII gene in severe HA patients of Costa Rica
Authors: Jiménez-Cruz G. , Mendez M. , Chaverri P. , Alvarado P. , Schröder W. , Wulff K. , Sandoval M. , Herrmann F. H. , Pavlova A. , Oldenburg J. , Salazar-Sánchez L. 
Published: March 2018

SummaryHaemophilia A (HA) is X-chromosome linked bleeding disorders caused by deficiency of the coagulation factor VIII (FVIII). It is caused by FVIII gene intron 22 inversion (Inv22) in approximately 45% and by intron 1 inversion (Inv1) in 5% of the patients. Both inversions occur as a result of intrachromosomal recombination between homologous regions, in intron 1 or 22 and their extragenic copy located telomeric to the FVIII gene. The aim of this study was to analyze the presence of these mutations in 25 HA Costa Rican families. Patients, methods: We studied 34 HA patients and 110 unrelated obligate members and possible carriers for the presence of Inv22or Inv1. Standard analyses of the factor VIII gene were used incl. Southern blot and long-range polymerase chain reaction for inversion analysis. Results: We found altered Inv22 restriction profiles in 21 patients and 37 carriers. It was found type 1 and type 2 of the inversion of Inv22. During the screening for Inv1 among the HA patient, who were Inv22 negative, we did not found this mutation. Discussion: Our data highlight the importance of the analysis of Inv22 for their association with development of inhibitors in the HA patients and we are continuous searching of Inv1 mutation. This knowledge represents a step for genetic counseling and prevention of the inhibitor development.
Comparative evaluation of PAR1, GPIb-IX-V, and integrin αIIbβ3 levels in cord and adult platelets
Authors: Schlagenhauf A. , Schweintzger S. , Birner-Grünberger R. , Leschnik B. , Muntean W. 
Published: March 2018

Summary
Background: Newborn platelets show hyposensitivity in vitro to many important agonists. However, sensitivity of platelets to these agonists is crucial for a functional clot formation. Nevertheless newborns have an excellent hemostasis. Hence, we examined levels of PAR1 thrombin receptor, GPIb-IX-V (CD42b), and Integrin αIIbβ3 in newborn and adult platelets using Western blot analysis.Materials, methods: Platelets of adult and cord blood were isolated, washed, and lysed. Protein samples were separated by SDS-PAGE and blotted on nitrocellulose membranes. Receptors were visualized using immunodetection and evaluated densitometrically. Statistical analysis was performed using SPSS 16.0. Results: We found significantly lower levels of PAR1-receptors and higher levels of CD42b in newborn platelets as compared to adult platelets. Levels of Integrin αIIbβ3 in newborn platelets were comparable to adult platelets. Conclusion: A lower content of PAR1-receptors explains very well the hyposensitivity of cord platelets to thrombin. Higher levels of CD42b may additionally support the effect of larger more adhesive multimeric vWF in newborn plasma.
Clinical assessment of efficacy and safety of DDAVP
Authors: Miesbach W. , Krekeler S. , Dück O. , Llugaliu B. , Asmelash G. , Schüttrumpf J. , Alesci S. , Großmann R. 
Published: March 2018

SummaryThe efficacy of DDAVP (1-deamino-8-D-argi-nine-vasopressin, desmopressin) in mild haemophilia A and von Willebrand disease (VWD) has been established and the use of this well tolerated drug has become clinical routine. In case of increased fluid intake and based on very rarely occurring hyponatraemia, the indication of administration of DDAVP intravenously (i. v.) has to be performed diligently in elderly patients and in children below the age of five years. Aim, patients: Due to clinical practice we were interested in finding prospective parameter potentially correlating with adverse reactions of DDAVP and initiated this study. From 2007 to 2008, we included 49 patients suspicious to suffer from mild haemophilia A (n = 1) or VWD (n = 48) and investigated efficacy and safety of DDAVP after intravenous administration (mean: 0.29 ± 0.032 μg/kg body weight). They underwent clinical and laboratory investigation and were questioned with regard to potential adverse reactions immediately and three days after administration of DDAVP.: Results, conclusion: Most adverse reactions were mild and no serious adverse drug reactions were either observed or reported by the subjects. We identified significant changes of heart rate, blood pressure and leucocytes after conduct of the DDAVP test. The value of these findings has to be investigated in later prospective randomized studies. Further research on identification of prospective parameter is currently ongoing.
Klinische Ergebnisse der Behandlung der koronaren Herzkrankheit mit Wachstumsfaktoren
Authors: Ibing R. , Schneider A. , Popp M. , Stegmann Th. J. , Hoppert Th. 
Published: March 2018

ZusammenfassungDie aktuellen Behandlungsmethoden der koronaren Herzkrankheit zielen auf Minimierung des Infarktrisikos und Reduktion der Symptome durch Senkung des myokardialen Sauerstoffbedarfs, durch Verbesserung der myokardialen Perfusion sowohl medikamentös als auch mechanisch durch PTCA oder Bypasschirurgie und durch Prävention einer weiteren Progression der Erkrankung. Trotz des hohen technischen Standards der interventionellen oder operativen Verfahren der myokardialen Revaskularisation sind diese bei Patienten mit diffuser Arteriosklerose und peripherem Gefäßbefall nicht anwendbar. Die Induktion der Angiogenese durch humane angiogenetische Wachstumsfaktoren entwickelt sich speziell bei dieser Patientengruppe zu einer neuen Therapiemodalität und stellt neben medikamentöser Therapie, PTCA und Bypasschirurgie ein viertes, neuartiges Behandlungsprinzip der koronaren Herzkrankheit dar. »Polypeptide Fibroblast Growth Factor« (FGF) und »Vascular Endothelial Growth Factor« (VEGF) scheinen einen besonders starken Effekt im Hinblick auf die Induktion der Angiogenese im hypoxischen Gewebe auszuüben.
Überblick über Plättchenfunktionshemmstoffe
Authors: Glusa E. 
Published: March 2018

ZusammenfassungHemmstoffe der Plättchenfunktionen, die eine Hyperreaktivität der Blutplättchen und damit das Risiko von thromboembolischen Komplikationen bei vaskulären Erkrankungen vermindern, gehören verschiedenen Substanzklassen mit unterschiedlichem Wirkungsmechanismus an. Von praktisch-therapeutischer Bedeutung sind Thrombininhibitoren und ADP-Antagonisten, welche die Wirkung der Agonisten auf Membranrezeptoren unterbinden. Ticlopidin und Clopidogrel hemmen spezifisch die ADP-Wirkung an den Plättchen; beide Substanzen sind erst nach Metabolisierung in vivo wirksam. Die Hemmung der Thromboxansynthese wird durch Azetylsalizylsäure (ASS) erreicht, die die Cyclooxygenase irreversibel blockiert. Unter der Behandlung mit ASS wurden die thromboembolischen Ereignisse bei ischämischer Herzkrankheit signifikant reduziert. Die Kombination von ASS und Clopidogrel hat bei Patienten nach koronarer Stentimplantation zu einer signifikanten Reduktion der Inzidenz von subakuten Stentverschlüssen geführt. Unabhängig von der Art des aggregationsauslösenden Agonisten wird die Aggregation durch Antagonisten der GPIIb/IIIa-Rezeptoren verhindert. Als hochwirksame Hemmstoffe der Aggregation wurden Abciximab (ReoPro®), ein chimärer Antikörper, Eptifibatide (Integrilin®) und Tirofiban (Aggrastat®) in die Therapie eingeführt.
Gentherapie bei koronarer Herzkrankheit
Authors: Waltenberger J. 
Published: March 2018

ZusammenfassungDas Fortschreiten der Arteriosklerose an den Herzkranzgefäßen kann zur Ausbildung einer symptomatischen, regionalen Myokardischämie führen. Im Falle einer diffusen Koronarsklerose stehen häufig keine invasiven therapeutischen Optionen mehr zur Verfügung. In einem solchen Falle könnte die Induktion des Wachstums kollateraler Blutgefäße zu einer möglichen Verbesserung der regionalen Myokardperfusion und damit zur klinischen Verbesserung des Patienten beitragen. Aus vorklinischen Untersuchungen der vergangenen Dekade wissen wir, daß ein Gefäßwachstum im Sinne einer Angiogenese (Kapillarsprossung) und einer Arteriogenese (Wachstum präformierter Kollateralen) zu einer verbesserten Gewebsperfusion beitragen kann. Die zellulären und molekularen Mechanismen der Angiogenese und der Arteriogenese sind bereits teilweise gut verstanden. Beide Prozesse können durch Wachstumsfaktoren stimuliert werden. Hierbei konnte im Tiermodell gezeigt werden, daß die Applikation eines Wachstumsfaktors, sowohl als Proteintherapie als auch als Gentherapie zu einer Verbesserung der regionalen Durchblutung führen kann. Ein wichtiger Faktor ist hierbei der »Vascular Endothelial Growth Factor-A « (VEGF-A). Mit diesem und verwandten angiogenen Molekülen konnten bereits erste klinische Erfahrungen gesammelt werden. Eine angiogene bzw. arteriogene Gentherapie ist aus heutiger Sicht mit vertretbaren Risiken umsetzbar, jedoch steht der Nachweis einer effizienten Wirkung beim Patienten mit fortgeschrittener Koronarsklerose noch aus. Die akute Toxizität erscheint gering, das mittel- und langfristige Nebenwirkungspotential ist allerdings noch unzureichend erforscht und birgt potentielle Gefahren. Zahlreiche klinische Studien sind derzeit im Gange und werden in Kürze zu einer deutlichen Ausweitung unseres Wissens über die Möglichkeiten und Grenzen einer kardialen Gentherapie beitragen.
Pharmaka mit Wirkung auf das kardiovaskuläre System
Authors: Kaiser B. 
Published: March 2018

ZusammenfassungNeben ihren Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System beeinflussen kardiovaskuläre Pharmaka zahlreiche andere Strukturen des menschlichen Organismus, was sowohl in erwünschten als auch unerwünschten Nebenwirkungen, unter anderem auf die Hämostase, resultieren kann. So können, aufgrund der Interaktionen des Renin-Angiotensin-Systems mit dem Kallikrein-Kinin- und dem Fibrinolysesystem, Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) bzw. Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten profibrinolytische und antithrombotische Effekte hervorrufen. Unter den Pharmaka, die zur Therapie der koronaren Herzkrankheit eingesetzt werden, sind vor allem vasoaktive Substanzen wie Nitroverbindungen von Interesse, da sie die Plättchenaggregation hemmen. Die zur Senkung des Lipidspiegels verwendeten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren oder Statine haben antithrombotische Eigenschaften, die auf spezifischen, nicht mit der Lipidsenkung verbundenen Wirkungsmechanismen beruhen. Hinsichtlich unerwünschter Nebenwirkungen kardiovaskulärer Pharmaka auf die Hämostase ist nur wenig bekannt. Bei Anwendung von ACE-Inhibitoren und vasoaktiven Substanzen wurden vereinzelt Blutungen, insbesondere im Bereich des Magen-Darm-Traktes, beobachtet. Einige Diuretika und β-Blocker können den Fettstoffwechsel mit Auftreten einer Hyperlipidämie beeinflussen.
Moderne molekularbiologische Thrombophiliediagnostik: Die Genotypisierung der Faktor-V-Leiden- und der Prothrombin-G20210A-Mutation mit dem LightCycler™
Authors: März W. , Nauck MA. , Wieland H. , Nauck MS. 
Published: March 2018

ZusammenfassungDurch die Identifizierung zweier häufiger Ursachen der hereditären Thrombophilie, der Faktor-V-Leiden-Mutation und der Prothrombinvariante G20210A, hat sich in den letzten Jahren die diagnostische Strategie der Thrombophilieabklärung entscheidend erweitert. Bedingt durch die hohe Prävalenz dieser Mutationen und dem mit ihnen verknüpften erhöhten Thromboserisiko zählt der molekulargenetische Nachweis dieser beiden Risikofaktoren derzeit zu den am häufigsten durchgeführten DNA-Tests überhaupt. Die wachsende Bedeutung dieser Analytik stellt das Labor vor die Herausforderung, sichere und schnelle aber dennoch kostengünstige Methoden einzusetzen.Mit dem LightCycler™ von Roche Diagnostics steht nun ein Gerätesystem zur schnellen und halbmechanisierten Mutationsdetektion zur Verfügung, das auf innovativer Fluoreszenztechnologie basiert. Es kombiniert in einem Reaktionsansatz die extrem schnelle PCR-Amplifikation mit der unmittelbar nachfolgenden Genotypisierung des PCR-Produktes durch Schmelzkurvenanalyse mittels allelspezifischer Hybridisierungssonden. Aufgrund dieser Ein-Schritt-Methodik ist beim LightCycler die Gefahr der Probenverwechslung und der Kontamination praktisch eliminiert. Darüber hinaus sind die Analysezeiten mit ca. 45 Minuten für 32 Proben extrem kurz.Die LightCycler-Analytik erweist sich als schnell, robust und zuverlässig und ist aufgrund der geringen Bindung von Arbeitszeit hervorragend für den Einsatz in einem molekulargenetischen Labor geeignet.
Neurokognitive Therapie der Spondylitis ankylosans
Authors: Kellner H. , Feldtkeller E. 
Published: March 2018

ZusammenfassungNachdem immer wieder Patienten mit ankylosierender Spondylitis berichteten, durch die von Dr. Wüst entwickelte “Neurokognitive Therapie” von ihren Krankheitssymptomen dauerhaft befreit worden zu sein, wurde in einer Pilotstudie die Erfolgsrate dieser neuen Therapieoption ermittelt.
Ergebnis: Von den 19 Teilnehmern hatten 15 zu Beginn der Therapie einen Kopf-Wand-Abstand = 0. Elf dieser Teilnehmer (73%) konnten die Therapie erfolgreich abschließen. Die übrigen vier dieser Gruppe und die vier Patienten mit einem Kopf-Wand-Abstand >0 brachen die von ihnen selbst finanzierte Therapie ohne Erfolg ab. Der BASDAI als Maß für die Krankheitsaktivität umfasste zu Beginn der Therapie Werte von 1 bis 6,5 auf der bis 10 reichenden Skala (Mittelwert 4,0), nach abgeschlossener Therapie lagen die Werte zwischen 0 und 1,7 (Mittelwert 0,7). Bei der Nachbefragung ein halbes Jahr später hatte der BASDAI im Mittel sogar noch günstigere Werte. In den Beweglichkeitsmessungen und im Medikamentenbedarf zeigten sich ebenfalls drastische Verbesserungen. Berücksichtigt man, dass die Wirkung im Erfolgsfall nach den Erfahrungen überviele Jahreanhält und die Therapie nebenwirkungsfrei ist, handelt es sich um eine außerordentlich interessante Therapieform.
Totalendoprothetischer Hüftgelenkersatz
Authors: Dehmel M. , Rehm S. 
Published: March 2018

Zusammenfassung
Studienziel: Mit der klinischen Studie sollen mittelfristige Ergebnisse des totalendoprothetischen Hüftgelenksersatzes mit dem modularen System ANCA-Fit® erfasst werden.
Methode: Eswurden 89 konsekutive Patienten nachuntersucht (51 weiblich/38 männlich). Rechte und linke Hüfte wurden in je 48 Fällen operiert, sieben Patienten wurden beidseits operiert; vier weitere Patienten konnten nicht nachuntersucht werden. Das Nachuntersuchungsintervall betrug durchschnittlich vier Jahre (3-6 J.). Das Durchschnittsalterzum OP-Zeitpunkt betrug 63 Jahre (30-84 J.).
Ergebnisse: Postoperativ erreichten die Patienten durchschnittlich einen Score nach Merle-d’Aubigné-Postel von 16 Punkten (9-18 P.). Der Harris-Hip-Score betrug im Schnitt 92 Punkte (58-100 P.). Bei dem radiologisch evaluierten Score nach Engh-Massin wurden im Schnitt 21 Punkte (12-25 P.) erreicht, der Ara-Femoral-Osseointegration-Score betrug durchschnittlich 3,8 Punkte (1-5 P.) und der Ara-Acetabular-Osseointegration-Score 5,98 Punkte (5-6 P.). Die Komplikationsrate betrug insgesamt 9,4%. Ein echtes Implantatversagen wurde mittelfristig bei 5,2% beobachtet.
Schlussfolgerung: Mit dem modularen Hüftendoprothesen-System ANCA-Fit lassen sich mittelfristig gute klinische Ergebnisse und eine sichere Osseointegration erreichen.
Register von Hämophilie-Zentren in Deutschland
Authors: Eifrig B. , Lenk H. , Pollmann H. , Scharrer I. , Huth-Kühne A. , Zimmermann R. 
Published: March 2018

SummaryAn adequate number of qualified haemophilia centres is an essential requirement for effective and cost-efficient haemophilia care. During a reassessment of the delivery of haemophilia care in Germany a broad range of criteria relating to structure and quality of the centres were defined and a questionnaire was developed. Results: Of 137 doctors who received the questionnaire, 113 (82%) replied. Based on data related to diagnostic and treatment services, together with voluntary information from PEI forms (Paul Ehrlich Institut, Germany), 72 haemophilia centres were established. Three levels of haemophilia care were defined by the Medical Advisory Council of the German Haemophilia Society. This is in accordance with criteria defined by European working parties. 17 haemophilia centres were designated CCC (Comprehensive Care Centre), 24 were designated HTC (Haemophilia Treatment Centre) and 31 smallest centres were allocated the status HTR (Haemophilia Treatment Regional). In comparison to the survey in 2007, there was only slight variance in the CCC centres (+ 2 centres/–1 centre). From the previous HTC centres, 7 have withdrawn from this treatment level: 4 maintain treatment on the lower level HTR, and 3 centres had ceased treatment. On the HTR level of treatment, 6 of 29 (21%) had ceased to offer treatment. 9 had been able to increase the number of patients and were designated HTC. 5404 patients with haemophilia and 3047 with the severe form of haemophilia were reported. 67% were treated in CCC, 25% in haemophilia treatment centres and 8% in the 31 smallest centres. 13 of the adult CCC are situated in the department of internal medicine and 4 in the section of transfusion medicine. Conclusions: The survey and analysis of the haemophilia treatment centres in Germany show that the delivery of haemophilia care through 17 CCC, 24 HCT and 31 HTR appears to be adequately structured. But it is noticeable and alarming, however, that on both HTC and HTR levels of treatment, 32% and 21%, respectively, have left their treatment level. 9 centres (12.5%) have finished working in haemophilia care in the last four years. On the strength of these results, endeavours to maintain haemophilia centres must be intensified. A high level of effective care can be guaranteed only through continued existence of the centres.
Haemophilia registry of the Medical Committee of the Swiss Hemophilia Society
Authors: von der Weid N. 
Published: March 2018

SummaryThe Haemophilia Registry of the Swiss Haemo philia Society was created in the year 2000. The latest records from October 31st 2011 are presented here. Included are all patients with haemophilia A or B and other inherited coagulation disorders (including VWD patients with R-Co activity below 10%) known and followed by the 11 paediatric and 12 adult haemophilia treatment or reference centers. Currently there are 950 patients registered, the majority of which (585) having haemophilia A. Disease severity is graded according to ISTH criteria and its distribution between mild, moderate and severe haemophilia is similar to data from other European and American registries. The majority (about two thirds) of Swiss patients with haemophilia A or B are treated on-demand, with only about 20% of patients being on prophylaxis. The figure is different in paediatrics and young adults (1st and 2nd decades), where 80 to 90% of patients with haemophilia A are under regular prophylaxis. Interestingly enough, use of factor concentrates, although readily available, is rather low in Switzerland, especially when taking the country’s GDP into account: The total amount of factor VIII and IX was 4.94 U pro capita, comparable to other European countries with distinctly lower incomes (Poland, Slovakia, Hungary). This finding is mainly due to the afore mentioned low rate of prophylactic treatment of haemophilia in our country. Our registry remains an important instrument of quality control of haemophilia therapy in Switzerland.
Hämophiliebehandlung als ganzheitliches Konzept der Patientenversorgung
Authors: Rott H. , Kappert G. , Halimeh S. 
Published: March 2018

SummaryA top quality, effective treatment of haemophilia requires an integrated therapeutical concept and an excellent cooperation of an interdisciplinary team. Since years different models are discussed in Germany in order to enlarge the offers for a suitable care of patients with hard to treat diseases. The healthpolitical targets are expressed in the changes of the Code of Social Law number V (SGB V) and in innovations in the statutory health insurance. This new legal basis provides opportunities to implement innovative treatment concepts outside university hospitals and paves the way for ambulant haemophilia centres to offer an integral care, all legally saved by a contract.The Coagulation Centre Rhine-Ruhr reveals as an example how haemophilia treatment in accordance with guidelines and with the latest results of international research can be realise in an ambulatory network.