АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ ХИНОКСАЛИЛГИДРАЗОНОВ 2-ГИДРОКСИМИНО-1,3-ДИКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Authors: Д.С. АНЕНКО , П.С. БОБРОВ , И.Л. АБИСАЛОВА , Г.А. СУБОЧ , Е.О. СЕРГЕЕВА , Т.Н. ГЛИЖОВА 
Published: November 2024

Дескрипторы биоподобия и фармакокинетики были получены с использованием веб-сервисов SwissADME и ADMETlab 2.0. Анализ полученных дескрипторов показал, что, согласно правилу Липински, хиноксалилгидразоны 2-гидроксимино-1,3-диоксосоединений могут быть перспективными кандидатами при разработке лекарственных препаратов для перорального введения. Анализ фармакокинетических дескрипторов изучаемых структур выявил, что, согласно прогнозу, соединения могут проникать через гематоэнцефалический барьер, абсорбироваться в желудочно-кишечном тракте, связываться с белками плазмы крови, быстро выводиться из целевых клеток и не подвергаться метаболическим превращениям изоферментами CYP3A4, CYP2C19 и CYP2D6. Изучена антиоксидантная активность производных хиноксалилгидразонов с различными бензоильными, сложноэфирным и ацетильным фрагментами. Фармакологический скрининг на наличие антиоксидантной активности полученных веществ проводили in vitro на модели Fe2+-индуцированного перекисного окисления липидов. Полученные данные свидетельствуют о выраженной степени ингибирования перекисного окисления липидов в системе желточных липопротеидов синтезированными соединениями, что указывает на весомый вклад хиноксалонового скаффолда в проявление антиоксидантных свойств. Варьирование структуры исходных 1,3-дикарбонильных соединений не привело к значительным изменениям выраженности антиоксидантной активности получаемых гидразонов. Полученные соединения могут стать перспективными веществами с выраженной антиоксидантной активностью для дальнейших исследований in vivo, в том числе для изучения острой и хронической токсичности. Соединением-лидером является толилзамещенный хиноксалилгидразон IIb.
Biosimilarity and pharmacokinetic descriptors were obtained using SwissADME and ADMETlab 2.0 web services. Analysis of the obtained descriptors shows that, according to Lipinski's rule, quinoxalyl hydrazones of 2-hydroximino-1,3-dioxocompounds may be promising candidates for drug development for oral administration. Analysis of the pharmacokinetic descriptors of the structures studied shows that, according to the in silico predictions, the compounds can penetrate the blood-brain barrier, be absorbed in the gastrointestinal tract, bind to plasma proteins, be rapidly eliminated from target cells and inhibit CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19 and CYP2D6 isoenzymes. The antioxidant activity of quinoxalyl hydrazone derivatives with different benzoyl, ester and acetyl moieties has been studied. Pharmacological screening of the obtained compounds was performed in vitro in the model of Fe2+-induced lipid peroxidation. The data of pharmacological screening indicate clearly pronounced inhibition of lipid peroxidation in the system of yolk lipoproteins by the compounds obtained, which indicates a significant contribution of quinoxalone scaffold in the manifestation of antioxidant properties. Variations in the structure of the starting 1,3-dicarbonyl compounds did not result in significant changes in the antioxidant activity of the obtained hydrazones. The compounds obtained can be promising compounds with marked antioxidant activity for further in vivo studies, including investigation of acute and chronic toxicity. The leading compound is tolyl-substituted quinoxalyl hydrazone IIb.