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A 23bp Insertion in the Endothelial Protein C Receptor (EPCR) Gene Impairs EPCR Function
Authors: Merati Giuliana , Liaw Patricia , Bucciarelli Paolo , Oganesyan Natalia , Qu Dongfeng , Gu Jian-Ming , Fetiveau Raffaela , Esmon Charles , Mannucci Pier Mannuccio , Faioni Elena , Biguzzi Eugenia 
Published: March 2018

SummaryEPCR is a type I transmembrane protein, highly expressed on the endothelium of large vessels, that binds protein C and augments its activation. In this study, a 23bp insertion in the EPCR gene was found in 4/198 survivors of myocardial infarction and 3/194 patients with deep vein thrombosis. The EPCR gene with the insertion predicts a protein that lacks part of the extracellular domain, the transmembrane domain and the cytoplasmic tail. Expression studies showed that the truncated protein is not localized on the cell surface, cannot be secreted in the culture medium, and does not bind activated protein C. Since protein C activation depends on the concentration of EPCR, patients with the EPCR insertion could have a diminished protein C activation capacity. Further clinical studies of adequate samples size are necessary to establish whether or not the EPCR insertion predisposes to the development of thrombotic events.
Low Molecular Weight Heparin Administered once versus twice Daily in Patients with Venous Thromboembolism
Authors: Couturaud Francis , Julian Jim , Kearon Clive 
Published: March 2018

Summary
Background. Low molecular weight heparin is as effective and safe as unfractionated heparin for treatment of acute venous thromboembolism. It is uncertain whether low molecular weight heparin should be administered once-daily or twice-daily in this setting. Method. A meta-analysis of randomized studies which directly compared once- and twice-daily administration of low molecular weight heparin for the treatment of acute venous thromboembolism was performed. A literature search was performed using Advanced Pub Med and the Cochrane library database, and abstracts from recent meetings were reviewed. Two investigators extracted data independently. Results. Five studies, involving 1522 patients, were eligible. There were no statistically significant differences in the frequencies of symptomatic (odds ratio, 0.85 in favor of once-daily therapy at three months, p = 0.6), and asymptomatic, recurrent venous thromboembolism; total and major bleeds (odds ratio, 1.16 in favor of twice-daily therapy at 10 days, p = 0.8); and death, at 10 days, as well as at three months of follow-up. Conclusion. Once- daily low molecular weight heparin appears to be as effective and safe as twice-daily administration for the acute treatment of venous thromboembolism. However, there is inadequate data from studies that directly compared once-daily and twice-daily administration to be able to exclude the possibility of a higher frequency of fatal bleeding with once-daily therapy.
Abnormal Propeptide Processing Resulting in the Presence of Two Abnormal Species of Protein C in Plasma
Authors: Kalafatis Michael , Tormene Daniela , Luni Sonia , Zerbinati Patrizia , Barzon Luisa , Palù Giorgio , Girolami Antonio , Simioni Paolo 
Published: March 2018

SummaryA heterozygous GT transversion at position 1388 of the protein C (PC) gene which predicted the substitution of Arg-1 to a Leu (PCR-1L) was identified in a thrombophilic patient. The PCR-1L was purified from the patient’s plasma by immunoaffinity chromatography using Ca++-independent and Ca++-dependent monoclonal antibodies. NH2-terminal sequencing of the light chain of PCR-1L revealed two amino acid sequences: one was identical to the complete propeptide sequence of PC, while the other matched the normal PC light chain sequence elongated by one amino acid (Leucine at position 1). Activated PCR-1L/propeptide exhibited normal amidolytic and impaired anticoagulant activity. Thus, the substitution of a Leu for an Arg at position -1 of PC shifts the propeptidase cleavage site by one amino acid. In addition, in PCR-1L/propeptide the propeptide cleavage at Lys-2 is less efficient since approximately 60% of PC variant molecules present in patient’s plasma retained the entire propeptide. Our findings suggest that depending on the specific amino acid substitution at position-1, PC can be secreted in plasma containing the entire propeptide attached to the light chain. Impaired interaction of elongated APC molecules with a membrane-surface and/or factor Va which is the physiological substrate for APC, is manifested in vivo by thrombophilia.
Human Thrombi Contain an Abundance of Active Thrombin
Authors: Mutch N. J. , Robbie L. A. , Booth N. A. 
Published: March 2018

SummaryThis study assessed the abundance and activity of thrombin in human thrombi, removed at autopsy or during surgery. Arterial and venous thrombus sections showed thrombin activity by in situ zymography, based on conversion of fibrinogen to fibrin. Hirudin or antibodies to thrombin abolished the activity. Thrombin activity in extracts of 40 thrombi was quantified by cleavage of fibrinogen or small peptide substrates; the results correlated well (r = 0.87, p<0.0001) with a median activity of about 4.5 IU/g of thrombus (wet weight). Activity correlated poorly with total prothrombin (median 27 μg/g) and was inversely related to antithrombin, but not to PAI-1. Zymography showed two major active bands, thrombin at 37 kDa, and a 50 kDa form that probably corresponds to meizothrombin desF1. The abundant local thrombin demonstrated here has implications for thrombus lysis and extension; incomplete lysis and exposure of active thrombin may lead to re-occlusion of vessels.
The Defective Down Regulation of Fibrinolysis in Haemophilia A Can Be Restored by Increasing the TAFI Plasma Concentration
Authors: Mosnier Laurent , Lisman Ton , Berg Marijke van den , Nieuwenhuis Karel , Meijers Joost , Bouma Bonno 
Published: March 2018

SummaryTAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor) down regulates fibrinolysis after activation by relatively high concentrations of thrombin generated during coagulation via thrombin mediated factor XI activation and subsequent activation of the intrinsic pathway. It is this secondary burst of thrombin that is severely diminished in haemophilia A, a deficiency of coagulation factor VIII. We therefore investigated the role of TAFI in haemophilia A by measuring the clot lysis times of tissue factor induced fibrin formation and tPA mediated fibrinolysis. In haemophilia A plasma clot lysis times were normal at relatively high tissue factor concentrations but severely decreased at moderate to low tissue factor concentrations, indicating that the thrombin generation via the extrinsic pathway was insufficient to activate TAFI. Addition of factor VIII, TAFI or thrombomodulin restored the clot lysis times at low tissue factor concentrations. This confirms the hypothesis that the bleeding disorder in haemophilia A is not merely a defect in the initial clot formation but is in fact a triple defect: reduced thrombin formation via the extrinsic pathway at low tissue factor concentrations, a reduced secondary burst of thrombin generation via the intrinsic pathway and a defective down regulation of the fibrinolytic system by the intrinsic pathway.
Intradiscal pressure in the degenerated porcine intervertebral disc
Authors: Ekström L. , Kaigle Holm A. , Hansson T. , Holm S. 
Published: March 2018

SummaryMeasuring intradiscal pressure is one way of mechanically assessing the discs degenerative state. In this study, the load-bearing capacity of degenerated and their adjacent lumbar intervertebral discs was evaluated using two different injury models. Seventeen adolescent pigs were divided into two groups, an annulus injury group and an endplate injury group. The annulus injury group was subjected to a stab incision in the L3-L4 disc, whereas the endplate injury group received a cranial endplate perforation of the L4 vertebral body. Both groups were biomechanically evaluated three months later using a miniaturized servohydraulic testing machine across L2-L4 and with two pressure needles inserted into the nucleus pulposus of the L2-L3 and L3-L4 discs. Linear relationships between the intradiscal pressure and the applied load were determined within the load range studied. When comparing the ratio of the injured to the adjacent disc pressure, the endplate injury was lower (mean value 0.31) than the annulus injury (mean value 0.51). The pressures in the discs adjacent to the degenerated level were found to be slightly higher. This increase can be expected due to a redistribution in mobility demands in segments adjacent to those with increased stiffness, i.e. degenerated intervertebral discs.
Cranial cruciate ligament rupture in large and giant dogs
Authors: Zahra A. , Madelénat A. , Gautier R. , Marcellin-Little D. J. , Hulse D. , Guénégo L. 
Published: March 2018

SummaryForty-two dogs weighing between 30 and 87 kg (mean body weight of 49 kg) with cranial cruciate ligament ruptures (CCLR) were treated with a modified lateral extra-capsular stabilization using braided polyester prosthetic ligament-suture anchor technique. Clinical and radiographic outcomes of 48 stifles were retrospectively evaluated with a mean follow-up of 18 months. Ten dogs had pulled out their bone anchors with no clinical relevance. Draining tracts did not appear. Despite mild radiographic progression of osteoarthritis, all of the dogs regained acceptable function of the operated limb.
Arthroskopie des Hüftgelenks
Authors: Bohnsack M. 
Published: March 2018

ZusammenfassungIn den vergangenen Jahren hat sich die Arthroskopie des Hüftgelenks als weichteilschonendes minimalinvasives Verfahren zu einem etablierten Standard entwickelt. Durch die rasante Weiterentwicklung der Operationstechnik und die zunehmende Erfahrung in den anwendenden Zentren konnten die Indikationsstellung und die Behandlungsergebnisse wesentlich verbessert werden. Zudem liegen mittelfristige Ergebnisse (zwei bis fünf Jahre Nachuntersuchungszeitraum) der verschiedenen arthroskopischen Behandlungsoptionen vor. Eine Erweiterung der Technik stellt der Übergang vom arthroskopischen zum endoskopischen Einsatz am Hüftgelenk dar. Dies ermöglicht zum Beispiel die minimalinvasive Entfernung periartikulärer Ossifikationen und perilabraler Ganglien. In Einzelfällen wird die Hüftarthroskopie auch bei persistierenden Beschwerden nach Hüftprothesenimplantation eingesetzt. Nach einer kurzen Empfehlung sinnvoller präoperativer Untersuchungen und einer Einführung in die Operationstechnik werden die aktuellen Behandlungsmöglichkeiten und Ergebnisse des Verfahrens indikationsabhängig dargestellt.
Das Antiphospholipid-Syndrom im Kindes- und Jugendalter
Authors: Dörner T. , Hospach A. 
Published: March 2018

ZusammenfassungWenngleich das Antiphospholipid-Syndrom (APS) im Kindes- und Jugendalter eine seltene Erkrankung ist, sollte es frühzeitig erkannt und therapiert werden, da ansonsten eine hohe Morbidität und Mortalität zu befürchten sind. Übergänge von der primären in die sekundäre Form mit assoziierter Grunderkrankung treten dreimal häufiger auf als im Erwachsenenalter. Die Therapie ist komplex und orientiert sich an den Empfehlungen für erwachsene APS-Patienten. Allerdings sollten pädiatriespezifische Besonderheiten beachtet werden.
Insuffizienzfrakturen des Beckens und des Hüftgelenks
Authors: Nüchtern J. V. , Rueger J. M. , Spiro A. S. 
Published: March 2018

ZusammenfassungInsuffizienzfrakturen treten bei normaler Belastung in geschwächtem Knochen auf. Betroffen sind meist ältere Frauen, die an einer Osteoporose leiden. Diese Frakturen werden häufig im Bereich des Sakrums diagnostiziert, können aber auch am Femurkopf und Schenkelhals auftreten. Eine eindeutige Lokalisierung der Schmerzen ist zumeist nicht sicher möglich, wodurch die Frakturen nicht selten übersehen werden. In den meisten Fällen lassen sich diese Frakturen im Bereich des hinteren Beckenringes und des Hüftgelenks nicht mittels konventioneller Röntgendiagnostik detektieren. Eine Schnittbilddiagnostik ist bei Verdacht auf das Vorliegen solcher Frakturen unerlässlich. Neben konservativen Verfahren mit Entlastung oder Teilbelastung der betroffenen Extremität für mehrere Wochen können operative Verfahren wie die transiliosakrale Verschraubung bei Insuffizienzfrakturen des Sakrums zur Ausheilung dieser Frakturen führen. Entscheidend ist die begleitende Therapie der meist zugrundeliegenden Osteoporose, um langfristig ein gutes Ergebnis zu erzielen und das Auftreten weiterer Insuffizienzfrakturen verhindern zu können.
Gerinnungshemmende Therapie des akuten Koronarsyndroms
Authors: Bode C. , Moser M. 
Published: March 2018

ZusammenfassungDas akute Koronarsyndrom ist eine der häufigsten kardialen Erkrankungen. Seine Behandlung stützt sich im Wesentlichen auf Koronarintervention und gerinnungshemmende Therapie. Die thrombozytenaggregationshemmende Therapie besteht zurzeit aus Azetylsalizylsäure und Clopidogrel und ggf. periinterventioneller Glykoprotein-IIb/ IIIa-Blockade. Mit Prasugrel steht ein neuer thrombozytenaggregationshemmender Wirkstoff kurz vor der Einführung in die Klinik.Bei der antithrombotischen Therapie geht die Entwicklung zu Pharmaka mit Anti-Faktor-Xa-Aktivität (z. B. Fondaparinux) oder direkter Antithrombinwirkung (z. B Bivalirudin). In diesem Übersichtsartikel werden die Entwicklungen der vergangenen Monate auf dem Gebiet der gerinnungshemmenden Therapie des akuten Koronarsyndroms diskutiert.
Methoden zur Messung der Azetylsalizylsäure- bzw. Clopidogrelresistenz
Authors: Adamzik M. , Bachmann H. S. , Görlinger K. , Grandoch M. , Leineweber K. , Müller-Beißenhirtz H. , Wenzel F. , Naber C. , Weber A.-A. 
Published: March 2018

ZusammenfassungBasierend auf der Prämisse, wonach eine so genannte Resistenz gegenüber Thrombozytenfunktionshemmern vorliegt, wenn das Pharmakon den für die klinische Wirksamkeit entscheidenden pharmakodynamischen Effekt nicht ausübt, sollten zur Evaluation der Wirkung von Thrombozytenfunktionshemmern Laborteste eingesetzt werden, die den pharmakodynamischen Effekt möglichst direkt erfassen.Für die Evaluation von Azetylsalizylsäurewirkungen scheint die Messung von Thromboxan B2 oder die der Arachidonsäure- induzierten Aggregation (Turbidimetrie oder Vollblutaggregometrie) angebracht. Für die Evaluation von Clopidogrelwirkungen scheint die Messung der VASP-Phosphorylierung (Durchflusszytometrie) oder die der ADPinduzierten Thrombozytenaggregation (Turbidimetrie oder Vollblutaggregometrie) sinnvoll.
Varicose Veins in Diabetic Patients and Patients with Peripheral Arterial Occlusive Disease
Authors: Vuletić Silvije , Jakšić Želimir , Mlačak Blaž 
Published: March 2018

ZusammenfassungIn der Untersuchung verglichen wir die Häufigkeit von Krampfadern in einer Gruppe von 138 Diabetikern und einer Gruppe von 160 Nichtdiabetikern und den Unterschied in der Prävalenz von Krampfadern bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlußkrankheit (PAVK) und Patienten mit klinisch gesunden Arterien an den unteren Extremitäten. In der Gruppe der Diabetiker hatten 70,3% der Patienten Krampfadern an den unteren Extremitäten, in der Kontrollgruppe 73,1%. In beiden Gruppen ist die Häufigkeit von Krampfadern wesentlich höher bei Patienten mit einer positiven Familienanamnese (p <0,001) und bei solchen mit Pes planus (p <0,001), sowie auch bei Multiparen im Alter bis zum fünfzigsten Lebensjahr (p <0,05). Periphere arterielle Verschlußkrankheit (PAVK) wurde bei 38 (27,3%) der Patienten in der Diabetikergruppe und bei 14 (8,8%) Patienten in der Kontrollgruppe diagnostiziert. Der Unterschied ist statistisch signifikant (p <0,001). Patienten mit PAVK leiden an Krampfadern nicht häufiger als Personen mit gesunden Arterien an den unteren Extremitäten.
Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie
Authors: Pihusch R. 
Published: March 2018

ZusammenfassungDie Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) ist eine häufige Komplikation nach Heparingabe. Während die HIT Typ 1 eine harmlose pharmakologische Begleiterscheinung ist, bedroht die HIT Typ 2 den Patienten vital durch eine paradoxe Thromboembolieneigung und arterielle Gefäßverschlüsse. Der Typ 2 beruht auf einer immunologischen Reaktion gegen einen Komplex aus Heparin und Plättchenfaktor-4 (PF4)-Aggregaten. Die dabei entstehenden IgG-Antikörper aktivieren per Fc-Rezeptor die Thrombozyten, schädigen Endothelzellen und lassen hochthrombogene Mikropartikel entstehen. Patienten mit HIT Typ 2 haben daher ein massiv erhöhtes Thromboembolierisiko und neigen zudem zu arteriellen Gefäßverschlüssen mit entsprechend deletäten Folgen. Die Therapie besteht in einer sofortigen Heparinkarenz und Fortsetzung der Antikoagulation mit Hirudin oder Heparinoiden.
Immunpathologie kutaner Vaskulitiden
Authors: Hertl M. 
Published: March 2018

ZusammenfassungKutane Vaskulitiden sind Dermatosen mit einer Entzündung der kleinen, seltener größeren Blutgefäße und des umgebenden Gewebes. Als Folge einer primären Schädigung der Gefäßendothelien kommt es zu einer gestörten Gefäßpermeabilität und zur Diapedese von Erythrozyten. In Abhängigkeit von der Ausprägung des Defektes zeigt sich dies klinisch als petechiale Purpura oder flächenhafte Blutung mit Nekrose. Bei der Immunkomplexvaskulitis (leukozytoklastische Vaskulitis) löst die intravasale Präzipitation von Immunkomplexen an Gefäßendothelien eine Entzündungskaskade aus, die zum klinischen Bild der Purpura führt. Bei der Wegenerschen Granulomatose und bei der mikroskopischen Polyangiitis führen zirkulierende antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA) durch Aktivierung und Adhäsion neutrophiler Granulozyten an Endothelzellen zur Gefäßnekrose. Bei den Riesenzell- oder granulomatösen Vaskulitiden findet sich ein perivaskuläres Infiltrat aus CD4+-T-Lymphozyten und Makrophagen; dieses mononukleäre Zellinfiltrat führt wahrscheinlich über direkte Zytotoxizität zur Gewebsnekrose. Die bessere Kenntnis der Immunpathogenese einzelner Vaskulitisformen wird in Zukunft gezieltere therapeutische Ansätze ermög-lichen.
Klinische Provokationsmanöver mit dem Laser-Doppler-Anemometer
Authors: Herde M. , Baier V. , Hoffmann K. , Altmeyer P. , Stücker M. 
Published: March 2018

ZusammenfassungZiel dieser Studie war es, für das neue Verfahren der Laser-Doppler-Anemometrie klinische Provokationsmanöver zu evaluieren. Bei gesunden Probanden betrug die mittlere kapilläre Blutflußgeschwindigkeit in Ruhe, gemessen am dorsalen Grundglied des Zeigefingers, 0,47 ± 0,37 mm/s. Im Anschluß an eine suprasystolische Okklusion konnte eine postokklusive reaktive Hyperämie beobachtet werden. Die Spitzen der kapillären Blutflußgeschwindigkeit lagen in dieser Phase im Mittel bei 0,90 ± 0,46 mm/s. Die Zeit bis zum Erreichen der Geschwindigkeitsspitze belief sich durchschnittlich auf 24,9 ± 9,2 s. Beide Meßwerte waren gut reproduzierbar. Die lokale Applikation eines hyperämisierenden Agens (Nonivamid-Nicoboxil-Salbe) auf das Meßareal der Haut führte zu einer signifikanten Steigerung der kapillären Blutflußgeschwindigkeit auf 0,74 ± 0,48 mm/s. Mit der Laser-Doppler-Anemometrie können die Standardprovokationstests der kutanen Mikrozirkulationsforschung durchgeführt werden. Die Methode stellt eine Bereicherung der nicht-invasiven Diagnostik der kutanen Mikrozirkulation dar.
Spontaneous disappearance of high titre factor VIII inhibitor 15 years after unsuccessful ITI
Authors: Thom K. , Falger J. , Pabinger I. , Male C. 
Published: March 2018

SummaryThe most serious complication of haemophilia A is development of a high-titre factor VIII (FVIII) inhibitor which renders the patient unresponsive to FVIII replacement. Bleeding complications can only be controlled using FVIII-inhibitor bypassing agents but their effect is less certain. The ultimate goal is to eliminate the inhibitor by immune tolerance induction therapy (ITI) using daily high doses of FVIII. The success rate of ITI using various protocols is between 56 and 79% (1, 2). If ITI is unsuccessful, the inhibitor usually persists throughout life.We report on a patient with a high titre FVIII inhibitor that persisted after ITI but spontaneously disappeared 15 years later.
Established anticoagulants in secondary haemostasis
Authors: Ziemer S. , Langer E. 
Published: March 2018

SummaryIn respect to the actual discussion of new anticoagulants in secondary haemostasis, we will give a short review on established oral anti -coagulation with vitamin K antagonists and parenteral anticoagulation by use of heparin. The different cumarin derivatives phenprocoumon, warfarin, and acenocoumarol are compared concerning to the management and influence of pharmacogenetic and pharmacokinetic factors. Studies to improve the safety of oral anticoagulation by vitamin K supplementation will be briefly discussed. The therapy with heparins include until now some problems of dose-response control. It is necessary to pay attention to contra-indications even for well known anticoagulants. Examples for that will be given.
Patients with oral anticoagulation
Authors: Ziemer S. , Heymann von , Koscielny J. 
Published: March 2018

SummaryOral anticoagulation with a vitamin K-antagonist requires special consideration when surgery or interventional procedures are planned. This is mainly due to the half life of vitamin K-antagonists and to the need for safe and effective anticoagulation prior to and during surgery as well as in the postoperative period. So far, the continuous infusion of unfractionated heparin (UFH) has been the medication of choice to ,,bridge“ patients to surgery.The use of low molecular weight heparins (LMWH) has been prospectively investigated in this setting and represents a safe alternative. The advantages of LMWH are the better dose-response relationship and reduced need for monitoring. This facilitates the bridging procedure to be started out of hospital, which may reduce hospital stay and associated costs. Furthermore, the so-called bridging of patients with oral anticoagulation prior to and during surgery reduces bleeding complications and maintains a safe anticoagulation for patients at risk.
Klinische Bedeutung und Nachweis der APC-Resistenz
Authors: Loew A. , Riess H. 
Published: March 2018

ZusammenfassungBis zur Entdeckung und Beschreibung der Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C (»APC-Resistenz«) durch Dahlbeck et al. 1993 (1) blieb die Ursache einer familiären thrombophilen Diathese bei einem Großteil der Patienten ungeklärt. Bei weniger als einem Viertel der Patienten mit Häufung thrombembolischer Ereignisse konnten bis dahin vererbare Defekte in den bekannten Inhibitoren der plasmatischen Gerinnung nachgewiesen werden. Heute ist die familiäre APCResistenz aufgrund einer Faktor-V-Mutation mit verminderter Inaktivierbarkeit von Faktor V durch APC mit einer Inzidenz von etwa 5% der Bevölkerung als der wichtigste thrombophile Risikofaktor in der nord- und mitteleuropäischen Bevölkerung anzusehen. Bei familiärer thrombophiler Diathese zeigen bis zu 40% der Patienten diese Störung. Im Gegensatz zur initial von Dahlbeck beschriebenen funktionellen Methodik lassen sich mit modernen, einfach und schnell durchführbaren Gerinnungstesten zuverlässige Aussagen über das Vorliegen der Faktor-V-Punktmutation sowie den heterozygoten oder homozygoten Merkmalträgerstatus machen. Die Erkennung zusätzlicher hereditärer oder erworbener Risikofaktoren und ihrer Gewichtung tragen dazu bei, die Strategie einer primären oder sekundären Thromboseprophylaxe festzulegen.