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Thrombozytäre Hämostasedefekte bei Lebererkrankungen
Authors: Heene D. L. , Dempfle C.-E. 
Published: June 2018

ZusammenfassungZu den herausragenden hämatologischen Veränderungen im Rahmen von akuten und vor allem chronischen Erkrankungen der Leber gehören unterschiedlich ausgeprägte quantitative und qualitative Thrombozytendefekte. Bei chronischen Hepatopathien, insbesondere bei Leberzirrhose, wird in ca. 40-50% eine typische hepatogene Hämostasestörung angetroffen, die neben der typischen Koagulopathie in etwa 30% der Fälle durch eine Thrombozytopenie von weniger als 80000 Thrombozyten/|jl gekennzeichnet ist. Die Pathogenese der Thrombozytopathie und Thrombozytopenie ist äußerst vielschichtig. Bildungsstörungen durch Beeinträchtigung des Knochenmarks sind bedingt Ausreifungsstörungen der Megakaryozyten und Thrombozytopoese, die durch Faktoren wie Thrombopoetindysfunktion, toxische, metabolische, nutritivund medikamentös-toxische Einflüsse sowie durch Vitaminmangel bzw. Vitaminverwertungsstörungen (B12, Folsäure) hervorgerufen werden können. Metabolisch bedingte Thrombozytenmembrandefekte und ungenügende Ausstattung der Plättchen sind Ursachen für die Funktionsstörungen wie verminderte Aggregationsund Adhäsionsfähigkeit sowie Freisetzungsreaktion. Umsatzstörungen in der Zirkulation mit Thrombozytopenie können insbesondere bei chronisch aktiver Hepatitis immunologisch induziert sein, entweder durch die Präsenz von Plättchen-assoziierten IgG-Antikörpern oder Autoimmunantikörpern gegen Membranglykoproteine (GBlIb/IIla, GBIb/IX-Komplex). Weitere Pathomechanismen sind die Verbrauchsthrombozytopenie bei intravaskulären Gerinnungsprozessen im Rahmen akuter Organschädigung (Ösophagusvarizenblutung), die vermehrte Plättchensequestration und das Hypersplenie-Syndrom. Die Therapie der Thrombozytopenie ist symptomatisch und folgt bei Blutungsgefährdung den Regeln der Indikation zur Thrombozytensubstitution, im Falle nachgewiesener immunologisch induzierter Antikörper ist die Kortikoidtherapie einzusetzen. Ausschaltung metabolischer Noxen gelingt nur durch die Verbesserung der Leberfunktion.
Influence of insulin-induced hypoglycemia on the hemostatic and fibrinolytic system in patients with hypothalamicpituitary disorders
Authors: Zurborn K.-H. , Bruhn H. D. , Mönig H. 
Published: June 2018

SummaryIn order to study the acute and prolonged effects of hypoglycemia on the hemostatic and fibrinolytic system we measured prothrombin fragment (F1+2), thrombin-antithrombin III complex (TAT), platelet factor 4 (PF4), β-thromboglobulin (âTG), factor VIII antigen (F VIII antigen), D-dimer, tissue-type plasminogen activator (t-PA) antigen, and plasminogen activator inhibitor (PAI-1) in 22 patients during insulin tolerance test. F1+2 and TAT increased significantly 15 and 90 minutes after administration of insulin, as did PF4 and âTG. At 4 and 24 hours, these parameters were not different from baseline. Factor VIII antigen was not significantly altered. D-dimer concentration did not change. However, the D-dimer/TAT ratio significantly decreased at 15 and 90 minutes but increased markedly above baseline at 4 and 24 hours. t-PA antigen was also found to be elevated at 15 and 90 minutes but had returned to baseline at 4 and 24 hours. PAI-1 concentration did not change. We conclude from these data that both coagulation and fibrinolysis are activated in the short-term response to acute insulin-induced hypoglycemia, followed by a prolonged activation of fibrinolysis. Our study may explain why patients undergoing insulin tolerance test, despite marked clotting and platelet activation, almost never develop thromboembolic complications.
Präeklampsie und HELLP-Syndrom: hämorheologische Befunde im Verlauf
Authors: Louwen F. , Lüdemann P. , Happe Svenja 
Published: June 2018

ZusammenfassungBei 22 Patientinnen mit Präeklampsie und 9 Patientinnen mit HELLP-Syndrom (ohne Zeichen für eine Präeklampsie) in stationärer Behandlung wurden in 4 Zeiträumen vor und nach Entbindung folgende hämorheologische und hämostaseologische Parameter bestimmt: Hämatokrit, Viskosität in Serum und Plasma, Plättchenreaktivität, Erythrozytenaggregation im High shear und Low shear, kolloidosmotischer Druckgradient in Serum und Plasma und Fibrinogen. 21 gesunde Schwangere gleichen Alters bildeten die Kontrollgruppe.Für beide Patientinnengruppen konnten keine erhöhten Werte für Viskosität, Hämatokrit und Fibrinogen nachgewiesen werden. Eine Erhöhung der Plättchenreaktivität bei Präeklampsie im Vergleich zur Kontrollgruppe konnte mit unserer Meßmethode, die die Gesamtfunktion der Thrombozytenaggregation mißt und nicht einzelne Teilfunktionen, nicht bestätigt werden. Sowohl bei den Patientinnen als auch in der Kontrollgruppe zeigte sich jedoch ein Abfall der erhöhten Plättchenreaktivität nach der Geburt. Die erniedrigte Osmolarität und Viskosität um die Geburt, die bei der Präeklampsie am stärksten ausgeprägt war, korrelierte zeitlich mit Ödemen und Proteinurie. Insgesamt können unsere Ergebnisse die Theorie spezifischer hämorheologischer und hämostaseologischer Veränderungen bei Präeklampsie und HELLP-Syndrom nicht stützen.
Genetische Thrombosedisposition:
Authors: Dick Andrea , Schramm W. , Spannagl M. 
Published: June 2018

ZusammenfassungMit der Beschreibung der Faktor-V-Mutation (Typ Leiden), die sich phänotypisch in einer APC-Resistenz zeigt, konnte erstmals bei zahlreichen betroffenen Thrombosepatienten eine identische Punktmutation identifiziert werden. Dies steht im Gegensatz zu den hereditären Defekten bei anderen Gerinnungsfaktoren oder -inhibitoren, die in nahezu jeder betroffenen Familie unterschiedlich gefunden werden. Dementsprechend zeigt sich eine deutliche Heterogenität, die sich phänotypisch sowohl in den Laborwerten als auch in der klinischen Ausprägung widerspiegelt. Neben der Faktor-V-Leiden-Mutation sind erworbene Ursachen einer APC-Resistenz in der Diskussion. Es konnte gezeigt werden, daß sich angeborene und erworbene Ursachen wie Protein-C-oder -S-Mangel oder Fibrinogen-und Faktor-VllI-Erhöhung unterschiedlich stark in einer APC-Resistenz äußern. Die identische Punktmutation Faktor V Leiden wird eine schärfere Aussage zur individuellen Prognose betroffener Patienten erlauben als heterogene Defekte, da prospektive Studien mit ausreichenden Kohorten durchgeführt werden können. Insgesamt liegen viele Erkenntnisse zur Auswirkung von genetischen Veränderungen auf die Struktur und Funktion der Proteine des Hämostasesystems vor. Deren Bedeutung für den einzelnen Patienten muß unter Berücksichtigung der anamnestischen, klinischen und laborchemischen Befunde festgelegt werden.
Molekulare Grundlagen der Hämophilie A
Authors: Albert T. , Brackmann H. , Schwaab R. , Oldenburg J. 
Published: June 2018

ZusammenfassungDie Hämophilie ist die häufigste genetisch bedingte Form einer schweren Blutungsneigung. Ursächlich für die Erkrankung sind Defekte im Faktor-Vlll-Gen bei den betroffenen Patienten, welche zu einer Verminderung der Faktor-Vlll- Aktivität, mit einer vom Ausmaß der Störung abhängigen Blutungsneigung führen. Nachdem zunächst die Größe des Faktor-Vlll-Gens die Mutationssuche bei den Patienten sehr erschwert hatte, können seit kurzem die für die Erkrankung ursächlichen Gendefekte routinemäßig identifiziert werden. Dies hat zu entscheidenden Verbesserungen in der Diagnostik und dem Verständnis der Pathogenese der Hämophilie-A-Erkrankung geführt. So ist nach Identifizierung des Gendefektes in einer betroffenen Familie für alle Ratsuchenden eine schnelle und sichere Konduktorinnendiagnostik möglich. Die Korrelation des Gendefektes mit dem klinischen Verlauf der Patienten hat gezeigt, daß die Art der Mutation einen wichtigen genetischen Prädispositionsfaktor für die heutzutage schwerste Komplikation der Hämophilie-Behandlung, die Hemmkörperbildung, darstellt. Ein kürzlich entwickeltes molekulares Modell des Faktor-Vlll- Proteins erlaubt die gezielte Untersuchung der Auswirkungen einer Mutation auf das Faktor-VlII-Molekül und hat neue Erkenntnisse über die Wechselwirkungen von Faktor VIII mit anderen Faktoren der Gerinnungskaskade hervorgebracht.
Atherothrombose als pathologische Interaktion zwischen Thrombozyten und Gefäßwand
Authors: Schrör K. 
Published: June 2018

ZusammenfassungDer akute thromboembolische Verschluß einer Arterie aufgrund eines okkludierenden Plättchenthrombus mit den klinischen Konsequenzen Herzinfarkt oder Schlaganfall ist ein lebensbedrohendes Ereignis. Ursache hierfür ist in der Regel eine gestörte Interaktion zwischen Gefäßwand und Gefäßinhalt aufgrund einer endothelialen Dysfunktion. Typisch hierfür ist eine Plättchenhyperreaktivität, d. h. eine leichtere Stimulierbarkeit durch unterschiedliche Agonisten, mit den Konsequenzen einer Plättchenadhäsion am Endothel bzw. Subendothel, Aktivierung, Sekretion von Inhaltsstoffen (ADP, Serotonin) oder Aktivierungsprodukten und schließlich der Exposition des aktivierten Glykoprotein-IIb/IIla-Rezeptors, der die Bildung von Plättchenaggregaten nach Bindung von löslichem Fibrinogen erlaubt. Da eine gezielte Beeinflussung der endothelialen Dysfunktion als Ursache der Plättchenhyperreaktivität derzeit nicht möglich ist, bleibt als einzige pharmakologische Alternative die (symptomatische) Behandlung der Plättchenhyperreaktivität durch Plättchenfunktionshemmer mit dem therapeutischen Ziel, die Gefäßkatastrophe, d.h. den akuten Verschluß, zu verhindern. Die derzeit verfügbaren Substanzen greifen an unterschiedlichen Stellen in diese Aktivierungsmechanismen ein, was eine synergistische Wirkung bei kombinierter Anwendung erwarten läßt. Zu unterscheiden sind insbesondere Inhibitoren der intrathrombozytären Aktivierungskaskaden, wie Acetylsalicylsäure und Clopidogrel/Ticlopidin, und Antiintegrine, wie Abciximab, die lediglich interthrombozytäre Interaktionen hemmen, dagegen die intrathrombozytären Aktivierungsschritte nicht direkt beeinflussen.
Glykoprotein-IIb/IIIaAntagonisten
Authors: Grosser T. , Darius H. 
Published: June 2018

ZusammenfassungDurch die funktionelle und molekulare Charakterisierung des thrombozytären Fibrinogenrezeptors (Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor; Integrin áIIbâ3) konnte die Bedeutung der Fibrinogenbindung für die Thrombozytenaggregation erkannt werden. Dies ist klinisch vor allem beim akuten Koronarsyndrom von Bedeutung. Als erster therapeutisch einsetzbarer Antagonist stand ein blockierendes Fragment eines monoklonalen Antikörpers zur Verfügung (Abciximab), das in verschiedenen Studien mit großem Erfolg bei Koronarinterventionen und bei instabiler Angina pectoris eingesetzt wurde. Durch Therapie der Patienten mit Abciximab konnte die Inzidenz der unerwünschten kardialen Ereignisse hochsignifikant reduziert werden. Synthetische Antagonisten für die intravenöse Anwendung sind ebenfalls mit Erfolg bei instabiler Angina und Koronarinterventionen angewandt worden, und die ersten Verbindungen sind bereits für die Therapie verfügbar. Die initial deutlich erhöhte Blutungsrate der Patienten unter Therapie mit G PI Ib/I I laAntagonisten konnte durch Reduktion der gleichzeitig applizierten Heparindosen deutlich vermindert werden. Andere Indikationen, wie die Behandlung des akuten Myokardinfarktes während einer Rekanalisationstherapie, werden zur Zeit eingehend untersucht. Ebenfalls Gegenstand intensiver klinischer Studien sind die oral resorbierbaren GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, die zur Nachbehandlung nach Koronarinterventionen oder akutem Koronarsyndrom entwickelt werden.
Thrombininhibitoren
Authors: Glusa Erika 
Published: June 2018

ZusammenfassungThrombin ist nicht nur das Schlüsselenzym der Blutgerinnung sondern ist auch in der Lage, vielfältige hormonähnliche, rezeptorvermittelte Reaktionen an verschiedenen Zellen und Geweben auszulösen. Thrombin aktiviert den G-Proteingekoppelten Rezeptor, indem es vom extrazellulären N-Terminus ein Peptid abspaltet und der neugebildete N-Terminus als Ligand den Plättchenrezeptor aktiviert. In der Folge wird eine intrazelluläre Signalkaskade ausgelöst, die zur Formveränderung, Sekretion, Aggregation, Expression von GPIIb/llla und anderen Adhäsionsmolekülen führt. Die rezeptorvermittelten Thrombineffekte an den Plättchen können im Prinzip durch Hemmung der Bindung des Thrombins am Rezeptor über eine Blockade der »Anion-binding-exosite« des Thrombins oder der entsprechenden Bindungsstelle am Rezeptor verhindert werden. Triabin, ein rekombinantes Protein aus der Raubwanze Triatoma pallidipennis, ist ein hochwirksamer »Anion-binding-exosite«-lnhibitor, der in nanomolaren Konzentrationen die Thrombin-Pättchenreaktionen verhindert. Thrombinrezeptorantagonisten sind in der Entwicklung; sie blockieren die Aktivierung des Rezeptors durch Thrombin und Rezeptor-aktivierende Peptide (TRAP). Die derzeit verfügbaren Rezeptorantagonisten sind Peptide mit relativ geringer inhibitorischer Aktivität. Da die proteolytische Aktivität des Enzyms für die Plättchenaktivierung erforderlich ist, können direkte Inhibitoren des Thrombins, die die katalytische Aktivität blockieren, die thrombinbedingte Plättchenaktivierung unterbrechen. Neben dem stärksten selektiven Thrombinhemmstoff Hirudin und dem synthetischen Hirulog sind es kleinmolekulare irreversible oder reversibel wirkende kompetitive Inhibitoren wie PPACK, Tripeptide, Argininund Benzamidinderivate, die gleichfalls zu einer Hemmung der thrombinbedingten Plättchenaktivierung führen. Größere klinische Studien liegen nur mit Hirudin (Refludan®, Revasc®), Hirulog (Bivalirudin®) und Argatroban (Novastan®) bei Patienten mit instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, Angioplastie, aortokoronarem Bypass, Hämodialyse und heparininduzierter Thrombozytopenie und Thrombose-Syndrom (HITTS II) vor. Eine Verbesserung der therapeutischen Maßnahmen bei akuten und chronischen thromboembolischen Komplikationen könnte durch eine Kombination von Thrombininhibitoren und anderen Plättchenfunktionshemmstoffen erreicht werden.
Fibrinolytic Activity of Tissue Sections of the Dog Kidney
Authors: Prokopowicz J , Rejniak L , Niewiarowski S , Worowski K 
Published: June 2018

SummaryA method for estimating fibrinolytic activity of the tissue sections has been worked out. This method consists in covering tissue sections with thin fibrin layers and in microscopic evaluation of their digestion. Using two types of fibrin layers: a) prepared from fibrinogen containing plasminogen, b) prepared from plasminogen free fibrinogen, it is possible to differentiate, whether the digestion is due to the plasminogen activator or to the active enzyme (plasmin).Fibrinolytic activity of the section of dog kidney tissue has been investigated. Experiments were performed on normal kidneys and on kidneys damaged by the mercury chloride intoxication. Studying normal dog kidney it has been found that plasminogen activator is present in juxtaglomerular cells, macula densa and Goormaghtigh cells. It appears that the endothelial cells of the glomerular vessels contain, besides plasminogen activator, an active enzyme, probably plasmin. In the medullary portion of the section of normal kidney tissue no fibrinolytic activity has been found.In dogs intoxicated with mercury chloride the plasminogen activator decreases in vascular endothelia but it completely disappears in the juxtaglomerular apparatus. The injury of the juxtaglomerular apparatus due to mercury chloride intoxication has been also found by routine histopatho-logical investigations.It is suggested that the plasminogen activator, secreted by the kidney into the general circulation, orginates mainly in the juxtaglomerular cells.
Localization of Fibrinolytic Activity in Myocardial Infarcts in Rats
Authors: Kwaan H. C , Astrup T 
Published: June 2018

SummaryAcute myocardial infarction was produced in rats by ligation of the left coronary artery. Different phases of healing, up to 6 weeks, were studied in order to compare its normal histology with the appearance and localization of fibrinolytic activity.The fibrinolytic activity was studied by the histochemical method using plasminogen rich fibrin substrate for demonstration of plasminogen activator, and a plasminogen free fibrin substrate (heat treated) for protease estimation. In all the specimens studied only plasminogen activator was detected.The usual morphological features were essentially the same as those described by previous authors. The fibrinolytic activity in the normal ventricular wall was sparsely distributed and was localized to the small blood vessels. In the early infarct fibrinolytic activity had disappeared, but it reappeared in the thrombosed small blood vessels as organization and recanalization took place. It was present in increased amounts in the newly formed blood vessels growing into the infarcted area and persisted in these vessels after healing was complete though slowly decreasing in frequency of distribution and in concentration. The results show that healing of myocardial infarcts follows the pattern of a normal tissue repair process, and they substantiate the role of the fibrinolytic system in wound healing.
Applications d’une méthode photométrique à l’étude des phénomenes de coagulation et de fibrinolyse
Authors: Gruendlinger J , Bouvier A 
Published: June 2018

RésuméNous présentons les applications d’une méthode photométrique à l’étude des phénomènes de coagulation et de fibrinolyse in vitro. Les variations positives d’absorbance du plasma à 3500 Å sous l’effet de la thrombine sont une mesure indirecte de la diffraction et, en conséquence, un indice de la vitesse et du degré de polymérisation de la fibrine. Les phénomènes de fibrinolyse se traduisent par des déflections négatives. L’avantage d’une telle méthode est qu’elle rend compte de processus de polymérisation qui n’aboutissent pas nécessairement à la formation d’un gel et qui échappent dès lors aux techniques fondées sur les qualités mécaniques de la fibrine normale. Nos résultats suggèrent :a) Que, dans le milieu plasmatique, l’activité protéolytique de la plasmine est pratiquement conditionnée par l’apparition de son substrat préférentiel, la fibrine, bien que les inhibiteurs plasmatiques soient également distribués dans le système, avant comme après la polymérisation.b) Qu’en plus de leur interférence avec la polymérisation normale de la fibrine, les produits de dégradation du fibrinogène ont un effet antithrombinique réel.c) Qu’une mesure exacte et rapide du fibrinogène plasmatique est possible par la méthode décrite, ainsi qu’un diagnostic différentiel des causes d’une hypofibrinogénémie sévère (consommation vs protéolyse spontanée).d) Qu’au cours d’un traitement thrombolytique, la photométrie permet une évaluation rapide et répétée du taux d’antistreptokinases, d’antiplasmines, du plasminogène activable, et de l’apparition de produits de lyse, même dans des conditions où le sang examiné est incoagulable.
Fractionation of Plasminogen by Starch Gel Electrophoresis
Authors: Slotta Karl H. , Gonzalez J. D 
Published: June 2018

SummaryWhen urea or ε-amino caproic acid were used as solublizing agents for plasminogen in electrophoretic experiments, only one broad band of the proenzyme was obtained on acetate cellulose, in starch block, and in acrylamide gel. In starch gel electrophoresis, however, both forms of plasminogen – the native or euglobulin and Kline’s or Pseudoglobulin plasminogen – separated into six bands. These migrated toward the cathode at room temperature in borate or veronal buffer in the alkaline range and showed full activity in fibrinagar-streptokinase plates.
Rôles of Surface Factor and a Plasma Inhibitory Activity (Anti-SF) During Experimental Thrombosis in Rabbits
Authors: Iatridis S. G , Iatridis P. G , Ferguson J. H 
Published: June 2018

SummaryIntravenous injection of active surface factor (SF) preparations, in rabbits, induces a thrombotic tendency, which correlates with a hypercoagulability of the blood revealed with the thrombelastograph. These effects are largely dissipated within 10 minutes post-injection. Portal vein injections, or confirmed occlusion of the liver circulation, fail to show that the SF inactivation has any direct connection with the liver. Rabbit plasma normally contains a high titer of inhibitor (anti-SF), which shows no significant increase after the SF injections. The inhibition is chiefly “progressive” in rabbit plasma. Plasma anti-SF could largely explain the nonpersistence of hypercoagulability and thrombo-genic activity in the 10 min post-injection tests. These mechanisms may be an important element in the body defenses against any thrombotic tendency associated with increased SF activity.
De la nécessité d’un abord mixte, à la fois biochimique, physiologique et morphologique, du problème de I’hémostase spontanée.
Authors: Roskam Jacques 
Published: June 2018

Conclusions et résuméEn conclusion de notre étude, nous nous bornerons à proposer une modification de la déclaration d’Astrup rappelée au début de cet article et nous dirons qu’à nos yeux, « l’hémostase spontanée résulte de l’intervention conjointe a) des facteurs de coagulation contenus dans le plasma; b) de ceux qui se trouvent adsorbes par les plaquettes sanguines et, pour une part tout au moins, entrent dans la constitution de ces éléments; c) des facteurs déclenchant et menant à bonne fin le processus encore mystérieux de l’agrégation plaquettaire irréversible et enfin d) du tissu conjonctif, surtour péri vasculaire, sur quoi viennent s’ancrer l’ensemble des formations mettant fin au saignement, l’harmonieuse et nécessaire collaboration de ces différents facteurs s’opérant à la faveur de réactions vaso-motrices adaptées ». Subsidiairement, nous croyons devoir ajouter que ces réactions vaso-motrices paraissent plutôt dépendre de réflexes d’axone que de substances vaso-constrictives libérées par les plaquettes.Peut-être le principal mérite de cette conception de l’hémostase spontanée est-il qu’elle souligne la complexité des processus mettant fin aux saignements. De toute évidence, l’étude de phénomènes aussi complexes mettant en jeu des composants de l’organisme, humoraux et figurés, d’une aussi grande variété ne peut reposer sur le seul recours aux techniques et méthodes biochimiques. Elle requiert l’étroite collaboration de morphologistes, de physiologistes et de biochimistes ainsi d’ailleurs que des cliniciens, travaillant en équipe, chacun s’évertuant à prendre connaissance du travail des autres et ayant une claire vision de ses propres limites.
A Study of the Coagulant Action of Eight Snake Venoms
Authors: Nahas Linda , Denson K. W. E , Macfarlane R. G 
Published: June 2018

SummaryAn investigation of the eight coagulant snake venoms has revealed the presence in three of these of both a direct thrombin-like activity and the ability to produce a powerful prothrombin activator from factor X in the presence of phospholipid and factor V. The use of antivenom prepared against the venoms indicated that the active principles were antigenically distinct in the genera studied but that some species cross reaction occurred.
Laboratory Detection of Female Carriers of Canine Hemophilia
Authors: Parks B. J , Brinkhous K. M , Harris P. F , Penick G. D 
Published: June 2018

SummaryFemales known to be heterozygous for canine hemophilia had a plasma antihemophilic factor (AHF, factor VIII) level of about 50%, as determined by bioassay and by the effectiveness of their transfused plasma in raising the AHF levels of hemophilic dogs. Determination of the plasma AHF should serve to identify transmitter females prior to appearance of affected progeny in litters. Lyon’s hypothesis appears to apply to our findings.The simple partial thromboplastin time (PTT) test was prolonged in heterozygous females. Modifications of the test, by the addition of thrombin, a serum accelerator preparation, or kaolin, gave consistently longer PTT values for heterozygotes than for normal dogs. The PTT appears useful as a screening test for carriers of canine hemophilia.