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Effect of Intradermal Tumor Necrosis Factor-α-induced Inflammation on Coagulation Factors in Dermal Vessel Endothelium
Authors: Kopp Christoph , Simonitsch Ingrid , Jilma Bernd , Jansen Burkhard , Exner Markus , Speiser Wolfgang , Kapiotis Stylianos , Chott Andreas 
Published: March 2018

SummaryInflammatory mediators were shown to exert procoagulant effects on cultured human endothelial cells (EC). In the present study the effect of intradermal application of tumor necrosis factor- (TNF-) on the expression of factors involved in regulation of coagulation at the EC surface, i. e. tissue factor (TF), thrombomodulin (TM) and tissue factor pathway inhibitor (TFPI) was studied in humans in vivo. The endothelial expression of these factors was evaluated immunohistochemically in biopsies taken after intradermal application of 5000 U TNF- in 8 healthy volunteers. After 6 and 22 h biopsies were taken from the injection sites. At TNF- injected sites typical inflammatory changes, e. g. EC upregulation of adhesion molecules and accumulation of leukocytes were detected. In parallel we could document EC expression of TF, downregulation of TM and depletion of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) in inflamed areas. Early depletion of endothelial I B at the site of inflammation after application of TNF- points to an activation of the NF- B pathway. Our data suggest that, as shown in in vitro experiments, TNF- activates the NF- B pathway and induces specific procoagulant changes of EC due to expression of TF, down-regulation of TM and depletion of TFPI in vivo in humans. This procoagulant shift in the haemostatic balance on the cell surface, caused by TNF- -induced inflammation, is likely to contribute to thrombosis associated with tissue inflammation in humans.
Activation Products of the Haemostatic System in Coronary, Cerebrovascular and Peripheral Arterial Disease
Authors: Bots M. L. , Haverkate F. , Meijer P. , Hofman A. , Kluft C. , Grobbee D. E. , van der Bom J. G. 
Published: March 2018

SummaryTo determine the presence of a ‘hypercoagulable state’ as assessed by indices of thrombin and plasmin generation and of the amount of fibrin that is lysed, in patients with stable coronary, cerebral and peripheral arterial disease a population-based cross-sectional study was performed. From a population-based cohort comprising 7983 men and women aged 55 years and over, we randomly selected 127 subjects with a history of myocardial infarction, 124 with a history of stroke and/or transient ischemic attack, 131 patients with peripheral arterial disease and 263 control subjects in the same age group without arterial disease. Subjects using anticoagulant drugs were not selected. F1+2, TAT, and PAP were not associated with a history of cardiovascular events, nor with peripheral arterial disease. In contrast, positive associations were found for D-Dimer. Mean D-Dimer level was 40 μg/l (95% CI 35,44) in control subjects; 53 μg/l (47, 61) in those with a history of myocar-dial infarction and 51 μg/l (45, 58) in those with a history of stroke and or transient ischemic attack. D-Dimer increased gradually with increasing severity of peripheral atherosclerosis; a decrease in ankle/arm systolic blood pressure ratio of 0.1 was associated with an increase in D-Dimer of 3.9 μg/l (p<0.01). This was more pronounced in subjects with higher F1+2, TAT and PAP concentration. In conclusion, the markers of onset of coagulation F1+2, TAT and PAP are not associated with the presence of arterial disease, but increased levels of these markers are necessary for the positive association between D-Dimer and arterial disease.
Treatment with Simvastatin and Low-dose Aspirin Depresses Thrombin Generation in Patients with Coronary Heart Disease and Borderline-high Cholesterol Levels
Authors: Undas Anetta , Undas Robert , Brożek Jan , Szczeklik Andrzej , Musiał Jacek 
Published: March 2018

SummaryAspirin and statins are beneficial in coronary heart disease across a broad range of cholesterol levels. We assessed the effects of low-dose aspirin (75 mg daily) on thrombin generation in patients with coronary heart disease and average blood cholesterol levels. We also investigated whether in patients with borderline-high cholesterol level who have been already taking aspirin, additional treatment with simvastatin would affect thrombin generation.Seven-day treatment with low-dose aspirin decreased thrombin generation ex vivo only in patients with total cholesterol 5.2 mmol/L. In patients with higher cholesterol levels aspirin had no effect. In these patients, already taking low-dose aspirin, additional three-month simvastatin treatment resulted in a reduction of thrombin generation. This demonstrates that low-dose aspirin depresses thrombin generation only in subjects with desirable blood cholesterol levels, while in others, with borderline-high cholesterol, thrombin formation is being reduced following the addition of simvastatin.
Adhesive Interactions of Leukocytes, Platelets, and the Vessel Wall during Hemostasis and Inflammation
Authors: McEver Rodger 
Published: March 2018

SummaryIn response to hemorrhage, circulating platelets adhere to exposed subendothelial tissues and then recruit additional platelets into aggregates that function as procoagulant surfaces. In response to inflammatory stimuli, circulating leukocytes roll and then arrest on endothelial cells, and finally migrate into the surrounding tissues where they combat pathogens and repair tissue injury. These traditionally separate cellular adhesive contributions to coagulation and inflammation have become progressively linked. We now know that leukocytes roll and then arrest on activated platelets and that platelets roll on activated endothelial cells. Cell adhesion molecules that were first thought to contribute uniquely to either coagulation or inflammation are now known to contribute to both responses. This review focuses on multicellular adhesive interactions in the vasculature, with particular attention to the dual functions of the adhesion molecules P-selectin, P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1), and glycoprotein Ib (GPIb) in coagulation and inflammation.
Increased Level of von Willebrand Factor Is Significantly and Independently Associated with Diabetes in Postinfarction Patients
Authors: Pancio George , Moss Arthur , Kalaria Vijay , Marder Victor , Weiss Harvey , Miller Watelet Luc , Sparks Charles , Zareba Wojciech ,   for THROMBO Investigators
Published: March 2018

SummaryDiabetes is an established risk factor for reinfarction and cardiac death in postinfarction patients. Since the underlying mechanism of diabetes-related risk is not fully understood we aimed to evaluate the association between lipids, thrombogenic factors and diabetes in postinfarction patients. The study population consisted of 1,045 post-infarction patients (846 non-diabetic, 125 non-insulin- and 74 insulin-requiring diabetics) with the following blood tests performed 2 months after an index myocardial infarction: lipoprotein (a), apolipoprotein-B, apolipoprotein-A, cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides, insulin, von Willebrand factor (vWF), fibrinogen, factor VII, D-dimer, and plasminogen activator inhibitor (PAI-1). After adjustment for relevant clinical covariates, non-insulin-requiring diabetes was significantly (p <0.05) associated with elevated levels of (odd ratios per 1 log unit increase in parenthesis) vWF (1.74) and PAI-1 (1.42) whereas insulin requiring diabetes was associated with even more elevated levels of vWF (4.68), but not with increased levels of PAI-1. No significant differences in lipid levels were observed among three groups. In conclusion, increased level of von Willebrand factor is significantly and independently associated with diabetes in postinfarction patients, suggesting that endothelial damage is the primary mechanisms contributing to an increased occurrence of vascular and cardiac events in diabetic postinfarction patients.
Disseminated Intravascular Coagulation in Solid Tumors: Clinical and Pathologic Study
Authors: Wan Jim , Nguyen Nam , Hanrahan L. R. , Sigounas George , Sallah Sabah 
Published: March 2018

SummaryDisseminated intravascular coagulation (DIC) is a well known hemostatic complication of solid tumors. We evaluated the occurrence of DIC in 1117 patients with solid tumors. Of these patients, 76 (6.8%) were diagnosed with DIC. There were a total of 145 bleeding and clotting episodes reported in the 76 patients. Thrombocytopenia, hypofibrinogemia, elevated D-dimer and fibrinogen degradation products were the most common coagulation abnormalities encountered in patients with DIC. In multivariate analysis, older age (p = .0001), male gender (p = .009), advanced malignancies (p = .027), breast cancer (p = .038) and the presence of necrosis in the tumor specimen (p = .004), emerged as independent factors significantly related to the occurrence of DIC in patients with solid tumors. Of the 76 patients, 25 (33%) achieved response to treatment of DIC as defined in the study. Patients with early stage and advanced malignancies who developed DIC had inferior survival when compared with their counterparts without DIC (p = .039 and p = .005, respectively). Taken together, this study indicates that certain clinical and laboratory features are more common in patients with solid tumors who developed DIC. The occurrence of DIC appears to have an independent effect on survival of patients with cancer. Cooperative studies are encouraged to better address the usefulness and optimal prophylactic heparin regimen in patients at risk for DIC.
Die E-Zigarette als neuer Risikofaktor in der Jugendmedizin?
Authors: Huerkamp R. , Diehl K. , Görig T. , Herr R. , Schneider S. 
Published: March 2018

ZusammenfassungE-Zigaretten stellen ein neues gesundheitsrelevantes Phänomen – auch für die Kinder- und Jugendmedizin – dar. In der vorliegenden Studie haben wir ein Kollektiv deutscher Schülerinnen und Schüler nach Bekanntheit, Konsum und Risikoeinschätzung von E-Zigaretten befragt und die Ergebnisse geschlechtersensibel ausgewertet.Zwischen 10/2014 und 03/2015 wurden Daten von insgesamt 840 Schülerinnen und Schülern aus siebenten und achten Klassen der Metropolregion Rhein-Neckar anonym mittels eines standardisierten Fragebogens zu E-Zigaretten (einschließlich E-Shishas) erhoben.Obwohl die untersuchte Altersgruppe mit durchschnittlich 13 Jahren vergleichsweise jung ist, hatten bereits jede neunte Schülerin (12 %) und jeder fünfte Schüler (21 %) schon einmal E-Zigaretten konsumiert. Der Erstkonsum fand bei männlichen Schülern insgesamt früher statt. Wenn innerhalb der eigenen Familie oder der Peergroup E-Zigaretten benutzt wurden, griffen Jungen eher als Mädchen ebenfalls zur E-Zigarette. Im Vergleich zu Schülerinnen nahmen Schüler eher weniger potenzielle Risiken nikotinhaltiger E-Zigaretten wahr.Die Ergebnisse zeigen, dass viele Jugendliche E-Zigaretten zumindest schon einmal probiert haben, und legen geschlechtersensible Präventionsansätze nahe.
Nicht medizinischer Gebrauch von Opiatanalgetika
Authors: Kroll S. L. , Herdener M. , Quednow B. B. 
Published: March 2018

ZusammenfassungDer nicht medizinische Konsum von Opiatanalgetika (OA) hat sich in Nordamerika in den vergangenen 20 Jahren zu einer ernsten Problematik mit epidemischen Ausmaßen entwickelt. Aufgrund der stark schmerzlindernden und euphorisierenden Wirkung von Opiaten und Opioiden, besitzen diese ein hohes Suchtpotenzial und Studien an Heroin- und Methadonkonsumenten oder an chronischen Schmerz-Patienten deuten auf kognitive und soziokognitive Veränderungen bei chronischer Einnahme hin. Allerdings sind die Ergebnisse aufgrund konfundierender Faktoren, z. B. begleitende somatische oder psychiatrische Erkrankungen, häufig widersprüchlich und schwer interpretierbar. Obwohl es Hinweise auf einen zunehmenden nicht medizinischen Konsum von OA in Europa gibt, ist nur wenig über die neuropsychologischen Auswirkungen und Folgen eines nicht medizinischen OA-Konsums bekannt. Auch die Behandlung der OA-Abhängigkeit ist nicht ausreichend durch klinische Studien gestützt, sodass dringend zusätzliche Daten benötigt werden, um zielgerichtete und effektive Maßnahmen in der Prävention und Intervention für diese Patientenpopulation zu entwickeln.
Prevalence of a 23bp Insertion in Exon 3 of the Endothelial Cell Protein C Receptor Gene in Venous Thrombophilia
Authors: Czwalinna Andreas , Eisert Roswith , Wermes Cornelia , Scharrer Inge , Ganser Arnold , Ehrenforth Silke , Depka Mario von 
Published: March 2018

Summary
Background: The endothelial cell protein C receptor (EPCR) enhances protein C activation by the thrombin-thrombomodulin complex. As evidence is accumulating that EPCR is an important component of the protein C anticoagulant pathway, polymorphisms in the EPCR gene might be candidate risk factors predisposing to venous thromboembolism (VTE). Recently, a 23bp insertion in exon 3 of the EPCR gene has been identified, which duplicates the preceding 23 bases and results in a STOP codon downstream from the insertion point. However, the clinical significance of this mutation in VTE remains to be clarified. Methods and Results: In this study we evaluated the EPCR 23bp insertion in 889 patients with documented VTE and in 500 healthy controls. The prevalence of the EPCR insertion among patients was 0.1%, which was not significantly different compared to controls (0.6%, p = 0.1). Conclusions: Our findings showed that the EPCR 23bp insertion is very rare in both patients with VTE and the general population and failed to support an association between the EPCR 23bp insertion and an increased risk of VTE.
Longitudinal Stability of Coagulation, Fibrinolysis, and Inflammation Factors in Stored Plasma Samples
Authors: Lewis Michael , Callas Peter , Jenny Nancy , Tracy Russell 
Published: March 2018

SummaryWe sought to assess the longitudinal stability of risk factors for atherosclerosis and thrombosis, including several coagulation, fibrinolysis, and inflammation factors, in frozen plasma samples stored at –70° C for months or years. We reviewed data collected on 29 different control pools over periods ranging from 7 to 59 months for two functional assays (factor VII and fibrinogen) and seven antigen measurements (C-reactive protein, D-dimer, plasmin-α 2-antiplasmin complex, plasminogen activator inhibitor-1, protein C, protein S, and tissue plasminogen activator), totaling more than 15,000 data points. Screening of the data using least squares regression revealed only sporadic associations between monthly means and time, with no consistent trends. Analysis by repeated measures and summary measure methods revealed no evidence of sample degradation over time for the factors studied. Our finding of longitudinal stability in the biochemical properties of frozen plasma strengthens the presumption of sample stability on which molecular epidemiologic studies are based.
Systemische und regionale Fibrinolyse peripherer arterieller Verschlüsse
Authors: Kröger K. 
Published: March 2018

ZusammenfassungDie fibrinolytische Therapie ist eine anerkannte risikoarme Methode zur Rekanalisation akuter peripherer arterieller Verschlüsse. Sie sollte bei Patienten mit Verschlüssen nativer Arterien oder Bypassgefäßen als regionale intrathrombische Lyse erfolgen, wenn keine vollständige Ischämie mit sensorischen und/oder motorischen Ausfällen zu sofortigen operativen Maßnahmen zwingt. Durch die mit der fibrinolytischen Therapie verbundene Angiographie und der schrittweisen Thrombusreduktion wird die Verschlussstrecke verkürzt und die Verschlussursache demaskiert, so dass anschließend eine interventionelle Behandlung oder eine kleinere operative Rekonstruktion elektiv durchgeführt werden kann. So zeigten drei prospektive, randomisierte Studien, dass die fibrinolytische Therapie im Vergleich zur Operation den Anteil der erhaltenen Extremitäten nach 6 bis 12 Monaten erhöht und die Mortalität reduziert. Der Übergang eines akuten Verschlusses in einen chronischen ist fließend, so kann die fibrinolytische Therapie auch bei Verschlüssen, die älter als sechs Monate sind, erfolgreich eingesetzt werden.
Resistenz gegen Azetylsalizylsäure und Clopidogrel
Authors: Lindhoff-Last E. , Mani H. 
Published: March 2018

ZusammenfassungResistenz gegen Azetylsalizylsäure (ASS) bzw. Clopidogrel wird vom klinischen Gesichtspunkt als Unvermögen des Wirkstoffs angesehen, rezidivierende arterielle Gefäßverschlüsse zu verhindern. Aus laborchemischer Sicht hingegen wird die Non-Response gegenüber ASS und Clopidogrel als das Ausbleiben eines erwarteten Effektes in verschiedenen Thrombozytenfunktionstestsystemen beschrieben. Etablierte Thrombozytenfunktionsteste ermöglichen meist keine spezifischen Aussagen über die Thrombozytenaggregationshemmung durch ASS oder Clopidogrel. Wünschenswert wäre, die ASS- und Clopidogrel-Non-Response mit Plättchenfunktionstesten derart zu ermitteln, dass isoliert die spezifischen Effekte dieser Arzneimittel erfasst werden. Im Idealfall könnte eine solche Labordiagnostik helfen, klinische Ereignisse aufgrund eines Therapieversagens im Vorfeld zu verhindern. Studien, die eine Prävalenz von 5 bis 59% für die ASS- oder Clopidogrel-Non-Response angeben, geben erste Hinweise dafür, dass der Nachweis einer laborchemischen ASS- oder Clopidogrel-Non-Response mit dem nachfolgendem Auftreten vaskulärer Reereignisse assoziiert sein könnte. Allerdings sind diese Studien durch zu geringe Fallzahlen, fehlende Standardisierung der Labormethoden und sehr differente Einschlusskriterien in ihrer Aussagekraft limitiert. Deshalb bleibt die klinische Relevanz laborchemisch nachgewiesener ASS- oder Clopidogrel- Resistenz unklar und sollte umgehend in prospektiven Multizenterstudien geklärt werden. Die individuellen Ursachen einer reduzierten oder ausbleibenden Wirkung von ASS oder Clopidogrel können multifaktoriell sein. Die Mechanismen der ASS- bzw. Clopidogrel- Resistenz sind weitgehend ungeklärt.
APC-Resistenz bei Patienten mit und ohne Gefäßerkrankungen
Authors: Siegert G. , Gehrisch S. , Schrder H.-E. , Runge Eva 
Published: March 2018

ZusammenfassungZiel der Untersuchung war es, das Vorkommen von pathologischer APCResistenz und Faktor-V-Leiden-Mutation bei Patienten mit durchgemachter Phlebothrombose und peripherer arterieller Verschlußkrankheit aus unserem Krankengut zu ermitteln. Als Vergleichsgruppe dienten gefäßgesunde Probanden, die unterteilt wurden in Probanden mit positiver Thrombose-Familienanamnese und Probanden mit thrombosefreier Familienanamnese. In die Untersuchung einbezogen wurden 132 Probanden (64 Frauen und 68 Männer, mittleres Alter 48,5 ± 15,5 Jahre).Der relative Anteil pathologischer APC-Response betrug in der Gruppe der Patienten mit tiefer Beinvenenthrombose 42% und in der Gruppe der Patienten mit peripherer arterieller Verschlußkrankheit 32%. In beiden Patientengruppen konnte die gestörte APC-Response nur bei ca. 50% durch eine Faktor-V-Leiden-Mutation erklärt werden. Bei gefäßgesunden Probanden war eine pathologische APC-Ratio dagegen fast ausschließlich durch die Faktor-V-Leiden-Mutation bedingt. Der relative Anteil der pathologischen APC-Response betrug bei Probanden ohne Thromboseanamnese in der Familie 12,5%, mit positiver Familienanamnese 41%. Der hohe Anteil gefäßgesunder Probanden mit positiver Familienanamnese unterstreicht das moderate Thromboserisiko bei Faktor-V-Leiden-Mutation ohne zusätzliche Risikofaktoren. Die Ursache der pathologischen APC-Response bei Patienten ohne Faktor-V-Leiden-Mutation ist bisher unklar.Eine pathologische APC-Ratio bei Patienten mit einem Wildtyp für Faktor-V-Leiden sollte Anlaß für eine Verlaufskontrolle möglichst unter Einbeziehung weiterer Familienmitglieder sein, um Hinweise auf andere genetische oder funktionelle Ursachen für eine pathologische APC-Response zu bekommen.
Die Behandlung tiefer Beinvenenthrombosen
Authors: Martin M. 
Published: March 2018

ZusammenfassungZum heutigen Stand der Behandlung von tiefen Beinvenenthrombosen kann folgende Aussage gemacht werden: Die alleinige Heparin-Kumarin-Behandlung bedeutet lediglich eine Prophylaxe für das weitere Fortschreiten von Thrombosen. Es handelt sich dabei nicht um eine kurative Therapie im engeren Sinne. Die erheblichen postthrombotischen Folgeschäden sind bekannt. Auf der anderen Seite führt eine systemische fibrinolytische Therapie, sofern sie mit ultrahoher Streptokinase-Kurzzeitlyse (UHSK) innerhalb einer Woche nach Auftreten der Thrombose durchgeführt wird, in etwa 50% zu einer vollständigen und in 41% zu einer partiellen Wiedereröffnung der betroffenen Gefäße. Die hierbei zu beachtenden lysespezifischen Gefährdungen werden durch Beschränkung der Therapie auf Patienten, die jünger als 50 Jahre sind, und durch Verwendung eines temporären Cavafilters im Falle einer Beckenvenenthrombose auf ein Minimum reduziert. Poplitea- und Unterschenkel- Venenthrombosen können dagegen mit der Lyseblocktechnik behandelt werden, für die praktisch keine Kontraindikationen bekannt sind. Unter diesen Gesichtspunkten ist die Zeit überreif für eine kontrollierte Langzeitstudie »Thrombolyse-Heparin-Kumarin« gegen »Heparin-Kumarin«.
Zur topographischen Anatomie der Vena saphena magna: Eine duplex-sonographische Studie im Hinblick auf chirurgisch relevante Aspekte
Authors: Mendoza E. 
Published: March 2018

Zusammenfassung
Ziel: Vergleich zwischen dem klinisch sichtbaren Hach- Stadium und dem nach sonographischen Kriterien festgesetzten tatsächlichen Hach-Stadium der primären Varikosis der Vena saphena magna unter Beachtung des Verlaufes der Vena saphena magna unter der sog. Fascia saphena und dem sonographischen Zeichen des sogenannten Saphena-Auges. Methode: Klinische Untersuchung und Duplex-Sonographie von 1270 Patientenbeinen zwischen Januar 1999 und Juni 2000. Ergebnis: In 22% der Fälle mit kompletter primärer Stammvarikosis stimmte das klinische mit dem duplexsonographisch bestimmten Hach-Stadium überein. Die restlichen Beine hatten klinisch ein höheres Stadium als nach Duplex-Sonographie. Bei 21% zeigt die Vena saphena magna teilweise einen epifaszialen Verlauf ohne Konvolute zu bilden. Schlussfolgerung: Der intrafasziale Verlauf der Vena saphena magna verhindert, dass sie sich schlängeln kann. Geschlängelte Varizen sind daher auf Seitenäste zurückzuführen und dürfen nicht mit einer Stammvarikose verwechselt werden, der eine höhere Stadieneinteilung nach Hach zukäme. Zur korrekten Anwendung des stadiengerechten Strippings ist eine duplex-sonographische Untersuchung unter Beachtung des subfaszialen Verlaufes der Vena saphena magna im Saphena-Auge grundlegend, um die Entfernung gesunder Anteile der Vena saphena magna zu vermeiden.
Entwicklung und Perspektiven der niedermolekularen Heparine
Authors: Lockner D. 
Published: March 2018

ZusammenfassungNiedermolekulares Heparin (LMWH) hat nach intravenöser und subkutaner Injektion längere Halbwertszeiten im Plasma und wird wesentlich vollständiger resorbiert, als unfraktioniertes Standardheparin (UFH). Zahlreiche Untersuchungen haben gezeigt, daß LMWH sich gut zur subkutanen Applikation bei der Behand-lung der tiefen Beinvenenthrombose eignet, auch wenn es nur einmal am Tag und mit fester Dosis gegeben wird. Bei subkutaner Gabe von LMWH wird ein etwas günstigerer Thromboseverlauf und werden etwas weniger Blutungen beobachtet als nach UFH. LMWH ist aber deutlich teurer. Der wesentliche Vorteil von LMWH liegt jedoch darin, daß man etwa 75% der Thombosepatienten ambulant behandeln kann, was zu einer Kostenreduktion von etwa 50% führt, weil eine Einsparung der Krankenhauskosten am stärksten ins Gewicht fällt. Damit ist eine stationäre Behandlung von Thrombosepatienten in vielen Fällen unnötig geworden.