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In Vitro Platelet Binding Compared with In Vivo Thrombus Imaging Using αIIbβ3-Targeted Radioligands
Authors: Romano Jan , Maurer Alan , Knight Linda 
Published: March 2018

SummaryRadioligands for the αIIbβ3 integrin on platelets are being studied for their ability to image venous thrombi and pulmonary emboli. One such radioligand, 123I-bitistatin, was previously shown to have higher thrombotic uptake in an animal model than other disintegrins, but the reason for this difference was not clear. The purpose of this study was to evaluate three labeled disintegrins, bitistatin, kistrin and barbourin, to look for in vitro differences in platelet binding which could explain the in vivo behavior.Disintegrins labeled with 125I were compared in vitro for extent of binding to platelets and rates of binding and dissociation. These findings were related to organ distribution and image quality for imaging thrombotic lesions, following administration of 123I-disintegrins in an animal model. Fibrinogen at 8.8 μmol/l was able to displace 125Ibarbourin and 125I-kistrin more rapidly from ADP-stimulated platelets, with half-times of 3.5 and 10.7 min, compared with 125I-bitistatin (31.6 min). At equivalent concentrations in whole blood, a higher percentage of bitistatin bound to platelets compared with the other two. In vivo, kistrin and barbourin had significantly lower thrombus:muscle and pulmonary embolus:lung ratios in images compared with bitistatin. There was evidence of more metabolic deiodination of labeled kistrin and barbourin in vivo compared with bitistatin. A surprising finding was that conventional in vitro platelet binding studies did not predict the relative in vivo behavior of labeled disintegrins.The results suggest that labeled bitistatin has improved targeting of thrombi because it is less easily displaced from stimulated platelets, permitting longer lesion retention. It also appears to have a greater association with resting platelets in the blood, which may increase bioavailability and delay metabolic breakdown.
Recombinant Tissue Factor Pathway Inhibitor Enhances the Binding of Factor Xa to Human Monocytes
Authors: Li Anguo , Chang Alvin , Peer Glenn , Wun Tze-Chen , Taylor Fletcher 
Published: March 2018

SummaryTissue factor pathway inhibitor (TFPI) is a kunitz-type inhibitor of activated factor X (Xa). TFPI was reported to mediate Xa binding to a few of carcinoma cell lines. In this study it was observed that the Xa activity associated with human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) incubated with Xa in the presence of recombinant TFPI (rTFPI) was much higher than with Xa alone. Xa activity on PBMC was also observed after whole blood was incubated with pre-formed Xa/TFPI complex. Further studies with flow cytometric analysis demonstrate that rTFPI enhances the binding of Xa to human monocytes. Western blot analysis showed that rTFPI was cleaved into a few of fragments after its incubation with monocytes either in the presence or absence of Xa. Based on these results and the observations reported by others, we speculate that Xa/TFPI complex may bind to human monocytes by a yet unidentified mechanism. The recovery of Xa activity from Xa/TFPI complex on PBMC may be related to the cleavage of rTFPI by Xa and/or monocyte proteases. This observation suggests a new mechanism by which monocytes become procoagulant in some pathological conditions in addition of the well known tissue factor expression on proinflammatic monocytes.
Serotonin 5-HT1 Receptors Potentiate Histamine and Thrombin Stimulated Prostaglandin Synthesis in Endothelial Cells
Authors: Winneker Richard , Kilbourne Edward 
Published: March 2018

SummaryThe ability of serotonin 5-HT1 receptors to increase vascular tone was previously found to be activated by vasoconstrictiors such as hista-mine. In this study, treatment of cultured human aortic endothelial cells (HAEC) with the 5-HT1-selective agonist 5-carboxamidotryptamine (5-CT) alone had no effect on the levels of prostaglandin F2α (PGF2α) or 6-keto-prostaglandin F1α (6-keto PGFα1). However, 5-CT potentiated the histamine and thrombin stimulated increases in prostaglandins released by HAEC. In the presence of histamine, increasing doses of 5-CT caused a steep rise in PGF2α levels resulting in an increase in the ratio of PGF2α over 6-keto PGF1α . The ability of 5-CT to potentiate prostaglandin production was correlated with its ability to potentiate the histamine and thrombin mediated mobilization of arachidonic acid. These results demonstrate that the ability of 5-HT1 receptors to stimulate prostaglandin production in endothelial cells is activated by histamine and thrombin.
Infantile Hämangiome
Authors: Pleimes M. 
Published: March 2018

ZusammenfassungInfantile Hämangiome sind mit einer Prävalenz von 2,6–4,5 % die häufigsten Tumoren des Säuglings- und Kleinkindesalters. Im Gegensatz zu vielen anderen Tumoren haben sie nach einer anfänglichen Proliferationsphase die Eigenschaft einer spontanen Remission durch Involution. Ein Großteil der Hämangiome kann diese Abfolge spontan durchlaufen, ohne dass therapeutisch interveniert werden muss. Bei einem kleinen Teil der Hämangiome kommt es jedoch schon frühzeitig zu Komplikationen, welche selten lebensbedrohlich sein können, aber oft bleibende funktionelle Schäden, Schmerzen oder dauerhaft entstellende Befunde hinterlassen. Die Herausforderung für den niedergelassenen Pädiater ist es, diese Fälle frühzeitig zu erkennen und einer entsprechenden Therapie zuzuführen. Dabei stehen je nach Lage und Art des Hämangioms sowie der Größe, welche auch vom Zeitpunkt der Erstpräsentation abhängt, unterschiedliche therapeutische Optionen zur Verfügung. Gerade in der sehr frühen Phase lassen sich manchmal sowohl Folgeschäden als auch Therapieintensität und -dauer positiv beeinflussen.In diesem Artikel sollen Eigenschaften infantiler Hämangiome, Entwicklungsverlauf und therapeutische Modalitäten daher aktualisiert besprochen werden.
Kutane Lyme-Borreliose bei Kindern und Jugendlichen
Authors: Huppertz H.-I. , Hofmann H. 
Published: March 2018

ZusammenfassungDie Lyme-Borreliose, übertragen durch die Zecke Ixodes ricinus und hervorgerufen durch die Spirochäte Borrelia burgdorferi, tritt in fast 90 % der Fälle mit Hauterscheinungen auf, dem Erythema migrans, manchmal auch multilokulär, dem Borrelien-Lymphozytom und der seltenen Acrodermatitis chronica atrophicans. Das typische Erythema migrans bedarf keiner Laborbestätigung, sondern wird sofort antibiotisch behandelt: bis 8 Jahre mit Amoxycillin, danach mit Doxycyclin. Die anderen Manifestationen bedürfen der serologischen Bestätigung. Die beste Prophylaxe ist die zügige Entfernung anheftender Zecken.
Effizienz neurolinguistischer Teletherapie
Authors: Scibor M. , Steidl S. , Noeth E. , Schölderle T. , Ziegler W. , Keidel M. , Hoffmann B. 
Published: March 2018

ZusammenfassungDie dialogische Online-Telesprachtherapie bietet vor allem für den ländlichen Raum in Zukunft neue Chancen für eine bedarfsgerechte und wohnortnahe Versorgung der Patienten mit Sprach- und Sprechstörungen. Patient und Therapeut agieren in Echtzeit direkt über den Bildschirm miteinander, sodass dem Patienten aufwändige Wege in ein spezialisiertes sprachtherapeutisches Zentrum erspart werden können. Die Telesprachtherapie ermöglicht die Aufrechterhaltung einer sektorenübergreifenden Versorgungskette (supply chain) durch Überbrückung eventueller poststationärer Engpässe.
Schreibstörungen bei Morbus Parkinson
Authors: Renzi W. 
Published: March 2018

ZusammenfassungDie Beeinträchtigung der Handschrift stellt ein häufig auftretendes Symptom im Krankheitsverlauf von Parkinson-Syndromen dar. Aufgrund der Basalgangliendegeneration sind automatische Schreibbewegungen erschwert, oftmals sind Mikrografie, Veränderungen der Schreibgeschwindigkeit und -beschleunigung sowie der Schreibflüssigkeit erkennbar. Zu den Einflussfaktoren auf schreibmotorische Leistungen zählen das Alter, gleichzeitige Dual-Task-Aufgaben sowie feinmotorische Leistungen. Einen alltagsrelevanten Effekt auf die Fähigkeit zu schreiben zeigen dopaminerge Medikamente sowie neurostimulative Verfahren wie die tiefe Hirnstimulation und repetitive transkranielle Magnetstimulation. Speziell auf eine Verbesserung schreibmotorischer Leistungen im klinischen Alltag zielt ergotherapeutisches Schreibtraining anhand Erprobung individueller Strategien. Computergestützte Bewegungsanalysen wie mit der Software CSWin ermöglichen dabei eine detaillierte Analyse von Schreibstörungen und deren gezielte Therapie. Ein positiver Effekt auf schreibmotorische Leistungen von Parkinson-Patienten konnte durch den Einsatz visueller Hinweisreize (Cues) sowie externen Feedbacks aufgezeigt werden.
Eskalationstherapien bei Morbus Parkinson
Authors: Ceballos-Baumann A. O. 
Published: March 2018

ZusammenfassungMedikamentenpumpen mit Apomorphin subkutan oder mit Levodopa/Carbidopa-Gel jejunal via perkutaner enteralen Gastrostomie (PEG) und die tiefe Hirnstimulation stellen die Eskalationstherapien bei Levodopa-Wirkfluktuationen und Dyskinesien dar, wenn die Optimierungsmöglichkeiten der oralen Medikation erschöpft sind. Bei unterschiedlicher Datenlage und Patientenpräferenzen dieser drei Eskalationstherapien ist die Beratung schwierig. Die Entscheidung muss in einem Abwägungsprozess zusammen mit dem Patienten und den Betreuungspersonen diskutiert werden. Ziel dieses CME-Artikels ist es, Indikationen sowie Vorteile und Nachteile dieser drei Eskalationstherapien bei der Parkinson-Krankheit vorzustellen.
Assoziation von aggressivem und impulsivem Verhalten mit klinischen Verlaufsparametern der Alkoholabhängigkeit
Authors: Soyka M. , Laqua C. 
Published: March 2018

Zusammenfassung
Ziele: Untersucht wurde die Assoziation von aggressivem und impulsivem Verhalten bei Alkoholabhängigen mit den klinischen Variablen Geschlecht, familiäre Belastung, Trinkmenge, Ersterkrankungsalter sowie psychiatrische Auffälligkeiten und Suizidversuche. Methoden: In die Arbeit eingeschlossen wurden 468 alkoholabhängige Patienten (364 Männer). Die Impulsivitäts- und Aggressionswerte wurden anhand der psychometrischen Selbstbeurteilungsskalen Barratt Impulsiveness Scale (BIS), Buss Durkee Hostility Inventory (BDHI), Temperament and Character Inventory (TCI) sowie NEO-Five-Factor-Inventory (NEO-FFI) ermittelt. Es wurde jeweils ein „median split“ der Summenwerte des BIS, Buss Durkee Physical Assault (tätlicher Angriff), Buss Durkee Irritability (Reizbarkeit), TCI und NEO-FFI durchgeführt. Ergebnisse: Es konnte kein Zusammenhang zwischen aggressivem Verhalten und dem Geschlecht sowie der familiären Belastung mit Alkoholstörungen festgestellt werden. Dagegen ergaben sich bei dem Ersterkrankungsalter, der täglichen Trinkmenge sowie den psychiatrischen Auffälligkeiten einschließlich der Suizidalität einige signifikante Zusammenhänge. Patienten mit höheren Werten bei den Unterpunkten Impulsivität, Reizbarkeit, tätlicher Angriff und Neugierverhalten wiesen ein statistisch jüngeres Ersterkrankungsalter auf. Auch tranken alkoholabhängige Personen mit höheren Werten bei Reizbarkeit, tätlichem Angriff und Neugierverhalten signifikant mehr als Personen mit niedrigeren Werten. Die Auftretenswahrscheinlichkeit von Suizidversuchen war assoziiert mit höheren Werten bei den Punkten Reizbarkeit, tätlicher Angriff und Neurotizismus sowie mit niedrigeren Werten bei der Extraversion. Unsere Ergebnisse entsprachen somit nur teilweise Cloningers Einteilung des Alkoholismus in zwei typische Verlaufsformen (Typ-I und II). Fazit: Die Ergebnisse zeigen eine Assoziation des aggressiven/impulsiven Verhaltens bei Alkoholabhängigen mit einigen klinischen Verlaufsparametern, jedoch nicht mit dem Geschlecht und der familiären Belastung. Es ist anzunehmen, dass Cloningers Prototypen lediglich zwei Extreme auf einer fortlaufenden Skala möglicher Ausprägungsformen des Alkoholabusus darstellen.
100 Jahre Kriegstraumata
Authors: Linden S. 
Published: March 2018

ZusammenfassungDie psychologischen Reaktionen auf die traumatischen Fronterlebnisse des Ersten Weltkrieges erreichten epidemische Ausmaße, wie sie in keinem früheren Krieg beobachtet worden waren. Diese „Shell-shock“-Epidemie hatte einen profunden Einfluss auf das Leben der Soldaten in und hinter den Schützengräben und auf die Kampfmoral auf beiden Seiten der Front. Dieser Artikel analysiert auf der Grundlage von Krankenakten aus London und Berlin die unter den Begriffen „shell shock“ oder „Kriegsneurose“ zusammengefassten Krankheitsbilder. Die Dokumentation der klinischen Präsentationen zeigt die große Bandbreite der Symptome und Syndrome, aber auch klare Unterschiede zwischen den beiden Ländern, z. B. das gehäufte Auftreten psychogener nicht epileptischer Anfälle in Deutschland. Des Weiteren werden die damaligen und heutigen Erklärungsmodelle für derartige traumatische Reaktionen diskutiert. Wie damals schwingt auch heute das Pendel zwischen den beiden Polen der organischen und psychischen Genese. Schließlich werden die wesentlichen Therapieverfahren der Militärpsychiatrie und -neurologie des Ersten Weltkrieges dargestellt. Sowohl die Frage des Erklärungsmodells als auch die Suche nach der angemessenen Therapie für funktionelle neurologische Störungen haben heute wieder eine große Aktualität.
Behandlung psychisch belasteter und traumatisierter Asylsuchender und Flüchtlinge
Authors: Kluge U. 
Published: March 2018

ZusammenfassungDer Beitrag gibt eine einführende Übersicht über Zahlen und Fakten, gesundheitsrechtliche Hintergründe und die aktuelle psychosoziale Situation von Geflüchteten und Asylsuchenden in Deutschland. Dargestellt werden die Herausforderungen für die psychiatrische, psychotherapeutische und psychosoziale Versorgung. Anhand eines erweiterten Traumabegriffes, welcher neben den medizinischen, psychologische, politische und soziale Zugänge berücksichtigt, werden Chancen und Schwierigkeiten in der Versorgung aufgezeigt. Abschließend wird anhand der Erfahrungen des Zentrums für Interkulturelle Psychiatrie und Psychotherapie (ZIPP) der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Mitte das Spannungsverhältnis zwischen therapeutischem und gesellschaftspolitischem Alltag dargestellt. Als Ausblick werden neuere Projekte und Initiativen an der Klinik für Psychiatrie vorgestellt.
Hans Fallada und der Neoanalytiker Dr. Harald Schultz-Hencke
Authors: Neumärker K.-J. 
Published: March 2018

ZusammenfassungDas Leben des Hans Fallada (1893–1947), mit bürgerlichem Namen Rudolf Ditzen, ist gekennzeichnet durch Aufenthalte in psychiatrischen Kliniken, Heilstätten für Nerven- und Gemütskranke sowie Gefängnissen. Seine schriftstellerische Kreativität – mehr als 30 Bücher schrieb er – war von Abhängigkeit zu Nikotin, Morphium, Alkohol und Medikamenten begleitet. Ärztliche Interventionen waren vielfach, aber ohne nachhaltigen therapeutischen Erfolg. Bislang unbekannt ist die Tatsache, dass sich 1946 auch der Neoanalytiker Harald Schultz-Hencke und Annemarie Dührssen um Falladas Gesundheitszustand bemühten.
Elective Surgery on Factor VIII Inhibitor Patients Using Continuous Infusion of Recombinant Activated Factor VII
Authors: Ludlam Christopher , Collins Peter , Hay Charles , Wilde Jonathan , Grigeri Alessandro , Melsen Tina , Savidge Geoffrey , Smith Mark 
Published: March 2018

SummaryWe examined recombinant activated factor VII (rVIIa) administered by continuous infusion to eight patients with inhibitors to factor VIII, undergoing elective surgery. rVIIa was infused at a fixed rate of 16.5 μg/kg/h for a median of 13.5 days (range 1-26). There was effective haemostasis at this infusion rate in only one of two minor procedures and two of six major operations. Three patients experienced excessive bleeding despite plasma factor VII activity around 10 IU/ml. Serious bleeding occurred in two other patients caused by procedural errors unrelated to rVIIa and required re-operation. The median rVIIa clearance on day 1 was 57 ml/h/kg (range 18-100) and on day 3 was 100 ml/h/kg (range 61-200). Clearance on the final infusion day was not significantly different from day 3. The infusion did not induce pathological activation of the coagulation mechanism. The only thrombotic adverse events were two episodes of superficial thrombophlebitis of the infused vein in one subject. In conclusion, the 16.5 μg/kg/h infusion rate reliably achieves plasma factor VII activity levels of 10 IU/ml, but this level does not provide reliable haemostasis.
Relationship between Factor VII Activity and Clinical Efficacy of Recombinant Factor VIIa Given by Continuous Infusion to Patients with Factor VIII Inhibitors
Authors: Morfini M. , Rocino A. , Baudo F. , Scaraggi F. A. , Gringeri A. , Santagostino E. 
Published: March 2018

SummaryA multicenter prospective study of recombinant activated factor VII (rFVIIa) given by continuous infusion (CI) to treat severe hemorrhages and to handle surgical procedures was carried out.Relations between clinical efficacy, dosages used and levels of FVII coagulant activity (FVII:C) achieved in plasma were also evaluated. Case material included 25 patients with hemophilia (9 children and 16 adults) with high-responding inhibitors and 3 patients with acquired factor VIII inhibitors. Overall, 35 CI courses were given for 10 spontaneous bleeding episodes, 11 major surgical procedures and 14 minor surgical procedures. Bolus doses of 90 to 150 μg/kg (median: 100) were followed by CI given at median rates of 20 μg/kg/h for major surgery and of 17 and 16 μg/kg/h for minor surgery and spontaneous hemorrhages. Satisfactory hemostasis was obtained in 30 of 35 courses (88%). rFVIIa CI was ineffective in 2 hemophiliacs undergoing surgical operations and in another hemophiliac with hemoperitoneum who had to be switched to other treatments (high doses of porcine or human factor VIII concentrates). rFVIIa CI was partially effective in 2 hemophiliacs who had mild local bleeding after minor surgery. The CI rates and the corresponding FVII:C levels in plasma were similar in effective, partially effective and ineffective courses (median rate: 17, 20 and 20 μg/kg/h, respectively; median FVII:C: 14, 18 and 18 IU/ml, respectively). A single adverse event was observed, superficial thrombophlebitis. This study confirms that rFVIIa given by CI is effective in a high proportion of patients with factor VIII inhibitors. It also demonstrates that FVII:C levels attained in plasma do not always predict efficacy because similarly high levels were attained during successful treatments and in those that failed.
Structure and Biology of Tissue Factor Pathway Inhibitor
Authors: Birktoft Jens , Steer Sarah , Bajaj S. Paul , Bajaj Madhu 
Published: March 2018

SummaryHuman tissue factor pathway inhibitor (TFPI) is a modular protein comprised of three Kunitz type domains flanked by peptide segments that are less structured. The sequential order of the elements are: an N-terminal acidic region followed by the first Kunitz domain (K1), a linker region, a second Kunitz domain (K2), a second linker region, the third Kunitz domain (K3), and the C-terminal basic region. The K1 domain inhibits factor VIIa complexed to tissue factor (TF) while the K2 domain inhibits factor Xa. No direct protease inhibiting functions have been demonstrated for the K3 domain. Importantly, the Xa-TFPI complex is a much more potent inhibitor of the VIIa-TF than TFPI by itself. Furthermore, the C-terminal basic region of TFPI is required for rapid physiologic inhibition of coagulation and is needed for the inhibition of smooth muscle cell proliferation. Although a number of additional targets for attachment have been reported, the C-terminal basic region appears to play an important role in binding of TFPI to cell surfaces. A primary site of TFPI synthesis is endothelium and the endothelium-bound TFPI contributes to the antithrombotic potential of the vascular endothelium. Further, increased levels of plasma TFPI under septic conditions may represent endothelial dysfunction. We have proposed that the extravascular cells that synthesize TF also synthesize TFPI providing dual components necessary for the regulation of clotting in their microenvironment. Like the TF synthesis in these cells is augmented by serum, so is the case with the TFPI gene expression. TFPI gene knock out mice reveal embryonic lethality suggesting a possible role of this protein in early development. Since TF-induced coagulation is thought to play a significant role in many disease states, including disseminated intravascular clotting, sepsis, acute lung injury and cancer, recombinant TFPI may be a beneficial therapeutic agent in these disease states to attenuate pathologic clotting. The purpose of this review is to outline recent developments in the field related to the structural specificity and biology of TFPI.
A New Blood Corpuscle
Authors: Gaetano Giovanni de 
Published: March 2018

SummaryAt the occasion of the first centennial anniversary of Giulio Bizzozero’s death (1901), an impossible interview is presented to honour this distinguished and creative investigator. The imaginary conversation between a reporter and Bizzozero – aged 36 years – takes place at the University of Turin in 1882, few months after Bizzozero’s announcement of the discovery of a new blood corpuscle with seemingly important function in thrombosis and blood coagulation. “An investigator who is not prepared in advance to look for other than the known elements – says Bizzozero – will be attracted only by the red and white corpuscles.”Having discovered blood platelets, Bizzozero, convinced that scientific and social progress should proceed hand in hand, will turn – as a scientist and a member of the Italian Kingdom’s Senate – to such social issues as the welfare of the poor.He will die in Turin, aged 55 years, shortly after Giuseppe Verdi, few months before the conferment of the first Nobel Prize for Medicine (to E. von Behring).
Protein C Inhibitor Regulates the Thrombin-Thrombomodulin Complex in the Up- and Down Regulation of TAFI Activation
Authors: Mosnier Laurent , Elisen Marc , Meijers Joost , Bouma Bonno 
Published: March 2018

SummaryThrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI) is a carboxypeptidase B-like proenzyme that after activation by thrombin down regulates fibrinolysis. Thrombomodulin (TM) stimulates the activation of both TAFI and protein C whereas activated protein C (APC) inhibits the activation of TAFI by down regulating thrombin generation. Recently, protein C inhibitor (PCI) was identified as a potent inhibitor of thrombin bound to TM and it can thereby regulate the balance between TAFI activation, and inhibition of TAFI activation by APC. Both in a purified system and in plasma, activation of TAFI and protein C by IIa-TM could be inhibited by PCI. Previously we found in plasma that at low concentrations (~1 nM), TM predominantly stimulated the activation of TAFI whereas at higher concentrations of TM (~10 nM) the activation of protein C resulted in inhibition of the activation of TAFI. In agreement with this, PCI inhibited the activation of TAFI at 1 nM TM whereas at 10 nM TM PCI inhibited the activation of protein C resulting in an increase in the activation of TAFI. This suggests that PCI can up regulate TAFI activation by inhibiting the protein C activation. PCI may therefore be an important regulator in the balance between coagulation and fibrinolysis by differentially inhibiting the activation of TAFI and of protein C. The local TM concentration plays an important role in the outcome of this process.