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MEK1/2 inhibitor withdrawal reverses acquired resistance driven by BRAFV600E amplification whereas KRASG13D amplification promotes EMT-chemoresistance
Authors: Sale Matthew J. , Balmanno Kathryn , Saxena Jayeta , Ozono Eiko , Wojdyla Katarzyna , McIntyre Rebecca E. , Gilley Rebecca , Woroniuk Anna , Howarth Karen D. , Hughes Gareth , Dry Jonathan R. , Arends Mark J. , Caro Pilar , Oxley David , Ashton Susan , Adams David J. , Saez-Rodriguez Julio , Smith Paul D. , Cook Simon J. 
Published: May 2019

AbstractAcquired resistance to MEK1/2 inhibitors (MEKi) arises through amplification of BRAFV600E or KRASG13D to reinstate ERK1/2 signalling. Here we show that BRAFV600E amplification and MEKi resistance are reversible following drug withdrawal. Cells with BRAFV600E amplification are addicted to MEKi to maintain a precise level of ERK1/2 signalling that is optimal for cell proliferation and survival, and tumour growth in vivo. Robust ERK1/2 activation following MEKi withdrawal drives a p57KIP2-dependent G1 cell cycle arrest and senescence or expression of NOXA and cell death, selecting against those cells with amplified BRAFV600E. p57KIP2 expression is required for loss of BRAFV600E amplification and reversal of MEKi resistance. Thus, BRAFV600E amplification confers a selective disadvantage during drug withdrawal, validating intermittent dosing to forestall resistance. In contrast, resistance driven by KRASG13D amplification is not reversible; rather ERK1/2 hyperactivation drives ZEB1-dependent epithelial-to-mesenchymal transition and chemoresistance, arguing strongly against the use of drug holidays in cases of KRASG13D amplification.
Rapid evaluation of bioactive Ti-based surfaces using an in vitro titration method
Authors: Zhao Weitian , Michalik David , Ferguson Stephen , Hofstetter Willy , Lemaître Jacques , von Rechenberg Brigitte , Bowen Paul 
Published: May 2019

AbstractThe prediction of implant behavior in vivo by the use of easy-to-perform in vitro methods is of great interest in biomaterials research. Simulated body fluids (SBFs) have been proposed and widely used to evaluate the bone-bonding ability of implant materials. In view of its limitations, we report here a rapid in vitro method based on calcium titration for the evaluation of in vivo bioactivity. Using four different titanium surfaces, this method identifies that alkaline treatment is the key process to confer bioactivity to titanium whereas no significant effect from heat treatment is observed. The presence of bioactive titanium surfaces in the solution during calcium titration induces an earlier nucleation of crystalline calcium phosphates and changes the crystallization pathway. The conclusions from this method are also supported by the standard SBF test (ISO 23317), in vitro cell culture tests using osteoblasts and in vivo animal experiments employing a pelvic sheep model.
Publisher Correction: Charging dynamics of an individual nanopore
Authors: Tivony Ran , Safran Sam , Pincus Philip , Silbert Gilad , Klein Jacob 
Published: May 2019

The original version of this Article contained an error throughout in which an incorrect symbol was used for the diffusion coefficient: it should be cambria math, italicized, and not bold. These have been corrected in both the PDF and HTML versions of the Article.
Clonal evolution patterns in acute myeloid leukemia with NPM1 mutation
Authors: Cocciardi Sibylle , Dolnik Anna , Kapp-Schwoerer Silke , Rücker Frank G. , Lux Susanne , Blätte Tamara J. , Skambraks Sabrina , Krönke Jan , Heidel Florian H. , Schnöder Tina M. , Corbacioglu Andrea , Gaidzik Verena I. , Paschka Peter , Teleanu Veronica , Göhring Gudrun , Thol Felicitas , Heuser Michael , Ganser Arnold , Weber Daniela , Sträng Eric , Kestler Hans A. , Döhner Hartmut , Bullinger Lars , Döhner Konstanze 
Published: May 2019

AbstractMutations in thenucleophosmin 1(NPM1) gene are considered founder mutations in the pathogenesis of acute myeloid leukemia (AML). To characterize the genetic composition ofNPM1mutated (NPM1mut) AML, we assess mutation status of five recurrently mutated oncogenes in 129 pairedNPM1mutsamples obtained at diagnosis and relapse. We find a substantial shift in the genetic pattern from diagnosis to relapse includingNPM1mutloss (n = 11). To better understand theseNPM1mutloss cases, we perform whole exome sequencing (WES) and RNA-Seq. At the time of relapse,NPM1mutloss patients (pts) feature distinct mutational patterns that share almost no somatic mutation with the corresponding diagnosis sample and impact different signaling pathways. In contrast, profiles of pts with persistentNPM1mutare reflected by a high overlap of mutations between diagnosis and relapse. Our findings confirm that relapse often originates from persistent leukemic clones, thoughNPM1mutloss cases suggest a second “de novo” or treatment-associated AML (tAML) as alternative cause of relapse.
Signatures of echolocation and dietary ecology in the adaptive evolution of skull shape in bats
Authors: Arbour Jessica H. , Curtis Abigail A. , Santana Sharlene E. 
Published: May 2019

AbstractMorphological diversity may arise rapidly as a result of adaptation to novel ecological opportunities, but early bursts of trait evolution are rarely observed. Rather, models of discrete shifts between adaptive zones may better explain macroevolutionary dynamics across radiations. To investigate which of these processes underlie exceptional levels of morphological diversity during ecological diversification, we use modern phylogenetic tools and 3D geometric morphometric datasets to examine adaptive zone shifts in bat skull shape. Here we report that, while disparity was established early, bat skull evolution is best described by multiple adaptive zone shifts. Shifts are partially decoupled between the cranium and mandible, with cranial evolution more strongly driven by echolocation than diet. Phyllostomidae, a trophic adaptive radiation, exhibits more adaptive zone shifts than all other families combined. This pattern was potentially driven by ecological opportunity and facilitated by a shift to intermediate cranial shapes compared to oral-emitters and other nasal emitters.
DNA methylation repels targeting of Arabidopsis REF6
Authors: Qiu Qi , Mei Hailiang , Deng Xian , He Kaixuan , Wu Baixing , Yao Qingqing , Zhang Jixiang , Lu Falong , Ma Jinbiao , Cao Xiaofeng 
Published: May 2019

AbstractRELATIVE OF EARLY FLOWERING 6 (REF6/JMJ12), a Jumonji C (JmjC)-domain-containing H3K27me3 histone demethylase, finds its target loci in Arabidopsis genome by directly recognizing the CTCTGYTY motif via its zinc-finger (ZnF) domains. REF6 tends to bind motifs located in active chromatin states that are depleted for heterochromatic modifications. However, the underlying mechanism remains unknown. Here, we show that REF6 preferentially bind to hypo-methylated CTCTGYTY motifs in vivo, and that CHG methylation decreases REF6 DNA binding affinity in vitro. In addition, crystal structures of ZnF-clusters in complex with DNA oligonucleotides reveal that 5-methylcytosine is unfavorable for REF6 binding. In drm1 drm2 cmt2 cmt3 (ddcc) quadruple mutants, in which non-CG methylation is significantly reduced, REF6 can ectopically bind a small number of new target loci, most of which are located in or neighbored with short TEs in euchromatic regions. Collectively, our findings reveal that DNA methylation, likely acting in combination with other epigenetic modifications, may partially explain why REF6 binding is depleted in heterochromatic loci.
Using symmetry to elucidate the importance of stoichiometry in colloidal crystal assembly
Authors: Mahynski Nathan A. , Pretti Evan , Shen Vincent K. , Mittal Jeetain 
Published: May 2019

AbstractWe demonstrate a method based on symmetry to predict the structure of self-assembling, multicomponent colloidal mixtures. This method allows us to feasibly enumerate candidate structures from all symmetry groups and is many orders of magnitude more computationally efficient than combinatorial enumeration of these candidates. In turn, this permits us to compute ground-state phase diagrams for multicomponent systems. While tuning the interparticle potentials to produce potentially complex interactions represents the conventional route to designing exotic lattices, we use this scheme to demonstrate that simple potentials can also give rise to such structures which are thermodynamically stable at moderate to low temperatures. Furthermore, for a model two-dimensional colloidal system, we illustrate that lattices forming a complete set of 2-, 3-, 4-, and 6-fold rotational symmetries can be rationally designed from certain systems by tuning the mixture composition alone, demonstrating that stoichiometric control can be a tool as powerful as directly tuning the interparticle potentials themselves.
Molecular-scale visualization and surface charge density measurement of Z-DNA in aqueous solution
Authors: Kominami Hiroaki , Kobayashi Kei , Yamada Hirofumi 
Published: May 2019

AbstractThe DNA in the left-handed conformation (Z-conformation) was first discovered by A. Rich, who revealed the crystalline structure of a DNA oligomer d(GC)3 by X-ray diffraction method. Later it was also found that DNA molecules change their conformations from typical right-handed form (B-DNA) to the left-handed form (Z-DNA) under specific conditions (B–Z transition). Furthermore, the detailed structures of the interface between B- and Z-DNAs, B-Z junction, was also determined with an atomic resolution. Recently it was found that some proteins have the Z-DNA binding domains, but the biological functions of Z-DNA are not well understood yet. Therefore the investigation of Z-DNA under physiological conditions is highly essential. In this study, we demonstrated the high-resolution real-space imaging of DNA molecules having the Z- and B-form conformations by frequency-modulation atomic force microscopy (FM-AFM), that has made a great progress in recent years, in an aqueous solution. The major and minor grooves of both DNA conformations were clearly visualized. Furthermore, the surface charge density was measured by three-dimensional (3D) force mapping method. We found that Z-form region was less negatively charged than the B-form region.
LncRNA Rik-203 contributes to anesthesia neurotoxicity via microRNA-101a-3p and GSK-3β-mediated neural differentiation
Authors: Zhang Lei , Yan Jia , Liu Qidong , Xie Zhongcong , Jiang Hong 
Published: May 2019

AbstractThe mechanism of anesthesia neurotoxicity remains largely to be determined. The effects of long noncoding RNAs (LncRNAs) on neural differentiation and the underlying mechanisms are unknown. We thus identified LncRNA Rik-203 (C130071C03Rik) and studied its role on neural differentiation and its interactions with anesthetic sevoflurane, miRNA and GSK-3β. We found that levels of Rik-203 were higher in hippocampus than other tissues and increased during neural differentiation. Sevoflurane decreased the levels of Rik-203. Rik-203 knockdown reduced mRNA levels of Sox1 and Nestin, the markers of neural progenitor cells, and decreased the count of Sox1 positive cells. RNA-RNA pull-down showed that miR-101a-3p was highly bound to Rik-203. Finally, sevoflurane, knockdown of Rik-203, and miR-101a-3p overexpression all decreased GSK-3β levels. These data suggest that Rik-203 facilitates neural differentiation by inhibiting miR-101a-3p’s ability to reduce GSK-3β levels and that LncRNAs would serve as the mechanism of the anesthesia neurotoxicity.
An experimental study of network effects on coordination in asymmetric games
Authors: Broere Joris , Buskens Vincent , Stoof Henk , Sánchez Angel 
Published: May 2019

AbstractNetwork structure has often proven to be important in understanding the decision behavior of individuals or agents in different interdependent situations. Computational studies predict that network structure has a crucial influence on behavior in iterated 2 by 2 asymmetric ‘battle of the sexes’ games. We test such behavioral predictions in an experiment with 240 human subjects. We found that as expected the less ‘random’ the network structure, the better the experimental results are predictable by the computational models. In particular, there is an effect of network clustering on the heterogeneity of convergence behavior in the network. We also found that degree centrality and having an even degree are important predictors of the decision behavior of the subjects in the experiment. We thus find empirical validation of predictions made by computational models in a computerized experiment with human subjects.
Ultrastructural mapping of salivary gland innervation in the tick Ixodes ricinus
Authors: Vancová Marie , Bílý Tomáš , Nebesářová Jana , Grubhoffer Libor , Bonnet Sarah , Park Yoonseong , Šimo Ladislav 
Published: May 2019

AbstractThe salivary gland of hard ticks is a highly innervated tissue where multiple intertwined axonal projections enter each individual acini. In the present study, we investigated the ultrastructural architecture of axonal projections within granular salivary gland type II and III acini of Ixodes ricinus female. Using immunogold labeling, we specifically examined the associations of SIFamide neuropeptide, SIFamide receptor (SIFa_R), neuropeptide pigment dispersing factor (PDF), and the invertebrate-specific D1-like dopamine receptor (InvD1L), with acinar cells. In both acini types, SIFamide-positive axons were found to be in direct contact with either basal epithelial cells or a single adlumenal myoepithelial cell in close proximity to the either the acinar duct or its valve, respectively. Accordingly, SIFa_R staining correlated with SIFamide-positive axons in both basal epithelial and myoepithelial cells. Immunoreactivity for both InvD1L and PDF (type II acini exclusively) revealed positive axons radiating along the acinar lumen. These axons were primarily enclosed by the adlumenal myoepithelial cell plasma membrane and interstitial projections of ablumenal epithelial cells. Our study has revealed the detailed ultrastructure of I. ricinus salivary glands, and provides a solid baseline for a comprehensive understanding of the cell-axon interactions and their functions in this essential tick organ.
Glaukomdrainageimplantate – Evaluation chirurgischer Modifikationen zur Vermeidung postoperativer Komplikationen
Authors: Klewin Dorothea A. , Dietlein Thomas S. , Haverkamp Heinz 
Published: May 2019

Zusammenfassung
Hintergrund Zu den zahlreichen Therapiemöglichkeiten in der Behandlung des Glaukoms gehören seit mehreren Jahren auch die Glaukomdrainageimplantate (GDI). Ziel dieser Studie ist der Vergleich verschiedener Operationstechniken bez. des früh postoperativen Outcomes.
Material und Methoden 269 Augen von 250 Patienten, die zwischen Februar 2010 und September 2016 im Zentrum für Augenheilkunde der Uniklinik Köln ein GDI erhalten hatten, wurden in die Studie eingeschlossen. Folgende Parameter wurden erfasst: Basisdaten der Patienten (Alter, Geschlecht, Augeninnendruck, Visus, augendrucksenkende Medikation, Diagnose, operiertes Auge (rechts oder links), Anzahl der Voroperationen (inkl. Lasereingriffe), Dauer des stationären Aufenthaltes sowie alle Komplikationen und glaukom- bzw. komplikationsbezogenen Folgeoperationen.
Ergebnisse Die mittlere individuelle Drucksenkung betrug 39, 42 bzw. 46% nach jeweils 6, 12 bzw. 24 Monaten bei einer gleichzeitigen Verringerung des Medikationsscores um 38, 42 bzw. 50%. Die Erfolgsraten nach 1 bis 5 Jahren lagen bei 75, 60, 57, 50 bzw. 37%, wobei das mediane Implantatüberleben 48 Monate betrug. Frühkomplikationen traten bei 86 (32%), Spätkomplikationen bei 156 Augen (56%) auf. 52% der Augen (n = 139) mussten reoperiert werden. Die Technik der Tunnelpräparation hatte statistisch signifikanten Einfluss auf die früh postoperative Hypotonie (p < 0,001). Fibrinkleber hatte keinen Einfluss auf Hypotonien. Bei der punktionspflichtigen früh postoperativen Hypertension waren in der univariaten Analyse der Implantattyp (p = 0,009), die Technik der Tunnelpräparation mit Lanze oder 22-G-Kanüle (p = 0,004), die Okklusionsmethode (p = 0,001) und die Verwendung von Viskoelastika (p = 0,001) statistisch signifikante Einflussfaktoren. Wurden GDI als
Zweitimplantat eingesetzt, traten signifikant häufiger Bindehautarrosionen auf (p = 0,040).
Schlussfolgerung Die Verwendung einer 22-G-Kanüle zur Tunnelpräparation reduziert im Gegensatz zum Fibrinkleber das Hypotonierisiko. Dieses wird durch Venting Slits nicht erhöht. Bei Einsatz eines Zweitimplantats sollte an das erhöhte Risiko für Bindehautarrosionen gedacht werden.
Primäre Rekonstruktion der ableitenden Tränenwege nach Trauma – bikanalikulonasale Schienung mit autostabilen Silikonverweilsonden
Authors: Heichel Jens , Struck Hans-Gert , Viestenz Arne 
Published: May 2019

ZusammenfassungVerletzungen des medialen Lidwinkels können alle Abschnitte der ableitenden Tränenwege (TNW) involvieren. Je nach Alter der Patienten finden sich typische Verletzungsmuster. Die chirurgische Tränenwegsrekonstruktion durch 2 autostabile („selbsthaltende“) monokanalikulonasale Silikonverweilsonden soll anhand von 2 Fallberichten beschrieben werden. Ein 6 Jahre altes Mädchen zeigte infolge eines Hundebisses (Rottweiler) neben schwerwiegenden Kopfverletzungen eine tiefe periokuläre Weichteilwunde mit Tränenwegsbeteiligung. Der Canaliculus lacrimalis inferior war durchtrennt und der Canaliculus lacrimalis communis war vom Tränensack abgerissen. Schwerste Weichteilverletzungen ausgehend vom Unterlid erstreckten sich bis zur Wange und Nase. Mittels nahtfixierten monokanalikulonasalen Silikonverweilsonden und Kanalikulusnähten sowie einer schichtweisen Weichteilrekonstruktion wurden die TNW und das Lid rekonstruiert. 18 Monate postoperativ zeigt sich eine diskrete Depression der medialen Unterlidkante bei sonst guter Funktion. Der 2. Fall berichtet von einem 43 Jahre alten Fleischereifachangestellten, der sich mit einem Messer eine tiefe Wunde des medialen Lidwinkels zuzog. Bei dem erwachsenen Patienten waren beide Tränenröhrchen weit proximal (sakkusnah) sowie das mediale Lidbändchen und der M. orbicularis oculi durchtrennt. Nach Einbringen zweier monokanalikulonasaler Silikonverweilsonden wurde eine mikrochirurgische Rekonstruktion vorgenommen. Das Follow-up bei diesem Patienten beträgt 6 Monate. Klinisch und funktionell bestand abschließend bei beiden Patienten kein Anhalt für eine Tränenabflussstörung. Zeitgleich können mehrere Abschnitte der TNW verletzt sein. Das Erkennen und das korrekte Zuordnen des Verletzungsmusters in Hinblick auf Schädigungsart, -grad und die anatomische Lokalisation sind grundlegend für eine adäquate Rekonstruktion der TNW. Ein schichtweiser Wundverschluss von innen nach außen unter Berücksichtigung der topografischen Anatomie ist obligat. Die Wiederherstellung der funktionellen Einheit von Lidern und TNW ist hierbei anzustreben. Autostabile monokanalikulonasale Silikonverweilsonden können nach Trauma zur Schienung beider Tränenröhrchen sowohl bei Kindern als auch Erwachsenen zur Anwendung kommen.
Erprobung und Akzeptanz eines psychosozialen Screenings in der primärärztlichen und orthopädischen Versorgung zur Steuerung des Rehabilitationszugangs bei muskuloskelettalen Erkrankungen
Authors: Schmidt Stefanie , Samos Franziska-Antonia Zora , Klement Andreas , Krüger Julia-Marie , Mau Wilfried 
Published: May 2019

Zusammenfassung
Hintergrund Für muskuloskelettale Erkrankungen konnte in zahlreichen Studien eine hohe psychische Komorbidität festgestellt werden. Aufgrund der für die PatientInnen oftmals im Vordergrund stehenden somatischen Beschwerden werden psychische Belastungen im Behandlungsprozess und bei der Reha-Antragstellung vielfach nicht erkannt bzw. in Befundberichten nicht benannt. Dementsprechend fehlen behandelnden ÄrztInnen häufig Informationen und dem Leistungsträger bei der Reha-Antragsbewertung und nachfolgenden Klinikauswahl angemessene Entscheidungsgrundlagen. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit der Erprobung eines differenzierten Screenings für psychische Problemlagen im Vorfeld der Rehabilitation.
Material und Methoden In der vorliegenden clusterrandomisierten Studie sollten niedergelassene ÄrztInnen aus hausärztlichen und orthopädischen Praxen aus Mitteldeutschland (Sachsen, Sachsen-Anhalt und Thüringen) ihre PatientInnen bei Antrag auf Rehabilitation bitten, den üblichen Antragsunterlagen zusätzlich einen ausgefüllten Ultra-Kurz-Screening-Fragebogen (UKS) für die PrüfärztInnen der Rentenversicherung beizulegen. Neben soziodemografischen und rehabilitationsbezogenen Parametern wurden gesundheitsbezogene Merkmale von insgesamt 119 PatientInnen erhoben. Zusätzlich wurden Analysen zur Reliabilität und Validität des UKS durchgeführt. Des Weiteren wurden die Zuweisungsentscheidungen der PrüfärztInnen dokumentiert. Außerdem wurde den teilnehmenden PraxisärztInnen (n=106) als auch allen PrüfärztInnen der Rentenversicherung (n=42) ein Fragebogen vorgelegt, um ihre Einschätzung zu psychosozialem Screening im Rahmen der Reha-Antragstellung und -entscheidung zu erfahren.
Ergebnisse Im UKS zeigten sich bei der Mehrheit der StudienteilnehmerInnen zum Zeitpunkt der Reha-Antragstellung Hinweise auf moderate psychosoziale Problemlagen (69%), bei guten psychometrischen Werten für Reliabilität und Validität im Vorfeld der Rehabilitation. Von der Mehrheit (78%) der Vertrags- und PrüfärztInnen wurde die routinemäßige Implementierung des UKS in die Reha-Antragstellung bei MSK befürwortet.
Diskussion Zusammenfassend erscheint es sinnvoll, psychosoziale Belastungen standardisiert im Rahmen der Reha-Antragstellung zu erfassen, damit behandelnden und antragsbearbeitenden ÄrztInnen diese zusätzliche Information zur bedarfsgerechten Auswahl und Zuweisung geeigneter Interventionen und Rehabilitationskonzepte vorliegt. Eine Integration des UKS in die Routineanwendung sollte unter Beachtung der in dieser Studie gewonnenen Erkenntnisse weiter evaluiert werden.