bluuebunny/crossref_metadata_2025_split huggingface dataset:
Structural interpretation of gravity, topography and seismicity
Authors: Patton Regan L. , Watkinson A. John 
Published: January 2019

Abstract
Global geophysical observations constrain all theories of terrestrial dynamics. We jointly interpret EGM2008 gravity, RET2014 topography and the Global Centroid Moment Tensor database from a structural point of view. We hypothesize that lateral variations of gravity and topography reflect the scale-dependent competence of rocks. We compare the spectral and spatial characteristics of the observed fields with structural predictions from the mechanics of differential grade-2 (DG-2) materials. The results indicate that these viscoelastic materials are a powerful tool for exploring dynamic processes in the Earth. We demonstrate that the known spectral range of Earth's gravity and topography can be explained by the folding, shear banding, faulting and differentiation of the crust, lithosphere and mantle. We show that the low-amplitude long-wavelength bias apparent in the disturbance field can be explained by perturbations to Earth's overall ellipsoidal shape, induced by internal slab loading of the mantle. We find by examining the directional isotropy of the data that the zonal energy in Earth's gravity disturbance is maximized about an axis coincident with the shape-perturbation minimum. The symmetry of tectonic features about this axis, extending from eastern Borneo to Brazil, and its coincidence with the equator suggest the coupling of current plate motions to true polar wander.
Role of Tumor-Associated Macrophages in the Clinical Course of Pancreatic Neuroendocrine Tumors (PanNETs)
Authors: Cai Lei , Michelakos Theodoros , Deshpande Vikram , Arora Kshitij S. , Yamada Teppei , Ting David T. , Taylor Marty S. , Castillo Carlos Fernandez-del , Warshaw Andrew L. , Lillemoe Keith D. , Ferrone Soldano , Ferrone Cristina R. 
Published: January 2019

Abstract

Purpose:
This study evaluated the potential role of immune cells and molecules in the pathogenesis and clinical course of pancreatic neuroendocrine tumors (PanNET).

Experimental Design:
Surgically resected PanNETs (N = 104) were immunohistochemically analyzed for Ki67 index, mitotic rate, macrophage, CD4+ cells, and CD8+ T-cell infiltration, as well as HLA class I, PD-L1, and B7-H3 expression. Results were correlated with clinicopathologic characteristics as well as with disease-free (DFS) and disease-specific (DSS) survival.

Results:
The median age of the 57 WHO grade 1 and 47 WHO grade 2 patients was 55 years. High intratumoral CD8+ T-cell infiltration correlated with prolonged DFS (P = 0.05), especially when the number of tumor-associated macrophages (TAM) was low. In contrast, high peritumoral CD4+ cell and TAM infiltration was associated with a worse DFS and DSS. PD-L1 and B7-H3 were expressed in 53% and 78% PanNETs, respectively. HLA class I expression was defective in about 70% PanNETs. HLA-A expression correlated with favorable DSS in PD-L1–negative tumors (P = 0.02). TAM infiltration (P = 0.02), WHO grade (P = 0.04), T stage (P = 0.01), and lymph node positivity (P = 0.04) were independent predictors of DFS. TAM infiltration (P = 0.026) and T stage (P = 0.012) continued to be predictors of DFS in WHO grade 1 PanNET patients. TAM infiltration was the sole independent predictor of DSS for WHO grade 1 and 2 patients (P = 0.02). Therefore, this biomarker may contribute to identifying WHO grade 1 patients with poor prognosis.

Conclusions:
TAM infiltration appears to be the most informative prognostic biomarker in PanNET. It may represent a useful immunotherapeutic target in patients with PanNET.
YH25448, an Irreversible EGFR-TKI with Potent Intracranial Activity in EGFR Mutant Non–Small Cell Lung Cancer
Authors: Yun Jiyeon , Hong Min Hee , Kim Seok-Young , Park Chae-Won , Kim Soyoung , Yun Mi Ran , Kang Han Na , Pyo Kyoung-Ho , Lee Sung Sook , Koh Jong Sung , Song Ho-Juhn , Kim Dong Kyun , Lee Young-Sung , Oh Se-Woong , Choi Soongyu , Kim Hye Ryun , Cho Byoung Chul 
Published: January 2019

Abstract

Purpose:
Given that osimertinib is the only approved third-generation EGFR-TKI against EGFR activating and resistant T790M mutated non–small cell lung cancer (NSCLC), additional mutant-selective inhibitors with a higher efficacy, especially for brain metastases, with favorable toxicity profile are still needed. In this study, we investigated the antitumor efficacy of YH25448, an oral, mutant-selective, irreversible third-generation EGFR-TKI in preclinical models.

Experimental Design:
Antitumor activity of YH25448 was investigated in vitro using mutant EGFR-expressing Ba/F3 cells and various lung cancer cell lines. In vivo antitumor efficacy, ability to penetrate the blood–brain barrier (BBB), and skin toxicity of YH25448 were examined and compared with those of osimertinib using cell lines and PDX model.

Results:
Compared with osimertinib, YH25448 showed a higher selectivity and potency in kinase assay and mutant EGFR-expressing Ba/F3 cells. In various cell line models harboring EGFR activating and T790M mutation, YH25448 effectively inhibited EGFR downstream signaling pathways, leading to cellular apoptosis. When compared in vivo at equimolar concentrations, YH25448 produced significantly better tumor regression than osimertinib. Importantly, YH25448 induced profound tumor regression in brain metastasis model with excellent brain/plasma and tumor/brain area under the concentration–time curve value. YH25448 rarely suppressed the levels of p-EGFR in hair follicles, leading to less keratosis than osimertinib in animal model. The potent systemic and intracranial activity of YH25448 has been shown in an ongoing phase I/II clinical trial for advanced EGFR T790M mutated NSCLC (NCT03046992).

Conclusions:
Our findings suggest that YH25448 is a promising third-generation EGFR inhibitor, which may be more effective and better tolerated than the currently approved osimertinib.
Unstable Genome and Transcriptome Dynamics during Tumor Metastasis Contribute to Therapeutic Heterogeneity in Colorectal Cancers
Authors: Cho Sung-Yup , Chae Jeesoo , Na Deukchae , Kang Wonyoung , Lee Ahra , Min Seoyeon , Kang Jinjoo , Choi Boram , Lee Jieun , Sung Chang Ohk , Chuang Jeffrey H. , Lee Charles , Lee Won-Suk , Park Hansoo , Kim Jong-Il 
Published: January 2019

Abstract

Purpose:
Genomic and transcriptomic alterations during metastasis are considered to affect clinical outcome of colorectal cancers, but detailed clinical implications of metastatic alterations are not fully uncovered. We aimed to investigate the effect of metastatic evolution on in vivo treatment outcome, and identify genomic and transcriptomic alterations associated with drug responsiveness.

Experimental Design:
We developed and analyzed patient-derived xenograft (PDX) models from 35 patients with colorectal cancer including 5 patients with multiple organ metastases (MOMs). We performed whole-exome, DNA methylation, and RNA sequencing for patient and PDX tumors. With samples from patients with MOMs, we conducted phylogenetic and subclonal analysis and in vivo drug efficacy test on the corresponding PDX models.

Results:
Phylogenetic analysis using mutation, expression, and DNA methylation data in patients with MOMs showed that mutational alterations were closely connected with transcriptomic and epigenomic changes during the tumor evolution. Subclonal analysis revealed that initial primary tumors with larger number of subclones exhibited more dynamic changes in subclonal architecture according to metastasis, and loco-regional and distant metastases occurred in a parallel or independent fashion. The PDX models from MOMs demonstrated therapeutic heterogeneity for targeted treatment, due to subclonal acquisition of additional mutations or transcriptomic activation of bypass signaling pathway during tumor evolution.

Conclusions:
This study demonstrated in vivo therapeutic heterogeneity of colorectal cancers using PDX models, and suggests that acquired subclonal alterations in mutations or gene expression profiles during tumor metastatic processes can be associated with the development of drug resistance and therapeutic heterogeneity of colorectal cancers.
ВМІСТ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ РЕЧОВИН ТА ЕЛЕМЕНТНИЙ СКЛАД ТРАВИ ЗВІРОБОЮ РІЗНИХ ВИРОБНИКІВ
Authors: Derkach T. M. , Strashnyi V. V. , Starikova O. O. , Lysenko S. M. 
Published: January 2019

Мета роботи. Визначення вмісту біологічно активних речовин та елементного складу трави звіробою різних виробників, виявлення кореляцій між вмістом АФІ та мікроелементним складом трави.
Матеріали і методи. У дослідженні використано стандартні зразки органічних речовин виробництва фірми Fluka, стандартні зразки іонів металів виробництва СКТБ фізико-хімічного інституту імені О. В. Богатського НАН України, зразки звіробою трави різних виробників.
Аналітичне обладнання: спектрофотометр Hewlett Packard 8452A, рідинний хроматограф Shimadzu LC-20, обладнаний УФ-детектором, з використанням колонки Phenomenex Luna C18, атомно-абсорбційний спектрофотометр Solaar S4 AA (Thermo Electron Co., США).
Статистичні розрахунки здійснено з використанням пакету статистичних програм IBM SPSS-19.
Результати й обговорення. Досліджено вміст біологічно активних речовин (гіперицин, гіперозид, рутин, кверцетин, хлорогенова, неохлорогенова, розмаринова та кофейна кислоти) та елементний склад зразків трави звіробою чотирьох різних виробників. Зареєстрована суттєва варіація вмісту органічних речовин. Наприклад, концентрація гіперицину, що є одним з основних активних фармацевтичних інгредієнтів звіробою, змінюється у 2-5 разів. Встановлено статистично значущі позитивні або негативні кореляції між концентраціями деяких елементів (K, Mg, Fe, Mn, Cd) та вмістом органічних речовин (рутин, гіперозид, гіперицин та гідроксикоричні кислоти).
Висновки. Вміст біологічно активних речовин, а саме гіперицину, рутину, гіперозиду, досліджених гідроксикоричних кислот, суттєво змінюється в залежності від походження та елементного складу зразків трави звіробою.
ДОСЛІДЖЕННЯ З РОЗРОБКИ КОСМЕТИЧНИХ ЗАСОБІВ НА ОСНОВІ НАНОЧАСТИНОК СРІБЛА, ЗОЛОТА І МІДІ
Authors: Bilous S. B. , Dybkova S. M. , Rieznichenko L. S. 
Published: January 2019

Мета роботи. Обґрунтувати склад і технологію перспективних косметичних засобів з наночастинками срібла, золота і міді.
Матеріали і методи. Для розробки косметичних засобів використовували колоїдні розчини наночастинок срібла, золота і міді, синтезовані в Інституті біоколоїдної хімії імені Ф.Д.Овчаренка НАН України. Антимікробну активність колоїдних розчинів наночастинок металів в дослідженнях in vitro визначали методом серійних розведень в агарі. Безпечність колоїдних розчинів наночастинок срібла, золота і міді визначали в тестах in vitro за показниками цитотоксичності, генотоксичності, мутагенності, імунотоксичності та біохімічними маркерами. Для обґрунтування складу і технології косметичних засобів використано методи інформаційного пошуку, аналізу даних літератури та технологічні дослідження.
Результати й обговорення. Результати щодо антимікробної активності колоїдних розчинів наночастинок металів показали, що наночастинки срібла і міді виявляють виражену бактерицидну дію, а наночастинки золота - слабку антимікробну активність. Щодо рівня безпеки досліджених наночастинок, дослідження свідчать про безпечність і доцільність їх подальшого медико-біологічного використання.
Враховуючи особливості вимог до впровадження на ринок косметичних засобів у порівнянні з лікарськими, зокрема відсутність обов’язкових вимог до проведення якісного та кількісного аналізу наночастинок у косметичному засобі, а лише необхідність проведення санітарно-гігієнічної експертизи, визначено перспективи наночастинок металів як біологічно активних компонентів косметичних засобів. Обґрунтовано склад і технологію гелю для догляду за жирною шкірою, у якому як активні компоненти використано розчин наночастинок міді та олію амаранту, крему для догляду за старіючою шкірою з наночастинками золота та бальзаму для губ з антигерпетичною дією на основі наночастинок срібла і золота.
Висновки. Одержані результати показують перспективність подальших досліджень косметичних засобів на основі наночастинок металів, що буде сприяти розширенню номенклатури інноваційних косметичних засобів.
АНТИТРОМБОЦИТАРНА ТЕРАПІЯ ІШЕМІЧНОГО ІНСУЛЬТУ З ПОЗИЦІЙ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
Authors: Levytska O. R. 
Published: January 2019

Мета роботи. Аналіз та систематизація даних кокранівських (KO), систематичних оглядів (СО) та метааналізів (МА) стосовно антитромбоцитарної терапії (АТТ) при ішемічному інсульті (II) з урахуванням сучасних даних доказової медицини (ДМ).
Матеріали і методи. Методи: інформаційного пошуку, аналізу і синтезу. Проведено розширений пошук КО, СО та МА щодо АТТ при ІІ в базах ДМ DORIS та Medline (PubMed). Період проведення – липень 2018 р. У дослідження включено 4 КО та 14 СО і МА (повнотекстові огляди або абстракти). Систематизацію даних здійснювали за видом антиагреганта і видом лікування (моно- чи подвійна антиагрегантна терапія тощо).
Результати й обговорення. Проаналізовано і систематизовано дані щодо ефективності та безпеки використання ацетилсаліцилової кислоти (АСК), дипіридамолу, тиклопідину, клопідогрелю, блокаторів рецепторів глікопротеїну IIb/IIIa (ептифібатиду, абсіксимабу, тирофібану та ін.), цилостазолу, тикагрелору, трифлузалу в гострому періоді ІІ та його вторинній профілактиці. Препаратом вибору для АТТ як в гострому періоді, так і з метою вторинної профілактики ІІ залишається АСК. У хворих, які мають протипоказання до призначення АСК можливе використання альтернативних АА (зокрема, клопідогрелю). Ефективність та безпека одних блокаторів рецепторів глікопротеїну IIb/IIIa (тирофібану та ептифібатиду) не є достатньо достовірною, а використання інших (абсіксимаб тощо) при лікуванні гострого ІІ є потенційно шкідливим і не повинно виконуватись. Питання ефективності та безпеки цих ЛЗ при ІІ повинно досліджуватись у подальших випробовуваннях. Короткочасна подвійна АТТ (АСК+клопідогрель) є корисною для ранньої профілактики у хворих із малим інсультом.
Висновки. За результатами розширеного пошуку публікацій щодо АТТ при ІІ в різних базах даних ДМ за липень 2018 р. встановлено, що питання ефективності, безпеки лікування різними антитромбоцитарними ЛЗ та їх комбінаціями й надалі залишається актуальним напрямом досліджень сучасної інсультології.
ВИВЧЕННЯ ВПЛИВУ ДОПОМІЖНИХ РЕЧОВИН НА ФАРМАКО-ТЕХНОЛОГІЧНІ ТА ОРГАНОЛЕПТИЧНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК
Authors: Тryhubchak О. V. , Groshovuy Т. А. , Gureeva S. M. 
Published: January 2019

Мета роботи. Вивчити вплив допоміжних речовин на фармако-технологічні та органолептичні характеристики та обрати речовини, що забезпечують кращі показники якості таблетної маси і шипучих таблеток ацетилсаліцилової кислоти, парацетамолу та аскорбінової кислоти.
Матеріали і методи. Вивчали по 3 ковзні речовини, корегенти смаку і ароматизатори. У дослідах використали таблетпрес (Korsh XL-100, Німеччина), сучасне обладнання для визначення текучості порошків (ERWEKA GT, Німеччина), насипної густини (ERWEKA SVM 202, Німеччина), прилади для дослідження однорідності маси таблеток (Mettler Toledo AB54-S, Швейцарія), стійкості до роздавлювання (ERWEKA TBH-525 WTO, Німеччина), стираності (ERWEKA TAR 200, Німеччина), часу розпадання (ERWEKA ZT 33, Німеччина). Експериментальні дані піддавали статистичній обробці методом дисперсійного аналізу.
Результати й обговорення. За результатами статистичної обробки експериментальних результатів дослідили вплив допоміжних речовин на фармако-технологічні показники маси для таблетування (насипна густина, густина після усадки, індекс Карра, текучість, кут укосу), процес таблетування, зовнішній вигляд таблеток, однорідність маси, стійкість до роздавлювання, стираність, розпадання, прозорість розчину, його запах та смак.
Висновки. Вивчено вплив допоміжних речовин із групи ковзних речовин, корегентів смаку та ароматизаторів на фармако-технологічні та органолептичні характеристики шипучих таблеток ацетилсаліцилової кислоти, парацетамолу і аскорбінової кислоти. За результатами дисперсійного аналізу побудовано ранжовані ряди переваг. Використовуючи суму порядкових номерів рівнів факторів у ранжованих рядах переваг, відібрано кращі речовини до складу шипучих таблеток. Аеросил 200, натрію сахарин та ароматизатор лимонний забезпечують кращі показники якості таблетної маси і шипучих таблеток ацетилсаліцилової кислоти, парацетамолу і аскорбінової кислоти.
ВИВЧЕННЯ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЇ ДІЇ ЕКСТРАКТІВ ІЗ ПЛОДІВ СЛИВИ ДОМАШНЬОЇ
Authors: Senjuk I. V. , Al Sahlani Bashar Jabar , Basim Mohammed Shahm 
Published: January 2019

Мета роботи. Вивчення гепатопротекторної активності сухих екстрактів із плодів сливи, яку оцінювали за активністю гепатоспецифічних ферментів у сироватці крові, а також за впливом на показники білкового обміну, зокрема на рівень сечовини та загального білка у крові тварин.
Матеріали і методи. Алкогольний гепатит викликали через внутрішньошлункове введення 40 % етанолу в дозі 7 мл/кг протягом 7 днів. Сухі екстракти з плодів сливи вводили внутрішньошлунково у дозах 100 та 200 мг/кг. Спектрофотометрично визначали активність амінотрансфераз, лужної фосфатази, γ-глутамілтранспептидази, рівень сечовини та загального білка.
Результати й обговорення. Розвиток експериментального алкогольного гепатиту супроводжувався цитолітичним синдромом та ураженням гепатобіліарної системи. У крові збільшувався рівень сечовини та зменшувався рівень загального білка. Сухі екстракти достовірно знижували активність гепатоспецифічних ферментів, нормалізували рівень сечовини та загального білка лише у дозі 200 мг/кг. Високу ефективність проявив сухий екстракт, що містив волокна, він наближався до препарату порівняння «Силібору». Зниження активності лужної фосфатази при введенні сухих екстрактів, що містили волокна, свідчило про нормалізацію секреторної функції печінки в щурів що, зумовлено посиленням екскреції жовчі.
Висновки. Сухі екстракти, що містили волокна та полісахаридні комплекси, продемонстрували виразний гепатопротекторний ефект. Максимальна гепатопротекторна активність спостерігалася для сухого екстракту, які містять волокна у дозі 200 мг/кг.
ВИВЧЕННЯ ВПЛИВУ КІЛЬКІСНИХ ФАКТОРІВ ПРИ СТВОРЕННІ ТАБЛЕТОК ЕКСТРАКТІВ ЛИСТЯ ЧОРНИЦІ І ТРАВИ КОЗЛЯТНИКА ТА ТАУРИНУ МЕТОДОМ ПРЯМОГО ПРЕСУВАННЯ
Authors: Barchuk O. Z. , Hroshovyi T. A. , Zalis’ka O. M. , Shalata V. Yа. , Maksymovych N. M. 
Published: January 2019

Мета роботи. Вивчення впливу 7-ми кількісних факторів на властивості мас для таблетування і основні показники таблеток при розробці нового комбінованого таблетованого лікарського засобу з гіпоглікемічною активністю на основі сухих екстрактів листя чорниці і трави козлятника в комбінації з таурином.
Матеріали і методи. Активними фармацевтичними інгредієнтами були сухі екстракти листя чорниці і трави козлятника, таурин, допоміжні речовини (ДР). Дослідження впливу 7-ми кількісних факторів ДР на такі показники, як процес пресування, однорідність маси таблеток, стійкість таблеток до роздавлювання, стираність і розпадання таблеток екстрактів листя чорниці і трави козлятника та таурину методом прямого пресування проводили відповідно до вимог Державної фармакопеї України (ДФУ), 2 видання. Досліджували також процес заповнення матриці таблетної машини порошковою масою для таблетування та середню масу зпресованих таблеток як показники, що найбільше характеризують придатність порошкової маси до прямого пресування.
Результати й обговорення. За допомогою методу випадкового баласу вивчено вплив кількостей 7-ми ДР на основні показники порошкових мас і таблеток екстрактів листя чорниці і трави козлятника та таурину. Для кожного із показників будували діаграми розсіювання. Аналіз діаграм розсіювання показав, що із збільшенням кількості лактози покращується однорідність маси таблеток та зменшується час розпадання. Із збільшенням кількості маніту погіршується однорідність маси таблеток та збільшується час розпадання. Збільшення кількості натрій карбоксиметилкрохмалю в складі таблеток веде до суттєвого погіршення однорідності маси і в межах вивчених інтервалів зменшує час розпадання.
При збільшенні кількості неусіліну US 2 в складі таблеток екстрактів листя чорниці і трави козлятника та таурину покращується однорідність маси, підвищується стійкість до роздавлювання, зменшується стираність, проте дещо збільшується час розпадання. Збільшенння кількості кальцій карбонату в складі таблеток веде до погіршення однорідності маси, підвищення стійкості таблеток до роздавлювання, зменшення їх стираності, однак призводить до суттєвого збільшення часу розпадання. Збільшення кількості натрій кроскармелози в складі таблеток покращує однорідність дозування та суттєво зменшує час розпадання таблеток.
Висновки. За допомогою методу випадкового балансу вивчено вплив 7-ми кількісних факторів на фармако-технологічні показники таблеток екстрактів листя чорниці і трави козлятника та таурину. За сукупністю основних показників кращими ДР для створення таблеток на основі екстрактів листя чорниці і трави козлятника в комбінації з таурином відібрано таблетозу, неусілін US 2, натрій кроскармелозу, МКЦ 200 та магній стеарат.
Sex Differences in In-Hospital Management and Outcomes of Patients With Acute Coronary Syndrome
Authors: Hao Yongchen , Liu Jing , Liu Jun , Yang Na , Smith Sidney C. , Huo Yong , Fonarow Gregg C. , Ge Junbo , Taubert Kathryn A. , Morgan Louise , Zhou Mengge , Xing Yueyan , Ma Chang-Sheng , Han Yaling , Zhao Dong ,   On behalf of the CCC-ACS Investigators
Published: January 2019

Background:
Coronary heart disease is a leading cause of mortality among women. Systematic evaluation of the quality of care and outcomes in women hospitalized for acute coronary syndrome (ACS), an acute manifestation of coronary heart disease, remains lacking in China.

Methods:
The CCC-ACS project (Improving Care for Cardiovascular Disease in China–Acute Coronary Syndrome) is an ongoing nationwide registry of the American Heart Association and the Chinese Society of Cardiology. Using data from the CCC-ACS project, we evaluated sex differences in acute management, medical therapies for secondary prevention, and in-hospital mortality in 82 196 patients admitted for ACS at 192 hospitals in China from 2014 to 2018.

Results:

Women with ACS were older than men (69.0 versus 61.1 years,
P
<0.001) and had more comorbidities. After multivariable adjustment, eligible women were less likely to receive evidence-based acute treatments for ACS than men, including early dual antiplatelet therapy, heparins during hospitalization, and reperfusion therapy for ST-segment–elevation myocardial infarction. With respect to strategies for secondary prevention, eligible women were less likely to receive dual antiplatelet therapy, angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers, statins at discharge, and smoking cessation and cardiac rehabilitation counseling during hospitalization. In-hospital mortality rate was higher in women than in men (2.60% versus 1.50%,
P
<0.001). The sex difference in in-hospital mortality was no longer observed in patients with ST-segment–elevation myocardial infarction (adjusted odds ratio, 1.18; 95% CI, 1.00 to 1.41;
P
=0.057) and non-ST–segment elevation ACS (adjusted odds ratio, 0.84; 95% CI, 0.66 to 1.06;
P
=0.147) after adjustment for clinical characteristics and acute treatments.

Conclusions:
Women hospitalized for ACS in China received acute treatments and strategies for secondary prevention less frequently than men. The observed sex differences in in-hospital mortality were mainly attributable to worse clinical profiles and fewer evidence-based acute treatments provided to women with ACS. Specially targeted quality improvement programs may be warranted to narrow sex-related disparities in quality of care and outcomes in patients with ACS.

Clinical Trial Registration:

URL:
https://www.clinicaltrials.gov
. Unique identifier: NCT02306616.