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Molekulare Diagnostik des von-Willebrand-Syndroms
Authors: Budde U. , Schneppenheim R. , Bergmann Frauke 
Published: June 2018

ZusammenfassungSeit der Erstbeschreibung des von-Willebrand-Syndroms (vWS) im Jahre 1926 durch Erik Adolf von Willebrand als »Hereditär Pseudohemofili« schaffte erst die Verfügbarkeit moderner hämostaseologischer und molekularer Methoden die Voraussetzung für die heutigen Kenntisse über Pathophysiologie und Genetik der zugrundeliegenden quantitativen, qualitativen und molekularen Defekte. Die ausgeprägte Heterogenität der klinischen Symptome und Laborparameter korrespondiert mit der Natur und der Lokalisation molekularer Defekte in definierten Regionen des multifunktionellen von-Willebrand-Faktors (vWF). Die exakte Charakterisierung der betroffenen Patienten mittels konventioneller und spezieller hämostaseologischer Methoden ist die essentielle Voraussetzung für die Auswahl der adäquaten Strategie zur weiteren molekularen Analyse. Das diagnostische Procedere zur Klassifikation und die insbesondere in Deutschland häufigsten Mutationen des von-Willebrand-Faktors werden dargestellt.
Thienopyridine (Ticlopidin, Clopidogrel)
Authors: Weber A.-A. , Schrör K. 
Published: June 2018

ZusammenfassungThienopyridine (Ticlopidin und Clopidogrel) hemmen spezifisch die ADP-medi- ierten Mechanismen der Thrombozytenaktivierung. Der genaue molekulare Wirkmechanismus der Thrombozytenfunktionshemmung durch Thienopyridine ist nicht bekannt. Nach bisherigen Daten beruht das wirksame Prinzip auf einer nichtkompetitiven und möglicherweise irreversiblen Reduktion der ADP-Rezep- tordichte auf Thrombozytenmembranen. Im Gegensatz zu früheren Annahmen, nach denen Thienopyridine »Prodrugs« sind und für ihre Wirksamkeit einer hepatischen Bioaktivierung bedürfen, konnte in neueren Arbeiten eine ln-vitro- Wirksamkeit dieser Substanzen nachgewiesen werden. Klinisch weisen die Thienopyridine eine gut gesicherte Wirksamkeit auf. So zeigte Clopidogrel in der kürzlich publizierten CAPRIE-Studie bei Patienten mit symptomatischer Atherosklerose eine geringe aber statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Acetylsalicylsäure hinsichtlich der Prävention von Schlaganfall, Myokardinfarkt und vaskulärem Tod. Neutropenien, wie sie unter Ticlopidin bei etwa einem Prozent der Patienten beobachtet werden, traten unter Clopidogrel nicht auf. Dennoch muß das Nebenwirkungsprofil dieser im Vergleich zur Acetylsalicylsäure noch jungen Substanz sorgfältig beobachtet werden.
On the Combined Administration of Streptokinase and Pancreatic Trypsin Inhibitor
Authors: Verstraete M , Vermylen J , Vermylen C , De Vreker R. A 
Published: June 2018

SummaryPreliminary results on the modification of blood fibrinogen level and plasma plasminogen value and fibrinolytic activity during combined administration of streptokinase and pancreatic trypsin inhibitor are presented. Not only fibrinogen fall but also plasminogen depletion is inhibited.
A Standard Preparation of Bovine Fibrinogen
Authors: Landaburu Ricardo H. , Curtino Juan 
Published: June 2018

SummaryThe correlation of values given by different research laboratories that work on blood coagulation is difficult on account of the difference of reagents used. Fibrinogen is the most important source of variations in results when research is done using purified substances. A reproducible procedure that gives a stable and sensitive bovine fibrinogen is given. The material obtained has been studied on its properties.
Fibrinolysis and Fibrinogen Breakdown Products (Antithrombin VI) in Renal Venous Blood (RVB) in Dog
Authors: Worowski K , Niewiarowski S , Prokopowicz J 
Published: June 2018

SummaryThe authors investigated fibrinolytic system of renal venous blood (RVB) peripheral venous blood (PVB) in normal dogs and in those with kidney injury produced by mercury chloride. An increase of fibrinolytic activity as well as a decrease of the level of plasminogen and fibrinogen were found in RVB plasma of normal dogs. An inhibition of the fibrinolytic activity was found in intoxicated dogs in both RVB and PVB plasmas, followed by an increase of plasminogen and fibrinogen levels. The occurence of fibrinogen breakdown products, antithrombin VI, was demonstrated in RVB plasma of normal dogs. It does not appear in RVB plasma of intoxicated dogs.On the basis of experimental results an important role of urokinase, secreted by the kidney into the general circulation is suggested as regards the maintenance of the coagulation and fibrinolysis balance in the organism as well as in the fibrinogen and plasminogen catabolism.It has been also concluded that the antithrombin VI, formed in the kidney circulation is a natural inhibitor of blood coagulation appearing in physiological conditions.
Experimental Venous Thrombosis in Alloxan Diabetic Rats
Authors: Nordöy Arne 
Published: June 2018

Summary and Conclusions1. The effect of alloxan diabetes on thrombus formation has been examined in rats using a standardized damage of the jugular vein. No significant increase in the incidence of thrombosis as compared with the control group was observed.2. An accelerated recalcification time, cephalin time and thromboplastin time was observed, as well as an increase in the levels of fibrinogen, factor VII and factor VIII.3. The ADP-induced platelet adhesiveness in platelet rich plasma was decreased, possibly indicating a decrease in anti-Willebrand factor.4. A slight increase in total cholesterol, free fatty acids and triglycerides in plasma was observed.5. It is concluded from the present study that a thrombotic condition is not present in alloxan diabetic rats, although the activity of some coagulation factors is increased. The reason for this may be the decreased ADP-induced platelet adhesiveness in plasma.
Rôle of Thrombin in Prothrombin Activation
Authors: Seegers W. H , Schröer H , Heene D 
Published: June 2018

SummaryThe partial thromboplastin time and purified thrombin were used to demonstrate the procoagulant power of thrombin. Only 0.007 μg of thrombin could be detected in prothrombin activation. Traces of thrombin and autoprothrombin C can fully account for the generation of procoagulant activity in the thromboplastin generation test. Inactivation of these two activities by antithrombin explains the disappearance of the procoagulant power in that test, so that there now remains no valid demonstration of the existence of plasma thromboplastin or of anti-plasma thromboplastin.
Zur Messung der Thrombozytenadhäsivität
Authors: Breddin K 
Published: June 2018

ZusammenfassungEs wird eine neue Methode zur Bestimmung der Thrombozytenadhäsivität beschrieben, bei der die Thrombozyten im unverdünnten Nativplasma gezählt werden. Die an der Wand einer Bürkerkammer nach einer Kontaktzeit von 10 Minuten mit unverdünntem Plasma anhaftenden Thrombozyten werden ebenfalls gezählt. Aus beiden Zahlen wird ein Adhäsivitätsindex ermittelt. Mit der Methode ist neben der Ermittlung der Plättchenadhäsivität eine Beurteilung der spontan auftretenden Plättchenaggregation und -agglutination möglich. Bei 30 Normalpersonen fand sich ein arithmetrischer Mittelwert von 1,24 bei einer Schwankungsbreite von 0,57-2,7. Bei 30 Patienten mit einer gesteigerten Thrombozytenagglutination (ermittelt durch den Agglutinations-test η. Breddin u. Bauke) fand sich ein Mittelwert von 1,93 bei einer Schwankungsbreite von 0,69-4,60. Die verminderte Thrombozytenadhäsivität bei der von Willebrandschen Erkrankung konnte bei 2 Patienten durch Inkubation des thrombozytenhaltigen Patientenplasmas mit plattchenfreiem Normalplasma normalisiert werden. Bei einem dieser Patienten war nach Übertragung von Cohnscher Fraktion I die Plättchenadhäsivität vorübergehend gesteigert. Die Beziehungen zwischen Thrombozytenadhäsivität und Thrombozytenstoff-wechsel sowie den Eigenschaften der verwendeten Kontaktflächen werden diskutiert. Insbesondere wird auf die durch Aggregation und Agglutination bedingte gesteigerte Thrombozytenadhäsivität und ihre Bedeutung für die Entstehung und Erkennung von Gefäßkrankheiten hingewiesen.
Thrombolyse: Direktbestimmung fibrinolytischer Substanzen durch die statische Retraktrometrie
Authors: Schulte W 
Published: June 2018

ZusammenfassungDurch die statische Messung der Retraktionskraft in Abhängigkeit von der Zeit können Veränderungen der Fibrinbildung und die Fibrinolyse bestimmt werden. In einem hinsichtlich Konstruktion und Gebrauch genau beschriebenen Versuchsgefäß kann man die Gerinnseloberfläche zu einem gewünschten Zeitpunkt während oder nach Abschluß der Retraktion fìbrinolytischen Substanzen aussetzen. Unter gleichzeitiger und fortlaufender Messung läßt sich die Konzentration dieser Substanzen verändern. Erste - statistisch noch ungesicherte - Ergebnisse deuten auf eine unterschiedliche Lysegeschwindigkeit und Intensität in Abhängigkeit von der primären Streptokinasekonzentration hin. Bei gleicher Endkonzentration in zwei Gefäßen ist der lytische Effekt geringer, wenn die Endkonzentration durch zweimalige Streptokinasezugabe in zeitlichen Abstand eingestellt wird. - Neben einer genauen Beschreibung der Versuchstechnik wird auf weitere Möglichkeiten der Methode hingewiesen.
Standardisierung von Tests – Erfassung von Störungen im »intrinsic System« der Blutgerinnung unter den Bedingungen der maximalen Kontaktaktivierung mit Celit
Authors: Voss D 
Published: June 2018

ZusammenfassungEs werden die Variablen bei einigen Bestimmungsmethoden des »inneren Systems« der Blutgerinnung aufgezeichnet und ihre weitgehende Standardisierung angestrebt. Unter diesem Gesichtspunkt führten wir die maximale Kontaktaktivierung mit Celit-Puder für die Globaltests, Rekalzifizierungszeit und Kephalinzeit und die spezifischen Bestimmungsmethoden für Faktor VIII und Faktor IX ein. Aufgrund dieser Standardisierung der Kontaktaktivierung ist eine gute Reproduzierbarkeit der Werte zu erzielen. Es läßt sich auch durch diese Technik eine gute Korrelation zwischen Rekalzifizierungszeit bzw. Kephalinzeit und dem Gehalt an Anti-Hämophilie A- oder B-Faktor ablesen.
Abnormal Plasma Clots in Hemophilia
Authors: Bettigole Richard E. , Hampton James W. , Bird Robert M. 
Published: June 2018

Summary and ConclusionsA technique is described for the examination of thin plasma clots with the electron microscope, by which the clots of nine patients with classical hemophilia and five normal controls were studied. The hemophiliacs’ plasma clots were strikingly different from normal, with relatively straight, wide fibrin strands. This difference appeared to be due to their long clotting times. It is proposed that this abnormal end-product of fibrin polymerization in hemophilia, perhaps together with the decreased platelet clumping which also was observed, may be a cause of the functional inadequacy of blood clots in hemophilia.Presented in part in abstract, Clinical Research 11: 190, 1963 and clinical Research 11: 293, 1963.
Method for Determining Antiheparin Activity of Platelets and Erythrocytes
Authors: Poplawski A , Niewiarowski S 
Published: June 2018

SummaryA method for determining antiheparin activity of platelets and erythrocytes is described. The neutralization of various concentrations of heparin by various amounts of protamine sulphate or tested material is measured simultaneously. Results are expressed in mean equivalent of protamine sulphate (PS) standard solution. The normal values of antiheparin activity of platelets and erythrocytes in human and in various animals are given.
Kinetic Aspects of the Interaction of Blood Clotting Enzymes
Authors: Hemker H. C , Hemker P.W , Loeliger E. A 
Published: June 2018

SummaryApplication of the methods of enzyme-kinetic analysis to the results of clotting tests is feasible and can yield useful results. However, the standard methods of enzyme kinetics are not applicable without modifications imposed by the peculiarities of the blood-clotting enzyme system. The influence of the following complicating circumstances is calculated :1. Substrate is not present in excess.2. Only relative measures exist for concentrations of substrate or enzymes.3. Enzymes and substrates are often added together.4. Reagents are not pure.5. Clotting-time is our only measure for clotting-velocity.Formulas are deduced, which makes it possible to recognize the effect of these complications.
Spontaneous Hemorrhage Precipitated by an Emotional Stress Drug in Anticoagulant-Treated Rats
Authors: Lucas O. N , Jaques L. B 
Published: June 2018

SummaryL.S.D. was used as an emotional stress agent in rats in an attempt to evaluate the influence of the central nervous system in triggering spontaneous hemorrhage in rats treated with anticoagulants. L.A. was used to evaluate whether the hemorrhagic activity of L.S.D. was through the pituitary-adrenal axis. A high percentage of spontaneous hemorrhage was found when the emotional stress agent was combined with the anticoagulant. There was no mortality or hemorrhagic manifestation with anticoagulant alone or in the groups where the treatments were given alone as a control.
Das »Stauungsthromhelastogramm« (Klinische und experimentelle Bedeutung)
Authors: Stacher A 
Published: June 2018

Zusammenfassung1. Es wird die Halbwertszeitberechnung der fallenden Amplitude des TEG als Maß für die Thrombolyse eingeführt. Beim normalen TEG beträgt die Halbwertszeit der Thrombolyse (LA/2) im Mittel 12 Stunden, mit einem Maximum von 17 Stunden und einem Minimum von 6 Stunden.2. Durch Hypoxie infolge Stauung eines Armes kommt es zu Veränderungen des TEG, die von Stauungsdruck und -zeit abhängig sind. Um reproduzierbare Werte zu erlangen, beträgt die günstigste Stauungszeit 30 Minuten bei einem Druck von 80 mm Hg.3. Das TEG nach 30 Minuten Stauung mit einem Druck von 80 mm Hg wird als »Stauungsthrombelastogramm« (St-TEG) bezeichnet. Normalerweise beträgt seine globale Gerinnungskonstante »r + k« 14 min 15 sec im Mittel (Streuung von 12–16 Minuten). Die maximale Amplitude ist geringer als beim Normal-TEG. Sie beträgt im Mittel 51 mm mit einer Streuung von 47–60 mm.4. Die fibrinolytische Potenz findet beim St-TEG ihren Ausdruck in der Abnahme der Halbwertszeit in Prozenten gegenüber dem Normal-TEG. Eine Abnahme um mehr als 75% entspricht einer erhöhten, eine Abnahme um weniger als 18% des Ausgangswertes oder gar eine Zunahme einer verminderten fibrinolytischen Potenz.5. Bei Untersuchungen von Patienten mit Thrombopenien, Leberzirrhosen, Blutungen aus dem Urogenitaltrakt, verschiedenen Karzinomen, einer Hämophilie A und bei Patienten unter Heparintherapie fand sich im St-TEG häufig eine erhöhte, bei Thrombosen, Fällen unter Marcoumar- und Kortikoidbehand-lung überwiegend eine verminderte fibrinolytische Potenz.6. Es wurde die Wirkung von ε - Amino capronsäure, ρ - Aminomethylcy cio -hexancarbonsäure (Amicapron) und Trypsininhibitor (Trasylol) auf die Halbwertszeit im St-TEG untersucht. Sie war ausnahmslos verlängert. Bei Gabe von Stryphnon wurde sie immer verkürzt, während Premarin keine einheitlichen Werte ergab.7. Vergleichende Untersuchungen von Blutbild, Thrombozyten, Fibrinogen ergaben einen leichten Anstieg der Werte, aber keine eindeutige Erklärung für das Auftreten der lytischen Aktivität. Vergleiche zwischen der Abnahme der La/2 nach der Stauung und dem Landis-Test ergaben keine Korrelation. Daraus, aus früheren und laufenden Untersuchungen wird geschlossen, daß die Aktivität eines Plasminogenaktivators nicht unmittelbar die Gefäßpermeabilität steigert.8. Die sich aus dem Vorstehenden ergebenden diagnostischen Schlüsse und experimentellen Möglichkeiten des St auungsthr o mb elast ogr amm s (St-TEG) werden besprochen.
The Ullrastructure of Platelet Participation in Hemostasis
Authors: Johnson Shirley A. , Balboa Ronaldo S. , Pederson Harlan J. , Buckley Monica 
Published: June 2018

SummaryThe ultrastructure of platelet aggregation in vivo in response to bleeding brought about by transection of small mesenteric vessels in rats and guinea pigs has been studied. Platelets aggregate, degranulate and separating membranes disappear in parallel with fibrin appearance which is first seen at several loci after 30 seconds of bleeding. About 40 per cent of the electron opaque granules, some of which contain platelet factor 3 have disappeared after one minute of bleeding while the electron lucent granules increase by 70 per cent suggesting that some of them may be empty vesicles. Most of the platelet aggregates of the random type disappear leaving clumped red blood cells entrapped by a network of fibrin fibers which emanate from the remains of platelet aggregates of the rosette type to maintain hemostasis.
Enzymatic Characteristics of In-Vitro Incorporation of P32 Orthophosphate into Human Platelet Phosphatide
Authors: Grossman C. M , Kohn R 
Published: June 2018

SummaryThe incorporation of P32 orthophosphate into phosphatide by isolated human platelets in an artificial medium was studied. The addition of homologous plasma increased the incorporation and the formation of labelled phosphatide was significantly reduced in the absence of oxygen or in the presence of cyanide, and by varying the pH from 7.4 to 5.6 and 8.6. The enzymatic character of the incorporation and the role of platelet respiration are briefly discussed.
The Value of a Specialized Program for the Management of Oral Anticoagulation
Authors: Ansell Jack 
Published: June 2018

SummaryOral anticoagulation has proven to be an effective and useful therapy for over 50 years for patients at risk for thromboembolism, but recent evidence suggests that many patients are not only poorly managed, but therapy is withheld from a significant number of individuals because of the fear of complications and the labor intensiveness of treatment.Over the last decade several developments have occurred that may increase and improve the use of oral anticoagulation by effectively lowering the risk/benefit profile. Among these have been the standardization of the prothrombin time using the International Normalized Ratio leading to more appropriate and standardized therapy, and a number of consensus conferences in the United States and throughout the world focusing on indications for anticoagulation. Less has occurred in a coordinated fashion to substantially improve the management of oral anticoagulation until very recently. There is now accumulating evidence showing that a coordinated and focused approach to the management of therapy by specialized programs significantly improves clinical outcomes by improving therapeutic control, lessening the frequency of hemorrhage or thrombosis and decreasing the use of medical resources leading to more cost-effective therapy. Furthermore, with the development of new technologies for the measurement of prothrombin times (capillary whole blood PTs or point-of-care testing) allows for novel models of management including patient self-testing and patient self-management. These latter concepts are beginning to be popularized in several regions, especially Germany, Canada and the United States.The focus of the presentation will be to comment on the barriers to more effective and widespread use of anticoagulation and to summarize advances in the management of therapy including the concept of anticoagulation management services, patient self-testing and patient self-management.
Rekombinantes Hirudin zur weiteren Antikoagulation bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie
Authors: Greinacher A 
Published: June 2018

ZusammenfassungHirudin ist ein spezifischer Thrombininhibitor, der unabhängig von Kofaktoren wie Antithrombin und Heparin-Kofaktor II wirkt. Im Gegensatz zu Heparin wird r-Hirudin durch PF4 nicht inaktiviert. Hirudin bewirkt auch eine Hemmung von Thrombus-gebundenem Thrombin und von an Fibrinabbauprodukte gebundenem Thrombin, das vor einer Hemmung durch Heparin geschützt ist. Bei der Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) führt eine verstärkte Iη-vivo-Thrombozyten-aktivierung zur Freisetzung großer Mengen von PF4 und zur exzessiven Thrombinbildung. Betroffene Patienten müssen weiter parenteral antikoaguliert werden. Zur Beurteilung des klinischen Potentials von Hirudin bei dieser Indikation führten wir zwei prospektive Multizenterstudien mit 82 und 112 Patienten durch. In diesen Studien ermöglichte das Hirudin Lepirudin eine effektive parenterale Antikoagulation von HIT-Patienten. Durch Lepirudin kann die Inzidenz schwerwiegender Folgen der HIT reduziert werden. Blutungskomplikationen und die Induktion von Anti-Hirudin-Antikörper sind die wichtigsten unerwünschten Wirkungen der Therapie mit Hirudin.
Immunantwort auf rekombinantes Hirudin
Authors: Hoffmann Ursula , Song X. H. , Heene D. L. , Harenberg J. , Huhle G. 
Published: June 2018

ZusammenfassungRekombinantes Hirudin ist ein potentes, spezifisches Antithrombin-Agens, das in Hefezellen exprimiert wird. Die verschiedenen rekombinanten Hirudine befinden sich nun in der klinischen Prüfung bezüglich einer Anzahl von Indikationen. Die Ergebnisse vorliegender Studien versprechen eine hohe Effektivität und Sicherheit in der Vorbeugung von tiefen Beinvenenthrombosen und Lungenembolien bei Patienten mit elektiver Hüftchirurgie, bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, akutem koronaren Syndrom und der instabilen Angina mit nachfolgender Angioplastie. In diesen Studien waren unter der Therapie mit rekombinantem Hirudin allergische Reaktionen nicht aufgetreten. Rekombinantes Hirudin wurde ebenfalls hinsichtlich seiner Effektivität und Sicherheit bei Patienten mit heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II untersucht. Hier zeigte sich eine Inzidenz von Heparin-Antikörpern in bis zu 50% aller mit Hirudin langzeitbehandelten Patienten. Eine Immunantwort gegen rekombinantes Hirudin konnte ebenfalls in Tierversuchen zur Herstellung von monoklonalen Hirudinantikörpern produziert werden. Die vorliegenden Daten zeigen, daß die Hirudinantikörper teils hirudin-neutralisierende, teils halbwertszeitverlängernde Eigenschaften aufweisen. Die biologische Relevanz der Hirudin-Antikörper bleibt weiteren Studien vorbehalten.
Pharmacological Properties of Abciximab
Authors: Nakada Marian , Mascelli Mary Ann 
Published: June 2018

AbstractAbciximab is the first of a new class of therapeutic agents that specifically block the function of the platelet cell adhesion receptor, glycoprotein (GP) IIb/IIIa and the subsequent platelet aggregation that contributes to thrombosis. Abciximab displays high avidity for the GPIIb/IIIa receptor, which results in a prolonged platelet-bound half-life, and a sustained duration of platelet inhibition resulting from the redistribution and equilibration of abciximab molecules among circulating platelets at gradually diminishing levels of GPIIb/IIIa receptor occupancy. In contrast to its extended platelet bound life-span, unbound abciximab is cleared rapidly (half-life <10 min) after an intravenous bolus dose. Nevertheless, a subsequent continuous infusion that maintains relatively low concentrations of free abciximab (50 to 100 ng/ml) sustains the pharmacologic GPIIb/IIIa receptor blockade throughout the duration of treatment. In addition, abciximab also interacts with other potentially important biological targets. The agent binds with equal affinity to the other β3 containing integrin, the vitronectin (αvβ3) receptor, and more weakly to the leukocyte Mac-1 receptor. The high avidity and multi-receptor specificity of abciximab are consistent both short- and long-term therapeutic benefits in patients with acute coronary syndromes.