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Update Ätiologie/Risikofaktoren bei Osteonekrosen und Osteonekrose bei Kortikoidtherapie
Authors: Baumann B. , Rader C. P. 
Published: August 2018

ZusammenfassungSchon seit Beginn der 1980iger-Jahre wird eine multifaktorielle Genese der Osteonekrose postuliert. Neueste Untersuchungen fokussieren auf die Endstreckengefäße. Die Summe der Risikofaktoren führt durch erkrankte Endothelien zum Verschluss der Endgefäße mit der Folge der umschriebenen Nekrose eines typischen Knochenbezirks. Diese Theorie der endothelialen Dysfunktion wird durch molekularmedizinische Verfahren unterstützt. Besonders das VEGF (vascular endothelial growth factor) der Knochenmarkszellen steht im Mittelpunkt des Interesses, da dieser Wachstumfaktor die Angiogenese und damit die Regenerationsfähigkeit des Knochens anzeigt. Bei Osteonekrose wird er vermindert und/oder in abnormer Variante exprimiert. Für die kortisoninduzierte Osteonekrose, deren Verständnis durch zahlreiche Tiermodelluntersuchungen deutlich verbessert wurde, gilt, dass sie durch kumulative Gabe oder durch sehr hohe Einzeldosen ausgelöst wird. Die Regenerationsfähigkeit ist beim Risikofaktor Kortison deutlich niedriger als bei anderen Risikofaktoren wie Alkohol.
Effekte der Glukokortikoide auf den Knochen
Authors: Lang A. , Hoff P. , Buttgereit F. , Amann J. 
Published: August 2018

ZusammenfassungGlukokortikoide sind potente Modulatoren des Immunsystems mit antientzündlicher und immunsuppressiver Wirkung. Seit ihrer Einführung in die klinische Medizin werden Glukokortikoide sehr breit angewandt und kommen sowohl in sehr niedrigen bis sehr hohen Dosierungen zum Einsatz. Trotz der vielen positiven Eigenschaften der Glukokortikoide ist ihre Anwendung vor allem in höheren Dosierungen oft durch zahlreiche Nebenwirkungen gekennzeichnet. Eine typische unerwünschte Wirkung einer solchen Therapie ist die glukokortikoidinduzierte Osteoporose, die die häufigste sekundäre Osteoporoseform darstellt. In den vergangenen Jahren konnte das Wissen über die Glukokortikoidwirkungen auf den Knochen deutlich erweitert werden. Es wurde klar, dass Glukokortikoide dosis- und zeitabhängig sehr verschiedene Wirkungen auf dieses System haben. Während Glukokortikoide in physiologischer Konzentration eine regulatorische Wirkung auf die Osteoblastogenese haben und so die Knochenbildung begünstigen, sind ihre Auswirkungen in pharmakologischer Dosierung nahezu konträr. In diesem Beitrag geben wir einen Überblick über physiologische und pathophysiologische Glukokortikoideffekte auf den Knochen und beleuchten aktuelle Therapieempfehlungen bezüglich der glukokortikoidinduzierten Osteoporose.
Diagnostik von Knochenmetastasen heute und morgen
Authors: Hausmann D. , Büsing K.-A. , Schönberg S. 
Published: August 2018

ZusammenfassungKnochenmetastasen sind häufig mit Schmerzen und Bewegungseinschränkungen verbunden. Pathologische Frakturen stellen ein zusätzliches Risiko dar. Moderne interdisziplinäre Therapien bieten heute die Möglichkeit, Symptome zu lindern und ein Fortschreiten der Erkrankung zu verzögern. Die Radiologie und die Nuklearmedizin spielen im Management von Knochenmetastasen eine herausragende Rolle sowohl bei der Detektion als auch bei der Therapieevaluation. Technische Neuerungen ermöglichen heute ein einzeitiges vollständiges Ganzkörperstaging mittels Ganzkörper-MRT und PET-CT. Sogenannte Theranostika erlauben darüber hinaus die Kombination von Diagnostik und Therapie. Insgesamt ist das Management von Knochenmetastasen von der Diagnostik über die Therapie bis hin zur Therapieevaluation eine interdisziplinäre Aufgabe, um eine möglichst individuelle, auf die spezifischen Bedürfnisse des einzelnen Patienten zugeschnittene, therapeutische Strategie zu entwickeln.
Effects of urocortin on spine?
Authors: Komrakova M. , Kottwitz L. , Dullin C. , Schmelz U. , Stuermer K. M. , Tezval M. , Sehmisch S. 
Published: August 2018

SummaryUrocortin (UCN) is a member of the cortico tropin-releasing factor family. UCN enhances osteoblast differentiation and inhibits osteoclasts in vitro. In the present study, the effect of UCN on spine was assessed in the rat osteopenia model.Sprague Dawley rats (3 month old) were either ovariectomized (OVX, n = 48) or sham operated (n = 12). After 9 weeks, OVX rats were divided into 4 groups (n = 12): OVX, UCN low (3 µ/kg BW), UCN high (30 µ/kg BW), estradiol-17β-benzoate (0.2 mg/kg BW). UCN was administered daily s. c., estrogen was supplied with food for 35 d. Thereafter, the lumbar vertebral bodies were analyzed by biomechanical test, micro-CT, pQCT, gene expression and ashing analyses. Serum alkaline phosphatase (AP), beta-Crosslaps, calcium, leptin levels were assessed.Stiffness, BMD, BV/TV, trabecular parameters improved in UCN high group. UCN low dose had less effect on spine. AP was enhanced in UCN high group, leptin increased in both UCN groups, other serum parameters and expression of bone genes did not change. UCN high dose showed osteoprotective effect in spine.Further studies are needed to understand mechanism of UCN action on bone and to reveal potential side effects.
Biomechanische Testung in der Orthopädie und Wirbelsäulenchirurgie
Authors: Kaddick C. , Baxmann M. , Grupp T. M. 
Published: August 2018

ZusammenfassungSeit dem Beginn der neunziger Jahre haben sich die Wissensgebiete der experimentellen Orthopädie und Traumatologie, der Biomechanik und der Biotribologie in großen Schritten weiterentwickelt. Innovative, nachhaltige Produkte oder auch die Neukombination klinisch bewährter Designprinzipien können nur auf Basis tiefgreifender Kenntnisse der Biomechanik, der Biomaterialien und der klinischen Anwendung präklinisch evaluiert werden. Daher erfordert die Entwicklung leistungsfähiger Prüfmethoden zur Charakterisierung neuer Implantatsysteme die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von Implantatentwicklern, Operateuren, Biomechanikern, Biomaterialexperten und Biologen, sowie die aktive Mitarbeit in den internationalen Normungsgremien. Am Beispiel von ausgewählten Fragestellungen mit hoher klinischer Relevanz werden der Stand der Forschung und aktuelle Vorhaben bei der Entwicklung von neuen Prüfverfahren in der Gelenkendoprothetik und Wirbelsäulenchirurgie vorgestellt.
Stellenwert des allgemeinen Labors in der Diagnostik und Verlaufskontrolle der Osteoporose
Authors: Scharla S. 
Published: August 2018

ZusammenfassungDie Differenzialdiagnostik ist bei Osteoporose sehr wichtig, weil zwischen primärer und sekundärer Osteoporose unterschieden wird, was auch therapeutische Konsequenzen hat. Dabei ist das Labor sehr bedeutend. Während bei primärer Osteoporose die allgemeinen Laborwerte in der Regel normal sind, findet man bei einer sekundären Osteoporose oft typische Abweichungen. Häufig sind dann spezielle weiterführende Untersuchungen notwendig.
Das Mammakarzinom beim Mann
Authors: Kouba M. , Rudolph S. E. , Hrdlicka P. , Zuber M. A. 
Published: August 2018

ZusammenfassungBei einem 78-jährigen Patienten konnten diffuse Knochenschmerzen im Bereich der Wirbelsäule und des Beckens mittels bildgebender Diagnostik auf eine Knochenmetastasierung zurückgeführt werden. Nach Ausschluss eines Malignoms der Prostata durch den Urologen erfolgte eine internistische Vorstellung zur weiteren Primärtumorsuche. Bei der klinischen Untersuchung fiel ein exulzerierender Tumor der rechten Brust lateral der Mamille auf, welcher mit Hilfe einer Stanzbiopsie histologisch als invasiv wachsendes duktales Mammakarzinom eingeordnet werden konnte. Die Therapie bestand in einer Mastektomie, der Gabe des Bisphosphonates Zoledronsäure sowie einer palliativen Radatio der Knochenmetastasen.
Genetische Ursachen und therapeutische Optionen bei Osteoporose im Kindes- und Jugendalter
Authors: Hoyer-Kuhn H. , Schönau E. , Semler O. 
Published: August 2018

ZusammenfassungIn den letzten Jahren hat sich die Diagnose “Osteogenesis imperfecta” (OI) von einem klar definierten, aber unvollständig verstandenen Krankheitsbild, zu einem heterogenen Symptomenkomplex gewandelt. Die meisten Patienten sind von einer Mutation in den Genen COL1A1 oder COL1A2 betroffen, die zu einem quantitativen oder qualitativen Mangel an Kollagen I führt. In den vergangenen Jahren wurde das pathophysiologische Verständnis durch neue molekulargenetische Erkenntnisse detaillierter. Mutationen, die Störungen der posttranslationalen Modifikation von Kollagen I bewirken, verursachen genauso den Phänotyp einer OI, wie Störungen der Osteoblastendifferenzierung. Das klinische Bild der OI kann aber über einen anderen pathophysiologischen Weg, wie z. B. der Überaktivierung von Osteoklasten (Mutationen im Gen SERPINF1), hervorgerufen werden. Trotz dieses erweiterten Wissens ist die Therapie weiterhin symptomatisch und beruht auf chirurgisch/orthopädischen und physiotherapeutischen Maßnahmen sowie auf der Behandlung mit Bisphosphonaten. Nur durch eine koordinierte Betreuung in einem Spezialzentrum kann den Kindern die bestmögliche Perspektive für ein Leben mit Glasknochen gegeben werden.
Mehr Muskulatur – gesündere Knochen?
Authors: Semler O. , Schoenau E. , Hoyer-Kuhn H. 
Published: August 2018

ZusammenfassungAufgrund einer steigenden Anzahl von Osteo porose-Erkrankungen gilt es, präventive Ansätze zu finden, um das Risiko spontaner Frakturen im höheren Lebensalter zu reduzieren. Lange wurde postuliert, dass Frakturen aufgrund einer reduzierten Knochenmasse entstehen. Das Konzept der “Peak Bone Mass” beruht auf der Hypothese, dass eine Anhäufung von Knochenmasse in der Adoleszenz die Frakturrate im Alter senken könne. Die Knochenmasse beschreibt jedoch nur, wie viel Knochenmasse absolut ein Individuum besitzt, nicht jedoch, ob die Knochen die erforderliche Festigkeit aufweisen. Die Knochenmasse ist vielmehr eine Funktion aus Körperlänge und muskulärer Beanspruchung, weniger jedoch des Alters. Die Knochenfestigkeit wird dabei durch verschiedene Einflussfaktoren geregelt, wie das Osteozytennetzwerk “Mechanostat”, das die aktuelle Beanspruchung misst und Adaptationsvorgänge einleitet, aber auch durch Hormone, Ernährung und Medikamente. Von der Beschreibung der reinen Knochenmasse aus ist, basierend auf diesen regulierenden Faktoren und Erkenntnissen über die Interaktion der aufgeführten Faktoren, das Konzept der funktionellen Muskel-Knochen-Einheit entstanden, welches beschreibt, dass die Entwicklung und der Erhalt der knöchernen Stabilität mit ihrer Festigkeit von der Muskulatur abhängig ist. In der Schlussfolgerung muss bei auftretenden Frakturen sowohl in der adulten Medizin als auch in der Pädiatrie zur Beurteilung des Skelettsystems die Muskulatur mit einbezogen werden, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob es sich um eine primäre oder sekundäre Knochenerkrankung handelt.
Syringeal EMGs and synthetic stimuli reveal a switch-like activation of the songbird’s vocal motor program
Authors: Bush Alan , Döppler Juan F. , Goller Franz , Mindlin Gabriel B. 
Published: August 2018

SignificanceThe study of the integration between sensory inputs and motor commands has greatly benefited from the finding that in sleeping oscine birds, playback of their own song evokes highly specific firing patterns in neurons also involved in the production of that song. Nevertheless, the sparse spiking patterns that can be recorded from few single neurons gives limited information of the overall activity of the song system. Here, we show that this response is not restricted to the central nervous system but reaches vocal muscles. Combining this integrated measure of the activity of the system with surrogate synthetic songs, we found an all-or-nothing or switch-like activation of the song system.
Prevalence and Nature of Structural Brain Abnormalities in Batterers: A Magnetic Resonance Imaging Study
Authors: Bueso-Izquierdo Natalia , Verdejo-Román Juan , Martínez-Barbero José Pablo , Pérez-Rosillo Miguel Ángel , Pérez-García Miguel , Hidalgo-Ruzzante Natalia , Hart Stephen D. 
Published: August 2018

Introduction: Past research has found differences in the brain activation of batterers vs. other offenders in response to depictions of violence, but it is not known whether these functional differences are associated with structural brain abnormalities (SBAs). Objective: Investigate the prevalence and nature of SBAs in batterers using neuroimaging methods. Method: Two neuroradiologists independently diagnosed SBAs based on Magnetic Resonance Imaging scans for the 21 batterers and 20 other offenders. All participants had been screened to ensure that they had no obvious brain damage secondary to neurological injury or insult, including traumatic brain injury. Results: One participant had both a major and minor SBA; 13 had one or more minor SBAs. Most were judged to be not clinically relevant. Conclusion: SBAs are not strongly or specifically associated with IPV, and it is unlikely they are responsible for the differences in brain functioning between batterers and other offenders observed in past research.
On the problem of confounders in modeling gene expression
Authors: Schmidt Florian , Schulz Marcel H 
Published: August 2018

Abstract

Motivation
Modeling of Transcription Factor (TF) binding from both ChIP-seq and chromatin accessibility data has become prevalent in computational biology. Several models have been proposed to generate new hypotheses on transcriptional regulation. However, there is no distinct approach to derive TF binding scores from ChIP-seq and open chromatin experiments. Here, we review biases of various scoring approaches and their effects on the interpretation and reliability of predictive gene expression models.

Results
We generated predictive models for gene expression using ChIP-seq and DNase1-seq data from DEEP and ENCODE. Via randomization experiments, we identified confounders in TF gene scores derived from both ChIP-seq and DNase1-seq data. We reviewed correction approaches for both data types, which reduced the influence of identified confounders without harm to model performance. Also, our analyses highlighted further quality control measures, in addition to model performance, that may help to assure model reliability and to avoid misinterpretation in future studies.

Availability and implementation
The software used in this study is available online at https://github.com/SchulzLab/TEPIC.

Supplementary information
Supplementary data are available at Bioinformatics online.
The Petrology of the Kaiserstuhl Volcanic Complex, SW Germany: The Importance of Metasomatized and Oxidized Lithospheric Mantle for Carbonatite Generation
Authors: Braunger S , Marks M A W , Walter B F , Neubauer R , Reich R , Wenzel T , Parsapoor A , Markl G 
Published: August 2018

Abstract
The Miocene Kaiserstuhl Volcanic Complex (Southwest Germany) consists largely of tephritic to phonolitic rocks, accompanied by minor nephelinitic to limburgitic and melilititic to haüynitic lithologies associated with carbonatites. Based on whole-rock geochemistry, petrography, mineralogy and mineral chemistry, combined with mineral equilibrium calculations and fractional crystallization models using the Least Square Fitting Method, we suggest that the Kaiserstuhl was fed by at least two distinct magma sources. The most primitive rock type of the tephritic to phonolitic group is rare monchiquite (basanitic lamprophyre) evolving towards tephrite, phonolitic tephrite, phonolitic noseanite, nosean phonolite and tephritic phonolite by fractional crystallization of variable amounts of clinopyroxene, amphibole, olivine, spinel/magnetite, garnet, titanite, plagioclase and nosean. During this evolution, temperature and silica activity (aSiO2) decrease from about 1100°C and aSiO2 = 0·6–0·8 to 880°C and aSiO2 = ∼0·2. At the same time, oxygen fugacity (fO2) increases from ΔFMQ* = +2–3 to ΔFMQ* = +3–5, with ΔFMQ* being defined as the log fO2 deviation from the silica activity-corrected FMQ buffer curve. Nephelinitic rocks probably derive by fractionation of mostly olivine, spinel/magnetite, melilite, perovskite and nepheline from an olivine melilititic magma. The nephelinitic rocks were formed at similarly high crystallization temperatures (&gt;1000°C) and evolve towards limburgite (hyalo-nepheline basanite) by an increase of silica activity from about aSiO2 = 0·4–0·5 to aSiO2 = 0·5–0·9, whilst redox conditions are buffered to ΔFMQ* values of around +3. Haüyne melilitite and the more evolved (melilite) haüynite may equally be derived from an olivine melilitite by more intense olivine and less melilite fractionation combined with the accumulation of haüyne, clinopyroxene and spinel. These rocks were crystallized at very low silica activities (aSiO2 ≤0·2) and highly oxidized conditions (ΔFMQ* = +4–6). Even higher oxygen fugacities (ΔFMQ* = +6–7) determined for the carbonatite suggests a close genetic relation between these two groups. The assemblage of carbonatites with highly oxidized silicate rocks is typical of many carbonatite occurrences worldwide, at least for those associated with melilititic to nephelinitic silicate rocks. Therefore, we suggest that the existence of highly oxidized carbonate-bearing sublithospheric mantle domains is an important prerequisite to form such complexes.
Effects of dry or wet conditions during the preweaning phase on subsequent feedlot performance and carcass composition of beef cattle
Authors: Gatson Garth A , Gunn Patrick J , Busby W Darrell , Wiegand Bryon R , Vander Ley Brian L , Meyer Allison M 
Published: August 2018

Abstract
Our objective was to determine the effects of dry and wet conditions during the preweaning on subsequent feedlot performance and carcass characteristics of beef cattle. Steers (n = 7,432) and heifers (n = 2,361) finished in 16 feedlots in southwestern Iowa through the Tri-County Steer Carcass Futurity Cooperative were used for a retrospective analysis. Cattle originated in the Midwest (Iowa, Missouri, Indiana, Illinois, and Minnesota) and were born in February, March, or April of 2002 through 2013. Feedlot performance and carcass composition data were obtained for each animal. Palmer Drought Severity Index (PDSI) values were obtained for each animal’s preweaning environment on a monthly basis. Mean PDSI values were used to classify conditions as dry (≤−2.0), normal (&gt;−2.0 and &lt;2.0), or wet (≥2.0) for the cool (April and May), warm (June through August), and combined (April through August) forage growing seasons preweaning. Mixed models were used to evaluate the effects of PDSI class on subsequent performance. Calf sex, date of birth (as day of year), year, and feedlot were also included as fixed effects. When considering PDSI class during the cool season, cattle from normal and wet classes had a greater feedlot delivery BW (P &lt; 0.0001) than dry. Dry and normal classes had greater (P ≤ 0.02) delivery BW than wet during the warm and combined seasons, however. For the cool season, average daily gain was greater (P &lt; 0.0001) for the dry class than normal and wet. Cattle from the normal class for the cool season had greater (P = 0.001) final BW than wet, but the wet class had the greatest (P &lt; 0.04) and dry class had the lowest (P &lt; 0.01) final BW during the warm season. During the cool season, HCW was greater (P &lt; 0.007) for the normal than wet class, although HCW was greater (P ≤ 0.02) for wet compared with dry and normal during the warm season. Calculated yield grade was lower (P ≤ 0.006) for the normal class during the cool season compared with dry and wet. For both the warm and combined seasons, the dry class had lower (P ≤ 0.004) calculated yield grade compared with normal and wet. Carcasses from cattle that experienced normal or wet warm seasons had greater (P ≤ 0.0005) marbling scores than dry, and normal had greater (P = 0.0009) marbling score than dry for the combined seasons. In conclusion, these data indicate that both dry and wet conditions during the preweaning phase may impact ultimate feedlot performance and carcass composition.
Wound healing can be improved by (—)‐epigallocatechin gallate through targeting Notch in streptozotocin‐induced diabetic mice
Authors: Huang Ye-Wei , Zhu Qiang-Qiang , Yang Xiao-Ying , Xu Huan-Huan , Sun Bin , Wang Xuan-Jun , Sheng Jun 
Published: August 2018

ABSTRACTDelayed wound healing is one of the most prominent clinical manifestations of diabetes and lacks satisfactory treatment options. Persistent inflammation occurs in the late phase of wound healing and impairs the healing process in mice with diabetes mellitus (DM). In this study, we observed that the late wound healing in streptozotocin (STZ)‐induced DM mice could be improved by (−)‐epigallocatechin gallate (EGCG). The macrophage accumulation, inflammation response, and Notch signaling can be inhibited by EGCG in the skin wounds of DM mice. Furthermore, we found that the LPS‐induced inflammation response including overactivated Notch signaling, was inhibited by EGCG in mouse macrophages. Moreover, we confirmed that EGCG could directly bind with mouse Notch‐1. In addition, our studies indicated that diabetic wound healing was improved by EGCG treatment before or after the inflammation phase by targeting the Notch signaling pathway, which suggests that the pre‐existing diabetic wound healing can be improved by EGCG. To summarize, wound healing can be improved by EGCG through targeting Notch in STZ‐induced DM mice. Our findings provide insight into the therapeutic strategy for diabetic wounds and offer EGCG as a novel potential medicine to treat chronic wounds.—Huang, Y.‐W., Zhu,Q.‐Q., Yang,X.‐Y., Xu,H.‐H., Sun,B., Wang,X.‐J., Sheng,J.Wound healing can be improved by (−)‐epigallocatechin gallate through targeting Notch in streptozotocin‐induced diabetic mice. FASEB J. 33, 953–964 (2019). www.fasebj.org
Longitudinal Study of Tacrolimus in Lymphocytes During the First Year After Kidney Transplantation
Authors: Klaasen Rolf Anton , Bergan Stein , Bremer Sara , Daleq Lina , Andersen Anders Mikal , Midtvedt Karsten , Skauby Morten Heier , Vethe Nils Tore 
Published: August 2018

Introduction:
Tacrolimus (TAC) is an immunosuppressive drug used after organ transplantation. Dosing is adjusted using whole blood (WB-TAC) measurements. Patients within the therapeutic WB-TAC window still experience rejections and adverse effects. Alternative monitoring methods are therefore warranted. The authors developed a method for measuring TAC in peripheral blood mononuclear cell (PBMC) isolates (PBMC-TAC) and performed a pharmacokinetic study in a cohort of kidney transplant patients during the first year after transplantation.

Methods:
PBMCs were isolated from whole blood by gradient centrifugation. After methanol-based extraction, liquid chromatography with tandem mass spectrometry was used to determine TAC in the extract. PBMC-TAC was normalized to the number of cells and alternatively to the protein amount in cells. Predose and postdose (1.5 hours) samples from kidney transplant patients were collected at 1 week, 6 weeks, and 1 year after transplantation. WB-TAC was measured using immunoassay.

Results:
The PBMC-TAC assay fulfilled the validation criteria of the European Medicines Agency guidelines. Twenty-nine patients completed the study. Predose PBMC-TAC was (median) 23 (1 week), 33 (6 weeks), and 27 pg/106 cells (1 year). Postdose PBMC-TAC was 44, 30, and 27 pg/106 cells at 1 week, 6 weeks, and 1 year after transplantation, respectively. Predose WB-TAC (median) was 5.0, 6.0, and 5.4 mcg/L, and postdose WB-TAC was 10.5, 8.3, and 9.1 mcg/L, respectively, at 1 week, 6 weeks, and 1 year after transplantation. Whole blood and PBMC-TAC correlated at all timepoints (rho 0.40–0.82, P < 0.05) except before dosage at 6 weeks. PBMC-TAC normalized to the number of cells, and the amount of protein was modestly correlated (rho 0.36–0.81, P < 0.056).

Conclusions:
The correlation between WB-TAC and PBMC-TAC is modest during the first-year posttransplantation. Normalization of PBMC-TAC to cells or protein may yield different results. PBMC-TAC is increased 1.5 hours after dose at 1 week after transplantation, but not after 6 weeks or 1 year, indicating altered distribution kinetics.