bluuebunny/crossref_metadata_2025_split huggingface dataset:
Lucitanib for the Treatment of HR+/HER2− Metastatic Breast Cancer: Results from the Multicohort Phase II FINESSE Study
Authors: Hui Rina , Pearson Alex , Cortes Javier , Campbell Christine , Poirot Camille , Azim Hatem A. , Fumagalli Debora , Lambertini Matteo , Daly Fergus , Arahmani Amal , Perez-Garcia José , Aftimos Philippe , Bedard Philippe L. , Xuereb Laura , Scheepers Elsemieke D. , Vicente Malou , Goulioti Theodora , Loibl Sibylle , Loi Sherene , Pierrat Marie-Jeanne , Turner Nicholas C. , Andre Fabrice , Curigliano Giuseppe 
Published: October 2019

AbstractPurpose:The FGFR1 gene is amplified in 14% of patients with HR+/HER2− breast cancer. Efficacy and safety of lucitanib, an inhibitor of VEGFR1-3, FGFR1-3, and PDGFRα/β, were assessed.Patients and Methods:Patients with HR+/HER2− metastatic breast cancer (MBC) received oral lucitanib in three centrally confirmed cohorts: (i) FGFR1 amplified, (ii) FGFR1 nonamplified, 11q13 amplified, and (iii) FGFR1 and 11q13 nonamplified. Key inclusion criteria included Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ≤2, ≥1 line of anticancer therapy, but ≤2 lines of chemotherapy. Primary endpoint was overall response rates (ORR) by RECIST1.1. Simon's two-stage design was used: If ≥2 patients responded among 21 patients, 20 additional patients could be enrolled in each cohort. FGFR1 copy-number variation (CNV) was determined by FISH and droplet digital PCR, whereas FGFR1 expression was determined by IHC.Results:Seventy-six patients (32/18/26 in cohorts 1/2/3) from nine countries were enrolled. The prespecified primary endpoint was met in cohort 1 with ORR of 19% [95% confidence interval (CI), 9%–35%], but not in cohorts 2 and 3 with ORR of 0% (95% CI, 0%–18%) and 15% (95% CI, 6%–34%), respectively. Frequent adverse events included hypertension (87%), hypothyroidism (45%), nausea (33%), and proteinuria (32%). Exploratory biomarker analyses suggested higher ORR in patients with high FGFR1 amplification (≥4 CNV) than those without high amplification (22% vs. 9%). ORR in patients with FGFR1-high tumors (IHC, H-score ≥50) was 25% versus 8% in FGFR1-low cancers.Conclusions:Lucitanib had modest antitumor activity and significant hypertension-related toxicity in patients with HR+/HER2− MBC. Although based on small sample sizes, exploratory biomarker analyses suggested that patients with high FGFR1 amplification or expression might derive greater benefit.
On-Target Pharmacodynamic Activity of the PI3K Inhibitor Copanlisib in Paired Biopsies from Patients with Malignant Lymphoma and Advanced Solid Tumors
Authors: Morschhauser Franck , Machiels Jean-Pascal , Salles Gilles , Rottey Sylvie , Rule Simon A.J. , Cunningham David , Peyrade Frederic , Fruchart Christophe , Arkenau Hendrik-Tobias , Genvresse Isabelle , Liu Li , Köchert Karl , Shen Kui , Kneip Christoph , Peña Carol E. , Grevel Joachim , Zhang Jun , Cisternas Galia , Reschke Susanne , Granvil Camille , Awada Ahmad 
Published: October 2019

Abstract
The PI3K inhibitor copanlisib has efficacy and manageable safety in patients with indolent lymphoma and solid tumors. Pharmacodynamic effects relative to copanlisib dose and plasma exposure were evaluated. Patients with lymphoma or solid tumors received copanlisib 0.4 or 0.8 mg/kg on days 1, 8, and 15 of a 28-day cycle. Primary variables were maximum changes in phosphorylated AKT (pAKT) levels in platelet-rich plasma (PRP) and plasma glucose. Other evaluations included PI3K signaling markers and T-lymphocytes in paired tumor biopsies, the relationship between estimated plasma exposure and pharmacodynamic markers, response, and safety. Sixty-three patients received copanlisib. PRP pAKT levels showed sustained reductions from baseline following copanlisib [median inhibition: 0.4 mg/kg, 73.8% (range −94.9 to 144.0); 0.8 mg/kg, 79.6% (range −96.0 to 408.0)]. Tumor pAKT was reduced versus baseline with copanlisib 0.8 mg/kg in paired biopsy samples (P &lt; 0.05). Dose-related transient plasma glucose elevations were observed. Estimated copanlisib plasma exposure significantly correlated with changes in plasma pAKT and glucose metabolism markers. There were two complete responses and six partial responses; seven of eight responders received copanlisib 0.8 mg/kg. Adverse events (all grade) included hyperglycemia (52.4%), fatigue (46.0%), and hypertension (41.3%). Copanlisib demonstrated dose-dependent pharmacodynamic evidence of target engagement and PI3K pathway modulation/inhibition in tumor and immune cells. Results support the use of copanlisib 0.8 mg/kg (or flat-dose equivalent of 60 mg) in solid tumors and lymphoma, and provide a biomarker hypothesis for studies of copanlisib combined with immune checkpoint inhibitors (NCT03711058).
PRMT6 Promotes Lung Tumor Progression via the Alternate Activation of Tumor-Associated Macrophages
Authors: Avasarala Sreedevi , Wu Pei-Ying , Khan Samia Q. , Yanlin Su , Van Scoyk Michelle , Bao Jianqiang , Di Lorenzo Alessandra , David Odile , Bedford Mark T. , Gupta Vineet , Winn Robert A. , Bikkavilli Rama Kamesh 
Published: October 2019

Abstract

Increased expression of protein arginine methyl transferase 6 (PRMT6) correlates with worse prognosis in lung cancer cases. To interrogate the in vivo functions of PRMT6 in lung cancer, we developed a tamoxifen-inducible lung-targeted PRMT6 gain-of-function mouse model, which mimics PRMT6 amplification events in human lung tumors. Lung-targeted overexpression of PRMT6 accelerated cell proliferation de novo and potentiated chemical carcinogen (urethane)-induced lung tumor growth. To explore the molecular mechanism/s by which PRMT6 promotes lung tumor growth, we used proteomics-based approaches and identified interleukin-enhancer binding protein 2 (ILF2) as a novel PRMT6-associated protein. Furthermore, by using a series of in vitro gain-of-function and loss-of-function experiments, we defined a new role for the PRMT6–ILF2 signaling axis in alternate activation of tumor-associated macrophages (TAM). Interestingly, we have also identified macrophage migration inhibitory factor, which has recently been shown to regulate alternate activation of TAMs, as an important downstream target of PRMT6–ILF2 signaling. Collectively, our findings reveal a previously unidentified noncatalytic role for PRMT6 in potentiating lung tumor progression via the alternate activation of TAMs.

Implications:
This is the first study to demonstrate an in vivo role for PRMT6 in lung tumor progression via the alternate activation of TAMs.
Стратегія інфузійної терапії в гострому періоді політравми з використанням неінвазивного моніторингу гемодинаміки
Authors: Matolinets N. V. , Pidhirnyi Ja. M. , Netliukh A. M. 
Published: October 2019

Мета роботи: встановити ефективність неінвазивного моніторингу серцевого викиду для вибору технології інфузійної терапії в гострому періоді політравми.
Матеріали і методи. Обстежено 50 пацієнтів із політравмою, госпіталізованих у відділення анестезіології та інтенсивної терапії (ВАІТ) КНП “КЛШМД м. Львова”. Середній вік постраждалих складав (48,4±5,2) року. У 25 пацієнтів основної групи проводили моніторинг показників центральної гемодинаміки за допомогою модуля esCCO, інтегрованого в монітор пацієнта Life Scope фірми Nihon Kohden (Японія). Пацієнта вважали сприйнятливим до волемічної терапії та продовжували поповнення об’єму циркулюючої крові, якщо інфузійні болюси в об’ємі 500–1000 мл збалансованих кристалоїдних розчинів викликали достовірне підвищення серцевого викиду і ударного об’єму. У контрольній групі (n=25) для порівняльного аналізу реєстрували тільки традиційні показники – артеріальний тиск (АТ), ЕКГ, насичення крові киснем (сатурація крові – SpO2) за допомогою багатофункціональних моніторів Philips IntelliVue (MP20).
Результати досліджень та їх обговорення. У пацієнтів основної групи добовий об’єм інфузії був меншим і склав (4666,7±120,3) мл, відрізняючись достовірно від об’єму інфузії (p<0,05), застосованого в контрольній групі. Серцевий викид (СВ) при госпіталізації в основній групі становив (4,06±0,10) л/хв, тобто вихідний рівень був статистично значуще нижчим відносно контрольної групи (р<0,05 – 4,40±0,07 л/хв), через 12 год лікування СВ продовжував статистично значуще зростати і порівняно з терміном 6 год вірогідно зріс – (5,30±0,06) л/хв (p<0,01), а через 24 год спостерігалась, на відміну від контрольної групи, статистично значуща динаміка зростання СВ до (5,63±0,08) л/хв із наближенням до норми. Протягом перших 12 год в контрольній групі добовий діурез склав (887,5±95,3) і зріс до (1987,5±257,3) мл до 24 год (приріст діурезу протягом першої доби 91,7 мл/год), а в основній групі (942,9±75,1) (р>0,5) та (2585,7±101,0) мл (р<0,05), відповідно, приріст діурезу 136,9 мл/год.
Лікування синдрому Міріззі
Authors: Rusyn V. I. , Rumiantsev K. E. , Pavuk F. M. 
Published: October 2019

Мета роботи: визначення способу лікування спонтанних внутрішніх біліарних нориць (СВБН) при синдромі Міріззі (СМ).
Матеріали та методи. Проведено ретроспективний аналіз результатів лікування 8200 пацієнтів із жовчнокам’яною хворобою в Закарпатській обласній клінічній лікарні ім. Андрія Новака (ЗОКЛ) з 1997 до 2018 р. Із загальної кількості у 199 пацієнтів спостерігали СВБН. Частота, з якою траплялися СВБН, склала 2,4 %.
Результати досліджень та їх обговорення. Пацієнтам із СМ 1 типу виконували холецистектомію із зашиванням широкої і короткої міхурової протоки. У 30 хворих із СМ 2 типу виконали холецистектомію від дна з висіканням норицевого ходу і зашиванням дефекту в загальній жовчній протоці (ЗЖП) на Т-подібній трубці. У 14 хворих із СМ 3 типу варіантом вибору була холецистектомія з пластикою ЗЖП залишками стінки жовчного міхура (ЖМ) і зовнішнім дренуванням Т-подібною трубкою. У 9 хворих із синдромом Міріззі 4 типу виконали холецистектомію “від дна” із повним пересіканням ЗЖП. Дев’ятнадцяти хворим із холедохо-дуоденальними норицями 1 типу виконано ендоскопічну папілофістулотомію з метою надійного дренування ЗЖП, евакуації конкрементів з неї і ліквідації внутрішнього отвору нориці. Метою операції при спонтанних внутрішніх біліарних норицях є видалення жовчного міхура, забезпечення відтоку жовчі у просвіт травної трубки і пасажу хімусу по ній. При наявності нориці в порожнистому органі виконується її висікання з ушиванням отвору, окремих випадках резекційні способи ліквідації нориць.
Можливості радикального лікування папілярних карцином щитоподібної залози методом мініінвазивної хірургії
Authors: Guda B. B. , Kovalenko A. E. , Taraschenko Yu. M. 
Published: October 2019

Мета роботи: розробити та ретроспективно оцінити результати хірургічного методу міні-доступу до щитоподібної залози у хворих з диференційованим тиреоїдним раком.
Матеріали і методи. Проаналізовано результати обстеження та хірургічного лікування 60 хворих із папілярними карциномами щитоподібної залози, прооперованих із застосуванням мініінвазивного методу, який полягає в зменшенні хірургічного розрізу до 2,5–3 см на рівні нижнього краю перешийка щитоподібної залози. Оцінювання результатів удосконаленого методу проводили за такими критеріями: кількість днів перебування у стаціонарі, частота ускладнень (однобічне транзиторне пошкодження зворотного гортанного нерва, транзиторна гіпокальціємія, кровотеча), стан післяопераційних рубців.
Результати досліджень та їх обговорення. Запропонований спосіб міні-доступу при хірургічному втручанні на щитоподібній залозі за її пухлинної патології є менш травматичним, більш радикальним та абластичним порівняно з традиційним. Частота післяопераційних ускладень не відрізнялася від такої при операціях із використанням звичайного доступу, водночас у жодному випадку не спостерігали у післяопераційному періоді випадків кровотечі. При оцінюванні стану післяопераційних рубців встановлено, що у всіх хворих кількість балів, які були нараховані за Stony Brook, була не нижче 3. Зменшення довжини розтину має позитивний не тільки косметичний, а й психологічний ефекти, комфортний для пацієнтів, створює умови для кращої реабілітації пацієнтів усіх вікових категорій.
Загоєння різаних ран шкірних покривів під впливом нановмісних біодеградуючих ранових покриттів
Authors: Popadyuk O. Y. 
Published: October 2019

Мета роботи: дослідити вплив нановмісних біодеградуючих ранових покриттів на загоєння неускладнених різаних ран шкірних покривів в експерименті in vivo.
Матеріали і методи. Дослідження проводили із застосуванням біодеградуючої полімерної плівки насиченої нанооксидом цинку та розчином гідратованого фулерену С60 та ранового покриття Curasorb Zn на 53 морських свинках у клініко-біологічній базі “Віварій” ДВНЗ “Івано-Франківський національний медичний університет” з дотриманням санітарно-гігієнічних норм та правил Європейської конвенції про захист хребетних тварин. Термін спостереження – 3, 7, 4 та 21 доби. Виконували планіметричні, патоморфологічні та мікробіологічні дослідження.
Результати досліджень та їх обговорення. Морфологічно на третю добу у всіх дослідних групах спостерігали масивні ділянками некрозу, крововиливи та набряк субепітеліальних м’яких тканин. Площа ранової поверхні у тварин ІІ групи зменшилась на 17,8 %, що є кращим результатом порівняно з І групою, а у тварин ІІІ групи площа рани до 3-ї доби зменшилась на 25,8 %. Утворення грануляційної тканини на 7-му добу в ІІІ групі тварин відбувалося активніше, ніж у тварин ІІ групи, що проявлялося більшою кількістю новоутворених капілярів та менш вираженою запальною інфільтрацією зони оперативного втручання. На 14-ту добу експерименту в І дослідній групі площа ран становила (148,9±8,5) мм2, що вказувало на зменшення площі на 70,4 %. У ІІ групі на 14-ту добу площа ран зменшилась на 90,4 %, а у ІІІ групі була повна епітелізація.
Перші результати застосуваня мультимодальної анестезії при оперативних втручаннях на органах грудної клітки
Authors: Chubar I. V. , Nikolenko P. Y. 
Published: October 2019

Мета роботи: продемонструвати один із варіантів збалансованої анестезії при виконанні оперативних втручань на органах грудної клітки.
Матеріали і методи. В дослідженні опрацьовано 152 випадки аналгезії, які розділено на три групи: основна – 85 пацієнтів (запропонована методика) та дві групи порівняння по 37 та 30 хворих, відповідно. Оперативні втручання на органах грудної клітки виконують при однобічній ШВЛ (інтубація правого чи лівого головних бронхів), яку досягли шляхом інтубації ендотрахеальною трубкою № 7 – № 7,5 на usb-SMART камері, приєднаній до електронних засобів візуалізації (в нашому випадку ноутбук). ШВЛ проводили за допомогою апарата “Blizar” в режимі контрольованої апаратної вентиляції (CMV). Після завершення основних хірургічних маніпуляцій ЕТТ переводили у трахею і ШВЛ проводили у звичному режимі. В період з 01.01.19 р. по 22.05.19 р. проведено 85 оперативних втручань за даною методикою (основна група). Групу порівняння склали 30 пацієнтів, оперативне втручання яким виконано за загальноприйнятою методикою тотальної внутрішньовенної анестезії з ШВЛ (використання фентанілу), третя група – фентаніл + парацетамол + лідокаїн (37 випадків). Ускладнень в кожній з груп не було.
Результати досліджень та їх обговорення. Сучасний розвиток анестезіології дає можливість для використання різних методів аналгезії. Більшість оперативних втручань на органах грудної клітки належить до складних, небезпечних, високотравматичних. Для забезпечення кращих умов виконання оперативного втручання у 80 – 90 % випадків виконується однобічна інтубація одного з головних бронхів, що вимагає від анестезіолога ретельнішого контролю глибини аналгезії та показників життєдіяльності. Останнім часом з’являється багато інформації щодо мультимодальної аналгезії, проте більшість публікацій – це використання її для купірування післяопераційного болю. В доступній нам літературі ми не знайшли інформації про використання мультимодальної аналгезії під час оперативного втручання. У сучасних умовах додатково слід враховувати фінансовий аспект – адже одна ампула наркотичного анальгетика (приклад – фентаніл) в 2,5 – 3 рази дорожча, ніж одна ампула НПЗП (приклад – налбуфін 10 мг). Це дає можливість активно і пролонговано використовувати його в поєднані з парацетамолом для купірування болю в післяопераційний період.
Comparison of Urinary Sodium and Blood Pressure Relationship From the Spot Versus 24‐Hour Urine Samples
Authors: Naser Abu Mohd , Rahman Mahbubur , Unicomb Leanne , Doza Solaiman , Anand Shuchi , Chang Howard H. , Luby Stephen P. , Clasen Thomas F. , Narayan K.M. Venkat 
Published: October 2019

Background
We compared the relationship between sodium (Na) intake and blood pressure when Na intake was estimated from first‐ and second‐morning spot urine samples using the INTERSALT (International Study on Salt and Blood Pressure) formula, versus directly measured 24‐hour samples.

Methods and Results

We collected 24‐hour urine and first‐ and second‐morning voids of 383 participants in coastal Bangladesh for 2 visits. We measured participants’ blood pressure using an Omron
®
HEM–907 monitor. To assess the shape of the relationship between urinary Na and blood pressure, we created restricted cubic spline plots adjusted for age, sex, body mass index, smoking and alcohol consumption, physical activities, religion, sleep hours, and household wealth. To assess multicollinearity, we reported variance inflation factors, tolerances, and Leamer's and Klein's statistics following linear regression models. The mean daily urinary Na was 122 (SD 26) mmol/d for the first; 122 (SD 27) mmol/d for the second; and 134 (SD 70) mmol/d for the 24‐hour samples. The restricted cubic spline plots illustrated no association between first‐morning urinary Na and systolic blood pressure until the 90th percentile distribution followed by a downward relationship; a nonlinear inverse‐V‐shaped relationship between second‐morning urinary Na and systolic blood pressure; and a monotonic upward relationship between 24‐hour urinary Na and systolic blood pressure. We found no evidence of multicollinearity for the 24‐hour urinary Na model.

Conclusions
The urinary Na and systolic blood pressure relationship varied for 3 urinary Na measurements. Twenty‐four‐hour urinary Na captured more variability of Na intake compared with spot urine samples, and its regression models were not affected by multicollinearity.
Abstract 250: Smad3-Mediated Induction of Smad7 in Activated Myofibroblasts Protects the Remodeling Myocardium
Authors: Humeres Claudio D , Shinde Arti , Frangogiannis Nikolaos G 
Published: October 2019

TGFβs are induced in the infarcted and pressure-overloaded myocardium and play an essential role in repair and remodeling by activating Smad-dependent and Smad-independent cascades. Fibroblasts are major targets of TGFβs. Activation of Smad3 signaling in cardiac fibroblasts is crucial in post-infarction repair, mediating formation of aligned myofibroblast arrays. TGFβ responses are tightly regulated through induction of endogenous suppressive signals, such as the inhibitory Smads, that prevent excessive TGFβ signaling. We hypothesized that the inhibitory Smad7 may be induced in activated myofibroblasts infiltrating infarcted and pressure-overloaded hearts, protecting the myocardium from adverse remodeling and fibrosis by restraining TGFβ actions.
Smad7 is markedly induced in infarcted and pressure-overloaded mouse hearts, and is localized in cardiomyocytes, myofibroblasts and activated macrophages. Induction of Smad7 in myofibroblasts is mediated through TGFβ/Smad3 signaling in vitro and in vivo. Mice lacking Smad7 in activated myofibroblasts (MFS7KO) and Smad7 fl/fl controls underwent non-reperfused myocardial infarction and transverse aortic constriction protocols. Following infarction, MFS7KO mice had higher mortality, worse systolic dysfunction and accentuated diastolic dysfunction when compared to Smad7 fl/fl. Following pressure overload, MFS7KO mice had accentuated interstitial and perivascular fibrosis and increased cardiomyocyte hypertrophy. In vitro, Smad7 overexpression attenuated myofibroblast conversion and reduced expression of profibrotic genes. Conversely, Smad7 knockdown promoted a matrix-synthetic fibroblast phenotype. Smad7 overexpression abrogated TGF-β-stimulated Smad2/3 and Erk activation without affecting TβRI and TβRII phosphorylation. Akt and p38 activation were unaffected by Smad7 overexpression. In conclusion, in remodeling hearts, Smad7 induction in activated myofibroblasts restrains fibrosis, negatively regulating Smad2/3 and Erk signaling through actions downstream of the TβRs. The protective effects of fibroblast Smad7 in cardiac remodeling may have important therapeutic implications for heart failure patients.
Abstract 405: Functional Maturation of Human iPSC-Derived Cardiomyocytes by Prolonged 3D Culture in Engineered Cardiac Tissue Constructs
Authors: De Lange Willem J , Mitchell Stanford D , Kreitzer Caroline D , Farrell Emily T , Ge Ying , Ralphe J C 
Published: October 2019

The advent of human induced pluripotent stem cell (hiPSC) technology has revolutionized the way we study inherited diseases, as it allows us to study the effect of mutations in a human context. This is particularly true in the heart were species-specific differences has dramatic effects on heart rate, and expression of protein isoforms involved in excitation-contraction coupling. A major drawback of using hiPSCs is, however that cardiomyocytes derived from hiPSC (hiPSC-CM) are relatively immature, limiting their utility as a tool to study adult onset cardiac diseases.
We postulated that culturing hiPSC-CM in a 3D environment in engineered cardiac tissue constructs (ECT) would promote hiPSC-CM maturation.
ECTs were generated from lactate-selected day 30 hiPSCs that were mixed with isogenic hiPSC derived cardiac fibroblasts in a 10:1 ratio. Cells were mixed with fibrinogen and thrombin and seeded into molds under vacuum in FlexCell dishes to form ECT. ECTs were harvested 14-21 or 42-52 days later and subjected to functional testing, transcriptional analysis and top-down mass-spectrometry of sarcomeric proteins to assess maturation.
Functionally, we found that prolonged culture of hiPSCs in ECT resulted in increased calcium transient amplitude (0.856 vs. 0.462; P < 0.01) and an acceleration of calcium kinetics (calcium release time 67.7 ms vs. 109.3 ms; P < 0.01 and calcium decay time 148.3 ms vs. 188.0 ms; P < 0.05). This acceleration of calcium kinetics with time in culture was also true for twitch force kinetics (time to peak twitch force 178.6 ms vs. 208.0 ms; P < 0.05). Furthermore, beta adrenergic stimulation had a much greater effect on twitch kinetics in older ECTs (reduction in contraction time of 26.5% vs. 7.1%; P < 0.01). Transcriptional analysis revealed an increase in expression level of the beta 1 adrenergic receptor in older ECTs, while top-down mass spectrometry showed increased expression and phosphorylation of cardiac troponin I (cTnI) and mono-phosphorylated cTnI, as well as decreased phosphorylation of alpha-tropomyocin, all markers of myocardial maturation.
Taken together, these data supports our hypothesis that prolonged culture of hiPSC-CM in ECT promotes maturation of the calcium handling system and the contractile apparatus.