Role of cyba gene polymorphisms in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus
Authors: Азарова Ю.Э. , Клёсова Е.Ю. , Самгина Т.А. , Сакали С.Ю. , Коломоец И.И. , Азарова В.А. , Конопля А.И. , Полоников А.В. 
Published: December 2020

Нарушения редокс-гомеостаза играют ключевую роль в развитии сахарного диабета 2 типа (СД2). Главным эндогенным источником супероксид-радикала является НАДФН-оксидаза, одной из субъединиц которой служит легкая цепь цитохрома b-245, CYBA. Цель исследования - изучить ассоциации полиморфизмов rs7195830 (G>A), rs8854 (С>T), rs9932581 (C>T) и rs4673 (G>A) гена CYBA с риском развития СД2. В исследование включено 1024 больных СД2 (средний возраст 61,5±7,3 года) и 1034 практически здоровых добровольца, сопоставимых по полу и возрасту с группой пациентов. Генотипирование полиморфизмов гена CYBA проводили с использованием технологии iPLEX на геномном времяпролетном масс-спектрометре MassArray Analyzer 4 (Agena Bioscience). Генотип А/А гена CYBA (rs4673, G>A) ассоциировался с повышенным риском развития заболевания (OR 1,49, 95%CI 1,11-1,99, p=0,0074, рецессивная модель). Выявленная ассоциация сохранила значимость и после введения поправки на пол, возраст и индекс массы тела (ORadj 1,51, 95%CI 1,09-2,09, padj=0,014). При раздельном сравнении больных СД2 мужчин и женщин с контролем оказалось, что установленная ассоциация rs4673 была характерна только для женщин (ORadj 1,60, 95%CIadj 1,04-2,46, padj=0,032). Больные СД2 имели значимо более высокое содержание перекиси водорода в плазме крови по сравнению с контрольной группой (p<0,05) вне зависимости от пола, однако ассоциация генотипа А/А rs4673 с повышением содержания Н2О2 в плазме в среднем на 0,77 мкмоль/л (p=0,044) была обнаружена только в подгруппе мужчин. Генотип Т/Т rs9932581 был ассоциирован с повышением уровня гликированного гемоглобина в среднем на 2,71% (р=0,042) в общей группе пациентов с СД2, а также с повышением того же показателя в среднем на 4,44% (р=0,03) в подгруппе больных СД2 женщин. В подгруппе мужчин отмечена ассоциация генотипа С/Т rs9932581 с увеличением доли HbA1c в среднем на 0,61% (р=0,018) и с повышением уровня глюкозы крови в среднем на 1,06 ммоль/л (р=0,029). Связь уровня глюкозы натощак была установлена и с генотипом А/А rs7195830, у носителей которого концентрация глюкозы была в среднем на 1,17 ммоль/л выше, чем у гомозигот по референсному аллелю (р=0,022). Установленные ассоциации свидетельствуют о наличии полового диморфизма во взаимосвязях полиморфизмов CYBA с биохимическими показателями и статусом болезни.
Impairments of redox homeostasis play a key role in the development of type 2 diabetes mellitus (T2D). The main endogenous source of the superoxide radical is NADPH oxidase, one of the subunits of which is the light chain of cytochrome b-245, CYBA. The aim of the study was to study the associations of cytochrome b-245 alpha chain gene polymorphisms rs7195830 (G>A), rs8854 (C>T), rs9932581 (C>T) and rs4673 (G>A) with a risk of developing T2D. The study included 1022 patients with T2D (average age 61,1 ± 7,2 years) and 1064 sex-and age-matched healthy volunteers. Genotyping of CYBA gene polymorphisms was performed using iPLEX technology on a MassArray Analyzer 4 genome time-of-flight mass spectrometer (Agena Bioscience). The CYBA gene A/A genotype (rs4673, G>A) was associated with an increased risk of developing the disease (OR 1,49, 95%CI 1,11-1,99, P=0,0074, recessive model). The identified association remained significant even after the adjustment for gender, age, and body mass index (ORadj 1,51, 95%CI 1,09-2,09, padj=0,014). Gender-stratified analysis revealed that the established association rs4673 was characteristic only for females (ORadj 1,60, 95% CIadj 1,04-2,46, padj= 0,032). Patients with T2D had a significantly higher level of hydrogen peroxide in blood plasma compared with the control group (p<0,05), regardless of gender, however, the relationship between the A/A genotype rs4673 with the increase in the content of Н2О2 in plasma by 0,77 mmol/L (p = 0,044) was found only in males. The T/T genotype rs9932581 was associated with an increase in glycated hemoglobin level of 2,71% (p = 0,042) in the general group of patients with T2D, as well as with an increase in the same indicator by 4,44% (p = 0,03) among females. The association of the C/T genotype rs9932581 with an increase in the proportion of HbA1c by 0,61% (p = 0,018) and with an increase in blood glucose level by 1,06 mmol/L (p = 0,029) was noted exclusively in males. The association of fasting blood glucose level was also established with genotype A/A rs7195830, in which carriers the glucose concentration was 1.17 mmol/L higher than in homozygotes for the reference allele (P = 0,022).