bluuebunny/crossref_metadata_2025_split huggingface dataset:
SNX27 regulates DRA activity and mediates its direct recycling by PDZ-interaction in early endosomes at the apical pole of Caco2 cells
Authors: Bannert Karen , Berlin Peggy , Reiner Johannes , Lemcke Heiko , David Robert , Engelmann Robby , Lamprecht Georg 
Published: March 2020

DRA (downregulated in adenoma, SLC26A3) and NHE3 (Na+/H+ exchanger 3, SLC9A3) together mediate intestinal electroneutral NaCl absorption. Both transporters contain PDZ (postsynaptic density 95, disc large, zonula occludens 1) binding motifs and interact with PDZ adaptor proteins regulating their activity and recycling. SNX27 (sorting nexin 27) contains a PDZ domain and is involved in the recycling of cargo proteins including NHE3. The interaction of SNX27 with DRA and its potential role for the activity and recycling of DRA have been evaluated in this study. SNX27 specifically interacts with DRA via its PDZ domain. The knockdown (KD) of SNX27 reduced DRA activity by 50% but was not accompanied by a decrease of DRA surface expression. This indicates that DRA is trafficked to specific functional domains in the plasma membrane in which DRA is particularly active. Consistently, the disruption of lipid raft integrity by methyl-β-cyclodextrin has an inhibitory effect on DRA activity that was strongly reduced after SNX27 KD. In differentiated intestinal Caco2 cells, superresolution microscopy and a novel quantitative axial approach revealed that DRA and SNX27 colocalize in rab5-positive early endosomes at the apical pole. SNX27 regulates the activity of DRA in the apical plasma membrane through binding with its PDZ domain. This interaction occurs in rab5-positive early endosomes at the apical pole of differentiated intestinal Caco2 cells. SNX27 is involved in the direct recycling of DRA to the plasma membrane where it is inserted into lipid rafts facilitating increased activity. NEW & NOTEWORTHY SNX27 has a PDZ domain and is involved in the regulation and recycling of transmembrane proteins. The role of SNX27 on the activity and recycling of the intestinal Cl−/[Formula: see text] exchanger DRA has not yet been studied. This study shows that SNX27 directly interacts with DRA in early endosomes at the apical pole of intestinal Caco2 cells and mediates its direct recycling to facilitate high activity in lipid rafts in the apical plasma membrane.
NOX4 Inhibition Potentiates Immunotherapy by Overcoming Cancer-Associated Fibroblast-Mediated CD8 T-cell Exclusion from Tumors
Authors: Ford Kirsty , Hanley Christopher J. , Mellone Massimiliano , Szyndralewiez Cedric , Heitz Freddy , Wiesel Philippe , Wood Oliver , Machado Maria , Lopez Maria-Antoinette , Ganesan Anusha-Preethi , Wang Chuan , Chakravarthy Ankur , Fenton Tim R. , King Emma V. , Vijayanand Pandurangan , Ottensmeier Christian H. , Al-Shamkhani Aymen , Savelyeva Natalia , Thomas Gareth J. 
Published: March 2020

Abstract

Determining mechanisms of resistance to αPD-1/PD-L1 immune-checkpoint immunotherapy is key to developing new treatment strategies. Cancer-associated fibroblasts (CAF) have many tumor-promoting functions and promote immune evasion through multiple mechanisms, but as yet, no CAF-specific inhibitors are clinically available. Here we generated CAF-rich murine tumor models (TC1, MC38, and 4T1) to investigate how CAFs influence the immune microenvironment and affect response to different immunotherapy modalities [anticancer vaccination, TC1 (HPV E7 DNA vaccine), αPD-1, and MC38] and found that CAFs broadly suppressed response by specifically excluding CD8+ T cells from tumors (not CD4+ T cells or macrophages); CD8+ T-cell exclusion was similarly present in CAF-rich human tumors. RNA sequencing of CD8+ T cells from CAF-rich murine tumors and immunochemistry analysis of human tumors identified significant upregulation of CTLA-4 in the absence of other exhaustion markers; inhibiting CTLA-4 with a nondepleting antibody overcame the CD8+ T-cell exclusion effect without affecting Tregs. We then examined the potential for CAF targeting, focusing on the ROS-producing enzyme NOX4, which is upregulated by CAF in many human cancers, and compared this with TGFβ1 inhibition, a key regulator of the CAF phenotype. siRNA knockdown or pharmacologic inhibition [GKT137831 (Setanaxib)] of NOX4 “normalized” CAF to a quiescent phenotype and promoted intratumoral CD8+ T-cell infiltration, overcoming the exclusion effect; TGFβ1 inhibition could prevent, but not reverse, CAF differentiation. Finally, NOX4 inhibition restored immunotherapy response in CAF-rich tumors. These findings demonstrate that CAF-mediated immunotherapy resistance can be effectively overcome through NOX4 inhibition and could improve outcome in a broad range of cancers.

Significance:
NOX4 is critical for maintaining the immune-suppressive CAF phenotype in tumors. Pharmacologic inhibition of NOX4 potentiates immunotherapy by overcoming CAF-mediated CD8+ T-cell exclusion.
Genomic and Immunologic Characterization of INI1-Deficient Pediatric Cancers
Authors: Forrest Suzanne J. , Al-Ibraheemi Alyaa , Doan Duong , Ward Abigail , Clinton Catherine M. , Putra Juan , Pinches R. Seth , Kadoch Cigall , Chi Susan N. , DuBois Steven G. , Leavey Patrick J. , LeBoeuf Nicole R. , Mullen Elizabeth , Collins Natalie , Church Alanna J. , Janeway Katherine A. 
Published: March 2020

AbstractPurpose:Several aggressive pediatric cancers harbor alterations in SMARCB1, including rhabdoid tumors, epithelioid sarcoma, and chordoma. As tumor profiling has become more routine in clinical care, we investigated the relationship between SMARCB1 genetic variants identified by next-generation sequencing (NGS) and INI1 protein expression. Therapeutic approaches for INI1-deficient tumors are limited. Early reports suggest a potential role for immune checkpoint inhibition in these patients. Thus, we also investigated PD-L1 and CD8 expression in INI1-negative pediatric brain and solid tumors.Experimental Design:We performed immunohistochemistry (IHC) for INI1 and immune markers (PD-L1, CD8, and CD163) and NGS on tumor samples from 43 pediatric patients who had tumors with INI1 loss on previous IHC or SMARCB1 genomic alterations on prior somatic sequencing.Results:SMARCB1 two-copy deletions and inactivating mutations on NGS were associated with loss of INI1 protein expression. Single-copy deletion of SMARCB1 was not predictive of INI1 loss in tumor histologies not known to be INI1-deficient. In the 27 cases with INI1 loss and successful tumor sequencing, 24 (89%) had a SMARCB1 alteration detected. In addition, 47% (14/30) of the patients with INI1-negative tumors had a tumor specimen that was PD-L1 positive and 60% (18/30) had positive or rare CD8 staining. We report on 3 patients with INI1-negative tumors with evidence of disease control on immune checkpoint inhibitors.Conclusions:A significant proportion of the INI1-negative tumors express PD-L1, and PD-L1 positivity was associated with extracranial tumor site. These results suggest that clinical trials of immune checkpoint inhibitors are warranted in INI1-negative pediatric cancers.
A LYSA Phase Ib Study of Tazemetostat (EPZ-6438) plus R-CHOP in Patients with Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) with Poor Prognosis Features
Authors: Sarkozy Clémentine , Morschhauser Franck , Dubois Sydney , Molina Thierry , Michot Jean Marie , Cullières-Dartigues Peggy , Suttle Benjamin , Karlin Lionel , Le Gouill Steven , Picquenot Jean-Michel , Dubois Romain , Tilly Hervé , Herbaux Charles , Jardin Fabrice , Salles Gilles , Ribrag Vincent 
Published: March 2020

Abstract

Purpose:
The histone-methyl transferase EZH2, catalytic subunit of the PRC2 complex involved in transcriptional regulation, is mutated in approximately 25% of germinal center B-cell lymphomas. Aberrant proliferative dependency on EZH2 activity can be targeted by the orally available EZH2 inhibitor tazemetostat (EPZ-6438). We report the results of the phase Ib tazemetostat plus R-CHOP combination (NCT02889523), in patients 60 to 80 years of age with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma.

Patients and Methods:
The primary objective of this dose-escalation study was to evaluate the safety of the combination and to determine the recommended phase II dose (RP2D) of tazemetostat.

Results:
A total of 17 patients were enrolled. During C1 and C2, two dose-limiting toxicities were observed: one grade 3 constipation at 400 mg and one grade 5 pulmonary infection at 800 mg. Grade 3 or more toxicities observed in more than 10% of the patients were constipation (24%), nausea (12%), and hypokalemia (12%). Grade 3 to 4 hematologic adverse events were recorded in 8 patients (47%): neutropenia (47%), leukopenia (29%), anemia (18%), and thrombocytopenia (12%). The tazemetostat RP2D was 800 mg. No organ-oriented toxicity increased with tazemetostat dosage escalation (severity and incidence). At 800 mg, AUC and Cmax of tazemetostat were similar compared with the single-agent study (E7438-G000-101).

Conclusions:
The RP2D of tazemetostat combined with R-CHOP is 800 mg twice a day. The association presents safety and PK comparable with R-CHOP alone. Preliminary efficacy data are encouraging and further investigations in phase II trial are warranted.
RNA Splicing Alterations Induce a Cellular Stress Response Associated with Poor Prognosis in Acute Myeloid Leukemia
Authors: Anande Govardhan , Deshpande Nandan P. , Mareschal Sylvain , Batcha Aarif M.N. , Hampton Henry R. , Herold Tobias , Lehmann Soren , Wilkins Marc R. , Wong Jason W.H. , Unnikrishnan Ashwin , Pimanda John E. 
Published: March 2020

Abstract

Purpose:
RNA splicing is a fundamental biological process that generates protein diversity from a finite set of genes. Recurrent somatic mutations of splicing factor genes are common in some hematologic cancers but are relatively uncommon in acute myeloid leukemia (AML, &lt; 20% of patients). We examined whether RNA splicing differences exist in AML, even in the absence of splicing factor mutations.

Experimental Design:
We developed a bioinformatics pipeline to study alternative RNA splicing in RNA-sequencing data from large cohorts of patients with AML.

Results:
We have identified recurrent differential alternative splicing between patients with poor and good prognosis. These splicing events occurred even in patients without any discernible splicing factor mutations. Alternative splicing recurrently occurred in genes with specific molecular functions, primarily related to protein translation. Developing tools to predict the functional impact of alternative splicing on the translated protein, we discovered that approximately 45% of the splicing events directly affected highly conserved protein domains. Several splicing factors were themselves misspliced and the splicing of their target transcripts were altered. Studying differential gene expression in the same patients, we identified that alternative splicing of protein translation genes in ELNAdv patients resulted in the induction of an integrated stress response and upregulation of inflammation-related genes. Finally, using machine learning techniques, we identified a splicing signature of four genes which refine the accuracy of existing risk prognosis schemes and validated it in a completely independent cohort.

Conclusions:
Our discoveries therefore identify aberrant alternative splicing as a molecular feature of adverse AML with clinical relevance.
See related commentary by Bowman, p. 3503
RIPK3 Orchestrates Fatty Acid Metabolism in Tumor-Associated Macrophages and Hepatocarcinogenesis
Authors: Wu Lei , Zhang Xiao , Zheng Lu , Zhao Huakan , Yan Guifang , Zhang Qi , Zhou Yu , Lei Juan , Zhang Jiangang , Wang Jingchun , Xin Rong , Jiang Lu , Peng Jin , Chen Qian , Lam Sin Man , Shui Guanghou , Miao Hongming , Li Yongsheng 
Published: March 2020

Abstract

Metabolic reprogramming is critical for the polarization and function of tumor-associated macrophages (TAM) and hepatocarcinogenesis, but how this reprogramming occurs is unknown. Here, we showed that receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3), a central factor in necroptosis, is downregulated in hepatocellular carcinoma (HCC)–associated macrophages, which correlated with tumorigenesis and enhanced the accumulation and polarization of M2 TAMs. Mechanistically, RIPK3 deficiency in TAMs reduced reactive oxygen species and significantly inhibited caspase1-mediated cleavage of PPAR. These effects enabled PPAR activation and facilitated fatty acid metabolism, including fatty acid oxidation (FAO), and induced M2 polarization in the tumor microenvironment. RIPK3 upregulation or FAO blockade reversed the immunosuppressive activity of TAMs and dampened HCC tumorigenesis. Our findings provide molecular basis for the regulation of RIPK3-mediated, lipid metabolic reprogramming of TAMs, thus highlighting a potential strategy for targeting the immunometabolism of HCC.
GITR Agonism Triggers Antitumor Immune Responses through IL21-Expressing Follicular Helper T Cells
Authors: Koh Choong-Hyun , Kim Il-Kyu , Shin Kwang-Soo , Jeon Insu , Song Boyeong , Lee Jeong-Mi , Bae Eun-Ah , Seo Hyungseok , Kang Tae-Seung , Kim Byung-Seok , Chung Yeonseok , Kang Chang-Yuil 
Published: March 2020

Abstract

Although treatment with the glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor–related protein (GITR) agonistic antibody (DTA-1) has shown antitumor activity in various tumor models, the underlying mechanism is not fully understood. Here, we demonstrate that interleukin (IL)-21–producing follicular helper T (Tfh) cells play a crucial role in DTA-1–induced tumor inhibition. The administration of DTA-1 increased IL21 expression by Tfh cells in an antigen-specific manner, and this activation led to enhanced antitumor cytotoxic T lymphocyte (CTL) activity. Mice treated with an antibody that neutralizes the IL21 receptor exhibited decreased antitumor activity when treated with DTA-1. Tumor growth inhibition by DTA-1 was abrogated in Bcl6fl/flCd4Cre mice, which are genetically deficient in Tfh cells. IL4 was required for optimal induction of IL21-expressing Tfh cells by GITR costimulation, and c-Maf mediated this pathway. Thus, our findings identify GITR costimulation as an inducer of IL21-expressing Tfh cells and provide a mechanism for the antitumor activity of GITR agonism.
Ендодонто-ендоосальна імплантація у сучасній стоматології: можливості, проблеми та перспективи застосування методу (огляд літератури)
Authors: Brechlichuk P. P. , Maistruk P. O. 
Published: March 2020

Відомим методом покращення біомеханічних параметрів стабілізації зубів після проведення оперативного втручання резекції верхівки кореня є їх армування ендодонто-ендоосальними імплантатами. Недивлячись на позитивний клінічний досвід, метод не знайшов широкого розповсюдження в стоматологічній практиці через складність та недосконалість методики проведення самої операції ендодонто-ендоосальної імплантації, відсутність чітких показань до його застосування, короткого терміну функціонування конструкцій у ротовій порожнині, складнощі, пов’язані з остеоінтеграцією імплантатів, установлених через ендодонт. Мета дослідження – провести комплексний аналіз наявних віт­чизняних та зарубіжних даних, що стосуються можливостей, проблем реалізації та подальших перспектив застосування методу ендодонто-ендоосальної імплантації у сучасній стоматологічній практиці. Матеріали і методи. Систематизація наукових публікацій, що стосувалися мети дослідження, проводилась на основі результатів пошукових запитів у системі Google Академія за ключовими словами («ендодонто-ендоосальна імплантація», «ендодонтичні імплантати», «трансдентальна імплантація» та їх аналогів російською та англійською мовами). Результати досліджень та їх обговорення. В якості найважливіших для урахування у клінічній практиці аспектів процедури ендодонто-ендоосальної імплантації, за даними літературних джерел, необхідо виокремити наступні: оцінку стану зуба, через який безпосередньо буде встановлений ЕЕІ; оцінку ступеня рухомості зуба; оцінку ступеня резорбції міжальвеолярних перегородок; оцінку кількості зубів, які мають нагальну необхідність у проведенні імплантації; оцінку величини кісткового післяопераційного дефекту та можливості його заміщення остеопластичним матеріалом. Висновки. За наявними даними клінічних та лабораторних досліджень використання методу ендодонто-ендоосальної імплантації можна розцінювати як альтернативний підхід щодо оптимізації біомеханічної стабільності та забезпечення сприятливого функціонального прогнозу зуба після проведення процедур із резекцією частини кореня в умовах наявного патологічного чи післяопераційного дефекту навколишньої кісткової тканини. В ході проведеного літературного огляду було ідентифіковано наявний дефіцит даних щодо можливостей застосування методу ендодонто-ендоосальної імплантації у клінічній стоматологічній практиці, відносний низький рівень доказовості представлених результатів попередніх досліджень та відсутність чітких протоколів щодо реалізації даного методу за різних вихідних клінічних умов.
Особливості зубощелепних деформацій у пацієнтів із вродженими незрощеннями верхньої губи та піднебіння
Authors: Oliinyk A. Yu. , Oliinyk H. V. 
Published: March 2020

Вступ. В огляді описано літературні джерела, що стосуються динаміки формування деформацій зубних рядів верхньої щелепи у пацієнтів із різними формами вроджених незрощень верхньої губи і піднебіння (ВНВГП) після пластичних операцій.
Мета дослідження – вивчити особливості формування деформацій зубощелепної системи у пацієнтів із ВГВГП і динаміки їх розвитку.
Матеріали і методи. Опрацьовано джерела науково-медичної інформації, що стосувалися зубощелепних деформацій у пацієнтів, які в минулому перенесли операційні втручання з приводу ВНВГП, шляхом їх аналізу за 2003–2018 рр.
Результати досліджень та їх обговорення. У статті подано огляд літератури стосовно характерних морфофункціональних зубощелепних деформацій у пацієнтів із ВНВГП. Проаналізувавши результати досліджень їх особливостей, можна провести певну типізацію деформацій зубощелепного комплексу в дорослих осіб із ВНВГП після пластичних операцій з точки зору завдань і потреб протетичного лікування.
Висновки. Деформації зубних рядів верхньої і нижньої щелеп та динаміка їх формування у хворих із ВНВГП повинні бути обов’язково враховані в процесі надання їм ортодонтичної допомоги, так і при виборі алгоритму застосування відповідної ортопедичної конструкції у наступному їх протезуванні.
РОЗРОБКА МЕТОДИКИ СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧНОГО ВИЗНАЧЕННЯ РЕКОМБІНАНТНОГО РЕЦЕПТОРНОГО АНТАГОНІСТА ІНТЕРЛЕЙКІНУ-1 ЛЮДИНИ В НАПІВФАБРИКАТІ-РОЗЧИНІ
Authors: Miedviedieva K. P. , Burlaka B. S. , Buhaiova V. V. , Vasyuk S. O. , Belenichev I. F. , Suprun E. V. 
Published: March 2020

Мета роботи. Розробка та валідація нової методики спектрофотометричного кількісного визначення рекомбінантного рецепторного антагоніста інтерлейкіну-1 людини (РРАІЛ-1) у напівфабрикаті-розчині.
Матеріали і методи. У дослідженні використано напівфабрикат-розчин (РРАІЛ-1 – 50 мг, динатрію едетат – 0,12 мг, натрію дигідрофосфат дигідрат – 7,8 мг, полісорбат-20 – 0,10 мг, вода для ін’єкцій до 1 мл), а як розчинник – воду очищену. Аналітичне обладнання: спектрофотометр Specord 200, ваги електронні АВТ-120-5DM.
Результати й обговорення. Розроблено нову, просту методику кількісного визначення РРАІЛ-1 у напівфабрикаті-розчині методом спектрофотометрії в УФ-області, яка базується на вимірюванні оптичної густини водного розчину сполуки при 280 нм. Методика була валідована за такими характеристиками як лінійність, прецизійність, правильність, специфічність та робасність. Лінійна залежність абсорбції від концентрації знаходиться в діапазоні 0,6–1,1 мг/мл. Аналіз прогнозованої повної невизначеності аналізу свідчить про можливість застосування розробленої методики в інших лабораторіях.
Висновки. Розроблено та валідовано методику визначення вмісту РРАІЛ-1 у напівфабрикаті-розчині згідно з вимогами ДФУ. Доведено, що за такими валідаційними характеристиками, як лінійність, специфічність, прецизійність, правильність та робасність методика є коректною.
RISK FACTORS FOR FEMALE INFERTILITY AT A TERTIARY HEALTH FACILITY IN AKURE, SOUTH-WEST NIGERIA
Authors: Irinyenikan T. A. 
Published: March 2020

Background. The inability of couples to achieve pregnancy is a major cause of psycho-social problems in family relationship that could lead to marital disharmony.
Objective. The aim of this study was to find out the possible risk factors for female infertility.
Methods. A case-control design and a sample size of 400 (200 cases of infertility and 200 controls) were used in the study. Cases and controls were selected at random at the infertility and family planning clinic of the University of Medical Sciences Teaching Hospital Complex, Akure and were subjected to a predesigned interviewer administered questionnaire to collect the data. The cases were classified into primary and secondary infertility; binary and stepwise logistic regressions were used to generate the Odds ratio and 95% confidence interval of the possible risk factors and the level of significance was set at P<0.05.
Results. The mean age of the women with infertility was 28.5±5.43 years and the mean age of those in the control group was 29.1±5.62 years. Among the cases, 155 (77.5%) had secondary infertility, while 45 (22.5%) had primary infertility. Significant risk factors for female infertility included presence of fibroids, having had fibroid operation, multiple sexual partners, previous abortion, polycystic ovary syndrome (PCOS), sexually transmitted infection (STI) and post abortion sepsis.
Conclusion. The study showed that secondary infertility is still the most prevalent and the risk factors were multi factorial. Efforts should be intensified to reduce infertility due to preventable causes.