bluuebunny/crossref_metadata_2025_split huggingface dataset:
Neutralization of TGFβ Improves Tumor Immunity and Reduces Tumor Progression in Ovarian Carcinoma
Authors: Roane Brandon M. , Meza-Perez Selene , Katre Ashwini A. , Goldsberry Whitney N. , Randall Troy D. , Norian Lyse A. , Birrer Michael J. , Arend Rebecca C. 
Published: December 2020

AbstractThe immunosuppressive effects of TGFβ promotes tumor progression and diminishes response to therapy. In this study, we used ID8-p53−/− tumors as a murine model of high-grade serous ovarian cancer. An mAb targeting all three TGFβ ligands was used to neutralize TGFβ. Ascites and omentum were collected and changes in T-cell response were measured using flow. Treatment with anti-TGFβ therapy every other day following injection of tumor cells resulted in decreased ascites volume (4.1 mL vs. 0.7 mL; P &lt; 0.001) and improved the CD8:Treg ratio (0.37 vs. 2.5; P = 0.02) compared with untreated mice. A single dose of therapy prior to tumor challenge resulted in a similar reduction of ascites volume (2.7 vs. 0.67 mL; P = 0.002) and increased CD8:Tregs ratio (0.36 vs. 1.49; P = 0.007), while also significantly reducing omental weight (114.9 mg vs. 93.4 mg; P = 0.017). Beginning treatment before inoculation with tumor cells and continuing for 6 weeks, we observe similar changes and prolonged overall survival (median 70 days vs. 57.5 days). TGFβ neutralization results in favorable changes to the T-cell response within the tumor microenvironment, leading to decreased tumor progression in ovarian cancer. The utilization of anti-TGFβ therapy may be an option for management in patients with ovarian cancer to improve clinical outcomes and warrants further investigation.
Molecular Profiling of Metastatic Bladder Cancer Early-Phase Clinical Trial Participants Predicts Patient Outcomes
Authors: Alhalabi Omar , Hahn Andrew W. , Msaouel Pavlos , Andreev-Drakhlin Alexander Y. , Meric-Bernstam Funda , Naing Aung , Piha-Paul Sarina , Filip Janku , Pant Shubham , Yap Timothy A. , Hong David S. , Fu Siqing , Karp Daniel , Campbell Erick , Le Hung , Campbell Matthew T. , Shah Amishi Y. , Tannir Nizar M. , Siefker-Radtke Arlene O. , Gao Jianjun , Roszik Jason , Subbiah Vivek 
Published: December 2020

Abstract

Prognosis for patients with metastatic bladder carcinoma (mBC) remains limited and in need of novel therapies. We retrospectively analyzed medical records of 43 patients with platinum-refractory metastatic bladder cancer (mBC) who participated in one or more phase I trials of various investigational therapies. Patients' tumors or circulating tumor DNA were analyzed by next-generation sequencing. The median progression-free survival was 4.2 months, the median overall survival was 9.6 months, and the overall response rate was 17.5%. TP53, ERBB2, PI3KCA, FGFR3, and ARID1A alterations were detected in 66%, 29%, 27%, 24%, and 22% of all patients, respectively. Alterations in FGFR3 were almost mutually exclusive of TP53. More than half (64%) of patients with an FGFR alt received an FGFR inhibitor, 67% of which achieved disease control. Among patients with urothelial carcinoma histology, those harboring a TP53 alteration had a shorter median progression-free survival (PFS) compared with those whose tumors carry wild-type TP53. The reverse relationship was observed in patients harboring an FGFR alteration.

Implications:
Patients with platinum-refractory mBC derive clinical benefit from participating in early-phase clinical trials and their survival outcomes correlate with the genetic profile of the tumor.

Visual Overview:
http://mcr.aacrjournals.org/content/molcanres/19/3/395/F1.large.jpg.
Relevance of the Bruton Tyrosine Kinase as a Target for COVID-19 Therapy
Authors: Rada Miran , Qusairy Zahraa , Massip-Salcedo Marta , Macip Salvador 
Published: December 2020

Abstract

The outbreak of the novel coronavirus disease 2019 (COVID-19) has emerged as one of the biggest global health threats worldwide. As of October 2020, more than 44 million confirmed cases and more than 1,160,000 deaths have been reported globally, and the toll is likely to be much higher before the pandemic is over. There are currently little therapeutic options available and new potential targets are intensively investigated. Recently, Bruton tyrosine kinase (BTK) has emerged as an interesting candidate. Elevated levels of BTK activity have been reported in blood monocytes from patients with severe COVID-19, compared with those from healthy volunteers. Importantly, various studies confirmed empirically that administration of BTK inhibitors (acalabrutinib and ibrutinib) decreased the duration of mechanical ventilation and mortality rate for hospitalized patients with severe COVID-19. Herein, we review the current information regarding the role of BTK in severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infections and the suitability of its inhibitors as drugs to treat COVID-19. The use of BTK inhibitors in the management of COVID-19 shows promise in reducing the severity of the immune response to the infection and thus mortality. However, BTK inhibition may be contributing in other ways to inhibit the effects of the virus and this will need to be carefully studied.
СИРОВАТКОВИЙ ВМІСТ 25-(OH) ВІТАМІНУ D НЕ ВПЛИВАЄ НА ЕФЕКТИВНІСТЬ БЕЗІНТЕРФЕРОНОВИХ РЕЖИМІВ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА HCV-ІНФЕКЦІЮ
Authors: Zhyvytsia D. H. , Tsariova O. V. 
Published: December 2020

Поширеність HCV-інфекції відрізняється залежно від країни і є однією з найвищих в Україні. Вітамін D є жиророзчинним секостероїдом з різноманітними системними ефектами. Крім контролю гомеостазу кальцію, вітамін D має значний вплив на реакції вродженого і набутого імунітету, а також пригнічує реплікацію вірусу гепатиту С (HCV).
Мета роботи – дослідження впливу сироваткової концентрації 25-(OH) вітаміну D на ефективність лікування пацієнтів з HCV-інфекцією препаратами прямої противірусної дії.
Пацієнти і методи. У дослідження були включені 73 хворих на HCV-інфекцію старше 18 років. Чоловіків було 38 (52,1 %), жінок – 35 (47,9 %). У 55 (75,3 %) осіб був встановлений генотип 1b HCV, у 18 (24,7 %) – генотип 3а HCV. За шкалою METAVIR, мінімальний ступінь фіброзу (F0-1) було визначено у 7 (9,6 %) пацієнтів, середній ступінь фіброзу (F2) – у 17 (23,3 %), тяжкий фіброз (F3) – у 21 (28,7 %) і цироз печінки (F4) – у 28 (38,4 %) осіб. Залежно від генотипу HCV і ступеня фіброзу печінки в лікуванні 43 (58,9 %) пацієнтів застосовували комбінацію омбітасвіру/паритопревіру/ритонавіру і дасабувіру впродовж 12 тиж, а у 30 (41,1 %) – комбінацію софосбувіру і рибавірину впродовж 12 чи 24 тиж.
Результати. Серед 73 пацієнтів, які були включені в дослідження, медіана концентрації 25-(ОН) D становила 27,07 нг/мл (від 12,1 до 45,9 нг/мл). Нормальний вміст 25-(OH) вітаміну D зафіксований у 30 (41,1 %) осіб, недостатність виявили у 28 (38,4 %) пацієнтів, а дефіцит – у 15 (20,5 %) осіб. Показник СВВ12 не залежав (P>0,05) від сироваткової концентрації 25-(OH) вітаміну D і у пацієнтів з нормальним вмістом вітаміну D склав 100,0 % (95 % ДІ: 88,4-100,0 %), при недостатності – 96,4 % (95 %ДІ: 81,7-99,9 %), а при дефіциті – 93,3 % (95 %ДІ: 68,1-99,8 %). Також показник СВВ12 не залежав (P>0,05) від віку пацієнтів, генотипу HCV, вірусного навантаження HCV, попереднього лікування, наявності цирозу печінки і схеми лікування. Середній вміст 25-(ОН) вітаміну D у пацієнтів зі слабким фіброзом (F1) становив 37,8 (35,8-43,5) нг/мл. У пацієнтів з цирозом печінки (F4) концентрація 25-(ОН) вітаміну D дорівнювала 19,3 (18,1-25,84) нг/мл і була у 1,96-1,67 разу менше (P<0,05) порівняно з особами зі слабким фіброзом печінки (F1-F2) і у 1,38 разу менше (P<0,05), ніж при тяжкому фіброзі (F3). При цьому середній вміст 25-(ОН) вітаміну D у хворих зі стадією фіброзу F2-F3 був значущо меншим (P<0,05), ніж в осіб з портальним фіброзом (F1) – 32,3 (29,8-35,5) нг/мл і 26,8 (25,55-37,1) нг/мл порівняно з 37,8 (35,8-43,5) нг/мл, відповідно.
Висновки. Сироватковий вміст 25-(ОН) вітаміну D не впливає на ефективність лікування пацієнтів з HCV-інфекцією препаратами прямої противірусної дії. У хворих на HCV-інфекцію і цироз печінки концентрація 25-(ОН) вітаміну D в 1,96-1,67 разу менше (P<0,05), порівняно з особами зі слабким фіброзом печінки (F1-F2) і в 1,38 разу менше (P<0,05), ніж при тяжкому фіброзі (F3).
РЕАБІЛІТАЦІЯ ПОРОДІЛЬ, ЯКІ ПЕРЕНЕСЛИ ПРЕЕКЛАМПСІЮ
Authors: Malanchyn I. M. , Martyniuk V. M. , Lymar L. Ye. 
Published: December 2020

Резюме. Доведено роль гіпертензивних розладів та прееклампсії під час вагітності в розвитку кардіоваскулярних та цереброваскулярних захворювань у подальшому житті пацієнток. У літературі широко висвітлені питання діагностики, лікування, профілактики прееклампсії, але небагато є інформації щодо реабілітації пацієнток у післяпологовому періоді.
Мета дослідження – розробити комплекс реабілітаційних заходів з урахуванням індивідуальних особливостей для жінок, які перенесли прееклампсію.
Матеріали і методи. Під спостереженням перебували 127 породіль. Контрольну групу склали 40 жінок із фізіологічними пологами. В першій групі – 45 пацієнток, які перенесли прееклампсію середнього ступеня та отримували розроблену комплексну реабілітацію, в другій групі – 42 породіллі. Усім жінкам проводили загальноклінічні методи обстеження при госпіталізації, у динаміці лікування, перед випискою, через 1; 3; 6 місяців, а також через рік після пологів. Для пацієнток основної групи було розроблено комплексну реабілітаційну програму із залученням дієтолога, психолога, реабілітолога та фізіотерапевта.
Результати. Перебіг післяпологового періоду в породіль контрольної групи закінчився фізіологічно. У 71 % пацієнток основної групи нормалізація АТ починається з 5 доби післяпологового періоду, і лише в половини (52,4 %) із групи порівняння. Добовий діурез приходить у норму протягом двох тижнів у жінок першої групи, а у 78,6 % пацієнток другої групи лише на 30 добу спостереження. Зниження протеїнурії діагностували з 3-ї доби після пологів у всіх пацієнток основної групи та з 5–7 доби – у жінок групи порівняння. Концентрація загального білка у жінок першої групи повністю нормалізувалася на 15 добу післяпологового періоду, а у породіль другої групи – до 30 доби. Нормалізація кількості тромбоцитів у всіх жінок основної групи настала через місяць після пологів, у осіб групи порівняння – лише через півроку.
Висновки. Жінкам, які перенесли прееклампсію, у післяпологовому періоді доцільно розробляти індивідуальну реабілітаційну комплексну програму із залученням акушера-гінеколога, дієтолога, психолога, реабілітолога та фізіотерапевта, а також рекомендувати санаторно-курортне лікування після року спостереження.
ЗМІНИ МАКРО- І МІКРОЕЛЕМЕНТНОГО СКЛАДУ ПЕЧІНКИ ЩУРІВ У ДИНАМІЦІ РОЗВИТКУ СИНДРОМУ ТРИВАЛОГО СТИСНЕННЯ
Authors: Pylypchuk T. P. 
Published: December 2020

Резюме. Враховуючи високу летальність при тяжких формах синдрому тривалого стиснення (СТС), вагоме місце займає вивчення механізмів, що перебігають у динаміці даного патологічного синдрому
Мета дослідження – вивчити в динаміці показники макро- і мікроелементного складу печінки щурів на моделі ендотоксикозу, що формується за умов синдрому тривалого стиснення.
Матеріали і методи. Досліди проведені на 40 безпо­родних статевозрілих білих щурах-самцях. Експериментальною моделлю слугував патологічний процес, що розвивався у тварин унаслідок стиснення м'яких тканин лівої тазової кінцівки протягом 4-х год у спе­ціальному пристрої. Площа стискаючої поверхні становила 4 см2, а сила компресії – 4,25 кг/см2. При цьому цілість великих судин і кісткових структур нижньої кінцівки зберігалась. Таким чином, у тварин моделювався синдром тривалого стиснення середнього ступеня. У печінці дослідних тварин визначали рівень макро- та мікроелементів методом атомно-абсорбційної спектрофотометрії на спектрофотометрі С-115 ПК.
Результати. Так, вміст кальцію у печінці підвищувався на 3 добу експерименту на 18,2 % та залишався вірогідно високим до 14 доби. Разом з тим, рівень магнію зменшувався вже на 1 добу на 19,2 %, коливаючись у цих межах до 7 доби, а потім знову знижувався на 106,7 % стосовно контрольної групи. Вміст цинку в печінці поступово зростав з 1 доби (на 12,8 %) до 14 доби (на 34,0 %) спостереження відносно контролю. Таку ж тенденцію відмічено щодо вмісту купруму, проте його рівень вірогідно підвищувався на 3 добу експерименту.
Висновки. В умовах гіпоксії та оксидативного стресу, що розвиваються в тканинах організму щурів з експериментальним синдромом тривалого стиснення, відмічається дисбаланс макро- та мікроелементів, який характеризується підвищенням вмісту кальцію, цинку і купруму та зниження вмісту магнію в печінці тварин.
ОЦЕНКА БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ И ПОЧЕЧНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Authors: Rakhimova M. E. , Turakulov R. I. , Kadirova F. Sh. , Mirbayzaev A. A. , Korakhonov R. K. , Xudayberdieva J. D. 
Published: December 2020

Вступление. Почечная дисфункция – основная причина распространения значимых сопутствующих состояний, ассоциированных с неблагоприятным клиническим прогнозом. Необходимо отметить, что хроническая сердечная недостаточность резко ухудшает качество жизни пациентов, а также увеличивает риск летальности. Уровень летальности в течение года составляет 15–50 %. Основным фактором ухудшения почечной функции является понижение сердечного выброса и венозного застоя. В связи с понижением сердечного выброса уменьшается почечная перфузия и, таким образом, скорость клубочковой фильтрации. Венозный застой относится к причинам повышения давления в выносящих артериолах и капиллярах клубочков. Цель исследования – изучить показатели дисфункции почек у больных с хронической сердечной недостаточностью. Методы исследования. Обследовано 96 больных с постинфарктным кардиосклерозом, осложненным хронической сердечной недостаточностью, в возрасте 40–60 лет. Их разделили на 2 группы по функциональному классу хронической сердечной недостаточности согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA). У всех пациентов определяли уровень креатинина, по формуле MDRD (ModIfIcatIon of Diet In Renal Disease Study) вычисляли скорость клубочковой фильтрации. Спектрофотометричеким методом в моче определяли ферменты: аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, щелочную фосфатазу, холинэстеразу. Результаты и обсуждение. У 33,3 % больных со II функциональным классом хронической сердечной недостаточности и у 66,7 % пациентов с III функциональным классом хронической сердечной недостаточности скорость клубочковой фильтрации была <60 мл/мин/1,73 м2. Во время изучения показателей ферментурии у больных с хронической сердечной недостаточностью в зависимости от функционального состояния почек выявлено, что у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2, среди которых больные с III функциональным классом хронической сердечной недостаточности составляли 66,7 %, отмечали достоверно высокие показатели ферментурии. При этом уровень аланинаминотрансферазы был на 39 % (p<0,01), щелочной фосфатазы – на 35 % (p<0,001) выше по сравнению с показателями больных без нарушения функции почек. Выводы. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью по мере прогрессирования заболевания отмечают субклиническое нарушение функции почек, характеризующееся уменьшением скорости клубочковой фильтрации, повышением уровня остаточного азота и ферментурии. Определение уровня ферментов в моче больных с хронической сердечной недостаточностью можно рассматривать как диагностический подход к ранней диагностике дисфункции почек.
ОСОБЛИВОСТІ ВУГЛЕВОДНОГО ТА ЛІПІДНОГО ОБМІНУ В ЖІНОК ПРЕМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВІКУ З ГІПОТИРЕОЗОМ АВТОІМУННОГО ГЕНЕЗУ
Authors: Chukur O. O. 
Published: December 2020

Вступ. Дисфункцію щитоподібної залози вважають поширеним ендокринним захворюванням, у структурі якого переважає гіпотиреоз. У більшості випадків гіпотиреоз є наслідком автоімунного тиреоїдиту, що найчастіше трапляється в жінок. Зростання рівня тиреотропного гормону корелює з параметрами метаболічного синдрому, що збільшує серцево-судинні події та загальну смертність.
Мета дослідження – вивчити особливості кореляційних взаємозв’язків тиреотропного гормону, тиреоїдних гормонів та антитіл до тиреопероксидази з вуглеводно-ліпідними показниками в жінок пременопаузального віку, хворих на гіпотиреоз автоімунного генезу.
Методи дослідження. Обстежено 146 жінок пременопаузального віку з гіпотиреозом автоімунного генезу. Всім пацієнткам проводили антропометричні, загальноклінічні, біохімічні обстеження, включаючи визначення вуглеводного та ліпідного обміну, оцінювали функціональний стан їх щитоподібної залози, визначаючи рівні тиреотропного гормону, вільного тироксину, вільного трийодтироніну та антитіл до тиреопероксидази. Результати досліджень аналізували методом варіаційної статистики за допомогою програми STATISTICA 12 (“Statsoft”, США).
Результати й обговорення. Рівні тиреотропного гормону та антитіл до тиреопероксидази характеризувалися прямим кореляційним взаємозв’язком середньої сили із загальним холестерином, тригліцеридами, ліпопротеїнами низької щільності, коефіцієнтом атерогенності, а рівні вільного тироксину і вільного трийодтироніну – зворотним зв’язком. Встановлено достовірно позитивні кореляції середньої сили індексу маси тіла й індексу інсулінорезистентності HOMA-IR з тиреотропним гормоном, антитілами до тиреопероксидази та негативні кореляції середньої сили з вільним тироксином і вільним трийодтироніном. Виявлено позитивний кореляційний взаємозв’язок індексу маси тіла та індексу інсулінорезистентності НОМА-IR з рівнями загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів, коефіцієнтом атерогенності й негативний кореляційний взаємозв’язок з холестерином ліпопротеїнів високої щільності.
Висновок. Дослідження кореляційних взаємозв’язків вуглеводного та ліпідного обміну в жінок пременопаузального віку, хворих на гіпотиреоз автоімунного генезу, є актуальним і перспективним напрямком для вивчення механізмів розвитку метаболічного синдрому та його корекції. Замісна гормональна терапія левотироксином натрію в жінок з гіпотиреозом автоімунного генезу є недостатньою для досягнення цільових рівнів основних показників метаболічного обміну.
ДОКЛІНІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ НАНОЧАСТИНОК КУПРУМУ
Authors: Stravskyy Y. S. , Fedoniuk L. Ya. , Yarema O. M. , Reznichenko L. S. 
Published: December 2020

Вступ. Доклінічне вивчення лікарських препаратів – невід’ємна частина процесу створення лікарського засобу. Встановлені, за результатами доклінічного вивчення, характеристики специфічної фармакологічної активності та нешкідливості під час застосування і щодо його ймовірних віддалених наслідків є принциповими факторами, які визначають можливість промислового випуску лікарського засобу та доцільність його медичного використання.
Мета дослідження – вивчити біобезпечність, гостру токсичність, протимікробну та фунгіцидну дії наночастинок Купруму.
Методи дослідження. Біобезпечність синтезованої субстанції наночастинок у тестах in vitro визначали з використанням показників цитотоксичності, мутагенності, молекулярно-генетичного (показник генотоксичності), фізіологічного (стан мікрофлори шлунково-кишкового тракту людини) та біохімічних (ATP-aзна і лактатдегідрогеназна активність) маркерів. Протимікробні та фунгіцидні властивості препарату було вивчено на клінічних ізолятах збудників інфекційно-запальних процесів: бактеріях S. aureus, E. coli, Proteus mirabilis, K. pneumoniae, Enterobacter aerogenes, P. aeruginosa, грибах роду Candida – C. albicans, Candida non-albicans та інших мікроміцетах – Penicillium spp., Paecilomyces lilacinus, A. niger і A. flavus.
Результати й обговорення. Взаємодія наночастинок Купруму з тестовими еукаріотичними клітинами не призводила до появи первинних ДНК-ушкоджень порівняно з впливом N-нітрозометилсечовини, яка є відомим генотоксикантом. У зразках тестових еукаріотичних клітин лінії СНО-К1, оброблених наночастинками Купруму в широкому концентраційному діапазоні, не було зафіксовано цитотоксичного впливу досліджуваного наноматеріалу. Експериментальна субстанція наночастинок Купруму (CuNP) володіє вираженою протимікробною та фунгіцидною активністю відносно всіх досліджуваних патогенних тест-культур: як у вихідній концентрації (32,0 мг/мл у перерахунку на метал), так і при її десятикратному розведенні (3,2 мг/мл у перерахунку на метал). Повне інгібування росту патогенних тест-штамів спостерігали при використанні кінцевих засівних доз мікроорганізмів на чашках від 103 до 105 КУО/см3. Досліджувана субстанція наночастинок Купруму також проявляла протимікробну та фунгіцидну дії щодо клінічних ізолятів збудників інфекційно-запальних процесів різної локалізації, а саме бактерій і грибів.
Висновок. Результати оцінювання гострої токсичності субстанції наночастинок Купруму після одноразового внутрішньовенного введення білим мишам залежно від рівня дози протягом 14 діб спостереження дозволяють віднести її до IV класу токсичності (малотоксичні речовини).
PPARγ-p53-Mediated Vasculoregenerative Program to Reverse Pulmonary Hypertension
Authors: Hennigs Jan K. , Cao Aiqin , Li Caiyun G. , Shi Minyi , Mienert Julia , Miyagawa Kazuya , Körbelin Jakob , Marciano David P. , Chen Pin-I , Roughley Matthew , Elliott Matthew V. , Harper Rebecca L. , Bill Matthew A. , Chappell James , Moonen Jan-Renier , Diebold Isabel , Wang Lingli , Snyder Michael P. , Rabinovitch Marlene 
Published: December 2020

Rationale:
In pulmonary arterial hypertension (PAH), endothelial dysfunction and obliterative vascular disease are associated with DNA damage and impaired signaling of BMPR2 (bone morphogenetic protein type 2 receptor) via two downstream transcription factors, PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), and p53.

Objective:
We investigated the vasculoprotective and regenerative potential of a newly identified PPARγ-p53 transcription factor complex in the pulmonary endothelium.

Methods and Results:

In this study, we identified a pharmacologically inducible vasculoprotective mechanism in pulmonary arterial and lung MV (microvascular) endothelial cells in response to DNA damage and oxidant stress regulated in part by a BMPR2 dependent transcription factor complex between PPARγ and p53. Chromatin immunoprecipitation sequencing and RNA-sequencing established an inducible PPARγ-p53 mediated regenerative program regulating 19 genes involved in lung endothelial cell survival, angiogenesis and DNA repair including,
EPHA2
(
ephrin type-A receptor 2
),
FHL2
(
four and a half LIM domains protein 2
),
JAG1
(
jagged 1
),
SULF2
(
extracellular sulfatase Sulf-2
), and
TIGAR
(
TP53-inducible glycolysis and apoptosis regulator
). Expression of these genes was partially impaired when the PPARγ-p53 complex was pharmacologically disrupted or when BMPR2 was reduced in pulmonary artery endothelial cells (PAECs) subjected to oxidative stress. In endothelial cell-specific
Bmpr2
-knockout mice unable to stabilize p53 in endothelial cells under oxidative stress, Nutlin-3 rescued endothelial p53 and PPARγ-p53 complex formation and induced target genes, such as
APLN
(
apelin
) and
JAG1
, to regenerate pulmonary microvessels and reverse pulmonary hypertension. In PAECs from
BMPR2
mutant PAH patients, pharmacological induction of p53 and PPARγ-p53 genes repaired damaged DNA utilizing genes from the nucleotide excision repair pathway without provoking PAEC apoptosis.

Conclusions:
We identified a novel therapeutic strategy that activates a vasculoprotective gene regulation program in PAECs downstream of dysfunctional BMPR2 to rehabilitate PAH PAECs, regenerate pulmonary microvessels, and reverse disease. Our studies pave the way for p53-based vasculoregenerative therapies for PAH by extending the therapeutic focus to PAEC dysfunction and to DNA damage associated with PAH progression.