Bayesian hierarchical modelling for biomarkers with applications to doping detection and prostate cancer prediction
Authors: Ελευθερίου Δήμητρα 
Published: March 2024

Τα αναβολικά ανδρογόνα στεροειδή (AAΣ) συχνά εντοπίζονται ως ουσίες ντόπινγκ στα αθλήματα με ανταγωνιστικό χαρακτήρα. Προκειμένου να ανιχθευθεί η χρήση των ΑΑΣ ως ντόπινγκ με ψευδο-ενδογενή στεροειδή, δηλαδή στεροειδή που παράγονται στο ανθρώπινο σώμα όπως η Τεστοστερόνη (Τ), μετρώνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα οι συγκεντρώσεις στα ούρα που αποτελούν το στεροειδές προφίλ και κατ’επέκταση το βιολογικό διαβατήριο του αθλητή (ΒΔΑ). Η παρακολούθηση των ουρικών επιπέδων των αναβολικών στεροειδών αποτελεί πρόβλημα μεγάλης δυσκολίας, αφού η διάκριση μεταξύ της φυσικής παραγωγής και της εξωγενούς χορήγησής τους είναι εξαιρετικά δύσκολο να επιβεβαιωθεί. Οι υπάρχουσες μέθοδοι για την παρακολούθηση των ΑΑΣ βασίζονται σε ένα μονομεταβλητό Μπεϋζιανό μοντέλο που εφαρμόζεται σε κάθε βιοδείκτη ξεχωριστά. Το πρώτο μέρος αυτής της έρευνας επικεντρώνεται στην επέκταση του ισχύοντος μονομεταβλητού Μπεϋζιανού μοντέλου σε ένα πολυμεταβλητό προσαρμοστικό μοντέλο, το οποίο είναι ικανό να υποστηρίξει επαναλαμβανόμενες μετρήσεις από διάφορους ευαίσθητους βιοδείκτες καθώς και τις αναλογίες των συγκεντρώσεών τους. Η μεθοδολογία που αναπτύχθηκε εφαρμόστηκε σε δεδομένα από δείγματα ούρων που λήφθηκαν από επαγγελματίες αθλητές. Μεταξύ αυτών των δειγμάτων, εντοπίστηκαν φυσιολογικές, άτυπες και μη φυσιολογικές τιμές. Μια τεχνική ανίχνευσης ανωμαλιών βασισμένη σε έναν αλγόριθμο ταξινόμησης μιας τάξης (one-class classification, OCC) εφαρμόστηκε για να ανιχνεύσει τις μη φυσιολογικές τιμές στα προφίλ στεροειδών των αθλητών, είτε λόγω κατάχρησης ΑΑΣ, ανταλλαγής δειγμάτων ή άλλων συγχυτικών παραγόντων. Σε ένα Μπεϋζιανό πλαίσιο, η βασική ιδέα είναι να κατασκευαστούν προσαρμοστικά όρια απόφασης γύρω από τις φυσιολογικές τιμές συγκέντρωσης καθώς συλλέγονται νέα δεδομένα, και να διαφοροποιηθούν από τις μη φυσιολογικές (γνωστές επίσης και ως ακραίες τιμές ή ανωμαλίες). Βελτιωμένη απόδοση πρόβλεψης επιτεύχθηκε όταν εφαρμόστηκε το προτεινόμενο μοντέλο και συγκρίθηκε με τις τυπικές μεθόδους χρησιμοποιώντας το ίδιο σύνολο δεδομένων. Οι υψηλότερες τιμές των μετρήσεων αξιολόγησης υποδηλώνουν ότι η προτεινόμενη προσέγγιση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη βελτίωση της ακρίβειας των τυπικών τεχνικών για την ανίχνευση ντόπινγκ. Το προτεινόμενο μοντέλο εφαρμόστηκε μέσω μιας εφαρμογής Rshiny για τον έλεγχο ντόπινγκ. Η εφαρμογή BioScan είναι μια διαδικτυακή εφαρμογή, η οποία αποτελεί ένα φιλικό προς τον χρήστη λογισμικό για τα εργαστήρια κατά του ντόπινγκ που χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση των αθλητών σε πραγματικές συνθήκες. Τα ΑΑΣ έχουν επίσης τη δυνατότητα να ανιχνεύσουν μεταβολικές ανισορροπίες και παθολογικές καταστάσεις όπως η καλοήθης υπερπλασία του προστάτη και τον καρκίνο του προστάτη. Το δεύτερο μέρος της έρευνας αυτής εστιάζει στην ανάπτυξη νέας μεθοδολογίας στη στατιστική μοντελοποίηση για τη βελτίωση της διάγνωσης του καρκίνου του προστάτη με την ανάλυση διαφόρων ουρικών στεροειδών. Η προτεινόμενη προσέγγιση αποτελεί μια μη επεμβατική, χαμηλού κόστους και βελτιωμένη μέθοδο διάγνωσης σε σύγκριση με τo ευρέως χρησιμοποιούμενo τεστ PSA. Αυτή η διατριβή χρησιμοποιεί Dirichlet process (DP) μοντέλα για μία μίξη από Gaussian κατανομές σε ένα πλαίσιο Μπεϋζιανό ως ένα βελτιωμένο εργαλείο ταξινόμησης. Πρόκειται για ένα μη παραμετρικό μοντέλο το οποίο μπορεί να εφαρμοστεί τόσο σε μονομεταβλητά όσο και σε πολυμεταβλητά σύνολα δεδομένων, παρέχοντας την ευελιξία για άγνωστο και πιθανώς άπειρου αριθμού συνιστωσών. Τα μοντέλα που εισήγαγαν οι Görür και Rasmussen (2010) έχουν επεκταθεί σε μοντέλα που περιλαμβάνουν συμμεταβλητές, τα οποία λαμβάνουν υπόψη τυχόν μοτίβα μέσα σε αυτές. Σε αυτή τη διατριβή επισημαίνονται τα κύρια χαρακτηριστικά των DP mixture μοντέλων με και χωρίς συμμεταβλητές. Ιδιαίτερη έμφαση δίνεται στη δομή του μοντέλου όταν περιλαμβάνονται συμμεταβλητές στο μοντέλο χρησιμοποιώντας μια τεχνική για τη μείωση του αριθμού των παραμέτρων του μοντέλου. Αυτή η τεχνική αποτελεί επίσης μια κομψή προσέγγιση για την αντιμετώπιση μεγάλης διάστασης προβλεπτικών μεταβλητών, συμβάλλοντας σημαντικά στη μείωση των διαστάσεων. Ο πρωτεύον στόχος είναι η σύγκριση της προβλεπτικής απόδοσης του μοντέλου έναντι της πολυπλοκότητάς του καθώς και της υπολογιστικής του δύναμης. Δεδομένης της μαθηματικής και πρακτικής ευκολίας, τα DP μοντέλα ορίζονται με τον καθορισμό υπό συνθήκη συζυγών a-priori κατανομών για τις βασικές τους κατανομές. Οι μέθοδοι Markov chain Monte Carlo (MCMC), που βασίζονται στη δειγματοληψία Gibbs και τη δειγματοληψία προσαρμοστικής απόρριψης (Adaptive Rejection Sampling, ARS), είναι οι απαιτούμενες μέθοδοι για τη δημιουργία δειγμάτων κάθε μεταβλητής από την υπό συνθήκη κατανομή της, δεδομένων των υπολοίπων μεταβλητών στο σύστημα. Η απόδοση της τεχνικής ομαδοποίησης και ταξινόμησης των μοντέλων εξετάζεται σε προσομοιωμένα και πραγματικά δεδομένα. Εστιάζουμε λοιπόν στις εφαρμογές που πραγματοποιούνται σε πραγματικά κλινικά δεδομένα σχετικά με τον καρκίνο του προστάτη χρησιμοποιώντας αυτή τη μεθοδολογία με στόχο την ταξινόμηση των καταστάσεων του καρκίνου του προστάτη. Η εφαρμογή του μοντέλου Dirichlet process Gaussian mixture model (DP-GMM), αναλύοντας τους βιοδείκτες και έχοντας την ηλικία ως συμμεταβλητή, αυξάνει την ακρίβεια πρόβλεψης σε σύγκριση με το αντίστοιχο μοντέλο χωρίς συμμεταβλητές. Τέλος, το προτεινόμενο μοντέλο ταξινόμησης αποδείχθηκε ανώτερο σε σύγκριση με τις τυπικές μεθόδους μηχανών υποστήριξης διανυσμάτων (support vector machines, SVM) καθώς και της γραμμικής διακριτικής ανάλυσης (linear discriminant analysis , LDA) σε τρεις από τις τέσσερις εφαρμογές σε διαφορετικά σύνολα δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων για τον καρκίνο του προστάτη.