Αποτίμηση θεραπευτικών παρεμβάσεων σε παιδιατρικούς καρκίνους με έμφαση στο ρετινοβλάστωμα
Authors: Λαβασίδης Γεώργιος 
Published: May 2024

Οι σύγχρονες εξελίξεις στη θεραπεία του καρκίνου της παιδικής ηλικίας έχουν βελτιώσει σημαντικά την πρόγνωση της νόσου, ωστόσο η ισχύς των σχετικών δεδομένων δεν έχει αποτιμηθεί διεξοδικά. Οι κεντρικοί στόχοι της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η αξιολόγηση της ισχύος και τις εγκυρότητας των διαθέσιμων τεκμηρίων, και κυρίως του υψηλότερου επιπέδου αυτών που προέρχεται από τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές (ΤΚΔ), η αναγνώριση ερευνητικών ελλειμμάτων και οι προτάσεις για την ενίσχυση της βιβλιογραφίας στο επιστημονικό αυτό πεδίο. Η διατριβή αποτελείται από τέσσερεις επιμέρους ερευνητικές εργασίες. Το πρώτο μέρος της συνίσταται από δύο ανασκοπήσεις τύπου ομπρέλας που επιχείρησαν να προσφέρουν μία σφαιρική εικόνα αρχικά για τις θεραπευτικές και στη συνέχεια για τις υποστηρικτικές παρεμβάσεις στις παιδιατρικές κακοήθειες. Στο δεύτερο μέρος, δόθηκε ιδιαίτερη έμφαση στο ρετινοβλάστωμα, τον πιο συχνό πρωτοπαθή ενδοφθάλμιο όγκο της παιδικής ηλικίας, με δύο συστηματικές ανασκοπήσεις, αφενός γενικά για τις ΤΚΔ που έχουν πραγματοποιηθεί για τη νόσο και αφετέρου για την ενδοϋαλοειδική χημειοθεραπεία, μία σχετικά πρόσφατη προσθήκη στη φαρέτρα αντιμετώπισης της ασθένειας που άλλαξε τα δεδομένα στην ιδιαίτερα δύσκολη διαχείριση της υαλοειδικής διασποράς. Στην πρώτη ανασκόπηση τύπου ομπρέλας, με στόχο την κριτική αξιολόγηση των τεκμηρίων για τις θεραπευτικές παρεμβάσεις σε παιδιατρικούς καρκίνους, συμπεριλήφθηκαν 14 δημοσιεύσεις που ανέφεραν 68 μονήρεις μετα-αναλύσεις με 31.496 συμμετέχοντες συνολικά. Η πλειοψηφία αυτών αφορούσε την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, με τα πιο ισχυρά τεκμήρια να δείχνουν αύξηση της επιβίωσης χωρίς συμβάντα με τη χρήση ενδοφλέβιας μεθοτρεξάτης και vincristine/prednisone pulses. Τα στοιχεία για άλλους καρκίνους ήταν λιγότερο ισχυρά, ενώ οι περισσότερες μετα-αναλύσεις ήταν σχετικά μικρές, με μία διάμεσο 3 ΤΚΔ και 784,5 συμμετεχόντων ανά μελέτη. Οι εγγενείς δυσκολίες που συνδέονται με τη διεξαγωγή τυχαιοποιημένων μελετών σε παιδιατρικούς πληθυσμούς, πόσο μάλλον για μία σπάνια νόσο όπως ο καρκίνος της παιδικής ηλικίας, έχουν ως αποτέλεσμα το μεγαλύτερο μέρος των τεκμηρίων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας για τις διάφορες θεραπείες να προέρχεται από μεμονωμένες μικρές ΤΚΔ και κλινικές δοκιμές αρχικών φάσεων, ενώ οι μελέτες ενηλίκων αξιοποιούνται ως μία πολύτιμη έμμεση πηγή πληροφοριών. Αναγνωρίζοντας την αξία των στοιχείων αυτών, θεωρούμε πως η διεξαγωγή μεγαλύτερων ΤΚΔ και μετα-αναλύσεών τους, πιθανώς μέσω διεθνών συνεργασιών, θα συνεισφέρει στη λήψη κλινικών αποφάσεων και στην παροχή της καλύτερης δυνατής φροντίδας στους νεαρούς ασθενείς. Ακολούθως, το ενδιαφέρον μας στράφηκε στις υποστηρικτικές παρεμβάσεις, οι οποίες αποκτούν όλο και μεγαλύτερη αξία όσο βελτιώνεται η πρόγνωση της ασθένειας, με αποτέλεσμα την ύπαρξη ενός τεράστιου αριθμού ασθενών και επιζώντων του καρκίνου της παιδικής ηλικίας, που καλούνται να αντιμετωπίσουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας, τον πόνο και την ψυχολογική επιβάρυνση. Τριάντα τέσσερα άρθρα που περιελάμβαναν 92 μονήρεις μετα-αναλύσεις και μία μετα-ανάλυση δικτύου, με 14.521 συμμετέχοντες συνολικά, συμπεριλήφθηκαν στην ανασκόπηση τύπου ομπρέλας που πραγματοποιήθηκε. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον φαίνεται να υπάρχει τα τελευταία χρόνια για τις μη φαρμακολογικές παρεμβάσεις, με την υπνοθεραπεία να μειώνει τον πόνο και την αγωνία που σχετίζεται με την αντικαρκινική θεραπεία και τις παρεμβάσεις άσκησης να βελτιώνουν τη λειτουργική κινητικότητα των ασθενών. Όσον αφορά τις φαρμακολογικές παρεμβάσεις, η πλειονότητα των μελετών αφορούσε την αντιμετώπιση της σχετιζόμενης με τη χημειοθεραπεία ναυτίας και εμέτου, των λοιμώξεων και της εμπύρετης ουδετεροπενίας. Και εδώ, οι περισσότερες μετα-αναλύσεις είναι μικρές, ενώ σημαντική ετερογένεια ανιχνεύθηκε περίπου στο ένα τρίτο αυτών, κάτι που υπογραμμίζει την ανάγκη ενίσχυσης των διαθέσιμων τεκμηρίων. Στη συνέχεια δόθηκε έμφαση στο ρετινοβλάστωμα, του οποίου η πρόγνωση παρουσίασε ραγδαία βελτίωση τις τελευταίες δεκαετίες, καθιστώντας τον πλέον έναν από τους παιδιατρικούς καρκίνους με τα μεγαλύτερα ποσοστά επιβίωσης, εφόσον διαγνωσθεί νωρίς. Ωστόσο, η πρόγνωση διαφέρει σημαντικά μεταξύ χωρών υψηλού και χαμηλού εισοδήματος, η διάσωση του οφθαλμού και της οπτικής οξύτητας παραμένει πρόκληση, και η νοσηρότητα που σχετίζεται με τη θεραπεία απαιτεί προσεκτική διαχείριση. Μόλις τέσσερεις ΤΚΔ με 188 οφθαλμούς συνολικά έχουν πραγματοποιηθεί για τη νόσο, όλες για πρωτόκολλα ενδοφλέβιας χημειοθεραπείας. Ο συνδυασμός βινκριστίνης, ετοποσίδης και καρβοπλατίνης στις συνήθεις δοσολογίες φαίνεται να προσφέρει το βέλτιστο έλεγχο του όγκου με σχετικά καλό προφίλ ασφαλείας, και είναι σήμερα το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο χημειοθεραπευτικό σχήμα παγκοσμίως. Όσον αφορά τις πιο σύγχρονες θεραπευτικές μεθόδους, με προεξάρχουσα τη στοχευμένη έγχυση χημειοθεραπευτικών παραγόντων, τα τεκμήρια βασίζονται κυρίως σε μελέτες παρατήρησης και κλινικές δοκιμές αρχικών φάσεων. Η ενδοϋαλοειδική χημειοθεραπεία συνίσταται στη στοχευμένη έγχυση των χημειοθεραπευτικών παραγόντων στο υαλοειδές. Η χρήση της ως θεραπεία διάσωσης κυρίως σε οφθαλμούς με επίμονη ή υποτροπιάζουσα υαλοειδική διασπορά μετά από ενδοφλέβια ή ενδαρτηριακή χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής φαίνεται πως αυξάνει τα ποσοστά διάσωσης οφθαλμών που διαφορετικά θα οδηγούνταν σε εξόρυξη, φτάνοντας έως και στο 100% σε κάποιες κλινικές σειρές. Ωστόσο, οι επιπλοκές της θεραπείας, με κυριότερες τον καταρράκτη, την αμφιβληστροειδική τοξικότητα και την αιμορραγία του υαλοειδούς, χρειάζονται προσεκτική αντιμετώπιση. Φαίνεται πάντως πως οι σοβαρές και μόνιμες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι περιορισμένες, ενώ ο κίνδυνος εξωβολβικής διασποράς, που αποτελεί σημαντική ανησυχία, σχεδόν εξαλείφεται με τη χρήση τεχνικών πρόληψης. Παρ’ όλα αυτά, η συστηματική ανασκόπηση που πραγματοποιήσαμε έδειξε πως οι περισσότερες σχετικές μελέτες είναι αναδρομικές, ενώ δεν υπάρχει καμία ΤΚΔ, με ό,τι αυτό συνεπάγεται για τον κίνδυνο συστηματικού σφάλματος και την ισχύ των τεκμηρίων στο πεδίο. Σε κάθε περίπτωση, τόσο για την ενδοϋαλοειδική χημειοθεραπεία όσο και για της υπόλοιπες μεθόδους αντιμετώπισης του ρετινοβλαστώματος, η διενέργεια πολυκεντρικών τυχαιοποιημένων μελετών μέσα από διεθνείς συνεργασίες εξειδικευμένων κέντρων μπορεί να ενισχύσει σημαντικά τη διαθέσιμη πληροφορία. Συνοπτικά, η παρούσα διδακτορική διατριβή αξιολόγησε κριτικά τα τεκμήρια που αφορούν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των θεραπευτικών και υποστηρικτικών παρεμβάσεων για τον καρκίνο της παιδικής ηλικίας, με έμφαση στο ρετινοβλάστωμα, δείχνοντας πως η πληροφορία που προέρχεται από τυχαιοποιημένες μελέτες είναι σχετικά περιορισμένη. Παρά τη δεδομένη πρόοδο στο πεδίο της τελευταίες δεκαετίες, που οδήγησε σε εντυπωσιακή βελτίωση της πρόγνωσης του παιδιατρικού καρκίνου, η ενίσχυση και επέκταση της διαθέσιμης πληροφορίας είναι βέβαιο πως θα προσφέρει στους νεαρούς ασθενείς ακόμα καλύτερη ποιότητα περίθαλψης.