Μελέτη του νευροανοσοφαρμακολογικού ρόλου της ισταμίνης στον υποθάλαμο
Authors: Κακάβας Σωτήριος 
Published: January 2014

Η σχετικά πρόσφατη ανάδειξη µεταβολών στην επικοινωνία του ανοσοποιητικού, νευρικού και ενδοκρινικού συστήµατος σε πολλές παθολογικές καταστάσεις ώθησε τη βιοϊατρική έρευνα στη διερεύνηση της δοµικής, λειτουργικής και φαρµακολογικής αλληλεπίδρασης µεταξύ των συστηµάτων αυτών. H νευροδιαβιβαστική δράση της ισταµίνης στο κεντρικό νευρικό σύστηµα, σε συνδυασµό µε τις κλασσικές περιφερικές ιδιότητες της ως µεσολαβητή των µαστοκυττάρων και της ατοπικής και φλεγµονώδους απάντησης υποδεικνύουν την ανάγκη διερεύνησης του νευροανοσοφαρµακολογικού της ρόλου. ?ς κύρια πηγή της ισταµίνης στον εγκέφαλο αναφέρεται ο υποθάλαµος, όπου εντοπίζεται τόσο σε νευρώνες όσο και σε µαστοκύτταρα. Με σκοπό τη µελέτη του νευροανοσοφαρµακολογικού ρόλου της ισταµίνης στον υποθάλαµο και κυρίως της κυτταρικής προέλευσής της, η οποία ενδεχοµένως εµπλέκεται στις παρατηρούµενες µεταβολές σε παθολογικό υπόστρωµα, διερευνήθηκε η επίδραση στα υποθαλαµικά επίπεδα ισταµίνης (i) ουσιών που δρουν στην ενεργοποίηση των µαστοκυττάρων (ii) πειραµατικών προτύπων αρθρίτιδας και υπερθυρεοειδισµού που χαρακτηρίζονται από µεταβολές των κυκλοφορούντων µεσο- λαβητών της φλεγµονής και από διαταραχές στους άξονες υποθαλάµου-υπόφυσης- επινεφριδίων (ΥΥΕ) και υποθαλάµου-υπόφυσης-θυρεοειδούς (ΥΥΘ). Ο ποσοτικός προσδιορισµός της ισταµίνης έγινε φθοριοφασµατοµετρικά µετά την αποµόνωση της από τον υποθάλαµο επιµυων, µετά ή χωρίς in vivo συστηµατική χορήγηση κατάλληλων φαρµακολογικώς δραστικών ουσιών, σε διάφορα δοσολογικά σχήµατα. Τα αποτελέσµατα έδειξαν ότι τα επίπεδα της ισταµίνης στον υποθάλαµο φυσιολογικών επιµυων ήταν 0,20-0,40 ng/mg ιστού, σηµαντικά υψηλότερα αυτών που ανιχνεύθηκαν σε άλλες εγκεφαλικές περιοχές, ακολουθώντας την ανατοµική κατανοµή των πηγών ισταµίνης στον εγκέφαλο. Η µείωση των επιπέδων στον υποθάλαµο κατά τους πειραµατικούς χειρισµούς αποδόθηκε στο στρες που προκλήθηκε από αυτούς, ανεξαρτήτως της φύσης τους. Η παρουσία και η λειτουργικότητα των υποθαλαµικών µαστοκυττάρων επιβεβαιώθηκαν από την (i) ελάττωση των επιπέδων ισταµίνης στον υποθάλαµο µετά από χορήγηση C48/80, κωδεΐνης και ουσίας P, που προκαλούν µη ανοσολογικής αιτιολογίας αποκοκκίωση, και µερική αναστολή της δράσης αυτής από τη χρωµολύνη, σταθεροποιητή της µαστοκυτταρικής µεµβράνης, (ii) αδρή κυτταρολογική εκτίµηση και (iii) πρόκληση µη ανοσολογικής αιτιολογίας απελευθέρωσης ισταµίνης σε αποµονωθέντα υποθαλαµικά µαστοκύτταρα. Επιπλέον, η µεταβολή των επιπέδων ισταµίνης µετά τη χορήγηση φλουοξετίνης, αναστολέα της επαναπρόσληψης σεροτονίνης, ανέδειξε άµεση ή έµµεση αλληλεπίδραση µεταξύ ισταµινεργικών και σεροτονινεργικών συστηµάτων στον επίµυ. Αντίθετα, οι Η4 υποδοχείς δε φάνηκε να εµπλέκονται στη ρύθµιση των επιπέδων ισταµίνης στον υποθάλαµο σε φυσιολογικές συνθήκες. Η µείωση των επιπέδων µετά την εγκατάσταση πειραµατικής αρθρίτιδας ή πειραµατικού υπερθυρεοειδισµού έδωσαν ενδείξεις για τον ανοσονευροενδοκρινικό ρόλο της ισταµίνης στον υποθάλαµο. Στον πειραµατικό υπερθυρεοειδισµό, η αναστολή της µείωσης αυτής από τη χρωµολύνη ανέδειξε τη συµµετοχή των µαστοκυττάρων, ενώ η µερική επαναφορά στα φυσιολογικά επίπεδα µετά από τη χορήγηση δρονεδαρόνης υποδήλωσε τη συµµετοχή των TRα1 υποδοχέων στους υποκείµενους µηχανισµούς. Τέλος, η µελέτη συνέβαλε στη συλλογή δεδοµένων που υποστηρίζουν τη συµµετοχή της ισταµίνης και των µαστοκυττάρων στα ανοσονευροενδοκρινικά συστήµατα στον υποθάλαµο, τόσο σε φυσιολογικό όσο και σε φαρµακολογικώς τροποποιηµένο υπόστρωµα. Με προοπτική την ανάπτυξη και αξιολόγηση θεραπευτικής παρέµβασης σε σχετιζόµενες παθολογικές καταστάσεις, προτείνεται η περαιτέρω διερεύνηση ποσοτικών, λειτουργικών και µεταβολικών αλλαγών σε παθολογικό υπόστρωµα, ιδιαιτέρως της άµεσης ή έµµεσης αλληλεπίδρασης υποθαλαµικών µαστοκυττάρων, ισταµίνης, θυρεοειδικών ορµονών και ρυθµιστικών παραγόντων των αξόνων ΥΥΕ και ΥΥΘ. 149