Ο ρόλος της Ιρινοτεκάνης (CPT-11) στη θεραπευτική αντιμετώπιση του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου
Authors: Βαμβακάς Λάμπρος 
Published: August 2021

Ο ορθοκολικός καρκίνος (ΟΚΚ) αντιπροσωπεύει το 10% όλων των περιπτώσεων καρκίνου, αποτελεί την τρίτη κατά σειρά συχνότητας κακοήθεια στους άντρες και τη δεύτερη στις γυναίκες. Η διάμεση επιβίωση του μεταστατικού ΟΚΚ χωρίς καμία θεραπεία, είναι περίπου 6 μήνες. O συνδυασμός 5-FU/LV ήταν η θεραπεία εκλογής για δεκαετίες, με μικρό κλινικό όφελος Η διαθεσιμότητα των νεότερων παραγόντων (ιρινοτεκάνη , οξαλιπλατίνη , bevacizumab , cetuximab , panitumumab), έχει αυξήσει τη συνολική επιβίωση από 12 σε 21-22 μήνες. Η ιρινοτεκάνη, υδατοδιαλυτό παράγωγο της καμπτοθεκίνης, εμφανίζει σημαντική δραστικότητα στον ΟΚΚ. Το 70% των περιπτώσεων ΟΚΚ αναπτύσσεται μετά την ηλικία των 65 ετών και σχεδόν το 40% σε ασθενείς > 75 ετών, ενώ η μέση ηλικία διάγνωσης είναι τα 71 έτη. Τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι λιγότεροι ηλικιωμένοι ασθενείς αντιμετωπίζονται με τους νεότερους παράγοντες σε σύγκριση με ασθενείς νεότερης ηλικίας. Λόγω του μικρού αριθμού των ηλικιωμένων ασθενών που συμμετέχουν σε κλινικές μελέτες τα στοιχεία για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας είναι ελάχιστα και προέρχονται κυρίως από αναλύσεις υποομάδων και συγκεντρωτικές αναλύσεις μεγάλων μελετών φάσης ΙΙΙ. Στόχος της παρούσας διατριβής είναι η διερεύνηση του ρόλου της Ιρινοτεκάνης στη θεραπευτική στρατηγική του μεταστατικού ΟΚΚ (ο βέλτιστος τρόπος χορήγησης σε συνδυασμό με φλουοροπυριμιδίνες, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της θεραπείας με βάση την Ιρινοτεκάνη και τέλος η σύγκριση ασφάλειας και αποτελεσματικότητας των συνδυασμών με βάση την Ιρινοτεκάνη σε ασθενείς > 65 ετών σε σχέση με τους νεότερους). Διενεργήθηκαν διαδοχικές μελέτες φάσης Ι ΙΙ και ΙΙΙ, για τον προσδιορισμό της ασφάλειας, της αποτελεσματικότητας και της ιδανικής στρατηγικής χορήγησης της Ιρινοτεκάνης στον ΟΚΚ. Ακολούθησε ανάλυση βασισμένη στην ηλικία των > 65 ετών, των δύο τυχαιοποιημένων μελετών, συγκρίνοντας την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των συνδυασμών με βάση την Ιρινοτεκάνη στους ηλικιωμένους σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς.Στις μελέτες εντάχτηκαν ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία. Στη μελέτη φάσης I, το επίπεδο MTD βρέθηκε να είναι 5 -FU 600 mg/m2/ημέρα τις ημέρες 1-4, και CPT-11 350 mg/m2 την ημέρα 4. Δοσοπεριοριστικές τοξικότητες ήταν η εμπύρετη ουδετεροπενία, η ουδετεροπενία, η διάρροια και η βλεννογονίτιδα, με ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης(RR) 22%. H μελέτη φάσης ΙΙ του συνδυασμού FOLFIRI, έδειξε ότι πρόκειται για αποτελεσματική και καλά ανεκτή θεραπεία 1ης γραμμής στον μεταστατικό ΟΚΚ. Παρατηρήθηκε RR 45%, διάμεσο TTP 8 μήνες, επιβίωση ενός έτους 63.5%, με σοβαρές τοξικότητες, την ουδετεροπενία 36%, εμπύρετη ουδετεροπενία 7%, διάρροια 13 % και βλενογονίτιδα 6%. H μελέτη φάσης ΙΙΙ, του συνδυασμού FOLFOXIRI έναντι του FOLFIRI, η πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης της αποτελεσματικότητας του συνδυασμού όλων των δραστικών φαρμάκων για τον ΟΚΚ (CPT-11, L-OHP, 5-FU και LV). Δεν αποδεικνύει κανένα πλεονέκτημα του συνδυασμού FOLFOXIRI έναντι του FOLFIRI. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη διάμεση OS (21.5 έναντι 19.5 μήνες, p= 0.337), το TTP (8,4 έναντι 6,9 μήνες, p=0,17) και το RR (43% έναντι 33,6%, p=0.168). Οι ασθενείς στο FOLFOXIRI είχαν σημαντικά υψηλότερη συχνότητα σοβαρής αλωπεκίας (p = 0.0001), διάρροιας (p=0,001) και νευροαισθητηριακών διαταραχών (p=0,001), με ίδιο ποσοστό τοξικών θανάτων. Οι μειώσεις δόσεων και οι καθυστερήσεις θεραπείας ήταν σημαντικά συχνότερες στο FOLFOXIRI με αποτέλεσμα χαμηλότερα ποσοστά έντασης δόσεων. Στην τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ, του συνδυασμού FOLFIRI/Bevacizumab έναντι του CAPIRI/ Bevacizumab, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο σχημάτων , στο διάμεσου PFS (10 έναντι 8,9 μήνες, p=0.85), τη διάμεση OS ( 25,7 έναντι 27,5 μήνες p=0.30) και τη συνολική ανταπόκριση (45,5% έναντι 39.8% p=0.32). Οι ασθενείς όμως που αντιμετωπίστηκαν με CAPIRI/Bev παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη βαθμού 3/4 εμπύρετη ουδετεροπενία (p<0.001), διάρροια (p=0.003) και ερυθροδυσαισθησία παλαμών-πελμάτων (p=0.03) καθώς και σημαντικά συχνότερα καθυστερήσεις θεραπείας (p=0.05), μείωση δόσεων (p<0.001) και διακοπή θεραπείας λόγω τοξικότητας (p=0.01). Στην ανάλυση των δύο τυχαιοποιημένων μελετών (609 ασθενείς), με βάση την ηλικία των > 65 ετών, το ποσοστό των ηλικιωμένων ασθενών ήταν 52.7%. Δεν διαπιστώθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ αποτελεσματικότητας της θεραπείας και ηλικίας. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ νεότερων και ηλικιωμένων αναφορικά με διάμεσο TTP (8.9 έναντι 8.4 μήνες, p=0.76), διάμεση OS (25 έναντι 22 μήνες, p=0.214) και επιβίωση ενός έτους (72% έναντι 73.7%). Αντίθετα διαπιστώθηκε σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό αντικειμενικών ανταποκρίσεων στους νεότερους ασθενείς (45.5% έναντι 34.9%, p=0.008). Διαπιστώθηκε σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό θανάτων στους ηλικιωμένους από άλλες αιτίες, εκτός νόσου και τοξικών θανάτων (8% έναντι 1.3%, p=0.018). Σοβαρή διάρροια παρατηρήθηκε συχνότερα στους ηλικιωμένους που έλαβαν FOLFIRI ή FOLFOXIRI (p=0,005 και p=0,017 αντίστοιχα), ενώ οι ηλικιωμένοι που έλαβαν FOLFOXIRI και CAPIRI/Bevacizumab παρουσίασαν συχνότερα διάρροια σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν FOLFIRI με ή χωρίς Bevacizumab. Όσο αφορά τη προσθήκη του Bevacizumab, δεν φαίνεται να αυξάνει την επίπτωση των δυσμενών γεγονότων στους ηλικιωμένους σε σχέση με τους νεότερους. Από τους 8 τοξικούς θανάτους οι 7 συνέβησαν στους ηλικιωμένους.Συμπερασματικά, τα ως άνω δεδομένα καθορίζουν την Ιρινοτεκάνη ως βασικό συστατικό στη θεραπεία του μεταστατικού ΟΚΚ. Τα εντατικοποιημένα σχήματα με Ιρινοτεκάνη πρέπει να χορηγούνται με προσοχή και μόνο σε «νέους» ασθενείς υποψήφιους για μεταστασεκτομή. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορούν να λάβουν θεραπεία με συνδυασμούς με βάση την Ιρινοτεκάνη αλλά όχι τα εντατικοποιημένα σχήματα λόγω αυξημένης τοξικότητας. Ο συνδυασμός FOLFIRI είναι μια λογική επιλογή χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής στον μεταστατικό ΟΚΚ στους ηλικιωμένους. Ο συνδυασμός CAPIRI πρέπει να αποφεύγεται στους ηλικιωμένους λόγω των ανησυχιών για την ασφάλεια του και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο του FOLFIRI. Η προσθήκη Bevacizumab στο FOLFIRI στους ασθενείς > 65 ετών με μεταστατικό ΟΚΚ είναι μια λογική επιλογή.