Clinical and genetic features of cystic fibrosis patients with novel pathogenic variant CFTR c.1083G> A (p.Trp361*) and functional assessment of the activity of the chloride channel
Authors: Кондратьева Е.И. , Мельяновская Ю.Л. , Ефремова А.С. , Булатенко Н.В. , Бухарова Т.Б. , Петрова Н.В. , Зодьбинова А.Э. , Шерман В.Д. , Каширская Н.Ю. , Леднева В.С. , Ульянова Л.В. , Зинченко Р.А. , Гольдштейн Д.В. , Куцев С.И. 
Published: December 2020

В статье впервые представляется клинико-генетическая характеристика мутации c.1083G>A (p.Trp361*) в гене CFTR. Патогенный генетический вариант c.1083G>A (p.Trp361*) гена CFTR относится к нонсенс-мутациям (I класс) и впервые был внесён в базу данных CFTR1 (http://www.genet.sickkids.on.ca) в середине 2019 г. без описания клинической картины муковисцидоза. Методы. Проведен анализ амбулаторных карт и историй болезни двух пациентов из неродственных семей с редким генетическим вариантом c.1083G>A (p.Trp361*). Для определения разности кишечных потенциалов (ОРКП) и проведения форсколинового теста на кишечных органоидах использовали биопсийный материал слизистой прямой кишки пациентов. ДНК для секвенирования выделяли из лейкоцитов венозной крови пациентов. Результаты. Анализ клинических проявлений заболевания у детей 6 и 9 лет показал наличие хронической панкреатической недостаточности, более выраженной у одного ребенка с синдромом дистальной интестинальной обструкции кишечника в анамнезе. Клиническая картина второго пациента характеризовалась развитием в раннем возрасте транзиторной гипербилирубинемии, синдрома псевдо-Барттера, а в дальнейшем - повторными эпизодами бронхиальной обструкции и развитием полипозного риносинусита. ОРКП и форсколиновый тест на кишечных органоидах показали, что генетический вариант c.1083G>A (p.Trp361*) относится к вариантам гена CFTR с отсутствием функции хлорного канала. Выводы. Впервые представлены описание клинической картины муковисцидоза у двух пациентов из неродственных семей с патогенным вариантом c.1083G>A (p.Trp361*) в компаунде с вариантом c.1521_1523delCTT (p.Phe508del) (ранее называемом F508del) и результаты оценки функции белка CFTR методом ОРКП и форсколиновым тестом на кишечных органоидах.

In this article we continue to describe the pathogenic variants of the CFTR gene identified among Russian cystic fibrosis (CF) patients. For the first time the clinical and genetic characteristics of the mutation c.1083G> A (p.Trp361 *) are presented. The pathogenic genetic variant c.1083G> A (p.Trp361 *) of the CFTR gene belongs to the nonsense mutations (class I) and was listed for the first time in the CFTR1 database (http://www.genet.sickkids.on.ca) by Professor Milan Macek et al. in mid-2019 without any description of clinical manifestations of cystic fibrosis. Methods. The data of the National Register of Patients with Cystic Fibrosis of the Russian Federation 2017 were analyzed. Outpatient records and case histories of two patients from unrelated families carrying a rare genetic variant c.1083G> A (p.Trp361 *) were analyzed. To determine the Intestinal current measurement (ICM) and Forskolin-induced swelling (FIS) in intestinal organoids, rectal biopsy material of CF patients was used. DNA for sequencing was isolated from leukocytes of venous blood of the patients. Results. Variant c.1083G> A (p.Trp361 *) was found in two patients from unrelated families from different regions of the Russian Federation, according to the Register of Cystic Fibrosis Patients in the Russian Federation 2017. Analysis of clinical manifestations of the disease in children 6 and 9 years old showed the presence of chronic pancreatic insufficiency, more expressed in one child with a history of distal intestinal obstruction syndrome. The clinical manifestation of the second patient was characterized by the development of transient hyperbilirubinemia, Pseudo-Bartter’s syndrome at an early age, and subsequently repeated episodes of bronchial obstruction and the development of polypoid rhinosinusitis. The ICM method and the FIS in intestinal organoids showed that the genetic variant c.1083G> A (p.Trp361 *) refers to the variants of the CFTR gene with the absence of chlorine channel function. Conclusion. The clinical picture of cystic fibrosis in two patients from unrelated families with the pathogenic variant c.1083G> A (p.Trp361 *) in the compound with variant c.1521_1523delCTT (p.Phe508del) (variant legacy name F508del) and results of the evaluation of the CFTR protein functions, obtained by the method of ICM and using the FIS assay in intestinal organoids, are presented for the first time. Patients continue to be under the control in Russian CF centers.