The role of inflammation and early exposure to Persistent Organic Pollutants in offspring neurodevelopment at the age of 4, 6 and 11 years
Authors: Κυρικλάκη Ανδριανή 
Published: November 2022

Εισαγωγή: Οι Επίμονοι Οργανικοί Ρύποι (ΕΟΡ) θεωρούνται νευροτοξικοί, επηρεάζοντας τη σύνθεση και τη δραστηριότητα των νευροδιαβιβαστών και την οργάνωση του αναπτυσσόμενου εγκεφάλου μέσω μεταβολών στις βασικές διαδικασίες κυτταρικής σηματοδότησης και στην λειτουργία του ενδοκρινικού συστήματος. Μελέτες σε ανθρώπους σε διαχρονικό και/ή συγχρονικό επίπεδο έχουν συσχετίσει την έκθεση σε ΕΟΡ εντός της μήτρας και κατά την πρώιμη παιδική ηλικία με δυσμενείς νευροαναπτυξιακές εκβάσεις, όπως μειωμένη νοημοσύνη, ΔΕΠ-Υ, μειωμένη μνημονική επίδοση, διαταραχές του φάσματος του αυτισμού και άλλα συμπεριφορικά προβλήματα. Η φλεγμονή είναι ένας σύνθετος φυσικός αμυντικός μηχανισμός των ιστών του σώματος ως απόκριση σε επιβλαβή ερεθίσματα. Αυτή η απόκριση μπορεί να πάψει να είναι προστατευτική για τον οργανισμό και να γίνει επιβλαβής εάν σημειώνεται σε χρόνιο επίπεδο. Οι δείκτες φλεγμονής, όπως οι κυτοκίνες, είναι πρωτεΐνες που εμπλέκονται σε φυσιολογικές πτυχές της νευροανάπτυξης και υπάρχουν ολοένα και αυξανόμενα στοιχεία που τους συνδέουν με σύνθετες, ανώτερης τάξης νευρολογικές λειτουργίες, όπως η γνωστική λειτουργία και η μνήμη. Η μη ισορροπημένη παραγωγή, σηματοδότηση και ρύθμιση των κυτοκινών μπορεί να επιφέρει ποικίλες νευρολογικές επιπτώσεις. Ένα σύνολο ερευνών έχει εξελιχθεί γύρω από το ρόλο των προγεννητικών κυτοκινών ως δεικτών κινδύνου για γνωστική δυσλειτουργία σε ειδικούς και ευάλωτους πληθυσμούς και εκτεταμένα ερευνητικά ευρήματα αναφέρουν ότι τα επίπεδα κυτοκινών στο πλάσμα και/ή τους ορούς μεταβάλλονται στις νευροαναπτυξιακές διαταραχές, π.χ. Διαταραχές Αυτιστικού Φάσματος.Οι ειδικοί στόχοι της παρούσας διατριβής είναι οι εξής:• Η διερεύνηση του ρόλου των προγεννητικά υψηλών επιπέδων συγκέντρωσης HCB, DDE και PCBs στη γνωστική ανάπτυξη των παιδιών σε ηλικία 4, 6 και 11 ετών.• Η διερεύνηση του ρόλου των προγεννητικά υψηλών επιπέδων συγκέντρωσης HCB, DDE και PCBs στις συμπεριφορικές και συναισθηματικές δυσκολίες των παιδιών σε ηλικία 4, 6 και 11 ετών.• Η διερεύνηση του ρόλου των υψηλών επιπέδων συγκέντρωσης δεικτών φλεγμονής (IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17α, MΙP-1α, TNF-α) οι οποίοι μετρώνται στον ορό των παιδιών στην ηλικία των 4 ετών στη γνωστική τους ανάπτυξη σε ηλικία 4, 6 και 11 ετών.• Η διερεύνηση του ρόλου των υψηλών επιπέδων συγκέντρωσης δεικτών φλεγμονής (IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17α, MΙP-1α, TNF-α) που μετρώνται στον ορό των παιδιών στην ηλικία των 4 ετών στις συμπεριφορικές και συναισθηματικές δυσκολίες τους σε ηλικία 4, 6 και 11 ετών.Μέθοδος: Η παρούσα μελέτη χρησιμοποιεί δεδομένα από τη Μελέτη Ρέα, μια προοπτική μελέτη κοόρτης μητέρας-παιδιού που ξεκίνησε το 2007 στην Κρήτη. Στη μελέτη προσεγγίστηκαν έγκυες γυναίκες κατά την επίσκεψή τους για την πρώτη εξέταση υπερήχου, περίπου κατά την 12η εβδομάδα κύησης, σε δύο δημόσιες και δύο ιδιωτικές μαιευτικές κλινικές του Ηρακλείου, κατά τη διάρκεια δωδεκάμηνης περιόδου, από 02/2007 έως 02/2008. Εκπαιδευμένες μαίες περιέγραψαν λεπτομερώς τη μελέτη στις έγκυες γυναίκες, έλαβαν γραπτή συγκατάθεση, μέτρησαν ύψος, βάρος και αρτηριακή πίεση, συνέλεξαν δείγματα ούρων και αίματος και συμπλήρωσαν ένα περιεκτικό ερωτηματολόγιο σχετικά με τη διατροφή των συμμετεχουσών, τα κοινωνικοδημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά του τρόπου ζωής και την έκθεση σε ποικίλους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Τα ζεύγη μητέρας-παιδιού προσκλήθηκαν να συμμετάσχουν σε αξιολογήσεις παρακολούθησης της ανάπτυξης των παιδιών όταν εκείνα ήταν 18 μηνών, 4, 6 και 11 ετών.POPs: Δείγματα μητρικού ορού κατά την πρώτη προγεννητική επίσκεψη γύρω στον 3ο και 4ο μήνα της εγκυμοσύνης συνελέχθησαν, σε φιαλίδια των 10 ml με γέλη σιλικόνης για διαχωρισμό (Becton Dickinson, UK). Τα φιαλίδια φυγοκεντρήθηκαν εντός 2 ωρών από τη συλλογή αίματος στα 2500 rpm για 10 λεπτά και στη συνέχεια αποθηκεύτηκαν σε δείγματα στους -80°C μέχρι την ανάλυσή τους. Οι αναλύσεις των ΕΟΡ πραγματοποιήθηκαν στο National Institute for Health and Welfare, Chemicals and Health Unit, στο Kuopio της Φινλανδίας με φασματογράφο μάζας τριπλού τετραπόλου αερίου χρωματογράφου Agilent 7000B (GC-MS/MS). Προσδιορίστηκαν οι συγκεντρώσεις στον ορό έξι μεμονωμένων ισομερών PCBs (IUPAC numbers: 118, 138, 153, 156, 170 και 180), HCB και DDE. Όλα τα αποτελέσματα περιγράφηκαν σε ολικό βάρος και εκφράστηκαν σε pg/ml ορού, ενώ στα δείγματα κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης (LOQ) αποδόθηκε η τιμή 0,5×LOQ. Το LOQ ήταν 6 pg/ml για τα PCB118 και PCB156, 10 pg/ml για HCB, DDE, PCB138, PCB153, PCB170, PCB180. Επιλέξαμε να χρησιμοποιήσουμε επίπεδα νωπού βάρους για τους ΕΟΡ, αλλά προσαρμοσμένα για τα τριγλυκερίδια και τη χοληστερόλη του μητρικού ορού ως συνεχείς μεταβλητές σε όλα τα πολυπαραγοντικά μοντέλα προκειμένου να ελαχιστοποιήσουμε πιθανά σφάλματα μεροληψίας που σχετίζονται με την αυτόματη προσαρμογή των λιπιδίων. Οι ΕΟΡ αντιμετωπίστηκαν ως κατηγορικές μεταβλητές. Υπολογίσαμε τις συνολικές συγκεντρώσεις PCB αθροίζοντας τις συγκεντρώσεις των 6 μεμονωμένων PCB ισομερών και μελετήσαμε τις σχέσεις που μας ενδιαφέρουν για το άθροισμα των PCBs.Δείκτες φλεγμονής: Στην αξιολόγηση παρακολούθησης των 4 ετών, συνελέχθησαν δείγματα αίματος με φλεβοκέντηση για κάθε παιδί (10 ml) σε φιαλίδια SST με γέλη σιλικόνης για διαχωρισμό (BD vacutainers, UK), μετά από γραπτή συγκατάθεση των γονέων. Για τη μείωση του πόνου και της δυσφορίας των παιδιών χρησιμοποιήθηκε αναισθητική κρέμα 5% EMLA με σύνθεση 2,5% λιδοκαΐνη και 2,5% πριλοκαΐνη (AstraZeneca, UK). Οι αναλύσεις έλαβαν χώρα στο Εργαστήριο Κλινικής Διατροφής και Επιδημιολογίας Νοσημάτων της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Κρήτης. Τα δείγματα αίματος φυγοκεντρήθηκαν (Kubota 4000, Ιαπωνία) στα 2500 rpm για 10 λεπτά εντός 2 ωρών μετά τη συλλογή και φυλάχθηκαν στους -80°C έως ότου αναλυθούν. To Milliplex Map human high sensitivity T cell magnetic bead panel (Cat. # HSTCMAG-28SK) από το Millipore (Billerica, MA) χρησιμοποιήθηκε για τον ταυτόχρονο ποσοτικό προσδιορισμό των IFN-γ IL-1β, IL-6, IL-8, IL- 10, IL-17α, ΜΙΡ-1α και TNF-α στα υπερκείμενα υγρά. Η αρχή της ανάλυσης βασίζεται στον ποσοτικό προσδιορισμό πολλαπλών βιομορίων χρησιμοποιώντας ταυτόχρονα μαγνητικά σφαιρίδια με κωδικοποίηση φθορισμού (μικροσφαιρίδια MagPlex-C). Τα μικροσφαιρίδια επωάστηκαν με τα δείγματα και στη συνέχεια αφέθηκαν να περάσουν γρήγορα μέσα από συστήματα λέιζερ τα οποία διακρίνουν τα διαφορετικά σύνολα μικροσφαιριδίων και τις φθορίζουσες βαφές στα βιομόρια αναφοράς. Η ευαισθησία της ανάλυσης για κάθε βιομόριο ήταν: 0,3 pg/ml IFN-γ, 0,1 pg/ml IL-1β, 0,1 pg/ml IL-6, 0,1 pg/ml IL-8, 0,6 pg/ml IL- 10, 0,3 pg/ml IL-17α, 0,9 pg/ml ΜΙΡ-1α και 0,2 pg/ml ΤΝΡ-α. Χρησιμοποιήσαμε ένα όριο 4 SD βάσει της στατιστικής συνθήκης ότι οι παρατηρήσεις 4 ή περισσότερων SD από τον αναμενόμενο μέσο όρο μπορούν να θεωρηθούν ως «έντονα ακραίες τιμές» και, επομένως, να εξαιρεθούν από τις στατιστικές αναλύσεις. Η επαναληπτικότητα (%CV) για όλα τα βιομόρια ήταν <5%. Η αναπαραγωγιμότητα (%CV) για IFNγ, IL-6, IL-10 και IL-17α ήταν <20%, για IL-1β, IL-8, MIP-1α και TNF-α ήταν <15%. Οι παραπάνω αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν σε έναν αυτοματοποιημένο αναλυτή Luminex 100 συνδεδεμένο με το λογισμικό Luminex xPONENT.Η αξιολόγηση της γνωστικής ικανότητας στα 4 έτη πραγματοποιήθηκε με την κλίμακα McCarthy Scales of Children’s Abilities (MSCA), η οποία αξιολογεί την ανάπτυξη σε 5 τομείς: τον λεκτικό, τον αντιληπτικό, τον αριθμητικό, το μνημονικό και τον κινητικό τομέα. Η αξιολόγηση της γνωστικής ανάπτυξης στα 6 έτη έγινε με την κλίμακα Raven’s Colored Progressive Matrices (RCPM), το οποίο εξετάζει τη μη-λεκτική γενική γνωστική ικανότητα, το Finger Tapping Test (FTT), το οποίο μετράει τη κινητική ταχύτητα και το Trail Making Test μέρος A & μέρος B (TMT-Part A & TMT-Part B), που αξιολογούν την οπτική αναζήτηση, την ταχύτητα επεξεργασίας, τη νοητική ευελιξία και τις επιτελικές λειτουργίες. Η γνωστική ικανότητα στα 11 έτη πραγματοποιήθηκε με τη χρήση της κλίμακας Wechsler Intelligence Scale for Children, πέμπτη έκδοση (WISC-V), η οποία αξιολογεί τη διανοητική λειτουργία σε παιδιά σε πέντε Κλίμακες Πρωτογενών Δεικτών (συμπεριλαμβανομένου του Δείκτη Λεκτικής Κατανόησης, του Οπτικοχωρικού Δείκτη, το Δείκτη Ρέοντος Συλλογισμού, του Δείκτη Μνήμης Εργασίας και του Δείκτη Ταχύτητας Επεξεργασίας) και σε τέσσερις Κλίμακες Βοηθητικών Δεικτών (συμπεριλαμβανομένου του Δείκτη Ποσοτικού Συλλογισμού, του Μη Λεκτικού Δείκτη, του Δείκτη Γενικής Ικανότητας και του Δείκτη Γνωστικής Επάρκειας). Η συμπεριφορική και συναισθηματική ανάπτυξη αξιολογήθηκε γενικά με ερωτηματολόγια αναφοράς συμπτωμάτων από τους γονείς. Στα 4 έτη χρησιμοποιήθηκε το ερωτηματολόγιο Attention Deficit Hyperactivity Disorder Test (ADHDT) και το Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ). Το ADHDT βασίζεται στα κριτήρια του DSM-IV και παρέχει 3 δείκτες που αξιολογούν την υπερκινητικότητα, τη διάσπαση προσοχής και την παρορμητικότητα και έναν δείκτη γενικής αξιολόγησης των δυσκολιών ΔΕΠ-Υ. Το SDQ αποτελεί ένα σύντομο ερωτηματολόγιο εντοπισμού συμπεριφορικών δεξιοτήτων και δυσκολιών και αξιολογεί τα συναισθηματικά συμπτώματα, τα προβλήματα διαγωγής, την υπερκινητικότητα και τη διάσπαση προσοχής, τα προβλήματα με τους συνομηλίκους και την προκοινωνική συμπεριφορά. Το SDQ παρέχει επίσης δύο σύνθετους δείκτες που αξιολογούν τα εσωτερικευμένα και εξωτερικευμένα προβλήματα. Τα συμπεριφορικά και συναισθηματικά προβλήματα στα 6 και 11 έτη αξιολογήθηκαν με το ερωτηματολόγιο Child Behaviour Checklist – Parent Report Form (CBCL) και με το Conner’s Parent Rating Scale, Revised, Short Form (CPRS-R: S). Το CBCL περιλαμβάνει 6 κλίμακες που αξιολογούν διαφορετικές διαγνωστικές κατηγορίες του DSM-IV: συναισθηματικά προβλήματα, προβλήματα άγχους, σωματικά προβλήματα, διάσπαση προσοχής/υπερκινητικότητα, εναντιωματικά/προκλητικά προβλήματα, και προβλήματα διαγωγής, και επίσης παρέχει δύο σύνθετους δείκτες που αξιολογούν τα εσωτερικευμένα και εξωτερικευμένα προβλήματα. Το CPRS-R: S αξιολογεί εναντιωματικά προβλήματα, γνωστικά προβλήματα/διάσπαση προσοχής και υπερκινητικότητα και παρέχει έναν γενικό δείκτη αξιολόγησης των δυσκολιών ΔΕΠ-Υ.Γενικευμένα αθροιστικά μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της γραμμικότητας των υπό μελέτη σχέσεων. Στις αναλύσεις για τη διερεύνηση των σχέσεων μεταξύ των εκθέσεων και των εκβάσεων περιλαμβάνονται περιγραφικές μέθοδοι στατιστικής και πολυπαραγοντικά μοντέλα γραμμικής και λογιστικής παλινδρόμησης ανάλογα με το είδος των μεταβλητών στις υπο εξέταση σχέσεις.Αποτελέσματα:ΕΟΡ•Η υψηλή προγεννητική έκθεση σε HCB σχετίστηκε με i) χαμηλότερη επίδοση σε γνωστική, αντιληπτική, επιτελική λειτουργία και λειτουργία μνήμης εργασίας στην ηλικία των 4 ετών, ii) μη λεκτική ικανότητα, γενική ικανότητα, ταχύτητα επεξεργασίας και νοητική ευελιξία και κινητική ταχύτητα σε ηλικία 6 ετών και iii) χαμηλότερες επιδόσεις σε λειτουργίες οπτικοχωρικής ικανότητας, ρέοντος συλλογισμού, μνήμης εργασίας, ποσοτικού συλλογισμού, μη λεκτικής, γενικής ικανότητας και γνωστικής επάρκειας στην ηλικία των 11 ετών.•Τα υψηλά επίπεδα PCBs στον ορό της μητέρας σχετίστηκαν με μειωμένη επίδοση των παιδιών σε δοκιμασίες μνήμης εργασίας στην προσχολική ηλικία, με αυξημένο χρόνο απόκρισης στο TMT Μέρος Α και χαμηλότερες βαθμολογίες ταχύτητας στο FFT (μη-κυρίαρχο χέρι) στην ηλικία των 6 ετών.•Τα υψηλά επίπεδα PCBs προγεννητικά σχετίστηκαν με χαμηλότερες βαθμολογίες σε ποικίλες βαθμολογίες δεικτών του WISC-V (μνήμη εργασίας, ταχύτητα επεξεργασίας, ποσοτικός συλλογισμός, μη λεκτική ικανότητα, γενική ικανότητα και γνωστική επάρκεια) στην ηλικία των 11 ετών.•Στην ηλικία των 11 ετών βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές θετικές σχέσεις μεταξύ των υψηλών επιπέδων HCB και των βαθμολογιών τριών κλιμάκων συμπεριφοράς στα βασικά μοντέλα. Ωστόσο, στα προσαρμοσμένα μοντέλα οι δείκτες εκτίμησης ήταν αποδυναμωμένοι και ενδέχεται να υφίσταται η ύπαρξη πρόσθετων συγχυτικών παραγόντων που να εμπλέκονται στην κατεύθυνση των αποτελεσμάτων.•Δεν καταδείχθηκε σχέση μεταξύ των υψηλών επιπέδων ΕΟΡ προγεννητικά με συμπεριφορικές εκβάσεις σε οποιοδήποτε ηλικιακό χρονικό σημείο, με μοναδική εξαίρεση τη σχέση υψηλών προγεννητικών επιπέδων HCB με προβλήματα μεταξύ συνομηλίκων στο SDQ στα 4 έτη.•Δεν βρέθηκαν σχέσεις μεταξύ των μητρικών συγκεντρώσεων DDE και των νευροαναπτυξιακών και συμπεριφορικών βαθμολογιών στην ηλικία των 4 και 11 ετών. Αναφορικά με την αξιολόγηση στα 6 έτη, βρέθηκε μόνο μία σχέση υψηλών επιπέδων DDE προγεννητικά με τον αυξημένο χρόνο απόκρισης στο TMT Μέρος Β.•Δεν βρέθηκαν σημαντικές ενδείξεις για τροποποίηση της επίδρασης ανάλογα με το φύλο του παιδιού, τον δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) πριν από την εγκυμοσύνη και την TSH της μητέρας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.Δείκτες Φλεγμονής•Τα παιδιά προσχολικής ηλικίας με αυξημένες συγκεντρώσεις TNF-α στον ορό σημείωσαν μειωμένες βαθμολογίες στις δοκιμασίες μνήμης, εύρους μνήμης και μνήμης εργασίας και τα παιδιά προσχολικής ηλικίας με υψηλά επίπεδα IFN-γ στον ορό σημείωσαν χαμηλότερες βαθμολογίες στην κλίμακα του εύρους μνήμης. Τα παιδιά ηλικίας 4 ετών με υψηλά επίπεδα IL-8 εμφάνισαν χαμηλότερες βαθμολογίες σε κλίμακα προκοινωνικής συμπεριφοράς.•Τα παιδιά με αυξημένα επίπεδα IFN-γ στα 4 έτη σημείωσαν αυξημένες βαθμολογίες στις κλίμακες εναντιωματικών προβλημάτων και υπερκινητικότητας, καθώς και στις βαθμολογίες εσωτερικευμένων και εξωτερικευμένων προβλημάτων του CBCL στην ηλικία των 6 ετών. Τα υψηλά επίπεδα IL-1β στα 4 έτη σχετίστηκαν με περισσότερα εναντιωματικά συμπτώματα και εξωτερικευμένα προβλήματα στην ηλικία των 6 ετών. Βρέθηκε, επίσης, ότι ο αυξημένος λόγος TNF-a/IL10 σχετιζόταν με χαμηλότερες βαθμολογίες διάσπασης προσοχής και ΔΕΠ-Υ στα 6 έτη.•Τα παιδιά με υψηλά επίπεδα IL-8 στα 4 έτη παρουσίασαν αυξημένες βαθμολογίες στην ταχύτητα επεξεργασίας. Τα παιδιά με υψηλά επίπεδα λόγου IL6/IL-10 στα 4 έτη παρουσίασαν αυξημένες βαθμολογίες στην οπτικοχωρική επίδοση στα 11 έτη. Τα υψηλά επίπεδα της αντιφλεγμονώδους IL-10 στα 4 έτη σχετίστηκαν με αυξημένες βαθμολογίες γνωστικής επάρκειας. Ο υψηλός λόγος IL6/IL-10 σχετίστηκε με αυξημένες βαθμολογίες γενικής ικανότητας στα 11 έτη. Βρήκαμε, επίσης, ότι τα παιδιά με υψηλά επίπεδα IFN-γ στα 4 έτη παρουσίασαν αυξημένες βαθμολογίες στις κλίμακες υπερκινητικότητας και ΔΕΠ-Υ. Τα υψηλά επίπεδα IL-17α στα 4 έτη σχετίστηκαν με αυξημένες κλίμακες εσωτερικευμένων προβλημάτων στα 11 έτη.•Τα αποτελέσματά μας κατέδειξαν μεγαλύτερο κίνδυνο για μειωμένες βαθμολογίες λεκτικής επίδοσης για τα αγόρια με υψηλά επίπεδα συγκέντρωσης IL-17α στον ορό, καθώς και χαμηλότερες κινητικές βαθμολογίες στα 4 έτη για τα αγόρια με υψηλές συγκεντρώσεις IL-6. Βρήκαμε επίσης μεγαλύτερο κίνδυνο για χαμηλότερες βαθμολογίες στις κλίμακες μνήμης και εύρους μνήμης στα 4 χρόνια για τα υπέρβαρα/παχύσαρκα παιδιά με υψηλές συγκεντρώσεις TNF-α στον ορό.Συμπεράσματα: Συμπερασματικά, η παρούσα διατριβή υποστηρίζει και επεκτείνει την προηγούμενη γνώση ότι η προγεννητική έκθεση σε υψηλά επίπεδα ΕΟΡ μπορεί να σχετιστεί με μειωμένη γνωστική ανάπτυξη παιδιών. Στην πραγματικότητα, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που υπογραμμίζει τη σχέση μεταξύ των επιπέδων συγκέντρωσης ΕΟΡ προγεννητικά και της παιδικής νευροανάπτυξης σε τρία διαφορετικά χρονικά σημεία, στα 4, 6 και 11 έτη, ενισχύοντας τα επιστημονικά στοιχεία για αυτή τη συσχέτιση. Συμπεραίνουμε ότι αυτά τα ευρήματα αυξάνουν την πιθανότητα ότι η έκθεση σε HCB και PCBs μπορεί να διαδραματίσει κρισιμότερο ρόλο στη γνωστική λειτουργία του παιδιού από ό,τι είχε θεωρηθεί προηγουμένως και καταδεικνύουν νέες ερευνητικές κατευθύνσεις στις μελέτες κοόρτης. Η βαθύτερη κατανόηση των περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου για την μειωμένη γνωστική ανάπτυξη θα μπορούσε να έχει αξιοσημείωτη σημασία για τη δημόσια υγεία λόγω της δυνατότητας τροποποίησης αυτών. Ενώ δεκάδες χιλιάδες βιομηχανικές χημικές ουσίες εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται, τα διαθέσιμα στοιχεία για τις πιθανές νευροαναπτυξιακές τους επιπτώσεις παραμένουν ανεπαρκή για τη συντριπτική πλειοψηφία. Μελέτες όπως η τρέχουσα είναι δυνατό να σηματοδοτήσουν ένα πολύτιμο αρχικό βήμα προς τη διερεύνηση περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου για τις γνωστικές διαταραχές.Από όσο γνωρίζουμε, πρόκειται για την πρώτη μελέτη που διεξήχθη σε δείγμα γενικού πληθυσμού παιδιών, η οποία υπογραμμίζει τον σημαντικό ρόλο των αυξημένων επιπέδων φλεγμονής κατά την προσχολική ηλικία στη γνωστική επίδοση του παιδιού σε πολλαπλά χρονικά σημεία. Πράγματι, ενώ ορισμένες μελέτες έχουν εξετάσει την πιθανή σχέση μεταξύ βιοδεικτών φλεγμονής στα παιδιά και της νευροανάπτυξης, οι περισσότερες από αυτές πραγματοποιήθηκαν σε δείγματα εξαιρετικά πρόωρων βρεφών ή σε κλινικά δείγματα παιδιών με διαταραχές του φάσματος του αυτισμού. Επιπλέον, οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες έχουν επικεντρωθεί στη σχέση μεταξύ των μητρικών δεικτών φλεγμονής κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και των νευροαναπτυξιακών εκβάσεων των παιδιών τους. Καθώς μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν μελέτες που να διερευνούν τον τρόπο που οι δείκτες φλεγμονής σχετίζονται με τις μετρήσεις των νευροαναπτυξιακών βαθμολογιών σε ένα δείγμα γενικού πληθυσμού, τα αποτελέσματα αυτά δύνανται να φωτίσουν νέα ερευνητικά μονοπάτια. Τα ευρήματά μας ενισχύουν τα υπάρχοντα στοιχεία ότι η αυξημένη φλεγμονώδης δραστηριότητα μπορεί να εμπλέκεται σε πρώιμες παθοφυσιολογικές διεργασίες, όπως ελλείμματα μνήμης σε συγχρονικό επίπεδο, και σε δυσκολίες συμπεριφοράς σε διαχρονικό επίπεδο. Η καλύτερη κατανόηση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των μοτίβων και των επιπέδων των προ-και-αντιφλεγμονωδών κυτοκινών και των γνωστικών και συμπεριφορικών λειτουργιών θα μπορούσε να μας επιτρέψει να εντοπίσουμε παιδιά σε πρώιμο κίνδυνο για στοχευμένες παρεμβάσεις και να επιτρέψει σε κάθε παιδί να εκπληρώσει το πλήρες αναπτυξιακό του δυναμικό. Οι φλεγμονώδεις βιοδείκτες θα μπορούσαν, επίσης, να χρησιμεύσουν ως προγνωστικοί δείκτες και πιθανώς να οδηγήσουν σε προσεγγίσεις πρόληψης και θεραπείας αναπτυξιακών καθυστερήσεων και διαταραχών συμπεριφοράς για παιδιά σε κίνδυνο.