Συμπολυμερή κατά συστάδες με τυχαία κατανομή μονομερικών μονάδων σε μια συστάδα
Authors: Καφετζή Μάρθα 
Published: December 2023

Τα τελευταία χρόνια ο τομέας της Επιστήμης των Πολυμερών γνωρίζει μεγάλη ανάπτυξη λόγω του πλήθους των εφαρμογών των πολυμερών στους τομείς της ιατρικής, της νανοτεχνολογίας και της βιοτεχνολογίας. Η εφαρμογή των πολυμερών στη νανοτεχνολογία και ιδιαίτερα των αμφίφιλων συμπολυμερών, τα οποία μέσω της ιδιότητάς τους να σχηματίζουν νανοδομές σε υδατικά μέσα λόγω αυτο-οργάνωσης, παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Αμφίφιλα συμπολυμερή που παρουσιάζουν διαφορετικές αρχιτεκτονικές όπως τα κατά συστάδες, τα τυχαία ή στατιστικά, τα αστεροειδή και τα εμβολιασμένα συμπολυμερή, σχηματίζουν νανοδομές διαφορετικών μορφολογικών χαρακτηριστικών και μπορούν να χρησιμοποιηθούν με βάση τις απαιτήσεις της κάθε εφαρμογής στο πεδίο της νανοτεχνολογίας. Σημαντική είναι και η δυνατότητα τροποποίησής τους με το πέρας του πολυμερισμού με σκοπό την αλλαγή της χημικής τους φύσης και την ενσωμάτωση επιπλέον ιδιοτήτων. Τα τυχαία ή στατιστικά συμπολυμερή δεν έβρισκαν εφαρμογή στο παρελθόν λόγω του μη καλού ελέγχου επί του μοριακού βάρους των πολυμερών και των μεγάλων διασπορών μοριακών βαρών που προέκυπταν κατά τη σύνθεση. Όμως η διάνθιση των τεχνικών πολυμερισμού με σύγχρονες μεθόδους ζωντανού/ ελεγχόμενου πολυμερισμού, π.χ. πολυμερισμός αντιστρεπτής προσθήκης-μεταφοράς αλυσίδας με απόσπαση (RAFT), έχει βοηθήσει στην υπερπήδηση αυτών των εμπόδιων. Τα τυχαία ή στατιστικά συμπολυμερή απαιτούν λιγότερα στάδια πολυμερισμού για την ενσωμάτωση δύο ή παραπάνω μονομερών, χαρακτηριστικό που κάνει τον πολυμερισμό τους λιγότερο δαπανηρό και ευκολότερο. Τα αμφίφιλα συμπολυμερή που αποκρίνονται σε ερεθίσματα, όπως αλλαγές στη θερμοκρασία, στο pH και στην ιοντική ισχύ του διαλύματος αποτελούν κατηγορία πολυμερών τα οποία λόγω των ιδιοτήτων των υδατικών διαλυμάτων τους χρησιμοποιούνται κατά κόρον σε εφαρμογές της βιοϊατρικής και της νανοτεχνολογίας. Τα υδρόφοβα τμήματά τους μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη συγκράτηση και τη μεταφορά φαρμακευτικών μορίων, ενώ λόγω της απόκρισής τους σε ερεθίσματα προσφέρουν αυξημένη πρόσληψη και ελεγχόμενη απελευθέρωση των φαρμάκων σε κύτταρα-στόχους. Oι υδρόφιλες περιοχές προσδίδουν αυξημένησταθερότητα, υδατοδιαλυτότητα και ιδιότητες απόκρυψης του πολυμερικού συστήματος παρατείνοντας τον χρόνο κυκλοφορίας τους στο αίμα και τους ιστούς. Τα υδρόφιλα μέρη επίσης μπορούν να συμπλεχθούν με νουκλεϊκά οξέα και πρωτεΐνες σχηματίζοντας βιο-υβριδικές νανοδομές μειώνοντας έτσι τον ρυθμό αποικοδόμησής τους με τελικό σκοπό την θεραπεία των μολυσμένων κυττάρων. Η παρούσα διατριβή πραγματεύεται τη σύνθεση γραμμικών και αστεροειδών συμπολυμερών και τη χημική τροποποίησή τους μετά το πέρας του πολυμερισμού προκειμένου να παραχθούν συμπολυμερή με τυχαία κατανομή των μονομερικών μονάδων σε μια συστάδα/κλάδο. Η σύνθεση των συμπολυμερών που αποκρίνονται σε αλλαγές της θερμοκρασίας, του pH και της ιοντικής ισχύος πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο πολυμερισμού RAFT και στη συνέχεια μελετήθηκε η αυτο-οργάνωσή τους σε υδατικά μέσα. Αναλυτικότερα, συντέθηκαν τα δισυσταδικά συμπολυμερή πολυ(μεθακρυλικού εστέρα της διμεθυλοαμινοαιθανόλης) -b- πολυ(μεθακρυλικού εστέρα της ολιγοαιθυνελογλυκόλης) (PDMAEMA-b-POEGMA) των οποίων στη συνέχεια τροποποιήθηκε μερικώς η PDMAEMA συστάδα μέσω τεταρτοταγοποίησης με αλκυλικούς παράγοντες διαφορετικού μήκους με αποτέλεσμα την παραγωγή των μερικώς υδρόφοβων κατιοντικών δισυσταδικών συμπολυμερών όπου η μια συστάδα περιέχει τυχαία καταναμημένες δυο ειδών μονομερικές μονάδες P(DMAEMA-co-Q6/12DMAEMA)-b-POEGMA. Επίσης, η PDMAEMA συστάδα τροποποιήθηκε με τη χρήσης της 1-προπανοσουλτόνης με σκοπό τον σχηματισμό συμπολυμερών τύπου P(DMAEMA-co-SDMAEMA)-b-POEGMA με διπολικές ομάδες σουλφοβεταΐνης. Στη συνέχεια, συντέθηκαν τα μικτόκλωνα αστεροειδή συμπολυμερή τύπου (PDMAEMA)x(POEGMA)y, των οποίων οι PDMAEMA κλάδοι τροποποιήθηκαν μερικώς με αλκυλικούς παράγοντες διαφορετικού μήκους ώστε τελικά να παραχθούν τα μερικώς τροποποιήμενα κατιοντικά μικτόκλωνα αστεροειδή τύπου [P(DMAEMA-co-Q6/12DMAEMA)]x[POEGMA]y με ενισχυμένο υδρόφοβο χαρακτήρα. Τα τροποποιημένα συμπολυμερή μέσω της μερικής χημικής τροποποίησης των τριτοταγών αμινομάδων έχουν μετατραπεί μερικώς σε ισχυρούς κατιοντικούς πολυηλεκτρολύτες ενώ συγχρόνως φέρουν μακριές υδρόφοβες πλευρικές ομάδες με έξι και δώδεκα άτομα άνθρακα. Ο μοριακός χαρακτηρισμός των συντεθέντων πολυμερών πραγματοποιήθηκε με τη χρήση των τεχνικών της χρωματογραφίας αποκλεισμού μεγεθών (SEC) για τον προσδιορισμό των μοριακών βαρών και των κατανομών μοριακών βαρών, της φασματοσκοπίας πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού πρωτονίου (1H-NMR) για τον προσδιορισμό της σύστασης και του ποσοστού της χημικής τροποποίησής τους και της φασματοσκοπίας FTIR για τη χημική ταυτοποίησή τους, πιστοποιώντας την επιτυχή σύνθεσή τους. Ακολούθως, μελετήθηκε η αυτο-οργάνωση των συντεθέντων πολυμερών σε υδατικά διαλύματα ως συνάρτηση της θερμοκρασίας, του pH και της ιοντικής ισχύος του διαλύματος με τη χρήση των τεχνικών της δυναμικής (DLS), στατικής (SLS) και ηλεκτροφορετικής (ELS) σκέδασης φωτός, της φασματοσκοπίας φθορισμού (FS) και της κρυογονικής ηλεκτρονικής μικροσκοπίας διέλευσης (cryo-TEM). Η αποτίμηση των φυσικοχημικών χαρακτηριστικών των μερικώς υδρόφοβων δισυσταδικών συμπολυμερών τύπου P(DMAEMA-co-Q6/12DMAEMA)-b-POEGMA σε υδατικά διαλύματα οδήγησε στην ενθυλάκωση και στην ελεγχόμενη αποδέσμευση του φαρμάκου ινδομεθακίνης όπως πιστοποιήθηκε με τις τεχνικές σκέδασης (DLS/SLS) και τις φασματοσκοπίες UV-Vis και FTIR. Επίσης, η μερική τροποποίηση με αλκυλικούς παράγοντες εκτός της εισαγωγής μακριών υδρόφοβων αλυσίδων ταυτόχρονα εισήγαγε θετικά φορτία στις αμινομάδες της συστάδας P(DMAEMA-co-Q6/12DMAEMA) δίνοντας την ευκαιρία για τον σχεδιασμό/παρασκευή συμπλόκων με νουκλεϊκά οξέα και πρωτεϊνές με στόχο την ανάπτυξη βιο-υβριδικών νανοδομών. Η ικανότητα των τροποποιημένων συμπολυμερών να συμπλέκονται με βιομακρομόρια μελετήθηκε με τις τεχνικές σκέδασης (DLS, SLS, ELS) και τις φασματοσκοπίες UV-Vis και FS. Eπιπρόσθετα, τα τροποποιημένα μικτόκλωνα αστεροειδή [P(DMAEMA-co-Q6/12DMAEMA)]x[POEGMA]y μελετήθηκαν ως προς την ικανότητά τους να σχηματίζουν νανοσκοπικά σύμπλοκα με νουκλεϊκά οξεά χρησιμοποιώντας τις αντίστοιχες τεχνικές με τις οποίες μελετήθηκαν τα γραμμικά συμπολυμερή. Τέλος, έγιναν μελέτες ταυτόχρονου εγκλωβισμού στα συσσωματώματα των τροποποιημένων συμπολυμερών των φαρμάκων ινδομεθακίνη και κουρκουμίνη. Οι μικτές νανοδομές μελετήθηκαν με τις τεχνικέςσκέδασης (DLS, SLS), τις φασματοσκοπίες UV-Vis, FS και FTIR, ενώ οι μορφολογίες τους εξετάστηκαν με την τεχνική cryo-TEM.