Association of Endothelial NO-Syntase Gene C786T Polymorphism with the Development of Drug-Induced Long QT Interval Syndrome Caused by Class III Antiarrhythmic Drugs
Authors: Колоцей Л.В. 
Published: September 2022

Цель. Установить взаимосвязь полиморфизма С786T гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3) с электрокардиографическими показателями реполяризации желудочков, а также риском развития лекарственно-индуцированного синдрома удлиненного интервала QT (СУИ QT) и неустойчивой полиморфной желудочковой тахикардии (ЖТ) на фоне приема антиаритмических препаратов III класса.Материалы и методы. В исследование включено 92 пациента: из них 75 (основная группа) – с ишемической болезнью сердца (ИБС) и/или артериальной гипертензией (АГ) и нарушениями ритма сердца, принимавших антиаритмические препараты III класса (амиодарон либо соталол), и 17 (контрольная группа) – с хроническими формами ИБС и/или АГ без анамнеза нарушений ритма сердца. В зависимости от наличия или отсутствия лекарственно-индуцированного СУИ QT, пациенты, принимавшие антиаритмические препараты, были разделены на 2 группы: «СУИ QT» (n=38) и «Без СУИ QT» (n=37). Из 75 пациентов, принимающих антиаритмические препараты III класса, у 10 отмечались пароксизмы неустойчивой полиморфной ЖТ по данным ХМ-ЭКГ. Всем пациентам проводились инструментальные, лабораторные и молекулярно-генетические методы исследования, в том числе определение полиморфизма С786T гена NOS3 с помощью методики полимеразной цепной реакции. Распределение аллелей и генотипов в исследуемых группах пациентов соответствовало равновесию Харди – Вайнберга (p>0,05).Результаты. У пациентов с лекарственно-индуцированным СУИ QT достоверно чаще встречались гомозиготный генотип ТT полиморфизма С786Т гена NOS3 (50,0%) по сравнению с пациентами без лекарственно-индуцированного СУИ QT (24,3%, p=0,039), а также рецессивная аллель Т данного полиморфизма (67,1% против 47,3%, p=0,022). У пациентов с полиморфной ЖТ на фоне лекарственно-индуцированного СУИ QT также чаще встречалcя генотип ТT полиморфизма С786Т гена NOS3 (70,0%) по сравнению с пациентами без неустойчивой полиморфной ЖТ (32,3%, p=0,033), а также аллель Т данного полиморфизма (80,0% против 53,8%, p=0,03). Пациенты с генотипом TT характеризуются увеличением продолжительности корригированного интервала QT (p=0,025) и JT (p=0,045), а также корригированного индекса кардиоэлектрофизиологического баланса (QTc/QRS) (p=0,034) по сравнению с пациентами с генотипом CC полиморфизма С786Т гена NOS3.Риск развития лекарственно-индуцированного СУИ QT на фоне приема антиаритмических препаратов III класса ассоциирован с наличием генотипа ТТ (ОР=1,45, 95% ДИ 1,12–1,87, p=0,005) и аллели Т (ОР=2,07, 95% ДИ 1,17–3,67, p=0,01) полиморфизма С786Т гена NOS3. Риск развития неустойчивой полиморфной ЖТ на фоне приема антиаритмических препаратов III класса также ассоциирован с наличием генотипа ТТ (ОР=4,13, 95% ДИ 2,11–8,12, p<0,0001) и аллели Т (ОР=1,48, 95% ДИ 1,13–1,94, p=0,004)вышеуказанного полиморфизма.Заключение. Установлено статистически значимое преобладание рецессивной аллели T и гомозиготного генотипа ТТ полиморфного варианта С786Т гена NOS3 у пациентов c СУИ QT по сравнению с пациентами без СУИ QT и контрольной группой (p<0,05). Пациенты с наличием аллели T и генотипа TT полиморфизма С786Т гена NOS3 имеют повышенный риск развития лекарственно-индуцированного СУИ QT, вызываемого приемом антиаритмических препаратов III класса, а также неустойчивой полиморфной ЖТ, что может учитываться при дифференцированной терапии пациентов с нарушениями ритма сердца.

Purpose. To establish the relationship of C786T polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase (NOS3) gene with electrocardiographic indicators of ventricular repolarization, as well as the risk of drug-induced long QT syndrome (LQTS) and non- sustained polymorphic ventricular tachycardia (VT) while taking class III antiarrhythmic drugs.Materials and methods. The study included 92 patients: 75 of them (main group) with coronary heart disease and/or hypertension and cardiac arrhythmias, taking class III antiarrhythmic drugs (amiodarone or sotalol) and 17 (control group) – with chronic forms of coronary artery disease and/or hypertension without a history of cardiac arrhythmias. Depending on the presence or absence of drug-induced LQTS, patients taking antiarrhythmic drugs were divided into 2 groups: "LQTS" (n=38) and "Without LQTS" (n=37). Of the 75 patients taking class III antiarrhythmic drugs, 10 had paroxysms of non- sustained polymorphic VT according to HM-ECG. All patients underwent instrumental, laboratory and molecular genetic research methods, including the determination of the C786T polymorphism of the NOS3 gene using the polymerase chain reaction technique. The distribution of alleles and genotypes in the studied groups of patients corresponded to the Hardy – Weinberg equilibrium (p>0.05).Results. In patients with drug-induced LQTS, the homozygous TT genotype of C786T polymorphism of the NOS3 gene was significantly more common (50.0%) compared with patients without drug-induced LQTS (24.3%, p=0.039), as well as the recessive allele T this polymorphism (67.1% vs 47.3%, p=0.022). In patients with polymorphic VT caused by drug-induced LQTS, the TT genotype of C786T polymorphism of the NOS3 gene was also more common (70.0%) compared with patients without non-sustained polymorphic VT (32.3%, p=0.033), as well as the T allele this polymorphism (80.0% vs 53.8%, p=0.03). Patients with the TT genotype are characterized by an increase in the duration of the corrected QT interval (p=0.025) and JT (p=0.045), corrected CEB index (p=0.034) compared with patients with the CC genotype of the C786T polymorphism of the NOS3 gene. The risk of drug-induced LQTS while taking class III antiarrhythmic drugs is associated with the presence of the TT genotype (RR=1.45, 95% CI 1.12–1.87, p=0.005) and the T allele (RR=2.07, 95% CI 1.17–3.67, p=0.01) of the C786T polymorphism of the NOS3 gene. The risk of non-sustained polymorphic VT while taking class III antiarrhythmic drugs is also associated with the presence of the TT genotype (RR=4.13, 95% CI 2.11–8.12, p<0.0001) and the T allele (RR=1.48, 95% CI 1.13–1.94, p=0.004) of the above mentioned polymorphism.Conclusion. A statistically significant predominance of the recessive T allele and the homozygous TT genotype of the C786T polymorphic variant of the NOS3 gene was found in patients with LQTS compared with patients without LQTS and the control group (p<0.05). Patients with the T allele and the TT genotype of the C786T polymorphism of the NOS3 gene have an increased risk of drug-induced LQTS caused by class III antiarrhythmic drugs, as well as non-sustained polymorphic VT, which can be taken into account in the differentiated therapy of patients with cardiac arrhythmias.