Αποτελεσματικότητα προπαρασκευαστικών σχημάτων ελαττώμενης ισχύος στην αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων σε πάσχοντες από κακοήθεις αιματολογικές παθήσεις
Authors: Σακελλάρη Ιωάννα 
Published: January 2014

Αναπτύχθηκαν από το 1995 νέα θεραπευτικά προπαρασκευαστικά με ελαττωμένης ισχύος πρωτόκολλα χημειο ± ακτινοθεραπείας συγκρινόμενα με τα συμβατικά ή άλλα ανοσοκατασταλτικά πρωτόκολλα βασιζόμενα στην προ HCT και μετά την HCT ανοσοκαταστολή. Η ανοσοκατασταλτική δράση του ελαττωμένης ισχύος προπαρασκευαστικού σχήματος (RIC) είναι ικανή ώστε να επιτρέψει την εμφύτευση του μοσχεύματος και την δημιουργία αρχικά μικτής αιμοποιητικής χίμαιρας. Πολλές παρατηρήσεις έπληξαν το δόγμα ότι η υψηλή δόση κυτταροτοξικής θεραπείας είναι εκ των ουκ άνευ για την εκρίζωση της νόσου. Οι γενετικές διαφορές των άνοσων κυττάρων μεταξύ δότη λήπτη είναι ικανές για την εκρίζωση. Aυτές οι παρατηρήσεις εστίασαν την ίαση μετά HCT στον καθοριστικό ρόλο των ανοσοϊκανών Τ λεμφοκυττάρων του δότη και αποτέλεσαν την επιστημονική βάση για την υπόθεση ότι η HCT θα ήταν εφικτή και σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας, ασθενείς με συνοδό νοσηρότητα που αποκλείονταν από την «κλασική» μεταμόσχευση. Κάθε μεταμόσχευση που χρησιμοποιεί μη μυελοκαταστροφικό προπαρασκευαστικό σχήμα χαρακτηρίζεται ως αλλογενής μεταμόσχευση με ελαττωμένης ισχύος προπαρασκευαστικό σχήμα (Reduced intensity stem cell transplantation -RIST). Διαφορετικά πρωτόκολλα έχουν χρησιμοποιηθεί από μεμονωμένα Κέντρα ανά τον κόσμο, με διαφορετικούς συνδυασμούς κυτταροστατικών και ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων οπότε διαφέρει η μυελοκαταστολή, η ανοσοκαταστολή και η αντιλευχαιμική δράση. Η τοξικότητά τους δηλαδή η βλεννογονίτις, η εμφάνιση GVHD διαφέρει καθώς και η ταχύτητα επίτευξης αιματολογικής αποκατάστασης και αιμοποιητικής χίμαιρας του δότη. Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων με ελαττωμένης ισχύος προπαρασκευαστικό σχήμα αποτελεί την ιδανική βάση ανοσοθεραπείας επειδή σκοπεύει στην αρχική ανάπτυξη μικτής χίμαιρας κυττάρων δότη-λήπτη και στην περαιτέρω εκρίζωση της κακοήθειας με την ειδική αναγνωρισμένη δράση του μοσχεύματος κατά της κακοήθειας και εγκατάσταση της πλήρους σταθερής χίμαιρας των κυττάρων του δότη. Αναλύσαμε την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της RIC-HCT σε 37 ασθενείς, διάμεσης ηλικίας 50 (15-63) ετών πάσχοντες από ΟΜΛ (11), ΜΔΣ (2), ΟΛΛ (1), NHL (6), N.Hodgkin (6), Λέμφωμα μανδύα (5), Πολλαπλούν Μυέλωμα (2), ΧΛΛ (3), ΧΜΛ (1). Η διάμεση παρακολούθηση είναι 16(3-54) μήνες. Οι ασθενείς προ της HCT είχαν στην πλειονότητά τους λάβει ? 2 γραμμές θεραπείας (27/37), ήταν σε προχωρημένη φάση νόσου οι 26/37 και με υψηλό φορτίο νόσου οι 15/37 (ογκώδη νόσο ή βλάστες μυελού >10%). Σε 13 ασθενείς είχε διενεργηθεί μεταμόσχευση (αυτόλογη 11, αλλογενής 2). Οι δότες ήταν 35 ταυτόσημα αδέλφια και 2 μη συγγενείς συμβατοί δότες. Το σχήμα προετοιμασίας (RIC) είχε ως βάση fludarabin με προσθήκη: busulfan+ATG (18), busulfan+mabCampath (1) busulfan+endoxan (1), endoxan (10) endoxan+ATG(1) endoxan+thiotepa(1) ή melphalan (3),idarubicin+aracytin(1) busulfan(1). Η προφύλαξη έναντι της GVHD περιελάμβανε κυρίως Cyclosporine και Mycophenolate-Mofetil. Τα μοσχεύματα ήταν περιφερικά αιματικά (35) και 2 μυελικά με διάμεσο αριθμό CD34+: 6X106/kg, CD3+: 4,84 X108/kg . Εμφύτευση επιτεύχθηκε σε 35/37, με πολυμορφοπύρηνα >500/mm3 τη +10 ημέρα (6-16), αιμοπετάλια >50000/mm3 τη +11 (8-29) μετά κυτταροπενία 8 ημερών (Δm). Δεν έλαβαν μεταγγίσεις ερυθρών 6 ασθενείς, αιμοπεταλίων 10, παρεντερική διατροφή 18, ενώ βλεννογονίτιδα εμφάνισαν μόνο 16 ασθενείς. Οξεία νόσο του μοσχεύματος κατά του ξενιστή εμφάνισαν 13 (5 gr.ΙI, 3 gr.ΙII, 1 gr. IV) ενώ χρόνια μορφή 23/30 εκτιμηθέντες (21 εκτεταμένη). Πλήρης αιμοποιητική χίμαιρα διαπιστώθηκε από την +14 ημέρα μέχρι την +180(+60 διάμεση) με FISH ή STR. To χαμηλό φορτίο νόσου μαζί με τα χορηγηθέντα CD3 κύτταρα αποδείχθηκαν σημαντικοί παράγοντες επίτευξης πρώιμης χίμαιρας. Η απάντηση στη νόσο με ύφεση είχε συσχέτιση με την επίτευξη πλήρους χίμαιρας (88% vs 33%). Πλήρης και μερική ύφεση επιτεύχθηκε στο 73% των ασθενών, ενώ στο 27% η νόσος παρέμεινε ανθεκτική. Η πιθανότητα υποτροπής στον συγκεκριμένο πληθυσμό προβαλλόμενη στους 51 μήνες είναι 50% με δυσμενείς στατιστικά σημαντικούς παράγοντες το υψηλό φορτίο νόσου (p:0,007), τις γραμμές θεραπείας (p: 0,01) καθώς και τη χορήγηση ATG (p: 0,005). Ανοσοθεραπευτικοί χειρισμοί έγιναν σε 16 ασθενείς λόγω υποτροπής ή μη απάντησης. Δώδεκα από τους 16 έλαβαν κύτταρα του δότη ( DLIs οι 7, κινητοποιημένο μόσχευμα οι 5). Η πιθανότητα επιβίωσης στα 2 χρόνια είναι 44% και της επιβίωσης χωρίς νόσο ή πρόοδο νόσου 27% στα 4,5 έτη. Η επιβίωση χωρίς νόσο σε ασθενείς με χαμηλό φορτίο ανέρχεται σε 39% στα 4 έτη (p<0.00001). Σε πολυπαραγοντική ανάλυση μόνο η απάντηση με πλήρη ή μερική ύφεση έκρινε την έκβαση της ολικής επιβίωσης και της επιβίωσης χωρίς νόσο ή πρόοδο νόσου (p: 0,001). Απεβίωσαν συνολικά λόγω τοξικότητας της μεταμόσχευσης 6 ασθενείς, (2 κατά το πρώτο τρίμηνο). Η πιθανότητα θνητότητας από τη μεταμόσχευση προβάλλει 25% στους 55 μήνες (4,5 έτη), 6% τις πρώτες 100 ημέρες και 19% στους 12 μήνες (1 έτος). Συμπερασματικά, η διενέργεια RIST είναι εφικτή με αξιόπιστη σταθερή εμφύτευση και με αποδεκτή τοξικότητα στις πρώτες 100 ημέρες παρά την ηλικία και νοσηρότητα των ασθενών. Οι μεταμοσχεύσεις με σχήματα ελαττωμένης ισχύος πάσχουν από τους ίδιους περιορισμούς με της συμβατικής δηλαδή υποτροπή και GVHD. Η RIC-HCT αποτελεί εναλλακτική θεραπεία με δυνητική ίαση της νόσου σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που δεν έχουν δυνατότητα “κλασσικής” μεταμόσχευσης. Αναδεικνύεται όμως ότι είναι αποτελεσματική σε επιλεγμένους ασθενείς οιασδήποτε ηλικίας, σε πρωιμότερη φάση, επι χημειοευαίσθητης και με χαμηλό φορτίο νόσου. Ο απώτερος στόχος της ίασης των ασθενών δεν μπορεί να επικυρωθεί στη μικρή μελέτη όπως σε όλες τις ανάλογες διεθνείς μελέτες με RIST μεταμοσχεύσεις κυρίως λόγω του μικρού χρόνου παρακολούθησης.