PATHOGENETIC MECHANISMS OF BENIGN BREAST DISEASE DEVELOPMENT IN WOMEN OF FERTILE AGE WITH ENDOMETRIAL HYPERPLASIA
Authors: Ordiyants I.M. , Aryutin D.G. , Persidskaya A.A. , Guseynova R.G. , Novginov D.S. 
Published: December 2021

Proliferative changes in the mammary glands very often associate with gynecological diseases. It is the state of receptors for sex steroids in the tissue but not the absolute concentration of hormones in the blood that influences the development of breast and endometrial diseases. It is still unclear how the structure and properties of estrogen (ER) and progesterone (PR) receptors, associated with ESR1 and PRG gene polymorphisms, change. Thus, a new line of scientific research was the examination of microRNA role in the pathogenesis of benign breast diseases in women of fertile age with endometrial hyperplasia. It is known, that microRNAs are involved in many cellular processes, as they influence target genes.
The aim of the study was to determine the prognostic significance of epigenetic markers in benign mammary dysplasia pathogenesis in women of fertile age with endometrial hyperplasia.
Materials and Methods. The authors examined 69 women aged 18–49, 27 women with endometrial hyperplasia (EН) without atypia and 42 women with benign mammary dysplasia (BMD) with endometrial hyperplasia without atypia. We studied the expression levels of estrogen and progesterone receptors, and their isoform ratio in the blood serum. We also isolated miR-125b, miR-155, miR-222, and miR-429 by real-time PCR.
Results. The prevalence of CC allele of the PvuII C/T polymorphism and GG allele of the Xbal A/G polymorphism in ESR1 gene estrogen receptor causes the BMD in women of fertile age with EH, leading to a decrease in ER sensitivity. Epigenetic changes at the microRNA level indicate a decrease in cell adaptiveness, an increase in their proliferative activity, and an induction of angiogenesis. High expression of miR-155, miR-222, and miR-429 indicates poor prognosis for breast cancer patients. The study of correlation of miR-155, miR-222, and miR-429 with the ESR1 estrogen receptor gene polymorphism showed, that the highest Pvull C/T (TT, TC, and CC) and Xbal A/G (AA, AG, and GG) scores were found in women of fertile age with BMD associated with EH.
Conclusion. The results of the molecular genetic studies demonstrate the possibility to predict the occurrence and development of breast proliferative diseases in women of fertile age with endometrial hyperplasia.
Key words: benign mammary dysplasia, endometrial hyperplasia, estrogen receptors, progesterone receptors, microRNA.
Пролиферативные изменения в молочных железах очень часто возникают на фоне гинекологических заболеваний. Решающее значение в возникновении заболеваний молочных желез и эндометрия имеет не абсолютная концентрация гормонов в крови, а состояние рецепторов к половым стероидам в ткани. Остается открытым вопрос об изменении структуры и свойств эстрогеновых (ER) и прогестероновых (PR) рецепторов, связанных с наличием полиморфизмов кодирующих их генов (ESR1 и PRG). Новым направлением научного поиска стало изучение роли микроРНК в патогенезе доброкачественных заболеваний молочных желез при гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте. Известно, что микроРНК участвуют во многих клеточных процессах, действуя на специфические гены-мишени.
Цель исследования. Определить прогностическую значимость эпигенетических маркеров в патогенезе доброкачественной дисплазии молочных желез при гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте.
Материалы и методы. Было обследовано 69 женщин в возрасте 18–49 лет, из них 27 – с гиперплазией эндометрия (ГЭ) без атипии и 42 – с доброкачественной дисплазией молочных желез (ДДМЖ) при гиперплазии эндометрия без атипии. Исследовали уровни экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, соотношение их изоформ в сыворотке крови. Произвели выделение miR-125b, -155, - 222, -429 методом ПЦР в режиме real time.
Результаты. В основе патогенеза развития ДДМЖ при ГЭ в репродуктивном возрасте лежит преобладание аллеля CC полиморфизма PvuII C/T и аллеля GG полиморфизма Xbal A/G гена ESR1 эстрогенового рецептора, что приводит к снижению чувствительности ER. Эпигенетические изменения на уровне микроРНК свидетельствуют о снижении адаптивных свойств клеток, увеличении их пролиферативной активности, индукции ангиогенеза. Высокая экспрессия miR-155, miR-222 и miR-429 является фактором плохого прогноза для больных раком молочной железы. При изучении взаимосвязи miR-155, -222 и -429 с полиморфизмом гена ESR1 эстрогенового рецептора, самые высокие показатели Pvull C/T (ТТ, ТС и СС) и Xbal A/G (АА, АG и GG) выявлены у женщин с ДДМЖ при ГЭ в репродуктивном возрасте.
Выводы. На основании полученных результатов молекулярно-генетических исследований дано научное обоснование возможности прогнозирования возникновения и развития пролиферативных заболеваний молочных желез при гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте.
Ключевые слова: доброкачественная дисплазия молочных желез, гиперплазия эндометрия, эстрогеновые рецепторы, прогестероновые рецепторы, микроРНК.