Modeling brain disorders using neuroinformatics in cellular physiology
Authors: Θεοχαροπούλου Γεωργία 
Published: September 2021

H ερευνητική εργασία που περιγράφεται σε αυτή τη διατριβή εμπίπτει στο πεδίο της Βιοπληροφορικής και συγκεκριμένα στον τομέα της Νευροπληροφορικής. Αφορά κυρίως τη χρήση μαθηματικών μεθόδων και υπολογιστικών εργαλείων από τη νευροπληροφορική στη μοντελοποίηση των βιομοριακών μηχανισμών του εγκεφάλου. Η βιοϊατρική έρευνα σχετικά με τις διαταραχές του εγκεφάλου και του νευρικού συστήματος παρουσίασε ευρήματα που συνδέονται με ανωμαλίες στη μοριακή και κυτταρική φυσιολογία του εγκεφαλικού κυττάρου. Τα τελευταία χρόνια, σημειώθηκαν σημαντικές πρόοδοι στην αποσαφήνιση των μοριακών μηχανισμών, οι οποίοι εμπλέκονται στις κύριες ασθένειες που επηρεάζουν το κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα. Ένα αυξανόμενο σύνολο ερευνητικών αποτελεσμάτων κατέδειξε το ρόλο της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας και τη διακοπή των μηχανισμών των μιτοχονδριών σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Έχουν προταθεί αρκετές υποθέσεις για να εξηγηθεί ο ρόλος της μιτοχονδριακής δυναμικής στον κύκλο ζωής και στη συντήρηση του κυττάρου. Η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων έχει σοβαρές κυτταρικές συνέπειες και συνδέεται με τη γήρανση και τον νευροεκφυλισμό στον άνθρωπο. Οι νευρώνες εξαρτώνται απόλυτα από τη λειτουργία των μιτοχονδρίων για τη διέγερση της μεμβράνης τους και για να εκτελέσουν τις περίπλοκες διαδικασίες νευροδιαβίβασης και πλαστικότητας. Ενώ πολλές πληροφορίες σχετικά με τις μιτοχονδριακές ιδιότητες είναι διαθέσιμες από μελέτες σε απομονωμένα μιτοχόνδρια και σε διαχωρισμένες κυτταρικές καλλιέργειες, είναι λιγότερο γνωστή η λειτουργία των μιτοχονδρίων σε ακέραιους νευρώνες στον εγκεφαλικό ιστό. Επιπλέον, μια λεπτομερής περιγραφή των αλληλεπιδράσεων μεταξύ μιτοχονδριακής λειτουργίας, ενεργειακού μεταβολισμού και νευρωνικής δραστηριότητας είναι ζωτικής σημασίας για την κατανόηση της σύνθετης φυσιολογικής συμπεριφοράς των νευρώνων, καθώς και της παθοφυσιολογίας διαφόρων νευρολογικών ασθενειών. Η κύρια πρόκληση έγκειται στον προσδιορισμό της μεμονωμένης συμβολής συγκεκριμένων ανεπαρκών μορίων στην παθολογία της ασθένειας. Σκοπός αυτής της διατριβής είναι να χαρακτηρίσει τις νευρικές διαταραχές σε μοριακό και κυτταρικό επίπεδο να διευρύνει τις γνώσεις στους βασικούς μηχανισμούς νευρωνικού εκφυλισμού και να βοηθήσει στην ανακάλυψη νέων θεραπευτικών στρατηγικών. Η οργάνωση και η ανάλυση νευρολογικών δεδομένων όλο και μεγαλύτερου πλήθους και υψηλής ανάλυσης με την εφαρμογή υπολογιστικών μοντέλων θα συμβάλει στην εμβάθυνση της κατανόησης της λειτουργίας και της δυσλειτουργίας του εγκεφάλου. Οι νευρώνες είναι διαφοροποιημένα κύτταρα που χρειάζονται μεγάλες ποσότητες ΑΤΡ (Τριφωσφορικής αδενοσίνης), για τη διατήρηση ιοντικών διαβαθμίσεων κατά μήκος των κυτταρικών μεμβρανών και για τη νευροδιαβίβαση. Οι νευρώνες έχουν μεταβλητή μορφολογία, η οποία εξαρτάται από τον τύπο του νευρωνικού κυττάρου και την περιοχή του εγκεφάλου. Δεδομένου ότι οι περισσότερες ποσότητες ATP στον εγκέφαλο δημιουργούνται από οξειδωτικό μεταβολισμό, οι νευρώνες εξαρτώνται απόλυτα από τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και την παροχή οξυγόνου. Επιπλέον, η νευρωνική λειτουργία και η επιβίωση είναι πολύ ευαίσθητες στη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία.Η δομή των μιτοχονδρίων είναι ιδιαίτερα δυναμική στους νευρώνες και αυτό αντανακλά τη λειτουργική τους ετερογένεια στα νευρωνικά τμήματα. Πολύ λιγότερο είναι γνωστές οι μιτοχονδριακές αλληλεπιδράσεις στη νευρωνική συμπεριφορά υπό φυσιολογικές συνθήκες. Ωστόσο, μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της νευρωνικής δραστηριότητας και της μιτοχονδριακής λειτουργίας και συνεπώς τα μιτοχόνδρια έχουν κεντρική σημασία για τη συμπεριφορά των νευρώνων. Η μιτοχονδριακή δυναμική έχει προσελκύσει μεγάλo ενδιαφέρον σε πρόσφατες έρευνες, λόγω της συμμετοχής της σε κυτταρικές βλάβες και παθολογικές καταστάσεις στον ανθρώπινο οργανισμό. Νευροεκφυλιστικές ασθένειες, μεταβολικές ασθένειες, καρδιακές παθήσεις και γήρανση σχετίζονται άμεσα και έμμεσα με δυσλειτουργία της μιτοχονδριακής σχάσης και σύντηξης. Συγκριτικά, λίγα είναι γνωστά για τη συμβολή της πρωτεϊνικής συσσωμάτωσης στα μιτοχόνδρια σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Οι δυσλειτουργίες στην αξονική μεταφορά, όπως η διαταραχή της μεταφοράς και ο εκφυλισμός των αξόνων, έχουν συνδεθεί σε πολλές μελέτες με διάφορες νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως η ασθένεια Charcot-Marie-Tooth, η Αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, η νόσος Alzheimer, η νόσος Huntington, η νόσος Parkinson και η σπαστική παραπληγία. Ένα βασικό ερώτημα που προκύπτει είναι, εάν όλες οι παθογόνες μεταλλάξεις που σχετίζονται με τον νευροεκφυλισμό συμβάλλουν στην εμφάνιση της νόσου, μέσω μηχανισμών που συγκλίνουν σε περιορισμένο αριθμό δυσλειτουργικών οδών ή, εναλλακτικά, κάθε γενετική μετάλλαξη οδηγεί σε εκφυλισμό νεύρων μέσω ενός ξεχωριστού μηχανισμού. Για τους λόγους που προαναφέρθηκαν, η λεπτομερής περιγραφή της αλληλεπίδρασης μεταξύ μιτοχονδριακής λειτουργίας, ενεργειακού μεταβολισμού και νευρωνικής δραστηριότητας είναι κρίσιμης σημασίας για την κατανόηση της νευρωνικής φυσιολογίας και της παθοφυσιολογίας σε διάφορες νευρολογικές παθήσεις. Συνολικά, σε αυτή τη διατριβή προσπαθούμε να διερευνήσουμε μερικές από τις υποθέσεις σχετικά με τις μοριακές και κυτταρικές διεργασίες που οδηγούν σε νευροεκφυλισμό. Παρουσιάζουμε μια σύντομη περιγραφή του υποβάθρου της υπολογιστικής μοντελοποίησης και της θεωρίας και εστιάζουμε σε πρόσφατα ευρήματα και κοινά θέματα σχετικά με τις έννοιες που εμπλέκονται σε όλες τις νευροεκφυλιστικές διαδικασίες. Σκοπός της συμβολής αυτής της εργασίας είναι να αντικατοπτρίσει αυτά τα ευρήματα σε υπολογιστικά μοντέλα ώστε να βοηθήσει στην αντιμετώπιση των κενών στη γνώση, εξετάζοντας τις υποθέσεις σχετικά με τους μηχανισμούς των ασθενειών. Η διατριβή χωρίζεται σε 3 κύρια μέρη. Το πρώτο είναι αφιερωμένο σε μια ουσιαστική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας προκειμένου να καθοριστεί το πρότυπο των νευρολογικών διαταραχών στο νευρικό σύστημα. Το δεύτερο μέρος περιγράφει τη χρήση εργαλείων στη νευροπληροφορική για την ανάπτυξη υπολογιστικών μοντέλων. Το τελευταίο μέρος της διατριβής περιγράφει τη συζήτηση των αποτελεσμάτων και τις κατευθύνσεις για μελλοντική έρευνα.