Συντονισμός της μιτοχονδριακής βιογένεσης και του μηχανισμού της μιτοφαγίας κατά τη γήρανση στον νηματώδη Caenorhabditis elegans
Authors: Παληκαράς Κωνσταντίνος 
Published: August 2021

Τα μιτοχόνδρια είναι κυτταρικά οργανίδια, τα οποία περιβάλλονται από διπλή μεμβράνη, και αποτελούν βασικό χαρακτηριστικό των ευκαρυωτικών κυττάρων. Τα μιτοχόνδρια αποτελούνται από μια υγρή – διαλυτή μήτρα που περιβάλλεται από δύο μεμβράνες, μια εσωτερική μεμβράνη μη διαπέρατη σε ιόντα, μια εξωτερική μεμβράνη διαπερατή σε ιόντα και το διαμεμβρανικό χώρο που είναι απαραίτητος για τη λειτουργική επικοινωνία των δύο μεμβρανών. Παρά το γεγονός ότι τα μιτοχόνδρια περιέχουν το δικό τους γονιδίωμα, χαρακτηρίζονται ως ημι – αυτόνομα οργανίδια επειδή οι βασικές βιολογικές τους λειτουργίες εξαρτώνται από την έκφραση και τη ρύθμιση συγκεκριμένων πυρηνικών γονιδίων. Τα μιτοχόνδρια αποτελούν «τα εργοστάσια παραγωγής ενέργειας» του κυττάρου και εφοδιάζουν με ΑΤΡ το κύτταρο για να πραγματοποιηθεί μια ποικιλία κυτταρικών λειτουργιών. Επίσης, τα μιτοχόνδρια αποτελούν την κύρια πηγή ενεργών ριζών οξυγόνου (ROS, Reactive Oxygen Species) που προκαλούν οξειδωτική βλάβη στο μιτοχονδριακό DNA, στις πρωτεΐνες και στα λιπίδια. Επομένως, τα γηρασμένα μιτοχόνδρια, τα μιτοχόνδρια με βλάβες αλλά και ο αυξημένος αριθμός μιτοχονδρίων αποτελούν υψηλό παράγοντα κινδύνου για τη ζωή του κυττάρου. Για να παραμείνει σταθερή η κυτταρική ομοιόσταση σε τέτοιες περιπτώσεις λαμβάνουν χώρα μηχανισμοί ποιοτικού ελέγχου των μιτοχονδρίων. Η απομάκρυνση κατεστραμένων μιτοχονδριακών πρωτεϊνών μέσω πρωτεολυτικών μηχανισμών, η αποκατάσταση των κατεστραμμένων μιτοχονδρίων από τα υγιή μέσω των μηχανισμών σχάσης/σύντηξης και η απομάκρυνση των μιτοχονδρίων που έχουν υποστεί σοβαρές βλάβες μέσω της διαδικασίας της αυτοφαγίας (μιτοφαγία) αποτελούν τους κύριους μηχανισμούς ποιοτικού ελέγχου των μιτοχονδρίων. Η μιτοφαγία είναι ένας ειδικός τύπος αυτοφαγίας και αποτελέι τον κύριο μηχανισμό αποικοδόμησης και απομάκρυνσης κατεστραμμένων μιτοχονδρίων. Η ανεξέλεγκτη συσσώρευση μιτοχονδριακής μάζας παρατηρείται σε μια ποικιλία κυτταρικών τύπων σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις και κατά την διάρκεια της γήρανσης. Ωστόσο, ο μηχανισμός που ρυθμίζει αυτό το φαινόμενο παραμένει άγνωστος. Στην παρούσα διατριβή μελετήσαμε την συμμετοχή της μιτοφαγίας και της μιτοχονδριακής βιογένεσης στο παραπάνω φαινόμενο και ποιές είναι οι συνέπειες απορρύθμισης του συντονισμού αυτών των δύο αντιτιθέμενων κυτταρικών διαδικασιών στη μιτοχονδριακή λειτουργία και κατ’ επέκταση στην διατήρηση της ομοιόστασης του νηματώδους Caenorhabditis elegans. Βρήκαμε ότι η πρωτεΐνη DCT-1 είναι ο κύριος υποδοχέας της μιτοφαγίας. Η μείωση των επιπέδων μιτοφαγίας κατά την γήρανση οδηγεί σε προοδευτική συσσώρευση, κυρίως μη λειτουργικών μιτοχονδρίων. Κάτι τέτοιο οδηγεί τελικά σε ελάττωση του προσδόκιμου επιβίωσης. Αντίθετα, ενίσχυση της ανακύκλωσης των μιτοχονδρίων έχει ως αποτέλεσμα τη θωράκιση της ομοιόστασης των κυττάρων, την ανθεκτικότητα στο στρες και την σημαντική αύξηση της διάρκειας ζωής του οργανισμού. Το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από την παρουσία μιτοχονδριακών βλαβών, οδηγεί στην έναρξη μιας διμερούς ανάδρομης κυτταρικής σηματοδότησης που διαμεσολαβείται από τον μεταγραφικό παράγοντα SKN-1 και περιλαμβάνει την συντονισμένη επαγωγή γονιδίων που ρυθμίζουν τόσο τη μιτοχονδριακή βιογένεση όσο και τη μιτοφαγία. Ο συντονισμός των δύο αυτών διαδικασιών διατηρεί την εύρυθμη μιτοχονδριακή λειτουργία, απομακρύνοντας τα κατεστραμμένα μιτοχόνδρια και δημιουργώντας νέα και υγιή. Η διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ των δύο αυτών διαδικασιών κατά τη διάρκεια της γήρανσης συμβάλλει στην υπερπολλαπλασιασμό των κατεστραμμένων μιτοχονδρίων και τη μείωση της κυτταρικής λειτουργίας.