Σύνθεση και μελέτη δομής βιολογικά δραστικών αζωτούχων πενταμελών, εξαμελών και επταμελών ετεροκυκλικών συστημάτων
Authors: Νεοχωρίτης Κωνσταντίνος 
Published: January 2014

Η παρούσα διδακτορική διατριβή είναι χωρισμένη σε εννέα κεφάλαια. Τα δύο πρώτα κεφάλαια αποτελούν την εισαγωγή, τα πέντε επόμενα τα αποτελέσματα-συζήτηση και τα δύο τελευταία αποτελούν την πειραματική διαδικασία η οποία ακολουθήθηκε. Το πρώτο κεφάλαιο της εισαγωγής αναφέρεται στη σημασία της ετεροκυκλικής Χημείας στην εύρεση βιολογικά δραστικών ενώσεων. Ειδικότερα, γίνεται μια ενδελεχής περιγραφή των πενταμελών, εξαμελών και επταμελών αζωτούχων ετεροκυκλικών ενώσεων που παρουσιάζουν τέτοια δράση. Αυτά είναι είτε φυσικά προϊόντα, είτε αποτελούν ήδη έτοιμα φαρμακευτικά σκευάσματα που κυκλοφορούν στην αγορά, είτε νέες ενώσεις με πιθανή βιολογική δράση που βρίσκονται σε ερευνητικό στάδιο. Στο δεύτερο κεφάλαιο γίνεται μια ανασκόπηση των αντιδράσεων πολλών συστατικών (multicomponent reactions, MCRs) που οδηγούν στη σύνθεση ετεροκυκλικών δακτυλίων. Αναφέρονται οι βασικότερες αντιδράσεις και κάποια αντιπροσωπευτικά παραδείγματα. Τα επόμενα πέντε κεφάλαια καλύπτουν τα ερευνητικά αποτελέσματα της διατριβής. Το 3ο κεφάλαιο αναφέρει τις αντιδράσεις σύνθεσης νέων ιμιδαζολικών ή και βενζιμιδαζολικών παραγώγων. Βασικό άξονα στον οποίο βασίστηκε η σύνθεση των ιμιδαζολικών παραγώγων αποτέλεσαν οι ιμιδαζολοθειόνες 256 και 257, που παρασκευάζονται από εύχρηστες και φθηνές πρώτες ύλες. Μελετήθηκε η ισορροπία θειόνης-θειόλης (256΄, 257΄), όπως και οι αντιδράσεις της εξωκυκλικής αμινοομάδας της θειόνης 256, του διπλού δεσμού C=S της θειόνης 257 και της θέσης 2 του ιμιδαζολικού δακτυλίου, στα παράγωγα 256, μέσω της αποθείωσης και σχηματισμού ετεροκυκλικών καρβενίων. Τα βενζιμιδαζολικά παράγωγα 303 και 304 συντέθηκαν μέσω του 2-αμινοβενζιμιδαζολίου, με συνθήκες Πράσινης Χημείας (θέρμανση με μικροκύματα απουσία διαλύτη), εμφανίζοντας σημαντική αντιοξειδωτική δράση. Επίσης, έγινε μελέτη και της κυτοτοξικότητας τους. Το 4ο κεφάλαιο περιγράφει τη σύνθεση των κινοξαλινικών παραγώγων 310, μέσω μιας νέας, εύχρηστης αντίδρασης τριών συστατικών. Η συγκεκριμένη μελέτη οδήγησε στη δημιουργία, σε μικρό χρονικό διάστημα, μιας βιβλιοθήκης βιολογικά δραστικών κινοξαλινικών παραγώγων. Στο 5ο κεφάλαιο αναφέρονται, κυρίως μέσω της μικροκυματικής ακτινοβολίας, οι συνθέσεις των υδροξυ-1,5-βενζοδιαζεπινών 323 και αμινο-1,5-οξαζεπινών 322. Έγινε σημαντική θεωρητική μελέτη της μεταβατικής κατάστασης για τη μελέτη του μηχανισμού της αντίδρασης και μελέτη των συνθηκών της αντίδρασης, εξακριβώθηκαν το θερμοδυναμικό και κινητικό προϊόν και δημιουργήθηκε μια βιβλιοθήκη βιολογικά δραστικών (με σημαντική αντιοξειδωτική δράση) νέων 1,5-βενζοδιαζεπινικών παραγώγων. Το 6ο κεφάλαιο αναφέρει τη σύνθεση συμπυκνωμένων αζωτούχων ετεροκυκλικών συστημάτων τα οποία δεν μπορούν τα ταξινομηθούν στα προηγούμενα κεφάλαια, χωρίς όμως και να ξεφεύγουν από το στόχο της παρούσας διατριβής. Έτσι περιγράφεται αφενός η σύνθεση νέων αζαδικυκλικών παραγώγων μέσω αντιδράσεων Mannich της 2-ακετυλοκυκλοεξανόνης και αφετέρου η σύνθεση συμπυκνωμένων πυραζολο αζαδικυκλικών ενώσεων. Η αντίδραση Mannich σε όξινο περιβάλλον οδήγησε στα αζαδικυκλικά παράγωγα 340, ενώ σε βασικό στα σπειρανικά παράγωγα 358. Έπειτα από επισταμένη μελέτη, έγινε εφικτή και η σύνθεση των συμπυκνωμένων πυραζολο αζαδικυκλικών ενώσεων 350. Στο ίδιο κεφάλαιο εξετάζονται αντιδράσεις Mannich άλλων 1,3-δικετονών σε βασικό περιβάλλον. Αξιοσημείωτη είναι η σύνθεση των βιολογικά δραστικών κινολινών 362. Στο 7ο και τελευταίο κεφάλαιο των αποτελεσμάτων-συζήτησης περιγράφονται οι βιολογικές μελέτες των βενζοδιαζεπινικών και οξαζεπινικών παραγώγων 322, 323, 325, 327 και 331, καθώς επίσης και των βενζιμιδαζολικών παραγώγων 303 και 304. Στα δύο τελευταία κεφάλαια γίνεται λεπτομερής ανάλυση των πειραματικών συνθηκών, αλλά και φασματοσκοπικών δεδομένων για κάθε ένωση που περιγράφεται στα αποτελέσματα-συζήτηση. Οι ενώσεις που συντέθηκαν για πρώτη φορά έχουν ταυτοποιηθεί πλήρως με φασματοσκοπικές μεθόδους IR, NMR (1H, 13C, COSY, NOESY, HETCOR και COLOC) MS και στοιχειακή ανάλυση.