Μη επεμβατικοί δείκτες κυτταρικής γήρανσης ως εργαλείο εκτίμησης του κινδύνου εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκίνου σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β
Authors: Παπαθεοδωρίδη Μαρία-Άλκηστις 
Published: December 2022

ΥΠΟΒΑΘΡΟ: Ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος (ΗΚΚ) είναι η πιο σοβαρή επιπλοκή της χρόνιας ηπατίτιδας Β (ΧΗΒ), που μπορεί να αναπτυχθεί ακόμα και σε ασθενείς με ΧΗΒ υπό αποτελεσματική μακροχρόνια αντιική θεραπεία. Ωστόσο, η παθογένεσή του σε συνθήκες μακροχρόνιας αναστολής του ιικού πολλαπλασιασμού δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Πρόσφατα, η ανίχνευση κυκλοφορούντος DNA και νουκλεοσωμάτων στον ορό (cfDNA) έχει βρει πολυάριθμες εφαρμογές στην ογκολογία. Αυτή η μελέτη είχε στόχο να διερευνήσει εάν είδη κυκλοφορούντος cfDNA μπορεί να εμπλέκονται στη διαδικασία ηπατοκαρκινογένεσης σε ασθενείς με XHB που έλαβαν θεραπεία και να εξετάσει τα επίπεδα δεικτών αυτών καθώς και των κυκλοφορούντων νουκλεοσωμάτων ορού σε ασθενείς με ΧΗΒ, με ή χωρίς ΗΚΚ, καθώς και να αξιολογήσει τις συσχετίσεις του με την επιβίωση ασθενών με ΗΚΚ. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ: Δείγματα ορού ελήφθησαν από 37 ασθενείς με HBeAg-αρνητική ΧΗΒ που ανέπτυξαν ΗΚΚ κατά τη διάρκεια πενταετούς παρακολούθησης και 74 ταιριασμένους μάρτυρες με ΧΗΒ και χωρίς ανάπτυξη ΗΚΚ κατά τη διάρκεια των πρώτων 5 ετών από του στόματος αντιιικής θεραπείας. Επιπλέον, ελήφθησαν δείγματα ορού από 19 ασθενείς με ΧΗΒ και διεγνωσμένο ΗΚΚ και 38 ασθενείς με ΧΗΒ χωρίς ανάπτυξη ΗΚΚ κατά τη διάρκεια 5 ετών αντιιικής θεραπείας. Οι ασθενείς με ΗΚΚ και οι μάρτυρες και στις δύο περιπτώσεις αντιστοιχίστηκαν σε αναλογία 1:2 για την ηλικία, το φύλο και τα αιμοπετάλια. Πραγματοποιήθηκε προσδιορισμός διαφορετικών ειδών cfDNA, συμπεριλαμβανομένης της συνολικής ποσότητας cfDNA, των επιπέδων Alu και του γονιδίου της RNAse P, των αντιγράφων του μιτοχονδριακού DNA, των επιπέδων της 5-μεθυλ-2'-δεοξυκυτιδίνης ως δείκτη μεθυλίωσης του DNA και των κυκλοφορούντων νουκλεοσωμάτων. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Οι ασθενείς που ανέπτυξαν ΗΚΚ κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, σε σύγκριση με τους ταιριασμένους μάρτυρες, είχαν υψηλότερα επίπεδα Alu247 [123 έναντι 69 γονιδιωματικά ισοδύναμα (GE), P=0,042] και γονιδίου RNAse P (68 έναντι 15 GE, P<0,001). Αντίθετα, η συγκέντρωση cfDNA, τα επίπεδα Alu115, η αναλογία Alu247/Alu115 ως δείκτης ακεραιότητας του DNA όπωςκαι τα αντίγραφα του μιτοχονδριακού DNA δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο παραπάνω ομάδων ασθενών. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC έδειξε ότι τα επίπεδα του γονιδίου που κωδικοποιεί την RNAse P προσέφεραν καλή πρόβλεψη της επακόλουθης ανάπτυξης ΗΚΚ (c-statistic: 0,80, P<0,001). Οι ασθενείς με ΧΗΒ και διαγνωσμένο ΗΚΚ σε σύγκριση με τους μάρτυρες με ΧΗΒ χωρίς ανάπτυξη ΗΚΚ παρουσίαζαν υψηλότερα επίπεδα Alu247 (64,2 έναντι 23,2 GE, P=0,004) και ακεραιότητα cfDNA (1,0 έναντι 0,7, P<0,001) καθώς και τάση για υψηλότερη συγκέντρωση cfDNA (36,0 έναντι 19.5 mL, Ρ=0,064). Η αυξημένη ακεραιότητα του cfDNA (Alu247/Alu115 >1) συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο θανάτου κατά τον πρώτο χρόνο από τη διάγνωση του ΗΚΚ (P=0,016). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Συμπερασματικά, τα επίπεδα ορού του γονιδίου που κωδικοποιεί την RNAse P αυξάνονται χρόνια πριν από τη διάγνωση του ΗΚΚ και θα μπορούσαν να είναι δυνητικά χρήσιμα στην πρόβλεψη του κινδύνου ανάπτυξης ΗΚΚ σε ασθενείς με HBeAg-αρνητική XHB που υποβάλλονται σε θεραπεία. Τα επίπεδα του Alu247 και η ακεραιότητα του cfDNA ορού είναι αυξημένα σε ασθενείς με ΧΗΒ και ΗΚΚ, στους οποίους η αυξημένη ακεραιότητα του DNA φαίνεται να σχετίζεται με χειρότερη ετήσια επιβίωση.