Φαρμακοκινητική, φαρμακοδυναμική και ανοσοτροποποιητική μελέτη της δαπτομυκίνης σε βρέφη και παιδιά
Authors: Καδιλτζόγλου Πασχάλης 
Published: April 2023

Οι σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις αποτελούν σημαντικό αιτιολογικό παράγοντα νοσηρότητας και ενδεχόμενης θνητότητας σε παιδιά και ενήλικες, με συνακόλουθη αύξηση του χρόνου και του κόστους νοσηλείας. Στους χώρους των νοσοκομείων, οι επιφάνειες βιο-ιατρικών συσκευών προσφέρουν τις κατάλληλες περιβαλλοντικές συνθήκες για την ανάπτυξη ανθεκτικών βιοϋμενίων του S. epidermidis και του MRSA, με αποτέλεσμα την εμφάνιση επίμονων ή και θανατηφόρων λοιμώξεων. Ως θεραπείες επιλογής για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων αυτών, θεωρούνται η βανκομυκίνη που στοχεύει στη διάρρηξη του βακτηριακού τοιχώματος, η δαπτομυκίνη που προκαλεί διατάραξη της βακτηριακής μεμβράνης και η λινεζολίδη που αναστέλλει την πρωτεϊνοσύνθεση. Στο πρώτο μέρος της, η παρούσα διατριβή συγκρίνει in vitro τη δραστικότητα της βανκομυκίνης με αυτή της λινεζολίδης και της δαπτομυκίνης έναντι βιοϋμενίων στελεχών S. epidermidis που απομονώθηκαν από νεογνά και ενήλικες. Μελετήθηκαν συνολικά 23 στελέχη S. epidermidis (13 από αίμα νεογνών και 10 από αίμα ενηλίκων) με επεισόδια σήψης, ενώ ο συμφυής φαινότυπος ανθεκτικότητας των βιοϋμενίων έναντι των αντιβιοτικών έγινε εμφανής με τη σύγκριση των διάμεσων τιμών MIC πλανκτονικών κυττάρων και βιοϋμενίων. Τα ελεύθερα αιωρούμενα πλανκτονικά κύτταρα ήταν σαφώς πιο ευαίσθητα σε όλα τα αντιβιοτικά και για τις δύο ηλικιακές ομάδες, ενώ το αντίστοιχο προφίλ ευαισθησίας έναντι των βιοϋμενίων του S. epidermidis παρουσίασε έντονη διακύμανση. Σε στελέχη νεογνών, η βανκομυκίνη και η λινεζολίδη παρουσίασαν ίση και ανώτερη σε σχέση με τη δαπτομυκίνη δραστικότητα έναντι βιοϋμενίων. Σε στελέχη ενηλίκων, η λινεζολίδη (διάμεση MIC: 4 mg/L) αποδείχθηκε περισσότερο αποτελεσματική από την βανκομυκίνη και τη δαπτομυκίνη έναντι των βιοϋμενίων του S epidermidis, ενώ τα δύο αυτά αντιβιοτικά παρουσίασαν παρόμοιες δραστικότητες μεταξύ τους. Η αντοχή των βιοϋμενίων του MRSA έναντι της δαπτομυκίνης διερευνήθηκε με βάση τη δραστικότητα ουδετεροφίλων σε προ-επωασμένα με υπο-ανασταλτικές συγκεντρώσεις δαπτομυκίνης βιοϋμένια MRSA, και τη συγκριτική τους ανάλυση με πλανκτονικά κύτταρα προ-επωασμένα σε ίδιες συνθήκες. Στην παρούσα μελέτη, η προσθήκη ουδετεροφίλων σε 12 προ-επωασμένα με δαπτομυκίνη βιοϋμένια MRSA οδήγησε σε σημαντική αύξηση του ποσοστού καταστροφής των βιοϋμενίων σε σχέση με μη-προεπωασμένα δείγματα ελέγχου, ενώ η MIC δαπτομυκίνης για ώριμα βιοϋμένια ήταν 32mg/L έναντι 4mg/L για τα πλανκτονικά κύτταρα. Η ανοσοτροποποιητική δράση της δαπτομυκίνης μελετήθηκε με βάση τα επίπεδα έκκρισης 16 κυτταροκινών από μονοκύτταρα που συν-επωάστηκαν με 1 ή 8 mg/L δαπτομυκίνης. Με βάση τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης, συν-επώαση μονοκυττάρων με 1 ή 8 mg/L δαπτομυκίνης προκάλεσε έκκριση αυξημένων επιπέδων IL-8 και TNFα, σε σχέση με μονοκύτταρα που διεγέρθηκαν με βιοϋμένια MRSA. Η IFN-γ αυξήθηκε μετά από έκθεση των μονοκυττάρων σε βιοϋμένια MRSA με 8 mg/L δαπτομυκίνης, ενώ παρόμοια επίπεδα IL-1β, IL-10, IL-12 και IL-23, εκκρίθηκαν από μονοκύτταρα σε όλες τις περιπτώσεις. Τα συμπεράσματα που προκύπτουν από τα ευρήματα αυτά είναι κατ' αρχάς ότι η δαπτομυκίνη προάγει ανοσοαπόκριση και φλεγμονώδη απόκριση καθώς επίσης ότι τα βιοϋμένια του MRSA αναστέλλουν τις ανοσοαποκρίσεις των μονοκυττάρων. Στο δεύτερο τμήμα της παρούσας διατριβής πραγματοποιήθηκε φαρμακοκινητική μελέτη της δαπτομυκίνης σε 4 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 8-14 ετών που νοσηλεύονταν σε ΜΕΘ και χρειάσθηκε να λάβουν θεραπευτικά δαπτομυκίνη σε δόση 10 mg/kg ημερησίως. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που προσδιορίστηκαν για την 1η και 5η ημέρα χορήγησης ξεχωριστά περιλάμβαναν την κάθαρση, τον όγκο κατανομής, την AUC και τη Cmax. Με βάση τις προκύπτουσες τιμές της παρούσας μελέτης γίνεται φανερή μια διαφοροποίηση των δεδομένων όσον αφορά παιδιατρικούς ασθενείς με σήψη, η οποία χαρακτηρίζεται από υψηλές τιμές κάθαρσης και χαμηλές τιμές AUC. Τα αποτελέσματα αυτά βρίσκονται σε πλήρη συμφωνία με τα έως τώρα δεδομένα σε ενήλικες ασθενείς με βαριές λοιμώξεις που λάμβαναν δαπτομυκίνη. Επιπλέον, στην παρούσα μελέτη, παρατηρήθηκε μία εμφανής αύξηση των τιμών AUC για την πέμπτη ημέρα θεραπείας σε σχέση με τις τιμές AUC της πρώτης ημέρας, στοιχείο που σχετίζεται πλήρως με αντίστοιχη μείωση της κάθαρσης του φαρμάκου και που ενδεχομένως αντανακλά τις μεταβολές στην αιμοδυναμική κατάσταση των ασθενών κατά το στάδιο της ανάρρωσης. Επιπρόσθετες κλινικές μελέτες απαιτούνται ωστόσο ώστε να αποσαφηνιστεί εάν η χορήγηση υψηλότερων δόσεων δαπτομυκίνης αποτελεί προϋπόθεση για ικανοποιητική έκθεση στο φάρμακο σε παιδιά με σήψη.