O efeito imunomodulador de derivados do ácido ursólico nos modelos murinos de edema de pata e encefalomielite autoimune experimental
Authors:   , Ramos Elaine Carlos Scherrer 
Published: December 2024

A inflamação é uma resposta protetora natural do corpo desencadeada por células específicas do organismo em resposta às infecções ou danos celulares, para garantir a remoção de estímulos prejudiciais. Contudo, uma resposta inflamatória em longo prazo tem um efeito prejudicial e desempenha um papel crítico no desenvolvimento de diversas doenças inflamatórias crônicas. Acredita-se que intervenções no processo inflamatório sejam potencial alvo terapêutico para reduzir o risco de doenças, muitas vezes incapacitantes como a Esclerose Múltipla. O uso de modelos murinos experimentais de doenças inflamatórias são importantes para a avaliação do potencial imunomodulador de novas substâncias com potencial terapêutico. Dentro deste contexto, a indução de edema em patas de camundongos pela carragenina, por exemplo, é um modelo experimental amplamente utilizado para testar a atividade anti-inflamatória de novas substâncias, onde a inflamação aguda é associada com o aumento dos níveis de citocinas pró-inflamatórias. Já na avaliação de um processo inflamatório crônico e de caráter autoimune, destaca-se a encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo animal utilizado para o estudo da Esclerose Múltipla, doença inflamatória crônica, de origem autoimune, caracterizada pela inflamação, desmielinização, perda axonal e gliose. Sabe-se ainda que o ácido 3βhidroxi-urs-12-en-28-oico denominado ácido ursólico (AU), um composto triterpenóide amplamente encontrado na natureza apresenta atividade anti-inflamatória. Desta forma, o presente trabalho teve por objetivo avaliar o efeito imunomodulador dos derivados do ácido ursólico: 3β-hidroxi-urs-12-en-28-oato de metila (AUD1) e o 3β-acetoxi-urs-12-en28-oato de metila (AUD2) nos modelos murinos de edema de pata induzido por carragenina e de encefalomielite autoimune experimental (EAE). No modelo de edema de pata induzido por carragenina, foi avaliada a redução do edema na pata e os níveis de IL-6 em macerados de patas e linfonodos dos camundongos BALB/c fêmeas que receberam tratamentos com AU, AUD1 ou AUD2 (200mg/kg i.p.), tinta minutos antes da indução do modelo. No modelo EAE, foi investigado o uso de AU e seus derivados AUD1 e AUD2 na evolução da doença induzida em camundongos C57BL/6 fêmeas através da aplicação do MOG35–55. No 15° dia após a indução com o MOG, os camundongos foram tratados com AU, AUD1 ou AUD2 (50 mg/kg i.p. por dia) por seis dias. Os parâmetros foram avaliados na medula espinhal, linfonodos e cérebro no 21° dia após indução e os sinais clínicos acompanhados até o 21° dia após indução. Os resultados mostraram uma significativa redução do edema de pata, acompanhada de uma redução dos níveis da citocina pró-inflamatória de IL-6 no sobrenadante dos macerados de pata e linfonodos, nos grupos tratados com AU, AUD1 e AUD2. No contexto do modelo de inflamação aguda, tanto o AUD1 quanto o AUD2 demonstraram eficácia comparável à dexametasona, um anti-inflamatório amplamente utilizado na prática clínica. Os tratamentos com AUD1 e AUD2, atenuaram os sinais clínicos da EAE, de maneira similar, com a redução no número de células CD11c+MHCII+, CD11c+CD80+, CD11c+CD86+, CD4+, CD8+, CD4+IL-17+ e CD4+IFNγ+ no cérebro e redução das citocinas pró-inflamatórias IL-1β e TNF-α na medula. No entanto, na periferia, enquanto o AUD2 inibiu o número de células CD11c+MHC-II+, CD11c+CD80+, CD11c+CD86+, CD4+, CD8+, CD4+IL-17+ e CD4+IFNγ+, o AUD1 promoveu um aumento no número de células reguladoras CD4+ FOXP3+ IL-10+ e uma redução no número de células CD4+, CD8+, CD4+IL-17+. Em conclusão, no modelo EAE, a regulação das células imunológicas na periferia e a redução no número de células próinflamatórias no SNC com os tratamentos com AUD1 e AUD2 se correlacionaram com melhores aspectos histológicos no SNC que culminaram com eficácia sobre os parâmetros clínicos apresentados na EAE, sugerindo um potencial terapêutico no tratamento da EM.