Η εμπλοκή των ανοσιακών παραγόντων στην αιτιοπαθογένεια και στην θεραπευτική ανταπόκριση σε ασθενείς με ψύχωση
Authors: Φωτέλη Στεφανία-Παναγιώτα 
Published: November 2024

Η σχιζοφρένεια αποτελεί μια πολυδιάστατη και χρόνια νοητική διαταραχή, που χαρακτηρίζεται από ένα σύνολο συμπτωμάτων που επηρεάζουν τη γνωστική λειτουργία, τις συναισθηματικές αντιδράσεις, την αντίληψη, την κοινωνική λειτουργικότητα και τη συμπεριφορά του ατόμου. Η ακριβής αιτία της παραμένει ακόμη ασαφής, ωστόσο πιστεύεται ότι οφείλεται σε ένα πολύπλοκο συνδυασμό γενετικών, περιβαλλοντικών και νευροβιολογικών παραγόντων. Η έρευνα των τελευταίων δεκαετιών υποδεικνύει ανωμαλίες στη δομή του εγκεφάλου και ανισορροπίες νευροδιαβιβαστών, ιδιαίτερα στο ντοπαμινεργικό και το γλουταμινεργικό σύστημα, που μπορεί να συμβάλουν στην έναρξη και την εξέλιξη της διαταραχής. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι άτομα με σχιζοφρένεια εμφανίζουν συχνά αλλαγές στη λειτουργία του ανοσιακού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων αυξημένων επιπέδων φλεγμονωδών κυτοκινών και άλλων δεικτών ανοσιακής ενεργοποίησης. Οι μελέτες έχουν αποκαλύψει υψηλότερα επίπεδα φλεγμονωδών μορίων, όπως η interleukin-6 (IL-6), ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-αλφα (TNF-α), και η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), στο αίμα και/ή στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ορισμένων ατόμων με σχιζοφρένεια σε σύγκριση με υγιή άτομα. Αυτές οι αλλαγές στη λειτουργία του ανοσιακού συστήματος μπορεί να συνεισφέρουν σε νευρωνικές βλάβες, σε οξειδωτικό στρες και αλλαγές στη συναπτική πλαστικότητα, στα νευρωνικά κυκλώματα και στα συστήματα νευροδιαβιβαστών, τα οποία μπορεί να επηρεάσουν την έναρξη ή τη πρόοδο της σχιζοφρένειας. Σε αυτό το πλαίσιο, φαίνεται ότι αλλαγές στη φυσιολογική λειτουργία της μεταβολικής διαδρομής της κυνουρενίνης, μιας κρίσιμης μεταβολικής οδού, υπεύθυνης για τον μεταβολισμό της τρυπτοφάνης και τη ρύθμιση τόσο ανοσολογικών αντιδράσεων, όπως η φλεγμονή, όσο και της νευροδιαβίβασης, μπορεί να συμβάλουν στην συμπτωματολογία της σχιζοφρένειας, στη σοβαρότητά της και στην ανταπόκρισή της στη θεραπεία. Η κατανόηση της αιτιοπαθογένειας της σχιζοφρένειας είναι ουσιαστική, καθώς προς το παρόν δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία, καθιστώντας αναγκαία την προώθηση των γνώσεών μας για την ανάπτυξη καινοτόμων διαγνωστικών και κλινικών προσεγγίσεων. Η παρούσα διατριβή στοχεύει στο να διευκρινίσει τη σύνδεση της συστηματικής φλεγμονής και της μεταβολικής διαδρομής της κυνουρενίνης, σε ασθενείς που έλαβαν αντιψυχωσική αγωγή κατά τη διάρκεια του πρώτου ψυχωσικού επεισοδίου. Συγκεκριμένα, μελετήθηκαν δύο ομάδες. Η πρώτη ομάδα αποτελείται από 128 ασθενείς που πρόσφατα εμφάνισαν πρώτο ψυχωσικό επεισόδιο και δεν λάμβαναν φαρμακευτική αγωγή, από τους οποίους τελικά επιλέχτηκαν 100, οι οποίοι πληρούσαν τα κλινικά κριτήρια κατά ICD-10. Από την επιλογή εξαιρέθηκαν εκείνοι με ενεργή φλεγμονή ή οργανική ψύχωση. Η δεύτερη ομάδα αποτελείται από 81 υγιή άτομα. Συλλέχθηκαν δεδομένα από το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό προκειμένου να αποκλειστεί ψυχοπαθολογία. Η συλλογή αίματος έγινε δύο φορές: κατά τη διάρκεια του πρώτου ψυχωσικού επεισοδίου και ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας. Τα δείγματα υπέστησαν επεξεργασία και αποθηκεύτηκαν για ανάλυση. Η παράμετρος φλεγμονής (C-αντιδρώσα πρωτεΐνη) μετρήθηκε με τη μέθοδο της νεφελομετρίας, ενώ ο ανοσολογικός έλεχος επικεντρώθηκε στην IL-1β, το TNF-α, και την IL-10, που μετρήθηκαν με τη μέθοδο ELISA. Αξιολογήσαμε επίσης με τη ίδια μέθοδο κεντρικά ένζυμα και μεταβολίτες του μονοπατιού κυνουρενίνης, όπως το IDO, TDO, KYNA και QUINA. Επιπλέον, εξετάσαμε τα επίπεδα του νευροτροφικού παράγοντα BDNF. Χρησιμοποιώντας μοντέλα παλινδρόμησης και προηγμένα στατιστικά εργαλεία, όλοι οι προαναφερθέντες βιοδείκτες συσχετίστηκαν με την σοβαρότητα των συμπτωμάτων και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Διαπιστώσαμε, σε συμφωνία με τη διεθνή βιβλιογραφία, ότι το πρώτο ψυχωσικό επεισόδιο συνοδεύεται από αυξημένες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, όπως φαίνεται από τα επίπεδα IL-1β και TNF-α στον ορό. Σημειωτέον ότι, τα επίπεδα της αντιφλεγμονώδους κυτοκίνης IL-10 δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ασθενών και των υγιών μαρτύρων. Συνολικά, τα ευρήματα της τρέχουσας έρευνας υποδηλώνουν ότι, μια αυξημένη φλεγμονώδης αντίδραση συμπίπτει με την έναρξη ενός ψυχωσικού επεισοδίου. Παρατηρήσαμε επίσης ιδιαίτερα αυξημένη ενεργοποίηση του μεταβολικού μονοπατιού της κυνουρενίνης. Αυτή η στατιστικά σημαντική παρατήρηση είναι πιο έντονη σε ασθενείς με διαγνωσμένες ψυχικές διαταραχές, πέραν της σχιζοφρένειας. Σε ό,τι αφορά το νευροτροφικό παράγοντα BDNF, φαίνεται να είναι μειωμένος από τα πρώιμα στάδια της ψύχωσης, πιθανόν αντανακλώντας μια διαταραχή στη νευροπλαστικότητα του εγκεφάλου. Συγκρίνοντας τους ασθενείς πριν και μετά από ένα μήνα αντιψυχωσικής αγωγής, παρατηρήθηκε μείωση των επιπέδων προφλεγμονωδών κυτοκινών, υποδεικνύοντας ότι η αντιψυχωσική αγωγή επηρεάζει το ανοσολογικό προφίλ. Ωστόσο, αυτές οι μειώσεις δεν έφτασαν τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν στα υγιή άτομα. Η μείωση της συγκέντρωσης της αντιφλεγμονώδους κυτοκίνης IL-10 δεν παρατηρήθηκε να είναι στατιστικά σημαντική, όπως οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες. Οι συσχετίσεις μεταξύ των επιπέδων των βιοδεικτών και των υποκατηγοριών συμπτωματολογίας βασιζόμενες στην κλίμακα PANSS, πριν και μετά τη θεραπεία, υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς με υψηλά επίπεδα IL-1β κατά την εισαγωγή τους παρουσίαζαν ηπιότερης βαρύτητας ψυχοπαθολογία. Αυτή η συσχέτιση ήταν εμφανής ιδίως σε ασθενείς με διαγνωσμένες ψυχικές διαταραχές, πέραν της σχιζοφρένειας. Τα αυξημένα επίπεδα KYNA σε ασθενείς με σχιζοφρένεια συσχετίστηκαν με περισσότερα αρνητικά συμπτώματα μετά τη θεραπεία. Τα μοντέλα παλινδρόμησης έδειξαν ότι, οι ασθενείς με υψηλά επίπεδα KYNA κατά την εισαγωγή στη μελέτη εμφάνισαν μη ικανοποιητική ανταπόκριση στη θεραπεία. Αναλύσεις διαμεσολάβησης υπέδειξαν ότι η σχέση μεταξύ των επιπέδων KYNA και της μη ανταπόκρισης στη θεραπεία διαμεσολαβήθηκε μέσω των αρνητικών συμπτωμάτων. Ως εκ τούτων, η αυξημένη συγκέντρωση KYNA στον ορό φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένη εμφάνιση αρνητικών συμπτωμάτων και μειωμένη ανταπόκριση στη φαρμακευτική αγωγή. Οι επιπτώσεις αυτής της έρευνας είναι ενδεικτικές για το ρόλο της συμμετοχής των ανοσιακών παραγόντων, καθώς η περαιτέρω διερεύνηση του KYNA ως προγνωστικού βιοδείκτη για τη μη ανταπόκριση στη θεραπεία στη ψύχωση θα μπορούσε να βελτιώσει σημαντικά τις κλινικές παρεμβάσεις. Μελλοντικές έρευνες θα μπορούσαν να περιλαμβάνουν μακροχρόνιες μελέτες, πέραν του ενός μήνα παρακολούθησης, της θεραπείας για να διευκρινίσουν περαιτέρω την πορεία αυτών των βιοδεικτών, κυρίως του KYNA. Επιπλέον, η μελέτη της επίδρασης διαφορετικών φαρμακοθεραπειών στα ανοσολογικά και μεταβολικά προφίλ των ασθενών είναι ζωτικής σημασίας για τη διαμόρφωση πιο εξατομικευμένων και αποτελεσματικών παρεμβάσεων. Τέλος, μελλοντικές έρευνες θα μπορούσαν να ομαδοποιήσουν τους ασθενείς σύμφωνα με τα επίπεδα του ορού KYNA, με σκοπό να διευκρινίσουν με λεπτομέρεια το εύρος των επιπέδων στο οποίο το KYNA επιδεικνύει νευροπροστατευτικές επιδράσεις κατά της βλάβης που προκαλείται από το νευροτοξικό QUINA, σε αντιδιαστολή με τα επίπεδα πάνω από τα οποία το KYNA συμβάλλει σε παθολογικές αλλαγές στη νευροδιαβίβαση. Είναι πιθανό ότι ο σημερινός ασαφής - και συχνά αντιφατικός στη βιβλιογραφία - ρόλος του KYNA στη ψύχωση εξαρτάται σε κάποιο βαθμό από την απουσία αυτού του ορίου.