Association of arterial hypertension, diabetes mellitus and inflammation with cancer incidence and mortality
Authors: Κακούρου Αρτεμισία 
Published: September 2021

Ο καρκίνος είναι ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας παγκοσμίως και είναι η δεύτερη αιτία θανάτου. Η τελευταία έκδοση της βάσης δεδομένων GLOBOCAN (Σεπτέμβριος 2018) προβλέπει 18 εκατομμύρια περιπτώσεις καρκίνου και 9.6 εκατ. θανάτους από καρκίνο για το 2018. Ο κύριος στόχος αυτής της εργασίας είναι η διερεύνηση πιθανών συσχετίσεων μεταξύ μεγάλων κατηγοριών πιθανών παραγόντων κινδύνου, δηλαδή αρτηριακή πίεση, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 και φλεγμονή, και της επίπτωσης του καρκίνου. Τα συγκεκριμένα ερωτήματα διερευνήθηκαν μέσα από τρεις ξεχωριστές μελέτες: Στην πρώτη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από την Ευρωπαϊκή Προοπτική Μελέτη Καρκίνου και Διατροφής (EPIC) και εξετάστηκε η συσχέτιση της αρτηριακής πίεσης με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε όλες τις ανατομικές περιοχές. Εκτιμήθηκαν οι λόγοι κινδύνου (HRs) χρησιμοποιώντας μοντέλα αναλογικού κινδύνου του Cox για τη συστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ), διαστολική αρτηριακή πίεση (ΔΑΠ), μέση αρτηριακή πίεση (ΜΑΠ), υπέρταση και αντιυπερτασική θεραπεία. Επιπλέον εξετάστηκε πιθανη παρουσία στατιστικών αλληλεπιδράσεων ανάλογα με την ηλικία, το φύλο, το δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), το κάπνισμα, την πρόσληψη οινοπνευματωδών ποτών και τη χρήση αντιυπερτασικής θεραπείας. Τέλος εκτελέστηκαν αναλύσεις ευαισθησίας, εξαιρώντας τα πρώτα δύο έτη της παρακολούθησης για να μειωθεί το ενδεχόμενο ανάστροφης αιτιότητας. Η μελέτη περιελάβανε συνολικά 307.318 άνδρες και γυναίκες, με μέσηπαρακολούθηση 13.7 (τυπική απόκλιση 4.4) χρόνων και 39.298 περιστατικά καρκίνου. Επιβεβαιώσαμε την αναμενόμενη θετική συσχέτιση με τον καρκίνο του νεφρού: HR = 1.12 (1.08-1.17) ανά 10 mmHg υψηλότερης ΣΑΠ και HR = 1.23 (1.14-1.32) για την ΔΑΠ. Επιπλέον, διαπιστώσαμε θετικούς συσχετισμούς για τον καρκίνο πλακωδών κυττάρων του οισοφάγου: HR = 1.16 (1.07-1.26) (ΣΑΠ), HR = 1.31 (1.13-1.51) (ΔΑΠ), ασθενέστερους συσχετισμούς για καρκίνους κεφαλής και τραχήλου: HR = 1. 08 (1.04-1.12 (ΣΑΠ), HR = 1.09 (1.01-1.17) (ΔΑΠ) και ομοίως για τον καρκίνο πλακωδών κυττάρων του δέρματος, τον καρκίνο του παχέος εντέρου, τον μετεμμηνοπαυσιακό καρκίνο του μαστού και το αδενοκαρκίνωμα της μήτρας. Παρατηρήσαμεαδύναμους αρνητικούς συσχετισμούς της ΣΑΠ με τον καρκίνο πλακωδών κυττάρων του τραχήλου της μήτρας: HR = 0.91 (0.82-1.00) και τα λεμφώματα: HR = 0.97 (0.93-1.00). Δεν βρέθηκαν συσχετίσεις με άλλους καρκίνους. Τα αποτελέσματά μας είναι σε μεγάλο βαθμό συμβατά με δημοσιευμένες μελέτες και επιβεβαιώνουν ασθενείς συσχετισμούς αρτηριακής πίεσης με καρκίνους σε συγκεκριμένες θέσεις και μορφολογίες. Στη δεύτερη μελέτη αξιολογήθηκε η ισχύς της βιβλιογραφίας αναφορικά με τη συσχέτιση του διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) με τον κίνδυνο ανάπτυξης και θανάτου από καρκίνο μέσω μιας ανασκόπησης ομπρέλας. Υπολογίστηκε η συνοπτική επίδραση και τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης με τη χρήση σταθμισμένων μεθόδων αντίστροφης διακύμανσης σταθερών και τυχαίων επιδράσεων. Επιπλέον αξιολογήθηκε η ετερογένεια της μελέτης με τη δοκιμασία Q του Cochran και τη μέτρηση I 2 της ασυνέπειας καθώς και η μεθοδολογική ποιότητα όλων των μετα-αναλύσεων που περιλαμβάνονταν με το εργαλείο AMSTAR, έναερωτηματολόγιο 11 σημείων στο οποίο αθροίζονται οι θετικές απαντήσεις για να επιτευχθεί συνολικήβαθμολογία ποιότητας. Τέλος, πραγματοποιήθηκε μία πρόσθετη ανασκόπηση των μελετών Μεντελιανής τυχαιοποίησης που αξιολόγησαν κατά πόσο γενετικά προκαθορισμένη πιθανότητα εμφάνισης ΣΔτ2 και επιπέδων ινσουλίνης, γλυκόζης και γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1C) συσχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Βρήκαμε σχετικές μετα-αναλύσεις μελετών παρατήρησης που αξιολόγησαν τις συσχετίσεις μεταξύ του ΣΔτ2 και της επίπτωσης 18 καρκίνων, τη θνησιμότητα από 7 καρκίνους και την εμφάνιση ή τη θνησιμότητα από 4 καρκίνους. Οι συνολικές εκτιμήσεις τυχαίων επιδράσεων ήταν στατιστικά σημαντικές με τιμή κριτηρίου P <0.05 σε 23 μετα-αναλύσεις (79%). Κατά την αξιολόγηση της ποιότητας των διαθεσίμων τεκμηρίων, βρέθηκε ισχυρή ή εντόνως υποδηλωτική ένδειξη συσχέτισης του ΣΔτ2 με τον καρκίνο του παχέος εντέρου, ηπατοκυτταρικό καρκίνο, καρκίνο της χοληδόχου κύστεως , του παγκρέατος , του μαστού και του ενδομητρίου. Επίσης, βρήκαμε τέσσερις μελέτες Μεντελιανής τυχαιοποίησης που εξέτασαν την πιθανή αιτιώδη επίδραση του ΣΔτ2, και έξι μελέτες που εξέτασαν την πιθανή αιτιώδη επίδραση τηςινσουλίνης νηστείας ή της γλυκόζης νηστείας με συγκεκριμένα είδη καρκίνου. Δεν βρέθηκε αιτιώδηςεπίδραση μεταξύ του ΣΔτ2 ή της γλυκόζης νηστείας και των καρκίνων, εκτός από τη γλυκόζη νηστείας και το πλακώδες καρκίνωμα του πνεύμονα, ενώ τα γενετικά προκαθορισμένα επίπεδα ινσουλίνης νηστείας βρέθηκε ότι σχετίζονταν αιτιακά με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού, του ενδομητρίου, του παγκρέατος και του νεφρού. Συμπερασματικά λοιπόν, βρήκαμε ισχυρά τεκμήρια για τη συσχέτιση μεταξύ του ΣΔτ2 και διαφόρων καρκίνων. Στην τρίτη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από την κοόρτη CLUE II και εξετάστηκε η πιθανή συσχέτιση μεταξύ της φλεγμονής και του καρκίνου του παχέος εντέρου, μέσω της αξιολόγησης των συγκεντρώσεων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6). Συγκεκριμένα, υπολογίστηκαν οι σχετικοί λόγοι (ORs) και τα αντίστοιχα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CIs) χρησιμοποιώντας μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης σε μια εμφωλεασμένη μελέτη ασθενή-μάρτυρα. Επιπλέον, αξιολογήθηκε η ισχύς της βιβλιογραφίας μέσω μιας μετα-ανάλυσης προοπτικών επιδημιολογικών μελετών για να συνοψίσουμε το σύνολο των τεκμηρίων της βιβλιογραφίας και να μελετήσουμε την ετερογένεια τους. Βρέθηκε πως οι συμμετέχοντες στο υψηλότερο τρίτο της συγκέντρωσης της IL-6 στο πλάσμα είχαν 2.48 φορές υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες στο κατώτατο τρίτο (95% CI, 1.26-4.87, P, 0.02) μετά από πολυμεταβλητή ανάλυση. Αυτή η συσχέτιση δε διέφερε ανάλογα με το στάδιο της νόσου, την ηλικία, το φύλο ή άλλες πιθανές τροποποιητικές μεταβλητές και παρέμεινε στατιστικά σημαντική μετά την προσαρμογή για τις συγκεντρώσεις της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση για τον κίνδυνο καρκίνου του ορθού, αλλά μόνο του κόλου. Η μετα-ανάλυση έξι προοπτικών μελετών έδειξε αυξημένο αλλά οριακά στατιστικά σημαντικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου ανά μονάδα αύξησης στο μετασχηματισμένο φυσικό λογάριθμο της IL-6 (περιληπτικό RR, 1.22, 95% CI, 1.00-1.49, Ι², 46%). Αρνητική συσχέτιση παρατηρήθηκε για τον καρκίνο του ορθού (RR, 0.69, 95% CI, 0.54-0.88, I², 0%), αλλά υπήρχαν ενδείξεις για συστηματικό σφάλμα δημοσίευσης (P, 0.02). Τα ευρήματα παρέχουν υποστήριξη για μέτρια θετική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων IL-6 και του κινδύνου καρκίνου του παχέος εντέρου. Χρειάζεται περισσότερη έρευνα για να καθοριστεί εάν η IL-6 είναι ένας έγκυρος δείκτης της φλεγμονής στοπαχύ έντερο και πώς/εάν η φλεγμονή αυτή συμβάλλει στον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου.