Bases de Schiff organometálicas derivadas de sulfonamidas como potenciales agentes biológicos multifuncionales.
Authors:   , Arancibia González Rodrigo 
Published: August 2023

En esta Tesis Doctoral, enmarcada en la línea de investigación de la Química Bioorganometálica, se sintetizaron, caracterizaron y evaluaron las propiedades biológicas multifuncionales de nuevas bases de Schiff bioorganometálicas derivadas de sulfonamidas. El diseño racional involucró conectar los fragmentos ferrocenil- y cimantrenil-sulfonilo con diferentes anillos bioactivos mediante diversos puentes y evaluar sus propiedades antitumorales, tripanocidas e inhibidoras de la anhidrasa carbónica (Figura 1). Figura 1. Esquema general nuevas bases de Schiff bioorganometálicas derivadas de sulfonamidas. Desde el punto de vista metodológico, el trabajo comprendió en una primera etapa, la obtención de los precursores organometálicos del tipo [(η5 -C5H4SO2NH NH2)MLn] y [(η5 -C5H4SO2NH-puente-NH2)MLn] (donde MLn = FeCp, Mn(CO)3; puente = -CH2CH2, -C6H4-) (p1-5), a través de reacciones de sustitución. En una segunda etapa, se aislaron las bases de Schiff organometálicas mediante reacciones de condensación que involucraron aldehídos o cetonas orgánicas con los precursores p1-5. Los compuestos fueron divididos en familias de sulfonilhidrazonas (sin puente) y sulfonil iminas (con puente alifático) del tipo nitro-heterocíclicas (1a-d, 2a-d, 3a, 4a, 3c, 4c, 5a-c, 6a y 6c), aquellas derivadas de salicilaldehído/2-hidroxiacetofenona (1f-i, 2f y 2h) y sistemas N-heterocíclicos (1j-o, 2j y 2n), con buenos rendimientos (60-80%). Todos los compuestos sintetizados fueron caracterizados mediante técnicas espectroscópicas convencionales y espectrometría de masas. El análisis estructural mediante difracción de rayos X de los compuestos 1a-b, 3a, 5a, 2b, 1d, 1h, 2h, 1l, 1n-o y 2n, dan cuenta de que estos presentan una configuración E entorno al enlace imínico. Cabe mencionar que las propiedades electroquímicas de todos precursores organometálicos y los compuestos derivados de nitro-heterociclos fueron estudiados mediante la técnica de voltametría cíclica. Finalmente, la actividad tripanocida in vitro de las bases de Schiff derivadas de sistemas nitro-heterocíclicos frente a las cepas Trypanosoma cruzi (epimastigote y tripomastigote) y Trypanosoma brucei (tripomastigote) fue evaluada. En ese sentido, se estableció que: i) los compuestos con fragmento cimantrenilo (1c EC50 = 13,0 μM) poseen una mayor actividad que sus análogos ferrocénicos (1a EC50 = 31,2 μM); ii) los derivados de nitro-tiofeno (1a EC50 = 1,89 μM) son más activos que los derivados de nitro-furano (1b EC50 = 4,19 μM), excepto en T. cruzi (epimastigote) (1a EC50 = 19,3 µM and 1b EC50 = 18,9 µM); iii) los derivados 5- nitro-heterocíclicos fueron más activos que sus homólogos 4-nitro-heterocíclicos para T. brucei (1a EC50 = 1,89 μM y 3a EC50 = >30 μM) y T. cruzi (epimastigote) (1a EC50 = 19,3 μM y 3a EC50 = 30,3 μM); iv) la adición del grupo metilo disminuye la actividad en T. brucei (1a EC50 = 1,89 μM y 2a EC50 = 5,42 μM) y la mejora en T. cruzi (1a EC50 = 19,3 μM y 2a EC50 = 12,6 μM); v) la adición del puente alifático disminuye la actividad (1c EC50 = 13,0 μM y 5c EC50 = 57,8 μM). Con respecto a la actividad anticancerígena frente a las líneas celulares de cáncer de pulmón H1299 y A549, sólo los compuestos organometálicos con el fragmento nitro-heterocíclico presentaron actividad. De los cuales se pueden establecer las siguientes relaciones: i) los derivados de nitro-furano (1b EC50 = 6,49 μM) son más activos que los derivados de nitro-tiofeno (1a EC50 = 18,1 μM); ii) los compuestos con el grupo 5-nitro poseen mayor actividad (1a EC50 = 18,1 μM y 3a EC50 = 71,8 μM); iii) la adición del grupo metilo disminuye la actividad (1b EC50 = 6,49 μM y 2b EC50 = 14,5 μM); iv) La adición del puente alifático disminuye la actividad anticancerígena (1b EC50 = 6,49 μM y 5b EC50 = 50,8 μM). Con respecto a la evaluación como inhibidores de la anhidrasa carbónica, todas las bases de Schiff fueron consideradas inactivas al presentar, en su mayoría, valores Ki superior a 100.000 nM. Es importante mencionar que, pese a no estar contempladas en la propuesta original, se aislaron un grupo de nuevas sulfonamidas organometálicas con unidades de N-etil o N-metil bencenosulfonamidas (S1a-b, S2a-b) mediante reacciones de sustitución con rendimientos bajos (S1a = 25%; S2a = 30%) a moderados (S1b = 45%; S2b = 49%). La evaluación biológica como inhibidores de AC (ACIs) demostró que los derivados S1a y S2a presentan una inhibición mayor que el fármaco control (acetazolamida) para las isoformas hAC II y hAC IX (KI = 7,3 nM y 5,8 nM, respectivamente) y se comportan como inhibición selectiva de la isoforma hAC II.