Significance of Assessing Changes in Metalloproteinases (MMP-2 and MMP-3) Levels as a Potential Criterion for Early Cardiotoxicity Manifestations in Patients with Breast Malignancies after the Completion of Anthracycline-Based Chemotherapy
Authors: Карпуть И.А. , Снежицкий В.А. , Курбат М.Н. , Горустович О.А. , Карпович Ю.И. , Шулика В.Р. , Рубинский А.Ю. , Смирнова Т.А. , Бабенко А.С. 
Published: May 2024

Введение. Поиск новых неинвазивных маркеров прогнозирования развития антрациклин-опосредованной кардиотоксичности (КТ) является одной из самых важных задач при лечении пациентов со злокачественными новообразованиями молочной железы. Цель. Изучить уровень классических сердечных биомаркеров и металлопротеиназ (ММР-2, ММР-3) в плазме крови пациентов с первичным раком молочной железы (РМЖ), а также определить их взаимосвязь с показателями фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), глобальной продольной деформации миокарда (Global Longitudinal Strain, GLS) и кумулятивной дозой доксорубицина. Материалы и методы. В исследование включено 100 пациентов с подтвержденным диагнозом РМЖ, проходивших лечение на базе учреждения здравоохранения «Гродненская университетская клиника» (Гродно, Беларусь). Результаты. У пациентов после окончания химиотерапии (ХТ) отмечается статистически значимое повышение медиан сTnI и сTnТ, NT-proBNP и ММР-3, а после разделения пациентов на подгруппы с наличием кардиотоксического эффекта (КТ+) и его отсутствием (КТ–) зафиксирован статистически незначимый рост и ММР-2. В подгруппе КТ+ установлена взаимосвязь между показателями GLS и ММР-2 (ρ Спирмена 0,472, р<0,05). В подгруппе с суммарной дозой доксорубицина 360 мг/м2 выявлена тенденция к более высокой частоте развития КТ-эффекта – 27,7%, по сравнению с подгруппой, получавшей суммарную дозу доксорубицина 240 мг/м2, – 18,3% соответственно. Полученные данные позволяют полагать, что в подгруппе КТ+ при суммарной дозе 240 мг/м2 увеличение уровня сердечных биомаркеров и ММР-3 на 30% и более, ММР-2 на 7% и более может выступать в качестве раннего маркера развития КТ-эффекта. В то же время единственным показателем, обладающим высоким потенциалом в качестве раннего маркера КТ-эффекта при суммарной дозе 360 мг/м2, является ММР-3 и его прирост после окончания химиотерапии на 30 и более процентов. Заключение. Полученные данные служат основанием полагать, что отмеченная незначительная динамика уровня cTnI, cTnT, NT-proBNP и металлопротеиназ (ММР-2 и ММР-3) в плазме крови обладает потенциалом раннего маркера КТ на этапе отсутствия изменений при ЭхоКГ непосредственно после окончания ХТ антрациклинами. Выявлена слабая корреляция (0,3–0,5) между уровнем исследуемых биохимических показателей крови (cTnI, cTnT, NT-proBNP, ММР-2 и ММР-3) и показателями GLS, ФВЛЖ. Это может быть объяснено тем, что регистрируемые методом ЭхоКГ и лабораторными методами изменения относятся к разным этапам развития КТ. Выявлена связь между суммарной дозой доксорубицина и динамикой уровней cTnI, cTnT, NT-proBNP, ММР-2 и ММР-3 в группах КТ+ и КТ–.

Introduction. The search for new non-invasive markers for predicting the development of anthracycline-mediated cardiotoxicity (CT) is one of the most important tasks in the treatment of patients with malignant neoplasms of the breast. Purpose. To study classical cardiac biomarkers and metalloproteinases (MMP-2, MMP-3) plasma levels in patients with primary breast cancer (BC) and to determine their correlation with left ventricular ejection fraction (LVEF) values, global myocardial longitudinal strain (Global Longitudinal Strain, GLS) and doxorubicin cumulative dose. Materials and methods. The study included 100 patients with confirmed diagnosis of breast cancer who underwent treatment at the health care institution "Grodno University Clinic" (Grodno, Belarus). Results. In patients after chemotherapy (CT) completion, a statistically significant increase in cTnI and cTnT, NT-proBNP and MMP-3 medians was observed; and after patients’ distribution into subgroups with cardiotoxic effect (CT+) or without it (CT–), also a statistically insignificant increase in MMP-2 was registered. In CT+ subgroup, a correlation was established between GLS and MMP-2 indicators (Spearman’s ρ 0.472, p<0.05). In CT– subgroup with the total doxorubicin dose of 360 mg/m2 a trend towards a higher incidence of CT effect was revealed in 27.7%, compared to the subgroup receiving the total doxorubicin dose of 240 mg/m2 with 18.3%, respectively. The obtained data allow suggesting that in CT+ subgroup at the total dose of 240 mg/m2 the increase in cardiac biomarkers and MMP-3 levels by 30% or more, MMP-2 by 7% or more may be considered as an early marker of CT effect. At the same time, the only indicator with high potential as an early marker of CT effect at the total dose of 360 mg/m2 is MMP-3 and its increase after chemotherapy completion by 30% or more. Conclusion. The data obtained provide grounds for suggesting that the observed slight increase in cTnI, cTnT, NT-proBNP and metalloproteinases (MMP-2 and MMP-3) plasma level possesses the potential of an early CT marker at the stage of no changes in echocardiography immediately after chemotherapy with anthracyclines. A weak correlation (0.3–0.5) was revealed between the studied blood biochemical parameters (cTnI, cTnT, NT-proBNP, MMP-2 and MMP-3) levels and GLS and LVEF indicators. This can be explained by the fact that the changes registered by echocardiography and laboratory methods refer to different CT stages. A correlation between the total doxorubicin dose and cTnI, cTnT, NT-proBNP, MMP-2 and MMP-3 levels changes in CT+ and CT– groups was revealed.