Ocular adnexal lymphoma: Subtype‐specific clinical and genetic features
Authors: Kirkegaard Marina Knudsen 
Published: October 2022

Ocular adnexal lymphoma is a relatively rare disease but is one of the most common malignancies in the ocular adnexa, and its incidence is steadily increasing. Ocular adnexal lymphoma consists mainly of four histopathological subtypes of non‐Hodgkin B‐cell lymphoma: extranodal marginal zone lymphoma (EMZL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL) and large B‐cell lymphoma (LBCL). The clinical characteristics associated with each of the subtypes are not well known due to the sparsity of cases. Furthermore, a number of molecular and phenotypic features have been identified as recurrent and prognosticating in LBCL but are not yet well documented for the ocular adnexal region: concurrentMYCandBCL2and/orBCL6rearrangements, MYC/BCL2 double‐expressor phenotype (in diffuse large B‐cell lymphomas), andMYD88andCD79Bmutations. Therefore, the present PhD study aimed to investigate the clinical features of (1) conjunctival lymphoma by subtype and (2) ocular adnexal MCL in an international multicentre cohort of 307 patients and (3) the clinical and genetic features of ocular adnexal LBCL in 34 Danish patients. This was performed by collecting clinical data on the patients and tissue samples of the LBCLs. The tissue samples were analysed immunohistochemically for phenotype, by allele‐specific PCR and Sanger sequencing for the presence of the mutations, and by fluorescence in situ hybridisation for the rearrangements. Statistical analyses were performed to detect correlations with clinical features and survival.

The analyses revealed that conjunctival EMZL and FL typically presented in individuals in their 60s as localised unilateral tumour masses and had favourable prognoses (5‐year disease‐specific survival: 82%–97%). LBCL and MCL were found in all the ocular adnexal structures, with the orbit being the most common location (82% and 58%, respectively). These lymphomas typically presented in patients in their 70s, with MCL having a male predominance. MCLs commonly presented with bilateral lesions and systemic involvement, while LBCLs were unilateral localised tumours. Both subtypes had poor prognoses, with 49%–62% of patients having succumbed to the disease within 5 years.

Ocular adnexal LBCLs had presence of concurrentMYCandBCL2and/orBCL6rearrangements in 16% of cases, MYC/BCL2 double‐expressor phenotype in 44% of diffuse large B‐cell lymphomas, andMYD88 ± CD79Bmutations in 29% of cases. MYC/BCL2 double‐expressor phenotype andMYD88mutations were associated with adverse prognoses.

All in all, the results indicate that the histopathological subtype of ocular adnexal lymphoma is a major outcome predictor. Furthermore, the results underline the importance of analysing the expression of MYC and BCL2 by immunohistochemistry in diffuse large B‐cell lymphoma patients and advocate for incorporating the analysis ofMYD88mutations in the routine diagnostic workup of ocular adnexal LBCL.

Summary in Danish

Lymfomer i øjenregionen (orbita, conjunctiva, øjenlåg, tårekirtel og tåresæk) er relativt sjældne tumorer, men er blandt de hyppigste cancerformer i denne region og forekomsten er hastigt stigende. Lymfomer i øjenregionen består hovedsageligt af 4 undertyper af non‐Hodgkin B‐celle lymfom: ekstranodalt marginal zone lymfom, follikulært lymfom, storcellet B‐celle lymfom og mantle celle lymfom. Grundet sygdommens sjældenhed er kliniske karakteristika ved de forskellige lymfomundertyper kun sparsomt undersøgt. Endvidere er der blevet identificeret en række prognostisk vigtige molekylære og fænotypiske kendetegn ved storcellede B‐celle lymfomer, som endnu ikke er velundersøgt i øjenregionen. Det drejer sig om samtidig rearrangement iMYCogBCL2og/ellerBCL6, samtidig overekspression af MYC og BCL2 samtMYD88ogCD79Bmutationer. Dette ph.d.‐studie havde derfor til formål at undersøge de kliniske kendetegn ved (1) mantle celle lymfomer i øjenregionen og (2) de forskellige undertyper af conjunktivale lymfomer i en international kohorte med 307 patienter samt (4) de kliniske, molekylære og fænotypiske kendetegn ved storcellet B‐celle lymfom i 34 danske patienter.

Vævsmaterialet med storcellede B‐celle lymfomer blev undersøgt ved hjælp af immunhistokemi for fænotypen, ved hjælp af allel‐specifik PCR og Sanger sekventering for mutationerne og ved hjælp af fluorescens in situ‐hybridisering for rearrangementerne. Der blev udført statistiske analyser med henblik på at finde eventuelle sammenhænge med kliniske karakteristika og overlevelse.

Analyserne viste, at conjunctivalt ekstranodalt marginal zone lymfom og follikulært lymfom typisk forekom blandt patienter i 60erne som ensidige tumorer uden spredning og var forbundet med en god prognose (5‐års sygdomsspecifik overlevelse på 82–97%). Storcellet B‐celle lymfom og mantle celle lymfom blev fundet i samtlige strukturer i øjenregionen med orbita som den hyppigste lokalisation (hhv. 82% og 58%). Disse lymfomundertyper forekom primært hos patienter i 70erne med overvægt af mænd blandt mantle celle lymfomerne. Mantle celle lymfomerne præsenterede sig typisk som dobbeltsidige læsioner i øjenregionen med systemisk involvering, mens storcellede B‐celle lymfomer var ensidige tumorer uden spredning. Begge undertyper havde en dårlig prognose, hvor cirka halvdelen af patienterne døde af sygdommen indenfor 5 år.

Genetisk var storcellede B‐celle lymfomer i øjenregionen karakteriseret ved betydelig prævalens afMYD88mutationer (29%), som var forbundet med en dårlig prognose. Rearrangementer iMYCogBCL2og/ellerBCL6forekom i 16% af tilfældene. Derudover havde 44% af diffuse storcellede B‐celle lymfomer samtidig overekspression af MYC og BCL2, som var associeret med en dårlig prognose for patienterne.

Alt i alt viser resultaterne, at den histologiske undertype er en vigtig prognostisk faktor for lymfomer i øjenregionen. Derudover fremhæver resultaterne vigtigheden af undersøgelsen af MYC/BCL2 fænotypen og implementeringen afMYD88mutationsundersøgelsen i rutinediagnostikken af storcellede B‐celle lymfomer i øjenregionen.