Προγνωστική και προβλεπτική σημασία μορίων επιγενετικής τροποποίησης σε ασθενείς με καρκίνο ωοθηκών
Authors: Ανδρικοπούλου Αγγελική 
Published: April 2024

ΥΠΟΒΑΘΡΟ: Η ακετυλίωση των ιστονών είναι μία από τις κύριες επιγενετικές διερ-γασίες και καταλύεται από τις ακετυλοτρανσφεράσες των ιστονών (HATs), τις αποακετυλάσες των ιστονών (HDACs) και τις bromodomain and extra-terminal (BET) domain πρωτεΐνες που λειτουργούν ως «αναγνώστες» της ακετυλίωσης. Κύριος εκπρόσωπος αυτής της ομάδας των BET πρωτεϊνών είναι η πρωτεΐνη BRD4 που ρυθμίζει την έκφραση πολλών ογκογονιδίων όπως του MYC, πολλών επιδιορθωτικών γονιδίων του DNA όπως των BRCA1 και RAD51 και είναι υπεύθυνη για την έναρξη της μεταγραφής μέσω ενεργοποίησης του παράγοντα επιμήκυνσης θετικής μεταγραφής b (PTEF-b) και άρα της RNA πολυμεράσης II. Η συμμετοχή αυτή των BET πρωτεϊνών και ιδιαίτερα του BRD4 στην ογκογένεση οδήγησε στην δημιουργία νέων φαρμάκων, των BET αναστολέων που βρίσκονται σε μελέτες φάσης I/II στον καρκίνο ωοθηκών. Στόχος της παρούσας μελέτης είναι η συσχέτιση της έκφρασης του BRD4 τόσο σε επίπεδο γονιδίου όσο και σε επίπεδο πρωτεΐνης με την επιβίωση ασθενών με ορώδες καρκίνωμα ωοθηκών υψηλής κακοήθειας προχωρημένου σταδίου. ΜΕΘΟΔΟΣ: Έγινε συλλογή ασκιτικού υγρού από 28 ασθενείς με υψηλής κακοήθειας ορώδες καρκίνωμα ωοθηκών (HGSC) προχωρημένου σταδίου IIIC/IV είτε κατά την διαγνωστική / θεραπευτική παρακέντηση είτε κατά την λαπαροσκόπηση στο Νοσοκομείο «Γ.Ν.Αλεξάνδρα» προ της λήψης θεραπείας. Εν συνεχεία, το ασκιτικό υγρό φυγοκεντρήθηκε και αναλύθηκε για έκφραση των γονιδίων BRD4 και GAPDH με την μέθοδο της RT-qPCR καθώς επίσης και για την μέτρηση της πρωτεΐνης BRD4 με ανοσοενζυμική μέθοδο (ΕLISA). Ακολούθως, έγινε συσχέτιση της έκφρασης του γονιδίου και της πρωτεΐνης BRD4 τόσο με τη συνολική επιβίωση όσο και με το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου στο ένα και στα δύο έτη. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ: Οι ασθενείς με μέση / υψηλή έκφραση του γονιδίου BRD4 παρουσιάζουν καλύτερη μέση συνολική επιβίωση στους 12 μήνες συγκριτικά με την χαμηλή έκφραση (10.4 μήνες (95% CI; 9.0 – 11.8) έναντι 6.3 μήνες (95% CI; 3.3 – 9.3) (P = 0,008). Ανάλογη συσχέτιση παρατηρήθηκε και στα δύο έτη ωστόσο μη στατιστικά σημαντική (18.5 μήνες (95% CI; 14.8 – 22.2) έναντι 10.3 μήνες (95% CI; 3.3 – 17.3) (P = 0,065). Αναφορικά με το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου (PFS), η μέση / υψηλή έκφραση του γονιδίου BRD4 σχετίστηκε με καλύτερη πρόγνωση τόσο στο ένα (9.8 έναντι 5.6 μήνες; P = 0,03) όσο και στα δύο έτη (13.1 έναντι 6.9 μήνες; P = 0,048). Εν συνεχεία μελετήθηκαν τα επίπεδα της πρωτεΐνης BRD4 και παρατηρήθηκε η αντίστροφη σχέση. Τα υψηλά επίπεδα BRD4 στην ELISA σχετίστηκαν μη σημαντικά με χειρότερη πρόγνωση στο ένα (P=0.3) και στα δύο έτη (P=0.56). Αξίζει να σημειωθεί πως η έκφραση του γονιδίου BRD4 φαίνεται να έχει αντιστρόφως ανάλογη σχέση με την έκφραση της πρωτεΐνης. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Η μέση / υψηλή έκφραση του γονιδίου BRD4 συνδέεται με καλύτερη επιβίωση στους ασθενείς με HGSC προχωρημένου σταδίου. Αντίστροφα, σε επίπεδο πρωτεΐνης η υψηλή έκφραση της πρωτεΐνης BRD4 φάνηκε να σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση συγκριτικά με τη μέση / χαμηλή έκφραση. Η έκφραση του BRD4 είτε σε επίπεδο πρωτεΐνης είτε σε επίπεδο γονιδίου φαίνεται πως σχετίζεται με την πρόγνωση και μπορεί να αποτελέσει θεραπευτικό στόχο με τους BET αναστολείς.