Ο ρόλος των πολυμορφισμών ARG677TRP και ARG753GLN του γονιδίου του υποδοχέα τύπου TOLL-2 στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 στα παιδιά
Authors: Παπαγεωργίου Μαρία 
Published: August 2021

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 είναι το συχνότερο ενδοκρινολογικό νόσημα στην παιδική ηλικία. Πρόκειται για διαταραχή της ενεργειακής ομοιόστασης, η οποία οφείλεται στην ανεπάρκεια της ινσουλίνης με τελική συνέπεια τον ανώμαλο μεταβολισμό όχι μόνο των υδατανθράκων, αλλά και των λιπών και των πρωτεϊνών. Το άτομο που πάσχει από σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 έχει ανάγκη από καθημερινή και εφ’ όρου ζωής λήψη υποδόριων ενέσεων ινσουλίνης, προκειμένου να ισορροπεί την ενεργειακή ομοιόσταση στην καθημερινότητα, αλλά και για να αποφύγει άμεσες ή απώτερες επιπλοκές που σχετίζονται με μη καλή ρύθμιση των τιμών του σακχάρου του αίματος. Ως αυτοάνοσο νόσημα ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 αποτελεί αντικείμενο επισταμένης έρευνας σχετικά με τους μηχανισμούς με τους οποίους το ανοσιακό σύστημα επιδρά στην αιτιοπαθογένεια της νόσου. Ελκυστικό πεδίο μελέτης στον τομέα αυτό αποτελεί τα τελευταία χρόνια η διερεύνηση της συσχέτισης τη έμφυτης ανοσίας με τη νόσο, με τους Toll-like υποδοχείς να κατέχουν εξέχουσα θέση. Σκοπός της μελέτης ήταν η διερεύνηση του ρόλου των πολυμορφισμών Arg677Trp και Arg753Gln του γονιδίου του υποδοχέα Toll-like 2 και Asp299Gly και Thr399IIe του γονιδίου του υποδοχέα Toll-like 4 στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 στα παιδιά, καθώς και η συσχέτισή τους με την παθογένεια, τη διάγνωση και την κλινική συμπτωματολογία της νόσου. Η μελέτη συμπεριέλαβε 182 παιδιά ηλικίας 2,2 έως 16 ετών. Τα 60 παιδιά έπασχαν από σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (Ομάδα Α) και τα 122 ήταν υγιή και απετέλεσαν την ομάδα ελέγχου (Ομάδα Β). Στα 24/60 (Υποομάδα Α1) παιδιά της Ομάδας Α η διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 έγινε την ημέρα που συμπεριελήφθησαν τα παιδιά στην μελέτη ενώ στα 36/60 παιδιά (Υποομάδα Α2) η διάγνωση της νόσου είχε γίνει παλαιότερα. Από τη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων υποδεικνύεται ότι: α) η έκφραση του TLR2 στα πολυμορφοπύρηνα και λεμφοκύτταρα είναι σημαντικά αυξημένη στην υποομάδα A1 συγκριτικά με την ομάδα Β, β) η έκφραση του TLR4 στα μονοπύρηνα είναι σημαντικά αυξημένη στις υποομάδες A1l και Α2 συγκριτικά με την ομάδα Β, γ) η έκφραση του TLR2 στα μονοπύρηνα είναι σημαντικά αυξημένη σε παιδιά της ομάδας Α με κετοξέωση. Από την περαιτέρω στατιστική ανάλυση της συχνότητας των γενοτύπων προκύπτει ότι ο πολυμορφισμός Asp299Gly του γονιδίου του TLR4 παρουσιάζει συσχέτιση με τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 στα παιδιά της ομάδας A και τη υποομάδας A1 και πιθανώς προστατεύει από την εκδήλωση της νόσου (p=0,002, p=0,0009 αντίστοιχα). Οι πολυμορφισμοί Asp299Gly και Thr399IIe του γονιδίου του TLR4 που εδράζονται στο χρωμόσωμα 9 βρίσκονται σε ανισορροπία σύνδεσης στις ομάδες A και Β και στην υποομάδα A1 (p=0,03517, p=0,000000, p=0,045 αντίστοιχα). Ο πολυμορφισμός Arg677Trp του γονιδίου του υποδοχέα Toll-like 2 δεν ήταν πολυμορφικός στον πληθυσμό που μελετήθηκε. Ο πολυμορφισμός Arg753Gln του γονιδίου του υποδοχέα Toll-like 2 ανευρέθη σε ποσοστό 2,46% των υγιών παιδιών, τα οποία ήταν ετερόζυγα ως προς αυτόν. Σε αντίθεση με τους προαναφερθέντες πολυμορφισμούς, που δεν φαίνεται να σχετίζονται με τη νόσο, στην παρούσα μελέτη υποδεικνύεται πως σε σχέση με τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ο πολυμορφισμός Asp299Gly του γονιδίου του TLR4 είναι προστατευτικός όσον αφορά την εκδήλωση της νόσου. Ο πολυμορφισμός Thr399IIe του γονιδίου του TLR4 σχετίζεται με υψηλότερες τιμές C-αντιδρώσας πρωτεΐνης στους πρωτοδιαγνωσμένους ασθενείς με κετοξέωση. Θα μπορούσε ο πολυμορφισμός να χαρακτηριστεί ως παράγοντας κινδύνου για την πρώιμη εμφάνιση αθηροσκλήρωσης και καρδιαγγειακών επιπλοκών. Ο πολυμορφισμός Thr399IIe του γονιδίου του TLR4 σχετίστηκε με απώλεια βάρους κατά την προδιαβητική περίοδο. Πιθανώς οι φέροντες τον πολυμορφισμό να διανύουν μία περίοδο έντονου καταβολισμού πριν την εκδήλωση της νόσου και ο πολυμορφισμός να αποτελεί παράγοντα κινδύνου ως προς αυτή την κατεύθυνση. Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 είχαν υψηλή έκφραση TLR2 στα πολυμορφοπύρηνα και στα λεμφοκύτταρα, ενώ στα μονοπύρηνα είχαν υψηλή έκφραση TLR4. Γίνεται αντιληπτό ότι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 αποτελεί μία φλεγμονώδη κατάσταση, στην οποία συνεισφέρουν εν μέρει και οι TLR2 και TLR4 μέσω της ενεργοποίησης της έμφυτης ανοσίας. Οι ασθενείς σε κετοξέωση είχαν υψηλότερη έκφραση του TLR2 στα μονοπύρηνα, καταδεικνύοντας πως η κετοξέωση αποτελεί φλεγμονώδη κατάσταση.