Peptide. XXX. Synthese von tritiierbaren Bradykininanaloga
Authors: Reissmann S. , Kirsche B. , Arold H. , Süli‐Vargha H. , Medzihradszky K. 
Published: December 2004

Peptides. XXX. Synthesis of Bradykinin Analogs Designed for the Tritium Labelling

The synthesis of three bradykinin analogs is described: [5‐(Cl)Phe,8‐βPhabu]‐bradykinin, [5‐(I)Phe, 6‐Gly]‐bradykinin, and [2‐ΔPro, 4γAbu,6‐Gly]‐bradykinin

Nomenklatur und Abkürzungen nach den Regeln der IUPAC‐IUB: Hoppe‐Seylers Z. Physio l. Chem. 348, 245 (1967) und Methoden der Organischen Chemie (HOUBEN‐WEYL), 4.Auflage, XV/1 und 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1974.

(Cl)Phe = para‐Chlorphenylalanin, (J)Phe = para‐Jodphenylalanin, ΔPro = L‐3,4‐Dehydroprolin, βPhabu = L‐erythro‐α‐Amino‐β‐phenylbuttersäure, BZL(NO2) = p‐Nitrobenzyl, TCP = 2,4,5‐Trichlorphenyl, PCP = Pentachlorphenyl, AdOC = Adamantyl‐(1)‐oxycarbonyl.

DMF = Dimethylformamid, THF = Tetrahydrofuran, TFE = Trifluoressigsäure, BOC‐N3 = tert.‐Butyl‐oxycarbonylazid

The syntheses has been accomplished in different ways with conventional methods of peptide chemistry. The analogs are designed to obtain tritium labelled compounds.

Bradykinin spielt neben anderen Substanzen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Blutdrucks. Für die Charakterisierung seines enzymatischen Abbaues und der Bradykininrezeptoren sowohl unter physiologischen als auch unter pathophysiologischen Bedingungen ist der Einsatz radioaktiv markierter Verbindungen notwendig. Diese müssen eine hohe spezifische Radioaktivität und sogleich eine hohe biologische Aktivität besitzen. Außerdem erscheint es wünschenswert, eine Reihe markierter Verbindungen mit abgestufter biologischer Aktivität einsetzen zu können. Die bisher in der Literatur beschriebenen Markierungsversuche sind entweder nur am Bradykinin selbst durchgeführt worden [2,3], wobei durch Chlor‐Tritium‐Austausch am p‐substituierten Phenylalanin Verbindungen mit ausreichender spezifischer Radioaktivität und voller biologischer Aktivität entstanden, oder aber sie gingen von Tyrosin‐Analoga des Bradykinins aus, die nach bekannten Methoden mit 125J markiert wurden, was zu hochmarkierten Verbindungen mit veränderter biologischer Aktivität führte [4]. Als mögliche tritiierbare Vorstufen sind bisher Bradykininanaloga mit p‐Chlorphenylalanin [5], Dehydroprolin [6] und auch Dehydrophenylalanin [7] hergestellt worden.

Auf Grund der angeführten Überlegungen haben wir drei Analoga des Bradykinins synthetisiert, die als Vorstufen für eine nachfolgende Einführung von Tritium geeignet sind:

[5‐(Cl)Phe,8‐βPhabu]‐Bradykinin, das nach Tritiierung in das marierte [8‐βPhabu]‐Bradykinin übergeht, ein abbaustabiles Analogon mit hoher biologischer Aktivität [8, 9].

Aus [5‐(J)Phe, 6‐Gly]‐Bradykinin wird markiertes [6‐Gly]‐Bradykinin erhalten, das ebenfalls eine hohe biologische Aktivität aufweist [8].

Es sollte sich außerdem als ein gutes Modell für das Studium der Effektivität des Halogen‐Tritium‐Austausches im Vergleich zwischen Jod‐ und Chlorverbindung eignen.

Das dritte Analogon [2‐ΔPro, 4‐γAbu, 6‐Gly]‐Bradykinin liefert nach der Tritiierung das markierte [4‐γAbu, 6‐Gly]‐Bradykinin, das trotz Erhalts aller wichtigen funktionellen Seitenketten durch die Veränderung am Peptiddrückgrat biologisch nahezu inaktiv [10] ist und deshalb die Bestimmung der unspezifischen Bindung erlauben sollte.