Ο ρόλος του γλουταμικού οξέος στην ανάπτυξη μηνιγγιωμάτων και αστροκυττωμάτων
Authors: Δημογέροντας Γεώργιος 
Published: September 2021

Τα γλοιώματα ή αστροκυττώματα αποτελούν τη συχνότερη και κακοηθέστερη ομάδα πρωτοπαθών όγκων του εγκεφάλου. Το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (γλοίωμα βαθμού κακοηθείας IV) είναι ο ταχύτερα πολλαπλασιαζόμενος τύπος αστροκυττώματος, ο οποίος συνδέεται επίσης με την εμφάνιση επιληπτικών σπασμών, την ταχεία διήθηση του εγκεφαλικού παρεγχύματος και ιδιαίτερα κακή πρόγνωση. Τα μηνιγγιώματα αποτελούν τους συνηθέστερους καλοήθεις όγκους του εγκεφάλου, η χειρουργική αφαίρεση των οποίων έχει πολύ καλά αποτελέσματα, με πενταετή επιβίωση που ξεπερνά το 90%. Η τοπική υποτροπή όμως των όγκων αυτών είναι ιδιαίτερα υψηλή και ανέρχεται σε 11-29%.Το γλουταμικό οξύ (Glu) είναι το αφθονότερο σε συγκέντρωση αμινοξύ στον εγκέφαλο των θηλαστικών, όπου διαδραματίζει το ρόλο του κυριότερου διεγερτικού νευροδιαβιβαστή. Aυξημένα επίπεδα Glu στο ΕΝΥ έχουν συνδεθεί με τη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού, της διαφοροποίησης και της επιβίωσης πολλών νευρωνικών όγκων, συμπεριλαμβανομένων των υψηλόβαθμων γλοιωμάτων. Οι κλινικές μελέτες σχετικά με τα επίπεδα Glu στο αίμα ή στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) είναι πολύ περιορισμένες. Το Ειδικό Προστατικό Αντιγόνο Μεμβράνης (PSMA), γνωστό ως υδρολάση φολικού οξέος 1ή γλουταμική καρβοξυπεπτιδάση II (GCPII) ή NAALA-Dase, είναι ένα ένζυμο (τύπου II διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη) που διασπά το απελευθερούμενο από τους νευρώνες Ν - ακέτυλοαπαρταμογλουταμινικό, σε Ν-ακετυλοασπαρτικό, παρέχοντας ελεύθερο γλουταμινικό. Το ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSMA) εκφράζεται πολύ ισχυρά στο ενδοθήλιο των νεοαγγείων συμπαγών όγκων, συμπεριλαμβανομένων των γλοιωμάτων αλλά όχι στα φυσιολογικά αγγεία. Το PSMA αποκτά κλινικό ενδιαφέρον δεδομένου οτι δέσμευση του από αντίσωμα με κυτταροτοξίνη μπορεί να αποτελέσει ένα ισχυρό εργαλείο αγγειακής θεραπείας του πολύμορφου γλοιοβλαστώματος.Ο παράγοντας KLF8 είναι μέλος της οικογένειας των παραγόντων μεταγραφής KLF, ο οποίος εμπλέκεται στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και στη διείσδυση των γλοιωμάτων. Αυτός ο διπλός μεταγραφικός παράγοντας εκφράζεται στα γλοιώματα όλων των βαθμών κακοήθειας και η εκλεκτική αναστολή του μπορεί να αποτελέσει μια νέα θεραπευτική στρατηγική για τα κακοήθη γλοιώματα.Το αντικείμενο της παρούσας έρευνας είναι: α) ο προσδιορισμός του γλουταμικού οξέος (Glu), με HPLC, στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ENY) και το πλάσμα του αίματος ασθενών γλοίωμα ή μηνιγγίωμα εγκεφάλου, β) η ανοσοϊστοχημική ταυτοποίηση της παρουσίας του Ειδικού Προστατικού Μεμβρανικού Αντιγόνου (PSMA) στα ενδοθηλιακά κύτταρα των νεοαγγείων των όγκων του εγκεφάλου, γ) η ανοσοϊστοχημική ταυτοποίηση της παρουσίας του KLF-8 (Krüppel-like factor 8), στα κύτταρα των καλοήθων και των κακοήθων όγκων του ΚΝΣ, και δ) η συσχέτιση των ανοσοϊστοχημικών δεικτών με τα επίπεδα του Glu στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και το πλάσμα του αίματος των πασχόντων ασθενών. Τα ευρήματα της μελέτης μας δείχνουν ότι οι συγκεντρώσεις του γλουταμικού οξέος, τόσο στο ΕΝΥ όσο και στο πλάσμα του αίματος των ασθενών με γλοίωμα είναι υψηλότερες από τις αντίστοιχες αυτών στο ΕΝΥ και στο πλάσμα ασθενών με μηνιγγίωμα. Δηλαδή, φαίνεται πως η παραγωγή του γλουταμικού οξέος σε υψηλές συγκεντρώσεις είναι ιδιότητα κυρίως των κακοήθων ενδοπαρεγχυματικών όγκων που αναπτύσσονται διηθώντας το φυσιολογικό εγκεφαλικό ιστό, σε αντίθεση με τους καλοήθεις εξωπαρεγχυματικούς όγκους όπως τα μηνιγγιώματα, τα οποία συνήθως δεν διηθούν το παρέγχυμα και ως εκ τούτου δεν προκαλούν συχνά επιληπτικές κρίσεις. Επιπλέον, διαπιστώσαμε πως όσο κακοηθέστερο είναι ένα γλοίωμα τόσο μεγαλύτερη παραγωγή Glu προκαλεί και συνεπώς τόσο μεγαλύτερη είναι η συγκέντρωσή του στο ΕΝΥ των πασχόντων ασθενών.Τα αποτελέσματα της ανοσοϊστοχημικής μας μελέτης έδειξαν ότι ο παράγοντας PSMA εκφράζεται στα νεοαγγεία, όχι μόνο των γλοιωμάτων αλλά και των μηνιγγιωμάτων. Το γεγονός ότι η έκφραση του PSMA αφορά το σύνολο των αγγείων του όγκου καθιστά τον παράγοντα αυτό πιθανό νέο θεραπευτικό στόχο αλλά και χρήσιμο διαγνωστικό μέσο. O ανοσοδραστικός δείκτης (IRS) για το PSMA δεν παρουσίασε σημαντική συσχέτιση με τα επίπεδα του Glu, ούτε στο ΕΝΥ ούτε στο αίμα, ίσως λόγω του μικρού μεγέθους του δειγματός μας. Εντούτοις, παρατηρήσαμε ότι η σχέση μεταξύ Glu και PSMA-IRS υπακούει σε ένα hormetic ή διφασικό μοντέλο το οποίο μπορεί να εκδηλωθεί σε διάφορες μορφές, όπως καμπύλες σχήματος καμπάνας, σχήματος U ή σχήματος J.Επιπλέον τα ανοσοϊστοχημικά μας αποτελέσματα έδειξαν, για πρώτη φορά, ότι ο KLF8, ένας σημαντικός μεταγραφικός παράγοντας που προσφάτως διαπιστώθηκε ότι συμμετέχει στον πολλαπλασιασμό και τη διασπορά των κυττάρων του γλοιώματος, εκφράζεται όχι μόνο στα περισσότερα γλοιώματα (72%), διαφόρων βαθμών κακοήθειας, αλλά και στο 45% των μηνιγγιώματων. Δηλαδή, τόσο ο PSMA όσο και ο KLF8 είναι δυνητικά δύο νέοι διαγνωστικοί δείκτες των όγκων του εγκεφάλου που μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν ως θεραπευτικοί στόχοι. Ο βαθμός έκφρασης του KLF8 στους ιστούς των γλοιωμάτων σχετίζεται με τη συγκέντρωση του Glu στο CSF με εκθετικό τρόπο. Αυτό σημαίνει ότι θα μπορούσε να είναι δυνατή η παρακολούθηση της ανταπόκρισης μιας ενδεχόμενης αντι-KLF8 θεραπείας με μέτρηση της συγκέντρωσης Glu στο CSF σε τακτά χρονικά διαστήματα.Συμπερασματικά, περαιτέρω έρευνα σε μεγαλύτερες ομάδες πληθυσμού απαιτείται προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματά μας σχετικά με την έκφραση του PSMA και του KLF8 στα γλοιώματα και στα μηνιγγιώματα καθώς και οι συσχετίσεις τους με τις συγκεντρώσεις του Glu στο ΕΝΥ και στο αίμα. Έτσι, σε κλινικό επίπεδο αποδειχθεί οι ανταγωνιστές του PSMA θα μπορούν ενδεχομένως να χρησιμοποιηθούν προεγχειρητικά για τη μείωση της ενοχλητικής διεγχειρητικής αιμορραγίας από τα νεοαγγεία, τόσο των γλοιωμάτων όσο και των μηνιγγιωμάτων, καθώς και οι αντι-KLF8 παράγοντες μπορεί να αποκτήσουν θέση στη μετεγχειρητική χημειοθεραπεία, όχι μόνο των γλοιωμάτων, αλλά και των άτυπων ή κακοήθων μηνιγγιωμάτων.