Μελέτη των μεταλλάξεων leiden και G20210A της προθρομβίνης σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2
Authors: Φρεγγίδης Θεόδωρος 
Published: January 2014

Ο Σ∆ τύπου 2 είναι µια ετερογενής νόσος που χαρακτηρίζεται από αντίσταση στην ινσουλίνη, διαταραχές στην έκκριση της ινσουλίνης και αυξηµένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Πολλά γονίδια έχουν ενοχοποιηθεί στην παθογένεση του διαβήτη τύπου 2. Αξιοσηµείωτο είναι ότι συσχετίσεις που βρέθηκαν σε ένα συγκεκριµένο πληθυσµό δεν επιβεβαιώθηκαν σε άλλους µε αποτέλεσµα να πιθανολογείται διαφορετική έκφραση των γονιδίων εξαρτώµενη από εθνικές και περιοχικές διαφορές. Σκοπός της εργασίας: α) Αναζήτηση πιθανής συµβολής των µεταλλάξεων FVL και G20210A της προθροµβίνης στην εµφάνιση του Σ∆ τύπου 2 στην Ελλάδα. β) Aναζήτηση του ρόλου των µεταλλάξεων στην εµφάνιση ΟΕΜ, ισχαιµικού ΑΕΕ και εν τω βάθει φλεβικής θρόµβωσης. γ) Yπερηχοτοµογραφικός έλεγχος των καρωτίδων µε triplex για να εκτιµηθεί ο βαθµός αθηρωµάτωσης αυτών στους διαβητικούς που είναι φορείς των µεταλλάξεων FVL και G20210A της προθροµβίνης και στους διαβητικούς που φέρουν το φυσιολογικό γονότυπο. Υλικό-Μέθοδοι έρευνας: 362 διαβητικοί ασθενείς τύπου 2. Υποοµάδα Ι (οµάδα ελέγχου των διαβητικών) που περιλαµβάνει τους διαβητικούς χωρίς θροµβωτικές (αρτηριακές ή φλεβικές) επιπλοκές (n=270). Υποοµάδα ΙΙ που περιλαµβάνει τους διαβητικούς µε θροµβωτικές επιπλοκές (n=92). Όλοι οι ασθενείς και οι µάρτυρες ελέγχθησαν για την ύπαρξη των µεταλλάξεων FVL και G20210A της προθροµβίνης µε τη µέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυµεράσης (PCR polymerase chain reaction). Έγινε υπερηχοτοµογραφικός έλεγχος των καρωτίδων αρτηριών σε 55 διαβητικά άτοµα της µελέτης: 20 έφεραν το φυσιολογικό γονότυπο, 10 ήταν φορείς της µετάλλαξης G20210A της προθροµβίνης, 23 ήταν φορείς της µετάλλαξης FVL, και 2 ήταν φορείς και των δυο µελετούµενων µεταλλάξεων. Όλοι αυτοί οι ασθενείς στους οποίους έγινε υπερηχοτοµογραφικός έλεγχος είχαν παρόµοιους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά επεισόδια. Η µόνη διαφορά τους ήταν η παρουσία ή η απουσία των µελετούµενων θροµβοφιλικών µεταλλάξεων. Αποτελέσµατα: 14/340 στην οµάδα ελέγχου έφεραν τη µετάλλαξη Leiden (4.11%) ενώ 7/340 έφεραν τη µετάλλαξη FIIG20210A (2.06%). Στην οµάδα των διαβητικών ασθενών 36/362 (9.94%) έφεραν τη µετάλλαξη Leiden και 22/362 έφεραν τη µετάλλαξη FIIG20210A (6.07%) διαφορά που ήταν στατιστικώς σηµαντική. Όταν από το δείγµα των διαβητικών αποκλείσθηκαν αυτοί που είχαν στο ιστορικό τους θροµβωτικές επιπλοκές (Υποοµάδα ΙΙ) τότε πάλι υπήρχε διαφορά στις συχνότητες των µεταλλάξεων αλλά αυτή δεν ήταν στατιστικώς σηµαντική (FVL: 7.4% έναντι 4.11%, p=0.078, FIIG20210A: 4.8% έναντι 2.06%, p=0.058). Κατόπιν βρέθηκε ότι οι µεταλλάξεις ήταν πιο συχνές στην οµάδα των διαβητικών µε τις θροµβωτικές επιπλοκές (υποοµάδα ΙΙ) παρά στην οµάδα των διαβητικών χωρίς αρτηριακή ή φλεβική θρόµβωση (υποοµάδα Ι). Τέσσερις από τους 29 διαβητικούς ασθενείς µε ισχαιµικό εγκεφαλικό έφεραν τη µετάλλαξη FIIG20210A και η διαφορά στη συχνότητα της µετάλλαξης ανάµεσα στους διαβητικούς µε εγκεφαλικό και στους διαβητικούς της οµάδας ελέγχου ήταν στατιστικώς σηµαντική (13.8% έναντι 4.8%, p=0.047). Αντιστοίχως ήταν στα όρια της στατιστικής σηµαντικότητας στην περίπτωση της µετάλλαξης FVL (17.2% έναντι 7.4%, p=0.069). Αντίθετα µε το ισχαιµικό ΑΕΕ, οι µελετούµενες µεταλλάξεις δεν φαίνεται να συσχετίζονται µε το οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου. Στη µελέτη µας επιβεβαιώθηκαν και οι δύο µεταλλάξεις ως υπεύθυνοι παράγοντες πρόκλησης εν τω βάθει φλεβικής θρόµβωσης µε τη FVL το p<0.001 και την FIIG20210A το p<0.017. Ο υπερηχοτοµογραφικός έλεγχος που έγινε στις καρωτίδες αρτηρίες έδειξε µεν µια αυξηµένη αθηρωµάτωση στην περίπτωση των ασθενών που ήταν φορείς της µετάλλαξης FIIG20210A, αλλά αυτή η διαφορά δεν ήταν στατιστικώς σηµαντική µε p=0.258.Στην περίπτωση των ασθενών φορέων της µετάλλαξης FVL δεν υπήρχε καµιά διαφορά στην αθηρωµατική διαδικασία µεταξύ φορέων και αυτών µε το φυσιολογικό γονότυπο µε το p=0.651. Συµπεράσµατα: Η µετάλλαξη FVL και η µετάλλαξη FIIG20210A βρέθηκαν αυξηµένες σε συχνότητα στους διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 και ιδιαίτερα στην οµάδα των διαβητικών µε θροµβωτικές επιπλοκές, αν και δεν είναι καλά ξεκαθαρισµένη η συµµετοχή των θροµβοφιλικών αυτών µεταλλάξεων στην εµφάνιση του διαβήτη τύπου 2. Επιπλέον η µετάλλαξη G20210A της προθροµβίνης και λιγότερο η µετάλλαξη FVL φαίνεται να προδιαθέτουν την εµφάνιση εγκεφαλικού ισχαιµικού επεισοδίου στο µελετούµενο δείγµα διαβητικών ασθενών τύπου 2 της µελέτης µας. Η ανάπτυξη αθηρωµατικών πλακών δε φαίνεται να συσχετίζεται µε την ύπαρξη των µεταλλάξεων. Τέλος βρέθηκε και στη µελέτη µας ισχυρή συσχέτιση των µεταλλάξεων µε την εν τω βάθει φλεβική θρόµβωση.