Μελέτη της έκφρασης των γονιδίων EGFR, RAS που εμπλέκονται στο μονοπάτι μεταγωγής σήματος του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα σε συμπαγείς όγκους
Authors: Καπάτου Κασιανή-Αναστασία 
Published: September 2021

O καρκίνος του παχέος εντέρου αποτελεί την τρίτη συχνότερη μορφή καρκίνου και την τέταρτη σε συχνότητα αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως. Τελευταία, πλήθος μελετών έχει επισημάνει την προγνωστική/ προβλεπτική σημασία γενετικών αλλαγών σε γονίδια του σηματοδοτικού μονοπατιού του EGF-υποδοχέα. Στην παρούσα διατριβή μελετήσαμε την ύπαρξη KRAS/BRAF μεταλλάξεων και τη συσχέτισή τους με τις κλινικο-ιστοπαθολογικές παραμέτρους σε 322 ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Επιπλέον, συλλέξαμε νωπό νεοπλασματικό και φυσιολογικό ιστό από 50 ασθενείς και μελετήσαμε την έκφραση, σε επίπεδο mRNA μεταγράφων των KRAS και EGFR γονιδίων με τη μέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης πραγματικού χρόνου. Από τη μελέτη μας προέκυψε ότι η συχνότητα και κατανομή των KRAS και BRAF μεταλλάξεων στον Ελληνικό πληθυσμό είναι ανάλογη με αυτή που περιγράφεται σε προηγούμενες μελέτες. Οι G>A νουκλεοτιδικές αντικαταστάσεις, στο κωδικόνιο 12 του KRAS γονιδίου, εμφάνισαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την απουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων (p<0.05). Αντιθέτως, οι G>C νουκλεοτιδικές μεταθέσεις στο ίδιο κωδικόνιο, εμφάνισαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την ύπαρξη λεμφαδενικών μεταστάσεων (p<0.005). Διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση των KRAS/ BRAF p.V600E μεταλλάξεων και της εντόπισης του όγκου στο δεξιό κόλον, σε σχέση με τα καρκινώματα που εντοπίζονταν στο αριστερό κόλον, συμπεριλαμβανομένου και του ορθού (p<0.05, p<0.005 αντίστοιχα). Στατιστικά σημαντική συσχέτιση (p<0.005) παρατηρήθηκε επίσης μεταξύ του χαμηλού βαθμού διαφοροποίησης και της απουσίας των KRAS μεταλλάξεων. Από τα δεδομένα μας, όσον αφορά στην p.V600E μετάλλαξη του BRAF γονιδίου, υπήρξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας της V600E μετάλλαξης και του χαμηλού βαθμού ιστολογικής διαφοροποίησης των καρκινωμάτων παχέος εντέρου (p<0.005), καθώς και του αυξημένου αριθμού λεμφαδενικών μεταστάσεων (Ν2) (p<0.05) στους ασθενείς με μεταστατική νόσο.Με τη μέθοδο της απόλυτης ποσοτικοποίησης, η έκφραση των KRAS/ EGFR γονιδίων σε επίπεδο mRNA μεταγράφων ήταν υψηλότερη στον καρκινικό ιστό σε σχέση με το φυσιολογικό τοίχωμα του παχέος εντέρου και το εύρημα αυτό είναι στατιστικά σημαντικό (p<0.05). H έκφραση του KRAS γονιδίου έδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον αριθμό των λεμφαδενικών μεταστάσεων, στις περιπτώσεις των ασθενών με λεμφαδενική συμμετοχή. Διαπιστώθηκε επίσης, θετική συσχέτιση μεταξύ της αυξημένης έκφρασης του EGF-υποδοχέα και της ύπαρξης μεταλλάξεων του KRAS γονιδίου, χωρίς ωστόσο να αποδειχθεί στατιστικά σημαντική, πιθανά λόγω του μικρού αριθμού δειγμάτων.Συνοψίζοντας, τα ευρήματά μας επιβεβαιώνουν ότι τα καρκινώματα δεξιάς εντόπισης ακολουθούν διαφορετικό μονοπάτι καρκινογένεσης σε σχέση με τα αριστερής εντόπισης καρκινώματα. Επιπλέον, η παρουσία των KRAS/BRAF μεταλλάξεων σχετίζεται με επιθετική συμπεριφορά και χειρότερη επιβίωση των ασθενών με αδενοκαρκινώματα παχέος εντέρου. Η μέτρηση της έκφρασης των KRAS mRNA μεταγράφων θα μπορούσε να αποτελέσει έναν υποψήφιο βιοδείκτη για την εκτίμηση της μεταστατικής ικανότητας του όγκου και την παρακολούθηση (follow-up) των ασθενών στα πλαίσια πιθανής υποτροπής της νόσου. Η αυξημένη έκφραση των mRNA μεταγράφων του EGF-υποδοχέα, σε ασθενείς με KRAS μεταλλάξεις υποδηλώνει την ύπαρξη κι άλλων ρυθμιστικών μηχανισμών, πέραν των KRAS μεταλλάξεων. Ενδεχομένως η εκτίμηση των επιπέδων έκφρασης να αποτελέσει στο μέλλον ένα χρήσιμο βιοδείκτη με προγνωστική ή προβλεπτική αξία.