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Imaging Venous Thromboembolism with Emphasis on Ultrasound, Chest CT, Angiography and Echocardiography
Authors: Torbicki Adam
Published: March 2018

Introduction

The clinical diagnosis of venous thromboembolism (VTE) is dif ficult and sometimes unreliable. Pulmonary angiography and contrast venography are used as reference tests for pulmonary embolism (PE) and deep vein thrombosis (DVT), respectively.1,2 However, due to the invasive nature of these reference tests, the optimal and clinically acceptable diagnosis of VTE remains a matter of some debate. Until recently, standard diagnostic strate gy in suspected pulmonary embolism (PE) consisted of a lung perfusion scan, followed by venous ultrasound (VUS), if a lung perfusion scan did not produce a definitive diagnosis. Eventually pulmonary angiography was performed.3,4 In clinical practice this strategy has rarely been respected because it required many pulmonary angiographic examinations. Diagnostic managemen was often halted prematurely without performing pulmonary angiography and, thus, without final confirmation or exclusion o PE.5-7 In addition, suspected DVT is often managed only on the basis of single VUS examination, which, unfortunately, has a rel atively low sensitivity when used to visualize the vasculature below the knee.8

This chapter focuses on newer, noninvasive diagnostic tests that permit direct imaging of venous thromboemboli. While the place of those tests in diagnostic algorithms remains to be fully determined, they may already be helpful in simplifying the diagnostic management of patients in many clinical situations including those patients at high-risk of venous thromboem bolism. These patients represent a non-homogeneous group such as patients with recent major surgery, serious medical dis eases, or a concomitant history of VTE or thrombophilia According to a recent consensus statement, screening for VTE is technically possible, but, in the presence of effective prophy laxis, neither was demonstrated to be necessary or cost effec tive.9 Therefore, the main effort should be focused on effective diagnostic management of those patients who present with symptoms and/or signs suggestive of VTE.
Factor X Levels, Polymorphisms in the Promoter Region of Factor X, and the Risk of Venous Thrombosis
Authors: Poort Swibertus , Vos Hans , Rosendaal Frits , Bertina Rogier , de Visser Marieke
Published: March 2018

Elevated levels of procoagulant proteins factor II, factor VIII, factor IX, factor XI and fibrinogen are associated with an increased risk of venous thrombosis. In a population-based case-control study on venous thrombosis (Leiden Thrombophilia Study, LETS) we investigated whether elevated coagulation factor X (FX) levels are a risk factor for venous thrombosis and whether FX levels are determined by polymorphisms in the promoter region of the FX gene. We found that subjects with high FX levels (above the 90th percentile, ≥ 126 U/dl) had a 1.6-fold increased risk of venous thrombosis. The highest risk (OR = 4.3, 95% confidence interval: 1.5-12) was found in the subgroup of premenopausal women who are not using oral contraceptives. However, these estimated risks disappeared after adjustment for other vitamin K-dependent coagulation factors II, VII and IX. To study the influence of genotypic variation on plasma FX levels we assessed four polymorphisms in the promoter region of the FX gene: a TTGTGA insertion between position -343A and -342G, a C/T polymorphism at position -222, a C/A polymorphism at position -220 and a C/T polymorphism at position -40. No relationship between these investigated genotypes and FX levels was observed. We conclude that high FX levels predict risk of thrombosis, but are not a risk factor for venous thrombosis when the levels of other vitamin K-dependent proteins are taken into account.
Ectopic αIIbβ3 Integrin Signaling Involves 12-Lipoxygenaseand PKC-mediated Serine Phosphorylation Events in Melanoma Cells
Authors: Rásó Erzsébet , Tóvári József , Tóth Krisztina , Paku Sándor , Trikha Mohit , Honn Kenneth , Tímár József
Published: March 2018

Megakaryocytic genes such as αIIbβ3 can be expressed by malignant cells as part of the disturbances in their gene regulation. However, the function of the gene product greatly depends on the interaction of the ectopic protein with the new environment. The outside-in signaling of the ectopically expressed αIIbβ3 integrin was studied in B16a murine melanoma cells using a monoclonal antibody, specifically directed to the activated conformation of αIIbβ3, PAC-1 and the physiological ligand, fibrinogen. Ligation of αIIbβ3 induced downregulation of FAK but serine phosphorylation of three protein bands, 20/21, 85 and 140 kDa within 1-15 min. Flow cytometry indicated that the ligation of the receptor in B16a cells induces ~50% increase in phosphoserine positive cells within 5-15 min. 12-lipoxygenase is placed downstream in the signaling pathway, since ligation of αIIbβ3 induces 12-HETE production within 5 min and pretreatment of tumor cells with select lipoxygenase inhibitior, Baicalein, prevents the increase in serine phosphorylation. Confocal microscopy of adherent tumor cells demonstrated rearrangement of actin filaments upon αIIbβ3 ligation paralleled by downregulation of p125FAK and phoshotyrosine+ adhesion plaques and translocation of PKCα to stress fibers and cortical actin. PKC appears to be the major effector serine kinase of the αIIbβ3-coupled signaling pathway, since pretreatment of tumor cells with a select PKC inhibitor, Calphostin C, prevents the ligationinduced serine phosphorylation. Previous studies have indicated a role for the 12-lipoxygenase-PKC signaling pathway in platelet aggregation as well as tumor invasion, therefore the involvement of this cascade in the signaling of the ectopic αIIbβ3 integrin may partially explain its role in tumor progression.
The Role of Factor XI in Thrombin Generation Induced by Low Concentrations of Tissue Factor
Authors: Keularts Irene , Zivelin Ariella , Seligsohn Uri , Hemker H. Coenraad , Béguin Suzette
Published: March 2018

Thrombin generation has been studied in the plasma of severely factor XI deficient patients under conditions in which contact activation did not play a role. In platelet-rich as well as platelet-poor plasma, thrombin generation was dependent upon the presence of factor XI at tissue factor concentrations of between 1 and 20 pg/ml i.e. ~ 0.01 to 0.20% of the concentration normally present in the thromboplastin time determination. The requirement for factor XI is low; significant thrombin generation was seen at 1% factor XI; at 10%, thrombin formation was nearly normalised. A suspension of normal platelets in severely factor XI deficient plasma did not increase thrombin generation. This implies that there is no significant factor XI activity carried by normal platelets, although the presence of factor XI and factor XI inhibitors in platelets cannot be ruled out.
A Collaborative Study to Establish the 6th International Standard for Factor VIII Concentrate
Authors: Heath A. B. , Barrowcliffe T. W. , Raut S.
Published: March 2018

A study was carried out to replace the 5th WHO International Standard (IS) for factor VIII concentrate, because of depletion of stocks. Two candidate concentrates (X and Y) were assayed as potential replacements against the 5th IS for FVIII concentrate, in a collaborative study involving 33 laboratories. Collaborators were asked to use the ISTH/SSC recommendations, including pre-dilution of concentrates in FVIII deficient plasma in their assays. Several laboratories performed more than one assay method and altogether there were 21 sets of assays with the one-stage method, 6 with the two-stage method and 26 with the chromogenic method. There was good agreement between laboratories using each method for the comparison of concentrates X and Y against the 5th IS, but the overall potencies by one-stage and chromogenic methods each differed by approximately 5% from the overall mean, with the chromogenic potency approximately 10% higher than the one-stage. Inter-laboratory agreement was slightly better for concentrate Y than X, and stability studies indicated that Y was more stable than X. After considering all the information, together with comments from participants and from the FVIII/FIX Subcommittee of the ISTH/SSC, candidate Y (NIBSC code [97/616]), was proposed and accepted in October, 1998, by the Expert Committee on Biological Standardisation of the World Health Organisation to be the 6th International Standard for Factor VIII Concentrate with an assigned potency of 8.5 IU/ampoule.
A Prospective Evaluation of the Interleukin-1 Receptor Antagonist Intron 2 Gene Polymorphism and the Risk of Myocardial Infarction
Authors: Lunze Karsten , Lindpaintner Klaus , Ridker Paul , Zee Robert
Published: March 2018

While an interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism (IL1RN-VNTR) has recently been hypothesized to be a risk factor for coronary artery disease, no prospective data relating this polymorphism to subsequent risk of coronary events are available. We therefore investigated the association between IL1RN-VNTR genotype and the incidence of myocardial infarction (MI) in a large, prospective cohort of initially healthy men. The IL1RN-VNTR was evaluated among 385 MI case subjects and an equal number of age- and smoking-matched control subjects during a 12-year follow-up. Overall, the allele and g enotype distributions were similar among cases and controls, both in the total cohort and in all subgroups evaluated. All observed genotype frequencies were in Hardy-Weinberg equilibrium. Furthermore, the relative risk in a comparison of homozygous mutant to homozygous wild-type was 0.89 (95%CI = 0.5-1.6; P = 0.9). In this large, prospective study, the IL1RN-VNTR gene polymorphism is not associated with risks of future MI. These data also highlight the importance of hypothesis testing studies in genetic epidemiology, particularly for hypotheses generated from small samples or post hoc subgroup analyses.
Thrombostatin Inhibits Cyclic Flow Variations in Stenosed Canine Coronary Arteries
Authors: Hasan Ahmed , Warnock Mark , Normolle Daniel , Driscoll Edward , Lucchesi Benedict , Werns Steven , Schmaier Alvin
Published: March 2018

Thrombostatins are a group of compounds based upon a breakdown product of bradykinin, RPPGF. They inhibit -thrombin-induced platelet activation by binding to protease activated receptor 1 and, at a lower affinity, by interacting with thrombin’s active site. After a single intravenous infusion of MAP4-RPPGF (11.58 mg/kg), its t½α was 4.5 min with a clearance of 2.0 ml/min. MAP4-RPPGF administration had a sustained antiplatelet effect, preventing γ-thrombin-induced (12.5 nM) platelet activation for 4 h. Its antiplatelet effect summated with that of aspirin and/or clopidogrel. MAP4-RPPGF was compared with aspirin and clopidogrel in the Folts model of coronary artery thrombosis. Dogs were randomized to 3 treatment groups: aspirin 1.14 mg/kg i. v., clopidogrel 0.5 mg/kg i. v., or MAP4-RPPGF 0.77 mg/kg i. v. Cyclic flow variations (CFV) were recorded in 5 untreated dogs hourly for 3 successive hours and for 1 h before (all groups >11 CFV/h), and for 2 h after drug infusion in each of the 3 treatment groups. After 1 h drug treatment, all groups of animals had <6 CFV/h; after 2 h treatment, all had <1 CFV/h. All agents significantly reduced CFV from control at each hour, but none was significantly better than any other. Thrombostatin was as effective as aspirin or clopidogrel in inhibiting coronary artery thrombosis in this canine model.
High Affinity Binding of Heparin by Necrotic Tumour Cells Neutralises Anticoagulant Activity
Authors: Morita Sumihito , Gebska Milena , Kakkar Ajay , Scully Michael
Published: March 2018

We have observed a striking neutralisation of the anticoagulant activity of unfractionated heparin in the presence of a pancreatic carcinoma cell line (MIA PaCa-2) due to binding of around 9 g of heparin per 107 cells (apparent Kd, 30 nM). The loss of anticoagulant activity was less marked in the presence of low molecular weight forms of heparin. Binding to the cell blocked acceleration of the thrombin:anti-thrombin interaction by heparin. Neutralisation of heparin activity was also shown to occur in the presence of a number of other tumour cell lines. FACS analysis demonstrated that live cells did not bind heparin and high affinity binding only occurred to dead MIA PaCa-2 cells. Heparin binding proteins accumulating in cell medium were identified as histone and ribosomal proteins that will become exposed during necrosis. The release of these proteins from cells within the necrotic core of a tumour or from cells killed during chemotherapy may abrogate the heparan sulphate/antithrombin system and possibly contribute to the idiopathic thromboembolism often associated with cancer (Trousseau’s syndrome). The findings also suggest a reason for the reported advantage of LMWH over UFH in treating venous thromboembolism in cancer patients and in improving patient survival.
Glucose and Insulin Modulate the Capacity of Endothelial Cells (HUVEC) to Express P-selectin and Bind a Monocytic Cell Line (U937)
Authors: Chettab Kamal , Duhault Jacques , Koenig-Berard Elisabeth , McGregor John , Puente Navazo Marta
Published: March 2018

Diabetes mellitus is associated with increased prevalence of endothelial cell dysfunction and vascular diseases. Mechanisms leading to alterations in endothelial cell function are poorly understood. We report here that hyperglycaemia results in the expression of endothelial adhesion molecules involved in leukocyte adhesion and extravasation. Incubation of human umbilical cord endothelial cells (HUVEC) with 25 mM glucose induced the expression of P-selectin. This effect was reversed by the addition of 1 nM insulin. Moreover, increased ICAM-1 expression was observed upon HUVEC incubation with 25 mM glucose. Increased adhesion of U937 cells (a monocytic cell line) to endothelial cells cultured with 25 mM glucose was observed. High glucose-induced monocytes cell adhesion was inhibited by an anti-P-selectin monoclonal antibody (LYP20). These results show that high glucose concentration activates endothelial cells leading to monocytes adhesion providing further evidence that hyperglycaemia might be implicated in vessel wall lesions contributing to diabetic vascular disease.

Present address: Dr. M. D. Puente Navazo, Centre Pluridisciplinaire d’Oncologie, ISREC, Epalinges, Switzerland
Synergistic Induction of t-PA by Vascular Endothelial Growth Factor and Basic Fibroblast Growth Factor and Localization of t-PA to Weibel-Palade Bodies in Bovine Microvascular Endothelial Cells
Authors: Rosnoblet Corinne , Sanza Corinne Di , Kruithof Egbert , Pepper Michael
Published: March 2018

Endothelial cell migration is stimulated by members of the vascular endothelial growth factor (VEGF) and basic fibroblast growth factor (bFGF) families, and is dependent on extracellular proteolytic activity provided by enzymes of the plasminogen activator (PA) system. Here we report that in bovine microvascular endothelial cells (BME cells), bFGF principally increased urokinase-type PA (u-PA) while tissue-type PA (t-PA) was increased mainly by VEGF. In bovine aortic endothelial cells (BAE cells), bFGF increased u-PA, whereas VEGF had no effect. Co-added bFGF and VEGF increased t-PA mRNA levels and enzyme activity in both cell types in a synergistic manner. Tissue-type plasminogen activator (t-PA) immunoreactivity colocalized with von Willebrand factor, a marker for Weibel-Palade bodies. Co-added bFGF and VEGF increased the number of t-PA-positive cells as well as the number of t-PA-positive granules per cell. Localization of t-PA in regulated storage granules endows endothelial cells with the potential to rapidly increase proteolytic activity in the pericellular environment.
Protein Z-Dependent Regulation of Coagulation
Authors: Broze George
Published: March 2018

Protein Z (PZ) is a 62 kDa vitamin K-dependent plasma protein that serves as a cofactor for the inhibition of factor Xa by protein Z-dependent protease inhibitor (ZPI). ZPI is a recently identified 72 kDa member of the serpin superfamily of proteinase inhibitors that contains a tyrosine at its reactive center. PZ circulates in plasma in a complex with ZPI. Inhibition of factor Xa by ZPI in the presence of phospholipids and Ca++ is enhanced 1000-fold by PZ, but ZPI also inhibits factor XIa in a process that does not require PZ, phospholipids or Ca++. ZPI activity is consumed during coagulation through proteolysis mediated by factor Xa with PZ and factor XIa. Concomitant PZ deficiency dramatically increases the severity of the prothrombotic phenotype of factor VLeiden mice. Studies to determine the potential roles of PZ and ZPI deficiency in human thrombosis are in progress.
Role of Coagulation Inhibitors in Inflammation
Authors: Esmon Charles
Published: March 2018

It is becoming increasingly clear that coagulation augments inflammation and that anticoagulants, particularly natural anticoagulants, can limit the coagulation induced increases in the inflammatory response. The latter control mechanisms appear to involve not only the inhibition of the coagulation proteases, but interactions with the cells that either generate anti-inflammatory substances, such as prostacyclin, or limit cell activation. Recent studies have demonstrated a variety of mechanisms by which coagulation, particularly the generation of thrombin, factor Xa and the tissue factor-factor VIIa complex, can augment acute inflammatory responses. Many of these responses are due to the activation of one or more of the protease activated receptors. Activation of these receptors on endothelium can lead to the expression of adhesion molecules and platelet activating factor, thereby facilitating leukocyte activation. Therefore, anticoagulants that inhibit any of these factors would be expected to dampen the inflammatory response.

The three major natural anticoagulant mechanisms seem to exert a further inhibition of these processes by impacting cellular responses. Antithrombin has been shown in vitro to increase prostacyclin responses and activated protein C has been shown to inhibit a variety of cellular responses including endotoxin induced calcium fluxes in monocytes and the nuclear translocation of NFκB, a key step in the generation of the inflammatory response. In some, but not all, in vivo models, these natural anticoagulants have been able to inhibit endotoxin/E. colimediated leukocyte activation and to diminish cytokine elaboration (TNF, IL-6 and IL-8). Phase III clinical studies for treatment of patients with severe sepsis have been completed for APC, which was successful (1), and for antithrombin, which was not (2). A phase III trial with tissue factor pathway inhibitor is in progress. In this review, the mechanisms by which the different natural anticoagulants are thought to function will be reviewed.
Von Willebrand Factor Propeptide in Vascular Disorders
Authors: Wit Thalia Romani de , van Mourik Jan
Published: March 2018

Von Willebrand factor (VWF) is a multifunctional plasma protein that plays a prominent role in haemostasis. In endothelial cells, processing of its precursor pro-VWF results in the formation of two large polypeptides, mature VWF and a propeptide. These proteins are co-secreted on an equimolar basis but are cleared from the circulation at different rates. VWF levels are frequently elevated in response to vascular disorders. Similarly, propeptide levels are increased under these conditions, although primarily in fulminant vascular disease, such as thrombotic thrombocytopenic purpura and septicemia. In chronic vascular disease, e.g. diabetes or peripheral vascular disease, propeptide levels are much less elevated. The differential response of VWF and propeptide levels to vascular disease could provide a means to assess the extent and time course of endothelial cell activation. After secretion, the propeptide may play a role in modulating cellular adhesion processes. Thus, enhanced propeptide secretion seems not to be of merely diagnostic significance.
Platelet Collagen Receptors
Authors: Clemetson Jeannine , Clemetson Kenneth
Published: March 2018

Collagens are important platelet activators in the vascular subendothelium and vessel wall. Since the regulation of platelet activation is a key step in distinguishing normal haemostasis from pathological thrombosis, collagen interactions with platelets are important targets for pharmacological control. Platelets have two major receptors for collagens, the integrin α2 β1, with a major role in adhesion and platelet anchoring and the Ig superfamily member, GPVI, principally responsible for signalling and platelet activation. In addition, GPIb-V-IX, can be considered as an indirect collagen receptor acting via von Willebrand factor as bridging molecule and is essential for platelet interactions with collagen at high shear rates. There is some evidence for additional receptors, which may regulate the response to individual collagen types. This review discusses how these receptors work separately with specific agonists and proposes possible mechanisms for how they work together to regulate platelet activation by collagen, which remains controversial and poorly understood.
A Journey with Platelet P-Selectin: The Molecular Basis of Granule Secretion, Signalling and Cell Adhesion
Authors: Furie Barbara , Flaumenhaft Robert , Furie Bruce
Published: March 2018

P-selectin is a transmembrane protein that resides within the alpha granule membrane of unstimulated platelets. The “extracellular” domains face into the lumen of the granule and the cytoplasmic tail extends into the platelet cytoplasm. Upon platelet stimulation, P-selectin is phosphorylated and translocated to the plasma membrane via a secretory pathway. P-selectin in the plasma membrane surface is exposed and serves as a cell adhesion receptor to interact with other cell receptors, including PSGL-1 and GPIb. P-selectin upregulates tissue factor in monocytes and leads to leukocyte accumulation in areas of vascular injury associated with thrombosis and inflammation.
Hemostatic Risk Factors for Atherothrombotic Disease: An Epidemiologic View
Authors: Folsom Aaron
Published: March 2018

A number of prospective epidemiologic studies have now tested the hypothesis that plasma measures of hemostatic factors measured in initially healthy subjects may predict the future onset of atherothrombotic events. Epidemiologic evidence is very strong that plasma fibrinogen is a risk marker, if not a causal factor, for atherothrombotic events. Evidence is mixed on whether factor VII, factor VIII, von Willebrand factor, or other coagulation markers predict incident atherothrombosis. D-dimer is emerging as a strong risk marker, as are several fibrinolytic markers such as tPA antigen – but not PAI-1. Despite suggestive studies, no genetic polymorphism influencing hemostatic factor levels has emerged as a consistent and strong risk factor for atherothrombosis. Thus, prospective epidemiologic studies have identified several potential hemostatic markers of atherothrombosis risk, but their causal role and clinical utility in risk prediction remain incompletely established.
Annexins: Key Regulators of Haemostasis, Thrombosis, and Apoptosis
Authors: Reutelingsperger Chris
Published: March 2018

Annexins form a family of proteins on the basis of structural and functional criteria. Their physiological relevance is still not fully understood, but is thought to involve phospholipid membrane associated processes. Recent data shed clues about their function in the regulation of thrombosis, haemostasis and apoptosis. These data arise from a multitude of physicochemical, cell biological, animal and clinical studies. This review presents this data and discusses them in the light of the novel understanding that apoptotic cells can contribute to thrombotic and haemostatic processes.
Thrombolysis in Pulmonary Embolism: A Debatable Indication
Authors: Goldhaber Samuel
Published: March 2018

Successfully utilized contemporary pulmonary embolism thrombolysis reverses right heart failure rapidly and safely. This therapeutic approach may lower mortality from pulmonary embolism and reduce morbidity from chronic pulmonary hypertension. Pulmonary embolism thrombolysis remains a debatable indication because large clinical trials using survival as an endpoint have not been carried out. Instead, thrombolysis trials have been undertaken with surrogate endpoints such as reduction in clot burden, reduction in pulmonary arterial pressure, and improvement in right ventricular function. In an era where hundreds of thousands of myocardial infarction patients have participated in thrombolysis trials that focus on survival as the principal endpoint, the much smaller trials of PE thrombolysis have not been sufficiently definitive to achieve a consensus. Pharmaceutical companies have not considered this area of investigation to be a good return on investment, because PE is a much less common problem than acute coronary syndromes. No government funding agency has targeted PE thrombolysis as a priority for clinical research.

Currently, the only contemporary thrombolytic regimen for pulmonary embolism that is approved by the Food and Drug Administration is tissue plasminogen activator, in a dose of 100 mg/2 h. New thrombolytic agents under development for pulmonary embolism include reteplase, saruplase, and recombinant staphylokinase. Future clinical trials will require multicenter collaboration and focus on clinically relevant endpoints such as reduction of mortality and recurrent venous thromboembolism.
Thromboembolism in Newborns, Infants and Children
Authors: Kosch Andrea , Schlegel Nicole , Nowak-Göttl Ulrike
Published: March 2018

As in adults, acquired and inherited prothrombotic risk factors increase the risk of thrombosis in neonates, infants and children. Duplex sonography, venography, computed tomography and magnetic resonance imaging can be used to diagnose childhood thromboembolism, but venography is the recommended method to confirm vascular occlusion of the upper venous system. After suffering thrombosis, patients should be screened for factor V G1691A, prothrombin G20210A and MTHFR C677T genotypes, deficiencies of protein C, protein S, and antithrombin, elevation of lipoprotein (a) and fasting homocysteine concentrations (3 to 6 months after thrombotic onset: plasma-based assays). Data interpretation is based on age-dependent reference ranges and the identification of causative gene mutations/polymorphisms with respect to the individual ethnic background. Paediatric treatment protocols for acute thromboembolism, including thrombolytic and anticoagulant therapy, are hampered by the lack of appropriate clinical trials. Thus, recommendations from small-scale studies in paediatric patients and guidelines adapted from adult patient protocols may be helpful in the management of paediatric patients on an individual patient basis.
Morbus Wilson – update 2015
Authors: Pfister E.-D.
Published: March 2018

Der Morbus Wilson ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung mit resultierender pathologischer intrazellulärer Kupferakkumulation. Er kann sich als akute oder chronische Hepatopathie, ab dem Vorschulalter auch mit neurologischen und/oder psychiatrischen Symptomen manifestieren. Die Diagnosestellung kann beim Fehlen typischer Laborveränderungen schwierig sein. Daher sollte ein Kind bzw. Jugendlicher mit begründetem Verdacht auf M. Wilson in jedem Falle einem Kindergastroenterologen bzw. Neuropädiater vorgestellt werden. Zur Behandlung stehen therapeutisch verschiedene medikamentöse Optionen, in Sonderfällen auch die Lebertransplantation zur Verfügung. Die kupferarme Diät spielt nur noch eine untergeordnete Rolle. In jedem Fall ist eine lebenslange fachärztliche Begleitung und Therapie notwendig, bei frühzeitiger Diagnosestellung und guter Therapieadhärenz ist die Lebenserwartung nicht eingeschränkt.
Zöliakie-Diagnostik im Kindes- und Jugendalter
Authors: Händel N. , Wolf J. , Flemming G.
Published: March 2018

Zöliakie ist eine häufige, immunologisch vermittelte Systemerkrankung bei genetisch prädisponierten Patienten. Sie wird durch Gluten (bzw. dessen alkohollösliche Fraktion: Gliadin) und verwandte Speicherproteine von Gerste und Roggen verursacht und kann sich in jedem Alter manifestieren. Nur ein kleiner Teil der Patienten weist das Bild der klassischen Zöliakie mit Durchfall und Gewichtsverlust auf. Die meisten Patienten haben einen oligo- oder asymptomatischen Verlauf, heute werden also auch zunehmend Patienten angetroffen, die nur wenig offensichtliche Darmsymptomatik haben, zum Teil sogar übergewichtig sind und wegen unklarer Bauchschmerzen oder Minderwuchs zum Arzt gehen. Bei klinischem Verdacht sollte primär und großzügig indiziert eine serologische Untersuchung durchgeführt werden. Nach wie vor ist grundsätzlich für die Sicherung der Verdachtsdiagnose eine histopathologische Beurteilung von Dünndarmbiopsien nötig. Nur bei einem kleinen Teil der Zöliakiepatienten kann auf eine Dünndarmbiopsie verzichtet werden. Bei Kindern aus Risikogruppen (s. u.) sollte auch ohne klinische Beschwerden regelmäßig auf Zöliakie getestet werden (falls HLA-DQ2 und/oder -DQ8 positiv). Momentan besteht die einzige Therapie in einer strikt glutenfreien Diät. Unter dieser Therapie kommt es in den allermeisten Fällen zu einem deutlichen Abfall der Zöliakieantikörpertiter und Verschwinden der klinischen Symptomatik.
Versorgungsforschung in klinischen Kohorten am Beispiel der Beikosteinführung bei sehr kleinen Frühgeborenen
Authors: Eisemann N. , Herting E. , Göpel W. ,   GNN, Spiegler J.
Published: March 2018

Selektierte klinische Kohorten sind gekennzeichnet durch ein häufiges Vorkommen von ungewöhnlichen Expositionen und hoher Inzidenz der untersuchten Endpunkte. Sie erlauben damit Analysen, die auf der Basis von bevölkerungsbezogenen Kohorten nicht möglich sind. Die Daten aus dem German Neonatal Network (GNN) sind eine gute Ausgangslage für versorgungswissenschaftliche prospektiv angelegte Studien bei Frühgeborenen.

Exemplarisch untersuchten wir das Alter bei Beikosteinführung. Es sollte geklärt werden, ob das Alter bei Beikosteinführung Auswirkungen auf die Körpergröße bzw. das Körpergewicht im Alter von 2 Jahren zeigt, wobei Körpermaße der KIGGS-Kohorte als Referenz herangezogen wurden. Die Ergebnisse zeigen, dass im Durchschnitt im korrigierten Alter von 3.5 Monaten Beikost eingeführt wurde; je unreifer die frühgeborenen Kinder waren desto früher erfolgte die Einführung von Gemüsebreien und Fleisch. Eine frühe Beikosteinführung führte nicht zu einer reduzierten Körperlänge oder Körpergewicht im Alter von 2 Jahren.

Insgesamt konnten mithilfe der GNN-Kohorte die kontroverse Frage der Beikosteinführung bei Frühgeborenen geklärt werden und eine Grundlage für eine evidenzbasierte Beratung gelegt werden.
Angeborene Hypothyreose
Authors: Pfäffle R. , Kiess W. , Hoppmann J.
Published: March 2018

Die angeborene Hypothyreose ist mit einer Inzidenz von 1:3000–4000 Neugeborenen die häufigste angeborene endokrine Erkrankung. Die häufigsten Ursachen einer permanenten Hypothyreose sind Schilddrüsenentwicklungsstörungen und Schilddrüsenhormonsynthesedefekte. Seltener liegt eine zentrale Hypothyreose vor. Ursachen einer transienten Hypothyreose sind ein akuter Jodexzess, ein chronischer Jodmangel, mütterliche Schilddrüsenantikörper oder Thyreostatika. Bei einem TSH-Wert >15 mU/l im Neugeborenenscreening wird die Verdachtsdiagnose einer primären angeborenen Hypothyreose gestellt. Die Diagnose gilt als gesichert, wenn der TSH-Wert in der Konfirmationsdiagnostik oberhalb und der T4/fT4-Wert unterhalb des altersspezifischen Referenzbereichs liegen. Die diagnostische Abklärung umfasst eine ausführliche Anamnese, eingehende klinische Untersuchung, die Sonografie der Schilddrüse und ggf. die Bestimmung von Thyreoglobulin, Schilddrüsenantikörpern und Jodausscheidung sowie die genetische Diagnostik. Die Behandlung mit L-Thyroxin sollte so früh wie möglich in einer Dosierung von 10–15 µg/kg KG/Tag erfolgen. Nach Therapiebeginn müssen regelmäßige Therapiekontrollen durchgeführt werden, die neben der körperlichen Untersuchung die Bestimmung von TSH und T4/fT4 umfassen. Alle Kinder sollten im Verlauf regelmäßige audiologische Kontrollen und Entwicklungs- bzw. Intelligenztests erhalten. Durch eine frühzeitige Diagnostik und adäquate Therapie wird eine normale Entwicklung der Kinder ermöglicht.
Harninkontinenz und Enuresis
Authors: Kuwertz-Bröking E.
Published: March 2018

Im Alter von 7 Jahren leiden noch etwa 2–5 % der Kinder an einer Harninkontinenz tagsüber und 7–13 % an einer Enuresis. Inkontinenz tags wird fast immer verursacht von verschiedenen Formen einer nicht-organischen, funktionellen Funktionsstörung des unteren Harntrakts. Hierzu gehören die überaktive Blase, der Miktionsaufschub, die dyskoordinierte Miktion und die unteraktive Blase. Die Enuresis wird eingeteilt in eine monosymptomatische (MEN) und nicht monosymptomatische Form (non-MEN). Vor allem bei Harninkontinenz am Tage sind komorbide gastrointestinale, psychiatrische und nephrourologische Störungen häufig.

Grundlage der Diagnostik sind Anamnese mit einem ausführlichen Fragebogen, psychologisches Screening, Blasentagebuch, 14-Tage-Protokoll, Anamnesegespräch, körperliche Untersuchung, Ultaschalluntersuchung, Urinanalyse und Restharnbestimmung.

Mit dem Ziel, die Terminologie, Diagnostik und Behandlung von Kindern mit Blasen- und Darmfunktionsstörungen zu standardisieren, hat die International Children’s Continence Society (ICCS) mehrere Konsensusempfehlungen zu diesen Themenbereichen erarbeitet und veröffentlicht. Die aktuelle interdisziplinäre AWMF-Leitlinie zur Harninkontinenz und Enuresis basiert in vielen Teilen auf dem Konsens der ICCS.
Antipsychotika-Depotbehandlung im Wandel der Zeit
Authors: Knecht G. , Kuhn J. , Spittler S. , Roll S. C.
Published: March 2018

Rund zwei Drittel der schizophrenen Erkrankungen nehmen einen chronisch-rezidivierenden Krankheitsverlauf. Eine kontinuierliche antipsychotische Rezidivprophylaxe trägt nach überwiegenden Studienergebnissen dazu bei, Krankheitsepisoden zu vermeiden, den psychosozialen Funktionsstatus und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern sowie die Angehörigen zu entlasten. Dabei haben sich die Therapiemöglichkeiten in den letzten Jahren verbessert. Besonders durch die Verfügbarkeit von modernen Depot-Antipsychotika hat bei deren Einsatz ein Paradigmenwechsel stattgefunden. In der Vergangenheit war die Depotbehandlung mit Erstgenerations-Antipsychotika durch erhebliche motorische Nebenwirkungen gekennzeichnet und wurde als Ultima Ratio bei einer Negativselektion von Patienten mit schlechter Therapietreue eingesetzt. Heute steht eine Palette wirksamer und gut verträglicher Zweitgenerations-Antipsychotika in Depot-Formulierung zur Verfügung. Die wachsende Evidenz aus klinischen und naturalistischen Studien macht sie zu einer wichtigen Therapieoption und Alternative zu oralen Antipsychotika und dies bereits in früheren Krankheitsstadien. Die vorliegende Übersichtsarbeit beleuchtet den Wandel der Depotbehandlung und wichtige Aspekte, welche die Therapieentscheidung für eine Langzeittherapie mit Depot-Formulierungen in der Praxis beeinflussen.
Epileptische Anfälle und Epilepsie nach Schlaganfall
Authors: Holtkamp M.
Published: March 2018

Ein Schlaganfall kann neben den direkten neurologischen Defiziten mit einer Reihe von Komplikationen assoziiert sein, epileptische Anfälle und Epilepsien sind als klinisch alltagsrelevant hervorzuheben. Wenn ein erster epileptischer Anfall innerhalb von sieben Tagen nach Schlaganfall auftritt, spricht man definitionsgemäß von einem akut-symptomatischen Anfall, der durch die akuten periläsionellen metabolischen und neuronal-exzitatorischen Veränderungen verursacht wird. Die Inzidenz von akut-symptomatischen Anfällen nach Schlaganfall beträgt etwa 5%, Risikofaktoren sind die Größe, eine kortikale Beteiligung und ein primär hämorrhagischer Infarkt. In der Regel wird eine sekundär prophylaktische Behandlung mit Substanzen wie Levetiracetam oder Valproat für die Dauer von drei Monaten empfohlen, ein mittel- und langfristig relevant erhöhtes Rezidivrisiko besteht nicht. Tritt ein erster epileptischer Anfall mehr als sieben Tage nach Schlaganfall auf, so ist dies ein unprovozierter Anfall, diese Konstellation definiert eine Epilepsie. Wegen des langfristig erhöhten Rezidivrisikos besteht eine Indikation zur dauerhaften antiepileptischen sekundär prophylaktischen Behandlung. Leitliniengerechte Mittel der Wahl bei fokalen Epilepsien sind Lamotrigin und Levetiracetam.
Alexithymie bei der Borderline-Persönlichkeitsstörung
Authors: Ebert A. , Edel M.-A. , Brüne M.
Published: March 2018

Gegenstand und Ziel: Alexithymie, also Defizite einer Person, die eigenen Gefühle wahrzunehmen und zu kommunizieren, stellt ein häufiges Symptom bei Patienten mit Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPS) dar. Viele Patienten haben frühkindliche traumatische Erlebnisse wie emotionale Vernachlässigung oder Missbrauch erlebt. Die Zusammenhänge aversiver Erfahrungen mit Alexithymie sind aber bisher kaum untersucht. Material und Methoden: 80 BPS-Patienten wurden mit einer Kontrollgruppe von 49 gesunden Probanden verglichen. Als Testverfahren wurden die Toronto-Alexithymie-Skala (TAS-20), das Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) und der Fragebogen zum erinnerten elterlichen Erziehungsverhalten (FEE) eingesetzt. Ergebnisse: Die BPS-Gruppe hatte hochsignifikant höhere Alexithymie-Werte im TAS-20 als die Kontrollgruppe; dies galt ebenso für die Belastungen durch frühkindliche Traumata und Unterschiede bezüglich des erinnerten elterlichen Erziehungsverhaltens. Dabei zeigte sich eine Korrelation von Alexithymie mit erlebtem emotionalem Missbrauch sowie erinnerter „Kontrolle und Überbehütung“ durch beide Elternteile. Schlussfolgerung und klinische Relevanz: Alexithymie ist bei der BPS ein häufiges Symptom. Ein Zusammenhang mit frühen aversiven Erfahrungen ist anzunehmen, bedarf aber weiterer Studien, insbesondere unter Einbeziehung des Bindungsstils. Dies könnte Implikationen für eine individuellere und differenziertere Psychotherapie haben.
REM-Schlafverhaltensstörung als Frühsymptom neurodegenerativer Erkrankungen
Authors: Young P. , Heidbreder A.
Published: March 2018

Die REM-Schlafverhaltensstörung (RBD) ist häufig das erste für den Betroffenen lebensbeeinträchtigende Symptom einer neurodegenerativen Erkrankung. Es konnte gezeigt werden, dass 81%–90% der Patienten mit einer RBD innerhalb von zehn Jahren eine Alpha-Synukleopathie (Morbus Parkinson, Lewy-Körperchen-Demenz, Multisystematrophie) entwickeln. Durch das Fehlen der normalerweise auftretenden Suppression der motorischen Aktivität während des REM-Schlafes, kommt es zum Ausagieren von Träumen. Die Diagnosesicherung erfolgt mittels Polysomnografie. Meist tritt die RBD zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr erstmals auf. Männer sind wahrscheinlich häufiger betroffen als Frauen. Bei Patienten mit RBD fallen oft schon früh subtile Veränderungen wie Hyposmie, Obstipation oder Veränderungen der Motorik oder Kognition auf, die weitere Zeichen einer beginnenden neurodegenerativen Erkrankung sein können. Das gleichzeitige Auftreten der RBD bei bekannter, neurodegenerativer Erkrankung, ist häufig mit einem schwereren Verlauf verbunden. Neben Bettsicherungsmaßnahmen kommen zur medikamentösen Behandlung am häufigsten Clonazepam oder hochdosiertes Melatonin zum Einsatz. Die RBD stellt als Prodomalstadium einer neurodegenerativen Erkrankung einen zentralen Ansatzpunkt für die Entwicklung und Untersuchung einer neuroprotektiven, krankheitsmodulierenden Therapie dar.
Das Karpaltunnelsyndrom und Differenzialdiagnosen des Handschmerzes
Authors: Hermann W.
Published: March 2018

Die menschliche Hand hat bei der täglichen Arbeit eine bedeutende funktionelle Stellung für die Realisierung abstrakter Gedanken. Ein Handschmerz infolge neurogener oder nicht neurogener Ursache führt zur Beeinträchtigung dieser Aufgabe. Dem Karpaltunnelsyndrom (KTS), einer nicht traumatischen Nervenläsion, kommt dabei als häufigstem Engpasssyndrom epidemiologisch eine große Bedeutung zu. Für die Symptominterpretation, Diagnosestellung und Differenzialdiagnostik sind die Anatomie des N. medianus und seine Innervationsvarianten grundlegend. Dies gilt besonders für die elektrophysiologische Untersuchungsplanung und die Einordnung dieser Befunde. Als sensitivster Parameter gilt die sensible Nervenleitgeschwindigkeit des N. medianus. Während die Neurografie zum diagnostischen Standard gehört und die nervale Funktionsstörung objektiviert, kann durch die fakultative Bildgebung (MRT und Ultraschall) ein KTS morphologisch beurteilt werden. Alle diagnostischen Bemühungen gelten dem sicheren Nachweis eines KTS und der speziellen individuellen Situation, um falsche Operationsindikationen zu vermeiden. Die Kenntnis neurologischer als auch nicht neurologischer Differenzialdiagnosen ist für Einordnung des Handschmerzes und eine richtige Therapieentscheidung erforderlich.
50 Jahre GTH – Erwartungen, Erfolge, Enttäuschungen
Authors: Lechner K.
Published: March 2018

Die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Blutgerinnungsforschung (DAB) wurde 1956 gegründet und 1982 in die Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (GTH), eine multinationale, vorwiegend deutschsprachige Gesellschaft umgewandelt. In den letzten vier Dekaden (seit meiner Tätigkeit auf diesem Gebiet) war der Fortschritt der Grundlagenforschung enorm, der Fortschritt in Diagnostik und Therapie auf den verschiedenen Teilgebieten der Hämostaseologie unterschiedlich. Die größten Fortschritte waren die Herstellung effektiver und infektionssicherer Faktor-VIII- und -IXKonzentrate, die Entdeckung thrombophiler Diathesen, die Einführung nicht invasiver bildgebender Verfahren zur Diagnostik venöser Thromboembolien und die Diagnostik und Therapie immunologisch bedingter Koagulopathien. Die vergangenen Jahrzehnte waren auch geprägt durch Versuche, die Diagnostik und Therapie, insbesondere bei thromboembolischen Erkrankungen zu optimieren und standardisieren (evidence-based medicine). Trotzdem sind Diagnostik und Therapie individuell in vielen Fällen immer noch schwierig, was die Beratung durch einen auf diesem Gebiet spezialisierten Fachmann (Hämostaseologen) erforderlich macht.
Primary haemostasis and its assessment by laboratory tests
Authors: Reininger A. J.
Published: March 2018

Platelets constantly patrol the inner surface of blood vessels searching leaks to be sealed, in order to prevent blood loss. When they detect a vessel injury their action can be divided into three phases. Adhesion: The platelets adhere to the injured blood vessel wall via their receptors glycoprotein (GP) Ib and integrin α2bβ3 (GPIIb/IIIa) mediated by the ligands von Willebrand factor (VWF), fibrinogen and others. Aggregation: Platelets stick to each other through fibrinogen bridging integrin α2bβ3 (GPIIb/IIIa) on adjacent platelets. Secretion: During activation the content of platelet granules is released by exocytosis, thus augmenting and propagating formation of a haemostatic plug or thrombus.

Laboratory tests mimic one or several aspects of these three phases to obtain reliable data on a patients platelet function. In this overview assays, test principles, and pitfalls are presented.
Venöse Thrombose in der Schwangerschaft
Authors: Gerhardt A. , Scharf R. E. , Zotz R. B.
Published: March 2018

Thromboembolien sind nach wie vor führende Ursache für die mütterliche Letalität in Schwangerschaft und Wochenbett. Eine rationale und risikoadaptierte Heparin-Prophylaxe setzt 1. die Identifizierung von Frauen mit erhöhtem Thromboserisiko und 2. die genaue Quantifizierung dieses Risikos voraus.

Ohne Thrombose in der Vorgeschichte ist ein heterozygoter Faktor V Leiden oder eine heterozygote G20210A-Mutation im Prothrombin-Gen lediglich mit einem Thromboserisiko in der Schwangerschaft von ca. 1 : 400 assoziiert. Aufgrund dieses niedrigen absoluten Risikos für eine Venenthrombose ist eine Heparin-Prophylaxe in der Schwangerschaft deshalb nicht generell zu empfehlen. Bei kombiniertem Vorliegen der beiden genetischen Risikofaktoren in heterozygoter Konstellation steigt das Thromboserisiko überproportional auf ca. 1 : 25 an. Frauen mit vorausgegangener Thrombose in einer vorübergehenden definierten Risikosituation (Operation oder Trauma) ohne Nachweis eines genetischen Risikofaktors dürften ein niedriges Thromboserisiko in der Schwangerschaft haben. Die Datenlage hierzu ist jedoch widersprüchlich. Im Gegensatz dazu ist das Thromboserisiko bei Frauen mit vorausgegangenem thromboembolischen Ereignis und Nachweis hereditärer Risikomarker oder einer positiven Familienanamnese einer Thrombose deutlich erhöht (>10%). Eine Heparin-Prophylaxe anteund postpartal erscheint deshalb indiziert. Trotz des Fortschritts in der Risikostratifizierung schwangerschaftsassoziierter Thrombosen sind die genaue Beurteilung des absoluten Thromboserisikos und ein optimales Therapieregime noch in der Diskussion.
Akutes Koronarsyndrom
Authors: Wichter T.
Published: March 2018

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom erlangte die peri-interventionelle antithrombotische Therapie in den vergangenen Jahren zunehmend Bedeutung für die Wahl der bevorzugten Reperfusionsstrategie und der adjuvanten medikamentösen Behandlung vor, während und nach perkutanen Koronarinterventionen (PCI).

Bei NSTE-ACS und früh-invasiver Therapiestrategie (<48 h) sollte möglichst frühzeitig eine Behandlung mit Azetylsalizylsäure (ASS), Clopidogrel und Heparin (UFH bevorzugt) eingeleitet werden. Direkte Thrombininhibitoren stellen insbesondere bei erhöhter Blutungsneigung oder heparininduzierter Thrombozytopenie eine Alternative zu unfraktioniertes Heparin (UFH) dar.

Bei Patienten mit hohem Risiko sollte ,,upstream“ ein Glykoprotein-IIb/IIIa- Inhibitor (Eptifibatid, Tirofiban) eingesetzt werden. Bei STEMI stellt die primäre PCI die Reperfusionstherapie der Wahl dar und sollte durch frühzeitige Gabe von ASS, Clopidogrel, UFH und Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren (Abciximab, Eptifibatid) unterstützt werden. UFH wird dabei gegenüber niedermolekularem Heparin wegen geringerer Blutungsraten und besserer Möglichkeit zur Antagonisierung favorisiert. Eine so genannte facilitated PCI mit Thrombolytika wird wegen höherer Mortalität und Komplikationsraten nicht empfohlen.
Assessment of platelet function in the laboratory
Authors: Harrison P.
Published: March 2018

Platelet function testing is essential for the diagnosis of congenital/acquired bleeding disorders and may be useful for the prediction of surgical bleeding. Nowadays there is also much interest in monitoring the efficacy of anti-platelet therapy and measuring platelet hyper-function. However, this often presents clinical laboratories with significant challenges as platelet function tests are complex, poorly standardized, time consuming and quality assurance is not straightforward. There are also few comprehensive modern guidelines available and many recent published surveys have revealed poor standardization between laboratories.

Up until the late 1980’s the traditional clinical platelet function tests that were available were the bleeding time (BT), light transmission (LTA) and whole blood aggregometry (WBA) and various biochemical assays. These were also usually performed within specialized research and clinical laboratories. Since the last BCSH guidelines were published in 1988 a variety of new platelet function tests have become available. These include flow cytometry and an ever increasing choice of new commercial instruments. Although the potential clinical utility of the new assays is emerging some have not yet entered into routine clinical practice. It is encouraging that a number of standardization committees (e. g. CLSI, BCSH and ISTH Platelet Physiology SSC) are now beginning to produce new platelet function testing guidelines and this will hopefully improve clinical practice, quality assurance and result in less variability between different laboratories.