Η επίδραση των γενετικών πολυμορφισμών rs 4680 COMT, rs 1006737 CACNA1c και rs 1358278 FOXP2 στο συναίσθημα στο γενικό πληθυσμό και σε υγιή άτομα υψηλού κινδύνου
Authors: Πασπαράκης Εμμανουήλ 
Published: September 2021

Η φιλοσοφία της διατριβής μου είναι σχετική με την επίδραση επιλεγμένων πολυμορφισμών τριών γονιδίων- τα οποία έχουν συσχετισθεί με την ψύχωση- επί του φαινοτύπου και μάλιστα επί συγκεκριμένου ενδοφαινοτύπου, δηλαδή επί της συναισθηματικής τροποποίησης του startle σε υγιείς άρρενες, μια φιλοσοφία που θα μας βοηθήσει i) να κατανοήσουμε τη σχιζοφρένεια και τη Διπολική διαταραχή, τα οποία είναι σύνδρομα, ii) να βελτιώσουμε την προσέγγιση της διάγνωσης σε σύγκριση με την απλή συμπτωματική κατηγοριοποίηση του DSM-V και iii) να συντελέσουμε ώστε να σχεδιασθούν πιο εξατομικευμένες θεραπείες. Επιλέξαμε νεαρούς άρρενες υγιείς εθελοντές για τη δόμηση του δείγματός μας, καθώς οι συγκεκριμένοι εθελοντές αποτελούν ιδανικό μοντέλο για τη μελέτη της επήρειας που έχουν οι λειτουργίες των γονιδίων στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Τούτο, εξαιτίας του ότι δεν επιδρούν οι παράγοντες που περιπλέκουν τις μελέτες σε ασθενείς, όπως είναι η ηλικία και το φύλο, η φαρμακευτική αγωγή, η παρουσία των συμπτωμάτων και των επιπτώσεων της νόσου επί του εγκεφάλου. Ακολουθήσαμε την «Candidate gene approach», προσέγγιση η οποία είναι μια κατάλληλη και σύγχρονη στρατηγική έρευνας για την ανακάλυψη των μηχανισμών μέσω των οποίων τα γονίδια επηρεάζουν τις εγκεφαλικές και νοητικές λειτουργίες και αυξάνουν τον κίνδυνο για τη νόσο. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή, η κύρια ψύχωση στην οποία εστιάσαμε ήταν η διπολική διαταραχή και οι σχετικές με αυτήν συναισθηματικές διαταραχές, οι οποίες χαρακτηρίζονται από τα ίδια βασικά προβλήματα με τη σχιζοφρένεια ως προς την κατανόηση, τη διάγνωση και τη θεραπεία της νόσου. Γνωρίζουμε ότι η διπολική διαταραχή είναι κατά 80% κληρονομήσιμη και ότι κοινοί και σπάνιοι γενετικοί πολυμορφισμοί αυξάνουν τον κίνδυνο για αυτήν. Γνωρίζουμε, επίσης, ότι και οι δύο ασθένειες δηλαδή τόσο η σχιζοφρένεια όσο και οι συναισθηματικές ψυχώσεις έχουν σημαντική αλληλεπικάλυψη τόσο σε κλινικό, όσο και σε νευροψυχολογικό, επιδημιολογικό, παθοφυσιολογικό και γενετικό επίπεδο.Τα μέλη του δείγματός μας υπεβλήθησαν στη δοκιμασία της συναισθηματικής τροποποίησης του αντανακλαστικού αιφνιδιασμού, η οποία αντιστοιχεί σε έναν υποψήφιο ενδοφαινότυπο για τις συναισθηματικές ψυχώσεις. Το δείγμα υπεβλήθη, επίσης, στην Cantab battery για τον έλεγχο των γνωστικών και των εκτελεστικών λειτουργιών, στο Iowa Gambling Task για τoν έλεγχο της ικανότητας λήψης αποφάσεων σε προβλήματα με τη συμβολή του συναισθήματος και σε ψυχομετρικές κλίμακες οι οποίες εξετάζουν συναισθηματικού και μη συναισθηματικού τύπου χαρακτηριστικά της προσωπικότητας.Οι τρεις πολυμορφισμοί τους οποίους συσχετίσαμε με το φαινότυπο, στην παρούσα διατριβή, είναι οι ακόλουθοι: i) rs1006737 CACNA1C, ii) rs1358278 FOXP2, iii) COMT rs4680.Ο πολυμορφισμός rs1006737 CACNA1C έχει συσχετιστεί με τις συναισθηματικές ψυχώσεις. Παλαιότερες λειτουργικές μελέτες αποδεικνύουν ότι συσχετίζεται με αυξημένη δραστηριότητα αμυγδαλής/ιπποκάμπου κατά τη διάρκεια της συναισθηματικής τροποποίησης του αντανακλαστικού αιφνιδιασμού κατά την έκθεση σε πρόσωπα. Σε σχέση με τους άλλους γονότυπους, οι υγιείς ομοζυγώτες άρρενες οι οποίοι φέρουν το αλληλόμορφο κινδύνου φαίνεται να έχουν αυξημένη ευαισθησία ως προς τις συνθήκες της εκάστοτε κατάστασης, συναισθηματική αντιδραστικότητα ως προς το άγχος, αναποτελεσματική αξιολόγηση του συναισθήματος και επίσης ένα έλλειμμα στην λεκτική απόδοση της μνήμης, έναν πιθανό ενδοφαινότυπο για τη διπολική διαταραχή, η οποία αντανακλά, θεωρητικά, ελλειμματική ικανότητα κωδικοποίησης σε επίπεδο ιππόκαμπου. Τα ευρήματά μας παρέχουν λεπτομέρειες ως προς το φαινότυπο της CACNA1C ΑΑ σε μη-συμπτωματικά άτομα, από τα οποία διαφαίνονται πρωτογενείς επιπτώσεις στο κύκλωμα συναισθηματικής επεξεργασίας δεδομένων, κατάσταση η οποία είναι σύμφωνη με αποδεδειγμένες, κατά το παρελθόν, αλλαγές στη λειτουργία του ιππόκαμπου και στην αμυγδαλή.Το FOXP2 κωδικοποιεί έναν παράγοντα μεταγραφής ο οποίος εμπλέκεται στην ομιλία και τη γλώσσα, καθώς και στον έλεγχο των νευρωνικών κυκλωμάτων του φλοιού και των βασικών γαγγλίων. Υπάρχουν, επίσης, αποδείξεις που υποστηρίζουν ότι υπάρχει συσχέτιση ανάμεσα στο FOXP2 και στη σχιζοφρένεια, στον αυτισμό, καθώς και στην ADHD. Στην παρούσα διατριβή επιλέξαμε τον πολυμορφισμό rs1358278A/G FOXP2, ο οποίος έχει συσχετιστεί με τη σχιζοφρένεια. Οι ομοζυγώτες GG οδηγούνταν σε περισσότερα λάθη σε μία δοκιμασία χωρικής μνήμης εργασίας, σε παρεκκλίνοντα αποτελέσματα ως προς το φυσιολογικό κατά τη συναισθηματική τροποποίηση του startle, σε υψηλότερo σκόρ στο χαρακτηριστικό της αλεξιθυμίας, ενώ εκδήλωσαν χαρακτηριστικό αλεξιθυμικό προφίλ κατά τη διεξαγωγή του Iowa Gambling Task. Τα αποτελέσματά μας αποδεικνύουν ότι ένας τρόπος μέσω του οποίου ο συγκεκριμένος πολυμορφισμός του FOXP2 μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για σχιζοφρένεια, είναι μέσω ελλειμμάτων στη μνήμη, καθώς και μέσω υποκείμενων συναισθηματικών διεργασιών σε σχέση με τα λεκτικά, με τα αισθητικού τύπου ερεθίσματα, καθώς και σε σχέση με τα ερεθίσματα ανταμοιβής. Ο πολυμορφισμός COMT Val158Met και παράλληλα άλλα γονίδια και πολυμορφισμοί που καθορίζουν τα επίπεδα της ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο φλοιό (PFC) ρυθμίζουν τις βασικές γνωστικές διαδικασίες και τη συναισθηματική επεξεργασία δεδομένων. Υποθέσαμε ότι οι φορείς του αλληλομόρφου Met που προσδίδει ευαλωτότητα για τις συναισθηματικές διαταραχές, παρουσιάζουν αγχώδες συναισθηματικό προφίλ και ελλειμματική ικανότητα λήψης αποφάσεων σε προβλήματα που απαιτούν τη συμμετοχή του συναισθήματος σε σύγκριση με τους ομοζυγώτες του αλληλίου Val. Παρά το γεγονός του ότι το αλληλόμορφο Met οδηγεί σε πλεονεκτική απόδοση ως προς τις εκτελεστικές λειτουργίες, τα αποτελέσματά μας αποδεικνύουν ότι το αλληλόμορφο Met συσχετίζεται με ένα μικτό φαινότυπο μειωμένης ικανότητας προσαρμογής στο στρες, με αυξημένης έντασης αποκρισιμότητα ως προς τα ερεθίσματα που προκαλούν αποστροφή και με επακόλουθη δυσφορία. Τέλος, τα αποτελέσματά της μελέτης μας αποδεικνύουν ότι το αλληλόμορφο Met συσχετίζεται με την αλεξιθυμία, καθώς και με ελλειμματική ολοκλήρωση (integration) του συναισθήματος κατά τη διαδικασία λήψης αποφάσεων.