Effect of Prolonged Anticonvulsant Medication in Epileptic Patients: Serum Lipids, Vitamins B6, B12, and Folic Acid, Proteins, and Fine Structure of Liver
Authors: Dastur Darab K. , Dave Usha P. 
Published: November 2007

Summary: Twenty‐seven epileptic patients, most from low socioeconomic groups and aged 15–54 years, were studied for effects of prolonged anticonvulsant medication. They had received the usual doses of phenobarbi‐tone and diphenylhydantoin (PHT) regularly for 3–32 years, with control of seizures, and had not taken any B‐vitamins in the year before investigation. Besides reduced serum and cerebrospinal fluid (CSF) folate levels, significantly increased levels of total vitamin B6 in CSF and serum and of vitamin B12 in serum were found in patients as compared with normal healthy subjects. The bone marrow was normoblastic, and significant elevation of serum triglycerides and/or cholesterol was observed in patients. The total protein level was only slightly reduced as compared with that of controls, but there was significant increase in p‐lipoprotein fraction on gel electrophoresis. Plasma proteins concerned with vitamins and lipid transport showed no remarkable change, and no abnormal protein was detected. Although there was no clinical hepatic involvement, liver biopsy performed in 9 of 27 patients revealed fine structural changes in hepato‐cytes suggestive of varying degrees of drug‐induced changes. A ramifying network of short, smooth, endoplasmic cisternae with depleted rough endoplasmic reticulum (RER), distended sinusoids with Kupffer cells, dark shrunken hepatocytes with reduced mitochondria, and increased lipofuscin were observed. This suggested an adaptive response of the liver, a reversible change, possibly related to the increased serum lipids in the same patients.

Les effets ď;un traitement anticonvulsivant prolonge ont été etudies chez 27 patients epileptiques, ages de 15 a 54 ans, issus pour la plupart de couches socio‐economiques defavorisees. Ces patients avaient vu leurs crises controlees par les doses habi‐tuelles de phenobarbital et de diphenylhydantoine prescrites re‐gulierement pendant 3 a 32 ans, et n'avaient pas consomme de vitamine du groupe B pendant ľannee precedant ľetude. Par comparaison avec les sujets normaux, nous avons constate, outre un abaissement des taux de folates du serum et du LCR, une augmentation significative de la vitamine B6 totale du serum et du LCR et de la vitamine B12 serique. La moelle osseuse etait normoblastique. Une elevation significative des triglycerides et/ou du cholesterol sanguins fut observee chez les patients. La protidemie totale n'etait que legerement abaissee par rapport aux temoins, mais ľelectrophorese sur gel a mis en evidence une augmentation significative de la fraction beta‐lipoproteinique. Les proteines plasmatiques impliquees dans le transport des vi‐tamines et des lipides n'etaient pas modifiees; nous n'avons pas decele de proteine anormale. Bien qu'il n'y ait pas eu ď;atteinte hepatique clinique, la biopsie hepatique, pratiquee chez 9 patients sur 27, a revele de discretes modifications structurales he‐patocytaires qui evoquaient differents degres ď;atteinte medica‐menteuse. Nous avons observe un reseau ramifie de dilatations du reticulum lisse, avec depletion de ľergastoplasme, une distension des sinusoi'des contenant des cellules de Kupffer, des hepatocytes denses et de volume diminue avec reduction des mitochondries et augmentation du contenu en lipofuscine. Ces constatations suggerent ľexistence ď;une reponse adaptative du foie, reversible, peut‐etre liee a 1'augmentation des lipides sanguins chez les memes patients.

Para determinar los efectos de la medicación anticonvulsiva prolongada, se han estudiado 27 enfermos epilépticos, la mayoría de los cuales pertenecían a grupos socioeconómics bajos. Este grupo había recibido las dosis habituales de fenobar‐bital y fenitoína, administradas entre 3 y 32 a&#x006e;̄os, con control de los ataques. Ninguno de ellos había tornado vitaminas del grupo B en el a&#x006e;̄o que precedió a la investigación. Además de unos niveles de folato en el suero y en el líquido cefalorraquídeo reducidos, se encontraron significativamente elevados los niveles totales de Vitamina B6 en el liquido cefalorraquídeo y en le suero y tambien los de Vitamina B12 en el suero, comparando estos resultados con controles normales. La médula osea era normo‐blastica y se encontró una elevación significativa de los triglicéridos en suero y/o del colesterol. Los niveles de proteínas totales estaban ligeramente reducidos, comparándolos con los del grupo control, pero se observó un incremento significativo de la fracción beta‐lipoproteína determinada mediante gel‐electro‐foresis. Las proteínas plasmáticas que participan en el trans‐porte de vitaminas y lípidos no mostraron ningún cambio notable ni tampoco se detectaron proteínas anormales. A pesarde que no existia afectación hepática clínica que obtuvo una biopsia hepática en 9 de los 27 enfermos que reveló cambios estruc‐turales finos en los hepatocitos que sugerían diversos grados de cambios inducidos por la medicación. Se observó una red de ramificación de las cisternas del retículo endoplasmico liso con deptecion del RER, distension de los sinosoides con células de Kupffer, hepatocitos arrugados y oscuros con reductión de las mitochondrias y un incremento de la lipofuxina. Estos datos su‐gieren la existencia de una respuesta adaptativa del hígado, un cambio reversible, posiblemente debido al incremento de los lipidos séricos en los mismos enfermos.

27 Anfallskranke, meist aus unterer sozio‐ökonomischer Klasse, im Alter von 15 bis 54 Jahren. wurden auf die Auswir‐kungen antiepileptischer Langzeitmedikation untersucht: sie hatten die übliche Dosis von Phenobarbital und Diphenylhydan‐toin bei Anfallsfreiheit regelmäßig zwischen 3 und 32 Jahren ein‐genommen. Vitamin B‐Präparate wurden 1 Jahr vor der Unter‐suchung nicht gegeben. Außer erniedrigten Serumund Liquor‐Folsaure‐Spiegeln fanden sich signifikant erhöhte Liquor‐ und Serum‐Spiegel von Vitamin B6 und Serum‐Spiegel von Vitamin B12, verglichen mit gesunden Probanden. Das Knochenmark war normoblastisch. Eine signifikante Erhöhung der Serum‐Tri‐glyceride und/oder Cholesterin lag vor. Gegenüber Kontrollen war das Serum‐Eiweiß nur leicht vermindert, die Betalipopro‐teine (Gel‐Elektrophorese) dagegen signifikant erhöht. Transport‐Plasma‐Proteine fúr Vitamine und Lipide zeigten keine be‐merkenswerte Veránderung. Abnorme Proteine konnten nicht entdeckt werden. Obwohl klinisch keine Leberfunktionsstórungen vorlagen, bol die bei 9 von 27 Patienten durchgefúhrte Leberbiopsie histologische Veränderungen der Hepatozyten, vermutlich als Ausdruck pharmako‐induzierter Veränderungen unterschiedlichen Grades. Es wurden beobachtet: ein verästeltes Netzwerk kurzer, zarter, endoplasmatischer Cisternen mit ausgeschleusten PER, erweiterte Sinusoide mit Kupffer‐Zellen, dunklen verkümmerten Hepatocyten mit verminderten Mitochondrien und vermehrtem Lipofuscin. Diese Befunde sprechen für eine adaptive Reaktion der Leber, für reversible Veränderungen, die möglicherweise mit den erhöhten Serumli‐piden dieser Patientengruppe zusammenhängen.