Collaboration between Pharmacy and Laboratory: Defining Total Allowable Error Limits for Therapeutically Monitored Drugs
Authors: Radomski Kristine M , Bush Barbara A , Ensom Mary HH 
Published: March 2004

OBJECTIVE:

To define the total allowable variability that is clinically tolerated for certain drug assays performed by the therapeutic drug monitoring (TDM) laboratory at our institution.

METHODS:

The monthly coefficient of variation (CV) for 13 of the most commonly performed drug assays was recorded for two concentrations: the upper and lower limits of the therapeutic range for each drug. A dosing simulation was performed for each drug by using population parameters to estimate the doses that would yield the two target concentrations in an adult patient. The smallest practical dosage adjustment that could be implemented in clinical practice was determined and the serum concentration resulting from this dosage change was estimated. Each change was equated to two standard deviations from the original drug concentration, and the corresponding CV or total allowable error (TEa) was calculated and compared with the laboratory's CV value.

RESULTS:

The laboratory CV was greater than the clinically defined TEa for amikacin at both trough and peak ranges, and for gentamicin and tobramycin at the trough range. Simulations for a patient with compromised renal function produced TEa values less than the reported CV for amikacin at both trough and peak ranges. Simulations for an obese patient produced TEa values less than the reported CV for amikacin, gentamicin, and tobramycin at both trough and peak ranges. The assay variability for these aminoglycosides is greater than the expected change in serum drug concentrations produced by the dosage changes used in the simulations. The TEa for all other drugs exceeded the laboratory CV, demonstrating assay variability within the clinically tolerated range.

CONCLUSIONS:

Knowledge of how the variability of a drug assay compares with its TEa allows clinicians to assess the usefulness of a serum drug concentration as a clinical tool.

OBJETIVO:

Definir la variabilidad total permitida que es clínicamente aceptable en los ensayos utilizados para medir las concentraciones séricas de medicamentos que lleva a cabo el laboratorio de seguimiento terapéutico de medicamentos en la institución. Los ensayos de laboratorio se evalúan a base de su exactitud y precisión. Exactitud evalúa la concordancia entre el estimado de una cantidad y su valor real. Precisión evalúa cuán cercano están los valores medidos cuando se repite una prueba. La precisión de una prueba se representa a base de la desviación estándar o el coeficiente de variación (CV). Cuando se combinan ambos parámetros, exactitud y precisión, entonces se puede determinar el error total (ET) de la prueba. El ET que puede ocurrir al llevarse a cabo un ensayo debe ser menor que el error total aceptable (ETa), lo cual representa la variación máxima aceptada del valor real, a base de los requerimientos clínicos en el cuidado del paciente. Si el ET es menor que el ETa entonces se considera que el ensayo es clínicamente aceptable. Los ensayos deben ser exactos y precisos para que se puedan utilizar con confiabilidad en el cuidado individual de pacientes.

MÉTODOS:

Se determinó el CV mensual para las concentraciones máximas y mínimas del alcance terapéutico de 13 de los medicamentos más comunmente analizados en el laboratorio. Los medicamentos estudiados fueron: amikacina, carbamazepina, digoxina, gentamicina, lidocaina, fenobarbital, primidone, procainamida, quinidina, teofilina, tobramicina, ácido valproico, y vancomicina. Se realizó una simulación de la dosis de cada medicamento utilizando los parámetros poblacionales para determinar las dosis que debieran proveer las concentraciones máximas y mínimas de cada fármaco en un paciente adulto. Se determinó el ajuste en dosis mínimo que se podría implantar en la práctica clínica y se estimó que cambios en las concentraciones séricas se podrían obtener a base de este ajuste. Cada cambio se igualó a 2 desviaciones estándar de la concentración original del fármaco y se calculó el CV correspondiente o el ETa. Estos valores CV o ETa se comparon con el CV del laboratorio.

RESULTADOS:

El CV del laboratorio fue mayor que el ETa definido para las concentraciones máximas y mínimas de amikacina y para las concentraciones mínimas de gentamicina y tobramicina. Para los otros fármacos el ETa excedió los CVs del laboratorio lo cual demostró que la variabilidad del ensayo estaba dentro del alcance clínicamente aceptado. Las simulaciones que se hicieron de amikacina máximo y mínimo para pacientes con función renal comprometida resultaron en unos valores de ETa menores que el CV informado. Las simulaciones para las concentraciones máximas y mínimas de amikacina, gentamicina, y tobramicina en pacientes obesos resultaron en valores de ETa menores que el CV informado. La variabilidad de los ensayos para estos aminoglucósidos es mayor que el cambio esperado en la concentración sérica del medicamento, como resultado del cambio en dosis según la simulación.

CONCLUSIONES:

Se debe conocer como la variabilidad del ensayo utilizado para determinar concentraciones séricas de medicamentos, compara con el ETa que permite al personal clínico evaluar la utilidad de una concentración sérica como parámetro o herramienta clínica. La variabilidad del ensayo es un factor que se debe considerar rutinariamente cuando se interpretan las concentraciones séricas de medicamentos.

OBJECTIF:

Définir la variabilité totale qui est cliniquement acceptable pour certaines analyses médicamenteuses effectuées par le laboratoire de monitorage thérapeutique pour les médicaments de notre institution.

MÉTHODES:

Le coefficient de variation mensuel (CV) pour 13 des médicaments les plus analysés fut enregistré pour deux niveaux de concentration: les limites supérieures et inférieures de l'index thérapeutique pour chaque médicament. En fonction de données démographiques, des doses de chaque médicament furent administrées dans le but d'estimer les doses qui donneraient les deux concentrations désirées chez un patient adulte. Le plus petit ajustement de dose possible qui pourrait être fait en pratique clinique fut déterminé et la concentration sérique résultant de cette modification fut estimée. Chaque modification fut considérée comme égalant 2 déviations standards de la concentration originale du médicament et le CV correspondant ou l'erreur totale acceptable (eTA) fut calculée et comparée aux valeurs de CV du laboratoire.

RÉSULTATS:

Le CV du laboratoire était plus grand que l'eTA définie cliniquement pour l'amikacine au nadir et au pic, et pour la gentamicine et la tobramycine à leur nadir. Des simulations sur un patient avec une diminution de la fonction rénale a résulté en des valeurs moindres de l'eTA que celles de CV pour l'amikacine, la gentamicine, et la tobramycine aux valeurs des nadirs et des pics. La variabilité des analyses pour ces aminosides est supérieure à la variation attendue de la concentracion sérique de médicament produite par les modifications de doses effectuées dans les simulations. L'eTA pout tous les autre médicaments était supérieure au CV du laboratoire démontrant une variabilité des analyses à l'intérieur de l'écart cliniquement toléré.

CONCLUSIONS:

Connaître les variations d'une analyse médicamenteuse en comparaison avec son eTA permet aux cliniciens d'évaluer l'utilité de la concentration sérique d'un médicament comme outil clinique.