Φαρμακοκινητική μελέτη κολιστίνης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς στη μονάδα εντατικής θεραπείας
Authors: Φουστέρη Μαρίνα-Ζωή 
Published: January 2014

Μελετήσαμε τη φαρμακοκινητική της κολιστίνης χορηγούμενης με τη μορφή της μεθανοσουλφονικής κολιστίνης (CMS) για gram αρνητικές λοιμώξεις σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς. Η διείσδυση της κολιστίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) μελετήθηκε σε πέντε βαρέως πάσχοντες ενήλικες ασθενείς λαμβάνοντες μεθανοσουλφονική κολιστίνη για λοιμώξεις από ανθεκτικούς gram-αρνητικούς βάκιλλους. Τα κλάσματα των συγκεντρώσεων κολιστίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό/συγκεντρώσεων κολιστίνης στον ορό των ασθενών της μελέτης κυμάνθηκαν από 0,051 έως 0,057. Το χαμηλό αυτό ποσοστό διείσδυσης της κολιστίνης (5%) υποδηλώνει ανεπαρκείς βακτηριδιακές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Στη συνέχεια, η διείσδυση της κολιστίνης στο ΕΝΥ μελετήθηκε σε δώδεκα ασθενείς μετά από ενδοφλέβια (ομάδες 1 και 2) ή ενδοφλέβια σε συνδυασμό με ενδοκοιλιακή χορήγηση CMS (ομάδα 3) και βρέθηκε ότι τα μέσα κλάσματα εγκεφαλονωτιαίου υγρού προς ορό ήταν αυξημένα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση στους ασθενείς με κοιλιίτιδα (ομάδα 1) σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς κοιλιίτιδα (ομάδα ελέγχου), 0,1 και 0,06, αντίστοιχα, και ιδιαίτερα αυξημένα στους ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια σε συνδυασμό με ενδοκοιλιακή χορήγηση CMS (ομάδα 3), εύρος 0,35-0,40. Η διείσδυση της κολιστίνης στο πνευμονικό κυψελιδικό υγρό μελετήθηκε σε δύο βαρέως πάσχοντες ασθενείς υπό μηχανικό αερισμό που έλαβαν CMS για τη σήψη. Οι συγκεντρώσεις κολιστίνης στο πνευμονικό κυψελιδικό υγρό υπερέβησαν πολλές φορές τις συγκεντρώσεις στον ορό, γεγονός που υποδηλώνει συσσώρευση του φαρμάκου. Τα κλάσματα (συγκέντρωση κολιστίνης στο πνευμονικό κυψελιδικό υγρό/συγκέντρωση κολιστίνης στον ορό) των δύο ασθενών της μελέτης ήταν 1,70 και 7,42. Η μεγαλύτερη διείσδυση του φαρμάκου στον δεύτερο ασθενή αποδόθηκε με επιφύλαξη στην ύπαρξη ενεργής βακτηριακής λοίμωξης (πνευμονία).Σε άλλη μελέτη σε ασθενείς με πνευμονία εξ’ αναπνευστήρα η χορήγηση εισπνεόμενης CMS σε συνδυασμό με ενδοφλέβια χορήγηση (δύο ασθενείς), προκάλεσε αύξηση των μέσων μέγιστων και ελάχιστων συγκεντρώσεων κολιστίνης στον ορό από 2,23±0,35 και 1,08±0,18μg/ml σε 2,67±0,1 μg/ml και 1.51±0,11 μg/ml μετά από μόνο ενδοφλέβια χορήγηση (τέσσερις ασθενείς). Σε ασθενή με εισπνεόμενη μόνο χορήγηση με παλαιού τύπου αναπνευστήρα τα επίπεδα που βρέθηκαν ήταν χαμηλά (0,51 - 0,63μg/ml). Σε ασθενείς με τραχειοβρογχίτιδα στους οποίους χορηγήθηκε μόνο εισπνεόμενη CMS (πέντε ασθενείς) με τη χρήση νέου τύπου αναπνευστήρα επιτεύχθηκαν πιο υψηλές μέσες μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις στον ορό, δηλ. 1,57±0,29 μg/ml και 0,40±0,15 μg/ml, αντίστοιχα και όλοι οι ασθενείς έδειξαν κλινική βελτίωση. Οι συγκεντρώσεις κολιστίνης ήταν χαμηλές μετά από την εισπνεόμενη χορήγηση CMS πράγμα που υποδηλώνει ότι η κολιστίνη μπορεί να είναι ασφαλής με λιγότερη συστηματική τοξικότητα. Μελετήθηκαν εξήντα ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση, εκ των οποίων οι δεκαοκτώ είχαν μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, στους οποίους χορηγήθηκε ενδοφλεβίως CMS κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού. Η έλλειψη τροποποίησης δόσης της CMS σύμφωνα με σύγχρονες συστάσεις δεν είχε σημαντική επίδραση στις μέγιστες (μέση τιμή ± SD) ( 2,94 ± 1,18 vs 3,56±1,14, p=0,1), (3,07±1,21 vs 3,71±0,96, p=0,2) και ελάχιστες συγκεντρώσεις (1,02±0,39 vs 1,07±0,43, p=0,7), (1,03±0,39 vs 1,09±0,45, p=0,7) κολιστίνης στον ορό συγκριτικά με τις συγκεντρώσεις που επετεύχθησαν στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε τρεις βαρέως πάσχοντες ασθενείς με επιβαρυμένη αλλά σταθερή νεφρική λειτουργία, στους οποίους χορηγήθηκε ενδοφλεβίως CMS, δεν επετεύχθησαν μέσες συγκεντρώσεις στον ορό στη σταθεροποιημένη κατάσταση που να αντιστοιχούν με τιμές του εμβαδού κάτω από τη καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου σε σταθεροποιημένη κατάσταση AUC24 >60 mg.h/L και φαρμακοδυναμικό στόχο AUC24 προς MIC > 60 mg.h/L παρά το γεγονός ότι η καθημερινά χορηγούμενη δόση CMS ήταν στους 3 από τους 5 ασθενείς μεγαλύτερη από την προτεινόμενη. Μελετήσαμε τη φαρμακοκινητική της κολιστίνης σε τρεις ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση που αντιμετωπίστηκαν με ενδοφλέβια CMS για Gram αρνητική σήψη και βρίσκονταν σε συνεχή φλεβο-φλεβική αιμοδιαδιήθηση (CVVHDF) για οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Η εξωσωματική κάθαρση (43 έως 59% της συνολικής κάθαρσης κολιστίνης) απέφερε την ουσιαστική απομάκρυνση της. Μόνο ένα κλάσμα της εξωσωματικής κάθαρσης της κολιστίνης μπορούσε να αποδοθεί στην κάθαρση από το φίλτρο. Παρά τη σημαντική εξωσωματική κάθαρση της κολιστίνης, οι τιμές της συνολικής κάθαρσης της κολιστίνης που βρέθηκαν στους τρείς ασθενείς ήταν σημαντικά μειωμένες σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Φαίνεται λοιπόν ότι, αν και υψηλότερες δόσεις CMS μπορεί να ήταν κατάλληλες στη μελέτη μας, μπορεί να υπάρχει ακόμη ανάγκη για μείωση της δόσης της μεθανοσουλφονικής κολιστίνης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με οξεία νεφρική ανεπάρκεια και υπό CVVHDF.