Συνεισφορά των ισομορφών Ε2 και Ε4 της απολιποπρωτεΐνης Ε στην εμφάνιση μη ινσουλινο-εξαρτώμενου διαβήτη και στη μεταβολική ενεργοποίηση του λιπώδους ιστού
Authors: Καλογεροπούλου Χριστίνα 
Published: September 2021

Η απολιποπρωτεΐνη Ε (APOE) είναι μια σημαντική πρωτεΐνη του λιποπρωτεϊνικού συστήματος μεταφοράς λιπιδίων που εμπλέκεται στο μεταβολισμό του πλάσματος και στην κάθαρση των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών από την κυκλοφορία. Στον άνθρωπο υπάρχουν τρεις φυσικές ισομορφές, οι APOE2, APOE3 και APOE4 που διαφέρουν στα αμινοξικά κατάλοιπα 112 και 158. Πολυάριθμες επιδημιολογικές μελέτες πρότειναν πως οι πολυμορφισμοί του γονιδίου της APOE σχετίζονται με την εμφάνιση και την εξέλιξη καρδιαγγειακής νόσου και του διαβήτη τύπου 2. Πρόσφατη μελέτη του εργαστηρίου μας ανέδειξε, επιπλέον, το διττό ρόλο της απολιποπρωτεΐνης Ε3 (APOE3) στη μεταβολική ενεργοποίηση του λευκού λιπώδους ιστού (WAT), η οποία εξαρτάται από τη θέση έκφρασής της. Πιο συγκεκριμένα, η εγκεφαλική έκφραση της APOE3 οδηγεί σε αυξημένη συσσώρευση λίπους και παχυσαρκία, ενώ η εκφραζόμενη στην περιφέρεια ΑPOE3 οδηγεί σε αντίσταση στην παχυσαρκία. Ο λιπώδης ιστός παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση της ενέργειας και πρόσφατα δεδομένα υποστηρίζουν οι απολιποπρωτεΐνες E και A1 (APOA1) παίζουν και οι δυο σημαντικούς ρόλους στη ρύθμιση της μεταβολικής ενεργοποίησής. Στόχος της παρούσας διατριβής ήταν η αξιολόγηση του ρόλου των ανθρώπινων ισομορφών APOE2 και APOE4 στη διατροφικά επαγόμενη παχυσαρκία μέσω μελέτης της επίδρασής τους στη μεταβολική ενεργοποίηση του φαιού λιπώδους ιστού (BAT) και του WAT και στις σχετιζόμενες με αυτή διαταραχές του μεταβολισμού της γλυκόζης στο πλάσμα. Προς το σκοπό αυτό χρησιμοποιήθηκαν Apoe2knock-in και Apoe4knock-in ποντίκια στα οποία χορηγήθηκε δίαιτα δυτικού τύπου για χρονικό διάστημα 18 εβδομάδων και τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η διατροφικά επαγόμενη παχυσαρκία ήταν ανεξάρτητη της συγγένειας των διαφορετικών ισομορφών της APOE ως προς τον υποδοχέα των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDLR). Ωστόσο, παρατηρήθηκε ότι η έκφραση της APOA1 μπορεί να ρυθμίζει τις επιδράσεις των APOE2 και APOE4 στη μεταβολική ενεργοποίηση του WAT και του BAT. Συγκεκριμένα, στην παρούσα διατριβή, αναδεικνύονται οι εξαρτώμενοι από τα επίπεδα της APOA1 στην κυκλοφορία, ιστοειδικοί ρόλοι των APOE2 και APOE4 φυσικών ανθρώπινων ισομορφών στη μεταβολική ενεργοποίηση του WAT και του BAT και ως εκ τούτου στην ανάπτυξη της διατροφικά επαγόμενης παχυσαρκίας. Κατά την εκτίμηση της συνεισφοράς των ισομορφών APOΕ2 και APOΕ4 στην εμφάνιση μη ινσουλινο-εξαρτώμενου διαβήτη φάνηκε πως η έκφραση των δυο ισομορφών, υπό την επίδραση της δίαιτας δυτικού τύπου, σχετίζεται με διακριτό γλυκαιμικό προφίλ για καθεμία. Τα Apoe2knock-in ποντίκια, παρά την αύξηση στο σωματικό τους βάρος διατηρούν ένα φυσιολογικό γλυκαιμικό προφίλ. Αντίθετα τα Apoe4knock-in ποντίκια, όταν αύξησαν το βάρος τους εμφάνισαν μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη του πλάσματος, αντίσταση των σκελετικών μυών στην ινσουλίνη και ο εκκριτικός μηχανισμός των κυστιδίων ινσουλίνης των β παγκρεατικών κυττάρων (β-ΠΚ) τους προσδιορίστηκε ως λιγότερο ευαίσθητος στο ερέθισμα της γλυκόζης. Συμπερασματικά, τα δεδομένα υποστηρίζουν εξειδικευμένες επιδράσεις των ισομορφών της APOE στην ενεργοποίηση του λιπώδους ιστού και στο μεταβολισμό της γλυκόζης. Οι ακριβείς μηχανισμοί απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση.