Ανοσοϊστοχημική και μοριακή μελέτη των δεικτών pten, topoisomerase iiα και her3 στο καρκίνωμα του λάρυγγα, με τη μέθοδο των ιστικών μικροσυστοιχιών
Authors: Χατζημπούγιας Δημήτριος 
Published: January 2014

Ο καρκίνος του λάρυγγα (ΚΛ) αποτελεί το συχνότερο νεόπλασμα της κεφαλής και τραχήλου και χαρακτηρίζεται από τοπική επιθετικότητα. Η πλειονότητα των ΚΛ αφορούν καρκινώματα από πλακώδη κύτταρα και είναι ο συχνότερος κακοήθης όγκος του λάρυγγα, του φάρυγγα και της τραχείας. Οι σημαντικότεροι αιτιολογικοί παράγοντες είναι το κάπνισμα και η κατάχρηση αλκοόλης. Σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες του ΚΛ αποτελούν η χαμηλή διαφοροποίηση του όγκου, η λεμφαδενική μετάσταση, τα υγιή χειρουργικά όρια, η ΤΝΜ και AJCC σταδιοποίηση. Ο σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν να μελετηθούν τα μόρια HER3, PTEN και TopoIIa σε επίπεδο πρωτεΐνης, με τη μέθοδο της ανοσοϊστοχημείας και σε επίπεδο DNA με τον φθορίζοντα επιτόπιο (in situ) υβριδισμό (FISH) και να διερευνηθεί η πιθανή προγνωστική σημασία τους. Η μελέτη ανέλυσε όγκους 122 ασθενών με διηθητικό καρκίνωμα λάρυγγα. Δημιουργήθηκαν μικροσυστοιχίες ιστικών κυλίνδρων όπου εφαρμόσθηκαν οι ειδικές μέθοδοι. Η μελέτη συμπεριέλαβε 122 ασθενείς εκ των οποίων 2 ήταν γυναίκες, με μέση ηλικία τα 65.5 έτη. Ενεργοί καπνιστές ήταν το 81.2% των ασθενών, ενώ ιστορικό κατάχρησης αλκοόλης αναφέρθηκε από το 77.9%. Η πλειονότητα των όγκων (98.4%) αφορούσε καρκινώματα από πλακώδη κύτταρα. Το 57.4% των καρκινωμάτων εντοπίζονταν στις φωνητικές χορδές και τα χειρουργικά όρια ήταν διηθημένα σε 10/122 (8.2%) περιπτώσεις. Κλινικά και ακτινολογικά θετικοί επιχώριοι λεμφαδένες ανευρέθησαν σε 13 ασθενείς (10.7%). Το 69.7% των ασθενών είχαν τοπικά προχωρημένη νόσο, σταδίου T3-4 ενώ το 70.5% εμφάνιζε προχωρημένο στάδιο (III-IVΑ). Η πλειοψηφία των ασθενών είχε αντιμετωπισθεί με ολική λαρυγγεκτομή (87.7%). Προεγχειρητική εξωτερική ακτινοθεραπεία έλαβε το 23.8% των ασθενών, ενώ μετεγχειρητική εξωτερική ακτινοθεραπεία το 22.1% των ασθενών. Σε 2 ασθενείς χορηγήθηκε ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία. Δεκαέξι ασθενείς (13.1%) εμφάνισαν χειρουργικές επιπλοκές. Υποτροπές της νόσου παρατηρήθηκαν συνολικά σε 50/122 (41%) ασθενείς, με την πλειοψηφία να αφορά τοπικές υποτροπές (86%). Η μέση και η 3-ετής ελεύθερη νόσου επιβίωση (ΕΥΕ) ήταν 81 μήνες (95% CI 38.3-123.7) και 58.5% αντίστοιχα, ενώ η 5-ετής ΕΥΕ 51.4%. Η μέση και 3-ετής συνολική επιβίωση (ΣΕ) ήταν 124.8 μήνες (95% CI 4.9-180.1) και 67% αντίστοιχα, ενώ η 5-ετής ΣΕ 59.8%. Έκφραση της HER3 πρωτεΐνης παρατηρήθηκε στο 52.5%, του PTEN στο 29.2% και της TopoIIα στο 66.1% των όγκων που μελετήθηκαν αντίστοιχα. Ενίσχυση του γονιδίου HER3 ανευρέθη στο 4.2%, του TOP2A γονιδίου στο 1.7% και απώλεια του γονιδίου PTEN στο 16.4% των μελετημένων περιπτώσεων. H συχνή έκφραση του HER3 υποδοχέα στους όγκους της μελέτη μας, ήταν ανεξάρτητη της γονιδιακής κατάστασης του HER3, εύρημα που πιθανότερο να οφείλεται στην συχνή ανευπλοειδία των ΚΛ. Η απώλεια της PTEN πρωτεΐνης είναι συχνή σε προχωρημένου ΤΝΜ και AJCC σταδίου ΚΛ και ανεξάρτητη από την απώλεια του αντίστοιχου γονιδίου. Οι ΚΛ εμφανίζουν συχνά επαύξηση των CEP17 και CEP12, προφανώς στα πλαίσια της αυξημένης γονιδιακής αστάθειας που τους χαρακτηρίζει. Δυσμενείς προγνωστικοί δείκτες της ΕΥΕ στην ανάλυση Kaplan-Meier αναδείχθηκαν οι: κατάχρηση αλκοόλης, ιστολογική διαφοροποίηση, στάδιο (T) του όγκου, λεμφαδενική διήθηση και ο συνδυασμός ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας, ενώ ευνοϊκοί δείκτες η ολική λαρυγγεκτομή και η χειρουργική επέμβαση. Οι όγκοι που εξέφραζαν την TopoIIa εμφάνισαν μικρότερη ΕΥΕ σε σχέση με τους αρνητικούς ασθενείς, ενώ η ΣΕ ήταν επίσης μειωμένη στην ομάδα ασθενών με θετική την TopoIIa, χωρίς όμως να εμφανίζει ισχυρή συσχέτιση. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση προέκυψαν ότι η κατάχρηση αλκοόλης, η ύπαρξη διηθημένων λεμφαδένων (Ν+) και η έκφραση της TopoIIa αποτελούσαν αρνητικούς ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες για την ΕΥΕ και τη ΣΕ. Η μη γλωττιδική εντόπιση, σχετίσθηκε με μειωμένο κίνδυνο για την ΕΥΕ και ΣΕ, ενώ η διήθηση των χειρουργικών ορίων ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας μόνο για την ΣΕ.