Σχεδιασμός, ανάπτυξη και εφαρμογή συστήματος υποστήριξης της διάγνωσης επιχρισμάτων θυρεοειδούς δεδομένων βιοψίας με λεπτή βελόνη FNA με χρήση εξελιγμένων μεθόδων εξόρυξης δεδομένων
Authors: Ζούλιας Εμμανουήλ 
Published: August 2021

Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η ανάπτυξη ενός ολοκληρωμένου συστήματος υποστήριξης της διάγνωσης (Decision Support System - DSS) με χρήση μεθόδων εξόρυξης δεδομένων για την ταξινόμηση επιχρισμάτων βιοψίας με λεπτή βελόνα (Fine Needle Aspiration - FNA). Δύο κατηγορίες επιλέχθηκαν για τα δείγματα FNA: καλοήθεια και κακοήθεια. Το σύστημα αυτό αποτελείται από τις ακόλουθες βαθμίδες: 1) συλλογής δεδομένων, 2) επιλογής δεδομένων, 3) εύρεσης κατάλληλων χαρακτηριστικών, 4) εφαρμογής ταξινόμησης με χρήση μεθόδων εξόρυξης δεδομένων. Επίσης, βασικός στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η βελτίωση της ορθής ταξινόμησης των ύποπτων επιχρισμάτων (suspicious), για τα οποία είναι γνωστή η αδυναμία της μεθόδου FNA να τα ταξινομήσει. Το σύστημα εκπαιδεύτηκε και ελέγχθηκε σε σχέση με το δείγμα για το οποίο είχαμε ιστολογικές επιβεβαιώσεις (ground truth). Για περιπτώσεις οι οποίες χαρακτηρίστηκαν ως μη κακοήθεις από την FNA, και για τις οποίες δεν είχαμε ιστολογικές επιβεβαιώσεις, το δείγμα προέκυψε από την συνεκτίμηση και άλλων κλινικών, εργαστηριακών και απεικονιστικών εξετάσεων. Στα πλαίσια της παρούσας διδακτορικής διατριβής συλλέχθηκαν εξετάσεις FNA θυρεοειδούς από το Εργαστήριο Παθολογοανατομίας του Α’ Τμήματος Παθολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών. Δεδομένου ότι το εν λόγω εργαστήριο λειτουργεί και σαν κέντρο αναφοράς, σημαντικός αριθμός των δειγμάτων εστάλησαν εκεί και από άλλα Εργαστήρια Παθολογοανατομίας για επανέλεγχο. Το αρχειακό υλικό ήταν πολύ καλά ταξινομημένο σε χρονολογική σειρά αλλά ήταν σε έντυπη μορφή. Αρχικά πραγματοποιήθηκε η ανάλυση απαιτήσεων για τη δομή και το σχεδιασμό της βάσης δεδομένων. Με βάση τα στοιχεία από την τεκμηριωμένη διάγνωση σχεδιάστηκε και αναπτύχθηκε προηγμένο σύστημα για την κωδικοποίηση και αρχικοποίηση των δεδομένων. Με τη βοήθεια του σχεδιασμού και ανάλυσης απαιτήσεων αναπτύχθηκε και υλοποιήθηκε η βάση δεδομένων στην οποία αποθηκεύτηκαν τα δεδομένα προς επεξεργασία. Παράλληλα, με το σχεδιασμό της βάσης έγινε και η προεργασία για το σχεδιασμό και την ανάλυση απαιτήσεων του γραφικού περιβάλλοντος εισαγωγής στοιχείων. Λαμβάνοντας υπόψη ότι το σύστημα θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί και πέρα από τα πλαίσια της παρούσας διδακτορικής διατριβής λήφθηκε μέριμνα ώστε να παρέχεται ένα φιλικό και ευέλικτο προς το χρήστη περιβάλλον. Σύμφωνα με τη μεθοδολογία προσέγγισης η οποία ακολουθήθηκε προηγήθηκε στατιστική ανάλυση των 9.102 συλλεχθέντων δειγμάτων FNA ως προς τα κυτταρολογικά χαρακτηριστικά τους και τις διαγνώσεις. Οι κυτταρολογικές διαγνώσεις των συγκεκριμένων δειγμάτων συσχετίστηκαν με τις ιστολογικές διαγνώσεις, στοχεύοντας στον υπολογισμό της πιθανής επίδρασης και συμβολής κάθε κυτταρολογικού χαρακτηριστικού σε μια ορθή ή ψευδή κυτταρολογική διάγνωση, έτσι ώστε να προσδιοριστούν οι πιθανές πηγές λανθασμένης διάγνωσης. Τα δείγματα τα οποία περιείχαν μόνο αίμα ή πολύ λίγα θυλακιώδη κύτταρα χωρίς κολλοειδές θεωρήθηκαν ανεπαρκή για τη διάγνωση. Οι βιοψίες εκτελέσθηκαν είτε στο Α’ τμήμα του Πανεπιστημίου Αθηνών (οι περισσότερες από τις περιπτώσεις με ψηλαφητούς όζους) είτε αλλού (κυρίως κάτω από την καθοδήγηση του κέντρου αναφοράς). Τα δείγματα επιστρωμένα σε πλακάκια, στάλθηκαν στο κέντρο αναφοράς από διάφορα νοσοκομεία, με διαφορετικά πρωτόκολλα σχετικά με τα κριτήρια εκτέλεσης βιοψίας FNA σε θυρεοειδή. Μετεγχειρητικές ιστολογικές επαληθεύσεις ήταν διαθέσιμες για 266 ασθενείς (κακοήθειες και μη). Το χαμηλό ποσοστό ιστολογικών επαληθεύσεων οφείλεται στην ετερογενή προέλευση των ασθενών και στην έλλειψη ολοκληρωμένης παρακολούθησης και επανελέγχου των ασθενών. Για την αξιολόγηση των δεδομένων χρησιμοποιήθηκαν περιγραφικά στατιστικά μεγέθη όπως, μέση τιμή, τυπική απόκλιση, ποσοστά, μέγιστο και ελάχιστο. Έγιναν επίσης και χ2 δοκιμές επιπέδου σημαντικότητας διαφόρων παραμέτρων για να ελεγχθεί η πιθανή συσχέτιση ή η ανεξαρτησία. Για τη συσχέτιση των κυτταρολογικών και των ιστολογικών διαγνώσεων και την αξιολόγηση των εργαστηριακών ευρημάτων, πέραν των περιγραφικών στατιστικών μεγεθών χρησιμοποιήθηκαν και υπολογισμοί της ευαισθησίας, της ειδικότητας, της συνολικής ακρίβειας, της αρνητικής και θετικής αξίας πρόβλεψης (negative and positive predictive value). Προκειμένου να καθοριστεί εάν μια κατηγορία ασθενειών συσχετίζεται ή όχι με συγκεκριμένες κυτταρολογικές παραμέτρους εφαρμόστηκε μέθοδος ελέγχου στατιστικής σημαντικότητας σε επίπεδο 5% (p < 0,05). Η διαδικασία ακολουθήθηκε για κάθε κατηγορία ασθενειών ή συνδυασμό τους και για κάθε παράμετρο των κυτταρολογικών και αρχιτεκτονικών στοιχείων της κυτταρολογικής διάγνωσης. Τα αποτελέσματα της στατιστικής ανάλυσης επέτρεψαν το διαχωρισμό των δεδομένων σε καλοήθη, κακοήθη, νεοπλασματικά, ύποπτα για κακοήθεια και οριακά με χαρακτηριστικά γνωρίσματα μεταξύ ενός καλοήθους και ενός νεοπλασματικού. Στην συνέχεια αναπτύχθηκε σύστημα υποστήριξης της διάγνωσης χρησιμοποιώντας εξειδικευμένες μεθόδους εξόρυξης δεδομένων. Το σύστημα αποτελείται από τέσσερις βαθμίδες. Η πρώτη βαθμίδα αυτού του συστήματος είναι το περιβάλλον Συλλογής Δεδομένων στην οποία τα δεδομένα αποθηκεύονται στη βάση δεδομένων. Η Δεύτερη Βαθμίδα αυτού του συστήματος αφορά στην Επιλογή Δεδομένων. Σύμφωνα με την καταγραφή των απαιτήσεων, την εισαγωγή και τη ψηφιοποίηση των στοιχείων, δημιουργήθηκαν 111 χαρακτηριστικά για κάθε ασθενή (record). Τα περισσότερα χαρακτηριστικά είχαν τιμές δυαδικού τύπου, αποτυπώνοντας την ύπαρξη ή μη του κάθε χαρακτηριστικού, ενώ κάποιες άλλες είχαν τιμές τύπων αριθμών ή αλφαριθμητικών χαρακτήρων. Από τα 111 χαρακτηριστικά επιλέχθηκαν 60 χαρακτηριστικά τα οποία περιγράφουν τη δομή των επιχρισμάτων ενώ δημιουργήθηκαν άλλα 7 χαρακτηριστικά τα οποία αφορούσαν στην ομαδοποίηση άλλων χαρακτηριστικών. Η Τρίτη Βαθμίδα του συστήματος αφορά στην εύρεση των Κατάλληλων Χαρακτηριστικών. Λόγω του αρχικά υψηλού αριθμού χαρακτηριστικών παραμέτρων (67 ανά περίπτωση), ήταν απαραίτητο να εξαλειφθούν οι χαρακτηριστικές παράμετροι που συσχετίζονταν γραμμικά ή δεν είχαν καμία διαγνωστική πληροφορία. H μέθοδος επιλογής χαρακτηριστικών εφαρμόστηκε πριν από την ταξινόμηση, με γνώμονα την ανεύρεση ενός υποσυνόλου των χαρακτηριστικών παραμέτρων που βελτιστοποιούν σε ακρίβεια τη διαδικασία ταξινόμησης. Εφαρμόστηκε η τεχνική επιπλέουσας πρόσθιας ακολουθιακά μεταβαλλόμενης επιλογής (SFFS). Ο αριθμός των δειγμάτων που χρησιμοποιήθηκαν είναι 2.036 (1.886 καλοήθειες και 150 κακοήθειες). Εξ αυτών, όλες οι κακοήθειες είναι ιστολογικά επιβεβαιωμένες. Επίσης, 140 καλοήθειες είναι ιστολογικά επιβεβαιωμένες με επάρκεια υλικού. Οι υπόλοιπες 1.726 καλοήθειες είναι επιβεβαιωμένες με συνεκτίμηση κλινικών, εργαστηριακών και απεικονιστικών ιατρικών εξετάσεων (υπέρηχοι κ.λπ.). Από τα 2.036 δείγματα, το 25% χρησιμοποιήθηκε για την επιλογή χαρακτηριστικών παραμέτρων, δηλαδή 37 περιπτώσεις κακοήθειας (Malignant) και 472 περιπτώσεις καλοήθειας (Non Malignant). Από την εφαρμογή της τεχνικής (SFFS) επιλέχθηκαν τελικά 12 χαρακτηριστικά ως βέλτιστα για την ταξινόμηση των δεδομένων FNA σε καλοήθη και κακοήθη. Η Τέταρτη βαθμίδα επεξεργασίας είναι η Εφαρμογής Ταξινόμησης με χρήση Μεθόδων Εξόρυξης Δεδομένων ή Ταξινομητής. Για το σκοπό αυτό, επιλέχθηκε να εφαρμοστεί μια πληθώρα αξιόπιστων, καλά επιβεβαιωμένων και σύγχρονων μεθόδων εξόρυξης δεδομένων. Το σύστημα εκπαιδεύτηκε και ελέγχθηκε σε σχέση με το δείγμα για το οποίο είχαμε ιστολογικές επιβεβαιώσεις (ground truth). Η ανεξάρτητη εφαρμογή τεσσάρων αξιόπιστων μεθόδων, Δέντρων Αποφάσεων (Decision Trees), Τεχνιτών Νευρωνικών Δικτύων (Artificial Neural Network), Μηχανών Στήριξης Διανυσμάτων (Support Vector Machine), και Κ - κοντινότερου γείτονα (k-NN), έδωσε αποτελέσματα συγκρίσιμα με αυτά της FNA μεθόδου. Περαιτέρω βελτίωση των αποτελεσμάτων επιτεύχθηκε με την εφαρμογή της μεθόδου πλειοψηφικού κανόνα (Majority Vote - CMV) συνδυάζοντας τα αποτελέσματα από την εφαρμογή των τριών καλύτερων αλγορίθμων, ήτοι των Νευρωνικών Δικτύων, Μηχανών Στήριξης Διανυσμάτων και Κ - κοντινότερου γείτονα. Η τροποποιημένη μέθοδος τεχνητών αυτοάνοσων συστημάτων (Artificial Immune Systems – AIS) χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά στην ταξινόμηση και παρουσίασε ιδιαίτερα βελτιωμένα αποτελέσματα στην ταξινόμηση των επιχρισμάτων τα οποία χαρακτηρίζονται ύποπτα (suspicious) από τους ειδικούς και αποτελούν το αδύναμο σημείο της μεθόδου FNA. Αυτές οι περιπτώσεις υπόνοιας αποτελούν ένα πολύ δύσκολο κομμάτι για τη διάκριση μεταξύ των καλοηθειών και των κακοηθειών, ακόμα και για τους πλέον ειδικούς. Επειδή όλα τα περιστατικά που χαρακτηρίζονται από την βιοψία FNA ως υπόνοιες αντιμετωπίζονται κλινικά σαν κακοήθειες, η εφαρμογή των αλγοριθμικών μεθόδων βελτιώνει αισθητά τη διαχείριση αυτών των περιπτώσεων μειώνοντας τον αριθμό των άσκοπων χειρουργικών επεμβάσεων θυρεοειδεκτομών.