Διερεύνηση της νευροπροστατευτικής δράσης της τοπιραμάτης σε τραυματικό πρότυπο εγκεφαλικής βλάβης σε επίμυες
Authors: Κουζούνιας Κωνσταντίνος 
Published: January 2014

Το τραύμα αποτελεί σήμερα την πρώτη αίτια θανάτου στις ηλικίες κάτω των 45 ετών στιςαναπτυγμένες κοινωνίες, ενώ στις μισές περίπου περιπτώσεις των θανάτων από τραύμασυνυπάρχουν βαριές κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις ως κυρίως υπεύθυνες για το θάνατο τουασθενούς. Στην εποχή μας η πρόγνωση ενός υψηλού ποσοστού ασθενών με κρανιοεγκεφαλική κάκωση εξακολουθεί να είναι κακή πάρα τις σχετικές βελτιώσεις τωντελευταίων δεκαετιών. Το δεδομένο αυτό συνεπάγεται υψηλό κοινωνικό και οικονομικόκόστος. Οι τραυματικές βλάβες του εγκεφαλικού παρεγχύματος χωρίζονται στις πρωτογενείς, που οδηγούν σε οριστική και μη αναστρέψιμη απώλεια των νευρικών κυττάρων και ο μοναδικός τρόπος αντιμετώπισης τους είναι η πρόληψη και στις δευτερογενείς, που εμφανίζονται σε δεύτερο χρόνο και επιτρέπουν δυνατότητες παρέμβασης. Η σύγχρονη θεραπευτική προσέγγιση προσπαθεί να περιορίσει όσο γίνεται περισσότερο τις δευτερογενείς βλάβες αντιμετωπίζοντας τα αίτια που τις προκαλούν. Η αντιμετώπιση των συστηματικών αιτίων των δευτερογενών βλαβών έχει οδηγήσει προοδευτικά σε σημαντική βελτίωση της πρόγνωσης των κρανιοεγκεφαλικών κακώσεων τις τελευταίες δεκαετίες τάση που παρουσιάζει πλέον στασιμότητα. Με αυτά τα δεδομένα η έρευνα στρέφεται στην καλύτερη κατανόηση της παθοφυσιολογίας της κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης με απώτερο σκοπό την ανακάλυψη φαρμάκων και ουσιών που να μπορούν να προστατεύσουν τον τραυματισμένο εγκεφαλικό ιστό από τις δευτερογενείς βλάβες σε βιοχημικό επίπεδο. Ένας μεγάλος αριθμός ουσιών και φαρμακευτικών σκευασμάτων δοκιμάζονται τα τελευταία χρόνια προς την κατεύθυνση της νευροπροστασίας σε διάφορα πειραματικά μοντέλα ισχαιμίας επιληπτογόνου δραστηριότητος ή κρανιοεγκεφαλικών κακώσεων. Κεντρική θέση σε αυτές τις έρευνες κατέχουν τα αντιεπιληπτικά φάρμακα αυτή η ανομοιογενής ομάδα χημικών ουσιών των οποίων οι μηχανισμοί δράσης σχετίζονται με τους μηχανισμούς του κυτταρικού θανάτου, γεγονός που οδήγησε στην υπόθεση ότι τα αντιεπιληπτικά φάρμακα μπορεί να έχουν έκτος από αντιεπιληπτική και νευροπροστατευτική δράση. Η τοπιραμάτη ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο νέας γενιάς με πολλαπλούς μηχανισμούς δράσης και ιδιαίτερα ευνοϊκό φαρμακοκινητικό προφίλ φαίνεται να έχει πολλές προοπτικές προς την κατεύθυνση αυτή. Σε προκλινικές μελέτες σε πρότυπα ισχαιμίας και επιληψίας αποδείχτηκε η νευροπροστατευτική δράση της τοπιραμάτης. Η μοναδική μελέτη, στην οποία δοκιμάστηκε η τοπιραμάτη σε πρότυπο τραυματικής εγκεφαλικής βλάβης παρουσίασε μέτρια και διφορούμενα αποτελέσματα. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση της νευροπροστατευτικής δράσης της τοπιραμάτης σε τραυματικό πρότυπο εγκεφαλικής βλάβης σε επίμυες. Για τις ανάγκες της μελέτης κατασκευάστηκε ένα νέο πρότυπο πρόκλησης τραυματικής εγκεφαλικής βλάβης που έπρεπε να χαρακτηρίζεται από αξιοπιστία, επαναληψιμότητα, ακρίβεια και χαμηλό κόστος. Χρησιμοποιήθηκαν 75 αρσενικοί αρουραίοι ράτσας Wistar ηλικίας περίπου τριών μηνών και βάρους 340-470 mg από τους οποίους οι δώδεκα χρησιμοποιήθηκαν για τη σταθεροποίηση του προτύπου. Έγιναν δύο μελέτες: η πρώτη εξέτασε τη δράση τηςτοπιραμάτης σε κλινικό και ιστολογικό επίπεδο χορηγούμενης σε δοσολογία των 40 και 60mg/kg ενδοπεριτοναΐκα σε σύγκριση με ομάδα ελέγχου που έλαβε placebo και η δεύτερηεξέτασε τη δράση της τοπιραμάτης στο βαθμό του εγκεφαλικού χορηγούμενης σε δοσολογία των 60 mg/kg οιδήματος. Τα αποτελέσματα συνοψίζονται ως έξης: α) Η τοπιραμάτη χορηγούμενη σε δόσεις 40 και 60 mg ενδοπεριτοναΐκα βελτιώνει τις νευρολογικές επιδόσεις, ήδη από το πρώτο δεκαήμερο μετά την κάκωση και οδηγεί σε ταχύτερη ανάρρωση σε τραυματικό πρότυπο εγκεφαλικής βλάβης σε επίμυες χωρίς η υψηλότερη δοσολογία να επιτυγχάνει καλύτερα αποτελέσματα. β) Η τοπιραμάτη χορηγούμενη στις προαναφερόμενες δόσεις δεν μειώνει το τελικό ανατομικό μέγεθος της βλάβης. γ) Η τοπιραμάτη χορηγούμενη σε δοσολογία 60mg/kg δεν μειώνει στατιστικά σημαντικά το βαθμό του εγκεφαλικού οιδήματος αν και τα ζώα που έλαβαν το φάρμακο είχαν την τάση να παρουσιάζουν χαμηλότερα επίπεδα οιδήματος σε σχέση με αυτά που δεν το έλαβαν και δ) Το νέο πρότυπο πρόκλησης τραυματικής εγκεφαλικής βλάβης με την τεχνική της πτώσης βάρους από ύψος που δημιουργήθηκε για τις ανάγκες της μελέτης είναι απλό αξιόπιστο επαναλαμβανόμενο με ικανοποιητική ακρίβεια και χαμηλού κόστους. Συμπερασματικά η τοπιραμάτη αποδείχτηκε ότι διαθέτει νευροπροστατευτική δράση σεκλινικό επίπεδο και σε πρότυπο τραυματικής εγκεφαλικής βλάβης ενώ προέκυψαν ενδείξεις ότι μπορεί να μειώνει το βαθμό του εγκεφαλικού οιδήματος χωρίς όμως να έχει επίδραση στο τελικό μέγεθος της ανατομικής βλάβης. Η μελέτη αυτή επιβεβαιώνει τα κλινικά και ιστολογικά ευρήματα προηγουμένων μελετών θέτει με σαφήνεια το ερώτημα της ευεργετικής επίδρασης της τοπιραμάτης στο εγκεφαλικό οίδημα και αναδεικνύει το εύρημα ότι δόσεις άνω των 40mg/kg όχι μόνο δεν δίνουν καλύτερα αποτελέσματα αλλά πιθανώς λίγο χειρότερα σε σχέση με μικρότερες δόσεις. Η παρούσα μελέτη με τα ευρήματα και τα ερωτήματα που ανέδειξε μπορεί να συμβάλλει στην εισαγωγή της τοπιραμάτης σε κλινικές μελέτες που θα στοιχειοθετήσουν την ευεργετική της δράση σε ασθενείς μεκρανιοεγκεφαλικές κακώσεις καθιστώντας την έτσι ένα σημαντικό νευροπροστατευτικόφάρμακο και για τις τραυματικές εγκεφαλικές βλάβες.