Ο ρόλος των πρωτεϊνών που αλληλεπιδρούν με τον κυτταροσκελετό ακτίνης στα ουροθηλιακά καρκινώματα της ουροδόχου κύστης στον άνθρωπο
Authors: Αθανασοπούλου Αφροδίτη 
Published: September 2021

Το ουροθηλιακό καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης αποτελεί την ένατη σε συχνότητα κακοήθεια παγκοσμίως με κίνδυνο διπλάσιο για τους άνδρες συγκριτικά με τις γυναίκες. Στην παθογένειά του εμπλέκονται δύο διακριτά βιολογικά μονοπάτια: από το φυσιολογικό ουροθήλιο η νεοπλασματική διεργασία μέσω in situ καρκινώματος καταλήγει σε μυοδιηθητικό ουροθηλιακό καρκίνωμα, ενώ μέσω υπερπλασίας καταλήγει σε χαμηλού βαθμού κακοήθειας ουροθηλιακό νεόπλασμα, με διακριτά μοριακά χαρακτηριστικά για την κάθε οδό. Στην περίπτωση χαμηλού βαθμού κακοήθειας καρκινωμάτων εμπλέκονται μεταλλάξεις των HRAS και FGFR, ενώ στα μυοδιηθητικά καρκινώματα εμπλέκονται κυρίως μεταλλάξεις των ογκογονιδίων p53 και Rb. Η πρόγνωση είναι ανάλογη του βαθμού διαφοροποίησης και του σταδίου, με τα μυοδιηθητικά καρκινώματα να υποτροπιάζουν και να παρουσιάζουν χαμηλό ποσοστό πενταετούς επιβίωσης (5%).Ο κυτταροσκελετός ακτίνης αποτελεί μια δυναμική δομή αποτελούμενη από νημάτια πολυμερισμένης σφαιρικής ακτίνης καθώς και από πλήθος ρυθμιστικών πρωτεϊνών. Ο κυτταροσκελετός ακτίνης έχει σημαντικές λειτουργίες καθώς παρέχει στο κύτταρο δυνατότητα κίνησης, επικοινωνίας-πρόσφυσης στην εξωκυττάρια ουσία, διατήρησης του σχήματος και της πολικότητάς του, εξωκυττάρωσης και ενδοκυττάρωσης. Ο πολυμερισμός ακτίνης με τη βοήθεια των πρωτεϊνών που δεσμεύονται σε αυτή , έχει σαν αποτέλεσμα τη δημιουργία προεξεχόντων δομών της κυτταρικής μεμβράνης, όπως ελασματοπόδια και πόδια διήθησης, τα οποία προσδίδουν διηθητικό δυναμικό στο κύτταρο. Επιπλέον, η αναδιαμόρφωση του κυτταροσκελετού ακτίνης είναι απολύτως απαραίτητη για την απόκτηση διηθητικής συμπεριφοράς του κυττάρου και συμμετέχει στην επιθηλιομεσεγχυματική μετατροπή με το σχηματισμό ψευδοπόδιων.Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να εξετάσουμε την έκφραση πρωτεινών που αλληλεπιδρούν με τον κυτταροσκελετό ακτίνης στα ουροθηλιακά καρκινώματα της ουροδόχου κύστης σε σχέση με παθολογονατομικές παραμέτρους ενδεικτικές της βιολογικής συμπεριφοράς αυτών των νεοπλασμάτων. Συνεπώς, μελετήσαμε την έκφραση των πρωτεινών εζρίνης, παξιλλίνης και κορτακτίνης σε 104 ουροθηλιακά νεοπλάσματα ουροδόχου κύστης με την μέθοδο της ανοσοιστοχημείας και εξετάσαμε την πιθανή συσχέτιση των πρωτεϊνών αυτών με παθολογοανατομικές παραμέτρους της νόσου όπως η διήθηση του μυϊκού χιτώνα καθώς και την σχέση αυτών των πρωτεινών τόσο μεταξύ τους, όσο και με τους παράγοντες επιθήλιο-μεσεγχυματικής μετατροπής E-καντχερίνη, β-κατενίνη και τον προγνωστικό δείκτη p53. Η μειωμένη ανοσοϊστοχημική έκφραση της εζρίνης σχετίστηκε με επιθετική βιολογική συμπεριφορά και επιπλέον η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι η μεμβρανική ανοοσοϊστοχημική έκφρασή της αποτελεί ανεξάρτητο προβλεπτικό παράγοντα της διήθησης του μυϊκού χιτώνα στα ουροθηλιακά καρκινώματα της ουροδόχου κύστης. Η μειωμένη ανοσοϊστοχημική έκφραση της παξιλλίνης σχετίστηκε με διηθητική συμπεριφορά, ενώ η ανοσοϊστοχημική έκφραση της κορτακτίνης ήταν μεγαλύτερη στα ουροθηλιακά καρκινώματα της ουροδόχου κύστης και σχετίστηκε με επιθετική βιολογική συμπεριφορά. Επιπλέον, η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι η ότι η μεμβρανική και κυτταροπλασματική έκφραση της κορτακτίνης αποτελεί ανεξάρτητο προβλεπτικό παράγοντα τουβαθμού διαφοροποίησης. του σταδίου pT και της διήθησης. Επίσης, η στατιστική ανάλυση δεν ανέδειξε καμία στατιστικώς σημαντική διαφορά στην έκφραση της Ε-κατχερίνης σε σχέση με τις παθολογοανατομικές παραμέτρους που εξετάσθηκαν, ενώ ανέδειξε στατιστικώς σημαντική διαφορά στην μεμβρανική έκφραση της β-κατενίνης σε σχέση με το βαθμό διαφοροποίησης, την παρουσία διήθησης, την διήθηση του μυϊκού χιτώνα και το στάδιο της νόσου. Επίσης, παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στην έκφραση του p53 σε σχέση με την παρουσία διήθησης καθώς και με το στάδιο της νόσου. Τέλος, η ανοσοϊστοχημική έκφραση της εζρίνης βρέθηκε να σχετίζεται στατιστικώς σημαντικά με την έκφραση της Ε-κατχερίνης και την έκφραση της παξιλλίνης, ενώ η ανοσοϊστοχημική έκφραση της παξιλλίνης και της κορτακτίνης βρέθηκε να σχετίζεται με την έκφραση της πρωτεΐνης p53.Συμπερασματικά, η μειωμένη έκφραση της εζρίνης και της παξιλλίνης και η αυξημένη έκφραση της κορτακτίνης σχετίζεται με επιθετικά χαρακτηριστικά των ουροθηλιακών καρκινωμάτων της ουροδόχου κύστης του ανθρώπου. Μία πιθανή εξήγηση της συμμετοχής της εζρίνης στην απόκτηση διηθητικού δυναμικού των ουροθηλιακών κακρινικών κυττάρων, είναι η μειωμένη κυτταρική συνοχή, όπως αποτυπώνεται από τη σχέση της χαμηλής έκφρασης της εζρίνης με τη χαμηλή επίσης έκφραση της E-καντχερίνης. Επιπλέον, η ισχυρή συσχέτιση της έκφρασης της εζρίνης με αυτή της παξιλλίνης στη μελέτη αυτή, προτείνει μια πιθανή σηματοδοτική συνεργασία μεταξύ των πρωτεϊνών που ρυθμίζουν την F-ακτίνη, κατά τη διαδικασία της διήθησης στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Τέλος, τα παραπάνω μόρια, θα μπορούσαν ενδεχομένως να χρησιμοποιηθούν μελλοντικά ως βιοδείκτες στα ουροθηλιακά καρκινώματα, προσδιορίζοντας τους ασθενείς εκείνους που έχουν τάση υποτροπής, εξέλιξης και μετάστασης της νόσου.