Διερεύνηση συμβολής κλινικοεργαστηριακών και γενετικών παραγόντων στη λεμφωματογένεση στο σύνδρομο Sjogren
Authors: Φραγκιουδάκη Σοφία 
Published: September 2021

Το σύνδρομο Sjogren’s (σS) είναι μια χρόνια, συστηματική, αυτοάνοση διαταραχή, που επηρεάζει τους εξωκρινείς αδένες, κυρίως τους σιελογόνους και δακρυϊκούς, με αποτέλεσμα την δυσλειτουργία των εκκριτικών διεργασιών τους. Μεταξύ των συστηματικών αυτοανόσων διαταραχών, το σS προσδίδει τον μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης ΝΗΛ και έχουν προσδιοριστεί κλινικοεργαστηριακοί και γενετικοί παράγοντες κινδύνου για τη λεμφωματογένεση στο σS. Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν η διαμόρφωση ενός προγνωστικού μοντέλου για την ανάπτυξη του ΝHΛ, με βάση τα κλινικά, ορολογικά και ιστοπαθολογικά ευρήματα των σS ασθενών, κατά τη στιγμή της διάγνωσης της νόσου. Για τον προσδιορισμό των παραγόντων κινδύνου για την ανάπτυξη του ΝHΛ, πραγματοποιήθηκε καταγραφή των κλινικών, ορολογικών και ιστοπαθολογικών παραμέτρων σε 381 σS ασθενείς χωρίς λέμφωμα και 92 σS ασθενείς με NΗΛ, τη στιγμή της διάγνωσης της νόσου. Με τη χρήση πολυπαραγοντικών μοντέλων, η διόγκωση των σιελογόνων αδένων, η λεμφαδενοπάθεια, το φαινόμενο Raynaud, τα αντί-Ro/SSA ή/και αντί-La/SSB αυτοαντισώματα, η παρουσία του ρευματοειδούς παράγοντα, η μονοκλωνική γαμμαπάθεια και τα χαμηλά επίπεδα της πρωτεΐνης C4 του συμπληρώματος αναδείχθηκαν ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες για την ανάπτυξη NHΛ. Με βάση τον αριθμό των ανεξαρτήτων παραγόντων κινδύνου, διαμορφώσαμε έναν αλγόριθμο στην κλινική πράξη με στόχο την πρόβλεψη κινδύνου για την ανάπτυξη του NHΛ. Έτσι, οι ασθενείς που παρουσιάζουν ≤ 2 παράγοντες κινδύνου έχουν 3.8% πιθανότητα εμφάνισης NHΛ, εκείνοι με 3 έως 6 παράγοντες κινδύνου 39.9% πιθανότητα, ενώ η παρουσία και των 7 παραγόντων κινδύνου αντιστοιχεί σε 100% πιθανότητα ανάπτυξης NHΛ.Γενετικές και χρωμοσωμικές ανωμαλίες, καθώς και επιγενετικοί μηχανισμοί, με κύριο εκπρόσωπο την μεθυλίωση του DNA, έχουν ενοχοποιηθεί στην παθογένεση τόσο των αυτοανόσων διαταραχών, όσο και του NHΛ. Στην παρούσα μελέτη, διερευνήθηκε επιπλέον η πιθανή συμβολή των πολυμορφισμών του γονιδίου Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) -σημαντικού για το μονοπάτι της μεθυλίωσης και σύνθεσης του DNA- στη σχετιζόμενη με το σS λεμφωματογένεση. 356 σS ασθενείς, από τους οποίους οι 75 είχαν MALT και οι 19 μη-MALT NHΛ και 600 υγιείς μάρτυρες διερευνήθηκαν για την ανίχνευση των πολυμορφισμών του MTHFR. Επιπλέον, αξιολογήθηκαν τα επίπεδα μεθυλίωσης του DNA του υποκινητή του LINE-1 (long interspersed nuclear element 1) ρετρομεταθετού στοιχείου με τη μέθοδο αλληλούχισης pyrosequencing σε DNA από 55 ιστούς σιελογόνων αδένων σS ασθενών και προσδιορίστηκαν τα θραύσματα της διπλής έλικας του DNA σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος 13 σS ασθενών, χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία comet assay. Η ανάλυση σύμφωνα με τον υπότυπο του λεμφώματος αποκάλυψε αυξημένη συχνότητα του C677T TT γονοτύπου και του αλληλόμορφου Τ, καθώς και μειωμένο επιπολασμό του A1298C AC-CC γονοτύπου στην ομάδα με σS και μη-MALT λέμφωμα. Ο MTHFR C677T TT γονότυπος συσχετίστηκε με μειωμένα επίπεδα μεθυλίωσης του DNA, ενώ ο MTHFR A1298C AC γονότυπος συσχετίστηκε με μειωμένα επίπεδα των θραυσμάτων της διπλής έλικας του DNA.