Αδιποκίνες ομφαλίου λώρου και η σχέση τους με την ανάπτυξη κατά την ενδομήτρια ζωή και την πρώιμη βρεφική ηλικία
Authors: Καρακώστα Πολυξένη 
Published: August 2021

Εισαγωγή: Ολοένα και αυξανόμενος όγκος ιατρικών μελετών προτείνει ότι αρκετές ασθένειες της ενήλικης ζωής προγραμματίζονται ενδομήτρια από το περιγεννητικό περιβάλλον. Η υπόθεση του εμβρυικού προγραμματισμού προτάθηκε από τον Barker τη δεκαετία του ’80, μετά από σειρά επιδημιολογικών παρατηρήσεων που συνέδεαν το χαμηλό βάρος γέννησης με αυξημένο κίνδυνο για αντίσταση στην ινσουλίνη, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και μεταβολικό σύνδρομο ενήλικης ζωής. Εναλλακτικά, το υψηλό βάρος γέννησης έχει ενοχοποιηθεί για την ανάπτυξη αντίστοιχων μεταβολικών διαταραχών. Το μητρικό μεταβολικό σύνδρομο με τις συνιστώσες του μαζί με το θυρεοειδικό προφίλ θα μπορούσαν να αποτελούν έναν υπεύθυνο αιτιολογικό μηχανισμό, ωστόσο η υπόθεση αυτή δεν έχει ερευνηθεί επαρκώς. Για τη μελέτη και εκτίμηση της ποιότητας της ενδομήτριας ζωής, γίνεται τα τελευταία χρόνια προσπάθεια ανεύρεσης αξιόπιστων βιολογικών δεικτών. Πολλά υποσχόμενη κατηγορία είναι οι ορμόνες που παράγονται από το λιπώδη ιστό και ονομάζονται αδιποκίνες. Κυριότερος εκπρόσωπος των αδιποκινών είναι η λεπτίνη, της οποίας η συνεισφορά στην εμβρυική και βρεφική ανάπτυξη αποτελεί αντικείμενο μεγάλου ερευνητικού ενδιαφέροντος. Σκοπός: Ο συνολικός στόχος αυτής της μελέτης είναι η εκτίμηση της επίδρασης του μητρικού μεταβολικού και θυρεοειδικού προφίλ στην ανάπτυξη τόσο προ- όσο και μετα-γεννητικά (βρεφική ηλικία και πρώιμη παιδική ηλικία), μέσω επίδρασης στη λεπτίνη ομφαλίου λώρου.Ειδικοί σκοποί:•η δημιουργία εύρους φυσιολογικών τιμών για τα επίπεδα της TSH, της ελεύθερης Τ3 και Τ4, σε εγκύους στην Κρήτη•η διερεύνηση της σχέσης μεταξύ νόσων του θυρεοειδούς / ορολογικής θυρεοειδικής αυτοανοσίας και επιπλοκών κύησης / περιγεννητικών αποτελεσμάτων•η διερεύνηση της σχέσης μεταξύ μεταβολικού συνδρόμου στην αρχή της κύησης και κίνδυνου για ανάπτυξη διαβήτη κύησης και για γέννηση πρόωρου ή υπολειπόμενης ενδομήτριας ανάπτυξης νεογνού•η δημιουργία εύρους φυσιολογικών τιμών λεπτίνης ομφαλίου λώρου•η αξιολόγηση της επίδρασης του μητρικού σωματικού βάρους πριν και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης στα επίπεδα λεπτίνης ομφάλιου λώρου•η μελέτη της σχέσης μεταξύ λεπτίνης ομφαλίου λώρου και νεογνικών ανθρωπομετρικών μετρήσεων στη βιβλιογραφία και η εκτίμηση του συνόλου των αποτελεσμάτων αυτών μέσω μιας μεταανάλυσης•η διερεύνηση της σχέσης μεταξύ λεπτίνης ομφαλίου λώρου και εμβρυικής/ βρεφικής και παιδικής ανάπτυξηςΜεθοδολογία: Η παρούσα μελέτη χρησιμοποιεί τον πληθυσμό μελέτης της προοπτικής μελέτης μητέρας-παιδιού «Ρέα». Η πρώτη συνάντηση με τις γυναίκες πραγματοποιήθηκε πριν από τη συμπλήρωση της 15ης εβδομάδας κύησης. Οι συμμετέχουσες κλήθηκαν να δώσουν δείγματα αίματος και ούρων και να συμμετέχουν στη συμπλήρωση ερωτηματολογίων με συνέντευξη. Στη συνέχεια, νέες συναντήσεις πραγματοποιήθηκαν τον 6ο μήνα της εγκυμοσύνης και κατά τον τοκετό. Σχετικά με την παρακολούθηση των παιδιών, ακολούθησε συνάντηση στους έξι και δεκαοκτώ μήνες, καθώς και τέσσερα έτη μετά τη γέννηση. Η συλλογή δεδομένων έγινε από ερωτηματολόγια, από τον ιατρικό φάκελο και την κλινική εξέταση μητέρων και παιδιών. Οι πληροφορίες που συλλέχτηκαν αφορούσαν πλήθος παραγόντων, όπως κοινωνικό-δημογραφικά στοιχεία, διατροφή, εκθέσεις σε περιβαλλοντικούς παράγοντες, τρόπο ζωής, ιατρικό ιστορικό, πορεία κύησης, νοσηρότητες, ανθρωπομετρικές μετρήσεις και άλλα. Η μελέτη εγκρίθηκε από την Επιτροπή Βιοηθικής και Δεοντολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου (AM: 96/6-2-2007) και όλοι οι συμμετέχοντες έδωσαν έγγραφη συγκατάθεση μετά από πλήρη περιγραφή της μελέτης. Οι αναλύσεις των βιολογικών δειγμάτων της μελέτης έγινε στο Βιοχημικό, Ενδοκρινολογικό και Ανοσολογικό Εργαστήριο του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου.Για τη θέσπιση εύρους φυσιολογικών τιμών θυρεοειδικών ορμονών και λεπτίνης ομφαλίου λώρου καθώς και για τη συγγραφή της μεταανάλυσης ακολουθήσαμε πρότυπες κατευθυντήριες οδηγίες.Οι συγχυτικοί παράγοντες που συμπεριλήφθηκαν στα τελικά πολυπαραγοντικά μοντέλα αποτελούνταν από μεταβλητές, με δυνητική ή τεκμηριωμένη σχέση με τις μεταβλητές «έκθεσης» ή/και «αποτελέσματος».Για τις μονοπαραγοντικές συσχετίσεις των κατηγορικών μεταβλητών, χρησιμοποιήθηκε ο έλεγχος Pearson chi-square ή το Fisher’s exact test, ενώ για τη σύγκριση συνεχών μεταβλητών οι δοκιμασίες T-test και οne way ANOVA για τους παραμετρικούς ελέγχους και οι δοκιμασίες Kruskal-Wallis και Mann-Whitney για τους μη παραμετρικούς.Για να μελετηθεί η επίδραση των επιμέρους «εκθέσεων» στα αντίστοιχα αποτελέσματα, εφαρμόστηκαν μοντέλα λογαριθμικής διωνυμικής παλινδρόμησης ή λογαριθμικής παλινδρόμησης κατά Poisson, μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης ή γραμμικής παλινδρόμησης, λαμβάνοντας υπόψη την ύπαρξη συγχυτικών παραγόντων. Η τροποποίηση αποτελέσματος εκτιμήθηκε με τη δοκιμασία του λόγου πιθανοφάνειας. Σε όλες τις αναλύσεις, ως επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε το p<0.05, ενώ υπολογίστηκαν τα διαστήματα εμπιστοσύνης στο 95%.Η στατιστική ανάλυση των δεδομένων έγινε με τη χρήση των στατιστικών πακέτων STATA, έκδοση 10.0 (StataCorp LP, College Station, Texas) και SPSS, έκδοση 18 (SPSS INC, Chicago, IL). Αποτελέσματα: Το εύρος φυσιολογικών τιμών για το 1ο τρίμηνο της κύησης ήταν: TSH 0.05 έως 2.53 μIU/mL, ελεύθερη Τ3 2.37 - 8.02 pmol/L και ελεύθερη Τ4 12.23 – 19.69 pmol/L. Για το δεύτερο τρίμηνο, τα αντίστοιχα διαστήματα αναφοράς ήταν: 0.18 – 2.73 μIU/mL για την TSH, 2.73 – 8.13 pmol / L για την ελεύθερη Τ3, και 11.20 - 18.66 pmol / L για την ελεύθερη T4.Ο συνδυασμός υψηλής TSH και ορολογικής αντιθυρεοειδικής αυτοανοσίας συσχετίστηκε με αυξημένο κατά τέσσερις φορές κίνδυνο για διαβήτη κύησης (RR: 4.3, 95 % CI = 2.1 - 8.9) και η ύπαρξη υψηλών τίτλων αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων αύξησε τον κίνδυνο για αυτόματο πρόωρο τοκετό κατά 70% (RR: 1.7, 95 % CI = 1.1 με 2.8). Η υψηλή TSH σχετίστηκε με τριπλάσιο κίνδυνο για γέννηση χαμηλού βάρους νεογνού είτε στον ορό υπήρχαν αντιθυρεοειδικά αντισώματα (RR: 3.1 , 95 % CI = 1.2 – 8.0), είτε όχι (RR: 2.6, 95 % CI = 1.1 - 5.9).Οι γυναίκες με μεταβολικό σύνδρομο είχαν υψηλότερο κίνδυνο για την ανάπτυξη διαβήτη κύησης (RR = 3.17, 95%CI: 1.06 - 9.50) και γέννηση πρόωρου νεογνού (relative risk (RR) = 2.93, 95% CI: 1.53, 5.58), ενώ μεταξύ των συνιστωσών του μεταβολικού συνδρόμου, ο πιο σημαντικός παράγοντας κινδύνου για προωρότητα ήταν η υπέρταση (RR: 2.92, 95%CI : 1.57 – 9.77). Η γέννηση νεογνού με υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη συσχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης στην αρχή της κύησης (RR: 1.14, 95%CI: 1.08 - 1.20) και αυξημένα επίπεδα διαστολικής αρτηριακής πίεσης (RR: 1.27, 95%CI: 1.00 – 1.61).44 μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια για εισαγωγή στη μεταανάλυση διερεύνησης της σχέσης μεταξύ λεπτίνης ομφαλίου λώρου και νεογνικών ανθρωπομετρικών μετρήσεων. Όλες οι μελέτες ανέδειξαν μια μέτρια αλλά σαφή θετική συσχέτιση μεταξύ επιπέδων λεπτίνης ομφαλίου λώρου και βάρους γέννησης, με συνολικό συντελεστή συσχέτισης (r) 0.46 [95%CI 0.43, 0.50]. Στατιστικά σημαντική θετική συσχέτιση βρέθηκε και μεταξύ λεπτίνης και μήκους γέννησης (r = 0.29 [95%CI 0.23, 0.34]), όπως επίσης και με το δείκτη παχυσαρκίας ponderal index (r = 0.36 [95%CI 0.31,0.41]). Δεν υπήρχαν ενδείξεις για ύπαρξη σφάλματος δημοσίευσης. Τα διαστήματα αναφοράς για τα φυσιολογικά επίπεδα λεπτίνης ομφαλίου λώρου ήταν 1.4 – 18.2 ng / mL για τα άρρενα και 2.0 – 25.8 ng / mL για τα θήλεα νεογνά.Οι μητέρες που ήταν υπέρβαρες/παχύσαρκες πριν από την εγκυμοσύνη είχαν διπλάσιο κίνδυνο για υπερλεπτιναιμία ομφάλιου λώρου (RR: 2.1 [95% CI: 1.4, 3.2]), ενώ η αύξηση του σωματικού βάρους κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, πάνω από τις ευρωπαϊκές συστάσεις, συνδέθηκε με τρεις φορές αυξημένη λεπτίνη ομφάλιου λώρου (RR: 3.0 [95% CI: 1.5, 6.3]).Τα υψηλά επίπεδα λεπτίνης συσχετίστηκαν θετικά με το βάρος γέννησης (β- coef : 176.5 [ 95 % CI: 133.0, 220.0]), την περίμετρο κεφαλής (β-coef: 2.5 [95 %CI: 0.7, 4.2]) και το δείκτη παχυσαρκίας ponderal index, (β - coef: 1.0 [95 %CI : 0.6 , 1.4]), ενώ η υπολεπτιναιμία με τον πρόωρο τοκετό (OR : 6,9 [95 % CI: 3.6– 13.2]).Τα νεογνά που γεννήθηκαν με χαμηλά επίπεδα λεπτίνης ομφάλιου λώρου είχαν σχεδόν 80% αυξημένο κίνδυνο για ταχεία αύξηση του σωματικού βάρους κατά τους πρώτους 3 μήνες της ζωής (RR : 1.83 [95 % CI: 1.17, 2.85]). Αντίθετα, η αύξηση της λεπτίνης κατά μια σταθερά απόκλιση, σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο για αργή αύξηση σωματικού βάρους τόσο κατά τους 3 όσο και κατά τους 6 πρώτους μήνες ζωής (RR : 1.23 [95 % CI : 1.05 , 1.45] και RR: 1.52 [95 % CI : 1.09 , 2.13]). Τα αυξημένα επίπεδα λεπτίνης ομφαλίου λώρου σχετίστηκαν με ελαττωμένο βάρος και ύψος σε όλες τις ηλικίες από τα 2 έως τα 4 έτη. Η λεπτίνη ομφαλίου λώρου δεν σχετίστηκε με κανένα καρδιομεταβολικό παράγοντα κινδύνου στην πρώιμη παιδική ηλικία (δερματικές πτυχές, αρτηριακή πίεση, λιπαιδαιμικό προφίλ, CRP, αδιποκίνες).Συμπεράσματα: Αντικείμενο αυτής της διατριβής ήταν η μελέτη του ενδομήτριου προγραμματισμού της νεογνικής και βρεφικής ανάπτυξης, όπως η σχέση αυτή διαμορφώνεται υπό την επίδραση του μητρικού μεταβολικού προφίλ. Το μεταβολικό προφίλ των μητέρων μελετήθηκε τόσο με τη μορφή του μεταβολικού συνδρόμου και της παχυσαρκίας πριν και κατά τη διάρκεια της κύησης, όσο και με το θυρεοειδικό προφίλ στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Και οι δυο αυτές συνιστώσες του μητρικού μεταβολικού προφίλ φάνηκαν ικανές να επηρεάσουν ενδομήτριες συνθήκες, να οδηγήσουν σε προσαρμοστικές μεταβολές και αλλαγές στη λειτουργία οργάνων και ιστών προκαλώντας αναπτυξιακό προγραμματισμό, και τελικά να επηρεάσουν τη νεογνική ανάπτυξη. Τόσο η νεογνική όσο και η βρεφική ανάπτυξη προδιαθέτουν για τη μελλοντική εμφάνιση μεταβολικού συνδρόμου και παχυσαρκίας στην παιδική και ενήλικη ζωή. Για τη μελέτη της ενδομήτριας ζωής χρησιμοποιήσαμε ως βιοδείκτη τη λεπτίνη ομφαλίου λώρου.Από τα αποτελέσματά μας, το μεταβολικό σύνδρομο κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (3,6% του πληθυσμού της μελέτης Ρέα) φάνηκε να συνδέεται με την νεογνική προωρότητα, ενώ κάποιες από τις συνιστώσες του (ινσουλίνη και διαστολική πίεση) σχετίστηκαν με γέννηση νεογνού υπολειπόμενης ανάπτυξης. Επιπλέον, το ίδιο το σωματικό βάρος της μητέρας, είτε πριν την εγκυμοσύνη (33,3% των μητέρων είχαν αυξημένο ΔΜΣ) είτε κατά τη διάρκεια αυτής (23,4% των μητέρων «πήραν» περισσότερο από το συνιστώμενο βάρος), φάνηκε να επηρεάζει το ενδομήτριο περιβάλλον, όπως αντανακλάται από τη λεπτίνη ομφαλίου λώρου. Η συσχέτιση μεταξύ μητρικού υποσιτισμού και ανεπαρκούς ενδομήτριας ανάπτυξης, χαμηλού βάρους γέννησης και τελικά αυξημένου κίνδυνου για μεταβολικό σύνδρομο στην ενήλικη ζωή ήταν γνωστή από τα τέλη της δεκαετίας του ‘80. Με τα τωρινά δεδομένα σχηματίζεται ένα μοντέλο διαγενεακού κύκλου της παχυσαρκίας, στο οποίο οι γυναίκες με υψηλό ΔΜΣ προ εγκυμοσύνης γεννούν υπέρβαρα παιδιά, επιρρεπή στη συνέχεια σε εκδήλωση παχυσαρκίας στην ενήλικη ζωή.Το μητρικό θυρεοειδικό προφίλ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης συνδέθηκε με αυξημένο κίνδυνο για γέννηση χαμηλού βάρους νεογνού, αλλά και με νεογνική προωρότητα. Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη στη διεθνή βιβλιογραφία που αφορά εγκύους στη γεωγραφική περιοχή της Κρήτης. Παρότι ο επιπολασμός θυρεοειδικής αυτοανοσίας σε σχέση με άλλες χώρες ήταν παρόμοιος (15.6 %), η συχνότητα υψηλών επιπέδων TSH ήταν διπλάσια. Παράλληλα, γυναίκες με υψηλά επίπεδα TSH είχαν δύο φορές υψηλότερο κίνδυνο να γεννήσουν ένα νεογνό χαμηλού βάρους, ενώ ο συνδυασμός υψηλής TSH και αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων σχετίστηκε με τριπλάσια αύξηση του ίδιου κινδύνου. Είναι βιβλιογραφικά γνωστό ότι οι θυρεοειδικές ορμόνες είναι απαραίτητες κατά την ενδομήτρια ζωή για την ανάπτυξη του βρέφους και την ωρίμανση πολλών ιστών, μέσω των δράσεων της αυξητικής ορμόνης και του IGF – 1. Στη μελέτη μας αξιολογήθηκε η χρησιμότητα της λεπτίνης ομφαλίου λώρου ως βιοδείκτη νεογνικής, βρεφικής και παιδικής ανάπτυξης, ικανού να προβλέψει την παχυσαρκία στην παιδική ηλικία. Τα αποτελέσματα ήταν θετικά. Συγκεκριμένα, η λεπτίνη φάνηκε να συμβάλει στον ενδομήτριο προγραμματισμό της παιδικής παχυσαρκίας μέσω άμεσης επίδρασης στη νεογνική ανάπτυξη (όπως η τελευταία αντικατοπτρίζεται στα ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά του νεογνού κατά τη στιγμή της γέννησης), αλλά και μέσω της επίδρασής της στο ρυθμό ανάπτυξης κατά την πρώιμη βρεφική και παιδική ηλικία (σχέση λεπτίνης με τα πρότυπα αργής και γρήγορης ανάπτυξης κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών ζωής και με τις ανθρωπομετρικές μετρήσεις κατά την πρώιμη βρεφική ηλικία). Συμπερασματικά, τόσο το προ- όσο και το μεταγεννητικό περιβάλλον αποτελούν κρίσιμες χρονικές περιόδους για τον προσδιορισμό του μακροχρόνιου μεταβολικού κίνδυνου. Η λεπτίνη εμπλέκεται με τις δράσεις της στα μονοπάτια της όρεξης, της σωματικής ανάπτυξης και του μεταβολικού ρυθμού νωρίς στη ζωή. Η ενδομήτρια έκθεση σε ένα περιβάλλον που ευνοεί την παχυσαρκία, σε συνδυασμό με την ύπαρξη γενετικής προδιάθεσης, είναι ικανή για «προγραμματισμό» του μεταβολικού προφίλ των παιδιών αυτών. Πρόσθετα στοιχεία για βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της ενδομήτριας έκθεσης στη λεπτίνη είναι απαραίτητα, προκειμένου να διευκρινιστούν οι πρώιμοι καθοριστικοί παράγοντες της παχυσαρκίας και να αναπτυχθούν στρατηγικές παρέμβασης, με στόχο την αποτελεσματική πρόληψη της παχυσαρκίας και των μεταβολικών συνεπειών της κατά την παιδική ηλικία.