IDENTIFICAÇÃO DE NOVOS CANDIDATOS A FÁRMACOS ANTICÂNCER INIBIDORES DA PROTEÍNA QUINASE B ATRAVÉS DE MÉTODOS IN SILICO
Authors: Oliveira Dourado Larissa , Evaristo Carneiro Neto Jucelino , Costa Silva Kalyane , Coelho dos Santos Junior Manoelito , Henrique Andrade Leite Franco 
Published: November 2024

O câncer é um grave problema de Saúde Pública, devido a sua dimensão epidemiológica, econômica e social, sendo a segunda principal causa de mortes em todo o mundo. Dentre os tipos existentes, o câncer de mama apresenta-se como o tumor mais letal em mulheres no Brasil, o que torna seu controle, atualmente, um dos grandes desafios que a Saúde Pública enfrenta. Nesse cenário, a busca pela identificação de novos agentes anticâncer se faz urgente visando uma reversão do quadro e maior expectativa de vida para aqueles acometidos pela doença. A proteína quinase B alfa, também conhecida como PKB alfa, é uma enzima que atua como um ponto central na via de sinalização fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) - AKT frequentemente superestimulada em cânceres humanos. Este trabalho possui como objetivo detectar potenciais inibidores para PKB alfa por estratégias computacionais. Desse modo, selecionou-se 45 moléculas potenciais para o estudo, sendo igualmente distribuídas entre compostos provenientes de fontes naturais, busca aleatória e reposicionamento de fármacos através de uma triagem virtual hierárquica (análise de propriedades físico-químicas e acoplamento molecular). A investigação do grupo de moléculas selecionadas após aplicação de filtros físico-químicos, topológicos e predição de toxicidade apontaram a Melosatina B como molécula melhor qualificada no acoplamento molecular do programa AutoDock Vina e cálculo do índice de eficiência com posterior avaliação de interações intermoleculares de natureza hidrofóbica e ligações de hidrogênio analisada pelo servidor PLIP. Portanto, este estudo evidencia a eficácia das abordagens in silico na detecção de compostos promissores destinados ao tratamento do câncer, o que auxilia na investigação de novas terapias para esta doença de manifestação global.
Referências
1 Organização Mundial da Saúde. “Cancer." WHO, 3 de fevereiro de 2023. Disponível em: https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=tab_1. Acesso em: 10 jun. 2024.
2 Organização Mundial da Saúde. "WHO Launches New Roadmap on Breast Cancer." WHO, 3 de fevereiro de 2023. Disponível em: https://www.who.int/news/item/03-02-2023-who-launches-new-roadmap-on-breast-cancer. Acesso em: 29 de setembro de 2023.
3 BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas: câncer de mama. Brasília: Ministério da Saúde, 2018.
4 Mignani, S., Rodrigues, J., Tomas, H., Jalal, R., Singh, P. P., Majoral, J. P.; Vishwakarma, R. A.; Drug Discovery Today 2018, 23, 605.
5 Almeida, V. L. de . et al (2005). Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular específicos e ciclo-celular não específicos que interagem com o DNA: uma introdução. Química Nova, 28(1), 118–129. Doi: 10.1590/S0100-40422005000100021.
6 https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-capivasertib -fulvestrant-breast-cancer
7 Primavera, E. et al. Computer-Aided Identification of Kinase-Targeted Small Molecules for Cancer: A Review on AKT Protein. Pharmaceuticals 2023, 16 (7), 993. Doi: 10.3390/ph16070993
8 Stephens L. et al. Protein kinase B kinases that mediate phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate-dependent activation of protein kinase B. Science. 1998 Jan 30;279(5351):710-4. Doi: 10.1126/science.279.5351.710. PMID: 9445477.
9 Brogi S, Ramalho TC, Kuca K, Medina-Franco JL e Valko M (2020) Editorial: Métodos in silico para design e descoberta de medicamentos. Frente. Química. 8:612. doi: 10.3389/fchem.2020.00612.
10 Addie M. et al. Discovery of 4-amino-N-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide (AZD5363), an orally bioavailable, potent inhibitor of Akt kinases. J Med Chem. 2013 Mar 14;56(5):2059-73. Doi: 10.1021/jm301762v. Epub 2013 Feb 26. PMID: 23394218.
11 Sorokina, M., et al. (2021). COCONUT online: coleção de banco de dados aberto de produtos naturais. Journal of Cheminformatics , 13 (1), 1-13.
12 CHEMAXON. Marvin Sketch version 12.6.6: ChemAxon, 2013.
13 Lipinski, Christopher A. et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced drug delivery reviews, v. 23, n. 1-3, p. 3-25, 1997.
14 Veber, Daniel F. et al. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates. Journal of medicinal chemistry, v. 45, n. 12, p. 2615-2623, 2002.
15 Wichard, J. D. (2017). In silico prediction of genotoxicity. Food and Chemical Toxicology, 106, 595–599.
16 Merlitz, H. B.; Burghardt, B.; Wenzel, W.; Nanotechnology 2003, 1, 44.
17 Pires, D. E., Blundell, T. L., & Ascher, D. B. (2015). pkCSM: predicting small-molecule pharmacokinetic and toxicity properties using graph-based signatures. Journal of medicinal chemistry, 58(9), 4066-4072.
18 Protein Data Bank (1971) Nature New Biology 233:223.
19 Batista V. S. et al. Construção, Otimização e Ancoragem Molecular De Substâncias Bioativas Em Biomacromoléculas: Um Tutorial Prático. Quím Nov. 2021 Jan 1; DOI: 10.21577/0100-4042.20170821.
20 SigmaPlot Trial Version 15.0 (2023) Systat Software, Inc., San Jose, California.
21 Hopkins AL, Groom CR, Alex A. Ligand efficiency: a useful metric for lead selection. Drug Disc. Today. 2004 May 1 [cited 2023 Dec 15];9(10):430–1. DOI: 10.1016/S1359-6446(04)03069-7.
22 Adasme et al. PLIP 2021: expanding the scope of the protein-ligand interaction profiler to DNA and RNA. NAR 2021.
23 The PyMOL Molecular Graphics System,  Schrödinger, LLC.PLoS One. 2011;6(8):e21931. doi: 10.1371/journal.pone.0021931. Epub 2011 Aug 16.
24 Patrick, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. Oxford University Press Inc., New York, 4th ed., 2009.
25 Da Silva Acácio, Regina, et al. "Avaliação da atividade antioxidante do extrato etanólico de Melochia tomentosa Linaeus (1735)." Diversitas Journal 3.2 (2018): 412-428.
26 Deshpande, Rajendra Prabhakar. Part I. Approaches to the total synthesys of Melosatin B. Part II. Approaches to the total synthesis of a benzene analogue of Sesbanine(1987): 0205-0205.
27 Cragg, G. M.; Newmann, D. J.; Snader, K. M.; Journal of Natural Products, 1997, 60, 52; Cragg, G. M.; Newmann, D. J.; Snader, K. M.; Journal of Natural Pro      ducts, 2003, 66, 1022.
28 Maciel, M. A. M. et al. Química Nova, 2002, 25, 429.
29 El-Sayed, M., Verpoorte, R. Catharanthus terpenoid indole alkaloids: biosynthesis and regulation. Phytochem Rev 6, 277–305 (2007). https://doi.org/10.1007/s11101-006-9047-8