Κλινική μελέτη της απόπτωσης με βάση πρωτεΐνες του εγκεφαλονωτιαίου υγρού κα γνωσιακά προκλητά δυναμικά σε ασθενείς με ήπια νοητική έκπτωση
Authors: Παπαλιάγκας Βασίλειος 
Published: August 2021

Άτομα που πάσχουν από ΗΝΔ αντιμετωπίζουν προβλήματα μνήμης μεγαλύτερα από τα αναμενόμενα λόγω γήρανσης, αλλά δεν παρουσιάζουν κάποια άλλη διαταραχή, όπως αυτή της σκέψης, της νόησης και της προσοχής ούτε και διαταραχή στις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής. Σε ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών με ΗΝΔ η ασθένεια εξελίσσεται σε ΝΑ, στην παθογένεια της οποίας πιστεύεται ότι παίζει ρόλο η απόπτωση, μια φυσιολογική διαδικασία απαραίτητη για την ανάπτυξη των πολυκύτταρων οργανισμών. Σκοπός της διατριβής ήταν η εξέταση της νοητικής λειτουργίας ασθενών με ΗΝΔ, η αξιολόγηση της αποπτωτικής διαδικασίας, όπως αυτή προσδιορίζεται με την μέτρηση των επιπέδων πρωτεϊνών του εγκεφαλονωτιαίου υγρού και η εύρεση πιθανών συσχετίσεων με τους μηχανισμούς που εμπλέκονται στην ΗΝΔ και τη ΝΑ, με τη χρήση και των αποτελεσμάτων από εξετάσεις με ΑΓΠΔ. Στη μελέτη έλαβαν μέρος εκατόν είκοσι ένα (121) άτομα, που εξετάσθηκαν στα Εξωτερικά Ιατρεία Μνήμης και Άνοιας της Γ' Νευρολογικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του ΑΠΘ στο Νοσοκομείο «Γ. Παπανικολάου», από τα οποία ενενήντα ένα (91) με ΗΝΔ και τριάντα (30) υγιείς εθελοντές που αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου. Ο μέσος όρος της ηλικίας των ασθενών ήταν 67,1 ±6,9 έτη (εύρος 46-83 έτη) και της ομάδας ελέγχου 68,7±9,9 (εύρος 49-90 έτη). Από την ομάδα των ασθενών τριάντα πέντε (35) ήταν άνδρες και πενήντα έξι (56) γυναίκες, ενώ από την ομάδα ελέγχου, δέκα πέντε (15) ήταν άνδρες και δέκα πέντε (15) γυναίκες. Τα άτομα των δυο ομάδων εμφανίζουν ομοιογένεια ως προς την ηλικία (t-test, t=-0,96, p=0,34) και το φύλο (χ²=1,24, p=0,27). Όλα τα άτομα που συμμετείχαν στη μελέτη υποβλήθηκαν: α) σε εξέταση με ακουστικά γνωσιακά προκλητά δυναμικά (ΑΓΠΔ). Η εξέταση πραγματοποιήθηκε στο Εργαστήριο Κλινικής Νευροφυσιολογίας της Γ’ Νευρολογικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του ΑΠΘ, στο Νοσοκομείο «Γεώργιος Παπανικολάου». Από τους 91 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε εξέταση ακουστικών προκλητών δυναμικών, 43 υποβλήθηκαν σε επανεξέταση μετά από ένα μέσο χρονικό διάστημα 12 μηνών (εύρος 7-17 μήνες) και 11 μετά από χρονικό διάστημα 22 μηνών (εύρος 18- 26 μήνες) από την αρχική εξέταση, ενώ 22 ασθενείς υποβλήθηκαν και σε τρίτη εξέταση μετά από 23 (±3) μήνες από την έναρξη, β) σε ψυχομετρική δοκιμασία MMSE. Επιπλέον στους ασθενείς με ΗΝΔ έγινε κλινική εκτίμηση της κατάστασης της νόσου. Σε 54 ασθενείς πραγματοποιήθηκε μέτρηση της συγκέντρωσης των πρωτεϊνών β-αμυλοειδές₁₋₄₂, τ-πρωτεΐνη, Bcl-2, Fas, Fas-L και κυτόχρωμα c, στο ΕΝΥ των ασθενών, που λήφθηκε με οσφυονωτιαία παρακέντηση. Σε 20 από τους ασθενείς αυτούς πραγματοποιήθηκε δεύτερη μέτρηση σε μέση χρονική απόσταση 11,5 μηνών από την πρώτη. Κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης σε 5 ασθενείς η ΗΝΔ εξελίχθηκε σε ΝΑ. Πραγματοποιήθηκε στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων σε όλες τις παραμέτρους των μετρήσεων στα άτομα της ομάδας ελέγχου και σε αυτά με ΗΝΔ, από την οποία προέκυψε ότι οι λανθάνοντες χρόνοι εμφάνισης των επαρμάτων των ΑΓΠΔ Ν200, Ρ300 και SW αυξάνονται με την ηλικία, ενώ οι τιμές τους στους ασθενείς με ΗΝΔ είναι σημαντικά μεγαλύτερες από τις αντίστοιχες τιμές των ατόμων της ομάδας ελέγχου. Σημαντικά αυξημένες επίσης είναι οι τιμές του ύψους του επάρματος Ν200 στην ομάδα ασθενών σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Επίσης οι λανθάνοντες χρόνοι εμφάνισης παρουσιάζουν ισχυρές συσχετίσεις μεταξύ τους, άρα φαίνεται ότι το ένα έπαρμα βρίσκεται σε εξάρτηση από το άλλο. Υψηλές συσχετίσεις παρατηρούνται επίσης και ανάμεσα στη διαφορά των λανθανόντων χρόνων εμφάνισης P300L-N200L με το λανθάνοντα χρόνο εμφάνισης του Ρ300, ενώ ανάλογη συσχέτιση υπάρχει ανάμεσα στη διαφορά μεταξύ των λανθανόντων χρόνων εμφάνισης SWL και P300L και τη διαφορά των λανθανόντων χρόνων εμφάνισης SWL και N200L. Η διαφορά SWL-P300L έχει στατιστικά υψηλή συσχέτιση με το λανθάνοντα χρόνο εμφάνισης του SW και στατιστικά σημαντική συσχέτιση με το χρόνο εμφάνισης του Ρ300. Από τη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων σε ασθενείς με ΗΝΔ παρατηρήθηκαν οι ίδιες συσχετίσεις με την ομάδα ελέγχου, εκτός από ορισμένες όπως αυτές μεταξύ της διαφοράς των χρόνων SWL-N200L και της διαφοράς SWL-P300L όπως επίσης και μεταξύ της διαφοράς των λανθανόντων χρόνων εμφάνισης SWL-P300L και των λανθανόντων χρόνων εμφάνισης P300L και SWL, οι οποίες εξαφανίστηκαν στους ασθενείς με ΗΝΔ. Επίσης δεν βρέθηκε καμιά στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της επίδοσης των ασθενών στην ψυχομετρική δοκιμασία MMSE και του χαρακτηριστικών των τριών επαρμάτων των ΑΓΠΔ. Διαπιστώθηκε σημαντική αύξηση της τιμής του λανθάνοντα χρόνου εμφάνισης N200L στην αρχική εξέταση, σε ασθενείς που η ΗΝΔ εξελίχθηκε στη συνέχεια σε ΝΑ. Ο καθορισμός μιας τιμής αναφοράς του στα 300 ms παρουσιάζει πολύ υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα στο διαχωρισμό ασθενών με ΗΝΔ και ΝΑ. Κατά συνέπεια, υπάρχουν ενδείξεις ότι ο λανθάνων χρόνος εμφάνισης N200L μπορεί να χρησιμεύσει ως ένας αξιόπιστος νευροφυσιολογικός διαγνωστικός δείκτης στην πρώιμη διάγνωση της ΝΑ. Επίσης διαπιστώθηκε η ύπαρξη στατιστικά σημαντικής συσχέτισης ανάμεσα στα επίπεδα του β-αμυλοειδούς και του λανθάνοντα χρόνου εμφάνισης του επάρματος N200L, τόσο κατά την έναρξη της μελέτης όσο και κατά την επαναληπτική εξέταση. Ο συνδυασμός των δυο αυτών μεγεθών (τιμές αναφοράς >287 ms για το χρόνο εμφάνισης του Ν200 και <500 pg/ml για το β-αμυλοειδές) έχει τη μέγιστη διαγνωστική ακρίβεια (100% ευαισθησία, 100% ειδικότητα) όσον αφορά την εξέλιξη των ασθενών με ΗΝΔ σε ΝΑ. Όσον αφορά τις πρωτεΐνες του ΕΝΥ οι οποίες εξετάσθηκαν, βρέθηκε πολύ μεγάλη αύξηση των επιπέδων της τ-πρωτεΐνης (τετραπλασιασμός) της Fas-L και του κυτοχρώματος c (τριπλασιασμός) σε αυτούς τους λίγους ασθενείς στους οποίους η ΗΝΔ εξελίχθηκε σε ΝΑ, γεγονός που ενισχύει την άποψη ότι η απόπτωση παίζει ρόλο στη ΝΑ. Αντίθετα στους ασθενείς με ΗΝΔ που η νόσος δεν εξελίχθηκε, παρατηρείται αύξηση μόνο στην τ-πρωτεΐνη. Εκτός από τις τιμές του λανθάνοντα χρόνου εμφάνισης N200L, η αύξηση των τιμών του κυτοχρώματος c μεταξύ των περιόδων εξέτασης, έχει επίσης μεγάλη ευαισθησία και ειδικότητα στο διαχωρισμό ασθενών με ΗΝΔ στους οποίους η νόσος εξελίχθηκε σε ΝΑ και αυτών που η ΗΝΔ παρέμεινε σταθερή. Τα αποτελέσματα της έρευνας, κατά την άποψή μας, υποδηλώνουν ότι η ΗΝΔ και η ΝΑ είναι δυο διαφορετικές και με πολλούς τρόπους μη σχετικές κλινικές οντότητες. Η ΗΝΔ μπορεί να λειτουργεί ως υποστρωματικός παράγοντας για την μετέπειτα εξέλιξη σε ΝΑ, αλλά δεν αποτελεί αιτιολογικό παράγοντα της νόσου. Επίσης οι συσχετίσεις που παρατηρήθηκαν μεταξύ των επιπέδων του κυτοχρώματος c στο ΕΝΥ και του ύψους του επάρματος Ν200, όπως επίσης και των επιπέδων του β-αμυλοειδούς και του λανθάνοντα χρόνου εμφάνισης του Ν200 (που υποδηλώνει ότι ο λανθάνων χρόνος εμφάνισης και το ύψος του Ν200 επηρεάζονται από τις αποπτωτικές διαδικασίες που λαμβάνουν χώρα κατά την ΗΝΔ) καταδεικνύει ότι η ΗΝΔ προσβάλλει κατά πάσα πιθανότητα τα κύτταρα του εγκεφαλικού φλοιού που συμμετέχουν στην παράπλευρη αναστολή.