Μελέτη της προγνωστικής αξίας της αγγειογένεσης του μυελού των οστών σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα
Authors: Αναργύρου Κωνσταντίνος 
Published: January 2014

Το πολλαπλούν μυέλωμα είναι Β - λεμφοκυτταρική κακοήθεια με διάμεση επιβίωση περίπου 3 έτη. Η εντατική έρευνα των τελευταίων ετών έχει διαφωτίσει αρκετές από τις αλλαγές που λαμβάνουν χώρα τόσο στα παθολογικά πλασματοκύτταρα όσο και στο μικροπεριβάλλον αυτών κατά τη διάρκεια της παθογένεσης αυτού του ανίατου νοσήματος. Η αυξημένη αγγειογένεση που παρατηρείται στο μυελό των οστών ασθενών με ΠΜ θεωρείται μία από τις αλλαγές του μικροπεριβάλλοντος η οποία προάγει την επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των μυελωματικών κυττάρων. Είναι αποτέλεσμα σύνθετων αλληλεπιδράσεων μεταξύ μυελωματικών κυττάρων και κυττάρων του στρώματος που οδηγούν στην παραγωγή κυτοκινών με προαγγειογενετική δράση, οι οποίες με τη σειρά τους προκαλούν την αγγειογενετική μεταστροφή. Η αναγνώριση της αντι-αγγειογενετικής δράσης παραγόντων όπως η θαλιδομίδη οδήγησε στη θεραπευτική χρήση των παραγόντων αυτών στο ΠΜ με πολύ καλά αποτελέσματα. Η μπορτεζομίμπη είναι ένας αναστολέας του πρωτεασώματος με αντιμυελωματική δράση. Από μελέτες που έγιναν σε ζώα και σε κυτταρικές καλλιέργειες μυελωματικών κυττάρων φάνηκε ότι η μπορτεζομίμπη έχει εκτός των άλλων και αντιαγγειογενετική δράση. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή μελετήσαμε τις αγγειογενετικές κυτοκίνες VEGF, VEGF-A, bFGF, αγγειογενίνη και αγγειοποιητίνες-1 και -2 τόσο σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν ΠΜ όσο και σε ασθενείς με ανθεκτικό / υποτροπιάζων ΠΜ προ και μετά τη θεραπεία με μπορτεζομίμπη. Στον ορό των ασθενών με νεοδιαγνωσθέν ΠΜ βρήκαμε ότι οι αγγειογενετικές κυτοκίνες VEGF, VEGF-A, αγγειοποιητίνη-2 και αγγειογενίνη ήταν αυξημένες σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες, σε αντίθεση με την αγγειοποιητίνη-1 που ήταν ελαττωμένη και τον bFGF που δεν διέφερε σημαντικά. Ο λόγος αγγειοποιητίνη-1/αγγειοποιητίνη-2 ήταν ελαττωμένος στους ασθενείς σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες. Η αγγειογενίνη και ο λόγος της αγγειοποιητίνης-1/αγγειοποιητίνη-2 σχετίζονταν με προχωρημένο στάδιο νόσου, ενώ ο λόγος αγγειοποιητίνη-1/αγγειοποιητίνη-2 ήταν ισχυρός ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης επιβίωσης. Στον ορό των ασθενών με ανθεκτικό / υποτροπιάζων ΠΜ βρήκαμε ότι οι κυτοκίνες VEGF, VEGF-A, bFGF, αγγειοποιητίνη-2 και αγγειογενίνη ήταν αυξημένες σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες, σε αντίθεση με την αγγειοποιητίνη-1 που δεν διέφερε σημαντικά. Ο λόγος αγγειοποιητίνη-1/αγγειοποιητίνη-2 ήταν ελαττωμένος στους ασθενείς σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες. Η αγγειογενίνη και ο λόγος της αγγειοποιητίνης-1/αγγειοποιητίνη-2 σχετίζονταν με προχωρημένο στάδιο νόσου. Η θεραπεία με μπορτεζομίμπη είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση του λόγου αγγειοποιητίνη-1/αγγειοποιητίνη-2 η οποία ήταν σημαντικότερη στους ασθενείς με καλύτερη ανταπόκριση σε αυτήν. Ο βαθμός αύξησης του λόγου των αγγειοποιητινών σχετιζόταν με την επιβίωση των ασθενών. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας τονίζουν τη σημασία του συστήματος των αγγειοποιητινών-1 και -2 και του υποδοχέα τους Tie2 στην αγγειογένεση του ΠΜ και επιβεβαιώνουν άλλες μελέτες που αφορούσαν συμπαγείς όγκους. Το σύστημα αυτό ίσως να αποτελεί κατάλληλο στόχο για νέους αντιαγγειογενετικούς-αντιμυελωματικούς παράγοντες, καθώς μεγάλος αριθμός μελετών για την ανεύρεση νέων παραγόντων αποτελεσματικών στη θεραπεία του ΠΜ βρίσκονται σε εξέλιξη.