Διερεύνηση της καρδιοπροστατευτικής δράσης και του υποκείμενου μηχανισμού δράσης βιοδραστικών συστατικών της ελιάς και του συνδυασμού τους σε in vivo πειραματικά μοντέλα μεταβολικού συνδρόμου
Authors: Χριστοδούλου Ανδριάνα 
Published: October 2024

Εισαγωγή: Κλινικές μελέτες έχουν τεκμηριώσει το ρόλο των προϊόντων της ελιάς στην πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου (ΚΝ), ωστόσο ο προσδιορισμός των συστατικών ή των συνδυασμών τους που ευθύνονται για τις ευεργετικές επιδράσεις των προϊόντων της ελιάς δεν είναι ακόμα γνωστός. Σκοπός: Αρχικός μας στόχος ήταν να αξιολογήσουμε και να συγκρίνουμε τις πιθανές καρδιοπροστατευτικές επιδράσεις της ολευρωπαΐνης (OL), της υδροξυτυροσόλης (HT), της ολεοκανθάλης (OC) και του ολεανολικού οξέος (ΟΑ), στην προστασία από τη βλάβη μυοκαρδιακής ισχαιμίας/επαναιμάτωσης σε πειραματόζωα με μεταβολικό σύνδρομο. Σύμφωνα με τις επιδράσεις κάθε απομονωμένης βιοδραστικής ουσίας στο μέγεθος του εμφράγματος και στις παραμέτρους του μεταβολικού συνδρόμου (ΜΣ), σχεδιάσαμε τρεις συνδυαστικές θεραπείες με αναμενόμενα πρόσθετα καρδιαγγειακά οφέλη. Απώτερος στόχος μας ήταν ο σχεδιασμός μιας αποτελεσματικής και ασφαλούς συνδυαστικής θεραπείας για ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, με μία προσέγγιση «από το εργαστήριο στην κλινική πράξη». Μέθοδοι: Αρσενικοί μύες C57Bl6 τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν OL (20,6 mg/kg), HT (5,9 mg/kg), OC (11,6 mg/kg), ΟΑ (17,4 mg/kg) ή τον φορέα (DMSO 5%) από του στόματος για 6 εβδομάδες ημερησίως. Στο τέλος της 6ης εβδομάδας, όλα τα ζώα υποβλήθηκαν σε 30 λεπτά μυοκαρδιακής ισχαιμίας ακολουθούμενη από 2 ώρες επαναιμάτωσης. Το μυοκάρδιο παραλήφθηκε για μέτρηση της έκτασης του εμφράγματος με διπλή χρώση. Στη συνέχεια, υγιείς μύες C57Bl6 έλαβαν διατροφή δυτικού τύπου για 14 εβδομάδες για την πρόκληση ΜΣ. Τα πειραματόζωα έλαβαν, επίσης, μία από τις απομονωμένες ενώσεις ή τον φορέα για τις τελευταίες 6 εβδομάδες και υποβλήθηκαν σε χειρουργείο επαγωγής μυοκαρδιακής ισχαιμίας/επαναιμάτωσης στο τέλος της 14ης εβδομάδας. Κατά την έναρξη του πρωτοκόλλου, την 8η και 14η εβδομάδα πραγματοποιήθηκε αιμοληψία, ζύγιση, προσδιορισμός γλυκόζης νηστείας, μέτρηση αρτηριακής πίεσης και αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας με ηχωκαρδιογραφία. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, τρεις συνδυαστικές θεραπείες (OL-HT-OA, OL-HT-OC και OL-HT-OC-OA) διερευνήθηκαν για τις πιθανές καρδιοπροστατευτικές τους ιδιότητες στο μοντέλο μυοκαρδιακής ισχαιμίας/επαναιμάτωσης με ΜΣ. Η συνδυαστική θεραπεία με τις πιο ισχυρές ευεργετικές επιδράσεις (OL-HT-OC) δοκιμάστηκε περαιτέρω για την πιθανή αντιαθηροσκληρωτική της δράση μετά από 4 εβδομάδες χορήγησης σε μύες ApoE-/- και μελετήθηκε για τον υποκείμενο καρδιοπροστατευτικό μηχανισμό της σε ποντίκια C57Bl6 με ΜΣ, προσδιορίζοντας την έκφραση συγκεκριμένων πρωτεϊνών στο ισχαιμικό μυοκάρδιο. Αφού επιβεβαιώθηκε η ασφάλεια χορήγησης του μίγματος OL-HT-OC στην επιλεγμένη και σε τριπλάσια δόση σε υγιείς μύες, προχωρήσαμε στην αξιολόγηση των πιθανών επιδράσεων του συμπληρώματος OL-HT-OC σε ασθενείς με χρόνιο στεφανιαίο σύνδρομο. Η καρδιακή λειτουργία, οι δείκτες φλεγμονής και το οξειδωτικό στρες αξιολογήθηκαν κατά την έναρξη και μετά από 4 εβδομάδες λήψης του συμπληρώματος OL-HT-OC. Αποτελέσματα: Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η OL, η OC και το OA, αλλά όχι η HT, μείωσαν σημαντικά το μέγεθος του εμφράγματος σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, τόσο σε υγιείς όσο και σε μύες με ΜΣ. Η εγκατάσταση του διατροφικά επαγόμενου ΜΣ επιβεβαιώθηκε από τη συνύπαρξη αυξημένης γλυκόζης νηστείας, ολικής χοληστερόλης πλάσματος και σωματικού βάρους. Η OL εμφάνισε αντιϋπεργλυκαιμικές ιδιότητες μειώνοντας τη γλυκόζη νηστείας στο αίμα και αυξάνοντας τα επίπεδα ινσουλίνης, ενώ το ΟΑ ανέστειλε την επαγωγή της υπερχοληστερολαιμίας. Καμία από τις βιοδραστικές ενώσεις δεν επηρέασε το αυξημένο σωματικό βάρος, την αρτηριακή πίεση και τις ηχωκαρδιογραφικές παραμέτρους της μυοκαρδιακής λειτουργίας. Οι συνδυαστικές θεραπείες OL-HT-OA, OL-HT-OC και OL-HT-OC-OA εκδήλωσαν καρδιοπροστασία, ενώ μόνο η OL-HT-OC μετρίασε την υπεργλυκαιμία. Η καρδιοπροστασία της συνδυαστικής θεραπείας OL-HT-OC αποδόθηκε στην αναστολή της απόπτωσης και στην αυξορρύθμιση αντιοξειδωτικών ενζύμων στο ισχαιμικό μυοκάρδιο. Επιπλέον, η συνδυαστική θεραπεία OL-HT-OC μείωσε την έκταση της αθηρωματικής πλάκας in vivo και την οξείδωση της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας in vitro. Δεν εντοπίστηκαν σημεία τοξικότητας μετά από 4 εβδομάδες χορήγησης και στις δύο δόσεις. Τέλος, η συνδυαστική θεραπεία OL-HT-OC βελτίωσε την καρδιακή, αγγειακή και ενδοθηλιακή λειτουργία σε ασθενείς με χρόνιο στεφανιαίο σύνδρομο. Συμπεράσματα: Η συνδυαστική θεραπεία OL-HT-OC εκδηλώνει ισχυρές καρδιοπροστατευτικές, αντιϋπεργλυκαιμικές και αντιαθηροσκληρωτικές ιδιότητες in vivo, με αξιοσημείωτα και κλινικά μεταφράσιμα καρδιαγγειακά οφέλη σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Η μελέτη μας παρέχει πολύτιμες πληροφορίες για τις πλειοτροπικές επιδράσεις των φυσικών προϊόντων και τις πιθανές αντικρουόμενες ή συνεργιστικές επιδράσεις που μπορεί να προκύψουν σε πιο σύνθετα μίγματα, ανοίγοντας το δρόμο για την αξιοποίηση των βιολογικών τους δράσεων στην κλινική πράξη.