Συσχέτιση γενετικών πολυμορφισμών με τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος
Authors: Ντρίτσος Γεώργιος 
Published: September 2021

Η ανάπτυξη του μελανώματος είναι σύνθετη και περιλαμβάνει την αλληλεπίδραση φαινοτυπικών χαρακτηριστικών, περιβαλλοντικών εκθέσεων και γενετικών παραγόντων. Η εύρεση γενετικών τόπων που σχετίζονται με το μελάνωμα οδηγεί σε μεγαλύτερη κατανόηση της παθοφυσιολογίας του και επιτρέπει την αξιολόγηση των ασθενών βάση του γενετικού τους προφίλ, ενισχύοντας τις πρακτικές ιατρικής ακριβείας με στόχο την πρόληψή του. Στην παρούσα διατριβή, αρχικά αξιολογήθηκε η επίδραση γνωστών γενετικών παραγόντων που έχουν συσχετιστεί με τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος σε έναν ανεξάρτητο ελληνικό πληθυσμό ώστε να επικυρωθεί η σημαντικότητα τους. Επιπλέον αξιολογήθηκε η προβλεπτική ικανότητα των γενετικών αυτών παραγόντων ως προς τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος, δημιουργώντας ένα γενετικό δείκτη κινδύνου (ΓΔΚ). 15 από τους γνωστούς αυτούς γενετικούς παράγοντες συσχετίστηκαν σημαντικά με τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος στον ελληνικό πληθυσμό. Η προσθήκη του ΓΔΚ σε ένα φαινοτυπικό μοντέλο πρόβλεψης βελτίωσε οριακά, όχι όμως σημαντικά την προγνωστική ικανότητα του μοντέλου. Στη συνέχεια της διατριβής έγινε προσπάθεια να ανακαλυφθούν και να ταυτοποιηθούν νέοι γενετικοί τόποι που σχετίζονται με τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος, αξιολογώντας την ήδη υπάρχουσα πληροφορία από την μεγαλύτερη GWAS που έχει πραγματοποιηθεί έως σήμερα για το μελάνωμα. Ο υποψήφιος πολυμορφισμός στον οποίο κατέληξε η διαδικασία αξιολόγησης δεν έδειξε σημαντική σχέση σε ευρυ-γονιδιωματικό επίπεδο με τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος (P=1.95x10-5) παρά τον μεγάλο αριθμό περιστατικών μελανώματος που χρησιμοποιήθηκαν στην ανάλυση (Ν=16,534). Στη συνέχεια εξετάστηκε κατά πόσο η αλληλεπίδραση της έκθεσης στην ηλιακή ακτινοβολία με τη γενετική προδιάθεση μεταβάλλει τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος στον πληθυσμό της βιοτράπεζας UK Biobank. Κατασκευάστηκε ένας ΓΔΚ με βάση γονίδια που σχετίζονται ισχυρά με τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος και ο πληθυσμός της μελέτης χωρίστηκε σε ομάδες υψηλού και χαμηλού γενετικού κινδύνου. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης έδειξαν πως ο ΓΔΚ και η έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία σχετίζονται ισχυρά με τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος. Επιπλέον στην ομάδα υψηλού ΓΔΚ, κάθε επιπλέον ώρα έκθεσης στην ηλιακή ακτινοβολία αυξάνει τον σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος κατά ~4%. Τα αποτελέσματα αυτά ενισχύουν πρακτικές ιατρικής ακριβείας με στόχο την πρόληψη του μελανώματος, ιδιαίτερα σε άτομα τα οποία φέρουν επιβεβαρυμένο γενετικό φορτίο. Τέλος, διερευνήθηκε η αιτιώδης σχέση μεταξύ επιλεγμένων διατροφικών παραγόντων και κινδύνου ανάπτυξης μελανώματος με τη χρήση της μεθόδου της Μεντελιανής τυχαιοποίησης. Χρησιμοποιήθηκαν συγκεντρωτικά στοιχεία από τις μεγαλύτερες GWAS που έχουν πραγματοποιηθεί μέχρι σήμερα για κατανάλωση καφέ, λήψη β-καροτένης και ρετινόλης, καθώς και συγκέντρωση βιταμίνης D, ενώ τα δεδομένα για την εμφάνιση μελανώματος συγκεντρώθηκαν από τη βιοτράπεζα της UK Biobank. Τα αποτελέσματα έδειξαν πως δεν υπάρχει σημαντική αιτιώδης σχέση μεταξύ των επιλεγμένων διατροφικών παραγόντων και κινδύνου ανάπτυξης μελανώματος. Σαν επόμενο βήμα αυτής της ανάλυσης, θα προστεθούν νέα δεδομένα για τα περιστατικά μελανώματος από τον συνασπισμό MelaNostrum, ο οποίος ερευνά την ανάπτυξη του μελανώματος στις μεσογειακές χώρες.