Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια σε γυναίκες
Authors: Παππά Θεοδώρα 
Published: July 2014

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) αποτελούν την τρίτη αιτία θανάτου μετά την καρδιαγγειακή νόσο και τον καρκίνο, και μια σημαντική αιτία μόνιμης αναπηρίας. Οι γυναίκες παρουσιάζουν αυξημένη βαρύτητα και χειρότερη πρόγνωση μετά από ΑΕΕ συγκριτικά με τον ανδρικό πληθυσμό. Οι μελέτες θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης δεν μπόρεσαν να αποδείξουν μια προστατευτική δράση των εξωγενώς χορηγούμενων οιστρογόνων στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη από ΑΕΕ. Υπάρχουν ελάχιστα βιβλιογραφικά δεδομένα για το ρόλο των ενδογενών φυλετικών ορμονών στη βαρύτητα και την έκβαση του ΑΕΕ στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Επίσης, δεν έχει διευκρινιστεί η κλινική σημασία πολυμορφισμών των οιστρογονικών υποδοχέων, που θεωρείται ότι επηρεάζουν την ευαισθησία των ιστών στην οιστρογονική δράση. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθούν οι συσχετίσεις των κυκλοφορουσών φυλετικών ορμονών, οιστρογόνων και ανδρογόνων, με τη βαρύτητα, την πρόγνωση και κλινικοεργαστηριακές παραμέτρους του ΑΕΕ σε πληθυσμό μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Επιπλέον, μελετήθηκε η σημασία του πολυμορφισμού του γονιδίου του οιστρογονικού υποδοχέα άλφα (ERα) PvuII στη νευρολογική βαρύτητα και την έκβαση του ΑΕΕ στον πληθυσμό αυτό. ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΙ: Μελετήθηκαν 302 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οξύ ΑΕΕ που νοσηλεύτηκαν σε δύο τριτοβάθμια νοσοκομεία της περιοχής των Αθηνών σε χρονικό διάστημα δύο ετών. Σε όλες τις ασθενείς έγινε λήψη ατομικού και οικογενειακού αναμνηστικού, καταγραφή παραγόντων κινδύνου για ΑΕΕ και λεπτομερής κλινική εξέταση. Εκτιμήθηκε η νευρολογική βαρύτητα του ΑΕΕ στην είσοδο με την κλίμακα National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). Ένα μήνα μετά το ΑΕΕ, εκτιμήθηκε ο βαθμός αναπηρίας με την κλίμακα modified Rankin Scale (mRS). Τη 2η-3η ημέρα μετά το ΑΕΕ έγινε πρωινή αιμοληψία για βιοχημικό έλεγχο και προσδιορισμό των παρακάτω ορμονών: 17β-οιστραδιόλης (με υψηλής ευαισθησίας μέθοδο), προγεστερόνης, DHEAS, Δ4-ανδροστενδιόνης, τεστοστερόνης, SHBG, ινσουλίνης και προλακτίνης. Σε DNA από περιφερικά λεμφοκύτταρα μελετήθηκε ο πολυμορφισμός του ERα στη θέση c.454-397 T>C (PvuII). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 73.6±12.9 έτη και ο δείκτης μάζας σώματος 28.7±5.7 kg/m2. Η επίπτωση της αρτηριακής υπέρτασης ήταν 77.7% και του σακχαρώδους διαβήτη 25.1%, ενώ ιστορικό προηγούμενου ΑΕΕ είχε το 26.2% των ασθενών. Στην πλειοψηφία των γυναικών, το ΑΕΕ ήταν ισχαιμικής αιτιολογίας, ενώ σε 41 ασθενείς οφειλόταν σε ενδοεγκεφαλική αιμορραγία. Η μέση τιμή για την κλίμακα NIHSS ως δείκτη νευρολογικής βαρύτητας κατά την είσοδο ήταν 10.7±7.4. Ένα μήνα μετά το επεισόδιο, 161 ασθενείς είχαν κακή έκβαση, είτε σημαντικού βαθμού αναπηρία οριζόμενη ως mRS≥4 (136 ασθενείς) ή είχαν πεθάνει (25 ασθενείς). Στην αρχική ανάλυση, που περιλάμβανε μόνο τα επίπεδα των ανδρογόνων, βρέθηκε ότι τα επίπεδα Δ4-ανδροστενδιόνης, DHEAS, συστολικής αρτηριακής πίεσης, οι συγκεντρώσεις HDL, καθώς και η παρουσία κολπικής μαρμαρυγής και ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας αποτελούσαν ανεξάρτητους δείκτες για τη νευρολογική βαρύτητα του ΑΕΕ στην είσοδο, όπως αυτή εκφράζεται από το φυσικό λογάριθμο της NIHSS (logNIHSS). Στο δεύτερο πολυπαραγοντικό μοντέλο, που συμπεριλήφθησαν τα επίπεδα οιστραδιόλης, βρέθηκε ότι αυτά αποτελούν σημαντικό ανεξάρτητο παράγοντα για το logNIHSS, ενώ δεν διατηρείται πλέον η ανεξάρτητη σχέση για τα επίπεδα Δ4-ανδροστενδιόνης και DHEAS. Όσον αφορά το βαθμό αναπηρίας ένα μήνα μετά το ΑΕΕ, στην πρώτη ανάλυση οι ανεξάρτητοι παράγοντες ήταν η ηλικία των ασθενών, η νευρολογική βαρύτητα της βλάβης (NIHSS) και η παρουσία ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας. Στη δεύτερη ανάλυση, οπότε συμπεριλήφθησαν τα επίπεδα οιστραδιόλης, διαπιστώθηκε ότι αυτά αποτελούν σημαντικό ανεξάρτητο παράγοντα για το βαθμό αναπηρίας, μαζί με τη νευρολογική βαρύτητα του ΑΕΕ και την ενδοεγκεφαλική αιμορραγία. Στην ανάλυση για τη θνητότητα ένα μήνα μετά το ΑΕΕ, βρέθηκε ότι τα επίπεδα Δ4-ανδροστενεδιόνης και η νευρολογική βαρύτητα του ΑΕΕ αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες, ενώ στο δεύτερο μοντέλο προέκυψε ότι οι ανεξάρτητοι παράγοντες είναι τα επίπεδα οιστραδιόλης, η νευρολογική βαρύτητα της βλάβης και η παρουσία αρτηριακής υπέρτασης. Η κατανομή των γονοτύπων για τον πολυμορφισμό του PvuII ήταν: CC 21% (Ν=59), TC 50% (Ν=142) και TT 29% (Ν=84). Η νευρολογική βαρύτητα του ΑΕΕ στην είσοδο ήταν παρόμοια στις τρεις ομάδες ασθενών και δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο βαθμό αναπηρίας και το ποσοστό θνητότητας ένα μήνα μετά το ΑΕE. Η επίπτωση της ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας και των κλασικών παραγόντων κινδύνου για ΑΕΕ δε διέφερε μεταξύ των ομάδων. Βρέθηκε διαφορά στην επίπτωση της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης (VTE) ανάμεσα στις τρεις ομάδες. Tο 5% των ασθενών με γονότυπο CC είχε ιστορικό VTE, σε αντίθεση με το 2.8% των ασθενών με γονότυπο CT και καμία ασθενή με γονότυπο ΤΤ (p 0.05). Επιπλέον, διαπιστώθηκε μια σημαντική συσχέτιση με τα κυκλοφορούντα επίπεδα οιστραδιόλης, τα οποία βρέθηκαν αυξημένα ανάλογα με τη συχνότητα του αλληλίου C. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Στο μελετηθέντα πληθυσμό μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με ΑΕΕ, βρέθηκε μια σημαντική ανεξάρτητη σχέση των επιπέδων ενδογενών οιστρογόνων με τη βαρύτητα της νευρολογικής βλάβης στην είσοδο, τη θνητότητα και το βαθμό αναπηρίας ένα μήνα μετά το ΑΕΕ. Είναι πιθανό τα κυκλοφορούντα οιστρογόνα να αντανακλούν το σύνολο των ενδογενών ανδρογόνων, που αρωματοποιούνται περιφερικά, ενώ δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο το ίδιο το ΑΕΕ, ως κατάσταση οξέως stress, να επηρεάζει τα επίπεδα των οιστρογόνων και, επομένως, τα οιστρογόνα να αποτελούν δείκτη της υποκείμενης βλάβης ή, ακόμη, μηχανισμό αντιρρόπησης της παθοφυσιολογικής διαδικασίας. Επιπρόσθετα, βρέθηκε ότι ο πολυμορφισμός του γονιδίου του ERα PvuII δε σχετίζεται με τη βαρύτητα και την έκβαση του ΑΕΕ στο μελετηθέντα πληθυσμό μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι η μακροχρόνια έκθεση και ευαισθησία στα οιστρογόνα, όπως αντανακλάται από το γενετικό πολυμορφισμό, ενδεχομένως έχει λιγότερη σημασία για τη βαρύτητα και την πρόγνωση της νόσου πολλά χρόνια μετά την εμμηνόπαυση, όπως σε αυτές τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ΑΕΕ.