Ανάπτυξη νέων πολυμερικών βιοϋλικών με ταυτόχρονη χρήση νανοπροσθέτων και φαρμακευτικών ουσιών για ιστομηχανικές εφαρμογές
Authors: Νεραντζάκη Μαρία 
Published: September 2021

Ο στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η παρασκευή καινοτόμων πολυμερικών βιοϋλικών με βάση το πολυ(γαλακτικό οξύ) (PLLA) και με ταυτόχρονη χρήση νανοπροσθέτων και φαρμακευτικών ουσιών με αντιβακτηριδιακή δράση, τα οποία θα είναι κατάλληλα για ιστομηχανικές εφαρμογές. Για να επιτευχθεί αυτό, θα πρέπει να αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά η απουσία βιοενεργότητας του PLLA, που χρησιμοποιείται εκτεταμένα τα τελευταία χρόνια στην φαρμακευτική τεχνολογία αλλά και στην ιστομηχανική. Για τον παραπάνω σκοπό, παρασκευάστηκαν ανόργανα νανοσωματίδια με υψηλή βιοενεργότητα όπως: νανοσωλήνες διοξειδίου του πυριτίου (SiO2 ntbs), νανοκρυσταλλικός υδροξυαπατίτης (nHA), νανοσωματίδια βιοϋάλου με βάση το στρόντιο (SrnBG) και νανοράβδοι στροντίου-υποκατεστημένου υδροξυαπατίτη (SrHA nrds), με αντιδράσεις σύνθεσης “υγρής χημείας”. Τα νανοσωματίδια που παρασκευάστηκαν χαρακτηρίστηκαν πλήρως και αποδείχθηκε, ότι παρουσιάζουν αξιοσημείωτες φυσικοχημικές, μορφολογικές και φαρμακολογικές ιδιότητες.Τα υλικά αυτά χρησιμοποιήθηκαν για την παρασκευή νανοσύνθετων πολυμερών μέσω της τεχνικής της περιστροφικής συν-απόθεσης (spin coating) και σε περιεκτικότητα 2.5 wt%. Από τη μελέτη των νανοσύνθετων υλικών σε κύτταρα βρέθηκε ότι η προσθήκη των νανοσωματίδιων SiO2 ntbs, nHA, SrHA nrds και SrnBG στην πολυμερική μήτρα του PLLA βελτίωσε σημαντικά τη βιοσυμβατότητά του, χωρίς όμως να επηρεάζει τη βασική χημική του σύσταση. Έπειτα, στην επιφάνεια παρασκευασμένων υμενίων αποτυπώθηκαν μικρο-κολώνες (micro-pillars) ύψους 8 μm και διαμέτρου 4 μm χρησιμοποιώντας μια καινοτόμα «top down» τεχνική για την παρασκευή νανοϋλικών, τη λιθογραφία νανο-αποτύπωσης εν θερμώ (thermal-nanoimprint lithography ή T-NIL). Από τα νανοσύνθετα 3D υλικά που μελετήθηκαν, βρέθηκε ότι το PLLA/SrnBG 2.5 w% λειτούργησε σαν το ιδανικότερο “ικρίωμα“ πάνω στο οποίο προσκολληθήκαν και πολλαπλασιάστηκαν μεσεγχυματικά βλατοκύτταρα από τη γέλη του Wharton (WJ-MSCs). Στη συνέχεια, επειδή η επιφανειακή μικροβιακή ανάπτυξη και η δημιουργία βιο-φιλμ είναι ένας κίνδυνος που υποβόσκει σε αρκετές εφαρμογές βιοϋλικών, επιχειρήθηκε για πρώτη φορά, η αντιμικροβιακή τροποποίηση του PLLA, αξιοποιώντας συνεργατικά τα οφέλη της φαρμακευτικής νανοτεχνολογίας και της θερμικής NIL. Για το σκοπό αυτό, τα ανόργανα νανοσωματίδια που παρουσίασαν αντιβακτηριακή δράση χρησιμοποιήθηκαν για την προσρόφηση του αντιμικροβιακού παράγοντα χλωραμφενικόλη (CAM), όπως CAM-loaded SrHA nrds και CAM-loaded SiO2 ntbs και εισήχθησαν στην πολυμερική μήτρα του PLLA με συγκέντρωση 1 wt%, χρησιμοποιώντας την τεχνική του spin coating. Η αντιμικροβιακή τροποποίηση των νανοσύνθετων υμενίων ενισχύθηκε επιπρόσθετα με την επιφανειακή δημιουργία εμπνευσμένων από τη φύση νανο-δομών, τύπου «Black Silicon» και ιεραρχιμένων μικρο/νανο-δομών «Hierarchical» οι οποίες παρασκευάστηκαν με τη θερμική NIL. Ο συνδυασμός των ανόργανων νανοσωματιδίων φορτωμένων με CAM και οι μικτές 3D μικρο/νανο-δομές, παρεμπόδισαν αποτελεσματικότερα την προσκόλληση των βακτηρίων Ε. coli και S. αureus στην επιφάνεια των PLLA νανοσύνθετων υμενίων. Τέλος, προκειμένου να αντιμετωπιστούν ζητήματα που περιορίζουν την αποτελεσματικότητα του PLLA in vivo, όπως η υδροφοβικότητά του και ο αργός ρυθμός υδρόλυσης, το D,L-λακτίδιο συμπολυμερίστηκε με ένα νέο μονομερές, το δι-υδροξυοξύ (ΤΕΗΑ), που παράχθηκε με προσθήκη τύπου Michael της 2-μερκαπτοαιθανόλης στο ενδεκανοϊκό οξύ (καστορέλαιο). Η προσθήκη τύπου Michael ως αντίδραση της “κλικ” χημείας, φάνηκε ότι είναι μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για τη σύνθεση μονομερών από φυτικά έλαια. Από τη μελέτη της επιφανειακής μικρο-τοπογραφίας σε υμένια αυτών τα οποία παρασκευάστηκαν με την τεχνική της θερμικής NIL, αποδείχθηκε πως τα συμπολυμερή TEHA-co-PDLLA με μοριακή αναλογία 1/140 αποτελούν έναν εναλλακτικό και αποτελεσματικότερο φορέα για τη βελτίωση της βιολογικής απόκρισης του PLLA.