Ο ρόλος των κλασικών και νεότερων παραγόντων κινδύνου στην ανάπτυξη, έκταση και τρόπο εμφάνισης της στεφανιαίας νόσου
Authors: Μαρίνη Αικατερίνη 
Published: June 2023

Υπάρχουσα Γνώση – Σκοπός Μελέτης. Η καρδιαγγειακή νόσος αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου στο δυτικό κόσμο. Η αθηροσκλήρωση, η οποία είναι το υπόστρωμα την πλειοψηφίας των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, είναι μια κυρίως φλεγμονώδης διεργασία που ξεκινά από τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. Πληθώρα παραγόντων έχουν αποδείξει τη συμβολή τους στη διεργασία αυτή, συμβάλλοντας στην εκτίμηση και πρόγνωση των καρδιαγγειακών ασθενών. Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 προσδίδει έως 5πλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης στεφανιαίας νόσου και συχνά λογίζεται ισοδύναμός της. Χαρακτηρίζεται από μεγάλο αριθμό συννοσηροτήτων, πέραν της υπεργλυκαιμίας και της φλεγμονής, δημιουργώντας αυτομάτως μία ομάδα υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου. Πάρα ταύτα το 1/3 έως 1/2 των περιπτώσεων καρδιαγγειακής νόσου δεν μπορεί να συσχετισθεί ούτε με την παρουσία διαβήτη αλλά ούτε με κανέναν άλλο καθιερωμένο παράγοντα κινδύνου. Επιπλέον, υφίσταται ικανή μερίδα ασθενών, με δυσμενή χαρακτηριστικά που δεν εμφανίζουν στεφανιαία νόσο, είτε που έχουν άριστη πρόγνωση μετά από καρδιαγγειακά συμβάντα. Τα τελευταία έτη έχει δοθεί ιδιαίτερο ερευνητικό βάρος στη σημασία της φλεγμονής και των μορίων που την εκπροσωπούν. Φαίνεται πως ο ρόλος τους είναι κεντρικός έως αιτιοπαθολογικός, ενώ ταυτόχρονα υφίσταται κάποιου είδους γενετική προδιάθεση. Η αναζήτηση γονιδίων που σχετίζονται με τη στεφανιαία νόσο έχει αποδώσει τουλάχιστον 20 ισχυρούς γονιδιακούς τόπους, οι οποίοι αφορούν πρωτίστως στη ρύθμιση λιπιδίων, καταλείποντας όμως αβεβαιότητα ως προς τη φλεγμονή. Οι μονήρεις γονιδιακές παραλλαγές, που αφορούν στη φλεγμονή και την ταυτόχρονη ρύθμιση οξειδωμένων φωσφολιπιδίων και λιποπρωτεϊνών γενικά, αποτελούν υποσχόμενο και εξελισσόμενο πεδίο έρευνας. Η επιρροή τους σε παλαιότερους αλλά και αναδυόμενους παράγοντες αθηρωμάτωσης ίσως αποτελεί το κλειδί για την κατανόηση της παθοφυσιολογίας και της κλινικής εκδήλωσης της αθηροσκλήρωσης και της στεφανιαίας νόσου. Η έκταση της στεφανιαίας νόσου καθορίζεται στεφανιογραφικά μέσα από ειδικά scores. Η στεφανιογραφία είναι μια ακριβής αλλά αιματηρή και δαπανηρή εξέταση. Έχουν γίνει προσπάθειες ανίχνευσης δεικτών που θα μπορούσαν να προβλέψουν όχι μόνο την παρουσία σημαντικών αγγειογραφικά βλαβών, αλλά και την έκτασή τους. Φαίνεται πως οι κλασικοί παράγοντες κινδύνου δεν προβλέπουν ικανοποιητικά τα παραπάνω, ειδικά επί οξέων στεφανιαίων συμβαμάτων, ενώ είναι πιθανό γονίδια της φλεγμονής να επηρεάζουν θετικά ή αρνητικά την προγνωστική σημασία ειδικών μορίων. Ακόμη μεγαλύτερη πρόκληση αποτελεί η πρόγνωση της έκτασης αθηρωμάτωσης των ασθενών με σταθερή ή ασταθή στεφανιαία νόσο. Η δυνατότητα πρόγνωσης θα μειώσει τον αριθμό των πραγματοποιούμενων αιματηρών καθετηριασμών και θα συμβάλει στην ορθότερη συντηρητική αντιμετώπιση τους. Προς αυτή την κατεύθυνση είναι σημαντικός ο εντοπισμός νέων, αξιόπιστων και εύκολα μετρήσιμων δεικτών, που θα μπορούσαν να εφαρμοστούν για τη διάγνωση, την εκτίμηση της έκτασης νόσου και την πρόγνωση κάθε μελλοντικού καρδιαγγειακού ασθενούς. Η επιλεκτική ενσωμάτωσή τους σε πολυπαραγοντικά μοντέλα ίσως επιτρέψει την επιθετική διαγνωστική και θεραπευτική αντιμετώπιση συγκεκριμένων ασθενών συμβάλλοντας στην προληπτική καρδιολογία. Σκοποί της παρούσας εργασίας ήταν: (1) Ο προσδιορισμός των δημογραφικών, κλινικών, εργαστηριακών, γονιδιακών και στεφανιογραφικών παραγόντων που χαρακτηρίζουν τον τρόπο έκφρασης της στεφανιαίας νόσου. (2). Η σύγκριση ασθενών με σταθερά και ασταθή στεφανιαία σύνδρομα όσον αφορά την σημασία καθιερωμένων και αναδυόμενων παραγόντων κινδύνου. Επίσης, η αναζήτηση προγνωστικών δεικτών και μέσα από αυτούς η δημιουργία πολυπαραγοντικών μοντέλων πρόβλεψης του τρόπου εμφάνισης και έκτασης της στεφανιαίας νόσου. Επιπλέον, η διερεύνηση του ρόλου του σακχαρώδους διαβήτη ως αυτούσιου παράγοντα κινδύνου, αλλά και ως προς την επίδρασή του στους υπόλοιπους δείκτες. Τέλος, η μελέτη της επιρροής έξι γονιδιακών πολυμορφισμών της IL-1 στην προγνωστικότητα πολλαπλών παραγόντων κινδύνου, και ειδικότερα των δεικτών φλεγμονής, σε σταθερή στεφανιαία νόσο και οξέα συμβάματα. (3). Η μελέτη της αγγειογραφικής έκτασης σε ασθενείς με σταθερά και ασταθή στεφανιαία σύνδρομα καθώς και των παραγόντων εκείνων που την προβλέπουν. Η σημασία της συμπτωματολογίας στην τελική παρουσία σημαντικής νόσου σε σταθερούς στεφανιαίους ασθενείς αποτέλεσε ένα επιπλέον ερευνητικό πεδίο. (4). Ο καθορισμός προγνωστικών δεικτών για μείζονα μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάματα (MACES). Παράλληλα, η αναζήτηση πιθανής μεταβολής της ισχύος των προγνωστικών παραγόντων, λόγω εναλλακτικών γονιδιακών πολυμορφισμών (SNPs) του γονίδιου της IL-1. Τέλος, η διερεύνηση της ισοδυναμίας σακχαρώδους διαβήτη και στεφανιαίας νόσου ως προς την εμφάνιση MACES. Υλικό – Μέθοδοι. Στη μελέτη συμμετείχαν 1104 ασθενείς που υπεβλήθησαν σε στεφανιογραφία λόγω υποψίας στεφανιαίας νόσου (σταθερή και ασταθής στηθάγχη, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, ασυμπτωματικοί με θετικές μη επεμβατικές δοκιμασίες ισχαιμίας). Εξαιρέθηκαν εκείνοι με ιστορικό επαναιμάτωσης ή/και με στένωση αορτικής βαλβίδας. Για όλους τους συμμετέχοντες κατεγράφησαν η συμπτωματολογία, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά, οι έξεις και ο τρόπος του ζην, το οικογενειακό ιστορικό ΣΝ και ΣΔ καθώς και οι συννοσηρότητες ή η λαμβανομένη φαρμακευτική αγωγή. Τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά και η τιμή αρτηριακής πίεσης μετρήθηκαν προ της στεφανιογραφίας. Από δείγμα αίματος που ελήφθη κατά τη στεφανιογραφία μετρήθηκαν άμεσα οι τιμές όλων των κοινών βιοχημικών δεικτών (λ.χ. Glc, Ur, Cr, UA, HbA1c, LDL, HDL, TRG), του δείκτη φλεγμονής hsCRP και ακολούθως υπολογίσθηκαν ο δείκτης μάζας σώματος και ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (BMI, GFR). Ικανή ποσότητα πλάσματος και ολικού αίματος καταψύχθηκε και εστάλη σε ειδικό κέντρο των Η.Π.Α. όπου αναλύθηκαν τα επίπεδα επιπλέον φλεγμονωδών ουσιών (oxPLs, Lp(a)) καθώς και έξι γονιδιακοί πολυμορφισμοί της IL-1a και IL-1β. Από αυτούς μελετήθηκαν οι IL1A(4845) rs1756, IL1B(3954) rs1143634, IL1B(–511), rs16944. Ως θετικός γονότυπος ορίσθηκαν οι συνδυασμοί εκείνοι που σχετίζονται με υψηλότερη IL-1 α, β. Τέλος για κάθε ασθενή, τα στεφανιογραφικά ευρήματα αξιολογήθηκαν μέσα από επτά scores, αλλά προς περαιτέρω συσχετισμούς χρησιμοποιήθηκαν τα Gensini και SYNTAX score. Η ποσοτική αξιολόγηση της στεφανιογραφίας με QCA βαθμολόγησε με λεπτομέρεια την αθηρωματική πλάκα για όλους τους συμμετέχοντες. Το σύνολο των ασθενών χωρίστηκε σε σταθερούς (Ν=854) και ασταθείς στεφανιαίους (Ν=250), και αυτοί με τη σειρά τους σε διαβητικούς και μη. Για κάθε υποσύνολο, δηλαδή για τους SCAD-DM (Ν=390), SCAD-nonDM (Ν=464), ACS-DM (N=102), ACS-nonDM (n=148), έγινε σύγκριση για όλους τους ανωτέρω παράγοντες. Η σύγκριση αφορούσε επιπροσθέτως τη σταθερή με την ασταθή νόσο συνολικά αλλά και ανά κατηγορία παρουσίας σακχαρώδους διαβήτη, όπου η αναζήτηση προγνωστικών παραγόντων αφορούσε και στην επιρροή των τριών γονιδιακών τόπων. Προς καλύτερη αξιολόγηση, και καθορισμό αλληλεπιδράσεων, πραγματοποιήθηκε διαστρωμάτωση βάσει συγκέντρωσης των φλεγμονωδών μορίων και των αγγειογραφικών scores, και σχηματίσθηκαν επιπλέον ομάδες με κριτήριο τη μέση τιμή και την παρουσία ή απουσία του γονοτύπου. Τέλος, ορίσθηκαν ως μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα ο θάνατος από κάθε αιτία, ο καρδιαγγειακός θάνατος, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, η ανάγκη επαναιμάτωσης και το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Στους 48 και στους 60 μήνες μετά τη στεφανιογραφία έγινε τηλεφωνικό follow up, το οποίο κατέστη εφικτό για το 81.1 % των συμμετεχόντων. MACES σημειώθηκαν περίπου στο 11% των επιτυχώς ολοκληρωμένων follow-up με συχνότερο όλων το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Για όσους εμφάνισαν MACEs αναζητήθηκαν όχι μόνο προγνωστικοί δείκτες, αλλά έγινε και νέα ομαδοποίηση για τη μελέτη πιθανής ισοδυναμίας στεφανιαίας νόσου και διαβήτη. Αποτελέσματα: Πρώτη υπομελέτη. Οι ασθενείς που οδηγούνται σε στεφανιογραφία είναι πρωτίστως άνδρες, ηλικίας 65,2 (±10,99) ετών, ενεργοί καπνιστές (37,5%) και υπέρβαροι/παχύσαρκοι (80,5%). Υπερλιπιδαιμία εμφανίζει το 82% και αρτηριακή υπέρταση το 77% των ασθενών. Περίπου οι μισοί είναι διαβητικοί (44,6%), το 35,6% έχει οικογενειακό ιστορικό στεφανιαίας νόσου, και μόλις το 22,3% αυτών είναι γνωστοί στεφανιαίοι ασθενείς. Τέλος, χαρακτηρίζονται από υψηλούς δείκτες φλεγμονής και ικανοποιητική νεφρική λειτουργία. Δεύτερη υπομελέτη. Οι σταθεροί στεφανιαίοι ασθενείς εμφανίζουν δυσμενέστερο καρδιαγγειακό προφίλ, συγκριτικά με τους ασταθείς. Συγκεκριμένα, έχουν συχνότερα αρτηριακή υπέρταση (78%) και υπερλιπιδαιμία (89%). Αντιθέτως, η ασταθής στεφανιαία νόσος δε σχετίζεται με καθιερωμένους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, αλλά με προηγούμενο ιστορικό στεφανιαίας νόσου (35,2%) και αυξημένα επίπεδα γλυκόζης. Όσον αφορά τους δείκτες φλεγμονής, οι ασθενείς με ασταθή στεφανιαία νόσο παρουσιάζουν υψηλά επίπεδα hsCRP και Lp(a), ενώ η σταθερή ΣΝ αυξημένα τα μεικτής φλεγμονώδους και λιπώδους αρχής oxPLS. Σχετικά με την αγγειογραφική έκταση, η ασταθής ΣΝ συνήθως παρουσιάζει μεγαλύτερης έκτασης νόσο και σπανιότερα εμφανίζει φυσιολογικά στεφανιαία αγγεία. Οι άνδρες και οι καπνιστές δεν κινδυνεύουν περισσότερο να εμφανίσουν κάποια συγκεκριμένη μορφή ΣΝ. Ομοίως η παρουσία σακχαρώδους διαβήτη δε σχετίζεται με ανεξάρτητο τρόπο με τη σταθερή ή την ασταθή ΣΝ. Παρόλα αυτά οι διαβητικοί σταθεροί στεφανιαίοι ασθενείς συγκριτικά με τους μη διαβητικούς είναι γηραιότεροι, αυξημένου δείκτη μάζας σώματος, με χειρότερη νεφρική λειτουργία, δυσλιπιδαιμία, αρτηριακή υπέρταση και λαμβάνουν συχνότερα τις αντίστοιχες αγωγές. Η διαβητική νόσος εξ ορισμού προσδίδει χειρότερο γλυκαιμικό και λιπιδαιμικό προφίλ, δηλαδή υψηλότερες τιμές γλυκόζης, HbA1c, τριγλυκεριδίων και Lp(a), και χαμηλότερη HDL. Τα scores καρδιαγγειακού κινδύνου (FRS), η φλεγμονή (hsCRP, Lp(a)) και η έκταση νόσου είναι επίσης υψηλότερα στους διαβητικούς ασθενείς. Οι παράγοντες που μπορούν με ανεξάρτητο τρόπο να προβλέψουν την εμφάνιση σταθερής στεφανιαίας νόσου σε διαβητικούς ασθενείς είναι το άρρεν φύλο, το κάπνισμα, η αρτηριακή υπέρταση, η καλή νεφρική λειτουργία και τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης. Η hsCRP, ως φλεγμονώδης δείκτης, οδηγεί τον διαβητικό σε σταθερή νόσο, μόνο σε επίπεδα >4mg/l. Το προγνωστικό μοντέλο που περιλαμβάνει τους ανωτέρω παράγοντες προβλέπει κατα 73,5% την εμφάνιση σταθερής νόσου στον πληθυσμό αυτό. Οι μη διαβητικοί ασθενείς έχουν υψηλότερη πιθανότητα να εμφανίσουν σταθερή στεφανιαία νόσο όταν είναι άνδρες, δυσλιπιδαιμικοί, με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία και έχουν υψηλή hsCRP (>9mg/l), δηλωτικό φλεγμονής. Η τυπικότητα των συμπτωμάτων φαίνεται ότι σε μη διαβητικούς, σε αντίθεση με τους διαβητικούς, προβλέπει ικανοποιητικά την παρουσία SCAD. Εκτός από το μοντέλο που αναπτύξαμε και εμφανίζει προβλεπτική ικανότητα 71%, κανένα ήδη προγνωστικό εργαλείο δεν μπορεί να προβλέψει με ακρίβεια την εμφάνιση σταθερής στεφανιαίας νόσου σε μη διαβητικούς ασθενείς. Ο θετικός γονότυπος δεν επηρεάζει τη δράση και προβλεπτική ικανότητα των oxPLs και Lp(a), τουναντίον επηρεάζει σημαντικά εκείνη της hsCRP σε διαβητικούς και σε μη διαβητικούς ασθενείς. Ειδικότερα, επί έντονης φλεγμονής (hsCRP>9mg/l), η απουσία του γονοτύπου αυξάνει κατά 8 φορές την πιθανότητα εμφάνισης SCAD παρουσία διαβήτη, και κατά 11 απουσία διαβήτη. Ειδικά για τους γηραιότερους διαβητικούς, η επιβάρυνση από την απουσία του επίσης αγγίζει το 11πλάσιο. Τα πολύ αυξημένα oxPLs (>15,5mg/dl) σε νέους μη διαβητικούς ασθενείς που εμφανίζουν το γονότυπο, σχετίζονται με 5 φορές υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης σταθερής στεφανιαίας νόσου. Συμπερασματικά ο γονότυπος έχει ισχυρό προστατευτικό ρόλο για το σύνολο των ασθενών, ως προς την εμφάνιση σταθερής στεφανιαίας νόσου, παρουσία εντόνου φλεγμονής.Οι δείκτες που προβλέπουν την εμφάνιση ασταθούς στεφανιαίας νόσου είναι το άρρεν φύλο, η προχωρημένη ηλικία και οι υψηλοί δείκτες φλεγμονής (hsCRP≥10mg/l). Το γνωστό ιστορικό στεφανιαίας νόσου επιβαρύνει επίσης. Τα ανωτέρω δεν διαφοροποιούνται είτε παρουσία είτε απουσία διαβήτη. Η έντονη φλεγμονή έχει υψηλότερη προγνωστική αξία σε μη διαβητικούς παρά σε διαβητικούς. Σε επίπεδα hsCRP (≥10mg/l), η απουσία του γονοτύπου αποτελεί ισχυρότατο προγνωστικό δείκτη εμφάνισης οξέος στεφανιαίου συμβάματος στο σύνολο του πληθυσμού, 22πλασιάζοντας την πιθανότητα αυτή.Τρίτη υπομελέτη. Περίπου οι μισοί ασθενείς που υπεβλήθησαν σε στεφανιογραφία είχαν μη παθολογικά αγγεία. Η ασταθής στεφανιαία νόσος εμφανίζει μεγαλύτερης έκτασης νόσο, συγκριτικά με τους σταθερούς ασθενείς. Οι παράγοντες που προβλέπουν την έκταση νόσου σε ACS ασθενείς είναι το άρρεν φύλο, η προχωρημένη ηλικία και η hsCRP. Οι ίδιοι δείκτες εμφανίζονται είτε χρησιμοποιώντας το Gensini, είτε το SYNTAX score.Εκτιμώντας την έκταση νόσου με το Gensini score, την μέτρια αγγειογραφική έκταση σε SCAD ασθενείς μπορούν να προβλέψουν το άρρεν φύλο και η hsCRP. Ιδιαίτερα εκτεταμένη νόσο έχουν υψηλή πιθανότητα να εμφανίσουν εκείνοι που είναι άνδρες, με προχωρημένη ηλικία, με αρτηριακή υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, οι καπνίζοντες, οι έχοντες επηρεασμένη νεφρική λειτουργία και εκείνοι που παρουσιάζουν έντονη φλεγμονή (hsCRP, Lp(a)). Παρόμοια είναι τα αποτελέσματα με χρήση του SYNTAX score, όπου οι άνδρες με έντονη φλεγμονή έχουν αυξημένη πιθανότητα και μέτριας και υψηλής έκτασης ΣΝ. Επίσης, για το score αυτό ισχυρό προγνωστικό ρόλο έχουν επιπλέον το κάπνισμα (μέση έκταση), η δυσλιπιδαιμία και ο Σακχαρώδης Διαβήτης (εκτεταμένη νόσος). Ο σακχαρώδης διαβήτης αποκτά κεντρικό όμως προγνωστικό ρόλο εάν εξαιρεθούν οι ασθενείς με φυσιολογικές στεφανιογραφίες, προβλέποντας κατά 60% τη μεγάλης έκτασης νόσο. Ομοίως συμβαίνει για την ηλικία και την επηρεασμένη νεφρική λειτουργία. Στην ίδια υπομελέτη εμφανίζονται προγνωστικές οι υψηλές τιμές Lp(a), ενώ χάνει τη σημασία της η hsCRP. Η hsCRP επανεμφανίζεται ως προγνωστική μεγάλης έκτασης εάν δε ληφθεί υπόψη η Lp(a). Η προγνωστική ισχύς της Lp(a) διατηρείται και παρουσία του γονοτύπου αλλά η απουσία του 3πλασιάζει την πιθανότητα μεγάλης έκτασης νόσου, επί ιδιαίτερα αυξημένης Lp(a). Η προγνωστική ισχύς της hsCRP όσον αφορά την έκταση νόσου εμφανίζεται αντιφατική και δεν προτείνεται η χρήση της. Η παρουσία του γονοτύπου ενισχύει οριακά την προγνωστικότητά της, η οποία χάνεται απουσία του. Οι μη διαβητικοί SCAD ασθενείς δε διαφέρουν ιδιαίτερα από το γενικό SCAD πληθυσμό, καθώς έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης εκταταμένης νόσου όταν πρόκειται για άνδρες, προχωρημένης ηλικίας, με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία και έντονη φλεγμονή (hsCRP, Lp(a)). Για τη μέση έκταση νόσου όμως εμφανίζονται προγνωστικά και τα αυξημένα oxPLs προσδίδοντας Χ2,5 κίνδυνο. Οι διαβητικοί SCAD ασθενείς έχουν υψηλότερη πιθανότητα να εμφανίζουν μεγάλης έκτασης νόσο όταν είναι άνδρες, υπερτασικοί, με αυξημένα επίπεδα γλυκόζης ή hsCRP. Το προγνωστικό UKPDS προβλέπει ικανά την εκταταμένη νόσο. Η HbA1c δεν εμφανίζεται προγνωστική με ανεξάρτητο τρόπο για το Gensini, αλλά με ισχύ για το SYNTAX score. Το κάπνισμα και η καλή νεφρική λειτουργία οδηγούν πρωτίστως σε μέσης έκτασης νόσο. Επίσης, επί εξαίρεσης των ασθενών με φυσιολογικά στεφανιαία αγγεία, η πολύ αυξημένη Lp(a) εμφανίζεται προγνωστική της εκτεταμένης αθηρωμάτωσης. Όπως και στον γενικό SCAD πληθυσμό, έτσι και στους μη διαβητικούς SCAD ο γονότυπος δεν επηρεάζει την προγνωστική ισχύ της hsCRP, ενώ τα αντιφατικά αποτελέσματα υπάρχουν και εδώ με ενίσχυση της προβλεπτική ικανότητα των oxPLs παρουσία του, και της Lp(a) απουσία του. Ομοίως, σε διαβητικούς SCAD ο γονότυπος ενισχύει την προγνωστική ισχύ έκτασης ΣΝ για τα πολύ υψηλά oxPLs. Στην ίδια υποομάδα, η hsCRP χάνει την προγνωστικότητά της για την εκτεταμένη νόσο παρουσία του γονοτύπου. Όσον αφορά στη συμπτωματολογία, οι μη διαβητικοί SCAD ασθενείς με τυπικά συμπτώματα έχουν περίπου 30% πιθανότητα τουλάχιστον μέσης έκτασης αγγειογραφικής νόσου. Για τους διαβητικούς, το ποσοστό αυτό φτάνει το 45%.Τέταρτη υπομελέτη. Μείζονα αρνητικά καρδιαγγειακά συμβάματα (MACES) συμβαίνουν στο 11-12% των ασθενών που υποβάλλονται σε στεφανιογραφία. Συχνότερα εμφανιζόμενο είναι το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και δη σε σταθερούς στεφανιαίους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (SCAD). Οι παράγοντες που προβλέπουν τα MACES μετά από ένα οξύ στεφανιαίο σύμβαμα (ACS) είναι η προχωρημένη ηλικία και η παρουσία του γονοτύπου. Ο γονότυπος τριπλασιάζει τον κίνδυνο, ενώ για κάθε ηλικιακό έτος αυξάνεται κατά 7% η πιθανότητα αυτή. Ως μη ανεξάρτητος, αλλά σημαντικός, δείκτης είναι το ιστορικό στεφανιαίας νόσου. Για κάθε χρονική στιγμή που ακολουθεί τον καθετηριασμό οι ασθενείς αυτοί έχουν περισσότερα MACES, οδηγώντας σε ένα 20% συμβάντων στους 48 μήνες. Προγνωστικοί παράγοντες MACES για τους SCAD ασθενείς είναι η προχωρημένη ηλικία, η αρτηριακή υπέρταση και η αυξημένη Lp(a). Ο θετικός γονότυπος, παρουσία αυξημένης Lp(a) διπλασιάζει την προγνωστική της ισχύ. Η αρτηριακή υπέρταση είναι ο ισχυρότερος δείκτης, προσδίδοντας 3,6 φορές υψηλότερο κίνδυνο, ενώ στους 48 μήνες follow up, το 15% των υπερτασικών θα εμφανίσουν νέο συμβάν. Το πρότερο ιστορικό ΣΝ προσδίδει 1,6 φορές υψηλότερο κίνδυνο αλλά όχι με ανεξάρτητο τρόπο. Η μεγαλύτερη αγγειογραφική έκταση ΣΝ επίσης προδιαθέτει, με μη ανεξάρτητο τρόπο, σε μελλοντικά επεισόδια. Για τους SCAD μη διαβητικούς ασθενείς παραμένουν ισχυροί προγνωστικοί δείκτες η ηλικία, η αρτηριακή υπέρταση και η αυξημένη Lp(a), ενώ προστίθεται το κάπνισμα. Η μεγαλύτερη έκταση νόσου, το προϋπάρχον ιστορικό ΣΝ αλλά και η HbA1c είναι οριακά προγνωστικοί αλλά όχι ανεξάρτητοι παράγοντες. Για τους SCAD διαβητικούς ασθενείς οι δείκτες MACES ελάχιστα διαφοροποιούνται. Έτσι, η προχωρημένη ηλικία, η αρτηριακή υπέρταση αλλά και η hsCRP αναδεικνύονται ως ανεξάρτητοι. Σε αρμονία με τα ανωτέρω, το 13% των SCAD διαβητικών με υπέρταση θα εμφανίσει συμβάν στους 48 μήνες. Μάλιστα, οι υπερτασικοί SCAD ασθενείς με διαβήτη (DM) εμφανίζουν και συντομότερα MACES (<24 μήνες). Ούτε ο σακχαρώδης διαβήτης καθαυτός, ούτε το κάπνισμα οδηγούν ταχύτερα σε συμβάντα. Έτερος παράγων βραχυχρόνιας εμφάνισης συμβάντων σε SCAD-DM ασθενείς είναι η αυξημένη hsCRP και η καλή νεφρική λειτουργία. Οι μη διαβητικοί (nonDM) SCAD ασθενείς που είναι προχωρημένης ηλικίας, με αρτηριακή υπέρταση, γνωστό ιστορικό ΣΝ ή αυξημένη έκταση αυτής, θα εμφανίσουν τάχιστα (<24 μήνες) MACES. Με οριακό ρόλο εμφανίζεται η υπεργλυκαιμία και η φλεγμονή για την υποομάδα αυτή, μέσα από την αυξημένη hsCRP. Τέλος, οι ασθενείς με διεγνωσμένη σημαντική αγγειογραφικά (>50%) στεφανιαία νόσο (CAD), ανεξάρτητα από την παρουσία ή μη σακχαρώδους διαβήτη, οδηγούνται σε συντομότερο χρονικό διάστημα και σε μεγαλύτερη συχνότητα σε MACES. Η παρουσία του σακχαρώδους διαβήτη καθαυτή δε σχετίζεται με περισσότερα ή ταχύτερα MACES. Επίσης, ενώ στους 24 μήνες εμφανίζεται μια οριακά αυξημένη συχνότητα συμβάντων στους CAD-DM, συγκριτικά με τους CAD, στους 48 μήνες εξαλείφεται, καταργώντας τον καίριο ρόλο του διαβήτη ως καθοριστικό και ειδικά παρουσία σημαντικής CAD. Συνεπώς ο σακχαρώδης διαβήτης δεν είναι ισοδύναμος στεφανιαίας νόσου. Επιπλέον, δε βρέθηκαν παράγοντες που να επηρεάζουν το 9% των διαβητικών, που παρά την απουσία σημαντικής στεφανιαίας νόσου τείνουν σε MACES. Συμπεράσματα. Η σταθερή στεφανιαία νόσος (SCAD) χαρακτηρίζεται από την παρουσία δυσμενέστερου καρδιαγγειακού προφίλ, με παρουσία καθιερωμένων δεικτών, όπως η αρτηριακή υπέρταση και η δυσλπιδαιμία. Από τους αναδυόμενους δείκτες, σχετίζεται ισχυρά με τα μεικτής φλεγμονώδους και λιπιδαιμικής αρχής oxPLs. Οι διαβητικοί εμφανίζουν εντονότερα τα χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου (παχυσαρκία, αρτηριακή υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, υπεργλυκαιμία), υψηλότερο Framingham Risk Score, καθώς και νεότερους δείκτες φλεγμονής (hsCRP, Lp(a)). Η στεφανιαία νόσος με χαρακτήρες οξέος στεφανιαίου συμβάματος (ACS) δε σχετίζεται με καθιερωμένους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, αλλά πρωτίστως με φλεγμονή, εκπεφρασμένη ως hsCRP και Lp(a), υπεργλυκαιμία αλλά και προϋπάρχουσα στεφανιαία νόσο. Προγνωστικοί παράγοντες εμφάνισης ACS είναι το άρρεν φύλο, η προχωρημένη ηλικία, το γνωστό ιστορικό ΣΝ και η υπεργλυκαιμία πρωτίστως για τους διαβητικούς. Η έντονη φλεγμονή (hsCRP≥10mg/l) είναι επίσης προγνωστικός δείκτης για εκδήλωση ACS μα αποκτά μέγιστη αξία για τους μη διαβητικούς. Ο σακχαρώδης διαβήτης δεν προσδίδει ροπή προς εμφάνιση σταθερής ή ασταθούς στεφανιαίας νόσου. Μεταξύ των διαβητικών όμως, οι άνδρες, οι καπνιστές, οι υπερτασικοί, με τουλάχιστον ικανοποιητική νεφρική λειτουργία αλλά κακή γλυκαιμική ρύθμιση, έχουν υψηλότερη πιθανότητα να εμφανίσουν SCAD. Η προχωρημένη ηλικία, το γνωστό ιστορικό στεφανιαίας νόσου, η οξεία υπεργλυκαιμία και η έντονη φλεγμονή (hsCRP≥10mg/l) προδιαθέτουν σε ACS στους ασθενείς αυτούς. Οι μη διαβητικοί SCAD ασθενείς προς στεφανιογραφία έχουν υψηλότερη πιθανότητα να εμφανίζουν αγγειογραφικά ΣΝ όταν πρόκειται για άνδρες, με δυσλιπιδαιμία, επηρεασμένη νεφρική λειτουργία, έντονη φλεγμονή (hsCRP≥10mg/l) και τυπική συμπτωματολογία. Τα οξέα στεφανιαία συμβάματα έχουν τη μεγαλύτερη αγγειογραφική έκταση στεφανιαίας νόσου ανάμεσα στους ασθενείς που καθετηριάζονται. Οι άνδρες, η προχωρημένη ηλικία και η έντονη φλεγμονή οδηγούν σε μεγαλύτερης έκτασης νόσο μεταξύ των ACS ασθενών. Την εκτεταμένη νόσο μεταξύ SCAD ασθενών προβλέπουν ομοίως το άρρεν φύλο, το γήρας, η φλεγμονή (hsCRP, Lp(a)) αλλά και η παρουσία αρτηριακής υπέρτασης, δυσλιπιδαιμίας, κακής νεφρικής λειτουργίας και καπνίσματος. Από τους σταθερούς στεφανιαίους, πιο εκτεταμένη νόσο έχουν οι διαβητικοί. Οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν 60% πιθανότητα να παρουσιάσουν εκτατεταμένη νόσο στη στεφανιογραφία. Όσο υψηλότερο είναι το UKPDS score και τα επίπεδα Lp(a) και hsCRP, όταν πρόκειται για άνδρες, υπερτασικούς, υπεργλυκαιμικούς, καπνιστές, με καλή νεφρική λειτουργία, τόσο πιθανότερο είναι ο διαβητικός να έχει εκτεταμένη νόσο. Η τυπικότητα των συμπτωμάτων επίσης έχει μεγάλη αξία για τον διαβητικό πληθυσμό, καθώς μπορεί να προβλέψει ικανά την εμφάνιση σημαντικής νόσου. Η παρουσία του γονοτύπου έχει ισχυρό προστατευτικό ρόλο για το σύνολο αλλά και κάθε πληθυσμιακή ομάδα, ως προς την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου επί εντόνου φλεγμονώδους υποβάθρου (hsCRP≥10mg/l). Ισχυρότατος είναι ο ρόλος του όσον αφορά στα ACS. Σχετίζεται άμεσα με τα επίπεδα hsCRP, ανεξαρτήτως παρουσίας ή μη διαβήτη, ενώ επηρεάζει με μη σταθερό τρόπο εκείνα των oxPLs και την προγνωστική ισχύ των oxPLs και Lp(a), δηλώνοντας μια μη προφανή αλληλεπίδραση. Δεν έχει προγνωστικό ρόλο στην έκταση της στεφανιαίας νόσου και η επίδρασή του στην προγνωστική ισχύ της hsCRP επί τούτου, εμφανίζεται αντιφατική και μη αξιολογήσιμη. Στην έκταση της σταθερής στεφανιαίας νόσου εμφανίζεται επίσης προστατευτικός στη δράση της Lp(a). To συχνότερο μείζον καρδιαγγειακό επεισόδιο (MACES) είναι το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και αφορά κυρίως σε SCAD διαβητικούς ασθενείς. Τα MACES μετά από ένα ACS επεισόδιο μπορούν να προβλεφθούν, από την προχωρημένη ηλικία, το ιστορικό στεφανιαίας νόσου και την παρουσία γονοτύπου. Επιβεβαιώνοντας τον καίριο ρόλο του στα ACS, ο γονότυπος εδώ εμφανίζεται επιβαρυντικός προσδίδοντας 3πλάσιο κίνδυνο. Στα SCAD περιστατικά ο ισχυρότερος προγνωστικό δείκτης είναι η αρτηριακή υπέρταση και ακολουθεί η ηλικία και η αυξημένη Lp(a). Η Lp(a) ενισχύεται προγνωστικά παρουσία του γονοτύπου. Η εκτεταμένη ΣΝ και το ιστορικό ΣΝ προβλέπουν αλλά όχι με ανεξάρτητο τρόπο τα MACES στους ασθενείς αυτούς. Η ύπαρξη σακχαρώδους διαβήτη δεν τροποποιεί τους παράγοντες αυτούς, με εξαίρεση την ανάδειξη της hsCRP ως προγνωστικό δείκτη. Επιπλέον, ο σακχαρώδης διαβήτης ενισχύει τη δράση της αρτηριακής υπέρτασης, η οποία αποτελεί τον ισχυρότερο προγνωστικό παράγοντα, οδηγώντας συντομότερα σε συμβάντα (<24μήνες). Η έντονη φλεγμονή και η καλή νεφρική λειτουργία είναι αυτά που προβλέπουν τα σύντομα MACES σε DM-SCAD πληθυσμό. Για τους μη διαβητικούς SCAD, το γήρας, η αρτηριακή υπέρταση, η εκτεταμένη νόσος και το ιστορικό ΣΝ οδηγούν ταχέως σε νέα συμβάντα. Ομοίως, η σημαντική αγγειογραφικά νόσος, ανεξαρτήτως κάθε άλλου παράγοντα, οδηγεί ταχέως σε πολλαπλά MACES. Τέλος, σύμφωνα με τα ευρήματά μας, ο σακχαρώδης διαβήτης δεν αποτελεί ισοδύναμο στεφανιαίας νόσου.