Síntese e caracterização de complexos de Ag(I) e Au(I) contendo ligantes carbenos N-heterocíclicos, potenciais agentes anticâncer e o estudo de seus possíveis mecanismos de ação
Authors:   , Condé Camila Aparecida da Silva dos Reis 
Published: December 2024

O câncer é um dos principais problemas de saúde pública a nível mundial e por conta disso, há uma grande procura por medicamentos mais efetivos e menos tóxicos. Estratégias ou abordagens racionais são utilizadas para otimizar o desenho e a síntese de potenciais novos medicamentos. Sabendo-se da atividade anticâncer de agentes antifúngicos bem conhecidos, como o Clotrimazol (CTZ) e o Cetoconazol (KTZ), decidiu-se estudar se o tipo de coordenação influenciaria na atividade biológica de diferentes complexos metálicos contendo esses azóis e seus derivados carbenos N-heterocíclicos (NHC) como ligantes. Partindo-se dessa premissa, o presente trabalho teve como finalidade a síntese e a caracterização de dois sais imidazólicos L1 [(CTZ-Me)I] e L2 [(KTZ-Me)I], obtidos por meio de reações entre o azol de interesse com o iodometano e a síntese e caracterização de todos esses ligantes com a prata(I) Ag(L1)(I)]. H2O (1), [Ag(L1)2]I. 4CH2Cl2 (2), [Ag(CTZ)2]NO3 (3), [Ag(L2)(I)] (4), [Ag(L2)2 ]I. 2CH2Cl2 (5) e [Ag(KTZ)2]NO3 (6) e o ouro(I) [Au(L1)(Cl)]. 2CH2Cl2 (7), [Au(CTZ)(Cl)] (8), [Au(L2)(Cl)] (9) e [Au(KTZ)(Cl)] (10). Todos os complexos metálicos e seus ligantes de origem foram caracterizados, quando possível, por meio das espectroscopias nas regiões do infravermelho (IV) e ultravioleta-visível (UV-Vis), espectrometria de massas (ESI-MS), ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C e análise elementar de carbono, hidrogênio e nitrogênio (CHN). Suas estruturas foram propostas com base na análise de todos os dados e, no caso do complexo metálico 7, por meio da elucidação da estrutura cristalográfica de seus cristais. Os estudos de citotoxicidade demonstraram o efeito desses compostos em diferentes células tumorais e não tumorais, e os resultados revelaram que o complexo de prata(I) derivado do ligante L1 (1), se mostrou dez vezes mais citotóxico que o seu ligante de origem frente as células de adenocarcinoma metastático de mama humana, uma linhagem bastante agressiva. Ele também se mostrou pelo menos quinze vezes mais ativo contra células de carcinoma mamário murino (4TI). Já o complexo de ouro(I) (7) se mostrou seis vezes mais citotóxico que o seu ligante de origem frente as células MDA-MB-231. Os complexos de prata(I) foram mais ativos que os ligantes livres, sendo os complexos 4 e 5 os mais seletivos para a linhagem celular de câncer B16-F1. Tais resultados são um forte indicativo de que a coordenação do ligante ao íon metálico pode ter influenciado na atividade biológica dos compostos, nas linhagens estudadas. Além disso, foi avaliada a interação dos complexos sintetizados com o DNA, a BSA de soro bovino (nesse caso, somente os complexos de Ag(I)) e a GSH (somente os complexos de Au(I)). Os estudos de interação com o DNA, utilizando técnicas como titulação espectrofotométrica, viscosidade e eletroforese (para compostos de prata(I)), indicaram que o DNA não é o alvo desses compostos, sugerindo que a citotoxicidade pode estar relacionada a outro alvo biomolecular. Nas interações com a BSA, os complexos de Ag(I) demonstraram interação eletrostática, sugerindo possível interação, transporte ou retenção desses compostos pela proteína. Os experimentos com GSH e os complexos de ouro(I) (7-10) revelaram uma forte interação com a glutationa, indicando uma reação rápida desses complexos com essa biomolécula, potencialmente afetando sua estabilidade na célula. A notável interação com a glutationa sugere também uma elevada reatividade com outras enzimas, como a TrxR, que também possui cisteínas em sua estrutura.