Άξονας οστεοπροτεγερίνης/RANKL και αγγειακές επασβεστώσεις σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 5 σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση
Authors: Σπαρτάλης Μιχάλης 
Published: September 2023

Παρά την εξέλιξη της ιατρικής τα τελευταία χρόνια και την γνώση που έχει αποκτηθεί, τα καρδιαγγειακά επεισόδια παραμένουν η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνητότητας στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, ιδίως σε αυτούς που βρίσκονται σε εξωνεφρική κάθαρση, στους οποίους παρατηρούνται σε σημαντικά μεγαλύτερο βαθμό απ’ ότι στον γενικό πληθυσμό, επασβεστώσεις των αγγείων καθώς και των καρδιακών βαλβίδων. Οι παρατηρούμενες αγγειακές επασβεστώσεις σε αυτούς τους ασθενείς είναι δύο μορφών, οι αθηροσκληρωτικές και οι αρτηριοσκληρυντικές. Στην παθογένεια των καρδιαγγειακών επασβεστώσεων εμπλέκονται οι παραδοσιακοί παράγοντες κινδύνου, όπως η ηλικία, η υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης, η δυσλιπιδαιμία και το κάπνισμα, αλλά και μη παραδοσιακοί παράγοντες, οι οποίοι σχετίζονται με την χρόνια νεφρική νόσο και το ουραιμικό περιβάλλον αυτών των ασθενών, όπως είναι οι διαταραχές των μετάλλων, η χρόνια φλεγμονή, το οξειδωτικό στρες, το μεγάλο χρονικό διάστημα στην αιμοκάθαρση και οι διαταραχές του οστικού μεταβολισμού και της ισορροπίας προωθητών και αναστολέων της έκτοπης ασβεστοποίησης του αγγειακού τοιχώματος. Η αγγειακή επασβέστωση δεν θεωρείται πλέον μία απλή κατακρήμνιση και εναπόθεση αλάτων ασβεστίου και φωσφόρου στο αγγειακό τοίχωμα, αλλά είναι μία ενεργός διαδικασία, στην οποία παρατηρείται φαινοτυπική διαφοροποίηση των λείων μυϊκών κυττάρων του τοιχώματος των αγγείων σε κύτταρα με οστεοβλαστικό χαρακτήρα και λειτουργία, που έχει ως τελικό αποτέλεσμα την οστεοποίηση του αγγειακού τοιχώματος. Οι παρατηρούμενες διαταραχές των μετάλλων ασβεστίου και φωσφόρου, καθώς και άλλων ρυθμιστικών παραγόντων, των οποίων τα επίπεδα και οι λειτουργίες επηρεάζονται στους ασθενείς με ΧΝΝ (φετουΐνη-Α, MGP, πυροφωσφορικό, κλωθώ, βιταμίνη D, παραθορμόνη, το σύστημα OPG/RANK/RANKL), συνεισφέρουν στην παρατηρούμενη επασβέστωση του αγγειακού τοιχώματος. Σημαντική είναι επίσης και η συσχέτιση της απώλειας οστικής μάζας και των διαταραχών του οστικού μεταβολισμού (high bone turn over, low bone turn over) με την εμφάνιση των καρδιαγγειακών επασβεστώσεων στους ασθενείς με ΧΝΝ, υποδηλώνοντας κοινούς παράγοντες κινδύνου και παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς μεταξύ αυτών των δύο καταστάσεων και το σύστημα OPG/RANK/RANKL φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο σε αυτή την συσχέτιση, λειτουργώντας σαν ο συνδετικός κρίκος μεταξύ οστού και αγγείου. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση των συσχετίσεων της οστεοπροτεγερίνης, του RANKL και του λόγου τους OPG/RANKL - ο οποίος θα μπορούσε να λειτουργεί και ως δείκτης του οστικού μεταβολισμού των ασθενών - με τις επασβεστώσεις των αγγείων και των καρδιακών βαλβίδων σε ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό αιμοκάθαρση. Στην μελέτη συμπεριλήφθηκαν 80 ασθενείς υπό χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση. Τα επίπεδα OPG και RANKL στον ορό υπολογίστηκαν με την ανοσοενζυμική μέθοδο (ELISA). Οι επασβεστώσεις των αγγείων εκτιμήθηκαν με την χρήση απλών ακτινογραφιών χειρών και πυέλου, στις οποίες αξιολογήθηκε η παρουσία επασβεστώσεων στις κερκιδικές, δακτυλικές και λαγονομηριαίες αρτηρίες, αντικατοπτρίζοντας την επασβέστωση του μέσου χιτώνα, καθώς και με την χρήση απλής πλάγιας ακτινογραφίας ΟΜΣΣ, στην οποία αξιολογήθηκε η παρουσία επασβεστώσεων στην κοιλιακή αορτή, αντικατοπτρίζοντας την επασβέστωση του έσω χιτώνα. Η ύπαρξη επασβεστώσεων στην αορτική ή / και στην μιτροειδή βαλβίδα εκτιμήθηκε με απλό διαθωρακικό υπερηχογράφημα καρδιάς. Ανάλογα με τα αποτελέσματα των ακτινογραφιών και το σκορ επασβέστωσης, οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν στις ακόλουθες ομάδες : (1) Kauppila 1 – ασθενείς με σκορ επασβέστωσης κοιλιακής αορτής 0-4, (2) Kauppila 2 – ασθενείς με σκορ επασβέστωσης κοιλιακής αορτής 5-24, (3) Adragao 1 – ασθενείς με σκορ επασβέστωσης μέσου χιτώνα 0-2, (4) Adragao 2 – ασθενείς με σκορ επασβέστωσης μέσου χιτώνα 3-8. Οι ασθενείς των ομάδων Kauppila 2 και Adragao 2 θεωρήθηκαν να έχουν σοβαρού βαθμού αγγειακές επασβεστώσεις, οπότε δημιουργήθηκαν άλλες δύο κατηγορίες. Η πρώτη ήταν η κατηγορία του χαμηλού σκορ αγγειακής επασβέστωσης και του χαμηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, στην οποία συμπεριλήφθηκαν ασθενείς των ομάδων Kauppila 1 και Adragao 1. Η δεύτερη ήταν η κατηγορία του αυξημένου σκορ αγγειακής επασβέστωσης και του αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου, η οποία αποτελείτο από ασθενείς με σοβαρού βαθμού αγγειακές επασβεστώσεις (Kauppila 2 ή/και Adragao 2). Μελετήθηκαν οι συσχετίσεις της OPG, του RANKL και του λόγου τους OPG/RANKL με την ηλικία, το χρονικό διάστημα στην αιμοκάθαρση, το φύλο, το κάπνισμα, τον δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ), την μέθοδο αιμοκάθαρσης, το ιστορικό ΣΔ, υπέρτασης, στεφανιαίας νόσου, κολπικής μαρμαρυγής, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, περιφερικής αρτηριακής και καρδιαγγειακής νόσου, καθώς και με την χορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή των ασθενών, τις εργαστηριακές παραμέτρους (επίπεδα ασβεστίου, φωσφόρου και μαγνησίου ορού, αλκαλική φωσφατάση, παραθορμόνη, λευκωματίνη) τα λιπίδια ορού (χοληστερόλη και τριγλυκερίδια) και την CRP. Με την χρήση ακολούθως της γραμμικής ανάλυσης παλινδρόμησης, εξετάστηκε η ισχύς της συσχέτισης κάποιων μεταβλητών με τους προαναφερθέντες παράγοντες. Τα επίπεδα οστεοπροτεγερίνης είχαν θετική συσχέτιση με την ηλικία (p < 0.001, r = 0.56) το χρονικό διάστημα στην αιμοκάθαρση (p = 0.002, r = 0.338), την παρουσία ΣΔ (p = 0.041), την μέθοδο αιμοκάθαρσης (οι ασθενείς υπό OLHDF παρουσίαζαν χαμηλότερα επίπεδα OPG, p = 0.048), το ιστορικό κολπικής μαρμαρυγής (p = 0.010), ΑΕΕ (p = 0.046), περιφερικής αρτηριακής και καρδιαγγειακής νόσου (p = 0.001, p = 0.003) και με την λήψη στατινών και αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων (p = 0.002, p = 0.010). Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση με το φύλο, το κάπνισμα, την υπέρταση και τα λιπίδια ορού. Τα επίπεδα του RANKL δεν παρουσίασαν καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση με κάποια παράμετρο, ενώ ο λόγος OPG/RANKL παρουσίασε συσχέτιση με την ηλικία (p = 0.014, r = 0.278), το χρονικό διάστημα στην αιμοκάθαρση (p = 0.018, r = 0.267), την μέθοδο αιμοκάθαρσης (χαμηλότερες τιμές του λόγου στους ασθενείς υπό OLHDF, p = 0.035) και το κάπνισμα (οι ασθενείς που κάπνιζαν παρουσίαζαν μικρότερες τιμές του λόγου, που μπορεί και να είναι η αιτία πίσω από την συσχέτιση του καπνίσματος με την οστεοπόρωση, p = 0.033). Διαπιστώθηκε επίσης και μία ασθενώς αντίστροφη, αλλά στατιστικά σημαντική συσχέτιση του λόγου με τα επίπεδα του μαγνησίου ορού (p = 0.048, r = - 0.229), η οποία όμως χρήζει περαιτέρω διερεύνησης, καθώς τα μέχρι τώρα δεδομένα από έρευνες σε ζώα και τον γενικό πληθυσμό συσχετίζουν τα χαμηλά επίπεδα μαγνησίου με χαμηλή τιμή του λόγου και αύξηση της οστικής απορρόφησης. Οι μεταβλητές που διατήρησαν την συσχέτισή τους με τα αυξημένα επίπεδα OPG στο τέλος της πολυπαραγοντικής ανάλυσης ήταν η ηλικία (p < 0.001), το χρονικό διάστημα στην αιμοκάθαρση (p < 0.001) και η μέθοδος ΑΚ (p = 0.029), ενώ για τον λόγο OPG/RANKL ήταν η ηλικία και ο χρόνος στην ΑΚ (p = 0.006, p = 0.008). Με την χρήση της μονοπαραγοντικής ανάλυσης, μελετήθηκαν και οι συσχετίσεις των καρδιαγγειακών επασβεστώσεων με τις προαναφερθείσες κλινικές και εργαστηριακές παραμέτρους των ασθενών. Η προχωρημένη ηλικία, η παρουσία ΣΔ και το ιστορικό στεφανιαίας νόσου, περιφερικής αρτηριακής και καρδιαγγειακής νόσου είχαν θετική συσχέτιση με την παρουσία και την έκταση τόσο των επασβεστώσεων των καρδιακών βαλβίδων, όσο και των επασβεστώσεων της κοιλιακής αορτής και του μέσου χιτώνα των αρτηριών. Η παρουσία υπέρτασης είχε θετική συσχέτιση με την επασβέστωση της αορτικής βαλβίδας και της κοιλιακής αορτής, ενώ το αυξημένο ΒΜΙ με την επασβέστωση της μιτροειδούς βαλβίδας και του μέσου χιτώνα των αρτηριών. Η χρήση φίλτρου αιμοκάθαρσης υψηλής διαπερατότητας συσχετίστηκε με μειωμένη επίπτωση επασβέστωσης της μιτροειδούς βαλβίδας, όπως και η λήψη μη ασβεστούχων φωσφοροδεσμευτικών. Αξιοσημείωτη ήταν η ισχυρή συσχέτιση των χαμηλότερων επιπέδων μαγνησίου ορού με την αυξημένη επίπτωση της επασβέστωσης της καρδιακών βαλβίδων, ενώ το μεγάλο χρονικό διάστημα στην αιμοκάθαρση και τα επίπεδα του φωσφόρου στον ορό συσχετίστηκαν με την επασβέστωση του μέσου χιτώνα των αρτηριών. Μελετήθηκε επίσης η συσχέτιση της οστεοπροτεγερίνης, του RANKL και του OPG/RANKL με την παρουσία και την έκταση των καρδιαγγειακών επασβεστώσεων. Τα επίπεδα OPG παρουσίασαν πολύ ισχυρή θετική συσχέτιση με τις επασβεστώσεις και των δύο καρδιακών βαλβίδων, τις επασβεστώσεις της κοιλιακής αορτής και του μέσου χιτώνα και με το αυξημένο σκορ αγγειακής επασβέστωσης και τον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο (p < 0.001 σε όλες τις κατηγορίες). Αντιθέτως, τα επίπεδα του RANKL δεν είχαν καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τις καρδιαγγειακές επασβεστώσεις, ενώ ο λόγος OPG/RANKL είχε θετική συσχέτιση με την επασβέστωση της αορτικής βαλβίδας (p = 0.011), την επασβέστωση της κοιλιακής αορτής (p = 0.022) και το αυξημένο σκορ αγγειακής επασβέστωσης (p = 0.014), οι οποίες απορρέουν το πιθανότερο από την ισχυρή συσχέτιση της οστεοπροτεγερίνης. Με την χρήση της σταδιακής ανάλυσης λογιστικής παλινδρόμησης, εξετάστηκε η προγνωστική αξία και η συσχέτιση της οστεοπροτεγερίνης ορού, σε ότι αφορά την παρουσία και την έκταση των καρδιαγγειακών επασβεστώσεων μετά από προσαρμογή σε άλλους παράγοντες κινδύνου, που ήταν η ηλικία, η παρουσία υπέρτασης και ΣΔ, το ιστορικό στεφανιαίας νόσου, το ΒΜΙ και τα επίπεδα φωσφόρου και μαγνησίου ορού. Στην περίπτωση της επασβέστωσης της αορτικής βαλβίδας, ανεξάρτητη και θετική συσχέτιση στο τέλος της ανάλυσης είχαν η οστεοπροτεγερίνη (p = 0.005), η παρουσία υπέρτασης (p = 0.044) και τα χαμηλότερα επίπεδα μαγνησίου ορού (p = 0,022). Στην επασβέστωση της μιτροειδούς βαλβίδας συσχέτιση παρουσίασαν μόνο τα επίπεδα μαγνησίου ορού (p = 0.010), ενώ στην επασβέστωση και των δύο βαλβίδων ανεξάρτητες συσχετίσεις είχαν το ιστορικό του ΣΔ (p = 0.033) και το μαγνήσιο ορού (p = 0.043). Στην επασβέστωση του μέσου χιτώνα, στατιστικά σημαντικά συσχετίσεις είχαν η OPG (p = 0.002) και το αυξημένο ΒΜΙ (p = 0.009), ενώ στην επασβέστωση της κοιλιακής αορτής και στο αυξημένο σκορ αγγειακής επασβέστωσης, τα επίπεδα OPG ήταν η μόνη μεταβλητή που παρουσίασε ανεξάρτητη από οποιουσδήποτε άλλους παράγοντες συσχέτιση στο τέλος της στατιστικής ανάλυσης (p = 0.001 και p = 0.003 αντίστοιχα). Οι ασθενείς διαχωρίστηκαν επίσης σε δύο ομάδες ανάλογα με την τιμή της οστεοπροτεγερίνης και υπολογίστηκε ο σχετικός κίνδυνος που είχαν ως προς την παρουσία και την σοβαρότητα των καρδιαγγειακών επασβεστώσεων. Συγκριτικά με την ομάδα των ασθενών με τιμή οστεοπροτεγερίνης ίση και κατώτερη της μέσης τιμής (≤ 44,68 pmol/L), οι ασθενείς με τιμή ανώτερη της μέσης τιμής ( ≥ 44,69 pmol/L) παρουσίαζαν 59% και 54% αυξημένη πιθανότητα σε ότι αφορά την παρουσία επασβέστωσης στην αορτική και μιτροειδή βαλβίδα αντίστοιχα, 154% αυξημένη πιθανότητα για σοβαρού βαθμού επασβέστωση της κοιλιακής αορτής (5-24), 88% αυξημένη πιθανότητα ως προς την παρουσία σοβαρού βαθμού επασβέστωσης του μέσου χιτώνα των αρτηριών (3-8) και 188% αυξημένη πιθανότητα για αυξημένο σκορ αγγειακής επασβέστωσης και αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Πέντε χρόνια μετά την έναρξη της μελέτης, 47 από τους 80 ασθενείς υποβλήθηκαν σε καινούριες ακτινογραφίες και αξιολογήθηκε η έκταση των επασβεστώσεων του έσω και μέσου χιτώνα που παρουσίαζαν. Κατηγοριοποιήθηκαν εκ νέου σε ομάδες χαμηλού και αυξημένου σκορ επασβεστωσης και εξετάστηκε η πιθανή συσχέτιση των αρχικών επιπέδων οστεοπροτεγερίνης με την εξέλιξη των επασβεστώσεων των ασθενών. Με την χρήση της cox ανάλυσης παλινδρόμησης, εξετάστηκαν οι συσχετίσεις της OPG, της ηλικίας και της υπέρτασης με την εξέλιξη της επασβέστωσης της κοιλιακής αορτής, ενώ όσον αφορά την επασβέστωση του μέσου χιτώνα, αξιολογήθηκαν οι συσχετίσεις της OPG, της ηλικίας και του ΒΜΙ. Παρά την ισχυρή συσχέτιση που είχε η OPG με την παρουσία των επασβεστώσεων στην αρχή της μελέτης, δεν παρουσίασε συσχέτιση με την εξέλιξή τους, εν αντιθέσει με την ηλικία στην περίπτωση της επασβέστωσης του έσω χιτώνα και με το αυξημένο ΒΜΙ στην επασβέστωση του μέσου χιτώνα. Συμπερασματικά, τα επίπεδα της οστεοπροτεγερίνης είχαν θετική συσχέτιση με την ηλικία, το χρονικό διάστημα στην αιμοκάθαρση, τον ΣΔ και την καρδιαγγειακή νόσο των ασθενών, παράγοντες που χαρακτηρίζονται όλοι από ένα καθεστώς χρόνιας φλεγμονής και ενδοθηλιακής δυσπραγίας. Η διαπιστωθείσα στατιστικά σημαντικά μειωμένη τιμή των επιπέδων OPG στους ασθενείς υπό OLHDF, θα μπορούσε λοιπόν να είναι το αποτέλεσμα μίας καλύτερης κάθαρσης και μείωσης της χρόνιας φλεγμονής των ασθενών. Τα επίπεδα του RANKL δεν παρουσίασαν οποιαδήποτε συσχέτιση με κάποια από τις παραμέτρους των ασθενών, ενώ ο λόγος OPG/RANKL συσχετίστηκε θετικά με την ηλικία και τον χρόνο στην αιμοκάθαρση. Η θετική συσχέτιση που παρουσίασαν οι επασβεστώσεις των βαλβίδων και των αγγείων με την παρουσία και το ιστορικό στεφανιαίας και περιφερικής αρτηριακής νόσου, πιστοποιούν την ισχυρή αξία που έχουν οι απλές ακτινογραφίες χειρών, πυέλου και πλάγιας ακτινογραφίας ΟΜΣΣ, καθώς και το υπερηχογράφημα καρδιάς, όσον αφορά την διαπίστωση των επασβεστώσεων στα αγγεία και στις καρδιακές βαλβίδες και την κατηγοριοποίηση των ασθενών σε χαμηλού ή αυξημένου κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο. Η οστεοπροτεγερίνη είχε ισχυρή θετική συσχέτιση με τις επασβεστώσεις τόσο των καρδιακών βαλβίδων όσο και των αγγείων, η οποία διατηρήθηκε και μετά την προσαρμογή σε άλλους παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας και του ΣΔ. Στην περίπτωση της επασβέστωσης της κοιλιακής αορτής και του αυξημένου σκορ επασβέστωσης των αγγείων, η OPG ήταν η μόνη μεταβλητή που είχε ανεξάρτητη από τους άλλους παράγοντες κινδύνου συσχέτιση, κάτι που πιστοποιεί και εδραιώνει την ισχυρή προγνωστική της αξία σε ότι αφορά την εμφάνιση των καρδιαγγειακών επασβεστώσεων στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου και ιδιαίτερα στους μικρότερους ηλικιακά ασθενείς. Η διαπιστωθείσα επίσης έλλειψη συσχέτισης με την εξέλιξη των επασβεστώσεων στους υπό εξέταση ασθενείς, παραπέμπει στην λειτουργία της OPG ως δείκτη κυρίως της αγγειακής βλάβης και όχι τόσο ως διαμεσολαβητή της, θέτοντας όμως ταυτόχρονα ερωτηματικά αν συσχετίζεται με την εξέλιξη των VCs και καθιστώντας πιο επιτακτική την ανάγκη για πλήρη εξακρίβωση του τρόπου λειτουργίας και δράσης της. Τα επίπεδα του RANKL δεν είχαν κάποια συσχέτιση με την παρουσία των καρδιαγγειακών επασβεστώσεων, γι’ αυτό η χρήση του ως προγνωστικός δείκτης δεν μπορεί ακόμη να υποστηριχτεί, ενώ οι συσχετίσεις που είχε ο λόγος OPG/RANKL φαίνεται να απορρέουν από την ισχυρή σχέση της οστεοπροτεγερίνης, οπότε θα χρειαστούν κι άλλες μελέτες για να αποδείξουν τόσο την χρήση του ως δείκτης του οστικού μεταβολισμού των ασθενών, όσο και την όποια συσχέτιση μπορεί να έχει με την παρουσία και την έκταση των καρδιαγγειακών επασβεστώσεων.