Osteoimunologia: uma breve introdução
Authors: Souza Juliana Moraes Sinohara , Zerbini Cristiano A. F. 
Published: November 2021

A comunicação entre os sistemas esquelético e imune tem sido estudada por diversos grupos de pesquisadores. Apesar de o termo “osteoimunologia” ser muito recente – foi utilizado pela primeira vez em 2000 por Aaron e Choi –, alguns avanços e descobertas hoje muito úteis nesse novo campo de pesquisa já vinham sendo descritos anteriormente (1, 2). Há mais de três décadas, demonstrou-se que células imunológicas estimuladas por antígenos são capazes de produzir fatores solúveis que estimulam a reabsorção óssea através dos osteoclastos (3). Em 1980, a IL-1 foi identificada como um desses fatores e, no final dessa década, um sistema in vitro de cultura para a formação de osteoclastos foi estabelecido. Esse sistema revelou a importância do contato entre as células de osteoblastos ou de estroma com células hematopoiéticas para a diferenciação dos osteoclastos (4, 5). Com base nessa visão, foi proposto que a osteoclastogênese (com apoio das células mesenquimais) expressa um fator de diferenciação dos osteoclastos (ODF) como uma proteína associada à membrana (6). A osteoprotegerina (OPG), considerada um potencial inibidor da osteoclastogênese, foi clonada há 14 anos (1997) (7). A OPG é uma proteína homóloga aos membros da superfamília dos receptores TNF que se associa com uma proteína transmembrana pertencente à mesma família e atua como inibidor solúvel na maturação e na ativação dos osteoclastos, tanto in vivo como in vitro (8, 9). Sua expressão é inibida pelas prostaglandinas E2 (PGE2) e pelos glicocorticoides e ativada pela vitamina D3, os íons Ca2+ e o TGFβ (10). Concomitantemente, um grupo de imunologistas clonou uma proteína como molécula estimuladora das células dendríticas expressas pelas células T e a chamaram de ligante do receptor do ativador do fator nuclear kappa   B (RANKL) (11). Essa proteína transmembrana (RANKL) é a molécula ODF citada acima. Seu receptor é o RANK, outra proteína transmembrana pertencente também aos membros da família do receptor TNF (12). Experimentos realizados em camundongos mostraram que animais que apresentam alguma deficiência nos genes responsáveis por codificar as proteínas RANK ou RANKL apresentam osteopetrose grave acompanhada por problema na erupção dos dentes, devido à falta completa de osteoclastos. Tais achados genéticos demonstram claramente que RANK e RANKL são essenciais na osteoclastogênese in vivo (13). Em contraste, a falta de OPG acarreta osteoporose grave, resultado do aumento do número e da melhora da atividade osteoclástica. Em humanos, as mutações nos genes que codificam essas proteínas (RANK, RANKL e OPG) têm sido identificadas em pacientes com disfunções ósseas (14). O RANKL funciona como uma molécula ancorada à membrana, liberada da superfície celular como uma molécula solúvel. Ambas as formas, solúvel e fixa à membrana, funcionam como ligantes agonistas de RANK. No entanto, alguns estudos sugerem que a forma fixa à membrana seja mais eficiente que a solúvel (14, 15, 16, 17). Além disso, pesquisas prévias indicam que o RANKL atua de duas formas: como quimiotático e como fator de sobrevivência dos osteoclastos (18, 19). Essa proteína é expressa principalmente em células mesenquimais, como os osteoblastos ou células do estroma e células sinoviais. Sua expressão pode ser também regulada por fatores osteoclastogênicos como a vitamina D3, a prostaglandina E2, o hormônio da paratireoide, IL-1, IL-6, IL-11, IL17 e TNFα (15). Com base em diversos estudos constatou-se, portanto, o papel essencial da proteína RANKL e de seu receptor RANK no metabolismo ósseo.