The enzyme heme oxygenase-1 inhibits herpes simplex virus replicative cycle and protects against infectious skin disease in a mouse model
Authors:   ,   Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Ciencias Biológicas, Ibáñez Irribarra Francisco Javier 
Published: September 2023

Los virus herpes simples HSV-1 y HSV-2 probablemente han coexistido con la especie humana desde hace miles de años. HSV-1 tiene una prevalencia del 67%, mientras que HSV-2 tiene una prevalencia del 13% de toda la población mundial. Los virus herpes simple son virus neurotrópicos. Infectan las neuronas que inervan las mucosas oral y genital y se mantienen ahí latentes de por vida. Sin embargo, bajo diferentes estímulos pueden reactivarse a su ciclo lítico. La infección por HSV puede producir enfermedades como: el herpes labial, la úlcera genital y ceguera por queratitis herpética. Actualmente no existen vacunas efectivas contra HSV. Los tratamientos utilizados en la actualidad son en su mayoría drogas que interfieren con la maquinaria molecular que participa en la replicación viral. Sin embargo, estos compuestos no tienen una alta efectividad. Una estrategia farmacológica diferente al bloqueo de componentes virales del ciclo de replicación consiste en estimular a las células del hospedero para que entren en un estado no permisivo a la infección y/o en estimular al sistema inmune del hospedero para que responda de manera efectiva ante la infección. En este sentido, un blanco farmacológico atractivo es la enzima hemo oxigenasa-1 (HO-1). Esta enzima es expresada en la mayoría de las células y tejidos y su función es hidrolizar el grupo hemo, generando biliverdina, CO y Fe2+. Asimismo, esta enzima participa en la mantención de la homeostasis celular, tiene una función cito protectora al ejercer un efecto anti-inflamatorio, anti-oxidativo y anti-apoptótico. Por añadidura, HO-1 tiene propiedades inmunomodulatorias y existe cada vez más evidencia de que HO-1 tiene un efecto antiviral contra una gran variedad de virus. Basado en los resultados anteriores en esta tesis evaluamos 2 hipótesis: 1). La expresión de HO-1 en células epiteliales y neuronales inhibe el ciclo de replicación del virus del herpes simple en estas células. 2) La inducción de HO-1 en células dendríticas murinas posteriormente infectadas con HSV inhibe el ciclo de replicación del virus del herpes simple, promueve la viabilidad, reestablece su capacidad de activación de células T y protege contra la enfermedad de la piel en un modelo murino de infección cutánea por HSV. Para evaluar la primera hipótesis indujimos la expresión de HO-1 en células epiteliales y neuronales. Encontramos que HO-1 inhibe el ciclo viral en estas células y que el paso del ciclo viral bloqueado corresponde al transporte de la cápside al núcleo. Para evaluar la segunda hipótesis, infectamos con HSV células dendríticas murinas previamente inducidas con HO-1. Encontramos que HO-1 inhibe el ciclo viral de HSV en células dendríticas murinas, promueve su viabilidad y reestablece su capacidad de activar células T CD4+ transgénicas específicas de antígeno contra HSV. Sin embargo, este resultado no se replicó en células T CD8+ transgénicas específicas de antígeno contra HSV. Por último, utilizando un modelo de escarificación cutánea e infección con HSV-2 estudiamos el efecto terapéutico de la inducción de HO-1 a través de la administración intraperitoneal de CoPP (inductor e HO-1) en ratones wild type y a través de la administración oral de doxiciclina en ratones tTA-HO-1. Encontramos que en ambos modelos la inducción de HO-1 disminuye la severidad de la enfermedad cutánea por infección con HSV-2. Tomados en conjunto estos resultados indican que la enzima hemo oxigenasa-1 es un blanco farmacológico efectivo contra HSV que al ser inducido inhibe la replicación del virus herpes simple en células epiteliales y neuronales. Además, ejerce una modulación positiva de la viabilidad y función de las células dendríticas y al ser inducido en un modelo animal de enfermedad cutánea por infección con HSV disminuye la severidad de la enfermedad. En conclusión, esta evidencia experimental puede contribuir al diseño de una nueva terapia farmacológica contra la infección con HSV, utilizando HO-1 como blanco farmacológico.