Σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογικός έλεγχος νέων οργανικών - βιοδραστικών ενώσεων μικρού μοριακού βάρους ως ανταγωνιστών της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ΑΤΡ)
Authors: Βούλγαρη Πηνελόπη 
Published: November 2021

Η εκλεκτική αναστολή απορυθμισμένων πρωτεϊνικών κινασών, που επηρεάζουν κυτταρικές διεργασίες με την ενζυματική μεταφορά της τελικής φωσφορικής ομάδας του ΑΤΡ στο υδροξύλιο της πλευρικής αλυσίδας της σερίνης, της θρεονίνης ή της τυροσίνης μιας πρωτεΐνης, έχει καθιερωθεί ως μία από τις πλέον υποσχόμενες θεραπευτικές στρατηγικές για την αντιμετώπιση ασθενειών, όπως ο καρκίνος. Τυχόν μεταλλάξεις των μορίων των πρωτεϊνικών κινασών οδηγούν στην αυτόνομη και μη ελεγχόμενη συμπεριφορά των καρκινικών κυττάρων, διαταράσσοντας τους μηχανισμούς που ρυθμίζουν τη διαίρεση, την επιβίωση και την απόπτωση τους. Η αναστολή των παθολογικών πρωτεϊνικών κινασών από μόρια μικρού μοριακού βάρους, που ανταγωνίζονται ως προς τη θέση πρόσδεσης το ΑΤΡ στο ενεργό κέντρο της κινάσης, έχει αποδειχθεί από μελέτες ότι συμβάλλει σημαντικά στην αντιμετώπιση και τη θεραπεία νεοπλασιών. Ακριβώς για το λόγο αυτό, η παγκόσμια επιστημονική κοινότητα έχει στρέψει το ενδιαφέρον της στην ανάπτυξη νέων αναστολέων πρωτεϊνικών κινασών, οι οποίοι θα δρουν εκλεκτικά, αναστέλλοντας τη δράση μόνο της παθολογικής πρωτεϊνικής κινάσης.Το Imatinib, ένας εκλεκτικός αναστολέας, ο οποίος, ως αδενικός μιμητής, ανταγωνίζεται τη θέση πρόσδεσης του ΑΤΡ στην παθολογική τυροσινική κινάση Bcr-Abl, σχεδιάστηκε για την αντιμετώπιση της Χρόνιας Μυελογενούς Λευχαιμίας (CML). Το Nilotinib, ένας δεύτερης γενιάς εκλεκτικός αναστολέας της Bcr-Abl κινάσης, εμφανίζει μεγαλύτερη ανασταλτική-θεραπευτική δράση από το Imatinib. Επιπρόσθετα, το Osimertinib, ένα φαρμακευτικό σκεύασμα εγκεκριμένο από τον FDA μόλις το Μάρτιο του 2017, είναι ένας μη αναστρέψιμος εκλεκτικός αναστολέας πρωτεϊνικών κινασών που χορηγείται σε ασθενείς προσβεβλημένους από μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Στο εργαστήριο, στο πλαίσιο εκπόνησης της διδακτορικής διατριβής, έγιναν προσπάθειες σύνθεσης νέων ενώσεων, αναλόγων/παραγώγων του Nilotinib, οι οποίες σχεδιάστηκαν ειδικά, ως αποτέλεσμα μοριακής μοντελοποίησης, ώστε να δρουν αποτελεσματικότερα κατά των πρωτεϊνικών κινασών-στόχων, με σκοπό την εκλεκτική αναστολή τους. Πιο συγκεκριμένα, οι τροποποιήσεις στην αρχική φαρμακευτική ένωση εστιάστηκαν στον τελικό βενζολικό δακτύλιο, όπου έγινε η προσάρτηση του φυσικού αμινοξέος της προλίνης, αντί του ιμιδαζολικού δακτυλίου σε διάφορες θέσεις. Επιπλέον, σε κάποιες περιπτώσεις εξαλείφθηκε πλήρως ο ιμιδαζολικός δακτύλιος του Nilotinib και αντικαταστάθηκε από υποκαταστάτες με συγκεκριμένες ιδιότητες. Ορισμένες από αυτές τις ενώσεις αξιολογήθηκαν ως προς την αντιαιμοπεταλιακή-αντιθρομβωτική τους δράση. Επιπρόσθετα, αναφορικά με το φαρμακευτικό σκεύασμα Osimertinib, αναπτύχθηκε μια βελτιστοποιημένη συνθετική προσέγγιση για τη σύνθεσή του. Η απόδοση αυτής της συγκλίνουσας πειραματικής πορείας ανέρχεται στο 68%, σημαντικά υψηλότερη αυτής που χρησιμοποιείται και που έχει κατοχυρωθεί από την εταιρεία Astra Zeneca, της οποίας η απόδοση αγγίζει μόλις το 8%. Και στην περίπτωση αυτή, σχεδιάσαμε με τη βοήθεια της μοριακής μοντελοποίησης νέα ανάλογα/παράγωγα του Osimertinib, τα οποία συνιστούν εν δυνάμει αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών. Οι τροποποιήσεις εστιάστηκαν στον ινδολικό δακτύλιο του εν λόγω φαρμάκου, με την αντικατάσταση αυτού με ισοστερείς ενώσεις του, τα αζα-ινδόλια. Η σύνθεση τους είναι σε εξέλιξη και πραγματοποιείται με την βελτιστοποιημένη μεθοδολογία που αναπτύχθηκε στο εργαστήριό μας. Όλες οι νέες ενώσεις, τελικές και ενδιάμεσες, που συντέθηκαν στο εργαστήριο χαρακτηρίστηκαν πλήρως με όλες τις σύγχρονες φασματοσκοπικές τεχνικές ( 1H NMR. 13C NMR, HRMS).