Επίδραση της εκκρινόμενης α-συνουκλεΐνης στην ομοιόσταση των νευρικών κυττάρων
Authors: Μελαχροινού Αικατερίνη 
Published: September 2021

Στόχος της παρούσας εργασίας ήταν η διερεύνηση πιθανών μοριακών μηχανισμών που συντελούν στην παθογένεια της νόσου του Parkinson. Η νόσος του Parkinson είναι μία νευροεκφυλιστική ασθένεια, στενά συνδεδεμένη με το γήρας. Χαρακτηρίζεται από τον προοδευτικό εκφυλισμό συγκεκριμένων νευρώνων που εδράζονται στη μέλαινα ουσία του εγκεφάλου και απολήγουν στο ραβδωτό σώμα. Οι συγκεκριμένοι νευρώνες παράγουν το νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνη, μία χημική ουσία η οποία, μεταξύ άλλων, ρυθμίζει και τη λειτουργία της κίνησης. Κατά συνέπεια, ο θάνατος των ντοπαμινεργικών νευρώνων, σχετίζεται άμεσα με τις κινητικές δυσλειτουργίες, που αποτελούν τον κυρίαρχο φαινότυπο των ασθενών με νόσο του Parkinson.Η α-συνουκλεΐνη, είναι μία μικρή πρωτεΐνη με κυρίαρχο εντοπισμό στα νευρικά κύτταρα. Παρότι ο φυσιολογικός της ρόλος παραμένει ακόμη προς διερεύνηση, είναι γνωστό ότι αποτελεί την πρώτη πρωτεΐνη που σχετίστηκε βιοχημικά και γενετικά με τη νόσο του Parkinson. Σχετικά πρόσφατα δεδομένα πιστοποίησαν την παρουσία της α-συνουκλεΐνης στον εξωκυττάριο χώρο, δίνοντας μία νέα διάσταση στις πιθανές δράσεις της.Προκειμένου να εξετάσουμε πιθανούς μηχανισμούς μέσω των οποίων η α-συνουκλεΐνη συμβάλλει στο νευροεκφυλισμό, δημιουργήσαμε μία ανθρώπινη κυτταρική σειρά, στην οποία η φυσικού τύπου ανθρώπινη α-συνουκλεΐνη, εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα. Παρατηρήσαμε, ότι η συγκεκριμένη πρωτεΐνη εκκρίνεται φυσιολογικά στο θρεπτικό μέσο των κυττάρων και μάλιστα, μέσω ενός μη κλασικού μηχανισμού έκκρισης, ο οποίος εξαρτάται από το ενδοκυττάριο ασβέστιο και, εν μέρει, περιλαμβάνει τη σύνδεσή της με μία κατηγορία κυστιδίων, που ονομάζονται εξωσώματα. Σημειωτέον, δείξαμε ότι οι εκκρινόμενες μορφές της α-συνουκλεΐνης προκαλούν εκφυλισμό σε νευρικά κύτταρα, χωρίς, ωστόσο, να ενδοκυτταρώνονται από αυτά. Έτσι, εξετάσαμε ως εναλλακτικό μηχανισμό νευροτοξικής δράσης της α-συνουκλεΐνης, την επίδρασή της στο επίπεδο της κυτταρικής μεμβράνης των κυττάρων-δεκτών. Σύμφωνα με τα αποτελέσματά μας, η παρουσία της α-συνουκλεΐνης αυξάνει τη ρευστότητα της πλασματικής μεμβράνης των κυττάρων-δεκτών, η οποία συνοδεύεται από παράλληλη αύξηση της εισροής των ιόντων ασβεστίου. Επιπλέον, παρατηρήσαμε συσσώρευση του πλεονάζοντος ασβεστίου στα μιτοχόνδρια, οργανίδια σημαντικά για το μεταβολισμό και την επιβίωση των κυττάρων. Να σημειωθεί ότι οι παραπάνω διαταραχές συμβαίνουν αρκετά νωρίς, πριν τα σημάδια του κυτταρικού θανάτου γίνουν εμφανή. Σε μεταγενέστερο χρονικό διάστημα, το οποίο συμπίπτει με την κορύφωση του εκφυλισμού, διαπιστώθηκε σημαντική αύξηση της ενεργοποίησης των καλπαϊνών, πρωτεασών, οι οποίες εξαρτώνται από το ενδοκυττάριο ασβέστιο και πυροδοτούν καταρροϊκά μονοπάτια θανάτου. Τέλος, με τη χρήση ειδικών φαρμακολογικών παραγόντων, που είτε παρεμποδίζουν την είσοδο του ασβεστίου στα κύτταρα είτε δεσμεύουν το εξωκυττάριο ή το ενδοκυττάριο ασβέστιο, μπορέσαμε να μειώσουμε την τοξική επίδραση της εκκρινόμενης α-συνουκλεΐνης.Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης, αποκαλύπτουν την ύπαρξη μίας αιτιολογικής σχέσης, μεταξύ της απορρύθμισης της ομοιόστασης των ιόντων ασβεστίου και της νευροτοξικής δράσης της α-συνουκλεΐνης. Κλείνοντας, τα παραπάνω ευρήματα, αν και πρωταρχικά, αναδεικνύουν τη ρύθμιση των σηματοδοτικών μονοπατιών του ασβεστίου, ως ένα πιθανό θεραπευτικό στόχο για τη νόσο του Parkinson, καθώς και συναφείς νευροεκφυλιστικές νόσους.