Σχεδιασμός και σύνθεση νέων αδαμαντανικών αραλκυλαμινών με κυτταροστατική δράση
Authors: Ριγανάς Στέφανος 
Published: August 2021

Ο σχεδιασμός των ενώσεων της παρούσας Διδακτορικής διατριβής βασίζεται στααποτελέσματα του ελέγχου της κυτταροστατικής δράσης, ενώσεων πουπαρασκευάσθηκαν κατά το παρελθόν από την ερευνητική μας ομάδα (μεταπτυχιακόδίπλωμα ειδίκευσης).Τα ενθαρρυντικά φαρμακολογικά αποτελέσματα των ενώσεων που παρασκευάσαμεστο παρελθόν οδήγησαν στο σχεδιασμό των ενώσεων της παρούσας διατριβής με βάσητο μήκος της αλυσίδας που συνδέει τον αρωματικό δακτύλιο με το αμινικό άζωτο σεμόρια φαινυλαλκυλαμινών που εμφανίζουν συγγένεια με τους σ-υποδοχείς και στα οποίαέχει εισαχθεί ο υδρόφοβος σκελετός του αδαμαντανίου, με προοπτική την εξαγωγήσχέσεων δομής-κυτταροστατικής δράσης στα προηγούμενα μόρια.Συγκεκριμένα σχεδιάσθηκαν και παρασκευάσθηκαν οι ακόλουθες κατηγορίεςενώσεων:1. 5-(1-Αδαμαντυλο)-5,5-διφαινυλοπεντυλαμίνες (1) και 6-(1-αδαμαντυλο)-6,6-διφαινυλοεξυλαμίνες (2)Για την παρασκευή των πεντυλαμινών 1, η 4-(1-αδαμαντυλο)-4,4-διφαινυλο-βουτανόλη (3) με σειρά αντιδράσεων μετετράπη προς τα βαλεραμίδια 7, από τα οποία μεαναγωγή με LiAlH4 ελήφθησαν οι αμίνες 1.Επίσης, η βουτυλική αλκοόλη 3 οξειδώθηκε προς την αντίστοιχη αλδεΰδη 8, απότην οποία με εφαρμογή της αντίδρασης Horner-Emmons κατά την επίδρασηφωσφονοξικού τριαιθυλεστέρα ελήφθη ο trans-α-εξενοϊκός εστέρας 9. Διαδοχικήκαταλυτική υδρογόνωση του ακόρεστου εστέρα 9 και αναγωγή με LiAlH4 τουενδιαμέσου εξανοϊκού εστέρα 10 οδήγησε προς την αντίστοιχη εξανόλη 11. Τελικά ταπαράγωγα 2 ελήφθησαν με επίδραση δευτεροταγών αμινών επί του τοζυλικού εστέρα τηςεξανόλης 11.2. 4-[α-(1-Αδαμαντυλο)βενζυλο]βενζυλαμίνες (3, n=1)Για την παρασκευή των βενζυλαμινών 3 (n=1) χρησιμοποιήθηκε ως πρώτη ύλη η1-αδαμαντυλοφαινυλοκετόνη 12, η οποία με σειρά αντιδράσεων μετετράπη προς την α-(1-αδαμαντυλο)-π-βρωμομεθυλοβενζυδρόλη (14). Το βρωμομεθυλοπαράγωγο 14 μεεπίδραση δευτεροταγών αμινών απέφερε τις αμιναλκοόλες 15, από τις οποίες ελήφθησανοι βενζυλαμίνες 3 (n=1) με αναγωγή με τριαιθυλοσιλάνιο. Κατά μία άλλη εναλλακτική πορεία η κετόνη 12 με σειρά αντιδράσεωνμετατράπηκε προς το π-[α-(1-αδαμαντυλο)βενζυλο]βενζοϊκό οξύ (19), του οποίου τααμίδια αναγόμενα με LiAlH4 οδήγησαν στις αμίνες 3 (n=1).3. 4-[α-(1-Αδαμαντυλο)βενζυλο]φαιναιθυλαμίνες (3, n=2)Η παρασκευή των αδαμαντανικών φαιναιθυλαμινών 3 (n=2) πραγματοποιήθηκε μετ η χ ρ η σ ιμο π ο ί η σ η ως πρώτων υλών των Ν,Ν- δ ι σ υ π ο κα τ ε σ τ ημένων π-βρωμοφαιναιθυλαμινών (21). Έτσι, τα άρυλοβρωμίδια 21 με επίδραση tert-βουτυλολιθίου μετατράπηκαν προς τα αντίστοιχα αρυλολίθια 26, τα οποία κατά τηνεπίδραση επί της κετόνης 12 οδήγησαν στις αντίστοιχες αμιναλκοόλες 27. Τελικά οιαμίνες 3 (n=2) παρασκευάσθηκαν με αναγωγή των αμιναλκοόλων 27 μετριαιθυλοσιλάνιο.Κατά μία άλλη συνθετική πορεία η κετόνη 12 με σειρά αντιδράσεων οδήγησε στο1-(π-βρωμοβενζυδρυλ)αδαμαντάνιο (17), το οποίο με επίδραση n-βουτυλολιθίουμετατράπηκε προς το αντίστοιχο αρυλολίθιο 28 και με επίδραση διμεθυλοφορμαμιδίουελήφθη η βενζαλδεΰδη 29. Η βενζαλδεΰδη 29 με δύο εναλλακτικές πορείες οδήγησε στοφαινυλακετονιτρίλιο 32, από το οποίο παρασκευάσθηκαν τα αμίδια 34. Τελικά μεαναγωγή των αμιδίων 34 με LiAlH4 ελήφθησαν οι φαιναιθυλαμίνες 3 (n=2).4. γ-{4-[α-(1-Αδαμαντυλο)βενζυλο]φαινυλο}προπυλαμίνες (3, n=3)Οι προπυλαμίνες 3 (n=3) παρασκευάσθηκαν με επίδραση δευτεροταγών αμινών επίτου τοζυλικού εστέρα της γ-{4-[α-(1-αδαμαντυλο)βενζυλο]φαινυλο}προπυλικήςαλκοόλης (41). Για την παρασκευή της προπυλικής αλκοόλης 41, που αποτελεί σύνθονοτων προπυλαμινών 3 (n=3) χρησιμοποιήθηκαν τρεις εναλλακτικές συνθετικές πορείες:Κατά την πρώτη πορεία το αρυλοβρωμίδιο 17 κατά την αντίδραση μεαλλυλομαγνησιοχλωρίδιο παρουσία ιωδιούχου υποχαλκού οδηγεί σε μίγμα 1-(π-αλλυλοβενζυδρυλ)αδαμαντανίου (46) και 1-βενζυδρυλαμαντανίου (48) και η αλκοόλη 41λαμβάνεται με υδροβωρίωση του ακόρεστου παραγώγου 46.Κατά τη δεύτερη συνθετική πορεία με επίδραση π-αλλυλοφαινυλομαγνησιο-βρωμιδίου επί της κετόνης 12 σχηματίζεται η α-(1-αδαμαντυλο)-π-αλλυλοβενζυδρόλη(52). Με υδροβορίωση του ολεφινικού διπλού δεσμού της ακόρεστης αλκοόλης 52σχηματίζεται η αντίστοιχη διόλη 53, από την οποία λαμβάνεται τελικά η προπυλικήαλκοόλη 41 με αναγωγή με τριαιθυλοσιλάνιο.Κατά την τρίτη πορεία το αρυλοβρωμίδιο 17 με εφαρμογή της αντίδρασης Heck μεακρυλικό αιθυλεστέρα, παρουσία διοξικού παλλαδίου και τριφαινυλοφωσφίνης, μετετράπη προς τον αντίστοιχο trans-κινναμωμικό αιθυλεστέρα 54, από τον οποίο μεδιαδοχική υδρογόνωση του διπλού δεσμού και αναγωγή της εστερομάδας με LiAlH4λαμβάνεται τελικά η αλκοόλη 41.5. δ-{4-[α-(1-Αδαμαντυλο)βενζυλο]φαινυλο}βουτυλαμίνες (3, n=4)Για την παρασκευή των δ-φαινυλοβουτυλαμινών 3 (n=4) χρησιμοποιείται ως πρώτηύλη η προπυλική αλκοόλη 41, η οποία μέσω του μεζυλικού της εστέρα μετατρέπεταιπρος το αντίστοιχο βουτυρονιτρίλιο 58, από το οποίο με αλκοολόλυση λαμβάνεται ο γ-φαινυλοβουτυρικός εστέρας 59. Μετατροπή του εστέρα 59 προς τα αντίστοιχαβουτυραμίδια 60 και αναγωγή των τελευταίων με LiAlH4 οδήγησε προς τις βουτυλαμίνες3 (n=4).6. 4-(2-Αδαμαντυλο)ανιλίνες (4, n=0)Οι ανιλίνες 4 (n=0) παρασκευάσθηκαν από τα κατάλληλα π-διαλκυλαμινο-φαινυλολίθια (62) με επίδραση επί της αδαμαντανόνης (63) και αναγωγή τωνσχηματιζόμενων αμιναλκοολών 64 με τριαιθυλοσιλάνιο.7. 4-(2-Αδαμαντυλο)βενζυλαμίνες (4, n=1)Για την παρασκευή των βενζυλαμινών 4 (n=1) πραγματοποιήθηκε η μετατροπή τηςαδαμαντανόνης (63) προς την 2-(π-βρωμομεθυλοφαινυλο)-2-αδαμαντανόλη και μεεπίδραση δευτεροταγών αμινών επί της τελευταίας ελήφθησαν οι αντίστοιχεςαμιναλκοόλες 70, από τις οποίες παρασκευάσθηκαν τα παράγωγα 4 (n=1) με αναγωγή μετριαιθυλοσιλάνιο.8. 4-(2-Αδαμαντυλο)φαιναιθυλαμίνες (4, n=2)Η σύνθεση των φαιναιθυλαμινών 4 (n=2) πραγματοποιήθηκε με μετατροπή τηςαδαμαντανόνης (63) προς την π-(2-αδαμαντυλο)βενζαλδεΰδη (74), από την οποία με δύοεναλλακτικές πορείες παρασκευάσθηκε το νιτρίλιο 77. Αλκοολόλυση του νιτριλίου 77οδήγησε προς τον αντίστοιχο αιθυλεστέρα 78, από τον οποίο ελήφθησαν ταφαινυλακεταμίδια 79 και κατά την αναγωγή των τελευταίων με LiAlH4παρασκευάσθηκαν οι φαιναιθυλαμίνες 4 (n=2).9. γ-[4-(2-Αδαμαντυλο)φαινυλο]προπυλαμίνες (4, n=3)Οι γ -φαινυλοπροπυλαμίνες 4 (n=3) παρασκευάσθηκαν από την 2-(π-αλλυλοφαινυλ)-2-αδαμαντανόλη (80), η οποία σχηματίζεται με επίδραση π-αλλυλοφαινυλομαγνησιοβρωμιδίου επί της αδαμαντανόνης (63). Η ακόρεστη αλκοόλη 80μετατρέπεται με υδροβορίωση προς την αντίστοιχη διόλη 81, από την οποία με αναγωγήμε τριαιθυλοσιλάνιο λαμβάνεται η γ-φαινυλοπροπυλική αλκοόλη 82. Τελικά με επίδραση δευτεροταγών αμινών επί του τοζυλικού εστέρα της αλκοόλης 82 ελήφθησαν ταπαράγωγα 4 (n=3).Από τα αποτελέσματα του συνεχιζόμενου φαρμακολογικού ελέγχου των ενώσεωντης παρούσας διατριβής φαίνεται ότι τα παράγωγα 1, 2 και 3 παρουσιάζουν γενικάαξιοσημείωτη κυτταροστατική δράση.Η σύγκριση της κυτταροστατικής δράσης των παραγώγων 1 και 2 της παρούσαςεργασίας με εκείνη των παραγώγων III, που παρασκευάσθηκαν στο παρελθόν, μπορεί ναοδηγήσει στο συμπέρασμα ότι η επιμήκυνση της ανθρακικής αλυσίδας από τέσσεραάτομα άνθρακα στις 1-αδαμαντυλοδιαρυλοβουτυλαμίνες III σε πέντε και έξι άτομαάνθρακα για τις πεντυλαμίνες 1 και τις εξυλαμίνες 2 αντίστοιχα, δεν προκαλεί θεαματικήμεταβολή στη δράση.Σχετικά με τα παράγωγα 3 φαίνεται ότι οι γ-φαινυλοπροπυλαμίνες 3 (n=3)εμφανίζονται περισσότερο δραστικές από τις βενζυλαμίνες 3 (n=1), ενώ η δραστικότητατων φαιναιθυλαμινών 3 (n=2) και των δ-φαινυλοβουτυλαμινών 3 (n=4) είναιυποδεέστερη. Φαίνεται λοιπόν ότι η απόσταση του αρωματικού δακτυλίου από τηνκατιοντική αμινομάδα κατά τρία άτομα άνθρακα είναι η βέλτιστη για την εμφάνισηκυτταροστατικής δράσης στο σκελετό των μορίων 3. Η σύγκριση της κυτταροστατικήςδράσης των γ-φαινυλοπροπυλαμινών 3 (n=3) και των ανιλινών I που παρασκευάσθηκανστο παρελθόν οδηγεί στο συμπέρασμα ότι τα παράγωγα 3 (n=3) είναι κάπως περισσότεροδραστικά. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι τόσο για τις ανιλίνες Ι, όσο και για τιςφαινυλοπροπυλαμίνες 3 (n=3), η απόσταση μεταξύ του αρωματικού δακτυλίου και τουκαθοριστικού για τη δράση κατιοντικού αζώτου περιλαμβάνει τρία άτομα, ένα άτομοαζώτου και δύο άτομα άνθρακα (Ν, 2C) για τις ανιλίνες Ι και τρία άτομα άνθρακα (3C)για τις προπυλαμίνες 3 (n=3).Ο μέχρι στιγμής αριθμός των αποτελεσμάτων από τη μελέτη για τη συγγένεια μετους σ-υποδοχείς, ο οποίος περιορίζεται μόνο για τα παράγωγα 3 (n=3)a και 3 (n=3)cδεν επιτρέπει την εξαγωγή συμπερασμάτων. Φαίνεται πάντως ότι τα προηγούμεναπαράγωγα εμφανίζονται ως μικτοί σ1/σ2 συνδέτες.Τέλος η in vivo μελέτη της αντικαρκινικής δράσης του παραγώγου 3 (n=3)a έναντιτου παγκρεατικού καρκίνου BX-PC3 απέδειξε ότι το προηγούμενο παράγωγο είναιαρκετά δραστικό έναντι του συγκεκριμένου όγκου και εμφανίζει τουλάχιστον τριπλάσιαδράση σε σχέση με την 5-φθοροουρακίλη. Ο φαρμακολογικός έλεγχος για τα C2-αδαμαντανικά παράγωγα 4 βρίσκεται σεεξέλιξη.