Late effects of antineoplastic treatment on dental structures of childhood cancer survivors
Authors: Σερεμίδη Κυριακή 
Published: June 2021

Tο ποσοστό 5ετούς επιβίωσης στα παιδιά με νεοπλασματική νόσο, σήμερα, ξεπερνά το 80% (Effinger et al. 2014, Landier et al. 2004), με το 60-90% να εμφανίζει απώτερες επιπλοκές σαν αποτέλεσμα της αντινεοπλασματικής θεραπείας (Oeffinger et al. 2006, Blaauwbroek et al. 2007). Στα παιδιά, επειδή είναι υπό ανάπτυξη οργανισμοί παρουσιάζονται ιδιαίτερες επιπλοκές στο κρανιοπροσωπικό σύμπλεγμα, συχνότερα στους σκληρούς και μαλακούς ιστούς, που εμφανίζονται άμεσα, και επηρεάζουν την ανάπτυξη και τη λειτουργία του κρανιοπροσωπικού συμπλέγματος (Effinger et al. 2014).Οι πιο συχνές κλινικές επιπλοκές που έχουν καταγραφεί στη βιβλιογραφία είναι ανωμαλίες στη διάπλαση της μύλης και της ρίζας των δοντιών (Effinger et al. 2014),στην διάπλαση των οστών και των στηρικτικών ιστών (Denys et al. 1998, Paulino et al. 2000) καθώς και στη λειτουργία της κροταφογναθικής διάρθρωσης (Gevorgyan et al. 2007) και των σιελογόνων αδένων (Dahllof 2008, Deasy et al. 2010). Η κλινική εικόνα των ανωμαλιών στην διάπλαση της μύλης των δοντιών ποικίλλει από απλές ατέλειες της αδαμαντίνης μέχρι ανωμαλίες του αριθμού, του σχήματος και του μεγέθους των δοντιών (Kaste et al. 2009, Gawade et al. 2014). Τα δόντια αυτά μπορεί επίσης να παρουσιάσουν μειωμένο μήκος ρίζας και μειωμένη οστική στήριξη (Duggal 2003). Αγενεσίες δοντιών, ασυμμετρία προσώπου, και δυσλειτουργία της κροταφογναθικής διάρθρωσης έχουν επίσης αναφερθεί (Goho 1993). Οι μέχρι σήμερα βιβλιογραφικές αναφορές σχετικά με τις απώτερες επιπτώσεις της αντινεοπλασματικής θεραπείας είναι περιορισμένες. Οι περισσότερες αφορούν την απλή καταγραφή των επιπτώσεων καθώς και των αντίστοιχων παραγόντων κινδύνου για την ανάπτυξη τους, χωρίς ιδιαίτερες συσχετίσεις με τα επιμέρους χαρακτηριστικά της εκάστοτε θεραπείας (Kaste et al. 2009, Effinger et al. 2014, Gawade et al. 2014). Η έλλειψη δεδομένων έγκειται στην δυσκολία συλλογής του δείγματος και στην αδυναμία προσδιορισμού των συγκεκριμένων χαρακτηριστικών της θεραπείας σε κάθε εξατομικευμένη περίπτωση. Γενικός στόχος της παρούσας μελέτης είναι η καταγραφή των απώτερων επιπτώσεων της αντινεοπλασματικής θεραπείας κατά την παιδική ηλικία στην διάπλαση των δοντιών σε παιδιά και εφήβους με μέσο χρόνο από το πέρας της θεραπείας τα 5 έτη. Επιμέρους στόχοι είναι:•η καταγραφή και αξιολόγηση της οδοντικής κατάστασης (στοματική υγεία και τερηδονική προσβολή) των επιβιωσάντων•η καταγραφή και αξιολόγηση ακτινογραφικά της επίδρασης στη διάπλαση της ρίζας των δοντιών•η αξιολόγηση της επίδρασης της θεραπείας στην λειτουργία των σιελογόνων αδένων με την αξιολόγηση της ροής και της ρυθμιστικής ικανότητας του σάλιου•η συσχέτιση των παραπάνω ευρημάτων με τα επιμέρους χαρακτηριστικά της θεραπείας (είδος και σχήμα θεραπείας και ηλικία κατά την έναρξη της)•ο προσδιορισμός των παραγόντων εκείνων που μπορούν να τροποποιήσουν την εμφάνιση και τον βαθμό των επιπτώσεων αυτών. •η συσχέτιση της αντικειμενικής υποσιαλεμίας και της υποκειμενικά προσδιοριζόμενης ξηροστομίας. Η έρευνα είναι μια μελέτη κοορτών αναδρομικού τύπου (retrospective cohort) παιδιών, εφήβων και νεαρών ενηλίκων που έχουν θεραπευθεί κατά την παιδική ηλικία για κάποιας μορφής κακοήθεια. Περιλαμβάνει ερωτηματολόγιο, κλινική και ακτινογραφική εξέταση και συλλογή σάλιου μετά από ενυπόγραφη συγκατάθεση των ασθενών και των γονέων τους. Το ερευνητικό πρωτόκολλο εγκρίθηκε από την Επιτροπή Έρευνας και Δεοντολογίας της Οδοντιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών (Ν363, ημ. Εγκρ. 22/6/2018). Το δείγμα αποτέλεσαν 70 παιδιά και έφηβοι ηλικίας 4-21 ετών, που είχαν υποβληθεί σε αντινεοπλασματική θεραπεία από ηλικία 0-10 ετών και είχαν ολοκληρώσει τη θεραπεία τους τουλάχιστον 1 χρόνο πριν την ημέρα της εξέτασης. Το δείγμα αντλήθηκε από τους ασθενείς της Ογκολογικής Αιματολογικής Μονάδας της Α΄ Παιδιατρική Κλινική του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών.Η συλλογή δεδομένων, αρχικά, περιελάμβανε καταγραφή του ιστορικού της νεοπλασματικής νόσου και το είδος θεραπείας στην οποία είχαν υποβληθεί οι συμμετέχοντες. Ακολούθησε οδοντιατρική κλινική εξέταση, στην οποία καταγράφηκαν: η στοματική υγιεινή (OHI-s, Greene & Vermillion 1964), η περιοδοντική κατάσταση (CPI, WHO 1977), η οδοντική τερηδόνα (ICDAS, WHO 1977), οι ανωμαλίες στην αδαμαντίνη (DDE, Oliveira et al. 2006), η σύγκλειση και οι ορθοδοντικές ανάγκες (IOTN, Brook & Shaw 1989). Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε ακτινογραφική εξέταση για την αξιολόγηση της διάπλασης των δοντιών και της ανάπτυξής τους (Hölttä 2002) με πανοραμικές ακτινογραφίες. Η συλλογή δεδομένων ολοκληρώθηκε με τη λήψη δείγματος σάλιου για την μέτρηση της ροής διέγερσης και της ρυθμιστικής ικανότητας του. Η στατιστική ανάλυση των δεδομένων έγινε με την χρήση του στατιστικού πακέτου SPSS (ν 17.0) και το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε στο ρ <0.05. Το πρώτο μέρος αφορούσε περιγραφικές στατιστικές, όπου σε πίνακες συχνοτήτων παρουσιάζονται: τα δημογραφικά χαρακτηριστικά του δείγματος, η οδοντική κατάσταση των επιβιωσάντων και ο επιπολασμός των απώτερων επιπτώσεων της αντινεοπλασματικής θεραπείας (ποσοστά, μέσος όρος, διακυμάνσεις, τυπικά σφάλματα) τόσο στην μύλη όσο και στην ρίζα των δοντιών. Ακολούθησε σύγκριση με τις αντίστοιχες τιμές σε υγιή παιδία στον γενικό πληθυσμό με τους ίδιους δείκτες για τις αντίστοιχες ηλικίες και φύλο. Χρησιμοποιήθηκε το χ2 για τον έλεγχο των συσχετίσεων των επιπτώσεων με τα επιμέρους χαρακτηριστικά του δείγματος, της νόσου και της θεραπείας της και οι οποίες δόθηκαν σε πίνακες διπλής εισόδου. Αναφορικά με την επίδραση της θεραπείας στους σιελογόνους αδένες έγινε μονοπαραγοντική ανάλυση για την συσχέτιση των εξαρτημένων μεταβλητών (ροή σάλιου και ρυθμιστική ικανότητα) με τις ανεξάρτητες μεταβλητές (χαρακτηριστικά νόσου και θεραπείας). Πραγματοποιήθηκε περεταίρω διερεύνηση στατιστικά σημαντικών συσχετίσεων μέσω πολυπαραγοντικής παλινδρόμησης για τον προσδιορισμό πιθανών παραγόντων κινδύνου για την εμφάνιση σοβαρών επιπτώσεων. Τέλος, το McNemar exact test χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της συσχέτισης της αντικειμενικής υποσιελεμίας και της υποκειμενικά προσδιοριζόμενης ξηροστομίας. Από τους 70 επιβιώσαντες που συμμετείχαν στην μελέτη 32 ήταν αγόρια και 38 κορίτσια, με μέσο όρο ηλικίας κατά την εξέταση τα 11.2 έτη. Οι περισσότεροι συμμετέχοντες είχαν διαγνωσθεί με λευχαιμία και ο μέσος όρος ηλικίας κατά την διάγνωση ήταν 4.17 έτη. Το 71% είχε υποβληθεί μόνο σε χημειοθεραπεία και ο μέσος χρόνος από την ολοκλήρωση της θεραπείας μέχρι και την ημέρα της εξέτασης ήταν 5.48 χρόνια. Οι περισσότεροι συμμετέχοντες είχαν μικτή οδοντοφυΐα, η στοματική υγιεινή τους ήταν μέτρια, και είχαν τρυγία με βάση τον αντίστοιχο περιοδοντικό δείκτη. Η μέση τιμή του δείκτη τερηδόνας ήταν 1.65 για τα μόνιμα δόντια και 1.26 για τα νεογιλά. Η ηλικιακή κατανομή του δείκτη στοματικής υγιεινής ήταν ίδια με την αντίστοιχη του γενικού πληθυσμού της χώρας, ενώ τα άτομα των μικρότερων ηλικιακών ομάδων είχαν καλύτερη περιοδοντική κατάσταση. Αναφορικά με την κατανομή της τερηδόνας τα αποτελέσματα έδειξαν ότι στις μικρότερες ηλικιακές ομάδες ο αριθμός των τερηδονισμένων δοντιών ήταν μεγαλύτερος, ενώ στις μεγαλύτερες ηλικιακές ομάδες αυξανόταν αντίστοιχα ο αριθμός των εμφραγμένων δοντιών. Από τους επιβιώσαντες 59% παρουσίασαν βλάβες στην μύλη των δοντιών τους, με την υποπλασία να είναι η επίπτωση με τον μεγαλύτερο επιπολασμό. Ακολούθησε η μικροδοντία ενώ όλες οι υπόλοιπες επιπτώσεις παρουσιάζονταν σε ποσοστά ≤10%. Στην ηλικιακή κατανομή των βλαβών που καταγράφησαν κλινικά ήταν χαρακτηριστικό ότι στις μικρότερες ηλικίες το ποσοστό των τερηδονικών βλαβών ήταν αυξημένο ενώ αντίθετα στις μεγαλύτερες ηλικιακές ομάδες αυξάνονταν ο επιπολασμός των βλαβών της μύλης. Υψηλή συχνότητα εμφάνισης βλαβών της μύλης σχετίζεται με τους παρακάτω παράγοντες: μεγαλύτερη ηλικία κατά την εξέταση, συνδυαστικά θεραπευτικά σχήματα, υψηλές δόσης ακτινοβολίας (>50Gy) και υψηλές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης. Τα ακτινογραφικά ευρήματα ήταν πιο συχνά με τις βλάβες στη ρίζα να παρουσιάζονται στο 62% των ασθενών. Η πιο κοινή βλάβη με ποσοστό 57% ήταν η ατελής διάπλαση της ρίζας και ακολουθούσαν οι ενωμένες κωνικές ρίζες (44%). Διακοπή της διάπλασης της ρίζας, μικροδοντία και στενές ρίζες καταγράφηκαν σε στο 1/3 των συμμετεχόντων. Οι αντίστοιχοι παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης βλαβών στη μύλη ήταν η μεγαλύτερη ηλικία κατά την εξέταση, το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα από το πέρας της θεραπείας, υψηλές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης και η χρήση στεροειδών φαρμάκων. Τα αποτελέσματα επίσης κατέγραψαν μειωμένη διάνοιξη του στόματος στην συντριπτική πλειοψηφία των επιβιωσάντων συγκριτικά με το μέσο όρο μέγιστης διάνοιξης που υπάρχει στις καμπύλες ανάπτυξης για τα παιδιά (50η εκατοστιαία καμπύλη). Οι αποκλίσεις που καταγράφηκαν στα δύο φύλα και στις διαφορετικές ηλικιακές ομάδες ήταν στατιστικά σημαντικές, υπογραμμίζοντας μια τάση για μειωμένη διάνοιξη στους επιβιώσαντες. Αναφορικά με την ροή διέγερσης του σάλιου και την ρυθμιστική του ικανότητα, βρέθηκε ότι 46% των συμμετεχόντων είχαν φυσιολογική ροή και μόνο 5% πολύ χαμηλή. Αντίστοιχα, 71% είχαν υψηλή ρυθμιστική ικανότητα και μόνο 4% χαμηλή. Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι ο χρόνος από το πέρας της αντινεοπλασματικής θεραπείας ήταν ο μόνος παράγοντας κινδύνου της μεταβολής των ποιοτικών και ποσοτικών χαρακτηριστικών του σάλιου. Σχεδόν οι μισοί από τους επιβιώσαντες ανέφεραν ότι δεν αισθάνονται κανένα από τα συμπτώματα του δείκτη ξηροστομίας, υπογραμμίζοντας ότι δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ αντικειμενικής και υποκειμενικής αντίληψης. Η μέση οδοντική ηλικία των ασθενών υπερεκτιμήθηκε σχεδόν κατά 4 μήνες συγκριτικά με την αντίστοιχη πραγματική ηλικία τους. Η κατανομή της εκτιμώμενης διαφοράς ήταν ευρεία και κυμαινόταν από μια υποεκτίμηση της οδοντικής ηλικίας κατά 4.03 χρόνια μέχρι μια υπερεκτίμηση κατά 2.54 χρόνια. Στο 62% των ασθενών καταγράφηκε τουλάχιστον μια βλάβη. Ο μέσος όρος του δείκτη βαρύτητας των βλαβών ήταν 17.46, με το 28% των επιβιωσάντων να παρουσιάζουν σοβαρές βλάβες. Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι ασθενείς που έχουν διαγνωσθεί με λευχαιμία, ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε συνδυασμό αντινεοπλασματικών πρωτοκόλλων, ασθενείς στους οποίου έχει χορηγηθεί κυκλοφωσφαμίδη και στεροειδή, και ασθενείς που έχουν ολοκληρώσει την θεραπεία περισσότερα χρόνια έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν σοβαρές βλάβες στα δόντια. Συμπερασματικά το ποσοστό των ασθενών που παρουσιάζει βλάβες στα δόντια ως αποτέλεσμα της νόσου και της θεραπείας της είναι μεγάλο. Είναι εμφανές ότι οι βλάβες της ρίζας συναντώνται συχνότερα και είναι και η επίδραση τους είναι σημαντική στην μακροβιότητα των δοντιών που έχουν επηρεασθεί. Είναι ξεκάθαρο ότι οι βλάβες εμφανίζονται στα δόντια τα οποία είναι υπό ανάπτυξη την περίοδο της θεραπείας με τη βαρύτητα της επίδρασης να επηρεάζεται από παράγοντες που σχετίζονται με την νόσο και την θεραπεία της. Παρόλα αυτά τα μέχρι σήμερα δεδομένα δεν επιτρέπουν την διεξαγωγή συμπερασμάτων αναφορικά με την επιμέρους δράση του κάθε αντινεοπλασματικού φαρμάκου στα υπό ανάπτυξη κύτταρα και η επίδραση της συνδυαστικής δράσης των θεραπευτικών σχημάτων υπερτερεί έναντι της μονοθεραπείας. Θα λέγαμε λοιπόν ότι ο ρόλος του οδοντιάτρου σε αυτή την ειδική ομάδα ασθενών, είναι σημαντικός τόσο για την έγκαιρη και έγκυρη διάγνωση πιθανών βλαβών όσο και για την σωστή επίλυση προβλημάτων που προκύπτουν και την ενημέρωση και καθοδήγηση των ασθενών. Θα πρέπει λοιπόν να είναι αναπόσπαστο κομμάτι της ογκολογικής ομάδας με απώτερο σκοπό την βελτιστοποίηση της καθημερινότητας των παιδιών αυτών.