Ο ρόλος της αναστολής των βασικών ενζύμων της αραχιδονικής οδού COX-1, COX-2 και LOX μέσω ενός συμπλόκου του κασσιτέρου με ναπροξένη στον θάνατο και την βιωσιμότητσ σειρών νεοπλασματικών και φυσιολογικών κυττάρων, όπως επίσης και σε καρκινοπαθή πειραματόζωα
Authors: Γεωργίου Έλενα 
Published: August 2021

Ο ρόλος της αναστολής των βασικών ενζύμων της αραχιδονικής οδού COX-1, COX-2 και LOX μέσω ενός συμπλόκου του κασσιτέρου με Ναπροξένη στον θάνατο και την βιωσιμότητα σειρών νεοπλασματικών και φυσιολογικών κυττάρων, όπως επίσης και σε καρκινοπαθή πειραματόζωα»Τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα, σύμφωνα με καινούργιες έρευνες μπορούν να χρησιμοποιηθούν και ως αντικαρκινικά φάρμακα. Όπως διαπιστώθηκε, ενισχύει τον μηχανισμό της απόπτωσης και αναστέλλουν την αγγειογένεση. Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα αναστέλλουν τις περισσότερες φορές επιλεκτικά τα βασικά ένζυμα–προϊοντα από τον μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος- Κυκλοξυγονάση-1 (COX-1), Κυκλοξυγονάση-2 (COX-2) και Λιποξυγονάση (LOX). Τα ένζυμα αυτά εκφράζονται στους περισσότερους ιστούς με κατάλληλη διέγερση, όπως φλεγμονή, άλγος, ανασολογική απάντηση και ογκογένεση. Η Ναπροξένη είναι ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο το οποίο αποτελεί μεικτό αναστολέα τόσο της COX-1 όσο και της COX-2. Η αντιφλεγμονώδης δράση της Ναπροξένης είναι κατά είκοσι φορές μεγαλύτερη από αυτήν της Ασπιρίνης. Ο καρκίνος σχετίζεται με την φλεγμονή αφού επιδημιολογικά στοιχεία παρουσιάζουν αυτή την σύνδεση αφού μια μακροχρόνια φλεγμονή οδηγεί σε δυσπλασία. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή, μελετήθηκε η αναστολή των βασικών ενζύμων που εμπλέκονται στον Αραχιδονικό μεταβολισμό και ο ρόλος της αναστολής αυτής στην βιωσιμότητα και στην θνησιμότητα κυτταρικών καρκινικών σειρών αλλά και των φυσιολογικών, όπως και σε πειράματα in vivo. Για τον σκοπό αυτό θεμιτή κρίθηκε η σύνθεση και ο χαρακτηρισμός ενός συμπλόκου του κασσιτέρου με υποκαταστάτη το γνωστό αντιφλεγμονώδες Ναπροξένη [Bu2Sn(naproxen)2]. Τα in vitro πειράματα έδειξαν πως το Bu2Sn(naproxen)2 παρουσίασε ισχυρή κυτταροτοξική δράση σε τέσσερις κυτταρικές καρκινικές σειρές (LMS, MCF-7,HeLa,U20S), όπου η τιμή της συγκέντρωσης της IC50 είναι στην τάξη των μΜ. Ελέγχθηκε και σε φυσιολογική κυτταρική σειρά (MRC-5) με πιο μικρή επίδραση. Το σύμπλοκο φαίνεται να προκαλεί κυτταρικό θάνατο μέσω του μηχανισμού της απόπτωσης και αναστέλλουν την ικανότητα σχηματισμού των αποικιών. Επίσης, προκαλεί μεγάλη αναστολή στην συσσώρευση των αιμοπεταλλίων μέσω της οδού του ADP και του PAF. Σε μείγμα με αντιοξειδωτικά φάνηκε πως προφυλάσσουν από τις θανατηφόρες δράσεις του συμπλόκου ακόμα και στις χαμηλότερες συγκεντρώσεις τους, ως αντιοξειδωτικοί παράγοντες, αποτρέποντας τις τοξικές δράσεις του συμπλόκου. Αναστέλλει στο διπλάσιο από την Ναπροξένη τα ένζυμα της COX-1 και της COX-2 και στο πενταπλάσιο το ένζυμο της LOX.Στα in vivo πειράματα το σύμπλοκο δεν εμφάνισε τοξική δράση μετά από εφάπαξ χορήγηση. Παρουσίασε μόνο πνευμονικό οίδημα κατά την χρόνια τοξικότητα στην πιο μεγάλη δόση που χορηγήθηκε. Η δράση του συμπλόκου είναι εμφανής και κατά τον παθολογοανατομικό έλεγχο στον οποίο εμφανίζεται νέκρωση του όγκου μετά από τη χορήγηση του συμπλόκου σε ποσοστό 80-100%. Δεν εμφάνισε μεταστατικές εστιές. Σε καρκινοπαθής επίμυες Wistar αύξησαν τον χρόνο επιβίωσης μέχρι και 150%.Συμπερασματικά θα λέγαμε πως είναι πιθανόν ότι μέσω της αναστολής των βασικών ενζύμων της αραχιδονικής οδού να αναστέλλεται πλήρως η δημιουργία του όγκου, και αν το σύμπλοκο χρησιμοποιηθεί ως αντικαρκινικό φάρμακο μπορεί να οδηγήσει στην πλήρη νέκρωση του όγκου χωρίς σημαντικές παρενέργειες.