Μελέτη αποπτωτικών και αντιαποπτωτικών δεικτών σε πολύποδες παχέος εντέρου και συσχετισμός με μορφολογικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά τους
Authors: Μπουμπόναρης Αλέξανδρος 
Published: August 2021

Ο καρκίνος του παχέος εντέρου παρουσιάζει ολοένα αυξανόμενη συχνότητα παγκοσμίως και ιδιαίτερα στις αναπτυγμένες περιοχές. Οι πολύποδες του παχέος εντέρου αποτελούν τις πρόδρομες μορφές που η εξέλιξή τους οδηγεί σε καρκίνο μέσω μίας διαδικασίας πολλαπλών μοριακών βημάτων, η οποία πρωτοδιατυπώθηκε το 1990. Τα κενά της θεωρίας αυτής οδήγησαν στο διαχωρισμό των πολυπόδων του παχέος εντέρου σε αδενωματώδεις και οδοντωτούς πολύποδες που η κάθε μία έχει διαφορές ως προς την αλληλουχία των γενετικών, επιγενετικών και μοριακών μεταβολών που οδηγούν σε καρκίνο. Το αποτέλεσμα όλων αυτών των μεταβολών είναι η διαταραχή της απόπτωσης, που είναι μία φυσιολογική ομοιοστατική λειτουργία και μορφή κυτταρικού θανάτου, η οποία οδηγεί στην επιβίωση ανθεκτικών μεταλλαγμένων κυττάρων, στον πολλαπλασιασμό τους, τη δημιουργία πολυπόδων και τελικά στην ανάπτυξη καρκίνου και μεταστάσεων. Κεντρικό ρόλο στην διαταραχή της αποπτωτικής λειτουργίας έχει η ενεργοποίηση ογκογονιδίων όπως η p53, η καταστολή έκφρασης προαποπτωτικών γονιδίων όπως η bax και η αυξημένη έκφραση αντιαποπτωτικών γονιδίων όπως η bcl-2. Στην διεθνή βιβλιογραφία υπάρχουν μόνο σποραδικά δεδομένα σε σχέση με τη ανοσοϊστοχημική έκφραση των διαφόρων κατηγοριών πολυπόδων (αδενωματώδεις, οδοντωτά αδενώματα, υπερπλαστικοί και φλεγμονώδεις). Σκοπός της μελέτης ήταν η μελέτη της έκφρασης ανοσοϊστοχημικών δεικτών σε πολύποδες παχέος εντέρου σε σχέση με μορφολογικά όπως το μέγεθος και η παρουσία μίσχου, τοπογραφικά όπως η θέση στο παχύ έντερο, ιστολογικά όπως ο βαθμός δυσπλασίας και άλλα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά όπως η ηλικία, οι διαιτητικές συνήθειες και η λήψη φαρμάκων. Η σχετική μελέτη διενεργήθηκε στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης και στο 424 Γενικό Στρατιωτικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης και εστιάστηκε στα ακόλουθα:1.Την έκφραση της μεταλλαγμένης p53 πρωτεΐνης, του προ-αποπτωτικού δείκτη bax, του αντι-αποπτωτικού δείκτη bcl-2, του δείκτη ισορροπίας απόπτωσης bax/bcl-2 και του δείκτη πυρηνικού πολλαπλασιασμού σε αδενωματώδεις, οδοντωτούς, υπερπλαστικούς και φλεγμονώδεις πολύποδες παχέος εντέρου2.Τη συσχέτιση έκφρασης των παραπάνω δεικτών σε σχέση με μορφολογικά χαρακτηριστικά (μέγεθος, παρουσία μίσχου),την εντόπιση στο παχύ έντερο και ιστολογικά χαρακτηριστικά (βαθμός δυσπλασίας, ιστολογικό υπότυπο αδενωμάτων). 3.Τη συσχέτιση της έκφρασης αυτών των δεικτών με την πιθανότητα εξέλιξης σε καρκίνο4.Τη συσχέτιση της έκφρασης αυτών των δεικτών σε σχέση με την έκφρασή τους σε υγιές βλεννογόνο παρακείμενα των πολυπόδων5.Τη συσχέτιση της έκφρασης αυτών των δεικτών σε σχέση με διαιτητικές συνήθειες και λήψη ΜΣΑΦΔευτερευόντως μελετήθηκε6.Ο χρόνος κολονοσκόπησης και η συχνότητα αιμορραγίας μετά πολυπεκτομή ανάλογα με τη μέθοδο ή το συνδυασμό τεχνικών πολυπεκτομήςΣτην παρούσα μελέτη περιελήφθησαν συνολικά 164 πολύποδες από αντίστοιχους ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια εισόδου στη μελέτη. Οι εξεταζόμενοι υποβλήθηκαν σε ενδοσκοπικό έλεγχο κατώτερου πεπτικού και πολυπεκτομή των πολυπόδων με διάφορες τεχνικές, και στη συνέχεια σε ιστολογική και ανοσοϊστοχημική μελέτη των αφαιρεθέντων πολυπόδων.Η έκφραση των ανοσοϊστοχημικών δεικτών για τα αδενώματα (A), τους οδοντωτούς πολύποδες (O), τους υπερπλαστικούς (Y) και τους φλεγμονώδεις πολύποδες (Φ) ήταν: για τη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη p53 A:9,0±12,1%, O:13,3±14,7%,Y: 4,6±3,9% και Φ:1,4±1,3% αντίστοιχα (p=0,014), για τον προαποπτωτικό δείκτη bax Α:74,1±12,8%, Ο:52,5±16,3%, Υ:47,6±22,1% και Φ:66,2±19,2 αντίστοιχα (p<0,001), για τον αντιαποπτωτικό δείκτη bcl-2 Α:51,1±21,5%, Ο:32,6±24,8%, Υ:15,4±13,3% και Φ:8,6±6,4% (p<0,001) και για το δείκτη πυρηνικού πολλαπλασιασμού KI-67 A:73,2±11,2%, Ο:40,2±19,8%, Υ:34,8±24,2% και Φ:11,2±5,2% (p <0,001). Ο λόγος Bax/Bcl-2 ήταν μεγαλύτερος του 1 σε 93 αδενωματώδεις πολύποδες (87,7%), σε 13 οδοντωτά αδενώματα (72,2%), σε 32 υπερπλαστικούς πολύποδες (100%) και σε 8 φλεγμονώδεις πολύποδες (100%).Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση με την εντόπιση των πολυπόδων στο παχύ έντερο και την παρουσία μίσχου όμως παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση της έκφρασης της p53 , του Ki67 και του bcl-2 με την αύξηση του βαθμού δυσπλασίας στους αδενωματώδεις και οδοντωτούς πολύποδες ενώ το bax εμφάνιζε μη στατιστικά σημαντική ελάττωση στα αδενώματα με την εξέλιξη της δυσπλασίας σε αντίθεση με τα οδοντωτά αδενώματα που εμφάνιζε σημαντική μείωση (p<0,01). Επίσης, η αύξηση του μεγέθους είχε στατιστικά σημαντικές διαφορές σε σχέση με το p53, το Κi67 και το bcl-2 σε όλες τις κατηγορίες των πολυπόδων εκτός από τους φλεγμονώδεις και σε σχέση με το bax στα αδενώματα και τους υπερπλαστικούς πολύποδες. Η έκφραση της p53 σε σχέση με τον παρακείμενο βλεννογόνο σε χαμηλόβαθμη, υψηλόβαθμη δυσπλασία και καρκίνο έδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση (p<0,001). Συνολικά, 10 ασθενείς (ποσοστό 6,1%) αιμορράγησαν μετά την πολυπεκτομή με στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ άμισχων και έμμισχων πολυπόδων (9 vs 1, p = 0,044). Τέλος, συγκριτικά με τη μέθοδο πολυπεκτομής, η μέθοδος με τις λιγότερες επιπλοκές ήταν ο συνδυασμός loop- πολυπεκτομής και τοποθέτησης clip σε σχέση με την απλή πολυπεκτομή και την πολυπεκτομή με έγχυση διαλύματος αδρεναλίνης.Συμπερασματικά1. Θετική έκφραση της p53 παρατηρήθηκε σε κλασσικά αδενώματα και οδοντωτούς πολύποδες, λιγότερο σε υπερπλαστικούς πολύποδες και καθόλου σε φλεγμονώδεις πολύποδες. Αυξημένη έκφραση bax παρατηρήθηκε με σειρά συχνότητας σε αδενώματα, φλεγμονώδεις, οδοντωτούς και υπερπλαστικούς πολύποδες ενώ η bcl-2 είχε αυξημένη έκφραση στα αδενώματα και στους οδοντωτούς πολύποδες και ελάχιστη στους υπερπλαστικούς και φλεγμονώδεις πολύποδες. Τέλος, το Ki-67 είχε αυξημένη συχνότητα έκφρασης κατά σειρά σε αδενώματα, οδοντωτούς, υπερπλαστικούς και φλεγμονώδεις πολύποδες. 2. Η έκφραση των ανοσοϊστοχημικών δεικτών p53 , Ki-67 και bcl-2 αυξανόταν με την εξέλιξη της δυσπλασίας και την αύξηση του μεγέθους σε αδενώματα, οδοντωτούς πολύποδες και λιγότερο σε υπερπλαστικούς πολύποδες. Ο δείκτης Bax ελαττωνόταν με την εξέλιξη της δυσπλασίας σε αδενώματα και οδοντωτούς πολύποδες.3.Η ανάπτυξη καρκίνου συνοδευόταν από αυξημένη έκφραση p53, bcl-2 και Ki67 και ελάττωμένο λόγο bax/ bcl-24. Ο παρακείμενος βλεννογόνος από τους πολύποδες εμφάνιζε θετική έκφραση στη p53 μόνο σε ποσοστό ασθενών με καρκινωματώδη εξαλλαγή πολυπόδων5. Η καθημερινή κατανάλωση φυτικών ινών και η τακτική λήψη ΜΣΑΦ συνοδευόταν από ελάττωση του βαθμού δυσπλασίας ενώ η συχνή κατανάλωση κόκκινου κρέατος δε σχετιζόταν με διαφορές στο βαθμό δυσπλασίας και την έκφραση ανοσοϊστοχημικών δεικτών