Επιπολασμός αντισωμάτων κατά μικροσωμίων ήπατος νεφρών (αντί - LKM) και άλλων μη - οργανοειδών αυτοαντισωμάτων σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C
Authors: Ζάχου Καλλιόπη 
Published: August 2021

Ο ιός της ηπατίτιδας C (HCV) είναι ένας ηπατοτρόπος και λεμφοτρόπος ιός, που προκαλεί μια χρόνια, σιωπηλή και ασυμπτωματική νόσο στο πλείστο των ασθενών, αποτελώντας μείζον πρόβλημα δημόσιας υγείας, παγκοσμίως. Επιπλέον, ο HCV χαρακτηρίζεται από επαγωγή αυτοάνοσων αντιδράσεων, όπως διαπιστώνεται από την παρουσία εξωηπατικών εκδηλώσεων και οργανοειδικών και μη οργανοειδικών αυτοαντισωμάτων. Πολλά από τα αυτοαντισώματα αυτά είναι παρόμοια με εκείνα που χαρακτηρίζουν τα αυτοάνοσα νοσήματα του ήπατος. Τόσο οι εξωηπατικές εκδηλώσεις όσο και η παραγωγή αυτοαντισωμάτων μπορούν να ευοδωθούν από τη χορηγούμενη θεραπευτική αγωγή (α-ιντερφερόνη, α-IFN). Στόχοι της παρούσας εργασίας ήταν: Ο προσδιορισμός της συχνότητας της παρουσίας των αντισωμάτων έναντι μικροσωμίων ήπατος-νεφρών (αντι-LKM) και διαφόρων άλλων αυτοαντισωμάτων [αντιπυρηνικών (ANA), αντιμιτοχονδριακών (AMA), έναντι λείων μυικών ινών (SMA), έναντι κυτταροπλάσματος ουδετερόφιλων (ANCA), έναντι τοιχωματικών κυττάρων στομάχου (PCA), έναντι καρδιολιπίνης (αντι-CL), έναντι κυτοσολίων ήπατος 1 (αντι-LC1), κατά διπλής έλικας DNA (αντι-dsDNA)] σε ένα μεγάλο μη επιλεγμένο δείγμα Ελλήνων HCV θετικών ασθενών (n=303), ανεξάρτητα αν βρίσκονται ή όχι υπό θεραπεία, καθώς παρόμοια πληροφορία δεν υπάρχει στη χώρα μας. Η διερεύνηση των παραγόντων, που πιθανόν να σχετίζονται με την παρουσία των προαναφερθέντων αντισωμάτων και αν τα αυτοαντισώματα αυτά έχουν ή όχι κάποια κλινική σημασία. Γι’ αυτό, εκτιμήθηκε η παρουσία των αυτοαντισωμάτων σε σχέση με δημογραφικά, επιδημιολογικά, κλινικά, εργαστηριακά, ιστολογικά και ιολογικά χαρακτηριστικά των HCV θετικών ασθενών καθώς και με τη λήψη ή όχι θεραπείας με α-IFN.Η διερεύνηση των αυτοαντιγόνων-στόχων των αντι-LKM αντισωμάτων σε μη επιλεγμένο δείγμα του συνόλου των ασθενών (n=39), με τη χρήση μοριακών τεχνικών.Βρέθηκε ότι η επίπτωση των εξετασθέντων αυτοαντισωμάτων στους Έλληνες ασθενείς με λοίμωξη από τον HCV ήταν ιδιαίτερα υψηλή (90% παρουσία αυτοαντισωμάτων τουλάχιστο μίας ειδικότητας). Πιο συγκεκριμένα, η ανίχνευση αντι-LKM αντισωμάτων δεν ήταν σπάνια στους Έλληνες HCV θετικούς ασθενείς, καθώς ανευρέθησαν στο 4.6% αυτών. Ωστόσο, στους μη επιλεγμένους ασθενείς που εξετάσθηκαν, το αυτοαντιγόνο-στόχος των αντι-LKM αντισωμάτων βρέθηκε, στο πλείστο των περιπτώσεων, να είναι άλλο από το κυτόχρωμα P4502D6 (ΚΥΤ 2D6). Επιπλέον, για πρώτη φορά, ανιχνεύθηκαν σε HCV θετικό/HDV αρνητικό ασθενή συγχρόνως αντι-ΚΥΤ 2D6 και αντισώματα έναντι UDP γλυκουρονικής τρανσφεράσης (αντι-UGT).Τα συχνότερα ανιχνευόμενα αυτοαντισώματα ήταν τα SMA (71.6%) και τα ΑΝΑ (63%), με ειδικότητα όμως διαφορετική από εκείνη, που συνήθως απαντάται στα αντίστοιχα αυτοαντισώματα, που ανιχνεύονται στη αυτοάνοση ηπατίτιδα τύπου 1 (ΑΗ-1). Επιπλέον επιβεβαιώθηκε ότι τα ANCA και τα αντι-LC1 αντισώματα δεν ανιχνεύονται αποκλειστικά στην ΑΗ-1 και την αυτοάνοση ηπατίτιδα τύπου 2 (ΑΗ-2) αντίστοιχα, καθώς βρέθηκαν στο 52.8% και στο 3% των ασθενών με χρόνια λοίμωξη από τον HCV, αντίστοιχα. Επίσης ανιχνεύθηκαν ΑΜΑ (7.6%), PCA (5.4%), αντι-CL (20.4%) και αντι-dsDNA (26.1%) αντισώματα. Τα περισσότερα, όμως, από τα εξετασθέντα αυτοαντισώματα δε σχετίζονταν με δημογραφικά, επιδημιολογικά, ιστολογικά, ιολογικά δεδομένα ή την παρουσία εξωηπατικών εκδηλώσεων της λοίμωξης. Εντούτοις, ορισμένα (ΑΝΑ, SMA, ANCA ή η παρουσία ενός τουλάχιστο αυτοαντισώματος) σχετίζονταν με προχωρημένη νόσο (κίρρωση) και ενεργό βιοχημική δραστηριότητα (αυξημένες τιμές αμινοτρανσφερασών), γεγονός, που τα υποδεικνύει ως επιπρόσθετους εργαστηριακούς δείκτες επιβαρημένης νόσου. Παρ’ όλα αυτά, ο παθογενετικός τους ρόλος στην πρόοδο της ηπατικής νόσου παραμένει αβέβαιος. Η παρουσία τους φαίνεται μάλλον να είναι αποτέλεσμα χρόνιας Β λεμφοκυτταρικής ενεργοποίησης από τον HCV ή εμφάνισης ‘νέο-αντιγόνων’ στα πλαίσια της ηπατοκυτταρικής καταστροφής. Από τα επιδημιολογικά και δημογραφικά στοιχεία, που εξετάσθηκαν, συσχέτιση στατιστικώς σημαντική βρέθηκε α) μεταξύ της ηλικίας και της θετικότητας για αντι-CL αντισώματα (p<0.05) β) της χρήσης ενδοφλεβίως ναρκωτικών ουσιών και της θετικότητας για αντι-dsDNA αντισώματα (p=0.011) και γ) της κατάχρησης αλκοόλ και της θετικότητας για αντι-CL αντισώματα (p<0.05).Κανείς από τους HCV θετικούς/αντι-CL θετικούς ασθενείς δεν παρουσίαζε ούτε ανέπτυξε στη διάρκεια της παρακολούθησης εκδηλώσεις συμβατές με το αντιφωσφωλιπιδικό σύνδρομο (APLS) (θρομβώσεις, καθ’ έξιν αποβολές, θρομβοπενία). Τα παραπάνω επιβεβαιώθηκαν από το γεγονός οτι τα αντι-CL αντισώματα, σε μη επιλεγμένο δείγμα HCV θετικών ασθενών (n=174) της μελέτης, βρέθηκαν να είναι ανεξέρτητα από τον συμπαράγοντα β2-γλυκοπρωτεΐνη Ι (β2-GPI) και επομένως ‘μη παθογενετικά’, ενώ ‘μη παθογενετικά’ αντι-CL αντισώματα ανιχνεύτηκαν και σε υψηλό ποσοστό (14%) των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β, που εξετάσθηκαν (ομάδα ελέγχου ασθενών). Παρ’ όλα αυτά, προοπτικές μελέτες με μακρύ χρόνο παρακολούθησης (>10 ετών) των HCV θετικών/αντι-CL θετικών ασθενών χρειάζονται, ώστε να αποσαφηνιστεί η κλινική σημασία των αντι-CL αντισωμάτων στις χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις. Επιπρόσθετα, το ιικό φορτίο δε βρέθηκε να σχετίζεται με κανένα από τα αυτοαντισώματα, η παρουσία γονότυπου 1b σχετίζονταν μόνο με την παρουσία PCA (p=0.017). Τα PCA ήταν, επίσης, τα μόνα αυτοαντισώματα που βρέθηκε να σχετίζονται με τη λήψη αντι-ιικής θεραπείας (p=0.029). Τα παραπάνω ευρήματα υποδεικνύουν την ανάγκη προοπτικών μελετών για τη διερεύνηση της πιθανής επαγωγής των αυτοαντισωμάτων αυτών από την αντι-ιική αγωγή και του πιθανού ρόλου τους στην ανταπόκριση σ’ αυτή. Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη έδειξε, ότι η ανίχνευση αυτοαντισωμάτων είναι πολύ συχνή στους Έλληνες ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από τον HCV, η παρουσία τους, όμως, φαίνεται να είναι αποτέλεσμα χρόνιας Β λεμφοκυτταρικής ενεργοποίησης από τον λεμφοτρόπο αυτό ιό, πιθανόν σε συνδυασμό με γενετική προδιάθεση του ξενιστή ή εμφάνισης ‘νέο-αντιγόνων’ στα πλαίσια της ηπατοκυτταρικής καταστροφής. Από κλινική σκοπιά, φαίνεται ότι ορισμένα μη οργανοειδικά αυτοαντισώματα (π.χ. ΑΝΑ, SMA, ANCA) που ανιχνεύονται κατά τη χρόνια λοίμωξη από τον HCV μπορούν να αποτελέσουν επιπρόσθετους εργαστηριακούς δείκτες προχωρημένης ηπατικής νόσου. Μακροχρόνιες προοπτικές μελέτες απαιτούνται για να αποσαφηνιστεί η κλινική σημασία και ο ακριβής ρόλος των αυτοαντισωμάτων αυτών, όπως και των αντι-CL και PCA, στη χρόνια ηπατίτιδα C.