Συνδυαστική Χημεία. Διασύνδεση αμινών επί στερεών υποστρωμάτων
Authors: Καραβόλτσος Εμμανουήλ 
Published: August 2021

Στην παρούσα διατριβή περιγράφεται η εφαρμογή εκλεκτικά προστατευμένων διαμινών στην Οργανική Σύνθεση σε Στερεά Φάση (ΟΣΣΦ) και την Συνδυαστική Χημεία. Οι διαμίνες, και ειδικότερα αυτές που προέρχονται από α-αμινοξέα, περιέχονται σε ένα μεγάλο αριθμό σημαντικών φαρμακευτικών ενώσεων. Χρησιμοποιώντας ρητίνες τριτυλ-τύπου η σύνθεση ενώσεων που ενσωματώνουν διαμίνες, μπορεί να γίνει πιο απλά και γρήγορα. Για την μελέτη της εφαρμογής εκλεκτικά προστατευμένων διαμινών στην ΟΣΣΦ, αυτές συντέθηκαν ακολουθώντας μια απλή στρατηγική, η οποία επιτρέπει την απομόνωση τους σε πολύ υψηλή καθαρότητα και απόδοση, για οποιαδήποτε κλίμακα αντιδράσεων. Σημαντικές ενδιάμεσες ενώσεις σε αυτή τη σύνθεση, ήταν οι μεθανσουλφονικοί εστέρες των Ν-Βoc-προστατευμένών β-αμινοαλκοολών, προερχόμενων από φυσικά α-αμινοξέα. Κατεργασία αυτών των εστέρων με κάλιο-φθαλιμίδιο, οδήγησε στις εκλεκτικά προστατευμένες Ν1-Boc-Ν2-φθαλοϋλ-1,2-διαμίνες. Απομάκρυνση σε όξινες συνθήκες της Boc-προστατευτικής ομάδας, οδήγησε στις μόνο-φθαλοϋλ-προστατευμένες διαμίνες οι οποίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν απευθείας στην ΟΣΣΦ και είναι συμβατές με την Fmoc/tBu-μεθοδολογία. Για την μελέτη της εφαρμογής των παραπάνω μόνο-προστατευμένων διαμινών στην ΟΣΣΦ, αυτές : Διασυνδέθηκαν μέσω της ελεύθερης Ν1-αμινομάδας τους σε ρητίνες τριτyλ-τύπου, όπως οι 2-χλωροτριτύλ- (2-CLTR-), τριτύλ- (TRT-), 4-μεθοξυτριτύλ- (MMT-) και 4,4΄-διμεθοξυτριτύλ- (DMT-), ακολουθώντας ήπιες συνθήκες, γρήγορα και σε υψηλή απόδοση. Εισήχθησαν σε πεπτιδικές αλυσίδες, με αντίδραση τους με βενζοτριαζολύλ-εστέρες αμινοξέων διασυνδεδεμένων μέσω της Να-αμινομάδας τους στις 2-CLTR- και TRT-ρητίνες. Εισήχθησαν σε πεπτιδικές αλυσίδες, με αντίδραση τους με αλογόνοακετυλ-παράγωγα, διασυνδεδεμένα μέσω καρβοξυλομάδων, αμινομάδων ή υδροξυλομάδων στις 2-CLTR- και TRT-ρητίνες. Η δευτεροταγής αμινομάδα που δημιουργήθηκε ακυλιώθηκε χρησιμοποιώντας κλασικές μεθόδους. Μετά την εισαγωγή των φθαλιμίδ-ενώσεων στην στερεά φάση, η φθαλοϋλ-προστατευτική ομάδα απομακρύνθηκε πλήρως με υδραζινόλυση. Επί των αμινομάδων που ελευθερώθηκαν, συντέθηκαν πεπτιδικές αλυσίδες, χρησιμοποιώντας Fmoc/tBu- και Fmoc/Τrt- αμινοξέα. Στη συνέχεια, μελετήθηκε η ταχύτητα και η εκλεκτικότητα της διάσπασης των διάμινο-παραγώγων από τις αντίστοιχες ρητίνες τριτyλ-τύπου κάτω από εξαιρετικά ήπια όξινες συνθήκες χρησιμοποιώντας είτε 1% τριφθοροξικό οξύ (ΤFA)/διχλωρομεθάνιο (DCM), ή 7:2:1 DCM/οξικό οξύ (AcOH)/τριφθοροεθανόλη (TFE) ή 35% εξαφθοροϊσοπροπανόλη (HFIP)/DCM. Στις συνθήκες αυτές οι tBu- και Τrt-τύπου προστατευτικές ομάδες παρέμειναν ανέπαφες. Τα προστατευμένα πεπτιδικά τμήματα που συντέθηκαν, ελήφθησαν σε υψηλή απόδοση και καθαρότητα επιτρέποντας την ενδεχόμενη περαιτέρω εφαρμογή τους στην Πεπτιδική Σύνθεση σε Στερεά Φάση (ΠΣΣΦ). Παράλληλα μελετήθηκαν οι συνθήκες εφαρμογής των εκλεκτικά προστατευμένων διαμινών στην Συνδυαστική Χημεία. Για αυτό χρησιμοποιώντας τη μεθοδολογία που περιγράφεται για την εφαρμογή τους στην ΟΣΣΦ, συντέθηκαν μίγματα ενώσεων. Οι βιβλιοθήκες που συντέθηκαν ήταν δυνατό να αναλυθούν χρησιμοποιώντας HPLC, και τα συστατικά τους ταυτοποιήθηκαν με βάση το μοριακό τους βάρος.