Βιολογική αξιολόγηση της αντικαρκινικής δράσης βιοδραστικών ενώσεων φυσικών προϊόντων, αναλόγων και μορφοποιήσεων αυτών
Authors: Χατζηαθανασιάδου Μαρία 
Published: June 2021

Ο καρκίνος είναι μια από τις πιο θανατηφόρες ασθένειες παγκοσμίως και παρ’ όλο που καινοτόμες θεραπείες αναπτύσσονται συνεχώς το ποσοστό επιβίωσης παραμένει χαμηλό. Έτσι, η ανάγκη για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων για κάθε τύπο καρκίνου παραμένει επιτακτική. Τα φυσικά προϊόντα και ειδικά οι φυτοχημικές ενώσεις αποτελούν τεράστια πηγή ποικίλων και βιοδραστικών μορίων. Αν και αρκετά από αυτά μέχρι στιγμής, όπως η βινμπλαστίνη, η πακλιταξέλη και η ιρινοτεκάνη, έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία καρκίνων το ερευνητικό ενδιαφέρον ως προς τις φυτοχημικές ενώσεις έχει μειωθεί τα τελευταία χρόνια εξαιτίας διαφόρων δυσκολιών όπως η απαιτητική απομόνωση/σύνθεση και η χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα τους. Ωστόσο, η απόκτηση βαθύτερης γνώσης της βιοδραστικότητας της αλλά και της δυνατότητας της δομικής τους τροποποίησης/ του εγκλεισμού σε φορείς μπορούν να βελτιστοποιήσουν τη βιοδραστικότητα τους και να προσφέρουν καινοτόμα μόρια-οδηγούς στον τομέα της ανάπτυξης αντικαρκινικών φαρμάκων.Το πρώτο μέρος περιγράφει την αλληλεπίδραση του ροσμαρινικού οξέος και των δύο δομικών υπομονάδων του, καφεϊκό και σαλβιανικό οξύ, με την αλβουμίνη του ορού. Οι τρεις αλληλεπιδράσεις εξετάζονται μέσω φθορισμομετρίας, STD και NOESY NMR φασματοσκοπίας, θερμιδομετρίας ισόθερμης τιτλοδότησης (ΙΤC) και προσομοίωσης Μοριακής Πρόσδεσης έτσι ώστε να χαρτογραφηθούν τα δομικά και θερμοδυναμικά χαρακτηριστικά τους καθώς και ο τρόπος πρόσδεσης τους. Ισχυρότερη πρόσδεση στην αλβουμίνη επέδειξε το ροσμαρινικό οξύ, καθώς οι αλληλεπιδράσεις του καφεϊκού και σαλβιανικού οξέος ήταν πολύ πιο αδύναμες, υποδεικνύοντας πως η δομική πολυπλοκότητα μπορεί να οδηγήσει σε διαφοροποιημένες ιδιότητες πρόσδεσης.Στο δεύτερο μέρος περιγράφονται τα σύμπλοκα εγκλεισμού του ροσμαρινικού και του καφεϊκού οξέος με την 2-ύδροξυ-πρόπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη και η χημική τροποποίηση του ροσμαρινικού οξέος σε εστερικά και αμιδικά παράγωγα. Τα δομικά χαρακτηριστικά, οι θερμοδυναμικές παράμετροι και η ισχύς των δύο συμπλόκων χαρακτηρίζονται μέσω φασματοσκοπίας NMR στερεής και υγρής κατάστασης, ITC και φασματομετρία μαζών αποκαλύπτοντας σύμπλοκα μοριακής αναλογίας 1:1 με αλληλεπιδράσεις μέτριας ισχύος. Συμπερασματικά, η 2-ύδροξυ-πρόπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως φορέας των δύο μορίων και δυνητικά να αυξήσει τη σταθερότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα τους in vivo. Επιπρόσθετα, η εστεροποίηση και η αμιδίωση του ροσμαρινικού οξέος αυξάνει την κυτταρική του πρόσληψη η οποία εμποδίζεται από το αρνητικό φορτίο που του επιφέρει η καρβοξυλική του ομάδα. Η ενισχυμένη κυτταρική πρόσληψη αντικατοπτρίζεται, επίσης, στην αυξημένη ικανότητα των παραγώγων να προστατέψουν τα κύτταρα Jurkat από τις επαγόμενες από το H2O2 βλάβες στο DNA και την απόπτωση αλλά και στην αυξημένη ικανότητα μείωσης των ενδοκυτταρικών επιπέδων του καταλυτικά ενεργού σιδήρου. Τα εστερικά παράγωγα έδειξαν μεγαλύτερη κυτταρική πρόσληψη και αντιοξειδωτική ιδιότητα σε σχέση με τα αμιδικά οδηγώντας στην εκτίμηση πως η υδρόλυση των εστερικών τους δεσμών από τις ενδοκυττάριες εστεράσες μπορούν να επιφέρουν υψηλότερη συσσώρευση του ροσμαρινικού οξέος στα κύτταρα.Τέλος, το τρίτο μέρος αναφέρεται στη μελέτη ενός μεθυλιωμένου ανάλογου μορίου της κερσετίνης το οποίο επέδειξε πολύ πιο υψηλή αντιπολλαπλασιαστική ικανότητα συγκριτικά με την κερσετίνη έναντι των καρκινικών κυττάρων παχέος εντέρου DLD1. Αφού εξετάσθηκε η δράση 8 μεθυλιωμένων αναλόγων της κερσετίνης, ένα από αυτά έδειξε 44 φορές χαμηλότερη τιμή IC50 σε σχέση με αυτήν της κερσετίνης. Ο τρόπος δράσης του μελετήθηκε με τεχνικές για τον έλεγχο του πολλαπλασιασμού, της απόπτωσης και της μετανάστευσης οδηγώντας στο συμπέρασμα πως μειώνει την κυτταρική ανάπτυξη μέσω αναστολής του πολλαπλασιασμού. Επιπλέον, μελετήθηκε αν το μεθυλιωμένο παράγωγο διατηρεί την ικανότητα της κερσετίνης να επιδρά σε αγγειογενετικούς μοριακούς μηχανισμούς των ενδοθηλιακών κυττάρων (HUVECs). Ομοίως της κερσετίνης, το μεθυλιωμένο παράγωγο αναστέλλει την επαγόμενη από τον VEGF επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των HUVECs.