Novel management of Crohn’s disease by dietary manipulation of the gut microbiome
Authors: Σβώλος Βάιος 
Published: January 2024

Υπόβαθρο και στόχοι: Η διατροφή συνδέεται στενά με την αιτιολογία της νόσου του Crohn (CD). Η θεραπεία με αποκλειστική εντερική διατροφή (ΑΕΔ) σε CD προσφέρει ένα παράδειγμα διατροφικής θεραπείας που θα μπορούσε ενδεχομένως να αναπαραχθεί με λιγότερο περιοριστικές διατροφικές θεραπείες, βελτιώνοντας έτσι τη συμμόρφωση και την ανεκτικότητα. Η παρούσα διατριβή αρχικά στόχευσε να διερευνήσει αντιλήψεις και πεποιθήσεις γύρω από τη χρήση του ΑΕΔ και εναλλακτικών, νέων, βασισμένων στη στερεά τροφή διαιτών από ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με CD, που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ΑΕΔ και τους φροντιστές τους. Έπειτα, σχεδιάστηκε μια εξατομικευμένη δίαιτα με βάση στερεά τρόφιμα (CD-TREAT) με παρόμοια διατροφική σύσταση και επίδραση στο εντερικό μικροβίωμα με την ΑΕΔ. Η επίδραση της δίαιτας αυτής στο μικροβίωμα του εντέρου, στη φλεγμονή του εντέρου και στην κλινική αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας έναν συνδυασμό τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCT) σε υγιείς εθελοντές, ζωικά μοντέλα και μια πιλοτική δοκιμή σε παιδιά με ενεργό CD. Μεθοδολογία: Μελέτη Α: Ένα ανώνυμο ερωτηματολόγιο δόθηκε σε ενήλικες ασθενείς και οικογένειες παιδιατρικών ασθενών με CD, οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ΑΕΔ. Αυτό το ερωτηματολόγιο διερεύνησε τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων, την αποδοχή της διατρφικής θεραπείας ΑΕΔ για τη θεραπεία μιας μελλοντικής εξάρρωσης, τη γνώμη τους για το πόσο δύσκολο θα ήταν η ΑΕΔ σε σύγκριση με μια δίαιτα που βασίζεται σε στερεά τρόφιμα, και την πρόθεσή τους να συμμετάσχουν σε μια μελλοντική κλινική δοκιμή που θα αξιολογεί τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα μιας δίαιτας βασισμένης σε στερεά τρόφιμα σε CD. Μελέτη Β: Είκοσι πέντε υγιείς ενήλικες χωρίστηκαν τυχαία σε ομάδες που έλαβαν ΑΕΔ ή CD-TREAT για 7 ημέρες, ακολουθούμενη από 14 ημέρες wash-out και στη συνέχεια τη δίαιτα που δεν είχαν ήδη λάβει. Η δίαιτα CD-TREAT εξατομικεύτηκε για κάθε συμμετέχοντα από ερευνητές διαιτολόγους, και είναι σχεδιασμένη να αποκλείει συγκεκριμένα διατροφικά συστατικά (όπως γλουτένη, λακτόζη, αλκοόλ), να περικλείει κάποια άλλα που απαντώνται στην ΑΕΔ (μακροθρεπτικά συστατικά, βιταμίνες, μέταλλα και φυτικές ίνες) χρησιμοποιώντας καθημερινά τρόφιμα. Συλλέχθηκαν πληροφορίες σχετικά με τα γαστρεντερικά συμπτώματα και την αποδοχή της δίαιτας. Επιπρόσθετα, συλλέχθηκαν δείγματα κοπράνων πριν και μετά από κάθε πειραματική δίαιτα και οι αλλαγές στο μικροβίωμα και στους μεταβολίτες του εντέρου αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας 16S rRNA sequencing και αέρια και υγρή χρωματογραφία. Μελέτη Γ: Υγιείς διαγονιδιακοί αρουραίοι HLA-B7 και HLA-B27 με φλεγμονή του εντέρου έλαβαν ΑΕΔ, CD-TREAT ή τυπική τροφή για 4 εβδομάδες. Η σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου και η μεταβολική δραστηριότητα αναλύθηκαν στα κόπρανα, το περιεχόμενο του αυλού και τον ιστό του εντέρου. Η φλεγμονή του εντέρου αξιολογήθηκε με ιστοπαθολογία και έκφραση κάποιων κυτοκινών εντερικού ιστού (επίπεδα mRNA). Μελέτη Δ: Παιδιά (n=5) και ενήλικες (n=3) με υποτροπιάζουσα CD (wPCDAI≥12,5 για παιδιά και HBI≥5 γιας ενήλικες) στρατολογήθηκαν και έλαβαν CD-TREAT για 8 εβδομάδες. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν τις εβδομάδες 2, 4 και 8. Μετρήθηκε η ενεργότητα της νόσου, η ποιότητα ζωής, δείκτες φλεγμονής στο αίμα και επίπεδα καλπροτεκτίνης στα κόπρανα. Η κύρια έκβαση ήταν η κλινική ανταπόκριση (πτώση wPCDAI≥17,5 για παιδιά, πτώση HBI≥3 για ενήλικες) ή κλινική ύφεση (wPCDAI<12,5 για παιδιά, HBI<5 για ενήλικες) στις οκτώ εβδομάδες. Αποτελέσματα: Μελέτη Α: 41 οικογένειες παιδιατρικών ασθενών με CD και 10 ενήλικες ασθενείς με CD προσεγγίστηκαν για τους σκοπούς της έρευνας ερωτηματολογίου με 29 οικογένειες και 4 ενήλικες να απαντούν (71%, 40% αντίστοιχα). Οι περισσότεροι από τους συμμετέχοντες ήταν θετικοί στην ολοκλήρωση μιας επαναληπτικής θεραπείας με ΑΕΔ αν χρειαστεί στο μέλλον, ωστόσο η πλειοψηφία θα επέλεγε μια δίαιτα βασισμένη σε στερεά τρόφιμα ως εναλλακτική λύση. Τόσο οι παιδιατρικοί όσο και οι ενήλικες ασθενείς αξιολόγησαν την ΑΕΔ ως πιο δύσκολη να τηρηθεί σε σύγκριση με ένα παράδειγμα δίαιτας βασισμένης στη στερεά τροφή, με τις αξιολογήσεις των παιδιών και των γονιών τους να συσχετίζονται ισχυρά (ΑΕΔ: r = 0,83, SFD: r = 0,75, p< 0,001). Η πλειονότητα των ερωτηθέντων θα συμφωνούσε να συμμετάσχει σε μια κλινική δοκιμή αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας μιας δίαιτας βασισμένης σε στερεά τρόφιμα για τη διαχείριση του ενεργού CD. Μελέτη Β: 25 υγιείς εθελοντές ολοκλήρωσαν το RCT. Η CD-TREAT ήταν πιο εύκολο να ακολουθηθεί, πιο χορταστικό και εύγευστο από την ΑΕΔ. Η CD-TREAT προκάλεσε παρόμοια αποτελέσματα με την ΑΕΔ στα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας στα κόπρανα, στο H2S, το pH και το βακτηριακό φορτίο. Η CD-TREAT άλλαξε το μικροβίωμα και το μεταβολισμό (p<0,001) προς την ίδια κατεύθυνση με το ΑΕΔ. Οι αλλαγές στην αφθονία του μικροβιακού πληθυσμού στα κόπρανα συσχετίστηκαν μεταξύ ΑΕΔ και CD-TREAT (R=0,65, p<0,001). Μελέτη Γ: Πειράματα σε ζώα παρουσιάσαν παρόμοιες μικροβιακές επιδράσεις στο εντερικό μικροβίωμα με αυτές της ανθρώπινης RCT αλλά και όφελος στην ειλείτιδα με την χρήση της ΑΕΔ αλλά και της CD-TREAT (μέση διαφορά στην ιστοπαθολογική βαθμολογία, ΑΕΔ: -1,25, p=0,015, CD-TREAT: -1,0, p=0,044 σε σύγκριση με μάρτυρες χωρίς θεραπεία). Η έκφραση της ιντελευκίνης-6 (IL-6) στον ειλεό ήταν χαμηλότερη (ρ=0,036) σε αρουραίους Β27 σε CD-TREAT από τους ομολόγους τους στην τυπική τροφή. Μελέτη Δ: Υψηλά ποσοστά συμμόρφωσης με το διατροφικό πρόγραμμα CD-TREAT παρατηρήθηκαν στην παιδιατρική, αλλά όχι στην ομάδα των ενηλίκων. Στην ομάδα των παιδιών, το 80% (4/5) ανταποκρίθηκε κλινικά στη CD-TREAT και το 60% (3/5) εισήλθε σε κλινική ύφεση. Η καλπροτεκτίνη κοπράνων μειώθηκε κατά μέσο όρο 918 mg/kg ή 55% των τιμών κατά την στρατολόγηση. Στην ομάδα ενηλίκων, το 67% (2/3) ανταποκρίθηκε κλινικά σε CD-TREAT και το 33% (1/3) εισήλθε σε κλινική ύφεση. Η καλπροτεκτίνη των κοπράνων δεν άλλαξε από την αρχική τιμή. Συμπεράσματα: Τέσσερις ξεχωριστές πολύπλευρες μελέτες έδειξαν ότι η CD-TREAT είναι πιο αποδεκτή από την ΑΕΔ, αναπαράγει την επίδραση της ΑΕΔ στο μικροβίωμα του εντέρου, βελτιώνει την ειλεϊτιδα των αρουραίων και βελτιώνει τη δραστηριότητα της νόσου και τους φλεγμονώδεις δείκτες ως θεραπεία επαγωγής στην παιδιατρική ενεργό CD. Η υψηλή ανεκτικότητα της CD-TREAT υποδηλώνει ότι αυτή η εξατομικευμένη δίαιτα με βάση τα τρόφιμα θα μπορούσε δυνητικά να αντικαταστήσει την ΑΕΔ ως τη διατροφική θεραπεία εκλογής για τη θεραπεία του ενεργού CD.