Epileptic Encephalopathies in Children with Autistic Spectrum Disorders: from Molecular Genetic Diagnostics to Target Therapy
Authors: Кирилова Л.Г. , Мирошников А.А. , Юзва А.А. 
Published: February 2022

В статье рассмотрены проблемы диагностики эпилептических энцефалопатий (ЭЭ) у детей раннего возраста с расстройствами аутистического спектра (РАС). Показана роль метода секвенирования нового поколения (NGS) в диагностике генетических причин развития эпилептических энцефалопатий у детей с расстройствами аутистического спектра (РАС).Материалы и методы. В ходе исследования было обследовано 20 детей (16 мальчиков и 4 девочки) с РАС и эпилептическими приступами в возрасте от 1 до 6 лет. Всем детям были проведены общеклинический и неврологический осмотры, электроэнцефалография (ЭЭГ), видео-ЭЭГ-мониторинг ночного сна, магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, молекулярно-генетическое обследование методом NGS, которое включало анализ 187 генов, связанных с развитием эпилептических энцефалопатий.Результаты. У 17 из 20 обследованных детей были выявлены мутации в генах, связанных с развитием эпилептических энцефалопатий, в т. ч. у 3 детей мутации гена SCN1A (c.1154A>C (p.Glu385Ala), c.4874G>A (p.Arg1625Gln), c.4224G>A (p.Trp1408*)), у 2 детей в генах UBE3A (делеции 7 и 8 экзонов, c.635A>T (p.Asp212Val)) и MECP2 (c.502C>T (p.Arg168*), c.916C>T, p. (Arg306Cys)), по 1 ребенку – в генах BTDc.1330G>C (p.Asp444His), KCNMA1 c.48_56dup (p.Gly18_Gly20dup), PRICKLE1 c.2216C>T (p.Ser739Phe), GATMc.941G>C (p. Gly314Ala), ADSLc.340T>C (p. Tyr114Hys), TSC1 С.7702+2T>C, SZT2 c.8489G>A (p.Arg2830Gln), DOCK7 c.4840A>G (p.Ile1614Val), FMR1 (де-леция), WHS (делеция 4p16.3). МРТ головного мозга показала структурные нарушения у 10 из 17 пациентов. Генерализованные тонико-клонические припадки, абсансы и миоклонии были наиболее распространенными типами эпилептических припадков у обследованных детей. У большинства пациентов во время обследований наблюдалась мультифокальная эпилептиформная активность.Заключение. Показано, что использование метода NGS эффективно в диагностике причин эпилептических энцефалопатий у детей с РАС. Эпилептические энцефалопатии, проявляющиеся как клиническими, так и субклиническими приступами и персистирующей эпилептиформной активностью на ЭЭГ, в дальнейшем обуславливают развитие РАС у детей раннего возраста. Своевременная генетическая диагностика данных расстройств позволяет во многих случаях подобрать таргетную терапию, патогенетически влияющую на конкретную причину патологии.

The article presents the views on diagnostic of epileptic encephalopathies (EE) in children with autism spectrum disorders (ASD). It demonstrates the role of the new generation sequencing method (NGS) in searching of genetic causes of epileptic encephalopathies in children with ASD. The current state of the scientific problem regarding the etiology and pathogenesis of ASD and EE is analyzed.Materials and methods. 20 children with ASD and seizures at the age from 1 to 6 years (16 boys and 4 girls) were examined. All children underwent general clinical and neurological examinations, electroencephalography (EEG), sleep video-EEG monitoring, brain magnetic resonance imaging (MRI), genetic examination using NGS, which included analysis of 187 genes associated with the development of epileptic encephalopathyResults. In 17 of the 20 children examined, mutations in the genes associated with the development of epileptic encephalopathies, including in 3 children, mutations of the SCN1A gene (c.1154A>C (p.Glu385Ala), c.4874G>A (p.Arg1625Gln), c.4224G>A (p.Trp1408*)), in 2 children in the UBE3A genes (deletions 7 and 8 exons, c.635A>T (p.Asp212Val)) and MECP2 (c.502C> T (p.Arg168*), c.916C>T, p. (Arg306Cys)), 1 child in BTD c1330G>C (p.Asp444His), KCNMA1 c. 48_56dup (p.Gly18_Gly20dup), PRICKLE1 c. 2216C>T (p. Ser739Phe), GATM c. 941G>C (p. Gly314Ala), ADSL c. 340T>C (p. Tyr114Hys),TSC1 P.7702 + 2T>C, SZT2 c. Brain MRI showed structural abnormalities in 10 patients: Generalized tonic-clonic seizures, absences, and myoclonic seizures were the most common types of epileptic seizures. In the majority of patients, multifocal epileptiform activity was observed during the examinations.Conclusions. It has been shown that the use of the NGS method is effective in diagnosing the causes of epileptic encephalopathies in children with ASD. Epileptic encephalopathies, manifested with both clinical and subclinical seizures and persistent epileptiform activity on the EEG, that subsequently causes the development of ASD. Timely genetic diagnosis of these disorders allows in many cases to select targeted therapy aimed at a specific cause of the pathology.