Μοριακή ανάλυση των μεταλλάξεων των γονιδίων υποδοχέα της ερυθροποιητίνης και της JAK2 κινάσης σε ασθενείς με οικογενή πολυερυθραιμία και μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα
Authors: Μπουραντάς Λάμπρος 
Published: August 2021

Η ερυθροποιητίνη είναι μία κυτταροκίνη που παίζει σημαντικό ρόλο στην παραγωγή και απόπτωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η Epo δρα μέσω των υποδοχέων της που εκφράζονται κυρίως στα πρόδρομα κύτταρα της ερυθράς σειράς CFU-E, αλλά και σε κύτταρα του ΚΝΣ και της καρδιάς. Η δράση της Epo και του Epo-R γίνεται μέσω της οδού JAK-STAT κατά την οποία το μήνυμα φτάνει τελικά στον πυρήνα του κυττάρου. Εκεί επιδρά στο γονίδιο bcl-x, που επηρεάζει την απόπτωση των κυττάρων της ερυθράς σειράς. Σήμερα γνωρίζουμε ότι στην παθογένεια των ΜΥΣ που είναι αρνητικά στο bcr/abl, η ΑΠ, η ΙΘ και η ΙΜ, όπως και η οικογενής πολυερυθραιμία παίζει σημαντικό ρόλο η επίδραση της Epo, του Epo-R και της JAK 2 κινάσης. Η οικογενής πολυερυθραιμία αποτελεί μία μορφή πρωτοπαθούς πολυερυθραιμίας. Διαφέρει από την ΑΠ τόσο μορικά, όσο και εργαστηριακά και κλινικά. Θεωρείται ότι η παθογένειά της οφείλεται κατά μεγάλο μέρος στις μεταλλάξεις του Epo-R. Αυτές οδηγούν σε υπέρμετρη παραγωγή της ερυθράς σειράς και με την αντίστοιχη κλινική συμπτωματολογία. Μέχρι σήμερα έχουν αναφερθεί 13 μεταλλάξεις του Epo-R, από τις οποίες οι 10 σχετίζονται άμεσα με την οικογενή πολυερυθραιμία. Εμείς προσπαθήσαμε να ανιχνεύσουμε μεταλλάξεις του EpoR σε μέλη και συγγενείς οικογενειών με διαγνωστικά κριτήρια οικογενούς πολυερυθραιμίας, χωρίς όμως να έχουμε κάποιο θετικό αποτέλεσμα. Η μοριακή δράση της Epo γίνεται μέσω του Epo-R και της JAK 2 κινάσης και προς την κατεύθυνση αυτή, και με βάση τη διεθνή βιβλιογραφία, ερευνήσαμε τους ασθενειών μας που έπασχαν από οικογενή πολυερυθραιμία και ΜΥΣ ως προς την μετάλλαξη JAK 2V617F. Η μετάλλαξη αυτή είναι προϊόν έρευνας των τριών τελευταίων ετών και φαίνεται ότι ρίχνει αρκετό φως στην παθογένεια των bcr/abl αρνητικών ΜΥΣ. Η V617F συμβαίνει στην περιοχή του cDNA που κωδικοποιεί την ψευδοκινάση (JH2 περιοχή) και συγκεκριμένα στη θέση 1849 έχουμε αντικατάσταση του νουκλεοτιδίου της γουανίνης (G) από τη θυμίνη (T). Αυτή η αλλαγή οδηγεί σε αντικατάσταση του αμινοξέος βαλίνη από τη φαινυλαλανίνη (Val617Phe,V617F), στο JH2 τμήμα του μορίου της JAK 2. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την αναστολή της δράσης της JAK 2 από το JH2 τμήμα, που οδηγεί σε αυξημένη δραστηριότητα της κινάσης, ακόμα και σε απουσία της Εpο, με τελικό αποτέλεσμα την αναστολή της απόπτωσης και τον αυξημένο πολλαπλασιασμό των πρόδρομων κυττάρων του αίματος. Κάτι αντίστοιχο, δηλαδή με τη βλάβη στη ΧΜΛ, μέσω του γονιδίου bcr/abl. Σήμερα η μετάλλαξη V617F ανευρίσκεται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 95% στην ΑΠ, και σε ποσοστό περίπου 50% στην ΙΘ και την ΙΜ. Πιθανολογείται ότι η παρουσία της μετάλλαξης στα ΜΥΣ επηρεάζει την κλινική εικόνα της ΑΠ και της ΙΘ, κυρίως όσον αφορά στα επεισόδια θρομβώσεων και αιμορραγιών, όπως και την μετάπτωση σε ΙΜ και οξεία Λευχαιμία. Στην παρούσα εργασία δεν ανιχνεύθηκε η JAK 2 V617F στην οικογενή πολυερυθραιμία. Στα ΜΥΣ βρέθηκε μετάλλαξη σε ποσοστά 62% για την ΑΠ, 45% για την ΙΘ και 60% για την ΙΜ. Επιπλέον, βρέθηκε στατιστικά σημαντική θετική συσχέτιση του αριθμού των αιμοπεταλίων και της παρουσίας της V617F στους ασθενείς με ΑΠ. Στους ίδιους ασθενείς με την εμφάνιση θρομβωτικών και αιμορραγικών επεισοδίων βρέθηκε θετική συσχέτιση με την μετάλλαξη. Η διαπίστωση ότι οι ασθενείς με ΑΠ βρέθηκε να είναι ομοζύγοι ως προς την V617F ποσοστό 22% για τη μετάλλαξη, στοιχείο που επιβεβαιώνεται από τις τρέχουσες δημοσιεύσεις, δείχνει τη δράση του μιτωτικού ανασυνδυασμού του DNA και την ύπαρξη υποκλώνων μεταλλαγμένων κυττάρων. Αντίθετα, σε ασθενείς με ΙΘ και ΙΜ δεν ανιχνεύθηκε ομοζυγωτία για τη μετάλλαξη. Η μετατροπή της ομόζυγης μορφής Y617F μετάλλαξης σε ετερόζυγη, σε ασθενή με ΑΠ, μετά από χορήγηση ιντερφερόνης, δείχνει τη σημαντική δράση του φαρμάκου στα ΜΥΣ, αλλά και τη δυνατότητα που υπάρχει για θεραπευτική προσέγγιση της νόσου. Σήμερα γίνεται προσπάθεια θεραπείας των ΜΥΣ μέσω αναστολής της δράσης τηςJAK 2 κινάσης αλλά ακόμα η έρευνα βρίσκεται σε αρχικά στάδια. Τελικά φαίνεται ότι η JAK 2 κινάση ανοίγει νέους δρόμους όσον αφορά στην κατανόηση της παθογένειας των ΜΥΣ, την διάγνωση, την ταξινόμηση, την πρόγνωση και την ανταπόκριση στη θεραπεία με τα υπάρχοντα φάρμακα αλλά και τη δημιουργία νέων σκευασμάτων, που στόχο θα έχουν την αναστολή της δράσης της JAK 2 κινάσης, την καλύτερη πρόγνωση και φυσική πορεία των νοσημάτων αυτών και, ίσως, μελλοντικά την πλήρη ίασή τους.