Synthesis and studies of photoactive organic compounds with potential biological applications
Authors: Μικρούλης Θεόδωρος 
Published: November 2021

Η λουμινόλη είναι μια εξαιρετικά χρήσιμη χημειοφωταυγάζουσα ένωση η οποία έχει βρει πολλαπλές εφαρμογές, μεταξύ άλλων στην εγκληματολογία, τη βιοαπεικόνιση σε πραγματικό χρόνο ή και ως ανιχνευτής δραστικών μορφών οξυγόνου. Η παρούσα διατριβή παρουσιάζει μια συστηματική μελέτη της επίδρασης της υποκατάστασης της λουμινόλης στην κβαντική απόδοση της χημειοφωταύγειάς της, καθώς και τη σύνθεση παραγώγων και δυάδων λουμινόλης που πιθανόν να μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες βιοαπεικόνισης ή ως φωτοευαισθητοποιητές για την αντιμετώπιση διαφόρων τύπων καρκίνου.Στο κεφάλαιο 1 γίνεται μια σύντομη εισαγωγή στα βασικά θέματα που πραγματεύεται η εργασία αυτή, ώστε να συντεθεί το υπόβαθρο για την έρευνα που παρουσιάζεται στα επόμενα κεφάλαια. Έτσι, αρχικά περιγράφονται οι βασικές αρχές της χημειοφωταύγειας, ακολουθούμενες από τον μηχανισμό χημειοφωταύγειας της λουμινόλης, καθώς και τις σύγχρονες μεθόδους παραγωγοποίησής της. Εν συνεχεία, παρουσιάζονται τα κύρια χαρακτηριστικά και οι τρόποι θεραπείας του πολύμορφου γλοιοβλαστώματος, ενός εξαιρετικά επιθετικού τύπου καρκίνου του εγκεφάλου, καθώς και οι βασικές αρχές της φωτοδυναμικής θεραπείας. Τέλος, αναφέρονται τα χημικά χαρακτηριστικά και οι τρόποι παραγωγοποίησης των πορφυρινών (κυρίως της πρωτοπορφυρίνης ΙΧ – PPIX) και του φουλλερενίου C60.Στο κεφάλαιο 2 διερευνάται ο τρόπος με τον οποίο η υποκατάσταση στους άνθρακες C-6 και/ή C-8 της λουμινόλης με ηλεκτρονιοδοτικούς υποκαταστάτες (συγκεκριμένα Me ή Ph) επηρεάζει την απόδοση της παρατηρούμενης χημειοφωταύγειας. Για το σκοπό αυτό, παρουσιάζεται μια νέα συνθετική πορεία παραγωγοποίησης της λουμινόλης μέσω καταλυτικής σύζευξης Suzuki-Miyaura. Η πορεία αυτή προσφέρει ευκολότερη πρόσβαση σε παρόμοιες ενώσεις και πιο επαναλήψιμα αποτελέσματα σε σχέση με τις ήδη υπάρχουσες μεθόδους. Έτσι, συντίθεται μια πλήρης σειρά μονο- και δι-υποκατατεστημένων παραγώγων λουμινόλης (στις θέσεις 6 και 8), καθώς και οι αντίστοιχοι αμινοφθαλικοί ανυδρίτες. Εν συνεχεία, γίνεται μια σύντομη αναφορά στη μελέτη των κβαντικών αποδόσεων χημειοφωταύγειας των παραγώγων λουμινόλης, φθορισμού των ανυδριτών, και κβαντομηχανικών υπολογισμών (που πραγματοποιήθηκαν από συνεργαζόμενες ερευνητικές ομάδες), σε μια προσπάθεια να αποσαφηνιστούν οι στερικοί και ηλεκτρονικοί παράγοντες που ενισχύουν ή ελαττώνουν την αποτελεσματικότητα της παρατηρούμενης χημειοφωταύγειας.Το ισχυρότερο από τα παράγωγα αυτά της λουμινόλης (ως προς την εκπομπή φωτός), χρησιμοποιείται στο κεφάλαιο 3 για τη σύνθεση ενός μιτοτροπικού παραγώγου λουμινόλης που μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αποτελεσματική πηγή φωτός που θα καταλύει τη διέγερση της πρωτοπορφυρίνης ΙΧ—ενός συχνά χρησιμοποιούμενου φωτοευαισθητοποιητή στη φωτοδυναμική θεραπεία—εντός του κυττάρου, επιτρέποντας έτσι τη μη επεμβατική θεραπεία μη προσβάσιμων, επιθετικών όγκων, όπως το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα. Η στόχευση του μιτοχονδρίου γίνεται με σύνδεση της λουμινόλης με ένα τριφαινυλοφωσφονιακό κατιόν, μέσω μιας άλκυλο- αλυσίδας. Παρουσιάζεται η σύνθεση δύο τέτοιων παραγώγων με διαφορετικά μήκη αλυσίδων, τα οποία μελετήθηκαν από συνεργαζόμενες ερευνητικές ομάδες τόσο ως προς την απόδοση της χημειοφωταύγειάς τους, όσο και ως προς τη δυνατότητά τους να εμφανίζουν φωτοδυναμική δράση κατόπιν ενσωμάτωσης σε κύτταρα. Επίσης, το φαινόμενο απόσβεσης της χημειοφωταύγειας της λουμινόλης από τα τριφαινυλοφωσφονιακά κατιόντα αναφέρεται εδώ για πρώτη φορά.Το κεφάλαιο 4 αποτελεί επέκταση του κεφαλαίου 3, υπό την έννοια ότι διερευνάται η σύνθεση δυο δυάδων PPIΧ-λουμινόλης που διαφέρουν ως προς την απόσταση μεταξύ των δυο αυτών ομάδων. Η σύνδεση γίνεται μέσω μιας αντίδρασης «click» μεταξύ ενός παραγώγου PPIX-αζιδίου και της Ν-προπαργυλο-λουμινόλης. Οι δυάδες αυτές πιθανόν να λειτουργούν ως αυτοενεργοποιούμενες μονάδες παραγωγής δραστικών μορφών οξυγόνου. Διερεύνηση της αποτελεσματικότητας της φωτοεπαγώμενης μεταφοράς ενέργειας ή/και ηλεκτρονίων από τη λουμινόλη στην PPIX θα βοηθήσει στην κατανόηση της επίδρασης της χωρικής απόστασης μεταξύ των δυο ομάδων στην διαδικασία αυτή.Τέλος, στο κεφάλαιο 5 αναφέρεται η σύνθεση δυο δυάδων φουλλερενίου C60-λουμινόλης. Δεδομένης της εξαιρετικής ηλεκτρονιοδεκτικότητας που παρουσιάζουν τα φουλλερένια, αναμένεται, κατά την αντίδραση χημειοφωταύγειας της λουμινόλης, να γίνεται χωρική μεταφορά ενέργειας στο C60. Οι δυο δυάδες που παρουσιάζονται εδώ, διαφέρουν ως προς το μήκος των αλυσίδων που χωρίζουν τη λουμινόλη από το φουλλερένιο, ώστε να διευκρινιστεί και πάλι η επίδραση της απόστασης στην αποτελεσματικότητα της διαδικασίας μεταφοράς ενέργειας.