Παρασκευή και αξιολόγηση φαρμακευτικών προϊόντων τροποποιημένης αποδέσμευσης για χορήγηση σε ανθρώπους και σκύλους
Authors: Σιαμίδη Αγγελική-Παναγιώτα 
Published: September 2021

Μέρος Ι:Ο σκοπός αυτής της έρευνας είναι η σύγκριση της αποδέσμευσης του συστήματος πολλαπλών μονάδων δοσολογίας τροποποιημένης αποδέσμευσης ("δισκία σε καψάκια") δύο δραστικών συστατικών, μεσαλαζίνη και θεοφυλλίνη, με τη χρήση απλών ή εντεροδιαλυτών καψακίων, με δεξτράνη ή πηκτίνη ως έκδοχα, σε σχέση με καψάκια που έχουν πληρωθεί με μίγματα κόνεων και τα εμπορικά διαθέσιμα Asalazin® (500 mg μεσαλαζίνης) και Theodur® (200 mg θεοφυλλίνης) σε μέσα διαφόρων pΗ παρουσία και απουσία της εντερικής καλλιέργειας Pectinex Ultra SP-L®, η οποία διασπά τους πολυσακχαρίτες.Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η δεξτράνη παράγει ένα παχύτερο στρώμα γέλης από την πηκτίνη και ως εκ τούτου, τα συστήματα "δισκία σε καψάκια" με δεξτράνη είναι κατάλληλα ως μοντέλα μορφών παρατεταμένης αποδέσμευσης. Τα καψάκια που έχουν πληρωθεί με μίγματα κόνεων οδηγούν σε διαφορετικά προφίλ αποδέσμευσης απ' ό,τι τα συστήματα "δισκία σε καψάκια". Τα δισκία τριών στιβάδων αποδεσμεύουν τη δραστική ουσία με βραδύτερο ρυθμό σε σχέση με τα δισκία μήτρας όταν χρησιμοποιείται η πηκτίνη, αλλά όταν χρησιμοποιείται η δεξτράνη, τα προφίλ αποδέσμευσης δεν δείχνουν σημαντική διαφορά. Το προϊόν Pectinex Ultra SP-L® βρέθηκε να επηρεάζει τα προφίλ αποδέσμευσης όταν χρησιμοποιείται στα μέσα διάλυσης και, ως εκ τούτου, η χρήση του στα ρυθμιστικά διαλύματα που προσομοιάζουν την περιοχή του παχέος εντέρου κατά τη διάρκεια δοκιμών αποδέσμευσης, θα πρέπει να ενθαρρύνεται, ειδικά όταν οι φαρμακοτεχνολογικές μορφές που μελετώνται στοχεύουν σε αυτή την περιοχή. Μέρος ΙΙ:Η γνώση της ενδοαυλικής διάλυσης σε σκύλους είναι σημαντική για τη διευκόλυνση της ανάπτυξης φαρμακευτικών προϊόντων για τον άνθρωπο. Η πρόβλεψη της διάλυσης στο ΓΕ αυλό του σκύλου θα διευκόλυνε την πρόβλεψη της συμπεριφοράς του προϊόντος στον άνθρωπο, αφού ληφθούν υπόψη οι φυσιολογικές διαφορές μεταξύ των δυο ειδών οι οποίες σήμερα είναι σε σημαντικό βαθμό γνωστές. Επίσης, η γνώση της ενδοαυλικής διάλυσης σε σκύλους είναι σημαντική για τη διευκόλυνση της ανάπτυξης φαρμακευτικών προϊόντων για σκύλους. To ενδιαφέρον στο πεδίο αυτό σε διεθνές επίπεδο είναι σημαντικό στη βιομηχανία, στον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων της Αμερικής (FDA) αλλά και σε εξειδικευμένα ερευνητικά εργαστήρια.Κατά τον έλεγχο της χρησιμότητας των διατάξεων του περιστρεφόμενου πτερυγίου και του συστήματος συνεχούς ροής που περιγράφονται στις φαρμακοποιίες στην πρόβλεψη αποδέσμευσης θεοφυλλίνης από προϊόντα τροποποιημένης αποδέσμευσης στο ΓΕ αυλό υγιών ενηλίκων κατά τη διαπεπτική περίοδο παρατηρείται ότι: •τα αποτελέσματα με τη χρήση της διάταξης του περιστρεφόμενου πτερυγίου και μέσων επιπέδου προσομοίωσης 0 συνάδουν αρχικά αλλά υποεκτιμούν μετέπειτα την αποδέσμευση της θεοφυλλίνης.•τα αποτελέσματα με τη χρήση της διάταξης συνεχούς ροής και μέσων επιπέδου προσομοίωσης Ι υποεκτιμούν την αποδέσμευση της θεοφυλλίνης.Κατά τη μελέτη της εκτίμησης της διαφοράς στην διαδικασία της αποδέσμευσης θεοφυλλίνης από το Theodur® 200 mg στο σκύλο και στον άνθρωπο κατά τη διαπεπτική περίοδο και της πρόβλεψης με in vitro πειράματα φαίνεται ότι, αν και ο αριθμός των σκύλων που χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα μελέτη ήταν μικρός (n=3), η ενδοαυλική διάλυση είναι πληρέστερη στους σκύλους σε σχέση με τους ανθρώπους. Ακόμα, φαίνεται ότι η ελαφρά μειωμένη αποδέσμευση σε ανθρώπους, είναι σε συμφωνία με τη μειωμένη αποδέσμευση in vitro.Μέχρι τώρα έχουν προταθεί μέσα που προσομοιώνουν το περιβάλλον στο στόμαχο (FaSSGFc pH 1,5 και pH 6,5) και στο ανώτερο λεπτό έντερο (FaSSΙFc) του σκύλου τη διαπεπτική περίοδο Επιπέδου προσομοίωσης Ι και ΙΙ (Arndt et al., 2013). Στην παρούσα εργασία προτείνονται μέσο που προσομοιώνει το περιβάλλον στο παχύ έντερο (FaSSCoFc, Επιπέδου προσομοίωσης Ι) καθώς και χρόνοι πειραματισμού μονολιθικών φαρμακευτικών προϊόντων παρατεταμένης αποδέσμευσης, όταν προσομοιώνεται η διαπεπτική περίοδος του σκύλου. Ακόμα, προτείνονται μέσα που προσομοιώνουν τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά στο γαστρεντερικό αυλό σκύλων κατά τη διάρκεια πέψης Επιπέδου προσομοίωσης Ι και ΙΙ (FeSSGFc, FeSSΙFc, FeSSIFileum,c, και FeSSCoFc) και διάρκεια πειραματισμού στις in vitro δοκιμασίες διάλυσης/ αποδέσμευσης.Κατά την εκτίμηση της χρησιμότητας της διάταξης του περιστρεφόμενου πτερυγίου στη πρόβλεψη της ενδοαυλικής διάλυσης από μονολιθικά προϊόντα τροποποιημένης αποδέσμευσης σε σκύλους κατά τη διαπεπτική περίοδο παρατηρείται ότι στην περίπτωση του δισκίου Theo-dur® 200 mg το in vitro πείραμα και με τα δυο μέσα Επιπέδου προσομοίωσης Ι και ΙΙ κατάφερε να προβλέψει τα in vivo δεδομένα για τις δυο ώρες από την χορήγηση. Στη συνέχεια φαίνεται πως ίσως υποεκτιμά ελαφρώς την ενδοαυλική διαδικασία και απαιτούνται πρόσθετα δεδομένα. Στην περίπτωση του δισκίου ΕR-5Τ 200 mg τα in vitro δεδομένα υποεκτιμούν τα in vivo πειραματικά δεδομένα. Η υποεκτίμηση της διαδικασίας της ενδοαυλικής διάλυσης σε σκύλους ίσως να οφείλεται στο γεγονός οτι η ένταση της ανάδευσης να μην είναι επαρκής καθώς, η κινητικότητα στο γαστρεντερικό αυλό των σκύλων είναι αυξημένη σε σχέση με αυτή των ανθρώπων.