Διερεύνηση καρδιοπροστατευτικών μηχανισμών σε πειραματικά πρότυπα καρδιακής δυσλειτουργίας
Authors: Μελλίδης Κυριάκος 
Published: November 2024

Οι καρδιαγγειακές παθήσεις και οι σημαντικότερες εκδηλώσεις τους όπως το έμφραγμα του μυοκαρδίου και η υπερτροφία με τελικό αποτέλεσμα την καρδιακή ανεπάρκεια, είναι μια από τις κύριες αιτίες θανάτου παγκοσμίως. Η παθογένεια της καρδιακής ανεπάρκειας είναι πολυπαραγοντική και περιλαμβάνει μια σειρά από αλληλοσυνδεόμενους μηχανισμούς που οδηγούν σε μείωση της καρδιακής απόδοσης. Ένας από τους παράγοντες που οδηγούν στην καρδιακή ανεπάρκεια είναι το οξειδωτικό στρες. Κατά την ισχαιμία και την επαναιμάτωση, η παραγωγή ενεργών ειδών οξυγόνου οδηγεί στην υπερτροφία ή τον κυτταρικό θάνατο των καρδιομυοκυττάρων. Αυτή η αντίδραση ενεργοποιεί πολύπλοκα σηματοδοτικά μονοπάτια που περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση κινασών, μεταγραφικών παραγόντων και μεταγραφή γονιδίων. Η κινάση MSK1 εντοπίζεται στον πυρήνα διαφόρων κυτταρικών τύπων και παρόλο που ο φυσιολογικός ρόλος της δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως, υπάρχουν δεδομένα που υποδηλώνουν την εμπλοκή της στην ανάπτυξη καρδιακής υπερτροφίας στη φλεγμονώδη απόκριση και στην κυτταρική επιβίωση. Στην παρούσα διατριβή εξετάζεται ο ρόλος της κινάσης MSK1 στην απόκριση των καρδιομυοκυττάρων στο οξειδωτικό στρες. Προηγούμενα δεδομένα έδειξαν ότι η MSK1 ενεργοποιείται κατά την ισχαιμία μέσω των σηματοδοτικών μονοπατιών ERK1/2 και p38 MAPK. Η αναστολή της MSK1 οδήγησε σε μείωση της επιβίωσης των καρδιομυοκυττάρων, αύξηση της απόπτωσης και μείωση της έκφρασης της Bcl2 κατά την έκθεση τους σε διάλυμα προσομοίωσης ισχαιμίας. Το γεγονός αυτό οδήγησε στην διερεύνηση του ρόλου της MSK1 κατά την ex vivo ισχαιμία και επανεμποτισμό της καρδιάς επίμυων. Η αναστολή της MSK1 οδηγεί σε αύξηση αυτοφαγικών δεικτών και πιθανή ενεργοποίηση του αυτοφαγικού θανάτου μέσω της Beclin1 κατά τον επανεμποτισμό, αλλά δεν φαίνεται να συμμετέχει στην καρδιοπροστατευτική αυτοφαγία που ενεργοποιείται μέσω της AMPK κατά την ισχαιμία. Ο μηχανισμός καρδιοπροστασίας της MSK1, σχετίζεται πιθανώς με την ενεργοποίηση της Bcl2 μέσω φωσφορυλίωσης του μεταγραφικού παράγοντα CREB, χωρίς ωστόσο να αποκλείεται η συμμετοχή άλλων κινασών. Ένας άλλος παράγοντας που οδηγεί σε καρδιακή ανεπάρκεια είναι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία , καθώς η ανικανότητα των μιτοχονδρίων να παράγουν επαρκή ενέργεια οδηγεί σε συσταλτική δυσλειτουργία και κυτταρικό θάνατο. Μεταλλάξεις διαφόρων γονιδίων προκαλούν μεταξύ άλλων και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Απαλοιφή του γονιδίου της δεσμίνης σε μύες (Des-/-) προκαλεί αρχικά μια φλεγμονώδη απόκριση στην καρδιά, καρδιακή υπερτροφία, διάταση των κοιλιακών τοιχωμάτων, μειωμένη κοιλιακή συσταλτικότητα και αποδιοργανωμένο μιτοχονδριακό δίκτυο. Έτσι, δεύτερος στόχος της διατριβής ήταν να διερευνηθεί εάν η φαρμακολογική ενεργοποίηση του πυρηνικού υποδοχέα PPARβ/δ μπορεί να βελτιώσει την καρδιακή βλάβη που προκαλείται στους Des-/- μύες και να εξεταστεί η επίδρασή του στη διαταραγμένη μιτοχονδριακή ομοιόσταση. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ενεργοποίηση του PPARβ/δ οδηγεί σε σημαντική μείωση δεικτών καρδιακής φλεγμονής, της ίνωσης και καρδιακής αναδιαμόρφωσης στο μυοκάρδιο Des-/-. Επιπλέον, μειώνεται το οξειδωτικό στρες, διεγείρεται η μιτοχονδριακή βιογένεση, προάγεται η ισορροπία μεταξύ δεικτών σχάσης/σύντηξης και μειώνονται τα επίπεδα αυτοφαγίας και μιτοφαγίας. Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι ο PPARβ/δ μπορεί να αποτελέσει έναν υποσχόμενο θεραπευτικό στόχο για την καρδιακή ανεπάρκεια, αλλά απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την κατανόηση των υποκείμενων μοριακών μηχανισμών.