ХРОНОМОДУЛИРОВАННЫЙ ПОДХОД К РАДИОХИМИОТЕРАПИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ
Authors: С.В. Артюх , Е.Н. Сухина , В.П. Старенький 
Published: November 2024

Введение. Стандартом лечения больных неоперабельным местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи является химиолучевое лечение с цисплатином. Высокая токсичность данного метода не позволяет его использовать у 30 % больных, а именно у пациентов старше 70 лет, с низким соматическим статусом. Одним из направлений повышения эффективности и снижения токсичности является использование химиомодификаторов в хрономодулированном режиме в сочетании с нестандартными режимами фракционирования дозы. Цель. Проанализировать эффективность схем классического химиолучевого лечения с цисплатином и хрономодулированной радиохимиотерапии с 5-фторурацилом в режиме гипофракционирования дозы, а также их токсичность при лечении местнораспространенного плоскоклеточного рака головы и шеи. Методы. В рамках рандомизированного контролируемого исследования представлены собственные клинические наблюдения авторов за 73 пациентами за период с 2012 по февраль 2016 гг. в ГУ «ИМР им. С.П. Григорьева НАМН Украины». Пациенты разделены на две группы методом стратифицированной случайной выборки: 39 больных пролечено с использованием разработанной методики хрономодулированной радиохимиотерапии с 5-фторурацилом в режиме гипофракционирования дозы; 34 пациента получили химиолучевое лечение с цисплатином в классическом режиме. Критерием включения в исследование являлось исключительно добровольное информированное согласие пациента; исключение из исследования осуществлялось в случае отказа пациента от дальнейшего участия в исследовании на любом этапе. В ходе исследования применялись клинические, биохимические, иммуноферментные, радиологические методы обследования. Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета программ «STATISTICA 12». Результаты. Схема хрономодулированной радиохимиотерапии с 5-фторурацилом и схема химиолучевого лечения с цисплатином были равнозначными по эффективности (полный и частичный ответ опухоли), а именно 77,0 и 73,5 % соответственно (р = 0,35). Двухлетняя выживаемость составила (46,2 ± 8,0) и (38,2 ± 8,3) % соответственно (р = 0,25). Мукозиты 3 степени зарегистрированы у 14 (35,9 %) больных первой группы и 14 (41,2 %) больных второй группы (р = 0,32). У 2 (5,9 %) пациентов, получавших цисплатин, зарегистрирован мукозит 4 степени, что требовало срочной госпитализации, парентерального питания в течении 5-8 дней, инъекционной терапии. Общая слабость 2-3 степени отмечена у 23,1 % пациентов, получавших лечение с 5-фторурацилом, против 61,8 % при использовании цисплатина (р=0,0004). Частота развития тошноты и рвоты были выше после введения цисплатина и составили 58,8 и 23,5 % против 5,1 и 2,6% соответственно (р<0,0001). Развитие лейкопении 1 степени отмечено у 8 (20,5 %) из 39 больных, получавших лучевое лечение с хрономодулированным введением 5-фторурацила, и у 18 (52,9 %) из 34 больных, у которых в качестве химиомодификатора использовался цисплатин (р=0,0001). Выводы. При анализе непосредственных и ближайших отдаленных результатов лечения больных местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи не выявлено существенных различий при применении разработанного метода хрономодулированной радиохимиотерапии с 5-фторурацилом в режиме гипофракционирования дозы по сравнению с традиционной химиолучевой терапией с цисплатином. Высокая токсичность применения цисплатина в отличие от 5-фторурацила диктует целесообразность использовать последний при лечении пожилых пациентов и больных с низким соматическим статусом.

Introduction. The standard treatment for patients with inoperable locally advanced head and neck cancer is chemoradiotherapy with cisplatin. The high toxicity of this method doesn’t allow it to be used with 30,0 % of patients, namely patients older than 70 years, with low somatic status. One of the ways to increase the efficiency and reduce toxicity is the use of chemomodifiers in the chronomodulated mode in combination with non-standard dose fractionation regimes. The aim of the study. To analyze the effectiveness of different methods of chemoradiation treatment and their toxicity in the treatment of locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Methods. Within the confines of a randomized controlled trial authors presents own clinical observations of 73 patients for the period from 2012 to 2016 in SI “Grigoriev Institute for Medical Radiology of NAMS of Ukraine”. Patients were divided into two groups: 39 patients were treated using the developed methodology of chronomodulated radiotherapy with 5-fluorouracil in the dose hypofractionation mode; 34 patients received chemoradiotherapy with cisplatin in the classical regime. The criterion for inclusion in the study was exclusively voluntary informed consent of the patient; exclusion from the study was carried out in the event of the patient's refusal to continue to participate in the study at any stage. In the course of the study clinical, biochemical, immunoenzymatic, and radiological methods of examination were used. Statistical processing of the data was carried out using the "STATISTICA 12" software package. Results. The regimen of chronomodulated radiotherapy with 5-fluorouracil and chemoradiation treatment with cisplatin were almost equal in effectiveness (complete and partial tumor response), namely 77,0 and 73,5%, respectively (p=0,35). The two-year survival rate was (46,2±8,0) and (38,2±8,3)%, respectively (p=0,25). When comparing survival curves by the Kaplan-Meier log-rank method, the criterion was – 0,710953, p=0,47711, which indicates the comparability of the effectiveness of the two comparablechemoradiation treatment regimens. Grade 3 mucositis was registered in 14 (35,9%) patients of the first group and 14 (41,2%) patients of the second group (p=0,32). In 2 (5,9 %) patients receiving cisplatin, Grade 4 mucositis was registered, which required urgent hospitalization, parenteral nutrition for 5-8 days, and injection therapy. A general grade 2-3 weakness was noted in 23,1% of patients treated with 5-fluorouracil, compared with 61,8% with cisplatin (p=0,0004). Also, the incidence of nausea and vomiting was higher after administration of cisplatin and amounted to 58,8 and 23,5%, compared with 5,1 and 2,6%, in patients’ groups respectively (p<0,0001). The development of grade 1 leukopenia was noted in 8 (20,5 %) of 39 patients receiving radiotherapy with chronomodulated administration of 5-fluorouracil, and in 18 (52,9%) of 34 patients where as the chemomodifier was used cisplatin (p=0,0001). Conclusions. When analyzing the immediate and the nearest long-term results of treatment of patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck, there was no significant difference in the application of the developed method of chronomodulated radiotherapy with 5-fluorouracil in a hypofractionation mode compared to conventional chemoradiation therapy with cisplatin. The high toxicity of cisplatin in contrast to 5-fluorouracil dictates the advisability of using the latter in the treatment of elderly patients and patients with low somatic status.

Кіріспе. Бас және мойын операция жасауға келмейтін жергілікті таралған жазық клеткалы обырмен науқастарды емдеудің стандарты цисплатинмен химиялық сәулемен емдеу болып табылады. Осы әдістің жоғары токсикалығы науқастардың30%, атап айтқанда төмен соматикалық мәртебемен 70 жастан асқан пациенттерге оны пайдалануға мүмкіндік жоқ. Фракцияланған доза стандарты емес тәртіптерімен байланыста хрономодулирленген тәртіпте химиомодификаторларды пайдалану тиімділікті арттыру және токсикалықты төмендету бағыттарының бірі болып табылады. Мақсаты. Гипофракционирленген доза режимінде 5-фторурацилімен цисплатинімен және хрономодулирленген радиохимиотерапиямен классикалық химиялық сәулелендіруді емдеудің схемаларының, сол сияқтыбас және мойын операция жасауға келмейтін жергілікті таралған жазық клеткалы обырды емдеу кезіндегі олардың токсикалығытиімділігін талдау Әдістер. 2012 жылдан 2016 жылдың ақпанына дейінгі мерзімде 73 пациенттермен «Украина МҒҰА С.П. Григорьев атынд. МРИ» ММ – де авторларды жеке меншік клиникалық бақылау жұмыста ұсынылған. Пациенттер стратифицирленген кездейсоқ іріктеу әдісімен екі топқа бөлінген: Гипофракционирленген доза тәртібінде 5-фторурацилмен әдістелген хрономодулирленген радиохимиотерапия әдісін пайдаланумен39 науқас емделген; 34 пациент классикалық тәртіпте цисплатинмен химиялық сәулелендіру емдеуін алды. Зерттеуге енгізудің критериі пациентті ерікті ақпараттық келісімі болып табылады; зерттеуден шығару кез келген кезеңде зерттеуге әрі қарай қатысудан пациенттің бас тартуы жағдайында жүргізіледі. Зертету барысында клиникалық, биохимиялық, иммуноферменттік, радиологиялық тексерулер әдістері жүргізілді. Алынған мәліметтерді статистикалық өңдеу«STATISTICA 12» бағдарламалар пакеті көмегімен жүргізілді. Нәтижелер. 5-фторурацилмен әдістелген хрономодулирленген радиохимиотерапия жәнецисплатинмен химиялық сәулелендіру сұлбасы тиімділігі бойынша (ісікке толық және жартылай жауап), атап айтқанда77,0 және 73,5 % тиісінше (р = 0,35). Екі жылдық өміршеңдік (46,2±8,0) және(38,2±8,3)% тиісінше (р = 0,25) құрады. 3 деңгейлі мукозиттер 14 (35,9 %) бірінші топтағы науқастарда және 14 (41,2 %) екінші топтағы науқастарда (р = 0,32) тіркелді. 2 (5,9 %) пациенттерде, цисплатин алған, 4 деңгейлі мукозиттер тіркелді, ол тез арада госпитализацияны талап етті, парентералды тамақтану5-8 кү ішінде, инъекциялықтерапия. 2-3 дәрежелі жалпы әлсіздік 23,1% пациенттерде белгілі болды, 5-фторурацилмен емдеу алған, қарсы61,8% цисплатинды қолдану кезінде (р=0,0004). Лоқсу және құсудың даму жиілігі цисплатинді енгізігеннен кейін жоғары болды және58,8 және 23,5% қарсы5,1 және 2,6% тиісінше (р<0,0001). Лейкопенияны дамыту 1 дәрежелі 8 (20,5%) 39 науқастрада анықталды, 5-фторурацилды енгізумен хрономодулирлеумен сәулелік емдеу алған, және 18 (52,9%) 34 науқастарда, химиомодификатор ретінде оларда цисплатин (р=0,0001) анықталды. Қорытындылар. Гипофракционирленген доза режимінде 5-фторурацилімен цисплатинімен және хрономодулирленген радиохимиотерапиямен классикалық химиялық сәулелендіруді емдеудің тікелей және жақын қашықтықтағы нәтижелерін талдау кезінде. Төмен соматикалық мәртебемен егде зейнеткерлер мен науқастарды емдеу кезінде соңғы пайдаланудың жөнділігін 5-фторурацилден айырмашылықтацисплатинді қолданудың жоғары токсикалығын көрсетеді.