Προσομοίωση της λειτουργίας βιολογικών συστημάτων και της εξέλιξης καρκινικών όγκων με τη χρήση υπολογιστικών μεθόδων πολλαπλής κλίμακας
Authors: Ξενιτίδης Παναγιώτης 
Published: September 2021

Για την κατανόηση πολύπλοκων βιολογικών συστημάτων όπως είναι ένα κύτταρο ή ένας ιστός, δεν είναι αρκετό να απομονώσουμε και να εξετάσουμε επιμέρους δομικά στοιχεία του συστήματος όπως για παράδειγμα ένα αριθμό μορίων. Είναι απαραίτητο να κατανοήσουμε τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των δομικών στοιχείων και των αντίστοιχων μονοπατιών σηματοδοσίας. Η μοντελοποίηση βιολογικών συστημάτων μας επιτρέπει να κατανοήσουμε πως πολύπλοκες κυτταρικές διαδικασίες λειτουργούν και πως επιμέρους τμήματα του συστήματος συνδέονται μεταξύ τους. Στην κατασκευή του μοντέλου ενός βιολογικού συστήματος κυρίαρχο ρόλο παίζει η διαδικασία της ταυτοποίησης. Η διαδικασία της ταυτοποίησης βασίζεται σε τρία σημεία. Στην διέγερση του συστήματος με κατάλληλο τρόπο, στη μέτρηση της απόκρισης του συστήματος στην διέγερση που προκαλέσαμε και τελικά στην αποτύπωση της σχέσης που υπάρχει ανάμεσα στα δεδομένα διέγερσης και απόκρισης. Ο καρκίνος είναι μια πολύπλοκη ασθένεια και η μοντελοποίηση επιμέρους διεργασιών που χαρακτηρίζουν την δημιουργία και εξέλιξη καρκινικών όγκων βρίσκεται στο επίκεντρο του ερευνητικού ενδιαφέροντος εδώ και αρκετά χρόνια. Ένα από τα σημαντικότερα χαρακτηριστικά είναι το χαρακτηριστικό της μετάστασης. Η μετάσταση είναι η απόσπαση καρκινικών κυττάρων από την αρχική τους θέση όπου βρίσκεται ο πρωτογενής όγκος, η μεταφορά τους και η εγκατάστασή τους σε μια νέα θέση. Υπάρχει ένας αριθμός μηχανισμών οι οποίοι εμπλέκονται στην διαδικασία της μετάστασης. Ένας από αυτούς είναι η επιθηλιακή προς μεσεγχυματική μετάβαση (epithelial-mesenchymal transition, EMT). Η επιθηλιακή προς μεσεγχυματική μετάβαση είναι μια διαδικασία η οποία οδηγεί τα επιθηλιακά κύτταρα στο να χάσουν την ιδιότητα της προσκόλλησης μεταξύ τους (cell to cell adhesion) και να αποκτήσουν μεταναστευτικές ιδιότητες. Στην διαδικασία ΕΜΤ εμπλέκεται ένας αριθμός μονοπατιών σηματοδοσίας όπως τα Tgf-b, Wnt, NF-kB , Notch. Το γονιδιακό δίκτυο το οποίο εμπλέκεται στην ΕΜΤ διαδικασία μέσω του Tgf-b μονοπατιού σηματοδοσίας είναι αυτό που παρουσιάζει εντονότερο ερευνητικό ενδιαφέρων και είναι αυτό που επιλέχτηκε για μοντελοποίηση. Στην προσπάθεια ταυτοποίησης του γονιδιακού δικτύου χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από μικροσυστοιχίες (Microarray data) τα οποία είναι διαθέσιμα στο κοινό μέσω της βάσης δεδομένων Gene Expression Omnibus. Ο αλγόριθμος ο οποίος επιλέχθηκε για την ταυτοποίησης του δικτύου είναι ο αλγόριθμος Time Series Network Identification (TSNI). Ο αλγόριθμος TSNI επιλέχθηκε για διάφορους λόγους. Ο βασικότερος λόγος είναι η υποστήριξη του σε δεδομένα που εξελίσσονται με τον χρόνο (time-series data). Επίσης σημαντικό ρόλο έπαιξε και η γραμμική του φύση η οποία μας βοηθά να επικεντρωθούμε στις παραμέτρους των δεδομένων διέγερσης-απόκρισης και όχι σε λεπτομέρειες μη γραμμικής φύσης.Η γονιδιακή ρύθμιση είναι μια διαδικασία που λαμβάνει μέρος σε πολλαπλά χρονικά, λειτουργικά επίπεδα και επίπεδα κλίμακας. Η μοντελοποίηση ενός γονιδιακού ρυθμιστικού δικτύου προσπαθεί να ενσωματώσει τις αλληλεξαρτήσεις που υπάρχουν ανάμεσα στα δομικά στοιχεία του δικτύου.Στην συνέχεια έγινε μια προσπάθεια αξιολόγησης της διαδικασίας ταυτοποίησης των γονιδιακών δικτύων με την χρήση δεδομένων από μικροσυστοιχίες. Έγινε μια σύγκριση της διαδικασίας ταυτοποίησης ενός βιολογικού συστήματος όπως αυτή πραγματοποιείται όταν χρησιμοποιούνται δεδομένα μικροσυστοιχιών, με την ταυτοποίηση όπως αυτή περιγράφεται γενικότερα στην θεωρία συστημάτων. Με αυτό τον τρόπο έγινε ανάδειξη των παραμέτρων που παίζουν κομβικό ρόλο στην απόδοση του αλγορίθμου ταυτοποίησης και των περιορισμών που επιβάλουν τα δεδομένα από μικροσυστοιχίες. Οι παράμετροι που εξετάστηκαν είναι το μέγεθος του δικτύου (συνολικός αριθμός γονιδίων), ο χρονικός διαχωρισμός των διεγέρσεων που εφαρμόζονται στα άμεσα διεγερμένα γονίδια, το ποσοστό των άμεσα διεγερμένων γονιδίων, η πυκνότητα του δικτύου, ο προσθετικός θόρυβος στα δεδομένα και ο θόρυβος ως συνάρτηση διέγερσης. Έγιναν εκτεταμένες προσομοιώσεις για διάφορες τιμές των σημαντικών παραμέτρων και αναδείχτηκε ο τρόπος με τον οποίο επηρεάζει η κάθε παράμετρος την διαδικασία της ταυτοποίησης του γονιδιακού δικτύου.