Η κλινική σημασία των ανοσοϋποδοχέων PD σε ασθενείς με διάχυτα λεμφώματα από μεγάλα B κύτταρα
Authors: Καρακατσάνης Σταμάτης 
Published: November 2021

Το διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) αποτελεί το συνηθέστερο non-Hodgkin λέμφωμα και ανήκει στα υψηλής κακοήθειας λεμφώματα. Σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο, η κλινική πορεία και πρόγνωση των ασθενών με αυτή την κακοήθεια φαίνεται πως εξαρτώνται σε σημαντικό βαθμό από την διαφυγή των λεμφωματικών κυττάρων από τους αμυντικούς μηχανισμούς του ανοσοποιητικού συστήματος και συγκεκριμένα από τα Τ λεμφοκύτταρα. Ανασταλτικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό και στην ενεργοποίηση των T λεμφοκυττάρων και επομένως στην ανοσοεπιτήρηση και καταστροφή των νεοπλασματικών κυττάρων διαδραματίζει ο ανοσοκατασταλτικός υποδοχέας των λεμφοκυττάρων programmed cell death-1 (PD-1) μέσω της σύνδεσής του με 2 μόρια-συνδέτες, τα PD-L1 (CD274 ή B7-H1) και PD-L2 (CD273 ή B7-DC). Η σηματοδότηση μέσω του PD-1 φυσιολογικά αμβλύνει την διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων και προστατεύει τους γειτονικούς ιστούς από την επέκταση της φλεγμονής, παρέχοντας μία ισορροπία μεταξύ αποτελεσματικής ανοσιακής απάντησης και ανοσοεπαγόμενης ιστικής καταστροφής, αλλά στην περίπτωση κακοηθειών διαδραματίζει αρνητικό ρόλο αφού συμβάλλει στην ανοσοδιαφυγή των νεοπλασματικών κυττάρων.Ο PD-L1 έχει ανιχνευθεί σε βιοψίες κυρίως από ασθενείς με πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου (Primary Mediastinal Large B-cell Lymphoma, PMLBCL) αλλά και σε ασθενείς με DLBCL του ιστολογικού υπότυπου του μη προερχόμενου από το βλαστικό κέντρο (non-Germinal Center B-cell like, non-GCB). Επίσης, σε ασθενείς με DLBCL, ο PD-1 υποδοχέας έχει ανιχνευθεί τόσο στα λεμφωματικά κύτταρα όσο και στα λεμφοκύτταρα που ανευρίσκονται μεταξύ των νεοπλασματικών κυττάρων (Tumor Infiltrating Lymphocytes, TILs).Η παρούσα εργασία στόχευε στην διερεύνηση πιθανών παθογενετικών οδών και μοριακών μηχανισμών χημειοανθεκτικότητας στα DLBCL και συγκεκριμένα στα DLBCL, not otherwise specified (NOS), τα οποία και συνιστούν τουλάχιστον το 25-30% των DLBCL. Στην μελέτη που πραγματοποιήσαμε φάνηκε ότι η έκφραση του PD-L1 δεν αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για την συνολική επιβίωση των ασθενών με DLBCL, NOS, φαίνεται ωστόσο ότι η ανοσοϊστοχημική ανίχνευση των ανοσοϋποδοχέων και των συνδετών τους στα DLBCL, NOS απέχει ακόμα από το να θεωρηθεί αντικειμενική ή αξιόπιστη. Ένα άλλο εύρημα της μελέτης μας είναι ότι τα PD-L1 θετικά DLBCL, NOS συσχετίζονται κατά κύριο λόγο με τον non-GCB ιστολογικό υπότυπο, όπως περιγράφεται και σε άλλες μελέτες. Συνοψίζοντας, από την μελέτη μας φαίνεται ότι η έκφραση του PD-L1 στον νεοπλασματικό ιστό ασθενών με DLBCL, NOS θα μπορούσε να οδηγήσει σε επιθετικότερες βιολογικές συμπεριφορές και η αναστολή της PD-1/PD-L1 οδού με μονοκλωνικά αντισώματα μπορεί να έχει θέση σε αυτούς τους ασθενείς. Ωστόσο, θα πρέπει να προσδιοριστούν με σαφήνεια οι ασθενείς εκείνοι που θα ωφεληθούν περισσότερο από τις στοχευμένες ανοσοτροποποιητικές θεραπείες (όπως και εκείνοι που είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν σοβαρού βαθμού παρενέργειες), ο πλέον κατάλληλος χρόνος και τρόπος χορήγησής τους και η διάρκειά τους, αλλά και δείκτες ανταπόκρισης στη θεραπεία.Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει και ο πιθανός συνδυασμός κυτταροτοξικών θεραπειών με αναστολείς των ανοσοϋποδοχέων. Η μεγαλύτερη ωστόσο πρόκληση στο εγγύς μέλλον θα είναι η εύρεση του βέλτιστου δυνατού συνδυασμού θεραπειών που στοχεύουν στους διάφορους μηχανισμούς ανοσοδιαφυγής των λεμφωματικών κυττάρων. Αυτή η ανακάλυψη θα ανοίξει τον δρόμο για εντελώς εξατομικευμένες θεραπείες για τον ασθενή που έχει υποτροπιάζον / ανθεκτικό στην θεραπεία λέμφωμα ή ακόμα και σε θεραπείες 1ης γραμμής.