A novel nonsense mutation c.1121G>A (p.Trp374*) in the CLIC5 gene is the main cause of the juvenile autosomal recessive form of deafness (DFNB103) in the Arctic regions of Yakutia
Authors: Пшенникова В.Г. , Романов Г.П. , Николаева Т.М. , Терютин Ф.М. , Борисова Т.В. , Комарьков И.Ф. , Антонец А.В. , Соловьев А.В. , Кларов Л.А. , Бондарь А.А. , Морозов И.В. , Посух О.Л. , Хуснутдинова Э.К. , Федорова С.А. , Барашков Н.А. 
Published: December 2020

Наиболее частой причиной несиндромальной потери слуха являются мутации гена GJB2. Ранее было показано, что в Якутии вклад мутаций гена GJB2 в потерю слуха среди пациентов с врожденной тугоухостью составил 49%. Целью данной работы являлся поиск молекулярно-генетических основ потери слуха среди GJB2-негативных пациентов, у которых причина заболевания осталась неустановленной. В исследование были включены 238 (228 неродственных) GJB2-негативных пациентов, среди которых мы обнаружили одну семью с 5 пораженными индивидами с ювенильной потерей слуха неизвестной этиологии (дебют заболевания варьировал от 0 до 8 лет). Путём полноэкзомного анализа (WES), проведенного у одного из пораженных членов семьи, была выявлена ранее не описанная гомозиготная замена c.1121G>A в 6-ом экзоне гена CLIC5 (6p21.1, OMIM 607293). Данная транзиция приводит к образованию преждевременного стоп-кодона в 374-ой аминокислотной позиции (p.Trp374*), терминирующего синтез полипептидной цепи белка CLIC5 (NP_001107558.1). В гене CLIC5 известна только одна гомозиготная замена c.96T>A (р.Cys32*), которая ранее была найдена в инбредной турецкой семье с постлингвальной прогрессирующей аутосомно-рецессивной глухотой (DFNB103). В настоящей работе гомозиготный вариант c.1121G>A (p.Trp374*) был выявлен у 26 из 238 GJB2-негативных пациентов (10,9%). У большинства из них (19 из 26) отмечается поздний дебют потери слуха в среднем в 9,7±0,6 лет. Аудиологическое обследование у 13 из 26 пациентов выявило преимущественно симметричную сенсоневральную прогрессирующую потерю слуха различной степени тяжести (от донозологической и I-ой степени тугоухости до глухоты). Распространенность DFNB103, обусловленной гомозиготным вариантом c.1121G>A (p.Trp374*) гена CLIC5, в Якутии составила в среднем 0,27±0,05 на 10000 человек с максимальным накоплением в Эвено-Бытантайском национальном районе (31,39±10,46 на 10000 человек), который относится к арктической группе улусов, где большинство населения составляют эвены (53%). Это первый в России случай идентификации орфанного заболевания, накопление которого обнаружено в Арктике. В целом, гомозиготный вариант c.1121G>A (p.Trp374*) гена CLIC5 можно расценивать как каузативный для DFNB103 с высоким вкладом в этиологию нарушений слуха у населения Якутии.

The most common cause of non-syndromic hearing loss in various populations of the world is the mutations in the GJB2 gene. Previously it was shown that the pathogenic contribution of the GJB2-mutations among patients with congenital hearing loss in Yakutia was 49%. The aim of this work was to investigate the molecular genetic basis of hearing loss among GJB2-negative patients. The study included 238 (228 unrelated) GJB2-negative patients, among them we found one family with five affected individuals with juvenile hearing loss of unknown etiology (the disease onset varied from 0 to 8 years). Using a whole exome sequencing (WES), performed in one of affected family members, a novel homozygous c.1121G>A (6p21.1, OMIM 607293) substitution in exon 6 of the CLIC5 gene was detected. This substitution leads to the formation of a premature stop codon at the 374 amino acid position (p.Trp374*) which terminates the synthesis of the polypeptide chain of the CLIC5 protein (NP_001107558.1). To date, only one homozygous mutation c.96T>A (p.Cys32*) was known in human gene CLIC5 which was found in one inbred Turkish family with progressive autosomal recessive deafness, type 103 (DFNB103). In our study, a homozygous variant c.1121G>A (p.Trp374*) was detected in 26 out of 238 GJB2-negative patients in Yakutia (10.9%). Most of homozygous for c.1121G>A patients (19 out of 26) reported about late onset of their hearing loss occurred in postlingual period (averaged 9.7±0.6 years). Audiological examination of 13 out of 26 patients revealed predominantly symmetric sensorineural progressive hearing loss of varying severity (from mild to profound hearing loss). The average prevalence of DFNB103 caused by the homozygous variant c.1121G>A (p.Trp374*) in Yakutia was 0.27±0.053 per 10000 with a maximum accumulation in Eveno-Bytantaysky district (31.39±10.46 per 10000) which referred to the Arctic group of districts where the majority of the population is represented by Evens (53%). This is the first case of the identification of the orphan disease with its accumulation in Arctic part of Russia. In general, the homozygous variant c.1121G>A (p.Trp374*) of the CLIC5 gene can be regarded as causative to DFNB103 with a high contribution to the etiology of hearing impairments in the population of Yakutia.