Os avanços no tratamento da doença falciforme através da terapia gênica com CRISPR/CAS9
Authors: Queiroz Bruna Barros de , Maciel Laís Macêdo , Santos Gabriel Lúcio Guimarães dos , Silva Caio Victor Barros Gonçalves da , Couto Maria Júlia Brito , Rocha Beatriz Santana 
Published: June 2024

A doença falciforme (DF) é uma hemoglobinopatia causada por uma mutação estrutural hereditária na formação das cadeias globínicas1 . Essa alteração ocorre por uma mutação pontual A/T na posição 6 do gene da β globina, causando a troca do aminoácido ácido glutâmico pela valina, resultando na síntese da cadeia variante bS globina, que compõe a Hemoglobina S (HbS)2 . A baixa tensão de oxigênio leva à polimerização da HbS, mudando a estrutura da hemácia, inicialmente bicôncava, para falciforme, facilitando a agregação, resultando em oclusão vascular, hipóxia, risco de AVC, esplenomegalia, úlceras e infarto tecidual, o que promove crises de dor frequente em pacientes com DF3 . A hemoglobina fetal (HbF) é composta por 2 cadeias alfa e 2 cadeias gama, sendo intensamente expressa no período fetal até o sexto mês de vida. Posteriormente, há uma diminuição da cadeia gama e um aumento da cadeia beta, a fim de elevar a síntese da hemoglobina A4. O tratamento é realizado com Hidroxiuréia, que eleva os níveis de HbF, aliviando a clínica do paciente, mas há um risco de lesões cutâneas e alopecia. A transfusão sanguínea também é uma possibilidade, porém, é limitado à disponibilidade de doadores compatíveis e ainda há um 27 risco de aloimunização, agravando o quadro clínico dos pacientes3 . Com isso, a técnica de CRISPR/CAS9 tem se destacado como ferramenta alternativa de edição precisa de genes, sendo capaz de corrigir o dano original advindo da doença5 . Essa técnica pode ser aplicada como terapia gênica para diminuir os sintomas da doença e melhorar o quadro clínico e qualidade de vida dos pacientes. O objetivo deste estudo é avaliar a abordagem terapêutica da edição gênica por CRISPR/CAS9 para a DF. Nesse sentido, foram realizadas buscas de artigos no Google Acadêmico e SciElo, utilizando como descritores: “Doença Falciforme”, “Terapia Gênica” e “CRISPR/CAS9”. Os critérios de escolha foram artigos e trabalhos experimentais escritos em inglês e português, publicados entre 2020 e 2023. O gene BCL11A, localizado no cromossomo 2, codifica uma proteína repressora da expressão da gama globina, logo, diminui a síntese de HbF. A terapia gênica CRISPR/CAS9 insere células CD34+, previamente coletadas da medula do paciente e modificadas com vetor, que atuam na clivagem do sítio de ligação GATA1 , uma região intensificadora da linhagem eritróide do gene BCL11A4 . Dessa forma, há um impedimento da sua ligação, o que minimiza a expressão do gene. Os artigos selecionados demonstraram que a tecnologia CRISPR/CAS9 corrigiu a mutação e elevou os níveis de HbF2 . Alves e colaboradores (2023) submeteram pacientes a essa terapia, apresentando um aumento significativo da HbF após 3 meses, além de redução de crises vaso-oclusivas5 . No entanto, é uma técnica com alto custo e complexa, além de ser necessário encontrar um vetor adequado para transportar o CRISPR/CAS9. Portanto, a terapia gênica com CRISPR/CAS9 é bastante promissora para DF, ainda sendo necessários mais estudos para concretizar a eficácia e segurança dessa estratégia, e assim ampliar o seu uso à nível global1 .