Calcium phosphate cements and foams: characterization of porosity and use as local drug delivery devices
Authors:   , Pastorino David 
Published: November 2024

The topic of this Philosophy Doctor Thesis tallies with the national project MAT2012 of the BBT group of UPC: "Pore4Bone: Biomimetic calcium phosphates: tailoring porosity from the nano- to the macroscale for osteoinduction, drug delivery and bone tissue engineering".
Bone is one of the most transplanted tissues globally, with around one million surgical procedures each year. Ageing of the population worldwide requires intense effort in designing efficient, clinically applicable multifunctional biomaterials for bone regeneration. The need for a higher volume of bone graft, and advanced solutions make synthetic bone grafts an attractive alternative to auto- or xenografts.
Synthetic calcium phosphate cements (CPCs) provide a high freedom of processing and conformation, and excellent biomimicry to natural bone. Biocompatible and osteoconductive per se , CPCs support in vivo remodeling of bone. The intrinsic micro- and nano- porosity of CPCs resulting from the spaces between the entangled crystals and aggregates once set is a key property when considering bone regeneration and local release of drugs. It provides free space for drug diffusion and fluid penetration, both of which are essential elements for drug release. Thus, a comprehensive characterization of the porosity, especially at the microscopic and nanoscopic scale is of paramount interest to identify these mechanisms, so it has been tackled in detail in this work.
Focusing on bone infections, the combination of antibiotics with osteogenic matrices like CPCs is explored in the PhD Thesis. Indeed, while bone infections and bone disorders are generally treated post-operatively by systemic administration of the indicated antibiotic, achieving a therapeutically efficient local delivery of the active principles is a key challenge, as it allows reducing secondary unwanted effects, drug interactions and diminishing the required dose due to the enhanced local bioavailability.
In particular, the relationship between antibiotic addition, porosity and drug release in calcium phosphate cements (CPCs) is highlighted and studied in this PhD Thesis. Finally the introduction of macropores in CPCs is investigated to manufacture antibiotic-releasing calcium phosphate foams (CPFs) for bone regeneration, which present clear clinical benefits over CPCs as multifunctional biomaterials. Indeed, the clinical performance of CPCs as local drug delivery devices is restricted by the relatively low penetration of corporal fluids through their micro or nanopores, preventing a complete release of the drug. The slow release of the entrapped antibiotic during the degradation of the CPC may generate a local concentration below the minimum inhibitory concentration, with the risk to foster the development of antibiotic-resistant bacteria. The addition of a network of interconnected macropores in CPCs represents a major advance by enhancing fluid circulation, and the consequent increase of the release rate of the antibiotic. Thus, in addition to the injectability and biomimicry of CPCs, the interconnected macroporosity of CPFs endows these materials with clear advantages not only in terms of tuning the release kinetics of active principles, but also when considering their excellent osteogenic properties.

La presente Tesis doctoral se enmarca dentro del proyecto MAT2012 del grupo de investigación BBT de la UPC: "Pore4Bone: Biomimetic calcium phosphates: tailoring porosity from the nano- to the macroscale for osteoinduction, drug delivery and bone tissue engineering" financiado por el Gobierno de España. El hueso es uno de los tejidos más trasplantados mundialmente con hasta 1 millón de cirugías anuales. El envejecimiento de la población conlleva la necesidad de hacer grandes esfuerzos en el diseño de biomateriales multifuncionales, eficientes y clínicamente aplicables a la regeneración ósea. El aumento del número de injertos óseos necesarios y la necesidad de encontrar soluciones avanzadas hace que los biomateriales sintéticos sean una alternativa atractiva a los auto- o xeno- injertos actuales. Los cementos de fosfato de calcio (CPCs) son materiales muy versátiles en cuanto a los procesos de conformado, y presentan propiedades muy similares a las del hueso natural. Siendo materiales biocompatibles y osteoconductivos, los CPCs actúan de soporte al proceso de remodelación ósea in vivo . Además, los CPCs presentan una micro- y nano- porosidad intrínseca, que tiene su origen en los espacios entre los cristales que se forman tras el fraguado. Dicha porosidad es de gran relevancia en la regeneración ósea y la liberación local de fármacos, al proporcionar espacios disponibles para la difusión de los fármacos y la circulación de fluidos corporales, ambos procesos esenciales para la liberación del principio activo. En esta Tesis Doctoral se ha abordado la caracterización de la porosidad de los CPCs en profundidad, especialmente a escala micro- y nanoscópica, por ser de gran interés en la identificación de los mecanismos de regeneración ósea y liberación controlada de fármacos. En el caso de las infecciones óseas, en la presente Tesis Doctoral se explora la combinación de antibióticos con matrices bioactivas como los CPCs. Así, mientras las infecciones óseas se tratan habitualmente mediante la administración sistémica de antibióticos de forma post-operatoria, alcanzar una liberación local eficaz del principio activo es un reto clave, que permitiría reducir los efectos secundarios no deseados, minimizar las interacciones potenciales entre fármacos y disminuir la dosis necesaria, gracias a una mayor biodisponibilidad. En este Trabajo, se ha estudiado en profundidad la relación entre la incorporación de antibiótico, la porosidad y la liberación de fármaco en cementos de fosfato de calcio (CPCs). Además, se ha investigado la introducción de macroporosidad en los CPCs con el objetivo de fabricar espumas de fosfato de calcio (CPFs) capaces de liberar fármacos para regeneración ósea a nivel local, con claras ventajas frente a los CPCs como biomateriales multifuncionales. En efecto, la eficacia clínica de los CPCs como dispositivos de liberación local de fármacos está limitada por la relativamente baja penetración y circulación de los fluidos corporales en los mismos, impidiendo una liberación completa del fármaco. El riesgo de que el antibiótico atrapado en el material se libere lentamente durante la degradación del mismo, dando lugar a concentraciones locales de antibiótico inferiores a la concentración mínima inhibitoria, puede llevar a la generación de resistencia bacteriana al antibiótico. La adición de una red de macroporos interconectados en los CPFs representa un avance importante, puesto que aumenta la circulación de fluidos corporales en el biomaterial, incrementa el control sobre la cinética de liberación de fármacos y permite colonización celular. Así pues, los CPFs junto a la inyectabilidad y el biomimetismo de los CPCs, presentan a una macroporosidad interconectada que les confiere un elevado interés en vistas tanto a la regeneración ósea como a la liberación local de fármacos.