Επίπεδα κορτιζόλης ορού, διαφορική έκφραση των ισομορφών του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών, και κυτταροκίνες σε ασθενείς με πνευμονία απο COVID-19
Authors: Αθανασίου Νικόλαος 
Published: February 2024

Ο φλοιός των επινεφριδίων αποτελεί το τελικό τμήμα του άξονα Υποθάλαμος – Υπόφυση – Επινεφρίδια (ΥΥΕ) (Hypothalamus Pituitary Adrenal Axis - HPA), η λειτουργική ακεραιότητα του οποίου αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση επιτυχούς αντιμετώπισης οποιασδήποτε στρεσογόνου κατάστασης, διατήρησης της ομοιόστασης, και τελικά της επιβίωσης του οργανισμού. Η κρίσιμη νόσος χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης ορού, τα επίπεδα της οποίας αντικατοπτρίζουν τη δραστηριότητα του άξονα ΥΥΕ. Για να επιτευχθεί η δράση των γλυκοκορτικοειδών σημαντικό ρόλο διαδραματίζει ο υποδοχέας των γλυκοκορτικοειδών (Glucocorticoid Receptor, GCR), ο οποίος είναι μια ενδοκυττάρια πρωτεΐνη που εκφράζεται σε κάθε κύτταρο του ανθρώπινου οργανισμού και μέσω της δράσης του στον πυρήνα, οδηγεί στη μετάφραση γονιδίων που παίζουν σπουδαίο ρόλο στην πορεία της φλεγμονής. Κατά την κρίσιμη νόσο μπορεί να συμβεί απόλυτη ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων, ενώ η δυσλειτουργία του άξονα ΥΥΕ κατά τη διάρκεια της κρίσιμης νόσου, ορίζεται ως κρίσιμη νόσος σχετιζόμενη με ανεπάρκεια κορτικοειδών (critical illness–related corticosteroid insufficiency, CIRCI). Ως αντίσταση στα κορτικοειδή ορίζεται η μειωμένη λειτουργικότητα του GCR παρά τα αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης ορού, και είναι γνωστό πως επιπλέκει και την κρίσιμη νόσο με τα δεδομένα να προέρχονται κυρίως από κλινικές και πειραματικές μελέτες στα πεδία της σήψης και του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας των ενηλίκων (ARDS). Με γνώμονα τα ανωτέρω, στην αρχή της πανδημίας της ασθένειας του νέου κορωνοϊού 2019 (COVID-19) θελήσαμε να μελετήσουμε τη συμβολή του άξονα ΥΥΕ και του μονοπατιού των γλυκοκορτικοειδών στην εκτροπή της ανοσολογικής απόκρισης του οργανισμού, η οποία προκαλούσε βαριά πνευμόνια και αναπνευστική ανεπάρκεια, οδηγώντας στον θάνατο εκατομμύρια ανθρώπους σε όλον τον κόσμο. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν ο προσδιορισμός της έκφρασης του GCR-α στο ολικό RNA από περιφερικό αίμα ασθενών με πνευμονία COVID-19 που δεν ελάμβαναν κορτικοειδή και θα νοσηλεύονταν στον όροφο ή στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) στο Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Ο Ευαγγελισμός». Κατά την εισαγωγή τους στο όροφο ή στην ΜΕΘ, μετρήθηκαν τα επίπεδα κορτιζόλης ορού, οι σημαντικότερες κυτταροκίνες που σχετίζονται με την πνευμονία από COVID-19, τα επίπεδα έκφρασης του GCR, και τα επίπεδα έκφρασης του επαγόμενου από γλυκοκορτικοειδή “φερμουάρ” λευκίνης (GILZ), ενός ενδογενούς ρυθμιστή της φλεγμονώδους απάντησης του οργανισμού που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αναστολή αυτής. Στην μελέτη συμμετείχαν 26 ασθενείς με κρίσιμη νόσο COVID-19 και 33 ασθενείς ως ομάδα ελέγχου χωρίς COVID-19, οι οποίοι νοσηλεύτηκαν στη ΜΕΘ και ήταν στην πλειονότητά τους διασωληνωμένοι. Επίσης, συμμετείχαν 104 ασθενείς με μέτριας βαρύτητας νόσο COVID-19 και 45 ασθενείς χωρίς COVID-19 ως ομάδα ελέγχου, οι οποίοι νοσηλεύθηκαν εκτός ΜΕΘ. Από την ανάλυση δεδομένων προέκυψαν νέα στοιχεία σχετικά με την αυξημένη έκφραση και σηματοδότηση του λειτουργικά ενεργού υποδοχέα GCR-α στο περιφερικό αίμα των βαρέως πασχόντων ασθενών με COVID-19 πνευμονία. Η βασική κορτιζόλη στην κυκλοφορία ήταν υψηλή, συνεπώς, οι ασθενείς μας δεν πληρούσαν τα κριτήρια CIRCI. Συνολικά, φάνηκε ότι η λοίμωξη με COVID-19 σχετιζόταν με υπερκορτιζολαιμία και αυξημένη έκφραση του GCR-α mRNA και του GILZ mRNA. Επίσης, για τους ασθενείς εκτός ΜΕΘ, τα αποτελέσματά μας συνάδουν με ορισμένες προηγούμενες μελέτες σε ασθενείς με COVID-19 και πολυάριθμες σε ασθενείς χωρίς COVID-19, υποδηλώνοντας ότι η κορτιζόλη αποτελεί δείκτη σοβαρότητας της νόσου. Όσον αφορά τη θνησιμότητα σε μέτριας βαρύτητας COVID-19, η έκφραση GILZ mRNA φάνηκε ως καλύτερος προγνωστικός δείκτης, ωστόσο η μέτρηση των επιπέδων του δεν είναι συνήθως διαθέσιμη. Τα υψηλά επίπεδα κορτιζόλης μπορεί να προβλέψουν ποιοι ασθενείς θα επιδεινωθούν, μεταξύ αυτών με μέτριο COVID-19, βοηθώντας στην επιλογή ασθενών που χρειάζονται έγκαιρη φροντίδα.