Study of the alterations of myeloid-derived suppressor cells in patients with bone marrow failure syndromes and correlation with clinical and epidemiological characteristics, quality of life, and disease outcomes, including the occurrence of severe respiratory tract infections
Authors: Μπιζύμη Νικολέτα 
Published: November 2024

Ως κυτταροπενία ορίζεται ο χαμηλότερος του φυσιολογικού αριθμός κυττάρων του περιφερικού αίματος (ΠΑ) μίας ή περισσότερων από τις αιμοποιητικές σειρές και μπορεί να είναι κεντρικής αιτιολογίας, δηλαδή λόγω μικρότερης παραγωγής ή/και μη φυσιολογικής διαφοροποίησης των πρόδρομων κυττάρων στον μυελό των οστών (ΜΟ), ή περιφερικής προέλευσης, δηλαδή λόγω καταστροφής των ώριμων κυττάρων στην περιφέρεια. Τα σύνδρομα μυελικής ανεπάρκειας (BMFS) αποτελούν μία ετερογενή ομάδα διαταραχών των πρόδρομων αιμοποιητικών κυττάρων και του μικροπεριβάλλοντος του ΜΟ και χαρακτηρίζονται από κυτταροπενίες λόγω μειωμένης παραγωγής μίας ή περισσότερων από τις αιμοποιητικές σειρές και ποικίλου βαθμού πιθανότητας εξέλιξης σε οξεία λευχαιμία. Η χρόνια ιδιοπαθής ουδετεροπενία (CIN), η οποία είναι μία από τις καταστάσεις που περιλαμβάνονται στον όρο BMFS, χαρακτηρίζεται από την επίμονη και ανεξήγητη μείωση του απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων στο ΠΑ. Η παθογένεια της CIN έχει συσχετιστεί με αυξημένη απόπτωση προγονικών κυττάρων της κοκκιοκυτταρικής σειράς λόγω ενός φλεγμονώδους μικροπεριβάλλοντος στο ΜΟ που αποτελείται από ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα, προφλεγμονώδη μονοκύτταρα και προαποπτωτικές κυτταροκίνες. Τα μυελικά κατασταλτικά κύτταρα (MDSCs) είναι ανώριμα μυελικά κύτταρα, που αποκλίνουν από την τυπική οδό διαφοροποίησης κατά τη διάρκεια της (παρεκκλίνουσας) μυελοποίησης, εμφανίζουν ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες κυρίως καταστέλλοντας τις αποκρίσεις των Τ κυττάρων και αυξάνονται σε καταστάσεις που εμπλέκουν χρόνια φλεγμονή, αυτοανοσία και κακοήθειες. Η παρούσα εργασία στόχευσε στη μελέτη του αριθμού και των λειτουργικών χαρακτηριστικών των υποπληθυσμών των MDSCs, δηλαδή των πολυμορφοπυρηνικών (PMN-) MDSCs και των μονοπυρηνικών (M-) MDSCs, σε ασθενείς που πάσχουν από BMFS, ιδιαίτερα σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά νεοπλάσματα (MDS), απλαστική αναιμία (ΑΑ) και CIN, και στη συσχέτισή τους με χαρακτηριστικά και εκβάσεις της νόσου. Διενεργήθηκε συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας και βρέθηκε ένας επαρκής αριθμός μελετών για τη διερεύνηση του αριθμού και της λειτουργικότητας των MDSCs στα BMFS. Με βάση τη συστηματική σύνθεση των δεδομένων από τη βιβλιογραφία, τα MDSCs φάνηκαν να είναι αυξημένα στα MDS υψηλού κινδύνου και ανεπηρέαστα ή σε μικρότερους πληθυσμούς στα MDS χαμηλού κινδύνου. Ο υψηλός αριθμός των MDSCs συσχετίστηκε με δυσμενείς εκβάσεις για τους ασθενείς. Αντίθετα, τα MDSCs βρέθηκαν μειωμένα σε ασθενείς με ΑΑ, ενώ και η λειτουργικότητά τους φάνηκε να είναι επηρεασμένη. Δεν βρέθηκαν μελέτες, εκτός της δικής μας, σχετικά με τα MDSCs σε ουδετεροπενίες κεντρικής αιτιολογίας και, επομένως, στην παρούσα μελέτη διερευνήσαμε για πρώτη φορά την πιθανή εμπλοκή των MDSCs στην παθοφυσιολογία μίας τέτοιας κατάστασης διερευνώντας τον αριθμό, τα λειτουργικά χαρακτηριστικά και το προφίλ μεταγραφής τους σε μία ομάδα ασθενών με CIN και υγιείς μάρτυρες ίδιας ηλικίας και φύλου. Σύμφωνα με τα αποτελέσματά μας, οι ασθενείς με CIN παρουσιάζουν σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά MDSCs τόσο στο κλάσμα των μονοπύρηνων κυττάρων του ΠΑ όσο και του ΜΟ σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες. Τα MDSCs από τους ασθενείς με CIN και τους υγιείς μάρτυρες είχαν την ικανότητα να καταστέλλουν τα Τ κύτταρα ex vivo, αλλά τα MDSCs των ασθενών παρουσίαζαν ένα διαφοροποιημένο προφίλ του μεταγραφώματος, σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες, υποδηλώνοντας πιθανές λειτουργικές βλάβες των κυττάρων in vivo. Συγκεκριμένα, τα MDSCs των ασθενών παρουσίασαν σε μεγαλύτερο βαθμό έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με την ενεργοποίηση/αποκρίση των Τ κυττάρων, ενώ παρουσίασαν σε χαμηλότερο βαθμό έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τις λειτουργίες της εγγενούς ανοσίας. Γονίδια σημαντικά για τη βιωσιμότητα των κυττάρων, όπως η αποκατάσταση της βλάβης του DNA και η απόκριση σε τοξικές ουσίες, εκφράζονταν επίσης σε χαμηλότερο βαθμό. Βάσει των αποτελεσμάτων μας, υποθέτουμε ότι οι χαμηλότεροι αριθμοί και οι αλλοιωμένες ιδιότητες των MDSCs στη CIN μπορεί να συμβάλλουν στην παθοφυσιολογία της νόσου διατηρώντας ή/και προκαλώντας την ανοσολογική δυσρύθμιση. Συμπερασματικά, τα MDSCs παρουσιάζουν μεταβολές στον αριθμό και την λειτουργικότητά τους σε ασθενείς με BMFS και αυτές οι αλλαγές μπορεί να συσχετίζονται με κακή έκβαση της νόσου. Αναμένουμε ότι τα αποτελέσματα της μελέτης θα αναδείξουν τον ρόλο των MDSCs ως πιθανούς νέους θεραπευτικούς στόχους για τους ασθενείς αυτούς, καθώς και ως νέους βιολογικούς δείκτες για τη δραστηριότητα της νόσου και την ανταπόκριση στη θεραπεία.