Quantification of breast lesion imaging phenotypes in parametric magnetic resonance imaging
Authors: Τσαρούχη Μαριαλένα 
Published: February 2022

Η ακριβής και έγκαιρη διάγνωση καρκίνου του μαστού είναι καίριας σημασίας στη στρατηγική ογκολογικού ελέγχου. Η διαγνωστική εκτίμηση των διάφορων προτύπων απεικονιστικής ετερογένειας (απεικονιστικοί φαινότυποι) των αλλοιώσεων του μαστού, αποτελεί μία ιδιαίτερη πρόκληση για την κλινική ρουτίνα και ιδιαίτερα όταν αυτή αφορά ύποπτες και αμφίσημες αλλοιώσεις μαστού. Οι εξελίξεις στον κλάδο της ακτινολογίας, υπό την έννοια των νέων/σύγχρονων απεικονιστικών τεχνικών, καθώς επίσης και των καινοτομιών που αφορούν στην ανάλυση και επεξεργασία ιατρικής εικόνας, επιτρέπουν τον εντοπισμό των απεικονιστικών φαινοτύπων ετερογένειας, μακροσκοπικά, επαναλαμβανόμενα και μη επεμβατικά. Ειδικότερα, η κλινική χρήση της Απεικόνισης Μαγνητικού Συντονισμού (ΑΜΣ) στη διαχείριση καρκίνου του μαστού είναι αναδυόμενη, καθώς δύναται να παρέχει ανατομικές, λειτουργικές και δομικές πληροφορίες, που αποτυπώνονται σε χωρικά και χρονικά πρότυπα ετερογένειας, μέσω των συμβατικών και εξελιγμένων ακολουθιών ΑΜΣ. Αναφορικά με την ΑΜΣ μαστού, η ποιοτική εκτίμηση των απεικονιστικών φαινοτύπων ετερογένειας των αλλοιώσεων του μαστού στηρίζεται στο λεξικό ταξινόμησης Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS), ενώ αντιστοίχως η ποσοτική εκτίμηση αυτών εκφράζεται με βιοδείκτες έντασης σήματος εικόνας, μορφολογίας και χαρακτηριστικών υφής. Από τη δεκαετία του 1980, οι αξιοσημείωτες εξελίξεις που αφορούν αλγορίθμους ανάλυσης, επιτρέπουν την εξαγωγή ποσοτικών απεικονιστικών βιοδεικτών/χαρακτηριστικών (μαθηματικοί περιγραφείς) για την αξιολόγηση των προτύπων ετερογένειας των διαβαθμίσεων του γκρι, που πιθανόν να υποδηλώνουν υποκείμενες βιολογικές διεργασίες. Ένα «νέο» γνωστικό αντικείμενο έχει προκύψει από τη συνέργεια της ποσοτικής απεικόνισης και της μηχανικής μάθησης, που είναι γνωστό ως ακτινομική. Η ακτινομική αναφέρεται στην αυτόματη εξαγωγή ενός μεγάλου αριθμού ποσοτικών βιοδεικτών/χαρακτηριστικών από ιατρικές εικόνες, τα οποία αναλύονται περαιτέρω στο πλαίσιο σχημάτων μηχανικής μάθησης.Προς αυτήν την κατεύθυνση, η παρούσα διδακτορική διατριβή αποσκοπεί στην ποσοτικοποίηση της απεικονιστικής ετερογένειας αλλοιώσεων του μαστού, λαμβάνοντας υπόψιν χαρακτηριστικά ιστογράμματος και υφής, στο πλαίσιο της ακτινομικής ανάλυσης, ως ένα υποβοηθητικό εργαλείο λήψης αποφάσεων στη διάγνωση καρκίνου του μαστού με πολυπαραμετρική ΑΜΣ. Συγκεκριμένα, στην προσπάθεια αντιμετώπισης των προκλήσεων που αφορούν στην αξιοποίηση των εξελιγμένων ακολουθιών ΑΜΣ 3.0Τ, διερευνήθηκαν δύο επιμέρους ειδικοί ερευνητικοί στόχοι. Αναγνωρίζοντας τις πολύτιμες ενδογενείς πληροφορίες που παρέχονται από εικόνες της ακολουθίας Απεικόνισης Σταθμισμένης Διάχυσης (ΑΣΔ) που λαμβάνονται χωρίς έγχυση σκιαγραφικής ουσίας στον ανθρώπινο οργανισμό, ο πρώτος ερευνητικός στόχος της παρούσας διατριβής, εστίασε σε μία αυτόνομη προσέγγιση της ΑΣΔ, υπό την έννοια του παραμετρικού χάρτη Φαινόμενου Συντελεστή Διάχυσης (ΦΣΔ), σε επίπεδο εικονοστοιχείου. Σύμφωνα με την τρέχουσα τεχνολογική στάθμη, η ποσοτική εκτίμηση της απεικονιστικής ετερογένειας των αλλοιώσεων του μαστού, μέσω της ακολουθίας ΑΣΔ για τη διάγνωση καρκίνου του μαστού, βασίζεται κυρίως σε χαρακτηριστικά ιστογράμματος, ενώ τα χαρακτηριστικά υφής δεν έχουν διερευνηθεί πλήρως. Συνεπώς, το κίνητρο για το πρώτο ερευνητικό στόχο, ήταν η διερεύνηση της αξίας των χαρακτηριστικών υφής, επιπροσθέτως των χαρακτηριστικών ιστογράμματος στην διάγνωση του καρκίνου του μαστού με ΑΣΔ. Η προσέγγιση εφαρμόσθηκε σε δείγμα 78 ιστολογικά επιβεβαιωμένων χωροκατακτητικών αλλοιώσεων του μαστού (40 καλοήθεις και 38 κακοήθεις αλλοιώσεις). Πρόκειται για δισδιάστατη ανάλυση βασισμένη στην ακτινομική, όπου η ροή εργασιών περιλαμβάνει αντιστοίχιση εικόνων εντός της ακολουθίας ΑΣΔ, ημι-αυτόματη τμηματοποίηση, επιλογή χαρακτηριστικών και ταξινόμηση. Ειδικότερα, αξιοποιήθηκε ένα εύκαμπτο σύστημα τριών κλιμάκων ανάλυσης για την αντιστοίχιση εικόνων ΑΣΔ με υψηλή τιμή του παράγοντα διάχυσης (b = 900 s/mm2) σε εικόνες ΑΣΔ χαμηλής τιμής (b = 0 s/mm2). Η τμηματοποίηση της Περιοχής Ενδιαφέροντος (ΠΕ) των αλλοιώσεων, πραγματοποιήθηκε σε εικόνες ΑΣΔ με υψηλή τιμή του παράγοντα διάχυσης b, χρησιμοποιώντας ημι-αυτόματο αλγόριθμο δύο βημάτων που περιελάβανε το βήμα της ασαφούς συσταδοποίησης (FCM), αλλά και βήμα βελτιστοποίησης του ορίου της αλλοίωσης.Κατόπιν δημιουργίας των παραμετρικών χαρτών ΦΣΔ, οι τμηματοποιημένες ΠΕ των αλλοιώσεων μαστού μεταφέρθηκαν στους χάρτες, για την εξαγωγή χαρακτηριστικών. Συνολικά 27 χαρακτηριστικά (11 ιστογράμματος και 16 υφής), εξήχθησαν από κάθε αλλοίωση. Ακολούθως χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος βηματικής επιλογής χαρακτηριστικών, ενώ η διαχωριστική ικανότητα των χαρακτηριστικών εκτιμήθηκε μέσω μονομεταβλητής και πολυμεταβλητής επιβλεπόμενης ταξινόμησης Λογιστικής Παλινδρόμησης. Η ακρίβεια ταξινόμησης αξιολογήθηκε βάσει του εμβαδού της καμπύλης απόκρισης παρατηρητών (AUC). Τα αποτελέσματα παρουσιάζουν υψηλή ακρίβεια ταξινόμησης (AUC 0.965), η οποία επετεύχθη από ένα υποσύνολο επιλεγέντων χαρακτηριστικών που αποτελείται από το 25ο ποσοστιαίο σημείο ιστογράμματος και της εντροπίας μήτρας συνεμφάνισης διαβαθμίσεων του γκρι. Διάφοροι συνδυασμοί των απεικονιστικών προφίλ ετερογένειας αλλοιώσεων όπως αυτά προκύπτουν από διαφορετικές τεχνικές ΑΜΣ, όπως η Σταθμισμένη Τ2, η απεικόνιση Δυναμικής Ενίσχυσης Αντίθεσης (ΔΕΑ), τα φαρμακοκινητικά μοντέλα, η ΑΣΔ, ο χάρτης ΦΣΔ και η Απεικόνιση Διάχυσης Κύρτωσης, έχουν προταθεί πρόσφατα για τη διαφορική διάγνωση καρκίνου του μαστού. Ωστόσο, τέτοιου τύπου πολυπαραμετρικές προσεγγίσεις δεν μεταφράζονται εύκολα στην κλινική πράξη, καθώς κάποιες από τις προαναφερθείσες τεχνικές ΑΜΣ (φαρμακοκινητικά μοντέλα και η Απεικόνιση Διάχυσης Κύρτωσης) συναντώνται σπανίως στα περισσότερα ιατρικά απεικονιστικά ιδρύματα παγκοσμίως. Η ποσοτική ΑΜΣ, με αξιοποίηση της ακτινομικής (χαρακτηριστικά ιστογράμματος και υφής), σε κοινώς διαθέσιμα πρωτόκολλα λήψης εικόνων ΑΜΣ της κλινικής πράξης, που περιλαμβάνουν ακολουθίες Δυναμικής Ενίσχυσης Αντίθεσης και Σταθμισμένης Διάχυσης, δεν έχει διερευνηθεί πλήρως ως προς την πολυπαραμετρική ετερογένεια των αλλοιώσεων μαστού. Επιπρόσθετα, ελλείψει φαρμακοκονικητικών μοντέλων σε αυτά τα απεικονιστικά πρωτόκολλα ΑΜΣ, πληροφορίες εξάγονται ενσωματώνοντας τις εμπειρικές προσεγγίσεις μοντελοποίησης (εμπειρικοί παραμετρικοί χάρτες σε επίπεδο εικονοστοιχείου), από τις καμπύλες έντασης σήματος συναρτήσει του χρόνου. Ο δεύτερος ειδικός ερευνητικός στόχος της παρούσας διατριβής, αποσκοπεί στην πρόταση μίας περιεκτικής ροής εργασιών που βασίζεται σε χαρακτηριστικά ιστογράμματος και υφής, και επιτρέπει την εκτίμηση της ετερογένειας των αλλοιώσεων μαστού, τόσο από τις μεμονωμένες ακολουθίες ΔΕΑ, ΑΣΔ και τις παραμετρικές αναπαραστάσεις τους όσο και από το συνδυασμό τους (πολυπαραμετρικές αναπαραστάσεις ΑΜΣ), στην ταξινόμηση καλοήθων και κακοήθων αλλοιώσεων του μαστού. Η προσέγγιση εφαρμόσθηκε σε κλινικό δείγμα 85 ιστολογικά επιβεβαιωμένων χωροκατακτητικών αλλοιώσεων μαστού (41 καλοήθεις, 44 κακοήθεις). Η ροή εργασιών που αναπτύχθηκε αρχικά για τον πρώτο ειδικό ερευνητικό στόχο της διατριβής, χρησιμοποιήθηκε και στο δεύτερο, αλλά εμπλουτισμένη με βήματα προεπεξεργασίας όπως της αντιστοίχισης εικόνων της κάθε ακολουθίας αλλά και μεταξύ των ακολουθιών ΔΕΑ και ΑΣΔ, αλλά και με συστήματα μηχανικής μάθησης τόσο για την επιλογή των χαρακτηριστικών αλλά και για την ταξινόμηση (Λογιστική Παλινδρόμηση, Τυχαία Δάση, Μηχανές Διανυσμάτων Υποστήριξης) των αλλοιώσεων. Ειδικότερα, προκειμένου να διερευνηθούν οι ιδιότητες ετερογένειας αλλοιώσεων του μαστού σε όλες τις πολυπαραμετρικές αναπαραστάσεις ΑΜΣ σε ομόλογα σημεία εικόνων, κρίνεται αναγκαία η υιοθέτηση σχημάτων αντιστοίχισης εικόνων της κάθε ακολουθίας αλλά και μεταξύ των ακολουθιών ΔΕΑ και ΑΣΔ, επιτρέποντας την αυτούσια μεταφορά της τμηματοποιημένης ΠΕ κάθε αλλοίωσης. Συγκεκριμένα, χρησιμοποιήθηκαν εύκαμπτα συστήματα τεσσάρων κλιμάκων ανάλυσης για την αντιστοίχιση εικόνων, αποτελούμενα από τρία επίπεδα ομοπαράλληλων και ένα τελικό τέταρτο επίπεδο μετασχηματισμού πολυωνύμου 3ης τάξης. Στην αντιστοίχιση εικόνων εντός της ΔΕΑ ακολουθίας, όλες οι εικόνες/στιγμιότυπα της ακολουθίας ΔΕΑ αντιστοιχήθηκαν στο 2ο στιγμιότυπο, 2,8 λεπτά μετά την έγχυση σκιαγραφικής ουσίας (εικόνα αναφοράς). Ομοίως, στην αντιστοίχιση εικόνων μεταξύ των ακολουθιών ΔΕΑ και ΑΣΔ η εικόνα με χαμηλή τιμή του παράγοντα διάχυσης b αντιστοιχήθηκε επίσης στο 2ο στιγμιότυπο των 2,8 λεπτών μετά την έγχυση σκιαγραφικής ουσίας (εικόνα αναφοράς). Τέλος, στην αντιστοίχιση εικόνων εντός της ακολουθίας ΑΣΔ η εικόνα ΣΔ με υψηλή τιμή του παράγοντα διάχυσης, αντιστοιχήθηκε στην ήδη αντιστοιχηθήσα εικόνα με χαμηλή τιμή του παράγοντα διάχυσης b. Οι αλλοιώσεις μαστού τμηματοποιήθηκαν τόσο χειροκίνητα από ειδικό όσο και ημι-αυτόματα στο δυναμικό στιγμιότυπο των 2,8 λεπτών μετά την έγχυση σκιαγραφικής ουσίας (εικόνα αναφοράς). Οι χειροκίνητα τμηματοποιημένες ΠΕ αποτελούν τη τμηματοποίηση αναφοράς για την επικείμενη ανάλυση. Όπως και στο πρώτο ερευνητικό στόχο χρησιμοποιήθηκε ο ημι-αυτόματος αλγόριθμος τμηματοποίησης δύο βημάτων, που περιελάβανε το βήμα της ασαφούς συσταδοποίησης (FCM) αλλά και βήμα βελτιστοποίησης του ορίου της αλλοίωσης. Το αποτέλεσμα του βήματος της τμηματοποίησης, αναλύθηκε περαιτέρω στα πλαίσια της ακρίβειας αλληλοεπικάλυψης επιφανείας και της αναπαραξιμότητας. Οι τμηματοποιημένες ΠΕ των αλλοιώσεων μαστού μεταφέρθηκαν στους παραμετρικούς χάρτες της ακολουθίας ΔΕΑ και στο χάρτη ΦΣΔ, για την εξαγωγή χαρακτηριστικών. 27 χαρακτηριστικά (11 ιστογράμματος και 16 υφής) εξήχθησαν από κάθε αναπαράσταση ΑΜΣ, καταλήγοντας σε συνολικά 135 χαρακτηριστικά για κάθε αλλοίωση. Η μέθοδος επιλογής χαρακτηριστικών LASSO χρησιμοποιήθηκε σε αυτήν την προσέγγιση, ενώ η διαχωριστική ικανότητα των χαρακτηριστικών εκτιμήθηκε μέσω μονομεταβλητής και πολυμεταβλητής επιβλεπόμενης ταξινόμησης Λογιστικής Παλινδρόμησης, Τυχαίων Δασών και Μηχανών Διανυσμάτων Υποστήριξης. Η ακρίβεια ταξινόμησης αξιολογήθηκε βάσει του εμβαδού της καμπύλης απόκρισης παρατηρητών (AUC). Τα αποτελέσματα αναδεικνύουν τον κυρίαρχο ρόλο των αναπαραστάσεων της ακολουθίας ΔΕΑ στη διάγνωση καρκίνου του μαστού, ενώ συμπληρωματικές πληροφορίες παρέχονται με την προσθήκη της ΑΣΔ στην ανάλυση. Το πολυπαραμετρικό σχήμα ΑΜΣ, που αποτελείται από ένα υποσύνολο 7 επιλεγέντων χαρακτηριστικών, ποσοστιαίων σημείων ιστογράμματος και εντροπίας τόσο ιστογράμματος όσο και μήτρας συνεμφάνισης διαβαθμίσεων του γκρι, επέτυχε υψηλή ακρίβεια ταξινόμησης και για τους τρείς ταξινομητές που κυμαίνεται από 0,918 έως 0,984. Σύμφωνα με τα ανωτέρω αποτελέσματα ακτινομικής ανάλυσης η πολυπαραμετρική ΑΜΣ δύναται να συνεισφέρει στην ακρίβεια λήψης αποφάσεων στη διαχείριση καρκίνου του μαστού. Συμπερασματικά, και οι δύο προσεγγίσεις ακτινομικής που μελετήθηκαν στην παρούσα διατριβή, τόσο η πρώτη που αφορά ακολουθίες ΑΜΣ ελεύθερες σκιαγραφικού όσο και η πολυπαραμετρική ΑΜΣ, φαίνεται να ποσοτικοποιούν απεικονιστικούς φαινοτύπους ετερογένειας των αλλοιώσεων του μαστού με επάρκεια και ακρίβεια. Τα αποτελέσματα προτρέπουν τη χρήση σχημάτων μηχανικής μάθησης που αξιοποιούν χαρακτηριστικά ιστογράμματος και υφής σε συνδυασμό με αλγορίθμους ταξινόμησης, σε ευρέως χρησιμοποιούμενα πρωτόκολλα λήψης εικόνων ΑΜΣ, λειτουργώντας ως υποβοηθητικά εργαλεία έγκυρης διάγνωσης καρκίνου του μαστού.