Efficacy and safety of mydriatic microdrops compared with standard drops for retinopathy of prematurity screening
Authors: Σεληνιωτάκη Αικατερίνη 
Published: December 2024

Εισαγωγή: Η χορήγηση μυδριατικών κολλυρίων σε πρόωρα νεογνά που υπόκεινται στον προληπτικό οφθαλμολογικό έλεγχο (screening) ανίχνευσης της αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότηατς σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο συστηματικών επιπλοκών. Η μείωση του όγκου της ενσταλαζόμενης σταγόνας έχει θεωρηθεί μια πολλά υποσχόμενη τεχνική για την επίτευξη επαρκούς μυδρίασης, ελαχιστοποιώντας τις συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ). Σκοπός: Να εξεταστεί η υπόθεση ότι οι μικροσταγόνες (6.5 μl) φαινυλεφρίνης 1.67% και τροπικαμίδης 0.33% δεν είναι κατώτερες από τις κλασικές σταγόνες (28-34 μl) όσον αφορά την αποτελεσματικότητα της μυδρίασης στα 45 λεπτά (T45) (πρωτεύουσα έκβαση), T90 και T120 (δευτερεύουσες εκβάσεις). Η εμφάνιση συστηματικών ΑΕ και η συστηματική απορρόφηση της φαινυλεφρίνης αποτελούσαν επιπρόσθετες δευτερεύουσες εκβάσεις. Μέθοδοι: Μια διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, διασταυρούμενη κλινική μελέτη μη κατωτερότητας διεξήχθη από τον Σεπτέμβριο 2021 έως τον Ιανουάριο 2023, σε τριτοβάθμιο κέντρο στη Βόρεια Ελλάδα. Τα επιλέξιμα πρόωρα νεογνά έλαβαν με τυχαία διασταυρούμενη κατανομή, είτε κλασικές σταγόνες, χορηγούμενες από το εμπορικά διαθέσιμο φιαλίδιο μυδριατικού κολλυρίου, είτε μικροσταγόνες, χορηγούμενες μέσω μικροπιπέτας, σε δύο προγραμματισμένους ελέγχους, με επαρκή περίοδο έκπλυσης. Η οριζόντια διάμετρος της κόρης σε κάθε οφθαλμό μετρήθηκε από έναν τυφλό παρατηρητή χρησιμοποιώντας έναν αυτοσχέδιο χάρακα με προσαυξήσεις 0.5 mm, στα στιγμιότυπα T45, T90, T120. Αναπτύχθηκαν μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης μικτών επιδράσεων και χρησιμοποιήθηκε το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ) για την αξιολόγηση της μη κατωτερότητας, μετά την διόρθωση πολλαπλασιαστικότητας κατά Bonferroni. Το προκαθορισμένο αποδεκτό όριο μη κατωτερότητας ήταν -0.4 mm. Εκτιμήθηκαν οι καρδιακοί παλμοί, ο κορεσμός οξυγόνου, η αρτηριακή πίεση στα στιγμιότυπα Τ45, Τ90, Τ120, τα υπερτασικά επεισόδια το πρώτο 24ωρο, και οι 48ωρες συστηματικές ΑΕ. Δείγματα περιφερικού ολικού αίματος αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας Υγρή Χρωματογραφία Υδρόφιλων Αλληλεπιδράσεων συζευγμένη με Φασματομετρία Μάζας (HILIC–MS/MS) για τον προσδιορισμό της συγκέντρωσης φαινυλεφρίνης σε εννέα χρονικά στιγμιότυπα εντός τριών ωρών από την ενστάλαξη. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι υπολογίστηκαν με βάση ένα μαθηματικό μοντέλο που αναπτύχθηκε. Αποτελέσματα: Ενενήντα επτά νεογνά υποβλήθηκαν σε screening κατά την περίοδο της μελέτης. Δεκατέσσερα αποκλείστηκαν. Ογδόντα τρία τυχαιοποιήθηκαν (42 στην ομάδα S/M, 41 στην ομάδα M/S). Η μέση διάρκεια κύησης ήταν οι 29.7 εβδομάδες, το μέσο βάρος γέννησης ήταν 1277 γραμμάρια. Η μέση διάμετρος της κόρης (τυπική απόκλιση) ήταν 6.17(0.39) mm και 6.05(0.39) mm στο T45, 6.09(0.54) mm και 6.06(0.54) mm στο T90, 5.73(0.63) mm και 5.76(0.63) mm στο T120, μετά από μικροσταγόνες και κλασικές σταγόνες, αντίστοιχα (διορθωμένο κατά Bonferroni 95%ΔΕ στο T45: 0.01, 0.23; T90: -0.10, 0.17; T120: -0.18, 0.14). Με βάση το διορθωμένο 95% ΔΕ, οι μικροσταγόνες φάνηκε πως υπερέχουν έναντι των κλασικών σταγόνων όσον αφορά την αποτελεσματικότητα της μυδρίασης στο Τ45 και αποδείχθηκαν μη κατώτερες στο Τ90 και Τ120, συγκριτικά με τις κλασικές σταγόνες. Χαμηλότερα επίπεδα κορεσμού οξυγόνου στο T45, T90 και υψηλότερο ποσοστό υπερτασικών επεισοδίων το πρώτο 24ωρο παρατηρήθηκαν μετά από ενστάλαξη κλασικών σταγόνων (p<0,05). Ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο ενός διαμερίσματος με απορρόφηση πρώτης τάξης περιέγραψε καλύτερα τα δεδομένα. Ο χρόνος ημιζωής της φαινυλεφρίνης ήταν 53 min ο φαινομενικός όγκος κατανομής των μικροσταγόνων ήταν 31.8L, η σχετική βιοδιαθεσιμότητα των κλασικών σταγόνων συγκριτικά με τις μικροσταγόνες ήταν 16%, η σταθερά απορρόφησης πρώτης τάξης υπολογίστηκε 0.03min-1 για τις μικροσταγόνες και 0.064min-1 για τις κλασικές σταγόνες. Συμπεράσματα: Διαπιστώθηκε μη κατωτερότητα των μικροσταγόνων συγκριτικά με τις κλασικές σταγόνες ενός αραιωμένου μυδριατικού διαλύματος σχετικά με την αποτελεσματικότητα της μυδρίασης στα Τ45, Τ90, Τ120, και παρατηρήθηκαν λιγότερες συστηματικές ΑΕ μετά από ενστάλαξη μικροσταγόνων. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που προσδιορίζει το φαρμακοκινητικό προφίλ των οφθαλμικών σταγόνων φαινυλεφρίνης σε πρόωρα νεογνά.