Σύγκριση αποτελεσματικότητας και ασφάλειας των φαρμακευτικών παρεμβάσεων για την ελκώδη κολίτιδα
Authors: Πάσχος Πασχάλης 
Published: November 2021

ΣΚΟΠΟΣ: Σκοπός της διδακτορικής διατριβής ήταν η μελέτη της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της επίδρασης στην ποιότητα ζωής των φαρμακευτικών παρεμβάσεων που χρησιμοποιούνται για την επαγωγή και τη διατήρηση της ύφεσης σε ασθενείς με ήπια ως μέτρια και μέτρια ως σοβαρή ελκώδη κολίτιδα. ΜΕΘΟΔΟΙ: Χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος της μετα-ανάλυσης πολλαπλών παρεμβάσεων. Η αναζήτηση μελετών έγινε στις ηλεκτρονικές βιβλιοθήκες Medline, Embase και CENTRAL και στη γκρίζα βιβλιογραφία. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν ξεχωριστά για τις θεραπείες επαγωγής και συντήρησης της ύφεσης. Για κάθε άμεση σύγκριση με τουλάχιστον δυο μελέτες, πραγματοποιήσαμε κλασσική ανά ζεύγη μετα-ανάλυση με μοντέλο τυχαίων επιδράσεων. Πραγματοποιήσαμε μετα-ανάλυση δικτύου τυχαίων επιδράσεων χρησιμοποιώντας ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο μετα-ανάλυσης. Στις διχότομες εκβάσεις υπολογίσαμε το λόγο πιθανοτήτων (OR) και στις συνεχείς εκβάσεις υπολογίσαμε τη μέση διαφορά (MD) και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (95%CI). Πραγματοποιήσαμε ιεραρχική ταξινόμηση των συγκρινόμενων παρεμβάσεων. Αξιολογήσαμε την εμπιστοσύνη στα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης δικτύου χρησιμοποιώντας το μεθοδολογικό πλαίσιο CINeMA (Confidence in Network Meta-Analysis). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Σαράντα οκτώ κλινικές δοκιμές αξιολογήσαν 7 μονοθεραπείες [μεσαλαζίνη (≥ 2.4gr/ημέρα, < 2,4gr/ημέρα), ολσαλαζίνη, βαλσαλαζίδη, σουλφασαλαζίνη, μπεκλομεθαζόνη, βουδεσονίδη ΜΜΧ και προβιοτικά] και 2 συνδυασμούς φαρμακευτικών παρεμβάσεων (συνδυασμός τοπικής και από του στόματος χορήγησης μεσαλαζίνης, συνδυασμός μπεκλομεθαζόνης και μεσαλαζίνης) ως θεραπεία επαγωγής σε ασθενείς με ενεργό, αριστερόπλευρη και εκτεταμένη, ήπια ως μέτρια ελκώδη κολίτιδα. Οι δυο συνδυασμένες θεραπείες ήταν οι πιο αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές, έχοντας ικανοποιητικό προφίλ ασφαλείας. Ωστόσο, τα δεδομένα για τον συνδυασμό μεσαλαζίνης και μπεκλομεθαζόνης προέρχονταν από μια και μόνο κλινική δοκιμή. Η μεσαλαζίνη χορηγούμενη σε δόση ≥ 2.4gr/ημέρα ήταν πιο αποτελεσματική από τις μικρότερες δόσεις. Η βαλσαλαζίδη ήταν η πιο ασφαλής παρέμβαση. Η ολσαλαζίνη και η βουδεσονίδη ΜΜΧ ήταν ανώτερες από το εικονικό φάρμακο στην επαγωγή της ύφεσης και εξίσου αποτελεσματικές με τη μεσαλαζίνη. Ως προς την ασφάλεια κατατάχθηκαν στις τελευταίες θέσεις της ιεραρχικής ταξινόμησης. Η σουλφασαλαζίνη δεν ήταν καλά ανεκτή και δεν υπερείχε έναντι του εικονικού φαρμάκου στην αποτελεσματικότητα. Τέλος, τα προβιοτικά δεν είχαν ευεργετική επίδραση. Η αποτελεσματικότητα στη διατήρηση της ύφεσης αξιολογήθηκε σε 30 κλινικές δοκιμές, συγκρίνοντας 5 μονοθεραπείες [μεσαλαζίνη (≥ 2gr/ημέρα, < 2gr/ημέρα), ολσαλαζίνη, βαλσαλαζίδη, σουλφασαλαζίνη, και προβιοτικά] και 2 συνδυασμούς παρεμβάσεων (συνδυασμός τοπικής και από του στόματος χορήγησης μεσαλαζίνης, συνδυασμός προβιοτικών και μεσαλαζίνης). Η συνδυασμένη χορήγηση μεσαλαζίνης υπερείχε όλων των άλλων διαθέσιμων παρεμβάσεων. Όλες οι μονοθεραπείες υπερείχαν έναντι του εικονικού φαρμάκου, χωρίς όμως να υπάρχουν σημαντικές διαφορές στις μεταξύ τους συγκρίσεις. Στις εκβάσεις ασφαλείας, η σουλφασαλαζίνη και η ολσαλαζίνη κατέλαβαν τις τελευταίες θέσεις στην ταξινόμηση με βάση τις SUCRA πιθανότητες. H μεσαλαζίνη χορηγούμενη σε δόση > 2gr/ημέρα είχε αριθμητικά μικρότερα ποσοστά υποτροπής σε σύγκριση με τις μικρότερες δόσεις μεσαλαζίνης. Τα προβιοτικά υπερείχαν έναντι του εικονικού φαρμάκου, με μικρότερα ποσοστά υποτροπής όταν συγχορηγήθηκαν με μεσαλαζίνη. Δεκαέξι κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, στις οποίες συμμετείχαν ασθενείς με μέτρια ως βαριά ελκώδη κολίτιδα, αξιολογήσαν τις φαρμακευτικές παρεμβάσεις ως θεραπεία επαγωγής, ενώ η αποτελεσματικότητα στη διατήρηση της ύφεσης αξιολογήθηκε σε 11 κλινικές δοκιμές. Σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη έκθεση σε anti-TNF θεραπεία, όλες οι φαρμακευτικές παρεμβάσεις (infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab, tofacitinib) ήταν αποτελεσματικές τόσο στην επαγωγή όσο και στη διατήρησης της ύφεσης. Δεν διαπιστώθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των φαρμακευτικών παραγόντων. Μόνο το infliximab υπερείχε έναντι του adalimumab και του golimumab στην επίτευξη βλεννογονικής επούλωσης αλλά η διαφορά εξαλείφθηκε στη θεραπεία διατήρησης της ύφεσης. Στη φάση επαγωγής, το infliximab και το vedolizumab κατέλαβαν τις πρώτες θέσεις κατά την ιεραρχική ταξινόμηση των παρεμβάσεων. Ωστόσο, αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να αξιολογηθούν με επιφύλαξη, εξαιτίας της σημαντικής αλληλοεπικάλυψης των διαστημάτων εμπιστοσύνης. Για τους ασθενείς με προηγούμενη έκθεση στην anti-TNF θεραπεία υπάρχουν δεδομένα μόνο για το adalimumab, το vedolizumab και το tofacitinib. Μόνο το vedolizumab και το tofacitinib (5mg και 10mg) ήταν αποτελεσματικά. Ως προς την βελτίωση στην ποιότητα ζωής, όλες οι παρεμβάσεις ήταν αποτελεσματικές στην φάση επαγωγής. Ωστόσο, μόνο το infliximab και το vedolizumab πέτυχαν κλινικά σημαντική βελτίωση. Τα δεδομένα για την ποιότητα ζωής στη φάση διατήρησης της ύφεσης ήταν ελάχιστα και έδειξαν ευεργετική επίδραση του adalimumab, του vedolizumab και του tofacitinib. Όλες οι φαρμακευτικές παρεμβάσεις ήταν ασφαλείς και το vedolizumab είχε τα καλύτερα ποσοστά στις περισσότερες εκβάσεις ασφαλείας. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Με βάση την παρούσα διδακτορική διατριβή, ο συνδυασμός τοπικής και από του στόματος χορήγησης μεσαλαζίνης αποτελεί την πρώτη θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς με αριστερόπλευρη ή εκτεταμένη, ήπια ως μέτρια ελκώδη κολίτιδα. Η ταυτόχρονη χορήγηση μεσαλαζίνης και μπεκλομεθαζόνης ίσως αποτελεί μια εξίσου αξιόπιστη εναλλακτική επιλογή για την επαγωγή της ύφεσης. Όλες οι μορφές αμινοσαλικυλικών και η βουδεσονίδη ΜΜΧ είναι εξίσου αποτελεσματικά. Οι υψηλές δόσεις μεσαλαζίνης επιτυγχάνουν υψηλότερα ποσοστά επαγωγής και διατήρησης της ύφεσης σε σχέση με τις μικρότερες δόσεις. Τα δεδομένα για τα προβιοτικά είναι ετερογενή και περιορισμένα. Τα προβιοτικά δεν φαίνεται να συμβάλλουν στην επαγωγή της ύφεσης, ωστόσο σε συνδυασμό με τη μεσαλαζίνη, ίσως, ενισχύουν την πρόληψη της υποτροπής. Με βάση τη παρούσα μετα-ανάλυση δικτύου, σε ασθενείς με μέτρια ως σοβαρή ελκώδη κολίτιδα χωρίς προηγούμενη έκθεση σε anti-TNF θεραπεία, όλες οι παρεμβάσεις είναι αποτελεσματικές. Το infliximab και το vedolizumab ίσως αποτελούν τις πρώτες θεραπευτικές επιλογές. Για τους ασθενείς με προηγούμενη έκθεση στην anti-TNF θεραπεία μόνο το tofacitinib και το vedolizumab είναι αποτελεσματικά.