Επιδράσεις παραγόντων μορφοποίησης και πειραματικών συνθηκών στην παραγωγή νανοκρυστάλλων δυσδιάλυτων φαρμάκων με υγρή άλεση
Authors: Βαρδάκα Ελισάβετ 
Published: October 2021

Για την επίτευξη των στόχων του διδακτορικού πραγματοποιήθηκε η επιλογή δυσδιάλυτων δραστικών στο ύδωρ, των οποίων η απορρόφηση αναμένεται να βελτιωθεί με αύξηση της διαλυτότητάς τους. Η επιλογή έγινε μετά από εκτεταμένη βιβλιογραφική έρευνα στις σχετικές βάσεις δεδομένων με κριτήριο τη χαμηλή υδατοδιαλυτότητα, τα προβλήματα βιοδιαθεσιμότητας. Στο επόμενο στάδιο επιλέχθηκαν πιθανοί σταθεροποιητές, με κριτήριο τη χημική τους δομή. Επιθυμητό ήταν να ανήκουν σε όσο το δυνατόν περισσότερες χημικές κατηγορίες, ώστε να μπορεί να εντοπιστεί ποιες χημικές ομάδες συνεισφέρουν στη θραύση των κρυστάλλων και τη σταθεροποίηση του νανο-αιωρήματος. Ακολούθως, διεξήχθη εκτενής φυσικοχημικός χαρακτηρισμός, ο οποίος περιλαμβάνει τη διερεύνηση πιθανού κρυσταλλικού πολυμορφισμού, θερμο-φυσικές και μηχανικές ιδιότητες. Προσδιορίστηκε η επιφανειακή ενέργεια με τη βοήθεια μετρήσεων της γωνίας συνεπαφής και κατασκευάστηκαν οι φάκελοι διαβροχής των δραστικών ουσιών. Επιπρόσθετα, οι σταθεροποιητές, αξιολογήθηκαν, όσον αφορά τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες, το ιξώδες των διαλυμάτων τους και τη γωνία συνεπαφής αυτών με τις δραστικές φαρμακευτικές ουσίες. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιήθηκαν κατάλληλες τεχνικές όπως περίθλαση ακτίνων Χ από κόνις, φασματοσκοπία εξασθενημένης ολικής ανάκλασης υπερύθρου, οπτική θερμο-μικροσκοπία και μεθόδους θερμικής ανάλυσης. Στη συνέχεια, διεξήχθη υγρή άλεση των επιλεγέντων φαρμάκων παρουσία διαφορετικών σταθεροποιητών με ή χωρίς την παρουσία τασενεργού ουσίας, σε πλανητικό σφαιρόμυλο. Για τον εντοπισμό των σημαντικών πειραματικών παραγόντων και την επιλογή των βέλτιστων συνθηκών λειτουργίας εφαρμόστηκε στατιστικός σχεδιασμός πειραμάτων, ώστε να επιλεγούν το κατάλληλο μέγεθος σφαιριδίων, η ταχύτητα περιστροφής του θαλάμου και ο χρόνος άλεσης, το κατάλληλο είδος και η αναλογία του σταθεροποιητή. Ως κριτήρια για την καταλληλότητα των σταθεροποιητών χρησιμοποιήθηκαν: το μέγεθος σωματιδίων των νανο-αιωρημάτων, η σταθερότητα κατά την αποθήκευση και η ανασύσταση των στερεοποιημένων νανο-αιωρημάτων. Η στερεοποίηση των νανο-αιωρημάτων επιτεύχθηκε με ξήρανση δια ψεκασμού και με λυοφιλοποίηση. Τα στερεοποιημένα νανο-αιωρήματα αξιολογήθηκαν όσον αφορά τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες, την ύπαρξη πολυμορφικών μεταπτώσεων αλλά και για το μέγεθος των διασπειρόμενων νανοκρυστάλλων κατά την ανασύσταση του νανο-αιωρήματος, στο ύδωρ. Μετά τη συλλογή των επιθυμητών πειραματικών δεδομένων ακολούθησε ανάλυσή τους και αποπειράθηκε η συσχέτιση της δομής και των ιδιοτήτων των σταθεροποιητών και των δραστικών ουσιών με το μέγεθος νανοκρυστάλλων, τη σταθερότητα και την ανασύσταση των νανο-αιωρημάτων, ούτως ώστε να προσδιοριστούν οι καταλληλότεροι σταθεροποιητές για κάθε δραστική ουσία. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε βάσει της υπολογιστικής προσομοίωσης του κρυσταλλικού πλέγματος των δραστικών ουσιών. Ειδικότερα διερευνήθηκαν οι κατευθύνσεις των δυνάμεων αλληλεπίδρασης στο πλέγμα ώστε να αναγνωριστούν με ακρίβεια τα πιθανά επίπεδα ολίσθησης, τα οποία καθορίζουν και τις επιφάνειες κατά μήκος των οποίων θα επέλθει θραύση του κρυστάλλου. Ακολουθεί προσομοίωση της κρυσταλλικής μορφολογίας ώστε να εξεταστεί η δομή των κρυσταλλικών επιφανειών και να προσομοιωθεί εν συνεχεία η αλληλεπίδραση των επιφανειών αυτών με μόρια των σταθεροποιητών. Οι προσομοιώσεις πραγματοποιήθηκαν με μεθόδους υπολογιστικής χημείας, με χρήση κατάλληλου λογισμικού και παρήγαγαν σημαντικές πληροφορίες για τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ κρυσταλλικών επιφανειών και σταθεροποιητών, οι οποίες ευθύνονται για το τελικό αποτέλεσμα (διευκόλυνση της θραύσεως και σταθεροποίηση του νανο-αιωρήματος). Το προσδοκώμενο αποτέλεσμα από το στάδιο αυτό της παρούσης διδακτορικής διατριβής, είναι η κατανόηση του μηχανισμού αλληλεπίδρασης φαρμάκων-σταθεροποιητών και η εξαγωγή απλών κανόνων για την επιλογή του κατάλληλου σταθεροποιητή για κάθε δραστική ουσία, με βάση τα δομικά και φυσικοχημικά χαρακτηριστικά τους.