Prospective Macromolecular Drug Targets in Psychopharmacology
Authors: Шустов Евгений Борисович , Ким Алексей Евгеньевич 
Published: November 2022

В статье на основе анализа материалов изучения открытых баз генетических данных, сведений о генетической предрасположенности к формированию и тяжести течения ряда психических заболеваний (шизофрения, депрессия, циклотимия) и состояний зависимости от этилового спирта и опиатов выявлены перспективные макромолекулярные мишени, воздействие на которые может быть перспективным для разработки фармакологических средств генной терапии. Продемонстрировано, что полигенный характер предрасположенности к шизофрении делает нереальным решение задачи по генной диагностике и терапии этого заболевания. Генным маркером клинически значимой депрессии была статистически достоверно повышенная экспрессия гена рецептора 1 запуска естественной цитотоксичности (NCR1). Для клинически близкого состояния циклотимии генным маркером может быть гипоэкспрессия А3-аденозинового рецептора. К числу генов, являющихся маркерами предрасположенности к алкоголизму, могут быть отнесены как неспецифические для нервной системы гены (главного комплекса гистосовместимости, универсального ГТФ-связывающего рецепторного белка, мембранные транспортеры растворимых веществ), так и специфические для ЦНС гены (опиоидного рецептора, кислого лейцин-насыщенного ядерный протеина, РНК-связывающего протеина, транскрипционного фактора семейства LIM), а тяжесть токсического действия этанола в большей степени связана с полиморфизмами гена ГАМК-А рецептора. Наибольшая дифференцирующая зависимость от алкоголя способность характерна для генов H2-D1, Anp32a, Gnb1, Rbm45. Анализ геномных баз данных показал, что с предрасположенностью к опийной наркомании наиболее тесно связаны гены, кодирующие синтез рецепторных белков дельта1-опиатного рецептора. Выявленные генные маркеры имеют популяционные полиморфизмы, влияющие на психическое состояние жителей определенных этнических категорий, проживающих преимущественно в азиатской части территории РФ, что необходимо учитывать в решении задач персонифицированной и популяционной психофармакологии и фармакоэкономики. В соответствии с общими принципами генной терапии, воздействие на гиперэкс-прессированный ген может осуществляться специфическими к нему рибозимами или антисмысловыми интерферирующими микроРНК. На современном уровне развития средств генной терапии для гипоэкспрессивного состояния рецептор-зависимых процессов фармакологические подходы к их коррекции до настоящего времени не разработаны.

Having analyzed genetic databases, information about genetic predisposition to development and severe course of certain mental diseases (schizophrenia, depression, cyclothymia) and states of dependence on ethanol and opiates, we distinguish prospective macromolecular targets, the impact on the targets in question may turn out to be promising for the development of pharmacological agents for gene therapy. We demonstrate that the polygenic nature of the predisposition to schizophrenia makes it impossible to solve the problem of gene diagnosis and therapy of this disease. The statistically proved increased expression of the gene-receptor of natural cytotoxicity (NCR1) was the gene marker of clinically significant depression. For a clinically similar state of cyclothymia, hypo-expression of the A3-adenosine receptor may be the gene marker. Non-specific genes for the nervous system (the main histocompatibility complex, universal GTP-binding receptor protein, membrane transporters of soluble substances) as well as CNS-specific genes (opioid receptor, acidic leucine-saturated nuclear protein, RNA-binding protein, transcription factor of the LIM family) can be attributed to the gene markers of predisposition to alcoholism, and the severity of the toxic effect of ethanol is mostly associated with the polymorphisms of the GABA-A receptor gene. The greatest differentiating alcohol addiction is characteristic of the genes H2-D1, Anp32a, Gnb1, Rbm45. The analysis of genomic databases showed that the genes encoding the synthesis of delta1-opiate receptor proteins are most closely associated with predisposition to opiate addiction. The identified gene markers have population polymorphisms affecting the mental state of residents of certain ethnic categories living mainly in the Asian part of the territory of the Russian Federation, which must be taken into account when solving the problems of personalized and population psychopharmacology and pharmacoeconomy. In accordance with the general principles of gene therapy, the impact on the overexpressed gene can be carried out by specific ribozymes or antisense interfering microRNAs. At the current level of the development of gene therapy tools for the hypo-expressive state of receptor-dependent processes, pharmacological approaches to their correction have not been developed yet.