The contribution of meta-analytical methodology to the investigation of primary central nervous system tumors
Authors: Γεωργάκης Μάριος 
Published: September 2021

Οι πρωτοπαθείς όγκοι του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) ανήκου στις πρώτες αιτίες θανάτου λόγω καρκίνου μεταξύ των μικρότερων ηλικιακών ομάδων. Παρά την εξαιρετικά δυσμενή τους πρόγνωση, δεν υπάρχουν αποτελεσματικές θεραπείες που να σταματούν την πρόοδο της νόσου. Επομένως, κρίνεται αναγκαία η συστηματική καταγραφή της επίπτωσής τους παγκοσμίως, η αναγνώριση αιτιολογικών παραγόντων κινδύνου, καθώς επίσης και η αναγνώριση παραγόντων που επηρεάζουν την πρόγνωση και θα βοηθούσαν στην βελτιστοποίηση της χρήσης των υπαρχόντων θεραπευτικών επιλογών. Οι πρωτοπαθείς όγκοι του ΚΝΣ αποτελούν μία ετερογενή ομάδα νεοπλασμάτων με διαφορετική αιτιολογία, ιστοπαθολογία, κλινική εικόνα και πρόγνωση. Οι περισσότερες προσπάθειες για την συστηματική μελέτη της επιδημιολογίας των πρωτοπαθών όγκων του ΚΝΣ περιορίζονται εγγενώς από μικρά μεγέθη δείγματος λόγω της σχετικά μικρής επίπτωσης καθενός από τους πολυάριθμους διαφορετικούς ιστοπαθολογικούς υποτύπους. Για να αυξηθεί η στατιστική ισχύς των αναλύσεων και να ξεπεραστεί αυτός ο περιορισμός, απαιτούνται νέες προσεγγίσεις, οι οποίες θα περιλαμβάνουν μετα-αναλυτικές μεθοδολογίες και τη συνεργατική εκμετάλλευση όλων των υπάρχοντων δεδομένων σε παγκόσμιο επίπεδο.Στη παρούσα διατριβή συγκεντρώθηκαν δεδομένα από ποικίλες πηγές με σκοπό σε διαφορετικά επίπεδα αναλύσεων να διερευνηθούν χαρακτηριστικά που σχετίζονται με την περιγραφική, την αναλυτική και την κλινική επιδημιολογία των πρωτοπαθών όγκων του ΚΝΣ. Συγκεκριμένα, μετα-αναλύθηκαν δεδομένα από ένα διεθνές δίκτυο βάσεων καταγραφής νεοπλασμάτων σε 14 χώρες της Νοτιανατολικής Ευρώπης, συμπεριλαμβανομένης της Ελλάδας, καθώς και από το πρόγραμμα SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program) στις ΗΠΑ, με στόχο να υπολογιστούν η επίπτωση, οι διαχρονικές τάσεις, η θνησιμότητα και η επιβίωση των πρωτοπαθών όγκων του ΚΝΣ σε διαφορετικές ηλικιακές ομάδες, οι οποίες περιλαμβάνουν τα παιδιά (0-14 ετών) και τους έφηβους και νέους ενήλικες (15-39 ετών). Επιπλέον, αναλύσαμε δεδομένα μίας Ελληνικής μελέτης ασθενών-μαρτύρων η οποία βασίζεται σε παιδιά (0-14 ετών) με όγκους ΚΝΣ που καταγράφονται στο Πανελλήνιο Αρχείο Καταγραφής Παιδιατρικών Αιματολογικών Κακοηθειών και Συμπαγών Όγκών (Nationwide Registry for Childhood Hematological Malignancies and Solid Tumors, NARECHEM-ST) και μετα-αναλύσαμε δεδομένα της διεθνούς δημοσιευμένης βιβλιογραφίας, με σκοπό τη διερεύνηση συσχετίσεων μεταξύ πιθανών παραγόντων κινδύνου της περιγεννητικής περιόδου και της πρώιμης παιδικής ηλικίας και του κινδύνου εμφάνισης όγκων του ΚΝΣ σε παιδιά. Τέλος, κατεγράφησαν δεδομένα από όλες τις περιγραφές περιστατικών και τις σειρές ασθενών με εγκεφαλική γλοιωμάτωση, ενός σπανιότατου όγκου του ΚΝΣ με δυσμενέστατη πρόγνωση, που έχουν δημοσιευθεί στη βιοϊατρική βιβλιογραφία και πραγματοποιήθηκαν μετα-αναλύσεις σε επίπεδο ατομικών δεδομένων.Στις βάσεις καταγραφής των χωρών της Νοτιοανατολικής Ευρώπης (1990-2014) και στην βάση δεδομένων της SEER (1990-2012), εντοπίστηκαν 11 438 και 13 573 περιπτώσεις πρωτοπαθών κακοήθων όγκων του ΚΝΣ, αντίστοιχα, στην ηλικιακή ομάδα των εφήβων και ενηλίκων. Η συνολική σταθμισμένη κατά ηλικία ετήσια επίπτωση των κακοήθων πρωτοπαθών όγκων του ΚΝΣ ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερη στη Νοτιοανατολική Ευρώπη (28,1/εκατομμύριο), σε σύγκριση με την βάση του SEER στις ΗΠΑ (24,7/εκατομμύριο). Αυξανόμενες διαχρονικές τάσεις στην επίπτωση εντοπίστηκαν σε 4 βάσεις καταγραφής στη Νοτιοανατολική Ευρώπη, έναντι μίας σχετικά σταθερής επίπτωσης στη βάση του SEER. Οι δείκτες θνησιμότητας λόγω όγκων του ΚΝΣ ήταν επίσης υψηλότεροι στη Νοτιοανατολική Ευρώπη (εύρος: 11,8-18,5 θάνατοι/εκατομμύριο), συγκριτικά με τις ΗΠΑ (9,4/εκατομμύριο) με σχετικά πρωτικές τάσεις και στις δύο περιοχές. Αντιστοίχως, η επιβίωση έδειξε αυξανόμενες τάσεις κατά το διάστημα 2001-2009 τόσο στις βάσεις καταγραφής της Νοτιοανατολικής Ευρώπης, όσο και στη βάση SEER. Η 5-ετής επιβίωση ήταν εμφανώς χαμηλότερη στις βάσεις της Νοτιοανατολικής Ευρώπης (46%, έναντι 67% στη SEER), ένα έυρημα σταθερό ανεξάρτητα από την εξεταζόμενη ηλικιακή υπο-ομάδα ή τους ιστοπαθολογικούς υποτύπους. Η υψηλότερη 5-ετής επιβίωση κατεγράφη για το επενδύμωμα (76% στη Νοτιοανατολική Ευρώπη και 92% στη SEER) και η χειρότερη για το γλοιοβλάστωμα και το αναπλαστικό αστροκύτωμα (28% στη Νοτιοανατολική Ευρώπη και 37% στη SEER). Η αυξανόμενη ηλικία, το ανδρικό φύλο και η διαμονή σε αγροτικές περιοχές κατά τη διάγνωση συσχετίστηκαν με δυσμενή έκβαση και στις δύο περιοχές. Στοιχεία για τα πιλοκυτταρικά αστροκυτώματα της παιδικής ηλικίας, τα οποία αποτελούν τον πιο κοινό όγκο του ΚΝΣ στα παιδιά, εξήχθησαν επίσης από τα αρχεία καταγραφής των χωρών της Νοτιοανατολικής Ευρώπης (N=552) και τη SEER (N=2 723). Η σταθμισμένη κατά ηλικία επίπτωση των παιδικών πιλοκυτταρικών αστροκυττωμάτων κατά την περίοδο 1990-2012 υπολογίστηκε σε 4,2 νέες περιτώσεις/εκατομμύριο στη Νοτιοανατολική Ευρώπη, αλλά πολύ υψηλότερη στην περιοχή καταγραφής της SEER (8,2/εκατομμύριο). Αυξανόμενες τάσεις, εμφανέστερες κατά τα πρώτα έτη καταγραφής, παρατηρήθηκαν και στις δύο περιοχές. Η παρεγκεφαλίδα αποτελούσε την συνηθέστερη περιοχή εντόπισης των πιλοκυτταρικών αστροκυττωμάτων, εκτός από τα βρέφη (<1 έτους) όπου επικρατούσαν οι υπερσκηνιδιακές εντοπίσεις. Η 10-ετής επιβίωση ήταν 87% στη Νοτιοανατολική Ευρώπη και 96% στην βάση του SEER. Οι σημαντικότεροι αρνητικοί προγνωστικοί παράγοντες ήταν η ηλικία <1 έτους στη διάγνωση (HR: 95% CI: 3.96, [2,28-6,90]), το θήλυ φύλο (HR: 1,38, [1,01-1,88]) και η διαμονή σε αγροτικές περιοχές (HR: 2,23, [1,53-3,27]), ενώ οι μη παρεγκεφαλιδικές εντοπίσεις συσχετίστηκαν με 9 έως 12 φορές αυξημένο κίνδυνο θανάτου.Στην ελληνική μελέτη ασθενών-μαρτύρων (203 περιπτώσεις παιδιατρικών πρωτοπαθών όγκων ΚΝΣ και 406 μάρτυρες σταθμισμένοι κατά ηλικία και φύλο), ο υποβοηθούμενος με εμβρυουλκία τοκετός συσχετίστηκε με αυξημένο (OR: 7,82, [2,18-28,03]), ενώ η καισαρική τομή με μειωμένο (OR: 0,67 , [0,45-0,99]) κινδύνο για όγκους ΚΝΣ παιδικής ηλικίας, σε σύγκριση με τον φυσιολογικό αυθόρμητο κολπικό τοκετό. Η μητρική κατανάλωση κατανάλωση αλκοόλ κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (OR: 2,35, [1,45-3,81]) και το ιστορικό διαβίωσης σε φάρμα (OR: 4,98, [2,40-10,32]) συσχετίστηκαν με υψηλότερες πιθανότητες εμφάνισης παιδικών όγκων του ΚΝΣ. Αντίθετα, η αυξανόμενη σειρά γέννησης του παιδιού συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο (OR για το 2ο έναντι του 1ου παιδιού: 0,60, [0,40-0,89] και OR για 3ο έναντι 1ου: 0,34, [0,18-0,63]). Το βάρος κατά τη γέννηση δεν έδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τους όγκους του ΚΝΣ σε αυτό το δείγμα (OR ανά 500 g: 1,15, [0,92-1,44]). Σε συστηματική ανασκόπηση, κατά την οποία πραγματοποιήθηκε διαλογή> 5 000 άρθρων, εντοπίσαμε 41 μελέτες (Ν=53 167 περιπτώσεις όγκων του ΚΝΣ), οι οποίες διερευνούσαν τη συσχέτιση μεταξύ ανθρωπομετρικών μετρήσεων κατά τη γέννηση και κινδύνου πρωτοπαθών όγκων του ΚΝΣ. Στην μετα-ανάλυση, το βάρος γέννησης> 4 000 γρ. συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο παιδικών όγκων του ΚΝΣ (OR: 1,14, [1,08-1,20]). Ο κίνδυνος ήταν υψηλότερος για τα αστροκυττώματα και τους εμβρυϊκούς όγκους. Αυξημένος κίνδυνος για όγκους ΚΝΣ παρατηρήθηκε επίσης μεταξύ των παιδιών που γεννήθηκαν με μεγάλο για την ηλικία κύησης βάρος (OR: 1,12, [1,03-1,22]). Ακόμη, σε μια συστηματική ανασκόπηση, διερευνήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ της εποχικότητας των γεννήσεων και του κινδύνου εμφάνισης όγκων του ΚΝΣ. Οκτώ από τις 10 μελέτες σε παιδιά έναντι 4 από τις 8 στους ενήλικες έδειξαν κάποιες στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της εποχικότητας των γεννήσεων και όγκων του ΚΝΣ, δείχνοντας μια συσσώρευση γεννήσεων κυρίως κατά τους φθινοπωρινούς και χειμερινούς μήνες. Για να διερευνήσουμε περαιτέρω αυτό το ερώτημα, δεδομένα από περιστατικά πρωτοπαθών όγκων του ΚΝΣ (N=6 014) εξήχθησαν από τα αρχεία καταγραφής νεοπλασμάτων στις βάσεις της Νοτιοανατολικής Ευρώπης (1983-2015). Τα παιδιά που γεννήθηκαν κατά τη διάρκεια του χειμώνα παρουσίασαν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης όγκων του ΚΝΣ, και συγκεκριμένα όγκων εμβρυϊκής προέλευσης (IRR: 1,13, [1,01-1,27]). Το εύρημα αυτό ήταν υσχυρότερο μεταξύ των αγοριών (IRR: 1,24, [1,05-1,46]), και ειδικά για όγκους που διαγιγνώστηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 5 ετών ζωής (IRR: 1,33 [1,03-1,71]).Εξετάστηκαν ακόμη οι δείκτες επίπτωσης και επιβίωσης της εγκεφαλικής γλοιωμάτωσης με βάση τα δεδομένα από την πληθυσμιακή βάση καταγραφής του SEER, που λειτουργεί στις ΗΠΑ (176 περιπτώσεις κατά την περίοδο 1973-2012). Η ετήσια σταθμισμένη κατά ηλικία επίπτωση της εγκεφαλικής γλοιωμάτωσης σε αυτόν τον πληθυσμό υπολογίστηκε σε 0,1 περιπτώσεις/ εκατομμύριο. Η εγκεφαλική γλοιομάτωση εμφανίζονταν σε ολόκληρο το ηλικιακό φάσμα (εύρος 1-98 ετών), αλλά παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση (0,43/εκατομμύριο) στους ηλικιωμένους (≥65 ετών). Παρατηρήθηκε μια ελαφρά υπεροχή της επίπτωσης στους άνδρες. Η μέση συνολική επιβίωση ήταν 9 μήνες και η 5-ετής επιβίωση 18%. Η αύξηση της ηλικίας, ο μη περιορισμός του αρχικού όγκου στα εγκεφαλικά ημισφαίρια και η αγροτική κατοικία κατά τη διάγνωση, αναγνωρίστηκαν ως αρνητικοί προγνωστικοί παράγοντες. Διενεργήθηκε επίσης μια συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση για δημοσιευμένες αναφορές περιστατικών και σειρές ασθενών με ιστολογικά επιβεβαιωμένη εγκεφαλική γλοιωμάτωση και πραγματοποιήσαμε εξαγωγή κλινικών, διαγνωστικών, νευροαπεικονιστικών, ιστοπαθολογικών, μοριακών δεδομένων και δεδομένων επιβίωσης σε ατομικό επίπεδο ανά ασθενή. Συνολικά εντοπίστηκαν 274 μελέτες, οι οποίες περιελάμβαναν δεδομένα για 1 648 ασθενείς (59% άνδρες, μέση ηλικία 43,6 ετών). Οι επιληπτικές κρίσεις (50%) ήταν το συνηθέστερα αναφερόμενο σύμπτωμα κατά τη διάγνωση, ακολουθούμενες από την κεφαλαλγία (36%), την έκπτωση νοητικών λειτουργιών (32%) και τα εστιακά κινητικά ελλείμματα (32%). Παρατηρήθηκε αμφοτερόπλευρη συμμετοχή των δύο ημισφαιρίων στο 65%, διήθηση των υποσκηνιδιακών περιοχών στο 30% και η παρουσία εστιακής μάζας που προσλαμβάνει σκιαγραφικό στη μαγνητική τομογραφία (MRI, τύπος II) στο 31% των περιπτώσεων. Η απεικόνιση με MRI (εκτεταμένες αλλιοώσεις σήματος αυξημένης έντασης σε αλληλουχίες T2/FLAIR) και η μαγνητική φασματοσκοπία (αυξημένα επίπεδα χολίνης, κρεατινίνης και μυοϊνοσιτόλης, μειωμένα επίπεδα Ν-ακετυλασπαρτικού οξέος) έδειξαν εξαιρετικά σταθερά διαγνωστικά ευρήματα. Τα χαμηλού βαθμού και αναπλαστικά αστροκυττώματα ήταν οι πλέον διαδεδομένοι διαγνωστικοί υπότυποι, αλλά αναφέρθηκαν χαρακτηριστικά οποιασδήποτε ιστολογίας (αστροκυτταρική, ολιγοδενδρογλοιακή, ολιγοαστροκυτταρική) και βαθμού (ΙΙ-IV). Μεταξύ των μοριακών αλλοιώσεων, η μετάλλαξη του IDH και η μεθυλίωση του υποκινητική του MGMT ήταν οι συχνότερα αναφερθείσες. Η μέση συνολική επιβίωση και η ελεύθερη πρόοδου νόσου επιβίωση ήταν 13 και 10 μήνες, αντίστοιχα. Η 5-ετής συνολική και ελεύθερη πρόοδου νόσου επιβίωση υπολογίστηκαν σε 18% και 13%, αντίστοιχα. Ηλικία ≥65 ετών στη διάγνωση, όγκος υψηλού βαθμού κακοήθειας, τύπου II εγκεφαλική γλοιωμάτωση, μεγαλύτερο εύρος συμπτωμάτων κατά τη διάγνωση, εστιακά νευρολογικά ελλείμματα, σημεία παρεγκεφαλιδικής προσβολής, απεικονιστική εκτεταμένη διήθηση του ΚΝΣ, βαθμολογία <70 στην κλίμακα λειτουργικότητας του Karnofsky, πρόσληψη σκιαγραφικού στην MRI, η συμμετρική αμφοτερόπλευρη προσβολή του ΚΝΣ και αυξημένος δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού (Κi67> 5%) ήταν ανεξάρτητοι παράγοντες αυξημένου κινδύνου για χειρότερη πρόγνωση. Αντίθετα, η εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων κατά τη διάγνωση, η παρουσία της μετάλλαξης του IDH στα κύτταρα του όγκου και η μεθυλίωση του υποκινητή του MGMT συσχετίστηκαν με παρατεταμένη επιβίωση. Η χημειοθεραπεία και η χειρουργική εκτομή συνδέθηκαν με βελτιωμένη έκβαση, ενώ η ακτινοθεραπεία είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία δεν ήταν ανώτερη από την αποκλειστική χημειοθεραπεία. Μεταξύ 182 παιδιών με εγκεφαλική γλοιομάτωση (0-18 ετών, 63% αγόρια), η μεθυλίωση του υποκινητή του MGMT, οι μεταλλάξεις του IDH και η συν-διαγραφή των χρωμοσωμικών περιοχών 1p/19q ήταν λιγότερο συνηθισμένες μοριακές αλλοιώσεις, σε σύγκριση με την εγκεφαλική γλοιωμάτωση των ενηλίκων. Στην παιδική εγκεφαλική γλοιωμάτωση, η ηλικία >4 ετών στη διάγνωση, η εκτεταμένη διείσδυση του ΚΝΣ στην απεικόνιση, συμπτώματα συμβατά με ελλείμματα συντονισμού και η έκπτωση των γνωσιακών λειτουργιών ήταν παράγοντες που συσχετίστηκα ανεξάρτητα με χειρότερη πρόγνωση. Εξετάζοντας τη συσχέτιση μεταξύ εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων κατά τη διάγνωση και της βελτιωμένης επιβίωσης, διαπιστώθηκε ότι οι μεταλλάξεις του IDH, ένας ευνοϊκός προγνωστικός δείκτης, συσχετίζονται με αυξημένη επίπτωση επιληπτικών κρίσεων, ένα εύρημα συμβατό με τη βιβλιογραφία για άλλα γλοιώματα.Συμπερασματικά, με την αξιοποίηση δεδομένων από πληθυσμιακές βάσεις καταγραφής νεοπλασμάτων στη Νοτιοανατολική Ευρώπη και τις ΗΠΑ, πρωτογενών δεδομένων από μελέτες στον Ελληνικό πληθυσμό, δεδομένων από δημοσιευμένες προοπτικές μελέτες και μελέτες ασθενών-μαρτύρων, καθώς και δεδομένων από αναφορές περιπτώσεων και σειρές ασθενών, με αυτή τη διατριβή επιχειρήθηκε η διερεύνηση ζητημάτων σχετικών με όλες τις πτυχές της επιδημιολογίας των πρωτοπαθών όγκων του ΚΝΣ. Παρουσιάστηκε η συνολική εικόνα της επίπτωσης και της επιβίωσης των κακοήθων όγκων του ΚΝΣ στην ηλικιακή ομάδα 15-39 ετών στη Νότιαοανατολική Ευρώπη και συγκρίσεις με τις ΗΠΑ, καθώς και η επιδημιολογία του παιδικού πιλοκυτταρικού αστροκυττώματος, του συχνότερου πρωτοπαθούς όγκου του ΚΝΣ στην παιδική ηλικία. Εντοπίστηκαν συσχετίσεις μιας σειράς περιγεννητικών και πρώιμων παραγόντων κινδύνου με την εμφάνιση πρωτοπαθών όγκων ΚΝΣ στα παιδιά και τους ενήλικες. Τέλος, πραγματοποιήθηκε η πρώτη συστηματική καταγραφή της περιγραφικής επιδημιολογίας, καθώς και των διαγνωστικών και προγνωστικών χαρακτηριστικών της εγκεφαλικής γλοιωμάτωσης, ενός εξαιρετικά σπάνιου, επιθετικού και θανατηφόρου όγκου του ΚΝΣ με μέχρι στιγμής άγνωστη αιτιολογία και κλινική συμπεριφορά.