Новые варианты в генах компонентов соединительной ткани у пациента с аневризмой восходящего отдела аорты
Authors: Шипулина С.А. , Гончарова И.А. , Слепцов А.А. , Панфилов Д.С. , Лелик Е.В. , Козлов Б.Н. , Назаренко М.С. 
Published: October 2024

Введение. Наряду с известными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как мужской пол, артериальная гипертензия и курение, предрасположенность к развитию аневризмы восходящей аорты (АВА) в значительной степени определяют и генетические факторы. Зачастую генетическая предрасположенность обусловлена вариантами в генах компонентов соединительной ткани, функционирования гладкомышечных клеток, сигнального пути TGF-β. Однако на сегодняшний день не разработана панель генетических маркеров, рекомендованная для оценки риска развития спорадических случаев АВА. Цель: поиск клинически значимых генетических вариантов у пациента со спорадической формой АВА методом массового параллельного секвенирования. Методы. У пациента (48 лет, диаметр восходящей части аорты 50 мм) проведен поиск редких генетических вариантов (частота минорного аллеля <1%), локализованных в экзонах 53 генов наследственных и синдромальных форм АВА. Секвенирование клинического экзома выполнено на платформе SOPHiA GENETICS. Аннотация вариантов была выполнена с использованием программы ANNOVAR. Классификацию вариантов по степени патогенности проводили согласно стандартам и рекомендациям Американской коллегии медицинской генетики и геномики (ACMG) с использованием инструмента VarSome. Валидацию идентифицированных вариантов осуществляли методом секвенирования по Сэнгеру. Результаты. У пациента выявлено три варианта с неясной клинической значимостью в генах FBN1 − c.C7841T (p.A2614V), COL3A1 − c.A2498T (p.K833I), и PLOD3 − c.G833A (rs1041461490, p.G278D). Все найденные варианты идентифицированы при данной патологии впервые. Два варианта локализованы в генах с доказанным максимальным эффектом мутаций на развитие патологии (FBN1, COL3A1). Третий ген PLOD3 связан с заболеваниями восходящей аорты на основании экспериментальных исследований, однако в клинической практике его роль в развитии АВА до сих пор не установлена. Выводы. Спорадические АВА развиваются с вовлечением тех же патогенетических путей, что наследственные и синдромальные формы. Тем не менее, паттерн найденных генетических вариантов при спорадических случаях уникален. Для выявления этих особенностей у больных со спорадическими АВА требуется генетическое тестирование по расширенной панели, разработка которой является актуальной прикладной задачей современной медицины.

Background. Along with common risk factors for cardiovascular disease (male gender, hypertension, smoking) the predisposition to the development of ascending aortic aneurysm is also largely determined by genetic factors. The genetic variants underlying the development of ascending aortic aneurysm are localized in the genes of connective tissue components, smooth muscle cell function, and the TGF-β signaling pathway. However, to date, a panel of genetic markers recommended for assessing the risk of developing sporadic cases of ascending aortic aneurysm has not yet been fully developed. Aim: to determine clinically significant genetic variants in a patient with a sporadic ascending aortic aneurysm using the massively parallel sequencing. Methods. We searched for rare genetic variants (minor allele frequency <1%) localized in exons of 53 genes of hereditary and syndromic forms of ascending aortic aneurysm in peripheral blood DNA of a patient (48 years old, diameter of the ascending aorta 50 mm). Clinical exome sequencing was performed on the SOPHiA GENETICS platform. Variant annotation was performed using the ANNOVAR program. Classification of variants according to the degree of pathogenicity was carried out according to the standards and recommendations of the American College of Medical Genetics (ACMG) using the VarSome tool with further validation of identified variants by Sanger sequencing. Results. The sequencing revealed three variants of uncertain significance (VUS) in the following genes: FBN1 c.C7841T (p.A2614V), COL3A1 c.A2498T (p.K833I), and PLOD3 c.G833A (rs1041461490, p.G278D). Detected variants were not previously reported in relation with ascending aortic aneurysm. Two variants are localized in genes with a proven maximum effect of mutations on the development of ascending aortic aneurysm (FBN1, COL3A1). The third gene, PLOD3, is associated with diseases of the ascending aorta based on experimental studies, but in clinical practice its role in the development of ascending aortic aneurysm has not yet been established. Conclusion. Sporadic ascending aortic aneurysms have the same underlying pathogenic pathways as hereditary and syndromic forms. However, the combination of genetic variants found in sporadic cases is unique. To identify these distinctive features in patients with sporadic ascending aortic aneurysm genetic testing using an advanced panel is required. The development of extended genetic panel is a challenge for specialists in cardiogenetics.