Pathogenesis of ureteral dysfunction and compensatory mechanisms of small stone passage: the role of purinergic signaling
Authors: Баринов Э.Ф. , Малинин Ю.Ю. , Григорян Х.В. 
Published: October 2022

Цель исследования - определение роли пуриновых Р2Х1-, Р2Y-рецепторов и аденозинового А2А-рецептора в патогенезе дисфункции мышечной оболочки и развитии компенсаторных механизмов, обеспечивающих трафик мелких конкрементов в средней трети мочеточника. Методика. Исследование включало 58 пациентов, получавших стандартную литокинетическую терапию в связи с локализацией мелких конкрементов (≤6 мм) в средней трети мочеточника. По данным визуализационного контроля когорту больных распределили на две группы: с эффективной (1-я группа) и неэффективной (2-я группа) элиминацией конкрементов. Анализ функциональной активности рецепторов, модулирующих перистальтику мочеточника, выполнили in vitro на суспензии тромбоцитов. Использовали агонисты: АТФ, АДФ, аденозин (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Германия) в концентрациях ЕС50, вызывающих агрегацию на уровне 50% у здоровых лиц. Оценку агрегации тромбоцитов проводили турбидиметрическим методом на анализаторе ChronoLog (США). Результаты. На этапе госпитализации у пациентов обеих групп выявлена нормореактивность пуриновых Р2 и Р1 рецепторов. Через 4-6 сут ЛКТ в 1-й группе появлялась гиперреактивность Р2Х1- и Р2Y-рецепторов, реактивность А2А-рецептора сохранялась на уровне нормореактивности; через 7-9 сут в процессе элиминация конкрементов наблюдался прирост активности Р2Х1-рецептора (р<0,001). Данный кластер активности пуриновых рецепторов может обеспечить усиление сократительной активности гладкомышечных клеток при сохранении их базальной релаксации, что, вероятно, является оптимальным для трафика мелких конкрементов в средней трети мочеточника. Во 2-й группе в течение 4-6 сут на фоне нормореактивности Р2Х1-рецептора возрастала активность Р2Y-рецепторов и А2А-рецептора; кластер активности рецепторов не изменился через 7-9 сут. Следовательно, для эффективной элиминации мелких конкрементов характерна гиперреактивность Р2Х1-рецептора и нормореактивность А2А-рецептора, при неэффективной - нормореактивность Р2Х1-рецептора и гиперреактивность А2А-рецептора. Повышение активности А2А-рецептора может быть фактором риска нарушения трафика мелких конкрементов в средней трети мочеточника вследствие ограничения сократительной активности мышечной оболочки. Заключение. При локализации мелких конкрементов в средней трети мочеточника выявленные особенности пуринергической сигнализации могут трактоваться как свидетельство модуляции внутриклеточного уровня Са2+ в гладкомышечных клетках, позволяющей оптимизировать фазы сокращения и расслабления мышечной оболочки мочеточника.

Аim: To establish the roles of purine P2X1 and P2Yreceptors and the adenosine A2A-receptor in the pathogenesis of muscular dysfunction and the formation of compensatory mechanisms that propel small stones from the middle third of the ureter. Methods. The study included 58 patients who underwent standard lithokinetic therapy (LKT) due to the localization of small calculi (≤6 mm) in the middle third of the ureter. According to the imaging data, the patients were divided into two groups: Group 1 with effective and Group 2 with ineffective elimination of calculi. The study of receptor activity that modulate the ureteral motility was performed in vitro on platelet suspensions. The following agonists were used: ATP, ADP, and adenosine (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Germany) at concentrations causing 50% platelet aggregation in healthy individuals (EC50). Platelet aggregation was assessed by the turbidimetric method on a ChronoLog analyzer (USA). Statistical analysis was carried out using the MedCalc package. Results. At hospitalization, normoreactivity of purine P2 and P1 receptors was observed in patients of both groups. After 4-6 days of LKT, hyperreactivity of P2X1 and P2Y receptors developed in Group 1, but the reactivity of the A2A receptor remained normal. After 7-9 days during the process of calculus elimination, the P2X1 receptor activity was increased (p<0.001). This activity of purine receptors can provide an increase in the contractile activity of smooth muscle cells while maintaining their basal relaxation. This is probably optimal for the small stone passage in the middle third of the ureter. In Group 2, during 4-6 days, the P2X1 receptor reactivity remained normal, but the activity of the P2Y receptor and the A2A receptor increased. This receptor activity did not change after 7-9 days. Therefore, the effective elimination of small calculi is associated with the hyperreactivity of the P2X1 receptor and the normoreactivity of the A2A receptor, whereas ineffective elimination is characterized by the normoreactivity of the P2X1 receptor and hyperreactivity of the A2A receptor. An increased activity of the A2A receptor may be a risk factor for stopping the small stone passage in the middle third of the ureter due to the restricted contractile activity of the muscle layer. Conclusion. When small calculi are localized in the middle third of the ureter, the changes in purinergic signaling can be interpreted as evidence of intracellular Ca2+ modulation in smooth muscle cells, which allows optimization of contraction and relaxation phases of the ureter muscle layer.