DNA damage-driven chromatin changes and immunometabolism
Authors: Παπαδόγκωνας Γεώργιος 
Published: June 2024

Η κατάλληλη χωροχρονική ανάπτυξη πολυάριθμων κυτταρικών σειρών του ανοσοποιητικού συστήματος βρίσκεται στο επίκεντρο των έμφυτων και επίκτητων ανοσολογικών αποκρίσεων. Πολλές ερευνητικές προσπάθειες έχουν καταδείξει τη σημασία του επιγενετικού και μεταγραφικούελέγχου στον καθορισμό των κυτταρικών σειρών. Οι μεταγραφικοί παράγοντες και οιαναδιαμορφωτές της χρωματίνης ρυθμίζουν αναπτυξιακά σημαντικά σύνολα γονιδίων στη ρύθμιση του καθορισμού της κυτταρικής σειράς. Για να συμβεί αυτό, οι καθόλικοι και οι ειδικοί για τον ιστό παράγοντες συνεργάζονται με ρυθμιζόμενο τρόπο για τον έλεγχο της δομής της χρωματίνης. Η SATB1 (ειδική πρωτεΐνη 1 πρόσδεσης πλούσιας σε ΑΤ) είναι ένας ιστό-ειδικός οργανωτής και ρυθμιστής του γονιδιώματος που ελέγχει τόσο τις αλληλεπιδράσεις της χρωματίνης σε μακρά όσο και σε μικρή εμβέλειας απόσταση. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι η SATB1 συνεργάζεται με τις προαναφερθείσες μεταβλητές, γεφυρώνοντας την καθόλικη με την ειδική για τον ιστό γονιδιακή ρύθμιση. Αντιπροσωπευτικοί γονιδιωματικοί τόποι που ρυθμίζονται στενά από επιγενετικές τροποποιήσεις και το συνολικό τοπίο της χρωματίνης είναι οι τόποι Tcr στα Τ κύτταρα. Κατά τη διάρκεια της διαφοροποίησης των Τ κυττάρων στο θύμο, η συνεχώς μεταβαλλόμενη δομή της χρωματίνης επιτρέπει την επιτυχή και έγκαιρη μεταγραφή τους, εξασφαλίζοντας την παραγωγή μιας τεράστιας σειράς μεταγράφων. Αυτό το ποικίλο πλήθος μεταγράφων συνδέεται με τη διαδικασία του ανασυνδυασμού V(D)J, επιτρέποντας το σχηματισμό λειτουργικών υποδοχέων Τ στην επιφάνεια των Τ-κυττάρων που ωριμάζουν, οι οποίοι θα διευκολύνουν την επιβίωση του οργανισμού και την ομοιόσταση που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα. Είναι σαφές ότι οι αλλαγές στην τρισδιάστατη οργάνωση του γονιδιώματος είναι κρίσιμες για τον φυσιολογικό σχηματισμό και τη λειτουργία των κυττάρων και η διαταραχή αυτών των αυστηρά ελεγχόμενων διαδικασιών μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές διαταραχές που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτή η προηγούμενη επιστημονική γνώση μας επέτρεψε να εμπνευστούμε για τη μελέτη μας, η οποία διερεύνησε την αλληλεπίδραση μεταξύ του SATB1 και του ανασυνδυασμού V(D)J και αξιολόγησε τον τρόπο με τον οποίο αυτός ο βασικός μεταγραφικός παράγοντας ρυθμίζει το επιγενετικό τοπίο και στρατολογεί παράγοντες τροποποίησης της χρωματίνης για την επιτυχή αλλαγή της γονιδιωματικής διαμόρφωσης. Βάσει προηγούμενων ευρημάτων, ο SATB1 φάνηκε να μεσολαβεί στη δημιουργία βρόχων μεγάλης εμβέλειας εντός του τόπου Tcra στα θυμοκύτταρα DPγια τη διευκόλυνση της μεταγραφής. Ως εκ τούτου, η τρέχουσα έρευνά μας επικεντρώθηκε στον τρόπο με τον οποίο η μείωση των επιπέδων έκφρασης SATB1 επηρεάζει το δυναμικό ανασυνδυασμού V(D)J εντός αυτού του τόπου. Η ομάδα μας προτείνει έναν ενδιαφέροντα μηχανισμό στον οποίο ο SATB1 διαδραματίζει έναν απαραίτητο ρόλο ρυθμίζοντας τον σχηματισμό σημάτων μετα-μεταφραστικής τροποποίησης στον τόπο Tcra, ο οποίος με τη σειρά του θαεπιτρέψει την πραγματοποίηση του ανασυνδυασμού V(D)J. Η χρήση ενός μοντέλου SATB1 cKO τοmοποίο εμφανίζει αυτοάνοσο φαινότυπο ήταν απαραίτητη για τη διεξαγωγή αυτού του έργου. Με τη χρήση μοντέλων ποντικού, στοχεύσαμε να προτείνουμε ένα μηχανισμό για την κατανόηση τηςβάσης της ανάπτυξης αυτοάνοσων διαταραχών και να παράσχουμε στη μελλοντική έρευνα έναν πιθανό μοριακό στόχο που μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην καταπολέμηση αυτών των ολοένα και πιο διαδεδομένων διαταραχών.