The genetic basis of complex diseases
Authors: Τσέτσος Φώτιος 
Published: September 2021

Στην παρούσα διατριβή παρουσιάζονται προσπάθειες να αναλυθεί η γενετική συνιστώσα πολυπαραγοντικών ασθενειών, και κυρίως το Σύνδρομο Τουρέτ και ο Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 2. Το Σύνδρομο Τουρέτ είναι μια σύνθετη νευροψυχιατρική διαταραχή που εμφανίζεται κατά την παιδική ηλικία και χαρακτηρίζεται από πολλαπλά κινητικά και φωνητικά τικ, και η συχνότητα εμφάνισής του σε Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς ποικίλει μεταξύ 0.3-1%. Ο Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 2 είναι ο μεγαλύτερος υπότυπος του Σακχαρώδους Διαβήτη και έχει συχνότητα ~8% στην Ευρώπη.Επειδή η γενετική ανάλυση μπορεί να επηρεαστεί σημαντικά από το γενετικό υπόβαθρο των λαών που μελετούνται, είναι σημαντικό να γνωρίζουμε την γενετική δομή των μελετηθέντων λαών, καθώς και τις γενετικές διαφορές μεταξύ τους. Βρίσκουμε ότι ο Ελλαδικός χώρος ήταν μια από τις κύριες πύλες εισόδου των νεολιθικών ανθρώπων, με μια γενετική διαβάθμιση που οδηγεί από εκτός της Ευρώπης μέχρι εντός της Ευρώπης. Μελετήσαμε και την πληθυσμιακή υποδομή του Πελοποννησιακού και του Κρητικού πληθυσμού, όπου διαπιστώσαμε την ύπαρξη γενετικά απομονωμένων ομάδων, καθώς και τη στενότερη σχέση του Ελληνικού πληθυσμού με τους νοτιο-Ευρωπαϊκούς λαούς της Μεσογείου, κυρίως με τους Ιταλούς.Για το Σύνδρομο Τουρέτ παρουσιάζεται μια δια-διαταραχική μετα-ανάλυση μεταξύ του Συνδρόμου Τουρέτ και της Διαταραχής Ελλειμματικής Προσοχής και Υπερκινητικότητας, χρησιμοποιώντας τα περιγραφικά αποτελέσματα από τις τελευταίες μελέτες συσχετισμού σε εύρος γονιδιώματος. Ανακαλύπτουμε 19 στατιστικώς σημαντικούς δείκτες, με τα κορυφαία σήματα στο γονίδιο TBC1D7, το οποίο έχει εμπλακεί στη γενετική βάση της ημικρανίας. Διεξήγαμε επίσης τη δεύτερη μεγάλης κλίμακας μελέτη συσχετισμού σε εύρος γονιδιώματος σε ~10.000 δείγματα Ευρωπαϊκής και Εβραϊκής καταγωγής, με δυο σημαντικά σήματα, ένα στο γονίδιο FLT3, το οποίο έχει βρεθεί σε περιπτώσεις λευχαιμίας και έχει συσχετισθεί με νευροτροφικούς παράγοντες, και ένα σε ένα μακρύ μη κωδικεύον RNA το οποίο έχει άγνωστο μέχρι στιγμής ρόλο. Επίσης αναγνωρίσαμε μοτίβα μεταγραφικών παραγόντων στην περιοχή των γονιδίων που απέκτησαν ισχυρό συσχετισμό με τη διαταραχή, δίνοντας μια επιπλέον διάσταση στη γνώση μας για το περίπλοκο δίκτυο αλληλεπιδράσεων που υφέρπει της διαταραχής.Στον Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2, εξερευνούμε την γενετική αρχιτεκτονική του μέσω μιας μελέτης συσχετισμού εύρους γονιδιώματος σε περίπου 2000 δείγματα ελληνικής καταγωγής. Ανιχνεύσαμε ένα σήμα στα όρια της σημαντικότητας σε εύρος γονιδιώματος στο γονίδιο UGT2B10, το οποίο είναι ένα γονίδιο που εμπλέκεται στον μεταβολισμό ενδογενών και εξωγενών παραγόντων και εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ. Σε υποομάδα των δειγμάτων που χαρακτηριζόταν από διαβήτη, με διακριτικό χαρακτηριστικό την ύπαρξη ή μη διαβητικής νεφροπάθειας, ανιχνεύσαμε σήμα που ξεπερνούσε τα όρια της σημαντικότητας σε εύρος γονιδιώματος στο γονίδιο SNX27, το οποίο εμπλέκεται στην ανακύκλωση διαμεμβρανικών πρωτεϊνών του κυττάρου. Η μελέτη μας ήταν η πρώτη μελέτη σε εύρος γονιδιώματος για το Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 στον Ελληνικό πληθυσμό. Η μελέτη αυτή, καθοδηγούμενη από τις έρευνές μας πάνω στη γενετική δομή του Ελληνικού πληθυσμού, μας επέτρεψε να αποκτήσουμε νέες γνώσεις για τη γενετική αρχιτεκτονική της διαταραχής, καθώς και για τη διαβητική νεφροπάθεια.