Σιωπηλά έμφρακτα εγκεφάλου και θρομβοφιλική διάθεση σε παιδιά, εφήβους και νεαρούς ενήλικες με ενδιάμεση β-μεσογειακή αναιμία και άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες
Authors: Τέλη Αικατερίνη 
Published: August 2021

Η αύξηση της επιβίωσης στη β μεσογειακή αναιμία (ΜΑ), έχει οδηγήσει στην αναγνώριση επιπλοκών που παλαιότερα δεν ήταν γνωστές, όπως τα θρομβοεμβολικά επεισόδια (ΘΕΕ). Η μεγάλη συχνότητα ΘΕΕ, αλλά και η διαπίστωση διαταραχών αιμόστασης σε ασυμπτωματικούς ασθενείς, οδήγησε στην αναγνώριση μίας χρόνιας κατάστασης υπερπηκτικότητας στη β ΜΑ. Ένα από τα κύρια όργανα που προσβάλλονται από τη θρομβοεμβολική νόσο είναι το ΚΝΣ, με εκδήλωση ισχαιμικών και αιμορραγικών εγκεφαλικών εμφράκτων. Επιπρόσθετα τα τελευταία χρόνια, σε περιορισμένο αριθμόβιβλιογραφιών, αναφέρεται ανίχνευση σιωπηλών εγκεφαλικών εμφράκτων (ΣΕΕ) σε νευροαπεικονιστικό έλεγχο ασυμπτωματικών ασθενών με ενδιάμεση ΜΑ. Η εμφάνιση ΣΕΕ συσχετίζεται με το αρνητικό ιστορικό μεταγγίσεων, τα χαμηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης και την πρόοδο της ηλικίας, καθώς εμφανίζεται σε ασθενείς ηλικίας άνω των 20 ετών. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση παρουσίας ΣΕΕ σε νεαρούς ασθενείς με ενδιάμεση μεσογειακή αναιμία και άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες, καθώς και η χρήση λιγότερο επεμβατικών, νευροφυσιολογικών ή νευροψυχολογικών μεθόδων, πλην των συνήθως χρησιμοποιούμενων νευροαπεικονιστικών (MRI και MRA), στην ανίχνευση υποκλινικών διαταραχών του ΚΝΣ. Σκοπός της μελέτης επίσης ήταν ο καθορισμός της συχνότητας των κληρονομικών ή επίκτητων διαταραχών πήξης στον πληθυσμό αυτό των ασθενών και η διερεύνηση πιθανής συσχέτισης μεταξύ των βλαβών του ΚΝΣ και των διαταραχών της πήξης. Για το σκοπό αυτό μελετήθηκαν 32 ασθενείς ηλικίας 4-21 ετών, οι οποίοι παρακολουθούνταν στην Μονάδα Μεσογειακής Αναιμίας του ΓΝΘ «Ιπποκράτειο». Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε 3 ομάδες, στην ομάδα Α εξετάστηκαν 25 ασθενείς με ενδιάμεση ΜΑ, στην ομάδα Β εξετάστηκαν 6 ασθενείς με αιμοσφαιρινοπάθεια Η και στην ομάδα Γ ένας ασθενής με αιμοσφαιρινοπάθεια Ο. Στην ομάδα μελέτης διενεργήθηκε έλεγχος κληρονομικών και επίκτητων διαταραχών πήξης, νευροαπεικονιστικός έλεγχος με μαγνητική τομογραφία (MRI) και αγγειογραφία (MRA) εγκεφάλου, νευροφυσιολογικός έλεγχος με ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ), ακουστικά (BAEP), οπτικά (VEP), σωματοαισθητικά (SEP) προκλητά δυναμικά και διακρανιακό Doppler (TCD). Οι ασθενείς 6-16 ετών υποβλήθηκαν επιπλέον σε έλεγχο του νοητικού τους πηλίκου με τη μέθοδο Wechsler Intelligence Scales for Children III. Ο έλεγχος του πηκτικού μηχανισμού ανέδειξε διαταραχή στους φυσικούς αναστολείς πήξης, με χαμηλή δραστικότητα πρωτεΐνης C και S, καθώς και δείκτες παραγωγής θρομβίνης και ινώδους, με αυξημένα επίπεδα συμπλέγματος θρομβίνης-αντιθρομβίνης (TAT), τμήματος προθρομβίνης (F1+2) και d- dimmers στις ομάδες Α και Β. Αυξημένα επίπεδα ΤΑΤ παρουσίασε και ο ασθενής με αιμοσφαιρινοπάθεια Ο. Τα παραπάνω δεδομένα υποδεικνύουν την ύπαρξη διαταραχών αιμόστασης, ήδη από την παιδική ηλικία, ασθενών με μη μεταγγισιοεξαρτώμενα θαλασσαιμικά σύνδρομα. Τα αποτελέσματα αυτά συμφωνούν με τη διεθνή βιβλιογραφία, όσον αφορά στους ασθενείς με ενδιάμεση β ΜΑ, ενώ αντίστοιχα δεδομένα για ασθενείς με αιμοσφαιρινοπάθεια Η και Ο δεν υπάρχουν έως σήμερα. Όσον αφορά στον έλεγχο των θρομβοφιλικών μεταλλάξεων της μεθυλενοτετραϋδροφολικής ρεδουκτάσης (MTHFR C677T), του παράγοντα VLeiden και της προθρομβίνης G20210A, τα ποσοστά μεταλλάξεων που ανιχνεύθηκαν στους ασθενείς της ομάδας Α, ήταν μεγαλύτερα από αυτά που αναφέρονται στον Ελληνικό πληθυσμό, προσθέτοντας έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου στην κατάσταση υπερπηκτικότητας των ασθενών με ενδιάμεση ΜΑ. Όσον αφορά στους ασθενείς με άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες, τομικρό δείγμα ασθενών δεν επιτρέπει την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Ο νευροαπεικονιστικός έλεγχος των ασθενών δεν ανέδειξε βλάβες συμβατές με σιωπηλά έμφρακτα εγκεφάλου (ΣΕΕ), γεγονός που συμφωνεί με τη μέχρι τώρα βιβλιογραφία σε ασθενείς με ενδιάμεση ΜΑ, καθώς ο κίνδυνος εμφάνισης ΣΕΕ αυξάνει με την πρόοδο της ηλικίας, συνήθως μετά τα 20 έτη ζωής. Αντίστοιχες αναφορές σε ασθενείς με άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες δεν υπάρχουν έως σήμερα. Aντίθετα πληθώρα ευρημάτων κατέδειξε ο νευροφυσιολογικός έλεγχος των ασθενών αυτών. Διαταραχή της βιοηλεκτρικής δραστηριότητας του εγκεφάλου στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ) εμφάνισαν οι 9/25 (36%) ασθενείς της ομάδας Α, 1/6 ασθενής της ομάδας Β, καθώς και ο ασθενής της ομάδας Γ. Οι ασθενείς της ομάδας Α με παθολογικό ΗΕΓ είχαν μειωμένα επίπεδα PC (p=0,012) και αριθμητικά περισσότερες διαταραχές πηκτικού μηχανισμού (θρομβοφιλικούς παράγοντες) ανά ασθενή (p=0,032), με στατιστικά σημαντική διαφορά σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογικό ΗΕΓ. Τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν πιθανή συσχέτιση των διαταραχών αιμόστασης με την πρόκληση εγκεφαλικής δυσλειτουργίας. Παθολογικά ακουστικά προκλητά δυναμικά παρουσίασαν οι 4/25 (16%) ασθενείς της ομάδας Α και 1/6 ασθενής της ομάδας Β. Τα οπτικά προκλητά δυναμικά ήταν φυσιολογικά σε όλους τους ασθενείς. Παθολογικά σωματοαισθητικά προκλητά δυναμικά εμφάνισε 1/21 (4,7%) ασθενής της ομάδας Α και 2/6 ασθενείς της ομάδας Β. Παρόμοιες μελέτες σε μη μεταγγισιοεξαρτώμενους θαλασσαμικούς ασθενείς δεν υπάρχουν, ενώ παθολογικά προκλητά σε ασθενείς με μείζονα ΜΑ έχουν αποδοθεί κυρίως στην νευροτοξική δράση της δεσφεριοξαμίνης. Στον έλεγχο της ενδοκράνιας κυκλοφορίας με διακρανιακό Doppler (ΤCD), οι 19/21 (90%) ασθενείς της ομάδας Α και οι 4/6 ασθενείς της ομάδας Β παρουσίασαν παθολογικά αυξημένες μέγιστες ταχύτητες αιματικής ροής σε κάποια από τις ελεγχθείσες εγκεφαλικές αρτηρίες, δεδομένα που θα μπορούσαν να αποδοθούν στην αναιμία των ασθενών. Ωστόσο οι ασθενείς της ομάδας Α με αυξημένη μέγιστη ταχύτητα ροής στην οπίσθια εγκεφαλική αρτηρία είχαν υψηλότερα επίπεδα F1+2 σε σχέση με τους υπόλοιπους ασθενείς της ίδιας ομάδας (p=0,015), γεγονός που υποδεικνύει πιθανή συσχέτιση των διαταραχών αιμόστασης με την διαταραχή της ενδοκράνιας κυκλοφορίας. Επιπρόσθετα μειωμένες μέσες ταχύτητες αιματικής ροής παρουσίασαν οι 7/21 (33,3%) ασθενείς της ομάδας Α και οι 3/6 ασθενείς της ομάδας Β, στην μέση εγκεφαλική αρτηρία και την τελική μοίρα της έσω καρωτίδας. Οι μειωμένες ταχύτητες ροής αποδίδονται στη βιβλιογραφία σε μεταστενωτικές αγγειακές βλάβες ή αυξημένη αγγειακή αντίσταση. Αντίστοιχες μελέτες σε ασθενείς με μεσογειακά σύνδρομα δεν έχει διενεργηθεί έως σήμερα. Η ευρεία χρήση του TCD στη μεσογειακή αναιμία, πιθανόν να αποβεί χρήσιμη στον καθορισμό των πασχόντων που θα παρουσιάσουν στο μέλλον σιωπηλά ή κλινικά εγκεφαλικά έμφρακτα. Τέλος, από τον νευροψυχολογικό έλεγχο των ασθενών προέκυψε χαμηλό πηλίκο Γενικής Νοημοσύνης σε 2/18 (11,1%) ασθενείς της ομάδας Α, σε 2/6 ασθενείς της ομάδας Β και στον ασθενή της ομάδας Γ. Επιπρόσθετα, από τους εξετασθέντες με φυσιολογικό νοητικό πηλίκο στην ομάδας Α, οι 6/18 παρουσίασαν ήπιες νοητικές διαταραχές, με τη μορφή μαθησιακών δυσκολιών ή νευρολογικής δυσλειτουργίας. Τα δεδομένα αυτά θα μπορούσαν να αποδοθούν στη χρόνια υποξία των ασθενών, ωστόσο περαιτέρω μελέτες θα οδηγήσουν σε ασφαλέστερα συμπεράσματα. Συμπερασματικά, στην παρούσα μελέτη διαπιστώθηκε η ύπαρξη διαταραχών αιμόστασης ήδη από την παιδική ηλικία, σε ασθενείς με μη μεταγγισιοεξαρτώμενα μεσογειακά σύνδρομα. Τα παραπάνω δεδομένα καθιστούν απαραίτητη τη δημιουργία πρωτοκόλλων παρακολούθησης και θεραπευτικής παρέμβασης στην ομάδα αυτή των ασθενών, με στόχο την πρόληψη εκδήλωσης ΘΕΕ. Επίσης διαπιστώθηκαν υποκλινικές διαταραχές της εγκεφαλικής λειτουργίας, σε πάσχοντες με αρνητικό νευροαπεικονιστικό έλεγχο, δεδομένα που υποδεικνύουν την ανάγκη νευροφυσιολογικού και νευροψυχολογικού ελέγχου, προκειμένου γνωσιακά προβλήματα και διαταραχές της εγκεφαλικής δραστηριότητας να γίνουν έγκαιρα αντιληπτά, με σκοπό την έγκαιρη παρέμβαση και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών αυτών.