Ειδικά προβλήματα ποιότητας φαρμάκων χορηγούμενων από το στόμα
Authors: Χατζηζαχαριά Καλλιόπη 
Published: August 2021

Μια σύγχρονη επιστημονική προσέγγιση της ανάπτυξης φαρμακευτικών προϊόντων αποτελεί ο Ποιοτικός Σχεδιασμός (QbD) και στα πλαίσιά του, παρουσιάζονται μέθοδοι προσδιορισμού του Χώρου Σχεδιασμού (DS), ενώ παράλληλα διεξάγεται συγκριτική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων τους. Στην περίπτωση των γενόσημων φαρμάκων, η βιοϊσοδυναμία είναι ένα κρίσιμο χαρακτηριστικό, που ανάγεται in-vitro στη σύγκριση του προφίλ διάλυσης με των αντίστοιχων πρωτότυπων. Έτσι, εισάγεται ως πρόσθετο Κρίσιμο Χαρακτηριστικό Ποιότητας (CQA) στον DS, συνυπολογίζοντάς την στην τελική αξιολόγηση και βελτιστοποίηση, μέσα από μαθηματικά ορισμένα μεγέθη αποτελεσματικής σύγκρισης των καμπυλών διάλυσης. Ο DS προσδιορίζεται με τις πολυπαραγοντικές μεθόδους: Ανάλυση Σχεδιασμού Πειραμάτων Επιφάνειας Απόκρισης (RSM) και Σχεδιασμού Μείγματος, Broyden, Τεχνητών Νευρωνικών Δικτύων (ANN) και πρόβλεψης Bayes (BPPA). Καθεμιά από τις διεργασίες αξιολογείται ως ενιαίο σύνολo και στην καταλληλότητα της κάθε μεθόδου συνυπολογίζεται το είδος των διαθέσιμων δεδομένων. Εάν αυτά είναι ολοκληρωμένα, με μικρή αβεβαιότητα, καταλληλότερη κρίνεται η ανάλυση RSM και Σχεδιασμού Μείγματος. Τα μοντέλα παλινδρόμησης και τα αποτελέσματά τους συστήνεται να επαληθεύονται με τη Broyden, που ουσιαστικά είναι η αντίστροφή τους. Εάν τα δεδομένα περιέχουν σημαντικά τον παράγοντα της αβεβαιότητας και συσχέτισης δομών των μεταβλητών, καταλληλότερη είναι η BPPA, ενώ εάν τα δεδομένα είναι ελλιπή, ασαφή, με άγνωστη συσχέτιση ή αντιφατικές προδιαγραφές, η μέθοδος που προτείνεται είναι τα ANNs. Παράλληλα, διακρίνονται οι εξής τρόποι προσδιορισμού του DS: πολυπαραγοντική βελτιστοποίηση και «επικαλυπτόμενες αποκρίσεις». Ο πρώτος τρόπος προσδιορίζει τις τιμές-στόχους και τις «τοπικές» μέγιστες και ελάχιστες τιμές των αποκρίσεων, ενώ ο δεύτερος καταλήγει σε έναν ευρύτερο DS, προσδιοριζόμενο από τα συνολικά όρια που θέτουν οι κατώτερες και ανώτερες προδιαγραφές. Για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των εφαρμοζόμενων μεθόδων χρησιμοποιείται το μέγεθος «σύνθετη επιθυμητότητα». Η παραπάνω μελέτη προϋποθέτει ένα σαφώς ορισμένο πλαίσιο τελικών προδιαγραφών, ιδιαίτερα στα γενόσημα. Η μέθοδος που προτείνεται, αξιολογεί το σύστημα μετρήσεων δειγμάτων διαφορετικών παρτίδων του προϊόντος αναφοράς, εντοπίζει την κατανομή των δεδομένων και εφαρμόζει τη μέθοδο «6 σίγμα» για δεδομένα Κανονικής κατανομής, κατάλληλα τροποποιημένα ή όχι. Δύο από τα σημαντικότερα CQAs που εξετάζονται στα πλαίσια του QbD, είναι η βιοδιαθεσιμότητα και βιοϊσοδυναμία των τελικών προϊόντων. Προκειμένου να τεθούν τα πρότυπα για τα μεγέθη αυτά στα φάρμακα στοματικής χορήγησης άμεσης αποδέσμευσης, υιοθετήθηκε άμεσα η ταξινόμηση κατά BCS και BDDCS. Εδώ παρουσιάζεται μια εναλλακτική προσέγγισή τους, με δύο νέα πλαίσια: ένα τρισδιάστατο ορθογώνιο σύστημα αξόνων, με συντεταγμένες τις σταθερές ρυθμού των βασικών διεργασιών στο σύστημα εξισώσεων μεταφοράς μάζας στο γαστρεντερικό σωλήνα, στο επιθηλιακό τοίχωμα και στο πλάσμα του αίματος, και ένα δισδιάστατο πλαίσιο με άξονες τους λόγους του ρυθμού διάλυσης και μεταβολισμού προς το ρυθμό ενεργούς διαπερατότητας. Τα όρια των κλάσεων απεικονίζονται με σαφήνεια και διακριτά, με τάση κατηγοριοποίησης των ουσιών περισσότερο σύμφωνα με το BDDCS, επιβεβαιώνοντας τον πολύ σημαντικό ρόλο του μεταβολισμού στην κατηγοριοποίηση των φαρμακευτικών ουσιών.Τέλος, ακολουθεί το στάδιο της παραγωγής, ο αποτελεσματικός έλεγχος του οποίου είναι πολύ σημαντικός για τη διασφάλιση μιας ευέλικτης και σταθερά ποιοτικής διεργασίας και τελικού προϊόντος. Η μεταβλητότητα πρώτων υλών ή παραμέτρων διεργασίας είναι ένας συνήθης παράγοντας, με ουσιαστικές συνέπειες στην ποιότητα και κόστη καθυστερημένης λήψης διορθωτικών μέτρων. Ο έλεγχος πρόδρασης και οι μέθοδοι Λανθανουσών Μεταβλητών (PLS, PCA) αποτελούν ένα αποτελεσματικό μέσο προς αυτήν την κατεύθυνση, για την αναγωγή των πολλαπλών μεταβλητών της διεργασίας σε έναν υπο-χώρο, πιο εύκολα ελέγξιμο και απεικονίσιμο. Αναπτύσσονται μοντέλα PLS, όπου τα μη-γραμμικά εμφανίζουν καλύτερη ικανότητα πρόβλεψης, ενώ προτείνεται και μια νέα προσέγγιση, που συνδυάζει αποτελεσματικά τον PCA υπο-χώρο μεταβλητών σχεδιασμού με την ανάπτυξη σχέσεων παλινδρόμησης, μέσω ανάλυσης RSM. Και οι δύο μέθοδοι περιλαμβάνουν τετραγωνικούς όρους, αλλά στη δεύτερη περίπτωση ελέγχονται και οι αλληλεπιδράσεις, άμεσα στις αποκρίσεις, απεικονίζεται παραστατικά ο συνολικός Χώρος Ελέγχου, επιτρέποντας άμεσο έλεγχο νέων σημείων χωρίς την ανάγκη επιπρόσθετων πειραμάτων και επιτυγχάνεται καλύτερη προσαρμογή σε περιπτώσεις μεταβλητότητας, ώστε τελικά να αποδίδεται σταθερά ένα βέλτιστο προϊόν.