Η επίδραση πολυμορφισμών των β2-αδρενεργικών υποδοχέων σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια στον ελληνικό πληθυσμό
Authors: Μεταξά Σοφία 
Published: September 2021

Εισαγωγή: Η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί σύνθετο κλινικό σύνδρομο, με ποικίλους παράγοντες να συμμετέχουν στην παθογένεση και εξέλιξη της νόσου όπως η ενεργοποίηση του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Η διέγερση του συμπαθητικού συστήματος κατέχει πρωτεύοντα ρόλο και συνεπάγεται σειρά νευροορμονικών μηχανισμών που οδηγούν σε προοδευτική αναδιαμόρφωση και έκπτωση της κοιλιακής λειτουργίας με συνέπεια την επιβαρυμένη πρόγνωση και συμπτωματολογία των ασθενών. Στα πλαίσια της φαρμακευτικής αγωγής ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια, η χορήγηση β-αναστολέα κατέχει θεμελιώδη ρόλο καθώς συνεπάγεται μεταβολή στον αριθμό και τη δραστικότητα των αδρενεργικών υποδοχέων. Προηγούμενες μελέτες υποστήριξαν ότι πολυμορφισμοί των αδρενεργικών υποδοχέων μπορεί να αυξάνουν τον κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας και την ανταπόκριση των ασθενών στην αγωγή με β-αναστολείς. Παρόλα αυτά η πολυπλοκότητα του φαινομένου που προκύπτει από το συνδυασμό πληθώρας πολυμορφισμών και την αλληλεπίδραση αυτών με άλλους συμβαλλόμενους παράγοντες, καθώς και οι μικροί αριθμοί ασθενών που συνήθως έχουν χρησιμοποιηθεί, καθιστούν δύσκολη την διαπίστωση ασφαλών συμπερασμάτων. Στην παρούσα μελέτη εξετάσαμε τη συχνότητα και την επίδραση των πολυμορφισμών Gln27Glu, Arg16Gly και Arg19Cys των β2 αδρενερεργικών υποδοχέων στον ελληνικό πληθυσμό, σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ισχαιμικής αιτιολογίας. Μέθοδοι: Συμπεριλήφθηκαν συνολικά 291 άτομα, 136 άτομα ταξινομήθηκαν στην ομάδα ελέγχου και 155 άτομα στην ομάδα καρδιακής ανεπάρκειας (συμπτωματικοί ασθενείς σε NYHA class II-IV, σταθερή στεφανιαία νόσο τεκμηριωμένη στεφανιογραγικά ή με ιστορικό εμφράγματος και με πρόσφατη υπερηχογραφική μελέτη με κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας ≤35%). Από τον πληθυσμό αυτό, κατά την είσοδό του στο πρωτόκολλο και μετά από συγκατάθεση, έγινε λήψη φλεβικού αίματος που ακολουθήθηκε από απομόνωση DNA, αντίδραση αλυσιδωτής πολυμεράσης (PCR) και ανάλυση των γονοτύπων με ανάλυση νουκλεοτιδικής αλληλούχισης (48 ασθενείς και 52 control) ή πέψη με περιοριστικό ένζυμο (107 ασθενείς και 84 control). Aποτελέσματα: Δεν διαπιστώσαμε στατιστικά σημαντική διαφορά στην κατανομή αλληλίων μεταξύ ασθενών ΚΑ και controls σε ότι αφορά στους πολυμορφισμούς Gln27Glu και Arg16Gly. Αρχικά διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην κατανομή γονοτύπων μεταξύ των δύο ομάδων για τον πολυμορφισμό Arg19Cys (Ρ-value=0.002), μετά όμως από ανάλυση της κατανομής των αλληλίων σε ασθενείς και control δεν διαπιστώνεται στατιστικά σημαντική διαφορά (Ρ-value=0.445). Κατά την επιμέρους ανάλυση των χαρακτηριστικών ασθενών ΚΑ, διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των αλληλίων Gln και Glu (Gln27Gln vs Gln27Glu / Glu27Glu) με προστατευτική δράση του αλληλίου Glu27 στην εμφάνιση εμφράγματος του μυοκαρδίου (P-value=0.02). Σε ότι αφορά στον πολυμορφισμό Arg19Cys, υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στην συχνότητα προηγούμενου εμφράγματος (Ρ=0.009) και στην φαρμακευτική αγωγή με β-αναστολέα (Ρ=0.008). Συγκεκριμένα η πλειοψηφία των ασθενών με γονότυπο Αrg19Arg είχαν ιστορικό προηγούμενου εμφράγματος του μυοκαρδίου και συνεπώς η παρουσία του αλληλίου της Cys φαίνεται πως δρα προστατευτικά. Επίσης η χορήγηση β-αναστολέα ήταν υψηλότερη στην κατηγορία των ετεροζυγωτών (όλοι οι ασθενείς υπό β-αναστολέα) και χαμηλότερη στην κατηγορία των Cys19Cys, όπου μόνο το 33% ελάμβανε συστηματικά β-αναστολέα. Σε ότι αφορά στον πολυμορφισμό Arg16Gly παρατηρήθηκε προστατευτική δράση του αλληλίου Gly στην εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη (P-value=0.01). O μικρός αριθμός των ατόμων που μελετήθηκαν ως προς τους πολυμορφισμούς Arg19Cys or Cys19Cys αλλά και η απουσία προοπτικής παρακολούθησης του συνόλου των ασθενών καθιστούν δύσκολη την ανάπτυξη ασφαλών συμπερασμάτων και συσχέτισης των αποτελεσμάτων με την πρόγνωση των ασθενών. Συμπεράσματα: Στην παρούσα μελέτη εξετάσαμε τη συχνότητα και επίπτωση διαφορετικών πολυμορφισμών των β2 αδρενεργικών υποδοχέων στον ελληνικό πληθυσμό και συγκεκριμένα σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ισχαιμικής αιτιολογίας και σοβαρή συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας. Διαπιστώθηκε ότι δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά στη συχνότητα των πολυμορφισμών μεταξύ ασθενών ΚΑ και control, όμως ασθενείς με Gln27Glu / Glu27Glu και φορείς του αλληλίου Cys (Arg19Cys or Cys19Cys) είχαν μειωμένη επίπτωση εμφράγματος του μυοκαρδίου. Βρέθηκε επίσης ότι ασθενείς με γονότυπο Gly16Gly είχαν μειωμένα ποσοστά εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη. Παρόλα αυτά δεν είναι σαφείς οι ακριβείς μηχανισμοί που αφορούν στους πολυμορφισμούς των αδρενεργικών υποδοχέων και συμμετέχουν στην καρδιακή ανεπάρκεια ισχαιμικής αιτιολογίας και άλλες μελέτες χρειάζονται να αποσαφηνίσουν τους μηχανισμούς αυτούς.