Βιοδείκτες ακτινολογικής εξέλιξης στην αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
Authors: Κώνστα Μαρία 
Published: September 2021

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: H Αγκυλοποιητική Σπονδυλίτιδα (ΑΣ) είναι ο σημαντικότερος εκπρόσωπος των Σπονδυλοαρθροπαθειών. Ο επιπολασμός της εκτιμάται μεταξύ 0.2% και 0.9%. Η νόσος αρχίζει συνήθως την τρίτη δεκαετία της ζωής και η αναλογία ανδρών- γυναικών είναι 2:1. Το κύριο σύμπτωμά της είναι ο πόνος στην ράχη και στην οσφυϊκή χώρα, που εμφανίζει φλεγμονώδη χαρακτήρα, με πρωινή δυσκαμψία και βελτίωση με την άσκηση. Στο 90% των περιπτώσεων η νόσος αρχίζει ως ιερολαγονίτιδα και κατά την πορεία της δύναται να προσβληθεί ολόκληρη η σπονδυλική στήλη (ΣΣ). Χαρακτηριστικό γνώρισμά της είναι η τοπικά αυξημένη παραγωγή νέου οστού, που αρχίζει από το περιόστεο που βρίσκεται κοντά στις μεσοσπονδύλιες αρθρώσεις. Το γεγονός αυτό οδηγεί στον σχηματισμό συνδεσμοφύτων-κάθετες οστέινες δοκίδες μεταξύ των παρυφών των σπονδύλων- που δύναται να επεκταθούν σε ολόκληρη την σπονδυλική στήλη, καταλήγοντας σε αγκύλωση της ΣΣ. Η σχέση φλεγμονής και δημιουργίας νέου οστού στην ΑΣ δεν έχει πλήρως αποσαφηνιστεί και αποτελεί αντικείμενο εκτεταμένων πειραματικών και κλινικών μελετών. Σε αντίθεση με τις συνήθεις οστεοπαραγωγικές αλλοιώσεις της ΑΣ στην ΣΣ, η φλεγμονή στην άρθρωση του ισχίου δεν οδηγεί στον σχηματισμό νέου οστού, αλλά σε διαβρωτικές αλλοιώσεις και συχνά συνεπάγεται την καταστροφή της πάσχουσας άρθρωσης. Διευρύνοντας το πεδίο της έρευνας, γενικός σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να μελετήσει την ακτινολογική εξέλιξη στην ΣΣ και στο ισχίο, και να καταδείξει βιοδείκτες που την επηρεάζουν. ΜΕΘΟΔΟΣ: Στην διετή προοπτική αυτή μελέτη εκτιμήθηκαν συνολικά 100 ασθενείς (83 άνδρες, μέσος όρος ηλικίας ± SD, 49.5±15 έτη), με διάρκεια νόσου 24±14 έτη. Από τους ασθενείς αυτούς, οι 48 ήταν υπό θεραπεία με βιολογικό παράγοντα (anti-TNF), λόγω υψηλής ενεργότητας νόσου, μη ανταποκρινόμενης στην αρχική θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (ΜΣΑΦ). Οι υπόλοιποι 52 ασθενείς ήταν anti-TNF naive. Οι anti-TNF naïve ασθενείς με υψηλή ενεργότητα νόσου (n=31) τέθηκαν σε θεραπεία με TNFa αναστολείς κατά την ένταξή τους στη μελέτη. Οι υπόλοιποι (n=21) συνέχισαν με συντηρητική αγωγή που περιλαμβάνει άσκηση και λήψη ΜΣΑΦ. H ενεργότητα της νόσου και η λειτουργική ικανότητα των ασθενών καταγράφηκαν με την βοήθεια των αντίστοιχων αυτοσυμπληρούμενων ερωτηματολογίων Bath AS Disease Index (BASDAI), Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS-CRP/TKE) και Bath AS Functional Index (BASFI). Η κινητικότητα της ΣΣ εκτιμήθηκε από το Bath AS Metrology Index (ΒΑSΜΙ) και την έκπτυξη του θώρακα. Η ακτινολογική εικόνα στην σπονδυλική στήλη εκτιμήθηκε με το mSASS-score, και στο ισχίο με BASRI-hip score και μια πρωτότυπη ποσοτικοποιημένη μέθοδο υπολογισμού του μέσου εύρους της άρθρωσης, που αντίστοιχή της έχει εφαρμοστεί στην εκτίμηση της οστεοαρθρίτιδας του ισχίου. Ως δυνητικοί βιοδείκτες εκτιμήθηκαν τα ακόλουθα νεότερα μόρια φλεγμονής και οστικής ανακατασκευής: 1) TL1A (TNF-like cytokine 1A, μέλος της TNFa υπεροικογένειας, που εμπλέκεται στην παθογένεια των φλεγμονωδών νόσων του εντέρου), 2) Περιοστίνη (πρωτεΐνη της θεμέλιας ουσίας, που εκφράζεται στα οστεοκύτταρα και στους οστεοβλάστες του περιοστέου), 3) Εμφορημένη 4D (συζευκτικός παράγοντας οστικής ανακατασκευής). Τα επίπεδα των υπό μελέτη μορίων στον ορό μετρήθηκαν με ELISA. Στον ίδιο ορό προσδιορίστηκαν οι κλασικοί δείκτες φλεγμονής (ΤΚΕ και CRP) που συσχετίστηκαν επίσης με την ακτινολογική βλάβη και την εξέλιξή της. Την ομάδα ελέγχου αποτέλεσαν υγιή άτομα, σταθμισμένα ως προς το φύλο και την ηλικία.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Στην αξιολόγηση της ακτινολογικής εξέλιξης της ΣΣ κατά τη διετή προοπτική παρακολούθηση, εκτιμήθηκαν 84 από το σύνολο των 100 ασθενών. Εξαιρέθηκαν 16 ασθενείς, οι οποίοι στις αρχικές ακτινογραφίες εμφάνισαν πλήρη αγκύλωση της σπονδυλικής στήλης (mSASSS=72). Επιβεβαιωμένη ακτινολογική εξέλιξη (ΔmSASSS≥2/2ετία) εμφάνισαν 27 από τους 84 ασθενείς (32%). Ειδικότερα, εμφάνισαν 17 από τους 38 anti-TNF θεραπευθέντες (44.7%), 8 από τους 28 (29%) αρχικά anti-TNF-naive με υψηλή ενεργότητα νόσου που τέθηκαν σε TNFa αναστολείς, 2 από τους 18 (11%) anti-TNF-naive με χαμηλή ενεργότητα νόσου. Οι προϋπάρχουσες ακτινολογικές αλλοιώσεις (παρουσία συνδεσμοφύτων) (OR: 6.4, CI: 1.4-30.4), τα αυξημένα επίπεδα ΤΚΕ (>20 mm/hr) στην αρχική επίσκεψη (OR: 5.7, CI: 1.3- 24.3) και τα αυξημένα επίπεδα CRP (>5mg/L) στο διάστημα της διετούς παρακολούθησης (time averaged CRP), (OR:9.1, CI:1.9- 42.4) αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες ακτινολογικής εξέλιξης στην ΣΣ. Επιπρόσθετα, στην υποομάδα των ασθενών που λάμβαναν TNFa αναστολείς κατά την ένταξή τους στην μελέτη, τα αυξημένα επίπεδα CRP κατά τη διάρκεια της θεραπείας (CRP time averaged>5 mg/L, OR: 6.2, CI: 1.2-31) αποτελούν δυσμενή προγνωστικό παράγοντα ακτινολογικής εξέλιξης. Αναφορικά στην ακτινολογική εξέλιξη της αρθρίτιδας του ισχίου στους 38 ασθενείς με προϋπάρχουσα βλάβη κατά την ένταξή τους στη μελέτη, δεν παρατηρήθηκε σημαντική μεταβολή τόσο του BASRI-hip-score (από 2.5±0.86 σε 2.5±0.86, P=NS) όσο και του μέσου εύρους της άρθρωσης του ισχίου (από 3.5±0.9mm σε 3.4±0.8mm, P=NS) κατά τη διετή προοπτική παρακολούθηση. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα αναδρομικής υπομελέτης 23 anti-TNF θεραπευθέντων ασθενών με επιβεβαιωμένη αρθρίτιδα ισχίου, οι παραπάνω δείκτες παρέμειναν αμετάβλητοι και μετά από 6.0±2.5 έτη συνεχούς anti-TNF θεραπείας (BASRI-hip-score: από 2.4±0.7 σε 2.4±0.7, P=NS και μέσο εύρος της άρθρωσης του ισχίου: από 3.56±0.7mm σε 3.59±0.79mm, P=NS). Αμετάβλητη παρέμεινε η ακτινολογική εικόνα των ισχίων των 21 anti-TNF naive ασθενών με χαμηλή ενεργότητα νόσου κατά τη διετή παρακολούθηση(BASRI-hip-score: από 0.38±0.9 σε 0.42±0.9, P=NS και μέσο εύρος της άρθρωσης του ισχίου: από 4.48±0.68 mm σε 4.38±0.6 mm, P=NS).Οι ασθενείς με ΑΣ και αρθρίτιδα του ισχίου βρέθηκε ότι είναι καθ’ υπεροχή άνδρες (35/38), καπνιστές [πακετοέτη, διάμεσος/ενδοτεταρτημοριακή απόκλιση: 27(5-41) vs. 8(0-20), P=0.02], με μεγάλη διάρκεια νόσου [34(22-40) vs. 12(7-26) έτη, P=0.0001]. Επιπρόσθετα, είχαν και βαρύ φορτίο νόσου, όπως αποδεικνύεται από τα αυξημένα επίπεδα της CRP [18.7(12-33) vs. 10.9(3.2-22) mg/L, P=0.01], του BASDAI [6.3(4.9-7.1) vs. 5(2.8-6), P=0.004], του BASFI-score (5.9±2.3 vs. 3.7±2.6, P=0.0004), καθώς και του αυξημένου ποσοστού παρουσίας συνδεσμοφύτων (38/38,100%). Όσον αφορά στον ρόλο των νεώτερων μορίων φλεγμονής και οστικής ανακατασκευής, τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι οι anti-TNF-naive ασθενείς εμφάνισαν 2.6 φορές υψηλότερα επίπεδα TL1A(mean ±SEM: 581± 157.5 pg/ml) σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες (226.7±48.24, p=0.042). Τα επίπεδα TL1A των anti-TNF θεραπευόμενων ασθενών (178±42 pg/ml) ήταν σημαντικά χαμηλότερα κατά 3.3 φορές συγκριτικά των anti-TNF-naive(p=0.0038) και συγκρίσιμα με αυτά των υγιών μαρτύρων. Επίσης, παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων TL1A και των δεικτών ενεργότητας της νόσου, BASDAI (Spearman r=0.3, p= 0.008) και ASDAS-CRP (Spearman r=0.22, p=0.058). Τα επίπεδα της περιοστίνης στον ορό, στο συνολικό δείγμα των ασθενών ήταν σημαντικά υψηλότερα (mean ±SD: 2261.8 ± 1063 ng/ml) από τα αντίστοιχα των υγιών μαρτύρων(629.6 ± 633.4 ng/ml, P<0.0001). Ειδικότερα, οι anti-TNF θεραπευόμενοι ασθενείς εμφάνισαν υψηλότερα επίπεδα περιοστίνης (means: 2527.4 ± 1092.4 ng/ml) συγκριτικά με τους anti-TNF naive (1996.3 ± 975.2 ng/ml, P = 0.02) και τους υγιείς μάρτυρες (629.6 ± 633.4 ng/ml, P<0.0001). Επίσης, παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση των επιπέδων της περιοστίνης των anti-TNF naive ασθενών με τους δείκτες ενεργότητας της νόσου BASDAI (Spearman r=0.5, p=0.002), ASDAS-ΤΚΕ (Spearman r=0.44,p=0.007) και ASDAS-CRP (Spearman r=0.4, p=0.014). Αναφορικά στην Σεμαφορίνη 4D, τα κυκλοφορούντα επίπεδά της ήταν υψηλότερα στους anti-TNF θεραπευθέντες ασθενείς (17.9±12.5 ng/ml) συγκριτικά με τους anti-TNF-naïve (10.2±11.6 ng/ml, p=0.0005), και συγκρίσιμα με εκείνα των υγιών μαρτύρων (22.4± 14.2 ng/ml, P =0.2). Μετά την χορήγηση anti-TNF θεραπείας σε 20 αρχικά anti-TNF-naïve ασθενείς, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση των επιπέδων της Σεμαφορίνης 4D (από 10.6±12 σε 22.2±12.7 ng/ml, p= 0.0036). Τα επίπεδα των παραπάρω μορίων δεν βρέθηκε να σχετίζονται τόσο με τα αρχικά ακτινολογικά σκορ στο ισχίο και στην ΣΣ (mSASSS, BASRI-h, μέσο εύρος της άρθρωσης του ισχίου), όσο και με την ακτινολογική εξέλιξη στην ΣΣ στο τέλος του διετούς διαστήματος παρακολούθησης.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η παρούσα διετή προοπτική μελέτη κατέδειξε ότι οι ακτινολογικές βλάβες της ΣΣ στην ΑΣ στους ασθενείς με ενεργό νόσο δεν αναστέλλονται, παρά την χορήγηση anti-TNF θεραπείας. Αντίθετα, η ακτινολογική εικόνα της αρθρίτιδας του ισχίου μοιάζει να σταθεροποιείται κατά τη χορήγηση αντίστοιχης θεραπείας. Συνεπώς, οι αναστολείς του TNFa αν και δεν επηρεάζουν την εξέλιξη των οστεοπαραγωγικών αλλοιώσεων στην ΣΣ, φαίνεται να επιδρούν ευεργετικά στις οστεοδιαβρωτικές αλλοιώσεις της αρθρίτιδας του ισχίου, καταδεικνύοντας ότι ο τύπος της νόσου είναι διαφορετικός στον περιφερικό και στον αξονικό σκελετό. Η CRP αποτελεί παράγοντα κινδύνου αρθρίτιδας του ισχίου, και δύναται να καταστεί βιοδείκτης ακτινολογικής εξέλιξης της ΣΣ κατά τη διάρκεια της anti-TNF θεραπείας. Η TL1A αυξάνεται στην ΑΣ, σχετίζεται με την ενεργότητα της νόσου και επηρεάζεται από την anti-TNF θεραπεία. Η περιοστίνη υπερεκφράζεται στην ΑΣ και σχετίζεται με την ενεργότητα της νόσου. Αντίθετα, η Σεμαφορίνη 4D υποεκφράζεται και δεν σχετίζεται με τους δείκτες ενεργότητας της ΑΣ, αλλά επηρεάζεται ευνοϊκά μετά την χορήγηση anti-TNF θεραπείας. Περαιτέρω μελέτες σε κλινικό και πειραματικό επίπεδο απαιτούνται για τον προσδιορισμό νέων προγνωστικών βιοδεικτών ακτινολογικής εξέλιξης στην ΑΣ.