Design, technological development and evaluation of stimuli-responsive chimeric nanocarriers for cancer therapy
Authors: Ναζίρης Νικόλαος 
Published: September 2021

Η επιστήμη έχει σημαντικά επιτεύγματα μέσω της Νανοτεχνολογίας, με εφαρμογές οι οποίες ξεπερνούν κατά πολύ τις δυνατότητες των συμβατικών μέσων σε πολλά επιστημονικά πεδία, συμπεριλαμβανομένης της Ιατρικής και της Φαρμακευτικής. Η Νανοϊατρική ευδοκιμεί μετά την ανάπτυξη των πρώτων νανοτεχνολογικών φαρμάκων στα τέλη του 20ου αιώνα και αναπτύχθηκε ώστε να αποτελεί μία από τις πιο υποσχόμενες προσπάθειες στον αγώνα κατά των ανθρωπίνων ασθενειών. Σε αυτό το πλαίσιο, τα λιποσώματα από καιρού αξιοποιούνται ως νανοτεχνολογικοί φορείς φαρμακομορίων και θεωρούνται ως μία από τις πιο καλώς μελετημένες πλατφόρμες για αυτόν τον σκοπό. Αυτοί οι νανοφορείς ομοιάζουν με τα κύτταρα και χαρακτηρίζονται από δομή και ιδιότητες στη μεσοκλίμακα τα οποία είναι δυναμικά, κυριαρχούμενα από το μηχανισμό και τους νόμους που διέπουν την αυτο-συναρμολόγηση. Η διαδικασία αυτή φέρει κρίσιμη σημασία για την ανάπτυξη νέων και καινοτόμων φαρμακευτικών προϊόντων, όπως και για τη νομοθετική ρύθμιση των ακολούθων “νανο-ομοειδών” φαρμάκων.Η παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματεύεται το σύγχρονο θέμα των αποκρινόμενων σε ερεθίσματα χιμαιρικών/μικτών νανοφορέων για τη θεραπεία του καρκίνου, οι οποίοι ανήκουν στην τάξη των καινοτόμων νανοσυστημάτων μεταφοράς φαρμακομορίων για πολύπλοκες ασθένειες. Σκοπός της έρευνας ήταν ο ορθολογικός σχεδιασμός και η ανάπτυξη χιμαιρικών νανοσυστημάτων, οι οποίοι θα αποκρίνονται σε συγκεκριμένες φυσικές και φυσιολογικές συνθήκες, όπως αλλαγές στη θερμοκρασία και μεταβολές του pH, αλλά και η αξιολόγηση της συμπεριφοράς τους κατά την αυτο-συναρμολόγηση, των τελικών ιδιοτήτων τους και της in vitro και in vivo δράσης τους. Αυτά τα νανοσυστήματα αποτελούνται από δύο διαφορετικές τάξεις βιοϋλικών, ήτοι φωσφολιπίδια και αμφίφιλα δισυσταδικά συμπολυμερή και είναι υποσχόμενοι φαρμακοφορείς για τη θεραπεία διαφόρων τύπων καρκίνου, μεταφέροντας και απελευθερώνοντας θεραπευτικούς παράγοντες επιλεκτικά στο σημείο της νόσου.Τα αναλυτικά εργαλεία τα οποία χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των βιοϋλικών και της αυτο-συναρμολογήσεώς τους συνεισφέρουν στην ανάπτυξη ποιοτικών νανοτεχνολογικών σκευασμάτων, προσφέροντας γνώση επί των ιδιοτήτων στη νανοκλίμακα αυτών των συστημάτων και της σχέσεις τους με τον τελικό νανοφορέα. Τα εργαλεία αυτά σχετίζονται με τη θερμοδυναμική, τις φυσικοχημικές ιδιότητες, τη σταθερότητα, τη μορφολογία, τη βιοφυσική και τη λειτουργικότητα και τελικώς, με τη βιολογική τοξικότητα και αποτελεσματικότητα των χιμαιρικών νανοσυστημάτων. Συγκεκριμένα, αυτά περιλαμβάνουν τη θερμική ανάλυση, όπως είναι η διαφορική θερμιδομετρία σαρώσεως (differential scanning calorimetry, DSC) ή η micro-DSC, τη σκέδαση φωτός, τεχνικές απεικονίσεως, όπως είναι η ηλεκτρονική μικροσκοπία διαπερατότητας (transmission electron microscopy, TEM) και η κρυογονική ηλεκτρονική μικροσκοπία μεταδόσεως διαπερατότητας (cryogenic TEM, cryo-TEM) και τέλος, βιολογικές δοκιμασίες, μέσω in vitro και in vivo μοντέλων. Ο πλήρης χαρακτηρισμός ενός νανοσυστήματος, όπως τα λιποσώματα, βάσει των εργαλείων αυτών, όχι μόνο συνδράμει στην ανάπτυξη καινοτόμων νανοσυστημάτων μεταφοράς φαρμακομορίων, αλλά και στην κατανόηση του ρόλου του κάθε μοριακού συστατικού του συστήματος και της διαδικασίας της αυτo-οργανώσεως στο τελικό φαρμακευτικό προϊόν.Τελικώς, η παρούσα διδακτορική έρευνα οδήγησε στην ανάπτυξη βιοσυμβατών και λειτουργικών χιμαιρικών νανοσυστημάτων, τα οποία είναι υποσχόμενα ως πλατφόρμες μεταφοράς φαρμακομορίων για καρκίνο, μέσω της αποκρινόμενης σε ερεθίσματα συμπεριφοράς τους. Η αξία της εγκαθιδρύσεως μιας λογικής για την αξιολόγηση των νανοσυστημάτων τέτοιου τύπου μέσω του συνδυασμού συγκεκριμένων και σημαντικών εργαλείων είναι επίσης εμφανής και θα προσφέρει γνώση για την περαιτέρω ανάπτυξη καινοτόμων φαρμάκων. Επιπλέον, θα συνδράμει και στη μελέτη και έγκριση των ακολούθων προϊόντων αυτών, τα οποία είναι γνωστά ως “νανο-ομοειδοί”. Τα εργαλεία αυτά αφορούν την αξιολόγηση του μηχανισμού της αυτο-συναρμολογήσεως και της σχέσης της με τις ιδιότητες, την τοξικότητα και τη λειτουργικότητα των καινοτόμων νανοσυστημάτων μεταφοράς φαρμακομορίων, με τελικό στόχο την ανάπτυξη ποιοτικών, ασφαλών και αποτελεσματικών καινοτόμων φαρμάκων για τη θεραπεία του καρκίνου.