Διερεύνηση της πιθανής αντικαρκινικής δράσης των αντιψυχωσικών σε πειραματικά μοντέλα μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα
Authors: Ανδριοπούλου Ειρήνη-Χριστίνα 
Published: November 2024

Ο καρκίνος είναι μια νόσος κατά την οποία σημειώνεται ανώμαλος κυτταρικός πολλαπλασιασμός ανεξάρτητα από μιτογόνα ερεθίσματα. Κατηγοριοποιείται ως η δεύτερη αιτία θανάτου παγκοσμίως ύστερα από τις καρδιαγγειακές παθήσεις και σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας είναι η κύρια αιτία για 1 στους 6 θανάτους που καταγράφονται. Περιβαλλοντικές και χημικές ουσίες, συνήθως, είναι υπεύθυνες για την πρόκληση μεταλλάξεων σε γονίδια που ρυθμίζουν την πορεία του κυτταρικού κύκλου. Από τους ευρέως διαδεδομένους τύπους καρκίνου στις ανεπτυγμένες χώρες είναι ο καρκίνος του πνεύμονα, ο οποίος αποτελεί και την πρώτη αιτία θανάτου στους άνδρες. Βάσει της μορφής των καρκινικών κυττάρων κατηγοριοποιείται σε μη- μικροκυτταρικό και σε μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, με το μη μικροκυτταρικό τύπο να σημειώνεται στο 85% των διαγνώσεων με καρκίνο του πνεύμονα. Κύρια αιτία εμφάνισης είναι ο καπνός του τσιγάρου που οδηγεί σε μεταλλάξεις σε ογκογονίδια, ογκοκατασταλτικά γονίδια καθώς και σε γονίδια ρύθμισης του κυτταρικού κύκλου. Τα γνωστότερα σηματοδοτικά μονοπάτια τα οποία εμπλέκονται στην επαγωγή της κυτταρικής ανάπτυξης αλλά και του κυτταρικού πολλαπλασιασμού είναι τα EGF/RAS/RAF/MEK/ERK και PI3K/AKT, τα οποία είναι υπερενεργοποιημένα σε πολλούς τύπους καρκίνου, μέσα σε αυτούς και ο καρκίνος του πνεύμονα. Στα θεραπευτικά σχήματα έναντι διάφορων τύπων καρκίνου, κατά καιρούς, χρησιμοποιούνται διάφοροι κυτταροτοξικοί και κυτταροστατικοί παράγοντες οι οποίοι στοχεύουν είτε στην άμεση θανάτωση καρκινικών κυττάρων είτε έμμεσα στη σηματοδότηση που σχετίζεται με την κυτταρική επιβίωση. Παρά όμως το πλήθος των αντινεοπλασματικών φαρμάκων, κανένα από αυτά δεν έχει καταφέρει να αυξήσει σημαντικά το προσδόκιμο ζωής. Έτσι, το κόστος είναι συνεχώς αυξανόμενο και η αποτελεσματικότητα παραμένει χαμηλή. Η επαναστόχευση φαρμάκων είναι μια στρατηγική εξεύρεσης νέων χρήσεων σε ήδη υπάρχοντα και εγκεκριμένα φάρμακα, η οποία στοχεύει στην άμεση είσοδο στην αγορά, φαρμάκων με ήδη γνωστή τοξικότητα και μηχανισμό δράσης, γλυτώνοντας έτσι χρόνο και κόστος. Για το λόγο αυτό, αρκετό ενδιαφέρον έχουν μια σειρά από επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες συσχετίζουν την ασθένεια της σχιζοφρένειας με την εμφάνιση αρκετών τύπων καρκίνου. Συγκεκριμένα, έχει φανεί ότι άτομα με σχιζοφρένεια υπό φαρμακευτική αγωγή, εμφανίζουν σημαντικά χαμηλά ποσοστά εμφάνισης διάφορων τύπων καρκίνου, μέσα σε αυτούς και ο καρκίνος του πνεύμονα. Για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας, χρησιμοποιούνται αντιψυχωσικά φάρμακα 1ης και 2ης γενιάς, τα οποία μοιράζονται ως κοινό χαρακτηριστικό τον ανταγωνισμό των D2-ντοπαμινεργικών υποδοχέων. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η διερεύνηση της πιθανής αντικαρκινικής δράσης αντιψυχωσικών φαρμάκων στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύ-μονα και η πιθανή ευεργετική τους δράση στην ήδη γνωστή αντικαρκινική δράση αντινεοπλασματικών φαρμάκων. Για την επίτευξη του στόχου, χρησιμοποιήθηκαν in vitro (καρκινικά κύτταρα A549, H1299 και Η460) και in vivo (ξενομοσχευμένοι μύες) πειραματικά μοντέλα μη μικροκυττατικού καρκίνου του πνεύμονα στα οποία διερευνήθηκε η δράση αντιψυχωσικών σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικά, στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την κυτταρική σηματοδότηση. Επίσης αξιολογήθηκε ο ρόλος των D2- ντοπαμινεργικών υπο-δοχέων στη δράση αυτή. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι τα αντιψυχωσικά ασκούν ασθενή δράση στην αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού αλλά ενισχύουν την αντικαρκινική δράση της σισπλατίνης και της πακλιταξέλης σε in vitro πειραματικά μοντέλα καρκίνου του πνεύμονα. Η αποσιώπηση των D2-υποδοχέων φαίνεται να επηρεάζει τη δράση της α-ριπιπραζόλης και πιμοζίδης στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό των Η460 και την κυτταρική σηματοδότηση, αφού η αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης και η ενεργοποίηση των ERK, CREB και GSK3 μονοπατιών, που παρατηρείται στα wtH460 δεν πα-ρατηρείται στα siH460 κύτταρα. Όσον αφορά τα in vivo αποτελέσματα, η πιμοζίδη καθυστερεί τη δημιουργία όγκων σε ξενομοσχευμένους ποντικούς και μειώνει αρκετά το μέγεθός τους, πιθανά μέσω της μείωσης της ενεργότητας της κινάσης S6 και την ενεργοποίηση του μεταγραφικού πα-ράγοντα FOXO1, επιδρώντας έτσι άμεσα στα σηματοδοτικά μονοπάτια PI3K/AKT/S6/mTOR και PI3K/AKT/FOXO1. Η αριπιπραζόλη είναι, επίσης, αποτελεσματική στη μείωση των όγκων διατηρώντας παράλληλα την υγεία των ποντικών, σε αντίθεση με την πιμοζίδη, που έδειξε αυξημένη τοξικότητα. Η δράση της αριπιπραζόλης ενδεχομένως οφείλεται στην αναστολή του σηματοδοτικού μονοπατιού ERK στους όγκους, που συνδέεται με την κυτταρική ανάπτυξη αλλά και στην αναστολή της ενεργότητας της GSK3β. Συμπερασματικά, τα ευρήματα της παρούσας προκλινικής μελέτης δείχνουν την πι-θανή αντικαρκινική δράση ορισμένων αντιψυχωσικών φαρμάκων σε διάφορες μορφές καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Ι-διαίτερο ενδιαφέρον φαίνεται να έχει η αριπιπραζόλη και ιδιαίτερα, όταν συνδυάζεται με την πακλιταξέλη, υπόθεση που θα πρέπει να διερευνηθεί ενδελεχώς στο πλαίσιο κλινικών μελετών.