Διερεύνηση του ρόλου των φλεγμονοσωμάτων στην παθογένεια της πνευμονικής ίνωσης
Authors: Γιανναράκης Ιωάννης 
Published: September 2021

Η ίνωση είναι μια παθολογική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από την αυξημένη παραγωγή και τη μειωμένη αποικοδόμηση συστατικών του εξωκυττάριου στρώματος, κυρίως κολλαγόνου. Τα κύτταρα που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή του κολλαγόνου, και επομένως έχουν κεντρικό ρόλο στη διαδικασία της ινωγένεσης, είναι οι μυοϊνοβλάστες. Από άποψη μοριακού μηχανισμού, η ίνωση παρουσιάζει μεγάλες ομοιότητες με το μηχανισμό επούλωσης τραυμάτων. Ο μηχανισμός επούλωσης περιλαμβάνει μια αρχική φάση φλεγμονής, μια φάση πολλαπλασιασμού των μυοϊνοβλαστών και αύξησης της παραγωγής κολλαγόνου και τέλος την αναγέννηση του ιστού που συνοδεύεται από την απόπτωση των μυοϊνοβλαστών και την αποικοδόμηση της περίσσειας του κολλαγόνου. Στην ίνωση, οι μυοϊνοβλάστες παραμένουν ενεργοί και η παραγωγή κολλαγόνου συνεχίζεται με αποτέλεσμα την καταστροφή της δομής και τελικά την απώλεια της λειτουργικότητας του ιστού. Ίνωση μπορεί πρακτικά να εκδηλωθεί σε όλους τους ανθρώπινους ιστούς. Κατά συνέπεια, αν και υπάρχουν ινωτικοί μηχανισμοί που είναι κοινοί για όλους τους ιστούς, υπάρχουν ταυτόχρονα σημαντικά χαρακτηριστικά που παρουσιάζουν ιστοεξειδίκευση. Τα τελευταία χρόνια, η προέλευση των μυοϊνοβλαστών είναι ένα από τα χαρακτηριστικά που έχει αρχίσει να θεωρείται ότι παρουσιάζει ιστοεξειδίκευση αφού πιθανές πηγές των μυοϊνοβλαστών έχει αποδειχθεί ότι μπορούν να είναι διάφοροι κυτταρικοί πληθυσμοί όπως το επιθήλιο, το ενδοθήλιο, κύτταρα του μυελού των οστών, προϋπάρχοντες ινοβλάστες και μυοϊνοβλάστες, λιποαποταμιευτικά κύτταρα κλπ. Η παρούσα μελέτη επικεντρώνεται στην ίνωση του πνευμονικού ιστού αφού η ίνωση του πνεύμονα αποτελεί κοινό χαρακτηριστικό μιας μεγάλης οικογένειας ασθενειών, των νόσων του διάμεσου πνευμονικού χώρου. Η συνηθέστερη από τις ασθένειες αυτές είναι η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση ενώ οι μοριακοί μηχανισμοί που ρυθμίζουν την εκδήλωση και την εξέλιξη της νόσου παραμένουν άγνωστοι. Η παθογένεια της ιδιοπαθούς και αυτοάνοσης πνευμονικής ίνωσης παραμένει αινιγματική. Επαναλαμβανόμενοι κύκλοι επιθηλιακού τραυματισμού, ινοβλαστική δραστηριότητα και ανώμαλη επούλωση αποτελούν τα κύρια γεγονότα. Αρκετοί παράγοντες όπως γενετικές και επιγενετικές ανωμαλίες, λοιμώξεις, κυτταροκίνες και αυξητικοί παράγοντες, αυξημένο οξειδωτικό στρες, αυτοαντισώματα, περιβαλλοντική έκθεση, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση έχουν ενοχοποιηθεί για την έναρξη και εξέλιξη των διάχυτων διάμεσων πνευμονοπαθειών- interstitial lung diseases ILDs. Το πιο συχνό ιστολογικό πρότυπο της πνευμονικής ίνωσης είναι η συνήθης διάμεση πνευμονία και η μη ειδική διάμεση πνευμονία με την πρώτη να υπερτερεί στις ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες (με κύριο εκπρόσωπο την Ιδιοπαθή Πνευμονική ίνωση, IPF) και την δεύτερη να υπερτερεί στις διάμεσες πνευμονίες που σχετίζονται με νοσήματα του συνδετικού ιστού, εκτός από τη ρευματοειδή αρθρίτιδα στην οποία το όποιο το πρότυπο της συνήθους διάμεσης πνευμονίας (UIP) υπερέχει. Πρόσφατα δεδομένα έδειξαν ένα σημαντικό ρόλο που έχουν τα φλεγμονοσώματα στην ανάπτυξη της πνευμονικής ίνωσης.Τα φλεγμονοσώματα είναι πολυμοριακά συμπλέγματα πρωτεϊνών υπεύθυνα για την ενεργοποίηση της κασπάσης 1, μιας πρωτεάσης που απαιτείται για την ενεργοποίηση και παραγωγή της προφλεγμονώδους κυτταροκίνης ιντερλευκίνης-1β (IL-1β). Αποτελούνται από ένα αισθητήρα, ο οποίος είναι ένας κυτταροπλασματικός υποδοχέας, μια πρωτεΐνη προσαρμογής και μια δραστική πρωτεΐνη που είναι η κασπάση-1. Μελέτες, κυρίως σε πειραματόζωα, έδειξαν πως τα φλεγμονοσώματα μπορούν να συνεισφέρουν στην παθογένεια της πνευμονικής ίνωσης και των αυτοάνοσων νοσημάτων. Εν τούτοις, ο ρόλος τους δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί. O ρόλος της φλεγμονής στην παθογένεια της πνευμονικής ίνωσης είναι αμφιλεγόμενος. Για το σκοπό αυτό, υποθέτουμε πως διαφορές στα φλεγμονώδη προφίλ μεταξύ συνήθους διάμεσης πνευμονίας-usual interstitial pneumonia (UIP) και μη ειδικής διάμεσης πνευμονίας-non specific interstitial pneumonia (NSIP) θα μπορούσαν να εξηγήσουν διαφορές στην παθογένεση, πρόγνωση και ανταπόκριση στη θεραπεία. Εκτιμήσαμε την έκφραση διαφόρων συστατικών των φλεγμονοσωμάτων καθώς και της IL-1β, μιας φλεγμονώδους κυτταροκίνης της οποίας η παραγωγή ελέγχεται από τα φλεγμονοσώματα, στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα Bronchoalveolar lavage (BALF) ασθενών με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση-Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF), ρευματοειδή αρθρίτιδα-rheumatoid arthritis (RA)/(UIP). Αν και έχει παρατηρηθεί πως οι διάμεσες πνευμονίες που σχετίζονται με νοσήματα του συνδετικού ιστού-collagen tissue disorders (CTDs) έχουν καλύτερη πρόγνωση από αυτή των ιδιοπαθών τους μορφών πρόσφατα έχει φανεί πως ασθενείς με RA-UIP έχουν παρόμοια πρόγνωση με την ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση, το κλινικό πρότυπο της ιδιοπαθούς συνήθους διάμεσης πνευμονίας που αποτελεί τον πιο καταστροφικό τύπο των ιδιοπαθών διάμεσων νοσημάτων με μια μέση επιβίωση τα τρία έτη. Η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση έχει επίσης χειρότερη πρόγνωση από την ιδιοπαθή μη ειδική διάμεση πνευμονία, ενώ καμία διαφορά στην πρόγνωση δεν παρατηρείται ανάμεσα στην non CTD-UIP και CTD-NSIP. Στις μέχρι τώρα γνώσεις μας αυτή είναι η πρώτη προσπάθεια να εκτιμήσουμε τον ρόλο των φλεγμονοσωμάτων στην παθογένεια της ίνωσης χρησιμοποιώντας το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα ασθενών με ιδιοπαθή και αυτοάνοση ίνωση.Η ενεργοποίηση των φλεγμονοσωμάτων οδηγεί, μέσω ενεργοποίησης της κασπάσης-1, την έκκριση ώριμης μορφής της ΙL-1β. Τα φλεγμονοσώματα συνθέτονται μέσω ενεργοποίησης των συστατικών των κυτταροπλασματικών υποδοχέων τους. Τρία από αυτά ανήκουν στην οικογένεια των NOD Like υποδοχέων-NOD Like Receptors (NLRs) και ονομάζονται NLRP1, NLRP3 και NLRC4, όπου μαζί με τους Toll Like υποδοχείς-Toll Like Receptors (TLRs) και τους RIG-I-like υποδοχείς RIG-I-like receptors (RLRs) αποτελούν συστατικά κλειδιά για την αρχική ανοσία αποτελώντας την πρώτη γραμμή άμυνας του ξενιστή ενάντια σε εξωγενή και ενδογενή ερεθίσματα. Εάν ο μηχανισμός αυτός αποτύχει να εξαλείψει τα τραυματικά ερεθίσματα, αυτά επιμένουν και οδηγούν σε χρόνια φλεγμονή που μπορεί να εξελιχθεί σε ίνωση.Η παραγωγή της IL-1β, σε αντίθεση με τις άλλες κυτταροκίνες, ελέγχεται από δύο σήματα. Tο πρώτο προέρχεται από τους TLRs, οι οποίοι ενεργοποιούν μια NF-kB–εξαρτώμενη pro–IL-1b έκφραση και το δεύτερο προέρχεται από τα φλεγμονοσώματα. Η IL-1β συμμετέχει σε οξείες και χρόνιες φλεγμονώδεις διαταραχές. Αρκετές μελέτες κυρίως σε πειραματόζωα, έχουν προσπαθήσει να ερμηνεύσουν τη συμμετοχή των φλεγμονοσωμάτων στην παθογένεια της ίνωσης. Πρόσφατα παρατηρήθηκε πως κρύσταλλοι πυριτίου και αμιάντου, που ενοχοποιούνται για την πρόκληση ίνωσης, περιβάλλονται από μακροφάγα, ενεργοποιούν τα NLRP3 φλεγμονοσώματα προκαλώντας την παραγωγή IL-1b ενώ η έλλειψη σε NLRP3 στα ποντίκια οδήγησε στη δημιουργία εκτεταμένης φλεγμονής, σχηματισμό κοκκιώματος και ίνωση μετά από έκθεση σε πυρίτιο και αμίαντο.Η παραγωγή της NLRP3-dependent IL-1β ενοχοποιείται επίσης για την πνευμονική ίνωση οφειλόμενη στην μπλεομυκίνη. Η θεραπεία με μπλεομυκίνη στα ποντίκια οδηγεί σε έκκριση ουρικού οξέως μέσω των νεκρών κυττάρων που διεγείρουν την ενεργοποίηση των NLRP3 φλεγμονοσωμάτων, και η πνευμονική ίνωση μειώνεται δραματικά μετά τη θεραπεία των ποντικών με τον ανταγωνιστή υποδοχέα της IL-1, το ανακίνρα σε συνδυασμό με αλοπουρινόλη. Η IL-1β ενοχοποιείται επίσης για την παθογένεια αυτοάνοσων νοσημάτων όπως η RA. Στις αρθρικές βιοψίες ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η IL-1β βρέθηκε σε περιοχές με μακροφάγα και ινοβλάστες. Επιπλέον, πολυμορφισμοί της IL-1 μπορεί να ενοχοποιούνται για προδιάθεση στην συστηματική σκλήρυνση systemic sclerosis (SSc).Συμπερασματικά τα αποτελέσματα μας δείχνουν ενεργοποίηση του NLRP3 δια μέσω της αυξημένης έκφρασης της IL-1β στη RA-UIP. Αντιθέτως παρατηρήθηκε διαταραχή στη λειτουργία του φλεγμονοσώματος στην IPF. Το φλεγμονόσωμα NLRP3 μπορεί να συμμετέχει στην παθογένεια της RA-UIP και της IPF δια μέσω όμως διαφορετικών μηχανισμών.