Σύγκριση της αποτελεσματικότητας της εισπνεόμενης κολιστίνης σε συνδυασμό με ενδοφλέβια κολιστίνη έναντι της ενδοφλέβιας κολιστίνης μόνο, σε ασθενείς με πνευμονία σχετιζόμενη με αναπνευστήρα
Authors: Κορμπίλα Ιωάννα 
Published: September 2021

Εισαγωγή: Η πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα επιπλέκει συχνά τη νοσηλεία των ασθενών στη μονάδα εντατικής θεραπείας, οδηγώντας σε αύξηση της θνητότητας, της διάρκειας νοσηλείας και του κόστους. Προκαλείται κυρίως από πολυανθεκτικά βακτήρια, τα κυριότερα των οποίων στα ελληνικά νοσοκομεία είναι τα ανθεκτικά στις καρβαπενέμες Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae και Pseudomonas aeruginosa. Η ενδοφλέβια κολιστίνη αποτελεί την κυριότερη θεραπευτική επιλογή. Χορηγείται ως προφάρμακο (νατριούχος κολιστιμεθάτη) έχοντας ιδιαίτερα σύνθετη φαρμακοκινητική, με αποτελεσματικότητα που δεν έχει σαφώς τεκμηριωθεί και συχνή τοξικότητα. Η κολιστίνη έχει χορηγηθεί από δεκαετίες και ως εισπνεόμενο αντιβιοτικό σε ασθενείς με κυστική ίνωση. Η χορήγηση εισπνεόμενης κολιστίνης σε ασθενείς με πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα μπορεί θεωρητικά να οδηγήσει σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στην εστία της λοίμωξης, χωρίς ιδιαίτερο κίνδυνο για συστηματική τοξικότητα. Σκοπός: Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με εισπνεόμενη σε συνδυασμό με ενδοφλέβια κολιστίνη σε σύγκριση με ενδοφλέβια κολιστίνη μόνο για την πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα. Μεθοδολογία: Πρόκειται για μια αναδρομική, συγκριτική ως προς την έκθεση, μελέτη κοόρτης. Πραγματοποιήθηκε στη μονάδα εντατικής θεραπείας ενός τριτοβάθμιου νοσοκομείου των Αθηνών. Συμπεριλήφθηκαν όλοι οι ασθενείς με μικροβιολογικά τεκμηριωμένη πνευμονία σχετιζόμενη αναπνευστήρα που έλαβαν ενδοφλέβια κολιστίνη για τουλάχιστον 3 ημέρες, σε συνδυασμό ή όχι με νεφελοποιημένη κολιστίνη, μεταξύ Μαΐου 2005 και Αυγούστου 2007. Η συνήθης δοσολογία της νεφελοποιημένης κολιστίνης ήταν 1 MIU τρις ημερησίως και της ενδοφλέβιας κολιστίνης ήταν 3 MIU τρις ημερησίως για φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Συλλέχθηκαν και αναλύθηκαν δεδομένα των ασθενών σχετικά με τα δημογραφικά στοιχεία, τα υποκείμενα νοσήματα, τα εργαστηριακά, απεικονιστικά και μικροβιολογικά ευρήματα, την αντιμικροβιακή αγωγή, τυχόν επεμβατικές πράξεις, την παρουσία ξένων σωμάτων και καθετήρων, ειδικές θεραπείες, καθώς και τη διάρκεια νοσηλείας και μηχανικού αερισμού. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η ίαση (υποχώρηση της πνευμονίας) κατά το τέλος της θεραπείας με κολιστίνη. Δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η θνητότητα από κάθε αιτία. Οι μεταβλητές που σχετίζονταν με την έκβαση αξιολογήθηκαν σε πολυπαραγοντική ανάλυση λογιστικής εξάρτησης. Αποτελέσματα: Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 121 ασθενείς, 78 εκ των οποίων (64,5%) έλαβαν εισπνεόμενη σε συνδυασμό με ενδοφλέβια κολιστίνη, ενώ 43 (35,5%) έλαβαν ενδοφλέβια κολιστίνη μόνο. Από τους 121 ασθενείς, 23 (19,0%) έλαβαν ταυτόχρονα και άλλα δραστικά αντιβιοτικά. Τα υπεύθυνα παθογόνα ήταν A. baumannii σε 92 (76,0%) ασθενείς, P. aeruginosa σε 22 (18,2%) και K. pneumoniae σε 7 (5,8%). Οι ασθενείς που έλαβαν εισπνεόμενη κολιστίνη είχαν λιγότερα παθογόνα που ήταν ευαίσθητα μόνο στην κολιστίνη, είχαν λάβει λιγότερες μεταγγίσεις αίματος, ενώ έλαβαν μακρύτερη διάρκεια θεραπείας με ενδοφλέβια κολιστίνη. Περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα της εισπνεόμενης κολιστίνης παρουσίασαν κλινική ίαση [62/78 (79,5%) έναντι 26/43 (60,5%) ασθενών στην ομάδα της ενδοφλέβια κολιστίνη μόνο (p=0,025)]. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, η χορήγηση εισπνεόμενης κολιστίνης ήταν η μόνη παράμετρος που σχετίστηκε ανεξάρτητα με αυξημένη πιθανότητα ίασης (OR 2,53, 95% CI 1,11-5,76). Μεταξύ των 98 ασθενών στους οποίους η κολιστίνη ήταν το μόνο δραστικό αντιβιοτικό, η κλινική ίαση της πνευμονίας ήταν επίσης πιο συχνή σε όσους έλαβαν εισπνεόμενη κολιστίνη [46/60 (76,7%) έναντι 22/38 (57,9%) όσων έλαβαν ενδοφλέβια κολιστίνη μόνο, p=0,049]. Η θνητότητα από κάθε αιτία στο νοσοκομείο ήταν 31/78 (39,7%) στην ομάδα της εισπνεόμενης κολιστίνης έναντι 19/43 (44,2%) στην ομάδα της ενδοφλέβιας κολιστίνης μόνο (p=0,63). Η θνητότητα από κάθε αιτία στη μονάδα εντατικής θεραπείας ήταν 28/78 (35,9%) και 17/43 (39,5%), αντίστοιχα (p=0,69). Μετά από προσαρμογή για παράγοντες κινδύνου, η θεραπεία με εισπνεόμενη κολιστίνη δεν βρέθηκε να σχετίζεται με τη νοσοκομειακή θνητότητα. Οι παράγοντες που συσχετίσθηκαν ανεξάρτητα με αυξημένη θνητότητα ήταν το υψηλότερο APACHE II σκορ (OR 1,12, 95% CI 1,04-1,20), η ύπαρξη κακοήθειας (OR 4,11, 95% CI 1,18-14,23) και η χορήγηση χαμηλότερης ημερήσιας δόσης ενδοφλέβιας κολιστίνης [OR (ανά MIU) 0,81, 95% CI 0,68-0,96]. Συζήτηση: Το κύριο εύρημα της μελέτης είναι ότι οι ασθενείς με πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα από πολυανθεκτικά Gram-αρνητικά βακτήρια παρουσίασαν συχνότερα κλινική ίαση αν είχαν λάβει θεραπεία με συνδυασμό εισπνεόμενης και ενδοφλέβιας κολιστίνης έναντι ενδοφλέβιας κολιστίνης μόνο.Η χρησιμότητα της προσθήκης εισπνεόμενης κολιστίνης μπορεί να αποδοθεί στην περιορισμένη και καθυστερημένη διείσδυση της ενδοφλέβιας κολιστίνης στο πνευμονικό παρέγχυμα. Αντιθέτως, η εισπνεόμενη κολιστίνη φαίνεται ότι επιτυγχάνει υψηλές συγκεντρώσεις στους πνεύμονες και συνοδεύεται από μικρό σχετικά κίνδυνο νεφροτοξικότητας. Ερωτήματα όμως ακόμα παραμένουν αναφορικά με τον καλύτερο τρόπο χορήγησης των νεφελοποιημένων αντιβιοτικών και τη διείσδυση τους σε περιοχές σοβαρής πνευμονίας. Η θνητότητα των ασθενών με πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα σχετίζεται σε σημαντικό βαθμό με την υποκείμενη κλινική τους κατάσταση, ενώ η αποδοτέα στην λοίμωξη θνητότητα φαίνεται ότι είναι σχετικά μικρή. Για την εύρεση τυχόν διαφοράς στη θνητότητα από την προσθήκη της εισπνεόμενης κολιστίνης απαιτείται ιδιαίτερα μεγάλο μέγεθος δείγματος. Οι περισσότερες από τις σχετικές πειραματικές και κλινικές μελέτες έχουν δείξει ωφέλη από την εισπνεόμενη κολιστίνη ως προς την κλινική βελτίωση και τη μικροβιολογική εκρίζωση στην πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα. Υπάρχει όμως αρκετή ετερογένεια μεταξύ των μελετών όσον αφορά τον τρόπο χορήγησης της εισπνεόμενης κολιστίνης και της δοσολογίας της, τα ενδοφλέβια αντιβιοτικά που συγχορηγήθηκαν και το προφίλ ευαισθησίας των παθογόνων μικροοργανισμών. Συμπεράσματα: Η προσθήκη εισπνεόμενης κολιστίνης στην ενδοφλέβια κολιστίνη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη πιθανότητα ίασης των ασθενών με πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα από πολυανθεκτικά Gram-αρνητικά βακτήρια, χωρίς όμως εμφανές όφελος αναφορικά με την επιβίωση. Τα αποτελέσματα αυτά δικαιολογούν τη διενέργεια τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών για την περαιτέρω μελέτη της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της θεραπείας με εισπνεόμενη κολιστίνη.