Η επίδραση του λαζαροειδούς U-74389G και της σιλδεναφίλης στην πνευμονική λειτουργία κατά την ισχαιμία-επαναιμάτωση της καρδιάς
Authors: Καμπαρούδη Παγώνα 
Published: September 2021

Η οξεία ισχαιμία ιστών ή οργάνων συνοδεύεται από σειρά μεταβολικών, ενεργειακών, βιοχημικών, φλεγμονωδών και ηλεκτρολυτικών διαταραχών, οι οποίες και καθορίζουν την κλινική έκβαση. Ο βαθμός της ιστικής και κυτταρικής βλάβης και η ένταση της κλινικής εικόνας εξαρτάται από το είδος του ιστού που υφίσταται την οξεία ισχαιμία καθώς και από τον βαθμό (πλήρης ή μερική) και την διάρκειά της. Η επαναιμάτωση, αν και είναι ο ουσιαστικός παράγοντας αποτροπής μη αναστρέψιμης κυτταρικής και ιστικής βλάβης μπορεί να οδηγήσει σε επίταση της έντασης και της έκτασης των κυτταρικών και των ιστικών βλαβών φθάνοντας μέχρι και τον κυτταρικό θάνατο. Το σύνολο αυτών των διαταραχών ορίζεται ως Σύνδρομο Ισχαιμίας – Επαναιμάτωσης. Οι μηχανισμοί που φαίνεται να συμμετέχουν στην βλάβη ισχαιμίας - επαναιμάτωσης είναι πολύπλοκοι και πολυπαραγοντικοί με κυριότερους -την παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου -την αύξηση των συγκεντρώσεων ασβεστίου, -την διαταραχή της δομής των κυτταρικών μεμβρανών-την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και-την έντονη φλεγμονώδη αντίδραση. Οι ανεπιθύμητες επιδράσεις του συνδρόμου ισχαιμίας - επαναιμάτωσης δεν περιορίζονται απαραίτητα μόνο στον συγκεκριμένο ιστό που υφίσταται την αρχική ισχαιμία. Συχνά ανάλογα και με τον χρόνο και τον βαθμό ισχαιμίας, κατά την επαναιμάτωση προκαλείται σοβαρή βλάβη απομακρυσμένων οργάνων. Οι πνεύμονες είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι, ιδιαίτερα μετά από ισχαιμία - επαναιμάτωση του εντέρου ή/και του ήπατος και ένα από τα πρώτα κλινικά συμπτώματα που προηγούνται των εκδηλώσεων της ανεπάρκειας άλλων οργάνων είναι η αναπνευστική δυσλειτουργία. Οι ιστοπαθολογικές βλάβες χαρακτηρίζονται από αιμορραγική πλήρωση των κυψελίδων και ίνωση των μεσοκυψελιδικών και μεσολοβιδιακών διαφραγμάτων, υπεραιμία των μικρών πνευμονικών αγγείων, ανεύρεση ινικής, ερυθρών και μακροφάγων με κοκκία αιμοσιδηρίνης στον αυλό των 2ας τάξεως βρόγχων, υπερπλασία των ενδοθηλιακών κυττάρων και στένωση του αυλού των κυψελιδικών τριχοειδών, αυξημένο αριθμό πνευμονοκυττάρων τύπου ΙΙ και πάχυνση του βασικού υμένα του κυψελιδικού επιθηλίου. Οι μηχανισμοί που οδηγούν στην ανεπάρκεια πολλών οργάνων είναι ίδιοι με αυτούς που εμπλέκονται στην τοπική δυσλειτουργία οργάνων συνεπεία ισχαιμίας – επαναιμάτωσης. Αν και πολλές θεραπευτικές στρατηγικές έχει βρεθεί να είναι αποτελεσματικές σε πειραματικό επίπεδο, η ίδια αποτελεσματικότητα δεν έγινε δυνατό να μεταφερθεί και στην κλινική πράξη. Ως εκ τούτου η έγκαιρη επαναιμάτωση της ισχαιμικής περιοχής συνεχίζει να παραμένει ο ακρογωνιαίος λίθος μιας επιτυχημένης κλινικής αντιμετώπισης. Με την ανάπτυξη της γνώσης στην παθοφυσιολογία του συνδρόμου πολλοί Ερευνητές προσπάθησαν να ελέγξουν την αποτελεσματικότητα φαρμακευτικών ουσιών και παραγόντων που παρακωλύουν ή ενισχύουν συγκεκριμένες διαδικασίες. Η σιλδεναφίλη βρέθηκε ότι προστατεύει την καρδιά από την βλάβη ισχαιμίας-επαναιμάτωσης και ελαττώνει την καρδιακή υπερτροφία και βελτιώνει την καρδιακή λειτουργία επί χρόνιας υπέρτασης. Το λαζαροειδές U-74389G αναστέλλει την υπεροξείδωση των λιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης, ελαττώνei την απελευθέρωση του αραχιδονικού οξέος από τις μεμβράνες των κυττάρων και αυξάνει την σταθερότητα της κυτταρικής μεμβράνης. Με σκοπό την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων που προκύπτουν από την χορήγηση της φαρμακευτικής ουσίας U-74389G (Λαζαροειδές) και της Σιλδεναφίλης, μόνα τους ή σε συνδυασμό κατά την διάρκεια της αναισθησίας σε ισχαιμία – επαναιμάτωση του μυοκαρδίου, επί της πνευμονικής λειτουργίας, σχεδιάστηκε αυτή η πειραματική μελέτη. Μέθοδος: Χρησιμοποιήθηκαν 56 ζωικά πρότυπα που χωρίστηκαν τυχαία στις ακόλουθες επτά (7) πειραματικές ομάδες των οκτώ (8) ζωικών προτύπων εκάστη. Η ομάδα Α (Κατηγορία 1) στην οποία χορηγήθηκε αναισθησία με σεβοφλουράνιο αποτέλεσε την ομάδα ελέγχου. Οι ομάδες Γ, Ε και Ζ αποτέλεσαν την Κατηγορία 2 με χορήγηση των ελεγχόμενων φαρμακευτικών ουσιών ενδοφλεβίως 10 min πριν την έναρξη της οξείας ισχαιμίας. Οι ομάδες Β, Δ. Στ, αποτέλεσαν την Κατηγορία 3 με χορήγηση των ελεγχόμενων φαρμακευτικών ουσιών ενδοφλεβίως αμέσως πριν την επαναιμάτωση. Στις Ομάδες Β και Γ χορηγήθηκε το Λαζαροειδές U-74389 G, στις Ομάδες Δ και Ε σιλδεναφίλη και στις Ομάδες Στ και Ζ Λαζαροειδές U-74389 G και σιλδεναφίλη. Ο χρόνος ισχαιμίας του μυοκαρδίου ήταν 30min και της επαναιμάτωσης 120 min.Οι Αιμοδυναμικές παράμετροι ελέγχου ήταν: α. η Συστολική, Διαστολική και Μέση Αρτηριακή Πίεση, β η Καρδιακή συχνότητα, και γ. τα αέρια αρτηριακού αίματος (pH, pO2, pCO2, HCO3-, Sat O2, Έλλειμμα Βάσεως). Οι Αιματολογικοί δείκτες ελέγχου ήταν: ο αριθμός των Λευκών αιμοσφαιρίων και η αναλογία πολυμορφοπυρήνων και λεμφοκυττάρων, ο αριθμός των Αιμοπεταλίων, το Ινωδογόνο, τα διμερή (D-Dimers) και το INR. Οι Βιοχημικοί Δείκτες ελέγχου ήταν η Γλυκόζη, η Οξαλοξική Τρανσφεράση (SGOT), η Πυροσταφυλική τρανσφεράση (SGPT), η Κρεατινοφωσφοκινάση (CPK) και η CRP. Από τους Μεσολαβητές φλεγμονώδους αντίδρασης ελέχθησαν,στον ορό οι ενδοθηλίνες-1 και -2, οι ιντερλευκίνες -6 και -10 (IL-6), (IL-10) και η MPO (myeloperoxidase) και στον ιστό ο ΤΝF-α και η MDA (malondialdehyde). Για τον έλεγχο του ενεργειακού φορτίου προσδιορίστηκαν ATP, ADP και AMP και με το οπτικό μικροσκόπιο ελέγχθηκαν οι ιστικές αλλοιώσεις σε δείγματα πνεύμονος. Οι χρονικές στιγμές λήψεως των δειγμάτων αίματος και ιστών ήταν αμέσως πριν την πρόκληση ισχαιμίας, 15 min και 30 min μετά την πρόκληση της ισχαιμίας, με την έναρξη της επαναιμάτωσης, 30 min, 60 min, 90 και 120 min από την έναρξη της επαναιμάτωσης. Αποτελέσματα: Σε κλινικό επίπεδο φαίνεται ότι καλύτερα αποτελέσματα παρέχει η χορήγηση του Λαζαροειδούς U-74389G ή της σιλδεναφίλης πριν την έναρξη της ισχαιμίας. Επίσης η χορήγηση της μιας ή της άλλης φαρμακευτικής ουσίας δεν φαίνεται να πλεονεκτεί. Πιθανός μηχανισμός δράσης για μεν την σιλδεναφίλη είναι η προστατευτική δράση της επί του μυοκαρδίου, για δε το Λαζαροειδές U-74389G η αντιφλεγμώδης και σταθεροποιητική επί των μεμβρανών δράση του στους πνεύμονες. Η συγχορήγηση του Λαζαροειδούς U-74389G και της σιλδεναφίλης δεν προσφέρει καλύτερα αποτελέσματα. Από τις παραμέτρους που δίνουν άμεσα αποτελέσματα Α. Οι αιμοδυναμικές παράμετροι ((συστολική, διαστολική και μέση Αρτηριακή πίεση, αέρια αίματος), Β. Ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων, των πολυμορφοπύρηνων και των λεμφοκυττάρων και Γ. Οι βιοχημικοί δείκτες, (γλυκόζη, SGOT, SGPT, CPK, CRP), δεν παρέχουν αξιόπιστα δεδομένα για την εκτίμηση της δράσης των ελεγχόμενων φαρμακευτικών ουσιών. Όμως και όπου υπάρχουν στατιστικά σημαντικές διαφορές αφορούν την ενδοφλέβια χορήγηση των ελεγχόμενων φαρμακευτικών ουσιών κύρια πριν από την έναρξη της ισχαιμίας. Δ. Οι δείκτες ελέγχου του πηκτικού μηχανισμού, (Ινωδογόνο, INR, D- Dimers) έχουν δεδομένα που αναδεικνύουν διαφορές, αλλά πρέπει να αναγιγνώσκονται προσεκτικά. Ε. Από τις παραμέτρους που ελέγχουν το μέγεθος της φλεγμονώδους αντίδρασης και την δράση των ελευθέρων ριζών οξυγόνου (ενδοθηλίνες – 1 και -2, ιντερλευκίνες -6 και -10, MPO, ΤΝF-α και Μαλονυλδιαλδεΰδη MDA) μόνο οι μεταβολές του ΤΝF-α θεωρείται ότι μπορούν να είναι αντιπροσωπευτικές της βλάβης, παρά του ότι άλλες πειραματικές μελέτες, σε άλλου είδους ιστών παρέχουν συμπεράσματα με αξιόπιστες και αντιπροσωπευτικές της βλάβης τιμές και των άλλων δεικτών. Πιθανή εξήγηση αυτής της διαφοράς να είναι ο μικρός χρόνος ισχαιμίας του μυοκαρδίου και η προσπάθεια σύνδεσης όποιων μεταβολών αυτών των παραμέτρων με βλάβες απομακρυσμένου οργάνου. Στ. Από τις παραμέτρους ελέγχου του ενδοκυττάριου μεταβολισμού των πνευμόνων (ATP, ADP, AMP και Ενεργειακού Φορτίου), επίσης δεν προέκυψαν στοιχεία που να θεωρούνται αντιπροσωπευτικά της βλάβης. Ζ. Τέλος τα αποτελέσματα της ιστολογικής εξέτασης με το οπτικό μικροσκόπιο επίσης δεν ανέδειξαν ιδιαίτερες μεταβολές μεταξύ των ομάδων. Πιθανή εξήγηση και αυτού του φαινομένου να είναι η ταχεία επαναιμάτωση. Συμπεράσματα: Η ενδοφλέβια χορήγηση Λαζαροειδούς U-74389G ή Σιλδεναφίλης πριν από την πρόκληση οξείας ισχαιμίας στο μυοκάρδιο χοίρων φαίνεται ότι παρέχει κάποια πλεονεκτήματα στην μείωση της βλάβης απομακρυσμένων οργάνων και στην προκειμένη περίπτωση του πνεύμονα, στο σύνδρομο ισχαιμίας – επαναιμάτωσης.Η συγχορήγηση των δύο φαίνεται να μη προσφέρει κάποιο όφελος. Η ενδοφλέβια χορήγηση Λαζαροειδούς U-74389G ή Σιλδεναφίλης πριν από την έναρξη της επαναιμάτωσης παρέχει λιγότερα πλεονεκτήματα στην μείωση της βλάβης απομακρυσμένων οργάνων και δη του πνεύμονα επί οξείας ισχαιμίας – επαναιμάτωσης του μυοκαρδίου. Ως εκ τούτου απαιτούνται περισσότερες μελέτες και μάλιστα κλινικές μελέτες, για την πλήρη τεκμηρίωση της δράσης τους.