Expirience of implementation of personalized clinical decision support system for dosing of bromdihydrochlorphenylbenzodiazepine in patients with alcohol withdraw syndrome based on the pharmacogenomic markers
Authors: Застрожин М.С. , Сорокин А.С. , Агибалова Т.В. , Бедина И.А. , Гришина Е.А. , Антоненко А.П. , Розочкин И.Н. , Галактионова Т.Е. , Барна И.В. , Скрябин В.Ю. , Орлова А.В. , Агузаров А.Д. , Савченко Л.М. , Брюн Е.А. , Сычев Д.А. 
Published: December 2020

Введение: Имплементация систем поддержки принятия решений, способных формировать рекомендации по выбору лекарствен- ного средства и его дозы в соответствии с результатами фармакогенетического тестирования, является актуальной задачей, так как решение ее позволит повысить эффективность терапии и снизить риск развития нежелательных лекарственных реакций.Материалы и методы: В исследовании принимал участие 51 пациент (21 - основная группа, получавшая назначения в соответ- ствии с рекомендациями, основанными на результатах фармакогенетического тестирования, а 30 - группа сравнения, получавшая назначения без них) мужского пола с синдромом отмены алкоголя. Для оценки эффективности и безопасности терапии синдрома отмены алкоголя, которую осуществляли с использованием бензодиазепинового транквилизатора феназепама (бромдигидрохлор- фенилбензодиазепина), а также стандартной дезинтоксикационной и витаминотерапии, применялись международные психоме- трические шкалы и шкалы оценки выраженности нежелательных реакций. Определение полиморфизмов генов CYP2D6*4 (1846G>A, rs3892097), CYP2C19*2 (681G>A, rs4244285), CYP2C19*3 (636G>A, rs4986893), CYP2C19*17 (-806C>T, rs12248560), CYP3A5*3 (6986A>G, rs776746) и ABCB1*6 (3435C>T, rs1045642) осуществлялось методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с аллель-специфиче- ской гибридизацией. Интерпретацию результатов фармакогенетического тестирования осуществляли с использованием свободно распространяемого программного обеспечения PharmacoGenomeX2 (www.pgx2.com).Результаты: Получены статистически значимые различия в количестве баллов по всем психометрическим шкалам у пациентов основной группы и группы сравнения. Например, по шкале оценки тяжести синдрома отмены алкоголя к 3-му дню исследования количество баллов в основной группе составляло 13,5 [11,2; 16,0], а в группе контроля - 18,0 [17,0; 22,0] (p < 0,001); к 5-му в основ- ной группе - 6,5 [4,2; 8,0], в группе контроля - 15,0 [14,0; 16,0] (p < 0,001). По шкале безопасности UKU также была получена стати- стически значимая разница. К 3-му дню исследования количество баллов по шкале UKU в основной группе составило 6,0 [5,0; 7,0], а в группе контроля - 7,0 [6,0; 8,0] (p = 0,030); к 5-му дню разница возрастала. В основной группе - 5,5 [3,0; 9,0], в группе контроля - 14,0 [12,0; 19,0] (p < 0,001). Группы были репрезентативны (при включении в исследование разница в количестве баллов отсутствовала). Выводы: Персонализация дозы лекарств в соответствии с фармакогенетическими алгоритмами у пациентов с синдромом отмены алкоголя, способна снизить риск развития нежелательных реакций и фармакорезистентности, что позволяет рекомендовать исполь- зование фармакогенетических систем поддержки принятия решений для подбора дозы лекарств.

Introduction: Implementation of the clinical decision support systems capable of forming the recommendations on drug and dose selec- tion according to the results of pharmacogenetic testing is an urgent task. Fulfillment of this task will allow increasing the efficacy of ther- apy and decreasing the risk of undesirable side effects.Materials and methods: The study involved 51 patients (21 - the main group receiving appointments in accordance with the recommenda- tions based on the results of pharamogenetic testing, and 30 - the comparison control group receiving appointments without them) male with alcohol withdrawal syndrome. In order to assess the effectiveness and safety of alcohol withdrawal syndrome, which was performed with the benzodiazepine tranquilizer of phenazepam (bromodihydrochlorophenylbenzodiazepine), as well as standard detoxification and vitamin therapy, international psychometric scales and scales of assessment in expressions of adverse reactions. Genotyping Determination of genetic polymorphisms CYP2D6*4 (1846G>A, rs3892097), CYP2C19*2 (681G>A, rs4244285), CYP2C19*3 (636G>A, rs4986893), CYP2C19*17 (-806C>T, rs12248560), CYP3A5*3 (6986A>G, rs776746) and ABCB1*6 (3435C>T, rs1045642) were realized using real-time polymerase chain reaction with allele specific hybridization. Interpretation of the results of pharmacogenetic testing was carried out with the help of free soft- ware PharmacoGenomeX2 (www.pgx2.com)Results: Statistically significant differences in the number of scores for all psychometric scales in the patients of the main group and the comparison group were obtained. For example, on the scale of assessing the severity of alcohol withdrawal syndrome by the 3rd day of the study, the score in the main group was 13.5 [11.2; 16,0], and in the control group - 18,0 [17,0; 22.0] (p <0.001); to the 5th in the main group - 6.5 [4.2; 8.0], in the control group - 15.0 [14.0; 16.0] (p <0.001). On the UKU security scale, a statistically significant difference was also obtained. By the 3rd day of the study, the UKU score in the main group was 6.0 [5.0; 7,0], and in the control group - 7,0 [6,0; 8.0] (p = 0.030); by the 5th day the difference increased. In the main group, 5.5 [3.0; 9.0], in the control group - 14.0 [12.0; 19.0] (p <0.001). The groups were representative (when included in the study, the difference in the number of points was absent).Conclusion: Personalization of the dose of drugs in accordance with pharmacogenetic algorithms in patients with alcohol withdrawal syn- drome, can reduce the risk of unwanted reactions and pharmacoresistance, which allows to recommend the use of pharmacogenetic deci- sion support systems for drug dosage selection.