Σύμπλοκα του τεχνητίου-99m με παράγωγα λιπαρών οξέων
Authors: Τσοτάκος Θεόδωρος 
Published: August 2021

Τα λιπαρά οξέα αποτελούν την κύρια πηγή ενέργειας για το μυοκάρδιο μέσω του καταβολισμού τους με τη διαδικασία της β-οξείδωσης. Ο προσδιορισμός του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων αποτελεί έναν ευαίσθητο δείκτη για τη φυσιολογική λειτουργία του μυοκαρδίου.Στην παρούσα εργασία παρουσιάζεται η σύνθεση και αξιολόγηση επτά νέων ουδετέρων συμπλόκων του Re (Ι) και των αντίστοιχων συμπλόκων του 99mTc (Ι) με τους γενικούς τύπους fac-[Μ(CO)3(ΧΥΖ)] και fac-[Μ(CO)3(ΧΥ)(Ζ)] όπου Μ = Re ή 99mTc, ΧΥΖ τρισχιδής υποκαταστάτης, ΧΥ δισχιδής υποκαταστάτης και Ζ μονοσχιδής υποκαταστάτης. Για τον χαρακτηρισμό των συμπλόκων του 99mTc συντέθηκαν σε μακροσκοπικό επίπεδο τα ανάλογα σύμπλοκα του Re. Τα σύμπλοκα φέρουν στο μόριό τους παράγωγα λιπαρών οξέων που προορίζονται να αναγνωριστούν ως υποστρώματα της β-οξείδωσης στο μυοκάρδιο με απώτερο σκοπό την απεικόνιση του ενεργειακού μεταβολισμού της καρδιάς. Ως τρισχιδείς υποκαταστάτες συντέθηκαν οι ενώσεις 2-αμινο-4-θειαπενταδεκανοδιοϊκό οξύ (ανάλογο του ενδεκανοϊκού οξέος), 2-αμινο-4-θειαεικοσανοδιοϊκός διμεθυλεστέρας (ανάλογο του εξαδεκανοϊκού οξέος) και 1-(10-καρβοξυενδέκυλο)-(1Η-2-βενζιμιδαζολο)-3-θειαβουτανοϊκό οξύ (ανάλογο του ενδεκανοϊκού οξέος), που διαθέτουν τον κατάλληλο συνδυασμό ατόμων δοτών (SΝΟ), ώστε να σταθεροποιούν τον πυρήνα [fac-M(Ι)(CO)3]+, όπου M=Re ή 99mTc. Ως δισχιδείς υποκαταστάτες συντέθηκαν οι ενώσεις μετά νατρίου άλας του L4 (ανάλογο του ενδεκανοϊκού οξέος) και μετά καλίου άλας του L5 που σταθεροποιούν τον πυρήνα [fac-M(Ι)(CO)3]+ μέσω των ατόμων δοτών SS που διαθέτουν, ενώ αφήνουν ελεύθερη και την 6η θέση συναρμογής στο σύμπλοκο που σχηματίζεται. Ως μονοσχιδείς υποκαταστάτες για την 6η θέση χρησιμοποιήθηκαν το νερό, η τριφαινυλοφωσφίνη και το κυκλοεξυλοισονιτρίλιο, ενώ συντέθηκε και η ένωση 11-ισοκυανοενδεκανοϊκός μεθυλεστέρας (ανάλογο του ενδεκανοϊκού οξέος).Η σύνθεση των συμπλόκων του Re έγινε με τη χρήση της πρόδρομης οργανομεταλλικής ένωσης [Εt4N]2[ReBr3(CO)3]. Η μελέτη και ο χαρακτηρισμός των συμπλόκων του Re έγινε με στοιχειακή ανάλυση και τις φασματοσκοπικές μεθόδους (IR, 1H-NMR). Η σύνθεση των αντίστοιχων συμπλόκων σε επίπεδο ιχνηθέτη [99mTc] έγινε με τη χρήση του προδρόμου κατιόντος [99mTc(H2O)3(CO)3]+. Η ταυτοποίηση των συμπλόκων του 99mTc έγινε με συγκριτική HPLC χρησιμοποιώντας ως ενώσεις αναφοράς τα αντίστοιχα πλήρως χαρακτηρισμένα σύμπλοκα του Re. Μελέτες σταθερότητας έδειξαν ότι τα σύμπλοκα του 99mTc είναι σταθερά τόσο στο μίγμα αντίδρασης, όσο και απομονωμένα έως και 6 ώρες μετά την έναρξη της μελέτης καθώς και παρουσία περίσσειας κυστεϊνης και ιστιδίνης έως και 6 ώρες μετά την έναρξη της μελέτης. Σε ανθρώπινο πλάσμα και σε ομογενοποίημα νεφρών και ήπατος, τα σύμπλοκα εμφάνισαν ικανοποιητική σταθερότητα. Τέλος στις μελέτες λιποφιλικότητας αποδείχτηκε ότι όλα τα σύμπλοκα ήταν λιπόφιλα.In vivo πειράματα σε ποντίκια έδειξαν ότι, τα σύμπλοκα του 99mTc εμφανίζουν υψηλή αρχική πρόσληψη και ικανοποιητική κατακράτηση από τον καρδιακό ιστό. Η απέκκριση τους γίνεται κυρίως από το ηπατοχολικό σύστημα, και σε μικρότερο βαθμό από το ουροποιητικό.Η μελέτη μεταβολιτών έδειξε ότι τα ανάλογα των λιπαρών οξέων που συντέθηκαν στην παρούσα εργασία, συμμετέχουν σε βιοχημικούς μηχανισμούς, καταβολιζόμενα κατά ένα ποσοστό μερικώς, κατά ένα ποσοστό πλήρως, πιθανόν μέσω της διαδικασίας της β-οξείδωσης.