Σύγκριση ανθρωπομετρικών και ορμονικών παραμέτρων, καθώς και της υποδεκτικότητας του ενδομητρίου (ποσοστά εμφύτευσης, βιοχημικής και κλινικής εγκυμοσύνης) της εξωσωματικής γονιμοποίησης ανάμεσα σε λήπτριες ωαρίων με ιστορικό ενδομητρίωσης και σε λήπτριες χωρίς ενδομητρίωση
Authors: Γκουντάκου Μαρία 
Published: August 2021

Σύγκριση ανθρωπομετρικών και ορμονικών παραμέτρων, καθώς και της υποδεκτικότητας του ενδομητρίου (ποσοστά εμφύτευσης, βιοχημικής και κλινικής εγκυμοσύνης) της εξωσωματικής γονιμοποίησης ανάμεσα σε λήπτριες ωαρίων με ιστορικό ενδομητρίωσης και σε λήπτριες χωρίς ενδομητρίωση.ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ενδομητρίωση είναι καλοήθης γυναικολογική πάθηση της αναπαραγωγικής ηλικίας και ανάλογα με τα συμπτώματα επηρεάζει την ποιότητα ζωής της γυναίκας (Simoens S et al., 2007; Simoens S et al.,2012). Παρόλο που η λαπαροσκόπηση είναι το gold standard για τη διάγνωση της ενδομητρίωσης, η δυνατότητα να μπορεί να διαγνωστεί και να εκτιμηθεί η επίδρασή της με λιγότερο επεμβατικά μέσα, όπως η χρήση ενός βιολογικού δείκτη (biomarker), θα μπορούσε να είναι εξαιρετικά μεγάλης οικονομικής και κοινωνικής σημασίας.Αν και έχουν προταθεί πολλοί μηχανισμοί για να εξηγήσουν τη σχέση της ενδομητρίωσης με την υπογονιμότητα, ελάχιστα δεδομένα υπάρχουν όσον αφορά στην επίδραση της ενδομητρίωσης στην εμφύτευση του γονιμοποιημένου ωαρίου και στην υποδεκτικότητας της μήτρας. Στην προσπάθεια μας να γίνει κατανοητό εάν το ενδομήτριο, το ωάριο ή και τα δυο επηρρεάζονται από την ενδομητρίωση, χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο της δωρεάς ωαρίων. Παρόλο που είναι αποδεκτό οτι η ενδομητρίωση υποστρέφεται όταν οι γυναίκες πλησιάζουν στην εμμηνόπαυση, μη αναστρέψιμες επιγενετικές αλλαγές του ενδομητρίου σε γυναίκες με ενδομητρίωση (Cakmak and Taylor 2010b), όπως και επανενεργοποίηση της ενδομητρίωσης σε γυναίκες που έχουν περάσει στην εμμηνόπαυση, με η χωρίς ορμονική θεραπεία, έχει παρατηρηθεί σε αρκετές περιπτώσεις (Nisolle-Pochet et al., 1988; Goumenou et al., 2003; Oxholm et al., 2007).ΣΤΟΧΟΣ Η παρούσα εργασία συγκρίνοντας ανθρωπομετρικούς και ορμονικούς παράγοντες, έχει ως σκοπό να διερευνήσει εάν η ενδομητρίωση επηρεάζει την υποδεκτικότητα του ενδομητρίου σε γυναίκες με ιστορικό ενδομητρίωσης, οι οποίες συμμετείχαν σε προγραμμα δωρεάς ωαρίων και μοιράστηκαν ωάρια προερχόμενα από κοινές δότριες, με γυναίκες χωρίς ιστορικό ενδομητρίωσης. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙΟι γυναίκες της μελέτης χωρίστηκαν σε 2 ομάδες : Η πρώτη ομάδα (Ι) περιελάμβανε 210 λήπτριες ωαρίων με ιστορικό ενδομητρίωσης, ενώ η δεύτερη ομάδα (ΙΙ) περιελάμβανε 210 γυναίκες λήπτριες ωαρίων χωρίς ιστορικό ενδομητρίωσης. Επίσης, στη διάρκεια της μελέτης αυτής προέκυψαν άλλες 4 υποομάδες γυναικών με βάση τη μεταβλητή της εμμηνόπαυσης. Η τρίτη ομάδα (ΙΙΙ) περιελάμβανε 102 γυναίκες με ιστορικό ενδομητρίωσης σε εμμηνόπαυση. Η τέταρτη (IV) ομάδα περιελάμβανε 108 γυναίκες με ιστορικό ενδομητρίωσης χωρίς εμμηνόπαυση. Η πέμπτη ομάδα (V) περιελάμβανε 98 γυναίκες χωρίς ιστορικό ενδομητρίωσης και σε εμμηνόπαυση. Η έκτη ομάδα (VI) περιελάμβανε 112 γυναίκες χωρίς ιστορικό ενδομητρίωσης και όχι εμμηνόπαυση.Οι παράμετροι που προσδιορίστηκαν διακρίνονται σε τρείς κατηγορίες. Α. Καταγράφονταν πλήρες ιστορικό στην πρώτη επίσκεψη της ασθενούς με τη συμπλήρωση ενός προκαθορισμένου εντύπου. Το έντυπο περιελάμβανε βασικά δημογραφικά στοιχεία (ηλικία, βάρος, κάπνισμα, μαιευτικό ιστορικό με τοκετούς και αποβολές, συχνότητα-έναρξη και διάρκεια εμμήνου ρύσεως), καθώς και τα υπερηχογραφικά και εργαστηριακά ευρήματα (γ. αίματος, ανοσολογικός έλεγχος, χρόνοι πήξης, καλλιέργειες). Β. Την 3η-7η ημέρα του κύκλου που προηγούνταν της εξωσωματικής γονιμοποίησης μετρούνταν στο αίμα οι παρακάτω παράγοντες: FSH, LH, estradiol, CA-125, IL-6, VEGF, AMH. Γ. Καταγράφονταν όλα τα δεδομένα που προέκυπταν στη διαδικασία της εξωσωματικής γονιμοποίησης ( αριθμός ωαρίων, ώριμα ωάρια, αριθμός 2ΡΝ, 2ΡΝ scoring, cleavagerate, εκτίμηση εμβρύων) και τα αντίστοιχα που αφορούσαν στην υποδεκτικότητα του ενδομητρίου (ποσοστά εγκυμοσύνης, εμφύτευσης, βιοχημικής και κλινικής εγκυμοσύνης, αποβολές και γεννήσεις ζώντων παιδιών ). Δεδομένου ότι η ηλικία της δότριας είναι καθοριστικός παράγοντας για την επίτευξη κύησης αφού σχετίζεται αντίστροφα με την ποιότητα των ωαρίων, όλες οι δότριες που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη μας ήταν κάτω των 32 ετών και αποδεδειγμένης γονιμότητας, έχοντας τουλάχιστον ένα παιδί. Το συνηθέστερο πρωτόκολλο που χρησιμοποιήθηκε για τη διέγερση των ωοθηκών της δότριας ήταν το πρωτόκολλο διέγερσης με GnRH αγωνιστή και ενίοτε το αντίστοιχο με χρήση GnRH ανταγωνιστών.Η γονιμοποίηση των ώριμων ωαρίων (στάδιο δεύτερης μειωτικής διαίρεσης) γινόταν με τη μέθοδο της μικρογονιμοποίησης (ICSI). Τα έμβρυα αξιολογούνταν το πρωί της δεύτερης, τρίτης ή και πέμπτης ημέρας της καλλιέργειάς τους και επιλέγονταν τα καλύτερα από αυτά (grade 1 και grade 2) για εμβρυομεταφορά στις λήπτριες (μέγιστος αριθμός εμβρύων: 3), ενώ τα υπεράριθμα καλής ποιότητας καταψύχονταν με τη μέθοδο της υαλοποίησης (Vanderzwalmenetal., 2009). Η εμβρυoμεταφορά πραγματοποιούνταν κάτω από υπερηχογραφική παρακολούθηση (Prapas et al., 1995). Η κύηση επιβεβαιωνόταν 14 ημέρες μετά υην εμβρυομεταφορά με τη διαπίστωση θετικού τεστ κυήσεως. Ως κλινική κύηση ορίστηκε η συνύπαρξη αμνιακού σάκου και θετικής καρδιακής λειτουργίας μεταξύ 8ης και 10ης εβδομάδας της κύησης. Ως εξελισσόμενη ορίστηκε η κύηση στην οποία διαπιστώθηκαν φυσιολογικά υπερηχογραφικά ευρήματα στις 22 εβδομάδες της κύησης. Το ποσοστό εμφύτευσης ορίστηκε ως ο λόγος του αριθμού αμνιακών σάκων με θετική καρδιακή λειτουργία προς των αριθμό των μεταφερόμενων εμβρύων. Τέλος, καταγράφονταν το αποτέλεσμα της εξωσωματικής γονιμοποίησης (βιοχημική-κλινική εγκυμοσύνη, αποβολές-τρίμηνο).ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑΑπό την ανάλυση των αποτελεσμάτων προέκυψε ότι οι γυναίκες με ιστορικό ενδομητρίωσης (Ομάδα Ι, n=210) σε σχέση με τις γυναίκες χωρίς ιστορικό ενδομητρίωσης (Ομάδα ΙΙ, n=210), εμφάνισαν στατιστικά σημαντικές διαφορές σε ότι αφορά την ηλικία (p <. 0001*), το κάπνισμα (p <. 0001*), τη συχνότητα του εμμηνορρυσιακού κύκλου (p=0.0147*) και τη διάρκεια αυτού (p <.0001*). Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά σε ότι αφορά την εμμηνόπαυση, τους τοκετούς και τις αποβολές που είχαν προηγηθεί, την εμμηναρχή, το ΒΜΙ, καθώς και τις προηγούμενες προσπάθειες εξωσωματικής γονιμοποίησης.Επίσης, σε ότι αφορά τις ορμονικές και βιοχημικές παραμέτρους δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά σε οτι αφορά την LH (mIU/ml) και την AMH (pg/ml). Διαφορές όμως παρατηρήθηκαν σε όλες τις υπόλοιπες μετρήσεις. Πιο συγκεκριμένα, σημαντικά υψηλότερες ήταν οι τιμές της FSH (mIU/ml) για τις γυναίκες της Ομάδας ΙΙ σε σχέση με τις αντίστοιχες της Ομάδας Ι (p=0.0067*). Σε ότι αφορά όμως την E2 (p<0001*), CA125 (p=0.0000*), IL6 (p= 0.0000*) και VEGF(p= 0.0000*) οι τιμές ήταν υψηλότερες για την Ομάδα Ι σε σχέση με την Ομάδα ΙΙ.Σε ότι αφορά τα εργαστηριακά δεδομένα παρατηρούμε οτι δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά σε κανένα από τους παράγοντες που καταγράψαμε (αριθμός ωαρίων, αριθμός ΜΙΙ ωαρίων, αριθμός 2ΡΝ, 2ΡΝ scoring, cleavage rate, αριθμός εμβρύων για εμβρυομεταφορά (ΕΤ), score εμβρύων). Επίσης οι τιμές ήταν υψηλότερες για την Ομάδα ΙΙ σε σχέση με την Ομάδα Ι για την Bhcg (p=0.0007*), την κλινική εγκυμοσύνη (p <0001*), το ρυθμό εμφύτευσης (implantation rate) (p<0001*) και το live birth rate (p <0001*). Ενώ το ποσοστό αποβολής(miscarriage rate) είναι υψηλότερο για τις γυναίκες της Ομάδας ΙΙ σε σχέση με τις γυναίκες της Ομάδας Ι (p = 0.0043), ο ρυθμός οn going pregnancy είναι στατιστικά υψηλότερος για την Ομάδα ΙΙ σε σχέση με την Ομάδα Ι (p=0.0004*).Από την περαιτέρω ανάλυση των αποτελεσμάτων οι γυναίκες με ιστορικό ενδομητρίωσης και όχι εμμηνόπαυση (Ομάδα ΙΙΙ, n=102) σε σχέση με τις γυναίκες με ιστορικό ενδομητρίωσης και με εμμηνόπαυση (Ομάδα ΙV, n=108) εμφάνισαν στατιστικά σημαντικές διαφορές σε ότι αφορά την ηλικία (p < 0.0087*), τους προηγούμενους τοκετούς (p 0.0471*) και τη συχνότητα του εμμηνορρυσιακού κύκλου (p=0.0120*). Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά σε ότι αφορά το κάπνισμα, τις αποβολές που είχαν προηγηθεί, την εμμηναρχή, το ΒΜΙ, τη διάρκεια του κύκλου, καθώς και τις προηγούμενες προσπάθειες εξωσωματικής γονιμοποίησης. Επίσης δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά σε οτι αφορά την LH (mIU/ml), το CA125(U/ml) και την AMH (pg/ml). Διαφορές όμως παρατηρήθηκαν σε όλες τις υπόλοιπες μετρήσεις. Πιο συγκεκριμένα, σημαντικά υψηλότερες ήταν οι τιμές της FSH (mIU/ml) για τις γυναίκες της Ομάδας ΙV σε σχέση με τις αντίστοιχες της Ομάδας ΙII (p=0.0428*) της IL6 (p <.0001*) και VEGF( p< 0.0000*). Τέλος, σε ότι αφορά τα εργαστηριακά δεδομένα παρατηρήσαμε οτι δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά σε κανένα από τους παράγοντες που καταγράψαμε (αριθμός ωαρίων, αριθμός ΜΙΙ ωαρίων, αριθμός 2ΡΝ, 2ΡΝ scoring, cleavage rate, ιθμός εμβρύων για εμβρυομεταφορά (ΕΤ), score εμβρύων). Σε ότι αφορά τα εργαστηριακά δεδομένα, παρατηρήσαμε οτι δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά στη Bhcg, την κλινική εγκυμοσύνη, τη βιοχημική εγκυμοσύνη, το ρυθμό εμφύτευσης (implantation rate) , το ρυθμό αποβολών (miscarriage rate), το οn going pregnancy, το live birth rate μεταξύ της Ομάδας ΙII και ΙV. Οι γυναίκες χωρίς ιστορικό ενδομητρίωσης και όχι σε εμμηνόπαυςη (Ομάδα V, n=98) σε σχέση με τις γυναίκες χωρίς ιστορικό ενδομητρίωσης και σε εμμηνόπαυση Ομάδα VI (n=112) εμφάνισαν στατιστικά σημαντικές διαφορές σε ότι αφορά την ηλικία (p < 0001*), τις προηγούμενες αποβολές (p 0.0111*), το ΒΜΙ (p= 0.0028*), τη συχνότητα του εμμηνορρυσιακού κύκλου (p=0.0002*) και τη διάρκεια αυτού (p < 0001*). Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά σε ότι αφορά το κάπνισμα, την εμμηναρχή, καθώς και τις προηγούμενες προσπάθειες εξωσωματικής γονιμοποίησης.Επίσης, δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά μόνο για την AMH (pg/ml) μεταξύ των γυναικών των Ομάδων V και VI. Διαφορές όμως παρατηρήθηκαν σε όλες τις υπόλοιπες μετρήσεις. Πιο συγκεκριμένα, σημαντικά υψηλότερες ήταν οι τιμές της FSH (mIU/ml) για τις γυναίκες της Ομάδας VI σε σχέση με τις αντίστοιχες της Ομάδας V ( p<.0001*) και της LH (mIU/ml) (p=0.0202*). Αντίθετα, σημαντικά υψηλότερες ήταν οι τιμές για τις γυναίκες της Ομάδας V σε σχέση με τις αντίστοιχες της Ομάδας VΙ, της Ε2(pg/ml) ( p<.0001*), του CA125(U/ml) (p<.0001*), της IL6 (p =0.0000*) και VEGF (p= 0.0000*). Σε ότι αφορά τα εργαστηριακά δεδομένα παρατηρήσαμε οτι δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά σε κανένα από τους παράγοντες που καταγράψαμε (αριθμός ωαρίων, αριθμός ΜΙΙ ωαρίων, αριθμός 2ΡΝ, 2ΡΝ scoring, cleavage rate, ιθμός εμβρύων για εμβρυομεταφορά (ΕΤ), score εμβρύων), τη Bhcg, την κλινική εγκυμοσύνη, τη βιοχημική εγκυμοσύνη, το ρυθμό αποβολών (miscarriage rate), το οn going pregnancy και το live birth rate μεταξύ της Ομάδας ΙII και ΙV. Σε οτι αφορά το ρυθμό αποβολής (24 έναντι 9, p=0.0028*) και το ρυθμό εμφύτευσης (implantation rate), οι τιμές είναι στατιστικά σημαντικά υψηλότερες για την Ομάδα VI σε σχέση με την Ομάδα V.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Το μοντέλο της δωρεάς ωαρίων παρέχει ένα ενδιαφέρον πρότυπο για τη διερεύνηση της αναπαραγωγής, επειδή αποκλείονται παράγοντες που επηρεάζουν τα ωάρια, ειδικά όταν χρησιμοποιούνται ωάρια που προέρχονται από την ίδια δότρια. Από την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της παρούσας μελέτης φαίνεται ότι οι γυναίκες με ιστορικό ενδομητρίωσης, έχουν στατιστικά χαμηλότερα ποσοστά εμφύτευσης, εγκυμοσύνης και γέννησης ζώντος παιδιού, σε σύγκριση με τις γυναίκες που πήραν ωάρια από την ίδια δότρια και οι οποίες δεν είχαν ιστορικό ενδομητρίωσης. Οι διαφορές αυτές άν και ήταν μικρότερες στη σύγκριση εμμηνοπαυσιακών γυναικών ωστόσο παρέμεναν στατιστικά σημαντικές. Ετσι προέκυψαν ερωτήματα για το αν μη αναστρέψιμες επιγενετικές αλλαγές, πριν την εμμηνόπαυση, που σχετίζονται με την ενδομητρίωση ή μετα- εμμηνοπαυσιακή υποτροπή της ενδομητρίωσης επηρεάσαν τα αποτελέσματα της προσπάθειας εξωσωματικής γονιμοποίησης . Ωστόσο η βαρύτητα της ενδομητρίωσης δεν επηρέασε τα παραπάνω αποτελέσματα και αυτό γιατί ο αριθμός των γυναικών που συμμετείχαν στην εργασία ήταν μεγάλος, περιορίζοντας το στατιστικό σφάλμα. Συμπερασματικά η υποδεκτικότητα του ενδομητρίου επηρεάζεται από την ενδομητρίωση, ακόμη και όταν οι γυναίκες έχουν περάσει στην εμμηνόπαυση και αυτό έχει αρνητικές επιπτώσεις στην εμφύτευση, εγκυμοσύνη και στη γέννηση ζώντος παιδιού και ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να αξιολογείται προσεκτικά κάθε λήπτρια με ιστορικό ενδομητρίωσης.Από τους βιοχημικούς δείκτες ενδομητρίου που αναλύσαμε το συμπέρασμα που προέκυψε ήταν ότι μόνο η IL-6 και ο VEGF αλλάζουν με την εμμηνόπαυση, ενώ δεν εμφανίζουν αλλαγές η ΑΜΗ και ο Ca-125. Πιο συγκεκριμένα, στις λήπτριες ωαρίων χωρίς ιστορικό ενδομητρίωσης , μετά την εμμηνόπαυση, τα επίπεδα τόσο της IL-6 όσο και του VEGF μειώνονται, ενώ στις γυναίκες με ιστορικό ενδομητρίωσης που περνούν στην εμμηνόπαυση τα επίπεδα αυτών αυξάνουν. Ωστόσο από τα αποτελέσματά μας φαίνεται ότι τα ποσοστά εμφύτευσης, εγκυμοσύνης αλλά και γέννησης ζώντος παιδιού δεν επηρεάζονται από τους δείκτες αυτούς..