Μοριακή γενετική διερεύνηση ασθενών με σύνδρομα κρανιοσυνοστέωσης
Authors: Γούμενος Αθανάσιος 
Published: September 2021

Η κρανιοσυνοστέωση (craniosynostosis) είναι μια κατηγορία παθήσεων που υπάγεται στις κρανιοσκελετικές δυσπλασίες και συνοδεύεται από συνοστέωση των κρανιακών ραφών, καθώς και από μια πληθώρα δευτερογενών χαρακτηριστικών. Υπολογίζεται πως σχεδόν 1 στα 1500 παιδιά είναι πιθανό να γεννηθεί με κρανιοσυνοστέωση. Μπορεί να προκύψει από 3 κύριες αιτίες οι οποίες είναι: 1) Μη ομαλή ανάπτυξη του εγκεφάλου 2) χημικές ουσίες - τερατογόνα και 3) γενετικές αιτίες που αποτελούν και το αντικείμενο της παρούσης διατριβής. Αναλόγως της παρουσίας ή μη δευτερογενών χαρακτηριστικών οι κρανιοσυνοστεώσεις ταξινομούνται σε συνδρομικές και μη συνδρομικές.Η γενετική αιτιολογία της κρανιοσυνοστέωσης είναι κατανοητή σε μικρό έως μέτριο βαθμό. Η πλειοψηφία των ασθενών, σε ποσοστό που αγγίζει το 60%, παραμένει αδιάγνωστη, ενώ για το υπόλοιπο 40% έχουν βρεθεί μεταλλάξεις που περιλαμβάνουν εκτεταμένες χρωμοσωμικές ανωμαλίες καθώς και μεταλλάξεις μικρότερης έκτασης (πχ SNPs) σε μια πληθώρα γονιδίων. Όπως θα αναλυθεί εκτενέστερα στις επόμενες παραγράφους, οι ασθενείς με εκτεταμένες χρωμοσωμικές ανωμαλίες εμφανίζουν συνήθως ηπιότερο φαινότυπο από εκείνους με μεταλλάξεις που εντοπίζονται μόνο σε ένα γονίδιο. Σχετικά με τις ραφές, η πλειοψηφία των ασθενών εμφανίζει συνοστέωση στην οβελιαία ραφή, ενώ ακολουθούν η στεφανιαία, η μετωπιαία και τέλος η λαμβοειδής.Απώτερος σκοπός της παρούσης μελέτης ήταν η ανίχνευση, καταγραφή και χαρακτηρισμός μεταλλάξεων ασθενών με κρανιοσκελετικές δυσπλασίες τύπου κρανιοσυνοστεώσεων. Τελικός στόχος ήταν η διεύρυνση των μέχρι σήμερα δεδομένων για την κατανόηση των παθογενετικών μηχανισμών, όπως των βιολογικών μονοπατιών, στα οποία εμπλέκονται τα γονίδια που έχουν ενοχοποιηθεί για την εκδήλωση των κρανιοσκελετικών διαταραχών. Επετεύχθη επίσης και η διαλεύκανση αταξινόμητων μέχρι πρότινος περιπτώσεων, υποστηρίζοντας έτσι την γενετική συμβουλευτική και τον οικογενειακό προγραμματισμό στις οικογένειες των ασθενών. Για την εκπλήρωση της διατριβής αυτής συγκεντρώθηκαν συνολικά 67 δείγματα, εκ των οποίων τα 27 είναι οικογενειακά (δείγματα τόσο από τον ασθενή όσο και από τους γονείς του). Η παραπομπή έγινε από ιατρούς νοσοκομείων ολόκληρης της χώρας. Για την ολοκλήρωση των στόχων αυτών, έγιναν οι ακόλουθες εξετάσεις στους ασθενείς: Α) Σε όλους τους ασθενείς 1) συμβατικός καρυότυπος 2) αλληλούχηση κατά Sanger και B) σε επιλεγμένους ασθενείς με βάση τον φαινότυπό τους 1) μοριακός καρυότυπος και 2) αλληλούχηση επόμενης γενιάς (next generation sequencing/NGS).Στη συγκεκριμένη μελέτη ανευρέθηκαν μια αταξινόμητη και 13 παθολογικές μεταλλάξεις στα γονίδια FGFR1, FGFR2, FGFR3, TCF12, FREM1 και NAA10 σε σύνολο 15 ασθενών. Οι 5 εξ’ αυτών δεν έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία και η ανακάλυψή τους αναμένεται να βοηθήσει σημαντικά, άλλες ερευνητικές ομάδες και κλινικά εργαστήρια ως προς την ταξινόμησή τους. Επιπλέον μελέτη των 2 εκ των 5 αυτών μεταλλάξεων διαλευκάνουν τον τρόπο δράσεως των γονιδίων FGFR2 και TCF12, βοηθώντας έτσι στην καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών που διέπουν την κρανιοσυνοστέωση. Όλες οι μεταλλάξεις δόθηκαν στους ασθενείς ή τους κηδεμόνες τους, διευκολύνοντας έτσι τον οικογενειακό προγραμματισμό και την γενετική συμβουλευτική.