3D shape analysis approaches for protein docking and similarity search
Authors: Αξενόπουλος Απόστολος 
Published: July 2014

Οι λειτουργίες των πρωτεϊνών πραγματοποιούνται κυρίως μέσω των αλληλεπιδράσεών τους με άλλα μόρια. Η έρευνα στο πεδίο των αλλλεπιδράσεων των πρωτεϊνών έχει προσελκύσει το ενδιαφέρον των επιστημόνων εδώ και δεκαετίες και εξακολουθεί να παραμένει ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα στο χώρο της βιολογίας. Μεταξύ άλλων, το ενδιαφέρον στρέφεται στην ανάπτυξη υπολογιστικών μεθόδων ικανών να προβλέψουν με αυτόματο τρόπο την τρισδιάστατη δομή των συμπλόκων μορίων πρωτεϊνών, όπως το “Protein Docking”. Στην παρούσα διατριβή, προτείνονται καινοτόμες μέθοδοι για την υποβοήθηση των διαδικασιών του protein docking και της αναζήτησης πρωτεϊνικών δομών. Οι προτεινόμενες μέθοδοι βασίζονται στην ιδέα ότι όταν δυο πρωτεΐνες αλληλεπιδρούν οι επιφάνειές τους στην περιοχή σύνδεσης πρέπει να παρουσιάζουν γεωμετρική συμπληρωματικότητα (εκτός από τη φυσικοχημική συμπληρωματικότητα).Η πρώτη μέθοδος για protein docking βασίζεται στο ταίριασμα γεωμετρικά συμπληρωματικών επιφανειών. Η βασική ιδέα του αλγορίθμου είναι η χρήση ενός περιγραφέα (descriptor) που υπολογίζει ομοιότητα τρισδιάστατων σχημάτων (3D shape similarity) για τον υπολογισμό γεωμετρικής συμπληρωματικότητας, δεδομένου ότι ισομεγέθη συμπληρωματικά τμήματα επιφανειών τείνουν να έχουν παρόμοιο σχήμα. Μια σημαντική ιδιότητα του προτεινόμενου περιγραφέα είναι η αμεταβλητότητά του κατά την περιστροφή των επιφανειακών τμημάτων. Το ταίριασμα των συμπληρωματικών τμημάτων πραγματοποιείται με σύγκριση κατά ζεύγη των αντίστοιχων περιγραφέων, παρέχοντας έτσι ένα γρήγορο γεωμετρικό φιλτράρισμα. Με τον τρόπο αυτό, αποφεύγονται οι εξαντλητικές μετατοπίσεις και περιστροφές και επιταχύνεται η διαδικασία του docking.Η δεύτερη μέθοδος αποτελεί επέκταση της προηγούμενης με στόχο τη δημιουργία αλγορίθμου για docking που παρέχει μεγαλύτερη σταθερότητα όταν οι πρωτεΐνες παρουσιάζουν σχετική ευκαμψία (flexibility). Η περίπτωση του “unbound docking”, όπως αλλιώς λέγεται, απαιτεί οι δυο επιφάνειες να παρουσιάζουν “κατά προσέγγιση” συμπληρωματικότητα, παρά “ακριβή” συμπληρωματικότητα όπως συμβαίνει στην περίπτωση του “bound docking”. Πειραματικά αποτελέσματα απέδειξαν ότι ο βελτιωμένος αλγόριθμος είναι πιο εύρωστος στα θέματα ευξαμψίας των πρωτεϊνών. Επιπλέον, παρουσίαζεται μια νέα συνάρτηση βαθμολόγησης (scoring function), η οποία συνδυάζει γεωμετρική συμπληρωματικότητα με φυσικοχημικούς παράγοντες, όπως δυναμικά Coulomb, δυνάμεις van der Waals, υδροφοβικότητα. Η συνάρτηση δέχεται ως είσοδο τη λίστα με τις υποψήφιες θέσεις (πιθανά σύμπλοκα) και παράγει μια νέα κατάταξη όπου τα σωστά σύμπλοκα εμφανίζονται συχνότερα στις πρώτες θέσεις.Η τελευταία μέθοδος είναι μια προσέγγιση για σύγκριση ομοιότητας τρισδιάστατων πρωτεϊνικών δομών. Μια από τις πιθανές εφαρμογές της είναι στο πρόβλημα του “virtual screening”, της αναζήτησης όμοιων προσδετών (ligands) μέσα από βάσεις μορίων, με στόχο το σχεδιασμό φαρμάκων. Πιο συγκεκριμένα, ένας νέος περιγραφέας σχήματος προτείνεται, ο οποίος συνδιάζει τοπικά (local), καθολικά (global) και υβριδικά (local-global) χαρακτηριστικά σχήματος. Πειραματικά αποτελέσματα αποδεικνύουν ότι ο προτεινόμενος περιγραφέας είναι κατάλληλος για αναζήτηση ομοιότητας ακόμα και όταν τα μόρια-προσδέτες παρουσιάζουν σχετική ευκαμψία. Παράλληλα, είναι εξίσου αποτελεσματικός στην αναζήτηση ομοιότητας άκαμπτων (rigid) πρωτεϊνών. Λόγο του μικρού του μεγέθους (compactness), ο νέος περιγραφέας είναι κατάλληλος για γρήγορη αναζήτηση όμοιων μορίων ακόμα και από πολύ μεγάλες βάσεις.