A Multiple‐Dose Study of Mexiletine (Kö 1173)
Authors: Cereghino J. J. , Brock J. T. , Meter J. C. Van , Penry J. K. , Kupferberg H. J. , Smith L. D. , White B. G. 
Published: November 2007

In preparation for a prospective controlled study of mexiletine in the treatment of epilepsy, a preliminary study of serum concentrations after multiple doses was performed with 8 institutionalized Caucasian adult males with uncontrolled seizures and similar weight, medical regimen, and seizure classification. Two patients each received daily dosages of 200, 400, 600 or 800 mg mexiletine administered in capsules four times a day for 7 days, in addition to their usual medication.

Serum concentrations of mexiletine were determined by the Kupferberg‐Yonekawa method. After the first day, serum concentrations of mexiletine were significantly higher for the 600 and 800‐mg dosages than for the 200‐and 400‐mg dosages. The differences in serum concentration between the 200‐ and 400‐mg dosages and between the 600‐ and 800‐mg dosages were not significant. Serum concentrations for the 200‐mg and 400‐mg dosages were generally below 400 ng/ml, whereas at dosages of 600‐ and 800‐mg, serum concentrations ranged from 400 to over 1,100 ng/ml, after the first day. Optimal dosage for this population appeared to be at least 800 mg/day. Half‐life ranged from 3.5 to 7.8 hr.

Pour préparer une étude prospective con‐trolee de la mexiletine, dans le traitement de Pepilepsie, une etude preliminaire des concentrations seriques apres plusieurs doses a été realisee chez 8 caucasiens adultes males presentant des crises incontrolees, avec un poids identique, un regime medical et une classification des crises identiques. Deux malades rece‐vaient chacun, en plus de leur traitement habituel, des doses journalieres de 200, 400, 600 ou 800 mg de mexiletine, administree en capsules 4 fois par jour pendant 7 jours. Les concentrations seriques de mexiletine étaient determinees selon la methode de Kupferberg‐Yonekawa. Apres le ler jour, les concentrations seriques du produit étaient plus elevees de facon significative pour les dosages de 600 et 800 mg que pour ceux de 200 et 400 mg. Les differences dans la concentration serique entre ces deux dosages de 200–400 mg et de 600–800 mg, n'etaient pas significatives. Les concentrations seriques pour les dosages de 200 mg et 400 mg étaient en general situees au‐dessous de 400 ng/ml, alors que les concentrations des autres dosages a 600 et 800 mg, s'etendaient de 400 a 1,100 ng/ml. La quantite optimale a administrer pour cette population, semblait être pour le moins 800 mg par jour. La demi‐vie s'etendait de 3.5 a 7.8 heures.

En preparacion para un estudio prospectivo y controlado del mexiletine en el tratamiento de la epilepsia se ha realizado un estudio preliminar de las concentraciones sericas tras la administracion de dosis multiples a 8 adultos varones, de raza caucasiana y hospitalizados por padecer ataques incontrolados. Todos tenfan un regimen medicamentoso, un peso corporal y una clasificacion de los ataques similares. Cada uno de los cuatro grupos de dos enfermos recibieron, ademas de su medicacion habitual, dosis diarias de 200, 400, 600 u 800 mg de mexiletine respectivamente, administrado en capsulas, cuatro diarias durante 7 dias. Las concentraciones sericas se determinaron mediante el metodo de Kupferberg‐Yonekawa. Desde el primer dia dichas concentraciones fueron significantemente mas altas. La difer‐encias de niveles en suero entre 200 y 400 mg y entre 600 y 800 mg no fueron significativas. Las concentraciones sericas para las dosis de 200 y 400 mg estaban, generalmente, por debajo de los 400 ng/ml mientras que los niveles para las dosis de 600 a 800 mg oscilaban, tras el primer dia, entre 400 y mas de los 1.100 ng/ml. La dosis optima para este grupo de enfermos resulto ser por lo menos, de 800 mg por dia. La vida media oscilo entre 3,5 y 7,8 horas.

Als Vorbereitung einer kontrollierten pros‐pektiven Studie iiber Mexiletine bei der Epilepsiebehandlung wurde eine vorlaufige Untersuchung iiber die Serumkonzentrationen nach Mehrfachgaben durchgefiihrt. Probanden waren 8 erwachsene mannliche Anstaltspa‐tienten weisser Rasse mit unbeherrschtem An‐fallsleiden, ahnlichem Gewicht, medikament‐osem Regime und Anfallsform. Jeweils 2 Probanden erhielten zusatzlich zu ihren ublichen Medikamenten ta'glich 200,400,600 oder 800 mg Mexiletine in Kapseln, verteilt auf 4 Einzel‐dosen pro Tag für die Dauer von 7 Tagen.

Die Serumkonzentrationen wurden nach der Methode von Kupferberg und Yonekawa bestimmt. Nach dem ersten Tag waren die Serumkonzentrationen von Mexiletine bei den mit 600 und 800 mg taglich behandelten signifikant hoher als bei den mit 200 und 400 behandelten. Die Unterschiede zwischen 200 und 400 bzw. 600 und 800 mg/d waren nicht signifikant. Die Serumkonzentrationen für die 200 und 400 mg Dosierungen lagen generell unter 400 mg/ml, wahrend die SK bei den 600 mg und 800 mg Dosierungen nach dem ersten Tag zwischen 400 und 1100 mg/ml schwankten. Die optimale Dosierung für diese Untersuchungsgruppe schien bei mindestens 800 mg pro die zu liegen. Die Halbwertszeit lag zwischen 3.5 und 7.8h.