Σύνθεση και μελέτη συμπυκνωμένων με πυρανικό και 6-μελή ετεροκυκλικό δακτύλιο κουμαρινικών παραγώγων με πιθανό βιολογικό ενδιαφέρον
Authors: Βλάχου Ευαγγελία-Ειρήνη 
Published: March 2022

Στην παρούσα διδακτορική διατριβή παρουσιάζεται η σύνθεση πυρανοκουμαρινικών παραγώγων με συμπυκνωμένους κυρίως 6-μελείς δακτυλίους, Ν-ούχους και Ο-ούχους, και η μελέτη της βιολογικής δραστικότητάς τους. Κατά τη διάρκεια εκπόνησης της διατριβής συντέθηκαν αρκετές νέες ενώσεις και χρησιμοποιήθηκαν διάφορες γνωστές μέθοδοι της διεθνούς βιβλιογραφίας καθώς και παραλλαγές αυτών, ενώ ορισμένες μέθοδοι βελτιώθηκαν και επεκτάθηκαν. Αρχικά πραγματοποιήθηκε η σύνθεση συμπυκνωμένων διπυρανοκουμαρινών με τη χρήση δύο βασικών μεθόδων. Η πρώτη μέθοδος αφορά την κυκλοποίηση των διπροπαργυλοξυκουμαρινών παρουσία καταλύτη νανοσωματιδίων χρυσού (Au/TiO2) σε διαλύτη 1,2-διχλωροαιθάνιο (DCE) και τη χρήση μικροκυματικής ακτινοβολίας στους 120°C, δίνοντας τις επιθυμητές τελικές ενώσεις σε πολύ καλές αποδόσεις. Η δεύτερη μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε, περιλαμβάνει την κυκλοποίηση των διπροπαργυλοξυκουμαρινών σε διαλύτη Ν,Ν-διμεθυλοφορμαμίδιο (DMF) παρουσία BF3·Et2O με τη χρήση μικροκυματικής ακτινοβολίας στους 180°C, οδηγώντας και πάλι στα επιθυμητά διπυρανο-παράγωγα σε εξαιρετικές αποδόσεις. Παράλληλα μελετήθηκε και η σύνθεση διαφόρων πυριδοπυρανοκουμαρινών, υποκατεστημένων ή μη στον πυριδινικό δακτύλιο. Όσον αφορά τη σύνθεση των μη-υποκατεστημένων πυριδοπυρανοκουμαρινών, αυτή επιτεύχθηκε με θέρμανση των αντίστοιχων προπαργυλαμινο-προπαργυλοξυκουμαρινών σε διαλύτη 1,2-διχλωροαιθάνιο (DCE) παρουσία Au/TiO2 στους 120°C στα μικροκύματα. Τα επιθυμητά προϊόντα παραλήφθηκαν σε σχετικά καλές αποδόσεις. Με τροποποίηση της παραπάνω μεθόδου, χρησιμοποιώντας διαλύτη χλωροβενζόλιο και υψηλότερη θερμοκρασία (180°C), οι επιθυμητές τελικές ενώσεις σχηματίστηκαν σε πολύ καλές αποδόσεις. Επιπλέον πραγματοποιήθηκε η σύνθεση διαφόρων υποκατεστημένων (μονο- και διϋποκατεστημένων) πυριδοπυρανοκουμαρινών. Στα πλαίσια σύνθεσης των μονοϋποκατεστημένων παραγώγων πραγματοποιήθηκε αρχικά αντίδραση τριών συστατικών διαφόρων αμινο-υδροξυκουμαρινών με n-βουτυλο-βινυλαιθέρα παρουσία καταλυτικής ποσότητας στοιχειακού ιωδίου (Ι2) οπότε και σχηματίστηκαν οι αντίστοιχες υδροξυ-πυριδοκουμαρίνες σε πολύ καλές αποδόσεις. Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε αντίδραση κυκλοποίησης χρησιμοποιώντας διαλύτη χλωροβενζόλιο, κατά την οποία παρατηρήθηκε ότι παρουσία καταλύτη (Au/TiO2) σχηματίζονται τα επιθυμητά πυρανο-παράγωγα σε πολύ καλές αποδόσεις, ενώ απουσία καταλύτη απομονώνονται τα αντίστοιχα φουρο-παράγωγα. Στα πλαίσια σύνθεσης των διϋποκατεστημένων συμπυκνωμένων πυριδο-πυρανοκουμαρινών, αρχικά χρησιμοποιήθηκε η αντίδραση τριών συστατικών αμινο-υδροξυκουμαρινών με βενζαλδεΰδη και φαινυλακετυλένιο παρουσία τριχλωριούχου σιδήρου (FeCl3) ως καταλύτη και θέρμανση σε διαλύτη τολουόλιο. Με τη βοήθεια της μεθόδου αυτής παρασκευάστηκαν 2,4-διφαινυλο-υποκατεστημένες πυριδοκουμαρίνες σε αρκετά καλές αποδόσεις, ενώ παράλληλα παραλήφθηκαν και τα αντίστοιχα οξαζολοκουμαρινικά παράγωγα. Σε δεύτερο στάδιο ακολούθησε η αντίδραση κυκλοποίησης, όπως και παραπάνω (χλωροβενζόλιο, Au/TiO2), οδηγώντας στα τελικά πυριδοπυρανοκουμαρινικά παράγωγα σε αρκετά καλές αποδόσεις. Η σύνθεση των παραπάνω συμπυκνωμένων πυρανοκουμαρινικών παραγώγων συνοδεύτηκε από τη διεξαγωγή βιολογικών πειραμάτων ώστε να μελετηθεί η αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδης δράση τους, αλλά και η δράση κατά της νόσου Alzheimer. Τα βιολογικά πειράματα που πραγματοποιήθηκαν in vitro αφορούν τη μελέτη της ικανότητας των παραπάνω ενώσεων να αναστέλλουν τη λιποξυγονάση φυτικής προέλευσης, τη λιπιδική υπεροξείδωση του λινελαικού οξεός και την ακετυλοχολινεστεράση αντίστοιχα. Τα τελευταία in vitro αποτελέσματα συνοδεύονται και από in silico μελέτη των ενώσεων που απομονώθηκαν.