Ανάπτυξη παραλληλοποιήσιμων υπολογιστικών μεθοδολογιών χρονο-βηματισμού για την ανάλυση και τον σχεδιασμό δικτύων νευρώνων πολλαπλών χωροχρονικών κλιμάκων και πολύ μεγάλης κλίμακας
Authors: Σπηλιώτης Κωνσταντίνος 
Published: August 2021

Ο εγκέφαλος με περίπου 100 δισεκατομμύρια συνδεδεμένους νευρώνες αποτελεί αδιαμφισβήτητα το πιο πολύπλοκο και μεγαλύτερης κλίμακας δίκτυο που γνωρίζουμε. Η λειτουργία του εγκεφάλου εν πολλοίς βασίζεται στην φυσιολογία και την αλληλεπίδραση των νευρώνων κυττάρων, που καθορίζει την εμφανιζόμενη (emergent) δυναμική που εξελίσσεται σε μακροσκοπικό/κλινικά παρατηρήσιμο επίπεδο. Οι χρονικές και χωρικές κλίμακες συμπεριφοράς και εξέλιξης των φαινομένων εκτείνονται από την λειτουργία του κάθε ένα νευρώνα που εμπεριέχει σημαντικό βαθμό ετερογένειας (π.χ. διαφορετικοί χρόνοι ενεργοποιήσεις ιόντων στην μεμβράνη του νευρώνα), στην αλληλεπίδραση και μετάδοση σήματος (που περιλαμβάνει διαφορετικές χωρικές κλίμακες μετάδοσης), στο δίκτυο/όργανο μέχρι την εκδήλωση των συμπτωμάτων της νόσου στο άτομο. Λόγω της πολυπλοκότητας των φαινομένων η σύγχρονη τάση στη μαθηματική περιγραφή και την υπολογιστική προσομοίωση της δυναμικής δικτύων νευρώνων και ειδικότερα της δυναμικής νευρολογικών δυσλειτουργιών είναι η ανάπτυξη λεπτομερών-μικροσκοπικών μοντέλων. Βασικός σκοπός αυτής της διατριβής είναι η ανάπτυξη συστηματικών υπολογιστικών μεθοδολογιών για την γεφύρωση του χάσματος στο χρόνο και στο χώρο, μεταξύ του επιπέδου στο οποίο μπορεί να είναι διαθέσιμη η λεπτομερής περιγραφή (μικροσκοπική-ατομιστική) της λειτουργίας των νευρώνων και των αλληλεπιδράσεών τους και του επιπέδου στο οποίο είναι επιθυμητή η ανάλυση της εμφανιζόμενης δυναμικής και εν τέλει ο σχεδιασμός συστημάτων ελέγχου των συμπτωμάτων στον οργανισμό (μακροσκοπικό επίπεδο). Στα πλαίσια της παρούσας διατριβής αναπτύχθηκε ένα υπολογιστικό πλαίσιο το οποίο επιτρέπει σε μεγάλης κλίμακας προσομοιωτές της δυναμικής νευρώνων μικροσκοπικού-ατομιστικού επιπέδου να εκτελούν άμεσα ανάλυση σε μακροσκοπικό επίπεδο, χωρίς να είναι απαραίτητο το πέρασμα από μια ενδιάμεση ή μακροσκοπικού επιπέδου (συμβατική) περιγραφή της εξεταζόμενης δυναμικής της, μέσω μακροσκοπικών εξισώσεων σε κλειστή μορφή (π.χ. υπό την μορφή μερικών διαφορικών εξισώσεων ή/και διαφορικών-ολοκληρωτικών εξισώσεων). Κατά αυτό τον τρόπο, το προτεινόμενο πλαίσιο είναι γενικό ως προς την εφαρμογή του, προσαρμόζοντας το κατάλληλα στον εκάστοτε ατομικιστικό προσομοιωτή. Στο πρώτο μέρος της εργασίας παρουσιάζονται τα κύρια μοντέλα περιγραφής των νευρώνων, καθώς και ποιοτικές ιδιότητες που εμφανίζουν. Έμφαση δίνεται στην σύνδεση της δυναμικής με τον τρόπο πυροδότησης των νευρώνων. Ιδιαίτερα παρουσιάζονται αναλυτικά οι πιο συχνά εμφανιζόμενες δυναμικές συμπεριφορές στους νευρώνες τύπου Morris-Lecar. Στη συνέχεια αναπτύσσοντας τη καρδιά της θεωρίας πολυπλοκότητας στην περιοχή, δηλαδή τη θεωρία δικτύων, παρουσιάζονται οι πιο γνωστές μορφές δικτύων, Erdos και Renyi, Watts και Strogatz (WS) μικρού κόσμου (small world) και τέλος δίκτυα Barabasi ελευθέρας κλίμακας. Ιδιαίτερη έμφαση δόθηκε στα χαρακτηριστικά τους μεγέθη όπως χαρακτηριστικό μήκος και οι συντελεστές ομάδας. Στο κεφάλαιο 5 αναπτύσσεται ένα μικροσκοπικό μοντέλο συνδυάζοντας τη θεωρία δικτύων και την βιοφυσική περιγραφή νευρώνων Morris-Lecar. Το πρωτότυπο κομμάτι αυτής της περιγραφής είναι η ανάδειξη της επίδρασης του μεγέθους του δικτύου στην μακροσκοπική συμπεριφορά τέτοιων συστημάτων: συγκεκριμένα ανάλογα με την πυκνότητα των συνδέσεων του παρατηρούνται διαφορετικές ποιοτικά καταστάσεις με πολύπλοκη μη-γραμμική δυναμική οι οποίες αναδύονται με μικρές αλλαγές στην πυκνότητα των συνδέσεων. Στο κεφάλαιο 6 παρατίθεται η κύρια μεθοδολογία «Ελεύθερη Εξισώσεων» (Equation-Free) που χρησιμοποιείται για τη συστηματική μελέτη και ανάλυση της μακροσκοπικής δυναμικής από μικροσκοπικούς προσομοιωτές οι οποίοι χρησιμοποιούνται ως «μαύρα κουτιά». Παρουσιάζονται η έννοια του χρονοβηματιστή (timestepper) καθώς και ο τρόπος που αυτός μπορεί να διασυνδεθεί με προχωρημένες τεχνικές αριθμητικής ανάλυσης (ελεύθερων πινάκων-matrix free), οι οποίες είναι κατάλληλες για μεγάλης κλίμακας συστήματα, για την εύρεση σημείων ισορροπίας, περιοδικών λύσεων, τον υπολογισμό ιδιοτιμών, την κατασκευή διαγραμμάτων διακλάδωσης και τέλος τη μελέτη σπανίων γεγονότων (rare-events). Πολύ σημαντικό και πρωτότυπο στοιχείο στην ανάλυση προβλημάτων της δυναμικής νευρώνων σε δίκτυα είναι η σύνδεση της μεθοδολογίας «ελεύθερης εξισώσεων» με την τεχνική εύρεσης βέλτιστης λύσης, από την περιοχή της στατιστικής φυσικής, προσομοιωμένης ανόπτησης (simulated annealing). Το κύριο αποτέλεσμα της υβριδικής αυτής μεθόδου η ο οποία παρουσιάζεται στο κεφάλαιο 7 είναι ότι η δυναμική του συστήματος, με χρήση του μικροσκοπικού προσομοιωτή, οδηγείται στην αδρομερή (coarse-grained) αργή πολλαπλότητα των «λίγων» μακροσκοπικών μεταβλητών. Η καινούργια μεθοδολογία που προτείνεται είναι γενική υπό την έννοια ότι μπορεί να εφαρμοστεί σε πολύ μεγάλο πλήθος δικτύων νευρώνων (με διακριτές τιμές). Στα δύο τελευταία κεφαλαία παρατίθενται οι κύριες εφαρμογές της μεθοδολογίας που αναπτύχτηκε στα κεφαλαία 6 και 7. Στη πρώτη εφαρμογή (κεφαλαίο 8) αναπτύσσεται ένα μοντέλο κυτταρικών αυτομάτων (cellular automata) πάνω σε ένα τυχαίο δίκτυο με σταθερή συνδεσιμότητα με ατομικιστικούς κανόνες αλληλεπίδρασης και μετάδοσης του σήματος. Οδηγώντας την δυναμική του μικροσκοπικού προσομοιωτή με την προτεινόμενη μεθοδολογία υπολογίζουμε τα σημεία ισορροπίας, την ευστάθεια τους και κατασκευάζουμε το αδρομερές διάγραμμα διακλάδωσης. Τέλος, πάλι χρησιμοποιώντας τη υβριδική μέθοδο και κατασκευάζοντας με την μέθοδο «Ελεύθερη Εξισώσεων» μια εξίσωση Langevin, βρίσκουμε επιτυχώς το μέσο χρόνο πρώτης διαφυγής της μετά-ευσταθούς κατάστασης (first mean time to escape). Στο κεφάλαιο 9 γενικεύουμε την μέθοδο σε συστήματα που εξελίσσονται σε ετερογενή τυχαία δίκτυα με διαφορετικούς ανά νευρώνα βαθμούς διασύνδεσης. Με τη χρήση της προτεινόμενης μεθοδολογίας αναλύεται η συμπεριφορά του συστήματος και κατασκευάζονται τα αδρομερή διαγράμματα διακλάδωσης για διάφορες τιμές παραμέτρων όπως είναι η πιθανότητα ενεργοποίησης των νευρώνων και η πυκνότητα διασύνδεσης των νευρώνων στο δίκτυο. Τέλος στο τελευταίο κεφάλαιο περιγράφεται ο τρόπος με τον οποίο παραλληλοποιήθηκε η προτεινόμενη μεθοδολογία για την αντιμετώπιση των αυξημένων υπολογιστικών απαιτήσεων λόγω της μεγάλης κλίμακας των προβλημάτων που εξετάζονται.