Effectivenes of Secondary Prophylaxis and Pharmacokinetics of Factor VIII in Children with Severe Haemophilia A
Authors: Дмитриев Е.В. 
Published: February 2022

Цель. Изучить возможности повышения эффективности вторичной профилактики кровотечений на основании определения фармакокинетики фактора свертывания крови VIII (ФVIII) и определения времени достижения остаточной активности ФVIII 1% после введения очередной профилактической дозы концентрата фактора VIII у детей с тяжелой гемофилией А. Материалы и методы. Среди 52 мальчиков-подростков с тяжелой гемофилией А (базовая активность ФVIII <1%) в зависимости от временного интервала между профилактическими инъекциями фактора VIII и наличием кровотечений, спонтанных или ассоциированных с повышенной физической активностью, в течение года вторичной профилактики, предшествовавшего фармакокинетическому исследованию, выделено 5 групп. Результаты. После введения очередной профилактической дозы ФVIII 46,0 (38,0-55,0) МЕ/кг (медиана, 10-й и 90-й процентили) каждые 72 часа расчетное время достижения активности фактора ФVIII 1% составило 82,5 (73,5-93,5) часа у 20 детей, не имевших кровотечений (группа 1). У 13 мальчиков (группа 2), имевших в течение года от 1 до 12 случаев спонтанных кровотечений, время достижения активности 1% составило 68 (61,0-80,0) часов после введения дозы ФVIII 39,0 (28,0-51,0) МЕ/кг. Активность 1% была достигнута через 111,0 (109,0-128,0) часа у 5 детей (группа 3), не имевших кровотечений на фоне вторичной профилактики, 48,0 (40,0- 54,0) МЕ/кг каждые 96 часов. У 6 мальчиков (группа 4), имевших от 2-8 геморрагических эпизодов, связанных с повышенной физической активностью, за год на фоне введения 50,0 (32,0-54,0) МЕ/кг каждые 96 часов расчетное время достижения активности 1% составило 111,0 (102,0-134,0) часа. В 5-й группе 8 детей, получавших профилактическое лечение КФСК ФVIII в дозе 58,0 (45,0-68,0) МЕ/кг каждые 48 часов и не имевших каких-либо геморрагических осложнений, при расчетном времени достижения активности фактора ФVIII 1% - 65,0 (48,0-71,0) часа. У пациентов 1, 3 и 5-й групп, не имевших на протяжении года вторичной профилактики кровотечений, расчетное время достижения порогового значения активности фактора VIII 1% превышало временной интервал между введениями профилактической дозы. Для пациентов 2-й группы, имевших в течение года вторичной профилактики спонтанные кровотечения, время достижения активности фактора VIII 1% было меньше, чем интервал между профилактическими введениями. Время достижения остаточной активности 1% у пациентов, имевших кровотечения, ассоциированные с повышенной физической активностью (4-я группа), значительно превышало временной интервал между профилактическими инъекциями ФVIII. Заключение. Разработан оригинальный метод, позволяющий рассчитать время достижения заданного порогового значения коагуляционной активности после введения исследуемой дозы концентрата фактора свертывания крови VIII, что позволяет принять обоснованное решение о повышении или снижении профилактической дозы КФСК фактора VIII.

Purpose. To improve the effectiveness of secondary prophylaxis based on time to reach FVIII activity of 1% in children with severe haemophilia A during long-term prophylaxis. Materials and methods. Data were analysed for 52 haemophilia A patients included in the Belarus Register of Patients with Congenital Clotting Disorders who had received regular prophylaxis with octanate. A PK assessment was performed after administration of a scheduled prophylactic octanate dose. Data are expressed as median (10th and 90th percentile). Additionally, determination of the time, when activity of FVIII will be closed to 1% after regular prophylactic administration of FVIII concentrate. Results. After the administration of the regular prophylactic dose of FVIII concentrate 46,0 (38,0- 55,0) IU/kg (median, 10th and 90th percentiles) every 72 hours, factor VIII activity 1% was achieved in a 82,5h (73,5-93,5) in 20 children; these patients did not have bleeding episodes (group 1) during the previous year of secondary prophylaxis. In 13 boys (group 2) who had from 1 to 12 spontaneous bleedings during the year, the time of FVIII activity 1% was achieved in a 68h (61,0-80,0) after the administration of 39,0 (28,0-51,0) IU/kg of FVIII every 72 hours. FVIII Activity closed to 1% was achieved in a 111,0 (109,0-128,0) hours in 5 children (group 3) who did not have bleedings during one year of prophylactic treatment 48,0 (40,0-54,0) IU/kg every 96 hours. Six boys (group 4) had only injuries, associated with increased physical activity, from 2 to 8 bleedings episodes per year on the background of administration of 50,0 (32,0-54,0) IU/kg every 96 hours. The time to 1% activity of FVIII was 111,0 (102,0-134,0) hours. Eight children (group 5) received prophylactic treatment with FVIII at a dose of 58,0 (45,0-68,0) IU/kg every 48 hours and had no bleedings. The time to 1% of FVIII activity 1% in the fifth group was 65,0 (48,0-71,0) hours. Patients from group 1, 3, and 5, who did not have any bleedings during the year, the estimated time closed to 1% of FVIII activity was longer, than the time between regular prophylactic injections of FVIII dose. Patients from the second group who experienced the spontaneous bleedings during the year of secondary prophylaxis had the time of 1% less than the interval between administrations of FVIII dose. An increasing of prophylactic dose of FVIII will be justified in patients from second group, without changes in a time between injections. For patients from Group 4, who had no spontaneous bleedings, and had only after increased physical activity, time to 1% FVIII was also longer than the dosing interval between injections, indicating that there is no need to change dose and time interval and need to decrease physical activity. Conclusion. An original method has been developed that allows one to calculate the time to reach a predetermined threshold value of coagulation activity after administration of the studied dose of a concentrate of coagulation factor VIII. In addition to the main pharmacokinetic parameters, it is necessary to determine the estimated time during which the activity of the factor VIII will decrease to 1% or 2%, which will make it possible to make an informed decision on increasing or decreasing the prophylactic dose of factor VIII.