Μεθοδολογία γενετικής επιδημιολογίας και μετα-ανάλυσης γενετικών δεδομένων
Authors: Δήμου Νίκη 
Published: September 2021

Η γενετική επιδημιολογία αποτελεί τη συνένωση της κλασσικής επιδημιολογίας με τη γενετική. Σε αυτό το χώρο εφαρμόζονται οι κλασσικές επιδημιολογικές μέθοδοι έτσι ώστε να διαλευκανθεί η πιθανή επίδραση της γενετικής ποικιλομορφίας στην αιτιολογία της νόσου. Ο συνεχώς αυξανόμενος αριθμός δημοσιευμένων μελετών γενετικής συσχέτισης καθιστά επιτακτική τη συλλογή και το συνδυασμό της διαθέσιμης πληροφορίας μέσω μια στατιστικής διαδικασίας γνωστής ως μετα-ανάλυση. Η μετα-ανάλυση είναι μια ποσοτική ανασκόπηση και σύνθεση των αποτελεσμάτων που προκύπτουν από σχετιζόμενες αλλά και ανεξάρτητες μεταξύ τους μελέτες.Σε πρώτη φάση, αναπτύχθηκαν εργαλεία για την robust (στιβαρή) ανάλυση και μετα-ανάλυση ευρυγονιδιωματικών μελετών χρησιμοποιώντας το στατιστικό πακέτο Stata. Υλοποιήσαμε τόσο τους κλασσικούς ελέγχους Cochran-Armitage trend tests καθώς επίσης και τις ευρέως χρησιμοποιούμενες robust προσεγγίσεις, MERT, MAX και MIN2. Η εντολή GWAR υλοποιήθηκε σαν ado file για Stata 12 ή μεγαλύτερη έκδοση αυτής, καθώς επίσης και σαν διαδικτυακή εφαρμογή που βρίσκεται στην ιστοσελίδα www.compgen.org/tools/GWAR.Ακολούθως, προτάθηκε μια απλή μέθοδος μετα-ανάλυσης συνοπτικών δεδομένων για την περίπτωση όπου πραγματοποιείται ταυτόχρονα στον ίδιο πληθυσμό μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων σε οικογένειες και σε πληθυσμούς με τους ίδιους ή επικαλυπτόμενους ασθενείς. Το σημείο κλειδί, σε αντίθεση με τις υπάρχουσες μεθοδολογίες που χρησιμοποιούν ατομικά δεδομένα, αποτελεί ο υπολογισμός της συνδιακύμανσης των εκτιμήσεων των μελετών, χρησιμοποιώντας μόνο τα δεδομένα που υπάρχουν στη βιβλιογραφία με τη μορφή ενός 2x2 πίνακα συνάφειας. Ακολούθως, οι μελέτες μπορούν να συνδυαστούν είτε μέσω μιας διαδικασίας δυο βημάτων χρησιμοποιώντας κλασσικές μεθοδολογίες μετα-ανάλυσης είτε με ένα βήμα με ιεραρχικά μοντέλα. Επιπρόσθετα, ένας από τους κύριους άξονες της παρούσας διδακτορικής διατριβής, ήταν η ανάπτυξη μεθοδολογίας για την ταυτόχρονη μετα-ανάλυση μελετών γενετικής συσχέτισης που να περιλαμβάνουν δύο ή περισσότερες εκβάσεις. Η μέθοδος που προτάθηκε αποτελεί μια απευθείας επέκταση της διμεταβλητής μεθόδου μετα-ανάλυσης μελετών γενετικής συσχέτισης τόσο για συνεχείς όσο και για διακριτές εκβάσεις. Η καινοτομία της μεθόδου έγκειται στο ότι παρέχουμε αναλυτικές εκφράσεις για τον υπολογισμό των εντός των μελετών συνδιακυμάνσεων. Η μέθοδος είναι γρήγορη και μπορεί να επεκταθεί για περισσότερες από δύο εκβάσεις. Δεν απαιτούνται ατομικά δεδομένα ή η ταυτόχρονη εκτίμηση παραμέτρων και για τις δυο εκβάσεις. Επέκταση της προαναφερθείσας μεθοδολογίας, αποτελεί η περίπτωση όπου υπάρχουν μελέτες με περισσότερες από μια εκβάσεις και γονίδια με πολλαπλά αλληλομόρφα και έτσι παρουσιάστηκε ένα πιο σύνθετο σχήμα πολυμεταβλητής μεθοδολογίας μετα-ανάλυσης. Τέλος, ένα άλλο πεδίο που εφαρμόστηκε η πολυμεταβλητή μεθοδολογία μετα- ανάλυσης, περιλαμβάνει την ανάπτυξη πρωτότυπης μεθοδολογίας και λογισμικού για την ταυτόχρονη διενέργεια μετα-ανάλυσης η οποία συγκρίνει, δύο ή περισσότερες διαγνωστικές δοκιμασίες. Με τη μέθοδο αυτή, επιτρέπεται ο απευθείας υπολογισμός της ευαισθησίας, της ειδικότητας και της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη ROC (Area Under the Curve-AUC) των διαγνωστικών δοκιμασιών, καθώς επίσης είναι δυνατές και οι άμεσες συγκρίσεις των παραμέτρων αυτών. Η προτεινόμενη μεθοδολογία αξιολογήθηκε μέσω μελετών προσομοίωσης και βρέθηκε ότι είναι αμερόληπτη αλλά και πιο ισχυρή από την κλασική μέθοδο.