Η συμβολή αντιοξειδωτικών παραγόντων στην πρόληψη της οξείας νεφρικής βλάβης μετά από παρεντερική χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών ουσιών
Authors: Φραγκιαδουλάκη Ειρήνη 
Published: May 2023

Οι πρόσφατες εξελίξεις στην ιατρική έχουν οδηγήσει σε αυξημένη χρήση ιωδιούχων σκιαγραφικών σε διαγνωστικές και επεμβατικές διαδικασίες. Παρά την πρόοδο στις μοριακές δομές, όλα τα σκιαγραφικά μπορούν να προκαλέσουν ήπιες έως σοβαρές παρενέργειες όπως οξεία νεφρική βλάβη (Contrast-induced nephropathy, CIN). Η CIN σχετίζεται με σημαντική νοσηρότητα/θνητότητα, αύξηση των εισαγωγών στο νοσοκομείο και αυξημένο κόστος ιατρικής περίθαλψης.Η παθοφυσιολογία της CIN δεν είναι πλήρως κατανοητή αλλά φαίνεται ότι είναι πολυπαραγοντική. Το οξειδωτικό στρες κατέχει κεντρικό ρόλο. Οι αιμοδυναμικές μεταβολές που οδηγούν σε υποξία του νεφρικού μυελού και οι άμεσες τοξικές επιδράσεις των σκιαγραφικών στα επιθηλιακά κύτταρα των νεφρικών σωληναρίων φαίνεται να αποτελούν κύριους παθοφυσιολογικούς παράγοντες. Τα σκιαγραφικά προκαλούν αγγειοσυστολή μέσω επαγωγής αδενοσίνης και ενδοθηλίνης, μείωση της αιματικής ροής από το μυελό προς τον νεφρικό φλοιό και ισχαιμία του μυελού που οδηγεί σε απελευθέρωση ελεύθερων ριζών οξυγόνου (Reactive oxygen species, ROS) μέσω οξειδωτικού στρες. Οι άμεσες τοξικές επιδράσεις στα επιθηλιακά κύτταρα των νεφρικών σωληναρίων οδηγούν σε ωσμωτική νέκρωση/κενοτοπιώδη εκφύλιση τους οδηγώντας σε νέκρωση των σωληναρίων. Οι ελεύθερες ρίζες συστέλλουν άμεσα τη νεφρική μικροκυκλοφορία και επηρεάζουν έμμεσα τον νεφρικό αγγειακό τόνο μεσολαβώντας στις επιδράσεις άλλων αγγειοσυσταλτικών παραγόντων, διεγείροντας την παραγωγή αγγειοσυσταλτικών και ρυθμίζοντας τη δράση αγγειοδιασταλτικών παραγόντων, όπως το μονοξείδιο του αζώτου (Nitric oxide, ΝΟ).Είναι γενικά αποδεκτό ότι όσο υψηλότερη η δόση του χορηγούμενου σκιαγραφικού τόσο μεγαλύτερος είναι ο κίνδυνος εμφάνισης CIN, ενώ δεν συνιστώνται πολλαπλές χορηγήσεις μέσα σε λίγες ημέρες. Η ηλικία είναι παράγοντας που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, καθώς συσχετίζεται με μειωμένη νεφρική μάζα, λειτουργία και αιμάτωση. Ο χαμηλότερος ρυθμός σπειραματικής διήθησης αυξάνει τον κίνδυνο και η προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία αποτελεί τον σημαντικότερο παράγοντα κινδύνου. Οι αντιοξειδωτικοί μηχανισμοί σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια είναι εξασθενημένοι και τα άτομα παρουσιάζουν αυξημένο επίπεδο οξειδωτικού στρες λόγω προϋπάρχουσας φλεγμονής/ενδοθηλιακής δυσλειτουργία. Επίσης, ο διαβήτης είναι πολύ σημαντικός παράγοντας προδιάθεσης για CIN, ενώ οι διαβητικοί ασθενείς με CIN έχουν μειωμένη επιβίωση σε σύγκριση με τους μη διαβητικούς. Οι ασθενείς με διαβήτη και νεφρική ανεπάρκεια διατρέχουν υψηλό κίνδυνο λόγω μείωσης των επιπέδων ενδογενών αγγειοδιασταλτικών (ΝΟ και προσταγλανδινών) που οδηγούν σε μείωση νεφρικής ροής αίματος και σπειραματικής διήθησης. Άλλοι παράγοντες που οδηγούν σε νεφρική ανεπάρκεια, όπως οι καρδιαγγειακές παθήσεις, η υπόταση και η κίρρωση του ήπατος προδιαθέτουν επίσης για εμφάνιση CIN. Όλα τα άτομα που πρόκειται να λάβουν σκιαγραφικά πρέπει να αξιολογούνται για τον κίνδυνο εμφάνισης CIN και τα άτομα υψηλού κινδύνου πρέπει να εξετάζονται για μεθόδους πρόληψης που υποστηρίζονται από κλινικά δεδομένα αφού η CIN είναι μια κλινική κατάσταση που δυνητικά μπορεί να προληφθεί. Σε άτομα χαμηλού κινδύνου, η συχνότητα εμφάνισης φαίνεται να είναι μικρή (< 5%) σε αντίθεση με άτομα υψηλού κινδύνου, στα οποία η συχνότητα εμφάνισης είναι υψηλή (έως 20%). Η διαχείριση παραμένει υποστηρικτική με βάση κυρίως την ενδοφλέβια ενυδάτωση σε άτομα υψηλού κινδύνου χρησιμοποιώντας φυσιολογικό ορό ή διττανθρακικά. Νέοι βιοδείκτες και παράγοντες με αντιοξειδωτικές και αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες προσελκύουν την προσοχή λόγω της ικανότητας να μειώνουν το οξειδωτικό στρες και να ρυθμίζουν τον αγγειακό τόνο. Οι πιθανές νεφροπροστατευτικές επιδράσεις αρκετών αντιοξειδωτικών έχουν αξιολογηθεί, αλλά κανένα δεν έχει αποδειχθεί αποτελεσματικό σε μελέτες στον άνθρωπο. Η ρεσβερατρόλη (Res) και το λυκοπένιο (Lyc) είναι ισχυρά φυσικά αντιοξειδωτικά με αντιμικροβιακή και αντιφλεγμονώδη δράση που βρίσκονται στα κόκκινα σταφύλια και στις ντομάτες, αντιστοίχως. Τα νεφροπροστατευτικά τους αποτελέσματα έχουν αξιολογηθεί σε περιορισμένο αριθμό μελετών σε ζώα και έχουν αποδοθεί στην εξουδετέρωση των ελεύθερων ριζών, στην αναστολή της κυτταρικής απόπτωσης και στην αλλαγή της αιμοδυναμικής μέσω προαγωγής της σύνθεσης ΝΟ. Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να αξιολογήσει τις δυνητικές νεφροπροστατευτικές δράσεις της Res και του Lyc σε ένα ζωικό μοντέλο CIN.Είκοσι τέσσερα ενήλικα αρσενικά λευκά κουνέλια τύπου Νέας Ζηλανδίας χωρίστηκαν σε τέσσερις ομάδες: ομάδα μαρτύρων (φυσιολογικός ορός), ομάδα CIN (ενδοφλέβια χορήγηση ιοπρομίδης, 7,5 g ιώδιο/kg), ομάδα Res+CIN (από το στόμα χορήγηση Res, 5 mg/kg) και ομάδα Lyc+CIN (από το στόμα χορήγηση Lyc, 4 mg/kg). Αξιολογήθηκαν τα επίπεδα κρεατινίνης ορού (sCr), συμμετρικής και ασύμμετρης διμεθυλαργινίνης (SDMA και ADMA), δεικτών οξειδωτικού στρες (μαλονδιαλδεΰδη, συνολική αντιοξειδωτική ικανότητα, καταλάση, γλουταθειόνη) σε δείγματα αίματος σε τρία χρονικά σημεία: αμέσως μετά (0), 24 και 48 ώρες μετά τη χορήγηση ιοπρομίδης/φυσιολογικού ορού. Τα λεμφοκύτταρα CD20+/CD3+ προσδιορίστηκαν 48 ώρες μετά την έκθεση στο σκιαγραφικό. Όλα τα ζώα θυσιάστηκαν στις 48 ώρες και συλλέχθηκαν οι νεφροί. Οι δείκτες οξειδωτικού στρες μετρήθηκαν και στον νεφρικό ιστό. Τα επίπεδα sCr, SDMA και ADMA αυξήθηκαν σημαντικά στην ομάδα CIN σε σύγκριση με όλες τις υπόλοιπες. Η Res και το Lyc έδειξαν να μειώνουν το οξειδωτικό στρες στο αίμα και στους νεφρούς. Τα Β και Τ λεμφοκύτταρα μειώθηκαν σημαντικά στην ομάδα CIN σε σύγκριση με όλες τις άλλες ομάδες. Η μελέτη παρέχει πρόδρομες ενδείξεις ότι οι αντιοξειδωτικοί παράγοντες Res και Lyc συμβάλουν στην πρόληψη CIN ρυθμίζοντας την οξειδωτική/αντιοξειδωτική ισορροπία και αναστέλλοντας την αγγειοσύσπαση/κυτταροτοξικότητα.