Ο ρόλος της λεπτίνης στην επιβίωση των ασθενών με μελάνωμα στον ελληνικό πληθυσμό
Authors: Αντωνιάδης Αντώνιος 
Published: September 2021

Η συχνότητα του κακοήθους μελανώματος στον Καυκασιανό πληθυσμό αυξάνεται παγκοσμίως καθιστώντας το μελάνωμα τον πιο γρήγορα αυξανόμενο καρκίνο στο λευκό πληθυσμό, με εξαίρεση τον καρκίνο του πνεύμονα στις γυναίκες264. Η παχυσαρκία αποτελεί παράγοντα κινδύνου για αρκετές μορφές κακοήθειας, ωστόσο η αλληλεπίδραση μελανώματος και παχυσαρκίας δεν έχει μελετηθεί επαρκώς. Ανθρωπομετρικοί παράγοντες, όπως το ύψος, το βάρος και ο δείκτης επιφανείας μάζας σώματος έχουν συσχετιστεί με αυξημένο παράγοντα κινδύνου για αρκετές κακοήθειες συμπεριλαμβανομένου και του μελανώματος66, 204, 213. Η λεπτίνη, μία ορμόνη που εκκρίνεται από το λιπώδη ιστό, ελέγχει την πρόσληψη τροφής και το ενεργειακό ισοζύγιο στέλνοντας σήματα στον υποθάλαμο265. Τα επίπεδα λεπτίνης ορού σχετίζονται θετικά με τη σύνθεση ινσουλίνης και τα επίπεδα ινσουλίνης στο αίμα266. Αυξημένα επίπεδα λεπτίνης ορού έχουν συσχετιστεί με την παχυσαρκία και κάποιους καρκίνους, όπως του μαστού και του ενδομητρίου. Καμία προηγούμενη μελέτη όμως δεν έχει ερευνήσει εάν και κατά πόσο τα επίπεδα λεπτίνης ορού συσχετίζονται με την εμφάνιση, την πρόγνωση και κατ’ επέκταση την επιβίωση στο μελάνωμα. Σύμφωνα με την πρόδρομο μελέτη της ίδιας ερευνητικής ομάδας 83 όπου η λεπτίνη βρέθηκε να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μελανώματος, αρχικά πραγματοποιήσαμε μια μεταανάλυση για να διερευνήσουμε τη σχέση της παχυσαρκίας με το μελάνωμα56. Έγινε αναζήτηση στις βιβλιογραφικές βάσεις δεδομένων μέχρι τον Οκτώβριο του 2011. Τα αποτελέσματα από τις επιμέρους μελέτες αναλύθηκαν κατά φύλο και οι ομάδες των ατόμων διαχωρίστηκαν σε υπέρβαρους και παχύσαρκους βάσει του BMI και του BSA. Τελικώς συμπεριλήφθησαν 21 άρθρα εκ των οποίων 11 μελέτες ασθενών μαρτύρων και 10 μελέτες παρακολούθησης. Ο εκτιμώμενος σχετικός κίνδυνος ήταν 1.31 (95%CI: 1.18-1.45) για τους υπέρβαρους άντρες και 1.31 (95%CI: 1.19-1.44) αντίστοιχα για τους παχύσαρκους άντρες. Στις γυναίκες τα αποτελέσματα δεν ήταν στατιστικώς σημαντικά [0.98 (95%CI: 0.92-1.05)για τις υπέρβαρες και 0.99 (95%CI: 0.83-1.18) για τις παχύσαρκες]. Τα ευρήματα ήταν αντίστοιχα και όσον αφορά το δείκτη επιφανείας σώματος. Με δεδομένη τη συσχέτιση μεταξύ λεπτίνης, παχυσαρκίας και αντίστασης στην ινσουλίνη και τη πιθανή ογκογενετική τους δράση, στη συνέχεια ερευνήσαμε το αν η αντίσταση στην ινσουλίνη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μελανώματος85. Έγινε προσδιορισμός του δείκτη Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance (HOMA-IR), της λεπτίνης και της αδιπονεκτίνης ορού σε 55 ασθενείς με μελάνωμα και 165 υγιείς μάρτυρες τυχαιοποιημένους ανά ηλικία και φύλο κατά ζεύγη. Ο σχετικός κίνδυνος για τη νόσο προσδιορίστηκε μετά από έλεγχο σε μια σειρά από μεταβλητές-συγχυτικούς παράγοντες που περιελάμβαναν τον τύπο δέρματος, τα κοινωνικά-δημογραφικά στοιχεία και ανθρωπομετρικούς δείκτες. Η μέση τιμή του HOMA-IR ήταν σχεδόν 1,5 φορές υψηλότερη στους ασθενείς σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες. Στην ομάδα ελέγχου ο δείκτης HOMA-IR συσχετίστηκε θετικώς με το ΒΜΙ (r=0.34; p=0.0001), το WHR (r=0.20; p=0.01), αρνητικά με την αδιπονεκτίνη ορού (r=-0.21; p=0.006) και καθόλου με τη λεπτίνη ορού. (0.09; p=0.27). Στη λογαριθμική ανάλυση παλινδρόμησης το HOMA-IR εμφάνισε συσχέτιση με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μελανώματος και ο κίνδυνος αυξανόταν με την αύξηση των επιπέδων της αντίστασης στην ινσουλίνη (σχετικός κίνδυνος 5ης εκατοστιαίας θέσης =3,75). Η συσχέτιση παρέμεινε ακόμη και μετά την ενσωμάτωση και των άλλων μεταβλητών που ελέγχθηκαν. Ο συνυπολογισμός της αδιπονεκτίνης δεν τροποποίησε τα αποτελέσματα, ενώ η προσθήκη της λεπτίνης στην ανάλυση καθιστούσε τα αποτελέσματα μη στατιστικώς σημαντικά. Επίσης μελετήσαμε τη συσχέτιση της λεπτίνης με την επιβίωση των ασθενών από τη νόσο. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν βιβλιογραφικές αναφορές σε σχέση με το θέμα αυτό και η έρευνα αυτή είναι πρόδρομη, αν και σε μικρό αριθμό ασθενών. Συγκεκριμένα ελέγχθηκαν 150 ασθενείς με μελάνωμα ηλικίας από 23 έως 88 ετών, οι οποίοι προσήλθαν στο εξωτερικό ογκολογικό ιατρείο του ΓΝ Λαϊκό κατά τη χρονική περίοδο από το Νοέμβριο του 2007 έως τον Μάρτιο του 2009. Οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν ακολούθως σε συνέντευξη με ειδικό προτυπωμένο ερωτηματολόγιο από τον υποψήφιο διδάκτορα. Παράλληλα με τη καταγραφή πληροφοριών αναφορικά με το ιατρικό ιστορικό, τους ανθρωπομετρικούς δείκτες, την έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία και τις διαιτητικές συνήθειες, έγινε και λήψη αίματος για τον προσδιορισμό της λεπτίνης και ινσουλίνης ορού. Τα στοιχεία σχετικά με την επιβίωση των ασθενών κατεγράφησαν από την εποπτεύουσα κα Γκόγκα σε συνεργασία με τον υποψήφιο διδάκτορα μέχρι τον Δεκέμβριο του 2012. Οι μονοπαραγοντικές κατανομές της έκβασης (εν ζωή ή νεκρός) για τους ασθενείς της μελέτης μας μελετήθηκαν στη συνέχεια με τη χρήση του log-rank test. Η επίδραση όλων των ρυθμισμένων μεταβλητών στην επιβίωση από τη νόσο μελετήθηκε στη συνέχεια με τη χρήση του μοντέλου Cox proportional hazards regression model. Τα αποτελέσματα κατέδειξαν ελαττωμένη πιθανότητα επιβίωσης για ασθενείς με προχωρημένη νόσο, μεγάλη ηλικία και ιστολογικό τύπο νόσου που δεν ανήκε στην κατηγορία του επιφανειακώς εξαπλούμενου μελανώματος. Οι παχύσαρκοι άντρες εμφάνισαν μια στατιστικώς σημαντική πιθανότητα μεγαλύτερης επιβίωσης σε σχέση με πιο αδύνατους άντρες ασθενείς, (HR= 0.47, p=0.006), ενώ οι παχύσαρκες γυναίκες ασθενείς είχαν χειρότερη επιβίωση χωρίς όμως να εμφανίζεται στατιστική σημαντικότητα στην ανάλυση. Μεγαλύτερη πιθανότητα θανάτου ήταν επίσης εμφανής σε καπνιστές ή τέως καπνιστές άντρες (HR=2.19) και σε ασθενείς με πιο σκουρόχρωμο δέρμα. Η προσθήκη της λεπτίνης και /ή της ινσουλίνης στο βασικό μοντέλο δεν τροποποίησε τα αποτελέσματα.Η παρούσα διδακτορική διατριβή μελέτησε το ρόλο της λεπτίνης ,της παχυσαρκίας και της αντίστασης στην ινσουλίνη στον κίνδυνο εμφάνισης και την επιβίωση σε ασθενείς με μελάνωμα στον ελληνικό πληθυσμό. Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η παχυσαρκία αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα κινδύνου για μελάνωμα στο άρρεν φύλο, ενώ και η αντίσταση στην ινσουλίνη φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Η λεπτίνη πιθανώς να αποτελεί ένα συνδετικό κρίκο σε αυτή τη επάλληλη σχέση, αλλά δεν φάνηκε να σχετίζεται με την επιβίωση από το μελάνωμα.