Πρόγνωση και παθογένεια των αυτοάνοσων συστηματικών εκδηλώσεων στους ασθενείς με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο
Authors: Γιαννούλη Σταυρούλα 
Published: August 2021

Τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) αποτελούν ετερογενή ομάδα επίκτητων αιματολογικών νοσημάτων που χαρακτηρίζονται από διαταραχή της φυσιολογικής αιμοποίησης, με αποτέλεσμα μορφολογικές ανωμαλίες των κυττάρων του περιφερικού αίματος και του μυελού των οστών, εμφάνιση ανθεκτικών περιφερικών κυτταροπενιών και αυξημένο κίνδυνο μεταμόρφωσης σε οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ). Η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αυτοάνοσων-συστηματικών εκδηλώσεων (ΑΣΕ) στους ασθενείς με πρωτοπαθές ΜΔΣ επισημάνθηκε στην διεθνή βιβλιογραφία κατά την τελευταία δεκαετία και αποτελεί μία από τις σημαντικότερες ενδείξεις συμμετοχής του ανοσολογικού συστήματος στους παθογενετικούς μηχανισμούς που οδηγούν στην εκδήλωση της μυελοδυσπλασίας. Η συχνότητα εμφάνισης των ΑΣΕ κυμαίνεται μεταξύ 10-20% στις διάφορες μελέτες, με συνηθέστερα διάφορα σύνδρομα συστηματικής και δερματικής αγγειίτιδας, οροαρνητικές πολυαρθρίτιδες, αιματολογικές κυτταροπενίες ανοσολογικής αρχής, κλασσικά σύνδρομα του συνδετικού ιστού όπως υποτροπιάζουσα πολυχονδρίτιδα και ρευματική πολυμυαλγία και χρόνια νοσήματα αυτοάνοσης αρχής, όπως σπειραματονεφρίτιδες, περιφερική νευροπάθεια και φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Τέλος, οι ασθενείς με ΜΔΣ εμφανίζουν ποικιλία ασυμπτωματικών ορολογικών ευρημάτων, κυρίως διαταραχές των ανοσοσφαιρινών, κρυοσφαιριναιμία, αύξηση του ρευματοειδούς παράγοντα, ελάττωση των επιπέδων του συμπληρώματος και παρουσία οργανοειδικών και μη οργανοειδικών αυτοαντισωμάτων. Η παθογένεια και η κλινική σημασία των ΑΣΕ, όπως και η πρόγνωση των ασθενών με ΜΔΣ και ΑΣΕ δεν έχουν επαρκώς διευκρινισθεί στην διεθνή βιβλιογραφία.Η παθογένεια των ΑΣΕ στα ΜΔΣ αποδόθηκε αρχικά σε αριθμητικές και λειτουργικές ανεπάρκειες των κυτταρικών μεσολαβητών του ανοσολογικού συστήματος, οι οποίες μελετήθηκαν σε μία προσπάθεια να αποσαφηνισθεί η φύση των ΑΣΕ στους ασθενείς με ΜΔΣ, αλλά και για να προσδιορισθεί η υποκείμενη ανοσολογική διαταραχή, που σύμφωνα με διάφορες υποθέσεις επέτρεπε ή και προδιέθετε στην εκδήλωση του μυελοδυσπλαστικού-λευχαιμικού φαινοτύπου. Ωστόσο, οι παρατηρήσεις αυτές δεν5Οι δύο ομάδες ασθενών με ΜΔΣ δεν διέφεραν όσον αφορά άλλα επιμέρους χαρακτηριστικά, γεγονός που μας επιτρέπει να συσχετίσουμε την διαφορετική έκφραση του IRF-1 με την ύπαρξη των αυτοάνοσων εκδηλώσεων. Ενώ οι ασθενείς χωρίς αυτοάνοσες εκδηλώσεις παρουσίαζαν σημαντικά ελαττωμένη έκφραση IRF-1, εύρημα που συμφωνεί με προηγούμενα δεδομένα της βιβλιογραφίας, οι ασθενείς με αυτοάνοσες εκδηλώσεις χαρακτηρίζονταν από απουσία εναλλακτικών, μη λειτουργικών μεταγράφων και ακέραια έκφραση IRF-1, σε επίπεδα αντίστοιχα με αυτά των ασθενών με συστηματική αγγειίτιδα. Τα δεδομένα αυτά καταδεικνύουν ότι η απουσία έκφρασης του IRF-1 δρα προστατευτικά στην εμφάνιση ΑΣΕ σε ασθενείς με ΜΔΣ και βρίσκονται σε συμφωνία με in vivo μελέτες σε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια τα οποία δεν εκφράζουν τον IRF-1 και που εμφανίζουν αντοχή στην πρόκληση αυτοάνοσων φλεγμονωδών νοσημάτων, όπως η επαγόμενη από κολλαγόνο αρθρίτιδα τύπου II και η πειραματική αλλεργική εγκεφαλομυελίτιδα.Με στόχο να καθορίσουμε την κλινική και προγνωστική σημασία της εμφάνισης των ΑΣΕ σε ασθενείς με ΜΔΣ, πραγματοποιήσαμε προοπτική κλινική μελέτη διάρκειας 4 χρόνων στην οποία συμπεριελήφθησαν 70 ασθενείς με πρωτοδιαγνωσθέν, πρωτοπαθές ΜΔΣ, εκ των οποίων 13 ανέπτυξαν ΑΣΕ. Έγινε καταγραφή των κλινικών χαρακτηριστικών των ασθενών, στην οποία συμπεριλαμβάνονταν η ταξινόμηση κατά τα συστήματα FAB και IPSS, τα δεδομένα του αιματολογικού, ανοσολογικού και κυτταρογενετικού ελέγχου και η χορηγηθείσα θεραπεία. Οι δύο ομάδες ασθενών, με και χωρίς αυτοάνοσες εκδηλώσεις συγκρίθηκαν όσον αφορά την συνολική επιβίωση και την συχνότητα εκτροπής σε ΟΜΛ.Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης των ασθενών της μελέτης ήταν 18 μήνες. ΑΣΕ ανεβρέθηκαν στο 18.5% των ασθενών, είχαν την ίδια συχνότητα και στα δύο φύλα, ενώ προσέβαλαν ασθενείς με ΜΔΣ μικρότερης ηλικίας. Η εμφάνιση των ΑΣΕ δεν συσχετίζονταν με συγκεκριμένες υποκατηγορίες της ταξινόμησης FAB, την συνύπαρξη ευνοϊκών ή μη κυτταρογενετικών ανωμαλιών ή με το στάδιο νόσου κατά το προγνωστικό σύστημα IPSS. Συνολικά 11 ασθενείς με ΑΣΕ έλαβαν ανοσοκατασταλτική θεραπεία, εκ των οποίων ανταποκρίθηκαν οι 7. Εννέα ασθενείς έλαβαν πρεδνιζόνη σε αρχική δόση 60 mg την ημέρα. Αν και τα αποτελέσματα ήταν θεαματικά με άμεση υποχώρηση των συμπτωμάτων μέσα σε διάρκεια ολίγων εβδομάδων, δύο ασθενείς υποτροπίασαν μετά την προοδευτική ελάττωση της πρεδνιζόνης κάτω από 30 mg την ημέρα. Η κλινική ενεργότητα των ΑΣΕ δεν ήταν ανάλογη της σοβαρότητας των αιματολογικών πενιών. Αντιστοίχως, δενπαρατηρήθηκε αιματολογική ανταπόκριση στην χορήγηση κορτικοειδών παρά μόνο σε 1 ασθενή, ενώ δύο από τους ασθενείς αυτούς εμφάνισαν εκτροπή σε οξεία λευχαιμία. Και οι 5 ασθενείς που κατέληξαν από την ομάδα των ασθενών με ΜΔΣ και ΑΣΕ ανήκαν στην κατηγορία υψηλού κινδύνου κατά IPSS, ενώ η αιτία θανάτου τους σχετίζονταν με επιπλοκή του πρωτοπαθούς αιματολογικού νοσήματος.Οι ασθενείς με ΜΔΣ που εμφάνιζαν ΑΣΕ δεν διέφεραν στατιστικά από τους ασθενείς που δεν εμφάνιζαν ΑΣΕ, όσον αφορά την συνολική επιβίωση και την συχνότητα εκτροπής σε ΟΜΛ. Οι δύο ομάδες των ασθενών δεν διέφεραν στατιστικά όσον αφορά την επιβίωση (ρ=0.76). Η διάμεση επιβίωση των ασθενών που εμφάνιζαν ΑΣΕ ήταν 39 μήνες, ενώ των υπολοίπων 26 μήνες. Επιπλέον, στις δύο ομάδες ασθενών, με και χωρίς ΑΣΕ, υπολογίσαμε καμπύλες επιβίωσης ξεχωριστά για τις υποκατηγορίες ασθενών χαμηλού και μη χαμηλού (ενδιαμέσου- υψηλού) δείκτη κατά το προγνωστικό σύστημα IPSS. Οι καμπύλες επιβίωσης μεταξύ των δύο υποκατηγοριών ασθενών, χαμηλού-μη χαμηλού δείκτη, διέφεραν στατιστικά και στις δύο ομάδες (ρ<0.01), ενώ οι αντίστοιχες υποκατηγορίες ασθενών παρουσίαζαν το ίδιο πρότυπο καμπύλης.Συμπερασματικά, η επιβίωση και επομένως η πρόγνωση των ασθενών με ΜΔΣ δεν επηρεάζεται από την ύπαρξη ΑΣΕ, ενώ το σύστημα IPSS αποτελεί έναν σημαντικό προγνωστικό δείκτη για τους ασθενείς με ΜΔΣ που εμφανίζουν ΑΣΕ. Το γεγονός ότι όλοι οι θάνατοι που σημειώθηκαν στους ασθενείς με ΑΣΕ σχετίζονταν με επιπλοκές της υποκείμενης αιματολογικής νόσου και αφορούσαν την ομάδα υψηλού κινδύνου κατά IPSS, ενισχύει αυτό το συμπέρασμα.