Association of established and novel risk factors with cardiovascular disease in patients with dyslipidemia
Authors: Μπάρκας Φώτιος 
Published: September 2021

Εισαγωγή: Παρά τις διαθέσιμες θεραπείες για την πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσημάτων και τα αυξημένα ποσοστά συνταγογράφησής τους την τελευταία 10ετία, η καρδιαγγειακή νόσος (ΚΑΝ) παραμένει η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκόσμια. Υπάρχουν λίγα δεδομένα σχετικά με τον καρδιαγγειακό και μεταβολικό κίνδυνο σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία που λαμβάνουν θεραπεία στα πλαίσια της καρδιαγγειακής πρόληψης. Σκοπός: Σκοπός μας ήταν να καταγράψουμε τη συχνότητα εμφάνισης ΚΑΝ σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία που λαμβάνουν πολυπαραγοντική θεραπεία και να προσδιορίσουμε τους πιθανούς παράγοντες για τον καρδιαγγειακό και μεταβολικό τους κίνδυνο. Μέθοδοι: Πρόκειται για μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης, στην οποία συμμετείχαν διαδοχικοί ενήλικες ασθενείς με δυσλιπιδαιμία που παρακολουθήθηκαν για ≥3 χρόνια (από το 1999 έως το 2015) στο εξωτερικό ιατρείο Διαταραχών του Μεταβολισμού των Λιπιδίων και Παχυσαρκίας του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Ιωαννίνων. Πραγματοποιήσαμε μια πλήρη αξιολόγηση του κλινικού και εργαστηριακού τους προφίλ στην αρχική επίσκεψη, μετά από 6 μήνες και στην πιο πρόσφατη επίσκεψη. Επίσης, καταγράφηκε η θεραπεία τους, με ιδιαίτερη έμφαση στα υπολιπιδαιμικά φάρμακα. Καταγράψαμε την επίπτωση της ΚΑΝ και εντοπίσαμε τους παράγοντες που σχετίζονται σημαντικά με τον κίνδυνο εμφάνισης ΚΑΝ στους συμμετέχοντες της μελέτης. Διερευνήσαμε και συγκρίναμε την προγνωστική αξία των διαθέσιμων μοντέλων εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου σε άτομα χωρίς κολπική μαρμαρυγή (KM) στην αρχική επίσκεψη και αξιολογήσαμε αν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ των λιπιδαιμικών παραμέτρων και των δεικτών κοιλιακής επαναπόλωσης [διάστημα QTc, διάστημα T peak-to-end (Tpe) και αναλογία Tpe/QT]. Αξιολογήσαμε τα ποσοστά επίτευξης των προτεινόμενων στόχων της χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL-C), αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) και γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c), καθώς επίσης και τα ποσοστά των ασθενών που ήταν υποψήφιοι για θεραπεία με αναστολείς της proprotein convertase subtilisin/kexin τύπου 9 (PCSK9). Αξιολογήσαμε τις συσχετίσεις (r2) της απολιποπρωτεΐνης Β (apoΒ) με την LDL και τη χοληστερόλη των μη-υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (non-HDL-C) σε ασθενείς με τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ2) ή μεταβολικό σύνδρομο και σε εκείνους χωρίς ΣΔ2/μεταβολικό σύνδρομο ανάλογα με τα αρχικά επίπεδα των τριγλυκεριδίων (TGs) (< και >200 mg/dL). Επιπλέον, καταγράψαμε τα ποσοστά των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τις θεραπείες καρδιαγγειακής πρόληψης, με ιδιαίτερη έμφαση στην υπολιπιδαιμική αγωγή. Συγκρίναμε τη μείωση της LDL-C σε άτομα που λαμβάνουν στατίνη + αναστολείς αντλίας πρωτονίων (ΡΡΙ) με εκείνα στα οποία χορηγήθηκαν μόνο στατίνη και ερευνήσαμε εάν υπάρχει το φαινόμενο της διαφυγής της δράσης των στατινών στην κλινική πράξη (δηλαδή αύξηση των επιπέδων της LDL-C κατά την πιο πρόσφατη επίσκεψη κατά >10% συγκριτικά με την τιμή στους 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με στατίνη). Διερευνήσαμε τους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) και υπονατριαιμίας στον πληθυσμό της μελέτης μας. Αποτελέσματα: Συνολικά 1,334 άτομα συμμετείχαν στην παρούσα μελέτη, τα οποία παρακολουθήθηκαν για 6 έτη (4-10 έτη). Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης συνταγογραφήθηκε υπολιπιδαιμική αγωγή στην πλειοψηφία των συμμετεχόντων στη μελέτη (94%), με τις στατίνες να αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της (91%), ενώ το 70% ελάμβανε αντιϋπερτασική θεραπεία. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησής, 95 άτομα (7%) εμφάνισαν ΚΑΝ. Η επίπτωση της ΚΑΝ στη μελέτη μας ήταν παρόμοια με την αντίστοιχη μίας ελληνικής μελέτης (ΑΤΤΙΚΗ), αντιπροσωπευτικής του γενικού πληθυσμού (10.4 vs 15.7/1,000 ανθρωπο-έτη, αντίστοιχα). Το ιστορικό ΣΔ2 (HR: 2.09, 95% CI: 1.18-3.70, p <0.001), ΚΑΝ (HR: 2.04, 95% CI: 1.21-3.43, p <0.001) και καπνίσματος (HR: 1.82, 95% CI: 1.17-2.84, p <0.001), καθώς και η ηλικία (HR: 1.07, 95% CI: 1.4-1.9, p <0.001) αποτελούσαν ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου. H ROC curve ανάλυση έδειξε ότι οι δείκτες CHADS2 και CHA2DS2-VASc έχουν ισχυρή προγνωστική αξία για την εμφάνιση ΚΑΝ (C-statistic: CHADS2 0.592, p <0.01; CHA2DS2-VASc 0.568, p <0.05), η οποία ωστόσο δεν είναι ανώτερη σε σύγκριση με εκείνες των κλασικών εργαλείων εκτίμησης SCORE και PCE (C-statistic: 0.612, p <0.001 και 0.717, p <0.001, αντίστοιχα). Η ανάλυση Spearman's δεν έδειξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ HDL-C ή άλλων λιπιδίων με τις ηλεκτροκαρδιογραφικές παραμέτρους που μελετήθηκαν. Οι αναλύσεις ROC curve έδειξαν ότι οι δείκτες CHADS2 και CHA2DS2-VASc είχαν ισχυρή προγνωστική αξία για την εμφάνιση νέας ΚΜ (C-statistic: CHADS2 0.679, p <0.001, CHA2DS2-VASc 0.698, p <0.001). Μετά την ενσωμάτωση των χαμηλών επιπέδων HDL-C βελτιώθηκε η προγνωστική αξία αυτών των δεικτών για την πρόβλεψη νέας KM (C-statistic 0.690 και 0.707, αντίστοιχα, p <0.001). Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των ESC/EAS 2019, οι ασθενείς πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου (n=391) εμφάνισαν το χαμηλότερο ποσοστό επίτευξης της LDL-C σε σύγκριση με τους ασθενείς υψηλού (n=457), μέτριου (n=105) και χαμηλού καρδιαγγειακού κινδύνου (n=47) (7 vs 12 vs 42 vs 70%, αντίστοιχα, p <0.05). Αν τα άτομα αυτά ελάμβαναν στατίνη υψηλής αποτελεσματικότητας σε συνδυασμό με εζετιμίμπη, τα αντίστοιχα ποσοστά θα ήταν 36, 47, 95 και 97% για τους ασθενείς πολύ υψηλού, υψηλού, μέτριου και χαμηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, αντίστοιχα. Σε περίπτωση επιπρόσθετης θεραπείας με αναστολείς της PCSK9, τα αντίστοιχα ποσοστά θα ήταν 69, 79, 100 και 100%, αντίστοιχα. Σύμφωνα με τις Αμερικανικές κατευθυντήριες οδηγίες των ACC/AHA 2018, το 46% των ασθενών με ΚΑΝ και το 31% των ατόμων με LDL-C ≥190 mg/dL που ελάμβαναν στατίνη υψηλής αποτελεσματικότητας και εζετιμίμπη θα ήταν υποψήφιοι για θεραπεία με αναστολείς της PCSK9. Σύμφωνα με το κείμενο ομοφωνίας Ελλήνων ειδικών αυτό το ποσοσό θα ήταν χαμηλότερο (22%) για τους ασθενείς που ελάμβαναν εντατική υπολιπιδαιμική θεραπεία και είχαν διαγνωσθεί με ΚΑΝ, ΣΔ2 με βλάβη οργάνου στόχου ή οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH) ή είχαν δυσανεξία στις στατίνες. Μεταξύ των ασθενών ηλικίας ≥65 ετών, τα ποσοστά επίτευξης των στόχων της LDL-C (ESC/EAS 2011) ήταν 27, 48 και 62% για τους ασθενείς πολύ υψηλού, υψηλού και μέτριου κινδύνου, αντίστοιχα. Από τους διαβητικούς ασθενείς, το 71% είχε ΑΠ <140/85 mmHg, ενώ το 78% των μη διαβητικών είχε ΑΠ <140/90 mmHg. Υψηλότερο ποσοστό των μη διαβητικών ατόμων ≥65 ετών (86%) είχε ΑΠ <150/90 mmHg. Επίσης, υψηλότερο ποσοστό διαβητικών ≥65 ετών είχε HbA1c <8% έναντι <7% (88% και 47%, αντίστοιχα). Σχεδόν 1 στους 3 μη διαβητικούς και 1 στους 10 διαβητικούς ασθενείς ≥65 ετών είχαν επιτύχει και τους 3 στόχους θεραπείας καρδιαγγειακής πρόληψης. Η συσχέτιση μεταξύ της apoB και της LDL-C ή non-HDL-C ήταν παρόμοια για τα άτομα που είχαν TGs <200 mg/dL. Αν και αυτές οι συσχετίσεις παρέμειναν σημαντικές για τα άτομα με υψηλά επίπεδα TGs (≥200 mg/dL), ο βαθμός συσχέτισης ήταν μειωμένος κυρίως στους ασθενείς με ΣΔ2 ή μεταβολικό σύνδρομο (r2=0.600, p <0.01 για τη συσχέτιση μεταξύ της ΑpοΒ και της LDL-C; r2=0.604, p <0.01 για τη συσχέτιση μεταξύ της ΑpοΒ και της non-HDL-C). Αντίθετα, οι αντίστοιχες συσχετίσεις ήταν ισχυρότερες στους μη διαβητικούς ασθενείς χωρίς μεταβολικό σύνδρομο (r2=0.710 και 0.714, αντίστοιχα, p <0.01). Τα ποσοστά αύξησης των τρανσαμινασών και της κρεατινικής κινάσης ήταν 3% και 1%, ενώ μόνο το 2% των συμμετεχόντων στη μελέτη παρουσίασε μυαλγίες. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, ένα ποσοστό ~12% των συμμετεχόντων εμφάνισε νέο ΣΔ2. Παρατηρήθηκε υψηλότερος κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ2 στα άτομα με προδιαβήτη που έλαβαν θεραπεία με στατίνες υψηλής αποτελεσματικότητας σε σύγκριση με όσους ελάμβαναν στατίνες μέτριας αποτελεσματικότητας (προσαρμοσμένος OR: 2.12, 95% CI: 1.06-4.24, p <0.05) και εκείνους που δεν έλαβαν στατίνη (προσαρμοσμένος OR: 4.90 , 95% CI: 1.16-20.66, p <0.05). Η προσθήκη εζετιμίμπης στη θεραπεία με στατίνη δεν αύξησε τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2 στα άτομα με προδιαβήτη (προσαρμοσμένος OR: 0.89, 95% CI: 0.36-2.22, p >0.05). Σε μια επιπρόσθετη ανάλυση μεταξύ των ατόμων με προδιαβήτη η αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία (προσαρμοσμένος OR: 3.44, 95% CI: 1.31-9.04, p=0.01) και ο δείκτης μάζας σώματος >25 Kg/m2 (προσαρμοσμένος OR: 2.54, 95% CI: 1.14-5.66, p <0.05) συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά αναφορικά με τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2 μεταξύ των μεταβολικά υγιών μη παχύσαρκων ατόμων (MHNO) και των μεταβολικά υγιών παχύσαρκων (ΜΗΟ) ατόμων (προσαρμοσμένος OR: 1.46, 95% CI: 0.76-2.82, p >0.05). Οι μεταβολικά μη υγιείς παχύσαρκοι (MUO) ασθενείς είχαν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2 από τους MHNO (προσαρμοσμένος OR: 7.87, 95% CI: 4.02-15.42, p <0.01), τους MHO (προσαρμοσμένος OR: 5.45, 95% CI: 2.47-12.04, p <0.01) και τους μεταβολικά μη υγιείς μη παχύσαρκους (MUNO) ασθενείς (προσαρμοσμένος OR: 2.68, 95% CI: 1.28-5.64, p <0.01). Τα άτομα που έλαβαν στατίνη + PPI είχαν υψηλότερη μείωση της LDL-C κατά 6.4% σε σύγκριση με εκείνα που έλαβαν μόνο στατίνη (p <0.01). Από τα 181 άτομα που συμμετείχαν στην ανάλυση, ένα ποσοστό 31% εμφάνισε το φαινόμενο της διαφυγής της δράσης των στατινών. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης (6 έτη, IQR: 4-10), το 11.9% των ασθενών εμφάνισε ΧΝΝ, ενώ η μέση ετήσια μείωση του eGFR ήταν 0.69 mL/min/1.73 m2 (IQR: 0.45-2.33). Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι τα αρχικά επίπεδα ουρικού οξέος (HR: 1.26, 95% CI: 1.09-1.45, p=0.001), το θήλυ φύλο (HR: 1.74, 95% CI: 1.14-2.65, p=0.01), η ηλικία (HR: 1.10, 95% CI: 1.07-1.12, p<0.001), o ΣΔ2 (HR: 1.67, 95% CI: 1.05-2.65, p<0.05), η ΚΑΝ (HR: 1.62, 95% CI: 1.02-2.58, p<0.05), η μειωμένη αρχική νεφρική λειτουργία (eGFR <90 mL/min/1.73 m2) (HR: 2.38, 95% CI: 1.14-4.81, p<0.05) και η μείωση της LDL-C (HR: 0.995, 95% CI: 0.991-0.998, p=0.01) συσχετίστηκαν με την εμφάνιση ΧΝΝ. Αφού συμπεριελήφθησαν οι παράγοντες που προδιαθέτουν για την εμφάνιση υπονατριαιμίας και εκείνοι που σχετίσθηκαν με την υπονατριαιμία στις μονοπαραγοντικές μας αναλύσεις, η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι τα υψηλά επίπεδα HDL-C συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης υπονατριαιμίας (προσαρμοσμένος HR: 1.02, 95% CI: 1.01-1.04, p<0.01).Συμπεράσματα: 1. Η παρούσα μελέτη έδειξε ότι η επίπτωση της ΚΑΝ δυσλιπιδαιμικών ασθενών υψηλού κινδύνου που ελάμβαναν εντατική αγωγή ήταν παρόμοια με την αντίστοιχη των ατόμων που συμμετείχαν σε μια ελληνική μελέτη (ΑΤΤΙΚΗ), αντιπροσωπευτική του γενικού πληθυσμού.2. Ο ΣΔ, το κάπνισμα, η ηλικία και το προηγούμενο ιστορικό ΚΑΝ αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες εμφάνισης ΚΑΝ σε δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς που λαμβάνουν εντατική αγωγή στα πλαίσια της καρδιαγγειακής πρόληψης. 3. Επιβεβαιώθηκε ότι οι δείκτες CHADS2 και CHA2DS2-VASc εμφανίζουν ισχυρή προγνωστική αξία για την εμφάνιση ΚΑΝ σε δυσλιπιδαιμικά άτομα χωρίς ΚΜ, χωρίς ωστόσο να είναι ανώτεροι από τους κλασικούς δείκτες SCORE και PCE. 4. Παρά το γεγονός ότι δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ των δεικτών της κοιλιακής επαναπόλωσης με τις λιπιδαιμικές παραμέτρους, η μελέτη μας είναι η πρώτη που έδειξε ότι οι δείκτες CHADS2 και CHA2DS2-VASc προβλέπουν την εμφάνιση ΚΜ σε δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς, με περαιτέρω μικρή βελτίωση της απόδοσής τους όταν λαμβάνονται υπόψη και τα χαμηλά επίπεδα της HDL-C. 5.Επιβεβαιώσαμε ότι ακόμη και σε ένα εξειδικευμένο ιατρείο, η πλειοψηφία των ασθενών και ιδιαίτερα εκείνων με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, όπως οι ασθενείς με ΚΑΝ ή FH, παραμένουν ανεπαρκώς θεραπευμένοι στην καθημερινή κλινική πρακτική. 6. Υπογραμμίσαμε την επιτακτική ανάγκη χορήγησης συνδυασμού ισχυρότερων στατινών με εζετιμίμπη με ή χωρίς αναστολείς της PCSK9 για την επίτευξη των βέλτιστων επιπέδων της LDL-C στην καθημερινή κλινική πρακτική και επιβεβαιώσαμε ότι ένα υψηλό ποσοστό ασθενών με ΚΑΝ ή FH είναι υποψήφιοι για αγωγή με PCSK9 αναστολείς. 7. Είμαστε οι πρώτοι που διερευνήσαμε τις συσχετίσεις της apoB με την LDL-C και non-HDL σε άτομα με ΣΔ2/μεταβολικό σύνδρομο ανάλογα με τα επίπεδα των TG και δείξαμε ότι μειώνονται εξίσου οι 2 συσχετίσεις στα άτομα με αυξημένα TG και κυρίως σε εκείνα με ΣΔ2/μεταβολικό σύνδρομο. 8. Επιβεβαιώσαμε τη βιβλιογραφία που υποστηρίζει ότι το ποσοστό των ανεπιθύμητων παρενεργειών από τη χορήγηση στατινών είναι χαμηλό στην κλινική πράξη. Επιπρόσθετα, φάνηκε ότι η πολυπαραγοντική θεραπεία έχει ουδέτερη, αν όχι προστατευτική επίδραση στην αναμενόμενη επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας με την πάροδο των ετών. 9. Επισημάναμε ότι η θεραπεία με στατίνη υψηλής αποτελεσματικότητας συσχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2 στα προδιαβητικά άτομα συγκριτικά με τα αντίστοιχα δεδομένα από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. Επιπρόσθετα, επιβεβαιώσαμε ότι η εζετιμίμπη έχει ουδέτερη επίδραση στην ομοιοστασία των υδατανθράκων. 10. Η παρούσα μελέτη έδειξε για πρώτη φορά ότι η αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία αυξάνει τον κίνδυνο νεοεμφανιζόμενου ΣΔ2 σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνη, ενώ ο συνδυασμός της με τον προδιαβήτη και αυξημένο σωματικό βάρος αυξάνει δραματικά την διαβητογόνο επίδραση των στατινών. 11. Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη που έδειξε ότι η μεταβολικά υγιής παχυσαρκία δεν φαίνεται να αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2 σε άτομα που λαμβάνουν στατίνη, σε αντίθεση με τη μεταβολικά μη υγιή μη παχυσαρκία και ιδιαίτερα τη μεταβολικά μη υγιή παχυσαρκία. Πιθανά η παρουσία μεταβολικών διαταραχών και όχι το βάρος καθεαυτό σχετίζονται με την εμφάνιση νέου ΣΔ2 σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνη. 12. Επιβεβαιώθηκαν τα λίγα δεδομένα για το φαινόμενο της διαφυγής της δράσης των στατινών, αν και η κλινική του σημασία παραμένει άγνωστη. Έτσι, ασθενείς με αρχικά μεγάλη μείωση της LDL-C αμέσως μετά την έναρξη της αγωγής πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά για το ενδεχόμενο αυτό. 13.Επισημάνθηκε για πρώτη φορά η πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ των PPIs και των στατινών που οδηγεί στην ήπια ενίσχυση της υπολιπιδαιμικής δράσης. 14.Επιβεβαιώθηκε ότι η υπερουριχαιμία συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΧΝΝ σε άτομα με δυσλιπιδαιμία που λαμβάνουν στατίνες και αντιϋπερτασικά φάρμακα.15. Η παρούσα μελέτη επιβεβαίωσε την περιορισμένη βιβλιογραφία που υποστηρίζει ότι τα υψηλά επίπεδα της HDL-C συσχετίζονται με την εμφάνιση υπονατριαιμίας σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία.