Ανίχνευση νέων αλληλομόρφων σε γονίδια που προδιαθέτουν για τον κληρονομικό καρκίνο
Authors: Παπαμεντζελοπούλου Μυρτώ-Σωτηρία 
Published: September 2021

Από τα μέσα της δεκαετίας του 1990 έγινε σαφές ότι ένα σημαντικό ποσοστό (5-20%) των διαγνώσεων καρκίνου οφείλεται σε γενετικούς παράγοντες που κληρονομούνται συνήθως με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο. Οι παράγοντες αυτοί είναι μεταλλάξεις σε γονίδια που σχετίζονται με την επιδιόρθωση του DNA και έχουν ως αποτέλεσμα την απώλεια λειτουργίας της αντίστοιχης πρωτεΐνης. Τα άτομα που φέρουν μεταλλάξεις στα γονίδια αυτά εμφανίζουν σαφώς υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό και θα πρέπει να έχουν εξατομικευμένη ιατρική παρακολούθηση είτε έχουν νοσήσει είτε όχι. Η ταυτοποίηση των ατόμων αυτών γίνεται σήμερα μέσω της αλληλούχησης του γενετικού υλικού ασθενών ή υγιών συγγενών σε οικογένειες με ιστορικό καρκίνου ή νεαρές ηλικίες διάγνωσης. Η ανάπτυξη των πολυγονιδιακών πάνελ αποτελεί state of the art πρακτική, με χρήση της οποίας είναι δυνατή η ταυτοποίηση νέων γονιδίων, οι μεταλλάξεις των οποίων προδιαθέτουν στον κληρονομικό καρκίνο μαστού ή/και ωοθηκών. Εκτιμάται ότι περίπου το 5-10% των ασθενών με διάγνωση καρκίνου του μαστού φέρει παθογόνους μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 και ένα μέγιστο της τάξεως του 2,5% στα γονίδια ATM, CHEK2, PALB2, PTEN, TP53 και άλλα. Τα αντίστοιχα ποσοστά για τον επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών κυμαίνονται σε 20-30% για τα BRCA1 και BRCA2 και 6-15% για τα υπόλοιπα γονίδια των πάνελ, ποσοστά τα οποία ποικίλλουν ανάλογα με τα κριτήρια επιλογής των ασθενών που υποβάλλονται σε γονιδιακό έλεγχο. Μέσω της ταυτοποίησης του γενετικού υποβάθρου στα άτομα αυτά θα μπορούσε να παρασχεθεί στοχευμένη ιατρική παρακολούθηση και επιπρόσθετα μέτρα πρόληψης, καθώς και έλεγχος των συγγενών 1ου βαθμού. Συνεπώς, καταδεικνύεται η ικανότητα λήψης ιατρικών αποφάσεων (clinical actionability) μέσω της χρήσης των πολυγονιδιακών αυτών πάνελ, όταν ταυτοποιούνται μεταλλάξεις τόσο όσον αφορά στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 όσο και στα ATM, CHEK2, PALB2, για τα οποία υπάρχουν κλινικές οδηγίες (NCCN guidelines). Στην παρούσα διατριβή η συνολική συχνότητα μεταλλάξεων στα γονίδια BRCA1/2 για ένα σύνολο 50 ασθενών επιλεγμένων με βάση τα κριτήρια NCCN για το προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό καρκίνου μαστού ή/και ωοθηκών υπολογίστηκε στο 12%. Ειδικότερα, το 6% αφορούσε στην ανίχνευση ιδρυτικών για τον Ελληνικό πληθυσμό μεταλλάξεων, συγκεκριμένα, της μετάλλαξης c.5382insC (c.5266dupC) και της απαλοιφής του εξονίου 20 (c.5256_5277+3179del3200), καθώς και της απαλοιφής των εξονίων 23 και 24 (g.169527_180579del11052) του γονιδίου BRCA1. Ιδιαίτερη έμφαση δόθηκε στην ανάλυση της παραλλαγής p.(Val1833Met) του γονιδίου BRCA1, καθότι ανιχνεύθηκε σε υψηλή συχνότητα σε ασθενείς που είχαν διαγνωστεί τόσο με καρκίνο μαστού όσο και με καρκίνο ωοθηκών (1.82%), καθώς και σε ασθενείς που είχαν διαγνωστεί μόνο με καρκίνο ωοθηκών (1.59%). Η παρατήρηση ότι η παραλλαγή p.(Val1833Met) συν-κληρονομείται με τη νόσο, η μη συνύπαρξή της με άλλη παθογόνο μετάλλαξη και η απουσία της από την ομάδα μαρτύρων, φανερώνουν μια σαφώς σχετιζόμενη με τον καρκίνο παραλλαγή με παθογόνο επίδραση. Επιπλέον, μέσω ανάλυσης συν-διαχωρισμού, όπου ο συνολικός λόγος πιθανοφανειών (LR) υπολογίστηκε στο 1.88, η παραλλαγή p.(Val1833Met) χαρακτηρίζεται ως παθογόνος. Η ανάλυση απλοτύπου απέδειξε την ιδρυτική επίδραση της p.(Val1833Met), αποκαλύπτοντας την Ελληνική προέλευσή της περίπου πριν από 1.450 έτη. Αντίθετα, βρέθηκε ότι η συχνότητα της επανεμφανιζόμενης σε περιστατικά καρκίνου μαστού μετάλλαξης p.Arg753Ter του γονιδίου PALB2 ήταν εξαιρετικά χαμηλή σε ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών και πιθανώς να μη σχετίζεται με τον καρκίνο των ωοθηκών. Τέλος, από την εφαρμογή του γονιδιακού πάνελ προκύπτει ότι η συνολική συχνότητα παθογόνων μεταλλάξεων στα υπό εξέταση γονίδια για ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών υπολογίζεται στο 29,1%. Ως αναμενόταν, η πλειονότητα των παθογόνων μεταλλάξεων στις υπό μελέτη ασθενείς αφορά στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 με ποσοστό 13,3% και 6,7%, αντίστοιχα. Ωστόσο, εντοπίζονται μεταλλάξεις και σε άλλα γονίδια, συγκεκριμένα στο RAD51C (2,1%), σε γονίδια της ομάδας FANC (FANCE, FANCL,FANCD2) (1,8%), καθώς και στα γονίδια PPMID (1,4%), PALB2 (0,7%), CHEK2, NBN, PALB2, PMS1, PMS2, MLH1, DIS3L2, BLM, RECQL4 και ATM (0,35% για το κάθε ένα). Επιπλέον, παρατηρείται μικρότερη ηλικία διάγνωσης καρκίνου των ωοθηκών σε γυναίκες που φέρουν παθογόνους μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1/2 συγκριτικά τόσο με τις γυναίκες που δε φέρουν καμία παθογόνο μετάλλαξη στα υπό εξέταση γονίδια όσο και με τις γυναίκες που φέρουν μεταλλάξεις σε γονίδια εκτός των BRCA1/2. Η παρούσα μελέτη καταδεικνύει, επίσης, ότι τα υψηλόβαθμα ορώδη ωοθηκικά καρκινώματα συνδέονται περισσότερο με την ύπαρξη παθογόνων μεταλλάξεων στα γονίδια BRCA1/2 σε σχέση είτε με την ανίχνευση μεταλλάξεων σε γονίδια εκτός των BRCA1/2 είτε με την απουσία παθογόνων μεταλλάξεων στα υπό εξέταση γονίδια. Αντίθετα, παρατηρείται ότι τα ενδομητριοειδή και τα διαυγοκυτταρικά ωοθηκικά καρκινώματα σχετίζονται λιγότερο με παθογόνους μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1/2.