Ανάπτυξη πρωτοτύπων πολυλειτουργικών ενώσεων εναντίον βιοχημικών αλλαγών που εμφανίζονται στην άνοια τύπου Alzheimer
Authors: Δουλγκέρης Χρήστος 
Published: August 2021

Στο σύγχρονο δυτικό κόσμο η άνοια τύπου Alzheimer (ΑΤΑ), που ευθύνεται για τα 2/3 του συνόλου των ανοιών, κατέχει προεξάρχουσα θέση στον κατάλογο με τις συχνότερες αιτίες νοσηρότητας και θανάτου. Σημαντικές παθοβιοχημικές αλλαγές που εντοπίζονται στον ανοϊκό εγκέφαλο είναι η εγκαθίδρυση φλεγμονής και η εμφάνιση οξειδωτικής καταπόνησης, ενώ η απώλεια νευρώνων και η έλλειψη νευροτροφικών παραγόντων συμπληρώνουν την εικόνα. Επιδημιολογικές μελέτες των τελευταίων ετών αποκάλυψαν πως άτομα που υποβάλλονταν για μεγάλο χρονικό διάστημα σε αγωγή με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDs) εμφάνισαν σαφώς μειωμένες πιθανότητες να νοσήσουν από την ΑΤΑ. Αυτή η παρατήρηση σε συνδυασμό με τα ελπιδοφόρα μηνύματα από τη χρήση νοοτρόπων παραγόντων για την αντιμετώπιση της νόσου, καθώς και οι θετικές ενδείξεις από τη χρήση αντιοξειδωτικών ουσιών για την πρόληψη ή καθυστέρηση της εξέλιξης της άνοιας, μας παρότρυναν να σχεδιάσουμε παράγωγα κλασσικών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων που ενσωματώνουν στη δομή τους μόρια με γνωστές νοοτρόπες και αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Επιπλέον, τα σοβαρά τεχνικά προβλήματα που ανακύπτουν από τις προσπάθειες χορήγησης του παράγοντα ανάπτυξης νευρώνων (NGF) ως πιθανή θεραπεία της ΑΤΑ, μας οδήγησαν στη σύνθεση παραγώγων NSAIDs που ενσωματώνουν στο μόριό τους δομή επαγωγική του NGF. Αρχικά μελετήθηκε η αντιοξειδωτική ικανότητα των νέων παραγώγων με βάση την αναστολή της λιπιδικής υπεροξείδωσης αλλά και την αλληλεπίδρασή τους με την ελεύθερη ρίζα DPPH. Οι περισσότερες από τις πρωτότυπες ενώσεις επέδειξαν από ικανοποιητική ως ισχυρή αντιοξειδωτική ικανότητα. Εν συνεχεία, μελετήθηκε in vivo η επίδραση των ενώσεων στην οξεία φλεγμονή και η επίδρασή τους στην πειραματικά προκαλούμενη αρθρίτιδα ως ένδειξη δραστικότητας σε καταστάσεις χρόνιας φλεγμονής. Όλες οι ενώσεις παρουσίασαν ικανοποιητική δράση στην οξεία φλεγμονή, ενώ τα μόρια που μελετήθηκαν στην πειραματικά προκαλούμενη αρθρίτιδα επέδειξαν ισχυρή αντιαρθριτική ικανότητα. Λόγω της συχνής εμφάνισης επιπλοκών επί του γαστρεντερικού κατά τη χρήση NSAIDs, μελετήθηκε in vivo η γαστροτοξικότητα ορισμένων από τα νέα παράγωγα. Η χορήγησή τους σε δόση ίση με τη μέση θανατηφόρο δόση των μητρικών NSAIDs αποδείχθηκε απόλυτα ασφαλής. Η ικανότητα αρκετών NSAIDs να ελαττώνουν τα επίπεδα των λιπιδίων και η ανάδειξη της υπερχοληστερολαιμίας σε σημαντικό παράγοντα επικινδυνότητας για την εμφάνιση ΑΤΑ οδήγησε στη διερεύνηση in vivo της αντιδυσλιπιδαιμικής δράσης επιλεγμένων ενώσεων. Πράγματι, όλες οι ενώσεις που μελετήθηκαν παρουσίασαν καλή υπολιπιδαιμική δράση. Τέλος, λόγω της απαίτησης ικανοποιητικής εντόπισης των ενώσεων στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), έγινε προσδιορισμός θεωρητικά της ικανότητας διάβασης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Αρκετές από τις ενώσεις πληρούν τις προϋποθέσεις πρόσβασης στο ΚΝΣ. Παρά την εντατική έρευνα που διεξάγεται διεθνώς για την αποκάλυψη των αιτιών της άνοιας τύπου Alzheimer, η νόσος εξακολουθεί να αποτελεί πρόκληση για τη φαρμακευτική χημεία, καθώς η πρόοδος στην ανακάλυψη νέων αποτελεσματικών φαρμακομορίων είναι εξαιρετικά βραδεία. Πιστεύουμε ότι η φαρμακοχημική προσέγγιση του προβλήματος πρέπει να βασίζεται στην πολυπαραγοντικότητα της ΑΤΑ και ότι ενώσεις που μπορούν να συνδυάσουν περισσότερες δράσεις εναντίον των βιοχημικών αλλαγών που παρατηρούνται στη νόσο έχουν πολλές πιθανότητες να καθυστερήσουν ή να αναστείλουν την εξέλιξή της. Οι ενώσεις που σχεδιάστηκαν, συντέθηκαν και μελετήθηκαν συνδυάζουν πολλαπλές ιδιότητες και μπορούν να αποτελέσουν ενώσεις-οδηγούς για την ανάπτυξη πολυλειτουργικών μορίων με χρησιμότητα στην αντιμετώπιση της άνοιας τύπου Alzheimer.