Ανίχνευση και χαρακτηρισμός καρκινο-ειδικών Τ λεμφοκυττάρων σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα
Authors: Γκόλιου Γλυκερία 
Published: November 2024

Το Πολλαπλούν Μυέλωµα (ΠΜ) είναι σχετικά σπάνιο κακοήθες νεόπλασμα των Β λεµφοκυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος το οποίο χαρακτηρίζεται από ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό κλωνικών πλασματοκυττάρων στο μυελό των οστών που οδηγεί σε υπερπαραγωγή μη λειτουργικών ανασοσφαιρινών (IG). Στις κακοήθειες των Β λεμφοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένου και του ΠΜ, οι κλωνοτυπικές αναδιατάξεις των γονιδίων των ανοσοσφαιρινών οδηγούν στην έκφραση μοναδικών, νέων πεπτιδίων που μπορεί να δράσουν ως νεοαντιγόνα. Συνεπώς, οι υποδοχείς των Β λεμφοκυττάρων (ΒκΥ) συνιστούν πηγή αντιγονικών στόχων με προεκτάσεις για νοσο-ειδικές άνοσες απαντήσεις και θεραπευτικές παρεμβάσεις. Τα τελευταία χρόνια έχουν συσσωρευθεί πολλές ενδείξεις για την περίπλοκη στιχομυθία μεταξύ των ΠΜ πλασματοκυττάρων και των T λεμφοκυττάρων. Ωστόσο, δεν έχει αποσαφηνιστεί ούτε η φύση ούτε ο ρόλος των αντιγόνων που αλληλεπιδρούν με τον ΠΜ κλώνο στην επιλογή και την ενεργοποίηση των αυτόλογων Τ λεμφοκυττάρων. Κύριο χαρακτηριστικό των Τ λεμφοκυττάρων στο ΠΜ είναι η εξάντληση και η γήρανση, πιθανότατα ως αποτέλεσμα χρόνιας αντιγονικής διέγερσης. Σε αυτό το πλαίσιο, στην παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματοποιήθηκε ανοσογενετικός χαρακτηρισμός του ρεπερτορίου των γονιδίων των ανοσοσφαιρινών σε υποομάδες ασθενών με IgA έναντι IgG ΠM καθώς και ανίχνευση και χαρακτηρισμός καρκινο-ειδικών Τ λεμφοκυττάρων σε ασθενείς με ΠΜ. Στο πρώτο μέρος της μελέτης διερευνήθηκαν πιθανές διαφορές στα ανοσογενετικά προφίλ του IgA έναντι του IgG ΠM σε ένα μεγάλο σύνολο ασθενών, δίνοντας έμφαση στα διακριτά χαρακτηριστικά συγκεκριμένων γονιδίων IGH, στην τοπολογία και τα άλλα μοριακά χαρακτηριστικά της ΣΥΜ και της περιοχής VH CDR3. Ένα αξιοσημείωτο νέο εύρημα της παρούσας μελέτης αφορούσε τις διαφορές του προφίλ της ΣΥΜ σε ορισμένες υποομάδες περιπτώσεων IgA έναντι IgG ΠΜ που εξέφραζαν ανοσοσφαιρίνη με το ίδιο γονίδιο IGHV. Επίσης, παρατηρήθηκε χαρακτηριστική επικράτηση συγκεκριμένων γονιδίων IGHV και επιλεκτική συσχέτιση ορισμένων από αυτά με ορισμένα γονίδια IGHD και IGHJ στο IgG έναντι του IgA ΠM. Στο δεύτερο μέρος της διδακτορικής διατριβής, πραγματοποιήθηκε φαινοτυπικός και ανοσογενετικός χαρακτηρισμός των Τ λεμφοκυττάρων σε ασθενείς με ΠΜ, εστιάζοντας στις αναδιατάξεις των γονιδίων της ανοσοσφαιρίνης που οδηγούν στην έκφραση μοναδικών, πεπτιδικών αλληλουχιών ικανών να λειτουργήσουν ως νεοαντιγόνα. Παρατηρήθηκε χαρακτηριστική κατανομή των υποπληθυσμών των Τ λεμφοκυττάρων στο μυελό των οστών που χαρακτηρίζεται από σημαντική αύξηση των εκτελεστικών έναντι των Τ λεμφοκυττάρων μνήμης και, συγχρόνως, ανιχνεύθηκαν αυξημένα επίπεδα δεικτών απόπτωσης και εξασθένησης των Τ λεμφοκυττάρων στο μυελό των οστών των ασθενών με ΠΜ. Οι ολιγοκλωνικές εκπτύξεις των CD4+ και, ιδίως, των CD8+ Τ λεμφοκυττάρων στο ΠΜ που είναι πιο έντονες στο μυελό (τουλάχιστον για τα CD4+ Τ λεμφοκύτταρα) συνηγορούν υπέρ της επιλογής από αντιγόνα που εντοπίζονται στο μυελό των οστών, ένας ισχυρισμός που υποστηρίζεται περαιτέρω από τις σημαντικές διαφορές στη σχετική συχνότητα των κυρίαρχων κλωνοτύπων στο μυελό έναντι του αίματος. Τέλος, εντοπίστηκε σημαντικός αριθμός πιθανών νεοεπιτόπων Τ λεμφοκυττάρων τάξης Ι/ΙΙ που περιέχονται στην κλωνοτυπική ανοσοσφαιρίνη ασθενών με ΠΜ, η ανοσογονικότητα των οποίων επιβεβαιώθηκε με ex vivo πειράματα. Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη προσφέρει στοιχεία που υποστηρίζουν το ρόλο της διέγερσης και της επιλογής από αντιγόνο στην παθογένεια του ΠΜ. Επίσης, ενισχύει την υπόθεση παρουσίας Τ λεμφοκυττάρων ειδικών εναντίον των ΠΜ πλασματοκυττάρων στο μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών, τα οποία φέρουν λειτουργικές βλάβες που περιορίζουν την κυτταροτοξική τους δράση, οδηγώντας σε μία ανεπιτυχή άνοση απάντηση.