Βιοανόργανου ενδιαφέροντος σύμπλοκες ενώσεις του χαλκού και κοβαλτίου με ετεροληπτικούς υποκαταστάτες θειένυλο-καρβοξυλικά οξέα/Ν-δότες/δότες τύπου τρίποδα
Authors: Μπουλσουράνη Ζωγραφιά 
Published: September 2021

Στα πλαίσια της παρούσας διδακτορικής διατριβής πραγματοποιήθηκε ο σχεδιασμός, η σύνθεση και ο φυσικοχημικός χαρακτηρισμός διαφορετικής πυρηνικότητας νέων ετεροληπτικών συμπλόκων του Cu(II), Co(II) και μικτού σθένους Co(II)/Co(IIΙ) με βιολογικού ενδιαφέροντος υποκαταστάτες, μέλη των ομάδων των θειένυλο-καρβοξυλικών οξέων, Ν-δοτών και υποκαταστατών τύπου «τρίποδα». Τα νέα ετεροληπτικά σύμπλοκα που προέκυψαν και τα αντίστοιχα ομοληπτικά αξιολογήθηκαν ως προς τη βιολογική τους συμπεριφορά. Η ευελιξία και η πολλαπλότητα του τρόπου συναρμογής των υποκαταστατών που επιλέχθηκαν σε συνδυασμό με την καθοδηγούμενη κατά περίπτωση σύνθεση οδήγησε στο σχηματισμό δεκαέξι ετεροληπτικών συμπλόκων του Cu(II), πέντε του Co(II) και τριών μικτού σθένους Co(II)/Co(IIΙ) συμπλόκων με μικρές και μεγαλύτερες διαφοροποιήσεις στη δομή. Η φυσικοχημική μελέτη των συμπλόκων περιλαμβάνει μετρήσεις με φασματοσκοπία υπερύθρου, υπεριώδους-ορατού, φθορισμού/φωταύγειας, ηλεκτρονικού παραμαγνητικού συντονισμού, στοιχειακές αναλύσεις, μαγνητικές μετρήσεις σε θερμοκρασία δωματίου και μεταβαλλόμενες θερμοκρασίες, μετρήσεις μοριακής αγωγιμότητας, υγρή χρωματογραφία-φασματοφωτομετρία μάζας. Επίσης, επιλύθηκε η κρυσταλλική δομή για έντεκα σύμπλοκα με κρυσταλλογραφία ακτίνων-Χ.Η βιολογική συμπεριφορά των συμπλόκων μελετήθηκε ως προς την αλληλεπίδρασή με το CT-DNA με φασματοσκοπία υπεριώδους, φθορισμού/φωταύγειας και ιξωδομετρία. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα σύμπλοκα με θειένυλο-καρβοξυλικούς υποκαταστάτες αλληλεπιδρούν με το DNA κυρίως μέσω συναρμογής στις αύλακες και εμφανίζουν σχετικά χαμηλές τιμές σταθεράς σύνδεσης, γεγονός που αποδίδεται στην εκλεκτικότητα του υποκαταστάτη και στην καθοδήγηση τους στις αύλακες από τα άτομα θείου των θειοφαινικών δακτυλίων. Δεσμοί υδρογόνου από τα συναρμοσμένα μόρια νερού φαίνεται να σταθεροποιούν αυτή την κατάσταση. Άλλες παράμετροι είναι δυνατόν να επιφέρουν αλλαγή στον τρόπο αλληλεπίδρασης. Η είσοδος των Ν-δοτών και λιγότερο της τριαιθανολαμίνης στα ετεροληπτικά σύμπλοκα οδηγεί στην αύξηση της σταθεράς σύνδεσης με το DNA. Η invitro μελέτη για την αντιοξειδωτική/αντιφλεγμονώδη δράση των συμπλόκων περιλαμβάνει δοκιμές α) έναντι της σταθερής ελεύθερης 1,1΄-διφαινυλο-2-πικρυλυδραζυλικής ρίζας (DPPH) και ως προς την ικανότητα αναστολής β) της λιπιδικής υπεροξείδωσης που επάγεται από το 2,2΄-διαζω-(2-αμιδινοπροπάνιο)διϋδροχλωρικό άλας (ΑΑΡΗ) και γ) του ενζύμου λιποξυγονάση φυτικής προέλευσης (LOX). Τα περισσότερα σύμπλοκα αναστέλλουν μέτρια έως πολύ ισχυρά τη λιπιδική υπεροξείδωση και τη LOX. Σημαντική είναι η επίδραση της παρουσίας μορίων νερού στη σφαίρα συναρμογής και η δυνατότητα σχηματισμού δεσμών υδρογόνου, που επιβεβαιώθηκε με μελέτες μοριακής μοντελοποίησης για την αναστολή της LOX.Οι ίδιες μελέτες δείχνουν την επίδραση δεσμών υδρογόνου μέσω των κενών σ*τροχιακών των ατόμων θείου των θειοφαινικών δακτυλίων, αναδεικνύοντας την σημασία των θειένυλο-καρβοξυλικών υποκαταστατών. Ο έλεγχος της κυτταροτοξικότητας των συμπλόκων του χαλκού πραγματοποιήθηκε σε μια πληθώρα ανθρώπινων καρκινικών και φυσιολογικώνκυτταρικών σειρών. Για τα σύμπλοκα που εμφάνισαν ισχυρή κυτταροτοξική δράση πραγματοποιήθηκαν περαιτέρω μελέτες προκειμένου να διερευνηθεί η φύση του κυτταρικού θανάτου και οι μεταβολές του κυτταρικού κύκλου. Τα αποτελέσματα ήταν ιδιαίτερα ελπιδοφόρα με τα διπυρηνικά ετεροληπτικά σύμπλοκα του χαλκού, με θειένυλο-καρβοξυλικούς υποκαταστάτες και Ν-δότες, να εμφανίζουν συγκρίσιμη ή και καλύτερη κυτταροτοξική δράση από το γνωστό χημειοθεραπευτικό σύμπλοκο cisplatin μέσω αποπτωτικού μηχανισμού και με ειδικού τύπου αναστολή του κυτταρικού κύκλου. Η ταυτόχρονη μέτρια έως και ισχυρή ικανότητα αναστολής της LOX και της λιπιδικής υπεροξείδωσης για τα σύμπλοκα αυτά καθώς και οι σχετικά μεγάλες σταθερές σύνδεσής τους με το DNA υποδεικνύουν πιθανή συσχέτιση μεταξύ των τεσσάρων δράσεων. Η επίδραση των Ν-δοτών, της τριαιθανολαμίνης και των δεσμών υδρογόνου επιβεβαιώνεται και στην περίπτωση της κυτταροτοξικότητας.