Markers of endothelial dysfunction, cytokine status, collagen COL1A1_1 gene on the development of liver fibrosis in in alcohol abusers
Authors: Иванов А.С. , Тарасенко Е.В. , Гармаш И.В. , Мяндина Г.И. , Аришева О.С. , Желудова Е.М. , Азова М.М. , Теребилина Н.Н. , Баронец В.Ю. , Кобалава Ж.Д. 
Published: December 2020

Фиброз печени и его конечная стадия - цирроз являются одной из причин летальных исходов при хронических заболеваниях печени. Алкоголь и его метаболиты вызывают накопление внеклеточного коллагена, приводящего к фиброзу, вследствие цитокинового дисбаланса, процессов фиброгенеза и фибролиза. Цель. Изучить иммуновоспалительные факторы, ассоциации полиморфизма гена коллагена I типа COL1A1_1 C/A (rs1107946) с развитием фиброза печени у пациентов, злоупотребляющих алкоголем. Методика. Генотипировано 46 пациентов с фиброзом печени, злоупотребляющих алкоголем (срок употребления алкоголя 15,6±9,5 лет). Группы сформированы в зависимости от стадии фиброза печени, определенного методом непрямой эластометрии: 1-я - F0+1 (n=20), 2-я - F3+4 (n=36). Критерии исключения: острый алкогольный гепатит, хронические заболевания печени неалкогольного генеза, общие воспалительные и аутоиммунные процессы. У всех больных определяли концентрации интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8, ФНО-альфа, VEGF-A, s-ICAM-1, ЭТ-1. Полиморфизм гена COL1A1_1 определяли методом Real-Time PCR. В качестве контрольной группы полиморфизма гена коллагена были обследованы 30 здоровых мужчин и женщин. Результаты. Уровни ИЛ-6, ИЛ-8, s-ICAM-1, ET-1 зависили от степени алкогольного фиброза печени: во 2-й группе они были выше, чем в 1-й (p<0,05). Плотность печени статически значимо (p<0,05) коррелировала с уровнем ИЛ-6 (r=0,6), ИЛ-8 (r=0,77), s-ICAM-1 (r=0,58), ET-1 (r=0,56). Cтатически значимых различий уровней ФНО-альфа и VEGF-A между группами не выявлено (р>0,05). У больных с фиброзом печени, страдающих алкогольной зависимостью, частота встречаемости аллеля А статически значимо выше, чем в контрольной группе (38,3% против 12,5%, χ2 = 7,6212; р=0,005768). Частота гетерозигот СА существенно не отличается в группе больных и контрольной группе (38% и 25% соответственно, р=0,4425). Гомозиготы АА были выявлены только в группе больных с фиброзом печени, частота встречаемости составила 19,1%. Заключение. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем цитокинов (IL-8, IL-6), молекул эндотелиальной дисфункции (EТ1, sICAM-1) с уровнем фиброза печени. Наличие аллеля А гена COL1A1_1 может являться одним из генетических факторов развития фиброза печени у больных, злоупотребляющих алкоголем.

Liver fibrosis and its final stage - cirrhosis is one of the causes of deaths in chronic liver diseases. Alcohol and its metabolites mediate the accumulation of extracellular collagen, leading to fibrosis mediated by cytokine imbalances, processes of fibrogenesis and fibrolysis. The purpose. To investigate the immune-inflammatory factors and association between the COL1 A1_1 C/A (rs1107946) polymorphism and liver fibrosis in patients abusing alcohol. Мethods. 46 patients were genotyped (the period of alcohol consumption was 15.6±9.5 years) with liver fibrosis, alcohol abusers. They were divided into 2 groups depending on the stage of liver fibrosis: 1- F0+1, n=10; 2- F3+4, n=36. Exclusion criteria were chronic non-alcoholic liver disease, acute alcoholic hepatitis, general inflammatory and autoimmune diseases. We analyzed serum concentrations of interleukin (IL)-6, IL-8, TNF-α, VEGF-A, s-ICAM-1, ET-1 and polymorphism of the COL1A1_1 gene was determined using the Real-Time PCR analysis. The stage of liver fibrosis was identified with the elastography method (FibroScan, Echosens, France). Results. The levels of IL-6, IL-8, s-ICAM-1, ET-1 depended on the degree of alcoholic liver fibrosis. The liver fibrosis was significantly correlated with the level of IL-6 (r = 0.6), IL-8 (r = 0.77), s-ICAM-1 (r = 0.58), ET- 1 (r = 0.56) (p <0.05). There were no significant differences in the levels of TNF-alpha and VEGF-A between two groups (p> 0.05). It was found that the frequency of allele A among patients was 38.3% which is significantly higher than in the control group (12.5%; р=0.005768). The frequency of heterozygotes CA was not significantly different between the group of patients and the control group (38% and 25% respectively, p = 0.4425). Homozygous AA genotypes were revealed only in patients with liver fibrosis, the frequency was 19.1%. Conclusion. A positive correlation between the level of cytokines (IL-8, IL-6), endothelial dysfunction molecules (ET1, sICAM-1) and the level of liver fibrosis was revealed. The presence of allele A of the COL1A1_1 gene may be one of the genetic factors involved in the development of liver fibrosis in patients abusing alcohol.