Μελέτη της μοριακής διαταραχής του φαινοτύπου της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας (FH) στον ελληνικό πληθυσμό
Authors: Κόνιαρη Ελένη 
Published: January 2014

Η αθηρωμάτωση, αποτελεί βασική αιτία εμφάνισης καρδιαγγειακών νοσημάτων, όπως έμφραγμα, στηθάγχη και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Η υπερχοληστερολαιμία ενοχοποιείται για το 30-50% των καρδιαγγειακών νοσημάτων, τα οποία αποτελούν την κύρια αιτία θανάτου των ενηλίκων στις περισσότερες ανεπτυγμένες χώρες και ευθύνονται για ποσοστό έως και 50% περίπου του συνόλου των θανάτων. Η νόσος αρχίζει από την παιδική ηλικία και εξελίσσεται κατά την ενήλικο ζωή. Μεγάλες μελέτες έχουν δείξει ότι οι επιβαρυντικοί παράγοντες που συμβάλλουν στη διεργασία της αθηροσκλήρωσης διακρίνονται σε λιπιδαιμικούς και μη λιπιδαιμικούς. Επιβαρυντικοί παράγοντες που συμβάλλουν στη διεργασία της αθηροσκλήρωσης: αυξημένη ολική χοληστερόλη (TC), αυξημένα τριγλυκερίδια (TG), χαμηλή υψηλής πυκνότητας χοληστερόλη (HDL-C), υψηλή χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλη (LDL-C) Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία είναι μία κοινή διαταραχή που συναντάται σε ποσοστό 1% των ενηλίκων και θεωρείται υπεύθυνη για το 10% των πρώιμων εκδηλώσεων της νόσου. Παιδιά με κληρονομούμενη βλάβη στον μεταβολισμό των λιπιδίων και ιδιαίτερα στο γονίδιο του LDL υποδοχέα εμφανίζονται ως ετεροζυγώτες με συχνότητα 1:500. Παρουσιάζουν τιμές ολικής χοληστερόλης (ΤC) >200 mg/dl και εκδηλώνουν καρδιαγγειακά νοσήματα στην ενήλικο ζωή. Παιδιά ομοζυγώτες εμφανίζονται με συχνότητα 1:1.000.000. Τα επίπεδα ολικής χοληστερόλης (ΤC) κυμαίνονται από 400 έως 1000 mg/dl ενώ κλινικά εμφανίζουν τενόντια ξανθώματα μέχρι την ηλικία των 5 ετών, καθώς και σοβαρές βλάβες των στεφανιαίων αρτηριών μέχρι την ηλικία των 20 ετών. Σκοπός της εργασίας είναι η μελέτη Ελλήνων ασθενών με τον φαινότυπο της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας και με θετικό οικογενειακό ιστορικό. Απόκλειση οποιασδήποτε μετάλλαξης του LDL-R γονιδίου θα οδηγήσει στην ανάλυση του γονιδίου της ApoB-100 για τις 3 πιο συχνές μεταλλάξεις, R3500Q, R3500W, και R3531C. Εφόσον, η παραπάνω μελέτη αποβεί αρνητική, τότε θα ακολουθήσει η τρίτη φάση της μελέτης για το νέο γονίδιο, PCSK9. Άρα οι ασθενείς με φαινότυπο ADH και με θετικό οικογενειακό ιστορικό στους οποίους δεν υπάρχει μετάλλαξη στα γονίδια του LDL-R και της ApoB-100, θα αποτελέσουν το ερευνητικό μας υλικό για πιθανή μετάλλαξη στο γονίδιο PCSK9, που επίσης θα γίνει για πρώτη φορά στην Ελλάδα. Η ανίχνευση κάποιας μετάλλαξης αυτού του γονιδίου θα γίνει με την PCR και τον άμεσο προσδιορισμό αλληλουχίας. Σε πρώτη φάση θα ανιχνευτούν οι τέσσερις πιο συχνές μεταλλάξεις του νέου γονιδίου και στη συνέχεια, αν δεν εντοπιστούν, θα πολλαπλασιάστούν όλα τα εξόνια του γονιδίου με PCR και θα εντοπιστούν κάποιες νέες μετάλλαξεις με τον άμεσο προσδιορισμό αλληλουχίας. Τέλος, θα ταυτοποιηθούν 9 πολυμορφισμοί του PCSK9 αφού μελέτες έχουν δείξει ότι από τους 311 ανιχνευθέντες μέχρι σήμερα κάποιοι συσχετίζονται με υψηλά και άλλοι με χαμηλά επίπεδα λιπιδίων, γεγονός που μπορεί να χαρακτηρίσει τους γενετικούς αυτούς δέικτες καρδιοπροστατευτικούς και μη. Για πρώτη φορά στην Ελλάδα ανιχνεύτηκε μετάλλαξη ApoB100, η R3500Q, σε παιδί ενώ οι μεταλλάξεις του PCSK9 δεν αποτελούν βασική αιτία της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας για την Ελλάδα. Η ταυτοποίηση των πολυμορφισμών έδειξε ότι πράγματι οι A53V, rs 615563, rs 644000 συσχετίζονται με επίπεδα λιπιδίων από τους οποίους ο A53V συσχετίζεται με υψηλά επίπεδα HDLc και μπορεί να θεωρηθεί καρδιοπροστατευτικός.