Διερεύνηση μοριακών/γενετικών δεικτών για την πρόβλεψη της απάντησης ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου σε επικουρική χημειοθεραπεία
Authors: Ράπτου Γεωργία 
Published: August 2021

Η αιτιολογία του καρκίνου του παχέος εντέρου και του ορθού (ΚΠΕ) είναι πολυπαραγοντική με ποικίλους και διαφορετικούς σε κάθε ασθενή γενετικούς/μοριακούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες να εμπλέκονται στην ογκογένεση. Ο προσδιορισμός γενετικών/μοριακών αλλαγών κρίνεται απαραίτητη στις μέρες μας, καθότι έχει προγνωστική ή/και προβλεπτική αξία. Επιπρόσθετα, η ανάπτυξη του όγκου, η εξέλιξή του, καθώς και η ανταπόκριση του ασθενούς στις διαφόρων ειδών θεραπείες εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την ανοσοαπάντηση του οργανισμού. Η κατανόηση και αποτύπωση της ανοσοαπάντησης στον όγκο είναι σημαντική για την ορθολογικότερη και αποδοτικότερη χρήση των ανοσοτροποποιητικών αντισωμάτων στη θεραπεία του ορθοκολικού καρκίνου. Σκοπός της έρευνάς μας ήταν η διερεύνηση της προγνωστικής σημασίας γενετικών/φαινοτυπικών χαρακτηριστικών ΚΠΕ ασθενών σε πρώιμα στάδια της νόσου. Ασθενείς, όγκοι και μέθοδοι: Συγκεντρώθηκαν ιστολογικά δείγματα (ιστοί παραφίνης) 414 ασθενών με χειρουργημένο καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙ/III, οι οποίοι συμμετείχαν σε τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή με επικουρική χημειοθεραπεία FOLFOX ή XELOX. Διερευνήθηκαν τα συνήθη κλινικοπαθολογοανατομικά χαρακτηριστικά, η πυκνότητα των λεμφοκυττάρων που διηθούν τον όγκο (TIL), η παρουσία/απουσία νέκρωσης στον όγκο, η ανοσοϊστοχημική έκφραση των MMR πρωτεϊνών, οι μεταλλάξεις στα γονίδια KRAS και BRAF, και προσδιορίστηκε η σχετική έκφραση mRNA γονιδίων που κωδικοποιούν μόρια ανοσολογικής απόκρισης (CD3Z, CD8, CD4, CXCL9, CXCL13, IGHM και FOXP3), τον μεταγραφικό παράγοντα SNAI2 και τον οιστρογονικό υποδοχέα Α (ESR1). Με ιεραρχική ομαδοποίηση αναπτύχθηκε προφίλ σχετικής έκφρασης CD3/CD8 mRNA (mRNA ImmunoScore, mIS), το οποίο εξετάσθηκε στον όγκο και στον παρακείμενο φυσιολογικό βλεννογόνο. Αποτελέσματα: Στη μελέτη μας φάνηκε ότι η απουσία νέκρωσης και η έκφραση mRNA του ESR1 στον όγκο ήταν ανεξάρτητοι δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες, όσον αφορά στην υποτροπή (παρουσία vs. απουσία νέκρωσης HR = 0.44, 95% CI 0.24-0.82, Wald's p = 0.01; υψηλή vs. χαμηλή έκφραση ESR1 HR = 2.86, 95% CI 1.60-5.12, p = 0.0004) και τον θάνατο (HR = 0.40, 95% CI 0.22-0.72, p = 0.002; HR = 1.95, 95% CI 1.10-3.46, p = 0.022, αντίστοιχα). Για τους ασθενείς με νόσο σταδίου ΙΙΙ στο δεξιό κόλον, το mIS φαινόταν να επηρεάζει το ελεύθερο νόσου διάστημα (DFS). Σε αυτή την υπο-ομάδα, το ποσοστό των ασθενών με DFS στα 3 έτη ήταν 75% για υψηλό mIS έναντι 57,1% για χαμηλό mIS (HR 3.9, 95%CI 1.05-8.02, p=0.023). Αντίθετα, στους ασθενείς σταδίου ΙΙ, το χαμηλό mIS σχετιζόταν με χαμηλότερο κίνδυνο θανάτου τόσο για τους όγκους με δεξιά (HR 0.12, 95%CI 0.01–0.94, p=0.041), όσο κυρίως για τους όγκους με αριστερή (HR 0.12, 95%CI 0.03–0.48, p=0.001) εντόπιση. Οι μεταλλάξεις των γονιδίων KRAS και BRAF δεν συσχετίστηκαν με την έκφραση των MMR πρωτεϊνών ή με την ανοσοαπάντηση (mIS) ή με τα λοιπά κλινικοπαθολογοανατομικά χαρακτηριστικά, ενώ καμία από τις παραμέτρους αυτές δεν είχε προγνωστική σημασία. Παρόμοια, η πυκνότητα των TIL στον όγκο και το mIS στον φυσιολογικό βλεννογόνο δεν σχετίζονταν με την πρόγνωση των ασθενών. Συμπεράσματα: Το προφίλ ανασοαπόκρισης CD3Z/CD8 έχει προγνωστική σημασία σε συνάρτηση με το στάδιο της νόσου και την εντόπιση του όγκου, στοιχείο που θα άξιζε περαιτέρω διερεύνηση σε ικανό αριθμό ασθενών. Προτείνεται η mRNA έκφραση του ESR1, ως πιθανός προγνωστικός δείκτης, καθώς και ως θεραπευτικός στόχος στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Τέλος, η τυποποίηση της νέκρωσης στον ΚΠΕ εκτός από προγνωστική αξία θα μπορούσε να συμβάλει στην περισσότερο ορθολογική θεραπευτική διαχείριση των ασθενών.