Νευροενδοκρινής διαφοροποίηση του καρκίνου του προστάτη
Authors: Πισιμίσης Νικόλαος 
Published: January 2014

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Το γλουταμινεργικό σύστημα (σύστημα Glu) έχει καταδειχθεί από πολυάριθμες μελέτες ότι εκφράζεται εκτός του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) σε μεγακαρυοκύτταρα, κερατινοκύτταρα, κύτταρα παγκρέατος, έντερο (ειλεός), πνεύμονα, νεφρούς, καρδιά, οστικά κύτταρα, όρχεις κ.α. Μελέτες έχουν δείξει ότι μέλη του συστήματος Glu που εκφράζονται σε φυσιολογικούς ιστούς συνεχίζουν να εκφράζονται και σε καρκίνους. Παράλληλα, ανταγωνιστές των υποδοχέων του γλουταμικού (Glu), μειώνουν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κύτταρων και αυξάνουν την απόπτωση. Επίσης, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων του Glu έχει δειχθεί ότι μειώνουν τη μεταναστευτική ικανότητα των καρκινικών κυττάρων. Επιπλέον, φαίνεται ότι το μέγεθος του καρκίνου, το στάδιο στο οποίο βρίσκεται και η ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να δημιουργούν μεταστάσεις σε λεμφαδένες σχετίζονται άμεσα με την έκφραση των στοιχείων του συστήματος Glu. Τέλος, οι έρευνες έχουν καταδείξει τη συνεργική δράση των ανταγωνιστών του Glu και κοινών κυττοστατικών παραγόντων που χρησιμοποιούνται σε αντικαρκινικές θεραπείες. Η νευροενδοκρινής διαφοροποίηση του καρκίνου του προστάτη συνδέεται με την ανδρογονο-ανεξάρτητη μορφή του, αποτελώντας την πιο επιθετική μορφή της νόσου. Τα νευροενδοκρινή κύτταρα (ΝΕ κύτταρα) προέρχονται από μη-ΝΕ προστατικά καρκινικά κύτταρα, εκφράζουν υποδοχείς και εκκρίνουν παράγοντες οι οποίοι μπορούν να ενεργήσουν με τρόπο παρακρινή, ώστε να διεγείρουν την επιβίωση, την αύξηση, την κινητικότητα και τη μεταστατική ικανότητα των προστατικών καρκινικών κυττάρων. ΣΤΟΧΟΣ: Για τον λόγο αυτό εξετάσαμε τη παρουσία των συστατικών του συστήματος Glu στην άκρως επιθετική ανδρογονο-ανεξάρτητη καρκινική προστατική κυτταρική σειρά PC-3 και συγκρίναμε την έκφρασή τους με τα λιγότερο επιθετικά ανδρογονο-εξαρτώμενα LNCaP (απουσία και παρουσία της διϋδροτεστοστερόνης) και με φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα προστάτη. Στη συνέχεια, ελέγχθηκε η ρύθμιση της έκφρασης των συστατικών του συστήματος Glu ύστερα από χορήγηση αυξητικών παραγόντων, κυτοκινών, ορμονών και γλυκοκορτικοστεροειδών που ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του καρκίνου του προστάτη και απαντώνται στο μικροπεριβάλλον των οστών. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ: Όσον αφορά τη μεθοδολογία, έγινε χαρακτηρισμός του συστήματος Glu σε επίπεδο mRNA, στα κύτταρα PC-3 & LNCaP (100 nMDHT, +100nM DHT) με PCR. Επιπλέον πραγματοποιήθηκε μελέτη της έκφρασης στοιχείων του Glu συστήματος σε PC-3 & LNCaP κύτταρα σε επίπεδο πρωτεΐνης. Ακολούθως έγινε χαρακτηρισμός των mGluRs σε φυσιολογικά επιθηλιακά προστατικά κύτταρα (HPREC) με PCR. Ενώ τέλος μελετήθηκε η μεταβολών της έκφρασης του mGluRl, του ΕΑΑΤ1 και του GS σε επίπεδο mRNA, με σχετική ποσοτική RT PCR μετά τη διέγερση των κυττάρων PC-3 με αυξητικούς παράγοντες (bFGF, IGF-1, TGFβ1), κυτοκίνες (IL-6), και γλυκοκορτικοειδή (δεξαμεθαζόνη) σε 24ωρες και 48ωρες επιδράσεις. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ-ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: H έρευνά μας απέδειξε πως το σύστημα Glu εκφράζεται σχεδόν στο σύνολο του και στα ανδρογονο-ανεξάρτητα PC-3 κύτταρα και στα ανδρογονοεξαρτώμενα LNCaP κύτταρα, ενώ φαίνεται να απουσιάζει από τα φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα. Επιπλέον, ορισμένα μέλη του συστήματος Glu φαίνεται να έχουν πιθανώς ορμονική ρύθμιση. Τέλος, τα μέλη του συστήματος Glu δεν φαίνεται να ρυθμίζονται σημαντικά ύστερα από την επίδραση με παράγοντες οι οποίοι απαντώνται στο μικροπεριβάλλον των οστών. Λόγω της αποδεδειγμένης έκφρασης σχεδόν ολόκληρου του μοριακού συμπλέγματος του συστήματος Glu από τα προστατικά καρκινικά κύτταρα PC-3 και LNCaP, σε αντίθεση με την απουσία του στα φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα, καταλήξαμε στο συμπέρασμα πως η έκφραση του συστήματος Glu παίζει σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της παθοφυσιολογίας του καρκίνου του προστάτη.