Η σχέση μεταξύ ενδοθηλιακής συνθετάσης του μονοξειδίου του αζώτου (e-NOS) και προεκλαμψίας
Authors: Ζδουκόπουλος Νικόλαος 
Published: September 2021

Η προεκλαμψία είναι μία πολυσυστηματική διαταραχή που επιπλέκει το 2-8% των κυήσεων παγκοσμίως ενώ συνιστά παράλληλα σημαντική αιτία μητρικής και νεογνικής νοσηρότητας και θνητότητας, ειδικά στις αναπτυσσόμενες χώρες. Ορίζεται ως κλινικό σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από πρωτοεμφανιζόμενη υπέρταση και λευκωματουρία μετά την εικοστή εβδομάδα της κύησης και ενίοτε εξελίσσεται σε πολυοργανική διαταραχή με ποικίλα κλινικά χαρακτηριστικά. Τα κλινικά ευρήματα στην προεκλαμψία μπορεί να έχουν το χαρακτήρα μητρικού συνδρόμου (υπέρταση και λευκωματουρία με ή χωρίς άλλες πολυσυστηματικές διαταραχές) ή εμβρυικού συνδρόμου (ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης, ελαττωμένο αμνιακό υγρό και διαταραχές οξυγόνωσης του εμβρύου). Παρά τη μείζονα συμμετοχή της προεκλαμψίας στη μητρική και νεογνική θνητότητα και νοσηρότητα, η αιτία της παραμένει αινιγματική. Η αιτιοπαθογένεια της εικάζεται ότι οφείλεται σε αλληλεπίδραση μεταξύ περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων, γεγονός που την χαρακτηρίζει ως πολυπαραγοντική διαταραχή. Οι ερευνητικές προσπάθειες για τη χαρτογράφηση των γονιδίων που συνεισφέρουν στην αιτιοπαθογένεια της προεκλαμψίας προσανατολίζονται σε δύο κύριες προσεγγίσεις: α) στις μελέτες γενετικής σύνδεσης οι οποίες διεξάγονται σε οικογένειες με συνάθροιση περιστατικών προεκλαμψίας, και β) στις μελέτες γενετικής συσχέτισης οι οποίες διεξάγονται σε πάσχουσες και μάρτυρες από το γενικό πληθυσμό. Παρόλα αυτά, ο προσδιορισμός των υπευθύνων γενετικών παραγόντων έχει αποδειχθεί δυσχερής και μόνο ένας μικρός αριθμός ευρημάτων έχει έως σήμερα επαληθευτεί. Η περιορισμένη πρόοδος στη διαλεύκανση της γενετικής αιτιολογίας του νοσήματος έχει αποδοθεί σε παράγοντες σχετικούς με την πολυγονιδιακή φύση της προεκλαμψίας αλλά και σε μεθοδολογικές ανεπάρκειες όπως η ελλιπής στατιστική ισχύς των μελετών, ο πτωχός φαινοτυπικός χαρακτηρισμός των ατόμων και η μη αξιολόγηση γενετικών και περιβαλλοντικών αλληλεπιδράσεων. Δεδομένων των περιορισμών στην κατανόηση της γενετικής αιτιολογίας της προεκλαμψίας, στην παρούσα διδακτορική διατριβή επιχειρήθηκε μία κλινική προσέγγιση για την ταυτοποίηση γενετικών τόπων σχετιζόμενων με τη νόσο. Για το λόγο αυτό σχεδιάστηκε και διεξήχθη μία μελέτη γενετικής συσχέτισης του γονιδίου της ενδοθηλιακής συνθετάσης του μονοξειδίου του αζώτου (e-NOS ή NOS3) σε σχέση με την προεκλαμψία σε Θεσσαλικό πληθυσμό. Η επιλογή του γονιδίου NOS3 βασίστηκε στο ρόλο του ως σημαντικού ρυθμιστή του αγγειακού τόνου στην μητροπλακουντιακή κυκλοφορία καθώς και στην εκτεταμένη διερεύνησή του σχετικά με την αιτιοπαθογένεια της προεκλαμψίας στη διεθνή βιβλιογραφία. Συγκεκριμένα, εξετάσθηκε η συσχέτιση τριών γενετικών πολυμορφισμών του γονιδίου NOS3 (4b/a, T-786C and G894T) και των απλοτύπων τους σε ένα δείγμα ασθενών και μαρτύρων που αποτελείτο από 102 ασθενείς με προεκλαμψία και 176 γυναίκες με ιστορικό ανεπίπλεκτων κυήσεων. Ωστόσο, η ανάλυση των παραπάνω πολυμορφισμών και των απλοτύπων τους δεν αποκάλυψε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την προεκλαμψία. Η μελέτη μας, ως εκ τούτου, δε φαίνεται να αποδίδει σημαντικό ρόλο στους μελετηθέντες πολυμορφισμούς όσον αφορά στην αιτιοπαθογένεια της προεκλαμψίας. Εντούτοις, δεδομένης της πολυπαραγοντικής φύσης της νόσου και του μικρού μεγέθους του δείγματος ασθενών-μαρτύρων που μελετήθηκε, μία μικρή συμβολή των ανωτέρω πολυμορφισμών στην αιτιολογία της προεκλαμψίας σε συνδυασμό με άλλους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, δεν μπορεί να αποκλεισθεί.