Οι ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις της κλαριθρομυκίνης σε ασθενείς με βρογχεκτασίες
Authors: Φούκα Ευαγγελία 
Published: August 2021

Η παθογένεια των βρογχεκτασιών έχει περιγραφεί ως ένας φαύλος κύκλος χρόνιας λοίμωξης και φλεγμονής με συμμετοχή διαφόρων μεσολαβητών. Η φλεγμονή του βρογχικού τοιχώματος και η περίσσεια των βλεννοπυωδών εκκρίσεων συντελούν στην απόφραξη και καταστροφή των αεραγωγών και σχετίζονται με τον μικροβιακό αποικισμό που είναι υπεύθυνος για τις υποτροπιάζουσες λοιμώδεις παροξύνσεις που χαρακτηρίζουν τη νόσο. Τα Th17 λεμφοκύτταρα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην προστασία έναντι εξωκυττάριων παθογόνων, επάγοντας μια μαζική ιστική αντίδραση μέσω της παραγωγής διαφόρων κυτταροκινών, χημειοκινών, μεταλλοπρωτεϊνασών και αντιμικροβιακών πεπτιδίων, ταυτόχρονα, όμως, είναι υπερβολικά παθογόνα, καθώς προάγουν την ουδετεροφιλική φλεγμονή και την ανάπτυξη και διατήρηση σοβαρής αυτοανοσίας. Η ουδετεροφιλική φλεγμονή που υπάρχει στην Κυστική Ίνωση και σε βρογχεκτασίες άλλης αιτιολογίας τυπικά σχετίζεται με την παρουσία αυξημένου αριθμού Th17 λεμφοκυττάρων. Η καταστολή της φλεγμονής στα χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα του αναπνευστικού συστήματος αποτελεί τα τελευταία χρόνια αντικείμενο αυξανόμενου ενδιαφέροντος. Πληθώρα μελετών υποστηρίζουν ότι τα μακρολιδικά αντιβιοτικά διαθέτουν ανοσοτροποιητικές ιδιότητες πέρα από την αντιμικροβιακή τους δράση. Ειδικότερα, η μακρολίδη Κλαριθρομυκίνη τροποποιεί την έκφραση προφλεγμονωδών κυτταροκινών από τα ουδετερόφιλα, μέσω καταστολής παραγόντων μεταγραφής όπως ο NF-κΒ, η AP-1 και η ειδική πρωτεΐνη-1, ρύθμιση η οποία εξασκείται μέσω αναστολής της ενδοκυττάριας σηματοδότησης από τις εξωκυττάριες ρυθμιστικές κινάσες ERK- 1/2 και την p38 MAPK οδό. Αντικείμενο της παρούσας Διδακτορικής Διατριβής ήταν η μελέτη της ανοσοτροποιητικής επίδρασης της Κλαριθρομυκίνης στην Th17 φλεγμονώδη απάντηση σε ασθενείς με βρογχεκτασίες, η οποία δεν είχε διερευνηθεί μέχρι σήμερα. Στόχοι της μελέτης ήταν ο προσδιορισμός των συγκεντρώσεων της IL-17 στο εκπνεόμενο συμπύκνωμα και στο περιφερικό αίμα και του αριθμού των Th17 λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα και η εκτίμηση των μεταβολών τους σε ασθενείς με βρογχεκτασίες που έλαβαν Κλαριθρομυκίνη σε δόση 500 mg την ημέρα για χρονικό διάστημα 12 εβδομάδων. Εκτιμήθηκαν επίσης οι μεταβολές σε παραμέτρους της πνευμονικής λειτουργίας και στην ποιότητα ζωής στους παραπάνω ασθενείς μετά από χορήγηση Κλαριθρομυκίνης σε δόση 500 mg την ημέρα για χρονικό διάστημα 12 και 24 εβδομάδων αντίστοιχα και αξιολογήθηκαν δεδομένα που αφορούσαν τη μικροβιολογία των πτυέλων και τον αριθμό των παροξύνσεων κατά τη διάρκεια της μελέτης. Για το σκοπό αυτό, μελετήθηκαν 22 ασθενείς με βρογχεκτασίες, οι οποίοι παρακολουθούνταν στα Εξωτερικά Ιατρεία της Πνευμονολογικής Κλινικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Αλεξανδρούπολης από το Φεβρουάριο του 2011 μέχρι το Μάιο του 2012, και για τους οποίους είχε αποφασιστεί να λάβουν Κλαριθρομυκίνη σε δόση 500 mg άπαξ ημερησίως για βελτίωση του θεραπευτικού αποτελέσματος. Οι ασθενείς παρουσίαζαν τουλάχιστον 3 λοιμώδεις παροξύνσεις της νόσου κατά τη διάρκεια των προηγούμενων 12 μηνών, όγκο πτυέλων εικοσιτετραώρου > 10mL και σταθερή κλινική κατάσταση κατά την ένταξη στη μελέτη. Ασθενείς καπνιστές, με ιστορικό άσθματος ή ατοπίας, τακτική χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών, λοίμωξη του αναπνευστικού ή παρόξυνση της νόσου για τις οποίες απαιτήθηκε η χρήση αντιβιοτικών και συστηματικών κορτικοστεροειδών τις προηγούμενες 4 εβδομάδες αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Από την παρούσα μελέτη προέκυψε σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της IL- 17 στο εκπνεόμενο συμπύκνωμα και του αριθμού των Th17 λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με Κλαριθρομυκίνη (7,16±0,47 pg/ml έναντι 9,32±0,47 pg/ml, p<0,001 και 2,418±0,414 κύτταρα/μl έναντι 3,202±0,507 κύτταρα/μl, p=0,036, αντίστοιχα). Η μείωση των συγκεντρώσεων της IL-17 παρατηρήθηκε τόσο στους ασθενείς που παρουσίασαν παροξύνσεις όσο και σε όσους παρέμειναν κλινικά σταθεροί κατά τη διάρκεια της μελέτης (6,72±0,37 pg/ml έναντι 9,12±0,64 pg/ml, p=0,01 και 7,69±0,9 pg/ml έναντι 9,53±0,72 pg/ml, p=0,042, αντίστοιχα). Διαπιστώθηκε, επίσης, σημαντική βελτίωση στα επίπεδα της PaO2 (77,73±2,23 mmHg έναντι 73,18±2,22 mmHg, p=0,025), ενώ αντίθετα η PaCO2, ο FEV1 και η FVC μετά από βρογχοδιαστολή παρέμειναν αμετάβλητες. Τέλος, σημειώθηκε σημαντική βελτίωση στην ποιότητα ζωής, με μείωση στις βαθμολογίες στο SGRQ, τόσο στο σύνολο (29,93±4,32 έναντι 40,14±4,4, p=0.002) όσο και στους επιμέρους τομείς του (συμπτώματα: 27,91±5,61 έναντι 38,79±4,61, p=0,036, δραστηριότητα: 38,36±5,08 έναντι 51,34±4,88, p=0,005, επιδράσεις: 25,57±4,31 έναντι 34,28±4,89, p=0,011), η οποία ήταν ανεξάρτητη της παρουσίας ή όχι μικροβιακού αποικισμού (19,38±4,73 έναντι 30,72±6,69, p=0,033 και 37,23±5,83 έναντι 46,74±5,39, p=0,029 αντίστοιχα), με το μεγαλύτερο όφελος, ωστόσω, να προκύπτει για ασθενείς αποικισμένους από P.aeruginosa (31,85±9,90 έναντι 47,07±9,47, p=0,015). Επομένως, από την παρούσα Διδακτορική Διατριβή προέκυψε ότι η μακροχρόνια προφυλακτική χορήγηση Κλαριθρομυκίνης σε χαμηλές δόσεις οδηγεί σε μείωση τόσο της τοπικής όσο και της συστηματικής Th17 φλεγμονώδους απάντησης και σε σημαντική βελτίωση της ποιότητας ζωής σε ασθενείς με βρογχεκτασίες, γεγονός ενδεικτικό μιας ευνοϊκής αντιφλεγμονώδους ή/και ανοσοτροποποιητικής επίδρασής της.