Μελέτη της σύστασης και της λειτουργίας της λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL) σε παθολογικές καταστάσεις, καθώς και της ενίσχυσης των αθηροπροστατευτικών λειτουργιών της HDL με μικρά μόρια
Authors: Δεδεμάδη Αναστασία-Γεωργία 
Published: November 2024

Η λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας (HDL) είναι ένα μακρομοριακό σύμπλεγμα λιπιδίων και πρωτεϊνών που προστατεύει από την εμφάνιση αθηροσκλήρωσης και καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ) μέσω μιας σειράς λειτουργιών, όπως ικανότητα απομάκρυνσης περίσσειας χοληστερόλης από μακροφάγα στο αρτηριακό τοίχωμα, αντιοξειδωτική δράση κα. Σημαντικό ρόλο στις αθηροπροστατευτικές λειτουργίες της HDL έχει η κύρια πρωτεΐνη της, η απολιποπρωτεΐνη Α-Ι (αποΑ-Ι), αλλά και άλλα πρωτεϊνικά ή λιπιδικά συστατικά της. Μεταλλάξεις σε πρωτεΐνες της HDL, καθώς και χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα, όπως ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) και η Ρευματοειδής Αρθρίτιδα (ΡΑ), οδηγούν σε διαταραχές της σύστασης και των αθηροπροστατευτικών ιδιοτήτων της HDL και σε αυξημένο κίνδυνο για αθηροσκλήρωση και ΚΑΝ. Στο πρώτο μέρος της διατριβής διερευνήθηκε η επίδραση βιολογικών θεραπειών σε ασθενείς με ΣΕΛ και ΡΑ στη σύσταση και τις λειτουργίες της HDL. Αρχικά, αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ΣΕΛ η θεραπεία με belimumab, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του παράγοντα ενεργοποίησης των Β-κυττάρων (BAFF), ο οποίος εμπλέκεται στην εξέλιξη της νόσου και έχει συσχετιστεί με την υποκλινική αθηροσκλήρωση. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η θεραπεία με το belimumab μπορεί να βελτιώσει τις αθηροπροστατευτικές ιδιότητες της HDL και να τροποποιήσει τη λιπιδομική υπογραφή της HDL σε ασθενείς με ΣΕΛ, και κατ’ αυτό τον τρόπο είναι πιθανόν να περιορίζει την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης. Παράλληλα, μελετήθηκε η επίδραση θεραπειών με βιολογικούς παράγοντες (αντι-TNF-α, abatacept) στη λειτουργία και τη σύσταση της HDL ασθενών με ΡΑ. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν σημαντικές αλλαγές στις αθηροπροστατευτικές ιδιότητες της HDL των ασθενών μετά τις συγκεκριμένες θεραπείες. Στο δεύτερο μέρος της διατριβής πραγματοποιήθηκε σάρωση βιβλιοθηκών φαρμάκων (956 ενώσεις) για την ανεύρεση νέων ενώσεων που μπορούν να ενισχύσουν ή να βελτιώσουν τις αθηροπροστατευτικές ιδιότητες της HDL. Συγκεκριμένα εξετάστηκε η ικανότητα των ενώσεων να αυξάνουν τη δραστικότητα του αντιοξειδωτικού ενζύμου παραοξονάση 1 (PON1), το οποίο είναι συνδεδεμένο με την HDL και εμπλέκεται στις αθηροπροστατευτικές της λειτουργίες. Μειωμένη δραστικότητα PON1 έχει βρεθεί σε ασθενείς με ΡΑ και σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ΚΑΝ. Οι αναλύσεις σάρωσης οδήγησαν στην ταυτοποίηση του φαρμάκου dantrolene ως έναν ενεργοποιητή της PON1, κάτι που επιβεβαιώθηκε και με ενζυμικές μελέτες χρησιμοποιώντας ανασυνδυασμένη ανθρώπινη PON1. Τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουν ότι η χρήση μικρών μορίων για την ενίσχυση της δραστικότητας της PON1 που είναι συνδεδεμένη με την HDL είναι μια εφικτή προσέγγιση που μπορεί να οδηγήσει σε νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις για την ΚΑΝ. Τέλος, εξετάστηκε αν ενώσεις που είχαν εντοπιστεί, κατόπιν σάρωσης βιβλιοθηκών φαρμάκων, να βελτιώνουν την ελαττωματική δομή της αποΑ-Ι[L178P] μπορούν επίσης να βελτιώνουν και τη λειτουργία της αποΑ-Ι[L178P]. Η αποΑ-Ι[L178P] είναι μια μεταλλαγμένη μορφή της αποΑ-Ι της οποίας οι διαταραχές στη δομή και την αθηροπροστατευτική λειτουργία σχετίζονται με τον αυξημένο κίνδυνο ΚΑΝ που παρατηρείται σε φορείς της μετάλλαξης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το φάρμακο bexarotene οδηγεί σε αποκατάσταση της αθηροπροστατευτικής λειτουργίας της αποΑ-Ι[L178P] και υποδεικνύουν ότι μικρά μόρια μπορούν να διορθώσουν την ελαττωματική δομή και λειτουργία της αποΑ-Ι οδηγώντας σε νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις για δυσλιπιδαιμίες που σχετίζονται με την αποΑ-Ι και τον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο.