Η φυσική ιστορία της χρόνιας λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β' σε ασθενείς της Κεντρικής Ελλάδας
Authors: Γαλάνης Κωνσταντίνος 
Published: September 2021

Εισαγωγή - Σκοπός. Η μόλυνση από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) παραμένει στις μέρες μας ένα σοβαρό πρόβλημα δημόσιας υγείας με μεταβαλλόμενη επιδημιολογία λόγω διαφόρων παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των προγραμμάτων εμβολιασμού και της μετανάστευσης του πληθυσμού. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η μελέτη επιδημιολογικών χαρακτηριστικών και η αποτύπωση της εξέλιξης της νόσου στην Κεντρική Ελλάδα. Ασθενείς και Μέθοδοι. Συμπεριελήφθησαν 1910 διαδοχικοί ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β που παρακολουθούνται τα τελευταία 16 έτη (1999-2016) στο Ηπατολογικό Ιατρείο της Παθολογικής Κλινικής και του Ομώνυμου Ερευνητικού Εργαστηρίου του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας. Προσδιορίστηκε ο κίνδυνος και οι παράγοντες που σχετίζονται με την εξέλιξη της νόσου σε κίρρωση, ρήξη της αντιρρόπησης, ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκίνου (ΗΚΚ), θάνατο σχετιζόμενο με το ηπατικό νόσημα. Επίσης, μελετήθηκαν επιδημιολογικές μεταβολές κατά την πορεία των τελευταίων χρόνων. Τέλος, πραγματοποιήθηκε υποανάλυση σε 255 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν αγωγή με τενοφοβίρη (TDF) ή εντεκαβίρη (ETV). Αποτελέσματα. Από τους 1910 ασθενείς, 1161 (60.8%) ήταν άνδρες και 749 (39.2%) ήταν γυναίκες. Η μέση ηλικία ± SD των ασθενών κατά την αρχική εκτίμηση στο Ιατρείο ήταν 50.1 ± 15.8 έτη. Μέτρια χρήση ή κατάχρηση αλκοόλ ανέφεραν 622 (32.6%) ασθενείς κατά την αρχική εκτίμηση. Ο δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ) των ασθενών ήταν 26.5 ± 3.4 kg/m2, με 545 (28.5%) να έχουν BMI >25 kg/m2. Συχνότερες πηγές λοίμωξης ήταν η κάθετη-ενδοοικογενής μετάδοση κατά την παιδική ηλικία των ασθενών (1085, 56.8%) και οι παραδοσιακές πρακτικές δηλ. κοινόχρηστες βελόνες, βεντούζες (328, 17.2%). Η πλειοψηφία των ασθενών 1731 (90.6%) ήταν Ελληνικής καταγωγής, ενώ 153 (8%) ήταν Αλβανικής καταγωγής. Σχετικά με τον τρόπο παρουσίασης στο Ηπατολογικό Ιατρείο, 23 (1.2%) προσήλθαν με εικόνα οξείας ηπατίτιδας, ενώ σε 84 (4.4%) ασθενείς η νόσος διεγνώσθη λόγω συμπτωματολογίας χρόνιας ηπατικής νόσου. Οι υπόλοιποι ασθενείς ήταν ασυμπτωματικοί. Όσον αφορά την κλινική φάση της λοίμωξης κατά την πρώτη εκτίμηση στο ηπατολογικό ιατρείο, 1314 (68.8%) ασθενείς χαρακτηριζόταν με χρόνια λοίμωξη (ανενεργοί φορείς), 415 (21.7%) ασθενείς χαρακτηρίστηκαν με χρόνια ηπατίτιδα και 105 (5.5%) ήταν ήδη κιρρωτικοί κατά το αρχικό στάδιο με αντιρροπούμενο στάδιο αυτής, 11 (0.6%) με ρήξη της αντιρρόπησης και 65 (3.4%) με ΗΚΚ. Ανιχνεύθηκαν διάφορες περιοχές με αυξημένα ποσοστά ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β. Οι μη-κιρρωτικοί ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα συγκριτικά με αυτούς με χρόνια λοίμωξη (ανενεργοί φορείς) ήταν συχνότερα άνδρες (P<0.001), με μεγαλύτερο BMI (P=0.003) και ανέφεραν συχνότερα κατανάλωση αλκοόλ (P<0.001). Οι ασθενείς με κίρρωση ± ΗΚΚ συγκριτικά με τους μη-κιρρωτικούς με χρόνια ηπατίτιδα Β ήταν συχνότερα άνδρες (P<0.001), μεγαλύτερης ηλικίας (P<0.001), με μεγαλύτερη διάρκεια λοίμωξης (P<0.001) και ανέφεραν συχνότερα κατανάλωση αλκοόλ (P<0.001).Οι ασθενείς που εκτιμήθηκαν για πρώτη φορά στο ιατρείο κατά την περίοδο 2011-2016 είχαν μεγαλύτερη ηλικία (P<0.001), μεγαλύτερη διάρκεια λοίμωξης (P<0.001) και μικρότερο BMI (P<0.05), συγκρινόμενοι με τους ασθενείς της περιόδου 1999-2010. Συχνότερη ήταν επίσης κατά τη περίοδο 2011-2016 η προσέλευση ασθενών με ξένη εθνικότητα (P<0.001). Υπήρξε τάση αύξησης των ασθενών που είχαν προχωρημένο στάδιο λοίμωξης κατά την αρχική εκτίμηση, δηλαδή ήταν κιρρωτικοί με ή χωρίς ΗΚΚ (P=0.085).Από τους 415 μη κιρρωτικούς ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα B κατά την έναρξη της παρακολούθησης, 51 (12.3%) ανέπτυξαν κίρρωση κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Η αθροιστική επίπτωση πιθανότητας εμφάνισης κίρρωσης στο 1ο, 5ο, 10ο και 15ο έτος παρακολούθησης ήταν αντίστοιχα 0.2%, 8.3%, 15.3% και 17.5%. Αρνητικοί προγνωστικοί παράγοντες εξέλιξης σε κίρρωση ήταν τα επίπεδα γGT (P<0.02) και η ιολογική διαφυγή κατά τη διάρκεια της θεραπείας (P<0.01). Ρήξη της αντιρρόπησης παρατηρήθηκε σε 34/156 (21.8%) κιρρωτικούς ασθενείς. Η αθροιστική επίπτωση πιθανότητας εμφάνισης ρήξης της αντιρρόπησης επί εδάφους κίρρωσης στο 1ο, 5ο, 10ο και 15ο έτος παρακολούθησης ήταν 3.2%, 12.8%, 24.6% και 28.2% αντίστοιχα. Τα χαμηλά επίπεδα αλβουμίνης διαπιστώθηκαν ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας (P<0.02), ενώ παρατηρήθηκε τάση για την κατανάλωση αλκοόλ (P=0.05). ΗΚΚ αναπτύχθηκε σε 64/531 (12.1%) με χρόνια ηπατίτιδα Β με ή χωρίς κίρρωση κατά την αρχική εκτίμηση με μία αθροιστική επίπτωση εμφάνισης στο 1ο, 5ο, 10ο και 15ο έτος παρακολούθησης 1.1%, 7.7%, 13.8% και 15.9% αντίστοιχα. Η παρουσία κίρρωσης (P<0.001) και η ιολογική διαφυγή κατά τη διάρκεια της θεραπείας (P<0.05) ήταν ανεξάρτητοι παράγοντες ανάπτυξης ΗΚΚ. Θάνατος λόγω ηπατικής νόσου συνέβη σε 47/531 (8.9%) ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β με ή χωρίς κίρρωση κατά την αρχική εκτίμηση. Η αθροιστική επίπτωση θανάτου σχετιζόμενου με την ηπατική νόσο στο 1ο, 5ο, 10ο και 15ο έτος παρακολούθησης ήταν 1.1%, 5.8%, 9.9% και 11.4%, αντίστοιχα. Η παρουσία κίρρωσης (P<0.001), η διάρκεια της λοίμωξης (P<0.05) και τα χαμηλά επίπεδα αλβουμίνης (P=0.001) συσχετίστηκαν με θάνατο σχετιζόμενο με την ηπατική νόσο.Οι ασθενείς με έναρξη παρακολούθησης στο κέντρο μας από το 2011 και έπειτα παρουσίαζαν χαμηλότερα ποσοστά ιολογικής διαφυγής (P<0.001) και βιοχημικής υποτροπής (P<0.001). Επίσης, σε μικρότερο ποσοστό παρατηρήθηκε πρόοδος της νόσου σε κίρρωση (Ρ<0.02) και ανάπτυξη ΗΚΚ (P<0.04).Από την υποανάλυση σε 255 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν αγωγή με TDF ή ΕTV προέκυψε ότι ΗΚΚ αναπτύχθηκε σε 18 (7.1%). Η αθροιστική επίπτωση ΗΚΚ ήταν 0.4%, 2.1%, 4.4%, 9.1%, 10.2% στον 2ο, 3ο, 5ο, 7o και 10ο χρόνο μετά την έναρξη ETV ή TDF, αντίστοιχα. Η ηλικία (P<0.001) και η κατανάλωση αλκοόλ (P<0.02) συσχετίστηκαν αρνητικά με την ανάπτυξη ΗΚΚ. Η AUROC (95%CI) του PAGE-B risk score για την πρόγνωση εμφάνισης ΗΚΚ ήταν 0.709 (0.605-0.813), P<0.01 στο σύνολο των ασθενών, 0.758 (0.623-0.892), P=0.006 στους μη-κιρρωτικούς, ενώ μικρότερη απόδοση υπήρχε στους κιρρωτικούς 0.525 (0.324-0.725), P=0.825. Κανένας ασθενείς με score <10 δεν ανέπτυξε καρκίνο (αρνητική προγνωστική αξία 100%). Στο σύνολο των ασθενών, η ετήσια επίπτωση ΗΚΚ ήταν 0.86% εντός της πρώτης πενταετίας και 0.54% μετά τα πρώτα 5 έτη θεραπείας με ETV/TDF. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, 221/255 (86.7%) ασθενείς παρέμειναν ζωντανοί μέχρι και την τελευταία παρακολούθησή τους στο Ιατρείο της Κλινικής, 9/225 (3.5%) απεβίωσαν λόγω της ηπατικής νόσου και 25 (9.8%) απεβίωσαν λόγω μη-ηπατικής νόσου. Η συνολική επιβίωση κατά το 1ο, 5ο και 8ο έτος παρακολούθησης των ασθενών μετά την έναρξη του ETV ή TDF ήταν αντίστοιχα 100%, 90.3% και 83.9% και αντίστοιχα, η επιβίωση σχετιζόμενη με την ηπατική νόσο ήταν 100%, 97.8% και 94.3%. Η κατάχρηση αλκοόλ στο παρελθόν ή κατά την έναρξη ETV/TDF (P=0.05) και η ανάπτυξη ΗΚΚ (P<0.001) σχετίζονται με τη σχετιζόμενη με το ηπατικό νόσημα θνητότητα των ασθενών. Συμπεράσματα. Η χρόνια ηπατίτιδα Β εξακολουθεί να αποτελεί ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας στην ευρύτερη περιοχή της Κεντρικής Ελλάδας, με περιοχές αυξημένου επιπολασμού να διατηρούνται ακόμα. Παρά την εφαρμογή μέτρων πρόληψης και έγκαιρης ανίχνευσης παρατηρείται αύξηση των ασθενών που διαγιγνώσκονται όντας ήδη κιρρωτικοί κατά την αρχική τους εκτίμηση. Η κατανάλωση αλκοόλ συνεχίζει να αποτελεί πρόβλημα και επιβαρυντικό παράγοντα.Τα νεότερα αποτελεσματικά και υψηλού φραγμού αντοχής αντιικά φάρμακα (ETV/TDF) φαίνεται ότι συντελούν στην αλλαγή της φυσικής ιστορίας της νόσου μειώνοντας την επίπτωση του ΗΚΚ μετά την πρώτη πενταετία χορήγησής τους και βελτιώνοντας την επιβίωση των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β.Δεν πρέπει όμως να παραβλεφθεί το γεγονός ότι ΗΚΚ μπορεί να αναπτυχθεί ακόμα και σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται αποτελεσματικά και για το λόγο αυτό είναι απαραίτητη η προσεκτική εκτίμηση του κινδύνου ανάπτυξης ΗΚΚ και η στενή επιτήρηση των ασθενών. Το PAGE-B risk score μπορεί να βοηθήσει στην πρόβλεψη ανάπτυξης ΗΚΚ στους μη κιρρωτικούς ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β και λόγω της απλότητάς του είναι εύκολο να χρησιμοποιείται στην καθημερινή κλινική πράξη.