Ο ρόλος των παραγόντων μεταβολισμού των μηνυμάτων RNA (mRNA) που εντοπίζονται στα σωμάτια Π (P bodies) στη διαδικασία της γήρανσης
Authors: Ρουσάκης Αριστόδημος 
Published: September 2021

Έχει αποδειχθεί, πως αλλαγές στα επίπεδα πρωτεϊνοσύνθεσης, είναι δυνατό να επηρεάσουν τη διάρκεια της ζωής πολλών οργανισμών. Η ρύθμιση της πρωτεϊνοσύνθεσης πραγματοποιείται κατά βάση στο στάδιο της έναρξης της μετάφρασης, όπου η φωσφορυλίωση του παράγοντα έναρξης της μετάφρασης 2 (eukaryotic translation Initiation Factor 2, eIF2) διαδραματίζει καταλυτικό ρόλο τόσο στη μείωση των επιπέδων της συνολικής πρωτεϊνοσύνθεσης, όσο και στην επαγωγή ειδικών γενετικών προγραμμάτων απόκρισης σε ειδικές καταστάσεις. Βέβαια, ο έλεγχος του ρυθμού πρωτεϊνοσύνθεσης είναι δυνατόν να επιτευχθεί και μέσω του μεταβολισμού των μηνυμάτων RNA (mRNA). Κεντρικό ρόλο στη συγκεκριμένη διαδικασία φαίνεται να διαδραματίζουν κάποια αγγελιοφόρα ριβονουκλεοπρωτεϊνικά κοκκία (messenger Ribonucleic acid- Protein granules, mRNP granules), που καλούνται σωμάτια Π (P-bodies, PBs) ή σωμάτια GW σε ανθρώπινα κύτταρα (GW bodies), αλλά και άλλοι τύποι mRNP κοκκίων, όπως είναι τα κοκκία στρες (Stress Granules, SG).Προκειμένου να μελετήσουμε τον ρόλο των παραγόντων μεταβολισμού, που απαρτίζουν τα παραπάνω κοκκία, στη διαδικασία της γήρανσης, αλλά και της απόκρισης σε στρες, χρησιμοποιήσαμε το νηματώδη Caenorhabditis elegans, καθώς είναι ένας πανίσχυρος οργανισμός-μοντέλο, που ενδείκνυται για το σκοπό της μελέτης μας.Στο πρώτο μέρος, καταγράφηκε η δυναμική συγκρότηση των PBs και των SGs σε σωματικά κύτταρα ενήλικων νηματωδών χρησιμοποιώντας πρωτεϊνικούς μάρτυρες των συγκεκριμένων δομών συντηγμένους με φθορίζουσες πρωτεΐνες. Κάτω από στρεσογόνες συνθήκες παρατηρήθηκε ο σχηματισμός και των δύο αυτών τύπων συσσωματωμάτων, με τα SGs όμως να παρουσιάζουν διαφορές ανάλογα με το ερέθισμα. Επίσης, διαπιστώθηκε ο σχηματισμός περισσότερων και μεγαλύτερων PBs με την πάροδο της ηλικίας. Κάτι τέτοιο, όμως, δεν έγινε αντιληπτό στην περίπτωση των SGs. Ακόμα, καταγράφηκε πως αλλαγές σε γονίδια που κωδικοποιούν για συστατικά των PBs είναι δυνατό να επηρεάσουν τη γήρανση και τη φυσιολογική απόκριση σε στρες, πέρα από το ρόλο τους στην αναπτυξιακή διαδικασία του νηματώδη. Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε πως η έλλειψη γονιδίων που κωδικοποιούν για συστατικά των SGs είχε διαφορετικές συνέπειες στην ανάπτυξη, τη γονιμότητα, τη μακροβιότητα και την απόκριση σε στρες του νηματώδη.Πέρα από το μεταβολισμό του mRNA, θελήσαμε να επεκτείνουμε τη μελέτη μας στο ρόλο που διαδραματίζει η φωσφορυλίωση του eIF2, από την κινάση GCN2, στη γήρανση και την απόκριση σε στρες, του C. elegans. Έτσι, στο δεύτερο μέρος αρχικά αποδείχθηκε ο εξελικτικά συντηρημένος ρόλος της GCN-2 του C. elegans ως κινάση του eIF2, κάτω από συνθήκες στέρησης αμινοξέων. Χρησιμοποιήθηκε ένας συνδυασμός γενετικών και μοριακών προσεγγίσεων και διαπιστώθηκε πως η GCN-2 διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην επιβίωση σε συνθήκες έλλειψης θρεπτικών. Επίσης, διαμεσολαβεί την αύξηση της διάρκειας της ζωής που προκαλεί ο διαιτητικός περιορισμός (Dietary Restriction, DR) και η παρεμπόδιση του κύριου σηματοδοτικού μονοπατιού απόκρισης στη διαθεσιμότητα θρεπτικών, που δεν είναι άλλο, από το μονοπάτι TOR (Target Of Rapamycin). Επιπλέον, δείχθηκε η σύγκλιση της σηματοδοσίας των μονοπατιών της GCN-2 και της TOR στο μεταγραφικό παράγοντα PHA-4/FoxA και τους καταρροϊκούς γονιδιακούς στόχους του, ώστε να διασφαλιστεί η επιβίωση του οργανισμού κάτω από πολλές διαφορετικές στρεσογόνες συνθήκες, όπως είναι η ανεπάρκεια θρεπτικών και το περιβαλλοντικό στρες.