Perfil farmacoterapêutico de pacientes internados com COVID-19 em hospital universitário
Authors: Becker Packeiser Priscila , Regis Leira Pereira Leonardo 
Published: September 2024

Descrever a farmacoterapia no cenário domiciliar e hospitalar e a associação com características clínico-demográficas de pacientes hospitalizados com COVID-19. Estudo observacional, transversal e com coleta de dados retrospectiva. As variáveis de interesse foram medicamentos para COVID-19, de uso crônico e utilizados na internação hospitalar. Testes não-paramétricos compararam e correlacionaram as variáveis e a significância estatística adotada foi de 5%. Identificou-se que 34,8% dos pacientes administrou algum medicamento para COVID-19 antes da internação e 71,6% realizavam tratamentos crônicos. Azitromicina foi o medicamento mais utilizado para COVID-19 e 28,1% dos pacientes apresentavam polifarmácia. Dias de internação (p=<0,001) e de terapia intensiva (p=<0,001) teve forte correlação com número de medicamentos utilizados. Ensino superior, função renal comprometida, ter comorbidades e polifarmácia foram associados ao perfil de usuário prévio de medicamentos para COVID-19. Terapia intensiva e óbito foram relacionadas ao maior número de medicamentos utilizados que os demais pacientes.

 

Palavras-chave: Brasil. COVID-19. Hospitais. Farmacoepidemiologia. Tratamento Farmacológico.

 

INTRODUÇÃO

Em 2019, o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (Sars-Cov-2) apresentou-se como uma grande ameaça à saúde pública mundial.1 Nas duas primeiras ondas de COVID-19 no Brasil, os pacientes mais acometidos pelas complicações da doença foram idosos e aqueles que possuíam doenças crônicas, e que estão, geralmente, relacionadas ao uso de múltiplos medicamentos.2,3 Diante das incertezas de uma doença desconhecida, medicamentos sem eficácia comprovada foram sendo utilizados na tentativa de prevenção, alívio dos sintomas ou tratamento tanto no âmbito ambulatorial e hospitalar.4

Problemas relacionados ao uso inapropriado e empírico de medicamentos, polifarmácia, riscos de ruptura da cadeia  de  suprimentos e redução dos estoques de insumos estratégicos tornaram a COVID-19 preocupante para gestores e profissionais de saúde.5–7 No Brasil, em 2021 foram publicadas diretrizes para o tratamento medicamentoso ambulatorial e hospitalar na COVID-19, porém na maioria dos hospitais, a farmacoterapia seguiu sendo definida por cada prescritor.8,9

Em um país de grandes diferenças regionais e culturais, variações na utilização e prescrição de medicamentos durante a evolução da pandemia são esperadas. 8 No Brasil, os estudos mais significativos limitam-se a descrição das características clínicas e desfechos dos pacientes, trazendo poucos dados sobre o uso real de medicamentos na pandemia. 10,11 No cenário internacional, estudos têm avaliado as discrepâncias entre os padrões de prescrição medicamentosa para COVID-19 em comparação com as recomendações locais vigentes no período. 12,13 Outros autores, versam sobre os medicamentos comumente usados e a prevalência da automedicação durante a pandemia. 14,15

Não foram encontrados, até o momento, estudos que caracterizem o perfil de pacientes que utilizaram medicamentos para COVID-19 e o impacto do uso de medicamentos no desfecho hospitalar, bem como sobre as prováveis mudanças no perfil de prescrição no decorrer da pandemia. Conhecer o perfil de uso de medicamentos da população e suas implicações possibilita a elaboração de estratégias para prevenção e promoção da saúde, fornecendo subsídios aos serviços de saúde para estruturar programas de uso racional de medicamentos e propor um atendimento adequado à população.

Neste contexto, considerando o número limitado de estudos de vida real sobre a utilização de medicamentos na COVID-19 no Brasil, o objetivo deste estudo é descrever a farmacoterapia no cenário domiciliar e hospitalar e verificar a associação com as características clínico-demográficas de pacientes hospitalizados com COVID-19 em hospital universitário referência para casos graves no Rio Grande do Sul (RS), Brasil.

 

METODOLOGIA

Estudo analítico e transversal com coleta de dados retrospectiva. Incluiu-se pacientes com idade igual ou superior a 18 anos internados entre 17 de março de 2020 - data do primeiro paciente diagnosticado com COVID-19 no hospital - a 15 de setembro de 2021. Foram selecionados somente pacientes com exame de Reação em Cadeia de Polimerase (PCR) positivo para Sars-Cov-2. O período de março a novembro de 2020 foi considerado como a primeira onda, a partir desse período foi considerada a segunda onda.

Não foram incluídos pacientes cuja internação foi inferior a 48 horas, e/ou o motivo da internação não estava relacionado com a COVID-19, e/ou que o desfecho de saúde era desconhecido devido à evasão, transferência ou internação ainda não finalizada. Optou-se por excluir os pacientes que vieram a óbito em menos de 24 horas e com internação inferior a 48 horas devido a incompletude de dados para as variáveis de interesse.

O local da pesquisa é um hospital público, geral, universitário, de alta complexidade, que atende, majoritariamente, pacientes provenientes do Sistema Único de Saúde (SUS). Localizado na capital do Rio Grande do Sul (RS), que foi um dos centros de referência no atendimento da COVID-19 e detentor do maior número de leitos de terapia intensiva no estado.16 Tanto a prescrição quanto o fluxo de medicamentos são informatizados.

As variáveis de interesse foram: dados sociodemográficos (sexo, idade, raça, escolaridade e região geográfica de residência no RS), história clínica (comorbidades, classificação do índice de massa corpórea [IMC], classificação da taxa de filtração glomerular estimada [TFGe], histórico de tabagismo, imunização para COVID-19, oxigenação na admissão), complicações durante a internação (necessidade e dias em leito de terapia intensiva, insuficiência respiratória aguda [IRA], tromboembolismo pulmonar [TEP], trombose venosa profunda [TVP], delirium, pneumonia associada à ventilação mecânica [PAVM] e necessidade de diálise) e histórico medicamentoso. A imunização contra COVID-19 foi considerada somente entre os internados a partir de 18 de janeiro de 2021, data que marcou o início da distribuição da vacina no estado. A polifarmácia foi considerada como o uso habitual de cinco ou mais medicamentos. Os medicamentos foram classificados de acordo com a Anatomical Therapeutic Chemical (ATC), adotado pelo WHO Collaborating Centre for Drugs Statistics Methodology.

As características demográficas e clínicas foram obtidas através de base de dados da instituição17 e informações que não se pode extrair através de relatórios informatizados foram coletadas de forma ativa nos prontuários. Dados sobre medicamentos de uso prévio foram extraídos a partir de informações autorrelatadas pelo paciente e/ou familiares e medicamentos utilizados durante a internação foram obtidos a partir de relatórios de medicamentos dispensados.

Para controlar potenciais viéses e fatores de confusão, os casos foram ordenados por data de internação e realizada amostragem aleatória em blocos. O viés de informação foi minimizado a partir da exclusão de prontuários com mais de 5% de incompletude. O viés de memória, estado de consciência no momento da admissão e limitações do sistema informatizado podem ter subestimado algumas variáveis.

Foram admitidos 7052 pacientes com COVID-19 no hospital. Destes, 6719 precisaram de internação hospitalar. A partir da relação de 4224 pacientes que atendiam os critérios de inclusão, foi estimado o tamanho amostral considerando o cálculo para estudos de prevalência através do software WINPEPI®. Foi adotado um erro absoluto máximo de 0,05 e uma variabilidade de 0,5 e um intervalo de confiança de 95%, sendo necessária uma amostra de, no mínimo, 356 prontuários.

Dados descritivos foram coletados em formulário próprio, tabulados em planilha do Microsoft Excel e submetidos à análise estatística. Variáveis categóricas foram descritas como proporções e como mediana ± intervalo interquartil para variáveis contínuas. A normalidade dos dados quantitativos foi avaliada pelo teste de Shapiro-Wilks. Variáveis categóricas foram comparadas através do teste exato de Fisher, Qui-Quadrado de Pearson ou teste de correção de continuidade de Yates. Variáveis contínuas foram comparadas através do teste de Mann-Whitney e a correlação entre as variáveis foram analisadas através do coeficiente de Spearman. O nível de significância estatística considerado foi de 5% (p ≤ 0,050). Todas as análises foram realizadas no programa SPSS versão 18.0.

A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre sob parecer nº 4.672.349 e CAAE 44718021.3.0000.5327. Os pesquisadores declararam conhecer e cumprir os requisitos da Lei Geral de Proteção de Dados (Lei nº 13.709, de 14 de agosto de 2018) e assinaram o Termo de Compromisso de Utilização de Dados para utilização do Biobanco COVID-19, garantindo a confidencialidade, sigilo e privacidade dos pacientes e profissionais. Declararam ainda não haver qualquer conflito de interesse que pudesse interferir na imparcialidade da pesquisa.

Este artigo segue as diretrizes do Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology (STROBE) para estudos transversais.18

 

RESULTADOS

Foram analisados 356 prontuários, sendo 56,5% (n=201) pacientes do sexo masculino e mediana de idade de 62,0 (IIQ 47,0-72,0) anos. A maioria (n=165; 46,3%) dos pacientes percorreu o itinerário de atendimento entre serviço de emergência, terapia intensiva e enfermaria até o respectivo desfecho (Figura 1). As comorbidades mais prevalentes foram doenças hipertensivas (54,8%), endócrinas, (39,3%), circulatórias (16,6%), respiratórias (15,2%), geniturinárias (14,3%) e mentais (12,1%). A polifarmácia estava presente em 28,1% (n=100) dos pacientes. Uma mediana de dois (IIQ 1,0 – 3,0) medicamentos para os sintomas de COVID-19 foram utilizados antes da internação e, na internação hospitalar, uma mediana de 15,5 (IIQ 8,0-33,7) medicamentos foram dispensados por paciente.

USO PRÉVIO DE MEDICAMENTOS PARA COVID-19

Foram identificados 124 (34,8%) pacientes que utilizaram algum medicamento para prevenção e sintomas de COVID-19. As variáveis que apresentaram associação ao uso prévio de medicamentos para COVID-19 foram: ensino superior (p=0,004), função renal moderada-severa a falência renal na admissão (p=0,003), ter duas ou mais comorbidades (p=<0,001) e ser polimedicado (p=0,002) (Tabela 1 e 2). Não foram encontradas associações entre o uso de medicamentos e comorbidades existentes.

Foram utilizados 30 fármacos para os sintomas e/ou prevenção de COVID-19 antes da internação. Os principais grupos anatômicos, de acordo com a classificação ATC, foram antiinfecciosos para uso sistêmico (57,4%), preparações hormonais sistêmicas (17,0%) e antiparasitários (11,1%). Dentre os antiinfecciosos, os antimicrobianos para uso sistêmico foram os mais utilizados (95,7%), sendo os macrolídeos o subgrupo farmacológico com maior frequência de utilização (85,0%), seguido dos antimicrobianos beta-lactâmicos associados com penicilinas (26,5%). Os corticosteróides simples foram as preparações hormonais sistêmicas utilizadas (100,0%). Os antiparasitários foram distribuídos em dois subgrupos terapêuticos, antihelmínticos (62,5%) e antiprotozoários (37,5%), destacando-se o uso de ivermectina e aminoquinolinas. Azitromicina (67,7%), amoxicilina associada com clavulanato de potássio (27,4%), prednisona (21,7%), ivermectina (15,3%) e dexametasona (15,3%) foram os medicamentos mais utilizados.

USO CRÔNICO DE MEDICAMENTOS

Entre os pacientes, 255 (71,6%) eram usuários de medicamentos crônicos e 179 medicamentos foram relatados. Dentre os grupos anatômicos principais, destacam-se o sistema cardiovascular, com 40,8%, e trato alimentar e metabolismo (18,4%). Os medicamentos mais utilizados foram losartana (23,9%), metformina (22,7%), sinvastatina (22,7%), omeprazol (21,9%) e anlodipino (21,1%).

O histórico de uso foi mais prevalente entre pacientes do sexo masculino (n=134; 52,5%, p<0,025), com função renal discreta a discreta-moderada na admissão (n=114; 45,2%, p=0,048), ventilação em ar ambiente (n=168; 65,9%, p<0,001), ainda não possuíam diagnóstico de COVID-19 (n=134; 52,5%; p=0,006), duas ou mais comorbidades (n=196; 76,9%; p<0,001), polimedicados (n=99; 38,8%; p<0,001) e necessidade de terapia intensiva (n=170; 66,7%; p=0,004) (Tabela 2).

USO DE MEDICAMENTOS DURANTE A INTERNAÇÃO

Observou-se que 244 fármacos foram dispensados durante a internação hospitalar. Pacientes que necessitaram de terapia intensiva utilizaram uma mediana de 26 fármacos (IIQ75% 13,0–37,0; p<0,001) enquanto que pacientes que ficaram em leito de enfermaria utilizaram 8 fármacos (IIQ75% 6,0–12,0). Pacientes que foram a óbito utilizaram mais medicamentos quando comparados aos que receberam alta (13,0; IIQ75% 7,0–26,0 versus 32,0; IIQ75% 18,0–41,25; p<0,001) (Tabela 1). O número de medicamentos utilizados apresentou correlação positiva forte com os dias de internação (ρ=0,800; p=<0,001) e de terapia intensiva (ρ=0,715; p=<0,001) e fraca correlação positiva com o número de comorbidades (ρ=0,219; p=<0,001).

Os medicamentos com maior frequência de dispensação foram dipirona (n=323, 90,7%), dexametasona (n=272; 76,4%), enoxaparina (n=269; 75,5%), omeprazol (n=226; 63,4%) e paracetamol (n=188; 52,8%). Foram identificadas 437 apresentações de medicamentos. Quanto à forma farmacêutica, 38,9% (n=170) correspondiam a comprimido ou cápsula, 35,4% (n=155) à injetáveis e 16,02% (n=70) em gotas, solução, pó ou suspensão oral. Na terapia intensiva, os medicamentos mais dispensados foram dipirona (n=216; 87,4%), omeprazol (n= 193; 78,2%), dexametasona (n=182; 73,7%), enoxaparina (n=165; 66,8%), fentanil (n=162; 65,7%) e midazolam (n=162; 65,7%). A forma farmacêutica injetável foi a mais dispensada, com 40,12% (n=132), seguida de comprimidos ou cápsulas, com 34,95% (n=115).

Encontramos que pacientes que utilizaram rivaroxabana e enoxaparina apresentaram maior desfecho de alta (n=65; 92,9%; p=<0,001 e n=221; 76,2%; p=<0,001, respectivamente) e o uso de heparina apresentou maior relação com óbito (n=86; 59,3%; p=<0,001) (Tabela 3). A dispensação de hidroxicloroquina e heparina foram mais frequentes na primeira onda (n=7; 4,9%; p=0,033 e n=74; 51,7%; p=0,001, respectivamente) (Tabela 4). Na segunda onda, houve aumento na dispensação de rivaroxabana (n=57; 26,8%; p=<0,001), dexametasona (n=189; 88,7%; p=<0,001) e azitromicina (n=94; 44,1%; p=0,019).

Os antimicrobianos que apresentaram maior consumo na primeira onda foram sulfato de polimixina B, com 56,58 DDD/100 leitos/dia, e azitromicina, com 42,56 DDD/100 leitos/dia. Na segunda onda, destaca-se o antifúngico anfotericina B, com 72,10 DDD/100 leitos/dia, seguido de azitromicina, com 44,5 DDD/100 leitos/dia (Tabela 5).

 

DISCUSSÃO

Salvo melhor juízo, este é um dos primeiros estudos a trazer dados sobre o uso de medicamentos durante a pandemia de COVID-19 contemplando o uso ambulatorial, crônico e intra-hospitalar. Dentre os principais achados, temos: 1) A maioria dos pacientes da amostra utilizava algum medicamento de uso crônico e um terço apresentava polifarmácia. 2) O uso de medicamentos para COVID-19 foi realizado por mais de um terço dos pacientes. 3) Ensino superior, função renal reduzida, ter duas ou mais comorbidades e ser polimedicado foram associados à utilização prévia de medicamentos para COVID-19. 4) A azitromicina foi o medicamento mais utilizado ambulatorialmente. 5) Pacientes que necessitaram de terapia intensiva e que foram a óbito utilizaram mais medicamentos na internação. 6) Dias de internação e dias de terapia intensiva apresentaram forte correlação com o número de medicamentos utilizados. 7) Na primeira onda, houve maior dispensação de hidroxicloroquina e heparina em comparação com a segunda, e na segunda onda, houve aumento na dispensação de rivaroxabana, dexametasona e azitromicina.

A presença de elevado número de comorbidades foi observado na amostra, com maior prevalência de doenças hipertensivas e endócrinas, corroborando ao estudo realizado durante a primeira onda de COVID-19 na Espanha no qual hipertensão e diabetes foram as doenças mais comuns e a um estudo brasileiro, realizado no interior do RS, cuja prevalência de comorbidades foi superior a 60%.3,19

A utilização de medicamentos para prevenção ou tratamento da COVID-19 é semelhante a dados nacionais e internacionais. Em um estudo transversal brasileiro, 22,3% dos pacientes autorrelataram ter utilizado medicamento prévio para COVID-19, e 36,0% destes pacientes utilizou mais de um medicamento.4 Estudo observacional em Lazio, Itália, identificou que 29,0% dos pacientes tiveram prescrição de pelo menos um medicamento para COVID-19 no contexto ambulatorial. 13

O uso off-label de medicamentos com ampla variabilidade na população segue a tendência da onda pandêmica, conforme já descrito em outros estudos. 13 A prescrição e o uso de medicamentos para COVID-19 receberam contornos de grande credibilidade no Brasil, onde o uso passou a ser divulgado e incentivado nas mídias sociais por profissionais da saúde, autoridades públicas e páginas oficiais de Internet de Secretarias de Saúde, Ministério da Saúde e Governo Federal como alternativas de tratamento para a COVID-19. 20 No centro da questão estava o denominado “tratamento precoce” ou “kit-covid”: uma combinação de medicamentos sem evidências científicas conclusivas, que incluía a hidroxicloroquina ou cloroquina, associada à azitromicina, ivermectina e nitazoxanida, além de suplementos vitamínicos. A ivermectina foi utilizada ambulatorialmente por 15,3% dos nossos pacientes, enquanto que outro estudo brasileiro encontrou prevalência de 54,3%.4 Estas diferenças podem estar diretamente relacionadas ao período de cada estudo, onde o uso indiscriminado de medicamentos foi mais característico no início da pandemia, quando ainda não haviam publicações científicas robustas para embasar recomendações oficiais.

Autores descreveram a prevalência de uso de antibióticos no contexto ambulatorial entre 17,5% a 31,3%, dos quais cerca de 70,0% foram atribuíveis a azitromicina. 13 Corroborando nossos achados, os antimicrobianos apresentaram a maior frequência de utilização antes da internação, com a azitromicina sendo descrita em quase 70,0% dos prontuários. Entretanto, uma vez que a COVID-19 é uma infecção viral, não há evidência da efetividade da azitromicina no tratamento da doença, além de que o uso indiscriminado aumenta as taxas de resistência microbiana, sendo recomendada pelas diretrizes brasileiras somente na presença ou suspeita de infecção bacteriana.8

Não foi possível inferir se os medicamentos foram utilizados a partir de prescrição médica ou decorrentes de automedicação devido à coleta retrospectiva. A automedicação é uma prática frequente pelos pacientes durante a pandemia, sendo mensurada entre 44,7 a 49,0% por diversos autores e motivada por hábitos anteriores, facilidade de acesso, condição financeira e medo de ser infectado pelo coronavírus.15,21,22.

Em relação ao uso crônico de medicamentos, destacam-se dois estudos realizados no Brasil: no primeiro, 47,2% dos pacientes hospitalizados eram usuários contínuos, enquanto que no segundo, a prevalência foi de 37,4%.4,23 Estes dados são inferiores ao encontrado em nosso estudo e, provavelmente, deve-se às características de alta complexidade dos pacientes. 

Identificamos que a criticidade do cuidado hospitalar está intimamente relacionada ao número de medicamentos utilizados. Pacientes que necessitaram de terapia intensiva fizeram uso de um número maior de medicamentos. Complicações como necessidade de diálise, presença de PAVM e sepse, e prescrição de sintomáticos e profiláticos para complicações tromboembólicas contribuíram diretamente para a maior utilização, tanto na enfermaria quanto na terapia intensiva.

Diversos autores relatam a relação da polifarmácia com a COVID-19.6,24,25 Identificamos a polifarmácia em 28,1% dos pacientes, semelhante aos achados de uma  revisão sistemática, cuja prevalência geral em pacientes com COVID-19 foi de 34,6%.25 Outra revisão sistemática identificou associações entre polifarmácia e resultados clínicos negativos entre pacientes com COVID-19 em cinco de sete estudos, cuja maior média de medicamentos foi associada à morbidade e aumento da mortalidade, além de ser um fator de risco independente para a ocorrência de reações adversas a medicamentos (RAMs).24 A polifarmácia pode criar riscos iatrogênicos que levam a consequências desfavoráveis, como efeitos adversos e interações medicamentosas que aumentam a vulnerabilidade dos pacientes à COVID-19. 2 Na pandemia, a inclusão de medicamentos menos conhecidos no arsenal terapêutico da COVID-19 e a alta rotatividade de medicamentos devido à disponibilidade, tornaram ainda mais frágil a segurança da terapia medicamentosa.24.

O consumo elevado de antimicrobianos na internação, sobretudo os de amplo espectro, pode ser explicado pela experiência anterior com superinfecção por influenza, além da elevada proporção de pacientes graves e em ventilação mecânica. 27 Ademais, o consumo aumentado de antifúngicos na segunda onda pode ser reflexo do maior uso de antibióticos, que pode ter contribuído para o aumento das infecções fúngicas no período. 27 O maior consumo de dexametasona na segunda onda provavelmente se deve às publicações científicas e Diretrizes Brasileiras que surgiram no período, entretanto, houve aumento na prescrição de rivaroxabana e a ivermectina permaneceu sendo prescrita mesmo com a não recomendação e ineficácia comprovada.9

O estudo apresenta algumas limitações. Devido à coleta de dados observacional e retrospectiva, informações descritivas dos pacientes podem não ter sido registradas ou estarem incompletas nos prontuários eletrônicos. A relação de medicamentos prévios e crônicos baseou-se no autorrelato do paciente e/ou acompanhante na admissão no hospital, podendo haver lacunas de memória ou, nos casos de transferência e/ou inconsciência do paciente, não haver a informação no prontuário. Portanto, algumas informações podem estar subestimadas e terem causado falhas na interpretação dos resultados.

Em relação aos pontos fortes do estudo, merece destaque que os dados foram coletados a partir de banco de dados de casos reais e após extensa leitura e revisão dos prontuários, sendo extraídas informações detalhadas das condições dos pacientes. A presença de prontuário eletrônico em todas as etapas da internação no hospital pode ser considerada um facilitador para a extração dos dados. Todas as informações passaram por revisão e validação de um segundo pesquisador. Diante do extenso número de hospitais-escola com características semelhantes no país, a extrapolação pode ser considerada para as demais instituições brasileiras, principalmente pelo fato que o tratamento para COVID-19 proposto nas duas ondas foi amplamente divulgado para a sociedade.

Como propostas futuras, estudos que identifiquem os problemas relacionados à farmacoterapia (necessidade, adesão, efetividade e segurança) ocorridos no período pandêmico podem trazer dados importantes para o cuidado do paciente. Junto a este contexto, o uso indiscriminado de medicamentos na pandemia destaca a necessidade de educação do paciente para a prevenção de doenças e manejo da saúde. Além disso, em um contexto de saúde pública, mensurar o custo relacionado ao uso de medicamentos em diferentes perfis de pacientes pode ser interessante para subsidiar a gestão de insumos na saúde e otimizar o uso de recursos.

 

CONCLUSÃO

Elevado número de pacientes utilizou medicamento para prevenção ou sintomas de COVID-19, enquanto que a maioria já utilizava medicamentos crônicos, com a polifarmácia presente em quase um terço dos pacientes. Doenças hipertensivas e endócrinas prevaleceram. Foram encontradas diferenças entre os medicamentos dispensados em cada período e desfecho. No entanto, não se pode inferir se a utilização está relacionada à COVID-19 ou se é devido às doenças preexistentes. Os resultados encontrados elucidam a hipótese do estudo e fornecem informações relevantes sobre a utilização de medicamentos, as fragilidades no cuidado de saúde e a necessidade de políticas nacionais que orientem para o uso seguro de medicamentos na COVID-19, promovam o acesso do paciente a cuidados e educação em saúde adequados.