Παράγοντες κινδύνου για λοιμώξεις από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια σε χειρουργημένους ασθενείς που νοσηλεύονται στη μονάδα εντατικής θεραπείας
Authors: Αλεξίου Ευάγγελος 
Published: August 2021

Εισαγωγή. Η θνητότητα και η μακροχρόνια νοσηλεία των ασθενών που έχουν υποβληθείσε σημαντικές χειρουργικές επεμβάσεις αποδίδεται κατά κύριο λόγο στις λοιμώξεις πουπροκύπτουν μετεγχειρητικά. Οι λοιμώξεις αυτές σχετίζονται με αυξημένη νοσηρότητα,θνητότητα αλλά και υψηλό κόστος νοσηλείας. Παράλληλα, η υπάρχουσα βιβλιογραφίαεπισημαίνει σημαντική αύξηση της αντοχή των Gram αρνητικών μικροβίων σταχρησιμοποιούμενα αντιβιοτικά, ιδιαίτερα σε ασθενείς που νοσηλεύονται σε ΜονάδεςΕντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ). Ο σχεδόν επιδημικός χαρακτήρας των λοιμώξεων πουοφείλονται σε Gram αρνητικά βακτήρια έχει οδηγήσει στο έντονο ενδιαφέρον τηςπαγκόσμιας επιστημονικής κοινότητας για τη μελέτη των μηχανισμών και των παραγόντωνπου οδήγησαν στην επιδημιολογική αυτή αλλαγή και την ανεύρεση τρόπων σωστήςαντιμετώπισης.Τα Gram αρνητικά βακτήρια χαρακτηρίζονται από την ικανότητα για ταχεία ανάπτυξηταυτόχρονης αντοχής σε πολλές κατηγορίες αντιμικροβιακών φαρμάκων (multi drugresistant-Gram negative bacteria- MDR-GNB), επιφέρουν αύξηση της θνητότητας καιπαράταση του χρόνου νοσηλείας, σε σχέση με τις λοιμώξεις από μη πολυανθεκτικάστελέχη5. Η ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών σχετίζεται κατά κύριο λόγο με τη μηορθολογική χρήση αντιβιοτικών. Έτσι, η εμπειρία των ανεπτυγμένων υγειονομικά χωρώναπό τις οποίες προέρχεται το σύνολο σχεδόν της διεθνούς βιβλιογραφίας είναι μικρή στηναντιμετώπιση πολυανθεκτικών στελεχών σαν αυτά που περιγράψαμε παραπάνω. Στιςελληνικές ΜΕΘ νοσηλεύονται, λόγω της πολυφαρμακίας και της υπερκατανάλωσηςαντιβιοτικών που δυστυχώς γίνεται στη χώρα, αρκετοί ασθενείς με λοιμώξεις απόπολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια.Οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε χειρουργείο αποτελούν το πιο πρόσφορο ίσως πεδίομελέτης των λοιμώξεων από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια. Το χειρουργείοσυντείνει σε παρατεταμένους χρόνους νοσηλείας και χρήση προφυλακτικήςαντιμικροβιακής αγωγής, παράγοντες που οδηγούν στην ανάπτυξη πολυανθεκτικώνστελεχών. Επιπλέον, οι χειρουργημένοι ασθενείς που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ έχουν υψηλό επίπεδο καταγραφής και ελέγχου των βιολογικών και άλλων παραμέτρων που πιθανώνσχετίζονται με την ανάπτυξη αντοχής.Πραγματοποιήσαμε μια μεγάλη, κοόρτη μελέτη ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργικήεπέμβαση και νοσηλεύθηκαν στη ΜΕΘ για 6 ή περισσότερες ημέρες. Σκοπός ήταν ναδιερευνηθούν οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη λοιμώξεων από πολυανθεκτικάGram αρνητικά βακτήρια σε χειρουργημένους ασθενείς που νοσηλεύονται στη ΜΕΘ. Οιασθενείς της σειράς που ανέπτυξαν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήριασυγκρίθηκαν σε ότι αφορά τους παράγοντες κινδύνου και την τελική έκβαση με ασθενείςαπό την ίδια σειρά που ανέπτυξαν λοίμωξη από άλλα παθογόνα καθώς και με ασθενείςπου δεν ανέπτυξαν λοίμωξη.Υλικό και μέθοδοι. Σχεδιάστηκε μια κοόρτη (cohort) μελέτη στο Νοσοκομείο ΕρρίκοςΝτυνάν, στην Αθήνα (τριτοβάθμιο, γενικό νοσοκομείο με 450 κλίνες) με ασθενείς πουυποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση και νοσηλεύθηκαν στη μονάδα εντατικήςθεραπείας για περισσότερες από 5 ημέρες. Η σειρά ασθενών που μελετήθηκεπεριελάμβανε μόνο ασθενείς που δεν είχαν καμία ενεργό λοίμωξη κατά την εισαγωγή τουςστη ΜΕΘ. Επίσης, οι ασθενείς που είχαν κλινική εικόνα λοίμωξης χωρίς μικροβιολογικήεπιβεβαίωση αποκλείστηκαν από τη μελέτη.Οι ασθενείς που είχαν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήριαπεριελήφθησαν στην ομάδα των ασθενών (ομάδα Α). Οι υπόλοιποι ασθενείςκαταλογίστηκαν στην ομάδα ελέγχου (control group). Επιπρόσθετα, δημιουργήθηκαν 3υποομάδες σύγκρισης: ασθενείς που δεν ανέπτυξαν καμία μικροβιολογικά τεκμηριωμένηλοίμωξη (υπό-ομάδα Β1), ασθενείς που ανέπτυξαν, κατά τη νοσηλεία τους στη νοσοκομείοκαι στη ΜΕΘ, λοίμωξη από Gram θετικό παθογόνο, και ασθενείς που ανέπτυξαν λοίμωξηαπό Gram αρνητικά παθογόνα που ήταν ευαίσθητα σε περισσότερα από 3 από ταχημειοθεραπευτικά του αντιβιογράμματος (υπό-ομάδα Β3).Οι εκβάσεις της παρούσας κοόρτης ήταν η συνολική νοσοκομειακή θνητότητα, η θνητότηταπου αποδόθηκε στη λοίμωξη από τα μελετώμενα παθογόνα, η έκβαση της λοίμωξης, και ησυνολική διάρκεια νοσηλείας στο νοσοκομείο και στη ΜΕΘ. Ο θάνατος αποδόθηκε στη λοίμωξη, μόνο στη περίπτωση που οδήγησε σε σοβαρή σήψη, σηπτικό σοκ, ή οργανικήδυσλειτουργία και ανεπάρκεια.Η σύγκριση των ομάδων για δίτιμες μεταβλητές έγινε με τις κατάλληλες στατιστικέςδοκιμασίες, x2 ή Fisher’s exact. Το t-test και το Mann-Whitney signed-rank testχρησιμοποιήθηκαν για τη στατιστική σύγκριση των ομάδων σε ότι αφορούσε μεταβλητές μεκανονική και μη κανονική κατανομή, αντίστοιχα. Οι μεταβλητές που στη μονοπαραγοντικήανάλυση βρέθηκαν να σχετίζονται σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με την ανάπτυξηλοίμωξης από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια, εισήχθησαν σε έναπολυπαραγοντικό forward stepwise μοντέλο λογαριθμικής παλινδρόμησηςΑποτελέσματα. 100 ασθενείς (54 άνδρες) πληρούσαν τα κριτήρια επιλογής. Η μέσηδιάρκεια της παραμονής στη ΜΕΘ ήταν 16 ημέρες (εύρος 6 - 55) και η μέση βαθμολογίαAPACHE II κατά την πρώτη εισαγωγή στη ΜΕΘ ήταν 16 (εύρος 4 έως 33). Οι ασθενείςυποβλήθηκαν σε ένα ή περισσότερα χειρουργεία, ο μέσος συνολικός χειρουργικός χρόνος(αθροιστικός χρόνος όλων των χειρουργείων μέχρι και τη στιγμή ανάπτυξης της λοίμωξηςαναφοράς) ανερχόταν σε 278 λεπτά (εύρος 45-665) και το 42% των ασθενώνεπαναχειρουργήθηκαν. Το φάσμα των χειρουργείων περιελάμβανε επεμβάσεις παχέοςεντέρου (38%), λεπτού εντέρου (19%), στομάχου (9%), ήπατος (9%), παγκρέατος (6%),και άλλες επεμβάσεις γενικής χειρουργικής (19%). Μεταξύ των ασθενών που μελετήθηκαν,48 είχαν κλινικά και μικροβιολογικά τεκμηριωμένη λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gramαρνητικά βακτήρια (32 περιπτώσεις Acinetobacter baumannii, 8 περιπτώσειςPseudomonas aeruginosa, και 8 περιπτώσεις Klebsiella pneumoniae) (ομάδα Α), 14ασθενείς είχαν λοιμώξεις από Gram θετικά βακτηρία (5 περιπτώσεις Streptococcusfaecalis, 3 περιπτώσεις Staphylococcus aureus και 6 περιπτώσεις άλλων Gram θετικώνπαθογόνων) (υπό-ομάδα Β2), και 6 είχαν λοιμώξεις από Gram αρνητικά βακτήριαευαίσθητα σε περισσότερα από 3 από τα υπό δοκιμή αντιβιοτικά (5 περιπτώσειςPseudomonas aeruginosa και 1 περίπτωση Klebsiella pneumoniae) (υπό-ομάδα Β3).Αρχικά, συγκρίναμε τους ασθενείς που ανέπτυξαν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gramαρνητικά βακτήρια (n = 48) (ομάδα Α) με τους υπόλοιπους ασθενείς (n = 52) (ομάδα Β). Ταευρήματα του πολυπαραγοντικού μοντέλου λογαριθμικής παλινδρόμησης με έκβαση τη λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια (εξαρτημένη μεταβλητή) έδειξαν ότικάθε λεπτό χειρουργικού χρόνου, η χρήση ειδικών θεραπειών κατά τη διάρκεια τηςνοσηλείας (αντινεοπλασματικές, ανοσοκατασταλτικές ή ανοσοτροποποιητικές θεραπείες),κάθε ημέρα χορήγησης μετρονιδαζόλης, και κάθε ημέρα χρήσης καρβαπενεμών, αυξάνουντις πιθανότητες των ασθενών να αποκτούν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικάβακτήρια κατά 0,7%, 8,9 φορές, 9% και 9% αντίστοιχα [OR (95% CIs): 1,007 (1,003 –1,011) p = 0,001, 8,9 (1,8 – 17,3) p = 0,004, 1,09 (01,04 - 01,18) p = 0,039, 1,09 (01,01-01,18) p = 0,023, αντίστοιχα). Οι παραπάνω προβλέψεις σταθμίστηκαν στατιστικά για τονπιθανό συγχυτικό παράγοντα της εισαγωγή κατά το πρώτο έτος λειτουργίας τουνοσοκομείου [OR (95% CIs): 0,1 (0,03 – 0,43) P = 0,002].Δεύτερον, συγκρίναμε τους ασθενείς που ανέπτυξαν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gramαρνητικά βακτήρια (n = 48) (ομάδα Α) με τους ασθενείς που δεν ανέπτυξαν καμιά λοίμωξη(n = 30) (υπό-ομάδα B1). Τα ευρήματα του πολυπαραγοντικού μοντέλου λογαριθμικήςπαλινδρόμησης με έκβαση τη λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια(εξαρτημένη μεταβλητή) έδειξαν ότι κάθε λεπτό χειρουργικού χρόνου, και η χρήσηαντιβιοτικών, εντός 3 μηνών από την εισαγωγή, αυξάνουν τις πιθανότητες των ασθενών νααποκτούν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια κατά 0,7% και 3,8 φορές,αντίστοιχα [OR (95% Cis): 1,007 (1,003 – 1,011) p = 0,001, 3,8 (1,07 – 13,2) p = 0,002,αντίστοιχα]. Οι παραπάνω προβλέψεις σταθμίστηκαν στατιστικά για τον πιθανό συγχυτικόπαράγοντα της εισαγωγή κατά το πρώτο έτος λειτουργίας του νοσοκομείου [OR (95% CIs):0,07 (0,01 – 0,4) P = 0,03].Συμπεράσματα.Το κυριότερο εύρημα αυτής της κοόρτης ασθενών που νοσηλεύθηκαν μετεγχειρητικά στηΜΕΘ για περισσότερες από 5 ημέρες, είναι ότι οι νοσοκομειακές λοιμώξεις απόπολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια σχετίζονται με το συνολικό χειρουργικό χρόνο, τιςειδικές θεραπείες κατά τη νοσηλεία (αντινεοπλασματικά, ανοσοκατασταλτικά ήανοσορυθμιστικά θεραπείες), τη διάρκεια χρήσης καρβαπενεμών και μετρονιδαζόλης,καθώς και τη προηγούμενη χρήση αντιβιοτικών (εντός 3 μηνών από την εισαγωγή).Επιπλέον, η στατιστική ανάλυση έδειξε ότι, κατά το πρώτο έτος λειτουργίας τουνοσοκομείου, οι περιπτώσεις λοίμωξης από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια ήταν αισθητά χαμηλότερες.Εν κατακλείδι, η μελέτη αυτή περιγράφει την κλινική σημασία των μετεγχειρητικώνλοιμώξεων και των επιπλοκών τους που συχνά έχουν ολέθριες επιπτώσεις στην επιβίωση,σε μια σειρά ασθενών που νοσηλεύθηκαν στη ΜΕΘ για περισσότερες από 5 ημέρες μετάαπό επεμβάσεις γενικής χειρουργικής. Επιπλέον, αναδεικνύει ορισμένους, ενδεχομένωςτροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου που μπορεί να συνδέονται με την ανάπτυξηλοιμώξεων από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια. Με βάση τα παραπάνω θαμπορούσαν να ληφθούν μέτρα για τη βελτίωση της πρόληψης των νοσοκομειακώνλοιμώξεων σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επεμβάσεις γενικής χειρουργικής.Συγκεκριμένα, πιστεύουμε ότι οι χειρουργοί και οι εντατικολόγοι μπορούν να προσθέσουνστις κλινικές τους στρατηγικές μια πιο συνετή χρήση των καρβαπενεμών και τηςμετρονιδαζόλης, να εξετάσουν την ελαχιστοποίηση των χειρουργικών επέμβασεων πουπαρατείνουν το συνολικό χειρουργικό χρόνο, και να αποφύγουν, στο μέτρο του δυνατού,τη χρήση ειδικών θεραπειών, όπως οι αντινεοπλασματικές, ανοσοκατασταλτικές ήανοσορυθμιστικές θεραπείες, ειδικά κατά τις πρώτες μετεγχειρητικές ημέρες. Σε κάθεπερίπτωση τα δεδομένα θα πρέπει να εκτιμηθούν από τους θεράποντες ώστε νααποφασιστεί σε ποιο βαθμό είναι δυνατόν να τροποποιηθούν οι υπάρχουσες θεραπευτικέςστρατηγικές για να επιτευχθεί το καλύτερο δυνατό κλινικό αποτέλεσμα.