Statistical methods and software for clinical trials with binary and survival endpoints : efficiency, sample size and two-sample comparison
Authors:   , Bofill Roig Marta 
Published: September 2023

Defining the scientific question is the starting point for any clinical study. However, even though the main objective is generally clear, how this is addressed is not usually straightforward. Clinical studies very often encompass several questions, defined as primary and secondary hypotheses, and measured through different endpoints.
In clinical trials with multiple endpoints, composite endpoints, defined as the union of several endpoints, are widely used as primary endpoints. The use of composite endpoints is mainly motivated because they are expected to increase the number of observed events and to capture more information than by only considering one endpoint. Besides, it is generally thought that the power of the study will increase if using composite endpoints and that the treatment effect on the composite endpoint will be similar to the average effect of its components. However, these assertions are not necessarily true and the design of a trial with a composite endpoint might be difficult.
Different types of endpoints might be chosen for different research stages. This is the case for cancer trials, where short-term binary endpoints based on the tumor response are common in early-phase trials, whereas overall survival is the gold standard in late-phase trials. In the recent years, there has been a growing interest in designing seamless trials with both early response outcome and later event times. Considering these two endpoints together could provide a wider characterization of the treatment effect and also may reduce the duration of clinical trials and their costs.
In this thesis, we provide novel methodologies to design clinical trials with composite binary endpoints and to compare two treatment groups based on binary and time-to-event endpoints. In addition, we present the implementation of the methodologies by means of different statistical tools. Specifically, in Chapter 2, we propose a general strategy for sizing a trial with a composite binary endpoint as primary endpoint based on previous information on its components. In Chapter 3, we present the ARE (Asymptotic Relative Efficiency) method to choose between a composite binary endpoint or one of its components as the primary endpoint of a trial. In Chapter 4, we propose a class of two-sample nonparametric statistics for testing the equality of proportions and the equality of survival functions. In Chapter 5, we describe the software developed to implement the methods proposed in this thesis. In particular, we present CompARE, a web-based tool for designing clinical trials with composite endpoints and its corresponding R package, and the R package SurvBin in which we have implemented the class of statistics presented in Chapter 4. We conclude this dissertation with general conclusions and some directions for future research in Chapter 6.

La evaluación de la eficacia de los tratamientos es uno de los mayores retos en el diseño de ensayos clínicos. La variable principal cuantifica la respuesta clínica y define, en gran medida, el ensayo. Los ensayos clínicos generalmente abarcan varias cuestiones de interés. En estos casos, se establecen hipótesis primarias y secundarias, que son evaluadas a través de diferentes variables. Los ensayos clínicos con múltiples variables de interés utilizan frecuentemente las llamadas variables compuestas. Una variable compuesta se define como la unión de diversas variables de interés. La utilización de variables compuestas en lugar de variables simples estriba en que con éstas aumenta el número de eventos observados y se obtiene una información más completa sobre la respuesta al tratamiento. También se plantea a menudo, por un lado, que la potencia estadística del estudio es mayor si se usan variables compuestas y, por otro, que el efecto del tratamiento de la variable compuesta será similar al efecto medio de las variables que la componen. Sin embargo, estas afirmaciones no son necesariamente ciertas y el diseño de un estudio con una variable compuesta suele ser complejo. El tipo de variable escogida como variable principal puede diferir en las diferentes etapas de investigación. Por ejemplo, en el caso de estudios oncológicos, las variables binarias evaluadas a corto plazo son usadas en fases tempranas del desarrollo del tratamiento; mientras que en fases más avanzadas, las variables más usadas son tiempos de vida. En los últimos años, ha habido un interés creciente en el diseño de ensayos fase II/III con variables binarias y tiempos de vida. Este tipo de ensayos podría proporcionar una caracterización más amplia del efecto del tratamiento y también podría reducir la duración de los ensayos clínicos y sus costes. En esta tesis, proponemos nuevas metodologías, junto con el software estadístico correspondiente, para el diseño de ensayos clínicos con variables compuestas y para la comparación de dos grupos de tratamiento en base a variables binarias y tiempos de vida. Específicamente, en el capítulo 2, proponemos una estrategia para calcular el tamaño muestral de un ensayo con una variable compuesta como variable principal del estudio basado en la información previa sobre sus componentes. En el capítulo 3, presentamos el método ARE (Asymptotic Relative Efficiency) para elegir entre una variable compuesta o una de sus componentes como variable principal de un ensayo. En el capítulo 4, proponemos una clase de estadísticos no paramétricos para contrastar la igualdad de proporciones y la igualdad de las funciones de supervivencia. En el capítulo 5, describimos el software desarrollado para implementar los métodos propuestos en esta tesis. En particular, presentamos CompARE, una herramienta web para diseñar ensayos clínicos con variables compuestas y su correspondiente paquete R, y el paquete R SurvBin en el que hemos implementado la clase de estadísticos presentadas en el capítulo 4. La tesis concluye con un resumen de las principales aportaciones, algunas conclusiones de carácter general así como con una discusión sobre diversos problemas abiertos y futuras líneas de investigación.

L’avaluació de l’eficàcia dels tractaments és un dels grans reptes en el disseny d'assajos clínics. La variable principal quantifica la resposta clínica i defineix, en gran manera, l'assaig. Els assaigs clínics generalment inclouen diverses qüestions d’interès. En aquests casos, s'estableixen hipòtesis primàries i secundàries, que són avaluades mitjançant diferents variables.
Els assajos clínics amb múltiples variables d’interès utilitzen freqüentment les
anomenades variables compostes. Una variable composta es defineix com la unió de diverses variables d’interès. La utilització de variables compostes en lloc de variables
simples rau en el fet que amb aquestes augmenta el nombre d'esdeveniments
observats i s’obté una informació més completa sobre la resposta al tractament.
També es planteja sovint, d'una banda, que la potència estadística de l'estudi és més gran si es fan servir variables compostes i, de l'altra, que l'efecte del tractament de la variable composta serà semblant a l'efecte mitjà de les variables que la composen. No obstant això, aquestes afirmacions no són necessàriament certes i el disseny d'un estudi amb una variable composta sol ser complex.
El tipus de variable escollida com a variable principal pot diferir en les diferents
etapes d’investigació. Per exemple, en el cas d'estudis oncològics, les variables
binàries avaluades a curt termini són utilitzades en fases inicials; mentre que
en fases més avançades, les variables més utilitzades són temps de vida. En els últims anys, hi ha hagut un interès creixent en el disseny d'assaigs fase II/III amb variables binàries i temps de vida. Aquest tipus d'assajos podria proporcionar una caracterització més àmplia de l'efecte del tractament i també podria reduir la durada dels assaigs clínics i els seus costos.
En aquesta tesi, proposem noves metodologies, juntament amb el software estadístic corresponent, per al disseny d'assajos clínics amb variables compostes i per a la comparació de dos grups de tractament a partir de variables binàries i temps de vida.

Específicament, en el capítol 2, proposem una estratègia per calcular la mida mostral d'un assaig amb una variable composta com a variable principal d'estudi basat en la informació prèvia sobre els seus components. En el capítol 3, presentem el mètode ARE (Asymptotic Relative Efficiency) per triar entre una variable composta o una de les seves components com a variable principal d'un assaig. En el capítol 4, proposem una classe d’estadístics no paramètrics per contrastar la igualtat de proporcions i la igualtat de les funcions de supervivència. En el capítol 5, descrivim el software desenvolupat per implementar els mètodes proposats en aquesta tesi. En particular, presentem CompARE, una eina web per dissenyar assajos clínics amb variables compostes i el seu corresponent paquet d'R, i el paquet d'R SurvBin on hem implementat la classe d’estadístics presentada en el capítol 4. La tesi conclou amb un resum de les principals aportacions, algunes conclusions de caràcter general així com amb una discussió sobre diversos problemes oberts i futures línies d’investigació.