The Contribution of Functional Polymorphismsof the Contact Activation System (F12-46C/T and KLKB1-428G/A) to the Clinical Phenotype of Hereditary Angioedema
Authors: Гурьянова И.Е. , Любушкин А.В. , Полякова Е.А. , Жаранкова Ю.С. , Пугачёва В.В. , Скоповец Е.Я. , Саливончик А.П. , Алешкевич С.Н. , Белевцев М.В. 
Published: March 2022

Введение. Врожденный ангионевротический отек (ВАО) – редкое генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся рецидивирующим ангионевротическим отеком любой области тела. Наиболее опасными являются отеки верхних дыхательных путей, которые могут привести к удушью и смерти, если вовремя не применить адекватную терапию.Цель. Изучить вклад функциональных полиморфизмов генов внутреннего пути свертывания крови (F12-46C/T и KLKB1-428G/A) в клинический фенотип врожденного ангионевротического отека вследствие дефицита С1-ингибитора в когорте пациентов Республики Беларусь.Материалы и методы. В исследование было включено 73 пациента с генетически подтвержденным диагнозом ВАО вследствие дефицита С1-ингибитора, из них у 63 пациентов (37 женщин) уже была манифестация заболевания (тип I, n=48; тип II, n=15). Детектирование полиморфизмов F12-46C/T и KLKB1-428G/A выполняли секвенированием по Сэнгеру. Полученные результаты подвергали статистическому анализу для поиска закономерностей между наличием T- и/или G-аллели на возраст дебюта и степень тяжести заболевания.Результаты. Среднее значение возраста пациентов на момент дебюта заболевания составило 12,1 года (минимум 1, максимум 43), медиана степени тяжести составила 6 из 10. Среди пациентов с ВАО в Республике Беларусь медиана отсрочки манифестации заболевания составила5 лет при наличии у пациента Т-аллели (гомозиготное и гетерозиготное) (р=0,027). Не было выявлено статистически значимых закономерностей между возрастом дебюта заболевания и наличием у пациента G-аллели. Также не было выявлено закономерных различий между наличием как T-аллели, так и G-аллели и тяжестью течения заболевания. Без достижения p<0,05 было выявлено, что медиана отсрочки заболевания у пациентов с двумя полиморфизмами равнялась 8,5 года, по сравнению с пациентами без отличий в референсных последовательностях в исследуемых регионах (p=0,12).Выводы. Полученные в ходе исследования данные демонстрируют, что ВАО представляет собой более расширенную генетическую обусловленность, чем просто зависимость от мутации в гене SERPING1. Функциональные изменения в генах, участвующих в метаболизме брадикинина и кодирующих белки, отличные от С1-ингибитора, могут влиять на клинический фенотип и, возможно, вносить вклад в патогенез C1-INH-HAE.

Introduction. Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency (C1-INH-HAE) is a rare autosomal dominant disease characterized by episodic local swelling involving subcutaneous or submucous tissue in different parts of the body, including limbs, face, and throat. The disease can be potentially life-threatening when swelling obstructs the airway.Purpose. To study the contribution of the functional polymorphisms F12-46C/T and KLKB1-428G/A to the clinical phenotype of C1-INH-HAE in a cohort of patients from the Republic of Belarus.Materials and methods. The study included 73 patients; 63 patients (37 women) of them had a manifestation of the disease (type I, n=48; type II, n=15). The detection of polymorphisms F12-46C/T and KLKB1-428G/A was performed with Sanger sequencing. The statistical analysis was conducted to search for the patterns between the presence of the T and/or G alleles and the age of onset and severity of the disease.Results. We examined 73 C1-INH-HAE patients for the F12-46C/T and KLKB1-428G/A. In 63 patients with clinical manifestation of the disease, the median age of disease onset was 12.1 years (min 1, max 43), and the median severity was 6 out of 10. The presence of the T allele (homozygous and heterozygous) was significantly associated with a delay in disease onset by 5 years, but we didn’t find such association with the presence of the G allele. Also, we didn’t find any association with the presence of the G or T allele with the clinical severity score. Without statistically significant evidence, patients carrying both polymorphisms exhibited an 8.5-year delay in disease onset, if compared to the carries of the corresponding wild types (p=0.12).Conclusions. These findings demonstrate that C1-INH-HAE represents a much more extended genetic dependence than just because of mutations in the SERPING1 gene, since functional alterations in the genes encoding proteins other than the C1 inhibitor and involved in bradykinin metabolism can affect the clinical phenotype and possibly contribute to the pathogenesis of C1- INH-HAE.