Διακρίβωσιη της γενετικής αιτιολογίας της ανταπόκρισης μεταμοσχευμένων ασθενών στην ανοσοκατασταλτική θεραπευτική αγωγή
Authors: Μενδρινού Ευφροσύνη 
Published: April 2021

Η τακρολίμη αποτελεί έναν από τους βασικούς παράγοντες της τρέχουσας ανοσοκατασταλτικής θεραπείας που ακολουθεί τη μεταμόσχευση νεφρού. Το στενό θεραπευτικό παράθυρο και η υψηλή φαρμακοκινητική διακύμανση της τακρολίμης, καθιστούν δύσκολη την επιλογή της δόσης. Ως εκ τούτου, η θεραπευτική παρακολούθηση (TDM) του φαρμάκου χρησιμοποιείται για να κατευθύνει τη δοσολογία. Ωστόσο, η φαρμακοκινητική της τακρολίμης είναι πολύ μεταβλητή με αποτέλεσμα υψηλές ή χαμηλές συγκεντρώσεις τακρολίμης στο αίμα που σχετίζονται με τοξικότητα ή απόρριψη του μοσχεύματος, αντίστοιχα. Η ποικιλομορφία μεταξύ των ατόμων κατά το μεταβολισμό πρώτης διέλευσης και τη συστηματική κάθαρση της τακρολίμης εξηγείται από γενετικούς πολυμορφισμούς που εμφανίζονται σε ένζυμα που συμμετέχουν σε αυτές τις διεργασίες. Παραλλαγές στα γονίδια μεταβολισμού CYP3A4 και CYP3A5, στον μεταφορέα φαρμάκων ABCB1 καθώς και στα γονίδια ρύθμισης των ενζύμων μεταβολισμού POR και PXR, αποτελούν κύριους παράγοντες ετερογένειας στην απόκριση στην τακρολίμη ληπτών νεφρικού μοσχεύματος. Στόχος της παρούσας αναδρομικής μελέτης αποτέλεσε η περιγραφή των συχνοτήτων λειτουργικών μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών των παραπάνω γονιδίων σε ασθενείς με νεφρική μεταμόσχευση Ελληνικής και Αιγυπτιακής καταγωγής. Επιπλέον, διερευνήθηκε η συμβολή αυτών των γενετικών παραλλαγών στη φαρμακοκινητική της τακρολίμης σε αυτούς τους ασθενείς. Στη φαρμακογονιδιωματική μελέτη έλαβαν μέρος 94 Έλληνες και 76 Αιγύπτιοι ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού που λάμβαναν ανοσοκατασταλτική θεραπεία με τακρολίμη για τουλάχιστον 12 μήνες. Πραγματοποιήθηκε απομόνωση γενετικού υλικού από δείγμα αίματος των ασθενών, ακολούθησε ενίσχυση των αλληλουχιών με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης και γονοτύπηση είτε με RFLP είτε με αλληλούχηση κατά Sanger. Συλλέχθηκαν τα δημογραφικά στοιχεία καθώς και κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών εκ των οποίων η δοσολογία της τακρολίμης και τα επίπεδά της στο αίμα για διάστημα ενός χρόνου μετά τη μεταμόσχευση. Τέλος, πραγματοποιήθηκε στατιστική ανάλυση τόσο των γονοτυπικών όσο και των φαρμακοκινητικών δεδομένων. Η μελέτη επιβεβαίωσε τη συχνότητα εμφάνισης όλων των υπό μελέτη πολυμορφισμών σε Καυκάσιους και Αφρικανούς. Οι εκφραστές του CYP3A5 απαιτούν σημαντικά υψηλότερες δόσεις τακρολίμης σε σύγκριση με τους μη-εκφραστές ώστε να πετύχουν το ίδιο θεραπευτικό αποτέλεσμα και στις δύο πληθυσμιακές ομάδες. Οι φορείς του αλληλομόρφου *1B καθώς και του *22 του γονιδίου CYP3A4 απαιτούσαν υψηλότερη δόση τακρολίμης σε σχέση με τους CYP3A4*1/*1 κατά την περίοδο της θεραπείας συντήρησης, στον ελληνικό πληθυσμό. Μείωση της απαιτούμενης δόσης τακρολίμης παρατηρήθηκε σε όλους τους λήπτες νεφρικού μοσχεύματος ελληνικής καταγωγής ανεξάρτητα από το γονότυπο για τη γενετική παραλλαγή rs1045642 του γονιδίου ABCB1. Ανάμεσα στους Έλληνες ασθενείς, οι φορείς του αλληλομόρφου *28 του POR λάμβαναν μικρότερες δόσεις τακρολίμης σε σχέση με τους ασθενείς με γονότυπο POR*1/*1. Τα ίδια αποτελέσματα προκύπτουν και για τους φορείς του πολυμορφικού αλληλομόρφου του rs3814055 του PXR. Τα αποτελέσματα αυτής της πρώτης φαρμακογονιδιωματικής μελέτης συσχέτισης που πραγματοποιήθηκε σε ελληνικό και αιγυπτιακό πληθυσμό, δείχνουν ότι οι πολυμορφισμοί rs776746, rs2740574, rs35599367, rs1045642, rs1057868 και rs3814055 είναι σημαντικοί καθοριστικοί παράγοντες στη διάθεση της τακρολίμης και μπορεί να εξηγήσουν μέρος της κλινικά παρατηρούμενης μεταβλητότητας μεταξύ ατόμων στη φαρμακοκινητική της τακρολίμης. Έτσι, ο προοπτικός χαρακτηρισμός του γονοτύπου αυτών των γενετικών τόπων καθώς και ο συνδυασμός τους, πριν τη μεταμόσχευση νεφρού μπορεί να παρέχει σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τη βελτιστοποίηση και εξατομίκευση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας για κάθε υποψήφιο για μεταμόσχευση νεφρού.