BCR-ABL1-Like Acute Lymphoblastic Leukemia: from Biology to Promising Therapies
Authors: Корзик А.В. , Вшивкова О.С. 
Published: February 2022

BCR-ABL1-подобный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) может быть охарактеризован как лейкоз из B-линейных предшественников со сходным с BCR-ABL1-позитивным ОЛЛ профилем экспрессии генов при отсутствии транслокации t(9;22)/BCR-ABL1, а также наличием множественных аберраций, активирующих передачу сигналов киназных или цитокиновых рецепторов [1, 2]. Впервые BCR-ABL1-подобный ОЛЛ был выделен как отдельный подтип лейкоза в 2009 г. 2 независимыми группами исследователей в результате математического анализа данных, полученных при профилировании экспрессии генов (GEP). Детской онкологической группой (COG) совместно с детской исследовательской больницей Св. Иуды (SJCRH) под руководством Ch. Mullighan был использован метод предсказательного анализа микрочипов (prediction analysis of microarrays, PAM) для сравнения экспрессии 257 зондов в образцах BCR-ABL1позитивного и BCR-ABL1-негативного ОЛЛ. В результате анализа была обнаружена категория образцов, схожих по экспрессии генов с BCR-ABL1-позитивным ОЛЛ, но не несущих этой транслокации, названная в последующем Ph-подобным ОЛЛ. Параллельно группа исследователей из Нидерландов (медицинский центр Эразма Роттердамского (DCOG)) под руководством M. den Boer использовала иерархический кластерный анализ (hierarchical clustering, HC) данных по экспрессии 110 зондов. Задачей исследователей было классифицировать педиатрических пациентов на уже известные молекулярные подгруппы ОЛЛ, в числе которых была выделена группа BCR-ABL1-подобного ОЛЛ. Результаты, полученные 2 исследовательскими группами, коррелируют между собой, однако различаются методологией анализа профиля экспрессии генов, составом выборки пациентов, а панели микрочипов сопоставимы только по 9 зондам, что объясняет расхождения в частоте встречаемости BCR-ABL1-подобного ОЛЛ впервых публикациях [2-4]. Различия, которые наблюдаются при сравнении 2 ключевых исследований, подчеркивают гетерогенность случаев BCR-ABL1-подобного ОЛЛ. Тем не менее исследования M. den Boer и Ch. Mullighan стали основой для более глубокого изучения особенностей нового подтипа ОЛЛ. Позже было установлено крайне неблагоприятное течение заболевания, в результате чего в 2016 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала и включила BCR-ABL1-подобный ОЛЛ как предварительную единицу в классификацию B линейных острых лимфобластных лейкозов/лимфом, подтверждая его клиническую важность. Тем не менее, ввиду гетерогенности BCR-ABL1-подобного ОЛЛ, его дифференциальная диагностика и стратификация пациентов в клинической практике до сих пор остаются трудной, но очень важной задачей [5, 6]. В данном обзоре описаны результаты ключевых исследований BCR-ABL1-подобного ОЛЛ, перечислены генетические особенности и основные подходы к диагностике нового подтипа лейкоза, а также перспективные терапевтические стратегии.

BCR-ABL1-like acute lymphoblastic leukemia (ALL) can be characterized as leukemia from B-line precursors with the gene expression profile similar to BCR-ABL1-positive ALL in the absence of t(9;22)/BCR-ABL1 translocation, as well as the presence of multiple aberrations that activate the signaling of kinase or cytokine receptors [1, 2]. For the first time, BCR-ABL1-like ALL was isolated as a separate subtype of leukemia in 2009 by two independent research groups as a result of mathematical analysis of the data obtained from the gene expression profiling (GEP). Children’s Oncology Group (COG) in conjunction with St. Jude Children’s Research Hospital (SJCRH) led by Ch. Mullighan used the prediction analysis of microarrays (PAM) to compare the expression of 257 probes in BCR-ABL1-positive and BCR-ABL1- negative ALL samples. The analysis revealed a category of samples similar in gene expression to BCR-ABL1-positive ALL, but not carrying this translocation, which was subsequently named "Ph-like ALL". In parallel, a group of researchers from the Netherlands (Erasmus Medical Center of Rotterdam (DCOG)) led by M. den Boer used the hierarchical clustering (HC) analysis of 110 probe expression data. The task of the researchers was to classify pediatric patients into already known molecular subgroups of ALL, among which the BCR-ABL1-like ALL was identified. The results obtained by the two research groups correlate with each other, but they differ in the methodology for analyzing the gene expression profile, the composition of the patient sample; and the microarray panels are comparable only for nine probes, which explains the discrepancies in the frequency of occurrence of BCR-ABL1-like ALL in the first publications [2, 3, 4]. The differences observed when comparing the two key studies highlight the heterogeneity of BCR-ABL1-like ALL. However, the studies by M. den Boer and Ch. Mullighan became the base for a deeper study of the features of the new ALL subtype. Later, an extremely unfavorable course of the disease was revealed. As a result, in 2016, the World Health Organization (WHO) recognized and included BCR-ABL1-like ALL as a preliminary unit in the classification of B-linear acute lymphoblastic leukemias/lymphomas, confirming its clinical importance. Nevertheless, due to the heterogeneity of BCR-ABL1-like ALL, its differential diagnosis and patient stratification in clinical practice is still a difficult but necessary task [5, 6]. This review describes the results of key studies of BCR-ABL1-like ALL, lists the genetic characteristics and main approaches to the diagnosis of a new subtype of leukemia, as well as the promising therapeutic strategies.