Σχεδιασμός και σύνθεση ενώσεων με αντικαρκινική δράση
Authors: Καρέλου Μαρία 
Published: December 2022

Στην παρούσα διαδακτορική διατριβή παρουσιάζεται ο σχεδιασμός, η σύνθεση και η φαρμακολογική αξιολόγηση ενώσων με πιθανή αντικαρκινική δράση. Οι ενώσεις αυτές ανήκουν σε δύο βασικές κατηγορίες, τις ακριδίνες και τις κιναζολίνες. Στο μέρος Α παρουσιάζονται τα ακριδινικά παράγωγα. Στο κεφάλαιο 1 παρουσιάζονται γενικά οι δράσεις των ακριδινών και αναφέρoνται χαρακτηριστικά δραστικά παράγωγά τους με αντιβακτηριακή, αντιπαρασιτική, φωτοθεραπευτική, αντικαρκινική δράση και δράση έναντι νευροεκφυλιστκών νόσων.Στο κεφάλαιο 2 παρουσιάζονται οι ενώσεις με δράση έναντι τοποϊσομερασών 1, 2 και Τυροσυλ-DNA φωσφοδιεστερασών 1,2, καθώς και οι νέες ενώσεις με πιθανή δράση έναντι των ενζύμων αυτών. Λαμβάνοντας υπόψιν τη συνεργιστική δράση των τοποϊσομερασών με τις Τυροσυλ-DNA Φωσφοδιεστεράσες, καθώς και την αξιόλογη δράση που εμφάνισαν αζαακριδινικά παράγωγα που φέρουν αμινoϋποκατεστημένες αλυσίδες στις θέσεις 1,4 και μεθoξυομάδα στη θέση 8, σχεδιάσθηκαν τα νέα παράγωγα. Στα παράγωγα αυτά για μελέτη σχέσης δομής δράσης έχει γίνει αύξηση του μήκους των αλυσίδων καθώς και εισαγωγή ατόμων αζώτου ή οξυγόνου. Επιπλέον οι αλειφατικές αλυσίδες έχουν αντικατασταθεί από κυκλικές και αρωματικές. Ακόμη η μεθοξυομάδα στη θέση 8, έχει αντικατασταθεί από αιθόξυομάδα, από βρωμιο, από τριφθορομέθυλο και από φαινυλοομάδα. Τέλος σχεδιάσθηκαν και παράγωγα που δε φέρουν υποκατάσταση στη θέση 8 και φέρουν βρωμιο στη θέση 6 του αζαακριδινικού σκελετού με σκοπό να μελετηθεί αυτή η θέση. Στο κεφάλαιο 3 παρουσιάζονται οι ενώσεις με πιθανή δράση έναντι της RNA Πολυμεράσης Ι. Η απορύθμιση-υπερενεργοποίηση της RNA πολυμεράσης Ι μπορεί να οδηγήσει στη δημιουργία καρκίνου συνεπώς είναι αναγκαία η εύρεση αναστολέων της. Τα νέα παράγωγα σχεδιάσθηκαν χρησιμοποιώντας ως ένωση οδηγό το BMH-21 και παράγωγά του που εμφάνισαν δράση έναντι της RNA Πολυμεράσης 1. Τα νέα παράγωγα που φέρουν τον αζα-ακριδινικό σκελετό, έχουν χλώριο στη θέση 1, και στη θέση 4 έχουν διμεθυλάμινο και διαιθυλαμινο αλυσίδα, αλυσίδα με μεγάλο μήκος που περιέχει οξυξόνο και υδροξύλιο, αλυσίδα με μεθυλοϋποκατεστημένη πιπεραζίνη και αλυσίδα με αιθοξυαιθυλοϋποκατεστημένη πιπεραζίνη. Επίσης στη θέση 8 φέρουν είτε υδρογόνο είτε μεθοξυ ομάδα. Τα νέα παράγωγα φαρμακολογήθηκαν έναντι καρκινικών κυτταρικών σειρών και αρκετά από αυτά εμφάνισαν αξιόλογη δράση.Στο μέρος Β παρουσιάζονται τα κιναζολινικά παράγωγα. Στο κεφάλαιο 4 παρουσιάζονται γενικά οι δράσεις των κιναζολινών και αναφέρoνται χαρακτηριστικά δραστικά παράγωγά τους με αντιβακτηριακή, ανθελονοσιακή, αντιιϊκή, αντιπαρκινσονική και αντικαρκινική δράση.Στο κεφάλαιο 5 παρουσιάζονται νέα κιναζολινικά παράγωγα με δράση έναντι TDP1,2. Τα παράγωγα αυτά σχεδιάσθηκαν βασιζόμενα στα αζαακριδινικά παράγωγα του κεφαλαίου 2, τα οποία φέρουν νιτρο υποκατάσταση στη θέση 4. Λαμβάνοντας υπόψιν την αξιόλογη δράση των παραγώγων αυτών έναντι των τοποϊσομερασών 1, 2, τη συσχέτιση των τoποϊσομερασών 1,2 με τις TDP 1,2 και τη σημαντική αντικαρκινική δράση κιναζολινικών παραγώγων, αφαιρείτε ο ένας δακτύλιος τους, μετατρέποντάς τα έτσι σε κιναζολινικά παράγωγα. Η αφαίρεση του δακτυλίου έγινε με σκοπό να μελετηθεί η σημαντικότητα αυτού του δακτυλίου στη δραστικότητα έναντι των TDP 1,2. Στο κεφάλαιο 6 παρουσιάζονται κιναζολινικά παράγωγα με δράση έναντι ΜΕΚ1 και ΜΕΚ2 κινασών. Οι κινάσες αυτές συμμετέχουν στο μονοπάτι μεταγωγής σήματος Ras/Raf/MEK/ERK, ανώμαλη ρύθμιση ή υπερενεργοποίηση του οποίου οδηγεί στην ανάπτυξη και το μεταβολισμό καρκινικών κυττάρων. Επειδή οι κινάσες ΜΕΚ1,2 αποτελούν τα μοναδικά υποστρώματα των ERK1,2 είναι σημαντική η ανάγκη εύρεσης αναστολέων τους με σκοπό να αναστείλουν τη λειτουργία του μονοπατιού ERK που οδηγεί στην καρκινογέννεση. Τα νέα παράγωγα σχεδιάσθηκαν χρησιμοποιώντας ως οδηγό το PD98059 και παράγωγά του με ανασταλτική δράση έναντι κινασών ΜΕΚ1 και ΜΕΚ2. Στα νέα παράγωγα ο βασικός σκελετός της χρωμόνης έχει αντικατασταθεί από τον κιναζολινικό σκελετό κι έχει αφαιρεθεί το χλώριο από τη θέση 6 και το μεθοξύλιο μεταφέρθηκε από τη θέση 3 στη θέση 2 του πλευρικού βενζολίου οδηγώντας έτσι σε αφαίρεση της ανιλινο ομάδας. Επίσης οι σημαντικές για τη δράση αμινικές πλευρικές αλυσίδες της θέσης 8 αντικαταστάθηκαν από αμιδικές που φέρουν είτε ένα είτε δύο μεθυλένια αντίστοιχα. Οι αλυσίδες αυτές περιλαμβάνουν μεθυλάμινομάδα, κυκλοπροπυλάμινομάδα και υδροξύλιο με σκοπό τη δημιουργία δεσμών υδρογόνου. Επίσης σχεδιάσθηκε η πλευρική αλυσίδα που φέρει δύο υδροξύλια με σκοπό να προσομοιάζει την αντίστοιχη των ενώσεων οδηγών που εμφάνισε σημαντική δράση. Ακόμη για σχέσεις δομής-δράσης σχδιάσθηκε και μια μεθυλάμινοαλυσίδα. Ακόμη η μεθοξυομάδα του πλευρικού βενζολίου έχει αντικατασταθεί από μια υδροξυλομάδα με σκοπό να μελετηθεί αν το υδροξύλιο αυτό μπορεί να σχηματίσει δεσμούς υδρογονου με το ενεργό κέντρο της ΜΕΚ. Τέλος σχεδιάσθηκαν τα αντίστοιχα παράγωγα όπου ο βενζολικός δακτυλίος στη θέση 2 του κιναζολινικού σκελετού έχει αντικατασταθεί από έναν ναφθοϊκό δακτύλιο. Τα νέα παράγωγα φαρμακολογήθηκαν έναντι καρκινικών κυτταρικών σειρών και αρκετά από αυτά εμφάνισαν αξιόλογη δράση.Στο κεφάλαιο 7 παρουσιάζονται κιναζολινικά παράγωγα με πιθανή δράση έναντι των Τανκυρασών 1,2. Οι τανκυράσες αυτές ανήκουν στις πολυμεράσες της πολύ αδενοφωσφορικής ριβόζης (Poly-ADP-ribose polymerases, PARPs), οι οποίες είναι μια ομάδα ενζύμων που παίζουν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της κυτταρικής λειτουργίας και ακεραιότητας. Καθώς εμπλέκονται σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες οι οποίες σχετίζονται με καρκίνο, όπως η συντήρηση των τελομερών, το μονοπάτι ογκογένεσης Wnt, η μίτωση καθώς και η επιδιόρθωση του DNA, είναι σημαντική η εύρεση αναστολέων τους. Στους αναστολείς τους ανήκει τα παράγωγo XAV939, που αποτελεί ένωση οδηγο για τη σύνθεση των νέων παραγώγων. Καθώς ένας μεγάλος αριθμός παραγώγων της κιναζολίνης είναι δραστικά έναντι των τανκυρασών 1 και 2, τα νέα παράγωγα φέρουν το βασικό κιναζολινικό σκελετό και επιπλέον φέρουν μια αμιδική αλυσίδα στη θέση 8 που είναι υποκατεστημένη με διόλη με σκοπό να σχηματίσουν δεσμόυς υδρογόνου, φέρουν στη θέση 4 υποκατάσταση φαινυλίου και προπυλοομάδας καθώς και μια μεθυλο υποκατάσταση για μελέτη σχέσης δομής-δράσης. Τα νέα παράγωγα φαρμακολογήθηκαν έναντι των Τανκυρασών 1, 2 και των PARPs 1,2 και κάποια από αυτά εμφάνισαν σημαντική δράση.