Νευροπροστατευτικές ενώσεις με αντιοξειδωτικές και σιδηροδεσμευτικές ιδιότητες
Authors: Θεοδώρου Ελισσάβετ 
Published: May 2024

Τις δύο τελευταίες δεκαετίες έχει αναπτυχθεί έντονο επιστημονικό ενδιαφέρον στις προηγμένες κοινωνίες του δυτικού κόσμου σχετικά με τις νευροεκφυλιστικές παθήσεις του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Οι εκφυλιστικές ασθένειες του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος όπως είναι η νόσος Parkinson, Alzheimer, Huntington, Batten και Pick, η σκλήρυνση κατά πλάκας, η άνοια με σωματίδια Lewy, η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, προσβάλλουν πλέον ένα σημαντικό ποσοστό του πληθυσμού των σύγχρονων δυτικών κοινωνιών, το οποίο πρόκειται να αυξηθεί τα προσεχή χρόνια, αφού ο μέσος όρος ζωής αυξάνεται. Το πιο χαρακτηριστικό γνώρισμα των νευροεκφυλιστικών παθήσεων είναι η παρουσία ελευθέρων ριζών, επομένως και του οξειδωτικού στρες. Το οξειδωτικό στρες είναι υπεύθυνο για τη δυσλειτουργία ή το θάνατο των νευρικών κυττάρων συμβάλλοντας με αυτόν τον τρόπο στην παθογένεση οξέων και χρόνιων νόσων και μπορεί να περιγραφεί ως μια «διαταραχή στην ισορροπία προ-οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών ενώσεων, με κατεύθυνση προς τα προ-οξειδωτικά», επιφέροντας έτσι δυνητική καταστροφή στο κύτταρο/οργανισμό. Επιπρόσθετα οι νευροεκφυλιστικές παθήσεις έχουν συνδεθεί άρρηκτα με δυσλειτουργία στο μεταβολισμό του σιδήρου. Ο σίδηρος μπορεί να αυξήσει την παραγωγή ελευθέρων ριζών μέσω της αντίδρασης Fenton, προκαλώντας οξειδωτικό στρες. Στόχος της παρούσας διατριβής ήταν ο σχεδιασμός και η σύνθεση νέων νευροπροστατευτικών ενώσεων με αντιοξειδωτική και σιδηροδεσμευτική δράση. Συγκεκριμένα, ο σχεδιασμός των νέων ενώσεων βασίστηκε στις δύο σημαντικές στρατηγικές της Φαρμακευτικής Χημείας: την ανάπτυξη υβριδικών φαρμάκων και τη βιοισοστερική αντικατάσταση. Τα δεδομένα τα οποία λήφθηκαν υπόψη για τον σχεδιασμό νέων υβριδικών αναλόγων χρωμανίου και κατεχόλης υποκατεστημένα στη θέση 2 ή 5 του βενζοπυρανικού δακτυλίου της βιταμίνης Ε καθώς και ανάλογα της τροπολόνης υποκατεστημένα στη θέση 7, ήταν α) η ισχυρή αντιοξειδωτική και νευροπροστατευτική δράση που εμφανίζει η βιταμίνη Ε (ή τοκοφερόλη) και β) η αντιοξειδωτική και σιδηροδεσμευτική δράση πολυφαινολών και τροπολονών. Σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν νέα ανάλογα χρωμανίου και κατεχόλης στα οποία ο αμιδικός δεσμός στη θέση 2 ή 5 ή αιθυλο ομάδα στη θέση 5 του βενζοπυρανικού δακτυλίου των ενώσεων της πρώτης γενιάς (πρόκειται για αμιδικά ανάλογα), αντικαταστάθηκε από ετεροκυκλικούς πενταμελείς δακτυλίους, οι οποίοι είναι βιοισοστερή του αμιδικού δεσμού, όπως 1,2,4 και 1,3,4-οξαδιαζόλια, 1,2,3-τριαζόλια, ισοξαζολικά ανάλογα, τετραζολικά ανάλογα. Επίσης σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν 7-υποκατεστημένα παράγωγα της τροπολόνης των οποίων οι υποκαταστάτες εμπεριέχουν αζωτούχους αλειφατικούς, ετεροκυκλικούς δακτυλίους. Τα νέα υβριδικά ανάλογα μελετήθηκαν ως προς την κυτταροπροστατευτική και νευροπροστατευτική τους δράση σε κύτταρα ΗΤ22 σε συνθήκες οξειδωτικού στρες. Τα κύτταρα ΗΤ22 είναι μετασχηματισμένα νευρικά κύτταρα που δεν εκφράζουν λειτουργικούς ιονοτροπικούς υποδοχείς γλουταμικού οξέος, ώστε εμφανίζουν κυτταροτοξικότητα μόνο λόγω οξειδωτικού στρες και όχι λόγω διέγερσης. Τα νέα ανάλογα παρουσίασαν ισχυρή νευροπροστατευτική δράση με αντιοξειδωτική και σιδηροδεσμευτική ιδιότητα.