Πολυμορφισμοί στον Υποθαλάμο - Υποφύσιο - Επινεφριδιακό άξονα και επινεφριδιακή ανεπάρκεια σε παιδιά που λαμβάνουν μακροχρόνια εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή
Authors: Τσαρτσάλη Λεμονιά 
Published: January 2014

Εισαγωγή – Σκοπός: Η μακροχρόνια θεραπεία ασθματικών παιδιών με χαμηλές έως μέτριες δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (ICS) μπορεί να οδηγήσει σε ήπια καταστολή της επινεφριδιακής λειτουργίας. Το βιοχημικό εύρημα της δυσλειτουργίας του ΥΥΕ άξονα σε ορισμένα μόνο παιδιά που λαμβάνουν ICS σε χαμηλές ή μέτριες δόσεις και ανεξαρτήτως της δόσης είναι πιθανόν να είναι το αποτέλεσμα ενός είδους «ιδιοσυγκρασιακής ευαισθησίας» ορισμένων παιδιών στα ICS. Αυτή η ιδιοσυγκρασιακή ευαισθησία μπορεί να αποδοθεί στην ύπαρξη γενετικών παραλλαγών στα διάφορα επίπεδα του ΥΥΕ άξονα που επηρεάζουν την επινεφριδιακή απάντηση κάτω από ορισμένες συνθήκες. Πρωτεύων σκοπός της μελέτης ήταν η αναζήτηση πέντε πολυμορφισμών σε διαφορετικά επίπεδα του ΥΥΕ άξονα σε μία ομάδα ασθματικών παιδιών που λάμβαναν μακροχρόνια θεραπεία με ICS και η διερεύνηση πιθανής συσχέτισης αυτών των πολυμορφισμών με την ανταπόκριση στο LDST πριν την έναρξη αγωγής και μετά από τρεις μήνες θεραπείας με ICS.Δευτερεύων σκοπός της μελέτης ήταν η εκτίμηση της αξίας προσδιορισμού κορτιζόλης σιέλου ως μεθόδου αξιολόγησης της επινεφριδιακής λειτουργίας. Μέθοδοι: 62 παιδιά (43 αγόρια, διάμεση ηλικία 7.8 έτη) με ήπιο έως μέτριο επίμονο άσθμα υποβλήθηκαν σε δοκιμασία διέγερσης με χαμηλή δόση κορτικοτροπίνης (LDST) πριν και μετά από τρεις μήνες θεραπεία με εισπνεόμενη φλουτικαζόνη (200 mcg /ημέρα) ή ισοδύναμη δόση εισπνεόμενης βουδεσονίδης. Αναζητήθηκαν οι ακόλουθοι πολυμορφισμοί: 1) rs1876828 και rs242941 στο γονίδιο του υποδοχέα του παράγοντα απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης (CRHR1) (17q12-q22), 2)T(-2C) στην περιοχή του προαγωγέα του υποδοχέα MC2R της κορτικοτροπίνης (18 11.2), 3) BclI, rs6189 και rs6190 στο γονίδιο του υποδοχέα των γλυκοκορτικοστεροειδών (GR) (5q31-32). H εκτίμηση της επινεφριδιακής λειτουργίας των ασθενών της μελέτης έγινε με ταυτόχρονο προσδιορισμό της κορτιζόλης πλάσματος και σιέλου κατά τη δοκιμασία LDST, πριν και μετά τη θεραπεία, καθώς και με τον προσδιορισμό του κιρκαδικού ρυθμού κορτιζόλης σιέλου στους ίδιους χρόνους.Αποτελέσματα: Οι ομοζυγώτες για τον πολυμορφισμό rs242941 (TT) παρουσίασαν καθυστερημένη απάντηση στη δοκιμασία διέγερσης (χαμηλότερα επίπεδα κορτιζόλης πλάσματος στο χρόνο 30’) μετά τη θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή συγκριτικά με τους ετεροζυγώτες (GT) (p=0.033) και εκείνους με το φυσιολογικό γονότυπο (GG) (p=0.018). Οι ομοζυγώτες για τον πολυμορφισμό rs1876828 (AA) παρουσίασαν χαμηλότερα επίπεδα βασικής κορτιζόλης πλάσματος πριν τη θεραπεία (p=0.009) συγκριτικά με τους ομοζυγώτες GG και καθυστερημένη απάντηση στη δοκιμασία διέγερσης μετά τη θεραπεία συγκριτικά με τους ετεροζυγώτες GΑ (p=0.05). Οι BClI ετεροζυγώτες (GC) παρουσίασαν υψηλότερα επίπεδα βασικής κορτιζόλης πλάσματος πριν και μετά τη θεραπεία συγκριτικά με τους ομοζυγώτες (CC) (p=0.024, p=0.018). Τρεις συνδυασμοί των SNPs που μελετήθηκαν (BClI&rs1876828, BClI&rs242941&rs1876828, BClI&MC2R&rs1876828) συσχετίστηκαν με τα επίπεδα της κορτιζόλης πλάσματος πριν και μετά τη θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή.Η κορτιζόλη σιέλου παρουσίασε ισχυρή συσχέτιση με την κορτιζόλη πλάσματος στους χρόνους 0’, 30’ και 60’ μετά το LDST στο σύνολο των δειγμάτων πριν και μετά τη χορήγηση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (r=0.818, p<0.001).Οι παράμετροι του κιρκαδικού ρυθμού: πρωϊνή κορτιζόλη σιέλου, μέση τιμή 5 μετρήσεων κατά τη διάρκεια της ημέρας και διαφορά μεταξύ πρωϊνής και βραδινής κορτιζόλης σιέλου συσχετίστηκαν θετικά με την κορτιζόλη πλάσματος στο χρόνο 60’ (r:0.308, p<0.025; r:0.316 p=0.022; r:0.318, p=0.026) και την κορτιζόλη σιέλου στους χρόνους 0’ (r:0.398, p=0.003; r:0.401, p=0.002; r:0.356, p=0.01), 30’ (r:0.402, p=0.002; r:0.385, p=0.003; r:0.404, p=0.003) και 60’ (r:0.303, p=0.041; r:0.368, p=0.009).Συζήτηση - Συμπεράσματα: Από τη μελέτη μας προέκυψε ότι οι δύο πολυμορφισμοί στο γονίδιο του υποδοχέα CRHR1 (rs242941, rs1876828) που μελετήθηκαν, σχετίζονται με καθυστερημένη απάντηση των επινεφριδίων σε συνθήκες στρες μετά από τη θεραπεία με ICS. Επιπρόσθετα, τα ασθματικά παιδιά με τον πολυμορφισμό rs1876828 παρουσιάζουν χαμηλότερα επίπεδα βασικής κορτιζόλης πλάσματος συγκριτικά με τα «φυσιολογικά». Σχετικά με το δεύτερο επίπεδο του ΥΥΕ άξονα που μελετήσαμε (Τ(-2C) στην περιοχή του προαγωγέα του υποδοχέα MC2R), παρόλο που δε βρήκαμε κάποια συσχέτιση μεταξύ αυτού του πολυμορφισμού και της επινεφριδιακής λειτουργίας των ασθματικών ασθενών της μελέτης, όταν αυτός μελετήθηκε μεμονωμένα, βρήκαμε μία στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση αυτού του πολυμορφισμού με έναν πολυμορφισμό στο γονίδιο του υποδοχέα CRHR1 (rs1876828) και έναν άλλο στο γονίδιο του υποδοχέα GR (BClI). Στο τελευταίο επίπεδο του ΥΥΕ άξονα βρήκαμε ότι οι φορείς (GC) για τον πολυμορφισμό BClI στο γονίδιο του υποδοχέα GR, όταν μελετήθηκαν μεμονωμένα, έχουν υψηλότερα επίπεδα βασικής τιμής κορτιζόλης πλάσματος πριν και μετά τη θεραπεία με ICS συγκριτικά με τους φυσιολογικούς (CC). Στο μοντέλο αλληλεπίδρασης των πολυμορφισμών που μελετήσαμε ο γονότυπος GG συσχετίστηκε με χαμηλότερα επίπεδα κορτιζόλης πλάσματος συγκριτικά με τους γονότυπους GC και CC. Συμπερασματικά, η μελέτη μας παρέχει ενδείξεις για το ρόλο δύο πολυμορφισμών στο γονίδιο CRHR1, ενός πολυμορφισμού στο γονίδιο MC2R και ενός πολυμορφισμού στο γονίδιο GR, στην επινεφριδιακή λειτουργία ασθματικών παιδιών που λαμβάνουν θεραπεία με ICS. Τα ευρήματα μας επιβεβαιώνουν καθαρά το σημαντικό ρόλο των γενετικών παραγόντων στη δραστηριότητα του ΥΥΕ άξονα ασθματικών παιδιών και μπορεί να έχουν σημαντικές θεραπευτικές προεκτάσεις. Ωστόσο, προκειμένου να επιβεβαιωθεί αυτή η υπόθεση χρειάζονται επιπλέον μελέτες, οι οποίες να περιλαμβάνουν πολυμορφισμούς σε πολλαπλά γονίδια που σχετίζονται με τον ΥΥΕ άξονα. Είναι επίσης σημαντικό αυτές οι μελέτες να πραγματοποιηθούν σε μεγάλους αντιπροσωπευτικούς πληθυσμούς φυσιολογικών ατόμων και ασθματικών ασθενών. Σχετικά με την εκτίμηση της λειτουργίας των επινεφριδίων, τα αποτελέσματα μας ενισχύουν την αξία του προσδιορισμού της κορτιζόλης σιέλου που φαίνεται ότι μπορεί να αποτελέσει μία εναλλακτική μέθοδου του κλασικού τεστ για την εκτίμηση της επινεφριδιακής λειτουργίας ασθματικών παιδιών που λαμβάνουν θεραπεία με ICS. Επιπλέον, η ημερήσια διακύμανση της κορτιζόλης σιέλου προσφέρει μία δυναμική εκτίμηση του άξονα κατά τη διάρκεια της ημέρας με το πλεονέκτημα της απουσίας οποιασδήποτε παρέμβασης.