Διερεύνηση της απορρύθμισης των γονιδίων HER2/neu και PTEN στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα
Authors: Παναγιώτου Ιωάννης 
Published: July 2014

Η οφειλόμενη σε γονιδιακή ενίσχυση υπερέκφραση της πρωτεΐνης HER2 αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την επιλογή των ασθενών με καρκίνωμα μαστού που θα υποβληθούν σε θεραπεία με το μονοκλωνικό αντίσωμα trastuzumab. Στον καρκίνο του πνεύμονα ο προγνωστικός ρόλος της απορρύθμισης του HER2/neu τόσο σε γονιδιακό όσο και πρωτεϊνικό επίπεδο είναι υπό αξιολόγηση. Το ογκοκατασταλτικό γονίδιο PTEN αποτελεί αρνητικό ρυθμιστή του συστήματος μεταγωγής σημάτων προς τον πυρήνα HER2/PI3K/Akt. Στον καρκίνο του πνεύμονα η πρωτεϊνική υποέκφραση του PTEN συμβαίνει συχνά, ωστόσο ο προγνωστικός της ρόλος παραμένει ακόμα αδιευκρίνιστος. ΣΚΟΠΟΣ: Η διερεύνηση του ρόλου του ογκογονιδίου HER2/neu στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα τόσο σε γονιδιακό όσο και πρωτεϊνικό επίπεδο και ο συσχετισμός της δράσης του με εκείνη του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEΝ. Έμφαση δόθηκε στη διερεύνηση του προγνωστικού ρόλου της ταυτόχρονης απορρύθμισης των δύο υπό μελέτη γονιδίων. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Στο βιοπτικό υλικό 61 ασθενών που διαγνώσθηκαν με χειρουργήσιμο πρωτοπαθές NSCLC και αντιμετωπίσθηκαν χειρουργικά διενεργήθηκε, σε συνεχείς μικροτομηθείσες τομές, ανοσοϊστοχημικός έλεγχος για την ανάδειξη της έκφρασης των δύο πρωτεϊνών (HER2 και ΡΤΕΝ) καθώς και Χρωμογόνος in situ Υβριδισμός για τη διερεύνηση της αστάθειας του χρωμοσώματος 17 και του γονιδίου HER2/neu. Τα ανοσοχρωσμένα (IHC) και παρασκευασμένα σύμφωνα με το πρωτόκολλο του Χρωμογόνου in situ Υβριδισμού (CISH) πλακίδια εκτιμήθηκαν με τη συμβατική μικροσκόπηση και σε δεύτερο βαθμό τέθηκαν υπό το πρίσμα της ψηφιακής ανάλυσης εικόνας (Computerized Image Analysis) με τελική καταγραφή των μετρήσεων (οπτική πυκνότητα ανοσοχρώσης και προδιορισμός σημάτων χρωμοσωμάτων/γονιδιακών αντιγράφων ανά πυρήνα) σε φύλλα διαχείρισης δεδομένων (Excel) για στατιστική ανάλυση. Οι ασθενείς τέθηκαν σε μετεγχειρητική παρακολούθηση για χρονικό διάστημα 3 ετών. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Ανοσοϊστοχημική υπερέκφραση της πρωτεΐνης HER2(2+,3+) παρατηρήθηκε σε 17/61(27.87%) ενώ η πρωτεϊνική έκφραση της ΡΤΕΝ παρατηρήθηκε απούσα σε 24/61(39.34%), μειωμένη σε 29/61(47.54%) και έντονη σε 8/61(13.12%) των εξετασθέντων όκγων. Ανευπλοειδία του χρωμοσώματος 17 παρατηρήθηκε σε 2/61(3.28%) ενώ ενίσχυση του γονιδίου HER2/neu σε 4/61(6.56%) όγκους. Η ταυτόχρονη υπερέκφραση της HER2(2+,3+) και απώλεια/υποέκφραση της PTEN(0,1+) σχετίσθηκε με την εμφάνιση μεταστάσεων (71,43% vs 36,17% p=0.03). Στατιστικά σημαντική συσχέτιση διαπιστώθηκε μεταξύ του αριθμού των προσβεβλημένων επιχώριων λεμφαδενικών ομάδων κατά τη στιγμή του χειρουργείου και της ταυτόχρονης απορρύθμισης των δύο γονιδίων σε πρωτεϊνικό επίπεδο (p=0.04). Με βάση τα αποτελέσματα της πολυπαραγοντικής ανάλυσης η HER2 υπερέκφραση σχετίσθηκε με αύξηση του κινδύνου εμφάνισης μεταστάσεων (OR: 4.3; 95%CI: 1.2-15.9; p: 0.03) ενώ η PTEN υπερέκφραση με μικρότερο κίνδυνο ανάπτυξης μεταστάσεων (OR: 0.1; 95%CI: 0.1, 1.0; p: 0.05). Τέλος η επιβίωση των ασθενών σχετίσθηκε με την εκδήλωση μεταστάσεων (p=0.002), το μέγεθος του όγκου (p=0.02), το παθολογοανατομικό στάδιο της νόσου (p=0.01) και τη διεγχειρητική λεμφαδενική διασπορά (p=0.01). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η ταυτόχρονη απορρύθμιση των δύο υπό μελέτη γονιδίων είναι πιθανό να προσφέρει σε κάποιο βαθμό επιλεκτικό πλεονέκτημα στη διαδικασία καρκινογένεσης του NSCLC καθώς βρέθηκαν ενδείξεις ότι επηρεάζει τη βιολογική συμπεριφορά της νόσου.