Ανάπτυξη και χαρακτηρισμός φαρμακομορφών για παρειακή χορήγηση με τη χρήση δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης
Authors: Ελευθεριάδης Γεώργιος 
Published: September 2021

Η εξατομίκευση της θεραπείας αποτελεί μια συνεχώς εξελισσόμενη προσέγγιση στις επιστήμες υγείας, η οποία διερευνάται ενδελεχώς από την παγκόσμια ερευνητική κοινότητα με γνώμονα την ανάπτυξη νέων φαρμακευτικών σκευασμάτων και θεραπευτικών μεθόδων, καθώς και τη γενικότερη βελτίωση της ποιότητας ζωής του συνόλου των ατόμων της σύγχρονης κοινωνίας. Στο πλαίσιο της εξατομίκευσης της θεραπείας, ο ασθενής αντιμετωπίζεται ως μονάδα, και λόγω αυτού λαμβάνονται υπόψη φυσιολογικοί παράγοντες του ασθενούς, όπως το φύλο, η ηλικία, οι καθημερινές συνήθειες, αλλά και ειδικοί παράγοντες που σχετίζονται με ιδιαίτερες πληθυσμιακές ομάδες, όπως είναι τα βρέφη και οι ηλικιωμένοι. Μέσω της εξατομίκευσης προβλέπεται η μεταβλητότητα των συμπτωμάτων του εκάστοτε ασθενούς, τα προσαρμοσμένα δοσολογικά σχήματα τα οποία απαιτούνται κατά περίπτωση, και η συγχορήγηση περισσοτέρων της μίας δραστικών ουσιών. Καθοριστικό παράγοντα προς της υιοθέτηση της εξατομίκευσης στις θεραπευτικές προσεγγίσεις αποτέλεσε η ανάπτυξη τεχνολογιών αιχμής στον τομέα των διεργασιών μορφοποίησης, όπως οι τεχνολογίες δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης. Ταυτόχρονα, ένα μεγάλο εύρος της διενεργούμενης έρευνας παγκοσμίως έχει προσανατολιστεί προς την περαιτέρω βελτίωση αυτών των τεχνολογιών, με στόχο την ανάπτυξη υβριδικών μεθόδων μορφοποίησης και υβριδικών συστημάτων χορήγησης φαρμάκων. Η τεχνολογία δισδιάστατης εκτύπωσης συγκέντρωσε το ενδιαφέρον των ερευνητών της φαρμακευτικής τεχνολογίας κατά την τελευταία δεκαετία, καθώς παρέχει την ικανότητα προσχεδιασμού ψηφιακών προτύπων και άμεσης τροποποίησης αυτών. Σταδιακά, η υπόσταση της τεχνολογίας αυτής συνδέθηκε άρρηκτα με την κατ’ απαίτηση ανάπτυξη φαρμακομορφών, καθώς συνετέλεσε ίσως σημαντικότερα από κάθε άλλη μέθοδο μορφοποίησης στην εξατομίκευση της χορηγούμενης δόσης και την αποκλίνουσα τάση από τη μαζική παραγωγή φαρμακοτεχνικών μορφών τύπου ‘ενιαίου μεγέθους για όλους. Παράλληλα αναπτύχθηκε στους κύκλους των τεχνολογιών κατασκευής η τρισδιάστατη εκτύπωση, η οποία ανήκει στην οικογένεια των διεργασιών προσθετικής κατασκευής. Η τεχνολογία αυτή χαρακτηρίζεται από έναν ιδιαίτερα ευρύ χαρακτήρα εφαρμογών σε επιστημονικό, βιομηχανικό και κοινωνικό επίπεδο, λόγω της ικανότητας ταχείας πρωτοτυποποίησης αντικειμένων, γεγονός το οποίο αποδείχθηκε καθοριστικό στην υιοθέτησή της στον τομέα της φαρμακευτικής τεχνολογίας. Επιπλέον, η τεχνολογία αυτή απέκτησε υψηλή απήχηση στους ερευνητές του φαρμακευτικού τομέα, κυρίως μετά την έγκριση του πρώτου τρισδιάστατα εκτυπωμένου φαρμακευτικού προϊόντος (Spritam®, Aprecia Pharmaceuticals) από τον FDA. Υπάρχουν ωστόσο πολλές ανεξερεύνητες εφαρμογές αυτών των τεχνολογιών, καθώς νέες προσεγγίσεις συνεχίζουν να αξιοποιούνται σε παγκόσμια κλίμακα. Το γεγονός αυτό αποτελεί αναπόσπαστο κομμάτι της εξέλιξης της ερευνητικής δραστηριότητας που σχετίζεται με την υιοθέτηση τεχνολογιών αιχμής στη φαρμακευτική, ενώ καθίσταται σταδιακά και με ομαλό τρόπο η θεμελίωση της δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης στον κύκλο των πάγιων διεργασιών μορφοποίησης φαρμακευτικών προϊόντων. Σύμφωνα με τα προαναφερθέντα στοιχεία, ο στόχος της παρούσας Διδακτορικής Διατριβής ορίστηκε από μια μεθοδολογία παράλληλης διερεύνησης και αξιοποίησης των τεχνολογιών δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης στην ανάπτυξη καινοτόμων φαρμακοτεχνικών μορφών, οι οποίες προορίζονται για την παρειακή χορήγηση δραστικών ουσιών. Επιπλέον, διερευνήθηκε η δυνατότητα σύζευξης αυτών των τεχνολογιών ως ενιαία μέθοδος κατασκευαστικής διεργασίας και εξερευνήθηκε η ενσωμάτωση εναλλακτικών εφαρμογών της τρισδιάστατης εκτύπωσης στον τομέα της φαρμακευτικής τεχνολογίας. Στα πλαίσια της Διδακτορικής Διατριβής αναπτύχθηκαν τρεις φαρμακομορφές για παρειακή χορήγηση δραστικών ουσιών. Συγκεκριμένα, η πρώτη φαρμακομορφή παρασκευάσθηκε με τη μέθοδο τρισδιάστατης εκτύπωσης, ως μια προσέγγιση στην ανάπτυξη φορτωμένων με νατριούχο δικλοφαινάκη πολυστρωματικών παρειακών υμενίων, με ταυτόχρονη ενσωμάτωση διαφορετικών συγκεντρώσεων ενισχυτικού διαπέρασης διαμέσου του παρειακού επιθηλίου, και την προσθήκη υποστηρικτικής στοιβάδας, για την αποδέσμευση της περιεχόμενης δραστικής ουσίας προς μια κατεύθυνση. Η δεύτερη μελέτη είχε ως σκοπό τη σύζευξη της δισδιάστατης εκτύπωσης θερμικού ψεκασμού μελάνης (thermal inkjet printing) με τη μέθοδο μοντελοποίησης απόθεσης τήγματος (fused deposition modeling) και τη διερεύνηση της αλληλεπίδρασης αυτών των δύο μεθόδων παρασκευής, προκειμένου να επιτευχθεί η ενσωμάτωση μιας θερμοευαίσθητης δραστικής ουσίας (ιβουπροφαίνη) στα παρειακά υμένια. Στην τρίτη μελέτη, πραγματοποιήθηκε η σύζευξη των τεχνολογιών δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης, αξιοποιώντας τις δυνατότητες της κάθε μεθόδου στην ταυτόχρονη ενσωμάτωση θερμοανθεκτικών και θερμοευαίσθητων δραστικών ουσιών (κετοπροφαίνη και υδροχλωρική λιδοκαΐνη, αντίστοιχα), την ενσωμάτωση ενός θερμοευαίσθητου ενισχυτή διαπέρασης (l-μενθόλη), και την προσθήκη υποστηρικτικής μεμβράνης, προκειμένου να επιτευχθεί η τοπική συγχορήγηση των ουσιών στον παρειακό βλεννογόνο. Στο πλαίσιο της εκπόνησης της παρούσας Διδακτορικής Διατριβής, πραγματοποιήθηκε πληθώρα χαρακτηρισμών των φυσικοχημικών και μηχανικών ιδιοτήτων, καθώς και ένα μεγάλο εύρος in vitro και ex vivo μελετών, προκειμένου να αξιολογηθεί και να θεμελιωθεί η μεμονωμένη ή συνδυαστική αξιοποίηση των δυνατοτήτων των τεχνολογιών δισδιάστατης και τρισδιάστατης εκτύπωσης στην ανάπτυξη κατά απαίτηση συστημάτων χορήγησης φαρμάκων στην παρειακή κοιλότητα.