Μορφολογική μελέτη του ρόλου των ενζύμων μεθυλίωσης καταλοίπων αργινίνης στον καρκίνο προστάτη
Authors: Γρυπάρη Ιωάννα-Μαρία 
Published: June 2022

Στα πλαίσια της μελέτης του ρόλου των μεθυλοτρανσφερασών σε κατάλοιπα αργινίνης σε περιστατικά καρκίνου προστάτη, έγινε ανασκόπηση ιστολογικών τομών από παρασκευάσματα ριζικής προστατεκτομής από το αρχείο του ΠΓΝΠ. Με αυτό τον τρόπο, δημιουργήθηκε μία ιστική βιοτράπεζα από πλήρως παθολογοανατομικά χαρακτηρισμένα περιστατικά, με βάσει τις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες της ISUP 2019 και της 8ης έκδοσης του AJCC. Στη συνέχεια το δείγμα αυτό, καθώς και περιστατικά από το MD Anderson Cancer Center, τα οποία αποκτήθηκαν μετά από συμφωνία μεταφοράς υλικού (material transfer agreement #MT2017-17807), χρώσθηκαν με την τεχνική της ανοσοϊστοχημείας με τα αντισώματα PRMT1, PRMT2, PRMT4/CARM1, PRMT7, JMJD6. Ακόμα μελετήθηκαν σε επιλεγμένο δείγμα περιστατικών (υψηλού βαθμού κακοηθείας), δείκτες της Επιθηλιακής προς Μεσεγχυματικής μετατροπής (ΕΜΤ) όπως το ZEB1,TWIST1, E-cadherin, διαμεσολαβητές του κυτταρικού κύκλου όπως η cyclin D1, RB/pRB, p53, ρυθμιστές της ανδρογονικής σηματοδότησης (AR/pAR, NKX3.1, PSA) καθώς και ο δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού ki67. Ακολούθως έγινε στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, συγκρίνοντας τα επίπεδα έκφρασης των ενζύμων στις νεοπλασματικές εστίες με φυσιολογικό παρακείμενο ιστό προστάτη από την περιφερική ζώνη του οργάνου καθώς και με λεμφαδενικές μεταστάσεις. Έπειτα συσχετίστηκε η έκφραση με κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους όπως η προγνωστική κατηγορία/Gleason score, το παθολογοανατομικό στάδιο (Τ) και η λήψη προεγχειρητικής ορμονοθεραπείας, ενώ έγιναν και στατιστικές συσχετίσεις με τους προαναφερθέντες δείκτες. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι όλες οι μεθυλοτρανσφεράσες και η JMJD6 υπερεκφράζονται στους νεοπλασματικούς ιστούς, ενώ η έκφραση της PRMT2 και της CARM1 ενισχύεται περαιτέρω στις λεμφαδενικές μεταστάσεις. Αναφορικά με τις παθολογοανατομικές παραμέτρους, η CARM1, η PRMT7 και η JMJD6 αυξάνουν την έκφρασή τους με την πρόοδο του σταδίου και της προγνωστικής κατηγορίας, καθώς και μετά από λήψη ορμονοθεραπείας. Αναδείχθηκε επίσης, συσχέτιση της έκφρασης των PRMT1,CARM1, PRMT7 και JMJD6 με τα μόρια της ΕΜΤ και του κυτταρικού κύκλου. Ασθενείς συσχετίσεις σημειώθηκαν και μεταξύ των μελών της PRMT οικογένειας. Με στόχο να διερευνηθεί η έκφραση των παραπάνω μορίων σε γονιδιακό επίπεδο, αναζητήθηκαν δεδομένα από την βάση Cancer Genome Atlas και συγκρίθηκαν τα επίπεδα έκφρασης των mRNA των μεθυλοτρανσφερασών σε νεοπλασματικούς ιστούς προστάτη σε σχέση με φυσιολογικά δείγματα ενώ επιπροσθέτως συσχετίστηκαν με το παθολογοανατομικό στάδιο και την προγνωστική κατηγορία. Από αυτήν την σύγκριση, προέκυψε απορρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης των PRMTs, με υπερέκφραση της PRMT7 και μείωση στις PRMT2 και JMJD6. Όσον αφορά το στάδιο, η έκφραση της PRMT7 φάνηκε να μειώνεται με την αύξηση του σταδίου ενώ η CARM1 αυξήθηκε. Τέλος η έκφραση της CARM1 αυξανόταν και με την άνοδο του βαθμού κακοηθείας. Συνοψίζοντας, τα δεδομένα που προέκυψαν υποστηρίζουν ότι οι PRMTs απορρυθμίζονται κατά την εξέλιξη του καρκίνου προστάτη, ενώ αναδείχτηκε μία πιθανή αλληλεπίδραση με τους διαμεσολαβητές της ΕΜΤ. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες που να αποκαλύπτουν το λειτουργικό ρόλο αυτών των μορίων ώστε να μπορέσουν να στοχευτεί φαρμακολογικά η μεθυλίωση της αργινίνης.