LncRNAs as biomarkers in systemic lupus erythematosus (SLE) and construction of a disease map
Authors: Σέντης Γεώργιος 
Published: January 2024

Ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (SLE) είναι μια ετερογενής νόσος με πολυσυστημικά συμπτώματα και απρόβλεπτη πορεία. Μια σημαντική εκδήλωση του SLE είναι η εμφάνιση νεφρικών συμπτωμάτων, γνωστών ως νεφρίτιδα λύκου (LN), που αυξάνει τη θνησιμότητα και τη νοσηρότητα. Η τρέχουσα διαχείριση του SLE βασίζεται σε εργαστηριακούς βιοδείκτες (π.χ. επίπεδα συμπληρώματος, επίπεδα αντισωμάτων anti-dsDNA) και στις ιατρικές αξιολογήσεις, ενώ η διάγνωση και η διαχείριση της LN βασίζεται στους ίδιους βιοδείκτες και απαιτεί μια επεμβατική βιοψία νεφρού για να επιβεβαιωθεί και να αξιολογηθεί σωστά. Με την πρόοδο των ομικών τεχνολογιών υψηλής απόδοσης, ο SLE και η LN έχουν χαρακτηριστεί σε μοριακό επίπεδο και πολλαπλά εμπλεκόμενα μονοπάτια έχουν εντοπιστεί, όπως το μονοπάτι της Ιντερφερόνης (IFN), αυξάνοντας περαιτέρω την πολυπλοκότητα της νόσου. Ωστόσο, παρά την άνθηση της διαθέσιμης βιβλιογραφίας, οι πληροφορίες για τα εμπλεκόμενα μονοπάτια και τις μοριακές τους αλληλεπιδράσεις στο LN είναι σπάνιες, επιβραδύνοντας τις προσπάθειες των γιατρών και των ερευνητών. Στην παρούσα έρευνα, επισημαίνουμε την έλλειψη ενός μεταγραφομικού βιοδείκτη με χρήση στην κλινική πράξη για τη LN, την ανάγκη για μια προσέγγιση πιο κοντά στα πρότυπα της ιατρικής ακριβείας στον SLE και την αναγκαιότητα μιας ελεύθερα προσβάσιμης αξιόπιστης πηγής μοριακών αλληλεπιδράσεων της LN. Επιδιώκοντας να αντιμετωπίσουμε αυτά τα ζητήματα, χρησιμοποιούμε δεδομένα αλληλούχισης RNA από ασθενείς με LN και εστιάζουμε στη σχέση των μακρών μη κωδικοποιητικών RNA (lncRNAs) με τη δραστηριότητα της νόσου. Μέσω μιας προσέγγισης που βασίζεται σε δίκτυα, ανιχνεύουμε 4 lncRNAs, τα NRIR και KLHDC7B-DT, που σχετίζονται με το μονοπάτι της IFN και τα MIR600HG και FAM30A, που σχετίζονται με τη σηματοδότηση των υποδοχέων Β-κυττάρων, και τα προτείνουμε ως πιθανούς βιοδείκτες που θα χρησιμοποιηθούν στην κλινική. Εξετάζουμε επίσης cis- και trans-στόχους αυτών των lncRNAs, επισημαίνοντας τον Υποδοχέα Ιντερφερόνης Λάμδα 1 (IFNLR1) ως σημαντικό στόχο του MIR600HG και του FAM30A, προτείνοντας έτσι έναν πιθανό τρόπο μέσω του οποίου αυτά τα lncRNAs ρυθμίζουν τα Β-κύτταρα. Επιπλέον, χρησιμοποιούμε μεταγραφομικά δεδομένα από ασθενείς με SLE και μια αμερόληπτη προσέγγιση ομαδοποίησης για τον εντοπισμό μοριακών ενδοτύπων στο SLE. Εντοπίζουμε 5 ενδοτύπους που καλύπτουν το φάσμα των παθοφυσιολογικών διεργασιών που έχουν εντοπιστεί σε προηγούμενες μελέτες στο SLE και συνεχίζουμε την ανάλυσή μας χρησιμοποιώντας το εργαλείο iLINCS για να προτείνουμε ενώσεις με δυνατότητα αποκατάστασης του απορυθμισμένου μεταγραφώματος των ενδοτύπων του SLE. Δεδομένου ότι τα μονοκύτταρα, ένας κυτταρικός τύπος της έμφυτης ανοσίας, έχουν κεντρικό ρόλο στην παθογένεση του SLE, ακολουθήσαμε μια παρόμοια προσέγγιση χρησιμοποιώντας δεδομένα αλληλούχισης RNA μονοκυττάρων που απομονώθηκαν από ασθενείς με SLE. Συγκεκριμένα, εντοπίσαμε έναν αναστολέα της κινάσης σερίνης/θρεονίνης Pim-1 "SGI-1776" ως μια πολλά υποσχόμενη θεραπεία που στοχεύει το μονοπάτι Pim-1/NFATc1/NLRP3. Τέλος, για να επισπεύσουμε την έρευνα της LN, επιμεληθήκαμε χειροκίνητα τη βιβλιογραφία ψάχνωντας για μηχανιστικές μοριακές αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με την LN και στη συνέχεια τις απεικονίσαμε σε έναν χάρτη ασθενειών, δημιουργώντας έτσι τον χάρτη νεφρίτιδας του λύκου (LNmap). Επί του παρόντος, ο χάρτης περιέχει 164 δημοσιεύσεις στη βάση δεδομένων του, οι οποίες περιγράφουν αλληλεπιδράσεις μεταξύ και εντός 9 τύπων κυττάρων, ονομαστικά στα μεσαγγειακά κύτταρα, ποδοκύτταρα, CD4+ Τ-κύτταρα, CD8+ Τ-κύτταρα, Β-κύτταρα, δενδριτικά κύτταρα, μονοκύτταρα, μακροφάγα και στα ουδετερόφιλα. Ο χάρτης σχεδιάζεται να κυκλοφορήσει στο άμεσο μέλλον στους τελικούς του χρήστες, τους ερευνητές και ιατρούς που σχετίζονται με την LN και βρίσκεται υπό συνεχή ανάπτυξη για να επεκτείνει και να βελτιώσει τις παρεχόμενες πληροφορίες και να αυξήσει την αξιοπιστία και τον αντίκτυπό του στην έρευνα της LN.