Μελέτη της παθογένειας της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης
Authors: Μάλλη Φωτεινή 
Published: August 2021

Η Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση (ΙΠΙ, Idiopathic Pulmonary Fibrosis) είναι μια χρόνια νόσος η οποία οδηγεί σε καταστροφή της αρχιτεκτονικής του πνευμονικού παρεγχύματος. Σύμφωνα με τις διεθνείς θέσεις ομοφωνίας, η ΙΠΙ ορίζεται σαν μια ειδική μορφή χρόνιας και προοδευτικά επιδεινούμενης ινοποιού διάμεσης πνευμονίας με άγνωστη αιτιολογία. Σε μια προσπάθεια εύρεσης αποτελεσματικής θεραπείας, πολλές έρευνες τα τελευταία χρόνια έχουν επικεντρωθεί στη μελέτη της παθογένειας της ΙΠΙ, ωστόσο ως σήμερα η παθογένεια της νόσου παραμένει άγνωστη. Μια από τις πιο πρόσφατες υποθέσεις υποστηρίζει ότι κάποιο άγνωστο ως σήμερα ερέθισμα κινητοποιεί διάφορους μηχανισμούς που δρουν παράλληλα με τελικό αποτέλεσμα την εναπόθεση κολλαγόνου στο πνευμονικό παρέγχυμα και την καταστροφή της αρχιτεκτονικής του. Δύο από αυτούς τους μηχανισμούς είναι η αγγειογένεση και η φλεγμονή. Τα κυκλοφορούντα πρόδρομα ενδοθηλιακά κύτταρα (circulating endothelial progenitor cells, EPCs) αποτελούν μια ομάδα κυττάρων του μυελού των οστών που είναι απαραίτητα για την επιδιόρθωση των βλαβών του αγγειακού δικτύου κατά την ενήλικη ζωή. Τα κύτταρα αυτά έχουν την ικανότητα να διαφοροποιούνται προς ώριμα ενδοθηλιακά κύτταρα και να εκκρίνουν παράγοντες που επάγουν την αγγειογένεση.Η λεπτίνη είναι μια πρωτεΐνη που παράγεται κυρίως από τα λιποκύτταρα σε ποσά ανάλογα του συνολικού ποσοστού λίπους του οργανισμού. Η λεπτίνη παράγεται, σε μικρότερη όμως έκταση, και από άλλα όργανα και ιστούς όπως ο πνεύμονας. Η λεπτίνη είναι σημαντικός μεσολαβητής της ανοσολογικής απάντησης και έχει προφλεγμονώδη δράση. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η λεπτίνη έχει σημαντική προϊνωτική δράση στο ήπαρ καθώς είναι απαραίτητη για την επαγωγή του transforming growth factor-β. Η αδιπονεκτίνη που παράγεται και εκείνη από το λιπώδη ιστό έχει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες και ανταγωνίζεται την προϊνωτική δράση της λεπτίνης. Με βάση τα παραπάνω δεδομένα αποφασίσαμε να μελετήσουμε το ρόλο της αγγειογένεσης και της φλεγμονής στην παθογένεια της ΙΠΙ. Για την ανάλυση της συμμετοχής της αγγειογένεσης στην ΙΠΙ μετρήσαμε τα επίπεδα EPCs σε ασθενείς με ΙΠΙ και υγιείς εθελοντές. Επιπλέον, μετρήσαμε τα επίπεδα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (vascular endothelial growth factor, VEGF) στον ορό προκειμένου να αξιολογήσουμε διαταραχές στο μηχανισμό κινητοποίησης των EPCs από το μυελό των οστών. Τέλος θελήσαμε να μελετήσουμε τη δράση των EPCs και έτσι εξετάσαμε την ενδογενή παραγωγή VEGF από τα EPCs σε ασθενείς και μάρτυρες. Στη μελέτη συμμετείχαν 23 ασθενείς με ΙΠΙ και 15 υγιείς εθελοντές. Διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντικά μικρότερος αριθμός αποικιών EPCs ανά τριβλίο στην ομάδα των ασθενών συγκριτικά με τους μάρτυρες. O αριθμός των αποικιών στην ομάδα των ασθενών παρουσίαζε στατιστικά αρνητική σημαντική συσχέτιση με τη P(A-a)O2 Επίσης, παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς με πνευμονική υπέρταση (sPAP≥35mmHg) παρουσίαζαν στατιστικά σημαντικά μικρότερο αριθμό αποικιών έναντι εκείνων χωρίς πνευμονική υπέρταση. Επιπλέον, παρατηρήσαμε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερα επίπεδα ενδογενούς έκφρασης του VEGF από τα EPCs στην ομάδα των ασθενών σε σχέση με τους εθελοντές. Για την ανάλυση της συμμετοχής της φλεγμονής στην παθογένεια της ΙΠΙ μετρήσαμε τα επίπεδα λεπτίνης και αδιπονεκτίνης σε ασθενείς με ΙΠΙ και διερευνήσαμε κατά πόσο τα επίπεδα αυτά σχετίζονται με τη βαρύτητα της νόσου όπως αυτή εκφράζεται από τα αέρια αίματος, το λειτουργικό έλεγχο του αναπνευστικού κ.α.. Επίσης, προσδιορίσαμε τα επίπεδα λεπτίνης στο συμπύκνωμα εκπνεόμενου αέρα (exhaled breath condensate, EBC) και στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (bronchoalveolar lavage, BAL) ασθενών με ΙΠΙ. Στην παρούσα μελέτη συμμετείχαν 37 ασθενείς με ΙΠΙ και 22 υγιείς εθελοντές. Τα επίπεδα της λεπτίνης δε διέφεραν στατιστικά σημαντικά στους άνδρες και στις γυναίκες ασθενείς συγκριτικά με τους μάρτυρες αντίστοιχου φύλου. Ωστόσο, ο λόγος λεπτίνης/αδιπονεκτίνης στους άνδρες ασθενείς σχετίζεται θετικά στατιστικά σημαντικά με τη PaO2. Μετά από προσαρμογή για τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά, παρατηρήσαμε ότι τα επίπεδα λεπτίνης των ανδρών ασθενών με PaO2<65 ήταν στατιστικά σημαντικά μειωμένα συγκριτικά με τους άνδρες ασθενείς με PaO2≥65mmHg. Επιπλέον, ο λόγος λεπτίνης/αδιπονεκτίνης στους άνδρες ασθενείς με PaO2<65 mmHg ήταν στατιστικά σημαντικά μειωμένος συγκριτικά με τους άνδρες ασθενείς με PaO2≥65 mmHg. Επίσης παρατηρήσαμε ότι στην ομάδα των ανδρών ασθενών τα επίπεδα λεπτίνης παρουσιάζουν αρνητική συσχέτιση με την απόσταση που διανύθηκε κατά τη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών. Επιπλέον, ο λόγος λεπτίνης/αδιπονεκτίνης παρουσίαζε στατιστικά σημαντική θετική συσχέτιση με τη συνολική βαθμολογία του ερωτηματολογίου saint George Respiratory Questionnaire που αντικατοπτρίζει χειρότερη σχετιζόμενη με την κατάσταση της υγείας ποιότητα ζωής. Τέλος, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση των επιπέδων λεπτίνης στο EBC και στο BAL με τη συγκέντρωση λεπτίνης στον ορό που λήφθηκε σύγχρονα. Συμπερασματικά, διαπιστώσαμε ότι οι ασθενείς με Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση παρουσιάζουν μειωμένα επίπεδα κυκλοφορούντων πρόδρομων ενδοθηλιακών κυττάρων, τα οποία συσχετίζονται με τη βαρύτητα της νόσου και την ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης. Τα κυκλοφορούντα πρόδρομα ενδοθηλιακά κύτταρα των ασθενών με ΙΠΙ παρουσιάζουν αυξημένη έκφραση VEGF. Επιπλέον, διαπιστώσαμε ότι η λεπτίνη και ο λόγος λεπτίνης/αδιπονεκτίνης είναι μειωμένοι σε ασθενείς με ΙΠΙ και χαμηλή PaO2. Επίσης τα επίπεδα λεπτίνης στο EBC δε σχετίζονται στατιστικά σημαντικά με τα αντίστοιχα επίπεδα στον ορό γεγονός που υποδεικνύει ότι η λεπτίνη παράγεται στον πνεύμονα ανεξάρτητα από τη συστηματική έκκρισή της. Τέλος διαπιστώσαμε ότι ο λόγος λεπτίνης/αδιπονεκτίνης σχετίζεται με περιορισμένη ικανότητα για άσκηση (όπως αντανακλάται από τη δοκιμασία βάδισης) και χειρότερη ποιότητα ζωής. Τα ευρήματά μας χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης προκειμένου να επιβεβαιωθεί ο ρόλος της αγγειογένεσης και της λεπτίνης στην παθογένεια της Ιδιοπαθούς Πνευμονικής Ίνωσης.