Βιοδείκτες οξείας νεφρικής βλάβης σε ασθενείς της μονάδας εντατικής θεραπείας
Authors: Κόκκορης Στυλιανός 
Published: September 2021

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Παρά την τεχνολογική και φαρμακευτική πρόοδο των τελευταίων δεκαετιών, η επίπτωση και η θνησιμότητα που σχετίζονται με την οξεία νεφρική βλάβη (ΟΝΒ) σε ασθενείς της ΜΕΘ παραμένουν αμετάβλητες. Δυστυχώς, ο μέχρι σήμερα χρησιμοποιούμενος δείκτης νεφρικής δυσλειτουργίας, η κρεατινίνη του ορού (sCr), έχει μειονεκτήματα, όπως π.χ. η χρονική καθυστέρηση στην αύξησή της σε καταστάσεις ΟΝΒ και η επίδραση άλλων παραγόντων στη συγκέντρωσή της στον ορό. Επομένως, η αναζήτηση βιοδεικτών ΟΝΒ με σκοπό την πρωιμότερη παρέμβαση για την αναστροφή της κρίνεται αναγκαία. Τα τελευταία χρόνια, το ενδιαφέρον και η έρευνα σε παγκόσμιο επίπεδο για την ανεύρεση τέτοιων βιοδεικτών είναι αυξημένη. Δύο πολλά υποσχόμενα μόρια ως υποψήφιοι βιοδείκτες οξείας νεφρικής βλάβης είναι η NGAL και η CysC.ΣΚΟΠΟΣ: Να συγκρίνουμε την ικανότητα των: pNGAL, pCysC, uNGAL και sCr, ξεχωριστά, αλλά και των συνδυασμών τους όσον αφορά την πρόβλεψη των παρακάτω καταληκτικών σημείων: Πρωτεύων καταληκτικό σημείο: Η ανάπτυξη ΟΝΒ 7 ημέρες μετά την εισαγωγή. Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Ανάγκη θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης κατά τη διάρκεια νοσηλείας στη ΜΕΘ, τελική έκβαση (επιβίωση/θάνατος) κατά τη διάρκεια της νοσηλείας στη ΜΕΘ. Επίσης, υπολογίστηκε η προβλεπτική ικανότητα της μέγιστης τιμής (peak value) της pNGAL, της sCr και της pCysC και των συνδυασμών τους για κάθε ένα από τα παραπάνω καταληκτικά σημεία.ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ: Ήταν μία προοπτική μελέτη παρατήρησης ενηλίκων ασθενών που εισήχθησαν στην Πανεπιστημιακή Κλινική Εντατικής Θεραπείας (δυναμικότητας 30 κλινών) του νοσοκομείου ‘Ο Ευαγγελισμός’. Όλοι οι ασθενείς που εισήχθησαν διαδοχικά στη ΜΕΘ ελέγθησαν για την καταλληλότητά τους να συμμετάσχουν στη μελέτη. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν: τελικού σταδίου νεφρική νόσος, γνωστή νεφρική νόσος ή νεφρεκτομή ή μεταμόσχευση νεφρού, αναμενόμενη διάρκεια νοσηλείας στη ΜΕΘ ή επικείμενος θάνατος σε λιγότερες από 48 ώρες, μεταφορά από άλλη ΜΕΘ ή ΜΑΦ, εγκεφαλικός θάνατος, ηλικία <18 ετών, αδυναμία λήψης αίματος ή ούρων (ανουρία). Το χαμηλότερο επίπεδο sCr μέσα στους προηγούμενους 12 μήνες πριν την εισαγωγή στη ΜΕΘ χρησιμοποιήθηκε σαν τιμή αναφοράς (baseline). Εάν δεν ήταν διαθέσιμο, τότε χρησιμοποιήθηκε όποια ήταν χαμηλότερη από τις τιμή εισαγωγής ή εξόδου από τη ΜΕΘ. Η ΟΝΒ ορίστηκε σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά RIFLE. Δημοφραφικά στοιχεία, συννοσηρότητες, διάγνωση εισόδου, καταληκτικά σημεία, δείκτες βαρύτητας και εργαστηριακές εξετάσεις ρουτίνας καταγράφονταν σε καθημερινή βάση. Δείγματα αίματος για τη μέτρηση των pNGAL, pCysC και sCr και ούρων για τη μέτρηση της uNGAL συλλέγονταν μέσα σε διάστημα 1 ώρας από την είσοδο στη μελέτη, το αργότερο. Επιπλέον συλλογές αίματος πραγματοποιούνταν 24 και 48 ώρες μετά για τη μέτρηση των pNGAL, pCysC και sCr. Η pNGAL μετρούνταν χρησιμοποιώντας το Triage® NGAL test, τα επίπεδα της pCysC μετρούνταν με το νεφελόμετρο ΜΝΙΙ, ενώ η uNGAL υπολογιζόταν χρησιμοποιώντας την πλατφόρμα ARCHITECT. Στατιστική ανάλυση: χρησιμοποιήθηκαν οι εξής δοκιμασίες: πολλαπλή λογιστική παλινδρόμηση, ROC ανάλυση, DeLong test για σύγκριση μεταξύ των AUCs, Youden’s test, log-rank-test, Cox regression analysis. Επίσης, υπολογίσαμε τη βελτίωση που προκαλεί ο κάθε βιοδείκτης και κάθε συνδυασμός όσον αφορά την πρόγνωση ΟΝΒ με νεότερες στατιστικές μεθόδους, όπως category-free net reclassification improvement (NRI) και integrated discrimination improvement (IDI) indices.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Από τους 100 ασθενείς που τελικά εισήχθησαν στη μελέτη, 36 ανέπτυξαν ΟΝΒ μέσα σε 7 ημέρες, 10 χρειάστηκαν θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης κατά τη διάρκεια της παραμονής τους στη ΜΕΘ, ενώ η θνησιμότητά τους κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους στη ΜΕΘ ήταν 33%. Η αύξηση των επιπέδων τόσο της pNGAL όσο και της pCysC προηγούνταν αυτής των επιπέδων της sCr στους ασθενείς που ανέπτυξαν ΟΝΒ. Και οι τρεις νεότεροι βιοδείκτες όσο και η sCr είχαν μέτρια προβλεπτική αξία για την εμφάνιση ΟΝΒ και κανένας από αυτούς δεν είχε σημαντικά υψηλότερη AUC έναντι των άλλων. Η συντριπτική πλειοψηφία των συνδυασμών τους είχαν υψηλότερες AUCs από αυτή κάθε βιοδείκτη ξεχωριστά, αλλά μόνο δύο από τους συνδυασμούς αυτούς (pNGAL+sCr and pNGAL+uNGAL+sCr) είχαν στατιστική σημαντικότητα (p<0.05 vs sCr) και επελέγησαν να συμμετάσχουν στις επακόλουθες αναλύσεις. Και οι δύο συνδυασμοί είχαν καλύτερη ειδικότητα, θετική αναλογία πιθανοτήτων (+ LR) και θετική προγνωστική αξία (PPV) από τις αντίστοιχες τιμές καθενός βιοδείκτη ξεχωριστά. Στη συνέχεια, βρήκαμε το πιο αποδοτικό κλινικό μοντέλο αναφοράς, το οποίο περιελάμβανε το SAPS III και το INR, χρησιμοποιώντας πολλαπλή λογιστική παλινδρόμηση με stepwise backward elimination. Η AUC αυτού του μοντέλου ήταν 0.756. Ο κάθε βιοδείκτης προστέθηκε στο μοντέλο για να υπολογιστεί η βελτίωση της προβλεπτικής του ικανότητας. Μόνο η προσθήκη της pNGAL αύξησε την AUC σημαντικά, από 0.756 σε 0.852 (p=0.03). Επιπλέον, η προσθήκη της pNGAL στο μοντέλο αναφοράς βελτίωσε την προβλεπτική του ικανότητα, όπως αυτή μετρήθηκε με τους δείκτες category-free NRI (0.78, p=0.0002) και IDI (0.16, p=0.0004), περισσότερο από όσο κάθε ένας από τους υπόλοιπους τρείς βιοδείκτες. Στη συνέχεια, ακολουθήσαμε την ίδια διαδικασία με τους δύο συνδυασμούς βιοδεικτών. Και οι δύο, όταν προστέθηκαν στο μοντέλο αναφοράς, αύξησαν την AUC σημαντικά και ελαφρώς περισσότερο από όσο η pNGAL (0.858, p=0.04). O δείκτης NRI καθενός από τους συνδυασμούς ήταν ίσος με αυτόν της pNGAL (0.78, p=0.0002), αλλά υψηλότερος από αυτόν του κάθε βιοδείκτη ξεχωριστά από τους υπόλοιπους τρείς, ενώ ο δείκτης IDI ήταν υψηλότερος από αυτόν του κάθε βιοδείκτη ξεχωριστά, περιλαμβανομένου του pNGAL, (0.23, p=0.0001). Όσον αφορά την ικανότητα πρόβλεψης της ανάγκης θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης κατά τη διάρκεια της νοσηλείας στη ΜΕΘ, οι AUCs για pNGAL, pCysC, uNGAL, sCr και του καλύτερου συνδυασμού τους (pNGAL+uNGAL+sCr) ήταν 0.75 (95% CI: 0.65-0.83), 0.79 (95% CI: 0.69-0.86), 0.78 (95% CI: 0.68-0.85), 0.77 (95% CI: 0.67-0.85) και 0.82 (95% CI: 0.66-0.98), αντίστοιχα. Επίσης, όλοι οι βιοδείκτες και οι συνδυασμοί τους κατά την εισαγωγή των ασθενών είχαν μέτρια απόδοση όσον αφορά την πρόβλεψη της θνησιμότητας κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους στη ΜΕΘ. Η uNGAL αναδείχθηκε ως η μοναδική ανεξάρτητη μεταβλητή σχετιζόμενη με τη θνησιμότητα από το μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox (HR: 2.9, p<0.01). Τέλος, ένα μοντέλο που περιλάμβανε τις μέγιστες τιμές των ανωτέρω παραμέτρων είχε πολύ καλή AUC 0.89 (95% CI: 0.80-0.94) για την πρόβλεψη της ΟΝΒ 7 ημέρες μετά την εισαγωγή στη ΜΕΘ.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η αύξηση των επιπέδων τόσο της pNGAL όσο και της pCysC προηγούνταν αυτής των επιπέδων της sCr στους ασθενείς που ανέπτυξαν ΟΝΒ. Όταν υπολογίσαμε την προβλεπτική ικανότητα για εμφάνιση ΟΝΒ μόνο μέσω των AUCs, κανένας από τους νεότερους βιοδείκτες δεν ήταν ανώτερος έναντι κάποιου άλλου ή έναντι της sCr, ενώ οι δύο συνδυασμοί ήταν ανώτεροι από την sCr. Όμως, όταν εκτιμήσαμε την προβλεπτική απόδοση με μοντέρνους δείκτες βελτίωσης της επαναταξινόμησης, δηλαδή τον ελεύθερο κατηγοριών NRI και τον IDI, οι δύο συνδυασμοί ήταν ανώτεροι όχι μόνο από την sCr, αλλά και από κάθε έναν από τους νεότερους βιοδείκτες. Επίσης, η pNGAL ήταν ανώτερη από τους άλλους τρεις βιοδείκτες. Η πρώιμη ανίχνευση της ΟΝΒ από ένα συνδυασμό νεφρικών βιοδεικτών θα μπορούσε να οδηγήσει σε έγκαιρες παρεμβάσεις (π.χ. αποφυγή νεφροτοξικών φαρμάκων, πρώιμη έναρξη θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης) για την πρόληψη των καταστροφικών συνεπειών της ΟΝΒ στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς.