The role of corticotropin releasing factor in the pathophysiology of schizophrenia
Authors: Χαλκιαδάκη Κλεάνθη 
Published: September 2021

Η σχιζοφρένεια είναι μία χρόνια, σοβαρή νοητική διαταραχή, η οποία επηρεάζει το 1% του παγκόσμιου πληθυσμού. Τα κύρια συμπτώματα κατηγοριοποιούνται σε θετικά, αρνητικά και γνωσιακά ελλείμματα και εμφανίζονται μετά το τέλος της εφηβείας/ αρχή της ενηλικίωσης. Οι κύριες περιοχές που επηρεάζονται είναι ο ιππόκαμπος και ο προμετωπιαίος φλοιός. Η βιολογική της βάση παραμένει ακόμα άγνωστη, με διάφορες υποθέσεις να προσπαθούν να ρίξουν φως στους υποκείμενους μηχανισμούς. Η επικρατούσα υπόθεση για την αιτιοπαθολογία της σχιζοφρένειας είναι η νευροαναπτυξιακή υπόθεση, η οποία υποστηρίζει ότι η σχιζοφρένεια προέρχεται από ανωμαλίες που λαμβάνουν χώρα κατά τα πρώτα στάδια της ανάπτυξης του εγκεφάλου του εμβρύου. Επιπλέον, υπάρχουν αρκετές ενδείξεις που υποστηρίζουν ότι το στρες παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στη σχιζοφρένεια, ενώ ένα πολύ σημαντικό στοιχείο που σπάνια μελετάται είναι ο διμορφισμός που σχετίζεται με το φύλο και παρατηρείται στην εμφάνιση, τη συμπτωματολογία και την απόκριση στη θεραπεία. Ο πολυπαραγοντικός χαρακτήρας της σχιζοφρένειας αποτελεί εμπόδιο για την ταυτοποίηση της βιολογικής βάσης της διαταραχής και έχει μεγεθύνει την ανάγκη για την ανάπτυξη πολύπλοκων μοντέλων για τη μελέτη της διαταραχής. Ένα πολύ καλά χαρακτηρισμένο ζωικό μοντέλο της σχιζοφρένειας, το οποίο βασίζεται στη νευροαναπτυξιακή υπόθεση, στους αρουραίους, είναι το νευροαναπτυξιακό μοντέλο ΜΑΜ. Δημιουργείται μετά από προγεννητική έκθεση στη μιτοτοξίνη ΜΑΜ, κατά τη 17η μέρα κύησης. Ο στόχος μας στη μελέτη αυτή ήταν να αναπτύξουμε και να επικυρώσουμε το μοντέλο ΜΑΜ στα ποντίκια και στα δύο φύλα, και να διερευνήσουμε το ρόλο του εκλυτικού παράγοντα κορτικοτροπίνης, του νευροενδοκρινικού ρυθμιστή της απόκρισης στο στρες, στα συμπτώματα του μοντέλου. Επιπλεόν, μελετήσαμε τις επιδράσεις του οξέος στρες στη γνωστική λειτουργία, σε φυσιολογικά ζωα και των δύο φύλων. Λόγω της καλής εγκυτότητας του μοντέλου, πιστεύουμε ότι η ανάπτυξη του μοντέλου ΜΑΜ σε ποντίκια , θα μας παράσχει ένα δυνατό εργαλείο για να δημιουργήσουμε πιο πολύπλοκα μοντέλα για τη μελέτη της σχιζοφρένειας, δεδομένου και του αυξημένου αριθμού γενετικών μοντέλων που έχουν αναπτυχθεί σε ποντίκια. Επιπλέον, πιστεύουμε ότι η μελέτη και των δύο φύλων θα διασαφηνίσει περαιτέρω την πολυπλοκότητα της διαταραχής, καθώς οι περισσότερες μελέτες έχουν διεξαχθεί σε αρσενικά άτομα.Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι το μοντέλο ΜΑΜ στα ποντίκια αναπαράγεται καλύτερα με έκθεση στη μιτοτοξίνη κατά τη 16η μέρα της κύηση. Τα πειράματα για την επικύρωση αποκάλυψαν ιστολογικές προσαρμογές τόσο στον προμετωπιαίο όσο και στον ιππόκαμπο, και ενδείξεις για θετικά συμπτώματα και στα δύο φύλα, όπως αυξημένη κινητική δραστηριότητα ως απόκριση στη χορήγηση του ΜΚ-801, στα θηλυκά ΜΑΜ ποντίκια, και μειωμένη προπαλμική αναστολή στα αρσενικά ΜΑΜ ποντίκια. Όσον αφορά στα γνωσιακά ελλείμματα, η λειτουργία του ιπποκάμπου βρέθηκε μειωμένη και στα δύο φύλα, όπως έδειξε η μειωμένη μνήμη φόβουκαι η μειωμένη μακρόχρονη ενδυνάμωση. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε κάτι ανάλογο στην εξαρτώμενη από τον προμετωπιαίο φλοιό γνωσιακή λειτουργία ή την έκφραση της πρωτεΐνης παρβαλβουμίνης. Μόνο τα αρσενικά ΜΑΜ ποντίκια παρουσίασαν ελλείμματα στη λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού, όπως έδειξε η μειωμένη απόδοση στη δοκιμασία εναλλαγής βραχίονα με καθυστέρηση στο λαβύρινθο σχήματος «Τ», καθώς και η μειωμένη μακρόχρονη ενδυνάμωση. Επιπλέον, τα αρσενικά, αλλά όχι τα θηλυκά ΜΑΜ ποντίκια παρουσίασαν μειωμένη έκφραση της πρωτεΐνης παρβαλβουμίνης εύρημα το οποίο αποτελεί δείκτη του φαινότυπου σχιζοφρένειας στους ανθρώπους. Επεκτείναμε τη σύγκριση των δύο φύλων στα ζώα ΜΑΜ και στην απόκριση στο στρες, εστιάζοντας στον προμετωπιαίο φλοιό, η οποία έδειξε διμορφισμό που σχετίζεται με το φύλο. Αποκαλύψαμε υψηλά επίπεδα άγχους στα θηλυκά ΜΑΜ ποντίκια και χαμηλά επίπεδα στα αντίστοιχα αρσενικά, το οποία ήταν εμφανή μόνο κατά την ενηλικίωση. Η ποσοτικοποίηση των επιπέδων της πρωτεΐνης του υποδοχέα 1 του εκλυτικού παράγοντα κορτικοτροπίνης στον προμετωπιαίο φλοιό αποκάλυψε σημαντική μείωση μόνο στα αρσενικά ΜΑΜ ποντίκια. Τα αποτελέσματα αυτά μας οδήγησαν στο να υποθέσουμε ότι το σύστημα του εκλυτικού παράγοντα κορτικοτροπίνης θα μπορούσε να επηρεάζει τη λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού με διαφορετικό τρόπο σε κάθε φύλο, μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα 1. Έτσι, προχωρήσαμε σε αποκλεισμό του υποδοχέα στα θηλυκά ΜΑΜ ποντίκια, με συστημική χορήγηση, χρησιμοποιώντας ανταλαρμίνη, η οποία είναι ένας ειδικός ανταγωνιστής του υποδοχέα 1. Ο στόχος μας ήταν να ελέγξουμε εάν η απενεργοποίηση του υποδοχέα 1 του εκλυτικού παράγοντα κορτικοτροπίνης, θα μπορούσε να προκαλέσει δυσλειτουργία στον προμτεωπιαίο φλοιό. Παρατηρήσαμε μείωση της μακρόχρονης ενδυνάμωσης στον προμετωπιαίο φλοιό των θηλυκών ΜΑΜ ποντικών, σε αντίθεση με την ενίσχυση της μακρόχρονης ενδυνάμωση που καταγράψαμε στα ζώα ελέγχου που έλαβαν ανταλαρμίνη. Τέλος, πραγματοποιήθηκε οξεία έκθεση ζώων ελέγχου σε στρες περιορισμόυ, με σκόπο τη μελέτη της γνωσιακής λειτουργίας του προμετωπιαίου φλοιού, μετά από ενίσχυση της ενεργότητας του συστήματος του εκλυτικού παραγοντα κορτικοτροπίνης, μιμούμενοι έτσι τις αλλαγές που παρατηρήσαμε στο σύστημα αυτό στα αρσενικά ΜΑΜ ποντίκια. Βρήκαμε αυξημένα επίπεδα άγχους στα θηλυκά ζώα, αλλά καμία σημαντική διαφορά στη γνωσιακή λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού. Συμπερασματικά, η μελέτη μας αποκαλύπτει ότι το μοντέλο ΜΑΜ της σχιζοφρένειας μπορεί να αναπαραχθεί με επιτυχία στα ποντίκια, εμφανίζοντας διαφορές ανάμεσα στα δύο φύλα που παρατηρούνται και στους ανθρώπους, και υποστηρίζει τη σημαντική συνεισφορά του συστήματος του εκλυτικού παράγοντα κορτικοτροπίνης στην παθολογία της διαταραχής. Υποθέτουμε ότι η σχιζοφρένεια θα μπορούσε να αποτελεί μία κατάσταση παρατεταμένης υπερέκφρασης του εκλυτικού παράγοντα κορτικοτροπίνης και οι αλλαγές στα επίπεδα του υποδοχέα 1 στα ΜΑΜ αρσενικά ποντίκια να αντικατοπτρίζουν έναν ομοιοστατικό μηχανισμό που έχει αναπτυχθεί για να εξισορροπήσει τη μη φυσιολογική αύξηση, με κόστος τη μειωμένη λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού. Ένας εναλλακτικός μηχανισμός στα θηλυκά ΜΑΜ ποντίκια, μέσω ενεργοποίησης διαφορετικών σηματοδοτικών μονοπατιών, θα μπορούσε να προστατεύει τον προμετωπιαίο φλοιό, χωρίς να επηρεάζει τη διαθεσιμότητα του υποδοχέα 1.