Ανοσοθεραπεία καρκίνου
Authors: Αναστασοπούλου Ελευθερία 
Published: August 2021

Η ταυτοποίηση των ΤΑΑs συνέβαλλε στην ανάπτυξη των πεπτιδικών εμβολίων, ως μια νέα θεραπευτική στρατηγική για τον καρκίνο που έχει κερδίσει το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας τα τελευταία χρόνια. Παρόλα αυτά, τα αποτελέσματα από κλινικές μελέτες δεν είναι τα αναμενόμενα, παρουσιάζοντας ακόμα πολύ χαμηλά ποσοστά ανταπόκρισης. Η έλλειψη της κλινικής αποτελεσματικότητας έγκειται στη πολυπλοκότητα του ανοσοποιητικού συστήματος και της αλληλεπίδρασης του με τον όγκο, καθώς και στον λανθασμένο σχεδιασμό των κλινικών μελετών.Όσον αφορά στον παράγοντα ανοσοποιητικό σύστημα, οι νεότερες στρατηγικές ανοσοθεραπείας στοχεύουν στη καταστολή ανοσοκατασταλτικών σημάτων, που κυριαρχούν στο μικροπεριβάλλον του όγκου, με ταυτόχρονη ενίσχυση της ανοσολογικής αντικαρκινικής απόκρισης. Όσο αυξάνεται η κατανόηση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος παρουσία του καρκίνου, τόσο εξελίσσονται οι θεραπευτικές προσεγγίσεις που μπορούν να εφαρμοστούν. Από την άλλη, ο κλινικός σχεδιασμός αποτελεί έναν από τους βασικότερους παράγοντες που μπορεί να συμβάλλει στην αποτυχία της στατιστικά σημαντικής κλινικής ανταπόκρισης των εμβολίων. Τα λάθη στον κλινικό σχεδιασμό συνήθως εντοπίζονται στην επιλογή των ασθενών, στη δοσολογία αλλά και στη χρονική στιγμή χορήγησης της θεραπείας. Επιπλέον, η αξιολόγηση της ανοσολογικής απόκρισης είναι πολύ σημαντική καθώς μπορεί να συμβάλλει στην ανάδειξη βιοδεικτών πρόβλεψης της ανοσολογικής αλλά και κλινικής ανταπόκρισης. Τέλος, τα διαφορετικά πρότυπα ανταπόκρισης στην ανοσοθεραπείας, σε σχέση, για παράδειγμα, με τη χημειοθεραπεία, απαιτούν διαφορετική εκτίμηση της κλινικής ανταπόκρισης χρονικά (primary endpoints).Η επιλογή των ασθενών είναι ιδιαίτερης σημασίας, διότι καθορίζονται οι ασθενείς που ενδέχεται να επωφεληθούν από το συγκεκριμένο ανοσοθεραπευτικό πρωτόκολλο, ενώ παράλληλα περιορίζεται η υπερβάλλουσα θεραπεία (over-treatment). Στα πλαίσια εύρεσης προβλεπτικών /προγνωστικών βιοδεικτών για την επιλογή ασθενών που θα μπορούσαν να λάβουν όφελος, η παρούσα διατριβή παρουσιάζει δεδομένα από την ανοσοθεραπεία με το HER2 πεπτιδικό εμβόλιο ΑΕ37, στα πλαίσια δυο κλινικών μελετών (φάσης Ι και ΙΙ). Το ΑΕ37 αποτελείται από το φυσικό πεπτίδιο ΑΕ36 (HER2(776-790)) της ογκοπρωτεΐνης HER2, στο οποίο έχει γίνει η προσθήκη της αλληλουχίας του Ii-key(LRMK) για την ενίσχυση της αντιγονοπαρουσίασης. Μελέτες έχουν δείξει πως το ΑΕ37 είναι ασφαλές και μπορεί να επάγει CD4+, αλλά και CD8+, Τ κυτταρικές αποκρίσεις σε ασθενείς με HER2+ καρκίνο του προστάτη και του μαστού. Με βάση τα αποτελέσματα από τη κλινική μελέτη φάσης Ι σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, το ΑΕ37 μπορεί να επάγει ειδικές HER2 ανοσολογικές αποκρίσεις που μπορούν να ανιχνευθούν ακόμα και τρία χρόνια μετά την αναμνηστική δόση του εμβολίου. Όσον αφορά στην ανάδειξη βιοδεικτών, η αναδρομική μελέτη στους ίδιους ασθενείς, έδειξε πως η προϋπάρχουσα ανοσία στη HER2 καθώς και τα επίπεδα του TGFβ πριν την έναρξη των εμβολιασμών πιθανό να έχουν προγνωστικό ρόλο στην ανοσολογική αλλά και κλινική ανταπόκριση ασθενών που εμβολιάστηκαν με το ΑΕ37 πεπτιδικό εμβόλιο. Συγκεκριμένα τα αυξημένα επίπεδα IFNγ, ως απόκριση στο φυσικό πεπτίδιο ΑΕ36 πριν την έναρξη των εμβολιασμών, συσχετίστηκαν με καλύτερες ανοσολογικές αποκρίσεις στο ΑΕ37 και καλύτερη συνολική επιβίωση. Ενώ τα αυξημένα επίπεδα του παράγοντα TGFβ, γνωστός για τον ανοσοκατασταλτικό του ρόλο, συσχετίστηκαν με χαμηλότερες ανοσολογικές αποκρίσεις στο εμβόλιο και με χειρότερη συνολική επιβίωση. Επιπλέον το μέγεθος της αντίδρασης του DTH φαίνεται να σχετίζεται θετικά τόσο με την ανοσολογική όσο και με τη κλινική ανταπόκριση. Δεδομένου ότι τα HLA μόρια αποτελούν γενετικούς περιοριστικούς παράγοντες που καθορίζουν τις Τ κυτταρικές ανοσολογικές αποκρίσεις εναντίον του όγκου, έγινε συσχέτιση της έκφρασης του HLA-A*24 και του HLA-DRB1*11 στο πλαίσιο αναζήτησης βιοδεικτών. Αν και αυτά τα αλλήλια συναντώνται συχνά στον ελληνικό πληθυσμό, εντούτοις η συχνότητα τους, και κυρίως του HLA-A*24, ήταν αρκετά υψηλή στους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, που εμβολιάστηκαν με το ΑΕ37 και επιβίωσαν έως και τέσσερα χρόνια μετά την αρχική διάγνωση. Τα αποτελέσματα της μελέτης προτείνουν τα αλλήλια HLA-A*24 ή/και HLA-DRB1*11 ως πιθανούς δείκτες ανοσολογικής και κλινικής ανταπόκρισης στο εμβολιασμό με το ΑΕ37, συμβάλλοντας έτσι στην επιλογή ασθενών που θα μπορούσαν να έχουν όφελος από τη συγκεκριμένη θεραπεία. Επιπλέον, στα πλαίσια αξιολόγησης του εμβολίου, ανιχνεύθηκαν με τη χρήση τετραμερών, ΑΕ37 επαγόμενα από το εμβόλιο CD4+ T λεμφοκύτταρα σε HLA-DRB1*11 θετικούς ασθενείς. Περαιτέρω φαινοτυπική ανάλυση έδειξε πως τα AE37/DR11+CD4+ Τ λεμφοκύτταρα ανήκουν στην ανοσολογική μνήμη και παράγουν κυρίως Th1 κυτταροκίνες, ενώ πολύ σημαντικό εύρημα είναι ότι δεν περιλαμβάνουν μεγάλο αριθμό ρυθμιστικών Τ λεμφοκυττάρων. Παρόμοια αποτελέσματα για το ρόλο της προϋπάρχουσας ανοσίας και του HLA-DRB1*11 αλληλίου παρατηρήθηκαν στις ασθενείς με καρκίνο του μαστού που έλαβαν το ΑΕ37 εμβόλιο κατά τη διάρκεια της κλινικής μελέτης φάσης ΙΙ. Συγκεκριμένα, ασθενείς που εμβολιάστηκαν, με προϋπάρχουσα HER2 ανοσία, παρουσίασαν ένα πλεονέκτημα στην επιβίωση ελεύθερης νόσου, που ήταν ακόμη μεγαλύτερο στις ασθενείς σταδίου ΙΙΙ. Παράλληλα οι HLA-DRB1*11+ ασθενείς εκδήλωσαν καλύτερες ανοσολογικές αποκρίσεις στο ΑΕ37 σε σχέση με τις αρνητικές, που είχαν λάβει επίσης το εμβόλιο.Σε αυτό το σημείο, είναι σημαντικό να αναφέρουμε πως η επιλογή των ασθενών σε μια κλινική μελέτη παίζει εξίσου ιδιαίτερο ρόλο στην αξιολόγηση της ανοσολογικής και κλινικής ανταπόκρισης. Στη περίπτωση του ΑΕ37 εμβολίου, μπορεί το όφελος να μην ήταν τόσο εμφανές στο συνολικό πληθυσμό, στο προκαθορισμένο χρονικό διάστημα κλινικής παρακολούθησης, όμως η κατηγοριοποίηση των ασθενών σε κάποιες υποομάδες κατάφερε να αναδείξει ασθενείς που ωφελήθηκαν σημαντικά. Τα ευρήματα της παρούσας διατριβής συμβάλλουν στην ανάδειξη πιθανών βιοδεικτών με προβλεπτική και προγνωστική αξία στην ανταπόκριση ασθενών που έχουν λάβει ανοσοθεραπεία με το πεπτιδικό εμβόλιο ΑΕ37. Ολοκληρώνοντας, αξίζει να τονιστεί πως τα παραπάνω αποτελέσματα βασίζονται σε ένα μικρό πληθυσμό ασθενών ή είναι αποτελέσματα πρώιμων μελετών, επομένως είναι απαραίτητο να ακολουθήσουν μεγαλύτερες μελέτες, σε μεγαλύτερο πλήθος ασθενών, ώστε να γίνει σωστή ταυτοποίηση και αξιολόγησή τους.