Μελέτη του ρόλου του συστήματος χημειοκινών στην πρόοδο της λοίμωξης από HIV-1 σε ασθενείς υπό αγωγή με HAART
Authors: Πάσσαμ Ανδρέας-Μιχαήλ 
Published: January 2014

ΥΠΑΡΧΟΝΤΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ: Περισσότερα από 20 χρόνια έχουν περάσει από την εμφάνιση της επιδημίας του HIV-1. Στο διάστημα αυτό οι γνώσεις για την παθογένεια της λοίμωξης έχουν αυξηθεί θεαματικά και έχουν σημειωθεί σημαντικά βήματα στην πρόληψη και θεραπευτική της αντιμετώπιση. Ορόσημο αποτελεί η εισαγωγή της HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy), που έχει παρατείνει σημαντικά την επιβίωση των ασθενών. Ωστόσο η HAART δεν επιφέρει την ίαση και συνεπώς η αναζήτηση εναλλακτικών θεραπειών συνεχίζεται. Το σύστημα των χημειοκινών αποτελεί ένα ελπιδοφόρο πεδίο έρευνας. Αποτελείται από ανοσοδραστικά μόρια και υποδοχείς που εκφράζονται από λευκά αιμοσφαίρια και ιστούς, ιδιαίτερα σε καταστάσεις φλεγμονής. Παίζουν σημαντικό ρόλο στη συγκρότηση ανοσολογικών απαντήσεων για την άμυνα του οργανισμού. Ωστόσο ο ιός του HIV-1 εκμεταλλεύεται το σύστημα των χημειοκινών και ιδιαίτερα τους υποδοχείς του, προκειμένου να προσκολληθεί στα λευκά αιμοσφαίρια και να τα μολύνει. Χαρακτηριστικά ο HIV-1 χρησιμοποιεί τους υποδοχείς CXCR4 και CCR5 για να μολύνει λεμφοκύτταρα και μακροφάγα. Η μετάλλαξη CCR5Δ32 οδηγεί στην παραγωγή ενός τεμαχισμένου υποδοχέα CCR5 που δεν εκφράζεται στην κυτταρική μεμβράνη. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την ανοσία στη μόλυνση σε ομόζυγα CCR5Δ32 άτομα και την ανθεκτικότητα στην εξέλιξη της λοίμωξης στους ετερόζυγους CCR5Δ32 ασθενείς. Η ανακάλυψη αυτή οδήγησε στη δημιουργία συνθετικών ανταγωνιστών του CCR5 που χρησιμοποιούνται στη φαρμακευτική θεραπεία της λοίμωξης από HIV-1. Εκτός όμως από το CCR5, έχει βρεθεί πως η εξέλιξη της λοίμωξης επηρεάζεται και από άλλους πολυμορφισμούς του συστήματος χημειοκινών. ΣΤΟΧΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ: Διερευνήθηκαν οι επιδράσεις εννέα πολυμορφισμών του συστήματος χημειοκινών στην ανοσολογική και ιολογική ανταπόκριση μετά την έναρξη θεραπείας με HAART σε 149 ασθενείς που παρακολουθήθηκαν στο νοσοκομείο “Α. Συγγρός” (Αθήνα). Οι πολυμορφισμοί ήταν οι ακόλουθοι: CCR5Δ32, CXCL12-3A, CCR2-64I, CCR5-59029G/A, CXCR6-3E/K, In1.1T/C, απλότυπος H7, CX3CR1-V249I και CX3CR1-T280M. ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ: Πραγματοποιήθηκε γονοτυπική ανάλυση στους ασθενείς χρησιμοποιώντας PCR και ηλεκτροφόρηση σε γέλη αγαρόζης και ακρυλαμιδίου. Ακολούθησε στατιστική ανάλυση κατά Kaplan-Meier χρησιμοποιώντας τα ακόλουθα τελικά σημεία: 1) Χρόνος από την έναρξη της HAART μέχρι τη μείωση του ιικού φορτίου (VL) κάτω από τα ανιχνεύσιμα επίπεδα (<50cps/ml), 2) διάρκεια καταστολής του VL κάτω από ανιχνεύσιμα επίπεδα, 3) χρόνος από την έναρξη της HAART μέχρι την άνοδο των CD4?200cells/mm3 και ?500cells/mm3 για ασθενείς που είχαν αρχική τιμή CD4<200cells/mm3 και <500cells/mm3 αντίστοιχα, 4) χρόνος από την έναρξη της HAART μέχρι την πτώση των CD4 κάτω από την αρχική τιμή. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Από τη μελέτη αυτή προέκυψε ότι σε ασθενείς με αρχική τιμή CD4 μεταξύ 200-499cells/mm3 και ετερόζυγους ή ομόζυγους για το αλληλόμορφο CCR2-64I υπήρξε ταχύτερη πτώση του VL (3.5±0.5μήνες) κάτω από τα ανιχνεύσιμα επίπεδα συγκριτικά με τους ομόζυγους για το φυσικό αλληλόμορφο του CCR2 υποδοχέα (10.2±1.4 μήνες)(p=0.018, n=69). Επιπλέον ασθενείς με το αλληλόμορφο CCR2-64I διατηρούσαν VL κάτω από 50cps/ml για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα συγκριτικά με ασθενείς ομόζυγους για το φυσικό αλληλόμορφο του CCR2 (28±2 και 20±2 μήνες αντίστοιχα, p=0.048, n=69). Σε ασθενείς με αρχική vi τιμή CD4 μεταξύ 200-499cells/mm3 και ετερόζυγους ή ομόζυγους για το αλληλόμορφο CXCL12-3A, τα CD4 αυξήθηκαν ταχύτερα πάνω από 500cells/mm3 (9±2 μήνες) συγκριτικά με ασθενείς ομόζυγους για το φυσικό αλληλόμορφο του CXCL12 (14±2 μήνες) (p=0.023, n=69). Οι φορείς του CXCL12-3A αλληλομόρφου εμφάνισαν και μια τάση για ταχύτερη πτώση του VL μετά την έναρξη της HAART συγκριτικά με τους ομόζυγους φορείς του φυσικού αλληλομόρφου (7.4±1.6 και 10.5±1.7 μήνες αντίστοιχα, p=0.103, n=69). Σε ασθενείς με το αλληλόμορφο CXCR6-3K σε ομόζυγη ή ετερόζυγη κατάσταση παρατηρήθηκε μικρότερη διάρκεια καταστολής του VL<50cps/ml συγκριτικά με τους ομόζυγους CXCR6-3E (19±6 και 48±3 μήνες αντίστοιχα, p=0.036, n=137). Απεναντίας η παρουσία του CX3CR1-249I και του του CX3CR1-280M σε ομόζυγη κατάσταση συσχετίστηκε με ταχύτερη άνοδο των CD4 σε υψηλότερα επίπεδα συγκριτικά με τον ομόζυγο CX3CR1-249V και CX3CR1-280T γονότυπο αντίστοιχα (3±1 μήνες σε ομόζυγους CX3CR1-249I/I, 16±2 μήνες σε ομόζυγους CX3CR1-249V/V ασθενείς, p=0.001, n=115), (3±2 μήνες σε ομόζυγους CX3CR1-280M/M, 19±3 μήνες σε ομόζυγους CX3CR1-280T/T ασθενείς, p=0.024, n=115). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Οι πολυμορφισμοί CCR2-64I, CXCL12-3A, CXCR6-3E/K, CX3CR1-V249I και CX3CR1-T280M επηρεάζουν την έκβαση της HAART με βάση τους ιολογικούς και ανοσολογικούς δείκτες παρακολούθησης σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης υποδεικνύουν ότι οι παραπάνω χημειοκίνες παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της λοίμωξης από HIV-1 και μπορούν να προσφέρουν μελλοντικούς θεραπευτικούς στόχους μετά από καλύτερη κατανόηση των αλληλεπιδράσεών τους.