Διερεύνηση της γενετικής βάσης στην αντιμετώπιση της ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας
Authors: Γουργούλη Καλλιόπη 
Published: September 2021

Εισαγωγή: Η ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (ΗΕΩ) αποτελεί τη συχνότερη αιτία τύφλωσης σε ασθενείς άνω των 50 ετών στις αναπτυγμένες χώρες. Η ΗΕΩ διακρίνεται σε δύο μορφές: τη μη εξιδρωματική (ξηρή) και την εξιδρωματική (υγρή). Η ΗΕΩ ξηρού τύπου χαρακτηρίζεται από διαταραχές που λαμβάνουν χώρα στο σύμπλεγμα μελάγχρου επιθηλίου - μεμβράνης του Bruch - χοριοειδοτριχοειδών, με αποτέλεσμα την εμφάνιση αλλοιώσεων, με σημαντικότερες τα drusen. Η ΗΕΩ υγρού τύπου χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη χοριοειδικής νεοαγγείωσης, η οποία επάγεται από τη δράση του Αγγειακού Ενδοθηλιακού Αυξητικού παράγοντα (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF). Μελέτες έχουν δείξει τη προληπτική επίδραση των αντιοξειδωτικών συμπληρωμάτων διατροφής στην καθυστέρηση της εξέλιξης της ΗΕΩ ξηρού τύπου, ενώ για την αντιμετώπιση της ΗΕΩ υγρού τύπου χρησιμοποιούνται ευρέως παράγοντες αντι-VEGF. Η παθογένεια της νόσου δεν είναι πλήρως τεκμηριωμένη, αφού η ΗΕΩ είναι μια πολυπαραγοντική ασθένεια στην οποία εμπλέκονται γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες. Τα τελευταία χρόνια μελέτες έχουν αναδείξει στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της ΗΕΩ και πολυμορφισμών γονιδίων που σχετίζονται με το σύστημα του συμπληρώματος. Τα κύρια γονίδια στα οποία πολυμορφισμοί έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση της ασθένειας είναι το γονίδιο του παράγοντα του συμπληρώματος H (Complement Factor H, CFH) και το γονίδιο ARMS2. Επιπροσθέτως, πολυμορφισμοί στο γονίδιο του παράγοντα του συμπληρώματος 2 (Complement Factor 2, C2) και στο γονίδιο του παράγοντα του συμπληρώματος B (Complement Factor B, CFB) έχουν συσχετιστεί με προστασία ενάντια στην εμφάνιση της ασθένειας. Νεότερα δεδομένα συσχετίζουν τους πολυμορφισμούς των παραπάνω γονιδίων με την ανταπόκριση των ασθενών στις εφαρμοζόμενες θεραπείες. Σκοπός: Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση του πιθανού ρόλου πολυμορφισμών γονιδίων, οι οποίοι έχουν συσχετιστεί με την ΗΕΩ, στην ανταπόκριση των ασθενών σε εφαρμοζόμενες θεραπείες, και συγκεκριμένα στη χρήση αντιοξειδωτικών συμπληρωμάτων διατροφής σε ασθενείς με ΗΕΩ ξηρού τύπου καθώς και στη θεραπεία με χορήγηση αντι-VEGF παραγόντων σε ασθενείς με ΗΕΩ υγρού τύπου. Μέθοδοι: Σε 170 ασθενείς με ΗΕΩ ξηρού τύπου και 52 ασθενείς με ΗΕΩ υγρού τύπου έγινε γονοτύπιση για τους πολυμορφισμούς rs1061170/Y402H στο γονίδιο CFH, rs10490924/A69S στο γονίδιο ARMS2, rs9332739/E318D και rs547154/IVS10 στο γονίδιο C2, rs4151667/L9H και rs2072633/IVS17 στο γονίδιο CFB. Οι ασθενείς με ΗΕΩ ξηρού τύπου ελάμβαναν καθημερινά 1 συμπλήρωμα διατροφής (Ocuvite Lutein forte®), για χρονικό διάστημα 12 μηνών, ενώ οι ασθενείς με ΗΕΩ υγρού τύπου υποβλήθηκαν σε 3 διαδοχικές μηνιαίες ενδοϋαλοειδικές εγχύσεις με τον αντι-VEGF παράγοντα ranibizumab (Lucentis®). Η αξιολόγηση της ανταπόκρισης των ασθενών στην εφαρμοζόμενη θεραπεία έγινε μετά από σύγκριση της οπτικής τους οξύτητας και της εικόνας της οπτικής τομογραφίας συνοχής (OCT) κατά την έναρξη και μετά το πέρας της θεραπείας. Οι ασθενείς ταξινομήθηκαν σε αυτούς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία και σε αυτούς που δεν ανταποκρίθηκαν, με κριτήριο τις μετρήσεις της οπτικής οξύτητας και την εικόνα του OCT. Όσον αφορά την ΗΕΩ ξηρού τύπου, οι ασθενείς που διατήρησαν ή βελτίωσαν την οπτική τους οξύτητα και στους οποίους δεν παρατηρήθηκε καμία ανατομική αλλαγή του αμφιβληστροειδούς με βάση την εικόνα του OCT μετά το πέρας της θεραπείας, θεωρήθηκε ότι ανταποκρίθηκαν, ενώ όλοι οι άλλοι ότι δεν ανταποκρίθηκαν. Αναφορικά με την ΗΕΩ υγρού τύπου, οι ασθενείς που διατήρησαν ή βελτίωσαν την οπτική τους οξύτητα και στους οποίους δεν παρατηρήθηκε υποαμφιβληστροειδικό ή ενδοαμφιβληστροειδικό υγρό τουλάχιστον έναν μήνα μετά την τρίτη ένεση με βάση την εικόνα του OCT, θεωρήθηκε ότι ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, ενώ όλοι οι άλλοι ότι δεν ανταποκρίθηκαν. Η ανταπόκριση στη θεραπεία συσχετίστηκε στατιστικά με τους γονοτύπους των ασθενών για κάθε εξεταζόμενο πολυμορφισμό. Αποτελέσματα: Από τη μελέτη προέκυψε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού rs1061170/Y402H στο γονίδιο CFH και της ανταπόκρισης στη λήψη αντιοξειδωτικών συμπληρωμάτων διατροφής στους ασθενείς με ΗΕΩ ξηρού τύπου. Ασθενείς ομόζυγοι ή ετερόζυγοι για τα υψηλού κινδύνου αλληλόμορφα στο CFH είχαν μικρότερη πιθανότητα να ανταποκριθούν συγκριτικά με τους ασθενείς φυσικού τύπου. Αντίθετα, δεν προέκυψε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού rs10490924/A69S στο γονίδιο ARMS2 και της ανταπόκρισης στη λήψη αντιοξειδωτικών συμπληρωμάτων διατροφής. Η στατιστική ανάλυση των προστατευτικών πολυμορφισμών rs9332739/E318D, rs547154/IVS10, rs4151667/L9H και rs2072633/IVS17 στα γονίδια C2 και CFB ανέδειξε θετική συσχέτιση μεταξύ αυτών και της ανταπόκρισης στη λήψη αντιοξειδωτικών συμπληρωμάτων διατροφής. Εξαιρετικό ενδιαφέρον παρουσιάζει το εύρημα, ότι οι ασθενείς που είχαν στο γονότυπο τους τουλάχιστον έναν προστατευτικό πολυμορφισμό είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα να ανταποκριθούν και να σταθεροποιήσουν την οπτική τους οξύτητα και την εικόνα του OCT, σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν έφεραν κανέναν προστατευτικό πολυμορφισμό. Όσον αφορά τους ασθενείς με ΗΕΩ υγρού τύπου, η ανάλυση έδειξε ότι οι ομόζυγοι ασθενείς για τα υψηλού κινδύνου αλληλόμορφα στο γονίδιο CFH είχαν μικρότερη πιθανότητα να ανταποκριθούν στις ενδοϋαλοειδικές εγχύσεις με τον αντι-VEGF παράγοντα ranibizumab συγκριτικά με τους ετερόζυγους. Επιπροσθέτως, αναφορικά με τον πολυμορφισμό rs10490924/A69S στο γονίδιο ARMS2, οι ασθενείς οι οποίοι έφεραν το αλληλόμορφο υψηλού κινδύνου παρουσίασαν σημαντικά χειρότερα οπτικά αποτελέσματα συγκριτικά με τους ασθενείς φυσικού τύπου. H ταυτόχρονη παρουσία και των δύο πολυμορφισμών υψηλού κινδύνου στο γονότυπο των ασθενών με ΗΕΩ υγρού τύπου φαίνεται να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο και να επιδρά αρνητικά στην ανταπόκριση τους στη θεραπεία. Αντίθετα, από τη στατιστική ανάλυση δεν προέκυψε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των προστατευτικών πολυμορφισμών στα γονίδια C2 και CFB και της ανταπόκρισης των ασθενών στην αντι-VEGF θεραπεία. Συμπεράσματα: Στους ασθενείς με ΗΕΩ, η αποτελεσματικότητα της θεραπείας τόσο με χορήγηση αντιοξειδωτικών συμπληρωμάτων διατροφής, όσο και με εγχύσεις με αντι-VEGF παράγοντες, φαίνεται να διαφοροποιείται ανάλογα με το γονότυπο. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι πολυμορφισμοί συγκεκριμένων γονιδίων θα μπορούσαν να αποτελέσουν χρήσιμους βιοδείκτες – παράγοντες πρόβλεψης της ανταπόκρισης στη θεραπεία της νόσου. Ο εντοπισμός τέτοιων βιοδεικτών στους ασθενείς με ΗΕΩ, θα μπορούσε να οδηγήσει σε καλύτερα κλινικά αποτελέσματα με την επιλογή και το σχεδιασμό της βέλτιστης θεραπευτικής στρατηγικής για κάθε μεμονωμένο ασθενή.