Μελέτη της μικροκυκλοφορίας σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο
Authors: Κολέτσος-Σούλτης Νικόλαος 
Published: April 2023

Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) είναι μια χρόνια αυτοάνοση πολυσυστηματική νόσος με ένα μεγάλο φάσμα κλινικών και ανοσολογικών εκδηλώσεων. Προσβάλλει συχνότερα γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας και η αναλογία γυναικών – ανδρών είναι περίπου 9:1. Η νόσος εμφανίζει μεγάλη κλινική ετερογένεια και μπορεί να προσβάλει οποιοδήποτε όργανο, ενώ περιλαμβάνει περιόδους εξάρσεων και υφέσεων. Ο ΣΕΛ χαρακτηρίζεται από αυξημένη θνησιμότητα σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό και συνοδεύεται από σημαντική καρδιαγγειακή (Κ/Δ) νοσηρότητα και θνησιμότητα. Παρότι οι κλασικοί παράγοντες Κ/Δ κινδύνου φαίνεται να έχουν σημαντικό ρόλο, εντούτοις δεν μπορούν να εξηγήσουν πλήρως τον αυξημένο Κ/Δ κίνδυνο των ασθενών αυτών. Οι ασθενείς με ΣΕΛ εμφανίζουν, επιπλέον, υποκλινικές διαταραχές στη μακροκυκλοφορία (αυξημένη αρτηριακή σκληρία και υποκλινική αθηροσκλήρωση) σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Ωστόσο, διαταραχές στη μικροκυκλοφορία αποτελούν ένα επιπρόσθετο παράγοντα στην παθοφυσιολογία της Κ/Δ νόσου, ήδη από τα πρώιμα στάδια αυτής όταν δεν υπάρχουν, ακόμα, κλινικά ανιχνεύσιμες επιπλοκές. Έτσι, τα τελευταία χρόνια το ενδιαφέρον μετατοπίζεται στη μελέτη των μικρών αγγείων. Παρά την εκτεταμένη έρευνα στο χώρο των ρευματολογικών νοσημάτων, παραμένουν ερωτήματα σχετικά με την παρουσία μικροαγγειοπάθειας σε ασθενείς με ΣΕΛ. Σκοπός, λοιπόν, της παρούσας διατριβής είναι η μελέτη των μορφολογικών και λειτουργικών αλλοιώσεων των μικρών αγγείων σε ασθενείς με ΣΕΛ, σε περισσότερα από ένα αγγειακά δίκτυα, με τη χρήση μη επεμβατικών μεθόδων. Η σφαιρική προσέγγιση της μικροκυκλοφορίας, με τη μελέτη διαφόρων οργάνων-στόχων, αποτελεί ένα εγχείρημα το οποίο σπανίζει στη διεθνή βιβλιογραφία. Πρόκειται για μία μελέτη παρατήρησης, στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με τεκμηριωμένη διάγνωση ΣΕΛ και εθελοντές χωρίς σημαντικά προβλήματα υγείας. Η διάγνωση του ΣΕΛ πραγματοποιήθηκε από ειδικό ρευματολόγο και όλοι οι ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια ταξινόμησης του Systemic Lupus International Collaborating Clinics group. Όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε κλινικοεργαστηριακό έλεγχο. Για την αξιολόγηση των μικρών αγγείων οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν, επιπρόσθετα, σε: i. Εκτίμηση της δερματικής μικροκυκλοφορίας με τη χρήση ανάλυσης κοκκιώδους αντίθεσης με λέιζερ (Laser Speckle Contrast Analysis). Για την παρούσα διδακτορική διατριβή χρησιμοποιήθηκε το πρωτόκολλο ισχαιμίας – επαναιμάτωσης που περιλαμβάνει 3-λεπτη περίοδο ηρεμίας, 5-λεπτη ίσχαιμη περίοδο και 5-λεπτη ανάληψη. Αξιολογήθηκαν η μικροαγγειακή άρδευση κατά την ηρεμία, η ποσοστιαία μείωση αυτής κατά την ισχαιμία, η μέγιστη ροή κατά την άρση της απόφραξης και η ποσοστιαία μεταβολή από την ηρεμία στη μέγιστη απόκριση. ii. Βυθοσκόπηση με τη χρήση μη μυδριατικής κάμερας βυθού για την εκτίμηση των μικρών αγγείων του αμφιβληστροειδούς, Με τη βοήθεια ειδικά σχεδιασμένου ημιαυτόματου λογισμικού υπολογίστηκαν το ισοδύναμο της κεντρικής αρτηρίας του αμφιβληστροειδούς (central retinal arteriolar equivalent, CRAE), το ισοδύναμο της κεντρικής φλέβας του αμφιβληστροειδούς (central retinal venular equivalent, CRVE) και ο λόγος αρτηριών/φλεβών (arteriovenous ratio, AVR). iii. Έμμεση εκτίμηση της αιμάτωσης του μυοκαρδίου, μέσω προσδιορισμού του δείκτη υπενδοκαρδιακής βιωσιμότητας (Subendocardial viability ratio, SEVR), με τη μέθοδο της τονομετρίας στην κερκιδική αρτηρία και iv. Προσδιορισμό της απέκκρισης λευκωματίνης σε τυχαίο δείγμα ούρων με το λόγο λευκωματίνη/κρεατινίνη (urine albumin-to-creatinine ratio, UACR). Σε μια ομάδα συμμετεχόντων που επιθυμούσαν, πραγματοποιήθηκε και δεύτερη επίσκεψη σε σύντομο χρονικό διάστημα από την αρχική. Στην επίσκεψη αυτή, διενεργήθηκε εκτίμηση της οξυγόνωσης του εγκεφάλου σε συνθήκες ηρεμίας, κατά τη διάρκεια 3-λεπτης ισομετρικής άσκησης χειρολαβής (στο 30% της μέγιστης δύναμης χειρολαβής) και κατά την ανάληψη. Η εγκεφαλική οξυγόνωση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας εγγύς υπέρυθρη φασματοσκοπία (Near Infrared Spectroscopy), η οποία επιτρέπει τον προσδιορισμό της συγκέντρωσης της οξυγονωμένης (oxygenated, O2Hb), αποξυγονωμένης (deoxygenated, HHb) και ολικής αιμοσφαιρίνης (total haemoglobin, tHb) στους ιστούς. Συνολικά μελετήθηκαν 124 άτομα, ηλικίας 46,0 ± 10,4 ετών (80,6% γυναίκες) εκ των οποίων οι 54 ήταν ασθενείς με ΣΕΛ και οι υπόλοιποι 70 ανήκαν στην ομάδα ελέγχου. Με βάση τον σχεδιασμό της μελέτης οι δυο ομάδες δεν διέφεραν στα βασικά δημογραφικά και σωματομετρικά χαρακτηριστικά. Είναι σημαντικό το γεγονός ότι ένας στους τρεις (33,3%) ασθενείς με ΣΕΛ βρισκόταν σε ύφεση ή χαμηλή ενεργότητα νόσου. Από τη μελέτη της δερματικής μικροκυκλοφορίας διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς με ΣΕΛ εμφανίζουν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη ποσοστιαία μεταβολή από την ηρεμία σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (162,5 ± 43,0 έναντι 196,8 ± 42,2 αντίστοιχα, p<0,001). Επιπλέον, όσον αφορά την εγκεφαλική οξυγόνωση κατά την άσκηση, διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς με ΣΕΛ εμφανίζουν σημαντικά χαμηλότερη μέση (1,14 ± 0,84 έναντι 2,76 ± 2,44 p<0,001) και μέγιστη τιμή O2Hb (2,88 ± 1,56 έναντι 5,83 ± 4,59 p=0,002) σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Ανάλογα ήταν και τα αποτελέσματα για την tHb, ενώ δεν διαπιστώθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην HHb. Από τη μελέτη της μορφολογίας των μικρών αγγείων του αμφιβληστροειδούς, διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς με ΣΕΛ έχουν σημαντικά στενότερες αρτηρίες από την ομάδα ελέγχου (CRAE 87,2 ± 11,0 έναντι 94,6 ± 13,3 αντίστοιχα, p=0,004) ενώ δεν διαπιστώθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στη διάμετρο των φλεβών (CRVE) και το AVR. Όλα τα ανωτέρω αποτελέσματα παρέμειναν αμετάβλητα στην υποανάλυση των συμμετεχόντων χωρίς γνωστό ιστορικό Κ/Δ νόσου ή Κ/Δ παραγόντων κινδύνου. Αντίθετα, δεν διαπιστώθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα επίπεδα του SEVR ανάμεσα στους ασθενείς με ΣΕΛ και την ομάδα ελέγχου. Σχετικά με την απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα διαπιστώθηκε ότι ασθενείς με ΣΕΛ εμφάνισαν σημαντικά μεγαλύτερα επίπεδα UACR σε σχέση με την ομάδα ελέγχου [9,8 (5,4 – 26,5) έναντι 6,0 (5,0 – 7,6) p=0,021]. Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτά δεν επιβεβαιώθηκαν μετά από εξαίρεση των ασθενών με ΣΕΛ που είχαν γνωστό ιστορικό νεφρικής προσβολής [6,1 (5,3 – 12,2) έναντι 6,0 (5,0 – 7,6) p=0,295]. Τέλος, πραγματοποιήθηκε προσπάθεια υπολογισμού της συχνότητας των αλλοιώσεων των μικρών αγγείων σε ασθενείς με ΣΕΛ. Διαπιστώθηκε για πρώτη φορά ότι δυο στους τρεις ασθενείς με ΣΕΛ (66,7% σε όλο το δείγμα και 61,8% σε ασθενείς χωρίς γνωστό ιστορικό Κ/Δ νόσου ή Κ/Δ παραγόντων κινδύνου) εμφανίζουν διαταραχή της μικροκυκλοφορίας σε τουλάχιστον μια αγγειακή κοίτη. Αυτό μεταφράζεται σε μεγαλύτερη πιθανότητα των ασθενών με ΣΕΛ για διαταραχή της μικροκυκλοφορίας σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (OR:8,0 95% CI: 3,5 – 18,1), αλλά και των ασθενών με ΣΕΛ χωρίς Κ/Δ νόσο ή παράγοντες Κ/Δ κινδύνου σε σχέση με τους υγιείς (OR:7,7 95% CI: 2,8 – 20,9). Μάλιστα, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό των με ΣΕΛ χωρίς Κ/Δ νόσο ή παράγοντες Κ/Δ κινδύνου εμφάνισε βλάβη σε δύο ή περισσότερα όργανα στόχους σε σχέση με τους υγιείς (14,7% έναντι 1,9% αντίστοιχα, p<0,001). Οι αλλοιώσεις ήταν πρωτίστως ορατές στη μικροκυκλοφορία του εγκεφάλου και ακολούθως στη δερματική μικροκυκλοφορία. Συνολικά μόνο ένας στους τρεις ασθενείς με ΣΕΛ (33,3% σε όλο το δείγμα και 38,2% σε ασθενείς χωρίς γνωστό ιστορικό Κ/Δ νόσου ή Κ/Δ παραγόντων κινδύνου) ήταν απαλλαγμένοι από οποιαδήποτε διαταραχή στη μικροκυκλοφορία. Σε ασθενείς με ΣΕΛ διαπιστώνεται υποκλινική διαταραχή των μικρών αγγείων, η οποία παραμένει ανεξάρτητα από τους κλασικούς Κ/Δ παράγοντες κινδύνου. Η διαταραχή της μικροκυκλοφορίας πιθανώς να εξηγεί εν μέρει τον αυξημένο Κ/Δ κίνδυνο που φέρουν οι ασθενείς αυτοί. Στους ασθενείς με ΣΕΛ η μελέτη των μικρών αγγείων με μη επεμβατικές μεθόδους μπορεί να βοηθήσει στην έγκαιρη διάγνωση γενικευμένης μικροαγγειακής διαταραχής. Ωστόσο απαιτούνται περισσότερες μελέτες για να επιβεβαιώσουν τα αποτελέσματα αυτά, να διερευνήσουν πιθανούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς αλλά και προγνωστικούς παράγοντες, καθώς και να διαπιστώσουν συσχετίσεις με καλά τεκμηριωμένους δείκτες της μικρο- και μακροκυκλοφορίας.