Κλινικοεργαστηριακοί προγνωστικοί δείκτες νοσηρότητας και θνητότητας σε διαδοχικούς ασθενείς με συστηματική σκληροδερμία: αναδρομική (1995-2009) και προοπτική (2010-2014) μελέτη εικοσαετίας
Authors: Πανόπουλος Στυλιανός 
Published: September 2021

Εισαγωγή. Η Συστηματική Σκληροδερμία (ΣΣ) είναι μια αυτοάνοση πολυσυστηματική νόσος με σημαντική επίπτωση στην ποιότητα ζωής και στην επιβίωση των ασθενών. Στη διεθνή βιβλιογραφία τα δεδομένα σχετικά με τον καθορισμό προγνωστικών παραγόντων νοσηρότητας και θνητότητας είναι αντιφατικά καθώς προέρχονται από μελέτες που χαρακτηρίζονται από σημαντική ετερογένεια όσον αφορά στη μεθοδολογία, στα χαρακτηριστικά των ασθενών και στην εκτίμηση της επιβίωσης με βάση διαφορετικό σημείο αναφοράς (εκδήλωση πρώτου συμπτώματος ή διάγνωση). Το τελευταίο είναι σημαντικό καθώς η μη καταγραφή των πρώιμων θανάτων είναι πιθανή γεγονός που μπορεί να οδηγήσει στην εξαγωγή εσφαλμένως υψηλών δεικτών επιβίωσης λόγω συμμετοχής περισσοτέρων ασθενών με πιο ήπια νόσο που δυνητικά έχουν καλύτερο προσδόκιμο επιβίωσης. Σκοποί της μελέτης. Κεντρικός σκοπός της μελέτης είναι ο προσδιορισμός των κλινικών και εργαστηριακών προγνωστικών δεικτών νοσηρότητας και θνητότητας με βάση α) την αναδρομική μελέτη φακέλων διαδοχικών ασθενών με ΣΣ κατά τη χρονική περίοδο 1995-2009 και β) προοπτική μελέτη διαδοχικών ασθενών κατά τη χρονική περίοδο 2010-2014 (αντιπροσωπευτικών του γενικού σκληροδερματικού πληθυσμού) που παρακολουθούνται επί μακρόν χρονικό διάστημα σε ένα ακαδημαϊκό κέντρο και έχουν ομοιογενή θεραπευτική αντιμετώπιση. Υποσκοποί της μελέτης αποτελούν η διερεύνηση της φυσικής πορείας της νόσου σε ορίζοντα 20-ετίας, η αναζήτηση διαφορών στην κλινική έκφραση της ΣΣ ανάλογα με το φύλο και η διερεύνηση της αποτελεσματικότητας αφενός μεν της χορήγησης μυκοφαινολικού οξέος στην αντιμετώπιση της διάμεσης πνευμονοπάθειας αφετέρου δε της χορήγησης βουσπιρόνης στη λειτουργία του οισοφάγου σε ασθενείς με ΣΣ.Ασθενείς και Μέθοδοι. Για τη συγκρότηση του υπό μελέτη πληθυσμού, ελέγχθηκαν οι φάκελοι όλων των ασθενών με διάγνωση ΣΣ με βάση τα κριτήρια του Αμερικάνικου Κολλεγίου Ρευματολογίας του 1980 που εξετάσθηκαν τουλάχιστον άπαξ στο κέντρο μας κατά τη χρονική περίοδο 1995-2009. Με βάση αυτούς τους φακέλους δημιουργήθηκε ένα αρχείο 231 ασθενών (ομάδα επιπολασμού) στο οποίο καταγράφηκαν τα δημογραφικά χαρακτηριστικά, εργαστηριακά δεδομένα και κλινικές εκδηλώσεις κάθε ασθενούς. Ως έναρξη της νόσου ορίστηκε η χρονική στιγμή εμφάνισης του 1ου συμπτώματος εκτός φαινομένου Raynaud.Για τη μελέτη της φυσικής πορείας της νόσου και τον προσδιορισμό πιθανών διαφορών στην κλινική έκφραση της νόσου ανάλογα με το φύλο, καταγράφηκαν οι μεταβολές κλινικών και εργαστηριακών παραμέτρων και οι θάνατοι ανά τριετία από την έναρξη της νόσου. Η καταγραφή των θανάτων έγινε με βάση τα αρχεία νοσηλείας των ασθενών ή τα πιστοποιητικά θανάτου από τους συγγενείς των ασθενών. Για την αναζήτηση προγνωστικών δεικτών νοσηρότητας δημιουργήθηκε ένα δεύτερο αρχείο στο οποίο από το αρχείο των 231 ασθενών συμπεριλήφθησαν μόνο όσοι διεγνώσθησαν στο κέντρο μας ή είχαν την πρώτη επίσκεψη εντός 12 μηνών από την έναρξη της νόσου (inception cohort, ν=114) όπως αυτή προσδιορίζεται με βάση την εμφάνιση του 1ου συμπτώματος εκτός φαινομένου Raunaud, επανεξετάζονταν τουλάχιστον ανά 4-6 μήνες και συμπληρώσαν τουλάχιστον 3 έτη παρακολούθησης έως το 2014. Σε αυτούς τους ασθενείς καταγράφηκαν οι κλινικές εκδηλώσεις και οι εργαστηριακές παράμετροι στην έναρξη της νόσου και κατόπιν άπαξ ετησίως. Για τη μελέτη της θνητότητας, στo inception cohort προσδιορίσθηκαν οι δείκτες επιβίωσης, οι αιτίες θανάτου και οι προγνωστικοί παράγοντες θνητότητας και εν συνεχεία συγκρίθηκαν με τους αντίστοιχους δείκτες της ομάδας επιπολασμού. Για τη μελέτη της επίδρασης του μυκοφαινολικού οξέος στην εξέλιξη της πνευμονικής ίνωσης, ασθενείς που εκδήλωσαν ταχέως εξελισσόμενη πνευμονική ίνωση και έλαβαν μυκοφαινολικό οξύ για τουλάχιστον 1 έτος συγκρίθηκαν σε αντιστοιχία 1:1 για το φύλο, ηλικία και FVC αναφοράς με ασθενείς που εκπλήρωναν τα ίδια κριτήρια και έλαβαν κυκλοφωσφαμίδη. Τέλος σε 2 υπομελέτες διερευνήθηκε η επίδραση της οξείας και της μακράς διάρκειας χορήγησης βουσπιρόνης στην οισοφαγική λειτουργία με βάση τις μετρήσεις της μανομετρίας υψηλής ευκρίνειας.Αποτελέσματα. Η επίπτωση των οφειλόμενων στη διαδικασία της ίνωσης κλινικών εκδηλώσεων ήταν υψηλή κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 ετών ωστόσο μετά το 6 έτος μειώθηκε σημαντικά, υποδηλώνοντας ότι μετά το 6ο έτος η διαδικασία της ίνωσης εξελίσσεται με βραδύτερο ρυθμό. Διαφορετικό πρότυπο παρατηρήθηκε για τη διαδικασία της αγγειοπάθειας, καθώς ακόμα και μετά το 6 έτος από την έναρξη της νόσου ο αριθμός των ασθενών με νέα δακτυλικά έλκη ή εκδήλωση πνευμονικής υπέρτασης συνέχισε να αυξάνεται αναλογικά, γεγονός που υποδεικνύει ότι η αγγειοπάθεια συνεχίζει να εξελίσσεται ακόμη και μετά το 6ο έτος από την έναρξη της νόσου. Επίσης τα αποτελέσματα από την ίδια καταγραφή ήταν ενδεικτικά ότι η αγγειοπάθεια εκδηλώνεται πιο νωρίς στην πορεία της νόσου στους άνδρες ασθενείς και ότι η ΣΣ εξελίσσεται με ταχύτερο ρυθμό και πιο δυσμενή τρόπο στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες όπως μαρτυρούν οι χειρότεροι δείκτες επιβίωσης τους σε όλες τις τριετίες παρακολούθησης σε σχέση με τις γυναίκες (85.7% vs. 98.8%, 77.2% vs. 97.3% , 64.3% vs. 92.4% και 53.8% vs. 89.2% αντίστοιχα).Από την πολυπαραγοντική ανάλυση στο inception cohort, ο διάχυτος τύπος (OR: 5.7, p: 0.015), η προσβολή οισοφάγου (OR: 4.5, p: 0.017) ή η εμφάνιση δακτυλικών ελκών (OR: 6.8, p: 0.003) κατά την έναρξη της νόσου ήταν ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την μελλοντική εμφάνιση πνευμονικής ίνωσης. Επίσης η παρουσία αρρυθμιών κατά την έναρξη της νόσου (OR: 5.14, p: 0.039) ήταν ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για τη μελλοντική εμφάνιση πνευμονικής υπέρτασης και η παρουσία ελκών κατά την έναρξη της νόσου (OR: 3.79, p: 0.05) για τη μελλοντική εμφάνιση αρρυθμιών.Aπό τη μελέτη της θνητότητας, ο προσδιορισμός των δεικτών επιβίωσης στο inception cohort επιβεβαίωσε τη βελτίωση στην επιβίωση των ασθενών με ΣΣ σε σχέση με το παρελθόν, ωστόσο τα ποσοστά επιβίωσης ήταν χαμηλότερα σε σχέση με την ομάδα επιπολασμού τόσο στο σύνολο όσο και σε συγκεκριμένες υποομάδες ασθενών όπως σε ασθενείς με διάχυτο τύπο, σε άνδρες ασθενείς, σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση ή νεφρική κρίση. Η πολυπαραγοντική ανάλυση τόσο στην ομάδα επιπολασμού όσο και στο inception cohort επιβεβαίωσε ότι ο διάχυτος τύπος (HR: 5.2, p: 0.014), το ανδρικό φύλο (HR: 3.3, p: 0.023), η εκδήλωση πνευμονικής υπέρτασης (HR: 2.82, p: 0.011) και νεφρικής κρίσης (HR: 3.04, p: 0.048) ήταν ανεξάρτητοι παράγοντες θνητότητας. Επιπρόσθετα από την πολυπαραγοντική ανάλυση στο inception cohort ο σχετικός κίνδυνος αυξανόταν κατά πολύ αν η πνευμονική υπέρταση ή η νεφρική κρίση εκδηλωνόταν εντός 12 μηνών από την έναρξη της νόσου (HR: 6.94 και 8.82 αντίστοιχα) ενώ ανεξάρτητος παράγοντας θνητότητας ήταν και η εμφάνιση πνευμονικής ίνωσης εντός 12 μηνών από την έναρξη της νόσου (HR: 2.7, p: 0.05). Το μεγαλύτερο ποσοστό των θανάτων (59% στην ομάδα επιπολασμού και 70% στο inception cohort) προκλήθηκαν από αιτίες άμεσα σχετιζόμενες με τη ΣΣ. Στην ομάδα επιπολασμού η πνευμονική ίνωση ήταν η κύρια αιτία θανάτου (24%) ενώ η πνευμονική υπέρταση, οι αρρυθμίες και η νεφρική κρίση ήταν υπεύθυνες για το 14%, 11% και 6% των θανάτων αντίστοιχα. Η ανάλυση στο inception cohort επιβεβαίωσε ότι οι πνευμονικές αιτίες είναι οι κύριες αιτίες θανάτου (44%) αλλά το ποσοστό των θανάτων από πνευμονική υπέρταση και από νεφρική κρίση ήταν σχεδόν διπλάσιο. Από τις μη σχετιζόμενες με ΣΣ αιτίες, τόσο στην ομάδα επιπολασμού όσο και στο inception cohort, οι κακοήθειες, στην πλειοψηφία τους νεοπλασίες πνεύμονος, ήταν πρώτες σε συχνότητα εμφάνισης με τις λοιμώξεις να ακολουθούν. Από τη μελέτη της επίδρασης του μυκοφαινολικού οξέος στην εξέλιξη της πνευμονικής ίνωσης διαπιστώθηκε ότι οι αναπνευστικές λειτουργικές δοκιμασίες δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά μετά από 1 και 2 έτη θεραπείας με μυκοφαινολικό οξύ (80.2% ± 8.1 και 81.2% ±11.4 από 79.0% ±12.5, p<0.10) ή κυκλοφωσφαμίδη (79.7±10.3 και 82.5±12.9 από 77.3±12.5, p<0.10) αντίστοιχα. Ωστόσο στην ομάδα που έλαβε μυκοφαινολικό οξύ ανευρέθη σημαντική ακτινολογική επιδείνωση μετά από 24 μήνες θεραπείας (p=0.039), σε σχέση με την ομάδα που έλαβε κυκλοφωσφαμίδη (p=0.197). Τέλος η χορήγηση βουσπιρόνης σε οξεία φάση αλλά και καθημερινά για ένα μήνα, είχε ως αποτέλεσμα σημαντική αύξηση της πίεσης ηρεμίας του ΚΟΣ σε ποσοστό 70% των ασθενών που την έλαβαν ενώ δεν είχε επίδραση στην κινητικότητα του οισοφάγου.Συμπεράσματα. Τα αποτελέσματα της μελέτης υποδεικνύουν ότι η ανάπτυξη σοβαρής οργανικής προσβολής είναι πιο πιθανό να συμβεί κατά τη διάρκεια των 3 πρώτων ετών από την έναρξη της νόσου. Επιπλέον ενώ η διαδικασία της ίνωσης επιβραδύνεται μετά το 6ο έτος από την έναρξη της νόσου, η αγγειοπάθεια συνεχίζει να εξελίσσεται και μετά από αυτό το σημείο γεγονός που αναδεικνύει την ανάγκη διαρκούς επαγρύπνησης έτσι ώστε να διαγνωσθούν και να αντιμετωπισθούν εγκαίρως εκδηλώσεις αγγειοπάθειας που αναπτύσσονται αρκετά έτη μετά την έναρξη της νόσου. Τα καινούρια ευρήματα που προκύπτουν από τη παρούσα μελέτη και δεν έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα στη διεθνή βιβλιογραφία είναι ότι: α) H ΣΣ εκφράζεται με πιο επιθετικό τρόπο στους άνδρες ασθενείς σε σχέση με τις γυναίκες πιθανότατα λόγω της πρωιμότερης εκδήλωσης αγγειοπάθειας στους άνδρες, β) προσδιορίσθηκαν συγκεκριμένοι παράγοντες νοσηρότητας και θνητότητας κατά την έναρξη της νόσου σε ένα inception cohort, γ) οι δείκτες επιβίωσης υπερεκτιμώνται στις ομάδες επιπολασμού σε σχέση με τα inception cohorts. Tέλος δύο σημαντικά συμπεράσματα είναι ότι το μυκοφαινολικό οξύ μπορεί να αποτελέσει μια ασφαλή εναλλακτική θεραπευτική επιλογή για την αντιμετώπιση της πνευμονικής ίνωσης ιδιαίτερα σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν κυκλοφωσφαμίδη και ότι η βουσπιρόνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον περιορισμό της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη συμβατική θεραπεία. Περαιτέρω μελέτες είναι απαραίτητες για να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων.