Πειραματικά πρότυπα κατάθλιψης και διαφυλικές διαφορές στην απαντητικότητα των αντικαταθλιπτικών φαρμάκων
Authors: Κόκρας Νικόλαος 
Published: January 2014

Η κατάθλιψη αποτελεί ένα από τα πιο σημαντικά αίτια νοσηρότητας και αναπηρίαςστον αναπτυγμένο κόσμο. Η επίπτωσή της εμφανίζει μια χαρακτηριστική φύλο-εξαρτώμενηδιαφοροποίηση, καθώς οι γυναίκες έχουν περίπου διπλάσιο κίνδυνο νόσησης σε σχέση μετους άντρες. Επιπρόσθετα, υπάρχουν πλέον ενδείξεις ότι και το ίδιο το σύνδρομο τηςκατάθλιψης παρουσιάζει μια φύλο-εξαρτώμενη διαφοροποίηση που αφορά τα συμπτώματα,την πορεία και την πρόγνωση. Αν και η αντικαταθλιπτική φαρμακοθεραπεία μπορεί ναανακουφίσει σημαντικό αριθμό ασθενών, παραμένει αδιευκρίνιστο αν η δράση τηςπαρουσιάζει επίσης φύλο-εξαρτώμενα χαρακτηριστικά.Με βάση το σκεπτικό αυτό, η παρούσα διδακτορική διατριβή είχε ως στόχο τηνδιερεύνηση της φύλο-εξαρτώμενης απάντησης στην αντικαταθλιπτική αγωγή με χρήσηπειραματικών προτύπων κατάθλιψης.Χρησιμοποιήθηκαν τρία είδη επίμυων, Wistar, Sprague-Dawley και FlindersSensitive επίμυες, με τους τελευταίους να θεωρούνται από τη διεθνή βιβλιογραφία ως έναέγκυρο γενετικό μοντέλο κατάθλιψης. Τα πειραματόζωα έλαβαν μια σειρά από διαφορετικάαντικαταθλιπτικά, εκλεκτικά ή όχι, και υποβλήθηκαν σε συμπεριφορικές άγχους καικατάθλιψης, όπως π.χ. το μοντέλο εξαναγκασμένης κολύμβησης, η δοκιμασία ανοιχτούπεδίου, η δοκιμασία υπερυψωμένου λαβυρίνθου, το light/dark box. Κάποια από ταπειραματόζωα υποβλήθηκαν επίσης σε χειρουργικές επεμβάσεις προκειμένου να επιτευχθεί οχειρισμός του νεύρο-ενδοκρινικού συστήματος. Ένα μέρος των πειραματόζωων θυσιάστηκεπροκειμένου να προσδιοριστεί η σεροτονινεργική και γλουταματεργική δραστηριότητα με τηχρήση Υγρής Χρωματογραφίας Υψηλής Απόδοσης (HPLC). Επιπρόσθετα διενεργήθηκανποιοτικοί και ημιποσοτικοί προσδιορισμοί έκφρασης υποδοχέων που εμπλέκονται στηνρύθμιση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (Western Blot) καθώς καιπροσδιορισμός των εκκρινόμενων στην περιφέρεια γλυκοκορτικοειδών με τη χρήσηραδιοανοσολογικών προσδιορισμών (radioimmunoassay, RIA).Τα αποτελέσματα των πειραμάτων έτυχαν λεπτομερούς στατιστικής ανάλυσης καιέδειξαν ότι η συμπεριφορική απάντηση αρσενικών και θηλυκών επίμυων στα πειραματικάμοντέλα κατάθλιψης που χρησιμοποιήθηκαν παρουσιάζει φύλο-εξαρτώμενη διαφοροποίηση.Περαιτέρω φάνηκε ότι το γενετικό μοντέλο κατάθλιψης FSL μπορεί να λειτουργήσειαξιόπιστα και για τα δύο φύλα, υπό την προϋπόθεση ότι διενεργείται μια λεπτομερήςσυμπεριφορική ανάλυση που λαμβάνει υπόψη το φύλο του πειραματόζωου. Αντίθετα,φαίνεται ότι το ίδιο μοντέλο δεν μπορεί να προσομοιώσει επιτυχώς την αγχώδη υπομορφήτης κατάθλιψης στα αρσενικά και θηλυκά πειραματόζωα. Η χορήγηση αντικαταθλιπτικήςαγωγής φαίνεται ότι αναστρέφει επιτυχώς τα αναπτυσσόμενα αγχώδη και καταθλιπτικάσυμπτώματα που προσομοιώνονται από τα πειραματικά μοντέλα. Η δράση αυτή παρουσιάζειφύλο-εξαρτώμενη διαφοροποίηση και το εύρος της φαίνεται ότι εξαρτάται από τις διαφορές που παρατηρούνται μεταξύ των δύο φύλων προ της εφαρμογής της αντικαταθλιπτικήςαγωγής. Μετά τη χορήγηση αγωγής φαίνεται ότι οι διαφυλικές διαφορές περιορίζονται.Τέλος, σημαντικές διαφοροποιήσεις παρατηρήθηκαν μεταξύ των δύο φύλων όσον αφοράτους νευροβιολογικούς δείκτες που αξιολογήθηκαν.Το ευρήματά μας δείχνουν καταρχήν την σημασία της πιστοποίησης τωνπειραματικών μοντέλων και για τα δύο φύλα. Αποδεικνύουν ότι υπάρχει φύλο-εξαρτώμενηαπάντηση στην αντικαταθλιπτική αγωγή και δείχνουν ότι η συμπεριφορική απάντηση τωνδύο φύλων μπορεί μεν είναι προς την ίδια κατεύθυνση, αλλά συνδέεται με σημαντικές φύλο-εξαρτώμενες διαφοροποιήσεις στο νευροβιολογικό υπόστρωμα.