Σύνθεση και μελέτη νέων βιοδραστικών λιπιδίων
Authors: Κωτσοβόλου Σταυρούλα 
Published: January 2014

Οι λιπάσες αποτελούν μια οικογένεια ενζύμων που καταλύουν την υδρόλυση τριακυλογλυκερολών (ΤAGs) και βρίσκουν σημαντικές εφαρμογές στη βιοτεχνολογία. Στους ανθρώπους, η πέψη των λιπών της τροφής απαιτεί τη συνεργιστική δράση της ανθρώπινης παγκρεατικής λιπάσης (HPL) και της γαστρικής λιπασής (HGL). Η μετατροπή των TAGs σε μονοακυλογλυκερόλες και ελεύθερα λιπαρά οξέα, ένα βήμα απαραίτητο για την πέψη και απορρόφηση του λίπους της τροφής, ξεκινά στο στομάχι, όπου εκκρίνεται η HGL και ολοκληρώνεται από την HPL στο λεπτό έντερο, όπου λαμβάνει χώρα και η απορρόφηση των προϊόντων της λιπόλυσης. Οι αναστολείς των λιπασών της πέψης, λοιπόν, παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον γιατί μπορούν να βρουν εφαρμογή ως παράγοντες για την καταπολέμηση της παχυσαρκίας. Η τετραϋδρολιπστατίνη, ένας αναστολέας λιπασών που περιέχει δακτύλιο b-λακτόνης, είναι ένα αποτελεσματικό φάρμακο κατά της παχυσαρκίας, που κυκλοφορεί στο εμπόριο. Έχει αποδειχθεί από κρυσταλλογραφικά δεδομένα ότι το ενεργό κέντρο των HPL, HGL αποτελείται από την καταλυτική τριάδα Ser-His-Asp, η οποία είναι ομόλογη προς αυτή των σερινοπρωτεασών. Συνθετικοί αναστολείς των λιπασών έχουν χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη δομικών και μηχανιστικών χαρακτηριστικών των λιπασών. Οι υπεροικογένεια των φωσφολιπασών Α2 (PLA2) αποτελείται από μεγάλο αριθμό ενζύμων που προσδιορίζονται από την ικανότητά τους να καταλύουν την υδρόλυση του εστερικού δεσμού της θέσης sn-2 φωσφολιπιδίων. Ανάμεσα στις διάφορες PLA2s η ανθρώπινη κυτοσολική PLA2 (cPLA2) έχει σημαντικό ρόλο στη βιοσύνθεση λιπιδικών αγγελιοφόρων. Η cPLA2 είναι απαραίτητη για την παραγωγή προσταγλανδινών, λευκοτριενίων και PAF, συνεπώς οι αναστολείς αυτού του ενζύμου αποτελούν ελκυστικούς στόχους ως παράγοντες αντιμετώπισης φλεγμονών και άλλων ασθενειών. Διάφοροι αναστολείς της cPLA2 έχουν αναφερθεί όπως αραχιδονυλοτριφθορομεθυλοκετόνη, τρικαρβονυλικές ενώσεις, αναστολείς τύπου πυρρολιδίνης. Το ένζυμο κατέχει μια ασυνήθιστη καταλυτική δυάδα Ser-Asp και ο καταλυτικός μηχανισμός της cPLA2 χωρεί μέσω ενδιαμέσου ακυλιωμένης σερίνης. Ο σκοπός αυτής της διατριβής ήταν ο σχεδιασμός νέου τύπου αναστολέων των λιπασών της πέψης και της cPLA2, η ανάπτυξη μεθόδων σύνθεσης των ενώσεων στόχων και η μελέτη της ανασταλτικής ισχύος των νέων μορίων έναντι των λιπολυτικών ενζύμων που προαναφέρθηκαν. Γενικά, ένας αναστολέας λιπασών θα πρέπει να αποτελείται από μια χημικά δραστική ομάδα, ικανή να αντιδρά με τη σερίνη του ενεργού κέντρου, ενσωματωμένη σε σκελετό που να ομοιάζει προς το υπόστρωμα, ώστε να εξασφαλίζονται οι δευτεροταγείς αλληλεπιδράσεις. Ο σχεδιασμός των νέων αναστολέων στηρίχτηκε στην ομολογία του ενεργού κέντρου των λιπασών προς αυτό των σερινοπρωτεασών. Ένα σημαντικό στοιχείο πολλών αναστολέων σερινοπρωτεασών είναι η ύπαρξη ενεργοποιημένου καρβονυλίου που αντικαθιστά τον υδρολυόμενο αμιδικό δεσμό. Έχει αναφερθεί ότι πεπτιδικές τριφθορομεθυλοκετόνες αναστέλλουν διάφορες σερινοπρωτεάσες και μερικές από αυτές βρίσκονται σε στάδιο σε κλινικών δοκιμών. Πεπτιδικές αλδεΰδες αναστέλλουν σερινο- και κυστεϊνοπρωτεάσες. ........................................................................