Μελέτη των επιδράσεων της προλακτίνης και συγγενών ορμονών σε ορμονοεξαρτώμενες κυτταρικές σειρές του μαστού και του προστάτη
Authors: Μάλαμας Φωτοδότης 
Published: August 2021

Ο καρκίνος του μαστού είναι η 2η πιο συχνή αιτία θανάτου από καρκίνο στις γυναίκες, ενώ ο καρκίνος του προστάτη η 2η πιο συχνή αιτία θανάτου από καρκίνο στους άντρες. Και οι δυο καρκίνοι εμφανίζουν ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά, όπως είναι για παράδειγμα η ορμονική τους εξάρτηση. Η PRL είναι μια ορμόνη που εμπλέκεται στην παθογένεια και των δυο ασθενειών σε κάποιο βαθμό. Υπάρχουν άφθονα πειραματικά και κλινικά δεδομένα για την σχέση της προλακτίνης με τον καρκίνο του μαστού. Τα καρκινικά κύτταρα του μαστού πολλαπλασιάζονται ταχύτερα παρουσία προλακτίνης, η δε προσθήκη ανταγωνιστών της προλακτίνης ή η παρουσία ορισμένων μορφών της ορμόνης όπως η 16 kDa PRL έχουν ως αποτέλεσμα αναστολή του πολλαπλασιασμού τους. Η PRL επηρεάζει άμεσα την έναρξη και την πορεία του καρκίνου του μαστού στα τρωκτικά όπου παρατηρείται άμεση σχέση μεταξύ της ύπαρξης υπερπρολακτιναιμίας και της συχνότητας εμφάνισης όγκων του μαστού. Επίσης στα τρωκτικά η PRL αυξάνει την ευαισθησία του μαστού σε διάφορα χημικά καρκινογόνα. Σε ανθρώπινους όγκους του μαστού ανιχνεύεται ο υποδοχέας της προλακτίνης σχεδόν στην πλειοψηφία των περιπτώσεων και σε κάποιες μελέτες ορισμένες μορφές του υποδοχέα απαντούν σε μεγαλύτερο ποσοστό στα καρκινικά κύτταρα έναντι των φυσιολογικών. Πέραν του υποδοχέα, στα καρκινικά κύτταρα του μαστού ανιχνεύεται και η ενδογενής παραγωγή του μορίου της προλακτίνης, και επομένως φαίνεται ότι η ορμόνη διαδραματίζει έναν αυτοκρινή-παρακρινή ρόλο στην ανάπτυξη των κυττάρων αυτών. Επίσης η προλακτίνη σχετίζεται με ορισμένους από τους παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του μαστού στον άνθρωπο. Όσον αφορά τον προστάτη, η προλακτίνη φαίνεται σε πειραματικό κυρίως επίπεδο ότι διαδραματίζει ρόλο στην φυσιολογικά ανάπτυξη του αδένα αλλά σχετίζεται και με την παθογένεια του καρκίνου του προστάτη. Ο υποδοχέας της προλακτίνης ανιχνεύεται στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη, και η ορμόνη ασκεί αυξητική δράση στον πολλαπλασιασμό τους, η οποία αναστέλλεται παρουσία ανταγωνιστών της προλακτίνης. Σε γονιδιακά ποντίκια που υπερεκφράζεται η προλακτίνη παρατηρείται αύξηση του προστάτη αδένα, καθώς και υπερπλασία αυτού. Η ύπαρξη των υποδοχέων της PRL στα προστατικά κύτταρα σε συνδυασμό με τη σύνθεση της ορμόνης από αυτά συνηγορούν υπέρ μιας αυτοκρινούς-παρακρινούς δράσης της ορμόνης σε αυτά. Τόσο η NAC και η MPG αποτελούν σουλφυδρυλικές ενώσεις που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία διαφόρων παθολογικών καταστάσεων. Αποτελούν ταυτόχρονα αντιοξειδωτικές ουσίες, και η NAC αποτελεί πρόδρομη ουσία της γλουταθειόνης, που είναι η αφθονότερη ενδοκυττάρια αντιοξειδωτική ουσία στους οργανισμούς. Η NAC έχει μελετηθεί εκτεταμένα όσον αφορά την πρόληψη διαφόρων μορφών καρκίνου, όπως για παράδειγμα του καρκίνου του πνεύμονα. Σε πειραματικό επίπεδο εμφανίζει πολλές αντικαρκινικές ιδιότητες, χωρίς όμως να έχει υπάρξει μέχρι στιγμής το ίδιο θεαματικό αποτέλεσμα σε κλινικό επίπεδο. Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε η δράση της προλακτίνης στα καρκινικά κύτταρα του μαστού MCF-7 και του προστάτη DU-145 και επιβεβαιώθηκε η μιτογόνος δράση της στις παραπάνω κυτταρικές σειρές. Η δράση αυτή είναι πιο εμφανής στα κύτταρα του μαστού, και στατιστικά σημαντική σε δόσεις 200-400 ng/ml. Στη συνέχεια μελετήθηκε η επίδραση των ουσιών NAC και MPG στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων MCF-7 και DU-145. Και στις δυο κυτταρικές σειρές παρατηρήθηκαν παρόμοια αποτελέσματα και για τις δυο ουσίες. Συγκεκριμένα τόσο στα κύτταρα του μαστού όσο και στα κύτταρα του προστάτη η NAC επάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό σε μικρές δόσεις. Η δράση αυτή είναι μικρού βαθμού στα κύτταρα του μαστού, είναι όμως εντονότερη και στατιστικά σημαντική στα κύτταρα του προστάτη. Η MPG σε μικρές δόσεις επίσης επάγει τον πολλαπλασιασμό των MCF-7 σε μικρό σχετικά βαθμό, ενώ επάγει σε σημαντικό βαθμό τον πολλαπλασιασμό των DU-145. Όσον αφορά κάποιες ενδιάμεσες συγκεντρώσεις, οι δυο αυτές ουσίες δεν ασκούν σημαντική δράση στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό των παραπάνω κυττάρων, ενώ σε ακόμη υψηλότερες δόσεις τόσο η NAC όσο και η MPG αναστέλλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και εμφανίζουν πλέον τοξικότητα. Στη συνέχεια μελετήθηκε κατά πόσο μη τοξικές συγκεντρώσεις της NAC και της MPG επιδρούν στον επαγόμενο από την PRL κυτταρικό πολλαπλασιασμό, κάτι το οποίο δεν έχει διερευνηθεί ξανά στο παρελθόν. Παρατηρήσαμε ότι τόσο η NAC όσο και η MPG σε δόσεις που από μόνες τους δεν επηρεάζουν τον πολλαπλασιασμό αναστέλλουν την μιτογόνο δράση της προλακτίνης στα κύτταρα MCF-7 και DU-145. Ο μηχανισμός των παραπάνω φαινομένων μελετήθηκε περαιτέρω σε μοριακό επίπεδο, όσον αφορά την έκφραση πρωτεϊνών ρυθμιστών του κυτταρικού κύκλου. Παρατηρήσαμε ότι ο επαγόμενος από την προλακτίνη πολλαπλασιασμός των MCF-7 κυττάρων συνοδεύεται αντίστοιχα από αυξημένη έκφραση των κυκλινών D1, Ε και Β1, καθώς και του παράγοντα E2F, ενώ δεν εμφανίστηκαν ιδιαίτερες μεταβολές στα μόρια p21 και p27. Αντίθετα, η αναστολή της δράσης της προλακτίνης συνδέεται με μείωση της έκφρασης των πρωτεϊνών που υπερεκφράστηκαν. Θεωρούμε πως χρήζει περαιτέρω διερεύνησης εάν και άλλες σουλφυδρυλικές ενώσεις έχουν την ιδιότητα να αναστέλλουν παράγοντες που ασκούν μιτογόνο δράση στα καρκινικά κύτταρα, και εάν μπορούν να υπάρξουν κλινικές εφαρμογές αυτών των παρατηρήσεων μελλοντικά.