Κλινική και φαρμακοκινητική μελέτη της τιγεκυκλίνης σε ασθενείς με λοιμώδη έξαρση χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας
Authors: Κηπουρού Μαρία 
Published: February 2024

Η τιγεκυκλίνη ανήκει στη νεότερη ομάδα 3 των τετρακυκλινών και χαρακτηρίζεται από ένα ευρύτατο αντιμικροβιακό φάσμα έναντι Gram(+), Gram(-), αναερόβιων μικροβίων και μη φυματιωδών μυκοβακτηριδίων. Είναι διαθέσιμη στην κλινική πράξη τα τελευταία 15 χρόνια με ενδείξεις τις επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές και λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων στην Ευρώπη και τις Η.Π.Α., καθώς και τη μικροβιακής αιτιολογίας πνευμονία της κοινότητας στις Η.Π.Α. Σύντομα μετά την εμπορική της διάθεση το 2005, προέκυψαν στοιχεία για ελαττωμένη αποτελεσματικότητα και υψηλή θνητότητα σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος που είχαν λάβει τιγεκυκλίνη, οδηγώντας στη συχνή εμπειρική χορήγησή της σε υψηλότερη της ενδεικνυόμενης δοσολογία, ενώ πραγματοποιήθηκαν νέες φαρμακοκινητικές μελέτες με σκοπό την ανίχνευση των λόγων που θα μπορούσαν να οδηγούν σε φτωχά αποτελέσματα από τη χρήση της. Σκοπός της έρευνάς μας ήταν η μελέτη της κλινικής και φαρμακοκινητικής αποτελεσματικότητας της τιγεκυκλίνης σε ασθενείς με λοιμώδη παρόξυνση Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ). Παρόλο που αντιβιοτικά της ομάδας των τετρακυκλινών ενδείκνυνται για χορήγηση στις λοιμώδεις παροξύνσεις της ΧΑΠ και από τις διεθνείς συστάσεις της GOLD αλλά και από τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες, η τιγεκυκλίνη έχει πολύ πιο περιορισμένο φάσμα ενδείξεων και δεν χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη για τη θεραπεία των παροξύνσεων της ΧΑΠ. Για το σκοπό της έρευνάς μας μελετήθηκαν 11 νοσηλευόμενοι ασθενείς με διάγνωση λοιμώδους παρόξυνσης ΧΑΠ, οι οποίοι έλαβαν τιγεκυκλίνη στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα (δόση εφόδου 100mg και στη συνέχεια 50mg κάθε 12 ώρες), επιπλέον της ενδεικνυόμενης βρογχοδιασταλτικής και αντιφλεγμονώδους αγωγής. Ελήφθησαν δείγματα αίματος και πτυέλων από κάθε ασθενή σε σταθερή κατάσταση (μετά τη χορήγηση και της έβδομης δόσης) στα χρονικά στιγμιότυπα: 0 (12 ώρες μετά την προηγούμενη δόση της τιγεκυκλίνης),1 ώρα ( με το τέλος της έγχυσης της δόσης), 2, 3, 4, 6, 9 και 12 ώρες (πριν τη χορήγηση της επόμενης δόσης της τιγεκυκλίνης). Τα 81 δείγματα πλάσματος και 73 δείγματα πτυέλων που συλλέχθηκαν αναλύθηκαν με την τεχνική της υγρής χρωματογραφίας αντίστροφης φάσης συζευγμένη με φασματομετρία μάζας. Οι συγκεντρώσεις της τιγεκυκλίνης σε πλάσμα και πτύελα που προέκυψαν συνδυάστηκαν με τα αντίστοιχα χρονικά στιγμιότυπα και αναλύθηκαν με μη διαμερισματικό μοντέλο, με τη χρήση του λογισμικού Win-Nonlin 8.3. Η κλινική αποτελεσματικότητα της τιγεκυκλίνης διερευνήθηκε μέσω της βελτίωσης των κλινικών ευρημάτων εισαγωγής, των δεικτών φλεγμονής και της αναπνευστικής λειτουργίας με το εξιτήριο από το νοσοκομείο. Οι ασθενείς όταν επανεκτιμήθηκαν ως 6 μήνες μετά το εξιτήριο από το νοσοκομείο δεν είχαν χρειασθεί επανεισαγωγή και δεν είχαν εμφανίσει υποτροπή της συμπτωματολογίας ούτε επιδείνωση της αναπνευστικής λειτουργίας στο χρονικό αυτό διάστημα. Στο φαρμακοκινητικό κομμάτι της έρευνάς μας, η μέση τιμή της κάθαρσης της τιγεκυκλίνης βρέθηκε 15.97±21.33L/h, ο χρόνος ημίσειας ζωής 17.18±10.91 ώρες και η μέση τιμή του όγκου κατανομής υπολογίστηκε 151.94±75.43L. Στο πλάσμα, η μέση τιμή της μέγιστης συγκέντρωσης της τιγεκυκλίνης βρέθηκε 975.95±490.36ng/mL και η μέση τιμή της ελάχιστης συγκέντρωσης 214±140.62ng/mL. Η μέση τιμή της AUC0-12 στο πλάσμα υπολογίστηκε 3765.90±1862.22 ng*h/mL. Στα πτύελα, η μέση τιμή της μέγιστης συγκέντρωσης της τιγεκυκλίνης βρέθηκε 641.90±253.07ng/mL και η μέση τιμή της ελάχιστης συγκέντρωσης 308.05±61.77 ng/mL. Η μέση τιμή της AUC0-12 στα πτύελα βρέθηκε 4023.27±793.36 ng*h/mL. Ο δείκτης διεισδυτικότητας της τιγεκυκλίνης στο αναπνευστικό σύστημα υπολογίστηκε ως το πηλίκο της AUC0-12 πτυέλων/AUC0-12 πλάσματος και βρέθηκε 1.65±1.35. Ο υπολογισμός του δείκτη διεισδυτικότητας με χρήση της ελεύθερης (μη πρωτεϊνικά συνδεδεμένης) AUC0-12 του πλάσματος στον παρονομαστή οδήγησε σε τιμή 8.25±6.78. Στο φαρμακοδυναμικό κομμάτι της έρευνάς μας, υπολογίστηκε ο φαρμακοδυναμικός δείκτης ενδιαφέροντος για την τιγεκυκλίνη: ελεύθερη AUC0-24/MIC, για ένα Gram(+) και ένα Gram(-) μικρόβια, που συχνότερα ενέχονται στις παροξύνσεις της ΧΑΠ. Επιλέχθηκαν για το σκοπό αυτό τα μικρόβια Streptococcus pneumoniae και Haemophilus influenzae, καθώς από τις καλλιέργειες πτυέλων των ασθενών της έρευνάς μας δεν είχαν προκύψει παθογόνα μικρόβια. Μοναδικά όρια ευαισθησίας για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση της τιγεκυκλίνης για τα δύο αυτά μικρόβια υπάρχουν διαθέσιμα από τον FDA. Η μέση τιμή του φαρμακοδυναμικού δείκτη υπολογίστηκε 25.10±12.42 για τον Streptococcus pneumoniae και 6.02±2.97 για τον Haemophilus influenzae. Η ομάδα των ασθενών που μελετήθηκε στην έρευνά μας παρουσίασε δύο χαρακτηριστικά που τη διαφοροποιούν από τις υπάρχουσες στη βιβλιογραφία φαρμακοκινητικές μελέτες της τιγεκυκλίνης: 1. Οι ασθενείς που μελετήσαμε δεν ήταν βαρέως πάσχοντες, αλλά εμφάνιζαν μέτριας βαρύτητας παρόξυνση της ΧΑΠ. 2. Οι ασθενείς εμφάνιζαν υψηλή μέση τιμή του δείκτη μάζας σώματος τους, στο εύρος τιμών της παχυσαρκίας. Τα ευρήματα της φαρμακοκινητικής της τιγεκυκλίνης που προέκυψαν από την έρευνά μας είναι σε γενικές γραμμές σε συμφωνία με τα υπάρχοντα περιορισμένα και ετερογενή βιβλιογραφικά δεδομένα. Οι μέσες τιμές της μέγιστης και της ελάχιστης συγκέντρωσης της τιγεκυκλίνης στο πλάσμα που μετρήσαμε είναι σε αναλογία με τις υπάρχουσες φαρμακοκινητικές μελέτες στις οποίες χορηγήθηκε η ίδια δοσολογία της τιγεκυκλίνης. Οι τιμές των συγκεντρώσεων της τιγεκυκλίνης στα πτύελα στην έρευνά μας είναι σε αναλογία με τα περιορισμένα δεδομένα για συγκεντρώσεις της τιγεκυκλίνης στο αναπνευστικό σύστημα. Ο χαμηλότερος σε σύγκριση με οποιαδήποτε προηγούμενη βιβλιογραφική εκτίμηση, όγκος κατανομής της τιγεκυκλίνης στην έρευνά μας, πιθανότατα οφείλεται στον αυξημένο δείκτη μάζας σώματος των ασθενών που μελετήσαμε σε συνδυασμό με τον υδρόφιλο χαρακτήρα της τιγεκυκλίνης. Ο δείκτης διεισδυτικότητας που προέκυψε από την έρευνά μας είναι σε αναλογία με τα υπάρχοντα λίγα αντίστοιχα βιβλιογραφικά δεδομένα και υπογραμμίζει την ικανοποιητική διεισδυτικότητα της τιγεκυκλίνης στο αναπνευστικό σύστημα σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας λοίμωξη.Σχετικά με τα φαρμακοδυναμικό κομμάτι της έρευνάς μας, τιμές του δείκτη ελεύθερη AUC/MIC12.8 έχει βρεθεί να προβλέπουν την κλινική επιτυχία της αγωγής με τιγεκυκλίνη σε όχι βαρέως πάσχοντες ασθενείς με πνευμονία της κοινότητας. Το όριο αυτό επιτυγχάνεται για 8 από τους 11 ασθενείς ως προς τον Streptococcus pneumoniae και για κανέναν ασθενή της έρευνάς μας ως προς τον Haemophilus influenzae. Σε αντιστοιχία με μια προηγηθείσα Monte-Carlo προσομοίωση που κατέληξε ότι η τιγεκυκλίνη είναι εξαιρετικά αποτελεσματική απέναντι στα Gram(+) αλλά όχι στα Gram(-) μικρόβια, τα φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα της έρευνάς μας αναδεικνύουν υψηλότερη αποτελεσματικότητα της τιγεκυκλίνης έναντι στον Gram(+) Streptococcus pneumoniae σε σχέση με το Gram(-) Haemophilus influenzae. Συνολικά, τα αποτελέσματα της έρευνάς μας υποστηρίζουν την ικανοποιητική διεισδυτικότητα της τιγεκυκλίνης στο αναπνευστικό σύστημα των ασθενών με έξαρση χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας σε συνθήκες καθημερινής κλινική πρακτικής. Σημαντικοί περιορισμοί της έρευνάς μας είναι ο σχετικά περιορισμένος αριθμός των ασθενών που μελετήθηκαν και η χρήση δειγμάτων πτυέλων για την εκτίμηση της φαρμακοκινητικής της τιγεκυκλίνης στο αναπνευστικό σύστημα. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τιγεκυκλίνης στη συνιστώμενη δοσολογία χορήγησης υποστηρίζει την κλινική της αποτελεσματικότητα έναντι κοινών μικροβίων που ενέχονται στις λοιμώδεις παροξύνσεις της ΧΑΠ και την επαρκή διεισδυτικότητά της στο αναπνευστικό σύστημα ασθενών με μέτριας βαρύτητας λοίμωξη.