Ο ρόλος των αντιαποπτωτικών παραγόντων IGF-1, TGF-β, IL-6 στη θεραπεία των ηπατικών μεταστάσεων
Authors: Χαλικιάς Σπυρίδων 
Published: September 2021

Το ήπαρ αποτελεί όργανο που μεθίστανται πολλοί πρωτοπαθείς όγκοι. Η πρόγνωση της μεταστατικής ηπατικής νόσου παρ όλες τις καινούργιες θεραπείες όμως είναι γενικά πτωχή.Θεραπευτικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται τελευταία σε μια πλειάδα νεοπλασιών εξαιτίας του μεγάλου εύρος των βιολογικών διαδικασιών που συμμετέχουν είναι και οι αγωνιστές σωματοστατίνης SM-A. Ο αγωνιστής της σωματοστατίνης οκτρεοτίδη και η μορφή της βραδείας αποδέσμευσης (octreotide LAR) χορηγούμενος μαζί με διαβαθμισμένη δόση δεξαμεθαζόνης στα πλαίσια της θεραπείας ASF(anti-survival factor),έχει φανεί ότι ασκεί αντινεοπλασματική δράση μέσω έμμεσων αντικαρκινικών επιδράσεων στο μικροπεριβάλλον του μεταστατικού κυττάρου στο ήπαρ.Αυτό επιτυγχάνεται με την καταστολή των αυξητικών παραγόντων IGF-1,TGF-b,IL-6 που ελέγχουν την αύξηση του μεταστατικού όγκου και οι οποίοι δρούν αντι -αποπτωτικά στο μεταστατικό κύτταρο του ήπατος. Οι αγωνιστές σωματοστατίνης έχουν ένα προτιμητέο προφίλ τοξικότητας ακόμη και σε πολύ υψηλές δόσεις και μπορούν να εφαρμοστούν εξʼ ολοκλήρου σε εξωτερική βάση.Σκοπός: Η αποσαφήνηση του ρόλου των αντιαποπτωτικών παραγόντων IGF-1, TGF- β, IL- 6, στην μεταστατική νόσο του ήπατος. Η διερεύνηση της δραστικότητας του συνδυασμού ενός αναλόγου σωματοστατίνης παρατεταμένης δράσης όπως είναι η οκτρεοτίδη (LAR) με δεξαμεθαζόνη (θεραπεία ASF) στη μεταστατική ηπατική νόσο ως ενίσχυση της κλασικής χημειοθεραπείας.Υλικό και μέθοδοι. Από το Ογκολογικό αρχείο ενός τριτοβάθμιου νοσοκομείου εντοπίστηκαν ενήλικες άνδρες και γυναίκες με επιβεβαιωμένες ηπατικές μεταστάσεις οι οποίοι υποβάλονταν σε χημειοθεραπεία. Διαχωρίστηκαν σε δυό ομάδες,στη πρώτη ομάδα 48 ατόμων χορηγήθηκε η χημειοθεραπεία μαζί με το σχήμα οκτρεοτίδη (LAR) και δεξαμεθαζόνη (θεραπείαα ASF).Στην δεύτερη ομάδα 53 ατόμων χορηγήθηκε μόνο η χημειοθεραπεία.Έγινε ποσοτική εκτίμηση των παραγόντων IGF-1, TGF-β και IL-6 προ της θεραπείας και ανά τρίμηνο μετά την θεραπεία με την τυπική ανοσοενζυμική μέθοδο - enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)με χρήση διπλού αντισώματος (τύπος sandwich). Oι αναλύσεις με τη μέθοδο αυτή έχουν αξιοπιστία και υψηλή ειδικότητα. Επίσης έγινε σύγκριση των δύο ομάδων όσον αφορά την κλινική ανταπόκριση στη χορήγηση των δυό σχημάτων. Αποτελέσματα: 101 ασθενείς με μεταστάσεις ήπατος εντάχθηκαν στη μελέτη με ποικιλία πρωτοπαθών εστιών.59(58,4%) ασθενείς ήταν άντρεςκαι 42(41,6%) ασθενείς ήταν γυναίκες με μέση ηλικία 61,5 έτη.33 (32,7%) ασθενείς είχαν 1 ηπατική μετάσταση,24(23,8%) ασθενείς είχαν 2 ηπατικές μεταστάσεις ,44(43,6%) ασθενείς είχαν 3 ηπατικές μεταστάσεις.61(60,4%) ασθενείς είχαν PS:2,40(39,6%) ασθενείς είχαν PS:3. Τα άτομα της ομάδας που έλαβαν SLAR παρουσίασαν σημαντικές μειώσεις στην TGF με μέση μείωση τιμών 134,3 mg/dl σε αντίθεση με τα άτομα που δεν πήραν SLAR (p-value<0.001). Παρόμοια μέιωση παρουσίασε η τιμή του IGF-1 στα άτομα της ομάδας που χορηγήθηκε SLAR με μέση μείωση 22,9 ng/ ml (p-value<0.001).Η ομάδα των ατόμων πού έλαβαν SLAR μαζί με ΧΜΘ έδειξε καλύτερη επιβίωση από την ομάδα που δεν έλαβε SLAR.Η πιθανότητα θανάτου για τα άτομα που πήραν μόνο ΧΜΘ ήταν 49,7% σε αντίθεση με τα άτομα που πήραν ΧΜΘ μαζί με SLAR που ήταν 37,5% (p-value<0.001). Οι γυναίκες είχαν καλύτερη επιβίωση από τους άντρες όταν έλαβαν SLAR πιθανότητα θανάτου 29,6% και 54,2% αντίστοιχα (p-value=0.024).Υπήρξε τάση για καλύτερη επιβίωση στα άτομα που μειώθηκαν τα υψηλά αρχικά επίπεδα TGF-β μετά από τη θεραπεία,με περίπου 51 φορές μικρότερη πιθανότητα θανάτου,σε σύγκριση με αυτά που παραμένουν υψηλά τα επίπεδα TGF-β τιμές >402 ng/ ml(p-value=0.010). Χορήγηση SLAR για 3 ή 6 μήνες σε σύγριση με μόνο ΧΜΘ συνδεόταν με μειωμένες πιθανότητες επιδείνωσης κατά 57% και 71% αντίστοιχα (p-value=0.002).Η χορήγηση SLAR μαζί με ΧΜΘ είχε 10πλάσια πιθανότητα για καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία σταθμίζοντας τον αριθμό ηπατικών μεταστάσεων και την εξέλιξη επιπέδων IGF-1(p-value<0.001). Η ομάδα που έλαβε SLAR μαζί με ΧΜΘ δείχνει κατά 83% μικρότερες πιθανότητες επιδείνωσης της σωματικής κατάστασης σταθμίζοντας την ηλικία,τον αριθμό των ηπατικών μεταστάσεων και αρχικά επίπεδα TGF-β(p-value=0.002)Συμπεράσματα: Στη μελέτη καταδεικνύεται ότι η χρήση ASF βελτιώνει την σωματική κατάσταση και την ποιότητα ζωής των ασθενών αυξάνει το διάστημα χωρίς επιδείνωση της νόσου και έχει μικρή επίδραση στην ολική επιβίωση σε ασθενείς με μεταστατική νόσο του ήπατος χορηγούμενη μαζί με τη συστηματική κλασική αντινεοπλασματική θεραπεία. Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα και το άριστο τοξικό προφίλ των στοχευμένων κυτταροτοξικών αγωνιστών σωματοστατίνης που διαπιστώθηκε στη μελέτη δικαιολογούν την περαιτέρω κλινική αξιολόγηση αυτών των συμπλόκων.