Σύνθεση νέων μορίων με αντικαρκινική δράση
Authors: Τζανέτου Ευαγγελία 
Published: September 2021

Το σημαντικό βιολογικό/φαρμακευτικό ενδιαφέρον που παρουσιάζουν οι αζαετεροκυκλικές ενώσεις έχει αποτελέσει έναυσμα για τη διενέργεια πλήθους ερευνητικών εργασιών με αντικείμενο το σχεδιασμό και την ανάπτυξη μεθοδολογιών σύνθεσης νέων βιοδραστικών μορίων που εμπεριέχουν στη δομή τους ποικίλους αζαετεροκυκλικούς δακτυλίους. Η παρούσα διατριβή εντάσσεται στην προσπάθεια αυτή και επικεντρώνεται στην ανάπτυξη μιας σειράς νέων παραγώγων των πυραζολίων και ισοξαζολίων, μορίων με αζαετεροκυκλικούς δακτύλιους και πολυδιάστατη βιολογική δράση. Απώτερος στόχος ήταν η ανάπτυξη νέων μορίων με αντικαρκινική ή/και αντιαγγειογενετική δράση. Στο πλαίσιο εκπόνησης της διατριβής, σχεδιάστηκαν, συντέθηκαν και αξιολογήθηκαν νέα παράγωγα των: πυραζολίων, που συντέθηκαν με συμπύκνωση υδραζινών με ποικίλες 1,3-δικετόνεςισοξαζολίων, τα οποία παρασκευάστηκαν μέσω της συμπύκνωσης της υδροξυλαμίνης με ποικίλες 1,3-δικετόνες, πυραζολο[1,5a]πυριμιδινών, μορίων που είναι ανάλογα της ντορσομορφίνηςστη συνέχεια, τα αποτελέσματα των βιοδοκιμών των παραπάνω μορίων –σε συνδυασμό με τη χημική τους δομή– χρησιμοποιήθηκαν για την ανάπτυξη & πιστοποίηση ενός νέου in silico μοντέλου για τον περαιτέρω σχεδιασμό, σύνθεση και μελέτη βιοδραστικότητας μιας επιπλέον σειράς νέων μορίων-στόχων με προσδόκιμη αντικαρκινική δραστικότητα. Οι δομές όλων των νέων μορίων διαλευκάνθηκαν με σειρά πειραμάτων φασματοσκοπίας NMR (1Η, 13C, 2D, κλπ), ενώ η αντικαρκινική τους ικανότητα αξιολογήθηκε μέσω ποικίλων in vitro δοκιμασιών προσδιορισμού της ανασταλτικής τους δράσης κατά του πολλαπλασιασμού διαφόρων ενδοθηλιακών και καρκινικών κυτταρικών σειρών. Τέλος, η αντι-αγγειογενετική τους δράση πιστοποιήθηκε σε δοκιμασίες αναστολής του σχηματισμού μικροσωληνίσκων και του βαθμού της κυτταρικής μετανάστευσης. Αναλυτικότερα, κατά τη διενέργεια της διατριβής υλοποιήθηκαν οι παρακάτω δράσεις: α) Σύνθεση 59 νέων μορίων-στόχων. Από αυτά, τα 23 είναι παράγωγα του πυραζολίου, τα 20 ισοξαζολίου και τα 16 είναι νέα ανάλογα της ντορσομορφίνης. β) Αναπτύχθηκε, επικυρώθηκε και δοκιμάστηκε ένα νέο in silico μοντέλο για τον εντοπισμό-επιλογή νέων μορίων με πιθανή βιοδραστικότητα. Στη συνέχεια, το μοντέλο αυτό χρησιμοποιήθηκε για το σχεδιασμό και τη σύνθεση των νέων ισοξαζολικών παραγώγων.γ) Προσδιορίστηκε η αντικαρκινική δράση όλων των μορίων που συντέθηκαν. Οι δοκιμές ανέδειξαν το πυραζολικό παράγωγο Π-9 ως το πλέον δραστικό κατά της καρκινικής σειράς μαστού MCF-7, με τιμή IC50 = 1.5 ± 0.4, ενώ τα ισοξαζολικά παράγωγα Π-35 και Π-38 (προήλθε από την εφαρμογή του in silico μοντέλου επιλογής), εμφάνισαν τις καλύτερες αντι-πολλαπλασιαστικές δράσεις με τιμές IC50 μικρότερες από 1μM έναντι των περισσότερων κυτταρικών σειρών που μελετήθηκαν. δ) Συντέθηκαν νέα ανάλογα της ντορσομορφίνης, από τα οποία τα Π-46, Π-50 και Π-57 εμφάνισαν την καλύτερη αντι-πολλαπλασιαστική δράση με τιμές IC50 κάτω από 10 μM εναντίον σειράς καρκινικών κυτταρικών σειρών. ε) Μελετήθηκε η αντιαγγειογενετική δράση όλων των παραπάνω μορίων σε πειράματα αναστολής σχηματισμού μικροσωληνίσκων, αναδεικνύοντας ως πλέον δραστικά τα παράγωγα πυραζολίου Π-12 και ισοξαζολίου Π-35 και Π-38. Επίσης, επιβεβαιώθηκε ότι ο τα μόρια Π-22, Π-23, Π-36 και Π-38 αναστέλλουν την αγγειογένεση μέσω της απενεργοποίησης του VEGF.στ) Προσδιορίστηκε ότι το νέο ανάλογο της ντορσομορφίνης Π-46 διαθέτει μια αξιοσημείωτη αντιϊκή δράση εναντίον ποικίλων ιών έρπητα.