Προκαρκινικές βλάβες και νεοπλάσματα του δέρματος σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού
Authors: Τσιρώνη Θεοδώρα 
Published: November 2022

Εισαγωγή: Ο πληθυσμός των μεταμοσχευμένων ασθενών στη χώρα μας όπως και σε πολλές χώρες του Δυτικού κόσμου έχει αυξηθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια λόγω της διενέργειας περισσότερων μεταμοσχεύσεων αλλά και της χρήσης εξαιρετικά αποτελεσματικών ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων που αυξάνουν το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών. Ωστόσο, λόγω της δια βίου απαίτησης για ανοσοκαταστολή, οι συγκεκριμένοι ασθενείς διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για διάφορους καρκίνους, μεταξύ των οποίων, ο καρκίνος του δέρματος είναι ο πιο συχνός. Πιο συγκεκριμένα, οι καρκίνοι του δέρματος αντιπροσωπεύουν το 40-50% όλων των κακοηθειών μετά τη μεταμόσχευση και περιλαμβάνουν το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (Squamous Cell Carcinoma [SCC]), το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (Basal Cell Carcinoma [BCC]), το σάρκωμα Kaposi και το μελάνωμα. Tα κερατινοκυτταρικά νεοπλάσματα (SCC, BCC, νόσος Bowen) αποτελούν το 90-95% όλων των νεοπλασμάτων του δέρματος και προκαλούν σημαντική νοσηρότητα και θνητότητα, καθώς τείνουν να είναι πιο επιθετικά στους μεταμοσχευμένους από ότι στο γενικό πληθυσμό. Η ακριβής εκτίμηση της επίπτωσής τους και η αναγνώριση ασθενών υψηλού κινδύνου είναι σημαντική για τον ορθολογικό σχεδιασμό και την βελτιστοποίηση των στρατηγικών πρόληψης και παρακολούθησης μετά τη μεταμόσχευση. Περαιτέρω, καθώς οι μεταμοσχευμένοι ασθενείς εμφανίζουν συχνά πολλαπλά κερατινοκυτταρικά νεοπλάσματα, η χρήση ελάχιστα επεμβατικών μεθόδων για την αντιμετώπισή τους είναι, όπου είναι εφικτό, γενικά προτιμότερη έναντι των περισσότερο καταστροφικών μεθόδων, όπως είναι η χειρουργική. Η ανοσοκρυοχειρουργική (συνδυαστική εφαρμογή κρυοχειρουργικής κατά τη διάρκεια ανοσοδιεγερτικής θεραπείας με ιμικουϊμόδη) έχει δείξει αποτελεσματικότητα >95% στη θεραπεία του BCC και της νόσου Bowen σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς. Σκοπός: Ο σκοπός της παρούσας προοπτικής μελέτης ήταν διπλός: (α) Να προσδιοριστούν η επίπτωση και ο επιπολασμός των προκαρκινικών βλαβών και των νεοπλασμάτων του δέρματος καθώς και οι παράγοντες κινδύνου εμφάνισής τους σε έναν κλειστό πληθυσμό ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού με εντοπιότητα σε συγκεκριμένη γεωγραφική περιοχή (βορειοδυτική Ελλάδα και νότια Αλβανία). (β) Να εκτιμηθεί η ασφάλεια, η εφαρμοσιμότητα και η αποτελεσματικότητα της ανοσοκρυοχειρουργικής ως θεραπευτικής μεθόδου για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και τη νόσο Bowen στους μεταμοσχευμένους ασθενείς. Ασθενείς και μέθοδοι: Η παρούσα μελέτη είναι μια συγχρονική (cross-sectional) και προοπτική μελέτη στην οποία συμπεριελήφθησαν συνολικά 84 ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού που παρακολουθούνται για το μόσχευμά τους στο Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων (ΠΓΝΙ). Οι ασθενείς εισήχθησαν στη μελέτη κατά τη διάρκεια του 2015 και η μελέτη ολοκληρώθηκε στα μέσα του 2017. Όλοι οι ασθενείς εξετάστηκαν προγραμματισμένα τουλάχιστον μια φορά κατ’ έτος και επομένως δύο φορές κατ’ ελάχιστο ο καθένας. Σε κάθε επίσκεψη γινόταν καταγραφή δεδομένων με βάση συγκεκριμένο ερωτηματολόγιο, πλήρης δερματολογική εξέταση και στοχευμένη φωτοτεκμηρίωση. Η διάγνωση των προκαρκινικών βλαβών (ακτινική χειλίτιδα, ακτινικές κερατιάσεις) βασίστηκε σε κλινικά και δερματοσκοπικά κριτήρια. Σε κάθε κλινικά ύποπτη για κακοήθεια βλάβη, σε βλάβες με αβέβαιη κλινική διάγνωση ή με άτυπα χαρακτηριστικά γινόταν βιοψία. Μόνο ιστοπαθολογικά επιβεβαιωμένα κερατινοκυτταρικά νεοπλάσματα περιελήφθησαν στη μελέτη. Όλοι οι ασθενείς με προκαρκινικές και καρκινικές βλάβες αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά και προσδιορίστηκε ο χρόνος παρακολούθησής τους σε διαστήματα 6 και 3 μηνών αντίστοιχα. Οι ΑΚ που διαγνώστηκαν αντιμετωπίστηκαν με κρυοχειρουργική ή ιμικουϊμόδη και όλα τα SCC που διαγνώστηκαν μετά από βιοψίες των ύποπτων βλαβών αντιμετωπίστηκαν με χειρουργική αφαίρεση. Όλα τα BCC και όλες οι περιπτώσεις νόσου Bowen σχεδιάστηκε να θεραπευτούν με τη μέθοδο της ανοσοκρυοχειρουργικής (5 εβδομάδες καθημερινή εφαρμογή ιμικουϊμόδης και μια συνεδρία κρυοχειρουργικής την ημέρα 14). Για την αξιολόγηση τυχόν επίδρασης της ανοσοκρυοχειρουργικής στη λειτουργικότητα του μοσχεύματος και την εκτίμηση της ασφάλειας της μεθόδου συγκρίθηκε η εξέλιξη στα επίπεδα κομβικών εργαστηριακών παραμέτρων (κρεατινίνη ορού, λεύκωμα ούρων και εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR]) ανάμεσα στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ανοσοκρυοχειρουργική και σε αντίστοιχης ηλικίας, φύλου και ανοσοκατασταλτικής θεραπείας μεταμοσχευμένους ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε ανοσοκρυοχειρουργική (μάρτυρες). Αποτελέσματα: Ο επιπολασμός των ασθενών με ακτινικές κερατιάσεις κατά την πρώτη εξέταση ήταν 21,4% και η ετήσια επίπτωση των ασθενών με ακτινικές κερατιάσεις 17,9%. Συνολικά, μέχρι και τη 2η εξέταση 25% των ασθενών (21/84) εμφάνισε ακτινικές κερατιάσεις. Ο επιπολασμός των ασθενών με ακτινική χειλίτιδα κατά την 1η εξέταση ήταν 32% (27/84). Η ετήσια επίπτωση των ασθενών με ακτινική χειλίτιδα ήταν 1,19% και συνολικά μέχρι τη 2η εξέταση 33% των ασθενών εμφάνισε ακτινική χειλίτιδα. Ο επιπολασμός νεοπλασματικής προσβολής βρέθηκε 19% (16/84) για την περίοδο από τη μεταμόσχευση μέχρι την πρώτη εξέταση. Συνολικά, 23,8% (20/84) των ασθενών εμφάνισε KSC κατά την περίοδο από τη μεταμόσχευση μέχρι και τη δεύτερη εξέταση. Εξετάστηκαν προοπτικά όλοι οι ασθενείς και βρέθηκε ετήσια επίπτωση νεοπλασματικής νόσου του δέρματος 11,9% (10/84 ασθενείς). Η αθροιστική επίπτωση των ασθενών με KSC δείχνει μια εκθετική πορεία όσο αυξάνει η ηλικία των ασθενών: στην ηλικία των 45 ετών βρέθηκε 6,3%, στην ηλικία των 65 ετών 45,5% και στην ηλικία των 75 ετών 86,6%. Επιπλέον, η αθροιστική επίπτωση των ασθενών με KSC δείχνει μια αύξουσα πορεία σαν συνάρτηση του χρόνου από τη μεταμόσχευση: 12,3%, 22,3% και 54,8% 5, 10 και 25 χρόνια αντίστοιχα. Η ετήσια επίπτωση κερατινοκυτταρικών νεοπλασμάτων του δέρματος (ο αριθμός νεοπλασμάτων ανά άτομο ανά έτος) ήταν 0,17 (15 KSC/84 ασθενείς). Είκοσι από τους 84 ασθενείς (23,8%) εμφάνισαν συνολικά 45 κερατινοκυτταρικά νεοπλάσματα κατά την περίοδο από τη μεταμόσχευση μέχρι και τη δεύτερη εξέταση. Ο επιπολασμός των κερατινοκυτταρικών νεοπλασμάτων (η αναλογία νεοπλασμάτων ανά ασθενή) για την περίοδο από τη μεταμόσχευση μέχρι και τη δεύτερη εξέταση ήταν 45 KSC/84=0,54. Από τα 45 νεοπλάσματα, τα 19 (42%) ήταν SCC, τα 18 (40%) BCC και 8 (18%) νόσος Bowen. Η αναλογία BCC:SCC ήταν 0,94:1.Από τους ασθενείς που εμφάνισαν KSC, 11 ασθενείς είχαν ένα, 4 ασθενείς είχαν δύο, 2 ασθενείς είχαν τρία, και από ένας τέσσερα, πέντε και έντεκα κερατινοκυτταρικά νεοπλάσματα. Η κατανομή αυτή ελέγχθηκε με το οne-Sample Kolmogorov test και βρέθηκε ότι υπάρχει στατιστικά σημαντική απόκλιση από τυχαία κατανομή (p= 0,011). Με την μονοπαραγοντική ανάλυση αναδείχθηκαν στατιστικά σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση KSC η μεγαλύτερη ηλικία των ασθενών κατά τη μεταμόσχευση (p=0,023), η κατανάλωση μεγαλύτερου αριθμού τσιγάρων ανά ημέρα (p=0,010), η ελάστωση λαιμού/αυχένα (p=0,048), η μεγαλύτερη ηλικία των ασθενών (p=0,000), η παρουσία μυρμηκιών (p=0,029) και ο αριθμός ΑΚ (p=0,048). Η μεγαλύτερη ηλικία των ασθενών (p=0,039), και η παρουσία ΑΚ (p=0,000) επιβεβαίωσαν την σημαντικότητά τους και στο αρχικό μοντέλο της πολυπαραγοντικής ανάλυσης. Στην επανεξέταση του μοντέλου της πολυπαραγοντικής ανάλυσης χωρίς τις ΑΚ, αναδείχτηκαν στατιστικά σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση KSC εκτός από την ηλικία, η παρουσία μυρμηκιών (p=0,032) και η αζαθειοπρίνη (p=0,018). Δέκα BCC (8 οζώδη, 1 βασικοπλακώδες, 1 επιφανειακό) και 9 νόσοι Bowen σε 9 ασθενείς (7 άνδρες, 2 γυναίκες, εύρος ηλικίας: 54-70 έτη, μέσος όρος: 62,1 έτη) αντιμετωπίστηκαν με ανοσοκρυοχειρουργική και παρακολουθήθηκαν για δύο έως πέντε χρόνια. Τα BCC είχαν μέγιστη διάμετρο από 6 - 14mm (μέση τιμή: 9,2 mm). Πέντε BCC εντοπίστηκαν στην «περιοχή Η» του προσώπου. Επτά από τα 10 BCC ανταποκρίθηκαν πλήρως σε έναν κύκλο ανοσοκρυοχειρουργικής 5 εβδομάδων, δύο ανταποκρίθηκαν μετά από επαναλαμβανόμενους και εντατικούς κύκλους θεραπείας και ένα ανταποκρίθηκε μόνο εν μέρει (αποτελεσματικότητα: 90%). Όσον αφορά τη νόσο Bowen, 7/9 βλάβες ανταποκρίθηκαν πλήρως σε έναν κύκλο ανοσοκρυοχειρουργικής 5 εβδομάδων και ένα μετά από δύο κύκλους θεραπείας 5 εβδομάδων (αποτελεσματικότητα: 88,9%). Κανένας ασθενής δεν εμφάνισε κλινικά ή εργαστηριακά σημεία δυσλειτουργίας του μοσχεύματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή της περιόδου παρακολούθησης. Δε βρέθηκε ούτε σημαντική απόκλιση των βασικών εργαστηριακών παραμέτρων της νεφρικής λειτουργίας μετά την ανοσοκρυοχειρουργική από τα αρχικά τους επίπεδα πριν τη θεραπεία για τους ασθενείς με κερατινοκυτταρικά νεοπλάσματα, ούτε στατιστικά σημαντική διαφορά των ίδιων παραμέτρων σε σύγκριση με τους αντίστοιχους μάρτυρες. Συμπεράσματα: Η παρούσα προοπτική μελέτη παρέχει αντιπροσωπευτικά δεδομένα για την δερματική καρκινογένεση σε μεταμοσχευμένους ασθενείς στην Ελλάδα. Η υψηλή συχνότητα εμφάνισης KSC που προσδιορίζεται σε αυτήν τη μελέτη υποστηρίζει την επιτακτική ανάγκη για τη λειτουργία κλινικής δερματολογικής υπηρεσίας για όλους τους λήπτες μοσχευμάτων. Η αναγνώριση των μεταμοσχευμένων ασθενών που είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο για εμφάνιση κερατινοκυτταρικών νεοπλασμάτων μπορεί να βοηθήσει στο να αναπτυχθούν στοχευμένες στρατηγικές πρόληψης και έγκαιρης διάγνωσης.Η ανοσοκρυοχειρουργική, μια ελάχιστα επεμβατική αντινεοπλασματική μέθοδος θεραπείας, είναι μια εύκολα εφαρμόσιμη και ασφαλής εναλλακτική θεραπεία της χειρουργικής επέμβασης για τα BCC και τη νόσο Bowen σε μεταμοσχευμένους ασθενείς. Ιδιαίτερα, μεταμοσχευμένοι ασθενείς με πολλαπλούς όγκους του δέρματος μπορούν να επωφεληθούν σημαντικά από μη χειρουργικές επεμβάσεις όπως η ανοσοκρυοχειρουργική.