Rheological models for tissue relaxation and fluidisation
Authors:   , Asadipour Nina 
Published: October 2023

We present a cell-centred model for the simulation of multicellular soft tissues that takes into account the underlying active process at the cytoskeletal level, and allows for active and passive cell-cell reorganisation and intercalation. In the cell centred model, each cell is treated as a discrete entity and adjacent cell centres are connected by bar elements holding the rheological properties of cell-cell interactions. Cell-cell connectivity is determined with Delaunay triangulation of the cell-centres (nuclei). We use Voronoi tessellation and barycentric tessellation in order to represent the cell domains.
We develop a viscoelastic bar element that can handle multiple rheological laws with non-linear elastic and non-linear viscous material models. The bar element is built by joining in series an elastic and viscous bar, constraining the middle node position to the bar axis with a reduction method, and statically condensing the internal degrees of freedom. Also, we develop a new rheological model based on dynamical changes of the resting length which mimics the viscoelastic response.
It has been experimentally observed that cells exhibit a fluidisation process when subjected to a transient stretch, with an eventual recovery of the mechanical properties upon removal of the applied deformation. This fluidisation process is characterised by a decrease of the stored modulus and an increase of the phase angle. We propose a rheological model which is able to reproduce this combined mechanical response. The model is described in the context of continua and adapted to a cell-centred particle system that simulates the cell-cell interaction. Mechanical equilibrium is coupled with two evolution laws: (i) one for the reference configuration, and (ii) another for the porosity or polymer density. The first law depends on the actual elastic strain of the tissue, while the second assumes different remodelling rates during porosity increase and decrease. The theory is implemented on the particle based model and tested on a stretching numerical simulation, which agrees with the experimental measurements for different stretching magnitudes.
The rheological law is also applied to simulate the stress relaxation that suspended monolayers undergo when subjected to a constant stretch. The numerical model is here applied on in multiple branches, so that the response with different characteristic times is reproduced.
By using Delaunay triangulations and Voronoi tessellations, the model presented in this thesis also opens the possibility to test different combined rheological laws in cytoskeletal and cortical regions of cellular networks.

Los tejidos activos muestran un comportamiento poroelástico, reblandecimiento, endurecimiento y fluidización reversible. El resultado de este comportamiento no lineal es debido a los múltiples procesos que tienen lugar a distintas escalas: proteínas motoras activas que actúan sobre la estructura polimérica de la célula, (de-)polimerización y remodelado del citoesqueleto, cambios en el volumen del citoplasma y cambios de la conectividad entre células a nivel del tejido. El objetivo principal de esta tesis es entender las propiedades mecánicas de los tejidos blandos al estar sometidos a un proceso de fluidización y relajación. Para conseguir este objetivo, se desarrolla una teoría matemática y métodos de simulación que reproducen las observaciones experimentales. Se presenta un modelo centrado en la célula par la simulación de tejidos multicelulares blandos que tiene en cuenta los procesos activos en el citoesqueleto, y permite la reorganización e intercalación activa y pasiva entre células. En el modelo centrado, cada célula se considera una entidad discreta a la cual las células adyacentes se conectan mediante elementos barra que contienen las propiedades reológicas de la interacción celular. La conectividad entre células se determina per medio de una triangulación de Delaunay de los núcleos de los centros celulares (núcleos). Se recurre a un teselado de Voronoi y a uno usando los baricentros de la triangulación para representar los dominios de las células. Se desarrolla un elemento de barra viscoelástico que puede incorporar múltiples leyes reológicas con modelos elásticos y viscosos no lineales. El elemento se construye a partir dela unión en serie de elementos elásticos y viscosos, restringiendo la posición del nodo interno a estar en el eje de la barra, y recurriendo a la condensación estática de los grados de libertad internos. Además, se desarrolla un nuevo modelo reológico basado en los cambios dinámicos de la longitud de reposo que mimetiza la respuesta viscoelástica. Se ha observado experimentalmente que las células muestran un proceso de fluidización cuando están sujetas a un estiramiento transitorio, y que recobran sus propiedades mecánicas al desaparecer la deformación impuesta. Este proceso de fluidización se caracteriza por una reducción del módulo de rigidez elástico (stored modulus) y un incremento del ángulo de fase. Se propone un modelo reológico que permite reproducir esta respuesta mecánica combinada. El modelo se describe en el contexto del medio continuo y adaptado al sistema de partículas centrado en las células que simula la interacción intercelular. El equilibrio mecánico se acopla con dos leyes de evolución: (i) una para la configuración de referencia, y (ii) para la porosidad o densidad polimérica. La primera ley depende en la deformación elástica del tejido, mientras que la segunda sume distintas velocidades de deformación durante el incremento y decremento de porosidad. La teoría se implementa en el modelo de partículas y aplicado en una simulación numérica. Los resultados se ajustan a las medidas experimentales para distintos valores del alargamiento máximo. La ley reológica es utilizada también para simular la relajación de tensiones de una monocapa creada en suspensión y sujeta a una deformación constante. El modelo numérico se aplica a distintas ramas para reproducir la respuesta con distintos tiempos característicos. Mediante el uso de triangulaciones de Delaunay y teselados de Voronoi, el modelo presentado en esta tesis abre la posibilidad de combinar distintas leyes reológicas en regiones del citosequeleto y del córtex celular.