Σύνθεση βιοδραστικών φυσικών προϊόντων
Authors: Τσάνκο Αλεκσάντερ 
Published: September 2023

Το αντικείμενο τις παρούσας διατριβής αφορά την ολική σύνθεση φυσικών προϊόντων της οικογενείας των αβυσσομικινών με βιομιμητικό τρόπο. Οι αβυσσομικίνες παρουσιάζουν ποικίλες βιολογικές δράσεις με κυριότερες την αντιβιοτική, αντιιική μεταξύ των οποίων και αντι-HIV. Ανήκουν δομικά στην κατηγορία των σπειροτετρονικών πολυκετιδίων τάξης Ι και χωρίζονται περαιτέρω σε δύο δομικές κατηγορίες τις τύπου Ι και τις τύπου ΙΙ. Οι τύπου ΙΙ αποτελούν "εναντιομερικά" ισομερή των τύπου Ι με βάση τη στερεοχημεία του τεταρτοταγούς άνθρακα του σπειροτετρονικού δακτυλίου. Η βιολογική δράση και ο δομικός σκελετός των αβυσσομικινών κέντρισαν το ενδιαφέρον κορυφαίων ερευνητών οι οποίοι ανέπτυξαν διάφορες πορείες για την σύνθεση κυρίως της αβυσσομικίνης C και του ατροποϊσομερούς της (εμφανίζουν υψηλή αντιβιοτική δράση κατά ανθεκτικών βακτηρίων MRSA, VRSA), αλλά και άλλων τύπου Ι αβυσσομικινών και συνθετικών τους αναλόγων, ενώ καμία μέθοδος για τις τύπου ΙΙ δεν υπάρχει στη βιβλιογραφία. Στην παρούσα διατριβή παρουσιάζεται μία βελτιωμένη μερική σύνθεση της αβυσσομικίνης C και του ατροποϊσομερούς της. Επιπλέον, παρουσιάζεται η πρώτη ολική σύνθεση τριών βιοδραστικών αβυσσομικινών τύπου ΙΙ σε ρακεμική μορφή, της (±)-αβυσσομικίνης 2 (αντιβιοτική, αντι-HIV δράση), της (±)-αβυσσομικίνης 6 (αντιβιοτική δράση) και της νεοαβυσσομικίνης Β (πιθανός αναστολέας της μεταλλο-β-λακταμάσης του Νέου Δελχί (NDM-1)). Επίσης, παρουσιάζεται η σύνθεση τριών νέων συνθετικών αναλόγων της οικογενείας των αβυσσομυκινών με δομή τύπου Ι. Τα ανάλογα αυτά αποτελούν η (±)-αβυσσομικίνη 7 (ανάλογο της (±)-αβυσσομικίνης 6) και η τύπου Ι (±)-αβυσσομικίνη 2 και τύπου Ι (±)-νεοαβυσσομικίνη Β.Στο πρώτο μέρος παρουσιάζεται η οικογένεια των αβυσσομικινών. Αρχικά αναφέρεται ο χαρακτηρισμός και η δομική τους ταξινόμηση C. Στην συνέχεια παρουσιάζεται η βιολογική τους δράση και ο πιθανός μηχανισμός δράσης τους ενώ επίσης αναλύονται οι βιοσυνθετικές πορείες της αβυσσομικίνης C και των αβυσσομικινών τύπου ΙΙ. Τέλος πραγματοποιείται μια ανασκόπηση των ολικών συνθέσεων των αβυσσομικινών.IIΣτο δεύτερο μέρος παρουσιάζεται η βελτιωμένη μερική σύνθεση της αβυσσομικίνης C, η οποία βασίζεται στην βελτίωση της κομβικής αντίδρασης ανιονικής σύζευξης ενός τετρονικού παραγώγου με μια κατάλληλα υποκατεστημένη αλδεΰδη και στην αντίδραση οξείδωσης-ενδομοριακής Diels-Alder προς τον σχηματισμό του καρβοκυκλικού σκελετού της αβυσσομικίνης C. Επιπλέον, αναπτύσσεται ανάλογη μέθοδος προς τις αβυσσομικίνες τύπου ΙΙ κατά την οποία διαπιστώνεται ότι η αντίδραση Diels-Alder του αντίστοιχου προχωρημένου ενδιαμέσου στην πορεία της αβυσσομικίνης 2, σχηματίζονται δύο προϊόντα, ένα με ικρίωμα τύπου Ι και ένα με τύπου ΙΙ. Από το τύπου ΙΙ αναλύεται η πρώτη ολική σύνθεση της (±)-αβυσσομικίνης 2, της ((±)-αβυσσομικίνης 6 και της (±)-νεοαβυσσομικίνης Β, ενώ από το τύπου Ι η πρώτη ολική σύνθεση της (±)-αβυσσομικίνης 7 και των τύπου Ι (±)-νεοαβυσσομικίνη Β και (±)-αβυσσομικίνη 2.Στο τρίτο μέρος παρουσιάζονται οι πειραματικές λεπτομέρειες της παρασκευής των ενώσεων της παρούσας εργασίας εργασίας καθώς και οι χαρακτηρισμοί τους. Τέλος, παρατίθενται τα φάσματα NMR των ενώσεων που συντέθηκαν.