Functional characterization of epithelial sodium channels/ degenerins (ENaC/DEG) family members and determination of their role in organismal stress responses in C. elegans
Authors: Πετράτου Διονυσία 
Published: January 2024

Ο συνδυασμός αισθητικών ερεθισμάτων για την τροποποίηση της συμπεριφοράς ενός οργανισμού ανάλογα με τα περιβαλλοντικά ερεθίσματα είναι απαραίτητος για την επιβίωσή του. Το νευρικό σύστημα συμμετέχει στην έναρξη και τη ρύθμιση των συστημικών αποκρίσεων που προκύπτουν από διάφορους τύπους περιβαλλοντικού στρες. Η ντοπαμινεργική σηματοδότηση εμπλέκεται σε διάφορες μορφές συμπεριφορικής πλαστικότητας. Σε κυτταρικό επίπεδο, η ομοιόσταση ιόντων είναι υψίστης σημασίας για τη νευρωνική λειτουργία, τόσο για τη διατήρηση του δυναμικού ηρεμίας της μεμβράνης όσο και για τη δημιουργία και τη διάδοση δυναμικών δράσης. Η ανισορροπία στη νευρωνική ομοιόσταση νατρίου σχετίζεται με πολλές παθολογίες του νευρικού συστήματος. Ωστόσο, οι επιπτώσεις του στρες στην ομοιόσταση του νατρίου των νευρώνων, τη διεγερσιμότητα και τη νευρωνική επιβίωση δεν είναι σαφείς. Σε αυτή τη μελέτη, εστιάζουμε στην οικογένειες καναλιών νατρίου ENaC/DEG, και συγκεκριμένα στην υποοικογένεια Degenerins του οργανισμού μοντέλου Caenorhabditis elegans. Οι Degenerins εκφράζονται κυρίως στο νευρικό σύστημα και εμπλέκονται σε ποικίλες αισθητικές λειτουργίες. Οι Degenerins σχηματίζουν διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που διαπερνούν δύο φορές την κυτταροπλασματική μεμβράνη και αλληλεπιδρούν σε ομοτετραμερή ή ετεροτετραμερή διάταξη για να σχηματίσουν διαύλους νατρίου. Με την εφαρμογή προηγμένων τεχνικών απεικόνισης, διαπιστώσαμε ότι οι Degenerins DEL-2, DEL-3 και DEL-4 εκφράζονται σε ντοπαμινεργικούς, σεροτονινεργικούς, αισθητικούς και κινητικούς νευρώνες. Aναφέρουμε ότι η DEL-4 σχηματίζει ομομερή κανάλια νατρίου, που μπλοκάρονται από πρωτόνια και είναι ευαίσθητα στην αμιλορίδη. Συγκεκριμένοι τύποι στρες ρυθμίζουν αυτό το κανάλι, το οποίο στη συνέχεια ενεργοποιεί κατάλληλες κινητικές προσαρμογές και αντιδράσεις του οργανισμού στο στρες. Το κανάλι DEL-4 λειτουργεί στη νευρωνική μεμβράνη και στη σύναψη για να ρυθμίζει τα χαρακτηριστικά της κινητικής συμπεριφοράς του Caenorhabditis elegans. Στο C. elegans η η λειτουργικότητα του ντοπαμινεργικού μονοπατιού μπορεί εύκολα να αξιολογηθεί παρακολουθώντας την κινητική απόκριση σε στη διαθεσιμότητα τροφής, μία συμπεριφορά που ονομάζεται βασική επιβράδυνση. Δείξαμε ότι αυτοί οι δίαυλοι ιόντων νατρίου ενισχύουν τη βασική επιβράδυνση. Δρουν μέσω των υποδοχέων της ντοπαμίνης DOP-2 και DOP-3, και επηρεάζουν τη σηματοδότηση στη νευρομυϊκή σύναψη. Ταυτόχρονα, η GABAεργική σηματοδότηση ενισχύεται στη νευρομυϊκή σύναψη.Το θερμικό στρες και η ασιτία μεταβάλλουν τα επίπεδα έκφρασης του DEL-4. Η αφθονία του DEL-4 με τη σειρά της προσαρμόζει την έκφραση και τη δραστηριότητα βασικών μεταγραφικών παραγόντων απόκρισης στο στρες, όπως ο HSF-1, ο DAF-16, και ο SKN-1. Συγκεκριμένα, συγκρίσιμη με το θερμικό στρες και την πείνα, η ανεπάρκεια του DEL-4 προκαλεί υπερπόλωση των ντοπαμινεργικών νευρώνων και επηρεάζει τη νευροδιαβίβαση στους ντοπαμινεργικούς και κινητικούς νευρώνες. Χρησιμοποιώντας δύο εξανθρωπισμένα μοντέλα της νόσου του Πάρκινσον και της νόσου Αλτσχάιμερ στο C. elegans, αποδεικνύουμε ότι το DEL-4 προάγει την επιβίωση των νευρώνων στο πλαίσιο αυτών των πρωτεϊνοπαθειών. Η μείωση των επιπέδων της DEL-4 ενισχύει τον εκφυλισμό των ντοπαμινεργικών νευρώνων στο νηματώδη, τόσο υπό φυσιολογικές συνθήκες όσο και σε νηματώδεις μοντέλα για τη νόσο του Αλτζχάιμερ και του Πάρκινσον. Τα ευρήματά μας παρέχουν μια εικόνα για τους μοριακούς μηχανισμούς μέσω των οποίων τα κανάλια νατρίου υποστηρίζουν τη νευρωνική λειτουργία και προάγουν την προσαρμογή υπό στρες.