Η ετερογένεια του συστήματος των μονοπύρηνων φαγοκυττάρων στο λιπώδη ιστό και ο ρόλος τους στη φλεγμονή
Authors: Σιούτη Ελένη 
Published: July 2024

Η παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματεύεται τη διερεύνηση του ρόλου της σηματοδότησης Notch στην παχυσαρκία και την πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ Notch και μακροφάγων του λιπώδους ιστού (ΜΛΙ) στην ανάπτυξη μεταβολικής δυσλειτουργίας και φλεγμονής που σχετίζονται με την παχυσαρκία. Η παχυσαρκία ενέχει σημαντικούς κινδύνους για την υγεία, συμπεριλαμβανομένου του διαβήτη και των καρδιαγγειακών νοσημάτων. Κεντρικό ρόλο στην παχυσαρκία διαδραματίζει η χρόνια φλεγμονή του λιπώδους ιστού, με τα ΜΛΙ να αποτελούν σημαντικό ρυθμιστή. Τα ΜΛΙ παρουσιάζουν μια σειρά ιδιοτήτων και λειτουργειών και παρότι ο ρόλος τους στην παχυσαρκία έχει μελετηθεί αρκετά, η σχέση τους με το σηματοδοτικό μονοπάτι Notch παραμένει σε μεγάλο βαθμό ανεξερεύνητη. Η σηματοδότηση Notch αποτελεί ένα ζωτικής σημασίας μονοπάτι στην ανάπτυξη και τη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος. Πρόσφατες μελέτες υποδηλώνουν τη συμμετοχή του μονοπατιού σε καταστάσεις όπως η ηπατική αντίσταση στην ινσουλίνη και η αθηροσκλήρωση, αλλά ο ρόλος του στη φλεγμονή που σχετίζεται με την παχυσαρκία παραμένει ασαφής. Το πιο σημαντικό είναι ότι η ενεργοποίηση του Notch έχει επίσης συνδεθεί με προφλεγμονώδεις αποκρίσεις στα μακροφάγα. Η παρούσα μελέτη περιγράφει τα χαρακτηριστικά των μακροφάγων στο λευκό λιπώδη ιστό της επιδιδυμίδας (ΛΙΕ) σε ένα πειραματικό μοντέλο μυός με προκαλούμενη από δίαιτα παχυσαρκία. Συγκεκριμένα, περιγράφει τα ΜΛΙ τόσο σε κατάσταση ομοιόστασης, κατά την οποία εκφράζουν δείκτες τύπου «Μ2», όσο και κατά τη φλεγμονή του ΛΙΕ, όπου αυξάνονται σημαντικά και ταυτόχρονα αυξάνουν την έκφραση του CD11c, δείκτη που συνδέεται με μακροφάγα τύπου «M1». Επιπροσθέτως, με τη βοήθεια της RNA αλληλούχισης, προσφέρουμε μια ολοκληρωμένη ανάλυση των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης των ΜΛΙ από μύες που τρέφονται με κανονική δίαιτα και μύες που έχουν υποβληθεί σε παχυσαρκία. Η ανάλυση αποκαλύπτει διακριτά μεταγραφικά προφίλ των ΜΛΙ στην ομοιόσταση και στη φλεγμονή που προκαλείται από την παχυσαρκία, ενώ υποδεικνύει το σηματοδοτικό μονοπάτι Notch ως έχον εξέχοντα ρόλο στη παθογένεια της παχυσαρκίας. Πιο συγκεκριμένα, αποκαλύπτει ότι η ταυτόχρονη διαγραφή των υποδοχέων Notch1 και Notch2 από τα μυελοειδή κύτταρα (N1N2flCre) οδηγεί σε σημαντικά πιο αυξημένο σωματικό βάρος, αντίσταση στην ινσουλίνη, αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων και διαταραγμένο μεταβολικό προφίλ ως απόκριση στη μεσολαβούμενη από δίαιτα παχυσαρκία. Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτές οι αλλαγές δεν παρατηρούνται στη ομοιόσταση, γεγονός που υποδηλώνει ότι το μονοπάτι Notch συμβάλλει επιλεκτικά στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας και της αντίστασης στην ινσουλίνη. Ειδικότερα, η παρούσα μελέτη δείχνει ότι, τα ΜΛΙ με ανεπάρκεια στους υποδοχείς Notch1 και Notch2, παρουσιάζουν αυξημένη έκφραση προφλεγμονωδών γονιδίων (Nos2, Arg1, IFNγ) και ταυτόχρονη μειωμένη έκφραση αντιφλεγμονωδών γονιδίων (Il10). Ακόμη, καταδεικνύει γονίδια που σχετίζονται με την αντίσταση στην ινσουλίνη και το μεταβολισμό της γλυκόζης (Irs1, Irs2, Igf1r, Hk2) ως σημαντικά επηρεαζόμενα στα ανεπαρκή Notch1 και Notch2 ΜΛΙ, γεγονός που υποδηλώνει μια πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ της διαταραγμένης σηματοδότησης Notch και των μεταβολικών διαταραχών. Τέλος, το διαφορετικό μεταγραφικό προφίλ των συγκεκριμένων ΜΛΙ συνοδεύεται από διαταραγμένες βιολογικές διεργασίες όπως η αναδιαμόρφωση της εξωκυττάριας μήτρας, η ανοσολογική απόκριση και ο πολλαπλασιασμός των ανοσοκυττάρων, η διαφοροποίηση των Τ λεμφοκυττάρων, η φλεγμονή και διάφορες μεταβολικές διεργασίες. Συνοψίζοντας, αυτή η μελέτη παρέχει μια λεπτομερή εξέταση της πολύπλοκης αλληλεπίδρασης μεταξύ της σηματοδότησης Notch και των ΜΛΙ, αποδεικνύοντας ότι η σηματοδότηση Notch στα μυελοειδή κύτταρα εμπλέκεται καθοριστικά στην πρόληψη της φλεγμονής του λιπώδους ιστού και της μεταβολικής δυσλειτουργίας που συνοδεύει την παχυσαρκία. Συνεπώς, προτείνει ότι η στόχευση της σηματοδότησης Notch στα ΜΛΙ μπορεί να αποτελέσει μια πιθανή θεραπευτική στρατηγική για την ανοσολογική δυσλειτουργία και τις μεταβολικές διαταραχές που συνοδεύουν την παχυσαρκία.