Machine learning methods in bioequivalence and clinical studies
Authors: Παπαδόπουλος Δημήτριος 
Published: December 2024

Εισαγωγή Ο στόχος αυτής της διατριβής ήταν να εισαγάγει την ιδέα της εφαρμογής μεθόδων μηχανικής εκμάθησης και νευρωνικών δικτύων, των πιο προηγμένων μοντέλων τεχνητής νοημοσύνης για τη βελτίωση των διαδικασιών και των αποτελεσμάτων των κλινικών δοκιμών καθώς και των μελετών βιοϊσοδυναμίας. Ο σκοπός ήταν να χρησιμοποιηθούν αυτές οι υπολογιστικές τεχνικές για να να βελτιωθεί η ακρίβεια και η ισχύς των αναλύσεων σε αυτούς τους σημαντικούς τομείς της ιατρικής έρευνας. Η διατριβή αυτή ξεκίνησε την περίοδο της πανδημίας του κορονοϊού και στα πλαίσια αυτά οι πρώτες δύο ερευνητικές εργασίες αφορούσαν τη διερεύνηση της κινητικής των εξουδετερωτικών αντισωμάτων (Nabs) χρησιμοποιώντας ένα κινητικό μοντέλο, και στη διερεύνηση των ατομικών χαρακτηριστικών που θα μπορούσαν να προβλέψουν τα επίπεδα των NAbs εφαρμόζοντας τέσσερις μεθόδους μηχανικής εκμάθησης. Στις επόμενες τρεις ερευνητικές εργασίες αναπτύχθηκε μία μέθοδος αύξησης δεδομένων που συνδύαζε παραγωγικά νευρωνικά δίκτυα και προσομοιώσεις Monte Carlo. Η μεθοδολογία αυτή εφαρμόστηκε στο πλαίσιο κλινικών μελετών και μελετών βιοϊσοδυναμίας για φάρμακα χαμηλής, μεσαίας και υψηλής μεταβλητότητας. Μέθοδοι Αναφορικά με τη μελέτη της κινητικής των Nabs, αναπτύχθηκε ένα μοντέλο που περιλάμβανε ένα διαμέρισμα (ολόκληρο το σώμα) για να περιγράψει τα επίπεδα των αντισωμάτων μετά τον εμβολιασμό, ενώ παράλληλα εφαρμόστηκαν τέσσερις τεχνικές μηχανικής μάθησης. Συγκεκριμένα, ανάλυση κύριων συνιστωσών και ανάλυση παραγόντων μικτών επιδράσεων για τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των διαφορετικών χαρακτηριστικών και πώς αυτά επηρεάζουν τα επίπεδα των NAbs, και K-means και random forest (τυχαίο δάσος) για να ομαδοποιηθούν τα άτομα σε διακριτές ομάδες και να ποσοτικοποιηθεί η επίδρασή τους. Όσον αφορά την εισαγωγή της ιδέας εφαρμογής παραγωγικών νευρωνικών δικτύων για την αναγέννηση εικονικών εθελοντών και τη μείωση του απαιτούμενου μεγέθους δείγματος στις κλινικές μελέτες και τις μελέτες βιοϊσοδυναμίας, αναπτύχθηκε μια μεθοδολογία που συνδύαζε προσομοιώσεις Monte Carlo και variational autoencoders (VAEs). Οι προσομοιώσεις Monte Carlo χρησιμοποιήθηκαν για να μιμηθούν τις ακριβείς συνθήκες της κλινικής μελέτης ενώ το VAE εφαρμόστηκε σε ένα υποσύνολο του αρχικού δείγματος, για να δημιουργήσει νέα, συνθετικά δεδομένα, βασισμένα στα πραγματικά δεδομένα, σε μία σειρά από σενάρια και διαφορετικές συνθήκες. ΑποτελέσματαΣτην περίπτωση της μελέτης της κινητικής των εξουδετερωτικών αντισωμάτων, το αναπτυχθέν μοντέλο αποκάλυψε ότι υπάρχουν τρεις διακριτές κινητικές φάσεις για τον χρόνο που έχει περάσει από τον εμβολιασμό και ότι τα NΑbs εξαφανίζονται σχετικά αργά στην αρχή, αλλά η απομάκρυνσή τους γίνεται περίπου 6 φορές ταχύτερα από τον τρίτο έως τον έκτο μήνα. Εντοπίστηκαν πέντε ομάδες ατόμων με διακριτά χαρακτηριστικά ενώ χρησιμοποιώντας δύο κύριες συνιστώσες, εξηγήθηκε το 63.4% της μεταβλητότητας και εντοπίστηκε η θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων των NAbs στους 3 μήνες (M3) και στους 9 μήνες (M9) μετά τον εμβολιασμό, το οποίο επαληθεύεται από το random forest καθώς το Μ3 φαίνεται να είναι ο πιο σημαντικός παράγοντας στην πρόβλεψη του επιπέδου των NΑbs 9 μήνες μετά τον εμβολιασμό. Όσον αφορά την εφαρμογή παραγωγικών νευρωνικών δικτύων στις κλινικές μελέτες με σκοπό τη μείωση του απαιτούμενου μεγέθους δείγματος, αναπτύσσοντας μία πρωτότυπη μεθοδολογία και εξετάζοντας διάφορες μορφές του παραγωγικού νευρωνικού δικτύου, VAE, δημιουργήθηκαν δείγματα με εικονικούς εθελοντές παρόμοια με τα πραγματικά. Τα συνθετικά αυτά δεδομένα απέδωσαν εξίσου καλά, αν όχι καλύτερα, με τα πραγματικά δεδομένα ακόμη και στην περίπτωση που χρησιμοποιήθηκε μόνο το 30-40% των πραγματικών δεδομένων. Αξίζει να σημειωθεί ότι σε σενάρια με υψηλή μεταβλητότητα, τα δεδομένα που δημιουργήθηκαν από το VAE παρουσίασαν υψηλότερη στατιστική ισχύ, μειώνοντας αποτελεσματικά τον “θόρυβο”, ενισχύοντας την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων. Εξίσου καλά ήταν τα ευρήματα και στις μελέτες βιοϊσοδυναμίας. Εφαρμόζοντας την ίδια μεθοδολογία, και διερευνώντας διαφορετικές παραμέτρους για τα VAEs και εξετάζοντας πολλαπλά σενάρια, συμπεριλαμβανομένων διαφορετικών επιπέδων μεταβλητότητας, αρχικών μεγεθών δείγματος, μεγεθών δείγματος που δημιουργήθηκαν από VAE και διαφορών απόδοσης μεταξύ των φαρμακευτικών προϊόντων που συγκρίνονται, αποδείχθηκε ότι χρησιμοποιώντας παραγωγικούς αλγορίθμους, και πιο συγκεκριμένα VAEs, κατέστη δυνατό να επιτευχθούν τα ίδια και σε πολλές περιπτώσεις καλύτερα αποτελέσματα, με αρκετά μικρότερο δείγμα από το αρχικό, μειώνοντας έτσι σημαντικά το κόστος και τον χρόνο που απαιτείται για την ολοκλήρωση των μελετών. Ειδικότερα στην περίπτωση των φαρμάκων με υψηλή μεταβλητότητα, τα συνθετικά δεδομένα, είχαν τουλάχιστον παρόμοια με τα πραγματικά, χρησιμοποιώντας μικρότερο δείγμα, ακόμη και όταν η σύγκριση γινόταν με τα κλιμακούμενα όρια βιοϊσοδυναμίας που προτείνονται σήμερα. Δηλαδή, η χρήση παραγωγικών νευρωνικών δικτύων δεν έχει ανάγκη την χρήση κλιμακούμενων ορίων ή ειδικών κριτηρίων και έχει καθολική εφαρμογή. Συζήτηση Συνολικά, η μοντελοποίηση της κινητικής των NAbs έδειξε ότι υπάρχουν τρεις διακριτές κινητικές φάσεις για τον χρόνο που έχει περάσει από τον εμβολιασμό και ότι τα NΑbs εξαφανίζονται σχετικά αργά στην αρχή, αλλά η απομάκρυνσή τους γίνεται περίπου 6 φορές ταχύτερα από τον τρίτο έως τον έκτο μήνα. Η ανάλυση κύριων συνιστωσών έδειξε τη στενή σχέση μεταξύ M3 και M9 και η ανάλυση μικτών δεδομένων αποκάλυψε ότι η παχυσαρκία και η ηλικία έχουν αρνητική επίδραση στα επίπεδα των NAbs, ενώ το φύλο δεν είχε καμία επίδραση σε καμία από τις πέντε διακριτές ομάδες που εντοπίστηκαν από την K-means. Τα επίπεδα των NAbs σε διαφορετικές χρονικές περιόδους μετά τον εμβολιασμό είναι πιο σημαντικά από την ηλικία, το φύλο και τον δείκτη μάζας σώματος, για τα επίπεδα των NAbs μετά από 9 μήνες από τον εμβολιασμό, σύμφωνα με το random forest. Η εισαγωγή της χρήσης παραγωγικών νευρωνικών δικτύων στις κλινικές μελέτες με σκοπό τη μείωση του μεγέθους δείγματος και συνδυάζοντας προσομοιώσεις Monte Carlo με VAE, αποδείχθηκε ότι τα VAE μπορούν να αποτελέσουν ένα πολύτιμο εργαλείο στις κλινικές δοκιμές και στις μελέτες βιοϊσοδυναμίας. Χρησιμοποιώντας τα VAE, η στατιστική ισχύ μπορεί να αυξηθεί ενώ το απαιτούμενο μέγεθος μιας κλινικής μελέτης, μπορεί να μειωθεί έως και 30%, μειώνοντας έτσι το απαιτούμενο μέγεθος δείγματος και συνεπώς μειώνοντας το κόστος και τον χρόνο, ενώ παράλληλα αντιμετωπίζουν ηθικά ζητήματα που σχετίζονται με τη συμμετοχή ανθρώπων. Συμπεράσματα Συνολικά, αυτή η διατριβή έδειξε ότι η μηχανική μάθηση επιτρέπει την αναγνώριση σύνθετων μοτίβων και τάσεων που είναι δύσκολο να ανιχνευθούν με άλλους τρόπους, στον τομέα των κλινικών μελετών. Χρησιμοποιώντας μεθόδους μηχανικής εκμάθησης εντοπίστηκαν αλληλεπιδράσεις μεταξύ των χαρακτηριστικών ενός ατόμου και των επιπέδων των NAbs μετά από 9 μήνες από τον εμβολιασμό και ποσοτικοποιήθηκε η επίδρασή τους.Το πιο αξιοσημείωτο είναι ότι αυτή η διατριβή προτείνει για πρώτη φορά τη χρήση των VAEs με σκοπό την αύξηση των δεδομένων σε κλινικές και μελέτες βιοϊσοδυναμίας και τη μείωση του απαιτούμενου μεγέθους δείγματος. Έδειξε ότι η εφαρμογή των VAEs σε κλινικές και μελέτες βιοϊσοδυναμίας αντιπροσωπεύει ένα σύγχρονο και χρήσιμο εργαλείο που μπορεί να μειώσει σημαντικά την ανάγκη για μεγάλο αριθμό ανθρώπων, να μειώσει το κόστος και να συντομεύσει τους χρόνους ολοκλήρωσης των κλινικών δοκιμών, διατηρώντας ή ακόμα και βελτιώνοντας την ποιότητα και την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων.