Διαταραχές της προσαρμοστικής ανοσίας σε ασθενείς με νόσο Gaucher τύπου 1
Authors: Σωτηρόπουλος Χρήστος 
Published: September 2021

Η νόσος Gaucher είναι ένα συστηματικό νόσημα με σαφείς ενδείξεις χρόνιας διέγερσης του ανοσοποιητικού συστήματος, και δη του σκέλους της επίκτητης ανοσίας. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν κυρίως να διερευνήσει τη κατάσταση στην οποία βρίσκεται η Th1/Th2 ισορροπία. Μελετήθηκαν 22 ασθενείς με νόσο Gaucher τύπου 1 (εύρος ηλικίας 16-67 έτη), οι οποίοι διαχωρίστηκαν σε 4 ομάδες, μία ως σύνολο και οι υπόλοιπες με βάση τη παρουσία ή την απουσία οστικών επιπλοκών ή/και σπληνεκτομής. Για τη σύγκριση χρησιμοποιήθηκε ομάδα (control group) με 19 φυσιολογικούς μάρτυρες (εύρος ηλικίας 26-70).Προσδιορίστηκαν ποσοτικά (απόλυτοι αριθμοί και ποσοστά) συγκεκριμένοι Τ-λεμφοκυτταρικοί υποπληθυσμοί του περιφερικού αίματος με τη μέθοδο της κυτταρομετρίας ροής, καθώς και οι συγκεντρώσεις Th1 & Th2 κυτταροκινών στο υπερκείμενο απλών Τ-λεμφοκυτταρικών υγρών καλλιεργειών με τη μέθοδο ELISA.Όλοι οι ασθενείς με νόσο Gaucher τύπου 1, καθώς και οι ομάδες εκείνων ελεύθερων επιπλοκών και αυτών με οστικές διαταραχές παρουσίασαν στατιστικώς σημαντικά ελαττωμένο τον απόλυτο αριθμό των βοηθητικών/επαγωγικών CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων, συγκριτικά με τους μάρτυρες ( 774 ± 326/μl έναντι 1036 ± 278/μl, p = 0.011, 674 ± 211/μl έναντι 1036 ± 278/μl, p<0.001 και 718 ± 336/μl έναντι 1036 ± 278/μl, p = 0.022, αντίστοιχα). Όσον αφορά τα κατασταλτικά/κυτταροτοξικά CD8+ Τ-λεμφοκύτταρα, οι ασθενείς στο σύνολό τους καθώς και εκείνοι με οστικές επιπλοκές εμφάνισαν στατιστικώς σημαντικά αυξημένο το ποσοστό τους, συγκριτικά με τους φυσιολογικούς μάρτυρες (23.8 ± 7.9%, p = 0.010 και 24.8 ± 6.2%, p = 0.018, αντίστοιχα, έναντι 18.2 ± 3.8% των μαρτύρων), ενώ οι σπληνεκτομηθέντες ασθενείς είχαν στατιστικώς σημαντικά αυξημένο, τόσο το ποσοστό, όσο και τον απόλυτο αριθμό των CD8+ Τ-λεμφοκυττάρων (27.6 ± 7.8% έναντι 18.2 ± 3.8%, p = 0.001 και 849 ± 397/μl έναντι 378 ± 109/μl, p < 0.001, αντίστοιχα). Επιπρόσθετα, και στις 4 ομάδες των ασθενών διαπιστώθηκε στατιστικώς σημαντική ελάττωση του λόγου CD4/CD8, σε σχέση με την ομάδα των μαρτύρων (1.9 ± 0.8, p < 0.001, 2.2 ± 0.8, p = 0.018, 1.9 ± 0.5, p = 0.006, και 1.5 ± 0.5 έναντι 2.9 ± 0.8 των μαρτύρων, p < 0.001 αντίστοιχα).Η μελέτη των ΝΚ κυττάρων έδειξε ότι οι ασθενείς στο σύνολό τους, καθώς και εκείνοι χωρίς σοβαρές επιπλοκές εκ της νόσου, διαπιστώθηκε να έχουν μέσους απόλυτους αριθμούς των NK μή T- λεμφοκυττάρων περίπου 2 φορές χαμηλότερους, συγκριτικά με τους μάρτυρες, ενώ οι ασθενείς με οστικές επιπλοκές είχαν τους υποπληθυσμούς CD3-CD56+, CD3-CD56dim και CD3-CD56dim+ CD16+ των ΝΚ κυττάρων τους, περίπου 3 φορές χαμηλότερους. Όμως, σε όλες τις ανωτέρω περιπτώσεις αυτές οι διαπιστωθείσες διαφορές δεν ήταν στατιστικώς σημαντικές. Οι πληθυσμoί των διεγερμένων CD4+ και CD8+ βοηθητικών/επαγωγικών Τ-λεμφοκυττάρων, με βάση την έκφραση του αντιγόνου HLA-DR, βρέθηκε να είναι στατιστικώς σημαντικά αυξημένος στους σπληνεκτομηθέντες ασθενείς, συγκριτικά με τους μάρτυρες (103 ± 56/μl έναντι 48 ± 15/μl, p = 0.003 και 201 ± 155/μl έναντι 41 ± 17/μl, p < 0.001, αντίστοιχα). Ακόμη, και με βάση την ασθενή έκφραση του αντιγόνου CD25, παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς στο σύνολό τους καθώς και εκείνοι χωρίς επιπλοκές είχαν στατιστικώς σημαντικά μειωμένο τον απόλυτο αριθμό των ενεργοποιημένων βοηθητικών CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+CD25dim ) , συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες (7.7 ± 6.3/μl έναντι 17.1 ± 7.7/μl, p = 0.007 και 8.7 ± 6.8/μl έναντι 17.1 ± 7.7/μl, p = 0.033 αντίστοιχα).Όσον αφορά τα ρυθμιστικά Τ λεμφοκύτταρα (CD4+CD25high Foxp3+ ), βρέθηκε ότι ο απόλυτος αριθμός τους ήταν στατιστικώς σημαντικά ελαττωμένος στο σύνολο των ασθενών, καθώς και στις υποομάδες των ασθενών χωρίς επιπλοκές και εκείνων με οστικές αλλοιώσεις, συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες (1.6 ± 1.1/μl, p = 0.019, 1.7 ± 1.3/μl, p = 0.028, και 1.1 ± 0.3/μl, p = 0.031 αντίστοιχα, έναντι 2.9 ± 1.3/μl των υγιών μαρτύρων).Η μελέτη της ενδοκυττάριας έκφρασης κυτταροκινών ανέδειξε ότι όλες οι ομάδες των ασθενών είχαν στατιστικώς σημαντικά αυξημένο το ποσοστό των CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων, που παρήγαγαν IFN-γ, συγκριτικά με τους μάρτυρες (39.3 ± 12.0% έναντι 22.2 ± 7.0%, p < 0.001 στο σύνολο των ασθενών, 34.4 ± 11.4% έναντι 22.2 ± 7.0% στους ασθενείς χωρίς επιπλοκές, p = 0.016, και 46.8 ± 8.4% έναντι 22.2 ± 7.0%, p < 0.001 στους ασθενείς με οστικές επιπλοκές ή/και σπληνεκτομή). Το ίδιο παρατηρήθηκε και για τα CD8+ διεγερμένα κυτταροτοξικά/κατασταλτικά Τ-λεμφοκύτταρα, που παρήγαγαν IFN-γ, στο σύνολο των ασθενών και σε εκείνους με οστικές επιπλκοές ή/και σπληνεκτομή (65.3 ± 22.8%, p = 0.023 και 83.2 ± 8.9%, p < 0.001, αντίστοιχα, έναντι 46.0 ± 14.2%, των μαρτύρων).Επιπρόσθετα, στην ομάδα των ασθενών με οστικές αλλοιώσεις ή/και σπληνεκτομή παρατηρήθηκαν στατιστικώς σημαντική αύξηση των επιπέδων των Th1 κυτταροκινών IFN-γ και IL-2 (1845 ± 1563 pg/ml έναντι 516 ± 572 pg/ml, p = 0.034 και 700 ± 605 pg/ml έναντι 318 ± 316 pg/ml, p = 0.041 αντίστοιχα), καθώς και της ρυθμιστικής κυτταροκίνης IL-10, συγκριτικά με τους μάρτυρες (189 ± 112 pg/ml έναντι 55 ± 78 pg/ml, p = 0.026), όπως αυτές προσδιορίστηκαν στο υπερκείμενο απλών Τ λεμφοκυτταρικών καλλιεργειών.Συμπερασματικά, η μελέτη μας έδειξε ότι οι ασθενείς με νόσο Gaucher τύπου 1 παρουσιάζουν σημαντική απορρύθμιση του συστήματος της προσαρμοστικής ανοσίας, με τη μορφή ενός προφίλ μη ελεγχόμενης ανοσοαπόκρισης (αναστροφή του λόγου CD4/CD8, χαμηλό αριθμό Τ ρυθμιστικών κυττάρων, αυξημένο ποσοστό κυττάρων που παράγουν IFN-γ και αυξημένη συγκέντρωση Th1 κυτταροκινών), η βαρύτητα του οποίου σχετίζεται με τη σοβαρότητα του κλινικού φαινότυπου της νόσου. Έτσι λοιπόν, το προφίλ αυτό πιθανώς να συμβάλει στην εγκαθίδρυση της χαμηλού βαθμού χρόνιας φλεγμονής που έχει παρατηρηθεί στους συγκεκριμένους ασθενείς.