Συσχέτιση πολυμορφισμών γονιδίων που εμπλέκονται στη δράση ινκρετινο-μιμητικών φαρμάκων, με την αποτελεσματικότητά τους σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
Authors: Κυριάζου Αγγελική 
Published: July 2023

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔ2) είναι μία χρόνια, πολυπαραγοντική νόσος με ισχυρό γενετικό υπόβαθρο. Καθοριστικό ρόλο στην εκδήλωσή του έχουν περιβαλλοντικοί παράγοντες, με την παχυσαρκία να αποτελεί τη συχνότερη αιτία εκδήλωσης της νόσου. Βασική επιπλοκή του διαβήτη αποτελεί η αγγειοπάθεια, η οποία σε συνδυασμό με την παχυσαρκία, αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο που αποτελεί την κυριότερη αιτία θανάτου σε ασθενείς με ΣΔ2. Η ρύθμιση των επιπέδων γλυκόζης (νηστείας και μεταγευματικών) οδηγεί σε καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση και μειώνει των κίνδυνο των επιπλοκών σε ασθενείς με ΣΔ2 και αποτελεί στόχο των κλασσικών φαρμακευτικών αγωγών. Παράλληλα όμως τα κλασσικά αντιδιαβητικά δισκία (σουλφονυλουρίες) οδηγούν σε εμφάνιση υπογλυκαιμικών επεισοδίων και σε αύξηση του σωματικού βάρους στους ασθενείς ενώ η δράση τους στον καρδιαγγειακό κίνδυνο δεν έχει διευκρινιστεί. Τα τελευταία 20 χρόνια χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του ΣΔ2 νέοι φαρμακευτικοί παράγοντεςανάλογα ινκρετινών (κυρίως GLP-1 και τελευταία και GIP), δηλαδή πεπτιδίων που εκκρίνονται από τον εντερικό βλεννογόνο και επάγουν την έκκριση ινσουλίνης μετά τη λήψη τροφής, ρυθμίζοντας τα επίπεδα της μεταγευματικής γλυκόζης και τον έλεγχο του μεταβολισμού των λιπιδίων. Η χορήγηση φαρμάκων ανάλογων του GLP-1, έχει φανεί πως διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης με γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο, βελτιώνοντας το γλυκαιμικό προφίλ των ασθενών, ενώ παράλληλα καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης, μειώνει τη γαστρική κένωση και αυξάνει το αίσθημα κορεσμού συμβάλοντας στη ρύθμιση του σωματικού βάρους των ασθενών. Έχει παρατηρηθεί ωστόσο πως η απόκριση των ασθενών στη θεραπεία με ανάλογα του GLP-1 παρουσιάζει σημαντική ετερογένεια ακόμα και μεταξύ ατόμων με ανάλογη γλυκαιμική ρύθμιση ή ανάλογες απαιτήσεις αντιδιαβητικής αγωγής. Η ετερογένεια που παρατηρείται τόσο ως προς την απόκριση ή/και την ανθεκτικότητα προς τη θεραπεία, όσο και ως προς τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται από ασθενή σε ασθενή, είναι πολύ πιθανό να σχετίζεται με το διαφορετικό γενετικό υπόβαθρο των ασθενών που αφορά γονίδια που εμπλέκονται στο μονοπάτι των ινκρετινών. Πρόσφατες invitro μελέτες έχουν δείξει πως μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs) στα γονίδια του υποδοχέα του GLP-1, είτε μεταβάλλουν τη χημική συγγένεια του υποδοχέα με το πεπτίδιο GLP-1 επηρεάζοντας την ικανότητα δέσμευσής του στον υποδοχέα, είτε επηρεάζουν τη δραστικότητα του φυσικού προσδέτη. Επιπρόσθετα, μελέτες στο γονίδιο TCF7L2, έχουν δείξει πως ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που φέρουν το αλληλόμορφο TCF7L2rs7903146 παρουσιάζουν σημαντικά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης, επαγόμενης από το GLP-1. Επίσης, πολυμορφισμοί στα γονίδια CTBR1/2 έχει βρεθεί πως επηρεάζουν την ευαισθησία των ασθενών στην εν λόγω ασθένεια. Στην παρούσα διατριβή, το κύριο ερευνητικό ερώτημα ήταν ο ρόλος των μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών (SNPs) rs7903146 στο γονίδιο του μεταγραφικού παράγοντα TCF7L2, rs367543060 στο γονίδιο του υποδοχέα GLP-1R, και rs7202877 στο γονίδιο CTBR1/2, στην υπογλυκαιμική δράση των αναλόγων του GLP-1 ή/και στη δράση τους στη μείωση του βάρους ασθενών με ΣΔ2. Προκειμένου να διερευνηθεί αυτό το ερώτημα, εξετάσθηκε η σχέση μεταξύ των παραπάνω γενετικών πολυμορφισμών και της ετερογενούς θεραπευτικής ανταπόκρισης σε γλυκαιμία και σε μείωση του σωματικού βάρος σε 191 Καυκάσιους ασθενείς στην αγωγή των οποίων προστέθηκε ανάλογο GLP-1, χωρίς να πραγματοποιηθεί καμία θεραπευτική ή άλλη παρέμβαση στο ήδη υπάρχον θεραπευτικό σχήμα. Οι ασθενείς με ΣΔ2 που μελετήθηκαν, διαχωρίστηκαν σε αυτούς που δεν εμφανίζουν αντίσταση στη δράση των εν λόγω φαρμάκων (Ομάδα Α1 και Β1) και σε αυτούς που εμφανίζουν αντίσταση στη δράση των GLP-1 αναλόγων (Ομάδα Α2 και Β2). Οι συμμετέχοντες κατατάχθηκαν αρχικά σε αποκριθέντες και μη αποκριθέντες στη θεραπεία με ανάλογα του GLP-1, όσον αφορά τον γλυκαιμικό έλεγχο (Ομάδα Α1 και Α2 αντίστοιχα). Στη συνέχεια, οι ασθενείς χωρίστηκαν περαιτέρω σε δύο ομάδες, ανάλογα με την απόκρισή τους στη θεραπεία με ανάλογα του GLP-1 όσον αφορά την απώλεια βάρους, ανεξάρτητα από την απόκρισή τους ή μη στον γλυκαιμικό έλεγχο (Ομάδα Β1 και Β2 αντίστοιχα). Η γονοτύπηση των πολυμορφισμών rs7202877, rs7903146 και rs367543060 πραγματοποιήθηκε στο Εργαστήριο Γενικής Βιολογίας του τμήματος Ιατρικής, στο Πανεπιστήμιο Πατρών. Το γονιδιωματικό DNA ελήφθη από δείγμα φλεβικού αίματος κάθε ασθενούς, που εκχυλίστηκε και ποσοτικοποιήθηκε και στη συνέχεια διεξήχθη γονοτυπική ανάλυση στο DNA κάθε υποψηφίου μέσω της τεχνικής της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο (Real-Time PCR).Επιπλέον, εξετάσθηκε μια σειρά κλινικών παραμέτρων, προκειμένου να εντοπιστούν πιθανοί προγνωστικοί παράγοντες απόκρισης στη θεραπεία με GLP-1 ανάλογα. Το σύνολο των αποτελεσμάτων της μελέτης μας, έδειξε ότι:α) οι πολυμορφισμοί στα γονίδια που εξετάσθηκαν, δε φαίνεται να σχετίζονται με την απόκριση των ασθενών στη θεραπεία με ανάλογα του GLP-1, β) μεγαλύτερο ποσοστό γυναικών είναι πιθανό να αποκριθεί στην αγωγή όσον αφορά τη γλυκαιμία συγκριτικά με τους άνδρες, γ) ασθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος στην αρχή της θεραπείας είχαν περισσότερες πιθανότητες να αποκριθούν στην αγωγή με GLP-1 ανάλογα όσον αφορά τη ρύθμιση του βάρους, δ) χαμηλότερη τιμή της FPG κατά την έναρξη της αγωγής, αυξάνει τις πιθανότητες απόκρισης στη θεραπεία όσον αφορά τη ρύθμιση του βάρους, ε) χαμηλότερη τιμή γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης κατά την έναρξη της θεραπείας με GLP-1 ανάλογα, αυξάνει τις πιθανότητες να αποκριθούν οι ασθενείς στην αγωγή όσον αφορά τη ρύθμιση του βάρους, στ) ασθενείς που είχαν λάβει λιγότερα σκευάσματα πριν την έναρξη της θεραπείας τους με GLP-1 ανάλογα (πρώιμη ένταξη GLP-1 αναλόγου στην αγωγή), φαίνεται πως έχουν περισσότερες πιθανότητες να αποκριθούν στην εν λόγω αγωγή, όσον αφορά τη ρύθμιση του βάρους.