Η προγνωστική αξία της αγγειογένεσης του μυελού των οστών σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα
Authors: Αποστολίδου Ευφροσύνη 
Published: August 2021

Η λειτουργία της αγγειογένεσης και η σημασία της για την ανάπτυξη συμπαγών όγκων, αλλά και αιματολογικών κακοηθειών, αποτελεί αντικείμενο έρευνας των τελευταίων ετών. Λαμβάνοντας υπόψη τις πρόσφατα δημοσιευμένες απόψεις περί εμπλοκής της στην παθογένεια των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων (ΜΔΣ), μελετήσαμε πολλαπλές μορφομετρικές μεταβλητές των αγγείων του μυελού των οστών σε ασθενείς με ΜΔΣ, με σκοπό να αποκαλύψουμε πιθανές συσχετίσεις ανάμεσα στην αγγειογένεση, σε κλινικοεργαστηριακά χαρακτηριστικά των ασθενών, καθώς και στην πρόγνωσή τους.Το υλικό της μελέτης απετέλεσαν τομές οστεομυελικών βιοψιών, εμπεδωμένων σε παραφίνη, που ελήφθησαν κατά την πρωτοδιάγνωση από 50 ασθενείς με ΜΔΣ (δ. ηλικία 67 έτη). Στις τομές, εφαρμόστηκε πολυκλωνικό αντίσωμα έναντι του παράγοντα VIII-vWF προκειμένου να αναδειχθούν τα μικροαγγεία. Η ανοσοϊστοχημική μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε ήταν αυτή της (στρετττ)αβιδίνης - υπεροξειδάσης, το χρωσμένο υλικό δε, αξιολογήθηκε μέσω Συστήματος Ανάλυσης Εικόνας από όπου υπολογίστηκαν οι εξής μικροαγγειακές παράμετροι: μικροαγγειακή πυκνότητα (MVD), εμβαδόν, συνολικό αγγειακό εμβαδό (TVA), μήκος μέγιστου και ελάχιστου άξονα, περίμετρος, συμπαγότητα, παράγοντας σχήματος, διάμετρος Feret και αριθμός διακλαδούμενών αγγείων. Για σύγκριση χρησιμοποιήθηκε ανάλογο υλικό 20 ατόμων χωρίς μυελική νόσο (ομάδα ελέγχου), 10 περιπτώσεις ασθενών με χρονία μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (ΧΜΜΛ) και 12 περιπτώσεις ασθενών με δευτεροπαθή (από ΜΔΣ) οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ).Συνολικά, η ομάδα των ΜΔΣ παρουσίασε σημαντικά υψηλότερες τιμές MVD, TVA, μήκους ελάχιστου άξονα, παράγοντα σχήματος και διακλαδού μενών αγγείων και σημαντικά χαμηλότερες τιμές συμπαγότητας από την ομάδα ελέγχου. Η ομάδα των ΟΜΛ παρουσιάστηκε σημαντικά αγγειοβριθέστερη σε σχέση με τα ΜΔΣ και τις ΧΜΜΛ, με πιό αποπλατυσμένα όμως αγγεία (μικρότερες τιμές παράγοντα σχήματος). Οι εκτιμήσεις αυτές δίδουν την εντύπωση ότι ο μυελός στα ΜΔΣ περιέχει ένα πολλαπλά αναστομωτικό και δομικά αλλοιωμένο, σε σχέση με το φυσιολογικό, αγγειακό δίκτυο, που όμως αποκτά περισσότερες και συμπαγότερες αγγειακές δομές κατά τη μετάβαση στην ΟΜΛ, κάτι που εξυπηρετεί τις αυξημένες μεταβολικές ανάγκες του λευχαιμικού ιστού.Καμμία από τις μορφομετρικές μεταβλητές δεν συσχετίστηκε με την ηλικία, το φύλο, τον καρυότυπο, την ύπαρξη ηπατοσπληνομεγαλίας, ή το επίπεδο της αιμοσφαιρίνης των ασθενών με ΜΔΣ. Οι υπερκυτταρικοί μυελοί ήταν σημαντικά αγγειοβριθέστεροι από τους νορμο-ή- υποκυτταρικούς. Αρνητική συσχέτιση εξακριβώθηκε ανάμεσα στην μικροαγγειακή πυκνότητα και122στο εμβαδό. Οι ιστολογικοί υπότυποι RA και RARS περιείχαν αγγεία μεγαλύτερης διαμέτρου (μεγαλύτερο μήκος ελάχιστου άξονα) από ότι οι RAEB, διαπίστωση βάσει της οποίας μπορούμε να υποθέσουμε ότι η αγγειογένεση λαμβάνει χώρα στα αρχικά αυτά στάδια της πορείας της νόσου (RA/RARS), δομώντας ευρείς κολποειδείς χώρους. Ακολούθως, η αγγειακή διάμετρος σταδιακά περιορίζεται σε σχέση με μια δυσανάλογη αύξηση της δυσπλαστικής αιμοποίησης και ενώ ο ρυθμός δημιουργίας νέου αγγειακού ιστού διατηρείται σταθερός. Σε αυτές οι μεταβολές του μικροπεριβάλλοντος του μυελού που σημειώνονται κατά την πρόοδο της νόσου, συντίνουν και τα ευρήματά μας περί συσχέτισης της ουδετεροπενίας με τις αυξημένες αγγειακές διακλαδώσεις, καθώς και της θρομβοπενίας με ελαττωμένες τιμές του παράγοντα καμπυλότητας.Η συσχέτιση των υποτύπων RA και RARS με αγγεία μεγάλης διαμέτρου αιτιολογεί τον ευνοϊκό αντίκτυπο που έχουν οι μορφομετρικές μεταβλητές που σχετίζονται με το μέγεθος στο χρόνο επιβίωσης χωρίς εξέλιξη, αλλά και στη συνολική επιβίωση των ασθενών με ΜΔΣ. Έτσι, κατά τη μονοπαραγοντική ανάλυση, υψηλότερες τιμές περιμέτρου και μήκους ελάχιστου αγγειακού άξονα, μαζί με τον ιστολογικό υπότυπο κατά FAB και τον αριθμό των αιμοπεταλίων κατά τη διάγνωση, προμήνυαν μεγαλύτερο χρόνο επιβίωσης χωρίς εξέλιξη σε ΟΜΛ. Αντίστοιχα, νεότεροι ασθενείς με RA/RARS και ευνοϊκό καρυότυπο, φυσιολογικές τιμές αιμοπεταλίων και αυξημένες τιμές αγγειακών μεταβλητών σχετιζόμενων με το μέγεθος, έζησαν συνολικά περισσότερο. Το μοντέλο του Cox κατέδειξε ως ανεξάρτητες προγνωστικές μεταβλητές για το χρόνο επιβίωσης χωρίς εξέλιξη, τον υπότυπο κατά FAB, καθώς και τη μικροαγγειακή πυκνότητα και την αγγειακή συμπαγότητα του μυελού των ΜΔΣ. Μπορούμε επομένως να υποθέσουμε ότι οι ιδιαίτερα αγγειοβριθείς μυελοί που ταυτόχρονα φέρουν συμπαγείς αγγειακές δομές, είναι προικισμένοι με ένα «διατροφικό πλεονέκτημα» που ευνοεί την πρωϊμότερη μετάβασή τους σε οξεία λευχαιμία. Το ίδιο μοντέλο, κατέδειξε ως παράγοντες με σημασία για τη συνολική επιβίωση, το μήκος ελάχιστου άξονα, την ηλικία του ασθενούς καθώς και τον αριθμό των αιμοπεταλίων κατά τη διάγνωση.Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της εργασίας αυτής είναι υποστηρικτικά της θέσης ότι η αγγειογένεση του μυελού των οστών σε ασθενείς με ΜΔΣ, είναι λειτουργία συντελεστική στην εξέλιξη της νόσου προς οξεία λευχαιμία. Το μικροπεριβάλλον του μυελού στα ΜΔΣ παρ’ όλα αυτά, χαρακτηρίζεται κυρίως από ποιοτικές- και όχι ποσοτικές- αλλαγές, υπογραμμίζοντας και δικαιολογώντας την ανάγκη για μιά πολυπαραμετρική προσέγγιση της αγγειογένεσης. Επιπλέον, η προγνωστική σημασία όσον αφορά την επιβίωση των ασθενών καθορίζεται καλλίτερα από μορφομετρικές μεταβλητές που σχετίζονται με το αγγειακό μέγεθος, ενώ η μικροαγγειακή πυκνότητα και το αγγειακό σχήμα επιδρούν στην εξέλιξη προς ΟΜΛ. Τα πιό πάνω στοιχεία συνηγορούν για το ότι η εφαρμογή ανπαγγειογενετικής αγωγής σε ασθενείς με ΜΔΣ μπορεί να123έχει νόημα στο μέλλον, η συνολική αξία της όμως, αν υπάρχει, δεν θα γίνει εμφανής πρίν από την παρέλευση αρκετών ετών.