Ketamine, Phencyclidine, and MK‐801 Protect Against Kainic Acid‐Induced Seizure‐Related Brain Damage
Authors: Clifford David B. , Olney John W. , Benz Ann M. , Fuller Terry A. , Zorumski Charles F. 
Published: November 2007

Summary: Recent evidence implicates the endogenous excitotoxin, glutamate (Glu), in several neurologic disorders, including seizure‐related brain damage. Ketamine, phencyclidine, and MK‐801, which are noncompetitive antagonists of the N‐methyl‐D‐aspartate (NMDA) subtype of Glu receptor (but do not antagonize kainic acid receptors) were tested in the present study for their effects on behavioral and/or electrographic seizures and seizure‐related brain damage induced by kainic acid. Behavioral seizure activity was reduced by these agents, as was spread of electrographic seizures to neocortex, but seizures recorded from deep brain regions such as hippocampus, piriform cortex, and amygdala were not significantly diminished. All three agents prevented seizure‐related brain damage in the amygdala, piriform cortex, thalamus, and CA1 region of the hippocampus but conferred little or no protection in the lateral septum and CA3 region of the hippocampus. The regional selectivity of the neuroprotective effect suggests that NMDA receptors may play a more dominant role in seizure‐related brain damage in some brain regions than in others. The ability of NMDA antagonists to prevent seizure‐related damage in several brain regions without suppressing seizure activity suggests that in these brain regions persistent seizure activity can be maintained by other transmitter systems, with or without NMDA receptor participation, but that seizure‐related brain damage is critically dependent on NMDA receptor participation.

Des travaux récents ont souligné le rôle joué par une excitotoxine endogène, le glutamate (Glu), dans diverses affections neurologiques, incluant les lésions cérébrales en relation avec les crises épileptiques. La kétamine, la phencyclidine et le MK‐801, qui sont des antagonistes non compélitifs du sous‐type N‐méthyl‐D‐aspartate (NMDA) du récepteur au Glu (mais ne sont pas des antagonistes des récepteurs à l'acide kaïnique) ont fait l'objet du présent travail, qui a étudié leurs effets sur l'aspect clinique et/ou EEG des crises induites par acide kaïnique, et sur les lésions cérébrales liées à ces crises. L'activité critique clinique a été réduite par ces agents, de même que l'extension des crises électriques au néocortex, mais les crises enregistrées en profondeur, au niveau de l'hippocampe, du cortex piriforme ou de l'amygdale, n'ont pas été diminuées de façon significative. Les trois agents ont prévenu la survenue de lésions cérébrales liées aux crises au niveau de l'amygdale, du cortex piriforme, du thalamus et de la région CA1 de l'hippocampe; ces agents n'ont cependant pas ou peu fourni de protection au niveau du septum latéral et de la région CA3 de l'hippocampe. La sélectivité régionale de l'effet neuro‐protecteur suggère que les récepteurs NMDA ont un rôle plus important dans la survenue de lésions post‐critiques au niveau de certaines régions cérébraies que dans d'autres. La capacité des antagonistes NMDA dans la prévention des lésions liées aux crises au niveau de différentes zones du cerveau, indépendamment de toute suppression de l'activité critique, suggère qu'une activité critique peut êire maintenue dans ces régions par d'autres systèmes de neuro‐transmission, avec ou sans participation du récepteur NMDA, mais que les lésions cérébrales induites par les crises sont étroitement dépendantes d'une participation des récepteurs NMDA.

Evidencia reciente implica a la excitotoxina endógena, el glutamato (Glu), en la patogenia de varios trastomos neurológicos que incluyen los ataques relacionados con daño cerebral. Las ketaminas, la peniciclidina y el MK‐801, son antagonistas no competitivos de N‐metil‐D‐aspartato (NMDA) un subtipo del receptor del Glu (pero no antagonistas de los receptores del ácido kainico) han sido testadas en el trabajo que se presenta para determinar sus efectos en ataques de comportamiento y/o electrográficos y en ataques relacionados con daños cerebrates inducidos por el ácido kainico. Estos tres agentes redujeron la actividad de ataques de comportamiento y también la propagación de los ataques electrográficos hacia el neo‐cortex pero los ataques que se registraron en regiones cerebrales profundas como el hipocampo, el cortex piriforme y la amígdala no se redujeron de modo significative Los tres agentes evitaron los ataques relacionados con daños en la amígdala. el cortex piriforme, el tálamo y la región CA1 del hipocampo pero proporcionaron escasa o nula protección en el septum lateral y en la región CA3 del hipocampo. La selectividad regional del efecto neuroprotector sugiere que los receptores del NMDA pueden jugar un papel más dominante en los ataques que se relacionan con daño cerebral en algunas áreas cerebrales más que en otras. La habilidad de los antagonistas del NMDA de evitar ataques relaciona‐dos con daño cerebral en algunas regiones cerebrales, sin suprimir la actividad epiléptica, sugiere que en estas regiones cerebrales la persistente actividad epiléptica puede mantenerse mediante otros sistemas neurotransmisores, con o sin la participación de los receptores NMDA, pero los ataques relacionados con daño cerebral dependen críticamente de la participación de estos últimos receptores.

Neuere Befunde belegen die Rolle von Glutamat als endogenes Excitotoxin bei verschiedenen neurologischen Störungen ein‐schliesslich der anfallsbedingten Hirnschädigung. Ketamin, Phencyclidin und MK‐801, die nichtkompetitive Antagonisten des N‐methyl‐Aspartat (NMDA) Untertyps des Glutamatrezep‐tors sind (jedoch Kaininsäurerezeptoren nicht antagonisieren) wurden in dieser Untersuchung auf ihre Wirksamkeit bei klinischen oder elektroencephalographischen Anfällen und der durch Kaininsäure erzeugten anfallsbedingten Hirnschädigung untersucht. Klinische Anfälle sowie die Ausbreitung von elektrogra‐phischen Anfällen zum Neokortex wurden durch diese Mittel reduziert. Anfälle, die von tiefen Hirnregionen wie dem Hippokampus, dem piriformen Kortex und Amygdalon registriert wurden, wurden nicht signifikant reduziert. Alle 3 Mittel verhinderten die anfallsbedingte Hirnschädigung im Amygdalon, im piriformen Kortex, Thalamus und der CA1‐Region des Hippokampus, zeigten jedoch nur eine geringe oder gar keine Schutzwirkung im lateralen Septum und der CA3‐Gegend des Hippokampus. Die regionale Selektivität dieser neuroprotektiven Wirkung legt nahe, daβ NMDA‐Rezeptoren in verschiedenen Hirnregionen eine unterschiedliche Rolle bei der anfallsbedingten Hirnschädigung spielen. Die Fähigkeit von NMDA‐Antagonisten, vor anfallsbedingter Hirnschädigung in verschiedenen Hirnregionen zu schützen, ohne die Krampfaktivität zu unterdrüken führen zu der Folgerung, daβ in diesen Hirnregionen die persistierende Anfallsaktivität durch andere Transmittersysteme mit oder ohne NMDA‐Rezeptorbeteiligung aufrechterhalten wird, daβ die anfallsbedingte Hirnschädigung jedoch in kritischer Weise von NMDA‐Rezeptoren abhängt.