The Hyperexcitable Neuron as a Model for the Laboratory Analysis of Anticonvulsant Drugs
Authors: HALPERN L. M. , WARD A. A. 
Published: November 2007

Seizures induced in the monkey by the intracortical injection of alumina cream appear to closely approximate human epilepsy. In such preparations, clinical seizures appear a period of months after the surgical procedure. Once established, spontaneous seizures continue to occur at intervals for indefinite periods of time, and for at least five years. The natural history of such seizures share many properties with human epilepsy, and the physiological characteristics of this process in the monkey, studied by a variety of sophisticated techniques, appear to be validated in focal epilepsy in the human.

Utilizing this model, studies of the acute effects of diphenylhydantoin have been undertaken which indicate that no alterations of the physiological phenomena studied can be observed within a short period of time after this drug is administered. In contrast, this drug is an effective anticonvulsant in this model when chronically administered.

The data obtained in the alumina‐induced epileptic focus has indicated that one of the mechanisms involved in the genesis of the seizure process is a partial deafferentation. Studies have therefore been undertaken in the isolated cortical slab which demonstrates a variety of hyperactive phenomena which appear at varying periods of time after the neuronal isolation. This preparation provides a discrete model where a variety of physiological and pharmacological studies can be undertaken. It provides a substrate where the local action of drugs can be studied relatively easily by means of microiontophoresis and may thus develop into a tool of use in the future for evaluating promising drugs.

Finally, the model of human epilepsy provided by monkeys with alumina‐induced epilepsy provides a technique for the final stages of testing of promising drugs before the institution of clinical trial. Behavioral techniques are available whereby every seizure in each animal can be reliably validated over a period of weeks or months. In this fashion, the effectiveness of drugs in the control of clinical seizures in this model can be quantitatively determined.

Les convulsions provoquées chez le singe par une injection intracorticale de créme ďalumine paraissent être très proches de celles de ľépilepsie humaine. Dans ces préparations, des convulsions cliniques apparaissent au bout de quelques mois après ľintervention chirurgicale. Une fois qu'elles se sont établies, des crises spontanées continuent de se produire par intervalles pendant des périodes de durée indéfinie et au moins pendant cinq ans. ľévolution naturelle de ces crises présente beaucoup de points communs avec ľépilepsie humaine et les caractéristiques physiologiques de ce processus chez le singe, étudiéàľaide de toute une série de méthodes relativement compliquées, paraissent se retrouver dans ľépilepsie focale chez ľhomme.

En utilisant ce modèle, des études deseffets aigus de la diphénylhydantoïne ont été entreprises et leurs résultats indiquent qu'aucune altération des phénomènes physiologiques étudiés ne peut être observée pendant une courte période après ľadministration du médicament. Par contre, dans ce modèle, ce médicament est un anticonvulsif efficace lorsqu'il est administeré de facon chronique.

Les observations recueillies à propos du foyer épileptique provoqué par ľalumine indiquent qu'un des mécanismes impliqués dans la genèse du processus convulsif est représenté par une désafférentation partielle. C'est la raison pour laquelle des études ont été entreprises sur un lambeau cortical isolé et ces études ont permis de constater toute une série de phénomènes hyperactifs qui apparaissent au bout de différentes périodes après ľisolement des neurones. Cette préparation fournit un modèle discret sur lequel toute une searie ďétudes physiologiques et pharmacologiques peuvent être entreprises. Elle fournit un substrat sur lequel ľactivité locale des medicaments peut être étudiée de façon relativement facile au moyen de la microiontophorèse et elle peut des lors devenir un outil utilisable àľavenir pour apprécier la valeur de médicaments prometteurs.

Enfin, le modèle ďépilepsie humaine fourni par les singes rendus épileptiques au moyen de ľalumine fournit une technique pour les derniers stades de ľexpérimentation de médicaments prometteurs avant ľinstitution de ľessai clinique. Des techniques ďétude du comportement permettent de juger valablement toutes les convulsions chez chaque animal pendant une période de quelques semaines ou de quelques mois. De cette manière, ľactivité des médicaments au point de vue de la lutte contre les convulsions cliniques dans ce modèle peut être quantitativement déterminée.