Συγκριτική κυτταρογενετική μελέτη ευρέως χρησιμοποιούμενων αντιψυχωτικών σκευασμάτων σε λεμφοκύτταρα ανθρώπου
Authors: Κατσιούλης Ευάγγελος 
Published: August 2021

Η αντιμετώπιση των αντιληπτικών διαταραχών, των ψυχώσεων και ειδικότερα της σχιζοφρένειας αποτελεί πρόκληση για την ιατρική επιστήμη. Η επιλογή της κατάλληλης φαρμακευτικής αγωγής με την βέλτιστη αποτελεσματικότητα και τις λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες προϋποθέτει επισταμένη γνώση των παρενεργειών των αντιψυχωσικών φαρμάκων. Αν και για τα περισσότερα από τα αντιψυχωσικά έχει διευκρινιστεί ο μηχανισμός δράσης, η μεταβολική οδός, η φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική τους και οι πιο συχνές παρενέργειες τους, η επίδρασή των περισσοτέρων από αυτά τα φάρμακα στο γενετικό υλικό παραμένει ακόμα υπό διερεύνηση.Έμπνευση για την παρούσα μελέτη αποτέλεσε η βιβλιογραφική διαπίστωση της χαμηλότερης επίπτωσης διαφόρων τύπων καρκίνου σε ψυχωσικούς ασθενείς. Μία από τις πιο δημοφιλείς υποθέσεις αιτιολόγησης αυτής της διαπίστωσης είναι η πιθανή κυτταροτοξική δράση των αντιψυχωσικών ουσιών, με συνέπεια οι ουσίες να παρουσιάζουν αντικαρκινική δράση έναντι κακοήθων κυττάρων. Με την παρούσα διατριβή πραγματοποιήθηκε η διερεύνηση της κυτταρογενετικής δράσης μερικών από τις πιο συχνά συνταγογραφούμενες αντιψυχωσικές ουσίες σε καλλιέργειες λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος υγιών αιμοδοτών (in vitro μελέτη). Ειδικότερα, μελετήθηκε η επίδραση οκτώ διαφορετικών ουσιών, μεταξύ των οποίων δύο αντιψυχωσικών πρώτης γενιάς (νευροληπτικών) και έξι αντιψυχωσικών δεύτερης γενιάς (άτυπων). Οι νευροληπτικές ουσίες που μελετήθηκαν είναι η λεβομεπρομαζίνη και η περφεναζίνη, οι οποίες ανήκουν στην ομάδα των φαινοθειαζινών. Τα άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα της μελέτης είναι η αμισουλπρίδη και η σουλπιρίδη, που ανήκουν στην ομάδα των βενζαμίδων, και η αριπιπραζόλη, η ζιπραζιδόνη, η κουετιαπίνη και η παλιπεριδόνη. Το πειραματικό υλικό της παρούσας μελέτης αποτέλεσαν καλλιέργειες λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος υγιών αιμοδοτών, οι οποίες αναπτύχθηκαν παρουσία διαφορετικών συγκεντρώσεων καθεμίας από τις υπό μελέτη ουσίες. Τα συγκριτικά αποτελέσματα κατέδειξαν πως το σύνολο των ουσιών σε συγκεντρώσεις εντός του θεραπευτικού εύρους τους προκάλεσαν δοσοεξαρτώμενη αύξηση της συχνότητας των χρωματιδιακών ανταλλαγών (sister chromatid exchanges, SCEs) των λεμφοκυττάρων, στατιστικά σημαντική για όλες τις ουσίες σε δόσεις ισοδύναμες με τις ανώτερες θεραπευτικές. Ο προσδιορισμός των SCEs θεωρείται ένας από τους πιο αξιόπιστους και ευαίσθητους δείκτες κυτταροτοξικότητας. Συνεπώς η παρατηρηθείσα αύξηση των SCEs υποδεικνύει την γονοτοξική δραστικότητα των ουσιών αυτών σε in vitro πειραματικό μοντέλο. Όλες οι αντιψυχωσικές ουσίες της μελέτης βρέθηκε ότι επηρεάζουν τον κύκλο ζωής των λεμφοκυττάρων, προκαλώντας δοσοεξαρτώμενη μεταβολή, αύξηση ή μείωση, των μέσων τιμών του δείκτη ρυθμού πολλαπλασιασμού (Proliferation Rate Index, PRI) και του μιτωτικού δείκτη (Mitotic Index, ΜΙ) των λεμφοκυττάρων, στατιστικά σημαντική στις ανώτερες ισοδύναμες δόσεις της μελέτης για κάθε φάρμακο. Τόσο ο PRI, όσο και ο ΜΙ θεωρούνται αξιόπιστοι δείκτες κυτταροστατικότητας.Όλα τα μελετώμενα φάρμακα παρουσίασαν κυτταροτοξικότητα κυρίως στις υψηλότερες από του στόματος χορηγούμενες δόσεις, ενώ η κυτταροστατικότητα περιορίζεται σε μερικά από αυτά (λεβομεπρομαζίνη, περφεναζίνη, αμισουλπρίδη και σουλπιρίδη). Η αύξηση των μέσων τιμών των SCEs και η μείωση των μέσων τιμών του PRI που προκάλεσαν η λεβομεπρομαζίνη, περφεναζίνη, αμισουλπρίδη και σουλπιρίδη παρουσίασαν ισχυρή αρνητική γραμμική συσχέτιση, η οποία αποτελεί ισχυρή ένδειξη αντικαρκινικής δράσης των ουσιών αυτών. Τα ευρήματα αυτά αφ’ ενός επιβεβαιώνουν τη μεγάλη ευαισθησία της μεθόδου προσδιορισμού των χρωματιδιακών ανταλλαγών και αφ’ ετέρου θα πρέπει να αποτελέσουν αφετηρία προβληματισμού για εφαρμογή κυτταρογενετικού ελέγχου σε όλα τα φάρμακα. Η παρούσα μελέτη θα μπορούσε πιθανότατα να συνδράμει στην επαναθεώρηση των φαρμακευτικών προσεγγίσεων της σχιζοφρένειας, υποδεικνύοντας ασφαλέστερες επιλογές ουσιών με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Επιπρόσθετα, τα ευρήματα της μελέτης θα μπορούσαν να αποτελέσουν ένα αρχικό πεδίο αναφοράς για την περαιτέρω διερεύνηση μηχανισμών και δράσεων, οι οποίοι ενδέχεται να αποδειχθούν πολύτιμοι για την επαναθεώρηση και τον εμπλουτισμό των τρεχουσών ή και την ανακάλυψη νέων αντικαρκινικών προσεγγίσεων και θεραπειών.