Σύνθεση πυρρολο-βενζαζεπινών, -βενζοδιαζεπινών, -βενζοτριαζοκινών και -κινοξαλινών από παράγωγα του πυρρολίου
Authors: Ρώτας Γεώργιος 
Published: August 2021

Στην παρούσα διατριβή παρουσιάστηκε η σύνθεση πυρρολχ>[3,2-ο][1]βενζαζεπινών και πυρρολο[1,2-ε][1.3]βενζοδιαζεπινών από την (2-αμινοφαινυλο)(πυρρολ-2-υλο)μεθανόνη 189 και πυρρολο[1,2-β]κινοξαλινών και πυρρολο[1,2-^][1.3.6]βενζοτριαζοκινών από τα Ν-(αλκυΐο ή αρυλο)-1-(2-νιτροφαινυλχ))-1//-7Π>ρρολιο-2 -καρβοξαμίδια 243 και 246. Συγκεκριμένα η 189 αντιδρώντας με θειοφωσγένιο έδωσε την ισοθειοκυανική ένωση 190, η οποία παρουσία ανθρακικού καλίου κυκλοποιήθηκε προς την πυρρολο[1,2 -ο][1.3]βενζοδιαζεπίνη 199, ενώ παρουσία χλωριούχου αργιλίου (III) κυκλοποιήθηκε προς την πυρρολο[3,2-<?][1]βενζαζεπίνη 191. Επίσης η 192, προϊόν αναγωγής της 189, αντιδρώντας με θειοφωσγένιο σε χαμηλή θερμοκρασία έδωσε ταχύτατα την αρκετά ασταθή ισοθειοκυανική ένωση 20 0 υποδεικνύοντας την μεγάλη δραστικότητα αλλά και αστάθεια που προκάλεσε η απουσία του καρβονυλίου από το μόριο της 189. Η 200 παρουσία ανθρακικού καλίου κυκλοποιήθηκε προς την πυρρολο[1,2-ε][1.3]βενζοδιαζεπίνη 201. Στη συνέχεια επιχειρήθηκαν οι παραπάνω αντιδράσεις της 189 με τη χρήση τριφωσγενίου. Η 189 αντιδρώντας με τριφωσγένιο παρουσία τριαιθυλαμίνης (2 ισοδύναμα) έδωσε ταχύτατα την πυρρολο[1,2^][1.3]βενζοδιαζεπίνη 203. Πειράματα που έγιναν για την διερεύνηση του μηχανισμού της αντίδρασης κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι σχηματίζεται στο μίγμα της αντίδρασης η ασταθής ισοκυανική ένωση 20 2 η οποία κατά την υδρόλυση κυκλοποιείται προς την 203. Επίσης όταν η 189 αντέδρασε με περίσσεια τριφωσγενίου και τριαιθυλαμίνης, έδωσε το ασταθές χλωρίδιο 205, το οποίο δεν απομονώθηκε αλλά παγιδεύτηκε από πυρρολιδίνη προς την πυρρολο[1,2-ά|[1.3]βενζοδιαζεπίνη 206. Αυτό έδειξε ότι σε ένα στάδιο μπορεί να γίνει κυκλοποίηση και εισαγωγή υποκαταστάτη στη θέση 6 .Όταν η 189 αντέδρασε με τριφωσγένιο παρουσία 1 ισοδυνάμου τριαιθυλαμίνης, το αποτέλεσμα ήταν, αντί της πυρρολο[3,2-ί:][1]βενζαζεπίνης 207, διμερισμός προς τη διβενζο[Ζ>,/)[1.5]διαζοκίνη 208. Η μελέτη του μηχανισμού της αντίδρασης κατέληξε στο συμπέρασμα ότι παρουσία 1 ισοδυνάμου τριαιθυλαμίνης σχηματίζεται το καρβαμοϋλοχλωρίδιο 216, το οποίο συμπεριφέρεται ως χλωρίδιο δ-κέτο οξέος με αποτέλεσμα να υφίσταται με την κυκλική μορφή 217, η οποία αντιδρώντας με τη μη αντιδρώσασα 189 δίνει το προϊόν διμερισμού. Η 192 αντιδρώντας με τριφωσγένιο παρουσία 2 ισοδύναμων τριαιθυλαμίνης και στη συνέχεια προσθήκη ανθρακικού καλίου κυκλοποιήθηκε προς την πυρρολο[1,2 -c][l .3]βενζοδιαζεπίνη 221. Επίσης η 192 αντιδρώντας με τριφωσγένιο παρουσία 1 ισοδύναμου τριαιθυλαμίνης έδωσε σε χαμηλή απόδοση (λόγω εκτενούς πολυμερισμού εξαιτίας των όξινων συνθηκών) την πυρρολο[3,2-τ][1]βενζαζεπίνη 222, ενώ καλύτερη απόδοση επιτεύχθηκε όταν η αντίδραση έγινε παρουσία 2 ισοδύναμων τριαιθυλαμίνης καιχλωριούχου αργιλίου (III). Η πυρρολο[1,2-ο][1.3]βενζοδιαζεπίνη 199 επιλέχθηκε ως η κατάλληλη αρχική ένωση για τη σύνθεση της 224 και του ανάλογου VPA-985 225. Αναγωγική αποθείωση της 199 έδωσε την 226, οξείδωση της οποίας έδωσε την 224. Η 224 αποδείχθηκε εξαιρετικά δραστικήπαρουσία νερού με αποτέλεσμα τη μη αναστρέψιμη διάνοιξη του δακτυλίου προς το αμίδιο 227, υποδεικνύοντας ότι η 224 δεν μπορεί να έχει αλκολιωτική δράση στο DNA όπως η ανθραμυκίνη. Η 226 ανάχθηκε προς τη 228, στη θέση 6 της οποίας εισάχθηκε ο κατάλληλος υποκαταστάτης με σχηματισμό αμιδικών δεσμών, δίνοντας το επιθυμητό προϊόν 225. Τα καρβοξαμίδια 243α,γ και 246α-γ,ε παρουσία υδριδίου του νατρίου σε DMF έδωσαν μέσω απονιτροκυκλοποίησης τις πυρρολο[ 1,2~α]κινοξαλινόνες 247α-ζ. Πειράματα που έγιναν για τη διερεύνηση του μηχανισμού της αντίδρασης απέδειξαν ότι λαμβάνει χώρα και μετάθεση Smiles με αποτέλεσμα η κυκλοποίηση να γίνεται και από το αμιδικό και από το a πυρρολικό άζωτο, δίνοντας έτσι 2 προϊόντα. Τα προϊόντα 248α-δ της μετάθεσης Smiles των αμιδίων 243α,γ και 246α,γ απομονώθηκαν σε καλή απόδοση όταν η παραπάνω αντίδραση έγινε σε THF. Τα αμίδια 248α,δ ανάχθηκαν προς τις αμίνες 263α,β οι οποίες αντιδρώντας με θειοφωσγένιο έδωσαν τις ισοθειοκυανικές ενώσεις 264α,β. Μελέτη των φασμάτων NMR των ενώσεων 248α-δ, 263α,β και 264α,β καθώς και η κρυσταλλική δομή της 248α υπέδειξαν ότι τα μόρια αυτά έχουν διαμόρφωση ευνοϊκή για το σχηματισμό του πυρρολο[1,2-c][l 3.6]βενζοτριαζοκινικού δακτυλίου. Η 264α σε DMF παρουσία ανθρακικού καλίου έδωσε την πυρρολο[1,2-ο][1.3.6]βενζοτριαζοκίνη 265α ενώ η 264β κάτω από τις ίδιες συνθήκες έδωσε τηβενζομιδαζολθειόνη 267 μέσω ενδοκυκλικής αντίδρασης. Η 265β απομονώθηκε όταν η 264β αντέδρασε με υδρίδιο του νατρίου σε THF. Επίσης οι αμίνες 263α,β αντιδρώντας με τριφωσγένιο σε THF παρουσία υδριδίου του νατρίου έδωσαν τις αντίστοιχες πυρρολο[1,2-ε][1.3 .6 ]βενζοτριαζοκίνες 275α,β. Οι 265α,β και 275α,β είναι ευαίσθητες στη διάνοιξη του δακτυλίου λόγω της τάσης του μορίου, με τις β πολύ πιο ευαίσθητες από τις α. Τέλος προσπάθεια αναγωγής των αμιδίων 263α,β προς τις αμίνες 282α,β με λίθιο αργίλιο υδρίδιο, με απώτερο σκοπό τη σύνθεση πυρρολο[1,2-c][ 1.3.6]βενζοτριαζοκινών περιεχόντων έναν sp3 άνθρακα στον τριαζοκινικό δακτύλιο, είχε ως αποτέλεσμα το βενζιμιδαζόλιο 285 και το αμίδιο 287 αντίστοιχα.