NAT2 GENE POLYMORPHISMS IS A RISK FACTOR IN PATIENTSCO-INFECTED WITH HIV AND TUBERCULOSIS
Authors: M. Abdul , I.G. Nikitin , I.I. Gaponova , I.V. Vasilyeva , S.A. Alieva , A.B. Baiburova 
Published: November 2024

Actuality. The number of human immunodeficiency virus (HIV)-infected patients with active tuberculosis (TB) and multiple/extensive drug resistance has increased in recent years. Backup drugs with high hepatotoxicity are used in the treatment regimens of this category of patients. Identification of markers of adverse events in the form of hepatotoxicity by determining the type of acetylation in patients with HIV infection and TB when prescribing drugs metabolized by NAT2 enzyme may influence the selection of optimal doses and reduce the toxic effect on the liver. The aim of the research was to determine the features of N-acetyl-transferase 2 (NAT2) gene polymorphisms in HIV-infected patients with active tuberculosis with advanced drug-induced liver damage. Materials and мethods. NAT2 genotype and haplotype determination was performed in 151 TB/HIV-infected patients receiving drugs with different types of acetylation. Determination of allele frequencies for six single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the genotype was used by real-time PCR, allele verification was confirmed by pyrosequencing using the AmpliSense® Pyroskrin PHARMA-screen-2a reagent kit. Analysis was performed using IBM SPSS Statistics 29.0.2.0. significance of differences in frequency distribution of variables was used for Pearson's Chi-square criterion. It was used as a measure of relative risk with a regression confidence interval of 95% and a significance level of 5% (p <0.05). Reliability of differences in median values was determined based on the Mann-Whitney criterion for two groups, the Kraskell-Wallis criterion for multiple comparison of groups (p <0.05). Results. A larger proportion of patients were found to have a slow type of acetylation (57.6%). Among the haplotypes causing the slow type of acetylation the most frequent were haplotypes NAT2*5B (48.3%) and NAT2*6A (40.2%). The observation showed more frequent increase of aminotransaminase activity from 3 to 10 norms from the upper limit in patients with slow type of acetylation of the NAT2 enzyme gene. They accounted for 43.7% of the total number of identified cases of the slow type of acetylation. The median value of aminotransaminase levels was significantly higher in patients with slow type of acetylation compared to patients in the fast acetylation group (p < 0.0001). Conclusions. Slow type of acetylation should be considered a high risk factor for hepatotoxicity in TB/HIV patients when prescribed anti-TB drugs. Data on isoniazid acetylation and NAT2 genotypes can be used to improve treatment quality and reduce the risk of isoniazid toxicity in TB treatment.

Актуальность. В последние годы увеличилось число инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) пациентов с активным туберкулезом (ТБ) и множественной/широкой лекарственной устойчивостью. В схемах лечения данной категории больных используются резервные препараты с высокой гепатотоксичностью. Выявление маркеров нежелательных явлений в виде гепатотоксичности путем определения типа ацетилирования у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом при назначении препаратов, метаболизирующихся ферментом НАТ2, может повлиять на подбор оптимальных доз и снизить токсическое действие на печень. Цель исследования - определить особенности полиморфизма гена N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) у ВИЧ-инфицированных больных активным туберкулезом с распространенным лекарственным поражением печени. Материалы и методы. Определение генотипа и гаплотипа NAT2 проведено у 151 больного ТБ/ВИЧ, получавшего препараты с различными типами ацетилирования. Для определения частот аллелей шести однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) генотипа использовали метод ПЦР в реальном времени, верификацию аллелей подтверждали методом пиросеквенирования с использованием набора реагентов AmpliSense® Pyroskrin PHARMA-screen-2a. Анализ проводился с использованием IBM SPSSStatistics 29.0.2.0. Достоверность различий в частотном распределении переменных использовалась для критерия хи-квадрат Пирсона. Его использовали в качестве меры относительного риска с доверительным интервалом регрессии 95% и уровнем значимости 5% (р <0,05). Достоверность различий медианных значений определяли на основе критерия Манна-Уитни для двух групп, критерия Краскела-Уоллиса для множественного сравнения групп (р<0,05). Полученные результаты. У большей части больных выявлен медленный тип ацетилирования (57,6%). Среди гаплотипов, вызывающих медленный тип ацетилирования, наиболее часто встречались гаплотипы NAT2*5B (48,3%) и NAT2*6A (40,2%). Наблюдение показало более частое повышение активности аминотрансаминаз от 3 до 10 норм от верхней границы у пациентов с медленным типом ацетилирования гена фермента NAT2. На их долю пришлось 43,7% от общего числа выявленных случаев медленного типа ацетилирования. Медианное значение уровня аминотрансаминаз было достоверно выше у пациентов с медленным типом ацетилирования по сравнению с пациентами в группе быстрого ацетилирования (р < 0,0001). Выводы. Медленный тип ацетилирования следует рассматривать как высокий фактор риска гепатотоксичности у больных ТБ/ВИЧ при назначении противотуберкулезных препаратов. Данные об ацетилировании изониазида и генотипах NAT2 могут быть использованы для улучшения качества лечения и снижения риска токсичности изониазида при лечении туберкулеза.

Өзектілігі. Соңғы жылдары адамның иммун тапшылығы вирусын (АИТВ) жұқтырған, белсенді туберкулезбен және бірнеше / экстенсивті дәріге төзімділігімен ауыратын науқастардың саны артты. Гепатотоксикалык әсері жоғары резервтік препараттар пациенттердің осы санатын емдеу режимдерінде қолданылады. NAT2 ферментімен метаболизденетін препараттарды тағайындау кезінде АИТВ-инфекциясы және туберкулезбен ауыратын науқастарда ацетилдену түрін анықтау арқылы гепатоуыттылық түріндегі жағымсыз құбылыстардың маркерлерін анықтау оңтайлы дозаларды таңдауға әсер етуі және бауырға уытты әсерін төмендетуі мүмкін.. Зерттеудің мақсаты белсенді туберкулезі бар АИТВ жұқтырған науқастарда n-ацетилтрансфераза 2 (NAT2) генінің полиморфизмдерінің ерекшеліктерін анықтау болды.есірткіден туындаған бауырдың зақымдануы). Материалдар мен әдістер. NAT2 генотипі мен гаплотипін анықтау ацетилденудің әртүрлі түрлері бар препараттарды қабылдаған туберкулез / АИТВ жұқтырған 151 пациентте жүргізілді. Генотиптің алты бір нуклеотидті полиморфизмі (SNPs) үшін аллель жиіліктерін анықтау нақты уақыттағы ПТР ӘДІСІМЕН қолданылды, Аллельді тексеру AmpliSense® Pyroskrin PHARMA-screen-2a реагенттер жинағы арқылы пиросеквенирлеу арқылы расталды. ТАЛДАУ IBM SPSS Statistics 29.0.2.0 көмегімен жүргізілді. Пирсонның Хи-квадрат критерийі үшін айнымалылардың жиіліктік таралуындағы айырмашылықтардың маңызыпайдаланылды. Ол регрессияға сенімділік аралығы 95% және маңыздылық деңгейі 5% (p <0,05) болатын салыстырмалы тәуекел өлшемі ретінде пайдаланылды. Медианалық мәндердегі айырмашылықтардың сенімділігі Екі топқа Арналған Манн-Уитни критерийі, топтарды бірнеше рет салыстыру Үшін Краскелл-Уоллис критерийі негізінде анықталды (p <0,05 Нәтижелер. Пациенттердің көп бөлігінде ацетилденудің баяу түрі анықталды (57,6%). Ацетилденудің баяу түрін тудыратын гаплотиптердің ішінде ен жиі кездесетіні NAT2*5b (48,3%) және NAT2*6a (40,2%) гаплотиптері болды. Бақылау NAT2 ферменті генінің ацетилденуінің баяу түрі бар емделушілерде аминотрансаминаза белсенділігінің жоғарғы шектен 3-тен 10 нормаға дейін жиірек жоғарылағанын көрсетті. Олар ацетилденудің баяу түрінің анықталған жағдайларының жалпы санының 43,7% құрады. Аминотрансаминаза деңгейінің орташа мәніацетилденудің баяу түрі бар емделушілерде жылдам ацетилдену тобындағы емделушілермен салыстырғанда айтарлықтай жоғары болды (p < 0,0001). Қорытынды. Ацетилденудің баяу түрін туберкулезге қарсы препараттарды тағайындаған кезде туберкулез / АИТВ-мен ауыратын науқастарда гепатоуыттылықтың жоғары қауіп факторы ретінде қарастырған жөн. Изониазидті ацетилдеу және NAT2 генотиптері туралы деректерді емдеу сапасын жақсарту және туберкулезді емдеуде изониазидтің уыттылық қаупін азайту үшін пайдалануға болады.