Λογικός σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογική αξιολόγηση "έξυπνων μοριακών συσκευών", θεραπευτικών και θεραπογνωστικών μορίων που ανιχνεύουν, στοχεύουν και θεραπεύουν τον καρκίνο
Authors: Χατζηγιάννης Χρήστος 
Published: February 2023

Ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα υγείας που αντιμετωπίζουν οι ανεπτυγμένες χώρες είναι ο καρκίνος. Η πολυπλοκότητα της ασθένειας καθιστά πολύ δύσκολη την αντικαρκινική θεραπεία και κυρίως τη χημειοθεραπεία καθώς, τα ήδη υπάρχοντα φάρμακα αντιμετωπίζουν σημαντικά μειονεκτήματα. Επιπλέον η διαδικασία εύρεσης νέων φαρμάκων είναι κοστοβόρα και χρονοβόρα με αποτέλεσμα να έχει στραφεί το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας σε διαφορετικές προσεγγίσεις. Τέτοιες είναι η σύνθεση θεραπογνωστικών μορίων που συνδυάζουν σε ένα μόριο τον κυτταροτοξικό-θεραπευτικό παράγοντα και τον διαγνωστικό. Ο σχεδιασμός τους γίνεται βασιζόμενος στον μοριακό υβριδισμό με στόχο την υπερνίκηση μειονεκτημάτων υφιστάμενων μορίων καθώς και την πρόσδοση νέων χαρακτηριστικών στοχεύοντας στην εκλεκτική και αποτελεσματική χορήγηση αποκλειστικά στα καρκινικά κύτταρα. Ο μοριακός υβριδισμός αποτελεί μια ιδέα στο σχεδιασμό και την ανάπτυξη φαρμάκων που βασίζεται στον συνδυασμό φαρμακοφόρων τμημάτων διαφορετικών βιοδραστικών ενώσεων για την παραγωγή μιας νέας υβριδικής ένωσης με νέες ιδιότητες και βελτιωμένη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με υπάρχοντα φάρμακα. Γνώμονας αποτελεί το διαφοροποιημένο μικροπεριβάλλον των καρκινικών κυττάρων και συγκεκριμένα ορισμένων βιοδεικτών, τους οποίους στοχεύουμε. Συνεπώς, αναπτύχθηκαν «έξυπνες μοριακές συσκευές» οι οποίες αναγνωρίζουν τα χαρακτηριστικά των καρκινικών κυττάρων που οδηγούν στο διαφοροποιημένο περιβάλλον τους και ανταποκρίνονται εκεί, επιτρέποντας την εκλεκτική απελευθέρωση του φαρμάκου όταν παρατηρηθεί, μέσω φθορίζουσας ότι έχει φθάσει στο επιθυμητό σημείο-στόχο. Η απελευθέρωση πραγματοποιήθηκε έπειτα από ακτινοβόληση, σε μήκος κύματος και διάρκεια ακτινοβόλησης μη καταστρεπτική για τους ανθρώπινους ιστούς (εφαρμογή κανόνων Ε.Ε. για τη μέγιστη επιτρεπόμενη έκθεση (MPE), κάποιου φωτοδιασπώμενου συνδέτη. Την θεραπευτική δράση διαδήλωσαν μετά απο ακτινοβόληση, η απελευθέρωση κυτταροτοξικών ενώσεων αλλά και η παραγωγή δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS) μέσω φωτοδυναμικής θεραπείας (PDT). Οι ενώσεις που παράγουν ROS, βασίστηκαν σε άλατα φλαβυλίου. Τα άλατα αυτά τροποποιήθηκαν αναλόγως ώστε να έχουν απορρόφηση κοντά στην περιοχή του NIR, ικανότητες ανίχνευσης του καρκινικού μικροπεριβάλλοντος αλλά και παραγωγής ROS μετά από ακτινοβόληση. Με τον τρόπο αυτό αναπτύχθηκαν φώτοθεραπογνωστικές ενώσεις που ανταποκρίνονται στον καρκίνο και με ακτινοβόληση μπορούν να απελευθερώσουν ROS μέσω φωτοδυναμικής θεραπείας για την καταπολέμηση του. Ταυτόχρονα χρησιμοποιώντας τον ίδιο σκελετό, αναπτύχθηκαν και χρωστικές που εκπέμπουν στην περιοχή NIR-II/SWIR, οι οποίες έχουν πολλά πλεονεκτήματα συγκριτικά με τις παραδοσιακές NIR χρωστικές αναφορικά με την in-vivo οπτική απεικόνιση. Παράλληλα, χρησιμοποιήθηκαν καινοτόμες στρατηγικές και αναπτυχθήκαν υβριδικές ενώσεις βασιζόμενες σε χρωστικές που εκπέμπουν στο εγγυς-υπέρυθρο (NIR) για το σχεδιασμό, την ανακάλυψη και τη τροποποίηση υπαρχόντων φαρμάκων. Οι ενώσεις αυτές έχουν σαν στόχο το μονοπάτι σηματοδότησης PI3K-AKT/mTOR, εστιάζοντας στην αναστολή των κινασών PI3Κ. Οι PI3Κ αποτελούν κινάσες οι οποίες ρυθμίζουν σημαντικά μονοπάτια σηματοδότησης πολλών κυτταρικών διεργασιών ζωτικής σημασίας για τα καρκινικά κύτταρα. Οι αναστολείς που αναπτύχθηκαν φέρουν ένα συνδυασμό φαρμακοφόρων ομάδων γνωστών αναστολέων των κινασών αυτών, τόσο συνθετικών όσο και φυσικών προϊόντων, προσδίδοντας εκτός από πλειοτροπική δράση και φθορισμό στη περιοχή του εγγύς υπέρυθρου με σκοπό τη βιοαπεικόνιση. Ειδικότερα, οι ενώσεις αυτές έχουν την ικανότητα, μετά από αναγνώριση-δέσμευση στον επιθυμητό πρωτεϊνικό στόχο, να μεταβάλλουν το σήμα φθορισμού τους. Έπειτα από μελέτες δομής-δράσης αναπτύχθηκαν ενώσεις όπου δεσμεύονται με μεγαλύτερη εκλεκτικότητα στην ισομορφή ΡΙ3Κα και αξιολογήθηκαν σε in-vivo μελέτες έναντι του καρκίνου του παχέος εντέρου και του τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού. Πιο συγκεκριμένα μείωσαν σημαντικά το μέγεθος όγκων που είχαν αναπτυχθεί σε ξενομοσχεύματα ποντικών που φέρουν καρκίνους σε DLD-1 και DLD-1 που φέρουν τη μετάλλαξη Ε545Κ.