Μελέτης της φυσικής πορείας, εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων και αποτελεσματικότητας της σύγχρονης θεραπευτικής στρατηγικής σε ασθενείς με ANCA- αγγειίτιδες μέσω της δημιουργίας ηλεκτρονικού μητρώου καταγραφής (registry)
Authors: Θωμάς Κωνσταντίνος 
Published: August 2022

Εισαγωγή: Παρά την πρόοδο στη θεραπευτική των ANCA-σχετιζόμενων αγγειιτίδων (AAV), η θνητότητα και η επίπτωση των υποτροπών παραμένουν ψηλές. Ανάμεσα στις επιπλοκές, οι σοβαρές λοιμώξεις (ΣΛ) είναι από τις συχνότερες, τα σχετικά δεδομένα για την επίπτωση και τους προβλεπτικούς παράγοντες για αυτές από την καθημερινή κλινική πράξη μετά και την εισαγωγή των θεραπειών εξάλειψης των B λεμφοκυττάρων είναι περιορισμένα, όπως συμβαίνει και την εκτίμηση του κινδύνου ανά τύπο θεραπείας και χρονική περίοδο από τη διάγνωση. Όσο αφορά την παθογένεση των AAV, το συμπλήρωμα έχει πρόσφατα φανεί ότι παίζει σημαντικό ρόλο. Επιπλέον, η εφαρμογή τεχνικών αλληλούχισης επόμενης γενιάς θα μπορούσε να προσφέρει μια εν τω βάθει κατανόηση των υποκείμενων μηχανισμού της νόσου. Στη μελέτη αυτή, περιγράφουμε λεπτομερώς τη φυσική πορεία των AAV, την επίπτωση και τους παράγοντες κινδύνου για ΣΛ σε μια σύγχρονη κοόρτη ασθενών, την αξία του προσδιορισμού του C3 στον ορό και της εναπόθεσής του στη νεφρική βιοψία ως προβλεπτικός παράγοντας της νεφρικής έκβασης και συγκρίνουμε τους κοινούς μηχανισμούς και τις διαφορές μεταξύ AAV και λοίμωξης με τη χρήση αλληλούχισης RNA. Ασθενείς και Μέθοδοι: Πολυκεντρική, αναδρομική μελέτη παρατήρησης 162 ασθενών με AAV που παρακολουθούνται σε τρία τριτοβάθμια κέντρα αναφοράς. Υπολογίστηκε η θνητότητα, η συχνότητα των υποτροπών και των ΣΛ. Μια υποομάδα ασθενών με AAV ταξινομήθηκε βάσει των επιπέδων C3 ορού και του θετικού ή αρνητικού ανοσοφθορισμού για C3 στη βιοψία νεφρού και συγκρίθηκαν τα χαρακτηριστικά των ασθενών και της νόσου αλλά και η έκβαση σε ΧΝΝ-ΤΣ. Τέλος, συγκρίναμε το μεταγραφωματικό πρότυπο 30 ασθενών με AAV με αντίστοιχα δημοσιευμένα δεδομένα ασθενών με σήψη σε έδαφος πνευμονίας της κοινότητας. Αποτελέσματα: Συμπεριλήφθηκαν 162 ασθενείς με GPA (63%) και MPA (37%), άνδρες στο 51.9%, με μέση ηλικία 60.9 έτη, ΑΝCA+ στο 86%, και γενικευμένη νόσο στο 80%. Η θνητότητα κατά το διάστημα παρακολούθησης ήταν 9.2% (15/162) και ήταν αριθμητικά χαμηλότερη για τη GPA σε σχέση με την MPA (5.9% vs 15%, p=0.053). Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς (n=84, 52%) εμφάνισαν τουλάχιστον μία υποτροπή. Σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν εμφάνισαν υποτροπή, αυτοί που εμφάνισαν ήταν μικρότερης ηλικίας (57.7 ± 14.9 vs 64.4 ± 16, p=0.006), πιο πιθανό να έχουν eGFR >30 ml/min κατά τη διάγνωση (84.5% vs 67.9%, p=0.013) και πιο πιθανό να είναι cANCA/PR3+ (50.6% vs 37.2%, p=0.09), αν και το τελευταίο εύρημα δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Όσο αφορά τις θεραπείες, οι ασθενείς που έλαβαν RTX ως θεραπεία επαγωγής ή/και συντήρησης εμφάνισαν υποτροπή σε μικρότερο ποσοστό σε σχέση με όσους δεν έλαβαν (24.5% vs 63.7%, p<0.001). Κατά την περίοδο παρακολούθησης (891.2 ασθενο-έτη, μέση διάρκεια 5.4 έτη), καταγράφηκαν 67 ΣΛ σε 50 ασθενείς με μια επίπτωση 7.5 ανά 100 ασθενο-έτη. Η επίπτωση ΣΛ ήταν υψηλότερη κατά τη διάρκεια θεραπείας επαγωγής με CYC σε σύγκριση με RTX (19.3 vs. 11.3 ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα), ενώ ήταν χαμηλότερη και συγκρίσιμη μεταξύ του RTX και άλλων σχημάτων (5.52 vs. 4.54 ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα) στη φάση συντήρησης. Από την πολυπαραγοντιακή ανάλυση, η ανάγκη για PLEX και/ή αιμοκάθαρση ήταν ισχυρός προβλεπτικός παράγοντας για ΣΛ κατά το 1ο έτος από τη διάγνωση (OR = 3.16, 95% CI 1.001–9.96) και στο σύνολο της περιόδου παρακολούθησης (OR = 5.21, 95% CI 1.93–14.07). Αντίθετα, το υψηλό BVAS κατά τη διάγνωση (OR = 1.11, 95% CI 1.01–1.21) σχετίστηκε με ΣΛ μόνο κατά το 1ο έτος. Στην υποομάδα των 47 ασθενών, 23% (11/47) είχαν υποσυμπληρωματιναιμία. Αυτοί οι ασθενείς ήταν μεγαλύτερης ηλικίας (74 vs. 65 έτη, p = 0.013), ειχαν υψηλότερη κρεατινίνη (4.9 vs. 2.2 mg/dL, p = 0.006), ήταν συχνότερα εξαρτώμενοι από αιμοκάθαρση (64% vs. 19%, p = 0.009) και εξελίχθηκαν συχνότερα σε ΧΝΝ-ΤΣ (55% vs. 11%, p = 0.01) σε σχέση με τους νορμοσυμπληρωματιναιμικούς ασθενείς (n = 36). Στην πολυπαραγοντιακή ανάλυση, η κρεατινίνη ορού κατά τη διάγνωση (HR = 16.8, 95%CI: 1.354–208.62, p = 0.028) και το χαμηλό C3 ορού (HR = 2.492; 95% CI: 1.537–11.567; p = 0.044) ήταν ανεξάρτητοι προβλεπτικοί παράγοντες για ΧΝΝ-ΤΣ. Μεταξύ των 25 ασθενών με διαθέσιμη βιοψία νεφρού, 56% είχε εναπόθεση C3 στον ανοσοφθορισμό και οι ασθενείς αυτοί είχαν συχνότερα μικτό ιστολογικό πρότυπο (72% vs. 27%, p = 0.033), χαμηλότερα επίπεδα C3 ορού (42% vs. 18%, p < 0.001), ενώ εμφάνισαν συχνότερα ΣΛ κατά το διάστημα παρακολούθησης (57% vs. 18%, p = 0.047) σε σύγκριση με τους ασθενείς με αρνητικό ανοσοφθορισμό (n = 11). Η αληλούχιση RNA ανέδειξε μια μικρή αλληλοεπικάλυψη των DEGs μεταξύ των δύο ομάδων (2.3%). Μετά από ανάλυση γονιδιακής οντολογίας, φάνηκε ότι τα κοινά γονιδιακά μονοπάτια περιελάμβαναν τη διαμεμβρανική και ενδοκυττάρια μεταγωγή του σήματος, τις IFN και τη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης. Συμπεράσματα: Σε αυτή τη μελέτη ασθενών με AAV από την καθημερινή κλινική πράξη, η θνητότητα ήταν περίπου 10% ενώ σχεδόν μισοί ασθενείς εμφάνισαν τουλάχιστον μία υποτροπή. Η επίπτωση ΣΛ ήταν υψηλότερη κατά τη θεραπεία επαγωγής με CYC σε σύγκριση με RTX, ενώ δεν βρέθηκε διαφορά μεταξύ RTX και άλλων παραγόντων ως θεραπείες επαγωγής της ύφεσης. Η υψηλότερη ενεργότητα νόσου στη διάγνωση και η ανάγκη για PLEX ή/και αιμοκάθαρση βρέθηκαν να είναι ανεξάρτητοι προβλεπτικοί παράγοντες για ΣΛ. Σχεδόν ένα στους τέσσερις ασθενείς με AAV έχει χαμηλά επίπεδα C3 ορού στη διάγνωση, κάτι που σχετίστηκε με βαρύτερη νεφρική προσβολή και χειρότερη νεφρική έκβαση (ΧΝΝ-ΤΣ), κάτι που πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν στις στρατηγικές θεραπείας και παρακολούθησης των ασθενών. Με δεδομένα τα συχνά κοίνα ευρήματα μεταξύ AAV και λοίμωξης, η αλληλούχιση RNA έδειξε ότι οι μεταγραφωματικές τεχνικές θα μπορούσαν να αποτελέσουν χρήσιμο εργαλείο για τη διαφορική διάγνωση μεταξύ των δύο συνδρόμων.