Φαρμακοκινητική της δαπτομυκίνης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση
Authors: Διβάνης Δημήτριος 
Published: September 2021

Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση με τη μέθοδο της περιτοναϊκής κάθαρσης αποτελούν έναν ιδιαίτερο πληθυσμό ασθενών, με μεγάλη συννοσηρότητα και ιδιαίτερη ευαισθησία στις λοιμώξεις, οι οποίες αποτελούν τη δεύτερη αιτία θνησιμότητας μετά τις καρδιαγγειακές επιπλοκές. Οι λοιμώξεις της περιτοναϊκής κάθαρσης διακρίνονται στις λοιμώξεις του σημείου εξόδου του καθετήρα, στις λοιμώξεις της υποδόριας σήραγγας και στις περιτονίτιδες. Η περιτονίτιδα που σχετίζεται με την περιτοναϊκή κάθαρση αποτελεί μια από τις σοβαρότερες επιπλοκές της μεθόδου, καθώς, αφ’ ενός προκαλεί βλάβες στην ανατομία και τη φυσιολογία της περιτοναϊκής μεμβράνης, που μπορούν να οδηγήσουν σε απώλεια της μεθόδου, αφ’ ετέρου η αντιμετώπισή της πρέπει να γίνεται ταυτόχρονα με απαραίτητη για την επιβίωση του ασθενούς κάθαρση των ουραιμικών τοξινών. Οι gram-θετικοί μικροοργανισμοί και ιδίως οι σταφυλόκοκκοι είναι συνηθέστερα υπεύθυνοι για αυτές τις λοιμώξεις, ενώ οι περιτονίτιδες από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο - ιδιαίτερα τον ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη (MRSA) - και τους εντεροκόκκους αποτελούν τις σοβαρότερες, πιο δύσκολες στην αντιμετώπιση και απειλητικότερες για την επιβίωση του ασθενούς περιπτώσεις. Η Δαπτομυκίνη είναι ο πρώτος αντιμικροβιακός παράγoντας της κατηγορίας των λιποπεπτιδίων με ταχεία και ισχυρή in vitro βακτηριοκτόνο δραστικότητα έναντι πλήθους gram-θετικών μικροβίων, περιλαμβανομένων και των ανθεκτικών στελεχών (MRSA, VISA, VRE), το δοσολογικό σχήμα χορήγησης της οποίας δεν έχει προσδιοριστεί στους ασθενείς υπό περιτοναϊκή κάθαρση, καθώς ελάχιστες είναι οι μελέτες φαρμακοκινητικής της σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και ακόμη λιγότερες που να αφορούν αμιγείς πληθυσμούς ασθενών που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή κάθαρση. Στην παρούσα μελέτη αξιολογήθηκε η φαρμακοκινητική της Δαπτομυκίνης σε 19 ασθενείς με τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας οι οποίοι υποβάλλονταν σε θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας με την μέθοδο της συνεχούς φορητής περιτοναϊκής κάθαρσης (CAPD). Οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν σε δύο ομάδες. Χορηγήθηκε μία εφ’ άπαξ δόση Δαπτομυκίνης 6 mg/Kg ΒΣ στους 9 ασθενείς της πρώτης ομάδας ενδοφλεβίως και στους 10 ασθενείς της δεύτερης ομάδας ενδοπεριτοναϊκώς, διαμέσου του περιτοναϊκού καθετήρα. Ελήφθησαν δείγματα αίματος και περιτοναϊκών υγρών σε προκαθορισμένα χρονικά σημεία σε όλους τους ασθενείς και οι συγκεντρώσεις της Δαπτομυκίνης προσδιορίστηκαν με τη μέθοδο της υγρής χρωματογραφίας υψηλής πίεσης (High Performance Liquid Chromatography). Υπολογίστηκαν οι φαρμακοκινητικές παράμετροι και προσδιορίστηκαν οι φαρμακοδυναμικοί παράγοντες βαθμός περιτοναϊκής διαπερατότητας ανάλογα με την οδό χορήγησης, θεραπευτικός δείκτης και ανασταλτικό πηλίκο, που δίνουν χρήσιμες πληροφορίες για τη θεραπεία των λοιμώξεων που σχετίζονται με την περιτοναϊκή κάθαρση σε αυτούς τους ασθενείς. Τα σπουδαιότερα αποτελέσματα και συμπεράσματα συνοψίζονται ως εξής: •Η μέση συγκέντρωση της Δαπτομυκίνης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση βρέθηκε να είναι στις 6 ώρες μετά την χορήγηση 19,27 μg/ mL, στις 12 ώρες 15,77 μg/ mL, στις 24 ώρες 10,32 μg/ mL και στις 48 ώρες 3,93 μg/ mL. Αντίστοιχα, η μέση συγκέντρωση της Δαπτομυκίνης στο περιτοναϊκό υγρό ήταν στις 6 ώρες 2,46 μg/mL, στις 12 ώρες 2,05 μg/mL, στις 24 ώρες 1,63 μg/mL και στις 48 ώρες 1,5μg/mL. Η μεγίστη συγκέντρωση (Cmax) στο περιτοναϊκό υγρό ανερχόταν σε 2,6 μg/mL και επιτυγχανόταν σε 5,2 ώρες (Tmax). •Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση της Δαπτομυκίνης η μέση τιμή της AUC στο πλάσμα κατά το πρώτο 24ωρο ανερχόταν σε 401,4 μg/mL.hrs, κατά το δεύτερο 24ωρο ανερχόταν σε 161,7 μg/mL.hrs και στο σύνολο των 48 ωρών της μελέτης σε 563,1 μg/mL.hrs. Αντίστοιχα, οι μέσες τιμές της AUC στο περιτοναϊκό υγρό, ακολουθώντας τις τιμές των μέσων συγκεντρώσεων, ήταν πολύ μικρότερες, και ανέρχονταν κατά το πρώτο 24ωρο σε 47,8 μg/mL.hrs, κατά το δεύτερο 24ωρο σε 37,7 μg/mL.hrs και στο σύνολο των 48 ωρών σε 85,5 μg/mL.hrs. •Η σύγκριση των τιμών της συγκέντρωσης της Δαπτομυκίνης, όπως και της AUC, του πλάσματος και αυτών του περιτοναϊκού υγρού, υποδεικνύει χαμηλή συγκέντρωση στην περιτοναϊκή κοιλότητα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του φαρμάκου. •Προσδιορίσθηκαν οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που σχετίζονται με την απομάκρυνση του φαρμάκου από τον οργανισμό μετά την ενδοφλέβια χορήγηση της δόσης των 6mg/kg ΒΣ της Δαπτομυκίνης. Ο χρόνος ημιζωής T1/2 ανερχόταν στις 14,7±4,0 ώρες, υποδηλώνοντας παράταση, λόγω της νεφρικής ανεπάρκειας, σε σύγκριση με το χρόνο ημιζωής της στους υγιείς, στους οποίους ανέρχεται περίπου στις 9 ώρες. Η σταθερά απομάκρυνσης Kel ή β ανέρχεται σε 0,05 hrs ^1 και η ολική κάθαρση υπό CAPD σε 1,0 Lit/hr, χαμηλότερη από αυτή που παρατηρείται κατά την αιμοκάθαρση (στην οποία αναφέρεται ότι είναι 2,05 Lit/hr). •Η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση της Δαπτομυκίνης οδήγησε σε μέσες τιμές συγκέντρωσης στο πλάσμα στις 6 ώρες σε 18,31μg/mL, στις 12 ώρες σε 13,22 μg/mL, στις 24 ώρες σε 8,41 μg/mL και στις 48 ώρες σε 3,61 μg/mL. Η μέγιστη τιμή της Δαπτομυκίνης στο πλάσμα (Peak) ανερχόταν σε 18,31 μg/ml και επιτεύχθηκε στις 6,6 ώρες (Tmax). Αντίστοιχα, η μέση συγκέντρωση της Δαπτομυκίνης στο περιτοναϊκό υγρό ήταν στις 6 ώρες 46,81 μg/mL, στις 12 ώρες 3,51 μg/mL, στις 24 ώρες 2,59 μg/mL και στις 48 ώρες 3,96 μg/mL. •Μετά την ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση της Δαπτομυκίνης η AUC στο πλάσμα ανερχόταν στο πρώτο 24ωρο σε 286,2 μg/ml.hrs, στο δεύτερο 24ωρο σε 138,9 μg/ml.hrs και στο σύνολο των 48 ωρών της μελέτης σε 425μg/ml.hrs. Αντίστοιχα, οι μέσες τιμές της AUC στο περιτοναϊκό υγρό ανέρχονταν στο πρώτο 24ωρο σε 735,1 μg/ml.hrs, στο δεύτερο 24ωρο σε 63,1 μg/ml.hrs και στο σύνολο των 48 ωρών σε 798,1 μg/ml.hrs. •Ο βαθμός διαπερατότητας του περιτοναίου για τη Δαπτομυκίνη μετά από την ενδοφλέβια χορήγησή της (peritoneal penetration ratio) ήταν 0.14, δηλαδή ποσοστό διείδυσης μόλις 14%. Η χαμηλή διεισδυτικότητα της ενδοφλεβίως χορηγούμενης Δαπτομυκίνης στην περιτοναϊκή κοιλότητα, προφανώς οφείλεται στο μεγάλο βαθμό σύνδεσης (>90%) του φαρμάκου με τα λευκώματα του πλάσματος και ήταν ανεξάρτητη από το ύψος της χορηγούμενης δόσης του φαρμάκου. Το εύρημα αυτό ερμηνεύει τις πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις της δαπτομυκίνης στο περιτοναϊκό υγρό που επιτυγχάνονται μετά από την ενδοφλέβια χορήγησή της. Αντίθετα, ο βαθμός διείσδυσης της Δαπτομυκίνης από την περιτοναϊκή κοιλότητα στο πλάσμα δια της περιτοναϊκής μεμβράνης (penetration ratio) ανερχόταν σε 0,44 υποδηλώνοντας διείσδυση 44%, σημαντικά μεγαλύτερη από αυτήν που παρατηρήθηκε από το πλάσμα προς την περιτοναϊκή κοιλότητα μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση. Πιθανή εξήγηση του υψηλού ποσοστού διείσδυσης αποτελεί η απευθείας χορήγηση της αυτούσιας Δαπτομυκίνης στο περιτοναϊκό υγρό, χωρίς τη μεσολάβηση της σύνδεσης με τα λευκώματα του ορού και η ιστική απορρόφησή της. •Η μεγάλη αυτή διαφορά που παρατηρείται στο βαθμό περιτοναϊκής διαπερατότητας της Δαπτομυκίνης μεταξύ των δύο διαφορετικών οδών χορήγησης προβλέπει την αναποτελεσματική περιτοναϊκή ιστική διείσδυση και την πιθανή αποτυχία της ενδοφλεβίως χορηγούμενης θεραπείας για τις λοιμώξεις της περιτοναϊκής κοιλότητας. Tαυτόχρονα υποδηλώνει τη σαφή υπεροχή της ενδοπεριτοναϊκής οδού χορήγησης στην αντιμετώπιση των λοιμώξεων αυτών. •Οι μέσες συγκεντρώσεις της δαπτομυκίνης στο περιτοναϊκό υγρό, ήδη από τις πρώτες 6 ώρες μετά από την ενδοφλέβια χορήγησή της ήταν χαμηλότερες από τις κριτικές συγκεντρώσεις των ορίων ευαισθησίας (breakpoint) για τους ευαίσθητους μικροοργανισμούς, όπως προβλέπεται και από το χαμηλό βαθμό περιτοναϊκής διαπερατότητάς της, υποδηλώνοντας αναποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας οδού χορήγησής της στην αντιμετώπιση της περιτονίτιδας που σχετίζεται με την περιτοναϊκή κάθαρση. •Η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση της Δαπτομυκίνης σε δόση 6mg/kg ΒΣ οδήγησε σε συγκεντρώσεις στο πλάσμα υψηλότερες από τις κριτικές συγκεντρώσεις ευαισθησίας (breakpoints) για όλους τους σταφυλοκόκκους, περιλαμβανομένου του ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη χρυσίζοντα σταφυλοκόκκου (MRSA), έως τις 24 ώρες, και σε ανασταλτικό πηλίκο (Cmax/MIC90) μεγαλύτερο του 36. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η ενδοπεριτοναϊκή οδός χορήγησης μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εναλλακτική οδός χορήγησης για την αντιμετώπιση λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων ή/και για συστηματικές λοιμώξεις από όλους τους σταφυλοκόκκους, περιλαμβανομένου του MRSA, στους ασθενείς υπό CAPD. •Η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση δαπτομυκίνης σε δόση 6mg/mL οδηγεί σε συγκεντρώσεις στο περιτοναϊκό υγρό πολύ υψηλότερες από τις κριτικές συγκεντρώσεις ευαισθησίας για τον ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο (MRSA), έως τις 48 ώρες μετά τη χορήγηση, υποδηλώνοντας επάρκεια και αποτελεσματικότητα στην αντιμετώπιση της περιτονίτιδας από MRSA, μιας από τις σοβαρότερες και με υψηλό ποσοστό επιπλοκών και θνησιμότητας λοιμώξεις των ασθενών υπό περιτοναϊκή κάθαρση. •Οι μέσες συγκεντρώσεις στο περιτοναϊκό υγρό μετά την ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση της δαπτομυκίνης ήταν πολλαπλάσιες από τις μέγιστες τιμές εύρους των ελαχίστων ανασταλτικών συγκεντρώσεων (MIC) (θεραπευτικός δείκτης) για τους άλλους σταφυλοκόκκους, τους β-αιμολυτικούς στρεπτοκόκκους, και για τους περισσότερους επιλεγμένους gram-θετικούς αναερόβιους μικροοργανισμούς. Ομοίως και τα ανασταλτικά πηλίκα (Cmax/MIC90) ήταν πολύ υψηλά στο περιτοναϊκό υγρό και, κατά συνέπεια, η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση Δαπτομυκίνης σε δόση 6mg/kg ΒΣ ενδείκνυται για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων της περιτοναϊκής κοιλότητας από αυτούς τους μικροοργανισμούς. •Τόσο η ενδοφλέβια, όσο και η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση δαπτομυκίνης σε δόση 6mg/kg ΒΣ επιτυγχάνει συγκεντρώσεις στο περιτοναϊκό υγρό χαμηλότερες από τις κριτικές συγκεντρώσεις ευαισθησίας για όλους τους εντεροκόκκους. Για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων της περιτοναϊκής κοιλότητας από εντεροκόκκους στους ασθενείς υπό περιτοναϊκή κάθαρση, με δεδομένη την εξαιρετική in vitro δραστικότητα της Δαπτομυκίνης έναντι όλων των στελεχών τους, ανθεκτικών και μη, προτείνεται η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση δαπτομυκίνης σε μεγαλύτερη δόση (>8mg/mL). •Ως προς την τοξικότητα της Δαπτομυκίνης σε αυτούς τους ασθενείς, δεδομένου ότι αυτή συσχετίσθηκε με τα ελάχιστα επίπεδα (trough levels) όταν αυτά υπερέβαιναν τα 24,3μg/mL, στους ασθενείς της μελέτης μας τα ελάχιστα επίπεδα της Δαπτομυκίνης ήταν χαμηλότερα, ανεξαρτήτως οδού χορήγησης. Έτσι, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση των 6 mg/Kg ΒΣ η ελάχιστη συγκέντρωση στο πλάσμα στις 24 ώρες ήταν 10,32 μg/ml και στις 48 ώρες ήταν 3,93 μg/ml. Μετά δε από ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση της ίδιας δόσης η ελάχιστη συγκέντρωση στο πλάσμα ανερχόταν στις 48 ώρες σε 3,6 μg/ml, υποδηλώνοντας απουσία τοξικότητας με την χρησιμοποίηση της δόσης των 6 mg/Kg ΒΣ. •Όλα τα ανωτέρω φαρμακοκινητικά και φαρμακοδυναμικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ενδοφλέβια χορήγηση της Δαπτομυκίνης σε δόση 6 mg/kg βάρους σώματος δεν αποτελεί τη βέλτιστη οδό χορήγησής της για τη θεραπεία λοιμώξεων της περιτοναϊκής κοιλότητας, λόγω του χαμηλού βαθμού περιτοναϊκής διαπερατότητας από το πλάσμα προς την περιτοναϊκή κοιλότητα. Η ενδοφλέβια οδός χορήγησης της Δαπτομυκίνης μπορεί να είναι αποτελεσματική σε περιπτώσεις συστηματικών λοιμώξεων ή σε περιπτώσεις επιπλεγμένων λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων, όπως οι λοιμώξεις του σημείου εξόδου του περιτοναϊκού καθετήρα, από τα περισσότερα gram-θετικά μικρόβια του φάσματός της, πλην των εντεροκόκκων, έναντι των οποίων η δόση των 6mg/kg ΒΣ φαίνεται ανεπαρκής. •Αντίθετα, η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση της Δαπτομυκίνης σε δόση 6mg/kg ΒΣ οδηγεί σε ικανοποιητικές συγκεντρώσεις της στο πλάσμα, λόγω της υψηλής διαπεριτοναϊκής μεταφοράς της από το περιτοναϊκό υγρό προς το αγγειακό διαμέρισμα, και μπορεί να αποτελεί εναλλακτική οδό χορήγησης του φαρμάκου για την αντιμετώπιση συστηματικών λοιμώξεων. •Η ενδοπεριτοναϊκή οδός χορήγησης θα πρέπει να προτιμάται, συγκριτικά με την ενδοφλέβια οδό, για την αντιμετώπιση της περιτονίτιδας στους ασθενείς υπό CAPD. Η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση της δαπτομυκίνης σε δόση 6mg/kg ΒΣ σε μια αλλαγή διάρκειας 6 ωρών, εξασφαλίζει επαρκείς συγκεντρώσεις της στην περιτοναϊκή κοιλότητα, ικανές να διατηρούν τη δράση της για μεγάλο χρονικό διάστημα (έως και τις 48 ώρες στην πλειονότητα των περιπτώσεων), αποτελεσματικές στην αντιμετώπιση των λοιμώξεων από τα συχνότερα gram-θετικά μικρόβια που ευθύνονται για την περιτονίτιδα που σχετίζεται με την περιτοναϊκή κάθαρση.