Partialsynthesen von Cardenoliden und Cardenolid‐Analogen. XI. Synthese von 3‐(3β,14‐Dihydroxy‐5β,14β‐androstan‐17β‐yl‐methyl)but‐2‐en‐4‐olid, eines homologen 5β,14β‐Cardenolids
Authors: Lindig Claus , Repke Kurt R. H. 
Published: December 2004

Partial Syntheses of Cardenolides and Cardenolide Analogues. XI. Synthesis of 3‐(3β,14‐Dihydroxy‐5β,14β‐androstan‐17β‐yl‐methyl)but‐2‐en‐4‐olide, a Homologous 5β,14β‐Cardenolide

Wittig reaction of 3β,14‐dihydroxy‐5β,14β‐androstane‐17β‐carboxaldehyde 4 with 2‐carboxyl‐1‐ethoxycarbonyl‐ethyl‐triphenylphosphorane 11 followed by the reduction of the resulting half ester 5 and cyclization of the γ‐hydroxy acid 6 yields the 3‐alkylidenebutan‐4‐olide 8a which was isomerized to the 3‐(steroidylmethyl)but‐2‐en‐4‐olide 9. Insertion of the methylene group between the steroidyl moiety and the but‐2‐en‐4‐olide ring strongly reduces the biological activity.

Wegen der zentralen Bedeutung der relativen räumlichen Anordnung der 17β‐ständigen Seitenkette zum Steroidgerüst für die positiv inotrope Wirkung der Herzsteroide wurden in den vergangenen Jahren umfangreiche partialsynthetische Arbeiten zur Herstellung von Cardenoliden und Cardenolid‐Analogen mit dem Ziel einer veränderten geometrischen Anordnung des 17β‐ständigen Lactonringes durchgeführt. Die Arbeiten konzentrierten sich vor allem auf die Einführung von Substituenten mit dem Ziel einer veränderten konformationellen Anordnung des 17β‐ständigen Lactonringes [1‐6] sowie auf eine veränderte Verknüpfung des Butenolidringes in α‐Position (Actodigin) [7, 8] oder γ‐Position [9] (anstelle β‐Position bei den natürlich vorkommenden Cardenoliden) mit der 17β‐Position des Steroidgerüstes. Die molekularbiologische Struktur‐Wirkungsanalyse der bezeichneten Cardenolidderivate begünstigte den Schluß, daß für eine hohe Wirksamkeit der β‐verknüpfte, unsubstituierte But‐2‐en‐4‐olidring und die in den Cardenoliden vorliegende räumliche Beziehung zwischen Butenolid‐Seitenkette und Steroidgerüst erforderlich sind, durch die dann die komplementäre Geometrie von Seitenketten‐Bindungsschlucht und Steroid‐Bindungstasche (Erkennungsmatrix) im Rezeptorenzym, der (Na,K)‐aktivierten Adenosintriphosphat‐Phosphohydrolase (Na,K‐ATPase) des Herzmuskels [10, 11], definiert ist [12].

Für die Analyse der Grenzen zwischen fixierter Geometrie und induzierter Anpassung der Erkennungsmatrix gewannen die homologen Cardenolide hervorragendes Interesse, bei denen die Lacton‐Seitenkette über eine Methylen‐ oder Methingruppe mit dem A/B‐cis‐ und C/D‐cis‐konfigurierten Steroidgerüst verknüpft ist und dadurch Bezüglich Abstand und Winkel zum Steroidgerüst stark von deren relativer Orientierung in den natürlich vorkommenden, hochwirksamen Cardenoliden abweicht. Das von Güntert et al. [13] synthetisierte 4′‐[(3β‐Hydroxy‐androst‐5‐en‐17β‐yl)methyl]‐2′(5′H)‐furanon, ein “17β‐homologes 3β‐Hydroxy‐card‐5,22‐dienolid”, ist für die Beantwortung dieser Fragestellung nicht geeignet; wegen der trans‐Verknüpfung anstelle der für eine Herzwirksamkeit zu fordernden cis‐Verknüpfung der Ringe C und D konnte nach dem erreichten Erkenntnisstand über Struktur‐Wirkungsbeziehungen [12, 14] eine fehlende Wirkung auf das Rezeptorenzym Na,K‐ATPase und damit auf das insuffiziente Herz vorausgesagt werden.