Μελέτη του ρόλου της υπεροικογένειας του TGFβ κατά τη νεογνική ανάπτυξη και ομοιόσταση του πνεύμονα
Authors: Συνολάκη Ευγενία 
Published: May 2022

Οι Ακτιβίνες αποτελούν μέλη της υπεροικογένειας του αυξητικού παράγοντα μετασχηματισμού β (TGFβ – Transforming Growth Factor β) και έχουν συσχετισθεί με την παθογένεια πολυάριθμων ανοσοφλεγμονωδών καταστάσεων, έχοντας τόσο προφλεγμονώδεις όσο και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, ενώ διαθέτουν επίσης λειτουργίες ιστικής επιδιόρθωσης. Η κατανόηση του ρόλου των Ακτιβινών στην παθοφυσιολογία του πνεύμονα χρήζει περαιτέρω έρευνας. Η Ακτιβίνη-Α απαντάται στους ιστούς και στην κυκλοφορία σε αφθονία σε σχέση με τις άλλες Ακτιβίνες και έχει βρεθεί ότι τα επίπεδά της μεταβάλλονται έντονα σε καταστάσεις στρες. Βασιζόμενοι αρχικά στο γεγονός ότι κύρια κυτταρική πηγή προέλευσης της Ακτιβίνης-Α κατά τα πρώιμα στάδια μιας φλεγμονώδους αντιδράσεως είναι τα ουδετερόφιλα, χρησιμοποιήσαμε ένα διαγονιδιακό σύστημα μυών, στο οποίο απαλείφθηκε επιλεκτικά η Ακτιβίνη-Α από το συγκεκριμένο κυτταρικό πληθυσμό, και μελετήσαμε τις επιπτώσεις στην παθολογία που επάγεται έπειτα από μόλυνση με τον ιό της γρίπης Influenza A. Δείξαμε ότι οι μύες των οποίων τα ουδετερόφιλα δεν εκφράζουν Ακτιβίνη-Α παρουσιάζουν βαρύτερη παθολογία σε σχέση με τους μύες αγρίου τύπου, η οποία σε μεγάλο βαθμό οφειλόταν στην εκτεταμμένη δημιουργία εξωκυττάριων παγίδων ουδετερόφιλων (NETs – NeutrophilExtracellular Traps). Αυτό φαίνεται ότι συμβαίνει σε κάποιο βαθμό με τη σηματοδότηση της Ακτιβίνης-Α μέσω του υποδοχέα ALK-4 στα ουδετερόφιλα, μιας και η απαλοιφή του συγκεκριμένου υποδοχέα από τα ουδετερόφιλα οδηγεί σε παθολογία των μυών που μολύνθηκαν με ιό της γρίπης ενδιάμεσα στα ζώα ελέγχου και στα ζώα με έλλειψη Ακτιβίνης-Α από τα ουδετερόφιλα. Συνεπώς, φαίνεται ότι η Ακτιβίνη-Α που παράγεται από τα ουδετερόφιλα και σηματοδοτεί μέσω του ALK-4 (στα ουδετερόφιλα και σε άλλα, ακόμη μη ταυτοποιημένα, φλεγμονώδη κύτταρα ή εδράζοντα κύτταρα των ιστών), δρα προστατευτικά σε παθολογικές καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από ουδετεροφιλία καθώς καταστέλλει διεργασίες του συγκεκριμένου κυτταρικού πληθυσμού, όπως η ΝΕΤωση, που δυνητικά προκαλούν ιστικές βλάβες.Bασιζόμενοι σε προηγούμενες μελέτες του εργαστηρίου όπου είχαν δείξει ότι η υπερέκφραση της Ακτιβίνης-Α στον πνεύμονα μυών προκαλεί παθολογία που προσομοιάζει βασικά χαρακτηριστικά της νόσου COVID-19 (Corona Virus Disease 2019) που προκαλεί οκορωνοϊός SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome COronaVirus 2), υποθέσαμε ότι οι Ακτιβίνες και ο φυσικός αναστολέας τους, η Φολλιστατίνη, μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντικές στην παθοφυσιολογία της COVID-19. Για το λόγο αυτό, τα επίπεδα της Ακτιβίνης-Α, της Ακτιβίνης-Β και της Φολλιστατίνης αναλύθηκαν σε 574 δείγματα ορού από263 ασθενείς με COVID-19 που νοσηλεύονταν σε 3 ανεξάρτητα κέντρα και συσχετίσθηκαν με βασικές δημογραφικές, κλινικές και εργαστηριακές παραμέτρους ώστε να δημιουργήσουμε ένα μοντέλο πρόβλεψης της κατάστασης της νόσου. Η μελέτη αυτή έδειξε ότι ο άξονας Ακτιβίνης/Φολλιστατίνης ήταν ιδιαίτερα απορρυθμισμένος στους ασθενείς μεCOVID-19, συσχετιζόταν με τη σοβαρότητα της νόσου και συνδέονταν ανεξάρτητα με τη θνητότητα. Το σύστημα βαθμολόγησης FACT-CLINYCoD, που περιλαμβάνει τη Φολλιστατίνη, την Ακτιβίνη-Α, την Ακτιβίνη-Β, τη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, τη γαλακτική αφυδρογονάση, την εισαγωγή στη ΜΕΘ (Μονάδα Εντατικής Θεραπείας), το λόγο ουδετερόφιλων/λεμφοκυττάρων, την ηλικία, τις συννοσηρότητες και τα D-διμερή αποδείχθηκε ιδιαιτέρως αποτελεσματικό ως προς την πρόβλεψη θανάτου. Η συγκεκριμένη μελέτη κατέδειξε μια σχέση μεταξύ του άξονα Ακτιβίνης/Φολλιστατίνης και της θνητότητας από την COVID-19 και εισήγαγε το FACT-CLINYCoD, ένα νέο εργαλείο βασισμένο στην παθοφυσιολογία που επιτρέπει τη δυναμική πρόβλεψη της έκβασης της νόσου, και συνεπώς θα μπορούσε να διευκολύνει την λήψη κλινικών αποφάσεων. Συμπερασματικά από τις δύο αυτές ανεξάρτητες αλλά άμεσα σχετιζόμενες μελέτες, αναδεικνύεται για άλλη μία φορά η πολύσυνθετη φύση του άξονα της Ακτιβίνης/Φολλιστατίνης, όπου ανάλογα με την ασθένεια ή το πειραματικό μοντέλο που εξετάζεται, μπορεί να έχει άλλοτε προστατευτική και άλλοτε επιβλαβή δράση. Επομένως από τις δύο αυτές μελέτες φαίνεται πόσο σημαντική είναι η δυναμική ισορροπία στη σηματοδότηση μέσω των μορίων της υπεροικογένειας του TGFβ, και πιθανώς η εκλεκτική απενεργοποίηση (ή ενεργοποίηση) των πρωτεϊνών του άξονα Α/Φ από συγκεκριμένους κυτταρικούς πληθυσμούς να αποτελεί καλύτερη θεραπευτική στρατηγική από την καθολική εξουδετέρωση τους.