POLYMORPHIC VARIANTS OF THE GAMMA-GLUTAMYLTRANSFERASE 6 GENE: RELATIONSHIP WITH GLYCEMIA, BLOOD PLASMA REDOX HOMEOSTASIS AND THE RISK OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Authors: Азарова Ю.Э. , Клёсова Е.Ю. , Шкурат Е.А. , Полоников А.В. 
Published: February 2022

Обеспеченность организма глутатионом (GSH) играет ключевую роль в поддержании редокс-гомеостаза, дисбаланс в котором является характерной чертой сахарного диабета 2 типа (СД2). Гамма-глутамилтрансфераза 6 (GGT6) входит в число ферментов цикла глутатиона, обеспечивая реутилизацию его фрагментов в плазме крови во внутриклеточном процессе синтеза GSH.Целью настоящей работы стало изучение ассоциаций полиморфных вариантов гена GGT6 rs11657054 (A>G) и rs2100986 (Т>C) с показателями гликемии, редокс-гомеостаза плазмы крови и риском развития СД2 у жителей Центральной России с учетом их пола, возраста, индекса массы тела (ИМТ) и статуса курения.Материал и методы. В исследование было включено 1562 пациена с СД2 (584 мужчины и 978 женщин, средний возраст 61,1±9,7 года) и 1575 условно здоровых добровольцев (590 мужчин и 985 женщин, средний возраст 60,5±6,3 года). Генотипирование полиморфизмов гена GGT6 проводили методом матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации на геномном времяпролетном масс-спектрометре MassArray Analyzer 4 (Agena Bioscience).Результаты. Анализ параметров редокс-гомеостаза установил увеличение содержания перекиси водорода и снижение уровня общего глутатиона в плазме пациентов с СД2 по сравнению с группой контроля (Р<0,05). Корреляционный анализ выявил, что уровень перекиси водорода пациентов прямо пропорционален концентрации их глюкозы крови натощак (rs=0,54, P<0,05) и обратно пропорционален уровню глутатиона (rs=-0,41, P<0,05). Нами также впервые установлены ассоциации генотипов A/G-G/G rs11657054 (OR1.19, 95CI 1.01-1.40, P=0.035) и генотипов Т/С-С/С rs2100986 GGT6 (OR1.22, 95CI 1.03-1.44, P=0.019) с повышенным риском развития СД2, причем исключительно у больных с повышенной массой тела и ожирением. При этом отличий по частотам генотипов GGT6 между группами курящих и некурящих больных и здоровых лиц выявлено не было: Р>0.05. Тем не менее, концентрация перекиси водорода была 1.27 мкмоль/л выше у курящих носителей генотипов Т/С-С/С rs2100986 (Р=0.043). Кроме того, курящие больные СД2 с генотипами rs2100986-С/С и rs11657054-G/G имели более высокие значения гликемии натощак и процент гликированного гемоглобина.Выводы. Выполненное нами исследование в русской популяции выявило взаимосвязь двух полиморфизмов rs11657054 и rs2100986 в интронах гена GGT6 с повышенным риском развития СД2, тем самым, демонстрируя потенциальную вовлечённость гена гамма-глутамилтрансферазы 6 в патогенез заболевания.

The supply of glutathione (GSH) to the body plays a key role in maintaining redox homeostasis, an imbalance in which is a characteristic feature of type 2 diabetes mellitus (T2D). Gamma-glutamyltransferase 6 (GGT6) is one of the enzymes of the glutathione cycle, ensuring the reutilization of GSH fragments in blood plasma during the intracellular process of glutathione synthesis.The aim of this work was to study the associations of polymorphic variants rs11657054 (A>G) and rs2100986 (T>C) in the GGT6 gene with parameters of glucose and redox homeostasis of blood plasma and the risk of developing T2D in residents of Central Russia, taking into account their gender, age and body mass index (BMI).Material and methods. The study included 1562 patients with T2D (584 men and 978 women, mean age 61.1 ± 9.7 years) and 1575 apparently healthy volunteers (590 men and 985 women, mean age 60.5 ± 6.3 years). Genotyping of the GGT6 gene polymorphisms was performed by matrix-assisted laser desorption / ionization method on a MassArray Analyzer 4 genomic time-of-flight mass spectrometer (Agena Bioscience).Results. Analysis of the parameters of redox homeostasis revealed an increase in the content of hydrogen peroxide and a decrease in the level of total glutathione in the plasma of patients with T2D compared with the control group (P<0.05). Correlation analysis revealed that the level of hydrogen peroxide in patients is directly proportional to the concentration of their fasting blood glucose (rs =0.54, P<0.05) and inversely proportional to the level of glutathione (rs= -0.41, P<0.05). We have also established for the first time the associations of genotypes A/G-G/G rs11657054 (OR1.19, 95CI 1.01-1.40, P=0.035) and genotypes T/C-C/C rs2100986 GGT6 (OR1.22, 95CI 1.03-1.44, P=0.019) with an increased risk of T2D exclusively in patients with overweight and obesity. However, there were no differences in the distribution of GGT6 genotypes between the groups of smokers and nonsmokers, patients and healthy individuals: P> 0.05. Nevertheless, the concentration of hydrogen peroxide was 1.27 μmol/L higher in smoking carriers of the T/C-C/C rs2100986 genotypes (P = 0.043). In addition, smokers with T2D with genotypes rs2100986-C/C and rs11657054-G/G had higher levels ​​of fasting blood glucose and the percentage of glycated hemoglobin.Conclusions. Our study in the Russian population revealed the association of SNPs rs11657054 and rs2100986 in the introns of the GGT6 gene with an increased risk of T2D, thereby demonstrating the potential involvement of the gamma-glutamyltransferase 6 gene in the pathogenesis of the disease.