Συμμετοχή του παράγοντα ενεργοποίησης Β-κυττάρων (B-cell activating factor-BAFF) στη σχετική με τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και το σύνδρομο Sjogren Αθηροσκλήρωση
Authors: Κίντριλης Νικόλαος 
Published: September 2022

Η Ρευματοειδής Αρθρίτιδα (Rheumatoid Arthritis, RA) είναι ένα χρόνιο συστηματικό αυτοάνοσο νόσημα με εξελικτικό χαρακτήρα που προσβάλλει κατά κύριο λόγο τον αρθρικό ιστό και αποτελεί μείζον αίτιο αναπηρίας και ανικανότητας εργασίας σε όλο τον πλανήτη. Τα αυτοαντισώματα της νόσου δημιουργούν πάχυνση του αρθρικού υμένα, οδηγώντας στα τυπικά ενοχλήματα παρουσίασης των ασθενών, περιαρθρικό άλγος και οίδημα. Αν και μπορεί να επηρεαστεί οποιαδήποτε άρθρωση του ανθρωπίνου σώματος, συχνότερα επιβαρύνονται οι πηχεοκαρπικές και οι φαλαγγικές αρθρώσεις της άκρας χειρός, με τρόπο αμφοτερόπλευρο. Χαρακτηριστική συμπτωματολογία της νόσου περιλαμβάνει περιαρθρικό οίδημα και δυσκαμψία που εμφανίζονται μετά από περιόδους ακινητοποίησης και μερικώς υφίονται συν τω χρόνω με τις κινήσεις.Το σύνδρομο Sjögren (Sjögren Syndrome, SS) ή αυτοάνοση επιθηλίτιδα είναι ένα δεύτερο χρόνιο εξελισσόμενο αυτοάνοσο νόσημα που προσβάλλει κατά κύριο σκοπό τους εξωκρινείς αδένες του σώματος, με προτίμηση σιελογόνους και δακρυϊκούς. Το κύριο εύρημα που συνεισφέρει στη διάγνωση της νόσου αποτελούν οι λεμφοκυτταρικές διηθήσεις των εξωκρινών αδένων στη βιοψία. Αν και πολυσυστηματική συμμετοχή εμφανίζεται σε μικρότερο βαθμό από τη ΡΑ, το SS μπορεί να προσβάλλει πληθώρα οργάνων και ιστών του ανθρωπίνου σώματος, όπως το πνευμονικό ή νεφρικό παρέγχυμα και το περιφερικό νευρικό σύστημα, αλλά και να προδιαθέτει σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λεμφώματος σε σχέση με το γενικό πληθυσμό.Η καρδιαγγειακή νόσος και οι επιπλοκές της εμφανίζονται με αυξημένη συχνότητα σε ασθενείς με ΡΑ και SS σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό, με την επιταχυνόμενη αθηροσκλήρωση λόγω της χρόνιας συστηματικής φλεγμονής να έχει προταθεί ως ο πιθανότερος αιτιοπαθογενετικός μηχανισμός. Παρόλο που οι παραδοσιακοί προδιαθεσικοί παράγοντες όπως η υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης, η δυσλιπιδαιμία, το κάπνισμα, η παχυσαρκία και η σωματική αδράνεια ανυερίσκονται με αυξημένη συχνότητα στην ομάδα των ασθενών, η ανισορροπία αυτή δε φαίνεται να επαρκεί για να δικαιολογήσει τη διαφορά στους δείκτες θνησιμότητας. Μεγάλες προοπτικές μελέτες ανέδειξαν έως και διπλάσιο κίνδυνο για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου καθώς και μέχρι 48% αύξηση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων εν σχέσει με υγιείς ενήλικες.Ένας διαρκώς αυξανόμενος αριθμός μελετών τα τελευταία χρόνια ασχολήθηκαν με την εμπλοκή του παράγοντα ενεργοποίησης Β-κυττάρων (B-cell activating factor, BAFF), μιας κυτταροκίνης ζωτικής σημασίας για την ωρίμανση, τη διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό των Β-κυττάρων, ως κοινού ενδιαμέσου στα παθογενετικά μονοπάτια της αυτοανοσίας και της αθηροσκλήρωσης. Η συγκέντρωση της πρωτεΐνης BAFF ανευρίσκεται αυξημένη στον ορό ασθενών με ΡΑ και SS, ενώ τα επίπεδα της στον ορό συσχετίζονται θετικά με την παραγωγή αυτοαντισωμάτων και την ενεργότητα της νόσου.Στη βιβλιογραφία έχει ήδη παρουσιασθεί πως οι ασθενείς με ΡΑ και SS εμφανίζονται με αυξημένα ποσοστά αθηρωματικής πλάκας εντός των μεγάλου και μεσαίου μεγέθους αρτηριών σε σχέση με εξεταζόμενους χωρίς ρευματοειδή προσβολή. Ως μέσα αξιολόγησης της υποκλινικής αθηρωμάτωσης έχουν χρησιμοποιηθεί η μέτρηση του πάχους μέσου χιτώνα των καρωτίδων (Carotid Intima Medial Thickness, CIMT) και η ταχύτητα του σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity, PWV) εντός της αορτής ή των καρωτίδων.Το σύστημα του παράγοντα BAFF και των υποδοχέων πρόσδεσής του, καθώς και η γενετική τους ποικιλομορφία, έχουν συσχετιστεί με μία πληθώρα νοσημάτων, με συγκεκριμένους πολυμορφισμούς να εμφανίζονται συχνότερα σε ασθενείς που πάσχουν από αυτοάνοσα νοσήματα ή να προδιαθέτουν με αυξημένο κίνδυνο για επιπλοκές των νοσημάτων υπό μελέτη. Πέραν τούτου, έχει αναδειχθεί συσχέτιση συγκεκριμένων γενετικών πολυμορφισμών ενός νουκλεοτιδίου (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs) με την παρουσία υποκλινικής αθηροσκλήρωσης σε ασθενείς με συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα, συγκεκριμένα ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος και το σύνδρομο Sjögren.Λαμβάνοντας υπόψη το σύνολο των παραπάνω παρατηρήσεων, σκοπός της παρούσας μελέτης είναι, αφού επιβεβαιώσει τον αυξημένο επιπολασμό καρδιαγγειακής επιβάρυνσης στους ασθενείς με ΡΑ και SS, να διερευνήσει μια πιθανή αιτιολογική συσχέτιση των γενετικών πολυμορφισμών του BAFF με τα επίπεδα της υποκλινικής αθηροσκλήρυνσης.Σε 166 ασθενείς με ΡΑ και 148 ασθενείς με SS που πληρούν τα κριτήρια ACR/EULAR ελήφθη πλήρες δημογραφικό και ιατρικό ιστορικό μέσω ιατρικής συνέντευξης κατά την επίσκεψή τους στα Εξωτερικά Ρευματολογικά Ιατρεία του Γενικού Νοσοκομείου Αθηνών ‘Λαϊκόν’ και του Γενικού Νοσοκομείου Αθηνών ‘Γ. Γεννηματάς’ αντιστοίχως, ενώ πραγματοποιήθηκε πλήρες αιματολογικό, βιοχημικό και ανοσολογικό προφίλ. Ακόμη, διενεργήθηκε υπερηχογράφημα καρωτίδων και μηριαίων αρτηριών αμφοτερόπλευρα και σημειώθηκαν μετρήσεις του πάχους μέσου χιτώνα των δύο αγγείων ως μη επεμβατικού δείκτη αξιολόγησης της αρτηριακής σκληρότητας και της υποκλινικής αθηρωμάτωσης. Παράλληλα, μετά από έγγραφη συγκατάθεση, κρατήθηκαν δείγματα περιφερικού αίματος, στα οποία με τη μέθοδο ποσοτικής ανάδρομης τρανσκριπτάσης – αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης προσδιορίστηκαν οι γενετικές αλληλουχίες πέντε πολυμορφισμών του γονιδίου του BAFF (rs1224141, rs12583006, rs9514828, rs1041569, rs9514827). Για τη σύγκριση των γενετικών πολυμορφισμών χρησιμοποιήθηκαν δείγματα περιφερικού αίματος από 200 υγιείς ενήλικες.Αθηροσκληρωτική πλάκα ανιχνεύθηκε στην ομάδα ασθενών ΡΑ με μεγαλύτερη συχνότητα σε σχέση με την ομάδα ασθενών SS (80.7% ενάντια σε 62.2%, p-value < 0.001), ενώ δεν διαπιστώθηκε διαφορά στις μετρήσεις ΙΜΤ και την πάχυνση αρτηριακού τοιχώματος. Επιπλέον, ασθενείς ΡΑ εμφάνιζαν μεγαλύτερα ποσοστά οικογενειακού ιστορικού καρδιαγγειακής νόσου από ασθενείς SS (20.7% ενάντια σε 14.6%, p-value < 0.001) καθώς και αυξημένους φλεγμονώδεις δείκτες, ενώ ελάμβαναν και μεγαλύτερες δόσεις στεροειδών φαρμάκων.Εν συνεχεία, κάθε ομάδα ασθενών χωρίστηκε σε υποομάδες με/χωρίς παρουσία αθηρωματικής πλάκας και με/χωρίς αρτηριακή πάχυνση, συγκρίνοντας τους παραδοσιακούς προδιαθεσικούς παράγοντες και τα χαρακτηριστικά σχετικά με την κάθε νόσο που επηρεάζουν τις διαφορές αυτές. Μεταξύ ασθενών ΡΑ, η πάχυνση αρτηριακού τοιχώματος σχετίστηκε θετικά με την ηλικία, το δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), την υπέρταση και το δείκτη ενεργότητας νόσου DAS28, ενώ η παρουσία αθηροσκληρωτικής πλάκας σχετίστηκε θετικά με την ηλικία, το ΔΜΣ, την υπέρταση και την ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ). Μεταξύ ασθενών SS, η πάχυνση αρτηριακού τοιχώματος σχετίστηκε θετικά με το οικογενειακό ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου και την ΤΚΕ, ενώ η παρουσία αθηροσκληρωτικής πλάκας σχετίστηκε θετικά με την ηλικία και τη συχνότητα της ξηροφθαλμίας ως κλινικό σύμπτωμα του συνδρόμου.Στη συνέχεια επιχειρήθηκε η συσχέτιση των γενετικών πολυμορφισμών του BAFF τόσο με την επιρρέπεια στα δύο νοσήματα όσο και με τον αθηροσκληρυντικό κίνδυνο μεταξύ των ομάδων ασθενών. Ο γονότυπος ΤΤ του πολυμορφισμού rs1041569 επηρεάζει την επιρρέπεια για ΡΑ στο συνεπικρατές και υπολειπόμενο μοντέλο, με τον απλότυπο ΤΤΤΑΤ να αποβαίνει προστατευτικός και τον απλότυπο ΤΤΤΑC να αυξάνει την επιρρέπεια για ΡΑ. Ο ίδιος γονότυπος επηρεάζει την ευπάθεια για SS στο συνεπικρατές και υπολειπόμενο μοντέλο, με τον απλότυπο TTTAC να αυξάνει την ευπάθεια για SS.Τέλος, επιχειρήθηκε συσχέτιση της υποκλινικής αθηροσκλήρυνσης με τους γενετικούς πολυμορφισμούς του γονιδίου BAFF. Γονοτυπικές αλλαγές του πολυμορφισμού rs1224141 αποδείχθηκε πως επηρεάζουν τον κίνδυνο τόσο για πάχυνση αρτηριακού τοιχώματος όσο και για σχηματισμό αθηρωματικής πλάκας στο συνεπικρατές, επικρατές, υπερεπικρατές και log-additive μοντέλο. Επίσης, γονοτυπικές αλλαγές του πολυμορφισμού rs1041569 αποδείχθηκε πως επηρεάζουν τον κίνδυνο για σχηματισμό αθηρωματικής πλάκας στο υπολειπόμενο και υπερεπικρατές μοντέλο στην ΡΑ και το SS αντίστοιχα. Η ανάλυση των απλοτύπων αποκάλυψε πως ο απλότυπος GTTTT είναι προστατευτικός για τη δημιουργία αθηρωματικής πλάκας αλλά όχι την πάχυνση αρτηριακού τοιχώματος μεταξύ ασθενών με ΡΑ. Στην ομάδα ασθενών SS, δύο διαφορετικοί απλότυποι, συγκεκριμένα οι ΤΑΤΤΤ και ΤΤCTT ανευρέθηκαν μόνο σε ασθενείς SS με πάχυνση αρτηριακού τοιχώματος.Στην παρούσα μελέτη αναδείχθηκαν καινούριες συσχετίσεις της καρδιαγγειακής συννοσηρότητας με το προφίλ της ομάδας των ασθενών ΡΑ και SS, αποτελώντας έναυσμα για την κλινική έρευνα αντι-BAFF θεραπειών στη Ρευματοειδή Αρθρίτιδα, με σκοπό την πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε ασθενείς ΡΑ και SS.