Ο ρόλος της κισπεπτίνης στη φυσιοπαθολογία του πλακούντα, και η χρήση της στον ιατροδικαστικό επαναπροσδιορισμό της ιατρικής ευθύνης για βλάβες υγείας από την παθολογία του πλακούντα
Authors: Τσιόλα Αγγελική 
Published: September 2021

Εισαγωγή: Οι μαιευτικές αιμορραγίες της μήτρας που συμβαίνουν κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης καθώς και κατά τη διάρκεια του τοκετού ή και μετά από αυτόν απασχολούν τα μέγιστα τους μαιευτήρες καθότι συνδέονται με πολύ αυξημένη περιγεννητική και μητρική νοσηρότητα και θνησιμότητα.Στην ταξινόμηση των αιτίων, πρωτεύουσα θέση έχουν οι αιμορραγίες που σχετίζονται με παθολογικό βάθος ή ανώμαλη θέση πρόσφυσης του πλακούντα, δηλαδή αυτές που οφείλονται σε Στερεά Πρόσφυση του πλακούντα (placenta accreta) και σε Προδρομικό πλακούντα (placenta previa).Οι δύο παθολογικές οντότητες φαίνεται ότι έχουν παρεμφερή παθογένεια καθότι αμφότερες συνδέονται με γνωστούς μηχανισμούς εμφύτευσης και αποκόλλησης του πλακούντα. Επιπλέον έχουν κοινούς τους περισσότερους παράγοντες κινδύνου, ενώ οι επιπλοκές και οι επιπτώσεις τους στη μητέρα και στο έμβρυο ή το νεογνό είναι σχεδόν ταυτόσημες. Τέλος, οι δύο παθολογικές οντότητες μπορεί να συνυπάρχουν.Αίτια αυτών των παθολογικών προσφύσεων του πλακούντα είναι η παθολογική εμφύτευση της βλαστοκύστης και εισβολή της τροφοβλάστης. Διαταραχή της χρονικής ή χωρικής ρύθμισης της εισβολής της, εμφάνιση παραγόντων που είτε ευνοούν είτε παρεμποδίζουν την επέκτασή της, διακυτταρικές συνδέσεις και μόρια προσκόλλησης, το ινωδοειδές και η κισπεπτίνη, μπορούν να επηρεάσουν το βάθος και την ποιότητα της πρόσφυσης του πλακούντα.Η κισπεπτίνη ανήκει σε μία οικογένεια πεπτιδίων που προέρχονται από τροποποιήσεις του πρωτογενούς μεταγράφου του γονιδίου KiSS-1. To προϊόν του γονιδίου KiSS-1 συνιστά ένα πολυπεπτίδιο 145 αμινοξέων, από το οποίο κατόπιν πρωτεολυτικής εξεργασίας προκύπτουν μικρότερα μόρια κισπεπτινών που περιέχουν 54, 14, 13 ή 10 αμινοξέα. Οι κισπεπτίνες είναι ενδογενείς δεσμοί για τον υποδοχέα KiSS-1R που είναι συνδεδεμένος με την πρωτεΐνη G. Τόσο η κισπεπτίνη όσο και ο υποδοχέας της KiSS-1R παρουσιάζουν υψηλή έκφραση κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης.Ο πολυδιάστατος ρόλος των κισπεπτινών ελκύει έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον. Έχει μελετηθεί η αντιμεταστατική τους δράση σε καρκινικά κύτταρα, ο σημαντικός τους ρόλος για την επίτευξη σεξουαλικής ωρίμανσης, οι αλληλεπιδράσεις τους με ουσίες που ενέχονται στο μεταβολισμό, η ρύθμιση που ασκούν κατά την πλακουντογένεση και ο συσχετισμός τους με καταστάσεις που οφείλονται σε παθολογία του πλακούντα.Οι πρωτεάσες [μεταλλοπρωτεϊνάσης-2 (ΜΜΡ-2)] διασπούν την εξωκυττάριο ουσία και διευκολύνουν την εισβολή της τροφοβλάστης.Η Kp-10 (κυρίαρχο προιόν της KiSS-1) ασκεί αρνητική ρύθμιση (down-regulation) στην πρωτεϊνική δράση της μεταλλοπρωτεϊνάσης-2 (ΜΜΡ-2), επομένως περιορίζει την εισβολή της τροφοβλάστης.Σκοπός της εργασίας:Η εργασία αυτή είναι μία προσπάθεια να διευκρινισθούν έτι περαιτέρω οι ανωτέρω μηχανισμοί, και αποσκοπεί στην διερεύνηση του ρόλου της κισπεπτίνης στην πλακουντογένεση και στην αιτιοπαθογένεια της παθολογικής πρόσφυσης του πλακούντα.Ειδικότερος σκοπός της παρούσης μελέτης είναι η προσπάθεια ανάδειξης συσχέτισης της πλακουντιακής ιστικής έκφρασης της κισπεπτίνης και του υποδοχέα της, με διαφορετικές μορφές διεισδυτικότητας του πλακούντα.Η ανάδειξη συσχέτισης θα καταδείξει την συμμετοχή των κισπετινών στην αιτιοπαθογένεια των ανωτέρω καταστάσεων και θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης μετρήσιμου, αντικειμενικού προσδιορισμού αυτής της παθολογίας του πλακούντα.Η προγεννητική διάγνωση του στιφρού και προδρομικού πλακούντα γίνεται με το υπερηχογράφημα που ενέχει σε μεγάλο βαθμό υποκειμενικότητα και έχει περιορισμένη ευαισθησία, ειδικότητα και θετική προγνωστική αξία.Η κλασσική αντιμετώπιση είναι προγραμματισμένη πρόωρη καισαρική τομή με ακόλουθη μαιευτική υστερεκτομή.Η διάγνωση επιβεβαιώνεται κλινικά κατά την προσπάθεια αποκόλλησης του πλακούντα στη διάρκεια της καισαρικής τομής, ενώ τεκμηριώνεται με την ιστολογική εξέταση στο παθολογοανατομικό εργαστήριο ολόκληρου του χειρουργικού παρασκευάσματος της εξαιρεθείσας μήτρας.Μία αυξημένη έκφραση της κισπεπτίνης στον πλακούντα θα μπορούσε, επομένως, να χρησιμοποιηθεί και σαν μέσο επιβεβαίωσης ή ενίσχυσης της προγεννητικής υπερηχογραφικής διάγνωσης δύο τόσο σοβαρών παθολογικών καταστάσεων του πλακούντα με δυνητικά θανατηφόρες μαιευτικές επιπλοκές.Σχεδιασμός – Υλικό και Μέθοδοι:Ο πληθυσμός της μελέτης περιλάμβανε συνολικά 10 έγκυες γυναίκες οι οποίες υποβλήθηκαν σε καισαρική τομή και ακόλουθη μαιευτική υστερεκτομή. Κατά τη διάρκεια της επέμβασης ελήφθησαν πλακουντιακά δείγματα. Τέσσαρες καισαρικές έγιναν με ένδειξη «στιφρό πλακούντα», μία με ένδειξη «προδρομικό πλακούντα», και πέντε με ένδειξη διαφορετική, στις οποίες ακολούθησε μαιευτική υστερεκτομή λόγω αιμορραγίας. Η φυσιολογική ή παθολογική πρόσφυση των πλακούντων είχε διαγνωσθεί προγεννητικά με υπερηχογραφικό έλεγχο και τεκμηριώθηκε μετά τις υστερεκτομές με ιστολογική εξέταση των παρασκευασμάτων σε παθολογοανατομικό εργαστήριο. Οι υπερηχογραφικές και ιστολογικές διαγνώσεις ταυτίζονταν.Τα βιολογικά δείγματα, αμέσως μετά την λήψη, τέθηκαν σε RNAlater buffer και υποβλήθηκαν σε εκχύλιση RNA και σύνθεση cDNA. Ακολούθησε η εκτίμηση της σχετικής έκφρασης του KiSS-1 mRNA με Real-time PCR και με Ανοσοϊστοχημεία.Αποτελέσματα:Η αναζήτηση, με Real-time PCR, της σχετικής έκφρασης της KiSS-1 σε πλακουντιακά δείγματα φανέρωσε ότι η ουσία έδειξε 1.5-1.8 φορές υψηλότερη έκφραση στα δείγματα του στιφρού πλακούντα και του προδρομικού πλακούντα, σε σύγκριση με τα δείγματα του φυσιολογικού πλακούντα.Αντίθετα, με την ανοσοϊστοχημεία δεν εντοπίστηκαν σημαντικές διαφορές στην έκφραση της KISS-1 στο πρωτεϊνικό επίπεδο.Συζήτηση:Σε μία φυσιολογική εγκυμοσύνη, στο 1ο τρίμηνο υπάρχει αυξημένη τάση εμφύτευσης της τροφοβλάστης και αυξημένη έκφραση της κισπεπτίνης που προκαλείται με τον μηχανισμό της υπερύθμισης (upregulation) και έχει προφανή σκοπό την πρόληψη μιας παθολογικής εμφύτευσης, ενώ στο 3ο τρίμηνο όπου η τάση εμφύτευσης είναι μειωμένη, ανευρίσκεται μειωμένη και η έκφραση της κισπεπτίνης λόγω υπορύθμισης (downregulation), προφανώς διότι επικρατούν άλλοι παράγοντες, αντιτιθέμενοι στην εισβολή.Σε μία διαταραχή της πρόσφυσης του πλακούντα, στο 1ο τρίμηνο της κύησης η τάση εμφύτευσης της τροφοβλάστης είναι αυξημένη, όπως και στην φυσιολογική κύηση, καθώς και η έκφραση της κισπεπτίνης λόγω υπερύθμισης (upregulation), κάτι που είναι αναμενόμενο. Στο 3ο τρίμηνο όμως, παραμένει μία μη αναμενόμενη αυξημένη τάση εμφύτευσης που συνοδεύεται από επίσης αυξημένη έκφραση της κισπεπτίνης λόγω υπερύθμισης (upregulation) η οποία ερμηνεύεται σαν μία αντισταθμιστική προστασία από υπερβολική εισβολή της τροφοβλάστης.Συμπεράσματα:Η διαγνωστική δυνατότητα της κισπεπτίνης έχει αξία στις περιπτώσεις που η γυναίκα με στιφρό πλακούντα αρνείται μαιευτική υστερεκτομή προβάλλουσα σφοδρή επιθυμία για μελλοντική κυοφορία.Σε τέτοιες περιπτώσεις εκτελείται συντηρητική χειρουργική αντιμετώπιση, δηλαδή καισαρική τομή με παραμονή του πλακούντα στη θέση του μετά ή άνευ περιφερικής εκτομής τμημάτων του για σμίκρυνση του μεγέθους του. Σε τέτοια περίπτωση όμως, δεν υπάρχει χειρουργικό παρασκεύασμα για ιστολογική τεκμηρίωση της διάγνωσης, ενώ η βαρύτητα των επιπλοκών αυτής της συντηρητικής αντιμετώπισης, η αυξημένη νοσηρότητα ή ακόμη και η μητρική θνησιμότητα, προβληματίζουν τους συγγενείς της ασθενούς για την ορθότητα της προγεννητικής διάγνωσης και της ιατρικής αντιμετώπισης.Ανεύρεση αυξημένης έκφρασης της κισπεπτίνης στα εξαιρούμενα κατά την καισαρική τομή ιστοτεμαχίδια του ώριμου πλακούντα, συνηγορεί υπέρ παθολογικής πρόσφυσης του πλακούντα. Επιβεβαίωση, επομένως, της προγεννητικής υπερηχογραφικής διάγνωσης με τρόπο πλέον μετρήσιμο και αντικειμενικό μπορεί να προλάβει άστοχους χαρακτηρισμούς ορισμένων επιπλοκών ως «σωματική βλάβη» και να αποσείσει ανυπόστατες κατηγορίες «ιατρικής αμέλειας».