Effect of Antiepileptic and Antimyoclonic Drugs on Serotonin Receptors in vitro
Authors: Pranzatelli Michael R. 
Published: November 2007

Summary: To determine if the mechanism of action of clinical and investigational antiepileptic and antimyoclonic drugs or neuropeptides involves direct actions at serotonin (5‐HT) receptors, the activity of various compounds in vitro at 5‐HT1 (with subtypes) and 5‐HT2 sites was measured in adult rat brainstem, spinal cord, and neocortex. Adrenocorticotropic hormone (ACTH1–39) noncompetitively inhibited specific binding at 5‐HT1, 5‐HT1A, and 5‐HT2 sites in brainstem and neocortex [concentrations required to displace 50% of ligand binding (IC50s) 4–8 × 10‐5M]. ACTH1–24, ACTH1–17, and ACTH.4–10 were sequentially less active, and ACTH34–39 and corticosterone were inactive. D‐Ala2, Leu5‐enkephalinamide, but not D‐Ala2, Met5‐enkephalinamide, also displaced spinal and neocortical 5‐HT2 sites (IC50 6 × 10 ‐5M). Piracetam, glycine, and the clinical antiepileptics valproate, phenacemide, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, diazepam, clonazepam, nitrazepam, and ethosuximide did not displace serotonergic radioligands, but melacimide showed some activity at 5‐HT1 sites (IC50 7–9 × 10‐5M). Anticonvulsant inactivity at 5‐HT receptors in vitro correlates with the lack of antimyoclonic activity in 5‐HT lesion myoclonic models but not with antimyoclonic efficacy in humans. These data indicate that acute effects of these anticonvulsants cannot be attributed to direct action at the 5‐HT receptor recognition site in the rat. In contrast, ACTH showed mild in vitro displacement and regional specificity but only at micromolar concentrations.

Afin de déterminer si les mécanismes ďaction des antiépileptiques et antimyocloniques cliniques ou expérimentaux passe par une action directe au niveau des récepteurs à la sérotonine (5‐HT), ľactivité in vitro de différents composés a été mesurée au niveau des récepteurs 5‐HT1 (avec sous‐classes) et 5‐HT2 dans le tronc cérébral, la moelle épinière et le néocortex de rats adultes. ĽACTH1–39 a inhibé de façon non compétitive la liaison spécifique aux sites 5‐HT1, 5‐HT1A et 5‐HT2 du tronc cérébral et du néocortex (IC50s 4–8 × 10‐5M). Ľinhibition de liaison aux récepteurs 5‐HT1 et 5‐HT2 par ľACTH1–39 etait non compétitive. ĽACTH1–24, ľACTH1–17 et ľACTH4–10 etaient moins actifs et se sont montrés compétitifs. ĽACTH34–39 et la corticostérone étaient inactifs. La D‐Ala2, Leu5‐enképhalinamide (DADLE), mais non la D‐Ala2, Met5‐enképhalinamide (DALA), a aussi déplacé les sites 5‐HT2 spinaux et néocorticaux (IC50 6 × 10‐5). Le piracetam et les antiépileptiques cliniques (valproate, phénacémide, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, diazépam, clonazépam, nitrazépam et éthosuximide) n'ont pas déplacé les radioligands sérotoninergiques. Ľabsence ďactivité anticonvulsivante in vitro au niveau des récepteurs 5‐HT est corrélée àľabsence ďactivité antimyoclonique dans les modèles de myoclonus par lésion 5‐HT, mais pas avec ľefficacité antimyoclonique chez ľhomme. Ces résultats indiquent que les effets antiépileptiques de ces composés ne peuvent pas être attribués à une action directe au niveau ďidentification du récepteur 5‐HT chez le rat. En revanche, ľACTH a démontr5e un déplacement in vitro modéré et une spécificité régionale, mais seulement à des concentrations micromolaires.

Para determinar si el mecanismo de acción de los antiepilépticos usados en clínica o en investigatión y las drogas antimioclónicas o los neuropéptides incluyen una actión directa sobre los receptores de la serotonina (5‐HT), se ha medido la actividad de varios compuestos, in vitro, en los lugares‐receptores de la 5‐HT1 (con subtipos) y de la 5‐HT2 en el tronco cerebral, la médula espinal y el neocortex de ratas adultas. El ACTH1–39 inhibió el acoplamiento específico de modo no competitivo de la 5‐HT1, la 5‐HT1A, y la 5‐HT2 en el tronco cerebral y en el neocortex (IC50s 4–8 × 10‐5M). La inhibitión del acoplamiento en el receptor de la 5‐HT1, y la 5‐HT2 por el ACTH1–39 fue nocompetitiva. El ACTH1–26 el ACTH1–17, y el ACTH4–10 fueron menos activos de modo secuencial y el ACTH36–39 y la corticosterona fueron inactivos. La D‐Ala2, Leu5‐encefalinamida (DADLE), pero no la D‐Ala2, Met5‐encefalinamida (DALA), también desplazó a la 5‐HT2 de los lugares de acoplamiento en la mddula y en el neocortex (IC50 6 × 10‐5M). El piracetam y los antiepilépticos clínicos, valproate fenacemida, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, diazepam, clonozepam, nitrazepam y etosuximida no desplazaron los radioligandos sorotonérgicos. La inactividad anticonvulsiva de los receptores 5‐HT, in vitro, se correlacionan con la falta de actividad antimioclónica en los modelos mioclónicos con lesión de la 5‐HT, pero no con la eficacia antimioclónica en humanos. Esta información indica que los efectos agudos de estas drogas no pueden atribuirse a la acción directa en el receptor de la 5‐HT en la rata. Por el con‐trario el ACTH muestra un moderado desplazamiento in vitro y una especificidad regional, pero sblamente en concentrations micromolares.