Νευροβιολογικοί μηχανισμοί και επιγενετική ρύθμιση των διαταραχών κοινωνικής συμπεριφοράς
Authors: Περδικάρης Παναγιώτης 
Published: March 2023

Τα ελλείμματα στην κοινωνική επικοινωνία αποτελούν τον πυρήνα των κλινικών συμπτωμάτων πολλών νευροψυχιατρικών διαταραχών όπως η σχιζοφρένεια, οι διαταραχές του φάσματος του αυτισμού και η κατάθλιψη. Επίσης, τα αυξημένα επίπεδα άγχους αποτελούν μία κοινή συννοσηρότητα σε πολλές διαταραχές, ελαττώνοντας την ποιότητα της ζωής των ατόμων αυτών. Η έντονη συνέκφραση κοινωνικών ελλειμάτων και άγχους υποδηλώνει ότι οι δύο αυτές παθολογίες μοιράζονται κοινούς νευροβιολογικούς μηχανισμούς και εγκεφαλικά νευρικά δίκτυα, τα οποία όμως παραμένουν σε μεγάλο βαθμό ασαφή. Η ανισορροπία μεταξύ Διέγερσης/Αναστολής, σε διάφορες φλοιϊκές και υπο-φλοιϊκές περιοχές του Δικτύου Λήψης Κοινωνικών Αποφάσεων καθώς και τα αυξημένα επίπεδα νευροφλεγμονής έχουν προταθεί ως κοινοί αιτιολογικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στην εκδήλωση και των δύο παθολογιών. Επίσης, η συμβολή άλλων συστημάτων νευροδιαβίβασης, όπως του νοραδρενεργικού και του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, καθώς και ο ρόλος της ενήλικης νευρογένεσης παραμένουν σε μεγάλο βαθμό ασαφή. Παλαιότερες μελέτες του εργαστηρίου μας έχουν καταδείξει τα υψηλά επίπεδα έκφρασης αδρενεργικών υποδοχέων καθώς και την ύπαρξη σημαντικού ρυθμού νευρογένεσης, εντός του SDMN ζεβροϊχθύων, προτείνοντας την πιθανή συμβολή τους στη συν-εκδήλωση των δύο αυτών παθολογιών.Τα αποτελέσματα της παρούσας διδακτορικής διατριβής υποστηρίζουν ότι η ανισορροπία μεταξύ γλουταμινεργικής και GABAεργικής νευροδιαβίβασης καθώς και η δυσλειτουργία της ενδοκανναβινοειδούς σηματοδότησης που παρατηρείται στον εγκέφαλο ζεβροϊχθύων, οι οποίοι χαρακτηρίζονται από υπολειτουργία των NMDA υποδοχέων, διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο κατά την εκδήλωση των κοινωνικών ελλειμάτων και των αυξημένων επιπέδων άγχους. Επίσης, τα αυξημένα επίπεδα έκφρασης της προ-φλεγμονώδους κυτοκίνης IL-1β, σε νευρικά η αστρογλοιακά κύτταρα εντός συγκεκριμένων κόμβων του SDMN, αναδεικνύουν τον κρίσιμο ρόλο των νευρο-φλεγμονωδών αποκρίσεων κατά την συν-εκδήλωση των παραπάνω διαταραχών. Πιο συγκεκριμένα, βάσει των αποτελεσμάτων μας προτείνουμε ότι μεταβολές στην γλουταμινεργική νευροδιαβίβαση εμπλέκονται στην εκδήλωση των κοινωνικών ελλειμάτων ενώ η GABAεργική και ενδοκανναβινοειδής δυσλειτουργία συσχετίζεται θετικά με την αγχώδη συμπεριφορά. Αντιθέτως, τα αυξημένα επίπεδα έκφρασης της IL-1β συνδέονται και με τις δύο συμπεριφορικές καταστάσεις.Όσο αφορά την κατεχολαμινεργική νευροδιαβίβαση, τα αποτελέσματά μας καταδεικνύουν την ύπαρξη αυξημένων επιπέδων έκφρασης του μεταφορέα της ντοπαμίνης και των β2-αδρενενεργικών υποδοχέων (β2-ARs) στον τελεγκέφαλο ζεβροϊχθύων που χαρακτηρίζονται από συμπεριφορά κοινωνικής αποφυγής και αυξημένα επίπεδα άγχους. Μάλιστα, είναι ενδιαφέρον ότι η έκφραση των β2-ARs ρυθμίζεται διαφορετικά εντός διαφορετικών περιοχών του SDMN, παρουσιάζοντας αυξημένα επίπεδα στον κοιλιακό πυρήνα του κοιλιακού τελεγκεφάλου (Vv) και μειωμένη έκφραση στον έσω πυρήνα του ραχιαίου τελεγκεφάλου (Dm) καθώς και στον πρόσθιο φυματικό πυρήνα (ATN). Επιπλέον, ο εντοπισμός των β2-ARs σε GABAεργικά και/ή mGluR5+ κύτταρα, υποστηρίζει τον πιθανό ρυθμιστικό ρόλο των β2-ARs κατά την συνέκφραση των ελλειμάτων στην κοινωνική συμπεριφορά και των αυξημένων επιπέδων άγχους, ρυθμίζοντας την ισορροπία μεταξύ διέγερσης/αναστολής. Tέλος, προτείνουμε ότι μεταβολές της δομικής πλαστικότητας και ειδικότερα της ενήλικης νευρογένεσης, σε περιοχές του ραχιαίου και κοιλιακού τελεγκεφάλου, όπως προκύπτει από τις μεταβολές του προτύπου του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και επιβίωσης των νευρικών βλαστικών κυττάρων, χαρακτηρίζει την συμπεριφορά κοινωνικής αποφυγής και τα αυξημένα επίπεδα άγχους των ζεβροϊχθύων. Συνοψίζοντας, τα ευρήματα της παρούσας διατριβής προτείνουν ότι η υπολειτουργία των NMDA υποδοχέων και η επακόλουθη πρόκληση ανισορροπίας μεταξύ Διέγερσης/Αναστολής, εντός περιοχών του SDMN, σχετίζεται με τα σοβαρά ελλείμματα στην κοινωνική συμπεριφορά και τα αυξημένα επίπεδα άγχους που εμφανίζουν οι ζεβροϊχθύες. Επιπρόσθετα, οι μεταβολές στην κατεχολαμινεργική και ενδοκανναβινοειδή σηματοδότηση, τα αυξημένα επίπεδα νευροφλεγμονής και οι μεταβολές του προτύπου της ενήλικης νευρογένεσης, πιθανόν συνεισφέρουν στη συννοσηρότητα των παραπάνω παθολογιών. Τα αποτελέσματά μας επομένως αναδεικνύουν την ύπαρξη επιπρόσθετων νευροβιολογικών μηχανισμών και περιοχών που εμπλέκονται στην εκδήλωση των κοινωνικών ελλειμμάτων και των αυξημένων επιπέδων άγχους, έπειτα από υπολειτουργία των NMDA υποδοχέων, παρέχοντας νέους πιθανούς στόχους για την ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών και στοχευμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων με στόχο την υποχώρηση των παραπάνω συμπτωμάτων.