Μελέτη της αιτιοπαθογένειας της λειτουργικής υποθαλαμικής αμηνόρροιας
Authors: Τρανούλης Αναστάσιος 
Published: September 2021

Η παθοφυσιολογία της λειτουργικής υποθαλαμικής αμηνόρροιας (ΛΥΑ) είναι πολύπλοκη και δεν χαρακτηρίζεται απλά ως μια μεμονωμένη απορρύθμιση της κατά ώσεις έκκρισης της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH). Έχει συσχετιστεί με συναισθηματικούς, συμπεριφορολογικούς και ψυχοσωματικούς παράγοντες που μεμονωμένα ή συνεργικά οδηγούν σε απορρύθμιση του υποθαλάμου. Προηγούμενες μελέτες υπογράμμισαν τον ρόλο των ψυχοσωματικών παραγόντων στην παθογένεση της ΛΥΑ, ωστόσο ο κομβικός ρόλος των διαταραχών του ύπνου σε αυτούς τους πληθυσμούς δεν έχει ακόμα αποσαφηνιστεί. Eπιπροσθέτως, παραμένει ασαφές το πιθανό γενετικό υπόβαθρο της νόσου. Είναι γνωστή η συσχέτιση των μεταλλάξεων της προκινετισίνης 2 (PROK2) και του υποδοχέα της (PROR2) με την παθογένεση του ιδιοπαθούς υπογοναδοτροπικού υπογοναδισμού (ΙYY). Δύο απενεργοποιητικές μεταλλάξεις (loss-of-function mutations) (g. 254 G>A and g. 518 T>G) του γονιδίου του PROKR2 έχουν αναφερθεί σε γυναίκες με ΛΥΑ. Δεδομένου οτι οι αγχώδεις διαταραχές και οι διαταραχές του ύπνου συχνά συνυπάρχουν, υποθέσαμε ότι η επίπτωση των διαταραχών του ύπνου θα είναι αυξημένη σε ασθενείς με ΛΥΑ. Στόχος της παρούσας έρευνας, ήταν η μελέτη των διαταραχών του ύπνου σε Ελληνίδες έφηβες και νέες γυναίκες με ΛΥΑ και της πιθανής αλληλοσυσχέτισης τους με γνωστούς ψυχοσωματικούς προδιαθεσικούς παράγοντες. Επίσης, η παρούσα μελέτη ανέλυσε τον ρόλο του γονιδίου του υποδοχέα της προκινετισίνης-2 (PROKR2) στην παθογένεση της ΛΥΑ. Η παρούσα μελέτη διεξήχθη απο το Νοέμβριο του 2015 μέχρι τον Οκτώβριο του 2019. Κατά την ανωτέρω χρονική περίοδο, 56 έφηβες και νέες γυναίκες ηλικίας μεταξύ 15 και 22 ετών με επιβεβαιωμένη ΛΥΑ προσήλθαν στο ιατρείο Παιδικής και Εφηβικής Γυναικολογίας του Γ.Ν.Α. Αλεξάνδρα, 41 εκ των οποίων δέχθηκαν να ενταχθούν στο πρωτόκολλο. Επιπροσθέτως, 12 ασθενείς με ΙΥΥ, 1 ασθενής με σύνδρομο Κallman και 86 περιπτώσεις υγιών μαρτύρων συμπεριλήφθηκαν στην μελέτη. H αξιολόγηση των ψυχοσωματικών παραγόντων έγινε μέσω αυτοσυμπληρούμενων ερωτηματολογίων. Στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις αποτιμήθηκαν μετά τον προσδιορισμό του συντελεστή συσχέτισης rho του Spearman. Τέλος, για την πολυπαραγοντική ανάλυση των διαφόρων διαταραχών χρησιμοποιήθηκε η λογαριθμική παλινδρόμηση. Επίσης, αναλύσαμε τις κωδικοποιούσες αλληλουχίες των δύο εξονίων του PROKR2, καθώς επίσης και τις εγγείς περιοχές μεταξύ των εξονίων και των ενδονίων σε 41 γυναίκες με ΛΥΑ, 23 γυναίκες με ΙΥΥ και 20 υγιείς μάρτυρες αντιστοίχως. Εικοσιπέντε από τις 41 (61%) ασθενείς με ΛΥΑ και 21 από τις 86 (24.4%) γυναίκες της ομάδας ελέγχου βρέθηκαν να εμφανίζουν διαταραχές του ύπνου. Στατιστικά σημαντική διαφορά βρέθηκε στις τιμές του ερωτηματολογίου της κλίμακας αϋπνίας Αθηνών (Athens Insomnia Scale, AIS-8) (p=0.004) ανάμεσα στις δύο ομάδες. Στατιστικά σημαντική θετική γραμμική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ του σκορ του ερωτηματολογίου AIS-8 και των υψηλών επιπέδων άγχους (rho=0.79, p<0.0001). Στατιστικά σημαντική θετική γραμμική συσχέτιση βρέθηκε επίσης μεταξύ των υψηλών επιπέδων άγχους και των υποκλιμάκων της έλευσης του ύπνου (rho=0.53, p=0.0004), της αφύπνισης (rho=0.6, p<0.0001), της συνολικής διάρκειας του ύπνου (rho=0.64, p<0.0001), της ποιότητας του ύπνου (rho=0.63, p<0.0001), της διάθεσης κατά τη διάρκεια της ημέρας (rho=0.34, p=0.03) και της ημερήσιας υπνηλίας (rho=0.51, p=0.007) αντίστοιχα. Τέλος, η πολλαπλή λογιστική παλινδρόμηση έδειξε ότι τα υψηλά επίπεδα άγχους σχετίζονταν με 2.83 φορές υψηλότερη πιθανότητα για την ανάπτυξη διαταραχών του ύπνου (p=0.04). Είκοσι από τις 41 (48.8%) ασθενείς με ΛΥΑ και 10 από τις 86 (11.6%) γυναίκες της ομάδας ελέγχου βρέθηκαν να εμφανίζουν διαταραγμένη διατροφική συμπεριφορά. Στατιστικά σημαντική διαφορά βρέθηκε στις τιμές του ερωτηματολογίου διαιτητικών συνηθειών (ΕΑΤ-26) (p<0.0001) ανάμεσα στις δύο ομάδες, καθώς επίσης και στις υποκλίμακες της δίαιτας (p=0.03) και της βουλημίας (p<0.001). Στατιστικά σημαντική αρνητική γραμμική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ του σκορ του ερωτηματολογίου ΕΑΤ-26 και του δείκτη μάζας σώματος (rho=-0.36, p=0.02), ενώ επίσης βρέθηκε στατιστικά σημαντική θετική γραμμική συσχέτιση μεταξύ του σκόρ του ερωτηματολογίου ΕΑΤ-26 και του άγχους (rho=0.26, p=0.04), της εικόνας σώματος (rho=0.79, p<0.0001) και της φυσικής δραστηριότητας (rho=0.35, p=0.03) αντίστοιχα. Η διενέργεια πολλαπλής λογιστικής παλινδρόμησης έδειξε ότι η ανησυχία για την εικόνα σώματος σχετιζόταν με 12.2 φορές υψηλότερη πιθανότητα ανάπτυξης δυσλειτουργικών διατροφικών διαταραχών (p=0.0008), ενώ τα υψηλά επίπεδα άγχους με 4.3 φορές υψηλότερη πιθανότητα (p=0.04) αντίστοιχα.Οκτώ νέες μεταλλάξεις του γονιδίου PROKR2 βρέθηκαν σε πέντε απο τις 41 γυναίκες με ΛΥΑ: g. 241 G>C, g. 296 G>T, g. 375 A>G, g. 404 A>G, g. 404 C>G, g. 410 C>A, g. 421 G>A, and g. 475 G>T. Επίσης, τρεις νέες μεταλλάξεις βρέθηκαν σε τρεις απο τις 23 γυναίκες με ΙΥΥ: g. 246 C>T, g. 252 C>T and g. 259 G>C. Δεν ανευρέθησαν μεταλλάξεις στην κοόρτη των υγιών μαρτύρων. Συμπερασματικά, η μελέτη αυτή έδειξε ότι οι γυναίκες με ΛΥΑ παρουσιάζουν σε μεγαλύτερη επίπτωση διαιτητικών διαταραχών σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Οι αγχώδεις διαταραχές και έντονη ανησυχία για την εικόνα σώματος συχνά συνυπάρχουν και συμβάλλουν στην παθογένεση και συντήρηση τόσο της ΛΥΑ όσο και των διαιτητικών διαταραχών. Επίσης, οι γυναίκες με ΛΥΑ φαίνεται να είναι περισσότερο ευπαθείς στις διαταραχές του ύπνου, ενώ εκείνες με τέτοιες διαταραχές παρουσιάζουν υψηλότερα επίπεδα άγχους. Τέλος, κατόπιν μοριακής ανάλυσης του γονιδίου PROKR2 ανιχνεύτηκαν νέες μεταλλάξεις, οι οποίες ενδέχεται να σχετίζονται με την ευαισθησία των γυναικών με υποθαλαμική αμηνόρροια στις λειτουργικές διαταραχές της έκκρισης της GnRH. H ανίχνευση τέτοιων μεταλλάξεων σε ασθενείς με ΛΥΑ ενδέχεται να ανοίξει νέους ορίζοντες σχετικά με την παθοφυσιολογία και διάγωση της διαταραχής, καθώς επίσης να οδηγήσει σε καινοτόμες θεραπευτικές προσεγγίσεις.