Ανάπτυξη καινοτόμων μεθόδων προβλεπτικού ελέγχου με έμφαση στη βελτιστοποίηση στρατηγικών χορήγησης φαρμάκων
Authors: Ντούσκας Σωτήριος 
Published: November 2021

Ο σχεδιασμός μεθοδολογιών χορήγησης φαρμάκων μπορεί να θεωρηθεί ως ένα πρόβλημα ελέγχου στο οποίο οι ρυθμιζόμενες μεταβλητές είναι οι συγκεντρώσεις των φαρμάκων στους ιστούς ενδιαφέροντος, και οι μεταβλητές εκ χειρισμού είναι οι ρυθμοί χορήγησης των φαρμάκων. Η θεώρηση αυτή μπορεί να δώσει λύσεις στο αναδυόμενο επιστημονικό πεδίο της εξατομικευμένης θεραπείας, της θεραπείας δηλαδή που λαμβάνει υπόψη τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του ασθενούς. Ειδικότερα η μεθοδολογία προβλεπτικού ελέγχου (Model Predictive Control, MPC) που αναπτύχθηκε στην χημική βιομηχανία και αποτελεί σήμερα τεχνολογία αιχμής και αναφοράς στην περιοχή των συστημάτων ελέγχου, μπορεί να προσαρμοστεί στο πρόβλημα της βέλτιστης χορήγησης φαρμάκων, με την ενσωμάτωση φαρμακοκινητικών μοντέλων, και την επιβολή περιορισμών που εξασφαλίζουν ότι ο ρυθμός χορήγησης επιλέγεται εντός των επιτρεπτών ορίων αλλά και ότι οι συγκεντρώσεις των φαρμάκων βρίσκονται εντός του λεγόμενου θεραπευτικού παραθύρου που καθορίζεται από τα όρια αποτελεσματικότητας και ασφάλειας. Με βάση τα ανωτέρω, στην παρούσα εργασία παρουσιάζονται καταρχήν τα διάφορα είδη των φαρμακοκινητικών μοντέλων. Τα μοντέλα αυτά αποτελούνται από μία ή περισσότερες διαφορικές εξισώσεις που μοντελοποιούν και προσομοιώνουν τα φαινόμενα της απορρόφησης, της κατανομής, του μεταβολισμού και της απέκκρισης των φαρμάκων, τα οποία λαμβάνουν χώρα στον ανθρώπινο οργανισμό ως αποτέλεσμα της χορήγησης φαρμακευτικών ουσιών. Δίνεται ιδιαίτερη έμφαση στη μοντελοποίηση της φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς με χρήση κλασματικής δυναμικής, δηλαδή με συστήματα διαφορικών εξισώσεων στα οποία οι παράγωγοι μπορεί να είναι κλασματικής και όχι ακέραιας τάξης. Η μοντελοποίηση αυτή επιτρέπει τη μελέτη σύνθετων μη γραμμικών φαινομένων, στα οποία το ιστορικό του συστήματος παίζει σημαντικό ρόλο στη μελλοντική του εξέλιξη. Ταυτόχρονα όμως δημιουργεί σημαντικές προκλήσεις για τον προσδιορισμό των κατάλληλων δοσολογικών σχημάτων που οφείλεται κυρίως στον υπολογισμό των παραγώγων κλασματικής τάξης, όπου απαιτείται να συμπεριληφθούν οι όροι που περιγράφουν τις παρελθούσες καταστάσεις του συστήματος. Στη συνέχεια αναπτύσσονται μεθοδολογίες προσδιορισμού των κατάλληλων δοσολογικών σχημάτων που προσαρμόζονται στα φαρμακοκινητικά προφίλ συγκεκριμένων ασθενών ή ομάδων ασθενών με βάση τις αρχές της επιστημονικής περιοχής της ρύθμισης διεργασιών, και συγκεκριμένα της τεχνολογίας MPC. Αναπτύσσεται αρχικά μεθοδολογία Εύρωστου MPC (Robust MPC) για τη χορήγηση αναισθητικών φαρμάκων. Η μέθοδος εξασφαλίζει την εύρωστη ευστάθεια και απόδοση κατά τη χορήγηση της φαρμακευτικής ουσίας, ειδικά όταν αυτή προσαρμόζεται σε συγκεκριμένα προφίλ ομάδων ασθενών. Η μέθοδος εφαρμόζεται στη χορήγηση της προποφόλης. Παρουσιάζεται στη συνέχεια μια υπολογιστικά εφικτή μεθοδολογία MPC Μηδενικού Σφάλματος (Offset Free MPC) για φαρμακοκινητικά μοντέλα κλασματικής τάξης, παρέχοντας εγγύηση ασυμπτωτικής ευστάθειας αλλά και προσέγγιση του σφάλματος μοντελοποίησης. Η μέθοδος εφαρμόζεται στη μελέτη περίπτωσης χορήγησης αμιοδαρόνης που είναι φάρμακο με αντιαρρυθμική δράση. Παρουσιάζεται ακόμη η ανάπτυξη μεθοδολογίας MPC μηδενικού σφάλματος όταν είναι διαθέσιμα πολύ λεπτομερή και αναλυτικά φαρμακοκινητικά συστήματα που μπορούν να αποτελούνται από εκατοντάδες διαφορικές εξισώσεις. Ο σχεδιασμός του ρυθμιστή MPC σε αυτές τις περιπτώσεις συνδυάζεται με την ανάπτυξη μοντέλων μειωμένης τάξης (Reduced Order Model). Η μεθοδολογία εφαρμόζεται σε μελέτη περίπτωσης που αφορά στην χορήγηση ινσουλίνης για τη ρύθμιση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου Ι. Στο προτελευταίο κεφάλαιο παρουσιάζεται μια διαδικτυακή εφαρμογή που αναπτύχθηκε στο πλαίσιο της διατριβής, η οποία επιτρέπει στο χρήστη να διαμορφώσει ένα διαμερισματικό φαρμακοκινητικό μοντέλο (Physiologically Based Pharmacokinetic Model, PBPK) για κάποιο φάρμακο του ενδιαφέροντός του. Το μοντέλο προσαρμόζεται στα φυσιολογικά χαρακτηριστικά του κάθε ασθενούς. Στη συνέχεια η εφαρμογή επιτρέπει τη μελέτη και αξιολόγηση της χορήγησης διάφορων δοσολογικών σχημάτων που είτε ορίζονται από το χρήστη είτε προκύπτουν από την εφαρμογή αυτοματοποιημένου συστήματος ρύθμισης MPC. Η διατριβή ολοκληρώνεται με την παρουσίαση των συμπερασμάτων και τις προτάσεις για τη συνέχιση και εξέλιξη της έρευνας στο επιστημονικό πεδίο της εφαρμογής της θεωρίας ελέγχου για τη βελτιστοποίηση και την εξατομίκευση της φαρμακευτικής αγωγής.