A prospective study of clinical and laboratory parameters in patients with non-small cell lung cancer undergoing immunotherapy
Authors: Ρούνης Κωνσταντίνος 
Published: November 2023

Ο καρκίνος πνεύμονα αποτελεί την κύρια αιτία θνητότητας σχετιζόμενη με κακοήθεια σε διεθνές επίπεδο με τον Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο Πνεύμονα (ΜΜΚΠ) να αποτελεί τον πιο συχνό ιστολογικό του υπότυπο. Παρά τις εκτεταμένες ερευνητικές προσπάθειες για πάνω από τρεις δεκαετίες η πρόγνωση των ασθενών με μεταστατικό ΜΜΚΠ παραμένει πτωχή. Η είσοδος της ανοσοθεραπείας στην κλινική πράξη επέφερε μία επανάσταση στην κλινική άσκηση της ογκολογίας σε μία παγκόσμια κλίμακα. Η ανοσοθεραπεία, που χορηγείται με τη μορφή μονοκλωνικών αντισωμάτων έναντι πρωτεϊνών που δρουν ως αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος, προσφέρει τη δυνατότητα μακροχρόνιας ύφεσης σε ένα μικρό αλλά σημαντικό ποσοστό ασθενών πασχόντων από ένα ευρύ φάσμα νεοπλασιών, μεταξύ αυτών και ο ΜΜΚΠ. Εν τούτοις, ύστερα από την έλευση του αρχικού ενθουσιασμού μία πληθώρα ερευνητικών ερωτημάτων δημιουργήθηκε ως απόρροια ανάγκης βελτίωσης των κλινικών εκβάσεων των ασθενών. Ένα μικρό ποσοστό, περίπου το ένα τρίτο, των ασθενών που λαμβάνουν ανοσοθεραπεία για ΜΜΚΠ θα έχουν κλινικό όφελος από τη χορήγηση της. Επιπλέον, οι μηχανισμοί πρωτογενούς και δευτερογενούς αντίστασης σε αυτά τα μονοκλωνικά αντισώματα δεν έχουν κατανοηθεί και υπάρχει μία έλλειψη προγνωστικών και προβλεπτικών βιοδεικτών. Μέχρι σήμερα, μόνο τα επίπεδα έκφρασης της πρωτεΐνης PD-L1 στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων ή στην επιφάνεια των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος που εδράζονται στο μικροπεριβάλλον του όγκου έχουν συσχετιστεί σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με την κλινική έκβαση των ασθενών στις προοπτικές κλινικές μελέτες που οδήγησαν στην έγκριση αυτών των φαρμάκων από τους αρμόδιους ρυθμιστικούς οργανισμούς. Εάν κάποιος συλλογιστεί τα προαναφερθέντα δεδομένα συνάμα με το κόστος χορήγησης αυτών των φαρμάκων το οποίο θέτει ολοένα και αυξανόμενη οικονομική πίεση στα εθνικά συστήματα υγείας η εύρεση απαραίτητων βιοδεικτών καθίσταται απαραίτητη όχι μόνο για την βελτιστοποίηση της επιλογής ασθενών με ΜΜΚΠ που θα λάβουν ανοσοθεραπεία, αλλά και για την αποκωδικοποίηση των μηχανισμών πρωτογενούς και δευτερογενούς αντίστασης. Μία πληθώρα κλινικών, εργαστηριακών και ακτινολογικών παραμέτρων έχουν συσχετιστεί με την κλινική έκβαση των ασθενών με ΜΜΚΠ που λαμβάνουν κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Επιπλέον φαρμακευτικά σκευάσματα όπως τα αντιβιοτικά και τα κορτικοστεροειδή έχουν σχετιστεί με μειωμένη ανοσολογική απάντηση και χορηγούνται συχνά σε ασθενείς με νεοπλασίες που λαμβάνουν ανοσοθεραπεία. Επιπροσθέτως, οι παράγοντες που έχουν συσχετιστεί με την παθογένεση του συνδρόμου καρκινικής καχεξίας, το οποίο διαγιγνώσκεται στους περίπου μισούς πάσχοντες από ΜΜΚΠ, έχει συσχετιστεί με μειωμένη ανοσολογική απάντηση και ευπάθεια σε λοιμώξεις. Τέλος, η σύνθεση του λιπώδους ιστού στο ανθρώπινο σώμα έχει αναφερθεί ως προγνωστικός δείκτης σε ασθενείς με κακοήθειες και ως σημαντικός ρυθμιστής του ανοσοποιητικού συστήματος σε προκλινικά ως επί το πλείστων μοντέλα. Ο σκοπός αυτής της διδακτορικής διατριβής ήταν η διενέργεια μίας προοπτικής, καταγραφικής μελέτης παρατήρησης σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που έλαβαν θεραπεία στην Ογκολογική Κλινική του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου με σκοπό τη διερεύνηση πιθανών συσχετίσεων κλινικών και εργαστηριακών παραγόντων καθώς και της ύπαρξης συνδρόμου καρκινικής καχεξίας και της σύστασης του λιπώδους ιστού με την κλινική έκβαση των ασθενών αυτών. Κατά τη διετία λοιπόν από τις 15 Νοεμβρίου 2017 έως τις 15 Νοεμβρίου 2019 κατεγράφησαν προοπτικά κλινικά, εργαστηριακά και ακτινολογικά δεδομένα 83 ασθενών με ΜΜΚΠ που έλαβαν ανοσοθεραπεία στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείου Ηρακλείου.Στην πρώτη δημοσίευση που προέκυψε αναλύθηκαν κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα των 66 ασθενών της κοορτής μας που έλαβαν ανοσοθεραπεία ως δεύτερης γραμμής θεραπεία. Η παρατεταμένη χορήγηση αντιβιοτικών (αθροιστικά για πάνω από 14 ημέρες) και η παρουσία οστικών δευτεροπαθών εντοπίσεων αποτέλεσαν ανεξάρτητους αρνητικούς προβλεπτικούς παράγοντες για σταθεροποίηση νόσου ύστερα από χορήγηση ανοσοθερα- πείας. Επιπλέον οι ίδιοι παράγοντες αποτέλεσαν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες για μειωμένη επιβίωση. Ενδιαφέρον ήταν ότι η χορήγηση αντιβιοτικών δεν επηρέασε την έκβαση των ασθενών αλλά μόνο η παρατεταμένη χορήγηση αυτών. Τα δεδομένα αναλύθηκαν επιπλέον στην πλατφόρμα τεχνητής νοημοσύνης JADBio η οποία ύστερα ανέδειξε την παρατεταμένη χορήγηση αντιβιοτικών, τον δείκτη μάζας σώματος (BMI) καθώς και την παρουσία ηπατικών και οστικών μεταστάσεων ως τους σημαντικούς παράγοντες που σχετίζονται με αυξημένη πιθανότητα προόδου νόσου ως καλύτερη απάντηση στην ανοσοθεραπεία. Ο αλγόριθμος που προέκυψε είχε τη δυνατότητα να προβλέπει την πιθανότητα σταθεροποίησης νόσου κατά περίπου 80%. Τα αποτελέσματα αυτά ανέδειξαν τον κεντρικό ρόλο του μικροβιώματος για την ενορχήστρωση μία αποτελεσματικής ανοσολογικής απόκρισης καθώς και την αρνητική επίδραση της παρουσίας των οστικών δευτεροπαθών εντοπίσεων στην κλινική έκβαση των ασθενών με μεταστατικό ΜΜΚΠ που λαμβάνουν ανοσοθεραπεία. Στην δεύτερη επιστημονική ανακοίνωση διερευνήθηκε η επίπτωση της παρουσίας συν- δρόμου καρκινικής καχεξίας στην κλινική έκβαση των 83 ασθενών με μεταστατικό ΜΜΚΠ που λαμβάνουν ανοσοθεραπεία. Η κατάταξη των ασθενών όσον αφορά το αν έπασχαν από υποκείμενο σύνδρομο καρκινικής καχεξίας έγινε με βάση τα κριτήρια που είχαν τεθεί προηγουμένως από τη διεθνή συναίνεση για τη μελέτη αυτού του συνδρόμου το 2011. Αυτά αποτελούσαν την απώλεια βάρους μεγαλύτερη του 5% τους τελευταίους έξι μήνες πριν από την έναρξη της ανοσοθεραπείας ή οποιονδήποτε βαθμό απώλειας βάρους >2% και BMI <20 kg/m2 ή δείκτη σκελετικής μυϊκής μάζας στο επίπεδο του τρίτου οσφυικής σπονδύλου (LSMI) <55 cm2/m2 για άνδρες και <39 cm2/m2 για γυναίκες. Ο LSMI υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας απεικονίσεις υπολογιστικής τομογραφίας της κοιλιάς κατά την έναρξη της ανοσοθεραπείας και κάθε 3 μήνες έκτοτε με την χρήση της μεθόδου Slice-o-Matic- Tomovision. Οι μισοί ασθενείς της κοορτής που μελετήθηκε διαγνώστηκαν με σύνδρομο καρκινικής καχεξίας. Οι καχεκτικοί ασθενείς εμφάνισαν κατώτερα ποσοστά απόκρισης στην ανοσοθεραπεία σε στατιστικά σημαντικό βαθμό σε σχέση με τους μη καχεκτικούς. Επιπλέον, η παρουσία του ανωτέρου συνδρόμου αποτέλεσε ανεξάρτητο προβλεπτικό παράγοντα αυξημένης πιθανότητας για πρόοδο νόσου ως βέλτιστη απόκριση στη θεραπεία. Τέλος, η παρουσία καρκινικής καχεξίας αποτέλεσε ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για μειωμένη επιβίωση σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που λάμβαναν ανοσοθεραπεία. Η μελέτη αυτή, η οποία αποτελεί την πρώτη προοπτική μελέτη διερεύνησης της επίδρασης της καρκινικής καχεξίας στην κλινική έκβαση των ασθενών που λαμβάνουν ανοσοθεραπεία, ανέδειξε ότι η παρουσία του ανωτέρου συνδρόμου αποτελεί ανεξάρτητο αρνητικό προβλεπτικό και προγνωστικό παράγοντα σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς σημείου ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος. Περαιτέρω έρευνα σε μεταφραστικό και μοριακό επίπεδο πάνω στην επίδραση της μεταβολικής απορρύθμισης που αποτυπώνεται φαινοτυπικά με το σύνδρομο καρκινικής καχεξίας αποτελεί μία υποσχόμενη οδό για την αποκωδικοποίηση των μηχανισμών πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς αντίστασης στην ανοσοθεραπεία.Στην τρίτη δημοσίευση αναλύσαμε προοπτικά δεδομένα από τους 52 ασθενείς της κοορτής μας για τους οποίους υπήρχαν επαρκή ή κατάλληλα ακτινολογικά δεδομένα. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν η διερεύνηση της επίδρασης της διαφορικής σύνθεσης των διαμερισμάτων του λιπώδους ιστού και της πυκνότητας του σκελετικού μυϊκού ιστού στην θεραπευτική αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας. Η σύνθεση των ιστών του σώματος υπολογίστηκε μετρώντας την πυκνότητα των διαφορετικών τύπων του λιπώδους ιστού (σπλαχνικό, υποδόριο και ενδομυϊκό λίπος) και των μυών στο επίπεδο του τρίτου οσφυικού σπονδύλου σε κάθε ασθενή με απεικονιστική τομογραφία υπολογιστή κατά την έναρξη της ανοσοθεραπείας, με την εφαρμογή της τεχνικής Slice-O-matic tomovision. Οι πυκνότητες μετατράπηκαν σε δείκτες [Δείκτης Ενδομυϊκού Λίπους (IMFI), Δείκτης Σπλαχνικού Λίπους (VFI), Δείκτης Υποδόριου Λίπους (SFI), Δείκτης Σκελετικής Μυϊκής Μάζας οσφυϊκής περιοχής (LSMI)] διαιρώντας αυτές με το ύψος των ασθενών στο τετράγωνο. Οι ασθενείς ταξινομήθηκαν βάσει των αρχικών τους τιμών IMFI, VFI και SFI με δυαδικό τρόπο, σύμφωνα με την διάμεση τιμή για το φύλο τους. Οι ασθενείς ταξινομήθηκαν όσον αφορά τον μυϊκό ιστό επίσης δυαδικά. Τα όρια ταξινόμησης για το LMSI ήταν 55 cm2/ m2 για τους άνδρες και 39 cm2/m2 για τις γυναίκες, οι οποίες είχαν καθοριστεί προηγουμένως από τη διεθνή συναίνεση για τον ορισμό του συνδρόμου καρκινικής καχεξίας, ως τα αριθμητικά κατώφλια για τον ορισμό της σαρκοπενίας. Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην ανοσοθεραπεία είχαν υψηλότερες κατανομές SFI σε στατιστικά σημαντικό βαθμό σε σύγκριση με τους μη ανταποκρινόμενους. Η ύπαρξη σαρκοπενίας καθώς και ο χαμηλός δείκτης πυκνότητας υποδόριου λιπώδους ιστού συσχετίστηκαν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με μειωμένη επιβίωση στους ασθενείς της κοορτής μας. Ενδιαφέρον εύρημα, ήταν ότι κατά την μονοπαραγοντική ανάλυση που ανέλυσε τη συσχέτιση των IMFI, VFI, SFI και LSMI ως συνεχείς μεταβλητές, η μόνη μεταβλητή που έδειξε θετική συσχέτιση σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με την επιβίωση των ασθενών ήταν ο δείκτης πυκνότητας υποδόριου λίπους. Η μελέτη αυτή, η οποία αποτέλεσε την πρώτη προοπτική μελέτη που διερεύνησε την επίδραση της σωματικής κατανομής του λιπώδους ιστού σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που λαμβάνουν ανοσοθεραπεία, ανέδειξε την πιθανή επίδραση και σημαντικό ρόλο του υποδόριου λιπώδους ιστού στην ανοσολογική απάντηση κατά των κακοηθειών. Συμπερασματικά, οι επιστημονικές δημοσιεύσεις που προέκυψαν κατά την εκπόνηση αυτής της διδακτορικής διατριβής ανέδειξαν αρχικά τη σημασία των συγχορηγούμενων φαρμάκων και δη της αντιβιοτικής αγωγής καθώς και των δευτεροπαθών οστικών εντοπίσεων στην αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας σε ασθενείς με ΜΜΚΠ. Επιπλέον, οι δύο δημοσιεύσεις όπου μελετήθηκε η επίδραση της καρκινικής καχεξίας καθώς και η κατανομή του λιπώδους ιστού αποτελούν «απόδειξη αρχής» σε κλινικό επίπεδο της προβλεπτικής και προγνωστικής σημασίας της μεταβολικής απορρύθμισης που συμβαίνει ως επιφαινόμενο των νεοπλασματικών διεργασιών σε ασθενείς με νεοπλασίες που λαμβάνουν θεραπεία με τροποποιητές της ανοσολογικής απάντησης. Η μελέτη που διερεύνησε την επίδραση του φαινόμενου καρκινικής καχεξίας επισήμανε τον κεντρικό ρόλο του ανωτέρου συνδρόμου ως προγνωστικός και προβλεπτικός βιοδείκτης στη σημερινή εποχή της ανοσοθεραπείας. Τα αποτελέσματα της τρίτης μελέτης που ανέδειξαν την προβλεπτική και σημασία της πυκνότητας του υποδόριου λίπους στην ανοσολογική απόκριση, ως απόδειξη σε κλινικό επίπεδο ενός επιπρόσθετου και ελλιπώς μελετημένου ρόλου του. Περαιτέρω έρευνα σε μεταφραστικό και μοριακό επίπεδο των ιδιαίτερων χαρακτηριστικών του μικροπεριβάλλοντος του όγκου σε καχεκτικούς ασθενείς αλλά και σε ασθενείς με διαταραχές του λιπώδους ιστού μπορεί να αποτελέσει ένα σημαντικό κρίκο στην αλυσίδα για την εύρεση νέων βιοδεικτών και νέων θεραπειών προς την βελτιστοποίηση της ανοσοθεραπείας ως ακρογωνιαίο λίθο στην αντιμετώπιση των κακοηθειών.