Poly(lactic acid) blends and copolyesters with advanced properties for biomedical applications
Authors:   , Martínez Cutillas Alfredo 
Published: August 2024

(English) Poly(lactic acid) (PLA) is a biobased, biodegradable and biocompatible polymer. Because of that, it is a polymer that generates a great interest in the research and development of new advanced materials. Among the current cutting-edge technologies, PLA is particularly a great candidate for the preparation of biomedical devices such as temporary implants for tissue regeneration. Nevertheless, neat PLA solutions cannot fulfil the requirements of a temporary implant, thus it has to be modified. That was the main purpose of this Thesis. Study how different modifications influenced PLA degradation rate, mechanical properties or cell affinity. With that aim, PLA-based blends and copolymers were prepared. All of them were extensively characterized in their more relevant physicochemical properties. Finally, the best candidates were selected to prepare functionalized scaffolds for their in vitro evaluation.
In the first part of the Thesis is reported the synthesis of PLLA by ring-opening polymerization (ROP) of L-lactide under different temperatures, catalyst concentration and initiator conditions. Once the optimal reaction conditions were determined, a series of PLAs were synthetized using different concentrations of L-lactide and D-lactide isomers. These PLAs were useful to study the influence of stereoregularity on the thermal properties, the mechanical properties and the hydrolytic degradation rate of film samples. That evaluation brought out the brittle fracture of all the PLAs and the faster degradation of those heterotactic PLAs.
To improve the mechanical properties of PLA, a series of triblock copolymers with A-B-A structure and varied composition of A and B were synthetized, being A referred to PLA blocks and B to polymacrolactones blocks. The triblock copolymers were
synthetized in two steps. In the first one polymacrolactones were synthesized by enzymatic ROP of unsaturated macrolactones such as globalide (Gl) and 6-¿ hexadecenlactone (6HDL) using 1,4-butanediol as initiator. Then, polyglobalide (PGl) and poly(6-¿-hexadecenlactone) (P6HDL) were used as initiators in the ROP of lactide. The triblock structure of the copolymers was validated by the different characterization techniques employed. Moreover, a wide range of mechanical properties was achieved in dependence of A and B blocks composition.
As an alternative to triblock copolymers, a series of PLLA and PGl blends were prepared by melt-extrusion and solvent- casting. To reduce the interfacial tension between both polymers, a fraction a of triblock copolymer was added as
compatibilizer to some selected samples. However, the great incompatibility of the components resulted in poor mechanical properties.
After this initial evaluation, it was concluded that triblock copolymers were the right solution. Among all the synthetized triblock copolymers, the best candidates were selected for further functionalization. Hydroxyl terminal groups of the copolymers were esterified with modified PEG chains containing carboxyl terminal groups. These PEG-functionalized copolymers were used to prepare scaffolds by a solvent casting/particulate leaching method. Porosity was generated by controlled-size NaCl particles, which were removed by water washing. Scaffolds were functionalized with RGD tripeptide (arginine-glycine-aspartate) to enhance their cell adhesion. Evaluation in vitro confirmed these scaffolds functionalized with PEG and RGD peptides were not cytotoxic to cells and improved cell adhesion and proliferation of two cell cultures.
In parallel, it was investigated the enzymatic cyclodepolymerization of the polymacrolactones and the triblock copolymers into macrocyclic oligoesters, and their subsequent repolymerization. This chemical recycling method could be an effective route for the recovering of the monomer species from the copolymers if they are used in other applications such as microelectronics or agriculture.

(Español) El ácido poliláctico (PLA) es un polímero biobasado, biodegradable y biocompatible. Por ello, es un polímero que despierta un gran interés en la investigación y el desarrollo de nuevos materiales. De entre las aplicaciones de alto valor tecnológico, el PLA es particularmente un buen candidato para dispositivos biomédicos como, por ejemplo, los implantes temporales. No obstante, el PLA es un material frágil, que se degrada lentamente y, aunque es biocompatible, no tiene una gran afinidad celular. Para que una solución basada en PLA pueda cumplir con todos los requerimientos que un implante temporal demanda, es necesario introducir modificaciones . Esta tesis tenía como objetivo el desarrollo y la funcionalización de mezclas y copolímeros basados en PLA para la regeneración del tejido óseo. Para ello, como se describe en la primera parte de la tesis, se llevó a cabo un estudio de la síntesis del PLA por apertura de anillo (ROP) para identificar los aspectos más relevantes de la reacción. A continuación, se utilizaron los isómeros L-lactida y D-lactida para evaluar la influencia de la estereoregularidad de la cadena de PLA en sus propiedades fisicoquímicas. Cabe destacar que la combinación de los isómeros no evitó la fractura frágil del PLA, pero sí que aumentó la velocidad de degradación hidrolítica considerablemente. Para mejorar las propiedades mecánicas del PLA, se sintetizaron una serie de copolímeros tribloque con estructura A-B-A y distintas composiciones de A y B, siendo los bloques A de PLA y los bloques B de polimacrolactonas (PMLs) insaturadas. Las PMLs son poliésteres biobasados, biocompatibles y potencialmente biodegradables, que a temperatura ambiente se deforman fácilmente, lo cual se ajustaba a las necesidades del trabajo. Los copolímeros tribloque se sintetizaron en dos etapas. En la primera etapa se obtuvieron las PMLs por ROP enzimática de las macrolactonas globalida y 6-¿- hexadecenlactona. Posteriormente, las PMLs fueron utilizadas como macroiniciadores en la ROP de la lactida. La estructura tribloque de los copolímeros fue validada por las distintas técnicas de caracterización empleadas. Además, se consiguió obtener un amplio rango de propiedades mecánicas en función de la composición de los bloques A y B. Como alternativa, se prepararon una serie de mezclas de PLLA y poliglobalida por extrusión en fundido y por disolución. Ambas técnicas dieron lugar a mezclas incompatibles, lo cual se tradujo en unas propiedades mecánicas inferiores a las de ambos polímeros por separado. No obstante, se pudo comprobar que añadiendo una pequeña proporción de copolímero tribloque como compatibilizante, se logra una mejora de las propiedades mecánicas con respecto a las mezclas iniciales, debido a la reducción de la tensión interfacial entre ambos polímeros. Tras esta evaluación inicial, los copolímeros fueron los
seleccionados para una posterior funcionalización. Se escogieron los mejores candidatos para esterificarlos con cadenas de PEG modificado con grupos carboxilo terminales y preparar scaffolds por disolución y evaporación del disolvente. La presencia de PEG hizo aumentar de forma notable el carácter hidrofílico del material y también proporcionó una plasticidad adicional. Los scaffolds fueron finalmente funcionalizados en la superficie con el tripéptido RGD (arginina-glicina-aspartato) para aumentar la adhesión celular. Estudios in vitro confirmaron que los scaffolds funcionalizados con PEG y los péptidos RGD no son tóxicos y que, además, mejoraron notablemente la adhesión y proliferación celular con respecto al PLA inicial y a los copolímeros no funcionalizados. Por último, se investigó la depolimerización enzimática de las PMLs y los copolímeros tribloque para recuperar sus respectivos oligoésteres macrocíclicos y su posterior re-polimerización. Este método de reciclado químico podría ser una ruta adecuada para la recuperación de los monómeros en caso de que los copolímeros se utilicen en otras aplicaciones.