Γονιδιωματική σύγκλιση για τον προσδιορισμό των υπεύθυνων γονιδίων για πολυπαραγοντικά νοσήματα
Authors: Μπουλιμάρη Ιωάννα 
Published: January 2023

Οι διαταραχές του φάσματος του αυτισμού (ASD), συμπεριλαμβανομένης της αυτιστικής διαταραχής, της διαταραχής του Asperger και της διάχυτης αναπτυξιακής διαταραχής μη προσδιοριζόμενης αλλιώς (PDD-NOS), είναι χρόνιες νευροαναπτυξιακές διαταραχές που εμφανίζονται στην παιδική ηλικία και χαρακτηρίζονται από έκπτωση της επικοινωνίας και της κοινωνικής αλληλεπίδρασης καθώς και από στερεοτυπικές ή επαναλαμβανόμενες συμπεριφορές, ενδιαφέροντα ή δραστηριότητες (1). Αποτελούν τις πιο συχνές νευροαναπτυξιακές διαταραχές της παιδικής ηλικίας, προσβάλλοντας περίπου 1 στα 59 παιδιά. Συνήθως οι διαταραχές του φάσματος του αυτισμού (ASD) συνυπάρχουν με άλλες καταστάσεις, όπως κινητικά προβλήματα (79%), διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος (έως 70%), επιληψία (έως 30%), νοητική υστέρηση (45%) και διαταραχές ύπνου (50-80%) (2). Επίσης, διαταραχές υοθ λόγου εμφανίζονται πολύ συχνά στα παιδιά με ASD και για αυτό αποτελούσαν και ένα από τα διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόμου σύμφωνα με την τέταρτη έκδοση του Διαγνωστικού και Στατιστικού Εγχειριδίου Ψυχικών Διαταραχών (DSM-IV). Μελέτες έχουν δείξει ότι τα εντατικά προγράμματα έγκαιρης παρέμβασης μπορούν να βελτιώσουν τις γνωστικές και γλωσσικές ικανότητες καθώς και την κοινωνική συμπεριφορά των παιδιών με ASDs (3, 4, 5). Πρόκειται για πολυπαραγοντική ασθένεια που επηρεάζεται από μια ποικιλία γενετικών, περιβαλλοντικών και πιθανώς ανοσολογικών παραγόντων που δρουν κατά τη διάρκεια κρίσιμων περιόδων της ζωής και μεταβάλλουν βασικές αναπτυξιακές διεργασίες. Η αλληλεπίδραση του περιβάλλοντος με το γενετικό υπόβαθρο ενός ατόμου εκδηλώνεται διαφορετικά σε κάθε περίπτωση, οδηγώντας έτσι στην μεγάλη φαινοτυπική ετερογένεια της νόσου. Αυτό έχει καταστήσει πολύ δύσκολη την αποσαφήνιση των υποκείμενων γονιδίων παρά την τεράστια πρόοδο που έχει κάνει η επιστήμη. Υπολογίζεται ότι σήμερα περίπου σε ποσοστό 40% των περιπτώσεων παιδιών με ASDs αναγνωρίζεται κάποιο γενετικό σύνδρομο ή χρωμοσωμική ανωμαλία (συμπεριλαμαβνομένων διπλασιασμών ή διαγραφών τμημάτων DNA) ή μονογονιδιακό νόσημα ή γενετικές παραλλαγές συγκεκριμένων γονιδίων (γενετικοί πολυμορφισμοί) ή μεταβολικά νοσήματαΣκοπός της συγκεκριμένης διδακτορικής διατριβής είναι η διερεύνηση του γενετικού υποβάθρου του Αυτισμού.Για την ανίχνευση γενετικών τόπων που συνδέονται με τις διαταραχές του αυτιστικού φάσματος έγινε η σύνθεση των αποτελεσμάτων των μελετών ευρείας γονιδιωματικής σύνδεσης (genome wide linkage studies-GWLS) χρησιμοποιώντας τη μεθοδολογία της μετα-ανάλυσης γονιδιώματος σύνδεσης (γονιδιακή σάρωση) HEGESMA. Η συγκεκριμένη μετα-ανάλυση προσδιόρισε χρωμοσωμικά τμήματα με σημαντική ένδειξη σύνδεσης με την αυτιστική διαταραχή, όπως οι περιοχές 7q22.3-q34, 5p15.33-5p15.1, 15q22.32-15q26.1, 1q23.2-1q31.1 και 8p21.1-8q13.2, όπου εδράζονται κάποια ισχυρά υποψήφια γονίδια του αυτισμού αλλά χρήζουν ωστόσο περαιτέρω διερεύνησης.Παράλληλα, έγινε σύνθεση όλων των μελετών γενετικής συσχέτισης υποψήφιων γονιδίων (GAS) αλλά και μελετών ευρείας γονιδιωματικής συσχέτισης (GWAS), όσον αφορά τις αυτιστικές διαταραχές. Συνολικά, 57 γονίδια και 128 πολυμορφισμοί εξετάστηκαν σε 159 ΜΓΣ. Οι κύριες μετα-αναλύσεις ανέδειξαν ως στατιστικά σημαντικούς 28 γενετικούς πολυμορφισμούς, οι οποίοι εδράζονται σε 19 γονίδια. Οι συγκεκριμένοι πολυμορφισμοί ανήκουν στα εξής 19 γονίδια: ADA, CD157/BST1, DRD1, EN2, MET, MTHFR, SLC6A4, SNAP25, VDR, ADRA1B, ASMT, C4B, DRD3, NLGN4, NRXN1, OXTR, PFTK1, RELN και RIT2.Τέλος, εφαρμόστηκε η μεθοδολογία της γονιδιωματικής σύγκλισης συνδυάζοντας τα αποτελέσματα από ανεξάρτητες μεθοδολογικές προσεγγίσεις.