Μελέτη επίδράσεων των συνθηκών κρυστάλλωσης ορθορομβικής παρακεταμόλης από αιθανολικό διάλυμα
Authors: Al Zoubi Nizar 
Published: August 2021

Η ορθορομβική παρακεταμόλη (μορφή II) χαρακτηρίζεται από την παρουσία καλώς αναπτυγμένων επιπέδων ολίσθησης στο κρυσταλλικό της πλέγμα και ως εκ τούτου την καλύτερη συμπιεστότητα και μεγαλύτερη ικανότητα δισκιοποίησης από τη μονοκλινή (μορφή I). Για το λόγο αυτό, η κρυστάλλωση από διαλύματα καθαρής ορθορομβικής μορφής σε μεγάλη σχετικά κλίμακα έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Στην παρούσα μελέτη επιχειρήθηκε η διερεύνηση της επίδρασης των κυριότερων συνθηκών κρυστάλλωσης εφαρμόζοντας τεχνική εμβολιασμού αιθανολικού διαλύματος με κρυσταλλικούς πυρήνες ορθορομβικής μορφής, οι οποίοι λαμβάνονταν μέσω τήξεως. Σκοπός της μελέτης ήταν να προσδιοριστούν οι βέλτιστες συνθήκες για την κρυστάλλωση της ορθορομβικής μορφής και να ευρεθεί μια γρήγορη μέθοδος ταυτοποίησης της μορφής των πυρήνων, ως ένα σημαντικό βοήθημα εφαρμογής της τεχνικής του εμβολιασμού, καθώς και μια απλή μέθοδος ποσοτικού προσδιορισμού (ανάλυσης) των κρυσταλλικών μορφών του τελικού προϊόντος για την ποσοτική αξιολόγηση του. Αναπτύχθηκε μια ταχεία, απλή και αξιόπιστη FT-IR φασματοσκοπική μέθοδος, η οποία αξιολογήθηκε και προτείνεται για την ταυτοποίηση της ορθορομβικής μορφής, καθώς και για τον ποσοτικό προσδιορισμό της μονοκλινούς μορφής σε μείγμα με την ορθορομβική. Κορυφές του FT-IR φάσματος διαπερατότητας στα 836 και 806 cm-1 (που δεν αντιστοιχούν σε θεμελιώδεις δονήσεις) προτείνονται για την ταυτοποίηση. Ο λόγος των εντάσεων των ταινιών απορρόφησης στα 836 cm-1 (ενδεικτικών της παρουσίας και των δύο μορφών) και στα 806 cm-1 (ενδεικτικών της παρουσίας της μονοκλινούς μορφής) ως προς το αντίστροφο του μοριακού κλάσματος της μονοκλινούς μορφής (X) έδωσε ευθεία γραμμή: Ι836/Ι806 = 0,515/Χ + 0,700, με r=0,9965 για 8 δείγματα. Ομοίως, ο λόγος της επιφάνειας κάτω από την κορυφή των 454 cm-1 στο φάσμα Raman (που αποδίδεται στην παρουσία και των δύο μορφών) προς την επιφάνεια της κορυφής των 465 cm-1 (της μονοκλινούς μορφής), είναι αντιστρόφως ανάλογος του μοριακού κλάσματος της μονοκλινούς μορφής (X): Α454/Α465 = 0,482/Χ - 0,324, με τ= 0,9954 για 8 δείγματα. Η διακύμανση (RSD %) ήταν < 5% και για τις δύο μεθόδους. Επιπλέον, ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης μεταξύ της έντασης χαρακτηριστικών ανακλάσεων στα φάσματα περίθλασης ακτινών X (XRD) για 4 διαφορετικά δείγματα, έδωσε r= 0,9964 στα 4,62 A και r= 0,9894 στα 3,70 Å, για την ορθορομβική μορφή. Για το περιεχόμενο της μονοκλινούς μορφής ελήφθη r = 0,9596 στα 3,37 Å. Το όριο ανίχνευσης της μονοκλινούς μορφής εκτιμήθηκε στο 0,012 μοριακό κλάσμα και για τις δύο μεθόδους. Από τα προαναφερθέντα συμπεραίνεται ότι η ορθορομβική και μονοκλινής μορφή μπορούν να ταυτοποιηθούν και να προσδιοριστούν ποσοτικά με την προτεινόμενη FT-IR μέθοδο. Η διερεύνηση των επιδράσεων των κυριότερων συνθηκών κρυστάλλωσης βασίστηκε σε δύο σειρές πλήρους παραγοντικού πειραματικού σχεδιασμού με δύο παράγοντες (συνθήκες κρυστάλλωσης) στην καθεμία. Στην πρώτη σειρά, εξετάστηκαν ποσοτικά οι επιδράσεις του ρυθμού ανάδευσης, AR, και της θερμοκρασίας ψύξεως, Tc, στις μεταβολές της θερμοκρασίας του υπέρκορου αιθανολικού διαλύματος (μέσο ρυθμό ψύξεως (CR), χρόνο της μέγιστης απόκλισης της θερμοκρασίας από την προγραμματισμένη (tmax) και εμβαδόν της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη μεταβολής της θερμοκρασίας - χρόνου (AUC)), στην απόδοση των κρυσταλλώσεων (Υ), στην πυκνότητα και το περιεχόμενο ορθορομβικής μορφής του κρυσταλλικού προϊόντος, στις σωματιδιακές ιδιότητες (μέγεθος και σχήμα) και στις ιδιότητες συμπίεσης. Τελικά προσδιορίστηκαν οι βέλτιστες συνθήκες για απόδοση και περιεκτικότητα ορθορομβικής μορφής. Βρέθηκε ότι η απόδοση αυξάνει με το ρυθμό ανάδευσης, AR, και μειώνεται με τη θερμοκρασία ψύξεως, Tc. Ο λόγος tmax/CR παρέχει ικανοποιητική πρόβλεψη της απόδοσης, Y (Υ = 58,92 - 1,386 tmax / CR, R2 = 0,964, p = 0,0001). Επίσης, βρέθηκε ότι η Tc και ο AR επιδρούν γραμμικά στο μέγεθος των κρυστάλλων και την κατανομή μεγέθους, πιθανώς λόγω μεταβολής του βαθμού υπερκορεσμού, αλλά δεν επηρεάζουν σημαντικά το σχήμα των κρυστάλλων, πιθανώς λόγω της κυριαρχίας των μεταβολών του μεγέθους και σχήματος επί των μεταβολών του ρυθμού ανάπτυξης των κρυσταλλικών εδρών. Η πυκνότητα και οι ιδιότητες συμπίεσης (πίεση υποχώρησης και ελαστική επαναφορά) καθορίζονται από το περιεχόμενο της ορθορομβικής μορφής, το οποίο αυξάνει με το AR (p = 0,009) και την Tc (p = 0,039), όταν η ανάδευση είναι μεταξύ 300 και 500 σ.α.λ., ενώ το tmax μειώνεται. Στις 700 σ.α.λ. το περιεχόμενο ορθορομβικής μορφής μεγιστοποιείται και γίνεται ανεξάρτητο της θερμοκρασίας ψύξεως, Tc. Με βάση τα παραπάνω ευρήματα αναμένονται υψηλότερη απόδοση αλλά και περιεκτικότητα ορθορομβικής μορφής για χαμηλότερη Tc και μικρότερο tmax, το οποίο αντιστοιχεί σε υψηλότερο AR αλλά είναι δυνατόν και να επηρεάζεται από μεταβολές της διαδικασίας εμπυρήνωσης και συλλογής. Ως εκ τούτου, στη δεύτερη σειρά του πειραματικού σχεδιασμού, διερευνήθηκε η δυνατότητα αύξησης της κρυσταλλικής απόδοσης σε καθαρή ορθορομβική μορφή αυξάνοντας το χρόνο κρυστάλλωσης. Για το σκοπό αυτό, χρησιμοποιήθηκαν χαμηλότερα επίπεδα θερμοκρασίας ψύξεως, Tc, η ανάδευση κρατήθηκε σταθερή σε υψηλό επίπεδο (700 σ.α.λ.) το οποίο, όπως βρέθηκε στο πρώτο πειραματικό σετ, ήταν υπεύθυνο για μεγαλύτερη απόδοση και μέγιστο περιεχόμενο ορθορομβικής μορφής. Ακόμη, το κρυσταλλικό προϊόν συλλεγόταν σε αυξανόμενο χρόνο, tH (20, 30 και 40 min) μετά τον εμβολιασμό. Αξιολογήθηκαν η απόδοση της κρυστάλλωσης (Υ), οι σωματιδιακές ιδιότητες και το περιεχόμενο της ορθορομβικής μορφής και επιπλέον μελετήθηκε η κινητική της μετάπτωσης με τη μεσολάβηση του διαλύτη υπολογίζοντας το χρόνο επαγωγής, tit, για διαφορετική Tc και την ενέργεια ενεργοποίησης της μετάπτωσης, Ea. Από τον δεύτερο πειραματικό σχεδίασμά, βρέθηκε ότι η απόδοση (Υ) αυξάνει με το χρόνο συλλογής, tH, και μειώνεται με τη θερμοκρασία ψύξεως, Tc. Το μέσο μέγεθος των κρυστάλλων και η κατανομή μεγέθους επηρεάζεται γραμμικά από την Tc, πιθανώς λόγω μεταβολών στην εμπυρήνωση και ανάπτυξη των κρυστάλλων. Οι επιδράσεις στο σχήμα των κρυστάλλων μπορούν να διαλευκανθούν μόνο μετά από ταξινόμηση κατά μέγεθος. Μάλιστα, βρέθηκε ότι καθώς οι κρύσταλλοι αναπτύσσονται, γίνονται επιμήκεις και με τραχύτερες επιφάνειες. Ο χρόνος επαγωγής της μετάπτωσης με μεσολάβηση του διαλύτη (tit) ήταν σημαντικά μεγαλύτερος από τον αντίστοιχο για την εμφάνιση μονοκλινούς μορφής όταν εφαρμοζόταν μεγαλύτερης κλίμακας συλλογή και ξήρανση του κρυσταλλικού προϊόντος. Αυτό αποδόθηκε στην εξάτμιση υπολειμμάτων του διαλύτη. Τέλος, η τιμή της ενέργειας ενεργοποίησης για την μετάπτωση με τη μεσολάβηση του διαλύτη (Ea=62,9 kJ/mol) βρέθηκε μεταξύ των τιμών για εμπυρήνωση στη στερεά κατάσταση και σε διάλυμα, υποδηλώνοντας την λειτουργία μικτού μηχανισμού κατά την κρυσταλλική μετάπτωση.