Cardiovascular risk evaluation and attainment of therapeutic targets in antiphospholipid syndrome
Authors: Μπόλλα Ελεάνα 
Published: January 2025

Θέμα-Σκοπός: Η παρούσα διδακτορική διατριβή αφορά στην αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου, τη διερεύνηση του επιπολασμού και της επίτευξης στόχων των κλασικών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (ΑΦΣ). Επίσης, οι παράμετροι αυτές εξετάστηκαν σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ), με ή χωρίς συνυπάρχον ΑΦΣ, στο πλαίσιο μιας πολυκεντρικής, πολυεθνικής μελέτης των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με ΣΕΛ και AΦΣ, τα αποτελέσματα της οποίας συμπεριλαμβάνονται σε αυτή τη διατριβή. Μέθοδοι-Διαδικασίες: Υποψήφιοι για συμμετοχή ήταν όλοι οι ενήλικες ασθενείς με ΑΦΣ που παρακολουθούνταν στο εξωτερικό Ρευματολογικό ιατρείο της 1ης Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών (Γενικό Νοσοκομείο ‘‘Λαϊκό’’). Ασθενείς με ΑΦΣ ηλικίας ≥ 70 ετών, με συμπτωματική ή κλινικά εμφανή αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο, ενεργό κακοήθεια, εγκυμοσύνη, οξεία ασθένεια ή σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) αποκλείστηκαν. Οι συμμετέχοντες αντιστοιχίστηκαν κατά ηλικία και φύλο σε αναλογία 1:1 με ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) και ΣΔ, που παρακολουθούνταν στα αντίστοιχα εξωτερικά ιατρεία της ίδιας κλινικής κατά το χρονικό διάστημα επιλογής των συμμετεχόντων. Για την προαναφερθείσα πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς με ΣΕΛ και ΑΦΣ, υποψήφιοι για συμμετοχή ήταν οι ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ με ή χωρίς συνυπάρχον AΦΣ, που παρακολουθούνταν κατά το χρονικό διάστημα 2015-2020 (με επέκταση έως το 2022, για τα κέντρα που δεν ήταν δυνατό να συμπληρώσουν τα δεδομένα της μελέτης μέχρι το τέλος του 2020 λόγω της πανδημίας COVID-19) από τη Ρευματολογική Μονάδα του Τμήματός μας και 26 άλλα ερευνητικά κέντρα με εμπειρία στο ΣΕΛ και/ή ΑΦΣ, από συνολικά 24 χώρες σε πέντε ηπείρους. Κατόπιν πληροφορημένης συγκατάθεσης, τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων, διάφορες παράμετροι σχετιζόμενες με τη νόσο, παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και σχετικές εργαστηριακές μετρήσεις που καταγράφηκαν κατά την επίσκεψη των ασθενών στο τμήμα, ανακτήθηκαν από τα ιατρικά αρχεία. Οι ασθενείς με AΦΣ κατηγοριοποιήθηκαν με βάση την αρχική τους επίσκεψη σε δύο υποομάδες (υποομάδες AΦΣ 2011-2015 και 2016-2020) και συγκρίθηκαν με αντιστοιχισμένους κατά ηλικία και φύλο ασθενείς με ΡΑ και ΣΔ. Στην πολυκεντρική μελέτη, τα αποτελέσματα αξιολογήθηκαν στο σύνολο του πληθυσμού με ΣΕΛ και εξετάστηκαν πιθανές διαφορές ανάλογα με το εισόδημα των συμμετεχουσών χωρών και τη συνύπαρξη ΑΦΣ. Το προβλεπτικό μοντέλο SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), που υποστηρίζεται από την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία, χρησιμοποιήθηκε για τη διαστρωμάτωση του καρδιαγγειακού κινδύνου των ασθενών. Οι θεραπευτικοί στόχοι των κλασικών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου καθορίστηκαν σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας, που αντιστοιχούν στις χρονικές περιόδους που εξετάστηκαν σε αυτή τη διατριβή. Ο έλεγχος των μεμονωμένων και πολλαπλών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου συγκρίθηκε μεταξύ των υποομάδων ΑΦΣ, όσο και μεταξύ των ασθενών με ΑΦΣ έναντι αυτών με ΡΑ και ΣΔ. Η παρουσία του μεταβολικού συνδρόμου (ΜΣ) αξιολογήθηκε βάσει τριών διαφορετικών διαγνωστικών κριτηρίων: Κοινός Ορισμός από διάφορους οργανισμούς (Joint Interim Statement - JIS), κριτήρια από τη Διεθνή Ομοσπονδία Διαβήτη (International Diabetes Federation - IDF) και τροποποιημένα κριτήρια του Εθνικού Εκπαιδευτικού Προγράμματος για τη Χοληστερόλη των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής - Τρίτου Συμποσίου για τη θεραπεία των ενηλίκων (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III - NCEP-ATPIII). Εφαρμόστηκαν πολυπαραγοντικά μοντέλα παλινδρόμησης για την αξιολόγηση πιθανών συσχετίσεων του ΜΣ με διαφορετικές ομάδες ασθενών, καθώς και με διάφορους κλινικοεργαστηριακούς παράγοντες και παραμέτρους υποκλινικής αθηροσκλήρυνσης (παρουσία αθηροσκληρωτικών πλακών καρωτίδων και μηριαίων αρτηριών, όπως αυτές ανιχνεύθηκαν με υπερηχογραφική εξέταση κατά την επίσκεψη των ασθενών) ειδικά σε ασθενείς με ΑΦΣ. Αποτελέσματα-Συμπεράσματα: Οι ασθενείς με ΑΦΣ είχαν συγκρίσιμο ή υψηλότερο επιπολασμό κλασικών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου σε σχέση με αντιστοιχισμένους ως προς ηλικία και φύλο ασθενείς με ΡΑ και ΣΔ, αλλά χαμηλή επίτευξη θεραπευτικών στόχων σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας, κυμαινόμενη μεταξύ 31% και 86% για τους στόχους της άσκησης, δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), λιπιδίων (χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη [low-density lipoprotein - LDL], υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη [high-density lipoprotein - HDL], τριγλυκερίδια), καπνίσματος και αρτηριακής πίεσης (ΑΠ). Παρά τη βελτίωση μεταξύ των χρονικών περιόδων 2011–2015 και 2016–2020, ο έλεγχος των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς υψηλού/πολύ υψηλού κινδύνου με ΑΦΣ παρέμεινε ανεπαρκής, με ποσοστά επίτευξης 12%, 18%, 24% και 35% για LDL, περίμετρο μέσης, άσκηση και ΔΜΣ, αντίστοιχα, και 59%-65% για τα τριγλυκερίδια, HDL και ΑΠ στην υποομάδα 2016–2020. Η επίτευξη στόχων ήταν χειρότερη στους ασθενείς με ΑΦΣ σε σύγκριση με αυτούς με ΡΑ για το κάπνισμα (p=0.014), την HDL (p<0.001), την περίμετρο μέσης (p=0.042) και το στόχο των πέντε παραγόντων (p=0.030), και σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΣΔ για την άσκηση (p=0.077). Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν στην ανάλυση ευαισθησίας. Ο επιπολασμός του ΜΣ ήταν 23.9%, 23.2%, 20.3% (σύμφωνα με τα κριτήρια JIS, IDF, τροποποιημένα NCEP-ATPIII, αντίστοιχα) στο ΑΦΣ έναντι 17.4%, 17.4%, 13% στη ΡΑ (p=0.181, p=0.231, p=0.106, αντίστοιχα) και 44.2%, 44.2%, 40.6% στο ΣΔ. Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι οι ασθενείς με ΣΕΛ/ΑΦΣ είχαν περίπου 2.5 φορές υψηλότερο κίνδυνο για ΜΣ σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΡΑ. Το ΜΣ στο ΑΦΣ σχετίστηκε ανεξάρτητα με αρτηριακή θρόμβωση (λόγος πιθανοτήτων 3.5, p=0.030). Ο λόγος πιθανοτήτων για το ΜΣ ήταν 1.16 για κάθε μονάδα αύξησης των επιπέδων της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης σύμφωνα με τα κριτήρια JIS και IDF και 1.49 και 1.47 για κάθε μονάδα αύξησης των επιπέδων ουρικού οξέος χρησιμοποιώντας τα μοντέλα IDF και τροποποιημένα NCEP-ATPIII, αντίστοιχα. Οι ασθενείς με ΑΦΣ στους οποίους ανιχνεύτηκαν αθηροσκληρωτικές πλάκες στις καρωτίδες είχαν 4 έως 6.5 φορές υψηλότερο κίνδυνο ΜΣ. Οι πιθανότητες για ΜΣ μειώθηκαν κατά 26% με αύξηση της φυσικής δραστηριότητας κατά μία ώρα την εβδομάδα.Στο τμήμα της διατριβής που περιλαμβάνει τα αποτελέσματα της πολυκεντρικής μελέτης των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με ΣΕΛ και AΦΣ, υψηλός επιπολασμός των παραγόντων αυτών (υπέρταση σε 35.6% [1210 από 3398], παχυσαρκία σε 23.7% [751 από 3169], και υπερλιπιδαιμία σε 19.8% [650 από 3279]) και μη ικανοποιητικός έλεγχος των αντίστοιχων στόχων (για ΑΠ <130/80 mm Hg, ΔΜΣ, και λιπίδια) παρατηρήθηκαν σε ολόκληρη την ομάδα ασθενών με ΣΕΛ. Υψηλότερος επιπολασμός των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου αλλά καλύτερος έλεγχος ΑΠ (στόχος < 130/80 mm Hg) (54.9% [1170 από 2132 ασθενείς] έναντι 46.8% [519 από 1109 ασθενείς], p<0.001), και λιπιδίων (75.0% [895 από 1194 ασθενείς] έναντι 51.4% [386 από 751 ασθενείς], p<0.001 για HDL, 66.4% [769 από 1158 ασθενείς] έναντι 60.8% [453 από 745 ασθενείς], p=0.013 για μη-HDL χοληστερόλη, 80.9% [1017 από 1257 ασθενείς] έναντι 61.4% [486 από 792 ασθενείς], p<0.001 για τριγλυκερίδια) παρατηρήθηκαν σε ασθενείς από χώρες υψηλού εισοδήματος σε σύγκριση με χώρες μεσαίου εισοδήματος. Οι ασθενείς με ΣΕΛ/ΑΦΣ είχαν υψηλότερο επιπολασμό υπέρτασης (47.1% [262 από 556 ασθενείς] έναντι 34.6% [736 από 2125 ασθενείς], p<0.001), υπερλιπιδαιμίας (34.6% [189 από 547 ασθενείς] έναντι 21.2% [447 από 2105 ασθενείς], p<0.001), παχυσαρκίας (29.0% [150 από 518 ασθενείς] έναντι 24.0% [471 από 1960 ασθενείς], p=0.021), και ΣΔ τύπου 2 (7.9% [43 από 547 ασθενείς] έναντι 5.1% [107 από 2084 ασθενείς], p=0.014), καθώς και σημαντικά χαμηλότερη επίτευξη για τους στόχους του ΔΜΣ (37.1% [192 από 518 ασθενείς] έναντι 50.5% [989 από 1960 ασθενείς], p<0.001), της LDL (48.3% [156 από 323 ασθενείς] έναντι 61.7% [771 από 1249 ασθενείς], p<0.001), και της μη-HDL χοληστερόλης (55.7% [175 από 314 ασθενείς] έναντι 65.9% [807 από 1224 ασθενείς], p=0.001) σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΣΕΛ χωρίς ΑΦΣ. Συμπερασματικά, οι κλασικοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου είναι συχνοί στους ασθενείς με ΑΦΣ, σε συγκρίσιμα ή υψηλότερα ποσοστά από αυτούς με ΡΑ και ΣΔ. Η αρτηριακή θρόμβωση, οι βιοδείκτες καρδιαγγειακού κινδύνου, η φυσική δραστηριότητα και η υποκλινική αθηροσκλήρυνση στο ΑΦΣ συνδέονται στενά με την παρουσία του ΜΣ, το οποίο διαγιγνώσκεται στο ένα τέταρτο των ασθενών αυτών. Παρά την παρατηρούμενη βελτίωση στον έλεγχο των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου με την πάροδο του χρόνου, η επίτευξη των στόχων σε ασθενείς με ΑΦΣ παραμένει ανεπαρκής, ιδιαίτερα σε αυτούς που ταξινομούνται ως υψηλού και πολύ υψηλού ρίσκου. Ομοίως με το ΑΦΣ, οι ασθενείς με ΣΕΛ χαρακτηρίζονται επίσης από υψηλό επιπολασμό αλλά ανεπαρκή έλεγχο των κλασικών παραγόντων καρδιαγγειακής νόσου, φαινόμενο που παρατηρείται ιδιαίτερα σε ασθενείς από χώρες μεσαίου εισοδήματος και σε αυτούς με συνυπάρχον ΑΦΣ.Αυτά τα αποτελέσματα υπογραμμίζουν την αναγκαιότητα για πρόληψη και ολοκληρωμένη διαχείριση της καρδιαγγειακής νόσου σε ασθενείς με ΑΦΣ, καθώς και με ΣΕΛ. Η εξατομικευμένη διαστρωμάτωση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε παγκόσμιο επίπεδο, η αναγνώριση του ΜΣ ως κλινικής οντότητας σε αυτούς τους ασθενείς και ο ενδελεχής έλεγχος των τροποποιήσιμων καρδιομεταβολικών παραγόντων ακολουθώντας προσέγγιση παρόμοια με αυτή που εφαρμόζεται σε άλλες νόσους με υψηλό καρδιαγγειακό ρίσκο, είναι θεμελιώδεις για την παροχή φροντίδας υψηλής ποιότητας. Τα αποτελέσματά μας ευθυγραμμίζονται με τις πρόσφατες συστάσεις της Ευρωπαικής Ρευματολογικής Εταιρείας που προτεραιοποιούν την καρδιαγγειακή υγεία των ασθενών με ΣΕΛ και ΑΦΣ και υποστηρίζουν τις συνεχείς προσπάθειες για ανάπτυξη νοσοειδικών μοντέλων εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου και στρατηγικών αποτελεσματικής αντιμετώπισης της καρδιαγγειακής νόσου σε αυτούς τους πληθυσμούς.