Μελέτη της επίδρασης πολυμορφισμών στο γονίδιο του υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR) στην ανάπτυξη της νόσου του Alzheimer στην Ελλάδα
Authors: Δημητράκης Ευθύμιος 
Published: April 2022

Η βιταμίνη D αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα χημικά μόρια για τη φυσιολογική λειτουργία του ανθρώπινου οργανισμού. Όλο και περισσότερες μελέτες αναφέρουν τη σημασία της σε πληθώρα ιστών του οργανισμού. Αυτό οφείλεται στην επίδραση της σε χιλιάδες γονίδια που σχετίζονται με πολλές φυσιολογικές διαδικασίες όπως είναι η φλεγμονή, η ομοιόσταση ιόντων μετάλλων, ο κυτταρικός κύκλος κ.ά. Η βιταμίνη D δρα ως μεταγραφικός παράγοντας σε γονίδια του ανθρωπίνου σώματος οδηγώντας στην αύξηση η μείωση της έκφρασής τους. Απαραίτητος παράγοντας για τη διαμεσολάβηση των δράσεων της είναι ο ενδοκυττάριος υποδοχέας της βιταμίνης D (Vitamin D receptor - VDR). Ο VDR εντοπίζεται σε μεγάλη έκταση στον ανθρώπινο εγκέφαλο και στο κεντρικό νευρικό σύστημα κάνοντας τη δράση της βιταμίνης ιδιαίτερα σημαντική για την ανάπτυξη των νευρικών κυττάρων και τη φυσιολογική λειτουργία του νευρικού συστήματος. Τα τελευταία χρόνια έχει μελετηθεί η επίδραση της βιταμίνης D σε χρόνιες νευροεκφυλιστικές νόσους όπως είναι η νόσος του Alzheimer καθώς έχει παρατηρηθεί ότι οι μοριακοί μηχανισμοί δράσης της εμπλέκονται στους μηχανισμούς ανάπτυξης της νόσους όπως είναι η δημιουργία του αμυλοειδούς β, η κυτταροτοξικότητα και η φλεγμονή των νευρικών κυττάρων. Η παρούσα διδακτορική διατριβή προσπάθησε να διερευνήσει τη σχέση συγκεκριμένων σημειακών νουκλεοτιδικών πολυμορφισμών του γονιδίου που κωδικοποιεί τον VDR με την ανάπτυξη της νόσου του Alzheimer στον ελληνικό πληθυσμό μέσα από το φάσμα δράσεων της βιταμίνης D και να αναζητήσει γονότυπους κινδύνου για την εμφάνισή της ή την ενδεχόμενη προστασία από αυτή. Παράλληλα έγινε προσπάθεια καταγραφής μιας πρώτης εικόνας της κατανομής των συχνοτήτων των πολυμορφισμών του VDR και η σύγκρισή τους με τα δεδομένα πληθυσμών άλλων γεωγραφικών περιοχών που πάσχουν από τη νόσου του Alzheimer. Οι πολυμορφισμοί που μελετήθηκαν ήταν οι TaqI, BsmI και FokI. Επίσης έγινε προσπάθεια διερεύνησης της επίδρασης των εν λόγω πολυμορφισμών στον κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου σε άτομα που φέρουν το αλληλόμορφο e4 της APOE που αποτελεί καθιερωμένο προδιαθεσικό παράγοντα κινδύνου για τη νόσο. Από τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης διαπιστώθηκε ότι ο γονότυπος TaqI-TT σχετίζεται με αυξημένο κατά περίπου 1,9 φορές κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Alzheimer στους Νοτιοανατολικούς Ευρωπαίους Καυκάσιους του ελλαδικού χώρου και η παρουσία του επηρεάζει αρνητικά τη λειτουργία της βιταμίνης D στο νευρικό σύστημα και στους μηχανισμούς προστασίας από τη νόσο. Παράλληλα διαπιστώθηκε ότι στον ελληνικό πληθυσμό το αλληλόμορφο C στον TaqI σχετίζεται με μια ενδεχόμενη προστατευτική δράση και μικρότερη κατά 46% πιθανότητα εμφάνισης της νόσου. Αντίθετα στους Βορειοδυτικούς Ευρωπαίους Καυκάσιους και στον ασιατικό πληθυσμό, το αλληλόμορφο C στον πολυμορφισμό VDR-TaqI φάνηκε να είναι παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη της νόσου. Επίσης παρατηρήθηκε ότι ο απλότυπος TAC αποτελεί παράγοντα κινδύνου καθώς συσχετίστηκε με 5,5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης της νόσου. Οι γυναίκες TAC παρατηρήθηκε ότι είχαν ακόμη μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου κατά 7 φορές. Αντίθετα ο απλότυπος CAC βρέθηκε ότι σχετίζεται με περίπου 50% μικρότερη πιθανότητα εμφάνισης Alzheimer. Στην παρούσα μελέτη παρατηρήθηκε επίσης ότι οι ασθενείς με το γονότυπο CC στον TaqI είχαν αρκετά μικρότερη πιθανότητα να έχουν χαμηλές βαθμολογίες στο τεστ MMSE δίνοντας μια ένδειξη για ενδεχόμενη ηπιότερη εικόνα της νόσου. Η παρουσία του αλληλόμορφου e4 δεν φάνηκε να αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου στο δείγμα των Νοτιοανατολικών Ευρωπαίων Καυκάσιων της παρούσας μελέτης σε σχέση με τους γονότυπους των πολυμορφισμών TaqI, BsmI και FokI του VDR που μελετήθηκαν.