Φαρμακοκινητική και φαρμακογενομική ανάλυση της 6-μερκαπτοπουρίνης σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες
Authors: Βήχα Άννα 
Published: August 2021

Η παρούσα εργασία είναι μια προοπτική μελέτη παρατήρησης για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της τοξικότητας της θεραπείας με 6-ΜΡ σε ασθενείς με ΟΛΛ, ΛΦ-NHL και ΟΜΛ. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή εντάχθηκαν 19 ασθενείς με διαφορετικούς τύπους λευχαιμίας και λέμφωμα, από τους οποίους οι 18 ασθενείς νοσηλεύτηκαν στο Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Πατρών και 1 ασθενής νοσηλεύτηκε στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων. Στους ασθενείς και τηρώντας όλους τους κανόνες ηθικής και δεοντολογίας, ύστερα από έγκρισή τους, έγινε λήψη των κατάλληλων δειγμάτων και κωδικοποίησή τους.Περαιτέρω, με χρωματογραφία υψηλής απόδοσης έγινε ανάλυση των δειγμάτων των ασθενών που κατά τη διάρκεια της μελέτης λάμβαναν 6-MP, για τον προσδιορισμό των επιπέδων της 6-MP και των μεταβολιτών της, 6-MMP και 6-TG. Σε όλους δε τους ασθενείς έγινε γονοτύπηση του VNTR του γονιδίου TPMT. Η παρούσα διδακτορική διατριβή έχει δύο σκέλη, το ένα σκέλος περιλαμβάνει την καλύτερη κατανόηση της διάθεσης των 6-TGs και των 6-MMPs καθώς και την ανεύρεση πολυμορφισμών του γονιδίου TPMT ώστε να συμβάλει στη βελτίωση του σχεδιασμού καλύτερων δοσολογικών σχημάτων της 6-MP. Το δεύτερο σκέλος περιλαμβάνει τη χαρτογράφηση ενδεικτικού τμήματος του ελληνικού πληθυσμού για πολυμορφισμούς του TPMT, διαδικασία η οποία αναπτύσσεται και σε άλλες χώρες.Η συλλογή των δειγμάτων αίματος έγινε σε καθορισμένες χρονικές στιγμές, κατά τις ημέρες προγραμματισμένης προσέλευσης για εξέταση και αιμοληψίας των ασθενών. Εν συνεχεία ακολούθησε εργαστηριακή ανάλυση των δειγμάτων, όπου προσδιορίστηκαν ποιοτικά και ποσοτικά οι αιματολογικές παράμετροι καθώς και οι μεταβολίτες της 6-ΜΡ. Από τους ασθενείς που συμμετείχαν στην μελέτη, 8 βρίσκονταν υπό θεραπεία και 11 είχαν ολοκληρώσει τη θεραπεία όταν λήφθηκαν τα δείγματα. Η ανάλυση των δειγμάτων σε θεραπεία έγινε στα πλαίσια της φαρμακοκινητικής μελέτης καθώς και η ανάλυση των δειγμάτων των ασθενών εντός και εκτός θεραπείας για τον πολυμορφισμό VNTR στον υποκινητή του γονιδίου TPMT.Με την παρούσα διδακτορική διατριβή, αν και ο αριθμός των ασθενών είναι μικρός, αναδεικνύεται η σπουδαιότητα της κατανόησης της διάθεσης των μεταβολιτών της 6-MP καθώς η ύπαρξη πολυμορφισμών του γονιδίου TPMT στους ασθενείς με αιματολογικές θα συμβάλει στη βελτίωση της απόδοσης των δοσολογικών σχημάτων της 6-MP και στη μείωση της τοξικότητάς τους. Η φαρμακοκινητική ανάλυση των μεταβολιτών αναδεικνύει μια τάση ετερογένειας ως προς την τοξικότητα της 6-MP, που εν μέρει εξηγείται από την φαρμακογενομική ανάλυση και τη συγχορήγηση άλλων φαρμάκων. Όμως η ανάλυση138μόνο των πολλυμορφισμών του TPMT δεν είναι δυνατόν να καλύψει όλες τις περιπτώσεις ασθενών και πρέπει να γίνουν περαιτέρω μελέτες και σε άλλα γονίδια που εμπλέκονται στο μεταβολισμό του φαρμάκου. Επιπλέον, αναδεικνύεται το πόσο σημαντικός παράγοντας είναι η εθνικότητα στην ανάπτυξη ενός γονιδιακού προφίλ ενός πληθυσμού. Το αυξανόμενο επιστημονικό ενδιαφέρον της επίδρασης της εθνικότητας στην ανίχνευση πολυμορφισμών πιθανά να δώσει σε αυτόν το παράγοντα την ίδια αξία που έχουν άλλοι συμβατικοί παράγοντες που λαμβάνονται υπόψη στις μελέτες, όπως είναι το φύλο, η ηλικία κ.α.