Inhibition des VEGF‐ Rezeptorsystems mit Tyrosinkinase‐Inhibitoren. Angiogenese‐Inhibition in der Onkologie
Authors: Mross Klaus 
Published: August 2008

Die Tyrosinkinase‐Inhibitoren mit antiangiogenen Eigenschaften, die sie als Angiogenese‐Inhibitoren qualifizieren, haben ihre Zulassung als Monotherapeutikum zurzeit bei Nischentumoren, bei denen es keine guten Therapiealternativen gab, in Placebo‐kontrollierten Studien erreicht: GIST, RCC und HCC. Progressionsfreie Zeitintervalle und Gesamtüberlebenszeiten können um einige Monate verlängert werden. Die spannende Frage ist jedoch, welche antiangiogenen Tyrosinkinase‐Inhibitoren sich auch bei den Massentumoren wie Kolon‐, Mamma‐, Bronchial‐ und Prostatakarzinom etablieren können. Zahlreiche Studien sind auch für Sunitinib (n=157) und Sorafenib (n=172) unter www.clinicaltrials.gov gelistet. Potentiell sind Multikinase‐Inhibitoren mit antiangiogenen Eigenschaften in der Lage, eindrucksvolle therapeutische Effekte im Sinne von Tumorregressionen zu induzieren, weil sie neben der Wirkung auf die Endothelzelle auch direkt auf die Tumorzelle wirken. Multikinase‐Inhibition bedeutet allerdings auch Störung von multiplen Signaltransduktionswegen und damit assoziiert auch multiple Nebenwirkungsspektren.

Das VEGF/VEGFR‐System ist ohne Zweifel wichtig, es ist jedoch nicht monokausal zu betrachten. Andere “Sub”‐Systeme der Angiogenese sind bedeutsam, vielleicht sogar wichtiger als bisher erkannt. Erst wenn die komplizierte Regulation der Angio‐/Vaskulogenese wirklich verstanden wird, könnte es möglich werden, die Tumorangiogenese so zu inhibieren, dass metastasierte Tumorerkrankungen zu einer wirklich chronischen Erkrankung konvertiert werden können. Essentiell für weiteren Fortschritt ist weitere intensive Grundlagenforschung auf dem Gebiet der Tumorangiogenese. Wichtig für die Anwendung sehr teurer neuer Medikamente wird ferner die Identifizierung der Patienten sein, bei denen der Einsatz dieser Medikamente mit einem lang anhaltenden klinischen Nutzen verbunden ist (eine Präselektion). Welche prädiktiven Tests hierfür nutzbar sein werden ist zurzeit völlig offen. Einen angiogenen Phänotyp durch einige (wenige) Biomarker zu definieren, ist bisher nicht gelungen. Auch dieses Forschungsgebiet steckt erst am Anfang und wird zur Festlegung und Steuerung einer komplexen Tyrosinkinase‐Inhibitionstherapie in Zukunft sehr wichtig werden, denn die “number needed to treat” (NNT), um einen sinnvollen Therapieeffekt zu induzieren, sollte idealerweise klein sein. Heute ist diese NNT noch viel zu groß und damit ökonomisch betrachtet für das Gesundheitssystem ungünstig, für die Pharmaindustrie jedoch günstig, weil Umsatz generiert wird.

Der aktuelle Stand der Labor‐ und klinischen Angiogeneseforschung kann in drei sehr aktuellen Büchern nachgelesen werden. Wie Wachstumsfaktoren, ihre Rezeptoren und Signaltransduktion und Onkogene und Krebs zusammenhängen, ist in einer aktuellen Übersicht anschaulich dargestellt. Die Wechselwirkungen sind hochinteressant und sehr komplex. Die spezifische Angiogenese‐Inhibition ist ein neues therapeutisches Konzept in der medizinischen Onkologie mit einer großen Perspektive. Aus der von J. Folkman 1971 erstmals beschriebenen Hypothese, dass Angiogenese und Tumorwachstum fest verbunden sind, ist heute klinische Anwendbarkeit mit Angiogenese‐Inhibitoren in der Onkologie geworden und damit liegt man sicherlich nicht falsch zu konstatieren, das dies der Beginn einer neuen Ära ist.