Η επίδραση του άγχους και της εκλυτικής ορμόνης της κορτικοτροπίνης στη δραστηριοποίηση των σιτευτικών κυττάρων και στην αγγειακή διαπερατότητα στο δέρμα επίμυων
Authors: Λύτινας Μιχαήλ 
Published: August 2021

Τα σιτευτικά κύτταρα βρίσκονται παντού στον οργανισμό και κυρίως περιφερικά των αγγείων και κοντά σε νευρικές απολήξεις. Συμμετέχουν σε πολλές ατοπικές ασθένειες, οι οποίες συχνά επιδεινώνονται με το άγχος, όπως το ψυχογενές άσθμα, αγχώδης γαστρίτιδα, σπαστική κολίτιδα και έκζεμα ή και ψωρίαση. Η εκλυτική ορμόνη της κορτικοτροπίνης (CRH ή CRF) και η ουροκορτίνη (Ucn) -ένα νέο μόριο με 47% ομοιότητα στη δομή του με την CRH- απελευθερώνονται αμέσως στον εγκέφαλο σε καταστάσεις άγχους (stress). Διεγείρουν τον υποφυσιακό άξονα (υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια) δρώντας στους υποδοχείς της CRH (1 και 2) που οδηγεί στην έκκριση των γλυκοκορτικοειδών με παρελκόμενη αντιφλεγμονώδη δράση. Παραδόξως, η CRH και /ή η Ucn έχουν προφλεγμονώδη δράση εκτός του κεντρικού νευρικού συστήματος. Διερευνήσαμε την πιθανότητα, το οξύ άγχος να επιδεινώνει συγκεκριμένες δερματικές νόσους, όπως η ατοπική δερματίτιδα, μέσω της δράσης της CRH στα τοπικά σιτευτικά κύτταρα. Πρόκληση οξέος άγχους σε αρουραίους με ακινητοποίηση είχε ως αποτέλεσμα την αποκοκκίωση των δερματικών σιτευτικών κυττάρων, όπως φάνηκε στο οπτικό και ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Ενδοδερμική έγχυση CRH (0,1-10 μΜ) και Ucn (0,01-10 μΜ) οδήγησε σε αποκοκκίωση των σιτευτικών κυττάρων και αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας στη χρωστική Evans blue, ανάλογα με τη χορηγούμενη δόση. Το φαινόμενο αυτό αξιολογήθηκε μορφολογικά, φωτογραφίζοντας το δέρμα και φθοριομετρικά μετά από απομόνωση της χρωστικής σε φορμαμίδη. Προεπώαση του σημείου ένεσης με τον μη πεπτιδικό ανταγωνιστή των υποδοχέων της CRH ανέστειλε τη δράση της CRH. Τα αποτελέσματα των CRH και Ucn στην αγγειακή διαπερατότητα ήταν ισχυρότερα από αυτά των γνωστών εκκριταγωγών των σιτευτικών κυττάρων 48/80 και παράγοντα Π, στις ίδιες συγκεντρώσεις. Τα αποτελέσματα των CRH, Ucn στην αγγειακή διαπερατότητα ανεστάλησαν από τον "σταθεροποιητή" των σιτευτικών κυττάρων, δινατριούχο χρωμογλυκίνη (χρωμολύνη). Η CRH και η Ucn δεν προκάλεσαν αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας σε ποντίκια γενετικώς μη διαθέτοντα σιτευτικά κύτταρα ενώ αντίθετα προκάλεσαν αύξηση στα φυσιολογικά ποντίκια, επιβεβαιώνοντας ότι τα σιτευτικά κύτταρα ενέχονται στην διαδικασία. Επώαση εμπλουτισμένων σιτευτικών κυττάρων από το περιτόναιο ή τους πνεύμονες επίμυων με CRH δεν προκάλεσε έκκριση παρά σε μεγάλες δόσεις που σημαίνει ότι σιτευτικά κύτταρα από διαφορετικούς ιστούς διαφέρουν στην ικανότητά τους να δραστηριοποιηθούν με την CRH. Προδιεργασία των σημείων του δέρματος, όπου ενέθηκε η CRH και/ή η Ucn, με τους Η1 ανταγωνιστές, διφενυδραμίνη ή με αζελαστίνη, ευρέως ανέστειλε τη δράση της CRH, δείχνοντας ότι εμπλέκεται η ισταμίνη στην προκαλούμενη από την CRH ή Ucn αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας, τουλάχιστον στο δέρμα. Η ισταμίνη μπορεί να μην είναι το μοναδικό μόριο που εκλύεται από την CRH, διότι η ορμόνη αυτή προκαλεί έκλυση και της ιντερλευκίνης 6 (IL-6) από ανθρώπινα σιτευτικά κύτταρα. Η μέθοδος Western χρησιμοποιήθηκε με αντισώματα που αναγνωρίζουν τους υποδοχείς 1 και 2 της CRH, σε δέρμα ποντικών με ή χωρίς σιτευτικά κύτταρα, για να ανιχνευθεί ο τύπος των υποδοχέων που συμμετέχουν και σε ποιο βαθμό συμβάλλουν τα σιτευτικά κύτταρα. Νέα ευρήματα της έρευνάς μας είναι ότι η CRH εκκρίνεται τοπικά στο δέρμα μετά από οξύ άγχος. Επίσης, τα σιτευτικά κύτταρα ομφάλιου λώρου αποδείχτηκε ότι συνθέτουν CRH σε επίπεδα σχεδόν χίλιες φορές περισσότερο από οπουδήποτε αλλού έχει αναφερθεί, την οποία και εκκρίνουν μετά από διέγερση. Τα ευρήματα αυτά αυξάνουν την σημαντικότητα της δράσης των σιτευτικών κυττάρων σε αλλεργικές καταστάσεις όπως και σε καταστάσεις φλεγμονής, ιδιαίτερα σε αυτές που επιδεινώνονται με το άγχος, μια και όχι μόνο μπορούν να ενεργοποιηθούν από νευρωνική CRH και Ucn, αλλά επίσης και από τη δική τους CRH. Αυτά τα ευρήματα αποδεικνύουν ότι το οξύ άγχος προκαλεί έκκριση της CRH ή/και της Ucn οι οποίες ενεργοποιούν δερματικά σιτευτικά κύτταρα. Τέτοια ευρήματα μπορούν να οδηγήσουν σε πιθανές θεραπείες με χρήση ανταγωνιστών των υποδοχέων της CRH, μόνων ή σε συνδυασμό με αναστολείς έκκρισης των σιτευτικών κυττάρων.