Ο ρόλος των κανναβινοειδών σε πειραματικά πρότυπα ψύχωσης
Authors: Μπρακατσέλος Χαράλαμπος 
Published: July 2023

Η σχιζοφρένεια αποτελεί μια πολύ σοβαρή ψυχιατρική νόσο με υψηλό επιπολασμό και έλλειψη ικανοποιητικών φαρμακευτικών παρεμβάσεων, γεγονός που καθιστά έντονη την ανάγκη ανάπτυξης νέων φαρμακευτικών προσεγγίσεων. Το μεγαλύτερο εμπόδιο σε αυτή την προσπάθεια αποτελεί η ελλιπής κατανόηση του παθοφυσιολογικού της υποστρώματος και η απουσία έγκυρων πειραματικών μοντέλων από πλευράς φαινομενολογικής ομοιότητας και προβλεπτικής ισχύος. Παράλληλα, η κανναβιδιόλη (CBD), το κύριο μη εθιστικό συστατικό της κάνναβης, εμφανίζει θετικά αποτελέσματα σε κλινικές μελέτες ως προς τις αντιψυχωτικές της ιδιότητες, με τα πειραματικά ευρήματα ωστόσο να είναι ασαφή και χωρίς να προτείνουν κάποιο μηχανισμό δράσης. H παρούσα μελέτη αποσκοπεί στην αξιολόγηση της αντιψυχωσικής δράσης της κανναβιδιόλης σε προκλινικά πρότυπα ψύχωσης που προσομοιάζουν τη δυσλειτουργία του ντοπαμινεργικού και του γλουταματεργικού συστήματος μέσω της χορήγησης d-αμφεταμίνης και κεταμίνης αντίστοιχα σε επίμυες.Η επίδραση της CBD στο πρότυπο της οξείας χορήγησης d-αμφεταμίνης δεν επέφερε καθολική αναστροφή της υπερκινητικότητας και της αναστολής προ-παλμού οι οποίες αντανακλούν ψυχωτικού τύπου συμπτωματολογία. Στο προκλινικό πρότυπο υπερευασθητοποίησης μέσω επαναλαμβανόμενων σταδιακά αυξανόμενων δόσεων d-αμφεταμίνης, το οποίο προκαλεί την εγκατάσταση ενός βιο-φαινοτύπου που προσομοιάζει τη θετική συμπτωματολογία στη σχιζοφρένεια, η CBD εμφάνισε ανασχετική δράση ως προς την απόκριση στην αμφεταμίνη στο ανοικτό πεδίο, την αναστολή προ-παλμού, αλλά και τις μεταβολές της ντοπαμινεργικής λειτουργίας σε συγκεκριμένες ανατομικές υποδιαιρέσεις του ραβδωτού σώματος.Η οξεία χορήγηση υπο-αναισθητικής κεταμίνης που προσομοιάζει τη δυσλειτουργία των NMDA υποδοχέων στις ψυχώσεις προκάλεσε υπερκινητικότητα την οποία η CBD δεν αναχαίτισε, αλλά αντιθέτως διεύρυνε χρονικά, ενώ φαίνεται πως αντίστοιχα διεύρυνε και την αυξημένη ντοπαμινεργική δραστηριότητα στον επικλινή πυρήνα που αναμένεται από την κεταμίνη.Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση κεταμίνης έχει χρησιμοποιηθεί ως μια προκλινική προσέγγιση που εγκαθιστά έναν βιο-φαινότυπο που προσομοιάζει τη θετική, αρνητική και γνωστική συμπτωματολογία. Στην παρούσα μελέτη τα δεδομένα αυτά προεκτείνονται καθώς εντοπίστηκε μείωση της ντοπαμινεργικής νευροδιαβίβασης στον προμετωπιαίο φλοιό (PFC) με ταυτόχρονη αύξηση της βιοσύνθεσης στο έσω ραχιαίο ραβδωτό (DMS). Η γλουταματεργικη νευροδιβίβαση υπέστη μεταβολές σε ανάλογο μοτίβο με αύξηση στο ρυθμό κύκλησης του γλουταμικού στον PFC, και μείωση του στο DMS. Αυτή η αντίρροπη μεταβολή μεταξύ των δυο αυτών δομών μεταφράζεται και σε επίπεδο ανισορροπίας διέγερσης/αναστολής (Δ/Α) για τις φασματικές πυκνότητες ισχύος στις συχνότητες θ, β και γ ρυθμών, ενώ η συνοχή μεταξύ PFC και κοιλιακού ιπποκάμπου ή PFC και DMS δεν εμφάνισε σημαντικές παρεκκλίσεις. Η ισορροπία Δ/Α υφίσταται ρύθμιση από τους ενδονευρώνες που είναι ανοσοθετικοί στην παρβαλβουμίνη (PV) και τη χολεκυστοκινίνη (CCK), οι οποίοι εμφανίστηκαν με μειωμένη πυκνότητα ή αυξημένη επιφάνεια κατανομής των CB1 υποδοχέων στις απολήξεις τους αντίστοιχα.Η CBD εμφάνισε ανασχετική δράση σε όλους τους δείκτες θετικής αρνητικής και γνωστικής συμπτωματολογίας, ολική επαναφορά στις μεταβολές της ντοπαμινεργικής και γλουταματεργικής δραστηριότητας και ισορροπίας Δ/Α στον PFC, αλλά είχε πιο ήπια επίδραση στις αντίρροπες παρεκκλίσεις που παρατηρήθηκαν στο DMS. Επιπρόσθετα, εμφάνισε και ανασχετική δράση στις μεταβολές που αφορούν τους ενδονευρώνες PV και CCK, προτείνοντας ότι η αντιψυχωτική της δράση σε συμπεριφορικό επίπεδο συνδέεται με πολυεπίπεδη επίδραση στους υποκείμενους νευροβιολογικούς μηχανισμούς, ξεκινώντας από τη λειτουργία τοπικών μικροδικτύων και τον έλεγχο της ρυθμικής δραστηριότητας δομών που εμπλέκονται κεντρικά στο νευροβιολογικό υπόστρωμα της νόσου και επεκτείνεται στην ευρύτερη γλουταματεργική και γλουταματεργική λειτουργία, δρώντας εύρωστα στον PFC αλλά πιο ήπια στο ραβδωτό.Συνολικά τα αποτελέσματα της παρούσας διατριβής προτείνουν ότι η CBD δεν εμφανίζει ικανοποιητικές αντιψυχωτικές ιδιότητες όταν μελετάται σε πειραματικές προσεγγίσεις της ψύχωσης κατόπιν οξείας χορήγησης ψυχομιμητικών, έχει ωστόσο πολύ-επίπεδη δράση όταν μελετάται σε εγκατεστημένους βιο-φαινότυπους που προσομοιάζουν ψυχο-παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που απαντώνται στη σχιζοφρένεια.