Σχεδιασμός και φαρμακοχημική μελέτη νέων ενώσεων με πιθανή δράση σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές
Authors: Παπαγιουβάννης Γεώργιος 
Published: September 2021

Η νόσος Alzheimer (AD) αποτελεί μία από τις πλέον κοινές νευροεκφυλιστικές διαταραχές παγκοσμίως. Χαρακτηρίζεται από απώλεια μνήμης και έκπτωση των γνωσιακών λειτουργιών, συμπτώματα που εμφανίζονται σε ήπια μορφή αρχικά και επιδεινώνονται δραματικά με το πέρασμα του χρόνου. Η θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου περιλαμβάνει τη χορήγηση κυρίως αναστολέων της ακετυλο-χολινεστεράσης, οι οποίοι επιτυγχάνουν απλώς επιβράδυνση της εξέλιξης των συμπτωμάτων. Βασική αιτία της αναποτελεσματικής θεραπευτικής αντιμετώπισης αποτελεί ο πολυ-παραγοντικός χαρακτήρας της ασθένειας. Κύρια ανατομικά χαρακτηριστικά της νόσου Alzheimer είναι η εναπόθεση β-αμυλοειδών πλακών και ο σχηματισμός νευροϊνωδών κόμβων (NFTs). Έχει βρεθεί ωστόσο ότι το οξειδωτικό στρες, αλλά και η φλεγμονή αποτελούν σημαντικούς παράγοντες που διαδραματίζουν πρωτεύοντα ρόλο στην εξέλιξη της ασθένειας, επάγοντας τόσο τη συσσώρευση των αμυλοειδών πεπτιδίων, όσο και την υπερφωσφορυλίωση της πρωτεΐνης ταυ, οδηγώντας σε δημιουργία NFTs. Ιδιαίτερη έμφαση έχει δοθεί στον σχεδιασμό πολυδραστικών μορίων, τα οποία είναι σε θέση να δρουν σε περισσότερους στόχους που σχετίζονται με την AD. Στο πλαίσιο αυτής της προσέγγισης σχεδιάσαμε και συνθέσαμε ενώσεις, οι οποίες αποτελούνται από ένα τμήμα που αναμένεται να προσδίδει αντιοξειδωτικές δράσεις και ένα τμήμα, το οποίο αναμένεται να προσδίδει δράση στο ΚΝΣ. Οι ενώσεις που προέκυψαν αποτελούν αμίδια φαινολικών οξέων με γνωστή αντιοξειδωτική ικανότητα με αμίνες, όπως η προλίνη, το GABA, η γκαμπαπεντίνη και το νιπεκοτικό οξύ, οι οποίες εκδηλώνουν δράση στον εγκέφαλο. Όσον αφορά τη βιολογική δραστικότητα, εξετάστηκε η αντιοξειδωτική δράση των ενώσεων, καθώς και η ικανότητά τους να αναστέλλουν τη γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών, διαδικασία η οποία οδηγεί σε νευροτοξικά τελικά προϊόντα γλυκοζυλίωσης που εμφανίζονται σε ιδιαίτερα υψηλές συγκεντρώσεις κατά την AD. Παράλληλα εξετάστηκε και η ανασταλτική δράση τους επί της ακετυλο-χολινεστεράσης, ενώ θεωρήθηκε σκόπιμο να μελετηθεί και η αντιφλεγμονώδης δράση, η οποία εκφράστηκε ως ανασταλτική δράση επί του οιδήματος που παράγεται από καρραγενίνη. Τέλος, έγινε προσπάθεια εκτίμησης της ικανότητας των ενώσεων να διέρχονται μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Επιβεβαιώθηκε ότι η παρουσία φαινολικού υδροξυλίου στις ενώσεις προσδίδει σημαντική αντιοξειδωτική δράση. Ενώσεις με αντιοξειδωτική δράση αναστέλλουν σε σημαντικό βαθμό και τη γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών που πραγματοποιείται με τη βοήθεια φρουκτόζης. Επιπλέον μερικές ενώσεις βρέθηκαν να αναστέλλουν σε σημαντικό βαθμό την ακετυλο-χολινεστεράση εμφανίζοντας τιμές IC50<50μΜ. Αναφορικά με την αντιφλεγμονώδη τους δράση, οι ενώσεις εμφάνισαν ικανοποιητική έως πολύ καλή ανασταλτική δράση επί του παραγόμενου από καρραγενίνη οιδήματος. Μάλιστα η αντιοξειδωτική ικανότητα των ενώσεων οδήγησε και αυξημένη αντιφλεγμονώδη δράση. Τέλος, όπως προέκυψε από μελέτες, οι οποίες βασίστηκαν στον υπολογισμό φυσικοχημικών ιδιοτήτων, όπως η λιποφιλικότητα και η συνολική πολική επιφάνεια των ενώσεων, οι τιμές logBB κυμαίνονται σε τέτοια πλαίσια, που υποδεικνύουν μέτρια έως υψηλή κατανομή στο ΚΝΣ. Τα παραπάνω ευρήματα επιβεβαιώνουν τον αρχικό επιτυχή σχεδιασμό των ενώσεων. Προβλέπεται ότι ενώσεις με δυνατότητα κατανομής εντός του ΚΝΣ, οι οποίες εμφανίζουν τις παραπάνω δράσεις, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως ενώσεις-οδηγοί για την περαιτέρω έρευνα σχετικά με την ανακάλυψη πολυδραστικών ενώσεων ενάντια στην AD.