A Double‐Blind Crossover Study of Cinromide Versus Placebo in Epileptic Outpatients with Partial Seizures
Authors: Spilker Bert , Bruni Joseph , Jones Michael , Upton Adrian , Cato Allen , Cloutier Gilles 
Published: November 2007

Summary: Cinromide was evaluated versus placebo as add‐on therapy in a double‐blind crossover study in epileptic outpatients with partial seizures at three sites. Four‐week base lines were used before, between, and after the two 12‐week treatment periods of the crossover. An operational definition was used to classify each partial seizure as Type A, B, or C. Doses of concurrent antiepileptic drugs were adjusted to maintain pretreatment therapeutic plasma levels. Doses of cinromide ranged from 1,200 to 4,800 mg/day, depending on patient response. Seven patients were withdrawn from the study because of adverse experiences (two receiving placebo and five receiving cinromide). Twenty‐eight patients completed the entire 36‐week study. A decrease in the average frequency of seizures/week was observed in 12 patients receiving cinromide and in 16 patients receiving placebo. The median frequencies with cinromide and placebo were 3.3 and 2.9 seizures/week, respectively (median initial base‐line frequency 3.5 seizures/week for all 28 patients). Although patients were randomly assigned to receive either cinromide or placebo first, the median base‐line seizure frequency was greater at the start of the first treatment period in the cinromide group (4.3 versus 2.5 seizures/week) and greater at the start of the second treatment period in the placebo group (3.8 versus 1.4). The median seizure frequency in each higher group decreased with treatment, whereas it increased in each of the lower groups. This study did not demonstrate a beneficial effect of cinromide over placebo for Type A, B, or C partial seizures. The data suggested the presence of an oscillation of seizure frequency in our population of epileptic patients having partial seizures, as well as a placebo effect. No significant carry‐over effects were observed. Cinromide has previously been shown to have significant antiepileptic activity in various animal models of epilepsy. The lack of an antiepileptic response to cinromide in humans may have been due to factors other than species differences but indicates that a positive result of a drug in animal models is not the sole factor necessary to predict beneficial antiepileptic activity in humans.

La cinromide a étéévaluée dans une étude en double‐aveugle versus placebo en adjonction au traitement en cours chez des patients épileptiques ambulatoires ayant des crises partielles de 3 types. Des périodes de base de 4 semaines ont été utilisées avant, entre et aprés les 2 périodes de traitement de 12 semaines du crossover. Une définition opérationnelle a permis de classer chaque crise partielle sous les rubriques A, B ou C. Les doses des autres antiépileptiques ont été ajustées pour maintenir les niveaux plasmatiques thérapeutiques D'avant le traitement. Les doses de cinromide étaient de 1200 à 4800 mg/jour, suivant la réponse du patient. Sept patients ont interrompu L'essai en raison D'effets collatéraux (2 sous placebo, 5 sous cinromide). Vingt huit patients ont poursuivi L'essai pendant les 36 semaines de L'étude; la fréquence hebdomadaire moyenne des crises était plus basse chez 12 patients sous cinromide et chez 16 patients sous placebo. Les fréquences moyennes des crises sous cinromide et placebo étaient respectivement de 3,3 et 2,9 crises par semaine (fréquence moyenne par semaine avant le traitement: 3,5 pour les 28 patients). Bien que les patients aient été répartis au hasard pour recevoir D'abord la cinromide ou le placebo, la fréquence moyenne de base des crises était plus grande au démanage de la première période de traitement dans le groupe cinromide (4,3 versus 2,5 crises par semaine) et plus grande au démanage de la seconde période de traitement dans le groupe placebo (3,8 versus 1,4). La fréquence moyenne des crises dans chacun des groupes où elle était plus élevée diminuait avec le traitement alors qu'elle augmentait dans chacun des groupes où elle était plus faible. Cette étude n'a mis en évidence aucun effet bénéfique de la cinromide par rapport au placebo dans les crises partielles qu'elles soient du type A, B ou C. Les résultats suggèrent qu'il existe des variations de la fréquence des crises dans notre population D'épileptiques avec crises partielles aussi bien qu'un effet placebo.

En tres centros se ha Uevado a cabo una valoración del efecto terapeútico como medicateón adicional de la cinromida, compareándola con un placebo mediante un estudio doble ciego cruzado (cross‐over) en epilépticos, no hospitalizados, con ataques parciales. Entre los dos periodos de 12 semanas de tratamiento del estudio cruzado se han realizado estudios basales de cuatro semanas. Se ha utilizado una definición operativa para clasificar cada ataque parcial en Tipo A, B o C. Las dosis concurrentes de AEDs se ajustaron para mantener los niveles plasmáticos terapeúticos previos al tratamiento. Las dosis de cinromida variaron entre 1.200 y 4.800 mg/día dependiendo de la respuesta clínica. Debido a reacciones adversas siete pacientes fueron excluidos del estudio (2 en placebo y 5 en cinromida). Veinticinco enfermos completaron todas las 36 semanas del estudio. En 12 pacientes con cinromida y en 16 con placebo se observé una reductión del promedio semanal de ataques. El promedio de la frecuencia de ataques en los tratados con cinromida o placebo fué de 3.3 y 2.9 por semana, respectivamente (el promedio semanal de la fase inicial basal fué de 3.5 incluyendo todos los 28 pacientes). A pesar de que todos los enfermos fueron randomizados para tomar cinromida o placebo, el primedio de la frecuencia basal de los ataques fué más elevado en el comienzo del primer periodo de tratamiento en el grupo de la cinromida (4.3 contra 2.5 ataques semanales) y mayor al comienzo del segundo periodo de tratamiento en el grupo placebo (3.8 contra 1.4). La frecuencia media declineó con el tratamiento en el grupo más alto mientras que aumentó en cada uno de los grupos más bajos. Este estudio no ha demostrado efectos beneficiosos de la cinromida, en relatión con el placebo, en ninguno de los tipos A, B o C de ataques parciales. Esta informatión sugiere la presencia de una oscilación de la frecuencia de los ataques en nuestra población de enfermos con ataques parciales a la vez que se ha observado un efecto placebo.

Prüfung des Cinromids als Zusatztherapie gegenüber Placebo in einer Doppelblind‐Crossover‐Unter‐suchung an ambulanten epileptischen Patienten aus 3 Zentren mit Herdanfällen. 4 Wochen‐Perioden als Be‐zugsbasis vor, zwischen und nach den 2times12 Wochen Behandlungsperioden des Crossover‐Designs wurden berücksichtigt. Mit einer operationalen Definition wurde jeder Herdanfall als Typ A, B oder C klassifi‐ziert. Die Dosis der antiepileptischen Basismedikation wurde so angepasst, daß die therapeutischen Plasmas‐piegel aufrecht erhalten wurden. Entsprech end der Reaktion des Patienten schwankte die Cinromid‐Dosis von 1200 bis 4800 mg pro Tag. Wegen Nebenwir‐kungen schieden 7 Patienten aus der Studie aus (2 mit Placebo, 5 mit Cinromid). 28 Patienten standen während dere gesamten 36‐wöchigen Untersuchung zur Verfügung; eine niedrigere wöchentliche Anfallsfrequenz wurde bei 12 Patienten unter Cinromid und bei 16 Patienten unter Placebo beobachtet. Der Median der Anfallsfrequenz unter Cinromid und Placebo be‐trug 3,3, bzw. 2,9 Anfälle pro Woche (Median der wöchentlichen Anfallsfrequenz für alle 28 Patienten vor Beginn der Testperiode: 3,5. Obwohl die Patienten zu‐fallsverteilt wurden, um Cinromid oder Placebo als erstes zu erhalten, war der Median der Anfallsfrequenz vor Beginn der ersten Testphase in der Cin‐romid‐Gruppe (4,3 gegenüber 2,5 Anfällen pro Woche) und vor Beginn der 2. Testperiode in der Placebo‐Gruppe größer (3,8 gegenüber 1,4). Der Median der Anfallsfrequenz verminderte sich unter der Behandlung in jeder höheren Gruppe und nahm in jeder niedrigeren Gruppe zu. Diese Untersuchung konnte weder bei Herdanfällen Typ A, B oder C eine Überlegenheit des Cinromids gegenüber Placebo zeigen. Die Daten zeigten ein Oszillieren der Anfallsfrequenz bei Patienten mit Herdepilepsie ebenso wie einen Placebo‐effekt.