Study of the mechanisms of toxicity and carcinogenicity induced by metal ions
Authors: Pinheiro da Cruz Nunes Ana Monica 
Published: January 2014

Ο χαλκός και το νικέλιο είναι τοξικοί ή/και καρκινογόνοι στους ανθρώπους. Αυτό είναι εμφανές στις ασθένειες όπως η ινδική παιδική κίρρωση, ενδημική παιδική Tyrolean, Wilson και Menke που είναι το αποτέλεσμα μιας περίσσειας χαλκού στο σώμα, και στην περίπτωση του νικελίου, από την ανάπτυξη όγκων μετά από χρόνια έκθεση ή ακόμα και θάνατο λόγω έκθεσης σε ακραίες συνθήκες. Ο μοριακός μηχανισμός μέσω του οποίου η τοξικότητα ή/και η καρκινογένεση λόγω των μετάλλων πραγματοποιείται δεν είναι πλήρως κατανοητός. Εντούτοις, ίσως η πιο αποδεκτή προκύπτει από την υπόθεση ότι και τα δύο ιόντα μετάλλων είναι επιρρεπή να συμμετάσχουν στο σχηματισμό των δραστικών σωματιδίων οξυγόνου (ΔΣΟ) ή ROS [126], τα οποία είναι από τους κύριους παράγοντες που προκαλούν οξειδωτική ζημία που έχει γενοτοξικές συνέπειες. Εντούτοις, άλλα αποτελέσματα μη οξειδοαναγωγών, όπως η αλλαγή των μονοπατιών κυτταρικής μετάδοσης της πληροφορίας, και η παρέμβαση στο μεταβολισμό άλλων σημαντικών μετάλλων (Fe²⁺, Mn²⁺, Ca²⁺, Zn²⁺ ή Mg²⁺) επίσης μπορεί να οφείλεται στα επιγενετικά αποτελέσματα τοξικότητάς τους. Οποιοσδήποτε και αν είναι ο μηχανισμός, οι in vitro και in vivo δοκιμές έχουν δείξει αύξηση στις συγκεντρώσεις Cu²⁺ και Ni²⁺ στον πυρήνα των κυττάρων, μετά από έκθεση σε μέταλλα. Επομένως, οι πρωτεΐνες του πυρήνα, και συγκεκριμένα οι αφθονότερες εξ αυτών, οι ιστόνες, να είναι οι αρχικοί στόχοι σύνδεσης των Cu²⁺ και Ni²⁺. Κατά συνέπεια, οι ιστόνες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην τοξικότητα και τις καρκινογενέσεις που προκαλούνται από τα μέταλλα. Οι πολυάριθμες μελέτες με πεπτίδια, μοντέλα των περιοχών σύνδεσης με τις ιστόνες, έχουν δείξει ότι η σύνδεση των μετάλλων μπορεί να έχει επιπτώσεις στην τριτοταγή δομή των ιστονών και έτσι να παρεμβληθεί στις μεταβολές των ιστονών, που οδηγούν στην αναδιαμόρφωση της χρωματίνης και τις αλλαγές στην έκφραση των γονιδίων. Σε μερικές περιπτώσεις, τα σύμπλοκα που δημιουργούνται μπορούν να διευκολύνουν την υδρόλυση των πεπτιδίων ή/και να καταλύσουν το σχηματισμό των ROS (ΔΣΟ) που θα μπορούσαν να αντιδράσουν άμεσα με τα μόρια του DNA. Από τη στιγμή που, η κρυσταλλική δομή του κεντρικού οκταμερούς της ιστόνης [38, 54] δείχνει ότι τα αποδοτικότερα δεσμικά αμινοξέα (οι ιστιδίνες και οι κυστεΐνες) παρόντα σε όλο τον κύριο μέρος της ιστόνης είναι απομονωμένα μεταξύ τους, θεωρείται ότι η συγκεκριμένη σύνδεση των ιόντων μετάλλων θα παρασχεθεί από μικρή επιμήκυνση των αλυσίδων των αμινοξέων της ιστόνης. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι διάφορα πεπτιδικά μοντέλα των ιστονών H2A, H3 και H4 και ακόμη και τετραμερή των ιστονών χρησιμεύουν σαν περιοχές ικανές για συνδέσεις και για εντάξεις μετάλλων [213, 295, 297, 306, 314, 316]. Παρόλο που η ιστόνη Η2Β έχει μελετηθεί σε μικρότερο βαθμό, μερικά μοντέλα της, τα μπλοκαρισμένα εξαπεπτίδια -LAHYNK- [310] και -ELAKHA- [311] (τα αμινοξέα 80-85 και 102-107 αντίστοιχα) έχουν δείξει αρκετά αποδοτική δεσμευτική ικανότητα απέναντι στον Cu2+ και το Ni2+. Επιπλέον, in vitro μελέτες έδειξαν την ικανότητα του Ni²⁺ να επηρεάσει την ουβικουϊτίνωση [206] της Η2Β και να προκαλέσει την διάσπαση, απαμίδωση και οξείδωση [210]. Με σκοπό να μελετήσουμε τα παραπάνω συμπεράσματα με πιο ρεαλιστικά μοντέλα της ιστόνης Η2Β συνθέσαμε τα παρακάτω πεπτιδικά μοντέλα με 31 αμινοξέα της Η2Β: H2B₁₋₃₁: Ac-PEPAKSAPAPKKGSKKAVTKAQKKDGKKRKR-NH₂, H2B₆₃₋₉₃: Ac-NSFVNDIFERIAGEASRLAHYNKRSTITSRE-NH₂ Αυτά τα πεπτίδια αντιστοιχούν στα 1-31 αμινοξέα της Ν-τερματικής άκρης και στο 63-93 κλάσμα του κεντρικού αναδιπλωμένου τμήματος της ιστόνης Η2Β αντίστοιχα. [...]