Identificación de Biomarcadores Predictores de Recaída en la era de la Suspensión del Tratamiento en Pacientes con Leucemia Mieloide Crónica
Authors: Benegas Paula , Rivero Donovan , Ziegler Betiana , Bengió Raquel , Larripa Irene , Zapata Pedro , Ferri Cristian 
Published: December 2024

La LMC es una neoplasia mieloproliferativa crónica que representa entre el 15 - 20% de las leucemias del adulto. Se caracteriza por presentar la translocación recíproca y balanceada entre los cromosomas 9 y 22 [t(9;22)(q34;q11)], que genera la yuxtaposición de los genes BCR y ABL1 originando una proteína oncogénica con actividad de tirosina quinasa incrementada. El desarrollo de los Inhibidores de Tirosina Quinasa (ITKs) ha mejorado notablemente la sobrevida y evolución de la enfermedad debido a su gran efectividad en la inactivación de la proteína oncogénica. El tratamiento de la LMC con ITKs puede inducir respuestas duraderas en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, se observa resistencia primaria y/o adquirida en pacientes tratados con ITKs de primera y segunda generación. Existen varios mecanismos conocidos relacionados al fracaso de la terapia con ITKs, entre ellos la adquisición de mutaciones en el dominio quinasa del ABL1, amplificación del BCR::ABL1 a nivel genómico, sobreexpresión de transcriptos o bien mecanismos independientes del BCR-ABL1 como la expresión desregulada de genes. En este sentido, los genes MET, FOXO3 y CPEBs podrían estar involucrados. La relevancia de estos genes en pacientes con LMC durante el tratamiento con ITKs puede ser de gran importancia previo a la suspensión del tratamiento. En este estudio se analizó la expresión de los genes MET, FOXO3, CPEB1, CPEB2, CPEB3 y CPEB4 en pacientes con LMC tratados con ITKs. El gen MET es un receptor de tirosina quinasa transmembrana que media múltiples vías de señalización que promueven angiogénesis, proliferación y supervivencia celular. Por otro lado, FOXO3 es un factor de transcripción que participa en la diferenciación, crecimiento y supervivencia celular. La familia de genes CPEBs reconocen la secuencia consenso de poliadenilación citoplasmática presente en la región 3’ no traducida de algunos ARNm y reclutan las maquinarias de represión o de activación de la traducción, regulando de este modo indirectamente la longitud de la cola de poli(A) de sus ARNm targets. Para la realización de este trabajo se obtuvieron muestras de sangre periférica de 35 pacientes y 29 donantes sanos como grupo control. Los pacientes fueron divididos según su respuesta a la terapia en respondedores óptimos (RO) n= 29 y resistentes (RS) n=16. La cuantificación relativa de los transcriptos se analizó por PCR en Tiempo Real. MET se encontró subexpresado en el 55% de los pacientes con buena respuesta al tratamiento, indicando que la terapia tendría alguna acción sobre el receptor MET o sus vías de señalización. En contraste, se observó una sobreexpresión de FOXO3 en el mismo grupo de pacientes, lo cual permitiría suponer que este gen participaría en los mecanismos de respuesta al tratamiento de la enfermedad. Por otro lado, los genes CPEB1 y CPEB4 se encontraron subexpresados en el grupo de pacientes resistentes, posicionándose como posibles biomarcadores de falta de respuesta, a estudiar en dichos pacientes. Los resultados obtenidos en este trabajo podrían aportar información útil en la búsqueda de nuevos marcadores de respuesta o falla a la terapia.