Το ουδετερόφιλο ως συνένοχος στη συνομιλία φλεγμονής - καρκίνου
Authors: Αρελάκη Στέλλα 
Published: September 2021

Η φλεγμονή είναι άμεσα συνδεδεμένη με τον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένου και του καρκίνου του παχέος εντέρου, και έχει προκαλέσει το ενδιαφέρον πολλών ερευνητών. Ωστόσο, ο ρόλος των ουδετερόφιλων παραμένει αρκετά ασαφής, αν και κάποιες πρόσφατες μελέτες, τον έχουν επαναπροσδιορίσει, εμπλέκοντας τα εξωκυττάρια ουδετεροφιλικά δίκτυα χρωματίνης (neutrophil extracellular traps/NETs) τόσο στη μετάσταση, όσο και στη θρόμβωση τη σχετιζόμενη με τον καρκίνο. Καθώς οι δομές αυτές δεν έχουν μελετηθεί στο αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου, έναν από τους συχνότερους κακοήθεις όγκους, αρχικά διερευνήθηκε η παρουσία τους σε αυτή τη μορφή καρκίνου και στη συνέχεια μελετήθηκε η πιθανή αλληλεπίδραση τους με τα καρκινικά κύτταρα. Επιπλέον, μελετήθηκε η παρουσία του ιστικού παράγοντα (tissue factor/TF), δεδομένου ότι κατέχει σημαντικό ρόλο στη βιολογία του καρκίνου, ενώ έχουν αναφερθεί καταστάσεις, στις οποίες συσχετίζεται με τα NETs.Στην πρώτη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν παρασκευάσματα παχέος εντέρου, συμπεριλαμβανομένων και των επιχώριων λεμφαδένων, από δέκα ασθενείς με τη διάγνωση αδενοκαρκινώματος, με σκοπό να διερευνηθούν, με τη μέθοδο του ανοσοφθορισμού και της ανοσοϊστοχημείας, οι εναποθέσεις ουδετερόφιλων, NETs και TF. Η παρουσία NETs με έκφραση TF ήταν αξιοσημείωτη στις τομές του όγκου και στους επιχώριους μεταστατικούς λεμφαδένες, ενώ ανάλογη ήταν και η παρουσία ουδετερόφιλων. Χαρακτηριστική, όμως, ήταν η διαβάθμιση που παρουσιάζε η ουδετεροφιλική διήθηση, αλλά και η συγκέντρωση των NETs, καθώς αμφότερες μειώνονταν σταδιακά, όσο αυξανόταν η απόσταση από τον όγκο, μέχρι την πλήρη απουσία τους στο χειρουργικό όριο εκτομής. Βασιζόμενοι στα παραπάνω in situ ευρήματα, μελετήθηκε η επίδραση των NETs στην ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων σε in vitro συγκαλλιέργειες α) καρκινικής κυτταρικής σειράς παχέος εντέρου (Caco-2) με NETs ή με ουδετερόφιλα και β) πρωτογενών κυττάρων οξείας μυελογενούς λευχαιμίας με NETs ή με ουδετερόφιλα. Και στις δυο περιπτώσεις, παρατηρήθηκε αναστολή της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων από τα in vitro διεγερμένα NETs, τα οποία προκαλούν αναστολή του πολλαπλασιασμού ή επάγουν την απόπτωση, όπως διαπιστώθηκε με τη μέθοδο της κυτταρομετρίας ροής.Με την ολοκλήρωση της πρώτης μελέτης, όπου σε περιστατικά αδενοκαρκινώματος του παχέος εντέρου παρατηρήθηκε εκτεταμένη παρουσία εξωκυττάριων ουδετεροφιλικών δικτύων χρωματίνης, το ενδιαφέρον στράφηκε στο τι θα μπορούσε να αποτελεί το έναυσμα για την παραγωγή NETs. Με αφορμή τη μελέτη του Εργαστηρίου Μοριακής Αιματολογίας, ΔΠΘ, όπου τα αιμοπετάλια σε θρομβωτικές καταστάσεις όταν εκφράζουν ανόργανα πολυφωσφορικά (inorganic polyphosphate/polyP) διεγείρουν τα ουδετερόφιλα να παράγουν NETs, διερευνήθηκε στα ίδια περιστατικά αδενοκαρκινώματος του παχέος εντέρου η παρουσία πολυφωσφορικών, ως ένας πιθανός επαγωγέας της ΝΕΤωσης.Τα polyP είναι πολυμερή μόρια σε γραμμική διάταξη, με την αλυσίδα τους να συντίθεται από πολυάριθμες ορθοφωσφορικές μονάδες, οι οποίες συνδέονται μεταξύ τους με υψηλής ενέργειας δεσμούς φωσφορικού ανυδρίτη. Ανευρίσκονται σε ποικιλία οργανισμών (από τα βακτήρια μέχρι τον άνθρωπο) και μπορεί το μήκος τους να ποικίλλει, όχι μόνο από οργανισμό σε οργανισμό, αλλά και στον ίδιο οργανισμό από ιστό σε ιστό. Πρόσφατες μελέτες αναφέρουν ότι σε κύτταρα θηλαστικών, τα polyP εμπλέκονται σε διάφορες φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις, όπως για παράδειγμα στο μεταβολισμό ενέργειας, στην ανάπτυξη και την απόπτωση κυττάρων, τη θρόμβωση, την αγγειογένεση, τη φλεγμονή και τη μετάσταση σε κακοήθεις καταστάσεις. Όσον αφορά τον καρκίνο, τα polyP έχουν συσχετισθεί με συμπαγείς όγκους, αλλά ο ρόλος τους στην βιολογία του καρκίνου παραμένει άγνωστος.Στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιήθηκαν ως μάρτυρες, βιοψίες από αδενωματώδεις πολύποδες παχέος εντέρου με υψηλόβαθμη και χαμηλόβαθμη δυσπλασία του επιθηλίου, από υπερπλαστικούς πολύποδες, βιοψίες με διάγνωση ελκώδους κολίτιδας ή νόσου Crohn, και βιοψίες παχέος εντέρου με φυσιολογικό βλεννογόνο. Σε όλες τις περιπτώσεις, η παρουσία των polyP ήταν εμφανής, με τα σιτευτικά κύτταρα να αποτελούν τη βασική πηγή προέλευσής τους. Επιπλέον, ιδιαίτερα ενδιαφέρον ήταν το γεγονός, ότι σε όλα τα περιστατικά αδενοκαρκινώματος και αδενωμάτων με υψηλόβαθμη δυσπλασία του επιθηλίου, ένας σημαντικός αριθμός σιτευτικών κυττάρων, μεγαλύτερος από 50%, παρουσίαζαν συνέκφραση polyP και CD68 (CD68+), εύρημα το οποίο απουσίαζε σε όλες τις υπόλοιπες καταστάσεις. Επιπλέον, τα κύτταρα που εκφράζουν polyP είναι σε γειτνίαση με τα νεοπλασματικά κύτταρα και τα ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα.Συμπερασματικά, τα κύτταρα που εκφράζουν polyP θα μπορούσαν να αποτελούν πιθανό ερέθισμα των ουδετερόφιλων ώστε να απελευθερώσουν NETs. Επιπλέον, καθώς τα CD68+ σιτευτικά κύτταρα εντοπίζονται σχεδόν αποκλειστικά στα αδενώματα και το αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου, θα μπορούσαν να αντιπροσωπεύουν έναν πιθανό προγνωστικό δείκτη για αυτές τις καταστάσεις.Τα αποτελέσματα των δύο μελετών δίνουν έμφαση στη σχέση που υπάρχει μεταξύ καρκίνου και φλεγμονής. Ο ρόλος των ουδετερόφιλων πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων και των NETs στη βιολογία του καρκίνου ενισχύεται, ενώ παράλληλα αναδεικνύεται μία πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ ουδετερόφιλων και σιτευτικών κυττάρων.