Venetoclax-rezisztencia krónikus lymphocytás leukémiában
Authors: László Tamás , Kotmayer Lili , Alpár Donát , Bödör Csaba 
Published: January 2022

Összefoglaló.
Bevezetés: A krónikus lymphocytás leukémia (CLL) a nyugati
világban leggyakrabban előforduló felnőttkori hematológiai malignitás, amely
változatos klinikai lefolyással, valamint jelentős citogenetikai és molekuláris
heterogenitással bír. A CLL kezelésében alkalmazott kemo-immunoterápiák mellett
az elmúlt években megjelent célzott terápiák, mint a Bruton-féle tirozin kináz
(BTK) gátló ibrutinib és acalabrutinib, a foszfatidilinozitol-3-kináz gátló
idelalisib vagy az antiapoptotikus hatású B sejtes lymphoma 2 (B cell lymphoma
2, BCL2) fehérje gátló venetoclax forradalmasította a kedvezőtlen prognózisú
újonnan diagnosztizált és refrakter/relabáló (R/R) betegek kezelését. A
venetoclax egy nagy szelektivitással rendelkező, orálisan adható BCL2-inhibitor,
amely jelentős sikerrel alkalmazható CLL-ben, beleértve a TP53 aberrációval
rendelkező betegeket is. A meggyőző klinikai eredmények ellenére a betegek egy
részében a terápia során rezisztencia alakul ki, amelynek pontos
háttérmechanizmusa jelenleg is aktív kutatás tárgyát képezi. Közleményünkben
ismertetjük a BCL2 apoptózist szabályozó fehérje CLL-ben betöltött szerepét, a
venetoclaxnak a BCL2 fehérjére, valamint a sejtmetabolizmusra gyakorolt hatását.
Ezen felül bemutatjuk a venetoclax-rezisztencia hátterében álló potenciális
molekuláris mechanizmusokat, a rezisztenciával asszociált, újonnan leírt
genetikai mutációkat, valamint a genetikai elváltozások kimutatására és
követésére szolgáló vizsgálatok előnyeit és határait. A közlemény végén röviden
kitérünk a venetoclax-rezisztencia megjelenését követő terápiás kihívásokra és
kezelési lehetőségekre is.

Summary.
Introduction: Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most
common type of leukemia in the Western world. Besides the widely used
chemo-immunotherapeutic approaches, in the last couple of years, new targeted
therapies have become available, such as the Bruton tyrosine kinase inhibitors
ibrutinib and acalabrutinib, the phosphoinositide 3-kinase inhibitor idelalisib
or the antiapoptotic B–cell lymphoma 2 (BCL2) inhibitor venetoclax, which have
revolutionized the treatment of both treatment naïve and relapsed/refractory
(R/R) patients. Venetoclax is a highly selective, oral BCL2-inhibitor,
successfully applied in the treatment of patients harboring TP53 aberrations or
failing on prior lines of therapy. Despite the promising clinical results, a
subset of venetoclax treated patients experience resistance. The underlying
mechanisms of venetoclax resistance are still intensively studied. In our review
we provide an overview of the role of BCL2 apoptosis regulator protein in CLL,
the effect of venetoclax on the BCL2 protein and cellular metabolism. Moreover,
we aim to summarize the possible mechanisms of venetoclax resistance, with
special emphasis on recently described genetic aberrations along with the
advantages and limitations of molecular techniques commonly applied for the
detection and monitoring of disease associated genetic alterations. Finally, we
briefly discuss the therapeutic challenges and treatment options to overcome
venetoclax resistance.