Επιδημιολογία και παράγοντες κινδύνου για αποικισμό ασθενών από εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη σε ένα τριτοβάθμιο αντικαρκινικό κέντρο
Authors: Αλμυρούδης Νικόλαος 
Published: September 2021

Ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες αντιπροσωπεύουν ομάδα υψηλού κινδύνου για αποικισμό και λοίμωξη από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη. Το πρώτο μέρος της παρούσας διδακτορικής διατριβής περιλαμβάνει τη μελέτη της μοριακής επιδημιολογίας του αποικισμού και της βακτηριαιμίας από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες. Σκοπός της μελέτης ήταν ο προσδιορισμός της κλωνικότητας ή του σποραδικού χαρακτήρα της επιδημίας, στα πλαίσια μίας επιδημιολογικής διερεύνησης με στόχο την πρόληψη του αποικισμού και των λοιμώξεων από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη.Το δεύτερο μέρος της παρούσας διδακτορικής διατριβής περιλαμβάνει τη μελέτη προσδιορισμού παραγόντων κινδύνου για αποικισμό από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη, άλλων από την έκθεση στο νοσοκομειακό περιβάλλον. Σκοπός της μελέτης ήταν η αναγνώριση δυνητικά τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου για αποικισμό που θα μπορούσαν να μεταβληθούν προκειμένου να περιοριστεί η επιδημία.Βάσει των αποτελεσμάτων της μελέτης ασθενών-μαρτύρων, η οποία κατέδειξε συσχέτιση μεταξύ της χορήγησης κεφταζιδίμης και του αποικισμού από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη πραγματοποιήθηκε μία μεταβολή στη στρατηγική της θεραπευτικής αντιμετώπισης του ουδετεροπενικού πυρετού με σκοπό τη μείωση της έκθεσης των ασθενών στην κεφταζιδίμη. Η θεραπευτική αυτή παρέμβαση συνίστατο στην υποκατάσταση της κεφταζιδίμης από την πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη ως αντιβιοτικό πρώτης επιλογής για τη θεραπεία του ουδετεροπενικού πυρετού. Σκοπός της παρέμβασης ήταν η μείωση της επίπτωσης του αποικισμού και της βακτηριαιμίας από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη.Ασθενείς και μέθοδοι: Η γονοτυπική ανάλυση συμπεριέλαβε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες και λήπτες μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων που εισήχθησαν στη μονάδα αιματολογίας του Roswell Park Cancer Institute. Σύμφωνα με τον κανονισμό πρόληψης λοιμώξεων οι ασθενείς υποβάλλονταν σε εβδομαδιαία περιορθική καλλιέργεια επιδημιολογικής επιτήρησης (surveillance) και αν ήταν αποικισμένοι, τοποθετούνταν σε απομόνωση επαφής. Μελετήθηκε η μοριακή επιδημιολογία σε δείγματα περιορθικών καλλιεργειών και αίματος που απομονώθηκαν κατά τη διάρκεια ενός έτους με τη μέθοδο της ηλεκτροφόρησης σε παλλόμενο ηλεκτρικό πεδίο. Για την πέψη του βακτηριακού χρωμοσώματος χρησιμοποιήθηκε η περιοριστική ενδονουκλεάση SmaI. Για την αναγνώριση παραγόντων κινδύνου για αποικισμό πραγματοποιήθηκε μία αναδρομική μελέτη «ασθενών-μαρτύρων». Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες και λήπτες μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων που εισήχθησαν στο νοσοκομείο κατά τη διάρκεια μίας περιόδου τριών ετών. Αποικισμένοι ασθενείς ετίθεντο σε αυστηρή απομόνωση επαφής. Ως «ασθενείς» ορίστηκαν οι ασθενείς εκείνοι που αποικίσθηκαν από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους, ενώ «μάρτυρες» εκείνοι που παρέμειναν αρνητικοί για αποικισμό βάσει των περιορθικών καλλιεργειών. «Ασθενείς» και «μάρτυρες» εξομοιώθηκαν ατομικά με σταθερό πηλίκο 1:2, με βάση την ηλικία, το φύλο, και τη μονάδα εισαγωγής. Όλες οι μεταβλητές μελετήθηκαν μέχρι το χρόνο αποικισμού για τους «ασθενείς» και για ίσο χρονικό διάστημα για τους «μάρτυρες».H μελέτη της επίδρασης της υποκατάστασης της κεφταζιδίμης από πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη στην επίπτωση του αποικισμού και της βακτηριαιμίας από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη, περιέλαβε όλους τους ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες και τους λήπτες μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων που εισήχθησαν στο νοσοκομείο για οποιοδήποτε λόγο. Όπως και στις δύο προηγούμενες μελέτες, οι ασθενείς υποβάλλονταν εβδομαδιαία σε καλλιέργεια επιτήρησης με επιχρίσματα ορθού και οι αποικισμένοι ασθενείς ετίθεντο σε αυστηρή απομόνωση επαφής. Στοιχεία στην επίπτωση αποικισμού και βακτηριαιμίας συλλέχθηκαν προοπτικά, ενώ στοιχεία σχετικά με τη χρήση αντιβιοτικών συλλέχθηκαν αναδρομικά. Η επίπτωση του αποικισμού και βακτηριαιμίας υπολογίστηκε ως αριθμός συμβάντων ανά 1.000 ημέρες νοσηλείας ασθενών κατά τη διάρκεια δύο χρονικών περιόδων, τριετούς διάρκειας η κάθε μία. Οι περίοδοι αυτές αντιστοιχούσαν στα χρονικά διαστήματα κατά τα οποία η κεφταζιδίμη και η πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη αποτελούσαν το αντιβιοτικό πρώτης επιλογής για τη θεραπεία ουδετεροπενικού πυρετού. Η χρήση αντιβιοτικών υπολογίστηκε συνολικά για ολόκληρο τον πληθυσμό, ως ημέρες υπό αντιβίωση ανά 1.000 ημέρες νοσηλείας ασθενών. Ο βαθμός συσχέτισης της επίπτωσης του αποικισμού και της βακτηριαιμίας με τη χρήση αντιβιοτικών, υπολογίστηκε με τον παραμετρικό συντελεστή συσχέτισης Pearson.Αποτελέσματα: Από τη μοριακή επιδημιολογική μελέτη προέκυψε ότι τα στελέχη Εντερόκοκκων ανθεκτικών στη βανκομυκίνη που απομονώθηκαν από αποικισμένους ή βακτηριαιμικούς ασθενείς ήταν στην πλειονότητα τους γενετικά ανομοιογενή, με εξαίρεση μικρών κλώνων, εύρημα που αποδεικνύει τον πρωτίστως σποραδικό χαρακτήρα της επιδημίας.Από τη μελέτη αναγνώρισης παραγόντων κινδύνου προέκυψε ότι ο αποικισμός επήλθε σε μία διάμεση τιμή 14 ημερών και οι αποικισμένοι ασθενείς χαρακτηρίζονταν από μεγαλύτερη διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο. Προηγηθείσα έκθεση στην κεφταζιδίμη αναγνωρίστηκε ως παράγοντας κινδύνου για αποικισμό (p: <0.001). Χορήγηση βανκομυκίνης ενδοφλεβίως και αντιβιοτικών με αναερόβια δράση δεν αποτελούσαν παράγοντες κινδύνου. Δεν διαπιστώθηκε συσχέτιση με την παρουσία ουδετεροπενίας ή βλεννογονίτιδας, και η βαρύτητα της νόσου ήταν όμοια και στις δύο ομάδες.Στην περίοδο κατά την οποία η πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη ήταν το αντιβιοτικό πρώτης επιλογής για τη θεραπεία του ουδετεροπενικού πυρετού, η επίπτωση αποικισμού από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη μειώθηκε από 6.04 σε 5.52 ανά 1.000 ημέρες νοσηλείας ασθενών αλλά όχι σε στατιστικά σημαντικό επίπεδο (p: 0.65). Κατά την ίδια περίοδο, η επίπτωση βακτηριαιμίας από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη μειώθηκε από 3.97 σε 2.62 ανά 1.000 ημέρες νοσηλείας ασθενών (p: 0.004). Ο συντελεστής συσχέτισης Pearson κατέδειξε αρνητική συσχέτιση ανάμεσα στη βακτηριαιμία από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη και τη χρήση πιπερακιλλίνης-ταζομπακτάμης (p: 0.005), ενώ τάση προς θετική συσχέτιση διαπιστώθηκε ανάμεσα στην επίπτωση βακτηριαιμίας και στη χρήση κεφταζιδίμης (p: 0.05). Δεν διαπιστώθηκε συσχέτιση ανάμεσα στην επίπτωση βακτηριαιμίας και τη συνολική χρήση αντιβιοτικών. Συμπεράσματα: Με την εξαίρεση μικρών κλώνων, η επιδημία ήταν πρωτίστως σποραδική. Δεν αναγνωρίστηκε κοινή πηγή περιβαλλοντικής προέλευσης ή συγκεκριμένο πρότυπο μετάδοσης. Τον κίνδυνο για αποικισμό από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη προλέγει η έκθεση σε αντιβιοτικά και συγκεκριμένα η χορήγηση κεφταζιδίμης, και όχι χαρακτηριστικά του ξενιστή ή παραβιάσεις του κανονισμού πρόληψης και ελέγχου λοιμώξεων. Η θεραπευτική στρατηγική που περιλαμβάνει τη χρήση πιπερακιλλίνης-ταζομπακτάμης ως αντιβιοτικό πρώτης επιλογής στη θεραπεία του ουδετεροπενικού πυρετού, μπορεί να μειώσει την επίπτωση της βακτηριαιμίας από Εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες.