bluuebunny/crossref_metadata_2025 huggingface dataset:
Model-Based Grey-Box Fuzzing of Network Protocols
Authors: Pan Yan , Lin Wei , Jiao Liang , Zhu Yuefei
Published: May 2022

The widely used network protocols play a crucial role in various systems. However, the protocol vulnerabilities caused by the design of the network protocol or its implementation by programmers lead to multiple security incidents and substantial losses. Hence, it is important to study the protocol fuzzing in order to ensure its correctness. However, the challenges of protocol fuzzing are the mutation of protocol messages and the deep interactivity of the protocol implementation. This paper proposes a model-based grey-box fuzzing approach for protocol implementations, including the server-side and client-side. The proposed method is divided into two phases: automata learning based on the minimally adequate teacher (MAT) framework and grey-box fuzzing guided by the learned model and code coverage. The StateFuzzer tool used for evaluation is presented to demonstrate the validity and feasibility of the proposed approach. The server-side fuzzing can achieve similar or higher code coverage and vulnerability discovery capability than those of AFLNET and StateAFL. Considering the client, the results show that it achieves 1.5X branch coverage (on average) compared with the default AFL, and 1.3X branch coverage compared with AFLNET and StateAFL, using the typical implementations such as OpenSSL, LibreSSL, and Live555. The StateFuzzer identifies a new memory corruption bug in Live555 (2021-08-25) and 14 distinct discrepancies based on differential testing.
Related Factors and a Threshold of the Maximum Neuron-Specific Enolase Value Affecting the Prognosis of Patients with Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage
Authors: Zhao Hao , Shang Feng , Qi Meng , Xu Yueqiao , Wang Ning , Qu Xin
Published: May 2022

Background. The prognosis of patients with subarachnoid hemorrhage is influenced by many factors. Neuron-specific enolase (NSE) is a biological marker of neurological damage. This study aimed to determine the related prognostic factors and whether or not the maximum NSE value (NSEmax) has a threshold between good and poor prognosis in aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH). Methods. A total of 259 patients admitted following aSAH were treated by appropriate methods. Initial neurological severity was evaluated by using the initial Glasgow coma scale and Hunt–Hess grades. NSE plasma concentration was measured during the patient’s stay in the neurosurgical intensive care unit, and NSEmax was selected for further study. The primary endpoint of the study was Glasgow outcome score (GOS), which was dichotomized as poor outcome (GOS 1–3) or good outcome (GOS 4–5) at discharge. Results. A poor outcome of patients with aSAH at discharge was associated with mild hypothermia treatment, Hunt–Hess grade, rehemorrhagia, neurogenic pulmonary edema, and pneumonia, which were independent risk factors affecting the prognosis of patients. The best threshold of the maximum value of NSE for poor or good prognosis was 26.255 μg/L (specificity 0.908). Conclusions. Poor neurological score, pulmonary complications, aneurysm rerupture, and mild hypothermia indicate a poor prognosis. NSEmax>26.255 μg/L is an independent predicting factor of poor neurological outcome at discharge after aSAH. This threshold value could help clinicians make the appropriate decision and prognosis.
Association between Gut Microbiota Dysbiosis and the CHA2DS2-VASc Score in Atrial Fibrillation Patients
Authors: Fang Chen , Zuo Kun , Zhang Wanjing , Zhong Jiuchang , Li Jing , Xu Li , Yang Xinchun
Published: May 2022

Background. In our previous studies, we found a disordered taxonomic composition and function of gut microbiota (GM) in atrial fibrillation (AF) patients. However, direct evidence about the association between dysbiotic microbiota and thromboembolic risk in AF is lacking. Aims. In this study, we analyzed the interaction of GM and related functional patterns in AF with different CHA2DS2-VASc scores to assess its potential as a biomarker for predicting stroke risk. Patients and Methods. The CHA2DS2-VASc score was used for thromboembolic risk stratification in AF according to American Heart Association (AHA) guidelines. We investigated the taxonomic and functional annotation of GM based on metagenomic data from 50 AF patients (32 with high thromboembolic risk (CHA2DS2-VASc score ≥2 (males) or CHA2DS2-VASc score ≥3 (females)) and 18 individuals with low thromboembolic risk (CHA2DS2-VASc score <2 (males) or CHA2DS2-VASc score <3 (females))). Results. The gut microbial diversity, composition, and function in AF were different in high and low CHA2DS2-VASc score groups. In high thromboembolic risk group, the abundance of Prevotella, Lachnospiraceae, and Eubacterium rectale, related to the production of short-chain fatty acids and anti-inflammatory were reduced (all

P
<
0.05

). Furthermore, annotated by Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG), a database of genes and genomes, the KEGG orthology-based scoring approach exhibited a significant association with thromboembolic risk in AF patients. Conclusions. Imbalance of GM and microbial dysfunction are involved in aggravated thromboembolic risk of AF.
Overexpressed lncRNA LINC00893 Suppresses Progression of Colon Cancer by Binding with miR-146b-3p to Upregulate PRSS8
Authors: Zhu Jing , Jiang Chao , Hui Hongxia , Sun Yuan , Tao Mingyue , Liu Yangqing , Qian Xiaoping
Published: May 2022

Background. Long noncoding RNAs (lncRNAs) play a significant role in the progression and metastasis of various cancers. LINC00893 has been reported to exert antitumor effect on various cancers such as gastric cancer and thyroid cancer. Bioinformatics analysis also predicted that LINC00893 was downregulated in colon cancer. However, the clinical significance and regulating mechanism of LINC00893 in colon cancer remain unknown. Methods. Expression of LINC00893, miR-146b-3p, and PRSS8 was detected in colon cancer tissues and adjacent nontumor tissues by RT-qPCR, and clinical significance was analyzed by receiver operating characteristic curve. The regulatory mechanism of LINC00893, miR-146b-3p, and PRSS8 was investigated by dual luciferase reporter and RNA pull-down assays. Proliferation, migration, invasion, and apoptosis were measured in HCT116 and SW620 cells by MTT, EdU staining, wound healing, Transwell, TUNEL, and flow-cytometry assays. Moreover, the effect of LINC00893 on colon cancer progression was further evaluated in tumor-bearing mice. Results. LINC00893 and PRSS8 were significantly downregulated, while miR-146b-3p was upregulated in colon cancer tissues compared to control group. LINC00893, miR-146b-3p, and PRSS8 had significant diagnostic value with area under curve of 0.9383, 0.7300, and 0.9644, respectively. Overexpressed LINC00893 or silenced miR-146b-3p suppressed the proliferation, migration, and invasion while promoting apoptosis in colon cancer cells (HCT116, SW620). Moreover, miR-146b-3p overexpression reversed the inhibitory effect of LINC00893, while PRSS8 knockdown rescued the suppressive effect of miR-146b-3p inhibitor on malignant cell behaviors in colon cancer. Furthermore, the tumor growth in mice was significantly reduced by LINC00893 overexpression. Conclusion. LINC00893 overexpression suppressed the progression of colon cancer by binding with miR-146b-3p to upregulate PRSS8. LINC00893 and its downstream molecules miR-146b-3p and PRSS8 may serve as novel biomarkers and therapeutic targets of colon cancer, providing new treatment options and research approaches towards colon cancer.
Model Construction and Simulation Study on Bending Performance of Strengthened RC Beam in Externally Prestressing Industrial Reclaimed Steel Wire
Authors: Li Yan , Li Dong-yi , Tian Yu-yang
Published: May 2022

Strengthening with external prestressing is a kind of reinforcement method which imposes prestress on concrete by setting prestressed steel bar outside concrete, a new strengthening with external prestressing technology can be put forward by using industrial reclaimed steel wire instead of prestressing steel bar. High-quality steel wire is extracted from waste tire after stripping and derusting, and this kind of industrial reclaimed steel wire with high tensile strength and good toughness is applied to building reinforcement by externally prestressing method; it can provide a new research direction for the country’s green, low-carbon, and high-quality development. In this paper, the new strengthening with external prestressing technology is used to study the bending static load test of test beams under different working conditions. The influence of reinforcement material and rotational degree on the bending performance of RC beam is discussed. The results show that the ultimate bearing capacity of the flexural members with industrial recycled steel wire is more effective under the new external prestressed reinforcement method. Under the same reinforcement method, when the reinforcement materials are the same, the increase of prestress can effectively improve the bearing capacity of flexural members in the reinforced beams with prestress of 30%, 40%, and 50%, respectively. In order to verify the reinforcement effect of industrial recycled steel wire on the bending performance of RC beam from multiple perspectives, the numerical simulation was carried out on the concrete specimens reinforced with different degrees of woven reinforced wire, and the simulation results were in good agreement with the experimental results. This study provides a new research direction for the recycling of industrial reclaimed steel wire and the reinforcement of concrete components and has a good promotion, role, and theoretical support for subsequent research.
Integration Path Analysis of Traditional Media and New Media Based on Internet of Things Data Mining
Authors: Liu Yinuo
Published: May 2022

With the development of information technology, the influence of traditional media is weakening day by day. In view of this, based on the Internet of things data mining technology, this study improves the k-means algorithm, and designs a new media precision marketing system, which combines new media with traditional media and provides a new marketing model for traditional media. The results show that the accuracy of the improved k-means algorithm finally reaches about 93%, which is much higher than that of similar algorithms. It can be seen that the improved k-means algorithm has better performance. In the application experiment, this study can effectively find the new media activities with the highest user preference, and the impact of the two websites’ application of precision marketing system on users has also increased. It can be seen that the precision marketing system designed this time is more effective.
A Prediction Network for Hydraulic Support Pressure Based on Multitimescale Feature Extraction
Authors: Gao Tianyu , Li Zhanli , Li Hongan
Published: May 2022

The roof water hazard has severely weakened the safety of coal mine production. As the most direct data on the state of the roof, the monitoring big data of the hydraulic support is of great importance to coal mine safety. This paper proposes a neural network model based on multitimescale feature extraction for predicting the pressure-bearing data of hydraulic supports in coal mine working faces, drawing on the idea of multiscale time feature extraction in the empirical modal decomposition algorithm. The proposed model can excel in capturing temporal features at multiple scales in the time series, thus improving the prediction accuracy of the neural network model. We collected 80 days of monitoring data from 17 hydraulic supports in the working face and carried out comparative experiments with several existing models. The experiments show that the neural network model proposed in this paper is stable and reliable, with small prediction errors, and can provide important help for the prevention and control of the roof water hazard.
Effect of Freeze-Thaw Cycles on Shear Strength Properties of Loess Reinforced with Lignin Fiber
Authors: Gao Zhongnan , Zhong Xiumei , Ma HaiPing , Liu Fuqiang , Ma Jinlian , Wang Qian
Published: May 2022

Freeze-thaw cycles caused by climate change can change the structure and strength of the soil. In seasonally frozen soil areas, the use of improved loess as a filling material must consider the effects of freeze-thaw cycles. With the increasingly severe global environmental problems, the search for suitable new environmental protection improvement materials has become one of the hotspots in soil performance improvement research. The purpose of this paper is to use lignin fiber to improve the engineering performance and freeze-thaw resistance of loess and to reduce the negative impact of engineering construction on the environment of the loess area. Based on a series of triaxial shear tests, the effects of freeze-thaw cycles on the stress-strain relationship, shear strength, and Mohr-Coulomb’s strength parameters of loess reinforced with lignin fiber were analyzed. Combined with the volume change and microstructure characteristics of fiber-reinforced loess before and after the freeze-thaw cycles, the reasons for the effects of the freeze-thaw cycles on the shear strength characteristics of fiber-reinforced loess are discussed. The research results showed that after 15 freeze-thaw cycles, the shear strength of loess reinforced with 1% fiber increased by 0.15%, 2.05%, and 1.35% at 80, 140, and 200 kPa, respectively. The shear strength of the reinforced loess with other fiber contents decreases to different degrees, and the maximum reduction ratio can reach 9.54%. Freeze-thaw cycles changed the variation of shear strength and strength parameters with fiber content. When the fiber content is less than 1%, the shear strength, cohesion, and friction angle of fiber-reinforced loess increase the fastest after freeze-thaw cycles. When the fiber content is 1%, the overall destruction effect of freeze-thaw cycles on fiber-reinforced loess is inhibited, and the soil has the best freeze-thaw resistance.
Innovative Smart Road Stud Sensor Network Development for Real-Time Traffic Monitoring
Authors: Tao Zhimin , Quan Wei , Wang Hua
Published: May 2022

Intelligent transportation infrastructure has gained significant research attention recently. In this paper, an innovative sensor network of smart road stud (SRS) is developed to enhance traffic detection infrastructure characterized by its functionality in traffic data collection, long/short range wireless data transmission, self-sustained power supply, and remote custom controlled lighting-based traffic guidance. Compared to the traditional traffic detectors and road studs, SRS nodes are installed on lane lines instead of lane center to enable the additional applications besides the detection function, such as traffic monitoring, congestion warning, routing guidance, and so on. SRS detects vehicles based on three-axis geomagnetic sensors. A vehicle detection algorithm is proposed correspondingly under different operation scenarios to count vehicles in two adjacent lanes. Its detecting accuracy can be further improved by a sensor network of multiple SRSs working cooperatively. Field test results show that the vehicle detection accuracy based on the SRS network is about 98% per lane, which is the same level as the commercial detector installed in center of lane, even under the non-standard driving behaviors such as crossing lane line. The high performance, value-added service, and low cost enable wide-range applications of SRS networks as part of intelligent traffic detection infrastructure.
Application of Effective Wind Speed Estimation and New Sliding Mode Observer in Wind Energy Conversion System
Authors: Bian Fengshuo , Meng Keqilao , Jia Yan , Ma Jianlong , Hai Rihan
Published: May 2022

The wind speed information measured by the wind speed sensor in the wind turbine generator may differ from sufficient wind speed. Therefore, this paper proposes a new effective wind speed calculation method and applies it to the optimal maximum power point tracking (MPPT) of wind energy. After estimating the turbine torque and its rotor speed, the process reverses the turbine’s aerodynamic model. The extended state observer (ESO) based on sliding mode control is used to estimate the aerodynamic torque, which solves complex and challenging tuning of the traditional ESO parameters, and replaces the conventional PI controller, thereby improving the anti-interference and robustness of the system. The sliding mode observer (SMO) is used to estimate the rotor speed. While satisfying the conditions of Lyapunov’s inequality, the design of the SMO is discussed in detail. The wind speed estimation method proposed for evaluating permanent magnet semidirect drive wind turbine and its application performance in maximum power tracking. The simulation was carried out in MATLAB/Simulink; the simulation confirmed that the estimated wind speed under different wind conditions is accurate. Compared with the traditional PI control, the utilization rate of wind energy is increased by 2%, which can be used for the MPPT control of the wind energy conversion system.
Sentiment Analysis on COVID-19 Twitter Data Streams Using Deep Belief Neural Networks
Authors: Srikanth Jatla , Damodaram Avula , Teekaraman Yuvaraja , Kuppusamy Ramya , Thelkar Amruth Ramesh
Published: May 2022

Social media is Internet-based by design, allowing people to share content quickly via electronic means. People can openly express their thoughts on social media sites such as Twitter, which can then be shared with other people. During the recent COVID-19 outbreak, public opinion analytics provided useful information for determining the best public health response. At the same time, the dissemination of misinformation, aided by social media and other digital platforms, has proven to be a greater threat to global public health than the virus itself, as the COVID-19 pandemic has shown. The public's feelings on social distancing can be discovered by analysing articulated messages from Twitter. The automated method of recognizing and classifying subjective information in text data is known as sentiment analysis. In this research work, we have proposed to use a combination of preprocessing approaches such as tokenization, filtering, stemming, and building N-gram models. Deep belief neural network (DBN) with pseudo labelling is used to classify the tweets. Top layers of the base classifiers are boosted in the pseudo labelling strategy, whereas lower levels of the base classifiers share weights for feature extraction. By introducing the pseudo boost mechanism, our suggested technique preserves the same time complexity as a DBN while achieving fast convergence to optimality. The pseudo labelling improves the performance of the classification. It extracts the keywords from the tweets with high precision. The results reveal that using the DBN classifier in conjunction with the bigram in the N-gram model outperformed other models by 90.3 percent. The proposed approach can also aid medical professionals and decision-makers in determining the best course of action for each location based on their views regarding the pandemic.
B-Cell NHL Subtype Risk Associated with Autoimmune Conditions and PRS
Authors: Wang Sophia S. , Vajdic Claire M. , Linet Martha S. , Slager Susan L. , Voutsinas Jenna , Nieters Alexandra , Casabonne Delphine , Cerhan James R. , Cozen Wendy , Alarcón Graciela , Martínez-Maza Otoniel , Brown Elizabeth E. , Bracci Paige M. , Turner Jennifer , Hjalgrim Henrik , Bhatti Parveen , Zhang Yawei , Birmann Brenda M. , Flowers Christopher R. , Paltiel Ora , Holly Elizabeth A. , Kane Eleanor , Weisenburger Dennis D. , Maynadié Marc , Cocco Pierluigi , Foretova Lenka , Breen Elizabeth Crabb , Lan Qing , Brooks-Wilson Angela , De Roos Anneclaire J. , Smith Martyn T. , Roman Eve , Boffetta Paolo , Kricker Anne , Zheng Tongzhang , Skibola Christine F. , Clavel Jacqueline , Monnereau Alain , Chanock Stephen J. , Rothman Nathaniel , Benavente Yolanda , Hartge Patricia , Smedby Karin E.
Published: May 2022

Background:

A previous International Lymphoma Epidemiology (InterLymph) Consortium evaluation of joint associations between five immune gene variants and autoimmune conditions reported interactions between B-cell response-mediated autoimmune conditions and the rs1800629 genotype on risk of B-cell non–Hodgkin lymphoma (NHL) subtypes. Here, we extend that evaluation using NHL subtype-specific polygenic risk scores (PRS) constructed from loci identified in genome-wide association studies of three common B-cell NHL subtypes.

Methods:

In a pooled analysis of NHL cases and controls of Caucasian descent from 14 participating InterLymph studies, we evaluated joint associations between B-cell–mediated autoimmune conditions and tertile (T) of PRS for risk of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL; n = 1,914), follicular lymphoma (n = 1,733), and marginal zone lymphoma (MZL; n = 407), using unconditional logistic regression.

Results:

We demonstrated a positive association of DLBCL PRS with DLBCL risk [T2 vs. T1: OR = 1.24; 95% confidence interval (CI), 1.08–1.43; T3 vs. T1: OR = 1.81; 95% CI, 1.59–2.07; P-trend (Ptrend) < 0.0001]. DLBCL risk also increased with increasing PRS tertile among those with an autoimmune condition, being highest for those with a B-cell–mediated autoimmune condition and a T3 PRS [OR = 6.46 vs. no autoimmune condition and a T1 PRS, Ptrend < 0.0001, P-interaction (Pinteraction) = 0.49]. Follicular lymphoma and MZL risk demonstrated no evidence of joint associations or significant Pinteraction.

Conclusions:

Our results suggest that PRS constructed from currently known subtype-specific loci may not necessarily capture biological pathways shared with autoimmune conditions.

Impact:

Targeted genetic (PRS) screening among population subsets with autoimmune conditions may offer opportunities for identifying those at highest risk for (and early detection from) DLBCL.
Molecular Characterization and Prospective Evaluation of Pathologic Response and Outcomes with Neoadjuvant Therapy in Metaplastic Triple-Negative Breast Cancer
Authors: Yam Clinton , Abuhadra Nour , Sun Ryan , Adrada Beatriz E. , Ding Qing-Qing , White Jason B. , Ravenberg Elizabeth E. , Clayborn Alyson R. , Valero Vicente , Tripathy Debu , Damodaran Senthilkumar , Arun Banu K. , Litton Jennifer K. , Ueno Naoto T. , Murthy Rashmi K. , Lim Bora , Baez Luis , Li Xiaoxian , Buzdar Aman U. , Hortobagyi Gabriel N. , Thompson Alistair M. , Mittendorf Elizabeth A. , Rauch Gaiane M. , Candelaria Rosalind P. , Huo Lei , Moulder Stacy L. , Chang Jeffrey T.
Published: May 2022

Purpose:

Metaplastic breast cancer (MpBC) is a rare subtype of breast cancer that is commonly triple-negative and poorly responsive to neoadjuvant therapy in retrospective studies.

Experimental Design:

To better define clinical outcomes and correlates of response, we analyzed the rate of pathologic complete response (pCR) to neoadjuvant therapy, survival outcomes, and genomic and transcriptomic profiles of the pretreatment tumors in a prospective clinical trial (NCT02276443). A total of 211 patients with triple-negative breast cancer (TNBC), including 39 with MpBC, received doxorubicin-cyclophosphamide–based neoadjuvant therapy.

Results:

Although not meeting the threshold for statistical significance, patients with MpBCs were less likely to experience a pCR (23% vs. 40%; P = 0.07), had shorter event-free survival (29.4 vs. 32.2 months, P = 0.15), metastasis-free survival (30.3 vs. 32.4 months, P = 0.22); and overall survival (32.6 vs. 34.3 months, P = 0.21). This heterogeneity is mirrored in the molecular profiling. Mutations in PI3KCA (23% vs. 9%, P = 0.07) and its pathway (41% vs. 18%, P = 0.02) were frequently observed and enriched in MpBCs. The gene expression profiles of each histologically defined subtype were distinguishable and characterized by distinctive gene signatures. Among nonmetaplastic (non-Mp) TNBCs, 10% possessed a metaplastic-like gene expression signature and had pCR rates and survival outcomes similar to MpBC.

Conclusions:

Further investigations will determine if metaplastic-like tumors should be treated more similarly to MpBC in the clinic. The 23% pCR rate in this study suggests that patients with MpBC should be considered for NAT. To improve this rate, a pathway analysis predicted enrichment of histone deacetylase (HDAC) and RTK/MAPK pathways in MpBC, which may serve as new targetable vulnerabilities.
Concurrent Inhibition of ERK and Farnesyltransferase Suppresses the Growth of HRAS Mutant Head and Neck Squamous Cell Carcinoma
Authors: Javaid Sehrish , Schaefer Antje , Goodwin Craig M. , Nguyen Victoria V. , Massey Frances L. , Pierobon Mariaelena , Gambrell-Sanders Da'Jhnae , Waters Andrew M. , Lambert Kathryn N. , Diehl J. Nathaniel , Hobbs G. Aaron , Wood Kris C. , Petricoin Emanuel F. , Der Channing J. , Cox Adrienne D.
Published: May 2022

Human papilloma virus (HPV)-negative head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is a common cancer worldwide with an unmet need for more effective, less toxic treatments. Currently, both the disease and the treatment of HNSCC cause significant mortality and morbidity. Targeted therapies hold new promise for patients with HPV-negative status whose tumors harbor oncogenic HRAS mutations. Recent promising clinical results have renewed interest in the development of farnesyltransferase inhibitors (FTIs) as a therapeutic strategy for HRAS-mutant cancers. With the advent of clinical evaluation of the FTI tipifarnib for the treatment of HRAS-mutant HNSCC, we investigated the activity of tipifarnib and inhibitors of HRAS effector signaling in HRAS-mutant HNSCC cell lines. First, we validated that HRAS is a cancer driver in HRAS-mutant HNSCC lines. Second, we showed that treatment with the FTI tipifarnib largely phenocopied HRAS silencing, supporting HRAS as a key target of FTI antitumor activity. Third, we performed reverse-phase protein array analyses to profile FTI treatment-induced changes in global signaling, and conducted CRISPR/Cas9 genetic loss-of-function screens to identify previously unreported genes and pathways that modulate sensitivity to tipifarnib. Fourth, we determined that concurrent inhibition of HRAS effector signaling (ERK, PI3K, mTORC1) increased sensitivity to tipifarnib treatment, in part by overcoming tipifarnib-induced compensatory signaling. We also determined that ERK inhibition could block tipifarnib-induced epithelial-to-mesenchymal transition, providing a potential basis for the effectiveness of this combination. Our results support future investigations of these and other combination treatments for HRAS mutant HNSCC.
A Preclinical Study to Repurpose Spironolactone for Enhancing Chemotherapy Response in Bladder Cancer
Authors: Xu Dongbo , Cao Qiang , Wang Li , Wang Jianmin , Xu Bo , Attwood Kristopher , Wei Lei , Wu Yue , Smith Gary J. , Katsuta Eriko , Takabe Kazuaki , Chatta Gurkamal , Guru Khurshid A. , Goodrich David W. , Li Qiang J.
Published: May 2022

Neoadjuvant chemotherapy (NAC) followed by radical cystectomy is the standard-of-care for patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC). Defects in nucleotide excision repair (NER) are associated with improved responses to NAC. Excision Repair Cross-Complementation group 3 (ERCC3) is a key component of NER process. No NER inhibitors are available for treating patients with bladder cancer. We have developed an ex vivo cell-based assay of 6–4 pyrimidine–pyrimidinone (6–4PP) removal as a surrogate measure of NER capacity in human bladder cancer cell lines. The protein expression of ERCC3 was examined in human MIBC specimens and cell lines. Small molecule inhibitors were screened for NER inhibition in bladder cancer cell lines. Spironolactone was identified as a potent NER inhibitor. Combined effects of spironolactone with chemo-drugs were evaluated in vitro and in vivo. The efficacy between platinum and spironolactone on cytotoxicity was determined by combination index. A correlation between NER capacity and cisplatin sensitivity was demonstrated in a series of bladder cancer cell lines. Further, siRNA-mediated knockdown of ERCC3 abrogated NER capacity and enhanced cisplatin cytotoxicity. Spironolactone inhibited ERCC3 protein expression, abrogated NER capacity, and increased platinum-induced cytotoxicity in bladder cancer cells in vivo and in patient-derived organoids. Moreover, spironolactone exhibited the potential synergism effects with other clinical chemotherapy regimens in bladder cancer cell lines. Our data support the notion of repurposing spironolactone for improving the chemotherapy response of NAC in patients with MIBC. Further clinical trials are warranted to determine the safety and efficacy of spironolactone in combination with chemotherapy.
CD74-NRG1 Fusions Are Oncogenic In Vivo and Induce Therapeutically Tractable ERBB2:ERBB3 Heterodimerization
Authors: Werr Lisa , Plenker Dennis , Dammert Marcel A. , Lorenz Carina , Brägelmann Johannes , Tumbrink Hannah L. , Klein Sebastian , Schmitt Anna , Büttner Reinhard , Persigehl Thorsten , Shokat Kevan M. , Wunderlich F. Thomas , Schram Alison M. , Peifer Martin , Sos Martin L. , Reinhardt H. Christian , Thomas Roman K.
Published: May 2022

NRG1 fusions are recurrent somatic genome alterations occurring across several tumor types, including invasive mucinous lung adenocarcinomas and pancreatic ductal adenocarcinomas and are potentially actionable genetic alterations in these cancers. We initially discovered CD74-NRG1 as the first NRG1 fusion in lung adenocarcinomas, and many additional fusion partners have since been identified. Here, we present the first CD74-NRG1 transgenic mouse model and provide evidence that ubiquitous expression of the CD74-NRG1 fusion protein in vivo leads to tumor development at high frequency. Furthermore, we show that ERBB2:ERBB3 heterodimerization is a mechanistic event in transformation by CD74-NRG1 binding physically to ERBB3 and that CD74-NRG1–expressing cells proliferate independent of supplemented NRG1 ligand. Thus, NRG1 gene fusions are recurrent driver oncogenes that cause oncogene dependency. Consistent with these findings, patients with NRG1 fusion-positive cancers respond to therapy targeting the ERBB2:ERBB3 receptors.
Diaminobutoxy-substituted Isoflavonoid (DBI-1) Enhances the Therapeutic Efficacy of GLUT1 Inhibitor BAY-876 by Modulating Metabolic Pathways in Colon Cancer Cells
Authors: Guo Lichao , Zhang Wen , Xie Yanqi , Chen Xi , Olmstead Emma E. , Lian Mengqiang , Zhang Baochen , Zaytseva Yekaterina Y. , Evers B. Mark , Spielmann H. Peter , Liu Xifu , Watt David S. , Liu Chunming
Published: May 2022

Cancer cells undergo significant “metabolic remodeling” to provide sufficient ATP to maintain cell survival and to promote rapid growth. In colorectal cancer cells, ATP is produced by mitochondrial oxidative phosphorylation and by substantially elevated cytoplasmic glucose fermentation (i.e., the Warburg effect). Glucose transporter 1 (GLUT1) expression is significantly increased in colorectal cancer cells, and GLUT1 inhibitors block glucose uptake and hence glycolysis crucial for cancer cell growth. In addition to ATP, these metabolic pathways also provide macromolecule building blocks and signaling molecules required for tumor growth. In this study, we identify a diaminobutoxy-substituted isoflavonoid (DBI-1) that inhibits mitochondrial complex I and deprives rapidly growing cancer cells of energy needed for growth. DBI-1 and the GLUT1 inhibitor, BAY-876, synergistically inhibit colorectal cancer cell growth in vitro and in vivo. This study suggests that an electron transport chain inhibitor (i.e., DBI-1) and a glucose transport inhibitor, (i.e., BAY-876) are potentially effective combination for colorectal cancer treatment.
МАРКЕРИ ЛАЙМ-БОРЕЛІОЗУ, БАРТОНЕЛЬОЗУ І ЛЯМБЛІОЗУ У ПАЦІЄНТІВ ІЗ КРОПИВ’ЯНКОЮ
Authors: Петрук А. М. , Івахів О. Л. , Качор В. О. , Жулкевич І. В. , Корда М. М. , Кліщ І. М.
Published: May 2022

Мета дослідження – з’ясувати частоту виявлення серологічних і паразитологічних маркерів збудників деяких інфекційних хвороб (Лайм-бореліозу, бартонельозу і лямбліозу) в пацієнтів із кропивʼянкою.

Пацієнти і методи. Обстежено 52 хворих на кропивʼянку віком від 18 до 70 років, які протягом 2019-2022 рр. перебували на амбулаторному і стаціонарному лікуванні у КНП «Старокостянтинівська багатопрофільна лікарня» Хмельницької області. Чоловіків було 16 (30,8 %), жінок – 36 (69,2 %).

У сироватках крові усіх обстежених методом імуноферментного аналізу (ІФА) визначали антитіла до антигенів комплексу B. burgdorferi s. l., застосувавши тест-системи компанії Euroimmun AG (Німеччина): класу IgМ − тест-системою Anti-Borrelia burgdorferi ELISA (IgM), класу IgG − Anti-Borrelia plus VIsE ELISA (IgG). Отримані результати оцінювали як позитивні, проміжні або негативні та інтерпретували відповідно до рекомендацій виробника.

Сироваткові антитіла класу IgG до збудників бартонельозу (B. henselae / B. quintana) визначали в сироватці крові хворих за допомогою методу непрямої імунофлуоресценції (НІФ), застосувавши тест-системи «Mosaic for Bartonella henselae / Bartonella quintana (IgG)» компанії Euroimmun AG (Німеччина), вироблені за технологією «Біочіп».

Для виявлення лямблій готували мазок нативного матеріалу фекалій, який досліджували у світлооптичному мікроскопі при малому і великому збільшенні (об. ×8, ×40, ок. ×10), шукали цистні форми паразита. Антитіла класу IgM до антигенів лямблій у сироватках крові пацієнтів із кропив’янкою визначали методом імуноферментного аналізу (ІФА), використавши набори «Лямблія-IgM-ІФА-Бест».

Результати досліджень та їх обговорення. При дослідженні за допомогою ІФА сироваток крові пацієнтів з кропив’янкою позитивні або проміжні результати наявності антитіл класів M і/або G до комплексу B. burgdorferi s. l. отримано у 22 (42,3 %) осіб із 52, негативні результати – у 30 (57,7 %).

Методом непрямої імунофлуоресценції в сироватках 4 (7,7 %) хворих із кропив’янкою діагностували специфічні імуноглобуліни класу G лише до B. henselaе.

При паразитологічному дослідженні фекалій хворих із кропив’янкою цисти лямблій знайдено у 12 (23,1 %) осіб із 52 обстежених. За допомогою методу ІФА специфічні сироваткові антитіла класу М до антигенів лямблій виявили у 3 (5,8 %) пацієнтів із кропив’янкою з 52 обстежених.

Висновки. Діагностування лямбліозу у 14 із 38 пацієнтів (36,8 %) з ідіопатичною кропив’янкою дає підстави вважати цей паразитоз тригерним фактором виникнення кропив’янки. Наявність у хворих на кропив’янку антитіл до B. burgdorferi s. l. та B. henselae може свідчити про причетність зазначених збудників кліщових інфекцій до виникнення цієї недуги. Такі обстеження пацієнтів з кропив’янкою у Хмельницькій області проведені вперше.
ДИНАМІКА ВІТАМІНУ D В CИРОВАТЦІ КРОВІ ХВОРИХ З ХРОНІЧНИМ ГЕПАТИТОМ С ПРИ ЗАСТОСУВАННІ ХОЛЕКАЛЬЦИФЕРОЛУ В КОМПЛЕКСІ З ПРОТИВІРУСНОЮ ТЕРАПІЄЮ
Authors: Ніколайчук М. А. , Шостакович-Корецька Л. Р.
Published: May 2022

Мета роботи – вивчити динаміку вмісту вітаміну D у хворих на хронічний гепатит C (ХГС) з недостатністю та дефіцитом вітаміну D при застосуванні холекальциферолу разом з противірусною терапією (ПВТ).

Матеріали і методи. До дослідження було залучено 82 хворих на ХГС з порушеним обміном вітаміну D (субоптимальний рівень та дефіцит). Хворі віком від 18 до 75 років були з підтвердженими маркерами діагностики HCV, раніше не отримували противірусного лікування; з якісним та кількісним виявленням РНК HCV (метод ПЛР), генотипу HCV; з визначеним фіброзом за шкалою METAVIR; зі згодою в участі у дослідженні.

Результати досліджень та їх обговорення. Порівняльний аналіз вмісту вітаміну D в I групі (дефіцит та недостатність вітаміну D + терапія з додаванням холекальциферолу) та II групі (дефіцит і недостатність вітаміну D + терапія без додавання холекальциферолу) показує, що статус вітаміну D у хворих з його недостатністю не може відновлюватися самостійно, навіть при застосуванні противірусної терапії. Показник вітаміну D в першій групі, де до лікувального алгоритму був включений вітамін D, на старті ПВТ знижувався вміст вітаміну D: 19.9 [16.1; 25.0] нг/мл, що відповідало дефіциту вітаміну D, проте в кінці терапії рівень вітаміну D повністю нормалізувався і становив 30.7 [28.2; 35.2] нг/мл.
ЛІСТЕРІЙНИЙ МЕНІНГІТ У ДІТЕЙ – СТАН ПРОБЛЕМИ
Authors: Прокопів О. В. , Лишенюк С. А. , Прикуда Н. М.
Published: May 2022

Висвітлено та узагальнено літературні дані, що стосуються захворюваності, особливостей клінічного перебігу та лікування лістеріозу у дітей, сучасні погляди на проблему. Найбільш розповсюдженою клінічною формою є лістерійний менінгіт. В Україні реєструється у вигляді спорадичних випадків. Описано рідкісний випадок лістеріозу з розвитком менінгіту у 4-річної дівчинки, затяжним перебігом хвороби та відсутністю чіткого паралелізму між загальним станом і динамікою змін у лікворі. Застосованим комплексом лікувальних заходів, що включали потужну антибактерійну терапію, досягнуто повного клінічного одужання хворої дитини на 28-й день стаціонарного лікування. Наведеним випадком аргументовано доцільність врахування результатів бактеріоскопічного дослідження ліквору (виявлення грампозитивних паличок) і виділення L. monocytogenes при бактеріологічному дослідженні.
СМЕРТНІСТЬ ВІД ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНИХ ХВОРОБ: РЕАЛЬНІ І ПРОГНОЗОВАНІ ЗМІНИ
Authors: Рингач Н. О. , Власик Л. Й.
Published: May 2022

Мета: здійснити компаративний аналіз рівнів смертності, зумовленої цереброваскулярними хворобами (ЦВХ) в Україні та країнах Європи, дослідити зміни, що відбулись у 2020 р., порівняно з 2019 р., оцінити їх імовірну детермінованість пандемією COVID-19 у майбутньому.

Матеріали і методи. Інформаційною базою дослідження були матеріали European Health Information Gateway, Eurostat щодо стандартизованих показників смертності, офіційні дані Державної служби статистики України.

Результати. До розвитку пандемії COVID-19 країни СНД, Україна, Грузія та «нові» члени ЄС характеризувалися вищими рівнями смертності від ЦВХ та більшою диспропорцією за статтю порівняно зі «старими» країнами-членами ЄС. Можна очікувати поглиблення цих відмінностей через негативний вплив пандемії COVID-19. Порівняно з «доковідним» 2019 р., у 2020 р. в Україні смертність унаслідок ЦВХ збільшилась (грубий показник зріс із 179,5 до 187,1; стандартизований (євростандарт) – з 120,5 до 124,7 на 100 тис. нас.). Аналіз змін за статтю демонстрував меншу реакцію жінок – показник смертності від ЦВХ зріс лише на 2,1 % (серед чоловіків на 6,7 %). Проте зміни рівня смертності жінок у віці 55–59 років були найбільшими (зростання понад 10 %). Як і в країнах Європи, в Україні спостерігалась істотна регіональна диференціація смертності від ЦВХ. Розрив між стандартизованими показниками у Чернівецькій області (мінімальним) та в Сумській (максимальним) перевищував у 2020 р. шість із половиною разів. Зростанню смертності в часи пандемії сприяло складне поєднання негативних чинників, що посилювали дію один одного: погіршення доступу до медичної допомоги, послаблення заходів профілактики; порушення звичного довготривалого лікування хронічних неінфекційних захворювань (артеріальної гіпертензії); а також перебування всього населення у стані тривалого хронічного стресу.

Висновок. Ускладнення епідеміологічної ситуації щодо ЦВХ у країні через негативний вплив пандемії COVID-19, ігнорування наявних викликів можуть підвищити ймовірність зростання як захворюваності, так і смертності внаслідок ЦВХ у найближчі роки, що стане перешкодою на шляху досягнення відповідного завдання Цілей сталого розвитку.
ПРОГРАМА МЕДИЧНИХ ГАРАНТІЙ ВІД НАЦІОНАЛЬНОЇ СЛУЖБИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ У 2019–2020 РОКАХ
Authors: Теренда Н. О. , Теренда О. А. , Процик М. П. , Литвинова О. Н. , Ліштаба Л. В.
Published: May 2022

Мета: провести аналіз виконання програми медичних гарантій від Національної служби здоров’я України (НСЗУ).

Матеріали і методи. У дослідженні використано дані Державної служби статистики України та НСЗУ. Використано методи дослідження: системний підхід, медико-статистичний.

Результати. Встановлено зростання частки населення, які уклали декларацію про надання первинної медичної допомоги, з 69,0 до 74,0 %. Найвищий рівень укладання декларацій спостерігався у Вінницькій та Київській областях, найнижчий – у Луганській, Донецькій та Одеській областях. При укладанні декларацій у 2020 р. пацієнти найчастіше обирали сімейних лікарів (66,0 %) і значно рідше – педіатрів (19,9 %) та терапевтів (14,1 %). У 2020 р. зросло фінансування пріоритетних медичних послуг: лікування гострого мозкового інсульту – на 61,7 % та гострого інфаркту міокарда – на 77,6 %. Зменшилася медична допомога при пологах на 7,3 % та новонародженим у складних неонатальних випадках – на 27,8 %. Істотно зменшилася оплата інструментальних досліджень, спрямованих на ранню діагностику новоутворень, у 7,6 раза, що пов’язано зі значним обмеженням доступності амбулаторної діагностики внаслідок пандемії COVID-19.

Для стаціонарного лікування пацієнтів із COVID-19 було залучено 43,5 % від загальної кількості ліжок закладів охорони здоров’я, з них у палатах інтенсивної терапії – 3,3 %.

Зросла кількість надавачів ПМД, які уклали договір із НСЗУ, у 2,1 раза. У 2020 р. зросла кількість аптек й аптечних пунктів, які співпрацюють із НСЗУ, на 3,9 %, середня вартість виписаного рецепта – на 10,5 %. Оплата електронних рецептів здійснювалася для серцево-судинних захворювань (77,64 %), цукрового діабету ІІ типу (18,92 %), бронхіальної астми (3,42 %), ревматичних хвороб (0,01 %).

Висновок. Отримані дані свідчать про зростання фінансового забезпечення програми медичних гарантій по основних напрямках діяльності закладів охорони здоров’я, розбудову якісних комунікацій із стейкхолдерами, пацієнтоорієнтованість НСЗУ, посилення співпраці із громадськими організаціями, що дозволяє збільшити доступність та якість надання медичної допомоги в Україні.
ОСОБЛИВОСТІ ВИВЧЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ АНТИДЕПРЕСАНТІВ НА ОСНОВІ МЕТА-АНАЛІЗІВ
Authors: Венгер О. П. , Герасим’юк І. Г.
Published: May 2022

Мета: дослідити особливості наявних досліджень щодо ефективності антидепресантів за останнє десятиліття, можливості рандомізованих контрольованих досліджень, обмеженості шкал для оцінки депресії та факторів з клінічної практики.

Матеріали і методи. Були використані бази даних PubMed, MedLine, EMBASE, CINAHL, PsycINFO пошук включав публікації до 2020 р. Дослідження були включені за умови, що вони задовольняли всі наступні критерії: дослідження за останні десять років, були включені в аналіз тільки актуальні, паралельні, подвійні сліпі, плацебо-контрольовані дослідження антидепресантів, метою яких стало виявлення терапевтичного ефекту різних груп антидепресантів.

Результати. Мережевий мета-аналіз даних порівняльної ефективності антидепресантів дає можливість підсумувати та інтерпретувати доказову базу, а також зрозуміти відносні переваги того чи іншого препарату. З точки зору ефективності всі антидепресанти були більш ефективні, ніж плацебо. Деякі антидепресанти, такі, як есциталопрам, міртазапін, пароксетин, агомелатин, демонструють більш значущу відповідь на терапію і більш низький рівень дострокового припинення участі в дослідженні, ніж інші антидепресанти. І, навпаки, ребоксетин, тразодон і флувоксамін показали меншу ефективність і гіршу переносимість порівняно з іншими антидепресантами, що робить їх менш бажаними препаратами. Оцінки ефекту терапії в дослідженні А. Cipriani та співавт. узгоджуються з попередніми оглядами на цю ж тему, але вони значно точніші, оскільки великий обсяг даних забезпечує статистичну значущість.

Висновки. Очевидно, що в проаналізованих роботах отримані подібні результати високого ступеня доказовості. Водночас слід звернути увагу на деякі обмеження робіт, що обумовлюють подальші дослідження. Таким чином, незважаючи на обмеження, дані наведених мережевих мета-аналізів становлять найбільш повну доказову базу для вибору першого препарату для лікування депресивного епізоду в дорослих. Такі дані узгоджуються з численними результатами застосування препарату в реальній клінічній практиці.
ОСОБЛИВОСТІ УРАЖЕННЯ ШЛУНКОВО-КИШКОВОГО ТРАКТУ ПРИ КОРОНАВІРУСНІЙ ХВОРОБІ (COVID-19) У РІЗНІ ХВИЛІ ПАНДЕМІЇ
Authors: Перцева Т. О. , Конопкіна Л. І. , Бєлослудцева К. О. , Мироненко О. В. , Ботвінікова Л. А. , Щудро О. О. , Губа Ю. В.
Published: May 2022

РЕЗЮМЕ. На сьогодні все частіше з’являються дані про наявність інших симптомів захворювання СOVID-19, окрім респіраторних. Одними із найчастіших атипових симптомів є гастроентерологічні.

Мета дослідження – оцінити частоту виявлення гастроентерологічних симптомів у хворих на коронавірусну хворобу (COVID-19) в різні хвилі пандемії у регіоні Придніпров’я.

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 68 хворих з верифікованою коронавірусною хворобою (COVID-19). Усі вони склали основну групу, яка була розподілена на три підгрупи у залежності від періоду, у який розвинулась хвороба: підгрупа 1 – 19 хворих (середній вік – 53,1 ± 3,3 року; чоловіків – 10 (52,6%), жінок – 9 (47,4%)), госпіталізовані у період з жовтня 2020 року по січень 2021 року; підгрупа 2 – 27 хворих (середній вік – 57,3 ± 2,5 року, чоловіків – 12 (44,4%), жінок – 15 (55,6%)), госпіталізовані у період з березня по травень 2021 року; підгрупа 3 – 22 осіб (середній вік – 56,2 ± 4,7 року, чоловіків – 9 (40,9%), жінок – 13 (59,1%)), госпіталізовані у період з вересня по листопад 2021 року. Обстеження пацієнтів включало загальноклінічні методи.

Результати. Маніфестація гастроентерологічних симптомів у всіх хворих була в середньому на 5,3 ± 2,9 добу від початку захворювання та не відрізнялась по підгрупах (р > 0,05). Нудота спостерігалась майже у кожного шостого хворого та у більшості випадків супроводжувалась блювотою, при цьому достовірної різниці між підгрупами виявлено не було (р > 0,05). На наявність блювоти скаржились 6 (27,3%) хворих 3-ої підгрупи, що було достовірно частіше, ніж у 2-ій підгрупі (1 (3,7%) хворий) (р = 0,020). Усі хворі 1-ї та 2-ї підгруп відмічали однократну блювоту, яка приносила полегшення та не потребувала медикаментозного втручання, при цьому чотирьох хворих 3-ої підгрупи (66,7%) блювота турбувала більше одного разу (в середньому 2,5 ± 0,5 разів). Біль у животі майже не зустрічався у когорті обстежених та частота виявлення симптому не відрізнялась достовірно між підгрупами (р > 0,05), він мав досить сильну виразність, що порушувало повсякденну діяльність хворих. Діарея у 3-й підгрупі турбувала пацієнтів достовірно частіше, ніж у 2-й підгрупі (р = 0,013). Виявлено більш тривалу діарею у хворих підгрупи 3 (3,4 ± 0,7 доби), ніж у хворих підгрупи 1 (1,2 ± 0,3 доби) (р < 0,0001), що потребувало призначення регідратаційної терапії. Аналіз поєднання гастроентерологічних симптомів у хворих з COVID-19 показав, що найчастіше спостерігався один симптом – нудота або діарея, різниці між підгрупами виявлено не було (р > 0,05).

Висновки. Нудота, блювання, біль у животі та діарея – найчастіші гастроентерологічні симптоми при СOVID-19, причому в регіоні Придніпров’я блювання та діарея достовірно частіше зустрічались восени 2021 року, ніж навесні 2021 року. За наявності гастроентерологічних симптомів в умовах пандемії COVID-19 у пацієнтів обов’язково необхідно виключити інфікування SARS-CoV-2.