NTHL1 is a recessive cancer susceptibility gene
Authors: Nurmi Anna K. , Pelttari Liisa M. , Kiiski Johanna I. , Khan Sofia , Nurmikolu Mika , Suvanto Maija , Aho Niina , Tasmuth Tiina , Kalso Eija , Schleutker Johanna , Kallioniemi Anne , Heikkilä Päivi ,   FinnGen, Palotie Aarno , Daly Mark , Riley-Gillis Bridget , Jacob Howard , Paul Dirk , Petrovski Slavé , Runz Heiko , John Sally , Okafo George , Lawless Nathan , Salminen-Mankonen Heli , Plenge Robert , Maranville Joseph , McCarthy Mark , Ehm Margaret G. , Auro Kirsi , Longerich Simonne , Mälarstig Anders , Klinger Katherine , Chatelain Clement , Gossel Matthias , Estrada Karol , Graham Robert , Yang Robert , O’Donnell Chris , Mäkelä Tomi P. , Kaprio Jaakko , Virolainen Petri , Hakanen Antti , Kilpi Terhi , Perola Markus , Partanen Jukka , Pitkäranta Anne , Raivio Taneli , Tikkanen Jani , Serpi Raisa , Laitinen Tarja , Kosma Veli-Matti , Laukkanen Jari , Hautalahti Marco , Tuovila Outi , Pakkanen Raimo , Waring Jeffrey , Rahimov Fedik , Tachmazidou Ioanna , Chen Chia-Yen , Ding Zhihao , Jung Marc , Biswas Shameek , Pendergrass Rion , Pulford David , Raghavan Neha , Huertas-Vazquez Adriana , Sul Jae-Hoon , Hu Xinli , Hedman Åsa , Rivas Manuel , Waterworth Dawn , Renaud Nicole , Obeidat Ma’en , Ripatti Samuli , Schleutker Johanna , Arvas Mikko , Carpén Olli , Hinttala Reetta , Kettunen Johannes , Mannermaa Arto , Aalto-Setälä Katriina , Kähönen Mika , Mäkelä Johanna , Kälviäinen Reetta , Julkunen Valtteri , Soininen Hilkka , Remes Anne , Hiltunen Mikko , Peltola Jukka , Raivio Minna , Tienari Pentti , Rinne Juha , Kallionpää Roosa , Partanen Juulia , Abbasi Ali , Ziemann Adam , Smaoui Nizar , Lehtonen Anne , Eaton Susan , Lahdenperä Sanni , Bowers Natalie , Teng Edmond , Xu Fanli , Addis Laura , Eicher John , Li Qingqin S. , He Karen , Khramtsova Ekaterina , Färkkilä Martti , Koskela Jukka , Pikkarainen Sampsa , Jussila Airi , Kaukinen Katri , Blomster Timo , Kiviniemi Mikko , Voutilainen Markku , Lu Tim , McCarthy Linda , Hart Amy , Guan Meijian , Miller Jason , Kalpala Kirsi , Miller Melissa , Eklund Kari , Palomäki Antti , Isomäki Pia , Pirilä Laura , Kaipiainen-Seppänen Oili , Huhtakangas Johanna , Mars Nina , Lertratanakul Apinya , Viollet Coralie , Hochfeld Marla , Gordillo Jorge Esparza , Farias Fabiana , Bing Nan , Pelkonen Margit , Kauppi Paula , Kankaanranta Hannu , Harju Terttu , Lahesmaa Riitta , Chen Hubert , Betts Joanna , Mishra Rajashree , Mouded Majd , Ngo Debby , Niiranen Teemu , Vaura Felix , Salomaa Veikko , Metsärinne Kaj , Aittokallio Jenni , Hernesniemi Jussi , Gordin Daniel , Sinisalo Juha , Taskinen Marja-Riitta , Tuomi Tiinamaija , Hiltunen Timo , Elliott Amanda , Reeve Mary Pat , Ruotsalainen Sanni , Chu Audrey , Reilly Dermot , Mendelson Mike , Parkkinen Jaakko , Meretoja Tuomo , Joensuu Heikki , Mattson Johanna , Salminen Eveliina , Auranen Annika , Karihtala Peeter , Auvinen Päivi , Elenius Klaus , Pitkänen Esa , Popovic Relja , Fabre Margarete , Schutzman Jennifer , Kulkarni Diptee , Porello Alessandro , Loboda Andrey , Lehtonen Heli , McDonough Stefan , Vuoti Sauli , Kaarniranta Kai , Turunen Joni A. , Ollila Terhi , Uusitalo Hannu , Karjalainen Juha , Liu Mengzhen , Loomis Stephanie , Strauss Erich , Chen Hao , Tasanen Kaisa , Huilaja Laura , Hannula-Jouppi Katariina , Salmi Teea , Peltonen Sirkku , Koulu Leena , Choy David , Wu Ying , Pussinen Pirkko , Salminen Aino , Salo Tuula , Rice David , Nieminen Pekka , Palotie Ulla , Siponen Maria , Suominen Liisa , Mäntylä Päivi , Gursoy Ulvi , Anttonen Vuokko , Sipilä Kirsi , Laivuori Hannele , Kurra Venla , Kotaniemi-Talonen Laura , Heikinheimo Oskari , Kalliala Ilkka , Aaltonen Lauri , Jokimaa Varpu , Vääräsmäki Marja , Uimari Outi , Morin-Papunen Laure , Niinimäki Maarit , Piltonen Terhi , Kivinen Katja , Widen Elisabeth , Tukiainen Taru , Välimäki Niko , Laakkonen Eija , Tyrmi Jaakko , Silven Heidi , Sliz Eeva , Arffman Riikka , Savukoski Susanna , Laisk Triin , Pujol Natalia , Kumar Janet , Hovatta Iiris , Isometsä Erkki , Ollila Hanna , Suvisaari Jaana , Als Thomas Damm , Mäkitie Antti , Bizaki-Vallaskangas Argyro , Toppila-Salmi Sanna , Willberg Tytti , Saarentaus Elmo , Aarnisalo Antti , Rahikkala Elisa , Aittomäki Kristiina , Åberg Fredrik , Kurki Mitja , Havulinna Aki , Mehtonen Juha , Palta Priit , Hassan Shabbeer , Parolo Pietro Della Briotta , Zhou Wei , Maasha Mutaamba , Lemmelä Susanna , Liu Aoxing , Lehisto Arto , Ganna Andrea , Llorens Vincent , Heyne Henrike , Rämö Joel , Rodosthenous Rodos , Strausz Satu , Palotie Tuula , Palin Kimmo , Gracia-Tabuenca Javier , Siirtola Harri , Kiiskinen Tuomo , Lee Jiwoo , Tsuo Kristin , Kristiansson Kati , Hyvärinen Kati , Ritari Jarmo , Pylkäs Katri , Karjalainen Minna , Mantere Tuomo , Kangasniemi Eeva , Heikkinen Sami , Pitkänen Nina , Lessard Samuel , Chatelain Clément , Kallio Lila , Wahlfors Tiina , Punkka Eero , Siltanen Sanna , Kuopio Teijo , Jalanko Anu , Shen Huei-Yi , Kajanne Risto , Aavikko Mervi , Cooper Helen , Öller Denise , Leinonen Rasko , Palin Henna , Linna Malla-Maria , Kanai Masahiro , Zheng Zhili , Lahtela L. Elisa , Kaunisto Mari , Kilpeläinen Elina , Sipilä Timo P. , Dada Oluwaseun Alexander , Ghazal Awaisa , Kytölä Anastasia , Weldatsadik Rigbe , Donner Kati , Loukola Anu , Laiho Päivi , Sistonen Tuuli , Kaiharju Essi , Laukkanen Markku , Järvensivu Elina , Lähteenmäki Sini , Männikkö Lotta , Wong Regis , Toivola Auli , Brunfeldt Minna , Mattsson Hannele , Koskelainen Sami , Hiekkalinna Tero , Paajanen Teemu , Pärn Kalle , Kals Mart , Luo Shuang , Padmanabhuni Shanmukha Sampath , Niemi Marianna , Helminen Mika , Luukkaala Tiina , Vähätalo Iida , Tammerluoto Jyrki , Smith Sarah , Southerington Tom , Lehto Petri , Aittomäki Kristiina , Blomqvist Carl , Nevanlinna Heli 
Published: November 2023

In search of novel breast cancer (BC) risk variants, we performed a whole-exome sequencing and variant analysis of 69 Finnish BC patients as well as analysed loss-of-function variants identified in DNA repair genes in the Finns from the Genome Aggregation Database. Additionally, we carried out a validation study of SERPINA3 c.918-1G>C, recently suggested for BC predisposition. We estimated the frequencies of 41 rare candidate variants in 38 genes by genotyping them in 2482–4101 BC patients and in 1273–3985 controls. We further evaluated all coding variants in the candidate genes in a dataset of 18,786 BC patients and 182,927 controls from FinnGen. None of the variants associated significantly with cancer risk in the primary BC series; however, in the FinnGen data, NTHL1 c.244C>T p.(Gln82Ter) associated with BC with a high risk for homozygous (OR = 44.7 [95% CI 6.90–290], P = 6.7 × 10–5) and a low risk for heterozygous women (OR = 1.39 [1.18–1.64], P = 7.8 × 10–5). Furthermore, the results suggested a high risk of colorectal, urinary tract, and basal-cell skin cancer for homozygous individuals, supporting NTHL1 as a recessive multi-tumour susceptibility gene. No significant association with BC risk was detected for SERPINA3 or any other evaluated gene.