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Motifs textuels spécifiques au genre policier et à la littérature « blanche »
Authors: Gonon Laetitia , Goossens Vannina , Kraif Olivier , Novakova Iva , Sorba Julie
Published: July 2018

L’étude propose d’analyser des motifs textuels spécifiques du roman policier et du roman de la littérature dite « blanche » de langue française. Ces motifs sont choisis selon des critères morphosyntaxiques, sémantiques, de spécificité et de dispersion : on se penchera précisément sur les motifs autour du nom de la porte pour le roman policier, et sur les motifs autour du verbe écrire pour le roman de littérature « blanche ». Il s’agit de présenter leurs différentes réalisations, c’est-à-dire leur version minimale et leurs extensions syntagmatiques aussi bien que leurs variations paradigmatiques. Par la description de ces motifs, on contribue sur le plan linguistique à la réflexion sur les phénomènes de phraséologie spécifiques. Sur le plan stylistique, en s’interrogeant sur leur fonction discursive, on tente d’apporter de nouveaux éléments d’une part pour la définition des sous-genres de la paralittérature romanesque, et, d’autre part, pour la caractérisation de la langue littéraire.
Quelle unité pour l’argumentation ? La concession, entre cellule et séquence argumentative
Authors: Herman Thierry
Published: July 2018

La séquence argumentative de Jean-Michel Adam, inspirée du fameux modèle de Toulmin, peine à intégrer en son sein les concessions. Il est proposé ici de donner les contours d’une unité argumentative plus stable et plus flexible, la cellule, qui tiendrait compte des concessions et de voir comment cette unité permet de s’assembler à d’autres pour créer une séquence argumentative complexe.
Explorer les compétences rédactionnelles au lycée professionnel
Authors: Jacques Marie-Paule , De Amaral Cindy
Published: July 2018

Nous proposons dans cet article une analyse de productions textuelles d’élèves de Seconde de la filière de baccalauréat Gestion-Administration. Notre hypothèse est que ces élèves de lycée professionnel mettent en oeuvre dans leurs productions écrites un certain nombre d’habiletés rhétoriques et communicationnelles qui, masquées par les aspects formels de maitrise de la langue, pourraient constituer une base solide à l’enseignement des compétences rédactionnelles. Nous nous inscrivons dans le champ de recherches autour des « compétences ignorées » des élèves, qui considère les habiletés construites dans les pratiques extrascolaires comme devant être repérées et reconnues. Nous mettons en évidence, par l’analyse de courriels répondant à un scénario pédagogique proche de l’univers professionnel auquel ces élèves se destinent, de réelles compétences de communication, voisinant des habiletés rhétoriques et énonciatives contrastées, et de réelles défaillances sur les plans formel et pragmatique. Nous en déduisons une proposition didactique dont nous exposons les grandes lignes, et qui doit être mise à l’épreuve auprès de ces mêmes élèves.
Détection automatique, description linguistique et suivi des néologismes en corpus : point d'étape sur les tendances du français contemporain
Authors: Cartier Emmanuel , Sablayrolles Jean-François , Boutmgharine Najet , Humbley John , Bertocci Massimo , Jacquet-Pfau Christine , Kübler Natalie , Tallarico Giovanni
Published: July 2018

L'objet du présent article est de faire un point d'étape sur unprojet de recherche, Néoveille, commencé en 2015 et visantà confectionner une plateforme pour détecter automatiquement, décrire linguistiquement et suivre le cycle de vie des néologismes en corpus dynamique contemporain, en sept langues. Nous nous concentrons ici sur les résultats obtenus sur le français. Nous introduisons tout d'abord quelques jalons théoriques permettant de situer le phénomène néologique. Ensuite, nous présentons la plateforme web qui a été construiteet qui offre aux linguistes un outil pour la détection automatique, l'analyse linguistique et de le suivi des néologismes sur corpus dynamique. Enfn, une dernière partie fait un point sur les tendances néologiques du français contemporain, suite à la collecte automatique, à la validation manuelle et à la description linguistique des innovations lexicales détectées depuis 2015 dans près de 250 sources de presse.
Transfert rythmique du chinois mandarin au français dans l’apprentissage du Français Langue Étrangère : acoustique et perception
Authors: Pillot-Loiseau Claire , Xie Han
Published: July 2018

Cette étude concerne le transfert rythmique du chinois mandarin au français dans le cadre de l’apprentissage du Français Langue Étrangère. Le rythme de phrases françaises produites par dix apprenants sinophones de niveau de français intermédiaire-avancé, est comparé avec celui de leurs productions en chinois mandarin et celui en français produit par des natives. Acoustiquement, les mesures quantitatives du rythme mettent en lumière la différence significative entre les patterns rythmiques du chinois mandarin et du français produit par les sujets sinophones. Les valeurs des mesures rythmiques appliquées au français langue étrangère sont plus proches de celles appliquées au français natif, ce qui est en contradiction avec les résultats de l’étude perceptive selon lesquels le transfert rythmique du chinois mandarin au français peut être identifié par huit locuteurs natifs du français. La disparité entre acoustique et perception met en doute l’emploi de ces mesures dans cette étude sur le transfert rythmique.
L’application de la théorie de « phonologie comme comportement humain » à l’analyse de la distribution phonotactique des consonnes et des voyelles dans les mots monosyllabiques du français standard
Authors: Dreer Igor
Published: July 2018

Dans cet article, nous appliquons la théorie de « phonologie comme comportement humain »à-dire qui consiste à atteindre le maximum de communication avec le minimum d’effort [30]. En d’autres mots, l’analyse va montrer qu’il existe un rapport direct entre l’effort que les locuteurs font pour contrôler les muscles des organes phonateurs, impliqu és dans la production des phonèmes, et la fré quence plus é levée ou plus faible de ces phonèmes dans différentes distributions phonotactiques. D’une part, nous allons montrer quantitativement que les suites de mouvements qui sont plus faciles à articuler et, par consé quent, plus faciles à apprendre à contrôler sont préférées à celles qui exigent une augmentation d’effort et, donc, qui sont plus difficiles à apprendre à contrôler. D’autre part, on augmente un effort pour créer un plus grand nombre de distinctions qui peuvent être clairement perçues dans la communication.
(Non-)variabilité du rythme en français canadien
Authors: Svetlana Kaminskaïa
Published: July 2018

Le français ontarien partage la grammaire phonologique avec son parent québécois, tout en présentant des divergences conditionnées par la distance géographique et par le contact avec l’anglais. Le rythme du français ontarien a fait objet d’une série d’études récentes utilisant des mesures rythmiques, mais cet aspect prosodique n’a pas démontré d’influence du contexte minoritaire et du contact avec l’anglais. De plus, les données du contexte minoritaire ont montré une rythmicité plus syllabique (française) que celles des contextes majoritaires. Les mesures rythmiques seules manquant de capacité d’explication, pour explorer plus précisément les origines de ces résultats inattendus, nous comparons les données du français ontarien en contact et du français québécois, et explorons la typologie syllabique, la longueur et la durée des groupes accentuels, les rapports de durée des syllabes au sein d’un groupe accentuel et l’intensité des voyelles dans les limites de ce groupe. Des enregistrements spontanés ont servi à cette étude. Les résultats démontrent des similarités mais aussi des différences importantes qui tiennent à la distribution des durées syllabiques et à l’intensité des voyelles, et suggèrent qu’en français, en contexte minoritaire, l’intensité serait un corrélat acoustique de l’accent rythmique primaire et secondaire.
Influence du genre grammatical et du statut de cognat sur la production des bilingues de haut niveau
Authors: Manolescu Amelia , Jarema Gonia
Published: July 2018

Cette étude investigue l'interaction entre les systèmes dugenre grammatical chez les bilingues roumain-français afin de déterminer quels facteurs (déterminants cognats, nombre) modulent cette interaction et à quel niveau du lexique mental. Cette étude analyse également les caractéristiques du genre neutre roumain dont le statut est encore sujet à débat. 11 bilingues roumain-français (20 à 35 ans) et 8 monolingues francophones, (20 à 35 ans) ont participé à l’étude. Une tâche de dénomination en français de 120 images regroupant différents facteurs (cognats, pluriel, genre grammatical) leur a été proposée. Ils devaient les nommer dans trois conditions, à savoir, nom seul, avec déterminant défini et avec déterminant indéfini. Le temps de réponse (TR) était enregistré. Les résultats, analysés par ANOVA, ont montré un effet de facilitation de cognats et des tendances vers un effet de congruence du genre et vers une interaction entre la congruence du genre et l'effet de cognat. Ils ont également démontré des tendances à considérer le neutre roumain comme un genre à part. Ces résultats indiquent la possibilité d'une interaction des systèmes du genre grammatical chez le bilingue et une implication du niveau lexical dans cette interaction. Ces résultats, ainsi que des avenues futures, seront discutés.
Les îlots verbaux dans les dislocations chez l’enfant français
Authors: Jourdain Morgane , Canut Emmanuelle
Published: July 2018

Selon les théories basées sur l’usage, au cours de l’acquisition, de la syntaxe, l’enfant passe par un stade d’îlot verbal (Tomasello (1992, 2000, 2003). A ce stade, les constructions de l’enfant sont produites avec, un verbe précis, et ce verbe n’est pas généralisé à d’autres constructions. Ces études étant basées sur l’acquisition de constructions concernant la, structure argumentale des verbes, nous avons voulu tester cette théorie, avec un autre type de construction acceptant une grande variation de, structures argumentales possibles : la dislocation. Notre étude, longitudinale sur les 300 premi ères dislocations de deux enfants entre 1 et,2 ans met en évidence que, bien que les premières dislocations soient, réalisées majoritairement avec un nombre de verbes restreint, ces verbes ne, sont pas limités aux dislocations. Cette construction ne semble donc pas, passer par un stade d’îlot verbal et semble être le fruit d’un processus, d’étayage de schémas « concrets ». Cette différence de processus peut être, due au fait que les dislocations concernent la périphérie de l’énoncé, alors, que les constructions formant des îlots verbaux semblent concerner la, structure interne de l’énoncé.
Annotation des proéminences pour la segmentation de corpus oraux : l’expérience du projet SegCor
Authors: Delafontaine François , Ursi Biagio , Acosta Luisa
Published: July 2018

Dans le but d’annoter des unités syntaxiques, macrosyntaxiques et interactionnelles, et pour confirmer le recours aux indices prosodiques faits par les annotateurs, nous avons voulu disposer d’une annotation prosodique sous la forme de proéminences et reprenant le protocole établi par le projet Rhapsodie. Après avoir préparé nos données, nous avons procédé à l’annotation manuelle par trois annotateurs, ainsi qu’à l’annotation automatique à l’aide de l’outil ANALOR. Cette expérience nous a amené à réviser le protocole concernant la hauteur mélodique et l’attaque syllabique, tandis que les résultats obtenus soulignent le potentiel de ces révisions. Nous avons constaté la nécessité des sessions d’entraînement entre les annotateurs non experts avant l’annotation, ainsi que la nécessité d’entraînement de l’outil d’annotation automatique, qui a fait preuve de robustesse sur un enregistrement audio jugé de mauvaise qualité.
Passif des verbes psychologiques construits avec la séquence [par ce que P] : étude d’un complément d’agent pas très canonique
Authors: Hamma Badreddine
Published: July 2018

Notre travail a pour but d’étudier un type particulier de « diathèse », appelé parfois « passif adjectival » ou « attributif » et qui est considéré comme une variété non canonique du « passif périphrastique ». Nous nous pencherons, en particulier, sur les cas renfermant un verbe psychologique suivi par la séquence libre [par ce que P] et occupant globalement la position d’un « complément d’agent ». Ce complément paraît rompre avec les formes habituelles des agents passifs, au moins à deux égards : du point de vue de la forme, il s’agit une enchâssée relative modifiant un pronom démonstratif neutre et, du point de vue du sens, il se mêle souvent avec l’expression de la cause. La séquencepar ce quey sera également opposée à la conjonction de causeparce que.
Le nom propre en lecture qualitative : de la métonymie à la métaphtonymie
Authors: Lemghari El Mustapha
Published: July 2018

Le décryptage figuratif des noms propres soulève le problème de leur interprétation métonymique et/ou métaphorique. La littérature sur le sujet distingue entre les « métonymies quantitatives » et les « métonymies qualitatives », et tend, généralement, à placer les noms propres métaphoriques sous les « métonymies qualitatives ». Les noms propres figuratifs sont, pour ainsi dire, basiquement métonymiques encore qu’ils soient en emploi métaphorique ou en antonomase. Il s’ensuit un certain flottement qui s’alimente, somme toute, de deux postulats aristotéliciens : d’une part, le postulat selon lequel la métonymie et la métaphore sont inconciliables en ce qu’elles s’excluent réciproquement, et d’autre part, le postulat qu’elles sont une affaire de langage, c’est-à-dire des « figures de style » ou « tropes », plutôt qu’une affaire de pensée. L’objectif de cette étude est de tenter d’élucider ce flottement à travers l’examen de quelques constructions qui jouissent d’une certaine régularité en français, en l’occurrence, ‘Il y du Np chez X’, ‘Ça, c’est bien du Np’, ‘X fait du Np’ et ‘X est un Np’. On avancera l’hypothèse, conformément au modèle de la métaphore inclusive (Glucksberg & Keysar, 1990, entre autres), que ces constructions livrent le même type d’interprétation des noms propres, pour autant qu’elles reposent sur le même mécanisme cognitif. Ce mécanisme consiste en une structure conceptuelle complexe, une métaphtonymie - pour reprendre le terme de Goossens, (1990) -, qui est la résultante de l’interaction entre métonymie et métaphore.
Les noms du fond, ou la fonction des noms dits « sommitaux »
Authors: Fasciolo Marco
Published: July 2018

Cet article s’interroge sur la fonction des notions désignées par les noms généraux. Ces notions n’identifient pas des véritables concepts, mais bien des limites ontologiques à l’intérieur desquelles chaque lexique peut découper ses propres concepts grâce à des matrices de prédicats appropriés. Nulle surprise, donc, que les noms exprimant ces limites mal s’adaptent à classifier et manifestent un comportement pseudo pronominal.
Retour vers le Médiopassif
Authors: Marie Laurence Knittel
Published: July 2018

Nous proposons une analyse du médiopassif fondée sur sa comparaison avec d'autres structures à renversement, notamment les anticausatives, les formes passives et les constructions à sujet instrumental. Nous montrons que les structures médopassives sont caractérisées par 3 propriétés principales : le caractère événementiel de la forme transitive correspondante, la valeur strictement non-épisodique, et l'aspect imperfectif.
Lestunnelsont-ils desbouches?
Authors: Bertin Thomas
Published: July 2018

Cet article vise principalement à caractériser « l'identité sémantique » du nombouche. Une divergence lexicographique concernant la compatibilité sémantique des nomsboucheettunnelsert de point de départ. En effet, l'idée est de comprendre ce désaccord en s'appuyant sur une analyse sémantique debouche. Après avoir évoqué les cadres théorique et méthodologique dans lesquels s'ancre ce travail, nous étudions le nomboucheenvisagé comme une unité linguistique polysémique. Dans un premier temps, nous explorons le potentiel de variation sémantique de ce nom pour en décrire les différentes acceptions. Puis, à partir de deux acceptions considérées comme principales, nous construisons l'analyse dans la perspective de mettre au jour un invariant sémantique pour le nombouche. Un bilan de cette analyse conduit à proposer une réponse à la question : lestunnelsont-ils desbouches?
Syntaxe et sémantique des tournures telles que c‘est juste énorme !
Authors: Lafontaine Fanny , Krejèí Katerina
Published: July 2018

Nous nous intéressons à un emploi non standard de l‘adverbejuste,pouvant être illustré par l‘exemple suivant : c‘estjuste énorme. Cet emploi, apparu sous l‘influence de l‘anglais, a commencé à être observé autour des, années 2000 en France. Nous menons l'analyse de la tournure dans le cadre du, modèle descriptif de la micro-/macro-syntaxe (C. Blanche-Benveniste et al.,1990) à partir de 200 occurrences tirées principalement de forums, de blogs et, de réseaux sociaux. Nous confrontons les propriétés de cet emploi de juste à,celles de ses trois emplois reconnus en français standard. Il ressort que, dans, l‘emploi étudié, juste entre dans un fonctionnement particulier d‘adverbe, quantifieur de faible degré, modifiant soit des adjectifs qualifiants, extrinsèques (commefantastique), soit des qualifiants intrinsèques (comme,bon) à la condition qu‘ils soient préalablement modifiés par un marqueur de, haut degré. D‘autre part, sa portée sémantique s‘exerce à la fois sur l‘adjectif, qui lui fait suite (en venant réduire l‘intensité de la propriété dénotée par, l‘adjectif considéré, il offre par là même un renouvellement du marquage de, l‘intensité procédant par litote) et sur l‘énonciation (juste a ici une fonction, métalinguistique signifiant que l‘adjectif retenu est le représentant exact de la, situation décrite).
C’est comme ça que j’ai perdu mon papa !Les constructions enc’est comme ça queen français parlé et écrit
Authors: Roubaud Marie-Noëlle , Sabio Frédéric
Published: July 2018

Plusieurs études récentes consacrées aux clivées en français (avec un morphème grammatical entrec’estetquedu typepour ça, là, ainsi, alors, comme ça) mettent en avant la possibilité d’avoir un double fonctionnement : le premier prototypique et le second non prototypique. Cet article se propose d'approfondir l'analyse des énoncés enc’est comme ça que… quant à leur utilisation en français parlé et écrit. Notre corpus de 8.600.000 mots (moitié oral, moitié écrit) indique que ces formes sont massivement plus fréquentes dans les données parlées que dans les données écrites. Les caractéristiques syntaxiques principales des clivées nous permettent de différencier deux types d’énoncés. Le premier, majoritaire (presque 2/3 des exemples), correspond aux clivées les plus prototypiques dotées d'un effet contrastif, l’élément clivécomme çaétant lié à l'expression de manière. Dans le second type, la formec’est comme ça quea des caractéristiques de figement et joue le rôle d’un connecteur discursif pour introduire une conséquence de l'ensemble des faits précédemment mentionnés. Avec ce second type, nous quittons le domaine de la syntaxe des clivées pour entrer dans celui du fonctionnement discursif.
Multiphoton imaging provides a superior optical biopsy to that of confocal laser endomicroscopy imaging for colorectal lesions
Authors: Yan Jun , Zheng Xiaoling , Liu Zhangyuanzhu , Liu Wenju , Lin Dajia , Chen Dexin , Li Kai , Jiang Wei , Li Zhiming , Zuo Ning , Chen Gang , Lu Jianping , Chen Jianxin , Li Guoxin , Xu Chris , Zhuo Shuangmu
Published: July 2018

Background Confocal laser endomicroscopy (CLE) requires fluorescence agents, the use of which leads to blurred images and low diagnostic accuracy owing to fluorescein leakage. We aimed to explore whether multiphoton imaging (MPI) could serve as a better method of optical biopsy.

Methods First, a pilot study was performed to set up the optical diagnostic criteria of MPI for benign or malignant colorectal lesions in 30 patients. Then, a blinded study was conducted to compare the sensitivity, specificity, and accuracy of MPI versus CLE imaging in 79 patients.

Results In the pilot study, MPI revealed regular tissue architecture and cell morphology in the normal tissue, and irregular tubular structures, and cellular and nuclear pleomorphism in the abnormal tissue. In the blinded study, compared with CLE imaging, MPI significantly improved the diagnostic sensitivity, specificity, and accuracy of the optical biopsy (89.74 % vs. 61.54 %, P = 0.008; 92.5 % vs. 67.5 %, P = 0.009; and 91.14 % vs. 64.56 %, P = 0.001, respectively).

Conclusions MPI can provide a superior optical biopsy to that of CLE imaging for colorectal lesions.
A Sensitive Bioimmunoassay for Thrombin-cleaved Two-chain Urokinase-type Plasminogen Activator in Human Body Fluids
Authors: Braat Ellen A M , Nauland Ume , Dooijewaard Gerard , Rijken Dingeman C
Published: July 2018

Thrombin cleaves single-chain urokinase-type plasminogen activator (scu-PA) into a two-chain form (tcu-PA/T), which is virtually inactive in plasminogen activator assays. Little is known about the physiological importance of tcu-PA/T. To examine the occurrence of tcu-PA/T in vivo, we developed a sensitive and specific bioimmunoassay (BIA) for the assessment of tcu-PA/T in human body fluids. In this BIA, urokinase antigen was immuno-immobilized in microtiter plates and treated with cathepsin C, a specific activator of tcu-PA/T, after which plasminogen activator activity was measured. The occurrence of tcu-PA/T was examined in the plasma of 27 healthy individuals and of 17 sepsis patients, and in the synovial fluid of 16 rheumatoid arthritis patients. In addition, the concentration of urokinase antigen and scu-PA were measured in all three groups. In the plasma of the healthy individuals no measurable amounts of tcu-PA/T could be found (< detection limit of 0.2 ng/ml). In the plasma of almost all sepsis patients tcu-PA/T could be detected (median value 0.4 ng/ml). The amount of tcu-PA/T was 12% of the amount of scu-PA and accounted for about 9% of urokinase antigen. In the synovial fluid of all rheumatoid arthritis patients tcu-PA/T could be measured (median value 5.4 ng/ml) at a concentration which was twofold higher than the concentration found for scu-PA. In this group tcu-PA/T contributed to about 47% of the urokinase antigen. From these data we conclude that inactivation of scu-PA by thrombin can take place in vivo under pathological conditions which involve the production of large amounts of thrombin. This way thrombin may regulate fibrinolysis and extracellular proteolysis. The BIA for tcu-PA/T can be of use for further research on the physiological role of tcu-PA/T.
Limiting Systemic Plasminogenolysis Reduces the Bleeding Potential for Tissue-type Plasminogen Activators but not for Streptokinase
Authors: Roger Thomas G , Thibodeaux Harold , Errett Carol J , Badillio Julie M , Wu Daisy T , Refino Canio J , Keyt Bruce A , Bennett William F
Published: July 2018

Clinical experience suggests that thrombolytic-induced bleeding is associated with systemic activation of the thrombolytic system. Using fibrin specific variants of tissue-type plasminogen activator (t-PA) and making use of the apparent fibrin specificity of streptokinase (SK) in the rabbit we tested the hypothesis that minimizing systemic plasmin production and fibrinogenolysis will decrease hemorrhages in models of peripheral bleeding and embolic stroke. t-PA consumed 51% of the available fibrinogen; caused cerebral bleeds and increased peripheral bleeding time. Fibrin-specific variants of t-PA depleted less than 20% of the fibrinogen and did not cause peripheral or cerebral bleeding. However, an equipotent dose of SK converted only 12% of the available fibrinogen but increased bleeding time and caused hemorrhagic conversion in 75% of embolic stroke model animals treated. The data suggest that bleeding associated with tissue-type plasminogen activators is linked to systemic plasmin generation and subsequent fibrinogenolysis. This hypothesis does not explain the mechanism(s) of SK-in-duced bleeding.
Characterisation of Type 2N von Willebrand Disease Using Phenotypic and Molecular Techniques
Authors: Nesbitt I M , Goodeve A C , Guilliatt A M , Makris M , Preston F E , Peake I R
Published: July 2018

von Willebrand factor (vWF) is a multimeric glycoprotein found in plasma non covalently linked to factor VIII (FVIII). Type 2N von Willebrand disease (vWD) is caused by a mutation in the vWF gene that results in vWF with a normal multimeric pattern, but with reduced binding to FVIII.

We have utilised methods for the phenotypic and genotypic detection of type 2N vWD. The binding of FVIII to vWF in 69 patients, 36 with type 1 vWD, 32 with mild haemophilia A and one possible haemophilia A carrier with low FVIII levels was studied. Of these, six were found to have reduced binding (five type 1 vWD, one possible haemophilia A carrier), DNA was extracted from these patients and exons 18-23 of the vWF gene encoding the FVIII binding region of vWF were analysed. After direct sequencing and chemical cleavage mismatch detection, a Thr28Met mutation was detected in two unrelated individuals, one of whom appears to be a compound heterozygote for the mutation and a null allele. No mutations were found in the region of the vWF gene encoding the FVIII binding region of vWF in the other four patients
In Vivo Studies of Activated Porcine Factor VIII
Authors: Littlewood Janet D , Bevan Sally A , Kemball-Cook Geoffrey , Barrowcliffe Trevor W
Published: July 2018

The haemostatic effectiveness of activated FVIII was compared to that of non-activated FVIII in a cross-over study in a canine model of haemophilia. Activation of FVIII in porcine concentrate was achieved by the addition of 3 × 10−5 IU thrombin per ml of concentrate, which gave consistent increases in 1-stage FVIII activity of 13- to 14-fold and slow decay. The haemostatic effect was monitored by measurements of the cuticle bleeding time 10 and 45 min after infusion and there were no consistent differences between the activated and non-activated concentrates. One-stage factor VIII assays on plasmas 5 min after infusion showed identical mean values for activated and non-activated concentrates, indicating that most of the higher activity observed in vitro had disappeared rapidly from the circulation.

These results suggest that controlled activation of FVIII by thrombin, which increases its activity in 1-stage assays, is unlikely to be of therapeutic benefit. For therapeutic concentrates which may contain small amounts of activated FVIII, the 1-stage assay may be an unreliable guide to their therapeutic effect.
Functional Significance of NH2- and COOH-Terminal Regions of Staphylokinase in Plasminogen Activation
Authors: Gase Ariane , Hartmann Manfred , Gührs Karl-Heinz , Röcker Anja , Collen Désiré , Behnke Detlev , Schlott Bernhard
Published: July 2018

Structure/function relationships in the activation of plasminogen with staphylokinase were studied using mutants of recombinant staphylokinase (Sak42D). Deletion of up to 10 NH2-terminal amino acids (Sak42DΔN10) did not affect plasminogen activation, but removal of 11 amino acids completely abolished the ability to activate plasminogen. Elimination of potential plasmin cleavage sites in the NH2-terminal region yielding mutants Sak42D(K8H,K10H,KllH) and Sak42D(K6H,K8H,KllH) did not alter the rate of the exposure of a proteolytically active site (amidolytic activity) in equimolar mixtures with plasminogen, but destroyed the plasminogen activator properties of these muteins. Deleting two residues following the preferred processing site at position 10 (Sak42Δ(K11,G12)) resulted in a mutein also inactive in plasminogen activation. Removal of the COOH-terminal Lys136, yielding Sak42DΔCl, or of Lysl35 and Lysl36 in Sak42DΔC2 resulted in proteins with strongly reduced plasminogen activation capacity. In contrast, substitution of Lys135 and Lys136 with Ala in Sak42D(K135A,K136A) did not affect activation. Cyanogen bromide cleavage of Sak42D(M26L,E61M,D82E) produced a 61 amino acid NH2-terminal and a 65 amino acid COOH-terminal fragment which did not activate plasminogen, but bound to plasminogen with affinity constants Ka of 4.0 × 105 M−1 and 1.4 × 107 M−1, respectively (as compared to a Ka of 1.1 × 108 M−1 for Sak42D).

These results indicate that Lysl 1 and the COOH-terminal region of staphylokinase play a key role in the activation of plasminogen.
Thrombin-activated Human Platelets Release two NAP-2 Variants that Stimulate Polymorphonuclear Leukocytes
Authors: Piccardoni Paola , Evangelista Virgilio , Piccoli Antonio , de Gaetano Giovanni , Walz Alfred , Cerletti Chiara
Published: July 2018

Thrombin-activated human platelets release substance(s) of a prote-ic nature which induce an increase in the intracellular calcium concentration in polymorphonuclear leukocytes (PMN). Aim of this study was to characterize the platelet released product(s) responsible for PMN stimulation.

PMN-stimulating activity was isolated from platelet supernatant by FPLC and HPLC. The N-terminal sequence analysis revealed that the purified fractions consisted in 90% of a peptide of 73 amino acids and in 10% of a peptide of 74 amino acids; both are truncated forms of the connective tissue-activating peptide III (CTAP-III), a platelet a-granule product, and have 3 and 4 additional amino acids at the N-terminus compared with the neutrophil-activating peptide 2 (NAP-2): Asp-Leu-Tyr and Ser-Asp-Leu-Tyr, respectively. Treatment of platelet supernatant (previously depleted of PMN-activating nucleotides) with Affi-gel heparin resulted in the disappearance of PMN-stimulating effects, suggesting that NAP-2 variants, which are heparin-binding proteins, account for ATP-independent PMN-stimulating activity of the supernatant. Cross-desensitization between rNAP-2 and the platelet supernatant and inhibition by the anti-NAP-2 antibody are in agreement with this conclusion. Although NAP-2 and its variants are reportedly generated from the inactive precursors, CTAP-III and platelet basic protein, through a proteolytic cleavage, NAP-2 variants were not generated in our system by proteases deriving from platelets or contaminating leukocytes. Indeed, treatment of intact platelet suspensions with different protease inhibitors failed to modify the calcium stimulating activity of the resulting supernatants. In conclusion, thrombin-activated platelets release NAP-2 variants which are not generated outside the platelets by proteolytic processing but are released in an active form. This finding enhances our understanding of platelet-PMN interaction in thrombosis and inflammation.
Loss of Rat Glomerular ATP Diphosphohydrolase Activity during Reperfusion Injury Is Associated with Oxidative Stress Reactions
Authors: Candinas Daniel , Koyamada Nozomi , Miyatake Tsukasa , Siegel Jonathan , Hancock Wayne W , Bach Fritz H , Robson Simon C
Published: July 2018

Endothelial cell ATP diphosphohydrolases or ATPDases degrade extracellular inflammatory mediators ATP and ADP, thus inhibiting the formation of platelet thrombi, but the modulation of these ecto-enzymes during vascular injury remains largely undetermined. Renal glomerular ATPDase levels were determined in the rat following ische-mia-reperfusion or systemic complement activation, by direct biochemical methods and histochemistry. Ischemia followed by reperfusion times over 30 min were associated with loss of glomerular ATPDase activity. Cobra Venom Factor (CVF) inhibited ATPDase activity and potentiated the deleterious effects of reperfusion. Treatment with either soluble complement receptor type 1 (sCRl), an inhibitor of complement activation, or antioxidants prior to the ischemia-reperfusion was largely protective. Expression of rat glomerular ATPDase activity appears susceptible to the inflammatory injury associated with systemic complement activation and ischemia/reperfusion processes. Oxidative stress could, at least in part, result in the loss of ATPDase activity and thus thrombotic consequences of vascular injury.
Heparin Stimulation of the Inhibition of Activated Protein C and other Enzymes by Human Protein C Inhibitor - Influence of the Molecular Weight of Heparin and Ionic Strength
Authors: Aznar Justo , España Francisco , Estellés Amparo , Royo Montserrat
Published: July 2018

The ability of unfractionated (UF) heparin and low-molecular-weight heparin (LMWH) to potentiate the inhibition of fibrinolytic and coagulation factors by protein C inhibitor (PCI) was studied. Inhibition of activated protein C (APC), urokinase plasminogen activator (uPA), tissue plasminogen activator (tPA), thrombin, factor Xa (Xa), factor XIa (XIa) and plasma kallikrein (KK) by PCI was found to be dependent on the size of the polysaccharide. In general, maximal stimulation was reached with UF heparin, except in the case of KK. Differences in heparin stimulation were more pronounced for thrombin, APC, uPA, tPA and XIa, whereas inactivation of Xa by PCI was less dependent on the presence of heparin, and kallikrein showed higher potentiation with LMWH than with UF heparin. The second-order rate constants for enzyme inhibition by PCI were strongly dependent on the ionic strength, and, in general, with an ionic strength higher than 0.15 the heparin stimulation of the inhibition reactions was drastically reduced. These results may explain the large discrepancies in the literature on the effect of heparin on the stimulation of enzyme inhibition by PCI. They also show that LMWH is less efficient in stimulating the PCI inhibition of APC, uPA and tPA, which could contribute to the antithrombotic effect of these enzymes.
Differential Association of Protein Ser/Thr Phosphatase Types 1 and 2A with the Cytoskeleton upon Platelet Activation
Authors: Toyoda Hideki , Nakai Keiji , Omay Serdar B , Shima Hiroshi , Nagao Minako , Shiku Hiroshi , Nishikawa Masakatsu
Published: July 2018

The association of protein Ser/Thr phosphatase type 1(PP1) and type 2A (PP2A) with the cytoskeleton (Triton X-100 insoluble residue) during human platelet activation was investigated. In unstimulated platelets, 40% of total PPl-like activity was present in the Triton-insoluble cytoskeleton, while only 10% of the total PP2A-like activity was present in this fraction. Stimulation with 1 U/ml thrombin produced a 1.8-fold increase in PPl-like activity and a 7-fold increase in PP2A-like activity, respectively, in the cytoskeletal fraction, under aggregating conditions. Immunoblot analysis revealed that thrombin treatment increased association of PP1 catalytic subunit isozymes (PPlα, PPlβ, PP1γ) and PP2A catalytic subunit with the cytoskeleton, with concomitant decrease of these enzymes in Triton-soluble fractions. The amounts of cytoskeleton-associated PP1 and PP2A depended on the dose of thrombin which could activate platelets. Agonist-induced redistribution of PP1 and PP2A into the cytoskeleton was inhibited by OP-41483 (a prostaglandin I2 analog). Interaction of PP2A with cytoskeletal proteins strongly correlates with aggregation, whereas the association of PP1 with cytoskeleton can be detected upon platelet activation, even in the absence of aggregation. Co-extraction of protein kinase C and myosin light chain kinase with the cytoskeleton eventually translocated to the cytoskeleton, but only during aggregation. These results suggest that differential translocation of PP1 and PP2A to the cytoskeleton is involved in platelet activation, and their association with cytoskeletal proteins may regulate phosphorylation levels together with protein kinases in platelets.
Detection of Platelet Adhesion/Aggregation to Immobilized Ligands on Microbeads by an Aggregometer
Authors: Minamoto Yoko , Hato Takaaki , Nakatani Shingo , Fujita Shigeru
Published: July 2018

Platelet aggregation is believed to follow platelet adhesion to vascular injury sites. We have developed a turbidimetric assay for platelet aggregation following platelet adhesion to immobilized ligands using an aggregometer. The addition of polystyrene beads coated with von Willebrand factor (vWF) or fibrinogen (Fg) to platelet suspensions caused prompt aggregation of beads and platelets, which was detected as an increase in light transmission. Electron microscopic analysis revealed that platelets adhered to the bead surfaces and that additional platelets adhered to already adhering platelets, leading to the formation of platelet aggregates. vWF-coated beads induced larger aggregates than Fg-coated beads. The interaction of vWF-coated beads with platelets was abolished by both GPIb and GPIIb-IIIa blockers, while that of Fg-coated beads was abolished by GPIIb-IIIa blockers. vWF-coated beads induced modest secretion of granules from platelets but no thromboxane B2 synthesis. Fg-coated beads induced neither reaction. However, pleckstrin phosphorylation and protein tyrosine phosphorylation was induced by both types of bead. Platelet aggregation following platelet adhesion to both types of bead was inhibited by ADP scavengers, a protein kinase C inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor, but not by aspirin. These findings suggest that vWF- and Fg-coated beads can induce platelet aggregation following platelet adhesion through specific ligand-receptor interactions and intracellular signaling. Our simple assay using these beads may represent a useful test for immobilized ligand-induced platelet adhesion and aggregation.
Species Specific Immunoassays to Measure Blood Platelet and Coagulation Activation in the Rat
Authors: Ravanat C , Freund M , Schuhler S , Grunert P , Meyer L , Cazenave J-P
Published: July 2018

The purpose of this study was to develop specific and sensitive immunoassays to detect early indices of hypercoagulability in the rat. Rat platelet factor 4 (rPF4) and rat fibrinopeptide A (rFPA) assays, tools for the detection of activation of platelets and coagulation respectively, were designed using antibodies raised against purified rPF4 and against synthetic rFPA. The relevance of these new assays and of the commercially available ELISA kit for thrombin-antithrombin III (TAT) complexes was demonstrated in a rat model of a prethrombotic state induced by intravenous infusion of varying doses of thromboplastin (90 to 2400 μl/kg/h). In this model, the immunoassays allowed simultaneous detection of low levels of rFPA and rPF4 which were correlated with fibrinogen and platelet consumption and TAT generation and further proved to be of higher sensitivity than the classical methods of platelet count or measurement of fibrinogen levels. Plasma concentrations of rFPA, rPF4 and TAT were dependent on infusion time and thromboplastin dose, while hirudin (1 mg/kg) prevented their appearance. Thus the new specific immunoassays for rPF4 and rFPA and the commercial human TAT assay represent useful tools for pathophysiological studies or the screening of antithrombotic drugs in rats.
Thrombin Activity Associated with Indwelling Central Venous Catheters
Authors: Francis Charles W , Felcher Andrew H , White Janice , Braaten Julie V , Goss Rachel
Published: July 2018

Thrombotic complications are frequent with indwelling central venous catheters and result in catheter dysfunction, vascular obstruction and may also contribute to catheter-associated infections. The pathogenesis of catheter thrombosis is not well characterized but may involve vessel damage, local stasis and catheter-associated thrombin formation. We have, therefore, measured the thrombin activity associated with central venous catheters removed from patients and have also determined the ability of hirudin to inactivate catheter-associated thrombin. We obtained 48 catheters from 46 patients and removed 1 cm portions for study. These were taken from the distal end, 5 cm proximal, and 15 cm proximal from the end. Following washing, thrombin activity was measured with a chromogenic assay. Thrombin was associated with 40 of 48 catheters and with 100 of 144 segments with a mean activity of 132 ± 27 μU/cm with a range of 0 to 2,160 μU/cm. Incubation in hirudin reduced the activity from a mean of 122 ± 33 μU/cm to 18 ± 6 μU/cm (p <.001). Scanning electron microscopy of selected catheters showed that some had areas of fibrin deposition which was not apparent visually. The findings indicate that indwelling central venous catheters frequently have associated thrombin activity which can be inhibited by a direct-acting thrombin inhibitor such as hirudin.
Fibrinolytic and Coagulant Responses to Regional Limb Perfusions of Tumor Necrosis Factor, Interferon-γ, and/or Melphalan
Authors: Merryman Paula , Tannenbaum Susan H , Gralnick Harvey R , Yu Kelvin , Arnold W Scott , Alexander H Richard , Fraker Douglas , Horne McDonald K
Published: July 2018

Regional limb perfusion with antineoplastic agents stresses the local vasculature in a variety of ways. However, by monitoring the perfusates from limbs treated with melphalan alone or with melphalan plus tumor necrosis factor (TNF) and interferon-γ (IFN-γ), we were able to distinguish the effect of the cytokines on the observed coagulant and fibrinolytic responses. We collected samples of effluent from a series of lower extremities that were perfused with the cytokines and/or melphalan as treatment for localized melanoma. Both regimens produced statistically significant evidence of coagulant and fibrinolytic activation. However, limbs receiving cytokines in addition to the melphalan responded with a sharper rise in tissue plasminogen activator (tPA) and plasmin (plasmin-antiplasmin complexes [PAP]) than limbs treated with melphalan alone. Evidence of thrombin formation (prothrombin fragment 1+2 [FI+2], thrombin-antithrombin complexes [TAT]) was also greater when the cytokines were included, although the response was delayed and less consistent than the fibrinolytic activation.
The Effect of Progesterone on the Haemostatic Mechanism
Authors: Blombäck M , Landgren B-M , Stiernholm Y , Andersson O
Published: July 2018

The hemostatic effect of progesterone administered vaginally at a dose of 100 mg twice a day throughout one menstrual cycle was investigated and compared with the coagulation factors in one untreated normal menstrual cycle in 15 women. The progesterone treatment resulted in a 20-fold progesterone rise in the early follicular phase from 1.2 nmol/1 in the pretreatment control cycle to levels between 26 and 29 nmol/1 during treatment. Ovulation was completely suppressed in seven women while eight women showed a slight rise in progesterone on treatment days 20 to 25 not compatible with the rise which could have been expected if ovulation had occurred. The effects found on haemostasis during progesterone treatment varied with the menstrual cycle and were so small that they could as well be due to chance and not to treatment.
Lateral Mobility of Integrin αIIbβ3 (Glycoprotein IIb/IIIa) in the Plasma Membrane of a Human Megakaryocyte
Authors: Schootemeijer Annelies , van Willigen Gijsbert , van der Vuurst Hans , Tertoolen Leon G J , De Laat Siegfried W , Akkerman Jan-Willem N
Published: July 2018

The migration of integrins to sites of cell-cell and cell-matrix contact is thought to be important for adhesion strengthening. We studied the lateral diffusion of integrin αIIbβ3 (glycoprotein Ilb/IIIa) in the plasma membrane of a cultured human megakaryocyte by fluorescence recovery after photobleaching of FITC-labelled monovalent Fab fragments directed against the P3 subunit. The diffusion of P3 on the unstimulated megakaryocyte showed a lateral diffusion coefficient (D) of 0.37 X10'9 cm2/s and a mobile fraction of about 50%. Stimulation with ADP (20 μM) or α-thrombin (10 U/ml) at 22° C induced transient decreases in both parameters reducing D to 0.21 X 10‘9 cm2/s and the mobile fraction to about 25%. The fall in D was observed within 1 min after stimulation but the fall in mobile fraction showed a lag phase of 5 min. The lag phase was absent in the presence of Calpain I inhibitor, whereas cytochalasin D completely abolished the decrease in mobile fraction. The data are compatible with the concept that cell activation induces anchorage of 50% of the mobile αIIbβ3 (25% of the whole population of receptor) to the cytoplasmic actin filaments, although, as discussed, other rationals are not ruled out.
Isolation and Regulation of the cGMP-lnhibited cAMP Phosphodiesterase in Human Erythroleukemia Cells
Authors: Sheth S B , Brennan K J , Biradavolu R , Colman R W
Published: July 2018

The predominant cAMP phosphodiesterase in human platelets is the low Km cGMP-inhibited phosphodiesterase (PDE 3A). We have isolated native PDE3A from platelets and human erythroleukemia (HEL) cells and studied its kinetics. The platelet and HEL cell enzymes hydrolyze cAMP with Km = 0.5 μM. Incubation of cell supernatant with cAMP dependent protein kinase resulted in a rapid increase in activity within minutes, which resulted from a 2-fold decrease in Km with no increase in Vmax. HEL cells grown for 24 h in the presence of 50 (iM forskolin, an adenylate cyclase activator, demonstrate further increase in PDE3A of 274% of control (p = 0.03). Cells incubated with forskolin and cycloheximide or actinomycin D demonstrated no increase suggesting that cAMP stimulates PDE3A synthesis by transcriptional regulation. The results indicate that cAMP affects both the short and long-term regulation of PDE3A. The latter effect may play a role in the developing hematopoietic cell and the cardiovascular system to regulate cAMP levels.
Mortality and Causes of Death in Inherited Antithrombin Deficiency
Authors: van Boven H H , Vandenbroucke J P , Westendorp R G J , Rosendaal F R
Published: July 2018

To assess the contribution of inherited antithrombin deficiency to mortality, we investigated the causes of death in 14 families with inherited antithrombin deficiency. Between 1830 and 1994, 86 of 266 family members who had a probability of 0.5 or more for heterozygosity died. The causes of death were obtained for 58 of 66 deaths occurring between 1940 and 1994. Standardized mortality ratios (SMR) were calculated using mortality rates from the general population adjusted for age, sex and calendar period.

The overall SMR was 0.90 from 1830 to 1994 (95% C.1.0.72-1.11). From 1940 until 1994 44 men and 22 women died (SMR = 1.09, 95% C.I. 0.84-1.39; SMR men = 1.20, 95% C.I. 0.87-1.61; SMR women = 0.92,95% C.I. 0.58-1.39). No excess mortality compared to the general population was found for cancer (14 deaths) or circulatory diseases (28 deaths). A slightly increased mortality caused by respiratory diseases (7 deaths, SMR = 1.68,95% C.I. 0.68-3.47) seemed due to pneumonia (4 deaths, SMR = 2.86, 95% C.I. 0.78-7.32). Venous thromboembolic complications were listed once in association with a risk situation, and one other death could be attributed to fatal pulmonary embolism. Cerebral hemorrhages were listed three times. It could not be verified whether these hemorrhages were related to anticoagulant therapy; the frequency was slightly higher than the expected population figure (SMR = 1.49,95% C.I. 0.31-4.36). The mean age of death for all causes was 64 years; the two fatal thromboembolic episodes occurred at age 20 and 30 years.

The data show that antithrombin deficiency is associated with a normal survival and a low risk of fatal thromboembolic events. The use of long-term anticoagulant treatment in asymptomatic individuals should be considered carefully in view of the greater risk of fatal bleeding associated with long-term anticoagulant prophylaxis.