Efficacy Testing of Valproic Acid Compared to Ethosuximide in Monkey Model: II. Seizure, EEG, and Diurnal Variations
Authors: Lockard Joan S. , Levy René H. , Congdon William C. , DuCharme Larry L. , Patel Indravadan H. 
Published: November 2007

The efficacy of valproic acid (VPA) compared t o ethosuximide (ESM) was tested in an alumina‐gel monkey model (N= 12) in‐ strumented with indwelling catheters (for drug infusion and blood sampling) and an EEG plug (for sleep staging and spike recording). The results indicated that VPA was effective in the plasma level range 50‐ 150μg/ml in terms of seizure frequency, duration, and severity, as well as EEG sharp activity. However, focal seizures were not attenuated until the higher plasma concentrations were reached. At the lower plasma levels there was an immediate but transitory effect of VPA on seizure frequency which lasted 2 days only, and a more permanent decrease in seizure frequency at the higher plasma levels. Even with a constant‐rate intravenous infusion of VPA, the mean diurnal fluctuations in plasma drug levels was 36% and considerably more in some animals. EEG bursts per minute tended to correlate inversely with VPA circadian, plasma concentration increases at night and positively with ESM concentration in several monkeys. ESM exacerbated seizure frequency to some extent. The changes in seizure frequency during administration of either drug appeared not to change the basic patterns of time of occurreixe of the seizures for each animal, but rather augmented o r attenuated epileptic activity within those patterns. The findings indicate the ability of this model to quantify correlative processes in efficacy evaluation which lead to a greater understanding of mechanisms of action of antiepileptic drugs.

l'efficacité de l'acide valproique (VPA) fut comparée à celle de l'ethosuximide (ESM) chez la singe rendu épileptique par gel d'alumine (N = 12) et muni de cathéters permanents (perfusion des drogues et obtention d'échantillous de sang) ainsi que d'une prise permanente pour l'EEG (enrégistrement des niveaux de sommeil et des pointes). Les réisultats out montré que le VPA était efficace, à des taux plasmatiques de 50 à 150 μg/ml, en ce qui concerne la fréquence, la durée et la severité des crises, ainsi que la diminution des points dans l'EEG. Cependant, les crises focales ne furent attenuées qu'avec les concentrations plasmatiques elevees. Le VPA diminua la fréquence des crises d'une facon immédiate mais transitoire aux concentrations plasmatiques basses; cependant, un effet permanent sur la frequence des crises fut obtenu aux concentrations élevées. Malgré que le VPA fut administrt par perfusion intraveineuse continue à vitesse constante, les concentrations plasmatiques à“l'édquilibre” ont montré des oscillations dues au cycle veille‐sommeil. Cellesci étaient de 36% en moyenne et atteignaient des valeurs beaucoup plus élevées chez certains animaux. Les résultats montraient une tendence de correlation inverse entre les “burst” de l'EEG et les augmentations des concentrations sanguines du VPA durant la période de sommeil. lly avait également une tendance de correlation directe entre les “burst” de l'EEG et les concentrations plasmatiques de l'ESM. l'ESM aggravait (à un certain degré) la fréquence des crises. l'effet des deux drogues sur la fréquence des crises ne changea pas la distribution temporelle des crises. Chaque drogue augmentait on diminuait l'activitéépileptiforme tout en respectant la distribution temporelle des crises. Ces résultats montrent que ce modèle est capable de me‐surer simultanement plusieurs sortes de phénomènes pendant revaluation de l'éfficacité. Cette possibilityé permettra une comprehension plus approfondie du mode d'action des antiépileptiques.

Laeficaciadel ácido valproaico(VPA), compareándola con la etosuximida (ESM), ha sido estudiada en un mono con gel de alúmina utilizando como modelo (No. 12) e instrumentado con catéteres implantados (para la infuseón del medicamento y la extracción de muestras de sangre) y una toma de EEG (para determinar los estudios del sueno y el registro de puntas). Los resultados indicaroan que el VPA era efectivo, en niveles plasmaticos entre 50 y 150 μg/ml, en los que serrefiere a frecuencia de ataques, duracidn y severidad al igual que actividad aguda en el EEG. Sin embargo, los ataques focales no se atenuaron mientras no se alcanzaron las concentraciones plasmaticas más elevadas. En niveles plasmaticos más reducidos se observó un efecto inmediato, pero transitorio, del VPA sobre la frecuencia de los ataques que duró solo dos días y una reducción más persistente de dicha frecuencia en niveles plasmaticos mas altos. A pesar de utilizar una infuseón intravenosa de VPA con ritmo constante el promedio de fluctuaciones diurnas de los niveles plasmáticos de la droga fué de 36% y considerablemente más elevada en algunos animales. El numero de brotes por minuto en el EEG, en varios monos tendia a presentar una relación inversa con el VPA circadiano, los aumentos norcturnos en la concentración plasmatica y directa con la concentración de ESM. En cierto modo la ESM exacerbaba la frecuencia de los ataques. los cambios de la frecuencia de ataques durante la administración de cada una de las drogas no parecia producir una modificación de los patrones básicos del tiempo de presen‐tación de los ataques para cada animal. Más bien se produjo un aumento o una atenuación de la actividad epiléptica dentro de dichos patrones. Estos hallazgos indican la capacidad que tiene este modelo para cuantificar procesos correlativos referentes a la evaluación de la eficacia que puede conducir a un mejor entendimiento de los mecanismos de accion de las drogas antiepilépticas.

Die Wirksamkeit der Valproinsäure (VPA) wurde mit Ethosuximid (ESM) bei 12 Affen mit der Aluminiumgelmethode untersucht. Die Tiere trugen Katheter zur Infusion der Medikamente und zur Blutentnahme sowie EEG‐Anschlüsse zur Schlafdif‐ferenzierung und Aufzeichnung von spikes. Die Ergebnisse zeigten, daß VPA bei Plasmaspiegeln zwischen 50 und 150 μg/ml sowohl hinsichtlich Anfallsfrequenz‐, Dauer und ‐Schwere wirksam war als hinsichtlich der sharp‐wave‐Aktivität des EEC Fokale Krämpfe allerdings wurden erst bei höheren Plasmakonzentrationen beeinflußt. Bei niedrigeren Plasmaspiegeln kam es zu einem sofortigen aber vorübergehenden Effekt des VPA auf die Anfallsfrequenz, der nur 2 Tage anhielt, während eine anhaltendere Abnahme der Anfallshäufigkeit bei höheren Plasmaspiegeln festzustellen war. Sogar bei konstanter Geschwindigkeit einer intravenösen Infusion von VPA betrugen die täglichen Fluktuationen des Plasmaspiegels 36%, bei einigen Tieren sogar beträchtlich mehr. Die Bursts/Min im EEG schienen umgekehrt mit dem circadianen Anstieg der Plasmakonzentration des VPA in der Nacht zu korrelieren und positiv mit der ESM‐Konzentration bei mehreren Affen. ESM steigerte in gewissem Maße die Anfallsfrequenz. Die Veränderungen in der Anfallshäufigkeit während Verabfolgung jedes Medika‐ents schienen nicht einherzugehen mit dem jeden Tier eingentilmlichen Zeitmuster zu dem Anfälle auftraten; innerhalb dieser Muster erhöhten Oder verminderten sie lediglich die epileptische Aktivität. Diese Befunde weisen auf die Möglichkeit, mit diesem Modell eine quantitative Aussage über die Korrelation zur Wirksamkeit antiepileptischer Medikamente zu machen, die zu einem bessern Verständnis ihres Wir‐kungsmechanismus führt.