CYSTIC FIBROSIS: DIAGNOSIS AND TREATMENT BASED ON MOLECULAR PATHOGENESIS
Authors: Аюпова Г.Р. , Минниахметов И.Р. , Хусаинова Р.И. 
Published: October 2022

Актуальность: Муковисцидоз – наиболее частое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание. Современные технологии ДНК-диагностики открывают возможность для развития новых современных методов лечения, в основе которых лежит воздействие на молекулярный патогенез заболевания. Внедрение персонализированного подхода к оказанию медицинской помощи пациентам с наследственными заболеваниями, основанного на знаниях о молекулярном патогенезе, является наиболее актуальной задачей современной медицины. Цель исследования: Определение мутаций в гене CFTR среди пациентов с муковисцидозом из Республики Башкортостан, анализ результатов молекулярно-генетических исследований с целью применения таргентной терапии. Материалы и методы: Выборка состояла из 94 пациентов с установленным клиническим диагнозом «муковисцидоз». Идентификация патогенных изменений проводилась с использованием мультиплексной лигазно-зависимой амплификации зондов (SALSA MLPA) и технологии секвенирования следующего поколения (NGS) с последующей валидацией результатов с использованием метода секвенирования по Сэнгеру. Результаты: Выявлено 25 патогенных аллельных вариантов и 36 вариантов генотипов у 94 пациентов с муковисцидозом. На 97,4% хромосомах мутации идентифицированы, на 2,6% хромосомах мутации не обнаружены. У 89 пациентов установлены обе мутации (83,66%), у 5 пробандов (16,34%) обнаружена только одна мутация в гетерозиготном состоянии. В настоящее время 11 пациентов, у которых идентифицирована мутация Phe508del в гомозиготном состоянии и отсутствует комплексный аллель p.Leu467Phe, получают таргентную терапию препаратом VX-809 лумакафтор и VX-770 ивакафтор, а два пациента гетерозиготные по мутации Phe508del в сочетании с мутациями из группы II получают терапию препаратом Элексакафтор(VX-445)+Тезакафтор/Ивакафтор. Заключение: Проведенное исследование позволило выявить 12 частых мутаций, характерных для пациентов из Республики Башкортостан и оптимизировать алгоритм ДНК-диагностики муковисцидоза в регионе, а также назначить таргетную терапию, основанную на молекулярном патогенезе заболевания. Генетический профиль пациентов позволяет персонализировать подход к лечению пациентов с муковисцидозом, повысить эффективность терапии, снизить риск осложнений и улучшить качество жизни пациентов.

Background: Cystic fibrosis is the most common inherited autosomal recessive disease. Modern DNA-diagnostic technologies provide an opportunity for the development of new modern methods of treatment, which are based on the impact on the molecular pathogenesis of the disease. The introduction of a personalized approach to medical care for patients with inherited diseases based on knowledge of the molecular pathogenesis is the most pressing task of modern medicine today.The aim of the study: Determination of mutations in the CFTR gene among patients with cystic fibrosis from the Republic of Bashkortostan, analysis of the results of molecular genetic studies for the purpose of application of targeted therapy. Materials and methods: The sample consisted of 94 patients with an established clinical diagnosis of cystic fibrosis. Pathogenic changes were identified using multiplex ligase-dependent probe amplification (SALSA MLPA) and next-generation sequencing (NGS) technology followed by validation of the results using Sanger sequencing. Results: Twenty-five pathogenic allelic variants and 36 genotype variants were identified in 94 patients with cystic fibrosis. Mutations were identified on 97.4% of chromosomes, and no mutations were found on 2.6% of chromosomes. In 89 patients both mutations were identified (83.66%), in 5 probands (16.34%) only one heterozygous mutation was found. Currently, 11 patients identified with the Phe508del mutation in the homozygous state and lacking the p.Leu467Phe complex allele receive targeted therapy with VX-809 lumacaftor and VX-770 ivacaftor, and two patients heterozygous for the Phe508del mutation in combination with mutations from group II receive therapy with Elexacaftor(VX-445)+Thesacaftor/Ivacaftor. Conclusion: This study allowed us to identify 12 frequent mutations characteristic of patients from the Republic of Bashkortostan and optimize the algorithm for DNA diagnosis of cystic fibrosis in the region, as well as to prescribe a targeted therapy based on the molecular pathogenesis of the disease. The genetic profile of patients allows us to personalize our approach to the treatment of patients with cystic fibrosis, increase the effectiveness of therapy, reduce the risk of complications and improve patients’ quality of life.