Benzodiazepine Receptors and Their Relationship to the Treatment of Epilepsy
Authors: Meldrum B. S. , Chapman A.G. 
Published: November 2007

Summary: Benzodiazepines (BDZ) interact with components of neuronal membranes to modify excitability in three different ways. (1) Action at a high affinity central receptor (dissociation constant, KD, of 3 nM) linked to the GABAA recognition site enhances the inhibitory action of GABA by increasing the number of openings of Cl‐ channels produced by a given concentration of GABA. This effect correlates with anticonvulsant activity as evaluated in the antipentylenetetrazol test in animals and with antimyoclonic activity in human beings. It also correlates with anxiolytic activity. (2) Action at a lower affinity membrane site (KD 100 nM to 1 μM) limits repetitive firing as observed in isolated neurons (in a manner similar to the action of phenytoin or carbamazepine). This does not depend primarily on neurotransmitter mechanisms, but probably involves an increase in the population of sodium channels in the inactive state. (3) Action at a lower affinity site (KD 45 μM) in presynaptic terminals decreases voltage sensitive Ca++ conductance and, by limiting Ca++ entry, decreases neurotransmitter release. The two lower affinity BDZ systems may be responsible for therapeutic action in status epilepticus and for sedative side‐effects. The high affinity central benzodiazepine binding sites can be differentiated into BZ1 and BZ2 receptors by ligands (such as triazolopyridazines and Quazepam) that preferentially act on BZ1 sites. There are regional differences in the density of the two receptor subtypes, but these have not yet been correlated with specific actions of benzodiazepines. Differences between various 1,4‐ and 1,5‐benzodiazepines in terms of therapeutic action in epilepsy and neurologic side‐effects can probably be explained on the basis of variation in full or partial agonist action at the high affinity central receptor, or differing relative action at the high and low affinity receptors.

Les récepteurs aux benzodiazepines ont d'abord été identifiés comme sites de liaisons, sur des préparations de membranes de neurones cérébraux, pour des radio‐ligands (H3‐diazépam, H3‐flunitrazépam). Ce sont des sites définis par leur conformation dans l'espace, et qui modifient l'action du GABA sur l'ouverture des canaux transmembranaires au chlore. Outre les benzodiazépines, toute une série de molécules de structure très variable peut agir sur ce site: les triazolopyridazines, les cyclopyrrolones, les β‐carbolines, un peptide. Les études avec ces nouveaux produits ont mis en évidence deux sous‐classes de récepteurs aux benzodiazépines, BZ1 et BZ2. Il a été ensuite démontré que certaines benzodiazépines ont une affinité partiellement sélective pour BZ1 ou pour BZ2. Les molécules peuvent agir sur ces récepteurs, soit en agonistes reproduisant les actions classiques des benzodiazépines — sédation, relaxation musculaire, anxiolyse, effet anxiolytique — soit en antagonistes, en produisant des crises d‘épilepsie, en étant anxiogènes et en augmentant le tonus musculaire. Ces molécules entrent en compétition avec les benzodiazépines au niveau du récepteur, en antagonisent ainsi l'action in vivo de celles‐ci. Certaines expériences semblent indiquer que les propriétés anxiolytiques, sédatives et anti‐épileptiques des benzodiazépines sont retrouvées à des niveaux différents du cerveau. Des modifications de la structure moléculaire, soit à l'intérieur du groupe des BDZ, soit dans la série des nonbenzodiazépiniques, pourraient séparer ces propriétés différentes. Cette séparation dépend probablement, au moins en partie, de la différence d'activité au niveau des deux sous‐classes de récepteurs. Cependant, un mécanisme “d'agonisme partiel” pourrait aussi intervenir. Les différences entre les actions thérapeutiques des diverses 1–4 et 1–5 benzodiazepines pourraient ainsi s'expliquer sur la base d'une variation de leur action agoniste partielle ou totale au niveau du recepteur central à haute affinité, ou par une action relative différente sur les récepteurs à haute ou basse affinité.