Νευροψυχιατρικές και συστηματικές διαταραχές σχετιζόμενες με οζώδη σκλήρυνση
Authors: Σιδηρά Χριστίνα-Σπυριδούλα 
Published: June 2021

Εισαγωγή: Η ΟΣ αποτελεί μία γενετική πολυσυστηματική νόσο που χαρακτηρίζεται από μεγάλη κλινική ετερογένεια καθιστώντας δυσχερή την ασφαλή εξαγωγή συμπερασμάτων αναφορικά με την τελική πρόγνωση των ασθενών. Τις τελευταίες δεκαετίες γίνεται προσπάθεια για την ανίχνευση παραγόντων, τόσο κλινικών όσο και απεικονιστικών, που επηρεάζουν τη νευρολογική έκβαση των ασθενών με ΟΣ, με στόχο την πρώιμη ανίχνευση και αντιμετώπιση των δυσμενών κλινικών εκδηλώσεων της πολυσυστηματικής αυτής διαταραχής. Οι νευροψυχιατρικές διαταραχές σχετιζόμενες με την ΟΣ αποτελούν τη δεύτερη σε συχνότητα κλινική εκδήλωση της νόσου και συχνή αιτία ανησυχίας τόσο των ίδιων των ασθενών, όσο και των φροντιστών τους. Παρ’ όλα αυτά, χαρακτηρίζονται από υψηλά ποσοστά υποδιάγνωσης και ελλιπούς αντιμετώπισης.Σκοπός: Η σκιαγράφηση του νευροψυχιατρικού προφίλ των ασθενών με ΟΣ και η ανεύρεση συσχετίσεων μεταξύ των νευροαπεικονιστικών ευρημάτων, των νευρολογικών εκδηλώσεων και του φάσματος των νευροψυχιατρικών διαταραχών.Υλικό & Μέθοδοι: Μία εν μέρει προοπτική και εν μέρει αναδρομική μελέτη έλαβε χώρα στη Βόρεια Ελλάδα κατά το χρονικό διάστημα 2015-2020. Στη μελέτη συμμετείχαν 45 ασθενείς 1-18 ετών με ΟΣ (22 αγόρια, 23 κορίτσια) και μέση ηλικία τα 9,53 έτη ± 5,00. Σε όλους τους ασθενείς της μελέτης πραγματοποιήθηκε έλεγχος των νευροψυχιατρικών διαταραχών με τη χρήση της Ελληνικής έκδοσης των κλίμακας αξιολόγησης των νευροψυχιατρικών διαταραχών σχετιζόμενων με την ΟΣ (TAND) καθώς και εκτίμηση του νοητικού τους πηλίκου με τη χρήση ηλικιακά κατάλληλου ψυχομετρικού εργαλείου εκτίμησης των γνωστικών λειτουργιών. Επιπλέον όλοι οι ασθενείς της μελέτης είχαν υποβληθεί σε μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου εντός έτους από τη συμπλήρωση της ελληνικής έκδοσης της Κλίμακας Αξιολόγησης TAND.Αποτελέσματα: Τουλάχιστον μία κατηγορία νευροψυχιατρικών διαταραχών (TAND) παρουσίαζε το 97,8% των ασθενών, ενώ ≥4 κατηγορίες TAND το 66,7%. Η πιο συχνή κατηγορία TAND ήταν οι διαταραχές συμπεριφοράς (97,8%). Νοητική υστέρηση εμφάνιζε το 55,6% και αυτισμό το 33,3% των ασθενών. Η συχνότερα αναφερόμενη διαταραχή ήταν η δυσκολία στην προσοχή/συγκέντρωση (66,7%). Αναφορικά με τα απεικονιστικά ευρήματα, το 97,8% των ασθενών είχαν SENs, ενώ το 35,6% είχαν ένα ή περισσότερα SEGAs. Οι περισσότεροι όζοι εντοπίζονταν στους κροταφικούς λοβούς (77,8%), ενώ το 44,4% των ασθενών είχαν όζους στην παρεγκεφαλίδα. Οι επιμέρους νευροψυχιατρικές διαταραχές ομαδοποιήθηκαν σε 6 clusters νευροψυχιατρικών διαταραχών. Οι νευροψυχιατρικές διαταραχές ήταν συχνότερες στους ασθενείς με νοητική υστέρηση, βαριά νευρολογική έκβαση καθώς και σε εκείνους που λάμβαναν περισσότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Στατιστικά σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ επιληψίας και αυτισμού (p=0,008), νοητικής υστέρησης (p=0,006), μαθησιακών δυσκολιών (p=0,04) και διαταραχών ειδικών εγκεφαλικών δεξιοτήτων (p=0,01). Ασθενείς της μελέτης με αυτισμό και νοητική υστέρηση είχαν πρωιμότερη διάγνωση ΟΣ συγκριτικά με εκείνους με φυσιολογική νοημοσύνη και χωρίς αυτισμό (p=0,003 και p=0,002 για τον αυτισμό και τη νοητική υστέρηση αντίστοιχα). Η πρώιμη έναρξη σπασμών παρουσίασε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μόνο με την εμφάνιση νοητικής υστέρησης (p=0,009). Ο συνολικός αριθμός των υπερσκηνίδιων όζων ήταν σημαντικά υψηλότερος στους ασθενείς με νοητική υστέρηση (p=0,002), αυτισμό (p=0,05), επιληψία (p=0,05) και βαριά νευρολογική έκβαση (p=0,002). Οι ασθενείς που έφεραν όζους στην παρεγκεφαλίδα καθώς και SEGAs είχαν περισσότερους υπερσκηνίδιους όζους (p=0,001 και p=0,001 αντίστοιχα). Το νοητικό πηλίκο των ασθενών, η ηλικία διάγνωσης της ΟΣ και η ηλικία διάγνωσης της επιληψίας παρουσίαζαν αρνητική συσχέτιση με τον συνολικό αριθμό των όζων (r=-0,45, p=0,002, r=--0,58, p=0,000 και r=-0,49, p=0,002 αντίστοιχα). Η βαριά νευρολογική έκβαση (75%) (p=0,01) και η νοητική υστέρηση (75%) (p=0,01) ήταν συχνότερες στους ασθενείς με παρεγκεφαλιδική συμμετοχή. Οι ασθενείς με SEGAs είχαν συχνότερα παρεγκεφαλιδικούς όζους (p=0,02). Οι υπερσκηνίδιοι όζοι ήταν περισσότεροι στους ασθενείς με παρεγκεφαλιδική συμμετοχή (p=0,001). Η παρεγκεφαλιδική συμμετοχή αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα της παρουσίας υψηλού αριθμού όζων (b=4,07, 95% CI 0,42-7,72, p=0,03). Με την εφαρμογή πολυπαραγοντικού μοντέλου βρέθηκε ότι η ηλικία διάγνωσης της επιληψίας, ο αριθμός των παρεγκεφαλιδικών όζων και ο συνολικός αριθμός των όζων δεν επηρεάζουν τον νευρολογικό φαινότυπο των ασθενών. Στη νήσο του Reil έφεραν περισσότερους όζους οι ασθενείς με βαριά νευρολογική έκβαση (p=0,02), νοητική υστέρηση (p=0,02), αυτισμό (p=0,02) και νευροψυχιατρικές διαταραχές (p=0,03). Περισσότερα SENs είχαν οι ασθενείς με βαριά νευρολογική έκβαση (p=0,02) και νοητική υστέρηση (p=0,02). Περισσότερους όζους σε κροταφικούς και ινιακούς λοβούς είχαν οι ασθενείς με βαριά νευρολογική έκβαση και νοητική υστέρηση (p=0,04 και p=0,03 αντίστοιχα). Περισσότερους όζους στους μετωπιαίους λοβούς είχαν οι ασθενείς με αυτισμό (p=0,03). Περισσότερες γραμμές μετανάστευσης λευκής ουσίας είχαν οι ασθενείς με νευροψυχιατρικές διαταραχές (p=0,008) και διαταραχές σε ψυχοκοινωνικό επίπεδο (p=0,005).Συμπεράσματα: Οι νευροψυχιατρικές διαταραχές σχετιζόμενες με την ΟΣ αποτελούσαν τη συχνότερη διαταραχή στον πληθυσμό της παρούσας μελέτης, με τις διαταραχές συμπεριφοράς να συγκεντρώνουν το μεγαλύτερο ποσοστό. Με τη χρήση της ιεραρχικής ανάλυσης κατά συστάδες ήταν εφικτή η ομαδοποίηση των διαφόρων νευροψυχιατρικών διαταραχών σε «φυσικές» ομάδες (natural clusters) με κλινική σημασία. Παρά την μεγάλη ετερογένεια των νευροψυχιατρικών διαταραχών, τα ευρήματα της παρούσας μελέτης παρουσίαζαν σημαντικές ομοιότητες με προηγούμενες μελέτες, γεγονός που υποδηλώνει την ύπαρξη «φυσικών» ομάδων νευροψυχιατρικών διαταραχών. Στην παρούσα μελέτη επιβεβαιώθηκε η αυξημένη επίπτωση των νευροψυχιατρικών διαταραχών στους ασθενείς με βαρύτερο νευρολογικό φαινότυπο και ανθεκτική επιληψία. Επιπλέον, η διάγνωση τόσο της επιληψίας όσο και της ΟΣ σε μικρή ηλικία επιδρούν αρνητικά στην εκδήλωση των νευροψυχιατρικών διαταραχών. Η παρούσα μελέτη επιβεβαίωσε ότι οι ασθενείς με αυξημένο αριθμό όζων παρουσιάζουν συχνότερα νευροψυχιατρικές διαταραχές και γενικά βαριά νευρολογική έκβαση. Χαρακτηριστικά, ο αριθμός των όζων σχετιζόταν αρνητικά με την ηλικία διάγνωσης τόσο της ΟΣ όσο και της επιληψίας καθώς και με το νοητικό πηλίκο των ασθενών. Εκτός από τις βαρύτερες κλινικές εκδηλώσεις, το ΚΝΣ των ασθενών αυτών παρουσιάζει πολύ εκτεταμένη προσβολή, με την παρεγκεφαλιδική συμμετοχή να αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα της παρουσίας υψηλού αριθμού όζων. Οι παρεγκεφαλιδικές βλάβες είναι συχνές στους ασθενείς με ΟΣ. Η παρεγκεφαλιδική συμμετοχή σχετίζεται με βαριά νευρολογική έκβαση, νοητική υστέρηση, αυξημένο αριθμό υπερσκηνίδιων όζων και ανάπτυξη SEGAs. Η συσχέτιση αυτή είναι δηλωτική ενός βαρύτερου κλινικού και νευροαπεικονιστικού φαινοτύπου στους ασθενείς με παρεγκεφαλιδικούς όζους. Στον πληθυσμό της μελέτης η παρεγκεφαλιδική συμμετοχή, ο συνολικός αριθμός των όζων και η πρώιμη εκδήλωση σπασμών δεν επηρέαζαν την εμφάνιση βαριάς νευρολογικής έκβασης, επιληψίας, αυτισμού και νοητικής υστέρησης. Η παρουσία αυξημένου αριθμού όζων, αυξημένου αριθμού SENs και γραμμών μετανάστευσης λευκής ουσίας στους ασθενείς με νευροψυχιατρικές διαταραχές είναι ενδεικτική του βαρύτερου νευρολογικού φαινοτύπου των ασθενών αυτών. Τέλος, η συσχέτιση της παρουσίας μεγαλύτερου αριθμού όζων σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου των ασθενών με νευροψυχιατρικές διαταραχές χρήζει διερεύνησης και επαλήθευσης σε προοπτικές μελέτες με μεγαλύτερο δείγμα ασθενών.