Διαχρονική εξέλιξη αντοχής στην κολιμυκίνη πολυανθεκτικών στελεχών klebsiella pneumoniae που απομονώθηκαν από το αίμα ασθενών
Authors: Τάνσαρλη Γιαννούλα 
Published: September 2021

Η βακτηριαιμία από Klebsiella pneumoniae που παράγει καρβαπενεμάσες (CP-Kp) σχετίζεται με υψηλά ποσοστά θνητότητας και συχνά, η κολιμυκίνη αποτελεί το μοναδικό αντιβιοτικό που διατηρεί δραστικότητα έναντι αυτών των παθογόνων μικροοργανισμών. Στην παρούσα μελέτη i) ελέγξαμε τη δραστικότητα αντιβιοτικών «τελευταίας γραμμής» έναντι CP-Kp στελεχών που απομονώθηκαν από το αίμα ασθενών που νοσηλεύτηκαν στο Λαϊκό νοσοκομείο την περίοδο 2002-2016 και ii) διερευνήσαμε την εξέλιξη της αντοχής στην κολιμυκίνη την ίδια χρονική περίοδο, καθώς και την ύπαρξη δυναμικής συσχέτισης μεταξύ της αντοχής στην κολιμυκίνη και της χρήσης του αντιβιοτικού. Συνολικά, 313 στελέχη βρέθηκαν θετικά για την παραγωγή τουλάχιστον μίας καρβαπενεμάσης με τη μέθοδο της πολυπλεκτικής PCR κατά την χρονική περίοδο της μελέτης μας και ονομάστηκαν CP-Kp (carbapenemase-producing K. pneumoniae). Από τα 313 CP-Kp στελέχη, τα 197 (62,9%) ήταν ανθεκτικά στη μεροπενέμη (ΕΑΠ >8 mg/L), τα 79 (25,2%) είχαν ΕΑΠ στη μεροπενέμη που κυμαινόταν στο εύρος 4–8 mg/L και τα 37 (11,8%) ήταν ευαίσθητα (ΕΑΠ ≤2 mg/L). Όσον αφορά τα υπόλοιπα αντιβιοτικά που ελέγχθηκαν, 35,1% (110/313) ήταν ανθεκτικά στην κολιμυκίνη, 30% (94/313) στη φωσφομυκίνη και 5,4% (17/313) στην τιγκεκυκλίνη. Η πολυμυξίνη Β παρουσίασε το ίδιο προφίλ ευαισθησίας με την κολιμυκίνη και οι τιμές ΕΑΠ διέφεραν κατά μία ή δύο αραιώσεις, χωρίς διαφορά στην κατηγοριοποίηση των αποτελεσμάτων ως ευαίσθητα ή ανθεκτικά. Από τα 313 στελέχη που περιείχαν γονίδια που κωδικοποιούσαν καρβαπενεμάσες, 198 (63,3%) ήταν KPC, 89 (28,4%) ήταν VIM, 17 (5,4%) ήταν NDM-1 και 4 (1,3%) ήταν OXA-48. Πέντε στελέχη έφεραν περισσότερα από ένα γονίδια αντοχής (3 στελέχη είχαν KPC και VIM, 1 KPC και NDM-1 και 1 VIM και NDM-1). Στη συνέχεια, μελετήσαμε την τάση της αντοχής της κολιμυκίνης στο νοσοκομείο μας κατά τη χρονική περίοδο 2002-2016 εφαρμόζοντας την στατιστική ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης (linear regression analysis). Βρήκαμε ότι η αντοχή στην κολιμυκίνη παρουσίασε στατιστικώς σημαντική αυξητική τάση στον χρόνο, από 0% το 2002 σε 26,9% το 2016 [R2 = 0,5, p< 0,01; point estimate of coefficient, 2,97, 95% confidence interval (CI) 1,20–4,75; standard error of the slope coefficient, 0,82]. Επιπλέον, παρατηρήθηκε αυξητική τάση στον χρόνο στην χρήση της κολιμυκίνης, από 0,2 DDDs/100 ασθενο-ημέρες το πρώτο τρίμηνο του 2002 σε 7,10 DDDs/100 ασθενο-ημέρες το δεύτερο τρίμηνο του 2016 (R2 = 0,54, p< 0,01; point estimate of coefficient, 0,66, 95% CI 0,49–0,82; standard error of the slope coefficient, 0,08). Τέλος, για να διερευνήσουμε την πιθανή συσχέτιση μεταξύ της αντοχής στην κολιμυκίνη και χρήσης του αντιβιοτικού στο νοσοκομείο μας εφαρμόσαμε την στατιστική μέθοδος ανάλυσης χρονοσειρών (time series analysis). Η συνολική επίπτωση της ανθεκτικής στην κολιμυκίνη K. pneumoniae υπολογίστηκε ότι ήταν 0,37 στελέχη ανά 10.000 ασθενο-ημέρες και η μέση χρήση κολιμυκίνης ανά τρίμηνο ήταν 5,14 DDDs/100 ασθενο-ημέρες. Αφού δημιουργήσαμε τις επιμέρους χρονοσειρές της αντοχής και της χρήσης της κολιμυκίνης χρησιμοποιώντας τη μέθοδο των Box και Jenkins, στη συνέχεια κατασκευάσαμε το μοντέλο γραμμικής συνάρτησης μεταφοράς (linear transfer function model) το οποίο μας έδωσε τη δυνατότητα να ποσοτικοποιήσουμε τη δυναμική συσχέτιση μεταξύ χρήσης κολιμυκίνης και αντοχής στο φάρμακο. Το μοντέλο ανέδειξε την ύπαρξη αυτής της δυναμικής συσχέτισης και συγκεκριμένα, ότι η αύξηση της χρήσης κολιμυκίνης κατά 1 DDD/100 ασθενο-ημέρες οδηγεί σε +0.05 αύξηση της επίπτωσης αντοχής στην κολιμυκίνη. Μάλιστα, η επίδραση της κολιμυκίνης στην αύξηση της αντοχής εμφανίζεται μετά από διάστημα 3 μηνών. Σύμφωνα με το μοντέλο, η χρήση κολιμυκίνης και η προηγούμενη αντοχή στην κολιμυκίνη μπορούν να εξηγήσουν το 69% της αντοχής στην κολιμυκίνη. Άλλοι παράγοντες συμβάλλουν στην ανάπτυξη του υπόλοιπου 31% της αντοχής. Συνοψίζοντας, τα ευρήματά μας μπορούν και πρέπει να αποτελέσουν το σημείο εκκίνησης για την εφαρμογή αυστηρών μέτρων με σκοπό την ελάττωση της αντοχής στην κολιμυκίνη στο νοσοκομείο μας.