Βιοχημική και ανοσολογική μελέτη της δράσης των αυξητικών παραγόντων στη βιοσύνθεση εκκρινόμενων Chondroitin και Dermatan sulfate πρωτεογλυκανών σε κυτταρικές σειρές μελανώματος και φυσιολογικών μελανοκυττάρων
Authors: Σηφάκη Μαρία 
Published: January 2014

Το κακόηθες μελάνωμα έχει προσελκύσει το πραγματικό ενδιαφέρον τα τελευταία χρόνια λόγω της αυξημένης συχνότητάς του. Η συχνότητα εμφάνισής του έχει εκτιμηθεί ότι διπλασιάζεται παγκοσμίως κάθε 10-15 χρόνια και ο κίνδυνος στη διάρκεια της ζωής είναι μεταξύ 0,5-1,0 %. Προσβάλλει κυρίως ανθρώπους με λευκό δέρμα και η έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία είναι ένας ουσιαστικός παράγοντας για την ανάπτυξή του, η δε σχέση μεταξύ κινδύνου και έκθεσης είναι ασαφής. Το κακόηθες μελάνωμα είναι η πιο σοβαρή δερματική κακοήθεια και η πρόγνωση μερικών όγκων παραμένει πολύ πτωχή. Το πάχος κατά Breslow, δηλαδή το κατακόρυφο πάχος του όγκου από την κοκκώδη στιβάδα της επιδερμίδας στη βαθύτερη περιοχή του μελανώματος, είναι ο πιο σημαντικός προγνωστικός παράγον. Γενικά, οι ασθενείς με λεπτούς όγκους έχουν πολύ μεγαλύτερη επιβίωση από εκείνους με παχύς βλάβες, το δε ποσοστό της 5ετούς επιβίωσης για αλλοιώσεις μικρότερες από 1,5 mm πάχους είναι 93 %, συγκρινόμενο με το 73% για εκείνες με 1,5-3, 49 mm πάχους, και το 48 % για εκείνες των 3,5 mm ή και περισσότερο. Οι πρωτεογλυκάνες (proteoglycans, PGs) είναι μια από τις κύριες κατηγορίες γλυκοσυζευγμάτων (glycoconjugates) που συναντώνται σε όλους τους ιστούς. Εντοπίζονται κυρίως στον εξωκυττάριο χώρο, αλλά και σε κυτταρικό επίπεδο (μεμβράνη και εκκριτικά ενδοκυτταρικά κοκκία). Συμμετέχουν στη ρύθμιση σημαντικών κυτταρικών γεγονότων όπως, κυτταρική προσκόλληση, μετακίνηση, διαφοροποίηση και πολλαπλασιασμός. Συμμετέχουν επίσης στην οργάνωση του εξωκυττάριου χώρου μέσω των αλληλεπιδράσεών τους με σημαντικά μακρομόρια όπως το κολλαγόνο, οι λιποπρωτεΐνες, οι αυξητικοί παράγοντες και οι υποδοχείς αυξητικών παραγόντων. Οι PGs αποτελούνται από έναν πρωτεϊνικό κορμό πάνω στον οποίο συνδέονται ομοιοπολικά αλυσίδες γλυκοζαμινογλυκανών (glycosaminoglycans, GAGs) και ολιγοσακχαριτών. Τόσο ο πρωτεϊνικός κορμός όσο και οι υδατανθρακικές αλυσίδες προσδίδουν στις πρωτεογλυκάνες μοναδικές βιολογικές και φυσικοχημικές ιδιότητες. Η τάση του φυσιολογικού δέρματος προς διατήρηση της σταθερότητας των στοιχείων του υποστηρίζεται από τη δυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ των μελανοκυττάρων και του μικροπεριβάλλοντός τους όπως είναι τα κερατινοκύτταρα, οι ινοβλάστες, τα κύτταρα του ανοσολογικού συστήματος και η εξωκυττάριος 1 θεμέλια ουσία. Τα μελανοκύτταρα προσφύονται στα κερατινοκύτταρα ενώ η επικοινωνία μεταξύ μελανοκυττάρων και ινοβλαστών ή ενδοθηλιακών κυττάρων πραγματοποιείται μέσω διαλυτών παραγόντων. Στην πορεία του μετασχηματισμού και της εξέλιξης των μελανοκυττάρων και των κυττάρων του μελανώματος, υπάρχουν αλληλεπιδράσεις μεταξύ των νεοπλασματικών κυττάρων και των παρακείμενων φυσιολογικών κυττάρων του δέρματος, όπως είναι τα κύτταρα της δερμίδας και τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Αυτοκρινείς αυξητικοί παράγοντες όπως ο bFGF που παράγεται από τα κύτταρα του μελανώματος διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των ίδιων των αρχέγονων κυττάρων και παρακρινείς αυξητικοί παράγοντες όπως ο PDGF και ο VEGF ρυθμίζουν το μικροπεριβάλλον προάγοντας την ανάπτυξη του όγκου και την διήθηση. Οι παρακρινικές επιδράσεις περιλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και την ινοπλασία (δεσμοπλασία), την αγγειογέννεση και την φλεγμονή. Έχει αναφερθεί ότι η παραγωγή αυξητικών παραγόντων από τα κύτταρα του μελανώματος είναι η κινητήριος δύναμη για την εξέλιξη του ακτινωτού (RGP) σε κατακόρυφο (VGP) μελάνωμα διότι ελέγχουν εκτός από την ανάπτυξη του όγκου και τον σχηματισμό του στρώματος. Η ανάπτυξη του καρκίνου ως εξέλιξη με πολλά βήματα χρειάζεται μεταξύ των άλλων και επιπλέον μελέτες για τον χαρακτηρισμό της ανάμειξης των διαφόρων πρωτεογλυκανών σε κάθε βήμα των νεοπλασιών. Καθορισμός του ρόλου της κάθε πρωτεογλυκάνης και ξεχωριστά των εκκρινόμενων ή/και των συνδεδεμένων με την κυτταρική μεμβράνη πρωτεογλυκανών στους παθολογικούς μηχανισμούς. Η πληρέστερη ανάλυση της δομής των γλυκοζαμινογλυκανικών αλυσίδων πρέπει επίσης να συσχετίζεται με την παθολογική ανατομική. Πιστεύεται, ότι η γνώση της δομής και του ρόλου ειδικών πρωτεογλυκανών θα προσφέρει μηχανισμούς δράσης που θα βοηθήσουν την θεραπεία του καρκίνου....