Narcolepsy risk loci outline role of T cell autoimmunity and infectious triggers in narcolepsy
Authors: Ollila Hanna M. , Sharon Eilon , Lin Ling , Sinnott-Armstrong Nasa , Ambati Aditya , Yogeshwar Selina M. , Hillary Ryan P. , Jolanki Otto , Faraco Juliette , Einen Mali , Luo Guo , Zhang Jing , Han Fang , Yan Han , Dong Xiao Song , Li Jing , Zhang Jun , Hong Seung-Chul , Kim Tae Won , Dauvilliers Yves , Barateau Lucie , Lammers Gert Jan , Fronczek Rolf , Mayer Geert , Santamaria Joan , Arnulf Isabelle , Knudsen-Heier Stine , Bredahl May Kristin Lyamouri , Thorsby Per Medbøe , Plazzi Giuseppe , Pizza Fabio , Moresco Monica , Crowe Catherine , Van den Eeden Stephen K. , Lecendreux Michel , Bourgin Patrice , Kanbayashi Takashi , Martínez-Orozco Francisco J. , Peraita-Adrados Rosa , Benetó Antonio , Montplaisir Jacques , Desautels Alex , Huang Yu-Shu ,   FinnGen, Als Thomas Damm , Ziemann Adam , Abbasi Ali , Lehtonen Anne , Lertratanakul Apinya , Riley-Gillis Bridget , Rahimov Fedik , Jacob Howard , Waring Jeffrey , Liu Mengzhen , Smaoui Nizar , Popovic Relja , Platt Adam , Matakidou Athena , Challis Benjamin , Paul Dirk , Lassi Glenda , Tachmazidou Ioanna , Hakanen Antti , Schleutker Johanna , Pitkänen Nina , Terho Perttu , Virolainen Petri , Mannermaa Arto , Kosma Veli-Matti , Chen Chia-Yen , Runz Heiko , John Sally , Lahdenperä Sanni , Loomis Stephanie , Eaton Susan , Okafo George , Salminen-Mankonen Heli , Jung Marc , Lawless Nathan , Ding Zhihao , Maranville Joseph , Hochfeld Marla , Plenge Robert , Biswas Shameek , Kanai Masahiro , Maasha Mutaamba , Zhou Wei , Tuovila Outi , Pakkanen Raimo , Laukkanen Jari , Kuopio Teijo , Aittomäki Kristiina , Mäkitie Antti , Pujol Natalia , Laisk Triin , Aalto-Setälä Katriina , Mäkelä Johanna , Hautalahti Marco , Smith Sarah , Southerington Tom , Kangasniemi Eeva , Palin Henna , Kähönen Mika , Siltanen Sanna , Laitinen Tarja , Vaura Felix , Suvisaari Jaana , Niiranen Teemu , Salomaa Veikko , Partanen Jukka , Arvas Mikko , Ritari Jarmo , Hyvärinen Kati , Choy David , Teng Edmond , Strauss Erich , Chen Hao , Chen Hubert , Schutzman Jennifer , Hunkapiller Julie , McCarthy Mark , Bowers Natalie , Pendergrass Rion , Lu Tim , Chu Audrey , Kulkarni Diptee , Xu Fanli , Betts Joanna , Eicher John , Gordillo Jorge Esparza , Addis Laura , McCarthy Linda , Mishra Rajashree , Kumar Janet , Ehm Margaret G. , Auro Kirsi , Pulford David , Pitkäranta Anne , Loukola Anu , Punkka Eero , Linna Malla-Maria , Carpén Olli , Raivio Taneli , Turunen Joni A. , Mäkelä Tomi P. , Salminen Aino , Aarnisalo Antti , Gordin Daniel , Rice David , Isometsä Erkki , Salminen Eveliina , Joensuu Heikki , Kalliala Ilkka , Mattson Johanna , Sinisalo Juha , Koskela Jukka , Eklund Kari , Hannula-Jouppi Katariina , Aaltonen Lauri , Taskinen Marja-Riitta , Färkkilä Martti , Raivio Minna , Heikinheimo Oskari , Kauppi Paula , Nieminen Pekka , Tienari Pentti , Pussinen Pirkko , Pikkarainen Sampsa , Ollila Terhi , Tuomi Tiinamaija , Hiltunen Timo , Meretoja Tuomo , Salo Tuula , Palotie Ulla , Palomäki Antti , Aittokallio Jenni , Rinne Juha , Metsärinne Kaj , Elenius Klaus , Pirilä Laura , Koulu Leena , Voutilainen Markku , Lahesmaa Riitta , Kallionpää Roosa , Peltonen Sirkku , Willberg Tytti , Gursoy Ulvi , Jokimaa Varpu , Palotie Aarno , Kytölä Anastasia , Ganna Andrea , Jalanko Anu , Liu Aoxing , Lehisto Arto , Ghazal Awaisa , Kilpeläinen Elina , Widen Elisabeth , Saarentaus Elmo , Pitkänen Esa , Ollila Hanna , Laivuori Hannele , Heyne Henrike , Shen Huei-Yi , Kaprio Jaakko , Rämö Joel , Karjalainen Juha , Mehtonen Juha , Pitkänen Jyrki , Pärn Kalle , Donner Kati , Kivinen Katja , Lahtela L. Elisa , Niemi Mari E. , Kaunisto Mari , Kals Mart , Reeve Mary Pat , Aavikko Mervi , Mars Nina , Dada Oluwaseun Alexander , Della Briotta Parolo Pietro , Palta Priit , Weldatsadik Rigbe , Kajanne Risto , Rodosthenous Rodos , Ripatti Samuli , Ruotsalainen Sanni , Strausz Satu , Hassan Shabbeer , Padmanabhuni Shanmukha Sampath , Luo Shuang , Lemmelä Susanna , Tukiainen Taru , Sipilä Timo P. , Kiiskinen Tuomo , Llorens Vincent , Daly Mark , Lee Jiwoo , Tsuo Kristin , Kurki Mitja , Elliott Amanda , Havulinna Aki , Partanen Juulia , Yang Robert , Reilly Dermot , Porello Alessandro , Hart Amy , Waterworth Dawn , Khramtsova Ekaterina , He Karen , Guan Meijian , Li Qingqin S. , Vuoti Sauli , Green Eric , Graham Robert , Mozaffari Sahar , Huertas-Vazquez Adriana , Loboda Andrey , Fox Caroline , Farias Fabiana , Sul Jae-Hoon , Miller Jason , Raghavan Neha , Longerich Simonne , Kettunen Johannes , Serpi Raisa , Hinttala Reetta , Mantere Tuomo , Remes Anne , Rahikkala Elisa , Huhtakangas Johanna , Tasanen Kaisa , Huilaja Laura , Morin-Papunen Laure , Niinimäki Maarit , Vääräsmäki Marja , Uimari Outi , Karihtala Peeter , Piltonen Terhi , Harju Terttu , Blomster Timo , Anttonen Vuokko , Soininen Hilkka , Kaarniranta Kai , Suominen Liisa , Pelkonen Margit , Siponen Maria , Kiviniemi Mikko , Kaipiainen-Seppänen Oili , Auvinen Päivi , Mäntylä Päivi , Kälviäinen Reetta , Julkunen Valtteri , O’Donnell Chris , Obeidat Ma´en , Renaud Nicole , Ngo Debby , Mouded Majd , Mendelson Mike , Mälarstig Anders , Lehtonen Heli , Parkkinen Jaakko , Kalpala Kirsi , Miller Melissa , Bing Nan , McDonough Stefan , Hu Xinli , Wu Ying , Jussila Airi , Auranen Annika , Bizaki-Vallaskangas Argyro , Uusitalo Hannu , Peltola Jukka , Hernesniemi Jussi , Kaukinen Katri , Kotaniemi-Talonen Laura , Isomäki Pia , Salmi Teea , Kurra Venla , Sipilä Kirsi , Toivola Auli , Järvensivu Elina , Kaiharju Essi , Mattsson Hannele , Kristiansson Kati , Männikkö Lotta , Laukkanen Markku , Perola Markus , Brunfeldt Minna , Laiho Päivi , Wong Regis , Koskelainen Sami , Lähteenmäki Sini , Soini Sirpa , Paajanen Teemu , Kilpi Terhi , Hiekkalinna Tero , Sistonen Tuuli , Chatelain Clément , Raipal Deepak , Klinger Katherine , Lessard Samuel , Åberg Fredrik , Hiltunen Mikko , Heikkinen Sami , Kankaanranta Hannu , Palotie Tuula , Hovatta Iiris , Palin Kimmo , Välimäki Niko , Toppila-Salmi Sanna , Laakkonen Eija , Sliz Eeva , Silven Heidi , Pylkäs Katri , Karjalainen Minna , Arffman Riikka , Savukoski Susanna , Tyrmi Jaakko , Rivas Manuel , Siirtola Harri , Vähätalo Iida , Garcia-Tabuenca Javier , Niemi Marianna , Helminen Mika , Luukkaala Tiina , Jennum Poul , Nevsimalova Sona , Kemlink David , Iranzo Alex , Overeem Sebastiaan , Wierzbicka Aleksandra , Geisler Peter , Sonka Karel , Honda Makoto , Högl Birgit , Stefani Ambra , Coelho Fernando Morgadinho , Mantovani Vilma , Feketeova Eva , Wadelius Mia , Eriksson Niclas , Smedje Hans , Hallberg Pär , Hesla Per Egil , Rye David , Pelin Zerrin , Ferini-Strambi Luigi , Bassetti Claudio L. , Mathis Johannes , Khatami Ramin , Aran Adi , Nampoothiri Sheela , Olsson Tomas , Kockum Ingrid , Partinen Markku , Perola Markus , Kornum Birgitte R. , Rueger Sina , Winkelmann Juliane , Miyagawa Taku , Toyoda Hiromi , Khor Seik-Soon , Shimada Mihoko , Tokunaga Katsushi , Rivas Manuel , Pritchard Jonathan K. , Risch Neil , Kutalik Zoltan , O’Hara Ruth , Hallmayer Joachim , Ye Chun Jimmie , Mignot Emmanuel J. 
Published: May 2023

Narcolepsy type 1 (NT1) is caused by a loss of hypocretin/orexin transmission. Risk factors include pandemic 2009 H1N1 influenza A infection and immunization with Pandemrix®. Here, we dissect disease mechanisms and interactions with environmental triggers in a multi-ethnic sample of 6,073 cases and 84,856 controls. We fine-mapped GWAS signals within HLA (DQ0602, DQB1*03:01 and DPB1*04:02) and discovered seven novel associations (CD207, NAB1, IKZF4-ERBB3, CTSC, DENND1B, SIRPG, PRF1). Significant signals at TRA and DQB1*06:02 loci were found in 245 vaccination-related cases, who also shared polygenic risk. T cell receptor associations in NT1 modulated TRAJ*24, TRAJ*28 and TRBV*4-2 chain-usage. Partitioned heritability and immune cell enrichment analyses found genetic signals to be driven by dendritic and helper T cells. Lastly comorbidity analysis using data from FinnGen, suggests shared effects between NT1 and other autoimmune diseases. NT1 genetic variants shape autoimmunity and response to environmental triggers, including influenza A infection and immunization with Pandemrix®.