Anticonvulsant Action of Fluzinamide (AHR‐8559) on Kindled Amygdaloid Seizures
Authors: Albertson Timothy E. , Joy Robert M. , Stark Larry G. 
Published: November 2007

Summary: The anticonvulsant properties of fluzinamide (AHR‐8559) were evaluated in the kindled amygdaloid seizure model in rats. Fluzinamide significantly attenuated afterdischarge durations and the severity of the accompanying convulsive responses in previously kindled rats at doses that did not cause sedation or ataxia. After acute intraperitoneal injections, the maximum anticonvulsant effectiveness against suprathreshold (400 μA) stimulation was seen at 30 min. Fluzinamide (10–80 mg/kg i.p.) was also evaluated in previously kindled rats using threshold (20‐μA increments) seizures. Low doses of fluzinamide significantly elevated seizure threshold and reduced both elicited afterdischarge durations and seizure severity. When administered daily during kindling acquisition, fluzinamide (20 and 40 mg/kg i.p.) significantly increased the number of trials necessary to complete kindling. The duration and the severity of the responses induced by stimulations during the acquisition period were reduced. Previous studies have shown that the anticonvulsant profile for fluzinamide, as determined by traditional electrical and clinical models of epilepsies, most closely resembled phenobarbital and valproic acid, and differed from phenytoin and ethosuximide. The current study is consistent with this profile, with fluzinamide— like phenobarbital and valproic acid—significantly modifying both acquisition of kindling and the fully kindled amygdaloid seizure.

Les propriétés anticonvulsivantes de la fluzinamide (AHR‐8559) ont étéévaluées sur le modèle des crises produites par l'embrasement amygdalien du rat. La fluzinamide diminue significativement la durée des post‐décharges et la sévérité des manifestations convulsives, et ce pour des doses ne provoquant ni sedation, ni ataxie. Après une première injection intrapérito‐néale, le maximum d'effet anticonvulsivant pour une stimulation supraliminaire (400 μA). s'observe à la 30ème minute. L'effet de la fluzinamide (10‐80 mg/kg intrapéritonéal) a aussi étéétudié chez des rats préalablement embrasés en utilisant le seuil critique (par paliers de 20 μA). De faibles doses de fluzinamide élèvent significativement le seuil critique et réduisont à la fois la durée des post‐décharges et la sévérité des crises. Quand elle est administrée quotidiennement pendant l'acquisition de l'effet d'embrasement, la fluzinamide (20 à 40 mg/kg intrapéritonéal) augmente significativement le nombre d'essais nécessaires pour obtenir l'effet d'embrasement complet. La durée et la sévérité des réponses induites par les stimulations pendant la période d'acquisition de l'effet d'embrasement sont réduites. Des études antérieures ont montré que le profil anticonvulsivant de la fluzinamide (en utilisant les modèles électriques et cliniques traditionnels) ressemblait assez étroitement à celui du phénobarbital et de l'acide valproique, et différait de celui de la phénytoine et de l'ethosuccimide. L'étude de l'embrasement est en accord avec ce profil, puisque la fluzinamide, comme le phénobarbital et l'acide valproique, modifie significativement à la fois l'acquisition de l'embrasement et les crises de l'effet d'embrasement amygdalien complet.

Se han evaluado las propiedades antiepilépticas de la fluzinamida (AHR‐8559) en un modelo de ataques secundarios a la estimulación repetitiva de la amígdala (kindling) en ratas. La fluzinamida atenuó significativamente las duraciones de las post‐descargas y la severidad de las respuestas convulsivas en ratas previamente condicionadas (kindled) con dosis que no causaron sedación o ataxia. Tras inyecciones intraperitoneales agudas, la máxima eficacia anticonvulsiva contra la estimulación supra‐umbral (400 μA) se observó a los 30 minutes. También se estudió la fluzinamida (10‐80 mg/kg i.p.) en rates previamente condicionadas utilizando los ataques producidos por incrementos de 20 μA (umbral). Dosis bajas de fluzinamida elevaron significativamente el umbral para los ataques y redujeron tanto las duraciones de las post‐descargas como la severidad de los ataques. Si se administraba diariamente durante la consecución del condicionamiento (kindling) la fluzinamida (20 y 40 mg/kg i.p.) redujo significativamente el número de intentos necesarios para completar el condicionamiento. La duración y la severidad de las respuestas inducidas durante la consecución del condicionamiento sran menores. Estudios previos han mostrado que el perfil anticonvulsive de la fluzinamida, determinado con modelos clínicos y eléctricos tradicionales de epilepsía, son muy similares a los del fenobarbital y ácido valpróico y difieren de los de la fenitoina y la etoxuximida. Este esLudio es consistente con este perfil de la fluzinamida la cual, como el fenobarbital y el ácido valpróico, modifican de modo significativo la adquisición del condicionamiento (kindling) y los ataques de la amígdala totalmente condicionada.

Die antikonvulsiven Eigenschaften von Fluzinamid (AHR‐8559) wurden im Anfallsmodell der Ratte nach Kindling des Amygdalon untersucht. Fluzinamid verminderte bei vorher gekindelten Ratten die Dauer der Nachentladungen und die Schwere der begleitenden konvulsiven Antworten bei Dosen, die keine Sedierung oder Ataxie hervorriefen. Nach akuten intra‐peritonealen Injektionen war die maximale antikonvulsive Wirkung gegenüber supramaximaler Stimulation (400 μA) nach 30 Minuten zu sehen. Fluzinamid (10‐80 mg/kg i.p.) wurde auch bei vorher gekindelten Ratten untersucht unter Benutzung der “Schwellenkra&#x030c;mpfe” (20 μA‐Steigerungen). Niedrige Dosen von Fluzinamid erhöhten in signifikanter Weise die Krampf‐schwelle und reduzierten sowohl die Dauer der ausgelösten Nachentladungen als auch die Schwere der Anfälle. Bei täglicher Anwendung während des Kindling, erhöhte Fluzinamid (20 und 40 mg/kg/i.p) in signifikanter Weise die Anzahl der notwendigen Sitzungen, um das Kindling zu vollenden. Die Dauer und die Schwere der Antowrten auf die Stimulation während der Kindling‐Periode waren herabgesetzt. Frühere Untersuchungen haben das antikonvulsive Profil von Fluzinamid anhand der traditionellen elektrischen und klinischen Modelle der Epilepsien bearbeitet und gezeigt, daß es am engsten dem Phénobarbital und der Valproinsäure ähnelte und sich von Phenytoin und Ethosuximid unterschied. Die gegenwärtige Untersuchung entspricht diesem Profil von Fluzinamid: Wie Phenobarbital und Valproinsäure modifiziert es in signifikanter Weise sowohl die Entstehung des Kindlings als auch die Amygdalon‐Anfälle nach been‐detem Kindling.