Ο ιός Epstein-Barr (EBV) και η μεμβρανική πρωτεΐνη 1 της λανθάνουσας φάσης (LMP-1) στη χρόνια λεμφογενή λευχαιμία και τα λεμφώματα χαμηλής κακοήθειας
Authors: Διαμαντόπουλος Παναγιώτης 
Published: August 2021

Ο ιός Epstein-Barr (EBV) είναι ερπητοϊός παγκόσμιας κατανομής που έχει την δυνατότητα να προκαλεί λανθάνουσα λοίμωξη στα Β κύτταρα μνήμης, κατά την οποία εκφράζεται μικρό μέρος του γονιδιώματός του - έξι πυρηνικά αντιγόνα του ιού (EBNAs), δύο κωδικοποιούμενα από τον ιό RNA (EBER-1/2) και δύο μεμβρανικές πρωτεΐνες (LMP-1/2).Η LMP-1 αποτελεί ισχυρό μιμητή του CD40 και ενοχοποιείται για την κακοήθη μετατροπή των προσβεβλημένων από τον ιό κυττάρων, καθώς ευθύνεται για την συνεχή αποστολή σημάτων αναστολής της απόπτωσης και την ενεργοποίηση της οδού του NF-κΒ. Τελευταία πιθανολογείται ότι ο ρόλος της LMP-1 είναι διπλός, με δράσεις αντιαποπτωτικές αλλά και αποπτωτικές.Στόχος της διατριβής είναι η μελέτη του EBV και της LMP-1 στη χρόνια λεμφογενή λευχαιμία και τα λεμφώματα χαμηλής κακοήθειας, που αποτελούν νοσήματα μη σχετιζόμενα αιτιοπαθογενετικά με τον ιό.Στην μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με ΧΛΛ και λεμφώματα χαμηλής κακοήθειας με ανοσοφαινοτυπικά επιβεβαιωμένη νόσο στο αίμα. Έγινε απομόνωση DNA, RNA, πρωτεΐνης και ορού από δείγματα αίματος πριν και μετά από 3 κύκλους ανοσοχημειοθεραπείας με βάση τη ριτουξιμάμπη. Το ιικό φορτίο του ιού ποσοτι κόποι ήθη κε με real time PCR. Με απλή RT-PCR έγινε η ανίχνευση του mRNA της LMP-1 και με ELISA της πρωτεΐνης LMP-1 στον ορό. Η ανίχνευση του πολυμορφισμού του FcyRIIA έγινε χρησιμοποιώντας μέθοδο πέψης με ειδικό περιοριστικό ένζυμο (ASRED). Τέλος, έγινε ποσοτικοποίηση του mRNA της survivin με real time RT-PCR.Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 65 ασθενείς. Τα επιμέρους αποτελέσματα έχουν ως εξής.Α. Συσχέτιση των πολυμορφισμών του FCYRIIA με τον ιό και την έκφραση της LMP-1. Έγινε ανίχνευση των πολυμορφισμών του FcyRIIA έγινε στους 40 πρώτους ασθενείς και έδειξε ότι η πολυμορφική θέση R131, που έχει χαμηλότερη συγγένεια για την IgG, ανιχνεύθηκε στο 84,2% των EBV+, αλλά μόνο στο 28,5% των EBV- ασθενών (ρ=0,001). Παρόμοια ήταν και η συσχέτιση με την έκφραση της LMP-1 (84,6% έναντι 28,5%, ρ=0,002). Η συσχέτιση αυτή αποτελεί ένδειξη ότι οι πολυμορφισμοί του FcyRIIA αποτελούν γενετικό παράγοντα κινδύνου για την εγκατάσταση λανθάνουσας EBV λοίμωξης και την έκφραση της LMP-1.Β. Συσχέτιση του ιού και της έκφρασης της LMP-1 με τα επίπεδα της survivin, ενός μέλους τηςοικογένειας των αναστολέων της απόπτωσης (ΙΑΡ) που εμπλέκεται στην ανάπτυξη νεοπλασιών. Τα επίπεδα του mRNA της survivin μετρήθηκαν σε 64 ασθενείς και βρέθηκαν 8,37 φορές υψηλότερα στους EBV- ασθενείς (ρ=0,002) και 6,36 φορές υψηλότερα στους LMP-1 αρνητικούς ασθενείς (ρ=0,008), γεγονός που υποδηλώνει «παραδόξως» υπερίσχυση των αποπτωτικών δράσεων της LMP-1.Γ. Διερεύνηση της δράσης της ριτουξιμάμπης στο ιικό φορτίο του EBV σε 44 ασθενείς που έλαβαν ανοσοχημειοθεραπεία. Από τους 17 EBV+ ασθενείς, μόνο ένας ασθενής είχε ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο μετά τη θεραπεία, ήταν δε ο μόνος ασθενής που δεν ανταποκρίθηκε στη θεραπεία. Η ριτουξιμάμπη εκριζώνει τον EBV από το αίμα, παρότι προκαλεί αναζωπύρωση άλλων ιογενών λοιμώξεων, γεγονός με ποικίλες προεκτάσεις που μένουν να διερευνηθούν στο μέλλον.