Φαρμακοχημική αξιοποίηση της ενονικής ομάδας
Authors: Λιαργκόβα Θάλεια 
Published: September 2021

Σύμφωνα με επιδημιολογικές μελέτες και την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας αποδεικνύεται η σχέση που συνδέει της νευροεκφυλιστικές παθήσεις και ειδικότερα την νόσο Αλτσχάιμερ με διάφορες παθοφυσιολογικές λειτουργίες του οργανισμού όπως το οξειδωτικό στρες, την παρουσία φλεγμονής και την δράση του ενζύμου ακετυλοχολινεστεράση. Οι μηχανισμοί που συσχετίζουν τις καταστάσεις αυτές με την ίδια την νόσο και την παθοφυσιολογία της δεν είναι πλήρως αποσαφηνισμένοι. Η πολύπλευρη φύση της νόσου αποτέλεσε το έναυσμα για τον σχεδιασμό ενώσεων με πλειοτρόπες δράσεις που έχουν την δυνατότητα να δρουν σε πολλά επίπεδα. Ως βασικός δομικός σκελετός των ενώσεων αυτών χρησιμοποιήθηκε το σύστημα των α,β-ακόρεστων κετονών , γνωστότερο ως ενονική ομάδα, καθώς είναι μια ομάδα που από την βιβλιογραφία φαίνεται να εμφανίζει εφαρμογή σε μεγάλο αριθμό βιοδραστικών μορίων. Για τον λόγο αυτό συντέθηκαν μια σειρά από ενονικά παράγωγα μεταξύ των οποίων 2-υδροξυ, 4-υδροξυ και διπλά υποκατεστημένες χαλκόνες, αουρόνες, αιθερικά ενονικά παράγωγα όπως επίσης και μια σειρά από πυραζολικά, πυραζολινικά και πυριμιδινικά παράγωγα της ενόνης. Η σύνθεσή τους πραγματοποιήθηκε με αλδολικές συμπυκνώσεις τύπου Claisen-Schmidt, αιθεροποιήσεις και κυκλοποιήσεις. Για τις ενώσεις έγινε υπολογισμός και μελέτη συσχετισμού των δράσεων με τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες καθώς και θεωρητική μελέτη των μηχανισμών μεταβολισμού τους. Οι ενώσεις δοκιμάστηκαν για την αντιοξειδωτική τους ικανότητα έναντι της ελεύθερης ρίζας DPPH, της λιπιδικής υπεροξείδωσης που επάγεται από το AAPH (FWD3=100%) αλλά και λιποσώματα (FWD3=82%), την αλληλεπίδρασή τους με την λουμινόλη και την κατιονική ρίζα ABTS (FWD3=99%). Για τον έλεγχό της αντιφλεγμονώδους δράσης τους μελετήθηκε η αναστολή που προκαλούν στην λιποξυγονάση φυτικής προέλευσης (FWD15 IC50=50μΜ, FWD3 IC50=56μΜ, FWD4 IC50=55μΜ) και την h-15-Lox (TL4 IC50=9,5μΜ). Επίσης μελετήθηκε η αναστολή τους στην δράση του ενζύμου AChE, η σύζευξη τους με την GSH, και η δυνατότητα τους να αναστέλλουν τον σχηματισμό των β-Αμυλοειδών πλακών. Για τις ενώσεις έγινε επίσης μελέτη κυτταροτοξικότητας και μελέτη τοξικότητας σε προνύμφες κουνουπιών. Η ένωση FWD3 επιλέχθηκε και για επιπλέον μελέτη σε in vivo δοκιμασίες όπως πειράματα συμπεριφοράς και δοκιμασία καραγγενίνης. Οι δομές όλων των ενώσεων που συντέθηκαν, επιβεβαιώθηκαν με στοιχειακές αναλύσεις και φασματοσκοπική εξέταση IR, 1H-NMR, 13C-NMR και MS.Τα αποτελέσματα αυτά μας οδηγούν στο να μπορούμε να προτείνουμε τις ενώσεις FWD2 και FWD3 ως νέους πολυδραστικούς παράγοντες έναντι της νόσου Αλτσχαιμερ. Η παρουσία της διπλής ενονικής ομάδας υποστηρίζει την εμφάνιση καλύτερων αποτελεσμάτων στις βιολογικές δοκιμασίες. Οι σχέσεις που προέκυψαν, μελετήθηκαν και έγινε προσπάθεια να εξηγηθούν και τα συμπεράσματα τα οποία εξήχθηκαν να χρησιμοποιηθούν στο σχεδιασμό και τη σύνθεση των νέων παραγώγων μας. Από τα αποτελέσματα που λάβαμε επιβεβαιώνεται η ύπαρξη της προβλεφθείσας βιολογικής δράσης για τις ενώσεις που συνθέσαμε, ενώ μπορούμε να καταλήξουμε σε ορισμένα συμπεράσματα όσον αφορά στα δομικά και φυσικοχημικά χαρακτηριστικά των υπό εξέταση παραγώγων, τα οποία είναι σημαντικά για την εμφάνιση δράσης.