Μοντελοποίηση και έλεγχος βιολογικών και φυσιολογικών συστημάτων
Authors: Σωπασάκης Παντελής 
Published: September 2021

Το πρόβλημα της χορήγησης φαρμάκου είναι ουσιαστικά ένα πρόβλημα ελέγχου όπου ο στόχος είναι η διατήρηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου σε ορισμένα όργανα σε συγκεκριμένα επίπεδα ενώ η συγκέντρωση σε άλλα όργανα δεν πρέπει να ξεπερνά ορισμένες κρίσιμες τιμές ασφαλείας. Μεταβλητή εκ-χειρισμού είναι η ποσότητα ή ο ρυθμός της χορηγούμενης δόσης φαρμάκου και ελεγχόμενη μεταβλητή είναι η συγκέντρωση του φαρμάκου σε κάποιον ιστό ή όργανο. Ωστόσο, σε αντίθεση με τα περισσότερα συστήματα της μηχανικής, στα βιολογικά συστήματα, οι δυνατότητες παρέμβασης και εποπτείας είναι περιορισμένες. Επιπλέον, ο σχεδιασμός εφαρμόσιμων στρατηγικών χορήγησης από του στόματος πρέπει να λάβει υπόψη τους περιορισμούς στις συχνότητες χορήγησης και δειγματοληψίας (δηλ. πόσο συχνά ο ασθενής εξετάζεται από τον θεράποντα ιατρό). Οι περιορισμοί αυτοί συνθέτουν την εικόνα του προβλήματος και απαιτούν καινοτόμες θεωρητικές μεθόδους για την αντιμετώπισή τους.Η διατριβή ξεκινά με την εισαγωγή του Φίλτρου Πεπερασμένης Κρουστικής Απόκρισης στην Φαρμακοκινητική Μοντελοποίηση, προκειμένου να μοντελοποιηθεί η συσχέτιση ανάμεσα στη χορηγούμενη δόση με τη συγκέντρωση του φαρμάκου στα διαμερίσματα (όργανα) του οργανισμού που μας ενδιαφέρουν, χρησιμοποιώντας μόνο πειραματικά δεδομένα. Η τυπική αυτή μέθοδος της Θεωρίας Ελέγχου Ψηφιακών Συστημάτων, οδηγεί στη διαμόρφωση και επίλυση ενός προβλήματος βέλτιστου ελέγχου για την από του στόματος χορήγηση φαρμάκου. Η εισαγωγή ακέραιων μεταβλητών και η διαμόρφωση και επίλυση ενός κατάλληλου προβλήματος Ακέραιου Μαθηματικού Προγραμματισμού, παράγει λύσεις (δοσολογίες) που ικανοποιούν τους περιορισμούς της διαθεσιμότητας και της συχνότητας των δόσεων. Η προταθείσα μεθοδολογία επεκτείνεται στο στοχαστικό ανάλογό της όπου λαμβάνεται υπόψη η πληθυσμιακή αβεβαιότητα. Η μεθοδολογία εφαρμόζεται για τον υπολογισμό της βέλτιστης πολιτικής χορήγησης L-ντοπαμίνης σε ένα πληθυσμό πασχόντων από τη νόσο του Parkinson.Ερευνούμε επίσης τις δυνατότητες της φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης με παραγώγους κλασματικής τάξης για την περιγραφή της κατανομής φαρμάκων σε συστήματα όπου εμπλέκεται ανώμαλη διάχυση, παγίδευση του φαρμάκου σε ιστούς ή άλλα φαινόμενα που αντιστοιχούν σε διεργασίες με μνήμη. Σχεδιάζουμε έναν κλασματικό ρυθμιστή PID για την ενδοφλέβια χορήγηση Αμιοδαρόνης – έναν αντιαρρυθμικό παράγοντα – και μελετάμε τα δυναμικά χαρακτηριστικά του κλειστού βρόχου στο πεδίο συχνότητας.Μελετήθηκε ακόμη και δόθηκε λύση σε μια σημαντική ανεπάρκεια των μεθόδων σχεδιασμού συστημάτων με δειγματοληψία υπό περιορισμούς: Ο συμβατικός σχεδιασμός ενός ελεγκτή στο διακριτό χρόνο για τέτοιου τύπου συστήματα είναι πιθανόν να οδηγήσει σε παραβίαση των περιορισμών στο συνεχή χρόνο. Χρησιμοποιώντας μεθόδους πολυτοπικής υπερπροσέγγισης συναρτήσεων αναδιαμορφώθηκε το πρόβλημα Προβλεπτικού Ελέγχου γι αυτά τα συστήματα. Η νέα αυτή μεθοδολογία σχεδιασμού ελεγκτών, εξασφαλίζει την ικανοποίηση των περιορισμών του συστήματος κάθε χρονική στιγμή και είναι μεγάλης σημασίας για προβλήματα χορήγησης φαρμάκου ώστε να αποφεύγονται ανεπιθύμητες ενέργειες.Στη συνέχεια μελετήθηκαν εξονυχιστικά τα Κρουστικά Δυναμικά Συστήματα ως προς τα σημεία ισορροπίας. Διαπιστώθηκε ότι οι τροχιές κρουστικών συστημάτων δεν μπορούν να σταθεροποιηθούν σε αυθαίρετα επιθυμητά σημεία γεγονός το οποίο θέτει σημαντικούς περιορισμούς στην αξιοποίησή τους σε προβλήματα χορήγησης φαρμάκου. Στην διατριβή αυτή μελετήθηκε η ισορροπία Γραμμικών Κρουστικών Συστημάτων ως προς δοσμένα σύνολα-στόχους και επεκτάθηκε κατάλληλα η έννοια του αναλλοίωτου συνόλου που είναι κεντρικής σημασίας για το σχεδιασμό ευσταθών Προβλεπτικών Ελεγκτών.Τέλος, αναπτύξαμε ένα κατανεμημένο υπολογιστικό δίκτυο το οποίο διευκολύνει την ανάπτυξη μοντέλων σχέσης μοριακής δομής και βιολογικών ιδιοτήτων στα πλαίσια του ευρωπαϊκού ερευνητικού προγράμματος OpenTox. Το OpenTox μας επιτρέπει να προβλέψουμε φαρμακοκινητικές παραμέτρους και συμβάλει στην εδραίωση μιας υπολογιστικής πλατφόρμας που είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για το σχεδιασμό φαρμάκων.Η δραστηριότητα και τα ερευνητικά αποτελέσματα της διδακτορικής αυτή διατριβής κινήθηκαν σε μια διεπιστημονική περιοχή όπου συναντώνται η Μηχανική, η Φαρμακευτική Επιστήμη, η Ιατρική και η Βιολογία. Κατέδειξαν ότι η θεωρία Συστημάτων και Ελέγχου μπορεί να συνεισφέρει αποτελεσματικά στο σχεδιασμό και τη βελτιστοποίηση της διαδικασίας χορήγησης φαρμάκων, μιας ερευνητικής δηλαδή περιοχής στην οποία υπάρχουν σημαντικές ευκαιρίες ανάπτυξης, έρευνας και καινοτομίας.