Μελέτη στατιστικών παραμέτρων ηλεκτροεγκεφαλογραφικού φάσματος ασθενών με ήπια νοητική διαταραχή
Authors: Ψευτογιάννη Δήμητρα 
Published: August 2021

H ήπια γνωστική διαταραχή (Mild Cognitive Impairement - MCI) αποτελεί ένα μείζον ιατροκοινωνικό πρόβλημα καθώς αποτελεί, σε ορισμένες περιπτώσεις, τον προπομπό ανοοικών διαταραχών. Η παρούσα διατριβή εντάσσεται στο γενικότερο ερευνητικό ενδιαφέρον μελέτης της νόσου. Η διατριβή είχε ως αντικείμενο τη μελέτη του ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος σε συνδυασμό με διακρανιακό μαγνητικό ερεθισμό (ΔΜΕ), ως μία από τις πλέον ελπιδοφόρες μεθόδους πρώιμης και αξιόπιστης διάγνωσης της MCI. Πρόκειται για μία νευροφυσιολογική τεχνική η οποία παρουσιάστηκε στα μέσα της δεκαετίας του 90, και η οποία επέτρεψε για πρώτη φορά τη μη επεμβατική διερεύνηση της φλοιικής διαγερσιμότητας του ανθρώπινου εγκεφάλου. Με την πάροδο των ετών όμως, έγινε κατανοητό ότι η μέθοδος αυτή συνδέεται με πλειάδα μεθοδολογικών προβλημάτων τα οποία περιόρισαν σημαντικά τη διείσδυσή της στην καθημέρα κλινική πράξη. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η επίλυση των σημαντικότερων μεθοδολογικών προβλημάτων που ανακύπτουν από την εφαρμογή της σύνθετης αυτής μεθόδου και η κλινική πιλοτική δοκιμή της σε ασθενείς με ήπια γνωστική διαταραχή. Ως πιλοτικά δεδομένα, χρησιμοποιήθηκαν οι πραγματικές καταγραφές από το σύστημα διασυνδυασμένης ηλεκτροεγκεφαλικής καταγραφής με διακρανιακό μαγνητικό ερεθισμό από το Εργαστήριο Κλινικής Νευροφυσιολογίας της Γ' Νευρολογικής Κλινικής του ΑΠΘ. Αξιοποιώντας τα δεδομένα της κλινικής δοκιμής, η διατριβή ασχολήθηκε με τους επί μέρους στόχους που τέθηκαν: (α) την απομάκρυνση του παρασίτου που προκαλείται από το ΔΜΕ και τις οφθαλμικές κινήσεις με τη βοήθεια προηγμένων στατιστικών μεθόδων ανάλυσης σήματος, (β) τη διερεύνηση της δυνατότητας εφαρμογής της πρόσφατα προταθείσας αναφοράς στο άπειρο (infinite reference - IR) και τη συγκριτική αξιολόγησή της έναντι της ευρέως χρησιμοποιούμενης αναφοράς μέσου όρου (average reference - AR), (γ) τη μελέτη ενός μέτρου διημισφαιρικής συνδεσιμότητας, τη διασταυρούμενη συνεκτικότητα σε σχέση με το ερέθισμα (event-related coherence) μετά από την εφαρμογή των δύο αυτών μεθόδων αναφοράς, και (δ) τον εντοπισμό διαφορών σε ένα σύνολο ηλεκτρο-φυσιολογικών παραμέτρων ανάμεσα σε μέλη της ομάδας ελέγχου και ασθενείς με ήπια γνωστική διαταραχή. Στην πρώτη φάση της διατριβής, αναπτύχθηκε πρωτόκολλο το οποίο περιγράφει διεξοδικά τη διαδικασία, τις τεχνικές και τα εργαλεία που απαιτούνται για την αντιμετώπιση των πλέον σημαντικών προβλημάτων τα οποία αντιμετωπίζει κανείς όταν επιχειρεί την εφαρμογή της εξαιρετικά πολύπλοκης μεθόδου ΗΕΓ με ΔΜΕ. Στο πρωτόκολλο περιγράφονται αναλυτικά τα βήματα της μεθόδου, συμπεριλαμβανομένης της καταγραφής, προεπεξεργασίας και ανάλυσης του ηλεκτροεγκεφαλικού σήματος, επικεντρώνοντας σε μεθοδολογικά, τεχνικά και πρακτικά προβλήματα που εισέρχονται στη διαδικασία. Ένα από τα σημαντικότερα θέματα τα οποία αναφέρονται στη διεθνή βιβλιογραφία και καταγράφονται στην καθημέρα κλινική πράξη είναι το πρόβλημα «μόλυνσης» των ΗΕΓραφικών καταγραφών από το παράσιτο που δημιουργείται λόγω του παλμού ΔΜΕ. Η ένταση, το φάσμα και τα εν γένει χαρακτηριστικά του παρασίτου καθιστούν εξαιρετικά δύσκολη την απομάκρυνσή του από το ΗΕΓραφικό σήμα, και αποκρύπτουν σημαντικές πληροφορίες της απάντησης του εγκεφάλου στον ερεθισμό, δυσχεραίνοντας το έργο της διάγνωσης της νόσου MCI. Η έντονη διαστρέβλωση της μορφής του σήματος, η αδυναμία αξιόπιστης μέτρησης κρίσιμων παραγόντων, όπως τα επάρματα P30, N100, N15, και η απώλεια της δυνατότητας αποκάλυψης της συνδεσιμότητας μεταξύ περιοχών του εγκεφάλου, αποτελούν σημαντικές παρενέργειες της υιοθέτησης μαγνητικού ερεθισμού. Μελετήθηκαν τα χαρακτηριστικά και η φυσιολογία του παρασίτου, και κατόπιν αξιολόγησης υιοθετήθηκε μοντέλο διόρθωσης παρασίτου ΔΜΕ με βάση τη διεθνή βιβλιογραφία. Συμπεραίνουμε στην έρευνά μας ότι το μοντέλο διόρθωσης που επιλέχθηκε καθιστά πιθανή την εξ ολοκλήρου απομάκρυνση του παρασίτου λόγω ΔΜΕ, το οποίο εμφανίζεται στις ΗΕΓραφικές καταγραφές, ήδη από τα πρώτα 10 ms μετά τον μαγνητικό ερεθισμό. Το μοντέλο εφαρμόστηκε σε αποκρίσεις από μαγνητικό ερεθισμό στο αριστερό και δεξιό πρωτεύοντα κινητικό φλοιό (περιοχή Μ1) αλλά και στον προμετωπιαίο φλοιό. Με βάση τη μέθοδο αυτή προτείνεται ένα μοντέλο παραγωγής αυτών των αποκρίσεων και η εξάρτησή τους από την ένταση του ερεθισμού. Η δεύτερη φάση της διατριβής αφορούσε την εύρεση σημείου αναφοράς το οποίο είναι κατάλληλο για χρήση με ΔΜΕ, και το οποίο παρουσιάζει βελτιωμένη απόδοση ως προς την ποιότητα των παραγόμενων ηλεκτροεγκεφαλογραφημάτων. Οι ιδιότητες του σημείου αναφοράς, είτε καθορίζονται από την φυσική του τοποθεσία είτε από τα υπολογιστικά του χαρακτηριστικά, έχουν θεμελιώδη επιρροή στο σήμα ενδιαφέροντος. Παραδοσιακά εθεωρείτο ότι δεν υπάρχει ηλεκτρικά ουδέτερο σημείο αναφοράς, καθώς οποιαδήποτε σημείο και αν επιλεγεί ως σημείο αναφοράς στην κυματομορφή προκλητών δυναμικών θα αντικατοπτρίζεται η συνεισφορά και της ενεργής περιοχής και του σημείου αναφοράς. Διερευνήθηκε η δυνατότητα εφαρμογής της πρόσφατα προταθείσας αναφοράς στο άπειρο (REST), η οποία αποτελεί μια μέθοδο «τεχνικής τυποποίησης του ηλεκτροδίου αναφοράς» ή ανακατασκευής IR, με σκοπό να μετασχηματίσει προσεγγιστικά τα δεδομένα ΗΕΓ που καταγράφηκαν χρησιμοποιώντας ένα σημείο αναφοράς στο άπειρο. Η αναφορά στο άπειρο αξιολογήθηκε συγκριτικά έναντι της ευρέως χρησιμοποιούμενης αναφοράς μέσου όρου. Για το σκοπό αυτό διενεργήθηκε εστιακός ερεθισμός της κινητικής χώρας (περιοχή Μ1) του αριστερού εγκεφαλικού ημισφαιρίου ασθενούς με πλήρη αγενεσία μεσολοβίου, συγγενούς τύπου, υπό ΗΕΓραφική καταγραφή με ΗΕΓράφο 60 καναλιών συμβατό με μαγνητικό ερεθισμό (eXimia, Nexstim Ltd, Finland). Χορηγήθηκαν μαγνητικά ερεθίσματα έντασης 120% του ουδού διέγερσης του κινητικού φλοιού με πηνίο σχήματος οχτώ (8). Τα ΗΕΓραφικά δεδομένα αναλύθηκαν μετά το μετασχηματισμό τους με αναφορά στο άπειρο καθώς και με τη χρήση αναφοράς μέσου όρου. Η παρούσα μελέτη επιβεβαίωσε πρόσφατες θεωρητικές προσομοιώσεις και εμπειρικές παρατηρήσεις και ανέδειξε την αναφορά στο άπειρο ως έγκυρη μέθοδο για τη διερεύνηση συνδεσιμότητας, φασματικής και τοπογραφικής ανάλυσης στα πλαίσια νευροφυσιολογικών μελετών. Επιβεβαιώθηκε επίσης ότι η εφαρμογή της αναφοράς απείρου μειώνει σημαντικά το ποσοστό ψευδώς θετικής διημισφαιρικής συνδεσιμότητας και συνεπώς υπερέχει συγκριτικά με την ευρέως χρησιμοποιούμενη αναφορά μέσου όρου. Το εύρημα αυτό βρίσκεται σε συμφωνία με προηγηθείσες μελέτες σε επίπεδο προσομοίωσης και πραγματικών δεδομένων. Στην τρίτη φάση της διατριβής, στόχος ήταν ο εντοπισμός διαφορών σε ένα σύνολο ηλεκτρο-φυσιολογικών παραμέτρων ανάμεσα σε μέλη της ομάδας ελέγχου και ασθενείς με ήπια γνωστική διαταραχή. Πραγματοποιήθηκε ανάλυση ΗΕΓ δεδομένων για τον εντοπισμό διαφορών μεταξύ ομάδας ελέγχου και ασθενών. Σε συμφωνία με προηγηθείσες έρευνες, παρατηρήσαμε ότι αρχικά επιτυγχάνεται διαχωρισμός μεταξύ της ομάδας των υγιών και της ομάδας των ασθενών (MCI) χρησιμοποιώντας μέτρα ευαισθησίας. Παρόλο που το μέγεθος του δείγματος ήταν μικρό κρίνεται ευδιάκριτος ο διαχωρισμός των δύο ομάδων, αλλά η στατιστική σημαντικότητα αυτών των συγκρίσεων κρίνεται αρκετά αδύναμη και χρήζει μελλοντικής έρευνας με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος. Παρόλο που δεν μπορεί να αποκαλυφθεί ο μηχανισμός που επηρεάζει το P30, οι συντεταγμένες της κορυφής P30 φαίνεται να σχετίζονται με την γνωστική έκπτωση. Η ομάδα του αντικειμένου (υγιείς, MCI) δείχνει να έχει έντονη επίδραση στην υπολογιζόμενη τιμή της μέσης τιμής του ύψους P30 και στα δύο ημισφαίρια. Επιβεβαιώθηκε έτσι η αξία του P30 ως διαγνωστικού δείκτη με μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα στην αναγνώριση της έκπτωσης της γνωστικής λειτουργίας σε σχέση με το ύψος N100, το οποίο δε συσχετίζεται στατιστικά σημαντικά με την κλίμακα έκπτωσης μνήμης MMSE. Συμπερασματικά, η παρούσα διατριβή εδραιώνει μια μεθοδολογία κατάλληλη για την εφαρμογή της πολύπλοκης τεχνικής ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος σε συνδυασμό με διακρανιακό μαγνητικό ερεθισμό, και αναδεικνύει τη δυνατότητα εφαρμογής της για τη διερεύνηση ασθενών με ήπια γνωστική διαταραχή και άλλες παθήσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος γενικότερα.