Опосередкована TL4-рецепторами побічна дія нестероїдних протизапальних лікарських засобів за тривалого застосування
Authors: Бурлака К. А. , Павлов С. В. 
Published: November 2023

Останнім десятиріччям дослідження щодо молекулярних механізмів розвитку небажаних побічних ефектів нестероїдних протизапальних лікарських засобів (НПЛЗ) трансформувались від пригнічення секреції гастропротективних простогландинів до тонких молекулярних механізмів трансформації імунної відповіді, епігенетичних впливів і структурних змін у молекулярної будови функціонально активних молекул. У цьому аспекті певний науковий інтерес викликають молекулярні механізми побічної дії НПЛЗ, які пов’язані зі взаємодією та можливим впливом НПЛЗ на TL-рецептори. Підґрунтям вищезазначеної гіпотези є дослідження, в яких встановлено здатність НПЛЗ, особливо неселективних, індукувати оксидативний і нітрозуючий стрес (за рахунок тривалого пригнічення всіх ізоформ циклооксигенази та дисбалансу простагландинів E2 та F2α) у тканинах шлунково-кишкового тракту за їхнього тривалого застосування, що в свою чергу призводить до гіперактивації TLR4.

Мета дослідження – оцінка впливу тривалого введення індометацину, диклофенаку, ацетилсаліцилової кислоти та мелоксикаму на експресію TL4-рецепторів кишківника, маркери окисної деструкції білків (нітротирозин), нуклеїнових кислот (8-гідрокси-2-дезоксигуанозин) та маркер пошкодження кишківника (фекальний кальпротектин).

50 лабораторних щурів-самців масою 250–400 г були розподілені на 5 експериментальних груп (по 10 тварин) наступним чином: 1 – контрольна, тваринам вводили щоденно впродовж 3 місяців розчин натрію хлориду 0,9 %, 2 – щури, яким вводили щоденно індометацин протягом 3 місяців у дозі 0,6 мг/кг, 3 – щури, яким вводили щоденно протягом 3 місяців диклофенак у дозі 0,6 мг/кг, 4 – щури, яким вводили щоденно протягом 3 місяців ацетилсаліцилову кислоту в дозі 0,6 мг/кг і 5 – щури, яким вводили щоденно протягом 3 місяців мелоксикам у дозі 0,1 мг/кг. За допомогою ELISA-методу у тканині кишківника досліджували експресію рецепторів TL4, концентрацію 8-гідрокси-2-дезоксигуанозину (8-OHdG), нітротирозину, фекального кальпротектину в калі.

Тривале введення НПЛЗ, особливо індометацину та диклофенаку, лабораторним щурам призводило до гіперекспресії TL4-рецепторів на тлі суттєвого приросту концентрації 8-OHdG і нітротирозину у тканинах кишківника. Ацетилсаліцилова кислота та, особливо мелоксикам, сприяли розвитку менш вираженого ефекту. Аналіз вмісту фекального кальпротектину в експериментальних тварин показав значне його збільшення на тлі введення ацетилсаліцилової кислоти (у 1,8 разу порівняно з контрольною групою тварин), індометацину та диклофенаку (у 7,7 і 7,0 разу). Також, було встановлена високу позитивну кореляцію концентрації фетального кальпротектину у тварин на тлі призначення ацетилсаліцилової кислоти, диклофенаку та індометацину з експресією TLR4 (r = 0,7, p < 0,0001; r = 0,91, p < 0,0001; r = 0,9, p < 0,0001 відповідно), з концентрацією 8-OHdG (r = 0,8, p < 0,0001; r = 0,85, p < 0,0001; r = 0,84, p < 0,0001 відповідно) та нітротирозину (r = 0,88, p < 0,0001; r = 0,75, p < 0,0001; r = 0,89, p < 0,0001 відповідно). Мелоксикам сприяв розвитку менш вираженого ефекту на всі досліджувані показники, що певною мірою може бути пов’язано з його селективністю відносно ізоформи ЦОГ-2.