Significance of G84A Polymorphism of Neuronal Nitric Oxide Synthase Gene in the Development of Drug-Induced Long QT Syndrome
Authors: Колоцей Л.В. , Горчакова О.В. , Снежицкий В.А. 
Published: November 2022

Цель. Оценить взаимосвязь полиморфизма G84A гена нейрональной NO-синтазы (NOS1) с уровнем нейрональной NO-синтазы плазмы крови и электрокардиографическими показателями реполяризации желудочков, а также риском развития лекарственно-индуцированного синдрома удлиненного интервала QT (СУИ QT) на фоне приема антиаритмических препаратов III класса. Материалы и методы. В исследование включено 100 пациентов: из них 75 человек (основная группа) – с ишемической болезнью сердца (ИБС) и/или артериальной гипертензией (АГ) и нарушениями ритма сердца, принимавших антиаритмические препараты III класса (амиодарон либо соталол), и 25 (контрольная группа) – с хроническими формами ИБС и/или АГ без анамнеза нарушений ритма сердца. В зависимости от наличия или отсутствия лекарственно-индуцированного СУИ QT пациенты, принимавшие антиаритмические препараты, были разделены на 2 группы – «СУИ QT» (n=45) и «Без СУИ QT» (n=30). Всем пациентам проводились инструментальные, лабораторные и молекулярно-генетические исследования, в том числе определение полиморфизма G84A гена NOS1 с помощью методики полимеразной цепной реакции. Распределение аллелей и генотипов в исследуемых группах пациентов соответствовало равновесию Харди – Вайнберга (p>0,05). Результаты. У пациентов с лекарственно-индуцированным СУИ QT достоверно чаще встречалась рецессивная аллель А полиморфизма G84A гена NOS1 (42,39%) по сравнению с пациентами без СУИ QT (21,67%, p=0,013), а также участниками контрольной группы (22%, p=0,015). Пациенты с генотипом AA характеризовались достоверно более низким уровнем нейрональной NO-синтазы плазмы крови (p=0,045), а также увеличением продолжительности корригированных интервалов QT, JT и их дисперсии (p<0,05) по сравнению с пациентами с генотипом GG. Риск развития лекарственно-индуцированного СУИ QT на фоне приема антиаритмических препаратов III класса ассоциирован с наличием генотипа АА (ОР=1,74, 95% ДИ 1,13–2,71) и аллели A (ОР=1,66, 95% ДИ 1,24–2,22) полиморфизма G84A гена NOS1. Выводы. Установлено статистически значимое преобладание рецессивной аллели А полиморфного варианта G84A гена NOS1 у пациентов c СУИ QT по сравнению с пациентами без СУИ QT и контрольной группой (p<0,05). Пациенты с наличием рецессивной аллели А и гомозиготного генотипа AA полиморфизма G84A гена NOS1 имеют повышенный риск развития лекарственно-индуцированного СУИ QT, вызываемого приемом антиаритмических препаратов III класса, что может учитываться при дифференцированной терапии пациентов с нарушениями ритма сердца.

Purpose. To evaluate the relationship of neuronal NO synthase (NOS1) gene G84A polymorphism with plasma neuronal NO synthase levels and electrocardiographic parameters of ventricular repolarization as well as with the risk of drug-induced prolonged QT syndrome (LQTS) against the background of class III antiarrhythmic drugs. Materials and methods. A total of 100 patients were included in the study: 75 of them (the main group) had coronary artery disease (CAD) and/or arterial hypertension (AH) and heart rhythm disturbances and were administered class III antiarrhythmic drugs (amiodarone or sotalol), and 25 (the control group) had chronic forms of CAD and/or hypertension without history of cardiac arrhythmias. Depending on presence or absence of drug-induced LQTS, patients taking antiarrhythmic drugs were divided into 2 groups: LQTS group (n=45) and Non-LQTS group (n=30). All patients underwent instrumental, laboratory and molecular genetic testing, including NOS1 gene G84A polymorphism using the polymerase chain reaction technique. The distribution of alleles and genotypes in the studied groups corresponded to the Hardy – Weinberg equilibrium (p>0.05). Results. Recessive A allele of NOS1 gene G84A polymorphism was significantly more common in patients with drug-induced LQTS (42.39%) if compared with patients without drug-induced LQTS (21.67%, p=0.013), as well as with control group patients (22%, p=0.015). Patients with AA genotype were characterized by a significantly lower level of neuronal plasma NO synthase (p=0.045), as well as by an increase in duration of corrected QT and JT intervals and their dispersion (p<0.05) if compared with patients with GG genotype. The risk of drug-induced LQTS while taking class III antiarrhythmic drugs is associated with the presence of AA genotype (RR=1.74, 95% CI 1.13–2.71) and A allele (RR=1.66, 95% CI 1.24–2.22) of the G84A polymorphism of the NOS1 gene. Conclusions. A statistically significant predominance of the recessive allele A of the G84A polymorphic variant of the NOS1 gene was found in patients with LQTS compared with patients without LQTS and patients of control group (p<0.05). Patients with recessive A allele and homozygous genotype AA of NOS1 gene G84A polymorphism have an increased risk of developing drug-induced LQTS caused by class III antiarrhythmic drugs, which can be taken into account in differentiated therapy of patients with cardiac arrhythmias.