Η λειτουργία του άξονα osteoprotegerin – RANKL σε νεογνά μητέρων με προεκλαμψία πρώιμης έναρξης και συσχέτιση με καρδιαγγειακούς δείκτες
Authors: Οικονόμου Νικολέτα 
Published: March 2022

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η προεκλαμψία είναι μια πολυσυστηματική διαταραχή που εμφανίζεται στην κύηση, η οποία ορίζεται ως υπέρταση (αρτηριακή πίεση > 140/90 mmHg σε 2 τουλάχιστον μετρήσεις με διαφορά > 6 ωρών) και πρωτεϊνουρία (>300mg/dl/24 h) μετά την 20η εβδομάδα της κύησης, σε μια γυναίκα με προηγουμένως φυσιολογική αρτηριακή πίεση. Όταν η προεκλαμψία είναι σοβαρή μπορεί να οδηγήσει σε πολύ υψηλές τιμές αρτηριακής πίεσης και βλάβη τελικών οργάνων. Είναι η πιο συχνή επιπλοκή της κύησης και σχετίζεται με σημαντική μητρική νοσηρότητα και θνητότητα, αφού ευθύνεται για περίπου 50.000 θανάτους ετησίως. Οι περισσότερες θεωρίες υποστηρίζουν ότι η προεκλαμψία οφείλεται σε ανώμαλη φλεγμονώδη αντίδραση της μητέρας, σε ενεργοποίηση και βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων σε συνδυασμό με αιμοδυναμικές και ανοσολογικές διαταραχές. Το ακριβές ερέθισμα που ευθύνεται για αυτές τις αγγειακές, ανοσολογικές και φλεγμονώδεις διαταραχές δεν έχει ακόμα αποσαφηνιστεί. Ένας μεγάλος αριθμός μελετών υποδεικνύει ότι η προεκλαμψία έχει μακροπρόθεσμες συνέπειες και αποτελεί κακό προγνωστικό παράγοντα για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου στις μητέρες. Οι γυναίκες με προεκλαμψία έχουν 3-4 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για ανάπτυξη υπέρτασης, 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για εμφάνιση ισχαιμικής καρδιακής νόσου και αυξημένο κίνδυνο για αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια σε σχέση με τις γυναίκες χωρίς προηγούμενο ιστορικό προεκλαμψίας.Τα νεογνά που έχουν προέλθει από κυήσεις επιπλεγμένες με προεκλαμψία έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης υπέρτασης και σχεδόν διπλάσιο κίνδυνο για εμφάνιση αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων στην μετέπειτα ζωή . Τα ανωτέρω αποδίδονται σε διαταραχή στον “εμβρυικό προγραμματισμό του καρδιαγγειακού”. Έχουν προταθεί διάφοροι μηχανισμοί για να εξηγήσουν τις μακροχρόνιες αυτές επιπλοκές, μετά από έρευνες που πραγματοποιήθηκαν σε δύο πεδία: σε πειραματικά μοντέλα ζώων και σε ανάλυση του καρδιαγγειακού φαινοτύπου των νεογνών. Η προεκλαμψία μπορεί να ταξινομηθεί σε δύο κατηγορίες: προεκλαμψία πρώιμης και όψιμης έναρξης. Η προεκλαμψία πρώιμης έναρξης διαγιγνώσκεται πριν την 34η εβδομάδα και φέρει μεγαλύτερο μελλοντικό κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα. Αυτές οι παρατηρήσεις συνηγορούν υπέρ της υπόθεσης ότι οι μητέρες αναπτύσσουν προεκλαμψία πρώιμης έναρξης, λόγω υποκείμενων βιολογικών προδιαθεσικών παραγόντων που παραμένουν μετά την εγκυμοσύνη και μπορεί να μεταφερθούν στις επόμενες γενιές. Ως εκ τούτου, η προεκλαμψία πρώιμης έναρξης μπορεί να επηρεάζει με διαφορετικό τρόπο τους απογόνους. Για την κατανόηση της παθοφυσιολογίας και την βελτίωση της αντιμετώπισης των καρδιακών νοσημάτων απαιτείται ανίχνευση νέων παραγόντων κινδύνου και βιοδεικτών. Ο κλινικός ρόλος αυτών των βιοδεικτών κατά την παιδική ηλικία αποτελεί ακόμα πεδίο έρευνας . Υπάρχουν ενδείξεις ότι η OPG (οστεοπροτεγερίνη) συμμετέχει στην παθογένεια της αθηροσκλήρυνσης και των καρδιαγγειακών παθήσεων μέσω ενίσχυσης των επιπτώσεων της φλεγμονής στους κλασσικούς παράγοντες κινδύνου. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων OPG και της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας . Το βιοχημικό μονοπάτι αποτελείται από τρεις παράγοντες: τον υποδοχέα RANK (receptor activator of nuclear factor kB), τον προσδέτη RANKL και την οστεοπροτεγερίνη (OPG) και παίζει σημαντικό ρόλο στον οστικό μεταβολισμό και στην εναπόθεση ασβεστίου στα αγγεία . Η οστεοπροτεγερίνη προστατεύει τα ενδοθηλιακά κύτταρα από την απόπτωση και εμποδίζει την οστεογόνο διαφοροποίηση των λείων μυικών κυττάρων των αγγείων, που αποτελεί βασικό γεγονός για την εναπόθεση ασβεστίου στα αγγεία και την αθηροσκλήρυνση. Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι παραλλαγές στο γονίδιο της OPG μπορεί να συσχετίζονται με προεκλαμψία πρώιμης έναρξης . Επίσης, τα επίπεδα του ΟPG και του m-RNA του γονιδίου της είναι υψηλότερα σε πλακούντες κυήσεων με προεκλαμψία σε σχέση με τις φυσιολογικές κυήσεις, υποδηλώνοντας ότι η OPG μπορεί να σχετίζεται με την παθογένεια της προεκλαμψίας . Ωστόσο, υπάρχει έλλειψη στοιχειών σχετικά με τη λειτουργία του άξονα OPG-RANK σε νεογνά μητέρων με προεκλαμψία. ΥΠΟΘΕΣΗ Αφού η προεκλαμψία είναι μια διαταραχή που σχετίζεται με σοβαρές επιπλοκές και μακροχρόνιες συνέπειες, υποθέτουμε ότι ένα διαφορετικό μοντέλο φυσιολογίας καρδιαγγειακού με ανιχνεύσιμες διαταραχές μπορεί να είναι εμφανές ήδη από τη νεογνική περίοδο. Πρωταρχικός στόχος της παρούσας μελέτης είναι να διερευνηθεί εάν η προεκλαμψία πρώιμης έναρξης επηρεάζει τα επίπεδα των OPG και RANKL στον ορό των πρόωρων νεογνών. Ο δευτερεύων σκοπός είναι να διερευνήσουμε πιθανή συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων OPG στον ορό των νεογνών και του πάχους του μέσου και του έσω χιτώνα της αορτής αλλά και των τιμών της αρτηριακής πίεσης στον ίδιο πληθυσμό. ΑΣΘΕΝΕΙΣ Θα πραγματοποιήσουμε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων που θα περιλαμβάνει νεογνά που εισήχθησαν στην Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών (ΜΕΝΝ) του ΠΝΠ. Ως ασθενείς θεωρούμε τα νεογνά μητέρων που εμφάνισαν προεκλαμψία πρώιμης έναρξης και πληρούν τα διαγνωστικά κριτήρια σύμφωνα με το Αμερικανικό Κολλέγιο Μαιευτήρων και Γυναικολόγων. Ως μάρτυρες θεωρούμε νεογνά μητέρων με φυσιολογική αρτηριακή πίεση, τα οποία θα αντιστοιχηθούν ως προς την ηλικία κύησης, το φύλο και τη διδυμία με τον πληθυσμό των ασθενών. ΜΕΘΟΔΟΙ Θα γίνει ποσοτικός προσδιορισμός των επιπέδων OPG και RANKL στον ορό των νεογνών την 2η και την 5η ημέρα ζωής με ανοσολογική ενζυμική ανάλυση. Επιπλέον, θα μετρηθεί το ασβέστιο, ο φώσφορος, το μαγνήσιο και η αλκαλική φωσφατάση. Την 2η και την 5η ημέρα θα γίνει επίσης προσδιορισμός του πάχους του μέσου-έσω χιτώνα της κοιλιακής αορτής προσαρμοσμένο ως προς την διάμετρο του αγγείου με την χρήση γραμμικού ηχοβολέα. Στην εισαγωγή, την 2η και την 5η ημέρα ζωής θα μετρηθεί η αρτηριακή πίεση των νεογνών στο δεξί άνω άκρο με τη πληθυσμογραφική μέθοδο. ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν την μακροπρόθεσμη καρδιαγγειακή νοσηρότητα των μητέρων που εμφάνισαν προεκλαμψία καθώς και στοιχεία που υποστηρίζουν τον δυσμενή «καρδιαγγειακό προγραμματισμό» στους απογόνους τους. Το γεγονός ότι τα παιδιά και οι ενήλικες που εκτίθενται σε προεκλαμψία πρώιμης έναρξης μπορούν εύκολα να ταυτοποιηθούν με βάση τα ακριβή κλινικά διαγνωστικά κριτήρια, αυξάνει την πιθανότητα για νέες, στοχευμένες στρατηγικές πρόληψης του καρδιαγγειακού κινδύνου σε μια πολύ συγκεκριμένη κοινωνική ομάδα υψηλού κινδύνου. Ο προσδιορισμός των επιπέδων OPG-RANKL σε νεογνά μητέρων με προεκλαμψία μας επιτρέπει την καλύτερη κατανόηση του καρδιαγγειακού κινδύνου των νεογνών αυτών. Επίσης θα δημιουργηθεί μια βάση δεδομένων για την παρακολούθηση αυτών των ατόμων σε μεγαλύτερη ηλικία, όταν η επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων πιθανώς να επιτείνει τον κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα. Επιπροσθέτως, μπορεί να δώσει ερέθισμα για περαιτέρω έρευνα σχετικά με τον ακριβή τρόπο που η προεκλαμψία επιδρά στον καρδιαγγειακό προγραμματισμό και για τον τρόπο που οι επιγενετικές αλλαγές που προκύπτουν μπορούν να κληρονομηθούν στις επόμενες γενεές και να συμβάλουν εκ νέου στην εμφάνιση προεκλαμψίας.