Μελέτη γενετικών πολυμορφισμών μονο-νουκλεοτιδίων (SNP) που αφορούν στο μεταβολισμό της οξαλιπλατίνας σε ασθενείς με κολοορθικό καρκίνο
Authors: Καμποσιώρας Κωνσταντίνος-Βέλλιος 
Published: September 2021

Οι κακοήθειες του γαστρεντερικού συστήματος αποτελούν σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας στο γενικό πληθυσμό. Παρά την αρχική αποτελεσματικότητα των χημειοθεραπευτικών παραγόντων, στην πλειονότητα των περιπτώσεων τα καρκινικά κύτταρα θα εμφανίσουν ανθεκτικότητα στη θεραπεία ενώ οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν παρενέργειες από τη θεραπεία. Στην παρούσα μελέτη αναλύουμε το ρόλο των γενετικών πολυμορφισμών μόνο-νουκλεοτιδίων (SNPs) σε γονίδια επιδιόρθωσης του DNA, στην ανάπτυξη αντίστασης και τοξικότητας σε ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου, καθώς και το ρόλο του μικροπεριβάλλοντος στην ανάπτυξη αντίστασης σε κυτταρικές σειρές καρκίνου παγκρέατος. Πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν ότι πολυμορφισμοί σε γονίδια επιδιόρθωσης του DNA μπορεί να συνεισφέρουν στις διαφορές μεταξύ ασθενών στη δραστικότητα και τοξικότητα αντινεοπλασματικών φαρμάκων, συμπεριλαμβα-νομένης και της οξαλιπλατίνας. Αρχικός σκοπός της παρούσης μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η ύπαρξη πολυμορφισμών στα γονίδια επιδιόρθωσης DNA, ERCC1 (excision repair cross-complementing rodent repair deficiency, complementation group 1) και XPD (Xeroderma pigmentosum group D protein) σε σχέση με την ανταπόκριση ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου που έλαβαν θεραπεία με βάση την οξαλιπλατίνα, την ιρινοτεκάνη και τη 5-φθοριοπυριμιδίνη. Για το σκοπό αυτό απομονώθηκε DNA από περιφερικά μονοπύρηνα και χρησιμοποιήθηκε η τεχνική PCR-RFLP (polymerase chain reaction-based restriction fragment length polymorphism) για να καθοριστεί ο γονότυπος των XPD-751 και ERCC1-118 Η ύπαρξη των SNPs συσχετίστηκε αναδρομικά με τα κλινικά δεδομένα του πληθυσμού. Συνολικά αναλύθηκαν δείγματα από 243 ασθενείς (111 έλαβαν επικουρική θεραπεία και 132 θεραπεία πρώτης γραμμής για μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου). 232 ασθενείς είχαν επιτυχές RFLP αποτέλεσμα για τον ERCC1 πολυμορφισμό και 146 για τον XPD πολυμορφισμό. Οι δυο γονότυποι ήταν σε απόλυτη ισορροπία αλληλίων. Στο συγκεκριμένο πληθυσμό δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση των πολυμορφισμών με την τοξικότητα ή την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Εντούτοις, ο ΚQ πολυμορφισμός, φάνηκε να σχετίζεται με καλύτερη πενταετή επιβίωση σε ασθενείς που έλαβαν οποιαδήποτε μορφή επικουρικής θεραπείας αλλά όχι σε αυτούς που έλαβαν θεραπεία με βάση την οξαλιπλατίνα. Η συσχέτιση του αυτή θα πρέπει να μελετηθεί προοπτικά σε μεγαλύτερο πληθυσμό που θα λάβει όμοια θεραπεία. Η έκφραση της Caveolin-1 (Cav-1) έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη του όγκου και την ανθεκτικότητα στη χημειοθεραπεία στον καρκίνο του παγκρέατος. Περαιτέρω στόχος της μελέτης μας ήταν η διερεύνηση της σημασίας της έκφρασης της Cav-1 στα παγκρεατικά καρκινικά κύτταρα σε σύγκριση με τους ινοβλάστες του στρώματος, στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και την ανάπτυξη χημειοαντίστασης, τόσο in vitro όσο και in vivo, σε μοντέλο ανοσοανεπαρκούς ποντικού. Επιδιώξαμε επίσης να αξιολογήσουμε την ανοσοϊστοχημική έκφραση της Cav-1 στο καρκινικό επιθήλιο και στο στρώμα του όγκου σε ιστολογικά δείγματα καρκίνου παγκρέατος. Η ανοσοϊστοχημική χρώση των πτωχά διαφοροποιημένων τμημάτων ιστού έδειξε ασθενή και ισχυρή έκφραση Cav-1 στα επιθηλιακά κύτταρα του όγκου και στους στρωματικούς ινοβλάστες, αντίστοιχα. Αντίθετα, οι καλά διαφοροποιημένες περιοχές χαρακτηρίστηκαν από ισχυρή επιθηλιακή έκφραση της Cav-1. Η μειορρύθμιση της Cav-1 σε καρκινικά κύτταρα οδήγησε σε αυξημένο πολλαπλασιασμό in vitro, αλλά δεν είχε αντίκτυπο στην χημειοαντοχή και την ανάπτυξη in vivo. Αντίθετα, η μειωμένη έκφραση του Cav-1 σε ινοβλάστες είχε σαν αποτέλεσμα την αυξημένη ανάπτυξη και τη χημειοαντίσταση των καρκινικών κυττάρων όταν ινοβλάστες και καρκινικά κύτταρα ενέθηκαν σε ανοσοανεπαρκείς ποντικούς, για να αναπτύξουν μεικτά ξενομοσχεύματα από ινοβλάστες και καρκινικά κύτταρα. Τα αποτελέσματά μας υποδηλώνουν ότι η μειορρύθμιση της Cav-1 σε ινοβλάστες συσχετίζεται με την ανάπτυξη αυξημένου πολλαπλασιασμού του όγκου και χημειοαντίσταση in vivo. Περαιτέρω μελέτες είναι απαραίτητες για να διερευνηθεί κατά πόσον η στόχευση του Cav-1 στο στρώμα μπορεί να αντιπροσωπεύσει μια νέα θεραπευτική προσέγγιση στην αντιμετώπιση του καρκίνου του παγκρέατος.