Διερεύνηση των πρωτεολυτικών μηχανισμών διατήρησης της κυτταρικής ομοιόστασης στη φυσιολογία και γήρανση του νηματώδους
Authors: Ταουκτσή Ειρήνη 
Published: May 2024

Η μιτοχονδριακή πρωτεάση LONP-1/LONP1 ανήκει στην οικογένεια των εξελικτικά συντηρημένων ΑΤΡ-εξαρτώμενων πρωτεϊνών (πρωτεάσες ΑΑΑ+) και έχει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση του μιτοχονδριακού πρωτεώματος και λειτουργίας των μιτοχονδρίων, τόσο σε φυσιολογικές όσο και σε στρεσογόνες συνθήκες. Σε αυτή τη μελέτη διερευνώνται οι επιπτώσεις που έχει η έλλειψη του γονιδίου lonp-1 στη φυσιολογία, γήρανση, βιωσιμότητα σε αντίξοες περιβαλλοντικές συνθήκες, αλλά και στη δράση κύριων μηχανισμών ποιοτικού ελέγχου του οργανισμού, χρησιμοποιώντας ως οργανισμό μοντέλο το νηματώδη σκώληκα Caenorhabditis elegans. Η έλλειψη του lonp-1 προκαλεί μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και συσσώρευση δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS) στον νηματώδη, με αποτέλεσμα την καθυστερημένη ανάπτυξη και μειωμένη διάρκεια ζωής. Επιπλέον, λόγω απώλειας της LONP-1 ενεργοποιούνται σημαντικοί μεταγραφικοί παράγοντες και κυτταρικοί μηχανισμοί απόκρισης στο μιτοχονδριακό στρες, όπως η αντιοξειδωτική απόκριση (AR), η απόκριση στο θερμικό στρες (HSR/UPRcyt) και τα μιτοχονδριακά μονοπάτια UPR (UPRmt) και PMK-3/p38 MAPK (MAPKmt). Ως συνέπεια αυτών, οι μεταλλαγμένοι, για τη LONP-1, νηματώδεις (μεταλλάγματα lonp-1) είναι ανθεκτικοί σε πολλά είδη οξειδωτικού στρες, στο οσμωτικό και το θερμικό στρες, συγκριτικά με τους νηματώδεις αγρίου τύπου. Η ανθεκτικότητα των μεταλλαγμάτων lonp-1 σε κάθε είδος στρες εξαρτάται από την ενεργοποίηση διαφορετικών, αλλά αλληλένδετων, μηχανισμών απόκρισης που πρέπει να βρίσκονται σε ισορροπία. Σημαντικό ρόλο στην ανθεκτικότητα των lonp-1 στο οξειδωτικό στρες έχει ο μεταγραφικός παράγοντας ATFS-1/ATF5, που είναι ο κύριος ενεργοποιητής του UPRmt και ρυθμίζει την ενεργότητα άλλων μεταγραφικών παραγόντων, όπως ο SKN-1/NRF και ο DAF-16/FOXO. Αντίθετα, η θερμοανθεκτικότητα των μεταλλαγμάτων lonp-1 είναι ανεξάρτητη της δράσης του ATFS-1, και εξαρτάται από τον μεταγραφικό παράγοντα HSF-1/HSF1 που ρυθμίζει την HSR. Επίσης, η ανθεκτικότητα των lonp-1 και στο οξειδωτικό και θερμικό στρες, φάνηκε να απαιτεί την κινάση PMK-3/p38. Μέχρι σήμερα, ο ρόλος της ισομορφής PMK-3, που διαφέρει από την ισομορφή PMK-1 του κανονικού μονοπατιού p38/MAPK, στην διασφάλιση της μιτοχονδριακή λειτουργίας ήταν άγνωστος. Παρότι το σηματοδοτικό μονοπάτι της PMK-3 ενεργοποιείται στα μεταλλάγματα lonp-1, η ταυτόχρονη ενεργοποίηση του ATFS-1 δρα κατασταλτικά στην πλήρη ενεργοποίηση του μονοπατιού MAPKmt. Ωστόσο και τα δύο μονοπάτια απαιτούνται για τη φυσιολογική ανάπτυξη, διάρκεια ζωής και απόκριση στο οξειδωτικό στρες των ατόμων lonp-1, υποδηλώνοντας πως η συντονισμένη δράση των δύο μονοπατιών είναι απαραίτητη σε συνθήκες μιτοχονδριακού στρες. Ακόμη, η σηματοδότηση του MAPKmt απαιτείται για τη δράση του bZip μεταγραφικού παράγοντα ZIP-2, που είναι γνωστός ρυθμιστής της μιτοχονδριακής ομοιόστασης κατά τη γήρανση, τόσο σε αγρίου τύπου όσο και lonp-1 άτομα. Επομένως, η μελέτη αυτή αποκαλύπτει έναν νέο ρόλο του μονοπατιού MAPKmt στην απόκριση στο οξειδωτικό και θερμικό στρες, και αναδεικνύει την αλληλεπίδραση των ρυθμιστικών μηχανισμών που ενορχηστρώνουν την απόκριση στο μιτοχονδριακό στρες από την απώλεια της LONP-1, παρέχοντας πολύτιμες πληροφορίες για την πολύπλοκη βιολογία της μιτοχονδριακής λειτουργίας, της προσαρμογής στο στρες και της γήρανσης.