Προγνωστική αξία της αντιπονεκτίνης και της ιντερλευκίνης -10 (IL-10) στην οξεία παγκρεατίτιδα
Authors: Καρκούλιας Κυριάκος 
Published: November 2021

Εισαγωγή: Η οξεία παγκρεατίτιδα ακολουθεί συνήθως μια ήπια αυτοπεριοριζόμενη πορεία με πλήρη αποκατάσταση. Ωστόσο, περίπου 20% -30% των ασθενών παρουσιάζονται με σοβαρή κλινική εικόνα, η οποία συνδέεται με την μορφολογική συσχέτιση της ενδοπαγκρεατικής και εξωπαγκρεατικής νέκρωσης. Ανάλογα με την παρουσία και την έκταση της νέκρωσης, οι λοιμώξεις του παγκρέατος παρατηρήθηκαν στο 30%- 70 % των ασθενών και σχετίζονται με σημαντική αύξηση της νοσηρότητας και θνητότητας. Η έγκαιρη και ακριβής διάγνωση της παγκρεατικής λοίμωξης είναι μείζονος σημασίας γιατί επηρεάζει έντονα την περαιτέρω λήψη θεραπευτικών αποφάσεων. Οι περισσότεροι ασθενείς με στείρα νέκρωση διαχειρίζονται επιτυχώς με συντηρητική θεραπεία, ενώ αποδεδειγμένη παγκρεατική λοίμωξη με γενικευμένα συμπτώματα σήψης είναι ένδειξη για επεμβατική ή χειρουργική θεραπεία.Αντιμετωπίζοντας αυτό το δίλημμα, υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον για ένα έγκυρο μέσο για τη διάγνωση της παγκρεατικής λοίμωξης και της σήψης. Πέρα από τα διάφορα πολυπαραγοντικά συστήματα βαθμολόγησης, ένα πλήθος βιοχημικών μεταβλητών έχουν μελετηθεί στην οξεία παγκρεατίτιδα και έχουν αποδειχθεί ότι είναι βάσιμα κριτήρια πρόβλεψης της σοβαρότητας της νόσου. Ωστόσο, είναι ήδη τεκμηριωμένο ότι έχουν μικρή αξία στη διάκριση της παγκρεατικής λοίμωξης και της σχετιζόμενης σήψης, από το σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης (SIRS) χωρίς λοίμωξη. Σκοπός: Ένας ακριβής προσδιορισμός των βιοχημικών παραμέτρων για τον εντοπισμό ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο να αναπτύξουν λοιμώξεις του παγκρέατος σίγουρα θα συμβάλει στην ευκολότερη και ασφαλέστερη διάγνωση. Έτσι λοιπόν συγκεντρώσαμε τους πιο πολλά υποσχόμενους δείκτες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες πληθυσμιακού ελέγχου για την οξεία παγκρεατίτιδα σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες δημοσιεύσεις σε διεθνή περιοδικά και την βιβλιογραφία, οι οποίοι όμως δεν έχουν ακόμη μελετηθεί επαρκώς. Οι δείκτες αυτοί μετρήθηκαν τόσο σε ασθενείς με οξεία παγκρεατίτιδα όσο και σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος, μιας και οι δύο αυτές παθήσεις του παγκρέατος μοιράζονται πολλά κοινά σηματοδοτικά μονοπάτια, κοινούς μηχανισμούς φυσιοπαθολογίας και είναι οι δύο πιο σημαντικές παθήσεις του παγκρέατος που απασχολούν τους ειδικούς στις μέρες μας και για τις οποίες η έγκαιρη πρόγνωση έχει μεγάλη σημασία με σημαντικές ιατρικές και κοινωνικές προεκτάσεις.Οι δείκτες που μελετήθηκαν τόσο για ασθενείς με οξεία παγκρεατίτιδα όσο και για ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος καθώς και στους υγιείς μάρτυρες είναι: Αδιπονεκτίνη. Ιντερλευκίνη 10, Οστεονεκτίνη, Νευροτενσίνη και Νεοπλασματικός αυξητικός παράγοντας (TGF). Υλικό και μέθοδοι: Όλα τα δείγματα ελήφθησαν κατά την ημέρα της εισαγωγής των ασθενών. Μετά από φυγοκέντρηση στις 3000 rpm για 10 λεπτά, διαχωρίστηκε ο ορός από τα ερυθρά και φυλάχθηκε στους -80 ° C μέχρι τον προσδιορισμό των παραγόντων υπό μελέτη.Γενικά κριτήρια αποκλεισμού είναι:•χρονικό διάστημα μεταξύ της έναρξης των κοιλιακών συμπτωμάτων και της ένταξης στη μελέτη> 96 ώρες, •απουσία SIRS•ηλικία κάτω των 18 ετών, •ηπατίτιδα Β, C, ή HIV, •ψυχώσειs εκτός από το τρομώδες παραλήρημα και •προηγούμενες χειρουργικές επεμβάσεις ή οποιουδήποτε τύπου παρεμβάσεις στο πάγκρεας.Γενικά κριτήρια ένταξης για την οξεία παγκρεατίτιδα είναι:•Χρονικό διάστημα μεταξύ της έναρξης των τυπικών κοιλιακών συμπτωμάτων και την ένταξη στη μελέτης 96 ώρες ή λιγότερο, •Παρουσία SIRS•Ενημερωμένη συγκατάθεση. Ειδικά κριτήρια ένταξης για σοβαρή οξεία παγκρεατίτιδα είναι: •Τουλάχιστον 3-φορές αυξημένα επίπεδα αμυλάσης ή λιπάσης •Η παρουσία της ενδοπαγκρεατικής/εξωπαγκρεατικής νέκρωσης τεκμηριωμένη με CT ή CRP> 250 mg/L•Ή εναλλακτικά, τουλάχιστον ένα μη λειτουργικό οργανικό σύστημα: oπνευμονική ανεπάρκεια: αρτηριακή pO2 <60 mmHg σε αέρα δωματίου ή μηχανικό αερισμόoνεφρική ανεπάρκεια: η κρεατινίνη> 180 mol / L ή αιμοδιήθηση / αιμοκάθαρσηoσοκ: συστολική αρτηριακή πίεση <80 mmHg για πάνω από> 15΄) σύμφωνα με τα κριτήρια της Ατλάντα.Μέθοδος για την μείωση του biasΧρήση υγειών εθελοντών με ίδια χαρακτηριστικά (φύλο, ηλικία, εθνικότητα, συνήθειες) και ασθενών που πάσχουν από καρκίνο του παγκρέατος. Οι βιομετρικές αναλύσεις έγιναν από το προσωπικό τυφλά σε σχέση με το υλικό προερχόμενο από ασθενή/υγιή. Η μηδενική υπόθεση H0: p1=p2 δοκιμάστηκε ενάντια στην εναλλακτική H1: p1 ≠p2 χρησιμοποιώντας pair T-test, με p1 και p2 μετρήσεις μεταξύ ασθενών και υγιών και ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος αντίστοιχα. Δεν έχουμε οποιαδήποτε πληροφόρηση μεταξύ των διαφορών οστεονεκτίνης του ορού μεταξύ υγιών μαρτύρων, ασθενών και ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος. Ως εκ τούτου για τον υπολογισμό του δείγματος των ασθενών υποθέσαμε ότι θα χρειαστούμε το μεγαλύτερο δυνατό δείγμα π.χ. p1=0.45, p2=0.55.Ο υπολογισμός του δείγματοςΗ μελέτη σχεδιάστηκε για τεκμηρίωση διαφοράς 10% στις μετρήσεις των παραγόντων σε επίπεδο σημαντικότητας alpha level =5% με power 1-beta=80%. Μια ενδιάμεση ανάλυση πραγματοποιήθηκε αφού είχε εγγραφεί στη μελέτη το 50% των ασθενών.Αρχικά πραγματοποιήθηκε η εισαγωγή των κωδικοποιημένων στοιχείων της μελέτης στον ηλεκτρονικό υπολογιστή, ακολουθούμενη από έλεγχο για την ορθότητα της καταγραφής των στοιχείων. Η ανάλυση των δεδομένων πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το στατιστικό πακέτο IBM SPSS 21.0 (Statistical Package for Social Sciences) για το λειτουργικό σύστημα Windows.Για τη διερεύνηση της ύπαρξης σχέσης μεταξύ μιας ποσοτικής μεταβλητής και μιας διχοτόμου μεταβλητής χρησιμοποιήθηκε ο έλεγχος t (student’s t-test) όταν η ποσοτική μεταβλητή ακολουθούσε την κανονική κατανομή, ενώ όταν δεν ακολουθούσε την κανονική κατανομή χρησιμοποιήθηκε ο έλεγχος Mann-Whitney (Mann-Whitney test). Για τη διερεύνηση της ύπαρξης σχέσης μεταξύ δυο κατηγορικών μεταβλητών χρησιμοποιήθηκε ο έλεγχος x2 (chi-square test) και ο ακριβής έλεγχος Fisher (Fisher's exact test).Η διαγνωστική αξία των δεικτών εκτιμήθηκε με την ευαισθησία, την ειδικότητα, την αυθεντικότητα, την επιφάνεια κάτω από την καμπύλη ROC και το αντίστοιχο 95% διάστημα εμπιστοσύνης.Το αμφίπλευρο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε ίσο με 0,05. Η ανάλυση των δεδομένων πραγματοποιήθηκε με το IBM SPSS 21.0 (Statistical Package for Social Sciences).Ο μελετώμενος πληθυσμός περιλάμβανε 41 ασθενείς με οξεία παγκρεατίτιδα, 13 ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος και 24 άτομα που ανήκαν στην ομάδα ελέγχου.Αποτελέσματα: Η IL-10 είχε την καλύτερη διαγνωστική ικανότητα στην οξεία παγκρεατίτιδα έχοντας την μεγαλύτερη αυθεντικότητα (86,9%) και την μεγαλύτερη επιφάνεια κάτω από την καμπύλη ROC (89,4%).Η ιντερλευκίνη 10 είχε διαγνωστική ικανότητα στον καρκίνο παγκρέατος έχοντας αυθεντικότητα 73,8% και επιφάνεια κάτω από την καμπύλη ROC 74,2%.Οι ασθενείς με οξεία παγκρεατίτιδα είχαν υψηλότερη διάμεση οστεονεκτίνη (p<0,001) σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Οι ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος είχαν υψηλότερη διάμεση οστεονεκτίνη (p<0,001) σε σχέση με την ομάδα ελέγχου.Η οστεονεκτίνη είχε διαγνωστική ικανότητα στην οξεία παγκρεατίτιδα με αυθεντικότητα 81,2% και επιφάνεια κάτω από την καμπύλη ROC 83,1%. Η οστεονεκτίνη είχε την καλύτερη διαγνωστική ικανότητα στον καρκίνο παγκρέατος έχοντας την μεγαλύτερη αυθεντικότητα (86,1%) και την μεγαλύτερη επιφάνεια κάτω από την καμπύλη ROC (85,6%). Συμπεράσματα: Η IL-10 ορού ίσως αποτελέσει ένα χρήσιμο εργαλείο για τη διαφοροδιάγνωση τόσο της οξείας παγκρεατίτιδας όσο και του καρκίνου του παγκρέατος. Επιπλέον θα μπορούσε η οξεία παγκρεατίτιδα θα μπορούσε να είναι αρχική κλινική εκδήλωση παγκρεατικού αδενοκαρκινώματος και με αυτό το σκεπτικό η εκτίμηση των ασθενών με οξεία παγκρεατίτιδα για αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος θα μπορούσε να συντελέσει στην έγκαιρη διάγνωση περισσοτέρων ασθενών. Ιδιαίτερα μετα το 40ο έτος της ηλικίας που ο κίνδυνος για αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος αυξάνετε σε ασθενείς με οξεία παγκρεατίτιδα.Συμπερασματικά λοιπόν η IL-10 ορού ίσως αποτελέσει ένα χρήσιμο εργαλείο για τη διαφοροδιάγνωση τόσο της οξείας παγκρεατίτιδας όσο και του καρκίνου του παγκρέατος σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό.Επίσης η IL-10 του ορού ίσως αποτελέσει ένα χρήσιμο εργαλείο για τη διαφοροδιάγνωση οξείας παγκρεατίτιδας από αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος, είναι η πρώτη μελέτη της IL-10 ως δείκτης διαφοροδιάγνωσης οξείας παγκρεατίτιδας από αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος.Χρειάζονται προοπτικές μελέτες προκειμένου να επικυρωθούν τα συμπεράσματά μας με μεγαλύτερο δείγμα ασθενών.Αυτό σημαίνει ότι η Οστεονεκτίνη ορού ίσως αποτελέσει ένα χρήσιμο εργαλείο για τη διαφοροδιάγνωση τόσο του καρκίνου του παγκρέατος όσο και της βαριάς οξείας παγκρεατίτιδας.Οι τιμές της οστεονεκτίνης ανάμεσα στις δύο ομάδες διέφεραν στατιστικά σημαντικά (p=0.002).Οπότε συμπερασματικά μπορούμε να πούμε ότι η Οστεονεκτίνη ορού ίσως μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης πληθυσμιακού ελέγχου τόσο για τον καρκίνο του παγκρέατος, όσο και για την οξεία παγκρεατίτιδα, αλλά χρειάζεται μεγαλύτερο δείγμα ασθενών και σχεδιασμός προοπτικής μελέτης προκειμένου να επικυρωθούν τα αποτελέσματα αυτά. Είναι πρώτη μελέτη της οστεονεκτίνης ως δείκτη πληθυσμιακού ελέγχου με πρόσφατες δημοσιεύσεις σε διεθνή περιοδικά. Είναι σε συμφωνία με τις υπάρχουσες μελέτες σε ιστό. Μελλοντικά μπορεί να έχει ρόλο στην ανίχνευση PanINs και IPMNs σε πρόδρομη φάση και να αποτελέσει Προγνωστικό Βιοχημικό παράγοντας για στάδια I/II. Χρειάζεται όμως μια τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη με μεγαλύτερο δείγμα ασθενών.