Νιτροετεροαρωματικά παράγωγα του αδαμαντανίου με αντιτρυπανοσωμιακή δράση
Authors: Φώσκολου Αγγελική-Σοφία 
Published: July 2022

Στην παρούσα εργασία περιγράφεται ο σχεδιασμός, η σύνθεση και η αξιολόγηση της in vitro αντιτρυπανοσωμιακής δράσης νέων αδαμαντανικών παραγώγων υδροξαμικών οξέων, 5-νιτροφουραμιδίων, 2-νιτροϊμιδαζολακεταμιδίων, 3-νιτροτριαζολαλκυλακυλαμιδίων και υδραζονών της 5-νιτρο-1H-ιμιδαζολο-2-καρβοξαλδεΰδης, της 5-νιτροθειοφαινο-2-καρβοξαλδεΰδης και της 5-νιτρο-2-φουραλδεΰδης με αδαμαντανοβενζολαλκανοϋδραζίδια. Ο σχεδιασμός των υδροξαμικών παραγώγων βασίστηκε σε προηγούμενα δεδομένα, που αφορούν στη χαμηλή κυτταροτοξικότητα των 4-(1-αδαμαντυλο)φαινυλο- και 4-(1-αδαμαντυλο)φαινοξυ-ομάδων και στις αντρυπανοσωμιακές ιδιότητες αδαμαντανικών υδροξαμικών παραγώγων. Στη συνέχεια, με βάση τις σχέσεις δομής-δράσης αμιδικών παραγώγων νιτροφουρανίου και νιτροϊμιδαζολίου, νιτροτριαζολίου με αντιτρυπανοσωμιακή δράση, σχεδιάστηκαν τα 4-(1- ή 2-αδαμαντυλο)φαινυλο-5-νιτροφουρανικά παράγωγα καθώς και ομόλογη σειρά 2-νιτροϊμιδαζολικών παραγώγων. Επιπλέον, έγινε μελέτη των αντίστροφων αμιδίων, στα οποία μεταβλήθηκε η απόσταση του ιμιδαζολικού αζώτου από το φαινακεταμιδικό άζωτο κατά δύο και τρία μεθυλένια, αντίστοιχα. Ακολούθως, προκειμένου να διερευνηθεί η επίδραση της απόστασης του αμιδικού δεσμού από τον 4-(1-αδαμαντυλο)φαινυλο πυρήνα στη φαρμακολογική δράση σχεδιάστηκαν και παρασκευάστηκαν τα 3-νιτροτριαζολικά παράγωγα, τα οποία διακρίνονται στα παράγωγα που φέρουν έναν αιθυλοδιαμινινο συνδέτη και στα παράγωγα που διαθέτουν έναν προπυλοδιαμινο συνδέτη. Τέλος, στηριζόμενοι στα ενθαρρυντικά αποτελέσματα του ελέγχου της αντιτρυπανοσωμιακής δράσης των υδραζονών της 5-νιτρο-2-φουραλδεΰδης, που παρασκευάσθηκαν κατά το παρελθόν από την ερευνητική μας ομάδα (μεταπτυχιακό δίπλωμα ειδίκευσης) πραγματοποιήθηκε ενσωμάτωση του 4-(1- ή 2-αδαμαντυλο)φαινυλο πυρήνα στο σκελετό των ενώσεων αυτών και με στόχο τη διεύρυνση της μελέτης των σχέσεων δομής-δράσης με δύο ακόμα ετερόκυκλους, το 5-νιτροϊμιδαζόλιο και το 5-νιτρο-θειοφαίνιο. Για τη σύνθεση των προηγούμενων αδαμαντανικών ενώσεων χρησιμοποιήθηκαν συνθετικές μέθοδοι που βασίστηκαν στη βιβλιογραφία και τροποποιήθηκαν για το βέλτιστο δυνατό αποτέλεσμα. Από τη μελέτη των φαρμακολογικών αποτελεσμάτων επί των τρυπανοσωμάτων T. brucei και T. cruzi προκύπτουν τα ακόλουθα συμπεράσματα: Όσον αφορά στα υδροξαμικά οξέα, το φαινοξυ-ακετοϋδροξαμίδιο είναι το δραστικότερο παράγωγο, έναντι των αναλόγων του υδροξαμικών οξέων (IC50Tb= 0.286 μΜ και IC50Tc= 0.631 μΜ). Προκειμένου για τα 5-νιτροφουραμίδια φαίνεται ότι τα παράγωγα με C2-υποκατάσταση στον αδαμαντανικό σκελετό υπερτερούν σε δράση έναντι των ομολόγων τους με C1-υποκατάσταση. Δραστικότερα είναι το βενζυλάμιδο παράγωγο και το φαινυλακετάμιδο ανάλογο που εμφανίζουν δράση IC50Tb= 17nM και IC50Tb= 42 nM, αντίστοιχα έναντι του T. brucei.Η αντικατάσταση του 2-νιτροϊμιδαζολίου από το 3-νιτροτριαζόλιο επιφέρει σημαντική βελτίωση στη φαρμακολογική δράση των εξεταζόμενων ενώσεων. Μάλιστα, τα τριαζολικά ανάλογα, που φέρουν ένα προπυλοδιάμινο συνδέτη της πλάγιας αλυσίδας εμφανίζουν δράση σε υπομικρομοριακά επίπεδα (IC50Tb= 0.14 – 0.236 μΜ και IC50Tc= 0.135 – 0.45 μΜ). Από τη σύγκριση της δράσης των εξεταζόμενων υδραζονών, της παρούσας εργασίας, προκύπτει ότι ο ετερόκυκλος στο άκρο της πλάγιας αλυσίδας επηρεάζει καθοριστικά τη φαρμακολογική δράση. Τα ανάλογα των 5-νιτροφουρανίων είναι πιο δραστικά από τα ομόλογα τους, του 5-νιτροθειοφαινίου και τα 5-νιτροϊμιδαζολίου. Από τις υδραζόνες του 5-νιτροφουρανίου, αυτές που φέρουν C1-υποκατάσταση στον αδαμαντανικό σκελετό εμφανίζονται ως περισσότερο δραστικές. Η ακεταμιδική και η προπανοϊκή υδραζόνη διαθέτουν την υψηλότερη δράση IC50Tb= 11 nM, IC50Tb= 16 nΜ και IC50Tc= 33.9 nM, IC50Tb= 70.7 nM, αντίστοιχα. Αξιοσημείωτη είναι και η χαμηλή κυτταροτοξικότητα των συγκεκριμένων ενώσεων με θεραπευτικό δείκτη SI= 770 και SI=520 έναντι του T. brucei, αντίστοιχα. Συμπερασματικά, τα δομικά χαρακτηριστικά του αδαμαντανικού σκελετού με βενζολική υποκατάσταση και του 5-νιτροφουρανικού ετερόκυκλου φαίνεται να εξασφαλίζουν ισχυρή δράση έναντι των τρυπανοσωμάτων σε νανομοριακή κλίμακα. Ωστόσο το είδος του δεσμού και το μήκος της αλυσίδας επηρεάζουν τη φαρμακολογική δράση και την κυτταροτοξικότητα, με τις υδραζόνες να έχουν εμφανώς τους υψηλότερους θεραπευτικούς δείκτες. Η ερευνητική εργασία υποστηρίχτηκε από το Ελληνικό Ίδρυμα Έρευνας και Καινοτομίας (ΕΛ.ΙΔ.Ε.Κ.) στο πλαίσιο της Δράσης «Υποτροφίες ΕΛ.ΙΔ.Ε.Κ. Υποψηφίων Διδακτόρων» (Αριθμός Υποτροφίας:1539).