Ανάπτυξη και εφαρμογή ποσοτικών σχέσεων δομής - ενεργότητας χημικών ουσιών για εκτίμηση της έκθεσης του ανθρώπινου οργανισμού σε περιβαλλοντικούς ρύπους
Authors: Παπαδάκη Κρυσταλία 
Published: September 2021

To αντικείμενο της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η ανάπτυξη και η εφαρμογή ποσοτικών σχέσεων δομής – ενεργότητας (Quantitative Structure – Activity Relationships, QSARs) με σκοπό την εύρεση σημαντικών βιοχημικών παραμέτρων που θα εισαχθούν σε μοντέλα βιοκινητικής για βιομηχανικά χημικά, που απαντώνται στο περιβάλλον. Οι παράμετροι που εξετάζονται είναι α) ο συντελεστής κατανομής ιστού/αίματος στο λιπώδη ιστό, τα νεφρά, το ήπαρ, τον εγκέφαλο, την καρδιά, τους πνεύμονες και τους μύες, β) ο χρόνος ημίσειας ζωής εκκαθάρισης και γ) οι κινητικές ιδιότητες της εξίσωσης Michaelis-Menten. Η μεθοδολογία για τη μοντελοποίηση των QSARs περιλάμβανε, αρχικά, την προ-επεξεργασία των δεδομένων εισόδου στην κατάλληλη μορφή για να επιτευχθεί η στατιστική ανάλυση. Τα αρχικά δεδομένα αποτελούνταν από τις πειραματικές τιμές των αποκρίσεων και από τις δύο ομάδες μοριακών περιγραφικών μεταβλητών (LFER και PaDEL) για τις χημικές ουσίες προς εξέταση. Οι αλληλεξαρτώμενες μεταβλητές, καθώς και αυτές με σταθερές τιμές στο μεγαλύτερο ποσοστό, εξαιρέθηκαν από την ανάλυση. Επιπλέον, εφαρμόστηκε η Ανάλυση Κύριων Συνιστωσών (PCA) για την κατηγοριοποίηση των χημικών ουσιών και τον προσδιορισμό των σημαντικότερων μεταβλητών για τη μοντελοποίηση. Στη συνέχεια, τα επεξεργασμένα δεδομένα χωρίστηκαν σε τρία υποσύνολα: α) εκπαίδευσης, β) επικύρωσης και γ) ελέγχου, και αναλύθηκαν με τις μεθόδους Πολλαπλής Γραμμικής Παλινδρόμησης βασισμένη σε Γενετικό Αλγόριθμο (GA-MLR) και Τεχνητών Νευρωνικών Δικτύων (ΑΝΝ). Οι αλγόριθμοι Levenberg-Marquardt (LM), Scaled Conjugate Gradient (SCG) και Quasi-Newton (BFG) χρησιμοποιήθηκαν για την εκπαίδευση των μοντέλων. Τα μοντέλα αξιολογήθηκαν με βάση το συντελεστή προσδιορισμού και το σφάλμα μέσης τιμής όσον αφορά στο σύνολο εκπαίδευσης, επικύρωσης και ελέγχου, ενώ το πεδίο εφαρμογής τους προσδιορίστηκε με τη χρήση γεωμετρικών και βασισμένων στο εύρος τιμών και τη συνάρτηση πυκνότητας-πιθανότητας μεθόδων. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μέθοδος Τεχνητών Νευρωνικών Δικτύων με τη χρήση του LM αλγορίθμου υπερίσχυσε των υπόλοιπων στατιστικών μεθόδων. Η ανάλυση κατέληξε σε ένα μοντέλο με τις PaDEL μεταβλητές και ένα μοντέλο με τις LFER μεταβλητές για κάθε μία από τις υπό εξέταση παραμέτρους. Συγκεκριμένα, οι συντελεστές προσδιορισμού για το σύνολο εκπαίδευσης, επικύρωσης και ελέγχου βρέθηκαν υψηλότεροι από τα βιβλιογραφικά κριτήρια για την αποδοχή μοντέλων QSARs. Επιπλέον, οι υπολογισμένες τιμές του σφάλματος μέσης τιμής για όλα τα σύνολα ήταν σημαντικά χαμηλές, επιβεβαιώνοντας ότι τα μοντέλα είναι αξιόπιστα. Τα μοντέλα που αναπτύχθηκαν με χρήση των περιγραφικών μεταβλητών PaDEL προσέφεραν ευρύτερο πεδίο εφαρμογής από εκείνο που ελήφθη από τα μοντέλα με τις μεταβλητές LFER, για την πλειονότητα των προς πρόβλεψη παραμέτρων.Τα προτεινόμενα μοντέλα εξετάστηκαν για την εγκυρότητα και την εφαρμοσιμότητά τους. Βρέθηκε ότι είναι αξιόπιστα και ικανά να προβλέψουν φυσικοχημικές και βιοχημικές παραμέτρους χημικών ουσιών, για τις οποίες υπάρχουν ανεπαρκή ή καθόλου δεδομένα και οι οποίες εμπίπτουν στο πεδίο εφαρμογής των μοντέλων. Με αυτόν τον τρόπο, τα in vivo πειράματα θα μπορούσαν να περιοριστούν και η ευρεία χρήση των βιοκινητικών μοντέλων (Physiologically Based Biokinetic models, PBBK) στις διαδικασίες εκτίμησης κινδύνου θα μπορούσε να ενισχυθεί. Τέλος, επιτρέποντας την επιτυχή πρόβλεψη της τοξικοκινητικής συμπεριφοράς χημικών ουσιών με βάση τις μοριακές τους περιγραφικές μεταβλητές υποστηρίζεται η έννοια της πρόληψης μέσω του σχεδιασμού.