Σύνθεση οπτικά ενεργών μη φυσικών α-αμινοξέων και διαμινών
Authors: Μαρκίδης Θεόδωρος 
Published: January 2014

Οπτικά ενεργά φυσικά και μη φυσικά α-αμινοξέα είναι συστατικά πολλών ενώσεων με βιολογικό και φαρμακολογικό ενδιαφέρον. Μια κατηγορία μη φυσικών αμινοξέων εξαιρετικού ενδιαφέροντος είναι τα λιπιδικά αμινοξέα, τα οποία συνδυάζουν τις δομικές ιδιότητες των λιπιδίων με αυτές των αμινοξέων. Από την άλλη πλευρά, οι 1,2-διαμίνες είναι ενώσεις που βρίσκουν εφαρμογή σε πολλούς τομείς, όπως για παράδειγμα στη χημειοθεραπεία, στη χημεία των φυσικών προϊόντων και στη στερεοεκλεκτική οργανική σύνθεση. Για τη σύνθεση οπτικά ενεργών αμινοξέων, έχουν αναπτυχθεί πολλές μέθοδοι, οι περισσότερες από τις οποίες εντάσσονται στις κατηγορίες που παρατίθενται στο πρώτο κεφάλαιο της παρούσας εργασίας. Σε κάθε κατηγορία αναφέρονται ορισμένα χαρακτηριστικά παραδείγματα τέτοιων μεθόδων. Στο δεύτερο κεφάλαιο, παρατίθενται ορισμένα παραδείγματα βιολογικά δραστικών ενώσεων που περιλαμβάνουν τη δομή 1,2-διαμίνης καθώς και ορισμένες εφαρμογές τέτοιων ενώσεων στον τομέα της στερεοεκλεκτικής οργανικής σύνθεσης. Στο ίδιο κεφάλαιο περιγράφονται οι κατηγορίες στις οποίες κατατάσσονται οι μέθοδοι παρασκευής οπτικά ενεργών 1,2-διαμινών, ανάλογα με τις πρώτες ύλες που χρησιμοποιούνται. Στο τρίτο κεφάλαιο, αναφέρονται κάποια γενικά στοιχεία για την αντίδραση Wittig, η οποία είναι μια από τις βασικές αντιδράσεις των μεθόδων που αναπτύξαμε για τη σύνθεση μη φυσικών αμινοξέων και 1,2-διαμινών. Στο τέταρτο κεφάλαιο γίνεται μια συνοπτική περιγραφή των βασικών εννοιών, των μεθόδων παρασκευής και των ιδιοτήτων των δενδριμερών. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η σύνθεση οπτικά ενεργών λιπιδικών α-αμινοξέων, η ανάπτυξη μεθοδολογίας σύνθεσης οπτικά ενεργών ω-υποκατεστημένων α-αμινοξέων και 1,2- διαμινών, η μελέτη της κυτταροτοξικής δράσης των λιπιδικών αυτών παραγώγων και η χρησιμοποίησή τους για τη σύνθεση χειρόμορφων δενδριμερών τροποποιημένων στην περιφέρεια. Χρησιμοποιώντας ως πρώτη ύλη το D-γλουταμινικό οξύ, παρασκευάσθηκε η γ-ημιαλδεΰδη του προστατευμένου γλουταμινικού οξέος, ένα μόριο χρήσιμο στη συνθετική χημεία, γιατί μπορεί να οδηγήσει σε πληθώρα ενώσεων μέσω αντιδράσεων στις οποίες θα συμμετέχει η αλδεϋδομάδα. Αντίδραση Wittig αυτής της αλδεΰδης με υλίδιο κατάλληλου μήκους οδήγησε στο πλήρως προστατευμένο (R)-2-αμινο-εντεκ-5(Ζ)-ενοϊκό οξύ, από το οποίο μετά από απομάκρυνση των προστατευτικών ομάδων ελήφθη το ελεύθερο αμινοξύ. Αναγωγή της καρβοξυλομάδας προς την υδροξυμέθυλο ομάδα, κατόπιν προστασίας της αμινομάδας του ελεύθερου αμινοξέος, οδήγησε στην (R)-2-(tert-βουτυλοξυκαρβονυλαμινο)-εντεκ-5(Ζ)-ενόλη. Η ένωση αυτή χρησιμοποιήθηκε ως πρώτη ύλη για την παρασκευή α-κετο-αμιδίου που παρουσίασε ανασταλτική δράση έναντι της παγκρεατικής λιπάσης. Με ανάλογη πορεία ελήφθη ακόρεστο λιπιδικό αμινοξύ και η αντίστοιχη Boc- προστατευμένη 2-αμινοαλκοόλη με δύο διπλούς δεσμούς. Παρόλο που έχουν αναπτυχθεί πολλές μέθοδοι για τη στερεοεκλεκτική σύνθεση α-αμινοξέων και χειρόμορφων μορίων χρησιμοποιώντας αμινοξέα ως πρώτες ύλες, δεν υπάρχει στη βιβλιογραφία γενική μέθοδος παρασκευής οπτικά ενεργών ω-υποκατεστημένων α-αμινοξέων. Η μέθοδος που αναπτύξαμε στην παρούσα διατριβή βασίζεται στην αντίδραση Wittig της γ-ημιαλδεΰδης του προστατευμένου γλουταμινικού οξέος με ω-τριτυλόξυ υλίδια. Ως πρώτη ύλη για την παρασκευή αυτής της αλδεΰδης χρησιμοποιήθηκε το L-γλουταμινικό οξύ. Τα ω-τριτυλόξυ ιωδίδια, από τα οποία ελήφθησαν τα αντίστοιχα τριφαινυλοφωσφονιακά άλατα, προέκυψαν από τις αντίστοιχες α,ω-διόλες μετά από προστασία της μιας υδροξυλομάδας με την τρίτυλο ομάδα και αντικατάσταση της ελεύθερης υδροξυλομάδας από ιώδιο. Αντίδραση Wittig της γ-ημιαλδεΰδης του γλουταμινικού οξέος με τα ω- τριτυλόξυ υλίδια οδήγησε με πολύ υψηλές αποδόσεις στα ακόρεστα πλήρως προστατευμένα ω- υδρόξυ α-αμινοξέα. Απομάκρυνση της τρίτυλο ομάδας και αναγωγή του διπλού δεσμού μετά από καταλυτική υδρογόνωση του (S)-2-(δι-tert-βουτυλοξυκαρβονυλαμινο)-15-τριτυλοξυ-δεκαπεντ-5(Ζ)- ενικού μεθυλεστέρα, που επιλέχθηκε ως ένωση-μοντέλο, οδήγησε στο αντίστοιχο προστατευμένο κορεσμένο ω-υδρόξυ αμινοξύ. .....................