Επίδραση εκδόχων και άλλων παραγόντων στη σταθερότητα και φωτοσταθερότητα δραστικών ενώσεων σε διαλύματα και σε στερεές φαρμακευτικές μορφές
Authors: Γαλανοπούλου Όλγα 
Published: September 2021

Στην παρούσα εργασία διερευνήθηκε η επίδραση των εκδόχων και άλλων παραγόντων στη σταθερότητα και ασφάλεια του τελικού σκευάσματος. Τα έκδοχα στα φαρμακευτικά σκευάσματα, όπως είναι γνωστό, μπορούν να διευκολύνουν την παραγωγή του σκευάσματος, να βελτιώσουν τα οργανοληπτικά χαρακτηριστικά καθώς και να ενισχύσουν το φαρμακευτικό αποτέλεσμα του δραστικού συστατικού. Στα πλαίσια της παρακολούθησης της σταθερότητας δισκίων καρβεδιλόλης χρωματογραφικά και της προσπάθειας να αντιμετωπιστεί η εμφάνιση αγνώστου προϊόντος αποικοδόμησης, διαπιστώθηκε και διερευνήθηκε η αλληλεπίδραση του δραστικού συστατικού με την πολυβινυλοπυρολιδόνη. Η έκταση της αλληλεπίδρασης αποδείχθηκε πως εξαρτάται από την αναλογία των δυο συστατικών, καρβεδιλόλη και πολυβινυλοπυρολιδόνη, κυρίως όμως από την υγρασία που διαθέτει ή μπορεί να προσροφήσει στο πλέγμα του το πολυμερές. Η βιομηχανική διαδικασία παραγωγής του σκευάσματος και συγκεκριμένα η αλλαγή του πρωτογενούς περιέκτη, εξασφάλισαν συνθήκες μειωμένης υγρασίας και βελτίωσαν τη σταθερότητά του. Η αλληλεπίδραση αυτή που οδηγεί στον σχηματισμό αγνώστου προϊόντος συνδέεται με την εμφάνιση στη συνέχεια δυο ακόμα αγνώστων προϊόντων και όλα απομονώθηκαν με ημιπαρασκευαστική χρωματογραφία. Η χρωματογραφική συμπεριφορά των αγνώστων προϊόντων μελετήθηκαν σε κινητές φάσεις μεδιαφορετικά pH όπου διαπιστώθηκε διαφοροποίηση του χρόνου ανάσχεσης και αποδώθηκε στη διαφορετική βασικότητα του αλειφατικού αζώτου. Μελετήθηκαν με φασματοσκοπία NMR όπου διαπιστώθηκαν οι ομοιότητες και διαφορές από το μόριο της καρβεδιλόλης. Το βασικό άγνωστο προϊόν χαρακτηρίστηκε ως οξίμη της καρβεδιλόλης και επιβεβαιώθηκε με φασματομετρία μάζας. Στη συνέχεια μελετήθηκε η φωτοαποικοδόμηση της καρβεδιλόλης σε μεθανολικά και όχι υδατικά διαλύματα λόγω δυσδιαλυτότητας. Καθώς το αποτέλεσμα της επίδρασης της φωτεινής ακτινοβολίας σε κάποιο σώμα εξαρτάται από πολλές συνθήκες, στη συγκεκριμένη μελέτη έγινε προσπάθεια να διατηρηθούν σταθερές όλες οι παράμετροι έτσι ώστε να μπορέσει να αναδειχθεί η συσχέτιση της αρχικής συγκέντρωσης των διαλυμάτων με την ταχύτητα της φωτοχημικής αποικοδόμησης της καρβεδιλόλης. Από τις συνθήκες των πειραμάτων, διερευνήθηκε η επίδραση της μεταβολής του διαλύτη και διαπιστώθηκε πως η σύστασή του επηρεάζει σημαντικά την ταχύτητα της φωτοχημικής αποικοδόμησης. Παρατηρήθηκε αυξημένη αποικοδόμηση της καρβεδιλόλης σε υδατικό περιβάλλον, δεν διαπιστώθηκε όμως αναλογική σχέση με τη σύσταση του διαλύτη. Με φασματοσκοπία ¹H-NMR διαπιστώθηκαν για τα μεθανολικά διαλύματα της καρβεδιλόλη διαμοριακές αλληλεπιδράσεις που εξαρτώνται από τη συγκέντρωση του δείγματος. Η παρουσία νερού στον διαλύτη επηρεάζει τις αλληλεπιδράσεις αυτές, με σημαντική διαφοροποίηση όταν το νερό υπερβαίνει σε αναλογία το ποσοστό της μεθανόλης. Ο ρυθμός φωτοαποικοδόμησης μεθανολικών διαλυμάτων της καρβεδιλόλης μελετήθηκε στο εύρος συγκεντρώσεων από 10⁻⁶ έως 10⁻²Μ και παρατηρήθηκε να αυξάνεται η αποικοδόμηση (σε M/h) με την αύξηση της συγκέντρωσης του δείγματος. Η προσπάθεια συσχέτισης του ρυθμού της φωτοαποικοδόμησης με την αρχική συγκέντρωση των διαλυμάτων αποκάλυψε τη γραμμική συσχέτιση των λογαρίθμων των δύο παραμέτρων. Η εξίσωση αυτή επιτρέπει την πρόβλεψη του ρυθμού της φωτοαποικοδόμησης για συγκεκριμένη αρχική συγκέντρωση της καρβεδιλόλης και χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η επίδραση της παρουσίας των εκδόχων. Διαπιστώθηκε πως η παρουσία του PVP επιταχύνει την φωτοχημική αποικοδόμηση και παρατηρήθηκε να έχει συγκεκριμένη δυναμική στην επιτάχυνση η οποία μεγιστοποιείται όταν βρίσκεται σε περίσσεια, στις συνθήκες των πειραμάτων. Στην περίπτωση της HP-β-CD, αφού αποδείχθηκε η σύμπλεξη με την καρβεδιλόλη με την τεχνική διαλυτότητας φάσεων, παρατηρήθηκε η επιτάχυνση της φωτοχημικής αποικοδόμησης. Η κινητική της φωτοχημικής αποικοδόμησης σε συνάρτηση με την αρχική συγκέντρωση, μελετήθηκε επίσης σε υδατικά διαλύματα μετρονιδαζόλης. Η επιλογή της συγκεκριμένης δραστικής ουσίας στηρίχθηκε στην αυξημένη διαλυτότητά της στο νερό και στην απουσία φαινομένων συσσωμάτωσης, όπως αποδείχθηκε με φασματοσκοπία NMR. Διαπιστώθηκε πως στις χαμηλές αρχικές συγκεντρώσεις ακολουθείται πρωτοταξική κινητική και στις υψηλές αρχικές συγκεντρώσεις μηδενοταξική. Στην περίπτωση αυτή, η πρόβλεψη της ταχύτηταςτης φωτοχημικής αποικοδόμησης μπορεί να επιτευχθεί σε δυο περιοχές, ανάλογα με την κινητική. Υπάρχει κάποια περιοχή που η παρατηρούμενη κινητική μεταβάλλεται και δεν μπορεί γραφικά να αποδοθεί με ευκολία σε κάποια από τις δυο κινητικές. Η αξιολόγηση των κινητικών μέσα από την εκτίμηση του μοντέλου που συσχετίζει την μεταβολή της συγκέντρωσης σε συνάρτηση με το χρόνο είναι φαινομενική και χωρίζει τις κινητικές σε μηδενοταξικές και πρωτοταξικές. Η παρουσία πολυβινυλοπυρολιδόνης σε δείγματα με χαμηλή αρχική συγκέντρωση μετρονιδαζόλης δείχνει να μειώνει ενώ η παρουσία HP-β-CD μπορεί να επιταχύνει τον ρυθμό φωτοχημικής αποικοδόμησης. Στα υπόλοιπα έκδοχα που μελετήθηκαν, δεν παρατηρήθηκε κάποια σημαντική επίδραση. Οι μελέτες φωτοχημικής αποικοδόμησης είναι μια ιδιαίτερη κατηγορία χημικών αντιδράσεων. Η εκτίμηση της επίδρασης κάποιας παραμέτρου απαιτεί απόλυτα επαναλήψιμες πειραματικές συνθήκες. Διαπιστώνεται, με σωστό έλεγχο των συνθηκών, πως όταν δεν υπάρχουν άλλες επιδράσεις, όπως παρουσία εκδόχων ή προϊόντων διάσπαση που δουν καταλυτικά, η αύξηση της αρχικής συγκέντρωσης οδηγεί σε αύξηση της ταχύτητας της αποικοδόμησης. Το % ποσοστό των moles που αποικοδομούνται συνεχώς ελαττώνεται με την αύξηση της αρχικής συγκέντρωσης και αποδίδεται στο φαινόμενο εσωτερικού φίλτρου. Σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις το ποσοστό αυτό σταθεροποιείται ως αποτέλεσμα του φαινομένου απείρου πάχους. Στη συγκεκριμένη εργασία, τα αποτελέσματα της φωτοχημικής αποικοδόμησης μελετήθηκαν με δυο διαφορετικούς τρόπους. Ο κύριος αφορούσε στη συσχέτιση της ταχύτητας της φωτοχημικής αποικοδόμησης με την αρχική συγκέντρωση των διαλυμάτων που έδωσε τη δυνατότητα να εκτιμάται η φαινομενική τάξη της αντίδρασης, τόσο σε περιοχές όπου αξιολογείται ως μηδενοταξική όσο και σε περιοχές που χαρακτηρίζεται ως πρωτοταξική. Με τον τρόπο αυτό απεικονίστηκε και η περιοχή των ενδιάμεσων και μικτών κινητικών, όπου η τάξη της αντίδρασης μεταβάλλεται. Ο δεύτερος τρόπος εργασίας αφορούσε στην εκτίμηση και σύγκριση των t95% ή t80% και δίνει τη δυνατότητα να διακριθεί η περιοχή που ακολουθείται μηδενοταξική κινητική. Οι δυο τρόποι εργασίας δίνουν τα ίδια αποτελέσματα και επιβεβαιώνουν τη σταθερότητα του πρωτοκόλλου εργασίας και τη δυνατότητα διερεύνησης, μεθοδικά, των παραμέτρων που αφορούν στην επίδραση του φωτός σε φαρμακευτικά μόρια και σκευάσματα.