Effect of estradiol on P-glycoprotein functional activity in experiment
Authors: Щулькин А.В. , Черных И.В. , Якушева Е.Н. , Никифоров А.А. , Попова Н.М. , Давыдов В.В. 
Published: December 2020

Цель - изучение функциональной активности белка-транспортера гликопротеина-Р (Pgp) при овариоэктомии и последующем введении эстрадиола в эксперименте in vivo . Методика. Исследование выполнено на 23 кроликах-самках Шиншилла массой 4300-4700 г. 1-я группа - ложнооперированные животные, 2-я - овариоэктомия, кроликам 3-й и 4-й групп с 15-х сут. после овариоэктомии перорально вводили эстрадиол в дозах 0,5 мг и 2 мг, соответственно. За 7 сут. до начала исследования, на 14-е, 28-е и 42-е сут. после оперативного вмешательства у всех животных определяли функциональную активность гликопротеина-Р по фармакокинетике его маркерного субстрата фексофенадина методом ВЭЖХ и сывороточные концентрации половых гормонов (эстрадиола, прогестерона, тестостерона) радиоиммунным методом. Результаты. Овариоэктомия приводила к снижению функциональной активности гликопротеина-Р, что проявлялось изменением фармакокинетики его маркерного субстрата фексофенадина: повышением С, AUC и снижением Cl. Введение эстрадиола в дозе 0,5 мг в течение 28 сут. на фоне овариоэктомии повышало функциональную активность гликопротеина-Р по сравнению с показателями группы «овариоэктомия», однако активность белка-транспортера оставалась сниженной по сравнению с исходными данными. Применение эстрадиола в дозе 2 мг на фоне овариоэктомии повышало функциональную активность гликопротеина-Р по сравнению с показателями группы «овариоэктомия», и восстанавливало активность белка-транспортера до показателей интактных животных. Корреляционных зависимостей между содержанием эстрадиола и функциональной активностью гликопротеина-Р выявлено не было. Заключение. Введение эстрадиола в низкой дозе стимулирует Pgp на уровне организма, но недостаточно для восстановления его исходной активности. Возможно, для полного восстановления функциональной активности Pgp до исходного уровня необходимо дополнительное введение прогестерона. При введении эстрадиола в высокой дозе, активность Pgp повышается до исходного, дооперационного уровня даже без нормализации содержания прогестерона.

The aim of the study was to evaluate the P-glycoprotein functional activity after ovariectomy followed by estradiol treatment. Methods. The study was conducted on 23 Chinchilla rabbits weighing 4300-4700 g. Group 1 underwent a sham surgery; Group 2 was ovariectomized; Groups 3 and 4 underwent ovariectomy followed by oral estradiol treatment (0.5 mg and 2 mg, respectively). On day 7 prior to the experiment and on days 14, 28, and 42 after the surgery, P-glycoprotein functional activity was determined in rabbits of all groups by measuring fexofenadine pharmacokinetics using HPLC and serum concentrations of sex hormones (estradiol, progesterone, testosterone) using the radio immune method. Results. Ovariectomy decreased the P-glycoprotein functional activity as evident from changes in the fexofenadine pharmacokinetics - increased C and AUC and decreased Cl. The estradiol administration at a dose of 0.5 mg for 28 days after ovariectomy increased the P-glycoprotein functional activity compared to the ovariectomy group; however, the P-glycoprotein functional activity remained lower than at baseline. The estradiol treatment at a dose of 2 mg after ovariectomy increased the P-glycoprotein functional activity compared to the ovariectomy group and restored the P-glycoprotein functional activity to the value for intact animals. No correlations were found between the maintenance of estradiol content and the P-glycoprotein functional activity. Conclusion. The treatment with low-dose estradiol stimulated Pgp at the level of a whole body but was not sufficient to restore its original activity. Perhaps, for a complete recovery of the Pgp functional activity to the baseline level, additional administration of progesterone is required. When estradiol was administered at a high dose the Pgp activity increased to the baseline, preoperative level even without normalization of the progesterone content.