Μathematical modeling of the mechanisms of atherosclerotic plaque development
Authors: Σακελλάριος Αντώνιος 
Published: September 2021

Η παρούσα διδακτορική διατριβή επικεντρώνεται στη μαθηματική μοντελοποίηση των μηχανισμών ανάπτυξης της αθηρωματικής πλάκας χρησιμοποιώντας τρισδιάστατες αρτηρίες και εφαρμόζοντας υπολογιστική μοντελοποίηση των κυριότερων μηχανισμών της αθηρωμάτωσης. Ο σημαντικότερος σκοπός της παρούσας διατριβής είναι η ανάπτυξη και εφαρμογή ενός μαθηματικού μοντέλου ικανό να εντοπίσει και να προγνώσει τις πιθανές περιοχές για έναρξη και ανάπτυξη της πλάκας. Η έρευνα ξεκίνησε με τη μελέτη την υπαρχόντων μεθοδολογιών, οι οποίες περιορίζονταν κυρίων στη μοντελοποίηση της ροής αίματος και την εκτίμηση της διατμητικής τάσης στα τοιχώματα των αρτηριών. Η επίδραση της διατμητικής τάσης στην ανάπτυξη και πρόοδο της πλάκας μελετάται στην παρούσα διατριβή χρησιμοποιώντας πληθώρα διαφορετικών συνόλων δεδομένων. Επίσης αναπτύχθηκαν καινοτόμα μαθηματικά μοντέλα μεταφοράς λιποπρωτεϊνών και συσσώρευσης τους στο αρτηριακό τοίχωμα λαμβάνοντας υπόψη τη διαπερατότητα του ενδοθηλίου, την τοπική συγκέντρωση των λιποπρωτεϊνών καθώς και την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Τέλος και πιο σημαντικό, αναπτύχθηκε ένα καινοτόμο και πέρα από την υπάρχουσα βιβλιογραφία μοντέλο το οποίο περιλαμβάνει του σημαντικότερους βιολογικούς και βιοχημικούς μηχανισμούς της αθηροσκλήρωσης. Αυτοί οι μηχανισμοί είναι η οξείδωση των λιποπρωτεϊνών, η έναρξη της φλεγμονώδους αντίδρασης στο αρτηριακό τοίχωμα και η δημιουργία και σχηματισμός αφρωδών κυττάρων εντός του τοιχώματος. Στο πρώτο κεφάλαιο της παρούσας διατριβής, παρουσιάζεται η ανατομία και φυσιολογία του καρδιαγγειακού συστήματος. Περιγράφονται αναλυτικά μαζί με τη σχετική βιβλιογραφία τα επόμενα θέματα: η λειτουργία της καρδιάς μαζί με τη δομή των αρτηριών και της κυκλοφορίας του αίματος. Επίσης παρουσιάζεται η παθογένεια της αθηροσκλήρωσης και οι διάφοροι παράγοντες κινδύνου οι οποίοι οδηγούν στην εμφάνιση και εξέλιξη της νόσου. Επιπρόσθετα παρουσιάζουμε τους μηχανισμούς της ενδοθηλιακής διαπερατότητας και λειτουργίας καθώς και το ρόλο των αιμοδυναμικών παραγόντων στην αθηροσκλήρωση. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζεται η υπάρχουσα βιβλιογραφία γύρω από την μοντελοποίηση της ροής αίματος, μεταφοράς λιποπρωτεϊνών και ανάπτυξης της πλάκας. Τέλος παρουσιάζουμε τη συνεισφορά αυτής της διατριβής στο χώρο της καρδιολογίας μαζί με μια εισαγωγή στο πολύ-επίπεδο τρόπο αντιμετώπισης της αθηρωματικής νόσου σε αυτή τη διατριβή. Στο τρίτο κεφάλαιο παρουσιάζεται το πρώτο επίπεδο της προσέγγισης μας που δεν είναι άλλο από την τρισδιάστατη ανακατασκευή αρτηριακών τμημάτων και δέντρων. Πιο συγκεκριμένα ενδοαγγειακός υπέρηχος και αγγειογραφία ή αξονική τομογραφία χρησιμοποιήθηκαν για την ανακατασκευή στεφανιαίων αρτηριών, ενώ μαγνητική τομογραφία χρησιμοποιήθηκε για την ανακατασκευή καρωτίδων αρτηριών. Το έκτο κεφάλαιο αποτελεί το δεύτερο επίπεδο και παρουσιάζει τη μοντελοποίηση της ροής αίματος μαζί με τις απαραίτητες συνοριακές συνθήκες και το ρόλο της διατμητικής τάσης στην ανάπτυξη της νόσου. Διαφορετικά σύνολα δεδομένων χρησιμοποιήθηκαν για την εφαρμογή του μοντέλου. Το τέταρτο κεφάλαιο αποτελεί άλλο επίπεδο και το οποίο έχει να κάνει με τη μοντελοποίηση λιποπρωτεϊνών στον αυλό των αρτηριών και τη συσσώρευση τους στο αρτηριακό τοίχωμα. Η εξίσωση διάχυσης-αγωγής χρησιμοποιήθηκε, ενώ αναπτύχθηκαν τρία διαφορετικά μοντέλα που προσομοιάζουν τη διαπερατότητα του ενδοθηλίου σε διαφορετικές καταστάσεις. Αυτές είναι: θεωρώντας το ενδοθήλιο ως μια ημι-διαπερατή βιολογική μεμβράνη, θεωρώντας ότι η διαπερατότητα της μεμβράνης επηρεάζεται από την τοπική συγκέντρωση των λιποπρωτεϊνών και τέλος ένα πιο σύνθετο μοντέλο για την προσομοίωση της διαπερατότητας του ενδοθηλίου σε περίπτωση που αυτό δυσλειτουργεί λαμβάνοντας υπόψη τη συγκέντρωση του μονοξειδίου του αζώτου. Το πέμπτο κεφάλαιο αποτελεί το τελευταίο επίπεδο της προσέγγισης μας και είναι η δημιουργία ενός μοντέλου ανάπτυξης της πλάκας. Για το σκοπό αυτό αποτελέσματα από τα προηγούμενα επίπεδα όπως η συγκέντρωση των λιποπρωτεϊνών και η διατμητική τάση χρησιμοποιούνται. Αρχικά γίνεται μοντελοποίηση της οξείδωσης της χαμηλής συγκέντρωσης λιποπρωτεϊνών λαμβάνοντας υπόψη την προστατευτική επίδραση της υψηλής συγκέντρωσης λιποπρωτεϊνών. Εν συνεχεία μοντελοποιούμε τη μετανάστευση των μονοκυττάρων και τη διαφοροποίηση τους σε μακροφάγα καθώς και τελικά το σχηματισμό των αφρωδών κυττάρων. Το επόμενο κεφάλαιο αποτελεί συζήτηση πάνω στα αποτελέσματα των μεθοδολογιών. Η συνεισφορά της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι πολυ-επίπεδη: (i) αναπτύχθηκε μεθοδολογία για την ανακατασκευή καρωτίδων αρτηριών με χρήση μαγνητικής τομογραφίας, (ii) εξετάσαμε την επίδραση της διατμητικής τάσης σε διαφορετικά δεδομένα αρτηριών, (iii) αναπτύχθηκαν μαθηματικά μοντέλα για τη μεταφορά λιποπρωτεϊνών και της ενδοθηλιακής διαπερατότητας, (iv) έγινε για πρώτη φορά μοντελοποίηση της οξείδωσης της χαμηλής συγκέντρωσης λιποπρωτεΐνης θεωρώντας το προστατευτικό ρόλο της υψηλής συγκέντρωσης λιποπρωτεΐνης και τέλος (v) αναπτύχθηκε ένα καινοτόμο μοντέλο ανάπτυξης της πλάκας υπολογίζοντας τη φλεγμονή και εμφάνιση μακροφάγων, καθώς και το σχηματισμό αφρωδών κυττάρων.