Μελέτη μεταγραφικών παραγόντων σε αιματολογικές κακοήθειες
Authors: Μαραθεύτης Χρίστος 
Published: January 2014

Τα Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) αποτελούν μία ετερογενή ομάδα επίκτητων αιματολογικών κακοηθειών που χαρακτηρίζονται κυρίως από κλωνικότητα, διαταραχή της φυσιολογικής αιμοποίησης –σε τουλάχιστο μια κυτταρική σειρά- και εκτροπή σε οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) σε ένα ποσοστό 30% των ασθενών. Τα ΜΔΣ εμφανίζουν μορφολογικές ανωμαλίες τόσο των μυελικών όσο και των κυττάρων της περιφέρειας. Ο μυελός των οστών είναι υπερκυτταρικός αλλά λόγω της ανικανότητας ολοκλήρωσης του προγράμματος διαφοροποίησης, στην περιφέρεια εμφανίζονται ανθεκτικές κυτταροπενίες. Η παθοφυσιολογία των ΜΔΣ είναι μία σύνθετη πολυσταδιακή διαδικασία της οποίας δεν μπορούμε να προσδιορίσουμε το πότε ξεκινά ακριβώς. Ένα σημαντικό ποσοστό αυτών των σύνθετων παθήσεων προκύπτει από την επίδραση τοξικών ουσιών ή ευκαιριακή έκθεση σε τοξικές ουσίες, χημειοθεραπεία κοκ. Η εκτροπή του αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου σε μία προλευχαιμική κατάσταση είναι μία πολυσταδιακή διαδικασία που απαιτεί συσσώρευση αριθμού γενετικών βλαβών μέχρι να οδηγηθεί το κύτταρο σε νεοπλασματικό φαινότυπο. Συνοπτικά θα μπορούσαμε να υποθέσουμε ότι αρχικά συμβαίνουν μεταλλάξεις -τόσο του πυρηνικού όσο και του μιτοχονδριακού γενετικού υλικού- με αποτέλεσμα την μη σωστή λειτουργία του κυττάρου. Σε ένα δεύτερο χρονικά στάδιο, ακολουθεί η γενετική αστάθεια με παράλληλες ανοσολογικές διαφοροποιήσεις. Σε γενετικό επίπεδο τα ΜΔΣ χαρακτηρίζονται από απώλειες ή μεταθέσεις γονιδίων που συμμετέχουν στη ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της διαφοροποίησης και της απόπτωσης. Το γονίδιο του IRF-1 εδράζεται στη χρωμοσωμική θέση 5q31, την πιο συχνά απαλειφόμενη περιοχή στο ΜΔΣ. Ως εκ τούτου η συμμετοχή του στην παθογένεια του συνδρόμου αποτέλεσε εξ αρχής ένα ερευνητικό στόχο. Η απαλοιφή του ενός αλληλίου οδηγεί σε σημαντικά ελαττωμένη έκφραση των γονιδίων που ρυθμίζονται μεταγραφικά από τον IRF-1, υποδηλώνοντας ότι η αποδυνάμωση της ογκοκατασταλτικής λειτουργίας του είναι δυνατό να συμμετέχει στην εκδήλωση των ΜΔΣ είτε αυτόνομα είτε σε συνδυασμό και με άλλες γενετικές αλλοιώσεις. Αξιολογήσαμε τυχόν συσχέτιση της εναλλακτικής συρραφής του IRF-1 με την βαρύτητα της νόσου. Εναλλακτικά μετάγραφα ανιχνεύθηκαν σε όλα τα δείγματα των ασθενών, ενώ το ολικό μετάγραφο μόνο σε 26 από τους 45. Η αποκλειστική παρουσία των εναλλακτικών μεταγράφων στα δείγματα των ασθενών συνδέει την εναλλακτική συρραφή του IRF-1 με τον παθογενετικό μηχανισμό και το φαινότυπο της μυελοδυσπλασίας. Το μεταγραφικό πρότυπο του IRF-1 θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί και ως διαγνωστικός δείκτης για τα ΜΔΣ, αφού οι ΣΕΛ ασθενείς, που παρουσίαζαν αλλοιώσεις στο μυελό των οστών όμοιες με αυτές των ΜΔΣ ασθενών, εξέφραζαν μόνο το ολικό μετάγραφο. Τα παραπλήσια ποσοτικά επίπεδα μεταγραφικής έκφρασης του συνόλου των IRF-1 μορφών, σε ασθενείς και μάρτυρες, υποδηλώνουν ότι η γονιδιακή ρύθμιση της έκφρασης του IRF-1 στα μυελοδυσπλαστικά κύτταρα παραμένει όμοια με τη φυσιολογική. Το πανομοιότυπο πρότυπο έκφρασης του IRF-1 στα BMMC, στα προγονικά CD34+ και στους ερυθροβλάστες CD71+, υποδηλώνει ότι η διαφορική μεταγραφή του IRF-1 πιθανότατα αντανακλά ένα μοριακό μηχανισμό που παρουσιάζεται τόσο στα προγονικά όσο και στα διαφοροποιημένα κύτταρα. Τρεις περιπτώσεις παρουσίαζαν περισσότερα του ενός IRF-1 μετάγραφα με διαφορετικές νουκλεοτιδικές αλλαγές στο εξώνιο 1 παράλληλα με το φυσιολογικό ολικό μετάγραφο, υποδηλώνοντας την παρουσία υποκλώνων που στα αρχικά στάδια της νόσου συνυπάρχουν με φυσιολογικά προγονικά κύτταρα και που όλα μαζί συνεισφέρουν στην αιμοποίηση.