Comparison of the Effects of Valproate, Ethosuximide, Phenytoin, and Pentobarbital on Cerebral Energy Metabolism in the Rat
Authors: Gueldry Serge , Rochette Luc , Bralet Jean 
Published: November 2007

Summary: The acute effects of valproate (200 and 400 mg/kg), ethosuximide (200 and 400 mg/kg), phenytoin (25 and 50 mg/kg), and pentobarbital (30 and 60 mg/kg) on cerebral energy metabolism of rats were studied by measuring the cerebral content of energy metabolites and by evaluating the rate of metabolite utilization following decapitation. The treatments did not affect the levels of phosphocreatine (PCr), ATP, ADP, and AMP, but did enhance the glycogen or glucose stores. Pentobarbital induced a decrease in lactate, whereas valproate led to a decrease in pyruvate and an increase in lactate. Calculation of the metabolite fluxes after decapitation showed that all treatments delayed the rate of ATP utilization. The response was dose‐dependent except with valproate. In addition, pentobarbital led to reductions in glucose utilization and lactate production, but the other drugs had no significant effect on glycolysis rate. The sparing effect on ATP utilization may be related to a membrane‐stabilizing effect and may provide brain protection in case of excessive neuronal activation

Les effets aigus du valproate (200 et 400 mg/kg), de ľéthosux‐imide (200 et 400 mg/kg), de la phénytoïne (25 et 50 mg/kg), et du pentobarbital (30 et 60 mg/kg) ont étéétudiés chez le rat par la détermination du taux des métabolites énergétiques cérébraux et par ľévaluation de leur vitesse ď;utilisation après décapitation. Les traitements ne modifient pas les taux de PCr, ATP, ADP, et AMP, mais augmentent les stocks de glycogène ou de glucose. Le pentobarbital induit une baisse du taux de lactate alors que le valproate entraîne une diminution du pyruvate et une augmentation du lactate. Le calcul des flux de métabolites après décapitation montre que tous les traitements retardent ľutilisation de ľATP, ľeffet étant dépendant de la dose sauf pour le valproate. De plus le pentobarbital entraîne des diminutions de ľutilisation du glucose et de la production de lactate alors que les autres produits n'ont pas ď;effet significatif sur la vitesse de la glyco‐lyse. Ľeffet ď;epargne sur ľutilisation de ľATP qui peut etre reliéà un effet stabilisant membranaire peut apporter une protection cérébrale en cas ď;activation neuronale excessive.

Mediante la medida de los metabolitos de los procesos energéticos cerebrales y mediante la evaluatión de la tasa de utilización de dichos metabolitos tras la decapitación, se han estudiado los efectos agudos del valproato (200 y 400 mg/Kg), la etosuxi‐mida (200 y 400 mg/Kg), la fenitoína (25 y 50 mg/Kg) y el pentobarbital (30 y 60 mg/Kg). Los tratamientos no modificaron los niveles de PCr, ATP, ADP y AMP pero incrementaron el alma‐cenamiento de glicógeno o glucosa. El pentobarbital produjo una reducción del lactato mientras que el valproato condujo a una reduccion del piruvato y a un incremento del lactato. Un cálculo de los flujos de los metabolitos después de la decapitación del animal, mostró que todos los tratamientos restrasaron ia tasa de la utilización de ATP. Esta respuesta fue dosis‐dependiente con la exceptión del valproato. Además, el pentobarbital motivó una reducción de la utilización de glucosa y productión del lactato, pero las otras drogas no produjeron un efecto significativo en la tasa de glicolisis. El efecto de ahorro en la utilizacion de ATP puede estar relacionado con un efecto de estabilización de mem‐brana y puede aportar una protectión cerebral en el caso de una activatión neuronal excesiva.

Der Akuteffekt von Valproat (200/400 mg/kg), Ethosuccimid (200/400 mg/kg), Phenytoin (25/50 mg/kg) und Pentobarbital (30/60 mg/kg) auf den Energiestoffwechsel wurde untersucht, indem die Gesamtmenge und Anteile an Energiemetabolitenver‐brauch nach der Dekapitation gemessen wurden. Die Applika‐tionen beeinflußten nicht die Menge von PCr, ATP, ADP, AMP. verstärkten aber die Glykogen‐ und Glukose‐Speicherung. Pentobarbital bewirkte einen Laktatabfall, während Valproat zu einem Pyruvatabfall und Laktatanstieg führte. Berechnungen des Metabolitflusses nach Dekapitation zeigten, daß alle Sub‐stanzen eine Verzögerung der ATP‐Utilisation induzierten. AuBer bei Valproat war der Effekt dosisabhängig. Ferner führte Pentobarbital zu einer Erniedrigung des Glukoseverbrauchs und der Laktatproduktion. Die anderen Pharmaka boten keinen sig‐nifikanten Effekt auf die Glykolyse‐Menge. Der Bremseffekt auf die ATP‐Utilisation konnte durch einen membranstabilisier‐enden Einfluß bedingt sein und könnte im Falle einer massiven neuronalen Aktivierung eine protektive Wirkung für das Gehirn haben.