bluuebunny/crossref_metadata_2025 huggingface dataset:
Significant Role of Dicer and miR-223 in Adipose Tissue of Polycystic Ovary Syndrome Patients
Authors: Qin Lang , Chen Jiao , Tang Li , Zuo Tao , Chen Hanxiao , Gao Rui , Xu Wenming
Published: November 2019

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a chronic metabolic disease that is associated with obesity and adipose tissue dysfunction. This study aimed to explore the roles of Dicer (an enzyme that processes primary microRNAs) and microRNAs in PCOS. Protein levels were detected by western blotting, and mRNA and microRNA levels were detected by RT-PCR. Dicer-deficient pre-adipocytes were established by lentiviral transfection, and an miR-223 mimic and miR-223 inhibitor were used to overexpress and inhibit miR-223, respectively. 3T3-L1 cells were induced to differentiate into mature adipocytes by IBMX, insulin, and dexamethasone. The degree of differentiation was determined by oil red O staining. An insulin resistance model was established by exposing mature adipocytes to excessive glucose and insulin. The protein levels of Dicer and Ago2 in adipose tissues of PCOS patients were significantly lower than those in control females. A Dicer-deficient 3T3-L1 cell model was successfully established, whose proliferation was inhibited significantly. Insulin-resistant mature adipocytes expressed significantly less Dicer protein than control cells. The differentiation of Dicer-deficient 3T3-L1 cells and their expression of miR-223 and marker genes associated with adipose differentiation were reduced significantly. Furthermore, 3T3-L1 cells showed a weaker ability to develop into mature adipocytes when miR-223 expression was inhibited. An miR-223 mimic was used to recover the differentiation block induced by Dicer deficiency. This rescued the expression of genes associated with adipose differentiation, although the differentiation block was not efficiently rescued. It is concluded that insulin resistance may contribute to the decreased levels of Dicer protein in adipose tissue of PCOS patients. This suggests that dysfunction of Dicer plays a significant role in obesity of PCOS patients. miR-223 is a key factor in Dicer-regulated adipose differentiation, and other microRNAs may be involved in the process.
Prospective Randomized Controlled Study of Hemostatic Efficacy with Kaolin-Impregnated Dressings in Diabetic Foot Ulcers Taking Anticoagulants Undergoing Debridement in an Outpatient Clinic
Authors: Hwang Yeok Gu , Lee Jin Woo , Won Eun Ae , Han Seung Hwan
Published: November 2019

Background. The effective hemostasis after minor debridement in an outpatient clinic is important and essential. This study is aimed at evaluating the hemostatic efficacy and safety of the kaolin-impregnated dressing for diabetic foot ulcer patient who take an anticoagulant. Methods. A prospective, randomized, clinical trial study was performed in twenty-six patients with diabetic foot ulcers who take an anticoagulant requiring minor debridement in an outpatient clinic. Minor debridement and removal of break down skin were performed by one orthopedic surgeon. Hemostasis on wound bed was achieved using kaolin-impregnated gauze (study group) and standard sterilized dry gauze (control group). Two randomized groups were compared for hemostatic efficacy and side effect. Results. For the purpose of this study, the presence or absence of hemostasis was assessed at 5 and 10 minutes after the application of dressing material. Treatment was evaluated as successful if bleeding was ceased adequately, and no extra hemostatic measures were required within 10 minutes. At 5 minutes, 80% of patients using the kaolin-impregnated gauze successfully achieved complete hemostasis versus 40% in the control group that controlled bleeding partially. With kaolin-impregnated gauze, 100% of patients show complete hemostasis at 10 minutes versus 58.3% in the standard gauze (P<.001). An adverse effect was not noted in all patients. Conclusions. The use of kaolin-impregnated gauze appears to be a safe and feasible option in managing bleeding after debridement of diabetic foot ulcers, and merits to patient who had a bleeding tendency is high. This trial is registered with CRIS registration number KCT0003894.
Systematic Review with Network Meta-Analysis: Comparative Efficacy and Safety of Combination Therapy with Angiotensin II Receptor Blockers and Amlodipine in Asian Hypertensive Patients
Authors: Lee Dae Wook , Jung Mira , Wang Hye Won , Khan Zainah , Pinton Philippe
Published: November 2019

Background. Hypertension (HTN) is the leading risk factor for cardiovascular mortality globally. The WHO estimates a 60% increase in Asian HTN patients between 2000 and 2025. Numerous studies have compared safety and efficacy between antihypertensive classes, but in-class comparisons of angiotensin II receptor blockers (ARBs) in combination therapy (CT) (fixed-dose combination or dual combination) with a calcium channel blocker (CCB) are lacking in Asia. Objective. To compare the efficacy and safety of the various ARB-amlodipine CTs and amlodipine (AML) monotherapy for treatment of HTN in Asian population. Methods. A systematic literature review sourced Asian randomized controlled trials (RCTs) from PubMed and Cochrane Libraries to inform a network meta-analysis (NMA). We considered the ARB-AML CT. The primary efficacy and safety endpoints were short-term (8–12 weeks) treatment response and treatment-emergent adverse events (TEAEs), respectively. AML monotherapy was used as a comparator to allow for indirect treatment effect estimation in the absence of direct RCTs evidence comparing the different ARB-AML CTs. Results. The analysis included 1198 Asian HTN patients from seven studies involving six ARB-AML CTs: azilsartan (AZL), candesartan (CAN), fimasartan (FIM), losartan (LOS), olmesartan (OLM), and telmisartan (TEL). Compared to AML monotherapy, CT of AZL-AML had five times greater odds of prompting a treatment response (OR 5.2, 95% CI: 2.5, 11.2), while CAN-AML had 3.9 (95% CI: 2.5, 6.4), FIM-AML had 3.4 (95% CI: 1.4, 8.5), TEL-AML had 3.3 (95% CI: 1.6, 7.1), OLM-AML had 2.7 (95% CI: 1.6, 5.0), and LOS-AML had 2.0 (95% CI: 0.6, 7.3). All ARB-AML CTs had safety profiles comparable to AML monotherapy except TEL-AML, which had significantly lower odds of TEAEs (0.26 (95% CI: 0.087, 0.70)). Conclusion. This study suggests that all ARB-AML CTs compared favorably to AML monotherapy regarding short-term treatment response in uncomplicated HTN patients of Asian origin. AZL-AML prompted the most favorable treatment response. Safety profiles among the ARB-AML CTs were largely comparable. Due to the limited study size and small number of trials (direct evidence), our findings should best be interpreted as an exploratory effort importance to inform future research direction.
A New Appliance for Class III Treatment in Growing Patients: Pushing Splints 3
Authors: Martina Stefano , Martina Roberto , Franchi Lorenzo , D’Antò Vincenzo , Valletta Rosa
Published: November 2019

Several orthopedic procedures have been used in early treatment to reduce the need for orthognathic surgery in skeletal Class III. The most used treatment is Rapid Maxillary Expansion and Facemask. This procedure also determines a clockwise rotation of the mandible, increasing the vertical dimensions of the lower third of the face. Therefore, the control of vertical dimension appears to be a key objective in Class III hyperdivergent patients. This article shows two skeletal Class III patients treated with a new appliance (Pushing Splints 3), that is able to correct sagittal discrepancy with a good control of the vertical growth. In both cases, Class I relationship with a proper Overjet and Overbite was achieved with improvement of profile. The final cephalometric values demonstrated a stable sagittal relationship and a good control of the vertical growth. The specific biomechanic features of the PS3 appliance permit the improvement of the sagittal jaw relationship, delivering at the same time vertical vectors that are able to control the alveolar and skeletal components of the vertical growth. This could be useful in the treatment of Class III hyperdivergent patients.
Selective PRMT5 Inhibitors Suppress Human CD8+ T Cells by Upregulation of p53 and Impairment of the AKT Pathway Similar to the Tumor Metabolite MTA
Authors: Strobl Carolin Dorothea , Schaffer Stefanie , Haug Tabea , Völkl Simon , Peter Katrin , Singer Katrin , Böttcher Martin , Mougiakakos Dimitrios , Mackensen Andreas , Aigner Michael
Published: November 2019

Genetic alterations in tumor cells provide promising targets for antitumor therapy. Recently, loss of methylthioadenosine phosphorylase (MTAP), a deletion frequently occurring in cancer, has been shown to create vulnerability to the inhibition of the protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5). MTAP deficiency leads to accumulation of methylthioadenosine (MTA), which reduces PRMT5 activity, and thus, sensitizes the tumor cells to selective PRMT5 inhibitors (PRMT5i). PRMT5i are investigated as a new strategy to selectively kill MTAP-deficient tumor cells by blocking residual PRMT5 activity, but also to treat PRMT5-overexpressing tumors. Although many studies investigated the role of PRMT5 in cancer, only little data exist about the effect of PRMT5 inhibition on immune cells. As we could show that the tumor metabolite MTA suppresses T cells, we asked whether selective PRMT5 inhibition is detrimental for T-cell immune responses. Therefore, we examined the effect of the synthetic PRMT5 inhibitor EPZ015666 on human CD8+ T cells in direct comparison with the naturally occurring PRMT5-inhibiting molecule MTA. Both compounds reduced T-cell proliferation, viability, and functionality. In addition, T-cell metabolism was impaired upon PRMT5 inhibition. These effects coincided with the induction of p53 expression and reduced AKT/mTOR signaling. Our data clearly demonstrate that PRMT5 activity is involved in various cellular processes of human CD8+ T cells associated with essential T-cell functions. Therefore, not only tumor cells, but also antitumor immune responses, are compromised by PRMT5 inhibitors. This emphasizes the importance of considering side effects on the immune system when developing new strategies to specifically target not only MTAP-deficient tumors.
FEATURES OF BILIARY TRACT FUNCTION OF THE LIVER WITH MECHANICAL TRAUMA OF VARYING SEVERITY AGAINST THE BACKGROUND OF POISONING WITH SALTS OF COPPER AND ZINC
Authors: Kopach O. Ye. , Fedoriv N. A. , Melnyk N. A. , Krytska H. A.
Published: November 2019

Skeletal trauma causes significant biliary tract violations of the liver. Excess copper ions and zinc reduces biliary function of the liver.

The aim of the study – to find out the pathogenetic features of liver damage in the case of mechanical injury of varying severity in the presence of excess copper and zinc ions in the body and its antidote therapy.

Material and Methods. Experiments were performed on 150 non-linear white male rats weighing 180–200 g. In the context of chronic intoxication with copper and zinc sulfates, they simulated skeletal trauma of varying severity. In animals after 1, 3 and 7 days of post-traumatic period, bile duct function of the liver was studied. The received digital data was subject to statistical analysis.

Results and Discussion. Against the background of a medium-degree injury, the indicator varied wavy: after 1 day it increased significantly in relation to the control group (by 32.7 %, p<0.05). After 3 days it significantly decreased and became 17.6 % less than control (p<0.05). After 7 days, it continued to remain at the same level (p<0.05 for control). In conditions of excessive ion exchange of copper and zinc in 1 day the indicator was at the control group level (p>0.05). However, after 3 and 7 days it was significantly lower than the reference level (27.8 % and 24.3 % respectively, p<0.05). In these conditions, after 1 and 3 days, the indicator was statistically significantly lower on the background of excessive intake of copper and zinc ions (31.6 % and 12.4 % respectively, p<0.05).

Conclusions. Skeletal trauma causes a significant violation of biliary tract function of the liver. At a trauma of a light degree without intoxication copper and zinc salts in 1 day the index to 7 days increases. While in the middle and severe injuries, after 1 day it is greater than control, but in the future it is lower than the control group. Excessive intake of copper ions and zinc contributes to a decrease in the studied index from 1 to 7 days, and with the trauma of moderate and severe severity of the lungs 3 and 7 days it becomes significantly lower than in the nontoxic group.
ВПЛИВ СТАНУ ВЕГЕТАТИВНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ НА ГЕМОДИНАМІКУ ПАЦІЄНТІВ З ГІПЕРТОНІЧНОЮ ХВОРОБОЮ У ПОЄДНАННІ З ОБЛІТЕРУЮЧИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ НИЖНІХ КІНЦІВОК
Authors: Babinets L. S. , Fedoniuk L. Ya. , Bilochytska V. V. , Kotsaba Yu. Ya.
Published: November 2019

При вивченні стану центральної гемодинаміки (ЦГ) та периферійної гемодинаміки (ПГ) у пацієнтів з гіпертонічною хворобою (ГХ) у поєднанні з облітеруючим атеросклерозом нижніх кінцівок (ОАНК) важливим є питання вегетативної нервової регуляції.

Мета дослідження – вивчити вплив стану вегетативної нервової системи на центральну і периферійну гемодинаміку пацієнтів з гіпертонічною хворобою у поєднанні з облітеруючим атеросклерозом нижніх кінцівок.

Результати. У пацієнтів з гіпертонічною хворобою у поєднанні з ОАНК після проведених реконструктивних оперативних втручань встановили три типи гемодинаміки: гіперкінетичний тип – у 32,1 % пацієнтів (підвищення СІ понад 3,7 л/(хв×м2) при зниженні питомого периферійного судинного опору (ППСО) менше 110,0 (0,1×кПа×с/(л×м2)), гіпокінетичний тип – у 38,7 % (зниження СІ менше 2,2 л/(хв×м2) при одночасному підвищенні ППСО понад 190,0 (0,1×кПа×с/(л×м2)); еукінетичний тип – у 29,2 % (значення СІ і ППСО були у межах вищеназваних типів гемодинаміки).

Висновок. При гіпертонічній хворобі у поєднанні із ОАНК з гіпокінетичним типом гемодинаміки у 59,1 % пацієнтів було констатовано підвищення тонусу парасимпатичного компонента ВНС і наявність недостатньо розвинутого колатерального русла нижніх кінцівок, а в 89,3 % з еу- та гіперкінетичним типами гемодинаміки – переважання симпатичного компонента ВНС із достатньо розвинутим колатеральним руслом, що здатне до посилення функціонального навантаження.
ЗНАЧЕННЯ рН-МЕТРІЇ В ДІАГНОСТИЦІ І ФОРМУВАННІ ПЕРСОНІФІКОВАНОГО КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ПАЦІЄНТА ПІСЛЯ ПІЛОРУСЗБЕРІГАЮЧОЇ ПАНКРЕАТОДУОДЕНАЛЬНОЇ РЕЗЕКЦІЇ
Authors: Babinets L. S. , Mahnitska I. V. , Kotsaba Yu. Ya.
Published: November 2019

Кислотозалежні захворювання складають значну частину гастроентерологічної патології. Точна діагностика та ефективно підібрана терапія визначають перебіг захворювання і прогноз пацієнта. На сьогодні оцінка секреторної функції шлунка із застосуванням рН-метрії є найбільш інформативною і досконалою.

Мета – на клінічному прикладі продемонструвати діагностичну цінність використання рН-метрії при кислотозалежному поліморбідному стані пацієнта з метою визначення лікарської тактики.

Результати (клінічний випадок). Пацієнт С., 45 років, діагноз – інсулома головки підшлункової залози Т2N0M0, ІІ стадія, ІІа клінічна група, 10.04.2017 р. – атипова резекція головки підшлункової залози з інсуломою.

При первинній внутрішньошлунковій рН-експрес-діагностиці встановлено виражену гіпоацидність: наявний дуоденогастроезофагельний рефлюкс на фоні тижневої відміни ІПП пантопразолу, який до цього тривало приймав пацієнт у дозі 20 мг 1 раз на добу. Повторне проведення внутрішньошлункової рН-метрії на тлі відміни пантопразолу протягом 1 міс. також показало результат на рівні вираженої гіпоацидності. Проте порівнюючи показники рН-метрії в динаміці ми встановили поступове зниження глибини гіпоацидності шлунка, покращення загального стану пацієнта, зменшення інтенсивності клінічної симптоматики.

Висновки. 1. Призначення протокольної терапії у хворих з кислотозалежними захворюваннями навіть при позитивному тесті на H. pylori потребує додаткового визначення кислотності шляхом виконання внутрішньошлункової рН-експрес-діагностики.

Аналіз описаного клінічного випадку з виконанням рН-метрії підтвердив вищу діагностичну цінність дихального тесту на H. pylori, порівняно з виявленням позитивного антигена в калі.

Результат виконання рН-метрії у даному клінічному випадку став підґрунтям для відміни антисекреторного препарату пантопразолу.
АКТИВНІСТЬ ЦИТОЛІТИЧНИХ ПРОЦЕСІВ У ЩУРІВ ЗА УМОВ ХРОНІЧНОЇ НЕОПЛАСТИЧНОЇ ІНТОКСИКАЦІЇ ПІСЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ ЦИТОСТАТИКІВ
Authors: Grytcishin L. E. , Fira L. S. , Lykhatskyi P. H.
Published: November 2019

Штучно індуковані за допомогою певних канцерогенів пухлини у лабораторних тварин створюють можливість для дослідження різних аспектів канцерогенезу, які не можуть бути ефективно вивчені безпосередньо на людському організмі.

Мета –з’ясувати в динаміці зміни цитолітичних процесів за умов моделювання раку товстої кишки введенням 1,2-диметилгідразин гідрохлориду та після застосування цитостатика Кселоди.

Матеріал і методи. У щурів досліджували особливості розвитку цитолітичних процесів за умов індукованого раку товстої кишки, зумовленого введенням 1,2-диметилгідразину та після застосування цитостатика Кселоди. 1,2-диметилгідразин вводили підшкірно в дозі 7,2 мг 1 раз на тиждень впродовж 30 тижнів. Кселоду вводили внутрішньошлунково щоденно в дозі 134 мг/кг маси тіла тварини протягом 21 дня, починаючи відразу після 7-місячного моделювання онкопроцесу. Розвиток цитолітичних процесів оцінювали за активністю амінотрансфераз, лужної фосфатази та еритроцитарним індексом інтоксикації.

Результати. В умовах ДМГ-індукованої інтоксикації встановлено значне прогресуюче зростання активностей амінотрансфераз та лужної фосфатази у сироватці крові тварин протягом 7 місяців, а також підвищення відсотка проникності плазматичних мембран еритроцитів. Застосування Кселоди дещо посилювало зростання активності цих ензимів та еритроцитарного індексу інтоксикації, що вказує на відсутність позитивного впливу цитостатиків на мембранодеструктивні процеси в організмі тварин з неопластичною інтоксикацією.

Висновки. Отримані результати підтверджують гепатотоксичність цитостатика Кселоди, що потребує введення додаткових коригуючих чинників з метою усунення його побічної дії на печінку та стабілізації проникності клітинних мембран.
АЛЕРГІЧНІ ПРОЯВИ ПРИ ХРОНІЧНОМУ ПАНКРЕАТИТІ (погляд на проблему)
Authors: Gontsaryuk D. O. , Ferfetska K. V. , Kuzik F. V. , Pits L. O.
Published: November 2019

РЕЗЮМЕ. Алергію раніше вважали станом, що супроводжує хронічний панкреатит, але не має загальних механізмів розвитку. Згодом було з’ясовано, що такий механізм полягає у порушенні цитокінової ланки імунного захисту та мікроциркуляції. Було показано, що довготривале порушення кровообігу може зменшувати секрецію ферментів підшлункової залози, а порушення процесів травлення, у свою чергу, підтримує поступлення алергенів у організм, тим самим вказуючи на існування певного зв’язку між алергічними процесами та патогенезом хронічного панкреатиту.

Проникнення алергенів може відбуватися інгаляційним, парентеральним шляхами або через шлунково-кишковий тракт. Одним із суттєвих факторів є реактивні дискінетичні та ферментативні порушення функції печінки та жовчовивідних шляхів.

Підкреслюється, що алергічний синдром при ХП реєструється у 30 % випадків проявами харчової, медикаментозної алергії (кропив’янкою, екземою, алергічними синуситами). Найчастіше ХП проявляється «еозинофільним» панкреатитом зі збільшенням еозинофілів до 30–40 %.

Є симптоми, на які повинен звертати увагу лікар і пояснювати їх значення для пацієнтів. Увагу слід акцентувати на тому, що будь-які червоні плями на шкірі, свербіж після споживання певного продукту, є алергічною реакцією. Зниження артеріального тиску і тахікардію при цьому слід розцінювати як прояви алергічної реакції. Свербіж у носоротоглотці та сухий кашель, бронхоспазм є прогностично негативними ознаками алергічної реакції.

Пацієнтам із ХП (особливо із зовнішньосекреторною недостатністю) слід проводити діагностику стану клітинного та гуморального імунітету, визначення продуктів, які можуть викликати харчову алергію, та обов’язково – консультації з дерматологами й алергологами з метою вирішення питання тактики та стратегії терапії.
ВПЛИВ КОМБІНАЦІЇ N-АЦЕТИЛГЛЮКОЗАМІНУ ТА КВЕРЦЕТИНУ В ІН’ЄКЦІЙНІЙ ФОРМІ НА ПЕРЕБІГ ІШЕМІЧНОЇ ГОСТРОЇ НИРКОВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ В ЩУРІВ
Authors: Shebeko S. K. , Zupanets I. A. , Sakharova T. S.
Published: November 2019

Вступ. Оптимізація лікування гострої ниркової недостатності (ГНН) – важлива медико-фармацев­тична проблема. Гостра ниркова недостатність є поширеним ускладненням не тільки захворювань нирок, а й різних паліативних та оперативних методів лікування. В окремих групах хворих смертність від неї сягає 80 %. Тому пошук ефективних засобів корекції ГНН є актуальним завданням сучасної експериментальної фармакології. Перспективним підходом у вирішенні даної проблеми може стати впровадження фармацевтичної комбінації на основі флавоноїду кверцетину та аміноцукру N-ацетилглюкозаміну в ін’єкційній формі.

Мета дослідження – провести експериментальне вивчення ефективності комбінації N-ацетилглюкозаміну та кверцетину в ін’єкційній формі за умов розвитку ішемічної гострої ниркової недостатності.

Методи дослідження. Дослідження виконували на моделі ішемічної ГНН у щурів, яку відтворювали шляхом тотальної оклюзії ниркових судин протягом 75 хв. Досліджувану комбінацію вивчали в дозі 30 мг/кг при щоденному внутрішньовенному введенні протягом 3-х діб порівняно з кверцетином (препарат “Корвітин”), який вводили внутрішньовенно у дозі 34 мг/кг. Ефективність препаратів оцінювали за загальним фізичним станом тварин, видільною функцією нирок та показниками азотистого обміну.

Результати й обговорення. Під впливом досліджуваної комбінації в щурів з ГНН вірогідно (p<0,05) відносно нелікованих тварин знижувалася летальність, спостерігали зменшення діурезу в 1,5 раза, протеїнурії у 2,4 раза, посилення клубочкової фільтрації у 3,0 рази та канальцевої реабсорбції на 9,9 %, підвищення сечової екскреції креатиніну в 1,4 раза і сечовини в 1,9 раза, що в цілому свідчило про нормалізацію функціонального стану нирок й азотистого обміну. Що стосується ефективності, то комбінація при цьому вірогідно (p<0,05) перевершувала дію корвітину за всіма дослідженими показниками.

Висновки. Комбінація N-ацетилглюкозаміну та кверцетину – ефективний засіб корекції гострої нир­кової недостатності, який можна вводити внутрішньовенно. Доцільним є подальше вивчення цього препарату як засобу лікування ниркової патології.
КОРЕКЦІЯ ПРООКСИДАНТНО-АНТИОКСИДАНТНОЇ РІВНОВАГИ В ПАЦІЄНТІВ ІЗ КРИТИЧНОЮ ІШЕМІЄЮ НИЖНІХ КІНЦІВОК ТА ВИСОКИМ РИЗИКОМ РОЗВИТКУ РЕПЕРФУЗІЙНО-РЕОКСИГЕНАЦІЙНИХ УСКЛАДНЕНЬ
Authors: Kolotylo O. B.
Published: November 2019

Вступ. Облітеруючий атеросклероз магістральних периферичних судин становить більше 20 % випадків усієї серцево-судинної патології, тобто понад 3 % загальної кількості населення. На сучасному етапі особливої гостроти набуває проблема лікування хворих із термінальними стадіями оклюзивних захворювань артерій нижніх кінцівок – “критичною ішемією”, що відповідає 3–4 стадіям хронічної ішемії за класифікацією Б. В. Покровського або ІІІ–IV – за Fontaine. Мета дослідження – вивчити можливість корекції прооксидантно-антиоксидантної системи в пацієнтів із хронічною критичною ішемією нижніх кінцівок та високим ризиком розвитку реперфузійно-реоксигенаційних ускладнень після реконструктивних операцій. Методи дослідження. В основу роботи покладено аналіз комплексного обстеження та хірургічного лікування 220 хворих на облітеруючий атеросклероз аорти і магістральних артерій нижніх кінцівок. Активність складових прооксидантно-антиоксидантної системи визначали за допомогою спектрофотометричних методів, оптичну густину вимірювали на спектрофотометрі “Biomat 5” (Велика Британія). Результати й обговорення. З метою корекції прооксидантно-антиоксидантної рівноваги в передопераційний період призначали альфа-токоферол та кверцитин. Застосування препаратів дало можливість стабілізувати активність прооксидантно-антиоксидантної системи на момент проведення операційного втручання. Зокрема, у вказаний період знизилась активність вільнорадикального окиснення, про що свідчило зменшення в 1,3 раза (р<0,05) вмісту активних продуктів тіобарбітурової кислоти в сироватці крові. Водночас знизився в 1,5 раза (р<0,05) вміст у сироватці крові супероксиддисмутази при незначному зростанні вмісту каталази та незмінному вмісті церулоплазміну. Результати дослідження підтверджують, що реваскуляризація нижніх кінцівок сприяє активації прооксидантно-антиоксидантної системи і, передусім, підвищенню активності вільнорадикального окиснення. Висновок. Застосування в передопераційний період у пацієнтів із високим ризиком виникнення реперфузійно-реоксигенаційних ускладнень альфа-токоферолу і кверцитину дає можливість запобігти значним порушенням розвитку ендотеліальної дисфункції та погіршенню функціонування мікроциркуляторного русла за рахунок підвищеної здатності прооксидантно-антиоксидантної рівноваги.
ANALYSIS OF APPROACHES TO THE DEVELOPMENT AND VALIDATION OF THE METHODS OF ANALYSIS OF BISOPROLOL IN DRUGS AND BIOLOGICAL LIQUIDS
Authors: Logoyda L. S.
Published: November 2019

Introduction. Analytical method development is increasingly being introduced into fundamental pharmaceutical research, taking into account their high sensitivity, accuracy, specificity and expressiveness. Search criteria was analytical method development for bisoprolol. Literature survey was done in range of years 1990–2018 to make the review updated and comprehensive and to show the new approaches to the development of the methods of analysis of bisoprolol. The sources were world recognized journals and key words used as filter were bisoprolol, method development, validation, spectrophotometry, HPLC, UHPLC. The current review is created with an intention to focus on the advantage of HPLC. However, there is very few analytical methods reported for the simultaneous analysis of these drugs in a combined dosage formulation by HPLC. In additional, analysis of approaches to the development of the methods of analysis of bisoprolol in drugs and biological liquids has been shown that HPLC is the most suitable method for analyses of bisoprolol in substances, drugs, biological liquids to perform routine analysis of medicines, pharmacokinetic (bioequivalence in vivo), dissolution test for final dosages forms (bioequivalence in vitro, biowaiver procedure). The aim of the study – to analyze approaches to the development and validation of the methods of analysis of bisoprolol in drugs and biological liquids. Conclusions. In light of the benefits discussed in this review, we can conclude that analysts are constantly working on developing new methods of analysis of bisoprolol in drugs and biological liquids and on their optimization in order to save time and consumables, which also ensures the efficiency of the developed methodology. Literature survey revealed that a number of methods have been reported for estimation of bisoprolol individually or in combination with other drugs. However, there is very few analytical methods reported for the simultaneous analysis of these drugs in a combined dosage formulation by HPLC.
ВИКОРИСТАННЯ ФАРМАКОФОРНОГО МОДЕЛЮВАННЯ ДЛЯ ЦІЛЕСПРЯМОВАНОГО ПОШУКУ ПОТЕНЦІЙНИХ ГІПОТЕНЗИВНИХ ЗАСОБІВ РЯДУ ПОХІДНИХ П’ЯТИЧЛЕННИХ ГЕТЕРОЦИКЛІВ
Authors: Drapak I. V.
Published: November 2019

Вступ. Фармакофорне моделювання – один з найбільш ефективних методів віртуального скринінгу. Цей метод дає можливість встановити набір та взаємне розташування специфічних молекулярних фрагментів, які необхідні для прояву певної біологічної активності. Підвищений артеріальний тиск є основною причиною розвитку серцевих, судинних і церебральних ускладнень, а саме ішемічної хвороби серця, хронічної серцевої недостатності, порушень мозкового кровообігу. Цілеспрямований пошук гіпотензивних агентів із застосуванням новітніх методів, зокрема фармакофорного моделювання, серед похідних ­п’ятичленних гетероциклів є доцільним і актуальним.

Мета дослідження – провести фармакофорне моделювання ряду похідних п’ятичленних гетероциклів (1,3-тіазолу, 1,3,4-тіадіазолу та 1,3,4-тріазолу) для цілеспрямованого пошуку потенційних гіпотензивних засобів.

Методи дослідження. Об’єктами дослідження були синтезовані похідні 1,3-тіазолу, 1,3,4-тіадіазолу та 1,3,4-тріазолу зі встановленою гіпотензивною активністю. Фармакофорне моделювання проводили у спеціалізованій програмі для молекулярного моделювання хемоінформатики Molecular Operating Environment.

Результати й обговорення. У процесі пошуку ймовірного фармакофора розроблено фармакофорні моделі, які характеризуються різним складом та координатами фармакофорних центрів, а також точністю класифікації. Для виявлення та скринінгу гіпотензивної дії вибрано чотирикомпонентні фармакофорні моделі з точністю класифікації 0,52–0,61 і ступенем перекриття активних сполук 1,76–2,78. Фармакофорна модель із найвищою точністю та ступенем перекриття структурно складається з ароматичного кільця, двох гідрофобних областей та проекції акцептора водневого зв’язку з характерним взаємним просторовим розташуванням. Під час дослідження узгодженості активних речовин із фармакофорною моделлю було виявлено потенційну взаємодію тетразолового кільця валсартану з біомішенню в якості акцептора водневого зв’язку та через механізм ароматичної взаємодії. Проведено узгодження структур молекул віртуальної бази з фармакофорною моделлю.

Висновки. Проведене фармакофорне моделювання ряду похідних п’ятичленних гетероциклів – 1,3-тіа­золу, 1,3,4-тіадіазолу та 1,3,4-тріазолу зі встановленою гіпотензивною активністю дозволило виділити можливий фармакофор, що складається з ароматичного кільця, двох гідрофобних областей та проекції акцептора водневого зв’язку. Точність класифікації активних та неактивних сполук даної моделі становить 0,61. Одержану фармакофорну модель можна використовувати для віртуального скринінгу і цілеспрямованого пошуку нових гіпотензивних засобів.
Coronary Microvascular Dysfunction Is Associated With Myocardial Ischemia and Abnormal Coronary Perfusion During Exercise
Authors: Rahman Haseeb , Ryan Matthew , Lumley Matthew , Modi Bhavik , McConkey Hannah , Ellis Howard , Scannell Cian , Clapp Brian , Marber Michael , Webb Andrew , Chiribiri Amedeo , Perera Divaka
Published: November 2019

Background:

Coronary microvascular dysfunction (MVD) is defined by impaired flow augmentation in response to a pharmacological vasodilator in the presence of nonobstructive coronary artery disease. It is unknown whether diminished coronary vasodilator response correlates with abnormal exercise physiology or inducible myocardial ischemia.

Methods:

Patients with angina and nonobstructive coronary artery disease had simultaneous coronary pressure and flow velocity measured using a dual sensor-tipped guidewire during rest, supine bicycle exercise, and adenosine-mediated hyperemia. Microvascular resistance (MR) was calculated as coronary pressure divided by flow velocity. Wave intensity analysis quantified the proportion of accelerating wave energy (perfusion efficiency). Global myocardial blood flow and subendocardial:subepicardial perfusion ratio were quantified using 3-Tesla cardiac magnetic resonance imaging during hyperemia and rest; inducible ischemia was defined as hyperemic subendocardial:subepicardial perfusion ratio <1.0. Patients were classified as having MVD if coronary flow reserve <2.5 and controls if coronary flow reserve ≥2.5, with researchers blinded to the classification.

Results:

Eighty-five patients were enrolled (78% female, 57±10 years), 45 (53%) were classified as having MVD. Of the MVD group, 82% had inducible ischemia compared with 22% of controls (
P
<0.001); global myocardial perfusion reserve was 2.01±0.41 and 2.68±0.49 (
P
<0.001). In controls, coronary perfusion efficiency improved from rest to exercise and was unchanged during hyperemia (59±11% vs 65±14% vs 57±18%;
P
=0.02 and
P
=0.14). In contrast, perfusion efficiency decreased during both forms of stress in MVD (61±12 vs 44±10 vs 42±11%; both
P
<0.001). Among patients with a coronary flow reserve <2.5, 62% had functional MVD, with normal minimal MR (hyperemic MR<2.5 mmHg/cm/s), and 38% had structural MVD with elevated hyperemic MR. Resting MR was lower in those with functional MVD (4.2±1.0 mmHg/cm/s) than in those with structural MVD (6.9±1.7 mmHg/cm/s) or controls (7.3±2.2 mmHg/cm/s; both
P
<0.001). During exercise, the structural group had a higher systolic blood pressure (188±25 mmHg) than did those with functional MVD (161±27 mmHg;
P
=0.004) and controls (156±30 mmHg;
P
<0.001). Functional and structural MVD had similar stress myocardial perfusion and exercise perfusion efficiency values.

Conclusion:

In patients with angina and nonobstructive coronary artery disease, diminished coronary flow reserve characterizes a cohort with inducible ischemia and a maladaptive physiological response to exercise. We have identified 2 endotypes of MVD with distinctive systemic vascular responses to exercise; whether endotypes have a different prognosis or require different treatments merits further investigation.
Dobutamine Stress Echocardiography Ischemia as a Predictor of the Placebo-Controlled Efficacy of Percutaneous Coronary Intervention in Stable Coronary Artery Disease
Authors: Al-Lamee Rasha K. , Shun-Shin Matthew J. , Howard James P. , Nowbar Alexandra N. , Rajkumar Christopher , Thompson David , Sen Sayan , Nijjer Sukhjinder , Petraco Ricardo , Davies John , Keeble Thomas , Tang Kare , Malik Iqbal , Bual Nina , Cook Christopher , Ahmad Yousif , Seligman Henry , Sharp Andrew S.P. , Gerber Robert , Talwar Suneel , Assomull Ravi , Cole Graham , Keenan Niall G. , Kanaganayagam Gajen , Sehmi Joban , Wensel Roland , Harrell Frank E. , Mayet Jamil , Thom Simon , Davies Justin E. , Francis Darrel P.
Published: November 2019

Background:

Dobutamine stress echocardiography is widely used to test for ischemia in patients with stable coronary artery disease. In this analysis, we studied the ability of the prerandomization stress echocardiography score to predict the placebo-controlled efficacy of percutaneous coronary intervention (PCI) within the ORBITA trial (Objective Randomised Blinded Investigation With Optimal Medical Therapy of Angioplasty in Stable Angina).

Methods:

One hundred eighty-three patients underwent dobutamine stress echocardiography before randomization. The stress echocardiography score is broadly the number of segments abnormal at peak stress, with akinetic segments counting double and dyskinetic segments counting triple. The ability of prerandomization stress echocardiography to predict the placebo-controlled effect of PCI on response variables was tested by using regression modeling.

Results:

At prerandomization, the stress echocardiography score was 1.56±1.77 in the PCI arm (n=98) and 1.61±1.73 in the placebo arm (n=85). There was a detectable interaction between prerandomization stress echocardiography score and the effect of PCI on angina frequency score with a larger placebo-controlled effect in patients with the highest stress echocardiography score (
P
interaction
=0.031). With our sample size, we were unable to detect an interaction between stress echocardiography score and any other patient-reported response variables: freedom from angina (
P
interaction
=0.116), physical limitation (
P
interaction
=0.461), quality of life (
P
interaction
=0.689), EuroQOL 5 quality-of-life score (
P
interaction
=0.789), or between stress echocardiography score and physician-assessed Canadian Cardiovascular Society angina class (
P
interaction
=0.693), and treadmill exercise time (
P
interaction
=0.426).

Conclusions:

The degree of ischemia assessed by dobutamine stress echocardiography predicts the placebo-controlled efficacy of PCI on patient-reported angina frequency. The greater the downstream stress echocardiography abnormality caused by a stenosis, the greater the reduction in symptoms from PCI.

Clinical Trial Registration:

URL:
https://www.clinicaltrials.gov
. Unique identifier: NCT02062593.
HIV Infection Is Associated With Variability in Ventricular Repolarization
Authors: Heravi Amir S. , Etzkorn Lacey H. , Urbanek Jacek K. , Crainiceanu Ciprian M. , Punjabi Naresh M. , Ashikaga Hiroshi , Brown Todd T. , Budoff Matthew J. , D’Souza Gypsyamber , Magnani Jared W. , Palella Frank J. , Berger Ronald D. , Wu Katherine C. , Post Wendy S.
Published: November 2019

Background:

People living with human immunodeficiency virus (HIV+) have greater risk for sudden arrhythmic death than HIV-uninfected (HIV–) individuals. HIV-associated abnormal cardiac repolarization may contribute to this risk. We investigated whether HIV serostatus is associated with ventricular repolarization lability by using the QT variability index (QTVI), defined as a log measure of QT-interval variance indexed to heart rate variance.

Methods:

We studied 1123 men (589 HIV+ and 534 HIV–) from MACS (Multicenter AIDS Cohort Study), using the ZioXT ambulatory electrocardiography patch. Beat-to-beat analysis of up to 4 full days of electrocardiographic data per participant was performed using an automated algorithm (median analyzed duration [quartile 1–quartile 3]: 78.3 [66.3–83.0] hours/person). QTVI was modeled using linear mixed-effects models adjusted for demographics, cardiac risk factors, and HIV-related and inflammatory biomarkers.

Results:

Mean (SD) age was 60.1 (11.9) years among HIV– and 54.2 (11.2) years among HIV+ participants (
P
<0.001), 83% of whom had undetectable (<20 copies/mL) HIV-1 viral load (VL). In comparison with HIV– men, HIV+ men had higher QTVI (adjusted difference of +0.077 [95% CI, +0.032 to +0.123]). The magnitude of this association depended on the degree of viremia, such that in HIV+ men with undetectable VL, adjusted QTVI was +0.064 (95% CI, +0.017 to +0.111) higher than in HIV– men, whereas, in HIV+ men with detectable VL, adjusted QTVI was higher by +0.150 (95% CI, 0.072–0.228) than in HIV– referents. Analysis of QTVI subcomponents showed that HIV+ men had: (1) lower heart rate variability irrespective of VL status, and (2) higher QT variability if they had detectable, but not with undetectable, VL, in comparison with HIV– men. Higher levels of C-reactive protein, interleukin-6, intercellular adhesion molecule-1, soluble tumor necrosis factor receptor 2, and soluble cluster of differentiation-163 (borderline), were associated with higher QTVI and partially attenuated the association with HIV serostatus.

Conclusions:

HIV+ men have greater beat-to-beat variability in QT interval (QTVI) than HIV– men, especially in the setting of HIV viremia and heightened inflammation. Among HIV+ men, higher QTVI suggests ventricular repolarization lability, which can increase susceptibility to arrhythmias, whereas lower heart rate variability signals a component of autonomic dysfunction.
Effect of Alirocumab on Stroke in ODYSSEY OUTCOMES
Authors: Jukema J. Wouter , Zijlstra Laurien E. , Bhatt Deepak L. , Bittner Vera A. , Diaz Rafael , Drexel Heinz , Goodman Shaun G. , Kim Yong-Un , Pordy Robert , Reiner Željko , Roe Matthew T. , Tse Hung-Fat , Montenegro Valdovinos Pablo Carlos , White Harvey D. , Zeiher Andreas M. , Szarek Michael , Schwartz Gregory G. , Steg Philippe Gabriel ,   For the ODYSSEY OUTCOMES Investigators
Published: November 2019

Background:

Lowering of atherogenic lipoproteins, including low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), reduces the risk of ischemic stroke. However, concerns have been raised about very low LDL-C levels and a potential increased risk of hemorrhagic stroke. ODYSSEY OUTCOMES compared the PCSK9 inhibitor alirocumab with placebo in 18 924 patients with recent acute coronary syndrome and elevated atherogenic lipoproteins, despite intensive statin therapy, targeting LDL-C levels of 25 to 50 mg/dL and avoiding sustained LDL-C <15 mg/dL. This prespecified analysis was designed to assess the effect of alirocumab on ischemic and hemorrhagic stroke. We hypothesized that for patients treated with alirocumab there would be a reduction in risk of ischemic stroke without increasing hemorrhagic stroke, irrespective of baseline LDL-C and of history of cerebrovascular disease.

Methods:

Patients were randomized to alirocumab or placebo 1 to 12 months after acute coronary syndrome. The risk of nonfatal or fatal ischemic or hemorrhagic stroke was evaluated, stratified by baseline LDL-C concentration and history of cerebrovascular disease. A potential association of very low achieved LDL-C with alirocumab treatment at month 4 and subsequent hemorrhagic stroke was assessed.

Results:

Median follow-up was 2.8 years. In total, 263 ischemic and 33 hemorrhagic strokes occurred. Alirocumab reduced the risk of any stroke (HR, 0.72 [95% CI, 0.57−0.91]) and ischemic stroke (HR, 0.73 [95% CI, 0.57−0.93]) without increasing hemorrhagic stroke (HR, 0.83 [95% CI, 0.42−1.65]). In total, 7164 (37.9%), 6128 (32.4%), and 5629 (29.7%) patients had a baseline LDL-C of <80, 80 to 100, and >100 mg/dL, respectively. The treatment effect on stroke appeared numerically greater for patients with higher baseline LDL-C, but there was no formal evidence of heterogeneity (
P
interaction
=0.31). The effect of alirocumab on stroke was similar among 944 patients (5.0%) with a history of previous cerebrovascular disease and among those without a history of cerebrovascular disease (
P
interaction
=0.37). There was no apparent adverse relation between lower achieved LDL-C and incidence of hemorrhagic stroke in the alirocumab group.

Conclusions:

In patients with recent acute coronary syndrome and dyslipidemia despite intensive statin therapy, alirocumab decreased the risk of stroke, irrespective of baseline LDL-C and history of cerebrovascular disease, over a median follow-up of 2.8 years. Furthermore, risk of hemorrhagic stroke did not depend on achieved LDL-C levels within the alirocumab group.

Clinical Trial Registration:

URL:
https://www.clinicaltrials.gov
. Unique identifier: NCT01663402.
Genetic Interleukin 6 Signaling Deficiency Attenuates Cardiovascular Risk in Clonal Hematopoiesis
Authors: Bick Alexander G. , Pirruccello James P. , Griffin Gabriel K. , Gupta Namrata , Gabriel Stacey , Saleheen Danish , Libby Peter , Kathiresan Sekar , Natarajan Pradeep
Published: November 2019

Background:

Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) refers to clonal expansion of hematopoietic stem cells attributable to acquired leukemic mutations in genes such as
DNMT3A
or
TET2
. In humans, CHIP associates with prevalent myocardial infarction. In mice, CHIP accelerates atherosclerosis and increases IL-6/IL-1β expression, raising the hypothesis that IL-6 pathway antagonism in CHIP carriers would decrease cardiovascular disease (CVD) risk.

Methods:

We analyzed exome sequences from 35 416 individuals in the UK Biobank without prevalent CVD, to identify participants with
DNMT3A
or
TET2
CHIP. We used the
IL6R
p.Asp358Ala coding mutation as a genetic proxy for IL-6 inhibition. We tested the association of CHIP status with incident CVD events (myocardial infarction, coronary revascularization, stroke, or death), and whether it was modified by
IL6R
p.Asp358Ala.

Results:

We identified 1079 (3.0%) individuals with CHIP, including 432 (1.2%) with large clones (allele fraction >10%). During 6.9-year median follow-up, CHIP associated with increased incident CVD event risk (hazard ratio, 1.27 [95% CI, 1.04–1.56],
P
=0.019), with greater risk from large CHIP clones (hazard ratio, 1.59 [95% CI, 1.21–2.09],
P
<0.001).
IL6R
p.Asp358Ala attenuated CVD event risk among participants with large CHIP clones (hazard ratio, 0.46 [95% CI, 0.29–0.73],
P
<0.001) but not in individuals without CHIP (hazard ratio, 0.95 [95% CI, 0.89–1.01],
P
=0.08;
P
interaction
=0.003). In 9951 independent participants, the association of CHIP status with myocardial infarction similarly varied by
IL6R
p.Asp358Ala (
P
interaction
=0.036).

Conclusions:

CHIP is associated with increased risk of incident CVD. Among carriers of large CHIP clones, genetically reduced IL-6 signaling abrogated this risk.
REDUCE-IT USA
Authors: Bhatt Deepak L. , Miller Michael , Brinton Eliot A. , Jacobson Terry A. , Steg Ph. Gabriel , Ketchum Steven B. , Doyle Ralph T. , Juliano Rebecca A. , Jiao Lixia , Granowitz Craig , Tardif Jean-Claude , Olshansky Brian , Chung Mina K. , Gibson C. Michael , Giugliano Robert P. , Budoff Matthew J. , Ballantyne Christie M. ,   On behalf of the REDUCE-IT Investigators
Published: November 2019

Background:

Some trials have found that patients from the United States derive less benefit than patients enrolled outside the United States. This prespecified REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl - Intervention Trial) subgroup analysis was conducted to determine the degree of benefit of icosapent ethyl in the United States.

Methods:

REDUCE-IT randomized 8179 statin-treated patients with qualifying triglycerides ≥135 and <500 mg/dL and low-density lipoprotein cholesterol >40 and ≤100 mg/dL and a history of atherosclerosis or diabetes mellitus to icosapent ethyl 4 g/d or placebo. The primary composite end point was cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, coronary revascularization, or hospitalization for unstable angina. The key secondary composite end point was cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke. A hierarchy was prespecified for examination of individual and composite end points.

Results:

A total of 3146 US patients (38.5% of the trial) were randomized and followed for a median of 4.9 years; 32.3% were women and 9.7% were Hispanic. The primary composite end point occurred in 24.7% of placebo-treated patients versus 18.2% of icosapent ethyl-treated patients (hazard ratio [HR], 0.69 [95% CI, 0.59–0.80];
P
=0.000001); the key secondary composite end point occurred in 16.6% versus 12.1% (HR, 0.69 [95% CI, 0.57–0.83];
P
=0.00008). All prespecified hierarchical end points were meaningfully and significantly reduced, including cardiovascular death (6.7% to 4.7%; HR, 0.66 [95% CI, 0.49–0.90];
P
=0.007), myocardial infarction (8.8% to 6.7%; HR, 0.72 [95% CI, 0.56–0.93];
P
=0.01), stroke (4.1% to 2.6%; HR, 0.63 [95% CI, 0.43–0.93];
P
=0.02), and all-cause mortality (9.8% to 7.2%; HR, 0.70 [95% CI, 0.55–0.90];
P
=0.004); for all-cause mortality in the US versus non-US patients,
P
interaction
=0.02. Safety and tolerability findings were consistent with the full study cohort.

Conclusions:

Whereas the non-US subgroup showed significant reductions in the primary and key secondary end points, the US subgroup demonstrated particularly robust risk reductions across a variety of individual and composite end points, including all-cause mortality.

Clinical Trial Registration:

URL:
https://www.clinicaltrials.gov
. Unique identifier: NCT01492361.