SLC4A11-Associated Hereditary Corneal Endothelial Dystrophies: Literature Review and Case Report
Authors: Гусина А.А. , Иванова В.Ф. , Криницкая К.А. , Гусина Н.Б. 
Published: March 2022

Введение. Наследственные дистрофии роговицы – гетерогенная группа генетически детерминированных двусторонних, симметричных, медленно прогрессирующих поражений роговицы невоспалительного характера. Ген SLC4A11 кодирует синтез интегрального мембранного белка, который участвует в транспорте воды, ионов, аммиака и функционирует как молекула клеточной адгезии. Мутации в гене SLC4A11 в гетерозиготном состоянии описаны у пациентов с эндотелиальной дистрофией роговицы Фукса 4-го типа (OMIM: 613268). Гомозиготное или компаундное гетерозиготное носительство мутаций в гене SLC4A11 является причиной врожденной наследственной эндотелиальной дистрофии роговицы (OMIM: 217700), а также эндотелиальной дистрофии роговицы с перцептивной тугоухостью (синдром Харбойяна, OMIM: 217400). В этой работе мы представляем редкое наблюдение синдрома Харбойяна, собственный опыт молекулярной диагностики и лечения этого заболевания.Материалы и методы. Пробанд – девочка 9 лет, направлена к генетику для исключения наследственных заболеваний обмена веществ в связи с диффузным двусторонним помутнением роговицы. Образцы ДНК, полученные от пробанда и ее матери, были исследованы методом высокопроизводительного секвенирования с использованием панели TruSight Inherited Disease, Illumina. Наличие мутаций в гене SLC4A11 у пациентки и ее матери подтвердили методом прямого секвенирования.Результаты и обсуждение. Девочка родилась в неродственном браке с нормальными показателями длины и массы тела. Мать впервые заметила помутнение роговицы у дочери в возрасте 8 месяцев. Заболевание медленно прогрессировало: ухудшалась острота зрения, появились светобоязнь и боль в глазах. В возрасте 9 лет в связи со значительным снижением остроты зрения, наличием роговичного синдрома, тотальным помутнением роговицы, дефицитом эндотелиальных клеток, дефектами десцеметовой оболочки, буллезными изменениями эпителия произведена субтотальная сквозная кератопластика на правом глазу. Послеоперационный период протекал без осложнений. Через 6 месяцев после операции роговичный трансплантат прозрачен, Visus OD = 0,1 н/кор.При проведении высокопроизводительного секвенирования у пациентки были выявлены 2 вероятно патогенные мутации в гене SLC4A11: делеция 2 нуклеотидов c.733_734delAT (p.Ile245LeufsTer28, NM_001174090.1) в 6-м экзоне гена и замена c.2321+1G>A в каноническом сайте сплайсинга в 17-м интроне. Мутация c.733_734delAT является новой, не описанной ранее в научной литературе, она не зарегистрирована в контрольных выборках GNOMAD и ExAC. Вариант c.2321+1G>A отмечен в контрольной выборке ExAC FIN с частотой 0,016%, однако у пациентов с наследственными дистрофиями роговицы ранее описан не был. У матери пробанда мутация c.2321+1G>A обнаружена в гетерозиготном состоянии.Заключение. По совокупности сведений, с учетом клинической картины заболевания у пробанда, мы классифицировали данный случай как врожденную эндотелиальную дистрофию роговицы с перцептивной тугоухостью, обусловленную компаундным гетерозиготным носительством мутации со сдвигом рамки считывания и мутации сплайсинга в гене SLC4A11.

Introduction. Hereditary corneal dystrophies are a heterogeneous group of genetically determined bilateral, symmetrical, slowly progressive, non-inflammatory corneal lesions. Heterozygous mutations in the SLC4A11 gene have been described in patients with type 4 Fuchs endothelial corneal dystrophy (OMIM: 613268). Homozygous or compound heterozygous mutations in the SLC4A11 gene have also been shown to cause congenital hereditary endothelial corneal dystrophy (OMIM: 217700) and endothelial corneal dystrophy with perceptual hearing loss (Harboyan syndrome, OMIM: 217400). Here we present a rare observation of Harboyan’s syndrome and our own experience in molecular diagnostics and treatment of this disease.Materials and methods. Proband – a 9-year-old girl suffered from diffuse bilateral corneal opacity was brought to the geneticist to exclude hereditary metabolic diseases. Next generation sequencing using a TruSight Inherited Disease, Illumina panel was performed for the proband. The presence of mutations in the SLC4A11 gene in the patient and her mother was confirmed by direct sequencing. Results and discussion. The girl was born in non-consanguineous union with normal length and weight. Mother noticed corneal opacity in her daughter at the age of 8 months first. The disease progressed slowly: visual acuity worsened, photophobia and pain in the eyes appeared. At the age of 9 years, due to a significant decrease in visual acuity, presence of corneal syndrome, total corneal opacity, endothelial cell deficiency, Descemet membrane defects, and bullous changes in the epithelium, subtotal penetrating keratoplasty was performed on the right eye. The postoperative period was uneventful. The corneal graft is transparent 6 months after the operation, Visus OD =0.1 n / cor.Next generation sequencing revealed two likely pathogenic variants in the SLC4A11 gene: deletion of 2 nucleotides c.733_734delAT (p.Ile245LeufsTer28, NM_001174090.1) in exon 6 and splice site mutation c.2321 + 1G> A in 17 intron. The c.733_734delAT mutation is new, not previously described in the scientific literature; it was not registered in the GNOMAD and ExAC control samples. Variant c.2321 + 1G> A was noted in the control sample ExAC FIN with a frequency of 0.016%; however, it was not previously described in patients with hereditary corneal dystrophies. Heterozygous mutation c.2321 + 1G> A was found in proban’s mother.Conclusion. We classified this case as congenital endothelial corneal dystrophy with perceptual hearing loss (Harboyan syndrome) caused by the compound heterozygous mutations compound heterozygous mutations affecting the SLC4A11 gene.