Μοριακές ενδείξεις για τις διεργασίες αναγνώρισης του αντιγόνου στη β-χρόνια λεμφογενή λευχαιμία
Authors: Μαραντίδου Φωτεινή 
Published: January 2014

Η ανάλυση των γονιδίων των ανοσοσφαιρινών (IGs) στη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) στηρίζει ισχυρά την υπόθεση της ενεργού συμμετοχής του Β-κυτταρικού υποδοχέα (BcR) -μέσω της επιλογής από αντιγόνο- σε κάποια φάση της λευχαιμογένεσης. Σημαντικές ενδείξεις για τη συνεχιζόμενη αντιγονική διέγερση αποτελεί η διατήρηση ενεργού του μηχανισμού της σωματικής υπερμεταλλαξιγένεσης (ΣΥΜ) και της μεταστροφής ισοτύπου (ΜΙ). Η δεαμινάση της κυτιδίνης (ΑΙD), παίζει σημαντικό ρόλο τόσο στη ΣΥΜ όσο και τη ΜΙ. Η AID εκφράζεται στα φυσιολογικά λεμφοκύτταρα ως πλήρες λειτουργικό μόριο και ως εναλλακτικά μετάγραφα με αδιευκρίνιστο μέχρι σήμερα ρόλο. Επιπλέον, η AID εκφράζεται συχνά στα νεοπλασματικά λεμφοκύτταρα της ΧΛΛ ιδιαίτερα σε περιπτώσεις με αμετάλλακτα IGHV γονίδια. H έκφραση της AID στη ΧΛΛ ενδεχόμενα σχετίζεται με συνεχιζόμενη αντιγονική διέγερση των νεοπλασματικών λεμφοκυττάρων. Τα διαθέσιμα βιβλιογραφικά δεδομένα όσον αφορά τα πρότυπα έκφρασης των εναλλακτικών μεταγράφων της AID στη ΧΛΛ είναι περιορισμένα και αλληλοσυγκρουόμενα. Στην παρούσα μελέτη αναλύσαμε την έκφραση των εναλλακτικών μεταγράφων της AID σε 195 ασθενείς με ΧΛΛ και αναζητήσαμε τυχόν συσχετίσεις με το φορτίο μεταλλάξεων των γονιδίων IGHV, τον ισότυπο της επιφανειακής ανοσοσφαιρίνης των νεοπλασματικών κυττάρων και την παρουσία ισοτυπικών μεταγράφων ΙG. Στο σύνολο των περιπτώσεων ΧΛΛ που μελετήθηκαν, ανιχνεύτηκαν 3 εναλλακτικά μετάγραφα AID, το πλήρες μετάγραφο της AID (AID-FL) και δύο εναλλακτικές ισομορφές (ΑID-ΔE4a, AID-ΔE4) σε 110/91/95 περιπτώσεις, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε σημαντικού βαθμού διακύμανση της έκφρασης μέχρι και 3 logs μεταξύ των διαφορετικών περιπτώσεων με μια συνεχή κατανομή των τιμών και για τα τρία μετάγραφα ενώ δεν παρατηρήθηκαν ειδικά για τη νόσο πρότυπα έκφρασης των μεταγράφων AID. Βρέθηκε αυξημένη συχνότητα έκφρασης ενός τουλάχιστον μεταγράφου AID στους αμετάλλακτους (78,4% στους αμετάλλακτους, 56,2% στους μεταλλαγμένους). Επιπλέον, συνέκφραση και των τριών ισομορφών της AID βρέθηκε συχνότερα σε περιπτώσεις με αμετάλλακτα γονίδια IGHV (p<0.001). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στη συχνότητα έκφρασης των μεταγράφων AID μεταξύ των sIgG+ και των sIgMD+ περιπτώσεων. Εντούτοις, η έκφραση ενός τουλάχιστον μεταγράφου AID ήταν συχνότερη στις μεταλλαγμένες sIgG+ έναντι των μεταλλαγμένων sIgMD+ περιπτώσεων σε βαθμό στατιστικά σημαντικό (p=0.05). Έκφραση της AID παρατηρήθηκε σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις (14/16) που έφεραν πολλαπλά ισοτυπικά μετάγραφα IG. Επιπλέον, οι 10/16 περιπτώσεις με πολλαπλά μετάγραφα IG έφεραν αμετάλλακτα IGHV γονίδια. Σε αυτές τις περιπτώσεις φαίνεται ότι η AID διατηρεί ενεργό το μηχανισμό της ΜΙ ενώ η ΣΥΜ παραμένει ανενεργός γεγονός ενδεικτικό των διαφορετικών μηχανισμών ενεργοποίησης της ΜΙ και της ΣΥΜ. Δεν παρατηρήθηκε καμία συσχέτιση των μοτίβων έκφρασης των AID mRNA με την PFS ή την OS. Συμπερασματικά, η συχνή ανίχνευση μεταγράφων AID είναι ενδεικτική συνεχιζόμενης αντιγονικής διέγερσης του νεοπλασματικού κλώνου. Επιπλέον, η παρατηρηθείσα ευρεία διακύμανση τόσο των επιπέδων έκφρασης όσο και των διαφορετικών προτύπων έκφρασης των εναλλακτικών μεταγράφων, μπορεί να θεωρηθούν ως περαιτέρω ενδείξεις για την ετερογένεια της ΧΛΛ και επιβάλλουν την ανάγκη διάκρισης υποομάδων ασθενών με ιδιαίτερα βιολογικά χαρακτηριστικά. Η αυξημένη συχνότητα έκφρασης της AID σε περιπτώσεις που φέρουν αμετάλλακτα γονίδια IGHV έναντι αυτών που φέρουν μεταλλαγμένα γονίδια IGHV είναι ενδεικτική είτε λειτουργικής αδρανοποίησης της AID είτε ανεπάρκειας αγνώστων μέχρι σήμερα παραγόντων απαραίτητων για τη ΣΥΜ.