Mechanisms of dopaminergic synaptic dysfunction in a mouse model of spinal muscular atrophy
Authors: Παγιαζήτης Ιωάννης 
Published: February 2025

Η ανάπτυξη και η διατήρηση της στάσης του σώματος είναι μεταξύ των πρώτων συμπεριφορών που απαιτούνται για την κίνηση σε εδάφη από θηλαστικά. Οι κατασταλτικές νευρορυθμιστικές διαδρομές και οι κινητικοί κυκλώματα του νωτιαίου μυελού είναι περίπλοκα, αλλά ουσιαστικά για την επηρεασμένη συντονισμό εντός των άκρων και τη διατήρηση της σταθερότητας της στάσης κατά την κίνηση. Η αξιολόγηση των νευρορυθμιστικών επιδράσεων στην ρυθμική δραστηριότητα και τη κινητική συμπεριφορά σε ποντίκια έχει υπάρξει καθοριστική για την κατανόηση της οργάνωσης του κινητικού δικτύου του νωτιαίου μυελού και τις συνέπειες της δυσλειτουργίας του κυκλώματος, ενώ οι υποκείμενοι μηχανισμοί παραμένουν ασαφείς. Η ντοπαμίνη και η νορεπινεφρίνη είναι δύο κατεχολαμίνες που είναι ουσιώδεις για την εκκίνηση και τον συντονισμό κατά την κίνηση. Η μείωση της ντοπαμίνης και της νορεπινεφρίνης προκαλεί την ανάπτυξη κινητικών διαταραχών που σχετίζονται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Ωστόσο, παρά τη χρήση φαρμακολογικών θεραπειών in vivo και in vitro (Andersen et al., 2017; Kelly et al., 2009), βλαβών που προκαλούνται από νευροτοξίνες σε περιοχές του εγκεφάλου (Kasanga et al., 2024; Wu et al., 2024), και μελετών οπτογενετικής (Koblinger et al., 2018), οι κυτταρικοί και κυκλωματικοί μηχανισμοί που υποκρύπτουν τις επιδράσεις των κατεχολαμινεργικών διαταραχών κατά την πρώιμη ανάπτυξη και υπό παθολογικές καταστάσεις δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Η νωτιαία μυϊκή ατροφία (SMA) είναι μια νευροεκφυλιστική ασθένεια που προκύπτει από την πανταχού παρουσία έλλειψης του SMN (Survival of Motor Neuron) κατά την πρώιμη ανάπτυξη, οδηγώντας σε σοβαρές κινητικές δυσλειτουργίες και διαταραχές στη στάση του σώματος. Στη διατριβή μου, μελέτησα τον ρόλο της κατεχολαμινεργικής νευρορύθμισης σε ένα μοντέλο ποντικών για την SMA. Χρησιμοποιώντας έναν συνδυασμό γενετικής σε ποντίκια, συμπεριφορικών δοκιμών, λειτουργικών και ανατομικών προσεγγίσεων, εντοπίσαμε μια προοδευτική απώλεια των κατεχολαμινεργικών συνάψεων από τους νωτιαίους νευρώνες που συμβαίνει μέσω κατεχολαμινεργικών-αυτόνομων μηχανισμών. Σημαντικά, αποδείξαμε ότι η επιλεκτική αποκατάσταση του SMN είτε σε κατεχολαμινεργικούς είτε σε σεροτονινεργικούς νευρώνες είναι αρκετή για να διορθώσει τα βασικά χαρακτηριστικά της επηρεασμένης κινητικής δραστηριότητας σε ένα μοντέλο ποντικών για την SMA. Ωστόσο, σε εντυπωσιακή αντίθεση, μόνο ένας συνδυασμός αποκατάστασης του SMN και στους δύο τύπους νευρώνων, ή φαρμακολογική θεραπεία με L-Dopa, βελτίωσε σημαντικά τις σοβαρές διαταραχές της στάσης του σώματος. Αυτά τα ευρήματα αναδεικνύουν νέους συντακτικούς και κυτταρικούς μηχανισμούς που σχετίζονται με τις διαταραχές στην κατεχολαμινεργική νευρορύθμιση στην SMA. Τα αποτελέσματα αυτής της διατριβής τονίζουν τη σημασία των συνδυασμένων επιδράσεων των κατεχολαμινεργικών και σεροτονινεργικών συστημάτων στα κινητικά δίκτυα του νωτιαίου μυελού, τα οποία επηρεάζουν τη σταθερότητα της στάσης του σώματος. Σημαντικά, αυτή η διατριβή αποκαλύπτει ότι η γενετική αποκατάσταση του SMN σε κατεχολαμινεργικούς νευρώνες ή η καθημερινή θεραπεία με L-Dopa in vivo είναι μια υποσχόμενη θεραπευτική προσέγγιση για την ανακούφιση των κινητικών και στατικών διαταραχών που παρατηρούνται στους ασθενείς με SMA.