Μελέτη των γονιδίων MTHFR και MTRR στην εμφάνιση αθηρωματικής και οστεοπορωτικής νόσου
Authors: Παπαδέλης Ευστράτιος-Ανδρέας 
Published: August 2021

Η οστεοπόρωση και η αθηροσκλήρωση είναι δύο πολυπαραγοντικές και εκφυλιστικές νόσοι που αποτελούν μείζονα προβλήματα δημόσιας υγείας. Οι ηλικιοεξαρτώμενες αυτές ασθένειες μοιράζονται κοινούς παράγοντες κινδύνου και έχουν προταθεί πολλές κοινές παθοφυσιολογικές διεργασίες. Ο σακχαρώδης διαβήτης, η αρτηριακή υπέρταση, ο καρκίνος, το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ, η χαμηλή σωματική δραστηριότητα αποτελούν μερικούς από τους πιθανούς κοινούς παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση αθηρωματικής και οστεοπορωτικής νόσου. Για τη διερεύνηση του γενετικού υποβάθρου των ασθενειών αυτών οι ερευνητές μελετούν γενετικούς πολυμορφισμούς που είτε μεμονωμένα (μελέτες συσχέτισης), είτε σε συνδυασμό (γενετικό άθροισμα), είτε σε αλληλεπίδραση με γνωστούς παράγοντες κινδύνου μπορούν να συμβάλλουν στην εμφάνιση των ασθενειών. Οι πρώτες στηρίζονται σε συσχετίσεις γονιδιακών πολυμορφισμών με τις εν λόγω ασθένειες, συγκρίνοντας τις συχνότητες εμφάνισης των προς μελέτη πολυμορφισμών ανάμεσα σε ασθενείς και υγιείς ως προς τον φαινότυπο της νόσου. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι ο προσδιορισμός της πιθανής συσχέτισης των γονιδιακών πολυμορφισμών MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTRR A66G με την αθηρωματική και οστεοπορωτική νόσο στον ελληνικό πληθυσμό που κατοικεί στον Έβρο. Ένας επιπλέον στόχος της μελέτης είναι ο προσδιορισμός του μοντέλου του γενετικού αθροίσματος σε μια προσπάθεια να εκτιμήσουμε τη συνολική επίδραση των προς μελέτη πολυμορφισμών με την αθηρωματική και την οστεοπορωτική νόσο. Τέλος, επιδιώκουμε την ανάλυση της αλληλεπίδρασης των προς μελέτη πολυμορφισμών με συνυπάρχουσες παθολογικές καταστάσεις των ασθενών, όπως σακχαρώδης διαβήτης, αρτηριακή υπέρταση, ο καρκίνος, καθώς και σύμφωνα με τις καπνιστικές τους συνήθειες, την κατανάλωση αλκοόλ και τα επίπεδα της σωματικής τους άσκησης.Το δείγμα μας αποτελείται συνολικά από 200 άτομα. Όσον αφορά την μελέτη για την αθηροσκλήρωση 100 άτομα συνιστούν την ομάδα των ασθενών από τα οποία 51 πάσχουν από στένωση καρωτίδων και 49 πάσχουν από περιφερική αγγειοπάθεια. Το σύνολο των ασθενών αυτών έπασχε από διαγνωσμένη βαρύτατη αθηρωματική νόσο και εισήχθηκε στο νοσοκομείο, με σκοπό τη χειρουργική αντιμετώπιση του προβλήματός τους. Οι υπόλοιποι 100 συμμετέχοντες συνιστούν την ομάδα ελέγχου και πρόκειται για υγιή άτομα ως προς την αθηρωματική νόσο, χωρίς κλινικά ευρήματα ή ιατρικό ιστορικό άλλων αθηρωματικών παθήσεων. Όσον αφορά τη μελέτη της οστεοπόρωσης συμμετείχαν συνολικά 61 γυναίκες. Από αυτές 26 συνιστούν την ομάδα των ασθενών που πάσχουν από διαγνωσμένη οστεοπόρωση (tscore < –2,5) και 35 συνιστούν την ομάδα ελέγχου και πρόκειται για υγιή ως προς την οστεοπόρωση άτομα (tscore > –2,5). Στο σύνολο των συμμετεχόντων αναλύθηκαν οι πολυμορφισμοί C677T και A1298C του γονιδίου MTHFR και ο πολυμορφισμός A66G του γονιδίου MTRR. Τα γονίδια αυτά διαδραματίζουν σημαντικότατο ρόλο στον μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης και οι πολυμορφισμοί που φέρουν έχουν ενοχοποιηθεί για την εμφάνιση υψηλών συγκεντρώσεων αυτής στο αίμα. Η υπερομοκυστεϊναιμία είναι ένας πιθανός παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση αθηρωμάτωσης και οστεοπόρωσης. Η ανάλυση των γενετικών πολυμορφισμών πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο Real Time PCR και η στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων έγινε με το πρόγραμμα IBM SPSS 19.0. H συνολική επίδραση των γονιδιακών πολυμορφισμών εκτιμήθηκε με το μοντέλο του γενετικού αθροίσματος. Αυτό υπολογίστηκε προσθέτοντας τιμή +1 για κάθε επικίνδυνο αλληλόμορφο, με αποτέλεσμα κάθε άτομο να λαμβάνει τιμές από 0 (απουσία επικίνδυνου αλληλομορφο) έως +6 (ομόζυγου για όλους τους προς μελέτη πολυμορφισμούς) και να κατατάσσεται σε μια εκ των τριών ομάδων γενετικού κινδύνου που δημιουργήθηκαν (χαμηλού κινδύνου 0-1, ενδιάμεσου 2-3, υψηλού 4-6). Τα αποτελέσματα της μελέτης για την αθηροσκλήρωση αποδεικνύουν ότι οι πολυμορφισμοί MTHFR C677T, MTHFR A1298C αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς δείκτες για την εμφάνιση της συγκεκριμένης νόσου στον ελληνικό πληθυσμό που κατοικεί στον Έβρο. Επίσης αποδείξαμε ότι το αλληλομορφο C677T στην ομάδα των αθηρωματικών ασθενών αλληλεπιδρά με την συνύπαρξη κληρονομικής προδιάθεσης για την εμφάνιση της νόσου. Συνεργική δράση και των τριών προς μελέτη πολυμορφισμών διαπιστώθηκε με το μοντέλο γενετικού αθροίσματος στην εμφάνιση της αθηρωματικής νόσου. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης για την οστεοπόρωση διαπιστώθηκε ότι οι πολυμορφισμοί MTHFR C677T, MTRR A66G αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς δείκτες για την εμφάνιση της οστεοπόρωσης στον ελληνικό πληθυσμό που κατοικεί στον Έβρο. Ο υπολογισμός του γενετικού αθροίσματος από τη συνολική επίδραση και των τριών προς μελέτη πολυμορφισμών απέδειξε την συνεργική τους δράση στην εμφάνιση της οστεοπόρωσης. Συνοπτικά εντοπίσαμε μια γενετική συσχέτιση της οστεοπόρωσης και της αθηροσκλήρωσης. Ο κοινός κρίκος μεταξύ των δυο παθολογικών καταστάσεων θα μπορούσε να αποδοθεί σε αρκετές βιοχημικές, μοριακές ή κυτταρικές διαδικασίες ή σε κοινούς παράγοντες κινδύνου που επηρεάζουν τόσο την αθηρωματική διεργασία όσο και τον μεταβολισμό των οστών. Κατά τη διερεύνηση του γενετικού υποβάθρου σύνθετων νοσημάτων με μελέτες συσχέτισης γονιδιακών πολυμορφισμών πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι αλληλεπιδράσεις με περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως το κάπνισμα, κατανάλωση αλκοόλ, αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης. Η εφαρμογή του γενετικού αθροίσματος αποτελεί ένα πολλά υποσχόμενο μοντέλο εκτίμησης του γενετικού υποβάθρου κάθε ατόμου κατατάσσοντάς το σε ομάδες επικινδυνότητας ανάπτυξης των προς μελέτη ασθενειών.