Epidemiology, prognosis and treatment of extensively -/pan-drug-resistant Gram-negative bacteria
Authors: Καρακωνσταντής Σταμάτης 
Published: July 2022

Εισαγωγή: Τα τελευταία χρόνια παρατηρείται μια αυξανόμενη αντοχή των βακτηρίων σε αντιμικροβιακά η οποία σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα, παράταση νοσηλειών και αυξημένο κόστος. Επιπλέον, η αυξανόμενη κατανάλωση όλο και πιο ευρέως φάσματος αντιμικροβιακών φαρμάκων, σε συνδυασμό με την αργό ρυθμό εισαγωγής νέων αντιμικροβιακών στην κλινική πράξη, έχουν οδηγήσει στην εμφάνιση υπερανθεκτικών (XDR) και πανανθεκτικών (PDR) Gram-αρνητικών βακτηρίων, για τα οποία οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες και η σχετική βιβλιογραφία ελάχιστη. Σκοπός: Αναγνωρίζοντας το αναδυόμενο πρόβλημα των XDR/PDR Gram-αρνητικών βακτηρίων, ιδιαίτερα στα ελληνικά νοσοκομεία, έγινε στα πλαίσια της διατριβής συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας για την επιδημιολογία, πρόγνωση και θεραπεία των λοιμώξεων από αυτά τα παθογόνα. Ακολούθως αποφασίστηκε η διατριβή να επικεντρωθεί στο πανανθεκτικό Acinetobacter baumannii (PDRAB), το οποίο έχει αναδειχθεί ως μείζων παθογόνο σε ενδονοσοκομειακές λοιμώξεις και η αντιμετώπιση του είναι εξαιρετικά δύσκολη. Περίγραμμα και ευρήματα της διατριβής: (1) Συστηματική ανασκόπηση για τα PDR Gram-αρνητικά βακτήρια: Κατά τη έναρξη της διατριβής, η βιβλιογραφία για τα PDR Gram-αρνητικά βακτήρια ήταν περιορισμένη και διασκορπισμένη. Ως εκ τούτου, διενεργήθηκε αρχικά μια συστηματική ανασκόπηση με σκοπό τη συλλογή και αξιολόγηση της σχετικής βιβλιογραφίας, τον εντοπισμό ερευνητικών ερωτημάτων και την καθοδήγηση της περαιτέρω έρευνας. Η ανασκόπηση αποκάλυψε μια παγκόσμια (25 χώρες, 5 ηπείρους) εξάπλωση των PDR Gram-αρνητικών, κυρίως των A. baumannii, K. pneumoniae και P. aeruginosa, με αρκετές από τις αναφορές να προέρχονται από την Ελλάδα. Αναδείχθηκε επίσης η δυνατότητα διασποράς αυτών των παθογόνων ενδονοσοκομειακά, μεταξύ ιδρυμάτων καθώς και μεταξύ χωρών. Οι περισσότεροι προσβεβλημένοι ασθενείς ήταν βαρέως πάσχοντες και η θνητότητα μεγάλη, αλλά το μέγεθος της αποδιδόμενης στη λοίμωξη θνητότητας ήταν ασαφές. Η χρήση in vitro δραστικής αντιμικροβιακής θεραπείας (βασιζόμενη σε νεότερα αντιμικροβιακά, βελτιστοποιημένα δοσολογικά σχήματα και συνεργικών συνδυασμών) συσχετίστηκε με καλύτερες εκβάσεις, ωστόσο τα αποτελέσματα αυτά βασίζονται αποκλειστικά σε αναφορές περιστατικών ή μικρές σειρές και συνεπώς είναι υψηλού κινδύνου μεροληψίας. (2) Ανασκόπηση των θεραπευτικών επιλογών έναντι των PDR Gram-αρνητικών βακτηρίων: Με βάση περαιτέρω ανασκόπηση της βιβλιογραφίας προτάθηκαν θεραπευτικοί αλγόριθμοι για τη θεραπεία ανθεκτικών σε καρβαπενέμες (με ταυτόχρονη αντοχή σε αμινογλυκοσίδες, πολυμιξίνες και τιγεκυκλίνη) K. pneumoniae, P. aeruginosa και A. baumannii, λαμβάνοντας υπόψη τους διαφορετικούς μηχανισμούς αντοχής στις καρβαπενέμες αυτών των παθογόνων. Ιδιαίτερα για λοιμώξεις από PDRAB οι συνεργικοί συνδυασμοί αντιμικροβιακών φαίνεται να αποτελούν τη μοναδική διαθέσιμη επιλογή, ωστόσο η σχετική βιβλιογραφία είναι περιορισμένη και αφορά αποκλειστικά in vitro μελέτες, μοντέλα σε ζώα, αναφορές περιστατικών και μικρές σειρές. Αν και ένας τεράστιος αριθμός πιθανών συνδυασμών έχει προταθεί στη βιβλιογραφία, σε πολλές περιπτώσεις η αναφερόμενη συνεργία ήταν ανέφικτη in vivo, υπογραμμίζοντας την ανάγκη επανεξέτασης της μεθοδολογίας για τον εντοπισμό κλινικά συναφών και αποτελεσματικών αντιμικροβιακών συνδυασμών έναντι των PDR Gram-αρνητικών. (3) Εκτίμηση της αποδιδόμενης στο PDRAB πλεονάζουσας θνητότητας: Λαμβάνοντας υπόψη την αβεβαιότητα στη βιβλιογραφία σχετικά με το μέγεθος της θνητότητας που αποδίδεται στην ίδια τη λοίμωξη και όχι στις υποκείμενες συννοσηρότητες, διεξήχθη μια 4ετής μελέτη κοόρτης που συνέκρινε ασθενείς που είχαν λοίμωξη από PDRAB με ασθενείς που είχαν αποικισμό από PDRAB. Η ομάδα αποικισμού χρησιμοποιήθηκε για την προσέγγιση της μη σχετιζόμενης με PDRAB λοίμωξη θνητότητας. Οι δύο ομάδες είχαν παρόμοια βασικά χαρακτηριστικά, αλλά η απόλυτη πλεονάζουσα θνητότητα στους ασθενείς με λοίμωξη ήταν 34%. Επιπλέον, η πολυπαραγοντική παλινδρόμηση παρουσία ανταγωνιστικών κινδύνων έδειξε ότι η λοίμωξη από PDRAB αύξησε σημαντικά τον ημερήσιο κίνδυνο ενδονοσοκομειακού θανάτου στις 28 ημέρες, ενώ ταυτόχρονα οδήγησε σε μεγαλύτερη διάρκεια νοσηλείας. (4) Επιδημιολογικές ενδείξεις παροδικού PDRAB φαινοτύπου: Από συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας εντοπίστηκαν αρκετές αναφορές in vivo (κατά τη διάρκεια της θεραπείας) εμφάνισης αντοχής του A. baumannii σε τελευταίας γραμμής αντιμικροβιακά (κολιστίνη και τιγεκυκλίνη), συχνά σχετιζόμενη με αποτυχία της θεραπείας. Επιπλέον, από συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση εκτιμήθηκε ότι ο επιπολασμός ετεροαντοχής στην κολιστίνη στο A. baumannii είναι πολύ ψηλός. Ωστόσο, σε αρκετές περιπτώσεις η εμφάνιση αντοχής σχετίζεται με κόστος φυσικής κατάστασης (fitness cost), με αποτέλεσμα ο PDRAB φαινότυπος να είναι παροδικός, εμφανιζόμενος κατά τη διάρκεια της έκθεσης σε αντιμικροβιακά, με επανεμφάνιση του XDRAB φαινοτύπου μετά τη διακοπή της έκθεσης σε αντιμικροβιακά. Για να εκτιμηθεί αυτό το φαινόμενο, αναλύθηκε ο φαινότυπος της μικροβιακής αντοχής διαδοχικών απομονώσεων A. baumannii από μεμονωμένους ασθενείς από την παραπάνω κοόρτη. Σε αρκετές περιπτώσεις προηγούταν της απομόνωσης PDRAB η απομόνωση XDRAB (ενδεικτικό in vivo εμφάνισης αντοχής, πιθανά λόγω πίεσης επιλογής από αντιμικροβιακά), ενώ συχνά ακολουθούσε επανεμφάνιση του XDRAB (ενδεικτικό ότι ο PDR φαινότυπος μπορεί να σχετίζεται με κόστος φυσικής κατάστασης έναντι του XDR φαινοτύπου). Παρόλα αυτά, σε 2 περιπτώσεις διαπιστώθηκε επιμονή του PDR φαινοτύπου ακόμα και μετά τη διακοπή της έκθεσης σε αντιμικροβιακά, γεγονός ενδεικτικό της δυνατότητας εμφάνισης του PDR φαινοτύπου χωρίς σημαντικό κόστος φυσικής κατάστασης. (5) Συχνότητα και επίδραση στις εκβάσεις των πολυμικροβιακών A baumannii λοιμώξεων: Στην προαναφερθείσα κοόρτη, το PDRAB απομονώθηκε ταυτόχρονα με άλλα βακτήρια στο ένα τρίτο περίπου των ασθενών. Η αξιολόγηση της επίδρασης της πολυμικροβιακής (έναντι μονομικροβιακής) λοίμωξης από A. baumannii στην έκβαση των ασθενών έχει σημαντικές επιπτώσεις για το σχεδιασμό και την ανάλυση κλινικών μελετών λοιμώξεων από A. baumannii. Πραγματοποιήθηκε συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για να εκτιμηθεί το ποσοστό των λοιμώξεων από A. baumannii που ήταν πολυμικροβιακές και το μέγεθος της συσχέτισης μεταξύ πολυμικροβιακής (έναντι μονομικροβιακής) λοίμωξης και θνητότητας. Περίπου 1 στις 3 βακτηριαιμίας και λοιμώξεις αναπνευστικού από A. baumannii βρέθηκαν να είναι πολυμικροβιακές, αν και παρατηρήθηκε σημαντική ετερογένεια. Οι πολυμικροβιακές λοιμώξεις συσχετίστηκαν με χαμηλότερη θνητότητα στις 28 ημέρες, υποδηλώνοντας ότι τα συν-παθογόνα, τα οποία συνήθως είναι πιο ευαίσθητα και πιο πιθανό να καλυφθούν με αποτελεσματικά αντιμικροβιακά, μπορεί να αντιπροσωπεύουν το πραγματικό παθογόνο σε ορισμένες πολυμικροβιακές λοιμώξεις. Ωστόσο η βεβαιότητα για το αποτέλεσμα αυτό αξιολογήθηκε ως πολύ χαμηλή με βάση το σύστημα GRADE. Συμπεράσματα: Τα PDR Gram-αρνητικά βακτήρια αναφέρονται όλο και περισσότερο παγκοσμίως και σχετίζονται με σημαντική θνητότητα και περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές. Ιδιαίτερα προβληματικό στα ελληνικά νοσοκομεία είναι το A. baumannii, το οποίο έχει συσσωρεύσει αρκετούς μηχανισμούς αντοχής και μπορεί να αναπτύξει γρήγορα αντοχή in vivo κατά τη διάρκεια της αντιμικροβιακής θεραπείας. Αν και ο πανανθεκτικός φαινότυπος αντοχής μπορεί να σχετίζεται με κόστος φυσικής κατάστασης, μπορεί τελικά να εμφανιστούν PDR στελέχη χωρίς σημαντικό κόστος και ικανά να επιβιώσουν ακόμα και απουσία συνεχιζόμενης έκθεσης σε αντιμικροβιακά. Πιο αποτελεσματικά αντιμικροβιακά σχήματα (νέα αντιμικροβιακά, βελτιστοποιημένα δοσολογικά σχήματα και συνεργικοί συνδυασμοί) θα μπορούσαν να βελτιώσουν τα αποτελέσματα σε λοιμώξεις από PDR Gram-αρνητικά βακτήρια. Όσον αφορά το PDRAB οι συνεργικοί συνδυασμοί φαίνεται να είναι η μόνη διαθέσιμη επιλογή επί του παρόντος, αλλά τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή και η in vitro συνέργεια (όπως ορίζεται επί του παρόντος) είναι συχνά μη εφικτή in vivo. Ως εκ τούτου, η έρευνα για τον προσδιορισμό των βέλτιστων θεραπευτικών σχημάτων είναι απαραίτητη, αλλά η έμφαση στον έλεγχο και την πρόληψη των λοιμώξεων και στη σωστή διαχείριση των αντιμικροβιακών φαρμάκων παραμένει εξαιρετικά σημαντική.