ESTIMATION OF THE WARFARIN DOSE IN HEART FAILURE PATIENTS WITH IMPLANTED MECHANICAL CIRCULATORY SUPPORT DEVICE
Authors: M.R. Zhalbinova , S.E. Rakhimova , S.A. Andosova , G.A. Akilzhanova , M.S. Bekbosynova , A.R. Akilzhanova 
Published: October 2024

Relevance. Left ventricular assist device (LVAD) is an alternative treatment for heart failure (HF) patients which improves patient’s quality of life at their end-stage. Despite to the improvement LVAD is beleaguered with thrombosis/bleeding complications in 70% of HF patients after implantation. An anticoagulant treatment of warfarin is usually prescribed to reduce thrombosis complications. However, due to the incorrect dosage of the treatment thrombosis/ bleeding complications still happen. Warfarin dose could be identified by genetic variants of vitamin K-epoxide reductase complex (VKORC1) and the cytochrome P450-2C9 (CYP2C9) which account for 50% of dose variability. Aim. The aim of our investigation is to identify variability of warfarin dose according to the genotype polymorphisms of genes and their difference from the clinical dosage in HF patients. Materials and methods. The case series study included 98 HF patients (without complications – 74 patients, with complications – 24 patients) with prescribed warfarin treatment after device implantation. Clinical warfarin dosage difference was identified between genotype polymorphisms of rs9923231, rs9934438 in VKORC1 gene. Furthermore, warfarin dosage was calculated according to the genetic test results and compared with clinical dosage. Results. Warfarin dosage according to the clinical protocol between three genotypes of polymorphisms in VKORC1gene showed significant difference. HF patients were prescribed with higher warfarin dosage with wild type genotype polymorphism of rs9934438 in VKORC1 gene than with mutant genotype < 2.5mg (3.88 ± 1.25 vs. 2.44 ± 0.81, p = 0.00005). Conclusion. Genotype-guided warfarin dosing may estimate accurate dose and potentially improve outcomes in LVAD patients.

Введение. Вспомогательное механическое устройство левого желудочка (Left ventricular assist device, LVAD) является альтернативным методом лечения пациентов с сердечной недостаточностью (СН), которое улучшает качество жизни пациентов на терминальной стадии. Несмотря на улучшение, LVAD сопровождается тромбозами/кровотечениями у 70% пациентов с СН после имплантации. Антикоагулянтное лечение варфарином обычно назначают для уменьшения осложнений тромбоза. Однако из-за неправильной дозировки лечения осложнения тромбоза/кровотечения все же случаются. Дозу варфарина можно определить по генетическим вариантам комплекса витамин К-эпоксидредуктазы (VKORC1) и цитохрома P450-2C9 (CYP2C9), которые влияет на вариабельности дозы на 50%. Цель. Целью нашего исследования является выявление вариабельности дозы варфарина в зависимости от генетических полиморфизмов генов и их отличия от клинической дозы у больных СН. Материалы и методы. В исследование серии случаев включены 98 пациентов с СН (без осложнений – 74 пациента, с осложнениями – 24 пациента), получавших лечение варфарином после имплантации устройства. Выявлена клиническая разница в дозировке варфарина между полиморфизмами генотипов rs9923231, rs9934438 гена VKORC1. Кроме того, дозировка варфарина рассчитывалась по результатам генетического теста и сравнивалась с клинической дозировкой. Результаты. Дозировка варфарина согласно клиническому протоколу между тремя генотипами полиморфизмов гена VKORC1 показала значительную разницу. Пациентам с СН назначали более высокие дозы варфарина при диком типе полиморфизма rs9934438 гена VKORC1, чем при мутантном генотипе <2,5 мг (3,88 ± 1,25 против 2,44 ± 0,81, p = 0,00005). Выводы. Дозирование варфарина с учетом генотипа может дать точную оценку дозы и потенциально улучшить исходы у пациентов с LVAD.

Өзектілігі. Сол жақ қарыншаның көмекші механикалық құрылғысы (Left ventricular assist device, LVAD) жүрек жеткіліксіздігі (ЖЖ) бар науқастарға арналған балама емдеу әдісі болып табылады, ол соңғы сатыдағы пациенттердің өмір сапасын жақсартады. Жақсарғанына қарамастан, 70% ЖЖ пациенттерінде тромбоз/ қан кету асқынулары пайда болады LVAD имплантациясынан кейін. Тромбоздың асқынуын азайту үшін антикоагулянттық емдеу варфаринмен әдетте тағайындалады. Дегенмен, тромбоз/қан кету асқынулары емдеудің дұрыс емес дозасынан туындайды. Дозаның өзгергіштігіне 50%-ға әсер ететін, К витаминінің эпоксид-редуктаза кешенінің (VKORC1) және P450-2C9 цитохромының (CYP2C9) генетикалық нұсқалары арқылы варфариннің дозасын анықтауға болады. Мақсаты. Біздің зерттеуіміздің мақсаты гендік полиморфизмге байланысты варфарин дозасының өзгергіштігін және олардың жүрек жеткіліксіздігі бар науқастардағы клиникалық дозадан айырмашылығын анықтау болып табылады. Материалдар мен әдістер. Жағдайлар сериясына зерттеуге LVAD құрылғысы имплантациясынан кейін варфаринмен емделген 98 ЖЖ пациенттері (асқынулары жоқ – 74 пациент, асқынулары бар - 24 пациент ) қамтылды. Варфарин дозасының клиникалық айырмашылығы VKORC1 генінде полиморфизмдерінің rs9923231 және rs9934438 генотиптерінің арасында анықталды. Сонымен қатар, варфариннің дозасы генетикалық сынақ нәтижелері бойынша есептелді және клиникалық дозамен салыстырылды. Нәтижелер. VKORC1 гендік полиморфизмінің үш генотипі арасындағы варфарин клиникалық дозасы айтарлықтай айырмашылықты көрсетті. ЖЖ бар емделушілер VKORC1 генінің rs9934438 полиморфизмінде, мутантты генотипке қарағанда (<2,5 мг) жабайы типте варфариннің жоғары дозасын қабылдады, (3,88 ± 1,25 қарсы 2,44 ± 0,81, p= 0,00005). Қорытынды. Варфариннің генотипі бойынша дозаның нақты дозасын анықтауға және LVAD пациенттеріндегі нәтижелерді жақсартуы мүмкін.