Cryptococcal meningitis: the place of itraconazole
Authors: Cauwenbergh G. 
Published: July 2010

Summary. Itraconazole, an orally active broad‐spectrum triazole antimycotic, has demonstrated anti‐Cryptococcus activity in vitro and in animal models of cryptococcal meningitis. The drug has been used by a number of clinical groups for the treatment of cryptococcal meningitis, predominantly in AIDS patients. A problem that has been found with ketoconazole is the relatively low absorption of the drug in AIDS patients. This has resulted in ketoconazole plasma levels below the MIC90 (1–5 pg ml‐1) needed to eliminate Cryptococcus neoformans. In addition, tissue levels of ketoconazole are lower than plasma levels. For itraconazole, the required MIC90 for Cr. neoformans is 0.1μgml‐1, and the plasma levels in AIDS patients receiving 200–400 mg daily, even in the case of reduced absorption, are well above this MIC90. The itraconazole levels in the brain and in the meninges are higher than the plasma levels. Consequently, itraconazole has been considered a valid candidate for studies in patients with cryptococcal meningitis. Various treatment modalities have been used: primary oral therapy alone or in combination with amphotericin B or 5‐fluorocytosine (5‐FC); maintenance oral therapy after initial treatment with amphotericin B (with or without 5‐FC); and first‐line intravenous treatment in severely ill patients. The results were evaluated in four different groups. When the drug was given as primary oral therapy without combination with amphotericin B or 5‐FC, the results depended greatly on the dose administered and on the life expectancy of the patient at inclusion. In general, daily doses of 400 mg were better than 200‐mg doses. Patients moribund to begin with had very little chance of survival. When patients had a life expectancy of a few weeks to a month at the point of inclusion, survival increased substantially and the response rate was usually above 70%. In these patients clinical response was fast but myco‐logical cure was slow. Itraconazole in combination with amphotericin B or 5‐FC seemed to give at least an equally good clinical response. The CSF was completely clear of infection faster. The time of initial combination with amphotericin B or 5‐FC varied from 2 to 6 weeks. As is the case with most opportunistic infections in AIDS, relapse is frequent in cryptococcal meningitis. Consequently, maintenance therapy has to be considered after the initial therapy. With itraconazole as maintenance treatment few patients developed relapses, and those that did occur were often related to inconsistent intake of the medication by the patients. Even when patients' CSF was not free from infection at the end of the primary therapy, maintenance therapy with itraconazole 200 mg daily resulted in yeast‐free CSF. Several AIDS patients with advanced cryptococcal meningitis were treated with an i.v. formulation of itraconazole in a randomized comparison with amphotericin B. Clinically both drugs were equivalent, with a faster mycological cure with amphotericin B and a better tolerance of the i.v. itraconazole. Tolerance of itraconazole was good in this patient population. No severe side‐effects were observed and biochemical parameters showed no consistent drug‐induced effects, These results suggest that itraconazole is active as primary and maintenance therapy for cryptococcal meningitis. Absorption in the AIDS patients was not a problem, probably because, even in case of malabsorption, levels of itraconazole were still above the MIC90. For primary therapy, results can be optimized in combination with amphotericin B or 5‐FC. The results with an experimental i.v. formulation of itraconazole demonstrate that an effort should be made to make this drug also available in an intravenous formulation. Finally, drug tolerance and toxicity in this patient population appear to be good.

Zusammenfassung. Itraconazol, ein oral zu applizierendes Breitspektrum‐Triazol‐Antimykotikum, hat sich in vitro und in Tierversuchen bei Cryptococcus‐Meningitis als aktiv gegen Cryptococcus neoformans erwiesen. Die Substanz wurde auch von klinischen Studiengruppen zur Behandlung der Cryptococcus‐Meningitis eingesetzt, vorzugsweise bei AIDS‐Patienten. Ein Problem, das bereits für Ketoconazol diskutiert wurde, ist die etwas gerin‐gere Absorption bei AIDS‐Patienten; dies resul‐tierte in Ketoconazol‐Plasmaspiegeln unter der MHK90 (1–5 μg ml‐1), die nötig sind, um Cr. neoformans zu eliminieren. Weiterhin lagen die Ketoconazol‐Gewebsspiegel nicht über denen korrespondierender Plasmaspiegel. Bei

Itraconazol beträgt die erforderliche MHK90 für Cr. neoformans 0.1 μg ml‐1. Die Plasrnaspiegel bei AIDS‐Patienten, die 200–400 mg täglich bekom‐men, liegen selbst im Fall reduzierter Absorption deutlich über dieser MHK90. Die Itraconazol‐Spiegel im Gehirn und in den Meningen liegen über den korrespondierenden Plasmaspiegeln. Itraconazol wurde deshalb als vielversprechender Anwärter für Therapiestudien an Patienten mit Cryptococcus‐Meningitis erachtet. Es wurden unter‐schiedliche Behandlungsregime eingesetzt: Primäre orale Therapie mit Itraconazol allein oder in Kombination mit Amphotericin B oder 5‐Fluorcytosin (5‐FC); orale Erhaltungstherapie nach anfanglicher Amphotericin B‐Behandlung rnit oder ohne 5‐FC; schliefllich intravenose Anfangstherapie an schwerkranken Patienten. Die Ergebnisse können an vier verschiedenen Behandlungsgruppen bewertet werden. Wurde Itraconazol primär ohne Kombination mit Amphotericin B oder 5‐FC gegeben, hängen die Ergebnisse deutlich von der eingesetzten Dosis und von der Lebenserwartung des Patienten bei

Studieneinschluß ab. Tägliche Dosen von 400 mg ergaben bessere Ergebnisse als 200 mg‐Dosen. Bei Therapiebeginn moribunde Patienten hatten nur eine geringe Überlebenschance. Patienten rnit einer Lebenserwartung von wenigen Wochen bis zu einem Monat bei Studieneinschluß zeigten eine wesentlich verbesserte Überlebenschance und der Therapieerfolg lag bei über 70%. Bei diesen Patienten war ein schnelles klinisches Ansprechen zu beobachten, aber die mykologi‐sche Sanierungsrate war gering. Die Kombination von Itraconazol rnit Amphotericin B oder 5‐FC führte offensichtlich mindestens zu einem gleich guten klinischen Ergebnis; hier war die mykologische Sanierung im Liquor schneller. Der Zeitraum initialer Kombinationsbehandlung mit Amphotericin B oder 5‐FC variierte zwischen zwei und sechs Wochen. Wie bei den meisten opportunistischen Infektionen AIDS‐Kranker sind Rezidive auch der Cryptococcus‐Meningitis häufig. Daher ist die Anfangstherapie durch eine Erhaltungstherapie weiterzuführen. Bei Itraconazol als Erhaltungstherapie kam es nur bei wenigen Patienten zu Rezidiven, die oft durch patientenverschuldete Unregelmäßigkeiten in der Medikation verursacht waren. Selbst wenn der Liquor der Patienten am Ende der Primärtherapie noch nicht steril war, führte die Erhaltungstherapie rnit 200 mg Itraconazol täglich zurn Sterilwerden des Liquors. Eine Reihe von AIDS‐Patienten mit fortgeschrittener Cryptococcus‐Meningitis wurden mit einer i.v. Itraconazol‐Formulierung irn randomisierten Vergleich rnit Amphotericin B behandelt. Klinisch waren beide Therapieregime äquivalent bei schnellerer mykologischer Sanierung rnit Amphotericin B, aber besserer Verträglichkeit des i.v. Itraconazols. Die Itraconazol‐Verträglichkeit war in dieser Patientengruppe gut: Es wurden keine schweren Unverträglichkeiten beobachtet, und die biochemischen Parameter zeigten keine persistierenden Arzneimittel‐Nebenwirkungen. Diese Resultate lassen erkennen, daß Itraconazol sowohl in der Primär‐ als auch in der Erhaltungstherapie der Cryptococcus‐Meningitis wirksam ist. Die Absorption war bei AIDS‐Patienten kein Problem, weil offenbar selbst im Falle von Malabsorption die Itraconazol‐Spiegel immer noch über der MHK90 lagen. In der Primärtherapie können die Resultate durch Kombination rnit Amphotericin B oder 5‐FC verbessert werden. Die Ergebnisse rnit experimenteller i.v. Itraconazol‐Formulierung belegen, daß Anstrengungen, eine intravenöse Formulierung verfügbar zu machen, nicht gescheut werden sollten. Schließlich erwiesen sich Arzneimitteltoleranz wie auch ‐Toxizität in dieser Patientengruppe als günstig.