Protective effect of ademetionine, cytoflavinum and dihydroquercetin in the liver of rats exposed to toxic effects of valproate sodium
Authors: Охремчук Л.В. , Семинский И.Ж. 
Published: November 2021

Введение. Вальпроат натрия влияет на метаболизм гамма-аминомасляной кислоты, предотвращая развитие эпилептических приступов. Многие метаболиты вальпроата натрия потенцируют его клинический эффект, однако, именно они могут приводить к развитию хронической интоксикации с поражением печени. Цель - оценка протекторного эффекта адеметионина (гептрала), цитофлавина и дигидрокверцетина у крыс, подвергнутых токсическому влиянию вальпроата натрия (депакина). Методика. Животным контрольной группы вводили вальпроат натрия в токсической дозе 600 мг/кг интрагастрально 1 раз в день в течение 28 сут. Крысам опытных групп вводили вальпроат натрия в той же дозе с одновременным введением адеметионина, цитофлавина или дигидрокверцетина. Животные выводились из эксперимента на 7-, 14-, 21- и 28-е сут. В гомогенате печени определяли стандартными спектрофотометрическими методами концентрацию диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, восстановленного глутатиона и активность ферментов метаболизма глутатиона: глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы и глутатионтрансферазы. Результаты. При токсическом воздействии вальпроата натрия в ткани печени развивались процессы гиперпероксидации липидов, которые подтверждались значительным повышением уровня диеновых конъюгатов и малонового диальдегида. Концентрация глутатиона снижалась начиная с 14-х сут эксперимента. Активность глутатионредуктазы повышалась к 14-м сут, а затем к 28-м сут практически достигала значений интактных животных. Активность глутатионтрансферазы начинала снижаться с 14-х сут и сохранялась низкой до конца исследования. Активность глутатионпероксидазы повышалась с 14-х сут эксперимента, достигая максимума к 28-м сут. Протекторный эффект адеметионина при токсическом воздействии вальпроата натрия выражался в снижении содержания диеновых конъюгатов и малонового диальдегида. Одновременно происходила активация системы глутатиона: повышалась активность глутатионтрансферазы и глутатионредуктазы. Антиокислительное действие цитофлавина проявлялось в основном на 1-й нед эксперимента: концентрация диеновых конъюгатов и малонового диальдегида снижалась, активность глутатионредуктазы и глутатионтрансферазы повышалась. Дигидрокверцетин также оказывал антиокислительное действие: концентрация диеновых конъюгатов и малонового диальдегида снижалась. Активность глутатионредуктазы и глутатионтрансферазы увеличивалась по сравнению с контрольными животными. Заключение. Вальпроат натрия в токсической дозе приводит к статистически значимому повышению уровня продуктов перекисного окисления липидов и снижению антиокислительной защиты системы глутатиона в печени крыс. Адеметионин, цитофлавин и дигидрокверцетин способствуют восстановлению баланса системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в печени крыс при токсическом влиянии вальпроата натрия. Наиболее перспективным препаратом защиты является адеметионин, так как он наиболее существенно снижает концентрацию диеновых конъюгатов, малонового диальдегид и повышает активность системы глутатиона на протяжении 28 сут эксперимента.

Background. Sodium valproate affects metabolism of gamma-aminobutyric acid to prevent the development of epileptic seizures. Many valproic acid metabolites potentiate its clinical effect; however, specifically these metabolites may result in chronic intoxication with liver damage. Aim: To evaluate the protective effect of ademetionine (Heptral), cytoflavin, and dihydroquircetin in rats exposed to the toxic action of sodium valproate (Depakene). Methods. Animals of the control group were administered valproate sodium at a toxic dose of 600 mg/kg, intragastrically. Rats of the experimental group were administered valproate sodium at a dose of 600 mg/kg with simultaneous administration of ademetionine, cytoflavin and dihydroquercetin. The duration of drug administration in all groups was 7 days, 14 days, 21 days, or 28 days. The contents of diene conjugates, malonic dialdehyde, reduced glutathione, and the activity of glutathione reductase, glutathione peroxidase, and glutathione transferase were measured in liver homogenates with standard spectrophotometric methods. Results. Under the toxic effects of valproate sodium in liver tissue, a significant increase in the contents of diene conjugates and malonic dialdehyde was found. The glutathione concentration decreased starting from day 14 of the experiment. The glutathione reductase activity increased by day 14 and practically reached the values of intact animals by day 28. The glutathione transferase activity began decreasing on day 14 and remained low until the end of study. The glutathione peroxidase activity increased starting from day 14 and reached maximum by day 28. The protective effect of ademetionine was manifested by a decrease in the contents of diene conjugates and malonic dialdehyde. There was a simultaneous activation of the glutathione system evident as increased activities of glutathione transferase and glutathione reductase. An antioxidant effect of cytoflavin was manifested mainly at the 1st wk of the experiment. The concentration of diene conjugates and malonic dialdehyde decreased, the activity of glutathione reductase increased, and the activity of glutathione transferase increased. Dihydroquercetin also had an antioxidant effect since the concentration of diene conjugates and malonic dialdehyde decreased. The activity of glutathione reductase and glutathione transferase increased. Conclusion. Sodium valproate significantly increased concentrations of lipid peroxidation products and impaired the glutathione antioxidant defense in the rat liver. Ademetionine, cytoflavin and dihydroquercetin help to restore the balance of lipid peroxidation and antioxidant protection in the rat liver during the toxic effects of valproate sodium. The most effective drug was ademetionine, since within 28 days, it significantly decreased the concentration of diene conjugates and malonic dialdehyde, and it increased the activity of the glutathione system.