Διερεύνηση των μηχανισμών αυτο-ανανέωσης και καθορισμού της μοίρας των νευρικών βλαστικών κυττάρων που απαρτίζουν την ενήλικη νευρογενετική φωλεά της υποκοιλιακής ζώνης
Authors: Λαλιώτη Μαρία-Ελένη 
Published: September 2021

Η υποκοιλιακή ζώνη αποτελεί τη μεγαλύτερη νευρογενετική φωλεά στον ενήλικο εγκέφαλο των θηλαστικών. Εντοπίζεται στα τοιχώματα των πλάγιων κοιλιών και περιέχει μεγάλο αριθμό νευρικών βλαστικών κυττάρων. Τα κύτταρα αυτά δίνουν γένεση σε πληθυσμούς ταχέως διαιρούμενων κυττάρων τα οποία στη συνέχεια διαφοροποιούνται κατά κύριο λόγο σε νευρώνες. Ένα άλλο πολύ σημαντικό κυτταρικό συστατικό της υποκοιλιακής ζώνης είναι τα πολυκροσσωτά επενδυματικά κύτταρα, τα οποία σχηματίζουν δομές ροζέτας γύρω από τα νευρικά βλαστικά κύτταρα και εγκαθιδρύουν την αρχιτεκτονική της φωλεάς. Τα πολυκροσσωτά επενδυματικά κύτταρα φέρουν στην επιφάνειά τους πολλαπλούς κινούμενους κροσσούς οι οποίοι είναι υπεύθυνοι για τη διακίνηση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού και συμμετέχουν στη ρύθμιση της νευρογένεσης στον ενήλικο εγκέφαλο. Για την εγκαθίδρυση και φυσιολογική λειτουργία της υποκοιλιακής ζώνης είναι απαραίτητος ο αυστηρός έλεγχος των διαδικασιών κυτταρικού πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης. Πρόσφατες μελέτες του εργαστηρίου μας έχουν αναδείξει το σημαντικό ρόλο των μελών της οικογένειας της Geminin, η οποία αποτελείται από τις πρωτεΐνες Geminin, GemC1/Lynkeas και McIdas , τόσο στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου όσο και στην κυτταρική διαφοροποίηση. Τα αποτελέσματα της παρούσας διδακτορικής διατριβής υποστηρίζουν ότι η πρωτεΐνη Geminin παίζει σημαντικό ρόλο στη διαδικασία διαφοροποίησης των νευρικών βλαστικών κυττάρων, καθώς η ιστοειδική της αποσιώπηση από τα ενήλικα νευρικά βλαστικά κύτταρα μυών οδηγεί σε μειωμένα επίπεδα νευρογένεσης. Πιο συγκεκριμένα, τα δεδομένα μας προτείνουν ότι η απουσία της Geminin επηρεάζει την αναλογία μεταξύ διαιρέσεων αυτο-ανανέωσης και διαφοροποίησης, οδηγώντας σε μειωμένο αριθμό ταχέως διαιρούμενων κυττάρων και νευροβλαστών στην υποκοιλιακή ζώνη. Επιπρόσθετα, η απουσία της Geminin οδήγησε σε αυξημένη παραγωγή ολιγοδενδροκυττάρων, προτείνοντας ότι παίζει ρόλο και στις αποφάσεις της μοίρας διαφοροποίησης των νευρικών βλαστικών κυττάρων του εγκεφάλου. Ακόμα, τα αποτελέσματα μας προτείνουν ότι και η πρωτεΐνη GemC1/Lynkeas επηρεάζει τη διεξαγωγή της νευρογένεσης, αλλά με διαφορετικό τρόπο. Η απαλοιφή του GemC1/Lynkeas παρεμποδίζει τον καθορισμό των προγονικών κυττάρων προς την επενδυματική μοίρα με αποτέλεσμα να απουσιάζουν πλήρως τα πολυκροσσωτά επενδυματικά κύτταρα. Οι ελλειμματικοί για τον παράγοντα GemC1/Lynkeas μύες παρουσιάζουν αποδιοργάνωση της φωλεάς και εμφανίζουν υδροκεφαλία λίγο μετά τη γέννηση. Όσον αφορά στο μοριακό μηχανισμό που ελέγχει τη δημιουργία των πολυκροσσωτών επενδυματικών κυττάρων, τα αποτελέσματα μας προτείνουν ότι ο GemC1/Lynkeas όχι μόνο ελέγχει μεταγραφικά τον παράγοντα p73, αλλά συνεργάζεται με αυτόν και τον E2F5 για να πραγματοποιήσει τη μεταγραφική του ρύθμιση. Επίσης, προτείνουμε ότι ο GemC1/Lynkeas βρίσκεται στην κορυφή του προγράμματος διαφοροποίησης των επενδυματικών κυττάρων, καθώς είναι επαρκής και απαραίτητος για την έκφραση του p73 in vivo, ενώ η έκφραση του p73 δεν αρκεί για να αντισταθμίσει την απουσία του GemC1/Lynkeas σε σχέση με τη δημιουργία επενδυματικών κυττάρων. Συνοψίζοντας, τα ευρήματα της παρούσας διατριβής προτείνουν ότι η Geminin είναι σημαντική για τις αποφάσεις διαφοροποίησης των ενήλικων νευρικών βλαστικών κυττάρων στην υποκοιλιακή ζώνη και κατ’ επέκταση για τη διεξαγωγή της νευρογένεσης. Από την άλλη, η πρωτεΐνη GemC1/Lynkeas είναι απαραίτητη για τη δημιουργία των πολυκροσσωτών επενδυματικών κυττάρων και ελέγχει το μοριακό μονοπάτι που οδηγεί στη δημιουργία τους, με πιθανή συμμετοχή στον παθογενετικό μηχανισμό που οδηγεί στην εμφάνιση υδροκεφαλίας. Τα αποτελέσματά μας επομένως προσδίδουν στα μέλη της οικογένειας πρωτεϊνών της Geminin ένα φυσιολογικό ρόλο στις αποφάσεις καθορισμού της μοίρας των νευρικών βλαστικών κυττάρων.