Unravel heterogeneity in human brain aging with neuroimaging and artificial intelligence
Authors: Σκαμπαρδώνη Ιωάννα 
Published: February 2025

Η παρούσα διδακτορική διατριβή εξετάζει την ετερογένεια των αλλαγών που συμβαίνουν στον ανθρώπινο εγκέφαλο με τη γήρανση και την εμφάνιση νευροεκφυλιστικών παθήσεων. Για την επίτευξη αυτού του επιστημονικού στόχου, αξιοποιούνται σύγχρονες μέθοδοι μηχανικής μάθησης, οι οποίες εφαρμόζονται σε δεδομένα μαγνητικής τομογραφίας προερχόμενα από μεγάλους και ποικιλόμορφους πληθυσμούς. Συγκεκριμένα, μελετώνται οι νευροανατομικές μεταβολές που συμβαίνουν στον εγκέφαλο σε όλο το φάσμα της γήρανσης, από τα πρώιμα στάδια πριν την εκδήλωση γνωστικής εξασθένησης έως τα προχωρημένα στάδια της νόσου Αλτσχάιμερ (Alzheimer’s disease). Στην ανάλυση αυτή λαμβάνονται υπόψη παράγοντες όπως η συννοσηρότητα (comorbidity), ο τρόπος ζωής, καθώς και περιβαλλοντικοί και γενετικοί παράγοντες, οι οποίοι ενδέχεται να επηρεάσουν τις εγκεφαλικές αλλαγές. Επιπλέον, η διατριβή επιδιώκει να αξιοποιήσει τα αναδυόμενα μοτίβα δομικών αλλαγών για την πρόβλεψη της πιθανότητας μελλοντικής εμφάνισης γνωστικής εξασθένησης και επιδείνωσης της νόσου με στόχο την βελτίωση των κλινικών παρεμβάσεων και την καλύτερη διαχείριση των ασθενών. Στο πρώτο μέρος της διατριβής, χρησιμοποιείται μία μέθοδος βαθιάς μάθησης (deep learning), το Smile-GAN, που βασίζεται σε παραγωγικά αντιπαραθετικά δίκτυα (generative adversarial networks, GAN), με σκοπό την ανίχνευση μοτίβων δομικών αλλαγών σε γνωσιακά υγιή άτομα. Η μέθοδος εφαρμόζεται σε συγχρονικά (cross-sectional) δεδομένα που περιλαμβάνουν όγκους ανατομικών περιοχών και αλλοιώσεων της λευκής ουσίας (white matter lesions/hyperintensities) του εγκεφάλου, οι οποίοι προέρχονται από εικόνες Τ1- και Τ2- μαγνητικής τομογραφίας.  Τα δεδομένα αντλούνται από ένα εκτενές δείγμα 27.402 ατόμων μέσης και προχωρημένης ηλικίας, τα οποία συμμετέχουν στην κοινοπραξία μελετών iSTAGING (imaging‐based coordinate SysTem for AGIng and NeurodeGenerative diseases). Το δείγμα χωρίζεται σε ηλικιακές δεκαετίες, συγκεκριμένα 45-55 ετών μέχρι και 75-85 ετών, προκειμένου να μελετηθεί η ετερογένεια των δομικών αλλαγών ξεχωριστά για κάθε ηλικιακή ομάδα. Στη συνέχεια, μελετώνται συσχετίσεις των εξαγόμενων υποομάδων με παράγοντες όπως η αμυλοειδής β (amyloid β) πρωτεΐνη, που έχει συνδεθεί με τη νόσο Αλτσχάιμερ, καρδιαγγειακοί δείκτες, γνωστικές επιδόσεις, ο τρόπος ζωής και η γενετική προδιάθεση. Τέλος, διερευνάται η συσχέτιση αυτών των υποομάδων πρώιμων δομικών εγκεφαλικών αλλαγών με την πιθανότητα μελλοντικής εμφάνισης ήπιας γνωστικής διαταραχής (mild cognitive impairment). Η μελέτη αυτή εντοπίζει υποομάδες που εμφανίζουν κοινά χαρακτηριστικά μεταξύ των διαφόρων ηλικιακών ομάδων. Συγκεκριμένα, παρατηρούνται μια τυπική υποομάδα γήρανσης με χαμηλά επίπεδα ατροφίας και αλλοιώσεων λευκής ουσίας και γενετικό προφίλ που προστατεύει από καρδιαγγειακές παθήσεις, και δύο υποομάδες προχωρημένης γήρανσης: η πρώτη χαρακτηρίζεται από αυξημένους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις, διαταραχές της ακεραιότητας της λευκής ουσίας και αυξημένη εναπόθεση αμυλοειδούς β, ενώ η δεύτερη παρουσιάζει διάχυτη και υψηλής έντασης εγκεφαλική ατροφία, πιθανώς λόγω περιβαλλοντικών παραγόντων και παραγόντων που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής. Αυτές οι υποομάδες φαίνεται να αντικατοπτρίζουν τη διαφορετική ευαισθησία των ατόμων των υποομάδων στη γνωστική έκπτωση και τον ρυθμό επιδείνωσής της, καθώς και τη μελλοντική εμφάνιση της νόσου Αλτσχάιμερ. Στο δεύτερο μέρος της διατριβής, αναπτύσσεται μία νέα μεθοδολογία για τη μελέτη της ετερογένειας. Αυτή η προσέγγιση επιδιώκει να ξεπεράσει τους περιορισμούς που επιβάλλουν οι υπάρχουσες μεθοδολογίες, οι οποίες βασίζονται αποκλειστικά σε συγχρονικά δεδομένα για την εύρεση μοτίβων εγκεφαλικής γήρανσης, παραβλέποντας τη δυναμική εξέλιξη της γήρανσης και των σχετικών παθολογικών καταστάσεων σε βάθος χρόνου. Η προτεινόμενη μεθοδολογία, που ονομάζεται από κοινού μη-αρνητική παραγοντοποίηση συγχρονικών και διαχρονικών πινάκων (Coupled Cross-sectional and Longitudinal – Non-negative matrix factorization, CCL-NMF), βασίζεται στη μη-αρνητική παραγοντοποίηση πίνακα και εξάγει τα μοτίβα εκμεταλλευόμενη δύο είδη δεδομένων που προσφέρουν διαφορετικές και δυνητικά συμπληρωματικές πληροφορίες: χάρτες/πίνακες που αποτυπώνουν συγχρονικές και διαχρονικές (longitudinal) αλλαγές στον εγκέφαλο με τη γήρανση. Συγκεκριμένα, η παραγοντοποίηση διεξάγεται από κοινού στους δύο πίνακες: ο συγχρονικός πίνακας αναπαριστά τα μακροχρόνια και σωρευτικά αποτελέσματα της γήρανσης ενός ηλικιωμένου πληθυσμού (πληθυσμός στόχος) σε σχέση με έναν υγιή και νεότερης ηλικίας πληθυσμό (πληθυσμός αναφοράς), ενώ ο διαχρονικός πίνακας αποτυπώνει τις δυναμικές αλλαγές του εγκεφάλου με τη γήρανση σε ατομικό επίπεδο. Η μεθοδολογία CCL-NMF περιλαμβάνει την παραγοντοποίηση κάθε πίνακα σε δύο νέους πίνακες μικρότερων μεγεθών: ο πρώτος πίνακας απεικονίζει τα μοτίβα εγκεφαλικών αλλαγών (πίνακας λεξικό/βάση) και είναι κοινός για τους δύο τύπους δεδομένων και ο δεύτερος πίνακας (πίνακας συντελεστών/βαρών) προσδιορίζει  τον βαθμό έκφρασης κάθε μοτίβου σε ατομικό επίπεδο και διαφοροποιείται για τα συγχρονικά και τα διαχρονικά δεδομένα. Επιπλέον, σε αντίθεση με προηγούμενα μοντέλα, η μέθοδος CCL-NMF δεν προσεγγίζει την ετερογένεια ως ένα πρόβλημα συσταδοποίησης, καθώς επιτρέπει στο κάθε άτομο την ταυτόχρονη έκφραση πολλαπλών μοτίβων με διαφορετικούς συντελεστές. Αυτή η μεθοδολογία μπορεί να εφαρμοστεί για τη μελέτη διαφόρων χαρακτηριστικών που σχετίζονται με την εγκεφαλική γήρανση όπως η σταδιακή συρρίκνωση/ατροφία της φαιάς ουσίας, η προοδευτική εναπόθεση αμυλοειδούς β και tau πρωτεϊνών, η αυξανόμενη συσσώρευση αλλοιώσεων της λευκής ουσίας στον εγκέφαλο, κ.λπ. Η παρούσα διατριβή επικεντρώνεται στην εφαρμογή του μοντέλου για τη μελέτη της εγκεφαλικής ατροφίας, χρησιμοποιώντας όγκους ανατομικών περιοχών προερχόμενους από εικόνες Τ1-μαγνητικής τομογραφίας. Δεδομένου του χαρακτήρα του προβλήματος, το οποίο αφορά μη-επιβλεπόμενη μάθηση χωρίς σαφώς καθορισμένη λύση, η επικύρωση της μεθόδου πραγματοποιείται με τη χρήση ημι-συνθετικών δεδομένων, στα οποία έχουν προσομοιωθεί συγκεκριμένα μοτίβα ατροφίας. Με αυτό τον τρόπο, διερευνάται η ικανότητα του μοντέλου να ανιχνεύει τα προσομοιωμένα μοτίβα. Στη συνέχεια, το μοντέλο χρησιμοποιείται για την εύρεση μοτίβων εγκεφαλικής ατροφίας σε έναν πληθυσμό προχωρημένης ηλικίας (N=48.949) έχοντας ως αναφορά έναν υγιή πληθυσμό μέσης ηλικίας (N=977), και οι δύο προερχόμενοι από το iSTAGING. Η ανάλυση των συσχετίσεων με παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου, βιοδείκτες της νόσου Αλτσχάιμερ, γνωστική έκπτωση και πιθανότητα μελλοντικής επιδείνωσης αυτής, φανερώνει ότι τα αναδυόμενα μοτίβα ατροφίας ευθυγραμμίζονται με κλινικούς φαινότυπους. Επιπλέον, η εξαγωγή εξατομικευμένων επιπέδων έκφρασης αυτών των μοτίβων μέσω των συντελεστών προάγει την κατεύθυνση ενός πιο εξατομικευμένου προγράμματος διαχείρισης ασθενών και σχεδιασμού θεραπευτικών παρεμβάσεων. Επιπλέον, η σύγκριση με προηγμένα μοντέλα βαθιάς μάθησης που εφαρμόζονται στα ίδια δεδομένα φανερώνει ότι οι συντελεστές έκφρασης των μοτίβων CCL-NMF προσφέρουν βελτιωμένη προβλεπτική ικανότητα για διάφορα κλινικά χαρακτηριστικά. Έτσι, συνεισφέρουν στην καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών γήρανσης και νευροεκφυλισμού. Τέλος, αναπτύσσονται μοντέλα παλινδρόμησης για την γρήγορη και εύκολη εκτίμηση των συντελεστών αυτών των μοτίβων σε νέα σύνολα δεδομένων, χωρίς να απαιτείται η εφαρμογή της μεθόδου από την αρχή, διευρύνοντας έτσι την χρήση αυτής σε διαφορετικά ερευνητικά και κλινικά περιβάλλοντα.