bluuebunny/crossref_metadata_2025 huggingface dataset:
Iminiumverbindungen gegen Bakterien und Pilze, 29. Mitt.: 3‐Alkoxymethyl‐1‐ethyl‐, 3‐Alkylthiomethyl‐1‐ethyl‐, 3‐Alkoxymethyl‐1‐butyl‐ und 3‐Alkylthiomethyl‐1‐butylbenzimidazolium‐chloride
Authors: Pernak Juliusz , Skrzypczak Andrzej , Michalak Lucyna , Jedraszczyk Janina , Krysiński Jerzy , Kazmierczak Maria , Mrówczynński Blazej
Published: October 2006

Synthese und antimikrobielle Wirkung der 3‐Alkoxymethyl‐1‐ethyl‐, 3‐Alkylthiomethyl‐1‐ethyl‐, 3‐Alkoxymethyl‐1‐butyl‐ und 3‐Alkylthiomethyl‐1‐butylbenzimidazoliumverbindungen werden beschrieben. Die Verbindungen wurden durch Quaternisierung von 1‐Ethyl‐ bzw. 1‐Butyl‐benzimidazol mit Chlormethylalkylethern bzw. Chlormethylalkylsulfid gewonnen. Die bakteriostatische Wirkung wurde gegenüber 13 Bakterien‐ und Pilzstämmen geprüft. Die höchste Aktivität hat das 3‐Dodecylthiomethyl‐1‐ethylbenzimidazoliumchlorid.
Platelet Aggregation Inhibiting and Anticoagulant Effects of Oligoamines, XXI: 4,4′‐Alkylene‐bis‐sydnone Imines
Authors: Rehse Klaus , Martens Antje
Published: October 2006

Two methylene‐, seven ethylene‐, eleven propylene‐ and two 4,4′‐butylene‐bis‐sydnone imines have been synthesized and tested for their antiplatelet (Born‐test, collagen) and anticoagulant (Quick‐test) activity in vitro. The most active compounds were found in the ethylene and propylene series. The most favourable substituents in 3‐position of the sydnone were hexyl to octyl or phenylethyl to phenylbutyl groups. Six compounds exhibit an IC50 ≤ 10 μmol/L against platelet aggregation. Three compounds showed an IC75 ≤ 200 μmol/L concerning the fibrin formation (Quick Δt ≥ 7s).
Antifungal Agents, II: Synthesis and Antifungal Activities of Aryl‐1H‐pyrrol‐2‐yl‐1H‐imidazol‐1‐yl‐methane Derivatives with Unsaturated Chains
Authors: Massa Silvio , Ragno Rino , Porretta Giulio Cesare , Mai Antonello , Retico Augusta , Artico Marco , Simonetti Nicola
Published: October 2006

The synthesis and antifungal activities of aryl‐1H‐pyrrol‐2‐yl‐1H‐imidazol‐1‐yl‐methanes having allyl, crotyl, and acrylate chains linked to the N‐pyrrole atom and substituted at phenyl ring by Cl, F, CH3, and NO2 groups are reported. In vitro tests against Candida albicans and Candida spp. showed 2,4‐dichlorophenyl‐1‐allyl‐1H‐pyrrol‐2‐yl‐1H‐imidazol‐1‐yl‐methane to be the most potent derivative with activities comparable to those of ketoconazole and slightly inferior to those of bifonazole and miconazole. Some structure‐activity relationships are discussed.
N‐ and O‐Methyl Derivatives of 2,3,5,10‐Tetrahydrobenzo[g]isoquinoline‐3,5,10‐triones
Authors: Bouammali Boufelja , Pautet Félix , Nascimento Silène Carneiro Do , Boitard Michèle , Fillion Houda
Published: October 2006

Some 2,3,5,10‐tetrahydrobenzo[g]isoquinoline‐3,5,10‐triones 2 were prepared by a Diels‐Alder reaction between different 2‐azadienes 1 and 1,4‐naphthoquinone. The corresponding N‐ and O‐methyl derivatives 3 and 4 respectively were obtained by the use of CH3I in a basic medium: triethylamine (method A), K2CO3 and tris[2‐(2‐methoxyethoxy)ethylamine] (method B) or in the presence of Ag2O. The reaction of N‐methylation was regiospecific, while the O‐methylation was regioselective. ‐ The in vitro cytotoxic activity of the prepared compounds was evaluated against murine L 1210 leukemia cells and a human tumor cell line MDA‐MB 231. A weak, not significant activity was observed (IC50 values are ranging from 6 to > 10 μg/ml).
1,5‐Benzodiazepine, 1. Mitt.: Racemate und Enantiomere von 3,3‐Dialkyl‐1,5‐benzodiazepin‐2,4‐dionen: Synthese, Konfiguration und enantiomere Reinheit
Authors: Knabe Joachim , Bender Susanne
Published: October 2006

Die Synthesen der rac. und der enantiomeren 3,3‐Dialkyl‐1,5‐benzodiazepin‐2,4‐dione 1‐3 erfolgten auf dem in Schema 5 dargestellten Weg, ausgehend von 4‐ bzw. 5‐Chlor‐2‐nitro‐N‐methylanilin (10/11) und den rac. und den enantiomeren Dialkylcyanessigsäurechloriden 6a und 6b. Die Enantiomere der Ethyl‐methylcyanessigsäure (5a) sind bekannt. Von der Butyl‐methylcyanessigsäure (5b) wurde mit Codein als Spaltbase das (S)‐(‐)‐Enantiomer gewonnen. Beim Ringschluß von 14/15 fielen die Benzodiazepine 16/17, als Hauptprodukt jedoch die Benzimidazole 18/19 an. Durch Variation der Reaktionsbedingungen konnte die Ausb. an den Benzodiazepinen 16/17 auf 62‐80 % gesteigert werden. Die N‐Phenylierung von 16/17 zu den rac. und enantiomeren 1,5‐Benzodiazepinen 1–3 gelang nach einer modifizierten Ullmann‐Reaktion in hohen Ausb. ‐ Die synthetisierten enantiomeren Verbindungen besitzen die in Tab. 1 angegebenen absol. Konfigurationen, die enantiomere Reinheit der 1,5‐Benzodiazepine 1 und 3 und aller enantiomeren Zwischenprodukte beträgt mindestens 95 %, die enantiomere Reinheit von (R)‐(‐)‐2 und der entspr. Zwischenprodukte wurde nicht bestimmt.
Antihormone: Von der Entdeckung der Steroidhormone zu spezifischen Krebstherapeutika
Authors: Schneider Martin R.
Published: October 2006

Unter Antihormonen werden Substanzen verstanden, die die Wirkung endogener Hormone antagonisieren. Im engeren Sinn sind Antihormone als Rezeptorantagonisten definiert, Verbindungen, die mit den natürlichen Liganden um die Bindung an den entsprechenden Hormonrezeptor konkurrieren. Rezeptorantagonisten wurden ‐ beginnend vor etwa drei Jahrzehnten ‐ vor allem bei den Sexualhormonen aufgefunden. Neben einer therapeutischen Anwendung bei verschiedenen sexualspezifischen Dysfunktionen liegt ihr Haupteinsatzgebiet heute in der Behandlung hormonabhängiger Tumore, insbesondere des Mamma‐ und Prostatacarcinoms. Diese beiden in ihrer Inzidenz sehr bedeutenden Tumorerkrankungen sind zu einem hohen Prozentsatz endokrin‐sensitiv. Es ist lange bekannt, daß das Wachstum des Prostatacarcinoms durch Androgene, das des Mammacarcinoms durch Östrogene und Gestagene stimuliert wird. Antiandrogene wie das steroidale Cyproteronacetat oder das nichtsteroidale Flutamid werden daher erfolgreich zur Behandlung des Prostatacarcinoms eingesetzt. Beim Brustkrebs ist das nichtsteroidale Antiöstrogen Tamoxifen das Mittel der Wahl. Eine neue Generation von Antiöstrogenen wird derzeit entwickelt. In klinischer Erprobung beim Mammacarcinom ist auch eine neue Klasse von Antihormonen, die Antigestagene. Derartige Verbindungen wie Onapristone oder Mifepristone wirken nicht nur über einen klassischen Antagonismus, sondern induzieren eine terminale Differenzierung in experimentellen Mammacarcinomen.
Elektrophile α‐Amidoalkylierungen mit Enamiden nach einem neuen Aktivierungsverfahren mit O,O′‐Dimethyldithiophosphorsäure
Authors: Wanner Klaus Th. , Wolf Cornelia
Published: October 2006

Durch Pd‐C‐katalysierte Doppelbindungsisomerisierung werden aus den Allylamiden 3 die Enamide 4 dargestellt. 4a‐d und 10 werden in einer elektrophilen α‐Amidoalkylierungsreaktion mit dem Silylenolether 6 zu den Amidoketonen 8a‐d und 12 umgesetzt. Die Enamide werden dabei durch Umsetzung mit O,O′‐Dimethyldithiophosphorsäure (5) und SnCl4 aktiviert.
Selectivity of Sterically Fixed Tryptamine and 5‐Methoxytryptamine Derivatives for Serotonin Receptor Subtypes, II:Structure‐Activity Relationships and in vitro Pharmacology of N‐Alkyl‐ and N,N‐Dialkyl‐3‐indolylbicyclo‐[2.2.1]‐heptane‐2‐amines
Authors: Elz Sigurd , Zimmermann Hans , Rehse Klaus
Published: October 2006

Twentyfour norbornane analogues of tryptamine and 5‐methoxytryptamine were investigated for affinity at 5‐HT2 receptors of the rat tail artery and proved to be weak non‐competitive antagonists of 5‐HT. Compound 12 which displayed a marked depression of the concentration‐effect curves, was examined for potential interaction with the allosteric binding site of the 5‐HT2 receptor. The effects elicited by 12, in the presence and absence of the allosteric activator ketanserin, were atpyical and must be attributed to a mechanism, unknown up to now. In radioligand displacement experiments binding data for a set of nine compounds were determined at 5‐HT1‐ like, 5‐HT2 and 5‐HT3 receptors, indicating subtype selectivity for some analogues. The binding affinity of 8 at 5‐HT3 receptors which was comparable with the affinity of the selective 5‐HT3 agonist 2‐methyl‐5‐HT, could not be demonstrated on the longitudinal muscle strip of the guineapig ileum. partially due to the M3 antimuscarinic activity of 8. Functional studies on the rat oesophagal tunica muscularis mucosae did not reveal 5‐HT4 agonist properties for two analogues of 5‐methoxytryptamine (8, 16).
Molluskizid wirksame Spiro‐α‐methylen‐γ‐butyrolactone
Authors: Rücker G. , Hostettmann K. , Gajewski W. , Löbbert M. , Böken P.
Published: October 2006

Die α‐Methylen‐γ‐butyrolactone 1‐28 wurden auf molluskizide Wirkung gegen Biomphalaria glabrata untersucht. Die racem. Verbindung 25 ist am wirksamsten. Die Synthese erfolgte durch modifizierte Reformatzky‐Reaktion aus den entspr. Carbonylverbindungen und Brommethylacrylsäureethylester. 7‐10, 17 und 22‐27 wurden erstmalig synthetisiert.
Synthesis of the First Phosphonoretinoic Acid Diethyl Ester
Authors: Neidlein Richard , Matuschek Bernd
Published: October 2006

The first phosphonoretinoic acid diethyl ester 2 was prepared by Wittig reaction of the phosphonoaldehyde 4 and the ylide 6. The aldehyde 4 was synthesized by smooth hydrolysis of the phosphonoacetal 3 with trifluoroacetic acid. The reaction of 3 with trimethylsilylbromide, hydrolysis, and precipitation resulted in salt 5.
DNA‐Interkalatoren, 1. Mitt.: Entwicklung von 2‐Hydroxy‐benzo[b]carbazol‐Derivaten als Cytostatika
Authors: Kuckländer Uwe , Pitzler Helene , Kuna Krystina
Published: October 2006

p‐Benzochinon 3 kann mit den Aminomethylen‐indanonen 2 über die leicht oxidablen anellierten Carbazole 4/5 zu den heterocyclischen Chinonen 6 umgesetzt warden. Die Struktur 4/5 bzw. 6 wird durch Derivatisierung zu 7b bzw. 8b nachgewiesen. Das Methylierungsprodukt 9 läßt sich zu 10 hydrieren bzw. zu 11 debenzylieren. Durch Etherspaltung wird 12 erhalten. Die Umsetzung von 9 mit Lithium‐methyl und NaBH4 gibt 13 und die Zwischenprodukte 14 und 15. Das Phenol 6a kann zu 16 verethert und zu 17 bzw. 18 aminomethyliert werden. Die Indolchinone 17 und 18 zeigen an Colon‐ bzw. Lungen‐Ca‐Zellen eine ausgeprägte cytotoxische Wirkung.
Untersuchungen zur 6‐Hydroxyindol‐Bildung bei der Nenitzescu‐Reaktion, 5. Mitt.: Cyclisierung von C‐(Chinonylalkyl)‐enaminon‐Derivaten, I
Authors: Kuckländer Uwe , Meyer Uta Lessel , Poll Wolfgang
Published: October 2006

Die labilen Chinonylalkylenaminone 10a‐c und 11a‐c werden synthetisiert und zu den Produkten 17, 21 und 22a‐c cyclisiert. In Lösung erfahren die Tricyclen 22a‐c Ringöffnung zu den Spiroverbindungen 19a‐c und 20a‐c. Die Struktur von 22a wird durch Röntgenstrukturanalyse bestätigt. Semiempirische quantenchemische Rechnungen sowie Pearsons Konzept der harten und weichen Säuren und Basen werden für die Erklärung der beobachteten Reaktionen herangezogen.
The Influence of Substituents in 3‐Position on the Activity of Chroman‐Type Potassium Channel Activators
Authors: Bergmann Rolf , Gericke Rolf
Published: October 2006

Swern oxidation of chromanol 1 led to ketone 3 with concomitant chlorination of the adjacent 4‐position. Using Leuckart conditions, chromanone 2 was converted to enamine 5. ‐ 4‐Bromochromene‐3‐carbaldehyde 8, which was obtained by Vilsmeier‐Arnold reaction from 7, turned out to be a suitable intermediate for the insertion of the pyridone residue. 3‐Chloro derivatives 16 and 19 resulted on heating the mesylate or tosylate with LiCl in DMF. Bromination of chromene 20 led to 21. ‐ All compounds were tested for oral antihypertensive activity in spontaneously hypertensive rats with a dose of 1 mg/kg.
Peroxide als Pflanzeninhaltsstoffe, 15. Mitt.: Irreguläre Monoterpenperoxide aus Achillea filipendulina LAM
Authors: Rücker Gerhard , Manns Detlef , Korber Nikolaus , Breuer Judith
Published: October 2006

Aus Achillea filipendulina LAM. (Asteraceae) wurden zwei bisher nicht bekannte diastereomere, irreguläre acyclische Monoterpenperoxide 5, 6 vom Typ des Santolinatriens isoliert (4α‐ bzw. 4β‐Peroxyachipendol). Die Konstitution von 5 wurde durch Röntgenstrukturanalyse gesichert. 5 und 6 bilden durch Reduktion die in der Lit. beschriebenen Alkohole 8, 9, deren Struktur aufgrund dieser Ergebnisse korrigiert werden muß. Zusätzlich wurden in A. filipendulina Ascaridol (1), trans‐Pinocarveylhydroperoxid (2) und Isolyratylhydroperoxid A (3) und B (4) nachgewiesen.
Synthesis and Inhibitory Activity on Platelet Aggregation of 13′‐Aza and Other ω‐Chain Modified BW245C Analogues
Authors: Barraclough Paur , Brockwell Michael , Caldwell A. Gordon , Demaine Derek A. , Harris C. John , King W. Richard , Stepney Ray J. , Wharton Clifford J. , Whittle Brendan J. R.
Published: October 2006

BW245C analogues which have 15′‐keto, ‐oximino, ‐sulphinyl, ‐sulphonyl, ‐methyl, ‐1‐adamantyl, 14′‐hydroxy, 16′‐hydroxy, 13′‐14′‐NHCH,‐ NH‐CH2, or ‐NH‐CO groups have been synthesized and evaluated for their activity in inhibiting platelet aggregation and for their cardiovascular actions: the 13′‐aza analogues 13 and 14 are more potent inhibitors of human platelet aggregation than BW245C (0.3, 0.6 and 0.2xPGl2, respectively) and these inhibitory activities on platelet aggregation increase on incubation in vitro. The prostaglandin mimetic properties of 13 (BW68C) and 14 (BW361C) were studied in more detail and their platelet inhibitory and vasodilatory effects found to be of longer duration than those of BW245C. All other modifications to the ω‐chain of BW245C led to less potent or inactive compounds.
Ester des Naproxens als potentielle Prodrugs zur Hautpenetration, 1. Mitt.: Synthese und physikochemische Eigenschaften
Authors: Weber Horst , Meyer‐Trümpener Klaudia
Published: October 2006

Diverse Ester des nichtsteroidalen Antirheumatikums Naproxen [2‐(6‐Methoxy‐2‐naphthyl)propionsäure] wurden nach Standardmethoden synthetisiert. Durch dynamische Differenzkalorimetrie DSC wurden der Schmelzpunkt und die Schmelzenthalpie der einzelnen Verbindungen erhalten. Mittels HPLC wurde die Sättigungskonzentration in Wasser bestimmt. Der Verteilungskoeffizient Octanol/Wasser wurde nachRekkerundMannholdberechnet und der Rm‐Wert durch RP‐DC bestimmt. Die beiden letzten Parameter lassen sich mit hoher Signifikanz korrelieren.
In vivo Nitrosierung von Metamizol beim Menschen
Authors: Ziebarth Dieter
Published: October 2006

Die extrem rasche Nitrosierung des Analgetikums Metamizol, die auch endogen beim Menschen abläuft, führt zu N‐Nitrosomethylaminoantipyrin (NMAA), das nicht metabolisiert zusammen mit dem Urin ausgeschieden wird. Bedingt durch die hohen Exkretionsraten und die einfache quantitative Bestimmung mittels HPLC, geben Messungen der Ausscheidung von NMAA im Urin nach peroraler Gabe von Metamizol rasch ein Bild der aktuellen Nitrosierungspotenz eines Individuums. ‐ Es konnte gezeigt werden, daß unter normaler Nitratbelastung der täglichen Nahrung die endogene Nitrosierung von peroral verabreichten Metamizol nur sehr unwesentlich durch die Modulatoren Ascorbinsäure, Natriumbikarbonat oder Natriumbikarbonat plus Metronidazol gehemmt wird.

Wir sehen darin einen weiteren Hinweis auf einen dritten, in‐vivo ablaufenden Zell‐vermittelten Weg endogen ablaufender Nitrosierungsreaktionen beim Menschen.
Selektive Dopamin D‐2 Autorezeptor Agonisten mit 8‐Azaindol Substruktur: Synthese und theoretische Untersuchungen
Authors: Gmeiner Peter , Sommer Josef
Published: October 2006

Ausgehend vom 1,3‐dipolaren Cycloadditionsprodukt 6a wird der peri‐anellierte β‐Ketoester 7 dargestellt. 7 wird als zentrales Zwischenprodukt für zwei Synthesevarianten des D‐2 Autorezeptoragonisten 5 verwendet, wobei die Aminfunktion über elektrophile Aminierung bzw. Curtius Abbau eingebaut wird. Die Ladungsverteilung im aromatischen Bereich von 5 wurde mit quantenchemischen Verfahren berechnet und mit der von Ergolinderivaten verglichen. Dabei wurden ab‐initio Kalkulationen und semiempirische Methoden gegenübergestellt.
Oligomere aus konsekutiven in situ Michael‐Additionen
Authors: Möhrle Hans , Pycior Martin , Wendisch Detlef
Published: October 2006

Bei der Umsetzung von 2‐ und 4‐Pyridylacetonitrilen und ‐estern unter Mannich‐Bedingungen sind die Aminomethylverbindungen nicht faßbar, sondern ergeben unter spontaner Amineliminierung und Polyaddition Oligomere. Aus 2‐Pyridylacetonitril wird ein einheitliches, ataktisches Oligomer erhalten, dessen Mikrotaktizität NMR‐spektroskopisch aufgeklärt wird. 4‐Pyridylacetonitril reagiert ähnlich, aber zu einem Substanzgemisch mit breiter Molmassenverteilung. Bei entspr. Pyridylestern ist eine geringere Reaktionsgeschwindigkeit festzustellen, weshalb z.T. die Gewinnung von monomeren Acrylestern sowie von kleineren Oligomeren möglich ist, deren Konfiguration ermittelt werden kann. 3‐Pyridylverbindungen reagieren vergleichsweise sehr viel langsamer. Deshalb sind hier die Monomere leichter zu erhalten.

MNDO‐Berechnungen zeigen, daß 2‐ und 4‐Pyridylderivate über mesomeriestabilisierte push‐pull‐Formen reagieren, die 3‐Pyridylverbindungen nur über die Zwitterionen.
Zur Schöniger‐Methode im Europäischen Arzneibuch, 5. Mitt.: Vergleich der Iodbestimmung nach Ph.Eur.2/DAB 10 und Brit. 1993
Authors: Hilp Manfred
Published: October 2006

Die Iodbestimmung nach Brit. 1993 bzw. USP 1990 entspricht den Originalangaben von Schöniger2,3) und ist einfacher und schneller durchführbar als die Iodbestimmung nach Ph.Eur.2/DAB 10. Es wird gezeigt, daß durch den Ameisensäureüberschuß sowohl Iod als auch in Gegenwart von Br Iodat partiell reduziert werden. Beide Reaktionen sind lichtkatalysiert. Daher können nach Schöniger2,3) richtige Werte nur bei kurzen Wartezeiten erhalten werden. Nur unter den Bedingungen der Ph.Eur. ist eine Ermittlung von Blindwerten möglich.
Bronchodilator Activity of Theophylline Derivatives Substituted at the 7‐Position
Authors: Corsano Stefano , Scapicchi Rossana , Strappaghetti Giovannella
Published: October 2006

Theophylline derivatives with several groups linked at the 7‐position were synthesized and their pharmacological activities were studied on guinea pig. Relaxant action in the tracheal muscle was increased in comparison with that of theophylline when the 3(2H)‐pyridazinone system was linked to 7‐(2‐ethyl)‐theophylline through the piperazine ring, but decreased when the 7‐(2‐ethyl)‐theophylline was linked to 3(2H)‐pyridazinone ring through an amino group.
α1‐Adrenoceptor Blocking Activity of Some Ring‐open Analogues of Prazosin
Authors: Boschi Donatella , Di Stilo Antonella , Fruttero Roberta , Medana Claudio , Sorba Giovanni , Gasco Alberto
Published: October 2006

Synthesis and structural characterization of some ring‐open analogues of Prazosin containing either the guanidine substructure or urea‐equivalent groups are described. The opening of the pyrimidine ring in Prazosin is very important as far as the affinity for α1‐adrenoceptor is concerned. The pA2 values of the ring‐open derivatives are 104–105 fold lower than that of the parent. It is probable that the affinity decrease principally reflects a negative influence of the conformational factors in the interaction with the α1‐receptor. The derivative 5 containing the guanidine moiety, charged at physiological pH, is as active as the other derivatives containing the uncharged urea‐equivalent groups. This behaviour indicates, in this class of compounds, the importance of H‐bonding interactions with the receptor. When in the ring‐open models the ethanediamino substructure is substituted for the piperazine ring additional decrease in activity occurs.
Electron‐impact Induced and Thermal Decomposition of Dithranol Derivatives, I: Thermolysis of 10‐Phenylthio‐dithranol in the Mass Spectrometer. Elektronenstoß‐induzierter und thermischer Zerfall von Dithranol Derivaten, 1. Mitt.: Thermolyse von 10‐Phenylthio‐dithranol im Massenspektrometer
Authors: Huang Hsu‐Shan , Mayer Klaus K. , Wiegrebe Wolfgang
Published: October 2006

Dithranol (anthralin; 1,8‐dihydroxy‐9‐anthrone) and its derivatives bearing a variety of substituents in the 10‐position are of actual interest in research on psoriasis1). In connection herewith 10‐alkylthio‐and 10‐arylthio‐ 1,8‐dihydroxy‐9(10H)‐anthracenones were synthetized and used for antipsoriatic activity2,3).
Platelet Aggregation Inhibiting and Anticoagulant Effects of Oligoamines, XXIV: Interactions between Oligosydnone Imines and Albumine or Phospholipids
Authors: Rehse Klaus , Piechocki Daniela
Published: October 2006

Oligosydnone imines are strongly bound to albumine (α < 1%) in pure water. In saline, however, this effect is abolished (α ˜ 80%). 4,4′‐Propylene‐bis‐3‐hexyl‐sydnone‐5‐imine hydrochloride (1) moderately binds to phosphatidylcholine liposomes (PC, α ˜ 34%). This is increased by phosphatidylethanolamine (PE). In PC/PE vesicles α is about 7%. The binding is further enhanced by the incorporation of negatively charged phospholipids (PL) like phosphatidylserine (PS). In PC/PE/PS liposomes complete binding of 1 can be achieved. This holds especially true if the composition of the liposomes is similar to the PL composition of platelet membranes. The results suggest that the antiplatelet activity of 1 is mediated by the bindings to negatively charged PL in the platelet membrane.
1,3‐Diphenylpropane‐1,3‐diamines, V: 1H‐NMR‐ and IR‐Spectroscopic Data of 1,3‐Diphenylpropane‐1,3‐diamines and their Pt(II) Complexes: Stereochemical Assignments and Binding Mode of the Non‐amine Ligands
Authors: Kammermeier Thomas , Wiegrebe Wolfgang
Published: October 2006

The 1H‐NMR spectra of some 1,3‐diacetamino‐1,3‐diphenylpropanes and of the dichloro‐Pt(II) complexes of the corresponding diamines are compared with their simulated spectra leading to the stereochemical assignments meso / rac and erythro/threo, respectively.‐IR‐spectra data of our “diaqua/sulfato complexes” indicate coordinated as well as free (counter‐ionic) sulfate.
NSAI Activity Study of 4‐Phenyl‐2‐thioxo‐benzo[4,5]thieno [2,3‐d]pyrimidine Derivatives
Authors: Darias V. , Abdallah S. S. , Tello M. L. , Delgado L. D. , Vega S.
Published: October 2006

A series of 4‐phenyl‐2‐thioxo‐benzo[4,5]thieno[2,3‐d]pyrimidine derivatives endowed with anti‐inflammatory and related pharmacological properties were submitted to a more extensive study to know their exact pharmacological profile and their possible side effects. The studied compounds possess a remarkable analgesic activity, devoid of central effects. They also show an interesting anti‐inflammatory profile evidenced by their effectiveness in different experimental models of inflammation. In addition, these compounds exhibit none or very little activity on CNS, scarce toxicity and low gastrointestinal agressivity.
Zur Reaktion von 2,2‐Diphenyl‐1,2‐dihydrochinolin‐Nitroxid‐Radikalen mit dem NO‐Donator SIN‐1 (3‐Morpholinosydnonimin)
Authors: Weber Horst , Grzesiok Andreas , Korth Hans‐Gert , Sustmann Reiner
Published: October 2006

Die Nitroxid‐Radikale 1 eignen sich zum in situ‐Nachweis von Stickstoffmonoxid (NO˙), das unter aeroben Bedingungen aus dem Molsidomin‐Metaboliten SIN‐1 (3‐Morpholinosydnonimin) freigesetzt wird. Außer den stabilen Produkten 2, 3 und 4 entstehen bei dieser Reaktion auch die instabilen Aminoxyle 5, die sich zu den stabilen Folgeprodukten 3, 6 und 7 zersetzen. 7a entsteht auch bei der Reaktion von la mit Fentons‐Reagenz. 7b läßt sich unabhängig durch Hexacyanoferrat(III)‐Oxidation aus dem Nitroxid 8 herstellen. Die Bildungsweise der Verbindungen 2–5 wird vor dem Hintergrund der relativen Reaktivität von 1 gegenüber Stickstoffmonoxid (NO˙) bzw. Stickstoffdioxid (NO2˙) diskutiert.
Photochemical Studies, LXXI: Photostability Studies in Solid State and Crystal Structure of Mifepristone
Authors: Reicha Johannes , Zappel Johannes , Rao Akkinepalli Raghu Ram , Henkel Gerald
Published: October 2006

Mifepristone (1) was found to be stable against ultraviolet light under the usual storage conditions. Upon irradiation for two weeks it gave two photoproducts, characterized as (11β, 17β)‐17‐Hydroxy‐11‐[4‐(methylamino)‐phenyl]‐17‐(1‐propinyl)‐19‐norandrosta‐4,9‐dien‐3‐one (2) and [5R,7E, 8R,8aR]‐5‐[4‐(dimethylamino)phenyl]‐4,5,6,7,8,8a,9,10‐octahydro‐7‐methyl‐8‐(3‐oxo‐4‐hexinyl)‐2(3H)‐phenanthrenone (3). Based on the crystal structure of 1 by X‐ray diffraction, the formation of 2 and 3 could be explained by the molecular packing in the crystal.
Platelet Aggregation Inhibiting and Anticoagulant Effects of Oligoamines, XXVII Inhibition of Leucocyte Adherence to Endothelium by the Oligoamine RE 1492C and the NO‐Donor RE 2047
Authors: Rehse Klaus , Ciborski Thomas , Müller Bernd
Published: October 2006

The oligoamine RE 1492C (N,N′,N″ ‐4‐phenylbutyl‐1,3,5‐benzene‐trimethanamine‐N,N′,N″ ‐triethylcarbamate) inhibited the electrically provoked leucocyte adhesion to the endothelium of rat mesenteric venoles. An oral dose of 60 mg/kg gave a significant inhibition of 65–78%. This is comparable to effects seen after i.v. administration of iloprost or PGE1, respectively. In the same dosage the NO‐donor RE 2047 (3‐methyl‐N‐nitroso‐sydnone‐5‐imine) produced an inhibition of 21–27%.
New NO‐Donors with Antithrombotic and Vasodilating Activities, XII: Mesoionic Oxatriazoles and Related Noncyclic Nitrosohydrazine Derivatives
Authors: Rehse Klaus , König Petra
Published: October 2006

Mesoionic 1,2,3,4‐oxatriazolimines and the corresponding oxatriazolones were prepared and tested for their antiplatelet and antithrombotic activities. In the Born‐test 5‐amino‐3‐phenyl‐1,2,3,4‐oxatriazolimine chloride inhibited the platelet aggregation halfmaximally in a concentration of 50 nmol/L. Its N‐ethoxycarbonyl derivative inhibited thrombus formation in arterioles of rats by 48% (10 mg/kg, 2 h after p.o. administration). These effects appear to be related to the formation of intermediate nitrosohydrazine derivatives. This aspect was supported by the activities in noncyclic nitrosohydrazines (2 compds.), nitrosohydrazones (2) and nitrosohydrazides (11). Five of them exhibited an IC50 < 100 nmol/L in the Born‐test. In a thrombotic model strong inhibition of thrombus formation was observed after intravenous application. The 1‐nitroso‐1‐benzylhydrazine even exhibited strong inhibitory effects after oral administration.
Structure‐Activity Relationship Studies of CNS Agents, XIX: Quantitative Analysis of the Alkyl Chain Effects on the 5‐HT1A and 5‐HT2 Receptor Affinities of 4‐Alkyl‐1‐arylpiperazines and Their Analogs
Authors: Mokrosz Jerzy L. , Mokrosz Maria J. , Charakchieva‐Minol Sijka , Paluchowska Maria H. , Bojarski Andrzej J. , Duszyńska Beata
Published: October 2006

The 5‐HT1a and 5‐HT2 receptor affinity of a set of 44 N‐alkylated 1‐arylpiperazines and their analogs has been analyzed: the n‐hexyl derivatives were the most potent and the most selective 5‐HT1a ligands of all the investigated N‐alkyl homologues. The alkyl chain may stablize the 5‐HT1a receptor‐ligand complex by hydrophobic forces. A set of the alkyl substituent contributions (Cht1a) for prediction of the 5‐HT1a affinity of N‐alkyl derivatives of 1‐arylpiperazines and related compounds have been defined on the basis of the Free‐Wilson analysis.
Investigations on the Amidine System in Amidinobenzisothiazole Derivatives
Authors: Bacchi Alessia , Carcelli Mauro , Pelizzi Giancarlo , Vicini Paola
Published: October 2006

The amino/imino equilibrium is studied in free bases and hydrochloride salts of amidinobenzisothiazole derivatives by IR and 1H‐NMR spectroscopy. The X‐ray crystallographic analysis of two of these compounds shows that the free base exists as amino form whereas the hydrochloride as imino form.
Zur Farbreaktion von 3,5‐Diacyl‐2,6‐heptandionen mit Glycinestern
Authors: Gölitzer Klaus , Roth Andrea
Published: October 2006

Das 1,5‐Diketon 3 setzt sich mit Glycinestern bei Raumtemp. zu den Tetrahydrochinolinen 5 um. Bei niedrigerer Temp. bleibt die Reaktion auf der Stufe der N‐alkylierten 1,4‐Dihydropyridine (DHP) 4 stehen. 4 entsteht auch bei der Umsetzung von Glycinestern mit Acetylaceton und Formaldehyd in wäßrigem Pyridin. Weder 4 noch 5 sind mit dem photometrisch bestimmten Produkt der Farbreaktion nach Pesez2,3) identisch. Mit den 1,5‐Dicarbonsäurediestern 6 werden die DHP 7 erhalten.
Sulfonylsubstituierte Heterocyclen aus β‐Oxo‐β‐sulfonyl‐enolethern und Amidinen, Hydrazinen oder Hydroxylamin
Authors: Lemcke Thomas , Messinger Paul
Published: October 2006

Die Cyclokondensation von 3‐Ethoxy‐2‐sulfonyl‐2‐propen‐1‐onen 1 mit Benzamidin (2a), Guanidin (2b) und S‐Benzyl‐iso‐thioharnstoff (2c) führt zu den 2,4‐disubstituierten 5‐Sulfonyl‐pyrimidinen 3a–c. Aus den Hydrazinen 4a,b und 1 entstehen die 4‐Sulfonyl‐pyrazole 5a–c und mit Hydroxylamin entsteht 4‐Sulfonyl‐isoxazol 6.
Mehrcyclische Azine mit Heteroatomen in 1‐ und 3‐Stellung. 41. Mitt. Synthese heterocyclischer Immunmodulatoren. 3. Mitt.: Darstellung von N‐1‐substituierten 3‐(2‐Mercaptoethyl)chinazolin‐2,4(1H,3H)‐dionen über Bis[2‐(2‐amino‐benzoylamino)ethyl]disulfane und Prüfung auf immunstimulatorische Wirksamkeit
Authors: Gütchow Michael , Drößler Karl , Leistner Siegfried
Published: October 2006

Zur Darstellung von substituierten 3‐(2‐Mercaptoethyl)chinazolin‐2,4(1H,3H)‐dionen 4 wurde eine 3‐Stufen‐Synthese, ausgehend von substituierten Isatosäureanhydriden 1 beschritten. Die Reaktion von 1 mit Cystamin liefert Bis[2‐(2‐aminobenzoylamino)ethyl]disulfane 2. Umsetzung von 2 mit Chlorameisensäureethylester und nachfolgende Reduktion der heterocyclischen Disulfane 3 gibt die Mercaptoethylchinazolin‐2,4‐dione 4a–f. Die am N‐1 methyl‐ bzw. benzylsubstituierten Derivate 4b und 4c zeigten immunstimulatorische Wirksamkeit in verschiedenen Tests.
Platelet Aggregation Inhibiting and Anticoagulant Effects of Oligoamines, XXVI: Antiplatelet and Antithrombotic Effects of the Oligoamine RE 1492 in Combination with Standard and Future Antithrombotic Drugs
Authors: Rehse Klaus , Ciborski Thomas
Published: October 2006

The combined effects of the oligoamine RE 1492 with the NO‐donor RE 2047 or ASA, ticlopidine, pentoxifylline and BM 14515 were determined in vitro (Born‐test and in vivo (rat thrombosis model). The effects in vitro were supra additive but over independent. In vivo all combinations showed over additive and over independent inhibition of thrombus formation. The best results were obtained with a combination of 10 mg/kg RE 1492C and 10 mg/kg RE 2047. It inhibited thrombus formation in arterioles (A) by 79 % and 36 % in venoles (V). The combined effect of RE 1492C and pentoxifylline 10 mg/kg each was 62% (A) or 32% (V), respectively.
Preparation of 2‐Isotriurets by the Reaction between N,N‐Dialkyl‐O‐phenyl‐isoureas and Phenyl Isocyanate
Authors: Höppner Thomas , Schweim Harald G.
Published: October 2006

Die Umsetzung von Phenylisocyanat (1a) mit N,N‐Diethyl‐O‐phenyl‐isoharnstoff (2a) führt bei Raumtemp. durch Übertragung eines HNCO‐Fragments zum 2‐Isotriuret 4a und N,N‐Dialkyl‐N,O‐diaryl‐isoharnstoff (5). Die Darstellung des erwarteten Additionsprodukts—des Carbamoylisoharnstoffs 3a — gelang bei Durchführung der Reaktion bei −60°C. Die Bildung von 2‐Isotriureten konnte nur bei N,N‐Diaryl‐O‐phenyl‐isoharnstoffen beobachtet werden. Für den Reaktionsablauf wird die Bildung einer cyclischen Zwischenstufe postuliert.

Seit einiger Zeit befassen wir uns mit Additionsprodukten aus Isocyanaten 1 und Verbindungen mit festgelegter Iminopartialstruktur als potentielle Isocyanatpräcursoren1,2). In diesem Zusammenhang wurde von uns auch die Verbindungsklasse der Isoharnstoffe 2 als Additionskomponente untersucht.

Carbamoylisoharnstoffe 3 sind seit Beginn dieses Jahrhunderts bekannt3,4). Durch Reaktion von Alkyl‐ und Arylisocyanaten mit substituierten Isoharnstoffen, die mindestens ein bewegliches H‐Atom aufweisen, sind die Carbamoylisoharnstoffe in großer Variationsbreite zugänglich. Aus Wirksamkeitsüberlegungen bei arylsubstituierten Derivaten2) interessierten uns die N,N‐dialkyl‐O‐phenyl‐substituierten Isoharnstoffe und deren Umsetzungsprodukte mit Isocyanaten.
Azines and Diazines as Potential Histamine H3‐Receptor Antagonists
Authors: Kieć‐Kononowicz Katarzyna , Ligneau Xavier , Stark Holger , Schwartz Jean‐Charles , Schunack Walter
Published: October 2006

In search of structure‐activity relationships among histamine H3‐receptor antagonists the imidazole ring of known H3‐receptor antagonists was replaced by different heteroaromatic ring systems. Thus, azines and diazines with ether (6–13) and carbamate (15–24) moieties as functional groups were synthesized. The obtained compounds did not show significant H3‐receptor antagonist activity in vitro (rat brain cortex) or in vivo (mice brain). The new compounds were also screened for H1‐receptor antagonist activity on the isolated guinea‐pig ileum and for H2‐receptor antagonist activity on the isolated spontaneously beating guinea‐pig right atrium. The substances showed only weak antagonistic activity at both histamine receptors, H1 and H2.
Untersuchungen an 1,4‐Naphthochinonen, 25. Mitt. Reaktion des Redox 5‐Lipoxygenase‐Inhibitors 2‐(3,5‐Di‐tert‐butyl‐4‐hydroxyphenyl)‐3‐hydroxy‐1,4‐naphthochinon mit O2•− und 3O2
Authors: Wurm Gotthard , Damerau Werner , Duchstein Hans‐Jürgen
Published: October 2006

Der 5‐Lipoxygenase‐Inhibitor 2‐(3,5‐Di‐tert‐butyl‐4‐hydroxyphenyl)‐3‐hydroxy‐1,4‐naphthochinon (2), sein Deoxygenierungsprodukt 1 sowie die oxygenierte Spezies 3 sind O2•− ‐ Quencher unterschiedlicher Potenz in wäßriger Lösung. In alkoholischer Lösung ändert sich die antioxidative Aktivität von 1 nicht, 2 allerdings ist nur noch ein schwacher O2•− ‐ Quencher und 3 zeigt prooxidative Eigenschaften. Dieses Phänomen wurde in dem O2•− ‐generierenden Oxygenierungssystem (OS)DMSO‐CO32‐O2 mit präparativer Technik untersucht. Dabei konnte folgende Reaktionssequenz bewiesen werden: 3 ⇒ 2 ⇒ 4 (2,6‐Di‐tert‐butyl‐1,4‐benzochinon). Während der Schritt 3 ⇒ 2 |O2•− abhängig sein sollte, erfolgt der Übergang 2 ⇒ 4 in zwei Stufen. Die 1. Stufe ist eine Retro‐Michael reaktion unter Freisetzung von 2,6‐Di‐tert‐butylphenol (5), die 2. Stufe (5 ⇒ 4) beinhaltet die basenkatalysierte Oxygenierung mit 3O2. Das als Nebenprodukt anfallende Diphenochinon 6 kann – im Gegensatz zur Reaktion mit 1O2 – mit dem OS in beträchtlicher Ausbeute zu 4 gespalten werden.
Reduction of the Estrogenic Side Effects of the Mammary Tumor‐Inhibiting Drug [1,2‐Bis(2,6‐dichloro‐4‐hydroxyphenyl)‐ethylenediamine]dichloroplatinum(II) by Variation of Ring Substituents
Authors: Gust Ronald , Karl Johann , Faderl Michael , Schönenberger Helmut
Published: October 2006

[1,2‐Bis(4‐methoxy/4‐hydroxyphenyl)ethylenediamine]dichloroplatinum‐(II) complexes with Cl‐, CH3‐, or OCH3‐substituents in the ortho‐positions of the aromatic rings (meso‐1‐PtCl2, D,L‐1‐PtCl2, meso‐2‐PtCl2, D,L‐2‐PtCl2, meso‐3‐PtCl2, meso‐4‐PtCl2, meso‐5‐PtCl2) were tested on the MDA‐MB 231 breast cancer cell line, the lymphocytic leukemia P388, and the estrogen receptor‐positive and ‐negative MXT mammary carcinoma of the mouse (MXT,ER(+)‐MC, MXT,ER(−)‐MC). The comparison of the effects of methoxy‐substituted complexes (meso‐1‐PtCl2, D,L‐1‐PtCl2, meso‐3‐PtCl2) with those of the respective hydroxy‐substituted ones (meso‐2‐PtCl2, D,L‐2‐PtCl2, meso‐4‐PtCl2) shows that a reduction of estrogenic effects as well as a total loss of the mammary tumor‐inhibiting activity takes place on methylation of the 4‐OH group. The exchange of the 2,6‐standing chlorine atoms by methyl groups in meso‐2‐PtCl2 led to the non‐estrogenic, but on the MXT,ER(+)‐MC highly effective derivative meso‐4‐PtCl2 which proved to be also cytotoxic on ER(−)‐tumors such as MXT,ER(−)‐MC, and the P 388 leukemia.
Synthesis of (±), (+), and (−)3β‐(1‐Phenylethylamino)cholest‐5,6‐enes
Authors: Anand Jasbir K. , Boyce Sam F.
Published: October 2006

Two diastereomeric derivatives of 3β‐(1‐phenylethylamino)cholest‐5,6‐enes, viz. R(+) 7b and S,(−) 7c have been synthesized by the reaction of racemic 1‐phenylethylamine 1a and cholesteryl p‐toluenesulfonate 2. The two isomers 7b and 7c separable by crystallization or by chromatography, were obtained in the ratio of 1:1.5 respectively, resulting in 20 % diastereomeric excess of product 7c. The authenticity of diastereomers 7b and 7c was established by obtaining them from the reactions of 2 with R(+) 1b and S(−) 1c enantiomers of 1‐phenylethylamine.

Besides the steroidal amines (±) 7a, (+) 7b, and (±) 7c, optically enriched mixtures of 1,3‐diphenyl‐1‐butanone 4a were also obtained from these reactions.
Lipoxygenase‐Inhibitoren, 4. Mitt.: Synthese und Cyclisierungsreaktionen offenkettiger N1‐arylsubstituierter Amidrazone
Authors: Frohberg Petra , Kupfer Cornelia , Stenger Peter , Baumeister Ute , Nuhn Peter
Published: October 2006

Ausgehend von α‐Carbonylcarbonsäurearylhydrazonochloriden, die durch Japp‐Klingemann‐Spaltung erhalten werden, werden α‐Carbonylcarbonsäurearylhydrazonoamide,‐ester sowie ‐thioester synthetisiert, deren inhibitorische Wirkung gegenüber 15‐ bzw. 5‐Lipoxygenase beschrieben wird. Umsetzungen der Amidrazonderivate mit Formaldehyd führen zu Triazol‐,Triazolin‐ und in unerwarteter Weise zu Benzotriazepinderivaten.
Eine bequeme Synthese von 2‐Aryl‐2‐vinyl‐[1,3]‐dioxolanen und ‐dioxanen
Authors: Gutzmann Jörn , Messinger Paul
Published: October 2006

Cyclokondensation von γ‐Aryl‐γ‐oxosulfonen 1 mit 1,2‐ oder 1,3‐Diolen 2 und 3 führt zu 2‐Aryl‐2‐sulfonylethyl‐[1,3]‐dioxolanen 4 bzw. ‐dioxanen 5. Diese reagieren in Gegenwart von Kalium‐tert‐butylat unter Eliminierung von Sulfinsäure zu den Titelverbindungen 6 und 7.
The Structure—Activity Relationship of a New Anti‐Arrhythmic Agent 1‐[2‐Acetoxy‐3‐(4‐phenyl‐1‐piperazinyl)propyl]pyrrolidin‐2‐one
Authors: Malawska Barbara , Filipek Barbara , Stadnicka Katarzyna , Ciechanowicz‐Rutkowska Maria
Published: October 2006

This paper reports the synthesis of the new compound 1‐[2‐acetoxy‐3‐(4‐phenyl‐1‐piperazinyl)propyl]pyrrolidin‐2‐one (Ac‐MG‐1). Preliminary pharmacological assessment revealed that Ac‐MG‐1 possesses anti‐arrhythmic activity and a local anesthetic effect. The crystal structure of Ac‐MG‐1 was determined by X‐ray diffraction, and conformational analysis was performed both for Ac‐MG‐1 and for other derivatives of (arylpiperazinyl)propylpyrrolidin‐2‐one.
Antifungal Agents, Part 11: Biphenyl Analogues of Naftifine: Synthesis and Antifungal Activities
Authors: Porretta Giulio Cesare , Fioravanti Rossella , Biava Mariangela , Artico Marino , Villa Adelaide , Simonetti Nicola
Published: October 2006

A series of naftifine analogues having the biphenyl instead of the naphthyl moiety have been synthesized in a search devoted to study bioanalogues of clinically efficacious antifungal agents. The new derivatives were tested against Candida albicans by the direct contact method. They were also assayed against Gram‐positive and Gram‐negative bacteria and against some isolates of plant pathogenic fungi. Derivatives 8a, 8c, and 9a were found to be active against Candida albicans, derivative 5a was active against E. coli, a very resistant species to antimycotic agents, and derivatives 8a and 8b inhibited the plant pathogenic Rhizoctonia solani.
4′,17‐Dioxo‐5′H‐estra‐1(10),4‐dieno[3,2‐b]furan: Synthesis, Binding Affinity to the Estrogen Receptor, Uterotrophic and Antiimplantation Activities
Authors: Omar A. Mohsen M. E. , Aboulwafa Omaima M. , Labouta Ibrahim M. , El‐tombary Alaa A. A. , El‐Mallah Ahmed I.
Published: October 2006

4′,17‐Dioxo‐5′H‐estra‐1(10),4‐dieno[3,2‐b]furan (3) has been prepared by several routes starting from 2‐bromoacetylestrone (2). Performance of the reaction with thiourea at elevated temperature provided compound 3 in good yield. When other reagents such as thiosemicarbazide, morpholine, sodium hydroxide or sodium hydride were treated with 2‐bromoacetylestrone at room temperature, the furano derivative 3 was also obtained as the sole product. This new type of structural modification provided an estrogen nucleus deprived of the 3‐hydroxyl function which was previously thought to be an essential requisite for binding to the estrogen receptor (ER). When evaluated in vitro for binding to the ER and in vivo for uterotrophic and antifertility activities, the furano derivative 3 was capable of inhibiting[3H]E2 binding by 16% while still eliciting high uterotrophic (99%) and postcoital antimplantation (100%) activities relative to estradiol.
Analogues of Carbacholine: Synthesis and Relationship between Structure and Affinity for Muscarinic and Nicotinic Acetylcholine Receptors
Authors: Søkilde Birgitte , Mikkelsen Ivan , Stensbøl Tine B. , Andersen Birgit , Ebdrup Søren , Krogsgaard‐Larsen Povl , Falch Erik
Published: October 2006

A series of acyclic and heterocyclic analogues of carbacholine (1) was synthesized using N‐methylcarbacholine (MCC, 2), N,N‐dimethylcarbacholine (DMCC, 3), and the corresponding tertiary amine (4) as leads. Whereas nicotinic acetylcholine receptor affinity was determined using [3H]nicotine as the radioactive ligand, [3H]oxotremorine‐M ([3H]Oxo‐M) and [3H]quinuclidinyl benzilate ([3H]QNB), in some cases supplemented with [3H]pirenzepine ([3H]PZ), were used as radioligands for muscarinic acetylcholine receptors on rat brain membranes. On the basis of receptor binding data, nicotinic/muscarinic (N/M) selectivity factors were determined, and muscarinic receptor efficacy (M agonist index) and M1 selectivity (M2/M1 index) estimated. In most cases, quaternized analogues showed higher affinity than the corresponding tertiary amines for muscarinic and, in particular, nicotinic receptor sites. Among the new compounds, N,N‐diethylcarbacholine (9e) (IC50 = 0.046 μM), (S)‐1‐methyl‐2‐(N,N‐diethyl‐aminocarbonyloxymethyl)pyrrolidine (17k) (IC50 = 0.068 μM), and the corresponding quaternized analogue, 18k (IC50 = 0.018 μM) showed the highest nicotinic receptor affinity. The tertiary amine, 17k showed much higher nicotinic receptor affinity than the acyclic analogue, 4 (IC50 = 5.7 μM), and the N/M selectivity factor determined for 17k (150) is an order of magnitude lower than that of nicotine (1400). The N/M selectivity factors for MCC (2) and DMCC (3), previously reported to be highly selective nicotinic receptor ligands, were shown to be 6.5 and 60, respectively, the latter value being comparable with that of 18k (89).
Proton NMR Conformational Analysis of Cyclic β‐Casomorphin Analogues of the Type Tyr‐cyclo[‐Nω‐D‐Orn‐Xaa‐Yaa‐Gly‐]
Authors: Mrestani‐Klaus Carmen , Brandt Wolfgang , Schmidt Ralf , Neubert Klaus , Schiller Peter W.
Published: October 2006

A conformational study of the cyclic β‐casomorphin‐5 analogues H‐Tyr‐cyclo[‐D‐Orn‐2‐Nal‐Pro‐Gly‐] (1) (μ‐selective agonist; 2‐Nal = 2‐naphthylalanine), H‐Tyr‐cyclo[‐D‐Orn‐2‐Nal‐D‐Pro‐Gly‐] (2) (mixed μ agonist/δ antagonist) and H‐Tyr‐cyclo[‐D‐Orn‐Phe‐D‐Pro‐Gly‐] (3) (highly potent μ and δ agonist) has been carried out using 1H NMR spectroscopy. A complete assignment of the proton resonances of the three pentapeptides has been achieved. Compound 1 was shown to exist in two conformations, a major one (90%) characterized by a cis amide bond between 2‐Nal3 and Pro4, and a minor one (10%) showing cis amide bonds both between D‐Orn2 and 2‐Nal3 and between 2‐Nal3 and Pro4. Peptides 2 and 3 each showed only one conformer with all‐trans peptide bonds in both cases. Temperature dependence studies of the amide proton chemical shifts indicated the existence of several intramolecular hydrogen bonds in the case of compounds 2 and 3 but not in the case of peptide 1. The backbone conformations of 2 and 3 were found to be similar, both being characterized by two consecutive γ turns around the D‐Pro4 and D‐Orn2 residues, respectively, and by a D‐Orn2‐CO←HNδ‐D‐Orn2 hydrogen bond. Altogether, the overall backbone conformation and the preferred side chain conformation were found to be roughly similar for the three title peptides. For all three compounds a close proximity between the aromatic moiety of the 3‐position residue (2‐Nal or Phe) and the D(or L)‐Pro4 residue was established on the basis of ROESY experiments. The examination of low energy conformations obtained in molecular modelling studies by taking into account the various experimentally found NMR parameters (NOEs, vicinal H,H coupling constants, torsion angles, H‐bonds) led to proposals of the solution conformation for each peptide. These conformations are in close agreement with a pharmacophore model for μ opioid receptor binding compounds.
Comparative Conformational Analysis of CCK‐B Agonist Boc‐Trp‐Phg‐Asp‐(1‐Nal)‐NH2 and CCK‐B Antagonist Boc‐Trp‐Phg‐Asp‐(1‐Nal)‐N(Me)2 Using 1H NMR Spectroscopy and Restrained Molecular Dynamics
Authors: Goudreau Nathalie , Weng Juan Hui , Roques Bernard P.
Published: October 2006

The tetrapeptide Boc‐Trp‐Phg‐Asp‐(1‐Nal)‐NH2 is a potent CCK‐B agonist. Interestingly, bis‐methylation of the C‐terminal carboxamide group of this compound leads to Boc‐Trp‐Phg‐Asp‐(1‐Nal)‐N(Me)2 which behaves as a CCK‐B antagonist in electrophysiological studies on hippocampal neurones (Corringer et al., 1993). In order to ascertain whether bismethylation of the terminal carboxamide group has an influence on the conformational preferences of the peptide, we have undertaken a comparative conformational analysis of the two tetrapeptides by the combined use of 2D NMR spectroscopy and restrained molecular dynamics. The solution conformation of the two peptides was examined by 1H NMR in a d6‐DMSO/H2O (80:20) mixture. 1H‐1H distance constraints, derived from 2D NOESY and ROSEY experiments, were used as inputs for subsequent restrained molecular dynamics simulations. Comparison of the NMR and molecular modeling data indicates different conformational preferences for these two peptides. Interestingly, the aromatic side chains of the CCK‐B antagonist Boc‐Trp‐Phg‐Asp‐(1‐Nal)‐N(Me)2 in its preferential conformation, overlap their corresponding moieties in the two non peptide CCK‐B antagonists L‐362,260 and LY‐288,513. The differences in conformational behaviour of the studied tetrapeptides could, at least in part, account for their opposite agonist/antagonist profile, a findings which could serve for the design of new conformationally restricted CCK‐B analogs.
Hypolipidemic Activity of 3‐Amino‐1‐(2,3,4‐mononitro‐, mono‐, or dihalophenyl)propan‐1‐ones in Rodents
Authors: Huang Yunsheng , Hall Iris H.
Published: October 2006

A series of 3‐amino‐1‐(2,3,4‐mononitro‐, mono‐, or dihalophenyl)propan‐1‐ones were synthesized and shown to be effective in lowering both serum cholesterol and triglyceride levels significantly in CF1 mice and Sprague‐Dawley rats. All analogs showed better activity than the standard drugs, lovastatin and clofibrate, in reducing the serum cholesterol and triglyceride levels in mice at 8 mg/kg/day intraperitoneally. The best active analogs, 3‐morpholino‐1‐(3‐nitrophenyl)propan‐1‐one (4) and 3‐piperidino‐1‐(3‐nitrophenyl)propan‐1‐one (5), exhibited 58% and 67% reduction of serum cholesterol levels, respectively, and 42% and 46% reduction of serum triglyceride levels, respectively, after 16 days of administration at 8 mg/kg/day intraperitoneally in CF1 mice. In Sprague‐Dawley rats at 8 mg/kg/day oral administration, both compounds (4 and 5) significantly decreased the serum cholesterol and triglyceride levels. Rat tissue lipid levels were reduced significantly by compound 4, while less effects resulted from compound 5. The cholesterol and triglyceride levels in chylomicrons, VLDL, and LDL fractions were reduced by both analogs while the HDL cholesterol levels were significantly increased. Compound 5 was also effective in lowering serum cholesterol and triglyceride levels in hyperlipidemic mice, at 8 mg/kg/day intraperitoneally, but not effective in hyperlipidemic rats at 8 mg/kg/day intraperitoneally, but not effective in hyperlipidemic rats at 8 mg/kg/day orally. Cholesterol and triglyceride lowering effects of the agents were correlated with inhibition of the activities of liver acetyl CoA synthetase, HMG CoA reductase, phosphatidylate phosphohydrolase, and lipoprotein lipase, and with elevation of the activity of cholesterol ester hydrolase.