Η σημασία της μικροδορυφορικής αστάθειας (MSI) σε χαμηλής διαφοροποίησης αδενοκαρκινώματα του ενδομητρίου
Authors: Δουλγεράκη Τριάδα 
Published: May 2023

Εισαγωγή: Η ανεπάρκεια επιδιόρθωσης της αναντιστοιχίας (Mismatch repair deficiency- MMRd) ως αποτέλεσμα δυσλειτουργίας των γονιδίων που είναι υπεύθυνα για την επιδιόρθωση βλαβών του DNA, δηλαδή των MLH1, PMS2, MSH2 και MSH6, οδηγεί στην ανάπτυξη μικροδορυφορικής αστάθειας (Microsatellite instability- MSI). Τα καρκινώματα με μικροδορυφορική αστάθεια αποτελούν έναν από τους τέσσερις μοριακούς υπότυπους καρκίνου ενδομητρίου, σύμφωνα με την νέα ταξινόμηση από την ομάδα του Άτλαντα Γονιδιώματος του Καρκίνου (The Cancer Genome Atlas - TCGA) και αφορούν σε περίπου 30% των περιπτώσεων ενδομητρικού καρκίνου, θεωρούνται δε καρκινώματα ενδιάμεσης επιθετικότητας. Δεδομένου ότι τα χαμηλής διαφοροποίησης (grade 3) καρκινώματα έχουν συχνότερα επιθετική βιολογική συμπεριφορά και μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν μεταστατική νόσο, θεωρήσαμε σημαντικό να μελετήσουμε τη μικροδορυφορική αστάθεια στην ομάδα αυτή των καρκινωμάτων συμπεριλαμβάνοντας όλους τους ιστολογικούς τύπους που την απαρτίζουν, αλλά και να συγκρίνουμε την έκφραση των MMR πρωτεϊνών με την παρουσία ή όχι μεταλλαγμένου p53. Στόχος είναι να διαπιστώσουμε εάν η παρουσία μικροδορυφορικής αστάθειας αλλά και σε σχέση και με την έκφραση του p53, επηρεάζει την βιολογική συμπεριφορά των χαμηλής διαφοροποίησης ενδομητρικών καρκινωμάτων. Επιπλέον, είναι πολύ πιθανό οι ασθενείς αυτές να μπορούσαν να ωφεληθούν από μία θεραπεία που θα στόχευε στην αναστολή της δράσης των μορίων που σχετίζονται με τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Μεθοδολογία: Υποψήφιες να συμπεριληφθούν στο παρόν ερευνητικό πρωτόκολλο ήταν γυναίκες που είχαν διαγνωστεί και αντιμετωπιστεί με χαμηλής διαφοροποίησης (grade 3) καρκίνο ενδομητρίου από το 2001 έως το 2017 στο εξειδικευμένο Τμήμα Γυναικολογικής Ογκολογίας της Γυναικολογικής Κλινικής ΙΑΣΩ. Πραγματοποιήθηκε η συλλογή και ανάλυση ποικίλων κλινικών και παθολογοανατομικών χαρακτηριστικών καθώς και η αξιολόγηση της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης των τεσσάρων πρωτεϊνών επιδιόρθωσης (MMR protein expression) MLH1, PMS2, MSH2 και MSH6 αλλά και του p53. Η στατιστικές συσχετίσεις πραγματοποιήθηκαν με το στατιστικό πρόγραμμα SPSS version 23.0 (Armonk, NY). Αποτελέσματα: Ο τελικός πληθυσμός της μελέτης αποτελείτo από 101 περιστατικά από τα οποία τα 41 περιστατικά αφορούσαν σε ενδομητριοειδή, ενώ τα 60 σε μη-ενδομητριοειδή καρκινώματα. Η πλειοψηφία των όγκων με μικροδορυφορική αστάθεια (MMRd-deficient) ήταν ενδομητριοειδούς τύπου (73,3%), ενώ οι όγκοι χωρίς μικροδορυφορική αστάθεια (MMRp- proficient) ήταν κυρίως μη ενδομητριοειδούς ιστολογικού τύπου (73,8%) (p<0,001). Αναλύοντας ξεχωριστά τους ιστολογικούς υπότυπους, μόνο οι ενδομητριοειδείς MMRd όγκοι βρέθηκαν να συσχετίζονται στατιστικά σημαντικά με αυξημένο βάθος διήθησης μυομητρίου, λεμφαδενικές μεταστάσεις και προχωρημένο στάδιο νόσου (p=0,035, p=0,011 και p=0,028, αντίστοιχα). Η ανάλυση επιβίωσης δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ της έκφρασης πρωτεϊνών επιδιόρθωσης και επιβίωσης. Η επικουρική θεραπεία δεν βρέθηκε να επηρεάζει την πρόοδο της ασθένειας. Κατά την μελέτη των πρωτεϊνών επιδιόρθωσης ξεχωριστά, η απώλεια έκφρασης της MSH6 βρέθηκε να συσχετίζεται στατιστικά σημαντικά με λεμφαδενικές μεταστάσεις (p=0,04), ενώ η απώλεια έκφρασης των PMS2 και MLH1 με αυξημένο βάθος διήθησης του μυομητρίου (p=0,019 και p=0,036, αντίστοιχα). Τέλος, η παρουσία μεταλλαγμένου p53 δεν φαίνεται να επηρεάζει αρνητικά τη βιολογική συμπεριφορά των MMRd dή MMRp καρκινωμάτων. Συμπεράσματα: Στη μελέτη μας, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση της απουσίας έκφρασης των πρωτεϊνών επιδιόρθωσης του DNA (MMR deficiency) με τον ενδομητριοειδή ιστότυπο σε σχέση με τους μη- ενδομητριοειδείς όγκους. Επιπρόσθετα, τα ενδομητριοειδή MMRd καρκινώματα φαίνεται να σχετίζονται με χαρακτηριστικά επιθετικής νόσου χωρίς όμως να παρουσιάζουν χειρότερη επιβίωση όταν συγκρίνονται με τα MMRp καρκινώματα. Ο έλεγχος μόνο των δύο πρωτεϊνών, των PMS2 και MSH6, φαίνεται ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό MMRd με ακρίβεια ισοδύναμη με τον έλεγχο και των τεσσάρων πρωτεϊνών. Η μη αναγνώριση αρνητικής προγνωστικής σημασίας σε p53 μεταλλαγμένα MMRd καρκινώματα είναι συμβατή με το αναμενόμενο βάσει της θεωρίας των «πολλαπλών ταξινομητών».