Statistical modeling of CD4 cell count evolution in HIV-positive individuals before and after antiretroviral treatment initiation under missing data due to various dropout mechanisms
Authors: Θωμαδάκης Χρήστος 
Published: June 2022

Σε διαχρονικές επιδημιολογικές μελέτες, η εξέλιξη βιο-δεικτών που σχετίζονται με την εξέλιξη της νόσου είναι συχνά κύριου ενδιαφέροντος. Ωστόσο, σε διαχρονικά δεδομένα δεικτών συχνά δημιουργούνται δυσκολίες από την παρουσία ελλειπουσών τιμών, συνήθως στη μορφή της περικοπής. Ελλείποντα δεδομένα μπορούν όμως να υπονομεύσουν τα συμπεράσματα σε συγκεκριμένες περιπτώσεις. Έχει αποδειχθεί ότι μέθοδοι βασιζόμενες στην πιθανοφάνεια, όπως τα μεικτά γραμμικά μοντέλα, μπορούν να αποδώσουν αμερόληπτες εκτιμήσεις αγνοώντας το μηχανισμό περικοπής δεδομένου ότι οι πιθανότητες περικοπής εξαρτώνται από τις παρατηρηθείσες τιμές του δείκτη (τυχαίος μηχανισμός περικοπής). Όταν οι πιθανότητες περικοπής εξαρτώνται από μη παρατηρούμενες ποσότητες (μη τυχαίος μηχανισμός περικοπής), από κοινού μοντελοποίηση της εξέλιξης του δείκτη και του μηχανισμού περικοπής χρειάζεται συχνά για αμερόληπτες εκτιμήσεις. Στην παρούσα διατριβή, αντιμετωπίζουμε πολλά ζητήματα που προκύπτουν λόγω ημιτελών δεδομένων, ορμώμενοι από την επιδημιολογία του ιού HIV, εστιάζοντας κυρίως στη διαχρονική μοντελοποίηση των CD4 λεμφοκυττάρων πριν και μετά την έναρξη θεραπείας.Όταν μοντελοποιούνται οι πορείες του αριθμού των CD4 λεμφοκυττάρων, οι μετρήσεις των CD4 λεμφοκυττάρων περικόπτονται λόγω έναρξης θεραπείας, με τη φύση του συγκεκριμένου μηχανισμού να παραμένει αμφίβολη. Αρκετά μοντέλα κοινών τυχαίων επιδράσεων [shared-random effects models (SREMs)], μια συγκεκριμένη υποκατηγορία μη τυχαίων από κοινού μοντέλων, έχουν εφαρμοστεί σε τέτοια δεδομένα. Παρακινούμενοι από αυτό το παράδειγμα, δείχνουμε αναλυτικά ότι συγκεκριμένα SREM μοντέλα, όταν εφαρμοστούν σε ημιτελή σύνολα δεδομένα λόγω ενός τυχαίου μηχανισμού, μπορεί να αποδώσουν σημαντικά μεροληπτικές εκτιμήσεις για το ρυθμό μεταβολής του δείκτη. Επιπρόσθετα, προτείνουμε ένα πιο ανθεκτικό εναλλακτικό SREM μοντέλο το οποίο αποδίδει καλά κάτω από συγκεκριμένους τυχαίους και μη τυχαίους μηχανισμούς περικοπής. Υποθέτοντας τυχαίο μηχανισμό περικοπής, ο αριθμός των CD4 λεμφοκυττάρων κατά τη διάρκεια της HIV λοίμωξης χωρίς θεραπεία μοντελοποιείται μέσω μεικτών γραμμικών μοντέλων τυχαίας σταθεράς και κλίσης. Αποδεικνύουμε αναλυτικά ότι μια δομή τυχαίας σταθεράς και κλίσης, όταν η πραγματική δομή συνδιακύμανσης είναι πιο περίπλοκη, μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρά μεροληπτικές εκτιμήσεις, με το βαθμό της μεροληψίας να εξαρτάται από την ένταση του τυχαίου μηχανισμού περικοπής. Υπό λανθασμένη δομή συνδιακύμανσης, συγκρίνουμε, με βάση την επαγόμενη μεροληψία, την προσέγγιση της πρόσθεσης μιας κλασματικής κίνησης Brown διαδικασίας [fractional Brownian motion (BM)] σε ένα μοντέλο τυχαίας σταθεράς και κλίσης με την προσέγγιση της χρησιμοποίησης κατά τμήματα πολυωνυμικών συναρτήσεων (splines) για τις τυχαίες επιδράσεις. Επίσης, για να επιλέξουμε μεταξύ των υπό εξέταση προσεγγίσεων σε εφαρμογές με πραγματικά δεδομένα, υιοθετούμε ένα κριτήριο Μπεϋζιανής σύγκρισης μοντέλου βάσει των εκ των υστέρων πιθανοτήτων των μοντέλων. Όταν μοντελοποιούνται οι μετρήσεις CD4 μετά την έναρξη θεραπείας, περικοπή μπορεί να συμβεί λόγω θανάτου κατά τη διάρκεια της φροντίδας ή απόσυρσης από τη φροντίδα, τα οποία ενδεχόμενα είναι ανταγωνιστικοί κίνδυνοι. Ο θάνατος συνήθως θεωρείται ότι αντιστοιχεί σε μη τυχαία περικοπή, ενώ η φύση του μηχανισμού απόσυρσης από τη φροντίδα είναι λιγότερο ξεκάθαρη. Σε ένα τέτοιο παράδειγμα ενδείκνυται από κοινού μοντελοποίηση. Προτείνουμε μια ευέλικτη υποκατηγορία SREM μοντέλων για την από κοινού μοντελοποίηση πολλαπλών αιτιών αποτυχίας μέσω των συναρτήσεων αθροιστικής επίπτωσης στα υπο-μοντέλα των αιτιών αποτυχίας, με τις συναρτήσεις αθροιστικής επίπτωσης να εξαρτώνται από την «πραγματική» τιμή του δείκτη στο χρόνο. Το γεγονός ότι η συνολική αθροιστική επίπτωση πρέπει να είναι μικρότερη του 1 λαμβάνεται ρητά υπόψη. Η προτεινόμενη μεθοδολογία έχει επεκταθεί για να λάβει υπόψη πιθανή δυσταξινόμηση των αιτιών αποτυχίας μέσω διπλής δειγματοληψίας. Παρέχουμε επίσης μια αναπαράσταση, μέσω πολλαπλών καταστάσεων, του συνολικού πληθυσμού ορίζοντας αμοιβαία αποκλειόμενες καταστάσεις βάσει των «πραγματικών» τιμών του δείκτη και των ανταγωνιστικών κινδύνων. Βασιζόμενοι αποκλειστικά στο από κοινού μοντέλο, εξάγουμε πλήρως Μπεϋζιανή συμπερασματολογία για πιθανότητες καταστάσεων και πιθανότητες μεταβάσεων μεταξύ καταστάσεων.