Meta-alignment of biological sequences
Authors:   , Blanco García Enrique 
Published: October 2023

Les seqüències són una de les estructures de dades més versàtils que existeixen. De forma relativament senzilla, en una seqüència de símbols es pot emmagatzemar informació de qualsevol tipus. L'anàlisi sistemàtic de seqüències es un àrea molt rica de l'algorísmica amb numeroses aproximacions desenvolupades amb éxit. En concret, la comparació de seqüències mitjançant l'alineament d'aquestes és una de les eines més potents. Una de les aproximacions més populars i eficients per alinear dues seqüències es l'ús de la programació dinàmica. Malgrat la seva evident utilitat, un alineament de dues seqüències no és sempre la millor opció per a caracteritzar la seva funció. Moltes vegades, les seqüències codifiquen la informació en diferents nivells (meta-informació). <br/>És llavors quan la comparació directa entre dues seqüències no es capaç de revelar aquelles estructures d'ordre superior que podrien explicar la relació establerta entre aquestes seqüències.<br/><br/>Amb aquest treball hem contribuït a millorar la forma en que dues seqüències poden ser comparades, desenvolupant una família d'algorismes d'alineament de la informació d'alt nivell codificada en seqüències biològiques (meta-alineaments). Inicialment, hem redissenyat un antic algorisme, basat en programació dinàmica, que és capaç d'alinear dues seqüències de meta-informació, procedint després a introduir-hi vàries millores per accelerar la seva velocitat. A continuació hem desenvolupat un algorisme de meta-aliniament capaç d'alinear un número múltiple de seqüències, combinant l'algorisme general amb un esquema de clustering jeràrquic. A més, hem estudiat les propietats dels meta-alineaments produïts, modificant l'algorisme per tal d'identificar alineaments amb una configuració no necessàriament col.lineal, el que permet llavors la detecció de permutacions en els resultats.<br/><br/>La vida molecular és un exemple paradigmátic de la versatilitat de les seqüències. Les comparaciones entre genomes, ara que la seva seqüència està disponible, permeten identificar numerosos elements biològicament funcionals. La seqüència de nucleòtids de molts gens, per exemple, es troba acceptablement conservada entre diferents espècies. En canvi, les seqüències que regulen la activació dels propis gens són més curtes i variables. Així l'activació simultànea d'un conjunt de gens es pot explicar només a partir de la conservació de configuracions comunes d'elements reguladors d'alt nivell i no pas a partir de la simple conservació de les seves seqüències. Per tant, hem entrenat els nostres programes de meta-alineament en una sèrie de conjunts de regions reguladores recopilades per nosaltres mateixos de la literatura i desprès, hem provat la utilitat biològica de la nostra aproximació, caracteritzant automàticament de forma exitosa les regions activadores de gens humans conservats en altres espècies.

The sequences are very versatile data structures. In a straightforward manner, a sequence of symbols can store any type of information. Systematic analysis of sequences is a very rich area of algorithmics, with lots of successful applications. The comparison by sequence alignment is a very powerful analysis tool. Dynamic programming is one of the most popular and efficient approaches to align two sequences. However, despite their utility, alignments are not always the best option for characterizing the function of two sequences. Sequences often encode information in different levels of organization (meta-information). In these cases, direct sequence comparison is not able to unveil those higher-order structures that can actually explain the relationship between the sequences.<br/><br/>We have contributed with the work presented here to improve the way in which two sequences can be compared, developing a new family of algorithms that align high level information encoded in biological sequences (meta-alignment). Initially, we have redesigned an existent algorithm, based in dynamic programming, to align two sequences of meta-information, introducing later several improvements for a better performance. Next, we have developed a multiple meta-alignment algorithm, by combining the general algorithm with the progressive schema. In addition, we have studied the properties of the resulting meta-alignments, modifying the algorithm to identify non-collinear or permuted configurations.<br/><br/>Molecular life is a great example of the sequence versatility. Comparative genomics provide the identification of numerous biologically functional elements. The nucleotide sequence of many genes, for example, is relatively well conserved between different species. In contrast, the sequences that regulate the gene expression are shorter and weaker. Thus, the simultaneous activation of a set of genes only can be explained in terms of conservation between configurations of higher-order regulatory elements, that can not be detected at the sequence level. We, therefore, have trained our meta-alignment programs in several datasets of regulatory regions collected from the literature. Then, we have tested the accuracy of our approximation to successfully characterize the promoter regions of human genes and their orthologs in other species.