Συγκριτική μελέτη της αντιαιμοπεταλιακής δράσης διαφορετικών αλάτων της κλοπιδογρέλης σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο
Authors: Ντάλας Ιωάννης 
Published: September 2021

Η κλοπιδογρέλη είναι ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο για τη δευτερογενή πρόληψη αθηροθρομβωτικών επεισοδίων, σε συνδυασμό με ασπιρίνη ή ως μονοθεραπεία. Το κλινικό όφελος της κλοιδογρέλης έχει καθιερωθεί με μια πληθώρα μεγάλων κλινικών μελετών, καθώς και στην παγκόσμια κλινική πρακτική. Όλη αυτή η γνώση και η εμπειρία έχουν ληφθεί χρησιμοποιώντας το πρωτότυπο σκεύασμα της όξινης θειϊκής κλοπιδογρέλης (CHS-Plavix® / Iscover®). Μετά τη λήξη των φαρμακευτικών διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας της τον Μάιο του 2012, η κλοπιδογρέλη έχει καταστεί γενόσημηκαι έτσι διάφορα εμπορικά σκευάσματα έχουν αναπτυχθεί και εγκριθεί για χρήση σε όλο τον κόσμο, συμπεριλαμβανομένης της Ευρώπης και των ΗΠΑ,για τη δευτερογενή πρόληψη των αθηροθρομβωτικών επεισοδίων. Σε αυτά περιλαμβάνονται η κλοπιδογρέλη βάσης, η κλοπδογρέλη resinate, ηυδροχλωρική κλοπιδογρέλη και η βεσυλική κλοπιδογρέλη (CB). Κατά την ανάπτυξη μιας νέας γενόσημης μορφής, είναι σημαντικό να συμμορφώνονταιμε τη διαδικασία παρασκευής και να χρησιμοποιούνται τα ίδια έκδοχα όπως και στο αρχικό άλας, προκειμένου να ελαχιστοποιηθούν τα προβλήματα σταθερότητας. Συγκεκριμένα, κατά τη διάρκεια της φάσης ανάπτυξης μιας από του στόματος στερεής μορφής, αρκετές φυσικοχημικές δοκιμές προ κα ιμετά διαμόρφωσης του σκευάσματος διεξάγονται προκειμένου να επιτευχθεί ένα υψηλής ποιότητας γενόσημο προϊόν που είναι ισάξιο με το αρχικό πρωτότυπο σκεύασμα από την άποψη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας . Κατά συνέπεια, ένα γενόσημο προϊόν πρέπει να παρουσιάζει ένα προφίλ διάλυσης in vitro, παρόμοιο ή επικαλυπτόμενο εκείνου του αρχικού προϊόντος, προκειμένου να εξασφαλισθεί ένα πετυχημένο προφίλ βιοϊσοδυναμίας του προϊόντος. Ωστόσο, σύμφωνα με το βιοφαρμακευτικό σύστημα ταξινόμησης, η κλοπιδογρέλη είναι ένα προϊόν Class II και η in vitroδιάλυση δεν αρκεί για να αποδείξει ότι είναι ισάξια με το πρωτότυπο σκεύασμα. Έτσι, τα γενόσημα δισκία κλοπιδογρέλης θα πρέπει ναυποβάλλονται σε μελέτη βιοϊσοδυναμίας σε σύγκριση με το πρωτότυπο σκεύασμα. Επιπλέον, είναι κρίσιμης σημασίας να αποδειχθεί ότι αυτά ταπαρασκευάσματα έχουν παρόμοια φαρμακοδυναμική δραστικότητα στηναναστολή της δραστικότητας των αιμοπεταλίων και επίσης είναι κλινικά βιοϊσοδύναμα με το αρχικό άλας από την άποψη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας. Σε αυτό το πλαίσιο, θα πρέπει να τονιστεί ότι σε αντίθεση με άλλα γενικά καρδιαγγειακά φάρμακα, όπως οι στατίνες ή τααντιυπερτασικά, για τα οποία μικρές διαφορές στην βιολογική αποτελεσματικότητά τους θα ήταν απίθανο να έχουν οποιαδήποτε διακριτόκλινικό αποτέλεσμα, μια μικρή μείωση στη φαρμακοδυναμική ισχύ της κλοπιδογρέλης θα μπορούσε να οδηγήσει σε σοβαρές ισχαιμικές θρομβωτικές επιπλοκές, ιδιαίτερα σε καταστάσεις όπου η θεραπευτική αποτελεσματικότητα είναι κρίσιμη, όπως αμέσως μετά από μια διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση. Η ανάγκη για την αξιολόγηση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας ενός γενόσημου άλατος κλοπιδογρέλης υποστηρίζεται περαιτέρω από τη σημαντική ετερογένεια μεταξύ των υφιστάμενων γενόσημων σκευασμάτων κλοπιδογρέλης, όσον αφορά το περιεχόμενο της κλοπιδογρέλης, το προφίλ καθαρότητας, τις ιδιότητες διάλυσης και σταθερότητας, ακόμη και αν αυτές αφορούν το ίδιο το άλας. Έως σήμερα έχει διεξαχθεί μια σειρά από μικρές και συχνά χαμηλής ισχύος μελέτες που συγκρίνουν είτε φαρμακοδυναμικά είτε κλινικά καταληκτικά σημεία σε ασθενείς που λαμβάνουν γενόσημα έναντι της πρωτότυπης κλοπιδογρέλης. Μεταξύ αυτών πολύ λίγες είναι οι μελέτες που χρησιμοποιούν μείζονα καταληκτικά συμβάντα και παρακολούθηση ασθενών για περισσότερο από 3 μήνες, ενώ πολλές δοκιμές διεξήχθησαν σε υγιείς εθελοντές. Η ερευνητική μας ομάδα είχε δημοσιεύσει δύο μελέτες οι οποίες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι υπήρξε φαρμακοδυναμική βιοϊσοδυναμία μεταξύ του γενόσημου σκευάσματος CB σε σχέση με εκείνο του πρωτότυπου σκευάσματος CHS σε ασθενείς με 1 και 6 μήνες παρακολούθησης μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. ΣΚΟΠΟΣ: O σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να συγκριθεί η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του σκευάσματος CB σε σχέση με εκείνητης πρωτότυπης CHS, που χορηγήθηκαν για 12 μήνες σε ένα σχετικά μεγάλο αριθμό ασθενών που μπορούν να λάβουν κλοπιδογρέλη σύμφωνα με τις ενδείξεις και τις κατευθυντήριες οδηγίες. Η ενδιάμεση ανάλυση αυτής της μελέτης έγινε στους 6 μήνες παρακολούθησης. ΜΕΘΟΔΟΙ: Διενεργήθηκε μια τυχαιοποιημένη προοπτική 2-βραχίονων, πολυκεντρική, ανοικτή, φάσης 4 κλινική μελέτη, που ονομάστηκε Salts of Clopidogrel: Investigation to EN sure Clinical Equivalence (SCIENCE). Κατά τη διάρκεια της μελέτης αυτής 1864 διαδοχικοί ασθενείς ελέγχθηκαν και 1800 καταγράφηκαν στη μελέτη και τυχαιοποιήθηκαν σε CHS ή CB. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το σύνθετο του εμφράγματος του μυοκαρδίου, ΑΕΕ ή θανάτου από αγγειακά αίτια, και πρωτεύον καταληκτικό σημείο ασφάλειας ήταν η συχνότητα των αιμορραγικών επεισοδίων, όπως ορίζεται από τα αιμορραγικά κριτήρια Bleeding Academic Research Consortium (BARC) ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Στους 6 μήνες παρακολούθησης δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των CB(n=759) και CHS (n=798) στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (OR, 0.80; 95% CI, 0.37 to 1.71; p=0.57). Ποσοστά αιμορραγίας BARC-1, -2, -3a και -5b ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων της μελέτης, ενώ δεν παρατηρήθηκαν αιμορραγικά συμβάντα BARC-3b, -3c,-4 και -5a είτε στη CHS είτε στη CB ομάδα. Στους 12 μήνες παρακολούθησης, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των CB και CHS στα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας (προσαρμοσμένο ποσοστό πιθανότητας για ηλικία, φύλο, ιστορικό διαδερμικής στεφανιαίας αγγειοπλαστικής [OR], 0.70; 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 0.41-1.21 καιOR, 0.81; 95% CI, 0.51-1.29 αντίστοιχα). Αναλύσεις αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε υποομάδες οι οποίες καθορίζονταν σύμφωνα με την ειδική διάγνωση κατέληξαν στο ότι δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ CHS και CB. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Η παρούσα κλινική μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η κλινική αποτελεσματικότητα του άλατος της CB που χορηγείται για 12 μήνες σε διάφορες κατηγορίες ασθενών που μπορούν να λάβουν κλοπιδογρέλη είναι παρόμοια με εκείνη του πρωτότυπου άλατος της CHS. Επιπλέον και τα δυο άλατα κλοπιδογρέλης επέδειξαν παρόμοιο προφίλ ασφάλειας. Η ενδιάμεση ανάλυση αυτής της μελέτης που διεξήχθη στους 6 μήνες παρακολούθησης έδειξε επίσης ότι δεν υπήρχαν διαφορές στα κλινικά πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αοτελεσματικότητας και ασφάλειας μεταξύ CB και CHS. Σύμφωνα με τα δεδομένα μας αυτή είναι η μεγαλύτερη κλινική μελέτη που πραγματοποιήθηκε μέχρι σήμερα από την άποψη τουμεγέθους του πληθυσμού, τη διάρκεια της μελέτης και τις υπο ομάδες ασθενών,με στόχο να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια ενός γενόσημου άλατος κλοπιδογρέλης με το πρωτότυπο σκεύασμα κλοπιδογρέλης στη δευτερογενή πρόληψη των αθηροθρομβωτικών επεισοδίων. (Salts of Clopidogrel: Investigation to ENsure Clinical Equivalence, SCIENCE trial; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02126982). Ευχαριστίες (Χορηγίες/ Οικονομική ενίσχυση):Η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από την Ευρωπαϊκή Ένωση και μέσω του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Ανταγωνιστικότητα και Επιχειρηματικότητα» του Εθνικού Στρατηγικού Πλαισίου Αναφοράς (ΕΣΠΑ)–Ερευνητικό Πρόγραμμα Χρηματοδότησης: Συνεργασία 2009. Δράση Ι. Συνεταιρισμός μικρής και μεσαίας κλίμακας (κωδικός έργου: 09ΣΥΝ-12-827) και από την επιτροπή ερευνών μέσω του ειδικού λογαριασμού κονδυλίων έρευνας (ΕΛΚΕ) του Πανεπιστημίου Ιωαννίνων. Η μελέτη αυτή επίσης χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από την ELPEN (Ελλάδα), κατασκευάστρια εταιρεία του σκευάσματος της βεσυλικής κλοπιδογρέλης (Clovelen®) που χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα μελέτη. Ωστόσο, ο χορηγός δεν είχε καμία συμμετοχή στο σχεδιασμό και τη διεξαγωγή της μελέτης, κατά τη συλλογή, διαχείριση, ανάλυση και ερμηνεία των δεδομένων ή στην προετοιμασία, διόρθωση, υποβολή και έγκριση των δημοσιευμένων άρθρων.