Συστημική φαρμακολογική ανάλυση της έκφρασης των γονιδίων των ριβοσωμικών πρωτεϊνών
Authors: Κυρίτσης Κωνσταντίνος 
Published: November 2021

Οι καθολικά εκφραζόμενες ριβοσωμικές πρωτεΐνες αποτελούν βασικά συστατικά του ριβοσώματος, το οργανίδιο που είναι υπεύθυνο για την παραγωγή πρωτεϊνών στο κύτταρο και αποτελεί μία από τις πιο συντηρημένες υποκυτταρικές δομές, από βακτήρια μέχρι σπονδυλωτά. Ιστορικά, οι πρωτεΐνες αυτές θεωρήθηκαν αποκλειστικά ως δομικά στοιχεία απαραίτητα για τη διατήρηση της δομικής ακεραιότητας του μηχανισμού μετάφρασης. Πρόσφατα, ωστόσο, πολλές μελέτες έχουν προκύψει αμφισβητώντας αυτή τη παραδοσιακή έννοια. Μέσα από διάφορες αλληλεπιδράσεις με συγκεκριμένες πρωτεΐνες και cis ρυθμιστικά στοιχεία (cis-elements) των αγγελιοφόρων RNA (messenger RNA; mRNA), οι ριβοσωμικές πρωτεΐνες ασκούν απρόβλεπτο έλεγχο της μετάφρασης και της κυτταρικής ομοιόστασης. Η παρούσα μελέτη στοχεύει να περιγράψει με συστηματικό τρόπο την ανάλυση και μελέτη των επιπέδων έκφρασης των ριβοσωμικών πρωτεϊνών στη βιοϊατρική βιβλιογραφία και τη σχέση τους με παθολογικούς φαινοτύπους. Αυτό αποτελεί ένα σημαντικό στοιχείο αξιοποίησης των μεθοδολογιών της συστημικής φαρμακολογίας, αφού η τεκμηριωμένη μοριακή γνώση επιτρέπει στην επιλογή φαρμακευτικών στόχων για την ανάπτυξη θεραπευτικών με μεγαλύτερη επιτυχία. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι το επίπεδο της βιβλιογραφικής κάλυψης για τις διάφορες ριβοσωμικές πρωτεΐνες κυμαίνεται ευρέως, με ορισμένες να έχουν μελετηθεί εκτενώς, ενώ άλλες να έχουν τραβήξει ελάχιστο πειραματικό ενδιαφέρον. Επιπρόσθετα, δείχθηκε ότι το επίπεδο της βιβλιογραφικής κάλυψης για τις ριβοσωμικές πρωτεΐνες δεν σχετίζεται με τα επίπεδα συντήρησής τους. Επιπλέον, η σημασιολογική αναζήτηση συγκεκριμένων οντοτήτων για όρους ασθένειας, αποκαλύπτει τους όρους «καρκίνο», «αναπτυξιακά ελαττώματα» και «αιματολογικές διαταραχές» ως τους κυρίαρχους φαινοτύπους νόσων που σχετίζονται με τις περισσότερες ριβοσωμικές πρωτεΐνες. Επιπρόσθετα, με βάση την διαθεσιμότητα δεδομένων γονιδιακής έκφρασης και ακολουθιών, έχουμε συγκεντρώσει και επεξεργαστεί μία εκτεταμένη συλλογή πρωτεϊνικών αλληλουχιών για ριβοσωμικές πρωτεΐνες από έντεκα αντιπροσωπευτικά είδη σπονδυλωτών. Κατατάξαμε τις ριβοσωμικές πρωτεΐνες, ανάλογα με τα επίπεδα συντήρησής τους κατά μήκος της γενεαλογίας των σπονδυλωτών, με χαρτογράφηση επίσης στην τοπολογία του ριβοσώματος. Επιπλέον, μέσω της εφαρμογής μεθόδων μηχανικής μάθησης, διερευνήσαμε και αποκαλύψαμε τη δυνατότητα των μοτίβων έκφρασης ριβοσωμικών πρωτεϊνών να ταξινομούν με ακρίβεια ανθρώπινα βιολογικά δείγματα βάσει του ιστού/οργάνου προέλευσής τους. Δείχνουμε, επίσης, ότι η πλειονότητα των κύριων ριβοσωμικών πρωτεϊνών παρουσιάζουν ισχυρή θετική συσχέτιση και παρόμοιες διαφορές στα επίπεδα έκφρασης, για διαφορετικούς τύπους ιστών/οργάνων. Αν και παρατηρούμε περιπτώσεις ιστο-ειδικής έκφρασης για ορισμένες ριβοσωμικές πρωτεΐνες, σε επίπεδο mRNA, αυτές έχουν αμελητέα επίδραση στην απόδοση των μοντέλων πολλαπλής ταξινόμησης. Έτσι, υποστηρίζουμε ότι οι περιορισμένες περιπτώσεις ιστο-ειδικότητας των ριβοσωμικών πρωτεϊνών ενδέχεται να αποτελούν εξαιρέσεις, οι οποίες αντανακλούν σε «ιδιοσυγκρασίες» της μεταγραφής του mRNA στους αντίστοιχους ιστούς, καθώς και ότι οποιεσδήποτε πιθανές παραδοχές λειτουργικής σημασίας απαιτούν προσεκτική επιβεβαίωση σε επίπεδο πρωτεΐνης. Επιπλέον, η προσεκτική εξέταση των μοτίβων έκφρασης ριβοσωμικών πρωτεϊνών σε διαφορετικά είδη σπονδυλωτών, αποκάλυψε εκτεταμένες ομοιότητες μεταξύ δειγμάτων με τον ίδιο ιστό/όργανο προέλευσης. Παρόλη την ανίχνευση διαφορών μεταξύ συγκεκριμένων ειδών, δείξαμε ότι μοντέλα πολλαπλής ταξινόμησης, που εκπαιδεύτηκαν βάσει των μοτίβων έκφρασης των ριβοσωμικών πρωτεϊνών σε ανθρώπινους ιστούς/όργανα, μπορούν να προβλέψουν με σχετική ακρίβεια τον τύπο ιστού/οργάνου για δείγματα διαφορετικών σπονδυλωτών, με στατιστικά σημαντικό τρόπο. Επομένως, η ιστο-ειδική γονιδιακή έκφραση ποικίλλει κυρίως μεταξύ των ειδών αλλά όχι των ιστών/οργάνων, υποστηρίζοντας τη συντήρηση της έκφρασης των γονιδίων των ριβοσωμικών πρωτεϊνών σε ιστούς/όργανα, τουλάχιστον στα σπονδυλωτά.