Ανίχνευση μεταλλαγμένων στελεχών του HBV κατά τη θεραπεία με νουκλεοσιδικά ανάλογα ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β
Authors: Παπαδημητρόπουλος Βασίλειος 
Published: September 2021

Στη μελέτη συμπεριλήφθησαν 125 πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με HBeAg αρνητική χρονία ηπατίτιδα Β που άρχισαν μακροχρόνια μονοθεραπεία με λαμιβουντίνη 100 mg ημερησίως (78 ασθενείς, 58 με αντιρροπούμενη και 20 με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο) ή με αντεφοβίρη 10mg ημερησίως (47 ασθενείς με αντιρροπούμενη νόσο), καθώς και 42 ασθενείς με HBeAg αρνητική χρονία ηπατίτιδα Β και αντίσταση στη λαμιβουντίνη (όλοι με αντιρροπούμενη νόσο) οι οποίοι έλαβαν είτε συνδυασμό αντεφοβίρης-λαμιβουντίνης (28 ασθενείς) είτε μονοθεραπεία με αντεφοβίρη (14 ασθενείς). Από τους ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπευτική αγωγή με λαμιβουντίνη, ιολογική διαφυγή παρατηρήθηκε σε 45 από τους 78 (58%) ασθενείς από 6 μήνες έως και 9 έτη από την έναρξη χορήγησης της λαμιβουντίνης. Αναλύοντας ξεχωριστά την υποομάδα των 39 ασθενών που ολοκλήρωσαν τη δεκαετή παρακολούθηση διαπιστώθηκε ότι ιολογική διαφυγή παρουσίασαν οι 30 από αυτούς (77%). Ανάλυση του γονιδιώματος για την ανίχνευση μεταλλάξεων πραγματοποιήθηκε σε 34 ασθενείς. Οι 9 ασθενείς παρουσίασαν τη μεταλλαγή Μ204Ι (27%), οι 14 το συνδυασμό Μ204Ι + L180M (41%), και οι υπόλοιποι 11 το συνδυασμό M204V +L180M (32%). Μετά την ιολογική διαφυγή, όλοι οι ασθενείς με αρχική ιολογική και βιοχημική ανταπόκριση παρουσίασαν βιοχημική διαφυγή σε χρονικό διάστημα δύο ετών. Οι ασθενείς που παρουσίασαν βιοχημική διαφυγή τους πρώτους 6 μήνες μετά την ιολογική διαφυγή είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα HBV DNA σε σχέση με αυτούς που δεν παρουσίασαν αυτή τη γρήγορη (εντός 6 μηνών) βιοχημική διαφυγή (διάμεση τιμή HBV DNA 20272 vs. 1813 copies/ml, P=0.01).Από τους ασθενείς που ξεκίνησαν αντεφοβίρη, μεταλλαγμένα στελέχη ανθεκτικά στην αντεφοβίρη διαπιστώθηκαν σε 7 ασθενείς (15%). Ο ένας ασθενής εμφάνισε την ιική διαφυγή στο πρώτο έτος της θεραπείας, οι 2 ασθενείς στο δεύτερο έτος και οι υπόλοιποι 3 στο 3ο έτος της αγωγής. Οι 4 ασθενείς είχαν τη μεταλλαγή Ν236Τ και οι άλλοι 3 τη μεταλλαγή Α181V. Από τους 15 ασθενείς που δεν είχαν πλήρη ιολογική ανταπόκριση στους 12 μήνες, οι 3 από αυτούς ανέπτυξαν αντοχή (20%) ενώ από τους 32 που πέτυχαν πλήρη ιολογική ανταπόκριση στους 12 μήνες αντοχή ανέπτυξαν οι 4 από αυτούς (12%). Από τους 4 ασθενείς με αρχική πλήρη ιολογική και βιοχημική ανταπόκριση, βιοχημική διαφυγή παρατηρήθηκε στους 2. Από τους ασθενείς με αντοχή στη λαμιβουντίνη, που έλαβαν είτε μονοθεραπεία με αντεφοβίρη είτε συνδυασμό αντεφοβίρης-λαμιβουντίνης, μεταλλαγμένα στελέχη στην αντεφοβίρη διαπιστώθηκαν μόνο στην ομάδα της μονοθεραπείας, στους 3 ασθενείς που δεν πέτυχαν πλήρη ιολογική ανταπόκριση Η εμφάνιση της αντοχής διαπιστώθηκε στους 15, 18, και 18 μήνες αντίστοιχα, με επιλογή της μεταλλαγής Ν236Τ στον πρώτο ασθενή, της Α181V στον δεύτερο ασθενή και μικτού πληθυσμού Ν236Τ και Α181V στον τρίτο. Την γονοτυπική αντοχή ακολούθησε ιολογική και βιοχημική διαφυγή στους 2 ασθενείς και μόνο ιολογική διαφυγή στον τρίτο (με τον μικτό πληθυσμό μεταλλαγών). Η τελική έκβαση των ασθενών μελετήθηκε στη μεγαλύτερη ομάδα αυτών που ξεκίνησαν αντι-ιική αγωγή με λαμιβουντίνη και δεν χάθηκαν από την παρακολούθηση (55 από τους 78 ασθενείς). Όλοι οι ασθενείς που ανέπτυξαν ιική διαφυγή λόγω εμφάνισης αντοχής στη λαμιβουντίνη έλαβαν δεύτερης γραμμής αντι-ιική θεραπεία ανάλογα με τη διαθεσιμότητα των αντι-ιικών στο αντίστοιχο χρονικό διάστημα της παρακολούθησης. Οι 14 από αυτούς απεβίωσαν και 2 υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση ήπατος. Οκτώ ασθενείς ανέπτυξαν ηπατοκυτταρικό καρκίνο (14,5%, 8/55), ενώ σε δέκα από τους ασθενείς διαπιστώθηκε αρνητικοποίηση του HBsAg (18%, 10/55).Συμπερασματικά, τα νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα λαμιβουντίνη και αντεφοβίρη, συνδυάζονται με ανάδυση και επικράτηση μεταλλαγμένων στελεχών του ιού ανθεκτικών στη δράση των φαρμάκων με αποτέλεσμα τη διαφυγή του ιού. Η ανάπτυξη της αντοχής είναι πιο συχνή στα πρώτα χρόνια της θεραπείας αλλά η πιθανότητα εμφάνισής της δεν εξαλείφεται ακόμη και μετά από παρέλευση σχεδόν δεκαετίας από τη χορήγηση των φαρμάκων. Η προσθήκη ενός άλλου αντι-ιικού που δεν παρουσιάζει διασταυρούμενη αντοχή και όχι η αλλαγή σε μονοθεραπεία, φαίνεται η καλύτερη επιλογή μεταξύ των αντιικών λαμιβουντίνης και αντεφοβίρης καθώς μειώνει παρά πολύ, ίσως και να εξαλείφει τον κίνδυνο εκ νέου εμφάνισης ιικής διαφυγής από την ανάπτυξη νέων μεταλλαγμένων ανθεκτικών στελεχών.