Μελέτη της συμβολής της απολιποπρωτεΐνης Ε στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας και των σχετιζόμενων με αυτήν δυσλειτουργιών
Authors: Χατζίρη Αικατερίνη 
Published: September 2021

Η απολιποπρωτεΐνη Ε (Apoe) είναι μία πρωτεΐνη με κεντρικό ρόλο τόσο στα περιφερικά όσο και στα εγκεφαλικά συστήματα μεταφοράς των λιποπρωτεϊνών. Κατά τη διάρκεια των τελευταίων τριάντα ετών υπάρχει σημαντικός όγκος δημοσιευμένων εργασιών σχετικών με τη συμβολή της στην περιφέρεια και συγκεκριμένα στο μεταβολισμό των διατροφικών λιπιδίων και την απομάκρυνση των αθηρογόνων λιποπρωτεϊνών από την κυκλοφορία. Η Apoe αποτελεί συστατικό των VLDL, IDL, HDL, των χυλομικρών και των υπολειμμάτων των χυλομικρών της περιφέρειας. Κατά την κάθαρση των πλούσιων σε χοληστερόλη και τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνικών υπολειμμάτων, η λιπιδιωμένη Apoe αναγνωρίζεται από τους υποδοχείς Ldlr και Lrp1 και έτσι πραγματοποιείται τελικά η απομάκρυνση των αθηρογόνων λιποπρωτεϊνών από την κυκλοφορία. Επίσης, πρόσφατες μελέτες αναφέρουν ότι η Apoe παίζει σημαντικό ρόλο στη βιογένεση της HDL. Στον άνθρωπο έχουν βρεθεί τρεις ισομορφές της APOE, η APOE2, η APOE3 και η APOE4, με την APOE3 να είναι η πιο συχνή. Η APOE3 και η APOE4 προσδένονται στον LDLr με μεγαλύτερη συγγένεια από την APOE2, ενώ και οι τρεις ισομορφές έχουν την ίδια συγγένεια για τον LRP1. Αρκετές μελέτες αναφέρουν ότι η περιφερική έκφραση της APOE2 σχετίζεται με την ανάπτυξη και την εξέλιξη της στεφανιαίας νόσου, ενώ η εγκεφαλική APOE4 σχετίζεται με την εμφάνιση της νόσου Alzheimer. Ενδιαφέρον προκαλεί το γεγονός ότι η APOE εμπλέκεται στην ανάπτυξη της επαγόμενης από τη διατροφή παχυσαρκίας. Μελέτες έδειξαν ότι ποντίκια με έλλειψη στην Apoe (apoe-/- ποντίκια) είναι ανθεκτικά στην ανάπτυξη της διατροφικά επαγόμενης παχυσαρκίας και στην εναπόθεση σωματικού λίπους όταν τρέφονται με τροφή πλούσια σε λιπαρά. Ομοίως, προηγούμενη μελέτη του εργαστηρίου μας έδειξε ότι ποντίκια που εκφράζουν την ανθρώπινη APOE3, αντί για την Apoe των ποντικών (Apoe3knock-in ποντίκια) αύξησαν σημαντικά το σωματικό τους βάρος όταν τράφηκαν με τροφή δυτικού τύπου για 24 εβδομάδες, ενώ, αντίθετα, τα apoe-/- ποντίκια δεν αύξησαν το βάρος τους. Ωστόσο, ο ακριβής ρόλος της APOE στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας παραμένει άγνωστος. Ο λιπώδης ιστός, ο οποίος αποτελεί το κύριο όργανο για την αποθήκευση λίπους, αποτελείται από τον λευκό λιπώδη ιστό (White adipose tissue, WAT) που είναι υπεύθυνος για την αποθήκευση λιπιδίων και τον φαιό λιπώδη ιστό (Brown adipose tissue, ΒΑΤ), ο οποίος είναι υπεύθυνος για την παραγωγή ενέργειας (θερμότητα και ΑΤΡ). Υπό ορισμένες συνθήκες, ο WAT μπορεί να ενεργοποιηθεί μεταβολικά και να μετατραπεί στον μπεζ λιπώδη ιστό (BRITE) που είναι ικανός να παράγει θερμότητα μέσω θερμογένεσης. Η μεταβολική ενεργοποίηση του WAT σε BRITE αποτελεί μια πολλά υποσχόμενη καινοτόμο μέθοδο για τη θεραπεία της νοσογόνου παχυσαρκίας. Στην παρούσα μελέτη ερευνήσαμε τη συμβολή τόσο της εγκεφαλικής όσο και της περιφερικής έκφρασης της ανθρώπινης APOE3 στην ανάπτυξη της επαγόμενης από τη διατροφή παχυσαρκίας και στη μιτοχονδριακή μεταβολική δραστηριότητα των ιστών WAT και BAT. Επικεντρωθήκαμε στη μελέτη της APOE3 καθώς είναι η πιο κοινή από τις τρεις ανθρώπινες ισομορφές. Έτσι, μελετήθηκαν Apoe3brain, apoe-/-, Apoe3knock-in και apoe-/- τα οποία ενέθηκαν με τον αδενο-εξαρτώμενο ιό ο οποίος εκφράζει την APOE3 (AAV-E3). Καθώς η APOE δεν μπορεί να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό ή το φραγμό του αιματο-εγκεφαλονωτιαίου υγρού το τελευταίο μοντέλο πειραματόζωων χρησιμοποιήθηκε για τη μελέτη της περιφερικής έκφρασης της APOE3, έναντι της εγκεφαλικής έκφρασης της APOE3 (στην περίπτωση των Apoe3brain ποντικών). Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης υποδεικνύουν έναν διττό ρόλο της APOE3 στη μιτοχονδριακή μεταβολική ενεργοποίηση του σπλαχνικού WAT, η οποία εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη θέση έκφρασής της και είναι ανεξάρτητη από τη μεταγευματική εναπόθεση των διατροφικών λιπιδίων. Συγκεκριμένα, η εγκεφαλική έκφραση της APOE3 σχετίζεται με ισχυρή αναστολή της μιτοχονδριακής οξειδωτικής φωσφορυλίωσης στο σπλαχνικό WAT, οδηγώντας σε μειωμένη οξείδωση υποστρώματος, αυξημένη συσσώρευση λίπους και παχυσαρκία. Αντιθέτως, η περιφερική έκφραση της ΑΡΟΕ3 σχετίζεται με μία αξιοσημείωτη μετατόπιση της οξείδωσης του υποστρώματος προς τη θερμογένεση στα μιτοχόνδρια του σπλαχνικού WAT, οδηγώντας σε αντίσταση στην παχυσαρκία.