Low molecular weight heparins dosing and anti-factor Xa activity in patients with novel coronavirus infection COVID-19.
Authors: Ройтман Е.В. , Буланов А.Ю. , Печенников В.М. 
Published: February 2021

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) рекомендованы всем госпитализированным пациентам с COVID-19. Однако эффективная доза НМГ неизвестна, и эскалация дозы НМГ представляется уместной для лечения COVID-19-ассоциированной коагулопатии. Цель исследования: анализ дозирования НМГ для лечения COVID-19-ассоциированной коагулопатии, а также индикаторов, указывающих на необходимость коррекции доз этих препаратов. Материалы и методы. В период апрель-июнь 2020 г. обследовано 49 человек с диагнозом COVID-19. НМГ получили 43 пациента: 25 человек — эноксапарин натрия, 18 — далтепарин натрия. При лабораторном обследовании определяли С-реактивный белок, количество тромбоцитов, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, концентрацию фибриногена, активность антитромбина III, протромбиновое время, концентрацию Д-димера и анти-фактор Ха активность (анти- Ха активность). Данные были представлены как медиана (Me), нижний (LQ) и верхний (UQ) квартили. Статистический анализ включал в себя проверку на нормальность распределения по критерию Шапиро–Уилка, сравнение независимых групп по критерию Манна–Уитни при уровне значимости < 0,05, корреляционный анализ с применением критерия Спирмена, регрессионный анализ с использованием F-критерия. Многомерный поэтапный анализ результатов исследования проводили методами кластерного, дискриминантного и ROC-анализа. Результаты. Установлено, что воспалительный ответ у мужчин и у женщин протекает с различающимися акцентами в рамках системы гемостаза. Если анти- Ха активность была ниже 0,4 МЕ / мл, то выбранная доза НМГ никак не влияла ни на процессы тромбообразования и воспаления, ни на течение заболевания в целом. При анти- Ха активности в диапазоне 0,4–0,6 МЕ / мл воспалительный ответ также преодолевал эффект НМГ. Только при анти- Ха активности > 0,6 МЕ / мл была выявлена достоверная корреляция между анти- Ха активностью и суточной дозой НМГ (r = 0,493; p = 0,031). Выявление в этой группе такой связи означает, что часть поступившего в организм НМГ уже была «потрачена» на противовоспалительные цели, а оставшаяся проявила эффект, направленный на другую цель назначения НМГ, т. е. собственно антитромботический. При этом ROC-анализ не подтвердил значимость концентрации фибриногена в прогнозе достижения антитромботической эффективности НМГ. Кластерный анализ достоверно разделил исходную выборку в точке анти- Ха активность = 0,6 ЕД / мл. Из 43 пациентов, получивших НМГ, только у 15 (34,9%) выбранная доза НМГ анти- Ха активность > 0,6 ЕД / мл, тогда как у оставшихся анти- Ха активность оказалась ниже данного значения, несмотря на большую вариацию полученного НМГ: AUC = 0,482 (95% ДИ = 0,298–0,665) со статистической значимостью p = 0,848. Дискриминантный анализ показал, а ROC-анализ подтвердил, что для до-
стижения антитромботического эффекта требуется коррекция дозы с учетом веса тела пациента, а целевым значением анти- Ха активности является 0,65 ME / мл. Заключение. Антитромботический эффект как искомый результат применения НМГ достижим только при дозировании с учетом массы тела пациента, независимо от того, снижена она, нормальная или повышена. Развитие антитромботического эффекта должно выявляться, а его стабильность подтверждаться на основе определения анти- Ха активности, которая должна быть не менее 0,65 МЕ/мл. Анти- Ха активность ниже данного значения может служить указанием на необходимость коррекции дозы НМГ у пациентов с COVID-19-ассоциированной коагулопатией.

Background. Low molecular weight heparins (LMWH) are guided for all in-hospital patients with COVID-19. However LMWH effective dose is still unknown. Escalating the LMWH dose seems appropriate for the treatment of COVID-19-associated coagulopathy. Objectives: to explore the LMWHs doses effects in the treatment of COVID-19-associated coagulopathy, and to fi nd indicators signaling the need to adjust the LMWH dose. Patients / Methods. From April to June 2020, 49 patients with COVID-19 were examined. LMWH were given to 43 patients: 25 of them received enoxaparin sodium, 18 — dalteparin sodium. Lab testing included C-reactive protein, platelet count, activated partial thromboplastin time, thrombin time, fibrinogen, antithrombin III, prothrombin time, D-dimer, and anti-factor Xa activity (anti- Xa activity). The data were presented as median (Me), lower (LQ) and upper (UQ) quartiles. Statistical analysis included the check of the distribution normality by Shapiro–Wilk test, comparing independent groups with Mann- Whitney test for p < 0.05, correlation analysis with Spearman test, and regression analysis with the
F-test. Multivariate step-by-step analysis of data was performed using cluster analysis, discriminant analysis and ROC-analysis. Results. It was found that the inflammatory response reflects differently for hemostatic system in men and women. When anti-Xa activity was < 0.4 IU / ml, the LMWH selected dose did not affect either the processes of thrombosis and inflammation, or the course of the disease as a whole. When anti- Xa activity was within 0.4–0.6 IU / ml, the inflammation overcame the LMWH effect as well. A significant correlation between anti- Xa activity and the LMWH daily dose (r = 0.493; p = 0.031) was found only for anti-Xa activity > 0.6 IU / ml. That does mean that part of the administered LMWH was already “spent” for anti-inflammatory purposes, and the remaining part was enough to develop an antithrombotic effect. Other result was that ROC-analysis did not confirm the fibrinogen value for the forecast of LMWH antithrombotic effectiveness. Cluster analysis divided significantly the initial sample at the point with anti- Xa activity = 0.6 IU / ml. Of the 43 patients received LMWH, the selected LMWH dose provided anti- Xa activity > 0.6 IU / ml in 15 (34.9%) only, while in other patients the anti- Xa activity was lower despite a wide variation in the LMWH doses: AUC = 0.482 (95% CI = 0.298–0.665; p = 0.848). Discriminant analysis showed, and then ROC-analysis confirmed, that to an antithrombotic effect, LMWH dose adjustment is required taking into account the patient’s body weight, and the target value of anti- Xa activity is 0.65 IU / ml. Conclusions. The antithrombotic effect as the desired result of the LMWH use is achievable only under dosing with the patient’s body weight regardless of whether it is reduced, normal or increased. The LMWH antithrombotic effect should be detected and then its stability confirmed by testing the anti- Xa activity which should be at least 0.65 IU / ml. Lower anti- Xa activity may indicate the need for LMWH dose adjustment in patients with COVID-19-associated coagulopathy.