Σύγκριση συνδυασμών υπολιπιδαιμικών φαρμάκων σε ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία
Authors: Κεή Αναστάζια 
Published: September 2021

Εισαγωγή: Η μικτή δυσλιπιδαιμία χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL-C) και τριγλυκεριδίων (TGs), καθώς και χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL-C). Επιπρόσθετα, η μικτή δυσλιπιδαιμία έχει συσχετισθεί με αυξημένη συγκέντρωση των αθηρογόνων μικρών πυκνών (sd) LDL σωματιδίων. Η αντιμετώπιση της μικτής δυσλιπιδαιμίας συχνά αποτελεί μία θεραπευτική πρόκληση, αφού η χορήγηση μίας συμβατικής δόσης στατίνης ενδέχεται να μην ρυθμίζει όλες τις υποκείμενες διαταραχές του λιπιδαιμικού προφίλ. Μέχρι σήμερα, δεν έχει διευκρινισθεί αν σε ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία που δεν ρυθμίζονται επαρκώς με μία συμβατική δόση στατίνης είναι προτιμότερη η προσθήκη νικοτινικού οξέος (ΝΑ) ή φαινοφιμπράτης ή η χορήγηση υψηλών δόσεων μιας ισχυρής στατίνης. Σκοπός της μελέτης: Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η σύγκριση του συνδυασμού μίας συμβατικής δόσης στατίνης με ένα σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης (ER) NA/λαροπιπράντης (ΛΡΠΤ) έναντι του συνδυασμού συμβατικής δόσης στατίνης με φαινοφιμπράτη έναντι της μονοθεραπείας με τη μέγιστη δόση ροσουβαστατίνης όσον αφορά την επίδραση τους στο λιπιδαιμικό προφίλ, σε μεταβολικές παραμέτρους, καθώς και σε νεώτερους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, σε ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία που δεν ρυθμίζονται επαρκώς με μία συμβατική δόση στατίνης. Υλικό και μέθοδοι: Στη μελέτη συμμετείχαν 100 ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία που ενώ λάμβαναν μία συμβατική δόση στατίνης δεν είχαν επιτύχει τους στόχους όσον αφορά τα επίπεδα της non-HDL-C ή και της LDL-C. Όλοι οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε α) προσθήκη ER-NA/ΛΡΠΤ (1.000/20 mg/ημέρα για τις πρώτες 4 εβδομάδες και στη συνέχεια διπλασιασμός της δόσης) ή β) προσθήκη φαινοφιμπράτης (200 mg/ημέρα) ή γ) σε αλλαγή της συμβατικής δόσης στατίνης στη μέγιστη δόση ροσουβαστατίνης (40 mg/ημέρα) για 3 μήνες. Πριν την τροποποίηση της αγωγής, καθώς και μετά από 3 μήνες εκτιμήθηκαν: 1] το λιπιδαιμικό προφίλ, 2] η συγκέντρωση της χοληστερόλης των υποκλασμάτων των LDL και των HDL σωματιδίων, καθώς και το μέσο μέγεθος των LDL σωματιδίων, 3] η ενεργότητα της συνδεδεμένης με λιποπρωτεΐνες φωσφολιπάσης Α2 (LpPLA2), 4] οι δείκτες οξειδωτικού στρες [υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη οξείας φάσης (hs-CRP), ισοπροστάνια (8-epi PGF2α), οξειδωμένη (ox) LDL], 5] μη λιπιδαιμικές μεταβολικές παράμετροι [επίπεδα ουρικού οξέος (SUA), γλυκόζης και ινσουλίνης νηστείας, ΗΟΜΑ-IR (Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance index)], 6] η νεφρική λειτουργία [ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR)] και η νεφρική αποβολή λευκώματος, 7] τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης, 8] ασφάλεια. Αποτελέσματα: 1] Τόσο η μονοθεραπεία με τη μέγιστη δόση ροσουβαστατίνης, όσο και η προσθήκη ER-NA/ΛΡΠΤ σε μία συμβατική δόση στατίνης συσχετίσθηκαν με παρόμοιες μειώσεις των επιπέδων της non-HDL-C και της LDL-C. Αντίθετα, η προσθήκη φαινοφιμπράτης συσχετίσθηκε με μικρότερη μείωση των επιπέδων της non-HDL-C σε σύγκριση με τις υπόλοιπες ομάδες των ασθενών, ενώ δεν παρατηρήθηκε σημαντική μεταβολή των επιπέδων της LDL-C. Ωστόσο, η προσθήκη φαινοφιμπράτης συσχετίσθηκε με σημαντικά μεγαλύτερη μείωση των επιπέδων των TGs και αύξηση της HDL-C σε σύγκριση με την ομάδα της ροσουβαστατίνης. Η προσθήκη ER-NA/ΛΡΠΤ συσχετίσθηκε με τη μεγαλύτερη αύξηση των επιπέδων της HDL-C, ενώ η προσθήκη ER-NA/ΛΡΠΤ και φαινοφιμπράτης συσχετίσθηκαν με τις μεγαλύτερες μειώσεις των επιπέδων των TGs. Μόνο η προσθήκη ER-NA/ΛΡΠΤ συσχετίσθηκε με σημαντική μείωση των επιπέδων της λιποπρωτεΐνης α [Lp(a)], ενώ στις 2 άλλες ομάδες των ασθενών δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές. 2] Όλες οι θεραπευτικές παρεμβάσεις συσχετίσθηκαν με παρόμοια μείωση της συγκέντρωσης της χοληστερόλης των sd-LDL υποκλασμάτων και με παρόμοια αύξηση του μεγέθους των LDL σωματιδίων. Η προσθήκη ER-NA/ΛΡΠΤ συσχετίσθηκε με αύξηση της συγκέντρωσης της χοληστερόλης στα μεγάλα HDL υποκλάσματα, ενώ παρατηρήθηκε μείωση των επιπέδων της χοληστερόλης των μικρών HDL υποκλασμάτων σε αυτή την ομάδα ασθενών. Αντίθετα, στην ομάδα της φαινοφιμπράτης παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων της χοληστερόλης των μικρών HDL υποκλασμάτων και μείωση της χοληστερόλης των μεγάλων HDL υποκλασμάτων. Η μονοθεραπεία με ροσουβαστατίνη συσχετίσθηκε με μία μικρή αύξηση των επιπέδων της χοληστερόλης των μεγάλων HDL υποκλασμάτων. 3] Όλες οι θεραπευτικές ομάδες συσχετίσθηκαν με μείωση της ενεργότητας της LpPLA2. Αυτή η μείωση ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα του ER-NA/ΛΡΠΤ σε σύγκριση με τις άλλες 2 ομάδες των ασθενών. Η ενεργότητα της HDL-Lp-PLA2 αυξήθηκε σε όλες τις ομάδες των ασθενών, αλλά η μεγαλύτερη αύξηση παρατηρήθηκε στην ομάδα του ER-NA/ΛΡΠΤ, ενώ ακολουθεί η ομάδα της φαινοφιμπράτης και τέλος η ομάδα της μονοθεραπείας με τη μέγιστη δόση ροσουβαστατίνης. 3] Η μονοθεραπεία με τη μέγιστη δόση ροσουβαστατίνης και σε μικρότερο βαθμό η προσθήκη ER-NA/ΛΡΠΤ συσχετίσθηκαν με τις μεγαλύτερες μειώσεις των επιπέδων της hsCRP. Τα επίπεδα των 8-epi PGF2α στο πλάσμα μειώθηκαν στον ίδιο βαθμό και στις 3 ομάδες των ασθενών. Τα επίπεδα των 8-epi PGF2α στα ούρα και τα επίπεδα των ox-LDL στον ορό μειώθηκαν παρόμοια στην ομάδα της ροσουβαστατίνης και του ER-NA/ΛΡΠΤ, ενώ παρατηρήθηκε σημαντικά μικρότερη μείωση στην ομάδα της φαινοφιμπράτης. 5] Με εξαίρεση τη μείωση των επιπέδων των φωσφορικών στον ορό που παρατηρήθηκε στην ομάδα του ER-NA/ΛΡΠΤ δεν παρατηρήθηκε σημαντική μεταβολή των επιπέδων των ηλεκτρολυτών του ορού σε καμία θεραπευτική ομάδα. Η προσθήκη ER-NA/ΛΡΠΤ συσχετίσθηκε με αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος στον ορό. Αντίθετα, η προσθήκη φαινοφιμπράτης συσχετίσθηκε με μείωση των επιπέδων του ουρικού οξέος στον ορό, ενώ η μονοθεραπεία με ροσουβαστατίνη δεν μετέβαλε σημαντικά τα επίπεδα αυτής της παραμέτρου. H προσθήκη ER-NA/ΛΡΠΤ και σε μικρότερο βαθμό η μονοθεραπεία με τη μέγιστη δόση ροσουβαστατίνης συσχετίσθηκαν με επιδείνωση του γλυκαιμικού προφίλ των ασθενών, σε αντίθεση με την προσθήκη φαινοφιμπράτης που αύξησε την ευαισθησία στην ινσουλίνη. 6] Η χορήγηση φαινοφιμπράτης συσχετίσθηκε με σημαντική μείωση των επιπέδων του eGFR, ενώ οι 2 άλλες ομάδες των ασθενών δεν συσχετίσθηκαν με μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας. Καμία θεραπευτική παρέμβαση δεν μετέβαλλε τη νεφρική αποβολή λευκώματος. 7] Η προσθήκη ER-NA/ΛΡΠΤ συσχετίσθηκε με σημαντική μείωση των επιπέδων της ΑΠ σε ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία που δεν ρυθμίζονται επαρκώς με μια συμβατική δόση στατίνης και ιδιαίτερα στους υπερτασικούς ασθενείς. Αντίθετα, η μονοθεραπεία με τη μέγιστη δόση ροσουβαστατίνης και η προσθήκη φαινοφιμπράτης δεν συσχετίσθηκαν με σημαντικές μεταβολές των επιπέδων της ΑΠ. 8]Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (εξάψεις, επιγαστρικό άλγος, διαταραχή της ομοιοστασίας των υδατανθράκων-σακχαρώδης διαβήτης, υπερουριχαιμία-κρίση ουρικής αρθρίτιδας) παρατηρήθηκαν στην ομάδα της στατίνης + ER-NA/ΛΡΠΤ. Το γεγονός αυτό είχε αντίκτυπο στη συμμόρφωση των ασθενών των ασθενών στη θεραπεία αφού ένα μεγάλο ποσοστό (24%) ασθενών αυτής της ομάδας αποχώρησαν από τη μελέτη λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη λήψη του ER-NA/ΛΡΠΤ. Στην ομάδα της ροσουβαστατίνης 40 mg 1 ασθενής αποσύρθηκε από τη μελέτη λόγω ασυμπτωματικής αύξησης των επιπέδων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) >3 Χ ULN, η οποία δεν συνοδεύθηκε από ηπατική δυσλειτουργία. Τα επίπεδα της ALT επέστρεψαν στα φυσιολογικά επίπεδα 4 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Μικρότερες ασυμπτωματικές αυξήσεις των AST/ALT (<3 Χ ULN) παρατηρήθηκαν σε 4 ασθενείς της ίδιας ομάδας. Στην ομάδα της στατίνης + φαινοφιμπράτης 1 (3%) από τους 33 ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν αποσύρθηκε λόγω παροδικής, ασυμπτωματικής αύξησης των επιπέδων της κρεατινίνης του ορού (SCr) >20% σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα, ενώ μικρότερες αυξήσεις της SCr <20% σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα παρατηρήθηκαν σε 20 ασθενείς της ομάδας της στατίνης + φαινοφιμπράτης.Συμπέρασμα: Τόσο η χορήγηση ροσουβαστατίνης στη μέγιστη δόση όσο και η προσθήκη ΝΑ/ΛΡΠΤ και σε μικρότερο βαθμό η προσθήκη φαινοφιμπράτης φαίνεται ότι επιδρούν ευεργετικά στο λιπιδαιμικό προφίλ, ενώ εμφανίζουν μία ευνοϊκή επίδραση σε ποικίλες παραμέτρους, που αποτελούν προγνωστικούς παράγοντες για την εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία που δεν ρυθμίζονται επαρκώς με μία συμβατική δόση στατίνης. Ωστόσο λόγω των συχνών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη χορήγηση του ΝΑ και του μη τεκμηριωμένου οφέλους από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, στην κλινική πράξη υπερέχει η χορήγηση υψηλής δόσης μιας αποτελεσματικής στατίνης, όπως 40 mg ροσουβαστατίνης.