Η συμβολή των αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE-5i) στην πρόληψη της οξείας νεφρικής βλάβης μετά από παρεντερική χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών ουσιών σε πειραματόζωα
Authors: Ζήσης Ιωάννης-Ειρηναίος 
Published: June 2024

Η οξεία νεφρική βλάβη από σκιαγραφικά µέσα (Contrast-induced nephropathy, CIN) αποτελεί δυνητικά αναστρέψιµη µορφή οξείας νεφρικής ανεπάρκειας πουπαρατηρείται µετά από χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών ουσιών κατά τη διάρκεια απεικονιστικών ή επεµβατικών πράξεων. Η επίπτωση δεν υπερβαίνει το 1% αλλά σεάτοµα υψηλού κινδύνου ο επιπολασµός προσεγγίζει το 15% αυξάνοντας τηνοσηρότητα, το χρόνο νοσηλείας και τη θνητότητα. Η ακριβής παθοφυσιολογία τηςCIN δεν είναι πλήρως κατανοητή και τα διαθέσιµα µέτρα πρόληψης είναι περιορισµένα. Τα ιωδιούχα σκιαγραφικά µέσα φαίνεται να ασκούν τις νεφροτοξικέςτους δράσεις µε διάφορους µηχανισµούς, όπως η νεφρική ισχαιµία, η απελευθέρωση ελεύθερων ριζών οξυγόνου, ο τραυµατισµός των επιθηλιακών κυττάρων τωννεφρικών σωληναρίων και η µείωση παραγωγής µονοξειδίου του αζώτου (Nitricoxide, ΝΟ). Επίσης, οι αιµοδυναµικές µεταβολές που δηµιουργούνται οδηγούν σε υποξία του νεφρικού µυελού µέσω µείωσης της αιµατικής ροής. Σε όλους τους ασθενείς που πρόκειται να χορηγηθεί ιωδιούχο σκιαγραφικό µέσο πρέπει να εκτιµάται ο κίνδυνος εµφάνισης CIN. Η διαχείριση των ασθενών αυξηµένου κινδύνου παραµένει υποστηρικτική βασιζόµενη κυρίως στην ενδοφλέβια ενυδάτωση, είτε µε φυσιολογικό ορό είτε µε διττανθρακικά αφού και τα δύο εµφανίζουν παρόµοια αποτελεσµατικότητα. Επίσης, οι αναστολείς της φωσφωδιεστεράσης τύπου 5 (phosphodiesterase type 5 inhibitors, PDE5i), που χρησιµοποιούνται ως θεραπεία πρώτης γραµµής της στυτικής δυσλειτουργίας, φαίνεται να έχουν ενθαρρυντικά νεφροπροστατευτικά αποτελέσµατα καθώς εµφανίζουν βελτίωση της νεφρικής λειτουργικότητας/ιστοπαθολογικών αλλοιώσεων µέσω διάφορων µηχανισµών, κυρίως επιδρώντας στις αιµοδυναµικές αλλαγές, τη κυτταρική έκφραση και τη µιτοχονδριακή απάντηση στο οξειδωτικό στρες και τη φλεγµονή. Συγκεκριµένα, η σιλδεναφίλη και η τανταλαφίλη έχουν δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσµατα νεφροπροστευτικής δράση ς σε ζωικά µοντέλα CIN. Οι δυνητικές νεφροπροστατευτικές επιδράσεις της βαρδεναφίλης έχουν αξιολογηθεί σε πολύ περιορισµένο αριθµό µελετών σε ζωικά µοντέλα οξείας νεφρικής βλάβης εκτός CIN µε υποσχόµενα αποτελέσµατα, ενώ η αβαναφίλη δεν έχει µέχρι σήµερα αξιολογηθεί. 6 Σκοπός της παρούσας µελέτης ήταν να αξιολογηθεί για πρώτη φορά η δυνητική νεφροπροστατευτική δράση της βαρδεναφίλης και αβαναφίλης σε ζωικό µοντέλοCIN. Είκοσι πέντε αρσενικοί αρουραίοι Wistar κατανεµήθηκαν εξίσου σε πέντε οµάδες: οµάδα ελέγχου, οµάδα CIN, θετική οµάδα ελέγχου CIN+N-ακετυλοκυστεΐνη (NAC) (100 mg/kg/ ηµέρα), οµάδα CIN+VAR (10 mg/kg/ηµέρα) και οµάδα CIN+AVA (50 mg/ kg/ηµέρα). Η CIN προκλήθηκε µε αφυδάτωση, αναστολή σύνθεσης προσταγλανδίνης/ΝΟ και έκθεση σε ιωδιούχο σκιαγραφικό µέσο. Τα επίπεδα κρεατινίνης ορού (serum creatinine, sCr) µετρήθηκαν στις 24 και 48 ώρες µετά την επαγωγή της CIN. Στις 48 ώρες έκθεσης στο ιωδιούχο σκιαγραφικό, τα ζώα θανατώθηκαν. Οι µεταλλοπρωτεϊνάσες µήτρας (Matrix metalloproteinase, MMP) 2(MMP-2) και MMP-9, το µόριο νεφρικής βλάβης 1 (kidney injury molecule 1(KIM-1) και η κυστατίνη-C (cystatin-C, Cys-C) µετρήθηκαν σε νεφρικό ιστό. Τα ιστοπαθολογικά ευρήµατα αξιολογήθηκαν επίσης στο νεφρικό ιστό. Όλες οι οµάδες θεραπείας είχαν σχεδόν φυσιολογική εµφάνιση νεφρών. Τα επίπεδα sCr υποχώρησαν σε όλες τις οµάδες θεραπείας σε σύγκριση µε την οµάδα CIN στις 48 ώρες. Παρατηρήθηκε σηµαντική πτώση στα επίπεδα των MMP-2, MMP-9, KIM-1 και CysC σε σύγκριση µε την οµάδα CIN. Τέλος, αξιολογώντας τα αποτελέσµατα των δεικτών οξειδωτικού στρες σε αίµα και νεφρικό ιστό, φάνηκε βελτίωση σε όλες τις οµάδες θεραπείας. Τα παραπάνω αποτελέσµατα υποστηρίζουν τη νεφροπροστατευτική δράση της βαρδεναφίλης και της αβαναφίλης σε ζωικό µοντέλο CIN παρέχοντας αναδυόµενες αποδείξεις ότι οι συγκεκριµένοι PDE5Is µπορεί να αποτρέπουν τη CIN.