Synthesis and study of novel modified chitosan hydrogels for controlled drug delivery
Authors: Λαζαρίδου Μαρία 
Published: January 2024

Είναι γενικά αποδεδειγμένο ότι η χορήγηση φαρμακευτικών ενώσεων με τοπικά επιθέματα αποτελεί μια πολλά υποσχόμενη εναλλακτική λύση στη συστηματική χορήγηση από το στόμα. Τα φυσικά πολυμερή εμφανίζονται ως ιδανικά υλικά για πολλές βιο-εφαρμογές, συμπεριλαμβανομένων των επιθεμάτων για τοπική χορήγηση φαρμάκων λόγω της βιοαποικοδομησιμότητας, της βιοσυμβατότητας, της μη-τοξικότητας και της αφθονίας στην φύση. Ωστόσο, τα φυσικά πολυμερή παρουσιάζουν ορισμένα μειονεκτήματα όπως περιορισμένη διαλυτότητα και χαμηλές μηχανικές ιδιότητες τα οποία όμως μπορούν να ξεπεραστούν μέσω της χημικής τροποποίησης ή συνδυασμού τους με άλλα υλικά. Η χιτοζάνη, το δεύτερο πιο άφθονο πολυμερές στη φύση, έχει μελετηθεί εκτενώς ως σύστημα χορήγησης φαρμάκων και έχει βρεθεί ότι εμπλέκεται στη θεραπεία λοιμώξεων τραύματος λόγω της δυνατότητάς της να ενισχύει την αποτελεσματικότητα των αντιβιοτικών και της επούλωσης πληγών. Προκειμένου να βελτιωθούν οι ιδιότητές της, η χιτοζάνη μπορεί επίσης να τροποποιηθεί χημικά. Η μελέτη που έγινε στα πλαίσια της παρούσας διδακτορικής διατριβής; περιγράφει την ανάπτυξη νέων παραγώγων χιτοζάνης χρησιμοποιώντας κατιονικά και αμφίφιλα μονομερή, τον χαρακτηρισμό τους καθώς και in vitro μελέτες προκειμένου να αναπτυχθούν νέα συστήματα τοπικής χορήγησης φαρμάκων με παρατεταμένη απελευθέρωση. Για την παρασκευή των επιθεμάτων χρησιμοποιήθηκαν δύο κύριες τεχνικές: ο διαχωρισμός φάσεων και η 3D εκτύπωση, οι οποίες μπορούν να παράξουν συστήματα με ελεγχόμενο ρυθμό απελευθέρωσης φαρμάκων, λόγω των ενδιαφέροντων δομών που μπορούν να παράγουν. Συγκεκριμένα, η διδακτορική διατριβή περιλαμβάνει την παρασκευή τριών νέων παραγώγων χιτοζάνης, τα οποία παρασκευάστηκαν για πρώτη φορά, προκειμένου να χρησιμοποιηθούν ως συστήματα χορήγησης φαρμάκων με τη μορφή επιθεμάτων. Αρχικά, έγινε η τροποποίηση της χιτοζάνης με [2-(Methacryloyloxy)ethyl]dimethyl-(3-sulfopropyl)ammonium hydroxide σε 4 αναλογίες παρουσία ριζικού εκκινητή (potassium persulfate). Μελετήθηκε το παράγωγο και χρησιμοποιήθηκε για την παρασκευή επιθεμάτων με τη μέθοδο διαχωρισμού φάσεων, λόγω της δυνατότητας να παρασκευάζονται πορώδεις δομές. Τα επιθέματα αυτά έγιναν για πρώτη φορά στη διεθνή βιβλιογραφία, βρέθηκε ότι έχουν ενισχυμένες αντιβακτηριακές ιδιότητες και είναι κατάλληλα για την ελεγχόμενη απελευθέρωση του αντιμυκητιακού φαρμάκου της οξικής κασποφουνγκίνης (caspofungin acetate). Με την ίδια μέθοδο, του πολυμερισμού ελευθέρων ριζών, πραγματοποιήθηκε άλλη μια σύνθεση ενός νέου παραγώγου, χρησιμοποιώντας την χιτοζάνη με το 2-Methacryloyloxyethyl phosphorylcholine. Το παράγωγο αυτό μελετήθηκε επίσης διεξοδικά ως προς την δομή του και τις ιδιότητές του και χρησιμοποιήθηκε για την παρασκευή επιθεμάτων με την τεχνική της εξάτμισης διαλύτη. Στα επιθέματα αυτή προστέθηκε με προσρόφηση το αντιβακτηριακό φάρμακο λεβοφλοξασίνη, έγινε χαρακτηρισμός αυτών ως προς την στερεά κατάσταση του προσροφημένου φαρμάκου, και από τη μελέτη του ρυθμού απελευθέρωσης βρέθηκε ότι είναι κατάλληλα για την ελεγχόμενη απελευθέρωση του φαρμάκου για χρονικό διάστημα μέχρι τριών ημερών. Τέλος, παρασκευάστηκε το παράγωγο χιτοζάνης με χλωριούχο [2-(Methacryloyloxy)ethyl] trimethylammonium chloride], μελετήθηκε επίσης διεξοδικά και συνδυάστηκε με πρωτεΐνες προκειμένου να παρασκευαστούν δομές 3D εκτύπωσης για εφαρμογές επούλωσης πληγών. Διαπιστώθηκε ότι τα μίγματα αυτά παρουσιάζουν κατάλληλες ρεολογικές ιδιότητες ώστε να είναι εκτυπώσιμα με σταθερές δομές και στα παρασκευασθέντα επιθέματα προστέθηκε επίσης λεβοφλοξασίνη. Από τη μελέτη τους βρέθηκε ότι η απελευθέρωση του φαρμάκου εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη χρησιμοποιημένη ποσότητα αυτού και σε ορισμένες αναλογίες μπορεί να παρασκευαστούν συστήματα για ελεγχόμενη αποδέσμευση της λεβοφλοξασίνης. Από τον φυσικοχημικό και μορφολογικό χαρακτηρισμό όλων των παρασκευασμένων παραγώγων διαπιστώθηκε ότι αποτελούν καινοτόμα υλικά με χαμηλή κυτταροτοξικότητα και βελτιωμένες αντιβακτηριακές ιδιότητες, τα οποία τα καθιστούν κατάλληλα υλικά για την διαδερμική απελευθέρωση φαρμάκων. Μελέτες απελευθέρωσης in vitro σε προσομοίωση σωματικών υγρών και in vitro αντιβακτηριακή δράση κατέδειξαν την ικανότητα των δομών να δρουν ως αντιμικροβιακοί παράγοντες.