Ραδιοβιολογική ανάλυση του σχεδιασμού ακτινοθεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο προστάτη που υποβάλλονται σε υποκλασματοποιημένη και επιταχυνόμενη VMAT ακτινοθεραπεία
Authors: Νάνος Χρήστος 
Published: June 2022

Ο καρκίνος του προστάτη είναι ο δεύτερος πιο συχνά διαγνωσμένος καρκίνος στους άνδρες και η πέμπτη κύρια αιτία θανάτου, το 2020. Οι εκτιμώμενες νέες περιπτώσεις αγγίζουν τις 1.4 εκατομμύρια, ενώ οι θάνατοι φτάνουν τις 375 χιλιάδες, παγκοσμίως για το ίδιο έτος. Η διατροφή και το κάπνισμα αποτελούν κάποιους από τους λίγους παράγοντες που έχουν αποδοθεί στην πιθανή αύξηση του κινδύνου για προχωρημένο καρκίνο του προστάτη.Οι κύριοι θεραπευτικοί τρόποι αντιμετώπισης της νόσου είναι η Χειρουργική Επέμβαση, η Ακτινοθεραπεία, η Ορμονοθεραπεία και η Χημειοθεραπεία, είτε συνδυαστικά είτε ξεχωριστά. Επιπλέον, θεραπευτικοί τρόποι είναι η Ανοσοθεραπεία, η Στοχευμένη θεραπεία κ.ά. Στην εξωτερική Ακτινοθεραπεία χρησιμοποιούνται Γραμμικοί Επιταχυντές, οι οποίοι χορηγούν υψηλής ενέργειας ακτίνες-Χ στην περιοχή ενδιαφέροντος του ασθενούς, με στόχο τη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων ή την εμπόδιση ανάπτυξής τους. Η τρισδιάστατη Σύμμορφη Ακτινοθεραπεία (3D Conformal Radiotherapy, 3D-CRT), η Ακτινοθεραπεία Διαμορφούμενης Έντασης (Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) και η Ογκομετρικά Διαμορφούμενη Τοξοειδής Θεραπεία (Volumetric Modulated Arc Therapy, VMAT) είναι τεχνικές Ακτινοθεραπείας που χρησιμοποιούνται και επιτρέπουν τη χορήγηση υψηλής δόσης ακτινοβολίας στον όγκο με την ταυτόχρονη λιγότερη δυνατή βλάβη στους γύρω υγιείς ιστούς. Η χορήγηση της συνολικής δόσης στον όγκο πραγματοποιείται σε κλάσματα (συνεδρίες) και ο κερματισμός ή η κατάτμησή της σε μικρότερα τμήματα δόσης ονομάζεται κλασματοποίηση της συνολικής δόσης. Η συνολική δόση και η κλασματοποίηση που θα χρησιμοποιηθεί καθορίζουν το βιολογικό αποτέλεσμα μιας ακτινοβόλησης. Στην κλινική πράξη, η χορήγηση κλασμάτων των 2 Gy (1.8-2.2 Gy), μία φορά την ημέρα, πέντε μέρες την εβδομάδα καλείται κλασική κλασματοποίηση (Conventional Radiotherapy, CRT). Η χορήγηση μικρότερων κλασμάτων (<1.8 Gy) δύο φορές ημερησίως καλείται υπερκλασματοποιημένη Ακτινοθεραπεία (Hyperfractionated Radiotherapy, HyperRT) και τα ακτινοθεραπευτικά σχήματα, στα οποία η δόση ανά κλάσμα είναι μεγαλύτερη από 2.2 Gy ονομάζονται υποκλασματοποιημένα και επιταχυνόμενα (Hypofractionated and Accelerated Radiotherapy, HypoAR).Το Γραμμικό-Τετραγωνικό μοντέλο (Linear Quadratic Model, LQ model) είναι ένα αποτελεσματικό εργαλείο για την κατανόηση των αποκρίσεων των καρκινικών και φυσιολογικών κυττάρων στην ακτινοβολία στην κλινική πράξη και δίνει την καλύτερη περιγραφή της απόκρισης της ακτινοβολίας σε χαμηλές δόσεις. Σύμφωνα με το μοντέλο αυτό, ο Macejewsky εισήγαγε την έννοια της κανονικοποιημένης συνολικής δόσης (Normalized Total Dose, NTD) προκειμένου να μεταφράσει τις περίεργες φυσικές τιμές των δόσεων ακτινοβολίας που παρέχονται από διαφορετικά σχήματα κλασματοποίησης, σε γνωστές τιμές δόσης που χορηγούνται μέσω των πρωτοκόλλων κλασικής κλασματοποίησης. Συνεπώς, για να λάβουμε το NTD (α/β) για ένα αυθαίρετο πρωτόκολλο ‘n’ κλασμάτων της δόσης ‘d’, βρίσκουμε τη δόση που αποδίδει ίδιο αποτέλεσμα επίδρασης:αNTD∙(1+2/(α⁄β))=αD∙(1+d/(α⁄β))Λύνοντας ως προς NTD έχουμε:NTD(α⁄β)=D∙((d+α⁄β)/(2+α⁄β)) (1) Όπου D: είναι η συνολική χορηγούμενη δόση της εναλλακτικής κλασματοποίησης και d: είναι η δόση ανά κλάσμα.Σε διαφορετικής διάρκειας σχήματος Ακτινοθεραπείας, η μείωση του χρόνου θα πρέπει να ληφθεί υπόψη όσον αφορά τις πρώιμες αντιδράσεις, καθώς οι πρώιμες αντιδράσεις εξαρτώνται από τα βλαστικά κύτταρα ή τον πολλαπλασιασμό και την κλωνογικότητα των κυττάρων του όγκου. Συνεπώς, η εξίσωση (4), λαμβάνοντας υπόψιν την επιτάχυνση από τη μείωση του χρόνου θεραπείας παίρνει τη μορφή: NTD_Τ(α⁄β)=D∙((d+α⁄β)/(2+α⁄β))+λ∙(T_c-T_o) (2) Όπου, λ: είναι η εκτιμώμενη ημερήσια δόση που καταναλώνεται για την αντιστάθμιση του γρήγορου επαναπληθυσμού του όγκου, Tc: είναι ο αριθμός των ημερών που απαιτούνται για τη χορήγηση του NTD με κλασική κλασματοποίηση και To: είναι ο αριθμός των ημερών που απαιτούνται για τη χορήγηση του επιταχυνόμενου σχήματος.Η υποκλασματοποιημένη και επιταχυνόμενη Ακτινοθεραπεία έχει υποδιαιρεθεί σε δύο διακριτές κατηγορίες: τη μέτρια υποκλασματοποιημένη και επιταχυνόμενη (moderate hypofractionated and accelerated, HypoAR), που ορίζεται ως 2.4-3.4 Gy ανά κλάσμα και την υπέρ-υποκλασματοποιημένη και επιταχυνόμενη (ultra-HypoAR) που ορίζεται ως τουλάχιστον 5-8 Gy ανά κλάσμα. Η Κλινική Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Αλεξανδρούπολης επί σειρά πολλών ετών χορηγεί υποκλασματοποιημένα και επιταχυνόμενα σχήματα ακτινοθεραπείας στις περισσότερες ανατομικές περιοχές.Η υιοθέτηση της υποκλασματοποιημένης Ακτινοθεραπείας την τελευταία δεκαετία έχει αλλάξει σημαντικά την κλινική πράξη της Ακτινοθεραπείας σε πληθώρα όγκων του ανθρώπου, μειώνοντας τον συνολικό χρόνο διάρκειας της ακτινοθεραπείας, μειώνοντας το κόστος και, πιθανώς, αυξάνοντας την αποτελεσματικότητα χωρίς να αυξάνεται η τοξικότητα. Ο σκοπός της διδακτορικής διατριβής είναι η ραδιοβιολογική ανάλυση τριών κλινικών σχημάτων Ακτινοθεραπείας που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη, σε ασθενείς με καρκίνο προστάτη χαμηλού κινδύνου, υψηλού κινδύνου και σε ασθενείς που έχει προηγηθεί ριζική προστατεκτομή, αντίστοιχα. Βάσει των ανωτέρω, η μελέτη εστιάζει στις εξής κατευθύνσεις:Επεξεργασία των δεδομένων των ιστογραμμάτων δόσης-όγκου (Dose-Volume Histograms, DVH) των υποκλασματοποιημένων σχημάτων και δημιουργία των βιολογικών b-DVH. Δημιουργία νέων πλάνων θεραπείας χρησιμοποιώντας κλασική κλασματοποίηση με συνταγογραφούμενες δόσεις, τις δόσεις που υπολογίστηκαν από τις εξισώσεις (1) και (2) για κάθε υποκλασματοποιημένο σχήμα.Επεξεργασία των δεδομένων των DVH των κλασικά κλασματοποιημένων σχημάτων και δημιουργία των βιολογικών b-DVH. Συγκριτική και στατιστική ανάλυση των ανωτέρω δεδομένων ως προς τις πρώιμες και όψιμες τοξικότητες.Κλινική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων και διερεύνηση των πλεονεκτημάτων και μειονεκτημάτων των Ακτινοθεραπευτικών σχημάτων ultra-HypoAR και HypoAR, έναντι των αντίστοιχων σχημάτων CRT. Συμπερασματικά, η κλινική μας εμπειρία με τα θεραπευτικά σχήματα, ultra-HypoAR και HypoAR, σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, είτε αυτά αφορούν την τοπική ακτινοβόληση του προστάτη είτε των πυελικών λεμφαδένων, είναι ενθαρρυντική. Το χαμηλό προφίλ πρώιμης και όψιμης τοξικότητας που καταγράφηκε για το κάθε ένα, τα καθιστούν ασφαλή και αποτελεσματικά. Επιπλέον, μειώνουν τη διάρκεια θεραπείας και είναι πιο ελκυστικά για ασθενείς που πρέπει να ταξιδέψουν στα Τμήματα Ακτινοθεραπείας, πολλές φορές από μακρινούς τόπους διαμονής. Τέλος, η μείωση στο 1/3 του συνολικού χρόνου θεραπείας σε σύγκριση με την κλασική κλασματοποίηση μειώνει δραστικά την ταλαιπωρία των ασθενών, τη λίστα αναμονής του κάθε Τμήματος, καθώς και το κόστος της θεραπείας.