Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus in two European centres
Authors: Φανουριάκης Αντώνιος 
Published: August 2021

ΕισαγωγήΟι ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) παρουσιάζουν 9.5 φορές αυξημένο κίνδυνο για νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις σε σχέση με το γενικό πληθυμό (νευροψυχιατρικός ΣΕΛ, ΝΨΣΕΛ). Σε προοπτικές μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης νευροψυχιατρικών εκδηλώσεων κυμαίνεται 40–50% σε ασθενείς ΣΕΛ με Καυκάσια ή Ισπανική καταγωγή και 10–20% σε ασθενείς με Ασιατική καταγωγή. Η ονοματολογία του American College of Rheumatology (ACR) ορίζει 19 διαφορετικά νευροψυχιατρικά σύνδρομα σε ασθενείς με ΣΕΛ που αφορούν είτε το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), όπως είναι η άσηπτη μηνιγγίτιδα, η ψυχωτική διαταραχή, και η επιληπτική διαταραχή, είτε το περιφερικό νευρικό σύστημα (ΠΝΣ), όπως είναι η πολυνευροπάθεια και η αυτόνομη νευροπάθεια. Τα νευροψυχιατρικά σύνδρομα διαχωρίζονται επίσης σε εστιακά, όπως το αγγειακό εγκεφαλικό σύμβαμα και η μυελοπάθεια και σε διάχυτα, όπως η άνοια και η οξεία σύγχυση. Στη χώρα μας δεν έχει μελετηθεί επαρκώς η επιδημιολογία του νευροψυχιατρικού ΣΕΛ, καθώς και η διαγνωστική-θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών αυτών.Η διαγνωστική προσέγγιση και η θεραπευτική αντιμετώπιση του ΝΨΣΕΛ αποτελεί μια κλινική πρόκληση και τυπικά γίνεται σε εξατομικευμένη βάση με τη συμμετοχή πολλαπλών ιατρικών ειδκοτήτων (ρευματολόγος, νευρολόγος, ψυχίατρος, νευροαπεικονιστής). Σε μια προσπάθεια να ομογενοποιηθεί η αντιμετώπιση των ασθενών με ΝΨΣΕΛ, η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Ρευματολογίας (European League against Rheumatism, EULAR) θέσπισε το 2010 κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση και τη θεραπεία της συγκεκριμένης κλινικής οντότητας, χρησιμοποιώντας συνδυασμό των υπαρχόντων βιβλιογραφικών δεδομένων (evidence-based) και της γνώμης μιας μεγάλης ομάδας ειδικών (expert opinion). Η εφαρμογή των συγκεκριμένων κατευθυντήριων οδηγιών δεν έχουν δοκιμαστεί/επαληθευτεί στην καθημερινή κλινική πράξη. Ένα από τα 19 διαφορετικά κλινικά σύνδρομα του ΝΨΣΕΛ είναι το απομυελινωτικό σύνδρομο (παλαιότερη ονομασία: «λυκοειδής σκλήρυνση» (lupoid sclerosis). Παραταύτα, η διάκριση του συνδρόμου αυτού από την πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ) (multiple sclerosis, MS) δεν είναι σαφής, δεδομένης της πρόσφατης προόδου στη διαγνωστική της ΠΣ, η οποία στοχεύει στην αύξηση της ευαισθησίας και ειδικότητας στη διάγνωση της ΠΣ.Σκοπός της μελέτηςΓια το σκοπό της παρούσας διατριβής, πραγματοποίησαμε μια αναλυτική μελέτη/καταγραφή του ΝΨΣΕΛ σε δύο ευρωπαϊκά τριτοβάθμια κέντρα (με τη συνεργασία της Δρ. Cristina Pamfil από το Πανεπιστήμιο Φαρμακολογίας και Ιατρικής «Iuliu Hatieganu», στο Cluj-Napoca της Ρουμανίας. Πιο συγκεκριμένα:•αναλύσαμε δημογραφικά, κλινικά και νευροαπεικονιστικά δεδομένα από όλες τις περιπτώσεις ΝΨΣΕΛ στο Ηράκλειο και το Cluj•συγκρίναμε την καθημερινή κλινική πρακτική με τις κατευθυντήριες οδηγίες της EULAR για το ΝΨΣΕΛ για να αποκαλύψουμε πιθανές πρακτικές αδυναμίες των τελευταίων •αξιολογήσαμε τις θεραπευτικές επιλογές και την έκβαση των ασθενών με ΝΨΣΕΛ - αναλύσαμε σε βάθος την αποτελεσματκότητα και την ασφάλεια της ενδοφλέβιας κυκλοφωσφαμίδης (CYC) σε περιπτώσεις σοβαρού ΝΨΣΕΛ, χρησιμοποιώντας μια δομημένη (structured) προσέγγιση για την αξιολόγηση της κλινικής ανταπόκρισης των ασθενών•αναγνωρίσαμε ασθενείς με ΣΕΛ και κλινικoαπεικονιστικές εκδηλώσεις απομυελίνωσης, ταξινομώντας τους ως «απομυελινωτικό σύνδρομο σχετιζόμενο με ΣΕΛ» ή ως συνύπαρξη ΣΕΛ και ΠΣ, με βάση τα υπάρχοντα διαγνωστικά κριτήρια. Ασθενείς και μέθοδοιΔύο περιφερειακά τριτοβάθμια κέντρα αναφοράς για ασθενείς με ΣΕΛ και πιθανή ΝΨ συμμετοχή συμμετείχαν στη μελέτη (Κλινική Ρευματολογίας, Κλινικής Ανοσολογίας και Αλλεργίας, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου, Ελλάδα - Τμήμα Ρευματολογίας, Πανεπιστήμιο Φαρμακολογίας και Ιατρικής «Iuliu Hatieganu», Cluj-Napoca, Ρουμανία. •Για το χαρακτηρισμό της κοορτής ΝΨΣΕΛ, όλοι οι ασθενείς με ΣΕΛ και επιβεβαιωμένη «πρωτοπαθή» ΝΨ συμμετοχή ανασκοπήθηκαν με αναδρομική μελέτη όλων των φακέλων των ασθενών με ΣΕΛ τα τελευταία 15 έτη. Όλοι οι ασθενείς πληρούσαν ≥ 4 από τα αναθεωρημένα κριτήρια ταξινόμησης του ACR για τη διάγνωση του ΣΕΛ τη στιγμή της ΝΨ εκδήλωσης και είχαν τακτική παρακολούθηση σε ένα από τα κέντρα της μελέτης. Για κάθε ΝΨ εκδήλωση που συμπεριλήφθηκε, καταγράψαμε όλες τις διαγνωστικές πράξεις και τις θεραπείες που χρησιμοποιήθηκαν. Στη συνέχεια, συγκρίναμε τις διαγνωστικές και θεραπευτικές αυτές αποφάσεις με τις αντίστοιχες οδηγίες της EULAR για το ΝΨΣΕΛ (γενικές και ειδικές οδηγίες).•Για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας και του προφίλ ασφάλειας της CYC στο ΝΨΣΕΛ, συμπεριλάβαμε περιπτώσεις ΝΨΣΕΛ που έλαβαν CYC ως θεραπεία και καταγράψαμε όλες τις παραμέτρους σχετικά με τη δοσολογία, οδό χορήγησης και συνολική δόση, τελική έκβαση και διάρκεια παρακολούθησης, καθώς και την εμφάνιση τυχόν σοβαρ.ων ανεπιθύμητων ενεργειών.•Για το χαρακτηρισμό των ασθενών με ΣΕΛ και απομυελινωτικές εκδηλώσεις, επανεξετάσαμε τις κοορτές ΝΨΣΕΛ και επιπλέον χρησιμοποιήσαμε δεδομένα από την ανεξάρτητη κοορτή ΠΣ της Νευρολογικής Κλινικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου. Οι ασθενείς που ανευρέθηκαν παρακολουθήθηκαν με συνδυασμένη ρευματολογική και νευρολογική επίσκεψη κάθε 3-6 μήνες, ανάλογα με την ενεργότητα των νοσημάτων. Επιπλέον, ανασκοπήσαμε την Αγγλική βιβλιογραφία, χρησιμοποιώντας τη βάση δεδομενων PubMed από το 1966 ως τον Ιανουάριο 2013 και τους ακόλουθπυς όρους: “multiple sclerosis” OR “myelitis” OR “myelopathy” OR “demyelination” AND “SLE” OR “lupus” (όροι παρόντες στον τίτλο ή την περίληψη).Αποτελέσματα•Περιγραφή της κοορτής ΝΨΣΕΛ και σύγκριση της καθημερινής κλινικής πρακτικής με τις οδηγίες της EULAR: Συμπεριλήφθηκαν 94 ασθενείς με 123 συνολικά ΝΨ εκδηλώσεις αποδιδόμενες στων ΣΕΛ. Οι πιο συχνές εκδηλώσεις ήταν τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) (n=21, 17.1%), η γνωσιακή δυσλειτουργία (n=18, 14.6%), η “αποδιδόμενη στο λύκο” κεφαλαλγία και οι διαταραχές της διάθεσης (n=12 το καθένα, 9.8%).Μαγνητική τομογραφία (MRI) εγκεφάλου πραγματοποιήθηκε σε 75 ΝΨ εκδηλώσεις (61.0%): σε 21 από αυτές (28.0%) ήταν φυσιολογική, ενώ στις υπόλοιπες, το συχνότερο εύρημα ήταν οι μη-ειδικές στικτές βλάβες της λευκής ουσίας (WMHIs, 40.8%), ακολουθούμενες από τα εγκεφαλικά έμφρακτα (21.1%). Η θεραπεία περιλάμβανε γλυκοκορτικοειδή (έναρξη ή αύξηση προηγούμενης δόσης) σε 89 περιπτώσεις (72.4%) και ανοσοκατασταλτικά φάρμακα σε 73 (59.3%). Αντιθρομβωτική αγωγή χορηγήθηκε σε 41 ΝΨ συμβάματα, κατά κύριο λόγο σε περιπτώσεις ισχαιμικών ΑΕΕ. Βρήκαμε συνολικά ικανοποιητικό επίπεδο συμφωνίας μεταξύ της καθημερινής κλινικής πρακτικής και των οδηγιών της EULAR, με ποσοστά σύμπτωσης 68.7% για τις διαγνωστικές πράξεις και 62.7% για τις θεραπευτικές αποφάσεις. Σε μεταγενέστερη (post-hoc) ανάλυση, δε βρήκαμε στατιστικά σημαντικές διαφορές στη συμφωνία με τις οδηγίες, ανάλογα με το έτος εμφάνισης κάθε ΝΨ εκδήλωσης (δλδ. πριν ή μετά το 2010, έτος έκδοσης των οδηγιών της EULAR). Παρά το συνολικά ικανοποιητικό επίπεδο συμφωνίας, αναγνωρίσαμε ορισμένες σημαντικές διαφοροποιήσεις, οι χαρακτηριστικότερες των οποίων είναι: i) η υπερβολική χρήση της MRI εγκεφάλου στην κλινική πρακτική (42.9% των ΝΨ εκδηλώσεων χωρίς να υπάρχει συγκεκριμένη οδηγία), ii) η μη λεπτομερής αξιολόγηση της γνωσιακής λειτουργίας (λιγότερο από το 30% των ασθενών με δυσλειτουργία υποβλήθηκαν στην ενδεδειγμένη λεπτομερή νευροψυχολογική αξιολόγηση) και iii) η σχετικά συχνή χρήση ανοσοκατασταλτικών σε περιπτώσεις ΑΕΕ (52.4% έλαβαν ανοσοκατασταλτικά επιπρόσθατα της αντιαιμοπεταλιακής/αντιπηκτικής θεραπείας).•Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της CYC στο ΝΨΣΕΛ: Χορηγήθηκε CYC σε 50 ΝΨ εκδηλώσεις, συχνότερες των οποίων ήταν: ψύχωση (11 περιπτώσεις), πολυνευροπάθεια (6 περιπτώσεις) και ΑΕΕ, επιληπτικές κρίσεις και κρανιακές νευροπάθειες (5 περιπτώσεις έκαστη). Η CYC χορηγήθηκε κυρίως ως μηνιαίες ενδοφλέβιες ώσεις (διάμεσος αριθμός ώσεων: 8, διάμεση συνολική δόση: 7.2 γρ). Η διάμεση διάρεια παρακολούθησης ήταν 46.5 μήνες. Στην πλέον πρόσφατη εκτίμηση, πλήρης ή μερική ύφεση των ΝΨ συμπτωμάτων παρατηρήθηκε σε 84% των εκδηλώσεων· 10% είχαν σταθεροποίηση των συμπτωμάτων, ενώ το υπόλοιπο 6% εμφάνισε επιδείνωση και έλαβαν «θεραπεία διάσωσης» με rituximab. Υποτροπές της αρχικής ΝΨ εκδήλωσης παρουσιάστηκαν σε 6 περιπτώσεις (12%) σε 8 μήνες (διάμεση τιμή) μετά την αρχική ανταπόκριση. Δε βρέθηκαν περιπτώσεις κακοήθειας, υπήρξαν όμως 3 περιπτώσεις σοβαρών λοιμώξεων. Τρεις ασθενείς ανέπτυξαν αμηνόρροια, ως απόρροια της μη λήψης προστασίας γονάδων κατά τη θεραπεία με CYC.•Χαρακτηρισμός ασθενών με ΣΕΛ και απομυελινωτικές κλινικές εκδηλώσεις: Παρά την ύπαρξη ασθενών με μυελοπάθεια ή οπτική νευροπάθεια στην κοορτή ασθενών με ΝΨΣΕΛ, κανένας ασθενής στην εν λόγω κοορτή δεν πληρούσε τα ACR κριτήρια για το «απομυελινωτικό σύνδρομο σχετιζόμενο με ΣΕΛ». Αντιθέτως, η ανάλυση των κοορτών ασθενών ΣΕΛ και ΠΣ αναγνώρισε εννέα ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια για τη διάγνωση τόσο του ΣΕΛ όσο και της ΠΣ (επιπολασμός για κάθε κοορτή: 1.0-1.2%). Το αρχικό κλινικό σύνδρομο της ΠΣ περιλάμβανε συμπτώματα από το νωτιαίο μυελό σε επτά ασθενείς. Όλοι οι ασθενείς είχαν ευρήματα ήπιου ΣΕΛ με δερματοβλεννογόνιες και μυοσκελετικές εκδηλώσεις κατά κύριο λόγο. Ως εκ τούτου, οι θεραπευτικές αποφάσεις καθοδηγήθηκαν κυρίας από τη σοβαρότητα της νευρολογικής συνδομής. Κατά τη διαρκεία της 4-ετούς παρακολούθησης (διάμεση τιμή), τρεις ασθενείς παρέμειναν σταθεροί και οι εναπομείναντες εμφάνισαν σταδιακή επιδείνωση του νευρολογικόυ στάτους τους. Ο ΣΕΛ παρέμεινε σε χαμηλή ενεργότητα ή ύφεση σε όλους τους ασθενείς.Η συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας ανέδειξε εννέα περιπτώσεις συνύπαρξης ΣΕΛ και ΠΣ. Σε αντίθεση με τον ήπιο φαινότυπο ΣΕΛ της δικής μας κοορτής, οι ασθενείς στη βιβλιογραφία είχαν σοβαρότερο ΣΕΛ, με τρεις ασθενείς να έχουν τουλάχιστον μια μείζονα κλινική εκδήλωση από το ΚΝΣ, τους νεφρούς ή τις αιμοποιητικές σειρες.ΣυμπεράσματαΠραγματοποιήσαμε μια αναλυτική καταγραφή των ασθενών με ΝΨΣΕΛ σε δύο ευρωπαϊκά κέντρα και συγκρίναμε την “πραγματική” αντιμετώπιση των ασθενών αυτών με τις κατευθυντήριες οδηγίες της EULAR, για να αποκαλύψουμε πιθανές αδυναμίες και «γκρίζες ζώνες» των οδηγιών. Είναι ενδιαφέρον ότι η χρονική περίοδος που μελετήσαμε περιλάμβανε κατά κύριο λόγο ΝΨ εκδηλώσεις που συνέβησαν πριν την έκδοση των οδηγιών το 2010. Υπό την έννοια αυτή, το συνολικά ικανοποιητικό επίπεδο συμφωνίας κλινικής πράξης-οδηγιών ανεξάρτητα από το αν η αντιμετώπιση έγινε πριν ή μετά το 2010 αποτελεί μια ενθαρρυντική παρατήρηση, δεδομένης της μακροχρόνιας διαχείρισης του ΝΨΣΕΛ στη βάση της «γνώμης του ειδικού». Παρά το γεγονός αυτό, αναγνωρίσαμε μια σειρά από «δυσαρμονίες», όπως η υπερβολική χρήση της MRI εγκεφάλου, η ανεπαρκής αξιολόγηση της γνωσιακής δυσλειτουργίας και η συχνή χρήση ανοσοκατασταλτικής θεραπείας σε περιπτώσεις ΑΕΕ, οι οποίες χρήζουν περαιτέρω εκτενέστερης έρευνας.Σχετικά με την αποτελεσματικότητα της CYC στον ΝΨΣΕΛ, οι παρατηρήσεις μας επιβεβαιώνουν την καίρια θέση του συγκεκριμένου ανοσοκαταλτικού στην αντιμετώπιση του ΝΨΣΕΛ, αφού περισσότερο από το 80% των εκδηλώσεων εμφάνισαν τουλάχιστον μέτρια βελτίωση από την έναρξη στο τέλος της διάρκειας παρακολούθησης. Τα καλύτερα ποσοστά ανταπόκρισης στις περιπτωσεις που η CYC δόθηκε ως θεραπεία 1ης γραμμής πιθανόν υπονοεί ότι η εντατική ανοσοκαταστολή είναι αποτελεσματικότερη αν χορηγηθεί νωρίς στην πορεία του ΝΨΣΕΛ. Παρά την αναδρομική φύση της μελέτης μας που δεν επιτρέπει την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων, οι ώσεις CYC δε θα πρέπει να στερούνται από ασθενείς με σοβαρό ΝΨΣΕΛ, σε περιπτώσεις που η γοναδοτοξικότητα δεν αποτελεί μείζονα κίνδυνο.Τέλος, περιπτώσεις «απομυελινωτικού συνδρόμου» δεν ανευρέθηκαν στην κοορτή μας του ΝΨΣΕΛ. Αντίθετα, με τη χρησιμοποίηση των κοορτών ΣΕΛ και ΜΣ, αναγνωρίσαμε και περιγράψαμε αναλυτικά ασθενείς με ΣΕΛ, οι οποίοι πληρούσαν παράλληλα τα διαγνωστικά κριτήρια της ΠΣ, σε συχνότητα που αντιστοιχεί σε ~ 1% των ασθενών με ΣΕΛ και αυτώ με ΠΣ. Ο συνδυασμός των παραπάνω παρατηρήσεων οδηγεί στο συμπέρασμα ότι, με δεδομένη την αυξημένη ευαισθησία των νέων διαγνωστικών κριτηρίων για την ΠΣ, η περίπτωση του « απομυελινωτικού συνδρόμου» ως ξεχωριστής οντότητας του ΝΨΣΕΛ χρήζει πιθανόν αναθεώρησης, μια και μπορεί να αναπαριστά στην πραγματικότητα αλληλεπικάλυψη δύο νοσημάτων. Οι ασθενεις με αλληλεπικάλυψη ΣΕΛ και ΠΣ στην κοορτή μας είχαν φαινότυπο ήπιου ΣΕΛ,, χωρίς μείζονες κλινικές εκδηλώσεις από τα άλλα συστήματα πλην του ΚΝΣ και δεν είχαν ανάγκη σοβαρής ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Αντίθετα, η ΠΣ ακολουθεί κυρίως το πρότυπο της υποτροπιάζουσας ΠΣ (relapsing-remitting MS) και συχνές υποτροπές, με μικρή ωστόσο συσσώρευση αναπηρίας· η σοβαρότητα της νευρολογικής κλινικής εικόνας υπαγόρευσε την επιλογή των ανοσοτροποποιητικών παραγόντων.