La Bioinformática Estructural como Herramienta Complementaria para el Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades de base Genética
Authors: Modenutti Carlos P. , Gamarra Marcelo D. 
Published: December 2024

La medicina personalizada, basada en la genética individual, ha avanzado gracias a la comprensión del genoma humano y al crecimiento exponencial de los datos biológicos recientes. Actualmente, los tratamientos pueden adaptarse a los pacientes, mejorando la precisión en la atención médica. En este sentido, la bioinformática es esencial para convertir los datos biológicos en información útil, desarrollando estrategias para analizar datos a gran escala. La bioinformática estructural se enfoca en el análisis tridimensional de biomoléculas para facilitar la comprensión de su función biológica. Este enfoque permite evaluar el impacto de las variantes genéticas y predecir respuestas a tratamientos, lo que conduce a terapias más precisas (medicina de precisión). Para ilustrar la utilidad de estas disciplinas, consideremos un caso reportado en 2021 por Martin M. y colaboradores. En este estudio, un paciente fue diagnosticado con hipotiroidismo congénito después de validar un nuevo mecanismo mediado por el gen SLC5A5, que codifica la proteína transportadora de membrana (NIS). Al principio, aunque el paciente tenía síntomas leves, los análisis moleculares sólo detectaron la variante G561E en NIS. En ese momento, no se pudo identificar la causa de la enfermedad debido a que la variante no estaba registrada en ninguna base de datos y los predictores basados en secuencia la catalogaban como benigna. Martin et al. encontraron que la variante estaba cerca del dominio de interacción con las kinesinas KLC2, y que esta se veía afectada por una mayor estabilidad en hélices alfa formadas por la mutante, lo que resultaba en la falta de actividad. Este mecanismo se validó experimentalmente. En 2018, Radusky y colaboradores desarrollaron VarQ, un servidor web que analiza variantes genéticas desde una perspectiva estructural. VarQ explica cómo una variante específica puede contribuir a una enfermedad, evaluando parámetros estructurales como la energía libre de Gibbs (ΔΔG), las interacciones proteína-proteína, modificaciones en la estructura tridimensional y la capacidad de agregación, entre otros. Aunque los parámetros estructurales permiten atribuir cierta patogenicidad a la variante, VarQ no incluía el mecanismo descrito por Martin M. y colaboradores en ese momento, por lo que no se pudo catalogar la variante como patogénica. Además, no había una estructura tridimensional disponible para la proteína NIS humana en el servidor. Por esta razón, creamos varios modelos de NIS y calculamos los mismos parámetros que VarQ. Los resultados mostraron que la estructura secundaria permanecía sin cambios y que los valores de ΔΔG eran negativos, concordando con los hallazgos de Martin M. y colaboradores. Aunque esta condición no estaba implementada en el algoritmo de VarQ, la información resultó útil para clasificar la variante. Este estudio ejemplifica cómo la bioinformática puede ser útil incluso cuando las mutaciones no se han documentado previamente, resaltando su importancia en la medicina moderna. La bioinformática y el análisis estructural emergen como herramientas fundamentales para proporcionar respuestas precisas y guiar decisiones clínicas.