Ανοσοΐστοχημική και μοριακή διερεύνηση της οδού μεταγωγής σήματος του Notch στα καρκινώματα του μαστού με τριπλά αρνητικό ανοσοφαινότυπο
Authors: Στρατή Τιτίκα-Μαρίνα 
Published: September 2021

Σκοπός: Η έκφραση και/ή η ενεργοποίηση των μορίων της οδού μεταγωγής σήματος Notch έχουν εμπλακεί πολλές φορές τόσο στην ογκογένεση όσο και στην εξέλιξη των καρκινωμάτων του μαστού με τριπλά αρνητικό ανοσοφαινότυπο (TNBC), ενώ παράλληλα έρευνες πάνω στη δράση των αναστολέων των Notch μορίων βρίσκονται σε εξέλιξη. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η διερεύνηση της έκφρασης και της κυτταρικής εντόπισης των λιγότερο μελετηθέντων υποδοχέων Notch, του Notch2 και του Notch3, καθώς και του συνδέτη Jag1, της συσχέτισής τους με τα κλινικο-παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά των ασθενών και της επίδρασής τους στην έκβαση της νόσου, σε μια σειρά ασθενών με εξαιρέσιμο καρκίνωμα του μαστού με τριπλά αρνητικό ανοσοφαινότυπο. Ασθενείς και μέθοδοι:Το δείγμα του πληθυσμού αποτέλεσαν ασθενείς προηγούμενων μελετών με εξαιρέσιμο καρκίνωμα του μαστού με τριπλά αρνητικό ανοσοφαινότυπο που υποβλήθηκαν εν συνεχεία σε χημειοθεραπεία με βάση τις ανθρακυκλίνες. Υλικό από τον όγκο 333 ασθενών εισήχθη σε κύβους ιστικών μικροσυστοιχειών (ΤΜΑ) και εκτιμήθηκε ακολούθως ανοσοϊστοχημικά όσον αφορά τα μόρια Notch2, Notch3 και Jag1. Αξιολογήθηκαν η μεμβρανική, κυτταροπλασματική και πυρηνική εντόπιση των προαναφερθέντων πρωτεϊνών που αντικατοπτρίζουν αντίστοιχα μία ανενεργό, ημι-ενεργό και ενεργό κατάσταση των μορίων αυτών.Αποτελέσματα:Κυτταροπλασματική έκφραση των Notch2, Notch3 και Jag1 παρατηρήθηκε σε 35.4%, 63.3% και 42.7% των όγκων, αντίστοιχα. Μεμβρανική έκφραση του Notch3 και πυρηνική έκφραση του Jag1 παρατηρήθηκαν στο 23% και 17%, αντίστοιχα. Η κυτταροπλασμική και μεμβρανική εντόπιση του Notch3 (91.9%, p<0.001 και 95.5%, p=0.006, αντίστοιχα), η πυρηνική εντόπιση του Jag1 (p<0.001) και η κυτταροπλασμική εντόπιση του Notch2 (78.1%, p=0.045) βρέθηκε να σχετίζονται στατιστικώς σημαντικά με τον basal-like φαινότυπο. Κανένα από τα υπό εξέταση μόρια δε βρέθηκε να σχετίζεται μεμονωμένα με την έκβαση των ασθενών. Κατά τη διενέργεια ιεραρχικής ομαδοποίησης των συνεχών μεταβλητών για την προγνωστική τους αξιολόγηση, σχηματίστηκαν 4 συστάδες όγκων: ομάδα 1 με πυρηνική έκφραση του Jag1 και ποικιλία στην έκφραση και εντόπιση των λοιπών μορίων, ομάδα 2 με πλήρη απουσία έκφρασης των Jag1 και Notch3, ομάδα 3 με απουσία μεμβρανικής έκφρασης του Notch3 και πυρηνικής έκφρασης του Jag1 και ομάδα 4 με μεμβρανική έκφραση του Notch3 και απουσία πυρηνικής έκφρασης του Jag1. Κατά την πολυπαραγοντική ανάλυση, οι ομάδες 1, 2 και 3 εμφάνισαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής σε σύγκριση με την ομάδα 4 (p<0.05).Συμπέρασμα:Οι υποδοχείς Notch2 και Notch3 πιθανότατα δεν ενεργοποιούνται μέσω της κανονικής οδού ενώ ο συνδέτης Jag1 εκφράζεται πυρηνικά στο 17% των καρκινωμάτων με τριπλά αρνητικό ανοσοφαινότυπο. Η ανεύρεση συγκεκριμένου ‘μοντέλου’ κυτταρικής εντόπισης των Notch3 και Jag1 παρείχε κάποιες πληροφορίες για τη συμπεριφορά αυτών των καρκινωμάτων ενώ επίσης σχετίστηκε με πιθανό όφελος από τη χορήγηση χημειοθεραπείας με βάση την ανθρακυκλίνη και έδωσε το έναυσμα για περαιτέρω έρευνα όσον αφορά την ανεύρεση στοχεύουσων θεραπειών έναντι του Jag1 στις ασθενείς με TNBC.