Ενδο- και δια-ιστικά δίκτυα συνέκφρασης των μεταγραφικών παραγόντων ERb (Estrogen Receptor β) και NFATc1 (Nuclear Factor of Activated T cells) και ο ρόλος κλειδί του συμπαράγοντα TIF2 στην κλινικά σοβαρή παχυσαρκία
Authors: Χασάπη Αθηνά 
Published: September 2021

Ο οιστρογονικός υποδοχέας ERβ διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στον ανθρώπινο μεταβολισμό και μερικές από τις δράσεις του διαμεσολαβούνται μέσω θετικής αλληλεπίδρασης (“positive cross-talk”) με το μεταγραφικό παράγοντα NFAT και το συν-ενεργοποιητή της μεταγραφής TIF2. Επιπλέον, έχει ήδη αποδειχθεί πως η παχυσαρκία χαρακτηρίζεται από χρόνια, χαμηλού βαθμού συστηματική φλεγμονή, αλλά λίγα είναι γνωστά για το ρόλο του σκελετικού μυός ως ενεργό μεταβολικό όργανο.Η μελέτη μας είναι μια “in-situ” μορφολογική εκτίμηση της λειτουργικής διαντίδρασης (“cross-talk”) των μεταγραφικών παραγόντων ERβ, NFATc1 και του συν-ρυθμιστή της μεταγραφής TIF2 στη νοσογόνο παχυσαρκία. Επιπλέον, θα διερευνήσουμε τη συσχέτιση ανάμεσα στη φλεγμονή του σκελετικού μυός και του λιπώδους ιστού με την ανάπτυξη μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος (NAFLD) και σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ, καθώς και τη σχέση με διάφορες κλινικοπαθολογικές παραμέτρους. Υλικό και μέθοδος: Ο πληθυσμός της μελέτης μας αποτελείται από 50 νοσογόνα παχύσαρκους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε προγραμματισμένο βαριατρικό χειρουργείο κατά τη διάρκεια του οποίου ελήφθησαν βιοψίες από σπλαγχνικό λιπώδη ιστό (visceral adipose tissue, VAT), υποδόριο λιπώδη ιστό (subcutaneous adipose tissue, SAT), σκελετικό μυ (skeletal muscle, SM), εξωμυοκυττάριο λιπώδη ιστό (extramyocellular adipose tissue, EMAT) κι ήπαρ. Η πρωτεϊνική έκφραση των υπό μελέτη παραγόντων (ERβ, NFAT, TIF2, CD3, CD68) εκτιμήθηκε με τη μέθοδο της ανοσοϊστοχημείας. Αποτελέσματα: Αναδείξαμε την ύπαρξη ενός εκτεταμένου ενδο- και δια-ιστικού δικτύου συνέκφρασης πρωτεϊνών, που επιβεβαιώνει το μοναδικό κι ιστοειδικό ρόλο καθενός εκ των υπό μελέτη βιοδεικτών στην νοσογόνο παχυσαρκία και τα συνοδά της νοσήματα.Επιπλέον, τα αποτελέσματά μας συνηγορούν υπέρ του ευεργετικού ρόλου του ERβ και του NFATc1 έναντι της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος, ενώ ο ακριβής ρόλος του TIF2 συνεχίζει να παραμένει αδιευκρίνιστος. Καινοτόμο εύρημα αποτελεί η επικοινωνία (“cross-talk”) μεταξύ σκελετικού μυός (SM), του εξωμυοκυττάριου λιπώδους ιστού (ΕΜΑΤ) και του ήπατος κι η πιθανή συσχέτιση μεταξύ της φλεγμονής του σκελετικού μυός και του εξωμυοκυττάριου λιπώδους ιστού με την παρουσία ηπατικής ίνωσης. Συμπεράσματα: Συμπερασματικά, η παχυσαρκία δε θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ως μια ξεχωριστή νοσολογική οντότητα, αλλά ως αναπόσπαστο τμήμα ενός αλληλοσυνδεόμενου δικτύου ασθενειών. Ως εκ τούτου, ο τρόπος σκέψης κι η έρευνά μας πρέπει να στρέφονται ως προς αυτή την κατεύθυνση ώστε ν’ αναδειχθούν οι κοινοί γενετικοί σύνδεσμοι κι οι κατάλληλοι βιοδείκτες που μπορούν να αποτελέσουν καινοτόμους, μελλοντικούς, θεραπευτικούς στόχους. Τα ευρήματά μας υποστηρίζουν τη θεωρία της ιατρικής των δικτύων. Συγκεκριμένα, αναδείξαμε ένα περίπλοκο ενδο- και δια-ιστικό δίκτυο συνέκφρασης πρωτεϊνών που συνδέει την επαγόμενη από παχυσαρκία φλεγμονή με τη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος (NAFLD). Αναλυτικότερα, διαπιστώσαμε πως η έκφραση των φλεγμονωδών βιοδεικτών (CD3, CD68) σε όλα τα λιπώδη διαμερίσματα εμφανίζει θετική συσχέτιση με τα επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών και την παρουσία NASH στη βιοψία ήπατος, ενώ η έκφραση του CD3 στο σκελετικό μυ και το εξωμυοκυττάριο λίπος (ΕΜΑΤ) σχετίζεται με την ίνωση του ήπατος. Επιπλέον, παρατηρήθηκε πως οι παράγοντες ERβ, NFATc1 και TIF2 συνεκφράζονται στους υπό μελέτη ιστούς υποδηλώνοντας τη συμμετοχή τους στην παθοφυσιολογία της παχυσαρκίας και των σχετιζόμενων με αυτή νοσημάτων όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου ΙΙ κι η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD). Ειδικότερα, τα αποτελέσματά μας συνηγορούν υπέρ του ευεργετικού ρόλου των ERβ και NFATc1 έναντι της NAFLD, ενώ ο ρόλος του TIF2 στην παθογένεση του διαβήτη και της ηπατικής ίνωσης συνεχίζει να παραμένει διφορούμενος. Επίσης, διαπιστώθηκε πως η έκφραση των βιοδεικτών σχετίζεται με τα επίπεδα τρανσαμινασών και λιπιδίων πλάσματος, κατοχυρώνοντας το ρόλο τους στο μεταβολισμό των λιπιδίων και της γλυκόζης. Η ανάλυση των δικτύων συνέκφρασης αντιπροσωπεύει μια καινοτόμο συστημική προσέγγιση, που ενδεχομένως διευκολύνει την ανάπτυξη νέων διαγνωστικών τεχνικών και θεραπειών στοχεύοντας στους συνδετικούς κρίκους ενός δικτύου ασθενειών. Τα αποτελέσματά μας μπορούν να συμβάλλουν στην κατανόηση της παχυσαρκίας και των συνοδών νοσημάτων της στο πλαίσιο της συστημικής ανάλυσης κι ολιστικής προσέγγισης των νοσημάτων. Για παράδειγμα, η βιοψία λιπώδους ιστού ή σκελετικού μυός σε συνδυασμό με τα επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών πλάσματος κι απεικονιστικές τεχνικές, μπορούν ν’ανιχνεύσουν με μεγάλη ακρίβεια λανθάνουσα ηπατική νόσο κι ενδεχομένως μελλοντικά να υποκαταστήσουν τη βιοψία ήπατος. Αναμφισβήτητα, περαιτέρω έρευνα απαιτείται για την πλήρη κατανόηση των μοριακών μηχανισμών και των δικτύων συνέκφρασης που ενέχονται στην παχυσαρκία και τα συνοδά της νοσήματα με τελικό σκοπό την ανάδειξη νέων βιοδεικτών, διαγνωστικών τεχνικών κι ελπιδοφόρων θεραπευτικών στόχων στο εγγύς μέλλον.