Predictive Models of seven-Year Patient survival after heart transplantation
Authors: Курлянская Е.К. 
Published: April 2022

Введение. Статья посвящена семилетней выживаемости после ортотопической трансплантации сердца (ОТС). Выделены пред- и послеоперационные критерии выживаемости после ОТС, построены многофакторные модели, включающие прогностические критерии значимого поражения коронарных артерий по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ). Цель. Изучить пред- и послеоперационные критерии выживаемости в течение 7 лет после трансплантации сердца. Материалы и методы. В исследование включены 245 пациентов после трансплантации сердца (ТС) от 18 до 64 лет (средний возраст 45,311,9 года). Критерий включения: трансплантация сердца. Критерии невключения: низкая приверженность пациента к участию в протоколе исследования, острый инфекционный процесс, язвенная болезнь желудка / 12-перстной кишки в активной фазе, эрозивный гастрит/дуоденит/эзофагит при наличии множественных эрозий (до заживления эрозий / язвенного дефекта). Все пациенты после ТС получали трехкомпонентную иммуносупрессивную терапию такролимус (програф или адваграф), микофенолата мофетил, преднизолон. Для оценки поражения коронарных артерий выполняли ВСУЗИ коронарных артерий через 24 и 72 месяца после ТС. Проводились клинико-лабораторные исследования (общий анализ крови, биохимический анализ крови, СРБ, NT-proBNP, миелопероксидаза (МПО), гомоцистеин, интерлейкин-6 (ИЛ-6), такролимус) и клинико-инструментальные исследования: ЭКГ, ЭхоКГ с 2D speckle-trackingstrain, спировелоэргометрическая проба, КАГ, биопсия миокарда. Результаты и обсуждение. В Республике Беларусь за период 20092018 гг. после выполнения ТС из 245 реципиентов умерли 71 (29). Резкое снижение выживаемости отмечено в первые 12 месяцев после ТС. Годичная выживаемость составила 87. Отмечена зависимость частоты летальных исходов от степени острой реакции отторжения (ОРО). При ОРО 23-й степени летальность составила 32, что значительно больше, чем среди пациентов с отсутствием ОРО (9, р0,002) и с ОРО 1-й степени (13, р0,025). Основными факторами ОРО являлись возраст реципиента моложе 25 лет (ОР 1,5 (95 ДИ: 1,12,0)) и несовпадение донора и реципиента по антигенам системы HLA. Несовпадение одновременно по антигенам I и II классов (В1 и DRB1) повышало риск развития тяжелой ОРО (23-й степени) после ТС в 3,6 раза (ОР3,6 (95 ДИ: 1,58,5)). Анализ связи ОРО 23-й степени с концентрацией такролимуса в крови реципиентов, не совпадающих с донором по локусам DRB1 и В1, показал, что среди пациентов с отторжением трансплантата в первые 6 месяцев после пересадки сердца выявлено 50 и более случаев концентрации такролимуса в крови ниже референсных значений. Согласно протоколу ведения пациентов после ТС в Республике Беларусь в период наблюдения после 6 месяцев от выполнения ТС референсными являются значения концентрации такролимуса в крови от 5 до 10 нг/мл. В соответствии с полученными нами результатами у реципиентов сердца, несовместимых с донором по системе HLA, рекомендуется поддерживать концентрацию такролимуса в крови в более узком референсном диапазоне: при несовпадении сразу по двум локусам I и II классов антигенов системы HLA (В1 и DRВ1) 7 нг/мл при несовпадении только по одному из указанных локусов 6 нг/мл. Острое клеточное отторжение трансплантата является одним из патогенетических факторов развития коронарной болезни трансплантированного сердца. В прогнозирование развития значимого поражения КА через 243 месяца после ТС весомый вклад вносят 4 показателя: совместимость донора и реципиента по локусам B1 и DRB1 антигенов системы HLA (р0,029), концентрация такролимуса (р0,026), СРБ (р0,029) и ИЛ-6 (р0,049) через 12 месяцев после ТС. Значимое поражение КА через 723 месяца после ТС также ассоциировано с 4 показателями: развитие СД 2-го типа (р0,007), концентрация триглицеридов (р0,047), миелопероксидазы (р0,001) и гомоцистеина (р0,018) к 24-му месяцу после ТС. Выводы. В Республике Беларусь выживаемость пациентов после ОТС за период 20092018 гг. составила: годичная 80, 3-летняя 74, 7-летняя 73 25-й перцентиль кумулятивной функции выживаемости 29 месяцев. В структуре причин летальных исходов после ОТС преобладают инфекционные осложнения (36) и острая реакция клеточного отторжения трансплантата (32). У пациентов, которым выполнена ТС, предикторами развития тяжелой реакции клеточного отторжения являются возраст реципиента моложе 25 лет и несовпадение с донором по локусам B1 и DRB1 системы HLA. Увеличение нижнего значения диапазона целевых уровней концентрации такролимуса в крови реципиентов, не совпадающих с донором по HLA-типированию, предупреждает реакцию отторжения в посттрансплантационном периоде. Одним из факторов ангиографически значимого поражения коронарных артерий в течение 72 месяцев после ТС является длительный прием пациентами более низких доз аторвастатина (510 мг) в связи с достижением целевого уровня липопротеинов низкой плотности.

Introduction. The article is devoted to seven-year survival after orthotopic heart transplantation (OHT). Pre- and postoperative criteria of survival after OHT were identified there were constructed multifactor models that include prognostic criteria of significant damage to the coronary arteries according to intravascular ultrasound data. Purpose. To study the pre- and postoperative survival criteria in 7 years after heart transplantation. Materials and methods. The study included 245 patients after heart transplantation (HT) at the age from 18 to 64 years (average age 45.311.9 years). The inclusion criterion was the following: patients after HT. Non-inclusion criteria were the following: low patients commitment to participate in the study protocol, acute infectious process, gastric ulcer / duodenal ulcer in the active phase, erosive gastritis / duodenitis / esophagitis in the presence of multiple erosions (before healing of erosion / ulcer defect). All patients after HT received three-component immunosuppressive therapy tacrolimus (prograf or advagraf), mycophenolate mofetil, prednisolone. To assess the damage to the coronary arteries, IVUS of the coronary arteries was conducted in 24 and 72 months after HT. Clinicaland laboratory studies were carried out (general blood test, blood chemistry, CRP, NT-proBNP, myeloperoxidase (MPO), homocysteine, interleukin 6 (IL-6), tacrolimus). There were also performed clinical and instrumental studies: ECG, echocardiography with 2D speckle-tracking strain, cardiac stress test, CA, myocardial biopsy. Results and discussion. In the Republic of Belarus during the period 20092018, 71 (29) of 245 recipients died. A sharp decrease of survival was noted in the fi 12 months after HT. The annual survival rate was 87. Dependence of the frequency of fatal outcomes on the degree of acute rejection reaction (ARR) was noted. In cases of acute respiratory infections of the 2nd and 3rd degree, mortality was 32, which is signifi tly higher than among patients without acute respiratory infections (9, p0.002) and fi -degree acute respiratory infections (13, p0.025). The main factors of ARR were the age of the recipient under 25 years old (RR 1.5 (95 CI: 1.12.0)) and the mismatch between the donor and the recipient on the HLA antigens. Mismatch on both class I and class II antigens (B1 and DRB1) increased the risk of development of severe acute respiratory infections (2nd3rd degree) after HT by 3.6 times (RR3.6 (95 CI: 1.58.5). Analysis of the relationship between ARR of the 2nd-3rd degree and the tacrolimus concentration in the blood of recipients that do not match the donor on DRB1 and B1 loci showed that among patients with transplant rejection in the fi 6 months after HT, 50 or more cases of tacrolimus concentration in the blood were found below the reference values. According to the protocol for managing patients after HT in the Republic of Belarus during the observation period of 6 months after HT, the reference values of tacrolimus concentration in the blood are from 5 to 10 ng/ml. In accordance with our results, heart recipients incompatible with the donor on the HLA system, it is recommended to maintain the concentration of tacrolimus in the blood in a narrower reference range: if two loci of the I and II classes do not coincide, the antigens of the HLA system (B1 and DRB1) 7 ng/ml if there is the mismatch only in one of these loci 6 ng/ml. Acute cell transplant rejection is one of the pathogenetic factors in the development of coronary heart transplant disease (CHTD). Four indicators make a signifi t contribution to predicting the development of signifi t CA lesion in 243 months after HT: donor and recipient compatibility on the B1 and DRB1 loci of the antigens of the HLA system (p0.029), tacrolimus concentration (p0.026), CRP (p0.029), and IL-6 (p0.049) in 12 months after HT. Signifi t CA lesion in 723 months after HT was also associated with 4 indicators: development of type 2 diabetes (p0.007), concentration of triglycerides (p0.047), myeloperoxidase (p0.001) and homocysteine (p0.018) by 24th month after HT. Conclusions. In the Republic of Belarus, the survival rate of patients after OHT during the period 20092018 was the following: annual survival 80, 3-year-old survival 74, 7-year-old survival 73. The 25th percentile of the cumulative survival function is 29 months. In the structure of causes of death after OHT, infectious complications (36) and acute reaction of cell transplant rejection (32) predominate. In patients who underwent HT, the predictors of development of severe reaction of cell rejection are the age of the recipient younger than 25 years and mismatch with the donor on the B1 and DRB1 loci of the HLA system. Increase of the lower value of the range of target levels of tacrolimus concentration in the blood of recipients that do not coincide with the donor on HLA typing prevents the rejection reaction in the post-transplantation period. One of the factors of angiographically significant damage to the coronary arteries within 72 months after HT is the long- term use of lower doses of atorvastatin (510 mg) by patients in connection with the achievement of the target level of low-density lipoproteins.