Γονοτυπικά και φαινοτυπικά χαρακτηριστικά επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών σε πρωτοπαθείς όγκους και σε θέσεις διασποράς τους
Authors: Λάκης Σωτήριος 
Published: September 2021

Τα καρκινώματα των ωοθηκών (ΚτΩ) σχετίζονται με γενωμικές αλλαγές στα γονίδια BRCA1/2 και TP53 και μοριακή ετερογένεια. Η ιστική μορφολογία συμπεριλαμβανομένης της ανοσοαπάντησης που αποτελεί τον φαινότυπο αντανακλά την υποκείμενη γενετική/μοριακή σύνθεση όγκου και ιστού. Η ετερογένεια ενδεχόμενα επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας, καθώς και την κλινική αξία μοριακών δεικτών, συμπεριλαμβανομένων των παθογόνων μεταλλάξεων BRCA1/2. Στην παρούσα μελέτη εξετάσαμε 302 δείγματα ιστών παραφίνης από χειρουργικά παρασκευάσματα 72 μη-προθεραπευμένων ασθενών με ΚτΩ (μέχρι 8 δείγματα/ασθενή), οι οποίες είχαν υποβληθεί σε κυτταρομείωση και κλασσική χημειοθεραπεία πλατίνας. Οι ιστοί προέρχονταν από τις ωοθήκες (πρωτοπαθείς όγκοι), από θέσεις ενδοκοιλιακής διασποράς, και από σάλπιγγες. Προσδιορίσαμε τους μορφολογικούς υπότυπους ως ανοσοαντιδραστικό, συμπαγή, αδενοθηλώδη, και μεσεγχυματικό, καθώς και το φορτίο αυτών ανά τομή και ανά ασθενή, την μέγιστη πυκνότητα λεμφοκυττάρων στο στρώμα του όγκου (max-TILs) ανά ασθενή, και χωριστά σε ωοθήκες και θέσεις διασποράς. Εφαρμόσαμε NGS με μέσο όρο για το μέσο βάθος διαβάσματος >2000Χ). Με βάση τα προφίλ των γενωμικών αλλαγών στους ιστούς, ορίσαμε τρεις κατηγορίες γονοτύπων: χωρίς μεταλλάξεις ή φυσιολογικοί (33/297 samples; 11.1%), σταθεροί (173; 58.2%) και ασταθείς (91; 30.7%). Αποτυπώσαμε τα προφίλ ανά ασθενή και αναλύσαμε την γενωμική ετερογένεια των ιστών σε 69 ασθενείς με πολλαπλά αξιολογήσιμα δείγματα. Συχνότερος μορφολογικός υπότυπος ήταν ο αδενοθηλώδης (150 δείγματα, 51.0%) και ακολουθούσαν οι μεσεγχυματικός (71, 24.1%), συμπαγής (48, 16.3%) and ανοσοαντιδραστικός (15, 5.1%). Συνδυασμοί υποτύπων παρατηρήθηκαν σε 67/294 τομές (22.8%) και μορφολογική ετερογένεια σε 48/70 ασθενείς (68.6%). Ο αδενοθηλώδης κυριαρχούσε στις ωοθήκες (p<0.001), ενώ ο συμπαγής και ο μεσεγχυματικός στις θέσεις διασποράς (p=0.023 and p<0.001, αντίστοιχα). Η πυκνότητα sTIL ήταν υψηλότερη σε θέσεις διασποράς (p<0.001). Σε 71 ασθενείς με αξιολογήσιμα δείγματα, 46 (64.8%) είχαν παθογόνες BRCA1 μεταλλάξεις και 15 (21.7%) είχαν λειτουργική απώλεια BRCA1/2 στο πλαίσιο LOH. Διαπιστώσαμε γενωμική ετερογένεια ιστών σε 29 ασθενείς (42%), όλες με παθογόνες μεταλλάξεις BRCA1 στα ιστικά δείγματα. Ωστόσο, μόνο το 64% αυτών είχαν γενωμικά ετερογενή νόσο (p<0.001). Οι ασθενείς με γενωμική ετερογένεια είχαν χειρότερη έκβαση νόσου (log-rank p=0.048 [ελεύθερο διάστημα μέχρι την υποτροπή, PFS]; p=0.037 [συνολική επιβίωση, OS]), συμπεριλαμβανομένων 12/15 ασθενών με λειτουργική απώλεια BRCA1/2 και 3 φορέων BRCA1 με υπολειπόμενο παθογόνο αλλήλιο στους ιστούς. Με καλύτερη έκβαση σχετίζονταν το υψηλότερο φορτίο συμπαγούς υπότυπου (PFS) και οι υψηλότερες τιμές max-TILs (PFS, OS). Η ετερογένεια των μορφολογικών υποτύπων και της ανοσολογικής απάντησης του οργανισμού αποτελούν τον κανόνα στον ΚτΩ, ενώ η γενωμική ετερογένεια επίσης αφορά σημαντικό ποσοστό των ασθενών με τη νόσο. Οι παθογόνες μεταλλάξεις BRCA1 στους ιστούς εμφανίζονται ως αναγκαίες αλλά όχι επαρκείς για την εγκατάσταση της γενωμικής ετερογένειας των ιστών. Η παράμετρος αυτή ίσως σχετίζεται με δυσμενέστερη πρόγνωση, αφορά δε και τις ασθενείς με λειτουργική απώλεια BRCA1/2 που συνήθως θεωρείται ως ευμενής προγνωστικός δείκτης στο κλινικό πλαίσιο που εξετάσθηκε. Σε φορείς BRCA1/2, η κατάσταση της γαμετικής μετάλλαξης στους ιστούς ίσως σχετίζεται με γενωμική και μορφολογική ετερογένεια, κι ίσως είναι χρήσιμο να περιλαμβάνεται στις εκθέσεις αποτελεσμάτων NGS. Ένα μόνο δείγμα προ-εγχειρητικής βιοψίας ή μία «αντιπροσωπευτική τομή», όπως τις εξετάζουμε σήμερα, ενδέχεται να μην επαρκούν για την εκτίμηση της συνολικής κατάστασης του όγκου και της ασθενούς στο πλαίσιο της Ογκολογίας Ακριβείας.