TGF-β induce la expresión diferencial de factores de transcripción que promueven la transición epitelio-mesénquima a través de la activación de la vía TGF-β/SMAD, ERK/MAPK y/o PI3K/AKT de acuerdo con el subtipo tumoral en tejidos de cáncer de mama
Authors:   , Ortega Hernández María Victoria 
Published: October 2023

La metástasis es la principal causa de muerte en mujeres con cáncer de mama. Las mujeres con cáncer de mama del subtipo Triple Negativo presentan metástasis en un periodo de tiempo menor (2 a 3 años) comparado con las pacientes con cáncer Luminal A (5 a 10 años). Distintos estudios in vitro han demostrado que las células tumorales adquieren capacidades de migración e invasivas a través del programa de transición epitelio mesénquima (EMT). Este programa es inducido principalmente por TGF-β, el cual promueve la expresión de los factores de transcripción TWIST, SNAIL, SLUG y ZEB1. TGF-β puede actuar a través de distintas vías de señalización, entre las cuales TGF-β/SMAD, PI3K/AKT y ERK/MAPK han sido ampliamente asociadas en estudios in vitro a la inducción de la EMT. A pesar de que es conocida la relevancia de este programa para la adquisición de características metastásicas de las células tumorales, es poco lo que se ha estudiado en tejidos tumorales de pacientes. En esta tesis se propuso evaluar, la expresión de los factores de transcripción que participan en transición Epitelio-Mesénquima (EMT): TWIST, SNAIL, SLUG y ZEB1, en 100 tejidos de cáncer de mama con subtipo Luminal o Triple Negativo, y relacionarla con el estado de las vías de señalización de TGF-β: TGF-β/SMAD, PI3K/AKT y ERK/MAPK. En paralelo se emplearon líneas celulares de cáncer de mama modelo para tumores luminales (T47D) y Triple Negativo (HCC1937) para determinar los factores de transcripción que se expresan y el estado de vías de señalización después de tratamientos con TGF-β. En este trabajo encontramos que el 100% de los tumores Triple Negativo presentan expresión de al menos un factor de transcripción de EMT, en contraste sólo el 53% de los tumores Luminales presentaron expresión de TWIST, SNAIL, SLUG y/o ZEB1. Adicionalmente, los tumores Triple Negativo presentaron activación principalmente de las vías TGF-β/SMAD, mientras que la mayoría de los tumores Luminales presentaron un estado activo de la vía PI3K/AKT. La vía de señalización ERK/MAPK presentó un estado activo en un número equivalente de tumores para ambos subtipos. De manera similar, el tratamiento de las líneas celulares de cáncer de mama con TGF-β reveló una activación diferencial de vías de señalización. Las células T47D (Luminal) presentaron activación de las vías PI3K/AKT y ERK/MAPK, mientras que las células HCC1937 mostraron activación de las vías TGF-β/SMAD y ERK/MAPK. La expresión de los factores de transcripción que inducen EMT también fue distinta entre ambas líneas celulares luego de ser expuestas a TGF-β: SNAIL y SLUG presentaron expresión en las células T47D, mientras que ZEB1, SNAIL y TWIST aumentaron su expresión en las células HCC1937. Es importante destacar que en este trabajo se demostró que la expresión de SNAIL y SLUG inducida por TGF-β es regulada por las vías de señalización ERK/MAPK y PI3K/AKT, respectivamente, sólo en el modelo celular para el subtipo Luminal (T47D). Los niveles de ZEB1, SNAIL y TWIST no se vieron afectados por la inhibición de las vías ERK/MAPK y/o PI3K/AKT, sugiriendo que estos factores podrían ser regulados por la vía TGF-β/SMAD o por otras vías activadas por TGF-β que no fueron analizadas en este trabajo. En conjunto nuestros resultados sugieren que TGF-β induce la expresión de los factores de transcripción TWIST, SNAIL, SLUG y ZEB1 a través de vías de señalización que son distintas entre tumores de los subtipos Triple Negativo y Luminal. Estos hallazgos contribuyen a un mejor entendimiento de la EMT en tumores de cáncer de mama y aportan a la búsqueda de nuevos blancos para el desarrollo de terapias.