Μελέτη της δράσης της ορμόνης που εκλύει την κορτικοτροπίνη (CRH) στην προ-/αντι-οξειδωτική ισορροπία του ενδοθηλίου παρουσία στεροειδών των γονάδων
Authors: Φιλιπόνη Μαρία 
Published: September 2021

Η αθηροσκλήρωση συνιστά μία εξελισσόμενη αρτηριακή διαταραχή που χαρακτηρίζεται από χρόνια υποκλινική φλεγμονή του ενδοθηλίου. Η ενδοθηλιακή ακεραιότητα είναι ιδιαιτέρως σημαντική για τη μεταβίβαση των απαραίτητων ερεθισμάτων στο αρτηριακό τοίχωμα, τη ρύθμιση του αγγειακού τόνου, την πίεση του αίματος, κλπ, και η διαταραχή αυτής της ακεραιότητας έχει συσχετισθεί με την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης. Τα στεροειδή των γονάδων επηρεάζουν τους μηχανισμούς ανάπτυξης της αθηροσκλήρωσης. Επιδημιολογικές μελέτες υποδηλώνουν ότι τα οιστρογόνα ασκούν προστατευτική δράση στο ενδοθήλιο αφού, σε σύγκριση με προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η συχνότητα της αθηροσκλήρωσης αυξάνει μετά την εμμηνόπαυση. Ο ρόλος των ανδρογόνων στη λειτουργία του ενδοθηλίου δεν είναι πλήρως κατανοητός. Υπάρχει διάχυτη αλλά μη τεκμηριωμένη αντίληψη ότι τα ανδρογόνα προάγουν την αθηροσκλήρωση. Ωστόσο, οι γνώσεις μας για τη συμμετοχή ανδρογόνων και οιστρογόνων στην παθοφυσιολογία της χρόνιας φλεγμονής του ενδοθηλίου είναι περιορισμένες. Σημαντικός ρυθμιστικός παράγοντας του φαινομένου της φλεγμονής είναι η εκλυτική ορμόνη της κορτικοτροπίνης (CRH), γνωστό νευροπεπτίδιο του στρες. Συμμετέχει γενικά στη διαδικασία της φλεγμονής επάγοντας την έκκριση προ-φλεγμονωδών κυτοκινών και την παραγωγή της κορτιζόλης. Βιβλιογραφικά δεδομένα δείχνουν ότι η CRH εκφράζεται τοπικά σε περιφερικούς ιστούς και ασκεί ρυθμιστικό ρόλο στη λειτουργία των κυττάρων μέσω παρακρινικής και αυτοκρινικής δράσης. Πρόσφατες παρατηρήσεις μας έδειξαν ότι η CRH εκφράζεται στο ενδοθήλιο και ασκεί προ-οξειδωτική δράση, επάγοντας την προσαρμογή του στο τοπικό στρες μέσω της τροποποίησης των προ- και αντι-οξειδωτικών μηχανισμών, οι οποίοι αποτελούν σημαντικό στοιχείο της φλεγμονώδους διαδικασίας. Επειδή δεδομένα για την επίδραση οιστρογόνων και ανδρογόνων στην ομοιόσταση του κυτταρικού οξειδωτικού φορτίου στο ενδοθήλιο είναι περιορισμένα, και η επίδρασή τους στη δράση της τοπικά παραγόμενης CRH άγνωστη, σχεδιάσαμε την παρούσα μελέτη με στόχο τη διερεύνηση της επίδρασης των στεροειδών των γονάδων: α) στους προ- και αντι-οξειδωτικούς μηχανισμούς μακροενδοθηλιακών κυττάρων, της σειράς EAhy926, σε βασικές συνθήκες και β) στη μεταβολή του προ-οξειδωτικού ρόλου της CRH στο ενδοθήλιο. Στα μακροενδοθηλιακά κύτταρα τα οποία επωάσθηκαν για 2 ώρες παρουσία 17β-οιστραδιόλης (Ε2), Τεστοστερόνης και Διυδροτεστοστερόνης (DHT), μόνων ή σε συνδυασμό με CRH, μετρήθηκαν: α) η συγκέντρωση των ελευθέρων ριζών οξυγόνου (ROS), β) η ενεργότητα της ενδοθηλιακής συνθετάσης του ΝΟ (eNOS), της καταλάσης και της δισμουτάσης του υπεροξειδίου (SOD), γ) η συγκέντρωση του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και της γλουταθειόνης (GSH) και υπολογίστηκε ο λόγος GSH/GSH+GSSG. Για την εκτίμηση του μηχανισμού δράσης των ορμονών χρησιμοποιήθηκαν εκλεκτικοί ανταγωνιστές των οιστρογονικών και ανδρογονικών υποδοχέων αντίστοιχα. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η Ε2, δρώντας μέσω των υποδοχέων ERα και ERβ, ασκεί συστηματική αντιοξειδωτική δράση στο αγγειακό ενδοθήλιο, μέσω επίδρασης στο σύνολο των προ- και αντι-οξειδωτικών μηχανισμών, ενώ εξουδετερώνει την ανασταλτική επίδραση της CRH στη δραστικότητα της eNOS και την παραγωγή του ΝΟ οδηγώντας σε ελάττωση του κυτταρικού οξειδωτικού φορτίου. Σε αντίθεση με τα οιστρογόνα, τα ανδρογόνα, δρώντας μέσω του ανδρογονικού υποδοχέα (AR), ασκούν προ-οξειδωτική δράση μέσω της αύξησης της δραστικότητας της eNOS, της παραγωγής ΝΟ, της δραστικότητας της SOD, και μείωση της δραστικότητας της καταλάσης, αυξάνοντας το ενδοκυτταρικό οξειδωτικό φορτίο. Παράλληλα, εξουδετερώνουν, όπως και τα οιστρογόνα, την ανασταλτική επίδραση της CRH στη δραστικότητα της eNOS και την παραγωγή του ΝΟ και επιπρόσθετα τη διεγερτική της επίδραση στη δραστικότητα της καταλάσης ενισχύοντας το ήδη αυξημένο ενδοκυτταρικό οξειδωτικό φορτίο. Οι ως άνω επιδράσεις τεκμηριώνουν τη σημαντική επίδραση των στεροειδών του φύλου στη ρύθμιση της οξειδοαναγωγικής ισορροπίας των ενδοθηλιακών κυττάρων μέσω της τροποποίησης των προ- και αντι-οξειδωτικών μηχανισμών.