Κατάθλιψη
Authors: Κωτσόβολου Όλγα 
Published: January 2014

Είναι γνωστό ότι οι καταθλιπτικοί ασθενείς και τα άτομα, που ευρίσκονται σε συνθήκες stress, παρουσιάζουν αυξημένη νοσηρότητα σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Προηγούμενες μελέτες μας, έδειξαν ότι το stress επηρεάζει την ικανότητα του ήπατος να μεταβολίζει φάρμακα και άλλες ξενοβιοτικές ουσίες, μία συνθήκη η οποία καθορίζει σε σημαντικό βαθμό τη φαρμακοκινητική συμπεριφορά ενός φαρμάκου, την ενδοατομική μεταβλητότητα και τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, παράγοντες σημαντικούς για την αποτελεσματικότητα της φαρμακοθεραπείας και τη φαρμακοτοξικότητα. Προκειμένου να κατανοήσουμε την πιθανή συσχέτιση μεταξύ της κατάθλιψης και της ικανότητας μεταβολισμού ουσιών από το ήπαρ από τη μία πλευρά και της ακεραιότητας του ανοσοποιητικού συστήματος από την άλλη πλευρά, διερευνήθηκε το ηπατικό μεταβολικό προφίλ και το ανοσολογικό προφίλ ενός πειραματικού μοντέλου κατάθλιψης, των επιμύων Flinders Sensitive Line (FSL) και των αντίστοιχων μαρτύρων τους, των επιμύων Sprague-Dawley (SD). Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν μειωμένα επίπεδα αναχθείσας γλουταθειόνης (GSH) και δραστικότητας τρανσφερασών της γλουταθειόνης (GST) στο ήπαρ των επιμύων FSL σε σχέση με τους μάρτυρες SD, καθώς και μειωμένη βασική έκφραση αρκετών σημαντικών κυτοχρωμάτων που μεταβολίζουν φάρμακα και τοξικές ουσίες, περιλαμβανομένων των CYP2B1, CYP2C11 και CYP2D1. Αντίθετα, η βασική έκφραση των κυτοχρωμάτων CYP2E1 και CYP1A1 ήταν υψηλότερη στους επίμυες FSL. H μιρταζαπίνη (MIRT), ένα ευρέως συνταγογραφούμενο αντικαταθλιπτικό φάρμακο, τροποποίησε την έκφραση αρκετών κυτοχρωμάτων και στα δύο στελέχη επιμύων. Ειδικά, στους επίμυες FSL, η MIRT αύξησε την έκφραση των κυτοχρωμάτων CYP1A1, CYP1A2, CYP2C11, CYP2E1 και CYP3A1/2, ενώ δεν επηρέασε τα επίπεδα GSH και GST. Ο ρόλος ενός ευρέως διαδεδομένου περιβαλλοντικού ρυπαντή, του B(α)P, στο μεταβολικό προφίλ του ήπατος επίσης διερευνήθηκε στους επίμυες FSL και SD. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το B(α)P αύξησε σημαντικά και στα δύο στελέχη επιμύων, την έκφραση πολλών ενζύμων, περιλαμβανομένων των CYP1A1, CYP1A2, CYP2B1/2 και ALDH3c. Αξίζει να σημειωθεί ότι στους επίμυες SD το επίπεδο της έκφρασης αυτών των ενζύμων μετά από έκθεση σε B(α)P ήταν σημαντικά υψηλότερο σε σύγκριση με εκείνο των FSL. Το B(α)P όμως κατέστειλε την 2α-υδροξυλίωση της τεστοστερόνης και την 1'-υδροξυλίωση της μπουφουραλόλης στους επίμυες SD, ενώ η πρώτη αντίδραση αυξήθηκε και η δεύτερη δεν επηρεάστηκε στους επίμυες FSL. Η MIRT τροποποίησε τις μεταβολές, τις οποίες προκάλεσε το B(α)P στα ηπατικά ένζυμα μεταβολισμού και στους επίμυες FSL αλλά και στους SD. Η έκφραση των CYP2C11 και ALDH3c αυξήθηκε, ενώ το περιεχόμενο των ηπατοκυττάρων σε GSH και η δραστικότητα, η εξαρτώμενη από το κυτόχρωμα CYP2A1 κατεστάλη από τη MIRT στο ήπαρ των επιμύων FSL. Παρατηρήθηκε επίσης διαφοροποίηση στο ανοσολογικό προφίλ μεταξύ των επιμύων FSL και SD. Φάνηκε ότι ο αριθμός των Tc-λεμφοκυττάρων ήταν υψηλότερος στους επίμυες SD σε σχέση με τους FSL, ενώ δε διαπιστώθηκε διαφορά στα επίπεδα των TH-λεμφοκυττάρων μεταξύ των δύο στελεχών επιμύων. Η έκφραση των υποδοχέων IL-6R, IL-2R και NKR-P1a ήταν υψηλότερη στους μάρτυρες SD απ’ ότι στους επίμυες FSL. Αντιθέτως, το ποσοστό σύνδεσης της IL-1 με τους υποδοχείς της στα λεμφοκύτταρα, ήταν υψηλότερο στους επίμυες FSL σε σχέση με εκείνο που παρατηρήθηκε στους επίμυες SD. Το stress από το χειρισμό (ενέσεις) είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της έκφρασης των υποδοχέων IL-2R στους επίμυες FSL σε σχέση με τους άθικτους αντίστοιχους επίμυες. Αντίθετα, η έκφραση του NKR-P1a και το ποσοστό σύνδεσης της IL-1 ήταν υψηλότερα στους στρεσσαρισμένους FSL σε σχέση με τους μη στρεσσαρισμένους επίμυες FSL. Αξίζει να σημειωθεί, ότι δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στον T-κυτταροτοξικό λεμφοκυτταρικό πληθυσμό μεταξύ των επιμύων FSL και SD υπό stress. Αντίθετα, ο πληθυσμός των ΤΗ λεμφοκυττάρων είναι μεγαλύτερος στους επίμυες FSL. Η έκφραση των υποδοχέων της IL-2 και του NKR-P1a ήταν σημαντικά υψηλότερη στους επίμυες SD απ’ ότι στους FSL υπό συνθήκες stress. Αντίθετα, το επίπεδο της αλληλεπίδρασης μεταξύ της IL-1 και του λεμφοκυτταρικού πληθυσμού ήταν υψηλότερο στους FSL σε σχέση με τους SD. Η MIRT αύξησε τον αριθμό των υποδοχέων της IL-2 στους FSL, αλλά τα επίπεδα αυτών των υποδοχέων παρέμειναν χαμηλότερα σε σύγκριση με εκείνα των επιμύων SD. H CLOR είχε διαφορετική επίδραση στο ανοσολογικό προφίλ των επιμύων FSL. Το φάρμακο αυτό μείωσε την ενεργοποίηση των κυττάρων NK και τη σύνδεση της IL-1 με τους υποδοχείς της, στους επίμυες FSL. Αξίζει να σημειωθεί ότι η MIRT και η CLOR δε μετέβαλαν τους ανοσολογικούς δείκτες στους επίμυες SD. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν ότι αρκετά ένζυμα κλειδιά του μηχανισμού της ηπατικής βιομετατροπής ουσιών εκφράζονται διαφορετικά στους επίμυες FSL σε σχέση με τους μάρτυρες SD. Οι διαφορές αυτές παραμένουν ή και επιτείνονται περαιτέρω μετά έκθεση σε B(α)P ή/και MIRT, και είναι τέτοιες που θα μπορούσαν να τροποποιήσουν τη φαρμακοκινητική πολλών φαρμάκων. Επιπροσθέτως, τα αυξημένα επίπεδα έκφρασης των κυτοχρωμάτων CYP1A1 και CYP2E1 σε συνδυασμό με τα χαμηλά επίπεδα της GSH και της δραστικότητας των GST που παρατηρήθηκαν στους επίμυες FSL, δυνητικώς οδηγούν σε συσσώρευση τοξικών μεταβολιτών και ελευθέρων ριζών οξυγόνου στον οργανισμό. Σημαντικές διαφορές στο ανοσολογικό προφίλ μεταξύ των επιμύων FSL και SD παρατηρήθηκαν επίσης, οι οποίες τροποποιήθηκαν από το stress. Αγωγή με MIRT ή CLOR μετέβαλε το ανοσολογικό προφίλ μόνο των επιμύων FSL, ενώ δεν επηρέασε το προφίλ των SD. Η διαφοροποίηση στο ηπατικό μεταβολικό και ανοσολογικό προφίλ, που παρατηρείται στο πειραματικό μοντέλο κατάθλιψης, τους επίμυες FSL, σε σύγκριση με τους μάρτυρες SD, θα μπορούσε να ερμηνεύσει, τουλάχιστον κατά ένα μέρος, την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου και τη νοσηρότητα που παρατηρείται στους καταθλιπτικούς ασθενείς σε σχέση με το φυσιολογικό πληθυσμό.