Mathematical modelling of nasal administration of active pharmaceutical ingredients from biodegradable polymeric carriers embedded in a hydrogel matrix
Authors: Βασιλειάδου Αθηνά 
Published: January 2023

Η παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματεύεται τη μαθηματική μοντελοποίηση της μεταφοράς φαρμάκου από την οσφρητική περιοχή της ρινικής κοιλότητας στον εγκέφαλο από βιοδιασπώμενα πολυμερικά σωματίδια που φέρουν φάρμακο και είναι ενσωματωμένα σε υδροπηκτή. Η ελεγχόμενη και συνεχής χορήγηση φαρμάκου αποτελεί μείζον θέμα επιστημονικής έρευνας τις τελευταίες δεκαετίες. Τα πολυμερή αποτελούν τους πλέον ευρέως χρησιμοποιούμενους φορείς για τη σύνθεση συστημάτων μεταφοράς φαρμάκου, και χαρακτηρίζονται από πληθώρα πλεονεκτημάτων. Τα τελευταία χρόνια, όσον αφορά στη θεραπεία των ασθενειών του κεντρικού νευρικού συστήματος, η οσφρητική περιοχή της ρινικής κοιλότητας έχει ελκύσει το επιστημονικό ενδιαφέρον λόγω της προνομιακής της θέσης να αποτελεί την μοναδική απευθείας δίοδο επικοινωνίας του εγκεφάλου με το εξωτερικό περιβάλλον. Συνεπώς, η ιδιαιτερότητα αυτή αποτελεί έναυσμα για την εύρεση και την ανάπτυξη τεχνικών και συστημάτων χορήγησης φαρμάκων μέσω της συγκεκριμένης οδού. Για το σκοπό αυτό στην παρούσα έρευνα μελετήθηκε ο μηχανισμός αποδέσμευσης φαρμάκου από βιοδιασπώμενα πολυμερικά σωματίδια πολύ(γαλακτικού-γλυκολικού) οξέος (PLGA). Πιο συγκεκριμένα αναπτύχθηκε ένα μαθηματικό μοντέλο που περιγράφει το μηχανισμό αποικοδόμησης του πολυμερούς. Το μοντέλο θεωρεί χωροχρονικά μεταβαλλόμενη την συγκέντρωση του νερού και λαμβάνει υπόψη το φαινόμενο της αυτοκατάλυσης του πολυμερούς. Για την επίλυση των πληθυσμιακών ισοζυγίων και τον υπολογισμό των μέσων μοριακών ιδιοτήτων του πολυμερούς (μοριακό βάρος, κλπ), χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος των ροπών της κατανομής μοριακού βάρους. Εν συνεχεία, αναπτύχθηκε μαθηματικό μοντέλο διάχυσης για τον υπολογισμό της αποδέσμευσης φαρμάκου από έναν πληθυσμού κατανεμημένου μεγέθους βιοδιασπώμενων πολυμερικών σωματιδίων PLGA. Για να ληφθεί υπόψη η επίδραση του φαινομένου της αποικοδόμησης στον ρυθμό αποδέσμευσης του φαρμάκου, θεωρήθηκαν χωροχρονικά μεταβαλλόμενοι συντελεστές διάχυσης φαρμάκου και νερού στο πολυμερές, ως συνάρτηση του μεταβαλλόμενου μοριακού βάρους του πολυμερούς λόγω αποικοδόμησης. Τα αποτελέσματα του μοντέλου συγκρίθηκαν με πειραματικά δεδομένα από την διεθνή βιβλιογραφία, τα οποία και προσεγγίζουν ικανοποιητικά. Επιπλέον μελετήθηκε η επίδραση της διόγκωσης των σωματιδίων στον ρυθμό αποδέσμευσης φαρμάκου. Η εκτίμηση της αβεβαιότητας των παραμέτρων του μαθηματικού μοντέλου στο συνολικό ρυθμό αποδέσμευσης φαρμάκου από πληθυσμό κατανεμημένου μεγέθους βιοδιασπώμενων πολυμερικών σωματιδίων PLGA πραγματοποιήθηκε μέσω ανάλυσης ευαισθησίας. Ακολούθως, αναπτύχθηκε πολυπαραμετρικό μαθηματικό μοντέλο βελτιστοποίησης ικανό να προσδιορίζει τα βέλτιστα χαρακτηριστικά ενός πληθυσμού σωματιδίων για παρατεταμένη και ελεγχόμενη αποδέσμευση φαρμάκου. Συγκεκριμένα, υπολογίζονται τα βέλτιστα χαρακτηριστικά μιας κατανομής σωματιδίων (η μέση τιμή και η τυπική απόκλιση) καθώς και το βέλτιστο αρχικό φορτίο φαρμάκου για την επίτευξη ενός επιθυμητού σταθερού ρυθμού αποδέσμευσης φαρμάκου μηδενικής τάξης. Επιπλέον, αναπτύχθηκε ένα μαθηματικό μοντέλο, που περιγράφει την αποδέσμευση φαρμάκου από πληθυσμό πολυμερικών σωματιδίων ενσωματωμένων σε υδροπηκτή. Τέλος, αναπτύχθηκε ένα μαθηματικό μοντέλο διάχυσης που περιγράφει τη μεταφορά φαρμάκου από την οσφρητική περιοχή της ρινικής κοιλότητας στον οσφρητικό λοβό του εγκεφάλου διαμέσου της εξωκυττάριας οδού. Επιπλέον, μελετήθηκε η επίδραση της αρχικής ροής φαρμάκου, που εφαρμόζεται στο βλεννογόνο της οσφρητικής κοιλότητας, στον ρυθμό συσσώρευσης φαρμάκου στον οσφρητικό λοβό. Αποδεικνύεται ότι με κατάλληλη επιλογή των μοριακών και μορφολογικών ιδιοτήτων των υλικών είναι δυνατό να ελεγχθεί ο ρυθμός αποδέσμευσης από συστήματα μεταφοράς φαρμάκου και κατά συνέπεια ο ρυθμός της διάχυσης του φαρμάκου στον ιστό. Τα αποτελέσματα του μοντέλου επαληθεύτηκαν με πειραματικά δεδομένα ρινικής χορήγησης φαρμάκου σε αρουραίους από την διεθνή βιβλιογραφία, τα οποία και προσεγγίζουν ικανοποιητικά.