Μελέτη της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης ανδρογονικού υποδοχέα, ρυθμιστών σηματοδότησης και δεικτών ενεργότητας της AR οδού και ύπαρξης μεταλλάξεων στον καρκίνο του μαστού
Authors: Φωτόπουλος Γεώργιος 
Published: September 2021

Ο υπό μελέτη πληθυσμός απαρτίζεται από ιστολογικά block παραφίνης αδενοκαρκινώματος μαστού σε ιστικές μικροσυστοιχίεςΤΜΑ (Ν=700).Οι ιστοί προέρχονται από ασθενείς με χ/θεν T1-4 N0-2 M0 ER any IHC Pg Rany HER2 any όγκο που έχουν αντιμετωπιστεί σύμφωνα με τα πρότυπα θεραπευτικά πρωτόκολλα της ΕΣΟΟ που περιλαμβάνουν επικουρική θεραπεία με σχήματα βασισμένα σε ταξάνες ή/και ανθρακυκλίνες. Πλήρη κλινικά και παθολογανατομικά στοιχεία είναι διαθέσιμα στους φακέλους ασθενών. Από τα 700 δείγματα, 646 ήταν αξιολογήσιμα για χρώση και ανάγνωση έστω και μιας από τις υπό μελέτη πρωτείνες FKBP5, TMPRSS2 και PSA. Ιστογράμματα συχνότητας του Η score και του ποσοστού των κυττάρων με θετική έκφραση πυρηνικής FKBP5, κυτταροπλασματικού PSA και κυτταροπλασματικής και μεμβρανώδους TMPRSS2 σχεδιάστηκαν και αναλύθηκαν για την αναγνώριση φυσιολογικών cut off. Θετικότητα της χρώσης θεωρήθηκε έστω και 1%. H έκφραση της εκάστοτε πρωτείνης θεωρήθηκε ψηλή όταν ήταν μεγαλύτερη και χαμηλή όταν ήταν χαμηλότερη ή ίση με το βέλτιστη τιμή cut off αντίστοιχα και μελετήθηκε σαν μεταβλητός παράγοντας στην ανάλυση. Η ανάλυση κατανομής του ποσοστού των κυττάρων με θετική έκφραση των ανωτέρω πρωτεινών ανέδειξε τα εξης cut off. Για την TMPRSS2 το cut off ήταν στο 80, για το κυτταροπλασματικό PSA το 15 ενώ για την πυρηνική έκφραση της FKBP5 αναγνωρίστηκαν δύο cut off, 65 και 85, όπου και τα δύο εξετάστηκαν και αναλύθηκαν για την προγνωστική και προβλεπτική τους αξία στην ανάλυση. Παρομοίως, το cut off του H-score για την TMPRSS2 ορίστηκε το 100, για το PSA το 50 και για το FKBP5 το 150. Σε ένα υποσύνολο 78 δειγμάτων από ασθενείς του ΠΓΝΙ ανιχνεύθηκε το προφίλ μεταλλάξεων στο γονίδιο AR χωρίς να αναγνωριστεί κανένα. Αναφορικά με το κλινικό αποτέλεσμα τα ευρήματα της μελέτης είναι τα ακόλουθα, Η έκφραση της πρωτείνης TMPRSS2 με το cut off στο 80 στην μονοπαραγοντική ανάλυση σχετίζεται με τάση προς όφελος στο διάστημα ελεύθερο επιβίωσης ( p=0.072, HR: 0.41, 95% CI: 0.15 – 1.08 ) και όφελος στην ολική επιβίωση ( p= 0.037, HR: 0.3, 95% CI: 0.1 -0.93 ) στους HER2 enriched ογκους. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση βλέπουμε ότι επιβεβαιώνεται το όφελος στην ολική επιβίωση ( p=0.037, HR: 0.3, 95% CI: 0.1-0.93 ) στους όγκους αυτούς. Για την πρωτείνη FKBP5 τα αποτελέσματα είναι πιο ευκρινή. Συνοπτικά στην μονοπαραγοντική ανάλυση η έκφραση της πρωτείνης FKBP5 βρέθηκε να έχει τάση προς στατιστικά σημαντική συσχέτιση με το DFS με cut off 65 ( HR:0.74, 95% CI 0.54 – 1.03, p= 0.072 ), στατιστικά σημαντική συσχέτιση με H score 150 ( HR:0.66, 95% CI 0.5 -0.87, p=0.03 ) ενώ αναφορικά με την OS φάνηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με Η score 150 ( HR:0.61, 95% CI 0.42 – 0.78, p<0.001 ). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση φάνηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση της έκφρασης της FKBP5 με Η score 150 τόσο για το DFS 82 ( HR:0.61, 95% CI 0.44-0.83, p=0.002) όσο και για το OS ( HR:0.53, 95% CI 0.37 -0.75, p<0.001 ). Όσον αφορά τους μοριακούς υποτύπους για τους όγκους Luminal A, στην μονοπαραγοντική ανάλυση βρέθηκε τάση προς όφελος στο DFS με έκφραση της FKBP5 με cut off 85 ( HR:0.62, 95% CI 0.36-1.08, p=0.092) και H score 150 ( HR:0.59, 95% CI 0.34-1.04, p=0.067). Στην πολυπαραγοντικήανάλυση επιβεβαιώθηκε το όφελος στο DFS με το H score 150 ( HR:0.56, 95% CI 0.32 -0.99, p=0.045). Για τους Luminal B,η FKBP5 έκφραση με H score 150, τόσο στην μονοπαραγοντική ανάλυση όσο και στην πολυπαραγοντική σχέτιζεται με όφελος στην ολική επιβίωση ( HR:0.44, 95% CI 0.24 -0.80, p=0.007 αντίστοιχα). Στους Luminal HER2 όγκους η έκφραση της FKBP5 με H score 150 ανέδειξε όφελος στην OS τόσο στην μονοπαραγοντική ( HR:0.31, 95% CI 0.12-0.81, p=0.017 ) όσο και στην πολυπαραγοντική ανάλυση ( HR:0.32, 95 CI 0.13-0.84,p=0.02 ). Επιπλέον στην μονοπαραγοντική ανάλυση βρέθηκε τάση προς όφελος στο DFS (HR:0.49, 95% CI 0.22-1.13, p=0.093 ). Τέλος για τους TNBC όγκους στην μονοπαραγοντική ανάλυση η έκφραση της πρωτείνης FKBP5 είχε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με το DFS τόσο με το cut off 85 ( HR:0.44, 95% CI 0.21-0.9, p=0.025) όσο και με το H score 150 ( HR:0.41, 95% CI 0.18-0.93, p=0.032). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση η έκφραση με cut off 85 διατήρησε το όφελος στο DFS ( HR:0.44, 95% CI 0.22 -0.92,p=0.028 ) με το H score 150 είχε τάση προς όφελος στο DFS ( HR:0.45, 95% CI 0.2 -1.01, p=0.052 ). Τέλος για το PSA, από τη στατιστική ανάλυση το μόνο που προέκυψε είναι όφελος στο DFS στην πολυπαραγοντική ανάλυση με το cut off στο 50 ( HR:3.27, 95% CI 1.17-9.16, p=0.024), αν και βρέθηκε να εκφράζεται μόνο σε 59 από το σύνολο των δειγμάτων. Από όσο γνωρίζουμε η διατριβή αύτη είναι η πρώτη που εξετάζει την ανοσοιστοχημική έκφραση ανδρογονικού υποδοχέα (AR), ρυθμιστών σηματοδότησης και δεικτών ενεργότητας της AR οδού καιύπαρξης μεταλλάξεων στον Καρκίνο του Μαστού σε τόσο μεγάλο πληθυσμό. Από τα παραπάνω ευρήματα φαίνεται ότι η έκφραση των FKBP5, TMPRSS2 και PSA σχετίζεται με ένα καλύτερο κλινικό αποτέλεσμα, λαμβάνοντας έτσι ένα προβλεπτικό και προγνωστικό χαρακτήρα κάτι που αποδεικνύεται για πρώτη φορά, ειδικότερα σε τόσο μεγάλο δείγμα ασθενών. Επιπλέον μέσω της συσχέτισης τους με άλλα μοριακά μονοπάτια, πχ mTOR φαίνεται να διαδραματίζουν η εν λόγω πρωτείνες μεγαλύτερο ρόλο από ότι νομίζαμε στην καρκινογένεση και στην ογκοκαταστολή. Με εφαλτήριο αυτή τη διατριβή, μένει πλέον να επιβεβαιωθεί και από άλλες μελέτες ο ρόλος αυτών τωνβιοδεικτών σαν προγνωστικός, προβλεπτικός και γιατί όχι ο ρόλος τους σαν μόρια προς στόχευση. 83 Αυτό ειδικότερα αν επιβεβαιωθεί θα βοηθήσει επιπλέον στη υποκατηγορία των τριπλά αρνητικώνκαρκίνων μαστού που στην παρούσα φάση η μόνη θεραπεία είναι η χημειοθεραπεία.