OncoGenSUS: avaliando a complexidade genômica do câncer hereditário em pacientes de Pernambuco
Authors: Pitta João Luiz de Lemos Padilha , Melo Beatriz Souza Toscano de , Wallau Gabriel da Luz , Vasconcelos Luydson Richardson Silva , Filho Joselito Sobreira , Carneiro Vandré Cabral Gomes , Campos Túlio de Lima 
Published: June 2024

O câncer é uma das principais causas atuais de óbito em todo o mundo, estima-se que síndromes hereditárias são responsáveis por 5-10% dos casos1 . Identificar os componentes genômicos germinativos associados ao câncer precocemente pode ter grandes implicações na saúde dos pacientes, através de programas preventivos, tratamentos e aconselhamento genético. Diversas variantes associadas ao câncer hereditário já foram bem caracterizadas através de técnicas de sequenciamento genético e genômico, entretanto, mais de 85% dos genomas humanos sequenciados até o momento mundialmente correspondem a populações de ascendência europeia2,3,4. No Brasil, a dificuldade na compreensão da base genética do câncer é acentuada pelo baixo número de genomas sequenciados, além de contar com uma população miscigenada, e com diversidade genômica pouco conhecida3 . Dessa forma, caracterizar o perfil de ancestralidade da população e analisar as variantes genéticas associadas ao câncer pode gerar oportunidades para diagnósticos e tratamentos 97 precoces e mais efetivos para os Brasileiros. Para isso, em Pernambuco, o Programa de Câncer Hereditário (PCH-PE), tem registrado famílias com histórico de câncer e que atendem a critérios clínicos indicativos de predisposição genética, sequenciando milhares de genomas de pacientes afetados, através do Projeto Genomas Raros. Estendendo este trabalho, o presente projeto, denominado OncoGenSUS, buscará efetuar uma análise profunda desses dados genômicos para identificar variantes conhecidas e novas, que estejam associadas à predisposição ao câncer. A análise de polimorfismos em larga escala dos genomas sequenciados será realizada utilizando o GATK, com implementação das melhores práticas. Para a verificação da variação do número de cópias, ou Copy-Number Variation (CNV), de segmentos de DNA entre os genomas estudados utilizaremos o GATK-gCNV, possibilitando detecção de deleções, duplicações e outras alterações no número de cópias de genes ou regiões genômicas5. O software Annovar será usado para anotação de variantes conhecidas, usando bases de dados como dbSNP, 1000 Genomes Project e gnomAD e ClinVar. Além disso, será utilizada a extensão AlphaMissense para o Variant Effect Predictor (VEP) para identificar os efeitos das variantes e associar esses efeitos a patogenicidade, buscando a identificação de novas variantes patogênicas. Também identificaremos os microssatélites presentes nos genomas sequenciados utilizando a ferramenta o STRling, e analisaremos a possível associação dessas regiões repetitivas com o câncer. Quanto à inferência de ancestralidade será feita através dos softwares EthSEQ e ADMIXTURE, utilizando em conjunto dados do 1000 Genomes, buscando, em seguida, revelar variantes patogênicas associadas a subpopulações específicas. Finalmente, os resultados obtidos nas etapas anteriores serão utilizados para construção de um modelo preditor de risco. Dessa forma, os dados analisados, combinados com informações clínicas e epidemiológicas, desempenharão um papel significativo na elucidação da genética do câncer hereditário em Pernambuco, especialmente ao considerar os perfis de ancestralidade locais. A inovação da genômica do câncer hereditário oferece uma abordagem técnica avançada, possibilitando a implementação de estratégias de prevenção e tratamento direcionadas, melhorando significativamente a qualidade de vida da população e uso mais eficiente de recursos de saúde.