Αξιολόγηση της σχέσης πόνου, επιπέδων σιαλικής α-αμυλάσης και ποιότητας ζωής ασθενών με καρκίνο κεφαλής-τραχήλου, που υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία / χημειοακτινοθεραπεία
Authors: Κουρή Μαρία 
Published: March 2022

Εισαγωγή: Η βελτίωση των θεραπειών του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου, έχει αυξήσει τοπροσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών. Ωστόσο, οι θεραπείες προκαλούν βλάβες όχι μόνο ειδικάστα καρκινικά κύτταρα, αλλά και στα υγιή κύτταρα, στους ιστούς και στα νεύρα. Μία από τις πιοδιαδεδομένες και εξουθενωτικές συνέπειες των θεραπειών στους ασθενείς με καρκίνο κεφαλήςκαι τραχήλου είναι ο πόνος στη στοματική κοιλότητα. Ο πόνος οδηγεί σε αυξημένη χρήσησωλήνων σίτισης και κατανάλωσης οπιοειδών, σε νοσηλεία και διακοπή της θεραπείας. Ηεπώδυνη βλεννογονίτιδα στόματος είναι επιπλοκή της ακτινοθεραπείας. Η μάσηση, η κατάποσηκαι η ομιλία, στους ασθενείς με βλεννογονίτιδα, οξύνουν τον υπάρχοντα πόνο. Ο οφειλόμενοςστη βλεννογονίτιδα πόνος θεωρείται από τις πιο καταστροφικές επιπλοκές ενώ αυξάνει και ταιατρικά κόστη. Ο σχετιζόμενος με τη θεραπεία πόνος στους ασθενείς με καρκίνο κεφαλής καιτραχήλου μπορεί να είναι αλγαισθητικός ή/και νευροπαθητικός.Τα επίπεδα της α-αμυλάσης στο σάλιο είναι πιθανόν να μεταβάλλονται ανάλογα με τη μεταβολήτης έντασης του πόνου. Η μέτρηση της μεταβολής των επιπέδων της α-αμυλάσης θα μπορούσενα αποτελέσει αντικειμενικό δείκτη της μεταβολής του πόνου. Επίσης, κατά τηνακτινοθεραπεία, το επίπεδο ποιότητας ζωής των ασθενών μειώνεται λόγω της αίσθησης τουπόνου και της εν γένει λειτουργικής αναπηρίας που αυτός προκαλεί. Η πιθανότητα ανάγκης γιαδιαφοροποίηση ή διακοπή της θεραπείας και για παρατεταμένη νοσηλεία, αυξάνει τηνεπίδραση του πόνου στην πορεία της θεραπείας και της ζωής του ασθενή.Σκοπός: Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η μελέτη της σχέσης του πόνου με τα επίπεδα ααμυλάσης στο σάλιο και με την ποιότητα ζωής των ασθενών αυτών και δευτερευόντως ηδιερεύνηση των χαρακτηριστικών του πόνου (αλγαισθητικός ή/και νευροπαθητικός πόνος) πουαισθάνονται οι ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου κατά την ακτινοθεραπεία.Ασθενείς & Μέθοδος: Στη μελέτη συμμετείχαν περιπατητικοί ασθενείς με καρκίνο κεφαλής καιτραχήλου που επρόκειτο να υποβληθούν σε ακτινοθεραπεία, με ή χωρίς χημειοθεραπεία, καιπροσέρχονταν στην Μονάδα Αντιμετώπισης Ογκολογικού Ασθενή της Κλινικής Στοματολογίαςκαι Νοσοκομειακής Οδοντιατρικής στην Οδοντιατρική Σχολή του Εθνικού και ΚαποδιστριακούΠανεπιστημίου Αθηνών στο πλαίσιο της προετοιμασίας και υποστηρικτικής αγωγής τηςστοματικής κοιλότητας κατά την αντινεοπλασματική θεραπεία. Στους ασθενείςπραγματοποιήθηκε λεπτομερής κλινική εξέταση του στόματος, συστήθηκε ακτινογραφικόςέλεγχος, ενώ δόθηκαν και λεπτομερείς οδηγίες στοματικής υγιεινής. Κατά την πρώτη επίσκεψη,πριν την έναρξη της θεραπείας, σε κάθε ασθενή έγινε λήψη λεπτομερούς ιατρικού καιοδοντιατρικού ιστορικού και καταγράφηκε το φύλο, η ηλικία, ο τόπος διαμονής, το επίπεδοεκπαίδευσης, και η οικογενειακή κατάσταση.Οι ασθενείς, κλήθηκαν να απαντήσουν στα ερωτηματολόγια EORTC QLQ-C30 (EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30)version 3.0 και EORTC QLQ-H&N35 (EORTC Quality of Life Questionnaire Head and Neck Module).Σε κάθε επόμενη επίσκεψη στους ασθενείς γινόταν λεπτομερής κλινικός έλεγχος, όπου γινότανκαταγραφή των επιπέδων πόνου, του βαθμού βλεννογονίτιδας και ξηροστομίας, της λήψηςαναλγητικών και της ύπαρξης ερπητικής ή/και μυκητιακής λοίμωξης. Η λήψη των δειγμάτων σάλιου και η χορήγηση των ερωτηματολογίων ποιότητας ζωής έγιναν αρχικά πριν την έναρξη της ακτινοθεραπείας και ακολούθως στο χρονικό διάστημα ανάμεσα στην 5η εβδομάδαακτινοθεραπείας έως και 2 εβδομάδες μετά το πέρας αυτής, καθώς στην 5η περίπου εβδομάδαακτινοθεραπείας εμφανίζεται μεγάλης έντασης πόνος, ο οποίος μειώνεται σε 2-4 εβδομάδεςμετά το τέλος της ακτινοθεραπείας.Για την αξιολόγηση του πόνου χρησιμοποιήθηκε η ενδεκαβάθμια (0-10) αριθμητική αναλογικήκλίμακα (numeric rating scale) NRS. Η βλεννογονίτιδα αξιολογήθηκε με τη χρήση τηςπενταβάθμιας (0-IV) European Organization for Research and Treatment of Cancer/ RadiationTherapy Oncology Group (EORTC/RTOG) κλίμακας. Για την αξιολόγηση της ξηροστομίαςχρησιμοποιήθηκε επίσης η κλίμακα NRS καθώς δεν υπήρχε σταθμισμένη κλίμακα αξιολόγησηςτης ξηροστομίας στην Ελληνική γλώσσα. Εφόσον οι ασθενείς ανέφεραν πόνο NRS≥5 γινότανχρήση, άπαξ, του ερωτηματολογίου DN4 (Douleur Neuropathique 4) για την ύπαρξηΝευροπαθητικού πόνου. Η ανάλυση των δειγμάτων σάλιου και η ποσοτικοποίηση των επιπέδωνσιαλικής α-αμυλάσης έγινε με τη χρήση της μεθόδου 2-Chloro-NPG3-Substrate-Photometricmethod.Αποτελέσματα: Το δείγμα της μελέτης αποτελείται από 40 ασθενείς, 33 άντρες και 7 γυναίκες,με μέσο όρο ηλικίας 64.2 έτη. Πιο συγκεκριμένα ο μέσος όρος ηλικίας των ανδρών ήταν 63.7 έτηκαι των γυναικών 66.6 έτη. Στοματικό/στοματοφαρυγγικό καρκίνο είχαν το 45% των ασθενών,λαρυγγικό το 22.5%, ρινικό/ρινοφαρυγγικό το 7.5% και παρωτιδικό το 7.5% των ασθενών. Οιασθενείς οι οποίοι συμπεριελήφθησαν στην μελέτη δεν ανέφεραν πόνο στη στοματικήκοιλότητα κατά την ένταξή τους στη μελέτη. Κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας, το 87.5%των ασθενών ανέφερε πόνο (διάφορης έντασης) και το 40% ανέφερε ισχυρό πόνο κατά τη 2ηαξιολόγησή τους. Το 61.1% των ασθενών με στοματικό/ στοματοφαρυγγικό καρκίνο ανέφερανισχυρό πόνο και το 55.6% των ασθενών με λαρυγγικό καρκίνο ανέφεραν πόνο μόνο κατά τηνκατάποση. Το 57.7% από τους ασθενείς που ανέφεραν μέτριο ή ισχυρό πόνο, έλαβαναναλγητική αγωγή και το 3.85% των ασθενών με νευροπαθητικό πόνο έλαβαν συνοδάαναλγητικά (πρεγκαμπαλίνη).Κλινικά σημεία μυκητιακής ή ερπητικής λοίμωξης είχαν το 12,5% και το 15% των ασθενώναντίστοιχα.Το 65.38% των ασθενών που απάντησαν στο ερωτηματολόγιο DN4 ανέφεραν τουλάχιστον έναπεριγραφικό χαρακτηριστικό νευροπαθητικού πόνου και το 19.23% είχαν θετική βαθμολογίαγια ύπαρξη του νευροπαθητικού πόνου. Οι πιο συχνοί περιγραφικοί όροι νευροπαθητικούπόνου ήταν «κάψιμο» (9/26, 34.62%), «ηλεκτρικό ρεύμα» (8/26, 30.77%) και «βελονιές καιτσιμπήματα» (8/26, 30.77%). Παρατηρήθηκε ισχυρή θετική συσχέτιση ανάμεσα στην κλίμακαDN4 και τον πόνο (p = 0.001), τη βλεννογονίτιδα (p<0.001) και την ξηροστομία (p=0.002). Δενπαρατηρήθηκε συσχέτιση ανάμεσα στην ένταση του πόνου και τη βλεννογονίτιδα (p=0.119).Παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική μείωση της μέσης βαθμολογίας στην υποκλίμακα«Γενική εκτίμηση υγείας /ποιότητας ζωής», του ερωτηματολογίου «QLQ-C30», κατά τη 2ηαξιολόγηση των ασθενών σε σχέση με τις τιμές πριν την έναρξη της ακτινοθεραπείας (p < 0.001).Η μέση τιμή στην υποκλίμακα «Λειτουργικές Κλίμακες», του ερωτηματολογίου «QLQ-C30»,βρέθηκε στατιστικώς σημαντικά υψηλότερη κατά τη 2η αξιολόγηση των ασθενών σε σχέση μετην τιμή πριν την έναρξη της ακτινοθεραπείας (p < 0.001). Η μέση τιμή στην υποκλίμακα «Κλίμακες Συμπτωμάτων», του ερωτηματολογίου «QLQ- C30», βρέθηκε στατιστικώς σημαντικά υψηλότερη κατά τη 2η αξιολόγηση των ασθενών σε σχέση με την τιμή πριν την έναρξη τηςακτινοθεραπείας (p < 0.001). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική συσχέτιση τωνμεταβολών των τιμών των υποκλιμάκων του ερωτηματολογίου «QLQ- C30» με το επίπεδο τουαναφερόμενου από τους ασθενείς πόνου. Η μέση βαθμολογία του ερωτηματολογίου «QLQH&N35» πριν την ακτινοθεραπεία βρέθηκε, στατιστικώς σημαντικά, χαμηλότερη από τηναντίστοιχη κατά τη 2η αξιολόγηση των ασθενών (p < 0.001). Η αλληλεπίδραση του επιπέδου τουαναφερόμενου από τους ασθενείς πόνου με τη μεταβολή της βαθμολογίας στις απαντήσεις τουερωτηματολογίου «QLQ- H&N35» παρατηρήθηκε στο όριο του στατιστικώς σημαντικού (p = 0.054).Η μέση τιμή της σιαλικής αμυλάσης κατά τη 2η αξιολόγηση των ασθενών βρέθηκε, στατιστικώςσημαντικά, χαμηλότερη από τη μέση τιμή της σιαλικής αμυλάσης πριν την ακτινοθεραπεία (p =0.006). Δεν βρέθηκε στατιστικώς σημαντική αλληλεπίδραση ανάμεσα στο επίπεδο πόνου καιστη μεταβολή της τιμής της σιαλικής α-αμυλάσης. Δεν βρέθηκε στατιστικώς σημαντικήαλληλεπίδραση ανάμεσα στη μέση δόση ακτινοβολίας που έλαβαν οι παρωτίδες και οιυπογνάθιοι αδένες με τη μεταβολή της τιμής της σιαλικής α-αμυλάσης. Στατιστικώς σημαντικήαλληλεπίδραση βρέθηκε ανάμεσα στο βαθμό ξηροστομίας και στη μείωση της τιμής τηςσιαλικής α-αμυλάσης (p = 0.002).Συζήτηση - Συμπεράσματα: Οι ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου υπό ακτινοθεραπείααναφέρουν πόνο σχετιζόμενο με την τοξικότητα της ακτινοβολίας ακόμα και κατά τη χρήση νέωντεχνολογιών ακτινοβόλησης, όπως η IMRT. Κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας, το 87.5% τωνασθενών ανέφερε πόνο (διάφορης έντασης) στην στοματική κοιλότητα και το 40% ανέφερεισχυρό πόνο. Το 68.75% των ασθενών με ισχυρό πόνο είχαν καρκίνο στόματος ή στοματοφάρυγγος, γεγονός το οποίο σχετίζεται με την έκταση του πεδίου ακτινοβόλησης. Πόνο μόνο κατά την κατάποση (οδυνοφαγία) ανέφεραν το 15% των ασθενών, οι περισσότεροι εκ τωνοποίων είχαν καρκίνο του λάρυγγος. Το εύρημα αυτό σχετίζεται επίσης με την έκταση τουπεδίου ακτινοβόλησης. Το ποσοστό των ασθενών με πόνο μόνο κατά την κατάποση είναιπαρόμοιο με τα ευρήματα άλλων ερευνητών που ανέφεραν διακοπτόμενο πόνο. Η οδυνοφαγίαθα πρέπει να θεωρείται είδος παροξυσμικού πόνου και να αντιμετωπίζεται ανάλογα. Οι μισοί,σχεδόν, ασθενείς με μέτριο ή ισχυρό πόνο κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας δεν έλαβαναναλγητική αγωγή. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει την ανάγκη για καλύτερη αξιολόγηση καιαντιμετώπιση του πόνου των ασθενών. Δεν βρέθηκε συσχέτιση του αναφερόμενου πόνου με τηβαρύτητα της βλεννογονίτιδας. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με τα διαφορετικά επίπεδα ανοχήςπόνου των ασθενών, καθώς έχουν διαφορετικά κατώφλια πόνου σε παρόμοια ερεθίσματα.Τα χαμηλά ποσοστά, σε σύγκριση με τη βιβλιογραφία, συμπτωμάτων μυκητίασης και ερπητικήςλοίμωξης θα μπορούσαν να σχετιστούν με το πρωτόκολλο στοματικής υγιεινής που δινότανστους ασθενείς στο πλαίσιο της παρακολούθησής τους, μέρος του οποίου είναι οι συχνέςπλύσεις με χλιαρό χαμομήλι για τον καθαρισμό και την ενυδάτωση της στοματικής κοιλότητας,το οποίο έχει αντιμυκητιακή δράση. Θα μπορούσαν επίσης να σχετιστούν με την μεγαλύτερηςακριβείας στόχευση της ακτινοβολίας με τη χρήση των νέων τεχνολογιών ακτινοβόλησης όπωςη IMRT (intensity modulated radiation therapy). Η διαφορική διάγνωση της μυκητιακής καιερπητικής λοίμωξης και της βλεννογονίτιδας είναι απαραίτητη καθώς οι ασθενείς με μυκητίασημπορεί να αναφέρουν «καυστικό πόνο» στη στοματική κοιλότητα ενώ οι ασθενείς με ερπητική λοίμωξη μπορεί να αναφέρουν πόνο μεγάλης έντασης ο οποίος δεν σχετίζεται με την ύπαρξη βλεννογονίτιδας.Η στατιστικώς σημαντική μείωση των επιπέδων της σιαλικής α-αμυλάσης που βρέθηκε,συμφωνεί με τις περισσότερες από τις υπάρχουσες μελέτες. Δεν βρέθηκε συσχέτιση τωνεπιπέδων της σιαλικής α-αμυλάσης με τα επίπεδα του αναφερόμενου από τους ασθενείς πόνου,καθώς η άμεση βλάβη των σιαλογόνων αδένων από την ακτινοβολία πιθανόν υπερκεράζει τηδράση του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Η συσχέτιση της μείωσης των επιπέδων τηςσιαλικής α-αμυλάσης με την αίσθηση της ξηροστομίας των ασθενών θα μπορούσε ναυποδηλώνει τη δυνατότητα χρήσης των επιπέδων της σιαλικής α-αμυλάσης ως δείκτη τηςβλάβης των σιαλογόνων αδένων από την ακτινοβολία ωστόσο δεν έγινε δυνατή η στατιστικώςσημαντική συσχέτιση της μείωσης των επιπέδων της σιαλικής α-αμυλάσης με τη μέση δόση πουέλαβαν οι παρωτίδες ή οι υπογνάθιοι σιαλογόνοι αδένες. Πιθανόν χρειάζεται μεγαλύτεροδείγμα ασθενών ώστε να μπορούν να υπάρξουν στατιστικώς σημαντικά αποτελέσματα.Παρατηρήθηκε στατιστικώς ισχυρά σημαντική πτώση των επιπέδων της ποιότητας ζωής τωνασθενών μετά τη 5η εβδομάδα ακτινοθεραπείας σε σχέση με τα επίπεδα ποιότητας ζωής πριντη θεραπεία, όπως και σε άλλες μελέτες. Στη συσχέτιση των επιπέδων του πόνου πουαισθάνονται οι ασθενείς με τη μεταβολή των επιπέδων ποιότητας ζωής, δεν βρέθηκε στατιστικάσημαντική συσχέτιση, στις συνολικές βαθμολογίες των υποκλιμάκων του ερωτηματολογίουQLQ-C30. Η σχέση του επιπέδου του πόνου που αισθάνονται ασθενείς και του ερωτηματολογίουQLQ-H&N35 βρέθηκε στο όριο του στατιστικά σημαντικού. Στη βιβλιογραφία αναφέρεταιστατιστικώς σημαντική συσχέτιση του πόνου με τα επίπεδα ποιότητας ζωής. Πιθανόν ο μικρόςαριθμός ασθενών που έλαβαν μέρος στη μελέτη δεν έδωσε τη δυνατότητα να φανεί στατιστικώςσημαντική συσχέτιση, όπως και να γίνει στατιστική ανάλυση των επιμέρους τμημάτων τωνυποκλιμάκων των ερωτηματολογίων της ποιότητας ζωής σε σχέση με τον πόνο.Το 19.23% των ασθενών με μέτριο ή ισχυρό πόνο, είχαν θετικό για το νευροπαθητικό πόνοαποτέλεσμα, εύρημα παρόμοιο με άλλων ερευνητών. Στατιστικώς σημαντικές διαφορές σταπεριγραφικά χαρακτηριστικά του νευροπαθητικού πόνου ανάμεσα στους ασθενείς με θετικόκαι αρνητικό αποτέλεσμα στο ερωτηματολόγιο DN4, υπήρχαν στα «ηλεκτρικό ρεύμα»,«μυρμήγκιασμα», «βελονιές και τσιμπήματα» και «μούδιασμα». Το εύρημα αυτό θα μπορούσενα υποψιάσει τους κλινικούς στην παρουσία νευροπαθητικού πόνου όταν οι ασθενείςαναφέρουν τα συγκεκριμένα νευροπαθητικά χαρακτηριστικά.Παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στα αποτελέσματα τουερωτηματολογίου DN4 και την ένταση του πόνου όπως και ανάμεσα στη βαρύτητα τηςβλεννογονίτιδας και τα αποτελέσματα του ερωτηματολογίου DN4. Τα ευρήματα αυτά θαμπορούσαν να σχετίζονται με τα μονοπάτια ανάπτυξης του νευροπαθητικού πόνου, όπου λόγωτης μεγάλης έκτασης των βλαβών της βλεννογονίτιδας και του ισχυρού πόνου,απελευθερώνονται κυτοκίνες από τη μικρογλοία προκαλώντας κεντρική ευαισθητοποίηση.Το μικρό δείγμα της μελέτης είναι ένας περιορισμός που πιθανόν δεν επιτρέπει τη γενίκευσητων ευρημάτων πέρα από ασθενείς με παρόμοια χαρακτηριστικά με αυτά των ασθενών πουσυμπεριελήφθησαν στη μελέτη. Χρειάζονται μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών ώστε ναμπορεί να γίνει καλύτερη διερεύνηση των ερωτημάτων της παρούσας μελέτης. Επιπλέον θαμπορούσε να διερευνηθεί η σχέση της ανάπτυξης νευροπαθητικού πόνου με την ύπαρξη μυκητιακών ή/και ερπητικών λοιμώξεων στη στοματική κοιλότητα και η επίδραση του νευροπαθητικού πόνου στην ποιότητα ζωής των ασθενών.