Ανοσοϊστοχημική μελέτη των δεικτών COX-2 και PPAR-γ σε ουροθηλιακά καρκινώματα της ουροδόχου κύστεως
Authors: Διαμαντοπούλου Καλλιόπη 
Published: September 2021

Εισαγωγή: Η κυκλοοξυγενάση-2 (COX-2), ένα κριτικής σημασίας ένζυμο κατά τη μετατροπή του αραχιδονικού οξέος προς προσταγλανδίνη Ε2, επηρεάζει τη βιολογική συμπεριφορά των ανθρώπινων όγκων, εμπλεκόμενη στην καρκινογένεση, εξέλιξη του όγκου, μειωμένη απόπτωση και διαφοροποίηση. Ο γ-υποδοχέας ενεργοποίησης της υπερπλασίας των υπεροξυσωμάτων (PPARγ) είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας, που ενεργοποιείται μέσω συνδετών, και παρουσιάζει αντι-πολλαπλασιαστικές και αντι-ογκογόνες δράσεις. Αν και οι COX-2 και PPARγ έχουν εμπλακεί στην εξέλιξη ποικίλων ανθρώπινων καρκίνων, ο ρόλος της έκφρασής τους στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης δεν έχει πλήρως ταυτοποιηθεί. Μέθοδοι: Εφαρμόσθηκε ανοσοϊστοχημική μέθοδος τριών βημάτων (ABC-HRP) σε τομές παραφίνης από 134 ασθενείς με ουροθηλιακά καρκινώματα της ουροδόχου κύστης για την εντόπιση των COX-2 και PPARγ και τη συσχέτισή τους με κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους (βαθμό κακοηθείας και στάδιο διήθησης), δείκτες αποπτωτικού δυναμικού και διαφοροποίησης (caspase-3, πρωτεϊνη bax, MLH1, hTERT και Ki-67), καθώς και την ολική επιβίωση των ασθενών. Χρησιμοποιήθηκε επίσης η ανάλυση εικόνας (image analysis) για τον PPARγ, λόγω της πυρηνικής του έκφρασης.Η επεξεργασία των αποτελεσμάτων έγινε με μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική στατιστική ανάλυση. Αποτελέσματα: Ανοσοαντίδραση για την COX-2 και τον PPARγ παρατηρήθηκε στο κυτταρόπλασμα και στον πυρήνα των καρκινικών κυττάρων σε ποσοστό 70.1% και 78.6% αντίστοιχα. Η έκφραση της COX-2 δεν συσχετίστηκε με το βαθμό κακοηθείας και το παθολογοανατομικό στάδιο διήθησης. Η COX-2 παρουσίασε θετική συσχέτιση με την έκφραση των caspase-3, πρωτεϊνης bax και MLH1 (p=0.007, p=0.026 και p=0.019 αντίστοιχα) και ανάστροφη συσχέτιση με την πυρηνική έκφραση της hTERT (p=0,009). Η ανοσοθετικότητα της COX-2 συσχετίσθηκε ανεξάρτητα με χειρότερη πρόγνωση σε ασθενείς με μη-μυοδιηθητικά, βαθμού II και III, ουροθηλιακά καρκινώματα (p=0.002), ενώ δεν συσχετίσθηκε με την ολική επιβίωση (p=0.243). Η έκφραση του PPARγ συσχετίστηκε ανάστροφα με το στάδιο διήθησης ( p<0.001), βαθμό κακοηθείας του όγκου (p=0.002) και δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού Ki-67( p=0.042), ενώ βρέθηκε ότι ασκεί ευνοϊκή πρόγνωση στην ολική επιβίωση των ασθενών (p=0.001). Συμπεράσματα: Η πρωτεϊνη COX-2 φαίνεται να συσχετίζεται με την προαγωγή της απόπτωσης στα ουροθηλιακά καρκινώματα μέσω της παράλληλης σχέσης της με τις πρωτεϊνες caspase-3, bax και MLH1, καθώς και μέσω της ανάστροφης σχέσης της με την καταλυτική υπομονάδα του συμπλέγματος της τελομεράσης hTERT. Αυτό καταδεικνύεται εντονότερα για τους δείκτες hTERT και MLH1 στους ασθενείς με επιφανειακά καρκινώματα. Από την άλλη μεριά, η έκφραση των δεικτών αυτών στα επιφανειακά καρκινώματα δείχνει έμμεσα την πιθανή συμμετοχή της COX-2 σε αρχικά στάδια της καρκινογένεσης. Αξιοσημείωτο είναι ότι η υποομάδα ασθενών Ta-T1, βαθμού II και III, που εκφράζουν την COX-2, εμφανίζουν χειρότερη πρόγνωση, γεγονός που καθιστά την COX-2 έναν ενδιαφέροντα δείκτη για στοχευμένη θεραπεία στην ομάδα αυτή. Η έκφραση του PPARγ στα ουροθηλιακά καρκινώματα φαίνεται να εμπλέκεται στην αρχή της καρκινογένεσης, να αποτελεί έναν ευνοϊκό φαινότυπο μέσω του βαθμού κακοηθείας και του δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού Ki-67, και να συσχετίζεται με την καλή πρόγνωση των ασθενών.