Understanding and evaluating the performance of orally administered medicinal products in the upper and in the lower gastrointestinal lumen
Authors: Κωσταντίνη Χριστίνα 
Published: May 2023

Η παρούσα εργασία είχε τρεις βασικούς στόχους: 1.Την αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας ενός μασώμενου δισκίου που περιέχει εξουδετερωτικά του γαστρικού οξέος. 2.Την αξιολόγηση της διάταξης BioGIT ως ένα in vitro εργαλείο για την εκτίμηση διαφορών στην αρχική έκθεση του φαρμάκου υπό συνθήκες κανονικής και μειωμένης γαστρικής οξύτητας. 3.Την αξιολόγηση της χρησιμότητας του βελτιστοποιημένου υλικού από κόπρανα ενηλίκων στην προσομοίωση της βακτηριακής διάσπασης σουλφοξειδίων στο παχύ έντερο. Για την αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας του μασώμενου δισκίου ΑΑ που περιέχει εξουδετερωτικά του γαστρικού οξέος [ανθρακικό ασβέστιο (0,500 g/δισκίο) και οξείδιο του μαγνησίου (0,250 g/δισκίο), δισκία ΑΑ], δώδεκα υγιείς ενήλικοι άνδρες εθελοντές διασωληνώθηκαν με ρινογαστρικό σωλήνα σίτισης και δείγματα αναρροφήθηκαν από το άντρο του στομάχου για 60 λεπτά πριν και 60 λεπτά μετά την χορήγηση δύο δισκίων ΑΑ. Το pH μετρήθηκε αμέσως μετά την αναρρόφηση κάθε δείγματος. Οι μεμονωμένες τιμές pH κυμαινόταν από 1,2 ως 2,7 πριν τη χορήγηση των δισκίων ΑΑ. Πέντε λεπτά μετά τη χορήγηση δυο δισκίων ΑΑ, το pH στο στόμαχο αυξήθηκε και οι τιμές κυμαινόταν από 5,8 έως 9,1. Ο χρόνος που απαιτήθηκε ώστε οι τιμές να επανέλθουν στις τιμές pH πριν τη χορήγηση των δισκίων ΑΑ διαφέρε μεταξύ των εθελοντών. Η χορήγηση δυο δισκίων ΑΑ αυξάνει το γαστρικό pH υγειών ενήλικων εθελοντών κατά τη διαπεπτική περίοδο και οι τιμές που παρατηρήθηκαν ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερες από τις αντίστοιχες που μετρήθηκαν πριν τη χορήγηση των δισκίων.Για την αξιολόγηση της διάταξης BioGIT (Biorelevant Gastrointestinal Transfer) ως ένα in vitro εργαλείο για την εκτίμηση διαφορών στην αρχική έκθεση του φαρμάκου, εκτιμήθηκε η επίδραση της δόσης ή/και του προϊόντος στην αρχική έκθεση μετά τη χορήγηση προϊόντων άμεσης αποδέσμευσης ή προϊόντων με αυξημένες δυνατότητες λιπόφιλων μορίων με ένα ποτήρι νερό κατά τη διαπεπτική περίοδο. Μελετήθηκαν διάφορες δόσεις ή/και προϊόντα τριών φαρμάκων (Compound A, Compound E και φαινοφιβράτη) και τα δεδομένα που ελήφθησαν από το BioGIT αξιολογήθηκαν σε σχέση με τα αντίστοιχα δεδομένα στο πλάσμα. Η μέση τιμή των τιμών AUC0-50min που υπολογίστηκε από τα δεδομένα του BioGIT ήταν χρήσιμη για την εκτίμηση της επίδρασης της δόσης ή/και του προϊόντος στην αρχική έκθεση μετά τη χορήγηση λιπόφιλων φαρμάκων σε υγιείς ενήλικες κατά τη διαπεπτική περίοδο. Με βάση τα δεδομένα των φαρμάκων/προϊόντων από αυτήν τη μελέτη και από δημοσιευμένα δεδομένα υπολογίστηκαν οι λόγοι των τιμών AUC για τα δεδομένα του BioGIT και του πλάσματος. Οι λόγοι μετατράπηκαν σε λογαριθμικούς και ενσωματώθηκαν σε προγενέστερη συσχέτιση λογαριθμικών λόγων BioGIT AUC0-50min και λογαριθμικών λόγων πλάσματος AUC0-60min με στόχο να βελτιωθεί η συσχέτιση. Η ενσωμάτωση αυτών των δεδομένων βελτίωσε τα χαρακτηριστικά της συσχέτισης και επιβεβαίωσε τη χρησιμότητα του BioGIT στην εκτίμηση της επίδρασης της δόσης ή/και του προϊόντος στην αρχική έκθεση. Μελετήθηκαν πιθανοί περιορισμοί του συστήματος BioGIT στην εκτίμηση της δόσης ή του προϊόντος στην αρχική έκθεση κατά τη διαπεπτική περίοδο που οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι τα δεδομένα του BioGIT πρέπει να χρησιμοποιούνται με επιφύλαξη όταν η μεταβλητότητα είναι υψηλή, όταν η χορήγηση δεν έχει γίνει με ένα ποτήρι νερό ή/και όταν χορηγούνται υδατικά διαλύματα. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ταχεία διάλυση των νανοσωματιδίων μετά από τη χορήγηση λιπόφιλων ασθενών βάσεων απαιτεί τη ρύθμιση του pH του γαστρικού διαμερίσματος του BioGIT σε ελαφρώς υψηλότερες τιμές. Αυτοί οι περιορισμοί πιθανώς να ισχύουν και για παρόμοιες in vitro μεθοδολογίες για τις οποίες όμως αντίστοιχα δεδομένα δεν είναι διαθέσιμα. Τέλος, αξιολογήθηκε η χρησιμότητα του συστήματος BioGIT στην εκτίμηση της επίδρασης της μειωμένης οξύτητας των γαστρικών περιεχομένων στις ενδοαυλικές συγκεντρώσεις. Μελετήθηκαν τρία λιπόφιλα φάρμακα ασθενών βάσεων (θειϊκό άλας ινδιναβίρης, θειϊκό άλας αταζαναβίρης και ριτοναβίρη). Το BioGIT μπόρεσε να προβλέψει διαφορές που οφείλονται στη μειωμένη οξύτητα των γαστρικών περιεχομένων κατά τη διαπεπτική περίοδο. Στην περίπτωση που οι ασθενείς βάσεις χορηγούνται με τη μορφή άλατος, πιθανές διαφορές μεταξύ των γαστρικών/ενδοαυλικών περιεχομένων και της σύστασης των προσομοιωμένων μέσων διάλυσης μπορεί να οδηγήσει σε υπό (ή υπερ) εκτίμηση του μεγέθους της επίδρασης.Για την αξιολόγηση της χρησιμότητας του βελτιστοποιημένου υλικού από κόπρανα ενηλίκων (SCoB) στην προσομοίωση της βακτηριακής διάσπασης σουλφοξειδίων στο παχύ έντερο, πραγματοποιήθηκαν ex vivo πειράματα διάσπασης της σουλινδάκης και της σουλφινπυραζόνης σε SCoB υπό αναερόβιες συνθήκες και τα δεδομένα αξιολογήθηκαν σε σχέση με in vivo δεδομένα. Η διάσπαση και των δύο ενώσεων ήταν σημαντική. Με βάση τα δεδομένα της σουλινδάκης και των δυο κύριων μεταβολιτών της, της σουλφόνης και του σουλφίδιου, προκύπτει ότι η σουλινδάκη μετατρέπεται αποκλειστικά σε σουλφίδιο οδηγώντας στο συμπέρασμα ότι το μικροβίωμα του παχέος εντέρου ανάγει τα σουλφοξείδια ενώ δεν αναμένεται να ανιχνευθούν προϊόντα οξείδωσης. Το βελτιστοποιημένο υλικό από κόπρανα ενηλίκων μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της δράσης της σουλφοαναγωγάσης στο παχύ έντερο στα αρχικά στάδια της διαδικασίας της ανάπτυξης νέων φαρμάκων.