Μελέτη της μικροκυκλοφορίας και της ενδοθηλιακής λειτουργίας σε ασθενείς με ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση
Authors: Λαζαρίδης Αντώνιος 
Published: July 2023

EΙΣΑΓΩΓΗ: Η αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) συνδέεται άρρηκτα με την εμφάνιση δομικών και λειτουργικών διαταραχών στα αγγεία της μακρο- και μικροκυκλοφορίας. Η μελέτη των διαταραχών της μικροκυκλοφορίας έχει συμβάλλει σημαντικά στη διερεύνηση της παθοφυσιολογίας της ΑΥ και τη σταδιοποίηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Μεταξύ των πρωιμότερων μηχανισμών που διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην παθογένεση της μικροαγγειακής βλάβης στην ΑΥ είναι η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Τα ενδοθηλιακά μικροσωματίδια (EMVs) αποτελούν ένα εδραιωμένο δείκτη ενδοθηλιακής βλάβης ενώ και τα αιμοπεταλιακά μικροσωματίδια (PMVs) ενεργοποιούνται στο θρομβωφλεγμονώδες περιβάλλον της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας. Επί του παρόντος, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τα EMVs και PMVs στο πεδίο της υπέρτασης και καμία μελέτη στη συγκεκαλυμμένη υπέρταση που αποτελεί έναν φαινότυπο ιδιαίτερα αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου. Η δερματική μικροκυκλοφορία είναι μία εξαιρετικά προσβάσιμη αγγειακή κοίτη που θεωρείται συχνά ως ένα παράθυρο γενικευμένης μικροαγγειακής λειτουργίας, καθώς οι βλάβες της έχουν συσχετιστεί με βλάβες σε άλλες αγγειακές κοίτες. Η τεχνική της απεικόνισης κοκκιώδους αντίθεσης με laser (LSCI) είναι μια δυναμική τεχνική που επιτρέπει την εκτίμηση της δερματικής μικροαγγειακής λειτουργίας σε αληθινό χρόνο. Επί του παρόντος, δεν έχει χρησιμοποιηθεί σε νεοδιαγνωσθέντες υπερτασικούς ασθενείς και ασθενείς με συγκεκαλυμμένη υπέρταση.ΣΚΟΠΟΣ: Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η διερεύνηση της δερματικής μικροκυκλοφορίας και της ενδοθηλιακής λειτουργίας σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ιδιοπαθή ΑΥ συμπεριλαμβανομένων ασθενών με συγκεκαλυμμένη υπέρταση.ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ: Μελετήθηκαν ασθενείς με πρώτη διάγνωση ΑΥ οι οποίοι δεν ελάμβαναν αντιυπερτασική αγωγή (HTs) και υγιείς, νορμοτασικοί εθελοντές (NTs). Σε όλους τους συμμετέχοντες έγινε καταγραφή σωματομετρικών στοιχείων, μέτρηση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) (ιατρείου, 24ωρης περιπατητικής περιφερικής και κεντρικής) καθώς και λήψη αίματος για προσδιορισμό βασικών αιματολογικών παραμέτρων (γενική αίματος, βιοχημικό προφίλ). Με βάση το φαινότυπο υπέρτασης, όπως αυτός προέκυψε από τις μετρήσεις ΑΠ ιατρείου και από την 24ωρη περιπατητική καταγραφή της αρτηριακής πίεσης, οι HTs κατηγοριοποιήθηκαν περαιτέρω σε δύο ομάδες, τους ασθενείς με αληθή υπέρταση (SHTs) και συγκεκαλυμμένη υπέρταση (MHΤs). Η δερματική μικροκυκλοφορία εκτιμήθηκε στον πήχυ κάθε συμμετέχοντος με την τεχνική LSCI σε συνδυασμό με τη μέθοδο της μετα-αποφρακτικής αντιδραστικής υπεραιμίας (PORH). Η ενδοθηλιακή λειτουργία εκτιμήθηκε με τον προσδιορισμό των επιπέδων των EMVs με πρωτόκολλο κυτταρομετρίας ροής σε έναν μικρότερο υποπληθυσμό υπερτασικών και μαρτύρων. Επιπρόσθετα, προσδιορίστηκαν τα επίπεδα των PMVs.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Συνολικά μελετήθηκαν 130 άτομα, εκ των οποίων 90 HTs (μέση ηλικία 49,7 ± 8,8 έτη) και 40 ΝΤs (μέση ηλικία 48,5 ± 8,5 έτη) συνταιριασμένοι ως προς την ηλικία, το φύλο, το δείκτη μάζας σώματος και το κάπνισμα. Όπως αναμενόταν, οι HTs παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερες τιμές ΑΠ (συστολική ΑΠ [ΣΑΠ] και διαστολική ΑΠ [ΔΑΠ]) έναντι των NTs, συμπεριλαμβανομένης της ΑΠ ιατρείου (p<0,001) και της περιπατητικής περιφερικής και κεντρικής ΑΠ 24ώρου, ημέρας και νύχτας (p<0,001). Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ως προς τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και τις εργαστηριακές παραμέτρους. Οι ΗΤs παρουσίασαν σημαντικά χαμηλότερες τιμές των ακόλουθων παραμέτρων της δερματικής μικροαγγειακής λειτουργίας σε σχέση με τους ΝΤs: peak time (p=0,005), peak flux (p=0,046), baseline to peak flux (p<0,001), baseline CVC (p=0,024), peak CVC (p<0,001) και PORH amplitude (p<0,001). Αντιθέτως, δεν παρουσιάστηκαν διαφορές στις παραμέτρους baseline flux και occlusion flux. Στη συνέχεια της ανάλυσης και με βάση τον φαινότυπο υπέρτασης, οι HTs διαχωρίστηκαν σε 70 SHTs και 20 MHΤs. Όπως αναμενόταν, οι SHTs παρουσίασαν υψηλότερες τιμές ΑΠ ιατρείου έναντι των MHTs και των NTs (p<0,001). Επίσης, οι SHTs παρουσίασαν υψηλότερες τιμές περιπατητικής περιφερικής και κεντρικής ΑΠ 24ώρου, ημέρας και νύχτας έναντι των MHTs και NTs (p<0,001). Τέλος, οι MHTs παρουσίασαν υψηλότερες τιμές περιπατητικής περιφερικής και κεντρικής ΑΠ 24ώρου, ημέρας και νύχτας έναντι των NTs (p<0,001, p=0,016 για την περιφερική ΣΑΠ νύχτας) με εξαίρεση την περιφερική ΔΑΠ νύχτας και την κεντρική ΣΑΠ και ΔΑΠ νύχτας. Οι τρείς ομάδες δεν εμφάνισαν διαφορές όσον αφορά τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και τις εργαστηριακές παραμέτρους, εκτός από την HDL που βρέθηκε χαμηλότερη στην ομάδα των SHTs έναντι των MHTs (p=0,015). Οι SHTs παρουσίασαν χαμηλότερη τιμή peak time έναντι των MHTs και των NTs (p=0,002). Επίσης, οι SHTs παρουσίασαν χαμηλότερες τιμές baseline to peak flux (p<0,001), baseline CVC (p=0,01), peak CVC (p<0,001) και PORH amplitude (p<0,001) σε σχέση με τους NTs καθώς και χαμηλότερες τιμές baseline CVC (p=0,028) και peak CVC (p=0,015) σε σχέση με τους MHTs. Τέλος, οι MHTs παρουσίασαν χαμηλότερες τιμές baseline to peak flux (p=0,013) και PORH amplitude (p=0,022) έναντι των NTs. Aντιθέτως, δεν παρουσιάστηκαν διαφορές στις παραμέτρους baseline flux, occlusion flux και peak flux μεταξύ των τριών ομάδων.H παράμετρος baseline to peak flux παρουσίασε αρνητική συσχέτιση με το κάπνισμα (r=-0,264, p=0,002), την ολική χοληστερόλη (r=-0,287, p=0,001), τα τριγλυκερίδια (r=-0,210, p=0,016) και την LDL (r=-0,279, p=0,001). H παράμετρος PORH amplitude παρουσίασε αρνητική συσχέτιση με το κάπνισμα (r=-0,282, p=0,001) και την ολική χοληστερόλη (r=-0,190, p=0,030). Αμφότερες οι παράμετροι παρουσίασαν αρνητική συσχέτιση με όλες τιμές της ΑΠ, συμπεριλαμβανομένης της ΑΠ ιατρείου, της περιπατητικής περιφερικής και της κεντρικής ΑΠ 24ώρου, ημέρας και νύχτας (r=-0,376 έως r=-0,242 για baseline to peak flux, p<0,001; p=0,005 για ΑΠ ιατρείου; p=0,002 για κεντρική ΣΑΠ 24ώρου-ημέρας; p=0,004 για κεντρική ΣΑΠ νύχτας/ r=-0,516 έως r=-0,424 για PORH amplitude, p<0,001). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, η ύπαρξη υπέρτασης (Beta: -0.318, p<0,001 για base to peak flux; Beta: -0.422, p<0,001 για PORH amplitude) αποτέλεσε τον κυριότερο ανεξάρτητο παράγοντα που προβλέπει την ελαττωμένη δερματική μικροαγγειακή λειτουργία.Ο προσδιορισμός των ΕΜVs και PMVs έγινε σε ένα υποσύνολο 59 HTs και 27 NTs. Tα επίπεδα των EMVs ήταν υψηλότερα στους HTs έναντι των NTs (181,5 [155,1 – 238,3] vs 152,2 [117,6 – 194,8], p=0,004). Αντιθέτως, τα επίπεδα των PMVs δεν διέφεραν μεταξύ των δύο ομάδων. Aκολούθως και σύμφωνα με τους φαινότυπους υπέρτασης, συγκρίθηκαν τα επίπεδα EMVs και PMVs σε 44 SHTs και 15 MHTs έναντι 27 NTs. Tα επίπεδα των EMVs ήταν υψηλότερα στους SHTs (174,5 [152,8 – 235,6] vs 152,2 [117,6 – 194,8], p≤0,05) και στους MHTs (201,7 [175,0 – 259,8] vs 152,2 [117,6 – 194,8], p ≤0,05) έναντι των NTs. Αντιθέτως, τα επίπεδα των EMVs δεν διέφεραν μεταξύ των SHTs και MHTs. Ακόμη, τα επίπεδα των PMVs δεν διέφεραν μεταξύ των τριών ομάδων.Τα EMVs παρουσίασαν θετική συσχέτιση με όλες τιμές της περιπατητικής περιφερικής ΑΠ (r=0,214 έως r=0,284, p<0,05; p<0,01 για ΣΑΠ ημέρας) πλην της ΔΑΠ νύχτας. Επίσης, τα EMVs παρουσίασαν θετική συσχέτιση με την περιπατητική κεντρική ΔΑΠ 24ώρου (r=0,262, p<0,05), κεντρική ΔΑΠ ημέρας (r=0,251, p<0,05) και κεντρική ΔΑΠ νύχτας (r=0,247, p<0,05). Τα EMVs δεν συσχετίστηκαν με καμία παράμετρο της δερματικής μικροαγγειακής λειτουργίας.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Διαπιστώθηκε για πρώτη φορά ότι οι ΗΤs εμφανίζουν ελαττωμένη δερματική μικροαγγειακή λειτουργία συγκριτικά με τους NTs, όταν αυτή εκτιμάται με την τεχνική LSCI σε συνδυασμό με τη μέθοδο PORH. Eπιπρόσθετα, για πρώτη φορά διαπιστώθηκε ότι οι ΜΗΤs, που αποτελούν ένα φαινότυπο ιδιαίτερα αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου, εμφανίζουν ελαττωμένη δερματική μικροαγγειακή λειτουργία συγκριτικά με τους NTs αλλά όχι συγκριτικά με τους SHTs. Τα δεδομένα αυτά αναδεικνύουν τη χρησιμότητα της τεχνικής LSCI ως ένα μη επεμβατικό εργαλείο, αφενός για την εκτίμηση της δερματικής μικροαγγειακής κοίτης ήδη από τα πρώιμα στάδια της υπέρτασης και αφετέρου, για την ανίχνευση πρώιμης, υποκλινικής μιικροαγγειακής βλάβης στον φαινότυπο της συγκεκαλυμμένης υπέρτασης. Ακόμη, διαπιστώθηκε μία σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ των παραμέτρων της δερματικής μικροαγγειακής λειτουργίας κι όλων των παραμέτρων της ΑΠ (ιατρείου, περιπατητικής περιφερικής και κεντρικής). Μάλιστα, η ύπαρξη της υπέρτασης αποτέλεσε τον πιο σημαντικό κι ανεξάρτητο δείκτη που μπορεί να προβλέψει την εμφάνιση ελαττωμένης δερματικής μικροαγγειακής λειτουργίας. Τα ευρήματα αυτά επιβεβαιώνουν για πρώτη φορά την άρρηκτη σχέση μεταξύ της υψηλής ΑΠ και της βλάβης της δερματικής μικροκυκλοφορίας και υποδηλώνουν ότι η δερματική μικροαγγειακή λειτουργία θα μπορούσε να αντικατοπτρίζει τη βαρύτητα της υπέρτασης στους μη θεραπευόμενους υπερτασικούς ασθενείς. Ταυτόχρονα, υπογραμμίζουν τη δυνατότητα να διευρυνθεί ο ρόλος της δερματικής μικροκυκλοφορίας από έναν καθρέφτη γενικευμένης μικροαγγειακής λειτουργίας σε έναν ευρύτερο υποκατάστατο αγγειακό βιοδείκτη. Περαιτέρω, διαπιστώθηκαν υψηλά επίπεδα EMVs στους HTs έναντι των NTs, γεγονός που επιβεβαιώνει την ύπαρξη ενδοθηλιακής βλάβης από τα πολύ πρώιμα στάδια της υπέρτασης. Παρομοίως, τα υψηλά επίπεδα EMVs που διαπιστώθηκαν στους MHTs έναντι των ΝΤs αλλά όχι συγκριτικά με τους SHTs, υποδηλώνουν ότι στη συγκεκαλυμένη υπέρταση η ενδοθηλιακή βλάβη προϋπάρχει στον ίδιο βαθμό με αυτόν της αληθούς υπέρτασης κι υποστηρίζουν έναν νέο μηχανισμό στην παθοφυσιολογία του αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου που συνοδεύει το φαινότυπο αυτό. Επίσης, διαπιστώθηκε μία σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων των EMVs και της περιπατητικής περιφερικής και κεντρικής ΑΠ, εύρημα που ενισχύει την υπόθεση ότι η υψηλή ΑΠ έχει απευθείας επίδραση στα επίπεδα των EMVs. Tέλος, η δερματική μικρογγειακή λειτουργία δεν συσχετίζεται με τα επίπεδα των EMVs.