Φαρμακευτική παρέμβαση στις αιμοδυναμικές διαταραχές της κίρρωσης του ήπατος
Authors: Καλαμπόκης Γεώργιος 
Published: August 2021

Η κίρρωση του ήπατος χαρακτηρίζεται από κυκλοφορική δυσλειτουργία λόγω ύπαρξης σπλαγχνικής αρτηριακής αγγειοδιαστολής δευτεροπαθούς στην δημιουργία πυλαίας υπερτάσεως, η οποία οδηγεί σε μείωση της συστηματικής αγγειακής αντίστασης, υπερδυναμική κυκλοφορία, και κατακράτηση νατρίου και ύδατος. Χρονολογικά, η διαταραχή της ομοιοστασίας του νατρίου συμβαίνει πριντην ενεργοποίηση νευροορμονικών μηχανισμών, όπως το σύστημα ρενίνηςαγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, το συμπαθητικό νευρικό σύστημα, και η αντιδιούρητική ορμόνη, και την εμφάνιση του ασκίτη για να επιδεινωθεί με την πρόοδο της νόσου. Η χορήγηση αρτηριακών αγγειοσυσπαστικών παραγόντων θεωρείται η πρώτη θεραπευτική επιλογή για την αντιμετώπιση του ηπατονεφρικού συνδρόμου σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος. Το σύνδρομο αυτό χαρακτηρίζεταιαπό λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια λόγω σημαντικής αρτηριακής αγγειοδιαστολής και ακολούθως έντονης νεφρικής αρτηριακής αγγειοσύσπασης. Ωστόσο, δεδομένου ότι η αρτηριακή αγγειοδιαστολή είναι ένα συνεχές χαρακτηριστικό της κίρρωσης του ήπατος, οι αρτηριακοί αγγειοσυσπασπκοίπαράγοντες θα μπορούσαν να είναι ωφέλιμοι σε κιρρωτικούς ασθενείς χωρίς ηπατονεφρικό σύνδρομο. Ο σκοπός των μελετών της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι να εκτιμηθεί η δράση της χρόνιας χορήγησης από του στόματος μιδοδρίνης, υποδόριας οκτρεοτίδης, και του συνδυασμού τους, όπως επίσης και η δράση της συνεχούς έγχυσης σωματοστατίνης, της εφάπαξ χορήγησηςτερλιπρεσσίνης, και του συνδυασμού τους, και του μπλε του μεθυλενίου σε κιρρωτικούς ασθενείς χωρίς ηπατονεφρικό σύνδρομο. Επιπρόσθετα, η δράση της σωματοστατίνης, της τερλιπρεσσίνης, του συνδυασμού αυτών, και του μπλε του μεθυλενίου στην πυλαία αιμοδυναμική εκτιμήθηκαν σε συνδυασμό με την δράση τους στην συτηματική αιμοδυναμική. Στην πρώτη μελέτη 39 ασθενείς εκτιμήθηκαν πριν και 7 ημέρες μετά την χορήγηση μιδοδρίνης 10 mg, τρις ημερησίως (11 χωρίς ασκίτη και 12 με ασκίτη) ή εικονικής αγωγής (8 με ασκίτη και 8 χωρίς ασκίτη). Στην δεύτερη μελέτη, 25 ασθενείς εκτιμήθηκαν πριν και 11 ημέρες μετά την χορήγηση οκτρεοτίδης 300 μg, δις ημερησίως, μόνη (12 ασθενείς) ή σε συνδυασμό με μιδοδρίνη 7.5 mg, τρις ημερησίως (13 ασθενείς). Στην τρίτη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 20 ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με φουροσεμίδη και πιρονολακτόνη. Από αυτούς, 10 (ομάδα 1) διέκοψαν την διουρητική αγωγή για 7 ημέρες ενώ οι υπόλοιποι ασθενείςσυνέχισαν να λαμβάνουν την διουρητική αγωγή. Στην συνέχεια, σε κάθε ασθενή χορηγήθηκε οκτρεοτίδη 300 μg, δις ημερησίως, σε 10 από αυτούς (ομάδα 2) σε συνδυασμό με την διουρητική αγωγή. Οι ασθενείς μελετήθηκαν ενώ ελάμβαναν διουρητική αγωγή (και οι 2 ομάδες), μετά την διακοπή της διουρητικής αγωγής (ομάδα 1), και μετά την χορήγηση οκτρεοτίδης (και οι 2 ομάδες). Στην τέταρτη μελέτη, 24 ασθενείς με κιρσούς οισοφάγου τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικήαγωγή (12 ασθενείς) ή σωματοστατίνη 250 μg/ώpα μετά την εφάπαξ χορήγηση 250 pg (12 ασθενείς) για 60 λεπτά. Στην συνέχεια, κάθε ασθενής έλαβε εφάπαξ ενδοφλέβια τερλιπρεσσίνη 2 mg ενώ συνεχίστηκε η ενδοφλέβια έγχυση του εικονικού φαρμάκου ή της σωματοστατίνης. Οι ασθενείς εκτιμήθηκαν πριν και 60 λεπτά μετά την χορήγηση εικονικού φαρμάκου ή της σωματοστατίνης, και 30 λεπτά μετά την χορήγηση τερλιπρεσσίνης. Στην πέμπτη μελέτη, 20 ασθενείς εκτιμήθηκαν πριν και στην διάρκεια 2 συνεχόμενων περιόδων, διάρκειας 4 ωρών η κάθε μία, μετά την χορήγηση μπλε του μεθυλενίου 3 mg/kg (10 ασθενείς) ή εικονικού φαρμάκου (10 ασθενείς). Μία σημαντική αύξηση της νεφρικής απέκκρισης νατρίου σημειώθηκε μετά την χορήγηση μιδοδρίνης στην ln μελέτη σε ασθενείς χωρίς και με ασκίτη, σε συνδυασμό με σημαντικές αυξήσεις της μέσης αρτηριακής πίεσης και της συστηματικής αγγειακής αντίστασης, και σημαντικές μειώσεις της καρδιακής παροχής και της καρδιακής συχνότητας. Σημαντικές αυξήσεις της σπειραματικής διήθησης, του κλάσματος διηθήσεως, και του όγκου των ούρων, και σημαντικές μειώσεις της δραστηριότητας ρενίνης πλάσματος και της αλδοστερόνης πλάσματος παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ασκίτη. Η εικονική αγωγή δεν μετέβαλλε σημαντικά κανέναν από τους παράγοντες που εκτιμήθηκαν. Στην 2η μελέτη, όπως και στην προηγούμενη μελέτη, η οκτρεοτίδη δεν βελτίωσε την συστηματική αιμοδυναμική ενώ η προσθήκη της μιδοδρίνης είχε ως συνέπεια την σημαντική μείωση της καρδιακής παροχής και της καρδιακής συχνότητας, και την σημαντική αύξηση της μέσης αρτηριακής πίεσης και της συστηματικής αγγειακής αντίστασης. Η χορήγηση οκτρεοτίδης μείωσε την νεφρική αγγειακή αντίσταση και αύξησε την νεφρική ροή αίματος αλλά μείωσε σημαντικά την σπειραματική διήθηση. Η ταυτόχρονη χορήγηση μιδοδρίνης και οκτρεοτίδης δεν μετέβαλλε σημαντικά την νεφρική αιμοδυναμική και λειτουργία. Ωστόσο η νεφρική αγγειακή αντίσταση αυξήθηκε οριακά σημαντικά και η νεφρική ροή αίματος μειώθηκε σημαντικά σε σύγκριση με τις αντίστοιχες μεταβολές πουσημειώθηκαν μετά την χορήγηση οκτρεοτίδης. Ακολούθως η σπειραματική διήθηση αυξήθηκε σημαντικά στην ομάδα των ασθενών που έλαβε οκτρεοτίδη και μιδοδρίνη σε σύγκριση με την ομάδα των ασθενών που έλαβε μόνο οκτρεοτίδη. Στην τρίτη μελέτη, παρατηρήσαμε μία τάση μείωσης της κάθαρσης κρεατινίνης και σημαντικές μειώσεις της δραστηριότητας ρενίνης πλάσματος και της αλδοστερόνης πλάσματος μετά την διακοπή των διουρητικών. Ακολούθως η χορήγηση οκτρεοτίδης στους ασθενείς που διέκοψαν την διουρητική αγωγή μείωσε σημαντικά την σπειραματική διήθηση, τον όγκο ούρων, και την νεφρική απέκκριση νατρίου. Το μέγεθος της μείωσης των επιπέδων της ενεργού ρενίνης πλάσματος και της αλδοστερόνης πλάσματος μετά την χορήγηση του συνδυασμούοκτρεοτίδης και διουρητικών ήταν συγκρίσιμο με το μέγεθος της μείωσης των παραγόντων αυτών που προκλήθηκε από την χορήγηση οκτρεοτίδης μόνο, ή την διακοπή των διουρητικών. Στην τέταρτη μελέτη, το εικονικό φάρμακο δεν είχε καμία δράση στους παράγοντες που μελετήθηκαν. Μετά την χορήγηση τερλιπρεσσίνης, η καρδιακή παροχή, η ταχύτητα αγωγής αίματος στην πυλαία φλέβα, και ο όγκος αίματος στην πυλαία φλέβα μειώθηκαν σημαντικά, ενώ σημαντικά αυξήθηκαν η μέση αρτηριακή πίεση και η συστηματική αγγειακή αντίσταση. Η κλασματική απέκκριση νατρίου αυξήθηκε σημαντικά στους ασθενείς χωρίς ασκίτη ενώ μετβλήθηκε στους ασθενείς με ασκίτη. Η σωματοστατίνη μείωσε σημαντικά την μέση αρτηριακή πίεση, την καρδιακή συχνότητα, την καρδιακή παροχή, και, στους ασθενείς χωρίς ασκίτη, την απέκκριση νατρίου ενώ αντιθέτως δεν επηρέασε την πυλαία αιμοδυναμική 60 λεπτά μετά την έναρξη της χορήγησή της. Η προσθήκητης τερλιπρεσσίνης στην σωματοστατίνη προκάλεσε παρόμοιες μεταβολές με αυτές που παρατηρήθηκαν μετά την χορήγηση μόνο τερλιπρεσσίνης. Το μέγεθος της αύξησης της μέσης αρτηριακής πίεσης ήταν σημαντικά υψηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν μόνο τερλτπρεσσίνη σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν σωματοστατίνη και τερλιπρεσσίνη, ενώ αντίθετο παρατηρήθηκε με την καρδιακή παροχή. Στην πέμπτη μελέτη, η χορήγηση μπλε μεθυλενίου ή εικονικής αγωγής δενμετέβαλλε σημαντικά παράγοντες της συστηματικής αιμοδυναμικής, όπως η μέση αρτηριακή πίεση, η καρδιακή συχνότητα, η καρδιακή παροχή, η συστηματική αγγειακή αντίσταση, παράγοντες της νεφρικής λειτουργίας και αιμοδυναμικής όπως, η ουρία, η κρεατινίνη, και το νάτριο ορού, ο όγκος των ούρων, η σπειραματική διήθηση, η νεφρική ροή πλάσματος, νευροορμονικούς παράγοντες,όπως η ενεργός ρενίνη πλάσματος, η αλδοστερόνη πλάσματος, και η αντιδιουρητική ορμόνη πλάσματος, ή παράγοντες της πυλαίας αιμοδυναμικής, όπως η ταχύτητα αγωγής αίματος στην πυλαία φλέβα και ο όγκος αίματος στην πυλαία φλέβα. Αντιθέτως, σημαντική μείωση της νεφρυ<ής απέκκρισης νατρίου, της κλασματικής απέκκρισης νατρίου, και του μονοξειδίου του αζώτου του ορού παρατηρήθηκε 4 ώρες μετά την χορήγηση του μπλε του μεθυλενίου ωστόσο οι μεταβολές δεν ήταν σημαντικές 8 ώρες μετά την χορήγηση του παράγοντα. Συμπερασματικά, η χορήγηση μιδοδρίνης για 7 ημέρες βελτιώνει την συστηματική αιμοδυναμική και την απέκκριση νατρίου σε κιρρωτικούς ασθενείς χωρίς εμφανή διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας χωρίς και με ασκίτη. Σεασθενείς με ασκίτη, αλλά όχι σε αυτούς χωρίς ασκίτη, η δράση αυτή συνδέεται με την καταστολή του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, γεγονός που υποδηλώνει ότι η αύξηση της νατριούρησης σχετίζεται με την βελτίωση του αποτελεσματικού όγκου αίματος. Η χορήγηση οκτρεοτίδης μόνο δεν βελτιώνει την συστηματική αιμοδυναμική σε κιρρωτικούς ασθενείς με ασκίτη χωρίς εμφανή διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, ενώ προκαλεί διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, πιθανόν λόγω απρόσφορης καταστολής του άξονα ρενίνηςαγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης με άμεσο μηχανισμό. Αντιθέτως, η προσθήκη μιδοδρίνης στην οκτρεοτίδη βελτιώνει την υπερδυναμική κυκλοφορία ενώ ανταγωνίζεται την νεφρική διαταραχή που προκαλεί η οκτρεοτίδη. Παρά το γεγονός ότι η οκτρεοτίδη όταν χορηγείται μόνη διαταράσσει την νεφρική λειτουργία, η ταυτόχρονη χορήγησή της με την διουρητική αγωγή, βελτιώνει την σπειραματτκή διήθηση και την νεφρική απέκκριση ύδατος και νατρίου, κυρίως λόγω μείωσης της προκαλούμενης από την διουρητική αγωγή αυξημένης δραστηριότητας του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Σε αντίθεση με την τερλιπρεσσίνη, η σωματοστατίνη δενβελτιώνει την συτηματική ή την πυλαία αιμοδυναμική ενώ όταν χορηγείται μαζί με την τερλιπρεσσίνη δεν μειώνει περισσότερο την πυλαία υπέρταση σε ασθενείς σε σύγκριση με την τεριπρεσσίνη ως μονοθεραπεία. Σε σύγκριση με την σωματοστατίνη, η τερλιπρεσσίνη βελτιώνει την νεφρική απέκκριση νατρίου σε ασθενείς με και χωρίς ασκίτη. Η χορήγηση του μπλε του μεθυλενίου δεν μεταβάλλει την συστηματική ή την πυλαία αιμοδυναμική σε κιρρωτικούς ασθενείς με ασκίτη. Η μείωση της νεφρικής απέκκρισης νατρίου, χωρίς σημαντικές μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας και της αιμοδυναμικής,υποδηλώνει την συμμετοχή μίας άμεσης ανπνατριουρητικής δράσης του μπλε του μεθυλενίου.