Μελέτη του ρόλου του σηματοδοτικού μονοπατιού του m-TOR σε σχέση με τη λεμφαγγειογένεση στο αδενοκαρκίνωμα του προστάτη
Authors: Λιλής Ιωάννης 
Published: August 2021

Το αδενοκαρκίνωμα του προστάτη αποτελεί σημαντικό πρόβλημα υγείας σε παγκόσμια κλίμακα. Οι διαθέσιμες μέθοδοι κλινικής σταδιοποίησης φαίνεται να μην επαρκούν εφόσον 10% περίπου των ασθενών στους οποίους διαγιγνώσκεται εντοπισμένη νόσος και υποβάλλονται σε ριζική προστατεκτομή εμφανίζουν ήδη μετάσταση στους λεμφαδένες. Το αναπτυσσόμενο ενδιαφέρον για τη μοριακή σταδιοποίηση βασίζεται στα αποτελέσματα μελετών που χρησιμοποιούν δείκτες λεμφαγγείων και λεμφαγγειογενετικούς παράγοντες στην πρόβλεψη της κατάστασης των λεμφαδένων. Ερευνητικές μελέτες στο καρκίνωμα του μαστού, του τραχήλου και του στομάχου υποδεικνύουν τη στενή σχέση ανάμεσα στη λεμφαγγειακή πυκνότητα (LVD) και τις λεμφαδενικές μεταστάσεις.Ο διατηρημένος στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR) αποτελεί κινάση σερίνης/θρεονίνης του σηματοδοτικού μονοπατιού (PI3K)/AKT. Μεγάλος αριθμός μελετών υποδεικνύει το πιθανό ρόλο του m-TOR στην αγγειογένεση μέσω της επαγωγής του VEGF-A. Αποτελέσματα μελετών συνδέουν τη κινάση m-TOR με την αγγειογένεση μέσω της επαγωγής του αυξητικού παράγοντα VEGF-A. Η συμμετοχή του mTOR στη λεμφαγγειογένεση δεν είναι τόσο σαφής εφόσον φαίνεται να κατέχει σημαντικό ρόλο στην επαγόμενη λεμφαγγειογένεση από τον VEGF-C αλλά όχι από τον VEGF-A. Επιπλέον παραμένει ασαφές εάν η έκφραση του m-TOR συνδέεται με την παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων. Παρόλο που ο COUP-TFII είναι απαραίτητος για τη λεμφαγγειογένεση, ελάχιστα είναι γνωστά για τη σχέση ανάμεσα στον μεταγραφικό παράγοντα το mTOR και τη δημιουργία λεμφαδενικών μεταστάσεων στο αδενοκαρκίνωμα του προστάτη. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν ο προσδιορισμός της έκφρασης της ενεργοποιημένης κινάσης (p-mTOR) και η σύγκριση της με παραμέτρους που σχετίζονται με τα λεμφαγγεία (LVD, παρουσία καρκινικών εμβόλων κτλ) σε ασθενείς με αρνητικούς και θετικούς λεμφαδένες. Τα λεμφαγγεία καθορίσθηκαν από τους ειδικούς δείκτες D2-40 και LYVE-1. Επιπλέον εξετάσαμε την έκφραση του μεταγραφικού παράγοντα COUP-TFII και των αυξητικών παραγόντων VEGF-A και VEGF-C σε σχέση με την έκφραση του p-mTOR τη μέση λεμφαγγειακή πυκνότητα την παρουσία εμβόλων και την κατάσταση των λεμφαδένων. Για να επιτευχθεί ο στόχος της μελέτης χρησιμοποιήθηκαν ιστοί εγκλεισμένοι σε παραφίνη από 92 ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ριζική προστατεκτομή. Εφαρμόσθηκε ανοσοϊστοχημική μέθοδος, χρησιμοποιώντας αντισώματα έναντι των p-mTOR, D2-40, CD-31, LYVE-1, VEGF-C, VEGF-A και COUP-TFII. Οι σχέσεις ανάμεσα στα αποτελέσματα εξετάσθηκαν με πρωτόκολλα στατιστικής ανάλυσης. Στην παρούσα μελέτη, η περιφερική του όγκου LVD η οποία καθορίσθηκε από το D2-40 ήταν αυξημένη στα περιστατικά με pN1. Η ένταση και η κατανομή της ανοσοϊστοχημικής χρώσης για το p-mTOR ήταν αυξημένη στα καρκινώματα με λεμφαδενικές μεταστάσεις σε σχέση με αυτά που παρουσίαζαν αρνητικούς λεμφαδένες. Επιπλέον, τα περιστατικά με εντονότερη κυτταροπλασματική έκφραση του p-mTOR παρουσίασαν αυξημένη LVD και μεγαλύτερο αριθμό διηθημένων λεμφαγγείων. Αντίστοιχα οι περιπτώσεις με pN1 παρουσίασαν εντονότερο ανοσοϊστοχημικό εντοπισμό των VEGF-C, VEGF-A και COUP-TFII που επίσης σχετίσθηκε με την παρουσία περισσότερων λεμφαγγειακών εμβόλων και με υψηλότερα επίπεδα έκφρασης του p-mTOR. Τέλος ο αριθμός των COUP-TFII θετικών αγγείων ήταν μεγαλύτερος στα περιστατικά με λεμφαδενικές μεταστάσεις και διηθημένα λεμφαγγεία. Τα ευρήματα μας υποδεικνύουν ότι τόσο το D2-40 όσο και το LYVE-1 αποτελούν ειδικούς δείκτες για τον εντοπισμό των λεμφαγγείων. Παρόλα αυτά η έκφραση του LYVE-1 περιοριζόταν σε έναν υποπληθυσμό λεμφαγγείων ελαττώνοντας την ευαισθησία του μορίου ως δείκτη. Η ενεργοποίηση του mTOR σηματοδοτικού μονοπατιού φαίνεται να διευκολύνει τη δημιουργία λεμφαδενικών μεταστάσεων πιθανώς επάγοντας την έκφραση των VEGF-C και VEGF-A. Η επαγωγή των αυξητικών παραγόντων έχει ως επακόλουθο την δημιουργία νέων λεμφαγγείων και πιθανόν την αύξηση της διαπερατότητας τους. Επιπλέον τα αποτελέσματα μας υποδηλώνουν ότι ο COUP-TFII ευοδώνει όχι μόνο τη νέο-λεμφαγγειογένεση αλλά και τη λεμφαγγειακή διήθηση. Τέλος μπορεί να υποτεθεί ότι τα νεοδημιουργηθέντα λεμφαγγεία είναι σημαντικότερα από τα ώριμα για τη εξάπλωση του προστατικού αδενοκαρκινώματος στους επιχώριους λεμφαδένες.