Interacción entre el polimorfismo rs9939609 (T/A) del gen FTO y el patrón de consumo de alimentos y nutrientes y el comer emocional y su asociación con fenotipos relacionados a obesidad
Authors:   , Olmedo Luciana 
Published: April 2023

Introducción: La nutrición personalizada es un enfoque emergente que utiliza la individualidad humana para la prevención y el tratamiento de enfermedades crónicas no transmisibles. La nutrigenética contribuye al desarrollo de la nutrición personalizada y se define como la ciencia que, mediante el hallazgo de interacciones gen*dieta, estudia cómo los nutrientes, alimentos o patrones alimentarios, modulan el riesgo o el beneficio conferido por variantes genéticas a desarrollar un determinado fenotipo o cómo responden los individuos a una determinada intervención en base a su genotipo. Las interacciones gen*dieta son fuertemente dependientes del acervo genético de las poblaciones y de sus hábitos alimentarios. Para su estudio se requiere de la evaluación del componente genético y de la ingesta alimentaria, siendo el cuestionario de frecuencia alimentaria el método de elección para este tipo de estudios, el cual debe ser validado para ser utilizado en la población objetivo. El polimorfismo de nucleótido único rs9939609 (T/A) que mapea en el primer intrón del gen FTO (del inglés “fat mass and obesity-associated gene”) se ha asociado de manera consistente con el desarrollo de obesidad en poblaciones de distintas ancestrías, aunque los mecanismos de esta asociación aún no se han esclarecido. Algunos hallazgos sugieren que el alelo de riesgo A se asocia con una menor saciedad y con una mayor ingesta de energía, proteínas y grasas totales, aunque estos resultados no se replican en todas las poblaciones estudiadas. Asimismo, se ha encontrado que la ingesta de grasas saturadas modula el efecto del polimorfismo sobre el índice de masa corporal, pero de nuevo, estas interacciones parecen depender de la población en estudio y de sus hábitos alimentarios, poniendo de manifiesto las complejas interrelaciones que existen entre la genética individual y los factores medioambientales. Objetivos: El objetivo general de este trabajo de tesis doctoral fue estudiar el impacto del polimorfismo rs9939609 (T/A) sobre fenotipos asociados a obesidad en el contexto de los patrones alimentarios argentinos, impulsando el desarrollo de la nutrigenética en nuestro país. Para ello se plantearon como objetivos específicos, en primer lugar, diseñar y validar un cuestionario de frecuencia alimentaria capaz de estimar la ingesta de nutrientes y alimentos, incluyendo a los azúcares totales, azúcares libres y productos alimenticios ultraprocesados en la población objetivo, y comparar el estado nutricional y la ingesta alimentaria entre los portadores del alelo de riesgo A y los homocigotas TT. Asimismo, se propuso identificar interacciones gen*dieta sobre variables antropométricas, tales como el índice de masa corporal, el porcentaje de masa grasa, el porcentaje de masa muscular y el nivel de grasa visceral. Materiales y métodos: Se diseñó un cuestionario de frecuencia alimentaria denominado CFA-UP de 211 ítems, de los cuales 117 fueron productos alimenticios ultraprocesados. Asimismo, se construyó una tabla de composición química, recopilando información a partir de los rótulos nutricionales de los alimentos envasados. La validación relativa del cuestionario se realizó mediante un estudio transversal analítico en adultos sanos, comparando la ingesta de energía y nutrientes obtenida en el CFA-UP con la de un registro alimentario autoadministrado. La asociación y concordancia entre métodos se evaluó a nivel individual y grupal. La reproductibilidad se analizó comparando la ingesta al inicio del estudio y al cabo de tres meses. Luego de realizar la validación del CFA-UP, el estudio nutrigenético se llevó a cabo mediante un estudio transversal analítico del que participaron 173 voluntarios convocados entre febrero de 2019 y febrero de 2020 en la ciudad de La Plata y alrededores. Se recolectaron datos antropométricos y de ingesta alimentaria y se extrajo saliva para la obtención del genotipo mediante PCR en tiempo real utilizando la tecnología Taqman. Se estimaron las frecuencias alélicas y genotípicas para el polimorfismo rs9939609 (T/A) y mediante el test Chi2 se determinó si las mismas se encontraban en equilibrio de Hardy-Weinberg. Asimismo, se comparó la frecuencia alélica de la población en estudio con las reportadas en el Proyecto 1000 Genomas para la población americana y europea. Para comparar las variables cuantitativas entre genotipos se emplearon las pruebas t-test y ANOVA unifactorial, mientras que la comparación de variables categóricas se realizó mediante el análisis de regresión logística. La comparación de la ingesta de energía total, nutrientes y grupos de alimentos estratificadas por genotipo se realizó mediante las pruebas de t-test y regresión lineal. La identificación y la caracterización de los principales patrones alimentarios de los portadores del alelo A y de los homocigotas TT, se realizó mediante el análisis de componentes principales. Por último, para la evaluación del efecto de las interacciones gen*dieta sobre el IMC, el porcentaje de masa grasa y de masa muscular y el nivel de grasa visceral, se utilizaron los análisis estadísticos ANOVA multifactorial con interacción y regresión lineal múltiple. Resultados: En relación con la validación del CFA-UP se obtuvo que el coeficiente de correlación de Pearson fue bueno para la ingesta de energía total y de todos los nutrientes, excepto para colesterol para el que fue aceptable. La clasificación cruzada en terciles de ingesta fue precisa y el coeficiente kappa ponderado fue bueno para energía total y aceptable para los nutrientes. La frecuencia del alelo de riesgo A en la población estudiada fue de 0,27. Esta frecuencia fue igual a la reportada para poblaciones americanas en el Proyecto 1000 Genomas (p= 0,801) y menor a la hallada en poblaciones europeas (p= <0,001). En relación con las variables antropométricas, se encontró que el alelo de riesgo A se asoció con un efecto deletéreo sobre la composición corporal, corroborando los hallazgos obtenidos en poblaciones de distintas ancestrías. Los portadores del alelo A tuvieron un índice de masa corporal más elevado en comparación con los homocigotas TT (TT: 25 kg/m2 vs. AT+AA: 26,4 kg/m2, p= 0,042) y, además, un nivel de grasa visceral mayor (TT: 6,7 vs. AT+AA: 7,9, p=0,032). De igual modo, la razón de posibilidad de presentar obesidad fue mayor para los homocigotas AA en comparación con los TT (OR: 3,8, IC 95%: 1,1-12,9, p= 0,032), así como tambien la razón de posibilidad de presentar masa grasa alta y masa muscular baja fue mayor en los homocigotas AA en comparación con los homocigotas TT (masa grasa alta: OR: 5,04, IC 95%: 1,23-34,55, p=0,046; masa muscular baja: OR: 4,7, IC 95%: 1,4-16,6, p= 0,014). Asimismo, la razón de posibilidad de presentar grasa visceral alta fue mayor en los portadores A en comparación con los homocigotas TT (OR: 2,8, IC 95%: 1,1-7,1, p= 0,028). La contribución del polimorfismo en estudio a la variabilidad de la ingesta alimentaria se estudió mediante un abordaje tradicional, comparando la ingesta de nutrientes y grupos de alimentos entre portadores y no portadores del alelo de riesgo A y también utilizando el enfoque de los patrones alimentarios. De este modo, se encontró que los portadores del alelo de riesgo A consumieron más grasas totales (6,2 %, p= 0,002) y ácidos grasos saturados (8,8 %, p= 0,008) y menos carbohidratos (5,4 %, p= 0,017) y azúcares totales (4,4 %, p= 0,016), resultado compatible con una mayor ingesta de los grupos de alimentos “leche y yogur” (41 %, p= 0,024) y “productos de panadería, pastelería y galletitas” (19 %, p= 0,049) y una menor ingesta de “granos enteros y legumbres” (p= 0,016) en comparación con los homocigotas TT. Uno de los hallazgos más novedosos de esta tesis, fue la diferencia prácticamente antagónica encontrada para los patrones alimentarios principales que surgieron para cada genotipo. El patrón alimentario principal que surgió para los portadores A fue un patrón de tipo “Occidental”, caracterizado por el consumo de “carnes procesadas”, “bebidas e infusiones azucaradas”, “platos populares”, “productos de panadería, pastelería y galletitas”, y “bebidas alcohólicas”, el cual se correlacionó positivamente con la ingesta de ácidos grasos saturados y azúcares libres; mientras que el patrón principal que surgió para los no portadores fue un patrón de tipo “Prudente”, caracterizado por la ingesta de “vegetales no feculentos”, “granos enteros y legumbres”, “frutas” y “aceites vegetales”, el cual se correlacionó positivamente con el consumo de fibra, azúcares totales, carbohidratos y proteínas. Otro hallazgo novedoso de este trabajo de tesis doctoral fue la identificación de interacciones gen*dieta para los azúcares libres, no reportadas previamente en la literatura. Los homocigotas para el alelo de riesgo A, mostraron una dependencia de todas las variables antropométricas analizadas con el consumo de azúcares libres. El consumo de mayores cantidades de azúcares libres se relacionó con un incremento del índice de masa corporal, porcentaje de masa grasa, nivel de grasa visceral y con un menor porcentaje de masa muscular, efecto que no se observó para los homocigotas TT ni para los heterocigotas AT, lo que explica el hallazgo de términos de interacción estadísticamente significativos. Los homocigotas AA con una alta ingesta de azúcares libres (≥ 46,8 g/d o ≥ 8,2 % de la ingesta calórica total) mostraron un índice de masa corporal promedio en el rango de obesidad (30 kg/m2). Con relación a la ingesta de grasas, se observó que cada tipo tuvo un efecto diferencial en la determinación de las variables antropométricas. En el caso de la ingesta de ácidos grasos saturados, no se replicaron las interacciones previamente reportadas para el índice de masa corporal, pero sí se encontraron interacciones estadísticamente significativas para el porcentaje de masa grasa y el nivel de grasa visceral. Los homocigotas AA con una alta ingesta de ácidos grasos saturados (≥32,1 g/d), tuvieron un incremento del porcentaje de masa grasa del 41 % con relación a los homocigotas AA con baja ingesta de este nutriente y un incremento del nivel de grasa visceral del 95 %, efectos no observados para los no portadores. Por otra parte, para las grasas totales, los ácidos grasos monoinsaturados y los ácidos grasos poliinsaturados en el presente estudio se encontró que una mayor ingesta de estos se asoció con una disminución del porcentaje de masa grasa para los homocigotas AA. En el caso de los ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados se observó, además, un aumento del porcentaje de masa muscular para los individuos con este genotipo. Con relación a la ingesta de proteínas, se encontró que cuando la ingesta de proteínas fue baja (≤ 16,9 % de la ingesta calórica total), los homocigotas AA tuvieron un índice de masa corporal promedio mayor al de los no portadores y en el rango de obesidad. Con respecto a las interacciones gen*grupos de alimentos, se encontraron algunos resultados curiosos. Pese a que la alta ingesta de grasas saturadas se asoció con un mayor porcentaje de masa grasa y grasa visceral para los homocigotas AA, el consumo de algunos grupos de alimentos ricos en este nutriente tuvo un efecto beneficioso sobre las variables antropométricas. La ingesta de “leche y yogur”, se asoció con un menor índice de masa corporal y nivel de grasa visceral para los homocigotas AA, y en el caso del grupo “carnes y huevos” su ingesta se asoció inversamente con el porcentaje de masa grasa y el nivel de grasa visceral. Por el contrario, la ingesta del grupo “platos populares” se asoció con un aumento del porcentaje de masa grasa y nivel de grasa visceral para los homocigotas AA, mientras que el consumo de “productos de panadería, pastelería y galletitas” se asoció con un aumento de la grasa visceral. Adicionalmente, la ingesta de este último grupo de alimentos y de “UP ricos en azúcares” mostró una tendencia hacia un aumento del porcentaje de masa grasa para los homocigotas AA que estuvo al borde de la significancia estadística. Discusión: El exhaustivo análisis de las interacciones gen*dieta, sugiere que las variables fenotípicas asociadas a obesidad son fuertemente dependientes de las variables nutricionales principalmente para los homocigotas AA. Para estos individuos, se identificó a los azúcares libres como los principales moduladores, así como también las grasas saturadas y la baja ingesta de proteínas. Sin embrago, parecería que los alimentos ricos en grasas saturadas tendrían diferentes efectos sobre la composición corporal de dichos individuos de acuerdo con su grado de procesamiento. En este sentido, alimentos con un bajo grado de procesamiento, ricos en grasas saturadas y proteínas, como carnes frescas y huevos, y leche y yogur, beneficiarían a los homocigotas AA; mientras que, UP, ricos en grasas saturadas y azúcares libres, como productos de panadería, pastelería y galletitas, se han asociado con un efecto deletéreo sobre los parámetros de composición corporal. Conclusiones: A partir del estudio de validación de CFA-UP, se concluye que este es una herramienta adecuada para la evaluación de la ingesta habitual de energía y nutrientes en adultos. Adicionalmente, los resultados del estudio nutrigenético sugieren que los individuos presentan ingestas alimentarias especificas según el genotipo, modificándose los parámetros de composición corporal en función de interacciones gen*dieta. En este sentido, los homocigotas AA se beneficiarían con una mayor ingesta de ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados, fibra alimentaria y proteínas, y de alimentos ricos en dichos nutrientes como “leche y yogur”, “carnes y huevos”, “aceites vegetales” y “frutas”; mientras que, un mayor consumo de carbohidratos refinados, azúcares libres y ácidos grasos saturados, y de alimentos ricos en dichas macromoléculas como ”platos populares”, “productos de panadería, pastelería y galletitas”, “pan, granos refinados y vegetales feculentos” y “bebidas e infusiones azucaradas” tendrían un impacto negativo sobre su composición corporal. Estos resultados deberían ser corroborados mediante estudios de intervención.