Γενετική της αρτηριακής υπέρτασης
Authors: Κίτσιος Γεώργιος 
Published: January 2014

Η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί το πλέον συχνό καρδιαγγειακό νόσημα παγκοσμίως και συνιστά έναν μειζόνα καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου. Η αιτιολογία του νοσήματος θεωρείται πολυπαραγοντική, ως αποτέλεσμα αλληλεπιδράσεων μεταξύ γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Δεδομένων των περιορισμών στην κατανόηση της γενετικής αιτιολογίας της υπέρτασης, στην παρούσα διδακτορική διατριβή τέθηκε ως στόχος να επιχειρηθεί μια δίπτυχη προσέγγιση, μεθοδολογική και κλινική, για την ταυτοποίηση γενετικών τόπων σχετιζόμενων με το νόσημα. Για τον προσδιορισμό σημαντικών γενετικών τόπων σχετιζόμενων με τη ρύθμιση της αρτηριακής πιέσεως, πραγματοποιήθηκε μια μετα-ανάλυση σαρώσεων ευρείας γονιδιωματικής σύνδεσης για την πίεση παλμού. Η μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε με μεθοδολογία και εργαλεία βιοπληροφορικής που αναπτύχθηκαν στο Εργαστήριο Βιομαθηματικών. Προσδιορίστηκαν πέντε γενετικοί τόποι με στατιστική υποστήριξη σύνδεσης (21q22, 18q12-21, 18q21-23, 6p22-21 και 10q22-23), εκ των οποίων δύο περιγράφηκαν για πρώτη φορά (6p22-21 και 10q22-23). Στον τομέα των μελετών γενετικής συσχέτισης, πραγματοποιήθηκε καταρχήν σύνθεση των μελετών για τα γονίδια που εμπλέκονται στη ρύθμιση της σύνθεσης του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ), ενός μορίου με καθοριστικό ρόλο στην ομοιόσταση του καρδιαγγειακού συστήματος. Η μετα-ανάλυση 35 μελετών για το γονίδιο NOS3 ανέδειξε συσχέτιση για έναν πολυμορφισμό του γονιδίου (4a/b), με το προγονικό αλλήλιο να προσφέρει 15% ελάττωση κινδύνου ανάπτυξης υπέρτασης. Παράλληλα, διεξήχθη μια σύνοψη πεδίου των μελετών υποψηφίου γονιδίου της οικογένειας των αδρενεργικών υποδοχέων στην υπέρταση και δημιουργήθηκε ένα πληροφοριακό σύστημα για την καταχώρηση και διαρκή δυνατότητα επεξεργασίας των δεδομένων. Ανιχνεύθηκε συσχέτιση για πέντε πολυμορφισμούς των γονιδίων ADRB1, ADRB2, ADRB3 και ADRA1A, ενώ αποκλείστηκε η ύπαρξη σημαντικότητας για άλλα συχνά μελετώμενα αλλήλια. Για τις πρόσφατα δημοσιευμένες μελέτες ευρείας γονιδιωματικής συσχέτισης, παραγματοποιήθηκε μια ενδελεχής μεθοδολογική αξιολόγηση των υποθέσεων εργασίας τους και αναδείχθηκαν σημαντικοί περιορισμοί της προσέγγισης. Eπιπρόσθετα, εφαρμόστηκε η μεθοδολογία της γονιδιωματικής σύγκλισης προς προσδιορισμό γενετικών τόπων με ταυτόχρονη υποστήριξη από ανεξάρτητες ερευνητικές μεθοδολογίες. Κατα την κλινική προσέγγιση, σχεδιάστηκε και πραγματοποιήθηκε μια μελέτη γενετικής συσχέτισης πολυμορφισμών και απλοτύπων του γονιδίου NOS3 με την υπέρταση σε δείγμα πασχόντων και μαρτύρων και εμφάνιση υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας σε υπερτασικούς ασθενείς. από το Θεσσαλικό πληθυσμό. Η μελέτη μας ανέδειξε τον προστατευτικό ρόλο ενός σπάνιου απλοτύπου του γονιδίου (Τ-a-G*) έναντι της ανάπτυξης υπέρτασης (p=0.02). Αντίστροφα, ο απλότυπος (C-a-T*) συσχετίστηκε με την υπερτροφία της αριστερής κοιλίας στους υπερτασικούς ασθενείς (p=0.008). Αυτοί οι σπάνιοι απλότυποι είναι δυνατό να παρέχουν σημαντικές πληροφορίες για την αποκάλυψη των υπέυθυνων λειτουργικών πολυμορφισμών που συμμετέχουν στην παθογένεση του νοσήματος και να αναδείξουν νέους μοριακούς στόχους προς παρέμβαση. Τα αποτελέσματα των μελετών μας χρήζουν όμως επιβεβαίωσης σε διαφορετικές ομάδες πληθυσμού πριν επιχειρηθεί η διαλεύκανση του ακριβούς μοριακού μηχανισμού που αποτελεί τη βάση της παρατηρούμενης συσχέτισης.