Συσχέτιση του συνδρόμου αποφρακτικής άπνοιας στον ύπνο με καρδιαγγειακή νοσηρότητα και με πολυμορφισμούς των γονιδίων GPR83, ATP2B4 ΚΑΙ ΑRRB1
Authors: Ράπτης Δημήτριος 
Published: December 2022

Το Σύνδρομο Αποφρακτικής Άπνοιας στον Ύπνο (ΣΑΑΥ) είναι μια αναπνευστική διαταραχή η οποία χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα επεισόδια μερικής ή πλήρους απόφραξης των ανώτερων αεραγωγών κατά τη διάρκεια του ύπνου. Το ΣΑΑΥ πιστεύεται ότι είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις καθώς σχετίζεται με μεταβολικές διαταραχές, οι οποίες συνδέονται στενά με καρδιαγγειακές επιπλοκές, όπως η αρτηριακή υπέρταση, η καρδιακή ανεπάρκεια, το μεταβολικό σύνδρομο, η στεφανιαία νόσος και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Επιπλέον, υπάρχουν ισχυρά στοιχεία που υποστηρίζουν τη συμβολή γενετικών παραγόντων στην παθοφυσιολογία του συνδρόμου.Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ της νόσου των μικρών αγγείων του εγκεφάλου (CSVD) και του ΣΑΑΥ. Επιπλέον, στην τρέχουσα μελέτη αναλύσαμε τόσο σε μελέτη κλινικής κοόρτης όσο και σε μελέτη προσομοίωσης με τη βοήθεια του υπολογιστή (in silico) τέσσερις μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς (SNPs), rs999944, rs75108997, rs35329661 και rs116133558 που έχουν συσχετιστεί με το ΣΑΑΥ.Όσον αφορά το πρώτο ερευνητικό ερώτημα, η μελέτη περιελάμβανε 24 ασθενείς με μέτριου και σοβαρού βαθμού ΣΑΑΥ και 34 υγιείς εθελοντές, που αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου. Όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε μαγνητική τομογραφία (MRI) εγκεφάλου, προκειμένου να αναζητηθεί η ύπαρξη της CSVD. Συγκεκριμένα, αναζητήθηκαν βλάβες στην περικοιλιακή λευκή ουσία (periventricular white matter, PVWM), στην εν τω βάθει λευκή ουσία (deep white matter, DWM) και στη λευκή ουσία του εγκεφαλικού στελέχους (brainstem – white matter hyperintensities, B-WMH). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μεταξύ των ασθενών με ΣΑΑΥ, το 79,1% είχε CSVD (βαθμός 1–3, βαθμολογία κλίμακας Fazekas) στην DWM και 91,7% στην PVWM, ενώ το 22,4% στην B-WMH. Επίσης, οι ασθενείς με ΣΑΑΥ είχαν πολύ υψηλότερο βαθμό CSVD στην DWM και στην PVWM σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (p< 0,001). Η πολυμεταβλητή ανάλυση έδειξε ανεξάρτητη στατιστικά σημαντική συσχέτιση του ΣΑΑΥ με την CSVD (DWM και PVWM) (p = 0,033, OR95% CI: 8,66 (1,19–63,08) και p = 0,002, OR 95% CI: 104,98 (5,15–2141)). Η ίδια ανάλυση έδειξε μέτρια συσχέτιση του ΣΑΑΥ με την B-WMH (p = 0,053, OR 15,07 (0,97–234,65)).Αναφορικά με το δεύτερο ερευνητικό ερώτημα, σε 102 ασθενείς με ΣΑΑΥ και 50 υγιείς εθελοντές, έγινε γενετικός έλεγχος των παραπάνω πολυμορφισμών. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι πολυμορφισμοί rs116133558 και rs75108997 ήταν αμετάβλητοι στον πληθυσμό της μελέτης μας, ενώ ο πολυμορφισμός rs35329661 ήταν περισσότερο από 95% αμετάβλητο. Ο πολυμορφισμός rs999944 εμφάνισε σημαντική (>5%) διακύμανση στον πληθυσμό της μελέτης μας και χρησιμοποιήθηκε στο μοντέλο δυαδικής λογιστικής παλινδρόμησης. Οι In silico αναλύσεις του μηχανισμού με τον οποίο τα SNPs μπορεί να επηρεάσουν την παθοφυσιολογία του ΣΑΑΥ αποκάλυψαν ένα μεταγραφικό δίκτυο αποτελούμενο από 274 γονίδια. Αυτό το δίκτυο συμμετείχε σε πολλαπλές γονιδιακές «υπογραφές», όπως αυτές που σχετίζονται με τον καρκίνο, καθώς και στο μονοπάτι της λιπογένεσης.Η μελέτη μας απέδειξε την ύπαρξη ανεξάρτητης στατιστικά σημαντικής συσχέτισης του ΣΑΑΥ με την CSVD υποδηλώνοντας ότι οι αγγειακοί παράγοντες θα μπορούσαν να εμπλέκονται τόσο στην παθογένεση της CSVD όσο και στο ΣΑΑΥ. Επίσης, βρέθηκε μέτρια συσχέτιση του ΣΑΑΥ με την B-WMH, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό για την παθοφυσιολογία του συνδρόμου, δεδομένου ότι το εγκεφαλικό στέλεχος διαδραματίζει μείζονα ρόλο στον έλεγχο της αναπνοής. Επιπλέον, η μελέτη μας αποκάλυψε ένα ρυθμιστικό δίκτυο στο ΣΑΑΥ χρησιμοποιώντας μεταγραφικούς στόχους των διαγονιδιακών SNPs που χαρτογραφούν τη συμβολή τους στην παθοφυσιολογία του συνδρόμου και την αλληλεπίδραση μεταξύ της σηματοδότησης της λιποκυτοκίνης και της μεταγραφικής δυσρύθμισης που σχετίζεται με τον καρκίνο. Τα ευρήματά μας χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης προκειμένου να επιβεβαιωθεί η σχέση του ΣΑΑΥ με τα καρδιαγγειακά νοσήματα και συγκεκριμένα με την CSVD αλλά και να επιτευχθεί η πλήρης αποσαφήνιση της γενετικής βάσης του ΣΑΑΥ.