Impact of normal ageing and cerebral hypoperfusion on myelinated axons and its relation to the development of Alzheimer’s disease
Authors: Καραλή Κανελίνα 
Published: November 2021

Η εγκεφαλική υποαιμάτωση εμφανίζεται στη φυσιολογική γήρανση και προτείνεται ότι προκαλεί διαταραχές στη λευκή ουσία οι οποίες παρατηρούνται στους γερασμένους εγκεφάλους. Επιπλέον, η εγκεφαλική υποαιμάτωση και οι αλλοιώσεις της λευκής ουσίας είναι πρώιμα συμβάντα στην εξέλιξη της νόσου του Αλτσχάιμερ (AD). Η λευκή ουσία αποτελείται κυρίως από μυελινωμένους άξονες που έχουν μία ιδιαίτερη πρωτεϊνική αρχιτεκτονική καθώς διαχωρίζονται σε συγκεκριμένες περιοχές οι οποίες είναι το αρχικό τμήμα του άξονα (AIS), ο κόμβος του Ranvier, ο paranode, ο juxtaparanode, και ο internode. Αυτές οι διαφορετικές περιοχές είναι απαραίτητες για την έναρξη και τη διάδοση του δυναμικού δράσης και κατά συνέπεια για την αποτελεσματική λειτουργία του εγκεφάλου. Ένα εύρος δεδομένων συνηγορούν ότι οι διαφορετικές περιοχές εντός των εμμύελων αξόνων είναι ευάλωτες σε περιπτώσεις τραυματισμού ή ασθένειας. Για αυτό υποθέτουμε ότι ως απόκριση στη φυσιολογική γήρανση και στην εγκεφαλική υποαιμάτωση αυτές οι περιοχές θα αλλοιώνονται οδηγώντας σε γνωστική εξασθένηση και ότι αυτές οι επιδράσεις θα επιδεινώνονται σε ένα διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού (σειρά APPSw, Ind, J9) που αναπτύσσει παθολογία β-αμυλοειδoύς (Αβ) εξαρτώμενη από την ηλικία. Η πρώτη μελέτη στοχεύει στη διερεύνηση της επίδρασης της φυσιολογικής γήρανσης και της εναπόθεσης του Αβ στους μυελινωμένους άξονες καθώς και στη μνήμη και τη μάθηση. Για αυτό, οι επιδράσεις της φυσιολογικής γήρανσης στην ακεραιότητα του AIS, των κόμβων του Ranvier, της μυελίνης, των αξόνων, των συνάψεων και της χωρικής μνήμης εργασίας εξετάστηκαν σε νεαρα και ηλικιωμένα wild-type και TgAPPSw,Ind ποντίκια. Παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του μήκους των κόμβων του Ranvier στα ηλικιωμένα wild-type και TgAPPSw,Ind ποντίκια. Επιπλέον, το μήκος του AIS μειώνεται σημαντικά στα ηλικιωμένα wild-type ζώα, ενώ τα νεαρά TgAPPSw,Ind έχουν σημαντικά μικρότερο AIS από τα νεαρά wild-type ποντίκια. Αυτές οι επιδράσεις δεν επηρεάζονται από την παρουσία του Αβ. Η ακεραιότητα της μυελίνης επηρεάζεται από την ηλικία, αλλά αυτό είναι πιο εμφανές στα wild-type ζώα, ενώ η ακεραιότητα των νευραξόνων είναι ανέπαφη. Επιπλέον, υπάρχει μια σχετιζόμενη με την ηλικία μείωση των προσυναπτικών buttons μόνο στα TgAPPSw,Ind ποντίκια. Σε αντίθεση με την αρχική υπόθεση, η μνήμη εργασία δεν μεταβάλλεται με την ηλικία ούτε επηρεάζεται από την αύξηση των επιπέδων Αβ. Η δεύτερη μελέτη στοχεύει να εξετάσει τις επιδράσεις της εγκεφαλικής υποαιμάτωσης σε συνδυασμό με την παθολογία του Αβ και τη γήρανση στις γνωστικές λειτουργίες και στη δομή των μυελινωμένων αξόνων. Για αυτό, διερευνήθηκαν τα αποτελέσματα της χειρουργικά επαγόμενης εγκεφαλικής υποαιμάτωσης στην ακεραιότητα των κόμβων του Ranvier, των paranodes, της μυελίνης, των αξόνων και στη χωρική μνήμη εργασίας σε νεαρά και ηλικιωμένα wild-type και TgAPPSw,Ind ποντίκια. Παρατηρείται μείωση του μήκους των κόμβων του Ranvier ως απόκριση στην υποαιμάτωση σε νεαρά και ηλικιωμένα ζώα. Αυτή η επίδραση φαίνεται να επιδεινώνεται στα νεαρά TgAPPSw,Ind ζώα. Επιπλέον, η διαταραχή της περιοχής του κόμβου φαίνεται να συμβαίνει χωρίς μεγάλες αλλαγές στη μυελίνη ή στην ακεραιότητα του νευράξονα. Αποδεικνύεται επίσης ότι ως απόκριση στην υποαιμάτωση, η χωρική μνήμη εργασίας είναι ελαττωματική τόσο στα νεαρά όσο και στα ηλικιωμένα ζώα και των δύο γονότυπων. Αυτό η βλάβη επιδεινώνεται στα νεαρά TgAPPSw,Ind ζώα. Οι παρατηρούμενες αλλαγές στη δομή του κόμβου του Ranvier συσχετίζονται με την μείωση της μνήμης εργασίας, υποδεικνύοντας τις λειτουργικές επιπτώσεις στις αλλαγές της δομής του κόμβου του Ranvier. Αυτά τα δεδομένα υπογραμμίζουν ότι οι δομές εντός των μυελινωμένων αξόνων είναι ευάλωτες στη γήρανση και στην εγκεφαλική υποαιμάτωση. Επομένως, η ανάπτυξη στρατηγικών που ελαχιστοποιούν τον τραυματισμό ή οδηγούν στην αποκατάσταση αυτών των περιοχών είναι απαραίτητη μαζί με θεραπευτικές προσεγγίσεις κατά των αγγειακών προσβολών που προκαλούν υποαιμάτωση και οδηγούν σε αλλοίωση της λευκής ουσίας και γνωστική έκπτωση. Στο μέλλον, θα ήταν ενδιαφέρον να διερευνηθεί πώς οι αλλαγές στο AIS και τους κόμβους του Ranvier επηρεάζουν τη νευρωνική διεγερσιμότητα.