GENETIC BIOMARKERS OF ACUTE GRAFT REJECTION AFTER HEART TRANSPLANTATION
Authors: M. Bayanova , A. Askerbekova , L. Nazarova , A. Abdikadirova , M. Sapargaliyeva , D. Malik , G. Myrzakhmetova , Yu. Pya , A. Bolatov 
Published: November 2024

Heart transplantation (HT) is the standard of care for end-stage heart failure refractory to medical therapy. Patients after heart transplantation are at risk of developing various complications during their follow-up. Common complications include early allograft failure, acute graft rejection (AGR), coronary allograft vasculopathy (CAV), renal failure, infections, and cancer. Causes for secondary graft dysfunction need to be considered beyond the first week. Nowadays, histological stratification of acute rejection (AR) on endomyocardial biopsy plus histopathology (EMBx) is the standard method for diagnosing acute rejection, assessing its severity, and the response to therapy. Unfortunately, this method is invasive and has some limitations. In addition to that, acute rejection has two phenotypes, acute cellular rejection (ACR) and antibody-mediated rejection (AMR), which challenges the histopathologic diagnosis. Secondary non-genetic methods for monitoring cardiac rejection may include echocardiography, cardiac MRI, troponin, and other methods. A reliable non-invasive marker to detect acute rejection prior to the development of graft dysfunction would possibly result in better outcomes for those patients who develop allograft rejection. In the current review, we collect recent data about genetic non-invasive biomarkers including donor derived cell free DNA, DNA-methylation, RNAs Gene expression profiling (messenger RNA) and micro-RNA. cfDNA methylation analysis can help to distinguish different types of acute rejection. The fraction of cfDNA from the donor decreases rapidly post-transplantation, and increase only in case of acute rejection or myocardial injury. In summary, genetic non-invasive methods have a pivotal role in the assessing and monitoring cardiac allograft rejection. Review article established that DNA-based non-invasive tools minimize the risks of invasive procedures. It is a safe, convenient, and precise method for diagnosing heart failure after cardiac transplantation.

Трансплантация сердца является стандартом лечения терминальной сердечной недостаточности, резистентной к медикаментозной терапии. Пациенты после трансплантации сердца подвергаются риску развития различных осложнений во время наблюдения. Распространенные осложнения включают раннюю недостаточность аллотрансплантата, острое отторжение трансплантата, коронарную васкулопатию аллотрансплантата, почечную недостаточность, инфекции и рак. Причины вторичной дисфункции трансплантата необходимо учитывать после первой недели трансплантации. На сегодняшний день, гистологическая стратификация острого отторжения при помощи эндомиокардиальной биопсии с гистопатологией является стандартным методом диагностики острого отторжения, оценки его тяжести и ответа на терапию. К сожалению, этот метод инвазивный и имеет некоторые ограничения. В дополнение к этому острое отторжение имеет два фенотипа: острое клеточное отторжение и антитело-опосредованное отторжение, что затрудняет постановку гистопатологического диагноза. Вторичные негенетические методы мониторинга сердечного отторжения могут включать эхокардиографию, МРТ сердца, тропонин и другие методы. Надежный неинвазивный маркер для выявления острого отторжения до развития дисфункции трансплантата, возможно, приведет к лучшим результатам для тех пациентов, у которых есть вероятность развития отторжения аллотрансплантата. В нашем обзоре мы собрали последние данные о генетических неинвазивных биомаркерах, включая внеклеточную ДНК донорского происхождения, метилирование ДНК, профилирование экспрессии генов РНК (матричная РНК) и микро-РНК. Анализ метилирования внеклеточной ДНК может помочь различить различные типы острого отторжения. Метод микро-РНК может сыграть важную роль в будущем как цель разработки иммунодепрессантов. В основе анализа внеклеточной ДНК донорского происхождения лежит обнаружение однонуклеотидных полиморфизмов, отличающих ДНК донора от ДНК реципиента. Фракция внеклеточной ДНК донора быстро снижается после трансплантации и увеличивается только в случае острого отторжения или повреждения миокарда. Таким образом, генетические неинвазивные методы играют ключевую роль в оценке и мониторинге отторжения сердечного аллотрансплантата. Анализ статей установил, что неинвазивные методы на основе ДНК минимизируют риски инвазивных процедур. Это безопасный, удобный и точный метод диагностики сердечной недостаточности после трансплантации сердца.

Жүрек трансплантациясы медициналық терапияға жауап бермейтін жүрек жеткіліксіздігінің соңғы сатысына арналған стандартты көмек болып табылады. Жүрек трансплантациясынан кейінгі науқастар бақылау кезінде әртүрлі асқынулардың даму қаупіне ұшырайды. Жиі кездесетін асқынуларға ерте аллотрансплантаттың жетіспеуі, трансплантаттың жедел қабылданбауы, коронарлық аллотрансплантат васкулопатиясы, бүйрек жеткіліксіздігі, инфекциялар және қатерлі ісік жатады. Трансплантацияның бірінші аптасынан кейін қайтадан трансплантат дисфункциясының себептерін қарастыру қажет. Қазіргі таңда, эндомиокард биопсиясы және гистопатология арқылы жасалған гистологиялық стратификация жедел қабылданбаудың диагностикасының, оның ауырлығын және терапияға жауапты бағалаудың стандартты әдісі болып табылады. Өкінішке орай, бұл әдіс инвазивті және кейбір шектеулері бар. Бұған қоса, жедел қабылдамаудың екі фенотипі бар, жедел жасушалық қабылдамау және антидене арқылы бас тарту, бұл гистологиялық диагнозды қиындатады. Жүректің қабылданбауын бақылайтын екінші реттегі генетикалық емес әдістеріне эхокардиография, жүрек магнитті-резонанс томография, тропонин және басқа әдістер кіруі мүмкін. Сондықтан трансплантат дисфункциясы дамуынан бұрын жедел қабылдамауды анықтауға арналған сенімді инвазивті емес маркер аллотрансплантат қабылданбауы дамуы мүмкін науқастар үшін жақсы нәтижелерге әкелуі мүмкін. Біздің шолуда біз генетикалық инвазивті емес биомаркерлер туралы соңғы деректерді жинадық, соның ішінде донордан алынған жасушасыз ДНҚ, ДНҚ-метилдену, РНҚ гендік экспрессия профилін жасау (ақпараттық РНҚ) және микро-РНҚ. Жасушасыз ДНҚ метилдену талдауы жедел бас тартудың әртүрлі түрлерін ажыратуға көмектеседі. Микро-РНҚ әдісі болашақта иммуносупрессантты препараттарды әзірлеу мақсаты ретінде маңызды рөл атқаруы әбден мүмкін. Донордан алынған жасушасыз ДНҚ талдауының мағынасы донорды реципиент ДНҚ-сынан ажырататын жалғыз нуклеотидті полиморфизмдерді анықтауға негізделген. Ал донордан алынған жасушасыз ДНҚ фракциясы трансплантациядан кейін тез төмендейді және олар жедел қабылданбау немесе миокард зақымдануы жағдайында ғана жоғарылайды. Қорытындылай келе, генетикалық инвазивті емес әдістер жүрек аллотрансплантатының қабылданбауын бағалауда және бақылауда шешуші рөл атқарады. Шолу мақаласы ДНҚ негізіндегі инвазивті емес құралдар инвазивті процедуралардың тәуекелдерін азайтатынын көрсетті. Бұл жүрек трансплантациясынан кейін жүрек жеткіліксіздігін диагностикалаудың қауіпсіз, ыңғайлы және дәл әдісі.