Novel loci and biomedical consequences of iron homoeostasis variation
Authors: Allara Elias , Bell Steven , Smith Rebecca , Keene Spencer J. , Gill Dipender , Gaziano Liam , Morselli Gysi Deisy , Wang Feiyi , Tragante Vinicius , Mason Amy , Karthikeyan Savita , Lumbers R. Thomas , Bonglack Emmanuela , Ouwehand Willem , Roberts David J. , Dowsett Joseph , Ostrowski Sisse Rye , Larsen Margit Hørup , Ullum Henrik , Pedersen Ole Birger , Brunak Søren , Banasik Karina , Erikstrup Christian ,   DBDS Genomic Consortium, Bay Jakob , Boldsen Jens Kjærgaard , Brodersen Thorsten , Demur Alfonso Buil , Christoffersen Lea Arregui Nordahl , Didriksen Maria , Dinh Khoa Manh , Erikstrup Christian , Feenstra Bjarke , Geller Frank , Gudbjartsson Daniel , Hansen Thomas Folkmann , Helenius Mikkelsen Dorte , Hindhede Lotte , Hjalgrim Henrik , Hjorth von Stemann Jakob , Jensen Bitten Aagaard , Schork Andrew Joseph , Kaspersen Kathrine , Kjerulff Bertram Dalskov , Kongstad Mette , Mikkelsen Susan , Mikkelsen Christina , Nissen Janna , Nyegaard Mette , Quinn Liam James Elgaard , Rafnar Þórunn , Rohde Palle Duun , Rostgaard Klaus , Schwinn Michael , Sørensen Erik , Stefansson Kari , Stefánsson Hreinn , Thørner Lise Wegner , Þorsteinsdóttir Unnur , Topholm Bruun Mie , Werge Thomas , Westergaard David , Mitchell Jonathan , Fuchsberger Christian , Pattaro Cristian , Pramstaller Peter P. , Girelli Domenico , Arvas Mikko , Toivonen Jarkko , Molnos Sophie , Peters Annette , Polasek Ozren , Rudan Igor , Hayward Caroline , McDonnell Ciara , Pirastu Nicola , Wilson James F. , van den Hurk Katja , Quee Franke , Ferrucci Luigi , Bandinelli Stefania , Tanaka Toshiko , Girotto Giorgia , Concas Maria Pina , Pecori Alessandro , Verweij Niek , van der Harst Pim , van de Vegte Yordi J. , Kiemeney Lambertus A. , Sweep Fred C. , Galesloot Tessel E. , Sulem Patrick , Gudbjartsson Daniel , Ferkingstad Egil ,   FinnGen Consortium, Palotie Aarno , Daly Mark , Riley-Gills Bridget , Jacob Howard , Paul Dirk , Petrovski Slavé , Chen Chia-Yen , John Sally , Okafo George , Plenge Robert , Maranville Joseph , McCarthy Mark , Pendergrass Rion , Ehm Margaret G. , Auro Kirsi , Longerich Simonne , Mälarstig Anders , Vlahiotis Anna , Klinger Katherine , Chatelain Clement , Gossel Matthias , Estrada Karol , Graham Robert , Waterworth Dawn , O’Donnell Chris , Renaud Nicole , Mäkelä Tomi P. , Kaprio Jaakko , Ruddock Minna , Virolainen Petri , Hakanen Antti , Kilpi Terhi , Perola Markus , Partanen Jukka , Raivio Taneli , Tikkanen Jani , Serpi Raisa , Laitinen Tarja , Kosma Veli-Matti , Laukkanen Jari , Hautalahti Marco , Tuovila Outi , Pakkanen Raimo , Waring Jeffrey , Rahimov Fedik , Tachmazidou Ioanna , Ding Zhihao , Jung Marc , Tuoken Hanati , Biswas Shameek , Pulford David , Raghavan Neha , Huertas-Vazquez Adriana , Sul Jae-Hoon , Hu Xinli , Hedman Åsa , Obeidat Ma´en , Chung Jonathan , Zierer Jonas , Niemi Mari , Ripatti Samuli , Schleutker Johanna , Arvas Mikko , Carpén Olli , Hinttala Reetta , Kettunen Johannes , Mannermaa Arto , Aalto-Setälä Katriina , Kähönen Mika , Mäkelä Johanna , Kälviäinen Reetta , Julkunen Valtteri , Soininen Hilkka , Remes Anne , Hiltunen Mikko , Peltola Jukka , Raivio Minna , Tienari Pentti , Rinne Juha , Kallionpää Roosa , Partanen Juulia , Ziemann Adam , Smaoui Nizar , Lehtonen Anne , Eaton Susan , Runz Heiko , Lahdenperä Sanni , Bowers Natalie , Teng Edmond , Xu Fanli , Addis Laura , Eicher John , Li Qingqin S. , He Karen , Khramtsova Ekaterina , Färkkilä Martti , Koskela Jukka , Pikkarainen Sampsa , Jussila Airi , Kaukinen Katri , Blomster Timo , Kiviniemi Mikko , Voutilainen Markku , Lu Tim , McCarthy Linda , Hart Amy , Guan Meijian , Miller Jason , Kalpala Kirsi , Miller Melissa , Eklund Kari , Palomäki Antti , Isomäki Pia , Pirilä Laura , Kaipiainen-Seppänen Oili , Huhtakangas Johanna , Mars Nina , Lertratanakul Apinya , Viollet Coralie , Hochfeld Marla , Gordillo Jorge Esparza , Farias Fabiana , Bing Nan , Pelkonen Margit , Kauppi Paula , Kankaanranta Hannu , Harju Terttu , Lahesmaa Riitta , Chen Hubert , Betts Joanna , Mishra Rajashree , Mouded Majd , Ngo Debby , Niiranen Teemu , Vaura Felix , Salomaa Veikko , Metsärinne Kaj , Aittokallio Jenni , Hernesniemi Jussi , Gordin Daniel , Sinisalo Juha , Taskinen Marja-Riitta , Tuomi Tiinamaija , Hiltunen Timo , Elliott Amanda , Reeve Mary Pat , Ruotsalainen Sanni , Chu Audrey , Reilly Dermot , Mendelson Mike , Parkkinen Jaakko , Meretoja Tuomo , Joensuu Heikki , Mattson Johanna , Salminen Eveliina , Auranen Annika , Karihtala Peeter , Auvinen Päivi , Elenius Klaus , Pitkänen Esa , Mars Nina , Popovic Relja , Fabre Margarete , Schutzman Jennifer , Kulkarni Diptee , Porello Alessandro , Loboda Andrey , Lehtonen Heli , McDonough Stefan , Vuoti Sauli , Kaarniranta Kai , Turunen Joni A. , Ollila Terhi , Uusitalo Hannu , Karjalainen Juha , Liu Mengzhen , Loomis Stephanie , Strauss Erich , Chen Hao , Tasanen Kaisa , Huilaja Laura , Hannula-Jouppi Katariina , Salmi Teea , Peltonen Sirkku , Koulu Leena , Choy David , Wu Ying , Pussinen Pirkko , Salminen Aino , Salo Tuula , Rice David , Nieminen Pekka , Palotie Ulla , Siponen Maria , Suominen Liisa , Mäntylä Päivi , Gursoy Ulvi , Anttonen Vuokko , Sipilä Kirsi , Laivuori Hannele , Kurra Venla , Kotaniemi-Talonen Laura , Heikinheimo Oskari , Kalliala Ilkka , Aaltonen Lauri , Jokimaa Varpu , Vääräsmäki Marja , Uimari Outi , Morin-Papunen Laure , Niinimäki Maarit , Piltonen Terhi , Kivinen Katja , Widen Elisabeth , Tukiainen Taru , Välimäki Niko , Laakkonen Eija , Tyrmi Jaakko , Silven Heidi , Sliz Eeva , Arffman Riikka , Savukoski Susanna , Laisk Triin , Pujol Natalia , Kumar Janet , Hovatta Iiris , Isometsä Erkki , Ollila Hanna , Suvisaari Jaana , Mäkitie Antti , Bizaki-Vallaskangas Argyro , Toppila-Salmi Sanna , Willberg Tytti , Saarentaus Elmo , Aarnisalo Antti , Rahikkala Elisa , Aittomäki Kristiina , Åberg Fredrik , Kurki Mitja , Havulinna Aki , Mehtonen Juha , Palta Priit , Hassan Shabbeer , Parolo Pietro Della Briotta , Zhou Wei , Maasha Mutaamba , Lemmelä Susanna , Rivas Manuel , Liu Aoxing , Lehisto Arto , Ganna Andrea , Llorens Vincent , Heyne Henrike , Rämö Joel , Rodosthenous Rodos , Strausz Satu , Palotie Tuula , Palin Kimmo , Garcia-Tabuenca Javier , Siirtola Harri , Kiiskinen Tuomo , Lee Jiwoo , Tsuo Kristin , Kristiansson Kati , Hyvärinen Kati , Ritari Jarmo , Pylkäs Katri , Karjalainen Minna , Mantere Tuomo , Kangasniemi Eeva , Heikkinen Sami , Pitkänen Nina , Lessard Samuel , Kallio Lila , Wahlfors Tiina , Punkka Eero , Siltanen Sanna , Kuopio Teijo , Jalanko Anu , Shen Huei-Yi , Kajanne Risto , Aavikko Mervi , Cooper Helen , Öller Denise , Leinonen Rasko , Palin Henna , Linna Malla-Maria , Kanai Masahiro , Zheng Zhili , Lahtela L. Elisa , Kaunisto Mari , Kilpeläinen Elina , Sipilä Timo P. , Dada Oluwaseun Alexander , Ghazal Awaisa , Kytölä Anastasia , Weldatsadik Rigbe , Donner Kati , Loukola Anu , Laiho Päivi , Sistonen Tuuli , Kaiharju Essi , Laukkanen Markku , Järvensivu Elina , Lähteenmäki Sini , Männikkö Lotta , Wong Regis , Toivola Auli , Brunfeldt Minna , Mattsson Hannele , Koskelainen Sami , Hiekkalinna Tero , Paajanen Teemu , Luo Shuang , Padmanabhuni Shanmukha Sampath , Niemi Marianna , Gracia-Tabuenca Javier , Helminen Mika , Luukkaala Tiina , Vähätalo Iida , Tammerluoto Jyrki , Smith Sarah , Southerington Tom , Lehto Petri , Djousse Luc , Cho Kelly , Inouye Michael , Burgess Stephen , Benyamin Beben , Oexle Konrad , Swinkels Dorine , Stefansson Kari , Magnusson Magnus , Ganna Andrea , Gaziano Michael , Ivey Kerry , Danesh John , Pereira Alexandre , Wood Angela M. , Butterworth Adam S. , Di Angelantonio Emanuele 
Published: December 2024

Iron homoeostasis is tightly regulated, with hepcidin and soluble transferrin receptor (sTfR) playing significant roles. However, the genetic determinants of these traits and the biomedical consequences of iron homoeostasis variation are unclear. In a meta-analysis of 12 cohorts involving 91,675 participants, we found 43 genomic loci associated with either hepcidin or sTfR concentration, of which 15 previously unreported. Mapping to putative genes indicated involvement in iron-trait expression, erythropoiesis, immune response and cellular trafficking. Mendelian randomisation of 292 disease outcomes in 1,492,717 participants revealed associations of iron-related loci and iron status with selected health outcomes across multiple domains. These associations were largely driven by HFE, which was associated with the largest iron variation. Our findings enhance understanding of iron homoeostasis and its biomedical consequences, suggesting that lifelong exposure to higher iron levels is likely associated with lower risk of anaemia-related disorders and higher risk of genitourinary, musculoskeletal, infectious and neoplastic diseases.