Διερεύνηση του ρόλου της τελομερικής δυσλειτουργίας στην ανάπτυξη και εξέλιξη χρωμοσωμικής αστάθειας κατά τη νεοπλασματική εξαλλαγή και εξέλιξη των επιθηλιακών όγκων
Authors: Χριστοδουλίδου Αγνή 
Published: September 2021

Ο καρκίνος παραμένει από τις κυριότερες αιτίες θανάτου παρόλη την ουσιαστική πρόοδο στηνκατανόηση των μοριακών μηχανισμών και την ανάπτυξη μιας σειράς δυναμικών θεραπειών. Ηανακάλυψη συγκεκριμένων στόχων και νέων φαρμάκων βρίσκεται ακόμη σε πρώτη προτεραιότητα. Ταφάρμακα που βασίζονται στην τελομεράση έχουν την ικανότητα να ενεργούν με καινοτόμουςμηχανισμούς που θα παρέχουν νέες ευκαιρίες για θεραπεία του καρκίνου αφού παρουσιάζουνπρωτοφανή εξειδίκευση και αποτελεσματικότητα. Εξακολουθεί να υπάρχει μεγάλος όγκοςπληροφοριών που πρέπει να ερευνηθούν, αλλά είναι ενθαρρυντικό το γεγονός ότι η προκλινική έρευνατων αναστολέων της τελομεράσης και των hTERT–βασιζόμενων ογκολυτικών ιών έχει αρχίσει, καιυπάρχουν ήδη κλινικές έρευνες με ανοσοθεραπεία hTERT. Ένα θέμα που έχει προκύψει σχετικά μετους αναστολείς της τελομεράσης είναι η ύπαρξη του εναλλακτικού μονοπατιού επιμήκυνσης τωντελομερών (ALT) που έχει βρεθεί σε αθανατοποιημένες κυτταρικές σειρές και σε κάποιουςανθρώπινους καρκίνους. Η χρήση των αναστολέων αυτών μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνισηκαρκινικών κυττάρων με αντοχή στα φάρμακα και ανεξαρτησία από την τελομεράση.Σκοπός ήταν ηδιερεύνηση του ρόλου της τελομερικής δυσλειτουργίας στην ανάπτυξη και εξέλιξη χρωμοσωμικήςαστάθειας κατά την εξαλλαγή και εξέλιξη των νεοπλασιών. Η χρωμοσωμική αστάθεια στην νεοπλασία(CIN) είναι η πιο κοινή μορφή γονιδιακής αστάθειας που εμφανίζεται σχεδόν σε όλους τους τύπους καιτα στάδια του καρκίνου. H εκτεταμένη γονιδιακή ετερογένεια που παρατηρείται στους όγκους καιπαρέχει τις κατάλληλες συνθήκες για μια διαδικασία επιλογής και καλύτερης προσαρμογής, οδηγεί τουςπληθυσμούς των καρκινικών κυττάρων σε εντονότερη κακοήθεια και αποτελεί σημαντική ανησυχία γιαόλες τις τωρινές και μελλοντικές ογκοθεραπευτικές στρατηγικές. Η πολυπλοειδία συμβάλει στηνεκτεταμένη ετερογένεια των όγκων που χαρακτηρίζει τις προχωρημένες κακοήθειες και θεωρείται ότιπεριορίζει την αποτελεσματικότητα των σημερινών αντικαρκινικών θεραπειών. Έχει δειχθεί ότι ηαποπροστασία των τελομερών στους p53-/- εμβρυικούς ινοβλάστες ποντικού οδηγεί σε υψηλά ποσοστάπολυπλοειδίας. Στην παρούσα μελέτη αποδεικνύεται ότι η γονιδιακή εξέλιξη των όγκων μέσω τουδιπλασιασμού ολόκληρου του γονιδιώματος εμφανίζεται στο 15% όλων των ανθρώπινων νεοπλασιώντων οποίων ο καρυότυπος έχει μελετηθεί. Αποδεικνύεται επίσης ότι το ποσοστό εμφάνισηςδιπλασιασμού ολόκληρου του γονιδιώματος αυξάνεται παράλληλα με την εξέλιξη της ασθένειας. Απότη μελέτη αυτή αποδείχθηκε ότι η «πολυπλοειδία μέσω τελομερικής δυσλειτουργίας» είναι ένας σχεδόν καθολικός μηχανισμός εξέλιξης των όγκων που συμβαίνει συνεχώς κατά την νεοπλασματική κυτταρική ανάπτυξη στην καλλιέργεια και μπορεί να γίνει εντονότερος κατά την τελομερική κρίση στο μεταίχμιο λειτουργίας των δύο μονοπατιών επιδιόρθωσης των τελομερών. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι τόσο η ενεργότητα της τελομεράσης όσο και η έκτοπη έκφραση των δύο υπομονάδων τουολοενζύμου ασκούν λειτουργίες αντίστροφης μεταγραφάσης αλλά και μη-κανονικές. Ανάλογα με τομονοπάτι επιδιόρθωσης των τελομερών που προϋπάρχει, η δράση του ολοενζύμου της τελομεράσης ήμιας εκ των δύο υπομονάδων της, επηρεάζει την γονιδιακή εξέλιξη των όγκων μέσω καταστολής ήεπαγωγής της πολυπλοειδίας.