Anticonvulsant Activity of Two Orally Active Competitive N‐Methyl‐D‐Aspartate Antagonists, CGP 37849 and CGP 39551, Against Sound‐Induced Seizures in DBA/2 Mice and Photically Induced Myoclonus in Papio papio
Authors: Chapman A. G. , Graham J. L. , Patel S. , Meldrum B. S. 
Published: November 2007

Summary: Two novel N‐methyl‐D‐aspartate (NMDA) antagonists, DL‐(E)‐2‐amino‐4‐methyl‐5‐phosphono‐3‐pentenoic acid CPG 37849 and the corresponding 1‐ethyl ester CGP 39551, were tested as anticonvulsants in DBA/2 mice and photosensitive Senegalese baboons, Papio papio. In DBA/2 mice, CGP 37849 is more potent than CGP 39551 when administered intracerebroventricularly (i.c.v.) or intraperitoneally (i.p.) (ED50 for suppression of clonic seizures at 60 min: i.c.v. 0.038 and 0.21 nmol; i.p. 3.40 and 19.1 μmol/kg, respectively). When administered orally in mice, the two compounds are approximately equipotent (ED50 CGP 37849, 35.2 μmol/kg; ED50 CGP 39551, 28.1 μmol/kg). The time course of action of CGP 39551 is exceptionally prolonged: 42 μmol/kg i.p. protects against clonic seizures for 48 h. Protection provided by other NMDA antagonists in mice is of much shorter duration: 2‐amino‐5‐phosphono‐pentanoic acid (AP5) 1 h, 2‐amino‐7‐phosphono‐heptanoic acid (AP7) 4 h, 2‐amino‐7‐phosphono‐heptanoic acid 1‐ethyl ester 3 h, 4‐(3‐phosphonopropyI)‐2‐piperazine carboxylic acid (CPP) 2 h, cis‐4‐(phosphonomethyl)‐2‐piperidine‐carboxylic acid (CGS 19755) 4 h, and CGP 37849 4 h. After oral administration of the drugs, the therapeutic index (TI = ratio of the ED50 values for rotorod performance and anticonvulsant protection) remains relatively constant at 5.9‐7.2 for 3 h (CGP 37849) and 4.0–6.1 for 24 h (CGP 39551). After i.p. administration, the TI values are CGP 37849 at 1 h 2.4, and at 3 h 20.0, CGP 39551 at 1 h 2.3, at 3 h 7.1, and at 24 h 3.6. In baboons, acute administration of CGP 37849 at doses of 48–191 μmol/kg intravenously (i.v.) suppresses photically induced myoclonus for at least 285 min, with severe side effects at the highest dose tested. CGP 39551 at doses of 169–675 μmol/kg i.v. shows weak anticonvulsant activity only at the highest dose tested (accompanied by severe side effects). CGP 37849 at 48–96 μmol/kg orally (p.o.) fails to protect against photically induced myoclonus up to 4 h after administration, but 191 μmol/kg (40 mg/kg) p.o. produces complete suppression of seizures after 24 h. On the other hand, CGP 39551 at 169 μmol/kg (40 mg/kg) p.o. produces total suppression of seizure activity at 4 h with a longer duration of anticonvulsant action (2–3 days). Repeated oral administration of CGP 37849 or CGP 39551 at doses of 96 or 84 μmol/kg (= 20 mg/kg)/day for 2 consecutive days prolongs anticonvulsant action to provide 3 days (CGP 37849) or 5 days (CGP 39551) of full or partial protection. No side effects were evident in the baboons at any of the doses tested p.o. using single or repeated administration. The high anticonvulsant potency of CGP 37849 and CGP 39551 administered p.o. enhances the possibility of clinical evaluation of this class of compound.

Deux nouveaux antagonistes du N‐méthyl‐D‐aspartate, ľacide DL‐(E)‐2‐amino‐4‐méthyl‐5‐phosphono‐3‐pentenoique (CGP 37849) et Tester 1‐ethyl correspondant, le CGP 39551, ont été essayés comme antiépileptiques chez les souris DBA2 et chez les babouins photosensibles sénégalais de type papio‐papio. Chez les souris DBA 2 le CGP 37849 est plus puissant que le CGP 39551 après administration intra‐cérébro ventriculaire (i.e.v.) ou intrapéritonéale (i.p.) (ED50 pour suppression des crises clo‐niques à 60 minutes: 0,038 et 0, 021 nmol i.e.v., 3.40 μmol/kg et 19,1 μmol/kg i.p. respectivement). Après administration orale chez la souris, les deux composés ont une une activité comparable (ED50: CGP 37849 35,2 μmol/kg, CGP 39551 28,1 μmol/kg). La durée ďaction du CGP 39551 est exceptionnelle‐ment longue; 42 (μmol/kg i.p. protègent contre les crises clo‐niques pendant 48 heures. La protection fournie par ďautres antagonistes du NMDA chez la souris est beaucoup plus courte: ľacide‐2‐amino‐5‐phosphono‐pentanoïque (AP5): 1 heure; ľacide‐2‐amino‐7‐phosphonoheptanoîque (AP7): 4 heures; ľester‐l‐éthyl de ľacide‐2‐amino‐7‐phosphono‐heptanoique: 3 heures; ľacide 4‐(3‐phosphonopropyl)‐2‐piperazine carboxy‐lique (CPP): 2 heures; ľacide cis‐4‐phosphonométhyl‐2‐pipéridine‐carboxylique (CGS 19755): 4 heures; CGP 37849: 4 heures. Après administration orale de ces médicaments, ľindex théiapeutique (IT = rapport des valeurs ďED50 pour la performance sur la roue et la protection anticonvulsivante) reste rela‐tivement constant à 5.9‐7.2 pour 3 heures (CGP 37849) et 4.0–6.1 pour 24 heures (CGP 39551). Apres administration i.p., les valeurs dTT sont: CGP 37849: 2,4 à 1 heure, 20.0 à 3 heures; CGP 39551: 2.3 à 1 heure, 7.1 à 3 heures, 3.6 à 24 heures. Chez le babouin, ľadministration en aigu de CGP 37849 4aG 48–191 μmol/kg i.v. supprime le myoclonus iriduit par la lumière pendant au moins 285 minutes, avec présence ďeffets collatéraux importants aux doses les plus élevées essayées. Le CGP 39551, 169–675 (μmol/kg i.v., présente une activité anticonvulsivante faible, seulement présente aux doses les plus importantes essayées (et accompagnee ďeffets collatéraux sévères). Le CGP 37849, à 46–97 μmol/kg per os, n'a pas protégé contre le myoclonus induit par la lumière pendant les 4 heures suivant ľadministration; cependant la dose de 191 μmol/kg (40 mg/kg) per os produit une suppression complète des crises après 24 heures. Le CGP 39551, à 169 μmol/kg (40 mg/kg) per os, produit une suppression totale de ľactivité critique à 4 heures avec une durée prolongée de ľeffet anticonvulsivant (2 à 3 jours). ľadministra‐tion orale répétée de CGP 37849 ou de CGP 39551, à 96 ou 84 μmol/kg (soit 20 mg/kg) par jour pendant deux jours consécutifs prolonge ľactivite anticonvulsivante à 3 jours ((CGP 37849) ou 5 jours (CGP 39551) de protection complète partielle. II n'y a pas eu ďeffets collatéraux évidents chez les babouins pour aucune des doses testées après administration orale, après dose unique ou après doses répétées. Le potentiel anticonvulsivant élevé de CGP 37849 et de CGP 39551 après administration orale, fait penser que ces médicaments devraient être évalués en clinique.)

En ratones de DBA/2 y en babiones senegaleses, papio‐papio fotosensibles, se ha estudiado la capacidad anticonvulsiva de dos nuevos antagonistas del N‐metil‐D‐aspartato: el ácido DL‐(E)‐2‐amino‐4‐metil‐5‐fosfono‐3‐pentenoico (CGP 37849) y su correspondiente 1‐etil ester (CGP 39551). En ratones DBA/2 el CGP 37849 es más potente que el CGP 29551 cuando se admi‐nistra intracerebral e intraventricularmente (i.e.v.), o intraperi‐tonealmente (i.p.) (ED50 para la supresión de ataques clónicos a los 60 min en dosis i.e.v. de 0.038 nmol y 0.21 nmol; intrapero‐nealmente en dosis de 3.40 μmol/kg y 19.1 μmol/kg, respectiva‐mente). Cuando se administra oralmente en ratones los dos com‐ponentes son aproximadamente equiparables (ED50 CGP/27849 35.2 (μmol/kg, CGP 39551, 28.1 μmol/kg). El tiempo y duración de la acción del CGP 39551 fue excepcionalmente prolongado; 42 μmol/kg i.p. protege contra ataques clónicos durante 48 horas. La protección proporcionada por otros antagonistas NMDA en ratones es mucho más corta: el ácido 2‐amino‐5‐fosfonopenta‐noico (AP5) 1 h; el ácido 2‐amino‐7‐fosfono.heptaonico (AP7), 4 h; el ácido 2‐amino‐7‐fosfono‐heptanoico, 1‐etil ester, 3 h; el ácido 4‐(e‐fosfonopropil)‐2‐piperacina carboxflico (CPP), 2 h; el acido cis‐4‐(fosfonometil)‐2‐piperidina‐carboxi1ico (CGS 19755), 4 h y el CGP 37849,4 h. Tras la administración oral de las drogas, el índice terapéutico (TI = relación entre los valores ED50 para la realización rotarod y la potenciación anticonvulsiva) permane‐ció relativamente constante en 5.9‐7.2 durante 3 h (CGP 37849) y en 4.0–6.1 durante 24 h (CGP 39551). Siguiendo la administración i.p. los valores TI son: CGP 37849: 1 h, 2.4; 3 h, 20.0; CGP 30551: 1 h, 2.3; 3 h, 7.1; 24 h, 3.6. En el babion, la administración aguda de CGP 37849,48–191 μmol/kg, i.v., suprimió las mioclonias inducidas fóticamente durante, al menos, 285 min con efectos co‐laterales severos durante las dosis más elevadas. El CGP 39551, 169–675 μmol/kg i.v., mostró una actividad anticonvulsiva débil solamente a las dosis más elevadas (acompañado de efectos cola‐terales severos). El CGP 37849, 48–96 μmol/kg p.o., no produjo protección contra el mioclonus inducido foticamente durante 4 h después de la administracion, pero 191 μmol/kg (40 mg/kg) p.o. produjeron una supresión completa de los ataques después de 24 h. El CGP 39551, 169 μmol/kg (40 mg/kg) p.o., por otro lado, produjo una total supresión de la actividad convulsiva a las 4 h con una duración más prolongada (2–3 dias). La administración repetitiva de CGP 37849 o CGP 39551, 96 à 84 μmol/kg (= 20 mg/kg/día) durante 2 días consecutivos, prolongó la actión anticonvulsiva a 3 dias (CGP 37849) o a 5 dias (CGP 39551) de protección completa o parcial. No se observaron efectos colaterales evidentes en los babiones con ninguna de las dosis orales utilizando administraciones únicas o repetidas. La elevada potencia anticonvulsiva del CGP 37849 y CGP 39551, cuando se administran por vía oral, anticipa la posibilidad de una evaluatión clínica de esta clase de compuestos.