Μελέτη των μεταλλάξεων του γονιδίου APC σε άτομα με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση
Authors: Γομάτος Ηλίας 
Published: January 2014

Σκοπός: Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η ανίχνευση κληρονομούμενων μεταλλάξεων του γονιδίου APC σε Έλληνες ασθενείς με Οικογενή Αδενωματώδη Πολυποδίαση, και σε μη πάσχοντες 1ου βαθμού συγγενείς τους, καθώς και η συσχέτιση των μοριακών ευρημάτων με την κλινική εικόνα των ασθενών. Ασθενείς και Μέθοδοι: Τριαντα-έξι διαδοχικά άτομα τα οποία είτε ήταν προσβεβλημένα (ν=27) ή αποτελούσαν μέλη οικογενειών με πάσχοντες από το σύνδρομο της Οικογενούς Αδενωματώδους Πολυποδίασης (ν=9) παραπέμφθηκαν για γενετική ανάλυση του γονιδίου APC από το Ιατρείο Χειρουργικών Παθήσεων Κατώτερου Πεπτικού της Α΄ Προπαιδευτικής Χειρουργικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών, και από το Χειρουργικό Ιατρείο Φλεγμονωδών και Νεοπλασματικών Παθήσεων Παχέος Εντέρου του Γ.Ν.Α. «Ευαγγελισμός» στο διάστημα Δεκέμβριος 2001-Δεκέμβριος 2006. Μεταξύ αυτών υπήρχαν 16 (59,3%) άτομα με κλασική μορφή του συνδρόμου (classic FAP), 8 άτομα (29,6%) με την εξασθενημένη μορφή του συνδρόμου (AFAP) και 3 (11,1%) άτομα με κλινική εικόνα συνδρόμου Gardner. Η ανίχνευση των μεταλλάξεων του γονιδίου APC έγινε με SSCP σε ολόκληρο το υπό μελέτη γονίδιο και άμεσο sequencing στις αναδειχθείσες προβληματικές περιοχές. Τα κλινικοπαθολογικά στοιχεία των ασθενών συγκεντρώθηκαν σε ηλεκτρονική βάση δεδομένων για στατιστική ανάλυση. Αποτελέσματα: Τρεις νέες παθογόνες μεταλλάξεις ανευρέθεισαν σε έναν ασθενή με την κλασική μορφή του FAP, και δύο πάσχοντες από το σύνδρομο Gardner (3243delAA, 3984del5 και 4175delC, αντίστοιχα). Συνολικά ανιχνεύθηκαν πέντε ξεχωριστές παθογόνες μεταλλάξεις, τρεις γενετικές μεταβολές αγνώστου κλινικής σημασίας και έξι γενετικοί πολυμορφισμοί. Παθογόνες μεταλλάξεις παρατηρήθηκαν στο 20% των οικογενειών και το 25% των μεμονωμένων ατόμων που μελετήθηκαν. Μεταβολές στη νουκλεοτιδική αλληλουχία του γονιδίου ΑPC βρέθηκαν σε 22 άτομα (61,1%) με συχνότερη την ιντρονική διαγραφή IVS3- 16delA η οποία εντοπίστηκε σε 10 άτομα. Παθογόνες μετάλλαξεις του APC αναγνωρίστηκαν σε όλους τους ασθενείς με Gardner και σε κανένα ασθενή με AFAP. Η συσχέτιση γονοτύπου-φαινοτύπου ήταν πλήρως εναρμονισμένη με τα μέχρι σήμερα βιβλιογραφικά δεδομένα. Οι παθογόνες μεταλλάξεις 2601delGA και 3927delAAAGA μπορούν να χαρακτηριστούν ως ιδιαίτερα αυξημένης συχνότητας για τον ελληνικό πληθυσμό. Συμπεράσματα: Το ποσοστό ανεύρεσης μεταλλάξεων του γονιδίου APC σε ασθενείς με Οικογενή Αδενωματώδη Πολυποδίαση (70%) ήταν εναρμονισμένο με τα διεθνή βιβλιογραφικά δεδομένα. Μεταξύ αυτών υπήρχαν τρεις νέες παθογόνες μεταλλάξεις καθώς και δύο οι οποίες έχουν ήδη ανιχνευθεί στον ελληνικό πληθυσμό. Η ιντρονική πολυνουκλεοτιδική διαγραφή IVS3-16delA φέρει αυξημένες πιθανότητες να είναι παθογόνος και χρήζει περαιτέρω διερεύνησης με RT-PCR. Τα ευρήματα μας αναφορικά με την εξασθενημένη μορφή του συνδρόμου Οικογενούς Αδενωματώδους Πολυποδίασης (AFAP) υποδεικνύουν ότι πιθανότατα ο συγκεκριμένος φαινότυπος μεταβιβάζεται με ιδιαίτερο τρόπο στον ελληνικό πληθυσμό ενώ πιθανόν να υπάρχει και αλληλοεπικάλυψη με άλλα παραπλήσια σύνδρομα. Τα αποτελέσματά μας αναδεικνύουν τα μοναδικά γενετικά χαρακτηριστικά του ελληνικού πληθυσμού αναφορικά με το σύνδρομο της Οικογενους Αδενωματώδους Πολυποδίασης.