Η ελεύθερη τριϊδωθυρονίνη (FT3) ορού ως δείκτης φλεγμονής σε ασθενείς υπό χρόνια αιμοκάθαρση
Authors: Φραγκίδης Στυλιανός 
Published: August 2021

Σύγχρονες μελέτες εικάζουν ότι οι ασθενείς με τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής νόσου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, προσφέρουν ένα ιδανικό μοντέλο του γνωστού στη διεθνή βιβλιογραφία συνδρόμου χαμηλής Τ3. Αντιστρόφως, έχει προταθεί ότι οι μεταβολές στη θυρεοειδικη λειτουργία έχουν δυνητικά προγνωστική αξία για τη θνητότητα των ασθενών υπό αιμοκάθαρση. Μάλιστα, πρόσφατες έρευνες υπέδειξαν τη συσχέτιση μεταξύ της freeT3 και της χρόνιας φλεγμονής στην αιμοκάθαρση, ενώ άλλες υπέθεσαν τη σύνδεση του συνδρόμου χαμηλής T3 και του καρδιονεφρικού συνδρόμου.Αναφορικά με τους κύριους παθογενετικούς μηχανισμούς του συνδρόμου μη θυρεοειδικής νόσου στη χρόνια νόσο, που αφορούν και το τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής νόσου, φαίνεται να εμπλέκονται η κατακράτηση ιωδίου, αλλαγές στη δεσμευτική ικανότητα διαφόρων πρωτεϊνών, μεταβολές στη δραστηριότητα των αποϊωδινασών και διαταραχές σε υποθαλαμικό επίπεδο, αν και δεν έχουν διευκρινιστεί πλήρως. Πιο πρόσφατες έρευνες, ανέδειξαν το ΣΜΘΝ ως μια διεργασία απάντησης οξείας φάσης, που πυροδοτείται από την ενεργοποίηση ενός δικτύου κυτοκινών. Σε αυτές τις μελέτες μάλιστα, η IL-6 φάνηκε να συσχετίζεται αρνητικά με τα επίπεδα της Τ3 στο πλάσμα. Από την άλλη μεριά, υπάρχουν αναγνωρισμένοι δείκτες φλεγμονής, όπως η CRP και η IL-6, οι οποίοι έχουν συσχετισθεί με τη συνολική επιβίωση των ασθενών υπό αιμοκάθαρση. Ένα γνωστό μοντέλο δράσης είναι το αυξημένο ενεργειακό έλλειμμα και η χρόνια φλεγμονή σε συνδυασμό με τα υψηλά ποσοστά αθηρωμάτωσης που εμφανίζουν οι αιμοκαθαιρόμενοι. Επομένως, φαίνεται αρκετά ενδιαφέρον η διερεύνηση κοινών μηχανισμών δράσης ή ακόμη και μια αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ του συνδρόμου χαμηλής Τ3 και της χρόνιας φλεγμονής στην αιμοκάθαρση. Μέχρι το σχεδιασμό αυτής της διατριβής ελάχιστες ήταν οι μελέτες που ασχολήθηκαν με την ανίχνευση μιας πιθανής σχέσης της χαμηλής freeT3 με τη χρόνια φλεγμονή που χαρακτηρίζει το ουραιμικό περιβάλλον και ειδικότερα με την χρήση της σαν ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη επιβίωσης στην αιμοκάθαρση. Σκοπός λοιπόν της παρούσας μελέτης αποτέλεσε η διερεύνηση της πιθανής σχέσης της ελεύθερης τριϊωδοθυρονίνης ορού με τη χρόνια φλεγμονή σε έναν πληθυσμό αιμοκαθαιρομένων ασθενών στη Βόρειο Ελλάδα, με τις πιθανές ιδιαιτερότητες σε γενετικές και περιβαλλοντικές μεταβλητές, καθώς και στα χαρακτηριστικά και τις συνθήκες αιμοκάθαρσης στην Ελλάδα.Αναζητήσαμε τις πιθανές επιδράσεις της χαμηλής freeT3 στους αιμοκαθαιρόμενους όχι ως στοιχείο θυρεοειδικής νόσου με τις γνωστές μεταβολικές συνέπειες, αλλά σαν δείκτη συσχέτισης με τη χρόνια χαμηλού βαθμού φλεγμονή που χαρακτηρίζει το ουραιμικό περιβάλλον, ως μια διάσταση του γνωστού στη διεθνή βιβλιογραφία συνδρόμου χαμηλής Τ3 – μη θυρεοειδικής νόσου (NTIS). Ειδικότερα η υπόθεση μας στηρίχθηκε στη διερεύνηση μιας πιθανής αλληλεπίδρασης της freeT3 με δύο ευρέως χρησιμοποιούμενους δείκτες, οι οποίοι σχετίζονται με τη χρόνια φλεγμονή στην αιμοκάθαρση, την IL-6 και τη hsCRP. Λαμβάνοντας μάλιστα υπόψη, την ισχυρή προγνωστική αξία της χρόνιας φλεγμονής στη συνολική επιβίωση των ασθενών υπό αιμοκάθαρση, σε προοπτική μελέτη διερευνήθηκε επίσης η συσχέτιση της freeT3 με την πρόγνωση για θάνατο από κάθε αιτία, καθώς και με την εμφάνιση καρδιαγγειακών επεισοδίων. Στη μελέτη ( συνολικής διάρκειας 84 μηνών), πήραν μέρος αρχικά 117 άτομα, 86 άνδρες και 31 γυναίκες, με μέση τιμή ηλικίας 62,29 ± 14,35 έτη, οι οποίοι υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση σε δύο μεγάλα κέντρα αιμοδιύλισης της Βόρειας Ελλάδας, τη ΜΤΝ του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Αλεξανδρούπολης και τη ΜΤΝ του Γ.Π.Ν «Γ.Παπανικολάου» Θεσσαλονίκης. Οι συμμετέχοντες έπρεπε να είναι σταθεροί, χωρίς βαρειά υποκείμενη παθολογία, όπως καρκίνο τελικού σταδίου, μείζονα χειρουργική επέμβαση ή σοβαρή λοίμωξη που να χρήζει νοσηλεία, ενώ απαραίτητη συνθήκη ήταν να έχουν ενταχθεί σε χρόνιο πρόγραμμα αιμοκάθαρσης για >3 μήνες (μέση διάρκεια θεραπείας 113.4±65.1 μήνες). Από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς με γνωστό ιστορικό θυρεοειδοπάθειας, ανεξάρτητα από τη λήψη ή όχι φαρμακευτικής αγωγής Το πειραματικό στάδιο περιελάμβανε τη λήψη δειγμάτων αίματος σε τρείς συνεχόμενους μήνες, για τη μέτρηση των θυρεοειδικών παραμέτρων (freeT3, freeT4, TSH) και των φλεγμονωδών δεικτών CRP και IL-6. Παράλληλα για τους τρείς μήνες της δειγματοληψίας καταγράφονταν από τους ιατρικούς φακέλους των ασθενών τα στοιχεία από το μηνιαίο αιματολογικό και βιοχημικό έλεγχο ρουτίνας και συγκεκριμένα η ουρία, η κρεατινίνη, τα ολικά λευκώματα, η αλβουμίνη, η ολική χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια, τα λευκά αιμοσφαίρια και ο τύπος τους, ο αιματοκρίτης και η αιμοσφαιρίνη. Τον πρώτο μήνα υπολογιζόταν και η επάρκεια της κάθαρσης με το γνωστό τύπο του Daugirdas για Kt/v. Ο ανθρωπομετρικός έλεγχος περιελάμβανε τη μέτρηση του ύψους, την όσο το δυνατόν ακριβέστερη καταγραφή του ξηρού βάρους και βάσει αυτών των στοιχείων τον υπολογισμό του δείκτη μάζας σώματος. Από το ατομικό αναμνηστικό των ασθενών καταγραφόταν επίσης το ιστορικό ΣΔ, αρτηριακής υπέρτασης, καπνίσματος και γνωστού ιστορικού καρδιαγγειακού επεισοδίου. Η καταμέτρηση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης γινόταν σε ύπτια θέση πριν την αιμοκάθαρση. Τέλος, καταγραφόταν και η μέθοδος αιμοκάθαρσης, το φίλτρο, η διάρκεια αιμοκάθαρσης, καθώς και ο τύπος και η κατάσταση της αγγειακής προσπέλασης. Για τις παραμέτρους της θυρεοειδικής λειτουργίας, freeT3, freeT4 και TSH χρησιμοποιήθηκαν ανοσομετρικές μέθοδοι χημειοφωταύγειας. Για τη CRP επιλέχθηκε ο προσδιορισμός της συγκέντρωσής της στον ορό με νεφελομετρική μέθοδο μέγιστης τιμής (peak rate nephelometry), υψηλής ευαισθησίας. Τέλος για την IL-6 επιλέχθηκε η μέθοδος μέτρησης με ανοσοενζυμική μέθοδο ELISA, τύπου “sandwich”.Κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης καταγράφηκαν οι θάνατοι από κάθε αιτία, καθώς επίσης και η εμφάνιση νέων καρδιαγγειακών επεισοδίων. Η διάγνωση της καρδιαγγειακής νόσου ορίστηκε από την παρουσία μίας από τις παρακάτω κλινικές εκδηλώσεις: στεφανιαία νόσος, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή περιφερική αγγειακή νόσοςΓια την ανάλυση των αποτελεσμάτων χρησιμοποιήθηκαν δύο μοντέλα. Στo πρώτο οι ασθενείς διχοτομήθηκαν σε ομάδες φυσιολογικής και χαμηλής freeT3, ανάλογα με το μέσο όρο των τιμών κατά τους τρείς μήνες της δειγματοληψίας και με βάση το χαμηλότερο φυσιολογικό όριο της freeT3, που ήταν 1.8 pg/mL. Στο δεύτερο μοντέλο οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τέσσερις ομάδες ανάλογα με τη διακύμανση των τιμών της freeT3 κατά τους τρείς μήνες, δηλαδή σε αυτούς με σταθερά χαμηλή freeT3 (<1.8 pg/mL), σε αυτούς με σταθερά φυσιολογική freeT3 και σε αυτούς που παρουσίαζαν είτε αύξηση είτε μείωση των τιμών της freeT3.Καταρχήν από την ανάλυση των αποτελεσμάτων επιβεβαιώθηκε το υψηλό ποσοστό του συνδρόμου χαμηλής Τ3 σε ασθενείς υπο αιμοκάθαρση, που στη μελέτη μας ανερχόταν περίπου στο 30%. Απο τα αποτελέσματα της μελέτης, προέκυψε μια μικρή συσχέτιση, περισσότερο μια τάση συσχέτισης μεταξύ της freeT3 και των φλεγμονωδών δεικτών. Ειδικότερα, απο την ανάλυση των διμεταβλητών συσχετίσεων, σημαντική συσχέτιση παρουσίασαν κατά την έναρξη της μελέτης, η CRP με την freeT3 (Spearman's rho= -0.307, p=0.001), η CRP με την IL-6 (Spearman's rho=0.312, p=0.001) και η TSH με την freeT4 (Spearman's rho= -0.195, p=0.037). Οι ανωτέρω συσχετίσεις παρέμειναν σημαντικές και στους υπόλοιπους μήνες (Μάιος, Ιούνιος), εκτός απο αυτή της CRP με τη freeT3. Σε αντίθεση με τη CRP, η IL-6 δεν συσχετίσθηκε με τη freeT3 σε κανένα από τα στατιστικά μοντέλα.Επίσης επιτεύχθηκε η ανίχνευση μια γραμμικής στατιστικά σημαντικής συσχέτισης μεταξύ της freeT3 και της ηλικίας των ασθενών, που στον πληθυσμό της μελέτης εκφράστηκε με τον αλγόριθμο: Μέση freeT3=2,80-0,01*[Ηλικία]. Είναι αξιοσημείωτο επίσης ότι η λευκωματίνη παρουσίασε μια σταθερή συσχέτιση με την freeT3 (Spearman's rho=0.3, p=0.001) και (Spearman's rho=0.239, p=0.012) για Απρίλιο και Μάιο αντίστοιχα.Όσον αφορά τα επιδημιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών στη μελέτη, φαίνεται ότι είναι αντιπροσωπευτικά του πληθυσμού των αιμοκαθαιρομένων στη Βόρειο Ελλάδα.Αναφορικά με τη μελέτη επιβίωσης, στο μοντέλο όπου διχοτομήθηκαν οι ασθενείς με βάση τις μέσες τιμές, η χαμηλή freeT3 εμφάνισε μια ξεκάθαρη θετική συσχέτιση με την πρόγνωση για θάνατο στην καμπύλη επιβίωσης Kaplan-Meier (log rank=6.3, p=0.002). Ακόμη και όταν χρησιμοποιήθηκε πολυπαραγοντική ανάλυση με τη συμμετοχή της ηλικίας, του ΣΔ, της υπέρτασης, της hsCRP και της κρεατινίνης, η freeT3 παρέμενε ισχυρός και ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της θνητότητας των αιμοκαθαιρομένων. Βέβαια, στο πολυπαραγοντικό μοντέλο stepwise γραμμικής παλινδρόμησης, όπου συμμετείχαν όλοι οι πιθανολογούμενοι συγχυτικοί παράγοντες επιβίωσης, ανάμεσά τους και το ιστορικό καρδιαγγειακών επεισοδίων, βρέθηκε ότι η χαμηλή freeT3 έχανε την προγνωστική της ικανότητα για την επιβίωση. Σε αυτό το μοντέλο ανάλυσης, η ηλικία βρέθηκε να επηρεάζει σημαντικά τη θνητότητα, καθώς για κάθε χρόνο η πιθανότητα θανάτου αυξανόταν κατά 3.2%. Επίσης το ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου αναδείχθηκε σημαντικός προγνωστικός παράγοντας (83.5% πιθανότητα για θάνατο). Ακόμη η τιμή της αιμοσφαιρίνης βρέθηκε στατιστικά σημαντική, καθώς για κάθε 1 gr/dl αύξησης της τιμής της ο κίνδυνος για θάνατο μειωνόταν κατά 43%. Επιπροσθέτως, από την ανάλυσή των αποτελεσμάτων, καταγράφηκε μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της συνολικής διάρκειας που οι ασθενείς ελάμβαναν θεραπεία υποκατάστασης και της επιβίωσης. Για κάθε μήνα που ένας ασθενής υποβαλλόταν σε αιμοκάθαρση ο σχετικός κίνδυνος θανάτου μειωνόταν κατά 0.9% (HR=0.991, 95%CI 0.98-0.99, p<0.009). Το τελευταίο αποδόθηκε σε μια πιθανή δευτερογενή πλασματική σχέση. Συμπερασματικά, σε μελέτη ασθενών υπό αιμοκάθαρση στη Βόρειο Ελλάδα, η freeT3 πλάσματος δεν φάνηκε να συσχετίζεται στενά με δύο γνωστούς φλεγμονώδεις δείκτες, την hsCRP και την IL-6. Υιοθετώντας την χαμηλή freeT3 ως εκδήλωση του συνδρόμου μη θυρεοειδικής νόσου και τις hsCRP και IL-6 ως δείκτες της ήπιου βαθμού χρόνιας φλεγμονής της ουραιμίας, δεν κατορθώσαμε να επιβεβαιώσουμε μια πιθανή σχέση μεταξύ των δύο. Πρέπει βέβαια να σημειωθεί ότι σε πολλές από τις μελέτες που παρουσίασαν συσχέτιση μεταξύ της freeT3 και φλεγμονωδών δεικτών, δεν έγινε χρήση της hsCRP, η οποία πιστεύουμε είναι πιο ευαίσθητη στην ανίχνευση της χρόνιας φλεγμονής που χαρακτηρίζει το ΤΣΧΝΝ. Εξάλλου, από τη μελέτη επιβίωσης, η χαμηλή τιμή της freeT3 αποδείχθηκε ανεξάρτητος προγνωστικός παράγων της επιβίωσης των ασθενών υπό αιμοκάθαρση, τόσο σε μονοπαραγοντικό όσο και σε πολυπαραγοντικό μοντέλο. Ωστόσο, χρειάζονται ακόμη αρκετές προοπτικές μελέτες με αντικείμενο έρευνας τους μηχανισμούς δράσης του συνδρόμου χαμηλής T3 στην αιμοκάθαρση, ώστε να συζητήσουμε πιθανές φαρμακευτικές παρεμβάσεις ή μέχρι να καταλήξει να χρησιμοποιηθεί η freeT3 ως ισχυρό προγνωστικό εργαλείο στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση.