Σχεδιασμός, σύνθεση και φαρμακοχημική μελέτη υβριδικών μορίων με πιθανή δράση έναντι της νόσου Alzheimer
Authors: Χαΐνογλου Ειρήνη 
Published: February 2023

Η νόσος του Alzheimer (AD) είναι η κύρια αιτία άνοιας παγκόσμια και ο πληθυσμός των ασθενών με AD συνεχίζει να αυξάνεται, πάρα ταύτα δεν έχουν εγκριθεί νέες θεραπείες την τελευταία δεκαετία. Η AD αποτελεί πολυπαραγοντική νόσο σχετιζόμενη με την νευροφλεγμονή, το οξειδωτικό στρες και την AChE. Οι υπάρχουσες θεραπείες μπορεί να βελτιώνουν πρόσκαιρα τα συμπτώματα, ωστόσο η νόσος δεν θεραπεύεται ριζικά και σε πολλές περιπτώσεις παρουσιάζονται έντονες παρενέργειες των φαρμάκων. Οι πολυπαραγοντικές ασθένειες, όπως είναι η νόσος Alzheimer, διαθέτουν πολλούς και διαφορετικούς φαρμακευτικούς στόχους, επομένως οι θεραπείες αυτών των ασθενειών μπορούν να επιτευχθούν με την χρήση φαρμάκων που στοχεύουν πολλαπλούς μοριακούς στόχους. Η ερευνητική προσέγγιση των υβριδικών φαρμάκων προσφέρει σημαντικά πλεονεκτήματα στην καταπολέμηση των πολυπαραγοντικών ασθενειών. Γνωρίζοντας από προγενέστερες μελέτες ότι τα ανάλογα κουρκουμίνης καθώς και τα κινναμωμικά οξέα εμφανίζουν ισχυρή αντιφλεγμονή δράση, κύριος σκοπός της παρούσας διατριβής είναι η σύνθεση νέων υβριδικών μορίων από τον συνδυασμό κινναμωμικών οξέων με ανάλογα κουρκουμίνης, τα οποία να αναστέλλουν την λιπιδική υπεροξείδωση, την λιποξυγονάση, την κυκλοξυγονάση 2 και την ακετυλοχολινεστεράση ώστε να διαθέτουν πλειοτροπική δράση. Στη παρούσα διατριβή σχεδιάστηκε με την βοήθεια προηγούμενων ποσοτικών συσχετίσεων δομής-δράσης (2D-QSAR) και μελετών πρόσδεσης μια βιβλιοθήκης υβριδικών μορίων με στόχο την ανάπτυξη νέων αναστολέων των LOX, COX-2 και AChE. Τα μόρια αξιολογήθηκαν in silico ως προς το μεταβολικό τους προφίλ, τη φαρμακο-ομοιότητά τους αλλά και ως προς τη φαρμακοκινητική τους. Οι νέες υβριδικές ενώσεις που συντέθηκαν ταυτοποιήθηκαν και αξιολογήθηκε in vitro η πιθανή αντιοξειδωτική τους δράση μέσω της αναστολής της υπεροξείδωσης του λινελαϊκού οξέος (ΑΑPH) καθώς και η πιθανή αντιφλεγμονώδης δράση τους μέσω της αναστολής των ενζύμων COX-2 και LOX. Αξιολογήθηκε επίσης η ικανότητα τους να αναστέλλουν την AChE. Τα παράγωγα Can3c6 και Can2c2 παρουσίασαν επαρκώς πολυπαραγοντική δράση με APPH :82,2%, LOX IC50 :67,5μΜ, COX-2 IC50 :67,5μΜ και APPH :91%, LOX IC50 :52μΜ, AChE IC50 :70μΜ.Επιπλέον οι ίδιες ενώσεις ελέγχθηκαν για την δυνατότητα σύνδεσής τους με την ιντερλευκίνη 6 (IL-6) ενός παράγοντα που επάγει την φλεγμονή και σχετίζεται με την νευροφλεγμονή. Επίσης αξιολογήθηκαν με την ίδια τεχνική οι ενώσεις Can5c9 και Can6c2, οι οποίες παρουσίασαν την ισχυρότερη δράση στην αναστολή της COX-2 (1 µM) και LOX (37,5 μΜ) αντίστοιχα. Η πλειοτροπική ένωση Can2c2 (ποσοστό αναστολής της λιπιδικής υπεροξείδωσης: 91%, IC50(SLOX-1): 52 μΜ), COX-2: 19% και IC50(AChE): 70 μΜ επιλέχθηκε για να μελετηθεί η ικανότητά της in vitro να αναστέλλει τη συσσωμάτωση της παθολογικής ATXN1 (ATXN1Q82), στην νευρική κυτταρική σειρά SH-SY5Y.Τέλος, μελετήθηκε in vivo σε επίμυες της φυλής Wistar η επίδραση των νέων πλειτροπικών ενώσεων Can3c6 και Can2c2, στη λειτουργική αποκατάσταση που παρατηρείται μετά από σύνθλιψη ισχιακού νεύρου επίμυων. Η νευρική αναγέννηση του ισχιακού νεύρου διαπιστώθηκε με πειράματα συμπεριφοράς όπως είναι ο έλεγχος αποκατάστασης αισθητικότητας και η αξιολόγηση της κινητικότητας.