распространенность полиморфизмов некоторых генов, связанных с функцией плазменно-тромбоцитарного звена гемостаза, при аспиринорезистентности в казахской популяции
Authors: Л.К. Каражанова , Ш.Т. Жукушева , Э.И. Есимбекова , М.А. Капакова 
Published: November 2024

Актуальность темы исследования: Аспирин является наиболее распространенным антитромбоцитарным препаратом в мировой клинической практике. Он является средством первой линии при лечении острых форм сосудистой недостаточности, связанной с атеросклерозом артерий. Кроме того, наряду с антигиперхолестеринемическими препаратами, аспирин чаще всего используется для первичной и вторичной профилактики этих состояний. Достаточно распространенным в популяции состоянием оказывается снижение эффективности аспирина, определяемое термином «аспиринорезистентность». Главной причиной аспирино-резистентности считают генетические особенности пациентов, структура которых зависит от конкретной популяции. Цель работы: Определение частоты и структурыгенетических факторов, обусловливающих индивидуальную предрасположенность к развитию аспиринорезистентности, у больных ишемической болезнью сердца в казахской популяции. Материалы и методы: Дизайн – поперечное клинико-генетическое исследование. В исследование включены 98 больных казахской национальности диагнозом ИБС (79 мужчин, 19 женщин; средний возраст 58,6±9,7 года). Контрольную группу составили практически 100 здоровых лица (доноры) казахской национальности, сопоставимые по полу и по возрасту с группой исследования. Генетические исследования проводились для определения полиморфизма Leu33Pro гена β3 интегрина (ITGB3), полиморфизма - Thr145Met гена тромбоцитарного гликопротеина 1b, α-субъединицы (GP1BA), мутации C786T гена синтазы окиси азота 3 (NOS3), мутации АДФ-рецептора тромбоцитов (P2RY12, H1/H2); гена интегрин альфа-2 (гликопротеин Ia/IIa тромбоцитов) (ITGA2), мутация C807T (нарушение синтеза белка). Статистический анализ. Качественные данные сравнивались с помощью критерия χ2. Частота аллелей оценивались по методу подсчета гена, а χ2 был использован для выявления отклонений от равновесия Харди-Вайнберга. Полиморфизмы, связанные с ИБС, были дополнительно проанализированы методом многомерной логистической регрессии. Результаты исследования: В группе контроля частота мутантного аллеля по изученным полиморфизмам составила в гене ITGB3 (Leu33Pro) 14,5%, в гене CP1BA (Thr145Met) – 16,5%, в гене NOS3 (C786T) – 41,5%, в гене H1/H2 (P2RY12) – 27,0%, что значительно ниже таковых частот в обследуемой группе (30,1%, 45,9%, 63,8% и 41,3% соответственно, p<0,05). Исключение составил ген C807T (ITGA2), где различия с группой обследованных пациентов были незначимыми. При анализе частоты полиморфизмов были выявлены значимые превышения частот мутантных аллелей ITGB3, CP1BA, NOS3 в гомозиготной форме (OR=1,37; =1,93; =2,16 соответственно, p<0,001) у больных с аспиринорезистентностью. В меньшей степени различались частоты полиморфизмов гена Н1/Н2 (OR=1,15, p=0,01) и не было различий по гену ITGA2. Значимая зависимость содержания в крови фибриногена имела место только от (и генотипа GP1BA_Thr145Met (p=0,040). Выводы: 1. Развитие аспиринорезистентности у больных ИБС в казахской популяции ассоциировано с наличием мутаций ITGB3_Leu33Pro, GP1BA_Thr145Met, NOS3_C786T и P2RY12_H1H2. 2. Наибольшие различия по частоте полиморфизмов определены для мутации Thr145Met в гене GP1BA. 3. Имеются взаимосвязи исследованных полиморфизмов гена GP1BA не только с аспиринорезистентностью, но и с повышением содержания в крови фибриногена.

The relevance of the research topic: Aspirin is the most common antiplatelet drug in world clinical practice. It is a first-line agent in the treatment of acute forms of vascular insufficiency associated with atherosclerosis of the arteries. In addition, along with antihypercholesterol drugs, aspirin is most often used for primary and secondary prevention of these conditions. A rather common condition in a population is a decrease in the effectiveness of aspirin, defined by the term «aspirin resistance». The main cause of aspirin resistance is considered to be the genetic characteristics of patients, whose structure depends on the specific population. Objective: To determine the frequency and structure of the genetic factors that determine an individual predisposition to develop of aspirin resistance, in patients with coronary heart disease in the Kazakh population. Materials and methods: Design – cross-sectional clinical-genetic study. The study included 98 patients of Kazakh nationality with a diagnosis of CHD (79 men, 19 women; mean age 58.6±9.7 years). The control group consisted of almost 100 healthy person (the donor) of Kazakh nationality, comparable in sex and age to a study group. Genetic studies were performed to determine the Leu33Pro polymorphism of the β3 integrin gene (ITGB3), the Thr145Met polymorphism of the platelet glycoprotein 1b gene, α-subunit (GP1BA), C786T mutationof the gene 3 of nitric oxide synthase (NOS3),m utatsii platelet ADP-receptor (P2RY12, H1/H2);gene and integrin alpha-2 (platelet glycoprotein Ia/IIa) (ITGA2), mutation C807T (disruption of protein synthesis). Statistical analysis. Qualitative data were compared using the χ2 test. The frequency of alleles was estimated by the method of gene counting, and χ2 was used to detect Hardy-Weinberg deviations from the equilibrium. Polymorphisms associated with CHD were further analyzed by multidimensional logistic regression. The results of the study: In the control group, the frequency of the mutant allele for the studied polymorphisms was 14.5% in the ITGB3 (Leu33Pro) gene, 16.5% in the CP1BA (Thr145Met) gene, 41.5% in the NOS3 (C786T) gene, and H1/H2 (P2RY12) - 27.0%, which is significantly lower than those in the surveyed group (30.1%, 45.9%, 63.8% and 41.3%, respectively, p<0.05). The exception wasthe C807T gene (ITGA2), where the differences with the group of examined patients were insignificant. When analyzing the frequency of polymorphisms, significant frequencies of mutant alleles ITGB3, CP1BA, NOS3 in the homozygous form (OR=1,37; =1.93; =2.16, respectively, p<0.001) were revealed in patients with aspirin resistance. The frequencies of the H1/H2 gene polymorphisms differed to a lesser degree (OR = 1.15, p = 0.01) and there were no differences in the ITGA 2 gene. Wnachimaya dependence in blood fibrinogen occurred only on (and genotype GP1BA_Thr 145 Met (p = 0.040). Findings: 1. The development of aspirin resistance in IHD patients in the Kazakh population is associated with the presence of mutations ITGB3_Leu33Pro, GP1BA_Thr145Met, NOS3_C786T and P2RY12_H1H2. 2. The largest differences in the frequency of polymorphisms are determined for the Thr145Met mutation in the GP1BA gene. 3. There are relationships among the studied polymorphisms of the GP1BA gene not only with aspirin resistance, but also with an increase in the content of fibrinogen in the blood.

Кіріспе: Медициналық жоғары оқу орнында оқу студенттердің шиеленіскен бейімделуінің қиындауына байланысты психикалық жағдайының өзгеруіне әкеледі. Осының салдары аддикцияларға осалдық және тәуелді мінез-құлықтың дамуына ықтимал болуы мүмкін. Зерттеу мақсаты: Семей қаласының мемлекеттік медицина университетінің (Семей қ.ММУ) студенттері арасында тәуелділік қауіп-қатер таралуын, оның ішінде олармен өзара байланысты әлеуметтік-психологиялық факторлар контекстінде анықтау. Материалдар мен әдістер: Семей қ.ММУ-нің бірінші курсының 643 студенттерінен сауалнама көмегімен бірмезетті кросс-секционды бағалау өткзілді. Іріктеу тұтас әдістермен құрылған. Әлеуметтік, психометриялық және статистикалық әдістер қолданылды. Бағалау құралдары ретінде Бек шкаласы, Пейкельдің суицидтік шкаласы және Лозованың сауалнамасы қолданылды. Статистикалық әдіс суреттейтін статистика алынды, яғни сандық айнымалы үшін орта және стандартты ауытқу әдісі, ал бөлікті сапалық айнымалы алынды.Салыстырмалы статистика жұптастыру таблицасы арқылы жасалынды. Корреляциялық талдау анализ Спирмен коэффициент көмегімен жасалынды. Логистикалық регрессияны аддикцияның даму қаупіне әлеуметтік-психологиялық факторлардың әсерін анықтау үшін қолданылды. Нәтижелер. Оқушылардың демографиялық портретіне сипаттама берілді. Сұралғандардың 14% депрессия белгілері туралы хабарлады. Қыздар мен ұлдар арасында депрессивті симптомдар бойынша айырмашылық анықталған жоқ. Аддиктивті бейімділік белгілері мінез-құлық және химиялық тәуелділіктерге қатысты бір мезгілде анықталған. Мінез-құлықтық тәуелділіктер арасында жиі кездеседі: салауатты өмір салтына тәуелділік (81%), махаббаттық (66,8%), тағамдық(62,2%) және діни тәуелділік(61,9%). Алкоголизм бойынша осалдық 2,3%, нашақорлықбойынша - 2,6% деңгейінде болды. Белгілі бір тәуелділіктер мен сұралғандардың жынысының өзара байланысы анықталды. Регрессиялық талдау шеңберінде тәуелділік қауіп-қатерімен өзара байланысы бар нақты предикторлар айқындалды. Қорытынды.Скринингтік іс-шараларды күшейту және аддикциялардың нақты тәуекелдерінің алдын алу бойынша интервенциялық технологияларды енгізу, оның ішінде медициналық жоғары оқу орындарының студенттерінде негізгі өзара байланысты факторлар контекстінде енгізу.