Ενδομήτρια υπολειπόμενη αύξηση και ανοσολογικοί παράγοντες του γαστρεντερικού
Authors: Λιόση Σοφία 
Published: July 2014

Η διατριβή αποτελείται από το ΓΕΝΙΚΟ και το ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣΤο Γενικό μέρος περιλαμβάνει τα κεφάλαια:Ι. Ενδομήτρια Υπολειπόμενη Αύξηση (ΕΥΑ) - Intrauterine growth restriction(IUGR).Γίνεται ιστορική αναδρομή και δίνεται ο ορισμός της ΕΥΑ (και η σημασία τηςδιάκρισης του ΕΥΑ από το μικρό για την ηλικία κύησης νεογνό), καθώς καιεπιδημιολογικά δεδομένα. Αναλύεται εκτενώς η αιτιολογία της ΕΥΑ από την μητέρα,τον πλακούντα και το έμβρυο και αναφέρονται στοιχεία για τον προσδιορισμό τηςηλικίας κύησης. Δίνεται έμφαση στη διάγνωση της ΕΥΑ με κλινικές μεθόδους, μεαπεικονιστικές μεθόδους (υπερηχογραφικός προσδιορισμός του εμβρυικού βάρουςκαι του όγκου του αμνιακού υγρού, τρισδιάστατη υπερηχογραφία-3D, Dopplerυπερηχογραφία), και τονίζεται η σημασία των καμπυλών εμβρυικής αύξησης και τηςδιάκρισης της συμμετρικής από την ασύμμετρη ΕΥΑ για την πρόγνωση του εμβρύου.Στη συνέχεια, αναφέρονται διάφορες προληπτικές και θεραπευτικές μέθοδοι πουέχουν κατά καιρούς προταθεί για την αντιμετώπιση της ΕΥΑ, η σημασία τηςεπιλογής του χρόνου τοκετού, η αντιμετώπιση του νεογνού μετά τη γέννηση και ηκλινική του εικόνα. Τέλος δίνονται στοιχεία για τη νοσηρότητα και τις επιπλοκές τηςΕΥΑ (βραχυ- και μακροπρόθεσμες) και τη σχετιζόμενη με ΕΥΑ θνησιμότητα.II. Oι επιπτώσεις της ΕΥΑ στο γαστρεντερικό σύστημα των νεογνών.Στο κεφάλαιο αυτό περιγράφονται οι συνέπειες της ΕΥΑ στην μορφολογία και στηνλειτουργία του εντέρου, με βάση διάφορες μελέτες σε πειραματόζωα και νεογνά.Ακόμα γίνεται αναφορά στην αντιφατική σχέση, όπως διαπιστώνεται από έρευνες,μεταξύ ΝΕΚ και ΕΥΑ.ΙΙΙ. Εμβρυική/νεογνική ανοσία- μηχανισμοί άμυνας της φυσικής ανοσίαςΑρχικά αναλύονται οι ιδιαιτερότητες του ανοσοποιητικού συστήματος τωνεμβρύων/νεογνών. Στην συνέχεια περιγράφονται οι διάφοροι παράγοντες πουσυμμετέχουν στην πρώτη γραμμή άμυνας του νεογέννητου. Παρουσιάζεται ηανεπαρκής λειτουργία των λευκών αιμοσφαιρίων, ο ρόλος του δέρματος και του117βλεννογόνου του αναπνευστικού ως φυσικών φραγμών άμυνας. Επιπλέον, αναλύεταιο ρόλος του εντερικού βλεννογόνου, και των διαφόρων στοιχείων που συμμετέχουνστον εντερικό φραγμό, στην φυσική ανοσιακή απάντηση. Τέλος, σχολιάζεται οπιθανός ρόλος της ανώριμης ανοσιακής απάντησης του εντερικού φραγμού στηνπαθογένεση της ΝΕΚ, όπως προκύπτει από διάφορες μελέτες.ΙV. Η οδός των λεκτινών για την ενεργοποίηση του συμπληρώματοςΣε αυτό το κεφάλαιο περιγράφεται πως το σύστημα του συμπληρώματος λειτουργείως η γέφυρα μεταξύ της φυσικής και της επίκτητης ανοσίας κατά την φλεγμονή.Αναφέρονται οι τρεις οδοί ενεργοποίησης του συμπληρώματος: η κλασσική, ηεναλλακτική και η οδός των λεκτινών. Αναλύεται η οδός των λεκτινών καθώς και ηδομή και η δράση των πρωτεϊνών -MBL και ficolins- που συμμετέχουν σε αυτήν.V. Ανοσολογικοί παράγοντες του γαστρεντερικού συστήματοςΣτο κεφάλαιο αυτό δίνονται στοιχεία σχετικά με την παραγωγή και δράση ουσιών,των οποίων οι τιμές των επιπέδων στον ομφάλιο λώρο αντανακλούν διάφορεςπαραμέτρους που σχετίζονται με τους πολλαπλούς ρόλους του γαστρεντερικούσυστήματος και την πιθανή επίδραση της ΕΥΑ. Τα εντερικά πεπτίδια και οιαυξητικοί παράγοντες που περιγράφονται σχετίζονται με την αύξηση, τηνκινητικότητα και γενικότερα την λειτουργία του εντέρου. Οι πρωτεΐνες πουσυμμετέχουν στην οδό των λεκτινών παράγονται κατά βάση από το γαστρεντερικόσύστημα και συμμετέχουν ενεργά στην φυσική εντερική ανοσία. Τέλος, ηκαλπροτεκτίνη και η εντερική πρωτεΐνη σύνδεσης των λιπαρών οξέων (I-FABP)αποτελούν ευαίσθητους δείκτες φλεγμονής.Το Ειδικό μέρος περιλαμβάνει:Ι. Την υπόθεση και το σκοπό των μελετών.Η μελέτη στηρίχτηκε στην υπόθεση ότι οι συγκεντρώσεις στο αίμα ανοσολογικώνπαραμέτρων του γαστρεντερικού συστήματος είναι πιθανό να διαφέρουν μεταξύτελειόμηνων νεογνών με ΕΥΑ και νεογνών με κανονικό βάρος γέννησης (ΚΒΓ) γιατην ηλικία κύησης, δεδομένου ότι τα πρώτα παρουσιάζουν δομική ατροφία τουεντερικού βλεννογόνου, μειωμένη ανοσολογική απάντηση, διαταραγμένο βακτηριακόαποικισμό και αυξημένη επίπτωση της ΝΕΚ. Για το σκοπό αυτό προσδιορίστηκαν τα118κυκλοφορούντα επίπεδα ανοσολογικών παραμέτρων του γαστρεντερικού συστήματοςστον ομφάλιο λώρο. Επιπλέον, μελετήθηκε η επίδραση διαφόρων ανθρωπομετρικώνκαι κλινικών παραμέτρων των μητέρων και των εμβρύων στα κυκλοφορούνταεπίπεδα των παραπάνω ουσιών.ΙΙ. Το υλικό της διατριβής και τις μεθόδους προσδιορισμού των ανοσολογικώνπαραμέτρων του γαστρεντερικού συστήματοςΣτη μελέτη πήραν μέρος 160 επίτοκες σε τελειόμηνη κύηση και τα νεογνά τους, απότα οποία 50 παρουσίαζαν ΕΥΑ βάσει α) των προτυποποιημένων καμπυλώνενδομήτριας αύξησης (<5η ΕΘ) που υπολογίστηκαν με βάση το πρόγραμμα GROWκαι β) της συνυπάρχουσας παθολογίας της κύησης, και 110 είχαν κανονικό βάροςγέννησης για την ηλικία κύησης (ΚΒΓ). Δείγμα αίματος ελήφθη από τον διπλάαπολινωμένο ομφάλιο λώρο κατά τη γέννηση, αντικατοπτρίζοντας την εμβρυικήκατάσταση. Για τον προσδιορισμό των βιοχημικών παραμέτρων οστικούμεταβολισμού χρησιμοποιήθηκαν ευαίσθητες ανοσοενζυμικές μέθοδοι (ELISA),καθώς και ραδιοανοσοενζυμικές μέθοδοι RIA.Για τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκαν παραμετρικές και μη μέθοδοι, καθωςκαι πολυπαραγοντική ανάλυση επιλεκτικά, αναλόγως της κανονικότητας ή μηκατανομής των δεδομένων.ΙΙΙ. ΑποτελέσματαPYY3-36 και GLP-1• Δεν διαπιστώθηκαν σημαντικές διαφορές στις συγκεντρώσεις PYY3-36 καιGLP-1 ομφαλίου λώρου μεταξύ των ομάδων με ΕΥΑ και ΚΒΓ.• Και στις δύο υπό μελέτη ομάδες, τα επίπεδα PYY3-36 βρέθηκαν ναελαττώνονται κατά γραμμάριο αύξησης του βάρους.• Και στις δύο υπό μελέτη ομάδες, τα επίπεδα PYY3-36 στον ομφάλιο λώροβρέθηκαν ελαττωμένα στα θήλεα νεογνά.• Η επίδραση της ηλικίας της μητέρας, του αριθμού των προηγηθεισώνκυήσεων, της ηλικίας κύησης, του είδους τοκετού, της προτυποποιημένης119εκατοστιαίας θέσης, του βάρους γέννησης και του φύλου στα επίπεδα GLP-1ομφαλίου λώρου δεν ήταν στατιστικά σημαντική.TGF-α και TGF-β1• Οι συγκεντρώσεις TGF-α και TGF-β1 ομφαλίου λώρου εμφάνισαν σημαντικήαύξηση στην ομάδα με ΕΥΑ σε σχέση με την ομάδα με ΚΒΓ.• Και στις δύο ομάδες, οι συγκεντρώσεις των TGF-α και TGF-β1 στον ομφάλιολώρο εμφάνισαν σημαντική αύξηση μετά από κολπικό τοκετό συγκρινόμενεςμε εκείνες μετά από καισαρική τομή.• Και στις δύο ομάδες, η επίδραση του τόκου, του βάρους γέννησης, τηςπροτυποποιημένης εκατοστιαίας θέσης, του φύλου, της ηλικίας της μητέραςκαι της ηλικίας κύησης στις συγκεντρώσεις TGF-α και TGF-β1 ομφαλίουλώρου δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική.MBL, H- και L-Ficolin• Τα επίπεδα ορού MBL στον ομφάλιο λώρο βρέθηκαν ελαττωμένα στην ομάδαμε ΕΥΑ, σε σύγκριση με την ομάδα με ΚΒΓ• Δε διαπιστώθηκαν διαφορές στα επίπεδα ομφαλίου λώρου H- και L-ficolinμεταξύ των δύο ομάδων.• Στην ομάδα με ΕΥΑ, τα επίπεδα MBL ομφαλίου λώρου συσχετίστηκαναρνητικά με τα αντίστοιχα επίπεδα L-ficolin.• Η επίδραση της ηλικίας της μητέρας, του αριθμού προηγηθεισών κυήσεων,της ηλικίας κύησης, της προτυποποιημένης εκατοστιαίας θέσης, του βάρουςγέννησης και του φύλου στα επίπεδα ομφαλίου λώρου MBL, H- και L-ficolinδεν ήταν σημαντική.120Καλπροτεκτίνη• Τα επίπεδα καλπροτεκτίνης πλάσματος ομφαλίου λώρου μεταξύ των δύοομάδων με ΕΥΑ και ΚΒΓ δεν διέφεραν στατιστικά σημαντικά.• Στην ομάδα με ΕΥΑ, η καλπροτεκτίνη αυξανόταν σημαντικά για κάθεεβδομάδα αύξησης στην ηλικία κύησης.• Στις δύο ομάδες, τα επίπεδα καλπροτεκτίνης εμφάνισαν σημαντική ελάττωσημετά από καισαρική τομή συγκρινόμενες με εκείνες μετά από κολπικό τοκετό• Η επίδραση του βάρους γέννησης, της προτυποποιημένης εκατοστιαίαςθέσης, του φύλου, της ηλικίας της μητέρας και του τόκου δεν βρέθηκεστατιστικά σημαντική στα επίπεδα της καλπροτεκτίνης.I-FABP• Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα επίπεδα I-FABPομφαλίου λώρου μεταξύ των ομάδων με ΕΥΑ και ΚΒΓ.• Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα επίπεδα I-FABPομφάλιου λώρου μεταξύ νεογνών με ΕΥΑ και παθολογικών (ωστόσο, χωρίςαπουσία ή αναστροφή της τελοδιαστολικής ροής στην ομφαλική αρτηρία)έναντι φυσιολογικών Doppler .• Κανένα νεογνό δεν παρουσίασε δυσανεξία στην σίτιση ή ΝΕΚ.• Οι προτυποποιημένες εκατοστιαίες θέσεις ήταν χαμηλότερες στα νεογνά μεΕΥΑ και με παθολογικά έναντι φυσιολογικών Doppler.• Δε διαπιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων I-FABP ομφαλίου λώρουκαι πολυάριθμων δημογραφικών παραμέτρων (ηλικία μητέρας, αριθμόςπροηγηθεισών κυήσεων, ηλικία κύησης, προτυποποιημένη εκατοστιαία θέση,βάρος γέννησης και φύλο) και στις δύο ομάδες.121Συνοψίζοντας τα αποτελέσματά των μελετών, συμπεραίνουμε ότι:1. Η απουσία διαφορών στα επίπεδα PYY3-36 και GLP-1 μεταξύ νεογνών με ΕΥΑ καινεογνών με ΚΒΓ, πιθανώς υποδηλώνει ότι δεν εμπλέκονται άμεσα στις διαταραχέςτης εντερικής αύξησης και λειτουργίας, οι οποίες παρατηρούνται στην ΕΥΑ. Ηαρνητική συσχέτιση των επιπέδων PYY3-36 με το βάρος γέννησης πιθανώς νααντανακλά την επίδραση του πεπτιδίου στη συσσώρευση λίπους και στο ενεργειακόισοζύγιο, ενώ τα χαμηλότερα επίπεδα PYY3-36 στα θήλεα νεογνά ενδεχομένως ναοφείλονται στη διέγερση των υποδοχέων PYY3-36 από την οιστραδιόλη.2. Οι συγκεντρώσεις TGF-α και TGF-β1 στον ομφάλιο λώρο είναι αυξημένες στανεογνά με ΕΥΑ, αντιπροσωπεύοντας πιθανώς μια αντιρροπιστική απάντηση στηνφλεγμονή. Επιπλέον, οι αυξημένες συγκεντρώσεις TGF-β1 στον ομφάλιο λώρομπορούν να αποδοθούν στο αυξημένο στρες τριβής, εξαιτίας της διαταραχής στηναιματική ροή των εμβρυικών αγγείων στην ομάδα με ΕΥΑ. Τέλος, η απελευθέρωσηκυτταροκινών που σχετίζεται με τον κολπικό τοκετό, ενδέχεται να ευθύνεται για τιςαυξημένες συγκεντρώσεις των TGF-α και TGF-β1. Χρειάζονται περαιτέρωπροοπτικές μελέτες για να αποσαφηνίσουνν τον ρόλο των TGF-α και TGF-β1 στηνπαθογένεση της ΕΥΑ.3. Τα ευρήματα της μελέτης των πρωτεϊνών της οδού των λεκτινών τουσυμπληρώματος φανερώνουν πως τα τελειόμηνα νεογνά με ΕΥΑ παρουσιάζουνσχετική ανεπάρκεια της MBL στην γέννηση. Η πιθανή σχέση αυτού του ευρήματοςμε την αυξημένη προδιάθεση για λοιμώξεις των νεογνών με ΕΥΑ μπορεί να έχειπλήθος κλινικών και θεραπευτικών επιπτώσεων. Τα σχετικά ελαττωμένα επίπεδαMBL στα έμβρυα με ΕΥΑ πιθανώς αντιπροσωπεύουν έναν επιπλέον μηχανισμό,μέσω του οποίου η ΕΥΑ προδιαθέτει σε αυξημένη ευπάθεια στην ανάπτυξηλοιμώξεων. Η αρνητική συσχέτιση μεταξύ επιπέδων MBL και L-ficolin στην ομάδαμε ΕΥΑ ενδέχεται να υποδηλώνει μια επιπλέον υποκείμενη ανοσολογική διαταραχήστην ΕΥΑ Από την άλλη, ο ρόλος των ficolins στην παθογένεση της νεογνικήςανοσοανεπάρκειας που εμφανίζεται στην ΕΥΑ απαιτεί μεγαλύτερη διερεύνηση.4. Η έλλειψη διαφορών στις συγκεντρώσεις καλπροτεκτίνης ομφαλίου λώρου μεταξύτων ομάδων με ΕΥΑ και ΚΒΓ, ενδεχομένως υποδηλώνει πως η καλπροτεκτίνη στηνγέννηση δεν αντανακλά την αυξημένη ενεργοποίηση ουδετερόφιλων και τηνεκσεσημασμένη απόπτωση που αναμένεται στην ΕΥΑ. Ωστόσο, η αύξηση των122επιπέδων καλπροτεκτίνης με την πρόοδο της ηλικίας κύησης, καταδεικνύουν τηνπαράλληλη αύξηση της ενεργοποίησης των ουδετερόφιλων και της απόπτωσης.5. Τα αποτελέσματα της μελέτης της I-FABP δείχνουν πως τα τελειόμηνα νεογνά μεασύμμετρη ΕΥΑ παρουσιάζουν φυσιολογικές συγκεντρώσεις I-FABP στον ομφάλιολώρο και δεν φαίνεται να εμφανίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν διαταραχέςστην εντερική προσαρμογή μετά την γέννηση ή ΝΕΚ, συμπεριλαμβανομένων καιαυτών με παθολογικά προγεννητικά Doppler. Με βάση τα δεδομένα αυτά, δενυποστηρίζεται η ανάπτυξη ειδικού πρωτοκόλλου σίτισης σε τελειόμηνα νεογνά μεασύμμετρη ΕΥΑ.Περαιτέρω μελέτες είναι αναγκαίες, για την επιβεβαίωση των παραπάνω ευρημάτωνκαθώς και για την αποσαφήνιση του ρόλου της ανοσολογίας του πεπτικούσυστήματος, ειδικά όσον αφορά την ΕΥΑ.