Ο ρόλος των βιοδεικτών στο οξύ αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
Authors: Χονδρογιάννη Μαρία 
Published: February 2024

Εισαγωγή: To ΑΕΕ αφορά μία εστιακή ή γενικευμένη διαταραχή της εγκεφαλικής λειτουργίας που διαρκεί περισσότερο από 24 ώρες και οφείλεται αποκλειστικά σε αγγειακά αίτια. Διακρίνονται δύο παθολογικοί τύποι σύμφωνα με την αιτιοπαθογένεια: το ισχαιμικό ΑΕΕ (ΙΑΕΕ) που αποτελεί το 80% των ΑΕΕ και το αιμορραγικό ΑΕΕ (ΑΑΕΕ) που αποτελεί το 20% των ΑΕΕ. Το σημαντικότερα ορόσημα στη διαχείριση των ΑΕΕ είναι η διαφορική διάγνωση μεταξύ ισχαιμίας, αιμορραγίας και ΜΑΕΕ, η εφαρμογή των θεραπειών επαναιμάτωσης στην οξεία φάση στην περίπτωση των ΙΑΕΕ και η άμεση διαχείριση των ΑΑΕΕ, η πρόγνωση και οι θεραπευτικές στρατηγικές για τη δευτερογενή πρόληψη. Ωστόσο τα μέσα που διατίθενται προκειμένου να επιτευχθούν οι στόχοι δεν είναι διαθέσιμα σε όλες τις γεωγραφικές περιοχές ή/και όλο το 24ωρο 7 ημέρες/εβδομάδα. Αναγνωρίζεται συνεπώς η αναγκαιότητα της έγκαιρης και σωστής διάγνωσης προκειμένου να εφαρμοστούν τα ανάλογα πρωτόκολλα διαχείρισης και θεραπείας στην εκάστοτε περίπτωση. Μια εναλλακτική προσέγγιση στη διαφορική διάγνωση και την πρόγνωση του οξέος εγκεφαλικού μπορεί να επιτευχθεί μέσω μεταβλητών ουσιών του αίματος, τους λεγόμενους «βιοδείκτες», οι οποίες φαίνεται να μπορούν να αποδώσουν την αντίδραση του οργανισμού στη βλάβη που προκαλείται από τους διαφορετικούς τύπους εγκεφαλικού σε διαφορετικές χρονικές μετρήσεις. Ειδικοί βιοδείκτες θα πρέπει να διαφοροποιήσουν το ΙΑΕΕ από το ΑΑΕΕ και τους ΜΑΕΕ, να αναγνωρίσουν την απόφραξη μεγάλων αγγείων, να προβλέψουν τον χρόνο έναρξης του ΑΕΕ και να δώσουν στοιχεία για την εξέλιξη και την πρόγνωσή του. Κατ’αυτόν τον τρόπο, σε μέρη όπου τα τεχνολογικά μέσα δεν είναι διαθέσιμα, αλλά και σε αυτά όπου είναι, θα επισπευσθεί η διάγνωση, θα αυξηθεί η καταλληλόλητα για θεραπείες επαναιμάτωσης και θα γίνει άμεση έναρξη θεραπειών επιθετικής αντιμετώπισης, όπως για παράδειγμα ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης σε ΕΑ. Συνολικά, θα δοθεί η δυνατότητα θεραπείας μεγαλύτερου μέρους του πληθυσμού, επιτυγχάνοντας τη βέλτιστη διαχείριση των ΑΕΕ στην οξεία φάση. Ο βασικός σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν να είναι να διερευνήσει την μεταβολή των επιπέδων των βιοδεικτών στην οξεία και υποξεία φάση του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ΑΕΕ) και να τη συσχετίσει με τη διαφορική διάγνωση μεταξύ ΙΑΕΕ, ΕΑ και ΜΑΕΕ, με τους παράγοντες κινδύνου του ΑΕΕ και τη πρόγνωση. Επιπλέον μέσα από δύο συστηματικές ανασκοπήσεις θελήσαμε να δείξουμε τη σπουδαιότητα αυτού του τρόπου προσέγγισης του ΑΕΕ ο οποίος συγκρινόμενες με άλλους είναι ευκολότερος, οικονομικότερος και δύναται να πραγματοποιηθεί παντού τονίζοντας έτσι την αναγκαιότητα εφαρμογής του. Μέθοδοι: Κάναμε μια συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας θέλοντας να δείξουμε τους φλεγμονώδεις μηχανισμούς που εμπλέκονται στη παθοφυσιολογία του ΑΕΕ, καθώς και το ρόλο της CRP στην οξεία φάση του ΙΑΕΕ και ΑΑΕΕ. Κατόπιν αξιολογήσαμε ασθενείς με οξύ ΙΑΕΕ που νοσηλεύθηκαν στη Β’ Νευρολογική Κλινική του ΕΚΠΑ στο Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν» κατά την διάρκεια 3 ετών (Φεβρουάριος 2013 – Ιανουάριος 2016). Θέλαμε να δείξουμε το συσχετισμό των επιπέδων της CRP με τη βαρύτητα του ΙΑΕΕ και το ρόλο της σαν προγνωστικό παράγοντα για το ΙΑΕΕ. Μελετήσαμε το ρόλο της ινώδους όξινης πρωτεΐνης της γλοίας (GFAP) στη διαφορική διάγνωση της EA. Κατόπιν αξιολογήσαμε ασθενείς που προσήλθαν στο τμήμα επειγόντων περιστατικών ενός τριτοταγούς νοσοκομείου (ΚΑΤ) κατά τη διάρκεια 3 ετών (Ιανουάριος 2013 – Δεκέμβριος 2015), και εξαιρέσαμε ασθενείς με συμπτώματα >6 ώρες ή προηγούμενο ΑΕΕ, κρανιοεγκεφαλική κάκωση ή εγκεφαλικό όγκο. Θελήσαμε να εκτιμήσουμε προοπτικά τη διαγνωστική ακρίβεια της GFAP στη διαφορική διάγνωση της ΕΑ από το ΙΑΕΕ και άλλων οξέων νευρολογικών διαταραχών. Μελετήσαμε τα επίπεδα της βασπίνης και ομεντίνης κατά την πρώιμη φάση του ΙΑΕΕ σε ασθενείς με συμπτώματα εντός 24 ωρών που προσήλθαν στο Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών (ΤΕΠ) της Β’ Νευρολογικής Κλινικής του ΕΚΠΑ στο Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν» για δύο έτη (Ιανουάριος 2018 – Δεκέμβριος 2019). Επιδιώξαμε να διερευνήσουμε πιθανές συσχετίσεις των επιπέδων ομεντίνης και βασπίνης με κλινικά και νευροαπεικονιστικά χαρακτηριστικά. Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση των βιοδεικτών που έχουν μελετηθεί στο ΙΑΕΕ. Επιδιώξαμε να δείξουμε το ρόλο τους στην οξεία φάση και τους περιορισμούς που ισχύουν ως τώρα καθιστώντας αδύνατη τη χρήση τους ως εργαλεία διάγνωσης, πρόγνωσης και διαφοροποίησης μεταξύ διαφόρων καταστάσεων. Αποτελέσματα: Τόσο στην οξεία φάση όσο και κατά τη διάρκεια του ΙΑΕΕ και του ΑAEE λαμβάνουν χώρα έντονες φλεγμονώδεις αντιδράσεις οι οποίες χαρακτηρίζονται από παρόμοιους παθογενετικούς μηχανισμούς, παρουσιάζοντας ωστόσο και σημαντικές διαφορές μεταξύ τους. Εναρκτήριο και πρωταγωνιστικό ρόλο έχουν οι πρωτεΐνες οξείας φάσης και μεταξύ αυτών η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP). Από τις μέχρι τώρα μελέτες έχει φανεί μία σαφής συσχέτιση του κινδύνου εκδήλωσης ΙΑΕΕ με την ανεύρεση υψηλών επιπέδων συγκέντρωσης CRP, ενώ η σημασία της στο ΑΑΕΕ δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Συνολικά αξιολογήθηκαν 186 ασθενείς με οξύ ΙΑΕΕ (66% άνδρες, μέσης ηλικίας 57±12 έτη) με διαθέσιμη μέτρηση ρουτίνας της CRP τις πρώτες 48 ώρες της νοσηλείας τους. Αυξημένη CRP βρέθηκε σε 68 ασθενείς (36%; 95%CI: 29%-43%) και ήταν πιο συχνή στα μέτρια έως βαριά ΑΕΕ (27% έναντι 8%; p=0.001). Μεταξύ των ασθενών με αυξημένη CRP, η αρχική βαρύτητα του ΑΕΕ σχετίστηκε θετικά με τα επίπεδα της CRP (r:+0.352; p=0.004). Η αυξημένη CRP συσχετίστηκε ανεξάρτητα με υψηλότερη πιθανότητα κινδύνου εκδήλωσης ΙΑΕΕ μέτριας ή μεγάλης βαρύτητας στα μοντέλα της πολυμεταβλητής λογιστικής παλινδρόμησης, έπειτα από στατιστική προσαρμογή ως προς τα δημογραφικά στοιχεία, τις υπο-ομάδες των ΙΑΕΕ και τους αγγειακούς παράγοντες κινδύνου (OR: 4.53, 95%CI: 1.10-18.66; p=0.037). Μελετήσαμε 270 ασθενείς με διάγνωση εξόδου: ΙΑΕΕ (n=121), ΕΑ (n=34), ΜΑΕΕ (n=31) και ΥΑ (n=5) καθώς και μάρτυρες (n=79). Οι ΜΑΕΕ, οι μάρτυρες και οι ασθενείς με ΥΑ ήταν νεότεροι σε σύγκριση με τον υπόλοιπο πληθυσμό. Δεν διαπιστώθηκαν διαφορές στην αρχική βαρύτητα του ΑΕΕ και το χρόνο έναρξης έως τη λήψη του δείγματος μεταξύ των ασθενών με ΙΑΕΕ, ΕΑ και ΥΑ. Οι ασθενείς με ΕΑ είχαν μεγαλύτερη μέση συγκέντρωση των τιμών της GFAP ng/ml (2.17; διατεταρτημοριακό εύρος [ΔΤΕ], 0.55-10.12) σε σύγκριση με τους ΙΑΕΕ (0.11; ΔΤΕ, 0-0.27), ΜΑΕΕ (0.07;ΔΤΕ,0-024), μάρτυρες (0;ΔΤΕ, 0-0.21) και ΥΑ (0;ΔΤΕ, 0-0.22;). Η μελέτη μας έδειξε ότι η GFAP του ορού είναι ένας ευαίσθητος και ειδικός βιοδείκτης για τη διαφορική διάγνωση της ΕΑ από το ΙΑΕΕ, το ΜΑΕΕ, την ΥΑ και τους μάρτυρες, με τη βέλτιστη διαγνωστική απόδοση να είναι τη δεύτερη ώρα από την έναρξη των συμπτωμάτων. Τα αποτελέσματά μας είναι σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες, ωστόσο, το κατώφλι των 0,43ng/ml που χρησιμοποιήσαμε, προσδίδει την μεγαλύτερη διαγνωστική ακρίβεια για τη διαφοροποίηση μεταξύ της ΕΑ και του ΙΑΕΕ που έχει αναφερθεί ως σήμερα, με μεγαλύτερες τιμές ευαισθησίας και όχι σημαντική απώλεια ειδικότητας. Μελετήσαμε 135 διαδοχικούς ασθενείς με ΙΑΕΕ που προσήλθαν εντός 24 από την έναρξη των συμπτωμάτων: 105 (78%) ΙΑΕΕ και 30 (22%) ΠΙΕ. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 59+/- 10 έτη, 92 (68%) ήταν άνδρες, και η μέση τιμή της NIHSS στην εισαγωγή ήταν 3 βαθμοί (ΙQR:1-7). Η πολλαπλή γραμμική παλινδρόμηση αποκάλυψε ότι τα αυξανόμενα επίπεδα της ομεντίνης σχετίστηκαν ανεξάρτητα με την αύξηση της ηλικίας (LCR=0.170, 95%CI:0.063-0.277; P =0.0023), μεγαλύτερη NHISS εισαγωγής (LCR=0.290, 95%CI:0.063-0.51; P = 0.013) και ομόπλευρη στένωση της καρωτίδας αρτηρίας (LCR=3.411, 95%CI:0.194-6.628; P=0.038). Η ομεντίνη επίσης φάνηκε στενά συνδεδεμένη με την αύξηση της ηλικίας (Spearman rho coefficient:+0.303; p<0.001) και τη βαρύτητα του εγκεφαλικού στην εισαγωγή (Spearman rho coefficient:+0.351; p<0.001). Υπολογίσαμε επίσης τα επίπεδα της ομεντίνης στους ασθενείς με οξύ ΙΑΕΕ που κατηγοριοποιήθηκαν σύμφωνα με παρουσία στένωσης ομόπλευρης καρωτίδας αρτηρίας (>50% κριτήρια NASCET). Διαπιστώθηκαν σημαντικά μεγαλύτερα επίπεδα ομεντίνης στους ασθενείς με ομόπλευρη στένωση καρωτίδας αρτηρίας σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς καρωτιδική νόσο (13.3+/-8.9ng/ml vs 9.5+/-5,5 ng/ml, p=0.014). Όσον αφορά τις συγκεντρώσεις της βασπίνης, η απλή γραμμική παλινδρόμηση δεν ανέδειξε σημαντική συσχέτιση με τα κλινικά χαρακτηριστικά, τα διαγνωστικά αποτελέσματα ή την έκβαση των ασθενών με ΙΑΕΕ και ως εκ τούτου δεν πραγματοποιήθηκε περαιτέρω ανάλυση. Κάναμε μία σύντομη περιγραφή του ΙΑΕΕ και των υποτύπων του στις διάφορες κατηγορίες: αθηροθρομβωτικό, καρδιοεμβολικό, νόσος μικρών αγγείων και κρυπτογενές και αναλύσαμε λεπτομερώς διαφόρους μηχανισμούς που αφορούν μηχανισμούς της οξείας φάσης. Καταδείξαμε μόρια και μηχανισμούς που είναι δυνητικοί στόχοι διαφορικής διάγνωσης, πρόγνωσης και θεραπείας του ΙΑΕΕ. Κατόπιν αναλύσαμε το ρόλο των βιοδεικτών, τον τρόπο επιλογής τους, τη μέχρι τώρα χρήση τους και τις μεθόδους με τις οποίες αναλύονται και μετρούνται. Τέλος παραθέσαμε τους περιορισμούς και τις δυσκολίες που συναντώνται προκειμένου να καθιερωθούν και να χρησιμοποιηθούν στη καθημερινή κλινική πράξη και θέσαμε προτάσεις επίλυσης. Συμπεράσματα: Όπως φάνηκε στις τρεις μελέτες και τις δύο ανασκοπήσεις, οι φλεγμονώδεις διαδικασίες που λαμβάνουν χώρα τόσο στο ΙAEE όσο και στο ΑΑΕΕ έχουν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη, επιδείνωση, πρόγνωση και έκβαση των ΑΕΕ καθώς και στη διαφοροποίηση του ΙΑΕΕ από ΑΑΕΕ και ΜΑΕΕ. Συνεπώς, η μελέτη των επιπέδων των βιοδεικτών που συμμετέχουν σε αυτές τις διαδικασίες και η ενσωμάτωσή τους ως μέρος των διαδικασιών είναι απολύτως απαραίτητη. Αν πάρουμε για παράδειγμα τη χρήση της τροπονίνης, της οποίας η μέτρηση έχει καθιερωθεί παγκοσμίως και αντανακλά την ισχαιμική βλάβη του μυοκαρδίου σε περίπτωση ανόδου, μπορούμε να καταλάβουμε την αναγκαιότητα παρόμοιων βιοδεικτών για το ΑΕΕ. Ωστόσο η χρήση τους δε θα πρέπει να περιοριστεί μόνο στις παραμέτρους της οξείας φάσης. Σύμφωνα με τις διαδικασίες που περιγράφτηκαν στα στάδια της φλεγμονής, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν και ως στόχοι θεραπείας τόσο στην οξεία όσο και στη χρόνια φάση, καλύπτοντας έτσι και τη δευτερογενή πρόληψη. Συμπερασματικά η επιστημονική κοινότητα θα πρέπει να επενδύσει σε τέτοιους νέους στόχους προσέγγισης των ΑΕΕ καθώς το όφελος από τη χρήση τους ενδέχεται να υπερβεί τις προσδοκίες.