The genetic basis of Gilles de la Tourette syndrome in populations of european ancestry
Authors: Καραγιαννίδης Ιορδάνης 
Published: September 2021

Το Σύνδρομο Tourette (ΣΤ) είναι μια νευροψυχιατρική διαταραχή που εμφανίζεται κατά την παιδική ηλικία, η οποία έχει περίπλοκο αιτιολογικό υπόβαθρο, με πολλά εμπλεκόμενα γονίδια που αλληλοεπιδρούν με περιβαλλοντικούς παράγοντες ώστε να οδηγήσουν στην εμφάνιση των συμπτωμάτων. Από κλινικής πλευράς, χαρακτηρίζεται από πολλαπλά κινητικά και τουλάχιστον ένα φωνητικό τικ. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων συνοδεύεται από άλλες διαταραχές όπως η ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, η διαταραχή ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας και οι διαταραχές του φάσματος του αυτισμού. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, ποικίλες προσεγγίσεις εφαρμόστηκαν από διαφορετικές μελέτες, στοχεύοντας στην αναγνώριση γονιδίων προδιάθεσης. Ωστόσο, τα θετικά ευρήματα από τις πρώιμες μελέτες παρουσίασαν δυσκολίες στην επαλήθευσή τους. Το αποτέλεσμα αυτό οφειλόταν κυρίως στη χαμηλή ισχύ των μεμονωμένων μελετών, που προέκυψαν από τα μικρά μεγέθη δειγμάτων, που αναλύθηκαν σε κάθε μελέτη. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή, προσπαθήσαμε να διερευνήσουμε περαιτέρω τη συμμετοχή συγκεκριμένων γονιδίων και περιοχών στην αιτιολογία του ΣΤ, για τα οποία έχουν ήδη υπάρξει θετικές ενδείξεις από προηγούμενες μελέτες που τα υπέδειξαν ως υποψήφια γονίδια (SLITRK1, HDC, τα 42 κορυφαία SNPs του 1ου TS-GWAS), καθώς επίσης και νέων γονιδίων που δεν είχαν προηγούμενη εμπλοκή με το σύνδρομο (LHX6 και LHX8). Για το σκοπό αυτό, αναλύσαμε σε κάθε περίπτωση ένα συγκεκριμένο σύνολο δειγμάτων, συμπεριλαμβανομένων πυρηνικών οικογενειών με ΣΤ (υγιείς γονείς και έναν απόγονο που νοσεί) αλλά και ασθενών με ΣΤ και ατόμων ελέγχου ανάλογα με τη χρησιμοποιούμενη προσέγγιση. Τα περισσότερα δείγματα ήταν Ευρωπαϊκής καταγωγής και συλλέχθηκαν μέσω συνεργατικών προσπαθειών, στις οποίες συμμετείχαν πολλές χώρες. Διαφορετικές μέθοδοι εφαρμόστηκαν για την ανάλυση, όπως η στοχευμένη γονοτύπηση κοινών μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών (SNPs), ακολουθούμενη από διερεύνηση γενετικής συσχέτισης, ανάλυση των προτύπων ανισορροπίας σύνδεσης μεταξύ των μελετώμενων πληθυσμών και σε μερικές περιπτώσεις μετα-ανάλυση συμπεριλαμβανομένων δεδομένων από άλλες μελέτες. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα αποτελέσματά μας παρείχαν περαιτέρω υποστήριξη για τα αρχικά ευρήματα που ενέπλεξαν τα συγκεκριμένα γονίδια στην αιτιολογία του ΣΤ. Ειδικότερα, αναφέραμε πιθανή συσχέτιση μεταξύ SNPs και απλοτύπων εντός του γονιδίου SLITRK1 και του ΣΤ. Επιπλέον, παρείχαμε περαιτέρω υποστήριξη της ισταμινεργικής υπόθεσης με τη θετική συσχέτιση SNPs και απλοτύπων στο γονίδιο HDC, ενώ επίσης καταφέραμε να αναπαραγάγουμε το σήμα συσχέτισης του rs2060546, το οποίο ήταν μεταξύ των κορυφαίων σημάτων της πρώτης μελέτης συσχέτισης σε επίπεδο ολόκληρου του γονιδιώματος (GWAS) για το ΣΤ, σε ένα ανεξάρτητο δείγμα. Επιπλέον, μερικά από τα ευρήματά μας αποτέλεσαν ενδείξεις για την πιθανή εμπλοκή γονιδίων που δεν είχαν προηγουμένως σχετιστεί με την αιτιολογία του ΣΤ (όπως το LHX6), ενώ στην περίπτωση του LHX8 δεν ανιχνεύσαμε σημαντικά σήματα συσχέτισης. Συμπερασματικά, το πεδίο της γενετικής για το ΣΤ έχει βελτιωθεί σημαντικά κατά τις τελευταίες δεκαετίες με πολλές διαφορετικές προσεγγίσεις να εφαρμόζονται για την ανίχνευση διαφορετικών τύπων παραλλαγών στο γονιδίωμα. Τα επόμενα χρόνια είναι πολύ ελπιδοφόρα για τον τομέα της γενετικής για το ΣΤ, καθώς αναμένονται τα αποτελέσματα πολλών συνεργατικών προσπαθειών.