Ανάλυση της επίδρασης του άξονα σηματοδότησης insulin - PI3k – mTOR- p70s6k στη βιολογία των νευρικών κυττάρων
Authors: Παπαγεωργίου Κυριακή 
Published: September 2021

Διαταραχές στην ενεργοποίηση του άξονα «Iνσουλίνη - PI3k – mTOR - p70s6k» έχουν συνδεθεί με την ανάπτυξη ασθενειών, ανάμεσά τους και ο καρκίνος. Η αναστολή των μονοπατιών PI3k/Akt και mTOR με εξειδικευμένους αναστολείς όπως είναι χημικά μόρια με δράση ανάλογη του LY294002 και της ραπαμυκίνης, αποτελεί μια από τις στρατηγικές που έχουν χρησιμοποιηθεί ευρύτατα για την καταπολέμηση διαφόρων τύπων καρκίνων, όπως είναι το νευροβλάστωμα. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης έδειξαν ότι η στόχευση μορίων, που βρίσκονται ανοδικά στο μονοπάτι αυτό, όπως είναι η PI3k αναστέλλει με αντιστρεπτό τρόπο τον πολλαπλασιασμό των νευροβλαστωματικών κυττάρων καθώς τα οδηγεί σε μια κατάσταση ομοιάζουσα της G0, όπως φαίνεται από την ελαχιστοποίηση της έκφρασης της πρωτεΐνης ki67 και την αύξηση της p27, ένα φαινόμενο το οποίο αντιστρέφεται μετά την απομάκρυνση του αναστολέα LY294002. Αντίθετα, η δράση της ραπαμυκίνης, η οποία στοχεύει σε μόρια που βρίσκονται χαμηλά στο μονοπάτι όπως είναι το mTOR, προκαλεί μόνιμες μεταβολές στη βιολογία των κυττάρων, όπως είναι η παρεμπόδιση της διαφοροποίησης και η μη ομαλή πρόοδος του πολλαπλασιασμού (γρήγορη διέλευση από τις φάσεις της μίτωσης μετά την απομάκρυνσή της), διαδικασίες οι οποίες συνοδεύονται από αναστολή της ενεργότητας της κινάσης p70s6k. H δράση μονοπατιών που ενεργοποιούνται σε συνθήκες στρες, όπως είναι η σηματοδότηση από την p38MAPK είναι απαραίτητη για την ενεργοποίηση της p70s6k και την ανάκαμψη των κυττάρων, αφού η αναστολή της μετά την απομάκρυνση του LY294002 και της ραπαμυκίνης οδηγεί σε μείωση της έκφρασης των μορίων – δεικτών του πολλαπλασιασμού στα κύτταρα (Ki67, pH3 και ακετυλιωμένη τουμπουλίνη). Παρατηρήσαμε επίσης ότι η αναστολή της p38MAPK κατά την ανάκαμψη από ραπαμυκίνη, οδηγεί τα κύτταρα σε μια εναλλακτική κατάσταση επιβίωσης, κατά την οποία τα κύτταρα δεν πολλαπλασιάζονται (Ki67-) και εμφανίζουν χαρακτηριστικές τριχοειδείς προεκβολές, που είναι γνωστές ως πρωτογενή μικροτριχίδια (primary cilia). Η παρουσία αυτών των δομών στα πρόδρομα νευρικά κύτταρα είναι θεμελιώδης για την χωρική οργάνωση των κυττάρων στους νευρικούς ιστούς. Ο σχηματισμός των μικροτριχιδίων παρατηρήθηκε μόνο κατά την ανάκαμψη από την αναστολή του mTOR και όχι της κινάσης PI3K, γεγονός που ίσως συνδέεται με την απορρύθμιση των σημείων ελέγχου του κυτταρικού κύκλου από τη ραπαμυκίνη. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης αναδεικνύουν για πρώτη φορά μια αλληλεπίδραση μεταξύ των πρωτεϊνών mTOR – p38 – p70s6k, η οποία φαίνεται ότι έχει ενεργό ρόλο στην ανάκαμψη των νευροβλαστωματικών κυττάρων από συνθήκες στρες που προκαλούνται από την παρεμπόδιση του άξονα PI3k/Akt – mTOR. Κατά συνέπεια, θεραπείες που στηρίζονται στη χρήση φαρμάκων (όπως ανάλογα της ραπαμυκίνης) που αναστέλλουν το mTOR είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με αναστολείς μορίων που επάγουν την επιβίωση, όπως η p38MAPK, ενδέχεται να μην είναι αποτελεσματικές επειδή τα κύτταρα μπορεί να αποκτούν νέες ιδιότητες. Αντίθετα, προσεγγίσεις που στοχεύουν σε μόρια που βρίσκονται ανοδικά στο μονοπάτι PI3k – mTOR (όπως μόρια ανάλογα του LY294002) σε συνδυασμό με την αναστολή της p38MAPK ή της Hsp90 θα μπορούσαν να αποτελούν έναν νέο τρόπο αντιμετώπισης καρκίνων όπως το νευροβλάστωμα. Αποκαλύπτεται τέλος, ότι τα νευροβλαστωματικά κύτταρα έχουν μηχανισμούς δημιουργίας πρωτογενών μικροτριχιδίων, ένα χαρακτηριστικό που αξίζει περαιτέρω διερεύνηση, αφού μπορεί να συνδέεται με την ανάπτυξη χημειοανθεκτικότητας, και θα μπορούσε να αποτελέσει έναν ελκυστικό φαρμακευτικό στόχο για την αντιμετώπισή του νευροβλαστώματος.