Μελέτη των πολυμορφισμών του γονιδίου CTLA-4 σε ασθενείς με μελάνωμα υψηλού κινδύνου για υποτροπή, που λαμβάνουν θεραπεία με ιντερφερόνη και συσχέτισή τους με την πρόγνωση
Authors: Μπούρος Σπυρίδων 
Published: September 2021

Σκοπός: Η ιντερφερόνη θεωρείται καθιερωμένη επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με κακόηθες μελάνωμα σταδίων ΙΙΒ, ΙΙC και ΙΙΙ. Είναι όμως περιορισμένης αποδοχής λόγω της τοξικότητας και της αβεβαιότητας όσον αφορά το όφελος της επιβίωσης, καίτοι βελτιώνει σημαντικά την ελεύθερη υποτροπής επιβίωση σε μία υποομάδα ασθενών με κακόηθες μελάνωμα. Επομένως, θα ήταν χρήσιμο να κατανοήσουμε καλύτερα τους μηχανισμούς δράσης της ιντερφερόνης άλφα-2b και να αναγνωρίσουμε προγνωστικούς δείκτες που θα μας επιτρέψουν να ξεχωρίσουμε τους ασθενείς που είναι πιθανότερο να ωφεληθούν από τη θεραπεία με IFN-a2b. Ο σκοπός αυτής της μελέτης είναι η αναζήτηση 6 πολυμορφισμών του CTLA-4 και η εκτίμηση της επίδρασης της έκφρασής τους στην επιβίωση ασθενών με μελάνωμα υψηλού κινδύνου οι οποίοι λαμβάνουν επικουρική θεραπεία με ιντερφερόνη υψηλής δόσης (HDI). Μεθοδολογία και ασθενείς: Στη μελέτη περιλήφθηκαν διακόσιοι ογδόντα τέσσερις (284) ασθενείς με μελάνωμα σταδίου ΙΙΒ, ΙΙC και ΙΙΙ και 288 υγιείς μάρτυρες. Περιφερικό αίμα ελήφθη πριν από την έναρξη της επικουρικής ανοσοθεραπείας με ιντερφερόνη. Το DNA απομονώθηκε χρησιμοποιώντας το σύστημα εξαγωγής GenoPrep και για την ανίχνευση των πολυμορφισμών (SNP-PCR) του CTLA-4 (AG 49, CT 60, CT 318, JO 27, JO 30, JO 31 και του HLA-Cw*06) χρησιμοποιήθηκε η αλυσιδωτή αντίδραση της πολυμεράσης. Όλες οι αντιδράσεις ανάγνωσης αλληλουχίας πραγματοποιήθηκαν με τον PyroMark™ ID pyrosequencer και η ανάλυση έγινε με το πρόγραμμα PyroMark™ ID 1.0.Το θεραπευτικό σχήμα που χρησιμοποιήθηκε αποτελεί μια τροποποίηση του σχήματος Ε1684 από τη μελέτη της ECOG του 1996. Οι ασθενείς της ομάδας Α, έλαβαν IFN-α2b (15 MIU/m2/ημέρα ενδοφλέβια για 5 ημέρες την εβδομάδα επί 4 εβδομάδες) και στη συνέχεια ετέθησαν σε παρακολούθηση. Οι ασθενείς της ομάδας Β έλαβαν την ίδια δόση εφόδου για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια έλαβαν υποδόρια θεραπεία (10 MIU/ ημέρα, τρεις φορές την εβδομάδα) για επιπλέον 48 εβδομάδες.Ο πρωταρχικός τελικός στόχος της μελέτης ήταν η επιβίωση δίχως υποτροπή και η συνολική επιβίωση της κάθε θεραπευτικής ομάδας.Παράλληλα, η συσχέτιση των πολυμορφισμών του CTLA-4 που συνδυάζεται με την ανάπτυξη αυτοάνοσων παθήσεων καθώς και το αλλήλιο HLA Cw*06 το οποίο προδιαθέτει στην ανάπτυξη ψωρίασης, συσχετίσθηκαν με το αποτέλεσμα και την εμφάνιση αυτοανοσίας σε ασθενείς με μελάνωμα υψηλού κινδύνου οι οποίοι λαμβάνουν επικουρική θεραπεία με HDI.Αποτέλεσμα: Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στην κατανομή των πολυμορφισμών του CTLA-4 στους ασθενείς με μελάνωμα με τους υγιείς μάρτυρες. Η ελεύθερη υποτροπής επιβίωση (RFS) και η συνολική επιβίωση (OS) δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ασθενών με τα αλλήλια που αντιπροσωπεύουν αυτούς τους πολυμορφισμούς. Δεν υπήρξε συσχέτιση μεταξύ της εμφάνισης αυτοανοσίας και συγκεκριμένων αλληλίων. Παρατηρήθηκε ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των έξι πολυμορφισμών (Fisher’s exact τεστ, p<0.001 για όλες τις συσχετίσεις) καθώς και σημαντική αστάθεια σύνδεσης μεταξύ τους.Συμπεράσματα: Κανένας πολυμορφισμός, όπως αυτός ορίζεται από συγκεκριμένο SNP, δεν σχετίστηκε με βελτίωση των RFS και OS, ή με την εμφάνιση αυτοανοσίας σε αυτή την ομάδα ασθενών με μελάνωμα υψηλού κινδύνου.