Γενετική ετερογένεια του ιού της ηπατίτιδας Β
Authors: Δήμου Ευαγγελινή 
Published: September 2021

ΠΕΡΙΛΗΨΗΓενετική ετερογένεια του ιού της ηπατίτιδας Β: Κατανομή γονοτύπωνκαι συσχέτιση με εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς με χρονία HBV λοίμωξηΕισαγωγή: Ο ρόλος των HBV γονοτύπων και των μεταλλαγών στην περιοχήτου βασικού πυρηνικού προωθητή (BCP) και/ή στην προπυρηνική περιοχήστη φυσική πορεία της χρονίας ΗBV λοίμωξης παραμένει αντιφατικός και ταδεδομένα από τη χώρα μας είναι ελάχιστα.Σκοπός. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να μελετηθούν οι συσχετίσεις τωνHBV γονοτύπων και των μεταλλαγών στην προπυρηνική περιοχή ή στηνπεριοχή του βασικού πυρηνικού προωθητή, με τις κλινικές φάσεις της χρονίαςHBV λοίμωξης και την εξέλιξη της νόσου.Μέθοδοι: Η ανίχνευση των μεταλλαγών στην προπυρηνική περιοχή και στηνπεριοχή του βασικού πυρηνικού προωθητή και των HBV γονοτύπων έγινε μεάμεση ανάλυση του γονιδιώματος (direct sequencing) σε 255 ασθενείς (Α/Γ:188/67, μέση ηλικία 43,5+14,3 έτη). Από αυτούς, οι 48 είχαν HBeAg-θετικήχρονία HBV λοίμωξη [10 είχαν HΒeAg-θετικό με φυσιολογική ALT (φάσηανοσοανοχής) και 38 HΒeAg-θετική χρονία ηπατίτιδα B (CHB)] και 207 είχανHBeAg-αρνητική χρονία HBV λοίμωξη [147 HΒeAg-αρνητική CHB και 60 ήτανχρόνιοι ανενεργοί φορείς]. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 108 (6-484) μήνες.Αποτελέσματα: Όλοι οι ασθενείς είχαν γονότυπο A ή D. Ο γονότυπος Dεπικρατούσε σε όλες τις κατηγορίες και βρέθηκε στο 95.7% του συνόλου τωνασθενών. Αν και γονότυπος A βρέθηκε μόνο στο 4.3% των ασθενών,ανιχνεύτηκε σε υψηλότερο ποσοστό και μάλιστα αποκλειστικά στους ασθενείςμε HBeAg-θετική CHB έναντι των άλλων ομάδων ασθενών (29% έναντι 0%,0%, 0%, P<0,001).Η προπυρηνική μεταλλαγή G1896A ανιχνεύτηκε στο 77.2% τουσυνόλου των ασθενών και ήταν στατιστικά σημαντικά πιο συχνή στουςασθενείς με HΒeAg-αρνητική χρονία HBV λοίμωξη, σε σχέση με τουςασθενείς με HBeAg-θετική χρονία HBV λοίμωξη (91.5% έναντι 10.5%,P<0,001). Η G1896A δε βρέθηκε σε κανέναν ασθενή με HBeAg-θετικό καιφυσιολογική ALT, ενώ βρέθηκε στο 13% των ασθενών με HBeAg-θετική CHB,στο 90% των ανενεργών φορέων και στο 92% των ασθενών με HBeAg-αρνητική CHB. Οι μεταλλαγές A1762T/G1764A ανιχνεύτηκαν στο 68% τουσυνόλου των ασθενών και η συχνότητά τους ήταν σχετικά υψηλότερη στουςασθενείς με HBeAg-αρνητική χρονία HBV λοίμωξη σε σχέση με τους ασθενείςμε HBeAg-θετική χρονία HBV λοίμωξη (70% έναντι 55%, P=NS). Μεταλλαγέςστο βασικό πυρηνικό προωθητή βρέθηκαν στο 28.6% των ασθενών μεHBeAg-θετικό και φυσιολογική ALT, στο 61.3% των ασθενών με HBeAg-θετική CHB, στο 62.7% των ανενεργών φορέων και στο 73.4% των ασθενώνμε HBeAg-αρνητική CHB. Η συχνότητα της μεταλλαγής G1896A στηνπροπυρηνική περιοχή και των μεταλλαγών στην περιοχή του βασικούπυρηνικού προωθητή (A1762T και/ή G1764A) ήταν παρόμοια μεταξύ τωνανενεργών φορέων και των ασθενών με HBeAg-αρνητική CHB (92% εναντι90% και 73% έναντι 63% αντίστοιχα, P=NS).Ηπατοκυτταρικός καρκίνος (HΚΚ) αναπτύχθηκε σε 33 ασθενείς κατά τηδιάρκεια της παρακολούθησης. Οι ασθενείς που ανάπτυξαν ΗΚΚ σε σχέση μετους ασθενείς που δεν ανάπτυξαν ήταν μεγαλύτερης ηλικίας, άντρες, είχανγονότυπο D και πιο συχνά HBeAg-αρνητική χρονία HBV λοίμωξη Επιπλέονμεταλλαγές στην περιοχή του βασικού πυρηνικού προωθητή ανευρέθηκαν πιοσυχνά στους ασθενείς με ΗΚΚ σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς ΗΚΚ (95%έναντι 68%, P=0,015), ενώ η συχνότητα της προπυρηνικής μεταλλαγής ήτανπαρόμοια.Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης 30 ασθενείς επέτυχαν μόνιμηοροαναστροφή του HBeAg. Η συχνότητα της οροαναστροφής του HBeAgήταν παρόμοια μεταξύ των γονοτύπων A και D, αλλά οι ασθενείς με γονότυποA έχαναν το HBeAg σε μεγαλύτερη ηλικία (περίπου μία δεκαετία) σε σχέση μετους ασθενείς με γονότυπο D και είχαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστόύφεσης της ηπατικής νόσου (71%) και απώλειας του HBsAg μετά τηνοροαναστροφή. Ο γονότυπος Α επιτυγχάνει οροαναστροφή του HBeAg μέσωανάπτυξης της διπλής μεταλλαγής στο βασικό πυρηνικό προωθητή καικανένας ασθενείς δεν είχε G1896A. Αντίθετα ο γονότυπος D επιτυγχάνειοροαναστροφή του HBeAg μέσω της G1896A και ενώ εμφανίζει ταυτόχρονασε υψηλό ποσοστό και μεταλλαγές στο βασικό πυρηνικό προωθητή δενφαίνεται να συσχετίζονται με την απώλεια του HBeAg.Συμπεράσματα: 1. Ο HBV γονότυπος D είναι ενδημικός στην Ελλάδα καισυσχετίζεται με όλες τις φάσεις της χρονίας HBV λοίμωξης. Ο γονότυπος Aανευρίσκεται μόνο στο 5% του συνόλου των ασθενών, η συχνότητά του όμωςαυξάνεται κατά πολύ (30%) στους ασθενείς με HBeAg-θετική CHB, που είναικαι η μόνη κατηγορία ασθενών που ανιχνεύεται. 2. Η προπυρηνική μεταλλαγήανιχνεύεται σε μικρό ποσοστό (10%) των ασθενών με HBeAg-θετική χρονίαHBV λοίμωξη, αλλά οι μεταλλαγές στην περιοχή του βασικού πυρηνικούπροωθητή βρίσκονται στο 55% των ασθενών. Οι μεταλλαγές στηνπροπυρηνική περιοχή και στην περιοχή του βασικού πυρηνικού προωθητήανιχνεύονται στην πλειοψηφία των ασθενών με HBeAg-αρνητική χρονία HBVλοίμωξη (90.5% και 70.2%, αντίστοιχα). 3. Η συχνότητα των μεταλλαγών στηνπροπυρηνική και στην περιοχή του βασικού πυρηνικού προωθητή είναιπαρόμοια σε ασθενείς με HBeAg-αρνητική χρονία HBV λοίμωξη και στουςασυμπτωματικούς φορείς, όμως οι μεταλλαγές στην περιοχή του βασικούπυρηνικού προωθητή είναι στατιστικά σημαντικά πιο συχνές σε ασθενείς μεΗΚΚ. 4. Η συχνότητα οροαναστροφής του HBeAg ήταν παρόμοια μεταξύ τωνγονοτύπων A και D, όμως οι ασθενείς με γονότυπο A έχαναν το HBeAg σεμεγαλύτερη ηλικία και είχαν υψηλότερο ποσοστό ύφεσης της ηπατικής νόσουκαι απώλειας του HBsAg μετά την οροαναστροφή.__