Μελέτη του υποδοχέα anaplastic lymphoma kinase στην αγγειογένεση, ως στόχου για θεραπευτικές προσεγγίσεις
Authors: Ντενέκου Δέσποινα 
Published: November 2023

Η αγγειογένεση, η διαδικασία δημιουργίας νέων αγγείων, παίζει σημαντικό ρόλο στη φυσιολογική λειτουργία του οργανισμού αλλά και τον καρκίνο. Αναστολείς της αγγειογένεσης χρησιμοποιούνται ως αντικαρκινική θεραπεία, αλλά ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν αντοχή ή επιδείνωση της νόσου. Ένας παράγοντας που μελετάται τα τελευταία χρόνια και φαίνεται να παίζει σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο στη διαδικασία φυσιολογικής και καρκινικής αγγειογένεσης είναι η πλειοτροπίνη (PTN), μέσω του υποδοχέα της με δράση φωσφατάσης τυροσίνης PTPRZ1. Το μονοπάτι που ενεργοποιείται καθοδικά του PTPRZ1 διαλευκανθεί μόνο μερικώς και ένα σκέλος του ίσως να αφορά στην ενεργοποίηση του υποδοχέα ALK. Η κινάση αναπλαστικού λεμφώματος (ΑLK) είναι ένας υποδοχέας κινάσης τυροσίνης που μελετάται ως θεραπευτικός στόχος σε διάφορους τύπους καρκίνου. Αναστολείς της κινάσης τυροσίνης του ALK, όπως είναι η κριζοτινίμπη, χρησιμοποιούνται ήδη στη θεραπευτική του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, όταν εκφράζονται συγκεκριμένες χιμαιρικές πρωτεΐνες του ALK, ενώ τελευταία ο ALK μελετάται και ως θεραπευτικός στόχος για το γλοιοβλάστωμα. Στόχος τις παρούσας διατριβής είναι η διερεύνηση του ρόλου του ALK στην αγγειογένεση, ως στόχου για θεραπευτικές προσεγγίσεις. Για τον σκοπό αυτό, πραγματοποιήθηκαν μελέτες σε ενδοθηλιακά κύτταρα προερχόμενα από τη φλέβα ανθρώπινου ομφάλιου λώρου ή από τριχοειδή αγγεία πνεύμονα μύων knockout για το γονίδιο του PTPRZ1 (Ptptrz1-/-) αλλά και τα αντίστοιχα αγρίου τύπου. Επιπλέον, μελετήθηκε ο ρόλος του ALK στη φυσιολογική αγγειογένεση in vivo, χρησιμοποιώντας το μοντέλο της χοριοαλλαντοϊκής μεμβράνης εμβρύου όρνιθας, καθώς και στην καρκινική αγγειογένεση με τη χρήση του μοντέλου χημικής καρκινογένεσης πνεύμονα με ουρεθάνη. Φαρμακολογικοί αναστολείς της κινάσης τυροσίνης του ALK, όπως η κριζοτινίμπη, βρέθηκαν να αναστέλλουν in vitro την ενεργοποίηση αγγειογενετικών διαδικασιών που παρατηρούνται στα ενδοθηλιακά κύτταρα Ptprz1-/- LMVEC ή στα HUVEC ύστερα από αναστολή της φωσφατάσης τυροσίνης του PTPRZ1. Αναστέλλουν, επίσης, τις επαγόμενες από VEGFA165 ή ΡΤΝ λειτουργίες των ενδοθηλιακών κυττάρων, όπως ο πολλαπλασιασμός, η μετανάστευση, η ενεργοποίηση της κινάσης Akt και η επιμήκυνση των μιτοχονδρίων. Η κριζοτινίμπη αναστέλλει και την επιμήκυνση των μιτοχονδρίων που παρατηρείται στα Ptprz1-/- LMVEC σε σύγκριση με τα Ptprz1+/+ LMVEC. Η ΡΤΝ επίσης επάγει την επιμήκυνση των μιτοχονδρίων στα κύτταρα HUVEC και η κριζοτινίμπη αναστέλλει αυτή τη δράση. Συμπερασματικά, από τα αποτελέσματα αυτά φαίνεται ότι φαρμακολογικοί αναστολείς του ALK, όπως η κριζοτινίμπη, αναστέλλουν τις αγγειογενετικές δράσεις του VEGFA και της ΡΤΝ που διαμεσολαβούνται από τον υποδοχέα PTPRZ1. Όμως, δεν κατέστη δυνατό να ανιχνευτεί η έκφραση του ALK στα Ptprz1-/- και στα Ptprz1+/+ LMVEC, ούτε η ενεργοποίησή του από τον VEGFA165 ή της ΡΤΝ σε κανέναν από τους τύπους ενδοθηλιακών κυττάρων που μελετήθηκαν. Επομένως, απαιτούνται περαιτέρω μελλοντικές μελέτες και καλύτερα φαρμακολογικά ή βιοχημικά εργαλεία για να αποσαφηνίσουν τυχόν ρόλο του ALK στη ρύθμιση της αγγειογένεσης.