Προοπτική μελέτη των παραγόντων κινδύνου και των μηχανισμών της πήξης στις πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες
Authors: Φωτίου Δέσποινα 
Published: September 2021

Η φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ) παραμένει μια από τις πιο συχνές επιπλοκές σε ασθενείς με Πολλαπλούν Μυέλωμα (ΠΜ) και περίπου 10% των ασθενών με νέα διάγνωση ΠΜ (ΝΔΠΜ) θα εκδηλώσουν ΦΘΕ κατά τη διάρκεια της νόσου τους. Τα περισσότερα συμβάματα λαμβάνουν χώρα τους πρώτους μήνες μετά τη διάγνωση της νόσου και την έναρξη της θεραπείας, με την επίπτωση αυτών να είναι υψηλότερη σε ασθενείς με νέα διάγνωση έναντι ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική νόσο. Η πιο συχνή εντόπιση είναι η εν τω βάθει ΦΘΕ. Τα περισσότερα δεδομένα από κλινικές μελέτες υποστηρίζουν ότι η εκδήλωση ΦΘΕ σχετίζεται με μικρότερα ποσοστά συνολικής επιβίωσης. Συγκριτικά με το μέσο κίνδυνο ΦΘΕ στο γενικό πληθυσμό, τα ποσοστά ΦΘΕ είναι επίσης υψηλότερα στα προσυμπτωματικά στάδια της νόσου, δηλαδή σε ασθενείς με ασυμπτωματικό ΠΜ (ΑΠΜ) και μονοκλωνική γαμμαπάθεια αδιευκρίνιστης σημασίας (ΜΓΑΣ) υποδεικνύοντας έτσι ένα πιθανό αιτιοπαθογενετικό ρόλο του μονοκλωνικού πλασματοκυττάρου στην υπερπηκτικότητα που παρατηρείται σε αυτή την κατηγορία νοσημάτων. Η υπερπηκτικότητα που παρατηρείται στο ΠΜ είναι πολυπαραγοντική και οι παράγοντες κινδύνου εκδήλωσης ΦΘΕ διαχωρίζονται σε κλινικούς παράγοντες κινδύνου σχετιζόμενους με τον ασθενή, παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με το υποκείμενο νόσημα καθώς και παράγοντες κίνδυνου σχετιζόμενους με το είδος της χορηγούμενης θεραπείας. Το είδος του θεραπευτικού σχήματος παίζει καθοριστικό ρόλο στην εκτίμηση του κινδύνου ΦΘΕ καθώς το ποσοστό ΦΘΕ 1-2% που σχετίζεται με κλασσικά σχήματα όπως μελφαλάνη και πρεδνιζολόνη αυξάνεται στο 26% όταν χρησιμοποιούνται ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες σε συνδυασμό με υψηλές δόσεις δεξαμεθαζόνης ή σχήματα με πολλαπλούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Το προφίλ πήξης του ασθενή με ΠΜ δεν έχει κατανοηθεί μέχρι σήμερα επαρκώς. Πολλές ομάδες έχουν στρέψει τις ερευνητικές τους προσπάθειες στη διερεύνηση και κατανόηση της παθολογίας της πήξης που προκύπτει από την αλληλεπίδραση του μονοκλωνικού πλασματοκυττάρου, του μικροπεριβάλλοντος του μυελού των οστών και των παραγόντων της πήξης. Η Διεθνής Ομάδα Εργασίας του Μυελώματος (International Myeloma Working Group IMWG) το 2014 και το Ευρωπαϊκό Δίκτυο Μυελώματος (European Myeloma Network) το 2015 δημοσίευσαν αλγόριθμο για την κατάλληλη διαστρωμάτωση του κινδύνου ΦΘΕ σε ασθενείς με ΠΜ που λαμβάνουν ανοσοτροποποιητικό παράγοντα (Immunomoduatory agent – ImiD) και την προφυλακτική αγωγή που θα πρέπει να ακολουθείται με βάση αυτή τη διαστρωμάτωση. Ο αλγόριθμος βασίζεται κυρίως στην γνώμη των ειδικών και λιγότερο σε ισχυρά κλινικά δεδομένα καθώς αυτά είναι πολύ περιορισμένα. Η σύσταση είναι να χρησιμοποιείται ασπιρίνη χαμηλής δοσολογίας σε ασθενείς με κανένα ή έναν παράγοντα κινδύνου ΦΘΕ που λαμβάνουν IMiD και ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους σε προφυλακτική δόση ή κουμαρινικά σε θεραπευτική δόση σε ασθενείς που λαμβάνουν IMiD και έχουν περισσότερους του ενός παράγοντες κινδύνου ΦΘΕ. Η σύσταση είναι να χορηγείται η αγωγή θρομβοπροφύλαξης για 4-6 μήνες. Δεν υπάρχει δημοσιευμένος αλγόριθμος για ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή που δεν περιλαμβάνει ανοσοτροποιητικό παράγοντα. Πρόσφατα δεδομένα υποστηρίζουν πως η εφαρμογή του προτεινόμενου αλγόριθμου στην καθημερινή κλινική πρακτική είναι ασυνεπής. Το ποσοστό υπολειπόμενων συμβαμάτων ΦΘΕ παρά την εφαρμογή των οδηγιών παραμένει υψηλό και υποδηλώνει πως ο προτεινόμενος αλγόριθμος και η διαστρωμάτωση κινδύνου στην οποία βασίζεται έχουν ατέλειες. Η σχετιζόμενη με την κακοήθεια θρόμβωση είναι ένα ερευνητικό πεδίο με πολύ μεγάλο ενδιαφέρον και έχει επιτευχθεί σημαντική πρόοδος τα τελευταία χρόνια. Ένα από τα ορόσημα υπήρξε η ανάπτυξη και δημοσίευση του σκορ του Khorana το 2008 για την αξιολόγηση κινδύνου ΦΘΕ σε ασθενείς με συμπαγείς κακοήθειες. Έχει προταθεί από πολλούς ερευνητές ότι η ενσωμάτωση βιοδεικτών της υπερπηκτικότητας και ενεργοποίησης ενδοθηλίου στα μοντέλα αξιολόγησης κινδύνου ΦΘΕ μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία τους και να βελτιώσει την απόδοσή τους. Ένας τέτοιος βιοδείκτης μπορεί να γενικευτεί για όλες τις κακοήθειες ή να αφορά σε μια συγκεκριμένη πάθηση αλλά για να αξιοποιηθεί θα πρέπει να μπορεί να μετρηθεί σε μη εξειδικευμένα εργαστήρια. Βελτιωμένες εκδόσεις του μοντέλου Khorana με καλύτερη προγνωστική αξία και ενισχυμένη απόδοση έχουν συμπεριλάβει και βιοδείκτες (Vienna CATS, Protecht score and 4TS-COMPASSE RAM). Η απόδοση των σκορ αυτών στο Μυέλωμα δεν είναι όμως ικανοποιητική. Δύο κλινικά σκορ παρουσιάστηκαν πρόσφατα για την εκτίμηση του κινδύνου ΦΘΕ σε ασθενείς με ΠΜ (IMPEDE and SAVED) αλλά αυτά δεν συμπεριλαμβάνουν βιοδείκτες υπερπηκτικότητας και αναπτύχθηκαν αναδρομικά. Υπάρχει επομένως ανάγκη για ένα αποτελεσματικό και προοπτικά επικυρωμένο μοντέλο αξιολόγησης κινδύνου το οποίο θα καλύπτει όλες τις πτυχές του προθρομβωτικού περιβάλλοντος που συναντάται στους ασθενείς με ΠΜ. Υπάρχει επίσης έλλειψη δεδομένων όσον αφορά στην καταλληλότερη, ασφαλέστερη και πιο αποτελεσματική μέθοδο φαρμακευτικής θρομβοπροφύλαξης. Χρειάζονται δεδομένα από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που θα απαντήσουν ερωτήματα αναφορικά με την πλέον κατάλληλη μέθοδο θρομβοπροφύλαξης για τον εκάστοτε ασθενή με ΠΜ και το χρονικό διάστημα που θα πρέπει να χορηγείται. Ο ρόλος και η θέση των νεότερων από του στόματος αντιπηκτικών στην προφύλαξη και θεραπεία της σχετιζόμενης με κακοήθεια ΦΘΕ αποτελεί αντικείμενο μελέτης όλο και περισσότερων ερευνητικών ομάδων. Η συγκεκριμένη διδακτορική διατριβή αποτελεί μέρος της συνεχιζόμενης προοπτικής κλινικής μελέτης ROADMAP-MM-CAT (PROspective Risk Assessment anD bioMArkers of hypercoagulability for the identification of patients with Multiply Myeloma at risk for Cancer-Associated Thrombosis, ClinicalTrials.gov identifier NCT03405571). Σκοπός της μελέτης είναι η διερεύνηση του υπερπηκτικού προφίλ (κυτταρικής υπερπηκτικότητας και υπερπηκτικότητας του πλάσματος ) ασθενών με πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες και συγκεκριμένα ασθενών με ΠΜ, ΑΣΠΜ και ΜΓΑΣ ώστε να καθοριστούν τα άτομα υψηλού κινδύνου εκδήλωσης ΦΘΕ που χρήζουν θρομβοπροφύλαξης. Στόχος της μελέτης είναι επίσης ο καθορισμός βιοδεικτών της πήξης και παραμέτρων που σχετίζονται με το ΠΜ καθώς και άλλων κλινικών παραγόντων κινδύνου ΦΘΕ που μπορούν να συνδυαστούν σε ένα μοντέλο αξιολόγησης κινδύνου ΦΘΕ σε ασθενείς με ΠΜ. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο είναι η εκδήλωση συμπτωματικής ΦΘΕ και δευτερογενή καταληκτικά σημεία συνιστούν η θνητότητα, το μείζον αιμορραγικό συμβάν, η ανταπόκριση της νόσου στην θεραπεία, η πρόοδος νόσου και η θνησιμότητα κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Εντάχθηκαν στην μελέτη ασθενείς με νέα διάγνωση ΠΜ, ΑΠΜ και ΜΓΑΣ που παρακολουθούνται στο τμήμα πλασματοκυτταρικών δυσκρασιών της Θεραπευτικής Κλινικής του ΓΝΑ Αλεξάνδρα οι οποίοι είναι άνω των 18 ετών και δεν λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή. Η παρακολούθηση των ασθενών, η καταγραφή των κλινικών δεδομένων και η λήψη αιματολογικού ελέγχου έγινε κατά την ένταξη στην μελέτη καθώς και στους 3, 6 και 12 μήνες. Μελετήθηκε ένα εκτενές πάνελ βιοδεικτών κυτταρικής υπερπηκτικότητας και πηκτικότητας του πλάσματος. Οι μετρήσεις έγιναν σε κεντρικό εργαστήριο στο Thrombosis Center, Service d'Hématologie Biologique, Tenon University Hospital, Paris. Συνολικά 480 ασθενείς με νέα διάγνωση ΠΜ, ΑΠΜ και ΜΓΑΣ έχουν ενταχθεί στην μελέτη από τον Ιούνιο του 2014 μέχρι τον Ιούνιο του 2018. Η διαστρωμάτωση κινδύνου και η χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής για προφύλαξη ΦΘΕ έγιναν με βάση τα κριτήρια της IMWG. Η μέτρηση των βιοδεικτών της πήξης και η ανάλυση των δεδομένων έχει γίνει σε συνολικά 144 ασθενείς με ΠΜ, 80 ασθενείς με ΑΠΜ και 54 ασθενείς με ΜΓΑΣ. Το ποσοστό ΦΘΕ κατά τη διάρκεια των 12 μηνών παρακολούθησης των 144 ασθενών με ΠΜ ήταν 10.4%. Δεν παρατηρήθηκαν ΦΘΕ στους ασθενείς με ΑΠΜ και ΜΓΑΣ. Το μεγαλύτερο ποσοστό των συμβαμάτων έλαβε χώρα κατά τους 3 πρώτους μήνες από την έναρξη της θεραπείας και η πιο συχνή εντόπιση ήταν η εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του είδους της θεραπείας (βασισμένη σε ανοσοτροποποιητικό παράγοντα ή μη) αναφορικά με τα συμβάματα ΦΘΕ. Ο μικρός αριθμός των περιπτώσεων ΦΘΕ δεν ήταν ικανός για να εντοπιστεί τέτοια συσχέτιση. Δεν ανεδείχθη επίσης συσχέτιση μεταξύ της ΦΘΕ και του είδους της αντιπηκτικής αγωγής που λάμβαναν οι ασθενείς. Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης και τους βιολογικούς δείκτες που μελετήθηκαν οι ασθενείς με νέα διάγνωση ΠΜ έχουν προφίλ κυτταρικής υπερπηκτικότητας και υπερπηκτικότητας του πλάσματος. Ο χρόνος πήξης εξαρτώμενος από τα προπηκτικά φωσφολιπίδια (Procoagulant-PPL) ήταν συντομότερος, τα επίπεδα P-σελεκτίνης μικρότερα και η παραγωγή θρομβίνης συνολικά κατεσταλμένη συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες. Οι ασθενείς με ΜΓΑΣ και ΑΠΜ έχουν επίσης προφίλ κυτταρικής υπερπηκτικότητας και υπερπηκτικότητας του πλάσματος το οποίο είναι παρόμοιο αλλά όχι ταυτόσημο με αυτό των ασθενών με ΠΜ. Μεταβαίνοντας από τους ασθενείς με ΜΓΑΣ στους ασθενείς με ΑΠΜ και στους ασθενείς με ΠΜ τα επίπεδα Δ-διμερών και του μονομερούς του ινώδους αυξάνονται και η παραγωγή θρομβίνης καταστέλλεται περαιτέρω. Από τις κλινικές παραμέτρους που μελετήθηκαν μόνο η ενεργή πνευμονική νόσος σαν έμμεσος δείκτης χρόνιας φλεγμονής φάνηκε να σχετίζεται στατιστικά σημαντικά με την εμφάνιση ΦΘΕ. Παρατηρήθηκε επίσης μια αντιστρόφως ανάλογη συσχέτιση μεταξύ της μονοκλωνικής παραπρωτεΐνης (Mpeak) και της εμφάνισης ΦΘΕ, η οποία δεν ήταν αναμενόμενη. Η σημασία του ευρήματος αυτού μένει να εκτιμηθεί σε μελλοντικές αναλύσεις μεγαλύτερων δειγμάτων ασθενών και συμβαμάτων ΦΘΕ. Στους 3 μήνες μετά την έναρξη θεραπείας το παθολογικό βιολογικό προφίλ των ασθενών με ΠΜ ως επί το πλείστον δεν είχε αναστραφεί. Παρατηρήθηκε όμως μείωση του ιστικού παράγοντα (tissue factor), του αναστολέα του μονοπατιού του ιστικού παράγοντα, του παράγοντα FVIII, των Δ-διμερών και αύξηση του παράγοντα FV. Από τους βιοδείκτες της πήξης που μελετήθηκαν, ο μεγαλύτερος χρόνος πήξης εξαρτώμενος από τα προπηκτικά φωσφολιπίδια (Procoag-PPL), η μικρότερη παραγωγή θρομβίνης (μικρότερο Endogenous thrombin potential ETP) και τα υψηλότερα επίπεδα αναστολέα του μονοπατιού του ιστικού παράγοντα (Tissue factor pathway inhibitor - TFPI) σχετίζονται με την εμφάνιση ΦΘΕ. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση φάνηκε πως το Procoag-PPL και ETP είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΦΘΕ. Με βάση το μοντέλο της πολυπαραγοντικής ανάλυσης δημιουργήθηκε ένα σκορ. Δίνεται 1 βαθμός για Procoag-PPL® ≥47 sec και 1 βαθμός για ETP <1087 nMxmin, ή 0 βαθμοί για Procoag-PPL® <47 sec και ETP ≥1087 nMxmin αντίστοιχα. Με βάση το σκορ αυτό οι ασθενείς κατηγοριοποιούνται σε χαμηλού/ενδιάμεσου κινδύνου και σε υψηλού κινδύνου για εμφάνιση ΦΘΕ Το ποσοστό ΦΘΕ στην ομάδα χαμηλού/ενδιάμεσου κινδύνου ήταν 5% και στην ομάδα υψηλού κινδύνου 17.5%. Η ευαισθησία και η ειδικότητα του σκορ ήταν 71.4% και 61.8% αντίστοιχα. Με βάση τα δεδομένα που παρουσιάζονται το Procoag-PPL® και το ETP μπορούν να ενταχθούν προοπτικά σε ένα μοντέλο αξιολόγησης κινδύνου ΦΘΕ στους ασθενείς με ΠΜ σε συνδυασμό με κλινικούς παράγοντες κινδύνου και παράγοντες κινδύνου σχετιζόμενους με το νόσημα. Ένα τέτοιο σκορ/μοντέλο αξιολόγησης κινδύνου αναμένεται να βελτιστοποιήσει την διαστρωμάτωση κινδύνου ΦΘΕ σε ασθενείς με ΠΜ και να επιτρέψει την αποτελεσματική και ασφαλή επιλογή εκείνων των ασθενών που χρήζουν θρομβοπροφύλαξης. Η ένταξη ενός τέτοιου μοντέλου στις κατευθυντήριες οδηγίες και στις κλινικές μελέτες που αξιολογούν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των νεότερων αντιπηκτικών θα οδηγήσει σε σημαντική μείωση της επίπτωσης αυτής της σημαντικής επιπλοκής στους ασθενείς με ΠΜ. Η ανάπτυξη ενός τέτοιου μοντέλου είναι ανάμεσα στους βασικούς στόχους της τρέχουσας μελέτης ROADMAP-MM-CAT.