ANAPLASTIC TRANSFORMATION OF BRAF AND TERT PROMOTER DOUBLE MUTANT PAPILLARY THYROID CARCINOMA: CLINICAL, MORPHOLOGICAL, AND MOLECULAR GENETIC FEATURES
Authors: А.Т. Таргынова , Ж.Б. Мусажанова , Н. Йеки , С.О. Болсынбекова , Ж.Б. Елеубаева , Ж.А. Калматаева , Р.Б. Исаева , Л.К. Сарсенова , Р.У. Умирова , Д. Серикбайулы , М. Накашима , А.К. Муканова , М.Р. Мадиева 
Published: October 2024

Background. We report the case of a 74-year-old woman with BRAF and TERT promoter double-mutation, with an aggressive papillary thyroid carcinoma (PTC) with a focal undifferentiated component. Case presentation. PTC was diagnosed via cytological analysis and total thyroidectomy and lymph node dissection were performed 15 months before her death. Pathological diagnosis revealed stump-positive PTC pT4aN1bM1, Stage IVB. An initial radioiodine ablative dose (150 mCi) was administered. Thereafter, the mediastinal lymph node and multiple bilateral lung metastases were observed upon computed tomography. Six months later, recurrent lesions were irradiated with external beam radiation (39 Gy/13 fr). Within the next five months, she developed multiple-organ metastases. A month before death, recurrent lesions increased rapidly and an undifferentiated cancer was diagnosed upon biopsy. The multifocal disease was rendered inoperable. After gradual progression of respiratory failure, the patient died. During initial resection, a focal invasion component with severe nuclear atypia and spindle-shaped, giant cells were noted, thereby increasing the probability of focal undifferentiated transformation. A focal hobnail pattern and minor necrosis were observed. Upon autopsy, lung and multiple-organ metastases and massive mediastinal invasion were observed. The immunohistochemically undifferentiated lung cancer expressed vimentin, AE1/AE3, CK7, and p53, but not thyroglobulin, TTF-1, and Napsin A. Furthermore, a PTC component was observed in the lung, showing micropapillary architecture with a prominent hobnail pattern. Molecular analysis revealed a double-mutation in BRAF (V600E) and TERT (C228T) promoters. The Ki-67 labeling index of surgical papillary carcinoma tissue was 34%. BRAF mutations associated with p53 mutations triggered an additional TERTpromoter mutation with upregulated Ki-67 in primary PTC, which can be a network of genetic alterations driving tumor progression and distant metastasis to the undifferentiated/anaplastic phenotype. Conclusions. The above mentioned molecular genetic features with the histologically hobnail component should be considered and tumor recurrence should be assessed carefully.

Введение. Описан клиническии случай 74-летней женщины с двойной мутацией в промоторе TERT и BRAFV600E, агрессивный папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) с очаговым недифференцированным компонентом. Клинический случай. ПРЩЖ был диагностирован цитологически, и за 15 месяцев досмерти была выполнена тотальная тиреоидэктомия с лимфодиссекцией. Патологический диагноз: ПРЩЖ pT4aN1bM1, стадия IVB, положительный край резекции. Была проведена начальная абляционная доза радиоактивного йода (150 мКи). На компьютерной томографии выявлены метастатические лимфатические узлы средостение и множественные метастазы в обеих легких. Через шесть месяцев на область очагов рецидива опухоли проведена дистанционная лучевая терапия (39 Гр / 13 фр). В течение следующих пяти месяцев у пациентки развились множественные метастазы. За месяц до смерти рецидивирующие поражения быстро увеличивались в размерах. Недифференцированный рак выставлен на биопсии. Мультифокальное поражение было расценено нерезектабельным. В результате прогрессирования дыхательной недостаточности наступила смерть. В первичной опухоли был очаговый инвазивный компонент с высокой ядерной атипией, веретенообразными клетками, гигантскими клетками, что увеличивало вероятность очаговой недифференцированной трансформации. Наблюдались очаговые скопления клеток в виде “шляпки гвоздей” и незначительный некроз. На патологоанатомическом вскрытии были выявлены метастазы в легких и других органах, а также массивная инвазия в средостение. Иммуногистохимически недифференцированный рак легкого с экспрессией виментина, AE1/AE3, CK7 и p53, но без экспресии тиреоглобулин, TTF-1 и напсинA. Кроме того, компонент ПРЩЖ, демонстрирующий микропапиллярную архитектуру с клетками в виде “шляпки гвоздей” был обнаружен в легких. Молекулярный анализ выявил двойную мутацию в промоторе TERT C228T и BRAFV600E. Индекс Ki-67 папиллярной карциномы составил 34%. Мутация BRAFV600E, связанная с мутацией p53, вызвали дополнительную мутацию промотора TERT с усилением регуляции Ki-67 в первичной ПРЩЖ. Данные молекулярные изменения могут иметь место в цепочке генетических изменений, приводящих к прогрессированию опухолевого процесса и развитию отдаленных метастатических поражении с недифференцированным/анапластическим фенотипом. Выводы. Следует учитывать вышеупомянутые молекулярно-генетические особенности с гистологическим компонентом в виде “шляпки гвоздей” для оценки рецидива опухоли.

Кіріспе. 74 жастағы әйел адамда TERT және BRAFV600E промоторында екі мутациясы анықталған сараланбаған ошақты компоненті бар қалқанша безі папиллярлы қатерлі ісігінің (ҚБПҚІ) агрессивті жағдайы сипатталған. Клиникалық жағдай. ҚБПҚІ цитологиялық тұрғыда анықталған және науқас өліміне 15 ай бұрын лимфодиссекция мен толықтай тиреоидэктомия жүргізілді. Патологиялық диагнозы: ҚБПҚІ pT4aN1bM1, IVB кезең, резекция шетінің оң болуы. Радиоактивті йодтың бастапқы абляциялық дозасы (150 мКи) жүргізілді. Компьютерлік томографияда кеуде қуысында метастаздық лимфа түйіндері және өкпе екі жағындағы көптеген метастаздар анықталған. Алты айдан соң рецидив ошақтары аймағына дистанциялық сәулелі терапия (39 Гр / 13 фр) жүргізілді. Келесі бес айда науқаста көптеген метастаздар пайда болды. Науқас өліміне дейін бір ай бұрын рецидивтік зақымданулар көлемі жылдам ұлғайып, биопсия көмегімен сараланбаған қатерлі ісік анықталды. Мультифокалды зақымдану резекция жасау арқылы емделмейтіндігі анықталды. Тыныс алу жетіспеушілігінің үдеуі науқас өліміне әкелді. Біріншілік ісікте сараланбаған ошақты трансформация ықтималдылығын арттыратын, жоғары ядролық атипиясы бар алып жасушалар және ұршық тәрізді жасушалардың ошақты инвазивті компоненті анықталды. “Шеге қалпақшалары'' тәрізді жасушалардың ошақты жиналуы және біраз некроз байқалды. Аутопсия өкпедегі және басқа мүшелердегі метастаздарды, сонымен қатар көкірек қуысындағы біршама инвазияны көрсетті. Иммуногистохимиялық тұрғыда виментин, AE1/AE3, CK7 және p53 экспрессиясы, бірақ тиреоглобулин, TTF-1 және напсинA экспрессиясы анықталмады. Сонымен қатар, “шеге қалпақшалары'' тәрізді жасушалары бар микропапиллярлы архитектураны көрсететін ҚБПҚІ компоненті өкпеде анықталды. Молекулалық анализ TERT C228T және BRAFV600E промоторындағы екі мутацияны анықтады. Папиллярлы карцинома Ki-67 индексі 34% болып шықты. p53 мутациясымен байланысқан BRAFV600E мутациясы біріншілік ҚБПҚІ Ki-67 реттелуінің үдеуімен қосымша TERT промоторының мутациясын тудырды. Көрсетілген молекулалық өзгерістер ісіктің үдеуіне және сараланбаған/анапластикалық фенотипі бар басқа мүшелердегі метастаздарға әкеліп соқтыратын генетикалық өзгерістер тізбегінде орын алуы мүмкін. Қорытынды. Жоғарыда көрсетілген “шеге қалпақшалары'' тәрізді гистологиялық компоненті бар молекулалық-генетикалық ерекшеліктерді ісік рецидивін бағалау үшін қарастыру қажет.