Μόρια ρυθμιστές του κυτταρικού κύκλου στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης
Authors: Λεβίδου Γεωργία 
Published: January 2014

Εισαγωγή: Η πρόοδος του κυτταρικού κύκλου καθορίζεται σημαντικά από µια οµάδα ενζύµων, που ονοµάζονται κυκλινοεξαρτώµενες κινάσες και στην ενεργό τους µορφή σχηµατίζουν ετεροδιµερή µε τις κυκλίνες. Υπάρχουν αρκέτα είδη κυκλίνες μεταξύ των οποίων οι κυκλίνες D είναι τριών τύπων: η κυκλίνη D1, η κυκλίνη D2 και η κυκλίνη D3 οι οποίες λειτουργούν ως αυξητικοί παράγοντες και συνδυαζόμενες με τις αντίστοιχες κινάσες (CDK4 και CDK6) λειτουργούν στη μέση ως όψιμη περίοδο της G1 με σκοπό να ρυθμίσουν τη δίοδο μέσω του περιοριστικού σημείου G1/S. Η πρωτεΐνη αντιγραφής A (RPA) είναι ένα σύνθετο ετεροτριμερές που αποτελείται από 3 στενά συνδεδεμένες υπομονάδες 70, 32 and 14 kDa, που ονομάζονται RPA1 (RPA70), RPA2 (RPA32), and RPA3 (RPA14) αντίστοιχα. Πρόσφατα δεδομένα αναφέρουν ότι η πρωτεΐνη RPA συμμετέχει στον έλεγχο της ακεραιότητας του DNA στα σημεία ελέγχου του κυτταρικού κύκλου και στην επιδιόρθωση των βλαβών του DNA. Υλικά και μέθοδος: Μελετήθηκε η ανοσοϊστοχημική έκφραση των κυκλινών D1, D2 και D3 και δύο υπομονάδων (RPA1 και RPA2) της RPA πρωτεΐνης στο καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης σε βιοπτικό υλικό 157 ασθενών με ουροθηλιακό καρκίνωμα ουροδόχου κύστης και έγινε μία προσπάθεια συσχέτισής τους με τα κλινικοπαθολογοανατομικά χαρακτηριστικά και με την επιβίωση των ασθενών. Αποτελέσματα: Η χρώση ήταν ομοιογενής και πυρηνική και στα πέντε μόρια που μελετήθηκαν. Η έκφραση της κυκλίνης D1 σχετιζόταν θετικά με την έκφραση της κυκλίνης D2 και αρνητικά με την κυκλίνη D3. Η έκφραση της κυκλίνης D1 ελαττωνόταν με την αύξηση του ιστολογικού βαθμού κακοηθείας (p=0.0001) και της κατηγορίας Τ σε όλο το δείγμα και στα νεοπλάσματα που διηθούν το μυϊκό χιτώνα (p=0.0001 και p=0.0033). Η έκφραση της κυκλίνης D2 σχετιζόταν επίσης αρνητικά με το βαθμό κακοηθείας (p=0.0005) και την κατηγορία Τ (p=0.0078), μία συσχέτιση που παρέμεινε σημαντική στα και στα νεοπλάσματα που διηθούν το μυϊκό χιτώνα (p=0.0135). Η έκφραση της κυκλίνης D3 αυξανόταν με την αύξηση του αύξηση του ιστολογικού βαθμού κακοηθείας (p=0.0001) και της κατηγορίας σε όλο το δείγμα (p=0.001), στα επιφανειακά (p=0.0034) και στα νεοπλάσματα που διηθούν το μυϊκό χιτώνα (p=0.0036). Η ανάλυση επιβίωσης στα επιφανειακά νεοπλάσματα έδειξε ότι η αυξημένη έκφραση της κυκλίνης cyclin D1 (p=0.0001) και της κυκλίνης D3 (p=0.0032) σχετιζόταν με χειρότερη πρόγνωση. Στα νεοπλάσματα που διηθούν το μυϊκό χιτώνα η μειωμένη έκφραση της κυκλίνης D1 (p=0.0234), και D2 (p=0.0424) και η αυξημένη έκφραση της κυκλίνης D3 (p=0.0322) σχετιζόταν με ελαττωμένη επιβίωση. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης στα επιφανειακά νεοπλάσματα μόνο η κυκλίνη D3 παρέμεινε στατιστικά σημαντική. Η κυκλίνη D3 επίσης διατήρησε τη στατιστική σημαντικότητά της και στα νεοπλάσματα που διηθούν το μυϊκό χιτώνα. Η έκφραση της RPA1 φαίνεται να σχετίζεται θετικά με την έκφραση της RPA2 R=0.3089, p=0.0001), ενώ και οι δύο σχετίζονται θετικά με την έκφραση της κυκλίνης D1 (R=0.3535, p<0.0001 και R= 0.9340, p<0.0001 αντίστοιχα). Η έκφραση της RPA1 και της RPA2 αυξάνει αντιστρόφως ανάλογα με το στάδιο και τη διαφοροποίηση του όγκου (p=0.0007 και p=0.0078 για την RPA1 και p=0.0001 σε αμφότερες τις περιπτώσεις για την RPA2). Κατά την πολυπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης η έκφραση της RPA2 αναδεικνύεται ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας σε όλο το δείγμα και στα επιφανειακά (pTa-pT1) νεοπλάσματα, ακόμη και μετά από στατιστική διόρθωση με την έκφραση της κυκλίνης D1. Συμπέρασμα: Η υπερέκφραση της κυκλίνης D1 φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στα πρώιμα στάδια της καρκινογένεσης του ουροθηλιακού καρκινώματος της ουροδόχου κύστης, ενώ η κυκλίνη D3 στα όψιμα στάδια. Η υπερέκφραση της κυκλίνης D3 προκύπτει ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας τόσο στα επιφανειακά όσο και στα νεοπλάσματα που διηθούν το μυϊκό χιτώνα. Η κυκλίνη D1 αναδεικνύεται ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας μόνο στα νεοπλάσματα που διηθούν το μυϊκό χιτώνα. Ακόμη, οι πρωτεΐνες RPA φαίνεται να σχετίζονται με την ογκογένεση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, παίζοντας ενδεχομένως σημαντικό ρόλο στα πρώιμα στάδια της ανάπτυξης του όγκου. Παρόμοια ευρήματα έχουν αναφερθεί προηγουμένως και για την κυκλίνη D1, γεγονός που σε συνδυασμό με τη θετική σχέση που αναδεικνύεται μεταξύ των δύο πρωτεΐνών αποτελεί ένδειξη ότι οι δύο πρωτεΐνες έχουν παρόμοια κινητική στην παθογένεση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Ακόμη, η πρωτεΐνη RPA2 αναδεινύεται ως σημαντικός ευνοϊκός προγνωστικός παράγοντας.