Ανάπτυξη καινοτόμων διαγνωστικών, θεραπευτικών και θεραπογνωστικών μορίων ανταποκρινόμενων στο μικροπεριβάλλον των καρκινικών κυττάρων με στόχο την εξατομικευμένη θεραπεία
Authors: Τσιαϊλάνης Αντώνιος 
Published: January 2024

Ο καρκίνος αποτελεί τη δεύτερη αιτία θανάτου παγκοσμίως καθώς πλήττει περίπου το 1/3 του ανθρώπινου πληθυσμού. H χημειοθεραπεία διαδραματίζει ζωτικό ρόλο στη συμβατική αντιμετώπιση διαφόρων μορφών καρκίνου, ωστόσο τα ποσοστά επιβίωσης παραμένουν απογοητευτικά. Τα χαμηλά ποσοστά αποτελεσματικότητας οφείλονται στο γεγονός ότι τα ήδη κυτταροτοξικά μόρια που διατίθενται στο εμπόριο παρουσιάζουν πολλά κενά στη δράση τους. Αυτά είναι η χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων καθώς επίσης και η περιορισμένη εκλεκτικότητα τους, η οποία οδηγεί πολλές φορές σε ανεξέλεγκτη τοξικότητα. Εκτός από τα κενά που υπάρχουν στα φάρμακα της αγοράς, η ανάπτυξη νέων αντικαρκινικών παραγόντων παραμένει ιδιαίτερα δαπανηρή και αναποτελεσματική διαδικασία. Συνεπώς η επιστημονική κοινότητα έχει προσανατολιστεί σε εναλλακτικές προσεγγίσεις. Μια τέτοια προσέγγιση είναι η «ανακύκλωση» των ήδη υπαρχόντων φαρμάκων, που δεν έχουν δώσει ικανοποιητικά αποτελέσματα και πολλά από τα οποία έχουν αποσυρθεί, με σκοπό την αύξηση της αποτελεσματικότητας τους μέσω χρησιμοποίησης κατάλληλων φορέων που θα δύνανται να μεταφέρουν εξειδικευμένα στα καρκινικά κύτταρα τα εν λόγω κυτταροτοξικά μόρια. Σημαντικό είναι οι φορείς αυτοί να έχουν την ικανότητα να απελευθερώνουν εκλεκτικά το κυτταροτοξικό μόριο στο μικροπεριβάλλον των καρκινικών κυττάρων. Τα αυξημένα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης (ALP) στο μικροπεριβάλλον του όγκου είναι χαρακτηριστικό της εξέλιξης του καρκίνου και επομένως η αναστολή της ALP θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως αποτελεσματική προσέγγιση κατά του καρκίνου. Στο πλαίσιο αυτό, αναπτύξαμε μια νέα στρατηγική για την αντιμετώπιση του καρκίνου, αναπτύσσοντας ένα προφάρμακο που ενεργοποιείται από την αλκαλική φωσφατάση, με σκοπό να την αναστείλει. Για να διερευνήσουμε αυτή τη νέα ιδέα, επιλέξαμε την απιγενίνη ως τον κυτταροτοξικό παράγοντα, καθώς παρουσιάσαμε για πρώτη φορά, ότι αλληλοεπιδρά άμεσα και αναστέλλει τη δράση της ALP. Συνεπώς, ορθολογικά σχεδιάσαμε και συνθέσαμε, χρησιμοποιώντας έναν αυτοδιασπώμενο συνδέτη, ένα φωσφορικό προφάρμακο με βάση την απιγενίνη που ανταποκρίνεται στην ALP, το οποίο και ονομάσαμε φωσφο-απιγενίνη. Η φωσφο-απιγενίνη αύξησε σημαντικά τη σταθερότητα της μητρικής ένωσης απιγενίνη. Επιπλέον, το προφάρμακο επέδειξε ενισχυμένη αντιπολλαπλασιαστική δράση σε καρκινικά κύτταρα με αυξημένα επίπεδα ALP, σε σύγκριση με την απιγενίνη. Αυτή η καταγεγραμμένη ισχύς του αναπτυγμένου προφαρμάκου επιβεβαιώθηκε περαιτέρω in vivo, όπου η φωσφο-απιγενίνη κατέστειλε σημαντικά κατά 52,8% την ανάπτυξη των όγκων ξενομοσχεύματος PC-3.Επιπρόσθετες ελλείψεις συναντώνται και στο τομέα της διάγνωσής, καθώς δεν υπάρχουν διαγνωστικά μόρια που να επιτρέπουν την έγκαιρη και μη επεμβατική διάγνωση. Προκειμένου να επιτευχθεί έγκαιρη και έγκυρη διάγνωση των καρκινικών κυττάρων, αναπτύξαμε διαγνωστικές ενώσεις οι οποίες εκπέμπουν στην περιοχή του εγγύς υπερθύρου. Οι ενώσεις αυτές ανταποκρίνονται στις αλλαγές του μικροπεριβάλλοντος των καρκινικών κυττάρων, καθώς φέρουν διάφορους μοριακούς ιχνηθέτες στο σκελετό τους, και στοχεύουν διαφορετικά κυτταρικά οργανίδια, όπως μιτοχόνδρια και ενδοπλασματικό δίκτυο. Τέλος, χρησιμοποιήθηκαν καινοτόμες στρατηγικές και αναπτυχθήκαν νέες ενώσεις οι οποίες εκπέμπουν στο NIR έχοντας σαν στόχο την αναστολή του ΑΤ2 υποδοχέα του συστήματος ρενίνης -ανγειοτενσίνης (RAS). Ειδικότερα, οι ενώσεις αυτές έχουν την ικανότητα, μετά από αναγνώριση-δέσμευση στον επιθυμητό στόχο, να μεταβάλλουν το σήμα φθορισμού τους, μέσω φαινομένου aggregation induced emission (ΑΙΕ). Οι ενώσεις που αναπτύχθηκαν αξιολογήθηκαν για την κυτταροτοξική δράση τους σε κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού οι οποίες εκφράζουν διαφορετικά επίπεδα του ΑΤ2 υποδοχέα. Στις κυτταρικές σειρές οι οποίες εκφράζουν τον ΑΤ2 υποδοχέα, παρατηρούμε σημαντική μείωση της κυτταρικής ανάπτυξης. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι η αναστολή του ΑΤ2 υποδοχέα, αποτελεί μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού.