Μελέτη μορίων που παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των πρωτόζωων Leishmania και Trypanosoma
Authors: Ευσταθίου Αντωνία 
Published: September 2021

Τα πρωτόζωα Leishmania spp., Trypanosoma brucei και Trypanosoma cruzi ανήκουν στις τρυπανοσωματίδες και είναι παράσιτα που προκαλούν τις ασθένειες λεϊσμανίαση, Ανθρώπινη Αφρικανική Τρυπανοσωμίαση (ΗΑΤ) και Αμερικανική Τρυπανοσωμίαση (Νόσος του Chagas), αντίστοιχα. Αυτές οι παραμελημένες ασθένειες προκαλούν σημαντική νοσηρότητα και υψηλά ποσοστά θνησιμότητας παγκοσμίως. Μέχρι σήμερα, δεν έχουν ανακαλυφθεί αποτελεσματικά εμβόλια για τον άνθρωπο για την πρόληψη των ασθενειών αυτών, ενώ η χημειοθεραπεία είναι συχνά αναποτελεσματική ή/και τοξική και έχει υψηλό κόστος. Για το λόγο αυτό, είναι επιτακτική ανάγκη εύρεσης καινούριων και ιδανικότερα στοχευμένων χημειοθεραπειών. Παράλληλα, η αναζήτηση ιδανικών υποψήφιων παρασιτικών παραγόντων όπου η στόχευση τους να αναστέλλει επιλεκτικά τη διαφοροποίηση και ανάπτυξη των τρυπανοσωματίδων είναι μείζονος σημασίας. Τα παραπάνω αναμένεται να οδηγήσουν στον ορθολογικό σχεδιασμό καινούριων φαρμάκων. Η ολοκλήρωση της χαρτογράφησης του γονιδιώματος πολλών ειδών των τρυπανοσωματίδων μας παρέχει πλούτο γνώσης που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αναγνώριση των ιδανικών στόχων και των αντίστοιχων υποψήφιων φαρμάκων. Τα φάρμακα αυτά στη συνέχεια πρέπει να επιλεχθούν έτσι ώστε να εμφανίζουν επιλεκτικότητα έναντι των παρασιτικών πρωτεϊνών αντί των πρωτεϊνών του θηλαστικού ξενιστή. Στην παρούσα διατριβή, επικεντρωθήκαμε στη μελέτη σημαντικών πρωτεϊνών των παρασίτων, και μοριακών στόχων φαρμάκων για τη θεραπεία της λεϊσμανίασης και της ΗΑΤ, που παίζουν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου και στη βιωσιμότητα του παρασίτου. Πιο συγκεκριμένα, επικεντρωθήκαμε στην μελέτη της κινάσης της συνθετάσης του γλυκογόνου 3 (GSK-3) και της cdc2-σχετιζόμενης κινάσης 3 (CRK3). Μια βιβλιοθήκη χημικών αναστολέων που απαρτίζεται από ανάλογα ιντιρουμπίνης (μια δις-ινδόλη που απαντάται σε μαλάκια και φυτά), τα οποία στοχεύουν τις αντίστοιχες κινάσες των θηλαστικών δρώντας ως ATP-ανταγωνιστικοί αναστολείς, βρέθηκε να έχουν ισχυρή αντιπαρασιτική δράση. Ο τρόπος δράσης των αναλόγων αυτών υποδηλώνει σημαντικές διαφορές στο ενεργό κέντρο της κινάσης GSK-3 των παρασίτων Leishmania και Τ. brucei, αλλά και σε σχέση με την ομόλογη ανθρώπινη GSK-3. Ταυτόχρονα, οι αναστολείς αυτοί δοκιμάστηκαν για την δράση τους έναντι των παρασίτων Τ. cruzi τόσο in vitro όσο και in vivo. Τέλος, ένας αναστολέας βρέθηκε να είναι πολλά υποσχόμενος έναντι της νόσου του Chagas σε ποντικούς Balb/c ενώ δύο αναστολείς της λεϊσμανιακής GSK-3 βρέθηκαν να έχουν υποσχόμενη δραστικότητα στην οξεία και στη χρόνια φάση της σπλαχνικής λεϊσμανίασης σε πειραματικό μοντέλο ποντικού Balb/C. Η περαιτέρω μελέτη της in vivo δράσης των αναστολέων αυτών μπορεί να βοηθήσει στην διαλεύκανση του μηχανισμού δράσης των αναστολέων της GKS-3 ή/και να χρησιμεύσει στην ανάπτυξη μιας συνδυαστικής θεραπείας εναντίον της λεϊσμανίασης και της αμερικάνικής τρυπανοσωμίασης. Συνοπτικά, τα αποτελέσματα που περιγράφονται παραπάνω συμβάλλουν στην ανάπτυξη ανακάλυψης στοχευμένων φαρμάκων έναντι των παρασιτικών κινασών για τη θεραπεία της λεϊσμανίασης, της ΗΑΤ και της νόσου του Chagas.