Ανοσοϊστοχημική μελέτη φαινοτυπικών αλλοιώσεων μεσολόβιων πόρων στην πρωτοπαθή χολική κίρρωση
Authors: Παπαμιχάλης Παναγιώτης 
Published: August 2021

Η Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση (ΠΧΚ) είναι ένα αυτοανόσου αρχής, αγνώστου αιτιολογίας, χρόνιο χολοστατικό νόσημα του ήπατος χαρακτηριζόμενο από προσβολή των μικρών ενδοηπατικών χοληφόρων, κατά κύριο λόγο μεσήλικων γυναικών. Αυτοαντισώματα ορόσημο στη διάγνωση της νόσου αποτελούν τα αντιμιτοχονδριακά αντισώματα (ΑΜΑ).Για τη διάγνωσή της χρησιμοποιούνται 3 κριτήρια: ανίχνευση, σε μελέτες ανοσοφθορισμού (ΑΦΘ), ΑΜΑ σε τίτλο ≥ 1:40, αύξηση των χολοστατικών ενζύμων για τουλάχιστο 6 μήνες, η οποία έχει διερευνηθεί και έχει αποκλειστεί άλλο αίτιο και συμβατή βιοψία ήπατος.Ιδιαίτερη ομάδα των ασθενών με ΠΧΚ αποτελεί η πρώιμη ΠΧΚ. Πρόκειται για ασθενείς με επανηλλειμένη μέτρηση θετικών ΑΜΑ σε τίτλο ≥ 1:40, αλλά απουσία βιοχημικής δραστηριότητας ή συμπτωμάτων, που πάσχουν από μια βραδέως εξελισσόμενη νόσο, με σπάνια εξέλιξη σε πυλαία υπέρταση ή κίρρωση.Μια άλλη σημαντική κατηγορία αυτοαντισωμάτων στην ΠΧΚ είναι τα ειδικά για την ΠΧΚ αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ). Παρουσιάζουν μεγάλη ειδικότητα για τη νόσο και η ανίχνευσή τους βοηθά ιδιαίτερα στη διάγνωση των ασθενών με ΠΧΚ στους οποίους δεν ανιχνεύονται ΑΜΑ στον ορό (ποσοστό περί το 5% των ασθενών με ΠΧΚ). Ένα από αυτά τα αντισώματα είναι το αντίσωμα έναντι της πρωτεΐνης της Προμυελοκυτταρικής Λευχαιμίας [antibody against Promyelocytic Leukaemia protein, (anti- PML)]. Πρωτοανιχνεύτηκε στους ασθενείς με οξεία Προμυελοκυτταρική Λευχαιμία και βρίσκεται επίσης στη χρόνια νόσο μοσχεύματος κατά ξενιστή [chronic graft-versus-host disease (GVHD)]. Στους ασθενείς με ΠΧΚ ανιχνεύεται σε ποσοστά από 8,7% ως 41,2%, ανάλογα με τη μέθοδο που χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό του και η ανίχνευσή του θεωρείται κακός προγνωστικός δείκτης. Παρουσιάζει το πρότυπο των πολλαπλών πυρηνικών κηλίδων [Multiple Nuclear Dots, (MND)] στις μελέτες με ΑΦΘ σε κυτταρικές σειρές HEp2 κυττάρων. Τα αντισώματα αυτά συνεκφράζονται και συνυπάρχουν με τα αντισώματα έναντι της πρωτεΐνης sp- 100 (anti- sp100).Μια μόνο αναφορά υπάρχει στη βιβλιογραφία για ανίχνευση των anti- PML αντισωμάτων σε βιοψίες ήπατος ασθενών. Σκοπός της μελέτης αυτής ήταν:α) Να προσδιορίσουμε τη συχνότητα ανίχνευσης των anti-PML αντισωμάτων σε βιοψίες ήπατος, ασθενών με ΠΧΚ και ασθενών με αυτοάνοσα ή άλλα ηπατικά νοσήματα. β) Να συσχετίσουμε την παρουσία των anti-PML αντισωμάτων με κλινικοεργαστηριακά χαρακτηριστικά και με την παρουσία άλλων αυτοαντισωμάτων στον ορό των ασθενών, προκειμένου να προσδιορίσουμε την κλινική σημασία της παρουσίας τους στον ιστό ασθενών με ΠΧΚ.γ) Να δούμε αν ο προσδιορισμός σε βιοψία ήπατος αυτού του πολύ ειδικού για την ΠΧΚ αυτοαντισώματος μπορεί να βοηθήσει στην ανίχνευση των ασθενών με πρώιμη ΠΧΚ.δ) Επιπλέον να προσδιορίσουμε αν η ανίχνευση των anti-PML αντισωμάτων σε βιοψία ήπατος μπορεί να συσχετιστεί με την έκβαση / πρόγνωση της ΠΧΚ και με την ανταπόκριση στη θεραπέια με Αρκτοδεοξυχολικό Οξύ (ΑΔΧΟ).ε) Τέλος να διευκρινίσουμε κατά πόσο μπορεί να μας βοηθήσει η ανίχνευση του αντισώματος στη διάγνωση της νόσου, και στον αποκλεισμό της νόσου σε ασθενείς με άλλα ηπατικά νοσήματα.Βρέθηκε ότι τα anti- PML αντισώματα ανιχνεύονται στην ΠΧΚ σε σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό (59,5%), έναντι των υπόλοιπων ηπατικών νοσημάτων [13,8% στην Πρωτοπαθή Σκληρυντική Χολαγγειίτιδα (ΠΣΧ), 25% στη Χρόνια Ηπατίτιδα Β (ΧΗΒ), 33,3% στη Χρόνια Ηπατίτιδα C (ΧΗC), 11,1% στη Μη Αλκοολική Στεατοηπατίτιδα (ΜΑΣ) και μόλις 5% στην πρώιμη ΠΧΚ]. Επιπλέον ανιχνεύονται σε σημαντικά μεγαλύτερη ποσότητα και ποιοτικά πολύ πιο έντονα, στους πόρους ασθενών με ΠΧΚ, σε σχέση με τα άλλα ηπατικά νοσήματα, με διαφορά που επιτρέπει τη διαφορική διάγνωση από τις άλλες ηπατικές νόσους.Η ανίχνευσή τους σε ιστό (59,5%) ασθενών με ΠΧΚ είναι σημαντικά μεγαλύτερη από την ανίχνευσή τους στον ορό (από 8,7% έως 41,2% ανάλογα με τη μελέτη). Με τη χρήση της ανοσοϊστοχημείας είμαστε σε θέση να ανιχνεύσουμε τα αντισώματα σε σημαντικό ποσοστό ασθενών που δεν μπορούν να ανιχνευτούν με τις μεθόδους που διενεργούνται στον ορό. Η ειδικότητα (79,7%), η θετική προγνωστική αξία (62,5%) και η αρνητική προγνωστική αξία (77,6%) της ανοσοϊστοχημικής ανίχνευσης είναι επαρκείς ώστε να αποκλείεται με ασφάλεια η ΠΧΚ, στους ασθενείς με άλλα ηπατικά νοσήματα.Η ανίχνευσή τους συσχετίζεται άμεσα με το ιστολογικό στάδιο της νόσου, και αυξάνεται καθώς η νόσος εξελίσσεται ιστολογικά. Συσχετίζεται επιπλέον με την παρουσία συμπτωματικής νόσου, με νόσο μεγαλύτερης διάρκειας και με βιοχημικούς δείκτες βαρύτητας / ενεργότητας της νόσου όπως η χολερυθρίνη η αλβουμίνη οι ανοσοσφαιρίνες και η αλκαλική φωσφατάση. Δεν συσχετίζεται με προγνωστικούς δείκτες, δείκτες ανταπόκρισης στη θεραπεία με ΑΔΧΟ, με παρουσία επιπλοκών ηπατικής νόσου ή κίρρωσης.Η παρουσία των αντισωμάτων συσχετίζεται θετικά με το πρότυπο MND στις μελέτες ΑΦΘ στον ορό και με την παρουσία ΑΜΑ και αντισωμάτων έναντι διαλυτών αντιγόνων ήπατος/ παγκρέατος [anti-soluble liver antigen/ liver-pancreas antibodies (anti-SLA/LP)], ενώ συσχετίζεται αρνητικά με την παρουσία αντισωμάτων έναντι λείων μυϊκών ινών [anti-smooth muscle antibodies (aSMA)], και των αντισωμάτων έναντι τοιχωματικών κυττάρων στομάχου [parietal cell antibodies (PCA)] ή έναντι γαστρικών- τοιχωματικών κυττάρων [gastric parietal cells (GPA)].Δεν βρέθηκε να βοηθούν στη διάγνωση ασθενών με πρώιμη ΠΧΚ, καθώς οι ασθενείς αυτοί δεν εκφράζουν αυτά τα αντισώματα στις βιοψίες τους.Η θέσπιση του PML score ποσοτικοποίησε την έκφραση των anti- PML αντισωμάτων στον ιστό, ώστε να είναι δυνατές οι συγκρίσεις ανάμεσα στις διάφορες ομάδες.Νέες μελέτες είναι απαραίτητες, προκειμένου να διευκρινιστεί περαιτέρω η ιδιαίτερη σημασία αυτών των αυτοαντισωμάτων στην ΠΧΚ, με ενδιαφέρουσες πιθανές διαγνωστικές ή / και θεραπευτικές προοπτικές.