Comparative Anticonvulsant Activity and Neurotoxicity of Felbamate and Four Prototype Antiepileptic Drugs in Mice and Rats
Authors: Swinyard Ewart A. , Sofia R. Duane , Kupferberg Harvey J. 
Published: November 2007

Summary: Felbamate (2‐phenyl‐1, 3‐propanediol dicarbamate), phenytoin, phenobarbital, ethosuximide, and valproate were evaluated in mice and rats with a battery of well‐standardized anticonvulsant test procedures. The results obtained indicate that felbamate exhibits a wider range of experimental anticonvulsant activity than either phenytoin or ethosuximide and a somewhat more restricted range than either phenobarbital or valproate. Felbamate is effective in nontoxic intraperitoneal doses in mice by the maximal electroshock seizure (MES), pentylenetetrazol (s.c. PTZ), and picrotoxin (s.c. Pic) tests but ineffective against bicuculline‐ and strychnine‐induced seizures; it is effective after nontoxic oral doses in both mice and rats by the MES and s.c. PTZ tests. When compared on the basis of protective indices (PI = TD50/ED50) calculated from the intraperitoneal data in mice, the Pis for felbamate were from 1.05 to 2.37 times higher than those of the prototype antiepileptics. Overall, except for the s.c. PTZ test in mice and rats after oral administration, the Pis were equal to or higher than those of the prototype agents. The Pis for the s.c. PTZ test in mice and rats after oral administration were within the range of the prototype agents. These data indicate that felbamate is a relatively nontoxic agent with a unique profile of anticonvulsant action.

RESUME

Le Felbamate (2‐phenyl‐l,3 propanediol dicarbamate), la phenytoine, le phénobarbital, l'ethosuximide et le valproate ont étéétudiés chez la souris et le rat avec une batterie de tests anticonvulsivants bien standardisés. Les résultats obtenus montrent que le felbamate a une action anticonvulsivante plus étendue que celle de la phenytoine ou de l'ethosuximide et quelque peu plus restreinte que celle du phénobarbital ou du valproate. Le Felbamate administréà doses intrapéritonéales non toxiques chez la souris est efficace dans les tests à l'électrochoc maximal (MES) au pentylentetrazol (sc PTZ) et à la picrotoxine (scPIC) mais inefficace sur les crises induites par la bicuculline et la strychnine. Comparés sur les indices de protection (PI = TD50/ED50) calculés à partir des données intrapéritonéales chez la souris, les PI du felbamate sont de 1.05 à 2.37 fois plus élevés que ceux des antiépileptiques prototypes. Dans l'ensemble, excepté pour le test scPTZ chez la souris et le rat aprés administration orale, les PI sont égaux ou supérieurs à ceux des agents prototypes. Les PIs pour le test scPTZ chez la souris et le rat aprés administration orale sont comparables à ceux des agents prototypes. Ces résultats montrent que le felbamate est une substance relativement non toxique ayant un profil unique d'activité anticonvulsivante.

En ratones y ratas, mediante una batería de test anticonvulsives bien estandarizados, se han valorado los efectos del felbamato (dicarbamato de 2‐fenil‐1, 3‐propanodiol), la fenitoína, el fenobarbital, la etosuximida y el valproato. Los resultados indican que el felbamato muestra un rango más amplio de actividad anticonvulsiva experimental que la fenitoína o la etosuximida y un rango, en cierto modo más restringido, que el fenobarbital o el valproato. El felbamato es efectivo a dosis no tóxicas intraperitoneales en ratones sobre los ataques de electroshock máximo (MES), el pentilentetrazol (sc PTZ), y la picrotoxina (sc Pic), pero no mostró eficacia contra los ataques inducidos por la bicuculina y la estricnina; resultó eficaz tras dosis orales no tóxicas en ratones y ratas contra los MES y los sc PTZ. Cuando se compararon, teniendo en cuenta los índices de protectión (PI = TD50/ED50) calculados según datos intraperitoneales en los ratones, los PI's para el felbamato variaron desde 1.05 a 2.37 veces más altos que los de los antiepilépticos prototipo. Se observó que, de modo general, con la excepción de los test sc PTZ en ratones y ratas después de la administración oral, los PI's son iguales o más elevados que los de los agentes prototipo. Los Pi's para los test sc PTZ en ratones y ratas después de la administración oral se encuentran dentro del rango de los agentes prototipo. Esta información indica que el felbamato es un agente relativamente no tóxico con un perfil único de acción anticonvulsiva.

Felbamat (2‐Phenyl‐l, 3‐Propanediol Dicarbamat), Phenytoin, Phenobarbital, Ethosuximid und Valproat wurden bei Mäusen und Ratten mit einer Batterie gut standardisierter antikonvulsiver Testverfahren geprüft. Die Ergebnisse zeigen, daß Felbamat ein gröeres Spektrum experimenteller antikonvulsiver Aktivität besitzt als Phenytoin oder Ethosuximid und ein etwas begrenzteres Spektrum als Phenobarbital und Valproat. Felbamat ist bei Mäusen in nicht‐toxischen intraperitonealen Dosen unter maximalen Elektroschockkrämpfen (MES) bei Pentylentrazolanwendung (sc PTZ) und bei Picrotoxin (sc Pic) wirkungsvoll aber unwirksam gegen Bicucullin‐ und Strychnin‐induzierten Krämpfen. Es ist sowohl bei Mäusen und Ratten bei nicht toxischen oralen Dosen wirkungsvoll im MES und sc‐PTZ‐Test. Wendet man protektive Indices an (PI = TD 50/ED 50) die man von intraperitonealen Daten bei Mäusen berechnet, lagen die PI's für Felbamat zwischen 1,05 und 2,37 mal höher als diejenigen der üblichen Antiepileptika. Insgesamt—mit Ausnahme des sc PTZ‐Tests bei Mäusen und Ratten nach oraler Verabfolgung—entsprechen die Pi's denen der üblichen Antikonvulsiva oder sind höher. Die PI's für den sc‐PTZ‐Test bei Mäusen und Ratten nach oraler Verabfolgung liegen im Bereich der von üblichen Antiepileptika. Diese Ergebnisse zeigen, daß Felbamat ein relativ nicht‐toxisches Mittel mit einzigartigen antikonvulsivem Profil ist.