Σχεδιασμός και σύνθεση κιναζολινικών αναλόγων και αξιολόγηση της αντικαρκινικής και αντιικής τους δράσης
Authors: Γεωργίου Ελευθερία 
Published: July 2023

Ο καρκίνος αντιπροσωπεύει τη συχνότερη ασθένεια και είναι υπεύθυνος για πολύ υψηλά ποσοστά θνησιμότητας, αποτελώντας τη δεύτερη αιτία θανάτου ετησίως με τα ποσοστά των ασθενών να αυξάνονται συνεχώς. Υπάρχει μια συνεχής και επιτακτική ανάγκη για την εύρεση νέων θεραπευτικών παραγόντων και την προσαρμογή εξατομικευμένων θεραπειών με σκοπό τη βελτίωση των σημερινών ποσοστών επιβίωσης. Μεταξύ των ζωτικών μοριακών εργαλείων για την καταπολέμηση του καρκίνου, η αναστολή των λιγασών και των πρωτεϊνικών κινασών αποτελεί μία ελκυστική θεραπευτική προσέγγιση. Αν και πολλά μικρά μόρια έχουν δείξει επιτυχία σε διάφορες περιπτώσεις, η περιορισμένη εκλεκτικότητα που παρουσιάζουν παραμένει ένα εμπόδιο που πρέπει να ξεπεραστεί.Ο σκελετός της κιναζολίνης αποτελεί έναν από τους πιο συχνά απαντώμενους στη φαρμακευτική χημεία, με εφαρμογή στο σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων ενώσεων με θεραπευτική δράση, λόγω του ευρέως φάσματος βιολογικών ιδιοτήτων που παρουσιάζουν τα παράγωγά της. Οι ιδιότητες αυτές περιλαμβάνουν την αντιδιαβητική, την αντιική, την αντιβακτηριακή και την αντικαρκινική, γύρω από την οποία συγκεντρώνεται το ενδιαφέρον της συγκεκριμένης διατριβής. Με βάση αυτά τα δεδομένα, στη διαδακτορική αυτή διατριβή στόχος είναι η ανάπτυξη νέων ενώσεων με πιθανή αντικαρκινική και επιθυμητή εκλεκτική δράση που φέρουν το δακτύλιο της κιναζολίνης, έναντι διαφόρων στόχων. Μόρια – στόχους αποτέλεσαν οι υποδοχείς με δράση κινάσης τυροσίνης EGFR, C-ΜΕΤ και VΕGFR, καθώς και οι κινάσες Ρ38α και BRAF, ενώ αναδείχτηκε από τα αποτελέσματα φαρμακολογικής αξιολόγησης και ένας νέος στόχος, η λιγάση τυροσίνης τουμπουλίνης (TTL). Τα νέα παράγωγα κατηγοριοποιούνται σε 7 σειρές μορίων και φέρουν το σκελετό της κιναζολίνης με δύο επιπλέον άζωτα στις θέσεις 6 και 8, ενώ είναι υποκατεστημένα στις θέσεις 4 και 7, όπου το είδος του υποκαταστάτη έχει κρίσιμο ρόλο στη δράση των μορίων, στρέφοντάς τη σε διαφορετικό στόχο. Ο σχεδιασμός διεξήχθη με τη βοήθεια μελετών μοριακής πρόσδεσης, αλλά και δεδομένων της βιβλιογραφίας καθώς και αξιολόγησης των αποτελεσμάτων φαρμακολογικών πειραμάτων παρόμοιων ενώσεων της χημειοθήκης του εργαστηρίου. Η σύνθεση των νέων ενώσεων ξεκίνησε από εμπορικά διαθέσιμες ουρίες (θειουρία, ουρία) ή ακεταμιδίνης και φορμαμιδίνης, ενώ το τελικό στάδιο περιλαμβάνει τη σύζευξη μιας υποκατεστημένης πυριμιδίνης με την κατάλληλα υποκατεστημένη ανιλίνη, οι οποίες μέσω ενός μηχανισμού ενδομοριακής κύκλωσης και μετάθεσης παράγουν τα τελικά επιθυμητά προϊόντα. Από τα νέα ανάλογα που συντέθηκαν, και μελετήθηκαν για τη φαρμακολογική τους δράση προέκυψαν πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής του P38α με IC50=6 nm (εκκρεμεί δίπλωμα ευρεσιτεχνίας) (Σειρά VI), της αναστολής της TTL με IC50=175 nM (Σειρά Ι), που σύμφωνα με τα μέχρι τώρα δεδομένα, αποτελεί έναν από τους πιο ισχυρό και εκλεκτικό αναστολέα αυτού του στόχου και κυτταροτοξικότητατς με IC50= 0,6-2,6 μΜ σε 9 κυτταρικές σειρές (LN-229, Capan-1, HCT-116, Hap- 1, NCI-H460, DND-41, HL-60, K-562 και Z-138) (Σειρά Ι). Επιπλέον ενδιαφέροντα και πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα in vitro (DSF assay) παρουσίασαν και οι ενώσεις της Σειράς ΙΙΙ για την BRAF κινάση, αλλά και για τις καρκινικές σειρές Τ24 και W2664, όπου το ποσοστό θνησιμότητας των κυττάρων συγκέντρωση σε 10 μΜ υπερέβαινε το 90%. Όσον αφορά τις ενώσεις των σειρών II, IV, V και VII, βρίσκονται υπό φαρμακολογική αξιολόγηση.Τα δεδομένα που θα συλλεχθούν από τα πειράματα φαρμακολογικών αξιολογήσεων των νέων παραγώγων θα μελετηθούν για την ασφαλή διεξαγωγή συμπερασμάτων για τη βελτιστοποίηση των φυσικοχημικών χαρακτηριστικών και της συγγένειας πρόσδεσής τους στους στόχους, με σκοπό τη βελτιστοποίηση της δράσης και εκλεκτικότητάς τους.