The role of adipose tissue T cells in tumor develοpment and response to immunotherapy
Authors: Μπούμπα Αθηνά 
Published: January 2025

Η ανοσοθεραπεία με αναστολείς των Ανοσολογικών Σημείων Ελέγχου (ΑΣΕ), όπως οι αναστολείς Programmed cell death protein 1 (PD-1) και Programmed death-ligand 1 (PD-L1), έχει φέρει επανάσταση στη θεραπεία του καρκίνου. Ωστόσο πολλοί ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία, τονίζοντας την ανάγκη για διερεύνηση των μηχανισμών αντίστασης και απόκρισης. Η παρούσα διδακτορική διατριβή εξετάζει τους άγνωστους αυτούς μηχανισμούς, εστιάζοντας ειδικότερα στον λιπώδη ιστό (ΛΙ) και στον μυελό των οστών. Ο λιπώδης ιστός (ΛΙ) χαρακτηρίζεται από ποικιλόμορφο πληθυσμό ανοσοκυττάρων, τα οποία εμπλέκονται στη ρύθμιση της φλεγμονής και της ομοιόστασης του μεταβολισμού. Εκτός από το πλαίσιο της παχυσαρκίας, ο ρόλος του στην ανοσιακή απάντηση έναντι του καρκίνου παραμένει ανεξερεύνητος. Τα Τ-λεμφοκύτταρα αποτελούν κύριους στόχους για την αποτελεσματικότητα των αναστολέων ΑΣΕ και, όταν απομονώνονται από το ΛΙ, παρουσιάζουν ιστοειδικές μεταγραφικές υπογραφές και λειτουργίες.Η παρούσα μελέτη διερευνά τη συνεισφορά των Τ-κυττάρων του ΛΙ στην καταπολέμηση του καρκίνου και στην επίδραση τους στην αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας, όταν ο καρκίνος αναπτύσσεται σε παρακείμενη τοποθεσία από εκείνη του ΛΙ. Στο ΛΙ από ασθενείς με καρκίνο του μαστού, παρατηρήθηκε υψηλότερη παρουσία PD1+ T κυττάρων σε σύγκριση με το περιφερικό αίμα, γεγονός που έχει επίσης καταγραφεί σε πειραματικό μοντέλο μελανώματος σε ποντίκια (Mus musculus), καθιστώντας αυτά τα κύτταρα στόχους για ανοσοθεραπεία. Αναλύσεις μέσω Κυτταρομετρίας ροής, και αλληλούχισης RNA σε επίπεδο μεμονωμένων κυττάρων (Single Cell RNA sequencing) και αλληλούχισης υποδοχέα Τ κυττάρων (TCR sequencing) αποκάλυψαν ότι η πλειονότητα των Τ κυττάρων του ΛΙ μυών αποτελείται από κύτταρα μνήμης που εδρεύουν στον ιστό (TRM; Tissue Resident Memory T cells). Τα κύτταρα αυτά εμφανίζουν εν δυνάμει ισχυρές αντικαρκινικές ιδιότητες, μοναδικό μεταβολικό προφίλ και εκκρίνουν κυτταροκίνες με ταχύτερο ρυθμό σε σύγκριση με τα Τ-κύτταρα των λεμφαδένων. Κλώνοι Τ-κυττάρων σχετιζόμενοι με τον όγκο εντοπίστηκαν εντός του ΛΙ ποντικών, υποδεικνύοντας τη συμμετοχή τους στην ανοσολογική επιτήρηση. Παράλληλα, εντοπίστηκαν κοινοί κλώνοι μεταξύ των Τ-κυττάρων του ΛΙ και των λεμφαδένων παροχέτευσης του όγκου, επισημαίνοντας τη διακυτταρική επικοινωνία μεταξύ των δύο ιστών. Μέσω ενός πρωτοποριακού πειραματικού συστήματος μεταμόσχευσης ΛΙ από μύες αγρίου τύπου σε μυς με ανεπαρκή επίκτητη ανοσία, παρατηρήθηκε καθυστέρηση στην ανάπτυξη του όγκου, με τα κύτταρα του μοσχευμένου ΛΙ να διεισδύουν στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Αυτή η καθυστέρηση ήταν πιο έντονη στους μύες που έλαβαν θεραπεία με anti-PD1. Συνολικά τα δεδομένα αναδεικνύουν τις ανεξερεύνητες ικανότητες των ΤRM κυττάρων στην καταπολέμηση του καρκίνου και την αυξημένη ευαισθησία τους στην αναστολή του PD-1.Η παρούσα διδακτορική διατριβή επίσης αποκάλυψε ενδιαφέροντα δεδομένα σχετικά με πρόσθετες επιδράσεις της ανοσοθεραπείας, πέραν των επιπτώσεών της στο ΛΙ, ειδικότερα στα κύτταρα που εντοπίζονται στο μυελό των οστών. Οι αναλύσεις των επιδράσεων της θεραπείας με anti-PD1 και anti-PDL1 έδειξαν σημαντική μείωση των κατασταλτικών κυττάρων της μυελικής Σειράς (MDSCs: Myeloid-derived suppressor cells ) σε μύες με όγκο, τόσο στο ΛΙ όσο και στον σπλήνα, στο περιφερικό αίμα και στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Δεδομένου ότι τα MDSCs προέρχονται από προγονικά αιμοποιητικά κύτταρα στον μυελό των οστών, υποθέσαμε ότι οι αναστολείς ΑΣΕ επιδρούν στην έκτακτη μυελοποίηση που επάγεται από τον καρκίνο, συγκεκριμένα στα Αρχέγονα Αιμοποιητικά Κύτταρα (ΑΑΚ). Tα ευρήματά μας δείχνουν ότι η χορήγηση anti-PDL1 σε μύες με όγκους προάγει την έξοδό των ΑΑΚ από την κατάσταση ηρεμίας στον πολλαπλασιασμό τους, ενώ η διακοπή του άξονα PDL1/PD1 προκάλεσε τον μεταγραφικό επαναπρογραμματισμό τους, με μοριακές υπογραφές φλεγμονώδους κατάστασης, τόσο σε ασθενείς με λέμφωμα Hodgkin όσο και σε μύες. Επιπλέον, μεταμοσχευμένα ΑΑΚ, που απομονώθηκαν από μύες που υποβλήθηκαν σε anti-PDL1 θεραπεία, ήταν λιγότερο επιρρεπή στην επείγουσα μυελοποίηση που επάγει ο καρκίνος, όπως υποδεικνύεται απο τη μειωμένη παραγωγή MDSCs. Τα δεδομένα αυτά αποκαλύπτουν έναν νέο μηχανισμό με τον οποίο θεραπείες με αναστολείς ΑΣΕ στοχεύουν τον μυελό των οστών, και υποδηλώνουν ότι ο επαναπρογραμματισμός των ΑΑΚ μπορεί να μετριάσει την ανοσοκαταστολή που προκαλείται από τον όγκο.Συνοπτικά, η παρούσα διδακτορική διατριβή εξετάζει μηχανισμούς μέσω των οποίων η θεραπεία με αναστολείς ΑΣΕ στοχεύει τα ΤRM κύτταρα του ΛΙ και τα ΑΑΚ του μυελού των οστών, διαμορφώνοντας την ανοσολογική απόκριση κατά του όγκου σε διαφορετικά ιστολογικά διαμερίσματα, ανοίγοντας το δρόμο για πιο ολοκληρωμένες θεραπευτικές στρατηγικές.