The «epigenetic landscape» hypothesis implicated in development of major obstetric conditions, such as endometriosis, uterine leiomyoma, and preeclampsia
Authors: Баранов В.С. 
Published: December 2020

Расшифровка генома человека в сочетании с новыми молекулярно-генетическими технологиями существенно расширила наши представления о патогенетике мультифакторных заболеваний (МФЗ), и положила начало молекулярной медицине, основу которой составляет комплексный системно-генетический подход к изучению особенностей реализации генетической информации в норме и патологии. На примере главных акушерских синдромов - эндометриоза (ЭМ), миомы матки (ММ) и гестоза, рассмотрен современный алгоритм исследования МФЗ, который включает поиск причинных генов, анализ их экспрессии, идентификацию соответствующих генных сетей, установление главных метаболических путей патологического процесса, полногеномное секвенирование и биоинформатический анализ. Анализ многолетних собственных исследований МФЗ и данных литературы доказывает синтропность ЭМ и ММ, а наличие многочисленных клинических форм этих болезней свидетельствует о важной роли «эпигенетического ландшафта» в их развитии. Исследование патогенетики ЭМ, ММ и гестоза позволяет сделать вывод, что каждое из этих МФЗ представляет собой не самостоятельную нозологию, а скорее, набор («букет») сходных или фенотипически близких клинических форм, вызванных мутациями разных генов или неблагоприятным сочетанием функционально неполноценных аллелей, и эпигенетической дезрегуляцией, вызванной действием повреждающих факторов. Каждая клиническая форма имеет свой эпигенетический ландшафт (ЭЛ), который определяется особенностями генной сети, уникальностью сочетания аллельных вариантов причинных генов и факторов эпигенетической регуляции на фоне индивидуальных особенностей генома. Согласно гипотезе ЭЛ, патогенез каждого МФЗ включает стадию «необратимости», после которой патологический процесс становится канализированным и реализуется в ту или иную клиническую форму. Разнообразие клинических форм одного и того же МФЗ определяется уникальными генетическими и эпигенетическими свойствами индивидуального генома. Создание репрезентативных биобанков образцов ДНК больных с разными формами МФЗ, их анализ методом полногеномного секвенирования нового поколения (NGS) необходимы для выяснения молекулярно-генетических особенностей различных клинических форм МФЗ, особенностей патогенетических механизмов их развития, что важно для повышения эффективности дифференциальной диагностики, профилактики и лечения МФЗ.

Human genome mapping supplemented with novel molecular technologies has significantly contributed to our insight into pathogenomic mechanisms of common disorders and thus gave birth to molecular (genomic) medicine based on a complex approach to studying normal and abnormal development. Endometriosis (EM), uterine leiomyoma (ULM), and preeclampsia (PE) as three major obstetrical disorders are good examples of common diseases (CD) that have been thoroughly studied in our laboratory as well as in many obstetric centers throughout the world. The systemic genetic approach used in such studies includes identification of causative genes and relevant gene networks, discovering peculiarities of affected metabolic methylation pathways, and profiling the gene expression supplemented with the next generation sequencing. Reviewing the available data leaves little doubt that both EM and ULM are syntropic (genetically related) diseases sharing in common many molecular features. Meanwhile, the existence of numerous clinical forms for EM, ULM, and PE suggests a major role of epigenetic landscape in their development. According to the reviewed data, each CD should be treated not as a single unit but as a bulk of clinically close entities with their own genetic and epigenetic backgrounds attributed to the unique pattern of causative genes as well as to peculiarities of their epigenetic regulation occurring against a unique, personal genetic background. Once started, pathological progression soon becomes irreversible at a certain point of no-return, after which the pathological process becomes canalized and produces some or another specific clinical form of a particular CD. The «epigenetic landscape» hypothesis seems to be applicable to development of many, if not all, CDs. Creation of huge biobanks with abundant collections of samples from different clinical forms of a particular CD and whole-genome sequencing of relevant DNA samples accompanied by bioinformatics interpretation should be used to get more insight into different CD clinical forms.