Μοριακή γενετική διερεύνηση ασθενών με πρώιμη επιληπτική και πρώιμη μιτοχονδριακή εγκεφαλοπάθεια
Authors: Βέλτρα Δανάη 
Published: December 2022

Εισαγωγή: Οι αναπτυξιακές και επιληπτικές εγκεφαλοπάθειες (ΑΕΕ) αποτελούν μία υποκατηγορία επιληπτικών συνδρόμων με την γενετική βάση να αφορά κυρίως σε γονίδια που κωδικοποιούν για διαύλους, πρωτεΐνες απαραίτητες για την ορθή λειτουργία των συνάψεων, μεταγραφικούς παράγοντες καθώς και για άλλες ρυθμιστικές πρωτεΐνες με ρόλο σε βασικές κυτταρικές διεργασίες. Μέχρι σήμερα, καταγράφονται περισσότερες από 100 διαφορετικές ΑΕΕ ενώ σε καθημερινή βάση ανακαλύπτονται και νέα γονίδια που σχετίζονται με αυτήν την κλινική εικόνα. Η γενετική διάγνωση των ΑΕΕ αφορά την ανίχνευση παθογόνων ή πιθανώς παθογόνων παραλλαγών σε ένα (ή περισσότερα) γονίδια και συνιστά μια τεράστια πρόκληση. Η μεγάλη φαινοτυπική ετερογένεια, η αλληλοεπικάλυψη κλινικών χαρακτηριστικών ανάμεσα στα διαφορετικά επιληπτικά σύνδρομα καθώς και ο μεγάλος αριθμός γονιδίων που εμπλέκονται στην επιληπτογένεση δυσχεραίνουν τη διαφορική διάγνωση και καθιστούν την αποκάλυψη της γενετικής βλάβης και του υποκείμενου μηχανισμού απαραίτητα για την τελική διάγνωση. Σκοπός: Η παρούσα μελέτη έχει ως σκοπό την μελέτη των υποκείμενων γενετικών μηχανισμών επιληπτογένεσης με στοχευμένη μελέτη παραλλαγών των γονιδίων MECP2, CDKL5, FOXG1, ARX, SCN1A ή POLG, σε ασθενείς με ΑΕΕ ή μέσω αλληλούχησης επόμενης γενιάς (Next generation sequencing, ΝGS) ασθενών με σπασμούς με ή χωρίς συνοδή ψυχοκινητική καθυστέρηση. Στην ευρύτερη προσέγγιση περιλαμβάνεται και η μελέτη του προτύπου απενεργοποίησης του χρωμοσώματος Χ σε περιπτώσεις ανίχνευσης παραλλαγών σε φυλοσύνδετα γονίδια σε θήλεα άτομα, η καταγραφή φαινοτυπικής ετερογένειας και η καταχώρηση νέων παραλλαγών σε βάσεις δεδομένων σύμφωνα με την παθογονικότητα τους, η αναζήτηση νέων συσχετίσεων γονοτύπου- φαινοτύπου και η σύγκριση της διαγνωστικής απόδοσης των διαφορετικών τεχνικών. Υλικά και μέθοδοι: Μελετήθηκαν 48 ασθενείς με στοχευμένο έλεγχο των γονιδίων CDKL5 και FOXG1, 42 στο γονίδιο ARX, 6 στο γονίδιο POLG, 122 στο γονίδιο MECP2 και 270 στο γονίδιο SCN1A. Με αλληλούχηση επόμενης γενιάς μελετήθηκαν 107 ασθενείς. Αποτελέσματα: Μέσω του NGS ανιχνεύθηκαν παθογόνες ή πιθανώς παραλλαγές σε 64 ασθενείς αναδεικνύοντας ποσοστό συνολικής διαγνωστικής απόδοσης 59,8%, ενώ με τους στοχευμένους ελέγχους διαγνώσθηκε το 9,88% των ασθενών. Στις παραλλαγές περιλαμβάνονται αλλοιώσεις σε νέα γονίδια ή και σε γονίδια που δεν ήταν σαφές ότι εμπλέκονται στην επιληπτογένεση και τα αποτελέσματα συνέβαλαν στον χαρακτηρισμό νέων και την κατανόηση ήδη υπαρχόντων κλινικών οντοτήτων. Συμπεράσματα: Η σύγχρονη διαγνωστική προσπέλαση της γενετικής βάσης των επιληπτικών συνδρόμων είναι σαφώς αποτελεσματικότερη με τη χρήση WES σε σχέση με τη μελέτη μεμονομένων ή και ομαδοποιημένων (panel) γονιδίων όπως καταγράφεται και σε διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες. Η ευελιξία της επανανάλυσης των δεδομένων του NGS συμβάλει στην τελική διάγνωση των ασθενών λόγω της διαρκούς αποκάλυψης νέων συσχετίσεων γονοτύπου-φαινοτύπου, ενώ η αποκάλυψη μοριακής βλάβης διαφορετικής από την αναμενόμενη υπογραμμίζει την διαρκώς εξελισσόμενη γνώση του γενετικού υποβάθρου που οδηγεί σε επιληπτογένεση.