Análise in silico de inibidores em potencial de uma proteína de replicação viral (NS5 Rdrp) do vírus da zika.
Authors:   , Monalisa Farias Henriqueta 
Published: June 2023

Doenças relacionadas com vetores transmissores de epidemias a preocupam e são responsáveis por um alto número de mortalidade e mobilidade humana. O Zika Vírus (ZIKV) é um arbovírus transmitido pela picada dos mosquitos Aedes aegypti e Aedes albopictus, e recentes evidências apontam também o mosquito Culex quinquesfasciatus como vetor. O primeiro registro desta doença foi em 1947 na Floresta Zika, em Uganda, no Brasil a confirmação de transmissão da febre causada pelo ZIKV surgiu em meados de abril de 2015, apresentou-se inicialmente nos estados do Rio Grande do Norte e da Bahia na região Nordeste do país. Apesar dos sintomas parecem ser triviais, a febre Zika tornou-se uma das maiores preocupações na saúde pública mundial e do Brasil, principalmente depois da recente descoberta de sua associação com casos de microcefalia. Até o momento não existe vacina disponível para o ZIKV e o tratamento é sintomático. Em uma recente pesquisa foi elucidada a estrutura tridimensional da ZIKV NS5 RdRp, uma proteína associada à RNA polimerase e importante ativadora do processo de replicação do vírus, com esta informação, veio a possibilidade de tornar esta enzima um alvo de novos fármacos. Neste âmbito, estudos teórico-computacionais são de grande valia para sinalizar possíveis inibidores desta enzima que funcionem com antivirais, logo, a pesquisa atual tem como objetivo principal selecionar in silico possíveis inibidores da proteína de replicação NS5. A metodologia seguiu os seguintes passos: Análise da estrutura tridimensional da NS5, bem como seu sítio ativo; busca na literatura e nos bancos de dados de moléculas por possíveis inibidores; Simulações de docking molecular e investigação de interações nos complexos proteína-ligantes e/ou proteína-proteína gerados. Buscou-se destacar quatro parâmetros considerados mais importantes na avaliação para o melhor complexo de cada docking: A proximidade com o sítio ativo da proteína (PSAP); a Constante de Inibição Estimada (CIE), a Energia Intermolecular Final (EIF) e a Energia livre de ligação (ELL) estimada pelo programa. A energia individual dos aminoácidos da NS5 RdRp de maior interação com os ligantes de interesse foi quantificada através de cálculos ab initios por do Fracionamento Molecular com Caps Conjugados (MFCC), ainda na utilização do mesmo, foi obtido os cálculos do balanço quântico final da interação proteína com o ligante candidato a inibidor. O composto INDA obteve o melhor resultado, com -1,8eV, seguido do TERPENO (1) com -1,41eV, o composto TERPENO (2) e TERPENO (4) indicaram respectivamente -1,00eV e -1,02eV, os dois últimos foram os o TERPENO (3) com -0,27eV e a QUECERTINA que obteve em seu balanço quântico de energia final de -0,48eV. Com isto, é possível afirmar que todos os seis compostos se mostraram negativamente expressivos, sendo demonstrado quanticamente que os ligantes tem alta afinidade pela proteína, e quatro destes, com evidência de formação de ligação covalente no sítio ativo da NS5 RdRp, o que caracteriza, stricto sensu, como uma inibição irreversível. Os resultados deste trabalho de conclusão de curso mostraram-se altamente promissores, indicando estes seis compostos com potencial antiviral para inibição da proteína NS5 RdRd, tendo em vista, as várias evidências de excelente e confortável interação demonstradas através das técnicas de Docking Molecular e Fracionamento de Caps Conjugados. Logo, estes compostos podem auxiliar no desenvolvimento de um futuro farmáco que possa intervir na efetividade do vírus da Zika.