Κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ υπό αγωγή με γλιπτίνες
Authors: Γραβάνη Αγορίτσα 
Published: June 2021

Το Πομφολυγώδες Πεμφιγοειδές (ΠΠ) αποτελεί τη συχνότερη επίκτητη αυτοάνοση πομφολυγώδη δερματοπάθεια και πλήττει κυρίως την 3η ηλικία. Η παθογένεσή του διέπεται από αυτοάνοσους μηχανισμούς που στοχοποιούν επιτόπους επί δομών των ημιδεσμοσωματίων της βασικής μεμβράνης και καταλήγουν σε φλεγμονώδη αντίδραση με αποτέλεσμα την αποκόλληση της επιδερμίδας από το χόριο και τον σχηματισμό υποεπιδερμιδικής πομφόλυγας. Η εκδήλωσή του δύναται να σχετίζεται με άλλα υποκείμενα νοσήματα (π.χ. αυτοάνοσα, νεοπλασίες) ή πυροδοτικούς παράγοντες όπως τραύματα ή φάρμακα, μεταξύ των οποίων τα τελευταία χρόνια κυρίαρχο ρόλο φαίνεται να διαδραματίζουν οι αναστολείς του ενζύμου DPP4 (DPP4i) ή αλλιώς γλιπτίνες - υπογλυκαιμικοί παράγοντες χορηγούμενοι σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Οι τελευταίοι αποτελούν μια ιδιαίτερα ευάλωτη ομάδα ασθενών, δεδομένης και της δυνητικής απορρύθμισης του σακχάρου τους λόγω της συνακόλουθης διακοπής της γλιπτίνης καθώς και της πιθανής περαιτέρω επιβάρυνσής τους από τη χορήγηση συστηματικών κορτικοειδών που αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας του σοβαρού-εκτεταμένου ΠΠ σύμφωνα με τις υπάρχουσες κατευθυντήριες οδηγίες.Στην παρούσα μελέτη αναδείχθηκε η καταλυτική συμβολή της διαχρονικά αυξανόμενης χρήσης των γλιπτινών στην παρατηρηθείσα αύξηση του επιπολασμού του ΣΔ2 μεταξύ νεοδιαγνωσθέντων περιστατικών ΠΠ κατά τη χρονική περίοδο 2010-2016, συντελώντας στην επίσης παρατηρηθείσα ανοδική τάση του συνόλου των πρωτοδιαγνωσθέντων περιστατικών με ΠΠ στη Δερματολογική κλινική του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων κατά το ίδιο χρονικό διάστημα.Επιπλέον συγκρίθηκαν τα επιδημιολογικά, κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα μεταξύ ασθενών με και χωρίς προηγηθείσα λήψη γλιπτίνης. Από τις συγκρίσεις δεν προέκυψαν στατιστικά σημαντικές διαφορές σε δημογραφικές παραμέτρους (ηλικία,φύλο), σε αποτελέσματα εργαστηριακών εξετάσεων που τεκμηριώνουν τη διάγνωση (βιοψία βλαβης, άμεσος/ έμμεσος ανοσοφθορισμός, ELISA), στον φαινότυπο, την κλινική πορεία και τις θεραπευτικές απαιτήσεις για την επίτευξη ελέγχου και διατήρηση της ύφεσης του νοσήματος στο πρώτο τρίμηνο κατά το οποίο είχαμε και τα περισσότερα δεδομένα παρακολούθησης (follow up). Σε ό,τι αφορά τη σύγκριση των συνοδών νοσημάτων δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση ανάμεσα σε κάποια συννοσηρότητα και στο ιστορικό λήψης γλιπτίνης με μοναδική εξαίρεση τις στενά συσχετιζόμενες με Σακχαρώδη Διαβήτη μεταβολικές παθήσεις (δυσλιπιδαιμία, υπερουριχαιμία, χ2 =10,546, p=0,001).Η συγκριτική ανάλυση του ιστορικού συννοσηροτήτων και συγχορηγούμενων φαρμάκων μεταξύ ασθενών με θετικό ιστορικό λήψης γλιπτίνης, με και χωρίς νόσηση από ΠΠ, ανέδειξε στατιστικά σημαντική την παρατηρηθείσα πιο συχνή συγχορήγηση στατίνης σε ασθενείς που δεν εμφάνισαν το νόσημα παρά την προηγηθείσα λήψη γλιπτίνης. Η παρατήρηση αυτή σε συνδυασμό με δεδομένα από την βιβλιογραφική ανασκόπηση υποστηρίζει έναν σαφή ανοσορρυθμιστικό ρόλο των στατινών, δυνητικά προστατευτικό έναντι της εκδήλωσης του ΠΠ πιθανώς και μεταξύ ασθενών που έχουν κάνει χρήση DPP4i.Κατόπιν διαπίστωσης ότι το θετικό ιστορικό λήψης γλιπτίνης δεν επέφερε διαφοροποιήσεις στη θεραπευτική διαχείριση των ασθενών – πλην της διακοπής του σκευάσματος DPP4i, αξιολογώντας κύρια (ποσοστό επίτευξης ελέγχου νόσου, ποσοστό ασθενών με εκδήλωση υποτροπής) και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (χρόνος μέχρι έλεγχο νόσου και μέχρι εκδήλωσης 1ης υποτροπής, αθροιστική δόση μεθυλπρεδνιζολόνης και ρυθμός αποκλιμάκωσης της ημερήσιας δόσης μεθυλπρεδνιζολόνης μέχρι τον έλεγχο της νόσου) με στατιστική επεξεργασία των δεδομένων, ανεδείχθη η εφαρμοσιμότητα και η υψηλή (100%) αποτελεσματικότητα της εξαρχής συστηματικής συνδυαστικής χορήγησης μεθυλπρεδνιζολόνης (ΜΡ) και μεθοτρεξάτης (ΜΤΧ) στο σύνολο των ασθενών με επαρκή συμμόρφωση στη θεραπεία. Παράλληλα, η παρακολούθηση θεραπευτικών παραμέτρων κατά το 1οτρίμηνο (ημερήσια δόση ΜΡ και εβδομαδιαία δόση ΜΤΧ στο τέλος του 1ου τριμήνου, αθροιστική δόση ΜΡ μετά από 3 μήνες θεραπείας) επέτρεψε την ανάδειξη της συμβολής της μεθοτρεξάτης ως παράγοντα εξ’οικονόμησης της συνολικής δόσης του χορηγούμενου γλυκοκορτικοστεροειδούς. Επιπρόσθετα, σε μια προσπάθεια μακροχρόνιας αξιολόγησης τηςαποτελεσματικότητας του θεραπευτικού πρωτοκόλλου, αξιοποιώντας τα δεδομένα από την ανάλυση των υποτροπών και στο βαθμό που επέτρεψε ο αναδρομικός χαρακτήρας της παρούσας μελέτης, άξιο επισήμανσης αποτελεί το εύρημα ότι με την έναρξη της παρούσης θεραπείας πάνω από το 50% των ασθενών (73,6±10,2%) παρέμειναν χωρίς υποτροπή για 4 χρόνια μετά τη διάγνωση (Μέθοδος Kaplan-Meier).Το προφίλ ασφαλείας της εφαρμοσθείσας αγωγής ήταν επίσης ικανοποιητικό, κατόπιν αξιολόγησης των εκδηλωθέντων ανεπιθύμητων ενεργειών οι οποίες θα μπορούσαν να αποδοθούν αποκλειστικά στα συστηματικά γλυκοκορτικοστεροειδή [2 υπερήλικες ασθενείς απεβίωσαν (3,77% επί του πληθυσμιακού δείγματος) και σε 4/53ασθενείς (7,55%) η αγωγή τροποποιήθηκε ουσιωδώς].Δεδομένου του αναδρομικού χαρακτήρα της μελέτης, βασικός περιορισμός ήταν η απουσία ομάδας ελέγχου ασθενών αντιμετωπισθέντων με μεθυλπρεδνιζολόνη ως μονοθεραπεία – 1ης γραμμής θεραπεία βάσει κατευθυντηρίων οδηγιών. Για τον λόγο αυτό η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της εφαρμοσθείσας θεραπευτικής στρατηγικής έγινε αξιοποιώντας διαφορετικά θεωρητικά σενάρια συντεταγμένης ανταπόκρισης στη θεραπεία με ΜΡ στη βάση των κατευθυντηρίων οδηγιών (γρήγορου, ενδιάμεσου και αργού ρυθμού μείωσης ΜΡ) μέσω της σύγκρισης των υπολογισθέντων τιμών σε συγκεκριμένες παραμέτρους έκβασης της εφαρμοσθείσας θεραπείας - καταληκτικά σημεία (χρόνος ελέγχου νόσου, ημερήσια και αθροιστική δόση ΜΡ στο τέλος του 1ου τριμήνου) με τις αντίστοιχες εκτιμηθείσες για κάθε σενάριο. Τα αποτελέσματα των συγκρίσεων επιβεβαίωσαν την εφάμιλλη ή και ενίοτε υπερέχουσα αποτελεσματικότητα της συνδυαστικής αγωγής ως προς τις εξεταζόμενες παραμέτρους.Τέλος, από τη συγκριτική ανάλυση των παραμέτρων έκβασης της θεραπείας για τα διαφορετικά συνδυαστικά σχήματα έναρξης αγωγής που εφαρμόστηκαν παρέχονται ενδείξεις υπέρ της υπεροχής του αρχικού σχήματος 48mg MP+7,5mg MTX στο σύνολο των εξεταζόμενων παραμέτρων.Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη συμβάλλει στην τεκμηρίωση της κλινικής εικόνας των περιστατικών Πομφολυγώδους Πεμφιγοειδούς που σχετίζονται με τη λήψη γλιπτίνης καθώς και στη διερεύνηση μιας αποτελεσματικής αλλά και ασφαλέστερης θεραπευτικής στρατηγικής για τη βελτιστοποίηση της διαχείρισης του νοσήματος με τη μείωση της επιβάρυνσης με συστηματικά χορηγούμενα γλυκοκορτικοστεροειδή, ιδιαίτερα στην ευάλωτη ομάδα των ηλικιωμένων ασθενών με Σακχαρώδη Διαβήτη.