Evaluation of Clinical Factors for Predicting Pathogenic Genotypes in Patients with Dilated Cardiomyopathy
Authors: Вайханская Т.Г. 
Published: February 2024

Цель. Изучение диагностической значимости клинических предикторов патогенных генотипов ДКМП и разработка простой в использовании клинической шкалы прогноза для выявления пациентов с высокой вероятностью положительного результата генетического тестирования. Материалы и методы. В исследование включили 156 неродственных пациентов с верифицированной ДКМП. Всем пациентам (возраст – 46 [34; 57] лет; 125 (80%) муж.; фракция выброса левого желудочка – 31 [24; 38]%; период наблюдения – 77 [59; 108] мес.) проведен комплекс клинико-инструментальных исследований, каскадный семейный скрининг с генетическим исследованием (NGS+Sanger) и сегрегационный анализ. Согласно каскадному скринингу и данным генотип-фенотипической косегрегации группа пациентов с ДКМП была дополнена родственниками (49 лиц с клиническими проявлениями ДКМП и подтвержденным патогенным генотипом). Результаты. У 73 (46,8 %) пробандов выявлены критерии семейной ДКМП. В группе с семейной формой заболевания генетическая причина ДКМП установлена в 47 (64,4%) случаях, в группе лиц со спорадической формой ДКМП патогенные мутации обнаружены у 19 (22,9%) пациентов. Доминирующими мутациями были укорачивающие варианты в гене титина (10,9%) и варианты в гене ламина А/C (8,33%). В результате пошагового лог-линейного анализа данных генотипированной когорты ДКМП (66 генотип-позитивных пробандов, 49 генотип-позитивных и фенотип-позитивных родственников и 90 генотип-негативных и фенотип-позитивных пациентов с ДКМП) выявлены независимые клинические предикторы патогенного генотипа: семейный анамнез ДКМП или ВСС (ОR: 9,49; 95% ДИ: 5,1–18,2; р=0,0001), скелетная миопатия (ОR: 9,78; 95% ДИ: 2,87–33,3; р=0,0001), низкий вольтаж ЭКГ в отведениях от конечностей (ОR: 4,72; 95% ДИ: 1,73–12,9; р=0,003), патологический Q-зубец (ОR: 13,3; 95% ДИ: 1,73–103; р=0,0012) и атриовентрикулярная блокада 2–3-й ст. (ОR: 6,08; 95% ДИ: 2,57– 14,4; р=0,001). В результате категориальной регрессии (СATREG-анализ) и оценки независимых предикторов разработана клиническая шкала прогноза генетического риска с высоким уровнем прогностической значимости (по данным ROC-анализа: AUC=0,864; 95% ДИ: 0,798–0,930; р=0,0001; чувствительность 83%, специфичность 80%; пороговое значение шкалы 5 баллов). Заключение. Разработанная клиническая шкала генетического риска представляет собой простой в применении инструмент для выбора пациентов с ДКМП (и родственников) для направления на генетическое тестирование в случаях с более высокой вероятностью положительного результата генотипирования.

Purpose. To study the diagnostic significance of clinical predictors of pathogenic DCM genotypes and construction an easy-to-use clinical score that predicts а high probability for a positive genetic test result. Materials and methods. The study included 156 unrelated patients with verified DCM. All patients (age 46 [34; 57] years; 125 (80%) males; left ventricular ejection fraction 31 [24; 38] %; follow-up – 77 [59; 108] months) underwent a complex of clinical and instrumental studies, cascade family screening with genetic testing (NGS+Sanger) and segregation analysis. According to cascade screening and genotype-phenotypic cosegregation data, the group of patients with DCM was supplemented by relatives (49 family members both with clinical DCM manifestations and with confirmed pathogenic genotype). Results. For 73 (46.8%) probands the criteria for familial DCM were identified. In the group with familial DCM the genetic cause of disease was found in 47 (64.4%) cases, in the sporadic group pathogenic mutations were found in 19 (22.9%) patients. The dominant mutations were truncating variants in the titin gene (10.9%) and variants in the lamin A/C gene (8.33%). As a result of a stepwise log-linear analysis of data from a genotyped DCM cohort (66 genotype-positive probands, 49 genotype-positive and phenotype- positive relatives, and 90 genotype-negative and phenotype-positive patients with DCM) independent clinical predictors of the pathogenic genotype were identified: a family history of DCM or SCD (OR: 9, 49; 95% CI: 5.1–18.2; p=0.0001), skeletal myopathy (OR: 9.78; 95% CI: 2.87–33.3; p=0.0001), low ECG voltage in limb leads (OR: 4.72; 95% CI: 1.7–12.9; p=0.003), abnormal Q wave (OR: 13.3; 95% CI: 1.73–103; p=0.0012) and atrioventricular block 2–3 grade (OR: 6.08; 95% CI: 2.57–14.4; p=0.001). As a result of categorical regression (CATREG analysis) and assessment of independent predictors, a clinical score for predicting a high probability for a positive genetic test result was developed (model quality according to ROC analysis: AUC=0.864; 95% CI 0.798–0.930; p=0.0001; sensitivity 83%, specificity is 80%; the threshold value of the score is 5 points). Conclusion. The clinical genetic risk score designed to select patients with DCM (and their family members) is an easy-to-use tool for preferential genetic testing in cases with a higher likelihood of a positive genotyping result.