Η σημασία της έκφρασης της ενδοθηλιακής συνθετάσης του μονοξειδίου του αζώτου (eNOS) στο γαστρικό βλεννογόνο διαβητικών ασθενών
Authors: Λαζαράκη Γεωργία 
Published: January 2014

Περίπου 50% των ασθενών με ΣΔ από δεκαετίας εμφανίζουν διαταραχές της γαστρικής κένωσης. Τα σχετικά συμπτώματα αποδίδονταν κατά κύριο λόγο στη διαβητική γαστροπάρεση, η οποία έχει θεωρηθεί μέρος της γνωστής επιπλοκής του ΣΔ ΝΠ του αυτόνομου νευρικού συστήματος, και δευτερευόντως στην οξεία υπεργλυκαιμία, έχουν δε μελετηθεί κυρίως οι κινητικού τύπου μεταβολές. Εντούτοις, παραμένει ανεξήγητο το γεγονός ότι η επίπτωση και η ένταση των συμπτωμάτων από το γαστρεντερικό δεν συσχετίζονται με την ύπαρξη αυτόνομης νευροπάθειας. Επιπλέον, η μη ορθή χρόνια ρύθμιση του ΣΔ και η οξεία υπεργλυκαιμία βρέθηκαν ότι αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες για την εμφάνιση συμπτωμάτων. Αναφορικά στην ακεραιότητα του γαστρικού βλεννογόνου, πιθανά εμπλέκονται διαταραχές της υποβλεννογονίου αιματικής ροής. Το ΝΟ, γνωστός αγγειοδιαστολέας, ασκεί προστατευτική δράση στο γαστρικό βλεννογόνο όταν παράγεται από τις σταθερά εκφραζόμενες συνθετάσες (eNOS και nNOS), είναι δε απαραίτητο για τη διατήρηση της ακεραιότητας των συνδέσεων μεταξύ των κυττάρων του γαστρικού βλεννογόνου. Η κυριότερη δράση του είναι η διατήρηση της ακεραιότητας της λειτουργίας της βλεννογονίου μικροκυκλοφορίας ως αντιρροπιστικού μηχανισμού σε βλαπτικά ερεθίσματα στο γαστρικό βλεννογόνο ή ως απάντηση για ταχεία αποκατάσταση της συνέχειας του επιθηλίου μετά λύση αυτού. Στο ΣΔ, εκτός από τη μικροαγγειοπάθεια, παρατηρείται και λειτουργική βλάβη των αγγείων, η οποία σχετίζεται με αναστολή της δράσης του ΝΟ. Η αναστολή αυτή δεν έχει εξακριβωθεί εάν οφείλεται σε ελαττωμένη έκφραση της eNOS ή σε αναστολή της δράσης του ένζυμου που προκαλεί μειωμένη παραγωγή του ΝΟ. Η αγγειακή δυσλειτουργία της βλεννογονίου μικροκυκλοφορίας λόγω ένδειας ΝΟ πιθανόν ευθύνεται για την ευπάθεια του γαστρικού βλεννογόνου. Επιπλέον, το ΝΟ που παράγεται αντιρροπιστικά στη βλαπτική δράση ερεθισμάτων στο γαστρικό βλεννογόνο, προάγει την αγγειογένεση η οποία αποτελεί προστατευτικό μηχανισμό της γαστρικής ακεραιότητας. Εντούτοις, τα δεδομένα αυτά προέρχονται από πειραματικά μοντέλα χωρίς να υφίστανται αντίστοιχες μελέτες σε ασθενείς. Κατά συνέπεια, σκοπός της παρούσης μελέτης ήταν η διερεύνηση της συσχέτισης ρυθμίσεως της νόσου και των επιπλοκών της (ΝΠ και ΔΑ) με την έκφραση της e-NOS και του δείκτη αγγειογενέσεως CD34 στο γαστρικό βλεννογόνο διαβητικών ασθενών και μαρτύρων. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 50 δυσπεπτικοί ασθενείς, 30 διαβητικοί και 20 μη-διαβητικοί οι οποίοι απετέλεσαν την ομάδα των μαρτύρων. Όλοι τα άτομα της μελέτης υποβλήθηκαν σε ενδοσκόπηση ανώτερου πεπτικού για την διαπίστωση απουσίας ορατών ενδοσκοπικών αλλοιώσεων. Σε όλους τους ασθενείς έγινε λήψη υλικού από το βλεννογόνο σώματος και άντρου το οποίο εκτιμήθηκε ιστολογικά για παρουσία αλλοιώσεων και Hp, διερευνήθηκε δε και η έκφραση της eNOS και του αγγειακού δείκτη CD34 με εφαρμογή της μεθόδου της ανοσοϊστοχημείας. Σε όλους τους ασθενείς μελετήθηκε πιθανή συσχέτιση με την μη ορθή ρύθμιση του διαβήτη βασιζόμενη στη μέση γλυκοζυλιωμένη τιμή των τελευταίων τριών ετών και στην παρουσία των επιπλοκών ΝΠ και ΔΑ. Τα κύρια ευρήματα της μελέτης συνοψίζονται στα ακόλουθα: - Η ανοσοϊστοχημική έκφραση της eNOS παρατηρήθηκε κυρίως στη βασικοπλάγια επιφάνεια των βλεννογονίων κυττάρων, η οποία ήταν υπεύθυνη για τη διάχυτη κατανομή της eNOS χρώσης στην επιφάνεια και στα βοθρία του γαστρικού βλεννογόνου. Επίσης η eNOS ανιχνεύθηκε στα ενδοθηλιακά κύτταρα των βλεννογονίων αγγείων και στους γαστρικούς αδένες (σε κύτταρα διεσπαρμένα σε όλο το μήκος τους, αλλά όχι στα τοιχωματικά κύτταρα). Η κατανομή αυτή υποδηλώνει το ρυθμιστικό ρόλο του ΝΟ στη γαστρική έκκριση (οξέος, βλέννης και διττανθρακικών). - Η έκφραση της eNOS δεν συσχετίστηκε με την παρουσία χρόνιας φλεγμονής του γαστρικού βλεννογόνου ή της ενεργότητάς της, ενώ συσχετίστηκε με την έκφραση του αγγειακού δείκτη CD34 υποδηλώνοντας το πιθανό ρόλο της eNOS και του ΝΟ στην αγγειογένεση. - Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην ενεργότητα της γαστρίτιδας στο βλεννογόνο σώματος και άντρου μεταξύ διαβητικών και μαρτύρων και επιπλέον δεν παρατήρηθηκε συσχέτιση με την γλυκαιμική ρύθμιση ή με την ύπαρξη ΝΠ. - Η ασθενέστερη έκφραση της eNOS παρατηρήθηκε στο γαστρικό βλεννογόνο σώματος διαβητικών ασθενών σε σχέση με την ομάδα των μαρτύρων. - Η ασθενής έκφραση της eNOS συσχετίστηκε με την μη ορθή ρύθμιση της νόσου και με την παρουσία νευροπάθειας. - Η επίπτωση του Hp ήταν συγκρίσιμη μεταξύ της ομάδας ασθενών και μαρτύρων. - Η Hp-Λ συσχετίστηκε ανεξάρτητα με την έκφραση της ενδοθηλιακής συνθετάσης του ΝΟ πιθανόν στα πλαίσια αντιρροπιστικού μηχανισμού του βλεννογόνου στον «τοξικό» παράγοντα. - Η έκφραση του αγγειακού δείκτη CD34 συσχετίστηκε με την ενεργότητα και την παρουσία χρόνιας φλεγμονής. - Η έκφραση της eNOS και του CD34 ήταν σημαντικά αυξημένη σημαντικότερες στο άντρο σε σχέση με το σώμα των Hp-θετικών μαρτύρων σχετιζόμενη με την αποίκιση του άντρου από το Hp. Στη συνάφεια αυτή, τα ευρήματα της μελέτης επιβεβαίωσαν τις γνωστές αγγειογενετικές ιδιότητες του Hp που δυνητικά προάγει την καρκινογένεση. Συμπερασματικά, η δυσλειτουργία του ΝΟ σχετίζεται με την μη ορθή ρύθμιση στο ΣΔ. Από τα ευρήματα της μελέτης πιθανολογείται ότι τα συχνά συμπτώματα από το γαστρεντερικό που παρατηρούνται στους διαβητικούς ασθενείς οφείλονται τουλάχιστον μερικώς σε δυσλειτουργία του ΝΟ λόγω αυτόνομης νευροπάθειας ή μειωμένης υπεραιμικής απάντησης του γαστρικού βλεννογόνου στα τοξικά ερεθίσματα. Κατά συνέπεια, η προσθήκη μορίου του ΝΟ σε φαρμακευτικές ουσίες πιθανόν να αποτελέσει νέα θεραπευτική στρατηγική για την αντιμετώπιση της συμπτωματολογίας των διαβητικών ασθενών από το γαστρεντερικό.