Επιγενετικές μεταβολές με προγνωστική και προβλεπτική σημασία στο cell-free DNA (cfDNA) ασθενών με πρώιμο και προχωρημένο καρκίνο του στομάχου
Authors: Καραμητρούσης Ευάγγελος 
Published: October 2021

Ο καρκίνος του στομάχου, είναι ένας από τους συχνότερα εμφανιζόμενους καρκίνους παγκοσμίως. Η μέση ηλικία διάγνωσης είναι τα 69 έτη και η συνολική 5ετής επιβίωση, σε οποιοδήποτε στάδιο, είναι μικρότερη από 30%. Η έκβαση του προχωρημένου καρκίνου του στομάχου, παραμένει δυσμενής, με πολύ χαμηλά ποσοστά 5ετούς επιβίωσης. Η αιτιολογία του είναι πολυπαραγοντική, με τη διατροφή και τη λοίμωξη από το βακτήριο Η. pylori, να παίζουν το σημαντικότερο ρόλο στην ανάπτυξή του. Τα συνηθέστερα συμπτώματα, περιλαμβάνουν απώλεια βάρους, δυσφαγία, ναυτία, κοιλιακό άλγος και μέλαινες κενώσεις. Η θεραπεία της νόσου, περιλαμβάνει τη χειρουργική εξαίρεση, τη χημειοθεραπεία (προεγχειρητική, περιεγχειρητική, μετεγχειρητική, καθώς και χημειοθεραπεία/στοχευμένη θεραπεία πρώτης γραμμής στη μεταστατική νόσο), καθώς και την ακτινοθεραπεία. Η πρόγνωση του καρκίνου του στομάχου, παραμένει φτωχή.Η επιγενετική, αναφέρεται στις κληρονομούμενες αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση που δεν οφείλονται σε τροποποιήσεις στην αλληλουχία του DNA. Ο πιο γνωστός επιγενετικός δείκτης, είναι η μεθυλίωση του DNA. Στον καρκίνο, υφίσταται γενικώς υπομεθυλίωση αρκετών γονιδίων, αλλά ιδιαίτερα υφίσταται υπερμεθυλίωση ογκοκατασταλτικών γονιδίων. Η μεθυλίωση του DNA, έχει δυνητικά κλινική σημασία. Οι δείκτες υπερμεθυλίωσης του DNA, βρίσκονται υπό έρευνα ως συμπληρωματικά διαγνωστικά εργαλεία, ως προγνωστικοί παράγοντες και ως προβλεπτικοί δείκτες ανταπόκρισης στη θεραπεία. Έχουν αναπτυχθεί βιοδείκτες που βασίζονται στο DNA, χρησιμοποιώντας το ελεύθερο κυττάρων DNA (cell free DNA - cfDNA), στο αίμα του ασθενούς, για τη διάγνωση και πρόβλεψη της απάντησης στη θεραπεία του καρκίνου. Μέχρι τώρα, αυτή η δυνατότητα δεν εφαρμόζεται σε ευρεία κλίμακα. Οι πρόσφατες πρόοδοι στην κατανόηση της μεθυλίωσης του DNA που σχετίζεται με τον καρκίνο, έχουν ως συνέπεια τη χρήση της μεθόδου αυτής σε κλινικό επίπεδο, με την ανάπτυξη μοριακών δεικτών για την πρώιμη διάγνωση του καρκίνου, την πρόβλεψη στη θεραπεία και την πρόγνωση της νόσου. Η ικανότητα των δεικτών μεθυλίωσης να ανιχνεύουν τον καρκίνο, έχει δοκιμαστεί σε αρκετά βιολογικά υλικά, μεταξύ των οποίων το αίμα. Η μεθυλίωση γονιδίων παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου του στομάχου. Επιπροσθέτως, η υπερμεθυλίωση πολλών γονιδίων με διαφορετικές βιολογικές λειτουργίες, έχει συσχετισθεί με τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά και την πρόγνωση του καρκίνου του στομάχου. Στην παρούσα μελέτη, προσδιορίστηκε η μεθυλίωση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων RASSF1A, SOX17,Wif-1, BRCA1 και BRCA2 στο cfDNA ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του στομάχου, σε 105 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο στομάχου, καθώς και σε 63 ασθενείς με πρώιμο καρκίνο στομάχου, της Πανεπιστημιακής Ογκολογικής Κλινικής του Π.Γ.Ν. Αλεξανδρούπολης. Από τη μελέτη αυτή, φάνηκε ότι: •Η συγκέντρωση του cfDNA στο αίμα ασθενών με μεταστατικό καρκίνο στομάχου, είναι υψηλότερη από αυτή των υγιών μαρτύρων.•Στους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο στομάχου, οι υποκινητές των γονιδίων RASSF1A, SOX17, Wif-1, BRCA1 και BRCA2 βρέθηκαν μεθυλιωμένοι σε αρκετά μεγάλο ποσοστό.•Η μεθυλίωση του υποκινητή των γονιδίων αυτών, συσχετίζεται με ελάττωση του διαστήματος ελεύθερου υποτροπής της νόσου (PFS).•Η μεθυλίωση του υποκινητή των γονιδίων που μελετήθηκαν, συσχετίζεται με ελάττωση της ολικής επιβίωσης των ασθενών (OS).•Η μεθυλίωση του υποκινητή των γονιδίων που μελετήθηκαν, εκτός του Wif-1, συσχετίζεται με ελαττωμένη ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής, η οποία περιέχει δοσεταξέλη, καπεσιταμπίνη και οξαλιπλατίνη.Χρειάζονται περισσότερες μελέτες, ώστε η υπερμεθυλίωση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων RASSF1A, SOX17, Wif-1, BRCA1 και BRCA2, να καθιερωθεί ως ισχυρός βιοδείκτης για την πρώιμη διάγνωση και τον καθορισμό της πρόγνωσης και της πρόβλεψης απάντησης στη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου.