Investigation of new therapeutic targets for the treatment of diabetic retinopathy
Authors: Ιμπάν Άριας Ρουθ 
Published: September 2021

Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (ΔΑ) αποτελεί κύρια και συχνά εμφανιζόμενη επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη που οδηγεί στη μείωση της οπτικής οξύτητας και στην τύφλωση. Η ΔΑ χαρακτηρίζεται από τρεις παθολογικές παραμέτρους τη μικροαγγειακή βλάβη, τη νευροεκφύλιση και την φλεγμονή. Οι μέχρι σήμερα καθιερωμένες θεραπείες για την αντιμετώπιση της ΔΑς είναι η φωτοπηξία με λέϊζερ και οι ενδοϋαλοειδικές εγχύσεις κορτικοστεροειδών ή αντι-αγγειογενετικών παραγόντων όπως του αντί-Αγγειο-Ενδοθηλιακού Αυξητικού Παράγοντα (VEGF), οι οποίες στοχεύουν στη μείωση της μικροαγγειακής βλάβης. Οι θεραπείες αυτές είναι αποτελεσματικές, αλλά παρουσιάζουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Νέες φαρμακολογικές προσεγγίσεις απαιτούνται για την αντιμετώπιση και των τριών παραμέτρων της ΔΑς. Στην παρούσα μελέτη, ερευνήσαμε την πιθανή χρήση της νευροστεροειδούς-προέλευσης μικρονευροτροφίνης ΒΝΝ27, ενός συνθετικού σπιρο-αναλόγου (17-spiro-DHEA) της Διϋδροεπιανδροστερόνης (Dehydroepiandrosterone, DHEA), ως δυνητικού θεραπευτικού παράγοντα για τη θεραπεία της ΔΑς. Η ΒΝΝ27 χαρακτηρίστηκε ως μικρονευροτροφίνη δεδομένου ότι είναι μικρού μεγέθους μόριο, μιμείται τη δράση του Νευρικού Αυξητικού Παράγοντα (NGF) κι επομένως δρα ως αγωνιστής των υποδοχέων του, δεσμευόμενη ειδικά με τους NGF TrkA και p75NTRυποδοχείς. Επιπλέον, είναι ιδιαίτερα λιπόφιλο μόριο, κι ως εκ τούτου είναι ικανό να διεισδύσει στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, και στερείται οιστρογονικών και ανδρογονικών δράσεων. Χρησιμοποιώντας το ζωϊκό μοντέλο στρεπτοζοτοκίνης (streptozotocin, STZ) για την πρόκληση διαβήτη στον αρουραίο, χορηγήθηκε η BNN27 σε τρεις δοσολογίες, των 2, 10 και 50mg/kg, είτε ενδοπεριτοναϊκά είτε με τοπική έγχυση οφθαλμικών σταγόνων, 4 εβδομάδες μετά τη χορήγηση STZ, για 7 ημέρες. Η ΒΝΝ27 εμφάνισε νευροπροστατευτικές δράσεις στον διαβητικό αμφιβληστροειδή παρά τα διατηρούμενα υψηλά επίπεδα γλυκόζης στους διαβητικούς αρουραίους.Η BNN27 αποκατέστησε την προκαλούμενη από τη STZ μείωση της bNOS και ΤΗ-ανοσοδραστικότητας (δείκτες αμακρινικών κυττάρων του αμφιβληστροειδούς) και την NFL-ανοσοδραστικότητα (δείκτης αξόνων των γαγγλιακών κυττάρων) μετά από ενδοπεριτοναϊκή ή τοπική υπό μορφή οφθαλμικών σταγόνων χορήγηση. Επιπροσθέτως, ο ειδικός ανταγωνιστής του TrkA υποδοχέα αντέστρεψε τις προστατευτικές δράσεις του BNN27. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η BNN27 διεκπεραιώνει τις φαρμακολογικές προ-επιβιωτικές δράσεις της στο διαβητικό αμφιβληστροειδή αρουραίου μέσω της ενεργοποίησης ειδικά του NGF TrkA υποδοχέα. Αυτό επιβεβαιώθηκε περαιτέρω από την ΒΝΝ27 προκαλούμενη ενεργοποίηση / φωσφορυλίωση του NGF TrkA υποδοχέα. Η ΒΝΝ27 χορηγούμενη ενδοπεριτοναϊκά μείωσε την έκφραση του υποδοχέα θανάτου p75NTR στο διαβητικό αμφιβληστροειδή. Ωστόσο, το BNN27 δεν ανέστρεψε την επαγόμενη από το διαβήτη αύξηση στα TUNEL+ κύτταρα του αμφιβληστροειδούς, αλλά εξασθένησε την επαγόμενη από το διαβήτη ενεργοποίηση της κασπάσης-3. Η BNN27 μείωσε επίσης την επαγώμενη από το διαβήτη ανοδική ρύθμιση της πρωτεΐνης GFAP, που εκφράζεται στα μακρογλοιακά κύτταρα Müller, και τον αριθμό των ενεργοποιημένων μικρογλοιακών κυττάρων (Iba-1 ανοσοδραστικότητα). Εντέλει, ο διαβήτης προκάλεσε ανισορροπία μεταξύ των επιπέδων των δύο ισομορφών του NGF, της ώριμης (NGF) κι ανώριμης (proNGF) ισομορφής, στον αμφιβληστροειδή αρουραίου. Η χορήγηση της BNN27 αποκατέστησε την ισορροπία αυτή δρώντας ομοιοστατικά στον αμφιβληστροειδή.Συμπερασματικά, η μικρονευροτροφίνη ΒΝΝ27 ασκεί νευροπροστατευτικές δράσεις στον διαβητικό αμφιβληστροειδή αρουραίου όταν χορηγείται είτε ενδοπεριτοναϊκά είτε με οφθαλμικές σταγόνες. Η BNN27 έδειξε ότι στοχεύει ειδικά τους νευρώνες και τα γλοιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς, δρώντας ως νευροπροστατευτικός κι αντιφλεγμονώδης παράγοντας, αντίστοιχα. Διαθέτει το φαρμακολογικό προφίλ που απαιτείται για την αντιμετώπιση των νευροεκφυλιστικών και φλεγμονωδών παραμέτρων που χαρακτηρίζουν τη ΔΑ. Τα αποτελέσματά μας υποστηρίζουν ότι η καινοφανής νευροτροφίνη BNN27 θα μπορούσε δυνητικά να χαρακτηριστεί ως πρωτότυπο μόριο-οδηγός για τη θεραπεία της ΔΑς.