Μελέτη της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης των πρωτεϊνών των γονιδίων επιδιόρθωσης και διατήρησης του DNA (MMR) σε παθήσεις μαστού
Authors: Αρκουμάνη Ευδοκία 
Published: August 2021

Ο μαστός αποτελεί ένα όργανο στο οποίο αναπτύσσεται μεγάλος αριθμός παθήσεων, καλοήθων και κακοήθων. Πολλές από τις παθήσεις αυτές εμφανίζονται λόγω γενετικών ή/και επιγενετικών αλλαγών. Σημαντικούς μηχανισμούς αποτελούν η γενετική αστάθεια και τα συστήματα επιδιόρθωσης του DNA. Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι η μελέτη της έκφρασης των πρωτεϊνών επιδιόρθωσης και διατήρησης του DNA, hMLH1, hMSH2 και hMSH6, καθώς και της πρωτεΐνης BRCA1, η οποία εμπλέκεται επίσης στον ίδιο μηχανισμό, σε καλοήθεις και προκαρκινικές αλλοιώσεις, καθώς και σε δείγματα οικογενή και σποραδικού καρκίνου του μαστού με ανοσοϊστοχημικές τεχνικές. Ιδιαίτερη έμφαση δόθηκε στην έκφραση των πρωτεϊνών από τα φυσιολογικά και τα καρκινικά κύτταρα και οι μεταβολές που παρατηρούνται, καθώς και στη διερεύνηση της προγνωστικής αξίας των δεικτών αυτών και τη συσχέτισή τους με κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους. Εξετάσθηκαν 190 περιστατικά καλοήθων παθήσεων, 60 μη διηθητικού καρκινώματος, 124 σποραδικού καρκίνου και 30 οικογενή καρκίνου. Δεν παρατηρήθηκε μείωση ή/και απώλεια των πρωτεϊνών επιδιόρθωσης και διατήρησης του DNA hMLH1, hMSH2 και hMSH6 στις καλοήθεις παθήσεις του μαστού και τα μη διηθητικά καρκινώματα (in situ) που εξετάσθηκαν και στα οποία συμπεριλήφθησαν σχεδόν όλοι οι ιστολογικοί τύποι. Στα περιστατικά οικογενούς καρκίνου του μαστού παρατηρήθηκε απώλεια της έκφρασης των hMLH1, hMSH2 και hMSH6 σε ποσοστό 43,3%, 16,7% και 46,7% αντίστοιχα. Η απώλεια αυτή σχετίζεται με υψηλότερο βαθμό κακοηθείας, απουσία έκφρασης οιστρογονικών υποδοχέων, υπερέκφραση του ογκογονιδίου c-erbB-2 και αύξηση της λεμφαγγειακής πυκνότητας. Επιπλέον, η απώλεια της hMSH2 συνδέεται με αυξημένη συχνότητα λεμφαδενικών μεταστάσεων και μείωση της πρωτεΐνης BRCA1, η οποία χαρακτηρίζει επιθετικότερους κλινικά όγκους. Η απώλεια των πρωτεϊνών hMLH1, hMSH2, hMSH6 και BRCA1, αν και σχετίζεται με αρκετές κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους που θεωρούνται ότι επηρεάζουν αρνητικά την πρόγνωση, δε φαίνεται να επηρεάζει τη συνολική επιβίωση των ασθενών με οικογενή καρκίνο του μαστού. Στα περιστατικά σποραδικού καρκίνου του μαστού παρατηρήθηκε απώλεια της έκφρασης των hMLH1, hMSH2 και hMSH6 σε ποσοστό 40,3%, 26% και 51,6% αντίστοιχα. Η απώλεια των πρωτεϊνών επιδιόρθωσης και διατήρησης του DNA στο σποραδικό καρκίνο του μαστού σχετίζεται με υψηλότερο βαθμό κακοηθείας, αρνητικούς οιστρογονικούς υποδοχείς, υπερέκφραση του c-erbB-2, αύξηση της εμφάνισης μεταστάσεων στους μασχαλιαίους λεμφαδένες, αύξηση των νεοπλασματικών εμβόλων και απώλεια της BRCA1 πρωτεΐνης. Επιπλέον, η μείωση των πρωτεϊνών hMLH1 και BRCA1 στο σποραδικό καρκίνο του μαστού φαίνεται ότι επηρεάζει αρνητικά την επιβίωση των ασθενών. Οι υπάρχουσες μελέτες που ασχολούνται με το MMR σύστημα και την επίδρασή του στην παθολογία του μαστού είναι ελάχιστες και τα αποτελέσματα ποικίλουν και είναι επιπλέον και αντικρουόμενα. Πρόσφατες μελέτες εξαίρουν την αξία της ανοσοϊστοχημικής ανίχνευσης των βλαβών του συστήματος MMR θεωρώντας τη ως μία γρήγορη και αξιόπιστη μέθοδο για την εντόπιση των ασθενών στους οποίους εμφανίζεται αυτή η γενετική ή/και επιγενετική διαταραχή. Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι τα γονίδια επιδιόρθωσης και διατήρησης του DNA εμπλέκονται στους παθογενετικούς μηχανισμούς της καρκινογένεσης του μαστού, αλλά όχι σε πρώιμο στάδιο. Η διαταραχή του συστήματος αυτού εμφανίζεται κατά την εξέλιξη του in situ σε διηθητικό καρκίνωμα, τόσο στην οικογενή μορφή όσο και στη σποραδική. Η ανεπάρκεια του συστήματος MMR επηρεάζει την πρόγνωση, και επακόλουθα τον τρόπο αντιμετώπισης και θεραπείας των ασθενών.