Μελέτη του αποτελέσματος της γλυκόζης στην σηματοδότηση και την φυσιολογία παγκρεατικών β-κυττάρων
Authors: Βενιεράτος Παναγιώτης 
Published: January 2014

Κατά τις δύο τελευταίες δεκαετίες, ολοένα αυξανόμενα δεδομένα οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι εκτός από την ινσουλινοαντοχή των περιφερικών ιστών, ο διαβήτης τύπου 2 (ΔΤ2) χαρακτηρίζεται επίσης από τη μείωση της εκκριτικής ικανότητας ινσουλίνης από την ενδοκρινή μοίρα του παγκρέατος. Η μείωση της ικανότητας του οργανισμού να παράγει και να εκκρίνει ινσουλίνη μπορεί να εξηγηθεί από την προοδευτική δυσλειτουργία και την απόπτωση των παγκρεατικών β-κυττάρων, η οποία οδηγεί στη μετάβαση από την κατάσταση της διαταραγμένης ανοχής στη γλυκόζη στο διαβήτη. Πολλοί παράγοντες εμπλέκονται στην αύξηση της απόπτωσης των β-κυττάρων στο ΔΤ2. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται η χρόνια υπεργλυκαιμία, η υπερλιπιδαιμία, το οξειδωτικό στρες και οι κυτταροκίνες. Οι παράγοντες αυτοί αλλοιώνουν τα σηματοδοτικά μονοπάτια που είναι υπεύθυνα για την επιβίωση και τη φυσιολογική ανανέωση των β-κυττάρων, οδηγώντας έτσι στη σταδιακή μείωση της β- κυτταρικής μάζας. Οι “εναρκτήριοι” μηχανισμοί που διέπουν τα πρώτα στάδια της β- κυτταρικής δυσλειτουργίας περιλαμβάνουν τις μιτοχονδριακές δυσλειτουργίες, το οξειδωτικό στρες, τις μεταβολές του μεταβολισμού των τριγλυκεριδίων και των ελεύθερων λιπαρών οξέων καθώς και τη γλυκο-λιπο-τοξικότητα. Σταδιακά, με την εμφάνιση της υπεργλυκαιμίας, μηχανισμοί οι οποίοι ευθύνονται για την προοδευτική επιδείνωση της β-κυτταρικής λειτουργίας όπως είναι η φλεγμονή, η Ο-γλυκοζυλίωση και η εναπόθεση αμυλοειδούς, θα οδηγήσουν σε ακραίες φαινοτυπικές αλλοιώσεις και σε μείωση της β-κυτταρικής μάζας μέσω αυξημένης απόπτωσης των β-κυττάρων. Παρόλο που η υπεργλυκαιμία δεν αποτελεί “primum movens” της β-κυτταρικής δυσλειτουργίας, αποτελεί ωστόσο ένα από τα κύρια γνωρίσματα του ΔΤ2, καθώς “καταλύει” τη μετάβαση από το μεταβολικό σύνδρομο στο διαβήτη μέσω της προοδευτικής αλλοίωσης της φυσιολογίας των β-κυττάρων με τη δράση μηχανισμών οι οποίοι αναφέρονται συνολικά ως γλυκο-τοξικότητα. Στο πάγκρεας, η ενεργοποίηση του συστήματος της σηματοδότησης της ινσουλίνης έχει ως αποτέλεσμα την επαγωγή της πρωτεϊνοσύνθεσης, του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της διαφοροποίησης και της επιβίωσης των β-κυττάρων. Η παρούσα εργασία έχει σκοπό την μελέτη των επιπτώσεων των αυξανομένων συγκεντρώσεων της γλυκόζης στο σηματοδοτικό μονοπάτι της ινσουλίνης και στην κυτταρική επιβίωση σε ινσουλινο-παραγωγά παγκρεατικά β-κύτταρα ποντικού της κυτταρικής σειράς βTC-6. Η παρούσα μελέτη έδειξε ότι η χρόνια έκθεση βTC-6 κυττάρων σε υψηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης οδήγησε σε μείωση της ινσουλινο-επαγόμενης φωσφορυλίωσης των καταλοίπων της τυροσίνης στην περιοχή της κινάσης του υποδοχέα της ινσουλίνης και στην αλλοίωση των πρώιμων σταδίων σηματοδότησης της ινσουλίνης μέσω μειωμένης φωσφορυλίωσης/ενεργοποίησης του IRS-2. Οι γλυκοζο-επαγόμενες αλλοιώσεις της ενεργοποίησης του IRS-2 συνοδεύτηκαν από δραματική μείωση της ενεργοποίησης της διασυνδεδεμένης με τον IRS-2 PI3 κινάσης και της ενεργοποίησης της Akt κινάσης, με αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση της αναστολής των μεταγραφικών παραγόντων FOXO1 ή/και FOXO3α. Η γλυκοζο-επαγόμενη μειωρύθμιση του σηματοδοτικού μονοπατιού της ινσουλίνης επεκτείνεται, μέσω της απώλειας της δράσης της Akt κινάσης, και στον σηματοδοτικό κλάδο της πρωτεινοσύνθεσης, οδηγώντας σε πλήρη αναστολή της ινσουλινο- επαγόμενης ενεργοποίησης της κινάσης mTOR και σε άρση της ανασταλτικής δράσης της ινσουλίνης στον αναστολέα της μεταγραφής 4E-BP1. ................................................................