Kinetics of Penetration of Common Antiepileptic Drugs into Cerebrospinal Fluid
Authors: Löscher Wolfgang , Frey Hans‐Hasso 
Published: November 2007

Summary: The rate of entry of common antiepileptic drugs and some active metabolites into cerebrospinal fluid (CSF) was studied in anesthetized dogs from which blood and CSF samples were withdrawn at short intervals. Diazepam, its active metabolites desmethyldi‐azepam and oxazepam, clonazepam, and ethosuximide entered the CSF very rapidly with mean half‐times to equilibrium between 3 and 7 min. Valproic acid, phe‐nytoin, phenobarbital, and carbamazepine went in more slowly, but mean penetration half‐times were still only 12–18 min. Primidone, its metabolite phenylethylmalon‐diamide, and the active metabolite of carbamazepine, i.e., carbamazepine‐10,11‐epoxide, passed into CSF considerably slower, with half‐times of 40–50 min. In order to evaluate to what extent physicochemical properties determine the penetration rates of antiepileptic drugs into the CSF, three factors were examined: the degree of ionization of the respective drugs at physiologic pH, the plasma protein binding, and the lipid‐solubility, measured by organic solvent/buffer distribution ratios. Ionization was not considered as a rate‐limiting factor, because all compounds except valproic acid were highly non‐ionized at pH 7.4. No correlation was found between penetration rates and plasma protein binding, but at equilibrium, the ratio between CSF and total plasma concentrations was almost equal to the free fraction of drug in plasma. A significant correlation was found between penetration rate and the benzene/buffer distribution ratio of antiepileptic drugs, which indicates that the lipid‐solubility, rather than the protein binding or the degree of ionization, plays the major role in determining the differences in rate of entry of these drugs. Valproic acid differed from other drugs studied because it was almost completely ionized at physiologic pH and its lipid‐solubility at this pH was very low. The rapid penetration of valproic acid into CSF may therefore suggest an active transport process.

El grado de paso al líquido cefalorraquídeo (LCR) de drogas antiepilépticas habituales y de algunos metabolitos activos ha sido estudiado en perros anestesiados en los que las muestras de sangre y LCR fueron extraídas en cortos intervalos. El di‐azepán, sus metabolitos activos desmetildiazepán y oxacepén, el clonazepán y la etosuximida entraron en el LCR muy rápi‐damente con unos promedios del tiempo‐medio de penetratión, hasta el equilibrio, de 3 y 7 min. El ácido valpróico, la fenitoína, el fenobarbital y la carbamazepina entraron más lentamente pero los promedios del tiempo‐medio de penetración sólo eran de 12–18 min. La primidona, su metabolito feniletilmalondiamida (PEMA) y el metabolito activo de la carbamazepina, es decir, la carbamazepina‐10,11‐epóxido, pasaron al LCR de manera mucho más lenta con unos tiempos‐medios de 40–50 min. Con el fin de evaluar hasta que punto las propiedades fisico‐químicas condicionan los grados de penetración de las drogas antiepilépticas en el LCR, se examinaron tres factores: el grado de ionizatión de las drogas en el pH fisiológico, el acoplamiento proteíco en plasma y la solubilidad lipídica, medida mediante la distributión de las relaciones disolvente orgánico/buffer. La ionizatión no fué considerada como un factor limitante del grado de penetración porque todos los compuestos, con la excepción del ácido valpróico estaban altamente no‐ionizados con pH de 7.4. No se encontro ninguna correlación entre los grados de penetración y el acoplamiento proteíco en plasma pero en equi‐librio, la relación entre las concentraciones en LCR y en plasma total eran casi iguales a la fracción libre de la droga en plasma. Se encontró una correlación significativa entre el grado de penetración y la relación de distributión benzeno/buffer de las drogas antiepilépticas lo que indica que la solubilidad lipidica, y no el acoplamiento protéíco o el grado de ionización, juega un papel importante en la determinacyón de las diferencias en el grado de entrada de estas drogas.

RESUME

Le passage dans le liquide céphalorachidien (CSF) des antiépileptiques et de quelques métabolites actifs a éiéétudié chez le chien anesthésié par des prèlévements fréquents de sang et de CSF. Le diazepam, ses métabolites actifs, le desmethyldiazepam et Ľoxazepam, le clonazempam et Ľethosuximide entrent dans le CSF très rapidement avec des demivies moyennes àĽéquilibre comprises entre 3 et 7 min. Ľacide valproique, la phenytoine, le phénobarbital, et la carbamazepine passent plus lentement avec cependant des demi‐vies moyennes de pénétration de Ľordre de 12–18 minutes seulement. La Primidone, son métabolite le phenylethymalondiamide (PEMA) et le métabolite actif de la carbamazepine, le 10–11 epoxicarbamazepine, passent dans le CSF beaucoup plus lentement avec des demi‐vies de 40–50 min. Afin ďévauluer quelles propriétés physicochimiques déterminent les taux de pénétration des antiépileptiques dans le CSF, 3 facteurs ont été examinés: le degré: ďionisation des drogues à pH physiologique, la fixation aux protéines plasmatiques, la liposolubilité, mesurée par les rapports de distribution solvant organique/tampon. Ľionisation n'a pas été considérée comme un facteur limitant, car tous les composés, exceptéĽacide valproique, étaient hautement non ionisés à pH 7,4. Aucune corrélation n'a été trouvée entre les taux de pénétration et la liaison aux protéines plasmatiques, cependant, àĽéquilibre, le rapport entre les concentrations plasmatiques totales et celles du CSF était à peu près égal à la fraction libre de la drogue dans le plasma. Une corrélation significative a été trouvée entre le taux de pénétration et le rapport de distribution benzène/tampon des antiépileptiques indiquant que la liposolubilité, plutôt que la liaison protéique ou le degréďionisation, joue un rôle que la liaison protéique ou le degréďionisation, joue un rôle majeur dans la détermination des différences entre les taux ďentrée de ces drogues. Ľacide valproique diffère des autres drogues étudiées car il était à peu près completement ioniséà pH physiologique et sa liposolubilitéà ce pH était très basse. La pénétration rapide de Ľacide valproique dans le CSF peut par conséquent évoquer un processus de transport actif.