Αντικαρκινικά οργανομεταλλικά σύμπλοκα του Ru(II)
Authors: Τσώλης Θεόδωρος 
Published: September 2021

Οι οργανομεταλλικές ενώσεις του Ru(II), τύπου ‘piano stool’, με αρένια αποτελούν ένα σημαντικό πεδίο έρευνας τα τελευταία χρόνια, εξ’ αιτίας των κυτταροτοξικών ιδιοτήτων που εμφανίζουν. Οι ενώσεις αυτές δεσμεύονται στο DNA χρησιμοποιώντας τόσο την αρωματική φύση των υποκαταστατών όσο και την ένταξη με απευθείας δεσμό με τις νουκλεϊνικές βάσεις, έπειτα από την υδρόλυση του δεσμού Ru-Cl. Στην παρούσα εργασία συνθέσαμε ενώσεις γενικού τύπου [(η6-arene)Ru(N-N’)Cl]PF6, χρησιμοποιώντας για αρένια, βενζόλιο ή κουμένιο και για υποκαταστάτες (N-N’) τις αρωματικές διιμίνες με συστηματικά αυξανόμενο αρωματικό πλατώ. Η σύνθεση των ενώσεων του γενικού τύπου [(η6-arene)Ru(N-N’)Cl]PF6 έγινε μέσω της αντίδρασης διάσπασης του διμερούς συμπλόκου [(η6-arene)Ru(μ-Cl)Cl]2 και προσθήκης του χηλικού υποκαταστάτη N-N’. Τα σύμπλοκα που απομονώθηκαν χαρακτηρίστηκαν με φασματοσκοπία NMR (1Η NMR 13C NMR), φασματομετρία μάζας με ιονισμό Electrospray (ESI-MS) και με επίλυση της κρυσταλλικής δομής με περίθλαση ακτίνων-Χ. Οι νέες ενώσεις που συντέθηκαν και χαρακτηρίστηκαν, υιοθετούν όλες την γεωμετρία ‘piano stool’ με χηλική ένταξη του υποκαταστάτη N-N’, το αρένιο και το χλώριο να καταλαμβάνουν τις εναπομένουσες θέσεις του μεταλλικού κέντρου. Τα σύμπλοκα [Ru(η6-bz)(pqx)Cl]Cl, [Ru(η6-bz)(pbqx)Cl]Cl, [Ru(η6-cym)(pqx)Cl]Cl και [Ru(η6-cym)(pbqx)Cl]Cl δοκιμάστηκαν έναντι διαφόρων καρκινικών κυτταρικών σειρών, παρουσιάζοντας αξιοσημείωτη κυτταροτοξικότητα, με τιμές IC50 μικρότερες από 1μM.Οι ενώσεις [Ru(η6-cym)(pqx)Cl]Cl και [Ru(η6-cym)(pbqx)Cl]Cl, παρόλο που βρέθηκαν να είναι σταθερές σε υδατικό διάλυμα διατηρώντας την ίδια σφαίρα ένταξης (η6-cym, N-N’ και Cl), αλληλεπιδρούν με το ολιγονουκλεοτίδιο d(5′-CGCGCG-3′)2 μέσω της εκάστοτε αρωματικής διιμίνης. Η αλληλεπίδραση πραγματοποιείται στη μικρή αύλακα του DNA, προκαλώντας επιμήκυνση ή διάσπαση των δεσμών υδρογόνου Watson-Crick (W-C). Δεδομένου ότι το αρένιο δεν συμμετέχει στην αλληλεπίδραση, καθώς βρίσκεται από την αντίθετη πλευρά, μπορούμε να εξάγουμε το συμπέρασμα ότι η κυτταροτοξικότητα αυτών οφείλεται σε αυτή του είδους την αλληλεπίδραση. Η μελέτη της υδρόλυσης των συμπλόκων [Ru(η6-cym)(N-N’)Cl]Cl, όπου N-N’: pqn, pqx και pbqx, πραγματοποιήθηκε με φασματοσκοπία 1H NMR και φασματοσκοπία HR-ESI-MS στους 298 Κ, έπειτα από απομάκρυνση του αντισταθμιστικού χλωρίου. Από την ολοκλήρωση επιλεγμένων κορυφών και κατασκευή του διαγράμματος {[(Ru-H2O)] = f(t)} υπολογίσθηκαν οι σταθερές ταχύτητας (k) και οι χρόνοι ημιζωής (t1/2) των αντιδράσεων υδρόλυσης. Ο t1/2 του σύμπλοκου με το pqx βρέθηκε μικρότερος από αυτόν του συμπλόκου με το pbqx, υποδεικνύοντας ότι ο επιπλέον αρωματικός δακτύλιος του pbqx διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ταχύτητα υδρόλυσης των συμπλόκων. Η σύνθεση των συμπλόκων του γενικού τύπου [(η6-arene)Ru(N-N’)(9MeG-N7)](PF6)2, όπου arene: bz ή p-cym και N-N’: pqn, pqx, pbqx, bpm και bpy, έγινε έπειτα από απομάκρυνση του ενταγμένου Cl από τα πρόδρομα σύμπλοκα [(η6-arene)Ru(N-N’)Cl]PF6 και μετέπειτα προσθήκη της 9-μεθυλογουανίνης (9MeG). Τα σύμπλοκα που απομονώθηκαν χαρακτηρίστηκαν με φασματοσκοπία πυρηνικού μαγνητισμού πρωτονίου και με φασματομετρία μάζας με ιονισμό Electrospray (ESI-MS). Οι φασματοσκοπικές τεχνικές NMR οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η ισχυρή προστασία του 9-MeGH8 οφείλεται στον προσανατολισμό του δακτυλίου της πουρίνης, όπου είναι με τέτοιο τρόπο ώστε το Η8 του ιμιδαζολίου να βρίσκεται πάνω από τον αρωματικό δακτύλιο της διιμίνης. Τα ετεροπυρηνικά σύμπλοκα [(η6-arene)ClRu(μ-bpm)MCl2)]PF6, όπου M: Pt ή Pd, συντέθηκαν έπειτα από αντίδραση του cis-Pt(dmso)2Cl2 ή του cis-Pd(CH3CN)2Cl2 με το σύμπλοκο [(η6-arene)Ru(bpm)Cl]Cl. Ο χαρακτηρισμός των ετεροπυρηνικών συμπλόκων έγινε με φασματοσκο-πία πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού πρωτονίου και λευκοχρύσου (1Η NMR και 195Pt NMR) και με φασματομετρία μάζας με ιονισμό Electrospray (ESI-MS).Το ετεροπυρηνικό σύμπλοκο [(η6-cym)ClRu(μ-bpm)PtCl2)]PF6 διασπάται σε dmso με αποτέλεσμα να λαμβάνονται τέσσερα προϊόντα. Το ίδιο παρατηρήθηκε και κατά την αντίδραση του με 9MeG. Συγκεκριμένα το διμεταλλικό σύμπλοκο διασπάται έπειτα από την ένταξη της 9-MeG στο μεταλλικό κέντρο του λευκοχρύσου και δημιουργία κυρίως της ένωσης [Pt(bpm)(9MeG-N7)Cl]+. Τα ετεροπυρηνικά σύμπλοκα που συντέθηκαν βρίσκονται στο στάδιο των μελετών ως προς τις αντικαρκινικές τους ιδιότητες.