Αποκωδικοποιώντας τον αιτιολογικό και προγνωστικό χάρτη των πνευμονολογικών νόσων
Authors: Μπέλλου Βάια-Βανέσα 
Published: November 2021

Ο σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η διερεύνηση των αιτιολογικών και προγνωστικών παραγόντων που σχετίζονται με δύο χρόνια πνευμονολογικά νοσήματα που έχουν αξιοσημείωτη νοσηρότητα και θνητότητα, την χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και την ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση (ΙΠΙ). Ο πρώτος στόχος της διδακτορικής διατριβής ήταν η κριτική αποτίμηση της επιδημιολογικής αξιοπιστίας των παραγόντων κινδύνου της ΧΑΠ. Για το σκοπό αυτό πραγματοποιήθηκε μία ανασκόπηση πεδίου τύπου ομπρέλας. Έγινε αρχικά συστηματική αναζήτηση για να ανευρεθούν συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις μελετών παρατήρησης που εξετάζουν την συσχέτιση περιβαλλοντικών παραγόντων και βιοδεικτών με τον κίνδυνο για ΧΑΠ. Στην συνέχεια εφαρμόστηκαν ορισμένα τυποποιημένα μεθοδολογικά κριτήρια βάσει του επιπέδου στατιστικής σημαντικότητας, του μεγέθους δείγματος, της ετερογένειας μεταξύ των μελετών και των στατιστικών σφαλμάτων. Η αναζήτηση οδήγησε σε 11 άρθρα που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης, τα οποία περιλάμβαναν 18 μετα-αναλύσεις, και 8 άρθρα που περιείχαν μόνο συστηματική ανασκόπηση. Έντεκα συσχετίσεις ήταν στατιστικά σημαντικές με P-value <0.01, δεκατρείς συσχετίσεις παρουσίασαν I2 >50%, ενώ έξι συσχετίσεις εμφάνισαν σφάλμα επίδρασης μικρών μελετών ή/ και σφάλμα περίσσειας στατιστικής σημαντικότητας. Το ιστορικό φυματίωσης ή ρευματοειδούς αρθρίτιδας, η έκθεση σε καύσιμα βιομάζας, το ενεργητικό κάπνισμα και το παθητικό κάπνισμα είχαν τεκμήρια με υψηλή επιδημιολογική αξιοπιστία για αυξημένο κίνδυνο για ΧΑΠ. Επίσης, ισχυρά ενδεικτικά τεκμήρια διαπιστώθηκαν για τα αυξημένα επίπεδα της C αντιδρώσας πρωτεΐνης και του ινωδογόνου στον ορό σε ασθενείς με ΧΑΠ σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Συμπερασματικά, η προσέγγιση αυτή ανέδειξε ότι, παρόλο που ένα αξιοσημείωτο ποσοστό ασθενών με ΧΑΠ είναι μη καπνιστές, μόνο ένα περιορισμένο εύρος παραγόντων κινδύνου που δεν σχετίζονται με το κάπνισμα έχουν εξεταστεί ως παράγοντες κινδύνου της ΧΑΠ. Υπάρχει ανάγκη για περαιτέρω αποκωδικοποίηση των πιθανών προστατευτικών παραγόντων στην παθογένεση της ΧΑΠ δεδομένου ότι λιγότεροι από τους μισούς καπνιστές αναπτύσσουν ΧΑΠ. Ο δεύτερος στόχος της διδακτορικής διατριβής ήταν η χαρτογράφηση και η αξιολόγηση των προγνωστικών μοντέλων για κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με ΧΑΠ. Για το σκοπό αυτό έγινε συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας μέσω αναζήτησης στην βάση δεδομένων PubMed και, έπειτα, έλεγχος των βιβλιογραφικών αναφορών των άρθρων που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης στην ανασκόπηση. Τα άρθρα που ήταν κατάλληλα για να επιλεγούν έπρεπε να περιγράφουν την ανάπτυξη, την επικύρωση ή την αναθεώρηση ενός προγνωστικού άρθρου σε ασθενείς με ΧΑΠ, εστιάζοντας σε οποιαδήποτε κλινική έκβαση. Η συστηματική αναζήτηση οδήγησε σε 228 άρθρα, τα οποία παρουσίασαν την ανάπτυξη 408 προγνωστικών μοντέλων, την εξωτερική επικύρωση 38 μοντέλων και την επικύρωση 20 προγνωστικών μοντέλων που αναπτύχθηκαν αρχικά για νοσήματα πέραν της ΧΑΠ. Τα 408 προγνωστικά μοντέλα αναπτύχθηκαν σε τρεις διακριτούς πληθυσμούς ασθενών: μη νοσηλευόμενους ασθενείς (239 προγνωστικά μοντέλα, 59%), νοσηλευόμενους ασθενείς (155 προγνωστικά μοντέλα, 38%) και ασθενείς που εξετάστηκαν στο τμήμα επειγόντων περιστατικών (14 προγνωστικά μοντέλα, 3%). Για τα 408 προγνωστικά μοντέλα, οι πιο συχνές εκβάσεις ήταν η θνητότητα (209 προγνωστικά μοντέλα, 51%), η οξεία παρόξυνση της νόσου (42 προγνωστικά μοντέλα, 10%) και η επανεισαγωγή μετά από μία νοσηλεία (36 μοντέλα, 9%). Συνολικά, οι πιο χρησιμοποιούμενοι προγνωστικοί παράγοντες ήταν η ηλικία (166 μοντέλα, 41%), ο βίαια εκπνεόμενος όγκος το 1ο δευτερόλεπτο (85 μοντέλα, 21%), το φύλο (74 μοντέλα, 18%), ο δείκτης μάζας σώματος (66 μοντέλα, 16%) και το κάπνισμα (65 μοντέλα, 16%). Η διακριτική ικανότητα του μοντέλου εκτιμήθηκε με το στατιστικό C για 311 (76%) μοντέλα, ενώ σε 91 (23%) μοντέλα εξετάστηκε η βαθμονόμηση. Από τα 408 προγνωστικά μοντέλα, 100 (25%) μοντέλα είχαν εσωτερική επικύρωση. Για 286 (70%) μοντέλα δεν υπήρχε κάποιος τρόπος παρουσίασης, και μόνο σε 56 (14%) ήταν διαθέσιμη η πλήρης εξίσωση. 38 μοντέλα επικυρώθηκαν σε ανεξάρτητο πληθυσμό, αλλά η επικύρωση έγινε από ανεξάρτητη ερευνητική ομάδα σε μόλις 12 από αυτά. Μόλις εφτά προγνωστικά μοντέλα είχαν χαμηλό κίνδυνο σφάλματος βάσει του εργαλείου PROBAST. Τα μοντέλα αυτά ήταν τα εξής: ADO, B-AE-D, B-AE-D-C, extended ADO, updated ADO, updated BODE και το μοντέλο από την ερευνητική ομάδα του Bertens. Πραγματοποιήθηκε μετα-ανάλυση του στατιστικού C για 12 προγνωστικά μοντέλα, και οι αθροιστικοί εκτιμητές κυμάνθηκαν από 0.611 έως 0.769. Τα ευρήματα της ανασκόπησης ανέδειξαν αρκετά μεθοδολογικά σφάλματα στην ανάπτυξη των μοντέλων και χαμηλό ποσοστό εξωτερικής επικύρωσης. Οι μελλοντικές ερευνητικές προσπάθειες πρέπει να εστιάσουν στην βελτίωση των υπαρχόντων μοντέλων, μέσω αναθεώρησης και εξωτερικής επικύρωσής τους, καθώς και στην αξιολόγηση της ασφάλειας, της κλινικής αποτελεσματικότητας και της σχέσης κόστους οφέλους από την εφαρμογή αυτών των προγνωστικών μοντέλων στην κλινική πράξη μέσω μελετών επιρροής. Ο τρίτος στόχος της διδακτορικής διατριβής ήταν η περαιτέρω διερεύνηση της συσχέτισης της έκθεσης στο κάπνισμα με τον κίνδυνο εμφάνισης ΙΠΙ και η διευκρίνηση αν οι ποικίλες εκθέσεις σε καπνό αλληλεπιδρούν μεταξύ τους. Σχεδιάστηκε μία προοπτική μελέτη κοόρτης στην μελέτη UK Biobank. Η μελέτη αυτή περιλάμβανε 437.000 Καυκάσιους, χωρίς κάποια συγγένεια μεταξύ τους. Εξετάστηκε η επίδραση εκθέσεων σχετικών με το κάπνισμα στον κίνδυνο για ΙΠΙ με πολυμεταβλητά μοντέλα παλινδρόμησης Cox σταθμισμένα για την ηλικία, το φύλο, τον δείκτη κοινωνικοοικονομικού επιπέδου Townsend και την πυκνότητα κατοικίας στην περιοχή διαμονής. Ακόμη εξετάστηκε η παρουσία αθροιστικής και πολλαπλασιαστικής αλληλεπίδρασης μεταξύ των εκθέσεων. Η τεχνική της πολλαπλής αντικατάστασης με αλυσιδωτές εξισώσεις εφαρμόστηκε για τις ελλείπουσες τιμές. Αναγνωρίστηκαν 802 νέα περιστατικά ΙΠΙ. Διαπιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ της καπνιστικής συνήθειας (HR, 2.12; 95% CI, 1.81-2.47) και του μητρικού καπνίσματος (HR, 1.38; 95% CI, 1.18-1.62) με τον κίνδυνο ΙΠΙ. Στους καπνιστές, παρατηρήθηκε μία δοσο-εξαρτώμενη σχέση μεταξύ των πακετο-ετών καπνίσματος με την πιθανότητα ΙΠΙ (HR για την κατά μία μονάδα αύξηση πακετο-ετών, 1.013; 95% CI, 1.009-1.016). Επιπλέον, παρατηρήθηκε αθροιστική και πολλαπλασιαστική αλληλεπίδραση μεταξύ του μητρικού καπνίσματος και του ενεργητικού καπνίσματος με σχετικό περίσσειο κίνδυνο λόγω της αλληλεπίδρασης ίσο με 1 (95% CI, 0.45-1.54) και αναλογία του λόγου κινδύνων ίση με 1.50 (95% CI, 1.05-2.14). Συμπερασματικά, το ενεργητικό και το μητρικό κάπνισμα αυξάνουν τον κίνδυνο για ΙΠΙ και δρουν συνεργικά. Επίσης, η ένταση του καπνίσματος εμφανίζει δοσο-εξαρτώμενη σχέση με την ΙΠΙ, ενισχύοντας την υπόθεση μίας πιθανά αιτιώδους συσχέτισης.