Indole and pyrazole as versatile scaffolds for biologically active compounds
Authors: Καλαμπαλίκη Αμαλία 
Published: November 2023

Τα τελευταία χρόνια υπάρχει αυξανόμενη ανάγκη για την εύρεση νέων φαρμάκων έναντι διάφορων ασθενειών, όπως ο καρκίνος, COVID-19, γρίπη τύπου Α και Β, η ηπατίτιδα κ.ά.. Ο αυξανόμενος αριθμός ασθενών και θνησιμότητας κρίνει επιτακτική την ανάγκη για την εύρεση αποτελεσματικών και εκλεκτικών θεραπειών έναντι των ασθενειών αυτών. Οι Staurosporine-Rutaecarpine και Meridianin-Meriolin αποτελούν γνωστές βιοδραστικές ενώσεις με ισχυρή δράση έναντι διάφορων στόχων. Μια μεγάλη ποικιλία φυσικών και συνθετικών αναλόγων των παραπάνω ενώσεων με μοναδικές φυσικοχημικές και βιολογικές ιδιότητες, έχουν εμφανίσει ενδιαφέρον λόγω της εμπλοκής τους σε πολύπλοκα βιολογικά μονοπάτια που σχετίζονται με καρκινικές, ιογενείς και μικροβιακές λοιμώξεις. Παρόλα αυτά, η κλινική τους χρήση είναι περιορισμένη λόγω της υψηλής κυτταροτοξικότητας τους, της μικρής βιοδιαθεσιμότητα τους, των φαρμακοκινητικών προβλημάτων και της έλλειψης εκλεκτικότητας που εμφανίζουν. Για αυτό κρίνεται απαραίτητα η σύνθεση νέων φαρμάκων με στοχευμένη αντικαρκινική και αντιϊκή δράση. Σε αυτή την ερευνητική εργασία χρησιμοποιήθηκαν οι ανωτέρω μη εκλεκτικοί αναστολείς ως ενώσεις-οδηγοί για το σχεδιασμό και τη σύνθεση 4 νέων σκελετών με βασικά δομικά χαρακτηριστικά, το ινδόλιο και το πυραζόλιο. Τα δύο αυτά ετεροκυκλικά υποστρώματα έχουν μελετηθεί εκτενώς από τα πρώτα στάδια της έρευνας γύρω από την εύρεση νέων φαρμάκων. Μεγάλος αριθμός βιολογικά δραστικών ενώσεων, που περιέχουν το ινδόλιο και το πυραζόλιο στο βασικό τους σκελετό, έχουν βρεθεί ότι εμπλέκονται σε βασικές βιολογικές διαδικασίες, όπως ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων και η ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου σε διάφορα στάδια, τα οποία όταν απορυθμιστούν, μπορούν να οδηγήσουν σε καρκίνο και άλλες λοιμώξεις. Στη διδακτορική μου διατριβή, ένας μεγάλος αριθμός ενώσεων του 3-(πυραζολ-4-υλ)ινδολίου σχεδιάστηκαν και συντέθηκα, με σκοπό την κατανόηση του βιολογικού τους ρόλου σε καρκινικές και ιογενείς λοιμώξεις. Οι νέες ενώσεις ελέγχθηκαν για τη βιολογική τους δράση έναντι 110 πρωτεϊνικών στόχων, κυρίως κινασών και bromodomains, ώστε να αναδειχθούν οι στόχοι με το μεγαλύτερο ενδιαφέρων (NAK κινάσες, IV οικογένεια BDs, GSK3b, CLK1, κ.ά.) και τα σημαντικά για τη δράση δομικά χαρακτηριστικά. Τα πρώτα βιολογικά αποτελέσματα έδειξαν ότι η δράση και η εκλεκτικότητα των νέων αναστολέων ελέγχεται από τη θέση και τη φύση των υποκαταστατών του 3-(πυραζολ-4-υλ)ινδολίου, καθώς επίσης και από τις αλληλεπιδράσεις που σχηματίζουν το ινδόλιο και το πυραζόλιο του βασικού σκελετού με τον εκάστοτε στόχο. Στόχος της ερευνητικής μου εργασίας είναι η ανάπτυξη ενός μοντέλου που θα συμβάλλει στο σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων, υψηλής βιολογικής αξίας και εκλεκτικών αναστολέων του 3-(πυραζολ-4-υλ)ινδολίου έναντι πρωτεϊνικών κινασών και bromodomains. Μέσω σύγχρονων ερευνητικών και πειραματικών διαδικασιών, αυτή η εργασία θα συμβάλλει στην έρευνα και την κατανόηση πολύπλοκων βιολογικών μονοπατιών και μηχανισμών εμπλεκόμενων σε διάφορες μορφές καρκίνων και ιογενών λοιμώξεων. Επιπλέον, οι νέες ενώσεις με τα κατάλληλα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά θα μπορέσουν να αναδειχθούν ως υποψήφιες για περαιτέρω κλινική μελέτη και χρήση. Με την παρούσα ερευνητική εργασία θα διευρυνθούν οι γνώσεις και η εξειδίκευση στον τομέα της αντικαρκινικής και αντι-ιικής έρευνας, καθώς επίσης τα παραδοτέα αποτελέσματα θα αποτελέσουν σημαντικά εργαλεία για την ερευνητική κοινότητα.