Μελέτη της επίπτωσης πολυμορφισμών στα γονίδια των αλυσίδων Α και Β του ινωδογόνου και της επίδρασης αυτών στη φλεγμονή, στην ενδοθηλιακή λειτουργία και στους αιμοστατικούς παράγοντες σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο
Authors: Παπαγεωργίου Νικόλαος 
Published: September 2021

Στόχος: Η στεφανιαία νόσος (ΣΝ) αποτελεί την πρώτη αιτία θνησιμότητας στις ανεπτυγμένες χώρες. Αποτελεί μια πολύπλοκηνόσο αποτέλεσμα υποκείμενων διεργασιών όπως η φλεγμονή, η πήξη και η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Δεδομένα αναφέρουνπως η γενετική μεταβλητότητα του ινωδογόνου μπορεί αν επηρεάζει το κίνδυνο ΣΝ. Στην παρούσα μελέτη εξετάσαμε για πρώτηφορά τη συνδυασμένη επίδραση των G455A (rs180070) και G58A (rs2070011) πολυμορφισμών του ινωδογόνου στην φλεγμονή,στην πήξη/αιμόσταση, στην ενδοθηλιακή λειτουργία και στον κίνδυνο ΣΝ στον Ελλαδικό χώρο.Μεθοδολογία: Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτω από 422 ασθενείς με αγγειογραφικά τεκμηριωμένη ΣΝ CAD και 277 υγιήάτομα κατά τη διάρκεια 5 ετών. Οι 2 πολυμορφισμοί προσδιορίστηκαν με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) και τηχρήση κατάλληλων περιοριστικών ενδονουκλεασών HaeIII και AciI. Τα επίπεδα ινωδογόνου μετρήθηκαν με τη μέθοδο Clauss, ταεπίπεδα D-Dimers, η δραστηριότητα των παράγοντων (f) V, X, ο χρόνος θρομβίνης, τα επίπεδα πλασμινογόνου με κατάλληλεςτεχνικές πηξεομετρίας. Τα επίπεδα ιντερλευκίνης 6 (IL-6) και sCD40L προσδιορίστηκαν με την ανοσοενζυμική μέθοδο(ELISA).Τα επίπεδα της υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (hsCRP) μετρήθηκαν με ιδιαίτερη μέθοδοανοσονεφελομετρίας. Ενδοθηλιακή λειτουργία εκτιμήθηκε με τη χρήση υπερήχου και τη μέτρηση της προκαλούμενης διαστολήςαπό τη ροή (FMD) στη βραχιόνιο αρτηρία.Αποτελέσματα: Δείξαμε πως η 455AA ομοζυγωτία σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα ινωδογόνου τόσο στην ομάδα ελέγχου(p=0.035), όσο και στην ομάδα της ΣΝ (p<0.001) συγκριτικά με τους φορείς του G αλληλίου. Παρα ταύτα, οι 58AA ασθενείς δενείχαν σημαντικά αυξημένα επίπεδα ινωδογόνου συγκριτικά με τους 58GG+GA κα στις 2 ομάδες (p=NS). Επιπρόσθετα, τόσο οι58AA (p=0.016) όσο και οι 455AA ομοζυγώτες (p=0.022) είχαν υψηλότερα επίπεδα D-Dimers στην ομάδα της ΣΝ. Κατάενδιαφέροντα τρόπο οι 455AA είχαν αυξημένη δραστηριότητα fV στην ομάδα της ΣΝ (p=0.048), όχι όμως και fX ή FMD. Η AAομοζυγωτία του rs180070 σχετίστηκε με σημαντικά υψηλότερα επίπεδα ινωδογόνου στα υπερτασικά (ΗΤΝ) και διαβητικά άτομα(ΣΔ) (p=0.05, p=0.04 αντίστοιχα). Η πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση έδειξε πως τα επίπεδα ινωδογόνου >443 mg/dlσυνδέονται με αυξημένο κίνδυνο ΣΝ [OR: 3.9, 95% CI, (1.7-9.4, p=0.002)] συγκρτικά με τα επίεπδα <347 mg/dl στο γενικόπληθυσμό. Όμοιες συσχετίσεις παρατηρήθηκαν στους HTN και ΣΔ ασθενείς. Η παρουσία του AA γονοτύπου (rs180070)σχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ΣΝ στο γενικό πληθυσμό [OR: 3.2, 95% CI, (1.01-10.1, p=0.049)]. Τέλος, η AAομοζυγωτία (rs180070) σχετίστηκε με υψηλότερα επίπεδα IL-6 και D-dimer, αλλά όχι και hsCRP στο γενικο πληθυσμό.Συμπεράσματα: Στην παρούσα μελέτη δείξαμε για πρώτη φορά, πως ο G455A πολυμορφισμός όχι μόνο επηρεάζει τα επίπεδαινωδογόνου, αλλά και τα επίπεδα D-Dimers, καθώς και τη δραστηριότητα του παράγοντα fV. Ως εκ τούτου, τα ευρήματά μαςυποδηλώνουν πως μπορεί να επηρεάζει την έναρξη και την εξέλιξη της αθηροσκληρώσεως σε άτομα με ή χωρίς σταθερήστηθάγχη μέσω των επιδράσεων στο καταρράκτη πήξης, αλλά όχι στην ενδοθηλιακή λειτουργία. Επιπλέον, δείξαμε πως οιπαράγοντες fV και fX μπορούν να αποτελούν εν δυνάμει παράγοντες κινδύνου για την έκταση της νόσου και ΟΕΜ. Τα υψηλάεπίπεδα ινωδογόνου ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης για ΣΝ (>443 mg/dl) τόσο σε άτομα με ΣΔ όσο και σε άτομα μεΗΤΝ. Παράλληλα, η AA ομοζυγωτία του rs180070 συνδέεται με αυξημένα επίπεδα ινωδογόνου, IL-6, D-dimer και κίνδυνο ΣΝ στοσυνολικό πληθυσμό. Στο σύνολο του πληθυσμού, αλλά και στους ασθενείς με ΗΤΝ, τα επίπεδα hsCRP βρέθηκαν αυξημένα στηνομάδα με τα υψηλά επίπεδα ινωδογόνου.