QSPR analysis of bioconcentrating ability of individual avermectins
Authors: Тиньков О. В. , Григорьев В. Ю. , Григорьева Л. Д. 
Published: August 2024

В настоящий момент распространение коронавируса представляет собой глобальную проблему для человечества. Одним из перспективных соединений для борьбы с коронавирусом SARS-CoV-2 является ивермектин - комплекс полусинтетических производных природных авермектинов, которые уже много лет эффективно используются в медицине, ветеринарии и сельском хозяйстве как противопаразитарные препараты. Также ведутся успешные исследования по использованию авермектинов в качестве противоопухолевых препаратов. Однако, несмотря на распространенность во всем мире, высокую физиологическую значимость и перспективность, до сих пор отсутствуют достоверные данные для большинства индивидуальных авермектинов по основным экотоксикологическим характеристикам, что в соответствии с действующим законодательством Европейского союза является обязательным условием для веществ, производимых или импортируемых в количестве свыше одной тонны в течение года. С использованием интернет-платформы «OCHEM» (https://ochem.eu) построены адекватные модели Количественной Связи Структура - Свойство (Quantitative Structure - Property Relationship, QSPR), позволившие оценить влияние структуры органических соединений на величину биоконцентрационного фактора (BCF). QSPR модели разработаны с использованием различных фрагментарных, топологических, физико-химических молекулярных дескрипторов, а также таких методов машинного обучения как Случайный Лес (Random Forest, RF) и Ассоциативные Нейронные Сети (Associative Neural Networks, ASNN). Для количественной оценки способности индивидуальных авермектинов к биоконцентрированию была разработана консенсусная QSPR модель, находящаяся в свободном доступе в сети Интернет по адресу: https://ochem.eu/model/20673575. При сравнительном QSPR моделировании были применены молекулярные дескрипторы, в том числе фрактальные, рассчитанные с помощью программы HYBOT. Разработанные модели обладают сопоставимой предсказательной способностью и могут быть полезны при определении стратегии синтеза, испытаний новых лекарственных средств на основе индивидуальных авермектинов, в том числе при селекции соединений - лидеров, ингибирующих репликацию SARS-CoV-2. При проведении структурной интерпретации методом молекулярных пар определены наиболее часто встречающиеся молекулярные трансформации, повышающие и понижающие биоконцентрационный фактор, что может быть учтено при рациональном молекулярном дизайне новых физиологически активных соединений.

At the moment, the spread of coronavirus infection is a global problem for humanity. One of the promising compounds for the fight against SARS-CoV-2 coronavirus is ivermectin - a complex of semi-synthetic derivatives of natural avermectins, which have been effectively used in medicine, veterinary medicine, and agriculture as antiparasitic agents for many years. There are also several successful studies on the use of avermectins as antitumor drugs. However, despite the worldwide recognition, high physiological significance and prospects, there are still no reliable data for most individual avermectins on their main ecotoxicological characteristics, which in accordance with the current legislation of the European Union is a prerequisite for substances produced or imported over one ton per year. Using the OCHEM web-platform (https://ochem.eu) adequate models of Quantitative Structure - Property Relationship (QSPR) were constructed, which allowed us to evaluate the influence of the structure of organic compounds on the value of the bioconcentration factor (BCF). QSPR models were developed using various fragmentary, topological, physico-chemical molecular descriptors, as well as machine learning methods such as Random Forest (RF) and Associative Neural Networks (ASNN). To quantify the ability of individual avermectins to bioconcentrate, a consensus QSPR model has been developed, which is freely available on the Internet at: https://ochem.eu/model/20673575. In comparative QSPR modeling, molecular descriptors were used, including fractal ones, calculated using the HYBOT program. The developed models have a comparable predictive ability and can be useful in determining the strategy of synthesis, testing of new drugs based on individual avermectins, including the selection of lead compounds that are potent in inhibition of SARS-CoV-2 replication. When conducting structural interpretation by the method of molecular pairs, the most common molecular transformations that increase and decrease the bioconcentration factor have been determined, which can be taken into account in the rational molecular design of new physiologically active compounds.