Γενετική ανάλυση των πολυμορφισμών στο σύμπλεγμα γονιδίων της IL1 στην IgA νεφροπάθεια
Authors: Χρονοπούλου Ιωάννα 
Published: July 2024

Η IgA νεφροπάθεια είναι η πιο κοινή πρωτοπαθής σπειραματονεφρίτιδα και μία από τις κύριες αιτίες νεφρικής νόσου τελικού σταδίου στις ανεπτυγμένες χώρες. Η εκδήλωση της νόσου μπορεί να είναι απόλυτα ασυμπτωματική, να εμφανιστεί με μικροσκοπική αιματουρία και λευκωματουρία έως και μακροσκοπική αιματουρία με ταχεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Στη παθοφυσιολογία της IgA νεφροπάθειας βασικό ρόλο φάνηκε να έχουν οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες όπως η ιντερλευκίνη-1, κεντρικός μεσολαβητής στο καταρράκτη της φλεγμονής.Η ιντερλευκίνη-1 εμπλέκεται στον πολλαπλασιασμό των μεσαγγειακών κυττάρων και στην παραγωγή εξωκυττάριας ουσίας σε διάφορες σπειραματοπάθειες. Στη περίπτωση της IgA νεφροπάθειας υπάρχει σημαντική έκφραση ιντερλευκίνης-1 στο σπείραμα η οποία μπορεί να είναι δείκτης της ενεργοποίησης μεσαγγειακών κυττάρων ως απάντηση στα νεφριτογόνα ανοσοσυμπλέγματα. Πειραματικές ενδείξεις δείχνουν ότι η ιντερλευκίνη-1 προερχόμενη από μεσαγγειακά κύτταρα στην IgA νεφροπάθεια μπορεί να εμπλέκεται στην παθογένεση σωληνωριακής βλάβης και διάμεσης ίνωσης και τα δύο στενά συνδεδεμένα με την εξέλιξη της νόσου. Στοιχεία από παλαιότερες μελέτες υποδεικνύουν συσχέτιση μεταξύ της IL1B και του γονιδίου της IL1RN και αυξημένο επιπολασμό της IgA νεφροπάθειας στα παιδιά. Υποστηρίζεται ότι υπάρχει σχέση μεταξύ εμφάνισης της πρωτεϊνουρίας στην IgA νεφροπάθεια και της IL1A, ενώ η IL1B συνδέεται με την εξάλειψη των ποδοειδών προσεκβολών. Φαίνεται λοιπόν ισχυρός ρόλος των γονιδίων του συμπλέγματος της ιντερλευκίνης-1 στην παθογένεια και την εξέλιξη της IgA νεφροπάθειας. Προκειμένου να αποσαφηνιστεί ο ρόλος των γονιδίων του συμπλέγματος της ιντερλευκίνης-1 πραγματοποιήθηκε μια μελέτη γενετικής συσχέτισης στην οποία εξετάστηκαν οι γονότυποι για δύο μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς, ο C-899T στο γονίδιο ιντερλευκίνης-1α (IL1A, rs1800587) και ο C-511T στο γονίδιο ιντερλευκίνης-1β (IL1B, rs16944). Επίσης εξετάστηκε ένας πεντα-αλληλιακός πολυμορφισμός ποικίλου αριθμού 86bp διαδοχικές επαναλήψεις (VNTR * 1- * 5) στο ιντρόνιο 2 του γονιδίου του ανταγωνιστή του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-1 (IL1RN). ). Ημελέτη γενετικής συσχέτισης περιελάμβανε 121 Καυκάσιους ασθενείς με σποραδική ιστολογικά διαγνωσμένη IgAN και 246 υγιείς μάρτυρες που δεν διέφεραν όσον αφορά την ηλικία και το φύλο. Εμμένουσα πρωτεϊνουρία (>2 g/24 h) ή/και έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κρεατινίνη ορού > 1.5 mg/dL) ορίστηκε ως προοδευτική νόσος (n = 67) έναντι μη προοδευτικής (n = 54) IgAN. Η συσχέτιση αυτών των παραλλαγών με τον κίνδυνο εμφάνισης IgAN και τον κίνδυνο ανάπτυξης προοδευτικής IgAN εξετάστηκε χρησιμοποιώντας τον γενικευμένο λόγου αναλογιών (ORG). Πραγματοποιήθηκαν επίσης ανάλυση ανισορροπίας σύνδεσης και ανάλυση απλοτύπων. Για να διερευνηθεί περαιτέρω ο ρόλος των ιντερλευκινών στην εμφάνιση και την εξέλιξη της IgA νεφροπάθειας πραγματοποιήθηκε μετα-ανάλυση όλων των διαθέσιμων μελετών γενετικής συσχέτισης που εξετάζουν τη συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμών που εδράζονται σε γονίδια ιντερλευκινών και της IgA νεφροπάθειας. Στη μετα-ανάλυση συμπεριελήφθησαν 15 μελέτες που διερευνούσαν τη συσχέτιση μεταξύ 14 παραλλαγών ιντερλευκινών που φιλοξενούνται σε οκτώ διαφορετικά γονίδια και της IgAN. Το ORG χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ των παραλλαγών ιντερλευκινών και της IgAN χρησιμοποιώντας το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων. Η παρούσα μελέτη γενετικής συσχέτισης αποκάλυψε συσχέτιση του πολυμορφισμού IL1B C-511T (rs16944) με την προοδευτική IgAN (p = 0.041· ORG = 2.11 (1.09–4.07)). Στην ανάλυση απλοτύπων, προέκυψαν σημαντικά αποτελέσματα για τους απλότυπους C-C-1 (p = 0.005; OR = 0.456 (0.261-0.797)) και C-T-2 (p = 0.003; OR = 4.208 (1.545-11.50)). Όσον αφορά τα αποτελέσματα της μελέτης γενετικής συσχέτισης και της μετα-ανάλυσης, οι πολυμορφισμοί της IL1B (rs1143627 και rs16944), της IL1RN (rs928940, rs439154 και rs315951) και της IL10 (rs1800871) συσχετίστηκαν με την IgAN. Συμπερασματικά, πολυμορφισμοί και απλότυποι στα γονίδια IL1B, IL1RN και IL10 μπορεί να συμβάλλουν σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης και εξέλιξης της IgAN.