The hereditary ovarian cancer: role of candidate genes in disease pathogenesis
Authors: Фаисханова Р.Р. , Прокофьева Д.С. , Хуснутдинова Э.К. , Сакаева Д.Д. , Гордиев М.Г. 
Published: December 2020

Значительное количество злокачественных новообразований яичников являются наследственными (до 30% всех новообразований возникают в результате высокой генетической предрасположенности). Известно, по меньшей мере, 16 генов-кандидатов наследственного рака яичников (РЯ), а с внедрением и широким применением полногеномного секвенирования растет число генов и генетических вариантов, потенциально вовлеченных в патогенез семейных форм заболевания, хотя вклад этих генов в развитие наследственного РЯ еще предстоит доказать. Обнаружение специфических мутаций в ряде генов-кандидатов РЯ у здоровых женщин может оправдать не только более интенсивные и персонализированные программы наблюдения пациенток из групп риска, химиопрофилактики и/или профилактических операций, но и может дать фундаментальные знания о патогенезе развития опухолей. В статье описаны особенности клинического течения наследственного РЯ, обусловленного мутациями в ключевых генах кандидатах (BRCA1, BRCA2, TP53, BARD1, CHEK2, RAD51, PALB2). Описаны основные типы мутаций при BRCA-ассоциированном РЯ, возрастные особенности и показатели выживаемости. Показано, что большая часть (примерно 65-85%) наследственных опухолей яичников приходится на герминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Считается, что мутации в данных генах приводят прежде всего к онкогинекологическим заболеваниям в эстрогенчувствительных органах-мишенях, однако по некоторым данным имеется также вероятность возникновения рака желудка, толстой кишки, эндометрия, поджелудочной железы, меланомы кожи, опухолей мочевого пузыря, головы и шеи. Приблизительно 6% наследственного РЯ приходится на герминальные мутации в генах BARD1, BRIP1, CHEK, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C и TP53, белковые продукты которых участвуют в восстановлении гомологичной рекомбинации. Мутации в средне- и низкопенетрантных генах в отдельности обуславливают минимальный риск, но благодаря мультипликативным и/или кумулятивным эффектам могут приводить к относительно высокому риску для носителей. В статье подробно описан онкогенез РЯ, обусловленного мутациями в генах MMR (синдром Линча), которые являются второй по значимости причиной наследственного РЯ и составляют от 2% до 15% всех случаев заболевания. Описаны также другие белки, кодируемые генами RAD51, RAD50, ATM, MRE11 и PALB2, которые взаимодействуют с продуктами генов BRCA1/2 в механизме гомологичной рекомбинационной репарации.

A significant number of ovarian malignancies are hereditary (up to 30% of all neoplasms result from a high genetic predisposition). At least 16 candidate genes for hereditary ovarian cancer are known, and with the introduction and widespread use of genome-wide sequencing, an increasing number of genes and genetic variants are potentially involved in the pathogenesis of familial forms of the disease, although the contribution of these genes to the development of hereditary ovarian cancer . The detection of specific mutations in a number of ovarian cancer candidate genes in healthy women can justify not only more intensive and personalized surveillance programs, chemoprophylactic approaches and / or preventive operations, but also can provide fundamental knowledge about the pathogenesis of tumor development. This article describes the clinical features of hereditary ovarian cancer due to mutations in the key candidate genes (BRCA1, BRCA2, TP53, BARD1, CHEK2, RAD51, PALB2). The main types of mutations in BRCA - associated ovarian cancer, age-related features and survival rates are described. It was shown that the majority (approximately 65-85%) of hereditary ovarian tumors account for germline mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes. It is believed that mutations in these genes lead primarily to gynecological oncological diseases in estrogen-sensitive target organs, however, according to some reports, there is also the likelihood of cancer of the stomach, colon, endometrium, pancreas, skin melanoma, bladder, head and neck tumors. Approximately 6% of hereditary OC is accounted for by germline mutations of the BARD1, BRIP1, CHEK, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C and TP53 genes, the protein products of which are involved in the restoration of homologous recombination. Medium and low penetrant genes individually carry only minimal risk, but due to the multiplicative and / or cumulative effects, they can cause a relatively high risk for carriers. The article describes in detail the oncogenesis of ovarian cancer due to a mutation in the genes for the restoration of the mismatch MMR - Lynch syndrome, which is the second leading cause of hereditary ovarian cancer and makes up from 2% to 15% of all cases of the disease. Other proteins encoded by the RAD51, RAD50, ATM, MRE11 and PALB2 genes that interact with the products of the BRCA1 / 2 genes in the mechanism of homologous recombination repair are also described in detail