Tierexperimentelle Untersuchungen zum Problem Capillarpermeabilität unter Verwendung von Flavonoiden und Radioisotopen
Authors: Leibetseder J. 
Published: August 2010

I. An insgesamt 104, in dreizehn gleich große Gruppen unterteilten, rasselosen Kaninchen beiderlei Geschlechts wurde die Permeabilität im gesamten Capillargebiet aus dem Aktivitätsabfall des Plasmas innerhalb 0,5–10 Minuten nach der i. v. Injektion von etwa 10 μC24Na als sterile, isotone NaCl‐Lösung ermittelt. Die zu untersuchenden Flavonoide (Rutin, Rutinacetat, Rutin‐Glykolsäure, Rutinsulfat, Methylolrutin) wurden vor der Bestimmung dreimal in dreitägigen Intervallen in einer Dosis von 150 mg p. o. oder 50 mg i. v./Tier gegeben. Außerdem wurde die Wirkung von Rutin auf die durch Hyaluronidase (100 V.R. E. 5 Minuten vor der Bestimmung i. v.) geschädigten Capillaren geprüft.

Rutin konnte bei beiden Applikationsarten die Permeabilität der normalen und geschädigten Capillaren signifikant herabsetzen. Die Rutinderivate waren ebenfalls, jedoch unterschiedlich stark, wirksam. Die Flavonoidwirkung nahm in der Reihenfolge Methylolrutin – Rutinacetat – Rutin – Rutinsulfat – Rutin‐Glykolsäure zu. Zwischen den Behandlungsarten konnte bei keinem Flavonoid ein signifikanter Unterschied festgestellt werden.

II. An 240 Sprague‐Dawley‐Ratten beiderlei Geschlechts wurde, unter Verwendung von131J‐markiertem, menschlichen Serumalbumin, das Verhältnis der extravascularen zur Plasma‐Aktivität in einem Zeitraum von 2 Minuten bis 16 Stunden im gesamten Capillargebiet und in jenem einzelner Organe (Herz, Lunge, Niere, Magen, Duodenum, Gehirn) als Maß für die Capillarpermeabilität bei unbehandelten Kontrolltieren und nach s. c. Verabreichung von 20 mg Rutinsulfat bzw. Rutin‐Glykolsäure/Tier dreimal in dreitägigen Intervallen, bestimmt.

Die Capillarpermeabilität in der Lunge konnte durch Rutinsulfat signifikant herabgesetzt werden, während durch Rutin‐Glykolsäure dieser Effekt nicht zu erzielen war. Im Herzmuskel konnte ebenfalls eine Wirkung der Rutinderivate auf die Capillarpermeabilität beobachtet werden, wobei in diesem Organ beide Derivate signifikant wirksam waren, wenngleich die Wirkung nicht so ausgeprägt in Erscheinung trat wie die des Rutinsulfats in der Lunge. Die Nierenwerte wiesen eine relativ große Streuung auf, so daß eine Beeinflussung der Capillarpermeabilität durch die Rutinderivate nur im Falle des Rutinsulfats zu verzeichnen war, wobei auch hier die Werte nur selten statistisch gesichert waren. Im Magen und Duodenum streuten die Werte hingegen außerordentlich wenig, dennoch wurden die Differenzen zwischen Kontroll‐ und Versuchsgruppen bei beiden Organen nur an einem Zeitpunkt signifikant, so daß in diesen Organen von einer Beeinflussung der Capillarpermeabilität durch die Rutinderivate ebenfalls kaum gesprochen werden kann. Im Gehirn lagen die Werte der behandelten Gruppen durchweg deutlich unter jenen der Kontrollgruppe; infolge der relativ großen Streuung wiesen jedoch auch hier nur die Ergebnisse der Rutin‐Glykolsäure‐Gruppe mehrmals Signifikanz auf.

Studies with experimental animals on capillary permeability by the use of flavonoids and radioactive isotopes

I. Using 104 cross‐bred rabbits of both sexes divided into 13 equal groups the author measured permeability in the total capillary network by studying the reduced activity of the plasma 0.5 to 10 minutes after i. v. injection of about 10 μC of24Na as a sterile solution in isotonic NaCl. The flavonoids studied (rutine, rutine acetate, rutine glycolic acid, rutine sulphate and methylol rutine) were given before the determination in three doses at intervals of three days at a level of 150 mg. per os or 50 mg. i. v. per animal. In addition, the action of rutine on capillaries damaged by hyaluronidase (100 units i. v. 5 minutes previously) was also studied.

Given by both methods rutine significantly reduced the permeability of normal and damaged capillaries and rutine derivatives had the same effect in varying degrees. The flavonoids decreased permeability in the following ascending order – methylol rutine, rutine acetate, rutine, rutine sulphate, rutine glycolic acid. The method of application of the rutine did not significantly affect its action.

II. Using 240 Sprague‐Dawley rats of both sexes and human serum albumin marked with I131the author measured the relationship between extravascular and plasma activity over periods ranging from 2 minutes to 16 hours in the whole capillary area and in individual organs (heart, lung, kidney, stomach, duodenum, brain). This was done by measuring the capillary permeability in control animals and after s. c. administration of 20 mg. of rutine sulphate or rutine glycolic acid per animal three times at three‐day' intervals. Permeability in the lung was significantly reduced by rutine sulphate but not by rutine glycolic acid. Rutine derivatives also had an effect on heart muscle permeability and both rutine derivatives had a similar effect but not so marked as in the lung. Values for the kidney had a relatively large scatter so that the effect of rutine derivatives on permeability could only be detected for certain with rutine sulphate and even here the results were seldom statistically significant. In the stomach and duodenum, on the other hand, the scatter of the results was very slight but the differences from control animals were small and hardly any effects could be detected. In the brain the permeability of the treated groups was less than in the controls but here again the large scatter resulted in only the rutine glycolic acid group showing differences which were often significant.

Recherches expérimentales concernant le problème de la perméabilité des capillaires en utilisant les flavonoïdes et les isotopes radio‐actifs

I. Sur un total de 104 lapins non racés, des deux sexes, divisés en 13 groupes égaux, on étudia la perméabilité de tout le réseau capillaire d'après la diminution d'activité du plasma en l'espace de 0,5 à 10 minutes après injection intraveineuse d'environ 10 μC de24Na sous la forme d'une solution isotonique stérile de NaCl. Les flavonoïdes à étudier (rutine, acétate de rutine, acide rutinoglycolique, sulfate de rutine, méthylolrutine) furent administrés avant l'analyse trois fois à 3 jours d'intervalle à une dose de 150 mg per os ou 50 mg en intraveineuse par animal. On contrôla en outre l'action de la rutine sur les vaisseaux capillaires lésés par la hyaluronidase (100 unités 5 minutes avant l'analyse).

La rutine diminua dans les deux modes d'application d'une manière significative la perméabilité des capillaires normaux et lésés. Les dérivés de la rutine se montrèrent également actifs, mais à des degrés divers. L'action des flavonoïdes augmentait dans l'ordre suivant: méthylolrutine, acétate de rutine, rutine, sulfate de rutine, acide rutino‐glycolique. Le mode d'application n'occasionna pour aucun flavonoïde de différence significative.

II. Sur 240 rats Sprague‐Dawley des deux sexes on détermina au moyen d'albumine sérique humaine marquée à l'131I le rapport de l'activité extravasculaire à celle du plasma, dans un espace de temps variant de 2 minutes à 16 heures, dans tout le réseau capillaire et dans les viscères (coeur, poumon, reins, estomac, duodenum, cerveau), dans le but de mesurer la perméabilité capillaire chez des animaux‐témoins non traités et après administration souscutanée, trois fois à trois jours d'intervalle, de 20 mg de sulfate de rutine resp. d'acide rutino‐glycolique.

La perméabilité capillaire dans le poumon put être diminuée d'une manière significative par le sulfate de rutine, tandis que l'acide rutino‐glycolique ne put atteindre cet effet. Dans le myocarde on put également observer une action des dérivés de la rutine sur la perméabilité des capillaires, et dans cet organe les deux dérivés eurent une action significative, bien que leur action n'ait pas été si nette que celle du sulfate de rutine dans le poumon. Les valeurs trouvées pour les reins présentaient une si grande dispersion qu'on ne put mettre en évidence une diminution de la perméabilité que dans le cas du sulfate de rutine, alors que là encore, les valeurs ne furent que rarement statistiquement significatives. Dans l'estomac et le duodenum, par contre, les écarts étaient faibles; pourtant les différences entre les groupes de contrôle et les animaux traités ne furent significatives qu'à certains moments, si bien qu'on ne peut guère parler, pour ces deux organes, d'une influence des dérivés de la rutine sur la perméabilité capillaire. Dans le cerveau les valeurs trouvees pour les groupes traités étaient nettement inférieures à celles des groupes de contrôle, mais par suite d'écarts relativement élevés, les résultats du groupe de l'acide rutino‐glycolique furent les seuls à atteindre plusieurs fois une valeur significative.

Estudios experimentales en animales sobre el problema de la permeabilidad capilar empleando flavonoides y radioisótopos

I. En un total de 104 conejos de ambos sexos, no pertenecientes a raza alguna, se determinó la permeabilidad en toda la zona capilar partiendo de la disminución de la actividad del plasma al cabo de 0,5–10 minutos tras la inyección intravenosa de unas 10 μC de24Na como solución estéril isotónica de NaCl. Los flavonoides a estudiar (rutina, acetato de rutina, ácido rutinglucólico, sulfato de rutina y metilolrutina) se administraron antes de su valoración por tres veces a intervalos de 3 días a la dosis de 150 mg por vía oral o 50 mg por vía intravenosa, por cada animal. Además se comprobó la acción de la rutina sobre los capilares lesionados mediante hialuronidasa (100 U. V. R. por vía endovenosa 5 minutos antes de la valoración).

La rutina podía rebajar significativamente la permeabilidad de los capilares normales y lesionados al ser administrada por ambas vías de aplicación. Los derivados de la rutina también eran activos, ahora que en grados diversos. La acción de los flavonoides aumentaba en la sucesión siguiente: metilolrutina – acetato de rutina – rutina – sulfato de rutina – ácido rutinglucólico. Entre los modos de acción terapéutica no se pudo apreciar en ninguno de los flavonoides una diferencia significativa.

II. En 240 ratas Sprague‐Dawley de ambos sexos y empleando seroalbúmina humana marcada con131J, se determinó la relación entre la actividad extravascular y la plasmática en un espacio de tiempo comprendido entre 2 minutos y 16 horas, en toda la región capilar y en cada uno de los distintos órganos (corazón, pulmón, riñones, estómago, duodeno y cerebro) como medida de la permeabilidad capilar en los animales controles no tratados y tras la administración subcutánea de 20 mg de sulfato de rutina o ácido rutinglucólico, respectivamente, por cada animal en 3 ocasiones con intervalos de tres días.

La permeabilidad capilar en el pulmón se pudo reducir de forma bien evidente, mientras que con el ácido rutinglucólico no se podía conseguir este efecto. En el músculo cardíaco también se pudo observar una acción de los derivados de la rutina sobre la permeabilidad capilar, resultando en este órgano ambos derivados muy activos, aunque su acción no se evidenciara de modo tan claro como la del sulfato de rutina en el pulmón. Los valores renales presentaron una difusión relativamente grande, de manera que la permeabilidad capilar solo pudo ser influenciada mediante derivados de la rutina en el caso del sulfato, aunque también aquí los valores solo raras veces se aseguraban estadísticamente. Sin embargo, en el estómago y duodeno se dispersaban los valores extraordinariamente poco, a pesar de lo cual las diferencias entre los grupos control y de ensayo en ambos órganos no se hacían significativas nada más que en un momento, de manera que en estos órganos tampoco puede hablarse del influjo sobre la permeabilidad capilar por parte de los derivados de la rutina. En el cerebro se encontraban los valores de los grupos tratados muy por debajo de aquellos del grupo control; como consecuencia de la difusión relativamente grande también aquí solo los resultados del grupo del ácido rutinglucólico señalaban varias veces significancia.