Κλινικές και δομικές μεταβολές μετά από θεραπευτική παρέμβαση με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης στην υπερτροφία αριστεράς κοιλίας λόγω υπέρτασης
Authors: Αγγελής Αθανάσιος 
Published: September 2023

Εισαγωγή: Η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί παγκοσμίως κύριο παράγοντα θνητότητας και η επίπτωση της αυξάνεται με τη πάροδο της ηλικίας. Χαρακτηριστικά, αύξηση της συστολικής πίεσης (ΣΑΠ) κατά 20 mmHg ή / και της διαστολικής (ΔΑΠ) κατά 10 mmHg διπλασιάζουν την πιθανότητα για έμφραγμα μυοκαρδίου, ενώ αυξάνεται ακόμα περισσότερο η πιθανότητα αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Αντιθέτως, η μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με υπέρταση έχει ευνοϊκή επίδραση στα καρδιαγγειακά συμβάματα. Τόσο η διάγνωση της αρτηριακής υπέρτασης όσο και θεραπεία της δεν αποτελούν εύκολη προσέγγιση μιας και ένας στους δύο ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση διαφεύγει της ορθής διάγνωσης αλλά και ένας στους δύο αντίστοιχα δε λαμβάνει επαρκή φαρμακευτική αγωγή. Η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας (ΥΑΚ) αποτελεί την πιο χαρακτηριστική βλάβη οργάνου στόχου της αρτηριακής υπέρτασης. Αυτή η αλλαγή της γεωμετρίας της αριστερής κοιλίας συνοδεύεται από αυξημένη επίπτωση στεφανιαίας νόσου , καρδιακής ανεπάρκειας , αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και καρδιαγγειακής θνητότητας. Το μυοκάρδιο αποτελείται κατά 30% από μυϊκές ίνες και 70% από διάμεσο ιστό και αγγεία. Η ΥΑΚ αυξάνει το μέγεθος των μυϊκών ινών αλλά συνεπάγεται και αλλαγές στη δομή του διάμεσου ιστού. Ειδικές πεπτιδάσες, οι μεταλλοπρωτεϊνάσες θεμέλιας ουσίας (matrix metalloproteinases - MMPs) συμμετέχουν στην αναδιαμόρφωση του διάμεσου ιστού αποδομώντας ίνες κολλαγόνου υπό τον έλεγχο των ιστικών τους αναστολέων (TIMPs). Στην υπερτροφία αριστεράς κοιλίας (ΥΑΚ) υπερτερεί η σύνθεση κολλαγόνου με κυρίαρχο ρόλο των TIMPs , ενώ κατά την υποστροφή της υπερτροφίας η ισορροπία μετατοπίζεται με τις μεταλλοπρωτεϊνάσες να έχουν το κύριο ρόλο της αποδόμησης της περίσσειας του κολλαγόνου που είχε συσσωρευθεί. Οι συγκεντρώσεις μεταλλοπρωτεϊνασών MMP2 και MMP3 μειώνονται στην ΥΑΚ ενώ η MMP9 έχει μικρότερη δυνατότητα αποδόμησης κολλαγόνου, πιθανό δε και να εκφράζει προ-ινωτικό ρόλο. Το NTproBNP είναι πεπτίδιο που συμμετέχει στην ομοιόσταση του ενδαγγειακού όγκου και στη σύζευξη της φυσιολογίας της καρδιάς, των αγγείων και των νεφρών. Προάγει νατριούρηση και αγγειοδιαστολή ενώ φαίνεται να καταστέλλει τη δράση του συστήματος ρενίνης – αγγειοτασίνης. Βρίσκεται σε αυξημένα επίπεδα στην αρτηριακή υπέρταση και ιδιαίτερα στην ΥΑΚ και σχετίζεται με καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Οι ιντερλευκίνες ( ILs) είναι κυτοκίνες που δρουν ως μόρια σηματοδότησης. Παραμένουν συγκαλυμμένες σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος όπως μονοκύτταρα και μακροφάγα και η συγκέντρωσή τους αυξάνεται σε φλεγμονώδεις καταστάσεις χωρίς όμως να αποτελούν δείκτες φλεγμονής όπως η υψηλής ευαισθησίας CRP ( hs-CRP). Κάποιες από αυτές μπορεί να εμφανίζουν πλειοτροπικές ιδιότητες και καρδιοπροστατευτικό ρόλο. Η καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης ( CPx) εκτός από τις παραμέτρους που εκτιμώνται στην κλασική δοκιμασία κόπωσης όπως η μεταβολή της αρτηριακής πίεσης και το παραγόμενο έργο, παρέχει τη δυνατότητα καταγραφής της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου ( peak VO2) που ουσιαστικά αποτελεί την πλέον αξιόπιστη παράμετρο ανοχής στην άσκηση. Η ραμιπρίλη είναι ένας αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης μακράς δράσεως που βοηθά στην υποστροφή της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση αλλά και παρατείνει την επιβίωση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Είναι καλώς ανεκτή και χρησιμοποιείται επιτυχώς ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση σταδίου Ι και ΙΙ. Η ευνοϊκή της δράση στην υπερτροφία της αριστερής κοιλίας εκδηλώνεται μετά το εξάμηνο χρήσης της. Σκοπός: Η μελέτη των μεταβολών στην αρτηριακή πίεση, δείκτη μάζας αριστερής κοιλίας (LVMI), MMPs, TIMPs, ILs, hs-CRP καθώς και ανοχή στην άσκηση όπως αυτή προκύπτει από παραμέτρους CPx, μετά από 6μηνη θεραπευτική παρέμβαση με τον αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης ραμιπρίλη, σε ασθενείς με πρωτοπαθή αρτηριακή υπέρταση και επαγόμενη υπερτροφία αριστεράς κοιλίας. Μέθοδος: 50 ασθενείς (μέση ηλικία 62,4 έτη, μέση αρτηριακή πίεση 142/88 mmHg, 29 άνδρες - 21 γυναίκες) με πρωτοδιάγνωση ιδιοπαθούς αρτηριακής υπέρτασης και συνεπαγόμενη υπερτροφία αριστερής κοιλίας συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Δεν είχαν ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη, νεοπλασματικής ή φλεγμονώδους νόσου, πρόσφατης λοίμωξης και δεν είχαν λάβει ποτέ αντϊυπερτασική αγωγή. Επίσης δεν ήταν καπνιστές και η νεφρική τους λειτουργία ( Cockcroft-Gault formula) ήταν φυσιολογική. Όλοι υπεβλήθησαν σε 2D υπερηχογράφημα καρδίας προς υπολογισμό του δείκτη μάζας αριστερής κοιλίας (LVMI - Deveraux formula) και του σχετικού πάχους τοιχωμάτων (relative wall thickness – RWT). Ελήφθησαν δείγματα αίματος προς υπολογισμό MMP2, MMP3, MMP9, TIMP1, IL2, IL3, hs-CRP και NTpro BNP. Έγινε καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης και ελήφθησαν δείγματα NTproBNP προ και αμέσως μετά την κόπωση.Ακολούθως έλαβαν ραμιπρίλη ως μονοθεραπεία προς ρύθμιση αρτηριακής πίεσης σε επίπεδα < 140/90 mmHg. Από τους 50 ασθενείς 48 (96%) ρυθμίστηκαν με 5 mg ραμιπρίλης και μόνο 2 (4%) έλαβαν 10 mg σε μία ημερήσια δόση. Μετά την πάροδο 6μήνου ο ίδιος υπερηχογραφικός , εργαστηριακός έλεγχος καθώς και η καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης επαναλήφθηκαν.Ως ομάδα control συμπεριλήφθηκαν 39 ασθενείς με πρωτοδιάγνωση αρτηριακής υπέρτασης χωρίς όμως υπερτροφία αριστερής κοιλίας. Ελήφθησαν δείγματα αίματος προς προσδιορισμό MMP2, MMP3 και MMP9. Αποτελέσματα: Οι δύο ομάδες, control και με υπερτροφία αριστεράς κοιλίας πριν τη θεραπευτική παρέμβαση με ραμιπρίλη δε διέφεραν στατιστικά όσο αφορά την αναλογία φύλλου, τη μέση τιμή συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ), τη μέση αρτηριακή πίεση (ΜΑΠ), τη διαφορική πίεση και τα επίπεδα μεταλλοπρωτεϊνασών MMP9 και MMP3. Η ομάδα με υπερτροφία αριστερής κοιλίας όμως είχε υψηλότερη μέση τιμή διαστολικής πίεσης (ΔΑΠ) και χαμηλότερα επίπεδα MMP2 σε σχέση με την ομάδα control ( p<0,05).Μετά την 6μηνη θεραπευτική παρέμβαση με ραμιπρίλη σημειώθηκε μείωση της μέσης τιμής συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ), της μέσης αρτηριακής πίεσης, της διαφορικής πίεσης, του δείκτη μάζας αριστερής κοιλίας (LVMI), του σχετικού πάχους τοιχωμάτων (RWT) και του NTproBNP που ελήφθη αμέσως μετά την καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης. Επίσης μειώθηκε ο ιστικός αναστολέας TIMP-1 και αυξήθηκε η μέγιστη κατανάλωση Ο2 που καταγράφεται στην καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης (CPx) (p<0,05).Όσο αφορά τις συγκεντρώσεις των MMP2, MMP3 , IL2 και IL6 είναι υψηλότερες μετά την 6μη θεραπεία ενώ οι MMP9 και hs-CRP είναι χαμηλότερες όμως σε βαθμό μη στατιστικά σημαντικό ( p>0.05).Σε πολυπαραγοντική ανάλυση υπήρξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ παραμέτρων αρτηριακής πίεσης (συστολική ,μέση και διαφορική), δείκτη μάζας αριστερής κοιλίας και σχετικού πάχους τοιχωμάτων καθώς και του ανδρικού φύλου (p<0,05). Οι συσχετίσεις παρέμειναν στατιστικά σημαντικές μετά από ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης που περιλάμβανε παραμέτρους όπως ηλικία και BSA. Επιπλέον το NTpro BNP σχετίστηκε στατιστικά σημαντικά με την ηλικία και τη διαφορική αρτηριακή πίεση PP (p<0,05 ).Για να διαπιστωθεί εάν οι μεταβολές των MMPs και IL σχετίζονται με παραμέτρους αρτηριακής πίεσης όπως συστολική, διαφορική και μέση πίεση εφαρμόσθηκε πολυπαραγοντική ανάλυση χωρίς να προκύπτει στατιστικά σημαντική συσχέτιση. Υπήρξε μόνο θετική συσχέτιση μεταξύ LVMI και MMP9 ( p<0,05). Μετά από ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης η ανωτέρω συσχέτιση χάνει τη στατιστική της αξία όταν υπεισέρχονται παράγοντες αρτηριακής πίεσης. Συμπέρασμα: Η εξάμηνη θεραπευτική παρέμβαση με ραμιπρίλη ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση και συνεπαγόμενη υπερτροφία αριστερής κοιλίας μείωσε επιτυχώς την αρτηριακή πίεση καθώς και παράγοντες που σχετίζονται με την υπερτροφία μυοκαρδίου όπως ο δείκτης μάζας αριστερής κοιλίας. Επιπλέον επέφερε δομικές αλλαγές σε επίπεδο MMPs, ILs καθώς και hs-CRP ανεξαρτήτως φορτίου πίεσης.Οι αλλαγές αυτές έχουν ευνοϊκή επίδραση στην ανοχή στην άσκηση όπως αυτή προκύπτει από τη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου στην καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης.