The effect of CNS chemical injury on adult neurogenesis
Authors: Θάνου Ειρήνη 
Published: April 2024

Στον εγκέφαλο των ενήλικων θηλαστικών, η επικρατούσα αντίληψη είναι ότι τα Νευρικά Βλαστικά κύτταρα (ΝΒΚ) και τα πρόδρομα κύτταρα εστιάζονται σε συγκεκριμένες νευρογενετικές περιοχές. Εντούτοις, πρόσφατες μελέτες έχουν αποκαλύψει πως οι εγκεφαλικές βλάβες πυροδοτούν την ενεργοποίηση των ΝΒΚ, ενισχύοντας τη δυνατότητά τους να διαφοροποιούνται σε διάφορους κυτταρικούς τύπους, ικανούς να μεταναστεύουν προς τις περιοχές του εγκεφάλου που έχουν υποστεί βλάβη. Η χημειοθεραπεία αποτελεί μια μορφή χημικής βλάβης του εγκεφάλου που διαταράσσει τη δομή και τη λειτουργία του. Αυξανόμενος αριθμός μελετών αναδεικνύει τις επιβλαβείς επιπτώσεις των χημειοθεραπευτικών παραγόντων, οι οποίες περιλαμβάνουν μειωμένο πολλαπλασιασμό των ΝΒΚ, αλλοιώσεις της λευκής ουσίας και νευροφλεγμονή. Οι νευρογενετικές φωλεές του ενήλικου εγκεφάλου, όπου εδράζονταιι τα ΝΒΚ, εμφανίζονται ιδιαίτερα ευάλωτες στη χημειοθεραπεία, συμβάλλοντας ενδεχομένως στα ελλείμματα γνωστικής και αισθητηριακής λειτουργίας που παρατηρούνται στουςασθενείς που έχουν λάβει χημειοθεραπεία. Ωστόσο, οι ιδιότητες και η αναγεννητική απόκριση των κυττάρων των νευρογενετικών φωλεών στη χημειοθεραπεία παραμένει ακόμα ελάχιστα μελετημένη. Για να το διερευνήσουμε αυτό το ερώτημα, πραγματοποιήσαμε ενδοκοιλιακές εγχύσεις του ευρέως χρησιμοποιούμενου χημειοθεραπευτικού αντιμιτωτικού παράγοντα κυτοσίνη αραβινοσίδη (AraC) και αξιολογήσαμε τις διαφορετικές παθοφυσιολογικές πτυχές της προκαλούμενης χημικής βλάβης στις δύο νευρογενετικές περιοχές, του ενήλικου εγκεφάλου συγκεκριμένα στην υποκοιλιακή ζώνη των πλάγιων κοιλιών (SVZ) και στην υποκοκκιώδη ζώνη του ιππόκαμπου (SGZ), καθώς και στο παρακείμενο εγκεφαλικό παρέγχυμα.Αρχικά, στόχος μας ήταν να κατανοήσουμε τις αλλαγές στα κυτταρικά συστατικά της υποκοιλιακής ζώνης (SVZ). Αυτό περιλάμβανε την εξέταση του επενδυματικού φραγμού και της γενεαλογίας των ΝΒΚ, με έμφαση στη δομική συγκρότηση και τα δυναμικά χαρακτηριστικά τους. Στη συνέχεια, διερευνήσαμε τον αντίκτυπο της χημικής βλάβης σε παρακείμενες μη νευρογενετικές περιοχές, όπως το ραβδωτό σώμα και το μεσολόβιο, και την συνεισφορά τους στις αποκρίσεις της νευρογετικής περιοχής. Τα αποτελέσματά μας αποκάλυψαν απώλεια της επενδυματικής κυτταρικής στιβάδας και μακροχρόνια διαταραχή της δυναμικής της γενεαλογίας των ΝΒΚ εντός της SVZ. Αυτές οι μεταβολές της φωλεάς συνοδεύτηκαν από οξεία νευροφλεγμονώδη απόκριση, η οποία χαρακτηρίζεται από αστρογλοίωση, μικρογλοίωση και έντονη φαγοκυτταρική δραστηριότητα τόσο γύρω από τα πλευρικά τοιχώματα των κοιλιών όσο και στο γειτονικό παρέγχυμα. Παρουσιάστηκε επίσης απόπτωση και εκφυλισμός του εγκεφαλικού παρεγχύματος περιοχών που γειτνιάζουν με τις κοιλιακές κοιλότητες. Περαιτέρω, παρατηρήσαμε τη διήθηση περιφερικών κυττάρων στον εγκέφαλο, με έναν συγκεκριμένο πληθυσμό που χαρακτηρίζεται από έκφραση της Netrin-1, μιας πρωτείνης γνωστής για το ρόλο της στην καθοδήγηση και αναγέννηση των αξόνων. Ακόμα, παρατηρήσαμε την αλλαγή της μεταναστευτικής πορείας των νευροβλαστών από το φυσιολογικό μεταναστευτικό ρεύμα SVZ - Οσφρητικό βολβό, προς το ραβδωτό σώμα, με διακριτό εντοπισμό τους κατά μήκος των δεσμίδων μυελίνης. Τα ευρήματα αυτά συνοδεύονταν από την διατάραξη της γενεαλογίας των ολιγοδενδροκυττάρων και ελλείμματα των μυελίνικών ελύτρων, υποδηλώνοντας μια πιθανή σύνδεση της παρουσίας έκτοπικων νευροβλαστών με την παρατηρούμενη απομυελίνωση. Επιπλέον, οι νεοπαραγώμενοι νευρώνες που βρίσκονταν κοντά στη φαιά ουσία εμφανίζουν μοριακό φαινότυπο ώριμων νευρώνων, ειδικών για την περιοχή του ραβδωτού. Ταυτόχρονα με την εκτοπική μετανάστευση των νευροβλαστών της ραχιαίας SVZ, παρατηρήσαμε την ενεργοποίηση των ΝΒΚ της κοιλιακής SVZ με μετανάστευσή τους προς τον επικλινή πυρήνα και τον πρόσθιο σύνδεσμο. Παράλληλα, εξετάσαμε την πολύπλοκη δυναμική της νευρογενετικής φωλεάς του ιππόκαμπου, η οποία διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στις γνωστικές διεργασίες. Τα δεδομένα μας υποστηρίζουν ότι το AraC, εκτός από τον πολλαπλασιασμό, επηρεάζει σοβαρά τη δενδριτική ανάπτυξη των νεοπαραγόμενων νευρώνων, επακολούθως οδηγώντας σε ανώμαλη μετανάστευσή τους στην οδοντωτή έλικα του ιππόκαμπου, υποδηλώνοντας ελαττωματική διαδικασία ωρίμανσής τους.Είναι ενδιαφέρον ότι διαπιστώσαμε ότι και στις δύο νευρογενετικές περιοχές, παρόμοια μοριακά μονοπάτια που σχετίζονται με τη φυσιολογική μετανάστευση των νευροβλαστών σε ομοιοστατικές συνθήκες, μεταβάλλονται ως απόκριση στο χημικό τραυματισμό, υπογραμμίζοντας τον ρόλο τους στους υποκείμενους μηχανισμούς. Συνολικά, η ανάλυσή μας, μάς επέτρεψε να ρίξουμε φως στις προσαρμοστικές αποκρίσεις του εγκεφάλου στο χημικό τραυματισμό και να αποκαλύψουμε την ενεργοποίηση σχετιζόμενων με την ενήλικη νευρογένεση, εναλλακτικών οδών μετανάστευσης των νευροβλαστών, οι οποίες επιστρατεύονται μετά από εγκεφαλικό τραυματισμό. Τέλος, αποκάλυψε τις ομοιότητες και τις διαφορές μεταξύ των δύο νευρογενετικών ζωνών στις αποκρίσεις τους στον προκαλούμενο από χημειοθεραπεία χημικό τραυματισμό.