Modelling of interaction between biomarkers in neurodegenerative diseases and nutrients
Authors: Καλλή Ευσταθία 
Published: September 2022

H έρευνα της διδακτορικής διατριβής στηρίχτηκε σε εργαλεία Βιοπληροφορικής με την βοήθεια των οποίων, διατροφικά στοιχεία ενσωματώθηκαν στην έρευνα omics σχετιζόμενη με τη νόσο Αlzheimer. Επίσης, μέσω τεχνολογιών βασιζόμενων σε υπολογιστές, μελετάται και τεκμηριώνεται η δράση των διατροφικών στοιχείων ως ενισχυτές της δράσης των φαρμάκων.Aρχικά, γίνεται σύντομη περιγραφή της νόσου Αlzheimer παραθέτοντας τα στάδια, τα επιδημιολογικά στοιχεία, τους παράγοντες κινδύνους και τους παθολογικούς μηχανισμούς της νόσου.Έπειτα παρουσιάζεται μία σύντομη ανασκόπηση αναφορικά με την συσχέτιση θρεπτικών ουσιών με τη νόσο Αlzheimer.Όπως προκύπτει από επιδημιολογικές μελέτες και κλινικές δοκιμές διατροφικά στοιχεία δρουν νευροπροστατευτικά ή μπορούν να επιταχύνουν την διαδικασία της εξελιγκτικής πορείας της νόσου. Κατόπιν, η έρευνα αναφέρεται στις μεταβολικές καταστάσεις που συνδέονται και ενδεχομένως συνυπάρχουν με τη νόσο Αlzheimer, δίνοντας έμφαση σε παθολογικές καταστάσεις όπως η παχυσαρκία, η υποθρεψία, η σαρκοπενική παχυσαρκία και η υπερομοκυστεϊναιμία.Πρωτεομικοί και λιπιδομικοί βιοδείκτες στο αίμα αναζητήθηκαν μέσω της δημόσιας βάσης δεδομένων για τη νόσο Αlzheimer(The Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative) και μέσω ψηφιακών βιβλιοθηκών. Παρουσιάζονται βιοδείκτες πρωτεινών που διαφοροποιούνται μεταξύ υγιών ατόμων και ατόμων με Ήπια Γνωστική Διαταραχή και νόσο AD. Η χρήση μη επεμβατικών βιοδεικτών μέσω αιματολογικών εξετάσων μπορεί να συντελέσει στην έγκαιρη διάγνωση της νόσου.Ως προς την καινοτομία της έρευνας, είναι η πρώτη μελέτη που έχει σκοπό να εντοπίσει διατροφικά στοιχεία που επιδρούν σε υπολογιστικούς βιοδείκτες στο πλάσμα αίματος των πασχόντων με Hπια γνωστική δυσλειτουργία ή εγκατεστειμένο Αlzheimer. Προηγούμενες βιβλιογραφικές αναφορές στηρίζονται σε μελέτες αυτοψίας και σε απεικονιστικούς βιοδείκτες μέσω χρήσης εργαλειών απεικόνισης MRI,PET και μέσω νευροψυχολογικών διαγνωστικών εργαλειών. Η διακύμανση επιλεγμένων βιοδεικτών στο αίμα, μέσω «ομικών» τεχνολογιών, μπορεί να συντελέσει στην εφαρμογή εξατομικευμένης διατροφικής παρεμβάσης. Στην έρευνα, δίνεται έμφαση σε βιοδείκτες οξειδωτικού στρες και φλεγμονής αλλά και σε λιπιδομικούς βιοδείκτες (σφιγγολιπίδια, κεραμίδια, μεταβολίτες των ω-3 λιπαρών οξέων) που η έκφρασή τους τροποποιείται στα στάδια της νόσου.Στη συνέχεια, μελετήθηκαν διατροφικά στοιχεία που δύναται να τροποποιούν το προφίλ των υπολογιστικών βιοδεικτών.Ο εντοπισμός θρεπτικών ουσιών με μία τετοια προοπτική, αποτελεί επιστημονική πρόκληση στο πεδίο της Επιστήμης της διατροφής. Διατροφικά πολυφαινολικά μόρια επέφεραν μείωση στα αυξημένα επίπεδα βιοδεικτών που αντικατατοπτρίζουν φλεγμονή, οξείδωση και εναπάθεση του αμυλοειδούς.Διαιτητικά λιπίδια (ω-3 λιπαρά οξέα και μεταβολίτες αυτών) καθώς και τριγλυκερίδια μέσης αλύσου ρυθμίζουν τα επίπεδα των πρωτεινών SIRT που δρουν προστατευτικά για τους νευρώνες. Αντιθέτως,το κορεσμένο λίπος επιτείνει την ήδη αυξημένη έκφραση των κεραμιδίων,της γ-σεκρετάσης και των βιοδεικτών φλεγμονής στη νόσο Αlzheimer.Κατά την διάρκεια της έρευνας, μελετήθηκαν πολλαπλές νευροπροστατευτικές δράσεις των πολυφαινολών και με τη βοήθεια προγνωστικών μοντέλων, πραγματοποιήθηκε πρόβλεψη της τοξική τους δράσης. Προσβάσιμα δεδομένα βασίζονται σε φυσικοχημικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες (απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός και απέκκριση) καθώς και σε invitro και invivo ανάλυση και μέσω χρήσης αλγορίθμων γνωστοποιούν την πιθανότητα τοξικής βλάβης σε διάφορους ιστούς και όργανα.Μέσω ανασκόπησης, μελετάται η ενισχυτική δράση διατροφικών μοριών στα ήδη υπάρχοντα φάρμακα. Η προσομοίωση μοριακής δυναμικής και η υπολογιστική (in silico) μοριακή αγκυροβόληση (docking) βοηθά στην κατανόηση της δράσης τους. Συγκεκριμένα, τεκμηριώνεται με αυτό τον τρόπο, η αλληλεπίδραση των θρεπτικών ουσιών στο ενεργό σημείο, ώστε να επιτευχθεί ανάδραση των ενζύμων ΑChe, Base-1 και GSK-3β που εμπλέκονται στον μηχανισμό της παθογένειας της νόσου.Έπειτα μελετήθηκε η εκτίμηση του ενεργειακού δεσμού που καθορίζει την ισχυρότητα των δεσμών και την σταθερότητα του συμπλόκου που προκύπτει.Επιπροσθέτως, προηγμένα εργαλεία Πληροφορικής εφαρμόζονται επιτρέποντας ταχύτατη αξιολόγηση και βέλτιστη επιλογή νέων διατροφικών μορίων υπό διερεύνηση, σε ερευνητικό και κατόπιν σε προ-κλινικό στάδιο. Μέσω προγνωστικών μοντέλων Swiss ADME, egan-BOILED EGG, SwissTarget , ProTox, admet-SAR, συγκεκριμένα φλαβονοειδή, το DHA, η μελατονίνη, το β-υδροξυβουτυρικό οξύ διευρευνήθηκαν για την αποτελεσματικότητα τους,την ικανότητα διαπέρασης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και έπειτα αξιολογήθηκαν ως προς την τοξικότητά τους, δίνοντας ελπιδοφόρα αποτελέσματα.Eπίσης για τα βιονεργά αυτά μόρια μέσω μοντέλων πρόβλεψης, δόθηκαν οι πιο πιθανοί φαρμακολογικοί στόχοι.Ολοκληρώνοντας την έρευνα, εφαρμόστηκε 6μηνη προσωποποιημένη διατροφική παρέμβαση σε άτομο με νόσο Αlzheimer, με βάση την διατροφική κατάσταση και το μεταβολικό προφίλ του και κατόπιν τα αποτελέσματα αναλύθηκαν.Έπειτα πραγματοποιήθηκε κριτική αξιολόγηση στις διάφορες ενότητες της διδακτορικής διατριβής, αναφέροντας τα δυνατά σημεία και τα σφάλματα που προέκυψαν.Τέλος, συνοψίζονται τα κύρια ευρήματα και προτείνονται τρόποι για την μελλοντική αξιοποίησή τους.