Διεύρυνση της αντίδρασης Heck και εφαρμογή της στη σύνθεση φαρμάκων και υποστρωμάτων για την καταλυτική ασύμμετρη αλογονοκυκλοποίηση
Authors: Μοσχονά Φωτεινή 
Published: November 2022

Η ενδομοριακή αλογονοκυκλοποίηση των αλκενίων που φέρουν ένα εσωτερικό πυρηνόφιλο ετεροάτομο οδηγεί σε πολυλειτουργικούς ετεροδακτύλιους οι οποίοι αποτελούν πολύ χρήσιμα και ευέλικτα ενδιάμεσα στην οργανική σύνθεση προς το σχηματισμό σύνθετων μορίων όπως φαρμακευτικά δραστικών ουσιών, φυσικών προϊόντων και χειρόμορφων προσδετών. Η ασύμμετρη αλογονοκυκλοποίηση των τρανς 1,2- και 2,2-διϋποκατεστημένων αλλυλ/ομοαλλυλ Boc-αμινών και αμιδίων έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό χειρόμορφων ετροκυκλικών 5-, 6- και 7-μελών δακτυλίων που φέρουν μια αλογονομέθυλo ομάδα η οποία μπορεί να τροποποιηθεί περαιτέρω. Στη βιβλιογραφία, οι αναφορές που γίνονται σε τέτοιους μετασχηματισμούς εμπλέκουν πολύπλοκους σχηματισμούς των προς κυκλοποίηση υποστρωμάτων (πολλά συνθετικά βήματα που απαιτούν χρωματογραφικούς καθαρισμούς), ενώ το βήμα της αλογονοκυκλοποίησης απαιτεί κρυογονικές θερμοκρασίες (-78 οC) για την επίτευξη υψηλής εναντιοεκλεκτικότητας.Μέσω μιας αντίδρασης Heck αρυλοβρωμιδίων και της Boc-αλλυλ/ομοαλλυλαμίνης ή αλλυλ/ομοαλλυλικών αμιδίων, αναπτύχθηκαν πρακτικές και αποτελεσματικές συνθέσεις τρανς 1,2- και 2,2-διϋποκατεστημένων αλλυλ/ομοαλλυλικών υποστρωμάτων, οι οποίες δεν απαιτούν χρωματογραφικούς καθαρισμούς, ενώ τα υποστρώματα κυκλοποιούνται επιτυχώς. Ιδιαίτερα στα 2,2-διϋποκατεστημένα αλλυλαμίδια επιτεύχθηκε πολύ υψηλή εναντιοεκλεκτικότητα στα αντίστοιχα προϊόντα αλογονοκυκλοποίησής τους – οξαζολίνες (έως 91 %ee), κάτω από πολύ ήπιες και «φιλικές» για μεγάλη κλίμακα συνθήκες αντίδρασης (5 oC, CpME, 10 mol% καταλύτη) παρουσία καταλύτη (S)-(+)-DTBM-SEGPHOS. Επιπλέον, έπειτα από μελέτη διαφορετικά υποκατεστημένων υποστρωμάτων κατασκευάστηκαν διαγράμματα Hammett και προτείνεται ένας λογικός μηχανισμός για την αντίδραση αλογονοκυκλοποίησης που περιλαμβάνει δύο ανταγωνιστικούς τρόπους σχηματισμού του ενδιάμεσου αλογιρανίου του οποίου η σχετική κινητική διέπεται από τις ηλεκτρονικές ιδιότητες του υποστρώματος.Καθώς η βιβλιογραφία για τη σύνθεση τρανς αλλυλικών και ομοαλυλικών παραγώγων μέσω μιας αντίδρασης Heck είναι αρκετά περιορισμένη, ήταν απαραίτητο να αναπτυχθεί μια νέα μέθοδος προκειμένου να επιτευχθεί μια σύντομη και πρακτική σύνθεση των τρανς υποστρωμάτων αλογονοκυκλοποίησης. Τόσο για Boc-αλλυλ όσο και για Boc-ομοαλλυλαμίνες αναπτύχθηκε και βελτιστοποιήθηκε μια αντίδραση Heck καταλυόμενη από ένα διμερές σύμπλοκο Pd παρουσία XPhos (προσδέτης-ligand). Η στερεοεκλεκτικότητα που επιτεύχθηκε στα τρανς προϊόντα καθώς και οι αποδόσεις των απομονωμένων προϊόντων ήταν πολύ υψηλές σε σύγκριση με τις προϋπάρχουσες βιβλιογραφικές μεθόδους. Αξίζει να σημειωθεί ότι η αντίδραση αυτή εφαρμόστηκε σε μεγάλη ποικιλία υποκατεστημένων αρυλβρωμιδίων – συντέθηκαν έως και 25 τρανς αρυλαλλυλαμίνες, απομονώθηκαν σε πολύ καλές αποδόσεις χωρίς χρωματογραφικό καθαρισμό και χαρακτηρίστηκαν με φασματοσκοπία NMR. Όσον αφορά στα 2,2-διϋποκατεστημένα αλλυλικά και ομοαλλυλικά υποστρώματα, συντέθηκαν σύμφωνα με μια αντίδραση Heck που προϋπήρχε στη βιβλιογραφία και η οποία παρέχει Boc-αρυλαλλυλαμίνες με την επιθυμητή gem στερεοεκλεκτικότητα και σε αρκετά καλές αποδόσεις.Οι υποκατεστημένες τρανς αρυλλυλαμίνες είναι σημαντικά ενδιάμεσα-κλειδιά στις συνθέσεις πολλών φαρμακευτικών ενώσεων. Μια νέα αντίδραση τύπου Heck θα μπορούσε να είναι πολύ χρήσιμη στη συνολική σύνθεση αυτών των ουσιών, εξοικονομώντας επιπλέον συνθετικά βήματα, χρόνο, αντιδραστήρια και κόστος. Κατά συνέπεια, η αντίδραση Heck, που αναπτύχθηκε, ενσωματώθηκε σε εντελώς νέες συνθέσεις τριών φαρμακευτικά δραστικών παραγόντων – της Ρεμποξετίνης, της Ναφτιφίνης και της Αμπαμίνης. Αυτές οι ενώσεις συντέθηκαν σε κλίμακα μέχρι 1 g χωρίς κανένα χρωματογραφικό καθαρισμό, σε πολύ καλές αποδόσεις και καθαρότητες.