Κυτταρογενετικός έλεγχος και συσχέτιση της δομής και της βιολογικής δράσης νεοσυντεθειμένων αντινεοπλασματικών ουσιών
Authors: Μουρελάτος Κωνσταντίνος 
Published: January 2014

Αυτή η έρευνα ανελήφθη προκειμένου να ανακαλυφθεί εάν νεοσυντεθειμένες ενώσεις τροποποιημένων στεροειδών παραγώγων είτε α) του προπενοϊκού οξέος είτε β) της μουστάρδας αζώτου επιδεικνύουν κυτταρογενετική και αντινεοπλασματική δραστικότητα και να διερευνηθεί η συσχέτιση που μπορεί να υπάρχει μεταξύ χρωμοσωμικής βλάβης, επιδιορθωτικών μηχανισμών, δομής και βιολογικής δράσης. Ομοίως γ) η αμιοδαρόνη που ανήκει στα βενζοφουράνια και χρησιμοποιείται ως αντιαρρυθμικό φάρμακο, μελετήθηκε για πρώτη φορά, ως προς την ικανότητά της να επάγει χρωματιδιακές ανταλλαγές (SCEs) σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα in vitro, να επηρεάζει το ρυθμό πολλαπλασιασμού (Proliferation Rate Index, PRI) των κυττάρων αυτών και να αυξάνει την επιβίωση ποντικών μεταμοσχευμένων με λεμφοκυτταρική λευχαιμία Ρ388. Ομοίως δ) μελετήθηκε η συνδυασμένη δράση των τροποποιημένων στεροειδικών παραγώγων της μουστάρδας του αζώτου μετά της καφεΐνης ως προς τη δυνατότητα πρόκλησης συνεργικής κυτταρογενετικής βλάβης σε λεμφοκύτταρα ανθρώπου in vitro. Τέλος, ε) μελετήθηκε η συνδυασμένη δράση των τροποποιημένων στεροειδικών παραγώγων της μουστάρδας του αζώτου μεταξύ τους ως προς τη δυνατότητα πρόκλησης συνεργικής κυτταρογενετικής βλάβης σε λεμφοκύτταρα ανθρώπου in vitro και συνεργικής αντινεοπλασματικής δράσης σε ποντικούς μεταμοσχευμένους με λεμφοκυτταρική λευχαιμία Ρ388. α) Από την πρώτη κατηγορία των ενώσεων τη μεγαλύτερη δραστικότητα επιδεικνύει το τροποποιημένο στεροειδικό παράγωγο του προπενοικού οξέος που φέρει στον στεροειδικό πυρήνα διπλό δεσμό: Βρέθηκε να αυξάνει τη βιολογική δράση των εστέρων προκαλώντας αξιόλογα αποτελέσματα εναντίον του καρκινώματος Lewis Lung και επάγοντας κυτταρογενετική βλάβη αυξάνοντας τις χρωματιδιακές ανταλλαγές και συμπιέζοντας τον δείκτη ρυθμού πολλαπλασιασμού των κυττάρων. β) Στη δεύτερη κατηγορία των ενώσεων μια διακεκριμένη κυτταρογενετική και αντινεοπλασματική δράση επιδείχτηκε από τις ενώσεις που περικλείουν ως αλκυλιωτικά είτε φαινυλοξικό οξύ είτε χλωραμπουκίλη και είναι εστεροποιημένα με στεροειδικό πυρήνα που περικλείει μια ομάδα χολεστενίου στη 17 θέση του D δακτυλίου ή με στεροειδικό πυρήνα που περικλείει εξωκυκλικά μια –NHCO- ομάδα στον D δακτύλιο. Αντίθετα η κετονική ομάδα ή ομάδα –NHCO- όταν είναι εισηγμένα ενδοκυκλικά στο στεροειδικό πυρήνα που είναι εστεροποιημένος με τη χλωραμπουκίλη ή το φαινυλοξικό οξύ έδωσαν αρνητικά κυτταρογενετικά και αντινεοπλασματικά αποτελέσματα. γ) Η εκ μέρους τη αμιοδαρόνης αντιλευχαιμική (σε ποντικούς μεταμοσχευμένους με λεμφοκυτταρική λευχαιμία P388) και κυτταρογενετική δράση (επαγωγή χρωματιδιακών ανταλλαγών και συμπίεση του ρυθμού πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων ανθρώπου σε καλλιέργειες in vitro) θα μπορούσε να αποδοθεί, μεταξύ των άλλων, στα ιώδια του μορίου της που μπορεί να διαμεσολαβούν αποφασιστικά στην κυτταρική βλάβη. δ) Η συνεργική κυτταρογενετική δράση της καφεΐνης μαζί με στεροειδικά αλκυλιωτικά θα μπορούσε μεταξύ των άλλων να αποδοθεί: 1) Στη δυνατότητα που έχει η καφεΐνη να παρεμποδίζει την επιδιόρθωση του DNA από την βλάβη που του προκαλούν τα αλκυλιωτικά, 2) ΄Εχει προταθεί ότι η καφεΐνη δρα στη φάση G2 προκειμένου να διεγείρει τα κύτταρα να πραγματοποιήσουν μίτωση προτού ολοκληρωθεί η επιδιόρθωση του DNA. ε) Παρατηρήθηκε ότι όταν ένας δραστικός στεροειδής εστέρας της χλωραμπουκίλης στην πρόκληση κυτταρογενετικής και αντινεοπλασματικής δράσης συνδυάζεται με ένα αδρανή στεροειδικό εστέρα του φαινυλοξικού οξέος το αποτέλεσμα είναι συνεργικό στην πρόκληση κυτταρογενετικής βλάβης και αντινεοπλασματικής δραστικότητας. ΄Όταν ο δραστικός στεροειδής εστέρας περικλείει φαινυλοξικό οξύ η συνδυασμένη δράση του με τον αδρανή εστέρα που περικλείει χλωραμπουκίλη έδωσε επίσης συνεργικά κυτταρογενετικά και αντινεοπλασματικά αποτελέσματα.