Ο μηχανισμός της μεθυλίωσης ρυθμιστικών γονιδίων εμβρυϊκής ανάπτυξης ως αιτιολογικός παράγοντας αυτόματων εκτρώσεων και ενδομήτριας υπολειπόμενης ανάπτυξης
Authors: Κούκουρα Ουρανία 
Published: January 2014

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη (ΕΥΑ) (intrauterine growth restriction IUGR) περιγράφει μία κατάσταση κατά την οποία το έμβρυο δεν μπορεί να αναπτυχθεί όσο του υπαγορεύει η γενετική του προδιάθεση. Τα νεογνά που γεννιούνται με ΕΥΑ είναι μικρότερα για τη δεδομένη ηλικία κύησης (μικρά για την ηλικία κύησης, small for gestational age SGA), και το βάρος τους είναι κάτω από την 10η ή 5η ή 3η εκατοστιαία θέση για την ηλικία κύησης, σύμφωνα με διαφορετικούς ορισμούς. Είναι πολύ σημαντικό να είμαστε σε θέση να διαγνώσουμε τα νεογνά που είναι μικρά για την ηλικία κύησης επειδή είχαν υπολειπόμενη ανάπτυξη κατά τη διάρκεια της ενδομήτριας ζωής τους, σε σχέση με αυτά που είναι «προγραμματισμένα» για να γεννηθούν μικρά. Τα νεογνά της πρώτης κατηγορίας, εμφανίζουν βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στην ανάπτυξη και υγεία τους γιατί ουσιαστικά κάποιος βλαπτικός παράγοντας επέδρασε στην ομαλή αύξηση τους κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ζωής τους με αποτέλεσμα να μην αναπτυχθούν όσο θα μπορούσαν με βάση τη γενετική τους προδιάθεση. Οι αιτιολογικοί παράγοντες που έχουν συσχετιστεί με την παθοφυσιολογία της ΕΥΑ έχουν παραδοσιακά χωριστεί σε 3 κατηγορίες: μητρικοί, εμβρυικοί και μητροπλακουντιακοί παράγοντες. Η πλακουντιακή ανεπάρκεια όμως αφορά την πλειοψηφία των περιπτώσεων ΕΥΑ. Η συνεχιζόμενη έρευνα για την ανεύρεση των παθογενετικών μηχανισμών της ΕΥΑ έχει συσχετίσει διαφορετικά γενετικά αίτια με την εμφάνιση της παθολογικής αυτής οντότητας. Παρόλα αυτά δεν έχει βρεθεί κάποιος παράγοντας ο οποίος μπορεί να προβλέψει την εμφάνιση ΕΥΑ από τα αρχικά στάδια της κύησης, ή να μπορεί να εξηγήσει την παθοφυσιολογία της νόσου. Οι έρευνες σε μοριακό επίπεδο θα μπορούσαν να βοηθήσουν στη διαλεύκανση των διεργασιών που αφορούν την ΕΥΑ, η οποία είναι ξεκάθαρο πλέον ότι δεν αποτελεί μία μεμονωμένη νόσο, αλλά ένα σύμπτωμα πολλών διαφορετικών επιπλοκών της κύησης. Τα γονίδια αποτύπωσης αποτελούν μία κατηγορία γονιδίων που σχετίζονται με την αύξηση και τη λειτουργία του πλακούντα, και κατά συνέπεια αποτελούν ιδανικούς υποψηφίους για τη μελέτη γενετικών μηχανισμών που σχετίζονται με διαταραχές στην πλακουντιακή λειτουργία που συνεπάγονται καθυστέρηση της ανάπτυξης του εμβρύου. Η αποτύπωση αποτελεί ένα μοριακό μηχανισμό κατά τον οποίο μόνο το ένα αλληλόμορφο από ένα ζεύγος γονιδίων εκφράζεται, και εξαρτάται από την προέλευση του χρωμοσώματος του (μητρική ή πατρική) το κατά πόσο θα εκφραστεί ή όχι. Αυτή η ελεγχόμενη έκφραση, ρυθμίζεται από επιγενετικούς μηχανισμούς όπως η μεθυλίωση του DNA. Η μεθυλίωση της κυτοσίνης μπλοκάρει τον μηχανισμό μεταγραφής ενός γονιδίου. Η μεθυλίωση στους εκκινητές των γονιδίων έχει σαν αποτέλεσμα την μη αναγνώριση τους από τους παράγοντες μεταγραφής και την RNA πολυμεράση, αφού οι μεθυλιωμένες κυτοσίνες προτιμούν να συνδέονται με μία πρωτείνη η οποία ονομάζεται μεθυλ- κυτοσίνη συνδετική πρωτείνη ή MeCP. Όταν η περιοχή ενός εκκινητή αναγνωριστεί από έναν παράγοντα μεταγραφής ως μεθυλιωμένη, τότε η μεταγραφή θα ανασταλεί. Πολλά γονίδια αποτύπωσης εκφράζονται σε σημαντικό βαθμό στον πλακούντα και επηρεάζουν τη λειτουργία και τη μορφολογία του. Τα πατρικής προέλευσης εκφραζόμενα γονίδια ευνοούν την ανάπτυξη του εμβρύου, ενώ αντίθετα τα μητρικής προέλευσης εκφραζόμενα γονίδια «φρενάρουν» την ανεξέλεγκτη παροχή συστατικών προς το έμβρυο με στόχο την εξοικονόμηση πόρων προς όφελος της μητέρας και των επόμενων κυήσεων. Τα γονίδια IGF2 και Η19 αποτελούν δύο γονίδια αποτύπωσης που μοιράζονται κοινούς μεταγραφικούς μηχανισμούς αλλά με αντίθετο τρόπο και παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του εμβρύου. Το γονίδιο IGF2 εκφράζεται από το πατρικό αλληλόμορφο και ευνοεί την ανάπτυξη του εμβρύου ενώ το μητρικό αλληλόμορφο δεν μεταγράφεται. Αντίθετα το μητρικό αλληλόμορφο του γονιδίου Η19 είναι εκείνο που εκφράζεται και αν και δεν κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη, θεωρείται πως έχει ιδιότητες που καταστέλλουν την ανάπτυξη. Ερευνητικές μελέτες έχουν καταδείξει συγκεκριμένες περιοχές των δύο γονιδίων που έχουν διαφορετικό προφίλ μεθυλίωσης σε κάθε αλληλόμορφο με αποτέλεσμα να ελέγχουν την έκφραση τους. Πιο συγκεκριμένα, μία περιοχή με διαφορετικό προφίλ μεθυλίωσης (Differentially Methylated Region DMR) που εδράζεται μεταξύ των δύο γονιδίων, είναι υπεύθυνη για την αντίθετη αποτύπωση των δύο γονιδίων. Αν η περιοχή αυτή είναι υπομεθυλιωμένη, τότε επιτρέπεται η σύνδεση της με τον παράγοντα CTC Factor (CTCF) ο οποίος εμποδίζει την δράση διεγερτών στους εκκινητές του IGF2 με αποτέλεσμα το IGF2 να μη μεταγράφεται και να μεταγράφεται το Η19. Αντίθετα αν η συγκεκριμένη περιοχή είναι μεθυλιωμένη η πρόσδεση του παράγοντα CTCF δεν επιτρέπεται με αποτέλεσμα οι διεγέρτες να επιδρούν στους εκκινητές του IGF2 και να μεταγράφεται το IGF2 και να μην εκφράζεται το Η19. Συνεπώς υπό φυσιολογικές συνθήκες το μητρικό αλληλόμορφο είναι υπομεθυλιωμένο και το IGF2 δεν μεταγράφεται σε αυτό ενώ μεταγράφεται το Η19...