Θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με IgA νεφροπάθεια με βάση κλασικούς και νεότερους δείκτες εξέλιξης της νόσου
Authors: Γερόλυμος Μιλτιάδης 
Published: August 2021

Η ΙgΑ νεφροπάθεια αποτελεί την πιο συχνή μορφή πρωτοπαθούς σπειραματονεφρίτιδας η οποία αντιμετωπίζεται με την εφαρμογή διαφόρων θεραπευτικών σχημάτων. Στο πρώτο σκέλος της παρούσας διδακτορικής διατριβής, αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα θεραπευτικών σχημάτων που χορηγήθηκαν με βάση τα κλινικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών με ΙgΑ νεφροπάθεια για περίοδο παρακολούθησης 5 ετών. Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν 50 ασθενείς, οι οποίοι χωρίστηκαν σε 4 ομάδες. Ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και πρωτεϊνουρία <1,0 g/24h δεν έλαβαν ειδική αγωγή (Ομάδα Α, n=6). Ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, πρωτεϊνουρία >1,0 g/24h και με ήπια έως μέτρια μεσαγγειακή υπερπλασία και διαμεσοσωληναριακή συμμετοχή αντιμετωπίστηκαν με αγωγή που περιελάμβανε α-ΜΕΑ και κορτικοστεροειδή (Ομάδα Β, n=23). Ασθενείς με αρχική κρεατινίνη ορού Scr<2,5 mg/dL, πρωτεϊνουρία >3,5 g/24h και/ή μέτριες έως σοβαρές ιστολογικές αλλοιώσεις αντιμετωπίστηκαν με συνδυασμό α-ΜΕΑ, κορτικοστεροειδών και άλλων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων (Ομάδα Γ, n=18). Ασθενείς με αρχική τιμή Scr >2,5 mg/dL, με παρουσία σοβαρής σπειραματοσκλήρυνσης και διαμεσοσωληναριακής βλάβης αντιμετωπίστηκαν μόνο με α-ΜΕΑ και ιχθυέλαια (Ομάδα Δ, n=3). Από τους 50 ασθενείς, οι 9 (18%) παρουσίασαν διπλασιασμό της αρχικής κρεατινίνης ορού, 2 από την ομάδα Β (8,7%), 5 από την ομάδα Γ (27,7%) και 2 από την ομάδα Δ (66,7%). Από τους 7 ασθενείς που εμφάνισαν νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, ένας ήταν από την ομάδα Β (4,3%), 4 από την ομάδα Γ (22%) και 2 από την ομάδα Δ (66,7%). Ύφεση της πρωτεϊνουρίας παρατηρήθηκε σε όλους τους ασθενείς της ομάδας Β και σε 15 ασθενείς της ομάδας Γ (83,3%). Παρενέργειες παρατηρήθηκαν σε 3 (7,3%) ασθενείς που έλαβαν ανοσοκατασταλτική αγωγή. Σε ασθενείς με IgA νεφροπάθεια η χορήγηση εξατομικευμένου θεραπευτικού σχήματος που βασίζεται στα κλινικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά ενός εκάστου των ασθενών φαίνεται ότι μπορεί να οδηγήσει στην επίτευξη του μέγιστου θεραπευτικού αποτελέσματος με τον ελάχιστο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Στο δεύτερο σκέλος μελετήθηκαν δυνητικά πρώιμοι δείκτες εξέλιξης της νεφρικής βλάβης τόσο στον νεφρικό ιστό, όσο και σε ούρα ασθενών. Μελέτες στο γονιδίωμα και το πρωτέωμα υποδηλώνουν ότι η τρανσγελίνη πιθανόν εμπλέκεται στην νεφρική βλάβη μέσω ενεργοποίησης των μυοϊνοβλαστών. Σε τομές νεφρικού ιστού 67 ασθενών έγινε ανίχνευση με ανοσοϊστοχημική μέθοδο και ανοσοφθορισμό και ποσοτική εκτίμηση της παρουσίας αφενός μεν της τρανσγελίνης αφετέρου της α-ακτίνης των λείων μυϊκών ινών (α-SMA), γνωστού δείκτη ενεργοποίησης των μυοϊνοβλαστών στο νεφρικό ιστό. Έκφραση της τρανσγελίνης και της α-SMA εντοπίστηκαν στα σπειράματα και στο διάμεσο χώρο. Σε ασθενείς με IgA νεφροπάθεια και εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση η έκφραση της τρανσγελίνης ήταν εντονότερη από αυτήν της α-SMA. Η ανοσοϊστοχημική έκφραση της τρανσγελίνης σχετιζόταν με το βαθμό σπειραματικής σκλήρυνσης (p=0,035) και ίνωσης του διάμεσου χώρου (p=0,047), με το βαθμό μεσαγγειακής υπερπλασίας (p=0,034), με την ύφεση της λευκωματουρίας (p=0,041) και την έκβαση της νεφρικής λειτουργίας (p=0,009). Η μελέτη συνεντοπισμού των τρανσγελίνης και α-SMA στο νεφρικό ιστό έδειξε ότι σε κάποιες περιοχές οι δύο πρωτεΐνες εκφράζονταν ταυτόχρονα και σε άλλες περιοχές κάθε πρωτεΐνη εκφραζόταν χωριστά. Έντονη παρουσία της τρανσγελίνης παρατηρήθηκε στο νεφρικό ιστό ασθενών με διάφορους τύπους σπειραματονεφριτίδων. Η παρουσία μυοϊνοβλαστών που παράγουν τρανσγελίνη ή α-SMA ή και τις δύο πρωτεΐνες μαζί, υποδηλώνει την πιθανή παρουσία διαφορετικών υποπληθυσμών μυοϊνοβλαστών στο νεφρικό ιστό ασθενών με διάφορους τύπους σπειραματονεφριτίδων. Επιπλέον, προσδιορίστηκαν τα επίπεδα απέκκρισης προφλεγμονωδών (IL-2, IL-17, TNF-α, INF-γ, IL-6) και αντιφλεγμονωδών (IL-4, IL-10, TGF-β1) κυτταροκινών καθώς και της χημειοκίνης MCP-1 σε ούρα ασθενών με IgA νεφροπάθεια και συγκρίθηκαν με αυτά υγειών εθελοντών δοτών καθώς και ασθενών με διαφόρους τύπους σπειραματο-νεφρίτιδας που βρίσκονταν σε κλινική ύφεση της νόσου. Μελετήθηκαν 97 ασθενείς με πρωτοπαθή σπειραματονεφρίτιδα και όλοι ήταν σε κλινική ύφεση μετά από ανοσοκατασταλτική αγωγή. Από τους 97 ασθενείς, οι 31 είχαν IgA νεφροπάθεια (IgAΝ), οι 36 μεμβρανώδη (MN) και οι 30 νόσο ελαχίστων αλλοιώσεων ή εστιακή τμηματική σπειραματοσκληρυνση (MC/FSGS). Τα επίπεδα των Th-κυτταροκινών και της MCP-1 μετρήθηκαν σε τυχαίο δείγμα ούρων και συγκρίθηκαν με τα επίπεδα 17 υγειών εθελοντών δοτών. Οι ασθενείς με σπειραματονεφρίτιδα, σε σύγκριση με τους υγιείς, είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα απέκκρισης σε όλες τις κυτταροκίνες που μελετήθηκαν, εκτός από την IL-4 και τον TNF-α. Στην ομάδα των ασθενών διαπιστώθηκε ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων του TGF- β1 και της MCP-1 (p=0,000, r=0,721). Σε ασθενείς με IgAΝ εντοπίστηκαν σημαντικές διαφορές στην απέκκριση των IL-2 (p=0,0345), IL-17A (p=0,005), TNF-α (p=0,0098), TGF-β1 (p=0,0092) και MCP-1 (p=0,0301) σε σύγκριση με ασθενείς με MN και στην απέκκριση της IL-2 σε σχέση με ασθενείς με MC/FSGS (p=0,0018). Η παρατήρηση αυτή υποδηλώνει τη συνεχιζόμενη παρουσία φλεγμονώδους διαδικασίας στο νεφρικό ιστό των ασθενών με διαφόρους τύπους σπειραματονεφριτίδων ακόμα και μετά την επίτευξη ύφεσης. Η διαφορετική έκφραση των Th κυτταροκινών μεταξύ των διαφόρων τύπων σπειραματονεφριτίδων μπορεί να αντανακλά ειδικούς δείκτες εξέλιξης της νεφρικής βλάβης αλλά αυτό απαιτεί περαιτέρω μελέτη. Η συνύπαρξη τόσο της Th1/Th17 όσο και της Th2 απόκρισης ενδεχομένως υποδηλώνει την πιθανή ύπαρξη ενός ανοσορυθμιστικού μηχανισμού που στοχεύει στην ανοσολογική ομοιόσταση του νεφρικού ιστού, ο οποίος χρήζει περαιτέρω διερεύνησης.