Η συμβολή των μεταλλαγών του μιτοχονδριακού DNA σε Έλληνες ασθενείς με νευροαισθητήρια, μη συνδρομική βαρηκοΐα, με έναρξη του φαινομένου στην παιδική ηλικία
Authors: Κόκοτας Χαρίλαος 
Published: January 2014

Η κλινικά σημαντική απώλεια ακοής εμφανίζεται με συχνότητα 1,9 σε 1.000 νεογνά στη γέννηση, ενώ η συχνότητα αυξάνει σε 2,7 άτομα στα 1.000 στην ηλικία των τεσσάρων ετών. Οι γενετικές αιτίες της απώλειας ακοής υπολογίζεται ότι αφορούν το 68% των περιπτώσεων βαρηκοΐας στη γέννηση και το 55% των περιπτώσεων βαρηκοΐας στα τέσσερα έτη. Η βαρηκοΐα γενετικού τύπου διαχωρίζεται σε συνδρομικές μορφές, στις οποίες η απώλεια ακοής συνοδεύεται από τουλάχιστον ένα κλινικό σύμπτωμα και σε μη συνδρομικές μορφές. Οι συνδρομικές μορφές απαντώνται στο 30% της προγλωσσικής βαρηκοΐας ενώ από τα αρκετές εκατοντάδες σύνδρομα μόλις σε 30 από αυτά έχει βρεθεί η γενετική βλάβη που τα προκαλεί. Στη μη συνδρομική, προγλωσσική βαρηκοΐα, η αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομικότητα είναι η πιο συχνή (80%), έπεται η αυτοσωματική επικρατής (20%), ενώ η φυλοσύνδετη (1%) και η μιτοχονδριακή (<1%) βαρηκοΐα αποτελούν σπανιότερες μορφές. Η απώλεια ακοής μπορεί επίσης να μην είναι γενετικής αιτιολογίας και να οφείλεται σε παράγοντες όπως είναι τα ωτοτοξικά φάρμακα, οι περιγεννητικές λοιμώξεις, τραύματα, κλπ. Επίσης, πολλές περιπτώσεις είναι πολυπαραγοντικές και περιλαμβάνουν μία συνεργασία εξωγενών παραγόντων και μεταλλαγών σε ένα ή περισσότερα γονίδια. Η βαρύτητα της απώλειας ακοής μπορεί να εκτείνεται από ήπια βαρηκοΐα έως και κώφωση ενώ η βλάβη στην ακοή μπορεί να περιλαμβάνει όλες τις συχνότητες. Το μιτοχόνδριο έχει το δικό του DNA, το οποίο κωδικοποιεί για συγκεκριμένους παράγοντες που είναι απαραίτητοι για τη μιτοχονδριακή αναπνευστική αλυσίδα και την πρωτεϊνοσύνθεση. Το μιτοχονδριακό DNA κληρονομείται αποκλειστικά και μόνο μέσω της μητρικής γενεαλογικής γραμμής. Οι μιτοχονδριακές μεταλλαγές συλλέγονται στη βάση δεδομένων του ανθρώπινου μιτοχονδριακού γονιδιώματος MITOMAP. Οι μεταλλαγές του μιτοχονδριακού DNA μπορεί να περιλαμβάνουν είτε μεγάλες ανακατατάξεις, είτε μικρές αλλαγές λίγων βάσεων από τις οποίες η πλειοψηφία είναι σημειακές μεταλλαγές. Οι περισσότερες ελλείψεις, διπλασιασμοί, αναστροφές ή άλλες σύνθετες ανακατατάξεις περιλαμβάνουν αρκετά μιτοχονδριακά γονίδια λόγω του ότι τα μιτοχονδριακά γονίδια βρίσκονται πολύ κοντά μεταξύ τους. Οι μεγάλες ελλείψεις γενικά αφαιρούν τουλάχιστον ένα tRNA γονίδιο με αποτέλεσμα να προκαλούν βλάβες στη μετάφραση και δυσλειτουργία σε πολλά σημεία της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και συνεπώς στη διαδικασία παραγωγής ενέργειας. Αξιοσημείωτο είναι ότι συγκεκριμένες μεταλλαγές στα tRNA γονίδια συχνά προκαλούν μη συνδρομική βαρηκοΐα, αφήνοντας τα άλλα όργανα ανέπαφα, γενονός που αποδεικνύει ότι ο συσχετισμός γονοτύπου– φαινοτύπου στα μιτοχονδριακά νοσήματα είναι περιορισμένος. Οι μεταλλαγές του μιτοχονδριακού DNA έχουν επίδραση στη παραγωγή ενέργειας στο κύτταρο με τη μορφή ΑΤΡ και πολλές από αυτές αποτελούν αναμφίβολα παράγοντα που συμβάλλει στη νευροαισθητήρια συνδρομική και μη συνδρομική βαρηκοΐα. Τα ‘θερμά σημεία’ για μεταλλαγές βαρηκοΐας είναι το γονίδιο MTRNR1 που κωδικοποιεί το 12S rRNA, το γονίδιο MTTS1 που κωδικοποιεί το tRNA για το Ser(UCN) και το γονίδιο MTTL1 που κωδικοποιεί το tRNA για το Leu(UUR). Στους Καυκάσιους πληθυσμούς, τουλάχιστον το 5% της προγλωσσικής, μη συνδρομικής απώλειας ακοής οφείλεται σε γνωστές μιτοχονδριακές μεταλλαγές, εκπροσωπώντας έτσι την πιο συχνή αιτία βαρηκοΐας μετά τη μεταλλαγή 35delG του πυρηνικού γονιδίου GJB2 που κωδικοποιεί για την πρωτεΐνη συνδετίνη 26. Στους Ασιατικούς πληθυσμούς αναμένεται η συχνότητα αυτή να είναι ακόμα μεγαλύτερη. Πάντως δεν είναι ξεκάθαρο ποιό ποσοστό της μεταγλωσσικής απώλειας ακοής οφείλεται σε μιτοχονδριακές μεταλλαγές μπορεί να είναι δομικές ή επίκτητες (σωματικές). Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε η συμβολή των μεταλλαγών του μιτοχονδριακού DNA στον Ελληνικό πάσχοντα πληθυσμό. Εξετάστηκαν 478 ασθενείς με προγλωσσική ή μεταγλωσσική, αμφοτερόπλευρη, νευροαισθητήρια, μη συνδρομική βαρηκοΐα ανεξαρτήτως βαθμού για έξι μιτοχονδριακές μεταλλαγές οι οποίες έχουν σχετισθεί με τη νόσο. Στον μοριακό έλεγχο συμπεριλήφθησαν οι μεταλλαγές 961delT/insC και A1555G του γονιδίου MTRNR1, η μεταλλαγή A3243G του γονιδίου MTTL1 και οι μεταλλαγές A7445G, 7472insC και T7510C του γονιδίου MTTS1. Αν και δύο από τους ασθενείς βρέθηκαν θετικοί για τη μεταλλαγή A1555G, κανείς δε βρέθηκε να φέρει κάποια από τις μεταλλαγές 961delT/insC, A3243G, A7445G, 7472insC, ή T7510C. Τα ευρήματά μας αποδεικνύουν ότι οι μεταλλαγές του μιτοχονδριακού DNA δεν αποτελούν παράγοντα κινδύνου βαρηκοΐας στον Ελληνικό πληθυσμό και επιπλέον ενισχύουν τη γενική αντίληψη ότι οι μιτοχονδριακές μεταλλαγές ευθύνονται για λιγότερο από 1% των περιπτώσεων βαρηκοΐας.