Inclusion of the circadian rhythm in the pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of antihypertensive drugs
Authors:   , Cortés Ríos Javiera Alejandra 
Published: June 2024

La hipertensión arterial es el factor de riesgo modificable que más afecta la mortalidad en el mundo. El tratamiento consiste en un cambio de estilo de vida y, cuando esto no es suficiente, se emplean medicamentos antihipertensivos. En general, los criterios diagnósticos y los objetivos terapéuticos consisten en valores de presión arterial (PA) promedio, que idealmente se obtienen con dispositivos de monitoreo de PA durante 24 horas o más. Sin embargo, la PA muestra una variación del ritmo circadiano, con un aumento durante la mañana, una disminución posprandial y una mayor disminución nocturna. En algunos casos, la reducción de la PA durante la noche puede disminuir o incluso revertirse (no dipper), lo que se relaciona con un pronóstico significativamente peor que un patrón de disminución normal (dipper). Pero a pesar de varios avances en los últimos años, nuestra comprensión de la estructura temporal de la PA, sus fuentes y sus mecanismos está lejos de ser completa. De hecho, estudios clínicos cronofarmacológicos han propuesto optimizar el tiempo de administración (Ta) de los medicamentos antihipertensivos para mantener o lograr un patrón dipper y así disminuir el riesgo cardiovascular a largo plazo de los pacientes hipertensos. Sin embargo, las causas y los mecanismos que subyacen al efecto antihipertensivo dependiente del Ta no se han dilucidado, y hasta ahora no se han utilizado modelos matemáticos para optimizarlo. Este manuscrito corresponde a la recopilación de tres trabajos publicados que permiten comprender los mecanismos de regulación relacionados con el ritmo circadiano de la PA y optimizar el efecto de los medicamentos antihipertensivos, incluyendo el ritmo circadiano de la PA. El desarrollo de un modelo matemático basado en mecanismos de regulación fisiológica capaz de predecir los perfiles de PA de pacientes hipertensos dipper y no dipper permitió establecer las principales diferencias entre ambos sujetos: aumento del tono nervioso simpático sobre el parasimpático, menor influencia del estrés físico sobre la frecuencia cardiaca y mayor influencia de la actividad física y la glucosa sobre la resistencia vascular sistémica de sujetos no dipper. Posteriormente, este modelo se utilizó para desarrollar un modelo de efecto dependiente de Ta, que nos permitió demostrar que diferentes mecanismos de acción y propiedades farmacocinéticas de cada medicamento pueden generar diferentes perfiles de efecto antihipertensivo dependiente de Ta y diferentes tiempos de dosificación óptimos. Además, se desarrollaron modelos farmacocinéticos (PK) - farmacodinámicos (PD) de diez medicamentos antihipertensivos, probando la inclusión del ritmo circadiano en los procesos farmacocinéticos. Como resultado, todos los modelos seleccionados incluyeron al menos un componente PK circadiano. Además, los modelos PK-PD permitieron encontrar rangos óptimos de Ta o Ta con los que se conseguían PA < 130/80 mmHg y un dip del 10-20%. Finalmente, se demostró que el Ta óptimo depende del objetivo terapéutico, la medicación y el perfil de PA individual. Por lo tanto, se sugiere realizar recomendaciones cronofarmacológicas de forma personalizada.