Ανίχνευση προγνωστικών και προβλεπτικών δεικτών σε ασθενείς με χειρουργημένο ορθοκολικό καρκίνο που λαμβάνουν συμπληρωματική χημειοθεραπεία με συνδυασμό φλουροπυριμιδινών και Oxaliplatin
Authors: Σφακιανάκη Μαρία 
Published: August 2021

Ο καρκίνος του παχέος εντέρου (ΚΠΕ) είναι παγκοσμίως η 4η σε σειρά εμφάνισης και η τέταρτη σε θνησιμότητα νεοπλασία. Παρ’ όλο που το 50% των ασθενών είναι δυνατόν να θεραπευτεί μόνο με το χειρουργείο, το υπόλοιπο 50% αναπτύσσει μεταστατική νόσο. Ο ρόλος της συμπληρωματικής θεραπείας στον ΚΠΕ σταδίου ΙΙΙ είναι καθιερωμένος μειώνοντας τον κίνδυνο υποτροπής από 19-40% και του θανάτου από 16-33%. Τα τελευταία χρόνια δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν αποδείξει ότι η προσθήκη της Oxaliplatin (LOHP) στην «κλασσική θεραπεία» με 5-φλουοροουρακίλη (5-FU) μειώνει περαιτέρω τον κίνδυνο υποτροπής κατά περίπου 25% και συνοδεύεται από μια στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου από τη νόσο σε ασθενείς σταδίου ΙΙΙ. Μέχρι σήμερα δεν έχει αναφερθεί κάποιος μοριακός δείκτης που θα μπορούσε να χρησιμεύσει στον καθορισμό συγκεκριμένων υποομάδων ασθενών που θα μπορούσαν να ωφεληθούν από τη θεραπεία με LOHP. Ελάχιστοι βιοδείκτες είναι διαθέσιμοι για χρήση στην κλινική πρακτική, στους οποίους περιλαμβάνονται τα ογκογονίδια KRAS/BRAF τα οποία προβλέπουν αντίσταση στην αντι-EGFR θεραπεία στον μεταστατικό ΚΠΕ (μΚΠΕ). Επίσης, διάφορες μετα-αναλύσεις κατέδειξαν ότι ασθενείς με μΚΠΕ και BRAF μεταλλάξεις έχουν πολύ χειρότερη πρόγνωση συγκριτικά με τους BRAF-wt. Αντίθετα, ο προγνωστικός ρόλος των BRAF μεταλλάξεων δεν έχει διευκρινιστεί στους ασθενείς με ΚΠΕ σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ που υποβάλλονται σε συμπληρωματική χημειοθεραπεία μετά από θεραπευτική εκτομή του όγκου. Πρόσφατα, η Μικροδορυφορική Αστάθεια (MSI) καθιερώθηκε ως ο μόνος μοριακός βιοδείκτης για την χορήγηση ανοσοθεραπείας στον ΚΠΕ, ενώ δεν έχει αναφερθεί κάποιος μοριακός δείκτης που θα μπορούσε να χρησιμεύσει σαν δείκτης ανταπόκρισης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (“surrogate marker”). Στόχος του προτεινόμενου ερευνητικού έργου ήταν, α), η διερεύνηση συγκεκριμένων γονιδιακών υπογραφών που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής και θανάτου καθώς και με αντίσταση στην LOHP και του 5FU, β), να καθορίσει το προφίλ έκφρασης ανάλογα με τις μεταλλαγές των KRAS-BRAF καθώς και με τη μικροδορυφορική αστάθεια (MSI), γ), να μελετηθεί η έκφραση γονιδίων που σχετίζονται είτε με την αύξηση του μεταστατικού δυναμικού (PKM2, NEDD9, cMYC) είτε με αντίσταση στην LOHP και στο 5FU (ERCC1 και TS) και δ) να μελετήσει το γενετικό μηχανισμό απώλειας της LKB1 στον σποραδικό ΚΠΕ.Σε παραφινοποιημένους ιστούς από χειρουργικά παρασκευάσματα 262 ασθενών με χειρουργήσιμο ΚΠΕ, 118 ασθενών με μΚΠΕ (ομάδα επαλήθευσης) πού έλαβαν LOHP και σε 104 ασθενών με μΚΠΕ που δεν έλαβαν LOHP (ομάδα ελέγχου) μελετήθηκαν τα επίπεδα έκφρασης του mRNA στα γονίδια PKM2, ERCC1, TS, cMYC με qRT-PCR και αναλύθηκαν οι μεταλλάξεις του KRAS (εξώνιο 2) και η V600E του BRAF. Επίσης, στους ασθενείς σταδίου ΙΙΙ ή σταδίου ΙΙ υψηλού κινδύνου αναλύθηκε η πρωτεϊνική έκφραση της LKB1 και η κατάσταση του MSI. Ασθενείς με χειρουργημένο ΚΠΕ και ασθενείς με μΚΠΕ που έλαβαν Οξαλιπλατίνα με υψηλά επίπεδα PKM2 mRNA συσχετίζονται σημαντικά με μικρότερο DFS και OS και μικρότερο PFS και OS, αντίστοιχα. Σε αντίθεση, καμία σημαντική συσχέτιση δεν απεδείχθη στην επιβίωση των ασθενών με μΚΠΕ που δεν έλαβαν Οξαλιπλατίνα. Ομοίως, οι ασθενείς με απώλεια έκφρασης της LKB1 συσχετίζονται σημαντικά με μικρότερο DFS και OS. Επιπλέον, η υπέρ-έκφραση της PKM2 συσχετίστηκε με τους όγκους με μικροδορυφορική σταθερότητα (MSS) και με τους πολύποδες υψηλόβαθμης δυσπλασίας. Οι μεταλλάξεις του BRAF συσχετίστηκαν σημαντικά με την υπέρ-έκφραση της PKM2 και με την απώλεια έκφρασης της LKB1. Τέλος, αναδείχθηκε ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων έκφρασης της PKM2 και του c-MYC και στις τρεις ομάδες ασθενών.Συμπερασματικά, η μελέτη αναδεικνύει την απώλεια της πρωτεϊνικής έκφρασης της LKB1 σαν προγνωστικό βιοδείκτη και την έκφραση mRNA της PKM2 σαν προβλεπτικό βιοδείκτη ευαισθησίας στην Οξαλιπλατίνη, σε ασθενείς που μετά από κολεκτομή λαμβάνουν συμπληρωματική θεραπεία. Ωστόσο, περισσότερες μελέτες απαιτούνται ώστε να επιβεβαιωθούν οι παραπάνω υποθέσεις.