Ο ρόλος του λιπώδους ιστού στις ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις εντερικές νόσους (ΙΦΕΝ) και οι σηματοδοτικοί μηχανισμοί της ουσίας Π
Authors: Σιδερή Αριστέα 
Published: September 2021

Η παρούσα έρευνα στοχεύει στην ανίχνευση μηχανισμών παθογένεσης-επούλωσης των ΙΦΕΝ, καθώς και στην αναγνώριση ενδοκυττάριων μηχανισμών φλεγμονής καθοδηγούμενων από το λιπώδη ιστό. Συγκεκριμένα, χρησιμοποιώντας πολλαπλές προσεγγίσεις, η έρευνα αποσκοπεί στην αναγνώριση και περιγραφή των παραγόμενων από το μεσεντερικό λίπος μορίων, καθώς και στη διευκρίνηση των πιθανών δράσεών τους στο εντερικό επιθήλιο κατά τη διάρκεια της φλεγμονής. Στα πλαίσια της έρευνας έχουν χρησιμοποιηθεί ζωικά μοντέλα παχυσαρκίας και κολίτιδας, ιστοί και κύτταρα από ασθενείς με ή χωρίς ΙΦΕΝ και κυτταρικές σειρές. Απώτερος σκοπός της μελέτης είναι η αναγνώριση μορίων–μηχανισμών–συστημάτων προς πιθανή παρέμβαση σε μελλονικές στοχευμένες θεραπείες τόσο στις ΙΦΕΝ, αλλά και και σε ευρύτερο σύνολο νόσων στην παθοφυσιολογία των οποίων συμβάλει ο λιπώδης ιστός.Από τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης, είναι προφανής η δραματική επιδείνωση της χημικής κολίτιδας παχύσαρκων πειραματόζωων συγκριτικά με τα μη παχύσαρκα πειραματόζωα. Η επιδείνωση καταδεικνύεται τόσο σε επίπεδο οξείας απώλειας βάρους, θνησιμότητας, ύπαρξης «έρποντος» λίπους, και συνδυάζεται με ιστολογικές διαταραχές του παχέως εντέρου των πειραματόζωων. Σε μοριακό επίπεδο, αλλαγές στα επίπεδα κυτταροκινών παρατηρούνται τόσο στο παχύ έντερο όσο και στο «έρπων» λίπος των πειραματόζωων με έκλυση χημικής κολίτιδας, με κάποιες μεταβολές υπαρκτές μόνο και κάποιες άλλες περισσότερο δραματικές στα παχύσαρκα ζώα. Το παχύ έντερο και το «έρπων» λίπος παρουσιάζουν επίσης διαφορετική διείσδυση από φλεγμονώδη κύτταρα και το σύστημα της αδιπονεκτίνης–υποδοχέα της αδιπονεκτίνης (σημαντικής αδιποκίνης που έχει φανεί να επηρεάζεται στο αίμα ασθενών με ΙΦΕΝ) φαίνεται να συμμετέχει στην δημιουργία των διαφορετικών φαινοτύπων αυτών των ζώων.Από τις βιοψίες μεσεντερικού λιπώδους ιστού, αλλά και απο πρώιμα λιποκύτταρα απομονωμένα από ασθενείς με ή χωρίς ΙΦΕΝ, προέκυψαν ενδιαφέρουσες πληροφορίες που συνάδουν σε σημαντικό βαθμό με τις παρατηρήσεις που προέκυψαν από τα πειραματόζωα. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι βιοψίες και κύτταρα απο Ελκώδη κολίτιδα και νόσο Crohn’s, έχουν διαφορετική παραγωγή αδιποκινών συγκριτικά με βιοψίες και κύτταρα απο ασθενείς με άλλες νόσους, αλλά και μεταξύ τους, υποδηλώνοντας διαφορετική συμβολή του μεσεντερικού λίπους στην παθοφυσιολογία των δύο αυτών νόσων. Επιπλέον, τα παράγωγα του μεσεντερικού λιπώδους ιστου έχουν τη δυνατότητα να εκλύουν ειδικές για κάθε ασθένεια αποκρίσεις σε επιθηλιακά κύτταρα του παχέως εντέρου. Οι προαναφερθείσες παρατηρήσεις αποτελούν την πρώτη αναφορά στη βιβλιογραφία όπου το μεσεντερικό λίπος φαίνεται να συμμετέχει στην παθοφυσιολογία της ελκώδους κολίτιδας, αλλά και τις πρώτες αναφορές επίδρασης του λιπώδους ιστού στις αποκρίσεις επιθηλιακών κυττάρων του εντέρου. Το σύστημα αδιπονεκτίνης–υποδοχέα της αδιπονεκτίνης που αναγνωρίσθηκε να παίζει ρόλο στην φλεγμονή του εντέρου στα ζωικά πειράματα, φαίνεται να είναι επηρεασμένο και σε ασθενείς με ΙΦΕΝ σε βιοψίες λιπώδους ιστού και παχέως εντέρου.Επιπλέον, παρουσιάζεται η διαφορετική ρύθμιση του συστήματος ουσίας Π–υποδοχείς της νευροκινίνης στα πρώιμα λιποκύτταρα ασθενών με ΙΦΕΝ. Ακριβώς όπως αναφέρθηκε και προηγουμένως, η ρύθμιση αυτή είναι ειδική για κάθε τύπο ασθένειας, ενώ τα πρώιμα λιποκύτταρα φαίνονται να είναι σε θέση να αποκρίνονται στην έκθεση σε ουσία Π με παραγωγή διαφορετικών προ–και αντι–φλεγμονωδών κυτταροκινών ανάλογα με την προέλευσή τους. Κοινά και διαφορετικά μονοπάτια μεταξύ των πρώιμων λιποκυττάρων ασθενών με ελκώδη κολίτιδα ή νόσο Crohn’s αναλύθηκαν, και η κοινή παραγωγή της ιντερλευκίνης 17A μετά από έκθεσή των κυττάρων αυτών σε ουσία Π, αλλά και ο υποδοχέας της ιντερλευκίνης 17Α σε βιοψίες παχέως εντέρου, αποτελούν τις πιό ενδιαφέρουσες παρατηρήσεις που προέκυψαν από αυτό το πειραματικό σύστημα. Η παραγωγή της ιντερλευκίνης 17Α (που έχει γίνει πρόσφατα αντικείμενο εκτενούς έρευνας στη νόσο Crohn’s) από το λιπώδη ιστό περιγράφεται για πρώτη φορά, ενώ η ρύθμιση της παραγωγής της από την ουσία Π έχει μόνο μια αναφορά ακόμα στη διεθνή βιβλιογραφία.Εν κατακλείδι, μέσω της διαφορετικής οπτικής στην έρευνα των ΙΦΕΝ που περιγράφεται στην παρούσα μελέτη, πιθανά νέα εμπλεκόμενα συστήματα και μονοπάτια στην παθοφυσιολογία των νόσων αυτών αναγνωρίστηκαν και περιγράφηκαν. Τα μονοπάτια αυτά μπορεί να αποτελέσουν πιθανούς φαρμακολογικούς στόχους για τις νόσους αυτές για τις οποίες έχουμε περιορισμένες επιλογές θεραπειών. Οι διαφορές του μεσεντερικού λιπώδους ιστου στις ΙΦΕΝ, είτε πρόκειται για αίτιο, είτε πρόκειται για δευτερογενές αποτέλεσμα της τοπικής φλεγμονής, αποδεικνύουν ότι ο λιπώδης ιστός αποτελεί τουλάχιστον ένα καινούριο εργαλείο στη μελέτη αυτών των ασθενειών, αλλά πιθανά και άλλων πολύπλοκων νόσων.