Μελέτη των πολυμορφισμών των miRNA σε καρκίνους του γαστρεντερικού σωλήνα
Authors: Δικαιάκος Παναγιώτης 
Published: October 2021

Τα microRNAs είναι ολιγονουκλεοτίδια τα οποία δεν κωδικοποιούν πρωτεΐνες αλλά διαδραματίζουν ρυθμιστικό ρόλο στην έκφραση άλλων γονιδίων, τόσο στο επίπεδο της αντιγραφής όσο και της μετάφρασης. Μελέτες έχουν δείξει ότι τα microRNAs συμμετέχουν στη ρύθμιση διαφόρων σημαντικών βιολογικών διεργασιών, όπως την ιστική διαφοροποίηση, την κυτταρική αύξηση και απόπτωση, την κυτταρική αναγέννηση και τον έλεγχο της κυτταρικής επιβίωσης. Υπολογίζεται ότι το ανθρώπινο γονιδίωμα περιέχει περίπου 200-250 γονίδια για miRNAs, περίπου το 1% όλων των γονιδίων, τα περισσότερα εξ αυτών με άγνωστη μέχρι τώρα λειτουργία. Περίπου 1.000 miRNAs έχουν χαρακτηρισθεί, τα οποία ελέγχουν περισσότερο από το 30% των γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες, καθιστώντας τα μία από τις μεγαλύτερες οικογένειες γονιδιακών ρυθμιστών Για πάνω από μία δεκαετία πολλοί επιστήμονες επεσήμαναν τη συσχέτιση των miRNAs με τον καρκίνο, υποδεικνύοντας ότι μπορούν να δράσουν είτε ως επαγωγείς της καρκινογένεσης, είτε ως καταστολείς της ανάπτυξης όγκων ρυθμίζοντας αρνητικά την έκφραση ογκογονιδίων. Περαιτέρω συσχέτιση των miRNAs με τον καρκίνο έχει αποδοθεί λόγω του εντοπισμού των αλληλουχιών που μεταγράφονται σε miRNAs, σε γενωμικές περιοχές που εμπλέκονται στην καρκινογένεση. Περισσότερα από τα μισά miRNAs εντοπίζονται σε περιοχές που αποτελούν εύθραυστες χρωμοσωμικές θέσεις, περιέχουν αλληλουχίες ενίσχυσης και επιδεικνύουν απώλεια ετεροζυγωτίας σε θέσεις όπου εντοπίζονται ογκοκατασταλτικά γονίδια. Επιπλέον, στον καρκίνο του ανθρώπου, στις περιοχές που εντοπίζονται αλληλουχίες από τις οποίες προκύπτουν miRNAs, εντοπίζεται αυξημένη συχνότητα γενωμικών μεταλλαγών. Τα miRNAs επίσης παρουσιάζουν απορυθμισμένο πρότυπο έκφρασής στις κακοήθειες. Τα επίπεδα των miRNAs απορυθμίζονται με συγκεκριμένο τρόπο ανάλογα με τον τύπο του καρκίνου, παρέχοντας έτσι ένα εξειδικευμένο αποτύπωμα, ενώ φαίνεται ότι ο εξωγενής χειρισμός της έκφρασής τους μπορεί ένα μέρει να οδηγήσει στην ανάκτηση φυσιολογικού φαινοτύπου. Στην παρούσα διατριβή μελετήσαμε τους συσχετισμούς ανάμεσα στους λειτουργικούς πολυμορφισμούς σε συγκεκριμένα miRNAs και τον ρόλο τους στην ανάπτυξη καρκίνων όγκων του γαστρεντερικού συστήματος. Οι πολυμορφισμοί rs11614913, rs2292832 και rs2910164 στις αλληλουχίες των γονιδίων miR-196a2, mir149 και miR-146a αντίστοιχα και η πιθανότητα για εμφάνιση γαστρικού καρκίνου αποτελέσαν το πρώτο μέρος της διατριβής αυτής. Σε συνέχεια της μελέτης μας, ελέγξαμε τη σχέση τριών ακόμα πολυμορφισμών (miR-196a2/rs11614913, miR-499/rs3746444 και miR-146a /rs2910164) και την σχέση τους με την εμφάνιση ορθοκολικού καρκίνου στον Ελληνικό πληθυσμό. Όσον αφορά την ευαισθησία στην εμφάνιση γαστρικού καρκίνου, τα δεδομένα μας υποδηλώνουν ότι οι γονότυποι miR-149, rs2292832 CC και miR-196a2, rs11614913 CC καθώς και οι απλότυποι CCC και GTC rs2910164 / rs2292832 / rs11614913 σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου, ενώ οι απλότυποι CTT και CCT των πολυμορφισμών rs2910164 / rs2292832 / rs11614913 φαίνεται να εμφανίζουν προστατευτική δράση έναντι στην ανάπτυξη γαστρικού καρκίνου. Τα αποτελέσματα σε σχέση με την συσχέτιση των πολυμορφισμών miR-196a2/rs11614913, miR-499/rs3746444 και miR-146a/rs2910164 και την εμφάνιση ορθοκολικού καρκίνου υποδεικνύουν ότι μόνο ο γονότυπος CC και το αλληλόμορφο C του miR-146a,/rs2910164 συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη ορθοκολικού καρκίνου. Οι περισσότερες μελέτες που αφορούν τα δύο αυτά είδη καρκίνου έχουν διεξαχθεί στον Ασιατικό πληθυσμό. Λίγες είναι οι μελέτες στις οποίες το δείγμα του πληθυσμού που επιλέγεται είναι Καυκάσιοι. Παράλληλα, λόγο των πολλών αντικρουόμενων αποτελεσμάτων που παρατηρούνται μεταξύ διαφορετικών μελετών που αφορούν διαφορετικές εθνικότητες, αναδεικνύεται η επίδραση που έχει το γενετικό υπόβαθρο καθώς και ο τρόπος ζωής στην εμφάνιση καρκίνου. Έτσι για την επιβεβαίωση αυτών των αποτελεσμάτων απαιτείται στις μελλοντικές μελέτες που αφορούν γενετικούς συσχετισμούς να γίνεται μεγαλύτερη ανάλυση των συσχετισμών γονιδίου-γονιδίου καθώς και γονιδίου-περιβάλλοντος.