Μελέτες 3D σχέσεων δομής δράσης και De Novo σχεδιασμού διαμορφωτικώς ευέλικτων βιοδραστικών μορίων βασισμένες σε συνδυασμό πειραμάτων πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού δύο διαστάσεων και διαμορφωτικής ανάλυσης
Authors: Κάπου Αγνή 
Published: August 2021

Μελετήθηκαν με χρήση CoMFA και CoMSIA 3D QSAR μεθοδολογιών, δύο σημαντικές κατηγορίες φαρμακευτικών ενώσεων που παρουσιάζουν διαμορφωτική ευελιξία, με αξιοποίηση του συνδυασμού δεδομένων 2D NMR και θεωρητικών υπολογισμών για την εύρεση των βιοδραστικών διαμορφώσεων τους. Στην πρώτη κατηγορία, η οποία περιελάμβανε αντιλευχαιμικούς εστέρες μουσταρδών του αζώτου με απλά και τροποποιημένα στεροειδή, οι αναλύσεις CoMFA και CoMSIA που πραγματοποιήθηκαν έδωσαν ικανοποιητικούς συσχετισμούς και παρόμοια μεταξύ τους αποτελέσματα. Καθοριστικής σημασίας φαίνεται να είναι τo στερικό φαινόμενο και η ισορροπία μεταξύ υδρόφοβων και υδρόφιλων ομάδων, ιδιαίτερα στο στεροειδικό τμήμα των μορίων. Όσο αφορά το αλκυλιωτικό τμήμα, ευνοείται ο προσανατολισμός του προς τη β-επιφάνεια του στεροειδικού σκελετού, με διατήρηση όμως μίας ελάχιστης απόστασης από το στεροειδικό σκελετό. Σημαντική για την αύξηση της δραστικότητας φαίνεται να είναι και η παρουσία υδρόφιλων ομάδων στους Β και Δ δακτυλίους. Τα μοντέλα CoMFA και CoMSIA χρησιμοποιήθηκαν για την πρόβλεψη της δραστικότητας των ενώσεων της ομάδας δοκιμής. Περισσότερες από τις μισές ενώσεις προβλέφθηκαν με σχετική ακρίβεια. Από την αξιολόγηση των θερμικών επιδράσεων ενός από τους δραστικότερους εστέρες με ένα μοντέλο βιολογικής μεμβράνης με Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης φάνηκε ότι το στεροειδές τμήμα τροποποιεί τις θερμικές επιδράσεις του αλκυλιωτικού παράγοντα μόνο εάν είναι συζευγμένο με αυτό μέσω δεσμού. Η παρουσία του στεροειδούς εμφανίζεται να ελαττώνει τις αλληλεπιδράσεις του αλκυλιωτικού παράγοντα και να εξασκεί ευεργετικό ρόλο στην ελάττωση της τοξικότητας του τελευταίου. Στη δεύτερη κατηγορία ενώσεων, δηλαδή των κυκλοϋποκατεστημένων αιθεροφωφολιπιδίων, οι αναλύσεις CoMFA και CoMSIA που πραγματοποιήθηκαν σε 33 μόρια όσον αφορά την αντιλεϊσμανιακή τους δράση κατά των προμαστιγωτών μορφών δύο ειδών Leishmania, των L. infantum και L. Donovani έδωσαν επιτυχείς συσχετισμούς και παρόμοια μεταξύ τους αποτελέσματα και για τα δύο είδη. Καθοριστικά για τη δράση είναι το στερικό φαινόμενο και η ισορροπία μεταξύ υδρόφοβων και υδρόφιλων ομάδων. Στην περίπτωση του L. infantum απαραίτητη προϋπόθεση για την εκδήλωση δράσης είναι η παρουσία μεγάλου μήκους αλκυλικής αλυσλιδας. Δεν ισχύει το ίδιο για το L. Donovani. Εξάλλου, στην πολική κεφαλή των αιθερφωσφολιπιδίων ευνοείται η λιγότερο υποκατεστημένη ομάδα, αυτή της χολίνης. Τα μοντέλα CoMFA και CoMSIA χρησιμοποιήθηκαν για την πρόβλεψη της δραστικότητας των ενώσεων της ομάδας δοκιμής, δίνοντας ικανοποιητικά αποτελέσματα. Το μοντέλο CoMFA χρησιμοποιήθηκε επίσης ώς μήτρα στην εφαρμογή de novo σχεδιασμού με το λογισμικό LeapFrog. Προέκυψαν πέντε ενδιαφέρουσες δομές με υψηλό σκορ σύνδεσης, οι οποίες φέρουν τροποιήσεις στο τελικό άκρο της αλκυλικής αλυσίδας. Οι δομές αυτές αξιολογήθηκαν εκ νέου από τα αντίστοιχα μοντέλα, όπου έδωσαν πράγματι υψηλές τιμές δραστικότητας. Συμπερασματικά, ο συνδυασμός πειραμάτων 2D NMR και υπολογιστικών μεθόδων κατά την εύρεση της διαμόρφωσης μορίων για την αξιοποίησή της σε μελέτες 3D QSAR αποδείχτηκε επιτυχής και για τις δύο κατηγορίες ενώσεων. Τα ανωτέρω αποτελέσματα αναμένεται να χρησιμοποιηθούν κατά τη διερεύνηση των εμπλεκόμενων μηχανισμών δράσης και κατά την ανάπτυξη νέων δραστικότερων αναλόγων.