Ανάπτυξη αλγορίθμων υπολογιστικής νοημοσύνης και ευφυών συστημάτων εκτίμησης κινδύνου και υποστήριξης κλινικής απόφασης για την έγκαιρη διάγνωση και την εξατομικευμένη διαχείριση γυναικών με ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις τραχήλου μήτρας
Authors: Μπούντρης Παναγιώτης 
Published: September 2021

Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας (CxCa) αποτελεί τον δεύτερο συχνότερο καρκίνο και τη δεύτερη συχνότερη αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως στις γυναίκες μεταξύ 15 και 44 ετών. Η εμμένουσα λοίμωξη από ογκογόνο τύπο του ιού των ανθρωπίνων θηλωμάτων (Human Papillomavirus, HPV) αποτελεί τον βασικό αιτιολογικό παράγοντα εμφάνισης και εξέλιξης της νόσου. Η HPV λοίμωξη αποτελεί τη συχνότερη σεξουαλικώς μεταδιδόμενη λοίμωξη, ωστόσο στο 90% των περιπτώσεων αυτή υποστρέφει αυτόματα. Το τεστ Παπανικολάου (Παπ τεστ) αποτελεί εδώ και 60 χρόνια το πλέον αξιόλογο μέσο για τον προληπτικό πληθυσμιακό έλεγχο (screening) του CxCa. Εντούτοις, η αξιολόγηση των κολποτραχηλικών επιχρισμάτων είναι μία εργασία που απαιτεί κόπο, επηρεάζεται από τον υποκειμενικό παράγοντα και είναι αντικείμενο διαγνωστικού λάθους. Ως αποτέλεσμα, πολλές περιπτώσεις CxCa οφείλονται σε υποεκτίμηση των αλλοιώσεων που παρατηρούνται στην κυτταρολογική εξέταση. Σήμερα διαθέτουμε ποικίλες καινοτόμες μοριακές δοκιμασίες και βιοδείκτες που στοχεύουν στη βελτίωση της πρόληψης, είτε αντικαθιστώντας το Παπ τεστ, είτε λειτουργώντας επικουρικά για την υποστήριξη της διάγνωσης. Οι σημαντικότερες από αυτές βασίζονται στην ανίχνευση του ιού HPV (HPV DNA testing), στην ανίχνευση της έκφρασης E6/E7 mRNA HPV τύπων υψηλού κινδύνου (HPV E6/E7 mRNA testing), καθώς και σε ανοσοκυτταροχημικές τεχνικές, όπως η υπερέκφραση της p16INK4a. Ωστόσο, κάθε μια από τις διαθέσιμες δοκιμασίες παρουσιάζει τη δική της απόδοση και τα δικά της πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα, ενώ όλες πάσχουν από το φαινόμενο της χαμηλής ειδικότητας όταν παρουσιάζουν υψηλή ευαισθησία ή της χαμηλής ευαισθησίας όταν παρουσιάζουν υψηλή ειδικότητα. Επιπλέον, οι προσπάθειες που έχουν γίνει για τον συνδυασμό τους δεν έχουν οδηγήσει μέχρι στιγμής σε επιθυμητά αποτελέσματα. Ως εκ τούτου, ακόμα και σήμερα, δεν υπάρχει μια ιδανική μέθοδος για τον αποδοτικό πληθυσμιακό έλεγχο και την αποτελεσματική διαχείριση των γυναικών με παθολογικό screening τραχήλου. Ένα σημαντικό ποσοστό χαμηλόβαθμων κυτταρολογικών αλλοιώσεων (ASCUS ή LSIL) υποκρύπτει υψηλόβαθμες τραχηλικές ενδοεπιθηλιακές νεοπλασίες (CIN2/3). Οι γυναίκες αυτές βρίσκονται σε πραγματικό κίνδυνο ανάπτυξης CxCa. Η επικρατούσα πρακτική ορίζει ότι τα περιστατικά με χαμηλόβαθμες αλλοιώσεις τίθενται υπό συστηματική παρακολούθηση, καθώς το μεγαλύτερο ποσοστό αυτών υποστρέφει, ενώ μόνο τα περιστατικά με υψηλόβαθμες αλλοιώσεις ή καρκίνο (CIN2+) απαιτούν άμεση θεραπεία. Σήμερα, οι ευρέως αποδεκτές επιλογές στη διαχείριση των ASCUS/LSIL είναι είτε η άμεση παραπομπή σε κολποσκόπηση, είτε η συστηματική παρακολούθηση με Παπ τεστ. Η πολιτική της άμεσης παραπομπής μπορεί να οδηγήσει σε υπερφόρτωση των κλινικών κολποσκόπησης, καθώς και σε περιττές θεραπείες λόγω ανεπαίσθητων κολποσκοπικών ευρημάτων. Από την άλλη πλευρά, η πολιτική του επαναλαμβανόμενου Παπ τεστ εμπεριέχει τον κίνδυνο να μην εντοπιστεί μια υψηλού βαθμού αλλοίωση, ενώ αυξάνει το ψυχολογικό φορτίο των γυναικών, τα ποσοστά μη συμμόρφωσης, και το κόστος των οργανωμένων προγραμμάτων προσυμπτωματικού ελέγχου. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η ανάπτυξη αλγορίθμων υπολογιστικής νοημοσύνης και ευφυών συστημάτων εκτίμησης κινδύνου και υποστήριξης κλινικής απόφασης (CDSS) για την εξατομικευμένη διαχείριση γυναικών με παθολογία τραχήλου και την έγκαιρη και έγκυρη ανίχνευση αυτών που βρίσκονται σε κίνδυνο ανάπτυξης CxCa. Η διατριβή βασίστηκε σε έναν πληθυσμό παραπομπής σε κολποσκόπηση 740 γυναικών, για τις οποίες υπήρχαν διαθέσιμα τα αποτελέσματα των πέντε σημαντικότερων και πιο ευρέως χρησιμοποιούμενων δοκιμασιών για τον CxCa (ThinPrep Παπ τεστ, HPV DNA full genotyping test, HPV E6/E7 mRNA 5-type genotyping test, HR-HPV E6/E7 mRNA test και p16INK4a), καθώς και το αποτέλεσμα της ιστολογικής εξέτασης. Για την ανάλυση και επεξεργασία των δεδομένων αναπτύχθηκε και δοκιμάστηκε πληθώρα αλγορίθμων υπολογιστικής νοημοσύνης, όπως τεχνητά νευρωνικά δίκτυα, Μπεϋζιανά δίκτυα, τυχαία δάση, γενετικοί αλγόριθμοι, καθώς και εξελιγμένες τεχνικές επιλογής χαρακτηριστικών και εξόρυξης γνώσης. Η εργασία αυτή οδήγησε στην κατασκευή διαφόρων ευφυών μοντέλων, τα οποία μέσω του συνδυασμού των αποτελεσμάτων των δοκιμασιών έχουν τη δυνατότητα να παρέχουν στους κλινικούς ιατρούς προβλέψεις για τη διαγνωστική έκβαση και να προσδιορίζουν με υψηλή ακρίβεια τις γυναίκες που βρίσκονται σε πραγματικό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου. Συνδυάζοντας τις πέντε προαναφερόμενες δοκιμασίες, το CDSS Τεχνητών Νευρωνικών Δικτύων παρουσίασε σημαντικά υψηλότερη απόδοση συγκριτικά με τις υπό μελέτη δοκιμασίες στην ανίχνευση CIN2+, ενώ ταυτόχρονα κατάφερε να προσδιορίσει με μεγάλη ακρίβεια την πραγματική κατάσταση κάθε γυναίκας. Το CDSS Σταθμισμένων Τυχαίων Δασών έχει τη δυνατότητα εξαγωγής αποτελεσμάτων για οποιονδήποτε συνδυασμό των προαναφερόμενων δοκιμασιών, ενώ ταυτόχρονα εξάγει την εκτίμηση του κινδύνου παρουσίας προκαρκινικών αλλοιώσεων και ανάπτυξης CxCa. Επιπροσθέτως, αναπτύχθηκε ένα καινοτόμο πλαίσιο υβριδικών γενετικών αλγορίθμων, ονομαζόμενο Μήτρες Γενετικών Αλγορίθμων (ΜΓΑ), το οποίο στοχεύει στην εύρεση της ολικά βέλτιστης λύσης ενός προβλήματος ταξινόμησης, δηλαδή στην ταυτόχρονη εύρεση του βέλτιστου μοντέλου ταξινόμησης, των βέλτιστων παραμέτρων αυτού και του βέλτιστου διανύσματος χαρακτηριστικών. Εφαρμόζοντας ένα σύνολο οκτώ μητρών διαφορετικών ταξινομητών, εξήχθη ένα βέλτιστο μοντέλο ταξινόμησης, το οποίο παρουσιάζει ταυτόχρονα υψηλή ευαισθησία (88.9%), υψηλή ειδικότητα (93.5%), υψηλή θετική προγνωστική αξία (80%) και υψηλή αρνητική προγνωστική αξία (96.8%) στην ανίχνευση CIN2+. Η υψηλή και ισορροπημένη απόδοση του μοντέλου σε συνδυασμό με τη δυνατότητα εξαγωγής εκτιμήσεων κινδύνου για CIN2+ και επεξεργασίας περιστατικών με ελλιπή αποτελέσματα εξετάσεων, το καθιστούν ως ένα σύστημα που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη βέλτιστη εξατομικευμένη διαχείριση γυναικών με παθολογικό screening τραχήλου. Επίσης, διερευνήθηκε η χρησιμότητα δεδομένων τρόπου ζωής (lifestyle). Μέσω της εφαρμογής του πλαισίου ΜΓΑ, κατασκευάστηκε ένα ευφυές μοντέλο το οποίο συνδυάζει δεδομένα κυτταρολογίας, HPV DNA και lifestyle. Το συγκεκριμένο μοντέλο επέδειξε υψηλότερη απόδοση στην ανίχνευση CIN2+ συγκριτικά με τις χρησιμοποιούμενες δοκιμασίες. Πέρα από την ανάπτυξη των ευφυών μοντέλων, η ανάλυση των δεδομένων με χρήση τεχνικών εξόρυξης γνώσης οδήγησε σε νέα γνώση επί των συσχετίσεων και της σημαντικότητας των δοκιμασιών στην ανίχνευση CIN2+. Μέσω της εφαρμογής Μπεϋζιανής Συμπερασματολογίας αξιολογήθηκαν διάφορες συνδυαστικές προσεγγίσεις των δοκιμασιών, οδηγώντας στην εύρεση μιας βέλτιστης στρατηγικής διαχείρισης γυναικών με παθολογικό screening τραχήλου. Η εργασία αυτή οδήγησε επίσης στην εισαγωγή ενός νέου μέτρου αξιολόγησης: την ευρωστία των ιατρικών δοκιμασιών. Τέλος, κατασκευάστηκε μια διαδικτυακή πλατφόρμα, η οποία ενσωματώνοντας τα ευφυή μοντέλα λειτουργεί ως ένα ολοκληρωμένο διαδικτυακό CDSS για τον CxCa (CxCaDSS). Μέσω της εξαγωγής εκτιμήσεων κινδύνου, τα ευφυή μοντέλα μπορούν να υποστηρίξουν τους κλινικούς ιατρούς στην έγκαιρη ανίχνευση, παρακολούθηση και εξατομικευμένη διαχείριση γυναικών που βρίσκονται σε κίνδυνο υπόκρυψης, ανάπτυξης ή υποτροπής CIN2+. Με τον τρόπο αυτό, τα παρουσιαζόμενα συστήματα αποσκοπούν στη βελτίωση της πρόληψης, στην υποστήριξη της παρακολούθησης και θεραπείας γυναικών με υπόνοια CIN2+, καθώς και στην υποστήριξη λήψης απόφασης στο στάδιο της παρακολούθησης μετά από θεραπεία.