Διερεύνηση του πολυμορφισμού των γονιδίων κυκλοοξυγενάσης 2 και λιποπρωτεϊνικής φωσφωλιπάσης Α2 σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο
Authors: Παπαδοπούλου Δημητρούλα 
Published: March 2021

Η αθηρωμάτωση των στεφανιαίων αγγείων είναι η συχνότερη αιτία της ισχαιμικής καρδιοπάθειας. Η παραγωγή των προσταγλανδινών έχει ενοχοποιηθεί στην παθοφυσιολογία της δημιουργίας της αθηρωματικής πλάκας. Η συμβολή του ενζύμου κυκλοξυγενάση (COX) είναι καθοριστική για τη σύνθεση των προσταγλανδινών. Η COX2 αποτελεί έναν από τους τύπους της COX συμμετέχει στην αθηρωμάτωση με αύξηση της διαπερατότητας των αγγείων, με ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών ινών, ενώ συμβάλλει στην αποσταθεροποίηση της αθηρωματικής πλάκας. Η λιποπρωτεϊνική φωσφολιπάση Α2 (Lp-PLA2) είναι ένζυμο που διασπά τον παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAF) και τα οξειδωμένα φωσφολιπίδια στον υπενδοθηλιακό χώρο, προάγοντας την παραγωγή προφλεγμονωδών και προαθηρογόνων παραγόντων. Έχουν περιγραφεί διάφοροι πολυμορφισμοί του γονιδίου της Lp-PLA2. Ορισμένοι από αυτούς έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου ΚΝ, λόγω του ότι συμβάλλουν στο σχηματισμό ευάλωτης αθηρωματικής πλάκας, ενώ άλλοι στη δημιουργία του μικρού μορίου της LDL χοληστερόλης. Σκοπός: Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση πιθανής συσχέτισης των πολυμορφισμών των γονιδίων των Lp-PLA2 και COX2 με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για αθηρωμάτωση, όπως φλεγμονής και λιπιδαιμικούς. Με τον τρόπο αυτό η μελέτη αυτή αποσκοπεί στην ανεύρεση νέων δεικτών αυξημένης επικινδυνότητας για τα στεφανιαία νόσο, έτσι ώστε με την φαρμακευτική αντιμετώπιση ασθενών με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και μελών των οικογενειών τους που έχουνε κληρονομήσει τους ίδιους πολυμορφισμούς οι οποίοι προάγουν την φλεγμονή να υπάρξει προστασία για την εμφάνιση εμφράγματος στον Ελληνικό πληθυσμό. Από όσο γνωρίζουμε δεν έχει διερευνηθεί μέχρι σήμερα η συσχέτιση των πολυμορφισμών της Lp-PLA2 και της COX2 με τη λιπιδαιμική ταυτότητα ασθενών με ΣΝ, ούτε με τη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες. Υλικό και μέθοδοι: Στην ομάδα μελέτης εντάχθηκαν 69 άτομα με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο που δεν είχαν λάβει φαρμακευτική αγωγή. Και συγκρίθηκαν με 34 υγιείς ενήλικες αναλόγου ηλικίας και φύλου με τα άτομα της ομάδας μελέτης, χωρίς ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό καρδιαγγειακού ή άλλου χρόνιου νοσήματος. Η αιμοληψία έγινε μετά από δωδεκάωρη νηστεία, τα δείγματα φυλάχθηκαν κατάλληλα και όλοι οι προσδιορισμοί πραγματοποιήθηκαν σε δεύτερο χρόνο. Οι παράμετροι που μελετήθηκαν περιλαμβάνουν τη λιπιδαιμική ταυτότητα, όπως χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL), χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL), απολιποπρωτεΐνη Α-1 (ApoA-1), απολιποπρωτεΐνη Β-100 (ApoB-100) και λιποπρωτεΐνη (α) [Lp(α)], του ουρικού οξέος (UA), την C-αντιδρώσα πρωτεΐνη υψηλής ευαισθησίας (hsCRP), την οξειδωμένη LDL (oxLDL) και την προσταγλανδίνη Ε2 (PGE2). Από το γενετικό υλικό που απομονώθηκε ανιχνεύτηκαν οι πολυμορφισμοί -765G>C του γονιδίου της COX-2, A379V και V279F του γονιδίου της Lp-PLA2. Αποτελέσματα: Από τη σύγκριση των παραμέτρων μεταξύ των ατόμων των δυο ομάδων της μελέτης παρατηρούνται αυξημένα επίπεδα hsCRP στην ομάδα μελέτης με στατιστικά σημαντική διαφορά από αυτή των μαρτύρων και χαμηλότερες τιμές HDL και ApoA-1 έναντι των μαρτύρων με στατιστικά σημαντική διαφορά. Στο σύνολο των ατόμων της μελέτης ανάλογα με τον γονότυπο του πολυμορφισμού-765G>C του γονιδίου της COX 2 από την σύγκριση των παραμέτρων δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές. Στο σύνολο των ατόμων της μελέτης ανάλογα με το γονότυπο του πολυμορφισμού A379V του γονιδίου της Lp-PLA2 από την σύγκριση των παραμέτρων δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές. Συγκρίνοντας τις παραμέτρους ανάλογα με τον γονότυπο για τον πολυμορφισμό -765G>C του γονιδίου της COX 2 για την ομάδα μελέτης και για την ομάδα μαρτύρων χωριστά δεν παρατηρήθηκαν στατιστικές σημαντικά διαφορές. Από την σύγκριση των τιμών των παραμέτρων στις επιμέρους ομάδες των γονοτύπων του πολυμορφισμού -765G>C του γονιδίου της COX 2 τα άτομα με γονότυπο GG, GC και CC στην ομάδα μελέτης παρουσιάζουν στατιστικά σημαντική διαφορά σε σχέση με τους αντίστοιχους μάρτυρες στα επίπεδα της hsCRP, με υψηλότερα επίπεδα στα άτομα με γονότυπο GC, και στατιστικά σημαντικά χαμηλότερες τιμές HDL και ApoA-1 έναντι των μαρτύρων. Στην παρούσα μελέτη δεν βρέθηκε διαφορά στα επίπεδα της προσταγλανδίνης Ε2 ανάμεσα στα άτομα με διαφορετικό γονότυπο για τον πολυμορφισμού του γονιδίου -765G>C της COX 2. Από την σύγκριση των τιμών των παραμέτρων στις επιμέρους ομάδες,GG,GA και AA των γονοτύπων του πολυμορφισμού A379V του γονιδίου της Lp-PLA2 στις ομάδες μελέτης και μαρτύρων δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στα άτομα με διαφορετικό γονότυπο, σε καμία από τις δύο ομάδες, με αυξημένα μόνο τα τριγλυκερίδια στα GA άτομα της ομάδας μελέτης. Δεν ανευρέθηκε ο γονότυπος ΑΑ στους μάρτυρες με πολυμορφισμό Α379V του γονιδίου της Lp-PLA2. Στα άτομα της μελέτης με γονότυπο CC του πολυμορφισμού V279F του γονιδίου της Lp-PLA2 όπου επικρατούσε ο γονότυπος CC, από τη σύγκριση των παραμέτρων παρατηρείται στατιστική σημαντικά διαφορά με υψηλότερα τα επίπεδα των hsCRP και Lp(a) και χαμηλότερες τιμές HDL και ApoA-1 έναντι των μαρτύρων. Από τη συσχέτιση των τιμών hsCRP, oxLDL και της PGE2 με τις λιπιδαιμικές παραμέτρους στο σύνολο των ατόμων της μελέτης παρατηρείται σημαντικά θετική συσχέτιση της hsCRP με την oxLDL ενώ δεν παρατηρείται ανάλογη συσχέτιση στην ομάδα μαρτύρων. Συμπεράσματα: H διακύμανση των τιμών της oxLDL και της PGE2 που μελετήθηκαν, σε αντίθεση με τους γνωστούς παράγοντες κινδύνου, δεν διέφερε σημαντικά ανάμεσα στους ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και στους μάρτυρες. Το αλλήλιο που εκφράζεται με υπολειπόμενο τρόπο στον πολυμορφισμό V279F δεν ανευρέθηκε στον ελληνικό πληθυσμό που μελετήθηκε. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση της oxLDL ή της PGE2 με τις παραμέτρους του λιπιδαιμικού προφίλ ή το ουρικό οξύ, ούτε διαφορά ανάμεσα σε ασθενείς και μάρτυρες. Φάνηκε, όμως, η συσχέτιση των επί μέρους γονότυπων ανα γονίδιο, COX2 και Lp-PLA2, με την λιπιδαιμική ταυτότητα και την PGE2 στην προαγωγή των παραγόντων οξείδωση και φλεγμονή, που εκφράζονται με τους δείκτες ox-LDL και hsCRP αντίστοιχα. Συμπερασματικά, από την παρούσα μελέτη προκύπτει συσχέτιση ανάμεσα στους πολυμορφισμούς που μελετήθηκαν και τη στεφανιαία νόσο, αλλά τα αποτελέσματα αυτά πρέπει να διερευνηθούν περαιτέρω με μεγαλύτερο αριθμό ατόμων που ω΄στε να επιβεβαιωθούν οι συσχετίσεις αυτές ταυτόχρονα με τους γονότυπους και των δύο γονιδίων με τις υπόλοιπες παραμέτρους.