Ο ρόλος των κυτοκίνων στην αναδιαμόρφωση remodeling της αριστερής κοιλίας σε ασθενείς μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου
Authors: Αντωνάτος Διονύσιος-Χαράλαμπος 
Published: September 2021

Εισαγωγή: Tο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΟΕΜ) παραμένει η κυριότερη αιτία νοσηρότητας και θνητότητας για πολλές χώρες. Στην Ελλάδα, παρά την μείωση της ενδονοσοκομειακής θνητότητας, η ολική θνητότητα από στεφανιαία νόσο έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια. Ανάμεσα στους παράγοντες που καθορίζουν την πρόγνωση μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, κεντρική θέση έχει η εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας. Στην πορεία του οξέως εμφράγματος μυοκαρδίου εμφανίζονται μεταβολές της ΑΡ κοιλίας όσον αφορά το μέγεθος, το σχήμα και το πάχος, που περιλαμβάνουν τόσο το εμφραγματικό όσο και το μη εμφραγματικό τμήμα, οι οποίες συνολικά ονομάζονται αναδιαμόρφωση της κοιλίας(remodeling). Σκοπός της μελέτης είναι να διερευνηθεί η προγνωστική αξία των κυτοκινών (ιντερλευκίνη-6 και TNF-α) και του αγγειακού ενδοθηλιακού παράγοντα ανάπτυξης (VEGF) σε ασθενείς με ΟΕΜ καθώς και η συσχέτισή τους με την αναδιαμόρφωση (remodeling)της αριστερής κοιλίας.Υλικό – Μέθοδοι: Περιελήφθησαν 68 ασθενείς (52 άνδρες, 64,2±11,9 έτη) που εισήχθησαν στο νοσοκομείο με εικόνα οξέως Q-εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η διάγνωση εισόδου βασιζόταν στην παρουσία ανάσπασης του ST διαστήματος και στην κλινική εικόνα. Ανάσπαση του ST≥ 0.2 mV σε δύο ή περισσότερες συνεχείς ή συναφείς απαγωγές του ΗΚΓ σε συνδυασμό με θωρακικό άλγος διάρκειας ≥ 30 λεπτών ήταν ένδειξη για θρομβόλυση. Όλοι οι ασθενείς, αφού πρώτα επιβεβαιωνόταν η απουσία κάποιας αντένδειξης, υποβλήθηκαν σε θρομβόλυση. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν επιπλέον πλήρη αγωγή στεφανιαίας νόσου (ΑΜΕΑ, Bblockers,ASA και υπολιπιδαιμική αγωγή).Όλα τα δείγματα αίματος φυγοκεντρήθηκαν στις 3000 rpm για 15min και οι οροί αίματος αποθηκεύτηκαν στους -80ο C μέχρι τη στιγμή της ανάλυσής τους.Τα επίπεδα VEGF, IL-6 και TNF-a πλάσματος μετρήθηκαν κατά την εισαγωγή του ασθενούς και πριν την θρομβόλυση και τη χορήγηση ηπαρίνης (VEGF, IL-6 καιTNF-a 1ης ημέρας), 7 ημέρες μετά (VEGF, IL-6 και TNF-a 7ης), τον 1ο(VEGF, IL-6και TNF-a 1ο ) και τον 6ο μήνα (VEGF, IL-6 και TNF-a 6ο).Όλοι οι ασθενείς υπεβλήθηκαν σε ηχοκαρδιογράφημα κατά την διάρκεια της νοσηλείας τους και έγινε υπολογισμός του Τελοδιαστολικού δείκτη της αριστερής κοιλίας (ΤΔΔΑΚ= τελοδιαστολικός όγκος αρ. κοιλίας/ επιφάνεια σώματος), του Τελοσυστολικού δείκτη της αριστερής κοιλίας (ΤΣΔΑΚ= τελοσυστολικός όγκος αρ.160 κοιλίας/ επιφάνεια σώματος) και του κλάσματος εξωθήσεως της αριστερής κοιλίας(ΚΕΑΚ), με βάση τον τροποποιημένο κανόνα του Simpson (modified Simpson’sbiplane method). Οι μεταβολές των δεικτών αυτών από την αρχική εξέταση έως τον επανέλεγχο αποτελούν δείκτες αναδιαμόρφωσης της αριστερής κοιλίας. Ως αξιόπιστος δείκτης σοβαρής αναδιαμόρφωσης της αριστερής κοιλίας χρησιμοποιήθηκε η αύξηση του τελοδιαστολικού όγκου επάνω από το 20% του αρχικού τελοδιαστολικού όγκου.Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε στατικό και δυναμικό σπινθηρογράφημα μυοκαρδίου με TL-201 (SPECT) όπου ελήφθησαν εικόνες κόπωσης, ηρεμίας(επανακατανομή) και καθυστερημένης επανακατανομής μετά από επαναχορήγηση1mCi TL-201. Η εξέταση πραγματοποιήθηκε για όλους τους ασθενείς μέσα στις πρώτες 30 ημέρες από την εισβολή του ΟΕΜ και πριν ο ασθενής υποβληθεί σε κάποιου είδους παρέμβαση (αγγειοπλαστική ή αορτοστεφανιαία παράκαμψη).Με βάση τα ευρήματα του SPECT τα μυοκαρδιακά τμήματα που αντιστοιχούσαν στο ΟΕΜ χαρακτηρίστηκαν ως βιώσιμα (πλήρως αναστρέψιμη ισχαιμία), ως μη βιώσιμα (σταθερά ελλείμματα και στις τρεις φάσεις που χαρακτηρίστηκαν ως ουλή)και ως τμήματα που παρουσίαζαν βραδέως αναστρέψιμη ισχαιμία (καθυστερημένη πρόσληψη και συνύπαρξη ουλής και νησιδίων βιώσιμου μυοκαρδίου). Αποτελέσματα: Ο VEGF 7ης ημέρας ήταν σημαντικά αυξημένος σε σχέση με τονVEGF 1ης ημέρας (246,42±149,76 έναντι 126,63±102,28, p=0,000, αντίστοιχα),ενώ υπήρχε και θετική συσχέτιση μεταξύ τους (r = 0,624, p = 0,000) (Σχήμα 1).Τα επίπεδα VEGF ήταν σημαντικά αυξημένα στην ομάδα Α (ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό ΣΝ) σε σύγκριση με την ομάδα Β, τόσο στην εισαγωγή(96,3±38,6 έναντι 78,7±29,6 pg/ml, p=0,03) και την 7η ημέρα (148,6±78,1 έναντι 117,6±49,8, p=0,05).Ο ΤΔΔΑΚ ήταν 118.3±28.6 ml/m2, ο ΤΣΔΑΚ ήταν 58.3±19.6 ml/m2 και το ΚΕΑΚ ήταν 0.42± 0.21.Η IL-6 της 1ης ημέρας έχει θετική συσχέτιση με ΤΣΔΑΚ της 7ης ημέρας (r: 0,326, p:0,046) και αρνητική συσχέτιση με το ΚΕ της 7ης ημέρας (r: - 0,450, p: 0,012).Ο TNF-a της 1ης ημέρας είχε αρνητική συσχέτιση με το ΚΕΑΚ 7ης ημέρας (r=-0,32,p=0,050) και ο TNF-a της 7ης ημέρας είχε θετική συσχέτιση με τον ΤΣΔΑΚ της 1ης ημέρας (r=0,35, p=0,03) και αρνητική συσχέτιση με το ΚΕΑΚ 1ης ημέρας (r=-0,343,p=0,038).161Τα επίπεδα VEGF πλάσματος της 7ης ημέρας είχαν θετική συσχέτιση με τον ΤΔΔΑΚ και τον ΤΣΔΑΚ (r= 0.65, p= 0.013 και r= 0.74, p=0.03 αντίστοιχα) και αρνητική συσχέτιση με το ΚΕΑΚ (r =-0.84, p=0.003).Η IL-6 της 1ης ημέρας έχει θετική συσχέτιση με τον VEGF της 7ης ημέρας (r:0,461, p: 0,004).Ο TNF-a της 1ης ημέρας έχει θετική συσχέτιση με τον VEGF της 7ης ημέρας (r:0,412, p: 0,031).O TNF-a της 1ης και της 7ης ημέρας έχει θετική συσχέτιση με CPK max (r: 0,323, p:0,048 και r: 0,530, p: 0,001 αντίστοιχα).Δεν παρατηρήθηκε κάποια μορφής συσχέτιση μεταξύ CRP και TNFa καθώς και μεταξύ TNFa και IL-6.Η CRP της 1ης ημέρας έχει θετική συσχέτιση με τον VEGF της 7ης ημέρας (r: 0,428,p: 0,001).Αντίθετα δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση της CRP της 7ης ημέρας με τον VEGF είτε της 1ης είτε της 7ης ημέρας, αλλά ούτε και η αρχική τιμή CRP (1ης ημέρας)σχετιζόταν με την αρχική τιμή VEGF.Η IL-6 της 1ης και της 7ης ημέρας έχει θετική συσχέτιση με την CRP της 7ης ημέρας(r: 0,351, p: 0,045 και r: 0,692, p: 0,000 αντίστοιχα).H CRP της 1ης ημέρας έχει αρνητική συσχέτιση με το ΚΕ της 1ης ημέρας (r: - 0,329,p: 0,014) και με το ΚΕ της 7ης ημέρας (r: - 0,336, p: 0,012).O TNF-a της 1ης και της 7ης ημέρας έχει θετική συσχέτιση με CPK max (r: 0,323, p:0,048 και r: 0,530, p: 0,001 αντίστοιχα). Δεν παρατηρήθηκε κάποια μορφής συσχέτιση μεταξύ CRP και TNF-a καθώς και μεταξύ TNF-a και IL-6.Συμπεράσματα: Τα κύρια συμπεράσματα της μελέτης για τον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών που μελετήθηκε, είναι τα εξής:α) Οι δείκτες φλεγμονής που μελετήθηκαν στο ΟΕΜ, αυξάνονται παράλληλα και με γραμμική συσχέτιση (σχεδόν όλοι) μεταξύ τους. Η αύξηση αυτή των δεικτών είναι πιθανά ανάλογη με το μέγεθος του εμφράγματος.β) Οι τιμές της IL-6 συνδέονται με γεωμετρικές αλλαγές κατά την διαδικασία της αναδιαμόρφωσης σε ασθενείς μετά από οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου.γ) Οι τιμές της IL-6 δείχνουν να μπορούν να προβλέψουν την αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας μετά από επαναιμάτωση, έγκαιρη έναρξη φαρμακευτικής αγωγής και ικανοποιητική συμμόρφωση σε αυτήν κατά το χρονικό διάστημα παρακολούθησης. 162. δ) Στις περιπτώσεις που το μυοκάρδιο παρέμεινε βιώσιμο μετά το ΟΕΜ, ο VEGF(της 7ης μετεμφραγματικής ημέρας) ήταν σημαντικά αυξημένος, παρότι αυτός δεν σχετιζόταν με την έκταση του ΟΕΜ. Με βάση τα δεδομένα της μελέτης πιθανώς η έγκαιρη και επαρκής ποσοτικά εξωγενής χορήγηση VEGF (ή του υπεύθυνου για την σύνθεση του VEGF γονιδίου) κατά την εξέλιξη του ΟΕΜ (πιθανότατα κατά την οξεία του φάση) να είναι δυνατό να αποκαταστήσει πλήρως την προς νέκρωση περιοχή. ε) Οι εργαστηριακές δοκιμές που αξιολογούν τη φλεγμονή πρέπει να περιοριστούν σε εκείνους τους δείκτες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην κλινική πράξη, οι οποίοι είναι εμπορικά διαθέσιμοι και έχουν δείξει επαρκή ακρίβεια μέσα από τυποποιημένες μελέτες. Το γεγονός όμως, όπως διαπιστώνεται και από άλλες μελέτες είναι ότι οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες εκδήλωσης καρδιαγγειακών επεισοδίων ακόμα και σε φαινομενικά υγιείς ανθρώπους, ίσως πρέπει να τις συμπεριλάβει ως νέους πρόσθετους παράγοντες κινδύνου εκτός από τους παραδοσιακούς παράγοντες αξιολόγησης καρδιαγγειακού επεισοδίου και να τις καταστήσει απαραίτητους παράγοντες εκτίμησης ενός οξέος στεφανιαίου συμβάματος.