Ο διαφορικός ρόλος του παράγοντα CDC6 σε φυσιολογικά και καρκινικά κύτταρα
Authors: Κομσέλη Ειρήνη-Σταυρούλα 
Published: September 2021

Η ομοιόσταση συνιστά θεμελιώδη ιδιότητα των οργανισμών και εξασφαλίζεται μέσω πληθώρας κυτταρικών αποκρίσεων έναντι ενδογενών και εξωγενών παραγόντων. Η διαταραχή των μηχανισμών που ελέγχουν τις διαδικασίες αυτές οδηγεί στη συσσώρευση βλαβών και γενικά στην απορρύθμιση της κυτταρικής λειτουργίας με επακόλουθο την εμφάνιση νόσων, όπως ο καρκίνος. Στους όγκους παρατηρείται συχνά διατάραξη της ομαλής εξέλιξης του κυτταρικού κύκλου, που υπό προϋποθέσεις, μπορεί να οδηγήσει στην πρόκληση γενωμικής αστάθειας. Η τελευταία έχει καθιερωθεί τα τελευταία χρόνια ως χαρακτηριστικό των καρκινικών κυττάρων και σχετίζεται στενά με την διαταραχή του μηχανισμού αδειοδότησης της αντιγραφής του DNA.Ο παράγοντας CDC6 αποτελεί κύριο συστατικό αυτής της λειτουργίας. Το γονίδιο CDC6 εδράζεται στην περιοχή 17q21.3 και κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη με μοριακό βάρος ~60 KDa που ανήκει στην οικογένεια των AAA+ ATPασών. Το CDC6 μαζί με τις πρωτεΐνες ORC και CDT1 διευκολύνουν τη στρατολόγηση των παραγόντων MCM2-7 στη χρωματίνη, προκειμένου να σχηματιστεί το προ-αντιγραφικό σύμπλοκο. Έτσι εξασφαλίζεται η έναρξη της αντιγραφής από ένα καθορισμένο σημείο μία φορά ανά κυτταρικό κύκλο, με αποτέλεσμα τον ακριβή διπλασιασμό ολόκληρου του γονιδιώματος πριν από κάθε κυτταρική διαίρεση. Επιπλέον, το CDC6 εμπλέκεται στην ορθή λειτουργεία των σημείων ελέγχου του κυτταρικού κύκλου G1/S και G2/M.Απο την άλλη, η απορρυθμισμένη έκφραση του CDC6 ενέχει ογκογόνες ιδιότητες. Συγκεκριμένα ο παράγοντας CDC6 υπερεκφράζεται από τα αρχικά στάδια της καρκινογένεσης, και σχετίζεται με κακή πρόγνωση. Σύμφωνα με το μοντέλο για την επαγωγή της καρκινογένεσης μέσω των προκαλούμενων από τα ογκογονίδια βλαβών του DNA, η υπερέκφραση ογκογονιδίων, όπως το CDC6, οδηγεί σε γενωμική αστάθεια και στην ενεργοποίηση των αντικαρκινικών φραγμών της απόπτωσης ή της κυτταρικής γήρανσης, ενεργοποιώντας τον μηχανισμό απόκρισης σε βλάβες του DNA (DDR). H επακόλουθη απώλεια ογκοκατασταλτικών γονιδίων, όπως του TP53, οδηγεί στην παράκαμψη των αντικαρκινικών φραγμών και στην προαγωγή του καρκίνου καθώς και στην απόκτηση γνωρισμάτων μεσεγχυματικών κυττάρων (ΕΜΤ), με παράλληλη απώλεια έκφρασης της πρωτεΐνης Ε-καδερίνης, που είναι βασικό χαρακτηριστικό της ΕΜΤ. Η απώλεια έκφρασης της Ε-καδερίνης οφείλεται στη μεταγραφική καταστολή του γονιδίου CDH1 (που κωδικοποιεί την Ε-καδερίνη) από το CDC6. Εκτός από το CDH1, το CDC6 καταστέλλει μεταγραφικά και τα γονίδια του γενετικού τόπου INK4/ARF που κωδικοποιούν τρεις ογκοκατασταλτικές πρωτεΐνες, ενώ πιο πρόσφατα δεδομένα υποστηρίζουν ότι το CDC6 ενεργοποιεί τη μεταγραφή του rDNA και του γονιδίου CXCL12.Για να διερευνηθεί ο ρόλος του CDC6 στην καρκινογένεση αναπτύχθηκε ένα πρωτότυπο μη κακόηθες επιθηλιακό κυτταρικό σύστημα υπερέκφρασης του CDC6 με επαγώγιμο τρόπο χρησιμοποιώντας ανθρώπινα κύτταρα βρογχικού επιθηλίου (HBEC), αθανατοποιημένα με συνδυαστική υπερέκφραση τελομεράσης (hTERT) και πρωτεΐνης CDK4. Τα κύτταρα αυτά διατηρούν τον επιθηλιακό φαινότυπό τους και έχουν άθικτo τo μονοπάτι ελέγχου μέσω του p53. Έτσι, αντιπροσωπεύουν ένα σχεδόν φυσιολογικό επιθηλιακό περιβάλλον και αποτελούν ένα πολύτιμο εργαλείο για τη μελέτη της καρκινογένεσης, καθώς η πλειοψηφία των κακοηθειών έχει επιθηλιακή προέλευση.Η επαγόμενη υπερέκφραση του CDC6 σε αυτό το σχεδόν φυσιολογικό γενετικό περιβάλλον προκαλεί μείωση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και πυροδοτεί τον αντικαρκινικό φραγμό της γήρανσης. Ακολουθεί διαφυγή από αυτή και εμφάνιση επιθετικότερων κυτταρικών κλώνων με χαρακτηριστικά EMT. Ως εκ τούτου, το πρότυπο αυτό κυτταρικό σύστημα συνοψίζει ολόκληρο το φάσμα της επιθηλιακής καρκινογένεσης από το μη κακόηθες στάδιο, στην ενεργοποίηση του αντικαρκινικού φραγμού της γήρανσης (προκαρκινικό στάδιο) και, εν τέλει, στη διαφυγή από αυτή και στην προαγωγή του καρκίνου.