Μελέτη της αρτηριακής σκληρίας ασθενών υπό περιτοναϊκή κάθαρση σε σχέση με την περιπατητική αορτική και βραχιόνιο πίεση
Authors: Βάιος Βασίλειος 
Published: June 2021

Η αρτηριοσκλήρυνση είναι μια μακροχρόνια διαδικασία δομικού ανασχηματισμού του τοιχώματος της αορτής και των μεγάλων αρτηριών που εξελίσσεται σταδιακά και παράλληλα με την αύξηση της ηλικίας. Ωστόσο, σε ειδικές κατηγορίες πληθυσμού, όπως οι ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο Τελικού Σταδίου (ΧΝΝ-ΤΣ) η διαδικασία της αρτηριοσκλήρυνσης επιταχύνεται. Παρόλο που η παθογένεια της πρώιμης αγγειακής γήρανσης στους ασθενείς με ΧΝΝ-ΤΣ δεν έχει πλήρως αποσαφηνιστεί μέχρι σήμερα, η σταδιακή συσσώρευση ουραιμικών τοξινών, η χρόνια φλεγμονή, το οξειδωτικό stress, καθώς και διαταραχές σε βασικούς μεταβολικούς και ορμονικούς μηχανισμούς, φαίνεται ότι συμβάλλουν συνδυαστικά στην επιταχυνόμενη σκλήρυνση του τοιχώματος των αρτηριών που χαρακτηρίζει τη ΧΝΝ-ΤΣ.Η προοδευτική ελάττωση της ευενδοτότητας κατά μήκος του αρτηριακού δένδρου οδηγεί σε αύξηση της περιφερικής και κεντρικής αορτικής πίεσης, της πίεσης παλμού και του μεταφορτίου της αριστερής κοιλίας, συμβάλλοντας παράλληλα στην υπενδοκάρδια ισχαιμία κατά τη φάση της καρδιακής διαστολής. Η αύξηση της αρτηριακής σκληρίας επηρεάζει τη μετάδοση του σφυγμικού κύματος κατά μήκος του περιφερικού αρτηριακού δένδρου και στη μικροκυκλοφορία, οδηγώντας σε μικροαγγειακές βλάβες σε όργανα-στόχους. Είναι γνωστό εξάλλου ότι η αρτηριακή σκληρία έχει προταθεί ως δείκτης ανίχνευσης μικρο- και μακροαγγειακών επιπλοκών, ενώ σε μελέτες παρατήρησης η ταχύτητα σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity, PWV) έχει φανεί ότι σχετίζεται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο και υψηλή θνητότητα τόσο στο γενικό πληθυσμό όσο και στους ασθενείς με ΧΝΝ-ΤΣ. Ο τονομετρικός προσδιορισμός της καρωτιδο-μηριαίας PWV θεωρείται ως η μέθοδος αναφοράς για τον αναίμακτο προσδιορισμό της αρτηριακής σκληρίας στην καθημερινή κλινική πράξη, ωστόσο παρουσιάζει ένα σημαντικό αριθμό μειονεκτημάτων. Αρχικά, είναι άμεσα εξαρτημένη από τον εξεταστή-χρήστη της συσκευής προσδιορισμού, ενώ συχνά προκύπτουν σφάλματα που αφορούν τον καθορισμό των ανατομικών σημείων μεταξύ των οποίων γίνεται ο υπολογισμός της απόστασης που χρησιμοποιείται για τον τελικό υπολογισμό της PWV. Επιπλέον, η τονομετρική PWV σχετίζεται με το φαινόμενο της «λευκής μπλούζας», αφού όλες οι μετρήσεις πραγματοποιούνται στο περιβάλλον του ιατρείου. Η σχετικά νέα συσκευή Mobil-O-Graph (IEM, Stolberg, Germany) πραγματοποιώντας ανάλυση του σφυγμικού κύματος στο επίπεδο της βραχιόνιας αρτηρίας, έχει επιτρέψει τον ταλαντωσιμετρικό προσδιορισμό της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) και των κεντρικών αιμοδυναμικών παραμέτρων, καταγράφοντας σε περιπατητικές συνθήκες την κεντρική αορτική πίεση, τον αυξητικό δείκτη (Augmentation Index, AΙx) και την PWV. Χρησιμοποιώντας την συσκευή Mobil-O-Graph, ο βασικός στόχος της παρούσας διατριβής ήταν να αξιολογήσει την 24ωρη περιπατητική ΑΠ και αρτηριακή σκληρία σε 81 σταθερούς ασθενείς με ΧΝΝ-ΤΣ υπό περιτοναϊκή κάθαρση (ΠΚ). Για την διεξαγωγή της μελέτης στρατολογήθηκαν ενήλικες ασθενείς υπό ΠΚ από 3 κέντρα παρακολούθησης της Βόρειας Ελλάδας (Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ στη Θεσσαλονίκη, Γενικό Νοσοκομείο Ιπποκράτειο στη Θεσσαλονίκη, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων). Οι ασθενείς που υπέγραψαν το έντυπο συγκατάθεσης κλήθηκαν να συμμετάσχουν στις διαδικασίες του πρωτοκόλλου της μελέτης μετά από 12ωρη νηστεία. Καταγράφηκαν δημογραφικά και ανθρωπομετρικά στοιχεία, η πρωτοπαθής αιτιολογία της ΧΝΝ-ΤΣ, ειδικές παράμετροι που σχετίζονται με την συνταγογράφηση της ΠΚ, παράγοντες συννοσηρότητας καθώς και η πλήρης αντιυπερτασική τους αγωγή. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε πλήρης κλινική εξέταση και ελήφθησαν αιματολογικές και βιοχημικές εξετάσεις ρουτίνας. Ακολούθως, όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε ανάλυση βιοηλεκτρικής αντίστασης με τη χρήση της συσκευής BCM (Fresenius Medical Care, Bad Homberg, Germany) για τον υπολογισμό της σωματικής σύστασης σε ύδωρ. Η ΑΠ ιατρείου μετρήθηκε τρείς φορές μετά από παραμονή 5 λεπτών σε καθιστή θέση με την πιστοποιημένη ταλαντωσιμετρική συσκευή HEM 705 CP (Omron Healthcare). Στη συνέχεια τοποθετήθηκε η συσκευή 24ωρης περιπατητικής καταγραφής της ΑΠ Mobil-O-Graph με περιχειρίδα κατάλληλου μεγέθους στο μη επικρατούν άνω άκρο (ή στο άνω άκρο χωρίς αρτηριοφλεβική αναστόμωση). Μετά την ολοκλήρωση της 24ωρης καταγραφής, στους ασθενείς δόθηκε οδηγία για παρακολούθηση και καταγραφή της ΑΠ στο σπίτι για μια εβδομάδα χρησιμοποιώντας την πιστοποιημένη συσκευή αυτόματων μετρήσεων HEM 705 CP. Στο πρώτο μέρος της διατριβής συγκρίναμε την αορτική συστολική ΑΠ (aSBP), τον σταθμισμένο για την καρδιακή συχνότητα αυξητικό δείκτη (AIx75) και την ταχύτητα σφυγμικού κύματος (PWV) μεταξύ του Mobil-O-Graph και του Sphygmocor (ArtCor, Australia) σε στατικές συνθήκες, ως αρχική αξιολόγηση της ακρίβειας των ταλαντωσιμετρικών μετρήσεων του Mobil-O-Graph σε ασθενείς υπό ΠΚ. Έτσι, σε 27 συμμετέχοντες ελήφθησαν μετρήσεις με τις δύο συσκευές σε τυχαία σειρά μετά από παραμονή σε ύπτια θέση για 10΄. Οι μετρήσεις των aSBP, AIx75 και PWV που ελήφθησαν με το Mobil-O-Graph δεν διέφεραν από τις αντίστοιχες του Sphygmocor (120.5±18.2 έναντι 124.4±19.0 mmHg, P=0.438 για την aSBP, 27.0±12.4 έναντι 24.5±10.6%, P=0.428 για τον AIx75 and 9.5±2.1 έναντι 10.1±3.1 m/sec, P=0.397 για την PWV). Η μικρή διαφορά στον υπολογισμό της aSBP πιθανώς οφείλεται στην βραχιόνια ΑΠ που χρησιμοποιήθηκε για την στάθμιση των δύο συσκευών (131.0±20.6 έναντι 134.5±19.7 mmHg, P=0.525). Οι μετρήσεις του Mobil-O-Graph παρουσίασαν ισχυρή συσχέτιση με τις αντίστοιχες του Sphygmocor (r=0.889, P<0.001 για την aSBP; r=0.816, P<0.001 για τον AIx75; r=0.794, P<0.001 για την PWV), ενώ η ανάλυση κατά Bland-Altman κατέδειξε ευρέα όρια ομοφωνίας μεταξύ των δύο συσκευών. Ένα σημαντικό μειονέκτημα της ταλαντωσιμετρικής PWV αποτελεί το γεγονός ότι υπολογίζεται μέσω πολύπλοκων μαθηματικών αλγορίθμων, χρησιμοποιώντας την ηλικία, την ταλαντωσιμετρική ΑΠ και άλλες αιμοδυναμικές παραμέτρους που προκύπτουν από την ανάλυση του σφυγμικού κύματος στο επίπεδο της βραχιόνιας αρτηρίας. Αυτός ο αλγοριθμικός υπολογισμός της ταλαντωσιμετρικής PWV οδηγεί στην ανάγκη ανεύρεσης άμεσων παραγόντων που καθορίζουν την τιμή της στους ασθενείς με ΧΝΝ-ΤΣ, όπου η διαδικασία της αρτηριοσκλήρυνσης και της αγγειακής γήρανσης εξελίσσεται ταχέως σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. Σε αυτή τη βάση, στο δεύτερο μέρος της διατριβής αξιολογήσαμε την εξάρτηση της 24ωρης ταλαντωσιμετρικής PWV από δημογραφικές, ανθρωπομετρικές, κλινικές και αιμοδυναμικές παραμέτρους σε 81 ασθενείς υπό ΠΚ, χρησιμοποιώντας ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης. Στην μονοπαραγοντική ανάλυση η 24ωρη PWV παρουσίασε θετική συσχέτιση με την ηλικία (β: 0.936, Ρ<0.001), τον δείκτη μάζας-σώματος (β: 0.288, Ρ<0.01), το ιστορικό διαβήτη (β: 0.328, Ρ<0.01), δυσλιπιδαιμίας (β: 0.422, Ρ<0.001) και στεφανιαίας νόσου (β: 0.399, Ρ<0.001) και αρνητική συσχέτιση με το γυναικείο φύλο (β: -0.320, Ρ<0.01) και την 24ωρη καρδιακή συχνότητα (β: -0.384, Ρ<0.001). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης που ακολούθησε, φάνηκε ότι η ηλικία, η 24ωρη μέση ΑΠ και η 24ωρη καρδιακή συχνότητα (β: 0.895, β: 0.197, β: -0.112, αντίστοιχα) αποτέλεσαν τους τρείς ανεξάρτητους παράγοντες που καθόρισαν την 24ωρη PWV (adjusted R2= 0.920). Για τους ασθενείς υπό ΠΚ οι οδηγίες της International Society for Peritoneal Dialysis (ISPD) συνιστούν την μέτρηση της ΑΠ τουλάχιστον μία φορά εβδομαδιαίως στο σπίτι και κατά την επίσκεψη του ασθενούς στην Μονάδα Περιτοναϊκής Κάθαρσης όπου παρακολουθείται. Οι συστάσεις αυτές ωστόσο χαρακτηρίζονται από την έλλειψη υποστηρικτικών δεδομένων. Προσπαθώντας να καλύψουμε αυτό το επιστημονικό κενό, στο τρίτο μέρος της διατριβής αξιολογήσαμε τη διαγνωστική ικανότητα των μετρήσεων της ΑΠ στο σπίτι και στο ιατρείο χρησιμοποιώντας ως μέθοδο αναφοράς την 24ωρη περιπατητική καταγραφή. Η AUC (Area Under the Curve) των καμπυλών ROC για την ανίχνευση ημερήσιας συστολικής ΑΠ ≥135 mmHg, ήταν παρόμοια για τις μετρήσεις ιατρείου [AUC: 0.859; 95% confidence interval (CI): 0.776-0.941] και τις μετρήσεις στο σπίτι (AUC: 0.895; 95% CI: 0.815-0.976). Στην ανάλυση κατά Bland-Altman η συστολική ΑΠ ιατρείου υπερεκτίμησε την ημερήσια περιπατητική συστολική ΑΠ κατά 5.02 mmHg (95% διάστημα εμπιστοσύνης με εύρος τιμών από -17.92 εώς 27.96 mmHg) και παρομοίως η εβδομαδιαία μέση ΑΠ στο σπίτι υπερεκτίμησε την ημερήσια περιπατητική συστολική ΑΠ κατά 4.23 mmHg (95% διάστημα εμπιστοσύνης με εύρος τιμών από -16.05 εώς 24.51 mmHg). Τέλος, παλαιότερες μελέτες χαρακτηρίζουν την Αυτοματοποιημένη ΠΚ (ΑΠΚ) ως την μέθοδο ΠΚ με τη χαμηλότερη απομάκρυνση νατρίου, τα υψηλότερα επίπεδα ΑΠ ιατρείου και την μεγαλύτερη χρήση αντιυπερτασικών σε σύγκριση με την Συνεχή Φορητή ΠΚ (ΣΦΠΚ). Προκύπτει έτσι το ερώτημα κατά πόσο το φαινόμενο του «κοσκινίσματος» του νατρίου (peritoneal sodium sieving), που χαρακτηρίζει τις συχνές, σύντομης διάρκειας αλλαγές της ΑΠΚ επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της μεθόδου στην επίτευξη του «ξηρού βάρους» και στην επαρκή ρύθμιση της ΑΠ των ασθενών. Για τον σκοπό του τελευταίου μέρους της παρούσας διατριβής, 28 ασθενείς υπό ΣΦΠΚ συγκρίθηκαν με 28 ασθενείς υπό ΑΠΚ (μάρτυρες), σταθμισμένους ως προς την ηλικία, το φύλο και την παρουσία σακχαρώδη διαβήτη. Η ΑΠ ιατρείου, η χρήση αντιυπερτασικών και η αναλογία του εξωκυττάριου προς το ολικό ύδωρ σώματος δεν είχαν στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ασθενών υπό ΣΦΠΚ και ΑΠΚ. Επιπλέον, η 24ωρη περιπατητική βραχιόνια συστολική ΑΠ και η 24ωρη περιπατητική αορτική συστολική ΑΠ δεν διέφεραν σημαντικά ανάμεσα στις δύο ομάδες που εξετάστηκαν (129.0±17.3 έναντι 128.1±14.2 mmHg, P=0.83 και 116.9±16.4 έναντι 116.4±11.6 mmHg, P=0.87 αντίστοιχα). Παρομοίως, δεν διαπιστώθηκε διαφορά στην αρτηριακή σκληρία μεταξύ των ασθενών της ΣΦΠΚ και ΑΠΚ, όπως αυτή εκτιμήθηκε με τον 24ωρο AIx75 (24.8±8.9 έναντι 22.5±9.1, P=0.36) και την 24ωρη PWV (9.1±2.4 έναντι 8.8±2.1 m/sec, P=0.61). Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της παρούσας διατριβής συνοψίζονται ως εξής: (i) Οι μετρήσεις της ταλαντωσιμετρικής συσκευής Mobil-O-Graph παρουσιάζουν ομοφωνία με τις αντίστοιχες τονομετρικές του Sphygmocor στον προσδιορισμό της κεντρικής αορτικής πίεσης και των δεικτών αρτηριακής σκληρίας σε ασθενείς υπό ΠΚ. (ii) Η ηλικία σε συνδυασμό με την ταυτόχρονα προσδιοριζόμενη ταλαντωσιμετρικά ΑΠ και την καρδιακή συχνότητα αποτελούν τους κυριότερους παράγοντες που καθορίζουν την τιμή της ταλαντωσιμετρικής PWV του Mobil-O-Graph, εξηγώντας περισσότερο από το 90% της συνολικής διακύμανσης αυτής της παραμέτρου. Αυτή η στενή εξάρτηση της ταλαντωσιμετρικής PWV από την ηλικία περιορίζει την αξιοπιστία της ως δείκτη ανίχνευσης της επιταχυνόμενης αγγειακής γήρανσης, που χαρακτηρίζει τους ασθενείς με ΧΝΝ-ΤΣ. (iii) Αναφορικά με την διαγνωστική ικανότητα των τεχνικών μέτρησης της ΑΠ στην ΠΚ, η μελέτη μας έδειξε ότι η μέση εβδομαδιαία συστολική ΑΠ στο σπίτι παρουσιάζει τουλάχιστον την ίδια ακρίβεια με την ΑΠ ιατρείου στην διάγνωση της περιπατητικής υπέρτασης των περιτοναϊκών ασθενών. (iv) Τέλος, τα αποτελέσματα της μελέτης μας έδειξαν ότι η περιφερική ΑΠ, η κεντρική αορτική πίεση, καθώς και η αρτηριακή σκληρία δεν διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των δύο κυριότερων τύπων ΠΚ, της ΣΦΠΚ και ΑΠΚ. Τα συμπεράσματα της παρούσας διδακτορικής διατριβής ανοίγουν τον δρόμο για τον σχεδιασμό μελλοντικών προοπτικών μελετών που θα διερευνήσουν την προγνωστική αξία της 24ωρης περιπατητικής ΑΠ και αρτηριακής σκληρίας σε ασθενείς με ΧΝΝ-ΤΣ υπό ΠΚ.