Μελέτη μοριακών μηχανισμών ρύθμισης της γήρανσης και της μακροβιότητας
Authors: Χονδρογιάννη Νίκη 
Published: January 2014

Η αναπτυξιακή πορεία όλων των πολυκύτταρων οργανισμών περιλαμβάνει διάφορα στάδια, τα οποία χαρακτηρίζονται από μη αντιστρεπτές μεταβολές, στην ανατομία, στη φυσιολογία αλλά και στην προσαρμοστικότητα αυτών, οι οποίες αυξάνουν την πιθανότητα θανάτου. Οι μεταβολές που υφίσταται κάθε οργανισμός μπορεί να είναι απότομες ή και βαθμιαίες. Το φαινόμενο αυτό της αλληλοδιαδοχής διαφόρων αναπτυξιακών σταδίων, με τελικό στάδιο το θάνατο, καλείται γήρανση. Πρόκειται για καθολικό φαινόμενο που εμφανίζεται σε όλους τους οργανισμούς, κατά την εξέλιξη του οποίου, εμφανίζονται διάφορες αλλαγές στη μορφολογία, τη φυσιολογία και τα μοριακά χαρακτηριστικά των δομικών λίθων των οργανισμών, τα κύτταρα. Η αποικοδόμηση και οι πρωτεολυτικοί μηχανισμοί του κυττάρου αποτελούν συστήματα που παίζουν βασικό ρόλο στη διατήρηση της κυτταρικής ομοιοστασίας και που υφίστανται τροποποιήσεις κατά την εξέλιξη του φαινομένου της γήρανσης. Το πρωτεόσωμα αποτελεί τον βασικό κυτταρικό πρωτεολυτικό μηχανισμό. Στα ανθρώπινα κύτταρα, το πρωτεόσωμα αποτελείται από 14 α-ρυθμιστικές υπομονάδες και 14 β-καταλυτικές υπομονάδες σε διάταξη α7β7β7α7. Είναι υπέυθυνο για την αποικοδόμηση τόσο κατεστραμμένων πρωτεϊνών (αποδιαταγμένων, οξειδωμένων κλπ), όσο και φυσιολογικών πρωτεϊνών που πρέπει να πρωτεολυθούν. Παρόλο ότι υπάρχουν πολλά δεδομένα τόσο για τη γήρανση όσο και για το πρωτεόσωμα, δεν είναι πλήρως γνωστό το τι συμβαίνει στον μηχανισμό αυτού κατά τη γήρανση και την εξέλιξή της. Σκοπός της διδακτορικής αυτής διατριβής είναι η μελέτη του βασικού πρωτεολυτικού συστήματος του κυττάρου, του πρωτεοσώματος και η συσχέτιση της έκφρασης και δράσης αυτού με το φαινόμενο της γήρανσης και της μακροβιότητας στον άνθρωπο, in vivo και in vitro. Δείχθηκε πως κατά την in vivo γήρανση, το πρωτεόσωμα υφίσταται αλλαγές τόσο σε επίπεδο πρωτεϊνικής έκφρασης των υπομονάδων του όσο και σε επίπεδο λειτουργικότητας αυτού (μελετώντας τις πρωτεολυτικές του ενεργότητες). Οι μεταβολές αυτές μπορούν να σχετισθούν με την in vivo γήρανση και την εξέλιξη αυτής. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο των δοτών διαφορετικών ηλικιών (ανθρώπινοι ινοβλάστες από υγιείς δότες διαφορετικών ηλικιών), έγινε φανερό πως μεταβαίνοντας από κύτταρα δοτών μικρής ηλικίας (18, 28 ετών) σε κύτταρα δοτών μεγάλης ηλικίας (80 ετών), παρατηρείται μείωση των επιπέδων, τόσο RNA όσο και πρωτεϊνικής έκφρασης, των διαφόρων πρωτεοσωμικών υπομονάδων (η μελέτη έγινε με έμφαση στις υπομονάδες του 20S συμπλόκου, τόσο α-ρυθμιστικές όσο και β-καταλυτικές), όσο και των πρωτεοσωμικών ενεργοτήτων αυτού. Οι μειωμένες ενεργότητες του πρωτεοσώματος στους ινοβλάστες ατόμων μεγάλης ηλικίας έχουν άμεσο αντίκτυπο στα παρατηρούμενα επίπεδα οξειδωμένων κυτταρικών πρωτεϊνών, τα οποία παρουσιάζονται αυξημένα στα κύτταρα αυτά. Δεδομένου ότι στο πεδίο της γήρανσης, οι υγιείς αιωνόβιοι αποτελούν χαρακτηριστικά παραδείγματα «επιτυχούς» γήρανσης, συμπεριλήφθησαν στην παραπάνω μελέτη και ινοβλάστες από ανάλογους δότες. Τα επίπεδα RNA και πρωτεϊνικής έκφρασης των διαφόρων πρωτεοσωμικών υπομονάδων αυτών των κυττάρων, βρέθηκαν παρόμοια με αυτά που παρατηρούνται στα κύτταρα δοτών νεαρής ηλικίας (28 ετών) και όχι δοτών μεγαλύτερης ηλικίας (80 ετών). ................................................................