In vitro εκτίμηση της διαδερμικής απορρόφησης της ονδανσετρόνης με τη χρήση ασύμμετρου παραγοντικού σχεδιασμού και διερεύνηση του μηχανισμού δράσεως των επιταχυντών διαβατότητας
Authors: Δήμας Δημήτριος-Χρυσοβαλάντης 
Published: January 2014

Η ονδανσετρόνη είναι ένας ισχυρός και εξαιρετικά εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων σεροτονίνης (5-HT3), και χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από την κυτταροτοξική χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία. Η δράση της οφείλεται στον ανταγωνισμό των 5-HT3 υποδοχέων στους νευρώνες που βρίσκονται τόσο στο περιφερικό όσο και στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η ονδανσετρόνη χορηγείται με ενδομυική ή αργή ενδοφλέβια ένεση με την μορφή υδροχλωρικού άλατος, από το στόμα με την μορφή άλατος ή βάσης, ή από το ορθό με τη μορφή βάσης. Οι δόσεις εκφράζονται ως βάση. Για την αποτροπή της πρόκλησης εμέτου, μετά την εμετογόνο χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, χορηγούνται 8 mg από το στόμα, δύο φορές την ημέρα μέχρι και πέντε ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας. Η διαδερμική χορήγηση της ονδανσετρόνης, εάν ήταν δυνατόν να επιτευχθεί, θα παρουσίαζε σημαντικά πλεονεκτήματα σε σύγκριση με τις συμβατικές οδούς χορήγησης του φαρμάκου που χρησιμοποιούνται μέχρι σήμερα, δηλαδή την από του στόματος και την ενδοφλέβια οδό, όπως αποφυγή του φαινομένου πρώτης διόδου και επίτευξη σταθερών επιπέδων του φαρμάκου στο πλάσμα. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η αξιολόγηση της διαδερμικής διαπερατότητας της ονδανσετρόνης ως πρώτο βήμα για την ανάπτυξη διαδερμικών θεραπευτικών συστημάτων, από τα οποία το φάρμακο θα αποδεσμεύεται με τον επιθυμητό ρυθμό για την επίτευξη θεραπευτικής δράσης. Για τα in vitro πειράματα διαδερμικής διαπερατότητας χρησιμοποιήθηκαν τροποποιημένα κύτταρα διάχυσης του Franz κάθετου τύπου και ανθρώπινη επιδερμίδα από δέρμα διαφορετικών δοτών του ιδίου φύλου. Για τη διερεύνηση της επίδρασης του «είδους», της «συγκέντρωσης του επιταχυντή διαβατότητας» και του «δέρματος», χρησιμοποιήθηκε 8132 ασύμμετρος παραγοντικός σχεδιασμός. Οι συνταγές που περιείχαν λαουρικό ή ελαϊκό οξύ, ως επιταχυντές διαβατότητας, εμφάνισαν τις μεγαλύτερες τιμές Q (ποσότητα της ονδανσετρόνης (μg/cm2) που διαπερνούσε την επιδερμίδα ανά μονάδα επιφανείας) στις 24, 48 και 72 h από την έναρξη του πειράματος. Οι υπόλοιποι επιταχυντές διαβατότητας κατατάσσονται ανάλογα με την αποτελεσματικότητα τους, με την ακόλουθη σειρά: λαουρική αλκοόλη > Azone® > Myverol® 18-99 > η κινεόλη > ελαϊκή αλκοόλη > NMP. Επιπλέον, η συγκέντρωση του επιταχυντή διαβατότητας και το δέρμα επηρέαζαν στατιστικώς σημαντικά την απορρόφηση του φαρμάκου. Από τα αποτελέσματα που προέκυψαν, οι συνταγές που περιείχαν, ως επιταχυντές διαβατότητας, λαουρικό ή ελαϊκό οξύ σε συγκέντρωση 5% ή 10%, αύξαναν σημαντικά τον ρυθμό διαδερμικής διαπέρασης. Επομένως οι συνταγές αυτές θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την ανάπτυξη διαδερμικών θεραπευτικών συστημάτων Ένας ακόμη στόχος της μελέτης ήταν η διερεύνηση του μηχανισμού δράσης του λαουρικού οξέος, ως επιταχυντή διαβατότητας, και η δημιουργία ιονικού ζεύγους μεταξύ του ονδανσετρόνης και του λιπαρού οξέος. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιήθηκαν διάφορες τεχνικές. Από τα πειράματα κατανομής παρατηρήθηκε αυξημένη λιποφιλία της ονδανσετρόνης σε τιμές pH που το φάρμακο βρίσκεται υπό την ιονισμένη του μορφή, πιθανώς ως αποτέλεσμα της δημιουργίας λιπόφιλου ιονικού ζεύγους μεταξύ του φαρμάκου και του επιταχυντή διαβατότητας.