Μελέτη του θετικού μηχανισμού παλίνδρομης αλληλορρύθμισης μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών και του ρόλου του παράγοντα αμβλύνσεως του κύματος των γοναδοτροφινών (GnSAF
Authors: Δημητράκη Μαρίνα 
Published: August 2021

7.3.1.1 Είναι γνωστό ότι μετά την εμμηνόπαυση οι συγκεντρώσεις ορού της FSH και LH αυξάνουν αρκετές φορές πάνω από αυτά της πρώιμης παραγωγικής φάσης, λόγω της απουσίας του αρνητικού μηχανισμού. Ερευνητικά δεδομένα έχουν δείξει ότι ο θετικός μηχανισμός των οιστρογόνων μαζί με την προγεστερόνη, αν και αμβλυμμένος, διατηρείται κατά τα όψιμα μετεμμηνοπαυσιακά έτη. Παρόλα αυτά δεν έχει διερευνηθεί εάν συμβαίνει το ίδιο με τον θετικό μηχανισμό μόνο των οιστρογόνων. Κατά τον φυσιολογικό εμμηνορρυσιακό κύκλο, η οιστραδιόλη ευαισθητοποιεί την υπόφυση στη GnRH, ενώ ο παράγοντας αμβλύνσεως του κύματος των γοναδοτροπινών (GnSAF) πιθανόν ανταγωνίζεται αυτή τη δράση. Χρησιμοποιώντας την απάντηση της LH στη GnRH κατά τη διάρκεια της χορήγησης FSH ως μιας in vivo βιολογικής μεθόδου, για την εκτίμηση της βιοδραστικότητας του GnSAF, εξετάσθηκε η υπόθεση ότι η αυξημένη απάντηση της LH στη GnRH κατά την όψιμη ωοθυλακική φάση συσχετίζεται με τη μειωμένη παραγωγή του GnSAF από το ωορρηκτικό ωοθυλάκιο.Υλικό και μέθοδοιΗ μελέτη περιέλαβε σαράντα υγιείς γυναίκες, οι οποίες χωρίστηκαν σε δύο ομάδες ως εξής: Η πρώτη ομάδα περιέλαβε τριάντα εμμηνοπαυσιακές γυναίκες οι οποίες διαιρέθηκαν σε 3 υπο-ομάδες, ανάλογα με τα έτη από την εμμηνόπαυση (υπο-ομάδα Ι: 2-8 έτη, υπο-ομάδα ΙΙ: 9-17 έτη, υπο-ομάδα ΙΙΙ: 18-25 έτη) και μελετήθηκαν για 41 ημέρες. Οι γυναίκες της ομάδας αυτής υποβλήθηκαν δύο φορές στην ίδια πειραματική διαδικασία. Η πειραματική διαδικασία περιελάμβανε τη διαδερμική χορήγηση οιστραδιόλης σε δόση 100 μg την ημέρα 1 και 35 και 150 μg τις ημέρες 2, 3, 36 και 37. Οιστραδιόλη επίσης χορηγήθηκε σε δόση 100 μg κάθε 3 ημέρες από την ημέρα 4 εώς την ημέρα 34. Επίσης οι γυναίκες έλαβαν επιπλέον προγεστερόνη (από του στόματος) από την ημέρα 21 εώς την ημέρα 34. Δείγματα αίματος λήφθηκαν από όλες τις γυναίκες κάθε 12 ώρες τις ημέρες 1 εώς 3 και 35 εώς 37 και κάθε 6 ώρες τις ημέρες 4 εώς 7 και 38 εώς 41. Επίσης δείγματα αίματος λήφθηκαν τις ημέρες 8, 13, 20, 21, 27 και 34. Σε όλα τα δείγματα έγινε μέτρηση των FSH, LH, οιστραδιόλης και προγεστερόνης. Η δεύτερη ομάδα περιέλαβε δέκα γυναίκες, με φυσιολογικούς εμμηνορρυσιακούς κύκλους, οι οποίες μελετήθηκαν σε δύο κύκλους. Μελετήθηκε η απάντηση της LH στη χορήγηση 10 μg GnRH i.v. (ΔLH: η καθαρή αύξηση πάνω από τη βασική τιμή της LH στα 30 λεπτά) τις ημέρες 2 και 3 και στις ημέρες ν (μέγεθος κυρίαρχου ωοθυλακίου 16-17 mm) και ν+1 στον κύκλο 1 (κύκλος ελέγχου) και στον κύκλο 2. Τις ημέρες 2 και ν, χορηγήθηκε μια δόση υποδορίως φυσιολογικού ορού (κύκλος 1) ή 450 IU ανασυνδυασμένης FSH (κύκλος 2) μετά το τέλος της πειραματικής διαδικασίας της GnRH . Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως mean±SEM. ΑποτελέσματαΟμάδα Α Με την έναρξη του ερευνητικού πρωτοκόλλου στις γυναίκες της ομάδας Α, οι τιμές ορού των LH και FSH μειώθηκαν σημαντικά μετά τη χορήγηση οιστραδιόλης, ως αποτέλεσμα του αρνητικού μηχανισμού παλίνδρομης αλληλορρύθμισης των οιστρογόνων. Μετά τη χορήγηση οιστραδιόλης πραγματοποιήθηκε κύμα της LH, ως αποτέλεσμα του θετικού μηχανισμού παλίνδρομης αλληλορύθμισης των οιστρογόνων στις υπο-ομάδες Ι και ΙΙ κατά τη διάρκεια και των δύο πειραματικών διαδικασιών. Οι κορυφαίες τιμές της LH κατά τη διάρκεια του κύματος ήταν σημαντικά υψηλότερες στην υπο-ομάδα Ι σε σχέση με τη υπο-ομάδα ΙΙ (P<0.05). Παρά τη σημαντική άνοδο των επιπέδων της οιστραδιόλης στις γυναίκες της υπο-ομάδας ΙΙΙ καμία από τις γυναίκες αυτής της υπο-ομάδας δεν εμφάνισε κύμα της LH.Ομάδα ΒΣτις γυναίκες της ομάδας Β, η χορήγηση FSH αύξησε τις συγκεντρώσεις στον ορό τόσο της οιστραδιόλης όσο και της ινχιμπίνης Β. Στον κύκλο 1, η ΔLH παρέμεινε αμετάβλητη από την ημέρα 2 στην ημέρα 3, αλλά αυξήθηκε σημαντικά από την ημέρα ν στη ν+1. Αντίθετα, στον κύκλο 2, η ΔLH μειώθηκε σημαντικά από τις ημέρες 2 εώς 3 (P < 0•05) και έδειξε μια μη σημαντική στατιστικά αύξηση από την ημέρα ν εώς τη ν+1. Η ποσοστιαία διαφορά στην ΔLH μεταξύ των κύκλων 1 και 2 ήταν όμοια στις ημέρες 3 (-66•9 ± 17•5%) και ν+1 (-65•2 ± 3•6%) .ΣυμπεράσματαΟμάδα ΑΤα αποτελέσματα της μελέτης αυτής δείχνουν για πρώτη φορά μια μείωση της ευαισθησίας της υπόφυσης στο θετικό μηχανισμό παλίνδρομης αλληλορρύθμισης της εξωγενώς χορηγούμενης οιστραδιόλης στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, με άμβλυνση του επαγόμενου από τα οιστρογόνα κύματος της LH εώς την κατάργησή του σε μια περίοδο 20 ετών μετά την εμμηνόπαυση. Αν και ο ακριβής μηχανισμός δεν είναι απολύτως ξεκάθαρος είναι πιθανόν να οφείλονται σε κεντρικού τύπου σχετιζόμενες με την ηλικία μεταβολές του υποθαλαμο-υποφυσιακού συστήματος, οι οποίες οδηγούν σε μια σημαντική μείωση της λειτουργικής ικανότητας των υποφυσιακών γοναδοτρόφων κυττάρων.Ομάδα ΒΤα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι κατά τη διάρκεια της ωοθυλακικής φάσης του εμμηνορρυσιακού κύκλου, ο GnSAF παράγεται από μικρά κοιλοτικά ωοθυλάκια ενώ η συμμετοχή του ωορρηκτικού ωοθυλακίου είναι ελάχιστη