Συσχέτιση των κύριων μεταλλάξεων του γονιδίου του παράγοντα VIII με την κλινικοεργαστηριακή εικόνα και την ανάπτυξη αναστολέων σε αιμορροφιλικά παιδιά
Authors: Βαγιάνου Ισιδώρα 
Published: September 2021

Η αιμορροφιλία Α αποτελεί την πιο σοβαρή κληρονομική διαταραχή τηςπήξης του αίματος. Μεταβιβάζεται με το φυλοσύνδετο υπολειπόμενο χαρακτήρα. Ταάτομα με αιμορροφιλία Α παρουσιάζουν μερική ή πλήρη έλλειψη του παράγοντα VIIIτης πήξης η οποία οφείλεται σε γενετική βλάβη του γονιδίου F8. Ο τύπος τηςμετάλλαξης του γονιδίου του παράγοντα VIII είναι καθοριστικής σημασίας για τηνβαρύτητα της αιμορροφιλίας. Η μετάλλαξη, η οποία σχετίζεται συχνότερα μεσοβαρή νόσο, είναι η αναστροφή του ιντρονίου 22. Η κλινική εικόνα της νόσουπεριλαμβάνει αιμορραγίες που εντοπίζονται κυρίως στις αρθρώσεις και τουςμαλακούς ιστούς. Η διάγνωση της αιμορροφιλίας προκύπτει βάσει της κλινικήςεικόνας του ασθενούς, του οικογενειακού και ατομικού ιστορικού, τωναιμορραγικών εκδηλώσεων και τέλος, των αποτελεσμάτων του εργαστηριακούελέγχου. Θεραπευτικά χορηγούνται σκευάσματα του ελλείποντα παράγοντα VIII.Δυστυχώς σε ένα ποσοστό 30% των ασθενών με σοβαρή νόσο αναπτύσσονταιαντισώματα - αναστολείς του χορηγούμενου παράγοντα.Σκοπός της μελέτης μας ήταν η ανίχνευση της μετάλλαξης του ιντρονίου 22σε παιδιατρικούς ασθενείς με αιμορροφιλία Α και η αναζήτηση ύπαρξης συσχέτισηςτης συγκεκριμένης μετάλλαξης με τη βαρύτητα της μορφής, καθώς και με τηνανάπτυξη αναστολέων έναντι του παράγοντα VIII. Το γεγονός ότι δεν υπάρχειπαρόμοια συγκριτική μελέτη στην Ελλάδα καθιστά πρωτότυπη τη μελέτη.Στην παρούσα διατριβή μελετήθηκαν συνολικά 39 παιδιά και έφηβοι ηλικίας3 μηνών έως 21 ετών με αιμορροφιλία Α από τη Βόρεια Ελλάδα, οι οποίοι πάσχουναπό αιμορροφιλία Α. Η παρακολούθηση των ασθενών πραγματοποιήθηκε στοαιματολογικό ιατρείο της Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής του ΑριστοτελείουΠανεπιστημίου Θεσσαλονίκης.Για κάθε ασθενή συγκεντρώθηκαν στοιχεία από το οικογενειακό και ατομικόιστορικό του και καταγράφηκε η βαρύτητα της νόσου (ήπια, ενδιάμεση, βαριάσύμφωνα με το ποσοστό του παράγοντα VIII), η θεραπεία και η ανάπτυξη ή όχιαναστολέα έναντι του παράγοντα VIII.Το κλινικό μέρος της μελέτης περιελάμβανε την καταγραφή και αξιολόγησητων αιμορραγικών εκδηλώσεων και των επιπλοκών της νόσου. Ειδικά η εκτίμηση της αιμορροφιλικής αρθροπάθειας έγινε μέσω της καταγραφής του αριθμού αρθρώσεων -στόχος και του φυσιοθεραπευτικού score HJHS (Haemophilia Joint Health Score).Το πειραματικό μέρος της μελέτης περιελάμβανε την απομόνωση DNA απότους 39 ασθενείς. Ακολούθησε η ανίχνευση της αναστροφής του ιντρονίου 22 με τημέθοδο της subcycling PCR .Σύμφωνα με τα αποτελέσματα μας, στο 30,8% των παιδιατρικών ασθενώνανιχνεύθηκε η αναστροφή του ιντρονίου 22. Παρατηρήθηκε υψηλός επιπολασμός τηςαντιστροφής του ιντρονίου 22 της τάξεως του 44% των αιμορροφιλικών ασθενών μεσοβαρή νόσο και 20 % στους ασθενείς με μέτρια βαρύτητα νόσου. Παράλληλα έγινεσυσχέτιση των συνοδών επιπλοκών της νόσου. Βρέθηκε ότι το 42,86% και το 50%των ασθενών που παρουσίασαν αιματουρία και οστεοπενία αντίστοιχα, έφερε τηνμετάλλαξη. Επίσης παρατηρήθηκε σαφής συσχέτιση της ύπαρξης της μετάλλαξης μετην αιμορροφιλική αρθροπάθεια και την κατάσταση των αρθρώσεων των ασθενών,όπως αυτή εκφράζεται με τον αριθμό αρθρώσεων στόχος και το HJHS.Η προφυλακτική θεραπεία με σκευάσματα του ελλείποντα παράγοντα VIIIελαττώνει τη συχνότητα των αιμορραγικών επεισοδίων και των επιπλοκών τους καιείναι καθοριστική ειδικά για την πορεία της αιμορροφιλικής αρθροπάθειας. Στηνπαρούσα μελέτη από τα άτομα με σοβαρή νόσο, τα οποία έλαβαν προφυλακτικήθεραπεία, μόνο το 25% παρουσιάζουν υψηλό HJHScore (>10).Η ανάπτυξη αναστολέα παραμένει μια απο τις πιο σοβαρές επιπλοκές τηςσύγχρονης θεραπείας της αιμορροφιλίας Α. Οι αναστολείς εξουδετερώνουν τηναιμοστατική δράση του θεραπευτικώς χορηγούμενου παράγοντα και έτσι οι ασθενείςεξακολουθούν να αιμορραγούν σε ιστούς και αρθρώσεις. Στη μελέτη μαςπαρατηρήθηκε σαφής συσχέτιση της ύπαρξης αναστολέα με την αιμορροφιλικήαρθροπάθεια και την κατάσταση των αρθρώσεων των ασθενών, όπως αυτήεκφράζεται με τον αριθμό των αρθρώσεων στόχος και το HJHS.Σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία η φυλή, το θετικό οικογενειακόιστορικό ανάπτυξης αναστολέα, η πρώϊμη ηλικία έναρξης χορήγησης παράγοντα καιτο εντατικό σχήμα θεραπείας πρέπει οπωσδήποτε να λαμβάνονται υπόψην ωςπαράγοντες κινδύνου εμφάνισης αναστολέα στους ασθενείς με αιμορροφιλία Α. Τοσημαντικότερο είναι όμως ότι σύμφωνα με διεθνείς μελέτες φαίνεται πως η ανάπτυξηαναστολέα σχετίζεται άμεσα με τον τύπο και τη θέση των μεταλλάξεων τουχρωμοσώματος F8. Στην παρούσα μελέτη το 41,6% των ασθενών που έφερε τημετάλλαξη ανέπτυξε αναστολέα στον παράγοντα VIII. Συμπερασματικά θα λέγαμε ότι σύμφωνα και με τα δικά μας αποτελέσματαη γνώση της ύπαρξης της αναστροφής του ιντρονίου 22 είναι σημαντική για τηνπρόβλεψη τόσο της πιθανότητας σοβαρής νόσου όσο και της πιθανότητας ανάπτυξηςαναστολέα.Εξίσου σημαντική όμως είναι η εξατομικευμένη μελέτη και θεραπευτικήαντιμετώπιση κάθε ασθενούς και η τακτική παρακολούθησή του. Τέλος είναιιδιαιτέρως σημαντικός ο έγκαιρος εντοπισμός των ασθενών με αιμορροφιλία Α πουπαρουσιάζουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης αναστολέα. Η φυλή, το θετικό οικογενειακόιστορικό ανάπτυξης αναστολέα και η παρουσία της αναστροφής του ιντρονίου 22πρέπει οπωσδήποτε να λαμβάνονται υπόψην ως σημαντικοί παράγοντες κινδύνουεμφάνισης αναστολέα στους ασθενείς με βαριά αιμορροφιλία Α, κατά την επιλογήτου χρόνου έναρξης, του είδους, της ποσότητας και της διάρκειας χορήγησης τηςθεραπείας υποκατάστασης.