Artificial intelligence methods in clinical practice and research/development of drugs
Authors: Κυρίτση Αικατερίνη 
Published: July 2024

Εισαγωγή: Η αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής (ΑΔΕ) είναι μια δερματική αντίδραση υπερευαισθησίας επιβραδυνόμενου τύπου IV. Εμφανίζεται ως μια ανοσολογική απόκριση μετά από την επαφή του δέρματος με αλλεργιογόνα (απτένια) και μόνο σε προηγουμένως ευαισθητοποιημένα άτομα. Ειδικότερα, η ευαισθητοποίηση είναι η προφλεγμονώδης κατάσταση στο δέρμα, η οποία προκαλείται μετά από έκθεση σε κάποιο απτένιο χωρίς όμως κλινικές εκδηλώσεις, ενώ οι βλάβες της ΑΔΕ αναπτύσσονται μετά από επακόλουθες εκθέσεις στα ίδια απτένια. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι ευαισθητοποιημένοι ασθενείς σε ένα αλλεργιογόνο έχει αποδειχθεί ότι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν αλλεργίες σε πολλαπλά αλλεργιογόνα. Ειδικότερα, ως πολλαπλή ευαισθητοποίηση ή πολυευαισθητοποίηση ορίζεται η καταγραφή θετικών αντιδράσεων στις επιδερμιδικές δοκιμασίες τύπου εμπλάστρου (patch test) σε τρία ή περισσότερα μη σχετιζόμενα απτένια. Επιπλέον, η επαγγελματική δερματίτιδα εξ επαφής είναι ο πιο συχνός τύπος επαγγελματικών δερματικών παθήσεων. Στις βιομηχανοποιημένες περιοχές της Ευρώπης, η ΑΔΕ που σχετίζεται με το επάγγελμα αντιπροσωπεύει το 80 % όλων των περιπτώσεων επαγγελματικών δερματοπαθειών. Επαγγέλματα όπως φαρμακοποιοί, γιατροί, νοσηλευτές, οδοντοτεχνίτες, οικοδόμοι, ελαιοχρωματιστές, εργαζόμενοι στις υπηρεσίες καθαρισμού, αισθητικοί, τεχνίτριες νυχιών, κομμωτές, καθώς και εργαζόμενοι στη βιομηχανία καουτσούκ, πλαστικών, χρωμάτων και υφασμάτων διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Συνολικά, η ΑΔΕ επηρεάζει περίπου 5,7 εκατομμύρια ενήλικες και 4,4 εκατομμύρια παιδιά ετησίως. Συνεπώς αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής αποτελεί ένα σημαντικό παγκόσμιο πρόβλημα υγείας, που επηρεάζει τη σωματική, συναισθηματική, κοινωνική και ψυχική υγεία των ασθενών με μεγάλη ταυτόχρονα επίπτωση στην παραγωγικότητα των ασθενών και την παροχή υγειονομικής περίθαλψης. Ο επιπολασμός της αλλεργίας εξ επαφής εκτιμάται ότι σχετίζεται με περιβαλλοντικούς και γενετικούς παράγοντες. Ωστόσο, η αιτιολογία και οι μηχανισμοί ευαισθητοποίησης είναι ακόμη σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι. Κατά συνέπεια, η έγκαιρη διάγνωση της ΑΔΕ και ο εντοπισμός των πηγών ευαισθητοποίησης είναι κρίσιμα βήματα στην αποτελεσματική διαχείριση των ασθενών και της δερματικής νόσου.Επί του παρόντος, η in vivo μέθοδος της επιδερμικής δοκιμασίας τύπου επιθέματος (patch test) παραμένει η κύρια διαγνωστική μέθοδος. Η Ευρωπαϊκή Βασική Σειρά (European Baseline Series - EBS) είναι το βασικό σύνολο αλλεργιογόνων εξ επαφής. Ειδικότερα περιλαμβάνει τις πιο διαδεδομένες κατηγορίες αλλεργιογόνων, όπως τοπικά φάρμακα, έκδοχα, συντηρητικά, μέταλλα, αρώματα, βαφές-χρωστικές, ακρυλικές ενώσεις, και ρητίνες. Τα κριτήρια συμπερίληψης αλλεργιογόνων διαμορφώνονται και ενημερώνονται από την European Society of Contact Dermatitis (ESCD) με βάση τα εθνικά, κοινωνικά και εργασιακά πρότυπα. Αυτό σημαίνει ότι νέα αλλεργιογόνα μπορούν να προστεθούν στις σειρές ελέγχου, ενώ αυτά που δεν έχουν πλέον κλινική σημασία μπορούν να διαγραφούν από αυτές. Τα τοπικά φαρμακευτικά προϊόντα έχουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν ΑΔΕ. Ειδικότερα, η τοπική εφαρμογή αναισθητικών, αντιβιοτικών, κορτικοστεροειδών, αντιμυκητιασικών, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ), οιστρογόνων και τεστοστερόνης, καθώς και οι συνθέσεις τους περιέχουν έκδοχα και συντηρητικά, μπορούν να λειτουργήσουν ως αλλεργιογόνοι παράγοντες. Ωστόσο, δεν απαιτούνται επιπλέον δεδομένα ασφάλειας σχετικά με τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας στα σκευάσματα τοπικών φάρμακα, εφόσον τα συστατικά είναι σύμφωνα με τα πρότυπα του Υπουργείου Υγείας. Πρόσφατα, η υπηρεσία FDA συνέστησε τη χρήση διαγνωστικών patch test, τόσο στα συστατικά (δραστικές ουσίες και έκδοχα) καθώς και στο τελικό προϊόν κατά την έρευνα/ανάπτυξη φαρμάκων για την ενίσχυση του προφίλ ασφάλειάς τους.Στην εποχή των "Μεγάλων Δεδομένων", οι εφαρμογές της τεχνητής νοημοσύνης (AI) απαντώνται σε πολλές ιατρικές ειδικότητες, όπως η δερματολογία, η νευρολογία, η καρδιολογία, η παιδιατρική, η χειρουργική και άλλες. Ειδικότερα, οι αλγόριθμοι μηχανικής μάθησης (ML) έχουν τη δυνατότητα να αποκαλύπτουν μοναδικά πρότυπα στα σύνολα των κλινικών δεδομένων. Συνεπώς, η μηχανική μάθηση θα μπορούσε να συμβάλλει ενεργά στη στρατηγική διάγνωσης και θεραπείας της ΑΔΕ. Σκοπός: Η παρούσα διατριβή στοχεύει στη διερεύνηση των προτύπων ευαισθητοποίησης προκειμένου να κατανοηθεί η σύνδεση μεταξύ της υπερευαισθησίας σε φάρμακα και έκδοχα/συντηρητικά, ΑΔΕ, κλινικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά ασθενών με τη χρήση μεθόδων τεχνητής νοημοσύνης (AI). Συγκεκριμένα, αυτή η μελέτη υπογραμμίζει τις δυνατότητες της τεχνητής νοημοσύνης στην αποκάλυψη μοναδικών μοτίβων στα δερματολογικά δεδομένα, βελτιώνοντας την παρακολούθηση των ασθενών και ανοίγοντας το δρόμο για τον ουσιαστικό μετασχηματισμό του συστήματος υγειονομικής περίθαλψης. Η όλη έρευνα διεξήχθη υπό το πρίσμα του τρόπου με τον οποίο η μεθοδολογία patch test , θα μπορούσε να εφαρμοστεί στην έρευνα/ανάπτυξη τοπικών φαρμάκων, βελτιώνοντας έτσι το προφίλ ασφάλειάς τους και ελαχιστοποιώντας τη συχνότητα εμφάνισης της νόσου. Υλικά -Μέθοδοι: Αναδρομικές και προοπτικές κλινικές μελέτες πραγματοποιήθηκαν για τη διερεύνηση του επιπολασμού της αλλεργικής δερματίτιδας εξ επαφής. Πιο συγκεκριμένα, πραγματοποιήθηκε συλλογή δεδομένων που αφορούν την in vivo δερματική δοκιμασία patch test από συνολικά 1200 ασθενείς, οι οποίοι εξετάστηκαν στο Εθνικό Κέντρο Αναφοράς Επαγγελματικών Δερματοπαθειών του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου «Ανδρέας Συγγρός». Η όλη διαχείριση των δεδομένων διεξήχθη υπό την επίβλεψη των θεραπόντων ιατρών, καθώς και η Επιστημονική Επιτροπή του νοσοκομείου εξέτασε και ενέκρινε κάθε ερευνητικό πρωτόκολλο. Όλες οι ηθικές πτυχές της μελέτης ήταν πλήρως σύμφωνες με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (1975, ανασκόπηση 2000). Η ευαισθητοποίηση σε όλες τις περιπτώσεις δοκιμάστηκε με μια συλλογή από 30 αλλεργιογόνα της Ευρωπαϊκής Βασικής Σειράς. Ειδικότερα, οι ασθενείς που επιλέχτηκαν για την παρούσα μελέτη ήταν ενήλικες διαγνωσμένοι με ΑΔΕ και ευαισθητοποιημένοι είτε σε φάρμακα είτε σε έκδοχα/συντηρητικά. Ως κριτήρια αποκλεισμού για το patch test λήφθηκαν υπόψη η υψηλή έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία και η χρόνια χρήση κορτικοστεροειδών, ανοσοτροποποιητικών και αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, τα οποία ενδέχεται να δώσουν ψευδώς θετικά ή αρνητικά αποτελέσματα. Σε αυτή τη διατριβή, μόνο τα θετικά αποτελέσματα patch test σε budesonide 0.01%, caine mix III 7%, and neomycin sulphate 20% (φάρμακα), ethylenediamine dihydrochloride 1% (έκδοχο), καθώς και formaldehyde 2%, quaternium-15 1%, KATHON 0.02%, thimerosal 0.1%, methyldibromo-glutaronitrile (MDBGN) 0.5%, και paraben mix 16% (συντηρητικά) αναλύθηκαν περαιτέρω. Επιπλέον, η κλινική αξιολόγηση πραγματοποιήθηκε 48 και 72 ώρες μετά την πρώτη έκθεση σε αλλεργιογόνα και ήταν σύμφωνη με τα κριτήρια της International Contact Dermatitis Research Group (ICDRG).Πληροφορίες συλλέχθηκαν, επίσης, με βάση έναν εκτεταμένο δείκτη MOAHLFA, για χαρακτηριστικά, όπως M (male), O (occupational dermatitis), A (atopic dermatitis), H (hand dermatitis), L (leg dermatitis), F (face dermatitis), A (age > 40), trunk, καθώς και δερματίτιδα κορμού, αυχένα και κεφαλής. Επιπλέον, η κατηγορία του επαγγέλματος αξιολογήθηκε σύμφωνα με τις οδηγίες ταξινόμησης International Standard Classification of Occupations (ISCO). Συγκεκριμένα, οι ασθενείς χωρίστηκαν σε πέντε μεγάλες επαγγελματικές κατηγορίες: υπηρεσίες καθαρισμού, βιομηχανία ομορφιάς, εργαζόμενοι στη βιομηχανία, εργαζόμενοι στον τομέα της υγείας και υπάλληλοι γραφείου. Με τη χρήση της κάμερας πολυφασματικής ανάλυσης Antera 3D®, οι δερματικές αντιδράσεις αξιολογήθηκαν περαιτέρω, πριν από τη δοκιμή επιθέματος και 72 ώρες μετά από την πρώτη έκθεση στα αλλεργιογόνα. Με βάση τις εικόνες που συλλέχθηκαν αξιολογήθηκαν το ερύθημα (haemoglobin), καθώς και η υφή του δέρματος (texture, elevation). Τέλος, οι τεχνικές μηχανικής μάθησης: Mulple correspondence analysis (MCA), Categorical Principal Components Analysis (CATPCA), Factor Analysis of mixed Data (FAMD), καθώς και Hierarchical και K-Means Clustering χρησιμοποιήθηκαν για την εύρεση και την απεικόνιση των υποκείμενων δομών στη συλλογή των κλινικών δεδομένων. Συνολικά, η διαχείριση και η ανάλυση των δεδομένων πραγματοποιήθηκε με τη γλώσσα προγραμματισμού R (htps://www.r-project.org), (version 4.3.3). Αποτελέσματα: Οι μέθοδοι μηχανικής μάθησης αποκάλυψαν πολυάριθμες συσχετίσεις μεταξύ των χαρακτηριστικών των ασθενών. Όσον αφορά τον δείκτη MOAHLFA, τα μοντέλα MCA αποκάλυψαν θετικές συσχετίσεις μεταξύ των ανατομικών περιοχών, της κατηγορίας επαγγέλματος και των πηγών ευαισθητοποίησης. Η ανάλυση CATPCA αποκάλυψε ισχυρές συσχετίσεις μεταξύ της δερματίτιδας χειρών και προϊόντων, όπως απολυμαντικά/προϊόντα καθαρισμού, βιομηχανικά υλικά, καλλυντικά και τοπικά φάρμακα. Επιπλέον, εντοπίστηκαν σημαντικές σχέσεις μεταξύ της ομάδας αλλεργιογόνου και των προσβεβλημένων περιοχών του σώματος. Επιπρόσθετα, τα μοντέλα CATPCA έδειξαν ότι οι ευαισθητοποιημένοι ασθενείς σε formaldehyde, thimerosal, και MDBGN φαίνεται να αναπτύσσουν επαγγελματική ΑΔΕ κυρίως στα χέρια, ενώ οι ασθενείς με KATHON ανέπτυξαν κυρίως δερματίτιδα προσώπου. Όσον αφορά την κατηγορία επαγγέλματος, η MCA βρήκε θετική συσχέτιση μεταξύ της κατηγορίας επαγγέλματος και του αλλεργιογόνου. Με βάση την αντίστοιχη ανάλυση CATPCA, οι εργαζόμενοι στη βιομηχανία και στη βιομηχανία ομορφιάς βρέθηκαν να είναι κυρίως ευαισθητοποιημένοι σε formaldehyde 2% και KATHON 0.02%, οι εργαζόμενοι σε υπηρεσίες καθαρισμού στη formaldehyde 2%, ενώ οι εργαζόμενοι στον τομέα της υγείας σε MDBGN 0,5% και thimerosal 0,1%. Επιπλέον, τα μοντέλα MCA και CATPCA επιβεβαίωσαν τα αποτελέσματα της κλασσικής στατιστικής, βρίσκοντας ισχυρές συσχετίσεις μεταξύ της ομάδας αλλεργιογόνου και του ICDRG 72h. Τα διαγράμματα MCA αποκάλυψαν πρόσθετες συσχετίσεις μεταξύ των κλινικών χαρακτηριστικών, της ηλικιακής ομάδας, του φύλου, της κατηγορίας BMI και του καπνίσματος, καθώς και μεταξύ της ατοπικής δερματίτιδας και του οικογενειακού ιστορικού ατοπίας. Στην ίδια κατεύθυνση, οι τα μοντέλα CATPCA αποκάλυψαν περαιτέρω συσχετίσεις μεταξύ ατοπικής δερματίτιδας - φωτότυπου (II, III), καθώς και ατοπικής δερματίτιδας - ηλικιακής ομάδας (> 40). Βάσει της ανάλυσης FAMD, θετικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ ICDRG 72 h και Antera® 3D haemoglobin 72 h, δείχνοντας ότι η παράμετρος haemoglobin Antera® 3D στις 72 ώρες θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως πρόσθετο διαγνωστικό εργαλείο στην κλινική αξιολόγησης του patch test. Τέλος, οι αναλύσεις των βιομετρικών στοιχείων των ασθενών και των μετρήσεων Antera® 3D με τη χρήση των τεχνικών HCA και K-Means clustering διέκριναν δύο διαφορετικές ομαδοποιήσεις δεδομένων, συμβάλλοντας στην καλύτερη κατανόηση της ευαισθητοποίησης.ΣυμπεράσματαΟι εφαρμογές μηχανικής μάθησης αποτελούν χρήσιμο εργαλείο στη διερεύνηση και ανακάλυψη συσχετίσεων μεταξύ των διαφόρων κλινικών και δημογραφικών χαρακτηριστικών του ασθενούς. Ειδικότερα, η χρήση διαφορετικών αλγορίθμων μηχανικής μάθησης αποκάλυψε μοναδικά μοτίβα εντός των δεδομένων, συμβάλλοντας σημαντικά στη διερεύνηση του προφίλ των ασθενών. Η στρατηγική διάγνωσης και θεραπείας της ΑΔΕ μπορεί να είναι αποτελεσματική με τη συνεργασία του συστήματος υγειονομικής περίθαλψης, της διεθνούς επιστημονικής κοινότητας και της φαρμακευτικής βιομηχανίας, σύμφωνα με το νομοθετικό πλαίσιο. Συνολικά, η τεχνητή νοημοσύνη έχει τη δυνατότητα να μεταμορφώσει ριζικά το σύστημα υγειονομικής περίθαλψης και να βελτιώσει την ποιότητα ζωής των ασθενών.