Imunogenicidade dos fármacos imunobiológicos
Authors: Prado Mônica Simon , Rocha Sara de Brito , Andrade Luis Eduardo Coelho 
Published: October 2021

As últimas décadas têm sido revolucionárias no avanço do tratamento de doenças crônicas imunomediadas como artrite reumatoide (AR), espondiloartrites (EpA), psoríase, doenças inflamatórias intestinais, entre outras. Apesar de serem clinicamente muito diferentes e com peculiaridades distintas em sua fisiopatogênese, essas doenças têm respondido de maneira semelhante ao tratamento com terapias imunobiológicas.
O conceito de medicamento imunobiológico inclui vacinas ou anticorpos modificados laboratorialmente, que podem ser humanos ou de origem animal, e agem diretamente sobre determinadas moléculas endógenas. Esses agentes imunobiológicos têm alvos moleculares específicos como citocinas pró-inflamatórias (p. ex.: TNFα, IL1, IL6) ou receptores de membrana celular (p. ex.: CD20, CD4) e atuam objetivando modular a resposta imunomediada. A variedade desses medicamentos vem aumentando a cada ano, trazendo avanços marcantes no tratamento e resultando em melhoria no prognóstico de doenças imunoinflamatórias.
Os primeiros anticorpos monoclonais (AcM) testados eram de origem murina, porém, uma limitação do uso desse tipo de monoclonal era que, ao induzirem a formação de anticorpos humanos antimurinos (HAMA – human anti-mouse antibodies), podiam desencadear eventos adversos relacionados aos HAMA. Subsequentemente foram desenvolvidos anticorpos quiméricos geneticamente modificados que apresentavam como característica a porção constante de origem humana e as frações da porção variável de origem murina, sendo que a sequência proteica de origem humana correspondia a 75% do total da molécula. Tal recurso diminuiu consideravelmente a imunogenicidade; contudo, como 25% da sequência proteica persistia de natureza murina, esses agentes ainda podiam desencadear efeitos adversos, como a formação de anticorpos humanos antiquiméricos (HACA – human anti-chimeric antibody).
Como um avanço aos anticorpos quiméricos, os anticorpos humanizados vieram para reduzir os problemas com HAMA e HACA. Mediante recursos de engenharia genética, esses anticorpos têm 95% de sua sequência proteica com características humanas. Posteriormente, surgiram os AcM totalmente humanos, nos quais 100% da sequência proteica é de natureza humana. Contudo, apesar de toda a tecnologia para reduzir a imunogenicidade, ainda assim encontramos a formação de anticorpos contra esses monoclonais, denominados anticorpos humanos anti-humanos (HAHA – human anti-human antibody).
Esse tipo de tecnologia gerou uma variedade de medicamentos hoje amplamente utilizados para o tratamento de doenças imunomediadas. Vários estudos têm demonstrado bons resultados e boas taxas de remissão nos pacientes submetidos a tratamento com esse tipo de medicamento. Contudo, apesar da grande melhoria gerada com a introdução desse tipo de tratamento na prática clínica, podemos observar que existe uma porcentagem significativa de pacientes que não responde ao tratamento da maneira desejada.
Em geral, os pacientes podem apresentar dois tipos de falência no tratamento com imunobiológicos: a primária, na qual não há resposta alguma à terapêutica instituída, e a secundária, onde inicialmente há uma resposta adequada, porém, com o tempo, a doença volta a entrar em atividade.
Uma possível explicação para a falência terapêutica secundária é a imunogenicidade levando à formação de anticorpos contra essas drogas. Imunogenicidade é a capacidade de uma substância induzir a geração de anticorpos contra si própria. De fato, todos os agentes biológicos são potencialmente imunogênicos, visto não serem moléculas endógenas. A produção de anticorpos antidroga (ADA) que neutralizam ou removem o agente imunobiológico circulante poderia reduzir a eficácia do tratamento e induzir efeitos adversos.
Há alguns mecanismos possíveis pelos quais os ADA podem levar a uma eficácia reduzida do medicamento, tais como neutralizando o agente imunobiológico, impedindo sua ligação com a molécula-alvo, competindo com o alvo terapêutico ou ainda formando imunocomplexos que aceleram a sua eliminação, diminuindo assim sua biodisponibilidade.
A geração de ADA tem sido apontada como uma das causas de descontinuidade no uso de agentes imunobiológicos, seja por resistência à droga, falência gradual ou efeitos colaterais.