Μελέτη της επίδρασης της δαπαγλιφλοζίνης στην 24ωρη αορτική πίεση την αρτηριακή σκληρία και τη λευκωματινουρία σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
Authors: Παπαδοπούλου Ειρήνη 
Published: April 2022

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί μείζον πρόβλημα της δημόσιας υγείας, με τον επιπολασμό αυτού να εκτιμάται περίπου στο 9% του ενήλικου πληθυσμού. Επιπλέον,αποτελεί έναν από τους κυριότερους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, με περίπου το 50% των θανάτων των ασθενών με διαβήτη να οφείλεται σε καρδιαγγειακά αίτια,συμπεριλαμβανομένου του αιφνίδιου θανάτου, του εμφράγματος του μυοκαρδίου, του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή της μη αντιρροπούμενης καρδιακής ανεπάρκειας.Το παθοφυσιολογικό υπόβαθρο που καθορίζει τη αμφίδρομη αυτή σχέση μεταξύ σακχαρώδους διαβήτη και καρδιαγγειακών συμβάντων είναι περίπλοκο. Η συνύπαρξη ΣΔ τύπου 2 και αρτηριακής υπέρτασης στο πλαίσιο του μεταβολικού συνδρόμου είναι τεκμηριωμένη και σχεδόν περισσότερο από το 90% των ασθενών με ΣΔ τύπου 2 είναι επίσης υπερτασικοί, γεγονός που οδηγεί σε περαιτέρω αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Η επιταχυνόμενη αρτηριοσκλήρυνση και η μείωση της ευενδοτότητας των αρτηριακών τοιχωμάτων, οι οποίες συνήθως εμφανίζονται σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 προτείνονται ως ένας από τους κύριους παθογενετικούς μηχανισμούς για την εμφάνιση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε αυτούς τους ασθενείς. Η αύξημενη αρτηριακή σκληρία και η υψηλή κεντρική συστολική ΑΠ αποτελούν ανεξάρτητους και ισχυρούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου για τον γενικό πληθυσμο, καθώς για τους ασθενείς με υπέρταση ή διαβήτη. Η αρτηριακή σκληρία αντικατοπτρίζει τις δομικές αλλαγές στις ελαστικές ιδιότητες του μέσου χιτώνα των μεγάλων αρτηριών. Η βασική συνέπεια της αυξημένης αρτηριακής σκληρίας είναι η πρώιμη επιστροφή των ανακλώμενων σφυγμικών κυμάτων από τη περιφέρεια προς την ανιούσα αορτή (κατά τη φάση της συστολής αντί αυτή της διαστολής της αριστερής κοιλίας), με αποτέλεσμα την αύξηση της αορτικής συστολική αρτηριακής πίεσης και της πίεσης παλμού. Βάσει αυτού, η αρτηριακή σκληρία αποτελεί τον κύριο παθογενετικό μηχανισμό της μεμονωμένης συστολικής υπέρτασης, και παίζει μεγάλο ρόλο στην ανάπτυξη της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας και των επεισοδίων αιφνίδιου θανάτου. Δεδομένα από την βιβλιογραφία καταδεικνύουν την υψηλή προγνωστική αξία των δεικτών αρτηριακής σκληρίας, όπως αυτή αξιολογείται με την ταχύτητα σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity, PWV), τον δείκτη ενίσχυσης (augmentation index, AI)και τη πίεση παλμού (pulse pressure, ΠΠ) σε συνθήκες ιατρείου για τα καρδιαγγειακά συμβάματα και τη συνολική θνησιμότητα σε ασθενείς με διαβήτη. Οι αναστολείς των SGLT-2 είναι μία από τις πιο πρόσφατες κατηγορίες υπογλυκαιμικών παραγόντων για την θεραπεία του ΣΔ τύπου 2. Ο μηχανισμός δράσης των SGLT-2 αναστολέων έγκειται στην επίδρασή τους στους συμμεταφορείς γλυκόζηςνατρίου-2 που βρίσκονται στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο, προκαλώντας ήπια γλυκοζουρία, ενώ έχουν επίσης ήπια νατριουρητική και διουρητική δράση. Κατά την τελευταία δεκαετία, αυτή η κατηγορία υπογλυκαιμικών παραγόντων συνδέθηκε σε μεγάλες μελέτες αποτελεσματικότητας με εντυπωσιακές μειώσεις στην εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων, στην πρωτοεμφανιζόμενη καρδιακή ανεπάρκεια, στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου καθώς και στην ολική θνησιμότητα. Μεταξύ των μηχανισμών που προτάθηκαν προκειμένου να αιτιολογηθούν αυτές οι ευεργετικές επιδράσεις, η μείωση της ΑΠ, του σωματικού βάρους, του ουρικού οξέος, της υπερφόρτωσης όγκου και της αρτηριακής δυσκαμψίας έχουν εξέχουσα θέση. Η συμβολή πολλών από τους παραπάνω μηχανισμούς στις καρδιο- και νεφροπροστατευτικές δράσεις των φαρμάκων αυτών εξετάζονται επί του παρόντος. Ως το σχεδιασμό αυτής της παρούσας διδακτορικής διατριβής, δεν υπήρχαν μελέτες και δεδομένα στην διεθνή βιβλιογραφία σχετικά με τις επιδράσεις ενός αναστολέα SGLT- 2 στην περιπατητική αορτική ΑΠ και στις παραμέτρους αρτηριακής σκληρίας σε ασθενείς µε ΣΔτ2. Κύριος στόχος της παρούσας μελέτης, που αποτελεί την πρώτη ελεγχόμενη τυχαιοποιημένη μελέτη στον τομέα αυτό, ήταν να ερευνήσει την επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης στην περιπατητική αορτική πίεση σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2. Δευτερεύοντες στόχοι της μελέτης ήταν να ερευνήσει την επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης στην περιπατητική αρτηριακή σκληρία, και τη λευκωματινουρία. Στην μελέτη συμμετείχαν 85 συνολικά ασθενείς που πληρούσαν όλα τα κριτήρια ένταξης και κανένα από τα κριτήρια αποκλεισμού. Κατά την αρχική αξιολόγηση, όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε πλήρη κλινικοεργαστηριακό έλεγχο και 24ωρη περιπατητική καταγραφή ΑΠ με την συσκευή Mobil-O-Graph. Στην συνέχεια, οι ασθενείς αυτοί τυχαιοποιήθηκαν σε λόγο 1:1 σε αυτούς που έλαβαν τον ενεργό παράγοντα(δαπαγλιφλοζίνη 10mg άπαξ ημερησίας) (Ν=43) και και σε αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (Ν=42). Μετά από 6 εβδομάδες, ακολούθησε μια ενδιάμεση τηλεφωνική επίσκεψη στην οποία καταγράφηκαν τυχόν ανεπιθύμητα συμβάματα. Τέλος, μετά από την πάροδο 12 εβδομάδων, όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν εκ νέου σε πλήρη κλινικοεργααστηριακό έλεγχο και 24ωρη περιπατητική καταγραφή ΑΠ με την συσκευήMobil-O-Graph.Η διδακτορική διατριβή αυτή είχε μια σειρά σημαντικών αποτελεσμάτων. Τα επίπεδα της 24ωρης βραχιόνιας ΣΑΠ (έναρξη μελέτης: 129,0±12,6 έναντι λήξημελέτης:123,2±12,4, p<0,001), ΔΑΠ (έναρξη μελέτης: 77,3±7,3 έναντι λήξη μελέτης:75,1±6,4, p=0,008) καθώς και της πίεσης παλμού (έναρξη μελέτης: 51,6±10,8 έναντι λήξη μελέτης: 48,1±10,9, p=0,001) μειώθηκαν σημαντικά από την έναρξη ως την λήξη της μελέτης στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης, ενώ παρέμειναν σταθερά στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η μείωση της 24ωρης βραχιόνιας ΣΑΠ μεταξύ της έναρξης και της λήξης της μελέτης ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (δαπαγλιφλοζίνη: -5,80±9,48 mmHgέναντι εικονικό φάρμακο: -0,10±8,70 mmHg, p=0,005). Η μείωση της 24ωρης βραχιόνιας ΔΑΠ μεταξύ της έναρξης και λήξης της μελέτης ήταν επίσης οριακά μεγαλύτερη στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο(δαπαγλιφλοζίνη: -2,23±5,26 mmHg έναντι εικονικό φάρμακο: 0,10±5,70 mmHg,p=0,054). Οι μεταβολές αυτές συνοδεύτηκαν από σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της 24ωρης πίεσης παλμού κατά -3,57±6,67 mmHg στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης έναντι-0,21±6,31 mmHg στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0,019). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην μεταβολή της 24ωρης καρδιακής συχνότητας μεταξύ των δύο ομάδων της μελέτης. Όσον αφορά την 24ωρη αορτική ΑΠ, η θεραπεία 12 εβδομάδων με δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά τα επίπεδα της 24ωρης αορτικής ΣΑΠ (έναρξη μελέτης: 117,4±10,5 έναντι λήξη μελέτης: 113,3±8,8, p=0,002), ΔΑΠ (έναρξη μελέτης:78,9±7,3 έναντι λήξη μελέτης: 77,3±6,5, p=0,047) όσο και της 24ωρης αορτικής πίεσης παλμού (έναρξη μελέτης: 38,53±7,44 έναντι έναρξη μελέτης: 36,05±6,59, p=0,004).Αντίθετα, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ως προς τις παραμέτρους αυτές. Σχετικά με τις μεταβολές των παραμέτρων αυτών κατά την διάρκεια της μελέτης, η μείωση της 24ωρης αορτικής ΣΑΠ μεταξύ της έναρξης και της λήξης της μελέτης ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (δαπαγλιφλοζίνη: -4,12±8,00 mmHg έναντι εικονικό φάρμακο: -0,65±7,77 mmHg,p=0,046). Η μέση μεταβολή της 24ωρης αορτικής ΔΑΠ κατά την διάρκεια παρακολούθησης των 12εβδομάδων ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, χωρίς ωστόσο να είναι στατιστικά σημαντική(δαπαγλιφλοζίνη: -1,63±5,23 έναντι εικονικό φάρμακο: 0,16±5,99, p=0,144).Παρομοίως, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων τηςμελέτης ως προς την μέση μεταβολή της 24ωρης αορτικής πίεσης παλμού (-2,67±5,58έναντι -0,88±4,82, p=0,130). Σε ότι αφορά τις παραμέτρους του σφυγμικού κύματος και της αρτηριακής σκληρίας, παρατηρήθηκε σημαντική πτώση της 24ωρης πίεσης ενίσχυσης στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης (έναρξη μελέτης: 11,5±5,6 έναντι λήξη μελέτης: 10,3±4,8,p=0,005), αλλά όχι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στον 24ωρο AIx μεταξύ έναρξης και τέλους της μελέτης σε καμία από τις δύο ομάδες θεραπείας. Αντιθέτως, στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης παρατηρήθηκε σημαντική πτώση του 24ωρου AIx(75) (Έναρξη μελέτης: 24,5±7,8έναντι Λήξη μελέτης: 23,3±6,8, p=0,045) καθώς και της 24ωρης PWV (Έναρξη μελέτης: 8,82±1,12 έναντι Λήξη μελέτης: 8,66±1,10, p=0,002). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές από την έναρξη στη λήξη της μελέτης στις παραμέτρους αυτές στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι αντίστοιχες μεταβολές κατά την διάρκεια της μελέτης της 24ωρης πίεσης ενίσχυσης, του 24ωρου ΑΙx, καθώς και του 24ωρουσταθμισμένου για την καρδιακή συχνότητα ΑΙx [AIx(75)] ήταν παρόμοιες μεταξύ των δύο ομάδων της μελέτης. Αντίθετα με τα παραπάνω, η μεταβολή της 24ωρης PWV κατά τη διάρκεια της μελέτης ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (δαπαγλιφλοζίνη: -0,16±0,32 έναντι εικονικό φάρμακο: 0,02±0,27, p=0,007). Σε ότι αφορά την βραχιόνια ΣΑΠ και ΔΑΠ ιατρείου παρατηρήθηκαν μεταβολές από την έναρξη στη λήξη της μελέτης για την ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης που ήταν στατιστικά οριακά σημαντικές (έναρξη μελέτης: 135,9±19,7/86,2±11,0 έναντι λήξη μελέτης: 131,9±15,0/83,0±9,4, p=0,065 και p=0,064 για ΣΑΠ και ΔΑΠ αντίστοιχα), ενώ στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου δεν εμφανίστηκαν σημαντικές μεταβολές. Οι μεταβολές της ΣΑΠ και της ΔΑΠ που παρατηρήθηκαν στην διάρκεια της μελέτης δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων (δαπαγλιφλοζίνη: -4,00±19,71/-3,23±11,13 έναντι εικονικό φάρμακο: -3,12±22,31/-1,90±9,84, p=0,607/p=0,562).Επιπρόσθετα, από μία υπό-αναλύση της παρούσας διδακτορικής διατριβής σχετικά με την επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης στους δείκτες βραχυπρόθεσμης μεταβλητότητας της βραχιόνιας και αορτικής ΑΠ, φάνηκε ότι όλοι δείκτες της βραχιόνιας ΑΠ που μελετήθηκαν (SD, wSD, CV, ARV, VIM), δεν διέφεραν σημαντικά από την έναρξη στην λήξη της μελέτης σε καμία από τις δύο ομάδες θεραπείας. Οι δείκτες μεταβλητότητας της αορτικής ΑΠ ακολούθησαν ένα παρόμοιο μοτίβο, πάλι χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ της έναρξης και της λήξης της μελέτης τόσο στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης όσο και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι αντίστοιχες μεταβολές των παραπάνω δεικτών της βραχυπρόθεσμης μεταβλητότητας τόσο της βραχιόνιας όσο και της αορτικής ΑΠ δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων της μελέτης. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές όσον αφορά την κατανομή των διαφόρων φαινοτύπων νυχτερινής εμβύθισης ΑΠ από την έναρξη στην λήξη της μελέτης σε κανέναν από τους δύο βραχίονες θεραπείας Τέλος, σχετικά με τις μεταβολές των ανθρωπομετρικών και εργαστηριακών παραμέτρων από την έναρξη στη λήξη της μελέτης, όπως ήταν αναμενόμενο, η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε σημαντική μεταβολή της HbA1c κατά -0,57±0,74%έναντι -0,09±0,66% του εικονικού φαρμάκου (p=0,002). Αντίθετα, δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στο λιπιδαιμικό προφίλ και τον λόγο αλβουμίνη/κρεατινίνη ούρων τόσο από την έναρξη στη λήξη της μελέτης στην κάθε ομάδα, όσο και μεταξύ των δύο ομάδων της μελέτης. Στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης, παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση των τιμών αιμοσφαιρίνης στο τέλος της μελέτης(έναρξη μελέτης: 14,08±1,18 g/dl έναντι λήξη μελέτης: 14,69±1,26 g/dl; p<0,001).Επιπρόσθετα, τόσο η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη όσο και με το εικονικό φάρμακο συσχετίστηκε με βελτίωση του σωματικού βάρους, του ΒΜΙ και της περιμέτρου μέσης των ασθενών. Το συνολικό ποσοστό ανεπιθύμητων συμβαμάτων που αναφέρθηκαν ήταν παρόμοιο μεταξύ των δύο ομάδων [11 ασθενείς (25,6%) στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 10 (23,8%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου,p=0,850]. Σε καμία από τις δύο ομάδες θεραπείας δεν παρατηρήθηκε θάνατος κατά την διάρκεια της παρακολούθησης. Συμπερασματικά, η παρούσα διδακτορική διατριβή έδειξε ότι η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε τα επίπεδα της περιπατητικής βραχιόνιας και αορτικής ΑΠ, καθώς και της περιπατητικής PWV συγκριτικά με το εικόνικο φάρμακο σε ασθενείς με ΣΔτ2.Επιπλέον, σε μία υποανάλυση της μελέτης αυτής, φάνηκε ότι η θεραπεία µε δαπαγλιφλοζίνη δεν συσχετίσθηκε µε σημαντικές επιδράσεις στην βραχυπρόθεσμη μεταβλητότητα ΑΠ στους ίδιους ασθενείς. Τα ευρήματα αυτά παρέχουν σαφή υποστήριξη στην υποθετική εμπλοκή της μείωσης της αρτηριακής δυσκαμψίας στις ευεργετικές επιδράσεις των αναστολέων των SGLT- 2 στη μείωση των συμβαμάτων της καρδιακής ανεπάρκειας, του αιφνίδιου θανάτου καθώς και της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και υποστηρίζουν περαιτέρω τη θέση των αναστολέων SGLT-2 στις πρόσφατες κατευθυντήριες γραμμές για τη διαχείριση του ΣΔτ2, οι οποίοι συστήνουν συγκεκριμένα τη χρήση τους (μετά τη μετφορμίνη) σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο ΧΝΝ ή καρδιακή ανεπάρκεια. Όσον αφορά την βραχυπρόθεσμη μεταβλητότητα ΑΠ, τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι οι μεταβολές της βραχυπρόθεσμης μεταβλητότητας ΑΠ σε διαβητικούς ασθενείς δεν συνοδεύουν όλους τους τρόπους μείωσης της ΑΠ, αλλά μόνο εκείνους στους οποίους εμπλέκεται η τροποποίηση των υπεύθυνων παθογόνων μηχανισμών. Σαφώς, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την αποσαφήνιση αυτών των σύνθετων φαινομένων και συσχετισμών, καθώς και για την αξιολόγηση του κατά πόσο οι αναστολείς SGLT- 2 θα επηρέαζαν άλλους τύπους BPV σε ασθενείς με ΣΔτ2.