Ανοσοϊστοχημική μελέτη της ογκογόνου πρωτεΐνης Υ-box binding protein-1 (Yb-1) σε διηθητικά καρκινώμτα μαστού
Authors: Μελισσάρης Σάββας 
Published: September 2021

Η πρωτεΐνη YB-1 αποτελεί έναν μεταγραφικό-μεταφραστικό παράγοντα, είναι μέλος της οικογένειας των πρωτεϊνών που δεσμεύουν DNA και RNA και περιέχει μία καλά διατηρημένη περιοχή ψυχρού σοκ που αντιδρά με ανεστραμμένα CCAAT-boxes (Y-boxes) στην περιοχή εκκινητών διαφόρων ευκαρυωτικών γονιδίων και κυρίως γονιδίων σχετιζόμενα με την αύξηση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Η ΥΒ-1 ανευρίσκεται κυρίως στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων ενώ ένα μικρό ποσοστό μπορεί να ανευρεθεί και στον πυρήνα κατά την G1/S φάση του κυτταρικού κύκλου ύστερα από απάντηση σε εξωκυττάρια ερεθίσματα όπως η υπερθερμία, η υπεριώδης ακτινοβολία αλλά και ύστερα από χορήγηση στα κύτταρα θρομβίνης, ιντερφερόνης και ινσουλινομιμητικού παράγοντα 1 (IGF-1).Η πρωτεΐνη ΥΒ-1, υπερεκφράζεται σε καρκινώματα διαφόρων οργάνων (π.χ. του προστάτη, του παχέος εντέρου, των ωοθηκών, των πνευμόνων, των οστών (πολλαπλό μυέλωμα), στο γλοιοβλάστωμα) καθώς και στον καρκίνο του μαστού. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση του προτύπου έκφρασης της πρωτεΐνης ΥΒ-1 σε 225 διηθητικά καρκινώματα μαστού. Τα αποτελέσματα του ανωτέρω δείκτη υποβλήθηκαν σε στατιστική ανάλυση για τη διερεύνηση της σχέσης τους με α) Κλασικές κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους (ηλικία, εμμηνοπαυσιακή κατάσταση, μέγεθος όγκου, ιστολογικός τύπος, ιστολογικός και πυρηνικός βαθμός κακοηθείας, κατάσταση των επιχωρίων λεμφαδένων, στάδιο της νόσου, β) Νεότερους προγνωστικούς δείκτες, όπως ανοσοϊστοχημική έκφραση των ορμονικών υποδοχέων ER, PR και της ογκοπρωτεΐνης HER-2, γ) Σηματοδοτικά μόρια, όπως ανοσοϊστοχημική έκφραση των δεικτών Ki-67, p53, bcl-2, δ) Το φαινότυπο CD44+/CD24-/low, που θεωρείται ότι αντιπροσωπεύει τα καρκινικά αρχέγονα κύτταρα του μαστού και ε) Την ολική και ελευθέρα νόσου επιβίωση των ασθενών. Με βάση τις συσχετίσεις που προέκυψαν γίνεται εκτίμηση της πιθανής συμμετοχής της πρωτεΐνης ΥΒ-1 στην επιθετικότητα και πρόγνωση του καρκίνου του μαστού.Το υλικό αποτέλεσαν 225 πρωτοπαθή διηθητικά καρκινώματα μαστού από τα οποία 169 ήταν πορογενή και 50 λοβιακά, προερχόμενα από 225 θήλεις ασθενείς ηλικίας από 25 έως 87 έτη. Το μέσο διάστημα παρακολούθησης για την ολική επιβίωση των ασθενών ήταν 189 μήνες. Εξήντα πέντε ασθενείς εκδήλωσαν υποτροπές, με μέσο διάστημα παρακολούθησης 189 μήνες. Για τον προσδιορισμό της πρωτεΐνης εφαρμόστηκε η ανοσοϊστοχημική μέθοδος τριών βημάτων του συμπλέγματος αβιδίνης – βιοτίνης – υπεροξειδάσης. Η στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων και των επιμέρους συσχετίσεων έγινε με μονοπαραγοντική (chi-square test και log rank test) και πολυπαραγοντική (Cox’s hazard regression model) ανάλυση.Αποτελέσματα: Η πρωτεΐνη ΥΒ-1 εντοπίστηκε στο κυτταρόπλασμα και τον πυρήνα των καρκινικών κυττάρων σε 93 (41,3%) και 52 (23,10%) περιπτώσεις, αντίστοιχα, καθώς και στους στρωματικούς ινοβλάστες σε 123 (55%) περιπτώσεις. Η κυτταροπλασματική έκφραση της πρωτεΐνης συσχετίσθηκε με την προεμμηνοπαυσιακή κατάσταση των ασθενών (p=0,018), με διηθητικά πορογενή καρκινώματα (p=0,002), παράλληλα με τον πυρηνικό βαθμό κακοηθείας (p<0,001), ανάστροφα με την έκφραση των ER και της πρωτεΐνης Bcl-2 (p=0,002 και p=0,042, αντίστοιχα), παράλληλα με την έκφραση των πρωτεϊνών Ki-67 και p53 (p=0,022 και p=0,002, αντίστοιχα) και παράλληλα με το φαινότυπο CD44+/CD24-/low (p=0,001). Η εντόπιση της πρωτεΐνης σε αυτό το κυτταρικό διαμέρισμα δεν βρέθηκε να ασκεί κάποια επίδραση στην ολική και ελευθέρα-νόσου επιβίωση των ασθενών. Η πυρηνική έκφραση της ΥΒ-1, ενώ δεν συσχετίσθηκε μέ κάποιον από τους προγνωστικούς δείκτες του καρκίνου του μαστού ή κάποιον από τους νεότερους βιολογικούς δείκτες, βρέθηκε να ασκεί μη ευνοϊκή επίδραση στην ελευθέρα-νόσου επιβίωση: α) του συνόλου των ασθενών (p=0,05), β) των ασθενών που είχαν υποβληθεί σε επικουρική χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία (p=0,036 και p=0,05, αντίστοιχα), γ) των ασθενών με καρκινώματα λοβιακού ιστολογικού τύπου (p=0,006), δ) των ασθενών με καρκινώματα που είχαν ταυτόχρονη απουσία των ER και PR υποδοχέων (p=0,008), ε) των ασθενών με καρκινώματα θετικά για την έκφραση του υποδοχέα HER-2 (p=0,018) και στ) των ασθενών με καρκινώματα HER-2 μοριακού υπότυπου [ER(-)/PR(-)/HER-2(+)] (p=0,023). Η στρωματική έκφραση της ΥΒ-1 δεν συσχετίσθηκε με κάποια από τις κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους του καρκίνου του μαστού ή την επιβίωση των ασθενών. Ωστόσο, βρέθηκε να σχετίζεται παράλληλα με την έκφραση των πρωτεϊνών HER-2 και p53 (p=0,011 και p=0,021, αντίστοιχα) και ανάστροφα με την έκφραση της πρωτεΐνης Bcl-2 (p=0,018). Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της πρωτεΐνης υποδηλώνουν ότι η κυτταροπλασματική εντόπιση της ΥΒ-1 σχετίζεται με πιο επιθετικό φαινότυπο του καρκίνου του μαστού. Η πυρηνική εντόπιση της πρωτεΐνης, συσχετίστηκε με χειρότερη ελευθέρα-νόσου επιβίωση στο σύνολο των ασθενών. Επίσης, η αρνητική συσχέτιση της πυρηνικής ΥΒ-1 με την ελευθέρα-νόσου επιβίωση των ασθενών που είχαν λάβει επικουρική ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία, αναδεικνύει τη σημασία της στην απόκτηση αντίστασης σε διάφορα θεραπευτικά σχήματα που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού και την καθιστά ως ένα πιθανό προγνωστικό-προβλεπτικό δείκτη.