Adaptive designs in phase II clinical trials
Authors: Πουλοπούλου Σταυρούλα 
Published: August 2021

Οι κλινικές μελέτες παίζουν ένα πολύ σημαντικό ρόλο στην διαδικασία ανάπτυξης νέων θεραπειών. Τα τελευταία χρόνια υπάρχει ραγδαία αύξηση στην ερευνά και την δημιουργία νέων μοντέρνων μοριακών θεραπειών (modern molecular agents), γεγονός το οποίο καθιστά αναγκαία την ανάπτυξη πιο ευέλικτων και προσαρμόσιμων σχεδιασμών για την υλοποίηση των κλινικών μελετών. Στόχος των προσαρμοσμένων σχεδιασμών είναι η εξασφάλιση άμεσων και δυναμικών ελέγχων της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας μιας νέας θεραπείας επιτρέποντας την προσαρμογή στοιχείων της έρευνας (πχ μέγεθος του δείγματος) κατά τη διάρκεια της μελέτης με τέτοιο τρόπο ώστε να μην θυσιάζονται στοιχεία που αφορούν την αξιοπιστία της μελέτης (πχ. στατιστική ισχύς) αλλά και θέματα που έχουν να κάνουν με την ηθική πλευρά των κλινικών μελετών. Κάτω από αυτό το πνεύμα, αντικείμενο της συγκεκριμένης διδακτορικής διατριβής είναι η διερεύνηση και ανάπτυξη νέων ευέλικτων και προσαρμόσιμων (adaptive) σχεδιασμών κλινικών μελετών. Παρόλο που τα τελευταία χρόνια υπάρχει τεράστια πρόοδος στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας ενός μεγάλου αριθμού ασθενειών, και συγχρόνως πολλές υποσχόμενες νέες θεραπείες έχουν αναπτυχθεί, το 85% αυτών των θεραπειών αποτυγχάνουν στις αρχικές φάσεις των κλινικών μελετών (Arrowsmith, 2011). Ένας από τους πιο σημαντικούς παράγοντες που θα μπορούσαν να οδηγήσουν μια κλινική δοκιμή φάσης III σε αποτυχία, είναι μια ακατάλληλη φάση II μελέτη που θα παρέχει ανακριβείς πληροφορίες για το αν θα πρέπει να προωθηθεί η θεραπεία σε περεταίρω μελέτη φάσης III ή όχι (Gan et al., 2012). Για το λόγο αυτό επιλέγουμε να εστιάσουμε στην ανάπτυξη νέων προσαρμόσιμων σχεδιασμών κλινικών μελετών φάσης II. Αρχικά, αναπτύξαμε μια νέα διαδικασία επανεκτίμησης του μεγέθους δείγματος για κλινικές μελέτες φάσης II, δύο σταδίων, στην οποία βάση των πληροφοριών που λαμβάνονται κατά την διάρκεια του πρώτο σταδίου της μελέτης έχουμε την δυνατότητα να τροποποιήσουμε το απαιτούμενο μέγεθος δείγματος διατηρώντας τα συνολικά σφάλματα τύπου I και II σταθερά. Ενώ, στην συνέχεια, παρουσιάζοντας το πρόβλημα, που συχνά αντιμετωπίζουμε στα πρωταρχικά στάδια των κλινικών μελετών, για το αν έχουμε κάνει σωστή επιλογή του υπό μελέτη επιπέδου απόκρισης στόχο pA το οποίο αντιπροσωπεύει το επίπεδο απόκρισης που πιστεύουμε ότι έχουμε με την νέα θεραπεία. Για το λόγο αυτό, αναπτύξαμε ένα νέο προσαρμόσιμο σχεδίασμά δύο σταδίων φάσης II, δύο σταδίων, κατά τον οποίο μας δίνεται η δυνατότητα τροποποίησης του επιπέδου απόκρισης στόχο pA κατά την διάρκεια της μελέτης βασισμένη στα δεδομένα του πρώτου σταδίου. Στηριγμένοι στον ορισμό της κλασικής υπόθεσης των κλινικών μελετών φάσης II (H₀ : p ≤ p₀ vs HA : p ≥ pA, όπου p₀ είναι το ποσοστό απόκρισης που έχουμε με την κλασική θεραπεία, ενώ Ρα το ποσοστό απόκρισης στόχος της νέας θεραπείας), παρουσιάσαμε το πρόβλημα της λανθασμένης ερμηνείας που προκύπτει από το γεγονός ότι η απόρριψη της μηδενικής υπόθεσης (H₀ : p ≤ p₀) δεν είναι ισοδύναμη με την αποδοχή της εναλλακτικής υπόθεσης(HA : p ≥ pA) και αντιστρόφως, γεγονός που δημιουργεί μεγάλη σύγχυση μεταξύ στατιστικών και κλινικών ερευνητών. Για να ξεπεραστεί αυτό το πρόβλημα αναπτύξαμε ένα νέο σχεδιασμό φάσης II στον οποίο ελέγχουμε δύο υποθέσεις ακολουθιακά (H₀₁: p ≤ p₀ έναντι HA₁ : p ≥ p0 και H₀₂ : p ≥ pA έναντι HA₂ : p < pA)· Η δεύτερη μηδενική υπόθεση (H₀₂) ελέγχεται μόνο στην περίπτωση που απορριφθεί η πρώτη μηδενική υπόθεση (H₀₁) γεγονός που καθιστά των σχεδιασμό αυτό ευέλικτο. Τέλος, λόγω της ανάπτυξης, τα τελευταία χρόνια, νέων κυτταροστατικών θεραπειών που καθυστερούν την εξέλιξη της νόσου χωρίς απαραίτητα τη μείωση ή την εξάλειψη της, επεκτείναμε τον προτεινόμενο σχεδιασμό στην περίπτωση που χρησιμοποιούμε το χρόνο μέχρι το συμβάν ως καταληκτικό σημείου για την αξιολόγηση μιας φάσης II κλινικής μελέτης.