Eficacia de la hipertermia locorregional no invasiva coadyuvante a la radio/ quimioterapia en indicaciones oncológicas. Revisión sistemática y metanálisis
Authors: Martínez-Férez Isabel M. , Maesa-Márquez José María 
Published: January 2025

Introducción
La terapia con hipertermia (HT) consiste en la elevación, de forma controlada, de la temperatura de una parte o de todo el cuerpo por encima de lo normal durante un período de tiempo definido. Generalmente en oncología se aplica como complemento de otras modalidades de tratamiento del cáncer establecidas, como la radioterapia (RT) y la quimioterapia (QT), con el objetivo de incrementar su efectividad. Una exposición prolongada del tejido normal y sano a temperaturas elevadas puede tener efectos perjudiciales, por lo que el efecto terapéutico va a depender tanto de la temperatura como de la duración del calentamiento (dosis térmica). Los mecanismos conocidos que favorecerían esta mejora incluirían la inhibición de la reparación del daño del ADN, el aumento del flujo sanguíneo y la reoxigenación, además, de estimular la respuesta inmune. Sin embargo, la hipertermia no se acepta generalmente como terapia convencional.

Objetivo
El objetivo principal de este informe es evaluar la eficacia comparada de la hipertermia locorregional no invasiva utilizada junto con la RT y/o QT frente al tratamiento único con RT y/o QT.
Se plantean tres objetivos específicos:
1. Identificar las indicaciones oncológicas en las que se dispone evidencia científica sobre la eficacia de la hipertermia locorregional no invasiva como tratamiento coadyuvante a RT y/o QT.
2. Evaluar la seguridad de la hipertermia no invasiva como tratamiento coadyuvante a RT y/o QT en pacientes oncológicos.
3. Evaluar la eficacia de la hipertermia no invasiva como tratamiento coadyuvante a RT y/o QT en pacientes oncológicos frente al tratamiento con RT y/o QT.

Método
Se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura, para la que se diseñó y efectuó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos de ámbito internacional hasta junio de 2022. Se procedió a una lectura crítica de los artículos seleccionados, con el fin de identificar los problemas metodológicos que pudieran influir en su validez, así como a una valoración de la calidad de la evidencia siguiendo los criterios GRADE. Los resultados se han mostrado por grupos de indicaciones oncológicas según especialidades médicas o criterios anatómicos para facilitar la lectura y comprensión de los mismos. Y dentro de cada indicación se han presentado por variables de resultado. Finalmente se ha realizado una síntesis cuantitativa de los resultados estimando el cálculo del riesgo relativo (RR) de las variables de estudio mediante metanálisis. Se valoró la heterogeneidad de los resultados y se examinó la robustez de los hallazgos mediante un análisis de influencia (sensibilidad).

Resultados
Las estrategias de búsqueda identificaron un total de 746 artículos de los cuales finalmente 35 cumplían los criterios de inclusión y fueron incluidos en la revisión. Estas 35 referencias se correspondían con 34 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) independientes que aportaban información en 12 indicaciones oncológicas diferentes:
• Cabeza y cuello.
• Recto.
• Estómago.
• Hígado.
• Cérvix.
• Ovario.
• Mama.
• Pulmón.
• Sarcoma.
• Melanoma.
• Hueso (metástasis ósea).
• Vejiga.
Cabeza y cuello.
La evidencia disponible sobre que el tratamiento de la hipertermia coadyuvante con radio/quimioterapia en tumores de cáncer de cabeza y cuello procedía de pocos estudios de baja calidad y con un bajo número de eventos.
La HT podría mejorar a nivel local la respuesta completa, aunque sin lograr un aumento en la respuesta global al tratamiento, ni en el control de la enfermedad. En cuanto a la supervivencia, la HT no mejoraba la supervivencia global, aunque, parece mejorar de forma significativa la variable intermedia “supervivencia libre de enfermedad”.
Tumores digestivos
La evidencia de la eficacia de la HT coadyuvante con RT y/o QT en tumores digestivos era de baja o muy baja calidad y muy escasa, en algunas localizaciones la evidencia se limitaba a un único estudio. El tratamiento coadyuvante con HT parece mejorar de forma significativa la respuesta completa del tumor y la respuesta global u objetiva al tratamiento (RC + RP), sin mejorar de manera significativa el control local de la enfermedad frente al tratamiento de referencia. El tratamiento de HT coadyuvante no mejoraría de forma significativa la supervivencia global, ni la recurrencia ni la progresión de la enfermedad. Por otro lado, la adición de la HT al tratamiento de referencia no parece afectar a la calidad de vida del paciente a pesar de sus posibles efectos adversos.
Tumores ginecológicos
En tumores ginecológicos, la HT coadyuvante con radioterapia (RT) y/o quimioterapia (QT) parece mostrar un efecto beneficioso en la respuesta completa del tumor, con una magnitud de efecto que indica entre un 20 % y un 32 % más de probabilidad de alcanzar una respuesta completa con HT en comparación con sin HT. Aunque este beneficio era significativo estadísticamente el análisis de subgrupos no encontró diferencias significativas en la respuesta completa del tumor entre los pacientes tratados con y sin HT en ninguna de las indicaciones valoradas: cérvix, ovario y mama. La HT parecía mejorar la respuesta completa al administrarse coadyuvante con RT, mientras que no se observó beneficio al administrarse con QT; sin embargo, este análisis debe considerarse con precaución debido al escaso número de estudios implicados.
La adición de HT al tratamiento estándar parece mejorar de manera significativa la respuesta global u objetiva al tratamiento (RC + RP), aunque se dispone de poca información sobre esta variable. Los datos sobre el control local de la enfermedad a ≥ 3 años de seguimiento son escasos y contradictorios.
El tratamiento de hipertermia parece aumentar en un 19 % la probabilidad de mejorar la supervivencia global, presentando esa mejora una tendencia a la significación estadística (IC 95 % del RR 1,01 – 1,41). Sin embargo, al analizar los resultados por localización de los tumores y por el tiempo de supervivencia, en ningún caso se observaron diferencias significativas de supervivencia entre pacientes tratados con y sin HT. La adición de HT a los tratamientos de referencia no parece mejorar la supervivencia libre de enfermedad (DFS) ni la supervivencia libre de recurrencia local (LRFS), independientemente de la localización del tumor y del tiempo de seguimiento.
Metástasis ósea
La evidencia sobre la eficacia de la HT coadyuvante con RT en el tratamiento de metástasis ósea provenía de un único ECA, cuya principal limitación metodológica era la falta de cegamiento de los pacientes y de los profesionales implicados en el tratamiento y en la evaluación de resultados, lo que podría implicar un sesgo en la valoración e interpretación de los resultados. El estudio mostró que el tratamiento coadyuvante de RT con HT mejoraba en un 30 % la probabilidad de respuesta completa al dolor a los 3 meses, y esta mejora era significativa (p = 0,006), sin mejorar las tasas de respuesta completa acumulada al dolor. El control del dolor duró significativamente más en el grupo de RT + HT que en el grupo de RT sola, y el tratamiento con RT + HT mejoraba de manera significativa la respuesta global u objetiva de las lesiones con una tasa del 73,4 % frente al 25 % del tratamiento con RT sola (p = 0,014).
La calidad de vida mejoró de forma significativa en el primer mes para los pacientes que recibieron RT + HT, aunque esta mejoría no se mantuvo después del tercer mes de tratamiento.
Melanoma
La evidencia sobre la eficacia de la HT coadyuvante con RT en melanoma procede de un único ECA con riesgo de sesgos ya que no incluyó el cegamiento de los pacientes ni de los profesionales implicados en el tratamiento y la evaluación de los resultados. Esta falta de cegamiento podría afectar a la valoración e interpretación de los resultados, lo que compromete la generalización de los mismos y subraya la necesidad de más estudios de calidad que confirmen estos hallazgos. El estudio mostró que el tratamiento coadyuvante de RT con HT mejoró de forma significativa la respuesta completa, la respuesta global u objetiva (RC + RP), y el control de la enfermedad a los 2 años. No hay evidencia sobre la supervivencia; solo se dispone de datos de variables intermedias, por lo que se desconoce el efecto de la HT en el curso real de la enfermedad.
Pulmón
La evidencia sobre la eficacia de la HT coadyuvante con RT y/o QT en cáncer de pulmón NSCLC es muy limitada y de muy baja calidad, lo que compromete la fiabilidad de los resultados. No parece que el tratamiento coadyuvante con HT mejore de forma significativa la respuesta completa del tumor ni el control de la enfermedad, aunque parece mejorar de manera significativa la respuesta global u objetiva al tratamiento (RC + RP). La HT no mejoraría de forma significativa la tasa de supervivencia global (RR = 1,24; IC 95 % 0,66 – 2,33; p = 0,147), sin observarse heterogeneidad entre los estudios.
Sarcoma
La evidencia sobre la eficacia HT coadyuvante con QT en sarcoma provenía de un único ECA con riesgo de sesgo, cuya principal limitación metodológica era la falta de cegamiento de los pacientes y de los profesionales implicados en el tratamiento y en la evaluación de resultados, lo que podría introducir sesgo en la valoración e interpretación de los resultados. El estudio mostró que la adición de la HT al tratamiento con QT mejoraba significativamente la respuesta global u objetiva (RG) al tratamiento de inducción (RC + RP) y el control de la enfermedad (DC, como RC + RP + EE), así como las variables intermedias “tiempo de supervivencia libre de progresión local” (p = 0,003) y de “supervivencia libre de enfermedad” (p = 0,011). Sin embargo, los beneficios encontrados en las variables intermedias no se tradujeron en mejoras en la supervivencia global de los pacientes (p = 0,43).
Vejiga
La evidencia sobre la eficacia de la HT coadyuvante con RT en cáncer de vejiga procedía de un único ECA y requiere más estudios de calidad que confirmen sus hallazgos. El estudio ha mostrado que el tratamiento coadyuvante de RT con HT mejoraba en un 22 % la respuesta completa al tratamiento y esta mejora era significativa, aunque no aumentaba la tasa de control de la enfermedad. La HT no mejoraba la supervivencia global a los tres años de seguimiento.
Valoración global de la eficacia de la hipertermia regional en oncología
En general, la evidencia disponible sobre la HT en oncología proviene de estudios aleatorizados de baja calidad y con riesgo de sesgo de publicación en las principales variables de resultado: respuesta completa, respuesta global u objetiva, control local de la enfermedad y supervivencia global; lo que podría afectar a la dirección del resultado y a la magnitud real del efecto.
El metanálisis global que incluye todos los estudios disponibles ha mostrado que:
• La HT favorecería de manera significativa la respuesta completa y la respuesta objetiva, sin aumentar de forma significativa el control de la enfermedad.
• La HT parece mejorar de manera significativa la supervivencia global en oncología, aunque el análisis de esa variable debe tomarse con mucha precaución ya que se ha obtenido de la combinación, en varios casos, de datos procedentes de un mismo estudio (supervivencia en diferentes tiempos) lo que podría sobreestimar su efecto. Por otra parte, el IC 95 % del estimador global se encontraba cerca de incluir el valor nulo de no significación, al igual que en cada una de las indicaciones valoradas. No parece que este posible beneficio se observe en todas las indicaciones; en el cáncer de recto, la HT podría tener un efecto negativo sobre la supervivencia. • El efecto de la HT parece ser pequeño, lo que implicaría la necesidad de realizar estudios con poblaciones más numerosas con un mayor número de eventos para detectar diferencias significativas en cada una de las variables de cada indicación oncológica.

Conclusiones
• Se ha identificado evidencia procedente de ensayos clínicos aleatorizados en 12 indicaciones oncológicas: cabeza y cuello, recto, estómago, hígado, cérvix, ovario, mama, pulmón, sarcoma, melanoma, hueso (metástasis ósea) y vejiga.
• En general, la evidencia ha mostrado que la tecnología era bien tolerada y segura al estar casi libre de toxicidades adicionales a los tratamientos de referencia.
• La evidencia clínica disponible sobre la eficacia de la tecnología es escasa y de baja calidad, y muestra que podría ofrecer beneficios en ciertos escenarios, sobre todo en variables intermedias como la respuesta local al tratamiento (por ejemplo, RC); pero no está tan claro su beneficio en variables como la supervivencia global. Sin embargo, no se dispone de suficiente evidencia que confirme estos resultados en ninguna de las indicaciones concretas estudiadas. Se necesitan más ensayos clínicos aleatorizados y de mayor calidad para confirmar el beneficio de su uso y estimar con precisión la magnitud del efecto de la hipertermia.