Tadalafil – less known effects of the drug and potential directions for its repositioning
Authors: Pniak Jakub , Latocha Małgorzata 
Published: November 2024

Przedmiot badań. Praca dotyczy tadalafilu, leku stosowanego w zaburzeniach erekcji u dorosłych mężczyzn oraz w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego II i III stopnia w czterostopniowej klasy-fikacji NYHA. Wykazuje on skuteczność działania zarówno w idiopatycznym tętniczym nadciśnieniu płucnym, jak i w tętniczym nadciśnieniu płucnym związanym z układowymi chorobami tkanki łącznej. Należy do inhibitorów enzymu fosfodiesterazy 5 (PDE-5). Wyróżnia go: duża wybiórczość, stosunkowo długi czas działania, wysoka skuteczność i relatywnie bezpieczny profil stosowania. Opublikowane w ostatnich latach wyniki badań dotyczące właściwości tadalafilu sugerują, że lek ten może mieć zdecydowanie więcej zastosowań terapeutycznych niż jest ich obecnie zapisanych w karcie Charakterystyki Produktu Leczniczego. W publikacjach dotyczących tadalafilu wskazuje się, że jego działanie prowadzi do zwiększenia puli cGMP w naturalnych miejscach syntezy i występowania tego nukleotydu w organizmie. Udokumentowane działanie tadalafilu na cGMP, a następnie wpływ cGMP na naczynia krwionośne stało się podstawą do rejestracji tego leku. Zaburzenia metabolizmu cGMP pojawiają się jednak w różnych schorzeniach, a jego obecność i stężenie może mieć znaczenie w regulacji i przebiegu wielu procesów i chorób. Szybko rozwijające się i zyskujące na popularności i powszechności badania molekularne w istotny sposób poszerzyły wiedzę w tym zakresie.
Cel badań. Celem pracy jest przedstawienie właściwości tadalafilu i molekularnego podłoża jego działania w organizmie oraz wynikających z tego możliwości repozycjonowania tego leku w przyszłości.
Metodyka wyszukiwania i doboru piśmiennictwa. Przeglądu piśmiennictwa dokonano na podstawie materiałów naukowych z: PubMed, PubChem, Google Scholar, Wiley Online Library, Web of Science. Zastosowane słowa kluczowe to: ‘tadalafil’, ‘phosphodiesterase (PDE)’, ‘PDE-5’, ‘PDE-5 inhibitors’ oraz połączenia ‘tadalafil’ i ‘PDE inhibitors’ z ‘drug repurposing’, ‘cancer’, ‘clinical trials’.
Wyniki. Zamieszczone w publikacjach wyniki dowodzą udziału cGMP w: regulacji zmian napięcia mięśni gładkich przewodu pokarmowego oraz układu moczowego, hamowaniu agregacji płytek krwi, presynaptycznym uwalnianiu neuroprzekaźników, różnicowaniu mioblastów i osteoblastów, metabolizmie i wzmocnieniu działania niektórych hormonów steroidowych, aktywacji sygnalizacji insulinowej poprawiającej gospodarkę glukozą, aktywacji zależnej od insuliny: kinazy białkowej aktywowanej mitogenami Ras-Raf (MAPK), kinazy białkowej B/AKT (PKB/AKT), czynnika transkrypcyjnego c-Myc czy kinazy syntazy glikogenu 3-A (GSK3-A). Wskazuje się też, że cGMP może hamować proliferację szybko dzielących się komórek i ich migrację, a tym samym zmniejszać inwazyjność nowotworów. Tadalafil zmieniając pulę dostępnego cGMP może więc wpływać na przebieg wszystkich wymienionych procesów i zjawisk. Pojawiły się też dowody na to, że lek ten może przyczyniać się do zmniejszenia procesów zapalnych, przywracania prawidłowych stężeń glutationu, dysmutazy ponadtlenkowej i katalazy, aktywacji mitochondrialnego szlaku apoptozy, zmian w zakresie ilości i proporcji białek antyapoptotycznych do białek proapoptotycznych, wzrostu stężenia kaspazy 3 i 8, zmniejszenia ekspresji MDR1 i BCRP odpowiedzialnych za zjawisko lekooporności czy nawet stymulacji naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu VEGF odpowiedzialnego za angiogenezę. Opisano też poprawę ruchliwości plemników po dłuższym stosowaniu tadalafilu oraz jego wpływ na mejozę i przebieg problematycznych ciąż.
Wnioski. Z przeglądu piśmiennictwa dotyczącego efektów działania tadalafilu w warunkach in vitro jak i in vivo, wynika, że istnieją podstawy do prowadzenia dalszych badań w zakresie możliwości repozycjonowania tego leku i wykorzystania go w innych wskazaniach niż te, które są obecnie ujęte w Charakterystyce Produktu Leczniczego. Uzasadnieniem takich prac jest wiedza na temat znaczenia cGMP, odkrycia dotyczące obecności PDE-5 w różnych tkankach i narządach, intensywnie prowadzone badania nad inhibitorami fosfodiesteraz oraz w trend ostatnich lat do repozycjonowania dostępnych już leków. Na podstawie wyników opisywanych w publikacjach wybranych do przeglądu można wnioskować o możliwości ewentualnego wykorzystania tadalafilu do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, chorób związanych z wiekiem, demencją czy funkcjonowaniem mięśni, gdzie bardzo istotne jest ukrwienie tkanek i dostarczenie odpowiednich substancji odżywczych i tlenu. Wydaje się, że tadalafil może też w przyszłości wspomagać terapię cukrzycy, otyłości czy nowotworów jako modulator szlaków sygnalizacyjnych. Do zatwierdzenia nowych wskazań stosowania tadalafilu niezbędne są jednak kompleksowe badania kliniczne przeprowadzone na wystarczająco dużej populacji, których obecnie, w przypadku tego leku, jest jeszcze stosunkowo mało.