Διερεύνηση του ρόλου του μεταγραφικού παράγοντα FKLF1 στον αιμοποιητικό και άλλους ιστούς
Authors: Γαβριηλίδης Γεώργιος 
Published: August 2021

Ο FKLF1 είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας της οικογένειας των Krüpel-Like Factors (KLF), η οποία έχει μέλη με εξακριβωμένες, σημαντικές δράσεις στον αιμοποιητικό και σχεδόν όλους τους ιστούς που έχουν μελετηθεί. Μεταξύ αυτών ο EKLF ο οποίος είναι απαραίτητος για τη στροφή από την εμβρυϊκή στην αιμοσφαιρίνη των ενηλίκων και ο TIEG1, στενός συγγενής του FKLF1, ο οποίος συμμετέχει στη διαμόρφωση των οστών κι έχει αντιπολλαπλασιαστική δράση, με τα επίπεδά του να είναι μειωμένα στον καρκίνο του μαστού και του προστάτη. Ο FKLF1 σε προηγούμενες μελέτες έχει φανεί να συμμετέχει στην αποπτωτική και αντι-πολλαπλασιαστική οδό του TGF-β1 και η υπερέκφρασή του σε κύτταρα παγκρέατος οδηγεί σε καταστολή του πολλαπλασιασμού τους και σε μεταγραφική ενεργοποίηση του γονιδίου της προϊνσουλίνης, χωρίς, ωστόσο, να έχει εξακριβωθεί εμπλοκή του στην παθογένεση του σακχαρώδη διαβήτη, πέραν, ίσως, ενός ελάσσονος ρόλου ενός πολυμορφισμού του. Πιθανολογείται επίσης εμπλοκή διαταραχών του στη δημιουργία οστικής νόσου, όπως οστεοπενία και οστεοπόρωση και στην πρόκληση υπερτροφικής καρδιομυοπάθειας.. Ο FKLF1 έχει επίσης την ικανότητα να επάγει την έκφραση της ε, γ και λιγότερο της β αλύσου της αιμοσφαιρίνης, κινητοποιώντας τους προαγωγείς τους σε πειράματα σε κυτταρικές σειρές, in vitro. Είναι πιθανή επίσης κάποια ογκοκατασταλτική του δράση στον καρκίνο του μαστού και του προστάτη. Η μελέτη μας εξέτασε τη δράση του με τέσσερις τρόπους: α) με την εισαγωγή του, με τη χρήση ρετροιϊκού φορέα, σε κυτταρικές σειρές και σε προγονικά αιμοποιητικό. κύτταρα, που καλλιεργήθηκαν in vitro και μεταμοσχεύτηκαν σε ποντικούς, για μελέτη τους in vivo, β) με απαλειφή του (knockout) σε ποντικούς in vivo, γ) με υπερέκφρασή του σε διαγονιδιακούς ποντικούς in vivo και δ) με μελέτη της έκφρασής του σε φυσιολογικούς ιστούς ποντικού και σε φυσιολογικούς και νεοπλασματικούς ιστούς ανθρώπου. Με τους τρόπους αυτούς δείξαμε ότι: • ο FKLF1 είναι ένας καταστολέας της αιμοποίησης που, όταν υπερεκφράζεται σε διαγονιδιακούς ποντικούς, σταματά την ερυθροκυτταρική ωρίμανση στο στάδιο του προερυθροβλάστη και αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και/ ή την ωρίμανση όλων των αμοποιητικών σειρών. • Αυξάνει την έκφραση της γ αλύσου της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης όταν χορηγείται μέσω ρετροϊικού φορέα σε ενήλικους ποντικούς in vitro και in vivo, γεγονός που αποτελεί απόδειξη αρχής ότι ένας μεταγραφικός παράγοντας θα μπορούσε να καταστεί χρήσιμος στη γονιδιακή θεραπεία των αιμοσφαιρινοπαθειών. • Δεν φαίνεται να έχει φυσιολογικό ρόλο στη ρύθμιση των γονιδίων της γονιδιωματικής περιοχής της β αλύσου της αιμοσφαιρίνης, όπως φάνηκε από πειράματα υπερέκφρασης και σίγασής του σε διαγονιδιακούς ποντικούς. • Εκτός από τον αιμοποιητικό εκφράζεται και σε πολλούς άλλους ιστούς ποντικού, όπου όμως δε φαίνεται να είναι απαραίτητος, καθότι ποντικοί με σίγασή του αναπτύσσονται φυσιολογικά, τόσο όσον αφορά τη σωματική τους ανάπτυξη και επιβίωση όσο και τις αιματολογικές τους παραμέτρους και την αντίδρασή τους σε ογκογόνα ερεθίσματα, όπως ιονίζουσα ακτινοβολία. • Σε πειράματα σε ανθρώπινους ιστούς, φάνηκε να: i) Εκφράζεται σταθερά και με παρόμοια ένταση στο περιφερικό αίμα υγειών αιμοδοτών. ii) Εμφανίζει παρόμοια έκφραση σε φυσιολογικά και καρκινικά ιστολογικά δείγματα ασθενών με καρκίνο πνεύμονα, iii) Απουσιάζει ή να είναι ελαττωμένος συχνά σε μυελό των οστών παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, όπου πρέπει να ξεκαθαριστεί περαιτέρω ο φυσιολογικός του ρόλος.