Συσχέτιση γενετικών παραγόντων και κλινικών παραμέτρων στην εμφάνιση οστεοπόρωσης
Authors: Μπουγιουκλή Σοφία 
Published: September 2021

Η οστεοπόρωση και τα σχετιζόμενα με αυτήν κατάγματα συχνά οδηγούν σε μόνιμες αναπηρίες, μακροχρόνια παραμονή σε κέντρα αποκατάστασης ή θάνατο και άρα αποτελούν μια σημαντική αιτία νοσηρότητας, θνητότητας και επιβάρυνσης του συστήματος υγείας παγκοσμίως. Η οστεοπόρωση συνήθως δε διαγιγνώσκεται σε πρώιμο στάδιο, αφενός λόγω του ότι παραμένει ασυμπτωματική για μεγάλο χρονικό διάστημα και αφετέρου διότι δεν υπάρχει επαρκής και αποτελεσματικός προσυμπτωματικός έλεγχος. Η σπουδαιότητα και η συνεχώς αυξανόμενη συχνότητα της οστεοπόρωσης σε παγκόσμιο επίπεδο σε συνδυασμό με την αδυναμία αναγνώρισης της νόσου πριν το πρώτο οστεοπορωτικό κάταγμα υπογραμμίζει την επιτακτική ανάγκη για ανάπτυξη στρατηγικών πρόληψης, έγκαιρης διάγνωσης και αποτελεσματικότερης θεραπείας για τη διατήρηση της υγείας, της ποιότητας ζωής και της αυτονομίας των ατόμων με οστεοπόρωση. Στα πλαίσια της προσπάθειας αυτής, απαιτείται κατανόηση του πολυπαραγοντικού χαρακτήρα της νόσου και του ρόλου διαφόρων περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων στης παθογένεσή της. Στην παρούσα διατριβή μελετάται η επίδραση γονιδίων στη ρύθμιση της οστικής μάζας και του οστικού μεταβολισμού και η συσχέτιση μεταξύ τους αλλά και με διάφορους περιβαλλοντικούς παράγοντες, στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης. Μελετήθηκαν, δηλαδή, γονιδιακοί δείκτες σε επίπεδο πολυμορφισμών και έκφρασης στο περιφερικό αίμα και σε οστικά τεμάχια, βιολογικοί δείκτες οστικής παραγωγής και αποδόμησης καθώς και κλινικές παράμετροι, με στόχο τη συσχέτιση του κλινικού φαινότυπου με τα πρότυπα έκφρασης καθοριστικών σηματοδοτικών μονοπατιών. Η δειγματοληψία πραγματοποιήθηκε στις εγκαταστάσεις του τμήματος ορθοπαιδικής του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Λάρισας. Τα δείγματα που μελετήθηκαν χωρίστηκαν σε πάσχοντες και μάρτυρες, ανάλογα με την ύπαρξη ή όχι οστεοπόρωσης, όπως καθορίστηκε από το ιστορικό και τον συνοδό ακτινολογικό έλεγχο. Μελετήθηκαν: α) παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση οστεοπόρωσης, συμπεριλαμβανομένων μη τροποποιήσιμων παραγόντων, σχετικών συνοδών νοσημάτων, φαρμάκων και συνηθειών, β) απλές ακτινογραφίες και μετρήσεις οστικής πυκνότητας με DEXA, γ) τιμές βιοχημικών δεικτών οστικού μεταβολισμού (παραθορμόνη, καλσιτονίνη, οστεοκαλσίνη, λεπτίνη και IGF) και δ) γονιδιακή έκφραση των RUNX-2, FST, ITGB5, SOX-4 και SMAD1, καθώς και πολυμορφισμοί του CER1 και DKK1. Το πρώτο τμήμα της διατριβής αφορά κλινικά αποτελέσματα και αναλύσεις σε υποομάδες ασθενών με οστεοπόρωση ή/και οστεοπορωτικά κατάγματα. Το σημαντικότερο εύρημα που προέκυψε είναι η σημαντική υποδιάγνωση και υποθεραπεία της οστεοπόρωσης σε ασθενείς >45 με προηγηθέντα οστεοπορωτικά κατάγματα ισχίου, σπονδυλικής στήλης ή κάτω πέρατος κερκίδας, παρά το γεγονός ότι η πλειοψηφία αυτών είχαν τουλάχιστον ένα γνωστό παράγοντα κινδύνου για εμφάνιση οστεοπόρωσης. Η ηλικία, το φύλο, το οικογενειακό ιστορικό και το ιστορικό προηγηθέντος οστεοπορωτικού κατάγματος φάνηκε να επηρεάζουν την απόφαση των παρόχων υγείας για σύσταση ελέγχου/θεραπείας οστεοπόρωσης στους ασθενείς. Αντίθετα άλλοι παράγοντες κινδύνου δεν αναγνωρίστηκαν επαρκώς. Μελετήθηκε επίσης το φαινόμενο της απόκλισης μεταξύ των T-score ισχίου και ΟΜΣΣ στη διάγνωση της οστεοπόρωσης (ελλάσων: 46%, μείζων: 8% στη δική μας σειρά), καθώς και η σχέση οστεοαρθρίτιδας και οστεοπόρωσης σε ασθενείς με οστεοπορωτικά κατάγματα ισχίου, όπου παρατηρήθηκε ότι η οστεοαρθρίτιδα δε φαίνεται να δρα προστατευτικά έναντι των οστεοπορωτικών καταγμάτων ισχίου. Το δεύτερο κομμάτι των αποτελεσμάτων επικεντρώνεται στη γονιδιακή ανάλυση. Κατά τη μελέτη της έκφραση του γονιδίου RUNX-2, παρατηρήθηκε διαφοροποίηση της έκφρασης μεταξύ οστεοπορωτικών ασθενών και μαρτύρων και μεταξύ δειγμάτων αίματος και οστίτη ιστού. Επίσης, συγκρίσεις μεταξύ πασχόντων και μαρτύρων ανέδειξαν διαφοροποίηση σε 3 πολυμορφισμούς του γονιδίου CER1,με τους οστεοπορωτικούς να έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης των παθολογικών αλληλόμορφων. Κατά τη συσχέτιση με κλινικούς παράγοντες παρατηρήθηκε ότι η ύπαρξη ενός τουλάχιστον παράγοντα κινδύνου για οστεοπόρωση ήταν σταθερά συχνότερη στους ασθενείς με το φυσιολογικό αλληλόμορφο σε σχέση με τους παθολογικούς γονότυπους για όλους τους πολυμορφισμούς του CER1. Τέλος, παρουσία του παθολογικού γονότυπου των πολυμορφισμών του CER1 σε οστεοπορωτικούς συσχετίστηκε με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης οστεοπορωτικών καταγμάτων καθώς και υψηλότερα επίπεδα οστεοκαλσίνης στον ορό. Τα δεδομένα που προέκυψαν θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως υπόβαθρο για ανάπτυξη τεχνικών ακριβέστερης διάγνωσης και πρόβλεψης του κινδύνου εμφάνισης καταγμάτων μέσω της συνδυασμένης χρήσης στοιχείων από το ιστορικό, μέτρησης BMD, ειδικών βιολογικών δεικτών οστικού μεταβολισμού στο αίμα και δεδομένων από το γενετικό έλεγχο του κάθε ασθενούς.