Αγγείωση και υποξία σε όγκους του γυναικολογικού συστήματος
Authors: Κοντομανώλης Εμμανουήλ 
Published: January 2014

Ο ορός αγγειογένεση πρωτοχρησιμοποιηθηκε για την περιγραφή ενός πολύπλοκου δικτύου δημιουργίας-ανάπτυξης αιμοφόρων αγγείων σε νεόπλαστους όγκους. Η αγγειογένεση μπορεί να είναι α. πρώιμη εμβρυϊκή, όπως συμβαίνει κατά την διαφοροποίηση πολυδύναμων μεσεγχυματικών κυττάρων στην διαδικασία δημιουργίας αγγειακού πλέγματος στο ήπαρ, πνεύμονες, και πάγκρεας, β. δευτερογενής αγγειογένεση, όπως συμβαίνει σε φυσιολογικές (ωρίμανση ωχρού σωματίου, τροφοβλάστη-πλακούντας, έμμηνος ρύση), η παθολογικές καταστάσεις (επούλωση τραυμάτων, έμφραγμα μυοκαρδίου, νεοπλάσματα) του ανθρώπινου οργανισμού. H νεοπλασματική αγγειογένεση, κατά την οποία οι κακοήθεις όγκοι επεκτείνονται πέραν των ορίων τους εξαιτίας της παρουσίας νέων αιμοφόρων αγγείων. Αρχικά οι κακοήθεις όγκοι περιορίζονται σε 2-3 mm, για να υπερκερασθεί αυτό το όριο από τον όγκο πρέπει να αναπτυχθούν τριχοειδή στην περιφέρεια, για να βοηθήσουν στην αύξηση-διόγκωση και επέκταση του. Η παραγωγή αγγειογενετικών-αγγειοανασταλτικών παραγόντων και η διαταραχή της ισορροπίας αυτής προς την κατεύθυνση αγγειογενετικών μορίων, η ενεργοποίηση κυττάρων (π.χ. μακροφάγων) του ξενιστή από το νεόπλασμα , η κινητικότητα του εξωκυττάριου υλικού, και ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός των ενδοθηλιακών κυττάρων, είναι μερικά από τα γεγονότα που συνδράμουν προς την κατεύθυνση του αγγειογενετικού φαινοτύπου. Η αρχιτεκτονική δομή των αγγείων των όγκων είναι τυχαία και άναρχη. Η διάμετρος των αγγείων είναι διαφορετική, πολλά τριχοειδή ακολουθούν τυχαίες διαδρομές και καταλήγουν τυφλά σε διάφορα σημεία. Τα αγγεία σε τυχαία σημεία παρουσιάζουν αυξομειώσεις της διαμέτρου. Δεν υπάρχει οργάνωση στις αναστομώσεις, η κυκλοφορία είναι χαώδης με αποτέλεσμα την δημιουργία οιδημάτων. Στην διδακτορική διατριβή αυτή μελετήσαμε τα επίπεδα (σε ορό με ELISA και σε ιστό με ανοσοϊστοχημεία) του αγγειογενετικού παράγοντα VEGF και της γαλακτικής δεϋδρογενάσης (LDH) ως δεικτών αγγειογένεσης και υποξίας σε καλοήθεις και κακοήθεις παθήσεις του γυναικολογικού συστήματος. Επίσης μελετήσαμε τα επίπεδα του μεταγραφικού παράγοντα HIF1α (που επάγεται από την υποξία και οδηγεί στη μεταγραφή των γονιδίων VEGF και LDH) στους ιστούς. Συνολικά, τα επίπεδα του VEGF ήταν στατιστικά υψηλότερα σε κακοήθεις παθήσεις, ενώ σε καλοήθεις τα επίπεδα ήταν παρόμοια με την ομάδα ελέγχου. Τα επίπεδα VEGF δεν σχετίστηκαν με την ηλικία, τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης ή το αριθμό των αιμοπεταλίων στο περιφερικό αίμα.. Τα αποτελέσματα της έρευνας μας στις ασθενείς με καρκίνο ενδομητρίου έδειξαν αυξημένα επίπεδα του VEGF στον ορό συγκριτικά με τις ασθενείς με λειομύωμα ή με τους υγιείς μάρτυρες. Τα επίπεδα του VEGF δεν σχετίστηκαν με το βάθος διήθησης του ενδομητρίου ή την ηλικία των ασθενών. Στις ασθενείς με καρκίνο του ενδομητρίου η LDH στον ορό ήταν στατιστικά υψηλότερη από την ομάδα ελέγχου. Στις ασθενείς με παθήσεις των ωοθηκών τα επίπεδα του VEGF αλλά και της LDH στον ορό ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερα σε σύγκριση με τις απλές κύστες και την ομάδα ελέγχου. Στα αδενώματα των ωοθηκών τα επίπεδα του VEGF και της LDH ήταν επίσης υψηλά.. Στις ασθενείς με καρκίνο του μαστού ο VEGF είναι και πάλι αυξημένος συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου. Όμως παρόμοια αύξηση διαπιστώθηκε και σε ασθενείς με καλοήθεις μαστοπάθειες. Στις ασθενείς με καρκίνο του μαστού διαπιστώθηκε μα τάση προς υψηλότερα επίπεδα VEGF στον ορό ασθενών με μεγαλύτερους όγκους αλλά η διαφορά δεν ήταν σημαντική. Ένα παράδοξο αποτέλεσμα ήταν ότι υψηλότερα επίπεδα VEGF βρέθηκαν σε ασθενείς χωρίς μεταστατική νόσο στους λεμφαδένες. Νεώτερες ασθενείς είχαν τάση για υψηλότερα επίπεδα VEGF. H LDH ήταν υψηλότερη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου τόσο στις ασθενείς με καρκίνο όσο και στις ασθενείς με καλοήθη μαστοπάθεια. Σε ιστολογικό επίπεδο, οι ενεργοποιημένοι υποδοχείς (VEGFR-2/KDR) για τον VEGF βρέθηκαν σε υψηλά επίπεδα σε νεοπλάσματα μαστού και ενδομητρίου. Υψηλή έκφραση της LDH παρατηρήθηκε στους καρκινικούς ιστούς. Η παρουσία του μεταγραφικού παράγοντα HIF-1α συμβαδίζει με την έκφραση της LDH και τους ενεργοποιημένους υποδοχείς (VEGFR-2/KDR) στους καρκινικούς ιστούς. Συμπερασματικά, η γαλακτική δεϋδρογενάση LDH, το ένζυμο υπεύθυνο για την πυροδότηση αναερόβιου μεταβολισμού στα κύτταρα, και ο αγγειογενετικός παράγοντας VEGF είναι σημαντικά αυξημένα στους καρκινικούς ιστούς και τον ορό ασθενών με γυναικολογικό καρκίνο. Η στενή συσχέτιση της έκφρασης αυτών των δύο πρωτεϊνών με την υπερέκφραση του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα HIF1α υπογραμμίζει τον σημαντικό ρόλο αυτού του μεταγραφικού παράγοντα στη βιολογία των όγκων αυτών. Η αύξηση των επιπέδων αυτών των πρωτεϊνών δεν είναι αποκλειστικό προνόμιο της κακοήθειας καθόσον ορισμένες καλοήθεις παθήσεις του μαστού, και των ωοθηκών φαίνεται επίσης να συνδέονται με αυξημένα επίπεδα VEGF και LDH. Αυτό υπογραμμίζει τον πιθανό βιολογικό ρόλο των παραγόντων αυτών στην παθογένεια και καλοήθων παθήσεων. Αν και χρήσιμοι για την εκτίμηση της αγγειογενετικής δραστηριότητας και της ενδοογκικής υποξίας, ο VEGF και η LDH δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη διαφορική διάγνωση μεταξύ καλοήθων και κακοηθών νόσων, καθότι και τα δύο γονίδια φαίνεται να ενέχονται στην παθογένεια και αρκετών καλοήθων παθήσεων.