Ρύθμιση του ογκοκατασταλτικού γονιδίου p21 από το προ-αποπτωτικό μόριο CHOP και το στρές του ενδοπλασματικού δικτύου
Authors: Μιχαηλίδου Χρυσοβαλάντου 
Published: September 2021

Σε καταστάσεις παρατεταμένου και έντονου ‘stress’ το ενδοπλασματικό δίκτυο (ΕΔ) ενεργοποιεί ένα σύνθετο βιοχημικό μονοπάτι απόκρισης γνωστό ως UPR (Unfolded Protein Response) κατά το οποίο, το κύτταρο οδηγείται σε απόπτωση. Σε στρεσσογόνες συνθήκες του ΕΔ επάγεται ο μεταγραφικός παράγοντας chop/GADD153 ενεργοποιώντας γονίδια που σχετίζονται με την απόπτωση. Από την άλλη πλευρά, παράγοντες όπως η p21/waf1 προστατεύουν το κύτταρο αποτρέποντάς το από την απόπτωση, μέσω της καθήλωσής του στη G1 φάση του κυτταρικού κύκλου. Ένα θεμελιώδες ερώτημα σχετικά με την απόφαση για την επιβίωση ή μη των κυττάρων, είναι ποιά σηματοδοτικά μονοπάτια του UPR διαδραματίζουν ρόλο σε αυτή τη μετάβαση αλλά και πώς ρυθμίζεται το UPR. Για το σκοπό αυτό, έχει ιδιαίτερη σημασία να καταλάβουμε ποιοί είναι οι βασικοί αισθητήρες των αποκρίσεων αυτών και πώς αυτές οι αποκρίσεις ενσωματώνoνται στο κυτταρικό μηχανισμό κάνοντας τον βραχυπρόθεσμα ή μακροπρόθεσμα, κατά το στρες του ΕΔ, προστατευτικό ή προ- αποπτωτικό της επιβίωσης των κυττάρων. Στη συγκεκριμένη διατριβή αξιολογήθηκε τόσο ο ρόλος του ογκοκατασταλτικού γονιδίου p21/waf1 όσο και η πιθανή ρύθμιση του, από τον μεταγραφικό παράγοντα chop/GADD153 υπό συνθήκες στρες του ΕΔ. Η φαρμακολογική επαγωγή του στρες του ΕΔ με τουνικαμυκίνη ή με υπερέκφραση του chop/GADD153 προκαλεί καταστολή των μεταγραφικών και μεταφραστικών επιπέδων της p21. Tο chop/GADD153 επάγεται από το παρατεταμένο ‘stress’ του ΕΔ προκαλώντας μείωση των επιπέδων της p21, πρωτεΐνη απαραίτητη ώστε να οδηγηθούν τα κύτταρα σε απόπτωση. Η καταστολή της p21/waf1 φαίνεται να αποκαθιστά την ευαισθησία των κυττάρων που δεν εκφράζουν το chop στην τουνικαμυκίνη συγκριτικά με τα αγρίου τύπου κύτταρα. Αυτό το αποτέλεσμα, τουλάχιστον εν μέρει, αποδεικνύει ότι προκειμένου το chop να επάγει αποτλεσματικά την απόπτωση απαιτείται καταστολή της p21. Σειρά πειραμάτων με χρήση κυττάρων σε καλλιέργεια έδειξαν ότι πράγματι το chop ρυθμίζει μεταγραφικά την ενεργότητα του υποκινητή της p21 με άμεσο τρόπο καθώς έχει τη δυνατότητα να συνδέεται μαζί του ειδικά σε συνθήκες στρες του ΕΔ. Υποδεικνύεται, λοιπόν, ότι το CHOP σχετίζεται με την αντι-αποπτωτική δράση του ογκοκατασταλτικού γονιδίου p21/waf1 κατά τη διάρκεια ‘stress’ του ΕΔ. Το p21/waf1 εμπλέκεται στη ρύθμιση του ενδογενή αντισταθμιστικού κυτταρικού μηχανισμού (UPR) μέσω αναστολής της επαγόμενης απόπτωσης. Επομένως, η μελέτη προσθέτει δεδομένα για το ρόλο της p21 το οποίο ρυθμίζεται από το chop/GADD153 στη μετάβαση από τη επιβιωτική στην προ-αποπτωτική κατάσταση.Η διαταραχή της ισορροπίας αυτής σχετίζεται με παθολογικές καταστάσεις, όπως ο διαβήτης. Στο πλαίσιο του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (T2D), ενεργοποιείται κυτταρικός θάνατος διαμεσολαβούμενος από το μόριο CHOP, που είναι άρρηκτα συνδεδεμένος με δυσλειτουργία του παγκρέατος. Η γενετική απαλοιφή του γονιδίου p21 αυξάνει την ευαισθητοποίηση πειραματικών μοντέλων στο διαβήτη που προκαλείται από δίαιτα πλούσια σε λιπαρά, ενώ φαρμακολογική διέγερση της έκφρασης της p21 σε διαβητικά πειραματόζωα μέσω nutlin-3a, έχει ως συνέπεια την επαναφορά των αγρίου τύπου όχι των p21 knockout μυών από την υπεργλυκαιμία που προκαλείται από τον επαγόμενο διαβήτη μέσω δίαιτας πλούσια σε λιπαρά ή με στρεπτοζοτοκίνη, την αποκατάσταση της λειτουργίας του παγκρέατος αλλά και την διευκόλυνση της διατήρησης της ομοιόστασης της γλυκόζης.Τα ευρήματα αυτά αναγάγουν την p21 ως διαμορφωτή του επαγόμενου στρες του ΕΔ μέσω CHOP το οποίο σχετίζεται με τον κυτταρικό θάνατο και παράλληλα υποδηλώνουν ότι, η διέγερση της δραστικότητας της p21 μπορεί να είναι επωφελής για τη διαχείριση του σακχαρώδη διαβήτη καθώς και άλλων καταστάσεων στις οποίες το στρες του ΕΔ ενοχοποιείται για τον κυτταρικό θάνατο.