Φαρμακοκινητική μελέτη της ερταπενέμης, μιας νέας καρβαπενέμης, στη χολή και τους ιστούς των χοληφόρων οδών
Authors: Χαρδαλούμπας Δημήτριος 
Published: January 2014

Η αντιμικροβιακή προεγχειρητική χημειοπροφύλαξη για τη χειρουργική επέμβαση των χοληφόρων οδών είναι εμπειρική και πρέπει να καλύψει τα εντεροβακτηρίδια, και ιδιαίτερα Escherichia coli. Στους ασθενείς με την οξεία χολοκυστίτιδα τα αντιβιοτικά χρησιμοποιούνται ως προσθήκη στη πρόωρη χολοκυστεκτομή για να μειώσουν την επίπτωση των μετεγχειρητικών σηπτικών επιπλοκών σχετικών με το bactibilia. Τα αντιβιοτικά ευρέος φάσματος, έχουν χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά γιατί η χειρουργική προφύλαξη. Η ερταπενέμη (στο παρελθόν αναφερόταν ως MK-0826) είναι μια 1β-μεθυλική καρβαπενέμη στην οποία χορηγήθηκε άδεια πρόσφατα στις ΗΠΑ και την Ευρώπη. Η ερταπενέμη έχει ένα ευρύ αντιβακτηριδιακό φάσμα και είναι ενεργή ενάντια στα Gram-positive και Gram-negative αερόβια βακτηρίδια και στα αναερόβια βακτηρίδια. Η μονοθεραπεία με δόση 1g της ερταπενέμης είναι αποτελεσματική για τις ενδοκοιλιακές λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένων των μολύνσεων των χοληφόρων, του δέρματος και των μολύνσεων των μαλακών ιστών, της επίκτητης πνευμονίας της κοινότητας, οξείες γυναικολογικές λοιμώξεις. Έχει περιορισμένη δραστηριότητα ενάντια στα νοσοκομειακά παθογόνα μικρόβια όπως η pseudomonas aeruginosa και οι methicillin ανθεκτικοί σταφυλόκοκκοι και οι εντερόκοκκοι. Είναι σταθερή ενάντια στην υδρόλυση από ποικίλα βήτα lactamases, συμπεριλαμβανομένων των penicillinases και ένα φάσμα από βήτα-lactamases. Η ερταπενέμη υδρολύεται από metallo-βήτα-λακτάμη. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης επρόκειτο να καθορίσει τις συγκεντρώσεις της ερταπενέμης στον ιστό των χοληφόρων οδών, στη χολή και τον ορό καθώς επίσης και τις σχέσεις τους μετά από προφυλακτική προεγχειρητική χορήγηση μιας δόσης/ημέρα στους ασθενείς με εξωηπατικές χολικές ασθένειες (οξεία και χρόνια χολοκυστίτιδα και συμπτωματική χολιλιθίαση). Ασθενείς και μέθοδοι: Συνολικά 31 ασθενείς περιελήφθησαν στην μελέτη, (13 γυναίκες και 18 άντρες), με μέση ηλικία 60 έτη (εύρος 28-65) οι οποίοι έπασχαν από εξωηπατικές χολικές παθήσεις και είχαν κανονική νεφρική λειτουργία, και οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ένα ανοικτή ή λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή μεταξύ Ιανουαρίου 2004 και Δεκεμβρίου 2007. Αποκλείστηκαν από τη μελέτη όσοι ανέφεραν έναν από τους παρακάτω λόγους: (i) ιστορικό υπερευαισθησίας στα αντιβιοτικά β-λακτάμης (ii) σημαντική δυσλειτουργία ήπατος, που ορίζεται ως συνολική αλβουμίνη μεγαλύτερο από 3 mg% (iii) πρόσληψη οποιωνδήποτε αντιβιοτικών τις τελευταίες 10 ημέρες, (iv) ασθενείς με μια ενεργό μόλυνση, (v) η ουρία αυξανόμενη >2 φορές του κανονικού και τρανσαμινάσες αυξανόμενες >3 φορές του κανονικού. Το πρωτόκολλο μελέτης εγκρίθηκε από την Iατρική Επιτροπή Hθικής του Nοσοκομείου. Επιπλέον, πληροφορική γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους ασθενείς. Δύο δόσεις ερταπεμέμης χορηγήθηκαν IV σε όλους τους ασθενείς, η 2η δόση με χρονικό διάστημα 24h από την πρώτη. Τα δείγματα ελήφθησαν σε διάφορα χρονικά διαστήματα (μετά τη χορήγηση της δεύτερης δόσης του φαρμάκου). Οι ασθενείς διαιρέθηκαν σε 6 ομάδες σύμφωνα με το χρόνο δειγματοληψίας σε σχέση με τη δεύτερη δόση του φαρμάκου. Όλα τα ρευστά δείγματα τοποθετήθηκαν σε έναν σωλήνα του BD Vacutainer που περιείχε ηπαρίνη ως αντιπηκτικό. Τα ρευστά δείγματα αίματος και χολών τοποθετήθηκαν αμέσως στον πάγο έως ότου υποβλήθηκαν σε φυγοκέντρωση. Οι ιστοί αμέσως μετά την αφαίρεση τους ξεπλένονταν με φυσιολογικό ορό και φυλάσσονταν στους -80°C. Μετά την ολοκλήρωση της συλλογής κάθε ομάδας, οι ιστοί ξεπάγωναν και ομογενοποιούνταν. Άγαρ με τη μικροβιακή μέθοδο χρησιμοποιούταν. Όλες οι μετρήσεις εκτελέσθηκαν εις διπλούν. Σε κάθε περίπτωση, οι καμπύλες ελέγχου ήταν ίδιες. Η ερταπενέμη είναι σταθερή ενάντια στην υδρόλυση από ποικίλο βήτα-lactamases, συμπεριλαμβανομένων των penicillinases, και των cephalosporinases και του εκτεταμένου φάσματος βήτα-lactamases. Η ερταπενέμη υδρολύεται από metallo-βήτα-lactamases. Το εκλεκτική χολοκυστεκτομή μπορεί γίνει αφότου έχουν υποχωρήσει τα συμπτώματα της λοίμωξης, αλλά η χειρουργική επέμβαση έκτακτης ανάγκης μπορεί να απαιτηθεί εάν η κατάσταση περιπλέκεται από τη γαγγραινώδη χοληδόχο κύστη ή συνοδεύεται από φτωχή απάντηση στην αντιμικροβιακή θεραπεία. Η αντιμικροβιακή θεραπεία χορηγείται για να καλύψει τους Gram-αρνητικούς βακίλους, τους εντεροκόκκους και τους αναερόβιους οργανισμούς. Piperacillin-piperacillin-tazobactam ή το ticarcillin-clavulanic οξύ είναι επομένως χρήσιμα θεραπευτικά σχήματα. Οι Aminoglycosides πρέπει να χρησιμοποιηθούν με προσοχή, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους. Στην παρούσα μελέτη, στον ιστό της χοληδόχου κύστης οι συγκεντρώσεις της ερταπενέμης κυμάνθηκαν από Cmax 280.15 μg/g 4 ώρες μετά από την έγχυση σε Cmin 0.64 μg/g σε 24hours μετά από την έγχυση, ενώ το Cmax και το Cmin ήταν 181,97 μg/ml και 0.112 μg/ml στο πλάσμα, ενώ οι αντίστοιχες τιμές στη χολή ήταν 389.05 έως 0.27 μg/ml. Γενικά, μια εκθετική μείωση των μέσων τιμών του αντιβιοτικού στον ορό και στον ιστό παρατηρήθηκε. Αυτές οι συγκεντρώσεις ξεπερνούν κατά την διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης το MIC₉₀ της ερταπενέμης για τα πιο κοινά gram-αρνητικά και gram-θετικά παθογόνα μικρόβια των χοληφόρων οδών. Ωστόσο οι συγκεντρώσεις της ερταπενέμης μπορεί να μην είναι επαρκείς σε περιπτώσεις MRSA (>16 μg/μιλ.) και εντερόκοκκος faecalis και faecium (>12-64 μg/το μιλ.) και μπορεί να περιορίσει τη χρήση της στις σοβαρές μολύνσεις των χοληφόρων οδών ως μοναδικό αντιμικροβιακό παράγοντα. Συμπερασματικά, η ερταπενέμη φάνηκε να επιτυγχάνει υψηλές συγκεντρώσεις στον ιστό, στη χολή και τον ορό και να είναι αποτελεσματικός παράγοντας ενάντια στα περισσότερα από τα βακτηριακά παθογόνα μικρόβια για τη χειρουργική προφύλαξη των λοιμώξεων των χοληφόρων οδών στους ασθενείς με λειτουργούσα χοληδόχο κύστη.