Ο ρόλος των πλασμακυτταροειδών δενδριτικών κυττάρων στην επαγωγή ανοχής σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα
Authors: Καβουσανάκη Μελίνα 
Published: January 2014

Η ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) είναι μία χρόνια, φλεγμονώδης αυτοάνοση νόσος,που χαρακτηρίζεται από φλεγμονή των αρθρικών υμένων, η οποία ενορχηστρώνεταιτόσο από την φυσική όσο και από την ειδική ανοσία. Βασικά χαρακτηριστικά τηςαυτοανοσίας στη νόσο αυτή αποτελούν η παρουσία αυτοαντισωμάτων στον ορό και ησυνεχής ενεργοποίηση αυτοδραστικών CD4+ Τ κυττάρων. Αν και οι θεραπευτικέςμέθοδοι που στοχεύουν κυττοκίνες, Β και Τ κύτταρα έχουν σημαντικό κλινικόαποτέλεσμα, η νόσος σε πολλούς ασθενείς παραμένει ανθεκτική στις τρέχουσεςβιολογικές θεραπείες, και ακόμα και σε ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία,αληθινή ύφεση με αποκατάσταση της ανοσολογικής ανοχής είναι σπάνια. Αυτό έχειαυξήσει το ενδιαφέρον στην μελέτη νέων μεθόδων για την αποκατάσταση τηςανοσοανοχής, ώστε να επιτευχθεί μακροχρόνια ύφεση της νόσου.Τα δενδριτικά κύτταρα (DCs) είναι επαγγελματικά αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταραπου μπορούν να επάγουν είτε την ανοσολογική απάντηση είτε την ανοχή. Ταμυελοειδή δενδριτικά κύτταρα (mDCs) και τα πλασμακυτταροειδή δενδριτικάκύτταρα (pDCs) αποτελούν τις δύο κύριες υποκατηγορίες των δενδριτικών κυττάρων.Τα ανθρώπινα πλασμακυτταροειδή δενδριτικά χαρακτηρίζονται ωςCD45+CD123+CD303+CD11c- κύτταρα και τα μυελοειδή δενδριτικά ωςCD45+CD1a+CD11c+CD1c+ κύτταρα. Αν και τα δύο υποείδη χαρακτηρίζονται απόλειτουργική ΄΄πλαστικότητα΄΄ στο να κατευθύνουν τις Τ κυτταρικές απαντήσεις,πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν ότι τα πλασμακυτταροειδή δενδριτικά κύτταραπαίζουν έναν ως επί το πλείστον κυρίαρχο ρόλο στην διατήρηση της ανοσοανοχής,μέσω της διεύρυνσης ή/και της επαγωγής των Τ ρυθμιστικών κυττάρων (Tregs).Μέχρι σήμερα, δύο κύρια είδη ρυθμιστικών Τ κυττάρων έχουν περιγραφεί: ταFoxp3+ Treg κύτταρα που προέρχονται από τον θύμο, και τα ειδικά Τreg κύτταραπου παράγουν IL-10 (Tr1 κύτταρα), τα οποία παράγονται στην περιφέρεια.Η σημασία των ρυθμιστικών Τ κυττάρων στην διατήρηση της ανοχής επισημαίνεταιαπό την εμφάνιση αυτόματης, πολυοργανικής αυτοανοσίας, μετά από διαγραφή τωνTregs σε ποντίκια. Στους ανθρώπους, μειωμένα ποσοστά και μειμένηλειτουργικότητα των Tregs έχουν περιγραφεί σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα,όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ), ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ)και η σκλήρυνση κατά πλάκας. Τα μοριακά σηματοδοτικά μονοπάτια πουεμπλέκονται στον τρόπο με τον οποίο τα πλασμακυτταροειδή δενδριτικά κύτταραεπάγουν ρυθμιστικά Τ κύτταρα δεν είναι πλήρως κατανοητά. Η έκφραση του ενζύμου IDO (2,3 δεοξυγενάση της ινδολεαμίνης) από τα pDCs θεωρείται ότι παίζεισημαντικό ρόλο στην επαγωγή Tregs από τα pDCs.Εάν τα ανθρώπινα pDCs χρησιμοποιούν παρόμοιους μηχανισμούς επαγωγήςρυθμιστικών κυττάρων που να διευκολύνουν την αποκατάσταση της ανοχής σταπλαίσια ενός νοσήματος παραμένει να αποδειχθεί. Οι θεραπείες που στοχεύουν τιςκυττοκίνες πιθανόν να έχουν κάποια επίδραση στην δράση των ρυθμιστικών Τκυττάρων. Έτσι, τα Tregs σε ασθενείς με ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα είναιλειτουργικά ελαττωματικά. Η θεραπεία με anti-TNFα παράγοντες αναστρέφει αυτότο έλλειμμα, μέσω μετατροπής άωρων Τ κυττάρων σε Foxp3+ T ρυθμιστικά κύτταρα.Εάν η θεραπεία έχει επίπτωση και στα δενδριτικά κύτταρα, τροποποιώντας τιςεπιδράσεις τους στα ρυθμιστικά Τ κύτταρα, παραμένει να αποδειχθεί. Σε αυτήν τηνδιατριβή, παρουσιάζουμε ευρήματα που συνηγορούν στο γεγονός ότιπλασμακυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα που έχουν απομονωθεί από ασθενείς μερευματοειδή αρθρίτιδα σε ύφεση, επάγουν έναν επιπλέον, διακριτό πληθυσμόρυθμιστικών κυττάρων, τα Tr1 ρυθμιστικά Τ κύτταρα, και μάλιστα με τρόπο πουεξαρτάται από την παρουσία του ενζύμου IDO. Σε αντίθεση με τα έως τώραπεριγραφέντα Tregs που επάγονται από τις anti-TNFα θεραπείες, αυτός ο πληθυσμόςτων Tr1 ρυθμιστικών κυττάρων δεν εκφράζει τον Foxp3, αλλά εκκρίνει σημαντικάεπίπεδα IL-10 κυττοκίνης. Επιπλέον, τα κύτταρα αυτά καταστέλλουν τονπολλαπλασιασμό αυτόλογων άωρων CD4+ Τ κυττάρων, με δοσο-εξαρτώμενο τρόπο.Τέλος, μελετήσαμε την επίδραση της κυττοκίνης IL-21 στην δράση των pDCs,δεδομένου ότι η IL-21 ανευρίσκεται σε υψηλά επίπεδα σε ασθενείς με αυτοάνοσανοσήματα, όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος. Η ιντερλευκίνη-21 αποτελείμία ανοσοτροποποιητική κυττοκίνη που εμπλέκεται στην παθογένεια αυτοάνοσωννοσημάτων, προάγοντας την διαφοροποίηση των Β λεμφοκυττάρων, ήτροποποιώντας την δράση των Th17 και των ρυθμιστικών T (Treg) κυττάρων. Ταδενδριτικά κύτταρα (DCs) είναι εν δυνάμει ρυθμιστές των ανοσιακών απαντήσεων,καθώς τα ώριμα κύτταρα προάγουν τις αυτοάνοσες απαντήσεις, ενώ τα άωραδενδριτικά προάγουν την ανοσοανοχή.Μελετήθηκε επομένως, η δυναμική των δενδριτικών κυττάρων που έχουν ωριμάσειπαρουσία της IL-21 να επιδρούν στην ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των Τλεμφοκυττάρων. Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι τα δενδριτικά κύτταρα πουωρίμανσαν παρουσία της IL-21, προάγουν σημαντικά τον πολλαπλασιασμό τωναλλογενών CD4+CD25- T κυττάρων, όταν η IL-21 είναι παρούσα κατά την διάρκεια της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων. Αυτός ο αυξημένος πολλαπλασιασμός των Τλεμφοκυττάρων συνάδει με αυξημένη έκκριση IFN-γ και TNF-α. Συνολικά, τααποτελέσματά μας τονίζουν την ενδογενή ικανότητα των pDCs να ρυθμίζουν τις Τανοσιακές απαντήσεις στα πλαίσια ενός αυτοάνοσου νοσήματος στον άνθρωπο, καιυποστηρίζουν περαιτέρω την χρήση τους ως θεραπευτικό μέσο για τα αυτοάνοσανοσήματα και την μεταμόσχευση.