Κλινική εφαρμογή των φαρμακογενετικών ελέγχων στη θεραπευτική των νεοπλασιών
Authors: Δοξάνη Χρυσούλα 
Published: September 2021

Η φαρμακογονιδιωματική (pharmacogenomics) μελετά το ρόλο που διαδραματίζει η κληρονομικότητα στη διακύμανση της απάντησης των ασθενών στη φαρμακευτική αγωγή. Ενώ οι γενετικές μελέτες έχουν αναδείξει εκατομμύρια πιθανούς προγνωστικούς δείκτες, ένα πολύ μικρό ποσοστό από αυτούς τους δείκτες αναμένεται να παρέχει κλινικά χρήσιμη πληροφορία. Η αναγνώριση των γενετικών δεικτών που προβλέπουν την απάντηση στην θεραπευτική αγωγή (προβλεπτικοί δείκτες) αποτελεί το πρώτο βήμα προς την μετάφραση της φαρμακογονιδιωματικής σε κλινική πρακτική. Η μετάβαση από την έρευνα στην κλινική πρακτική αναμένεται χρονοβόρα, επίπονη και δαπανηρή. Απαιτείται συστηματική συλλογή, σύνθεση και αξιολόγηση των διαθέσιμων φαρμακογονιδιωματικών δεδομένων προκειμένου να αποφανθεί η επιστημονική κοινότητα για τη χρησιμότητά τους. Η σύνθεση των αποτελεσμάτων των μελετών αυτών γίνεται με μέτα-αναλυτικές τεχνικές. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η αναζήτηση γενετικών δεικτών που επιδρούν στη ανταπόκριση θεραπειών αιματολογικών νεοπλασιών ([Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (ΧΛΛ), Μυελοδυσπλαστικά Σύνδρομα (ΜΔΣ), Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία (ΟΜΛ)] με τη συστηματική συλλογή, σύνθεση και ανάλυση με μέτα-αναλυτικές τεχνικές καθώς και η αξιολόγηση των διαθέσιμων φαρμακογονιδιωματικών δεδομένων. Ανά νόσο, πραγματοποιήθηκε συστηματική αναζήτηση της βιβλιογραφίας, εξαγωγή των σχετικών δεδομένων από τις μελέτες, σύνθεση των αποτελεσμάτων με στατιστικές μεθόδους και αξιολόγηση της μεθοδολογικής ποιότητας των μελετών. Στη ΧΛΛ πραγματοποιήθηκε συστηματική αναζήτηση των δημοσιευμένων φαρμακογονιδιωματικών μελετών που διερευνούσαν γενετικούς δείκτες και ανταπόκριση στη θεραπεία. Συνολικά μελετήθηκαν 13 δείκτες. Από την μέτα-ανάλυση που πραγματοποιήθηκε φάνηκε ότι η κατάσταση μεταλλάξεων στα γονίδια της ποικίλλουσας περιοχής της βαριάς αλυσίδας της ανοσοσφαιρίνης των κλωνικών κυττάρων σχετίζεται με την ανταπόκριση στη θεραπεία με τους ασθενείς που εμφανίζουν μεταλλάξεις να έχουν δύο φορές περισσότερες πιθανότητες να ανταποκριθούν στη θεραπεία. Αντιθέτως, φάνηκε ότι η παρουσία μεταλλάξεων στα γονίδια TP53 και ATM σχετίζεται με κακή ανταπόκριση στη θεραπεία, καθώς και οι κυτταρογενετικές ανωμαλίες del 17p και del11q και τρισωμία 12. Επίσης, με κακή ανταπόκριση στη θεραπεία σχετίζεται και η υπερέκφραση του CD38 από τα κλωνικά κύτταρα. Στο ΜΔΣ παρομοίως πραγματοποιήθηκε συστηματική αναζήτηση των δημοσιευμένων φαρμακογονιδιωματικών μελετών που διερευνούσαν γενετικούς δείκτες και ανταπόκριση στη θεραπεία. Συνολικά μέτα-αναλύθηκαν 23 γενετικοί δείκτες και προέκυψε ότι δεν υπάρχει καμία σημαντική συσχέτιση γενετικών δεικτών με την αναπόκριση στη θεραπεία. Στην ΟΜΛ μελετήθηκαν οι πολυμορφισμοί του γονιδίου MDR1 (Multi- Drug Resistance-1 gene) καθώς και η υπερέκφρασή του σε επίπεδο mRNA που θεωρείται σημαντικό αίτιο της πολλαπλής φαρμακευτικής αντίστασης (multi drug resistance) και εμπλέκεται στην ανταπόκριση στην χημειοθεραπεία των ασθενών με ΟΜΛ. Από την μέτα-ανάλυση προέκυψε ότι η υπερέκφρασή του σε επίπεδο mRNA σχετίζεται με κακή ανταπόκριση στη θεραπεία, ενώ οι πολυμορφισμοί που μελετήθηκαν δεν σχετίζονται σημαντικά με την ανταπόκριση στη θεραπεία. Συμπερασματικά, τα ευρήματα της παρούσας διατριβής από τη σύνθεση των αποτελεσμάτων φαρμακογονιδιωματικών μελετών με σύγχρονες στατιστικές μεθόδους μπορούν να υποβοηθήσουν στην εξέλιξη της έρευνας για την αναγνώριση των γενετικών δεικτών που προβλέπουν την απάντηση στην θεραπευτική και την μετάβασή τους στην κλινική πρακτική στις μελετώμενες αιματολογικές κακοήθειες.