Η συσχέτιση των πολυμορφισμών G894T και T786C του γονιδίου της ενδοθηλιακής συνθετάσης του νιτρικού οξειδίου με τη λειτουργικότητα των αγγείων και τη φλεγμονή σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και διαβητικό πόδι
Authors: Κόνσολα Θεοδοσία 
Published: September 2021

Εισαγωγή: Ο Σακχαρώδης Διαβήτης (ΣΔ) σχετίζεται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, αυξημένη αρτηριακή σκληρία και χρόνια συστηματική φλεγμονή. Το Διαβητικό Πόδι (ΔΠ) αποτελεί τη συχνότερη επιπλοκή του μη ελεγχόμενου ΣΔ και σχετίζεται με αυξημένη νοσηρότητα. Το ΔΠ, μεταξύ άλλων, αναπτύσσεται ως συνέπεια της μικροαγγειακής και μακροαγγειακής δυσλειτουργίας.Σκοπός: Οι παθογενετικοί μηχανισμοί της διαβητικής μικροαγγειοπάθειας δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Στη μελέτη μας διερευνήσαμε τις πιθανές συσχετίσεις του ΔΠ με την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, την αρτηριακή σκληρία και τη φλεγμονή σε ανθενείς με ΣΔ τύπου 2 (ΣΔ-2), καθώς επίσης και τον πιθανό συσχετισμό της γενετικής μεταβλητότητας του γονιδίου της ενδοθηλιακής συνθετάσης του νιτρικού οξειδίου (eNOS) με την εξέλιξη της μικροαγγειακής νόσου σε ασθενείς με ΣΔ-2. Μέθοδοι: Συμμετείχαν 284 ασθενείς με ΣΔ-2 και 196 υγιείς-μάρτυρες αντίστοιχης ηλικίας και φύλου, μη πάσχοντες από ΣΔ, καρδιαγγειακή ή άλλη νόσο. Όλοι οι ασθενείς με ΣΔ-2 εκτιμήθηκαν από ειδικούς διαβητολόγους προκειμένου να ελεγχθεί η παρουσία ή απουσία νόσου ΔΠ. Η ενδοθηλιακή λειτουργία εκτιμήθηκε μέσω της ενδοθηλιο-εξαρτώμενης διάτασης της βραχιονίου αρτηρίας (brachial flow mediated dilation - FMD), ενώ η καρωτιδο-μηριαία ταχύτητα σφυγμικού κύματος (carotid-femoral pulse wave velocity – PWV) και ο δείκτης ενίσχυσης ανακλώμενων κυμάτων augmentation index - AΙx), καθορίστηκαν μέσω της συσκευής SphygmoCor, ως δείκτες των ελαστικών ιδιοτήτων της αορτής και των μεγάλων αγγείων. Τα επίπεδα στον ορό της hsCRP και της IL-6 μετρήθηκαν ως δείκτες συστηματικής φλεγμονής, ενώ εκτιμήθηκε και η κάθαρση κρεατινίνης (Cr Cl MDRD), ταυτόχρονα με άλλους βιοχημικούς βιοδείκτες, συμπεριλαμβανομένης της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c). Επιπλέον, σε 202 από τους ανωτέρω ασθενείς μετρήθηκαν τα επίπεδα του αγγειακού αυξητικού ενδοθηλιακού παράγοντα (VEGF), ενώ καθορίστηκε και ο γονότυπός τους για τους πολυμορφισμούς Τ786C και G894T του γονιδίου της eNOS. Τέλος, οι ασθενείς επανεκτιμήθηκαν μετά από 30 μήνες για τυχόν εξέλιξη της διαβητικής μικροαγγειοπάθειας (οριζόμενης ως ανάπυξη νέου ΔΠ, νέας διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (ΔΑ) και/ή έκπτωση της Cr Cl MDRD >25%). Αποτελέσματα: Η επίπτωση του ΔΠ μεταξύ των ασθενών με ΣΔ-2 ήταν 24,6%. Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην ηλικία, το φύλο, τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (όπως τα κάπνισμα, η υπέρταση και η υπερλιπιδαιμία), και την HbA1c, μεταξύ των ασθενών με ΔΠ και χωρίς ΔΠ (ΧΔΠ) (P=NS για όλα). Ωστόσο, οι ασθενείς με ΔΠ είχαν σημαντικά αυξημένη διάρκεια ΣΔ-2 σε σύγκριση με αυτούς ΧΔΠ (19.5±1.1 vs. 12.0±0.6 years, P=0.001). Όπως αναμέναμε, οι ασθενείς με ΣΔ-2 είχαν χαμηλότερο FMD και αυξημένο PWV και AΙx σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες, ενώ οι ασθενείς με ΔΠ βρέθηκαν περισσότερο επιβαρυμένοι αναφορικά με την ενδοθηλιακή λειτουργία και την αρτηριακή σκληρία, μεταξύ των ασθενών με ΣΔ-2. Η σταδιοποίηση του ΔΠ (σύμφωνα με το σύστημα ταξινόμησης του διαβητικού τραύματος του Πανεπιστημίου του Texas) σχετίσθηκε στατιστικά σημαντικά με τις τιμές των log [FMD] (ρ=-0.165, P=0.006), AIx (ρ=0.200, P<0.05), και log [PWV] (ρ=0.234, P<0.05). Επιπλέον, η διάρκεια του ΣΔ-2 είχε έντονα θετική συσχέτιση με τους δείκτες PWV και AIx αλλά μόνο μέτρια με το FMD, ενώ η τιμή log [HbA1c%] δεν συσχετίσθηκε με τα FMD, PWV ή AIx (P=NS για όλα). Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα επίπεδα των CRP και IL-6 μεταξύ των ασθενών με ΔΠ και ΧΔΠ. Σε πολυπαραγοντική ανάλυση, τα FMD και AIx παρέμειναν ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες για το ΔΠ (R2 for the model: 0.167, P=0.005). Όσον αφορά τον καθορισμό των γονοτύπων στους διαβητικούς ασθενείς, βρέθηκε ότι οι 786CC ομοζυγώτες είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα του παράγοντα VEGF σε σχέση με τους 786CT και 786TT γονοτύπους (CT/TT: 383.3 ± 43.6 pg/mL vs. CC:586.5±91.8pg/mL, p<0.05). Παρομοίως, οι 894TT ομοζυγώτες είχαν υψηλότερα επίπεδα του παράγοντα VEGF σε σχέση με τους άλλους γονοτύπους (624.9 ± 145.2 vs. 390.6 ± 40.0, respectively, p<0.05). Με τη χρήση ενός επιπρόσθετου μοντέλου γενετικού κινδύνου, οι φορείς των αλληλόμορφων 894T και 786C σχετίσθηκαν με αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης της μικροαγγειοπάθειας [για 894T: OR=2.753 (95%CI:1.146-6.615), p< 0.05 και για 786C: 3.137 (95%CI:1.281-7.686), p< 0.05]. Η ταυτόχρονη παρουσία και των δύο αλληλομόρφων προσδίδει ένα πρόσθετο κίνδυνο για εξέλιξη της μικροαγγειοπάθειας [OR=4.740 (95%CI:1.582-14.204), p=0.005], ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο και τον δείκτη μάζας σώματος (BMI).Συμπεράσματα: Στη μελέτη μας, το ΔΠ σε ασθενείς με ΣΔ-2 συσχετίσθηκε για πρώτη φορά με την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και την αυξημένη αρτηριακή σκληρία. Παρατηρήθηκε ότι η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία συμβαίνει στα αρχικά στάδια της νόσου, ενώ η μείωση της ελαστικότητας των αγγείων αποτελεί προοδευτική διαδικασία σε ασθενείς με ΣΔ-2. Τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν ότι η αρτηριακή σκληρία αυξάνεται ανάλογα με τη διάρκεια του ΣΔ-2 (ανεξάρτητα από το γλυκαιμικό έλεγχο), γεγονός που καταδεικνύει προοδευτικά αυξανόμενη αγγειακή δυσκαμψία, ισχυρά σχετιζόμενη με την εκδήλωση ΔΠ. Επιπλέον, οι δείκτες FMD και AIx αναδείχτηκαν ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες της εκδήλωσης ΔΠ σε ασθενείς με ΣΔ-2. Απαιτούνται ωστόσο περαιτέρω έρευνες για να διευκρινιστεί εάν αυτοί οι ευρέως χρησιμοποιούμενοι δείκτες αγγειακής λειτουργίας θα μπορούσαν να έχουν ρόλο ως εργαλεία διαλογής για τη διαστρωμάτωση κινδύνου των ασθενών με ΣΔ-2. Τέλος, καταδείξαμε ότι η γενετική μεταβλητότητα του γονιδίου της eNOS συσχετίζεται ανεξάρτητα με την ανάπτυξη νέου ΔΠ, νέας ΔΑ ή έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας, σε χρονικό ορίζοντα 30 μηνών, σε ασθενείς με ΣΔ-2. Η εξαχθείσα αυτή αλληλεπίδραση μεταξύ της γενετικής ποικιλομορφίας του eNOS γονιδίου και της εξέλιξης της διαβητικής μικροαγγειοπάθειας, πιθανότατα μέσω επίδρασης αγγειογενετικών μηχανισμών, χρήζει περαιτέρω διερεύνησης.