Diferents estats d’oligomerització entre els receptors 5-HT1A, GALR1 I GPR39 com a noves dianes terapèutiques en depressió
Authors:   , Tena Campos Mercè 
Published: September 2023

The type of serotonin receptor 1A (5-HT1A), the galanin type 1 (GalR1) and the orphan receptor 39 (GPR39) belong to the superfamily
The serotonin receptor type 1A (5-HT1A), the galanin receptor type 1 (GalR1) and the orphan receptor 39 (GPR39) belong to the superfamily of G-protein-coupled receptors. All three GPCRs share, among other features, a relationship with the pathophysiology of unipolar depression associated with presence of zinc. The current paradigm with respect to these functional unities is that these receptors are not acting as monomeric forms but through complexs involving specific interactions with themselves or other receptors from the same family. This allows them to increase their functional possibilities exponentially, allowing versatility from a fixed number of receptors, and consequently also increases the number of pharmacological approachmes.
The heterodimerization between 5-HT1A receptor and GalR1 has been previously described as an antagonistic interaction that could lead to unipolar depression. In this thesis we have shown that this interaction is avoided in the presence of zinc, giving a rational explanation for the antidepressant effect widely described for this cation. Although there was no published evidence regarding the interaction of these two receptors with GPR39, a receptor that is activated by zinc and whose expression depends on the concentration of this cation, in this thesis we have demonstrated the ability to interact of these three receptors in both forms GPR39-5-HT1A, 5-HT1A-GalR1 and the trimer GPR39-5-HT1A-GalR1. It has also been found that the functional capacity of the receptors is modified according the type of interaction in which these receptors are involved.
So that monomeric and oligomeric forms have different signalling capacities. This would suggest that in the human brain all putative receptor configurations could be present, and that the presence of one or other would be regulated by zinc concentration. Deepening in the detailed molecular mechanism of the effect of zinc on these interactions should allow the development of new drugs for a disease with high prevalence in the nowadays society.

El receptor de serotonina del tipus 1A (5-HT1A), el de galanina de tipus 1 (GalR1) i el receptor orfe 39 (GPR39) pertanyen a la superfamília dels receptors acoblats a proteïna G. Tots tres receptors comparteixen, entre d'altres característiques, una relació amb la fisiopatologia de la depressió unipolar associada amb la presència de zinc. El paradigma actual, respecte a la unitat funcional d'aquests receptors, és que no actuen en forma monomèrica sinó mitjançant complexos que involucren interaccions específiques amb ells mateixos o amb altres receptors de la mateixa família. Això els hi permet augmentar les seves possibilitats funcionals exponencialment, permetent una gran versatilitat a partir d'un nombre fix de receptors, i en conseqüència també augmenta el nombre de possibilitats d'abordatge farmacològic. L'heterodimerització entre el receptor 5-HT1A i el GalR1 s'ha descrit prèviament com una interacció antagònica que podria donar lloc a la depressió unipolar. En aquesta tesi s'ha demostrat que aquesta interacció s'evita en presència de zinc, donant una explicació racional a l'efecte antidepressiu àmpliament descrit per a aquest catió. Tot i que no hi havia cap evidència publicada respecte a la interacció d'aquests dos receptors amb el GPR39, un receptor que és activat pel zinc i l'expressió del qual depèn de la concentració del mateix, en aquesta tesi s'ha demostrat la capacitat d'interacció d'aquests tres receptors, tant en les formes GPR39-5-HT1A i 5-HT1A-GalR1 com en el trímer GPR39-5-HT1A-GalR1. A més, s'ha trobat que la capacitat funcional dels receptors es veu modificada segons el tipus d'interacció en la que aquests receptors participen, de manera que les formes monomèriques i oligomèriques presenten una capacitat de senyalització diferent. Això faria pensar que en el cervell humà podrien trobar-se totes les configuracions potencials de receptors, i que la presència d'unes o altres estaria regulada per la concentració de zinc. L'aprofundiment en el mecanisme molecular detallat de l'efecte del zinc en aquestes interaccions hauria de permetre el desenvolupament de nous fàrmacs per a una malaltia d'alta prevalença en la població mundial.