Επίδραση της σωματοστατίνης επί των αστεροειδών κυττάρων του ήπατος
Authors: Κληρονόμος Στέφανος 
Published: September 2021

Τα αστεροειδή κύτταρα του ήπατος είναι περικύτταρα ευρισκόμενα γύρω απότα κολποειδή, στο χώρο του Disse και βρίσκονται σε στενή σχέση με το ενδοθήλιοαυτών καθώς και τα ηπατοκύτταρα. Στο υγιές ήπαρ αποθηκεύουν εστέρες ρετινό-λης, ρυθμίζουν την αιματική ροή στα κολποειδή και παίζουν ρόλο στην ανοσο-λογική απάντηση λειτουργώντας ως επαγγελματικά αντιγονοπαρουσιαστικά κύτ-ταρα. Υπό τη δράση βλαβερών ερεθισμάτων έχουν την ιδιότητα να μεταμορφώ-νονται σε μυοϊνοβλαστικά κύτταρα με έντονα φλεγμονώδη χαρακτήρα και πα-ρουσιάζουν αυξημένη μεταναστευτικότητα, κυτταρικό πολλαπλασιασμό και πα-ραγωγή πλήθους προφλεγμονωδών και προϊνωτικών παραγόντων. Η διαδικασίααυτή έχει χαρακτηριστεί ως ενεργοποίηση και παίζει σημαντικότατο ρόλο στηνφλεγμονώδη εξεργασία αλλά και στην αναγεννητική αντίδραση στο ήπαρ κατό-πιν βλάβης.Τα αστεροειδή κύτταρα είναι είναι υπεύθυνα για την παραγωγή κολλαγόνουκαι άλλων συστατικών της θεμέλιας ουσίας στο ήπαρ, καθώς επίσης και ενζύ-μων που αποδομούν τη θεμέλια ουσία όπως μεταλοπρωτεϊνάσες θεμέλιας ουσίας(ΜΜPs) και τους αναστολείς τους (TIMPs). Είναι επομένως κύτταρα κεντρικήςσημασίας στις χρόνιες ηπατικές νόσους καθώς είναι υπεύθυνα για την αναδιοργά-νωση του ηπατικού ινώδους σκελετού και την παραγωγή ινώδους ιστού. Τα ερε-θίσματα εκείνα που προάγουν την ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμό των αστε-ροειδών κυττάρων και την παραγωγή κολλαγόνου και TIMPs ευνοούν την ηπα-τική ίνωση ενώ παράγοντες που προκαλούν απόπτωση ενεργοποιημένων αστε-ροειδών κυττάρων, ή αυξημένη έκφραση MMPs και ελάττωση έκφρασης κολλα-γόνου και λοιπών μορίων θεμέλιας ουσίας έχουν αποδειχθεί σε in vivo μοντέλαηπατικής ίνωσης ότι ευνοούν την αναστροφή της ινωτικής διαδικασίας ακόμη και στα πρώιμα στάδια της κίρρωσης του ήπατος. Με βάση αυτές τις παρατηρήσεις,τα κύτταρα αυτά είναι αντικείμενο εκτεταμένης έρευνας και θεωρούνται πιθανόςθεραπευτικός στόχος στην ηπατική ίνωση και κίρρωση.Η σωματοστατίνη είναι ένα νευροπεπτίδιο με πλήθος βιολογικών δράσεωντόσο στο νευρικό σύστημα όσο και την περιφέρεια. Ασκεί τις δράσεις της μέσω πέ-ντε διαφορετικών υποδοχέων (SSTR1-5) οι δράσεις των οποίων και τα ακριβή εν-δοκυττάρια σηματοδοτικά μονοπάτια που ενεργοποιούν παραμένουν ατελώς κα-τανοητά.Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε η έκφραση των υπότυπων υποδοχέων σω-ματοστατίνης στα αστεροειδή κύτταρα αρουραίου καθώς και η δράση της οκτρε-οτίδης, ενός συνθετικού αναλόγου της σωματοστατίνης με διαφορετική συγγένειαγια τον κάθε υπότυπο υποδοχέα, σε σχέση με την παραγωγή α1-προκολλαγόνουκαι ΜΜPs από τα ενεργοποιημένα αστεροειδή κύτταρα καθώς και στον πολλα-πλασιασμό των κυττάρων αυτών. Διερευνήθηκε επίσης η επίδραση των προφλεγ-μονωδών κυτταροκινών TNFα, PDGF και TGFβ στις προαναφερθείσες δράσειςτων ενεργοποιημένων αστεροειδών κυττάρων, καθώς και η επίδραση του συνδυα-σμού τους με οκτρεοτίδη σε διάφορες συγκεντρώσεις.Τα ανενεργά αστεροειδή κύτταρα δεν παράγουν κανέναν υπότυπο υποδοχέασωματοστατίνης. Τα ενεργοποιημένα κύτταρα παράγουν τους υπότυπους SSTR1,2A, 2B, 3 και 4. Η έκφραση των υποδοχέων επηρεάζεται από διάφορες κυτταροκί-νες και κυρίως τον PDGF ο οποίος αυξάνει την έκφραση των υποδοχέων SSTR1,3 και 4 και την IFNγ η οποία επάγει την έκφραση του SSTR4.Ο TNFα αναστέλλει την παραγωγή α1-προκολλαγόνου και τον κυτταρικό πολ-λαπλασιασμό ενώ ταυτόχρονα αυξάνει την παραγωγή MMP-2 και MMP-9. OPDGF αυξάνει την παραγωγή α1-προκολλαγόνου και είναι το ισχυρότερο μιτω-τικό ερέθισμα για τα ενεργοποιημένα αστεροειδή κύτταρα. Επίσης αυξάνει τηνπαραγωγή MMP-2 και MMP-9. Ο ΤGFβ είναι το ισχυρότερο προϊνωτικό ερέ-θισμα για τα ενεργοποιημένα κύτταρα, αυξάνοντας ισχυρά την παραγωγή α1-προκολλαγόνου. Η οκτρεοτίδη έχει διαφορετικές δράσεις ανάλογα με την κυττα-ροκίνη που επιδρά στο κύτταρο. Όταν επιδρά μόνη της αναστέλλει την παραγωγήα1-προκολλαγόνου με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, ενώ δεν έχει σημαντικές δράσειςστον κυτταρικό πολλαπλασιασμό ή την παραγωγή MMPs. Σε κύτταρα όμως υποτο ερέθισμα του TNFα, προκαλεί αύξηση τόσο της παραγωγής α1-προκολλαγόνουόσο και του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Επίσης, ελαττώνει την παραγωγή α1-προκολλαγόνου που επάγει ο TGFβ και ενισχύει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμόπου επάγει ο PDGF.Τέλος, για τη διερεύνηση του ρόλου των φωσφοτυροσινικών φωσφατασών(PTP) και των φωσφατασών σερίνης/θρεονίνης (STP) στην παραγωγή α1-προκολλαγόνου,ΜΜPs και στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, χρησιμοποιήθηκαν ο αναστολέαςτων PTP ορθοβαναδικό νάτριο και ο αναστολέας των STP οκαδαϊκό οξύ. Το ορ-θοβαναδικό νάτριο έδειξε συνεργιστική δράση με την οκτρεοτίδη στην επαγωγήτων MMP-2 και MMP-9 σε κύτταρα υπο την επίδραση TNFα και PDGF, ενώ τοοκαδαϊκό οξύ προκάλεσε καταστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της πα-ραγωγής α1-προκολλαγόνου και ισχυρότατη επαγωγή τόσο της MMP-2 όσο καιτης MMP-9 επιδεικνύοντας έτσι έντονα αντιινωτικές δράσεις.Συμπερασματικά, οι δράσεις του σωματοστατινεργικού συστήματος στα ενερ-γοποιημένα αστεροειδή κύτταρα φαίνεται ότι εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τοπεριβάλλον στο οποίο βρίσκεται το κύτταρο και τη δράση των κυτταροκινών καιενδεχομένως άλλων παραγόντων σ' αυτά. Στην ενδοκυττάρια σηματοδότηση πουπροκαλείται από την ενεργοποίηση των υποδοχέων σωματοστατίνης παίζουν σημαντικό ρόλο τόσο οι φωσφοτυροσινικές φωσφατάσες όσο και οι φωσφατάσεςσερίνης/θρεονίνης και οι τελευταίες φαίνεται ότι μπορεί να αποτελέσουν σημα-ντικό στόχο για ανάπτυξη αντιινωτικών φαρμάκων στο μέλλον.