Κληρονομική σχέση μεταξύ των καρκίνων μαστού, μήτρας και ωοθηκών
Authors: Τριανταφυλλίδου Όλγα 
Published: August 2021

Εισαγωγή: Ο καρκίνος του μαστού είναι σοβαρή και δυνητικά θανατηφόρα νόσος και είναι η πιο συχνή κακοήθεια στο γυναικείο πληθυσμό. Αποτελεί τη δεύτερη συχνότερη αιτία των θανάτων από κακοήθεις νεοπλασίες στις γυναίκες. Στην Ελλάδα κάθε χρόνο περίπου 6.500 γυναίκες εμφανίζουν τη νόσο. Περίπου 70% των περιστατικών καρκίνου μαστού εμφανίζονται σε γυναίκες χωρίς προηγούμενο οικογενειακό ιστορικό για τη νόσο και θεωρούνται σποραδικές κακοήθειες. Σε ένα ποσοστό γυναικών (30%), όμως, ο καρκίνος του μαστού έχει κληρονομική ή οικογενή αιτιολογία. Οι γενετικοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων και των σημαντικότερων σχετικών γονιδίων (BRCA1, BRCA2, p53, ΡΤΕΝ, CHEK2, CDH1, MSH2,6, ATM, NBS1, RAD50, BRIP1 και PALB2), είναι δυνατόν να ευθύνονται μέχρι και για το 10% των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού στις αναπτυγμένες χώρες. Ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου για τον οικογενή και κληρονομικό καρκίνο μαστού-ωοθηκών, σύμφωνα με τις περισσότερες μελέτες, είναι η ανάπτυξη καρκίνου σε μικρότερη ηλικία και όσο για τον καρκίνο του μαστού, με δυσμενή ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά, όπως: αρνητικούς ορμονικούς και HER2 υποδοχείς. Αντιθέτως, τα νεοπλάσματα που σχετίζονται με BRCA2 έχουν παρόμοια έκφραση ορμονικών υποδοχέων με τις σποραδικές περιπτώσεις. Επίσης, παρατηρείται η συσχέτιση του καρκίνου του μαστού με την ηλικία πρώτου τοκετού και τον τόκο της γυναίκας. Καρκίνος των ωοθηκών αποτελεί την πέμπτη αιτία θανάτου από κακοήθειες στο γυναικείο πληθυσμό και τη 2η αιτία θανάτου από γυναικολογικό καρκίνο και ο καρκίνος του ενδομητρίου είναι ο τέταρτος σε συχνότητα καρκίνος στις γυναίκες. Τα γενετικά κληρονομούμενα αδενοκαρκινώματα του ενδομητρίου εμφανίζονται ως συνθετικό των συνδρόμων Lynch ή Cowden. Σκοπός της μελέτης: Να αξιολογήσει και να συγκρίνει τα κλινικοπαθολογοανατομικά χαρακτηριστικά καθώς και την ηλικία του πρώτου τοκετού και του τόκου των Ελληνίδων γυναικών με οικογενή και κληρονομικό καρκίνου του μαστού-ωοθηκών-ενδομητρίου. Η μελέτη αυτή ξεχωρίζει και υπογραμμίζει με σαφήνεια τις διαφορές μεταξύ αυτών των δύο ομάδων. Ο άλλος στόχος της παρούσας ανάλυσης ήταν να αξιολογήσει τις τάσεις στην ηλικία διαγνώσεις σε τρεις γενιές σε γυναίκες με οικογενή και κληρονομικό καρκίνο μαστού-ωοθηκών. Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης έχουν ως στόχο να παρέχει πιο ακριβή πρόγνωση και τον καλύτερο σχεδιασμό του πληθυσμιακού ελέγχου των γυναικών με έντονο οικογενειακό ιστορικό καρκίνου μαστού-ωοθηκών στην Ελλάδα. Υλικό και Μέθοδοι: Σε συνεργασία με τρία μεγάλα νοσοκομεία της Αθήνας: «Αλεξάνδρα», «Άγιος Σάββας» και «Μεταξά» μελετήθηκαν 361 γυναίκες ηλικίας από 19 έως 80 ετών οι οποίες ανήκουν στην ομάδα υψηλού κίνδυνου ανάπτυξης κληρονομικού καρκίνου μαστού/ωοθηκών/ενδομητρίου. Το δείγμα χωρίστηκε σε δύο ομάδες: οικογενή (361) και κληρονομικό (35) καρκίνο του μαστου/ωοθηκών/ενδομητρίου. Ύστερα από προσεκτική μελέτη του οικογενειακού ιστορικού ελήφθη δείγμα αίματος για γενετικό έλεγχο από το πιο επιβεβαρυμμένο φαινοτυπικά άτομο της οικογένειας. Ελέγξαμε γονίδια (BRCA1, BRCA2, CDH1, MSH2,6, CHEK2) υπεύθυνα για τη ανάπτυξη κληρονομικού συνδρόμου καρκίνου των μαστού/ωοθηκών/ενδομητρίου. Στατιστική ανάλυση: Για την περιγραφή των αποτελεσμάτων χρησιμοποιήθηκαν οι μέθοδοι της περιγραφικής και συμπερασματολογικής στατιστικής με τη βοήθεια του ειδικού στατιστικού προγράμματος SPSS 17.0. Ως στατιστικό επίπεδο αναφοράς χρησιμοποιήθηκε το p-value 0.05 και 95% διάστημα εμπιστοσύνης. Για τη σύγκριση των μέσων τιμών μεταξύ των δύο ομάδων χρησιμοποιήθηκαν Student’s t-test και Pearson Chi-Square (Crosstabs) δοκιμασία ή Fisher’s exact test για τις συγκρίσεις μεταξύ των ποσοστών. Οι μη-παραμετρικες δοκιμασίες ήταν οι ακόλουθης: η δοκιμασία του Wilcoxon (Mann-Whitney), Kruskal-Wallis, X2 και μέθοδος της απλής γραμμικής παλινδρόμησης. Αποτελέσματα: Από το σύνολο των 361 γυναικών ηλικίας από 19 έως 80 ετών με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού-ωοθηκών (ΟΚΜΩ) οι 304 (71.2%) ασθενείς ήταν με διαγνωσμένο καρκίνο του μαστού και 31 (7.3%) ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών. Η εμφάνιση και των δυο νεοπλασμάτων στην ίδια ασθενή παρατηρήθηκε σε 7 (1.6%). Η μέση ηλικία διάγνωσης οικογενούς καρκίνου του μαστού ήταν 48,15 ετών (SD=11.17), ενώ του κληρονομικού καρκίνου 41,33 ετών (SD=10.88). H μέση ηλικία διάγνωσης οικογενούς καρκίνου των ωοθηκών ήταν 50.73 ετών (SD=9.8), ενώ του κληρονομικού ήταν 41.33 (SD=8.3). Η μέση ηλικία εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου σε άτομα με έντονο οικογενειακό ιστορικό ήταν 53.9 ετών Στην παρούσα μελέτη αξιολογήθηκε η μέση ηλικία διάγνωσης οικογενούς και κληρονομικού καρκίνου του μαστού (ΚΚΜΩ) σε τρεις γενιές (Gen 3,Gen 2, Gen 1). Παρατηρήσαμε στατιστικά σημαντική μείωση της ηλικίας εμφάνισης καρκίνου του μαστού στην επόμενη γενιά, συγκρίνοντας τη Gen 3 και Gen 2, κατά 7.12 (Ρ < 0.0001) χρόνια στην ομάδα γυναικών με οικογενή καρκίνο μαστού και κατά 9.74 (Ρ = 0.0097) χρόνια στην ομάδα ασθενών με κληρονομικό καρκίνο του μαστού. Ο πιο συχνός ιστολογικός τύπος καρκίνου του μαστού στην παρούσα εργασία είναι το διηθητικό πορογενές καρκίνωμα και στις δυο ομάδες ασθενών, επίσης παρατηρούνται αυξημένα ποσοστά μυελοειδούς καρκινώματος (14.3% = 4/28) στις γυναίκες με κληρονομικό καρκίνο του μαστού. Αυξημένα ποσοστά θετικών οιστρογονικών υποδοχέων (ER) (64.1%) βρέθηκαν σε γυναίκες με οικογενή καρκίνο του μαστού. Η πλειονότητα των περιπτώσεων (28/35) της ομάδας ΚΚΜΩ αποτελείται από γυναίκες, οποίες φέρουν μετάλλαξη στο γονίδιο BRCA1. Για το λόγω αυτό παρατηρήθηκαν αυξημένα ποσοστά αρνητικών οιστρογονικών (75%) και προγεστερονικών υποδοχέων (67.9%). Δηλαδή το 90.9% (20/22) των ασθενών με μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA1 ήταν ER- και 77.3%% (17/22) PR-. Όσον αφορά στο γονίδιο BRCA2 τα ποσοστά των θετικών και αρνητικών υποδοχέων είναι 75% (3/4) και 25% (1/4) αντίστοιχα και για τους δύο υποδοχείς. Παρατηρήσαμε πως αυξημένα ποσοστά αρνητικών HER-2/neu υποδοχέων είχαν γυναίκες που φέρουν μετάλλαξη στο γονίδιο BRCA1 (90.9% = 20/22), χωρίς αυτό να έχει στατιστικά σημαντική διαφορά (p-value 0.136) σε σύγκριση με τις γυναίκες που φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA2. Σχεδόν 20% των γυναικών με οικογενή καρκίνο του μαστού διαγνώστηκαν με triple negative ανοσοφαινότυπο και το 57.1% ασθενών με κληρονομικό καρκίνο του μαστού (Ρ = 0.03), το οποίο συνδέεται κυρίως με την παρουσία μεταλλάξεων στο γονίδιο BRCA1. Η μελέτη αυτή ανέδειξε το grade 3 ως συχνότερο βαθμό διαφοροποίησης και στις δυο ομάδες με υψηλότερα ποσοστά να παρατηρούνται στην ομάδα του ΚΚΜΩ (75.9%=22/28) Όπως προκύπτει από τα αποτελέσματα της εργασίας μας υπάρχει έντονη συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας και της έκφρασης των οιστρογονικών υποδοχέων (Ρ=0.05), του τριπλά αρνητικού φαινοτύπου (Ρ= 0.003) και του χαμηλού βαθμού διαφοροποίησης (Ρ=0.006) στην ομάδα του ΟΚΜΩ. Όσον αφορά στην ομάδα με κληρονομικό καρκίνο του μαστού, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας και των προγεστερονικών υποδοχέων (Ρ=0.002), όπως και του τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού (Ρ=0.017). Αναλύοντας τα γενεαλογικά δέντρα της κάθε ασθενούς από την αρχική κοόρτη (427 οικογένειες), βρέθηκε πως το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών και στις δυο ομάδες είχαν εμφανής οικογενειακό ιστορικό καρκίνου μαστού-ωοθηκών προερχόμενο από την πλευρά της μητέρας Η μελέτη αυτή δεν βρήκε καμία συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας διάγνωσης της νόσου και της ηλικίας του πρώτου τοκετού σε καμία από τις δύο ομάδες. Τα ευρήματά μας έδειξαν ότι η αύξηση του τόκου ασκεί προστατευτική δράση στην πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου του μαστού σε γυναίκες με οικογενή και κληρονομικό καρκίνο του μαστού. Η αύξηση της ηλικίας εμφάνισης της νόσου σε σχέση με τον τόκο ήταν στατιστικά σημαντική και στις δύο ομάδες (κατά μέσο όρο 3,9 χρόνια για τον οικογενή και κατά 6,7 χρόνια για τον κληρονομικό καρκίνο του μαστού). Συμπεράσματα: Σύμφωνα με τα στοιχεία μας, οι γυναίκες με κληρονομικό καρκίνο του μαστού είχαν διαγνωστεί σε μικροτερη ηλικία από ότι τα άτομα με οικογενειακό ιστορικό. Ο καρκίνος του μαστού και των ωοθηκών και στις δύο ομάδες φάνηκε να εμφανίζεται σε μικρότερη ηλικία σε μεταγενέστερες γενιές. Τα ευρήματά της έρευνας δείχνουν ότι ο οικογενής καρκίνος του μαστού τείνει να εμφανίζει χαρακτήρες διηθητικού πορογενούς καρκινώματος, χαμηλής διαφοροποίησης, με ER+ και αρνητικούς HER-2 υποδοχείς. Οι γυναίκες που φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA1 είχαν επίσης αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης διηθητικού πορογενούς καρκινώματος, χαμηλής διαφοροποίησης με ER-/PR- όπως και τριπλά αρνητικά καρκινώματα. Υπάρχει άμεση σχέση μεταξύ της ηλικίας και μοριακών βιολογικών δεικτών, όπως υποδοχέων ορμονών και βαθμού διαφοροποίησης. Τέλος, τα δεδομένα μας παρέχουν ενδείξεις ότι η μικρότερη ηλικία της πρώτης τελειόμηνης εγκυμοσύνης δεν προστατεύει ούτε από οικογενειακό ούτε από κληρονομικό καρκίνου του μαστού. Από την άλλη πλευρά, κάθε επιπλέον τελειόμηνη κύηση αυξάνει την ηλικία εμφάνισης του οικογενούς και κληρονομικό καρκίνο του μαστού. Αυτό σημαίνει πως οι γυναίκες με ισχυρό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού και ιδιαίτερα εκείνες με μετάλλαξη σε ένα από τα γονίδια υπεύθυνα για την εμφάνιση καρκίνου του μαστού- ωοθηκών θα πρέπει να ενθαρρύνονται να έχουν περισσότερα παιδιά σε μικρότερες ηλικίες, ιδανικά, πριν από την υπολογιζόμενη πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου του μαστού.