Novel adipomyokines and growth factors in breast cancer
Authors: Παναγιώτου Γρηγόριος 
Published: April 2021

Σκοπός: Η παχυσαρκία και η έλλειψη φυσικής άσκησης έχουν χαρακτηρισθεί ως ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη κακοηθειών. Μεταξύ των μοριακών μηχανισμών που έχουν προταθεί για την παραπάνω συσχέτιση περιλαμβάνονται η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υπερπαραγωγή αυξητικών παραγόντων και άλλων κυτταροκινών ή ορμονών του λιπώδους ιστού, που ονομάζονται λιποκίνες και επάγουν άμεσες δράσεις στον κυτταρικό κύκλο, καθώς οι μέχρι τώρα προταθέντες μοριακοί μηχανισμοί δεν επαρκούν για να εξηγήσουν πλήρως την επιδημιολογική συσχέτιση. Πιο πρόσφατα, ανακαλύφθηκε ότι και ο μυϊκός ιστός, που ενεργοποιείται κατά τη διάρκεια φυσικής άσκησης, παράγει μόρια που ονομάστηκαν μυοκίνες και φαίνεται επίσης να συμμετέχουν στην καρκινογένεση. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η διερεύνηση του ρόλου των νεότερων λιπομυοκινών σε γυναίκες με καρκίνο μαστού. Ασθενείς και μέθοδοι: Πραγματοποιήθηκαν καλλιέργειες κυτταρικών σειρών καρκίνου μαστού και μελετήθηκαν οι δράσεις της ιρισίνης στην επιβίωση, στην επαγωγή αποπτωτικών διεργασιών και κυτταρικού θανάτου, καθώς και στο μεταναστευτικό δυναμικό των καρκινικών κυττάρων. Στην κλινική μελέτη, συμμετείχαν ενήλικες γυναίκες με πρόσφατη διάγνωση καλοήθειας ή κακοήθειας του μαστού που επρόκειτο να υποβληθούν σε χειρουργική αφαίρεση του όγκου, καθώς και υγιείς εθελόντριες από την ίδια Κλινική που χρησιμοποιήθηκαν ως μάρτυρες (μελέτη ασθενών-μαρτύρων). Καταγράφηκαν δημογραφικά, ανθρωπομετρικά και ιατρικά δεδομένα, καθώς και τα ιστολογικά χαρακτηριστικά στην περίπτωση κακοήθειας. Συλλέχθηκαν δείγματα ορού αίματος για τον προσδιορισμό συγκεντρώσεων ιρισίνης, ομεντίνης-1 (Κλινική Μελέτη Α), και φολλιστατίνης, φολλιστατινόμορφου πεπτιδίου 3 (FSTL-3), ακτιβίνης Α, ακτιβίνης Β, αυξητικών παραγόντων και σχετιζόμενης με την εγκυμοσύνη πρωτεΐνης πλάσματος Α (PAPP-A) (Κλινική Μελέτη Β) με τη μέθοδο ELISA. Αποτελέσματα: Σε in vitro πειράματα, η ιρισίνη φάνηκε να αναστέλλει την επιβίωση, να επάγει αποπτωτικές διεργασίες και να προκαλεί κυτταρικό θάνατο (ANOVA, p < 0.05 για όλα), αλλά δεν επηρέασε το μεταναστευτικό δυναμικό των καρκινικών κυττάρων μαστού. Στην κλινική μελέτη Α βρέθηκε αυξημένη συγκέντρωση ιρισίνης ορού στις χωροκατακτητικές εξεργασίες μαστού σε σύγκριση με τις υγιείς εθελόντριες (18.2 ± 4.7 ng/mL και 15.6 ± 3.3 ng/mL, αντίστοιχα; p < 0.01). Η συγκέντρωση ιρισίνης συσχετίσθηκε θετικά με χαρακτηριστικά βιολογικής συμπεριφοράς του κακοήθους όγκου, όπως το ποσοστό Ki67 (r = 0.28, p = 0.03). Η συγκέντρωση της πρωτεΐνης αυτής έδειξε αυξητική τάση ανάλογα με το βαθμό ταξινόμησης του συστήματος Elston-Ellis (βαθμός 1: 12.4 ± 0.1 ng/ml vs. βαθμός 2: 17.4 ± 4.2 ng/ml vs. βαθμός 3: 20.0 ± 5.1 ng/ml; ANOVA, p = 0.01; βαθμός 1 vs. βαθμός 3, p = 0.03 μετά από διορθώση Bonferroni). Ασθενείς με κακοήθεια θετική για οιστρογονικό υποδοχέα είχαν χαμηλότερη συγκέντρωση ιρισίνης ορού σε σχέση με ασθενής με θετικό αρνητικό οιστρογονικό υποδοχέα (17.84 ± 4.84 ng/ml vs. 19.99 ± 3.69 ng/ml, respectively, p = 0.04). Στην κλινική μελέτη Β, η ολική συνδετική πρωτεΐνη του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 4 (IGFBP-4) σχετιζόταν ανεξάρτητα με την παρουσία κακοήθεια [Λόγος Σχετικών Πιθανοτήτων (ΛΣΠ) 1.01 (95% διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ): 1.004, 1.02); p = 0.01]. Η συγκέντρωση FSTL-3 ήταν προγνωστικός δείκτης για τον διαχωρισμό καλοήθειας από κακοήθεια [ΛΣΠ 6.61 (95% ΔΕ: 1.70, 25.70); p < 0.01.: 0.19, 1.27); p = 0.01]. και σχετίζεται με το μέγεθος του όγκου [Standardized β 0.44 (95% ΔΕ: 0.19, 1.27); p = 0.01]. Συμπεράσματα: ΟΙ συγκεντρώσεις ιρισίνης, FSTL-3 και ολικής IGFBP-4 είναι αυξημένες στα νεοπλάσματα του μαστού. Περαιτέρω μελέτες κρίνονται αναγκαίες ώστε να διερευνηθεί αν οι πρωτεΐνες αυτές θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν στο μέλλον ως διαγνωστικοί, προγνωστικοί παράγοντες ή θεραπευτικοί στόχοι στον καρκίνο του μαστού.