Ανίχνευση υπομικροσκοπικών χρωμοσωμικών διαταραχών σε ασθενείς με αυτιστικές διαταραχές με την μέθοδο μικροσυστοιχιών συγκριτικού γενωμικού υβριδισμού array-CGH
Authors: Οικονομάκης Βασίλης 
Published: September 2021

Οι Διαταραχές Αυτιστικού Φάσματος (ΔΑΦ) ή αυτισμός είναι μία ομάδα ετερογενών ισόβιων νευροαναπτυξιακών διαταραχών που συνήθως αναπτύσσονται κατά την παιδική ηλικία και χαρακτηρίζονται από δυσκολία στην επικοινωνία, τις κοινωνικές αλληλεπιδράσεις και από επαναλαμβανόμενη συμπεριφορά, μέσα σε ένα στενό εύρος ενδιαφερόντων. Ως ηλικία έναρξης των πρώτων συμπτωμάτων ορίζεται συνήθως εκείνη πριν από τα τρία έτη με τη διάγνωση των ΔΑΦ να βασίζεται σε κριτήρια συμπεριφοράς και στη λεπτομερή κλινική εξέταση και καταγραφή των συμπτωμάτων. Το 2012, οι πιο πρόσφατες εκτιμήσεις για τον επιπολασμό στις ΗΠΑ, τοποθετούν τη συχνότητα των ΔΑΦ στο γενικό πληθυσμό σε 1/68 παιδιά ηλικίας οκτώ ετών (1,5%). Οι ΔΑΦ ανήκουν στις λεγόμενες πολυπαραγοντικές διαταραχές για τις οποίες έχουν ενοχοποιηθεί γενετικοί, επιγενετικοί, μεταβολικοί, ορμονικοί, ανοσολογικοί, νευροανατομικοί, νευροφυσιολογικοί καθώς και γαστρεντερικοί παράγοντες καθώς και άλλες συστηματικές διαταραχές και συννοσηρότητες ως πιθανοί παθογενετικοί μηχανισμοί. Η γενετική συμβολή είναι καθοριστικής σημασίας στην αιτιοπαθογένεια του αυτισμού και στην παρούσα διατριβή περιγράφονται αναλυτικά τα διάφορα μοντέλα που έχουν προταθεί για να εξηγήσουν την αυξημένη συχνότητα του αυτισμού σε συγκεκριμένες οικογένειες, καθώς επίσης και οι κύριοι νευροβιολογικοί μηχανισμοί που οδηγούν στον συγκεκριμένο φαινότυπο .Η Χρωμοσωμική Ανάλυση Μικροσυστοιχιών (ΧΑΜ) θεωρείται πλέον ως πρώτη επιλογή διαγνωστικής δοκιμασίας για την διερεύνηση ιδιοπαθών περιπτώσεων ΔΑΦ, Αναπτυξιακών Διαταραχών (ΑΔ) και Νοητικής Υστέρησης (ΝΥ). Για την παρούσα εργασία χρησιμοποιήθηκαν μικροσυστοιχίες υψηλής διακριτικής ικανότητας για τον εντοπισμό χρωμοσωμικών περιοχών αλλαγής αντιγράφων (Copy Number Variations - CNVs) σε 195 ασθενείς ΔΑΦ ελληνικής καταγωγής (126 άρρενα, 69 θήλεα). Η ΧΑΜ είχε σαν αποτέλεσμα τον εντοπισμό 65 παθολογικών CNVs, χωρίς να ληφθούν υπόψιν οι πολυμορφικές αλλαγές αριθμού αντιγράφων (Copy Number Polymorphisms - CNPs), που αλληλεπικαλύπτονται με αλληλουχίες στην ηλεκτρονική βάση δεδομένων Database of Genomic Variants (DGV), σε 51/195 ασθενείς (26,1%). Ο έλεγχος γονεϊκών γονιδιωμάτων σε 20/51 ασθενείς αποκάλυψε ότι 15 CNVs ήταν de novo, 3 ήταν πατρικής προέλευσης ενώ 2 μητρικής.Η πλειοψηφία των 65 CNVs αφορούσε μικροελλείμματα (66.1%), από τα οποία 5 βρέθηκαν στο χρωμόσωμα Χ, ενώ οι μικροδιπλασιασμοί, 7 εκ των οποίων βρέθηκαν στο χρωμόσωμα Χ, ήταν σπανιότεροι, με συχνότητα 33.8%. Τα 51 από τα 65 CNVs που βρέθηκαν στο δείγμα ελέγχου έχουν μεγάλη διαγνωστική αξία και είναι σαφώς περιγεγραμμένα στη διεθνή βιβλιογραφία, ενώ 14 CNVs (8 μικροελλείμματα και 6 μικροδιπλασιασμοί) χαρακτηρίστηκαν ως αλλαγές άγνωστης κλινικής σημασίας (Variants of Unknown Significance - VOUS) και χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης. Από τους 51 ασθενείς 39 έφεραν ένα παθολογικό CNV, 10 έφεραν δύο παθολογικά CNVs και δύο ασθενείς έφεραν τρία παθολογικά CNVs.Επιπρόσθετα, έγινε εκτίμηση της ΧΑΜ ως διαγνωστική δοκιμασία και διερευνήθηκε η κλινική της εγκυρότητα και χρησιμότητα.