Εκλεκτοί τροποποιητές (φυσικοί ή συνθετικοί) του υποδοχέα οιστρογόνων και η επίδρασή τους σε οιστρογονοεξαρτώμενα νοσήματα
Authors: Παπουτσή Ζωή 
Published: August 2021

Ο ρόλος των οιστρογόνων στη φυσιολογική λειτουργία, όχι μόνο του αναπαραγωγικού συστήματος της γυναίκας αλλά και των λοιπών συστημάτων του οργανισμού (π.χ. καρδιαγγειακό, κεντρικό νευρικό και οστά) έχει αποτελέσει εκτενές πεδίο έρευνας τα τελευταία έτη. Τα οιστρογόνα έχουν συσχετιστεί με πολλές παθήσεις, όπως καρκίνο του μαστού και του ενδομήτριου, οστεοπόρωση, καρδιαγγειακά νοσήματα και νευροψυχικές διαταραχές, έτσι ώστε να μιλούμε για θεραπευτική χρήση των οιστρογόνων σε πολλές από αυτές τις παθήσεις. Παράλληλα, η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης με οιστρογόνα κατά τη διάρκεια της εμμηνόπαυσης κρίνεται απαραίτητη, προκειμένου να μειωθούν τα δυσμενή, για τη γυναίκα, αποτελέσματα της απουσίας των οιστρογόνων.Τα τελευταία χρόνια, έχει εξακριβωθεί ένας μεγάλος αριθμός ουσιών, φυσικών ή συνθετικών, που φαίνεται να έχουν οιστρογονική ή αντιοιστρογονική δράση, μέσω του υποδοχέα των οιστρογόνων ER σε in vitro και in vivo πειράματα. Ορισμένες από τις ουσίες αυτές είναι φυτικής προέλευσης (φυτοοιστρογόνα), και απαντώνται σε τρόφιμα ευρείας κατανάλωσης (π.χ. σόγια και δημητριακά), ενώ επιδημιολογικές μελέτες τις συνδέουν με προστατευτική δράση έναντι ορμονοεξαρτώμενων μορφών καρκίνου και οστεοπόρωση. Παράλληλα, έχουν συντεθεί αντίστοιχες ουσίες, όπως η ταμοξιφαίνη και η ραλοξιφαίνη, που χρησιμοποιούνται θεραπευτικά στον καρκίνο του μαστού και στην οστεοπόρωση. Οι ουσίες αυτές στο σύνολο τους ονομάζονται Εκλεκτικοί Τροποποιητές του Υποδοχέα Οιστρογόνων, καθώς η δράση τους είναι εκλεκτική και εξαρτάται από το είδος του ιστού και του υποδοχέα ER (ERa και ERß) με τον οποίο προσδένονται.Στην παρούσα διατριβή έγινε μια προσπάθεια να αξιολογηθούν, ως προς την οιστρογονική ή αντιοιστρογονική τους δράση σε διάφορα συστήματα, εκχυλίσματα, που παρασκευάζονται από φυτά της ελληνικής χλωρίδας (Sideritis euboea, Sideritis cladestina, Pimpinella anisum, Marticaria chamomilla και Onobrychis ebenoides), και καθαρές ουσίες που είτε έχουν απομονωθεί από τα φυτικά εκχυλίσματα (εμπενφουράνιο I, II και III), είτε έχουν παρασκευαστεί χημικά (δεοξυβενζοΐνες NF7, NF4 και ισοφλαβόνη NF6). Για το σκοπό αυτά χρησιμοποιήθηκαν οι κάτωθι πειραματικές διατάξεις : 1) Μελέτη της ικανότητας πρόσδεσης των ουσιών στον υποδοχέα οιστρογόνων ER σε κυτοσόλιο από δείγματα καρκίνου του μαστού και από κυτταροκαλλιέργειες καρκινικών κυττάρων μαστού MCF-7 2) Διερεύνηση της επίδρασης των υπό μελέτη ουσιών και εκχυλισμάτων στην αναστολή κυτταρικού πολλαπλασιασμού σε καρκινικά κύτταρα τραχήλου της μήτρας HeLa 3) Μελέτη της πιθανής οιστρογονικής ή αντιοιστρογονικής δράσης των υπό μελέτη ουσιών και εκχυλισμάτων σε καρκινικά κύτταρα μαστού MCF-7 (με δείκτη την IGFBP3 πρωτεΐνη) και σε οστεοβλάστες MC3T3-E1 και KS483 (με δείκτη την αλκαλική φωσφατάση) 4) In vivo μελέτη των εκχυλισμάτων σε μοντέλο ωοθηκεκτομηθέντων επίμυων (μοντέλο οστεοπόρωσης) και διερεύνηση της δράσης αυτών στην μήτρα (με δείκτη το βάρος μήτρας και τα επίπεδα υποδοχέων προγεστερόνης σε αυτήν), στον εγκέφαλο (με δείκτη την αποπτωτική πρωτεΐνη bax) και στο λιπιδιμικό προφίλ στο ορό των επίμυων (με ποσοτικό προσδιορισμό της FIDL, LDL και τριγλυκεριδίων).Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα εμπενφουράνια έχουν την ικανότητα πρόσδεσης στον ER, με εξαίρεση το εμπενφουράνιο III. Το εμπενφουράνιο I έχει αντιοιστρογονική δράση στο μαστό και αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό στα κύτταρα τραχήλου της μήτρας, ενώ το εμπενφουράνιο II παρουσιάζει αντιοιστρογονική δράση στο μαστό και οιστρογονική στα οστά και αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό στη μήτρα. Οι συνθετικές δεοξυβενζοΐνες NF7, NF4 και ισοφλαβόνη NF6 έχουν ικανότητα πρόσδεσης στον ER, με ταυτόχρονη οιστρογονική δράση στο μαστό και δυνατότητα αναστολής κυτταρικού πολλαπλασιασμού στη μήτρα. Όσον αφορά στα εκχυλίσματα S.euboea, S.cladestina, P.anisum, M.chamomïlla, δρουν ως αντιοιστρογόνα στο μαστό και ως οιστρογόνα στα οστά, αλλά επάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό στη μήτρα, σε υψηλές όμως συγκεντρώσεις. Με βάση την in vivo μελέτη, το εκχύλισμα O.ebenoides δεν προκαλεί υπερπλασία της μήτρας, ούτε επάγει αποπτωτικούς μηχανισμούς στον εγκέφαλο. Παράλληλα, έχει ευεργετική επίδραση στο λιπιδιμικό προφίλ, καθώς δεν αυξάνει την LDL χοληστερόλη στον ορό του αίματος των επίμυων. Εντούτοις, στα in vitro πειράματα έδειξε οιστρογονική δράση στα κύτταρα μαστού.Οι πειραματικές διατάξεις, που αναπτύχθηκαν και χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα διατριβή, αποτελούν ένα αξιόπιστο σύστημα αξιολόγησης ουσιών και εκχυλισμάτων ως προς την οιστρογονική/αντιοιστρογονική δράση τους και μπορεί να χρησιμοποιηθούν στο μέλλον για ανάλογη μελέτη άλλων ουσιών. Όσον αφορά τις υπό μελέτη απομονωμένες ουσίες και εκχυλίσματα, η εκλεκτική δράση τους στα διάφορα συστήματα (μαστός, μήτρα, οστά) τα καθιστά πιθανούς Εκλεκτικούς Τροποποιητές του Υποδοχέα Οιστρογόνων ή SERM και παρουσιάζει ενδιαφέρον η περαιτέρω in vitro και in vivo μελέτη τους.