Μοριακή μελέτη της παθογένειας των χρόνιων μυελοϋπερπλαστικών συνδρόμων
Authors: Ζώη Χριστίνα 
Published: August 2021

Τα Μυελοϋπερπλαστικά Νεοπλάσματα είναι κλωνικές διαταραχές των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων και χαρακτηρίζονται από πολλαπλασιασμό μιας ή περισσότερων κυτταρικών σειρών μυελικής προέλευσης (κοκκιοκυτταρικής, ερυθροκυτταρικής, μεγακαρυοκυτταρικής και ιστιοκυττάρων). Σύμφωνα με την ταξινόμηση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, σε αυτά περιλαμβάνονται τα κλασσικά ΜΥΝ που είναι αρνητικά για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια (Ph), τα οποία περιλαμβάνουν την αληθή πολυκυτταραιμία (ΑΠ), την ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση (ΙΘ) και την μυελοΐνωση (ΜΙ). Η ανακάλυψη επαναλαμβανόμενων μοριακών ανωμαλιών όπως είναι η JAK2V617F και οι MPL W515L/K ενδυνάμωσαν την αρχική ιδέα του Dameshek το 1951, ότι δηλαδή οι νοσολογικές αυτές οντότητες μοιράζονται έναν κοινό παθογενετικό μηχανισμό και πιθανώς ανήκουν σε μια και μόνο διαταραχή. Μελέτες κλωνικότητας που έχουν γίνει κατάφεραν να αποδείξουν ότι η ΑΠ, η ΙΘ και η ΜΙ είναι νόσοι που προέρχονται από ένα κοινό αρχέγονο αιμοποιητικό κύτταρο, το οποίο παρουσιάζει μεγάλη ευαισθησία στη δράση αυξητικών παραγόντων. Το αποτέλεσμα είναι ο αυτόνομος πολλαπλασιασμός αποικιών αιμοποιητικών κυττάρων, η οποία οδηγεί σε υπερπαραγωγή ερυθροκυττάρων, αιμοπεταλίων και λευκοκυττάρων. Ανάμεσα στις παραπάνω διαταραχές, η ΙΘ έχει την περισσότερο ευνοϊκή έκβαση. Οι ασθενείς με ΙΘ έχουν διάρκεια ζωής που προσεγγίζει εκείνη του υγιούς πληθυσμού αντίστοιχης ηλικίας και φύλλου. Ωστόσο, το προσδόκιμο ζωής των ασθενών με ΑΠ και ΙΘ επηρεάζεται σημαντικά από επιπλοκές της διαδικασίας της αιμόστασης που σχετίζονται με τη νόσο, δηλαδή της θρόμβωσης και σε μικρότερο βαθμό, της αιμορραγίας. Οι κλινικές εκδηλώσεις της θρόμβωσης ποικίλουν από ήπιες μικροαγγειακές διαταραχές μέχρι σοβαρότερες επιπλοκές όπως είναι η αρτηριακή και η φλεβική θρόμβωση. Η κύηση, που αποτελεί μια υπερπηκτική κατάσταση σε συνδυασμό με την παρουσία ΜΥΝ δημιουργεί ένα σημαντικά αυξημένο θρομβωτικό περιβάλλον που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης του πλακούντα, καθυστέρηση στην εμβρυική ανάπτυξη ή και απώλεια του εμβρύου, και θρομβωτικά γεγονότα που αφορούν την μητέρα, ιδιαιτέρως εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή.Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η μελέτη της κατανομής των μοριακών μηχανισμών, των Χρόνιων Μυελοϋπερπλαστικών Νεοπλασιών στον Ελληνικό χώρο, καθώς, επίσης και η διερεύνηση του γενετικού υποστρώματος μιας πολύ καλά μελετημένης ομάδας ασθενών με ΧΜΥΝ, με διαφορετικά μεταξύ τους εργαστηριακά και φαινοτυπικά χαρακτηριστικά.Τα αποτελέσματα συνοψίζονται ως εξής:i.Στο σύνολο των 895 ασθενών που ελέγχθηκαν για το χιμαιρικό γονίδιο BCR-ABL, οι 138 περιπτώσεις είχαν διαγνωσθεί παλιότερα και παρακολουθούνταν μοριακά από το εργαστήριο, ενώ διαγνώσθηκαν 42 νέες περιπτώσεις. Επιπλέον, χαρακτηρίστηκαν 2 περιπτώσεις ασθενών με Β-ΟΛΛ Ph1 (+).Στο σύνολο των 221 ασθενών με εμμένουσα ηωσινοφιλία που μελετήθηκαν, το χιμαιρικό γονίδιο FIP1L1-PDGFRA, ανιχνεύθηκε σε 6 ασθενείς, ενώ η μετάθεση ETV6-PDGFRB βρέθηκε μόνον σε έναν ασθενή. ii.Στο σύνολο των 895 ασθενών που ελέγχθηκαν για την παρουσία της μετάλλαξης JAK2V617F ανευρέθηκαν 306 ασθενείς θετικοί για την παρουσία της μετάλλαξης. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η μετάλλαξη ανιχνεύθηκε σχεδόν σε όλους τους ασθενείς με ΑΠ και στο 50% των ασθενών με ΙΘ και ΙΜ. Είναι λοιπόν προφανές ότι η ανεύρεση μετάλλαξης JAK2 V617F αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα βήματα στην αποσαφήνιση της μοριακής παθογένειας των ΜΥΝ.iii.Μελετήθηκαν επίσης, 31 ασθενείς με αληθή πολυκυτταραιμία που ήταν αρνητικοί για την μετάλλαξη JAK2V617F, για την ανεύρεση μεταλλάξεων στο εξόνιο 12 του γονιδίου JAK2. Η μετάλλαξη N542-E543del ανιχνεύθηκε σε 3 ασθενείς και η μετάλλαξη K539L μόνο σε έναν ασθενή. Σε κανέναν ασθενή δεν ανιχνεύθηκαν οι μεταλλάξεις F537-K539delinsL και H538QK539L.iv.Μελετήθηκαν 90 ασθενείς με ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση, 19 ασθενείς με δευτεροπαθή θρομβοκυττάρωση και 19 ασθενείς με ιδιοπαθή μυελοΐνωση που ήταν αρνητικοί για την μετάλλαξη JAK2V617F, για την παρουσία μεταλλάξεων στο εξόνιο 10 του γονιδίου MPL. Ανευρέθηκαν 6 ασθενείς με ΙΘ θετικοί για την μετάλλαξη, 3 ασθενείς με ΙΜ θετικοί για την μετάλλαξη, ενώ σε κανέναν από τους ασθενείς με δευτεροπαθή θρομβοκυττάρωση δεν ανιχνεύθηκαν μεταλλάξεις.v.Τέλος, μελετήθηκαν νοσολογικές οντότητες που σχετίζονται με θρομβωτικά επεισόδια για την ύπαρξη μεταλλάξεων στα γονίδια JAK2 και MPL. Από τις 389 περιπτώσεις γυναικών με αυτόματες υποτροπιάζουσες αποβολές δεν ανιχνεύθηκε καμία θετική για μεταλλάξεις στα γονίδια JAK2 και MPL. Μελετήθηκαν επίσης 147 ασθενείς που είχαν υποστεί οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου σε ηλικία μικρότερη των 35 ετών. Δεν ανιχνεύθηκαν μεταλλάξεις στα γονίδια JAK2 και MPL σε κανένα ασθενή. Τέλος, μελετήθηκαν 52 ασθενείς με θρόμβωση της οφθαλμικής φλέβας. Η μετάλλαξη JAK2V617F ανιχνεύθηκε σε 2 ασθενείς, ενώ μεταλλάξεις στο γονίδιο MPL ανιχνεύθηκαν σε τρεις ασθενείς. Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι μια λανθάνουσα ΜΥΝ θα μπορούσε να υπόκειται πίσω από μια RVO. Συνεπώς, η αναζήτηση μεταλλάξεων στα γονίδια JAK2 και MPL θα μπορούσε ενδεχομένως να ενσωματωθεί στο διαγνωστικό αλγόριθμο που αφορά την θρόμβωση της οφθαλμικής φλέβας.