Pharmaceutical Manipulation of Leuprorelin Acetate to Improve Clinicai Performance
Authors: Toguchi H. 
Published: January 2017

Leuprorelin acetate, a highly potent luteinizing hormone releasing hormone agonist, was originally launched in the USA to be administered once daily by self-injection for the treatment of metastatic prostatic cancer. A once-monthly intramuscularly or subcutaneously injectable depot form of leuprorelin acetate has, subsequently, been developed. Biodegradable copoly (DL-lactic acid/glycolic acid) was chosen as the release-controlling polymer and the microcapsules containing leuprorelin acetate were prepared by an in-water drying method. Results of studies in rats showed that a copolymer with a molecular weight of 14 000 and a lactic acid/glycolic acid ratio of 75/25 had the most satisfactory releasing properties. Microcapsules given once monthly reduced serum testosterone leveis in rats, dogs and man. In clinicai studies, the depot preparation effectively reduced the dose of leuprorelin acetate required to up to one-eighth of that needed when injected daily. A sophisticated manufacturing system has now been developed and a very reliable controlled-release product is now available that has many advantages.

L'acétate de leuproréline, un très puissant agoniste des hormones lutéinisantes, a été lancé à l'origine aux Etats-Unis en vue d'être administré une fois par jour par injection dans le traitement du cancer prostatique métastatique. L'acétate de leuproréline sous présentation retard, injectable par voie sous-cutanée ou intramusculaire une fois par mois, a ainsi été développé. Le copolymère biodégradable (acide lactique-DL/acide glycolique-DL) a été choisi comme polymère de contrôle de libération et les microgélules contenant l'acétate de leuproréline ont été préparées par la méthode de séchage dans l'eau. Les résultats de l'étude chez les rats ont mis en évidence qu'un copolymère d'un poids moléculaire de 14 000 et d'un rapport acide lactique/acide glycolique de 75/25 présentait les propriétés de libération les plus satisfaisantes. Les microcapsules administrées une fois par mois ont diminué les taux sériques de la téstostérone chez le rat, le chien et l'homme. Dans les études cliniques, la préparation retard a diminué considérablement la dose d'acétate de leuproréline requise d'un huitième de ce qui était nécessaire lors d'une injection journalière. Un système de fabrication sophistiqué a maintenant été développé et un produit de libération contrôlée très fiable et présentant de nombreux avantages est maintenant disponible.

Il leuprorelin acetato, un agonista del LHRH di elevata potenza è stato lanciato, originariamente, negli USA, in preparato per auto-iniezione da somministrare una volta al giorno, per il trattamento del cancro alla prostata metastatico. Successivamente, è stata messa a punto una forma ‘ritardo’ di leuprorelin acetato, iniettabile per via sottocutanea od intramuscolare, una volta al mese. Un copolimero biodegradabile (DL-acido lattico/acido glicolico) è stato scelto come polimero di contrallo del rilascio e le microcapsule contenenti il leuprorelin acetato sono state preparate con un metodo di essiccamento in acqua. I risultati degli studi condotti sui ratti hanno evidenziato che un copolimero con un peso molecolare di 14 000 ed un rapporto acido lattico/ acido glicolico pari a 75/25 presenta le più soddisfacenti propriet à di rilascio. Le microcapsule somministrate una volta al mese hanno ridotto i livelli serichi di testosterone nei ratti, nei cani e negli uomini. Negli studi clinici condotti, la preparazione ‘ritardo’ ha efficacemente ridotto la dose di leuprorelin acetato necessaria fino ad un ottavo di quella necessaria in caso di somministrazione giornsliera. Oggi, è, stato realizzato un sofisticate impianto produttivo ed è disponibile un prodotto nella formulazione ‘ritardo’, estremamente affidabile e dai molteplici vantaggi.