Long term response and safety of biologic therapies in Greek patients with rheumatic diseases
Authors: Φλουρή Ειρήνη 
Published: September 2021

ΕισαγωγήΗ ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) και οι σπονδυλοαρθρίτιδες (ΣπΑ) είναι χρόνιες φλεγμονώδεις νόσοι με μακροχρόνιες συνέπειες που επηρεάζουν 2-3% του πληθυσμού. Η έλευση των βιολογικών παραγόντων, όπως οι αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης όγκων (tumor necrosis factor –TNF), έχει αλλάξει δραματικά τη θεραπεία αυτών των ασθενειών. Η αποτελεσματικότητα των αναστολέων του TNF σε σχέση με εικονικό φάρμακο και η βραχυπρόθεσμη ασφάλειά τους έχουν αποδειχτεί σε πολλές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. Ωστόσο, πολλά από τα ερωτήματα που τίθενται στη θεραπεία ασθενών της καθημερινής κλινικής πράξης δεν απαντώνται επαρκώς από τις τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. Οι μακροχρόνιες μελέτες παρατήρησης και τα δεδομένα από αρχεία παρακολούθησης ασθενών έχουν συμπληρωματικό ρόλο στο να παρέχουν πολύτιμες πληροφορίες για τη βελτιστοποίηση της κλινικής χρήσης αυτών των νέων και σημαντικού κόστους φαρμάκων. Ελληνικά εθνικά δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των αναστολέων του TNF σε ασθενείς με ΡΑ και ΣπΑ δεν υπάρχουν. Τα δεδομένα αυτά θα ήταν σημαντικά λόγω της διαφοροποίησης στη σοβαρότητα και τις πρακτικές αντιμετώπισή τους στα εθνικά συστήματα υγείας διαφορετικών χωρών. ΣτόχοιΣτην παρούσα μελέτη επιδιώξαμε να αξιολογήσουμε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της θεραπείας με αναστολείς του TNF σε Έλληνες ασθενείς με ΡΑ και ΣπΑ. Στοχεύσαμε να εκτιμήσουμε την αποτελεσματικότητα, την παραμονή στη θεραπεία («επιβίωση του φαρμάκου») και την ασφάλεια συγκριτικά για τους τρεις ΤNF αναστολείς infliximab, adalimumab και etanercept. Επίσης, επιδιώξαμε να προσδιορίσουμε παράγοντες που θα μπορούσαν να προβλέψουν καλύτερη ανταπόκριση, μεγαλύτερη παραμονή στη θεραπεία και τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη χρήση τους. Μέθοδοι Οργανώθηκε το «Ελληνικό Αρχείο Βιολογικών Θεραπειών (ΕΑΒΘ)», μια κοόρτη που περιελάμβανε όλους τους ασθενείς που ξεκινούσαν βιολογική θεραπεία για φλεγμονώδεις αρθρίτιδες σε 8 νοσοκομεία της Ελλάδας. Οι ασθενείς παρακολουθούνταν προοπτικά και, σύμφωνα με το πρωτόκολλο, συλλέγονταν δημογραφικά δεδομένα, στοιχεία νόσου και φαρμακευτική θεραπεία στην έναρξη του βιολογικού παράγοντα. Δεδομένα ενεργότητας νόσου, λειτουργικότητας και ποιότητας ζωής συλλέγονταν στην έναρξη και κάθε 6 μήνες για τα 2 πρώτα χρόνια και ετησίως στη συνέχεια, ενώ όλα τα ανεπιθύμητα συμβάματα καταγράφονταν κατά τη χρονική στιγμή που εμφανίζονταν. Για την πρώτη μελέτη, αναλύθηκαν 1208 ενήλικες ασθενείς με ΡΑ που ξεκίνησαν infliximab, adalimumab ή etanercept μεταξύ 1/2004 και 12/2009 (παρακολούθηση μέχρι 5/2011). Η απάντηση στη θεραπεία αξιολογήθηκε με διάφορους δείκτες ανταπόκρισης (DAS28, CDAI, απάντηση κατά EULAR). Στη δεύτερη μελέτη αναλύσαμε 1077 ενήλικες ασθενείς με σπονδυλοαρθρίτιδα που ξεκίνησαν την πρώτη θεραπεία με αναστολέα του TNF μεταξύ του 2004 και του τέλους του 2014 (παρακολούθηση μέχρι 5/2015). Η απάντηση στη θεραπεία υπολογίστηκε με τη χρήση τυποποιημένων δεικτών ανταπόκρισης (BASDAI50, ASDAS) στους 6 και 12 μήνες αγωγής. Χρησιμοποιήθηκαν τυπικές περιγραφικές στατιστικές, καμπύλες Kaplan-Meier και μοντέλα παλινδρόμησης (λογιστική παλινδρόμηση, παλινδρόμηση του Cox). Στη δεύτερη μελέτη χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος του πολλαπλού καταλογισμού (multiple imputation) για την αντικατάσταση των ελλιπών τιμών στην έναρξη για τις κύριες αναλύσεις παλινδρόμησης Cox, αλλά πραγματοποιήσαμε και αναλύσεις ξεχωριστά μόνο με τους ασθενείς με πλήρη δεδομένα (complete-case analysis).Αποτελέσματα Στους ασθενείς με ΡΑ, η ανταπόκριση κατά EULAR (καλή και μέτρια) επιτεύχθηκε σε 79% των ασθενών στους 12 μήνες θεραπείας, όμως τα ποσοστά ύφεσης (βάσει DAS28) ήταν χαμηλά: 13-16% και 15-23% των ασθενών στους 6 και 12 μήνες αντίστοιχα και ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των τριών αντι-TNF φαρμάκων. Στις πολυπαραγοντικές αναλύσεις, το adalimumab συσχετίστηκε με μεγαλύτερες πιθανότητες για ύφεση [προσαρμοσμένος λόγος πιθανοτήτων (adjusted odds ratio; OR) για ύφεση σύμφωνα με τα EULAR/ACR κριτήρια στους 12 μήνες (αναφορικά με το infliximab): 4,1 για adalimumab και 2,7 για etanercept]. Άλλοι ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες ύφεσης ήταν το ανδρικό φύλο (OR 2.2), η χρήση κορτικοειδών (OR 2.2) και οι οιδηματώδεις αρθρώσεις (>7, OR 0.26) στην έναρξη της θεραπείας. Η 5-ετής επιβίωση των TNF αναστολέων ήταν 31%, 43% και 49% για το infliximab, το adalimumab και το etanercept αντίστοιχα (log-rank p = 0.010). Η χαμηλότερη ενεργότητα νόσου, η υψηλότερη CRP και η χρήση των κορτικοειδών στην έναρξη της θεραπείας προέβλεπαν μεγαλύτερη επιβίωση φαρμάκου σχετιζόμενη με την αποτελεσματικότητα. Η μικρότερη ηλικία, η χρήση μεθοτρεξάτης, η χρήση του adalimumab και του etanercept και ο μικρότερος αριθμός προηγούμενων DMARDs προέβλεπαν μεγαλύτερη επιβίωση σχετιζόμενη με την ασφάλεια. Είναι ενδιαφέρον ότι η προσαρμοσμένη 5ετής επιβίωση των TNF αναστολέων ήταν υψηλότερη στους ασθενείς με σταθερή (στους 6 και 12 μήνες) ύφεση με βάση το δείκτη DAS28 σε σύγκριση με ασθενείς με φτωχότερες κλινικές αποκρίσεις κατά τη διάρκεια του 1ου έτους (p <0,001). Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 8,5, 5,3 και 3,5/100 ασθενείς/έτος στις ομάδες infliximab, adalimumab και etanercept αντίστοιχα (p <0,001). Ο κίνδυνος μιας πρώτης σοβαρής λοίμωξης ήταν χαμηλότερος με το adalimumab (OR 0.62) ή το etanercept (OR 0.39) σε σχέση με το infliximab. Άλλοι ανεξάρτητοι παράγοντες (κατά την έναρξη της θεραπείας) πρόβλεψης σοβαρής λοίμωξης ήταν η μεγαλύτερη ηλικία (OR 1,65 για κάθε 10 χρόνια), ο αριθμός ευαίσθητων αρθρώσεων (>10, OR 1,86) και η χρήση κορτικοειδών σε δόση > 35 mg/εβδομάδα (OR 1,83).Όσον αφορά στους ασθενείς με ΣπΑ, αναλύσαμε 561 με ΑΣ, 375 με ΨΑ, 108 με αδΣπΑ και 33 με εντεροπαθητική ΣπΑ. Η 5-ετής και 10-ετής επιβίωση των αναστολέων του TNF ήταν 60% και 49% αντιστοίχως. Στις μη προσαρμοσμένες αναλύσεις, η επιβίωση συσχετίστηκε με μεμονωμένη αξονική νόσο (p = 0,001) ενώ, αναφορικά με τους διαφορετικούς τύπους ΣπΑ, οι ασθενείς με ΑΣ είχαν μεγαλύτερη επιβίωση φαρμάκου σε σύγκριση με τους ασθενείς με αδΣπΑ και ΨΑ (στατιστικά σημαντική διαφορά μετά τα πρώτα 2,5 (p = 0,003) και 7 έτη (p <0,001) αντίστοιχα]. Στις πολυπαραγοντικές αναλύσεις, οι άνδρες είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση φαρμάκου συνολικά [σχετικός κίνδυνος - hazard rate (HR) 0.68]. Η χρήση μονοκλωνικού αντισώματος (infliximab ή adalimumab) συσχετίστηκε με μεγαλύτερη επιβίωση φαρμάκου (HR 0,64), αλλά το etanercept είχε σημαντικά μικρότερο σχετικό κίνδυνο διακοπής λόγω ανεπιθύμητων συμβαμάτων σε σχέση με το infliximab (HR 0,52). Μεταξύ των ασθενών με αξονική ΣπΑ, το 59% και 42% πέτυχαν BASDAI50 ή είχαν ύφεση νόσου σύμφωνα με το δείκτη ASDAS μέσα στον πρώτο χρόνο θεραπείας. Η επίτευξη σημαντικής ανταπόκρισης στη θεραπεία κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους, είτε όσον αφορά στην αξονική νόσο, ή στην περιφερική αρθρίτιδα, ήταν ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας για μεγαλύτερη επιβίωση των φαρμάκων (HR 0,33 για την επίτευξη ύφεσης κατά ASDAS και HR 0,35 για την ύφεση κατά DAS28 αντίστοιχα).Συμπεράσματα Η παρούσα είναι η μοναδική κοόρτη Ελλήνων ασθενών με επιθετική φλεγμονώδη αρθρίτιδα υπό βιολογική θεραπεία με μακροχρόνια προοπτική παρακολούθηση. Επιβεβαιώθηκαν τα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια των αναστολέων του TNF στην κλινική πράξη. Οι Έλληνες ασθενείς με ΡΑ που ξεκινούν αντι-TNF παράγοντες έχουν συγκρίσιμα ποσοστά ανταπόκρισης στο infliximab, το adalimumab και το etanercept, ενώ τα ποσοστά ύφεσης είναι χαμηλά στην κλινική πρακτική. Συνολικά, η 5-ετής επιβίωση ήταν λιγότερο από 50%, με το infliximab να έχει μικρότερη επιβίωση λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Η μακροχρόνια παραμονή στη θεραπεία με τον πρώτο TNF αναστολέα σε ασθενείς με ΣπΑ είναι υψηλή, ειδικά για τους άνδρες με αξονική νόσο. Ο ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης μακροχρόνιας επιβίωσης των αναστολέων του TNF ήταν η μείζονα ανταπόκριση κατά το πρώτο έτος της θεραπείας. Απαιτούνται περαιτέρω στρατηγικές για την βελτίωση της αποτελεσματικότητας και της μακροχρόνιας επιβίωσης των αναστολέων του TNF σε ΡΑ και ΣπΑ.