The Role of Cytogenetic and Molecular-Genetic Studies in Diagnostics and Prediction of the Chronic Lymphocytic Leukemia
Authors: Кучер Е.В. , Мороз Г.И. , Гайдукова С.Н. 
Published: March 2022

В лекции представлены современные сведения о роли цитогенетических и молекулярно-генетических исследований в диагностике и прогнозировании течения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). При ХЛЛ малигнизация клетки происходит в результате единственной мутации«ключевого» гена («driver» мутации), а дополнительные аберрации обеспечивают прогрессирование опухолевого клона. Вследствие «driver» мутации в одном из генов происходит нарушение регуляторных и защитных путей в клетке, в результате чего возникают аберрации хромосом, имеющие отношение к прогрессии опухолевого процесса. Характер мутаций определяет морфоцитохимические особенности и иммунофенотип опухолевых клеток, отражающие уровень блока их дифференцировки. Возникновение, гистогенез, темпы роста опухоли и ее прогрессия обусловливаются изменениями структурных компонентов генома клетки. Наличие той или иной аномалии кариотипа позволяет судить о степени злокачественности опухоли и прогнозировать эффективность терапии. В связи с этим в области онкогематологии возрос диагностический потенциал генетических методов исследования. Цитогенетическое исследование пациентам с ХЛЛ проводится планово перед началом каждой очередной линии терапии; внепланово при развитии рефрактерности/резистентности к терапии. Исследование повторяется при каждой прогрессии/рецидиве из-за возможности клональной эволюции. Наиболее частыми и диагностически значимыми цитогенетическими аномалиями при ХЛЛ являются del13q14 (40–60%), трисомия 12-й хромосомы (15–30%), del11q23 (15–20%), del17p13 (около 10%). В диагностике и мониторинге ХЛЛ молекулярные методы имеют особое значение в связи с наличием в каждом лимфоците уникально перестроенных генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (IGHV), мутационный процесс в которых отражает стадию, на которой произошел блок дифференцировки лейкозных клеток. В связи с этим выделение среди пациентов с ХЛЛ двух подгрупп на основе наличия или отсутствия соматических гипермутаций имеет большое практическое значение. По современным представлениям, большое значение в патогенезе ХЛЛ имеет мутационный статус генов NOTCH1, ТР53Т и SF3B1, продукты которых задействованы в реализации разных сигнальных путей клетки. Высокая экспрессия ZAP-70 при ХЛЛ является неблагоприятным фактором и ассоциируется с более агрессивным течением заболевания и худшим прогнозом, свидетельствуя даже о необходимости раннего начала терапии.

This lecture contains current information about of the role of cytogenetic and molecular genetic studies in diagnostics and prediction of chronic lymphocytic leukemia (CLL). In CLL, cell malignancy occurs as a result of a single mutation of the "key" gene (driver mutation), while additional aberrations ensure the progression of the tumor clone. Due to the driver mutation in one gene, the regulatory and protective pathways in the cell are disrupted. It results in chromosome aberrations related to the progression of the tumor process. The nature of mutations determines the morphocytochemical characteristics and immunophenotype of tumor cells, reflecting the level of their differentiation block. The emergence, histogenesis, growth rate of tumor, and its progression are defined by changes in the structural components of the cell genome. The presence of any karyotype anomaly lets to estimate the degree of tumor malignancy and predict the effectiveness of therapy. In this regard, the diagnostic potential of genetic research methods has increased in the field of oncohematology. Cytogenetic research of patients with CLL is performed routinely before starting the next stage of therapy; it is unscheduled in the development of refractoriness/resistance to therapy. The study is repeated in each progression/relapse due to the possibility of clonal evolution. The most common and diagnostically significant cytogenetic abnormalities in CLL are del13q14 (40–60%), trisomy of the 12th chromosome (15–30%), del11q23 (15–20%) del17p13 (about 10%). In diagnostics and monitoring of CLL, molecular methods are of particular importance due to the presence in each lymphocyte of uniquely re-arranged genes of variable regions of immunoglobulin heavy chains (IGHV), the mutational process in which reflects the stage, at which the block of differentiation of leukemic cells occurred. In this regard, the selection of two subgroups among CLL patients based on the presence or absence of somatic hypermutations is of great practical importance. According to modern concepts, the mutational status of the NOTCH1, TP53T, and SF3B1 genes, the products of which are involved in the implementation of various signaling pathways of the cell, is of great importance in the pathogenesis of CLL. High expression of ZAP-70 in CLL is an unfavorable factor, and it is associated with a more aggressive course of the disease and a worse prognosis, even indicating the need for early initiation of therapy.