Αποτίμηση γενετικών παραγόντων κινδύνου για διαταραχές των οστών
Authors: Χρήστου Μαρία 
Published: November 2021

Σκοπός της διδακτορικής διατριβής ήταν η αποσαφήνιση της αιτιολογίας της οστεοπόρωσης, της συχνότερης διαταραχής των οστών, μέσω μελέτης της γενετικής πλειοτροπίας της νόσου.Στην προσπάθεια αποτίμησης των πλειοτροπικών γενετικών πολυμορφισμών που σχετίζονται με ελαττωμένη οστική πυκνότητα (Bone Mineral Density, BMD) και διάφορους φαινοτύπους πραγματοποιήθηκε ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Περιγράφηκαν τα πρόσφατα δεδομένα γενετικής πλειοτροπίας μεταξύ της BMD και της οστεοπόρωσης και 5 φαινοτύπων εντός του μυοσκελετικού συστήματος (κάταγμα, οστεοαρθρίτιδα, ρευματοειδής αρθρίτιδα, άλιπη σωματική μάζα, εκφύλιση μεσοσπονδύλιου δίσκου στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης), καθώς επίσης των ακόλουθων 15 φαινοτύπων εκτός του μυοσκελετικού συστήματος: δείκτης μάζας σώματος, περιφέρεια μέσης, λόγος περιφέρειας μέσης-ισχίου, λιπώδης μάζα, %λίπος, στεφανιαία νόσος, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, λιπίδια πλάσματος, ύψος, ηλικία εμμηναρχής, ηλικία κατά την εφηβεία γενικότερα, κατανάλωση αλκοόλ, ανδρογενής αλωπεκία, καρκίνος μαστού και εκφύλιση ωχράς κηλίδας σχετιζόμενη με την ηλικία.Στην προσπάθεια περαιτέρω διερεύνησης των ανωτέρω ενδείξεων παρουσίας πλειοτροπίας μεταξύ μυοσκελετικών και μη φαινοτύπων και της ελαττωμένης BMD, καθώς επίσης περαιτέρω κατανόησης της γενετικής αρχιτεκτονικής της BMD, αναζητήθηκαν πλειοτροπικές συσχετίσεις με φαινομενικά μη σχετιζόμενους, μη οστικούς φαινοτύπους. Ειδικότερα, στη φάση ανακάλυψης της οστικής πλειοτροπίας, πραγματοποιώντας ευρεία σάρωση του γονιδιώματος (genome-wide pleiotropy scan), ελέγχθηκαν πολυμορφισμοί του NHGRI-EBI Καταλόγου που σχετίζονται με διάφορους μη οστικούς φαινοτύπους σε προηγούμενες μελέτες ευρείας σάρωσης του γονιδιώματος (Genome Wide Association Studies, GWAS) για συσχέτιση με την BMD (αυχένα κεφαλής μηριαίου οστού, οσφυϊκή μοίρα σπονδυλικής στήλης) σε περισσότερα από 80.000 άτομα του μεγάλου διεθνούς συνασπισμού GEFOS. Στη συνέχεια, στη φάση επικύρωσης της οστικής πλειοτροπίας, οι 72 ισχυρότεροι πολυμορφισμοί από τη φάση ανακάλυψης ελέγχθηκαν για επικύρωση σε περισσότερα από 400.000 άτομα από τη μεγάλη μελέτη UK Biobank.Με αυτόν τον τρόπο εντοπίστηκαν 12 πλειοτροπικοί πολυμορφισμοί που σχετίζονται με την BMD (πτέρνας) και τους ακόλουθους 14 μη οστικούς φαινοτύπους σε επίπεδο p-value<5x10-8: ύψος, περιφέρεια μέσης, νόσος Parkinson, καρκίνος στομάχου μη καρδιακού τύπου, ανδρογενής αλωπεκία, αλλεργικές ασθένειες (άσθμα, πυρετός εκ χόρτου, έκζεμα), ατοπική δερματίτιδα, ατοπία γενικότερα, μαγνήσιο ορού, ηλεκτρολύτες ούρων, πρωτεΐνες ορού, δικτυοερυθροκύτταρα, κατανάλωση καφέ και εκπαιδευτικό επίπεδο. Οι 12 πλειοτροπικοί πολυμορφισμοί βρίσκονταν σε 11 γενετικούς τόπους, σε 8 χρωμοσώματα. Εννέα πολυμορφισμοί περιλαμβάνονταν στον NHGRI-EBI Κατάλογο, ενώ 3 πολυμορφισμοί ήταν γειτονικοί. Συμπερασματικά, η διδακτορική διατριβή ανέδειξε την παρουσία διάφορων φαινοτυπικών συσχετίσεων για την οστεοπόρωση μέσω μελέτης της γενετικής πλειοτροπίας. Αξιοσημείωτα οφέλη από τη διερεύνηση της γενετικής πλειοτροπίας της οστεοπόρωσης αποτελούν οι κλινικές συνέπειες ενσωμάτωσης των μοριακών ανακαλύψεων (υπεύθυνα γονίδια και μονοπάτια) στην αιτιολογία της νόσου. Στόχος είναι οι μελλοντικές προσπάθειες να επικεντρωθούν στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων με πλειοτροπικές δράσεις, στην επαναστόχευση των ήδη υπάρχοντων φαρμάκων, καθώς επίσης στην εκτίμηση του κινδύνου ανάπτυξης της νόσου σε άτομα υψηλού κινδύνου.