Optimization of thermal dose delivery in magnetic nanoparticle hyperthermia, using novel simulation tools
Authors: Παπαδόπουλος Κωνσταντίνος 
Published: June 2022

Η παρούσα διδακτορική διατριβή με τίτλο «Βελτιστοποίηση της εναπόθεσης θερμικής δόσης μέσω επαγόμενης από μαγνητικά νανοσωματίδια υπερθερμίας, αξιοποιώντας σύγχρονα εργαλεία προσομοίωσης» εστιάζει στην αξιοποίηση εργαλείων προσομοίωσης προς βελτιστοποίηση διαφορετικών πτυχών της πολυδιάστατης διαδικασίας της μαγνητικής υπερθερμίας. Οι πτυχές αυτές περιλαμβάνουν την βελτιστοποίηση μαγνητικών πεδίων, την πειραματική αξιολόγηση του ειδικού ρυθμού απορρόφησης των μαγνητικών ρευστών, τον προσδιορισμό των μαγνητικών ιδιοτήτων αποδοτικών νανοσωματιδίων για κλινική υπερθερμία, την πρόβλεψη των γεωμετρικών χαρακτηριστικών που αποφέρουν τις επιθυμητές ιδιότητες, και τον υπολογισμό των πεδίων συγκέντρωσης που εξασφαλίζουν ομοιογενείς κατανομές θερμοκρασίας στη μαγνητικά επαγόμενη θερμοθεραπεία. Το σχετικό θεωρητικό υπόβαθρο παρουσιάζεται σε μία διεξοδική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, που αποτελεί το 1ο Μέρος (Κεφάλαια 1-8) και περιέχει τις state of the art πρακτικές, τις σημαντικές εξελίξεις στο γνωστικό αντικείμενο της μαγνητικής υπερθερμίας, αλλά και τη σχετική ορολογία που απαιτείται για την εισαγωγή του αναγνώστη στο μελετώμενο πεδίο (Κεφάλαια 1-7). Από την βιβλιογραφική μελέτη προκύπτουν επίσης προκλήσεις και ανοιχτά ζητήματα στην επίλυση των οποίων επιχειρεί να συνεισφέρει η παρούσα διατριβή (Κεφάλαιο 8). Στο 2ο Μέρος (Κεφάλαια 9-12), περιγράφονται οι μέθοδοι που ακολουθήθηκαν κατά την διεξαγωγή της έρευνας. Στο Κεφάλαιο 9 αναπτύσσονται μοντέλα προσομοίωσης μαγνητικού πεδίου επαγωγικών πηνίων. Πραγματοποιείται προσομοίωση και πιστοποίηση του μαγνητικού πεδίου για πηνία δύο εμπορικών συστημάτων και στη συνέχεια παρουσιάζεται η διαδικασία βελτιστοποίησης και κατασκευής πηνίου για σύστημα τύπου ZVS. Στο Κεφάλαιο 10 μελετάται η αξιοποίηση προσομοιώσεων στην ακριβή ποσοτικοποίηση της πυκνότητας ισχύος μαγνητικών ρευστών αλλά και στην αξιολόγηση συμβατικών μεθόδων ποσοτικοποίησης του ρυθμού απορρόφησης μέσω θερμιδομετρίας. Στο πλαίσιο των μετρήσεων που παρουσιάζονται, τρία μαγνητικά ρευστά συγκρίνονται ως προς τη θερμική τους απόδοση. Οι ρυθμοί απορρόφησης των δειγμάτων ποσοτικοποιούνται μέσω διαφορετικών μεθόδων υπολογισμού αλλά και προσομοιώσεων με σκοπό τη σκιαγράφηση βέλτιστων πρακτικών ανάλυσης. Οι προσομοιώσεις αξιοποιούνται τόσο στην αξιολόγηση των συμβατικών μεθόδων όσο και στην επέκταση των δυνατοτήτων ποσοτικοποίησης επιτρέποντας την πρόβλεψη θερμοκρασιακά εξαρτώμενων συναρτήσεων πυκνότητας ισχύος. Στο Κεφάλαιο 11 διεξάγεται θεωρητική μελέτη νανοσυστημάτων αξιοποιώντας προσομοιώσεις Kinetic Monte Carlo για τον προσδιορισμό μαγνητικών ιδιοτήτων που επιφέρουν βέλτιστη θερμική απόδοση σε συστήματα με βάση το μαγνητίτη. Ένα ευρύ φάσμα μεγεθών και ανισοτροπιών μελετώνται για να καθοριστούν ζεύγη τιμών που μεγιστοποιούν την θερμική απόδοση υπό διαφορετικές συνθήκες πεδίου. Οι απορρέοντες συνδυασμοί αξιολογούνται ως προς διαφορετικούς παράγοντες που επηρεάζουν τη θερμική απόδοση του νανοσυστήματος στους οποίους συγκαταλέγονται οι διπολικές αλληλεπιδράσεις, η θερμική ενέργεια και οι παράμετροι διασποράς προκειμένου να εξαχθούν συμπεράσματα και κατευθυντήριες για την επιλογή των βέλτιστων ιδιοτήτων. Στη συνέχεια, ατομιστικές προσομοιώσεις αξιοποιούνται για τον προσδιορισμό των γεωμετρικών προδιαγραφών που αποδίδουν τις βέλτιστες ιδιότητες, μέσω σχηματικής χειραγώγησης. Το προϊόν του κεφαλαίου είναι μία εύρωστη μεθοδολογία σχεδιασμού αποδοτικών μαγνητικών νανοσωματιδίων. Με σκοπό την κλινική μετάφραση πειραματικών και θεωρητικών αποτελεσμάτων της διατριβής στο Κεφάλαιο 12 αναπτύσσονται μοντέλα προσομοίωσης βιολογικού συστήματος. Για την αξιολόγηση των ρευστών που μελετήθηκαν στο Κεφάλαιο 10 σε συνθήκες βιολογικού συστήματος, πραγματοποιήθηκε προκλινική μελέτη θερμοθεραπείας επιδερμικού όγκου μικρού ζώου και αναπτύχθηκε αντίστοιχο μοντέλο προσομοίωσης. Το μοντέλο βασίστηκε σε δεδομένα υπολογιστικής τομογραφίας μικροκλίμακας επιτρέποντας την εισαγωγή λεπτομερούς γεωμετρίας του ζώου αλλά και την ακριβή ποσοτικοποίηση της κατανομής συγκέντρωσης των νανοσωματιδίων. Για την αξιολόγηση των βελτιστοποιημένων νανοσωματιδίων του Κεφαλαίου 11 σε συνθήκες βιολογικού συστήματος, αναπτύχθηκε αριθμητικό μοντέλο θερμοθεραπείας προστάτη βασισμένο στο ανθρωπόμορφο ομοίωμα XCAT. Και στις δύο περιπτώσεις πραγματοποιήθηκε βελτιστοποίηση πλάνων μαγνητικής υπερθερμίας κατά την οποία υπολογίστηκαν πεδία συγκέντρωσης νανοσωματιδίων που συνεπάγονται ομοιογενοποίηση της θερμοκρασιακής κατανομής και της θερμικής δόσης στην περιοχή ενδιαφέροντος. Στο 3ο (Κεφάλαια 13-16) Μέρος της διατριβής γίνεται παράθεση και επεξήγηση των αποτελεσμάτων της έρευνας που αφορούν σε όλες τις παραπάνω ενότητες, ενώ στο 4ο Μέρος (Κεφάλαια 17-18) πραγματοποιείται συζήτηση σχετική με τα αποτελέσματα, τους περιορισμούς και τη συνεισφορά της έρευνας (Κεφάλαιο 17). Συμπεράσματα (Κεφάλαιο 18) εξάγονται σχετικά με τον κρίσιμο ρόλο των προσομοιώσεων στην ανάπτυξη βέλτιστων πρακτικών και πρωτοκόλλων μαγνητικής υπερθερμίας. Τέλος, αναπτύσσονται σκέψεις γύρω από προοπτικές μελλοντικής έρευνας.