Μελέτη μοριακών μηχανισμών αντικαρκινικής δράσης της σιλιμπινίνης (silibinin)
Authors: Ανεστόπουλος Ιωάννης 
Published: September 2021

Η πρόληψη του καρκίνου με τη χρήση φυτοχημικών ουσιών έχει παρουσιάσει αυξημένο ενδιαφέρον τα τελευταία χρόνια. Μεταξύ των διαφόρων φυτοχημικών που έχουν συσχετιστεί με σημαντική χημειοπροληπτική δράση έναντι του καρκίνου, συγκαταλέγεται και η ουσία σιλιμπινίνη. Η σιλιμπινίνη (silibinin/silybin) αποτελεί το σημαντικότερο ενεργό συστατικό του συμπλόκου της σιλυμαρίνης εκχυλίσματος που προέρχεται από τους σπόρους του φυτού Silybum marianum (L) Gaertn. Η σιλιμπινίνη, η οποία αποτελεί διαστερεοϊσομερικό μίγμα σιλιμπινίνης Α και Β, έχει χαρακτηριστεί από ισχυρή χημειοπροληπτική και αντικαρκινική ικανότητα μέσω πλειοτροπικής δράσης έναντι διαφόρων τύπων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου και του προστάτη. Ο στόχος της έρευνάς μας ήταν να διελευκάνουμε τους μοριακούς μηχανισμούς μέσω των οποίων η σιλιμπινίνη ασκεί την αντικαρκινική της δράση σε προκλινικά μοντέλα καρκίνου του προστάτη, δίνοντας έμφαση στην πιθανή ικανότητά της να παρεμβαίνει και να ρυθμίζει σημαντικά μέλη των επιγενετικών μηχανισμών, που παρουσιάζονται απορρυθμισμένα και εμπλέκονται στην παθογένεση της νόσου. Η σιλιμπινίνη παρουσίασε σημαντική αντιπολλαπλασιαστική δράση έναντι των καρκινικών κυττάρων του προστάτη DU-145 και PC-3, η οποία μεσολαβείται εν μέρει από την αναστολή του κυτταρικού κύκλου στις φάσεις G1 και G2/M, τη διαφορική ρύθμιση των κυκλινών D και Β, και των εξαρτώμενων από τις κυκλίνες αναστολέων ρ21 και ρ27, καθώς και την αναστολή του μεταστατικού τους δυναμικού, όπως προέκυψε από ανάλυση ανοσοαποτυπώματος και επούλωσης τραύματος. Σε επιγενετικό επίπεδο, η σιλιμπινίνη προκάλεσε μείωση των επιπέδων γονιδιακής έκφρασης των μελών του συμπλόκου PRC2 (EZH2, EED και SUZ12) που σχετίζονται με τη γονιδιακή καταστολή, μέσω της ενζυμικής δράσης της μεθυλοτρανσφεράσης ΕΖΗ2. Ειδικότερα, η επαγόμενη από τη σιλιμπινινη μείωση των επιπέδων της ΕΖΗ2 συνοδεύτηκε από αύξηση της τριμεθυλίωσης της ιστόνης Η3 σε κατάλοιπα λυσίνης 27 (Η3Κ27me3), όπως προέκυψε από ανάλυση ανοσοαποτυπώματος και ανοσοφθορισμού, απόκριση η οποία μεσολαβείται εν μέρει από τα μειωμένα επίπεδα φωσφορυλίωσης των πρωτεϊνών Αkt και ΕΖΗ2. Επιπλέον, η σιλιμπινίνη προκάλεσε μέτρια αύξηση της δραστικότητας των μεθυλοτρανσφερασών του DNA, ενώ μείωσε τα επίπεδα έκφρασης του γονιδίου HOXA9, καθοδικού στόχου της EZH2, και τα πρωτεϊνικά επίπεδα των απακετυλασών των ιστονών 1-2 (HDAC1-2). Παράλληλα, η σιλιμπινίνη προκάλεσε μεταβολή της έκφρασης σημαντικών επιγενετικών ενζύμων που σχετίζονται με τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης μέσω τροποποίησης της χρωματινικής διαμόρφωσης, συμπεριλαμβανομένων διαφορετικών μελών των μεθυλοτρανσφερασών (SUV39H1), ακετυλοτρανσφερασών (KAT6B), απομεθυλασών (KDM1) και απακετυλασών (HDAC1-2) των ιστονών, καθώς και ενζύμων που εμπλέκονται στην αποσιώπηση γονιδίων μέσω μεθυλίωσης του DNA (MBD2) και ρυθμίζουν την πρόοδο του κυτταρικού κύκλου (AURKA-B). Επιπλέον, παρατηρήθηκε ότι η σιλιμπινίνη ενίσχυσε την αντιπολλαπλασιαστική δράση διαφορετικών επιγενετικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων του αναστολέα των μεθυλοτρανσφερασών του DNA 5-ΑΖΑ cdR, καθώς και των αναστολέων των ιστονικών απακετυλασών SAHA και TSA σε κύτταρα DU-145 και PC-3. Συμπερασματικά τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν οτι η αντικαρκινική δράση της σιλιμπινίνης στον καρκίνο του προστάτη πιθανόν να μεσολαβείται εν μέρει μέσω ρύθμισης της χρωματινικής διαμόρφωσης και τροποποίησης επιγενετικών ενζύμων που εμπλέκονται στην εξέλιξη και πρόοδο της νόσου. Επιπλέον μελέτες θα αποσαφηνίσουν τους μοριακούς μηχανισμούς που διέπουν την πλειοτροπική δράση της σιλιμπινίνης στον καρκίνο του προστάτη προς αυτή την κατεύθυνση.