Μελέτη της επίπτωσης της λοίμωξης από αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV) στα βρέφη, συσχετισμός της βαρύτητας των κλινικών εκδηλώσεων με γενετικούς πολυμορφισμούς του υποδοχέα CX3CR1
Authors: Αμανατίδου Βιργινία 
Published: January 2014

Ο RSV αναγνωρίζεται σήμερα παγκοσμίως, ως ο σπουδαιότερος παθογόνος παράγοντας σοβαρής οξείας νόσου του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, σε βρέφη και μικρά παιδιά. Η αρχική εντόπιση της λοίμωξης είναι το επιθήλιο του ρινοφάρυγγα και στην πλειοψηφία των περιπτώσεων η συμπτωματολογία περιορίζεται σε εκδηλώσεις ρινίτιδας, ενώ στο 40% μολυσμένων βρεφών ο ιός εξαπλώνεται στις κατώτερες αεροφόρες οδούς με αποτέλεσμα την εκδήλωση οξείας βρογχιολίτιδος με συρρίτουσα αναπνοή, ταχύπνοια καθώς και άπνοιες στα πρόωρα νεογνά και μικρά βρέφη. Αρχικό στόχο της μελέτης μας αποτέλεσε η καταγραφή της επίπτωσης της βρογχιολίτιδας από RSV, σε περιόδους επιδημικής έξαρσης της νόσου, σε παιδιά της Κρήτης έως 24 μηνών. Κατά τη διάρκεια του μελετούμενου έτους (Σεπτέμβριος 2004 έως Αύγουστος 2005), 153 παιδιά νοσηλεύτηκαν με συμπτωματολογία βρογχιολίτιδας. Ογδόντα οκτώ περιπτώσεις είχαν ως αίτιο τον RSV (μέση ηλικία, 5.2±0.5 μήνες, λόγος αγοριών/κοριτσιών, 1.1:1) και 82 από αυτές περιλάμβαναν τα κριτήρια ένταξης στη μελέτη. Η επιδημική έξαρση του ιού κατά το έτος μελέτης εμφανίστηκε στα μέσα Φεβρουαρίου με αρχές Μαΐου όπου καταμετρήθηκε το 75% των νοσηλευόμενων περιπτώσεων. Ο RSV είναι ιός RNA που ανήκει στο γένος των πνευμονοϊών της οικογένειας των παραμυξοϊών. Οι επιφανειακές γλυκοπρωτεΐνες F (fusion) και G (attachment) αποτελούν τους κύριους αντιγονικούς παράγοντες που επάγουν την ανοσιακή απάντηση του ξενιστή. Παρόλο που, προς το παρόν, οι ακριβείς μηχανισμοί παθογένειας της βρογχιολίτιδας από RSV δεν έχουν διευκρινιστεί πλήρως και αποτελούν πεδίο έντονης ερευνητικής δραστηριότητας, βιβλιογραφικά δεδομένα υποστηρίζουν τον καθοριστικό ρόλο της ανοσολογικής απάντησης του ξενιστή στην παθογένεια και την κλινική έκφραση της RSV λοίμωξης. Όπως είναι ήδη γνωστό, η ανοσολογική απάντηση στην RSV λοίμωξη χαρακτηρίζεται από μαζική φλεγμονώδη διήθηση με ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα, ηωσινόφιλα και φυσικά κύτταρα φονείς στο αναπνευστικό επιθήλιο. Υπεύθυνoι για την κινητοποίηση, τη συσσώρευση και τη διήθησή των φλεγμονωδών κυττάρων (κυρίως ουδετεροφίλων) στο σημείο της φλεγμονής θεωρούνται προφλεγμονώδεις διαμεσολαβητές (κυτοκίνες-χημοκίνες), οι οποίοι εκκρίνονται σε αυξημένα ποσά από τα μολυσμένα επιθηλιακά κύτταρα και τα μακροφάγα του αναπνευστικού συστήματος. Μελέτες σε ανθρώπους και ζωικά μοντέλα, συσχετίζουν την ευρεία κλίμακα βαρύτητας της RSV λοίμωξης με αυτό το ξεχωριστό μοτίβο των εκκρινόμενων κυτοκινών-χημοκινών. Oι χημοκίνες είναι μια οικογένεια χαμηλού μοριακού βάρους προφλεγμονωδών πρωτεϊνών (κυτοκινών) που δρουν χημειοτακτικά σε κύτταρα που εκφράζουν ειδικούς υποδοχείς, παίζοντας ρυθμιστικό ρόλο στη διαδικασία της φλεγμονής. Οι χημειοκίνες συντονίζουν την ανοσιακή απάντηση, κατευθύνοντας την προσέλκυση και μετανάστευση των λευκοκυττάρων στην περιοχή της φλεγμονής Αποτελούν μια συνεχώς επεκτεινόμενη οικογένεια περίπου 50 χημειοτακτικών πρωτεϊνών και 20 υποδοχέων που κατατάσσονται σε τέσσερις υπο-οικογένειες. Οι χημοκίνες μεσολαβούν σε όλες τις φλεγμονώδεις διεργασίες και παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια ενός μεγάλου αριθμού φλεγμονωδών και ανοσομεσολαβητικών νοσημάτων όπως η βρογχιολίτιδα. Ένας μεγάλος αριθμός χημειοκινών έχει αναγνωριστεί στο αίμα και τις ρινοφαρυγγικές εκκρίσεις ασθενών με RSV λοίμωξη, όπως η RANTES (CCL5), η MCP1 (CCL2), η IL8, αλλά και η πιο πρόσφατα ανακαλυφθείσα Fractalkine (CX3CL ή FΚΝ). Η fractalkine (FKN) είναι το μοναδικό έως σήμερα γνωστό μέλος της οικογένειας των CX3C χημοκινών. Έχει τη μοναδική ιδιότητα να εμφανίζεται σε διαμεμβρανική και διαλυτή μορφή. Η διαμεμβρανική μορφή δρά ως μόριο προσκόλλησης, ενώ η διαλυτή FKN αποτελεί έναν ισχυρό χημειοτακτικό παράγοντα για τα λευκοκύτταρα που φέρουν στην επιφάνειά τους τον υποδοχέα της, CX3CR1 (μονοκύτταρα, Τ λεμφοκύτταρα, και ΝΚ κύτταρα). Ο υποδοχέας της FKN (CX3CR1) αποτελείται από επτά διαμεμβρανικές περιοχές και έχει υψηλή συγγένεια για την FKN. Η αλληλεπίδραση χημοκίνης/υποδοχέα ενεργοποιεί παθογενετικούς μηχανισμούς που οδηγούν στην μετανάστευση και προσκόλληση ανοσολογικών κυττάρων. Η FΚΝ έχει εμπλακεί στην παθογένεια της RSV λοίμωξης με ένα χαρακτηριστικό και ιδιαίτερο για την ίωση τρόπο. Μελέτες σε ζωικά μοντέλα καταδεικνύουν ότι η γλυκοπρωτεΐνη G του RSV περιέχει δομικά ένα μοτίβο CX3C με θέσεις αμινοξέων από 182 έως 186 στην κεντρική περιοχή, που της επιτρέπει να μιμείται λειτουργικά την FKN και να δεσμεύεται από τον υποδοχέα της CX3CR1. Η αλληλεπίδραση γλυκοπρωτεΐνης G CX3C-CX3CR1 φαίνεται να έχει τουλάχιστον δύο σημαντικούς ρόλους στην παθογένεια της νόσου: διευκολύνει τη λοίμωξη και τροποποιεί την ανοσιακή απάντηση του ξενιστή μέσω μείωσης της ενεργοποίησης και της μετανάστευσης των CX3CR1+ λευκοκυττάρων (Τh1-λεμφοκύτταρα, τα ΝΚ λεμφοκύτταρα, οι νευρώνες και η μικρογλοία) που τελικά οδηγεί σε λιγότερο αποδοτική αντι-ιική ανοσολογική απάντηση. ...