Cerebellar Impairment Following Acute Nontoxic Administration of Phenytoin in Rat
Authors: Mameli O. , Tolu E. , Piredda S. , Monaco F. , Mutani R. 
Published: November 2007

Summary: In awake paralyzed Wistar rats, the following effects of an acute nontoxic dose of phenytoin (PHT) on different parameters of cerebellar electrical activity were evaluated: spontaneous discharge rate of single Purkinje cells (P‐cells), field potentials, and responses of P‐cells generated by electrical stimulation of a forelimb nerve. Variations of the response of single neurons located in the inferior olive were also studied, in order to assess the effects of PHT on this precerebellar relay station. The drug was administered orally and plasma and cerebellar levels regularly estimated. The results indicate that an acute, nontoxic dose of PHT is associated with an increase of P‐cell firing rate. This finding is supported by the analysis of the frequency distribution of in‐terspike intervals, and by the field potentials, P‐cell, and olivary responses induced by stimulation of a radial nerve. In addition, it was observed that the increase in P‐cell firing was mainly depending upon a higher activity of the climbing fibers. The increase in the response of P‐cells and olivary cells was correlated with plasma and cerebellar drug levels. The conclusion was reached that PHT increases the cerebellar cortical activity through two mechanisms: (a) by acting directly on the cerebellar P‐cell; and (b) indirectly by acting on the origin of climbing fibers at the inferior olive nucleus.

Les effets d'une dose unique non toxique de phe‐nytoine (PHT) ont été testes sur différents paramètres de l'activitéélectrique cérébelleuse chez le rat Wistar éveillé et paralysé: fréquence de décharge unitaire spontanée de la cellule‐P, potentiels de champ et résponses de la cellule‐P évoqueés par stimulation électrique d'un nerf de la patte antérieure. Les variations de la réponse unitaire de neurones situés dans l'olive inférieure furent aussi étudiées, ceci dans le but d'évaluer les effets de la PHT sur cette station de relais pré‐cérebelleuse. La drogue était administrée par voie orale, les taux plasmatiques et cérébelleux étaient régulièrement mesurés. Les résultats indiquent qu'une dose unique non toxique de PHT est associée â une augmentation de la fréquence de décharge des cellules‐P. Cette donnée découle de l'analyse de la distribution de fréquence des intervalles interspikes, des potentiels de champ et des réponses des cellules‐P et des cellules olivaires induites par stimulation du nerf radial. II a de plus été observé que l'augmentation de la fréquence de décharge des cellules‐P dépendait essen‐tiellement d'une activité plus importante dans les fibres grimpantes. l'augmentation de la réponse de la cellule‐P et de la cellule olivaire était en corrélation avec les taux de la drogue dans le plasma et le cervelet. One peut done conclure que la PHT augmente l'activité du cortex cérébelleux par 2 mécanismes: (a) en agissant directement sur la cellule‐P cérébelleuse, (b) mais aussi indirectement par une action sur la structure à l'origine des fibres grimpantes, le noyau de l'olive inférieure.

Bei der wachen paralysierten Wistarratte wurden die Wirkungen einer akuten, nicht‐toxischen Dosis von PHT auf verschiedene Parameter der cerebellaren elektrischen Aktivitat untersucht: Auf die spontane Entladungsrate einzelner P‐Zellen, die Feldpotentiale und die Antworten der P‐Zellen nach elektrischer Stimulation eines Vorderpfotennerven. Die Variation der Antworten eines einzelnen Neurons in der unteren Olive wurden auch untersucht, um die Wirkungen des PHT auf diese präcerebelläre Relais‐ Station zu prüfen. Das Medikament wurde oral verabfolgt, Plasma‐und Kleinhirngewebespiegel wurden regelmäßig untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß eine akute, nicht‐toxische Dosis von PHT von einem Anstieg der Rate der P‐Zellen‐entladungen begleitet wird. Dieser Befund wird unterstützt durch die Analyse der Fre‐quenzverteilung der Interspikeintervalle und durch die Feldpotentiale sowie die P‐Zellen‐ und Olivenantwor‐ten nach Stimulation des Radialis. Zusätzlich wurde beobachtet, daß die Zunahme der Entladungen der P‐Zellen im wesentlichen von einer höheren Aktivität der Kletterfasern abhängt. Die Zunahme der Antworten der P‐Zellen und der Olivenzellen korrelierte mit Plasma‐ und Gewebsspiegeln im Kleinhirn. Es wurde geschlossen, daß PHT die cerebelläre kortikale Aktivität auf 2 Wegen erhöht: 1. durch die direkte Ak‐tivierung der cerebellären P‐Zellen und 2. indirekt durch Einwirkung auf den Ursprung der Kletterfasern im unteren Olivenkern.