Tools for accelerating the development of amorphous drug solid dispersions
Authors: Τσακιρίδου Γεωργία 
Published: September 2021

Η ανάγκη για την ανάπτυξη προϊόντων με αυξημένες δυνατότητες (bio-enabling formulations) προκύπτει από τη συνεχή εμφάνιση νέων δραστικών ουσιών με χαμηλή διαλυτότητα. Επειδή η ενδοαυλική διάλυση της δόσης είναι προϋπόθεση για την επιτυχή απορρόφηση της δραστικής, η ανάπτυξη per os χορηγούμενων προϊόντων με αυξημένες δυνατότητες γίνεται όλο και πιο επιτακτική. Υπάρχουν αρκετές τεχνολογίες που αποσκοπούν στην αύξηση της ενδοαυλικής διαλυτότητας των δραστικών, όπως τα λιπιδικά φαρμακευτικά προϊόντα, τα σύμπλοκα με κυκλοδεξτρίνες και οι άμορφες στερεές διασπορές (ΑΣΔ). Οι ΑΣΔ έχουν αποκτήσει ευρεία αποδοχή ως τεχνολογία αύξησης της διαλυτότητας, λόγω της πολυμορφικότητας τους, καθώς έχουν εξελιχθεί από ευτηκτικά μείγματα σε πολύπλοκα συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης. Ίσως το πιο σημαντικό πλεονέκτημα των ΑΣΔ είναι η δυνατότητα χορήγησης της δραστικής σε υψηλή ενεργειακή κατάσταση (άμορφη κατάσταση). Ωστόσο, λόγω της υψηλής ενέργειας, η άμορφη κατάσταση είναι μετασταθής και συχνά παρατηρούνται φαινόμενα επαναφοράς σε κρυσταλλική δομή. Έτσι, συχνά απαιτείται η χρήση εκδόχων για τη σταθεροποίηση της άμορφης κατάστασης της δραστικής. Αυτό κατά κύριο λόγο γίνεται με την χρήση πολυμερών, μέσω των δεσμών μεταξύ δραστικής και πολυμερούς, μέσω της αντι-πλαστικοποιητικής δράσης των πολυμερών, μέσω του περιορισμού της κίνησης της δραστικής και μέσω της επαρκούς διασποράς της δραστικής στο πολυμερές. Συνεπώς, για τη δημιουργία αξιόπιστων ΑΣΔ, χρειάζεται αρχικά η αναγνώριση αναμείξιμων συνδυασμών δραστικής και πολυμερών. Η διερεύνηση των κατάλληλων συνδυασμών δραστικής-πολυμερών γίνεται συνήθως με μια διαδικασία δοκιμής και λάθους (trial and error). Λόγω της χρονοβόρας και δαπανηρής φύσης αυτής της διαδικασίας, έχει υπάρξει αναζήτηση για πιο απλές, in silico επιλογές, όπως είναι ο υπολογισμός των παραμέτρων Hansen και Flory-Huggins. Παρόλο που οι σχετικές in silico υπολογισμένες παράμετροι χρησιμοποιούνται ευρέως, συχνά επικρίνονται για την αξιοπιστία τους. Είναι κατανοητό ότι η πειραματική μέτρηση αυτών των παραμέτρων θα προσέδιδε καλύτερη ευκρίνεια στη διερεύνηση της αναμειξιμότητας των δραστικών με τα πολυμερή. Όμως, η σχετική πειραματική διαδικασία είναι χρονοβόρα, δαπανηρή και μη εύκολα εφαρμόσιμη. Ένα άλλο εμπόδιο στην ανάπτυξη των ΑΣΔ είναι η προβληματική εκτίμηση της ενδοαυλικής συμπεριφοράς των ΑΣΔ και η ανάπτυξη in vitro – in vivo συσχετίσεων, κυρίως λόγω των πολύπλοκων ειδών δραστικής και πολυμερών που εμφανίζονται κατά τη διάλυση των ΑΣΔ.Το κεντρικό σημείο της παρούσας μελέτης ήταν να δημιουργήσουμε μια ροή εργασίας η οποία θα συμβάλει στην επιτάχυνση της διαδικασίας ανάπτυξης per os χορηγούμενων ΑΣΔ, επικεντρώνοντας σε δύο σημεία: (1) στην έλλειψη προσβάσιμων τεχνικών για την διερεύνηση της αναμειξιμότητας των δραστικών σε πολυμερή και (2) στην περιορισμένη δυνατότητα πρόβλεψης της in vivo συμπεριφοράς των ΑΣΔ. Η διερεύνηση αυτή έγινε με βάση τη δραστική ουσία τακρόλιμους. Το τακρόλιμους εμφανίζει πολύ χαμηλή διαλυτότητα και υψηλή μεταβλητότητα in vivo. Διερευνήσαμε την αναμειξιμότητα του τακρόλιμους με διάφορα πολυμερή, χρησιμοποιήσαμε τα πολυμερή που εμφάνισαν καλή αναμειξιμότητα με το τακρόλιμους για την δημιουργία καινοτόμων ΑΣΔ και διερευνήσαμε την χρησιμότητα της δοκιμασίας διάλυσης με τη Διάταξη IV της Φαρμακοποιίας στην πρόβλεψη της in vivo συμπεριφοράς των ΑΣΔ. Ειδικότερα: Αρχικά, διερευνήθηκε η χρησιμότητα μιας εύκολης και βασισμένης σε ισχυρές θεωρητικές βάσεις μεθοδολογίας για τον καθορισμό της αναμειξιμότητας του τακρόλιμους με έξι πολυμερή με διαφορετικά φυσικοχημικά χαρακτηριστικά. Η συγκεκριμένη μεθοδολογία βασίζεται στην χρήση ρεολογικών χαρακτηριστικών των διαλυμάτων δραστικής-πολυμερούς στο θεωρητικό σημείο απειροελάχιστης συγκέντρωσης για τον υπολογισμό παραμέτρων, που έχουν συσχετισθεί με τη δυνατότητα ανάμειξης δύο συστατικών. Τα αποτελέσματα της διερεύνησης της αναμειξιμότητας του τακρόλιμους με τα πολυμερή μέσω των ρεολογικών μετρήσεων, συγκρίθηκαν με τα αποτελέσματα αναμειξιμότητας από τον υπολογισμό των παραμέτρων Hansen. Στη συνέχεια, οι προβλέψεις αυτών των δυο τεχνικών συγκρίθηκαν με τα αποτελέσματα από τον έλεγχο της άμορφης κατάστασης του τακρόλιμους σε στερεές διασπορές σε βάθος χρόνου. Τα αποτελέσματα της μεθόδου με τη χρήση των ρεολογικών μετρήσεων έδειξαν καλύτερη προβλεπτική ικανότητα στην αναμειξιμότητα του τακρόλιμους με τα πολυμερή από τις υπολογισμένες παραμέτρους Hansen. Αυτό αποδόθηκε στο γεγονός ότι οι παράμετροι Hansen λαμβάνουν υπόψη μόνο στοιχεία της δομής των μορίων που διερευνώνται και όχι άλλα στοιχεία που μπορεί να επηρεάσουν την αναμειξιμότητα, όπως σημεία με κρυσταλλική δομή και τοπικό ιξώδες. Με βάση τα αποτελέσματα αυτών των πειραμάτων προτείνουμε τη χρήση μιας αξιόπιστης, εύκολης και εύκολα εφαρμόσιμης μεθόδου για την διερεύνηση της αναμειξιμότητας του τακρόλιμους με πολυμερή. Στη συνέχεια, τρία από τα πολυμερή που ελέγχθηκαν για την αναμειξιμότητα τους με το τακρόλιμους και τα οποία έδειξαν θετικά αποτελέσματα (low substituted hydroxypropoyl cellulose (HPC-L), ethyl cellulose (EC), Eudragit® S100), χρησιμοποιήθηκαν για την ανάπτυξη καινοτόμων ΑΣΔ του τακρόλιμους με χαρακτηριστικά τροποποιημένης αποδέσμευσης. ΑΣΔ του τακρόλιμους παρασκευάστηκαν σε δύο διαφορετικές περιεκτικότητες, χρησιμοποιώντας δύο επιφανειοδραστικά, και δυο οδούς εισαγωγής των επιφανειοδραστικών στα προϊόντα. Ο χαρακτηρισμός αυτών των ΑΣΔ μετά την παρασκευή και την αποθήκευση, έδειξε το τακρόλιμους στην άμορφη κατάσταση. Η προσθήκη των επιφανειοδραστικών, δεν φαίνεται να επηρέασε την άμορφη κατάσταση του τακρόλιμους. Στη συνέχεια διερευνήθηκε η επίδραση των χαρακτηριστικών της μορφοποίησης στην αποδέσμευση του τακρόλιμους από δισκία των ΑΣΔ του τακρόλιμους. Τα δισκία με χαμηλή περιεκτικότητα σε τακρόλιμους έδειξαν αισθητά μειωμένη αποδέσμευση. Επίσης, τα δισκία με βάση το πολυμερές HPC-L εδειξαν ταχεία αποσάρθρωση και απουσία χαρακτηριστικών τροποποιημένης αποδέσμευσης. Τα συγκεκριμένα προϊόντα δε διερευνήθηκαν περαιτέρω, καθώς δεν εξυπηρετούσαν τους σκοπούς της συγκεκριμένης εργασίας. Με βάση τα παραπάνω αποτελέσματα, 8 καινοτόμα προϊόντα του τακρόλιμους (δισκία ΑΣΔ του τακρόλιμους με χαρακτηριστικά τροποποιημένης αποδέσμευσης) και δύο εμπορικά διαθέσιμα προϊόντα του τακρόλιμους (ΑΣΔ με χαρακτηριστικά τροποποιημένης αποδέσμευσης) διερευνήθηκαν υπό συνθήκες που προσομοιώνουν το ενδοαυλικό περιβάλλον με τη χρήση της Διάταξης IV της Φαρμακοποιίας για δοκιμασία διάλυσης. Με βάση τα δεδομένα αυτά, ένα καινοτόμο προϊόν συγκρίθηκε με τα δύο εμπορικά διαθέσιμα προϊόντα in vivo, σε υγιείς ενήλικες. Τα in vivo δεδομένα έδειξαν ότι τα in vitro δεδομένα διάλυσης με την Διάταξη IV της Φαρμακοποιίας, σε συνθήκες που προσομοιώνουν το ενδοαυλικό περιβάλλον προέβλεψαν επαρκώς διαφορές μεταξύ του προϊόντος Advagraf® και του καινοτόμου προϊόντος που παρασκευάσθηκε στην παρούσα μελέτη, κυρίως στην αρχική έκθεση του τακρόλιμους στο σώμα. Το σύνολο αυτής της μελέτης προτείνει μια ροή εργασίας για την διευκόλυνση της ανάπτυξης per os χορηγούμενων ΑΣΔ με χαρακτηριστικά τροποποιημένης αποδέσμευσης.