Μορφολογική και ανοσοϊστοχημική μελέτη ουροθηλιακών νεοπλασμάτων κύστεως σε σχέση με την πρόγνωση
Authors: Κολέτσας Νικόλαος 
Published: September 2021

Η οικογένεια των υποδοχέων του ανθρώπινου επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα (HER family) αποτελείται από τέσσερις διαφορετικές διαμεμβρανικές πρωτεΐνες-υποδοχείς (HER1–HER4). Ο διμερισμός των υποδοχέων HER οδηγεί στην ενεργοποίηση των ενδοκυττάριων μονοπατιών RAS/MEK/ERK και PI3K/AKT/PTEN/mTOR, τα οποία έχουν σημαντικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, την αγγειογένεση, το διηθητικό και μεταστατικό δυναμικό. Η ενεργοποίηση του μονοπατιού PI3K/AKT/PTEN/mTOR έχει περιγραφεί ότι εμπλέκεται στην καρρκινογένεση και το κακόηθες δυναμικό ποικίλων καρκινωμάτων, συμπεριλαμβανομένων και των ουροθηλιακών. Στην παρούσα μελέτη, έγινε προσπάθεια διερεύνησης της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης των πρωτεϊνών EGFR και HER2, καθώς και αυτών που συμμετέχουν στο ενδοκυττάριο μονοπάτι σε τομές ουροθηλιακών καρκινωμάτων. Επιπρόσθετα, προσπαθήσαμε να βρούμε αν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης των πρωτεϊνών του ενδοκυττάριου μονοπατιού με την έκφραση μορίων κυτταρικής προσκόλλησης, όπως είναι οι πρωτεΐνες e-cadherin, p-cadherin και b-catenin, καθώς και με τις συνήθεις κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους. Γι’ αυτούς τους σκοπούς, συγκεντρώθηκαν σαράντα ένας κύβοι παραφίνης ουροθηλιακών καρκινωμάτων, με επαρκές υλικό και συνεχή κλινική παρακολούθηση των περισσοτέρων ασθενών. Πραγματοποιήθηκε ανοσοϊστοχημικός έλεγχος με τις χρώσεις για HER2, EGFR, MIB1, phospho-AKT, PTEN, phospho-mTOR, e-cadherin, p-cadherin, και b-catenin σε τομές ιστικών μικροσυστοιχιών, από δύο κύβους παραφίνης, που περιείχαν και τα σαράντα ένα καρκινώματα. Υπερέκφραση του HER2 ανευρέθη στο 19.6% των περιπτώσεων και συσχετιζόταν με υψηλόβαθμους όγκους, υψηλό μιτωτικό δείκτη και φωσφορυλίωση/ενεργοποίηση των πρωτεϊνών AKT and mTOR. Οι διηθητικοί όγκοι εμφάνιζαν και κυτταροπλασματική και πυρηνική απώλεια θετικότητας στη χρώση για PTEN. Δύο από τις περιπτώσεις με υπερέκφραση του HER2 (HER2 3+) αντιστοιχούσαν σε υψηλόβαθμα ουροθηλιακά καρκινώματα με έκφραση των pAKT και pmTOR πρωτεϊνών και απώλεια πυρηνικής έκφρασης του PTEN. Στη μελέτη μας, οι δύο αυτοί ασθενείς εμφάνισαν τη χειρότερη πρόγνωση. Από την άλλη, δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της ενεργοποίησης του μονοπατιού HER/AKT/mTOR και της έκφρασης των πρωτεϊνών κυτταρικής προσκόλλησης. Παρόλο που οι cadherins συχνά συνεκφράζονταν, μόνο η ανοσοθετικότητα στην p-cadherin συσχετιζόταν με τον ιστολογικό βαθμό του όγκου και με υψηλό μιτωτικό δείκτη. Συμπερασματικά, επιβεβαιώνεται σε αυτή τη διατριβή ότι η συνέκφραση των pAKT και pmTOR με συνοδό απώλεια έκφρασης της πρωτεΐνης PTEN, που αντανακλούν στην ενεργοποίηση του ενδοκυττάριου μονοπατιού, δεν επιδρούν στην έκφραση των μορίων κυτταρικής προσκόλλησης, αλλά σχετίζονται με δυσμενή κλινικοπαθολογοανατομικά χαρακτηριστικά. Οι ασθενείς λοιπόν αυτοί θα μπορούσαν να είναι πιθανοί υποψήφιοι για μία στοχεύουσα θεραπεία, όταν οι συνήθεις θεραπευτικές επιλογές αποτύχουν, λαμβάνοντας βέβαια υπόψιν και τις σχετικές παρενέργειες αυτών των θεραπειών. Το αυξανόμενο ενδιαφέρον για εξατομικευμένη θεραπεία οδηγεί σε εκτενή και λεπτομερή διερεύνηση ανεύρεσης των ασθενών εκείνων, που θα επωφεληθούν περισσότερο από μία στοχεύουσα θεραπεία.