Δια-ιστικά πρότυπα έκφρασης βιοδεικτών-κλειδί του μεταβολισμού σε ασθενείς με κλινικά σοβαρή παχυσαρκία
Authors: Μπαλαμπάνης Κωνσταντίνος 
Published: September 2021

Εισαγωγή: Η παχυσαρκία είναι πλέον μια επιδημία που συνδέεται με τα μεταβολικά και καρδιαγγειακά νοσήματα και χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγμονή. Το μεταβολικό σύνδρομο (MetS), το οποίο αποτελείται από τη συνδεδεμένη τριάδα παχυσαρκίας, σακχαρώδη διαβήτη και καρδιαγγειακής νόσου, εκτιμάται σήμερα ότι επηρεάζει το ένα τέταρτο του ενήλικου πληθυσμού στον κόσμο και επιβάλλει σημαντική επιβάρυνση για τη δημόσια υγεία. Το κύριο κλινικό συστατικό του MetS είναι η σπλαχνική παχυσαρκία και η παρουσία “έκτοπου” λίπους στα όργανα που δεν έχουν σχεδιαστεί για την αποθήκευση λίπους, ενώ η κύρια μεταβολική ανωμαλία είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη. Πολυάριθμοι βιοδείκτες εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία της νόσου, συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων μεταγραφής και των συν-ρυθμιστών τους. Μεταξύ των πολυάριθμων μορίων που έχουν αναγνωριστεί ως σημαντικοί ρυθμιστές της ομοιοστασίας της γλυκόζης είναι ο PGC-1α , ο οποίος είναι συν-ενεργοποιητής του μεταγραφικού παράγοντα PPAR-γ. Αν και ο NFkB αρχικά χαρακτηρίστηκε σε κύτταρα του αιμοποιητικού συστήματος, η μετέπειτα ερευνά αποκάλυψε έναν βασικό ρόλο της σηματοδότησης του NFkB στο ήπαρ, τον λιπώδη ιστό και το κεντρικό νευρικό σύστημα στην ανάπτυξη φλεγμονής σχετιζόμενης με μεταβολικά νοσήματα. Η παχυσαρκία χαρακτηρίζεται από χρόνια, συστημική φλεγμονή και υπάρχουν ενδείξεις ότι η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD) και η αντίσταση στην ινσουλίνη σχετίζονται έντονα με την υποκείμενη φλεγμονώδη διαδικασία. Αν και ο λιπώδης ιστός υπήρξε ο στόχος ενδιαφέροντος μεταξύ των ερευνητών για τις τελευταίες δύο δεκαετίες, λίγα είναι γνωστά για την ακριβή μηχανική στον ανθρώπινο μεταβολισμό και την παχυσαρκία. Για παράδειγμα, διαπιστώθηκε πρόσφατα ότι ο σκελετικός μυς, όχι μόνο διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην ομοιόσταση της γλυκόζης, αλλά αντιπροσωπεύει επίσης ένα ενεργό μεταβολικό όργανο του οποίου οι δραστηριότητες πρέπει να προσδιοριστούν. Η μελέτη μας είναι μια “in-situ” μορφολογική εκτίμηση της λειτουργικής διαντίδρασης (“cross-talk”) των μεταγραφικών παραγόντων NFkB, PPARγ και των συν-ρυθμιστών της μεταγραφής AIB και PGC-1a στη νοσογόνο παχυσαρκία. Επιπλέον, θα διερευνήσουμε τη συσχέτιση ανάμεσα στη φλεγμονή του σκελετικού μυός και του λιπώδους ιστού με την ανάπτυξη μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος (NAFLD) και σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ, καθώς και τη σχέση με διάφορες κλινικοπαθολογικές παραμέτρους.Σκοπός: Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να προσδιοριστεί η σχέση μεταξύ ασθενών με παθολογική παχυσαρκία, η υποκείμενη μη αλκοολική λιπώδης ηπατική νόσος, ο διαβήτης, καθώς και η διερεύνηση πιθανών συσχετισμών με κλινικοπαθολογικές παραμέτρους. Η μελέτη μας επικεντρώθηκε στο ρόλο των PPARγ, NFκΒ και PGC1a στο μεταβολισμό του ανθρώπου, με βάση την έκφρασή τους, όπως αυτή αξιολογήθηκε με την ανοσοϊστοχημεία, σε πέντε διαφορετικά δείγματα ιστών, (σπλαγχνικό λιπώδη ιστό (visceral adipose tissue, VAT), υποδόριο λιπώδη ιστό (subcutaneous adipose tissue, SAT), σκελετικό μυ (skeletal muscle, SM), εξωμυοκυττάριο λιπώδη ιστό (extramyocellular adipose tissue, EMAT) κι ήπαρ. που συλλέχθηκαν από 50 ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία προτού προχωρήσουν σε προγραμματισμένη βαριατρική επέμβαση. Επιλέξαμε τους παραπάνω ιστούς με βάση το γεγονός ότι οι σκελετικοί μύες και το ήπαρ διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην ομοιόσταση της γλυκόζης, ενώ το ενδομυϊκό και το σπλαχνικό λίπος φαίνεται να σχετίζονται με την αντίσταση στην ινσουλίνη και το NAFLD.Αποτελέσματα: Τα ευρήματά μας έδειξαν ένα σύνθετο δίκτυο συν-έκφρασης μεταξύ των ιστών που συνδέει την επαγόμενη από την παχυσαρκία φλεγμονή μέσω της εναπόθεσης λιπώδους ιστού στους σκελετικούς μύες και με μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος. Ένα νέο εύρημα ήταν η περίπλοκη αλληλεπίδραση (cross-talk) μεταξύ του σκελετικού μυός (SM) και του εξωμυοκυτταρικού λιπώδους ιστού (EMAT) με το ήπαρ και της αιτιώδους σχέσης μεταξύ της φλεγμονής στον SM, στον EMAT και της εξέλιξης της ίνωσης του ήπατος. Τα ευρήματά μας, μας έδειξαν πολύπλοκα πρότυπα έκφρασης των μορίων NFκB, PPARγ και PGC1α μεταξύ των ιστών. Επιπλέον, διαπιστώσαμε σημαντικές αρνητικές συσχετίσεις μεταξύ της έκφρασης του PGC1a στον σπλαχνικό λιπώδη ιστό και της έκφρασης του CD68 στους σκελετικούς μύες και το εξωμυοκυτταρικό λιπώδη ιστό (EMAT), υποδεικνύοντας ένα προστατευτικό ρόλο του PGC1a κατά της φλεγμονής που προκαλείται από την παχυσαρκία. Τέλος, προκύπτουν αρκετά στοιχεία για να αναδείξουμε έναν ευεργετικό ρόλο του PGC1a κατά της νόσου που προκαλείται από την παχυσαρκία, όπως ο διαβήτης τύπου II (T2DM) και η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD). Παρουσιάσαμε ένα εκτεταμένο δίκτυο ενδοεπικοινωνίας και αλληλεπίδρασης, το οποίο επιβεβαιώνει τον αναπόσπαστο ρόλο κάθε μίας από τις ερευνηθείσες πρωτεΐνες στον ανθρώπινο μεταβολισμό. Στη μελέτη μας, διαπιστώσαμε ότι ο NFκB είναι ο βασικός βιοδείκτης σε ένα πολύπλοκο δίκτυο ενδοεπικοινωνίας και αλληλεπίδρασης, ο οποίος διασυνδέει τις σηματοδοτικές οδούς της μεταβολικής και ανοσολογικής σηματοδότησης. Επίσης, επιδείξαμε το ρόλο του στον μεταβολισμό των λιπιδίων και ενδεχομένως στην ανάπτυξη της ανθεκτικότητας στην ινσουλίνη, των σκελετικών μυών και της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας (NASH).Τέλος, αναδείχθη η έκφραση των φλεγμονωδών βιοδεικτών (CD3, CD68) σε όλα τα λιπώδη διαμερίσματα να εμφανίζει θετική συσχέτιση με τα επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών και την παρουσία NASH στη βιοψία ήπατος, ενώ η έκφραση του CD3 στο σκελετικό μυ και το εξωμυοκυττάριο λίπος (ΕΜΑΤ) σχετίζεται με ίνωση του ήπατος. Συμπεράσματα: Παρόλο που οι μηχανισμοί της φλεγμονής που προκαλείται από την παχυσαρκία και η σύνδεσή της με τη μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD) και την ίνωση του ήπατος, δεν είναι πλήρως κατανοητοί, τα ευρήματά μας υποδεικνύουν ένα εκτεταμένο και σύνθετο δίκτυο που πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω. Πιστεύουμε ότι η μελέτη μας θα συμβάλει στην κατανόηση των κοινών υποκείμενων μηχανισμών μεταξύ των αλληλοσυνδεδεμένων παθολογιών, προκειμένου να προσδιοριστούν οι δυνητικοί θεραπευτικοί και προγνωστικοί στόχοι, μιας και η παχυσαρκία δε θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ως μια ξεχωριστή νοσολογική οντότητα, αλλά ως αναπόσπαστο τμήμα ενός αλληλοσυνδεόμενου δικτύου ασθενειών. Πιστεύουμε ότι η μελέτη μας θα δώσει περισσότερη πληροφορία για το ρόλο των υπό εξέταση μορίων στους υποκείμενους μηχανισμούς της παχυσαρκίας και των συνοσηρότητας του. Ελπίζουμε ότι τα ευρήματά μας θα ρίξουν φως στους σύνθετους βασικούς μηχανισμούς και ότι οι βιοδείκτες που μελετήθηκαν θα μπορούσαν να αποτελέσουν μελλοντικούς στόχους για την πρόληψη και τη θεραπεία της παχυσαρκίας και των συνοδών νοσηροτήτων τους. Ελπίζουμε ότι η παρούσα μελέτη μας θα συμβάλει στην καλύτερη κατανόηση των σύνθετων αλληλεπιδράσεων των διαφορετικών ιστών που διαταράσσονται στην παχυσαρκία.Αναμφισβήτητα, περαιτέρω έρευνα απαιτείται για την πλήρη κατανόηση των μοριακών μηχανισμών και των δικτύων συνέκφρασης που ενέχονται στην παχυσαρκία και τα συνοδά της νοσήματα με τελικό σκοπό την ανάδειξη νέων βιοδεικτών, διαγνωστικών τεχνικών κι ελπιδοφόρων θεραπευτικών στόχων στο εγγύς μέλλον.