Φυσικοχημικά χαρακτηριστικά των περιεχομένων του γαστρεντερικού σωλήνα και η σημασία τους στη διαλυτότητα φαρμάκων
Authors: Καλαντζή Λήδα 
Published: January 2014

Οι στόχοι της παρούσας μελέτης ήταν, η μέτρηση των φυσικοχημικών χαρακτηριστικών των περιεχομένων του ανώτερου ΓΕ αυλού υγιών εθελοντών κατά τη διαπεπτική περίοδο και την περίοδο πέψης, σε συνθήκες που προσομοιώνουν αυτές που επικρατούν στις μελέτες απορρόφησης φαρμάκων, η μέτρηση των φυσικοχημικών χαρακτηριστικών των περιεχομένων του ανώτερου ΓΕ αυλού σκύλων στις ίδιες συνθήκες και η συγκριτική αξιολόγηση της χρησιμότητας των προσομοιωμένων μέσων και των περιεχομένων της νήστιδας σκύλων στην εκτίμηση της διαλυτότητας δύο λιπόφιλων ασθενών βάσεων (διπυριδαμόλης και κετοκοναζόλης) στα δωδεκαδακτυλικά περιεχόμενα υγιών εθελοντών. Στην περίοδο πέψης (μετά τη χορήγηση του Ensure plusO), το pH των περιεχομένων του στομάχου αυξήθηκε σε σχέση με αυτό που μετρήθηκε κατά τη διαπεπτική περίοδο (μετά τη χορήγηση νερού), όπως αυξήθηκε και η ρυθμιστική χωρητικότητα (εύρος διάμεσων τιμών 14-28 mmol/L/DpH έναντι 7 mmol/L/DpH). Τα περιεχόμενα του στομάχου παρέμειναν υπερωσμωτικά για 3 τουλάχιστον ώρες, τα επίπεδα της πεψίνης διπλασιάστηκαν και η επιφανειακή τάση μειώθηκε κατά 30% περίπου σε σχέση με τη διαπεπτική περίοδο. Στα περιεχόμενα του δωδεκαδάκτυλου, το pH μετά τη χορήγηση του Ensure PlusO ήταν παρόμοιο με αυτό που μετρήθηκε κατά τη διαπεπτική περίοδο, αλλά στη συνέχεια μειώθηκε μέχρι την τιμή 5,2, 3,5 h μετά τη χορήγηση του «γεύματος». Η ρυθμιστική χωρητικότητα αυξήθηκε από 5,6 mmol/l/DpH κατά τη διαπεπτική περίοδο σε 18-30 mmol/l/DpH κατά την περίοδο της πέψης. Η επιφανειακή τάση μειώθηκε κατά 30% περίπου σε σχέση με τη διαπεπτική περίοδο, τα χολικά άλατα αυξήθηκαν 2 έως 4 φορές, τα υγρά ήταν συνεχώς υπερωσμωτικά και υπήρχε σταθερή παρουσία θρεπτικών συστατικών (πρωτεΐνες, υδατάνθρακες και λίπη). Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός της παρουσίας λιπολυτικών προϊόντων (κυρίως ελεύθερων λιπαρών οξέων) τουλάχιστον 3,5h μετά τη χορήγηση του γεύματος. Στους σκύλους, το pH, η ρυθμιστική χωρητικότητα και η ωσμωτικότητα των περιεχομένων του στομάχου και της νήστιδας τόσο κατά τη διαπεπτική περίοδο όσο και κατά την περίοδο της πέψης, ήταν παρόμοια με αυτά που μετρήθηκαν και στους ανθρώπους. Αντίθετα, η επιφανειακή τάση ήταν σταθερά χαμηλότερη και η παρουσία της πεψίνης σχεδόν αμελητέα σε όλες τις περιπτώσεις. Τέλος, στα περιεχόμενα της νήστιδας των σκύλων η συγκέντρωση των χολικών αλάτων ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε όλες τις περιπτώσεις. Σε ότι αφορά στις διαλυτότητες, τόσο για τη διπυριδαμόλη όσο και για την κετοκοναζόλη, οι διαλυτότητές τους στα υγρά που αναρροφήθηκαν από ανθρώπους ήταν υψηλότερες από εκείνες στα μέσα που προσομοίωναν τα υγρά του λεπτού εντέρου κατά τη διαπεπτική περίοδο και είχαν παρασκευαστεί με καθαρό ταυροχολικό νάτριο και χαμηλότερες από εκείνες στα υγρά που συλλέχθηκαν από σκύλους. Ωστόσο οι διαλυτότητες στα δείγματα που συλλέχθηκαν από σκύλους αμέσως μετά την χορήγηση νερού, ήταν πολύ πιο κοντά με τις αντίστοιχες στα ανθρώπινα υγρά. Οι διαλυτότητες στα υγρά που αναρροφήθηκαν από ανθρώπους μέχρι και 120 min. μετά τη χορήγηση του Ensure plusO δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ τους. Για τη διπυριδαμόλη, η διαλυτότητα στα υγρά που αναρροφήθηκαν από ανθρώπους 180 min. μετά τη χορήγηση του Ensure plusO ήταν σημαντικά υψηλότερη από ότι η διαλυτότητα σε άλλους χρόνους (λόγω της μεγάλης μείωσης του pH), ενώ για την κετοκοναζόλη συνέβαινε το αντίθετο (λόγω της μεγάλης μείωσης της συγκέντρωσης των χολικών). Στην περίπτωση της διπυριδαμόλης μόνο η διαλυτότητα στο FeSSIFcr,c δε διέφερε σημαντικά από τις διαλυτότητες στα υγρά που αναρροφήθηκαν από ανθρώπους μέχρι και 120 min. μετά τη χορήγηση του Ensure plusO, ενώ για την κετοκοναζόλη οι διαλυτότητες σε δύο FeSSIFcr και FeSSIFcr,c δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές από τις τιμές που μετρήθηκαν στα υγρά που αναρροφήθηκαν από ανθρώπους 180 min. μετά τη χορήγηση του Ensure plusO. Τέλος, για τα δύο φάρμακα (ιδιαιτέρως όμως για την πιο λιπόφιλη κετοκοναζόλη) οι διαλυτότητες που μετρήθηκαν στα υγρά που συλλέχθηκαν από τη νήστιδα σκύλων κατά τη περίοδο της πέψης, υπερεκτιμούσαν την πραγματικότητα. Συνοπτικά, αν και η εκτίμηση της διαλυτότητας στον ανώτερο εντερικό αυλό είναι γενικά δυνατή με τη χρήση μέσων που προσομοιώνουν τη διαπεπτική περίοδο και την περίοδο πέψης και περιέχουν μίγμα χολικών αλάτων, για τα πολύ λιπόφιλα μόρια είναι απαραίτητη η προσθήκη λιπολυτικών προϊόντων. Τα περιεχόμενα του εντέρου σκύλων μπορούν να φανούν χρήσιμα στην εκτίμηση της διαλυτότητας μορίων κατά τη διαπεπτική περίοδο, εφόσον έχουν συλλεχθεί αμέσως μετά από τη χορήγηση νερού.