Γενετική μελέτη ασθενών με απόφραξη φλέβας αμφιβληστροειδούς
Authors: Ραγκούσης Αντώνιος 
Published: September 2024

Σκοπός: Πολυάριθμες μελέτες έχουν προσπαθήσει να αξιολογήσουν τον πιθανό ρόλο γονιδίων που σχετίζονται με τη θρομβοφιλία στην απόφραξη της φλέβας του αμφιβληστροειδούς (retinal vein occlusion, RVO). Ωστόσο, υπάρχει περιορισμένη έρευνα γύρω από γονίδια που σχετίζονται με διαφορετικούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς εμπλεκόμενους στην RVO. Λόγω της ισχυρής συμβολής του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής στην παθογένεση της RVO, ο σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν να διερευνήσει τη συσχέτιση κάποιων πολυμορφισμών από τρία διαφορετικά γονίδια [απολιποπρωτεΐνη Ε (apolipoprotein E, APOE), παραοξονάση 1 (paraoxonase 1, PON1) και παράγοντας 1 που προέρχεται από τα στρωματικά κύτταρα (stromal cell-derived factor 1, SDF-1)], τα οποία σχετίζονται με τη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες, με τον κίνδυνο εμφάνισης RVO στον ελληνικό πληθυσμό. Ένας άλλος σκοπός αυτής της διδακτορικής διατριβής ήταν να προσδιοριστεί εάν οι συγκεκριμένοι γενετικοί πολυμορφισμοί επηρεάζουν την ανταπόκριση στη θεραπεία με ενδοϋαλoειδικούς anti-VEGF παράγοντες σε ασθενείς με οίδημα της ωχράς κηλίδας λόγω απόφραξης φλέβας αμφιβληστροειδούς .Μέθοδοι: Οι συμμετέχοντες σε αυτή τη διδακτορική διατριβή ήταν 50 ασθενείς με RVO και οίδημα της ωχράς κηλίδας λόγω της RVO (ομάδα RVO) και 50 υγιείς εθελοντές (ομάδα ελέγχου). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ενδοϋαλοειδικές ενέσεις ranibizumab ή aflibercept και παρακολουθήθηκαν για 12 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Συλλέχθηκαν δείγματα αίματος σε σωλήνες EDTA και απομονώθηκε γενωμικό DNA. Πραγματοποιήθηκε γονοτύπηση των πολυμορφισμών rs854560 (L55M) και rs662 (Q192R) για το γονίδιο PON1, rs429358 και rs7412 για το γονίδιο APOE και rs1801157 [SDF1-3'G(801)A] για το γονίδιο SDF-1 στο εργαστήριο χρησιμοποιώντας τη μέθοδο polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP). Αποτελέσματα: Το γενετικό μοντέλο επικρατούς κληρονομικότητας της ανάλυσης συσχέτισης πολυμορφισμού-νόσου για το μονονουκλεοτιδικό πολυμορφισμό PON1 Q192R αποκάλυψε ότι υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ της ομάδας RVO και της ομάδας ελέγχου. Συγκεκριμένα, μετά από προσαρμογή για την ηλικία και την υπέρταση, το αλληλόμορφο PON1 192 R (γονότυποι QR + RR) βρέθηκε να σχετίζεται με στατιστικά σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο RVO σε σύγκριση με τον γονότυπο QQ (OR = 2.51, 95% CI = 1.02-6.14, p = 0.04). Τα στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα διατηρήθηκαν μετά τη συμπερίληψη του διαβήτη στο πολυπαραγοντικό μοντέλο μαζί με την ηλικία και την υπέρταση (OR = 2.83, 95% CI = 1.01-7.97, p = 0.042). Δεν αποκαλύφθηκε κάποια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των άλλων πολυμορφισμών που μελετήθηκαν και του κινδύνου RVO. Η ανάλυση απλότυπου για τους μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς του γονιδίου PON1, L55M και Q192R, δεν αποκάλυψε κάποια στατιστικά σημαντική συσχέτιση. Αναφορικά με την ανταπόκριση στη θεραπεία, οι ασθενείς με γονότυπο LL του πολυμορφισμού PON1 L55M είχαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη μείωση στο πάχος του κεντρικού υποπεδίου (central subfield thickness, CST) στην οπτική τομογραφία συνοχής (optical coherence tomography, OCT) τον 12ο μήνα μετά την έναρξη της ενδοϋαλοειδικής θεραπείας με anti-VEGF παράγοντες (101.63 ± 56.80 μm για το γονότυπο LL έναντι 72.44 ± 39.41 μm για το γονότυπο LM έναντι 40.25 ± 19.33 μm για το γονότυπο ΜΜ, p = 0.026). Οι ασθενείς με το αλληλόμορφο Μ του PON1 L55M συσχετίστηκαν στατιστικά σημαντικά με χαμηλότερη μείωση του CST σε σύγκριση με τους μη φορείς (68.29 ± 38.77 μm για τους γονότυπους LM + MM έναντι 101.63 ± 56.80 μm για το γονότυπο LL, p = 0.032). Συμπεράσματα: Τα παραπάνω ευρήματα υποδηλώνουν ότι το αλληλόμορφο R του μονονουκλεοτιδικού πολυμορφισμού PON1 Q192R είναι πιθανό να παίζει ρόλο ως παράγοντας κινδύνου για απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς. Το νέο εύρημα αυτής της μελέτης-διδακτορικής διατριβής είναι ότι η παρουσία του αλληλόμορφου Μ του μονονουκλεοτιδικού πολυμορφισμού PON1 L55M συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη μείωση του CST μετά από ενδοϋαλοειδική θεραπεία anti-VEGF σε ασθενείς με οίδημα ωχράς κηλίδας λόγω RVO, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο πολυμορφισμός PON1 L55M μπορεί να χρησιμεύσει ως ένας υποσχόμενος γενετικός βιοδείκτης για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στην ενδοϋαλοειδική anti-VEGF θεραπεία σε ασθενείς με οίδημα ωχράς κηλίδας λόγω RVO.