Ανοσοϊστοχημική μελέτη της αγγειογένεσης και της λεμφαγγειογένεσης στα καρκινώματα των πνευμόνων
Authors: Χαρδαβέλλα Γεωργία 
Published: August 2021

Η αγγειογένεση στα κακοήθη νεοπλάσματα (νεοπλασματική αγγειογένεση) αποτελεί μία πολυσταδιακή διεργασία η οποία πυροδοτείται και ελέγχεται από τα καρκινικά κύτταρα, και αποσκοπεί στην ανάπτυξη του αγγειακού δικτύου του νεοπλάσματος, ώστε ο όγκος να μπορεί να εκδηλώσει πλήρως το αυξητικό και μεταστατικό του δυναμικό. Κατά την νεοπλασματική αγγειογένεση, ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) παράγεται τόσο από τα νεοπλασματικά κύτταρα όσο και από στρωματικά φυσιολογικά τα οποία επιστρατεύονται για να υπηρετήσουν το σκοπό αυτό από τα καρκινικά. Ο VEGF εκδηλώνει τις δράσεις του συνδεόμενος με δύο υποδοχείς, τον VEGF-R1-Flt1 και τον VEGF-R2-Flk1/KDR. Η λεμφαγγειογένεση πιστεύεται ότι κατέχει σημαντική θέση στη μεταστατική διασπορά καρκινικών κυττάρων δεδομένου ότι τα λεμφαγγεία αποτελούν αρχική οδό για τη διασπορά των όγκων. Το CD105 (Ενδογλίνη) εκφράζεται στην επιφάνεια του κυττάρου ως μία 180kDa ομοδιμερής διαμεμβρανική πρωτεΐνη η οποία πιστεύεται ότι θα μπορούσε να διαδραματίζει κάποιο ρόλο στη λεμφαγγειογένεση. Παρόλα αυτά η έκφρασή της στα λεμφαγγεία δεν έχει μελετηθεί επαρκώς σε ογκολογικά περιστατικά. Η συσχέτιση της αγγειογένεσης με τη λεμφαγγειογένεση και την διασπορά καρκινικών κυττάρων στα καρκινώματα των πνευμόνων δεν είναι σαφής. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η μελέτη της αγγειογένεσης και της λεμφαγγειογένεσης σε δείγματα μικροκυτταρικών και μη μικροκυτταρικών καρκινωμάτων πνεύμονα, με τη χρήση ανοσοϊστοχημικών τεχνικών. Ιδιαίτερη έμφαση δόθηκε στη μεταξύ τους σύγκριση αλλά και στη διερεύνηση της τυχόν προγνωστικής αξίας που διαθέτει η ποσοτική αξιολόγηση της έκφρασης των κύριων παραγόντων που ελέγχουν τις παραπάνω διεργασίες, ως προς την κλινική έκβαση των ασθενών. Μελετήθηκαν συνολικά 146 ιστολογικά δείγματα καρκινωμάτων πνεύμονα (96 μη ΜΚΠ και 50 ΜΚΠ) στα οποία πραγματοποιήθηκε ανοσοϊστοχημική χρώση για τους παράγοντες VEGF, VEGF-R1-Flt1, VEGF-R2-Flk1 και CD105, έγινε αξιολόγηση της έκφρασης των τριών πρώτων, υπολογισμός της λεμφαγγειακής πυκνότητας για τον τέταρτο καθώς και ανίχνευση της παρουσίας λεμφαγγειακής προσβολής. Ακολούθησε μελέτη των κλινικών παραμέτρων και συσχέτισή τους με τις παραπάνω μετρήσεις. Ο VEGF εκφράστηκε περισσότερο στα μη ΜΚΠ σε σχέση με τα ΜΚΠ και αντίστοιχη συμπεριφορά παρουσίασαν και οι δύο υποδοχείς του, VEGF-R1-Flt1 και VEGF-R2-Flk1. Το CD105 εκφράστηκε υψηλά και στους δύο βασικούς ιστολογικούς τύπους καρκινωμάτων πνεύμονα και κυρίως στα ΜΚΠ όπου ο VEGF υστερούσε. Στο σύνολο των δειγμάτων, η έκφραση του VEGF συσχετίστηκε με την έκφραση ενός μόνο εκ των δύο υποδοχέων του, του VEGF-R1-Flt1. Τόσο στα μη ΜΚΠ όσο και στα ΜΚΠ, ο VEGF δεν συσχετίστηκε καθόλου με τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών που μελετήθηκαν (φύλο, ηλικία) και τις διαθέσιμες κλινικές παραμέτρους (στάδιο νόσου, παρουσία μεταστατικών εστιών, επιβίωση). Ο υποδοχέας VEGF-R1-Flt1 συσχετίστηκε μόνο στα μη ΜΚΠ με το στάδιο της νόσου ενώ ο υποδοχέας VEGF-R2-Flk1 συσχετίστηκε στα μη ΜΚΠ με το κλινικό στάδιο και την παρουσία μεταστάσεων και στα ΜΚΠ μόνο με το κλινικό στάδιο. Στα μη ΜΚΠ η έκφραση του CD105 (μέσω υπολογισμού της ΛΠ) συσχετίστηκε με την ηλικία των ασθενών, το στάδιο της νόσου και την παρουσία μεταστατικών εστιών σε όργανα στόχους (επινεφρίδια, ήπαρ, εγκέφαλος, οστά). Αντίστοιχη συμπεριφορά παρουσίασε και στα ΜΚΠ όπου επίσης συσχετίστηκε με τις προαναφερόμενες κλινικές παραμέτρους (στάδιο, μετάσταση) όχι όμως και με την επιβίωση των ασθενών. Το γεγονός αυτό πιθανόν να οφείλεται στην εξατομικευμένη κατά κλινική περίπτωση χορήγηση χημειοθεραπευτικών σχημάτων και υποβολή σε ακτινοθεραπεία, η λεπτομερής αναφορά των οποίων δεν ανήκει στα πλαίσια της παρούσας μελέτης. Η παρουσία λεμφαγγειακής προσβολής ανιχνεύτηκε τόσο στα μη ΜΚΠ όσο και στα ΜΚΠ αλλά μόνο στα μη ΜΚΠ συσχετίστηκε με την παρουσία μεταστάσεων στους ασθενείς και με το κλινικό στάδιο της νόσου τους. Συμπερασματικά, τα στοιχεία της μελέτης μας κατέδειξαν ότι η αγγειογένεση εκφράζεται περισσότερο στα μη ΜΚΠ έναντι των ΜΚΠ ενώ η λεμφαγγειογένεση εκφράζεται και στις δύο κατηγορίες, ιδίως όμως στα ΜΚΠ. Ο VEGF στερείται προγνωστικής ικανότητας και στις δύο βασικές ιστολογικές κατηγορίες των καρκινωμάτων των πνευμόνων. Η συσχέτιση της έκφρασης του CD105 με τις κλινικές παραμέτρους τόσο στα μη ΜΚΠ όσο και στα ΜΚΠ, καθιστά δυνατή την πιθανότητα να αποτελέσει στο μέλλον έναν υποσχόμενο ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για την κλινική έκβαση των καρκινωμάτων των πνευμόνων.