Μελέτη της ανοσολογικής απάντησης του ξενιστή σε πρωτοπαθείς όγκους και σε συνοδές μεταστάσεις στο ΚΝΣ σε ασθενείς με νεοπλασίες
Authors: Παπαδάκη Αλεξάνδρα 
Published: November 2022

Εισαγωγή. Η επίπτωση εγκεφαλικών μεταστάσεων σε ασθενείς με κακοήθεια ποικίλλει ανάλογα με την εντόπιση της πρωτοπαθούς εστίας, αλλά βαίνει αυξανόμενη κατά τις τελευταίες δεκαετίες. Η εφαρμογή νέων στοχευτικών ανοσοθεραπευτικών προσεγγίσεων έχει αυξήσει την επιβίωση ασθενών και έχει αναδείξει τη σημασία της ανοσολογικής απάντησης του ξενιστή έναντι του όγκου, η ύπαρξη όμως εγκεφαλικής νόσου παραμένει κακός προγνωστικός παράγοντας. Η παρουσία της ανοσολογικής διήθησης λεμφοκυττάρων (TILs) και η έκφραση του PD-L1/PD-1 έχει συσχετιστεί με καλύτερη ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία και καλύτερη πρόγνωση στην επιβίωση, αποκτώντας προβλεπτικό και προγνωστικό ρόλο σε πολλά κακοήθη νεοπλάσματα. Η ύπαρξη ανοσολογικής απάντησης αποκτά ολοένα και περισσότερο χαρακτήρα βιοδείκτη και η ύπαρξη της στις εγκεφαλικές μεταστάσεις αποτελεί αντικείμενο μελέτης για την κατανόηση του ρόλου του ανοσοποιητικού συστήματος στο Κ.Ν.Σ και το αντίκτυπο που μπορεί να έχει στην εξέλιξη της νόσου, στην πρόγνωση και στην ενδεχόμενη ανταπόκριση σε νεότερες στοχευτικές θεραπευτικές επιλογές. Ωστόσο, η ανοσολογική απάντηση στο εγκεφαλικό παρέγχυμα δεν έχει μελετηθεί αρκετά, σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία. Για πολλά χρόνια ο εγκέφαλος θεωρούνταν μη ανοσογόνο όργανο και κατ’ επέκταση οι μεταστάσεις στο Κ.Ν.Σ ότι στερούνταν ανοσολογικής απόκρισης. Τα τελευταία χρόνια, η άποψη αυτή τείνει να αναθεωρηθεί, οι γνώσεις μας όμως παραμένουν περιορισμένες, λόγω της διαφορετικότητας του εγκεφαλικού παρεγχύματος και του μικροπεριβάλλοντος των εγκεφαλικών μεταστάσεων.Σκοπός. Σκοπός της μελέτης αυτής ήταν η διερεύνηση της ανοσολογικής απάντησης του ξενιστή σε πρωτοπαθείς όγκους και σε συνοδές εγκεφαλικές μεταστάσεις στο Κ.Ν.Σ, από ποικίλα κακοήθη νεοπλάσματα. Συγκεκριμένα, να διερευνηθεί η ύπαρξη ή μη ανοσολογικής απόκρισης στην εγκεφαλική μετάσταση. Η αξιολόγηση της ανοσολογικής απόκρισης αποφασίστηκε να πραγματοποιηθεί με την εκτίμηση των ανοσοκυττάρων διηθούντων του όγκου TILs και της ανοσοέκφρασης της programmed cell death protein 1 receptor (PD-1), programmed cell death protein 1 receptor ligand (PD-L1), στα ιστικά δείγματα τόσο των εγκεφαλικών μεταστάσεων όσο και των πρωτοπαθών όγκων. Ακολούθως, σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η ύπαρξη τυχόν διαφορών/ομοιοτήτων μεταξύ της ανοσολογικής δραστηριότητας των πρωτοπαθών όγκων σε σχέση με αυτή των εγκεφαλικών μεταστάσεων και η προγνωστική της σημασία για την έκβαση της νόσου, την ανταπόκριση στη θεραπεία και τη συνολική επιβίωση. Η συνολική επιβίωση OS θα αξιολογούνταν σε δύο παραμέτρους, από τη στιγμή της διάγνωσης της νόσου(OS1) και τη συνολική επιβίωση από τη στιγμή της διάγνωσης των εγκεφαλικών μεταστάσεων(OS2).Μέθοδοι. Η μελέτη αυτή είναι μια αναδρομική μελέτη, για την οποία χρησιμοποιήθηκε από συνολικά 72 ασθενείς βιοπτικό υλικό εγκεφαλικών μεταστάσεων από ποικίλα κακοήθη νεοπλάσματα. Αξιοποιήθηκε επίσης το βιοπτικό υλικό του πρωτοπαθούς όγκου σε όσους ασθενείς υπήρχε διαθέσιμο ζεύγος πρωτοπαθούς και εγκεφαλικής εστίας. Πραγματοποιήθηκε ανοσοϊστοχημική ανάλυση για συγκεκριμένους ανοσοφαινότυπους διηθούντων λεμφοκυττάρων-TILs ( CD3, CD8, FOXP3) και έκφρασης PD-L1/PD-1. Ακολούθως, υπολογίστηκε η πυκνότητα των CD8, CD3, FOXP3, τόσο των στρωματικών όσο και των ενδοεπιθηλιακών. Η θετική έκφραση PD-L1 εκτιμήθηκε στα καρκινικά κύτταρα και στα ανοσοποιητικά κύτταρα και ακολούθησε αξιολόγηση της έντασης της ανοσόχρωσης στο ποσοστό των καρκινικών κυττάρων με την ημιποσοτική χρώση H-Score. Για τη μελέτη επιλέχθηκαν κλινικοπαθολογικοί παράμετροι, οι οποίοι εξετάσθηκαν για πιθανή συσχέτιση με την ανοσολογική απόκριση.Αποτελέσματα. Από την έρευνα προέκυψε ότι ο εγκέφαλος ως ξενιστής παρουσιάζει ανοσολογική δραστηριότητα με διαφορετικά όμως ανοσολογικά χαρακτηριστικά έναντι της πρωτοπαθούς εστίας. Διαπιστώθηκε πως το εγκεφαλικό παρέγχυμα αποτελεί ένα ιδιαίτερο ανοσολογικό μικροπεριβάλλον, το οποίο χαρακτηρίζεται από υψηλή παρουσία διηθούντων T λεμφοκυττάρων, στην πλειοψηφία των οποίων πρόκειται για ανοσοφαινότυπους, γνωστούς για την ανοσοκατασταλτική τους δράση. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα ανοσοκύτταρα λεμφοκυτταρικής διήθησης-TILs, τα οποία κυριαρχούν στα ιστικά δείγματα πρωτοπαθών εστιών αφορούν τους ανοσοφαινότυπους εκείνους CD3/CD8 που επάγουν την ανοσολογική απάντηση του ξενιστή προς τον όγκο. Αντίθετα, στα ιστικά δείγματα των συνοδών εγκεφαλικών μεταστάσεων κυριαρχούν τα FOXP3(Tregs), γνωστά για τις ανοσοκατασταλτικές του ιδιότητες. Στην παρούσα μελέτη παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς με χαμηλή έκφραση FOXP3 είχαν μικρότερη συνολική επιβίωση, όσον αφορά την OS2 και εμφάνιζαν μια τάση αυξημένου κινδύνου θανάτου σε σχέση με το OS1 σε αντίθεση με αυτούς με υψηλή έκφραση. Συνεπώς, όπως προέκυψε από τη μελέτη μας, οι ασθενείς με χαμηλή πυκνότητα σε FOXP3 εμφάνισαν χειρότερη πρόγνωση σε σχέση με τους ασθενείς με υψηλή πυκνότητα. Είναι γνωστό ότι τα FOXP3 παρουσιάζουν μεγάλη ενδοογκική ετερογένεια και αυτό τα καθιστά αμφιλεγόμενα σε προγνωστική αξία.