Μελέτη μεταγραφικών παραγόντων ανάπτυξης σε αλλοιώσεις του τραχήλου της μήτρας γυναικών κατά την εμμηνόπαυση
Authors: Καλαμπόκας Θεόδωρος 
Published: August 2021

Η εξέταση Παπανικολάου περιόρισε δραστικά τη θνητότητα από τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Εντούτοις , υπάρχουν περιορισμοί που αφορούν στη διαγνωστική της ευαισθησία και ειδικότητα, τέτοιοι ώστε σήμερα αναζητούνται επικουρικές μέθοδοι για τη σαφέστερη διάγνωση και την αποτελεσματικότερη θεραπεία της νόσου.Μεταξύ άλλων , ως τέτοια μέθοδος έχει προταθεί η χρήση βιολογικών δεικτών, που θα εκφράζονται από τα δυσπλαστικά και τα νεοπλασματικά κύτταρα, και θα βοηθούν στην ακριβή κυτταρολογική διάγνωση και κατ’ επέκταση στην εφαρμογή βέλτιστης θεραπείας.Στη μελέτη μας εξετάσαμε τη χρήση δύο τέτοιων βιολογικών δεικτών , των προϊόντων των γονιδίων p16INK4a και c-erbB-2 , στις περιπτώσεις δυσπλαστικών αλλοιώσεων αλλά και καρκίνου από πλακώδη κύτταρα του τραχήλου της μήτρας σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Η επιλογή των δύο αυτών γονιδίων έγινε λόγω του ήδη γνωστού και μελετημένου βιολογικού τους ρόλου στις περιπτώσεις νεοπλασιών άλλων οργάνων ενώ η επιλογή το δείγμα μας να αποτελείται από γυναίκες στην εμμηνόπαυση έγινε για λόγους ερευνητικής πρωτοτυπίας και ελέγχου τυχόν μεταβολών σε κυτταρικό επίπεδο που οφείλονται στην ηλικία και -κυρίως- το ορμονικό προφίλ των εμμηνοπαυσιακών γυναικών .Τα αποτελέσματά μας -τα οποία παρουσιάζονται αναλυτικά στη διατριβή- έδειξαν τα εξής:α) Τα αποτελέσματά μας για την έκφραση της p16INK4a , δείχνουν ότι υπάρχει έκφρασή της στο 54,5% των περιστατικών με καρκίνο, στο 28,8% των περιστατικών με διάγνωση ASCUS ενώ δεν εκφράζεται σε κανένα (0%) από τα περιστατικά με αυξημένη ωρίμανσηβ) Ενδιαφέρον στοιχείο της μελέτης μας είναι το ζήτημα της συσχέτισης της έντασης της χρώσης για το p16INK4a με την κλινική διάγνωση. Στη μελέτη μας παρατηρήθηκε ότι η χρώση είναι εντονότερη στα περιστατικά με καρκίνο σε σχέση με τα περιστατικά αυξημένης ωρίμανσης.Αναλυτικότερα , στα περιστατικά με καρκίνο η χρώση για το p16INK4a είναι θετική σε ποσοστό 54,6% των συνολικών περιστατικών, όπως έχουμε ήδη αναφέρει.Από αυτά τα περιστατικά , το 66,7% είναι έντονης χρώσης (δηλαδή βαθμού 2 και 3) ενώ το 33,3% χρωματίζεται μεν αλλά ασθενώς. ( ένταση χρώσης βαθμού 1)Αντίθετα στα περιστατικά ASCUS ,η χρώση για το p16INK4a είναι θετική σε ποσοστό συνολικά 28,81% του συνόλου των περιστατικών ASCUS.Από αυτά, στο 35,3% είναι έντονης χρώσης ( δηλαδή βαθμού 2 και 3) και στο 64,7% είναι πιο ασθενούς χρώσης.( βαθμού 1)γ) Ένα ενδιαφέρον στοιχείο της μελέτης μας είναι ότι τόσο στα περιστατικά ASCUS όσο και στα περιστατικά με καρκίνωμα, η αύξηση της ηλικίας συνεπαγόταν μείωση της έκφρασης του p16INK4a. Παρατηρήσαμε ότι χωρίζοντας τα δείγματά μας σε 3 ηλικιακές ομάδες (<60 ετών, 60-69 ετών, >70 ετών) στις περιπτώσεις ASCUS είχαμε θετική έκφραση της τάξης του 35,7% στη πρώτη ομάδα, 22,2% στη δεύτερη ομάδα και 0% στην τρίτη ηλικιακή ομάδα.( συνολκή έκφραση για τα περιστατικά ASCUS της τάξης του 28,8% επί του συνόλου των δειγμάτων).Αντίστοιχα, στα περιστατικά με διηθητικό καρίνωμα , τα αντίστοιχα ποσοστά έκφρασης ήταν της τάξης του 0% για την πρώτη ομάδα, του 75% για τη δεύτερη και του 60% για την τρίτη ομάδα. ( συνολική έκφραση της τάξης του 54,5% για όλα τα περιστατικά με καρκίνωμα). Με εξαίρεση δηλαδή την περίπτωση της πρώτης ηλικιακής ομάδας (<60 ετών) των περιπτώσεων με καρκίνωμα, σε όλες τις υπόλοιπες ηλικιακές ομάδες υπάρχει φθίνουσα έκφραση του p16INK4a όσο αυξάνεται η ηλικία των ασθενών. δ)Σε ότι αφορά στη μελέτη του γονιδίου c-erbB-2, βρήκαμε ότι εκφράζεται στο 60,2 % συνολικά των περιστατικών (αυξημένης ωρίμανσης, ASCUS, καρκίνου του τραχήλου της μήτρας από πλακώδη κύτταρα), ενώ στο 39,8 % των περιστατικών δεν εκφράζεταιε) Ενδιαφέρον στοιχείο της μελέτης μας είναι το ότι παρατηρήσαμε αυξημένη έκφραση της πρωτεΐνης c-erbB-2 σε όλες τις δυσπλαστικές αλλοιώσεις και στις περιπτώσεις καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Έτσι στις περιπτώσεις ASCUS είχαμε έκφραση του c-erbB-2 στο 54,23% των περιπτώσεων. Στα δείγματα που χαρακτηρίζονταν από αυξημένη ωρίμανση το c-erbB-2 εκφραζόταν σε ποσοστό 64,3% των περιπτώσεων. Στα δείγματα με καρκίνο του τρχήλου της μήτρας εκφράζονταν σε ποσοστό 81,8% των περιπτώσεων, στ) Εξαιρετικό ενδιαφέρον παρουσιάζει η σύγκριση της έκφρασης του p16INK4a και του c-erbB-2 στις δυσπλαστικές αλλοιώσεις της μελέτης μας. Βλέπουμε ότι το c-erbB-2 στις περιπτώσεις αυξημένης ωρίμανσης εκφράζεται σε ποσοστό 64,3% των δειγμάτων, ενώ το p16INK4a δεν εκφράζεται καθόλου. (0%) Αντίστοιχα τις αλλοιώσεις ASCUS , το c-erbB-2 εκφράζεται σε ποσοστό 54,23% ενώ το p16INK4a στο 28,8%. Τέλος , στις περιπτώσεις καρκίνου του τραχήλου της μήτρας το γονίδιο c-erbB-2 εκφράζεται , ενώ το p16INK4a εκφράζεται στο 54,5% των περιπτώσεων.ζ) Παρατηρήσαμε, ότι το c-erbB-2 γονίδιο εκφράζεται πιο έντονα και περισσότερο από το p16INK4a . Αυτό φαίνεται και από την ανάλυση της έκφρασης των δύο γονιδίων ανά ηλικιακή ομάδα. Έτσι , στις περιπτώσεις αυξημένης ωρίμανσης , έχουμε για την ηλικιακή ομάδα <60 ετών έκφραση του c-erbB-2 σε ποσοστό 50% , για την ηλικιακή ομάδα 60-69 ετών 80% και για την ηλικιακή ομάδα >70 ετών έκφραση σε ποσοστό 100%.Τα αντίστοιχα ποσοστά έκφρασης για το p16INK4a ήταν της τάξης του 0% σε όλες τις ηλικιακές ομάδες.Για τα δείγματα στα οποία έχει τεθεί η διάγνωση ASCUS τα ποσοστά έκφρασης ανά ηλικιακή ομάδα για το c-erbB-2 είναι της τάξης του 61,9% για την ομάδα <60 ετών, 22,2% για την ομάδα 60-69 ετών και 50% για την ομάδα >70 ετών. Τα αντίστοιχα ποσοστά έκφρασης για το p16INK4a είναι της τάξης του 35,7%, για την ομάδα <60 ετών, 22,2% για την ομάδα 60-69 ετών και 0% για την ομάδα >70 ετών.Τέλος στις περιπτώσεις καρκίνου , η έκφραση του c-erbB-2 είναι της τάξης του 100% για την ηλικιακή ομάδα <60 ετών, 100% για την ηλικιακή ομάδα 60-69 ετών και 60% για την ομάδα με ηλικία μεγαλύτερη των 70 ετών. . Τα αντίστοιχα ποσοστά έκφρασης για το p16INK4a είναι της τάξης του 0%, για την ομάδα <60 ετών, 75% για την ομάδα 60-69 ετών και 60% για την ομάδα >70 ετών.Συνοψίζοντας , στη μελέτη μας εξετάσαμε και αξιολογήσαμε τη διαγνωστική χρησιμότητα της έκφρασης των γονιδίων p16INK4a και c-erbB-2 ως βιολογικών δεικτών τόσο για τις δυσπλαστικές αλλοιώσεις όσο και για τα καρκινώματα εκ πλακωδών κυττάρων του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Η μελέτη μας επικεντρώθηκε στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες γιατί πέρα από το γεγονός της ερευνητικής πρωτοτυπίας- αφού δεν υπάρχουν διαθέσιμες διεθνώς μελέτες που να αφορούν την εξέταση τέτοιων βιολογικών δεικτών στην ηλικιακή αυτή ομάδα- θεωρήσαμε πιθανό το ενδεχόμενο η έκφραση τέτοιων δεικτών να επηρεάζεται από την εμμηνόπαυση.Πράγματι είδαμε και σχολιάσαμε παραπάνω ότι τα αποτελέσματα μας διαφέρουν αν και ίσως όχι πολύ από αυτά που ήταν ήδη γνωστά από τη διεθνή βιβλιογραφία.Επίσης συγκρίναμε την έκφραση των δύο αυτών γονιδίων στο ίδιο δείγμα ασθενών , κάτι που αν και έχει γίνει στο παρελθόν από ερευνητές για άλλα γονίδια-προτεινόμενους δείκτες, δεν έχει γίνει για τα συγκεκριμένα δύο γονίδια (p16INK4a και c-erbB-2) αν και έχουν ήδη γνωστό και σημαντικό βιολογικό ρόλο.Από τη μελέτη αυτή βλέπουμε ότι το c-erbB-2 φαίνεται να αποτελεί πιο ευαίσθητο δείκτη για τις δυσπλαστικές αλλά και νεοπλασματικές αλλοιώσεις του τραχήλου της μήτρας απ’ ότι το ήδη εφαρμοζόμενο σε διεθνές επίπεδο p16INK4a. Μάλιστα , φαίνεται ότι η έκφραση του c-erbB-2 γονιδίου ενδεχομένως μπορεί να αποτελέσει και προγνωστικό δείκτη στις περιπτώσεις καρκινωμάτων αλλά και θεραπευτικό στόχο , όπως συμβαίνει με τις καρκινικές αλλοιώσεις άλλων οργάνων-κάτι που μπορεί να αποτελέσει μελλοντικό ερευνητικό μας στόχο.Με τη μελέτη μας προτείνουμε την ευρύτερη εφαρμογή των δύο γονιδίων , και ιδίως του c-erbB-2 , στην καθημερινή κλινική πράξη , αφού εκτός των άλλων η χρήση των συγκεκριμένων γονιδίων ως βιολογικών δεικτών είναι απλή διαδικασία, χωρίς ιδιαίτερα σημαντικό υλικό κόστος και εξοπλισμό. Η εφαρμογή και χρησιμοποίηση του c-erbB-2 και του p16INK4a θα συνδράμει όχι μόνο σε ερευνητικές μελέτες αλλά και στην καθημερινά εφαρμοζόμενη κλινική πράξη.