Studies on the Mechanism of the Epileptiform Activity Induced by U18666A. I. Gross Alteration of the Lipids of Synaptosomes and Myelin
Authors: Sarkar Chitta P. , Bierkamper George G. , Cenedella Richard J. 
Published: February 2008

Summary: U18666A, an inhibitor of desmosterol reductase (a terminal enzyme in cholesterol synthesis), has been found to produce chronic epileptiform activity in laboratory animals. Since desmosterol might substitute for cholesterol in neuronal membranes without detriment, the present study was undertaken to examine the possibility that this drug‐induced epilepsy was related to changes in other brain lipids. Chronic treatment of the rat with U18666A, beginning at one day of age, resulted in pronounced decreases in the concentration of phospholipids and increases in gangliosides of brain microsomal, synaptosomal, and crude myelin fractions. Since total sterol levels were not changed, the ratio of sterols to phospholipids also increased. If drug treatment was stopped at 4 weeks of age, brain lipids of all subcellular fractions examined returned to normal levels by 8 weeks, and no epileptiform activity was detected. However, following 8 weeks of continuous treatment, epileptiform activity was present, and the changes in brain lipids were focused in the myelin fraction. Phospholipid levels and the sterol:phospholipid ratio of microsomes and synaptosomes, in contrast to myelin, were near normal; however, gangliosides were still clearly elevated in all fractions. A reported ability to induce epileptiform activity in rats by treatment with antiserum to brain gangliosides could indicate a special significance of the altered myelin and synaptic gangliosides to the U18666A‐induced epilepsy. We suggest that some epileptiform conditions could be directly related to alterations in the lipid composition of critical neuronal structures.

L'U 18666A, inhibiteur de la reductase du desmosterol (enzyme terminal de la synthèse du cholestérol) est capable de produire une activitéépileptiforme chronique chez les animaux de laboratoire. Le desmosterol pouvant se substituer au cholestérol dans les membranes neuronales, le but de cette étude est de rechercher si cette épilepsie induite par la drogue peut modifier d'autres lipides cérébraux. Chez le rat, un traitement chronique avec l'U 18666A débutant à lâge de un jour entraîne une diminution marquée de la concentration des phospholipides et une élévation des gangliosides dans les fractions microsomale, synaptosomale et myélinique. Les taux de sterol total nétant pas modifiés, le rapport sterols/phospholipides augmente aussi. Si, à láge de quatre semaines, le traitement est arrété, les taux des lipides cérébraux de toutes les fractions subcellulaires examinées se normalisent en huit semaines et aucune activitéépileptiforme n'est détectée. Cependant, à la suite d'un traitement continu de 8 semaines, on note une activitéépileptiforme et une modification des lipides cérébraux principalement dans la fraction myélinique. Les taux des phospholipides et le rapport sterol/phospholipide des microsomes et des synaptosomes contrairement à ceux de la myéline, sont sensiblement normaux; cependant, les gangliosides sont encore nettement élevés dans toutes les fractions. La possibilité des antisérums de gangliosides cérébraux d'induire une activitéépileptiforme chez le rat souligne l'importance de la modification des gangliosides synaptiques et myéliniques lors de lépilepsie induite par l'U 18666A. Nous suggerons que certains états épileptiformes pourraient étre directement liés à l'altération de la composition lipidique de structures neuronales critiques.

U 18666A. ein Inhibitor der Desmosterol Reductase (einem terminalen Enzym der Cholesterol‐Synthese). ruft bei Labortieren chronische epileptiforme Aktivität hervor. Da Desmosterol in neuronalen Membranen ohne Störungen gegen Cholesterol ausgetauscht werden kann, soll diese Studie die Möglichkeit prüfen, ob diese medikamenteninduzierte Epilepsie mit Verän‐derungen anderer Hirnlipide einhergeht. Die chronische Behandlung der Ratten mit U18666A, wurde im Alter von 1 Tag begonnen und führte zu einer ausgeprägten Abnahme in der Konzentration der Phospholipide und einer Zunahme der Ganglioside der mikrosomalen, synaptosomalen und rohen Myelinfraktionen des Gehirns. Da die Sterol‐Gesamtspiegel unverändert blieben, wuchs das Verhältnis Sterol zu Phospholipide. Wenn die Medikamente im Alter von 4 Wochen abgesetzt wurden, waren normale Spiegel der Hirnlipide und aller subzellären Fraktionen nach weiteren 4 Wochen zu messen und keine epileptiforme Aktivität konnte entdeckt werden. Nach 8 Wochen kontinuierlicher Behandlung jedoch fand man epileptiforme Aktivität und die Veränderungen der Hirnlipide betrafen die Mye‐linfraktionen. Die Phospholipidspiegel und das Verhältnis Sterol zu Phospholipiden der Mikrosomen und Synaptosomen waren im Gegensatz zum Spiegel des Myelin fast normal; dennoch blieben die Ganglioside in allen Fraktionen eindeutig erhöht. Die in der Literatur mitgeteilte Fähigkeit, epileptiforme Aktivität bei Ratten durch Behandlung mit Antiserum gegen Hirnganglioside hervorzurufen, spricht für die besonderen Beziehungen des veränderten Myelins und der synaptosomalen Ganglioside zur U18666A‐induzierten Epilepsie. Wir vermuten, daß gewisse epileptiforme Bedingungen direkte Beziehungen zur Veränderung der Lipidzusammensetzung kritischer neuronaler Strukturen aufweist.