Ρύθμιση του πυρηνικού υποδοχέα PPARα στην καρδιά σε καταστάσεις μεταβολικού στρες και μετά από επίδραση στατίνης
Authors: Τάρα Κέλλυ 
Published: September 2021

Η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί μία από τις κυριότερες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως και χαρακτηρίζεται από μοριακές, κυτταρικές και παθοφυσιολογικές μεταβολές στο μυοκάρδιο. Μεταξύ αυτών, παρατηρούνται διαταραχές στην ομοιόσταση των λιπιδίων και της ενέργειας οι οποίες αποτελούν χαρακτηριστικό και πολλών άλλων καρδιαγγειακών νοσημάτων. Βασικοί μεταγραφικοί ρυθμιστές του ενεργειακού μεταβολισμού και της λιπιδικής ομοιόστασης είναι οι πυρηνικοί υποδοχείς που ενεργοποιούνται από τους πολλαπλασιαστές των υπεροξειδιοσωμάτων (PPARs). Πρόσφατες εργασίες έχουν δείξει σημαντικό όφελος στην πρωτογενή πρόληψη και αντιμετώπιση των καρδιαγγειακών νοσημάτων από την χρήση υπολιπιδαιμικής αγωγής και κυρίως από τη χρήση στατινών. Εκτός από την υπολιπιδαιμική τους δράση, οι στατίνες έχουν και ποικίλες πλειοτροπικές δράσεις, κάποιες από τις οποίες διαμεσολαβούνται από τους PPARs. Στόχος της παρούσας διατριβής ήταν αφενός η διερεύνηση του ρόλου και της ρύθμισης του μεταγραφικού παράγοντα PPARα σε συνθήκες μεταβολικού στρες στην καρδιά και αφετέρου η αποσαφήνιση του μοριακού μηχανισμού δράσης των στατινών στην ενεργοποίηση του υποδοχέα. Για τον λόγο αυτό, στο πρώτο πειραματικό μέρος διερευνήθηκε ο ρόλος του PPARα στο επαγόμενο από ισχαιμία/επαναιμάτωση και από σακχαρώδη διαβήτη και υπερχοληστερολαιμία μεταβολικό στρες στην καρδιά. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι σε συνθήκες αυξημένων κυκλοφορούντων λιπαρών οξέων, ενισχύεται η β-οξείδωση μέσω της ενεργοποίησης του PPARα. Κατά την ισχαιμία/επαναιμάτωση στο φυσιολογικό μυοκάρδιο, οι μεταβολικές απαιτήσεις της καρδιάς φαίνεται ότι καλύπτονται κυρίως από την αξιοποίηση της γλυκόζης και κατά συνέπεια μειώνεται η έκφραση του PPARα. Αντίθετα, στην ισχαιμία/επαναιμάτωση του διαβητικού μυοκαρδίου τα αυξημένα επίπεδα του PPARα φαίνεται να διατηρούν την αξιοποίηση των λιπαρών οξέων ως πηγή ενέργειας σε υψηλά επίπεδα, συμβάλλοντας στην αντίσταση στην ισχαιμία. Ωστόσο, παρατηρείται αυξημένη ευαισθησία του μυοκαρδίου όταν παράλληλα με τον σακχαρώδη διαβήτη συνυπάρχει μια διατροφή πλούσια σε χοληστερόλη. Τα συγκεκριμένα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η ενεργοποίηση του PPARα μπορεί να συμμετέχει στους προσαρμοστικούς καρδιοπροστατευτικούς μηχανισμούς του διαβητικού μυοκαρδίου ως αντιρροπιστικός μηχανισμός στις μεταβολικές διαταραχές. Η απώλεια της καρδιοπροστασίας όταν υπάρχει συν-νοσηρότητα (υπερχοληστερολαιμία) συνδέεται με μείωση της έκφρασης του PPARα. Στο δεύτερο πειραματικό μέρος της διατριβής, διερευνήθηκε η επίδραση των στατινών στην ρύθμιση του PPARα και οι υποκείμενοι μοριακοί μηχανισμοί που οδηγούν στην ενεργοποίηση του. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, η in vivo χορήγηση στατίνης οδηγεί σε επαγωγή και μεταγραφική ενεργοποίηση του PPARα στην καρδιά, η οποία διατηρείται και μετά από ισχαιμία/επαναιμάτωση της καρδιάς. Επιπλέον, οι στατίνες επάγουν την φωσφορυλίωση της ανεξάρτητης από τον προσδέτη περιοχής του PPARα στις σερίνες 12 και 21 και ενεργοποιούν τη μεταγραφική του δραστηριότητα σε απομονωμένα καρδιομυοκύτταρα. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι, η φωσφορυλίωση και επακόλουθη ενεργοποίηση του υποδοχέα διαμεσολαβείται από το σηματοδοτικό μονοπάτι των ERK1/2 κινασών ενώ ο ρόλος της φωσφορυλίωσης που διαμεσολαβείται από την p38 ΜAPΚ είναι ασαφής. Συνεπώς, καθώς τα τελευταία χρόνια η ρύθμιση του κυτταρικού μεταβολισμού αποτελεί πεδίο εντατικής έρευνας και φαίνεται να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση διαφόρων ασθενειών, η καλύτερη κατανόηση της ρύθμισης των PPARs μπορεί να συνεισφέρει στην ανάπτυξη φαρμακολογικών παραγόντων για την αντιμετώπιση των καρδιακών παθήσεων.