bluuebunny/crossref_metadata_2025 huggingface dataset:
Extracellular Cyclophilin A Augments Platelet-Dependent Thrombosis and Thromboinflammation
Authors: von Ungern-Sternberg Saskia , Vogel Sebastian , Walker-Allgaier Britta , Geue Sascha , Maurer Andreas , Wild Anna-Maria , Münzer Patrick , Chatterjee Madhumita , Heinzmann David , Kremmer Elisabeth , Borst Oliver , Loughran Patricia , Zernecke Alma , Neal Matthew , Billiar Timothy , Gawaz Meinrad , Seizer Peter
Published: October 2017

Cyclophilin A (CyPA) is involved in the pathophysiology of several inflammatory and cardiovascular diseases. To our knowledge, there is no specific inhibitor targeting extracellular CyPA without affecting other extracellular cyclophilins or intracellular CyPA functions. In this study, we developed an antibody-based inhibitor of extracellular CyPA and analysed its effects in vitro and in vivo. To generate a specific antibody, mice and rats were immunized with a peptide containing the extracellular matrix metalloproteinase inducer binding site and various antibody clones were selected and purified. At first, antibodies were tested for their binding capacity to recombinant CyPA and their functional activity. The clone 8H7-mAb was chosen for further experiments. 8H7-mAb reduced the CyPA-induced migration of inflammatory cells in vitro and in vivo. Furthermore, 8H7-mAb revealed strong antithrombotic effects by inhibiting CyPA-dependent activation of platelets and thrombus formation in vitro and in vivo. Surprisingly, 8H7-mAb did not influence in vivo tail bleeding time or in vitro whole blood coagulation parameters. Our study provides first evidence that antibody-based inhibition of extracellular CyPA inhibits thrombosis and thromboinflammation without affecting blood homeostasis. Thus, 8H7-mAb may be a promising compound for thrombi modulation in inflammatory diseases to prevent organ dysfunction.
Increasing Incidence and Recurrence Rate of Venous Thromboembolism in Paediatric Oncology Patients in One Single Centre Over 25 Years
Authors: Klaassen Irene , van Els Anne , van de Wetering Marianne , van Ommen C.
Published: October 2017

Venous thromboembolism (VTE) is a serious complication in paediatric oncology patients. To identify the incidence, risk factors and recurrence rate of VTE in paediatric oncology patients, an observational, retrospective cohort study of all consecutive children (≤18 years) with malignancies, treated at the Emma Children's Hospital Academic Medical Centre between January 1989 and December 2013, was done. A matched case–control study in children with lymphomas was performed, to identify thrombotic risk factors. Cumulative recurrence-free survival after first VTE was estimated by the Kaplan–Meier method. Of the 2,183 children included (male: female = 1.4:1.0; median age, 6.6 years) with cancer, 78 patients developed VTE (3.6%; 95% confidence interval [CI], 2.8–4.4). The incidence increased from 0.8% (4/478, 95% CI, 0.0–1.6) between 1989 and 1993 to 10.4% (44/423, 95% CI, 7.6–13.4) between 2009 and 2013. Independent risk factors for VTE were age ≥ 12 years, acute lymphoblastic leukaemia (ALL) and lymphoma. The case–control study in lymphoma patients showed a trend for increased VTE incidence in stage IV lymphoma. Twelve (15.4%) patients developed recurrent thrombosis, 7 patients while on therapeutic or prophylactic anticoagulation. The cumulative recurrence-free survival after first VTE was 88.5, 87.1 and 80.6% after 1, 5 and 10 years, respectively. In conclusion, we demonstrated an increasing incidence of VTE in children with malignancies, with age ≥ 12 years, ALL and lymphoma as independent risk factors. The elevated recurrence rate underlines the importance of full anticoagulant therapy and might warrant prophylactic anticoagulation after first VTE during cancer treatment.
МАРКЕТИНГОВЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ДОЦІЛЬНОСТІ РОЗРОБКИ НОВОГО ЛІКАРСЬКОГО ПРЕПАРАТУ НА РОСЛИННІЙ ОСНОВІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ ДРУГОГО ТИПУ
Authors: Kolisnyk T. Ye. , Ruban O. A. , Olkhovska A. B.
Published: October 2017

Мета роботи. Обґрунтувати у контексті маркетингу доцільність створення нового фармацевтичного препарату на основі субстанції рослинного походження для лікування цукрового діабету другого типу.Матеріали і методи. У роботі використано маркетинговий метод, методи моніторингу, логічного узагальнення, угрупування та графічний метод дослідження.Результати й обговорення. Проведено порівняльний аналіз асортименту та економічної доступності пероральних цукрознижувальних засобів синтетичного і рослинного походження, представлених на фармацевтичному ринку України. Встановлено, що найширшими асортиментом та економічною доступністю серед синтетичних засобів характеризуються препарати бігуанідів та похідних сульфонілсечовини. Порівняно з синтетичними засобами лікарські препарати рослинного походження є доступнішими, втім їх асортимент є дуже обмеженим.Висновки. За результатами проведених досліджень обґрунтовано перспективність розробки нового вітчизняного препарату на рослинній основі у твердій дозованій формі для лікування цукрового діабету другого типу.
ОСНОВНІ ПІДХОДИ ДО ФОРМУЛЯЦІЇ ПАРЕНТЕРАЛЬНОЇ СУСПЕНЗІЇ НА ОСНОВІ СУБСТАНЦІЇ ГІДРОКОРТИЗОНУ АЦЕТАТ У КОМБІНАЦІЇ ІЗ МІСЦЕВИМ АНЕСТЕТИКОМ ЛІДОКАЇНУ ГІДРОХЛОРИДОМ
Authors: Kachaput O. I. , Gureyeva S. M.
Published: October 2017

Мета роботи. Науково обґрунтувати вибір оптимальних кількостей допоміжних речовин в рамках формуляції парентеральної суспензії на основі субстанції гідрокортизону ацетат у комбінації із місцевим анестетиком лідокаїну гідрохлоридом, враховуючи вимоги настанови ICH Q8 «Фармацевтична розробка».Матеріали і методи. При дослідженні були застосовані підходи, описані в настанові ICH Q8 «Фармацевтична розробка», та використані наступні аналітичні методи: високоефективна рідинна хроматографія (ДФУ 2.2.29), потенціометричне титрування (ДФУ 2.2.20), лазерна дифракція (ДФУ 2.9.31), потенціометричне визначення рН (ДФУ 2.2.3), в’язкість (ДФУ 2.2.8), мікробіологічні випробування (ДФУ 2.6.1, 2.6.14).Результати й обговорення. В рамках проведених досліджень згідно з настановою ICH Q8 «Фармацевтична розробка» було розроблено цільовий профіль якості парентеральної суспензії «Гідрокортизону ацетат + лідокаїну гідрохлорид» та проведено оцінку із визначення критичних показників якості. Всі ідентифіковані ризики формуляції було обґрунтовано і  ті  з них, що мали «середній» та «високий» рівень згідно з оцінкою, шляхом варіабельності змінних при експериментальних дослідженнях були знижені до рівня «низький».Продемонстровано підхід до вибору концентрацій компонентів буферної системи та експериментально підтверджено оптимальність меж рН суспензії на рівні діапазону 5,0 – 7,0 для забезпечення стабільності готової лікарської форми.Після проведення всього спектра досліджень було проведено переоцінку ризиків, що підтвердила зниження встановлених вище ризиків до прийнятних шляхом повної відповідності за основними показниками якості готової лікарської форми.Висновки. На основі проведених досліджень науково обґрунтовано вибір оптимальних кількостей допоміжних речовин у рамках формуляції парентеральної суспензії на основі субстанції гідрокортизону ацетат у комбінації із місцевим анестетиком лідокаїну гідрохлоридом, враховуючи вимоги настанови ICH Q8 «Фармацевтична розробка».
ПАМ'ЯТІ СЯТИНІ МИХАЙЛА ЛУКОВИЧА ПРИСВЯЧУЄТЬСЯ
Authors: Ukraine Pharmaceutical Society of
Published: October 2017

Стаття-спогад про видатну особистість Сятиню Михайла Луковича, доктора фармацевтичних наук, заслуженого працівника охорони здоров’я, Народного депутата IV скликання, людину з великої літери, професіонала та патріота фармацевтичної справи.
ДОСЛІДЖЕННЯ ВІДМІННОСТЕЙ ОРИГІНАЛЬНОГО ТА ДЖЕНЕРИЧНИХ ПРЕПАРАТІВ, ЩО МІСТЯТЬ БЕТАМЕТАЗОНУ ДИПРОПІОНАТ І БЕТАМЕТАЗОНУ НАТРІЮ ФОСФАТ
Authors: Levin M. G. , Britsun V. N. , Gumenyk А. А. , Shostak А. R. , Kuznetsova О. M. , Terechenko О. M. , Meleeshko R. А. , Ostanina N. V.
Published: October 2017

Мета роботи. Проведення дослідження, що дасть змогу виявити різницю між оригінальним і дженеричними препаратами, лікарські форми яких мають двофазний вміст бетаметазону (бетаметазону натрію фосфат у складі водного розчину і бетаметазону дипропіонат у вигляді суспензії в цьому розчині).Матеріали і методи. Використано оригінальний препарат бетаметазону натрію фосфату та бетаметазону дипропіонату у вигляді суспензії та його дженеричні аналоги, доступні на ринку України. Для оцінки кількості суспензії БМДП препаратів А, В, С, що перейшла у розчин 15 % водного ізопропанолу, нами була розроблена методика з використанням приладу «Лічильник числа та розміру часток в рідких середовищах» APSS-2000.Результати й обговорення. Здійснено візуальне вивчення механічної стабільності суспензій у запаяних ампулах, що показало різну швидкість осідання суспендованих часток у досліджуваних препаратах. Вивчено можливий вплив розчинника (розчину лідокаїну) на швидкість та ступінь осідання часток. Виявлено, що дженеричні препарати В і С суттєво відрізняються від оригінального препарату А за розподілом маси суспензії бетаметазону дипропіонату за розмірами часток. В оригінального препарату А основну масу суспензії БМДП складають частинки меншого розміру, ніж у дженериків.Розроблено методику для визначення розчинності, за допомогою якої виявлено, що суспензія оригінального препарату А за 130 хв експозиції на орбітальному струшувачі розчиняється майже повністю (99 %), тоді як у дженериків В і С за цей час переходить (розчиняється) у водно-ізопропанольну фазу відповідно, лише 66 і 53 % кристалічної маси БМДП. Показано, що динаміка розчинення суспензії БМДП досліджуваних препаратів може бути відстежена з використанням приладу «Лічильник числа та розміру часток в рідких середовищах» APSS-2000.Висновки. Встановлено, що оригінальний препарат та його дженерики мають суттєві відмінності в розподілі за розмірами часток. Розроблено методику визначення розчинності оригінального препарату та дженериків. Вказана різниця стосується суспензії бетаметазону дипропіонату: дженерики відрізняються від оригінального препарату тим, що мають інший розподіл часток за розмірами, і, як наслідок, іншу поведінку в розроблених тестах на розчинність.
ДЕЯКІ АСПЕКТИ ВПЛИВУ ДИСФУНКЦІЇ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ НА ВИНИКНЕННЯ ЛЕЙОМІОМИ МАТКИ
Authors: Boychuk A. V. , Isniuk N. O.
Published: October 2017

У статті наведені дані щодо сучасних поглядів на розвиток найчастішої гінекологічної патології – лейоміоми матки. Проведено аналіз даних щодо зв’язку виникнення даного захворювання із змінами гормонального, імунного балансу організму та ролі генетичних чинників у цьому процесі. Проаналізовано значення порушення тиреоїдної функції в розвитку гіперпластичних процесів органів репродуктивної системи. Вказано на необхідність вибору методів лікування, які дозволяють зберегти репродуктивну функцію жінки та покращити якість життя в післяопераційному періоді. Враховуючи те, що лейоміома матки – це захворювання не одного органа, а всього організму, відмічено, що лікування та профілактика рецидиву міоматозних вузлів потребують сукупності заходів, спрямованих на регуляцію зв’язків гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової cистеми і порушеного метаболічного та імунного гомеостазу, відновлення периферичної гемодинаміки, усунення запалення. Проаналізовано результати досліджень із використанням лікарських засобів різних груп. Представлено досвід використання антипрогестеронових засобів та речовин, які модулюють активність прогестеронових рецепторів та можуть бути використані у лікуванні лейоміоми матки.
ЛЕЙКОЦИТАРНІ ІНДЕКСИ У ПРОГНОЗУВАННІ КЛІНІЧНИХ НАСЛІДКІВ ЗАПАЛЬНИХ ПРОЦЕСІВ ЖІНОЧИХ СТАТЕВИХ ОРГАНІВ
Authors: Rozhkovska N. M. , Sytnyk P. V. , Golubenko M. Y. , Sadovnycha O. O.
Published: October 2017

Мета дослідження – оцінка діагностичної цінності лейкоцитарних індексів у прогнозуванні клінічних наслідків запальних захворювань органів таза (ЗЗОТ) у жінок.Матеріали та методи. Проведений аналіз клінічних вислідів у 75 жінок із гнійно-запальними захворюваннями органів малого таза. Всім жінкам проведено дослідження загальноклінічних та біохімічних показників, а також фізикальні дослідження за стандартними методиками. На підставі одержаних даних розраховували стандартні лейкоцитарні індекси.Результати дослідження та їх обговорення. Усім хворим протягом двох перших діб виконані оперативні втручання  (екстирпація матки, надпіхвова ампутація матки, аднексектомія, тубектомія). Післяопераційні ускладнення спостерігались у 16 (76,2 %) хворих у вигляді проявів інфекції рани, гіпертермії. Після проведеного лікування відбулася нормалізація показників лейкоцитарних індексів у більшості (88,0 %) пацієнтів. Найбільш прогностично цінними  в прогнозуванні клінічних наслідків були у пацієнток із гнійно-запальними захворюваннями органів малого таза саме гематологічний показник інтоксикації  (ГПІ) та лейкоцитарний індекс інтоксикації  за Кальф-Каліфом.Висновки. 1. Для жінок, хворих на запальні захворювання органів малого таза характерні помірно виражена анемія, гіповолемія, лейкоцитоз   із зсувом вліво, відносна моноцитопенія. 2. Найбільш високі прогностичні характеристики щодо оцінки тяжкості захворювання при даній патології має ГПІ (J=0,38), якому незначно поступається ЛІІКК (J=0,37).
ОСОБЛИВОСТІ БІОЦЕНОЗУ ТА ФУНКЦІОНАЛЬНОЇ АКТИВНОСТІ ВАГІНАЛЬНОГО ЕПІТЕЛІЮ ПРИ МІСЦЕВОМУ ЛІКУВАННІ НЕСПЕЦИФІЧНОГО ВАГІНІТУ
Authors: Nikitina I. M.
Published: October 2017

Мета дослідження – оцінити клінічну та мікробіологічну ефективність і безпечність застосування препарату «Кломезол» у лікуванні неспецифічного вагініту.Матеріали та методи. Для вирішення поставленого завдання проведено обстеження і лікування 60 жінок репродуктивного віку з діагнозом аеробного вагініту. Проведено оцінку клінічної та мікробіологічної ефективності терапії у пацієнток з аеробним вагінітом. Вивчено терміни зникнення об’єктивних і суб’єктивних симптомів запального процесу, особливості функціональної активності епітелію піхви, вплив препарату на стан нормальної мікрофлори піхви. Дослідження проведено відповідно до міжнародних нормативів і правил GCP.Результати дослідження та їх обговорення. У результаті проведеного дослідження було встановлено, що комбінований препарат «Кломезол» у вигляді вагінальних свічок є ефективним по відношенню до умовно-патогенних мікроорганізмів – збудників аеробного вагініту і є препаратом вибору для лікування бактеріального вагінозу та аеробного вагініту. Кломезол не здійснює імуносупресивного впливу на епітелій піхви, завдяки цьому відновлення функціональної активності епітелію після лікування кломезолом відбувається швидше, ніж після лікування тержинаном. Відмічено покращення якості життя пацієнток після лікування.Висновки. Відмічена висока ефективність комбінованого препарату «Кломезол» по відношенню до широкого спектра мікрофлори, доведена висока терапевтична активність та безпечність у використанні у пацієнток з аеробними вагінітами. Кломезол добре переноситься та не викликає резистентності мікрофлори. Препарат може використовуватись у ІІ і ІІІ триместрах вагітності.
ОСОБЛИВОСТІ ЕКСТРАГЕНІТАЛЬНОЇ СОМАТИЧНОЇ ПАТОЛОГІЇ ТА СТРУКТУРНОЇ ТРАНСФОРМАЦІЇ ЕНДОМЕТРІЯ В ЖІНОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ ІЗ ПЕРВИННИМ І ВТОРИННИМ НЕПЛІДДЯМ
Authors: Chornenka G. M. , Korda I. V. , Bodnar Ya. Ya.
Published: October 2017

Мета дослідження – з’ясувати характерні особливості структурних трансформацій ендометрія за умов коморбідності в жінок репродуктивного віку із первинним та вторинним непліддям.Матеріали та методи. Проведено аналіз медичних карт та патоморфологічного дослідження біопсій ендометрія жінок репродуктивного віку із діагностованим непліддям. Дизайн обстеження включав гінекологічне, загальноклінічні та профільні інструментальні й лабораторні дослідження, результати патоморфологічного дослідження. Вивчали дані анамнезу, репродуктивної функції, гінекологічних захворювань, соматичного статусу.Результати дослідження та їх обговорення. Усі жінки обстежені в умовах стаціонару. У 65,7 % пацієнток діагностовано первинне непліддя і в 34,3 % – вторинне. Патологічні зміни ендометрія, а саме залозиста гіперплазія, стромально поліпозна трансформація, ендометрити, зареєстровані у 55,6 % серед жінок із первинним непліддям та в 71,4 % – у жінок із вторинним непліддям. Частка ж невстановленого причинного фактора суттєво не відрізнялася в обох групах обстежуваних і становила 0,4 % і 0,6 %. Структура патологій функціонального шару матки при вторинному неплідді морфологічно відрізнялася ознаками більш вираженої проліферативної активності залозистих структур при залозистих гіперплазіях, залозистого і стромального компонентів при поліпах ендометрія та вираженістю проявів хронічного запалення, тоді як при первинному неплідді ознаки проліферативної активності ендометрія були менш вираженими, за винятком тих, що розвинулися за умов тиреопатій. Зважаючи на той факт, що, за результатами наших досліджень, у більшості жінок із вторинним непліддям (81,2 % обстежуваних) зустрічалася екстрагенітальна патологія та перевагу мали тиреопатії, вважаємо доцільним подальше поглиблене вивчення особливостей ендометріальної трансформації у жінок із непліддям та їх можливого зв’язку із порушеннями роботи щитоподібної залози.Висновки. Морфофункціональний стан слизової матки слід вважати ендометріальним фактором складової при плануванні вагітності. У структурі коморбідності у пацієнток із вторинною неплідністю переважає відсоток патології щитоподібної залози. У жінок із тиреопатіями переважно діагностуються проліферативна залозисто-стромальна поліпозна трансформація ендометрія, а також від двох до трьох випадків викиднів у різні терміни вагітності. До особливості ремоделювання ендометрія за умов поліморбідності доцільно віднести високу частоту залозисто-кістозної гіперплазії та залозистостромальної трансформації.
BiblioCom: Estendendo o acervo de bibliotecas por meio de uma rede social para empréstimo de livros de acervos pessoais
Authors: Juliani Jordan Paulesky , Ribeiro Junior Divino Ignácio , Castro Junior Orlando Vieira de , Pompermaier Salete Teresinha , Rosa Francisco
Published: October 2017

Trata-se de um estudo de caso cujo objetivo foi o desenvolvimento de um protótipo de rede social destinada ao empréstimo de livros entre os usuários da biblioteca universitária da Udesc, estendendo, dessa forma, o acervo da biblioteca com os acervos pessoais dos usuários da rede. O artigo registra um breve histórico das redes sociais na internet, pontuando a importância das novas tecnologias e como estas tem afetado a forma como buscamos informações nos dias atuais. Trata-se de uma pesquisa descritiva que usou como estratégia o estudo de caso. Como unidade-caso foi apresentado um protótipo de rede social destinada ao compartilhamento de livros e informações correlatas entre os usuários da biblioteca universitária da Udesc (Biblioteca Central da Udesc). São apresentados métodos de avaliação da qualidade de fontes de informação na Internet e de usabilidade dessas fontes. A partir desses critérios, avaliou-se duas alternativas de plataformas para a criação de um protótipo de aplicativo que possibilitasse a criação de uma rede social onde cada usuário pudesse disponibilizar seus livros e/ou buscar livros a serem emprestados por outros usuários. Concluiu-se que o protótipo atendeu aos requisitos operacionais propostos e que poderia ser utilizado por bibliotecas para expandir seus acervos e como alternativa de interação com usuários.
O livro de artista, o colecionador e a coleção no museu: um itinerário intersubjetivo da coleção de livros de artista de Paulo Herkenhoff no Museu de Arte do Rio
Authors: Barboza Andréa da Silva , Saldanha Gustavo Silva
Published: October 2017

Este trabalho tem como objetivo discutir a condição da coleção de livros de artista conformada por Paulo Herkenhoff ao longo de sua trajetória subjetiva (nas mãos do colecionador) e duplamente intersubjetiva, ou seja, de um lado, reconhecida nas mãos do donatário (uma vez doada à biblioteca do Museu de Arte do Rio em 2013), de outro lado, apropriada pela experiência do olhar do profissional bibliotecário diante dos itens. Para a realização do estudo, apresentamos a instituição Museu de Arte do Rio em sua história, sua missão e sua arquitetura, seguida de uma breve cronologia biobibliográfica de Paulo Herkenhoff. No plano metodológico, como estudo exploratório e qualitativo, o trabalho recorre às fontes primárias e bibliográficas, de fundo institucional, biográfico e teórico, incluindo a entrevista com o próprio colecionador e a consulta à fundamentação teórica do livro de artista, bem como à literatura biblioteconômica dedicada à teorização das práticas de preservação e de organização do conhecimento de coleções especiais. Como resultados, o estudo evidenciou a condição complexa e híbrida do livro de artista em suas diferentes dimensões espaço-temporais, do plano conceitual ao plano institucional-aplicado, tendo como margem empírico-subjetiva a necessidade de reconhecimento da trajetória do colecionador como efeito central para as decisões de prática institucionalizáveis sobre o livro de artista. As conclusões apontam para o dilema entre o local de guarda e as tipologias descritivas como instâncias ainda em aberto, reconhecidas como categorias tão complexas quanto emergentes para o debate sobre o livro de artista no campo.
O documento-verdade/A verdade-documento: sobre a institucionalização da informação com vistas ao acesso aberto
Authors: Medeiros Jackson da Silva
Published: October 2017

O trabalho tem por objetivo investigar como o documento e suas relações se colocam em estruturas que o instauram como verdade no processo de comunicação científica. Isso servirá como subsídio para, posteriormente, discutirmos perspectivas ligadas à relação poder-ética-informação no que qualificamos como uma crise na comunicação científica, com olhar especial para a privatização e o acesso aberto ao conhecimento. Apresenta metodologia qualitativa teórica e uma abordagem bibliográfica não exaustiva como forma de compreender estruturas de investigação sobre o fenômeno. Considera que o documento (científico) se materializa como um dispositivo do regime de verdade que é validado por forças que detêm poder em determinado campo.
Prospecção de cenários para competências em informação como instrumento de inteligência competitiva
Authors: Azevedo Alexander Willian , Araújo Wagner Junqueira de , Duarte Emeide Nóbrega
Published: October 2017

A inteligência competitiva no contexto das organizações contemporâneas tem se apresentado como uma ferramenta importante frente aos ambientes constantemente instáveis. Entretanto, para que as atividades de inteligência competitiva (IC) sejam desenvolvidas com maestria, a competência em informação (Coinfo) se apresenta como uma abordagem para identificação, coleta, mapeamento, armazenamento, análise e disseminação das informações que possibilita a análise de mercado, tomada de decisões e realização do ciclo de inteligência competitiva. Este artigo teve como objetivo desenvolver cenários que identifiquem as variáveis sobre competências em informação necessárias para realização de atividades de inteligência competitiva. Recorrendo à técnica de análise de cenários prospectivos, o presente estudo utilizou-se do modelo de simulação indicada por Rojo, buscando elaborar cenários prospectivos das competências em informação para os analistas de inteligência competitiva. Como resultado, a construção dos cenários simulados permitiu identificar condições para que as organizações possam se preparar, antecipadamente, para eventuais mudanças futuras, reduzindo suas incertezas organizacionais.
Impact of the Commercialization of Three Generic Angiotensin II Receptor Blockers on Adverse Events in Quebec, Canada
Authors: Leclerc Jacinthe , Blais Claudia , Rochette Louis , Hamel Denis , Guénette Line , Poirier Paul
Published: October 2017

Background—

Once the patent of a brand-name drug expires, generic drugs are commercialized, and substitution from brand-name to generics may occur. Generic drug equivalence is evaluated through comparative bioavailability studies. Few studies have assessed outcomes after generic drug commercialization at a population level. We evaluated the impact of 3 generic angiotensin II receptor blockers commercialization on adverse events: hospitalizations or emergency room consultations.

Methods and Results—

This is an interrupted time series analysis using the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System. Rates of adverse events for losartan, valsartan, and candesartan users (N=136 177) aged ≥66 years were calculated monthly, 24 months before and 12 months after generics commercialization. Periods before and after generics commercialization were compared by negative binomial segmented regression models. Sensitivity analyses were also conducted. For all users, there was a monthly mean rate of 100 adverse events for 1000 angiotensin II receptor blocker users before and after generic commercialization. Among generic users of losartan, valsartan, and candesartan, there was an increase in rates of adverse events of 8.0% (difference of proportions versus brand-name, 7.5% [95% confidence interval, −0.9% to 15.9%];
P
=0.0643), 11.7% (difference of proportions, 17.1% [95% confidence interval, 9.9%–24.3%];
P
<0.0001), and 14.0% (difference of proportions, 16.6% [95% confidence interval, 7.9%–25.3%];
P
<0.0001), respectively, the month of generic commercialization. The monthly trend of adverse events was affected for generic versus brand-name losartan users only (difference of proportions, 2.0% [0.7%–3.4%];
P
=0.0033) ≤1 year after generics commercialization. Similar results were found in sensitivity analyses.

Conclusions—

Among generic users, immediate or delayed differences in adverse events rates were observed right after generic commercialization for 3 antihypertensive drugs. Rates of adverse events remained higher for generic users. Increases were more pronounced for generic candesartan, which is the studied product with the largest difference in comparative bioavailability. Risk and survival analysis studies controlling for several potential confounding factors are required to better characterize generic substitution.
Delayed Repolarization Underlies Ventricular Arrhythmias in Rats With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction
Authors: Cho Jae Hyung , Zhang Rui , Kilfoil Peter J. , Gallet Romain , de Couto Geoffrey , Bresee Catherine , Goldhaber Joshua I. , Marbán Eduardo , Cingolani Eugenio
Published: October 2017

Background:

Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) represents approximately half of heart failure, and its incidence continues to increase. The leading cause of mortality in HFpEF is sudden death, but little is known about the underlying mechanisms.

Methods:

Dahl salt-sensitive rats were fed a high-salt diet (8% NaCl) from 7 weeks of age to induce HFpEF (n=38). Rats fed a normal-salt diet (0.3% NaCl) served as controls (n=13). Echocardiograms were performed to assess systolic and diastolic function from 14 weeks of age. HFpEF-verified and control rats underwent programmed electrical stimulation. Corrected QT interval was measured by surface ECG. The mechanisms of ventricular arrhythmias (VA) were probed by optical mapping, whole-cell patch clamp to measure action potential duration and ionic currents, and quantitative polymerase chain reaction and Western blotting to investigate changes in ion channel expression.

Results:

After 7 weeks of a high-salt diet, 31 of 38 rats showed diastolic dysfunction and preserved ejection fraction along with signs of heart failure and hence were diagnosed with HFpEF. Programmed electric stimulation demonstrated increased susceptibility to VA in HFpEF rats (
P
<0.001 versus controls). The arrhythmogenicity index was increased (
P
<0.001) and the corrected QT interval on ECG was prolonged (
P
<0.001) in HFpEF rats. Optical mapping of HFpEF hearts demonstrated prolonged action potentials (
P
<0.05) and multiple reentry circuits during induced VA. Single-cell recordings of cardiomyocytes isolated from HFpEF rats confirmed a delay of repolarization (
P
=0.001) and revealed downregulation of transient outward potassium current (
I
to
;
P
<0.05). The rapid components of the delayed rectifier potassium current (
I
Kr
) and the inward rectifier potassium current (
I
K1
) were also downregulated (
P
<0.05), but the current densities were much lower than for
I
to
. In accordance with the reduction of
I
to
, both
Kcnd3
transcript and Kv4.3 protein levels were decreased in HFpEF rat hearts.

Conclusions:

Susceptibility to VA was markedly increased in rats with HFpEF. Underlying abnormalities include QT prolongation, delayed repolarization from downregulation of potassium currents, and multiple reentry circuits during VA. Our findings are consistent with the hypothesis that potassium current downregulation leads to abnormal repolarization in HFpEF, which in turn predisposes to VA and sudden cardiac death.
Endothelial Mineralocorticoid Receptor Mediates Parenchymal Arteriole and Posterior Cerebral Artery Remodeling During Angiotensin II–Induced Hypertension
Authors: Diaz-Otero Janice M. , Fisher Courtney , Downs Kelsey , Moss M. Elizabeth , Jaffe Iris Z. , Jackson William F. , Dorrance Anne M.
Published: October 2017

The brain is highly susceptible to injury caused by hypertension because the increased blood pressure causes artery remodeling that can limit cerebral perfusion. Mineralocorticoid receptor (MR) antagonism prevents hypertensive cerebral artery remodeling, but the vascular cell types involved have not been defined. In the periphery, the endothelial MR mediates hypertension-induced vascular injury, but cerebral and peripheral arteries are anatomically distinct; thus, these findings cannot be extrapolated to the brain. The parenchymal arterioles determine cerebrovascular resistance. Determining the effects of hypertension and MR signaling on these arterioles could lead to a better understanding of cerebral small vessel disease. We hypothesized that endothelial MR signaling mediates inward cerebral artery remodeling and reduced cerebral perfusion during angiotensin II (AngII) hypertension. The biomechanics of the parenchymal arterioles and posterior cerebral arteries were studied in male C57Bl/6 and endothelial cell–specific MR knockout mice and their appropriate controls using pressure myography. AngII increased plasma aldosterone and decreased cerebral perfusion in C57Bl/6 and MR-intact littermates. Endothelial cell MR deletion improved cerebral perfusion in AngII-treated mice. AngII hypertension resulted in inward hypotrophic remodeling; this was prevented by MR antagonism and endothelial MR deletion. Our studies suggest that endothelial cell MR mediates hypertensive remodeling in the cerebral microcirculation and large pial arteries. AngII-induced inward remodeling of cerebral arteries and arterioles was associated with a reduction in cerebral perfusion that could worsen the outcome of stroke or contribute to vascular dementia.
Novel Mechanism for Buffering Dietary Salt in Humans
Authors: Selvarajah Viknesh , Mäki-Petäjä Kaisa M. , Pedro Liliana , Bruggraber Sylvaine F.A. , Burling Keith , Goodhart Anna K. , Brown Morris J. , McEniery Carmel M. , Wilkinson Ian B.
Published: October 2017

High dietary sodium intake triggers increased blood pressure (BP). Animal studies show that dietary salt loading results in dermal Na
+
accumulation and lymphangiogenesis mediated by VEGF-C (vascular endothelial growth factor C), both attenuating the rise in BP. Our objective was to determine whether these mechanisms function in humans. We assessed skin electrolytes, BP, and plasma VEGF-C in 48 healthy participants randomized to placebo (70 mmol sodium/d) and slow sodium (200 mmol/d) for 7 days. Skin Na
+
and K
+
concentrations were measured in mg/g of wet tissue and expressed as the ratio Na
+
:K
+
to correct for variability in sample hydration. Skin Na
+
:K
+
increased between placebo and slow sodium phases (2.91±0.08 versus 3.12±0.09;
P
=0.01). In post hoc analysis, there was a suggestion of a sex-specific effect, with a significant increase in skin Na
+
:K
+
in men (2.59±0.09 versus 2.88±0.12;
P
=0.008) but not women (3.23±0.10 versus 3.36±0.12;
P
=0.31). Women showed a significant increase in 24-hour mean BP with salt loading (93±1 versus 91±1 mm Hg;
P
<0.001) while men did not (96±2 versus 96±2 mm Hg;
P
=0.91). Skin Na
+
:K
+
correlated with BP, stroke volume, and peripheral vascular resistance in men but not in women. No change was noted in plasma VEGF-C. These findings suggest that the skin may buffer dietary Na
+
, reducing the hemodynamic consequences of increased salt, and this may be influenced by sex.
Cardiovascular Structure and Function in Children With Middle Aortic Syndrome and Renal Artery Stenosis
Authors: Rumman Rawan K. , Slorach Cameron , Hui Wei , Matsuda-Abedini Mina , Langlois Valerie , Radhakrishnan Seetha , Lorenzo Armando J. , Amaral Joao , Mertens Luc , Parekh Rulan S.
Published: October 2017

Middle aortic syndrome (MAS) is a narrowing of the abdominal aorta, often in conjunction with renal artery stenosis (RAS). Structure and function of the cardiovascular system are not well understood. In a prospective cross-sectional study, 35 children with MAS or RAS or both (MAS/RAS) were compared with 140 age-, sex-, and body surface area–matched healthy children. Vascular assessment included carotid intima–media thickness and carotid distensibility using B-mode ultrasound and central and peripheral pulse wave velocities using applanation tonometry. Left ventricular structure and function were assessed by 2-dimensional and speckle-tracking echocardiography. Children with MAS or RAS were 12.5±3.0 years old at enrollment, and 50% were men. Carotid intima–media thickness (0.54±0.10 versus 0.44±0.05 mm;
P
<0.001) and central pulse wave velocities (5.58±1.83 versus 5.00±0.90 m/s;
P
=0.01) were significantly higher in children with disease compared with healthy children; however, after adjustment for systolic blood pressure
z
score, only carotid intima–media thickness remained significantly higher in the MAS/RAS group compared with the controls (β=0.07 [0.03, 0.10]). Peripheral pulse wave velocities and carotid distensibility were normal. Children with disease had significantly increased left ventricular mass and changes in diastolic function (lower E/a ratio and lower e′ velocities). Systolic parameters, including ejection fraction, global longitudinal and circumferential strain, were similar to controls. Our findings demonstrate that children with MAS or RAS have evidence of carotid and left ventricular remodeling, without peripheral arterial involvement, which suggests a localized disease process. Left ventricular systolic function is preserved; however, subtle changes in diastolic function are observed. Carotid vessel changes are consistent with a 5- to 10-year aging, which underscores the importance of blood pressure control.
Outcome of Stable Patients With Acute Myocardial Infarction and Coronary Artery Bypass Surgery Within 48 Hours: A Single‐Center, Retrospective Experience
Authors: Grothusen Christina , Friedrich Christine , Loehr Johannes , Meinert Jette , Ohnewald Eva , Ulbricht Ulysses , Attmann Tim , Haneya Assad , Huenges Katharina , Freitag‐Wolf Sandra , Schoettler Jan , Cremer Jochen
Published: October 2017

Background

The optimal timing of coronary artery bypass grafting (
CABG
) in clinically stable patients with acute myocardial infarction who are unsuitable for percutaneous coronary intervention is unclear. We report our experience with early
CABG
in these patients.

Methods and Results

Between January 2001 and May 2015, 766 patients with
ST
‐segment–elevation myocardial infarction (
STEMI
, n=305) or non‐
STEMI
(NSTEMI, n=461) not including cardiogenic shock underwent
CABG
within 48 hours at our department.
STEMI
patients were younger than non‐
STEMI
patients (age 65 years [range: 58–72] versus 70 years [range: 62–75],
P
<0.001) with a lower Euro
SCORE II
(4.12 [range: 2.75–5.81] versus 4.58 [range: 2.80–7.74],
P
=0.009).
STEMI
patients had undergone preoperative percutaneous coronary intervention more often (20.3% versus 7.8%,
P
<0.001). Time to surgery was shorter in
STEMI
compared with non‐STEMI patients (5.0 hours [range: 3.2–8.8] versus 11.7 hours [range: 6.4–22.0],
P
<0.001). No significant differences concerning arterial graft use (93.8% versus 94.8%,
P
=0.540) or complete revascularization (87.5% versus 83.4%,
P
=0.121) were observed. The rate of strokes did not differ between the groups (2.0% versus 3.9%,
P
=0.134). Thirty‐day mortality was lower in
STEMI
patients (2.7% versus 6.6%
P
=0.018), especially when
CABG
was performed within 6 hours (1.8% versus 7.1%,
P
=0.041). Survival of
STEMI
and non‐STEMI patients was 94% versus 88% after 1 year (
P
<0.001), 87% versus 73% after 5 years (
P
<0.001), and 74% versus 57% after 10 years (
P
<0.001). Independent predictors of 30‐day and long‐term mortality included preoperatively increased lactate values, age, atrial fibrillation, and reduced left ventricular function.

Conclusions

Stable
STEMI
patients showed a lower rate of perioperative complications and better survival compared with non‐
STEMI
patients when
CABG
was performed within 48 hours.
Longitudinal Heart Failure Medication Use and Adherence Following Left Ventricular Assist Device Implantation in Privately Insured Patients
Authors: Tan Nicholas Y. , Sangaralingham Lindsey R. , Schilz Stephanie R. , Dunlay Shannon M.
Published: October 2017

Background

There are few data describing the longitudinal use of and adherence to heart failure medications following left ventricular assist device (LVAD) implantation.

Methods and Results

Using a large US commercial insurance database, patients who received an
LVAD
(
International Classification of Diseases, 9th Revision, Clinical Modification
code 37.66) and survived to hospital discharge without heart transplantation between January 1, 2006, and March 31, 2015, were identified. Heart failure medication use from 3 months before 1‐year post‐
LVAD
was examined using linked pharmacy claims. Differences in the proportion of patients taking heart failure medications post
LVAD
compared with pre
LVAD
were examined using McNemar test. Predictors of post‐
LVAD
medication use and poor medication adherence (proportion of days covered <0.8) were identified via logistic regression. Among 362 patients (mean age, 57.4 years; 75.1% men), compared with pre
LVAD
, the proportion of patients taking anticoagulants and antiarrhythmics following
LVAD
increased; mineralocorticoid receptor antagonists, thiazide diuretics, and digoxin decreased; and β‐blockers, angiotensin‐converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers, and loop diuretics did not change. Pre‐
LVAD
medication use was associated with post‐
LVAD
use across all medication classes. The proportion of patients with poor medication adherence was 28.8%, 39.0%, and 36.0% for β‐blockers, angiotensin‐converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers, and anticoagulants, respectively. Many patients with poor adherence completely discontinued use of the medication.

Conclusions

Neurohormonal antagonist use after
LVAD
was inconsistent, perhaps reflecting uncertainty of therapeutic benefit in this population. Medication adherence post‐
LVAD
was poor in many patients. Further work is needed to delineate the reasons for nonadherence after
LVAD
.
Contemporary Primary Prevention Aspirin Use by Cardiovascular Disease Risk: Impact of US Preventive Services Task Force Recommendations, 2007—2015: A Serial, Cross‐sectional Study
Authors: Van't Hof Jeremy R. , Duval Sue , Walts Adrienne , Kopecky Stephen L. , Luepker Russell V. , Hirsch Alan T.
Published: October 2017

Background

No previous study has evaluated the impact of past
US
Preventive Services Task Force statements on primary prevention (
PP
) aspirin use in a primary care setting. The aim of this study was to evaluate temporal changes in
PP
aspirin use in a primary care population, stratifying patients by their 10‐year global cardiovascular disease risk, in response to the 2009 statement.

Methods and Results

This study estimated biannual aspirin use prevalence using electronic health record data from primary care clinics within the Fairview Health System (Minnesota) from 2007 to 2015. A total of 94 270 patient encounters had complete data to estimate a 10‐year cardiovascular disease risk score using the 2013 American College of Cardiology/American Heart Association global risk estimator. Patients were stratified into low‐ (<10%), intermediate‐ (10–20%), and high‐ (≥20%) risk groups. Over the 9‐year period,
PP
aspirin use averaged 43%. When stratified by low, intermediate and high risk, average
PP
aspirin use was 41%, 63%, and 73%, respectively. Average
PP
aspirin use decreased after the publication of the 2009
US
Preventive Services Task Force recommendation statement: from 45% to 40% in the low‐risk group; from 66% to 62% in the intermediate‐risk group; and from 76% to 73% in the high‐risk group, before and after the guideline.

Conclusions

Publication of the 2009
US
Preventive Services Task Force recommendation was not associated with an increase in aspirin use. High risk PP patients utilized aspirin at high rates. Patients at intermediate risk were less intensively treated, and patients at low risk used aspirin at relatively high rates. These data may inform future aspirin guideline dissemination.
Association Between Onset-to-Door Time and Clinical Outcomes After Ischemic Stroke
Authors: Matsuo Ryu , Yamaguchi Yuko , Matsushita Tomonaga , Hata Jun , Kiyuna Fumi , Fukuda Kenji , Wakisaka Yoshinobu , Kuroda Junya , Ago Tetsuro , Kitazono Takanari , Kamouchi Masahiro , Ishitsuka Takao , Ibayashi Setsuro , Kusuda Kenji , Fujii Kenichiro , Nagao Tetsuhiko , Okada Yasushi , Yasaka Masahiro , Ooboshi Hiroaki , Irie Katsumi , Omae Tsuyoshi , Toyoda Kazunori , Nakane Hiroshi , Sugimori Hiroshi , Arakawa Shuji , Tetsuro Ago , Kitayama Jiro , Fujimoto Shigeru , Arihiro Shoji , Fukushima Yoshihisa
Published: October 2017

Background and Purpose—

The role of early hospital arrival in improving poststroke clinical outcomes in patients without reperfusion treatment remains unclear. This study aimed to determine whether early hospital arrival was associated with favorable outcomes in patients without reperfusion treatment or with minor stroke.

Methods—

This multicenter, hospital-based study included 6780 consecutive patients (aged, 69.9±12.2 years; 63.9% men) with ischemic stroke who were prospectively registered in Fukuoka, Japan, between July 2007 and December 2014. Onset-to-door time was categorized as
T
0-1
, ≤1 hour;
T
1-2
, >1 and ≤2 hours;
T
2-3
, >2 and ≤3 hours;
T
3-6
, >3 and ≤6 hours;
T
6-12
, >6 and ≤12 hours;
T
12-24
, >12 and ≤24 hours; and
T
24-
, >24 hours. The main outcomes were neurological improvement (decrease in National Institutes of Health Stroke Scale score of ≥4 during hospitalization or 0 at discharge) and good functional outcome (3-month modified Rankin Scale score of 0–1). Associations between onset-to-door time and main outcomes were evaluated after adjusting for potential confounders using logistic regression analysis.

Results—

Odds ratios (95% confidence intervals) increased significantly with shorter onset-to-door times within 6 hours, for both neurological improvement (
T
0-
1
, 2.79 [2.28–3.42];
T
1-2
, 2.49 [2.02–3.07];
T
2-3
, 1.52 [1.21–1.92];
T
3-6
, 1.72 [1.44–2.05], with reference to
T
24-
) and good functional outcome (
T
0-1
, 2.68 [2.05–3.49],
T
1-2
2.10 [1.60–2.77],
T
2-3
1.53 [1.15–2.03],
T
3-6
1.31 [1.05–1.64], with reference to
T
24-
), even after adjusting for potential confounding factors including reperfusion treatment and basal National Institutes of Health Stroke Scale. These associations were maintained in 6216 patients without reperfusion treatment and in 4793 patients with minor stroke (National Institutes of Health Stroke Scale ≤4 on hospital arrival).

Conclusions—

Early hospital arrival within 6 hours after stroke onset is associated with favorable outcomes after ischemic stroke, regardless of reperfusion treatment or stroke severity.
Serum Potassium Is Positively Associated With Stroke and Mortality in the Large, Population-Based Malmö Preventive Project Cohort
Authors: Johnson Linda S. , Mattsson Nick , Sajadieh Ahmad , Wollmer Per , Söderholm Martin
Published: October 2017

Background and Purpose—

Low serum potassium is associated with stroke in populations with cardiovascular disease, hypertension, and diabetes mellitus but has not been studied in a mainly healthy population. We aimed to study the relation between serum potassium and incident stroke and mortality in the Malmö Preventive Project, a large cohort with screening in early mid-life and follow-up >25 years.

Methods—

Serum potassium measurements and covariates were available in 21 353 individuals (79% men, mean age 44 years). Mean follow-up time was 26.9 years for stroke analyses and 29.3 years for mortality analyses. There were 2061 incident stroke events and 8709 deaths. Cox regression analyses adjusted for multiple stroke risk factors (age, sex, height, weight, systolic blood pressure, fasting blood glucose, serum sodium, current smoking, prevalent diabetes mellitus, prevalent coronary artery disease, and treatment for hypertension) were fitted.

Results—

There was an independent, linear association between serum potassium, per mmol/L increase, and both stroke (hazard ratio, 1.33; 95% confidence interval, 1.17–1.52;
P
<0.0001) and mortality (hazard ratio, 1.20; 95% confidence interval, 1.13–1.28;
P
<0.0001). This was significant in subjects both older and younger than the median age (46.5 years), and there was evidence of an interaction with serum sodium. The association was positive and significant for both ischemic stroke and intracerebral hemorrhage and in both hypertensive and normotensive subjects.

Conclusions—

Serum potassium, measured in early mid-life, was linearly associated with both incidence of ischemic stroke and intracerebral hemorrhage and all-cause mortality. An interaction with serum sodium implies that factors related to electrolyte balance and incident hypertension may be mediating factors.
eu External Representation Post-Lisbon: The Performance of eu Diplomacy in Belarus, Moldova and Ukraine
Authors: Baltag Dorina
Published: October 2017

The European Union (eu) today has quasi-embassies at its disposal in third countries — the eu delegations — which represent the Union’s eyes, ears and face. Following the Treaty of Lisbon, these delegations assumed the role of the rotating Presidencies and oversee the conduct of eu diplomatic affairs. In practice, this implies representing the eu and cooperating with eu member states’ embassies on matters not only relevant for aid and trade, but also for foreign and security policy. By employing performance criteria such as effectiveness, relevance and capability, this article uncovers the particularities of the practices of European diplomatic cooperation among eu delegations and national embassies in Belarus, Moldova and Ukraine. Drawing on fieldwork conducted in Minsk, Chisinau and Kiev from 2013-2016, the article explores practices of European cooperation abroad, shows how eu diplomatic actors identify a common approach and emphasizes certain capability issues faced by the eu in these countries.
Self-Determination, Human Rights, and the Nation-State
Authors: Pentassuglia Gaetano
Published: October 2017

In this article I examine selective dimensions of the nexus among the right to self-determination, human rights, and the ‘nation-state’ as they relate to claims made by certain ethno-cultural minority groups. I first discuss some conceptual extensions of ‘national’ claims and their underlying relation to international law and state sovereignty. Then, I critique elements of ‘national’ self-determination that are supposedly constitutive of the law of self-determination, including arguments about sub-national groups as ‘peoples’, and discuss some alternative approaches to the role of international law vis-à-vis this sort of claims. Finally, I argue that international human rights law can offer a synthesis of the above nexus insofar as it works, not so much as a platform for accepting or rejecting seemingly ‘absolute’ rights or solely enabling legal-institutional ad hocism, but rather as a general process-based framework for assessing group- related pathologies that are (directly or indirectly) of international law’s own making.