Neonatal action of the dipeptidyl peptidase iv inhibitor diprotin A leads to a hyperactive phenotype formation and a prolonged increase in aggressiveness in rats
Authors: Хлебникова Н.Н. , Ширенова С.Д. , Крупина Н.А. 
Published: January 2022

Введение. Ингибиторы пролинспецифической сериновой протеазы дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV, CD26, EC 3.4.14.5), способные модулировать широкий спектр физиологических процессов, находят применение в клинике. В наших работах получены свидетельства влияния ингибиторов ДПП-IV при их введении в раннем постнатальном периоде на эмоционально-мотивационное поведение взрослых крыс. Более сильные изменения в поведении отмечались у крыс при действии ингибитора ДПП-IV дипротина А. Однако не ясно, как долго сохраняются такие изменения. Цель работы - изучение отсроченных эффектов ингибитора ДПП-IV дипротина А на выраженность эмоционально-мотивационных расстройств, индуцированных действием ингибитора в раннем постнатальном периоде, в динамике взросления крыс от 2 до 7 мес. Методика. Дипротин А вводили крысятам ежедневно в 5-18-й постнатальные дни внутрибрюшинно (2 мг/кг), в объеме 0.1 мл на 10 г массы тела. Крысята контрольной группы получали инъекции физиологического раствора. Поведение взрослых крыс оценивали в возрасте 2 и 7 мес в тестах автоматизированного «открытого поля», «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ), принудительного плавания и социального взаимодействия. Уровень кортикостерона в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа ELISA. Для статистической обработки результатов использовали двухфакторный дисперсионный анализ Two Way ANOVA и непараметрический U-критерий Манна-Уитни с поправкой на множественность сравнений. Результаты. У крыс опытной группы по сравнению с контрольной группой в возрасте 2 и 7 мес была повышена двигательная активность и скорость перемещения в тесте ПКЛ. В возрасте 7 мес у них также была увеличена вертикальная исследовательская активность. Признаков повышения тревожности не выявлено. У крыс опытной группы выявлены признаки депрессивно-подобного поведения по нарушению биоритмологической структуры плавания, более выраженные в возрасте 7 мес. Неагрессивное социальное взаимодействие у крыс, получавших неонатально дипротин А, было снижено по сравнению с контролем в возрасте 2 мес, а в возрасте 7 мес, напротив, увеличено. У этих животных число и длительность агрессивных социальных контактов были увеличены по сравнению с контролем как в возрасте 2, так и в возрасте 7 мес. Уровень кортикостерона в сыворотке крови у крыс опытной группы в возрасте 7.5 мес был выше, чем в контроле. Заключение. Данные настоящего исследования свидетельствуют о развитии гиперактивного фенотипа и длительных психоэмоциональных нарушений в виде повышенной агрессивности наряду с активацией гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси у взрослых крыс, подвергнутых действию дипротина А в 5-18-й постнатальные дни, и поддерживают представления об участии дипептидилпептидазы-IV в генезе психоэмоциональных расстройств.

Background. Inhibitors of the proline-specific serine protease dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV, CD26, EC 3.4.14.5) may modulate a wide range of physiological processes and are used in the clinic. In our studies, we obtained evidence for the impact of DPP-IV inhibitors on adult rats’ emotional and motivational behavior when administered in the early postnatal period. Diprotin A exhibited the most significant impact on the animals’ behaviors. However, it is not clear how long the changes persist. Aim. To study the delayed effects of the DPP-IV inhibitor diprotin A on the severity of emotional and motivational disorders induced by the inhibitor action in the early postnatal period, in the dynamics of rats maturation from 2 to 7 months. Methods. Diprotin A was administered to rat pups daily on postnatal days 5-18, intraperitoneally, at a dose of 2 mg/kg, in a volume of 0.1 ml per 10 g of body weight. The rat pups of the control group received saline. The behavior of adult rats was assessed at the age of 2 and 7 months in the automated “open field,” “Elevated Plus Maze” (EPM), forced swimming, and social interaction tests. Serum corticosterone levels were determined by ELISA. The results were statistically processed using Two Way ANOVA and nonparametric Mann-Whitney U-test adjusted for multiple comparisons. Results. Experimental rats increased motor activity and travel speed in the EPM test compared with the control group at 2 and 7 months of age. At the age of 7 months, experimental rats also increased vertical (rearing) activity. There were no signs of increased anxiety. Experimental rats demonstrated depression-like behavior judged by the biorhythmologic structure of swimming, more pronounced at 7 months. Non-aggressive social interaction in rats treated neonatally with diprotin A was reduced compared with controls at the age of 2 months and, on the contrary, increased at the age of 7 months. In these animals, the number and duration of aggressive social contacts were increased compared with controls at the ages of 2 and 7 months. Serum corticosterone levels in experimental rats at the age of 7.5 months were higher than in control. Conclusion. The present study results testify to the development of a hyperactive phenotype and prolonged psychoemotional disorders as increased aggressiveness along with hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation in adult rats exposed to the action of diprotin A on postnatal days 5-18. The data support the dipeptidyl peptidase IV involvement in the genesis of psychoemotional disorders.