Μελέτη της επίδρασης των στεροειδών των γονάδων στα συνολικά επίπεδα και τα ισομερή της λιπονεκτίνης στην κυκλοφορία
Authors: Χατζηδημητρίου Κωνσταντία 
Published: August 2021

Η λιπονεκτίνη παράγεται από το λιπώδη ιστό και εκκρίνεται στην κυκλοφορία του αίματος σε ποσοστό μέχρι 0.05% των συνολικών πρωτεϊνών του αίματος. Στο ανθρώπινο αίμα, η λιπονεκτίνη κυκλοφορεί υπό μορφή τριμερών (LMW, 65 kDa), εξαμερών (MMW, 150 kDa), και υψηλού μοριακού βάρους πολυμερών (HMW, 280 και 420 kDa). Τα πολυμερή HMW αποτελούν την περισσότερο δραστική μορφή του μορίου της λιπονεκτίνης και σχετίζονται με το μειωμένο κοιλιακό λίπος και την υψηλή οξείδωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η HMW λιπονεκτίνη και η αναλογία HMW προς ολική λιπονεκτίνη σχετίζονται με την ευαισθησία στην ινσουλίνη, την αντι-αθηρογόνο δράση, το μεταβολικό σύνδρομο και την πρόβλεψη για καρδιαγγειακή νόσο. Η λιπονεκτίνη του αίματος παρουσιάζει φυλετικό διμορφισμό με το θηλυκό φύλο να έχει σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις ολικής και HMW λιπονεκτίνης σε σχέση μα τα αρσενικό φύλο, τόσο στο ανθρώπινο είδος όσο και στα τρωκτικά, ενώ τα επίπεδα των MMW και LMW πολυμερών είναι συγκρίσιμα στα δύο φύλα. Ο φυλετικός διμορφισμός της λιπονεκτίνης οδήγησε τους ερευνητές στην υπόθεση ότι η έκκριση και/ή ο μεταβολισμός της ορμόνης ρυθμίζεται από τα στεροειδή των γονάδων. Εντούτοις, προηγούμενες μελέτες που έγιναν με διαφορετικά μοντέλα, για την επίδραση των στεροειδών των γονάδων στην έκκριση της λιπονεκτίνης παρουσίασαν αντικρουόμενα αποτελέσματα. Σε αρκετές μελέτες, αλλά όχι όλες, διαπιστώθηκαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα λιπονεκτίνης στην κυκλοφορία του αίματος των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών σε σχέση με τις προεμμηνοπαυσιακές και τις έγκυες γυναίκες. Συγκεκριμένα, οι συγκεντρώσεις της ολικής και HMW λιπονεκτίνης ήταν υψηλότερες στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και χαμηλότερες στις έγκυες γυναίκες, ενώ τα MMW και LMW πολυμερή της λιπονεκτίνης παρουσίαζαν συγκρίσιμες συγκεντρώσεις στις τρεις ομάδες των γυναικών (μετεμμηνοπαυσιακές, προεμμηνοπαυσιακές και έγκυες γυναίκες). Τα δεδομένα που υπάρχουν όσον αφορά τη συσχέτιση των επιπέδων της λιπονεκτίνης και της οιστραδιόλης (Ε2) είναι αντικρουόμενα και δείχνουν ότι εκτός από την οιστραδιόλη, άλλοι παράγοντες όπως η ηλικία και οι μεταβολές στην αναλογία ανδρογόνων/οιστρογόνων, πιθανόν να συμβάλλουν στις διαφορές των επιπέδων της λιπονεκτίνης. Οι παράγοντες αυτοί πιθανόν να ευθύνονται και για το γεγονός ότι οι γυναίκες με το Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών παρουσιάζουν χαμηλά επίπεδα λιπονεκτίνης στο αίμα και υψηλά επίπεδα τεστοστερόνης, χωρίς να αποκλείεται η συνύπαρξη παχυσαρκίας και/ή αντίστασης στην ινσουλίνη. Τα ανδρογόνα φαίνονται να επηρεάζουν τα επίπεδα της λιπονεκτίνης. Οι υπογοναδικοί άνδρες σε σχέση με τους ευγοναδικούς παρουσιάζουν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα λιπονεκτίνης, τα οποία ελαττώνονται μετά από θεραπεία υποκατάστασης με τεστοστερόνη. Παρόμοια, σε φυσιολογικούς άνδρες, η πειραματική πρόκληση ανεπάρκειας/ έλλειψης τεστοστερόνης προκάλεσε αύξηση των επιπέδων της λιπονεκτίνης. Η επίδραση αυτή δεν σημειωνόταν όταν χορηγείτο θεραπεία υποκατάστασης τεστοστερόνης. Εντούτοις, η υπερφυσιολογική χορήγηση τεστοστερόνης είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της λιπονεκτίνης. Προηγούμενες μελέτες οι οποίες εξετάζουν τις πιθανές διακυμάνσεις της λιπονεκτίνης στην κυκλοφορία του αίματος κατά τη διάρκεια του γυναικείου καταμήνιου κύκλου, είναι περιορισμένες/ελάχιστες και παρουσίασαν αντικρουόμενα στοιχεία. Επιπλέον, μετρήθηκαν μόνο επίπεδα ολικής λιπονεκτίνης και η εικασία ότι μόνο η HMW ισομορφή της λιπονεκτίνης είναι ευαίσθητη στις αλλαγές των φυλετικών στεροειδών δεν έχει περαιτέρω διερευνηθεί. Σύμφωνα με τη μέχρι σήμερα βιβλιογραφία, μόνο σε μία μελέτη μετρήθηκαν οι συγκεντρώσεις των πολυμερών της λιπονεκτίνης στην πρώτη φάση του καταμήνιου κύκλου, όπου παρατηρήθηκε αρνητική συσχέτιση μεταξύ οιστραδιόλης και HMW λιπονεκτίνης, και μεταξύ τεστοστερόνης, ελεύθερης τεστοστερόνης και ανδροστενεδιόνης και της αναλογίας HMW λιπονεκτίνη/ ολική λιπονεκτίνη. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή, μελετήθηκε για πρώτη φορά η επίδραση των φυλετικών στεροειδών στη συγκέντρωση της ολικής λιπονεκτίνης και των πολυμερών της σε όλες τις φάσεις του γυναικείου καταμήνιου κύκλου. Ο φυσιολογικός καταμήνιος κύκλος αποτελείται από τρεις φάσεις με τα χαμηλότερα επίπεδα της Ε2 στην παραγωγική φάση, αυξημένα επίπεδα Ε2 στην προωορρηκτική φάση και αυξημένα επίπεδα Ε2 και προγεστερόνης στην εκκριτική φάση, με τα ανδρογόνα να παραμένουν αμετάβλητα. Επιπρόσθετα, έγινε αξιολόγηση των συσχετίσεων μεταξύ των επιπέδων της τεστοστερόνης και της οιστραδιόλης στο αίμα, με τα επίπεδα της ολικής λιπονεκτίνης, της HMW ισομορφής και της αναλογίας HMW/ολικής λιπονεκτίνης σε υγιείς προεμμηνοπαυσιακές και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και άνδρες. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας έδειξαν ότι κατά τη διάρκεια των τριών φάσεων του γυναικείου καταμήνιου κύκλου οι φυσιολογικές διακυμάνσεις των οιστρογόνων και της προγεστερόνης δεν επηρεάζουν τα επίπεδα της ολικής λιπονεκτίνης και των ισομερών της στην κυκλοφορία του αίματος. Τα επίπεδα της ολικής λιπονεκτίνης και των HMW και MMW ισομερών, ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των προ- και μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών, αλλά σημαντικά χαμηλότερα στους άνδρες. Αντίθετα, δεν υπήρχε διαφορά στα επίπεδα των LMW ισομερών της λιπονεκτίνης και της αναλογίας HMW/ ολική λιπονεκτίνη στις τρεις ομάδες. Παρόμοια, η ποσοστιαία διακύμανση των HMW, MMW και LMW ισομερών της λιπονεκτίνης δεν παρουσίασε σημαντική διαφορά μεταξύ των τριών ομάδων. Συμπερασματικά, τα ωοθηκικά στεροειδή, κατά τη διάρκεια ενός φυσιολογικού καταμήνιου κύκλου, δεν ενέχονται ευθέως στη ρύθμιση της έκκρισης ή/και του μεταβολισμού της ολικής λιπονεκτίνης και των πολυμερών της. Η τεστοστερόνη φαίνεται να είναι υπεύθυνη για τον διμορφισμό των επιπέδων λιπονεκτίνης στα δύο φύλα.