Conectividad funcional dinámica en Alzheimer: diagnóstico temprano y evolución en el tiempo
Authors:   , Carrasco Gómez Martín 
Published: February 2025

This thesis explores the role of dynamic functional connectivity (dFC) in understanding brain function and its alterations across the Alzheimer's disease (AD) continuum. Traditional functional connectivity (FC) approaches have primarily treated brain connectivity as a static process, neglecting the dynamic nature of brain activity. This research challenges this perspective by employing magnetoencephalography (MEG) to investigate dFC, which captures time-varying interactions between different brain regions, offering potentially earlier biomarkers for AD than static functional connectivity (sFC).

The primary objectives of this thesis are to develop novel methodologies for measuring dFC and to apply these methods to understand the progression of AD. Three main studies were conducted: (1) examining dFC across the full AD spectrum using MEG, (2) investigating the relationship between blood biomarkers (p-Tau231) and dFC in cognitively intact individuals, and (3) assessing the impact of transcranial alternating current stimulation (tACS) on both dFC and sFC within the default mode network (DMN). The findings reveal several key insights:

-dFC Across the AD Spectrum: The first study (Chapter 2) demonstrated a global reduction of dFC in both alpha and beta bands in mild cognitive impairment (MCI) patients, aligning with known posterior-stage disease markers. Spatial analysis showed significant dFC reductions in regions such as the orbitofrontal cortex, temporal pole, hippocampus, and cingulate cortex, which are critical to the progression of AD. These results suggest that dFC could serve as a sensitive marker for AD progression monitoring before significant cognitive decline occurs.

-Biomarker Modulation of dFC: The second study (Chapter 3) found that dFC increases with higher plasma p-Tau231 levels in cognitively healthy individuals, particularly in the orbitofrontal and temporal areas. This suggests that even in the absence of cognitive symptoms, dFC alterations may indicate early pathological changes. The study highlights the complex interplay between structural and functional brain changes, underscoring dFC's potential role as an early biomarker for AD.

-Effects of Neurostimulation on dFC: The third study (Chapter 4) explored the effects of personalized alpha-frequency tACS on dFC and sFC within the DMN. Results showed a reduction in sFC but no significant changes in dFC post-stimulation, indicating that while tACS affects certain connectivity metrics, its impact on the temporal dynamics of connectivity remains unclear. This points to the necessity for further studies to understand how non-invasive brain stimulation might modulate brain network dynamics and its potential therapeutic implications for AD.

Overall, this thesis establishes the importance of considering brain connectivity as a dynamic phenomenon, particularly in the context of neurodegenerative diseases like AD. It provides evidence that dFC can offer unique insights into the early stages of AD, potentially serving as a biomarker for its early diagnosis and monitoring. Furthermore, it suggests that interventions targeting dFC or sFC could modulate disease progression, presenting new avenues for preventive strategies. The findings advocate for the continued development of dFC methodologies and their integration into clinical practice to enhance early detection and treatment of AD. This research underscores the sensitivity of MEG as a tool for detecting subtle changes in brain function, advocating for its use in both research and clinical settings to better understand and address the complexities of AD pathology. Future work should aim to refine dFC measurement techniques, expand sample diversity, and explore additional biomarkers to further elucidate the role of dynamic brain connectivity in AD.

RESUMEN

Esta tesis explora el papel de la conectividad funcional dinámica (dFC) en la función cerebral y sus alteraciones a lo largo del continuo de la enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés). Los enfoques tradicionales de conectividad funcional (FC) han tratado la sincronía cerebral como un proceso estático, descartando su naturaleza dinámica. Esta investigación desafía esta perspectiva empleando magnetoencefalografía (MEG) para investigar la dFC, que captura las interacciones temporales entre diferentes regiones cerebrales, ofreciendo potencialmente biomarcadores más tempranos para la AD que la conectividad funcional estática (sFC).

Los objetivos principales de esta tesis son desarrollar nuevas metodologías para medir la dFC y aplicarlas para entender la progresión de la AD. Se realizaron tres estudios para (1) examinar la dFC a lo largo del espectro de la AD utilizando MEG, (2) investigar la relación entre los biomarcadores sanguíneos (p-tau231) y la dFC en individuos cognitivamente intactos, y (3) evaluar el impacto de la estimulación transcraneal con corriente alterna (tACS) sobre la dFC y la sFC en la red por defecto (DMN).

Los hallazgos principales son:

-dFC a lo largo del espectro de la AD: El primer estudio mostró una reducción global de la dFC en las bandas alfa y beta en pacientes con deterioro cognitivo leve (MCI). El análisis espacial reveló reducciones significativas de dFC en la corteza orbitofrontal, el polo temporal, el hipocampo y la corteza cingulada, regiones críticas para la progresión de la AD. Estos resultados sugieren que la dFC podría servir como un marcador sensible para detectar cambios tempranos de la AD antes de que ocurra un deterioro cognitivo significativo.

-Modulación de la dFC por biomarcadores en sangre: El segundo estudio encontró que la dFC aumenta con niveles más altos de p-Tau231 en plasma en individuos sanos, especialmente en las áreas orbitofrontal y temporal. Esto indica que, incluso sin síntomas cognitivos, las alteraciones de la dFC pueden reflejar cambios patológicos tempranos. El estudio resalta la interacción entre cambios estructurales y funcionales del cerebro, subrayando el potencial de la dFC como biomarcador temprano para la AD.

-Efectos de la neuroestimulación sobre la dFC: El tercer estudio evaluó los efectos de la tACS a la frecuencia alfa personal sobre la dFC y sFC dentro de la DMN. Los resultados mostraron una reducción en la sFC pero no cambios significativos en la dFC después de la estimulación, sugiriendo que, aunque la tACS afecta ciertas métricas de conectividad, su efecto en la dinámica temporal sigue sin estar claro. Esto destaca la necesidad de estudios adicionales para entender cómo la estimulación cerebral no invasiva podría modular la dinámica de la red cerebral y sus posibles implicaciones terapéuticas para la AD.

En conclusión, esta tesis subraya la importancia de considerar la conectividad cerebral como un fenómeno dinámico en enfermedades neurodegenerativas como la AD. La evidencia muestra que la dFC puede ofrecer perspectivas únicas sobre las etapas tempranas de la AD, potencialmente sirviendo como biomarcador para el diagnóstico temprano y el monitoreo de la misma. Además, sugiere que las intervenciones dirigidas a la dFC o sFC podrían influir en la progresión de la enfermedad, presentando nuevas estrategias preventivas. Los hallazgos apoyan el desarrollo continuo de metodologías de dFC y su integración en la práctica clínica para mejorar la detección temprana y el tratamiento de la AD. Esta investigación demuestra la sensibilidad de la MEG como herramienta para detectar cambios sutiles en la función cerebral, defendiendo su uso tanto en investigación como en entornos clínicos para abordar mejor la patología de la AD. Futuros trabajos deben centrarse en refinar las técnicas de medición de dFC, ampliar la diversidad muestral y explorar biomarcadores adicionales para entender mejor el papel de la conectividad cerebral dinámica en la AD.