Σχεδιασμός, σύνθεση και φαρμακοχημική μελέτη νέων υβριδικών παραγώγων με πιθανή βιολογική δράση
Authors: Κατσαμάκας Σωτήριος 
Published: September 2021

Τα τελευταία χρόνια η φιλοσοφία και η έρευνα πλειοτρόπων υβριδικών μορίων βρίσκεται σε άνθιση. Τα υβριδικά μόρια αποτελούν προϊόντα ορθολογικού σχεδιασμού και προκύπτουν από τον συνδυασμό δύο ή περισσοτέρων φαρμακοφόρων ομάδων σε ένα μόριο και παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην θεραπεία ασθενειών με πολύπλοκη αιτιολογία, στις οποίες η θεραπευτική προσέγγιση περιλαμβάνει συνήθως συνδυασμό φαρμάκων.Στην παρούσα διατριβή ασχοληθήκαμε με δύο κατηγορίες υβριδικών πολυδραστικών μορίων, ο σχεδιασμός των οποίων βασίστηκε: στα πιο πρόσφατα βιβλιογραφικά δεδομένα, καθώς επίσης και στα κρυσταλλογραφικά δεδομένα των ενζύμων LOX, COX-2, θρυψίνης, ATX, PDE-2, DNA GyrB, topoIV ParE που ανακτήθηκαν από την τράπεζα δεδομένων πρωτεϊνών.Την πρώτη ομάδα αποτελούν τα υβριδικά παράγωγα του βαρβιτουρικού/θειοβαρβιτουρικού οξέος. Οι πυριμιδινο-2,4,6(1H,3H,5H)-τριόνες καιοι 2-θειοξο-διυδροπυριμιδινο-4,6(1H,5H)-διόνες συνδυάστηκαν, ως συμπυκνωμέναKnoevenagel παράγωγα, με διάφορες γνωστές δραστικές αντιοξειδωτικές/αντιφλεγμονώδεις ομάδες και δημιουργήθηκε μια πρωτότυπη βιβλιοθήκη που δοκιμάσθηκε για την πρόσδεση των μορίων με τα κρυσταλλογραφικά δεδομένα των πρωτεϊνών (LOX, COX-2, θρυψίνη, ATX και PDE-2). Πολυδραστικά μόρια επιλέχθηκαν για να συντεθούν και μελετήθηκαν βιολογικά στους επιλεγμένους βιολογικούς στόχους.Την δεύτερη ομάδα υβριδικών μορίων αποτελούν ανάλογα της οροϊδίνης ενός αλκαλοειδούς με αντιβακτηριδιακή δράση κατά των Gram (+) βακτηρίων.Εφαρμόσθηκαν CADD τεχνικές με συνδυασμό των LBDD και SBDD με την βοήθεια των οποίων επιλέχθηκαν οι κατάλληλες ενώσεις που συνδυάζουν διάφορες φαρμακοφόρες ομάδες συνδεδεμένες μεταξύ τους μέσω μιας αμιδικής ακόρεστης αλυσίδας, εισάγοντας δύσκαμπτους ετεροκυκλικούς δακτυλίους που διατηρούν την αμινομάδα ελεύθερη προς αντικατάσταση του μητρικού ευλύγιστου αμινοϊμιδαζολικού άκρου του μορίου της οροϊδίνης, δημιουργώντας μια βιβλιοθήκη μορίων που δοκιμάσθηκε για την πρόσδεση με τα κρυσταλλογραφικά δεδομένα της πρωτεΐνης E. coli DNA GyrB. Επιλέχθηκαν να συντεθούν και να μελετηθούν βιολογικά τα μόρια με την χαμηλότερη βαθμονόμηση.Για την σύνθεση των νέων ενώσεων, εφαρμόσθηκαν γνωστές αλλά και τροποποιημένες αντιδράσεις και τεχνικές. Καταβλήθηκε προσπάθεια να βρεθούν μέθοδοι απλές στην εφαρμογή και αποτελεσματικές στην απόδοση. Περιγράφηκαν οι μηχανισμοί των αντιδράσεων. Οι ενώσεις καθαρίστηκαν με διάφορες τεχνικές και ταυτοποιήθηκαν με μεθόδους ενόργανης ανάλυσης. Βρέθηκαν οι φυσικοχημικές ιδιότητες που πρέπει να διαθέτουν τα νέα μόρια(μοριακός όγκος, στερεοχημεία). Οι ενώσεις μελετήθηκαν σε όλους τους πρωτεϊνικούς στόχους που είχαν επιλεχθεί και προσδιορίσθηκε πειραματικά in vitroτο αντιοξειδωτικό τους προφίλ.Τα βιολογικά αποτελέσματά επιβεβαιώνουν ότι οι ενώσεις TH35, TH19,TH31, TH36 και LJ39 αποτελούν πλειοτρόπα υβριδικά παράγωγα. Ειδικότερα, η ένωση TH35 αποτελεί δραστικό αναστολέα των ενζύμων LOX, COX-2 και PDE-2.Οι ενώσεις TH19 και TH31 αποτελούν ισχυρούς αναστολείς της θρυψίνης,της COX-2, της ATX, ενώ η ένωση TH36 είναι δραστικός αναστολέας της COX-2 με ικανοποιητική νευροπροστασία των κυττάρων HT22. Οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες δικαιολογούν εν μέρει την ανασταλτική δράση των ενώσεων επί της LOX και COX2.Οι ενώσεις με τον κωδικό LJ μελετήθηκαν για την αναστολή της DNA gyraseτου S. aureus και της τοποϊσομεράσης IV από E. coli και S. aureus. Η ένωση LJ39 παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον ως πλειοτρόπο μόριο (ισχυρός αναστολέας COX2),ενώ η LJ24 προκαλεί ισχυρή αναστολή της θρυψίνης.Το υβρίδιο TH18 έδωσε επί 24 ώρες ανοχή στον πόνο που προκαλείται από θερμικό ερέθισμα επηρεάζοντας τον ουδό του πόνου.Οι ενώσεις TH18, TH19 και TH16, παρουσιάζουν τη μεγαλύτερη προσέγγιση"στο ιδανικό φάρμακο".