Εφαρμογή του κανονιστικού πλαισίου σχεδιασμού και διακινδύνευσης της ποιότητας στην ανάπτυξη ταχέως διαλυόμενων σφαιριδίων
Authors: Καρατζάς Άγγελος 
Published: September 2021

Τα σφαιρίδια ως φαρμακοτεχνική μορφή εμφανίζουν πολυάριθμα θεραπευτικά και τεχνικά πλεονεκτήματα, που αποδίδονται στην αυξημένη επιφάνειά τους, τις ρεολογικές τους ιδιότητες και την ομοιομορφία του μεγέθους τους. Η άμεση σφαιροποίηση αποτελεί μία ιδιαίτερα ελκυστική μέθοδο παραγωγής σφαιριδίων καθώς λαμβάνει χώρα σε κλειστή διάταξη, είναι ταχεία και αποτελεσματική και εκτελείται σε ένα στάδιο. Ο Πειραματικός Σχεδιασμός (Design of experiments-DoE), αποτελεί μία ισχυρή ομάδα τεχνικών που επιτελούν το χαρακτηρισμό και τη βελτιστοποίηση μίας διεργασίας μέσω της αναγνώρισης των σχέσεων που συνδέουν τις σημαντικές παραμέτρους (παράγοντες) με τα χαρακτηριστικά ποιότητας (αποκρίσεις) του προϊόντος. Οι αναβράζουσες φαρμακοτεχνικές μορφές αποτελούν την κατ’ εξοχήν κατηγορία που συνδυάζει τη σταθερότητα των στερεών φαρμακοτεχνικών μορφών και την ευκολία χρήσης και την αυξημένη αποδοχή από άτομα με δυσκολία στην κατάποση δισκίων των υγρών μορφών. Σκοπός. Ο σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η ανάπτυξη, μελέτη και βελτιστοποίηση μίας διεργασίας παραγωγής ταχέως διαλυόμενων σφαιριδίων, με τη χρήση μίγματος αναβράζοντων συστατικών και ευδιάλυτων εκδόχων, σε ρευστή κλίνη με χρήση ρότορα. Επιπλέον, μελετήθηκε η προσθήκη δραστικών συστατικών στην τεχνολογική πλατφόρμα που προέκυψε καθώς και η χαρτογράφηση της εν λόγω διεργασίας σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες.Διεργασία παραγωγής και χαρακτηρισμός σφαιριδίων. Η παραγωγή των σφαιριδίων έλαβε χώρα με εφαπτομενικό ψεκασμό σε διάταξη ρευστής κλίνης με ρότορα (Glatt GPCG3, Glatt GmbH, Dresden, Germany), εξοπλισμένης με τροφοδότη κόνεως. Ο χαρακτηρισμός των σφαιριδίων έλαβε χώρα με σύστημα ανάλυσης εικόνας και χρήση κατάλληλου λογισμικού (Image Analysis System, Leica Qwin V. 2.3, Leica Imaging Systems, Cambridge, England). Υπολογίστηκε η Γεωμετρική Μέση Διάμετρος (GMD), η Γεωμετρική Τυπική Απόκλιση (GSD) και ο δείκτης σφαιρικότητας eR από ένα δείγμα 200 σφαιριδίων ανά παρτίδα. Τα αποτελέσματα για όλους τους σχεδιασμούς εκτιμήθηκαν μέσω των τεχνικών του πειραματικού σχεδιασμού (με χρήση του λογισμικού Design Expert® V. 9.0.5.1, Stat-ease Inc, Minneapolis). Πειραματικός σχεδιασμός - Aποτελέσματα. Με το πέρας της μελέτης τροποποίησης προηγούμενων τεχνικών και των προκαταρκτικών πειραμάτων πραγματοποιήθηκε μελέτη αξιολόγησης επικινδυνότητας προκειμένου να επιλεγούν οι παράγοντες μορφοποίησης και διεργασίας που δυνητικά επηρεάζουν τα κρίσιμα χαρακτηριστικά ποιότητας του τελικού προϊόντος. Οι παράγοντες αυτοί επαναξιολογήθηκαν έπειτα από κάθε σχεδιασμό ούτως ώστε να παρουσιάζεται η πρόοδος της μελέτης. Στις πρώτες μελέτες πραγματοποιήθηκε μια σειρά πειραματικών σχεδιασμών χωρίς την παρουσία δραστικού συστατικού. Αρχικά εφαρμόστηκε ένας κλασματικός παραγοντικός σχεδιασμός 5 παραγόντων (Σύσταση μίγματος αραιωτικών, ποσότητα συνδετικού υλικού, χρόνος σφαιροποίησης, ποσότητα δευτερεύοντος αραιωτικού και ρυθμός ψεκασμού συνδετικού υλικού) με 22 πειράματα για την αρχική διερεύνηση των σημαντικών παραγόντων της διεργασίας. Αποτέλεσμα ήταν η σταθεροποιήση του χρόνου σφαιροποίησης καθώς και του τύπου (ξυλιτόλη) και της ποσότητας (280g) του δευτερεύοντος αραιωτικού, ενώ προς περαιτέρω μελέτη επιλέχθηκαν η ποσότητα και ο ρυθμός ψεκασμού του συνδετικού υλικού. Στη συνέχεια μελετήθηκε η αναλογία των αναβράζοντων συστατικών (κιτρικό οξύ, τρυγικό οξύ και διττανθρακικό νάτριο) μέσω ενός σχεδιασμού τύπου μίγματος με 9 δοκιμές και παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση και στις τρεις υπό μελέτη αποκρίσεις (GMD, GSD και eR) και μέσω της τεχνικής της Συνάρτησης Επιθυμίας οριστικοποιήθηκε η αναλογία των αναβράζοντων συστατικών (κιτρικό οξύ:τρυγικό οξύ:Διττανθρακικό νάτριο – 15.3:31.3:53.4).Το επόμενο στάδιο ήταν η προσθήκη στη διεργασία του τροφοδότη κόνεως προκειμένου να βελτιωθεί η σφαιρικότητα και η απόδοση της διεργασίας. Εξετάστηκε μέσω ενός πλήρη παραγοντικού σχεδιασμού με 3 παράγοντες (υλικό, ρυθμός προσθήκης υλικού, ποσότητα υλικού) και 14 δοκιμές και προέκυψε η σταθεροποίηση του διττανθρακικού νατρίου ως υλικό επιλογής. Προωθήθηκαν προς περαιτέρω μελέτη η ποσότητα και ο ρυθμός προσθήκης του. Έπειτα από τη σταθεροποίηση κάποιων εκ των παραγόντων και επιλογή αυτών προς περαιτέρω μελέτη πραγματοποιήθηκε βελτιστοποίηση μέσω ενός κεντρικού σύνθετου σχεδιασμού με 4 παράγοντες (ποσότητα συνδετικού υλικού, ρυθμός προσθήκης συνδετικού υλικού, ποσότητα και ρυθμός προσθήκης υλικού που προστίθεται μέσω του τροφοδότη κόνεως) και συνολικά 30 πειράματα. Προέκυψαν οι σχέσεις που περιγράφουν την επίδραση των παραγόντων στις αποκρίσεις και τις μεταξύ τους αλληλεπιδράσεις και μέσω της Συνάρτησης Επιθυμίας βελτιστοποιήθηκαν οι εν λόγω παράγοντες. Όλες οι δοκιμές παρουσίασαν καλή απόδοση και όλα τα σφαιρίδια αποσαθρώθηκαν σε λιγότερο από 30 δευτερόλεπτα.Το επόμενο βήμα έπειτα από την βελτιστοποίηση του placebo μίγματος και την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων, ήταν η προσθήκη στη βέλτιστη σύνθεση δραστικών συστατικών με τις κατάλληλες ιδιότητες. Τα δραστικά συστατικά που δοκιμάστηκαν ήταν: δεξαμεθαζόνη νατριούχος φωσφορική, πρεδνιζολόνη νατριούχος φωσφορική, μοντελουκάστη νατριούχος και δεσλοραταδίνη. Μελετήθηκαν ως προς τα κρίσιμα χαρακτηριστικά ποιότητας και στη συνέχεια επιλέχτηκε το πρώτο για περαιτέρω μελέτη.Ο πρώτος σχεδιασμός έπειτα από την προσθήκη δραστικού αφορούσε τον προσδιορισμό της βέλτιστης αναλογίας του σε σχέση με τα υπόλοιπα συστατικά (δραστική ουσία, μίγμα αραιωτικών και μίγμα αναβράζοντων παραγόντων). Εφαρμόστηκε ένας σχεδιασμός τύπου μίγματος με 9 πειράματα. Μέσω των μοντέλων που προέκυψαν βελτιστοποιήθηκαν οι παράγοντες μορφοποίησης (Δραστικό συστατικό: μίγμα αραιωτικών: μίγμα αναβράζοντων συστατικών – 2.0 : 70.0: 28.0). Έπειτα από τον καθορισμό των ποσοτήτων των συστατικών μορφοποίησης πραγματοποιήθηκε βελτιστοποίηση των σημαντικών παραγόντων που είχαν καθοριστεί από τη μελέτη του placebo μίγματος, καθώς και ο προσδιορισμός του πειραματικού χώρου. Χρησιμοποιήθηκε ένας Κεντρικός Σύνθετος Σχεδιασμός με 3 παράγοντες (ποσότητα συνδετικού υλικού, ποσότητα και ρυθμός προσθήκης υλικού από τον τροφοδότη κόνεως) και 17 δοκιμές. Σημαντικά μοντέλα προέκυψαν για το GMD και το eR τα οποία ήταν σε ακολουθία με αυτά του προηγούμενου αντίστοιχου σχεδιασμού. Μέσω αυτών των μοντέλων πραγματοποιήθηκε χαρτογράφηση της διεργασίας και αναγνωρίστηκε ο αποδεκτός λειτουργικός χώρος, σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες. Το επόμενο στάδιο ήταν η αξιολόγηση και η επιβεβαίωση της κατάλληλης ποιότητας των σφαιριδίων που παρήχθησαν εντός του εν λόγω χώρου τόσο ως προς τα κρίσιμα χαρακτηριστικά ποιότητας που έχουν προαναφερθεί αλλά και ως προς τη σταθερότητά τους (σε όλες τις ICH συνθήκες, κανονικές, ενδιάμεσες και επιταχυνόμενες) καθώς και τα οργανοληπτικά χαρακτηριστικά τους. Συμπεράσματα. Με την παρούσα μελέτη προσεγγίστηκε αποτελεσματικά μία διεργασία παραγωγής πλήρως ευδιάλυτων αναβράζοντων σφαιριδίων με την τεχνική της άμεσης σφαιροποίησης μέσω των τεχνικών του πειραματικού σχεδιασμού. Στα αρχικά στάδια της ανάπτυξης διαχωρίστηκαν οι σημαντικοί παράγοντες, οι οποίοι μελετήθηκαν στη συνέχεια περαιτέρω, παρέχοντας σημαντική τεχνογνωσία για τη διεργασία, που αποτελεί ζητούμενο του σύγχρονου κανονιστικού πλαισίου για τα φαρμακευτικά προϊόντα (ICH Q8, “Product Development”). Η νέα διεργασία μπορεί να θεωρηθεί κατάλληλη για την παραγωγή ευαίσθητων στην υγρασία φαρμακευτικών προϊόντων και έχει τη δυνατότητα να οδηγήσει σε προϊόντα αποδεκτά προς χρήση σε παιδιατρικούς πληθυσμούς.