Μελέτη της επίδρασης των αντιδιαβητικών παραγόντων στις συνάψεις των πυραμιδικών κυττάρων του ιππόκαμπου και του πιθανού τους ρόλου στην αντιμετώπιση της νόσου Alzheimer
Authors: Κάτσενος Ανδρέας 
Published: November 2024

Η AD είναι μια προοδευτική νευροεκφυλιστική νόσος αγνώστου αιτιολογίας, η οποία εκτιμάται ότι προκαλεί άνοια σε περισσότερα από 25 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως. Το αυξημένο προσδόκιμο ζωής και οι αλλαγές στον τρόπο ζωής αναμένεται να αυξήσουν τον αριθμό των ασθενών που θα προσβληθούν από τη AD κατά τις επόμενες δεκαετίες. Η νόσος έχει καταστροφικές συνέπειες για τους ασθενείς, τις οικογένειές τους και τους φροντιστές τους, προκαλώντας επίσης μεγάλη επιβάρυνση για την κοινωνία. Η AD χαρακτηρίζεται από άνοια που συνήθως αρχίζει με ανεπαίσθητη και ελάχιστα αναγνωρίσιμη ανεπάρκεια της μνήμης (συχνά ονομάζεται ήπια γνωστική εξασθένηση) και σιγά-σιγά γίνεται πιο σοβαρή και, τελικά, οδηγεί σε πλήρη ανικανότητα. Άλλα ευρήματα της νόσου περιλαμβάνουν σύγχυση, κακή κρίση, γλωσσικές διαταραχές, οπτικά συμπτώματα, διέγερση, και ψευδαισθήσεις. Η τυπική διάρκεια της νόσου είναι οκτώ έως δέκα έτη. Η διάγνωση της νόσου βασίζεται επί του παρόντος στα κλινικά συμπτώματα της αργά εξελισσόμενης άνοιας, στα νευροαπεικονιστικά ευρήματα της ατροφίας του εγκεφαλικού φλοιού, αποκλείοντας άλλες πιθανές αιτίες άνοιας. Μελέτες όπως η απεικόνιση με ΡΕΤ και οι συγκεντρώσεις αμυλοειδούς και tau στο εγκεφαλονοτιαίο υγρό ή στο πλάσμα δεν χρησιμοποιούνται ακόμη συστηματικά στην καθ' ημέρα κλινική πρακτική, αλλά μπορούν να αυξήσουν τη διαγνωστική ακρίβεια σε πρώιμα στάδια της νόσου και επί του παρόντος, χρησιμοποιούνται σε κλινικές δοκιμές. Ωστόσο, μέχρι σήμερα δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία η οποία μπορεί να σταματήσει ή να καθυστερήσει τον εκφυλισμό που προκαλεί η AD. Επομένως, υπάρχει επιτακτική ανάγκη για την ανάπτυξη νέων φαρμακευτικών παραγόντων για τη θεραπεία της νόσου και προς αυτή την κατεύθυνση καταβάλλεται παγκοσμίως μεγάλη ερευνητική προσπάθεια. Πρόσφατες εργασίες, τόσο κλινικές όσο και πειραματικές, δείχνουν ότι οι νευροεκφυλιστικές διαταραχές εμφανίζουν συνυπάρχουσα μεταβολική δυσλειτουργία, η οποία μπορεί να επιδεινώσει τα νευρολογικά συμπτώματα. Επιδημιολογικές μελέτες αλλά και αποτελέσματα που έχουν προκύψει από ζωικά μοντέλα υποδηλώνουν σύνδεση μεταξύ της αντίστασης στην ινσουλίνη με την αποκλίνουσα εγκεφαλική ομοιόσταση της ινσουλίνης και την εμφάνιση της παθολογίας της AD, όπως οι πλάκες Aβ και οι νευροϊνιδιακοί κόμβοι Tau. Είναι εύλογο λοιπόν, ότι τα μεταβολικά μονοπάτια μπορεί να αποτελέσουν υποσχόμενους θεραπευτικούς στόχους για την αντιμετώπιση των νευροεκφυλιστικές νόσων. Μια πληθώρα φαρμακευτικών παραγόντων έχουν ήδη δοκιμαστεί ή προχωρήσει σε κλινικές δοκιμές, στοχεύουν σε μεταβολικούς παράγοντες όπως η ινσουλίνη, ένα πεπτίδιο που εκκρίνεται από τα β κύτταρα του παγκρέατος και παίζει σημαίνοντα ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης στους περιφερικούς ιστούς. Πρόσφατες έρευνες δείχνουν ότι η ινσουλίνη επηρεάζει ποικίλες εγκεφαλικές λειτουργίες, όπως η ενίσχυση της βιωσιμότητας των νευρικών συνάψεων, επηρεάζοντας τη βιοδιαθεσιμότητα της γλυκόζης. Το οξειδωτικό στρες εμπλέκεται σε διάφορες χρόνιες παθολογικές καταστάσεις, οδηγώντας σε κυτταρικό θάνατο και βλάβες. Η νόσος του Alzheimer (AD) και ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (T2DM) χαρακτηρίζονται και οι δύο από αυξημένο οξειδωτικό στρες, φλεγμονή, αντίσταση στην ινσουλίνη και δυσλειτουργία της αυτοφαγίας. Δεδομένων των κοινών παθοφυσιολογικών χαρακτηριστικών τους, υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον για τη διερεύνηση αντιδιαβητικών φαρμάκων ως πιθανών παραγόντων για την πρόληψη και/ή τη θεραπεία της AD. Η παρούσα διδακτορική διατριβή είχε ως στόχο να διαφωτίσει τους κυτταρικούς μηχανισμούς δράσης των αντιδιαβητικών παραγόντων στο νευρικό σύστημα και να ενισχύσει τις ιδιότητές τους για χρήση κατά της AD.Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι αντιδιαβητικοί παράγοντες νέας γενιάς (SGLT2i) έχουν ευεργετική δράση απέναντι στις μορφολογικές αλλοιώσεις οι οποίες προκαλούνται υπό την επίδραση του υπεροξειδίου του υδρογόνου.