Ανάπτυξη μεθοδολογιών και εργαλείων για την αξιολόγηση, βελτιστοποίηση και διόρθωση των γεωμετρικών παραμορφώσεων και του σήματος εικόνων απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού που χρησιμοποιούνται σε εφαρμογές στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής - ακτινοθεραπείας
Authors: Δέλλιος Δημήτριος 
Published: August 2023

Η χρήση της Απεικόνισης Μαγνητικού Συντονισμού (ΑΜΣ) είναι ιδιαίτερα διαδεδομένη στις σύγχρονες εφαρμογές ακτινοθεραπείας, και ειδικότερα στον σχεδιασμό πλάνων θεραπείας Στερεοτακτικής Ακτινοχειρουργικής (Stereotactic Radiosurgery - SRS) για ενδοκρανιακές βλάβες, όπου υπάρχει απαίτηση για πολύ υψηλή χωρική ακρίβεια εντοπισμού της θέσης και του σχήματος του στόχου. Για τον λόγο αυτό, η παρούσα διατριβή εστιάζει στην μελέτη των παραπάνω εφαρμογών. Η ικανότητα της ΑΜΣ στην απεικόνιση μαλακών μορίων με ανώτερη αντίθεση συγκριτικά με την Υπολογιστική Τομογραφία (ΥΤ), καθώς και η δυνατότητα απεικόνισης εικόνων πολλαπλών αντιθέσεων έχουν ως αποτέλεσμα την δυνατότητα καλύτερης οριοθέτησης και χαρακτηρισμού του όγκου. Ειδικά σε περιπτώσεις εγκεφαλικών μεταστάσεων, η ΑΜΣ έχει καθιερωθεί ως η de facto μέθοδος απεικόνισης για την οριοθέτηση τόσο της μετάστασης όσο και του φυσιολογικού ιστού. Ωστόσο, ένα σημαντικό μειονέκτημα των εικόνων ΑΜΣ είναι ότι παρουσιάζουν εγγενώς γεωμετρικές ανομοιογένειες και αλλοιώσεις σήματος, που μπορεί να επηρεάσουν αντίστοιχα την θέση και το σχήμα του όγκου-στόχου κατά το σχεδιασμό πλάνου θεραπείας. Επιπλέον, αν η ΑΜΣ χρησιμοποιηθεί ως μέσο ανάγνωσης ενός τρισδιάστατου δοσιμέτρου, όπως τα δοσίμετρα πολυμερισμού γέλης, τότε οι γεωμετρικές παραμορφώσεις και οι ανομοιογένειες σήματος επηρεάζουν τη χωρική και δοσιμετρική ακρίβεια του δοσιμετρικού πρωτοκόλλου. Συνεπώς, η επιδιόρθωση των ανομοιογενειών μπορεί να οδηγήσει στην ακριβέστερη οριοθέτηση και στόχευση βλαβών, αλλά και στη βελτιστοποίηση της 3D δοσιμετρίας.Η ανάλυση των παραπάνω γίνεται σε θεωρητικό επίπεδο στο πρώτο μέρος της παρούσας διατριβής. Ακολουθεί το δεύτερος μέρος, το οποίο περιλαμβάνει πειραματική ανάλυση και χαρακτηρισμό γεωμετρικών παραμορφώσεων και ανομοιογενειών σήματος σε κλινικές ακολουθίες ΑΜΣ που χρησιμοποιούνται ευρύτατα στην SRS, με αξιολόγηση της εφαρμογής των εξεταζόμενων μεθόδων στη βελτιστοποίηση της τρισδιάστατης δοσιμετρίας πολυμερισμού γέλης. Πιο συγκεκριμένα, για την καλύτερη μελέτη τους, οι παραμορφώσεις ΑΜΣ διαχωρίστηκαν με βάση το αν εξαρτώνται ή όχι από τα χαρακτηριστικά της παλμοσειράς που εφαρμόζεται κατά την σάρωση. Η πρώτη ενότητα της πειραματικής διαδικασίας επικεντρώθηκε στην αξιολόγηση των γεωμετρικών παραμορφώσεων που είναι ανεξάρτητες από την εφαρμοζόμενη παλμοσειρά ΑΜΣ. Για την αξιολόγηση αυτού του είδους παραμορφώσεων χρησιμοποιήθηκαν ειδικά ομοιώματα, που έχουν σχεδιαστεί για αυτό το σκοπό. Τα ομοιώματα ήταν κατάλληλα τροποποιημένα για χρήση με κλινικά εφαρμοζόμενες παλμοσειρές ΑΜΣ και απεικονιστικές παραμέτρους σχεδιασμού θεραπείας SRS. Το πρώτο ομοίωμα ενσωμάτωνε 1978 οπές, κατανεμημένες και σε 11 αξονικά επίπεδα. Οι οπές λειτούργησαν ως σημεία ελέγχου (Control Points - CPs) για την ανίχνευση παραμόρφωσης, ενώ το ομοίωμα είχε κατασκευαστεί ώστε να καταλαμβάνει τον μέγιστο δυνατό όγκο εντός του πηνίου κεφαλής, με σκοπό την ακριβέστερη αξιολόγηση των παραμορφώσεων σε όλο το εύρος του πεδίου απεικόνισης (Field of View - FoV). Πραγματοποιήθηκε σάρωση του σε διάφορες απεικονιστικές μονάδες, με ένταση πεδίου 1.5 και 3Τ, εφαρμόζοντας παραμέτρους απεικόνισης που χρησιμοποιούνται κλινικά για το σχεδιασμό πλάνου θεραπείας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε SRS με πολλαπλές εγκεφαλικές μεταστάσεις. Το ομοίωμα χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των αλγορίθμων επιδιόρθωσης των κατασκευαστών μονάδων ΑΜΣ, που ενεργοποιούνται από το χρήστη με σκοπό την μείωση γεωμετρικών παραμορφώσεων που οφείλονται στη μη γραμμικότητα των βαθμιδωτών μαγνητικών πεδίων κωδικοποίησης του χώρου. Το δεύτερο ομοίωμα ενσωμάτωνε 947 οπές σε όλο τον όγκο του, και στα τρία ανατομικά επίπεδα (αξονικό, στεφανιαίο, οβελιαίο) και χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση των υπολειπόμενων, ανεξάρτητων από την παλμοσειρά, παραμορφώσεων, αφού είχαν αφαιρεθεί οι εξαρτώμενες από την παλμοσειρά παραμορφώσεις.Για το πρώτο μέρος, λαμβάνοντας υπόψιν ότι οι παραμορφώσεις που είναι ανεξάρτητες από την εφαρμοζόμενη παλμοσειρά ΑΜΣ είναι άμεσα σχετιζόμενες με την μονάδα απεικόνισης και τις εφαρμοζόμενες κλινικές παραμέτρους, οι τιμές των παραμορφώσεων χωρίς την επιδιόρθωση κατασκευαστή ενεργοποιημένη κυμαίνονταν μεταξύ 0.54 και 0.71mm κατά μέσο όρο, ενώ οι μέγιστες τιμές κυμαίνονταν από 1.2 έως 2.1mm. Με την ενεργοποίηση των αλγορίθμων επιδιόρθωσης, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση τόσο στις μέσες όσο και στις μέγιστες τιμές, όπου ο μέσος όρος κυμάνθηκε από 0.47-0.59mm και ο μέγιστος από 1.2-1.5mm.Για το δεύτερο μέρος, οι υπολειπόμενες μέσες τιμές των παραμορφώσεων κυμαίνονταν από 0.5mm έως 0.79mm, ενώ βρέθηκαν μέγιστες τιμές μέχρι και 2.5mm. Η αβεβαιότητα του αλγόριθμου εντοπισμού ενός CP ήταν αρκούντως ικανοποιητική, φτάνοντας μια μέση τιμή 0.07mm ± 0.04mm, και μέγιστη 0.17mm σε εικόνες ΑΜΣ, ενώ, αντίστοιχα, ο ίδιος αλγόριθμος σε εικόνες ΥΤ είχε μέση τιμή 0.04mm ± 0.02mm με μέγιστο 0.10mm. Οι μέγιστες τιμές παραμόρφωσης εντοπίστηκαν κυρίως εκτός της προς θεραπεία περιοχής και πιο ειδικά στα άκρα του FoV, και κατά συνέπεια μπορεί να θεωρηθεί αμελητέα η επίδρασή τους κλινικά σε ενδοκρανιακές εφαρμογές θεραπείας SRS. Ωστόσο, παραμόρφωση στις περιοχές της εικόνας εκτός της τυπικής θεραπεύσιμης περιοχής, θα μπορούσε να επηρεάσει αρνητικά την ακρίβεια της διαδικασίας ευθυγράμμισης εικόνας (image registration) και κατά συνέπεια, την ακρίβεια της εφαρμοζόμενης θεραπείας ακτινοβόλησης.Η δεύτερη ενότητα της πειραματικής διαδικασίας αναλώθηκε στην αξιολόγηση των παραμορφώσεων που εξαρτώνται από την εφαρμοζόμενη παλμοσειρά ΑΜΣ. Για τον σκοπό αυτό, το παραπάνω ομοίωμα τροποποιήθηκε κατάλληλα, με την προσθήκη δύο κυλινδρικών ενθέτων, που προσομοιώνουν μικρούς όγκους-στόχους εντός του εγκεφάλου, με σκοπό την ακριβέστερη μελέτη των παραμορφώσεων στις οριοθετούμενες βλάβες κατόπιν πρόσληψης παραμαγνητικού σκιαγραφικού παράγοντα διαιθυλενοτριαμίνης του γαδολινίου πενταοξικού οξέος (εν συντομία, γαδολίνιο - Gd-DTPA). Για την μελέτη των παραπάνω παραμορφώσεων που επάγονται από διαφορές στην μαγνητική επιδεκτικότητα, τα δύο ένθετα γέμισαν με διάλυμα Gd-DTPA σε διάφορες συγκεντρώσεις (0-20mM), ενώ παράλληλα εφαρμόστηκαν οι τεχνικές αναστροφής πολικότητας και χαρτογράφησης μαγνητικού πεδίου, ώστε να μπορούν να διαχωριστούν οι διάφορες πηγές παραμόρφωσης και να απομονωθούν εκείνες που επάγονται από την παρουσία της σκιαγραφικής ουσίας. Οι σαρώσεις πραγματοποιήθηκαν σε σύστημα ΑΜΣ 1.5Τ εφαρμόζοντας τις παραμέτρους απεικόνισης T1w που χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη για σχεδιασμό πλάνου θεραπείας ασθενών που υποβάλλονται σε SRS. Η θέση των ενθέτων εντός του ομοιώματος επηρεάζεται από την παρουσία και συγκέντρωση του σκιαγραφικού. Η παραμόρφωση εμφανίζεται πάντα κατά μήκος του άξονα εφαρμογής της βαθμίδας κωδικοποίησης της συχνότητας. Μετά από ανάλυση της θέσης των ενθέτων για κάθε συγκέντρωση και εφαρμογή προσαρμογής ευθείας, το μέτρο της παραμόρφωσης εκτιμήθηκε στα 0.068mm mM-1 (0.208ppm mM-1) για τις παραμέτρους απεικόνισης που εφαρμόστηκαν. Αντίστοιχη μεθοδολογία με την παραπάνω εφαρμόστηκε σε εικόνες ασθενών ενισχυμένης αντίθεσης κατόπιν ενδοφλέβιας έγχυσης της ίδιας σκιαγραφικής ουσίας με βάση το γαδολίνιο, περιλαμβάνοντας συνολικά 10 μεταστάσεις εγκεφάλου. Η ολική αβεβαιότητα της θέσης των μεταστάσεων είχε εύρος 0.35mm έως 0.87mm, ανάλογα με τη θέση του όγκου-στόχου, με μέσο όρο 0.54mm (2.24ppm), με την επαγόμενη παραμόρφωση από τον σκιαγραφικό παράγοντα να βρίσκεται σε συμφωνία με την μελέτη του ομοιώματος και να είναι της τάξης των 0.5mm για τις παραμέτρους απεικόνισης που εφαρμόστηκαν.Στην τρίτη ενότητα του πειραματικού μέρους, πραγματοποιήθηκε μελέτη της αποτελεσματικότητας μεθόδων επιδιόρθωσης των γεωμετρικών παραμορφώσεων, δίνοντας έμφαση στις παραμορφώσεις που εξαρτώνται από την εφαρμοζόμενη παλμοσειρά ΑΜΣ. Για τον σκοπό αυτό χρησιμοποιήθηκε τρισδιάστατα εκτυπωμένο (3d-printed) ομοίωμα κεφαλής που βασίστηκε σε πραγματικές εικόνες ΥΤ ασθενούς. Παρόλο που το ομοίωμα φέρει ανομοιογένειες οστού κρανίου, η μελέτη επικεντρώθηκε στο εγκεφαλικό παρέγχυμα και δεν επηρεάζεται σημαντικά από τις παραπάνω. Το ομοίωμα γέμισε με δοσίμετρο πολυμερισμού γέλης στην περιοχή του εγκεφαλικού παρεγχύματος και στην συνέχεια ακτινοβολήθηκε σε συγκεκριμένες περιοχές, καλύπτοντας μεγάλο εύρος του διαθέσιμου όγκου του δοσιμέτρου. Οι πολυμερισμένες περιοχές αντιμετωπίστηκαν ως υποθετικές εγκεφαλικές μεταστάσεις. Πλέον της ακτινοβόλησης, πραγματοποιήθηκαν όλες οι απαραίτητες απεικονίσεις για την εφαρμογή των μελετώμενων μεθόδων επιδιόρθωσης. Οι μέθοδοι που εφαρμόστηκαν και αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητά τους ήταν η τεχνική χαρτογράφησης πεδίου, η τεχνική μέσης εικόνας και η τεχνική ολοκλήρωσης σήματος. Ο μέσος όρος των κεντρικών θέσεων κάθε στόχου που προσδιορίστηκε στις σαρώσεις AΜΣ κανονικής (ευθείας) και ανεστραμμένης πολικότητας βαθμίδας ανάγνωσης ορίστηκε ως θέση αναφοράς για την κάθε βλάβη. Οι ίδιες τεχνικές και ροές εργασίας εφαρμόστηκαν για την επιδιόρθωση εικόνων T1w AΜΣ, ενισχυμένης αντίθεσης, 10 ασθενών με συνολικά 27 εγκεφαλικές μεταστάσεις.Οι τεχνικές επιδιόρθωσης επέφεραν σημαντική μείωση της χωρικής παραμόρφωσης. Η διάμεσος και η μέγιστη τιμή παραμόρφωσης μειώθηκαν από 0.7mm (2.10ppm) και 0.8mm (2.36ppm), αντίστοιχα, σε Στην τελευταία ενότητα της διατριβής, τα σχήματα επιδιόρθωσης εφαρμόστηκαν για την βελτιστοποίηση της τρισδιάστατης δοσιμετρίας πολυμερισμού. Για την μελέτη των παραπάνω, κατασκευάστηκαν δύο πανομοιότυπα, τρισδιάστατα εκτυπωμένα, ανθρωπόμορφα ομοιώματα κεφαλής, που γεμίσαν με δοσίμετρο γέλης πολυμερισμού και υποβλήθηκαν σε σάρωση ΥΤ, ακολουθώντας το κλινικά εφαρμοζόμενο πρωτόκολλο SRS, ενώ για την ακτινοβόληση του ενός από τα δύο εφαρμόστηκε πλάνο θεραπείας έντεκα μικρών βλαβών (κατανεμημένων σε ολόκληρο το παρέγχυμα του εγκεφάλου). Οι εικόνες AΜΣ του δεύτερου (μη ακτινοβολημένου) ομοιώματος χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό της R2 κατανομής υποβάθρου στον ίδιο διαθέσιμο όγκο, με σκοπό τον εντοπισμό ενδεχόμενων ανομοιογένειών του πεδίου ραδιοσυχνοτήτων, Β1. Οι χάρτες παραμορφώσεων R2 αφαιρέθηκαν από τους αντίστοιχους χάρτες R2 του ακτινοβολημένου ομοιώματος, έχοντας ως αποτέλεσμα τρισδιάστατο χάρτη επιδιορθωμένων τιμών R2. Οι υπολογισμένες κατανομές δόσης κανονικοποιήθηκαν στο κέντρο στόχου που βρίσκεται κοντά στο ισόκεντρο του συστήματος ΑΜΣ και πραγματοποιήθηκε σύγκριση και στα 3 χωρικά επίπεδα. Ως αναφορά για την αξιολόγηση της επιτυχίας της επιδιόρθωσης, υιοθετήθηκε η κατανομή δόσης όπως υπολογίστηκε μέσω του Συστήματος Σχεδιασμού Θεραπείας.Εφαρμόζοντας τις παραπάνω μεθοδολογίες επιδιόρθωσης, παρατηρήθηκε βελτίωση στο επίπεδο συμφωνίας (έως 15%) μεταξύ των μετρούμενων και υπολογισμένων προφίλ δόσης στην πλειονότητα των στόχων, με εμφανή υποβάθμιση ωστόσο στην ποιότητα της επιδιορθωμένης εικόνας, ειδικά στην περιοχή του παρεγχύματος. Τα ποσοστά επιτυχίας (passing rate) του γενικού δείκτη γάμμα 3D (5%/2mm) ήταν 77% και 92% για τις μη διορθωμένες και διορθωμένες κατανομές, αντίστοιχα. Η μεθοδολογία βελτίωσε με επιτυχία τη δοσιμετρική ακρίβεια στις κανονικοποιημένες μετρήσεις δόσης 3D πολλαπλών στόχων, ωστόσο χρειάζεται βελτίωση για ενσωμάτωση στην κλινική ρουτίνα, καθώς περιλαμβάνει πολλά στάδια επεξεργασίας εικόνας και απαιτεί εξειδίκευση στη 3D δοσιμετρία γέλης πολυμερισμού. Η παρούσα διατριβή συμβάλει σημαντικά στην κατανόηση των γεωμετρικών παραμορφώσεων και ανομοιογενειών σήματος σε εικόνες ΑΜΣ, ενώ παράλληλα αποτελεί ένα βήμα προς την ενδεχόμενη εφαρμογή μεθόδων επιδιόρθωσής τους στην κλινική πράξη καθώς και ενσωμάτωσής τους σε πρωτόκολλα 3D δοσιμετρίας.