Οικογενειακή μελέτη της γενετικής προδιάθεσης για την εκδήλωση ινσουλινοεξαρτώμενου σακχαρώδη διαβήτη
Authors: Δελής Δημήτριος 
Published: August 2021

Ο Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 1 (ΣΔτΙ) είναι ένα αυτοάνοσο οργανοειδικό νόσημα, το οποίο οφείλεται σε ιδιαίτερα σύνθετες αλληλεπιδράσεις γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων που έχουν σαν τελική κατάληξη την εκλεκτική καταστροφή των β-κυττάρων του παγκρέατος. Η γενετική προδιάθεση της νόσου έχει τεκμηριωθεί ότι συνδέεται κατά το ήμισυ περίπου με τις γονιδιακές θέσεις HLA-DQB1, HLA-DRB1 και HLA-DQA1 στο χρωμόσωμα 6ρ21. Οι συσχετίσεις Η LA και ΣΔτΙ παρουσιάζουν ετερογένεια στους διαφόρους πληθυσμούς λόγω διαταραχής της ισορροπίας σύνδεσης των HLA-DR/DQ αλληλομόρφων, της διαφορετικής κατανομής των HLA τάξης II αλληλομόρφων στο γενικό πληθυσμό και της trans-συμπληρωματικότητας των DQaß αλυσίδων.Στην παρούσα διατριβή χρησιμοποιήθηκαν μοριακές τεχνικές υψηλής διακριτικής ανάλυσης για τον προσδιορισμό των HLA-DRB1/DQA1/DQB1 γονοτύπων και απλοτύπων στα μέλη 81 Ελληνικών οικογενειών με ένα τουλάχιστον παιδί με ΣΔτΙ. Σκοπός της μελέτης ήταν ο καθορισμός επιδεκτικών ή προστατευτικών Η LA απλοτύπων και γονοτύπων και η μελέτη των αλληλεπιδράσεων των HLA γονιδίων στον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔτΙ. Η μεταβίβαση των HLA απλοτύπων και γονοτύπων από τους γονείς στα παιδιά μελετήθηκε με τις δοκιμασίες TDT (Transmission Disequilibrium Test) και AFBAC (Affected Family BAsed Controls).Αυξημένη μεταβίβαση στα παιδιά με ΣΔτΙ παρουσιάζουν οι HLA απλότυποι DRB1*0301/DQÄ1*0501/DQB1*0201 (83,33%), DRB1*04/DQA1*0301/DQB1*0302(80,39%) και ο σπάνιος σε άλλους πληθυσμούς απλότυπος DRB1*0405/ DQA1*0301/ DQB1*0201 (100%). Ο απλότυπος HLA-DRB1*0301/DQA1*0501/DQB1*0201 ήταν ο συχνότερος απλότυπος στα παιδιά με ΣΔτΙ (35,25%), ενώ στις Ευρωπαϊκές χώρες με μεγάλη επίπτωση της νόσου επικρατούν οι HLA-DRB1*04 απλότυποι. Οι απλότυποι HLA- DRB1*04/DQA1*0301/DQB1*0302 παρουσιάζουν πολυμορφισμό στα HLA-DRB1*04 αλληλόμορφα και μεγάλη ετερογένεια στη μεταβίβαση τους στα παιδιά με ΣΔτΙ, με την εξής ιεράρχηση: DRB1*0405 (100%) > *0401 (94,11%) > *0402 (87,5%) > *0404 (85,71%)>*0403 (12,5%).Μειωμένη μεταβίβαση στα παιδιά με ΣΔτΙ παρουσιάζουν οι απλότυποι HLA- DRB1*1501/DQA1*0102/DQB1*0602 (0%), DRB1*1502/DQA1*0102/ DQB1*0601 (0%), DRB1*1101/DQA1*0501/DQB1*0301 (10%), DRB1*1104/DQA1*0501/DQB1*0301(7,69%), και DRB1*1301/DQA1*0103/DQB1*0603 (14,28%). Ο απλότυπος HLA- DRB1*1501/DQA1*0102/DQB1*0602 (DR2) αποτελεί μειοψηφία των HLA-DR2απλοτύπων στις μελετηθείσες οικογένειες, στις οποίες επικρατούν οι μεταδοθέντες μέσα στα αναμενόμενα όρια HLA-DR*16 απλότυποι. Οι απλότυποι DRB1*11/DQA1*0501/ DQB1*0301 παρουσιάζουν αυξημένη συχνότητα στις οικογένειες, αντίθετα με ότι συμβαίνει στους Ευρωπαϊκούς λαούς με μεγάλη επίπτωση του ΣΔτΙ. Η μεταβίβαση όλων των HLA-DRB1/DQA1/DQB1 απλοτύπων στα υγιή αδέρφια των ασθενών δεν παρουσιάζει σημαντική απόκλιση από την αναμενόμενη αναλογία 50%.Η σύγκριση των HLA γονοτύπων των παιδιών με ΣΔτΙ με τους μη μεταβιβασθέντες από τους γονείς απλοτυπικούς συνδυασμούς αποδεικνύει τις αλληλοεπιδράσεις των HLA μορίων στο γενετικό κίνδυνο της νόσου και δημιουργεί ιεράρχηση από τους πιο προδιαθεσικούς γονοτύπους DRB1*0301/DQA1*0501/DQB1*0201- DRB1*04/DQA1*0301/DQB1*0302 στους πιο προστατευτικούς DRB1*11/DQA1*0501/DQB1*0301- DRB1*11/DQA1*0501/DQB1*0301. Το ετεροδιμερές HLA-DQ(al*0301, ßl*0201) κωδικοποιούμενο είτε με cis, είτε με trans συμπληρωματικότητα στα παιδιά με ΣΔτΙ, ασκεί σημαντική επίδραση στη γενετική προδιάθεση της νόσου. Οι απλότυποι που μεταβιβάσθηκαν με μειωμένη συχνότητα στα παιδιά με ΣΔτΙ κωδικοποιούν για ασπαραγινικό στη θέση DQß57, εκτός από τον απλότυπο DRB1*0403/DQA1*0301 /DQB1*0302. Το εύρημα αυτό υποσημαίνει τη σημασία της δομής του HLA-DR μορίου για τη γενετική προδιάθεση του ΣΔτΙ.Συμπερασματικά, η γενετική προδιάθεση του ΣΔτΙ οφείλεται σε σημαντικό βαθμό στη συνδυασμένη επίδραση των HLA-DRB1, -DQA1 και -DQB1 γενετικών τόπων οι οποίοι δρουν σαν σύμπλεγμα. Ο συνδεόμενος με τους τάξης II Η LA απλοτύπους γενετικός κίνδυνος για ΣΔτΙ στον Ελληνικό πληθυσμό, παρουσιάζει ομοιότητες αλλά και σημαντικές διαφορές από άλλους πληθυσμούς με μεγαλύτερη επίπτωση της νόσου.