**비소세포폐암**은 소세포폐암(SCLC)을 제외한 모든 유형의 상피성 폐암을 말한다. 전체 폐암의 약 85%를 차지한다. 비소세포폐암은 소세포폐암에 비해 화학요법에 상대적으로 둔감하다. 가능한 경우 주로 완치를 목적으로 수술적 절제를 통해 치료하지만, 수술 전(선행화학요법)과 수술 후(수술후보조요법) 모두에서 화학 요법이 점점 더 많이 사용되고 있다.

## 유형
가장 흔한 유형의 비소세포폐암은 편평상피세포암, 대세포암, 선암이며, 다른 종류의 유형은 드물게 발생한다. 이러한 유형으로는 다형성, 카르시노이드 종양, 침샘 암종, 분류되지 않은 암종 등이 있다.

### 폐 선암
폐 선암은 현재 "비흡연자"(평생 비흡연자)에게 가장 많이 나타나는 폐암 유형이다. 그러나 최근 연구에 따르면 "중심에서 발생하는 병변과 말초에서 발생하는 병변의 비율"이 선암과 편평 세포 암종 모두에서 일관되게 수렴하고 있을 수 있다고 한다.

### 폐의 편평상피세포암
폐의 편평상피세포암은 여성보다 남성에게 더 자주 발생한다. 대부분의 다른 유형의 폐암보다 흡연력과 밀접한 관련이 있다. 간호사 건강 연구에 따르면, 흡연 기간이 1~20년인 흡연자와 20~30년인 흡연자에서 모두 비흡연자(평생 비흡연자)와 비교하였을 때 편평상피세포암의 상대위험도는 약 5.5로 나타났다.

### 대세포폐암
대세포 폐암은 폐의 변형된 상피 세포에서 발생하는 미분화 악성 신생물의 이질적인 그룹이다. 과거에는 대세포 폐암이 전체 비소세포 폐암 중 약 10%를 차지하였으나, 최신 진단 기술로 인해 전형적인 대세포 폐암의 진단율이 감소하고 분화가 잘 되지 않는 편평상피세포암과 선암의 진단율이 증가하고 있는 것으로 보여진다. 대세포 폐암은 종양 세포에 소세포암, 편평세포암, 선암 또는 기타 암종보다 구체적인 조직학적 유형의 폐암으로 분류할 수 있는 현미경적 특징이 없다는 점에서 사실상 배제 진단에 해당한다. 대세포 폐암은 주로 역형성 세포 크기가 더 크고, 세포질 대 핵 크기 비율이 더 높으며, "salt-and-pepper"라는 염색질 부족 등으로 소세포 폐암과 구분된다.

## 증상
비소세포폐암의 많은 증상은 다른 질병의 징후일 수 있지만, 만성적이거나 중복되는 증상은 질병의 존재를 알리는 신호일 수 있다고 알려져 있다. 일부 증상은 덜 진행된 사례를 나타내는 지표인 반면, 일부는 암이 퍼졌다는 신호일 수 있다고 한다. 덜 진행된 암의 증상으로는 만성 기침, 피가 섞인 기침, 쉰 목소리, 호흡곤란, 천명음, 흉통, 체중 감소, 식욕부진 등이 보고되었다.

## 원인
흡연은 폐암의 가장 큰 위험 요인이다. 폐암 가족력이 있으면 폐암 발병 위험이 높아질 수 있으므로 유전학도 중요한 역할을 할 수 있다.

### 비소세포폐암의 DNA 복구 결핍
DNA 복구 결핍은 많은 형태의 암의 근원이 된다. DNA 복구가 결핍되면 복구되지 않은 DNA 손상의 빈도가 증가하고 이로 인해 부정확한 전이 합성이 발생하여 돌연변이를 유발하는 경향이 있다. 또한 손상이 증가하면 불완전한 복구가 증가하여 후성유전학적 변화로 이어질 수 있다.

DNA 복구 유전자의 돌연변이가 암에서 발생하기도 하지만, DNA 복구 유전자 발현을 감소 시키거나 침묵시키는 후성유전학적 변화로 인한 DNA 복구 결핍은 암에서 훨씬 더 자주 발생한다.

DNA 복구 유전자의 후성유전적 유전자 침묵은 비소세포폐암에서 자주 발생한다. 비교적 정확한 DNA 복구 경로에서 정상적으로 기능하는 최소 9개의 DNA 복구 유전자들 중 많은 경우에 비소세포폐암에서 프로모터 과메틸화에 의해 억제된다. 부정확한 DNA 복구 경로에서 기능하는 하나의 DNA 복구 유전자, FEN1 은 비소세포폐암에서 프로모터 영역의 과메틸화가 아닌 저메틸화(프로모터 메틸화 결핍)으로 인해 증가된 수준으로 발현된다.

정확한 DNA 복구의 빈번한 결함과 부정확한 복구의 증가는 폐암 세포에서 게놈당 10 만 개 이상의 돌연변이가 발생하는 높은 수준의 돌연변이의 원인일 수 있다.

## 병기 결정
병기 결정은 치료 옵션을 결정하는 암의 진행 정도를 결정하는 공식적인 절차다.

미국 암 공동 위원회와 국제 암 연합은 비소세포폐암, 소세포폐암 및 기관지폐 악성 종양에 대해 통일된 체계를 사용하여 TNM 병기 결정을 권장한다. TNM 병기에서는 종양의 크기와 림프절 및 기타 장기로의 전이 여부에 따라 암을 분류한다. 종양의 크기가 커지고 영향을 받는 부위가 넓어지면 암의 병기도 더 많이 진행된다.

비소세포폐암 병기의 여러 요소는 의사의 치료 전략에 영향을 준다.

### 5년 생존율
1기부터 4기까지의 생존율은 질병의 진행으로 인해 크게 감소한다. 1기의 경우 5년 생존율은 47%, 2기는 30%, 3기는 10%, 4기는 1%이다.

## 치료
암의 병기, 개인의 전반적인 건강 상태, 나이, 화학 요법에 대한 반응 및 치료의 부작용 가능성과 같은 기타 요인에 따라 한 가지 이상의 치료법이 사용되는 경우가 많다. 전체 병기 결정 후, 비소세포폐암 환자는 일반적으로 초기 비전이성 질환 환자, 흉강에 국한된 국소 진행성 질환 환자, 흉강 외부로 원격 전이된 환자 등 세 가지 범주 중 하나로 분류할 수 있다.

### 초기/비전이성 비소세포폐암
비소세포폐암은 일반적으로 화학 요법 및 방사선에 그다지 민감하지 않으므로

작지만 수술이 불가능한 종양이 있는 경우 고도로 표적화된 고강도 방사선 치료를 받을 수 있다. 새로운 방사선 치료 방법을 통해 의사는 폐암을 더 정확하게 치료할 수 있다. 이는 방사선이 주변의 건강한 조직에 미치는 영향이 적다는 것을 의미한다. 새로운 방법에는 사이버나이프와 정위적 체부 방사선 치료가 포함된다. 고위험군으로 간주되는 특정 환자는 초기 수술 또는 방사선 치료 후 보조(보조) 화학 요법을 받을 수도 있다. 여러 가지 가능한 화학 요법을 선택할 수 있지만 대부분은 시스플라틴이라는 백금 기반이 들어간 화학 요법 약물들 중 하나를 포함한다.

다른 치료법으로는 경피적 절제술과 화학색전술이 있다.

### 진행성/전이성 비소세포폐암
진행성 비소세포폐암 환자의 치료는 우선 통증과 고통을 완화하는 데 목적이 있으나(완화), 다양한 화학요법 옵션들이 있다.

현재 비소세포폐암 종양에서는 표피 성장 인자(EGFR)와 역형성 림프종 키나아제 내 돌연변이라는 두 가지 유전자 마커가 치료 결정에 도움을 주기 위해 일상적으로 검사되고 있다. 또한, 비소세포폐암에서 돌연변이가 발생하여 향후 치료에 영향을 미칠 수 있는 것으로 알려진 유전자 마커는 BRAF, HER2/neu, KRAS 등 여러 가지가 추가로 있다. 진행성 비소세포폐암의 경우, EGFR 신호 경로를 표적으로 하는 항체인 세툭시맙을 포함한 복합 화학요법 치료 접근법이 표준 화학요법 단독 요법에 비해 환자의 전반적인 생존율을 개선하는 데 더 효과적이다.

열 절제술은 종양 관련 증상이나 치료 부위 내 재발의 완화 치료에 적합하다. 기대 수명이 1년미만인 중증 폐섬유증 및 중증 폐기종 환자는 이 치료의 부적합한 후보로 간주해야 한다.

### EGFR 돌연변이
비소세포폐암 환자의 약 10~35%는 EGFR 의 약물 민감성 돌연변이를 가지고 있다. 이러한 돌연변이의 분포는 인종에 따라 달라지는 것으로 밝혀졌으며, 한 연구에 따르면 백인의 경우 10%, 아시아인의 경우 50%가 이러한 종양 마커를 가지고 있는 것으로 추정된다.

### ALK 유전자 재배열
비소세포폐암 환자의 최대 7%는 ROS1 유전자에 EML4-ALK 전위 또는 돌연변이가 있으며, 이러한 환자들은 ALK 억제제 치료를 받을 수 있다.

### 다른 치료 방법
EGFR 또는 ALK 돌연변이가 발견되지 않은 진행성 비소세포폐암 환자는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 표적으로 하는 단일 클론 항체 약물인 베바시주맙을 투여할 수 있다. 이는 특정 재발성 또는 진행성 비소세포폐암(병기 IIIB 또는 IV) 환자에게 카보플라틴 및 파클리탁셀 화학요법에 베바시주맙을 추가하면 전체 생존율과 무진행 생존율을 모두 높일 수 있다는 동부 협력 종양학 그룹 연구에 근거한 것이다.

프로그램된 사멸 리간드 1(PD-L1)을 발현하는 비소세포 폐암(NSCLC) 세포는 T 세포 표면에 발현된 프로그램된 사멸 수용체 1(PD-1)과 상호작용하여 면역체계에 의한 종양 세포 사멸을 감소시켜 준다. 아테올리주맙은 항 PD-L1 단일 클론 항체다. 니볼루맙과 펨브롤리주맙은 항 PD-1 단일클론 항체다. 이필리무맙은 T 세포 표면의 세초 독성 T 림프구 관련 단백질4(CTLA-4)를 표적으로 하는 단일 클론 항체이다. 베바시주맙은 순환계의 혈관내피세포생장인자(VEGF)를 표적으로 하는 단일클론항체로 혈관신생 억제제 역할을 한다. 면역항암제를 비소세포폐암의 1차 치료제로 사용하는 여러 3상 임상시험이 발표되었는데, 펨브롤리주맙은 KEYNOTE-024, KEYNOTE-042, KEYNOTE-189, KEYNOTE-407에서, 니볼루맙과 이필리무맙은 CHECKMATE227, CHECKMATE 9LA에서, 아테졸리주맙은 IMpower110, IMpower130, IMpower150에서 연구되었다.

2015년 미국 식품의약국(FDA)은 진행성 또는 전이성 SCC에 대한 항 PD-1 제제 니볼루맙을 승인하였다. 2015년에 FDA는 전이성 SCC에 대한 항 EGFR 약물 네시투무맙도 승인하였다. 2015년 10월 2일, FDA는 종양이 PD-L1을 발현하고 다른 화학요법제 치료에 실패한 환자의 전이성 비소세포폐암 치료를 위해 펨브롤리주맙을 승인하였다.

2016년 10월, 펨브롤리주맙은 암이 PDL1을 과발현하고 암에 EGFR 또는 ALK 돌연변이가 없는 경우 비소세포폐암 치료에 1차로 사용되는 최초의 면역 요법이 되었으며, 이미 화학 요법을 시행한 경우 펨브롤리주맙을 2차 치료제로 사용할 수 있지만 암에 EGFR 또는 ALK 돌연변이가 있는 경우 해당 돌연변이를 표적하는 약제를 먼저 사용해야 한다. PDL1의 평가는 검증되고 승인된 동반 진단을 통해 수행되어야 한다.

진행성 또는 전이성 질환에 대한 1차 치료에서 면역 요법을 통합한 프로토콜로 치료받은 비소세포 폐암 환자의 전체 생존율은 Nasser NJ, 고렌버그 M, 아그바리야 A 등의 연구에서 보고되었다.

비소세포 폐암 환자의 예후는 면역 요법의 도입으로 크게 개선되었다. 종양 PDL-1 이 종양 세포의 절반이상에서 발현된 환자들은 펨브롤리주맙을 투여하여 전체 생존기간 중앙값이 30개월까지 증가하였다.

모보세르티닙(성분명: 엑스키티닙)은 2021년 9월 미국에서 의료용으로 승인되었으며, 백금 기반 화학요법 중 또는 이후에 질병이 진행된 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 엑손 20 삽입 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암(NSCLC) 성인 환자에서 치료제로 사용할 수 있다.