**뉴클레오사이드 역전사효소 억제제**와 **뉴클레오타이드 역전사효소 억제제**의 발견과 발전은 1980년대 에이즈(AIDS : Acquired Immune Deficiency Syndrome) 대유행이 서부를 강타했을 때부터 시작되었다. 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들은 역전사효소(RT : Reverse Transcriptase)를 억제한다. 역전사효소란 인간면역결핍증 바이러스(HIV - Human immunodeficiency Virus)의 유전물질을 복제시키는 효소이다. 첫번째로 개발된 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 지도부딘(Zidovudine)으로서, 1987년에 미국식품의약국 (FDA : U.S. Food and Drug Administration)의 승인을 받아서 HIV 치료의 첫 디딤돌이 되어주었다. 그 뒤로, 여섯가지의 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제와 한가지의 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제가 뒷따랐다. 그 둘은 내인성 2'-디옥시 뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드(2'- deoxy-nucleoside and nucleotide)의 유사체들이다. HIV-1 바이러스가 항-HIV 의약품에 지속적으로 노출되면 약물저항성 바이러스들이 생기게 되며, 이는 피할 수 없는 결과이다.

## 역사
1981년 여름, 최초로 후천면역결핍증후군(에이즈)가 보고되었다.

HIV의 정체가 드러난 후로부터, 효과적인 항레트로바이러스(antiretroviral) 의약품들이 계속 발전해왔고 HIV에 대한 어마어마한 양의 연구조사가 지속되었다.

## HIV-1 역전사효소

### 기능
대부분의 표준 HIV 의약품 치료요법은 역전사효소를 억제하는 데 초점을 맞춘다. 역전사 효소란, HIV-1을 비롯하여 다른 레트로바이러스들이 자신의 생활사를 완성하기 위해 필요한 효소이다.

### 구조
HIV-1 역전사효소는 비대칭의 헤테로다이머(heterodimer)이며, 길이는 1000개의 아미노산으로 되어있고, 두개의 아단위단백질(subunit)로 구성되어있다. 더 큰 아단위단백질은 p66이며 길이는 560개의 아미노산으로 되어있고, 역전사효소의 효소활동을 전부 지니고 있다.

## 활동 메커니즘
뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제들의 활성화는 주로 수동확산(passive diffusion)이나 담체수송(carrier-mediated transport)에 의한 세포내 출입에 의존한다. 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제는 크게 친수성이고 제한적인 세포막 투과성을 가지고 있기 때문에 이 단계는 매우 중요하다. 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제들은 내인성 2'-디옥시 뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 유사체이다. 그들은 모체 원형에서는 비활성화 상태이기 때문에 잇다른 인산화과정이 필요하다.

뉴클레오사이드들은 인산화가 세 번 일어나야 하지만, 뉴클레오타이드는 이미 한 개의 인산기를 보유하고 있기 때문에 두 번의 인산화가 필요하다. 이러한 단계적 활성화 과정은 세포 내에서 일어나며, 여러 가지 효소의 조직화된 연쇄 반응으로 인해 가능해진다.

## 발견과 발전

### HIV치료를 향한 첫 걸음 - 지도부딘
1964년, 미시건 암 재단에서 호르위츠(Horwitz)에 의해 지도부딘(AZT)이 합성되었다. 티민의 디옥시리보오스 고리의 3' 수산화기는 아지도기로 대체되어서 결과적으로 지도부딘이 되었다.

### 뉴클레오사이드 유사체들의 나아간 발전

#### 다이디옥시뉴클레오사이드(dideoxynucleoside)
다이디옥시아데노신과 다이다노신
구조
다이디옥시뉴클레오사이드(dideoxynucleoside)는 당 고리가 2'-수산화기와 3'-수산화기를 모두 가지고 있지 않는 뉴클레오사이드 유사체이다. 잘시타빈은 합성된 피리미딘 뉴클레오사이드 유사체이며 디옥시시티딘과 구조적으로 관련이 있다. 리보스 당의 3'-수산화기는 수소로 대체되어있다.

2',3'- 다이디옥시이노신(dideoxyinosine) 혹은 다이다노신(didanosine)은 체내에서 다이디옥시아데노신(dideoxyadenosine)으로 전환된다. 그것의 발전은 매우 긴 역사를 가지고 있다.

잘시타빈과 라미부딘
구조
다이디옥시 구조의 나아간 수정은 결국 2',3'-다이디하이드로-3'-디옥시티미딘, 다른말로 스타부딘 의 발전을 가지고 왔다. 스타부딘의 활동은 지도부딘과 유사한 것으로 드러났지만, 둘의 인산화 패턴에는 차이가 있다. 지도부딘의 티미딘 키나제(첫번째 인산화에 대한 책임이 있는 효소)에 대한 친화도는 티미딘의 것과 유사하다. 하지만, 스타부딘의 친화도는 700배가량 약하다.

2',3'-다이디옥시-3'-싸이아시티딘, 다른말로 라미부딘 은 버나드 벨레우(Bernard Belleau)로부터 발견되었다. 라미부딘의 역사는 1970년대 중반까지 추적되어 올라가는데, 이 때 버나드 벨레우는 당 유도체(derivative)를 면밀히 연구하고 있었다. 라미부딘은 잘시타빈의 황화 유사체로써 개발되었다. (표2 참조)

다음으로 뒷따른 것은 2',3'-다이디옥시-5-플루오로-3'-싸이아시티딘, 다른말로 엠트리시타빈 이며, 이것은 라미부딘의 구조적으로 상동(Homologue)이다. 구조적 차이는 라미부딘의 염기 부위에 5-플루오르 수정이다. 그것은 많은 방면에서 라미부딘과 유사하며 HIV-1과 간염 B 바이러스(HBV) 모두에 대해 효과가 있다.

#### 탄소고리 뉴클레오사이드
다이디옥시아데노신의 탄소고리 유사체들은 항-HIV 효과가 있는지 연구되었다. 처음엔 미미한 활동만이 관찰되었다. 많은 뉴클레오사이드 유사체들이 준비되고 관찰되었지만, 오로지 한가지만이 눈에띄는 활동을 하였고 임상적 사용에 적합하도록 충족기준을 만족하였다. 그것이 바로 2' ,3' - 다이디하이드로 유사체인 다이디옥시아데노신이다. 아데닌 고리의 6-아미노기의 질소에 추가된 사이클로프로필기(cyclopropyl)는 화합물의 지질친화도를 높여주었고, 따라서 뇌 침투율을 높여주었다. 결과적인 화합물은 아바카비르(abacavir)라고 알려져있다. (표3 참조) 아바카비르는 1998년 12월에 미국식품의약국으로부터 HIV-1 치료효과를 승인받았다.

이 약물은 체내에서 효과가 있다고 승인받은 항레트로바이러스 중 유일한 구아노신(guanosine) 유사체이다. 그것은 처음엔 아데노신 인산전이효소에 의해 일인산화된다. 그 후, 일인산 화합물은 카보비르 3'-일인산(carbovir 3'-monophosphate)으로 전환된다. 뒤이어, 그것은 완전히 인산화되고 카보비르는 역전사효소에 의해 DNA로 도입되어 사슬 종결자로서 기능한다. 카보비르는 구아노신 유도체이며, 구강상 생물학적 이용 가능성(oral bioavailability)이 매주 낮아 임상적 개발로부터 철회되었다.

**비고리형 뉴클레오타이드 - 승인된 유일한 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제**

뉴클레오타이드 유사체들은 인산화 과정이 오로지 두 번만 필요하다 (반면에 뉴클레오사이드 유사체들은 세 번이 필요하다.) 인산화과정에서 일어나는 환원은 보다 빠르게 의약품이 전환될 수 있도록 돕는다. 즉, 의약품은 그들의 활성상태 대사물질로 쉽게 전환될수 있다. 이러한 특징을 활용하여 테노포비르와 같은 포스폰산(phosphonate) 뉴클레오타이드 유사체들을 개발하게 되었다. 테노포비르 디소프록실 푸마르산염(Tenofovir DF - Tenofovir Disoproxil Fumarate)는 테노포비르의 프로드러그이다. 테노포비르는 비고리형 아데노신 유도체이다. 화합물의 비고리형 특징과 포스폰산의 존재는 승인된 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들 사이에서 특이한 구조적 특징을 갖게 한다.
유사체
피리미딘 유사체
클

레

오

사

이

드
아데노신
약

품
({[(2R)-1-(6-amino-9H- purin-9-yl)propan-2-yl]oxy}methyl) phosphonic acid
3´Azido-2´,3´-dideoxythymidine, azidothymidine (AZT)
2´,3´-Didehydro-

2´,3´-dideoxythymidine (d4T)
(-)-ß-L-3´-thia-2´,3´-dideoxy-5-fluorocytidine ((-)FTC)
2´,3´-Dideoxy-3´-thiacytidine (3TC)
2´,3´-Dideoxycytidine (ddC)
2´,3´-Dideoxyinosine (ddI)
(4-(2-amino-6-(cyclopropylamino)- 9H-purin-9yl) cyclopent-2enyl)methanol(ABC)

## 저항성
현재, HIV-1이 지속적으로 항바이러스 치료제에 노출되면서 약물-저항성 바이러스들이 나타나고 있으며, 이는 피할 수 없는 결과였다. 약물 저항성은 바이러스 감염치료를 할 때 우려되는 임상적인 사안이며, 특히나 HIV를 취급할 때 매우 곤란한 문제이다.

뉴클레오사이드 역전사효소 억제제에 대해 약물저항성이 생기는 메커니즘은 두가지가 밝혀져있다: 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제가 DNA에 도입될 때 방해받는것, 그리고 도입된 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제의 제거이다.

## 현재 상황
최근에는, 여러 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들이 임상에서부터 전임상(Preclinical)까지 다양한 단계에서 개발중이다. 새로운 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들을 지속하여 연구하는 주요 이유는 독성을 줄이고, 바이러스저항 효율을 증가시키고 항-HIV-1 치료를 간략화시키기 위해서다.

### 아프리시타빈 (ATC: Apricitabine)
아프리시타빈은 디옥시시티딘 유사체이다. 그것은 라미부딘과 구조적으로 연관이 있으며, 산소의 위치와 황의 위치가 뒤바뀌어있다.

### 엘부시타빈 (L-d4FC: Elvucitabine)
엘부시타빈은 디옥시시티딘 유사체이며, 지도부딘이나 라미부딘과 같은 여러 뉴클레오사이드 유사체들에 저항성을 지니는 HIV에 대해 효과가 있다.

### 암독소비르 ( DAPD: Amdoxovir )
암독소비르는 좋은 생물학적 가용능을 가진 구아노신 유사체 - 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 프로드러그이다.암독소비르는 현재 임상 2단계에 있다.

Amdoxovir is currently in phasa II clinical trials.

### 라시비르 (RCV: Racivir )
라시비르는 엠트리시타빈(FTC)의 두가지 β-거울이성질체들을 섞은 라세믹혼합물이며, (-)-FTC 와 (+)-FTC 로 구성되어 있다. 라시비르는 탁월한 구강상의 생물학적 가용능을 가지고 있고, 하루에 오로지 한번만 섭취해도 된다는 이점이 있다. 라사비르는 두개의 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제를 혼합할 때 사용되며, 이 때 항바이러스 효과는 보장된 것으로 알려져있다. 라시비르는 현재 임상 2단계에 있다.
추가적으로 여러가지의 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들이 더 개발중이다. 스폰서들이 IND( Investigational New Drug) 승인요청을 제기하여 미국식품의약국으로부터 승인받았거나, 혹은 약물이 각기 다른 임상단계에 있다. 개발중인 몇개의 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들은 약학적으로 매력적인 특징을 나타내고 있어서 새로운 약물이 필요한 환자들에게 바람직한 치료제가 되어 줄 전망이다.