**조절 T세포**는 면역계를 조절하며 자가항원에 면역관용을 유지하며, 자가 면역 질환을 예방하는 데에 중요한 T세포의 하위 집단이다. 조절 T세포는 면역억제성이며 작동 T세포의 유도와 증식을 하향조절한다.

조절 T세포는 다른 세포의 면역 반응을 억제하여 과도한 반응을 방지하는 면역계의 일부이다. 조절 T세포는 여러 형태의 T세포에서 유래하며, 가장 잘 알려진 유형으로는 CD4, CD25, FOXP3를 발현하는 세포(CD4 조절 T세포)이다. 이런 조절 T세포는 보조 T세포와 구분된다.

CD4 CD25(high) 조절 T세포는 '자연적으로 발생하는' 조절 T세포로 불려 왔다.

생쥐 모델을 통해 조절 T세포가 자가 면역 질환과 암을 치료하고 장기 이식

## 발달
모든 T세포는 골수의 전구세포에서 유래하며 이후 가슴샘에서 성숙한다. 모든 T세포는 이중음성 시기의 CD4-CD8-TCR- 세포로 시작한다. 이 단계에서 개별 T세포의 TCR은 고유하고 기능적인 분자를 형성하도록 재배열되며 자가 MHC 분자에 최소한으로만 상호작용하는지 가슴샘 겉질에서 테스트를 거친다. 이중음성 T세포가 이 신호들을 받으면 증식을 시작하며 동시에 CD4와 CD8 분자를 발현하여 이중양성 세포가 된다. 조절 T세포의 선택은 가슴샘에서 속질의 제2형 MHC 분자 발현 세포나 하살소체에서 일어난다. 이중양성 단계에서 세포는 가슴샘 세포와의 상호작용에 의해 선별되어 Foxp3의 전사를 시작하고 조절 T세포가 된다. 그러나 이중양성 단계의 세포는 기능적인 조절 T세포가 되는 단일양성(single positive) 단계가 될 때까지 Foxp3를 발현하지 않을 수도 있다. 조절 T세포는 NKT세포나 γδ T세포처럼 TCR 발현이 제한되어 있지 않다. 조절 T세포의 TCR 다양성은 작동 T세포보다 훨씬 넓으며 자가 펩타이드 쪽으로 그 다양성이 치우쳐져 있다.

조절 T세포의 선별 과정은 자가 펩타이드-MHC 복합체와 상호작용의 친화성에 의해 결정된다. 조절 T세포가 되기 위한 선별 과정은 골디락스 과정으로 친화성이 너무 낮지도, 너무 높지도 않고 딱 적당해야 한다. T세포가 너무 강한 신호를 받으면 세포자멸사로 이어질 것이며 약한 신호를 받으면 생존하여 작동 T세포가 될 것이다. T세포가 중간 정도의 신호를 받으면 조절 T세포로 발달할 것이다. TCR이 존재하는 모든 T세포는 결국 작동 T세포와 조절 T세포가 섞인 채로 발달이 끝날 것이다. 이 두 집단 간의 비율은 T세포와 자가 펩타이드-MHC 복합체 사이의 친화성에 의해 결정된다.

가슴샘에서 Foxp3 세포의 발달과 유사하다. 두 발달 과정이 연결되어 있다는 주장도 있지만 그 결정적인 연결고리는 아직 보여지지 않았다. 가슴샘에서 TGF-β는 조절 T세포 기능에 필요하지 않다. 이 사실은 TGF-β에 민감하지 않은 TGF-βRII를 가진 생쥐에서 나온 조절 T세포가 제대로 기능하는 것으로 인해 밝혀졌다.

### 가슴샘 재순환
일부 FOXP3 IL-2는 가슴샘에서 조절 T세포 발달에 필수적인 사이토카인으로 T세포 증식과 생존에 중요하다. 만약 IL-2가 결핍되었다면 IL-15가 대체할 수 있다. 그러나 특히 조절 T세포의 발달은 IL-2에 의존적이다. 따라서 이 가슴샘의 조절 T세포 발달을 조절하는 기전이 사람에서도 기능적일 수 있다.

가슴샘으로 돌아온 재순환 조절 T세포에 의해 일어나는 가슴샘 조절 T세포의 양성 조절도 있는 것으로 보인다. 가슴샘에서는 말초 조절 T세포와 비교했을 때 IL-1R2 (''Il1r2'') 발현이 증가한 CD24 low - FOXP3 세포가 발견되었다.

## 기능
면역계는 자기(self)와 비자기(non-self)를 구별할 수 있어야 한다. 자기와 비자기의 구별이 실패하면 면역계는 우리 몸의 세포와 조직을 파괴하고 자가 면역 질환이 발생한다. 조절 T세포는 면역계 활성화를 적극적으로 억제하여 자가 면역 질환과 같은 병적인 자가반응성을 방지한다. 조절 T세포가 면역계에서 수행하는 역할이 중요하다는 것은 IPEX 증후군과 같이 조절 T세포가 유전적으로 결핍되었을 때 발병하는 심각한 자가 면역 질환에 의해 뒷받침된다.

조절 T세포가 억제와 조절 활성을 띄는 분자적인 기전은 명확하게 나타나지 않았고 연구의 주제가 되고 있다. 생체외(in vitro) 실험에서는 세포가 억제되기 위해 세포 사이의 접촉이 필요하다는 복잡한 결과를 내놓았다. 조절 T세포가 면역을 억제하는 방식으로 추정되는 대표적인 기전은 다음과 같다.

## 유도 조절 T세포
유도 조절 T세포(induced regulatory T cells, iT 세포에서 더 안정한 FOXP3 발현과 많은 탈메틸화가 나타났다.

작은창자의 환경은 비타민 A가 풍부하며 레티노산이 생산되는 곳이다.

## 질병
면역학 분야에서 중요한 질문은 어떻게 조절 T세포의 면역억제 활성이 면역 반응 중에 조절되는지에 관한 것이다. 조절 T세포의 면역억제 기능은 자가 면역 질환 발생을 방지하지만 미생물이 감염되어서 면역 반응이 일어났을 때도 면역을 억제하는 것은 부적절하다. 최근의 가설은 감염성 미생물과 마주친다면 조절 T세포의 활성이 직간접적으로 하향조절되어, 다른 세포들이 감염을 제거하도록 촉진한다고 주장한다. 생쥐 모델에서 나온 실험적 근거는 몇몇 병원체가 조절 T세포를 조종하여 숙주의 면역을 억제하고 생존할 수 있다고 시사한다. 예를 들어 조절 T세포 활성은 레트로바이러스 감염(가장 잘 알려진 것은 HIV 감염), 미코박테륨 감염(결핵 등)), 리슈만편모충이나 말라리아와 같은 여러 기생충 감염에서 증가하는 것으로 보고되었다.

조절 T세포는 HIV 감염에서 중요한 역할을 하는데, 우선 면역계를 억제하여 표적 세포를 제한하고 염증을 감소시킨다. 그러나 동시에 억제로 인해 세포성 면역 반응을 통한 바이러스 제거를 방해하고 CD4 T세포를 휴식기로 만든다. 결국 세포는 감염되고 바이러스는 세포를 저장고 삼아 증식할 수 있게 된다. 또한 조절 T세포가 HIV에 의해 감염되어 HIV 저장고를 직접적으로 더 많이 만들 수 있다. 따라서 조절 T세포는 HIV 치료 연구에서 표적으로서 조사되고 있다.

조절 T세포는 내장리슈만편모충증의 병리와 환자의 과도한 염증을 방지하는 데에 커다란 역할을 한다.

CD4

CD70

조절 T세포가 근위축성 측삭경화증에서 FOXP3 발현이 낮아져 제 기능을 하지 못하며 신경염증을 일으킨다는 근거가 있다.

한편 조절 T세포는 정상적인 임신 중에 전신적, 국소적으로 다클론 확장을 통해 증가하여 태아를 산모의 면역계로부터 보호한다. 이 과정을 임신 중 면역관용이라고 한다. 이 다클론 확장 과정이 자간전증을 가진 산모와 그 자식에서 손상되어 있다는 근거가 존재한다.

### 암
대부분의 종양은 종양항원에 의해 매개되는 숙주의 면역 반응을 이끌어내며 이것이 종양을 다른 암이 아닌 세포와 구별한다. 면역 반응으로 인해 많은 수의 종양침윤림프구(TIL)가 종양에서 발견된다.

처음에는 많은 수의 TIL이 암에 대항하는 면역 반응을 결정하는 중요하다고 여겨졌지만, 이제는 종양 미세환경에서 조절 T세포와 작동 T세포의 비율이 암에 대한 면역 반응의 성공을 판가름하는 요인이라고 널리 알려져 있다. 종양 미세환경에서 조절 T세포의 수가 많은 것은 난소암, 유방암, 신장암, 췌장암 정반대의 효과가 나타난다는 것은 조절 T세포가 종양의 발달에 미치는 영향은 종양의 유형과 위치, 양쪽 모두에 매우 의존적이라는 사실을 보여준다.

종양 미세환경이 어떻게 조절 T세포를 트래피킹하는지는 완전히 알려져 있지는 않지만 주화성이 종양에서 생산된 케모카인에 의해 일어난다고 추정된다. 종양 미세환경에서 조절 T세포가 침윤되는 것은 조절 T세포에 발현되는 케모카인 수용체인 CCR4와, 많은 유형의 종양 세포에서 분비되는 리간드인 CCL22의 결합에 의해 촉진된다.

전사인자로서 FOXP3는 조절 T세포의 필수적인 분자 표지자이다. FOXP3 다형성(rs3761548)은 조절 T세포 기능이나 IL-10, IL-35, TGF-β 같은 면역 조절 사이토카인 분비를 통해 위암의 진행과 관련되어 있을 수 있다.

일반적으로 종양 미세환경의 면역억제는 많은 암의 면역치료 요법의 좋지 않은 결과에 크게 기여한다. 동물 모델에서 조절 T세포를 결핍시키는 것은 면역치료 요법의 효능을 상승시키는 것으로 나타났다. 따라서 많은 면역치료 요법은 조절 T세포 결핍을 포함하고 있다.

## 분자적 특징
다른 T세포와 비슷하게 조절 T세포는 가슴샘에서 발달한다. 최신 연구는 조절 T세포가 포크헤드 패밀리의 전사인자인 FOXP3를 발현하는 것으로 정의된다고 제안했다. FOXP3 발현은 조절 T세포 발달에 필요하며 이 세포의 운명을 특정하는 유전적 프로그램을 조절하는 것으로 추정된다. 전통적인 T세포와 다르게 조절 T세포는 IL-2를 생산하지 않으며 기준선에서 무반응 상태이다.

조절 T세포를 식별하고 관리하는 연구에 여러 가지 서로 다른 방법들이 사용된다. 원래 표면 표지자인 CD25와 CD4의 높은 발현(CD4 T세포와, 표지 단백질 CD127(IL-7RA)의 발현이 낮거나 없어야 한다. 살아 있는 세포가 필요하지 않다면 FOXP3를 CD25와 CD127 조합에 추가하면 더 엄격하게 세포를 선별할 수 있다. 높은 CTLA-4나 GITR(TNFRSF18)도 조절 T세포에서 발현되지만 이 표지자들이 발현되는 기능적 중요성은 아직 제대로 밝혀지지 않았다. 모든 FOXP3를 발현하는 조절 T세포의 고유하고 특이적인 표면 표지자를 찾는 데 굉장한 관심이 집중되고 있으나 지금까지 그런 분자는 발견되지 않았다.

세포 활성화 이후 조절 T세포를 식별하는 것은 다른 T세포도 CD25를 발현하고, 활성화 이후 일시적으로 FOXP3를 발현하며 CD127을 발현하지 않게 되기 때문에 어려운 일이다. 조절 T세포가 CD39 발현

새로운 단백질 표지자를 찾는 것과 더불어 조절 T세포를 분석하고 추적 관찰하기 위한 다른 방법들이 문헌에서 설명되고 있다. 이 다른 방법은 DNA 메틸화 분석에 기반을 두고 있다. 활성화된 작동 T세포 같은 다른 세포 유형이 아닌, 오직 조절 T세포에서만 유전자의 특정 부분(TSDR, T
Th17 세포와 조절 T세포 사이의 상호작용은 호흡기 질환과 같은 다른 많은 질환에서 중요하다.

비만 세포가 T

### 항원 결정기
조절 T세포의 항원 결정기는 2008년에 발견되었으며 단클론 항체와 면역글로불린 G(IgG)에 포함된 아미노산 서열로 구성되어 있다. 이 발견으로 인해 조절 T세포의 항원 결정기가 nT 세포의 활성화에 중요할 수 있다는 근거가 제시되었다.

조절 T세포 항원 결정기의 잠재적인 적용 분야도 가설로 세워졌다. 예시로는 이식에 대한 면역관용 유도, 단백질 약물, 혈액 이식 치료, 제1형 당뇨병, 알레르기 치료에서 면역 반응 감소 등이 있다.

## 유전적 결핍
FOXP3를 암호화하는 유전자에 생기는 유전적 돌연변이가 이 돌연변이에 의해 발생하는 유전병에 의해 사람과 생쥐에서 모두 발견되었다. 이 병은 조절 T세포가 정상적인 면역계를 유지하는 데에 중요한 역할을 한다는 사실을 뒷받침하는 가장 결정적인 근거이다. FOXP3 돌연변이를 가진 사람들은 심각하고 치명적인 자가 면역 질환에 시달린다. 이 질환은 IPEX 증후군으로 알려져 있다.

IPEX 증후군은 생후 첫 해에 엄청난 전신성 자가면역이 특징적이다. 이로 인해 발생하는 증상들 중 물이 많은 설사, 습진성 피부염, 각종 내분비질환이 흔히 관찰되는 3요소이다. 내분비질환 중 가장 흔하게 나타나는 질환은 인슐린 의존성 당뇨병이다. 대부분의 IPEX 증후군 환자는 Commbs 양성 용혈성 빈혈, 자가면역성 혈소판감소증, 자가면역성 호중구감소증, 세뇨관 신장병과 같은 다른 자가면역으로 인한 질환을 겪는다. 남성 환자 대부분은 대사성 장애나 패혈증으로 인해 생후 첫 해에 사망한다. 유사한 질환인 'scurfy'가 FOXP3 자발 돌연변이를 가진 생쥐에서 관찰된다.