**단백질 도메인**은 주어진 단백질 서열 및 보존된 부분으로 단백질 사슬의 나머지 부분과 독립적으로 진화하고 기능하며 존재할 수 있는 3차 구조이다. 각 도메인은 3차원 구조를 형성하며 종종 독립적으로 안정되고 접힐 수 있다. 많은 단백질이 여러 구조 도메인으로 구성된다. 하나의 도메인은 다양한 다른 단백질로 나타날 수 있다. 분자 진화는 도메인을 빌딩 블록으로 사용하며, 상이한 기능을 갖는 단백질을 생성하기 위해 상이한 배열로 재조합 될 수 있다. 일반적으로, 도메인의 길이는 약 50~250개의 아미노산 길이로 다양하다. 아연 집게와 같은 가장 짧은 도메인은 금속 이온 또는 이황화 브릿지에 의해 안정화된다. 도메인은 종종 칼모듈린의 칼슘-결합 EF 손 도메인과 같은 기능적 단위를 형성한다. 이들이 독립적으로 안정하기 때문에, 도메인은 하나의 단백질과 다른 단백질 사이의 유전 공학에 의해 도메인 스왑(domain SWAP)되어 키메라 단백질(Chimera protein)을 생성 할 수 있다.

## 배경
단백질 도메인의 개념은 리소자임 웨틀라우퍼(Wetlaufer)는 도메인을 자율적으로 접히는(folding) 기능에서 단백질의 구조의 안정적인 단위로 정의했다. 과거 도메인은 다음과 같은 단위로 설명되었다.

각각의 정의는 유효하며 그 뜻이 중첩된다. 즉 다양한 단백질 중에서 발견되는 컴팩트한 구조적 도메인은 그 구조적 환경 내에서 독립적으로 접힐 가능성이 있다. 종종 자연은 여러 도메인을 모아서 수많은 가능성을 가진 다중 도메인 및 다기능 단백질을 형성한다. 다중 도메인 단백질에서, 각각의 도메인은 독립적으로 또는 이웃과 조화된 방식으로 자신의 기능을 수행할 수 있다. 도메인은 바이러스 입자 또는 근육 섬유와 같은 대형 복합체를 구축하기 위한 모듈의 역할을 하거나 효소 또는 조절 단백질에서 발견되는 특정 촉매 또는 결합 부위를 제공 할 수 있다.

## 예 : 피루브산 인산화 효소
적절한 예로는 과당-1,6-이인산에서 피루브산으로의 흐름을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 해당 효소인 피루브산 인산화 효소(첫 번째 그림 참조)이다. 이것은 모든 폴리펩타이드 뉴클레오타이드 결합 도메인(파란색), α/β-기질 결합 도메인 (회색), α/β-조절 도메인을 포함하며

중심 α/β-Barrel 기질 결합 도메인은 가장 흔한 효소 접힘 중 하나이다. 완전히 관련이 없는 반응을 촉매하는 많은 다른 효소 군에서 볼 수 있다.

피루브산 인산화 효소의 TIM Berrel은 불연속적이며, 이는 도메인을 형성하기 위해 폴리펩타이드의 하나 이상의 세그먼트가 필요하다는 것을 의미한다. 이것은 단백질의 진화 동안 한 도메인을 다른 도메인으로 삽입된 결과일 가능성이 높다. 알려진 구조로부터 약 1/4의 구조적 도메인이 불연속적인 것으로 나타났다. 삽입된 β-Berrel 조절 도메인은 단일 스트레치 폴리펩타이드로 구성된 연속적인 도메인이다.

## 단백질 구조의 단위
단백질의 1차 구조(선형으로 구성된 아미노산)는 궁극적으로 고유하게 접힌 3차원 형태를 암호화한다. 단백질 접힘은 소수성 측쇄의 매장에 의해 분자 내부로 몰려 들어 수성 환경과의 접촉을 피한다. 일반적으로 단백질은 친수성 잔기의 쉘로 둘러싸인 소수성 잔기의 중심을 갖는다. 펩타이드 결합 자체는 극성이기 때문에 소수성 환경에서 서로 수소 결합함으로써 중화된다. 이는 2차 구조라 불리는 규칙적인 3차원 구조 패턴을 형성하는 폴리펩타이드의 영역을 일으킨다. 2차 구조에는 알파 나선 구조와 베타 병풍 구조의 두 가지 유형이 존재한다.

2차 구조 요소의 일부 간단한 조합은 단백질의 구조에서 빈번하게 발생하는 것으로 밝혀졌으며, 2차 구조 또는 모티프라고 한다. 예를 들어, β-헤어핀 모티프는 작은 루프로 연결된 2개의 인접한 역평행 β-가닥으로 구성된다. 이것은 대부분의 역병렬 β 구조에서 분리 된 리본으로서, 보다 복잡한 베타 병풍 구조의 일부로서 존재한다. 또 다른 일반적인 초이차 구조(Super Secondary Structure)는 β-α-β 모티프이며, 두 개의 평행한 β-가닥을 연결하는 데 자주 사용된다. 중심 알파 나선 구조는 첫 번째 가닥의 C 말단을 두 번째 가닥의 N 말단에 연결하여 베타 병풍 구조에 측쇄를 패킹하여 β-가닥의 소수성 잔류물을 표면으로부터 차폐한다.

두 도메인의 공유 결합은 비공유적으로 연관된 동일한 구조와 비교할 때 안정성이 증가하기 때문에 기능적, 구조적 이점을 나타낸다.

구조적 정렬(Structual Alignment)은 도메인을 결정하는 중요한 도구이다.

### 3차 구조
여러 모티프가 함께 모여 도메인이라고 하는 소형의 부분적 반독립 유닛을 형성한다. 폴리펩타이드 사슬의 전체 3차원 구조는 단백질의 3차 구조로 지칭된다. 도메인은 3차 구조의 기본 단위이며, 각 도메인은 루프 영역으로 연결된 2차 구조 단위로 구성된 개별 소수성 중심을 포함한다. 폴리펩타이드의 패킹은 일반적으로 고체형 코어 및 유체형 표면을 생성하는 도메인의 외부보다 내부에서 훨씬 더 단단하다.

### 크기 제한
도메인의 크기에는 제한이 있다.

### 4차 구조
많은 단백질은 4차 구조를 가지며, 이는 올리고머 분자와 결합하는 여러 폴리펩타이드 사슬로 구성된다. 이러한 단백질의 각 폴리펩타이드 사슬을 서브 유닛이라고한다. 예를 들어 헤모글로빈은 2개의 α 서브 유닛과 2개의 β 서브 유닛으로 구성된다. 각각 4개의 체인에는 헴 포켓이 있는 α 글로빈 접기가 있다.

## 진화 모듈로서의 도메인
자연은 발명가가 아닌 어설프게 존재한다.

분자 진화는 유사한 서열 및 구조를 갖는 관련 단백질 군을 발생시킨다. 그러나 동일한 구조를 공유하는 단백질들 사이에서 서열 유사성은 극히 낮을 수 있다. 단백질이 공통 조상에서 분기되었기 때문에 단백질 구조가 유사 할 수 있다. 대안적으로, 일부 접힘은 2차 구조의 안정한 배열을 나타내고 일부 단백질은 진화 과정에 걸쳐 접힘을 향해 수렴 할 수 있기 때문에 다른 것보다 더 선호된다. 현재 단백질 정보 은행(PDB) 내에 실험적으로 결정된 약 110,000개의 단백질 3차원 구조가 존재한다. 그러나 이 세트에는 동일하거나 매우 유사한 구조가 많이 있다. 모든 단백질은 그들의 진화 관계를 이해하기 위해 구조 군으로 분류되어야 한다. 구조적 비교는 도메인 수준에서 가장 잘 이루어진다. 이러한 이유로 알려진 3차원 구조를 가진 단백질의 도메인을 자동으로 할당하기 위해 많은 알고리즘이 개발되었다.

CATH 도메인 데이터베이스는 도메인을 약 800개의 군으로 분류한다. 이 접힘 중 10개에 많이 분포가 되어 있으며 이를 초접힘(Super Folding)이라고 한다. 초접힘은 상당한 서열 유사성이 없는 3개 이상의 구조가 있는 접힘으로 정의된다. 가장 많이 언급 된 것은 앞에서 설명한 바와 같이 α/β-Berrel 초접힘이다.

## 다중 도메인 단백질
단세포 유기체에서 2/3, 중생대에서 80% 이상인 단백질의 대부분은 다중 도메인 단백질이다.

진핵생물 다중 도메인 단백질의 많은 도메인은 원핵생물에서 독립적인 단백질로 발견될 수 있다.

### 유래
다중 도메인 단백질은 새로운 기능을 생성하기 위해 진화하는 동안 선택적인 외력으로부터 나왔을 가능성이 있다. 다양한 단백질이 도메인의 상이한 조합 및 연합에 의해 공통 조상으로부터 분기되었다. 모듈식 유닛은 종종 유전자 셔플링 메커니즘을 통해 생물학적 시스템 내에서 생물학적 시스템 내에서 또는 시스템 간에 이동한다.

### 조직의 종류
단백질에서 볼 수 있는 가장 간단한 다중 도메인 구성은 단일 도메인이 동시에 반복되는 것이다. 반복이 너무 넓기 때문에 이들 사이에 명백한 서열 유사성이 없다. 활성 부위는 2개의 β Berrel 도메인 사이의 틈에 위치하고 기능적으로 중요한 잔기가 각 도메인으로부터 기여된다. 키모트립신 세린단백질가수분해효소의 유전자 조작된 돌연변이체는 활성 부위 잔기가 제거되더라도 일부 단백질 분해 효소 활성을 갖는 것으로 나타났으며 복제 이벤트가 효소의 활성을 향상 시켰다고 가정된다.

모듈은 키네신과 ABC 수송체가 보여주는 것처럼 서로 다른 연결 관계를 표시한다. 키네신 모터 도메인은 코일-코일 영역 및 카고 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬의 어느 한쪽 끝에 있을 수 있다. ABC 수송체는 두 가지 관련되지 않은 모듈(ATP 결합 카세트 및 통합 세포막 모듈)로 구성된 최대 4개의 도메인으로 다양한 조합으로 구성된다.

도메인은 재결합 될뿐만 아니라 다른 도메인에 삽입될 수도 있다. 다른 도메인과의 서열 또는 구조적 유사성은 삽입된 도메인 및 모도메인의 상동체가 독립적으로 존재할 수 있음을 입증한다. 예를 들어 Pol I 군의 중합효소 내에서 팜도메인에 삽입 된 핑거가 있다. 도메인이 다른 도메인에 삽입 될 수 있기 때문에, 다중 도메인 단백질에는 항상 하나 이상의 연속 도메인이 있어야 한다. 이것이 구조 영역과 진화/기능 영역의 정의 사이의 주요 차이점이다. 진화 도메인은 도메인 간 하나 또는 두 개의 연결로 제한되는 반면, 구조 도메인은 공통 코어의 존재에 대한 주어진 기준 내에서 무제한 연결을 가질 수 있다. 여러 구조 도메인이 진화 도메인에 할당 될 수 있다.

수퍼 도메인은 명목상 독립적인 기원을 가진 둘 이상의 보존된 도메인으로 구성되지만 단일 구조/기능 단위로 상속된다. 결합된 슈퍼 도메인은 유전자 복제 단독과 관련이 없는 다양한 단백질에서 발생할 수 있다. 슈퍼 도메인의 예로는 PTEN, 텐신, 오실린, 막 단백질 TPTE2의 단백질 티로신 인산가수분해효소 C2 도메인 쌍이다. 이 슈퍼 도메인은 동물, 식물, 곰팡이의 단백질에서 발견된다. PTP-C2 슈퍼 도메인의 주요 특징은 도메인 인터페이스에서 아미노산 잔기가 보존된다는 것이다.

## 도메인은 자동적인 접힘 유닛

### 접힘
단백질 접힘(해결되지 않은 문제) : 1960년대 초반 크리스천 B. 앤핀선의 중요한 작업 이후, 폴리펩타이드가 안정된 자연 형태로 빠르게 접히는 메커니즘을 완전히 이해하려는 목표는 여전히 애매모호하였다. 많은 단백질 접힘 연구는 인류의 이해에 많은 기여를 했지만 단백질 접힘을 지배하는 원리는 여전히 첫 번째 접는 연구에서 발견된 것에 근거한다. 앤핀선은 단백질의 고유 상태가 열역학적으로 안정적이며 형태가 자유 에너지의 전체 최소 수준임을 보여 주었다.

접힘은 단백질이 생물학적으로 가능한 시간 척도로 접힘 될 수 있도록 하는 입체 구조 공간의 직접적인 방법이다. 레빈탈의 역설에 따르면 평균 크기의 단백질이 가장 낮은 에너지를 가진 단백질을 찾기 전에 가능한 모든 형태를 샘플링하면 전체 과정에 수십억 년이 걸린다고 한다. 단백질은 일반적으로 0.1~1000초 안에 접힌다. 따라서 단백질 접힘 공정은 특정 접힘 경로를 통해 어느 정도 진행되어야 한다. 이 탐색을 지시하는 힘은 반응의 다양한 단계에서 영향을 받는 지역적 영향과 세계적인 영향의 조합일 가능성이 높다.

실험 및 이론적 연구의 발전에 따르면, 접힘은 에너지 환경의 관점에서 볼 수있다. 접힘 속도론은 단백질이 통과하는 부분적으로 접힌 구조의 앙상블의 점진적인 조직으로 간주된다. 이는 접힘 깔때기(Folding Funnel)에 의해 설명되었으며, 여기서 접힘 되지 않은 단백질은 이용 가능한 다수의 형태 상태를 가지며 접힘된 단백질에 이용 가능한 상태는 더 적다. 단백질 접힘의 경우 깔대기는 3차 구조 형성이 증가함에 따라 에너지 감소 및 엔트로피 손실이 있음을 의미한다. 깔때기의 국소 거칠기는 잘못 접힌 중간체의 축적에 해당하는 운동 트랩을 반영한다. 접힘 체인은 컴팩트함을 증가시켜 체인 내 자유 에너지를 낮추기 위해 진행된다. 체인의 구조적 옵션은 궁극적으로 하나의 고유 구조로 갈수록 좁아진다.

### 단백질 접힘에서 도메인의 장점
구조적 도메인에 의한 큰 단백질의 조직화는 단백질 접힘에 대한 이점을 나타내며, 각각의 도메인은 개별적으로 접힘 될 수 있고, 접힘 프로세스를 가속화하고 잠재적으로 큰 잔류 물 상호 작용 조합을 감소시킨다. 또한 단백질에서 소수성 잔기의 무작위 분포가 관찰되면

그러나 단백질 접힘 및 고유 구조의 안정화 에너지에 있어서 도메인 간 상호 작용의 역할은 단백질마다 상이하다. T4 리소자임에서 한 도메인의 다른 도메인에 대한 영향은 너무 강하여 전체 분자가 단백질 분해 절단에 내성이 있다. 이 경우 접힘은 C 말단 도메인이 초기 단계에서 독립적으로 접힘되어야하는 순차적인 프로세스이고, 다른 도메인은 접힘 및 안정화를 위해 접힘된 C 말단 도메인의 존재를 요구한다.

고립된 도메인의 접힘이 빠르게 통합 도메인보다 같은 비율로 발생 할 수 있다는 것이 발견되었다.

## 도메인 및 단백질의 유연성
단백질 도메인 역학은 다수의 분자 인식 및 신호 과정에서 중요한 역할을 한다. 본질적으로 무질서한 유연한 링커 도메인으로 연결된 단백질 도메인은 단백질 도메인 역학을 통해 장거리 다른 자리 입체성 조절을 유도한다. 결과적으로 동적 모드는 전체 단백질 또는 개별 도메인의 정적 구조로부터 일반적으로 예측 될 수 없다. 그러나 단백질의 서로 다른 구조를 비교하여 추정 할 수 있다. 또한 광범위한 분자 역학 궤적 직접 관찰 할 수도 있다.

## 구조 좌표에서 도메인 정의
구조적 블록 및 진화의 요소로서 도메인의 중요성은 알려진 구조의 단백질에서 그들의 동정 및 분류를 위한 많은 자동화된 방법을 가져왔다. 신뢰할 수 있는 도메인 할당을 위한 자동 절차는 알려진 단백질 구조의 수가 증가함에 따라 도메인 데이터베이스 생성에 필수적이다. 도메인의 경계는 육안 검사에 의해 결정될 수 있지만, 자동화 된 방법의 구성은 그리 간단하지 않다. 불연속적이거나 관련성이 높은 도메인에 직면 할 때 문제가 발생한다.

구조적 도메인은 단백질의 나머지 부분보다 그 내부에 더 많은 상호 작용을 갖는 컴팩트한 구형의 하위 구조이다. 따라서 구조적 영역은 컴팩트함과 분리 정도라는 두 가지 시각적 특성에 의해 결정될 수 있다.