**시트르산 회로** 또는 **TCA 회로** 또는 **크렙스 회로**는 전자전달계로 전달되어 산화적 인산화로 ATP를 생성하는데 사용된다. 시트르산 회로에서 최초로 생성되는 화합물을 정확하게 모르던 시절에 이 화합물이 3개의 카복실기를 가지고 있어서 트라이카복실산 회로라고 이름이 붙여졌었다. 후에 이 트라이카복실산이 시트르산(구연산)이라는 것이 밝혀져서 시트르산 회로로 명명되었고, 발견자인 한스 크렙스의 이름을 따서 크렙스 회로라고도 불린다. 현재 대한민국의 고등학교 생명과학 II 교과서에서는 TCA 회로라고 표기되고 있지만, 대학교의 생명과학 개론서, 생화학 교재, 해외 원서에서는 시트르산 회로로 표기하는 경우가 더 많아서 이 문서에서도 시트르산 회로로 표기하도록 한다. 시트르산 회로는 다른 생화학 반응에서 사용되는 환원제인 NADH, 아미노산 전구체의 공급원이기도 하다. 많은 생화학적 경로에 대해서 시트르산 회로가 가지는 중요성은 시트르산 회로가 생물에서 가장 먼저 확립된 물질대사 체계 중 하나임을 시사한다.

시트르산 회로의 최초 반응은 아세틸-CoA와 옥살아세트산의 축합 반응에 의해 시트르산이 생성되는 것으로 최초 생성물의 이름을 따서 시트르산 회로로 명명되었다. 여기서 시트르산은 citric acid의 이온화 형태인 citrate로 생물체 내의 pH를 NADH로 환원시키고 부산물로 이산화 탄소를 생성한다. 시트르산 회로에 의해 생성된 NADH는 산화적 인산화 경로로 공급된다. 시트르산 회로와 산화적 인산화를 통해 영양소를 산화시켜 ATP 형태의 사용가능한 화학에너지를 생성한다.

진핵생물에서 시트르산 회로는 미토콘드리아 기질에서 일어나고, 원핵생물에서 시트르산 회로는 세포질에서 일어난다.

## 발견
시트르산 회로의 여러 구성 요소와 반응들은 센트죄르지 얼베르트의 연구에 의해 1930년대에 밝혀졌다. 센트죄르지 얼베르트는 시트르산 회로의 주요 구성 요소인 푸마르산에 관한 발견으로 1937년에 노벨 생리학·의학상을 수상했다. 센트죄르지는 비둘기 가슴 근육을 이용해서 이러한 발견을 하였다. 비둘기의 가슴 근육 조직은 분쇄기에서 분해되어 수용액에 두어도 산화능력을 잘 유지하기 때문에 산화반응 연구에 매우 적합하다.

## 진화
시트르산 회로의 구성 요소는 혐기성 세균에서 유래되었으며, 시트르산 회로 자체가 한 번 이상 진화했을 수도 있다.

## 개요
시트르산 회로는 탄수화물, 지방, 단백질 대사를 연결하는 주요 대사 경로이다. 시트르산 회로의 반응들은 아세틸-CoA 형태의 아세트산(C는 산화적 인산화에 의해 ATP를 생성하는데 사용된다.

해당과정을 통한 탄수화물의 분해로 생성된 피루브산은 아세틸-CoA의 주요 공급원들 중 하나이다. 다음 반응식에 따라 피루브산은 피루브산 탈수소효소 복합체에 의해 산화적 탈카복실화되어 아세틸-CoA를 생성한다.

이 반응의 생성물인 아세틸-CoA는 시트르산 회로의 시작점이다. 또한 아세틸-CoA는 지방산의 산화로부터 얻을 수도 있다. 다음은 시트르산 회로에 대한 개략적인 설명이다.

## 단계
2개의 탄소 원자가 CO

시트르산 회로는 아세틸-CoA의 형태로 새로운 탄소를 계속해서 공급받고, 아래 표의 단계 0에서 탄소가 들어간다.
GDP + PO를 포함한다.
비가역적인 반응으로 4탄소의 옥살아세트산과 2탄소의 아세틸기가 축합해서 6탄소의 시트르산이 생성됨.

사람을 포함한 동물의 미토콘드리아는 두 종류의 석시닐-CoA 합성효소를 갖고 있다. 하나는 GDP로부터 GTP를 생성하고, 다른 하나는 ADP로부터 ATP를 생성한다.

GDP-형성 석시닐-CoA 합성효소에 의해 생성된 GTP는 뉴클레오타이드 이인산 키네이스(촉매 반응은 GTP + ADP → GDP + ATP 이다)에 의해 ATP를 생성하는데 이용될 수 있다.

## 생성물
시트르산 회로가 1번 돌 때 1분자의 GTP(또는 ATP), 3분자의 NADH, 1분자의 FADH가 생성된다.

1분자의 포도당은 2분자의 아세틸-CoA를 생성하므로 포도당 1분자당 2번의 시트르산 회로가 진행된다. 2번의 시트르산 회로에서 총 2GTP(또는 2ATP), 6NADH, 2FADH가 생성된다.

위의 반응식에서 P를 각각 나타낸다.

포도당 1분자가 해당과정, 시트르산 회로, 산화적 인산화를 통해 완전히 산화된 후에 얻을 수 있는 ATP의 총 수는 30~38 사이인 것으로 추산된다.

## 효율성
해당과정, 시트르산 회로, 산화적 인산화에서 포도당 1분자의 산화를 통해 얻을 수 있는 ATP의 이론적인 최대 수율은 38ATP이다(단, 1분자의 NADH당 3ATP, 1분자의 FADH

## 변이
시트르산 회로는 일반적으로 잘 보존되어 있지만, 다른 분류군에서 발견되는 효소들에서 상당한 변이가 있다 (이 문서의 도표는 포유류의 대사 경로 변이를 다룬다).

진핵생물과 원핵생물 간에는 약간의 차이가 존재한다. 아이소시트르산을 α-케토글루타르산으로 전환시키는 반응을 촉매하는 아이소시트르산 탈수소효소는 진핵생물에서는 NAD

석시닐-CoA를 석신산으로 전환하는 석시닐-CoA 합성효소가 촉매하는 단계로 상당한 변이가 있는 단계이다. 대부분의 생물들은 [http://www.enzyme-database.org/query.php?ec=6.2.1.5 EC 6.2.1.5], 석신산-CoA 연결효소 (ADP-형성) (그 이름에도 불구하고 효소는 ATP 생성 방향으로 작용한다)를 사용한다. 포유류에서는 GTP를 생성하는 효소인 석신산-CoA 연결효소 (GDP-형성) ([http://www.enzyme-database.org/query.php?ec=6.2.1.4 EC 6.2.1.4]) 도 사용한다. 각 동질효소의 사용 정도는 조직에 따라 다르다.

또한 α-케토글루타르산의 석시닐-CoA로의 전환 단계에도 몇몇 동질효소가 존재한다. 대부분의 생물은 NAD

## 조절
시트르산 회로의 조절은 주로 생성물에 의한 억제와 기질의 이용가능성에 의해 결정된다. 만약 시트르산 회로가 조절되지 않은 채로 돌아가면, NADH와 같은 환원된 조효소와 ATP의 과잉 생산으로 많은 양의 대사 에너지가 낭비될 수 있다. 시트르산 회로의 중요한 조절 물질은 ATP로 전환되는 ADP이다. ADP 양의 감소는 회로의 여러 효소들을 차례로 억제할 수 있는 전구물질인 NADH의 축적을 야기한다. 석신산 탈수소효소를 제외한 시트르산 회로의 모든 탈수소효소의 생성물인 NADH는 피루브산 탈수소효소, 아이소시트르산 탈수소효소, α-케토글루타르산 탈수소효소, 시트르산 생성효소를 억제한다. 아세틸-CoA는 피루브산 탈수소효소를 억제하고, 석시닐-CoA는 α-케토글루타르산 탈수소효소와 시트르산 생성효소를 억제한다. 시험관에서 시트르산 회로 효소로 실험할 때 ATP는 시트르산 생성효소와 α-케토글루타르산 탈수소효소를 억제한다. 그러나 생체 내에서 휴식과 격렬한 운동 사이에 ATP의 농도는 10% 이상 변하지 않는다. 농도 변화가 10% 미만으로 변하는 다른 자리 입체성(알로스테릭) 효과 인자로 반응 속도의 큰 변화를 설명할 수 있는 다른 자리 입체성 조절 메커니즘은 알려져 있지 않다.

또한 칼슘도 시트르산 회로에서 조절 인자로 사용된다. 미토콘드리아 기질에서 칼슘 수치는 세포가 활성화될 때 수 십 마이크로몰 수준까지 이를 수 있다. 이것은 시트르산 회로에서 많은 단계의 반응 속도를 증가시키므로, 경로 전체의 흐름이 증가한다.

시트르산은 피루브산의 전구물질인 과당 1,6-이중인산의 형성을 촉매하는 해당과정의 효소인 포스포프럭토키네이스를 억제하기 때문에 피드백 억제에 이용된다. 이는 시트르산이 축적되고 효소에 대한 기질이 감소할 때 대사 흐름의 속도가 높게 유지되는 것을 방지한다.

최근의 연구는 시트르산 회로의 중간생성물과 저산소증 유도인자의 조절 간에 중요한 연관성이 있음을 보여주었다. 저산소증 유도인자는 산소 공급이 제한적일 때 혈관 형성, 혈관 재구성, 포도당 이용, 철분 수송 및 세포 자살에 작용하는 전사인자이다. 저산소증 유도인자에서 두 개의 중요한 프롤린 잔기 중 적어도 하나의 하이드록실화는 E3 유비퀴틴 연결효소와의 상호작용을 매개한다. 이 반응은 프롤린 하이드록실레이스에 의해 촉매된다. 푸마르산 및 석신산은 프롤린 하이드록실레이스의 강력한 억제제로 저산소증 유도인자의 안정화를 유도한다.

## 시트르산 회로로 수렴하는 주요 대사경로
몇몇 이화작용 경로가 시트르산 회로로 수렴한다. 이러한 반응의 대부분은 중간생성물을 시트르산 회로로 첨가하기 때문에 보충대사 반응(anaplerotic reaction)으로 알려져 있다. 이것은 시트르산 회로로 들어올 수 있는 아세틸-CoA의 양을 증가시켜서 호흡을 수행하는 미토콘드리아의 능력을 증가시킨다. 시트르산 회로에서 중간생성물을 제거하는 과정은 "cataplerotic" 반응이라고 한다.

해당과정에서 생성된 피루브산은 미토콘드리아 내막을 가로질러 미토콘드리아 기질로 능동수송된다. 미토콘드리아 기질에서 피루브산은 산화적 탈카복실화되고, 조효소 A(CoA)와 결합하여 아세틸-CoA, NADH, CO

그러나 피루브산은 피루브산 카복실화효소에 의해 카복실화되어 옥살아세트산을 형성하는 것도 역시 가능하다. 피루브산 카복실화효소에 의한 반응은 보충대사 반응으로 시트르산 회로의 옥살아세트산의 양을 채우고, 활동으로 인해 조직(예: 근육에서)의 에너지 요구량이 증가할 때 시트르산 회로의 아세틸-CoA 대사 능력을 증가시킨다.

시트르산 회로에서 모든 중간생성물들은 회로가 도는 동안 재생성된다. 따라서 시트르산 회로의 중간생성물들 중에 하나를 더 많이 미토콘드리아에 첨가해주면 회로 내 다른 중간생성물로 차례로 전환되어 다른 모든 중간생성물의 양이 증가하므로 추가된 양이 시트르산 회로 내에서 유지된다. 따라서 시트르산 회로에 중간생성물들 중 하나를 추가하면 "anaplerotic" 효과가 나타나고, 중간생성물들 중 하나를 제거하면 "cataplerotic" 효과가 나타난다. 이러한 보충대사(anaplerotic) 반응 및 cataplerotic 반응은 시트르산 회로 주기 동안 아세틸-CoA와 결합하여 시트르산을 형성할 수 있는 옥살아세트산의 양을 증가시키거나 감소시킨다. 이것은 차례로 미토콘드리아에 의한 ATP의 생성 속도를 증가시키거나 감소시켜서, 세포의 ATP 이용가능성을 증가 또는 감소시킨다.

한편 피루브산의 산화 또는 지방산의 β 산화로부터 생성된 아세틸-CoA는 시트르산 회로로 들어간다. 시트르산 회로의 각 회전마다 아세틸-CoA는 옥살아세트산과 반응하여 시트르산으로 축합되고, 다시 아세틸-CoA로 재생성되진 않는다. 아세틸-CoA의 아세틸기 부분이 산화되어 CO는 NADH로 환원되는 반응은 시트르산 회로에서 말산을 옥살아세트산으로 산화시키는 것과 동일한 과정을 따른다.

혈액 내 글루카곤 또는 에피네프린의 농도가 증가시

단백질의 분해에서 단백질은 단백질 가수분해효소(protease)에 의해 아미노산으로 분해된다. 이들의 탄소 골격은 시트르산 회로에 대해 보충대사(anaplerotic) 효과를 갖는 중간생성물들(예: 글루탐산 또는 글루타민으로부터 유도된 α-케토글루타르산)로 시트르산 회로로 유입될 수 있다. 또는 류신, 아이소류신, 라이신, 페닐알라닌, 트립토판, 티로신, 트레오닌의 경우 아세틸-CoA로 전환되어 CO

지방의 분해에서 트라이글리세라이드(중성 지방)가 가수분해되어 지방산과 글리세롤로 전환된다. 간에서 글리세롤은 포도당신생합성에서 다이하이드록시아세톤 인산과 글리세르알데하이드 3-인산을 거쳐 포도당으로 전환될 수 있다. 많은 조직들에서 특히 심장 및 골격근에서 지방산은 β 산화로 알려진 과정을 통해 분해된다. β 산화는 시트르산 회로에서 사용될 수 있는 아세틸-CoA를 생성한다. 탄소 수가 홀수 개인 지방산의 β 산화는 프로피오닐-CoA를 생성하고, 다음에 석시닐-CoA로 전환되어 보충대사(anaplerotic) 반응의 중간생성물로 시트르산 회로로 유입된다.

1분자의 NADH 산화에 의해 약 2.5분자의 ATP, 1분자의 FADH), 산화적 인산화(28ATP)에 의해 최대 32분자의 ATP가 생성될 수 있다.

## 시트르산 회로의 중간생성물은 생합성 과정에 기질로 사용됨
시트르산 회로의 몇몇 중간생성물들은 주요 화합물의 합성에 사용된다.

많은 비필수 아미노산의 탄소 골격은 시트르산 회로의 중간생성물로부터 만들어진다. 시트르산 회로의 중간생성물로부터 형성된 α-케토산을 아미노산으로 전환시키기 위해 피리독살 인산이 보조 인자인 아미노기 전이반응에서 글루탐산의 아미노기를 α-케토산으로 전이시킨다. 이 반응에서 글루탐산은 시트르산 회로의 중간생성물인 α-케토글루타르산으로 전환된다. 아미노산 합성을 위해 탄소 골격을 제공할 수 있는 중간생성물에는 아스파르트산, 아스파라긴을 형성하는 옥살아세트산과 글루타민, 프롤린, 아르지닌을 형성하는 α-케토글루타르산이 있다.

이들 아미노산들 중 아스파르트산과 글루타민은 ATP, AMP, GTP, NAD

피리미딘은 부분적으로 아스파르트산(옥살아세트산으로부터 유도됨)으로부터 만들어진다. 피리미딘인 티민, 사이토신, 유라실은 DNA 및 RNA에서 퓨린 염기의 상보적인 염기로 작용하며, CTP, UMP, UDP, UTP의 구성 요소이다.

포르피린의 탄소 원자의 대부분은 시트르산 회로의 중간생성물인 석시닐-CoA에서 유래한다. 포르피린은 헤모글로빈, 미오글로빈, 다양한 사이토크롬과 같은 헴단백질의 주요 구성 요소이다.

포도당신생합성 동안 미토콘드리아의 옥살아세트산은 말산으로 환원된 다음 미토콘드리아 밖으로 운반되고, 세포질에서 옥살아세트산으로 다시 산화된다. 세포질의 옥살아세트산은 포스포엔올피루브산 카복시키네이스에 의해 포스포엔올피루브산으로 탈카복실화된다. 포스포엔올피루브산 카복시키네이스가 촉매하는 반응은 간과 콩팥에서 거의 모든 포도당신생합성 전구물질들(포도당생성 아미노산과 젖산과 같은)을 포도당으로 전환하는 속도 제한 단계이다.

따라서 시트르산 회로는 이화작용과 동화작용에 모두 관여한다.

## 순환하는 젖산을 통해 포도당은 시트르산 회로로 공급됨
젖산의 대사 과정에서의 역할은 조직과 종양에서 연료로 사용된다는 것으로 잘 알려져 있다. 코리 회로에서 근육은 젖산을 생성하고 간으로 흡수된 젖산은 포도당신생합성에 사용된다. 새로운 연구에 따르면 젖산은 시트르산 회로에 탄소 공급원으로 사용될 수 있다.