**통합효소 억제제의 발견과 개발**은 인간 면역결핍 바이러스 감염의 치료에서 바이러스 복제의 과정에 개입하는 새로운 치료법을 가능하게 하였다. 최초의 HIV 감염 사례는 1980년대 초 알려졌으며 그 이후 많은 약물이 치료를 위해 개발되었으나 바이러스 자체의 돌연변이에 의한 약물 내성의 형성으로 새로운 약물 개발이 점차 더 어려워 지게 되었다.

HIV는 레트로바이러스의 한 종류로 통합효소를 통해 인간 유전체에 자신의 역전사 DNA를 투입한다. 통합효소 억제제는 이러한 통합효소의 발현을 억제하여 바이러스 복제를 방해하는 약물로 2007년 랄테그라빌이 승인되었고 이후 계속하여 신약들이 개발 되어 시험적으로 사용되고 있다.

## 개요

### HIV의 복제 과정
인간의 몸에는 세균, 바이러스, 그 외 다른 병원체의 감염을 스스로 처치하는 면역계가 있다. 면역결핍질환은 어떠한 이유로든 이러한 면역계가 제 기능을 하지 않는 질환으로 후천면역결핍증후군은 대표적인 면역결핍질환 가운데 하나이다. AIDS의 주요 원인은 HIV 감염이다.

HIV에는 유전적으로 매우 가까운 두 종류의 바이러스가 알려져 있다. 보다 독성이 강한 HIV-1 은 전세계에 확산되어 AIDS에 의한 사망의 주요 원인으로 작용하고 있으며 이에 반에 독성이 비교적 약한 HIV-2는 인도와 서아프리카에서 주로 감염된다. HIV에 감염된 사람들 가운데 일부가 ADIS를 앓게 되며, 면역계 이상으로 기회감염에 의한 병원체 침입을 막지 못하거나 암의 발현을 억제하지 못하여 사망에 이르게 된다.

레트로바이러스는 숙주 밖에서 RNA로 이루어진 유전체를 지니고 있다가, 숙주에게 침투한 뒤 역전사를 통해 RNA를 DNA로 변환한 뒤, 통합효소를 통한 생합성 과정을 거쳐 자신의 DNA를 숙주의 DNA에 묶는다. 이렇게 숙주의 유전체에 통합된 레트로바이러스의 유전체는 숙주의 정상적인 세포 활동에 기생하여 유전자 발현과정에서 자신의 유전체를 복제하고 새롭게 바이러스 외피를 생산하게 한 후 숙주의 세포막을 파괴하면서 탈출한다. 이렇게 복제된 바이러스는 다시 또 다른 세포에 침투하여 복제를 반복한다.

HIV의 복제 역시 위와 같은 절차를 따르며 특히 HIV-1의 복제는 그 과정을 잘 예측할 수 있어, 개발되는 항AIDS 약의 목표로 삼는다.

### 억제제의 종류
HIV의 복제 과정이 역전사, 통합효소를 통한 DNA 삽입, 단백질 분해를 통한 피막의 형성과 복제 완성이기 때문에, 그에 대한 대응 치료 약물 역시 역전사효소 억제제, 통합효소 억제제, 단백질분해효소 억제제로 구분할 수 있다. 여기서는 이 가운데 통합효소 억제제의 발견과 개발 과정을 다룬다.

통합효소가 숙주의 DNA에서 역전사된 바이러스 DNA와 묶을 알맞은 상대를 찾지 못하게 하는 것이 통합효소 억제제의 역할이다. 랄테그라빌은 최소 세 종류의 항레트로바이러스 약물에 내성을 보이는 성인 HIV-1 감염인을 대상으로 시판되었다.

### 통합효소 억제제의 개요
일반적으로 통합효소 억제제에는 두 가지 종류가 있다. 하나는 통합효소 전사 억제제로 사전통합 복합체와 숙주 DNA의 결합을 막는다. 다른 하나는 통합효소 결합 억제제로 통합효소와 바이러스 DNA의 결합을 막는다. 최초로 개발된 통합효소 억제제인 랄테그라빌은 INSTI에 속하고 HIV-1과 HIV-2 모두에 효능이 있다. 라테그라빌이 널리 사용된 계기는 다른 억제제보다 부작용이 적었기 때문이다. 이후 통합효소 억제제로 엘비테그라빌, 돌루테그라빌, 빅테그라빌 등이 개발되었다.

현재는 2세대 억제제로 분류되는 빅테그라비르와 돌루테그라비르가 통합효소 억제제의 대중을 이루고 있다.

바이러스 자체의 돌연변이 때문에 통합효소 억제제도 점차 내성을 지닌 바이러스가 생겨나게 된다. 이 때문에 내성이 없는 새로운 억제제 개발이 계속되고 있다. 2019년 길리어드는 새로운 통합효소 억제제 빅테그라비르를 출시하였다.

## HIV-1 통합효소
HIV-1의 복제 과정에서 통합효소는 핵심적인 역할을 한다.

### 구조
통합효소는 작용 방식이나 구조 면에서 모두 폴리뉴클레오타이드 전이효소 10에 속하며, 32 KDa 크기의 단백질로 288개의 아미노산으로 이루어져 있다.

통합효소는 세 구획에서 구조적으로 독립적이며 각각 다음과 같이 기능한다.

### 기능
HIV-1 통합효소는 숙주 DNA의 3´ 단말에서 공급되는 내부핵산과 바이러스 DNA의 3´ 단말을 통합하기 위해 두 종류의 촉매 작용을 포함한 여러 단계의 과정을 거친다.

## 약물 작용 메커니즘
통합효소의 활동을 억제하는 방법에는 몇 가지가 있지만, 가장 직접적인 방식은 통합효소의 전사를 억제하는 것이다. HIV의 통합효소 역시 단백질로 바이러스 유전체의 전사 과정에 생성되기 때문에 이를 차단하면 바이러스 복제를 막을 수 있다. 다른 방식으로는 예를 들면 통합효소 활동 부위의 단백질 도메인을 목표로 하는 것이 있다. 이 단백질 도메인은 통합효소를 통해 숙주 DNA와 바이러스 DNA 모두와 상호 작용하여 사전통합 복합체를 구성한다. 이렇게 구성된 복합체를 분리시키거나 제거하면 효소가 작용할 대상이 없어져 바이러스 복제의 고리를 끊게 된다.

### 통합효소 전사 억제제
HIV-1 통합효소의 단백질 구조와 촉매 결합은 이미 잘 연구되어 있다. 통합효소 전사 억제제는 통합 과정에서 촉매로 사용되는 마그네슘 이온과 망간 이온의 결합을 방해하여 효소의 전사 기능을 무력화 시킨다.

랄테그라빌과 엘비테그라빌은 통합효소에 대항하여 같은 메커니즘으로 작용하는데, 통합효소 활동 부위의 마그네슘 이온에 결합한다.

### LEDGF/p75- 통합 상호 작용 억제
수정체 상피 유래 성장 팩터로 불리는 PSIP1는 숙주의 단백질로 HIV의 통합효소에 결합하여 바이러스 복제의 중요한 과정에 관여한다. 정확한 메커니즘은 밝혀지지 않았지만 통합효소가 바이러스 DNA를 숙주 DNA에 삽입할 위치를 안내한다는 연구 결과가 있다. 따라서 이 팩터를 억제하면 바이러스의 복제 또한 억제 된다. 여기에 착안한 역제제가 이미 개발되어 있다.

### 통합효소 결합 억제제
통합효소 억제제의 또 다른 종류로 통합효소 결합 억제제가 있다. 예를 들어 V-165는 HIV의 역전사된 DNA에는 작용하지 않으며 통합효소의 결합작용만 방해하여 바이러스 복제를 억제한다. 스티릴퀴노닌과 같은 물질은 DNA 말단의 긴 반복 구간에 작용하여 통합효소의 숙주 DNA 결합을 억제한다.

## 약제 디자인

### 결합
통합효소 전사 억제제는 통합효소가 촉매인 마그네슘 2가 양이온의 집게를 이용하여 결합하는 DNA 말단에서 통합효소와 강력하게 결합하여 DDE 모티프를 형성한다.

통합효소 전사 억제제 개발에서 중요한 것은 억제제가 결합하게 될 DNA의 특정 위치를 잘 선정하여 독성을 낮추는 것이다.

### 구조 작용 관계
통합효소 억제제의 구조 작용 관계에는 통합효소에서 촉매로 작용하는 2가 금속 이온을 포획할 구조가 필요하다. 엘비테그라빌과 랄테그라빌은 이를 위해 하나의 벤질기에 두 개의 소수성 포획 구조를 달았다.

벤질기 구조에 달린 카테콜 구조의 변형 염화 구조물이 실제로 통합효소의 촉매 이온과 반응하는 부위이다.

### 내성
통합효소 억제제에 내성을 지닌 HIV 변종 60여개가 발견되어 있다. 약물 내성이 발생하면 약효는 떨어지게 된다

억제제의 개발 입장에서 보면 이러한 바이러스의 내성 때문에 계속하여 새로운 억제제의 개발이 필요하게 된다.