**신생물**

ICD-10에서는 신생물을 양성 신생물, 제자리 신생물, 악성 신생물, 그리고 불확실하거나 알려지지 않은 활동을 하는 신생물의 네 가지 주요 그룹으로 분류한다. 악성으로 발전되는 신생물은 흔히 암으로도 칭하며, 종양학의 주요 연구 분야이다.

조직의 비정상적인 성장으로 나타나는 신생물 형성 이전 세포들은 종종 비정상적인 성장 양상을 겪으며, 이는 화생이나 이형성과 같다.

## 종양 관련 용어의 정의
한글 용어는 KMLE에 준하여 서술

• 역형성(Anaplasia) : 세포 또는 세포 그룹 내의 구조적 분화 손실

• 무형성(Aplasia) : 장기 또는 장기의 일부가 없는 경우

• 섬유조직형성(Desmoplasia) : 결합 조직 성장

• 이형성(Dysplasia) : 세포 또는 조직 표현형의 변화

• 과형성(Hyperplasia) : 세포의 증식

• 형성저하증(Hypoplasia) : 선천적으로 평균 이하의 세포 수, 특히 부적절한 경우

• 화생(Metaplasia) : 세포 유형 전환

• 신생물 형성(Neoplasia) : 비정상적인 증식

• 전진형성(Prosoplasia) : 새로운 세포 기능 개발

• 무활력(Abiotrophy) : 장기 또는 조직의 활력 저하

• 위축(Atrophy) : 세포의 수 또는 부피 감소와 함께 장기의 기능 저하

• 비대(Hypertrophy) : 세포 또는 조직의 부피 증가

• 영양장애위축(Hypotrophy) : 세포 또는 조직의 부피 감소

• 퇴행위축(Dystrophy) : 부적절하거나 잘못된 영양 섭취로 인한 모든 퇴행성 질환

## 종류
신생물은 양성 종양, 잠재적 악성 또는 악성(암)일 수 있다.

### 클론성
신생물들은 종종 이질성일 수 있지만, 일반적으로 두 가지 이상의 유형의 세포를 포함하면서도, 그 시작과 지속적인 성장은 단일 클론 세포 집단에 의존한다. 이러한 세포들은 동일한 세포에서 유래하고 모두 동일한 유전적 또는 후성유전학적 이상을 지니고 복제 가능하기 때문에 단일 클론에서 기원하는 것으로 추정된다.

림프종 및 백혈병과 같은 림프성 신생물의 경우, 면역글로불린 유전자(B 세포 병변의 경우) 또는 T 세포 수용체 유전자(T 세포 병변의 경우)의 단일 재배열 증폭을 통해 클론성이 입증된다. 즉, 림프구 세포 증식을 신생물 형성으로 식별하기 위해서는 클론성 입증이 필요하다.

이 외의 경우 클론성 입증이 항상 가능한 것은 아니므로, 신생물을 클론성 세포 증식으로 정의할 수 없다. 또한 마찬가지로 신생물의 정의에서 클론성이 반드시 필요하지는 않다.

### 신생물과 종양
단어 '종양' 또는 'tumour'은 부종을 의미하는 라틴어에서 유래하였다. 이 단어는 원래 모든 형태의 부종을 뜻하는 것으로, 신생물이던 아니던 모두를 지칭하였다. 현재는 종양이 신생물의 동의어로 사용되며, 크기가 커 보이는 것을 특징으로 한다. 일부 신생물들은 덩어리를 형성하지 않으며 이에는 백혈병과 대부분의 상피내암이 포함된다. 또한 종양은 암과 동일한 의미를 가지지 않는다. 암은 정의상 악성이지만, 종양은 양성, 상피내암, 또는 악성일 수 있다.

덩어리(Mass)와 결절(nodule)이라는 용어들은 종종 종양(tumor)과 동일한 의미로 사용된다. 일반적으로 말하자면, 덩어리라는 용어가 병변의 크기를 참조하지 않고 일반적으로 사용되나, 좀 더 구체적으로 말하자면 병변 최대 직경이 20mm 이상인 경우에 주로 종양, 병변 크기가 최대 직경 20mm보다 작을 때 주로 결절이라고 표현한다.

## 원인
인간의 종양은 단일 세포 내에 축적된 유전적 및 후성유전학적 변화의 결과로 발생하며, 이로 인해 세포가 통제할 수 없이 분열하고 확장된다.

종양의 성장은 수학과 연속체 역학을 사용하여 연구되어 왔다. 따라서 혈관종이나 림프관종(혈액 또는 림프관에서 형성됨)과 같은 혈관 종양은 끈적끈적한 세포로 형성된 단단한 골격과 세포가 성장할 수 있는 공간을 채우는 유기 액체가 합쳐진 것으로 간주된다.

조직 비정상 증식과 관련 없는 양성 질환인 피지 낭종 등도 악성 가능성 없이 종양으로 나타난다. 임신 중 등 다른 시기에 자주 발견되는 유방 낭종은 다른 캡슐화된 선종과 마찬가지로 종양의 예이다.

캡슐화된 혈종, 캡슐화된 괴사 조직, 켈로이드(흉터 조직의 개별적인 과증식) 및 육아종도 종양으로 나타난다.

유출 폐쇄 또는 협착, 비정상적인 연결 등으로 인해 정상 구조물의 국소적인 비대가 종양으로 나타날 수 있다. 동정맥 누공 또는 혈전증, 담도 순환 장애나 동맥류 등이 그 예이다. 내용물이 유출될 경우 치명적인 결과를 초래할 수 있는 여러 유형의 종양은 생검하는 것이 위험할 수 있다. 이러한 유형의 종양이 발견되면 이러한 심각한 합병증을 피하기 위해 조직 검사나 외과적 탐색/절제 전에 초음파, CT 스캔, MRI, 혈관 조영술, 핵의학 검사 등의 진단 방식을 사용한다.

## 악성 신생물

### DNA 손상
DNA 손상은 암으로 알려진 악성 신생물의 주요 근본 원인으로 간주된다. 그림 상단에 있는 상자에는 DNA 손상의 일부 원인이 표시되어 있다.

34개의 DNA 복구 유전자 중 생식선에서 기원하는 돌연변이가 있어 유전자 결함을 유발하는 사람의 경우에는 암에 걸릴 위험이 높다. DNA 복구 유전자의 일부 생식선 돌연변이는 평생 암에 걸릴 확률이 최대 100%에 이른다(예: p53 유전자 돌연변이). 이러한 생식선 기원 돌연변이는 그림에서 왼쪽의 상자에 화살표로 표시되어 있으며, 해당 돌연변이가 DNA 복구 결핍에 기여함을 나타낸다.

악성 신생물의 약 70%는 유전적 요소가 없으며 "산발성 암"으로 불린다.

마찬가지로, PMS2 발현 결여를 가진 불일치 복구결핍 대장암 119례 중에서 PMS2 유전자 돌연변이 때문에 PMS2 가 부족한 경우는 6례였고, 프로모터 메틸화 때문에 페어링 파트너인 MLH1 이 억제되어 PMS2 발현이 결핍된 경우는 103례였다(MLH1 이 없을 때 PMS2 단백질의 불안정).

다른 예에서, 후성유전학적 결함은 13%-100% 사이의 빈도로 DNA 복구 유전자 BRCA1, WRN, FANCB, FANCF, MGMT, MLH1, MSH2, MSH4, ERCC1, XPF, NEIL1 와 ATM.에서 발견되었다. 이러한 후성유전학적 결함은 다양한 암에서 발생했다. Facista 등이 평가한 49개 대장암의 대부분에서 ERCC1, XPF 또는 PMS2의 발현에 두세 가지 결함이 동시에 나타났다.에 결함이 있는 세포에서는 돌연변이 발생률이 크게 증가한다.

DNA 이중 가닥 파손을 복구하거나 다른 DNA 손상을 복구하는 동안 복구 부위가 제대로 제거되지 않으면 후성유전학적 유전자 침묵을 일으킬 수 있다. DNA 복구 결핍(그림의 4 단계)은 DNA 손상(그림의 5 단계)을 증가시켜 체세포 돌연변이와 후성유전학적 변형을 증가시킨다(그림의 6 단계). 정상처럼 보일 수 있는 조직 내부에서도 여러 가지 변형들로 인해 구역 결함이 발생하며, 이는 악성 신생물에서 무질서하고 부적절한 증식을 보이는 복제 조직의 발생에 대한 일반적인 전구체가 된다. 이러한 구역 결함(그림 하단에서 두 번째 수준)에는 여러 돌연변이와 후성유전학적 변화가 있을 수 있다.

일단 암이 형성되면 일반적으로 게놈은 불안정해진다. 이러한 불안정성은 DNA 복구 감소나 과도한 DNA 손상 때문일 수 있다. 이러한 불안정성으로 인해 암은 계속 진화하고 하위 클론을 생성한다. 예를 들어, 9개 부위에서 채취된 신장암 샘플에는 40개의 유비퀴틴 돌연변이가 있어 종양의 이질성을 보여주었다. 그리고 59개의 돌연변이는 일부(모든 부위는 아님)에서 공유했다. 반면, 29개의 "개별" 돌연변이는 암의 한 부위에만 존재했다.

### 구역 결함(field defect)
이 현상을 설명하기 위해 "구역 효과(field effect)", "구역 암화(field cancerization)", "구역 발암(field carcinogenesis)" 등 다양한 다른 용어가 사용되었다. "구역 암화"라는 용어는 1953년에 암이 발생하기 쉽도록 당시에는 거의 알려지지 않은 과정에 의해 전제 조건이 형성된 상피 영역 또는 "구역"을 설명하기 위해 처음 사용되었다. 그 이후로 "구역 암화"및 "구역 결함"이라는 용어는 새로운 암이 발생할 가능성이 있는 전 악성 조직을 설명하는 데 사용되었다.

구역 결함은 암으로의 진행에 중요하다.은 종양에서 확인된 체세포 돌연변수 중 절반 이상이 정상세포가 성장하는 동안 종양 전 단계(전장결함) 에서 일어난 것임을 지적하였다. 유사하게, 종양에 존재하는 후성유전학적 변화는 종양 전 구역 결함에서 발생했을 수 있다.

구역 효과에 대한 확장된 관점은 종양 전 세포의 분자 및 병리학적 변화뿐만 아니라 종양 시작부터 환자 사망까지 종양 진화에 대한 외인성 환경 요인과 국소 미세 환경의 분자 변화의 영향을 포괄하는 "병인성 구역 효과"라고 불린다. 결장에서 구역 결함은 결장 안쪽 표면에 있는 장의 선와 중 하나의 기저에 있는 줄기세포 중 돌연변이 또는 후성유전학적으로 변형된 세포의 자연 선택에 의해 발생할 수 있다. 돌연변이 또는 후성유전학적으로 변형된 줄기세포는 자연 선택에 의해 주변의 다른 줄기세포를 대체할 수 있으므로, 비정상적인 조직이 발생할 수 있다. 이 문단의 그림에는 대장암과 4개 용종을 보여주는 절제 후 세로로 절개한 대장 절편 사진이 포함되어 있다. 사진 아래에서 돌연변이 또는 후성유전학적으로 변형된 세포가 어떻게 큰 클론을 형성하는지 다이어그램이 나와 있으며, 그림에서 노란색으로 표시된 넓은 영역이 그 예시이다.

그림의 첫 번째 큰 클론(세포의 큰 클론) 내에서 두 번째 돌연변이 또는 후성유전학적 변경이 발생하여 특정 줄기세포가 단편 내의 다른 줄기세포에 비해 이점을 얻을 수 있었으며, 이렇게 변경된 줄기세포는 복제를 통해 확장되어 원래 클론 내에서 2차 클론 또는 하위 클론(Subclone)을 형성할 수 있었다. 이는 다이어그램에서 큰 노란색 원본 영역 내에 서로 다른 바탕색의 작은 클론 4개로 표시되었다. 이러한 새로운 클론(하위 클론) 내에서, 이 과정은 작은 용종 또는 악성 신생물(암)을 생성하는 줄기세포가 발생할 때까지 복제적으로 확장되는 4개의 추가 보조 클론 내의 작은 클론으로 표시된 것처럼 여러 번 반복될 수 있다.

사진에서 결장의 이 부분에 명백한 구역 결함으로 인해 4개의 용종과 가장 긴 크기가 약 3cm인 암이 생겼다. 이러한 신생물들은 사진 아래 다이어그램에서도 각각 네 개의 작은 황갈색 원(용종)과 하나의 더 큰 빨간색 영역 (암)으로 표현되었다. 사진 속 암은 결장이 소장과 연결되는 부위와 충수가 발생하는 부위인 맹장 부위에서 발견되었다. 사진 속 지방 조직들은 결장 외벽 외부에 위치하고 있다. 여기에 나타난 결장 부분은 세로 방향으로 절단하여 그 안쪽 표면을 드러내고, 결장 내부 상피 내벽에서 발생하는 암과 용종을 표시하였다.

산발성 대장암이 발생하는 일반적인 과정이 자연 선택에 의해 퍼지는 전 신생물 클론의 형성에 이어 초기 클론 내에 내부 하위 클론과 그 내부의 하위 하위 클론이 형성되는 것이라면, 대장암은 일반적으로 전 악성 사건의 연속을 반영하는 증가하는 이상 영역과 관련이 있어야 하며 그 선행이 되어야 한다. 가장 광범위한 이상 영역 (다이어그램에서 가장 바깥 쪽 노란색 불규칙한 영역)은 악성 신생물 형성의 가장 초기 사건을 반영한다.

암의 특정 DNA 복구 결핍에 대한 실험적 평가에서, 많은 특정 DNA 복구 결핍은 해당 암을 둘러싼 구역 결함에서도 발생하는 것으로 나타났다. 아래 표에는 암의 DNA 복구 결핍이 후성유전학적 변화로 인한 것으로 밝혀진 사례와 후성유전학적으로 동일한 DNA 복구 결핍이 주변 구역 결함에서 발견되는 다소 낮은 빈도의 예시가 나와 있다.

**산발성 암 및 인접 분야 결함에서 DNA 복구 유전자의 후성유전학적 변화 빈도**
열린 결장 부분 사진에 보이는 구역 결함의 작은 용종 중 일부는 비교적 양성 종양일 수 있었다. 대장내시경 검사에서 발견되어 3년 동안 반복 대장내시경 검사를 받은 10mm 미만의 용종 중 25%는 크기가 변하지 않았고, 35%는 퇴행하거나 크기가 줄어든 반면, 40%는 크기가 커진 것으로 나타났다.

### 게놈 불안정성(Genome instability)
암은 게놈 불안정성(genome instability) 또는 돌연변이 표현형(mutator phenotype)을 나타내는 것으로 알려져 있다.

전체 염기서열에 걸친 변화량을 고려한다면 초기 구역 결함 형성이 암을 유발하는 구역 결함의 초기 변화(예: 이 문단의 다이어그램에서 노란색 영역)가 DNA 복구 결함이라는 것을 시사한다. Facista 등 DNA 복구에 문제가 있으면 그 자체로 DNA 손상이 누적될 수 있으며, 이러한 손상 중 일부를 지나치게 많이 전사하거나 합성하는 등의 오류를 일으켜 돌연변수를 일으킬 수 있다. 또한 이렇게 축적된 DNA 손상을 제대로 복구하지 못하면 돌연변이가 발생할 수 있다. 이러한 새로운 돌연변이는 증식 이점을 제공하여 구역 결함을 생성할 수 있었다. DNA 복구 유전자의 돌연변이 / 신돌연변이 (mutations/epimutations)는 그 자체로는 선택적 이점을 부여하지 않지만 세포가 증식 이점을 제공하는 추가 돌연변이 / 신돌연변이 (additional mutations/epimutations)를 획득할 때 세포 증식의 승객으로 운반될 수 있다.

## 용어
신생물(Neoplasia)이라는 용어는 종양의 동의어이다. 신생물 형성(Neoplasia)은 신생물/종양의 형성 과정을 나타내며 그 과정을 신생물 형성이라고 한다. 신생물(Neoplasm)이라는 단어 자체는 그리스어 ''neo'' (새로운)와 ''plastic'' 에서 유래했다.

종양은 라틴어 명사 ''tumor'' (부종), 최종적으로 동사에서 파생된 ''tumere'' (부풀다)에서 왔다. 영연방에서는 철자를 ''tumour'' 로 일반적으로 사용하는 반면 미국에서는 일반적으로 철자를 ''tumor'' 로 사용한다. 전통적인 의학적인 의미에서 종양은 살이 비정상적으로 부어오르는 것을 의미했다. 로마의 의학 백과사전 저술가 셀수스(기원전 30~38년경)는 급성 염증의 네 가지 주요 징후를 '', , , '' 로 설명하였다. (그의 저서인 De Medicina은 이동식 인쇄기가 발명된 후 1478년에 인쇄된 최초의 의학 서적이었다.)

현대 영어에서 종양이라는 단어는 종종 낭성(액체로 채워진) 성장 또는 고형 종양(암성 또는 비암성)의 동의어로 사용되며

관련 용어인 명사 ''tumescence'' (종창)과 ''tumefaction'' (종괴)는 형용사 ''tumescent'' 에서 파생된 것으로, 종창과 종괴는 종양성 세포가 아닌 다른 원인에 의한 증식을 설명하는 현재 의학 용어이다. 이런 유형인 종창은 외상, 감염 및 기타 요인으로 인한 염증으로 인해 발생하는 경우가 많다.

종양은 종양 세포의 과다 증식 이외의 다른 질환으로 인해 발생할 수도 있다. 낭종(예: 피지 낭종)은 종양 세포가 없더라도 종이라고 부르기도 한다. 이는 병리학적 진단이 아직 내려지지 않은 증식을 가리킬 때 사용한다.