**삼환계 항우울제**는 주로 항우울제로 사용되는 약물의 일종이다. TCA는 1950년대 초에 개발되어 50년대 후반에 본격적으로 판매되었다. 세 개의 원자 고리를 포함하는 화학 구조의 이름을 따서 명명되었다. 4개의 고리를 함유하는 사환계 항우울제는 밀접하게 관련된 항우울제 화합물 그룹이다.

삼환계 항우울제를 우울증 치료제로 처방하는 경우도 간혹 있으나 대부분은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRIs), 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRIs) 등 새로운 종류의 항우울제로 대체되었다. TCA와 SSRI 간의 부작용 정도는 비슷한 것으로 알려졌다. 또 다른 항우울제인 사환계 항우울제 역시 쓰이며 삼환계 항우울제와는 다양한 공통점을 가지고 있다.

삼환계 약물(Tricyclics)로 불리는 이들 약물은 기본적으로 이미 작동에 들어간 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌 등의 여러 신경전달물질의 재흡수 메커니즘에서 이들 수용체의 기능을 억제 및 차단하는 등 보다 광범위한 연관이 있는 것으로 알려져 있다.

## 역사
삼환계 항우울제는 정신약리학이 탄생하여 급속도로 발전하던 1950년대 초반에 개발되었다. 1950년 12월 론풀랑크의 수석 화학자였던 폴 샤르팡티에(Paul Charpentier)는 론풀랑크가 1940년대 개발했던 합성 항히스타민제로부터 클로르프로마진을 합성해냈는데, 이것이 삼환계 항우울제 개발 역사의 시작이 되었다. 이를 본 화학자들은 클로르프로마진의 다른 유도체를 찾아 나서는 연구를 빠르게 시작했다.

우울증 치료에 사용된 최초의 삼환계 항우울제는 이미프라민으로, 코드명 G22355로 클로르프로마진의 다이벤즈아제핀 유사체이다. 이미프라민은 본래 우울증 치료를 목적으로 한 것은 아니었다. 조증을 유발하는 경향이 있는 이미프라민은 후일 "일부 환자들에서 상당히 비참했다."라고 기술되었다. 진정제가 조증을 일으키는 이러한 역설적인 모습은 우울증 환자를 대상으로 한 시험으로 이어졌다. 이미프라민의 첫 임상시험은 1955년에 있었으며 항우울 효과에 대한 보고를 처음 발표한 것은 1957년 스위스의 정신과 의사였던 롤런드 쿤(Roland Kuhn)이다. 가이기는 시바-가이기(Ciba-Geigy)를 거쳐 현재는 다른 기업과 합병하여 노바티스로 남아 있다.

MSD는 1961년 두 번째 삼환계 항우울제인 아미트립틸린을 만들어 냈다. 아미트립틸린은 이미프라민과는 다른 고리 구조를 가지고 있다.

## 이용
삼환계 항우울제는 주요우울장애, 기분부전장애, 치료저항성 우울증 등의 기분장애 치료에 주로 사용된다. 또한 주기성 구토 증후군 같은 질환이나 범불안장애, 사회 공포증, 강박장애, 공황장애 등의 불안장애, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 신경성 식욕부진증이나 신경성 폭식증 등의 식사장애, 경계선 인격장애와 같은 특정 인격장애, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 기면증, 불면증, 병적인 웃음과 울음, 만성 딸꾹질, 시구아테라에 쓰일 수 있다. 조현병 치료의 증강약제로 이용하기도 한다.

### 우울증
오랜 기간 동안 삼환계 항우울제는 주요우울장애의 치료에 가장 먼저 사용되는 약물이었다. 그 효능은 여전히 높다고 생각되지만, 안전과 부작용 면에서 개선된 항우울제인 SSRI나 새로운 가역적 모노아민 산화효소 억제제(MAOI)인 모클로베미드에 의해 빠르게 대체되고 있다. 그러나 삼환계 항우울제는 다른 항우울제 약물보다 전형적 우울증 치료에 더 효과적일 수 있다. 새로운 항우울제들은 삼환계 항우울제보다 부작용이 더 적고 덜 심하며, 과다복용 시 치명적인 용량이 비교적 커서 자살 시도에 쓰였을 때 손상과 사망 가능성이 낮다.

그럼에도 불구하고 삼환계 항우울제는 이러한 새로운 항우울제들에 반응하지 않는 치료저항성 우울증에 흔히 처방된다. 또한 SSRI보다 감정적 둔화나 성적인 면의 부작용이 적은 경향이 있다.

### ADHD
과거 삼환계 항우울제는 ADHD의 치료에 사용되었다.

### 만성 통증
삼환계 항우울증은 특히 신경통, 신경병성 통증, 섬유근육통 등 여러 가지 서로 다른 만성 통증 질환 치료에 효능을 보인다. 편두통의 예방에도 효과적이지만 급성 편두통이 발생했을 때 완화하는 데에는 효과적이지 못하다. 만성 긴장성 두통의 예방에도 효과적일 수 있다.

## 부작용
삼환계 항우울제의 많은 부작용은 그 항무스카린 작용과 관련되어 있을 수 있다. 이러한 부작용들은 비교적 흔하며 건조해지는 입과 코, 흐린 시야, 위장관계 운동성 저하, 변비, 요폐, 인지와 기억 기능 손상, 체온 상승 등이 있다.

다른 부작용에는 졸림, 불안, 감정의 둔화, 혼란, 안절부절 못함, 어지러움, 정좌불능증, 과민반응, 식욕과 체중 변화, 쇠약, 구역과 구토, 저혈압, 빈맥, 드물게는 부정맥이 있다. 경련, 환각, 섬망, 혼미는 과다복용 시에 나타날 수 있는 독성 효과이다.

치료를 지속하면 종종 약물의 부작용에 대한 내성이 생길 수 있다. 또한 낮은 용량에서 치료를 시작하여 점진적으로 용량을 늘리면 부작용도 덜 문제가 될 수 있지만, 이로 인해 유익한 효과도 지연될 수 있다.

삼환계 항우울제는 1a형 항부정맥제처럼 작용하여 이론적으로는 심실세동을 끝내고 심장의 수축력을 감소시키며, 허혈이 일어난 심근으로 가는 혈액 곁순환을 증가시킬 수 있다. 과다복용 시에는 심장 리듬을 연장시키고 심근의 과민성을 늘려 심장독성을 유발할 수 있다.

새로운 연구에서는 삼환계 항우울제와 같은 항콜린제의 장기간 사용과 치매 사이의 관련성에 대한 근거를 밝혀냈다. 항콜린제는 신경전달물질인 아세틸콜린의 작용을 차단한다. 뇌에서 아세틸콜린은 학습과 기억에 관여한다.

## 과다복용
삼환계 항우울제 과다복용 시 중독 증상이 나타나며, 주로 심장, 자율신경계, 중추신경계에 영향을 미친다.

대부분의 삼환계 항우울제는 5mg/kg 이하의 용량에서는 독성을 나타내지 않으나, 데시프라민, 노르트립틸린, 트리미프라민의 독성을 보이지 않는 용량은 2.5mg/kg 이하이다.

과다복용이 우려될 때는 심전도를 진단에 포함한다.

## 상호작용
삼환계 항우울제는 거의 전부 간의 효소인 사이토크롬 P450(CYP)에 의해 대사된다. 시메티딘, 메틸페니데이트, 플루옥세틴, 항정신병제제, 칼슘 통로 차단제 등 사이토크롬 P450을 억제하는 약물들은 삼환계 항우울제의 대사를 감소시켜 혈중 농도와 그에 동반되는 독성을 증가시킬 수 있다. 퀴니딘 등의 항부정맥제, 아스테미졸이나 테르페나딘과 같은 항히스타민제, 일부 항정신병제제 등 QT 간격을 연장시키는 약물들은 심실부정맥의 가능성을 증가시킬 수 있다. 또한 삼환계 항우울제는 알코올에 대한 반응, 바르비투르산이나 다른 중추신경계에 작용하는 항우울제의 효과를 강화할 수 있다. 삼환계 항우울제의 부작용은 다른 항무스카린 활성을 가진 약물들에 의해 강해질 수 있다.

## 약리학
대부분의 삼환계 항우울제는 주로 세로토닌 수송체(SERT)와 노르에피네프린 수송체(NET)를 차단하는 SNRIs로 작용한다. 이로 인해 시냅스에서 이 두 신경전달물질의 농도가 올라가 그 효과가 강화된다.

많은 수의 삼환계 항우울제는 그 재흡수 억제 활성에 더해, 여러 수용체에 대해 높은 친화성을 가지는 길항제이기도 하다. 길항제인 수용체에는 5-HT 그 결과 삼환계 항우울제는 강력한 항히스타민제와 항콜린제로도 작용한다. 항우울제에게 있어 이런 활성은 진정 효과를 나타내기 때문에 특히 불안 증세가 동시에 있을 때 종종 이득이 된다.

전부는 아니지만 대부분의 삼환계 항우울제는 나트륨 통로와 L형 칼슘 통로를 강력하게 억제하여 나트륨 통로 차단제와 칼슘 통로 차단제로 작용한다.

요약하면 삼환계 항우울제는 NMDA 수용체 길항제, 나트륨 통로와 칼륨 통로, 칼슘 통로의 차단, 아편유사제 효과를 낸다. 또한 세로토닌 재흡수를 억제하며 히스타민, 알파-1, 무스카린 수용체의 길항제로도 작용한다.

## 화학
전부는 아니지만 대부분의 삼환계 항우울제는 화학 구조의 관점에서 두 그룹으로 나눌 수 있다.

고리를 기준으로 분류하는 것에 더해, 삼환계 항우울제를 곁사슬 아민의 치환기 숫자에 따라 분류하는 것도 유용하다.

## 약물 목록
노르에피네프린의 최소 10배 이상 세로토닌의 재흡수를 억제하는 약물에는 다음과 같은 약물이 있다.

세로토닌의 최소 10배 이상 노르에피네프린의 재흡수를 억제하는 약물에는 다음과 같은 약물이 있다.

세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 모두 비슷하게 억제하는 약물에는 다음과 같은 약물이 있다.

다음은 세로토닌이 노르에피네프린 재흡수 억제가 주된 작용 기전이 아닌 삼환계 항우울제이다.