Il museo prende nome dalla famiglia Piersanti che abitò il Palazzo dal 1728 alla fine dell'800.Si deve a monsignor Venanzio Filippo Piersanti (1688-1761);cerimoniere papale;il merito di aver iniziato a collezionare le raccolte del museo:tra queste la più preziosa è quella delle reliquie conservate in piccole teche d'argento di manifattura romana del '700.Nel 1901 la marchesa Teresa Capeci Piersanti donava al Capitolo della Cattedrale il Palazzo con tutti i suoi arredi (mobili;tappezzerie;stipi) e collezioni (quadri;antichità;curiosità;suppellettili e cimeli sacri) a cui in seguito furono aggiunte opere provenienti dalle chiese della città ed altri oggetti rari e di pregio;frutto di donazioni.Il Palazzo Piersanti;sede del museo;venne realizzato intorno al '500 probabilmente da Giovanni Battista e Costantino da Lugano;autori di palazzo Ottoni e risulta costituito dall'accorpamento di più edifici costruiti nel corso dei secoli.Alcune modifiche in funzione museografica;portarono alla realizzazione di due itinerari;quello del museo pinacoteca e quello della casa museo con il grande salone;la cucina antica;la stanza da letto;la galleria;la sacrestia e la cappella.Tra le opere più importanti si segnalano i dipinti di Jacopo e Giovanni Bellini (1430 - 1516);Antonio da Fabriano (not.1451 - 1489);Luca di Paolo (att.seconda metà sec.XV);Lorenzo d'Alessandro (not.1462 - m.1503);Bernardino di Mariotto (not.1497 - 1527);gli arazzi del XVI e XVIII secolo;alcuni disegni attribuiti a Guercino (1591 - 1666) e Federico Barocci (1535 - 1612) ed un Crocifisso in legno policromo del XII secolo.