Il primo ambiente all'interno della cattedrale ad essere musealizzato fu la Libreria Piccolomini;realizzata a partire dal 1492 per volontà del Cardinale Francesco Piccolomini Todeschini per custodire il patrimonio librario di Papa Pio II e decorata con gli affreschi del Pinturicchio (inizio XVI secolo) che illustrano la vita di papa Pio II Enea Silvio Piccolomini;al cui interno sono esposti grandi antifonari miniati (XV-XVI secolo).Da alcuni anni tutta la cattedrale nel suo complesso è stata musealizzata.L'ingresso;con pagamento di biglietto;avviene attraverso la porta sinistra della facciata e consente di visitare il bellissimo interno del grande complesso architettonico con le varie opere d'arte che lo abbelliscono:le tarsie marmoree del pavimento;il pulpito di Nicola Pisano;la statua di San Giovanni Battista di Donatello;il monumento Piccolomini con alcune sculture del giovane Michelangelo;la cappella Chigi di Bernini;e altre opere