However , subgroup analyses for the estrogen dose and the progestin type in relation to changes in SHBG levels did show significant differences : COCs containing second generation progestins and /or the lower estrogen doses ( 20–25 µg EE ) were found to have less impact on SHBG concentrations .
The current literature review and meta- analysis demonstrates that COCs decrease circulating levels of total T and free T and increase SBHG concentrations .
Due to the SHBG increase , free T levels decrease twice as much as total T. The estrogen dose and progestin type of the COC do not influence the decline of total and free T , but both affect SHBG .
BACKGROUND Combined oral contraceptives ( COCs ) reduce levels of and rogen , especially testosterone ( T ) , by inhibiting ovarian and adrenal and rogen synthesis and by increasing levels of sex hormone-binding globulin ( SHBG ) .
Although this suppressive effect has been investigated by numerous studies over many years , to our knowledge no systematic review concerning this issue had been performed .
A single-dose and 3-month clinical—pharmacokinetic study with a new combination oral contraceptive
The study was performed in 14 young women . The combination oral contraceptive contained 75 μg gestodene ( GSD ) and 20 μg ethinyl estradiol ( EE2 ) per dosage unit . The volunteers received a single dose on day 21 of a treatment-free precycle ( PCd21 ) and , after a washout period of 7 days , used the preparation in a 21 d/7 d schedule for three months . Daily drug serum level profiles were taken on PCd21 and on days 1 and 21 of treatment cycles 1 and 3 . In addition , trough drug serum levels were followed every other day during treatment cycles 1 and 3 . Serum levels of GSD , EE2 , CBG , SHBG and testosterone ( T ) were determined by means of specifically developed or commercially available RIAs . Pharmacokinetic evaluation was carried out with TOPFIT and parameters were evaluated for differences with thet-test . Main target variables wereCmax , tmax and AUC for EE2 , GSD and unbound GSD on day 21 , cycle 3 vs. PCd21.EE2 pharmacokinetics were in agreement with a dose of 20 μg/unit . Single-doseCmax of 65 pg/ml and AUC of 612 pg h ml−1 increased by 40–60 % during treatment cycles as a result of accumulation  . EE2 induced basal SHBG ( 102 nmol/L ) and CBG ( 42 μg/ml ) serum levels to about 220 nmol/L and 87 μg/ml , respectively , at the end of treatment cycles 1 and 3.Serum T levels dropped to 50 % of baseline levels during treatment cycles and free T concentrations were reduced by 60–70 % . GSD  pharmacokinetics at the end of treatment cycles 1 and 3 were different from single-dose pharmacokinetics . Single-doseCmax of 3.5 ng/ml and AUC0–24 h of 22 ng h ml−1 increased to steady-state levels of 8–8.7 ng/ml and 90–106 ng h ml−1 , respectively . The increase in GSD levels under treatment is the result of two parallel processes , i.e. accumulation and enlargement of the specific binding compartment . This was shown by protein-binding experiments , demonstrating an increase in specific ( SHBG ) binding from 69 % to 80 % and a reduction in the free fraction of GSD by 40 % during treatment . The results of GSD and EE2  pharmacokinetics obtained in the present study confirm previous results with Femodene , when the reduction in the EE2 dose by 10 μg/d is taken into account . ResuméCette étude a été réalisée sur 14 jeunes femmes . Le contraceptif oral combiné contenait 75 μg de gestodène ( GSD ) et 20 μg d'éthinyl oestradiol ( EE2 ) par dose unitaire . Les volontaires ont reçu une dose unique au vingt et unième jour du cycle préliminaire sans traitement ( CPj21 ) et — après une période de 7 jours de sevrage — elles ont absorbé la préparation selon une posologie de 2lj/7j pendant trois mois . Les profils journaliers du taux sérique du produit ont été établis au jour CPj21 et aux jours 1 et 21 des cycles de traitement 1 et 3 . En outre , on a suivi tous les deux jours , durant les cycles 1 et 3 du traitment , les taux sériques inférieurs du produit . On a déterminé , selon des méthodes de RIA spécifiquement mises au point ou commercialement disponibles , les taux sériques de GSD , EE2 , CBG , SHBG et testostérone ( T ) . L'évaluation pharmacocinétique a été exécutée à l'aide du TOPFIT et les paramètres ont été évalués en vue de déterminer les différences avec les résultats du test-t . Les principales variables ciblées étaient lesCmax , tmax et ASC pour l'éthinyl oestradiol , GSD et GSD non lié , au jour 21 du cycle 3 par rapport au CPj21.La pharmacocinétique de l'EE2 correspondait à une dose de 20 μg/unité . LeCmax d'une dose unique de 65 pg/ml et l'ASC de 612 pg h ml−1 augmentaient de 40 à 60 % durant les cycles de traitement par suite d'accumulation . L'EE2 induisait des taux sériques de SHBG de base ( 102 nmol/l ) et de CBG ( 42 μg/ml ) d'environ 220 nmol/l et 87 μl/ml respectivement à la fin des premier et troisième cycles . Les taux sériques de T tombaient à 50 % des niveaux de base durant les cycles de traitement et les concentrations de T libre étaient réduites de 60 à 70 % . La pharmacocinétique du GSD à la fin des cycles de traitement 1 et 3 était différente de celle d'une dose unique . LesCmax d'une dose unique de 3,5 ng/ml et l'ASC0–24h de 22 ng h ml−1 augmentaient jusqu'à des niveaux stables de δ-8,7 ng/ml et 90–106 ng h ml−1 respectivement . La hausse des taux de GSD durant le traitement résulte de deux processus parallèles : accumulation et élargissement du compartiment spécifiquement liant . Ce fait est démontré par des expériences de liaison des protéines , lesquelles indiquent une liaison spécifique accrue ( SHBG ) , passant de 69 à 80 % et une réduction de la fraction libre de GSD de 40 % au cours du traitement . Les résultats de la pharmacocinétique du GSD et de l'EE2  obtenus dans la présente étude confirment ceux obtenus précédemment avec le Femodene , lorsque la réduction de 10 μg/j de la dose de EE2 est prise en compte . ResumenEste estudio se realizó con 14 mujeres jóvenes . La combinación de anticonceptivos orales contenía 75 μg de gestodén ( GDS ) y 20 μg de etinil estradiol ( EE2 ) por unidad de dosificación . Las voluntarias recibieron una sola dosis en el vigésimo primer día de un preciclo sin tratamiento ( PCd21 ) y , después de un período de interrupción de siete días — utilizaron la preparación al séptimo día de un programa de 21 días durante tres meses . Se obtuvieron perfiles diarios del nivel sérico de los fármacos en el PCd21 y en los días 1 y 21 de los ciclos del primer y tercer ciclo de tratamiento . Además , se realizó el seguimiento de los niveles séricos mínimos de los fármacos cada dos días durante el primer y tercer ciclo de tratamiento . Los niveles séricos de GSD , EE2 , CBG , SHBG y testosterona ( T ) se determinaron mediante RIA específicamente desarrollados o comercialmente disponibles . La evaluación farmacocinética se realizó con TOPFIT y se evaluaron las diferencias de los parámetros con el test-t . Las principales variables a determinar fueronCmáx , tmáx y AUC para EE2 , GSD  y GSD no ligado al vigésimo primer día del tercer ciclo en comparación con PCd21.La farmacocinética de EE2 guardaba conformidad con una dosis de 20 μg/unidad . LaCmáx de dosis única de 65 pg/ml y AUC de 612 pg h ml−1 aumentó en un 40–60 % durante los ciclos de tratamiento debido a la acumulación . EE2 indujo niveles séricos de SHBG basal ( 102 nmol/l ) y CBG ( 42 μg/ml ) de aproximadamente 220 nmol/l y 87 μg/ml , respectivamente , al final del primer y tercer ciclo de tratamiento . Los niveles séricos de T se redujeron al 50 % de los niveles de línea de referencia durante los ciclos de tratamiento y las concentraciones de T libre se redujeron en un 60–70 % . La farmacocinética del GSD al concluir el primer y tercer ciclo de tratamiento fue diferente de la correspondiente a la dosis única . LaCmáx de dosis única de 3,5 ng/ml y AUC0–24h de 22 ng h ml−1 aumentó a niveles de estado estable de 8–8,7 ng/ml y 90–106 ng h ml−1 , respectivamente . El aumento de los niveles de GSD con el tratamiento se debe a dos procesos paralelos , es decir , acumulación y ampliación del compartimiento específico de ligazón . Esto se demostró mediante experimentos de ligazón de proteínas , que señalaron un aumento de la ligazón específica ( SHBG ) del 69 % al 80 % y una reducción de la fracción libre de GSD en un 40 % durante el tratamiento . Los result ados de la farmacocinética de GSD y EE2  obtenidos en el presente estudio confirman result ados anteriores con Femodene , al tenerse en cuenta la reducción de la dosis de EE2  en 10 μg/d
However , subgroup analyses for the estrogen dose and the progestin type in relation to changes in SHBG levels did show significant differences : COCs containing second generation progestins and /or the lower estrogen doses ( 20–25 µg EE ) were found to have less impact on SHBG concentrations .
The current literature review and meta- analysis demonstrates that COCs decrease circulating levels of total T and free T and increase SBHG concentrations .
Due to the SHBG increase , free T levels decrease twice as much as total T. The estrogen dose and progestin type of the COC do not influence the decline of total and free T , but both affect SHBG .
BACKGROUND Combined oral contraceptives ( COCs ) reduce levels of and rogen , especially testosterone ( T ) , by inhibiting ovarian and adrenal and rogen synthesis and by increasing levels of sex hormone-binding globulin ( SHBG ) .
Although this suppressive effect has been investigated by numerous studies over many years , to our knowledge no systematic review concerning this issue had been performed .