Peptik ülser hastalığı ve Helicobacter pylori'nin zaman çizelgesi

Bu zaman çizelgesinde H. pylorinin neden olduğu peptik ülser hastalığının keşfiyle ilgili olaylar kronolojik olarak anlatılmıştır. 2005 yılında Barry Marshall ve Robin Warren   peptik ülserin primer olarak Helicobacter pylori bakterisi tarafından oluşturulduğunu keşifleri nedeniyle Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü almaya hak kazanmışlardır. Bakterinin  mide gibi asidik ortamlara ilgisini ortaya çıkardılar. Bunun sonucu olarak H. pylori ilişkili peptik ülser hastalığı tedavisi günümüzde antibiyotiklerle bakteriyi eradike ederek yapılabilmektedir. Bunların keşfinden önceki 30 yıl boyunca hastalığın sebebinin artmış mide asiti olduğuna yaygın olarak inanılıyordu. Bu sürede asitliğin kontrolü primer tedavi yöntemi olarak görülüyordu ancak sadece kısmi başarı vardı. Şimdi anlaşıldı ki asit baskılanmasının etkisi mide mukozasında H. pylori barınmasını azaltarak görülmekte ancak kesin çözüm olamamaktadır.1950'lerden önce mide asit sekresyonu ve mide bakterisi hakkında birçok mikrobiyolojik tanım vardı. İnfeksiyon teorisi ve hiperasidite teorisine birlikte güven vardı. 1954'teki bir çalışmada geleneksel boyama yöntemleri ile otopsi serilerinde bakteriye ait bir kanıt bulunamamıştı bu nedenle asit teorisi daha baskın hale geldi. Bu inanış Warren ve Marshall'ın H. pylori bakterisini göstermeleriyle değişti. Şimdi tüm gastrointestinal hastalık dernekleri H. pylorinin dünya çapında ilaç dışı peptik ülserin primer etkeni olduğu yönünde fikir birliğine sahiptir ve bu bakterinin eradikasyonunun mide ve duedonum ülserinin temel tedavisi olduğu belirtmektedirler. Bununla birlikte H. pylori  mide lenfoması ve adenokarsinomu ile ilişkili bulunmuştur ve Dünya Sağlık Örgütü tarafından karsinojen etken olarak kabul edilmektedir. Moleküler biyoloji deki son gelişmeler sayesinde H. pylori genomunun bilinmesi ile bakterinin virülans faktörleri (kolonizasyon ve enfeksiyon oluşturma yeteneği) öğrenilmesi ile daha başarılı sonuçlar alınabilecektir.Kussmaul bizmutun (antibakteriyel ajan) peptik ülser tedavisinde kullanılmasını önerdi. Bizmutun antibakteriyel özellikleri çok sonralarına kadar bilinmiyordu.Walery Jaworski insanlarda sediment yıkamalarında spiral organizmaları açıkladı. O, bu organizmalar mide hastalığı ile ilgili olabileceğini önerdi.Gibelli köpeklere bakteri vererek yapay ülser oluşturan Turck'un çalışmasının doğru olmadığını iddia etti.Kasai ve Kobayashi spiroketleri kedilerde izole ettiler ve tavşanlara aktararak ülser gelişimi gözlemlediler.Luck ve Seth insan midesinde üreaz enzimini keşfettiler ve doğal olarak oluştuğunu söylediler. Şimdi biliniyor ki H. pylori bakterisinin virülans faktörü olan üreaz enzimi üreyi amonyaka çevirmekte kullanılıyorHoffman ülserli bir hastadan küçük bir örneği bir kobaya enjekte ederek ülser oluşturdu ve peptik ülsere neden olduğuna inandığı bir bakteri izole etti.Rus Büyük Tıp Ansiklopedisi kitabının ilk baskısında enfeksiyonların peptik ülserin sebeplerinden biri olduğu belirtildi.A. Stone Freedberg Beth Israel Hospital'da insan midesinde bakteri aramak için bir çalışma başlattı . H. pylori bakterisini keşfetti. Diğer bilimadamları tarafından sonuçların tekrarlanamayacağı söylense de olumsuz sonuçlar yayınlanmadı.Freedberg ve Baron otopsilerde spiroketleri gözlemledi. Freedberg patronunun başka bir konuda çalışmasını önermesi üzerine çalışmasını bıraktı. 2005 yılında Marshall, eğer Freedberg çalışmalarına devam etseydi 1951 yılında Nobel Ödülü kazanabileceğini söyledi.Fitzgerald ve Murphy peptik ülserin mide mukozasını haraplayan asit tarafından geliştiğini ileri sürdüler ve tedavide ürenin etkinliğini gösterdiler.Dintzis ve Hastings farelerde üreaz üretimini antibiyotiklerle durdurmayı başardılar, üreaz ve bakteriyel enfeksiyon arasında bir ilişki olduğunu ileri sürdüler.Palmer insan midesinde bakteri olmadığı ile ilgili bir çalışma yayınladı. Daha önceki keşiflerin kontaminasyon sonucu olduğunu sonucuna vardı. Ne yazık ki, gümüş boyama yöntemi kullanmadı. Daha sonra bu yöntem Warren ve Marshall tarafından H. pylori gösterilmesinde kullanılacaktır.Charles Lieber ve Andre Lefèvre antibiyotiklerin midedeki ürenin amonyaka dönüşümünü azalttığını keşfettiler.Lieber ve Lefèvre çalışmalarının sonuçlarını  Washington'daki Dünya Gastroenteroloji Kongresinde sundular. Ancak insan midesinde bakterilerin yaşayamayacağına olan yaygın inanç nedeniyle fazla kabul görmediler.Lieber ve Lefèvre antibiyotiklerin insan midesinde amonyak-üre dönüşümünü önlediğini gösteren bir izleme çalışması yayınladılar.Conway et al.  bakteriyel ülser teorisine karşı bir argüman olarak,  farelerde bakterilerin ürettiği üreaz kapsamının sorgulanmasını istediler..Vital ve Orrego Campylobacter-benzeri organizmaları kedilerin ve köpeklerin midesinde gözlemlediler.Lykoudis, Peptik ülser tedavisinde antibiyotik kullanımı için bir Yunan patenti ile ödüllendirildi.(#22,453).Susser ve Stein İngiltere'de peptik ülserin kohort fenomenini tanımlayan bir çalışma yayınladılar. Bu çalışma peptik ülsere neden olan stresin kanıtı olarak gösterildi.Lykoudis Yunanistan'da Mediko-Cerrahi Derneği'nin bir toplantısında ülser için yaptığı antibiyotik tedavisi sundu. Tıbbi kuruluş tarafından büyük ölçüde dışlandı.Lykoudis peptik ülser hastalarını antibiyotiklerle tedavi ettiği için 4,000 drahma para cezasına çarptırıldı.Furazolidone (antibiyotik) kullanımı ile başarılı bir şekilde tedavi edilmiş peptik ülserle ilgili bir rapor Çin'de yayınlandı.Steer ve Colin-Jones H. pylori ve peptik ülserle ilişkisiyle ilgili bir çalışma yayınladılar. Ancak bunun Pseudomonas olduğuna, kontaminasyon olduğuna ve ülserle ilgili olmadığına karar verdiler.American Gastroenterology Association'ın Las Vegasdaki bir toplantısında, asit kontrolü için kullanılan H2-reseptör antagonisti tedavisinin peptik ülserde etkisiz olduğuyla ilgili birçok belge sunuldu.Yao Shi bakteriyi midede gözlemledi ancak burada kolonize olmadığına, sadece geçiş yolu olduğuna inanıyordu.Temmuz: Barry Marshall Royal Perth Hospital'ın gastroenteroloji bölümüne katıldı ve Robin Warren ile tanıştı.Ekim: Marshall ve Warren ilk peptik ülser hastalarını antibiyotik kullanarak başarı ile tedavi ettiler.Marshall ve Warren H. pylori ve PÜ aralarındaki ilgiyi ortaya koymak için ilk çalışmalarına başladılar.Ekim 2: Marshall kendisinin ve Warren'in sonuçlarını yerel bir doktorlar toplantısında sundu. Burada bazı eleştiriler aldılar.Ocak: Sırasıyla, Warren ve Marshall tarafından hazırlanan ve çalışmalarının sonuçlarını açıklayan iki yayın  The Lancet dergisine gönderildi.Şubat: Gastroenterological Society of Australia yıllık konferansında Marshall'ın yayınını reddetti. Aynı yayın Brüksel'deki birCampylobacter çalıştayında kabul edildi.Nisan: Marshall ve Ian Hislop cimetidine ve bizmut tedavisini kıyaslayan bir çalışmaya başladılar. Çalışma sonuçsuz kaldı.The Lancet dergisinde yayınlanan çalışmadan sonra dünya çapında çeşitli gruplar H. pylori izole etmeye başladılar.Warren ve Marshall'ın çalışması Gastroenterological Society of Australia tarafından sunum için kabul edildi.Marshall ve Goodwin domuzları H. pylori ile enfekte ederek peptik ülser oluşumunu göstermeye çalıştılar. Deney başarısızlıkla sonuçlandı.Marshall ve Warren'in çalışması The Lancet tarafından Mayıs'ta kabul edildi ve Haziran'da yayınlandı. Birçok editör çalışmayı beğenmedi..12 Haziran:Marshall kasıtlı olarak ' H. pylori ile kendini enfekte eder ve hastalanır. Antibiyotik kullanır ve  şikayetlerini dindirir.Avusturya National Health and Medical Research Council Marshall'ın H. pylori ile ilgili araştırmasını tam fonla destekler.Çin'de peptik ülser tedavisinde bir antibakteriyel ajanın etkinliği ile ilgili bir çalışma yayınlanır.31 Temmuz: The New York Times publishes an article by its medical correspondent Dr. Lawrence K. Altman on the possible link between H. pylori and PUD. He states in 2002, "I’ve never seen the medical community more defensive or more critical of a story" since he joined the newspaper in 1969.Morris de Marshall gibi kendini H. pylori ile enfekte eder. Hastalanır ancak antibiyotik kullanmasına rağmen tamamen iyileşemez. Enfeksiyon onda üç yıl devam eder.Dublin'deki kapsamlı bir araştırma göstermiştir ki H. pilori nin ortadan kaldırılması ülser nüksünü büyük ölçüde azaltır.Rauws ve Tytgat üçlü tedavi rejimi (bizmut ve iki antibiyotik) yöntemiyle H. pylori eradikasyonu sayesinde duodenal ülseri tamamen tedavi ettiler. Üçlü tedavi yöntemi, proton pompa inhibitörü ve iki antibiyotikle modernize edilerek daha sonra eradikasyon için ilk seçenek tedavi oldu.Dünya Gastroenteroloji Kongresi  H. pilori eradikasyonunu duodenum ülseri tedavisi için önerdi.H. pylori bakterisinin metronidazol antibiyotiğine karşı ilk direnç raporu. H. pilori direncidaha sonra eradikasyon için birçok farklı antibiyotik ve proton pompa inhibitörü rejimlerin gelişmesine yol açtı.Covacci ve ark.,  sitotoksin-ilişkili yüzey proteinini kodlayan CagA genini H. pylori de izole ettiler. Bu moleküler biyoloji yöntemleriyle H. pylori virülansına yönelik ilk çalışmaydı.Antiasit ilaçların patentleri sona erdi. removing financial incentive to resist antibiotics as treatment of PUD.Ulusal Sağlık Enstitüsü (ABD) tarafından düzenlenen bir konferansta  H. pylori nin peptik ülsere neden olduğu genel kabul gördü.Dünya Sağlık Örgütü Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı H. pylori nin bir Grup 1 karsinojen olduğunu deklare etti.Parsonnet ve ark., H. pylori ve GİS lenfoması arasındaki ilişkiyi tanımladılar. Bu hastalığın (MALT lenfoma)Helicobacter eradikasyonu ile tedavi edilebileceğini de gösterdiler.Tomb ve ark.  H. pylori genomundaki 1,667,867 baz çiftini tamamen ortaya çıkardılar. Bu sayede H. pylori nin  virülans faktörleri ve enfektivitesinin anlaşılmasına yardımcı olundu.Chan ve ark. bir randomize kontrollü çalışmada  H. pylori eradikasyonu ile Aspirin ve non-steroid anti-inflamatuar ilaçların neden olduğu ülser kanamasının önlenebildiğini gösterdiler.Avrupa Helikobakter Pylori Çalışma Grubu Maastricht 2-2000 Uzlaşı Raporu yayımladı. Bu raporla atipik semptomları olmayan genç hastalarda H. pilori için bir "test-ve-tedavi" stratejisi önerdiler. Bu strateji, H. pylori değerlendirilmesi için invaziv olmayan testlerin kullanılmasını savunur ve endoskopi ile belgelenen ülser yokluğunda basit tedaviyi önermiştir.Warren ve Marshall  H. pylori ve peptik ülser hastalığı ile ilgili çalışmalarından dolayı Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü kazandılar.Barry J. Marshall (2001). "One hundred years of discovery and rediscovery of Helicobacter pylori and its association with peptic ulcer disease". Chapter 3 of Helicobacter pylori: Physiology and Genetics ed. by Harry L. T. Mobley, George L. Mendz, and Stuart L. Hazell. ASM Press. ISBN 1-55581-213-9.