Orta zincirli açil koenzim A dehidrogenaz yetmezliği

Orta zincirli Açil-CoA(Koenzim A) dehidrogenaz eksikliği (MCAD eksikliği veya MCADD), vücudun orta zincirli yağ asitlerini asetil-CoA'ya parçalamayeteneğini bozan bir yağ asidi oksidasyonu bozukluğudur. Bozukluk, hipoglisemi ve zamanında müdahale olmaksızın ani ölüm ile karakterizedir, çoğunlukla açlık veya kusma dönemleri ile ortaya çıkar.Yenidoğan taramasından önce MCADD, bebeklerde ani ölümün yeterince teşhis edilmemiş bir nedeniydi. Semptomların başlangıcından önce tespit edilen bireyler mükemmel bir prognoza sahiptir.MCADD, nüfusa bağlı olarak 1:4000 ila 1:17.000 insidansı ile en çok Kuzey Avrupa Kafkas kökenli bireylerde yaygındır. MCADD tedavisi, vücudun enerji sağlamak için yağ asidi oksidasyonuna dayandığı açlıktan ve diğer durumlardan kaçınarak esas olarak önleyicidir.MCADD, erken çocukluk döneminde hipoketotik hipoglisemi ve karaciğer fonksiyon bozukluğu ile kendini gösterir, genellikle öncesinde uzun süre aç kalma veya kusma ile seyreden bir enfeksiyon. Sadece anne sütüyle beslenen bebekler, yetersiz beslenme nedeniyle doğumdan kısa bir süre sonra bu şekilde ortaya çıkabilir. Bazı kişilerde MCADD'nin ilk belirtisi küçük bir hastalıktan sonra ani ölüm olabilir. MCADD'li bazı kişiler, metabolizmalarını yeterince strese sokan bir durumla hiçbir zaman karşılaşmadıkları sürece tamamen asemptomatik kalabilirler. Genişletilmiş yenidoğan taramasının ortaya çıkmasıyla birlikte, bebeklerinde düşük karnitin seviyeleri için pozitif yenidoğan taramaları yapıldıktan sonra bazı anneler MCADD ile tanımlanmıştır.MCAD enzimi, zincir uzunlukları 6 ila 12 karbon arasında olan yağ asitlerinin mitokondride beta oksidasyonu sırasında hidrojen giderme adımından sorumludur. Yağ asidi beta oksidasyonu, vücut glikoz ve glikojen depolarını kullandıktan sonra enerji sağlar. Bu oksidasyon tipik olarak uzun süreli açlık veya hastalık dönemlerinde kalori alımının azaldığı ve enerji ihtiyacının arttığı dönemlerde meydana gelir.MCADD, otozomal resesif bir şekilde kalıtılır, yani etkilenen bir birey, her iki ebeveyninden de mutasyona uğramış bir alel miras almalıdır. ACADM, 1p31'de yer alan, 12 ekzonlu ve 421 amino asitlik bir proteini kodlayan gendir. Kuzey Avrupalı ​​Kafkasyalılar arasında, 985. pozisyonda bir adeninin guanin ile yer değiştirmesi, proteinin 304. pozisyonunda lizinin glutamik asit ile yer değiştirmesi ile sonuçlanan yaygın bir mutasyon vardır. Yenidoğan taraması mutasyon spektrumunu genişlettiğinden, diğer mutasyonlar daha yaygın olarak tanımlanmıştır. 985A>G ortak mutasyonu, klinik olarak MCADD ile başvuran Kafkas bireylerinin %80'inde ve tarama ile tanımlanan popülasyonun %60'ında homozigot durumda mevcuttur.Bir bireyin genotipi, MCADD için klinik fenotipiyle iyi bir korelasyon göstermez. MCADD'li bir bireyin klinik görünümü sadece ACADM genindeki mutasyonların varlığına değil, aynı zamanda vücudun enerji için yağ asidi oksidasyonuna bağımlı olmasını gerektiren çevresel veya fizyolojik stresörlerin varlığına da bağlıdır. Yenidoğan tarama programları aracılığıyla tanımlanan ve daha yüksek kalıntı enzim aktivitesi ile ilişkili bazı mutasyonlar, klinik MCADD semptomları olan bireylerde görülmemiştir. Buna rağmen, açlıktan kaçınma ile tedavi, MCADD teşhisi konan herkes için norm olmaya devam etmektedir.Klinik olarak, özellikle küçük bir hastalık tarafından tetikleniyorsa, uyuşukluk, nöbetler, koma ve hipoketotik hipoglisemi ile başvuran kişilerde MCADD veya başka bir yağ asidi oksidasyon bozukluğundan şüphelenilir. MCADD ayrıca akut karaciğer hastalığı ve hepatomegali ile kendini gösterebilir ve bu da Reye sendromu yanlış teşhisine yol açabilir. Bazı kişilerde, MCADD'nin tek belirtisi, genellikle ölümcül olmayan küçük bir hastalığın ardından gelen ani, açıklanamayan ölümdür.Tandem kütle spektrometrisi (MS/MS) kullanılarak genişletilmiş yenidoğan taramasının yapıldığı alanlarda, MCADD genellikle doğumdan kısa bir süre sonra filtre kağıdı üzerinde toplanan kan lekelerinin analizi ile saptanır. MS/MS'li açilkarnitin profilleri, C8'in C6 ve C10'dan büyük olduğu yüksek heksanoilkarnitin (C6), oktanoilkarnitin (C8), dekanoilkarnitin (C10) veya dekenoilkarnitin (C10:1) çok karakteristik bir model gösterecektir. Bazen MCADD ile ikincil karnitin eksikliği görülür ve bu durumlarda açil karnitin profilleri bilgilendirici olmayabilir.Gaz kromatografisi-kütle spektrometrisi (GC-MS) ile yapılan idrar organik asit analizi, düşük keton seviyeleri ile bir dikarboksilik asidüri modeli gösterecektir. Açillisin türlerinin izleri de tespit edilebilir. Asemptomatik bireyler normal biyokimyasal laboratuvar sonuçlarına sahip olabilir. Bu bireyler için, açillisin türlerinin GC-MS, özellikle heksanoilglisin ve suberilglisin tarafından hedeflenen analizi tanısal olabilir. MCADD'nin biyokimyasal şüphesinden sonra, tanıyı doğrulamak için ACADM'nin moleküler genetik analizi kullanılabilir. Kültürlenmiş fibroblastlarda MCAD aktivitesinin analizi de tanı için kullanılabilir.Önceki hastalığın genellikle ölümcül olmayacağı ani ölüm vakalarında, MCADD'den sıklıkla şüphelenilir. Otopsi genellikle karaciğerde yağ birikintileri gösterecektir. MCADD'den şüphelenilen durumlarda, tanı için ölümden sonra safra ve kanın açil karnitin analizi yapılabilir. Numunelerin bulunmadığı durumlarda, yenidoğan taramasından kalan kan yardımcı olabilir. Asemptomatik kardeşlerin ve ebeveynlerin biyokimyasal testleri de bilgilendirici olabilir. MCADD ve diğer yağ asidi oksidasyon bozuklukları, son yıllarda ani bebek ölümü sendromunun teşhis edilmemiş nedenleri olarak kabul edilmiştir.Diğer yağ asidi oksidasyon bozukluklarının çoğunda olduğu gibi, MCADD'li bireylerin uzun süre oruç tutmaktan kaçınmaları gerekir. Hastalıklar sırasında, ölümle sonuçlanabilecek metabolik dekompansasyonu önlemek için dikkatli bir yönetim gerektirirler. Hastalık sırasında basit karbonhidrat veya glikoz takviyesi, katabolizmayı önlemenin anahtarıdır. MCADD'li bireyler için oruç süresi yaşa göre değişir, bebekler tipik olarak sık beslenmeye veya pişmemiş mısır nişastası gibi yavaş salınan bir karbonhidrat kaynağına ihtiyaç duyar. Hastalıklar ve diğer stresler, etkilenen bireylerin açlık toleransını önemli ölçüde azaltabilir.MCADD'li bireylerin, hastayı ve durumu bilmeyen sağlık personelinin akut dekompansasyon durumunda doğru tedaviyi uygun şekilde uygulamasına izin veren bir "acil durum mektubu" olmalıdır. Bu mektup, bir krize müdahale etmek için gereken adımları özetlemeli ve bireyin bakımına aşina olan uzmanların iletişim bilgilerine sahip olmalıdır.MCADD bozukluğu, pedagoglar tarafından genellikle Reye Sendromu ile karıştırılır. Reye Sendromu, çocuklarda su çiçeği veya grip gibi viral enfeksiyonlardan iyileşir gibi görünürken gelişebilen ciddi bir hastalıktır.1994'te New South Wales (Avustralya) nüfusunun tamamı üzerinde yapılan bir araştırmada 20 hasta buldu. Bunlardan 5'i (%25) 30 aylıkken veya daha önce ölmüştü. Hayatta kalanlardan 1'i (%5) ağır özürlüydü ve geri kalanlar ya hafif düzeyde engelliydi ya da okulda normal bir ilerleme gösteriyorlardı. 2006 yılında Hollanda'da yapılan bir araştırma 155 vakayı izledi ve 27 kişinin (%17) erken yaşta öldüğünü buldu. Hayatta kalanlardan 24'ü (%19), çoğu hafif olan bir dereceye kadar sakatlıktan muzdaripti. Yenidoğan sendromu tanısı konan 18 hastanın tamamı takip sırasında hayattaydı.MCADD en çok Kuzey Avrupa Kafkas kökenli bireylerde yaygındır. Kuzey Almanya'daki insidans 1:4000 olup, şu anda dünyadaki en yüksek orandır. Kuzey Avrupa aynı zamanda MCADD'deki yaygın mutasyonun da kaynağıdır. Kuzey Avrupa'daki menşei olmayan popülasyonlar için insidans, Japonya'da 1:51.000 ve Tayvan'da 1:700.000 olmak üzere önemli ölçüde daha düşüktür. Asya popülasyonlarında tanımlanan MCADD vakalarında ortak mutasyon tespit edilmemiştir.