Çevresel sinir hasarı

Çevresel sinir hasarı, çevresel sinir sisteminde (ÇSS) hem sinirde hem de bağ dokusu etrafındaki hasarın büyüklüğüne göre Seddon sınıflandırması baz alınarak kategorize edilir. Sinir sistemi glia ile desteklenen sinir hücrelerine (nöron) bağlı olarak karakterize edilir. Merkezi sinir sisteminin aksine ÇSS'de nörorejenerasyonu mümkündür. Çevresel rejenerasyonda ortaya çıkan süreçler şu büyük olaylara ayrılır: Wallerian dejenerasyonu, akson rejenerasyonu/büyümesi ve sinir reinnervasyonu. Çerveresel rejenerasyondaki olaylar sinir hasarının ekseninde olması beklenir. Proksimal (yakınsal) eziklik, hasarlı sinir hücrelerinde bulunan ve rejenerasyonun bir parçası olan hücre gövdesinin uçlarında oluşur. Distal (uç) eziklik ise, hasarlı sinir hücrelerinde bulunan ve dejenerasyonun bir parçası olan akson ucunda oluşur. Bu uçsal ezik bölüm rejenerasyonlu aksonun büyüme yönündedir. Çevresel sinir hasarı araştırmaları, Amerikan İç Savaşı zamanında başladı ve  şu ana kadarki gelişme, sadece süreçlerin genişleyerek karakterize edilmesi ve sinir rejenerasyonunu ile reinnervasyonuna katkı sağlayan faktörleri kapsamakla kalmadı, aynı zamanda sinir rejenerasyonunu arttıran biyolojik yöntemler ve büyümeyi geliştiren moleküler uygulamalar gibi tedavileri de saptadı.Sinir hasarının en hafif olan türü, sinir hücrelerinin kalıcı hasarı olmayan ve aksonların büyünlüğünü bozmayan nöropraksidir. Biraz daha ağır olanı, aksonları kesintiye uğratan, fakat miyelin kılıfın onarılması mümkün olan ve aksonotmezis olarak adlandırılan türdür. En ağır sinir hasarı ise, sinir bütünlüğünü tamamen bozan, fakat yine de kurtarma ihtimali olan ve nörotemezis olarak adlandırılan türdür.Wallerian dejenerasyonu, sinir rejenerasyonundan önce meydana gelen bir süreçtir ve temizleme veya özellikle reinnervasyon için uçsal ezikliğin onarılmasını amaçlayan temizleme süreci olarak açıklanabilir. Schwann hücreleri, çevresel sinir sistemindeki sinir hücreleri için destek ve koruma sağlayan ve miyelin biçiminde olan nöroglialardır. Wallerian dejenerasyonu esnasında, Schwann hücreleri ve makrofajlar, özellikle uçsal hasarlı bölgede bulunan miyelin ve hasarlı aksonlar gibi enkazları kaldırmak ve tekrar büyümeyi sağlayan nörotropik faktörleri serbest bırakmak için etkileşime girer. Wallerian dejenerasyonunda Schwann hücreleri özellikle, endonöryum boyunca dizilerek büyürler ve  endonöryumu koruyan bir Büngner bantı (boB) meydana getirirler. Sinirle donatılmayan Schwann hücreleri çoğalarak Büngner bantlarını ve kalan bağ dokusu bazal zarı da endonöryumu biçimlendirir.Bu bantlar aksonların tekrar büyümesinde de önemli rol oynar. Hasarlı aksonların dejenerasyonunda kalsiyumun da bir rolü vardır.Sinirsel hücre gövdesinde, hücre çekirdeğinin gövde çevresinde dolaşmasını, endoplazmik retikulumun ayrılmasını ve dağılmasını sağlayan ve kromatoliz oluşması olarak adlandırılan bir süreç meydana gelir.Schwann hücreleri Wallerian dejenerasyonunda etkindir. Bunlar sadece miyelinin fagositozunu (yenmesini) sağlamakla kalmaz, aynı zamanda fagositozun devamlılığını sağlayan makrofajların iyileşmesinde de rol oynar. Schwann hücrelerinin fagositik rolü olduğu, bu hücrelerdeki moleküllerin araştırılması sonucu ortaya çıktı. Bu hücreler özellikle iltihaplı makrofazlarda önemlidir. Galaktoz özlü lektinteki MAC-2 gibi bir antikor, makrofajca zengin dejenerasyonlu sinirlerde değil, aynı zamanda makrofajı az fakat Schwann hücrelerince zengin olan dejenerasyonlu sinirlerde de görülür. MAC-2'nin dejenerasyonlu sinirlerdeki etkileri daha çok miyelin fagositozunda görülür. MAC-2 miktarı ile miyelin fagositozunun hızı arasında doğru bir orantı vardı. MAC-2'deki eksiklik miyelinin hasarlı bölgeden uzaklaştırılmasında sınırlamaya bile neden olabilir.Schwann hücreleri, hasarlı bölgede makrofajlar ortaya çıkmadan önce meydana gelen demiyelinizasyon hastalığında da rolü vardır. Elektron mikroskobu ve immünohistokimyasal analiz ile sinir lifi çimdiklendiğinde, makrofazların hasarlı bölgeye varmadan önce, miyelinin ufalandığı ve Schwann hücrelerinin sitoplazmasında miyelin enkazı ve miyelin zerreleri bulunduğu görüldü. Bu durum, makrofazların hasarlı bölgeye varmadan önce, fagositozun başladığını gösterir.Schwann hücreleri, hem hasarlı sinirdeki büyümeyi geliştiren hem de Schwann hücrelerini destekleyen sinir büyüme faktörü ve silier nörotropik faktör gibi nörotropik faktörlerin değil, aynı zamanda aksonların büyümesine kılavuzluk eden nörit gelişim faktörünün de meydana gelmesinde önemli rol oynar. Bu iki faktör aşağıda açıklanmıştır.Çevresel rejenerasyonda makrofazların birincil rolü, Wallerian dejenerasyonu esnasındaki demiyelinizasyonudur. İmmünohistokimyasal analiz, demiyelinli ve ezik tellürde, kesik sinirlerde, miyelin fagositozu için belirleyi olan lizozimde ve bazı bölgelerde oluşan ve makrofaj için belirleyici olan ED1'de görüldü. Lizozim ayrıca, hasarlı sinirdeki makrofajlar tarafından yapılan miyelin fagositozunun geçici sürecini sağlamayı da üstlenir. Northern blot yöntemi, miyelin fagositozu esnasında beklenen bir sürede lizozimin uç noktasında mRNA'nın ortaya çıktığını gösterdi. Makrofajlar, hasarlı sinir bölgesindeki tüm hücresel enkazları fagositoz yapamaz. Bunlar seçicidirler, belirli faktörleri kurtarır. Makrofajalar, hasarlı bölgedeki kolesterolü kurtamak için gereken apolipoprotien E proteinini üretir.Nörotropik faktörler, sinir hücrelerinin sağlıklı gelişmesi ve büyümesi ile ilgilidir. Besleyici bir faktör, büyümesi sağlamak için  gıda üretmekle ilgilidir. Faktörler genellikle, tirozin kinaz reseptörleri için protein ligandlarıdır. Nörotropik faktörler, hasarlı sinir hücrelerindeki büyüme konisi tarafından emilerek bozulan taşıma işlemini harekete geçirir ve onları hücre gövdesine geri götürür.NFG, normalde sağlıklı ve gelişip büyümeyen sinirlerde az oranda etkisi vardır, fakat sinir hasarında Schwann hücrelerindeki büyümeyi arttırarak hasara tepki verir. Bu faktör, aksonal rejenerasyonuna tepki vermek için uçsal bölümdeki Schwann hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasına arttıran bir mekanizmadır.CNTF, normalde sağlıklı sinirlerdeki Schwann hücreleri büyük oranda etkisi vardır, fakat sinir hasarına tepkisi, uzak bölümdeki Schwann hücrelerini azaltmakla olur. Fakat hasarlı aksonların tekrar büyümesi başlamadıkça  bunun etkisi düşüktür.IGFs, çevresel sinir sistemindeki aksonal rejenerasyonu arttırır. IGF-I ve IGF-II mRNA seviyeleri, kemenin siyatik sinirin uçsal bölümündeki ezik hasar nedeniyle önemli derecede arttar. Onarılan sinir bölgesinde lokal olarak iletilen IGF-I, sinir dokusundaki aksonal rejenerasyonu önemli derecede arttırabilir ve felçli bir kasın işlevinin kurtulmasına çabucak yardımcı olur.Nörit gelişim faktörler, uçsal bölgedeki Schwann hücreleri tarafından üretilen fibronektin ve liminin gibi ekstrasellüler matriks proteinlerdir. Fibronektinler,  bazal zarın bileşikleridir ve nörit büyümeyi geliştirir. Sinir hücrelerinin rejenerasyonunda nörit büyüme faktörleri aksonun yapışmasında Kadherin-2 gibi nöral hücre yapışma moleküllerinin (N-CAM) rolü oynar.Elektriksel uyarma (stimuli), nörorejenerasyonunu geliştirebilir. Uyarma frekansı, aksonal rejenerasyonun miktarındaki artışta ve kalitesinde hatta aksonu destekleyen miyelin ve kan damarlarındaki büyümede önemli bir faktördür. Rejenerasyonun histolojiksel (dokusal) analizi ve ölçümü, hasarlı siyatik sinirlerde alçak frekans ile uyarmanın yüksek frekans ile yapılan uyarmadan daha iyi sonuç verdiğini göstermiştir.