Patent AR-104555-A1 (AR)
Title: SULFONAS TRICÍCLICAS COMO MODULARES DE RORg
Inventor: CAROLYN A WEIGELT
IPC: C07D491/052
Filed: 2016-05-06
Abstract: Tales compuestos y composiciones son útiles en los métodos para modular la actividad de RORg en una célula y en métodos para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o un trastorno en los que el sujeto se beneficiaría terapéuticamente de la modulación de la actividad de RORg, por ejemplo, trastornos autoinmunitarios y/o inflamatorios. Reivindicación 1: El compuesto caracterizado por la fórmula (1), o un estereoisómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde X es -CR⁴R⁵-, -(CR⁴R⁵)₂, -OCR⁶R⁷-, -S(O)ₚCR⁶R⁷- o -NR⁶CR⁶R⁷-; V e Y son independientemente anillos aromáticos o heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros; R¹ se selecciona, independientemente de cada caso, de hidrógeno, CD₃, halo, OCF₃, CN, -O-C₁₋₆ alquilo, -O-C₁₋₆ alquil-OH, -alcoxialcoxi, S(O)ₚ-C₁₋₆ alquilo, -S(O)ₚ-C₁₋₆ alquil-OH, -tioalcoxialcoxi (por ejemplo, -SCH₂CH₂OCH₃), NR¹¹R¹¹, C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 3 R¹ᵃ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-carbociclo de 3 - 14 miembros sustituido con 0 - 3 R¹ᵃ y -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-heterociclo de 5 - 10 miembros, que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)ₚ, sustituido con 0 - 3 R¹ᵃ; R¹ᵃ es, independientemente de cada caso, hidrógeno, =O, halo, CF₃, OCF₃, CN, NO₂, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-ORᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-S(O)ₚRᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)Rᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)ORᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-OC(O)Rᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-NR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)NR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-NRᵇC(O)Rᶜ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-NRᵇC(O)ORᶜ, -NRᵇC(O)NR¹¹R¹¹, -S(O)ₚNR¹¹R¹¹, -NRᵇS(O)ₚRᶜ, C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 3 Rᵃ, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo sustituido con 0 - 3 Rᵃ, C₂₋₆ alquinilo sustituido con 0 - 3 Rᵃ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-carbociclo de 3 - 14 miembros sustituido con 0 - 3 Rᵃ o -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-heterociclo de 5 - 7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)ₚ, sustituido con 0 - 3 Rᵃ; R² se selecciona de hidrógeno, CN, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)R²ᵈ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)OR²ᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)NR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-S(O)₂R²ᶜ, C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 3 R²ᵃ, C₂₋₆ alquenilo sustituido con 0 - 3 R²ᵃ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-carbociclo de 3 - 10 miembros sustituido con 0 - 4 Rᵃ, y -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-heterociclo de 4 - 7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)ₚ, sustituido con 0 - 4 Rᵃ; R²ᵃ es, independientemente de cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF₃, CN, NO₂, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-ORᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-S(O)ₚRᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)Rᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)ORᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-OC(O)Rᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-OC(O)NR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-OC(O)ORᶜ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-NR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)NR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-NRᵇC(O)Rᶜ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-NRᵇC(O)ORᶜ, -NRᵇC(O)NR¹¹R¹¹, -S(O)ₚNR¹¹R¹¹, -NRᵇS(O)ₚRᶜ, C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 3 Rᵃ, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo sustituido con 0 - 3 Rᵃ, C₂₋₆ alquinilo sustituido con 0 - 3 Rᵃ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-carbociclo de 3 - 14 miembros sustituido con 0 - 3 Rᵃ o -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-heterociclo de 4 - 7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)ₚ, sustituido con 0 - 3 Rᵃ; R²ᵇ es, independientemente de cada caso, hidrógeno, CF₃, -(CR²ᵉR²ᶠ)qORᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)qS(O)ₚRᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)R¹ᵈ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)ORᵇ,-(CR²ᵉR²ᶠ)qOC(O)Rᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)qNR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)NR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)qNRᵇC(O)R¹ᶜ, -(CR²ᵉR²ᶠ)qNRᵇC(O)ORᶜ, -(CR²ᵉR²ᶠ)qNRᵇC(O)NR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)qS(O)₂NR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)qNRᵇS(O)₂Rᶜ, C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 2 Rᵃ, C₁₋₆ haloalquilo, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-carbociclo de 3 - 14 miembros sustituido con 0 - 3 Rᵃ o -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-heterociclo de 5 - 7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)ₚ, sustituido con 0 - 4 Rᵃ; R²ᶜ es, independientemente de cada caso, hidrógeno, C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 3 Rᵃ, C₂₋₆ alquenilo sustituido con 0 - 3 Rᵃ, C₃₋₁₀ cicloalquilo sustituido con 0 - 3 Rᵃ, C₆₋₁₀ arilo sustituido con 0 - 3 Rᵃ o -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-heterociclo de 5 - 10 miembros, que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)ₚ, sustituido con 0 - 3 Rᵃ; R²ᵈ es, independientemente de cada caso, hidrógeno, C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 2 Rᵈ, C₁₋₆ haloalquilo, C(O)NR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C₃₋₁₀ cicloalquilo sustituido con 0 - 3 Rᵈ, en donde el anillo de cicloalquilo puede ser fusionado, en puente o espirocíclico, (CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-fenilo sustituido con 0 - 2 Rᵃ o un -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-heterociclo de 4-10 miembros, en donde el heterociclo puede ser fusionado, en puente o espirocíclico, que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)ₚ, sustituido con 0 - 3 Rᵃ; R²ᵉ y R²ᶠ son, independientemente de cada caso, hidrógeno, halógeno o C₁₋₆ alquilo; R³ se selecciona, independientemente de cada caso, de hidrógeno, halo, N₃, CN, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-OR³ᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-NR¹¹R¹¹, C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 3 R³ᵃ, C₃₋₁₀ cicloalquilo sustituido con 0 - 3 Rᵃ; y fenilo sustituido con 0 - 3 R³ᵃ o heterociclo de 4 - 10 miembros, que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)ₚ, sustituido con 0 - 3 R³ᵃ, o dos R³ ubicados en un enlace de átomos de carbono adyacentes para formar un carbociclo de 5 - 7 miembros o un heterociclo de 5 - 7 miembros, que comprenden átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)ₚ, ambos opcionalmente sustituidos con 0 - 3 R³ᵃ; R³ᵃ es, independientemente de cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF₃, OCHF₂, CF₃, CHF₂, CN, NO₂, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-ORᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-S(O)ₚRᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)Rᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)ORᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-OC(O)Rᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-NR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)NR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-NRᵇC(O)Rᶜ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-NRᵇC(O)ORᶜ, NRᵇC(O)NR¹¹R¹¹, -S(O)ₚNR¹¹R¹¹, -NRᵇS(O)ₚRᶜ, C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 3 Rᵃ, C₂₋₆, alquenilo sustituido con 0 - 3 Rᵃ, C₂₋₆ alquinilo sustituido con 0 - 3 Rᵃ, C₁₋₆, haloalquilo, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-carbociclo de 3 - 14 miembros sustituido con 0 - 3 Rᵃ o -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-heterociclo de 5 - 10 miembros, que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)ₚ, sustituido con 0 - 3 Rᵃ; R³ᵇ es, independientemente de cada caso, hidrógeno, CF₃, -(CR²ᵉR²ᶠ)qORᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)qS(O)ₚRᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)R¹ᵈ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)ORᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)qOC(O)Rᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)qNR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)NR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)qNRᵇC(O)R¹ᶜ, -(CR²ᵉR²ᶠ)qNRᵇC(O)ORᶜ, -(CR²ᵉR²ᶠ)qNRᵇC(O)NR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)qS(O)₂NR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)qNRᵇS(O)₂Rᶜ, C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 3 Rᵃ, C₁₋₆ haloalquilo, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-carbociclo de 3 - 14 miembros sustituido con 0 - 3 Rᵃ o -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-heterociclo de 5 - 7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)ₚ sustituido con 0 - 3 Rᵃ; R⁴ y R⁵ son independientemente hidrógeno, halo, C₁₋₆ alquilo o C₁₋₆ haloalquilo, o R⁴ y R⁵, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo espirocarbociclilo de 3 a 6 miembros o un anillo espiroheterociclilo; R⁶ y R⁷ son independientemente hidrógeno, C(=O)C₁₋₄ alquilo, C(=O)OC₁₋₄ alquilo, C₁₋₆ alquilo o C₁₋₆, haloalquilo; o R⁶ y R⁷ en conjunto son =O; R¹¹ es, independientemente de cada caso, hidrógeno, C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 3 Rᶠ, CF₃, C₃₋₁₀ cicloalquilo sustituido con 0 - 3 Rᶠ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-fenilo sustituido con 0 - 3 Rᵈ o -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-heterociclo de 5 - 7 miembros, que comprenden átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos-seleccionados N, O, P(=O) y S(O)ₚ, sustituido con 0 - 4 Rᵈ; o un R¹¹ y un segundo R¹¹, ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo, que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)ₚ, sustituido con 0 - 4 Rᵈ; Rᵃ es, independientemente de cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF₃, CF₃, CHF₂, CN, NO₂, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-ORᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-S(O)ₚRᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)Rᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)ORᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-OC(O)Rᵇ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-NR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)NR¹¹R¹¹, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-NRᵇC(O)Rᶜ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-NRᵇC(O)ORᶜ, -NRᵇC(O)NR¹¹R¹¹, -S(O)ₚNR¹¹R¹¹, -NRᵇS(O)ₚRᶜ, C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 3 Rᵉ, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo sustituido con 0 - 3 Rᵉ, C₂₋₆ alquinilo sustituido con 0 - 3 Rᵉ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-carbociclo de 3 - 14 miembros o -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-heterociclo de 5 - 7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)ₚ, sustituido con 0 - 4 Rᶠ; Rᵇ es, independientemente de cada caso, hidrógeno, C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 3 Rᵈ, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₆ cicloalquilo sustituido con 0 - 3 Rᵈ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-heterociclo de 5 - 7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)ₚ, sustituido con 0 - 4 Rᶠ o -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-carbociclo de 6-10 miembros sustituido con 0 - 3 Rᵈ; Rᶜ es, independientemente de cada caso, C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 3 Rᶠ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C₃₋₆ cicloalquilo sustituido con 0 - 3 Rᶠ o -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-fenilo sustituido con 0 - 3 Rᶠ; Rᵈ es, independientemente de cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF₃, CF₃, CN, NO₂, -ORᵉ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-C(O)Rᶜ, -NRᵉRᵉ, -NRᵉC(O)ORᶜ, C(O)NRᵉRᵉ, -NRᵉC(O)Rᶜ, CO₂H, CO₂Rᶜ, -NRᵉSO₂Rᶜ, SO₂Rᶜ, C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 3 Rᶠ, C₃₋₆ cicloalquilo sustituido con 0 - 3 Rᶠ, -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-fenilo sustituido con 0 - 3 Rᶠ o -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-heterociclo de 5 - 7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)ₚ, sustituido con 0 - 4 Rᶠ; Rᵉ se selecciona, independientemente de cada caso, de hidrógeno, C(O)NRᶠRᶠ, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, -heterociclo de 5 - 7 miembros o -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-fenilo sustituido con 0 - 3 Rᶠ; Rᶠ es, independientemente de cada caso, hidrógeno, =O, halo, CN, NH₂, NH(C₁₋₆ alquilo), N(C₁₋₆ alquilo)₂, SO₂(C₁₋₆ alquilo), CO₂H, CO₂(C₁₋₆ alquilo), OH, C₃₋₆ cicloalquilo, CF₃, O(C₁₋₆ alquilo), o un -(CR²ᵉR²ᶠ)ʳ-heterociclo de 5 - 10 miembros opcionalmente sustituido, que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)ₚ, fenilo o C₃₋₆ cicloalquilo, cada grupo opcionalmente -sustituido con halo, CN, CF₃, C₁₋₆ alquilo ó O (C₁₋₆ alquilo); m es 0, 1, 2 ó 3, n es 0, 1 ó 2, p y q son, independientemente de cada caso, 0, 1 ó 2; r es 0, 1, 2, 3 ó 4; y t es 0 ó 1.