Patent AR-119576-A1 (AR)
Title: Compuestos agonistas de sting, y métodos de uso
Inventor: DUVALL JEREMY R
IPC: A61K31/422
Filed: 2020-07-31
Abstract: La presente se refiere a compuestos agonistas de STING (estimulador de genes de interferón), métodos para preparar los compuestos, y sus métodos de uso.  Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula (1) o un profármaco, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o tautómero del mismo, en donde: W¹, X¹, Y¹, Z¹, W², X², Y², y Z² son, cada uno independientemente, O, S, C, o N; X³ y X⁴ son, cada uno independientemente, S o NRᶠ; X⁵ es N o CRA²; X⁶ es N o CRA¹; X⁹ es N o CR⁴; r y s son, cada uno independientemente, 0 ó 1; p es 1 ó 2; el total de r y s es 1 ó 2; RA¹ y RA² son, cada uno independientemente, H, halógeno, amino, amino(C₁₋₄ alquilo)-, hidroxi, -O-P(O)(OH)₂, -O-P(O)(RIRII)₂, -N(Rᵉ)(Rᶠ), -CO₂Rᶠ, -N(Rᶠ)CORᵇ, -N(Rᵍ)SO₂(C₁₋₄ alquil)-N(Rᵉ)(Rᶠ), -N(Rᵍ)CO(C₁₋₄ alquil)-N(Rʰ)(Rᶠ), (C₁₋₆ alquilo) opcionalmente sustituido, (C₁₋₆ alquil)oxi- opcionalmente sustituido, (C₁₋₆ alquil)amino- opcionalmente sustituido, y (C₁₋₆ alquil)(C₁₋₄ alquil)amino- opcionalmente sustituido, en donde el (C₁₋₆ alquilo) de dicho (C₁₋₆ alquilo) opcionalmente sustituido, (C₁₋₆ alquil)oxi- opcionalmente sustituido, (C₁₋₆ alquil)amino- opcionalmente sustituido y (C₁₋₆ alquil)(C₁₋₄ alquil)amino- opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido por 1 - 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre hidroxi, -O-P(O)(OH)₂, -O-P(O)(RIRII)₂, C₁₋₄ alcoxi-, -N(Rᵉ)(Rᶠ), -CO₂(Rᶠ), -CON(Rᵉ)(Rᶠ), fenilo opcionalmente sustituido, y un grupo heteroarilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 - 6 miembros está opcionalmente sustituido por 1 - 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, -O-P(O)(OH)₂, -O-P(O)(RIRII)₂, amino, (C₁₋₆ alquil)amino-, (C₁₋₆ alquil)(C₁₋₆ alquil)amino-, -(C₁₋₆ alquil)-NH₂, halo(C₁₋₆ alquilo), hidroxi-(C₁₋₄ alquilo)-, -(C₁₋₄ alquil)-O-P(O)(OH)₂, -(C₁₋₄ alquil)-O-P(O)(RIRII)₂, halo(C₁₋₄ alcoxi)-, C₁₋₄ alcoxi-, hidroxi-(C₂₋₄ alcoxi)-, -(C₂₋₄ alcoxi)-O-P(O)(OH)₂, -(C₂₋₄ alcoxi)-O-P(O)(RIRII)₂, -C₁₋₄ alquil-(C₁₋₄ alcoxi), y C₁₋₄ alcoxi-(C₁₋₄ alcoxi)-; cuando r es 0, RB¹ y RB² son, cada uno independientemente, H, C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido, halo(C₁₋₆ alquilo), C₂₋₆ alquenilo opcionalmente sustituido, C₂₋₆ alquinilo opcionalmente sustituido, C₃₋₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 9 - 10 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido, C₂₋₆ alquenilo opcionalmente sustituido, C₂₋₆ alquinilo opcionalmente sustituido, C₃₋₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 9 - 10 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido por 1 - 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, nitro, -Rᶜ, -OH, -O-P(O)(OH)₂, -O-P(O)(RIRII)₂, -ORᶜ, -NH₂, -NRᶜRᶜ, -NRᶜRᵈ, -OCORᶜ, -CO₂H, -CO₂Rᶜ, -SORᶜ, -SO₂Rᶜ, -CONH₂, -CONRᶜRᵈ, -SO₂NH₂, -SO₂NRᶜRᵈ, -OCONH₂, -OCONRᶜRᵈ, -NRᵈCORᶜ, -NRᵈSORᶜ, -NRᵈCO₂Rᶜ, y -NRᵈSO₂Rᶜ; cuando s es 0, RC¹ está ausente, o es H, halógeno, o C₁₋₄ alquilo y RC² está ausente o es C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido, en donde dicho grupo C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado entre -ORᶜ, -NRᶜRᵈ, -CO₂Rᶜ, -CONRᶜRᵈ, -SO₂NRᶜRᵈ, y -OCONRᶜRᵈ; cuando r es 1, RB¹ y RB² son, cada uno independientemente, -CH₂-, y B, tomado junto con RB¹ y RB², forma un grupo de enlace, en donde B es un enlace o B es -halo(C₁₋₁₀ alquilo)-, -C₁₋₁₀ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₂₋₁₀ alquenilo- opcionalmente sustituido, -C₂₋₁₀ alquinilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₆ alquil-O-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₆ alquil-NRᵃ-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, C₃₋₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido, -C₁₋₄ alquil-(C₃₋₆ cicloalquil)-C₁₋₄ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₄ alquil-fenil-C₁₋₄ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₄ alquil-(heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros)-C₁₋₄ alquilo- opcionalmente sustituido, o -C₁₋₄ alquil-(heteroarilo de 5 - 6 miembros)-C₁₋₄ alquilo- opcionalmente sustituido, en donde el resto alquilo de dicho -C₁₋₁₀ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₂₋₁₀ alquenilo- opcionalmente sustituido, -C₂₋₁₀ alquinilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₆ alquil-O-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₆ alquil-NRᵃ-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₄ alquil-(C₃₋₆ cicloalquil)-C₁₋₄ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₄ alquil-fenil-C₁₋₄ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₄ alquil-(heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros)-C₁₋₄ alquilo- opcionalmente sustituido, o -C₁₋₄ alquil-(heteroarilo de 5 - 6 miembros-C₁₋₄ alquilo)- opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, halo(C₁₋₄ alquilo), -OH, -O-P(O)(OH)₂, -O-P(O)(RIRII)₂, -ORᶜ, -NH₂, -NRᶜRᵈ, -OCORᶜ, -CO₂H, -CO₂Rᶜ, -SORᶜ, -SO₂Rᶜ, -CONH₂, -CONRᶜRᵈ, -SO₂NH₂, -SO₂NRᶜRᵈ, -OCONH₂, -OCONRᶜRᵈ, -NRᵈCORᶜ, -NRᵈSORᶜ, -NRᵈCO₂Rᶜ, y -NRᵈSO₂Rᶜ, y el resto C₃₋₆ cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros, o heteroarilo de 5 - 6 miembros de dicho C₃₋₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido, -C₁₋₄ alquil-(C₃₋₆ cicloalquil)-C₁₋₄ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₄ alquil-fenil-C₁₋₄ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₄ alquil-(heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros)-C₁₋₄ alquilo- opcionalmente sustituido, o -C₁₋₄ alquil-(heteroarilo de 5 - 6 miembros)-C₁₋₄ alquilo- opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido por 1 - 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, -O-P(O)(OH)₂, -O-P(O)(ORIRII)₂, amino, (C₁₋₄ alquil)amino-, (C₁₋₄ alquil)(C₁₋₄ alquil)amino-, C₁₋₄ alquilo, halo(C₁₋₄ alquil), halo(C₁₋₄ alcoxi)-, C₁₋₄ alcoxi-, hidroxi-(C₂₋₄ alcoxi)-, -(C₂₋₄ alcoxi)-O-P(O)(OH)₂, -(C₂₋₄ alcoxi)-OP(O)(RIRII)₂, y C₁₋₄ alcoxi-(C₁₋₄ alcoxi)-; cuando s es 1, W¹ y Z² son, cada uno independientemente, C o N, RC¹ y RC² son, cada uno independientemente, -CH₂-, y D tomado junto con RC¹ y RC², forma un grupo de enlace, en donde D es -halo(C₁₋₁₂ alquilo)-, -C₁₋₁₂ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₂₋₁₂ alquenilo- opcionalmente sustituido, -C₂₋₁₂ alquinilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₆ alquil-O-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₆ alquil-NRᵃ-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₆ alquil-(C₃₋₆ cicloalquil)-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₆ alquil-fenil-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₆ alquil-(heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros)-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, o -C₁₋₆ alquil-(heteroarilo de 5 - 6 miembros)-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, en donde el resto alquilo de dicho -C₁₋₁₂ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₆ alquenilo- opcionalmente sustituido, -C₂₋₁₂ alquinilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₆ alquil-O-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₆ alquil-NRᵃ-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₆ alquil-(C₃₋₆ cicloalquil)-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₆ alquil-fenil-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₆ alquil-(heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros)-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, o -C₁₋₆ alquil-(heteroarilo de 5 - 6 miembros)-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, halo(C₁₋₄ alquilo), -OH, -O-P(O)(OH)₂, -O-P(O)(RIRII)₂, -ORᶜ, -NH₂, -NRᶜRᵈ, -OCORᶜ, -CO₂H, -CO₂Rᶜ, -SORᶜ, -SO₂Rᶜ, -CONH₂, -CONRᶜRᵈ, -SO₂NH₂, -SO₂NRᶜRᵈ, -OCONH₂, -OCONRᶜRᵈ, -NRᵈCORᶜ, -NRᵈSORᶜ, -NRᵈCO₂Rᶜ, y -NRᵈSO₂Rᶜ, y el resto C₃₋₆ cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros, o heteroarilo de 5 - 6 miembros de dicho -C₁₋₆ alquil-(C₃₋₆ cicloalquil)-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₆ alquilfenil-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, -C₁₋₆ alquil-(heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros)-C₁₋₆ alquilo- opcionalmente sustituido, o -C₁₋₆ alquil-(heteroarilo de 5 - 6 miembros)-C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido por 1 - 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, -O-P(O)(OH)₂, O-P(O)(RIRII)₂, amino, (C₁₋₄ alquil)amino-, (C₁₋₄ alquil)(C₁₋₄ alquil)amino-, C₁₋₄ alquilo, halo(C₁₋₄ alquilo), halo(C₁₋₄ alcoxi)-, C₁₋₄ alcoxi-, hidroxi-(C₂₋₄ alcoxi)-, -(C₂₋₄ alcoxi)-O-P(O)(OH)₂, -(C₂₋₄ alcoxi)-OP(O)(RIRII)₂, y C₁₋₄ alcoxi-(C₁₋₄ alcoxi)-; R³ y R⁵ son, cada uno independientemente, -CON(Rᵈ)(Rᶠ), -CH₂N(Rᵈ)(Rᶠ), -N(Rᵈ)(Rᶠ), -N(Rᵈ)CO(Rᶠ), -CH₂N(Rᵈ)CO(Rᶠ), o uno de R³ y R⁵ es -CON(Rᵈ)(Rᶠ), -CH₂N(Rᵈ)(Rᶠ), -N(Rᵈ)(Rᶠ), -N(Rᵈ)CO(Rᶠ), o -CH₂N(Rᵈ)CO(Rᶠ), y el otro de R³ y R⁵ es H, COOH, o -CO₂Rᶜ; R⁴ y R⁶ se seleccionan, cada uno independientemente, entre H, halógeno, halo(C₁₋₆ alquilo), halo(C₁₋₆ alcoxi)-, hidroxi, -O-P(O)(OH)₂, -O-P(O)(RIRII)₂, -NH₂, -NRᶜRᶜ, -NRᶜRᵈ, -CORᶜ, -CO₂Rᶜ, -N(Rᵈ)CORᶜ, -N(Rᵈ)SO₂Rᶜ, -N(Rᵍ)SO₂(C₁₋₂ alquil)-N(Rʰ)(Rᶠ), -N(Rᵍ)CO(C₁₋₂ alquil)-N(Rʰ)(Rᶠ), (C₁₋₆ alquilo) opcionalmente sustituido, (C₁₋₆ alquil)oxi- opcionalmente sustituido, (C₁₋₆ alquil)amino- opcionalmente sustituido, y (C₁₋₆ alquil)(C₁₋₄ alquil)amino- opcionalmente sustituido, en donde el (C₁₋₆ alquilo) de dicho (C₁₋₆ alquilo) opcionalmente sustituido, (C₁₋₆ alquil)oxi- opcionalmente sustituido, (C₁₋₆ alquil)amino- opcionalmente sustituido y (C₁₋₆ alquil)(C₁₋₄ alquil)amino- opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido por 1 - 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre -OH, -O-P(O)(OH)₂, -O-P(O)(RIRII)₂, -ORᶜ, -NH₂, -NRᶜRᶜ, -NRᶜRᵈ, -CO₂H, -CO₂Rᶜ, -OCORᶜ, -CO₂H, -CO₂Rᶜ, -SORᶜ, -SO₂Rᶜ, -CONH₂, -CONRᶜRᵈ, -SO₂NH₂, -SO₂NRᶜRᵈ, -OCONH₂, -OCONRᶜRᵈ, -NRᵈCORᶜ, -NRᵈSORᶜ, -NRᵈCO₂Rᶜ, -NRᵈSO₂Rᶜ, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido, y grupo heteroarilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5 - 6 miembros, o heteroarilo de 5 - 6 miembros está opcionalmente sustituido por 1 - 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, -O-P(O)(OH)₂, -O-P(O)(RIRII)₂, amino, (C₁₋₄ alquil)amino-, (C₁₋₄ alquil)(C₁₋₄ alquil)amino, C₁₋₄ alquilo, halo(C₁₋₄ alquilo), hidroxi-(C₁₋₄ alquilo)-, -(C₁₋₄ alquil)-O-P(O)(OH)₂, -(C₁₋₄ alquil)-O-P(O)(RIRII)₂, halo(C₁₋₄ alcoxi)-, C₁₋₄ alcoxi-, hidroxi-(C₂₋₄ alcoxi)-, -(C₂₋₄ alcoxi)-O-P(O)(OH)₂, -(C₂₋₄ alcoxi)-O-P(O)(RIRII)₂, C₁₋₄ alcoxi-(C₁₋₄ alcoxi)-, -CORᵈ, -CON(Rᵈ)(Rᶠ), y -CO₂Rᵈ, R¹⁴ está ausente, o es H, halógeno, o C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido, en donde dicho C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado entre halógeno, -ORᶜ, -NRᶜRᵈ, -CO₂Rᶜ, -CONRᶜRᵈ, -SO₂NRᶜRᵈ, y -OCONRᶜRᵈ; R¹⁶ está ausente, o es H, halógeno, o C₁₋₄ alquilo; R¹⁵ y R¹⁷, cada uno independientemente, están ausentes, o son H, ciclopropilo, halógeno o C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido, en donde dicho C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado entre halógeno, -ORᶜ, -NRᶜRᵈ, -CO₂Rᶜ, -CONRᶜRᵈ, -SO₂NRᶜRᵈ, y -OCONRᶜRᵈ; o R¹⁵ y R¹⁹ tomados junto con el átomo o los átomos a través de los cuales están conectados, forman un anillo de 5 - 6 miembros; o R¹⁶ y R¹⁷ tomados junto con el átomo o los átomos a través de los cuales están conectados, forman un anillo de 5 - 6 miembros; R¹⁸ y R¹⁹, cada uno independientemente, están ausentes, o son H, halógeno, C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido, en donde dicho C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado entre halógeno, -ORᶜ, -NRᶜRᵈ, -CO₂Rᶜ, -CONRᶜRᵈ, -SO₂NRᶜRᵈ, y -OCONRᶜRᵈ; o R¹⁷ y R¹⁸ tomados junto con el átomo o los átomos a través de los cuales están conectados, forman un anillo de 5 - 6 miembros; Rᵃ es H, -Rᶜ, -CORᶜ, -CO₂H, -CO₂Rᶜ, -SORᶜ, -SO₂Rᶜ, -CONH₂, -CONRᶜRᵈ, -SO₂NH₂, -CH₂-CO₂Rᶜ, o -SO₂NRᶜRᵈ; cada Rᵇ es independientemente C₁₋₄ alquilo, halo(C₁₋₄ alquilo), -(C₁₋₄ alquil)-OH, -(C₁₋₄ alquil)-O-P(O)(OH)₂, -(C₁₋₄ alquil)-O-P(O)(RIRII)₂, -(C₁₋₄ alquil)-O-(C₁₋₄ alquilo), -(C₁₋₄ alquil)-N(Rᵉ)(Rᶠ), -(C₁₋₄ alquil)-O-CO(C₁₋₄ alquilo), o -(C₁₋₄ alquil)-CO-O-(C₁₋₄ alquilo); cada Rᶜ es independientemente H, C₁₋₄ alquilo, halo(C₁₋₄ alquilo), -(C₁₋₄ alquil)-OH, -(C₁₋₄ alquil)-O-P(O)(OH)₂, -(C₁₋₄ alquil)-O-P(O)(RIRII)₂, -(C₁₋₄ alquil)-O-(C₁₋₄ alquilo), -(C₁₋₄ alquil)-N(Rᵉ)(Rᶠ), -(C₁₋₄ alquil)-O-CO(C₁₋₄ alquilo), -(C₁₋₄ alquil)-CO-O-(C₁₋₄ alquilo), C₃₋₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 9 - 10 miembros opcionalmente sustituido, -C₁₋₄ alquil-C₃₋₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido, -C₁₋₄ alquil-fenilo opcionalmente sustituido, -C₁₋₄ alquil-heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros opcionalmente sustituido, -C₁₋₄ alquil-heteroarilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido, o -C₁₋₄ alquil-heteroarilo de 9 - 10 miembros opcionalmente sustituido, en donde el resto C₃₋₆ cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros, heteroarilo de 5 - 6 miembros o heteroarilo de 9 - 10 miembros de dicho C₃₋₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 9 - 10 miembros opcionalmente sustituido, -C₁₋₄ alquil-C₃₋₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido, -C₁₋₄ alquil-fenilo opcionalmente sustituido, -C₁₋₄ alquil-heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros opcionalmente sustituido, -C₁₋₄ alquil-heteroarilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido, o -C₁₋₄ alquil-heteroarilo de 9 - 10 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido por 1 - 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, -O-P(O)(OH)₂, -O-P(O)(RIRII)₂, amino, (C₁₋₄ alquil)amino-, (C₁₋₄ alquil)(C₁₋₄ alquil)amino-, C₁₋₄ alquilo, halo(C₁₋₄ alquilo), halo(C₁₋₄ alcoxi)-, C₁₋₄ alcoxi-, hidroxi-(C₂₋₄ alcoxi)-, -(C₂₋₄ alcoxi)-O-P(O)(OH)₂, -(C₂₋₄ alcoxi)-OP(O)(RIRII)₂, C₁₋₄ alcoxi-(C₁₋₄ alcoxi)-, -CORᵈ, -CON(Rᵈ)(Rᶠ), y -CO₂Rᵈ; cada Rᵈ es independientemente H, hidroxi, o C₁₋₄ alquilo; cada Rᵉ es independientemente H, (C₁₋₄ alquilo), -CO(C₁₋₄ alquilo), -OCO(C₁₋₄ alquilo), -CO₂(C₁₋₄ alquilo), -(C₁₋₄ alquil)amino, -(C₁₋₄ alquil)-C₁₋₄ alcoxi, -CO-(heterocicloalquilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido), -CO-(C₁₋₄ alquil)-(heterocicloalquilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido), -CO-(heteroarilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido), -CO-(C₁₋₄ alquil)-(heteroarilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido), en donde el heterocicloalquilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido por 1 - 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, -O-P(O)(OH)₂, -O-P(O)(RIRII)₂, amino, (C₁₋₄ alquil)amino-, (C₁₋₄ alquil)(C₁₋₄ alquil)amino-, C₁₋₄ alquilo, halo(C₁₋₄ alquilo), halo(C₁₋₄ alcoxi)-, C₁₋₄ alcoxi-, hidroxi-(C₂₋₄ alcoxi)-, -(C₂₋₄ alcoxi) O-P(O)(OH)₂, -(C₂₋₄ alcoxi)-OP(O)(RIRII)₂, C₁₋₄ alcoxi-(C₁₋₄ alcoxi)-, -CORᵈ, -CON(Rᵈ)(Rᶠ), y -CO₂Rᵈ; cada Rᶠ es independientemente H, hidroxi, o (C₁₋₄ alquilo); Rᵍ y Rʰ son, cada uno independientemente, H o (C₁₋₄ alquilo) o Rᵍ y Rʰ, tomados junto con el átomo o los átomos a través de los cuales están conectados, forman un anillo de 5 - 6 miembros; y cada RI y RII son independientemente (C₁₋₆ alquil)oxi-; siempre que aplique al menos uno de (i), (ii), o (iii): (i) cuando s es 0, r es 1, (a) Z¹, Z², Y¹ y Y² son cada uno N, W¹, W², X¹ y X² son cada uno C; o (b) W¹, W², X¹ y X² son cada uno N, Z¹, Z², Y¹ y Y² son cada uno C; o (c) Z¹ y Y¹ son cada uno N, W¹ y X¹ son cada uno C; o (d) Z² y Y² son cada uno N, W² y X² son cada uno C; o (e) W¹ y X¹ son cada uno N, Z¹ y Y¹ son cada uno C; o (f) W² y X² son cada uno N, Z² y Y² son cada uno C, entonces al menos uno de X³ y X⁴ es S o X⁹ es N; o (ii) cuando s es 0, r es 1, (a) Z¹, Z², Y¹ y Y² son cada uno N, W¹, W², X¹ y X² son cada uno C; o (b) W¹, W², X¹ y X² son cada uno N, Z¹, Z², Y¹ y Y² son cada uno C, entonces R¹⁴ es un C₁₋₄ alquilo sustituido con halógeno, -ORᶜ, -NRᶜRᵈ, -CO₂Rᶜ, -CONRᶜRᵈ, -SO₂NRᶜRᵈ, y -OCONRᶜRᵈ en donde Rᶜ es H; o (iii) cuando s es 0, r es 1, (a) Z¹ y Y¹ son cada uno N, W¹ y X¹ son cada uno C; o (b) Z² y Y² son cada uno N, W² y X² son cada uno C; o (c) W¹ y X¹ son cada uno N, Z¹ y Y¹ son cada uno C; o (d) W² y X² son cada uno N, Z² y Y² son cada uno C, entonces al menos uno de X⁵, X⁶, y X⁹ es N y RA¹ o RA² es halógeno, hidroxi, (C₁₋₆ alquilo) opcionalmente sustituido, (C₁₋₆ alquil)oxi- sustituido, (C₁₋₆ alquil)amino- opcionalmente sustituido, o (C₁₋₆ alquil)(C₁₋₄ alquil)amino- opcionalmente sustituido, en donde el (C₁₋₆ alquilo) de dicho (C₁₋₆ alquilo) opcionalmente sustituido, (C₁₋₆ alquil)oxi- sustituido, (C₁₋₆ alquil)amino- opcionalmente sustituido, o (C₁₋₆ alquil)(C₁₋₄ alquil)amino- opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido por 1 - 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre hidroxi, -O-P(O)(OH)₂, -O-P(O)(RIRII)₂, -N(Rᵉ)(Rᶠ), -CO₂(Rᶠ), -CON(Rᵉ)(Rᶠ), fenilo opcionalmente sustituido, y un grupo heteroarilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 - 6 miembros está opcionalmente sustituido por 1 - 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, -O-P(O)(OH)₂, -O-P(O)(RIRII)₂, amino, (C₁₋₆ alquil)amino-, (C₁₋₆ alquil)(C₁₋₆ alquil)amino-, -(C₁₋₆ alquil)-NH₂, halo(C₁₋₆ alquilo), hidroxi-(C₁₋₄ alquilo)-, -(C₁₋₄ alquil)-O-P(O)(OH)₂, -(C₁₋₄ alquil)-O-P(O)(RIRII)₂, halo(C₁₋₄ alcoxi)-, C₁₋₄ alcoxi-, hidroxi-(C₂₋₄ alcoxi)-, -(C₂₋₄ alcoxi)-O-P(O)(OH)₂, -(C₂₋₄ alcoxi)-O-P(O)(RIRII)₂, -C₁₋₄ alquil-(C₁₋₄ alcoxi), y C₁₋₄ alcoxi-(C₁₋₄ alcoxi)-.