Patent AR-041180-A1 (AR)
Title: Medicamento para el tratamiento del sindrome de respuesta inflamatoria sistemica
Inventor: DR RIES UWE
IPC: A61K31/427
Filed: 2003-06-20
Abstract: Utilización de determinados bencimidazoles para la preparación de un medicamento para el tratamiento del "síndrome de respuesta inflamatoria sistémica" y en particular de la sepsis. Reivindicación 1: Utilización de bencimidazoles de la fórmula general (1), en la que Ar significa un grupo fenileno o naftileno eventualmente substituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo trifluorometilo, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, un grupo tienileno, tiazolileno, piridinileno, pirimidinileno, pirazinileno o piridazinileno, eventualmente substituido en el esqueleto de carbonos con un grupo alquilo C1-3, A significa un grupo alquileno C1-3, B significa un átomo de oxígeno o azufre, un grupo metileno, carbonilo, sulfinilo o sulfonilo, un grupo imino eventualmente substituido con un grupo alquilo C1-3 en el que la parte alquilo puede estar mono- o disubstituida con un grupo carboxi, Ra significa un grupo R1-CO-cicloalquilo C3-5 en el que R1 representa un grupo alcoxi C1-3, amino, alquilamino C1-4 o di-(alquil C1-4)-amino, en los que en cada caso la parte alquilo está substituida con un grupo carboxi, un grupo cicloalquilenimino o cicloalquenilenimino de 4 a 7 miembros, que pueden estar substituidos con uno o dos grupos alquilo C1-3, pudiendo estar substituido un substituyente de alquilo, al mismo tiempo, con un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, carboxi, carboxi-alcoxi C1-3, carboxi-alquilamino C1-3, N-(alquil C1-3)-N-(carboxi-alquil C1-3)-amino, carboxi-alquilaminocarbonilo C1-3, N-(alquil C1-3)-N-(carboxi-alquil C1-3)-aminocarbonilo, carboxi-alquilaminocarbonilamino C1-3, 1-(alquil C1-3)-3-(carboxi-alquil C1-3)-aminocarbonilamino, 3-(alquil C1-3)-3-(carboxi-alquil C1-3)-aminocarbonilamino o 1,3-di-(alquil C1-3)-3-(carboxi-alquil C1-3)-aminocarbonilamino, un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, substituido con un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, eventualmente substituido con un grupo alquilo C1-3, al cual puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos, un grupo morfolino, piperazino, N-(alquil C1-3)-piperazino, pirrolino, 3,4-dehidro-piperidino o pirrol-1-ilo, un grupo R2-CX-cicloalquilo C3-5 en el que R2 representa fenilo, naftilo o heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, eventualmente substituido con un grupo alquilo C1-3, conteniendo el grupo heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo el grupo heteroarilo de 5 miembros un grupo imino eventualmente substituido con un grupo alquilo C1-3, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino eventualmente substituido con un grupo alquilo C1-3 y un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno y pudiendo estar substituido el substituyente alquilo , precedentemente mencionado, con un grupo carboxi, carboxi-alcoxi C1-3, carboxi-alquilamino C1-3 o N-(alquil C1-3)-carboxi-alquilamino C1-3, y X representa un átomo de oxígeno, un grupo alquilimino C1-3, alcoxiimino C1-3, alquilhidrazino C1-3, di-(alquil C1-3)-hidrazino, alcanoilhidrazino C2-4, N-(alquil C1-3)-alcanoilhidrazino C2-4 o alquilideno C1-3 que en cada caso en la parte de alquilo o alcanoilo, o en la parte de alquilo y alcanoilo pueden estar substituidos con un grupo carboxi, un grupo alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-5 substituido con un grupo imidazol o imidazolona, en los que el anillo de imidazol puede estar substituido con un grupo fenilo o carboxi y con uno o dos grupos alquilo C1-3 o con uno, dos o tres grupos alquilo C1-3, pudiendo ser los substituyentes iguales o diferentes y pudiendo estar substituido uno de los substituyentes de alquilo precedentemente mencionados, al mismo tiempo, con un grupo carboxi o en la posición 2 o 3 con un grupo amino, alcanoilamino C2-4, alquilamino C1-3, N-(alcanoil C2-4)-alquilamino C1-3 o di-(alquil C1-3)-amino, y el anillo de imidazolona puede estar substituido con un grupo alquilo C1-3, pudiendo estar substituido el substituyente de alquilo con un grupo carboxi o en posición 2 o 3 con un grupo amino, alcanoilamino C2-4, alquilamino C1-3, N-(alcanoil C2-4)-alquilamino C1-3 o di-(alquil C1-3)-amino, y adicionalmente a los anillos de imidazol e imidazolona precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo o piridina a través de dos átomos de carbono contiguos, un grupo imidazolidin-2,4-dion-5-ilo que puede estar substituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, pudiendo estar substituido un substituyente de alquilo al mismo tiempo con un grupo carboxi, un grupo alquilo C1-4 que está substituido con un grupo alquil C1-3 -Y1-alquilo C1-3, HOOC-alquil C1-3 -Y1-alquilo C1-3, tetrazolil-alquil C1-3 -Y2, R3NR4 o R3NR4-alquilo C1-3 y con un grupo isoxazolidinilcarbonilo eventualmente substituido con un grupo alquilo, con un grupo pirrolinocarbonilo, 3,4-dehidro-piperidinocarbonilo, pirrol-1-il-carbonilo, carboxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-3, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo o cicloalquileniminocarbonilo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar substituida la parte de cicloalquilenimino en los grupos precedentemente mencionados con uno o dos grupos alquilo C1-3 y al mismo tiempo, en cada caso, una parte de alquilo o substituyente de alquilo de los grupos alquilaminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo o cicloalquileniminocarbonilo precedentemente mencionados puede estar substituida con un grupo carboxi, y los átomos de hidrógeno remanentes del grupo alquilo C1-4 pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, en los que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 eventualmente substituido con un grupo carboxi y R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C1-3 -Y1-alquil C1-3 -Y2, carboxi-alquil C1-3 -Y1-alquil C1-3 -Y2, alquil C1-3 -Y2 o carboxi-alquil C1-3 -Y2 o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, representa un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente substituido con un grupo carboxi, alquilo C1-3 o carboxi-alquilo C1-3, en los que Y1 representa un enlace carbono-carbono, un átomo de oxigeno, un grupo sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, -NH, -NH-CO o -NH-CO-NH e Y2 representa un enlace carbono-nitrógeno o un grupo carbonilo, sulfonilo, imino o -NH-CO, estando enlazado el grupo carbonilo del grupo -NH-CO con el átomo de nitrógeno del grupo R3NR4, y los grupos imino que se presentan en la definición de los radicales Y1 e Y2 pueden estar substituidos, en cada caso, adicionalmente con un grupo alquilo C1-3 o carboxi-alquilo C1-3, un grupo alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-5 substituidos con un grupo R5NR6, en los que R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, cicloalquilo C5-7, fenilcarbonilo, fenilsulfonilo o piridinilo y R6 representa un grupo alquilo C1-3, carboxi-alquilo C1-3 o carboxi-alquilcarbonilo C1-3, un grupo alquilo C1-3 que está substituido con un grupo alcanoilo C2-4 o cicloalcanoilo y con un grupo alquilo C1-3 substituido con un átomo de cloro, bromo o yodo, Rb significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 y Rc significa un grupo ciano o un grupo amidino eventualmente substituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, en donde los grupos carboxi mencionados en la definición de los radicales precedentemente mencionados pueden estar reemplazados, además, por un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi o por un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas, o los grupos amino e imino mencionados en la definición de los radicales precedentemente mencionados pueden estar substituidos, además, por un radical separable in vivo, entendiéndose por un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi, un grupo hidroximetilo, un grupo carboxi esterificado con un alcohol, en el que la parte de alcohol en un alcanol C1-6, un fenil-alcanol C1-3, un cicloalcanol C3-9, pudiendo estar substituido un cicloalcanol C5-8 adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-3, un cicloalcanol C5-8 en el que el grupo metileno en la posición 3 o 4 está reemplazado por un grupo alquilo C1-3, fenil-alquilo C1-3, fenil-alcoxicarbonilo C1-3 o alcanoilo C2-6 y la parte de cicloalcanol puede estar substituida adicionalmente con uno o dos grupos alquilo, un cicloalquenol C4-7, un alquenol C3-5, un fenil-alquenol C3-5, un alquinol C3-5 o un fenil-alquinol, con la condición de que ningún enlace en el átomo de nitrógeno parta de un átomo de carbono que porta un doble o triple enlace, un cicloalquil C3-8-alcanol C1-3, un bicicloalcanol con un total de 8 a 10 átomos de carbono que en la parte de bicicloalquilo puede estar substituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-3, un 1,3-dihidro-3-oxo-1-isobenzofuranol o un alcohol de fórmula Rd-CO-O-(ReCRf)-OH, en el que Rd representa un grupo alquilo C1-8, cicloalquilo C5-7, fenilo o fenil-alquilo C1-3, Re representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, cicloalquilo C5-7 o fenilo y Rf representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, por un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas se entiende un grupo tetrazol-5-ilo, fenilcarbonilaminocarbonilo, trifluorometilcarbonilaminocarbonilo, alquilsulfonilamino C1-6, fenilsulfonilamino, bencilsulfonilamino, trifluorometilsulfonilamino, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-6, fenilsulfonilaminocarbonilo, bencilsulfonilaminocarbonilo o perfluoro-alquilsulfonilaminocarbonilo C1-6, y por un radical separable in vivo de un grupo imino o amino se entiende un grupo hidroxi, un grupo hidroxi, un grupo benzoilo mono- o disubstituido con átomos de flúor, cloro, bromo o iodo, con grupos alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, pudiendo ser los substituyentes iguales o diferentes, un grupo piridinoilo o un grupo alcanoilo C1-6, un grupo 3,3,3-tricloropropionilo o aliloxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 o alquilcarbonilo C1-6, en los que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor o cloro, un grupo fenil-alcoxicarbonilo C1-6, un grupo 3-amino-propionilo en el que el grupo amino puede estar mono