Patent AR-046165-A1 (AR)
Title: Derivados de iminoacidos biciclicos como inhibidores de metaloproteinasas de matriz; metodos para su preparacion y su uso en la fabricacion de productos farmaceuticos
IPC: C07D217/24
Filed: 2004-09-23
Abstract: Los compuestos de fórmula (1) son adecuados para preparar productos farmacéuticos para la profilaxis y terapia de enfermedades cuya evolución incluye un aumento de la actividad de metaloproteinasas de matriz. Estas enfermedades incluyen enfermedades como enfermedad degenerativa de las articulaciones, por ejemplo, osteoartrosis, espondilosis y condrolisis después de un trauma de las articulaciones o un período relativamente largo de inmovilización de las articulaciones, a continuación de heridas del menisco o heridas en la rótula o roturas de ligamentos o una enfermedad del tejido conectivo como colagenosis, enfermedades periodontales, perturbaciones en la curación de heridas o una enfermedad crónica del aparato locomotor como artritis inflamatoria aguda o crónica, inmunológicamente determinada o determinada por el metabolismo, artropatías, mialgias o perturbaciones del metabolismo óseo o una ulceración, ateroesclerosis o estenosis o una enfermedad inflamatoria o enfermedad cancerígena, formación de metástasis tumorales, caquexia, anorexia o choque séptico. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) y/o a todas las formas estereoisoméricas del compuesto de fórmula (1) y/o a las mezclas de estas formas en cualquier relación y/o a una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de fórmula (1), en la cual A es alquileno C0-4; B, D y E son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, alquileno C0-4 o el radical -B1-B2-B3- en el cual, B1es -(CH2)n- , en el que n es el número entero cero, 1 o 2, B3 es -(CH2)m-, en el que m es el número entero cero, 1 o 2, con la condición de que la suma de n y m ascienda a cero, 1 o 2, y B2 es 1) -C(O)-, 2) -alquenileno C2-4, 3) -S(O)o-, en el que o es el número entero cero, 1 o 2, 4) -N(R6)-, en el que R6 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, 5) -N(R6)-C(Y)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se definió anteriormente, 6) -C(Y)-N(R6)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se definió anteriormente, 7) -N(R6)-SO2-, el que R6 es como se definió anteriormente, 8) -SO2-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 9) -N(R6)-SO2-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se definió anteriormente, 11) -O-C(O)-N(R6)-, 12) -NH-C(O)-O-, 13) -O-, 14) -C(O)-O-, 15) -O-C(O)-, 16) -O-C(O)-O-, 17) -O-CH2-C(O)-, 18) -O- CH2-C(O)-O-, 19) -O-CH2-C(O)-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 20) -C(O)-CH2-O-, 21) -O-C(O)-CH2-O-, 22) -N(R6)-C(O)-CH2-O-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 23) -O-(CH2)n-O-, en el que n es el número entero 2 o 3, o 24) -O-(CH2)m-N(R6)-, en el que m es el número entero 2 o 3 y R6 es como se definió anteriormente, 25) -N(R6)-(CH2)m-O-, en el que m es el número entero 2 o 3 y R6 es como se definió anteriormente, 26) -N(R6)-N(R6)- en el que R6 es como se definió anteriormente, 27) -N-N-, 28) -N(R6)-CH-N- en el que R6 es como se definió anteriormente, 29) -N-CH-N(R6)- en el que R6 es como se definió anteriormente, 30) -N(R6)-C(R7)=N- en el que R6 es como se definió anteriormente y R7 es -NH-R6, 31) -N=C(R7)- N(R6)- en el que R6 es como se definió anteriormente y R7 es -NH-R6, o 32) alquinileno C2-6; anillo 1, anillo 2 y anillo 3, son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, 1) un enlace covalente, 2) arilo C6-14, en el que el arilo está sin substituir o substituido, independientemente uno de otro, una, dos o tres veces con G, o 3) un anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het está sin substituir o substituido, independientemente uno de otro, una, dos o tres veces con G, el anillo 4 es 1) arilo C6-14, en el que el arilo está sin substituir o substituido, independientemente uno de otro, una, dos o tres veces con G, 2) un anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het está sin substituir o substituido, independientemente uno de otro, una, dos o tres veces con G, o 3) es un radical de fórmula (2) o (3) y estos radicales están sin substituir o substituidos, una vez con G; G es 1) un átomo de hidrógeno, 2) halógeno, 3) -O, 4) alquilo C1-6, en el que el alquilo está sin substituir o substituido, una, dos o tres veces, con halógeno, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-6, arilo C6-14 o un anillo Het, 5) arilo C6-14, 6) un anillo Het, 7) -C(O)-O-R10, en el que, R10 es a) alquilo C1-6, en el que el alquilo está sin substituir o substituido una o dos veces con cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-6, arilo C6-14 o un anillo Het, o b) arilo C6-14, o un anillo Het, 8) -C(S)-O-R10, en el que R10 es como se definió anteriormente, 9) -C(O)-NH-R11, en el que R11 es a) alquilo C1-6, en el que el alquilo está sin substituir o substituido, una o dos veces con cicloalquilo C3-6, arilo C6-14 o un anillo Het, b) arilo C6-14, o un anillo Het, 10) -C(S)-NH-R11 en el que R11 es como se definió anteriormente, 11) -O-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, b) alquilo C1-6, en el que el alquilo está sin substituir o substituido, una, dos o tres veces, con halógeno, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-6, arilo C6-14 o un anillo Het, c) arilo C6-14, d) un anillo Het, e) -C(O)-O-R13, en el que, R13 es e)1) alquilo C1-6, en el que el alquilo está sin substituir o substituido, una o dos veces con cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-6, arilo C6-14, o un anillo Het, o e)2) arilo C6-14, o un anillo Het, f) - C(S)-O-R13 en el que R13 es como se definió anteriormente, g) -C(O)-NH-R14, en el que R14 es g)1) alquilo C1-6, en el que el alquilo está sin substituir o substituido, una o dos veces con cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-6, arilo C6-14 o un anillo Het, o g)2) (C6- C14)arilo C6-14, o un anillo Het, o h) -C(S)-NH-R14, en el que R14 es como se definió anteriormente, 12) -C(O)-R10, en el que R10 es como se definió anteriormente, 13) -S(O)p-R12, en el que R12 es como se definió anteriormente, y p es los números enteros cero, 1 o 2, 14) -NO2, 15) -CN, o 16) -N(R15)-R12, en el que R15 is 16)1) un átomo de hidrógeno, 16)(2) alquilo C1-6, o 16)(3) -SO2-alquilo C1-6, en el que el alquilo está sin substituir o substituido, una o dos veces con cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-6, arilo C6-14 o un anillo Het, o 17) -SO2-N(R12)-R1, en el que R12 es como se definió anteriormente, y R1 es como se define con posterioridad; X es -OH o -NH-OH; n1 es el número entero cero, 1, 2 o 3; n2 es el número entero cero, 1, 2, 3 o 4; con la condición de que la suma de n1 y n2 ascienda a 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; y R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, 1) hidrógeno, 2) alquilo C1-6, en el que el alquilo está sin substituir o substituido, una o dos veces con cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-6, arilo C6-14 o un anillo Het, 3) -C(O)-O-R8, en el que R8 es 3)(1) hidrógeno, 3)(2) alquilo C1-6, en el que el alquilo está sin substituir o substituido, una o dos veces con cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-6, arilo C6-14 o un anillo Het, o está substituido una a cinco veces, con flúor, o 3)(3) arilo C6-14 o un anillo Het, 4) -O-R8,en el que R8 tiene el significado anteriormente mencionado, o 5) cicloalquilo C3- 6. Reivindicación 7: Un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (1) según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende, a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4), en la que Re es hidrógeno, o un grupo protector de éster, con un compuesto de fórmula (5), en la que A, B, D, E y anillo1, anillo2, anillo3 y anillo4 se definen como en la fórmula (1), y en la que Rz es cloro, imidazolilo u OH, en presencia de una base, seguido de sililación con un agente de sililación adecuado, o usando un agente deshidratante adecuado, cuando Rz=OH, para proporcionar un compuesto de fórmula (6) en la que A, B, D, E, Re y anillo1, anillo2, anillo3 y anillo4 se definen como anteriormente, y b) cuando Re = éster, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6), preparado como se describió en el apartado a), con una solución de un álcali como NaOH o LiOH, y tratar seguidamente el producto con un ácido, para proporcionar el ácido carboxílico según la invención de fórmula (1), en la que, X=OH, (correspondiente a la fórmula (7)), en la que se han hecho previamente también modificaciones en una de las cadenas laterales de los anillos anillo1-anillo4, cuando sea apropiado, o convertir dicho éster tratándolo con un ácido mineral como ácido clorhídrico, en el ácido carboxílico libre (7) y seguidamente convertir éste en el ácido hidroxámico según la invención, en el que, X=NH-OH, de la fórmula (1), o c) usar la formación de sales con ácidos o bases enantioméricamente puros, cromatografía sobre fases estacionarias quirales, o derivación con compuestos quirales enantioméricamente puros como aminoácidos, separación de los diastereómeros resultantes y eliminación de los grupos auxiliares quirales, para separar un compuesto de fórmula (1) preparado como se describió en el procedimiento del apartado a), o un precursor adecuado de fórmula (1), que surge en formas enantiómeras debido a su estructura química, en los enantiómeros puros, o d) aislar el compuesto de fórmula (1) preparado como se describió en los procedimientos de los apartados b) o c) en forma libre o cuando están presentes grupos ácidos o básicos, convertirlos en sales fisiológicamente toleradas.