Patent ES-2610975-T3 (ES)
Title: Compuestos bicíclicos de urea, tiourea, guanidina y cianoguanidina útiles para el tratamiento del dolor
Inventor: ALLEN SHELLEY
IPC: C07D453/02
Filed: 2013-11-13
Granted: 2017-05-04
Abstract: Un compuesto que tiene la fórmula I: **Fórmula** o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los mismos, en la que: X es O, S, NH o N-CN; el Anillo A es de fórmula A-1 o A-2 **Fórmula** Y es H, halógeno, (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), alquilo(1-6C) [opcionalmente sustituido con 1-5 fluoros], cianoalquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), dihidroxialquilo(2-6C), aminocarbonilalquilo(1-6C), alcoxi(1-6C) [opcionalmente sustituido con 1-5 fluoros], CN, aminocarbonilo o (alcoxi 1-4C)carbonilo; Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo(1-3C), alcoxi(1-3C) y CN; B es NR1, O, un enlace, CRdRe, S o SO2; D es NR1, O, un enlace, CRfRg, S o SO2; E es NR1, O, un enlace o CRhRi, S o SO2; F es CRjRk; con la condición de que el anillo formado por B, D, E y F junto con los átomos a los que están unidos contenga al menos cinco átomos y ninguno o uno de B, D o E sea NR1 u O; G es CRmRn; K es NR1; R1 es alquilo(1-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], cicloalquilo(1-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], (alcoxi 1-3C)alquilo(2-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], alquilo(1-6C)C(>=O)- o (alcoxi 1-6C)C>=O-; Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj y Rk son independientemente H, OH, alquilo(1-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], cicloalquilo(3-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], (alcoxi 1-3C)alquilo(2-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], hidroxialquilo(2-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], cianoalquilo(2-6C), alcoxi(1-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros] o (alcoxi 1-3C)alcoxi(2-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], o uno de un par de Rd y Re, o Rf y Rg, o Rh y Ri, o Rj y Rk, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo(3-6C), oxetanilo o acetidinilo, o uno de un par de Rd y Re, o Rf y Rg, o Rh y Ri, o Rj y Rk forman un grupo oxo, y en la que solo uno de Rd y Re puede ser OH y ninguno es OH si B está conectado a un heteroátomo, y solo uno de Rf y Rg puede ser OH y ninguno es OH si D está conectado a un heteroátomo, y solo uno de Rh y Ri puede ser OH y ninguno es OH si E está conectado a un heteroátomo, y solo uno de Rj y Rk puede ser OH y ninguno es OH si F está conectado a un heteroátomo; Rm es H, alquilo(1-3C) [opcionalmente sustituido con 1-5 fluoros], ciclopropilo o ciclobutilo, y Rn es H o alquilo(1-3C) [opcionalmente sustituido con 1-5 fluoros], o Rm y Rn en conjunto forman un grupo oxo; Rp es H, alquilo(1-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], cicloalquilo(3-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], (alcoxi 1-3C)alquilo(2-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], hidroxialquilo(2-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros] o cianoalquilo (2-6C); el Anillo C es de fórmula C-1 **Fórmula** R3 es alquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), Ar2, hetCyc1, cicloalquilo(3-7C) o hetAr2; Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de halógeno y alquilo(1-6C); hetCyc1 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N y O; hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C) y halógeno; R4 es OH, alquilo(1-6C), monofluoroalquilo(1-6C), difluoroalquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), tetrafluroalquilo(2-6C), pentafluroalquilo(2-6C), cianoalquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), dihidroxialquilo(2-6C), (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), aminoalquilo(1-6C), aminocarbonilalquilo(1-6C), alquil(1-3C)sulfonamidoalquilo(1-6C), sulfamidoalquilo(1-6C), hidroxicarbonilalquilo(1-6C), hetAr3alquilo(1-6C), Ar3alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), monofluoroalcoxi(1-6C), difluoroalcoxi(1-6C), trifluoroalcoxi(1-6C), tetrafluoroalcoxi(2-6C), pentafluoroalcoxi(2-6C), cianoalcoxi(1-6C), hidroxialcoxi(1-6C), dihidroxialcoxi(2-6C), aminoalcoxi(2-6C), hidroxilcarbonilalcoxi(1-6C), hetCyc2alcoxi(1-6C), hetAr3alcoxi(1-6C), Ar3alcoxi(1-6C), (alcoxi 1-4C)alcoxi(1-6C), (alquilsulfonil 1-3C)alcoxi(1-6C), cicloalquilo(3-6C) [opcionalmente sustituido con F, OH, (alquilo 1-6C), alcoxi(1-6C) o (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C)], hetAr4, hetAr4-O-, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (alcoxicarbonilo 1-4C)alcoxi(1-6C), hidroxicarbonilalcoxi(1-6C), aminocarbonilalcoxi(1-6C), hetCyc2C(>=O)alcoxi(1-6C), hidroxi(alcoxi 1-3C)alcoxi(1-6C), hidroxitrifluoroalcoxi(1-20 6C), alquil(1-3C)sulfonamidoalcoxi(1-6C), alquilamido(1-3C)alcoxi(1-6C), di(alquil 1-3C)aminocarboxi, hetCyc2C(>=O)O-, hidroxidifluoroalquilo(1-6C), (alquilcarboxi 1-4C)alquilo(1-6C), alcoxicarbonilo(1-6C), hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, (alcoxi 1-3C)aminocarbonilo, hetCyc3, halógeno, CN, trifluorometilsulfonil, N-(alquil 1-3C)oxadiazolonilo, hetAr5 o hetCyc4-O-; hetCyc2 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N y O y está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), (alquilcarboxi 1-4C)alquilo(1-6C) y acilo(1-6C); hetCyc3 es un heterociclo de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, CN, alquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), (alcoxi 1-3C)alquilo(1-30 6C), acilo(1-6C)-, alquilsulfonilo(1-6C), trifluorometilsulfonilo y (alcoxi 1-4C)carbonilo; hetAr3 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 átomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con alquilo(1-6C); Ar3 es fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi(1-4C); hetAr4 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, S y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), halógeno, CN, hidroxialquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), difluoroalquilo(1-6C), fluoroalquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C), (cicloalquil 3-6C)CH2- (cicloalquil 3-6C)C(>=O)-, (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), alquilsulfonilo(1-6C), NH2, (alquil 1-6C)amino, di(alquil 1-6C)amino, (trifluoroalcoxi 1-3C), fluoro(alquil 1-6C)amino, difluoro(alquil 1-6C)amino, trifluoro(alquil 1-6C)amino y (cicloalquil 40 3-4C)amino; hetAr5 es un grupo seleccionado de las estructuras: **Fórmula** donde Rz es cicloalquilo(3-4C) o alquilo(1-3C) (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), en el que cada uno de dichos grupos hetAr5 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de F y alquilo(1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. hetCyc4 es un anillo heterocíclico unido por puente de 7-8 miembros que tiene un átomo de nitrógeno del anillo y opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C) y halógeno; Ar4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), halógeno, CN, CF3, CF3O-, alcoxi(1-6C), (alquil 1-6C)OC(>=O)-, aminocarbonilo, alquiltio(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), (alquil 1-6C)SO2-, HOC(>=O)- y (alcoxi 1-3C)(alquil 1-3C)OC(>=O)-; R5 es alquilo(1-6C), monofluoroalquilo(1-6C), difluoroalquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), tetrafluoroalquilo(2-6C), pentafluoroalquilo(2-6C), halógeno, CN, alcoxi(1-4C), hidroxialquilo(1-4C), (alcoxi 1-3C)alquilo(1-4C), (alquilo 1-4C)OC(>=O)-, alquiltio(1-6C), cicloalquilo(3-4C), amino, aminocarbonilo, trifluoro(alquil 1-3C)amido o fenilo [opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo(1-6C) y alcoxi(1-6C)]; o R4 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo del anillo que se selecciona de N, O o S, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de (alquilo 1-6C)C(>=O)O-, acilo(1-6C), alquilo(1-6C) y oxo, y dicho átomo del anillo de 15 azufre está opcionalmente oxidado con S(>=O) o SO2.