Patent AR-041718-A1 (AR)
Title: Antagonistas de cgrp elegidos, procedimiento para su preparacion, y su empleo en la fabricacion de medicamentos
Inventor: DR LUSTENBERGER PHILIPP
IPC: C07D495/04
Filed: 2003-10-24
Abstract: Antagonistas de CGRP elegidos, empleo de estos compuestos para la preparación de medicamentos para el tratamiento dolores de cabeza, migranas, diabetes mellitus no dependiente de insulina, enfermedades cardiovasculares, tolerancia a la morfina, diarreas condicionadas por toxina de clostridium, enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias de las articulaciones, de la mucosa oral y de los pulmones, rinitis alérgica, asma, mitigación del dolor, o terapia preventiva o aguda de la sintomatología de sofocos en mujeres deficientes en estrógenos menopáusicas y de pacientes de carcinoma de la próstata tratados con hormonas. Reivindicación 1: Antagonistas de CGRP de la fórmula general (1) en la que significan: A un átomo de O o S, un grupo fenilsulfonilamino o cianimino, X un átomo de O o S, un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, o un grupo metileno, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, U un grupo alquilo C1-6,alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en el que cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor; V un átomo de Cl o Br, un grupo amino, metilamino o hidroxi; W un átomo de H, F, Cl, Br o I, un grupo difluorometilo o trifluorometilo, R1 un heterociclo aza, diaza, triaza, oxaza, tiaza, tiadiaza, o S,S-dióxido-tiadiaza de 5 a 7 miembros, saturado, insaturado una o dos veces, estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de C o N, conteniendo uno o dos grupos carbonilo o tiocarbonilo contiguos a un átomo de N, pudiendo estar sustituidos en uno de los átomos de N con un grupo alquilo, pudiendo estar sustituidos en uno o en dos átomos de C con un grupo alquilo, con un grupo fenilo, fenilmetilo, naftilo, biofenililo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, imidazolilo o 1-metilimidazolilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, y pudiendo estar condensado un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de fenilo, naftilo, piridina, diazina, 1,3-oxazol, tienilo, furano, tiazol, pirrol, N-metilpirrol o quinolina, con un anillo de 1H-quinolin-2-ona, eventualmente sustituido en el átomo de N con u grupo alquilo, o con un anillo de imidazol o N-metilimidazol, o también dos dobles enlaces olefínicos de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados pueden estar condensados en cada caso con un anillo de fenilo, en donde los grupos fenilo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, imidazolilo o 1-metilimidazolilo contenidos en R1, así como heterociclos condensados con benzo, tieno, pirido y diazino pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el esqueleto de C con átomos de F, Cl, Br, o I, con grupos alquilo, alcoxi, nitro, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonil-amino, fenilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilo, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, (4-morfolinil)-carbonilo, (1-pirrolidinil)carbonilo, (1-piperidinil)carbonilo, (hexahidro-1-azapinil)carbonilo, (4-metil-1-piperazinil)carbonilo, metilendioxi, aminocarbonilamino, alcanoilo, ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometil-tio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, R2 significa el átomo de H; un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo C2-7, que en posición omega puede estar sustituido con un grupo ciclohexilo, fenilo, piridinilo, diazinilo, hidroxi, amino. Alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, acetilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-(1-piperidinil)-1-piperidinilo, 4-morfolinilo, hexahidro-1H-1-azepinilo, [bis-(2-hidroxi-etil)]amino, 4-alquil-1-piperazinilo o 4-(omega-hidroxi-alquil C2-7)-1-piperazinilo, un grupo fenilo o piridinilo, en donde los radicales heterocíclicos y grupos fenilo precedentemente mencionados, pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el esqueleto de C con átomos de F, Cl, Br, o I, con grupos metilo, alcoxi, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, acetilamino, aminocarbonilo, ciano, metilsulfoniloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo, amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3 o di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3 y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, R3 el átomo de H o un grupo alquilo C1-3, eventualmente sustituido con un grupo fenilo o piridinilo, pudiendo estar unido el grupo alquilo C1-3 con un grupo alquilo presente en R2 o con un anillo de fenilo o piridilo presente en R2 y el átomo de N al que están unidos, con formación de un anillo, R2 y R3, junto con el átomo de N incluido, un radical de la fórmula general (2) en la que significan: Y1 el átomo de C o cuando R5 representa un par de electrones libre, también el átomo de N, q y r, cuando Y1 representa el átomo de C, los números 0, 1, o 2, o q y r, cuando Y1 representa el átomo de N, los números 1 o 2; R4 el átomo de H, un grupo amino, alquilamino, cicloalquilamino, dialquilamino, N-(cicloalquil)-alquilamino, dicicloalquil-amino, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, amino-alquilo C2-7, alquilamino-alquilo C2-7, dialquilamino-alquilo C2-7, amino-iminometilo, alquil-carbonilo, alquilsulfonilo, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquilcarbonil-N-alquilamino, N-alquilsulfonil-N-alquilamino, aminocarbonilamino, alquil-aminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, cicloalquil-aminocarbonilamino, dicicloalquilaminocarbonilamino, fenil-aminocarbonilamino, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, aminocarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonil-alquilo o carboxialquilo; o también, cuando Y1 no representa el átomo de N, significa el grupo carboxi, aminometilo, alquilaminometilo o dialquilaminometilo, un grupo fenilo, fenil-alquilo C1-3, piridinilo, diazinilo,1-naftilo, 2-naftilo, piridinilcarbonilo o fenilcarbonilo, que en cada caso pueden estar mono-, di-, o tri-sustituidos en el esqueleto de C con átomos de F, Cl, Br, o I, con grupos alquilo, alcoxi, metilsulfoniloxi, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, acetilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarbonil-aminometilo,ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcanoilo, omega-(dialquilamino)alcanoilo, omega-(dialquilamino)alquilo, omega-(dialquilamino)hidroxialquilo, omega-(carboxi)alcanoilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, un grupo azacicloalquilo de 4 a 10 miembros, saturado o una o varias veces insaturado, un grupo oxaza, tiaza, diaza, o triaza de 5 a 10 miembros, un grupo azabicicloalquilo o diazabicicloalquilo de 6 a 10 miembros, un grupo 1-alquil-4-piperidinilcarbonilo o 4-alquil-1-piperazinilcarbonilo, un grupo 1-alquil-4-piperidinilamino, 1-alquil-4-piperidinil-aminocarbonilo o 1-alquil-4-piperidinilaminosulfonilo, estando los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados unidos a través de un átomo de N o un átomo de C, un grupo metileno en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, un grupo metileno no unido directamente a un átomo de N, O o S puede estar sustituido con uno o dos átomos de F; los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, así como el grupo 1-alquil-4-piperidinilcarbonilo y 4-alquil-1-piperazinilcarbonilo pueden estar sustituidos en el anillo, una o varias veces, con un grupo alquilo C1-7, y/o una vez con un grupo bencilo, alcanoilo, dialquilamino, fenilcarbonilo, piridinilcarbonilo, carboxi, carboxialcanoilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, con un grupo cicloalquilcarbonilo, azacicloalquilcarbonilo, diazacicloalquilcarbonilo u oxazacicloalquilcarbonilo, eventualmente sustituido con alquilo en el anillo, abarcando las partes alicíclicas contenidas en estos sustituyentes 3 a 10 miembros del anillo y las partes heterocíclicas en cada caso 4 a 10 miembros del anillo y los radicales fenilo y piridinilo contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden estar a su vez mono-, di- o tri-sustituidos con átomos de F, Cl, Br, o I, con grupos alquilo, alcoxi, metilsulfoniloxi, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, acetilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminometilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcanoilo, omega-(dialquilamino)alcanoilo, omega-(carboxi)alcanoilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes; R5 un átomo de H, un radical alquilo C1-4, pudiendo estar sustituido un radical alquilo no ramificado, en posición omega, con un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-metil-1-piperazinilo, 4-morfolinilo o hexahidro-1H-1-azepinilo, un grupo alcoxicarbonilo, el grupo ciano o aminocarbonilo o también, cuando Y1 representa un átomo de N, un par de electrones libre, o, cuando Y1 no representa un átomo de N, también el átomo de F; R4 y R5 juntos, cuando Y1 representa el átomo de C, un anillo cicloalifático de 4 a 7 miembros, en el que uno o dos grupos metileno, pueden estar reemp