Patent AR-073852-A1 (AR)
Title: Terapia de combinacion.uso de un antagonista de c-met y un antagonista de vegf
Filed: 2009-10-14
Abstract: Reivindicacion 1: Uso de un antagonista de c-met y un antagonista de VEGF, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento util para tratar cáncer en un sujeto. Reivindicacion 4: El uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde el anticuerpo es monovalente y comprende una region Fc, en donde la region Fc comprende un primer y un segundo polipéptido, en donde el primer polipéptido comprende la secuencia de Fc representada en la figura 9 (SEQ ID Ns: 12) y el segundo polipéptido comprende la secuencia representada en la figura 10 (SEQ ID Ns: 13). Reivindicacion 8: El uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde el anticuerpo es MetMab. Reivindicacion 10: El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el antagonista de VEGF es una proteína del receptor de VEGF soluble, o uno de sus fragmentos de union a VEGF, o una proteína del receptor de VEGF quimérico. Reivindicacion 14: El uso de acuerdo con la reivindicacion 13, en donde el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo quimérico, completamente humano o humanizado. Reivindicacion 15: El uso de acuerdo con la reivindicacion 14, en donde el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab, anticuerpo de la serie G6, anticuerpo de la serie B20, o sus fragmentos de union de VEGF. Reivindicacion 17: El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende el uso de un antagonista de EGFR al sujeto. Reivindicacion 18: El uso de acuerdo con la reivindicacion 17, en donde el antagonista de EGFR tiene una formula general (1), de acuerdo con US 5.757.498, que se incorpora en la presente por referencia, en donde: m es 1, 2, o 3; cada R1 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, hidroxi, hidroxiamino, carboxi, nitro, guanidino, ureido, ciano, trifluorometilo, y -alquilen C1-4-W-fenilo en donde W es un enlace unico, O, S o NH; o cada R1 se selecciona de modo independiente de R9 y alquilo C1-4 sustituido con ciano, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste en R5, -OR6, -NR6R6, -C(O)R7, -NHOR5, -OC(O)R6, ciano, A y -YR5; R5 es alquilo C1-4; R6 es de modo independiente hidrogeno o R5; R7 es R5, -OR6 o NR6R6; A se selecciona de piperidino, morfolino, pirrolidino, 4-R6-piperazin-1-ilo, imidazol-1-ilo, 4-piridon-1-ilo, -(alquilen C1-4)(CO2H), fenoxi, fenilo, fenilsulfanilo, alquenilo C2-4, y -(alquilen C1-4)C(O)NR6R6; y Y es S, SO, o SO2; en donde los residuos alquilo de R5, -OR6 y -NR6R6 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes halo y los residuos alquilo de R5, -OR6 y -NRR6 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R9, y en donde los residuos alquilo de dichos sustituyentes opcionales están opcionalmente sustituidos con halo o R9, con la condicion de que dos heteroátomos no están unidos al mismo átomo de carbono; o cada R1 se selecciona de modo independiente de -NHSO2R5, ftalimido-alquil C1-4-sulfonilamino, benzamido, bencensulfonilamino, 3-fenilureido, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxopirroIidin-1-ilo y R10-alcanoilamino C2-4 en donde R10 se selecciona de halo, -OR6, alcanoiloxi C2-4, -C(O)R7, y -NR6R6; y en donde dichos grupos R1 -NHSO2R5, ftalimido-C1-4 alquilsulfonilamino, benzamido, bencensulfonilamino, 3-fenilureido, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxopirrolidin-1 -ilo, y R10-alcanoilamino C2-4 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de modo independiente de halo, alquilo C1-4o, ciano, metansulfonilo y alcoxi C1-4; o dos grupos R1 se toman juntos con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo de 5-8 miembros que incluye 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, S y N; R2 es hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de halo, alcoxi C1-4, -NR6R6, y -SO2R5; n es 1 o 2 y cada R3 se selecciona de modo independiente de hidrogeno, halo, hidroxi, alquilo C1-6o, -NR6R6 y alcoxi C1-4, en donde los residuos alquilo de dichos grupos R3 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de halo, alcoxi C1-4, -NR6R6, y -SO2R; y R4 es azido o -(etinil)-R11 en donde R11 es hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, -OR6, o -NR6R6. Reivindicacion 20: El uso de acuerdo con la reivindicacion 17, en donde el antagonista de EGFR de formula 1 es N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4- quinazolinamina. Reivindicacion 21: El uso de acuerdo con la reivindicacion 17, en donde el antagonista de EGFR N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4- quinazolinamina está en forma de sal HCl. Reivindicacion 23: El uso de acuerdo con la reivindicacion 17, en donde el antagonista de EGFR es 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3- morfolinopropoxi)quinazolina. Reivindicacion 24: El uso de acuerdo con la reivindicacion 17, en donde el antagonista de EGFR es N-[3-cloro-4-[(3-fluorofenil)metoxi]fenil]-6-[5-[[[2- (metilsulfonil)etil] amino]metil]-2-furanil]-4-quinazolinamina. Reivindicacion 25: El uso de acuerdo con la reivindicacion 17, en donde el antagonista de EGFR es 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(I-metilpiperidin-4- ilmetoxi)quinazolina. Reivindicacion 26: El uso de acuerdo con la reivindicacion 17, en donde el anticuerpo cmet es MetMAb, el antagonista de EGFR es N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina y el antagonista de VEGF es bevacizumab Reivindicacion 27: El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mamas, cáncer colorrectal, cáncer rectal, cáncer pulmonar de células no pequenas, linfoma no Hodgkins, cáncer de células renales, cáncer prostático, cáncer hepático, cáncer pancreático, sarcoma de tejido blando, sarcoma de kaposi, carcinoma carcinoide, cáncer de cabeza y cuello, cáncer gástrico, melanoma, cáncer ovárico, mesotelioma, y mieloma multiple.