Patent AR-036881-A1 (AR)
Title: Un proceso para la preparacion de 4-(piperidil)(2-piridil)metanona-(e)-o-metiloxima y sales
IPC: C07D401/06
Filed: 2002-10-11
Abstract: Un proceso para la preparación de un compuesto de 4-(piperidil)(2-piridil)metanona-(E)-O-metiloxima, diclorhidrato, monoclorhidrato y base libre, y compuestos similares de fórmula (1), donde R1 y R4 se definen a continuación, m es 1 ó 2 y n es un número desde 1 a 4, y en donde dicho compuesto está en su forma de isómero E en por lo menos aproximadamente 90% de pureza estereoquímica, a partir de un compuesto de la fórmula (2) y a partir de un compuesto de la fórmula (3), donde R2 se define a continuación y X es un halógeno; dicho proceso comprende: (a) convertir el compuesto de fórmula (3) donde R2 se define a continuación, y X es un halógeno; al reaccionar dicho compuesto de fórmula (3) con magnesio en un solvente seleccionado del grupo que consiste en tolueno, xileno, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, diglime, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos, a aproximadamente -10°C, hasta reflujo de dicho solvente; en su forma Grignard de fórmula (4); (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (3) con el compuesto de fórmula (4) en la presencia de un inhibidor a -10 a +10°C, para obtener un compuesto de fórmula (5); (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (5) con un alquil cloroformiato adecuado de fórmula R3-OCOCl donde R3 se define a continuación, en un solvente seleccionado a partir del grupo que consiste en tolueno, xileno, clorobenceno, cloruro de metileno, cloruro de etileno, etil acetato, isobutil acetato, n-butil acetato, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, diglime, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano, y mezclas de los mismos a aproximadamente 25-100°C por aproximadamente 1 a 5 horas para producir un compuesto de la fórmula (6); (d) hidrolizar el compuesto de fórmula (6) en su base libre de fórmula (7) por hidrólisis ácida o hidrólisis básica; (e) formar la sal de ácido (fórmula 8) a partir del compuesto de fórmula (7) al reaccionar con ácido sulfúrico acuoso, ácido clorhídrico u ácido trifluor acético, en donde dicha sal de ácido se refiere al sulfato, hidrocloruro o trifluoracetato; (f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (8) con una alcoxiamina (NH2OR4) o su clorhidrato en un solvente prótico en la presencia de un ácido débil, para formar una oxima de fórmula (9), donde R4 se define a continuación; y (g) isomerizar el compuesto de fórmula (9) mediante el tratamiento con un ácido fuerte, y en forma simultánea convertir en la sal de ácido deseada de fórmula (9) enriquecida con isómero E, en donde el isómero E predomina sobre el isómero Z por lo menos por una relación de 90:10, en donde R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, arilalquilo (el alquilo es el conector), alquilarilo (el arilo es el conector), heteroalquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, en donde dichos alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, arilalquilo, alquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes químicamente adecuados seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclico y halógeno.