Patent AR-114391-A2 (AR)
Title: Derivado de piridina y pirazina para el tratamiento de fibrosis quística (cf)
IPC: C07D413/12
Filed: 2019-01-03
Abstract: La presente proporciona derivados de piridina y pirazina, los cuales restablecen o mejoran la función del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) mutante y/o de tipo silvestre, para el tratamiento de fibrosis quística, dipielesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, infecciones del tracto respiratorio, carcinoma pulmonar, xerostomía y queratoconjuntivitis sire, o estreñimiento (síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad de intestino irritable (IBD), inducido por opioide). También se abarcan composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A es N o CR⁴ᵃ; R¹ es H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; halógeno; SO₂NR⁸R⁹; SO₂R¹⁰; S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; S-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; CN; NR¹¹R¹²; C(O)NR¹³R¹⁴; NR¹³SO₂R¹⁵; NR¹³C(O)R¹⁵, CO₂R¹⁵, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R² es halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R³ y R⁴ᵃ son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R⁴ es H, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R⁵ es -(CH₂)ₘ-NR¹⁷R¹⁸, -(CH₂)ₘ-OR’; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-CO₂R¹⁵; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono o -grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde el -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R⁶ es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; OH; CN; halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R⁶ es H, y R⁵ es -(CH₂)ₘ-NR¹⁷R¹⁸, -(CH₂)ₘ-OR’, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-CO₂R¹⁵, en donde los grupos -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R⁴ y R⁶ junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo carbocíclicos de 3 a 8 miembros; o R⁴ y R⁵ forman juntos un grupo oxo (C=O), y R⁶ es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R⁵ y R⁶ junto con los átomos de carbono con los que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; o R⁴ y R⁵ y R⁶ junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; R’ es H, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; m es 0, 1, 2 ó 3; R⁸, R¹¹, R¹³ y R¹⁷ son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R⁹, R¹⁰, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ y R¹⁸ son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R⁸ y R⁹, R¹¹ y R¹², R¹³ y R¹⁴, y R¹⁷ y R¹⁸, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH₂, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR¹⁸(SO₂)R²¹, (SO₂)NR¹⁹R²¹, (SO₂)R²¹, NR¹⁸C(O)R²¹, C(O)NR¹⁹R²¹, NR¹⁸C(O)NR¹⁹R²¹, NR¹⁸C(O)OR¹⁹, NR¹⁹R²¹, C(O)OR¹⁹, C(O)R¹⁹, SR¹⁹, OR¹⁹, oxo, CN, NO₂, halógeno, o un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; R¹⁹ y R²¹ son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-O-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-O-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(O)NH₂, C(O)NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(O)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)₂; o R¹⁹ y R²¹ junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que incluye uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; S(O)₂-arilo; S(O)₂-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y C(O)O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyentes de arilo y heterocíclico están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.