Patent AR-122935-A1 (AR)
Title: Macrociclos y sus usos
Inventor: CUI JINGRONG JEAN
IPC: C07D487/04
Filed: 2021-07-08
Abstract: La presente descripción se refiere a compuestos macrocíclicos, composiciones farmacéuticas que contienen compuestos macrocíclicos y métodos para usar compuestos macrocíclicos para tratar enfermedades, como el cáncer.  Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde A es un heteroarileno de 5 a 10 miembros o C₆-C₁₀ arileno; cada L es independientemente -C(R³)(R⁴)-, -C(O)-, -O-, -N(R⁵)-, -S-, -S(O)- o -S(O)₂-, siempre que (L)ₙ no comprenda un enlace -O-O-, -O-S- o -O-N(R⁵)-; X es N o C(R⁶); X¹ es N o C(R⁷); X² es N o C(R⁸); X³ es N o C(R⁹); X⁴ es N o C(R¹⁰); Y e Y¹ son cada uno independientemente O ó S; Y² es -O-, -N(R¹¹)- o -S-; Z es un heterocicloalquileno de 3 a 7 miembros, C₃-C₆ cicloalquileno, C₆-C₁₀ arileno, heteroarileno de 5 a 10 miembros, -C(R¹²)(R¹³)-, -C(O)-, -O-, -N(R¹⁴)-, -S-, -S(O)- o -S(O)₂-, en donde cada átomo de hidrógeno en heterocicloalquileno de 3 a 7 miembros, C₃-C₆ cicloalquileno, C₆-C₁₀ arileno, y heteroarileno de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido independientemente por deuterio, halógeno, C₁-C₆ alquilo, C₁-C₆ haloalquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₆ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, -ORᵉ, -OC(O)Rᵉ, -OC(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)Rᵉ, -OS(O)₂Rᵉ, -OS(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)₂NRᵉRᶠ, -SRᵉ, -S(O)Rᵉ, -S(O)₂Rᵉ, -S(O)NRᵉRᶠ, -S(O)₂NRᵉRᶠ, -NRᵉRᶠ, -NRᵉC(O)Rᶠ, -NRᵉC(O)ORᶠ, -NRᵉC(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)Rᶠ, -NRᵉS(O)₂Rᶠ, -NRᵉS(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)₂NRᵉRᶠ, -C(O)Rᵉ, -C(O)ORᵉ, -C(O)NRᵉRᶠ, -PRᵉRᶠ, -P(O)RᵉRᶠ, -P(O)₂RᵉRᶠ, -P(O)NRᵉRᶠ, -P(O)₂NRᵉRᶠ, -P(O)ORᵉ, -P(O)₂ORᵉ, -CN o -NO₂; Z¹ es -NR²C(Y¹)-, -C(Y¹)NR²-, -O-, -N(R²)-, -S-, -S(O)- o -S(O)₂-, cada R¹ es independientemente deuterio, halógeno, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₆ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, C₆-C₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORᵃ, -OC(O)Rᵃ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -OS(O)Rᵃ, -OS(O)₂Rᵃ, -SRᵃ, -S(O)Rᵃ, -S(O)₂Rᵃ, -S(O)NRᵃRᵇ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -OS(O)NRᵃRᵇ, -OS(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -NRᵃC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)Rᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -NRᵃS(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -PRᵃRᵇ, -P(O)RᵃRᵇ, -P(O)₂RᵃRᵇ, -P(O)NRᵃRᵇ, -P(O)₂NRᵃRᵇ, -P(O)ORᵃ, -P(O)₂ORᵃ, -CN o -NO₂, en donde cada átomo de hidrógeno en C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₆ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, C₆-C₁₀ arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, está sustituido independiente y opcionalmente con deuterio, halógeno, C₁-C₆ alquilo, C₁-C₆ haloalquilo, -ORᵉ, -OC(O)Rᵉ, -OC(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)Rᵉ, -OS(O)₂Rᵉ, -OS(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)₂NRᵉRᶠ, -SRᵉ, -S(O)Rᵉ, -S(O)₂Rᵉ, -S(O)NRᵉRᶠ, -S(O)₂NRᵉRᶠ, -NRᵉRᶠ, -NRᵉC(O)Rᶠ, -NRᵉC(O)ORᶠ, -NRᵉC(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)Rᶠ, -NRᵉS(O)₂Rᶠ, -NRᵉS(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)₂NRᵉRᶠ, -C(O)Rᵉ, -C(O)ORᵉ, -C(O)NRᵉRᶠ, -PRᵉRᶠ, -P(O)RᵉRᶠ, -P(O)₂RᵉRᶠ, -P(O)NRᵉRᶠ, -P(O)₂NRᵉRᶠ, -P(O)ORᵉ, -P(O)₂ORᵉ, -CN o -NO₂; cada uno de R², R⁵, R¹¹ o R¹⁴ es independientemente H, deuterio, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₆ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, C₆- C₁₀ arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₆ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, C₆-C₁₀ arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, está sustituido independiente y opcionalmente con deuterio, halógeno, C₁-C₆ alquilo, C₁-C₆ haloalquilo, -ORᵉ, -OC(O)Rᵉ, -OC(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)Rᵉ, -OS(O)₂Rᵉ, -OS(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)₂NRᵉRᶠ, -SRᵉ, -S(O)Rᵉ, -S(O)₂Rᵉ, -S(O)NRᵉRᶠ, -S(O)₂NRᵉRᶠ, -NRᵉRᶠ, -NRᵉC(O)Rᶠ, -NRᵉC(O)ORᶠ, -NRᵉC(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)Rᶠ, -NRᵉS(O)₂Rᶠ, -NRᵉS(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)₂NRᵉRᶠ, -C(O)Rᵉ, -C(O)ORᵉ, -C(O)NRᵉRᶠ, -PRᵉRᶠ, -P(O)RᵉRᶠ, -P(O)₂RᵉRᶠ, -P(O)NRᵉRᶠ, -P(O)₂NRᵉRᶠ, -P(O)ORᵉ, -P(O)₂ORᵉ, -CN o -NO₂; cada R³, R⁴, R¹² y R¹³ es independientemente H, deuterio, halógeno, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₆ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, C₆-C₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORᶜ, -OC(O)Rᶜ, -OC(O)NRᶜRᵈ, -OC(=N)NRᶜRᵈ, -OS(O)Rᶜ, -OS(O)₂Rᶜ, -OS(O)NRᶜRᵈ, -OS(O)₂NRᶜRᵈ, -SRᶜ, -S(O)Rᶜ, -S(O)₂Rᶜ, -S(O)NRᶜRᵈ, -S(O)₂NRᶜRᵈ, -NRᶜRᵈ, -NRᶜC(O)Rᵈ, -N(C(O)Rᶜ)(C(O)Rᵈ), -NRᶜC(O)ORᵈ, -NRᶜC(O)NRᶜRᵈ, -NRᶜC(=N)NRᶜRᵈ, -NRᶜS(O)Rᵈ, -NRᶜS(O)₂Rᵈ, -NRᶜS(O)NRᶜRᵈ, -NRᶜS(O)₂NRᶜRᵈ, -C(O)Rᶜ, -C(O)ORᶜ, -C(O)NRᶜRᵈ, -C(=N)NRᶜRᵈ, -PRᶜRᵈ, -P(O)RᶜRᵈ, -P(O)₂RᶜRᵈ, -P(O)NRᶜRᵈ, -P(O)₂NRᶜRᵈ, -P(O)ORᶜ, -P(O)₂ORᶜ, -CN, -NO₂ o dos de R³, R⁴, R¹² y R¹³ tomados junto con el carbono o los carbonos a los que están unidos forman un C₃-C₆ cicloalquilo o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₆ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, C₆-C₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está independiente y opcionalmente sustituido por deuterio, halógeno, C₁-C₆ alquilo, C₁-C₆ haloalquilo, -ORᵉ, -OC(O)Rᵉ, -OC(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)Rᵉ, -OS(O)₂Rᵉ, -OS(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)₂NRᵉRᶠ, -SRᵉ, -S(O)Rᵉ, -S(O)₂Rᵉ, -S(O)NRᵉRᶠ, -S(O)₂NRᵉRᶠ, -NRᵉRᶠ, -NRᵉC(O)Rᶠ, -NRᵉC(O)ORᶠ, -NRᵉC(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)Rᶠ, -NRᵉS(O)₂Rᶠ, -NRᵉS(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)₂NRᵉRᶠ, -C(O)Rᵉ, -C(O)ORᵉ, -C(O)NRᵉRᶠ, -PRᵉRᶠ, -P(O)RᵉRᶠ, -P(O)₂RᵉRᶠ, -P(O)NRᵉRᶠ, -P(O)₂NRᵉRᶠ, -P(O)ORᵉ, -P(O)₂ORᵉ, -CN o -NO₂; R⁶ es H, deuterio, halógeno, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo o -CN; cada uno de R⁷ y R⁸ es independientemente un enlace a Z, H, deuterio, halógeno, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₆ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, C₆-C₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORᵃ, -OC(O)Rᵃ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -OS(O)Rᵃ, -OS(O)₂Rᵃ, -SRᵃ, -S(O)Rᵃ, -S(O)₂Rᵃ, -S(O)NRᵃRᵇ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -OS(O)NRᵃRᵇ, -OS(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -NRᵃC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)Rᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -NRᵃS(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -PRᵃRᵇ, -P(O)RᵃRᵇ, -P(O)₂RᵃRᵇ, -P(O)NRᵃRᵇ, -P(O)₂NRᵃRᵇ, -P(O)ORᵃ, -P(O)₂ORᵃ, -CN o -NO₂; en donde cada átomo de hidrógeno en C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₆ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, C₆-C₁₀ arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, está sustituido independiente y opcionalmente con deuterio, halógeno, C₁-C₆ alquilo, C₁-C₆ haloalquilo, -ORᵉ, -OC(O)Rᵉ, -OC(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)Rᵉ, -OS(O)₂Rᵉ, -OS(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)₂NRᵉRᶠ, -SRᵉ, -S(O)Rᵉ, -S(O)₂Rᵉ, -S(O)NRᵉRᶠ, -S(O)₂NRᵉRᶠ, -NRᵉRᶠ, -NRᵉC(O)Rᶠ, -NRᵉC(O)ORᶠ, -NRᵉC(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)Rᶠ, -NRᵉS(O)₂Rᶠ, -NRᵉS(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)₂NRᵉRᶠ, -C(O)Rᵉ, -C(O)ORᵉ, -C(O)NRᵉRᶠ, -PRᵉRᶠ, -P(O)RᵉRᶠ, -P(O)₂RᵉRᶠ, -P(O)NRᵉRᶠ, -P(O)₂NRᵉRᶠ, -P(O)ORᵉ, -P(O)₂ORᵉ, -CN o -NO₂; siempre que uno de R⁷ o R⁸ sea un enlace a Z; cada uno de R⁹ y R¹⁰ es independientemente H, deuterio, halógeno, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₆ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, C₆-C₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORᵃ, -OC(O)Rᵃ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -OS(O)Rᵃ, OS(O)₂Rᵃ, -SRᵃ, -S(O)Rᵃ, -S(O)₂Rᵃ, -S(O)NRᵃRᵇ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -OS(O)NRᵃRᵇ, -OS(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -NRᵃC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)Rᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -NRᵃS(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -PRᵃRᵇ, -P(O)RᵃRᵇ, -P(O)₂RᵃRᵇ, -P(O)NRᵃRᵇ, -P(O)₂NRᵃRᵇ, -P(O)ORᵃ, -P(O)₂ORᵃ, -CN o -NO₂; o R⁸ y R⁹ o R⁹ y R¹⁰ tomados junto con los carbonos a los que están unidos forman un C₄-C₆ cicloalquilo, un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o un C₆-C₁₀ arilo, en donde cada átomo de hidrógeno en C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₆ cicloalquilo, C₃-C₆ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, C₆-C₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, está sustituido independiente y opcionalmente con deuterio, halógeno, C₁-C₆ alquilo, C₁-C₆ haloalquilo, -ORᵉ, -OC(O)Rᵉ, -OC(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)Rᵉ, -OS(O)₂Rᵉ, -OS(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)₂NRᵉRᶠ, -SRᵉ, -S(O)Rᵉ, -S(O)₂Rᵉ, -S(O)NRᵉRᶠ, -S(O)₂NRᵉRᶠ, -NRᵉRᶠ, -NRᵉC(O)Rᶠ, -NRᵉC(O)ORᶠ, -NRᵉC(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)Rᶠ, -NRᵉS(O)₂Rᶠ, -NRᵉS(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)₂NRᵉRᶠ, -C(O)Rᵉ, -C(O)ORᵉ, -C(O)NRᵉRᶠ, -PRᵉRᶠ, -P(O)RᵉRᶠ, -P(O)₂RᵉRᶠ, -P(O)NRᵉRᶠ, -P(O)₂NRᵉRᶠ, -P(O)ORᵉ, -P(O)₂ORᵉ, -CN o -NO₂; cada Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ, Rᵈ, Rᵉ, y Rᶠ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, deuterio, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₆ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, C₆-C₁₀ arilo, C₁-C₆ alquilo-C₆-C₁₀ arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y n es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.