Patent AR-045730-A1 (AR)
Title: Moduladores de lta4h
IPC: A61P29/00
Filed: 2004-07-28
Abstract: Inhibidores de la leucotrieno A4 hidrolasa (LTA4H), composiciones farmacéuticas que los contienen, y métodos para la inhibición de la actividad de la enzima LTA4H, que comprende exponer a la enzima LTA4H a una cantidad inhibidora de por lo menos un modulador de LTA4H seleccionado de dichos compuestos, para la prevención o inhibición de la inflamación y/o afecciones asociadas con la inflamación. Reivindicación 1: Uso de por lo menos un modulador de LTA4H seleccionado de compuestos de fórmula (1), o un enantiómero, diastereómero, racemato, tautómero, hidrato, solvato, o una sal, éster o amidas de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, donde: X se selecciona del grupo formado por NR5, O y S, donde R5 es uno de H y CH3; Y se selecciona del grupo formado por CH2 y O; R4 se selecciona del grupo formado por H, OCH3, Cl, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3 y CH3; R6 es H o F; y R2 y R3 se seleccionan, cada uno en forma independiente, del grupo formado por: A) es H, alquilo, C1-7, alquenilo C3-7, donde el carbono en dicho alquenilo que está unido al elemento nitrógeno sólo tiene enlaces simples, alquinilo C3-7, donde el carbono en dicho alquinilo que está unido al elemento nitrógeno sólo tiene enlaces simples, cicloalquilo C3-7 benzofusionado en forma opcional, cicloalquenilo C5-7, -cicloalquil-(C3-7)-alquilo(C1-7), -alquil-(C1-7)cicloalquilo(C3-7) y fenilo, donde cada uno de los sustituyentes A) está sustituido en forma independiente con 0, 1 ó 2 RQ, y cada uno de dichos RQ es un sustituyente en un elemento carbono que es, por lo menos, un elemento carbono eliminado del elemento nitrógeno; B) un sustituyente HetRa; C) -alquil-(C1-7)C(O)RX, sustituido en forma opcional con CH2RAr o CH2RAr'; D) - alquil-(C2-5)C(O)RX, donde dos elementos carbono con valencia permitida en el alquilo C2-5 de dicho -alquil-(C2-5)C(O)RX son parte de un carbociclo C3-6 saturado; E) -alquil-(C2-5)OH donde dos elementos carbono con valencia permitida en el alquilo C2-5 de dicho -alquil(C2-5)OH son parte de un carbociclo C3-6 saturado; F) -alquil-(C0-4)fenilo, donde el fenilo de dicho -alquil-(C0-4)fenilo está fusionado en dos elementos carbono adyacentes en dicho fenilo a Rf, o es benzofusionado; G) -alquil- (C0-4)AR6, donde AR6 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene un punto de unión en el elemento carbono y que tiene uno o dos heteroátomos -N=, y está benzofusionado; H) -alquil-(C0-4)Ar5, donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros, que tiene un elemento heteroatómico seleccionado del grupo formado por O, S, y >NRY, y que tiene 0 o 1 elemento heteroatómico adicional -N=, que contiene en forma opcional dos grupos carbonilo, y está benzofusionado en forma opcional; I) -alquil-(C1-4)Ar5', donde Ar5' es un heteroarilo de 5 miembros que contiene 3 ó 4 elementos nitrógeno, sustituido en forma opcional con RY, y que tiene un sitio de valencia permitida como punto de unión; J) -alquil-(C0-4)Ar6-6, donde Ar6-6 es un fenilo unido a alquilo C0-4 fusionado en sitios de valencia permitida a un heteroarilo de 6 miembros, donde dicho heteroarilo de 6 miembros tiene uno o dos elementos heteroatómicos -N=; K) -alquil-(C0-4)Ar6-5, donde Ar6-5 es un fenilo unido a alquilo C0-4 fusionado en sitios de valencia permitida a un heteroarilo de 5 miembros, teniendo dicho heteroarilo de 5 miembros un elemento heteroatómico seleccionado del grupo formado por O, S, y >NRY, y dicho heteroarilo de 5 miembros tiene 0 ó 1 elemento heteroatómico adicional que es -N=; y L) uno de 2-(4-etil-fenoxi)-benzotiazol, 2-(4-etil-fenoxi)-benzooxazol, y 2-(4-etil-fenoxi)-1H-benzoimidazol; y M) SO2-alquilo (C1-4); en forma alternativa R2 y R3 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene por lo menos un elemento heteroatómico que es dicho nitrógeno de unión, seleccionándose dicho anillo heterocíclico del grupo formado por: i) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRb, teniendo dicho anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRb un elemento heteroatómico que es dicho nitrógeno de unión, y está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes en los mismos elementos de sustitución u otros diferentes, seleccionándose dichos sustituyentes del grupo formado por -RY, -CN, -C(O)RY, -alquil-(C0-4)CO2RY, -alquil-(C0-4)C(O)CO2RY, -alquil-(C0-4)ORY, -alquil-(C0-4)C(O)NRYRZ, -alquil-(C0-4)NRYC(O)RZ, -C(O)NRZORY, -alquil-(C0-4)NRYC(O)CH2ORY, -alquil-(C0-4)NRYC(O)-CH2C(O)RY, -alquil-(C0- 4)NRYCO2RY, -alquil-(C0-4)NRYC(O)NRYRZ, -alquil-(C0-4)NRYC(S)NRYRZ, -NRYC(O)CO2RY, -NRYRZ, -alquil-(C0-4)-NRWSO2RY, 1,3-dihidro-indol-2-ona-1-ilo, 1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 1-RY-1H-tetrazol-5-ilo, RY-triazolilo, 2-RY-2H- tetrazol-5-ilo, pirrolidin-2-tion-1-ilo, piperidin-2-tion-1-ilo, -alquil-(C0-4)C(O)N(RY)(SO2RY), -alquil-(C0-4)N(RY)(SO2)NRYRY, -alquil-(C0-4)N(RY)(SO2)NRYCO2RY, halo o un grupo de fórmulas (2); ii) un anillo heterocíclico de 5-7 miembros HetRc, teniendo dicho anillo heterocíclico de 5-7 miembros HetRc un elemento heteroatómico adicional separado de dicho nitrógeno de unión por lo menos por un elemento carbono, seleccionándose dicho elemento heteroatómico adicional del grupo formado por O, S(=O)0-2, y >NRM, teniendo dicho anillo heterocíclico de 5-7 miembros HetRc 0 ó 1 carbonilo, y estando sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes en los mismos elementos de sustitución de carbono u otros diferentes, seleccionándose dichos sustituyentes del grupo formado por -C(O)RY, -CO2RY, -alquil-(C3-4)CO2RY y RZ; iii) uno de imidazolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, 1H-tetrazol-1-ilo, pirrol-1-ilo, 2-pirrolin-1-ilo, y 3-pirrolin-1-ilo, donde cada uno de dichos 2H-tetrazol-2-ilo y 1H-tetrazol-1-ilo está sustituido en el elemento carbono con 0 ó 1 de -alquil-(C0-4)RZ, -alquil-(C0-4)SRY, -alquil-(C0-4)CO2RY, y el sustituyente HetRa; y iv) uno de 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-1-ilo, 1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, indol-1-ilo, isoindol-2-ilo, indolin-1-ilo, benzoimidazol-1-ilo, 2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona-8-ilo, 4-{[(2-ter-butoxicarbonilamino-ciclobutancarbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-ilo, 4-{[(2-amino-ciclobutancarbonil)- amino]-metil}-piperidin-1-ilo, 9-il-ter-butil éster del ácido 3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-3-carboxílico, 4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilo y 4-oxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilo; donde el sustituyente HetRa es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene un punto de unión en el elemento carbono y que contiene un elemento >NRM como elemento heteroatómico, y dicho elemento heteroatómico está separado de dicho punto de unión al elemento carbono por lo menos por un elemento carbono adicional; RK se selecciona del grupo formado por H, -alquilo C1-4, -alquil-(C0-4)RAr, cada uno sustituido en forma opcional con 1, 2 ó 3 sustituyentes RN; RL se selecciona del grupo formado por -CO2RS y -C(O)NRSRS'; RM se selecciona del grupo formado por RZ, indol-7-ilo, -SO2RY, -alquil-(C3-4)-CO2RY, -CO2RY, -C(O)NRZORY, -C(O)RY, -C(O)alquil-(C1-4)ORY, -alquil-(C0-4)C(O)NRSRS', alquil-(C1-4)C(O)CO2RY, 1,3-dihidro-indol-2-ona-1-ilo, 1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona-1- ilo, tetrazol-5-ilo, 1-RY-1H-tetrazol-5-ilo, RY-triazolilo, 2-RY-2H-tetrazol-5-ilo y -alquil-(C0-4)C(O)N(RY)(SO2RY), cada uno sustituido en forma opcional con 1, 2 ó 3 sustituyentes RN; RN se selecciona del grupo formado por OCH3, Cl, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3, CH3, OC(O)CH3, y NO2; RP se selecciona del grupo formado por RY, -alquil-(C2-4)ORY, RAr, -alquil-(C1-2)-CO2RY, -alquil-(C1-2)CONRSRS', indol-7-ilo, y -SO2alquilo(C1-4), RQ se selecciona del grupo formado por fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, triclorometilo, -CN, -alquilo C1-4, -alquil-(C0-4)RAr, -alquil-(C0-4)RAr', -alquil-(C0-4)ORY, -alquil-(C0-4)CO2RY, -alquil-(C0-4)NRYRZ, -alquil-(C0-4)NRYCORY, -alquil-(C0-4)NRYCONRYRZ, -alquil-(C0-4)NRYSO2RY y -alquil-(C0-4)SRY; RS y RS' se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, -alquilo C1-4, y -alquil-(C0-4)fenilo; en forma alternativa, RS y RS' se toman junto con el elemento nitrógeno al cual dichos RS y RS' están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0 o 1 elemento heteroatómico adicional seleccionado del grupo formado por O, S y >NRY, siempre que dicho elemento heteroatómico adicional esté separado por lo menos por dos elementos carbono de dicho elemento nitrógeno al cual dichos RS y RS' están unidos, y siempre que cuando RY sea alquil-(C0-4)RAr, entonces RAr no esté sustituido con RL; RW se selecciona del grupo formado por RY y -cicloalquilo C3-7; RX se selecciona del grupo formado por -ORY, - NRYRZ, -alquilo C1-4, y -alquil-(C0-4)RAr; RY se selecciona del grupo formado por H, -alquilo C1-4, -alquil-(C0-4)RAr y -alquil-(C0-4)RAr', cada uno sustituido en forma opcional con 1, 2 ó 3 sustituyentes RN; RZ se selecciona del grupo formado por RY, -alquil-(C2-4)ORY, -alquil-(C1-2)CO2RY, -alquil-(C1-2)C(O)NRSRS' y -alquil-(C2-4)NRSRS'; cuando RY y RZ están unidos a un elemento nitrógeno, RY y RZ se seleccionan como se definió con anterioridad, o RY y RZ se toman junto con el elemento nitrógeno unido a RY y RZ para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd que tiene 0 ó 1 elementos heteroatómicos adicionales seleccionados del grupo formado por O, S, y >NRM, teniendo dicho anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd 0 ó 1 miembro carbonilo, y teniendo dicho anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd 0 ó 1 elementos carbono de valencia permitida sustituidos por lo menos con uno de RM, -CO2H, y -alquil-(C0-1)ORY; RAr es un resto con un punto de unión en el elemento de carbono y dicho resto se selecciona del grupo formado por fenilo, piridilo, pirimidilo, y pirazinilo, donde cada elemento carbono de valencia permitida en cada uno de dichos restos está sustituido en forma independiente por lo menos con uno de 0, 1, 2 ó 3 RN, y 0 ó 1 RL; RAr' es un anillo de 3-8 miembros, que tiene 0, 1 ó 2 elementos heteroatómicos seleccionados del grupo f