Patent AR-061564-A1 (AR)
Title: Derivados de isoindoles, composiciones farmaceuticas y usos
Filed: 2007-06-21
Abstract: Estos compuestos proporcionan un tratamiento o profilaxis de dificultades cognitivas, enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion y demencia. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) donde R1 se selecciona entre hidrogeno, nitro, ciano, -Q- alquiIo C1-6, -Q-alquenilo C2-6, -Q-alquinilo C2-6, -Q-cicloaIquilo C3-6, -Q-cicloalquenilo C5-7, -Q-alquilC1-6cicIoalquilo C3-6, -Q-arilo, -Q-heteroarilo, -Q-alquilC1-6arilo, -Q-alquilC1-6heteroarilo, -Q-heterociclilo y -Q-alquilC1-6heterociclilo, donde dicho -Q-alquiIo C1-6, -Q-alquenilo C2-6, -Q-alquinilo C2-6, -Q-cicloaIquilo C3-6, -Q-cicloalquenilo C5-7, -Q-alquilC1-6cicIoalquilo C3-6, -Q-arilo, -Q-heteroarilo, -Q-alquilC1-6arilo, -Q-alquilC1-6heteroarilo, -Q-heterociclilo o -Q-alquilC1- 6heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R7; R2 es (C(R4)(R5))nR6, alquenil C2-4R6, alquinil C2-4R6, cicloalquenil C3-7R6, nitro o ciano y si n>1 entonces cada C(R4)(R5) es independiente de los otros; R3 se selecciona de manera independiente entre hidrogeno, halogeno, alquiIo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C5-7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquiIC1-6cicIoalquiIo C3-6, alquilC1-6arilo, alquiIC1-6heteroariIo y alquilC1- 6heterociclilo, donde dicho alquiIo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C5-7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquiIC1-6cicIoalquiIo C3-6, alquilC1-6arilo, alquiIC1-6heteroariIo o alquilC1-6heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres A; -Q- es un enlace directo, -CONH-, -CO-, -CON(alquil C1-6)-, -CON(cicloalquil C3-6)-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2N(alquil C1-6)-, -SO2N(cicloalquil C3-6)-, -NHSO2-, -N(alquil C1-6)SO2-, -NHCO-, -N(aIquil C1-6)CO-, -N(cicloalquil C3-6)CO- o -N(cicloalquil C3-6)SO2-; R4 y R5 se seleccionan de manera independiente entre hidrogeno., alquilo C1-6, ciano, halo o nitro; o R4 y R5 juntos forman oxo, cicloalquilo C3-6 o heterociclilo; R6 se selecciona entre metilo, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo donde cada uno de dichos metilo, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro R7, y donde cualquiera de los grupos individuales arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente fusionado con un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros para formar un sistema anular bicíclico donde el sistema anular bicíclico está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro A; R7 se selecciona de manera independiente entre halogeno. nitro, CHO, alquil C0-6CN, Oalquil C1-6CN, alquil C0-6OR8, Oalquil C2-6OR8, hidroxi, fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, alquil C0-6NR8R9, Oalquil C2-6NR8R9, Oalquil C2-6Oalquil C2-6NR8R9, NR8NOR9, alquil C0-6CO2R8, Oalquil C1-6CO2R8, alquil C0-6CONR8R9, Oalquil C1-6CONR8R9, Oalquil C2-6NR8(CO)R9, alquil C0-6NR8(CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, alquil C0-6COR8, Oalquil C1-6COR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, alquil C0-6SR8, alquil C0-6(SO2)NR8R9, Oalquil C1-6NR8(SO2)R9, Oalquil C0-6(SO2)NR8R9, alquil C0-6(SO)NR8R9, Oalquil C1-6(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, aIquil C0-6NR8(SO2)NR8R9, alquil C0-6NR8(SO)R9, Oalquil C2-6NR8(SO)R8, Oalquil C1-6SO2R8, alquil C1-6SO2R8, alquil C0-6SOR8, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilC0-6cicIoalquiloC3-6, alquilC0-6arilo, aIquilC0- 6heteroarilo, alquilC0-6heterociclilo y OalquilC2-6heterociclilo, donde cualquier alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilC0-6cicIoalquiloC3-6, alquilC0-6arilo, aIquilC0-6heteroarilo, alquilC0-6heterociclilo u OalquilC2-6heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más R14, y donde cualquiera de los grupos individuales arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente fusionado con un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros para formar un sistema anular bicíclico donde el sistema anular bicíclico está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro A; con la condicion de que dicho sistema anular bicíclico no es un sistema anular indano, benzo[1,3]dioxol o 2,3-dihidrobenzo[1,4]- dioxina; R14 se selecciona entre halogeno, nitro, CHO, alquiI C0-6CN, Oalquil C1-6CN, alquil C0-6OR8, Oalquil C1-6OR8, fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, alquil C0-6NR8R9, Oalquil C2-6NR8R9, Oalquil C2-6Oalquil C2-6NR8R9, NR8OR9, alquil C0-6CO2R8, Oalquil C1-6CO2R6, aIquil C0-6CONR8R9, OaIquiI C1-6CONR8R9, Oalquil C2-6NR8(CO)R9, alquil C0-6NR8(CO)R9, O(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, NR8(CO)NR8R9, O(CO)OR8, O(CO)R8, alquil C0-6COR8, Oalquil C1- 6COR8, NR8(CO)(CO)R8, NR8(CO)(CO)NR8R9, alquil C0-6SR8, alquil C0-6(SO2)NR8R9, Oalquil C2-6NR8(SO2)R9, Oalquil C0-6(SO2)NR8R9, alquil C0-6(SO)NR8R9, Oalquil C1-6(SO)NR8R9, OSO2R8, SO3R8, alquil C0-6NR8(SO2)NR8R9, aIquil C0-6NR8(SO)R9, Oalquil C2- 6NR8(SO)R8, Oalquil C1-6SO2R8, alquil C0-6SO2R8, alquil C0-6SOR8, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilC0-6cicloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo, alquilC0-6heteroarilo, alquilC0-6heterociclilo y OalquilC2-6heterociclilo donde cualquier alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilC0-6cicloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo, alquilC0-6heteroarilo, alquilC0-6heterociclilo u OalquilC2-6heterociclilo está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro A; R8 y R9 se seleccionan de manera independiente entre hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, alquilC0-6cicloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo, alquilC0-6heleroarilo, alquilC0- 6heterociclilo y alquiIC1-6NR10R11 donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilC0-6cicloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo, alquilC0-6heteroarilo o alquilC0-6heterociclilo está opcionalmente sustituido con A; o R8 y R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S que está opcionalmente sustituido con A; cada vez que dos grupos R8 aparecen en la estructura entonces opcionalmente pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S, que está opcionalmente sustituido con A; R10 y R11 se seleccionan de manera independiente entre hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C3- 6, alquinilo C3-6, alquilC0-6cicloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo, alquilC0-6heterociclilo y alquilC0-6heteroarilo, donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, alquilC0-6cicloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo, alquilC0-6heterociclilo o alquilC0-6heteroarilo está opcionalmente sustituido con A; o R10 y R11 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S opcionalmente sustituido con A; m es 0, 1, 2 o 3; n es 0, 1, 2 o 3; A se selecciona de manera independiente entre oxo, halogeno, nitro, CN, OR12, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilC0-6arilo, alquilC0-6heteroarilo, alquilC0-6cicloalquiloC3-6, alquilC0-6heterociclilo, fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, Oalquil C2-6NR12R13, NR2R13, CONR12R13, NR12(CO)R13, O(CO)alquilo C1-6, (CO)Oalquilo C1-6, COR12, (SO2)NR12R13, NSO2R12, SO2R12, SOR12, (CO)alquil C1-6NR12R13, (SO2)alquil C1- 6NR12R13, OSO2R12 y SO3R12, donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilC0-6arilo, alquilC0-6heteroarilo, alquilC0-6heterociclilo o alquilC0-6cicloalquiloC3-6 está opcionalmente sustituido con halo, OSO2R12, SO3R12, nitro, ciano, OR12, alquilo C1-6, fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, fluormetoxi, difluormetoxi o trifluormetoxi; R12 y R13 se seleccionan de manera independiente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo y heterociclilo, donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres hidroxi, ciano, halo o alquiloxi C1-3, o R12 y R13 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi C1-3, ciano o halo; con la condicion de que se excluyan los siguientes compuestos: 3-amino-1-ciano-N-fenil-1H-isoindol-1 - carboxamida; 3- amino-1-(1H-bencimidazol-2-il)-1H-isoindol-1-carbonitrilo; 4,4'-(3-amino-1H-isoindol-1,1-diiI)difenol; 1-fenil-1H-isoindol-3-amina; 1-metil-1 H-isoindol-3-amina, 1,1-dimetil-1H-isoindol-3-amina; 2-[3-amino-1-(4-hidroxifenil)-1H- isoindol-1-il]fenol; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.