Patent AR-108206-A1 (AR)
Title: Compuestos de arilo o heteroarilo amino-sustituidos
Inventor: MILLS JAMES EDWARD JOHN
IPC: C07D487/04
Filed: 2017-04-17
Abstract: Composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos de tratamiento de un trastorno (por ejemplo; anemia de células falciformes) por inhibición de una enzima de metiltransferasa seleccionada de EHMT1 y EHMT2. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula [1], o uno de sus tautómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o el tautómero, en donde anillo A es fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; X¹ es N, CR² o NR²’ según lo permita la valencia; X² es N, CR³ o NR³’ según lo permita la valencia; X³ es N, CR⁴ o NR⁴’ según lo permita la valencia; X⁴ es N o CR⁵ o X⁴ está ausente de modo tal que el anillo A sea un heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un átomo de N; X⁵ es C o N según lo permita la valencia; B está ausente o una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; T es un enlace o ligador de alquileno C₁₋₆, alquenileno C₂₋₆ o alquinileno C₂₋₆ opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, ciano, hidroxilo, oxo; o alcoxi C₁₋₆ cuando B está presente; o T es H y n es 0 cuando B está ausente; o T es alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con (R⁷)ₙ cuando B está ausente; o cuando B está ausente, T y R¹ junto a los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros o heteroarilo de 5 - 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (R⁷)ₙ; R¹ es H o alquilo C₁₋₄; cada uno de R², R³ y R⁴, esta seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, halo, ciano, alcoxilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, NRᵃRᵇ, C(O)NRᵃRᵇ, NRᵃC(O)Rᵇ, cicloalquilo C₃₋₈, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros y alquilo C₁₋₆, en donde alcoxilo C₁₋₆ y alquilo C₁₋₆ están opcionalmente sustituidos con uno o varios de halo, ORᵃ o NRᵃRᵇ, en donde cada uno de Rᵃ y Rᵇ es, de modo independiente, H o alquilo C₁₋₆ o R³ es -Q¹-T¹, en donde Q¹ es un enlace o ligador de alquileno C₁₋₆, alquenileno C₂₋₆ o alquinileno C₂₋₆ opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, ciano, hidroxilo, oxo o alcoxilo C₁₋₆ y T¹ es H, halo, ciano, NR⁸R⁹, C(O)NR⁸R⁹, OR⁸, OR⁹ o RS¹, en donde RS¹ es cicloalquilo C₃₋₈, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros y RS¹ está opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, alquilo C₁₋₆, hidroxilo, oxo, -C(O)R⁹, -SO₂R⁸, -SO₂N(R⁸)₂, -NR⁸C(O)R⁹, amino, mono- o di- alquilamino o alcoxilo C₁₋₆; o cuando el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un átomo de N, R⁴ es un heterocicloalquilo espirofusionado de 4 a 12 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada uno de R²’, R³’ y R⁴’ es, de modo independiente, H o alquilo C₁₋₃; R⁵ está seleccionado del grupo que consiste en H, F, Br, ciano, alcoxilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, NRᵃRᵇ, C(O)NRᵃRᵇ, NRᵃC(O)Rᵇ, cicloalquilo C₃₋₈, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, ORᵃ o NRᵃRᵇ y alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido con 4 a 12 miembros heterocicloalquilo; en donde dichos cicloalquilo C₃₋₈ o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o varios de halo, C(O)Rᵃ, ORᵃ, NRᵃRᵇ, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, -alquilen C₁₋₆-heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, ORᵃ o NRᵃRᵇ, en donde cada uno de Rᵃ y Rᵇ es, de modo independiente, H o alquilo C₁₋₆; o R⁵ y uno de R³ o R⁴ junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; o R⁵ y uno de R³’ o R⁴’ junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde el fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros como está formado está opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, alquilo C₁₋₃, hidroxilo o alcoxilo C₁₋₃; R⁶ está ausente cuando X⁵ es N y anillo A es un heteroarilo de 6 miembros; o R⁶ es -Q¹-T¹, en donde Q¹ es un enlace o ligador de alquileno C₁₋₆, alquenileno C₂₋₆ o alquinileno C₂₋₆ opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, ciano, hidroxilo, oxo o alcoxilo C₁₋₆ y T¹ es H, halo, ciano, NR⁸R⁹, C(O)NR⁸R⁹, C(O)R⁹, OR⁸, OR⁹ o RS¹, en donde RS¹ es cicloalquilo C₃₋₈, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros y RS¹ está opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, alquilo C₁₋₆, hidroxilo, oxo, -C(O)R⁹, -SO₂R⁸, -SO₂N(R⁸)₂, -NR⁸C(O)R⁹, NR⁸R⁹ o alcoxilo C₁₋₆; y R⁶ no es NR⁸C(O)NR¹²R¹³; o R⁶ y uno de R² o R³ junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; o R⁶ y uno de R²’ o R³’ junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde el fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros como está formado está opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, alquilo C₁₋₆, hidroxilo, oxo (=O), alcoxilo C₁₋₃ o -Q¹-T¹; cada R⁷ es, de modo independiente, oxo (=O) o -Q²-T², en donde cada Q² es, de modo independiente, un enlace o ligador de alquileno C₁₋₆, alquenileno C₂₋₆ o alquinileno C₂₋₆ opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, ciano, hidroxilo, amino, mono- o di-alquilamino o alcoxilo C₁₋₆ y cada T² es, de modo independiente, H, halo, ciano, OR¹⁰, OR¹¹, C(O)R¹¹, NR¹⁰R¹¹, C(O)NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰C(O)R¹¹, heteroarilo 5 a 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₈ o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y, en donde el heteroarilo 5 a 10 miembros, cicloalquilo, C₃₋₈ o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con NRˣRʸ, hidroxilo, oxo, N(R⁸)₂, ciano, haloalquilo C₁₋₆, -SO₂R⁸ o alcoxilo C₁₋₆, siendo cada uno de Rˣ y Rʸ independientemente H o alquilo C₁₋₆; y R⁷ no es H o C(O)ORᵍ; u opcionalmente, cuando B está presente, un R⁷ y R⁵ forman juntos un ligador de alquileno C₃₋₁₀, heteroalquileno C₂₋₁₀, alquenileno C₄₋₁₀, heteroalquenileno C₂₋₁₀, alquinileno C₄₋₁₀ o heteroalquinileno C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C₁₋₆; cada R⁸ es, de modo independiente, H o alquilo C₁₋₆; cada R⁹ es, de modo independiente, -Q³-T³, en donde Q³ es un enlace o ligador de alquileno C₁₋₆, alquenileno C₂₋₆ o alquinileno C₂₋₆ opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C₁₋₆ y T³ es H, halo OR¹², OR¹³, NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹³, C(O)NR¹²R¹³, C(O)R¹³, S(O)₂R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³ o RS², en donde RS² es cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S o un heteroarilo de 5 a 10 miembros y RS² está opcionalmente sustituido con uno o varios -Q⁴-T⁴, en donde cada Q⁴ es, de modo independiente, un enlace o ligador de alquileno C₁₋₆, alquenileno C₂₋₃ o alquinileno C₂₋₃ cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C₁₋₆ y cada T⁴ está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, ORᶜ, C(O)Rᶜ, S(O)₂Rᶜ, NRᶜRᵈ, C(O)NRᶜRᵈ y NRᶜC(O)Rᵈ, siendo cada uno de Rᶜ y Rᵈ independientemente H o alquilo C₁₋₆; o -Q⁴-T⁴ es oxo; o R⁸ y R⁹ tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que está opcionalmente sustituido con uno o varios de -Q⁵-T⁵, en donde cada Q⁵ es, de modo independiente, un enlace o ligador de alquileno C₁₋₃, alquenileno C₂₋₃, o alquinileno C₂₋₃, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C₁₋₆ y cada T⁵ está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, ORᵉ, C(O)Rᵉ, S(O)₂Rᵉ, S(O)₂NRᵉRᶠ, NRᵉRᶠ, C(O)NRᵉRᶠ y NRᵉC(O)Rᶠ, siendo cada uno de Rᵉ y Rᶠ independientemente H o alquilo C₁₋₆; o -Q⁵-T⁵ es oxo; R¹⁰ está seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo C₁₋₆; R¹¹ es -Q⁶-T⁶, en donde Q⁶ es un enlace o ligador de alquileno C₁₋₆, alquenileno C₂₋₆ o alquinileno C₂₋₆ opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, ciano, hidroxilo, oxo o alcoxilo C₁₋₆ y T⁶ es H, halo, ORᵍ, NRᵍRʰ, NRᵍC(O)Rʰ, C(O)NRᵍRʰ, C(O)Rᵍ, S(O)₂Rᵍ o RS³, en donde cada uno de Rᵍ y Rʰ es, de modo independiente, H, fenilo, cicloalquilo C₃₋₆ o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con cicloalquilo C₃₋₈ o Rᵍ y Rʰ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y RS³ es cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S o un heteroarilo de 5 a 10 miembros y RS³ está opcionalmente sustituido con uno o varios -Q⁷-T⁷, en donde cada, Q⁷ es, de modo independiente, un enlace o ligador de alquileno C₁₋₃, alquenileno C₂₋₃ o alquinileno C₂₋₃ cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C₁₋₆ y cada T⁷ está seleccionado, de modo independiente del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, ORʲ, C(O)Rʲ, NRʲRᵏ, C(O)NRʲRᵏ, S(O)₂Rʲ y NRʲC(O)Rᵏ, siendo cada uno de Rʲ y Rᵏ independientemente H o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o varios halo; o -Q⁷-T⁷ es oxo; o R¹⁰ y R¹¹ tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que está opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, alquilo C₁₋₆, hidroxilo o alcoxilo C₁₋₆; R¹² es H o alquilo C₁₋₆; R¹³ es alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios -Q⁸-T⁸, en donde cada Q⁸ es, de modo independiente, un enlace ligador de alquileno C₁₋₃, alquenileno C₂₋₃ o alquinileno C₂₋₃ cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C₁₋₆ y cada T⁸ está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y heteroarilo de 5 a 6 miembros; o -Q⁸-T⁸ es oxo; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4, opcionalmente siempre que (1) el compuesto de la formula [1] no sea 4-(((2-((1-acetilindolin-6-il)amino)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)metil)bencensulfonamida, 5-bromo-N⁴-(4-fluorofenil)-N²-(4-metoxi-3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)pirimidin-2,4-diamina, -N²-(4-metoxi-3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-N⁴-(5-(ter-pentil)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamina, 4-((2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino)-2-((3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, N-(naftalen-2-il)-2-(piperidin-1-ilmetoxi)pirimidin-4-amina, N-(3,5-difluorobencil)-2-(3-(pirrolidin-1-il)propil)pirimidin-4-amina, N-(((4-(3-(piperidin-1-il)propil)pirimidin-2-il)amino)metil)benzamida, N-(2-((2-(3-(dimetilamino)propil)pirimidin-4-il)amino)etil)benzamida, 2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-6,7-dimetoxi-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-quinazolinamina, 2-ciclohexil-6-metoxi-N-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]-7-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]-4-quinazolinamina, 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-[3-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-6-quinazolinil)amino]-4-metilfenil]benzamida, 6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-[(5-piperazin-1-ilpiridin-2-il)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, N-[2-[[4-(dietilamino)butil]amino]-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’-(1,1-dimetiletil)urea o@@@6-[[2-[[4-(2,4-diclorofenil)-5-(5-metil-1H-imidazol-2-il)-2-pirimidinil]amino]etil]amino]-3-piridincarbonitrilo; (2) cuando T es un enlace, B es fenilo sustituido y R⁶ es NR⁸R⁹, en donde R⁹ es -Q³-RS² y RS² es heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, entonces B está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de, (i) -Q²-OR¹¹, en donde R¹¹ es -Q⁶-RS³ y Q⁶ es ligador de alquileno C₂₋₆, alquenileno C₂₋₆ o alquinileno C₂₋₆ opcionalmente sustituido y (ii) -Q²-NR¹⁰R¹¹, en donde R¹¹ es -Q⁶-RS³; (3) cuando T es un enlace y B es fenilo opcionalmente sustituido, entonces R⁶ no es OR⁹ o NR⁸R⁹, en donde R⁹ es naftilo opcionalmente sustituido; (4) cuando T es un enlace y B es fenilo, naftilo, indanilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido, entonces R⁶ no es NR⁸R⁹, en donde R⁹ es fenilo, naftilo, indanilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido; (5) cuando T es un enlace y B es fenilo o tiazolilo opcionalmente sustituido, entonces R⁶ no es imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo opcionalmente sustituido o NR⁸R⁹, en donde R⁹ es imidazolilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 6 a 10 miembros; o (6) cuando T es un ligador de alquileno C₁₋₆ y B está ausente o es arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros; o cuando T es un enlace y B es cicloalquilo C₃₋₁₀ opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros, entonces R⁶ no es NR⁶C(O)R¹³; (7) cuando X¹ y X³ son N, X² es CR³, X⁴ es CR⁵, X⁵ es C, R⁵ es heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros sustituido con uno o varios alquilo C₁₋₆ y R⁶ y R³ junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo que está sustituido con uno o varios de alcoxilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, entonces B está ausente, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀ o heteroarilo de 5 a 10 miembros o (8) cuando X² y X³ son N, X¹ es CR², X⁴ es CR⁵, X⁵ es C, R⁵ es cicloalquilo C₃₋₈ o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo C₁₋₆ y R⁶ y R² junto con los átomos a ,los que están unidos forman fenilo que está sustituido con uno o varios de alcoxilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, entonces B está ausente, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₆₋₁₀ o heteroarilo de 5 a 10 miembros.