Patent AR-034258-A1 (AR)
Title: Composicion radiofarmaceutica, conjunto de elementos (kit) que la comprende, y el uso de dicha composicion en la fabricacion de un medicamento para tratar el cancer
Inventor: HARRIS THOMAS
Filed: 2001-07-02
Abstract: Una composición radiofarmacéutica para uso terapéutico que comprende al menos un agente seleccionado del grupo formado por un agente anti-canceroso y un agente radiosensibilizador, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y un producto radiofarmacéutico que comprende: un metal; y un compuesto de Fórmula (1) que consta de un quelante, Ch, capaz de quelar el metal; una porción de direccionamiento al blanco (Q); donde la porción de direccionamiento al blanco está unida al quelante a través de 0-1 grupos de enlace, Ln, y la porción de direccionamiento al blanco es una quinolona no peptídica, que se une a un receptor que se sensibiliza durante la angiogénesis. Dicho compuesto de la fórmula (1) es: (Q)d-Ln-Ch o (Q)d-Ln-(Ch)d' donde Q es un compuesto de la Fórmula (2), incluyendo sus formas estereoisoméricas, o mezclas de sus formas estereoisoméricas, o sus sales o formas de prodroga aceptables para uso farmacéutico, donde: R1e se selecciona entre las fórmulas (3)-(17); Ae es -CH2- ó -N(R10e)-; A1e y Be son independientemente -CH2- ó -N(R10e)-; De es -N(R10e)- ó -S-; Ee-Fe es -C(R2e)=C(R3e)- ó -C(R2e)2C(R3e)2-; Je es -C(R2e)- ó -N-; Ke, Le y Me son independientemente -C(R2e)- ó -C(R3e)-; R2e y R3e se seleccionan independientemente entre: H, alcoxi C1-4, NR11eR12e, halógeno, NO2, CN, CF3, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquil C1-4, aril(alquil C1-6)-, (alquil C1-6)carbonilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, arilcarbonilo, y arilo sustituido con 0-4 R7e, como alternativa, cuando R2e y R3e son sustituyentes en átomos adyacentes, se pueden tomar juntos con los átomos de C a los cuales están unidos para formar un sistema de anillo carbocíclico de 5-7 miembros o heterocíclico de 5-7 miembros, aromático o no aromático, siendo dicho anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido con 0-2 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo, ciano, amino, CF3 y NO2; R2ae se selecciona entre: H, alquilo C1-10, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-11, cicloalquilo C3-7-alquil C1-4, arilo, aril(alquil C1-4)-, (alquil C2-7)carbonilo, arilcarbonilo, (alcoxi C2-7)carbonilo, cicloalcoxicarbonilo C3-7, bicicloalcoxicarbonilo C7-11, ariloxicarbonilo, aril(alcoxi C1-10)carbonilo, alquilcarboniloxi C1-6(alcoxi C1-4)carbonilo, arilcarboniloxi(alcoxi C1-4)carbonilo, y cicloalquilcarboniloxi C3-7(alcoxi C1-4)carbonilo; R7e se selecciona entre: H, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, arilo, aril(alquil C1-4)-, (alquil C1-4)carbonilo, CO2R18ae, SO2R11e, SO2NR10eR11e, OR10e, y N(R11e)E12e; Ue se selecciona entre: -(CH2)ne-, -(CH2)neO(CH2)me-, -(CH2)neN(R12)(CH2)me-, -NH(CH2)ne-, -(CH2)neC(=O)(CH2)me-, -(CH2)neS(O)pe(CH2)me-, -(CH2)neNHNH(CH2)me-, -N(R10e)C(=O)-, -NHC(=O)(CH2)ne-, -C(=O)N(R10e)-, y -N(R10e)S(O)pe-; Ge es N ó CR19e; We es -C(=O)-N(R10e)-(alquileno C1-3)-, donde el grupo alquileno está sustituido por R8e y por R9e; R8e y R9e se seleccionan independientemente entre: H, CO2R18be, C(=O)R18be, CONR17eR18be, alquilo C1-10 sustituido con 0-1 R6e, alquenilo C2-10 sustituido con 0-1 R6e, alquinilo C2-10 sustituido con 0-1 R6e, cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-1 R6e, cicloalquenilo C5-6 sustituido con 0-1 R6e, (alquil C1-10)carbonilo, cicloalquil C3-10-alquil C1-4, fenilo sustituido con 0-3 R6e, naftilo sustituido con 0-3 R6e, un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos de N, O, ó S, donde dicho anillo heterocíclico puede ser saturado, parcialmente saturado, o totalmente insaturado, estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R7e, alcoxi C1-10 sustituido con 0-2 R7e, hidroxi, nitro, -N(R10e)R11e, -N(R16e)R17e, aril(alquil C0-6)carbonilo, aril(alquil C3-6), heteroaril(alquil C1-6), CONR18aeR20e, SO2R18ae, y SO2NR18aeR20e, con la condición de que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo o heteroarilo mencionados pueden ser insustituidos o sustituidos independientemente con 1-2 R7e; R6e se selecciona entre: H, alquilo C1-10, hidroxi, alcoxi C1-10, nitro, alquilcarbonilo C1-10, -N(R11e)R12e, ciano, halo, CF3, CHO, CO2R18be, C(=O)R18be, CONR17eR18be, OC(=O)R10e, OR10e, OC(=O)NR10eR11e, NR10eC(=O)R10e, NR10eC(=O)OR21e, NR10eC(=O)NR10eR11e, NR10eSO2NR10eR11e, NR10eSO2R21e, S(O)pR11e, SO2NR10eR11e, arilo sustituido con 0-3 seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, CF3, S(O)meMe, y -NMe2, aril(alquil C1-4)- siendo dicho arilo sustituido con 0-3 grupos halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, CF3, S(O)peMe, y -NMe2, y un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos de N, O, ó S, donde dicho anillo heterocíclico puede ser saturado, parcialmente saturado, o totalmente insaturado, estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R7e; R10e se selecciona entre: H, -OH, CF3, alquenilo C3-6, cicloalquilo C3-11, arilo, (cicloalquil C3-11)metilo, aril(alquilo C1-4), y alquilo C1-10 sustituido con 0-2 R6e; R11e es H, hidroxi, alquilo C1-8, alquenilo C3-6, cicloalquilo C3-11, (cicloalquil C3-11)metilo, alcoxi C1-6, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquil C1-4)-, aril(alquil C1-4), adamantilmetilo, y alquilo C1-10 sustituido con 0-2 R4e; R4e es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7(alquil C1-4)-, (alquil C1-10)carbonilo, arilo, heteroarilo, aril(alquil C1-6)-, y heteroaril(alquil C1-6)-, donde dichos grupos arilo o heteroarilo son sustituidos con 0-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, F, Cl, Br, CF3, y NO2, como alternativa, cuando R10e y R11e son sustituyentes en el mismo átomo de nitrógeno (como en -NR10eR11e) pueden ser tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo seleccionado entre: 3-azabiciclononilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, y 1-piperazinilo; siendo dicho heterociclo sustituido con 0-3 grupos seleccionados entre: alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, aril(alquil C1-4)-, (alquil C1-6)carbonilo, (cicloalquil C3-7)carbonilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, aril(alcoxi C1-4)carbonilo, alquilsulfonilo C1-6, y arilsulfonilo; R12e se selecciona entre: H, alquilo C1-6, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquil C1-6)carbonilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, (alquil C1-6)aminocarbonilo, alquenilo C3-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7(alquil C1-4)-, arilo, heteroaril(alquil C1-6)carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril(alquil C1-6)-, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo, aril(alquil C1-6)sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril(alquil C1-6)sulfonilo, ariloxicarbonilo y aril(alcoxi C1-6)carbonilo, donde dichos grupos arilo son sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo, CF3, y nitro; R16e es -C(=O)OR18ae, -C(=O)R18be, -C(=O)N(R18be)2, -C(=O)NHSO2R18ae, -C(=O)NHC(=O)R18be, -C(=O)NHC(=O)OR18ae, -C(=O)NHSO2NHR18be, -SO2R18ae, SO2N(R18be)2, y -SO2NHC(=O)OR18be; R17e se selecciona entre: H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7(alquil C1-4)-, arilo, aril(alquil C1-6)-, y heteroaril(alquilo C1-6); R18ae es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con un enlace con Ln, cicloalquilo C3-11 opcionalmente sustituido con un enlace con Ln, aril(alquil C1-6)- opcionalmente sustituido con un enlace con Ln, heteroaril(alquil C1-6)- opcionalmente sustituido con un enlace con Ln, (alquil C1-6)heteroarilo opcionalmente sustituido con un enlace con Ln, biaril(alquil C1-6) opcionalmente sustituido con un enlace con Ln, heteroarilo opcionalmente sustituido con un enlace con Ln, fenilo sustituido con 3-4 R19e y opcionalmente sustituido con un enlace con Ln, naftilo sustituido con 0-4 R19e y opcionalmente sustituido con un enlace con Ln, un enlace con Ln, donde dichos grupos arilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidos con 0-4 R19e; R18be es H ó R18ae; R19e es H, halógeno, CF3, CO2H, CN, NO2, -NR11eR12e, OCF3, alquilo C1-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-11, cicloalquil C3-7(alquil C1-4)-, aril(alquil C1-6)-, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-4, arilo, aril-O-, aril-SO2-, heteroarilo, y heteroaril-SO2, donde dichos grupos arilo y heteroarilo son sustituidos con 0-4 grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3; R20e se selecciona entre hidroxi, alquiloxi C1-10, cicloalquiloxi C3-11, ariloxi, aril(alquil C1-4)oxi, alquilcarboniloxi C2-10(alquil C1-2)oxi-, alcoxicarboniloxi C2-10(alquil C1-2)oxi-, alcoxicarbonil C2-10(alquil C1-2)oxi-, cicloalquilcarboniloxi C3-10(alquil C1-2)oxi-, cicloalcoxicarboniloxi C3-10(alquil C1-2)oxi-, cicloalcoxicarbonil C3-10(alquil C1-2)oxi-, ariloxicarbonil(alquil C1-2)oxi-, ariloxicarboniloxi(alquil C1-2)oxi-, arilcarboniloxi(alquil C1-2)oxi-, alcoxi C1-5(alquil C1-5)carboniloxi(alquil C1-2)oxi, (5-(alquil C1-5)-1,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxi, (5-aril-1,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxi, y (R10e)(R11e)N-(alcoxi C1-10); R21e es alquilo C1-8, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-11, (cicloalquil C3-11)metilo, arilo, aril(alquil C1-4)- y alquilo C1-10 sustituido con 0-2 R7e; R22e es -C(=O)-R18be, -C(=O)N(R18be)2, -C(=O)NHSO2R18ae, -C(=O)NHC(=O)R18be, -C(=O)NHC(=O)OR18ae, y -C(=O)NHSO2NHR18be; Ye se selecciona entre: -COR20e, -SO3H, -PO3H, -CONHNHSO2CF3, -CONHSO2R18ae, -CONHSO2NHR18be, -NHCOCF3, -NHCONHSO2R18ae, -NHSO2R18ae, -OPO3H2, -OSO3H, -PO3H2, -SO2NHCOR18ae, -SO2NHCO2R18ae, un compuesto de fórmula (18), (19) y (20); me es 0-2; ne es 0-4; pe es 0-2, re es 0-2; con las siguientes condiciones; que ne y me se seleccionen de forma tal que la cantidad de átomos que conecten R1e y Ye esté en el rango entre 8 y 14; d se selecciona entre 1-10; d' es 1-100; Ln es un grupo de enlace que tiene la fórmula: ((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g'-(W)h')x'; W se selecciona independientemente en cada caso del grupo formado por: O, S, NH, NHC(=O), C(=O)NH, NR8C(=O), C(=O)NR8, C(=O), C(=O)O, OC(=O), NHC(=S)NH, NHC(=O)NH, SO2, SO2NH, (OCH2CH2