Patent AR-099890-A1 (AR)
Title: Inhibidores de histona demetilasas
Inventor: MARC LABELLE
IPC: C07D409/12
Filed: 2015-03-30
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) en donde Q se selecciona CO₂H, -CH=NR¹², -W, -CHR²⁰NR²¹R¹³, -CH=O y -CH(OR¹⁷)₂; A se selecciona de -C(R²ᵃ)₂C(O)-, -C(R²)₂C(R²)₂C(O)-, -Z-cicloalquileno C₃₋₁₀, -Z-heterociclileno, -Z-heteroarileno y -Z-arileno, cuyos -Z-cicloalquileno, -Z-heterociclileno, -Z-heteroarileno y -Z-arileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R³ y pueden formar una estructura cíclica o heterocíclica con Y, en donde dicha estructura cíclica o heterocíclica formada con Y se fusiona opcionalmente con un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; Z se selecciona de alquileno C₁₋₄, alqueneno C₂₋₅, alquineno C₂₋₅, heterociclileno y cicloalquileno C₃₋₆; cada M se selecciona, de modo independiente, CH o N; Y se selecciona de -H, -NR⁶R⁷, -OR⁷, alquilo C₁₋₈, alquenilo C₂₋₈, alquinilo C₂₋₈, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo, heteroarilo y arilo, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R³; R¹ se selecciona de -H, alquilo C₁₋₈, alquenilo C₂₋₈, alquinilo C₂₋₈, cicloalquilo C₃₋₁₀, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C₁₋₆, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -NR⁶R⁷, F y cicloalquilo C₃₋₆; o con mayor preferencia, se selecciona de -H y alquilo C₁₋₄; o con -A-Y forma un nitrógeno que contiene grupo heterocíclico opcionalmente sustituido donde la sustitución opcional puede ser alquilo C₁₋₈, alquenilo C₂₋₈, alquinilo C₂₋₈, cicloalquilo C₃₋₁₀, alcoxi C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, arilo, -C(=O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -OH y halógeno, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C₁₋₆, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -NR⁶R⁷, F y cicloalquilo C₃₋₆; o dicho nitrógeno que contiene grupo heterocíclico opcionalmente sustituido formado con -A-Y se fusiona opcionalmente con un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; o con R¹⁸ forma un nitrógeno que contiene grupo heterocíclico opcionalmente sustituido donde la sustitución opcional puede ser alquilo C₁₋₈, alquenilo C₂₋₈, alquinilo C₂₋₈ o cicloalquilo C₃₋₁₀, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C₁₋₆, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -NR⁶R⁷, F y cicloalquilo C₃₋₆; R² se selecciona de -H, alquilo C₁₋₈, alquenilo C₂₋₈, alquinilo C₂₋₈ y cicloalquilo C₃₋₁₀, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C₁₋₆, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F y cicloalquilo C₃₋₆, -Z-heterociclilo, -Z-arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR⁶R⁷, -Z-C(=O)-NR⁶R⁷, -Z-NR⁶-C(=O)-R⁷, -Z-C(=O)-R⁷, -Z-OR⁷, halógeno, -Z-SR⁷, -Z-SOR⁷, -Z-SO₂R⁷, -Z-SO₂NR⁶R⁷ y -Z-COOR⁷; de modo alternativo, R² puede formar una estructura cíclica o heterocíclica con otros R², R¹, R¹⁸ o Y; R²ᵃ se selecciona de -H, alquilo C₁₋₈, alquenilo C₂₋₈, alquinilo C₂₋₈ y cicloalquilo C₃₋₁₀, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios seleccionados de -OH, arilo, alcoxi C₁₋₆, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, F y cicloalquilo C₃₋₆, -Z-heterociclilo, -Z-arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR⁶R⁷, -Z-C(=O)-NR⁶R⁷, -Z-NR⁶-C(=O)-R⁷, -Z-NR⁶-C(=O)-OR⁷, -Z-C(=O)-OR⁷, -Z-OR⁷, halógeno, -Z-SR⁷, -Z-SOR⁷, -Z-SO₂R⁷, -Z-SO₂NR⁶R⁷ y -Z-COOR⁷; siempre que los dos grupos R²ᵃ son ambos no hidrógeno o uno de R²ᵃ forma un anillo con R¹ o R¹⁸; cada R³ se selecciona, de modo independiente, de alquilo C₁₋₆, fluoroalquilo C₁₋₄, hidroxialquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, -Z-heterociclilo, -Z-arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR⁶R⁷, -Z-C(=O)-NR⁶R⁷, -Z-NR⁶-C(=O)-R⁷, -Z-NR⁶-C(=O)-OR⁷, -Z-C(=O)-R⁷, -Z-OR⁷, halógeno, -Z-SR⁷, -Z-SOR⁷, -Z-SO₂R⁷, -Z-SO₂NR⁶R⁷ y -Z-COOR⁷, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o varios R⁴ y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo puede estar sustituido con uno o varios R⁵; Z se selecciona de un enlace simple, alquileno C₁₋₄, heterociclileno y cicloalquileno C₃₋₆; cada R⁴ se selecciona, de modo independiente, de alquilo C₁₋₆, fluoroalquilo C₁₋₄, hidroxialquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₀, NR⁶R⁷, C(=O)-NR⁶R⁷, NR⁶-C(=O)-R⁷, Z-C(=O)-R⁷, -Z-C(=O)-H, OR⁷, halógeno, SR⁷, SOR⁷, SO₂R⁷, SO₂NR⁶R⁷ y COOR⁷ y -OH; cada R⁵ se selecciona, de modo independiente, de alquilo C₁₋₆, fluoroalquilo C₁₋₄, hidroxialquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, -Z-C(=O)-NR⁶R⁷, -Z-NR⁶-C(=O)-R⁷, -Z-C(=O)-R⁷, -Z-C(=O)OR⁷, -Z-NR⁶C(=O)OR⁷, OR⁷, -CN y halógeno; cada uno de R⁶ y R⁷ se selecciona, de modo independiente, de hidrógeno, donde opcionalmente no son ambos hidrógeno, alquilo C₁₋₈, fluoroalquilo C₁₋₄, perfluoroalquilo C₁₋₄, hidroxialquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₈, alquinilo C₂₋₈, cicloalquilo C₃₋₁₀, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo y -Z-arilo, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R⁸ seleccionados de modo independiente; o, de modo alternativo, R⁶ y R⁷ pueden formar, junto con el átomo de N al que están unidos, un anillo N-heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o varios R⁸ seleccionados de modo independiente; cada R⁸ se selecciona, de modo independiente, de alquilo C₁₋₆, fluoroalquilo C₁₋₄, hidroxialquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo, -Z-arilo, -Z-NR¹⁰R¹¹, -Z-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, -Z-OR⁹, halógeno, -CN, -Z-SR⁹, -Z-SOR⁹, -Z-SO₂R⁹ y -Z-COOR⁹, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocíclicos, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios seleccionados de alquilo C₁₋₄, fluoroalquilo C₁₋₄, hidroxialquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, -Z-heterociclilo, -Z-heteroarilo, -Z-arilo, -Z-NR¹⁰R¹¹, -Z-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, -Z-OR⁹, halógeno, -CN, -Z-SR⁹, -Z-SOR⁹, -Z-SO₂R⁹ y -Z-COOR⁹; en donde cualquier heterociclilo puede también estar sustituido con uno o varios R⁴ como se definió con anterioridad y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo también puede estar sustituido con uno o varios R⁵ como se definió con anterioridad; cada R⁹ se selecciona, de modo independiente, de -H, alquilo C₁₋₈, fluoroalquilo C₁₋₄, hidroxialquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₈, alquinilo C₂₋₈, cicloalquilo C₃₋₁₀, -Z-heterociclilo, -Z-arilo y -Z-heteroarilo, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o varios R⁴ como se definió con anterioridad y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo puede estar sustituido con uno o varios R⁵ como se definió con anterioridad; cada uno de R¹⁰ y R¹¹ se selecciona, de modo independiente, de -H, alquilo C₁₋₆, fluoroalquilo C₁₋₄, hidroxialquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₈, alquinilo C₂₋₈, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier heterociclilo puede estar sustituido con uno o varios R⁴ como se definió con anterioridad y en donde cualquier heteroarilo y cualquier arilo puede estar sustituido con uno o varios R⁵ como se definió con anterioridad, o, de modo alternativo, R¹⁰ y R¹¹ pueden formar, junto con el átomo de N al que están unidos, un anillo N-heterocíclico opcionalmente de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o varios R⁴ como se definió con anterioridad; cuando Q es -CH=NR¹², R¹² se selecciona de alquilo C₁₋₁₀, alquenilo C₂₋₁₀, alquinilo C₂₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, -Z-heterociclilo, -Z-arilo, -Z-heteroarilo, -Z-NR⁶R⁷, -Z-C(=O)-NR⁶R⁷, -Z-NR⁶-C(=O)-R⁷, -Z-C(=O)-R⁷, -Z-OR⁷, halógeno, -Z-SR⁷, -Z-SOR⁷, -Z-SO₂R⁷ y -Z-COOR⁷, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R³; cuando Q es -CHR²⁰NR²¹R¹³, R¹³ se selecciona de hidrógeno, -C(O)R⁷, -C(O)C(O)R⁷, -C(O)C(O)OR⁷, alquilo C₁₋₈, fluoroalquilo C₁₋₄, perfluoroalquilo C₁₋₄, hidroxialquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₈, alquinilo C₂₋₈, cicloalquilo C₃₋₁₀, -Z-heterociclilo, -Z-arilo y -Z-heteroarilo, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios seleccionados de modo independiente R⁸ o es -CR¹⁴R¹⁵-NR⁶R⁷, -CR¹⁴R¹⁵CN o -CR¹⁴R¹⁵OR⁷, en donde cada uno de R¹⁴ y R¹⁵ se selecciona, de modo independiente, de -H, alquilo C₁₋₈, alquenilo C₂₋₈, alquinilo C₂₋₈, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo, heteroarilo y arilo y en donde R¹⁴ y R¹⁵ junto con el átomo de carbono interviniente pueden designar un anillo cicloalquilo C₃₋₁₀ o cicloalquenilo C₅₋₁₀, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo (anillo), anillo cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R³; R²⁰ y R²¹ son hidrógeno o forman juntos un grupo a 1,3-diaza-C₅₋₇-cicIoalqu-2-ilo que está N-sustituido con R¹⁶ y opcionalmente también sustituido con uno o varios R⁶ y que opcionalmente contiene uno o dos grupos oxo; un grupo 1,3-tiaza-C₅₋₇-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R¹⁶ y opcionalmente también sustituido con uno o varios R³ y que opcionalmente contiene uno o dos grupos oxo; un grupo 1,3-oxaza-C₅₋₇-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R¹⁶ y opcionalmente también sustituido con uno o varios R⁶ y que opcionalmente contiene uno o dos grupos oxo, en donde en todas las tres instancias, dos R³ en el mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo espiro; cuando Q es W, W se selecciona de un grupo 1,3-diaza-C₅₋₇-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R¹⁶ y opcionalmente también sustituido con uno o varios R³ y que opcionalmente contiene uno o dos grupos oxo; un grupo 1,3-tiaza-C₅₋₇-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R¹⁶ y opcionalmente también sustituido con uno o varios R³ y que opcionalmente contiene uno o dos grupos oxo; un grupo 1,3-oxaza-C₅₋₇-cicloalqu-2-ilo que está N-sustituido con R¹⁶ y opcionalmente también sustituido con uno o varios R⁶ y que opcionalmente contiene uno o dos grupos oxo, en donde en todas las tres instancias, dos R³ en el mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo espiro; R¹⁶ se selecciona de hidrógeno, -C(O)R⁷, -C(O)C(O)R⁷, -C(O)C(O)OR⁷ y -C(O)C(O)NR⁶R⁷; cuando Q es -CH(OR¹⁷)₂, cada R¹⁷ es, de modo independiente, R³ o en donde dos sustituyentes de R¹⁷ junto con el -O-CH(-)-O- interviniente pueden formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o varios R³ y que contienen hasta dos grupos oxo; R¹⁸ se selecciona de hidrógeno, alquilo C₁₋₆, fluoroalquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₇, alquinilo C₂₋₇, cicloalquilo C₃₋₇, oxialquilo C₃₋₇ y pueden formar una estructura cíclica o heterocíclica con A, Y o R¹; uno de sus isómeros o una mezcla de sus isómeros o una de sus sales o solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables.