Patent AR-080003-A2 (AR)
Title: Inhibidors de serin- proteasas en especial proteasa ns3-ns4a del vhc
Inventor: BRITT SHAWN D
Filed: 2011-01-19
Abstract: La presente se relaciona con los compuestos de la formula (1) o de formula (1a) o sales de las mismas farmacéuticamente aceptables, que inhiben la actividad de proteasa de serina, particularmente la actividad del virus de hepatitis C de la proteasa NS3-NS4A. Como tal, actuan interfiriendo con el ciclo de vida del virus de la hepatitis C y son utiles como agentes antivirales. Se relaciona además con composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden dichos compuestos ya sean por utilizacion ex vivo o por suministro a un paciente que sufre de infeccion de HCV y procesa la preparacion de los compuestos. Se relaciona también con los métodos para tratar una infeccion de HCV en un paciente suministrando una composicion farmacologica que comprende un compuesto de la solicitud. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde X y X' son ambos fluor; o X y X' son independientemente C(H), N, NH, O, o S; y X y X' son tomados junto con los átomos de carbono al cual se enlazan para formar un anillo parcialmente insaturado o saturado de 5- a 7-miembros que posee hasta 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, NH, O, S, SO, y SO2; donde cualquiera de los átomos es opcionalmente sustituido en particular o en conjunto con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; y donde dicho anillo es opcionalmente fundido a un segundo anillo seleccionado de arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-10, y un heterociclilo C3-10, donde dicho segundo anillo posee hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente J; J es halogeno, -OR', -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', oxo, tioxo, =N(R'), =N(OR'), 1,2-metilenedioxi, 1,2-etilenedioxi, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)NR', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2, o -P(O)(H)(OR'); donde; R' es seleccionado independientemente de hidrogeno, alifático C1-12, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo, [(cicloalquilo C3-10) o -cicloalquenilo]-alifático C1-12-, arilo C6-10, arilo C6-10-alifático C1-12, heterociclilo C3-10, heterociclilo C3-10-alifático C1-12, heteroarilo C5-10, y heteroarilo C5-10-alifático C1-12; donde hasta 5 átomos en R' son opcionalmente e independientemente sustituidos con J; donde dos grupos R' se enlazan al mismo átomo para formar un anillo no aromático o aromático de 3- a 10-miembros que posee hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, NH, O, S, SO, y SO2, donde dicho anillo es opcionalmente fundido en un arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo C3-10, donde cualquiera de los anillos posee hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; Y y Y' son independientemente H, alifático C1-12, cicloalquilo C3-10- o -cicloalquenilo-, cicloalquilo C3-10-alifático C1-12, arilo C6-10, heterociclilo C3-10; o heteroarilo C5-10; donde hasta tres de los átomos de carbono alifáticos en Y y Y' pueden ser reemplazados por O, N, NH, S, SO, o SO2; donde cada uno de Y y Y' es independientemente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; R1 y R3 son independientemente alifático C1-12, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo, [(cicloalquilo C3-10) o -cicloalquenilo]-alifático C1-12-, arilo C6-10-alifático C1-12, o heteroarilo C5-10-alifático C1-12; donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en R1 y R3 pueden ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N, NH, S, SO, o SO2 en una disposicion estable químicamente; donde cada uno de R1 y R3 es independientemente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientes seleccionados de J; R2, R4, y R7 son H, alifático C1-12, cicloalquilo C3-10-alifático C1-12-, o arilo C6-10-alifático C1-12, donde hasta dos átomos de carbono alifáticos en R2, R4, y R7 pueden reemplazarse por un heteroátomo seleccionado de O, N, NH, S, SO, y SO2 en una disposicion estable químicamente; donde cada uno de R2, R4, y R7 es opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientes seleccionados de J; R5 y R5' son independientemente hidrogeno o alifático C1-12, donde cualquier hidrogeno es opcionalmente reemplazado con halogeno; donde cualquier átomo carbono terminal de R5 es sustituido opcionalmente con sulfidrilo o hidroxi; o R5 es Ph o -CH2Ph y R5' es H, donde dicho Ph o grupo -CH2Ph es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R5 y R5' junto con el átomo al cual se enlazan forman un anillo de 3- a 6-miembros saturados o parcialmente no saturados que poseen hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, NH, O, SO, y SO2 donde el anillo posee hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de J; W es como en formulas (2) donde cada R6 es independientemente hidrogeno, alifático C1-12, arilo C6-10, arilo C6-10-alifático C1-12, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo, [(cicloalquilo C3-10) o -cicloalquenilo]-alifático C1-12, heterociclilo C3-10, heterociclilo C3-10-alifático C1-12, heteroarilo C5-10, o heteroarilo C5-10-alifático C1-12; o dos grupos R6, que son enlazados al mismo átomo de nitrogeno, se forman junto con ese átomo de nitrogeno, un anillo heterocíclico C3-10; donde R6 es sustituido opcionalmente con hasta 3 J sustituyentes; donde cada R8 es independientemente -OR'; o los grupos R8 junto con los átomos de boron, componen un anillo heterocíclico de C3-10 miembros que posee además del boron hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR', O, SO, y SO2; V es O o enlace de valencia; y T es heterociclilo C3-10 o heteroarilo C5-10 donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en T pueden reemplazarse por un heteroátomo seleccionado de O, N, NH, S, SO, o SO2 en una disposicion químicamente estable; donde cada T es sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes J; siempre que los siguientes compuestos sean excluidos: a) N-acetil-L-leucilo-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4,5] decano-3-carbonil-3-amino-2- oxohexanoilglicil-2-fenilo-1,1-ester glicino dimetiletilo; b) N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilgicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4.5] decano-3-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-2-fenilo-glicina; c) N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4.5] decano-3-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-2-fenil-glicinamida; d) N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4.5] decano-3-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-N,N-dimetil-2-fenil-glicinamida; e) N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4.5) decano-3-carbonil-3-amino-2- oxohexanoilglicilo-N-metoxi-N-metil-2-fenil-glicinamida; f) (2S)-N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4.5] decano-3-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-2-fenilo-1,1-éster dimetiletil, glicina; g) (2S)-N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)- 6,10-ditia-2-azaspiro [4.5] decano-3-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-2-fenil-glicina; h) (2S)-N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4.5] decano-3-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-2-fenilo-glicinamida; i) (2S)-N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4.5] decano-3-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-N,N-dimetil-2-fenilo-glicinamida; j) (2S)-N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4.5] decano-3-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-N-metoxi-N-metil-2-fenil-glicinarnida; k) N-acetil-L-alfa-glutamil-L-alfa-glutamil-L-valil-L-valil-N-[1-[oxo(2-propenilamina) acetil]butil]-, bis (1,1- dimetiletil) éster-(8S)-1,4-ditia-7-azaspiro [4, 4]nonato-8-carboxamida; l) N-acetil-L-alfa-glutamil-L-alfa-glutamil-L-valil-L-valil-N-[1-[oxo(2- propenilamino)acetil]butil]-,2-(1,1-dimetiletil) éster-(8S)-1,4-ditia-7-azaspiro[4,4]nonato-8-carboxamida; m) N-acetil-L-alfa-L-glutamil-L-alfa-glutamil-L-valil-L-valil-N-[1-[oxo(2-propenilamina)acetil]butil]-(8S)-1,4-ditia-7- azaspiro [4, 4]nonano-8-carboxamida; n) N-acetil-L-alfa-glutamil-L-alfa-glutamil-L-valil-2-ciclohexilglicil-(8S)-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4] nonato-8-carbonil-3-amino-2-oxohexanoil-glicina; o) N-acetil-L-alfa-glutamil-L-alfa-glutamil-L-valil-2-ciclohexilglicil-(8S)-1,4-ditia-7-azaspiro [4,4]nonano-8-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-2-fenil-glicinamida; p) N-acetil-L-alfa-glutamil-L-alfa-glutamil-L-valil-2-ciclohexilglicil-(8S)-1,4-ditia-7-azaspiro [4,4]nonano-8-carbonil-3-amino-2-oxohexanoil-,1,2-bis(1,1-dimetiletil)-7-(2-propenil)ester de glicina; y q) N-acetil-L-alfa-glutamil-L-alfa-glutamil-L-valil-2-ciclohexilglicil-(8S)-1,4-ditia-7-azaspiro[4,4]nonano-8-carbonil-3-amino-2-oxohexanoil-1,2-bis(1,1-dimetiletil) ester de glicina.