Patent ES-2899369-T3 (ES)
Title: Procedimiento para la preparación de ácidos [7-[[4-fenil-5-alcoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1h-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]alquilcarboxílicos
Inventor: CHEN JUNLI
IPC: C07D487/04
Filed: 2017-02-16
Granted: 2022-03-11
Abstract: Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** en la que R1 es fenilo, que está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C1-6; R2 es alquilo C1-6; R3 es -CxH2x-; x es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; o sal o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo; que consiste en las siguientes etapas: etapa a) la formación del isocianato (III), **(Ver fórmula)** haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) **(Ver fórmula)** con trifosgeno, en la que R3 es -CxH2x-; x es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; etapa b) la formación de urea (V) por medio de la reacción de adición de isocianato (III) y el compuesto (IV) **(Ver fórmula)** en la que R3 es -CxH2x-; x es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; etapa c) la formación del compuesto de fórmula (VI) por medio de la reacción de ciclación de urea (V), **(Ver fórmula)** en la que R3 es -CXH2X-; x es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; etapa d) la formación del compuesto de fórmula (VII) por protección del compuesto de fórmula (VI), **(Ver fórmula)** en la que R3 es -CxH2x-; x es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; R es alquilo C1-6; etapa e) la formación del compuesto de fórmula (VIII) por medio de reducción selectiva del compuesto de fórmula (VII), **(Ver fórmula)** en la que R3 es -CxH2x-; x es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; R es alquilo C1-6; etapa f) la formación del compuesto de fórmula (IX) por medio de hidrólisis del compuesto de fórmula (VIII), **(Ver fórmula)** en la que R3 es -CxH2x-; x es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; R es alquilo C1-6; etapa g) la formación del compuesto de fórmula (X) por desprotección del compuesto de fórmula (IX), **(Ver fórmula)** en la que R3 es -CxH2x-; x es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; etapa h) la formación del compuesto de fórmula (XIV) por medio de reacción similar a Biginelli haciendo reaccionar los compuestos de fórmulas (XI), (XII) y (XIII) **(Ver fórmula)** para obtener el compuesto de fórmula (XIV) **(Ver fórmula)** en la que R1 es fenilo, que está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C1-6; R2 es alquilo C1-6; etapa i) la formación del compuesto de fórmula (XVI) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XIV) **(Ver fórmula)** con un ácido orgánico (XV), y recristalización de la sal enantiomérica del compuesto de fórmula (XVI) o solvato, **(Ver fórmula)** en la que R1 es fenilo, que está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C1-6; R2 es alquilo C1-6; el ácido es D-(+)-DTTA, L-DTTA, ácido L- tartárico, D-DBTA, (+)-CSA, hidrogenofosfato de (S)-(+)-1,1'-binaftil-2,2'-diilo o hidrogenofosfato de (R)-(-)-1,1'- binaftil-2,2'-diilo; etapa j) la recuperación del compuesto enantiomérico de fórmula (XVII) de su sal enantiomérica de fórmula (XVI) o solvato, **(Ver fórmula)** en la que R1 es fenilo, que está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C1-6; R2 es alquilo C1-6; etapa k) la formación del compuesto de fórmula (XVIII) por medio de la reacción de bromación del compuesto de fórmula (XVII), **(Ver fórmula)** en la que R1 es fenilo, que está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C1-6; R2 es alquilo C1-6; etapa l) la formación del compuesto de fórmula (I) por medio de la reacción de sustitución del compuesto de fórmula (XVIII) con el compuesto de fórmula (X), **(Ver fórmula)** en la que R1 es fenilo, que está insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C1-6; R2 es alquilo C1-6; R3 es -CxH2x-; x es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7.