Patent AR-066142-A1 (AR)
Title: IMIDAZOTRIAZINAS E IMIDAZOPIRIMIDINAS COMO INHIBIDORES DE QUINASA, UNA COMPOSICION QUE LAS INCLUYE Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA DESREGULACIoN DE LA VIA DE SENALIZACIoN HGF/C-MET
Inventor: ZHUO JINCONG
Filed: 2007-11-21
Abstract: Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinas y imidazo[1,2-a]pirimidinas, y composiciones farmacéuticas de las mismas, que son inhibidoras de quinasas tal como c-Met y son utiles en el tratamiento de cáncer y otras enfermedades relacionadas a la desregulacion de las vías de quinasas. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o prodroga del mismo, donde A es N o CR3; Cy1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 o 5 -W-X-Y-Z; Cy2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 -W'-X'-Y'-Z'; L1 es (CR4R5)m, (CR4R5)p-(cicloalquileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(arileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(heterocicloalquileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(heteroarileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-O-(CR4R5)q, (CR4R5)p-S-(CR4R5)q, (CR4R5)p-C(O)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-C(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)O(CR4R5)q, (CR4R5)pOC(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pOC(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6C(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q, o (CR4R5)pS(O)2NR6(CR4R5)q, donde dicho cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, o heteroarileno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados entre Cy3, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, oc(o)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRc(=NRg)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; L2 es (CR7R8)r, (CR7R8)s-(cicloalquileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(arileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(heterocicloalquileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(heteroarileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-O-(CR7R8)t, (CR7R8)s-S-(CR7R8)t, (CR7R8)s-C(O)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-C(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)s-C(O)O(CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)s-OC(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)s-NR9(CR7R8)t, (CR7R8)s-NR9C(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)s-S(O)(CR7R8)t, (CR7R8)s-S(O)NR7(CR8R9)t, (CR7R8)s-S(O)2(CR7R8)t, o (CR7R8)s-S(O)2NR9(CR7R8)t, donde dicho cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, o heteroarileno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre Cy4, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1,y S(O)2NRc1Rd1; R1 es H o -W''-X''-Y''-Z''; R2 es H, halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORA, SRA, C(O)RB, C(O)NRCRD, C(O)ORA, OC(O)RB, OC(O)NRCRD, NRCRD, NRCC(O)RB, NRCC(O)NRCRD, NRCC(O)ORA, S(O)RB, S(O)NRCRD, S(O)2RB, NRCS(O)2RB, o S(O)2NRCRD; R3 es H, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORA, SRA, C(O)RB, C(O)NRCRD, C(O)ORA, OC(O)RB, OC(O)NRCRD, NRCRD, NRCC(O)RB, NRC(O)NRCRD, NRCC(O)ORA, S(O)RB, S(O)NRCRD, S(O)2RB, NRCS(O)2RB, y S(O)2NRCRD; donde dicho cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o alquilo C1-6, está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre Cy5, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C1-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1,y S(O)2NRc1Rd1; o R2 y -L2-Cy2 están unidos para formar un grupo de formula (2) donde el anillo B es un arilo fusionado o un anillo heteroarilo fusionado, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 -W'-X'-Y'-Z'; R4 y R5 son seleccionados independientemente entre H, halo, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo, cianoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo C1-6, CN, y NO2; o R4 y R5 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo, cianoalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo C1-6, CN, y NO2; R6 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6; R7 y R8 son seleccionados independientemente entre H, halo, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, CN, y NO2; o R7 y R8 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyente independientemente seleccionado entre halo, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, CN, y NO2; R9 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; W, W', y W'' están independientemente ausentes o independientemente seleccionados entre alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, SO2, SONRh y NRhCONRi, donde cada uno de los alquileno C1-6, alquenileno y alquinileno C2-6, está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilo C1-6amino, y dialquilamino C2-8; X, X', y X'' están independientemente ausentes o independientemente seleccionados entre alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterocicloalquileno, donde cada uno de los alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, CN, NO2, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxialquilo C2-8, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxialcoxi C2-8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(O)ORj, C(O)NRhRi, amino, alquil C1-6amino, y dialquilamino C2-8; Y, Y' e Y'' están independientemente ausentes o independientemente seleccionados entre alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, SO2, SONRh, y NRhCONRi, donde cada uno de los alquileno C1-6, alquenileno C2-6, y alquinileno C2-6, está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilo C1-6amino, y dialquilamino C2-8; Z, Z' y Z'' son seleccionados independientemente entre H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2,y S(O)2NRc2Rd2, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2,y S(O)2NRc2Rd2, donde dos -W-X-Y-Z adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, opcionalmente forman un anillo cicloalquilo fusionado de 4-20 miembros o un anillo heterocicloalquilo fusionado de 4-20 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C1-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, OC(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRg)NRc3Rd3, NRc3C(=NRg)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3,y S(O)2NRc3Rd3, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; donde dos -W'-X'-Y'-Z' adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos opcionalmente forman un anillo cicloalquilo fusionado de 4-20 miembros o un anillo heterocicloalquilo fusionado de 4-20 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, OC(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRg)NRc3Rd3, NRc3C(=NRg)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3,y S(O)2NRc3Rd3, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; Cy3, Cy4, y Cy3 son seleccionados independientemente entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, oc(o)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRg)NRc4Rd4, NRc4(=NRg)NRc4Rd4, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; RA es H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo donde dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre OH, CN, amino, halo, y alquilo C1