Patent AR-099550-A1 (AR)
Title: Macrociclos con grupos p2 heterocíclicos como inhibidores del factor xia
Inventor: RUTH R WEXLER
IPC: A61P7/02
Filed: 2015-01-30
Abstract: Compuestos o estereoisómeros, tautómeros o sales de aquellos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que son inhibidores selectivos del factor Xla o inhibidores duales de FXla y calicreína plasmática. También se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a métodos para tratar trastornos tromboembólicos y/o inflamatorios mediante su uso. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o un estereoisómero, un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde: el anillo A se selecciona independientemente de un arilo de 6 miembros y un heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde el arilo y el heterociclilo se sustituyen opcionalmente, cuando la valencia lo permite, con uno o más R⁴; el anillo B es un heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con, cuando la valencia lo permite, uno o más R³, o un heterociclilo de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, NR³ᶜ, O y S(O)ₚ y opcionalmente sustituido con, cuando la valencia lo permite, uno o más R³; G¹ se selecciona independientemente de C₃₋₁₀ carbociclilo y heterociclilo de 5 a 10 miembros, en donde el carbociclilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con, cuando la valencia lo permite, uno o más R⁸; X se selecciona independientemente de C₄₋₈ alquileno y C₄₋₈ alquenileno, en donde el alquileno y el alquenileno se sustituyen con R¹ y R²; de manera alternativa, uno o más de los átomos de carbono del alquileno y alquenileno se pueden reemplazar por O, C=O, S(=O)ₚ, S(=O)ₚNH, NH y N(C₁₋₄ alquilo); Y se selecciona independientemente de -CR¹³NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -S(=O)ₚNH-, -NHS(=O)ₚ- y C₁₋₂ alquileno; R¹ y R² se seleccionan independientemente de H, D, halógeno, haloalquilo, C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido con R⁶, hidroxilo y alcoxi opcionalmente sustituido con R⁶, y C₃₋₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido con R⁶; opcionalmente, cuando R¹ y R² se unen al mismo átomo de carbono, forman juntos un grupo oxo o C₃₋₆ cicloalquilo; opcionalmente, cuando R¹ y R² se unen a átomos de carbono adyacentes entre sí, forman juntos un enlace o un carbociclilo; R³ se selecciona independientemente de H, NO₂, =O, halógeno, haloalquilo, C₁₋₄ alquilo (opcionalmente sustituido con R⁶), C₂₋₄ alquenilo (opcionalmente sustituido con R⁶), C₂₋₄ alquinilo (opcionalmente sustituido con R⁶), CN, -(CH₂)ₙ-OR⁵, -(CH₂)ₙ-NR⁵R⁵, -(CH₂)ₙ-C(=O)R⁵, -(CH₂)ₙ-C(=O)OR⁵, -(CH₂)ₙ-NR⁹C(=O)OR⁵, -(CH₂)ₙ-NR⁹C(=O)R⁵, -(CH₂)ₙ-NR⁹C(N-CN)NHR⁵, -(CH₂)ₙ-NR⁹C(NH)NHR⁵, -(CH₂)ₙ-N=CR⁹NR⁵R⁵, -(CH₂)ₙ-NR⁹C(=O)NR⁵R⁵, -(CH₂)ₙ-C(=O)NR⁵R⁵, -(CH₂)ₙ-NR⁹C(=S)NR⁹C(=O)R⁵, -(CH₂)ₙ-S(=O)ₚR⁵, -(CH₂)ₙ-S(=O)ₚNR⁵R⁵, -(CH₂)ₙ-NR⁹S(=O)ₚNR⁵R⁵, -(CH₂)ₙ-NR⁹S(=O)ₚR⁵, -(CH₂)ₙ-C₃₋₁₀ carbociclilo y -(CH₂)ₙ-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde el carbociclilo y el heterociclilo se sustituyen opcionalmente con R⁶; opcionalmente, dos grupos R³ adyacentes en el heterociclilo pueden formar un anillo opcionalmente sustituido con R⁶; R³ᶜ se selecciona independientemente de H, haloalquilo, C₁₋₄ alquilo (opcionalmente sustituido con R⁶), -(CH₂)₁₋₂-OH, C(=O)C₁₋₄ alquilo, -(CH₂)₁₋₂-C(=O)OH, -C(=O)OC₁₋₄ alquilo, S(=O)ₚC₁₋₆ alquilo, -(CH₂)ₙ-C₃₋₁₀ carbociclilo y -(CH₂)ₙ-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde el carbociclilo y el heterociclilo se sustituyen opcionalmente con R⁶; R⁴ se selecciona independientemente de H, OH, NH₂, halógeno, CN, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ haloalquilo, C₁₋₄ alcoxi, -CH₂OH, -C(=O)OH, -CH₂C(=O)OH, -CO₂(C₁₋₄ alquilo), -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C₁₋₄ alquilo), -C(=O)N(C₁₋₄ alquilo)₂, -S(=O)₂C₁₋₄ alquilo, -S(=O)₂NH₂, C₃₋₆ cicloalquilo, arilo y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde el cicloalquilo, arilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con R⁶; R⁵ se selecciona independientemente de H, C₁₋₄ alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi, carboxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, amino, amino sustituido), -(CH₂)ₙ-C₃₋₁₀ carbociclilo y -(CH₂)ₙ-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde el carbociclilo y el heterociclilo se sustituyen opcionalmente con R⁶; de manera alternativa, R⁵ y R⁵, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con R⁶; R⁶ se selecciona independientemente de H, -(CH₂)ₙ-OH, =O, -(CH₂)ₙNH₂, -(CH₂)ₙCN, halógeno, C₁₋₆ alquilo, -(CH₂)ₙ-C(=O)OH, -(CH₂)ₙ-C(=O)NH₂, -(CH₂)ₙ-C(=O)OC₁₋₄ alquilo, -(CH₂)ₙ-OC₁₋₄alquilo, -(CH₂)ₙ-C₃₋₁₀ carbociclilo, -(CH₂)ₙ-heterociclilo de 4 a 10 miembros, y -O-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde el carbociclilo y el heterociclilo se sustituyen opcionalmente con R¹⁰; R⁷ se selecciona independientemente de H, hidroxilo, alcoxi, halógeno, amino, C₁₋₃ haloalquilo, y C₁₋₃ alquilo; R⁸ se selecciona independientemente de H, halógeno, -(CH₂)ₙCN, C₁₋₆ alquilo, amino, aminoalquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, carboxilo, carboxil éster, amida, haloalquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, arilamino, heteroarilamino, arilalquilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfonamida, -(CH₂)ₙ-arilo, -(CH₂)ₙ-C₃₋₆ cicloalquilo y -(CH₂)ₙ-heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el arilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con R¹⁰; de manera alternativa, dos grupos R⁸ adyacentes se toman juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con R¹⁰; R⁹ es H o C₁₋₆, alquilo; R¹⁰ se selecciona independientemente de H, C₁₋₆ alquilo (opcionalmente sustituido con R¹¹), C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, arilo (opcionalmente sustituido con R¹¹), -(CH₂)ₙ-C₃₋₆ cicloalquilo (opcionalmente sustituido con R¹¹), -(CH₂)ₙ-O-heterociclilo de 4 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con R¹¹), halógeno, -(CH₂)ₙCN, NO₂, =O, C(=O)NR¹²R¹², -(CH₂)ₙC(=O)OR¹², Si(C₁₋₄ alquilo)₃, -(CH₂)ₙ-OR¹², -(CH₂)ₙ-NR¹²R¹², -S(=O)ₚC₁₋₆ alquilo, NR¹²S(=O)ₚC₁₋₆ alquilo, S(=O)ₚNR¹²R¹² y C(=NOH)NH₂; R¹¹, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, C₁₋₅ alquilo, -(CH₂)ₙ-OH, C₃₋₆ cicloalquilo, fenilo y heterociclilo; R¹², en cada caso, se selecciona independientemente de H, C₁₋₅ alquilo opcionalmente sustituido con R¹¹, C₃₋₆ cicloalquilo, fenilo y heterociclilo, o R¹² y R¹², junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con C₁₋₄ alquilo; R¹³, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C₁₋₄ haloalquilo, C₁₋₄ alquilo, C(=O)OH, C(=O)O(C₁₋₄ alquilo), C(=O)O(CH₂)₂O(C₁₋₄ alquilo), C(=O)O(C₁₋₄ haloalquilo), CH₂C(=O)OH, CH₂C(=O)O(C₁₋₄ alquilo), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C₁₋₄ alquilo), C(=O)N(C₁₋₄ alquilo)₂ y -C(=O)NH(C₁₋₄ alcoxi); n, en cada caso, es un entero seleccionado independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y p, en cada caso, es un entero seleccionado independientemente de 0, 1 y 2.