Patent AR-098290-A1 (AR)
Title: DERIVADOS DE PIRIDAZINA COMO MODULADORES DE RORg
Inventor: ROBERT MAXEY
IPC: A61P17/06
Filed: 2014-11-04
Abstract: Se divulgan métodos para producir los compuestos y usar los compuestos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis; donde RORg es un miembro huérfano de la subfamilia del receptor de hormona nuclear que incluye RORa y RORb; RORg controla la transcripción génica. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéutica del mismo, en la que: X es: un enlace; -alquileno C₁₋₆; -NRᵃ-; -NRᵃ-alquileno C₁₋₆; -alquileno C₁₋₆-NRᵃ-; -O-; -O-alquileno C₁₋₆-; -alquileno C₁₋₆-O-; o -alquileno C₁₋₆-O-alquileno C₁₋₆; R¹ es hidrógeno; alquilo C₁₋₆; o -haloalquilo C₁₋₆; R² es hidrógeno; alquilo C₁₋₆; oxo; o -haloalquilo C₁₋₆; R³ es: hidrógeno; alquilo C₁₋₆; halo; hidroxi; alcoxi C₁₋₆; -O-C(O)-Rᵉ; -CN; carboxi; oxo; o =CH₂; en la que los restos alquilo C₁₋₆ pueden ser cada uno no sustituidos o sustituidos una o más veces con halo; o R² y R³ junto con los átomos a los que se unen pueden formar un doble enlace; R⁴ es: alquilo C₁₋₆; -haloalquilo C₁₋₆; halo; hidroxi; -hidroxialquilo C₁₋₆; alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆; alcoxi C₁₋₆-alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆; ciano, ciano-alquilo C₁₋₆; aminosulfonil-alquilo C₁₋₆; -(CRᶠRᵍ)ₘ-NRʰRⁱ; -(CRᶠRᵍ)ₘ-C(O)-NRʲRᵏ; -(CRᶠRᵍ)ₘ-C(O)-Rᵐ; -(CRᶠRᵍ)ₘ-NRᵖ-C(O)-Rⁿ; -(CRᶠRᵍ)ₘ-O-C(O)-Rⁿ; un heteroarilo de seis miembros seleccionado de piridazin-2-il, 1-metilpiridin-2-ona-6-il, piridin-2-il, y piridin-3-ilo, un heteroarilo de cinco miembros seleccionado de oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y pirazolilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido una o más veces con alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, -hidroxialquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, oxo, cicloalquilo C₃₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, amino, N-alquilamino C₁₋₆, N,N-di-alquilamino C₁₋₆-alquilamino C₁₋₆, -cianoalquilo C₁₋₆, o alcoxicarbonilo C₁₋₆; heteroarilo-CH₂-, en la que el resto heteroarilo se selecciona de pirazolilo y oxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido una o mas veces con alquilo C₁₋₆, -hidroxialquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, hidroxi, alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, -aminoalquilo C₁₋₆, u oxo; heteroariloxi-CH₂-, en la que el resto heteroarilo se selecciona de oxadiazolilo, piridinilo, y pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido una o más veces con alquilo C₁₋₆, -hidroxialquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, hidroxi, alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, -aminoalquilo C₁₋₆, u oxo; fenil-alcoxi C₁₋₆-CH₂-, en la que el resto fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o más veces con alcoxi C₁₋₆-carbonilo, carboxi, o aminocarbonilo; heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, y 1,1-dioxoisotiazolidinilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido una o más veces con alquilo C₁₋₆ u oxo; o heterociclilo-CH₂-, en la que el resto heterociclilo se selecciona de imidazolidinilo, morfolin-4-il, y azetidinil cada uno do los cuales puede estar no sustituido o sustituido una o más veces con alquilo C₁₋₆, oxo, mofoliniletil, o ciano; m es de 0 ó 2; R⁵ es alquilo C₁₋₆ que puede estar no sustituido o sustituido una o más veces por halo; R⁶ es alquilo C₁₋₆ que puede estar no sustituido o sustituido una o más veces con halo o alquilcarboniloxi C₁₋₆; o R⁵ y R⁶ junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de tres a siete miembros que puede estar no sustituido o sustituido una o más veces con Rˣ, y en la que un átomo del anillo puede estar sustituido por un heteroátomo seleccionado de O, N y S; R⁷ es: hidrógeno; alquilo C₁₋₆; halo; o -haloalquilo C₁₋₆; Ar¹ es: arilo; o heteroarilo seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y tienilo; en la que el arilo y heteroarilo cada uno puede estar no sustituido o sustituido una o más veces con alquilo C₁₋₆ o halo; Rᵉ es: alquilo C₁₋₆; o alcoxi C₁₋₆,; cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido una o más veces con halo; Rᶠ y Rᵍ son cada uno independientemente: hidrógeno; o alquilo C₁₋₆; Rʰ es: hidrógeno; alquilo C₁₋₆; alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆; -hidroxialquilo C₁₋₆; -aminoalquilo C₁₋₆; N-alquilamino C₁₋₆-alquilo C₁₋₆; N,N-di-alquilo C₁₋₆-amino-alquilo C₁₋₆; o -haloalquilo C₁₋₆; Rⁱ es: alquilo C₁₋₆; alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆; -haloalquilo C₁₋₆; -hidroxialquilo C₁₋₆; alquilsulfonilo C₁₋₆; alquilcarbonilo C₁₋₆; hidroxialcoxi C₁₋₆; aminocarbonil-alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆-carbonilo, -cianoalquilo C₁₋₆; oxetanilo, alquilsulfonilo C₁₋₆; -haloalquilsulfonilo C₁₋₆; o heteroarilo seleccionado de oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido una o más veces con alquilo C₁₋₆, -hidroxialquilo C₁₋₆, oxo, o -haloalquilo C₁₋₆; Rʲ es: hidrógeno; alquilo C₁₋₆; o bencilo; Rᵏ es: hidrógeno; alquilo C₁₋₆; -haloalquilo C₁₋₆; -cianoalquilo C₁₋₆; hidroxialcoxi C₁₋₆; alcoxi C₁₋₆; cicloalquilo C₃₋₆; cicloalquil C₃₋₆-alquilo C₁₋₆; heteroarilo seleccionado de oxadiazolilo, o piridinilo, cada uno do los cuales puede estar no sustituido o sustituido una o más veces con alquilo C₁₋₆, ciano, alquilsulfonilo C₁₋₆, o halo; fenilo, el cual puede estar no sustituido o sustituido una o más veces con alquilsulfonilo C₁₋₆; o bencilo, la porción de fenilo del cual puede estar no sustituida o sustituida una o más veces con alquilo C₁₋₆, halo, o Rʲ y Rᵏ junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un heterociclilo de cuatro a siete miembros seleccionado de: azetidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, azabiciclo[3.1.0]hexanilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-azabiciclo[2.1.1]hexanilo, tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrolilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 5-oxa-2-azaespiro[3.4]octanilo, 2-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, o 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido una o más veces con alquilo C₁₋₆, halo, amino, N-alquilamino C₁₋₆, N,N-di-alquilamino C₁₋₆, hidroxi, -alcoxicarbonilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alquilsulfonilo C₁₋₆, -hidroxialquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, ciano, -cianoalquilo C₁₋₆, aminocarbonilo, N-alquilamino C₁₋₆-carbonilo, N,N-di-alquilamino C₁₋₆-carbonilo, -alquilcarbonilamino C₁₋₆, -alcoxicarbonilamino C₁₋₆, alcoxicarbonilamino C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, benciloxi, pirrolidinilo que pueden estar no sustituidos o sustituidos una o más veces con alquilo C₁₋₆ o halo; o heteroarilo seleccionado de pirazolilo, pirimidinilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido una o más veces con alquilo C₁₋₆, oxo o halo; Rᵐ es: hidrógeno; alquilo C₁₋₆; -cianoalquilo C₁₋₆; -haloalquilo C₁₋₆; -hidroxialquilo C₁₋₆; alcoxi C₁₋₆; cicloalquilo C₃₋₆; cicloalquil C₃₋₆-alquilo C₁₋₆; alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆; -hidroxialquilo C₁₋₆; -aminoalquilo C₁₋₆; heteroarilo seleccionado de piridinilo, indolilo, e indolinilo; cada uno do los cuales puede estar no sustituido o sustituido una o más veces con alquilo C₁₋₆, halo, ciano, -haloalquilo C₁₋₆, o alquilsulfonilo C₁₋₆; fenilo, el cual puede estar no sustituido o sustituido una o más veces con alquilo C₁₋₆; fenil-alquilo C₁₋₆; en el que la porción de fenilo del miso puede estar no sustituida o sustituida una o más veces con alquilo C₁₋₆, o heterociclilo seleccionado de azetidinilo, u oxetanilo, cada uno do los cuales puede estar no sustituido o sustituido una o más veces con alquilo C₁₋₆, halo, ciano, o -haloalquilo C₁₋₆; Rⁿ es: hidrógeno; alquilo C₁₋₆; -haloalquilo C₁₋₆; -hidroxialquilo C₁₋₆; hidroxialcoxi C₁₋₆; cicloalquilo C₃₋₆; cicloalquil C₃₋₆-alquilo C₁₋₆; alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆; -hidroxialquilo C₁₋₆, amino, N-alquilamino C₁₋₆, N,N-di-alquilamino C₁₋₆, -aminoalquilo C₁₋₆, N-alquilamino C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, N,N-di-alquilamino C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, aminocarbonil-alquilo C₁₋₆, N-alquilaminocarbonilo C₁₋₆; -alquilo C₁₋₆, N,N-di-alquilaminocarbonilo C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, aminocarbonil-aminoalquilo C₁₋₆, 5-metilisoxazol-3-ilo; -cianoalquilo C₁₋₆; alquilsulfonilo C₁₋₆; alquilcarbonilamino C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, o alquilsulfonil C₁₋₆-alquilo C₁₋₆; y Rᵖ es: hidrógeno; alquilo C₁₋₆; -haloalquilo C₁₋₆; -hidroxialquilo C₁₋₆; alcoxicarbonilo C₁₋₆-alquilo C₁₋₆; o -cianoalquilo C₁₋₆; siempre que cuando X es un enlace, R¹, R² y R³ son hidrógeno y R⁴ es alquilo C₁₋₆, y Ar¹ es 2,6-dihalofenilo.