Patent AR-124294-A1 (AR)
Title: Degradadores de irak y sus usos
Inventor: ZHENG XIAOZHANG
IPC: A61K31/427
Filed: 2021-12-09
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: X¹ y X² son independientemente un enlace covalente, -CR₂-, -O-, -CF₂, un resto de fórmula (2); o X¹ y X² son -CR=CR-; X³ y X⁴ son independientemente -CH₂-, -C(O)-, -C(S)-, o un resto de fórmula (3); el Anillo X y el Anillo Y son independientemente anillos fusionados seleccionados de un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 0 - 4 heteroátomos, además del nitrógeno ya mostrado en el Anillo X y Anillo Y, independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; cada Rˣ y Rʸ se seleccionan independientemente de hidrógeno, deuterio, Rᶻ, halógeno, -CN, -NO₂, -O, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -CF₂R, -CF₃, -CR₂(O), -CR₂(NR₂), -C(O)R, -C(O)O, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)O, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -C(S)NR₂, -N(R)C(O)O, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)S(O)₂R, -OP(O)R₂, -OP(O)(O)₂, -OP(O)(O)NR₂, -OP(O)(NR₂)₂, -Si(O)R₂, y -SiR₃; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o: dos grupos R en el mismo carbono o nitrógeno se toman opcionalmente junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo opcionalmente sustituido de 4 - 7 miembros saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo que tiene 0 - 3 heteroátomos, además del carbono o nitrógeno, independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; cada Rᶻ se selecciona independientemente de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; x es 0, 1, 2, 3 o 4; y y es 0, 1, 2, 3 o 4; L es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo C₁₋₅₀ bivalente, saturada o insaturada, recta o ramificada, en donde 0 - 6 unidades de metileno de L están reemplazadas independientemente por -C(D)(H)-, -C(D)₂-, -CRF-, -CF₂-, -Cy-, -O-, -N(R)-, -Si(R)₂-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)₂-, -P(O)(O)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR₂)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, o un resto del grupo de fórmulas (4), en donde: cada -Cy- es independientemente un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenilenilo, un arilenilo bicíclico de 8 - 10 miembros, un carbociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros, un espiro carbociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 11 miembros, un carbociclilenilo saturado o parcialmente insaturado bicíclico de 8 - 10 miembros, un heterociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, un espiro heterociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 11 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, un heterociclilenilo saturado o parcialmente insaturado bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, un heteroarilenilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un heteroarilenilo bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; cada p es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10; y IRAK es un resto de unión a IRAK.  Reivindicación 10: Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 12: Un método para degradar una proteína quinasa IRAK4 en un paciente o una muestra biológica, que comprende administrar a dicho paciente, o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, o una composición farmacéutica de este.