Patent AR-104777-A1 (AR)
Title: Derivados de 4-(imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)-benzonitrilo como inhibidores de lsd1
Inventor: FENGLEI ZHANG
IPC: C07D487/10
Filed: 2016-04-01
Abstract: Inhibidores de LSD1 útiles en el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la que: el anillo A es arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo 5 a 10 miembros, o el heterocicloalquilo 4 a 10 miembros, en el que el heteroarilo 5 a 10 miembros o el heterocicloalquilo 4 a 10 miembros del anillo A cada uno tiene por lo menos un átomo de carbono formador de anillo y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos formadores de anillo seleccionados de N, O, y S, en el que N o S está oxidado en forma opcional; y en el que un átomo de carbono formador de anillo del cicloalquilo C₃₋₁₀ o el heterocicloalquilo 4 a 10 miembros está sustituido en forma opcional con oxo para formar un grupo carbonilo; X es N o CRX, en el que RX es H, OH, CN, halo, NH₂, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, alquilo NHC₁₋₄, N(alquilo C₁₋₄)₂ o alquiltio C₁₋₄; U es N o CRU, en RU es H, OH, CN, halo, NH₂, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, alquilo NHC₁₋₄, N(alquilo C₁₋₄)₂ o alquiltio C₁₋₄; Y es N o CR⁴; Z es N o CR⁵; con la condición de que por lo menos uno de U, Y, y Z sea N; R¹ es H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆,haloalcoxi C₁₋₆, NHOH, NHO-alquilo C₁₋₆, Cy¹, CN, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, -C(=NRᵉ¹)Rᵇ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, -L¹-R⁶, o -L²-NR⁷R⁸; en el que dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ y están cada uno sustituido en forma opcional con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de Cy¹, halo, CN, OH, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(NRᵉ¹)Rᵇ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; L¹ es un enlace, -O-, -NR⁹-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, alquileno C₁₋₄; en el que R⁹ es H, alquilo C₁₋₆, -C(O)alquilo C₁₋₆ o -C(O)O-alquilo C₁₋₆; L² es un enlace, -C(O)-, alquileno C₁₋₄, -O-alquileno C₁₋₄, alquileno C₁₋₄-O-, -alquileno C₁₋₄-NR⁹-, o -NR⁹-alquileno C₁₋₄; R², en cada aparición, se selecciona en forma independiente de H, OH, CN, halo, NH₂, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, alquilo NHC₁₋₄, N(alquilo C₁₋₄)₂, y alquiltio C₁₋₄; R³, en cada aparición, se selecciona en forma independiente de H, Cy², halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, CN, ORᵃ², SRᵃ², C(O)Rᵇ², C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(O)ORᵃ², OC(O)Rᵇ², OC(O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(O)Rᵇ², NRᶜ²C(O)ORᵃ², NRᶜ²C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(=NRᵉ²)Rᵇ², C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²S(O)Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂Rᵇ², NRᶜ²s(O)₂NRᶜ²Rᵈ², S(O)Rᵇ², S(O)NRᶜ²Rᵈ², S(O)₂Rᵇ², y S(O)₂NRᶜ²Rᵈ²; en el que dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ están cada uno sustituido en forma opcional con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de Cy², halo, CN, ORᵃ², SRᵃ², C(O)Rᵇ², C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(O)ORᵃ², OC(O)Rᵇ², OC(O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(O)Rᵇ², NRᶜ²C(O)ORᵃ², NRᶜ²C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(=NRᵉ²)Rᵇ², C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², -NRᶜ²S(O)Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², S(O)Rᵇ², S(O)NRᶜ²Rᵈ², S(O)₂Rᵇ², y S(O)₂NRᶜ²Rᵈ²; o dos sustituyentes adyacentes en el anillo A R³ tomados juntos con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo fusionado de 5 ó 6 miembros, un anillo de cicloalquilo C₃₋₆ fusionado o un anillo de heteroarilo fusionado de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con 1 ó 2 sustituyentes RA seleccionados en forma independiente, en el que un carbono de anillo del anillo de heterocicloalquilo fusionado de 5 ó 6 miembros o el anillo de cicloalquilo C₃₋₆ fusionado está sustituido en forma opcional por un grupo carbonilo; en forma alternativa, dos sustituyentes RA unidos al mismo carbono de anillo de heterocicloalquilo fusionado de 5 ó 6 miembros o el anillo de cicloalquilo C₃₋₆ fusionado tomados juntos forman un anillo de cicloalquilo C₃₋₆ o anillo de heterocicloalquilo 4 a 7 miembros; R⁴ y R⁵ se seleccionan cada uno en forma independiente de H, Cy³, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, CN, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(=NRᵉ³)Rᵇ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³S(O)Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³; en el que dichos alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ están cada uno sustituido en forma opcional con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de Cy³, halo, CN, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(=NRᵉ³)Rᵇ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³S(O)Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³; R⁶ es heteroarilo 5 a 10 miembros, heteroarilo 5 a 10 miembros-alquilo C₁₋₄, heterocicloalquilo 4 a 10 miembros o heterocicloalquilo 4 a 10 miembros-alquilo C₁₋₄, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes RA seleccionados en forma independiente; R⁷ y R⁸ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo 4 a 10 miembros que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N y S, además del átomo de nitrógeno conectado a R⁷ y R⁸, en el que un átomo de carbono formador de anillo del grupo heterocicloalquilo está sustituido en forma opcional con un grupo oxo, y en el que el heterocicloalquilo está sustituido en forma opcional con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes RB seleccionados en forma independiente; cada RA se selecciona en forma independiente de H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, Cy², cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, heteroarilo 5 a 10 miembros-alquilo C₁₋₄, heterocicloalquilo 4 a 10 miembros, alquilo C₁₋₄, CN, NO₂, ORᵃ⁴, SRᵃ⁴, C(O)Rᵇ⁴, C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(O)ORᵃ⁴, OC(O)Rᵇ⁴, OC(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴C(O)ORᵃ⁴, NRᶜ⁴C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(=NRᵉ⁴)Rᵇ⁴, C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴S(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)Rᵇ⁴, S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)₂Rᵇ⁴, y S(O)₂-NRᶜ⁴Rᵈ⁴, en la que dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, Cy³, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, heteroarilo 5 a 10 miembros-alquilo C₁₋₄, y heterocicloalquilo 4 a 10 miembros-alquilo C₁₋₄ están cada uno sustituido en forma opcional con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de halo, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, CN, NO₂, ORᵃ⁴, SRᵃ⁴, C(O)Rᵇ⁴, C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(O)ORᵃ⁴, OC(O)Rᵇ⁴, OC(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴C(O)ORᵃ⁴, NRᶜ⁴C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(=NRᵉ⁴)Rᵇ⁴, C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴S(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)Rᵇ⁴, S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)₂Rᵇ⁴, y S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴; cada RB se selecciona en forma independiente de H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, Cy⁴, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, heteroarilo 5 a 10 miembros-alquilo C₁₋₄, heterocicloalquilo 4 a 10 miembros-alquilo C₁₋₄, CN, NO₂, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(O)Rᵇ⁵, C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(O)ORᵃ⁵, OC(O)Rᵇ⁵, OC(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(O)ORᵃ⁵, NRᶜ⁵C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵S(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)Rᵇ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)₂Rᵇ⁵, y S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, en la que dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, Cy⁴, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, heteroarilo 5 a 10 miembros-alquilo C₁₋₄ y heterocicloalquilo 4 a 10 miembros, alquilo C₁₋₄ están cada uno sustituido en forma opcional con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de halo, haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(O)Rᵇ⁵, C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(O)ORᵃ⁵, OC(O)Rᵇ⁵, OC(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(O)ORᵃ⁵, NRᶜ⁵C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(=NRᵉ⁵)Rᵇ⁵, C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵S(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)Rᵇ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)₂Rᵇ⁵, y S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵; cada Cy¹, Cy², Cy³, y Cy⁴ se selecciona en forma independiente de arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo 5 a 10 miembros, y heterocicloalquilo 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RCʸ; cada RCʸ se selecciona en forma independiente de H, halo, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, fenilo, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo 5 a 6 miembros, heterocicloalquilo 4 a 7 miembros, fenil-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, (heteroarilo 5 a 6 miembros)-alquilo C₁₋₄, (heterocicloalquilo 4 a 7 miembros)-alquilo C₁₋₄-, oxo, CN, NO₂, ORᵃ⁴, SRᵃ⁴, C(O)Rᵇ⁴, C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(O)ORᵃ⁴, OC(O)Rᵇ⁴, OC(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴C(O)ORᵃ⁴, NRᶜ⁴C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴S(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)Rᵇ⁴, S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)₂Rᵇ⁴, y S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, en la que dicho alquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, fenilo, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo 5 a 6 miembros, heterocicloalquilo 4 a 7 miembros, fenil-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, (heteroarilo 5 a 6 miembros)-alquilo C₁₋₄, y (heterocicloalquilo 4 a 7 miembros)-alquilo C₁₋₄ están cada uno sustituido en forma opcional con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₆, halo, CN, NO₂, ORᵃ⁴, SRᵃ⁴, C(O)Rᵇ⁴, C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(O)ORᵃ⁴, OC(O)Rᵇ⁴, OC(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(ORᵇ⁴), NRᶜ⁴C(O)ORᵃ⁴, NRᶜ⁴C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴S(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)Rᵇ⁴, S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)₂Rᵇ⁴, y S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴; cada Rᵃ¹, Rᵇ¹, Rᶜ¹ y Rᵈ¹ se selecciona en forma independiente de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo 4 a 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroarilo 5 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, y (heterocicloalquilo 4 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, en el que dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo 4 a 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₀- alquilo C₁₋₄, (heteroarilo 5 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, y (heterocicloalquilo 4 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ están cada uno sustituido en forma opcional con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente de alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, halo, CN, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(O)Rᵇ⁵, C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(O)ORᵃ⁵, OC(O)Rᵇ⁵, OC(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(O)ORᵃ⁵, NRᶜ⁵C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(=NRᵉ⁵)Rᵇ⁵, C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵S(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)Rᵇ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)₂Rᵇ⁵, y S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵; o cualquier Rᶜ¹ y Rᵈ¹ junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo 4, 5, 6, ó 7 miembros sustituido en forma opcional con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, heterocicloalquilo 4 a 7 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo 5 a 6 miembros, haloalquilo C₁₋₆, halo CN, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(O)Rᵇ⁵, C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(O)ORᵃ⁵, OC(O)Rᵇ⁵, OC(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(O)ORᵃ⁵, NRᶜ⁵C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(=NRᵉ⁵)Rᵇ⁵, C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵S(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)Rᵇ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)₂Rᵇ⁵, y S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, en el que dicho alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, heterocicloalquilo 4 a 7 miembros, arilo C₆₋₁₀, y heteroarilo 5 a 6 miembros están cada uno sustituido en forma opcional por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de halo, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, CN, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(O)Rᵇ⁵, C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(O)ORᵃ⁵, OC(O)Rᵇ⁵, OC(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(O)ORᵃ⁵, NRᶜ⁵C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(=NRᵉ⁵)Rᵇ⁵, C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵S(O)Rᵇ⁵ NRᶜ⁵S(O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)Rᵇ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)₂Rᵇ⁵, y S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵; cada Rᵃ², Rᵇ², Rᶜ², y Rᵈ² se selecciona en forma independiente de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₅₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo 4 a 10 miembros de arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroarilo 5 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, y (heterocicloalquilo 4 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, en el que dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo 4 a 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroarilo 5 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, y (heterocicloalquilo 4 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ están cada uno sustituido en forma opcional con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente de alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, halo, CN, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(O)Rᵇ⁵, C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(O)ORᵃ⁵, OC(O)Rᵇ⁵, OC(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(O)ORᵃ⁵, NRᶜ⁵C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(=NRᵉ⁵)Rᵇ⁵, C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵S(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)Rᵇ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)₂Rᵇ⁵, y S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵; o cualquier Rᶜ² y Rᵈ² junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo 4, 5, 6, ó 7 miembros sustituido en forma opcional con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, heterocicloalquilo 4 a 7 miembros, fenilo, heteroarilo 5 a 6 miembros, haloalquilo C₁₋₆, halo, CN, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(O)Rᵇ⁵, C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(O)ORᵃ⁵, OC(O)Rᵇ⁵, OC(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(O)ORᵃ⁵, NRᶜ⁵C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(=NRᵉ⁵)Rᵇ⁵, C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵S(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)Rᵇ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)₂Rᵇ⁵, y S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, en el que dicho alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, heterocicloalquilo 4 a 7 miembros, fenilo, y heteroarilo 5 a 6 miembros están cada uno sustituido en forma opcional con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de halo, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo CH, CN, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(O)Rᵇ⁵, C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(O)ORᵃ⁵, OC(O)Rᵇ⁵, OC(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(O)ORᵃ⁵, NRᶜ⁵C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(=NRᵉ⁵)Rᵇ⁵, C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵S(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)Rᵇ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)₂Rᵇ⁵, y S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵; cada Rᵃ³, Rᵇ³, Rᶜ³ y Rᵈ³ se selecciona en forma independiente de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo 4 a 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroarilo 5 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, y (heterocicloalquilo 4 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, en el que dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo 4 a 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroarilo 5 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, y (heterocicloalquilo 4 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ están c