Patent AR-072086-A1 (AR)
Title: Compuestos triciclicos, metodos para su preparacion, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad de las proteinas quinasas.
Inventor: FIAMENGO BRYAN A
Filed: 2009-06-10
Abstract: Los compuestos de la presente son de utilidad para el tratamiento de condiciones inmunologicas, y oncologica. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la formula (1) sales farmaceuticamente aceptables, prodrogas, metabolitos biologicamente activos, estereoisomeros e isomeros del mismo donde T es N, U es N, X es CR3 e Y es N; o T es CR6, U es N, X es CR3 e Y es N; o T es N, U es CR4, X es CR3 e Y es N; o T es CR6, U es CR4, X es CR3 e Y es N; o T es CR6, U es N, X es NR3 e Y es C; o T es O, U es N, X es CR3 e Y es C; o T es NR6, U es N, X es CR3 e Y es C; o T es CR6, U es CR4, X es NR3 e Y es C; o T es S, U es N, X es CR3 e Y es C; R1 R2 y R5 son en forma independiente entre s¡ hidrogeno, deuterio, -N(Ra)(Rb), halogeno, -ORa, -SRa, -S(O)Ra, S(O)2Ra, -NO2, -C(O)ORa, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(O)(Rb), -C(O)Ra, -C(OH)RaRb, -N(Ra)S(O)2-Rb, -S(O)2N(Ra)(Rb), -CF3, -OCF3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo C1-10 opcionalmente sustituido, o arilo C6-10 opcionalmente sustituido; donde en una unidad que contiene N(Ra)(Rb), el nitrogeno, Ra y Rb pueden formar un anillo de manera que -N(Ra)(Rb) representa un heterociclilo C2-10 opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido unido a traves de un nitrogeno; R3 es hidrogeno, un cicloalquilo C5-12 en puente opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-10 en puente opcionalmente sustituido, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-10 opcionalmente sustituido; o R3 es -A-D-E-G, donde: A es un enlace, -C(O)-, alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-6 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquileno C3-12 opcionalmente sustituido, heterociclileno C2-6 opcionalmente sustituido, -C(O)N(Ra)Re-, N(Ra)C(O)-Re-, -O-Re-, N(Ra)-Re, -S-Re, -S(O)2-Re-, -S(O)Re, -C(O-Ra)(Rb)-Re-, -S(O)2N(Ra)-Re-, -N(Ra)S(O)2-Re o -N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-; D es un alquileno C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquileno C5-12 en puente opcionalmente sustituido, cicloalquileno C3-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenileno C5-10 en puente opcionalmente sustituido, cicloalquenileno C3-10 opcionalmente sustituido, arileno C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarileno C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclileno C2-10 en puente opcionalmente sustituido o un heterociclileno C2-10 opcionalmente sustituido; E es un enlace, -Re-, -Re-C(O)-Re-, -Re-C(O)C(O)-Re, -Re-C(O)O-Re-, -Re-C(O)C(O)N(Ra)-Re, -Re-N(Ra)-C(O)C(O)-Re-, -Re-O-Re-, -Re-S(O)2-Re-, -Re-S(O)-Re-, -Re-S-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)-Re-, -ReC(O)N(Ra)Re-, -Re-OC(O)N(Ra)-Re, -Re-N(Ra)C(O)ORe-, -Re-OC(O)-Re, -Re-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-, -Re-N(Ra)S(O)2-Re-, o -Re-S(O)2N(Ra)-Re-; o E es como en formula 2, donde en todos los casos, E est  unido a un  tomo de carbono o nitrogeno en D; G es hidrogeno, deuterio, -N(Ra)(Rb), halogeno, -ORa, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -NO2, -C(O)ORa, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(O)Rb, - N(Ra)C(O)ORb, -OC(O)N(Ra), -N(Ra)C(O)N(Rb)2, -C(O-Ra)(Rb)2, -C(O)Ra; -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(O)2Rb, -S(O)2N(Ra)(Rb), -S(O)2N(Ra)C(O)Rb, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo C1-10 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alquil C1-6-cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, alquil C1-6-arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alquil C1-6-heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, o un alquil C1-6-heterociclilo C1-10opcionalmente sustituido; donde en una unidad que contiene N(Ra)(Rb), el nitrogeno, Ra y Rb pueden formar un anillo de manera que -N(Ra)(Rb) representa un heterociclilo C2-10 opcionalmente sustituido o un heteroarilo C1-10opcionalmente sustituido unido a traves de un nitrogeno; R4 y R6 son en forma independiente entre si un hidrogeno, halogeno, deuterio, un grupo cicloalquilo C5-12 en puente opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-10 en puente opcionalmente sustituido, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-10 opcionalmente sustituido o -J-L-M-Q; donde: J es un enlace, -C(O)-, alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-6 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquileno C3-12 opcionalmente sustituido, heterociclileno C2-6 opcionalmente sustituido, -C(O)N(Ra)-Re-, -N(Ra)C(O)-Re-, -O-Re, N(Ra)-Re, -S-Re-, -S(O)2-Re-, -S(O)Re-, -C(O-Ra)(Rb)-Re-, -S(O)2N(Ra)- Re-, -N(Ra)S(O)2-Re o -N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-; L es un enlace, un alquileno C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquileno C5-12 en puente opcionalmente sustituido, cicloalquileno C3-10 opcionalmente sustituido, cicloalquenileno C5-10 en puente opcionalmente sustituido, cicloalquenileno C3-10 opcionalmente sustituido, arileno C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarileno C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclileno C2-10 en puente opcionalmente sustituido o un heterociclileno C2-10 opcionalmente sustituido; M es un enlace, -Re-, -Re-C(O)-Re-, -Re-C(O)C(O)-Re, -Re-C(O)O-Re-, -Re-OC(O)-Re-, -Re-C(O)C(O)N(Ra)-Re, -Re-N(Ra)-C(O)C(O)-Re-, -Re-O-Re-, -Re-S(O)2-Re-, -Re-S(O)-Re-, -Re-S-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)-Re-, -Re-C(O)N(Ra)Re-, -Re-OC(O)N(Ra)-Re, -Re-N(Ra)C(O)ORe-, -Re-N(Ra)C(O)n(Rb)-Re, -Re-N(Ra)S(O)2-Re-, o -Re-S(O)2N(Ra)-Re-; o M es como en formula 2, donde en todos los casos, M est  unido a un  tomo de carbono o nitrogeno en L; Q es hidrogeno, deuterio, -N(Ra)(Rb), halogeno, -ORa, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -NO2, -C(O)ORa, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(O)Rb, -N(Ra)C(O)ORb, -N(Ra)C(O)N(Rb)2, -C(O-Ra)(Rb)2, -C(O)Ra; -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(O)2Rb, -S(O)2N(Ra)(Rb), -S(O)2N(Ra)C(O)Rb, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo C1-10 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alquil C1-6-cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, alquil C1-6-arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alquil C1-6-heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, o un alquil C1-6-heterociclilo C1-10 opcionalmente sustituido; donde en una unidad que contiene -N(Ra)(Rb), el nitrogeno, Ra y Rb pueden formar un anillo de manera que -N(Ra)(Rb) representa un heterociclilo C2-10 opcionalmente sustituido o un heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido unido a traves de un nitrogeno; Ra y Rb son en forma independiente entre s¡ hidrogeno, deuterio, un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido, alquil C1-10-O-alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo C1-10 opcionalmente sustituido, un alquilen C1-6-cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, alquilen C1-6-arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alquilen C1-6-heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, o alquilen C1-6-heterociclilo C1-10 opcionalmente sustituido; y Re en cada instancia es en forma independiente un enlace, un alquileno C1-10 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-10 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-10 opcionalmente sustituido, un grupo alquilen C1-10-O-alquileno C1-10 opcionalmente sustituido, cicloalquileno C3-10 opcionalmente sustituido, arileno C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarileno C1-10 opcionalmente sustituido, o un heterociclileno C1-10 opcionalmente sustituido; con la condicion de que cuando el compuesto es como en formula (4), R3 es como se ha definido y R6 no est  unido al anillo pirazol por medio de un  tomo de nitrogeno u ox¡geno; y con la condicion de que cuando el compuesto es como en formula (5) cuando R3 es H, CH3 o -C(O)OH entonces R4 no es H, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH-fenilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)-fenilo opcionalmente sustituido o -S(O)2-fenilo.