Patent AR-091236-A1 (AR)
Title: Compuestos de tetrahidropirazolopirimidina
Inventor: SHAWN SCHILLER
IPC: C07D487/04
Filed: 2013-05-31
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo o mezcla de estereoisómeros del mismo, donde R¹ es piperidinilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirroldinilo opcionalmente sustituido, 1,4-dimetiltiazolilo, 2-etil-4-metiltiazolilo, 2-isopropiltiazol-5-ilo, tiazolilo, 3-etiltiazol-5-ilo, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, o R¹ es -C(O)Z, donde Z es piperazinilo, (S)-2-(3-etilpiperazin-1-ilo), pirrolopirrolilo opcionalmente sustituido, piperidin-3-ilamino, o, R¹ es un resto de fórmula (2), donde R¹³ es H, metilpirazolilo, metilimidazolilo, bencilo, 3-hidroxibutilo, 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropilo, etilamida, metilpiridilo, metilsulfonilo, (1-metilimidazol-2-il)metilo, (1,5-dimetilimidazol-4-il)metilo, (1-metilpirrol-2-il)metilo, o donde R¹³ es C(O)W, donde W es -N(CH₃)₂, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo, o, R¹ es un resto de fórmula (3), donde R¹⁴ es -C(O)CH₃, H, o (1-metilpirrol-2-il)metilo, o, R¹ es un resto seleccionado del grupo de fórmulas (4), o R¹ es un compuesto de fórmula (5) donde A, B, y D pueden ser todos carbonos, o donde dos de A, B, y D son carbono y el otro es nitrógeno, o donde uno de A, B, y D es carbono y los restantes dos son nitrógeno; y cuando A es nitrógeno R⁴ se encuentra ausente, cuando B es nitrógeno R² se encuentra ausente y cuando D es nitrógeno R³ se encuentra ausente; y donde R² es H, -CH₃, o F, o, con R³ y los átomos en las posiciones a y b, forma una piridina opcionalmente sustituida o un pirazol; y donde R³ es H, F, Cl, -CN, -CH₃, -OCH₃, -OH, -NH₂, metilsulfonilo, o un resto del grupo de fórmulas (6), o, con R⁴ y los átomos en las posiciones b y c, forma un benceno opcionalmente sustituido, imidazol opcionalmente sustituido, pirazol opcionalmente sustituido, pirazolidina opcionalmente sustituida, imidazolidina opcionalmente sustituida, isotiazol opcionalmente sustituido, un resto de fórmula (7) o, con R² y los átomos en las posiciones a y b, forma una piridina opcionalmente sustituida o pirazol opcionalmente sustituido; y donde R⁴ es F, -CN, -OCH₃, -OEt, H, Cl, Br, -NH-C(O)-CH-(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -CH₃, -CH₂OH, un resto de fórmula (8), (9) ó (10), piperazinilo opcionalmente sustituido, 4-hidroxipiperizin-1-ilo, piperidinilo opcionalmente sustituido no unido a un grupo fenilo a través de un nitrógeno, o, con R³ y los átomos en las posiciones b y c, forma un anillo pirazol opcionalmente sustituido o el resto de fórmula (7), o, con R⁵ y los átomos en las posiciones c y d, forma un anillo pirazol opcionalmente sustituido o un anillo pirrol opcionalmente sustituido, o, R⁴ es -(q)-C(O)X, donde q es una unión, es -NH-, o es -CH₂-, y donde X es -NR¹¹R¹², donde R¹¹ y R¹² son ambos H, ambos -CH₂CH₃, o ambos -CH₃, o donde uno de R¹¹ y R¹² es H y el otro es 1,1-dimetiletilo, ciclobutilo, ciclopropilo, alquilo inferior, alcohol metílico, alcohol propílico, ciclobutilmetilo; 2,3-dihidroxipropilo, bencilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, metilazetidinilo, -CH₂-NH-CH₃, pirazolilo, piperazinilo, alcohol, -OCH₃, o un resto de fórmula (11), o donde X es pirrolidinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R⁴, piperidinilo opcionalmente sustituido no unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R⁴, pirrolidinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R⁴, piperazinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R⁴, o morfolinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R⁴, o un compuesto seleccionado del grupo de fórmulas (12); y donde R⁵ es H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, pirrolilo, -CH₂OH, -NH₂, -OH, un resto de fórmula (13), o de fórmula (14), o, con R⁴ y los átomos en las posiciones c y d, forma un benceno opcionalmente sustituido, un pirazol opcionalmente sustituido, o un pirrol opcionalmente sustituido, o, con R⁶ y los átomos en las posiciones d y e, forma una piridina opcionalmente sustituida, o R⁵ es C(O)Y, donde Y es -NH₂, -N(CH₃)₂, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, o un resto del grupo de fórmulas (15); y donde R⁶ es H, F, -CH₃, -CF₃, o, con R⁵ y los átomos en las posiciones c y d, forma un benceno opcionalmente sustituido o un pirazol opcionalmente sustituido; y donde R⁷ es -CF₃ o -CHF₂; y donde R⁸ es un resto de fórmula (16) ó (17); y donde R⁹ es Br, Cl, F, l, o H; con las siguientes condiciones: cuando R⁴ es F: R² no es -CH₃ o F; R³ no es -CH₃, -CN, F, Cl, o -OCH₃; R⁵ no es -CH₃, F, Cl, o -OCH₃; y R⁶ no es -CH₃ o F; cuando R⁴ es Cl: R² no es F; R³ no es F o -CN; R⁵ no es F, -CN, o -C(O)N(CH₃)₂; R⁶ no es -CF₃ o F; D no es nitrógeno; y o bien R⁵ es -C(O)NH₂ o uno de R², R³, R⁵, y R⁶ es -CH₃; cuando R⁴ es -CH₃: R³ no es F; R⁵ no es F; y R⁵ y R⁶ no forman una pirimidina junto con los átomos en las posiciones d y e; cuando R⁴ es -OCH₃: R² no es F; R³ no es Cl o -OCH₃, R⁵ no es Cl o -OCH₃; y R⁶ no es F o -CF₃; cuando R⁴ es -CN: R² no es F; R³ no es Cl, F, o -OCH₃, R⁵ no es Cl, F, o -OCH₃; y R⁶ no es F; cuando R⁴ es -OCH₂CH₃: R³ no es Cl o F; R⁵ no es Cl o F; y R⁶ no es -CF₃; cuando R⁴ es un resto de fórmula (18): R³ no es H o F; y R⁵ no es H o F; cuando R⁴ es el resto de fórmula (18): al menos uno de R², R³, R⁵, y R⁶ no es H; cuando R⁴ es un compuesto de fórmula (19): R³ no es F; y R⁵ no es F; cuando R² es F: R³ no es -OCH₃ o F; R⁵ no es -CN; y al menos uno de R³, R⁴, R⁵, y R⁶ no es H; cuando R² es Cl: R³ no es F; cuando R² es -CH₃: R³ no es Cl; al menos uno de R³, R⁴, R⁵, y R⁶ no es -CH₃; y R⁴ y R⁵ no forman un pirazolilo con los átomos en las posiciones c y d; cuando R³ es -OCH₃: R² no es F; y R⁶ no es F; cuando R³ es F: R² no es -OCH₃; y X no es un resto de fórmula (20); cuando R³ es Cl; R⁵ no es Cl; R¹¹, no es bencilo; y R¹² no es bencilo; cuando R⁵ es Cl, R⁶ no es -CH₃; R¹¹ no es bencilo; y R¹² no es bencilo; cuando R⁵ es F o -OCH₃: R⁶ no es F; cuando R⁶ es F: al menos uno de R², R³, R⁴, y R⁵ no es H; cuando R³ y R⁵ son H: R¹¹ no es ciclopropilo; y R¹² no es ciclopropilo; cuando R⁹ es Cl, R¹ no es un grupo amida; cuando B es nitrógeno y A y D son carbono: R⁴ no puede ser -CN o el resto de fórmula (21); cuando R⁷ es -CHF₂ y R⁴ es un resto de fórmula (22), luego R⁴ no tiene la estereoquímica absoluta de fórmula (23); y donde, cuando R⁸ es el compuesto de fórmula (17) entonces se aplican las siguientes condiciones: cuando R⁴ es F; al menos uno de R², R³, R⁵, y R⁶ no es H; R³ no es C(O)N(CH₃)₂; y R⁵ no es C(O)N(CH₃)₂; cuando R⁴ es Cl: al menos uno de R², R³, R⁵, y R⁶ no es H; cuando R³ es F: R⁴ no es C(O)NHCH₂CH₂CH₂CH₃, C(O)N(CH₃)₂, C(O)NHCH₂CH₂CH₃, o C(O)NHC(CH₃)₃; R⁴ no es C(O)NHCH₂CH₂CH₂OH, C(O)NHCH(CH₃)₂, -CN, o el resto de fórmula (24); R¹ no es un compuesto de fórmula (25) ó (26); R⁵ no es el resto de fórmula (27); R³ no es el resto de fórmula (28); cuando R² es F: R⁵ no es -C(O)NH₂; cuando R² es -CH₃, R⁴ y R⁵ no forman un pirazol con los átomos en las posiciones c y d; y cuando B es nitrógeno, R³ y R⁴ no forman un imidazol opcionalmente sustituido con los átomos en las posiciones b y c; y donde, cuando R⁸ es el compuesto de fórmula (29), entonces se aplican las siguientes condiciones: R⁴ no es -CH₃, -C(O)NHCH₂CH₂OH, -NHC(O)CH(CH₃)₂, o un resto de fórmula (30); cuando R⁴ es C(O)NHCH₃, al menos uno de R², R³, R⁵, y R⁶ no es H; cuando R⁴ es -OCH₃: R³ no es F o -CH₃ y R⁵ no es F o -CH₃; cuando R⁴ es el compuesto de fórmula (31): R³ no es Cl; y R⁵ no es Cl; cuando R⁴ es -C(O)NHCH(CH₃)₂ o -C(O)N(CH₂CH₃)₂: al menos uno de R³ y R⁵ no es H; R⁵ no es -C(O)NH₂; y R⁶ no es -CF₃.