Patent AR-078320-A1 (AR)
Title: Derivados nitrogenados heterociclicos inhibidores de tirosinquinasas de bruton(btk), formulaciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias y canceres.
Filed: 2010-09-03
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la formula: (1) en donde: X1 es -O-, -CR5R6- o -NR7-; X2 es =CR8- o =N-; p es 0-5; y es 0, 1, o 2; z es 0, 1, o 2, en donde z es 0 o 1 cuando y es 2, y z es 1 o 2 cuando y es 0; cada R1 es independientemente halogeno, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)N(R)2, -N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático de C1-12, fenilo, un anillo carbocíclico monocíclico insaturado parcialmente o saturado de 3-7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico insaturado parcialmente o saturado de 7-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico insaturado parcialmente o saturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico insaturado parcialmente o saturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R1 en átomos de carbono adyacentes juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo sustituido opcionalmente de fenilo, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3-7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o insaturado parcialmente de 7-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico insaturado parcialmente o saturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R1 en átomos de carbono no adyacentes se toman juntos con sus átomos intermedios para formar un puente opcionalmente sustituido de un grupo bicíclico con puente, en donde el puente es una cadena de hidrocarburo de C1-3 en donde una unidad de metileno se reemplaza opcionalmente por -NR-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-S-, o -S-, o: dos grupos R1 en el mismo átomo de carbono se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espiro fusionado sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo carbocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3-7 miembros, o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre; cada R es independientemente hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático de C1-6, fenilo, un anillo carbocíclico insaturado parcialmente o saturado de 3-7 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico insaturado parcialmente o saturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrogeno se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre; cada uno de R2, R3, R5, R6, y R8 es independientemente R, halogeno, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)N(R)2, -N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)SO2R, o -OC(O)N(R)2; o: R3 y R4 se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo sustituido opcionalmente de un anillo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico insaturado parcialmente o saturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre; cada uno de R4 y R7 es independientemente R, -CN, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(O)N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R, o -S(O)2N(R)2; el anillo A1 es un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenileno, un carbociclileno saturado o insaturado parcialmente de 3-8 miembros, un carbociclileno bicíclico saturado o insaturado parcialmente de 7-10 miembros, un heterociclileno monocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre, un heterociclileno bicíclico insaturado parcialmente o saturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátoxnos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre, un arileno bicíclico de 8-10 miembros, un heteroarileno de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarileno bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno o azufre; anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3-7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o insaturado parcialmente de 7-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico insaturado parcialmente o saturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno o azufre; L es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo, recta o ramificada, saturada o insaturada, bivalente de C1-7, opcionalmente sustituida, en donde uno, dos, o tres unidades metileno de L se reemplazan independientemente por -Cy-, -CR2-, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, o -C(=N2)-, en donde al menos una unidad metileno de L se reemplaza por -N(R)-, y cada Cy es independientemente un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenileno, un carbociclileno saturado o insaturado parcialmente de 3-7 miembros, un heterociclileno monocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxígeno, o azufre, o un heteroarileno de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno.