Patent AR-040251-A1 (AR)
Title: Compuestos de ariloximas como inhibidores de la fosfodiesterasa iv. su uso para el tratamiento del asma, alergia, inflamacion, enfermedades autoinmunes o enfermedades miocardicas
Inventor: DR EGGENWEILER HANS-MICHAEL
IPC: A61P27/02
Filed: 2003-06-06
Abstract: Reivindicación 1: Compuestos de la fórmula (1) donde R1, R2 son en cada caso, independientemente entre sí: H, OH, OR8, -SR8, -SOR8, -SO2R8 o Hal; R1 y R2 también son juntos -OCH2O-, u -OCH2CH2O-; R3 es H, A''R7, COA''R7, COOA''R7, CONH2, CONHA''R7, CON(A''R7)(A'''R7), CONR10Het, NH2, NHA''R7, N(A''R7)(A'''R7), NCOA''R7 o NCOOA''R7; B es un radical isocíclico o heterocíclico aromático, que puede estar insustituido o mono, di o tri sustituido por R4, R5 y/o R6; X es alquileno C1-10 o alquenileno C2-8, donde 1, 2, o 3 grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NH o NA''R7, 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl; R4, R5, R6 son en cada caso, independientemente entre sí, H, A''R7, OH, OA''R7, NO2, NH2, NHA''R7, N(A''R7)(A'''R7), NHCOA''R7, NHCOOA''R7, NHCONH2, NHCONHA''R7, NHCON(A''R7)(A'''R7), Hal, COOH, COOA''R7, CONH2, CONHA''R7, CON(A''R7)(A'''R7), o como se muestra en el grupo de fórmulas (2); R7 es H, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NHA, NAA', NCOA, NCOOA, OH u OA; R8 es A, cicloalquilo C3-7, alquilen-cicloalquilo(C4-8) o alquenilo C2-8; R9 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, alquilencicloalquilo C4-8 o alquenilo C2-8, donde 1, 2, o 3 grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NH, NMe, NEt y/o por grupos -CH=CH, 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl y/o 1 átomo de H puede estar reemplazado por R7; Y es alquileno C1-10 o alquenileno C2-8, donde 1, 2 o 3 grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NH o NR9 y/o 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl; A, A' son en cada caso, independientemente entre sí, alquilo C1-10 o alquenilo C2-8, donde 1, 2 o 3 grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NH o NR9 y/o 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o arilo o Het, A y A' también son juntos una cadena de alquileno C2-7, donde 1, 2, o 3 grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NH, NR9, NCOR9 o NCOOR9; A'', A''' en cada caso, independientemente entre sí, están ausentes, son alquileno C1-10, alquenileno C2-8 o cicloalquileno C3-7, donde 1, 2, o 3 grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NH o NR9 y/o 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl; A'' y A''' también son juntos una cadena de alquileno C2-7, donde 1, 2 o 3 grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NH, NR9, NCOR9 o NCOOR9; arilo es fenilo, naftilo, fluorenilo o bifenilo insustituido o mono, di o trisustituido por Hal, R11, OR10, N(R10)2, NO2, CN, COOR10, CON(R10)2, NR10COR10, NR10CON(R10)2, NR10SO2A, COR10, SO2N(R10)2, S(O)mR11; R10 es H o alquilo C1-6; R11 es alquilo C1-6; Het es un heterociclo mono o bicíclico saturado, no saturado o aromático con 1 a 2 átomos de N, O y/o S, que puede estar insustituido o mono o disustituido por el O del carbonilo, Hal, R11, OR10, N(R10)2, NO2, CN, COOR10, CON(R10)2, NR10COR10, NR10CON(R10)2, NR10SO2R11, COR10, SO2NR10 y/o S(O)mR11; Hal es F, Cl, Br, o I; m es 0, 1 ó 2, así como los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones. Reivindicación 16: Medicamento que comprende al menos un compuesto de la fórmula (1) de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 13 y/o los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones y, opcionalmente, excipientes y/o auxiliares. Reivindicación 17: Uso de compuestos de la fórmula (1) de acuerdo con una o varias de la reivindicaciones 1 a 13 y/o las sales o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para preparar un medicamento para tratar a un paciente que padece de una enfermedad o condición mediada por la isoenzima PDE IV en su papel de regular la activación y desgranulación de los eosinófilos humanos. Reivindicación 24: Combinación de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13 junto con uno o más miembros del siguiente grupo: (a) inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno: inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) seleccionados del grupo formado por zileuton, ABT-761, fenleuton, tepoxalina, Abbott-79175, Abbott-85761, tiofen-2-alquilsulfonamidas N-(5-sustituidas), 2,6-di-ter-butilfenolhidrazonas, Zeneca ZD-2138, SB-210661, compuesto 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo L-739.010, compuesto 2-cianoquinolina L-746.530, compuestos indol y quinolina MK-591, MK-886 y BAY x 1005; (b) antagonistas del receptor de los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4, y LTE4 seleccionados del grupo formado por la clase de compuestos fenotiazin-3-ona L-651.392, compuesto amidino CGS-25019c, compuesto benzoxaolamina ontazolast, compuesto bencencarboximidamida BILL 284/260, compuestos zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195; (c) inhibidores de PDE IV; (d) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO); antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP); (e) inhibidores dobles de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (f) antagonistas de leucotrieno (LTRAs) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4; (g) antagonistas del receptor H1 antihistamínico incluyendo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina; (h) antagonistas del receptor H2 gastroprotector; (i) agentes simpaticomimeticos vasoconstrictores agonistas de los adrenoceptores a1 y a2 administrados por vía oral o tópica como descongestivos del grupo que consiste en propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefrina; (j) uno o más agonistas de los adrenoceptores a1 y a2 tal como se mencionó anteriormente en el punto (i) en combinación con uno o más inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) tal como se enumeró con anterioridad en el punto (a); (k) agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina; (l) agonistas de los adrenoceptores b1 a b4 seleccionados del grupo que consiste en etaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, bitolterol y pirbuterol; (m) teofilina y aminofilina; (n) cromoglicato de sodio; (o) antagonistas de los receptores muscarínicos (M1, M2 y M3); (p) inhibidores de COX-1 (NSAIDs) y NSAIDs de óxido nítrico; (q) inhibidores selectivos de COX-2; (r) miméticos del factor de crecimiento de tipo insulina tipo 1 (IGF-1); (s) ciclesonida; (t) glucocorticoides inhalados con efectos colaterales sistémicos reducidos del grupo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolonacetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona; (u) inhibidores de triptasa; (v) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (w) anticuerpos monoclonales activos contra agentes inflamatorios endógenos; (x) IPL 576; (y) agentes del factor de necrosis antitumoral (TNFa) del grupo etanercept, infliximab y D2E7; (z) DMARDs seleccionados del grupo que consiste en leflunomida; (aa) péptidos TCR, (bb) inhibidores de la enzima convertidora de interleuquinas (ICE); (cc) inhibidores de IMPDH; (dd) inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4; (ee) catepsinas; (ff) inhibidores de MAP quinasa; (gg) inhibidores de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (hh) antagonistas de los receptores de quinina B1 y B2; (ii) oro en la forma de un grupo aurotio junto con numerosos grupos hidrofílicos; (jj) agentes inmunosupresores del grupo ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (kk) agentes anti-gota del grupo colchicinas; (ll) inhibidores de xantina oxidasa del grupo alopurinol; (mm) agentes uricosúricos del grupo probenecida, sulfinpirazona y benzbromarona; (nn) agentes antineoplásicos que son drogas antimitóticas del grupo vinblastina y vincristina; (oo) secretagogos de la hormona de crecimiento; (pp) inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMPs) del grupo estromelisinas, colagenasas, gelatinasas, agrecanasa, colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11); (qq) factor de crecimiento y transformación (TGFb); (rr) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (ss) factor de crecimiento de fibroblastos del grupo factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); (tt) factor estimulante de colonias de macrófagos-granulocitos (GM-CSF); (uu) capsaicina; (vv) antagonistas del receptor de taquiquinina NK1 y NK3 del grupo NKP-608C, SB233412 (talnetant) y D-4418; (ww) inhibidores de elastasa del grupo UT-77 y ZD-0892; y (xx) agonistas del receptor de adenosina A2a.