Patent AR-053836-A1 (AR)
Title: Piperdinas 3,4,5-sustituidas
Filed: 2006-03-30
Abstract: Un proceso para su preparacion y al uso de estos compuestos como medicamentos, en especial como inhibidores de la renina. Reivindicacion 1:Un compuesto de formula general (1) donde (A) R1 es arilo donde R2 es tetrazolilo o imidazolilo, cada uno de los cuales se puede sustituir con alcoxi C1-8-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, ariloxi-alquilo C1-8, heterocicliloxi-alquilo C1-8; o (B) R1 es arilo cuando X es -O-CHR5-CO-NR6-; o (C) R1 es arilo cuando Z es -Alq-NR6-, donde Alq es alquileno C1-8 y n es 1, o (D) R1 es arilo sustituido con 1-4 acetamidinil-alquilo C1-8, acil-alcoxi C1-8-alquilo c1-8, (N-acil)-alcoxi C1-8-alquilamino C1-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8- alquilo C1-8, (N-alcoxi C1-8)-alquil C1-8aminocarbonil-alcoxi C1-8, (N-alcoxi C1-8)-alquil C1-8aminocarbonil-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilcarbamoílo C1-8, alcoxi C1-8-alquil C1-8carbonilo, alcoxi C1-8-alquil C1-8carbonilamino, 1-alcoxi C1-8- alquilimidazol C1-8-2-ilo, 2-alcoxi C1-8-alquil C1-8-4-oxoimidazol-1-ilo, 1-alcoxi C1-8-alquiltetrazol C1-8-5-ilo, 5-alcoxi C1-8-alquiltetrazol C1-8-1-ilo, 6-alcoxiaminocarbonil-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8aminocarbonil-alquilo C1-8, alcoxi C1- 8carbonilo, alcoxi C1-8carbonil-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8carbonil-alquilo C1-8, alcoxi C1-8carbonilamino-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8carbonilamino-alquilo C1-8, alquilo C1-8, (N-alquil C1-8)-alcoxi C1-8-alquilcarbamoílo C1-8, (N-alquil C1-8)- alcoxi C1-8- alquil C1-8carbonilamino, (N-alquil C1-8)-alcoxi C1-8carbonilamino, (N-alquil C1-8)-alquil C0-8carbonilamino-alcoxi C1-8, (N-alquil C1-8)-alquil C0-8carbonilamino-alquilo C1-8, (N-alquil C1-8)-alquilsulfonilamino C1-8-alcoxi C1-8, (N-alquil C1-8)- alquilsulfonilamino C1-8-alquilo C1-8, alquilamidinilo C1-8, alquilamino C1-8carbonil-alcoxi C1-8, di-alquilamino C1-8carbonil-alcoxi C1-8, alquilamino C1-8carbonil-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alquilamino C1-8carbonil-alquilo C1-8, alquilamino C1-8- carbonilamino-alcoxi C1-8, alquilamino C1-8carbonilamino-alquilo C1-8, di-alquilamino C1-8carbonil-alquilo C1-8, alquilamino C1-8-alcoxi C2-8, di-alquilamino C1-8-alcoxi C2-8, alquilamino C1-8-alquilo C1-8, di-alquilamino C1-8-alquilo C1-8, alquilcarbamoílo C1-8, di-alquilcarbamoílo C1-8, alquil C0-8carbonilamino-alcoxi C1-8, alquil C0-8carbonilamino, alquil C0-8carbonilamino-alquilo C1-8, alquil C1-8carboniloxi-alcoxi C1-8, alquil C1-8carboniloxi-alquilo C1-8, alquilsulfonilo C1-8, alquilsulfonil C1-8-alcoxi C1-8, alquilsulfonil C1-8-alquilo C1-8, alquilsulfonilamino C1-8-alcoxi C1-8, alquilsulfonilamino C1-8-alquilo C1-8, carbamoílo, carbamoil-alcoxi C1-8, carbamoil-alquilo C1-8m, carboxi-alcoxi C1-8, carboxi-alcoxi C1-8- alquilo C1-8, carboxi-alquilo C1-8, ciano, ciano-alcoxi C1-8, ciano-alquilo C1-8, cicloalquil C3-8-alcoxi C1-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-8, cicloalquil C3-8carbonilamino-alcoxi C1-8, cicloalquil C34-8-carbonilamino-alquilo C1-8, O,N- dimetilhidroxilamino-alquilo C1-8, halogeno, hidroxi-alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, hidroxi-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, hidroxi-alquilo C1-8, (N-hidroxi)-alquilamino C1-8carbonilo-alcoxi C1-8, (N-hidroxi)-alquilamino C1-8carbonil-alquilo C1-8, (N- hidroxi)aminocarbonilo-alcoxi C1-8, (N-hidroxi)-aminocarbonilo-alquilo C1-8, 2-oxoxazolidinil-alcoxi C1-8, 2-oxoxazolidinil-alquilo C1-8, O-metiloximil-alquilo C1-8 o trifluormetilo, o (E) R1 es arilo que está sustituido con 1-4 3- acetamidometilpirrolidinilo, 3-alcoxi C1-8-alquilpirrolidinilo C1-8, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, dioxalanilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4- hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, imidazolilalcoxi, imidazolilalquilo, 2-metilimidazolilalcoxi, 2-metilimidazolilalquilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcoxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcoxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquilo, 5- metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalquilo, 4-metilpiperazinilo, 5-metiltetrazol-1-ilalcoxi, 5-metiltetrazol-1-ilalquilo, morfolinilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcoxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquilo, oxazol-4-ilalcoxi, oxazol-4-ilalquilo, 2-oxo-[1,3]- oxazinilo, 2-oxoxazolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidiniloalcoxi, 2-oxopirrolidinilalquilo, 2-oxotetrahidropirimidinilo, 4-oxotiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo., [1,2,4]-triazol-1-ilalcoxi, [1,2,4]-triazol-4-ilalcoxi, [1,2,4]-triazol-1-ilalquilo, [1,2,44]-triazol-4-ilalquilo, tetrazol-1-ilalcoxi, tetrazol-2-ilalcoxi, tetrazol-5-ilalcoxi, tetrazol-1-ilalquilo, tetrazol-2-ilalquilo, tetrazol-5-ilalquilo, tiazol-4-ilalcoxi, tiazol-4-ilalquilo o tiomorfolinilo; o (F) R1 es heterociclilo, sustituido opcionalmente con oxo u oxido o como se indica en (D) o (E), en especial azepanilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, 4H- benzo[1,4]oxazinilo, benzoxazolilo, 4H-benzo[1,4]tiazinilo, 1H-quinolinilo, 2H-cromenilo, dihidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, dihidrobenzofuranilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, dihidro-3H-benzo[1,4]oxazinilo, dihidrobenzo[d][1,3]oxazinilo, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, dihidro-2H-1gamma6-benzo[1,4]tiazinilo, dihidro-1H-quinazolinilo, 1a, 7b-dihidro-1H-ciclopropa[c]-cromenilo, dihidroimidazolilo, 1,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidroindolilo, dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, indazolilo, indolilo, 3H-isobenzofuranilo, [1,5]naftiridilo, oxazolilo, ftalazinilo, piperidinilo, pirazolilo, 1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, piridilo, 1H-pirrolizinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridolo, pirrolilo, tetrahidrobenzo[e][1,4]-diazepinilo, 3H- tieno[2,3-d]pirimidinilo, tetrahidroquinoxalinilo, 1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromenilo, tetrahidropiranilo o triazinilo; R2' es alqueniloxi C2-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilamino C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8- alquilsulfanil C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquil C0-8-cicloalquil C3-8-alcoxi C0-8-alquilo C1-8, alquilo C1-8, alquilsulfanil C1-8-alcoxi C1-8-alquilo 1-8, alquilsulfanil C1-8-alquilo C1-8, alquilsulfonil C1-8-alcoxi c1-8-alquilo C1-8, cicloalquil C3-8-alcoxi C0-8-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, cicloalquil C3-8-alcoxi C0-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8-alquilo C1-8 sustituido opcionalmente con halogeno, u (oxígeno-heterociclil)-alcoxi C0-8-alquilo C1-8; R2'' es halogeno; R4' es a) alcoxi C1-8 sustituido opcionalmente con halogeno y/o hidroxi, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con halogeno y/o hidroxi, amino-alcoxi C1-8 opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8-alquilado, alcoxi C1-8-alquilamino C1-8-alcoxi C1-8 opcionalmente N-C1-8-alquilado, amino-alquilcarbonil C0-8-alcoxi C1-8 opcionalmente N-mono- o N,N-di-c1-8-alquilado, hidroxi-alquilcarbonil C0-8-alcoxi C0-8, alcoxi C1-8-alquil C0-8carbonil-alcoxi C0-8, alquil C1-8carbonilamino-alcoxi C1-8, ciano- alcoxi C1-8, cicloalquil C3-8-alcoxi C0-8, heterociclil-alcoxi C0-8, heterociclil-alquilamino C0-8-alquil C0-8carbonil-alcoxi C0-8 opcionalmente N-C1-8-alquilado, alquilsulfonil C1-8-alcoxi C1-8, alquiniloxi C2-8, heterociclil-alquiniloxi C2-8, amino-alquiniloxi C2-8 opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8-alquilado, aminocarbonil-alquiniloxi C2-8 N-mono- o N,N-di-C1-8-alquilado, heterociclilcarbonil-alcoxi C0-8, amino-alquilo C1-8 opcionalmente N-mono- o ,N-di-C1-8-alquilado, alcoxi C1-8 - alquilamino C1-8-alquilo C1-8 opcionalmente N-C1-8-alquilado, amino-alquilcarbonil C0-8-alquilo C0-8 opcionalmente N-mono- o N,N-di-C1-8-alquilado y opcionalmente sustituido con hidroxi, heterociclil-alquilamino C0-8-alquilcarbonil C0-8-alquilo C0-8 opcionalmente N-C1-8-alquilado, alcoxi C1-8-alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con halogeno o hidroxi, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con halogeno y/o hidroxi, hidroxi-alquilamino C1-8-alquilo C1-8 opcionalmente N-C1-8-alquilado, heterociclilcarbonil-alquilo C0-8, heterociclilcarbonil-alquilamino C0-8-alquilo C1-8, heterociclil-alquilo C1-8, alcoxicarbonilamino C1-8-alquilo c1-8, heterociclil-alquil C0-8carbonilamino-alquilo C1-8 sustituido opcionalmente con halogeno, cicloalquil C3-8-alquilcarbonilamino C0-8-alquilo C1-8 sustituido opcionalmente con halogeno o alquil C1-8carbonilamiono-alquilo C1-8 sustituido opcionalmente con halogeno; o adicionalmente b) es hidroxi si R2' no es alquilo C1-8; R5 es acilo, alquenilo C2-8, alquilo C1-8, aril-alquilo C1-8 o H; R6 es acilo, alcoxi C1-8-alquilo, alquilo C1-8 o aril-alquilo C1-8 o H; R7 es alcoxi C1-8carbonil-alquilo C1-8, alquilo C1-8, carboxi-alquilo C1-8 o H; X es un enlace, O o S, donde el enlace que se origina en un átomo de O o S conduce a un átomo de C saturado del grupo Z o a R1, o es un grupo >Ch-R5, >CHOR6, -O-CO-, >CO, >C=NOR7, -O-CHR5- o -OCHR5-CO-NR6;Z es alquileno C1-8, alquenileno C2-8, hidroxi-alquilideno C1-8, -O-, -S-, -O-Alq, -S- Alq, -alq-O-, -alq-S- o -alq-NR6-, donde Alq es alquileno C1-8, y donde (a) si Z es -O-Alq- o -S-Alq-, entonces X es -CHR5-; y (b) si X es un enlace, entonces Z es un alquenileno C2-8, -Alq-O- o -Alq-S-; m es 0, 1 o 2; y n es 1 o, si X es -O-CO-, es 0 o 1, y su sal o compuesto donde uno más átomos son reemplazados por sus isotopos estables no radioactivos, en especial una sal aceptable para uso farmacéutico.