Patent AR-125382-A1 (AR)
Title: Composiciones y métodos para inhibir la expresión del miembro 3 del grupo h de la subfamilia 1 de receptores nucleares (nr1h3)
Inventor: SAXENA UTSAV
IPC: C12N15/113
Filed: 2022-04-19
Abstract: En la presente descripción se proporcionan oligonucleótidos que inhiben la expresión de NR1H3. Además, se proporcionan composiciones que incluyen los mismos y usos de estos, particularmente usos relacionados con el tratamiento de enfermedades, trastornos y/o afecciones asociados con la expresión de NR1H3.  Reivindicación 1: Un oligonucleótido de ARNi bicatenario (ARNibc) para reducir la expresión de NR1H3, el oligonucleótido comprende una hebra sentido y una hebra antisentido, en donde la hebra sentido y la hebra antisentido forman una región híbrida, en donde (i) la hebra sentido comprende la secuencia y todas las modificaciones de 5-mCs-mU-mC-mA-mA-mG-mG-fA-fU-fU-fU-mC-mA-mG-mU-mU-mA-mU-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3 (SEQ ID Nº 963), y en donde la hebra antisentido comprende la secuencia y todas las modificaciones de 5 MeFosfonato-4O-mUs-fUs-fAs-fU-fA-mA-fC-mU-mG-fA-mA-mA-mU-fC-mC-mU-mU-mG-mA-mGs-mGs-mG-3 (SEQ ID Nº 1051), en donde mC, mA, mG, mU = 2-OMe ribonucleósidos; fA, fC, fG, fU = 2F ribonucleósidos; s = fosforotioato, y en donde ademA-GalNAc = compuesto de fórmula (1); (ii) la hebra sentido comprende la secuencia y todas las modificaciones de 5-mUs-mC-mA-mA-mG-mG-mA-fU-fU-fU-fC-mA-mG-mU-mU-mA-mU-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3 (SEQ ID Nº 964), y en donde la hebra antisentido comprende la secuencia y todas las modificaciones de 5 MeFosfonato-4O-mUs-fUs-fUs-fA-fU-mA-fA-mC-mU-fG-mA-mA-mA-fU-mC-mC-mU-mU-mG-mAs-mGs-mG-3 (SEQ ID Nº 1052), en donde mC, mA, mG, mU = 2-OMe ribonucleósidos; fA, fC, fG, fU = 2F ribonucleósidos; s = fosforotioato, y en donde ademA-GalNAc = compuesto de fórmula (1); (iii) la hebra sentido comprende la secuencia y todas las modificaciones de 5-mAs-mG-mC-mA-mG-mC-mG-fU-fC-fC-fA-mC-mU-mC-mA-mG-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3 (SEQ ID Nº 1006), y en donde la hebra antisentido comprende la secuencia y todas las modificaciones de 5 MeFosfonato-4O-mUs-fGs-fCs-fU-fC-mU-fG-mA-mG-fU-mG-mG-mA-fC-mG-mC-mU-mG-mC-mUs-mGs-mG-3 (SEQ ID Nº 1094), en donde mC, mA, mG, mU = 2-OMe ribonucleósidos; fA, fC, fG, fU = 2F ribonucleósidos; s = fosforotioato, y en donde ademA-GalNAc = compuesto de fórmula (1); o (iv) la hebra sentido comprende la secuencia y todas las modificaciones de 5-mAs-mU-mG-mU-mG-mC-mA-fC-fG-fA-fA-mU-mG-mA-mC-mU-mG-mU-mU-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3 (SEQ ID Nº 1018), y en donde la hebra antisentido comprende la secuencia y todas las modificaciones de 5 [MeFosfonato-4O-mUs]-fAs-fAs-fC-fA-mG-fU-mC-mA-fU-mU-mC-mG-fU-mG-mC-mA-mC-mA-mUs-mGs-mG-3 (SEQ ID Nº 1106), en donde mC, mA, mG, mU = 2-OMe ribonucleósidos; fA, fC, fG, fU = 2F ribonucleósidos; s = fosforotioato, y en donde ademA-GalNAc = compuesto de fórmula (1), opcionalmente en donde el oligonucleótido es un sustrato de Dicer. Reivindicación 2: Un oligonucleótido de ARNi bicatenario (ARNibc) para reducir la expresión de NR1H3, el oligonucleótido comprende una hebra sentido y una hebra antisentido, en donde la hebra sentido y la hebra antisentido forman una región híbrida, en donde la hebra antisentido comprende una región de complementariedad con una secuencia diana de ARNm de NR1H3 de cualquiera de las SEQ ID Nº 1 - 384, y en donde la región de complementariedad es de al menos 15 nucleótidos contiguos de longitud.