Patent ES-2349428-T3 (ES)
Title: Derivados de fenilglicinamida útiles como anticoagulantes.
Inventor: ZOU YAN
IPC: A61K31/40
Filed: 2006-01-09
Granted: 2011-01-03
Abstract: Un compuesto de Fórmula (Ia): **Fórmula** o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que: R1 es H, F, Cl, Br, alquilo C1-3 sustituido con 0-1 OH, haloalquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, -O-alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; R2 y R3 son, independientemente cada vez que están presentes, H, F, Cl, Br, I, ORa, 10 SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, NRcC( O)ORa, -NRcC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; R4 es, independientemente cada vez que está presente, H, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)ORa, - NRcC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, 20 S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; como alternativa, R2 y R3 pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dichos carbociclo y heterociclo sustituidos con 0-3 Rf como alternativa, R3 y R4 pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dichos carbociclo y heterociclo sustituidos con 0-3 Rf Z está sustituido con 0-2 R6 y se selecciona entre: **Fórmula** W es NH u O; R6 es, independientemente cada vez que está presente, F, Cl, CH3, OH o CF3; X1 y X2 son, independientemente cada vez que están presentes, H o NH2; R7 es, independientemente cada vez que está presente, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 10 OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2Ri, - SO2NHC(O)Ra, -C(O)NHSO2Ra, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, tetrazol, ( CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; R9 se selecciona entre: **Fórmula** R10a y R10b son, independientemente cada vez que están presentes, H, F, Cl, Br, I, ( CH2)r-ORa, SRa, OCF3, SCF3, CN, NO2, -B(OH)2, -(CH2)r-NRbRc, -C(O)Ra, -(CH2)rCO2Ra, -(CH2)r-NRcCO2Ra. -NRdC(O)Ra, -(CH2)r-C(O)NRcRd, -NRcC(O)NRcRd, 20 SO2NRcRd, -OSO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, ( CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o ( CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Ra es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 04 Rh, -(CH2)r-carbociclo C3-7 sustituido con 0-4 Rf o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 Rf; Rb es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo, (alquil C1-6)C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, (aril C6-10)-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2NHC( O)-, (aril C6-10)-alquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4 NHC( O)-, (alquil C1-6)-SO2-, (aril C6-10)-alquil C0-4-SO2- o (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4-SO2-, estando dichos fenilo, arilo y heteroarilo sustituidos con 0-2 Rf; Rc es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7 sustituido con 0-3 Rh o -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh; como alternativa, Rb y Rc, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O, y S(O)p, estando el heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; como alternativa, Rc y Rd, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando el heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Re es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRa, -OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -OC(O)Ra, NRdC( O)ORa, -NRdC(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NC(O)ORa, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Rf es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRg, -OCF3, -NRcRc, -C(O)Rg, -CO2Rg, -NRcC(O)Rg, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rg, NRcC( O)ORg, -NRcC(O)NRcRc, -OC(O)NRcRc, -SO2NRcRc, -NRcSO2NRcRc, -NRcSO2Ri, NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rh o un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, y sustituido con 0-3 Rh; Rg es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; Rh es, independientemente cada vez que está presente, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -OCF3, -NRgRg, -C(O)Rg, -CO2Rg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, -SO2NRgRg, NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-alquilo C1-4, -NRgSO2CF3, -NRgSO2-fenilo, -SO2CF3, -S(O)palquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (alquil C16) C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, (aril C6-10)-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 510 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2-NHC(O)-, (aril C6-10)alquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-NHC(O)-, (alquil C1-6)-SO2, (aril C6-10)-alquil C0-4-SO2-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-SO2-, -(CH2)rcarbociclo C3-10 o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p; Ri es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rh; n, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2; r, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; y t se selecciona entre 0, 1, 2 y 3.