Patent AR-047521-A1 (AR)
Title: Compuestos piridin-2-ona utiles como inhibidores de trombina
IPC: C07D413/14
Filed: 2005-01-31
Abstract: Los compuestos a que se refiere la presente son utiles en el tratamiento de afecciones en las cuales es beneficiosa la inhibicion de la trombina (por ej. afecciones, tales como trombo embolias, donde se requiere o se desea la inhibicion de la trombina, y/o afecciones en las cuales se indica tratamiento anticoagulante. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) en el cual la línea de puntos está ausente o representa un enlace; A representa C(O), S(O)2, C(O)O (en cuyo ultimo grupo el resto O está unido a R1), C(O)NH, S(O)2NH (en cuyos dos ultimos grupos el resto NH está unido a R1) o alquileno C1-6; R1 representa (a) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 (cuyos ultimos tres grupos están sustituidos en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, cicloalquilo C3-10 (sustituido en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y arilo), OR4a, S(O)nR4b, S(O)2N(R4c)(R4d), N(R4e)S(O)2R4f, N(R4g)(R4h), B1-C(O)-B2-R4i, arilo y Het1), (b) cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10 (cuyos ultimos dos grupos están sustituidos en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, =O, CN, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10 (sustituido en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y arilo), OR4a, S(O)nR4b, S(O)2N(R4c)(R4d), N(R4e)S(O)2R4f, N(R4g)(R4h), B3-C(O)-B4-R4i, arilo y Het2, (c) arilo, o (d) Het3; R4a a R4i representan, en forma independiente, en cada ocurrencia, (a) H, (b) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 (cuyos ultimos tres grupos están sustituidos en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, alcoxi C1- 6, arilo y Het4), (c) cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10 (cuyos ultimos dos grupos están sustituidos en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo y Het5), (d) arilo o (e) Het6, siempre que R4b no represente H cuando n es 1 o 2; el grupo -D-E- (a) cuando la línea de puntos representa un enlace, represen ta -C(R5a)=C(R5b)-, o (b) cuando la línea de puntos está ausente, representa -C(R6a)(R6b)-C(R7a)(R7b)-; R5a representa H, halo, OH, alquilo C1-4, (cuyo ultimo grupo está sustituido en forma opcional con alcoxi C1-3) o alcoxi C1-4; R5b, R6a, R6b, R7a y R7b representan, en forma independiente H, F o metilo; R2 representa (a) H, (b) halo; (c) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 (cuyos ultimos cuatro grupos están sustituidos en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, alcoxi C1-4,C(O)OH, C(O)O-alquilo C1-4 y OC(O)-alquilo C1-4) o (d) junto con R3a, R2 representa n- alquileno C2-3, o (n-alquileno C1-2), cuyos ultimos dos grupos están sustituidos con halo y donde el átomo O del ultimo grupo está unido al átomo C al cual el grupo R2 está unido; R3a y R3b representan, en forma independiente H, F o metilo, junto con R2, representa n-alquileno C2-3, o (n-alquileno C1-2) cuyos ultimos dos grupos están sustituidos en forma opcional con halo y donde el átomo O del ultimo grupo está unido al átomo C al cual el grupo R2 está unido; (b) junto con R2, R3a y R3b representan T2-(H)=], en el cual T2 está unido al G representa (a) -C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9]0-1-alquileno C0-3-(Q1)a-, (b) -C(O)N(R8b)-alquenilen C2-3-(Q1)a-, (c)como se muestra en formula (2), o (d) como se muestra en formula (3), R9 representa H o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que comprende uno o dos anillos y que contiene, como heteroátomo(s), un átomo de S o de O y/o uno o más átomos de N, cuyo heterocíclico está sustituido en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y alquilo C1-6; Q1 representa O, NR10a, [N(H)]0-1C(O)-alquileno C0-2, C(O)NHNHC(O), o -N=C(R10b)-; a representa 0 o 1; Q2a representa, cualquiera de los grupos de formulas (4); Q2b representa cualquiera de los grupos de formulas (5); L representa (a) alquilen C0-6-Ra, (b) alquilen C0-2-CH=CH-alquileno C0-2-Ra; (c) alquilen C0-2-C:::C-alquileno C0-2-Ra, (d) representa el grupo e formula (6), (e) representa el grupo de formula (7) en la que la línea de puntos representa un enlace doble opcional, o (f) representa un grupo de formula (8); Ar representa fenilo o naftilo; Het representa un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende uno o dos anillos y que contiene, como heteroátomo(s), un átomo de S o de O y/o uno o más átomos de N; R11a representa H o uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 (estos ultimos dos grupos están sustituidos en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, alcoxi C1-4, C(O)OR12a y C(O)N(R12b)R12c); R11b y R11c representan, en forma independiente H o uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 (cuyos ultimos dos grupos están sustituidos en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, alcoxi C1-4, C(O)OR12a y C(O)N(R12b)R12c), =O, =NH, =NOH y =N-CN; R12a a R12c representan, en forma independiente H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 (cuyos ultimos dos grupos están sustituidos en forma opcional con uno o más átomos halo); Ra a Rd representan, en forma independiente (a) a (h) cualquiera de las formulas (9 a 16) o Rb a Rd pueden representar, además, H; Q3 representa O, N(R10c), S(O)2, S(O)2NH, C(O) o -CH=N-; Q4 representa O, S o CH2; a representa 0 o 1; R13a a R13c representan, en forma independiente (a) H, (b) CN, (c) NH2, (d) OR15 o (e) C(O)OR16; R15 representa (a) H, (b) alquilo C1-10, alquenilo C3-10, alquinilo C3-10, (c) cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, cuyos ultimos dos grupos están sustituidos en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y alquilo C1-6, o (d) alquilo C1-3, cuyo ultimo grupo está opcionalmente interrumpido por O y está sustituido con arilo o -O-arilo; R16 representa (a) alquilo C1-10, alquenilo C3-10, alquinilo C3-10, cuyos ultimos tres grupos están interrumpidos en forma opcional con uno o más átomos de O, o (b) cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, cuyos ultimos dos grupos están sustituidos en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y alquilo C1-6, o (c) alquilo C1-3, cuyo ultimo grupo está interrumpido en forma opcional por O y sustituido con arilo o -O-arilo; R8a a R8c, R10a a R10c y R14a a R14g representan, en forma independiente (a) H o (b) alquilo C1-4 (cuyo ultimo grupo está sustituido en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y OH); o R14c representa (a) alquilo C1-4 sustituido por cicloalquilo C3-7 o arilo; (b) cicloalquilo C3-7, (c) C(O)O-alquilo C1-6 (cuya parte alquílica del ultimo grupo está sustituida en forma opcional con arilo y/o uno o más átomos halo), (d) C(O)alquilo C1-6, (e) C(O)N(H)-alquilo C1-6 (cuyo parte alquílica del ultimo grupo está sustituida en forma opcional con arilo y/o uno o más átomos halo) o (f) S(O)2-alquilo C1-6 (cuya parte alquílica del ultimo grupo está sustituida en forma opcional con arilo y/o uno o más átomos halo), o R14c y R14d juntos representan n-alquileno C3-6 interrumpido en forma opcional por O, S. N(H) o N(alquilo C1-4) y/o sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4; cada arilo representa, en forma independiente un grupo aromático carbocíclico C6-10, que puede comprender tanto uno como dos anillos y puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de (a) halo, (b) CN, (c) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 (cuyos ultimos tres grupos están sustituidos en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, alcoxi C1-6, C(O)OH, C(O)O-alquilo C1-6, fenilo (este ultimo grupo está sustituido en forma opcional con halo) y Het7), (d) cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10 (cuyos ultimos dos grupos están sustituidos en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo (este ultimo grupo está sustituido en forma opcional con halo) y Het8), (e) OR17a, (f) S(O)pR17b, (g) S(O)2N(R17c)(R17d), (h) N(R17e)S(O)2R17f, (i) N(R17g)(R17h), (j) B5-C(O)-B6-R17i, (k) fenilo (cuyo ultimo grupo está sustituido en forma opcional con halo), (l) Het9 y (m) Si(R18a)(R18b)(R18c); R17a a R17i representan, en forma independiente, en cada ocurrencia, (a) H, (b) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 (cuyos ultimos tres grupos están sustituidos en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, alcoxi C1-6, fenilo (cuyo ultimo grupo está sustituido en forma opcional con halo) y Het10), (c) cicloalquilo C3- 10, cicloalquenilo C4-10 (cuyos ultimos grupos están sustituidos en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo (cuyo ultimo grupo está opcionalmente sustituido con halo) y Het11), (d) fenilo (cuyo ultimo grupo está sustituido en forma opcional con halo) o (e) Het12, siempre que R17b no represente H cuando p es 1 o 2; Het 1 a Het12 representan, en forma independiente grupos heterocíclicos de 4 a 14 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y/o S, cuyos grupos heterocíclicos pueden comprender 1, 2 o 3 anillos y pueden estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de (a) halo, (b) CN, (c) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 (cuyos ultimos cuatro grupos están sustituidos en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, alcoxi C1-6, C(O)OH, C(O)O-alquilo C1-6, fenilo (cuyo ultimo grupo está sustituido en forma opcional con halo) y Het a), (d) cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10 (cuyos ultimos dos grupos están sustituidos en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo (cuyo ultimo grupo está sustituido en forma opcional con halo) y Het b), (e) =O, (f) OR19a, (g) S(O)qR19b, (h) S(O)2N(R19c)(R19d), (i) N(R19e)S(O)2R19f, (j) N(R19g)(R19h),