Patent AR-047050-A1 (AR)
Title: Derivados de 1,3 diazol como inhibidores de aspartilproteasa. composiciones farmacéuticas
IPC: C07D401/04
Filed: 2004-12-14
Abstract: Derivados de 1,3-diazol como inhibidores de aspartilproteasa y composiciones farmacéuticas. Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la formula estructural (1) o un estereoisomero, tautomero, o sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, donde W es un enlace, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -O-, -C(R6)(R7)-, -N(R5)- o -C(=N(R5))-; X es -O-, -N(R5)- o -C(R6)(R7)-; con la condicion de que cuando X es -O-, U no sea -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)- o -C(=NR5)-, U es un enlace, -S(O)-, - S(O)2-, -C(O)-, -O-, -P(O)(OR15)-, -C(=NR5)-, -(C(R6)(R7))b- o -N(R5)-; donde b es 1 o 2; con la condicion de que cuando W es -S(O)-, -S(O)2-, -O-, o -N(R5)-, U no sea -S(O)-, -S(O)2-, -O-, o -N(R5)-; con la condicion de que cuando X es -N(R5)- y W es -S(O)-, -S(O)2-, -O- o -N(R5)-, entonces U no sea un enlace; R1, R2 y R5 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -NO2, -N=C(R8)2 y -N(R8)2, con la condicion de que R1 y R5 no estén ambos seleccionados de NO2, -N=C(R8)2 y -N(R8)2; R3, R4, R6 y R7 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 y - C(=NOH)R8, con la condicion de que cuando U es -O- o -N(R5)-, entonces R6 y R7 no sean halo, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13) o -N(R11)C(O)OR9; con la condicion de que cuando W es -O- o -N(R5), entonces R3 y R4 no sean halo, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13) o -N(R11)C(O)OR9; y con la condicion de que X es - N(R5)-, W es -C(O)- y U es un enlace, R3, R4, R6 y R7 no sean halo, -CN, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12), o -S(O)2N(R11)(R12), o R3, R4, R6 y R7, conjuntamente con el C al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con R14 o un éter cicloalquílico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con R14; o R3 y R4 o R6 y R7 conjuntamente con el C al cual están unidos se combinan para formar grupos multicíclicos seleccionados del grupo de formulas (2), donde M es -CH2-, S, -N(R19)- u O, A y B son independientemente arilo o heteroarilo y q es 0, 1 o 2 con la condicion de que q es 2, una M debe ser un átomo de C y cuando q es 2, M es opcionalmente un doble enlace; y con la condicion de que cuando R3, R4, R6 y R7 forman dichos grupos multicíclicos del grupo de formulas (2), entonces los grupos R3 y R4 o R6 y R7 adyacentes no pueden estar combinados para formar dichos grupos multicíclicos; R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, - N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) y -N(R15)C(O)OR16; R9 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R10 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -N(R15)(R16); R11, R12 y R13 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16) y -CN; R14 representa 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, - OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2(R16), -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), - N(R15)C(O)N(R16)(R17) y -N(R15)C(O)OR16; R15, R16 y R17 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, R18-alquilo, R18-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, R18-arilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilo y R18- heteroarilalquilo; o R15, R16 y R17 son compuestos seleccionados del grupo de formulas (3), donde R23 es 0 a 5 sustituyentes, m es 0 a 6 y n es 1 a 5; R18 representa 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -NO2, halo, heteroarilo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquilo-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquilo)(arilo), - C(O)N(alquilo)(heteroarilo), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(alquilo), S(O)N(alquilo)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquilo)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20, -O- heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquilo)-(heteroarilalquilo), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquilo)(alquilo), - N(alquilo)C(O)NH(alquilo), -N(alquilo)C(O)N(alquilo)(alquilo), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquilo)(alquilo), -N(alquilo)S(O)2NH(alquilo) y -N(alquilo)S(O)2N(alquilo)(alquilo); o dos porciones R18 en C adyacentes pueden estar ligadas conjuntamente para formar los restos del grupo de formulas (4); R19 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R20 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con halo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 están independientemente no sustituidos o están sustituidos con 1 a 5 grupos R21 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquilo- N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15, -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2- N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, =NOR15, -N3, -NO2 y -S(O)2R15; y cada uno de los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R21 están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R22 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -alquilo-C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquilo-N(R15)(R16), - N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, =NOR15, -NO2, - S(O)R15 y -S(O)2R15; o dos porciones R21 o dos porciones R22 en C adyacentes pueden estar ligadas conjuntamente para formar los restos del grupo de formulas (4); y cuando R21 o R22 están seleccionados del grupo que consiste en -C(=NOR15)R16, - N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, y -CH2-N(R15)C(O)OR16, R15 y R16 conjuntamente pueden ser una cadena C2 a C4 en la cual opcionalmente, uno, dos, o tres C del anillo pueden ser reemplazados con -C(O)- o -N(H)- y R15 y R16, conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R23; R23 representa 1 a 5 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, -C(O)N(R24)(R25), -SR24, S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquilo-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2- N(R24)C(O)