Patent AR-101483-A1 (AR)
Title: COMPUESTOS DE TIAZIN-2-AMINA FUSIONADOS CON CICLOPROPILO COMO INHIBIDORES DE b-SECRETASA Y MÉTODOS DE USO
Inventor: QIUFEN XUE
IPC: C07D487/04
Filed: 2015-08-07
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o un estereoisómero, tautómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A⁴ es CR⁴ o N; A⁵ es CR⁵ o N; A⁶ es CR⁶ o N; A⁸ es CR⁸ o N, con la condición de que no más de dos de A⁴, A⁵, A⁶ y A⁸ es N; cada uno de Rᵃ y Rᵇ, independientemente, es H, F, Cl, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, CN, -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆ o -C(O)alquilo-C₁₋₆, en donde cada uno de la porción alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, y alquilo-C₁₋₆ de -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆ y -C(O)alquilo-C₁₋₆ están opcionalmente sustituidas con 1 - 4 sustituyentes de F, oxo u OH; R¹ y cualquiera de Rᵃ o Rᵇ puede unirse opcionalmente para formar un anillo saturado de 5 miembros que incluye un heteroátomo S; R¹ es H, F, Cl, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄,CN, -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NH₂, -alquilo-C₁₋₆-NH-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NHC(O)O-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NHC(O)alquilo-C₁₋₆, -C(O)NH₂, -CH=CHC(O)NH₂, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆-O-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)-heterociclilo, CH=C(CH₃)C(O)-heterociclilo, -CH=CHC(O)₂H, -CH=CHC(O)O-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHCH₂OH, alquilo-C₁₋₆-C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, alquilo-C₁₋₆-C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -C(O)alquilo-C₁₋₆, -C(O)alquenilo-C₁₋₆, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo-C₁₋₆, -C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -C(O)NH-cicloalquilo-C₃₋₆, -C(O)NHO-alquilo-C₁₋₆, -C(O)N(alquilo-C₁₋₆)O-alquilo-C₁₋₆, -C(O)-heterociclilo, -CH₂-heteroarilo, o heteroarilo, en donde los grupos heterociclilo de los grupos -CH=CHC(O)-heterociclilo, -CH=C(CH₃)C(O)-heterociclilo, y -C(O)-heterociclilo son anillos monocíclicos de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros completamente o parcialmente insaturados que incluye 1 heteroátomo seleccionado de N, O, o S si el anillo es un anillo de 3 miembros, que incluye 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo es un anillo de 4 ó 5 miembros, e incluye 1, 2, ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo es un anillo de 6 ó 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de los grupos -CH₂-heteroarilo y heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N ,O, o S, en donde cada una de la porción alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄ y cicloalquilo-C₃₋₆ de los grupos alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, NH-alquilo-C₁₋₆, C₍O₎ₐₗqᵘⁱₗₒ₋C₁₋₆, -C(O)alquenilo-C₁₋₆, -C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -C(O)NH-cicloalquilo-C₃₋₆, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆ y alquilo-C₁₋₆-C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, están opcionalmente sustituidas con 1 - 4 sustituyentes de F, CN, metilo, oxo u OH, y además en donde cada uno de los grupos heterociclilo de los grupos -CH=CHC(O)-heterociclilo, -CH=C(CH₃)C(O)-heterociclilo, y -C(O)heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, metilo, OH, o OCH₃ y además en donde cada uno de los grupos heteroarilo de los grupos -CH₂-heteroarilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, metilo, u OH; R² es H, F, Cl, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, CN, -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆, -C(O)NH₂, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)₂H, CH=CHCH₂OH, alquilo-C₁₋₆-C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -C(O)alquilo-C₁₋₆ o -C(O)alquenilo-C₁₋₆, en donde cada una de la porción alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, y alquilo-C₁₋₆ de -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆, C₍O₎ₐₗqᵘⁱₗₒ₋C₁₋₆, -C(O)alquenilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆ y alquilo-C₁₋₆-C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, está opcionalmente sustituida con 1 - 4 sustituyentes de F, CN, oxo u OH; R³ es alquilo-C₁₋₄, CH₂O-alquilo-C₁₋₄, CH₂OH, haloalquilo-C₁₋₄ o ciclopropilo, en donde cada uno del alquilo-C₁₋₄, CH₂O-alquilo-C₁₋₄, haloalquilo-C₁₋₄ y ciclopropilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 átomos F; cada uno de R⁴, R⁵, R⁶ y R⁸, independientemente, es H halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo-C₁₋₄ CN, OH, O-alquilo-C₁₋₄, S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₄, NH-alquilo-C₁₋₄, C₍O₎ₐₗqᵘⁱₗₒ₋C₁₋₄, C₍O₎O₋ₐₗqᵘⁱₗₒ₋C₁₋₄, o CH₂OH; R⁷ es -NH-R⁹ o-NH-C(=O)-R⁹; R⁹ es un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros completamente o parcialmente insaturado formado de átomos de carbono, el anillo incluye opcionalmente 1 - 4 heteroátomos si es monocíclico o 1 - 5 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde el anillo está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1 - 5 sustituyentes de R¹⁰; cada R¹⁰, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO₂, NH₂, SF₅, acetilo, -C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -OCH₂C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -OCH₂C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -OCH₂CH₂-pirolidinonilo, oxo, ciclopropilmetoxi, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi, 3-pentiniloxi, 2-pentiloxi, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₆, alquinilo-C₂₋₆, cicloalquilo-C₃₋₆, alquilamino-C₁₋₆, dialquilamino-C₁₋₆, alcoxilo-C₁₋₆, -O-alquenilo-C₂₋₆, tioalcoxilo-C₁₋₆, -OCH₂-cicloalquilo-C₃₋₆, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidropirrolilo, piperazinilo, oxetan-3-ilo, imidazo-piridinilo, dioxolilo, -O-heterociclilo, o -OCH₂-heteroarilo, en donde el heterociclilo del grupo -O-heterociclilo es un anillo saturado monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que incluye 1 heteroátomo seleccionados de N, O, o S si el anillo heterociclilo es un anillo de 3 miembros, que incluye 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo heterociclilo es un anillo de 4 ó 5 miembros, e incluye 1, 2, ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo heterociclilo es un anillo de 6 ó 7 miembros en donde el grupo heteroarilo del grupo -OCH₂-heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 miembros que incluye 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, o S, y además en donde cada uno del ciclopropilmetoxi, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, 2-pentiloxi, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₆, alquinilo-C₂₋₆, cicloalquilo-C₃₋₆, alquilamino-C₁₋₆, dialquilamino-C₁₋₆, alcoxilo-C₁₋₆, tioalcoxilo-C₁₋₆, -OCH₂-cicloalquilo-C₃₋₆, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetan-3-ilo, dioxolilo o -OCH₂-heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 - 5 sustituyentes de F, Cl, Br, CN, NO₂, NH₂, OH, oxo, CF₃, CHF₂, CH₂F, metilo, metoxi, etilo, etoxi, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, propilo, propoxi, isopropilo, isopropoxi, ciclopropilo, butilo, butoxilo, ciclobutilo, isobutoxi, tert-butoxi, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, alquilamino-C₁₋₃, dialquilamino-C₁₋₃, tioalcoxilo-C₁₋₃, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo, oxetan-2-ilo, u oxetan-3-ilo; y el subíndice o se selecciona de 0, 1, ó 2.