Patent AR-067542-A1 (AR)
Title: Compuestos macrociclicos de indol utiles para el tratamiento de hepatitis c
Filed: 2008-07-14
Abstract: Se proporcionan una clase de compuestos macrocíclicos de formula (1), que son utiles como inhibidores de proteasas virales, de forma particular la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C (HCV). También se proporcionan procedimientos para la síntesis y uso de tales compuestos macrocíclicos para el tratamiento o prevencion de infeccion por VHC. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1): en la que Q es hidrogeno, halogeno, hidroxi, un grupo (O) 0-1 (CReRf) 0-3 R8, en el que Re es hidrogeno o alquilo C1-6; Rf es hidrogeno o alquilo C1-6; y R8 es hidrogeno, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6, o R8 es arilo, alcoxi C1-6, heteroarilo o un anillo heteroalifático de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, o un grupo NRaRb, o CONRaRb, en los que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4 y C(O)-alquilo C1-4; o Ra, Rb y el átomo de nitrogeno al que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos del anillo opcionalmente sustituidos con halogeno, hidroxi, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; y en los que dichos grupos alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y arilo están opcionalmente sustituidos con halogeno o hidroxi; W es un enlace, C=O, O, S(O)0-2 o -(CR10R11)-(CR12R13)0-1-; Y es un enlace, C=O, O, -CR14R15- o NR14 Z es un enlace, C=O, O, S(O)0-2, -(CR10R11)-(CR12R13)0-1- o NR10; y ninguno, uno o dos de W, Y y Z son un enlace; R9 es un enlace, hidrogeno, fluoro o hidroxilo; R10, R11, R12, R13, R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, C(O)alquilo C1-6, un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos del anillo que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O o S o un grupo S(O), S(O)2, NH o N-alquilo C1-4, o R10, R11, R12, R13, R14 y R15 se seleccionan cada uno de (CH2)0-3NR16R17, C(O)(CH2)0-3NR16R17, NHC(O)(CH2)0-3NR16R17, O(CH2)1-3NR16R17, S(O)0-2(CH2)0-3NR16R17, NMeC(O)(CH2)0-3NR16R17 y C(O)(CH2)0-3OR16: o uno de los R10, R14 y R9 está unido a R20 o R21 formando un anillo carbocíclico de 4 a 10 miembros, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 o, cuando Z es CR10R11-o NR10, R10 está unido a R9 para formar un grupo -(CH2)-1-4, opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o R9 está unido a un átomo del conector M para formar un anillo alifático de 4 a 7 átomos del anillo, dicho anillo alifático contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S o un grupo S(O), S(O)2,NH o N-alquilo C1-4; R16 y R17 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 y (CH2)0-4NR18R19; o R16, R17 y el átomo de nitrogeno al que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos de anillos, tal anillo puede contener opcionalmente 1 o 2 heteroátomos más seleccionados de O o S o un grupo S(O), S(O)2, NH o N-alquilo C1-4, y este anillo está opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R18 y R19 se seleccionan independientemente de hidrogeno, y alquilo C1-6 o R18, R19 y el átomo de nitrogeno al que están unidos forman un anillo heteroalifático de 4 a 7 átomos de anillo, tal anillo puede contener opcionalmente 1 o 2 heteroátomos más seleccionados de O o S o un grupo S(O), S(O)2, NH o N-alquilo C1-4, y tal anillo está opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R7 es hidrogeno o alquilo C1-6; B es NR20- y R20 es hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoro, alquenilo C2-6, (CH2)0-3-cicloalquilo C3-6, (CH2)1-3OH, alcoxi C1-6, C(O)- alquilo C1-6, (CH2)0-3arilo, (CH2)0-3Het, (CH2)0-3heteroarilo, (CH2)1-3NR16R17, C(O)(CH2)1-3NR16R17, S(O)0-2(CH2)1-3NR16R17, C(O)(CH2)1-3OR16, (CH2)1-3O(CH2)0-3arilo, o R20 está unido a uno de R10, R14 y R9 para formar un anillo de 4 a 10 átomos como se describio anteriormente en esta invencion; o el grupo R20 y un grupo R21 pueden estar unidos para formar un grupo -(CH2)-1-3, opcionalmente sustituido con alquilo C1-2 y M es alquileno C3-7 o alquenileno C3-7, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R21 que pueden ser sustituyentes en el mismo átomo de carbono donde R21 es halo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoro, (CH2)0-3cicloalquilo C3-8, (CH2)0-3arilo, (CH2)0-3heteroarilo, (CH2)0-3Het, oxo o (CH2)0-3NR16R17, o R21 está unido a uno de R10, R14 y R9 para formar un anillo de 4 a 10 átomos como se describieron anteriormente en esta invencion; y 1, 2 o 3 de los átomos de carbono en los grupos alquileno C3-7 o alquenileno C3-7 está opcionalmente reemplazado por O, NR22, S, SO, SO2, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o pirrolidinilo; y cada grupo R22 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoro, alquenilo C2-6, (CH2)0-3-cicloalquilo C3-6, (CH2)1-3OH, alcoxi C1-6, C(O)-alquilo C1-6, (CH2)0-3arilo, (CH2)0-3Het, (CH2)0-3heteroarilo, (CH2)1-3NR16R17, C(O)(CH2)1-3NR16R17, (CH2)1-3C(O)NR16R17 , S(O)0-2(CH2)1-3NR16R17, C(O)(CH2)1-3OR16, (CH2)1-3O(CH2)0-3arilo, o donde 1, 2 o 3 de los átomos de carbono en el grupo alquileno C3-7 o alquenileno C3-7 están reemplazados por NR22, entonces los grupos R20 y R22 pueden estar unidos formando un grupo -(CH2)-1-3, opcionalmente sustituido con alquilo C1-2 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.