Patent RU-2655439-C2 (RU)
Title: Гетеромультимеры с уменьшенной или подавленной эффекторной функцией
Inventor: ESCOBAR-CABRERA ERIC
IPC: C07K16/32
Filed: 2014-05-30
Granted: 2018-05-28
Abstract: Изобретение относится к биотехнологии. Описаны конструкции гетеромультимера с уменьшенной или подавленной эффекторной функцией. Согласно варианту реализации в настоящем изобретении предложена конструкция гетеромультимера, содержащая конструкцию Fc IgG, которая содержит первый и второй полипептид Fc, причем каждый полипептид Fc содержит модифицированную нижнюю шарнирную область, причем модифицированная нижняя шарнирная область первого полипептида Fc содержит модификацию аминокислоты в положении L234 и/или в положении L235, причем модификация аминокислоты увеличивает суммарный заряд модифицированной нижней шарнирной области первого полипептида Fc при условиях рН, близких к физиологическим, модифицированная шарнирная область второго полипептида Fc содержит модификацию аминокислоты, которая отличается от модификации аминокислоты первого полипептида Fc, и конструкция Fc IgG демонстрирует уменьшенное связывание с рецепторами FcγRIa, FcγRIIa, FcγRIIb и FcγRIIIa по сравнению с соответствующей родительской конструкцией Fc IgG, и причем нумерация аминокислот соответствует EU-индексу согласно Kabat. Также описан гетеромультимер с уменьшенной или подавленной эффекторной функцией, содержащий конструкцию Fc IgG, которая содержит первый и второй полипептид Fc, отличающийся тем, что первый полипептид Fc содержит модификации аминокислот E269Q/D270N, и второй полипептид Fc содержит модификации аминокислот E269K/D270R; или первый полипептид Fc содержит модификации аминокислот L235K/A327K, и второй полипептид Fc не содержит модификацию аминокислот в шарнирной области; причем нумерация аминокислотных остатков соответствует EU-индексу согласно Kabat, и причем конструкция Fc IgG демонстрирует уменьшенное связывание с рецепторами FcγRIa, FcγRIIa, FcγRIIb и FcγRIHa по сравнению с соответствующей родительской конструкцией Fc IgG. Представлен полинуклеотид, кодирующий первый и второй полипептиды Fc указанных гетеромультимеров. Также представлена клетка-хозяин для получения гетеромультимера с уменьшенной или подавленной эффекторной функцией, содержащая указанный полинуклеотид и соответствующий способ получения гетеромультимера. Представлено применение указанных гетеромультимеров в изготовлении фармацевтической композиции для лечения заболевания или растройства у пациента. Раскрыт способ уменьшения эффекторной функции конструкции Fc IgG, содержащей первый и второй полипептид Fc, включающий модификацию нижней шарнирной области первого и второго полипептида Fc, причем модифицированная нижняя шарнирная область первого полипептида Fc содержит модификацию аминокислоты в положении L234 и/или в положении L235, причем модификация аминокислоты увеличивает суммарный заряд модифицированной нижней шарнирной области первого полипептида Fc при условиях рН, близких к физиологическим, модифицированная нижняя шарнирная область второго полипептида Fc содержит модификацию аминокислоты, которая отличается от модификации аминокислоты первого полипептида Fc, и конструкция Fc IgG демонстрирует уменьшенное связывание с рецепторами FcγRIa, FcγRIIa, FcγRIIb и FcγRIIIa по сравнению с соответствующей родительской конструкцией Fc IgG, и причем нумерация аминокислот соответствует EU-индексу согласно Kabat. 7 н. и 30 з.п. ф-лы, 8 ил.,  14 табл., 12 пр.