Patent KR-20200010228-A (KR)
Title: 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 및 포스포디에스테라제 억제제의 신규한 이중 작용 방식 및 이의 용도
Inventor: NAEF RETO
IPC: A61P15/10
Filed: 2018-05-22
Abstract: 본 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물,                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       
   
식 중, 
각각 독립적인 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , 또는 R 5  중 적어도 하나는 적어도 하나의 ONO 2  또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 상기 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , 및 R 5 는 함께 ONO 2  또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 두 개의 모이어티들를 포함하고; 
R 1  은 F, C 3 -C 6 cyclo알킬, C 1 -알콕시, ONO, ONO 2 로 선택적으로 치환되는 C 1 -C 3 알킬;  
R 2  는 H, OH, ONO, ONO 2 로 선택적으로 치환되는 C 1 -C 3 알킬; C(O)OH, C(O)OC 1 -C 3 알킬, CHO, CN, C(O)N(R 6 )OR 7 , CR 8 =N-OR 9 , CR 8 =N-NR 10 R 11 , CR 8 =NR 12 , CR 8 =N-ONO 2 , C 1 -알콕시; C 1 -C 3 알킬렌-Y이고, 식 중 Y는 ONO, ONO 2 , C(O)OH, C(O)OC 1 -C 3 알킬, CHO, CN, OH, OC(O)H, OC(O)-C 1 -C 3 알킬, C(O)N(R 6 )OR 7 , OC 1 -C 3 알킬렌-C(O)OH, OC 1 -C 3 알킬렌-C(O)OC 1 -C 3 알킬, OC 1 -C 3 알킬렌-C(O)N(R 6 )OR 7 , S(O 0-2 )C 1 -C 3 알킬, CR 8 =N-OR 9 , CR 8 =N-NR 10 R 11 , CR 8 =NR 12  또는 CR 8 =N-ONO 2 이고; 
R 3  은 F, OH, ONO, ONO 2 , C 1 -알콕시, C 3 -C 6 시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C 1 -C 4 알킬; C 3 -C 6 시클로알킬, C 2 -C 6 알케닐, C 2 -C 6 알키닐이고;  
R 4  는 C 3 -C 6 시클로알킬, C 1 -C 6 알콕시, F, ONO, ONO 2 로 선택적으로 치환되는 C 1 -C 6 알킬; C 2 -C 6 알케닐, C 2 -C 6 알키닐, C 3 -C 6 시클로알킬이고; 
R 5  는 H, SO 2 NR 13 R 14 , NHSO 2 NR 13 R 14 이고; 
R 6  은 H 또는 C 1 -C 3 알킬이고; 
R 7  은 H, C 1 -C 3 알킬, C 1 -알콕시, 페닐, 벤질 또는 헤테로시클릭 고리로 치환되는 C 1 -C 3 알킬, 식 중 상기 페닐, 벤질 또는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 C 1 -C 3 알킬, F로 선택적으로 치환되고; 
R 8  은 H, CH 3  또는 C 2 H 5 이고; 
R 9  는 H, OH, ONO, ONO 2 , CN, COOH, COOC 1 -C 3 알킬, C 1 -알콕시, OC(O)H, OC(O)-C 1 -C 3 알킬, C(O)N(R 6 )OR 7 , OC 1 -C 3 알킬렌-C(O)OH, OC 1 -C 3 알킬렌-C(O)OC 1 -C 3 알킬, OC 1 -C 3 알킬렌-C(O)N(R 6 )OR 7 , S(O 0-2 )C 1 -C 3 알킬로 선택적으로 치환되는 C 1 -C 3 알킬; 
R 10  및 R 11 은 각각 독립적으로 H, OH, ONO, ONO 2 , CN, COOH, COOC 1 -C 3 , C 1 -알콕시, OC(O)H, OC(O)-C 1 -C 3 알킬, C(O)N(R 6 )OR 7 , OC 1 -C 3 알킬렌-C(O)OH, OC 1 -C 3 알킬렌-C(O)OC 1 -C 3 알킬, OC 1 -C 3 알킬렌-C(O)N(R 6 )OR 7 , S(O 0-2 )C 1 -C 3 알킬로 선택적으로 치환되는 C 1 -C 3 알킬;또는이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C 1 -C 3  알킬 로 선택적으로 치환되고; 
R 12 는 OH, ONO, ONO 2,  CN, COOH, COOC 1 -C 3 알킬, C 1 -알콕시, OC(O)H, OC(O)-C 1 -C 3 알킬, C(O)N(R 6 )OR 7 , OC 1 -C 3 알킬렌-C(O)OH, OC 1 -C 3 알킬렌-C(O)OC 1 -C 3 알킬, OC 1 -C 3 알킬렌-C(O)N(R 6 )OR 7 , S(O 0-2 )C 1 -C 3 알킬 로 선택적으로 치환되는 C 1 -C 3  알킬이고; 
R 13  및 R 14 는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO 2 , COOH, C 1 -알콕시, C 3 -C 6 시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C 1 -C 6 알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 R 15  로 선택적으로 치환되고; 
R 15 는 할로겐, OH, ONO, ONO 2 , C 1 -알콕시, C 1 -C 3 할로알콕시, COOR 16 , NR 17 R 18 , C=NR 19 로 선택적으로 치환되거나, 또는 C 1 -C 3 알킬로 선택적으로 치환되는 테트라졸 모이어티로 선택적으로 치환되는 C 1 -C 6 알킬; 또는 F로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 고리, 이때 상기 헤테로아릴 고리의 적어도 하나 헤테로원자는 질소이고; 
R 16 은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO 2 , NR 17 R 18 로 선택적으로 치환되거나, 또는 헤테로아릴 고리로 선택적으로 치환되는 C 1 -C 4 알킬이고, 상기 헤테로아릴 고리의 적어도 하나 헤테로원자는 질소이고, 바람직하게는 상기 헤테로아릴 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 및 이미다졸에서 선택되고, 질소 원자는 C 1 -C 4  알킬에 직접 연결되고; 
R 17  및 R 18 은 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO 2 로 선택적으로 치환되는 C 1 -C 4 알킬이고; 
R 19 는 F, ONO, ONO 2  로 선택적으로 치환되는 C 1 -C 4 알킬; C 3 -C 6 시클로알킬이고;  
및 인간 또는 비-인간 포유동물에서 PDE5 억제로 완화되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에서의 용도에 관한 것이다.