Patent AR-077130-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la replicacion de los virus de influenza
Inventor: LEDFORD BRIAN
Filed: 2010-06-17
Abstract: Se describe el uso de un compuesto derivado de pirrolo[2,3-b]piridina para inhibir la replicacion de los virus de influenza en una muestra biologica o paciente, para reducir la cantidad de virus de influenza en una muestra biologica o paciente y para tratar la influenza en un paciente. Una composicion farmacéutica comprende una cantidad eficaz de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Se provee además, un método para su preparacion. Reivindicacion 1: Un método de inhibicion de la replicacion de virus de la gripe en una muestra biologica o un paciente, que comprende la etapa de administracion a dicha muestra biologica o paciente de una cantidad efectiva de un compuesto representado por la formula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: Z1 es -R*, -F, -Cl, -CN, -OR*, -CO2R*, -NO2 o -CON(R*)2; Z2 es -R*, -OR*, -CO2R*, -NR*2 o -CON(R*)2; Z3 es -H, -OH, halogeno, -NH2; -NH(alquilo C1-4); -N(alquilo C1-4)2, -O(alquilo C1-4) o alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halogeno, ciano, hidroxi y -O(alquilo C1-4); R1 es -H o alquilo C1-6; R2 es -H; -F; -NH2 -NH(alquilo C1-4); -N(alquilo C1-4)2; -C=N-OH; ciclopropilo que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halogeno, ciano, hidroxi, -OCH3 y -CH3 o alquilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halogeno, ciano, hidroxi y -O(alquilo C1-4); y R3 es -H, -Cl, -F, -OH, -O(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -Br, -CN o alifático C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halogeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, - NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -OCO(alquilo C1-4), - CO(alquilo C1-4), -CO2H, -CO2(alquilo C1-4) y alcoxi C1-4; R4 es (i) como en formula (2) en donde el anillo T es un carbociclo C3-10 no aromático opcionalmente sustituido con una o varias instancias de JA o es un heterociclo no aromático de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con una o varias instancias de JB o el anillo T y R9 forman opcionalmente un carbociclo no aromático de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con una o varias instancias de JA o un heterociclo no aromático de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con una o varias instancias de JB; (ii) formula (3) en donde el anillo J es un heterociclo no aromático de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con una o varias instancias de JB; o (iii) formula (4) en donde el anillo D es un heterociclo no aromático de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con una o varias instancias de JD1; y cada uno de JA y JB está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en halogeno, ciano, oxo, -NCO y Q1-R5; u opcionalmente dos JA y dos JB, respectivamente, junto con los átomos a los que están unidos, forman, de modo independiente, un anillo de 4-8 miembros que está opcionalmente sustituido con una o varias instancias de JE1; Q1 es, de modo independiente, un enlace, -O-, -S-, -NR'-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NR)NR-, -NRC(=NR)NR-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR'-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR'-, -NRCO2-, -OC(O)NR'-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR'-, -NRSO2- o -NRSO2NR'-, -P(O)(OR)O-, -OP(O) (ORa)O-, -P(O)2O-, -CO2SO2- o -(CR6R7)p-Y1-; Y1 es, de modo independiente, un enlace, -O-, -S-, -NR'-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NR)NR-, -NRC(=NR)NR-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR'-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR'-, -NRCO2-, -OC(O)NR'-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR'-, -NRSO2-, -NRSO2NR'-, -P(O)(OR)O-, -OP(O) (ORa)O-, -P(O)2O-, o -CO2SO2-; R5 es: i) -H; ii) un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con una o varias instancias de JC1; iii) un carbociclo no aromático C3-10 o un grupo arilo carbocíclico de 6-10 miembros, cada uno opcional e independientemente sustituido con una o varias instancias de JC1; o iv) un heterociclo no aromático de 4-10 miembros o un grupo heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcional e independientemente sustituido con una o varias instancias de JD1; o R5, junto con Q1, forma opcionalmente un anillo no aromático de 4-8 miembros opcionalmente sustituido con una o varias instancias de JE1; y R6 y R7 son cada uno, de modo independiente, -H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, ciano, hidroxi, oxo, amino, carboxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, aminoalcoxi C1-6, cianoalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6 y alcoxialcoxi C2-6 u opcionalmente R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropano opcionalmente sustituido con una o varias instancias de metilo; R9 es, de modo independiente, -H, halogeno, ciano, hidroxi, amino, carboxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, aminoalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, carboxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, aminoalcoxi C1-6, cianoalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6 y alcoxialcoxi C2-6; R13 y R14 son cada uno, de modo independiente, -H, halogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halogeno, ciano, oxo, hidroxi, oxo, amino, carboxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, aminoalcoxi C1-6, cianoalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6 y alcoxialcoxi C2-6; opcionalmente, R13 y R14, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropano opcionalmente sustituido con una o varias instancias de metilo; R y R' son cada uno, de modo independiente, -H o alquilo C1-6 opcional e independientemente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halogeno, ciano, hidroxi, oxo, amino, carboxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, aminoalcoxi C1-6, cianoalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6 y alcoxialcoxi C2-6; u opcionalmente R', junto con R5 y el átomo de nitrogeno al que están unidos forma un heterociclo no aromático de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con una o varias instancias de JD1; R* es, de modo independiente: i) -H; ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halogeno, ciano, hidroxi, oxo, amino, carboxi, carbociclo no aromático C3-8, heterociclo no aromático de 5-6 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, -O(alquilo C1-6) y -C(O)(alquilo C1-6); en donde cada uno de dichos grupos alquilo en -O(alquilo C1-6) y -C(O)(alquilo C1-6) está opcional e independientemente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halogeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -OCO(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CO2H, -CO2(alquilo C1-4) y alcoxi C1-4 y en donde cada uno de dichos carbociclo, heterociclo, fenilo y heteroarilo está independiente y opcionalmente sustituido con una o varias instancias de JE1; o iii) un carbociclo no aromático C3-8 o un heterociclo no aromático de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está independiente y opcionalmente sustituido con una o varias instancias de JE1; y cada uno de JC1 y JD1 está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en halogeno, ciano, oxo, Ra, -ORb, -SRb, -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRbRc, -C(O)Rb, -C(=NR)Rc, -C(=NR)NRbRc, -NRC(=NR)NRbRc, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NRC(O)Rb, -C(O)NRbRc, -NRC(O)NRbRc, -NRC(O)ORb, -OCONRbRc, -C(O)NRCO2Rb, -NRC(O)NRC(O)ORb, -C(O)NR(ORb), -SO2NRcRb, -NRSO2Rb, -NRSO2NRcRb, -P(O)(ORa)2, -OP(O)(ORa) 2, -P(O)2ORa y -CO2SO2Rb u opcionalmente, dos JC1 y dos JD1, respectivamente, junto con los átomos a los que están unidos, forman, de modo independiente, un anillo de 4-8 miembros que está opcionalmente sustituido con una o varias instancias de JE1; cada JE1 está seleccionado de modo independiente del grupo que consiste en halogeno, ciano, hidroxi, oxo, amino, carboxi, amido, alquilo C1-6, -O(alquilo C1-6) y -C(O)(alquilo C1-6), en donde cada uno de dichos grupos alquilo está opcional e independientemente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halogeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, - OCO(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CO2H, -CO2(alquilo C1-4) y alcoxi C1-4; y Ra es, de modo independiente: i) un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halogeno, ciano, hidroxi, oxo, amino, carboxi, amido, -O(alquilo C1-6), -C(O)(alquilo C1-6), carbociclo no aromático C3-8, heterociclo no aromático de 4-8 miembros, grupo heteroarilo de 5-10 miembros y grupo arilo carbocíclico de 6-10 miembros; en donde cada uno de dichos grupos alquilo para los sustituyentes del grupo alifático C1-6 representado por Ra está opcional e independientemente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halogeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -OCO(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CO2H, -CO2(alquilo C1-4) y alcoxi C1-4; y en donde cada uno de dichos grupos carbociclo, heterociclo, heteroarilo y arilo carbocíclico para los sustituyentes del grupo alifático C1-6 representado por Ra está opcional e independientemente sustituido con una o varias instancias de JE1; ii) un carbociclo no aromático C3-8 o un heterociclo no aromático de 4-8 miembros, cada uno de los cuales está opcional e independientemente sustituido con una o varias instancias de JE1; o iii) un grupo heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo arilo carbocíclico de 6-10 miembros, cada uno de los cuales está opcional e independientemente sustituido con una o varias