Patent AR-082971-A1 (AR)
Title: PROCESO PARA LA SINTESIS DE DERIVADOS DE b-AMINOACIDO
Inventor: RAO SIRIPRAGADAMAHENDER
IPC: A61P3/08
Filed: 2011-09-13
Abstract: La presente se relaciona con un proceso y productos intermedios para la síntesis de derivados de b-aminoácido. Los compuestos actúan como inhibidores de DPP-IV y son útiles para el tratamiento de la Diabetes Tipo 2.Reivindicación 1: Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula general (1), sus derivados, formas tautoméricas, estereoisómeros incluyendo isómeros R y S, promedicamentos, metabolitos, sales y solvatos aceptables en el campo farmacéutico; en la cual, Ar representa arilo el cual puede ser fenilo, que pueden estar no sustituido u opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible por R8 o por uno o más sustituyentes seleccionados, aunque no taxativamente, de halógeno, CN, hidroxilo, NH2, alquilo C1-12 o alcoxi C1-12, donde cada uno de alcoxi C1-12 y alquilo C1-12 puede ser lineal o ramificado y puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con 1 - 5 halógenos; R1 se selecciona del grupo compuesto, no taxativamente, de (CH2)nCONRaRb, (CH2)nCOORa, (CH2)nNRaRb, (CH2)nNRaCORb, (CH2)nC(=Y)Ra (donde Y es O ó S), (CH2)nORa (donde cada grupo metileno puede ser sustituido por uno o más átomos de halógeno), (CO)Ra, (CO)NRaRb, hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, haloalquilo C1-12, haloalquenilo C2-12, haloalquinilo C2-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, (CH2)n-cicloalquilo, (CH2)n-heterociclilo, (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados, aunque no taxativamente, de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, alcoxi C1-12, haloalquilo C1-12, haloalcoxi C1-12, haloalquenilo C2-12, haloalquinilo C2-12, alquilcarbonilo C1-12, alcoxicarbonilo C1-12, oxo, -ORa, -SRa, -NO2, -NRaRb, -N(Ra)(CO)Rb, N(Ra)(CO)ORb, N(Ra)(CO)NRaRb, -(CO)Ra, -(CO)NRaRb, -O(CO)Ra, -O(CO)NRaRb, -COORa, cicloalquilo C3-8, S(O)mRa, SO2NRaRb; cicloalquilo el cual puede ser sustituido opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados por separado de Rc o Rc’; arilo el cual puede ser sustituido opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados por separado de Rc o Rc’; heteroarilo el cual puede ser sustituido opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes, seleccionados por separado de Rc o Rc’; o heterociclilo el cual puede ser sustituido opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes, seleccionados en forma independiente a partir de Rc o Rc’; R2 y R3 juntos representan un sólo átomo de oxígeno o azufre el cual está vinculado al anillo diacepina mediante un enlace doble; o R1 y R2 juntos forman un enlace doble en el anillo diacepina y R3 representa el grupo -NRaRb; o R1 y R3 juntos con el átomo de nitrógeno al cual R1 está unido forma un anillo heterocíclico o heteroarilo el cual puede contener adicionalmente desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados por separado de O, S y N; el anillo formado puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de Rc o Rc’ y R2 representan hidrógeno o un enlace doble; R4 y R5 son seleccionados por separado del grupo compuesto de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, alcoxi C1-12, haloalquilo C1-12, haloalcoxi C1-12, haloalquenilo C2-12, haloalquinilo C2-12, alquilcarbonilo C1-12, alcoxicarbonilo C1-12, ORa, SRa, -NO2, NRaRb, N(Ra)(CO)Rb, N(Ra)(CO)ORb, N(Ra)(CO)NRaRb, -(CO)Ra, -(CO)NRaRb, -O(CO)Ra, -O(CO)NRaRb, -COORa, cicloalquilo C3-8, S(O)mRa, SO2NRaRb; cicloalquilo el cual que puede ser sustituido opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados por separado de Rc o Rc’; arilo el cual puede ser sustituido opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados por separado de Rc o Rc’; heteroarilo el cual puede ser sustituido opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados por separado de Rc o Rc’; o heterociclilo el cual puede ser sustituido opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados por separador de Rc o Rc’; R6 y R7 son seleccionados por separado del grupo compuesto de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, alcoxi C1-12, haloalquilo C1-12, haloalcoxi C1-12, haloalquenilo C2-12, haloalquinilo C2-12, alquilcarbonilo C1-12, alcoxicarbonilo C1-12, ORa, SRa, -NO2, -NRaRb, N(Ra)(CO)Rb, N(Ra)(CO)ORb, N(Ra)(CO)NRaRb, -(CO)Ra, -(CO)NRaRb, -O(CO)Ra, -O(CO)NRaRb, -COORa, cicloalquilo C3-8, S(O)mRa, SO2NRaRb; cicloalquilo el cual puede ser sustituido opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados por separado de Rc o Rc’; arilo el cual puede ser sustituido opcionalmente en cualquier posición disponible mediante uno o más sustituyentes seleccionados por separado de Rc o Rc’; heteroarilo el cual puede ser sustituido opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados por separado de Rc o Rc’; o heterociclilo el cual puede ser sustituido opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados por separado de Rc o Rc’; R8 se selecciona por separado de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-12, haloalquilo C1-12, alcoxi C1-12, haloalcoxi C1-12, haloalquenilo C2-12, alquilcarbonilo C1-12, alcoxicarbonilo C1-12, -ORa, -SRa, -CF3, -OCF3, -NO2, -NRaRb, N(Ra)(CO)Rb, N(Ra)(CO)ORb, N(Ra)(CO)NRaRb -(CO)Ra, -(CO)NRaRb, -O(CO)Ra, O(CO)NRaRb, COORa, cicloalquilo C3-6, S(O)mRa, SO2NRaRb; cicloalquilo el cual puede ser sustituido opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados por separado de Rc o Rc’ arilo el cual puede ser sustituido opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados por separado de Rc o Rc’; heteroarilo el cual puede ser sustituido opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados por separado de Rc o Rc’; o heterociclilo el cual puede ser sustituido opcionalmente en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados por separado de Rc o Rc’; Ra y Rb son seleccionados por separado de hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, haloalquilo C1-12, haloalquenilo C2-12, haloalquinilo C2-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, (CH2)n-cicloalquilo, (CH2)n-heterociclilo, (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo; cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxilo, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, alcoxi C1-12, alquilcarbonilo C1-12, alcoxicarbonilo C1-12, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-12, haloalcoxi C1-12, haloalquenilo C2-12, arilo, heterociclilo, heteroarilo, (CH2)n-arilo, (CH2)n-heterociclilo, (CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-cicloalquilo, oxo, -CN, -OR9, -NO2, -NR9R10, N(R9)(CO)R10, N(R9)(CO)OR10, N(R9)(CO)NR9R10, -C(=L)R9 (donde L es O ó S), -(CO)NR9R10, -O(CO)R9, -O(CO)NR9R10, -COOR9, -SR9, S(O)mR9, SO2NR9R10, SO3H, NHSO2R9, P(O)R9R10; o Ra y Rb pueden estar unidos junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo el cual puede contener adicionalmente desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados por separado de O, S y N, el anillo formado puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, haloalquilo C1-12, haloalquenilo C2-12, haloalquinilo C2-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, (CH2)n-cicloalquilo, (CH2)n-heterociclilo, (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, alquilcarbonilo C1-12, alcoxicarbonilo C1-12, oxo, CN, -OR9, -CF3, -OCF3 CH2CF3, CF2CF3, -NO2, -NR9R10, N(R9)(CO)R10, N(R9)(CO)OR10, N(R9)(CO)NR9R10, -C(=Y)R9 (donde Y es O ó S), -(CO)NR9R10, -O(CO)alquilo C1-12, -O(CO)NR9R10, -COOR9, -SR9, S(O)mR9, SO2NR9R10; SO3H, NHSO2R9, P(O)R9R10; el anillo así formado fusionarse adicionalmente con un anillo saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, el cual puede contener desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados por separado de O, S o N, el anillo fusionado puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes Rc o Rc’; Rc o Rc’ se selecciona por separado del grupo compuesto, no taxativamente, de (i) hidrógeno, (ii) halógeno, (iii) alquilo C1-12 el cual es lineal o ramificado y el cual puede ser no sustituido o sustituido con 1 - 5 halógenos o fenilo, el cual es no sustituido o sustituido con 1 - 5 sustituyentes, seleccionados por separado de halógeno, CN, OH, R12, OR12 NHSO2R12 SO2R12, CO2H y CO2-alquilo C1-6, en el cual el CO2-alquilo C1-6 es lineal o ramificado; (iv) arilo el cual puede ser no sustituido o sustituido con 1 - 5 sustituyentes seleccionados por separado de halógeno, CN, OH, R12, OR12, NHSO2R12, SO2R12, CO2H y CO2-alquilo C1-6, donde el CO2-alquilo C1-6 es lineal o ramificado; (v) un heterociclilo con 5 ó 6 miembros el cual puede ser saturado o no saturado que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados por separado de N, S y O, el heterociclo es no sustituido o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados por separado de oxo, OH, halógeno, alquilo C1-6, y O-alquilo C1-6, en el cual el alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6 son lineales o ramificados y sustituido opcionalmente por 1 - 5 halógenos; (vi) (CH2)n-cicloalquilo; (vii) (CH2)n-heterociclilo, (viii) (CH2)n-arilo, (ix) (CH2)n-heteroarilo, (x) alquilcarbonilo C1-12, (xi) alcoxicarbonilo C1-12, (xii) CN, (xiii) -OR9, (xiv) -OCF3, (xv) -NO2, (xvi) =NOR10, (xvii) -NR9R10, (xviii) N(R9)(CO)R10, (xix) N(R9)(CO)OR10, (xx) N(R9)(CO)NR9R10, (xxi) -C(=Y’)R9 (en donde Y es O u S), (xxii) -(CO)NR9R10, (xxiii) -O(CO)R9, (xxiv) -O(CO)NR9R10, (xxv) COOR9, (