Patent AR-035825-A1 (AR)
Title: Ciclobuten-1,2-dionas 3,4-di-sustituidas y sus sales como ligandos del receptor de cxc-quimiocina, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la fabricacion de un medicamento
IPC: C07D241/04
Filed: 2002-04-15
Abstract: Ciclobuten-1,2-dionas 3,4-disustituidas, que comprenden un compuesto de la fórmula (1) y sus sales (por ejemplo sal de sodio o calcio) o solvatos aceptables para uso farmacéutico, en los cuales A se selecciona: del grupo de fórmulas (2), en donde los anillos de dichos grupos A están sustituidos con 1-6 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente del grupo integrado por grupos R9; del grupo de fórmulas (3), en donde uno o ambos de los anillos de dichos grupos A están sustituidos con 1-6 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente del grupo integrado por grupos R9; del grupo de fórmulas (4), en donde los anillos fenilo de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente del grupo integrado por grupos R9; y del grupo de fórmulas (5); en cuyos grupos de fórmulas n vale entre 0 y 6, p vale entre 1 y 5, X es O, NH ó S, z vale de 1 a 3; B se selecciona del grupo de fórmulas (6), en donde R2 se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -SO2NR13R14, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -C(O)NHOR13, -C(O)NR13OH, -S(O)2OH, -OC(O)R13, un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido o no sustituido y un grupo funcional acídico heterocíclico sustituido; en donde existen 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo funcional acídico heterocíclico sustituido, estando cada sustituyente seleccionado independientemente del grupo integrado por grupos R9; cada R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo integrado por: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -SOtR13, -C(O)NR13OR14, -NHC(O)R17, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, -P(=O)R31R31, -C(=NR30)NR13R14 y -C(=NOR13)R14; en donde existen 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por grupos R9; y en donde existen 1 a 6 sustituyente en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por grupos R9; cada R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo integrado por: hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -C(O)NR13OR14, ciano, arilo no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde existen 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyentes se selecciona independientemente del grupo integrado por grupos R9; y en donde existen 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por grupos R9; cada R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo integrado por: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido -CO2R13, -CONR13R14, alquinilo, alquenilo y cicloalquenilo; y en donde existen uno o más sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos, en los cuales cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por: a) halógeno, b) -CF3, c)-COR13, d) -OR13, e) -NR13R14, f) -NO2, g) CN, h) -SO2OR13, i) -Si(alquilo)3, en donde cada alquilo se selecciona independientemente, j) -Si(arilo)3, en donde cada arilo se selecciona independientemente, k) -(R13)2R14Si, en donde cada R13 se selecciona independientemente, l) -CO2R13, m) -C(O)NR13R14, n) -SO2NR13R14, o) -SO2R13, p) -OC(O)R13, q) -OC(O)NR13R14, r) -NR13C(O)R14, y s) -NR13CO2R14; R8a se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; cada R9 se selecciona independientemente del grupo integrado por: a) R13, b) halógeno, c) -CF3, d)-COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -NO2, h) -CN, i) -SO2R13, j) -SO2NR13R14, k) -NR13COR14, l) -CONR13R14, m) -NR13CO2R14, n) -CO2R13, o) tetrazol-5-ilo, p) alquilo sustituido con uno o más (por ej. uno) grupos -OH (por ej. -(CH2)qOH, en donde q es 1-6, habitualmente 1 a 2, y preferentemente 1), q) alquilo sustituido con uno o más (por ej. uno) grupos -NR13R14, (por ej. -(CH2)qNR13R14, en donde q es 1-6, habitualmente 1 a 2, y preferentemente 1), y r) -N(R13)SO2R14 (por ej. R13 es H y R14 es alquilo, tal como metilo); cada R10 y R11 se selecciona independientemente del grupo integrado por hidrógeno, alquilo (por ej. C1-6, tal como metilo), halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SOtNR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -OC(O)R13 y ciano; R12 se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, -C(O)OR13, grupo arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido y heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, en donde existen 1 a 6 sustituyentes en los grupos R12 sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por grupos R9; cada R13 y R14 se selecciona el grupo integrado por: hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterociclo no sustituido o sustituido, fluoroalquilo no sustituido o sustituido y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, en donde existen 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, siempre que R15 no sea H, halógeno y -NHC(O)NR15R16; o R13 y R14 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido, conteniendo opcionalmente dicho anillo un heteroátomo adicional seleccionado del grupo integrado por: O, S, y NR18, en donde existen 1 a 3 sustituyentes en los grupos ciclados R13 y R14 y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, siempre que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16, -NHC(O)OR15, halógeno y un grupo heterocicloalquenilo; cada R15 y R16 se selecciona independientemente del grupo integrado por: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; R17 se selecciona del grupo integrado por: -SO2alquilo, -SO2arilo, -SO2cicloalquilo y -SO2heteroarilo; R18 se selecciona del grupo integrado por: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19, -SO2R19, y -C(O)NR19R20; cada R19 y R20 se selecciona independientemente del grupo integrado por: alquilo, arilo y heteroarilo; R30 se selecciona del grupo integrado por: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2, ó -SO2R19, siempre que R15 no sea H; cada R31 se selecciona independientemente del grupo integrado por: alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo no sustituido o sustituido; en donde existen 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R31 sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por R9; cada R40 se selecciona independientemente del grupo integrado por: H, alquilo y cicloalquilo; y t es 0, 1 ó 2; composiciones farmacéuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricación de medicamentos que son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por la quimioquina tales como trastornos inflamatorios agudos y crónicos y el cáncer.