Patent AR-029152-A1 (AR)
Title: Benzo[de]isoquinolin-1,3-dionas sustituidas, un procedimiento para prepararlas, las composiciones farmaceuticas que las contienen, un metodo para controlar los trastornos tromboticos que las emplea, un metodo para inducir un efecto antiadhesivo sobre las plaquetas sanguineas empleando las benzo[de]i
Inventor: DR MEDERSKI WERNER
IPC: A61K31/506
Filed: 1999-11-24
Abstract: Benzo[de]isoquinolin-1,3-dionas sustituidas, de formula (1) en donde R representa H, A o CH2-Ph, R1 representa ûHet, -N-[(CH2)s-OH]2, -N-[(CH2)s-OA]2, -NA-(CH2)s-Ar, -NA-(CH2)m-R5, -Y-(CH2)m-R5, -Y-(CH2)2-NHA, -Y-(CH2)2-NH-(CH2)s-OH, -Y-(CH2)2-NA2, -Y-(CH2)m-OH, -Y-(CH2)n-(CHR4)-R3, -Y-(CH2)n-R4, R4, -Y-(CH2)n-Het-(CH2)o -R6, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)o-R6, -Het û(CH2)n-Ar, Het-Het, -Y-(CH2)s-Ar' û(CH2)o -R11, -Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R5 o-Y-(CH2)n-NA-(CH2)o-R5, R2 representa H, OH, OA, COOH, COOA, CH(Ph)-Ph, Ar, Het1, R5, R7 o R8, R3 representa CH3, R4 representa ûCH=CH2, -Ar, COOA, COOH, de formula (2) o (3), R5 representa NH2, NHA, NA2, NHAr, -NH-(CH2)n-OH o ûNH-(CH2)n-OA, R6 representa H o R5, R7 representa ûAr'-(CH2)n-R8 o ûAr'-(CH2)n-R5, R8 representa CONH2, CONHA, CONA2, CONH-(CH2)o -Ar, CONH-(CH2)o-Het, CONH-(CH2)o-R5, CONH-(CH2)o -CH(Ar1)-Ar2, CONH-(CH2)o -(CH(A)-Ph, CONH-(CH2)o-Ar' û NH-CO-Ar, CONH-Ar' ûHet o CHA-CONH2, R11 representa ûNH-(C=NH)-NH2, NH-(C=NH)-NHA, -NH-(C=NH)-NA2, -NA-(C=NH)-NH2, NA-(C=NH)-NHA o û NA-(C=NH)-NA2, Ar' representa fenileno, cicloalquileno o bifenileno, el cual puede estar no sustituido o mono o disustituido con A, OH, OA, Hal, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CF3, CO-A, SO2NH2, SO2NAH, SO2NA2, Ar representa fenilo, cicloalquilo, naftilo, ciclohex-1-enilo, bifenilo, biciclohexilo, 4-ciclohexil-fenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo o indanilo, el cual se encuentra no sustituido o mono, di o trisustituido con A, OH, OA, O-Ph, O-CH2-Ph, O-Ph-CH3, O(cicloalquilo), Hal, CN, NH2, NHA, NA2, NH-C(O)A, (CH2)n-NH2, (CH2)n-NHA, (CH2)n-NA2, NO2, CF3, C(O)A, SO2-Ph, SO2NH2, SO2NAH, SO2NA2 o SO2NA-Ph, Ar1 y Ar2 representan independientemente fenilo, Het representa un resto heterocíclico mono o bi-cíclico, saturado o parcialmente o totalmente insaturado, con 5 a 10 miembros en el anillo, que puede contener 1 o 2 átomos de N y/o 1 o 2 átomos de S u O y que puede estar mono o disustituido con CN, Hal, OH, OA, CF3, A, NO2, CO, CO-A o R5, Het1 representa un resto heterocíclico o mono o bicíclico insaturado con 5 a 10 miembros en el anillo, que puede contener 1 o 2 átomos de N y/o 1 o 2 átomos de S u O y/o puede estar mono o disustituido con Hal, OH, OA, A representa alquilo de C1-6 de cadena recta o ramificada, Hal representa F, Cl, Br o I, X, X1, X2 representa independientemente alquileno de 1 a 12 átomos de C, Y representa O, S o NH, i es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, m es 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, n, o son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4, s es 1, 2, 3, o 4, t es 0, 1 o 2, u es 1 o 2, considerando que cuando R2 representa Ar o H, R1 no puede representar la formula (4) y sus sales y solvatos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Un procedimiento para preparar los compuestos de formula (i) en el cual (a) se libera un compuesto de formula (1) de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvolisis o hidrogenolisis o (b) se hace reaccionar un compuesto de formula (5) en donde R9 representa Cl, Br, NO2 o R1 y R1 tiene el significado indicado en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula: H2N-(CHR)i-R2 en donde R, R2 e i tienen el significado indicado en la reivindicacion 1, y, si es necesario, se transforma el resto R9 en un resto R1 o (c) se hace reaccionar un compuesto de la formula (6) en donde R9 representa Cl, Br, NO2, o R1 y R1 tiene el significado indicado en la reivindicacion (1), con un compuesto de formula: L-(CHR)i-R2 en donde L representa Cl, Br o I, OH o un grupo de OH reactivo y esterificado, y R, R2 e i tienen el significado indicado en la reivindicacion 1, y, si es necesario, se transforma el resto R9 en un resto R1, o (d) se transforma un resto R y/o R2 y/o R9 en otro resto R y/o R2 y/o R9 ya sea por ejemplo, transformando un grupo de amino en un grupo de guanidino por reaccion con un agente de amidinacion, haciendo reaccionar un bromuro o yoduro de arilo para obtener los productos de acoplamiento correspondientes por medio de un acoplamiento de Suzuki con ácidos boricos, reduciendo un grupo nitro, un grupo sulfonilo o un grupo sulfoxilo, esterificando un grupo OH o escindiendo el éter de un grupo OA, alquilando un grupo amino primario o secundario, hidrolizando parcial o totalmente con un grupo CN escindiendo un grupo éster o esterificando un resto de ácido carboxílico, o llevando a cabo una sustitucion nucleofila o electrofila, y/o (e) se transforma una base o un ácido de formula (1) en una de sus sales o en uno de sus solvatos. Las composiciones farmacéuticas que contienen al menos una cantidad efectiva de un compuesto de formula (1) o de una de sus sales o uno de sus solvatos aceptables desde el punto de vista fisiologico, y que son efectivas como antagonistas de la glicoproteína IblX, en particular para el control de los trastornos tromboticos y las secuelas que derivan de ellos. Entre estas secuelas se incluye el infarto del miocardio, la arteriosclerosis, la angina de pecho, el síndrome coronario agudo, el trastorno circulatorio periférico, el ataque apoplético, el ataque isquémico transiente o la reoclusion o restenosis después de una angioplastia o una implantacion.