Patent RU-2688193-C1 (RU)
Title: Процессы приготовления производных дигидропиримидина и их промежуточных соединений
Inventor: LYU SINCHAN
IPC: C07D405/14
Filed: 2014-11-27
Granted: 2019-05-21
Abstract: Изобретение относится к вариантам нового способа получения дигидропиримидинового производного формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2) и к новому промежуточному продукту для их получения формулы (Vа-2). Соединения формулы (I-2) и формулы (Ia-2) могут быть использованы для лечения или облегчения вирусной инфекции, в частности инфекции HBV, или заболеваний, вызванных инфекцией HBV. Процесс приготовления соединения дигидропиримидина формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2)где каждый Rпредставляет собой F или Cl; и Rпредставляет собой Cl или Br; Rпредставляет собой Cалкил; Z представляет собой -S-; Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -(CH)- или -N(R)-; каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2; Rпредставляет собой Н или Cалкил; каждый Rнезависимо представляет собой Н, гало, Cалкил, Cгалоалкил, амин, Cалкиламин, Cалкокси, нитро, триазолил, тетразол, -(CRR)-OH, -S(=O)OR, -(CRR)-S(=O)N(R), -(CRR)-N(R), -(CRR)-C(=O)O-R, -(CRR)-C(=O)O-(CRR)-OC(=O)O-R, -(CRR)-C(=O)O-(CRR)-OC(=O)-R, -(CRR)-C(=O)O-(CRR)-C(=O)OR, -(CRR)-OC(=O)-Rили -(CRR)-C(=O)-N(RR); каждый Rи Rнезависимо представляет собой Н, Cалкил, Cгалоалкил, -(СН)-ОН или -(CH)-C(=O)OR; каждый Rи Rнезависимо представляет собой Н, Cалкил, амин-C-алкил, Cалкокси, Cалкил-S(=O)-, Cарил, Cгетероарил, Cциклоалкил, Cгетероциклил, Cарил-C-алкил, Cгетероарил-C-алкил, Cциклоалкил-C-алкил, Cгетероциклил-C-алкил, Cгетероциклил-S(=O)-, Cгетероарил-S(=O)-, Cциклоалкил-S(=O)-, Cарил-S(=O)-, -(CH)-OH, -(CH)-C(=O)O-(CH)-H или -(CH)-OC(=O)-(CH)-H; n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5; каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4; заключается в том, что проводят шаг (А): взаимодействие соединения амидина с формулой (II-1) или его соли и альдегидного соединения с формулой (III-2) и соединения с формулой (IVa)для получения соединения с формулой (Va-2)где Rпредставляет собой этокси; и Rпредставляет собой Н; R, Rи Z имеют вышеуказанные значения; при этом реакцию на шаге (А) осуществляют при температуре от 25°С до 154°С, и шаг (А) дополнительно включает охлаждение получаемого на шаге (А) соединения формулы (Va-2) с целью получения твердого соединения формулы (Va-2) при температуре охлаждения в интервале от -40°С до 40°С. Затем проводят шаг (В): галогенирование соединения с формулой (Va-2) для образования галида и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI) или его соли для получения соединения с формулой (VIIa-2)и шаг (С): образование соединения с формулой (I-2) или с формулой (Ia-2) из соединения с формулой (VIIa-2) посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основания. Либо соединения формулы (I-2) или его таутомер формулы (Ia-2) получают способом, включающим шаг 1): реагирование соединения амидина (II-1) или его соли и альдегидного соединения с формулой (III-2) и соединения с формулой (IVa)для получения соединения с формулой (Va-2)где Rпредставляет собой этокси; иRпредставляет собой Н; при этом реакцию на шаге (1) осуществляют при температуре от 25°С до 154°С, при этом шаг (1) дополнительно включает охлаждение получаемого на шаге (1) соединения формулы (Va-2) с целью получения твердого соединения формулы (Va-2) при температуре охлаждения в интервале от -40°С до 40°С. Затем проводят шаг (2): для образования соединения с формулой (Х-2) из соединения с формулой (Va-2) посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основания,,и шаг (3): галогенирование соединения с формулой (Х-2) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI) или его соли для получения соединения с формулой (I-2) или с формулой (Ia-2). Способ позволяет получить продукты с высоким выходом и повышенной оптической чистотой до 98%, а также обеспечивает простое выделение готового продукта, что позволяет его использовать для промышленного производства. 3 н. и 17 з. п. ф-лы, 32 табл., 17 пр.