Patent AR-054188-A1 (AR)
Title: Aminas ciclicas con actividad inhibitoria del factor de coagulacion xa, metodos para su sintesis, intermediarios del proceso de obtencion de las mismas y su elaboracion, composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades del a
Filed: 2006-04-25
Abstract: 061638 Estos compuestos inhiben el factor de coagulacion Xa y se pueden utilizar para preparar medicamentos para el tratamiento de enfermedades del aparato cardiovascular. Se proveen asimismo, composiciones farmacéuticas que los contienen como principio activo. Reivindicacion 1. Compuesto de la formula (1) en los que X1 es -CHR2-C(O)-NH-, -C(O)-CH2-NH-, -C(O)-NH- o -C(O)-C(O)-NH-; X2 es un fenileno, heteroarileno o heterociclileno, dicho fenileno, heteroarileno y heterociclileno es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogeno, ciano, nitro, amino, -CO-NH-alquilo C1-6, -CO- N(alquilo C1-6)2, -CO-NR'Rö en los que R'y Rö, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclilo, un compuesto de formula (2) en los que R' y Rö son independientemente alquilo C1-6 o R' y Rö, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclilo y un compuesto de formula (3) en los que R' y Rö son independientemente alquilo C1-6 o R' y Rö, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclilo; X3 es H, fenilo, heteroarilo o heterociclilo, dicho fenilo, heteroarilo y heterociclilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogeno, cian, nitro, amino, amino sustituido por mono alquilo C1-6, amino sustituido por di-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6 sustituido por amino-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6 sustituido por di-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-6 y -SO2-N(alquilo C1-6)2, y uno o dos átomos de C de dicho fenilo, heteroarilo y heterociclilo que es opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; R2 es H o alquilo C1-6; Y1 es -C(O)-NH-, -C(O)-NH-CH2- o -NH-C(O)-; Y2 es fenileno, heteroarileno o heterociclileno, dicho fenileno, heteroarileno y heterociclileno siendo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogeno, ciano, nitro, amino, -CO- NH-alquilo C1-6, -CO-N(alquilo C1-6)2, -CO-NR'Rö en los que R' y Rö, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclilo, un compuesto de formula (2) en los que R' y Rö son independientemente alquilo C1-6 o R' y Rö, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclilo y un compuesto de formula (3) en los que R' y Rö son independientemente alquilo C1-6 o R' y Rö, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclilo; Y3 es H, fenilo, heteroarilo o heterociclilo, dicho fenilo, heteroarilo y heterociclilo siendo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogeno, ciano, nitro, amino, amino sustituido por mono-alquilo C1-6, amino sustituido por di-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6 sustituido por mono-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6 sustituido por di-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-6 y -SO2-N(alquilo C1-6)2, y uno o dos átomos de C de dicho fenilo, heteroarilo y heterociclilo que es opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; R1' es halogeno, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-6, hidroxi alquil C1-6-NH-C(O)-, N(alquil C1-6)(hidroxi alquilo C1-6)- C(O)-, alquilo C1-6-NH-C(O)-, halo alquilo C1-6-NH-C(O)-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-NH-C(O)-, hidroxi alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halo alquilo C1-6, halo alcoxi C1-6, heterociclil- alquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilamino alquilo C1-6, (alquil C1-6-sulfonil)(alquil C1-6)amino alquil C1-6-, alquil C1-6-carbonilamino alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, amino, amino sustituido por di-alquilo C1-6, amino sustituido por mono-alquilo C1-6, -amino-alquilo C1-6 sustituido por di-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6 sustituido por mono-alquilo C1-6, amino sustituido por di-haloalquilo C1-6, amino sustituido por mono-haloalquilo C1-6, cicloalquilamino C3-7-alquilo C1-6, heterociclil- amino alquilo C1-6, (cicloalquil C3-7)(alquil C1-6)amino alquilo C1-6, (heterociclil)(alquil C1-6)amino- alquilo C1-6, alquilcarbonil C1-6-alquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilamino-, alquil C1-6-carbonilamino-, (alquilcarbonil C1-6)(alquil C1-6)amino- , (alcoxi C1-6-carbonil)(alquil C1-6)amino-, (alquilsulfonil C1-6)(alquil C1-6)amino-, heterociclilo, heterociclilo halogenado, alquilsulfoniloxi C1-6-alquilo 1-6, (alquilcarbonil C1-6)(alquil C1-6)amino-(alquil C1-6)- o NR'Röalquil C1-6 en los que R' y Rö, junto con el átomo de N al que están unidos, forman una lactama que contiene de uno a seis átomos de C, uno o dos átomos de C del heterociclilo en dicho ôheterociclil-alquilo C1-6ö, dicho ôheterociclil-amino-alquilo C1-6ö, dicho ô(heterociclil)(alquil C1-6)amino-alquil C1-6ö, dicho ôheterocicliloö y dicho ô heterociclilo halogenadoö que es opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; o R1' es heterociclil-alquilo C1-6 halogenado, amino-alquilo C1-6 sustituido por di- halo-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6 sustituido por mono-halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halogeno iguales o distintos, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halogeno iguales o distintos o Z-carbonil-alcoxi C1-6, en el que Z es hidroxi, alcoxi c1-6 o NR'Rö, en los que R' y Rö son independientemente H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halogeno iguales o distintos, cicloalquilo C3-7 sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halogeno iguales o distinto o cicloalquil C3-7-alquilo c1-6 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halogeno iguales o distintos, uno o dos átomos de C del heterociclilo del dicho ôheterociclil-alquilo C1-6 halogenadoö, uno o dos átomos de C del fenilo del dicho ôfenilo opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halogeno iguales o distintosö y uno o dos átomos de C del cicloalquilo C3-7 en dicho ôcicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halogeno iguales o distintosö y ôcicloalquilo C3-7-alquilo C1-6ö opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halogeno iguales o distintosö que es opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; R1ö es H; o R1' y R1ö forman, junto con el mismo átomo de C al que están unidos, -C(=O)-, -C(=CH2)-, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, uno o dos átomos de C de dicho heterociclilo que es opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; R2 es un H o alquilo C1-6; n es 1 o 2; teniendo en cuanta que cuando X1 es -C(O)-CH2-NH, -C(O)-NH- o -C(O)-, entonces X3 no es H, y cuando Y1 es -NH-C(O)-, entonces Y3 no es H; y teniendo en cuenta que cuando X1 es -XC(O)-NH-, entonces Y1 es C(O)-NH-CH2-, y cuando Y1 es -C(O)-NH- o -NH- C(O)-, entonces X1 es -CHR2-C(O)-NH- o -C(O)-CH2-NH-; y los profármacos y sus sales farmacéuticamente aceptables; en los que el término ôheterocicliloö significa radicales no aromáticos mono- o bicíclicos de 3 a 8 átomos en el anillo en los que 1 o 2 átomos del anillo son heteroátomos seleccionados desde N, O o S(O)n (donde n es un numero entero de 0 a 2) siendo C los átomos del anillo que quedan; el término ô heteroariloö significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo con como mínimo un anillo aromático que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S, siendo C los átomos del anillo que quedan, con la condicion de que el punto de union del radical heteroarilo es un anillo aromático. Reivindicacion 19: compuestos de la formula (10) en los que 10 es H o u grupo acilo d la formula -COR11 en el cual R11 es alquilo C1-5 o alquilo C1-3 sustituido; en los que el término ôalquilo C1-5ö significa un radical alquilo monovalente ramificado o de cadena lineal, que presenta de 1 a 5 átomos de C; el término ôalquilo C1-3 sustituidoö significa un radical alquilo monovalente de cadena lineal, que presenta de 1 a 3 átomos de sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-6 y halogeno. Reivindicacion 22: Un proceso para la fabricacion de los compuestos de la formula (10) de acuerdo con la reivindicacion 19, que comprende transformar trans-N-Boc-3-ciano-4- aciloxi-pirrolidina racémica o enriquecida enantioméricamente en los compuestos de la formula (10), utilizando una lipasa de Candida o una proteasa de Aspergillus sojae. Reivindicacion 24: Los compuestos de la formula (11) en los que R12 es H o un grupo acilo de la formula COR13 en la que R13 es alquilo C1-5, en los que el término ôalquilo C1-5ö significa un radical alquilo monovalente ramificado o de cadena lineal, que presenta de 1 a 5 átomos de C. Reivindicacion 26: Un proceso para la fabricacion de los compuestos de la formula (11) de acuerdo con la reivindicacion 24, que comprende transformar N-Boc-3-ciano-4-hidroxi-pirrolidina trans-racémica en los compuestos de la formula (10), utilizando una lipasa de Pseudomonas como catalizador y un éster de vinilo como donador de acilo. Reivindicacion 29. Un proceso para la fabricacion de los compuestos de la formula (5) que comprende la reaccion de un compuesto de la formula (29) con un compuesto de la formula (13), en los que Ar es Y3-Y2- como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y de la 10 a la 14; Rp es H, Rq es -X2-X3 como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9 y R4d es alquilo C1-6, halo alquilo C1-6 o alquil C1-6- OH Reivindicacion 30: Un proceso para la fabricacion de los compuestos de la formula (6) que comprende la reaccion de un compuesto de la formula (64) con un compuesto de la formula (59) en los que Ar es Y3-Y2- como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y de la 10 a la 14, Rp es H, Rq es -X2-X3 como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1