Patent EP-4265602-A2 (EP)
Title: Leoligin-derivate als glattmuskelzellen-proliferationshemmer
Inventor: MIHOVILOVIC MARKO
IPC: C07D307/16
Filed: 2015-06-24
Abstract: Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II):worin entwederR<sub>1</sub> bis R<sub>6</sub> ausgewählt sind aus -H, -F, -CH<sub>3</sub>, -CF<sub>3</sub>, -CF<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>, -OCH<sub>3</sub>, -COCH<sub>3</sub>, -C<sub>4</sub>H<sub>9</sub>, -COOC<sub>2</sub>H<sub>5</sub> und -C<sub>6</sub>H<sub>5</sub> oder zwei vicinale Reste aus R<sub>1</sub> bis R<sub>6</sub> so beschaffen und miteinander verbunden sind, dass sie zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring bilden, und R<sub>7</sub> ausgewählt ist aus OH, Propargyloxy, Cyclopropylcarbonyloxy, Cyclobutylcarbonyloxy, Cyclopentylcarbonyloxy, Cyclopentenylcarbonyloxy, Cyclohexylcarbonyloxy, Cyclohexenylcarbonyloxy, Adamantylethanoyloxy, 3-Phenylpropenoyloxy (Cinnamyloyloxy), 2-Methylbenzoyloxy und Naphthoyloxy, wobei im PhenylRing A gegebenenfalls das ortho-Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, oderR<sub>1</sub> bis R<sub>6</sub> ausgewählt sind aus -H, -OH, Halogen, Alkyl und Alkoxy und R<sub>7</sub> ausgewählt ist aus -OR<sub>9</sub>, -N(R<sub>9</sub>')R<sub>9</sub>, -SR<sub>9</sub>, -C(O)R<sub>9</sub>, -OC(O)R<sub>9</sub>, -C(O)OR<sub>9</sub>, -N(R<sub>9</sub>')C(O)R<sub>9</sub>, -C(O)N(R<sub>9</sub>')R<sub>9</sub> und -S(O)R<sub>9</sub>, worin R<sub>9</sub> aus Alkyl und Alkenyl und R<sub>9</sub>' aus -H sowie Alkyl und Alkenyl ausgewählt sind,mittels Durchführung der folgenden Reaktionsschritte a) bis h):a) Umsetzung eines mit den entsprechenden Resten R<sub>4</sub> bis R<sub>6</sub> substituierten Benzaldehyds der Formel (1) mit Vinylmagnesiumbromid zum entsprechenden racemischen α-Vinylbenzylalkohol rac-(2);b) kinetische Racematspaltung von rac-(2) mittels enzymatischer Katalyse zum Erhalt des (S)-Enantiomers (S)-(2) unter gleichzeitiger Bildung von (R)-R<sub>8</sub>-(2) als abzutrennendes Nebenprodukt, worin R<sub>8</sub> für einen Acylrest steht;c) anschließende Veretherung und Oxidation von (S)-(2) in beliebiger Reihenfolge, d.h. entweder: c1) die Veretherung von (S)-(2) mit Propargylbromid zum Propargylether (3) und darauf folgende Oxidation von (3) zum Propargylether-Epoxid (5), oder umgekehrt: c2) Oxidation von (S)-(2) zum Epoxid (4) und darauf folgende Veretherung von (4) mit Propargylbromid zum Propargylether-Epoxid (5);d) Zyklisierung von (5) mithilfe eines Zyklisierungsmittels zum Tetrahydrofuranylmethanol (6);e) Schützen der Alkoholfunktionalität von (6) mit der tert-Butyldimethylsilyl- (TBDMS-) zum geschützten Methanol (7);f) Einführung eines mit den entsprechenden Resten R<sub>1</sub> bis R<sub>3</sub> substituierten Phenyl- oder 2-Pyridylrests (7b) durch Reaktion mit der exozyklischen Methylengruppe von (7) zum geschützten Produkt (8);g) Abspaltung der Schutzgruppe von (8) zum freien Alkohol (9);h) wenn R<sub>7</sub> ≠ OH ist, die gleichzeitige oder anschließende Veretherung oder Veresterung der freien OH-Gruppe, um Verbindung (10) mit dem entsprechenden Rest R<sub>7</sub> zu erhalten.