Patent AR-041231-A1 (AR)
Title: Proceso para la preparacion de derivados de epotilona, derivados de epotilona, asi como productos intermediarios para el proceso, y los metodos para su preparacion
IPC: C07D275/06
Filed: 2003-09-11
Abstract: Reivindicación 1: Un proceso para la preparación de derivados de epotilona de la fórmula (1), en donde: R1 es metilo, y R2 tiene el significado de un arilo insustituido o sustituido, un heteroarilo insustituido o sustituido, o un radicalheterocíclico insustituido o sustituido fusionado con un núcleo de benceno, y sales de los mismos, con cationes de metal, caracterizado por: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (2), en donde R2 tiene los significados dadosprecedentemente, y el grupo mesilato puede ser reemplazado por un grupo tosilato y similar, y P es un grupo protector de alcohol, con un compuesto derivado de sultama de la fórmula (3), como por ejemplo, en una reacción de aldol selectiva, en lapresencia de un ácido de Lewis, y con la adición de una base en un solvente inerte a temperaturas inferiores de entre -50° C y -100° C, y después elevadas de entre -20° C y +20° C, obteniendo un compuesto de la fórmula (4), en donde R2 y P tienenlos significados dados anteriormente, y b) los compuestos obtenidos de la fórmula (4) se hacen reaccionar a temperaturas de entre -70°C y +25°C en la presencia de un compuesto formador de sililéter, y compuestos formadores de 2,6-lutidina de lafórmula (5), en donde R2 y P tienen los significados dados precedentemente, y c) convertir un compuesto de la fórmula (5) hasta el ácido carboxílico mediante la separación del grupo auxiliar quiral con TBAOH/H2O2 en DME ó LiO2H en THF/MeOH/H2O,obteniendo el compuesto de la fórmula (6), en donde R2 y P tienen los significados dados precedentemente, y d) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula (6) con un reactivo reductor en un solvente inerte, disociando el grupo mesilato o el grupotosilato o similar, obteniendo un compuesto de la fórmula (7), en donde R2 y P tienen los significados dados precedentemente, e) hidrolizar los compuestos de la fórmula (7) con un reactivo de desililación o un ácido en un solvente, inerte o unamezcla de los mismos, por ejemplo TASF ó HF piridina en tetrahidrofurano, obteniendo un compuesto selectivamente desililado de la fórmula (8), en donde R2 y P tienen los significados dados precedentemente, y f) macrolactonizar los compuestosobtenidos de la fórmula (8) de acuerdo con las condiciones descriptas por M. Yamaguchi y colaboradores, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 1989, obteniendo un derivado de epotilona completamente protegido de la fórmula (9), en donde R2 y P tienen lossignificados definidos precedentemente, y g) tratar un compuesto obtenido de la fórmula (9) con HF piridina en un solvente inerte a temperaturas de entre 0° C y 30° C, y disociar ambos grupos protectores de sililo, obteniendo los derivados deepotilona de la fórmula (1), en donde R1 es metilo, y R2 tiene los significados descriptos precedentemente, y opcionalmente convertir los compuestos de la fórmula (1), en donde R1 y R2 tienen los significados definidos en la fórmula (1), hasta unasal, con cationes de metal, mediante métodos convencionales.