Patent AR-077598-A1 (AR)
Title: Compuestos heterociclicos fusionados como modulares de canales ionicos
Filed: 2010-07-27
Abstract: Compuestos que son inhibidores del canal de sodio y a su uso en el tratamiento de diversos estados patologicos, incluyendo enfermedades cardiovasculares y diabetes. Uso de los compuestos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) en donde R1 es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3-O-CF3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2- R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), alcoxi C1-3, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde dicho alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de hidroxilo, halo, -NO2, -O-CF3, -O-CF2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20, W1 es N o CR2 en donde R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, amino, alcoxi opcionalmente sustituido, -CF3, -O-CF3, -CN y -N(R20)C(O)-R22; W2 es N o CR3 en donde R3 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, -CF3, -halo y -O-R24; W3 es N o CR4, en donde R4 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, -R25-N(R20)(R22), -R25-O-R20, -R25-C(O)-O-R20, -R25-C(O)-N(R20)(R22), -R25-C(O)-O-N(R20)(R22), -R25-N(R20)-C(O)-R22 y -R25-O-C(O)-N(R20)(R22), en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de hidroxilo, halo, Q está seleccionado de un enlace covalente o alquinileno C2-4; X1 es N o CRa, en donde Ra es hidrogeno, alquilo C1-15, alcoxi C1-4, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de hidroxilo, halo, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, cicloalquilo, -CN y alcoxi C1-4; y dicho alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de hidroxilo, halo, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;o Ra es -Y-Z-R25-R23-R20, en donde, Y es un enlace covalente o está seleccionado de alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3 o fluor; Z es alquinileno C2-4, -O-, -S-, -NRö, -NR5'-C(O)-, -NRö-C(O)-NR5'- o -C(O)-NR3-, en donde cada Rö y R5' es, de modo independiente, hidrogeno o alquilo inferior C1-6; y en donde también dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de hidroxilo, halo, -NO2, -O-CF3, -O-CF2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20, X2 es N o CRb; Rb está seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido, -CF3, -O-CF3, -O-R20, -S-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -CF2-R20, -CF2-C(O)-O-R20 , -CF2-C(O)-N(R20)-S(=O)2-R26, -CF2-tetrazolilo, -C(O)-N(R20)-S(=O)2-R26, -N(R20)-C(O)-N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)( R22) y -N(R20)-S(=O)2-R26, -R25-heteroarilo opcionalmente sustituido, -R25-arilo opcionalmente sustituido; R20 y R22 están seleccionados en cada instancia, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-15, alquenilo C2-15, alquinilo C2-15, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de hidroxilo, halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroarilamida, -NO2, -SO2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrogeno comun R20 y R22 se pueden reunir para formar un anillo heterocíclico que entonces está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de hidroxilo, halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroarilamida, -NO2, -SO2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3 y -OCF3, arilo, cicloalquilo; R23 es un enlace covalente o está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquileno, heterociclileno, arileno y heteroarileno, en donde el cicloalquileno, heterociclileno, arileno y heteroarileno están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de hidroxilo, halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroarilamida, -NO2, -SO2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; R24 está seleccionado en cada instancia, de modo independiente, de alquilo o arilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de hidroxilo, -OCF3, halo, alcoxi C1-3, -O-R20 o alquil opcionalmente sustituido con halo, -NO2, -CF3, -O-CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN o -O-R20; R25 es en cada instancia, de modo independiente, un enlace covalente o está seleccionado de alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3; y R26 y R28 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo o cicloalquilo, en donde el alquilo, fenilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos también con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, -CF3 y -OCF3; o una de sus sales, ésteres, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, siempre que a) cuando X1 es CRa, Ra es -Y-Z-R25-R23-R20, Y no es un enlace covalente y Z es -O-, -S-, -SO2-, -C(O)-NR3-, -NR5'-C(O)- o NRö-, entonces R25 no pueda ser un enlace; b) cuando X1 es CRa, Ra es -Y-Z-R25-R23-R20,Y es enlace covalente y Z es -O-, -S-, -SO2- o NRö-, entonces R25 sea un enlace covalente y R23 no sea cicloalquileno; c) cuando Z es -NR5'-C(O)-, entonces Y no sea un enlace covalente; d) R23 y R25 no puedan ser enlaces covalentes; e) cuando X1 es CRa, Q es un enlace, R1 es heteroarilo y W1, W2 y W3 son todos CH, entonces el heteroarilo R1 pueda luego no estar sustituido con fenilo; f) cuando W1, W2 y W3 no son N, R2 es alquilo sustituido, X1 es CRa y X2 es N, entonces Ra no sea alquilo, cicloalquilo o heterociclilo; y g) cuando Q es un enlace covalente, R1 es fenilo, W1, W2 y W3 son CH, X1 es CRa y X2 es N, entonces Ra no sea alquilo C1-3 no sustituido; h) cuando Q es un enlace covalente, W1 y W2 son CH, W3 es NH, X1 es CRa y X2 es N, entonces R1 no sea heterarilo sustituido con arilo.