Patent AR-093017-A1 (AR)
Title: MODULARES DE RORgT DE QUINOLINILO UNIDOS POR METILENO
IPC: C07D413/14
Filed: 2013-10-15
Abstract: Comprende, además, un método para tratar o mejorar un síndrome, un trastorno o una enfermedad, en donde el síndrome, el trastorno o la enfermedad es artritis reumatoide o soriasis. La presente comprende, además, un método para modular la actividad de RORgt en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), en donde: R¹ es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o quinolinilo; en donde el piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo indazolilo, imidazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, quinolinilo y pirazolilo están sustituidos opcionalmente con alquilo C(O)C₁₋₄, C₍O₎NH₂, alquilo C(O)NHC₁₋₂, C₍O₎N₍ₐₗqᵘⁱₗₒ C₁₋₂)₂, alquilo NHC(O)C₁₋₄, alquilo NHSO₂C₁₋₄, alquilo C₁₋₄, CF₃, CH₂CF₃, Cl, F, -CN, alquilo OC₁₋₄, N(alquilo C₁₋₄)₂, -(CH₂)₃OCH₃, alquilo SC₁₋₄, OH, CO₂H, alquilo CO₂C₁₋₄, C₍O₎CF₃, SO₂CF₃, OCF₃, OCHF₂, SO₂CH₃, SO₂NH₂, alquilo SO₂NHC₁₋₂, SO₂N(alquilo C₁₋₂)₂, C(O)NHSO₂CH₃, o OCH₂OCH₃; y están sustituidos opcionalmente con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, alquilo C₁₋₂, SCH₃, alquilo OC₁₋₂, CF₃, -CN, y F; y en donde el triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, y tiazolilo están sustituidos opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en SO₂CH₃, SO₂NH₂, C(O)NH₂, -CN, alquilo OC₁₋₂, (CH₂)₍₂₋₃₎OCH₃, SCH₃, CF₃, F, Cl, y alquilo C₁₋₂; y el tiadiazolilo y oxadiazolilo están sustituidos opcionalmente con alquilo C₁₋₂; y el piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, piridazilo y pirazinilo están sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C(O)NHC₁₋₂, C₍O₎N₍ₐₗqᵘⁱₗₒ C₁₋₂)₂, alquilo NHC(O)C₁₋₄, alquilo NHSO₂C₁₋₄, C₍O₎CF₃, SO₂CF₃, alquilo SO₂NHC₁₋₂, SO₂N(alquilo C₁₋₂)₂, C(O)NHSO₂CH₃, SO₂CH₃, SO₂NH₂, C(O)NH₂, -CN, alquilo OC₁₋₄, (CH₂)₍₂₋₃₎OCH₃, alquilo SC₁₋₄, CF₃, F, Cl y alquilo C₁₋₄; R² es triazolilo, piridilo, piridilo-N-óxido, pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, azetidin-3-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, N-acetil piperidinilo, 1-H-piperidinilo, N-Boc-piperidinilo, N-alquilo C₁₋₃-piperidinilo, tiazolilo, piridazilo, pirazinilo, 1-(3-metoxipropilo)-imidazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, o imidazolilo; en donde el imidazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₂, SCH₃, alquilo OC₁₋₂, CF₃, -CN, F y Cl; y el piridilo, piridilo-N-óxido, pirimidinilo, piridazilo y pirazinilo están sustituidos, opcionalmente con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en SO₂CH₃, SO₂NH₂, C(O)NH₂, -CN, alquilo OC₁₋₂, (CH₂)₍₂₋₃₎OCH₃, SCH₃, CF₃, F, Cl o alquilo C₁₋₂; y el triazolilo, tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en SO₂CH₃, SO₂NH₂, C(O)NH₂, -CN, alquilo OC₁₋₂, (CH₂)₍₂₋₃₎OCH₃, SCH₃, CF₃, F, Cl y alquilo C₁₋₂; y el tiadiazolilo y oxadiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con alquilo C₁₋₂; y el pirazolilo está sustituido opcionalmente con hasta tres grupos de CH₃; R³ es H, OH, OCH₃ o NH₂; R⁴ es H, o F; R⁵ es H, Cl, -CN, CF₃, alquilo SC₁₋₄, alquilo OC₁₋₄, OH, alquilo C₁₋₄, N(CH₃)OCH₃, NH(alquilo C₁₋₄), N(alquilo C₁₋₄)₂, o 4-hidroxi-piperidinilo; R⁶ es fenilo, piridilo, benzotiofenilo, tiofenilo, pirimidinilo, piridazilo o pirazinilo; en donde el pirimidinilo, piridazilo o pirazinilo están sustituidos opcionalmente con Cl, F, CH₃, SCH₃, alquilo OC₁₋₄, -CN, CONH₂, SO₂NH₂ o SO₂CH₃; y en donde el fenilo o el piridilo está opcionalmente sustituido hasta dos veces con OCF₃, alquilo SO₂C₁₋₄, CF₃, CHF₂, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₄, alquilo OC₁₋₄, N(CH₃)₂, SO₂NH₂, SO₂NHCH₃, SO₂N(CH₃)₂, CONH₂, CONHCH₃, CON(CH₃)₂, Cl, F, -CN, CO₂H, OH, CH₂OH, alquilo NHCOC₁₋₂, alquilo COC₁₋₂, SCH₃, alquilo CO₂C₁₋₄, NH₂, alquilo NHC₁₋₂ o OCH₂CF₃; en donde la selección de cada sustituyente opcional es independiente y en donde el pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con CH₃; R⁷ es H, Cl, -CN, alquilo C₁₋₄, alquilo OC₁₋₄, CF₃, OCF₃, OCHF₂, alquilo OCH₂CH₂OC₁₋₄, CF₃, SCH₃, alquilo C₁₋₄, NA¹A², alquilo CH₂OC₂₋₃NA¹A², NA¹A², C(O)NA¹A², alquilo CH₂NHC₂₋₃NA¹A², alquilo CH₂N(CH₃)C₂₋₃NA¹A², alquilo NHC₂₋₃NA¹A², alquilo N(CH₃)C₂₋₄NA¹A², alquilo OC₂₋₄NA¹A², alquilo OC₁₋₄, OCH₂-(1-metil)-imidazol-2-ilo, fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo o pirimidinilo; en donde el fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo y pirimidinilo están sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CH₃, CF₃ y OCH₃; A¹ es H o alquilo C₁₋₄; A² es H, alquilo C₁₋₄, alquilo C₁₋₄alquilo C₁₋₄, alquilo C₁₋₄OH, alquilo C(O)C₁₋₄ o alquilo OC₁₋₄; o A¹ y A² podrían tomarse en conjunto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo de fórmulas (2); Rᵃ es H, alquilo OC₁₋₄, CH₂OH, NH(CH₃), N(CH₃)₂, NH₂, CH₃, F, CF₃, SO₂CH₃ o OH; Rᵇ es H, CO₂C(CH₃)₃, alquilo C₁₋₄, alquilo C(O)C₁₋₄, alquilo SO₂C₁₋₄, CH₂CH₂CF₃, CH₂CF₃, CH₂-ciclopropilo, fenilo, CH₂-fenilo o cicloalquilo C₃₋₆; R⁸ es H, alquilo C₁₋₃, alquilo OC₁₋₃, CF₃, NH₂, NHCH₃, -CN o F; R⁹ es H o F; y sales farmacéuticamente aceptables de estos; siempre que (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)bis(1,2,5-trimetil-1H-imidazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-6-((4-clorofeniI)(hidroxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-4-hidroxiquinolin-2-il)oxi)etil)acetamida y (3-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol se excluyan de la reivindicación.