Patent AR-032175-A1 (AR)
Title: Proceso para la fabricacion de acidos n-aril-antranilicos y sus derivados
IPC: C07C231/02
Filed: 2001-08-24
Abstract: Se propone un proceso para la preparacion de ácidos N-aril-antranílicos, que son agentes farmacéuticos utiles, por ejemplo, como agentes antiinflamatorios. Dichos ácidos pueden servir como intermedios en la preparacion de amidas N-aril antranílicas, ácidos hidroxámicos N-aril-antranílicos y ésteres de ácidos hidroxámicos N-aril-antranílicos. Dichos compuestos inhiben ciertas enzimas quinasa de especificidad doble involucradas en enfermedades proliferativas tales como cáncer y restenosis. Un proceso para sintetizar un compuesto de formula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de él, en donde R1 es hidrogeno, alquilo, alcoxi, o arilo; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de: hidrogeno, halo, alquilo, arilo, un grupo heterocíclico, haloalquilo, alcoxi, nitro, CN, -(=)m-(CH2) n-R11, en donde m, n, y R11 son lo definido abajo, o dos sustituyentes cualquiera de R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 que están unidos a átomos de carbono de anillos contiguos, se pueden tomar junto con los átomos de carbono de los anillos contiguos, para formar un grupo arilo, heteroarilo, heterocíclico, o cicloalquilo de 4 a 7 átomos totales en el anillo, o R1 y R6 se pueden tomar junto con el átomo de nitrogeno, al cual está unido R1, el átomo de carbono al cual está unido R6 y el átomo de carbono contiguo a dicho átomo de carbono al cual está unido R6 para formar un anillo aromático o dihidroaromático de 5 o 6 miembros que tiene átomos de carbono en 1 o 2 átomos de nitrogeno; R11 es hidrogeno, hidroxi,, -CO2H, o N(R12)R13, R12 y R13 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo o R12 y R13 se toman junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos para formar un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S, y NR14, en donde R14 es hidrogeno o alquilo; m es un numero entero de 0 a 1; n es un numero entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4; y -Z es COOH, COOM, COOR15, -C(O)R15, -C(O)N(R16)R17, -C(O)N(R18)OR19, NO2, o CN, en donde M es un cation de metal del GrupoI metal o un hemication de metal del Grupo II, R15 es alquilo, alquenilo, arilo o un grupo heterocíclico, y R16, R17, R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, fenilo, y bencilo, o R16 y R17 se toman junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos para formar un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S, y NR14, en donde R14 es hidrogeno o alquilo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (2), en donde R1, R6, R7, R8, R9, y R10 son lo definido anteriormente, con un compuesto de la formula (3), en donde Z, R2, R3, R4 y R5 son lo definido anteriormente, y X es halo o O-LG, en donde LG es SO2R20 o P(=O) (OR20)2, donde R20 es alquilo o arilo, optativamente en un solvente, y en la presencia de 1 equivalente en moles a 10 equivalentes en moles de una base, en donde la base se selecciona de: un hidruro de cation de metal del Grupo I o un hidruro de cation de metal del Grupo II, que incluyen hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, e hidruro de calcio, una dialquilamida de cation de metal del Grupo II, que incluyen diisopropilamida de litio, una amida de cation de metal del Grupo I o una amida de cation de metal del Grupo II, que incluyen amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, y un alcoxido de cation de metal del Grupo I o un alcoxido de cation de metal del Grupo II, que incluyen etoxido de sodio, ter-butoxido de potasio, y etoxido de magnesio, durante un tiempo, y a una temperatura suficiente para dar un compuesto de la formula (1).