Patent AR-045681-A1 (AR)
Title: Proceso para la sintesis de intermediarios de inhibidores de betalactamasa
IPC: C07D519/00
Filed: 2004-05-14
Abstract: La presente se relaciona con un proceso enzimático para la producción de un intermediario con actividad inhibidora de b-lactamasa reduciendo así la resistencia a los antibióticos de microrganismos patógenos. Reivindicación 1: Un proceso para la preparación de un ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico de la fórmula (1) en donde Y es (CH2)n; n es 1 o 2; X es -NR, O, S o -CH2-; R es alquilo C1-6, o arilalquilo C1-6; siempre que n sea 2 cuando X es NR u O, que comprende la hidrólisis enzimática de éster de ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico de fórmula (2) en donde X, Y y R se definen según lo expuesto anteriormente, a fin de producir el ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico de la fórmula (1) en donde X e Y se definen según lo expuesto anteriormente, y aislar el ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico. Reivindicación 20: Un proceso para la preparación de heteroarilcarboxialdehidos bicíclicos de la fórmula (3) en donde Y es (CH2)n; n es 1 o 2; X es NR, O, S, o CH2; R es alquilo C1-6, o arilalquilo C1-6; siempre que n sea 2 cuando X es NR u O; que comprende las etapas de a) someter a nitrosación un aminoácido de la fórmula (4), en donde X e Y se definen según lo descripto anteriormente, con un reactivo nitrosante a fin de formar un compuesto nitroso de fórmula (5), en donde X e Y se definen según lo expuesto anteriormente; b) hacer reaccionar el compuesto nitroso (5) con un agente deshidratante y neutralizar con base inorgánica, a fin de formar el iluro de fórmula (6) en donde X e Y se definen según lo descripto anteriormente; c) hacer reaccionar el iluro de formula (6) con un éster de propiolato fórmula HC:::CCO2R1 donde R1 es alquilo C1-6, en solventes apróticos formando una mezcla de éster de ácido heteroarilo-bicíclico-3-carboxílico (f. (7)) y éster de ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico (f. (8)), en donde R1, X e Y se definen según lo descripto anteriormente; d) poner en contacto la mezcla de éster de ácido heteroarilo-bicíclico-3-carboxílico y éster de ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico en donde X, Y y R1 se definen según lo expuesto anteriormente, con una cantidad eficaz de una enzima hidrolizante en un solvente acuoso, a una gama de pH eficaz, durante un tiempo eficaz, en forma opcional, en un regulador y opcionalmente, en presencia de un cosolvente; e) mantener el pH a aproximadamente 6.5 a aproximadamente 7.8 mediante la adición de una base; f) eliminar el ácido heteroarilo-bicíclico-3-carboxilato mediante extracción de solvente orgánico; g) separar el solvente acuoso y en forma opcional ajustar el pH a por lo menos aproximadamente 2.0 hasta aproximadamente 3.0 con ácido mineral; h) aislar el ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico de la fórmula (1) en donde X e Y se definen según lo expuesto anteriormente; i) hacer reaccionar el ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico en donde X e Y se definen según lo descripto anteriormente, o sales de éste con un reactivo de haluro de ácido o reactivo de acoplamiento, a fin de formar un intermediario activado de fórmula (9) donde Q es un grupo de salida formado a partir del reactivo de acoplamiento o reactivo de haluro de ácido. en donde X, Y y Q se definen según lo descripto anteriormente; j) hacer reaccionar el intermediario activado de fórmula (9) o el ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico con una hidroxilamina de fórmula R3NHOR2 donde R2 y R3 son independientemente alquilo C1-6 en presencia de una base orgánica a fin de suministrar una amida de fórmula (10) en donde X, Y, R2 y R3 se definen según lo expuesto anteriormente; k) reducir la amida de fórmula (10) con un agente reductor a fin de proporcionar un heteroarilcarboxialdehído bicíclico de fórmula (3) en donde X e Y se definen según lo expuesto anteriormente, y aislar un heteroarilcarboxialdehído bicíclico de fórmula (3). Reivindicación 37: Un proceso para la preparación de heteroarilcarboxialdehidos bicíclicos de la fórmula (3) en donde Y es (CH2)n; n es 1 o 2; X es NR, O, S, o CH2; R es alquilo C1-6, o arilalquilo C1-6; siempre que n sea 2 cuando X es NR u O; que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar una mezcla de éster de ácido heteroarilo-bicíclico-3-carboxílico (f. (7)) y éster de ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico (f. (8)), en donde R1, X e Y se definen según lo expuesto anteriormente, con una cantidad eficaz de una enzima hidrolizante en un solvente acuoso, a una gama de pH eficaz, durante un tiempo eficaz, en forma opcional, en un regulador y opcionalmente, en presencia de un cosolvente; b) mantener el pH a aproximadamente 6.5 a aproximadamente 7.8 mediante la adición de una base; c) eliminar el ácido heteroarilo-bicíclico-3-carboxilato mediante extracción de solvente orgánico; d) separar el solvente acuoso y en forma opcional ajustar el pH desde 2.0 hasta aproximadamente 3.0; e) aislar el ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico de la fórmula (1) en donde X e Y se definen según lo expuesto anteriormente; f) hacer reaccionar el ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico o sales de éste con un reactivo de haluro de ácido o reactivo de acoplamiento, a fin de formar un intermediario activado de fórmula (9) donde Q es un grupo de salida formado a partir del reactivo de acoplamiento o reactivo de haluro de ácido. en donde X, Y y Q se definen según lo descripto anteriormente; g) hacer reaccionar el intermediario activado de fórmula (9) o el ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico con una hidroxilamina de fórmula R3NHOR2 donde R2 y R3 son independientemente alquilo C1-6 en presencia de una base orgánica a fin de suministrar una amida de fórmula (10) en donde X, Y, R2 y R3 se definen según lo expuesto anteriormente; h) reducir la amida de fórmula (10) con un agente reductor a fin de proporcionar un heteroarilcarboxialdehído bicíclico de fórmula (3) en donde X e Y se definen según lo expuesto anteriormente, y aislar un heteroarilcarboxialdehído bicíclico de fórmula (3). Reivindicación 49: Un proceso para la preparación de ácido heteroaril-bicíclico-penem-2-carboxílico de fórmula (11), ácido protegido, sal farmacéuticamente aceptable o preferentemente sal metálica alcalina de la fórmula, en donde: uno de A y B representa hidrógeno y el otro, una porción de estructura (12), Y es (CH2)n; n es 1 o 2; X es NR, O, S, o CH2; R es alquilo C1-6, o arilalquilo C1-6; siempre que n sea 2 cuando X es NR u O; R3 es alquilo C1-6; R6 es H, un éster hidrolizable in vivo seleccionado entre el grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C5-6, -CHR3OCO C1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable, preferentemente una sal metálica alcalina; que comprende las etapas de a) someter a nitrosación un aminoácido de la fórmula (4), en donde X e Y se definen según lo descripto anteriormente, con un reactivo nitrosante a fin de formar un compuesto nitroso de fórmula (5), en donde X e Y se definen según lo descripto anteriormente; b) hacer reaccionar el compuesto nitroso (5) con un agente deshidratante y neutralizar con base inorgánica, a fin de formar el iluro de fórmula (6) en donde X e Y se definen según lo descripto anteriormente; c) hacer reaccionar el iluro de formula (6) con un éster de propiolato fórmula HC:::CCO2R1 donde R1 es alquilo C1-6, en solventes apróticos formando una mezcla de éster de ácido heteroarilo-bicíclico-3-carboxílico (f. (7)) y éster de ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico (f. (8)), en donde R1, X e Y se definen según lo descripto anteriormente; d) poner en contacto la mezcla de éster de ácido heteroarilo-bicíclico-3-carboxílico y éster de ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico con una cantidad eficaz de una enzima hidrolizante en un solvente acuoso, a una gama de pH eficaz, durante un tiempo eficaz, en forma opcional, en un regulador y opcionalmente, en presencia de un cosolvente; e) mantener el pH a aproximadamente 6.5 a aproximadamente 7.8 mediante la adición de una base; f) eliminar el ácido heteroarilo-bicíclico-3-carboxilato mediante extracción de solvente orgánico; g) separar el solvente acuoso y en forma opcional ajustar el pH a por lo menos aproximadamente 2.0 hasta aproximadamente 3.0; h) aislar el ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico de la fórmula (1) en donde X e Y se definen según lo expuesto anteriormente; i) hacer reaccionar el ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico o sales de éste con un reactivo de haluro de ácido o reactivo de acoplamiento, a fin de formar un intermediario activado de fórmula (9), en donde X e Y se definen según lo descripto anteriormente, y donde Q es un grupo de salida formado a partir del reactivo de acoplamiento o reactivo de haluro de ácido; hacer reaccionar un intermediario activado de fórmula (9) o el ácido heteroarilo-bicíclico-2-carboxílico con una hidroxilamina de fórmula R3NHOR2 donde R2 y R3 son independientemente alquilo C1-6 en presencia de una base orgánica a fin de suministrar una amida de fórmula (10) en donde X, Y, R2 y R3 se definen según lo descripto anteriormente; j) reducir la amida de fórmula (10) con un agente reductor a fin de proporcionar un heteroarilcarboxialdehído bicíclico de fórmula (3) en donde X e Y se definen según lo descripto anteriormente; k) condensar el heteroarilcarboxialdehido bicíclico (3) con bromo-penem de la fórmula (13) donde R6 tiene un ácido protegido, donde R6 es un éster hidrolizable in vivo seleccionado entre el grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C5-6, y -CHR3OCOC1-6, o adicionalmente, un grupo protector bencilo o p-nitrobencilo; en presencia de un ácido de Lewis, eterato y una base suave, a fin de formar un aldol de la fórmula (14) en donde en donde X, Y y R6 se definen según lo expuesto anteriormente; I) hacer reacionar el aldol (14) con un anhidrído o cloruro de ácido, (R4)CI o (R4)2O, o con tetrahalometano, C(X1)4, y trifenilfosfina, para formar compuesto intermediario de fórmula (15), en donde R4 es alquilSO2, arilSO2, alquilCO, o arilCO; X1 es Br, l, o Cl; X, Y y R6 se definen según lo descripto anteriormente; y R5 es X1 o OR4; y m) convertir el compuesto intermediario (1