Patent AR-040407-A1 (AR)
Title: Compuestos heterociclicos inhibidores de la funcion del canal de potasio
Inventor: LLOYD ADAM
IPC: A61P9/06
Filed: 2003-04-16
Abstract: Inhibidores de la función del canal de potasio (especialmente inhibidores de la subfamilia Kv1 de los canales de K+ que se abren con voltaje, especialmente los inhibidores Kv1.5 que se han ligado a la corriente Ikur- del rectificador K+ retrasada de activación ultrarrápida), métodos de uso de tales compuestos en la prevención y tratamiento de la arritmia y condiciones asociadas con Ikur-, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos de los mismos donde m y p son independientemente 0, 1, 2 o 3 con la condición de que la suma de m y p es de al menos 2; Q es NR1, O, S, S(O) o S(O)2; R1 es un radical del grupo de fórmulas (2), -C(=NR8b)R8c, -SO2R8c, -OC(O)CCl3, -C(=S)R8c, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclo opcionalmente substituido, perfluoroalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi opcionalmente substituido, ariloxi opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, o alquinilo opcionalmente substituido; R2 es heteroarilo, (heteroaril)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, alquilo o cicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; J es un enlace, alquileno C1-4 opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos T1a,T2a o T3a, o alquenileno C1-4 opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos T1a, T2a o T3a ; R3 es un radical del grupo de fórmulas (3); R4 es H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, (aril)alquilo o heteroarilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos T1b, T2b o T3b ; R5 es (a) -NR6aR7a, ciano o (b) heteroarilo, (heteroaril)alquilo, arilo, (aril)alquilo, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, o alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos T1c, T2c o T3c; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R8a1, R8a2, y R8a3 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterociclooxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, (ciano)alquilo, (alquenil)alquilo, (alquinil)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, -C(O)R9, -CO2R9, -C(O)-NR9R10, o -NR9R10 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; o R6 y R7, o R6a y R7a junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un anillo heterociclo de 4 hasta 8 miembros opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; o uno de R6 o R7, puede combinarse con uno de R8, R8a o R9 pueden combinarse para formar un anillo de 5 hasta 8 miembros saturado o no saturado opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; o uno de R6a o R7a, pueden combinarse con R8a1 para formar un anillo de 5 hasta 8 miembros saturado o no saturado opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; R8b es independientemente H, alquilo, arilo, ciano, nitro, acilo o -SO2(alquilo) donde los grupos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; R8c es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alcoxi o ariloxi cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d o T3d; R8d es R4, COR4, CO2R4, SO2R4, CONR6R7, o SO2NR6R7; R9 y R10 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi) alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterocilooxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo, o (heterociclo)alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos T1f, T2f o T3f o R9 y R10 juntos con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan pueden combinarse para formar un anillo saturado o no saturado que puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos T1f, T2f o T3f; W es =NR8a1, =N-CO2R8a1, =N-COR8a1, =N-CN, =N-SO2R8a1, o =CHNO2; X1 es O, S, NR8a2 o CH2; Z, Z1 y Z2 son independientemente =O, =S, =NR8a3 o =N-CN; Rx es uno o más substituyentes opcionales, enlazados a cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, independientemente seleccionado de T1g, T2g o T3g; T1-1g, T2-2g, y T3-3g son cada uno independientemente (1) hidrogeno o T6, donde T6 es (i) alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo, o (heteroaril)alquilo; (ii) un grupo (i) que por si mismo está substituido por uno o más de los mismos o diferentes grupos (i); o (iii) un grupo (i) o (ii) que está independientemente substituido por uno o más (preferiblemente 1 a 3) de los siguientes grupos (2) hasta (13) de la definición de T1-1g, T2-2g y T3-3g, (2) -OH o -OT6, (3) -SH o -ST6, (4) -C(O)tH, -C(O)tT6, o -O-C(O)T, en donde t es 1 o 2; (5) -SO3H, -S(O)tT6, o S(O)tN(T9)T6, (6) halo, (7) ciano, (8) nitro, (9) -T4-NT7T8, (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)-T5-T6, (12) -T4-N(T10)-T5-H, (13) oxo; T4 y T5 son cada uno independientemente (1) un enlace sencillo, (2) -T11S(O)t-T12 (3) -T11-C(O)-T12-, (4) -T11-C(S)-T12, (5) -T11-O-T12, (6) -T11-S-T12-, (7) -T11-O-C(O)-T12-, (8) -T11-C (O)-O-T12-, (9) -T11-C(=NT9a)-T12-, o (10) -T11-C(O)-C (O)-T12-; T7, T8, T9, T9a y T10 (1) son cada uno independientemente hidrogeno o un grupo proporcionado en la definición de T6, o (2) T7 y T8 pueden juntos ser alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o no saturado de 3 hasta 8 miembros juntos con los átomos a los cuales se enlazan, cuyo anillo está substituido o no substituido con uno o más grupos enlistados en la descripción de T1-1g, T2-2g y T3-3g; o (3) T7 o T8, junto con T9, puede ser alquileno o alquenileno completando un anillo saturado o no saturado de 3 hasta 8 miembros juntos con los átomos de nitrógeno a los cuales se enlazan, cuyo anillo está substituido o no substituido con uno o más grupos enlistados en la descripción de T1-1g, T2-2g y T3-3g; o (4) T7 y T8 o T9 y T10 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un grupo -N=CT13T14 donde T13 y T14 son cada uno independientemente H o un grupo proporcionado en la definición de T6; y T11 y T12 son cada uno independientemente (1) un enlace sencillo, (2) alquileno, (3) alquenileno, o (4) alquinileno; con la condición de que el compuesto es diferente a (i) un compuesto de fórmula (4) en donde R1i es H, alquilo, aralquilo, -C(O)alquilo, -C(O)arilo, -C(O)aralquilo, -C(O)alquileno -CO2alquilo, -CO2alquilo, -CO2alquenilo, -CO2aralquilo, o - SO2alquilo ; y R8i es H, o alquilo; (ii) un compuesto de fórmula iia, iib o iic en donde es 0, 1 o 2; y R1iib es H o -C(O)2alquilo; (c) en donde R1iic es H o alquilo; y R8iic es H o alquilo; (iii) un compuesto de fórmula iii en donde R1iii es -alquiIeno-C(O)-Ar en donde Ar es fenilo, alquilfenilo, xililo, halofenilo, metoxifenilo o tienilo; y R2iii es tienilo, fenilo, halofenilo, metoxifenilo, alquilfenilo, xililo, o trifluorometilfenilo; (iv) un compuesto de fórmula iv en donde R1iv es (5) ,donde T1h es alquilo, arilo, heteroarilo, (aril)alquilo, (heteroaril)alquilo, (cicloalquil)alquilo, -alquileno-M-alquilo, -alquileno-M-alquileno-arilo, -alquileno-M-alquileno-heteroarilo, -alquileno-M-alquileno-cicloalquilo en donde los grupos alquilo y alquileno pueden estar opcionalmente substituidos con 1 hasta 5 halo, -S(O)qH, -S(O)qalquilo, o 1 a 3 hidroxi, alcoxi, carboxilo o -C(O)Oalquilo, y en donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente substituidos con fenilo, fenoxi, (aril)alcoxi, (heteroaril)alcoxi, halofenilo, 1 hasta 3 halo o alquilo,1 hasta 3 metoxi, alcoxi, o cicloalcoxi, 1 hasta 3 trifluorometilo o trifluorometoxi, 1 hasta 2 metilendioxi, S(O)qR5b, nitro, -NR5bR5b, -NR5bC(O)R5b, -C(O)OR5b, -C(O)NR5bR5b, -SO2NR5bR5b, -NR5bSO2arilo, -NR5bSO2heteroarilo, o -NR5bSO2R5b ; M es O, SOq, NR5bC(O), C(O)NR5b, OC(O), C(O)O, -CR5b=CR5b-, o -C:::C-; T2h es H, alquilo, o cicloalquilo; o T1h y T2h se combinan para formar un anillo de 3 hasta 8 miembros que incluye opcionalmente heteroátomos; T3h es -LC(O)ANR6dR7d; L es NR5c, O o CH2, R5c es H, alquilo o R5c combinado con T2h forman un anillo de 3 hasta 8 miembros; R6d y R7d son independientemente H, alquilo, o alquilo substituido en donde los substituyentes se seleccionan de fenilo, fenoxi, 2-furilo, -C(O)Oalquilo, -S(O)qalquilo, 1 a 5 halo, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 -OC(O)alquilo, o 1 a 3 alcoxi, o R6d y R7d pueden combinarse para formar un anillo no saturado que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales; A es un enlace o (6) en donde r y s son independientemente 0-3; Q1 es un enlace, NR5b o O; R15 y R15a son independientemente H, alquilo, trifluorometilo, fenilo o alquilo opcionalmente substituido en donde los substituyentes se seleccionan de imidazolilo, fenilo, indolilo, p-hidroxifenilo, OR, S(O)qR5b, C(O)OR5b, cicloalquilo, NR5bR5b, C(O)NR5bR5b, o R15 y R15a pueden independientemente unirse a uno o ambos de R6d y R7d para formar puentes alquileno entre el nitrógeno terminal y la porción alquilo del grupo R15 y R15a, o R15 y R15a pueden combinarse para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros; R2iv es alquilo, cicloalquilo, arilo