Patent ES-2687498-T3 (ES)
Title: Macrociclos con grupos P2¿ heterocíclicos como inhibidores del factor XIa
Inventor: CORTE JAMES R
IPC: C07D487/08
Filed: 2015-01-30
Granted: 2018-10-25
Abstract: Un compuesto de la Fórmula (I): **Fórmula** o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A se selecciona independientemente de entre un arilo de 6 miembros y un heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho arilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con, en donde la valencia lo permita, uno o más R4; el anillo B es un heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con, en donde la valencia lo permita, uno o más R3 o un heterociclilo de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de entre N, NR3c, O, y S(O)p y opcionalmente sustituido con, en donde la valencia lo permita, uno o más R3; G1 se selecciona independientemente de entre carbociclilo C3-10 y heterociclilo de 5 a 10 miembros, en donde dicho carbociclilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con, en donde la valencia lo permita, uno o más R8; X se selecciona independientemente de entre alquileno C4-8 y alquenileno C4-8, en donde dicho alquileno y dicho alquenileno están sustituidos con R1 y R2; como alternativa uno o más de los átomos de carbono de dicho alquileno y dicho alquenileno se pueden sustituir con O, C>=O, S(>=O)p, S(>=O)pNH y NR15; Y se selecciona independientemente de entre -CR13NH-, -NHC(>=O)-, -C(>=O)NH-, -S(>=O)pNH-, -NHS(>=O)p- y alquileno C1-2; R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre H, D, halógeno, haloalquilo, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con R6), hidroxilo, y alcoxi opcionalmente sustituido con R6, y cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con R6; opcionalmente, cuando R1 y R2 están unidos al mismo átomo de carbono, juntos forman un grupo oxo o cicloalquilo C3-6; opcionalmente, cuando R1 y R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes entre sí, juntos forman un enlace o un carbociclilo; opcionalmente, R1 y R15 o R2 y R15 tomados juntos, forman un anillo; R3 se selecciona independientemente de entre H, NO2, >=O, halógeno, haloalquilo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con R6), alquenilo C2-4 (opcionalmente sustituido con R6), alquinilo C2-4 (opcionalmente sustituido con R6), CN, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-NR5R5, -(CH2)n-C(>=O)R5, -(CH2)n-C(>=O)OR5, -(CH2)n-NR9C(>=O)OR5, -(CH2)n- NR9C(>=O)R5, -(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5, -(CH2)n-NR9C(NH)NHR5, -(CH2)n-N>=CR9NR5R5, -(CH2)n- NR9C(>=O)NR5R5, -(CH2)n-C(>=O)NR5R5, -(CH2)n-NR9C(>=S)NR9C(>=O)R5, -(CH2)n-S(>=O)pR5, -(CH2)n-S(>=O)pNR5R5, -(CH2)n-NR9S(>=O)pNR5R5, -(CH2)n-NR9S(>=O)pR5, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 y -(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dicho carbociclilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6; opcionalmente, dos grupos R3 adyacentes en el heterociclilo pueden formar un anillo opcionalmente sustituido con R6; R3c se selecciona independientemente de entre H, haloalquilo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con R6), - (CH2)1-2-OH, C(>=O)-alquilo C1-4, -(CH2)0-2-C(>=O)OH, -C(>=O)O-alquilo C1-4, S(>=O)p-alquilo C1-6, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 y -(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dicho carbociclilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6; R4 se selecciona independientemente de entre H, OH, NH2, halógeno, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1- 4, -CH2OH, -C(>=O)OH, -CH2C(>=O)OH, -CO2(alquilo C1-4), -C(>=O)NH2, -C(>=O)NH(alquilo C1-4), -C(>=O)N(alquilo C1- 4)2, -S(>=O)2-alquilo C1-4, -S(>=O)2NH2, cicloalquilo C3-6, arilo y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho cicloalquilo, dicho arilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6; R5 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi, carboxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, amino, amino sustituido), -(CH2)n-carbociclilo C3-10 y -(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dicho carbociclilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6; como alternativa, R5 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que estos están ambos unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con R6; R6 se selecciona independientemente de entre H, -(CH2)n-OH, >=O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halógeno, alquilo C1-6, -(CH2)n-C(>=O)OH, -(CH2)n-C(>=O)NH2, -(CH2)n-C(>=O)O-alquilo C1-4, -(CH2)n-O-alquilo C1-4, -(CH2)n-carbociclilo C3- 10, -(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros y -O-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dicho carbociclilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R10; R7 se selecciona independientemente de entre H, hidroxilo, alcoxi, halógeno, amino, haloalquilo C1-3 y alquilo C1- 3; R8 se selecciona independientemente de entre H, halógeno, -(CH2)nCN, alquilo C1-6, amino, aminoalquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, carboxilo, éster carboxílico, amida, haloalquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, arilamino, heteroarilamino, arilalquilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfonamida, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 y -(CH2)n, heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde dicho arilo, dicho cicloalquilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R10; como alternativa, dos grupos R8 adyacentes tomados juntos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con R10; R9 es H o alquilo C1-6; R10 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con R11), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo (opcionalmente sustituido con R11), -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con R11), -(CH2)n-O-heterociclilo de 4 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con R11), halógeno, -(CH2)nCN, NO2, >=O, C(>=O)NR12R12, -(CH2)nC(>=O)OR12, Si(alquilo C1-4)3, -(CH2)n-OR12, -(CH2)n-NR12R12, -S(>=O)p-alquilo C1-6, NR12S(>=O)p-alquilo C1-6, S(>=O)pNR12R12 y C(>=NOH)NH2; R11, en cada caso, se selecciona independientemente de entre H, halógeno, alquilo C1-5, -(CH2)n-OH, cicloalquilo C3-6, fenilo y heterociclilo; R12, en cada caso, se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con R11, cicloalquilo C3-6, fenilo y heterociclilo, o R12 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que estos están ambos unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; R13 se selecciona, independientemente en cada caso, de entre H, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, C(>=O)OH, C(>=O)O(alquilo C1-4), C(>=O)O(CH2)2O(alquilo C1-4), C(>=O)O(haloalquilo C1-4), CH2C(>=O)OH, CH2C(>=O)O(alquilo C1-4), C(>=O)NH2, C(>=O)NH(alquilo C1-4), C(>=O)N(alquilo C1-4)2 y -C(>=O)NH(alcoxi C1-4); R15 es H o alquilo C1-6; n, en cada caso, es un número entero que se selecciona independientemente de entre 0, 1, 2, 3 y 4; y p, en cada caso, es un número entero que se selecciona independientemente de entre 0, 1 y 2.