Patent AR-057579-A1 (AR)
Title: Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
Filed: 2006-11-14
Abstract: Se refiere a una clase de compuestos espirocíclicos sustituidos. Estos compuestos pueden inhibir la histona deacetilasa y son adecuadas para su uso en la induccion de forma selectiva de la diferenciacion terminal y de la detencion del crecimiento celular y/o apoptosis de células neoplásicas, inhibiendo de este modo la proliferacion de dichas células. De esta manera, los compuestos de la presente son utiles para tratar a un paciente que tiene un tumor caracterizado por la proliferacion de células neoplásicas. Los compuestos de la presente también pueden ser utiles en la prevencion y tratamiento de enfermedades mediadas por TRX, tales como enfermedades autoinmunes, alérgicas e inflamatorias, y en la prevencion y/o tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC), tales como enfermedades neurodegenerativas. La presente también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente y regímenes de dosificacion seguros de estas composiciones farmacéuticas, que son fáciles de seguir, y que dan como resultado una cantidad terapéuticamente eficaz de estos compuestos in vivo. Reivindicacion 1: Un compuesto, representado por la formula (1), en la que: A, B y D se seleccionan independientemente entre CR12; NR1a, C(O) y O; E se selecciona entre un enlace, CR12, NR1a, C(O) y O; donde al menos uno de A, B, D o E es CR12; y con la condicion de que cuando A es O, entonces E no es O; ôla línea de puntosö es un doble enlace opcional; ôel círculo Wö es un arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R7; ôel círculo Zö es un arilo o heteroarilo; R1 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, (CR62)nR10, (CR62)nC(O)R4, (CR62)nC(O)OR4, (CR62)nC(O)R52, (CR62)nS(O)R4, (CR62)nOH y halo; R1a se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, (CR62)nR10, (CR62)nC(O)R4, (CR62)nC(O)OR4, (CR62)nC(O)NR52 o (CR62)nS(O)2R4; L1 se selecciona entre un enlace, -CR112-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)- y -C(O)-; R3 se selecciona entre H, alquilo C1-6 sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, halo, CN, amida, carboxilo, alcoxi C1-7, haloalquilo C1- 7, haloalquiloxi C1-7, hidroxialquilo C1-7, alquenilo C1-7, alquinilo C1-7, alquilC1-7-C(=O)O-, alquilC1-7-C(=O)-, hidroxialcoxi, -NHSO2, -SO2NH, alquilC1-7-NHSO2-, alquilC1-7-SO2NH-, alquiloC1-7-sulfonilo, alquilC1-7-amino, dialquilC1-7-amino, y L2- R12; R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, arilo, y heterociclilo, donde alquilo, arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido; R5 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, y arilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, arilo, heteroarilo o halo; R6 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, arilo, OR11, halo, y NR11; donde el alquilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, arilo, heteroarilo o halo; R7 se selecciona independientemente entre hidrogeno, OH, NR112, nitro, CN, amida, carboxilo, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, haloalquiloxi C1-7, hidroxialquilo C1-7, alquenilo C1-7, alquilC1-7-C(=O)O-, alquilC1-7-C(=O)-, alquinilo C1-7, grupo halo, amida, hidroxialcoxi, -NR11SO2, -SO2NR11, alquilC1-7-NR11SO2-, alquilC1-7-SO2NR11-, alquilC1-7-sulfonilo, alquilC1-7-amino y dialquilC1-7-amino; R10 se selecciona independientemente entre arilo, y heterociclilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos; R11 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6 sin sustituir o sustituido, y arilo sin sustituir o sustituido; L2 se selecciona entre un enlace, alquileno C1-4, alquinilo C1-4, alquenilo C1-4, -O-, -S-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2-, -C(=O)- y -C(=O)O-; R12 se selecciona entre: heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir; m es 0, 1 o 2; n se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4; p es 0, 1 o 2, con la condicion de que la suma de las variables m y p no sea mayor de 2; q es 1, 2, 3, o 4; o un estereoisomeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.