Patent ES-2567134-T3 (ES)
Title: Transaminación enzimática de análogos de ciclopamina
Inventor: AUSTAD BRIAN
IPC: C07D491/10
Filed: 2010-08-05
Granted: 2016-04-20
Abstract: Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (II): **Fórmula** o una sal del mismo; de un compuesto de la fórmula (I): **Fórmula** o una sal del mismo; en donde: R1 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, haloalquilo, -OR16, -C(O)R16, -CO2R16, -SO2R16, - C(O)N(R17)(R17), -[C(R16)2]q-R16, -[(W)-N(R17)C(O)]qR16, -[(W)-C(O)]qR16, -[(W)- C(O)O]qR16, -[(W)-OC(O)]qR16, -[(W)-SO2]qR16, -[(W)-N(R17)SO2]qR16, -[(W)-C(O)N(R17)]qR17, -[(W)-O]qR16, -[(W)- N(R17)]qR16, o -[(W)-S]qR16; en donde W es un dirradical y q es 1, 2, 3, 4, 5, o 6; cada R2 y R3 es, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, haloalquilo, halo, -OR16, -OR16,-N(R17)2, o -SR16, o R2 y R3 tomados juntos forman un enlace doble o forman un grupo **Fórmula** en donde Z es NR17, O, o C(R18)2; R4 es independientemente H, halo, -OR16, -N(R17)2, o -SR16; cada R5 y R6, es, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, -OR16, -N(R17)2, o -SR16; o R5 y R6 tomados juntos con el carbono al que se unen forman C>=O, C>=S, C>=N-OR17, C>=N-R17, C>=N-N(R17)2, o forman un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido; cada R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 es, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, -OR16, -N(R17)2, o -SR16; o R10 y R11 tomados juntos, o R11 y R12 tomados juntos, forman un enlace doble o forman un grupo **Fórmula** en donde Z es NR17, O, o C(R18))2; cada R14 y R15 es, independientemente, H, halo, -OR16, -N(R17)2, o -SR16; o R14 y R15 tomados juntos con el carbono al que se unen forman C>=O o C>=S; X es un enlace o el grupo -C(R19)2-; en donde cada R19 es, independientemente, H, alquilo, aralquilo, halo, -CN, -OR16, o -N(R17)2; R16 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o - [C(R20)2]p-R21 en donde p es 0-6; o cualesquiera dos ocurrencias de R16 en el mismo sustituyente se toman juntas para formar un anillo opcionalmente sustituido de 4-8 miembros; R17 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C(>=O)R20, - C(>=O)OR20, -SO2R20, -C(>=O)N(R20)2, o -[C(R20))2]p-R21 en donde p es 0-6; o cualesquiera dos ocurrencias de R17 en el mismo sustituyente se toman juntas para formar un anillo opcionalmente sustituido de 4-8 miembros; R18 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, -CN, -OR20, -OSi(R20)3,-C(>=O)R20, -C(>=O)OR20, -SO2R20 o -C(>=O)N(R20)2; R20 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; o cualesquiera dos ocurrencias de R20 en el mismo sustituyente se toman juntas para formar un anillo opcionalmente sustituido de 4-8 miembros; R21 es -OR22, -N(R22)C(>=O)R22, -N(R22)C(>=O)OR22, -N(R22)SO2(R22),-C(>=O)R22N(R22)2, -OC(>=O)R22N(R22)(R22), - SO2N(R22)(R22), -N(R22)(R22), -C(>=O)OR22, -C(>=O)N(OH)(R22), -OS(O)2OR22, -S(O)2OR22, -OP(>=O)(OR22)(OR22), - N(R22)P(O)(OR22)(OR22), o -P(>=O)(OR22)(OR22); y R22 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo; o cualesquiera dos ocurrencias de R22 en el mismo sustituyente se toman juntas para formar un anillo opcionalmente sustituido de 4-8 miembros; dicho proceso comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, una molécula donante amino, y una enzima transaminasa de amina omega en una solución para proporcionar un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo, en donde el alquilo es un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, saturado que contiene entre uno y treinta átomos de carbono, el alquenilo es un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono mediante el retiro de un único átomo de hidrógeno, y que contiene entre dos y treinta átomos de carbono, el alquinilo es un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono mediante el retiro de un único átomo de hidrógeno, y que contiene entre dos y treinta átomos de carbono, el cicloalquilo es un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado que tiene de 3-15 miembros del anillo de carbono, el arilo es un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico aromático que tiene un total de 6-10 miembros del anillo de carbono, el aralquilo es un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo, en donde el punto de unión está en el grupo alquilo, es un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico aromático que tiene 5-10 átomos de anillo en donde los átomos de anillo comprenden, además de los átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos, el heteroaralquilo es un grupo alquilo sustituido por un grupo heteroarilo, en donde el punto de unión está en el grupo alquilo y el heterocicloalquilo o heterociclilo es un hidrocarburo monocíclico de 5-7 miembros no aromático estable o hidrocarburo bicíclico de 7-10 miembros no aromático estable que es ya sea saturado o parcialmente insaturado, y que tiene, además de los átomos de carbono, uno o más heteroátomos, que se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes.