Patent AR-070206-A1 (AR)
Title: Derivados de carboxamidas azabiciclicas su preparacion y su aplicacion en terapeutica
Inventor: DUBOIS LAURENT
Filed: 2009-01-20
Abstract: Procedimiento de preparacion, compuestos intermediarios, medicamentos, composicion farmacéutica y su uso para tratar patología donde estén implicados receptores de tipo TRPV1, dolor inflamacion, trastornos metabolicos, urologicos, ginecologicos, gastrointestinales, respiratorios, soriasis herpes etc. Reivindicacion 1: Compuesto que responde a la formula (1) en la que X1, X2, X3 y X4 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de nitrogeno o un grupo C-R1; entendiéndose que cuando uno de X1, X2, X3 y X4 representa un átomo de nitrogeno, los demás corresponden a un grupo C-R1; Z1, Z2, Z3 y Z4 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de nitrogeno, un átomo de carbono o un grupo C-R2, uno, al menos, de Z1, Z2, Z3 y Z4 corresponde a un átomo de nitrogeno y uno de Z1, Z2, Z3 y Z4, corresponde a un átomo de carbono, estando unido al átomo de nitrogeno de la amida o de la tioamida de formula (1); Ra y Rb forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo de cinco eslabones, conteniendo este ciclo un átomo de nitrogeno y átomos de carbono, estando este ciclo parcialmente saturado o insaturado y estando sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes R3; W representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es igual a 0, 1, 2 o 3; Y representa un arilo o un heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo 3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-6-O-, fluoroalcoxi C1-6, ciano, C(O)NR4R5, nitro, NR4R5, tioalquilo C1-6, tiol, -S(O)-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, SO2NR4R5, NR6C(O)R7, NR6SO2R5, C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, -Si-(alquil C1-6)3, -SF5, arilo-alquileno C1-5 o arilo, heteroaril-alquileno C1-5 o heteroarilo; estando los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-6-O- sustituidos opcionalmente con un grupo hidroxi, alcoxi C1-6 o NR4R5, estando los grupos arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes R9 idénticos o diferentes el uno del otro; R1 se elige entre un átomo de hidrogeno, un átomo de halogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, ariloxi-alquilo C1-6, heteroariloxi-alquilo C1-6, aril-alquilenoxi C1-3-alquilo C1-6, heteroaril-alquilenoxi C1-3-alquilo C1-6, ariltio-alquilo C1-6, heteroariltio-alquilo C1-6, arilaIquileno C1-3-tio-alquilo C1-6, heteroaril-alquileno C1-3-tio-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilenoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-6, ciano, C(O)NR4R5, nitro, NR4R5, tioalquilo C1-6, cicloalquiltio C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3-tio, -S(O)-alquilo C1-6, -S(O)-cicloalquilo C3-7, -S(O)-alquileno C1-3-cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6-S(O)2, fluoroalquiIo C1-6-S(O)2, cicIoalquil C3-7-S(O)2, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3-S(O)2, SO2NR4R5, -Si-(alquil C1-6)3, -SF5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, arilo, heteroarilo, aril-alquileno C1-5, heteroaril-alquileno C1-5, ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio; estando los grupos heteroarilo o arilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes R9, idénticos o diferentes el uno del otro; R2 representa un átomo de hidrogeno, un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3-O-, hidroxi, tiol, fluoroalcoxi C1-6; R3, representa, cuando está unido a un átomo de carbono, un átomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, tiol, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilenoxi C1-3; alcoxi C1-6-alquileno C1-3, cicloalquiloxi C3-7-alquileno C1-3, cicloalquil C3-7-alquilenoxi C1-3-alquileno C1-3, C(O)NR4R5, C(O)O-alquilo C1-6, CO2H, o un grupo oxo o tio; pudiendo estar los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7- alquilenoxi C1-3, alcoxi C1-6-alquileno C1-3, cicloalquiloxi C3-7-alquileno C1-3, cicloalquil C3-7-alquilenoxi C1-3-alquileno C1-3 sustituidos con un grupo hidroxi, alcoxi C1-6 o NR4R5; o R3, representa, cuando está unido a un átomo de nitrogeno, un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, arilo-C(O)-, alquilo C1-6-C(O)-, cicloalquil C3-7-C(O)-, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3-C(O)-, fluoroalquilo C1-6-C(O)-, arilo-S(O), alquilo C1-6-S(O)-, fluoroalquilo -C1-6-(O)-, arilo-S(O)2-, alquilo C1-6-S(O)2, fluoroalquilo C1-6-S(O)2-, cicloalquil C3-7-S(O)2, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3-S(O)2, alquilo C1-6-O-C(O)-, arilo-alquilo C1-3-O-C(O)-, cicloalquil C3-7-O-C(O)-, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3-O-C(O)-, fluoroalquilo C1-6-O-C(O)-, arilo-O-C(O)-, heteroaril-O-C(O)-, heteroarilo o arilo; estando los grupos heteroarilo y arilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes R9; pudiendo estar los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, sustituidos con un grupo hidroxi, alcoxi C1-6 o NR4R5; R4 y R5, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicIoalquil C3-7-alquileno C1-3, arilo-alquileno C1-5 o arilo, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperacina, homopiperacina estando el grupo NR4R5 sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, arilo-alquileno C 1-6, arilo, heteroarilo, arilo-S(O)2, aIquilo C1-6-S(O)2-, fluoroalquilo C1-6-S(O)2, cicloalquil C3-7-S(O)2-, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3S(O)2-, arilo-C(O)-, alquilo C1-6-C(O)-, cicloalquil C3-7-C(O)-, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3-C(O)-, fluoroalquilo C1-6-C(O)-, hidroxi, alquiloxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilenoxi C1-3, fluoroalquilo C1-6, ariloxi-alquileno C1-6, ariloxi, heteroariloxi-alquileno C1-6, heteroariloxi; R6 y R7 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, arilo-alquileno C1-6 o arilo; estando el grupo arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilenoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-6, nitro o ciano; o R6 y R7 forman juntos una lactama de 4 a 7 eslabones que comprende el átomo de nitrogeno y el grupo C(O) a los que están unidos; R8 representa un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, arilo-alquileno C1-6 o arilo; estando el grupo arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilenoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-6, nitro o ciano; o R6 y R8 forman juntos una sultama de 4 a 7 eslabones que comprende el átomo de nitrogeno y el grupo S(O)2 a los que están unidos; R9 representa un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilenoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-6; estando estos grupos sustituidos opcionalmente con un grupo OH, alcoxi C1-6 o NR4R5 o bien R9 representa un grupo nitro, ciano o NR4R5; pudiendo estar el o los átomos de azufre del compuesto de formula general (1) en forma oxidada; pudiendo estar el o los átomos de nitrogeno del compuesto de formula general (1) en forma oxidada en el estado de base o de sal de adicion a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato. Reivindicacion 14: Compuesto de la formula general (2A), (2B), (2C), (2D), (2E), (2F), (2G) o (2H).