Patent AR-090025-A1 (AR)
Title: Antagonistas del receptor del acido lisofosfatidico
Inventor: John b nicholas
IPC: C07D495/04
Filed: 2012-08-15
Abstract: Se proporcionan compuestos, métodos para producir estos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden estos compuestos, y métodos para usar estos compuestos para tratar, prevenir, diagnosticar enfermedades, trastornos, o afecciones asociadas con uno o más de los receptores del ácido lisofosfatídico. Estas enfermedades están relacionadas con funciones neuronales. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde: A es un acetileno o un sistema anular seleccionado de heterociclo de 4 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 4 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, o hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, donde el sistema anular es no aromático, aromático, o parcialmente aromático, y donde el sistema anular es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, u oxo; B es un acetileno o un sistema anular seleccionado de heterociclo de 4 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 4 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, o hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, donde el sistema anular es no aromático, aromático, o parcialmente aromático, y donde el sistema anular es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, u oxo; o B está opcionalmente ausente cuando el anillo C de fórmula (2) es el resto de fórmula (3) o una variante opcionalmente sustituida del mismo; el anillo C de fórmula (2) es un sistema anular seleccionado de heterociclo de 5 a 7 miembros, hidrocarbilo cíclico de 5 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, y hidrocarbilo bicíclico de 8 a 11 miembros, donde el sistema anular es aromático o parcialmente aromático, y donde el sistema anular puede estar opcionalmente sustituido, y L⁴ es un compuesto del grupo de fórmulas (4), o alternativamente, el resto de fórmula (5) es un compuesto de fórmula (6) ó (7); donde el resto de fórmula (8) se selecciona del grupo de fórmulas (9), o variantes opcionalmente sustituidas del mismo; L¹ se selecciona de un enlace, un conector -O-, un conector -NH-, un conector -C(O)-, un conector -CH₂-, un conector -CH₂O-, un conector -OCH₂-, un conector -CºC-, un conector -CH=CH-, un conector =C(R¹⁵)-, o un conector -C(R¹⁵)=; L² se selecciona de un enlace, un conector -O-, un conector -NH-, un conector -C(O)-, un conector -CH₂-, un conector -CH₂O-, un conector -OCH₂-, un conector -CºC-, un conector -CH=CH-; L³ está ausente, es un compuesto del grupo de fórmulas (10), un conector =C(R¹⁵)-, o un conector -C(R¹⁵)=; W es C(R⁶)₂, NR⁶, ó O; X es un resto de fórmula (11) ó S(O)ₚ; cada Y se selecciona independientemente de CR⁶ o N; Y¹ es C(R⁶)₂, NR⁶, ó O; cada Y⁴ está independientemente ausente, CR⁹ o N, siempre que sólo un Y⁴ pueda estar ausente; L⁵ se selecciona de un enlace, un conector -CH₂O-, un conector -OCH₂-, un conector -CH=CH- o un heterociclo de 4 a 7 miembros; D se selecciona del grupo de fórmulas (12), o isósteres del ácido carboxílico; R² y R³ se selecciona cada uno de ellos independientemente de H, alquilo, arilo, o heteroarilo; o R² y R³ se unen junto con el átomo al cual están unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; o R² se selecciona de H, alquilo, o arilo y R³ se une a un átomo a hasta un punto de unión de L⁵ hasta A para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; o R³ se selecciona de H, alquilo, y arilo y R² se une a un átomo a hasta un punto de unión de L⁵ hasta A para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; cada R⁴ y R⁵ se selecciona independientemente de H y alquilo; o R⁴ y R⁵ se unen junto con el átomo al cual están unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R⁶ se selecciona independientemente de H, alquilo, halo, arilo, o cicloalquilo C₃₋₆; cada R¹⁰ se selecciona independientemente de H, alquilo, halo, arilo, cicloalquilo C₃₋₆, o ciano; cada R⁹ se selecciona independientemente de H, alquilo o halógeno o dos R⁹ se unen junto con el átomo al cual están unidos para formar un carbociclo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R⁷ y R⁸ es independientemente H o alquilo C₁₋₆, o R⁷ y R⁸ se unen junto con el átomo o los átomos a los cuales están unidos para formar un heterociclo espirocíclico, un carbociclo espirocíclico, un heterociclo fusionado, o un carbociclo fusionado; cada R¹⁵ se selecciona independientemente de H, alquilo, halo, o ciano; m es independientemente un entero de 0 - 3; n es un entero de 0 - 3; p es un entero de 1 - 2; q es un entero de 1 - 6; y ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ representa un enlace simple o doble; siempre que al menos se cumpla una de las siguientes condiciones en el compuesto de fórmula (1): I) si A y B se seleccionan independientemente de fenilo, ciclohexilo, indolilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, y sus variantes sustituidos con halo o metilo; si el anillo C de fórmula (2) es un resto de fórmula (13) ó (14); si L³ está ausente; si L⁵ es un enlace; si D es -COOR⁶ y m es 0 ó 1; y si R² y R³ son ambos H, o R² es H y R³ es alquilo, o R² y R³ se unen junto con el átomo al cual están unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido; entonces el compuesto de fórmula (15) no es un compuesto de fórmula (16); II) si A y B son ambos fenilo; si L¹ es un conector -CH₂O-, un conector -CH₂O-, un conector -OCH₂-, o un conector -CºC-; si el anillo C de fórmula (2) es un resto de fórmula (13); L³ está ausente; si L⁵ es un enlace; y si D es -COOH y m es 1; entonces el compuesto de fórmula (15) no es un compuesto de fórmula (16); III) si A y B son ambos fenilo; si el anillo C de fórmula (2) es el resto de fórmula (13); si L¹, L², y L⁵ son todos un enlace; si L³ está ausente; si D es -COOH y m es 1; si R² y R³ son ambos H, o R² es H y R³ es alquilo, o R² y R³ se unen junto con el átomo al cual están unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido; si R⁴ y R⁵ son H o alquilo; entonces L⁴ es un ligamiento amida, un ligamiento carbamato, un ligamiento urea, un ligamiento metil urea, un ligamiento -CH₂S(=O)CH₂- o un ligamiento -CH₂C(=O)CH₂-; IV) si A y B son ambos fenilo; si el anillo C de fórmula (2) es el resto de fórmula (13); si L¹, L², y L⁵ son todos un enlace; si L³ está ausente; si D es -COOH y m es 1; si n es 1; si un R⁹ es cloro; y si R⁴ y R⁵ son ambos H; entonces L⁴ no es un ligamiento -NH-SO₂-; y V) si A es un resto de fórmula (17); si B es fenilo; si el anillo C de fórmula (2) es un resto de fórmula (13); si n es 1; si un R⁹ es cloro; si R⁴ es metilo; y si R⁵ es hidrógeno; entonces L⁴ no es -NHC(O)O-; y siempre que el compuesto de fórmula (1) no pueda tener la estructura seleccionada del grupo de fórmulas (18); donde Rᵃ es H o etilo.