Patent AR-038863-A1 (AR)
Title: Uso de un inhibidor de garft y/o de aicarft y de un agente antitoxico para preparar un medicamento para destruir selectivamente celulas mtap-deficientes de un mamifero
IPC: A61P35/00
Filed: 2003-03-03
Abstract: Reivindicación 1: Un método para destruir selectivamente células MTAP-deficientes de un mamífero, cuyo método comprende: (a) administrar al mamífero un inhibidor de glicinamida-ribonucleótido-formiltransferasa, aminoimidazolcarboximida-ribonucleótido-formiltransferasa o ambos en una cantidad terapéuticamente eficaz; y (b) administrar al mamífero un agente antitóxico en una cantidad eficaz para incrementar la dosis tolerada máxima del inhibidor, en el que el agente antitóxico se administra durante y después de la administración del inhibidor. Reivindicación 5: El método de las reivindicaciones 1, 2, o 3, en el que el agente antitóxico tiene la fórmula (1), en la que R41 se selecciona del grupo formado por: (a) -Rg, en donde Rg representa un radical alquilo C1-5, alquenileno C2-5 o alquinileno, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), alquinilo C2-6, acilo, halo, amino, hidroxilo, nitro, mercapto, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; (b) -Rg(Y)RhRi, en donde Rg es como se ha definido anteriormente, Y representa O, NH, S o metileno, y Rh y Ri representan independientemente, (i) H, (ii) un alquilo C1-6, o un alquenilo o alquinilo C2-6, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), alquinilo C2-6, acilo, halo, amino, hidroxilo, nitro, mercapto, -NCOORc, -CONH2, C(O)N(R0)2, C(O)R0 o C(O)OR0, en donde R0 se selecciona a partir del grupo formado por H, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-6, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y amino, sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, heterocicloalquilo, cicloalquilo, boc-aminoalquilo C1-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o (iii) un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6 alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), alquinilo C2-6, acilo, halo, amino, hidroxilo, nitro, mercapto, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -COOR0, -NCOR0, en donde R0 es como se ha definido anteriormente, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, alquil (C1-6)-cicloalquilo, alquil(C1-6)-heterocicloalquilo, alquil (C1-6)-arilo o alquil (C1-6)-arilo; (c) C(O)NRjRk, en donde Rj y Rk representan, independientemente, (i) H, o (ii) un radical alquilo C1-6, amino, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, boc-aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, en donde Rj y Rk están opcionalmente unidos entre sí para formar, junto con el N al que están unidos, un anillo de heterocicloalquilo o heteroarilo que contiene 2 a 5 átomos de C y en donde el grupo C(O)NRjRk está, además, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de -C(O)R0, -C(O)OR0, en donde R0 es como se ha definido anteriormente, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxi-alquiloC1-6, alquinilo C2-6, acilo, halo, amino, hidroxilo, nitro, mercapto, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o (d) C(O)ORh, en donde Rh es como se ha definido anteriormente; R42 y R44 representan, independientemente H u OH, y R43 y R45 representan independientemente, H, OH o halo; en donde cualquiera de los restos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo presentes anteriormente pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo formado por nitro, amino, -(CH2)z-CN, donde z es 0-4, halo, haloalquilo, haloarilo, hidroxilo, ceto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir o heteroarilo sin sustituir; y sus sales o solvatos. Reivindicación 7: El método de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el inhibidor es un compuesto de fórmula (2) en la que A representa S o selenio; Z representa a) un intercalador no cíclico que separa A del carbono carbonílico del grupo amido por 1 a 10 átomos, seleccionándose independientemente dichos átomos a partir de C, O, S, N, y P, estando dicho intercalador sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, haloarilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NO2; -NH2, -N-ORc, -(CH2)z-CN-, en donde z es 0-4, halo, -OH, -O-Ra-O-Rb, -ORb, -CO-Rc, -O-CO-Rc, -CO-ORc, -O-CO-ORc, -O-CO-O-CO-Rc, -O-ORc, ceto (=O), tioceto (=S), -SO2-Rc, -SO-Rc, NRdRe, -CO-NRdRe, -O-CO-NRdRe, -NRc-CO-NRdRe, -NRc-CO-Re, -NRc-CO2-ORe, -CO-NRc-CO-Rd, -O-SO2-Rc, -O-SO-Rc, -O-S-Rc, -S-CO-Rc, -SO-CO-ORc, -SO2-CO-ORc, -O-SO3, NRcSRd, -NRc-SO-Rd, NRc-SO2-Rd, -CO-SRc, -CO-SO-Rc, -CO-SO2-Rc, -CS-Rc, -CSO-Rc, -CSO2Rc, NRc-CS-Rd, -O-CS-Rc, -O-CSO-Rc, O-CSO2-Rc,-SO2-NRdRe, -SO-NRdRe, -S-NRdRe, -NRd-CSO2-Rd, -NRc-CSO-Rd, -NRc-CS-Rd, -SH, -S-Rb y -PO2-ORc, en donde Ra se selecciona del grupo formado por alquilo, heteroalquilo, alquenilo, y alquinilo, Rb se selecciona del grupo formado por alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CO-Rc, -CO-ORc, -O-CO-O-Rc, -O-CO-Rc, NRc-CO-Rd, -CO-NRdRe, -OH, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo, cada uno de Rc Rd y Re se selecciona independientemente del grupo formado por H, hidroxilo, halo, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, -CORf, COORf, -O-CO-O-Rf, -O-CO-Rf, -OH, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, o Rd y Re se ciclan para formar un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo; y Rf se selecciona del grupo formado por H, alquilo y heteroalquilo; y en donde cualquiera de los restos alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo presentes en los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos además con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo formado por -NO2, -NH2, -(CH2)z-CN en donde Z es 0-4, halo, haloalquilo, haloarilo, -OH, ceto (=O), -N-OH, NRc-ORc, -NRdRe, -CO-NRdRc, -CO-ORc, -CO-Rc, NRc-CO-NRdRe, -C-CO-ORc, NRc-CO-Rd, -O-CO-O-Rc, -O-CO-NRdRc, SH, -O-Rb, -O-Ra-O-Rb,-S-Rb, alquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir, en donde , Ra, Rb, Rc, Rd y Re son como se han definido anteriormente , b) un di-radical cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, estando dicho di-radical sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes de los sustituyentes citados en a), o c) una combinación de al menos uno de dichos intercaladores no cíclicos, y al menos uno de dichos di-radicales, en donde cuando dicho intercalador no cíclico está directamente unido a A, dicho intercalador no cíclico separa A de uno de dichos radicales por 1 a aproximadamente 10 átomos y en donde además cuando dicho intercalador no cíclico está directamente unido al C carbonílico del grupo amido, dicho intercalador no cíclico separa el carbono carbonílico del grupo amido de uno de dichos di-radicales por 1 a aproximadamente 10 átomos; R1 y R2 representan, independientemente, H, alquilo C1-6 o un grupo fácilmente hidrolizable; y R3 representa H, o un grupo alquilo C1-6 cíclico o cicloalquilo, no sustituido o sustituido con uno o más de halo, hidroxilo o amino. Reivindicación 9: El método de la reivindicación 1, 2, o 3, en el que el inhibidor es un inhibidor específico para glicinamida-ribonucleótido-formiltransferasa. Reivindicación 10: El método de la reivindicación 9, en el que el inhibidor es un compuesto que tiene la fórmula (3) en la que L representa S, CH2 o selenio; M representa un S, O, o un di-radical de alcano C1-3, alqueno C2-3, alquino C2-3 o amina, en donde M está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, haloarilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -NO2, NH2, -N-ORc, -(CH2)z-CN-, en donde z es 0-4, halo, -OH, -O-Ra-O-Rb, -ORb, -CO-Rc, -O-CO-Rc, -CO-ORc, -O-CO-ORc, -O-CO-O-CO-Rc, -O-ORc, ceto (=O), tioceto (=S), -SO2-Rc, -SO-Rc, NRdRe, -CO-NRdRe, -O-CO-NRdRe, -NRc-CO-NRdRe, -NRc-CO-Re, -NRc-CO2-ORe, -CO-NRc-CO-Rd, -O-SO2-Rc, -O-SO-Rc, -O-S-Rc, -S-CO-Rc, -SO-CO-ORc, -SO2-CO-ORc, -O-SO3, NRc-SRd, -NRc-SO-Rd, NRc-SO2-Rd, -CO-SRc, -CO-SO-Rc, -CO-SO2-Rc, -CS-Rc, -CSO-Rc, -CSO2Rc, -NRc-CS-Rd, -O-CS-Rc, -O-CSO-Rc, O-CSO2-Rc, -SO2-NRdRe, -SO-NRdRe, -S-NRdRe, NRd-CSO2-Rd, -NRc-CSO-Rd, -NRc-CS-Rd, -SH, -S-Rb y -PO2-ORc, en donde Ra se selecciona del grupo formado por alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo; Rb se selecciona del grupo formado por alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo halo, -CO-Rc, -CO-ORc, -O-CO-O-Rc, -O-CO-Rc, NRc-CO-Rd, CO-NRdRe, -OH, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo, cada uno de Rc, Rd y Re se selecciona independientemente del grupo formado por H, hidroxilo, halo, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, CORf, COORf, -O-CO-O-Rf, -O-CO-Rf, -OH, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, o Rd y Re se ciclan para formar un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo; y Rf se selecciona del grupo formado por H, alquilo y heteroalquilo; y en donde cualquiera de los restos alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo presentes en los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos además con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo formado por NO2, NH2, -(CH2)z-CN en donde z es 0-4, halo, haloalquilo, haloarilo, -OH, ceto(=O), -N-OH, NRc-ORc, NRdRe, CO-NRdRe, -CO-ORc, -CO-Rc, -NRc-CO-NRdRe, -C-CO-ORc, NRc-CO-Rd, -O-CO-O-Rc, -O-CO-NRdRe, -SH, -O-Rb, -O-Ra-O-Rb,