Patent ES-2807785-T3 (ES)
Title: Compuestos de heteroarilamina bicíclicos como inhibidores de pi3k
Inventor: BHIDE RAJEEV S
IPC: A61K31/5377
Filed: 2015-10-21
Granted: 2021-02-24
Abstract: Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal del mismo; en donde: X es N o CH; Q1 es: (i) Cl, I, -CN, -CH3, -CD3 o -CF3; (ii) un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo; (iii) un heteroarilo de 6 miembros seleccionado entre piridinilo, piridazinilo y pirimidinilo; o (iv) un heteroarilo bicíclico seleccionado entre indolilo, imidazopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo y benzo[d]oxazolilo; en donde cada uno de dichos heteroarilos de 5 miembros, 6 miembros y bicíclicos está sustituido con de cero a 1 Ra y de cero a 1 Rb; Ra es -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2C(CH3)3, -CD3, -CD2CD3, -CH(CD3)2, -CD(CD3)2, -CF2 H, -CF3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)(CF3), -CH(CF3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CF3, -CH2(ciclopropilo), -CH2(ciclobutilo), -CH2(oxetanilo), -CH2(metiloxetanilo), -NH2, -S(O)2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2(ciclopropilo), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, difluorociclopropilo, difluorociclohexilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, fenilo o fluorofenilo; Rb es Cl, alquilo C1-4, -haloalquil C1-3 o cicloalquilo C3-5; R1 es H o F; R2 es H o F; R3 es H o Rx; R4 es H, F, Cl, -CN, -CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCD3, -(CH2)1-3ORc, -CHRCOH, -C(CH3)2OH, -C(O)OCH3, - C(O)N(Rw)2, -C(O)-NRwR7, -C(O)R8, -C≡C-(alquilo C1-4), -S(O)0-2(alquilo C1-4) o -S(O)0-2(cicloalquilo C3-6), o triazolilo, en donde el triazolilo está sustituido con de 0 a 1 -CH3; Rc es H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 o ciclopropilo; R5 es H, F, Cl, -CH3 o -OCH3; R6 es H o F; R7 es CD3, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R7a, ciclopropilo, cianoalquilo C1-6, o piridinilo; R7a es CN, -N(Rw)2, -OCH3, -S(O)2CH3; R8 es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, morfolinilo, piperazinilo, en donde el piperazinilo está sustituido con 0 a 1 - CH3; Rw es H o -CH3; Rx es: (i) -CH2OH, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2NHS(O)2CH3, -CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, - CH2CH(CH3)NHCH2CH2OCH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2N(CH2CH3)2, -CH2CH(CH3)NH(tetrahidropiranilo), - C(CH3)2N(CH3)(tetrahidropirano), -CH2CH(CH3)N(CH3)2, -C(CH3)2CH2N(CH3)2, -CH2(morfolinilo), - CH2(morfolinonilo), -CH2(oxazinanonilo), -CH2(pirrolidinonilo), -CH2(hidroxipirrolidinilo), -CH2(t-butil oxazolidinonilo), -CH2(dimetil oxazolidinonilo), -CH2(i-propil oxazolidinonilo), -CH2(acetil piperazinilo), - CH2(metil piperazinonilo), -CH2(metil pirrolidinonilo), -CH2(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo), - CH2N(tetrahidropiranilo)2, -CH2NHC(O)(metoxifenilo), -CH2N(ciclopropilo)(metilsulfonil azetidinilo), - CH2N(CH3)(tetrahidropiranilo), -CH2N(CH3)(oxetanilo), -CH2N(C(O)CH3)(morfolinilo), - CH2CH(CH3)(morfolinilo), -CH2CH(CH3)(pirrolidinilo), -CH(CH3)(morfolinilo), -CH(CH3)(dimetilazetidinilo), - CH(CH3)(dimetilmorfolinilo), -CH(CH3)(hidroxi pirrolidinilo), -CH(CH3)(metoxipirrolidinilo), -CH(CH3)(metil hidroxiazetidinilo), -CH(CH3)(acetopiperazinilo), -CH(CH3)NH(tetrahidropiranilo), -CH(CF3)(morfolinilo), - CH2C(O)(dioxoidotiomorfolinilo), -CH2CH(CH3)N(CH3)(tetrahidropiranilo), -C(CH3)2(pirrolidinilo), - C(CH3)2(morfolinilo), -C(CH3)2(oxazolidinonilo), -C(CH3)2(metil pirrolidinio), -C(CH3)2NHC(O)CH2C(CH3)2OH, o -CH2O(piridinilo); (ii) -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)NHC(CH3)2C(O)NHCH3, -C(O)(cianoazetidinilo), -C(O)(metil, hidroxiazetidinilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(dioxidotiomorfolinilo), -C(O)(piperazinilo) en donde dicho piperazinilo está sustituido con -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)C(CH3)2H, -C(O)OCH3, o - C(O)tetrahidrofuranilo; -C(O)(metil piperazinonilo), -C(O)(piperidinilo) en donde dicho piperidinilo está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -C(O)NH2 - C(O)NHCH3, -N(CH3)2 y -NHC(O)CH3; -C(O)(pirrolidinilo), -C(O)(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo), - C(O)NHCH3, -C(O)NH(oxopiperidinilo), -C(O)NH(oxopirrolidinilo), -C(O)NH(benzamida), -C(O)NH(carbamoil tiazolilo), -C(O)NH(acetil piperidinilo), -C(O)NH(metil piperidinilo), -C(O)NH(metil, ciclopropil-pirazolilo), - C(O)NH(tetrahidropiranilo), -C(O)NH(hidroximetil tetrahidropiranilo), -C(O)N(CH3)(metil pirrolidinilo), - C(O)N(CH3)(oxetanilo), -C(O)N(CH3)(tetrahidropirano), -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(CH3)C(O)CH2NH2, - C(O)N(CH3)CH2(dimetilisoxazolilo), -C(O)N(CH3)CH2(metil pirrolidinilo), -C(O)N(CH3)CH2C(CH3)2CH2OH, - C(O)N(CH3)CH2CF2H, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)N(ciclopropilo)(metil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(metil pirazolilo), -C(O)N(ciclopropilo)(acetil piperidinilo), -C(O)N(ciclopropilo)(metil piperidinilo), - C(O)N(ciclopropilo)(tetrahidropiranilo), -C(O)N(ciclopropilo)(tiazolilo), -C(O)N(ciclopropilo)2, - C(O)N(ciclopropilo)(CH2(metil pirazolilo)) o -C(O)N(ciclopropilo)(CH2-tiazolilo); (iii) -O(tetrahidropiranilo), -O(dimetiltetrahidropiranilo), -O(dioxotetrahidrotiopiranilo), -O(piperidinilo) en donde dicho piperidinilo está sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH3, -C(O)CH3, y - C(O)CH(CH3)2; -O(dimetilpiridinonilo) u -O(metil piridinonilo); (iv) -NHC(O)CH3 o -NHS(O)2CH3; (v) ciclopropilo sustituido con -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)NH(CH(CH3)2), -C(O)NH(ciclopropilo), - C(O)NH(oxetanilo), -C(O)NH(difluorociclobutilo) o -CH2NH(tetrahidropiranilo); o ciclobutilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -OH, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -C(O)NH(CH3), - C(O)NH(CH2CH3), -C(O)NH(CH(CH3)2), -C(O)NH(CH2CF3), -C(O)NH(ciclopropilo), - C(O)NH(difluorociclobutilo), -C(O)N(CH3)(oxetanilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(metoxipirrolidinilo) y - C(O)(difluoroazetidinilo); o (vi) azetidinilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre fluorobenzoílo, dioxotiomorfolinilo y -C(O)(hidroxipropil fenilo); octahidropirrolo[3,4-c]pirrol sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -CH3, -C(O)CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)C(CH3)2OH, -CH(CH3)CH2OCH3, -S(O)2CH3 y ciclobutilo; 1,2-dihidropiridinonilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre - CH3, -CD3, -CH2CH3, =O y -CH2CHF2; 4,7-diazaespiro[2.5]octanilo sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -C(O)CH3, -C(O)OCH3, ciclobutilo y oxetanilo; tetrahidropiranilo sustituido con -OH, -CN, - OCH3, -C(O)NH2 o -NHC(O)CH3; oxetanilo sustituido con -N(CH3)2, -NHC(O)C(CH3)3, -NHS(O)C(CH3)3, - N(CH3)S(O)C(CH3)3, -N(CH3)(acetil piperidinilo), piperidinonilo, hidroxipiperidinilo, hidroxipirrolidinilo, morfolinilo o dioxotiomorfolinilo; piperazinilo sustituido con cero a 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3, =O, -C(O)(ciclopropilo), -C(O)(ciclobutilo), -S(O)2CH3, -C(O)CH2S(O)2CH3, - C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CN, -C(O)CH2OH, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)OH, - C(O)C(CH3)2OH, -C(O)(fenilo), -N(CH3)C(O)CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, piridinilo, pirimidinilo, y metiloxadiazolilo; pirrolidinilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH3, -C(CH3)2OH, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)C(CH3)3, - NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3, -N(CH3)C(O)C(CH3)2OH, -N(CH3)C(O)CH2(pirazinilo), -C(O)(fenilo), - C(O)(fluorofenilo), -C(O)(metil fenilo), -C(O)(ciclopropilo), -C(O)(difluorociclopropilo), -C(O)(oxazolilo), - C(O)(pirazolilo), -C(O)(piridazinilo), -C(O)(piridinilo), -C(O)(tetrahidropiranilo), -C(O)(tiazolilo), -C(O)(metil tiazolilo), -C(O)(metil pirazolilo) y morfolinilo; piperidinilo sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH3, -CN, -OCH3, =O, -C(O)CH3, -C(O)CH2CN, -C(O)(morfolinilo), -C(O)NH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)S(O)2CH3, -N(CH3)C(O)NH(CH(CH3)2), -N(CH3)C(O)CH2(pirazinilo), - N(CH3)C(O)(furanilo), -N(CH3)C(O)(cianociclopropilo), oxetanilo, morfolinilo y piperidinonilo; fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F y -C(O)NH2; quinazolinilo sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -CH3 y =O; carbamoil azepanilo, imidazolilo, dimetiloxazolidinonilo, metil imidazol[1,2a]piridinilo, morfolinilo, carbamoil-morfolinilo, morfolinonilo, metil piridinonilo, dimetil morfolinonilo, trimetil morfolinonilo, dioxotiomorfolinilo, metil [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, dimetil [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, 1-(3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)etanona, 2,3-dihidroquinazolin-4(1H)- ona, oxetan-3-il-1λ6,4-tiomorfolina-1,1-diona, 1,3-oxazinan-2-ona, 1H,2H,3H,4H,6H-pirido[1,2-a]piperazinona- 1,6-dionilo, 1H-pirido[1,2-c]pirimidina-1,3(2H)-diona, o 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanil etanona; siempre que si R3 es H, entonces R4 es -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2OH, - C(O)(morfolinilo) o -C(O)NH(ciclopropilo); y siempre que si R3 es Rx, entonces R4 es H, F, Cl, -CN, -CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, - C(O)OCH3, -C(O)N(CH3)2, -C≡C(CH2)3CH3 o -S(O)2CH3.