Patent AR-040914-A1 (AR)
Title: Benzo[de]isoquinolein-1,3-dionas sustituidas, un procedimiento para prepararlas, las composiciones farmaceuticas que las contienen, un metodo para controlar los trastornos tromboticos que las emplea, un metodo para inducir un efecto antiadhesivo sobre las plaquetas sanguineas empleando las benzo[de]
Inventor: WU ZHENGDONG
Filed: 1999-11-24
Abstract: Benzo[de]isoquinoleín-1,3-dionas sustituidas, de fórmula (1) en donde R representa H o NO2; R1 representa -Het, -Het-SO2-Ar, -Het-R5, -Het-(CH2)n-Ar, NO2, N=CH-Ar, NHAlk, NAAlk, NHA', NA'2, o una fórmula (2), -Y-D-H, -Y-Ar'-R3, -Y(CH2)0-R3, -Y-(CH2)n-(CHR4)-R5, -Y-C[(CH2)0-OH]3, -Y-(CH2)m-NA2, -Y-(CH2)m-NHA', -Y-(CH2)0-OH, -Y-(CH2)k-R6, -Y-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-Het, -Y-(CH2)n-Ar, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R6, -Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-Ar'-(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-NH(CH2)i-R8, -Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8, o una fórmula (3), -Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6 o -Y.[X-NH]u-X1-OH; R2 representa -Ar, -Ar'-D-H, Het1, -Het1-Ar, -Ar'-Het1, -Ar'-(CH2)n-R3, -Ar'-Y-(CH2)n-R3, -Ar'-Y-C(A)2-R3, -Het1-R3, -Ar'-Het1-R3, -Ar'-(CH2)n-R6, -Ar'-SO2-Het, -Ar'-NH-SO2-Het, -Ar'-SO2-R7, --Ar'-(CH2)N-(CO-NH)-(CH2)i-R6, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11, -Ar'-(CH2)n-CO-Het, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1, -Ar'-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar, -Ar'-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1, -Ar'-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)iCH(Ar1)-AR2 o -Ar'-S-(CH2)n-(CH2)N-(CO-NH)-(CH2)i-D-H; R3 representa C(O)A, CONH2, CONHA, CONA2, COOH o COOA; R4 representa Ph u OH; R5 representa CH3, CH2Cl, CF3 o ph; R6 representa NH2, NHA, NA2, NH(D-H) o NH-C(O)A; R7 representa NA(D-H), NHA, NH(D-H) o NA2; R8 representa -NH-(C=NH)-NH2, NH-(C=NH)-NHA, -NH-(C=NH)-NA2, -NA-(C=NH)-NH2, NA-(C=NH)-NHA o -NA-(C=NH)-NA2; R11 representa -CH(A)-ph; Ar' representa fenileno, bifenileno, naftileno, o pirazol-4-ilo no sustituido o mono, di o trisustituido con A, OH, OA, OCF3, Hal, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CF3, SO2NH2, SO2ph, SO2NAH, SO2NA2; Ar, Ar1, y Ar2 representa independientemente fenilo, bifenilo, estibilo, piridilo, pirimidinilo, quinoleílo, 1-imidazolilo, pirazolilo, indanio, benzol[1,3]dioxol-5-ilo, dibenzofuranilo, 9-H-fluorenilo, 9-h-carbazolilo, [1,1',4',1'']terfenilo, antracenilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo o fluoren-9-ona-ilo, los cuales se encuentran no sustituidos o mono, di o trisustituidos con A, OH, OA, OCF3, O-ph, O-ph-CH3,, CH2-ph, O-CH2-ph, Hal, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CF3, SO2NH2, SO2ph, SO2NAH, SO2NA2 o R8; Het representa un resto heterocíclico mono, bi o tricíclico, saturado o parcialmente o totalmente insaturado, con 5 a 13 miembros en el anillo, que puede contener 1 ó 2 átomos de N y / o 1 ó 2 átomos de S u O y que puede estar mono o disustituido con CN, Hal, OH, OA, CF3, A, NO2, oxo o R6, y en donde el pirazol no se encuentra unido a través del N; Het1 representa un resto heterocíclico mono, bi o tricíclico insaturado con 5 a 13 miembros en el anillo, que puede contener 1 ó 2 átomos de N y / o 1 ó 2 átomos de S u O y / o puede estar mono o disustituido con Hal, A, OH, OA, oxo, o CF3 o piperidina, morfolina, pirrolidina o pirrolidin-2-ona; A representa alquilo C1-8 y de cadena recta o ramificada; A' representa alquilo C2-6 y de cadena recta o ramificada; Alk representa alquilo de cadena recta C4-8; D representa cicloalquileno C4-7 o ciclohexen-1-ilo; Hal representa F, Cl, Br o I; x, X1, X2 representan independientemente alquileno C1-12; Y representa O, S, NH o NA; i es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ó 12; k es 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11ó 12; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1,2, 3 ó 4; o es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10; t es 0, 1 ó 2; u es 1 ó 2; considerando que cuando R2 representa 4-clorofenilo, R1 no puede representar -NH-CH2-CH2-OH, y sus sales y solvatos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (1), en el cual: (a) se libera un compuesto de fórmula (1) de uno de sus derivados funcionales por tratamiento por tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis; o (b) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (2), en donde: R9 representa Cl, Br, NO2 o R1, y R tiene el significado en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula H2N-R2 en donde R2 tiene el significado en la reivindicación 1, y si es necesario, se trasforma el resto R9 en un resto R1; o (b) se trasforma un resto R y / o R2 y / o R9 otro resto R y / o R2 y / o R9 ya sea, por ejemplo: transformando un grupo de amino en un grupo de guanidino por reacción con un agente de amidinación; haciendo reaccionar un bromuro o yoduro de arilo para obtener los productos de acoplamiento correspondientes por medio de un acoplamiento de Suzuki con ácido bórico; reduciendo un grupo nitro, un grupo sulfonilo o un grupo sulfoxilo; eterificando un grupo OH o escindiendo el éter de un grupo OA; alquilando un grupo de amino primario o secundario; hidrolizando parcial o totalmente un grupo CN; escindiendo un grupo éster o esterificando un resto de ácido carboxílico; o llevando a cabo una sustitución nucleófila o electrófila; y / o (d) se transforma una base o un ácido de fórmula (1) en una de sus sales o en uno de sus solvatos. Las composiciones farmacéuticas que contienen al menos una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (1) o de una de sus sales o uno de sus solvatos aceptables desde el punto de vista fisiológico, y que son efectivas como antagonistas de la glicoproteína lblX, en particular para el control de los trastornos trombóticos y las secuelas que derivan de ellos. Entre estas secuelas se incluye el infarto del miocardio, la arteriosclerosis, la angina de pecho, el síndrome coronario agudo, el trastorno circulatorio, periférico, el ataque apoplético, el ataque isquémico transiente o la reoclusión o restenosis después de una angioplastia o una implantación.