Patent AR-122707-A1 (AR)
Title: Compuestos macrocíclicos y métodos de uso de los mismos
Inventor: FUHRMANN JAKOB
IPC: C07K19/00
Filed: 2021-06-22
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto macrocíclico que comprende un motivo de unión a la ubiquitina ligasa E3 (EULBM) y al menos un aminoácido.  Reivindicación 5: Un compuesto que tiene la fórmula (1) donde X¹ es un EULBM; X² es un a-D-aminoácido o un d-D-aminoácido; L²C es un a-D-aminoácido o un b-D-aminoácido o un enlace; L²B es un enlace o un aminoácido; L²A es un enlace o un aminoácido; y L¹A, L¹B y L¹C son cada uno independientemente un enlace o un aminoácido. Reivindicación 31: Un compuesto que tiene la fórmula (1) donde X¹ es un motivo de unión a VHL, que tiene la fórmula -X¹A-X¹B-X¹C-, donde X¹A se selecciona del grupo que consiste en L-Tle, L-bMe-Ile, L-Tle-Tria, L-Val, L-Ala, L-Abu, L-Pen, L-Cha, L-Cpa, L-Cba, L-bMe₂alilGly, L-AdaGly y L-ThpGly; X¹B es un L-Hyp o un F-L-Hyp; y X¹C se selecciona del grupo que consiste en D-MTPG, D-BiPhe, D-Ala, Aib, D-Bta, D-MtPhe, D-bRMeBiPhe, D-bSMeBiPhe, D-Phe(4Br), D-Phe(4Cl), D-Phe(4F), D-Phe(4CN) y D-Phe(4I); L²C se selecciona del grupo que consiste en Gly, D-Ala, bAla, D-PyrAla, D-Phe, D-BiPhe, D-Val, D-Gln, D-Lys y D-Lys(N₃); L²A y L²B forman un único enlace entre L²C y X²; L¹A y L¹B forman un único enlace entre L¹C y X²; L¹C se selecciona del grupo que consiste en D-Cys(S-ac), Gly, D-hCys(S-ac), NMe-D-Cys(S-ac), O1Pen, NMe-O1Pen, GABA, Ava, AEP, Ahx, Ahp, S1Pen, NMe-Ava, 2-aminoMePheAc, Nme-Ahx, aMe-Ava, bMe-Ava, gMe-Ava y 4PipAc; y X² es un motivo de unión a la proteína diana que tiene la fórmula (2), donde X²A-L¹⁰- se selecciona del grupo que consiste en D-Dap, D-Dap-NMe, NMe-D-Dap, D-b2Orn y D-Pip, y X³ se selecciona del grupo que consiste en (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo, (S)-2-(2,3,9-trimetil-4-fenil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo, N-(1-metil-6-fenil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il)carbamato de bencilo, 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-8-metoxi-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina-4-il]-N-etilacetamida, 8-cloro-1,4-dimetil-6-fenil-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-A][1,3,4]benzotriazepina, (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-isoxazol[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida, 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-[1,2]oxazol[5,4-d][2]benzazepin-4-il]acetamida, 4-acetamido-3-fluoro-N-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)-5-((S)-1-feniletoxi)benzamida, 1-bencil-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3,5-dicarboxamida y 1-bencil-N3,N5-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3,5-dicarboxamida. Reivindicación 32: Un compuesto que tiene la fórmula (1), donde X¹ es un motivo de unión a VHL, que tiene la fórmula -X¹A-X¹B-X¹C- donde X¹A es -NH-CH(R¹A)-C(O)- o un compuesto de fórmula (3), donde X¹A amina está unida a L¹C y X¹A carbonilo está unido a X¹B amina, y R¹A es hidrógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₈, cicloalquilo C₁-C₆ o tiol C₁-C₆; X¹B es un compuesto de fórmula (4), donde X¹B nitrógeno está unido a X¹A carbonilo, y X¹B carbonilo está unido a X¹C amina, y R² y R⁵⁰ son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo o halógeno; y X¹C es un compuesto de fórmula (5), donde X¹C amina está unida a X¹B carbonilo, y X¹C carbonilo está unido a L²C amina; R³A es hidrógeno, alquilo C₁-C₄, o un compuesto de fórmula (6), donde L³ es un enlace o metileno, A¹ es arilo C₅-C₆, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R⁹ es el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁-C₄ no sustituido, halógeno, arilo C₅-C₆, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, donde el arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C₁-C₄ no sustituido y halógeno; y n18 es 0 ó 1; L²C se selecciona del grupo que consiste en: los compuestos del grupo de fórmulas (7), donde L²C carbonilo está unido a L²B amina, y L²C amina está unida a X¹C carbonilo; L²A y L²B forman un único enlace entre L²C y X²; L¹A y L¹B forman un único enlace entre L¹C y X²; L¹C se selecciona del grupo que consiste en un enlace, o los compuestos del grupo de fórmulas (8), donde L¹C amina está unida a L¹B carbonilo, y L¹C carbonilo está unido a X¹A amina; y X² es un motivo de unión a la proteína diana que tiene la fórmula (2), donde X²A tiene la fórmula (9), donde X²A carbonilo está unido a L¹A amina, X²A amina está unida a L²A carbonilo, y el tercer punto de unión está unido a L¹⁰; y donde L¹² y L¹³ son cada uno independientemente un enlace o alquilo C₁-C₁₀ sustituido o no sustituido, saturado, insaturado o parcialmente insaturado; y R¹² es hidrógeno o alquilo C₁-C₅ no sustituido, o R¹² se une opcionalmente con L¹⁰ para formar un heterocicloalquilo no sustituido; y X³ tiene la fórmula (10), donde los anillos A y B se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en anillos de triazo, isoxazol, tieno, benzo, furanilo, selenofenilo y piridilo; cada R¹¹³ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁-C₄ no sustituido, -O-R¹¹³A o -CF₃, donde R¹¹³A es alquilo C₁-C₄ no sustituido; y n21 es 1, 2 ó 3; cada R¹⁰⁷ es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C₁-C₄ opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo; y n20 es 1, 2 ó 3; y cada R¹⁰⁸ es independientemente halógeno o fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C₁-C₄ no sustituido, alcoxi C₁-C₄ no sustituido, ciano, -NR¹⁰⁹-(CH₂)ᵛ₅-R¹¹⁰ o -NR¹⁰⁹-C(O)-(CH₂)ᵛ₅-R¹¹⁰; y n19 es 1 ó 2.33. Reivindicación 45: Un complejo que comprende una proteína VHL y una proteína diana, unida no covalentemente al compuesto de las reivindicaciones 4, 18 - 27, 31 y 32 - 38, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la proteína VHL está unida al EULBM y la proteína diana está unida al motivo de unión a la proteína diana. Reivindicación 54: Un método de tratamiento del cáncer que comprende la administración a un sujeto que necesite el mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 4, 18 - 27, 31 y 32 - 38, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Reivindicación 55: Un método de tratamiento de una afección fibrótica que comprende la administración a un sujeto que necesite el mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 4, 18 - 27, 31 y 32 - 38, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.