Patent AR-049583-A2 (AR)
Title: Compuesto derivado de pirazolo-pirimidina, composicion farmaceutica y el uso de dicho compuesto en la fabricacion de medicamentos
Inventor: HE LIQI
IPC: C07D249/00
Filed: 2005-07-11
Abstract: Un compuesto derivado de pirazolo-pirimidina, que responde a las formulas (1) o (2), e isomeros del mismo, forma estereoisoméricas del mismo, o mezclas de formas estereoisoméricas del mismo, y sus sales aceptables para uso farmacéutico o sus formas de prodroga en donde: A es CR; Z es N o CR2; Ar se selecciona entre fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, indanilo, 1,2-benzopiranilo, 3,4-dihidro-1,2-benzopiranilo, tetralinilo, cada Ar está opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 grupos R4 y cada Ar está unido a un átomo de C insaturado; R se selecciona en forma independiente en cada caso entre H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C4-7, halo, CN, haloalquilo C1-4; R1 se selecciona en forma independiente en cada caso entre H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, CN, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-12, alcoxialquilo C2-12, cianoalquilo C2-10, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C4-10, NR9R10, alquil C1-4-NR9R10, NR9COR10, OR11, SH o S(O)nR12; R2 se selecciona entre H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C4-10, hidroxialquilo C1-4, halo, CN, -NR6R7, NR9COR10, haloalquilo C1-4, -OR7, SH o -S(O)nR12; R3 se selecciona entre -H, OR7, SH, S(O)nR13, COR7, CO2R7, OC(O)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8CO2R13, NR6R7, NR6aR7a, N(OR7)R6, CONR6R7, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C5-8, cicloalquilalquilo C4-12 o cicloalquenilalquilo C6-10, cada uno opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente en cada caso entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo, haloalquilo C1-4, ciano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo y heterociclilo; R4 se selecciona en forma independiente en cada caso entre: alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C4-12, NO2, halo, CN, haloalquilo C1-4, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, CO2R7, o S(O)nR7, donde cada uno de tales alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-6 y cicloalquilalquilo C4-12 son opcionalmente sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente en cada caso entre alquilo C1-4, NO2, halo, CN, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO2R7, CO(NOR9)R7, o S(O)nR7; R6 y R7, R6a y R7a se seleccionan en forma independiente en cada caso entre -H, alquilo C1-10, alquenilo C3-10, alquinilo C3-10, haloalquilo C1-10 con 1-10 halogenos, alcoxialquilo C2-8, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C4-12, cicloalquenilo C5-10, o cicloalquenilalquilo C6-14, cada uno opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente en cada caso entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo, haloalquilo C1-4, ciano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo o heterociclilo, -arilo, aril(alquilo C1-4), heteroarilo, heteroaril(alquilo C1-4), heterociclilo o heterociclil(alquilo C1-4), como alternativa, NR6R7 y NR6aR7a en forma independiente piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo C1-4; R8 se selecciona en forma independiente en cada caso entre H o alquilo C1-4; R9 y R10 se seleccionan en forma independiente en cada caso entre H, alquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6; R11 se selecciona entre alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6; R12 es alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; R13 se selecciona entre alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxialquilo C2-8, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C4-12, arilo, aril(alquil C1-4)-, heteroarilo o heteroaril(alquil C1-4)-; R14 se selecciona entre alquilo C1-10, alquenilo C3-10, alquinilo C3-10, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilalquilo C4-12, cada uno opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente en cada caso entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo, haloalquilo C1-4, ciano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15, CONR16R15, y alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6 y alquilsulfonilo C1-6; R15 y R16 se seleccionan en forma independiente en cada caso entre H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, excepto que para S(O)nR15, R15 no puede ser H; arilo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente en cada caso entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo, haloalquilo C1-4, ciano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15, y CONR16R15; heteroarilo es piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, piranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 2,3-dihidrobenzotienilo o 2,3-dihidrobenzofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente en cada caso entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo, haloalquilo C1-4, ciano, OR15, SH, S(O)nR15, -COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15, y CONR16R15; heterociclilo es heteroarilo saturado o parcialmente saturado, opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente en cada caso entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo, haloalquilo C1-4, ciano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR15R16, y CONR16R15; n es en forma independiente en cada caso 0, 1 o 2, a condicion de que: (A) cuando R es H, y Z es CR2, Ar no sea fenilo o fenilo sustituido; (B) cuando Z es CR2, entonces R2 no sea -NR6SO2R7 o -SO2NR6R7; (C) cuando R es H, Z es CR2, R1 es OR11, R2 es H, R3 es OR7, y R7 y R11 son ambos H, entonces Ar no sea piridilo o naftilo; (D) cuando R1 es -(alquilen C1-2)-O-(alquil C1-2) o -(alquilen C1-2)-OH, entonces que se cumpla al menos una de las siguientes condiciones (i), (ii) y (iii): (i) que el compuesto sea un compuesto de formula (2); (ii) que Ar se selecciona entre naftilo, triazinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, indanilo, 1,2- benzopiranilo, 3,4-dihidro-1,2-benzopiranilo, y tetralinilo opcionalmente sustituido; (iii) que R3 se seleccione entre H, SH, S(O)nR13 en donde n = 1, CO2R7, OC(O)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8CO2R13, N(OR7)R6, CONR6R7, arilo distinto de fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo distinto de (a) pirazinilo opcionalmente sustituido, (b) pirimidilo opcionalmente sustituido o (c) piradizinilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; y (E) cuando R3 es cicloalquenilo C5-8 o cicloalquenilalquilo C6-10, entonces que se cumpla al menos una de las siguientes condiciones (i), (ii) y (iii): (i) que el compuesto sea un compuesto de formula (2); (ii) que Ar se seleccione entre naftilo, triazinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, indanilo, 1,2-benzopiranilo, 3,4-dihidro-1,2-benzopiranilo, y tetralinilo opcionalmente sustituido; (iii) que R1 se selecciona entre alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C3-12, alcoxialquilo C4-12 distinto de -(alquilen C1-2)-O-(alquilo C1-2), cianoalquilo C2-10, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C4-10, NR9R16, alquil C1-4-NR9R10, NR9COR16, OR11, SH o S(O)nR12. También se describen las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y el uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de un trastorno afectivo, ansiedad, depresion, dolor de cabeza, síndrome de intestino irritable, trastorno de estrés post-traumático, parálisis supranuclear progresiva, supresion inmune, enfermedad de Alzheimer, enfermedades gastrointestinales, anorexia nervosa u otros trastornos de la alimentacion, drogadiccion, síndrome de abstinencia a las drogas o al alcohol, enfermedades inflamatorias, problemas de fertilidad, infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana, estrés hemorrágico, obesidad, infertilidad, traumatismos cerebrales y de la espina dorsal, epilepsia, accidente cerebrovascular, ulceras, esclerosis lateral amiotrofica, hipoglucemia o un trastorno cuyo tratamiento pueda ser efectuado o facilitado antagonizando el CRF, incluyendo sin carácter limitativo los trastornos inducidos o facilitados por el CRF, en mamíferos.