Patent AR-033516-A1 (AR)
Title: Acidos malonamicos y derivados de los mismos como ligandos de receptor tiroideo, su uso en la fabricacion de medicamentos y composiciones que los contienen
IPC: C07C309/29
Filed: 2001-03-29
Abstract: Ligandos de receptor tiroideo y más en particular se refieren ácidos malonámicos y derivados de los mismos, de formula (1), que son utiles en el tratamiento de obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos cutáneos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas, tales como diabetes mellitus, arteriosclerosis, hipertension, enfermedad cardíaca coronaria, fallo cardíaco congestivo, hipercolesterolemia, depresion y osteoporosis. También se proporcionan su uso en al fabricacion de medicamentos, composiciones farmacéuticas y conjuntos para tratar dichas enfermedades y trastornos. Los compuestos de la formula (1) incluyen los isomeros del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isomero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isomero o profármaco; en los cuales W es (a) -O-, (b) -S-, (c) -SO-, (d) -SO2-, (e) -CH2-, (f) -CF2-; (g) -CHF-, (h) -C(O)-, (i) -CH(OH)-, (j) -NRa o (k) >C=CH2; R0 es (a) hidrogeno, (b) alquilo C1-6 sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (1) cicloalquilo C3-6, (2) heterocicloalquilo y (3) fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (i) alquilo C1-4, (ii) halogeno, (iii) -CF3 y (iv) -OCF3; (c) -C(O)Rh o (e) halogeno; (iii) R1, R2, R3, y R6 son cada uno, independientemente, (a) hidrogeno, (b) halogeno, (c) alquilo C1-8, (d) -CF3, (e) -OCF3, (f) -O-(alquilo C1-8) o (g) -CN; R4 es (a) hidrogeno, (b) alquilo C1-12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo V, (c) alquenilo C2-12, (d) alquinilo C2-12, (e) halogeno, (f) -CN, (G) -ORb, (h) -SRc, (i) -S(O)Rc, -S(O)2Rc, (k) arilo, (l) heteroarilo, (m) cicloalquilo C3-10, (n) heterocicloalquilo, (o) -S(O)2NRcRd, (p) -C(O)NRcRd, (q) -C(O)ORc, (r) -NRaC(O)Rd, (s) -NRaC(O)NRcRd, (t) -NRaS(O)2Rd, (u) -NRaRd o (v) -C(O)Rc, o bien R3 y R4 están considerados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carbocíclico de formula -(CH2)i- o un anillo heterocíclico de formula -(CH2)k-Q- (CH2)i- en donde Q es -O-, -S- o -NRe; i es 3, 4, 5 o 6; k es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y 1 es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y en donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico están cada uno sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-4, (b) ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo o (f) -NRaRg; R5 es (a) -OH, (b) -O (alquilo C1-6), (c) -OC(O)Rf, (d) F, o (e) -C(O)ORc; o bien R4 y R5 están considerados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo compuesto por -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH-, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, CRc=N-NH- y -CRa=CRa-CRa=N-; R7 es (a) hidrogeno o (b) alquilo C1-6; R8 y R9 son cada uno independientemente, (a) hidrogeno, (b) alquilo C1-6, (c) arilo, o (d) halogeno; R10 es (a) (alquilo C0-1) -C(O)OH, (b) (alquilo C0-1) -C(O)ORf, (c) (alquilo C0-1)-C(O)NRcRd, o (d) (alquilo C0-1)-OH ; Ra cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrogeno, (b) alquilo C1-6 sustituido con cero o un cicloalquilo C3-6 o metoxi; Rb cada vez que aparece, es independientemente (a) hidrogeno, (b) alquilo C1-12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo V, heteroarilo, (c) arilo, (d) heteroarilo, (e) cicloalquilo C3-10, (f) heterocicloalquilo, (g) -C(O)NRcRd, o (h) -C(O)Rf; Rc y Rd, cada vez que aparecen son cada uno , independientemente, (a) hidrogeno, (b) alquilo C1-12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo VI, (c) alquenilo C2-12, (d) alquinilo C2-12, (e) arilo, (f) heteroarilo, (g) cicloalquilo C3-10 o (h) heterocicloalquilo; o bien Rc y Rd están considerados junto con el o los átomos a los cuales están unidos, para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede contener opcionalmente un segundo heterogrupo seleccionado de -O-, -NRe-, o -S-; y en el cual el anillo heterocíclico está sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo o (f) -NRaRg; Re, cada vez que aparece, es (a) hidrogeno, (b) -CN, (c) alquilo C1-10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo V, (d) alquenilo C2-10 , (e) alcoxi C2-10, (f) cicloalquilo C3-10, (g) arilo, (h) heteroarilo, (i) -C(O)Rf, (j) -C(O)ORf, (k) -C(O)NRaRf o (l) -S(O)2Rf; Rf, cada vez que aparece, es independientemente (a) alquilo C1-10 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionado independientemente del grupo VI, (b) alquenilo C2-10, (c) alquinilo C2-10, (e) arilo, (f) heteroarilo, o (g) heterocicloalquilo; Rg, cada vez que aparece, es independientemente, (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-6, (c) alquenilo C2-6, (d) arilo, (e) -C(O)Rf, (f) -C(O)ORf, (g) -C(O)NRaRf, (h) -S(O)2Rf o (i) cicloalquilo C3-8; Rh es (a) alquilo C1-6 sustituido con cero a un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (1) cicloalquilo C3-6, (2) heterocicloalquilo y (3) fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por (i) alquilo C1-4, (ii) halogeno, (iii) -CF3 y (iv) -OCF3; (b) fenilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por (1) alquilo C1-4, (2) halogeno, (3) -CF3 y (4) -OCF3; (c) cicloalquilo C3-6 o (d) heterocicloalquilo; el grupo V es (a) halogeno, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -OH, (e) oxo, (f) alcoxi C1-6, (g) -CN, (h) arilo, (i) heteroarilo, (j) cicloalquilo C3-10, (k) heterocicloalquilo, (l) -SRf, (m) -S(O)Rf, (n) -S(O)2Rf, (o) -S(O)2NRaRf, (p) -NRaRg o (g) -C(O)NRaRf; el grupo VI es (a) halogeno, (b) hidroxi, (c) oso, (d) alcoxi C1-6, (e) arilo, (f) heteroarilo, (g) cicloalquilo C3-8, (h) heterocicloalquilo, (i) -CN, o (j) -OCF3; siempre que, cuando el sustituyente R4 sea alquilo C1-12 sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo V, en el cual el sustituyente del grupo V sea oxo, el grupo oxo esté sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono C1 del alquilo C1-12; arilo, cada vez que aparece, es independientemente fenilo o naftilo sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) halogeno, (b) alquilo C1-6, (c) -CN, (d) -SRf, (e) -S(O)Rf, (f) -S(O)2Rf, (g) cicloalquilo C3-6, (h) -S(O)2NRaRf, (i) -NRaRg, (j) -C(O)NRaRf, (k) -ORb, (l) perfluoroalquilo C1-4, o (m)-COORf; siempre que cuando, el o los sustituyentes en el arilo sean -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaRg, -C(O)NRaRf, -ORb, o -COORf, los sustituyentes Rb, Rf y Rg sean distintos de arilo o heteroarilo; heteroarilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N o S; en el cual, en el anillo bicíclico, un anillo de heteroarilo monocíclico está fusionado a un anillo benceno o a otro anillo de heteroarilo; y que tiene cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de (a) halogeno, (b) alquilo C1-4, (c) -CF3, (d) -ORb, (e) -NRaRg, o (f) -CO2Rf; siempre que cuando el o los sustituyentes en ele heteroarilo sean -ORb, -BRaRg o -CO2Rf, los sustituyentes Rb, Rf y Rg sean distintos de arilo o heteroarilo; heterocicloalquilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo de cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de o, NRe o S y que tiene cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de (a) alquilo C1-4, (b) -ORb, (c) oxo, (d) -CN, (e) fenilo o (f) -NRaRg.