Patent ES-2617619-T3 (ES)
Title: Combinaciones de fármacos que comprenden un inhibidor de DGAT y un agonista de PPAR
Inventor: LINDERS JOANNES
IPC: A61P3/10
Filed: 2009-06-03
Granted: 2017-06-19
Abstract: Una combinación de un agonista de PPAR-α y un inhibidor de DGAT en la que el inhibidor de DGAT está seleccionado de un compuesto que tiene la fórmula**Fórmula** que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A representa CH o N; la línea de puntos representa un enlace opcional en caso de que A represente un átomo de carbono; X representa -NRx-C(>=O)-; -Z-C(>=O)-; -Z-NRx-C(>=O)-; -S(>=O)p-; -C(>=S)-; -NRx-C(>=S)-; -Z-C(>=S)-; -Z-NRx-C(>=S)- ; -O-C(>=O)-; -C(>=O)-C(>=O)-; Z representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcano C1-6-diílo pueden sustituirse opcionalmente con alcano C1-6-diílo; Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4; R1 representa un heterociclo monocíclico de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos; un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros; o un heterociclo de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos condensados con fenilo, ciclohexilo o un heterociclo de 5 o 6 miembros; en el que cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; oxo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxi C1-4-carbonilo o aril-C(>=O)-; hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(>=O)-; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)-aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; arilalquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S(>=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(>=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(>=O)-; aril-C(>=O)-alquilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(>=O)-; Het-C(>=O)-alquilo C1-4; Het-O-; R2 representa R3; R3 representa cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3- dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, en el que dicho cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3- dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático de 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; alquil C1-4-carbonilamino; -S(>=O)p-alquilo C1-4; R5R4N-C(>=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(>=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(>=O)-alquilo C1-4; aril-C(>=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(>=O)-alquilo C1-4; Het- C(>=O)-; Het-O-; R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; arilo; R7R6N-C(>=O)-alquilo C1-4; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquil C1-4-carbonilo; R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros monocíclico saturado que puede contener además uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, S(>=O)p o N; y cuyo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; R8 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono- o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6- carbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; -S(>=O)p-alquilo C1-4; Het representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(>=O)p o N; o un heterociclo no aromático o aromático bicíclico o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(>=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi- o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; oxo; carboxilo; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono- o di(alquil C1- 4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; -S(>=O)p-alquilo C1-4 p representa 1 o 2; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo; un compuesto que tiene la fórmula**Fórmula** que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A representa CH o N; la línea de puntos representa un enlace opcional en caso de que A represente un átomo de carbono; X representa -O-C(>=O)-; -C(>=O)-C(>=O)-; -NRx-C(>=O)-; -Z-C(>=O)-; -Z-NRx-C(>=O)-; -C(>=O)-Z-; -NRx-C(>=O)-Z-; - C(>=S)-; -S(>=O)p-; -NRx-C(>=S)-; -Z-C(>=S)-; -Z-NRx-C(>=S)-; -C(>=S)-Z-; -NRx-C(>=S)-Z-; Z representa un radical divalente seleccionado de alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo; en el que cada uno de dicho alcano C1-6-diílo, alqueno C2-6-díilo o alquino C2-6-díilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcano C1-6-diílo pueden sustituirse opcionalmente con alcano C1-6-diílo; Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4; Y representa -C(>=O)-NRx- o -NRx-C(>=O)-; R1 representa adamantanilo, cicloalquilo C3-6; arilo1 o Het1; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4- benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, en la que dicho cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo o heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halógeno; alquilo C1- 6 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; alquil C1-4- carbonilamino; -S(>=O)p-alquilo C1-4; R4R3N-C(>=O)-; R4R3N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(>=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; aril-C(>=O)-alquilo C1-4; aril-C(>=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(>=O)-alquilo C1-4; Het-C(>=O)-; Het-O-; R3 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R6R5N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; arilo; R6R5N-C(>=O)-alquilo C1-4; R4 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R5 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquil C1-4-carbonilo; R6 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o