Patent AR-045687-A1 (AR)
Title: Macrociclos derivados de la quinazolina, procesos de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
IPC: C07D239/88
Filed: 2004-05-26
Abstract: Proceso de preparación, y composiciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicación 1: Un compuesto que posee la fórmula (1), las formas de N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, donde Z representa O, CH2, NH o S; en particular Z representa NH; Y representa -alquilo C3-9-, -alquenilo C3-9-, --alquinilo C3-9-, -alquil C3-7-CO-NH- substituido en forma optativa con amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o alquiloxicarbonilamino C1-4-,-alquenil C3-7-CO-NH- opcionalmente substituido con amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o alquiloxicarbonilamino C1-4-, -alquinil C3-7-CO-NH- opcionalmente substituido con amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o alquiloxicarbonilamino C1-4-, -alquiloxi C1-5-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-NR13-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-NR14-CO-alquilo C1-5-,-alquil C1-5-CO-NR15-alquilo C1-5-, -alquil C1-6-CO-NH-, -alquil C1-6-NH-CO-, - alquil C1-3-NH-CS-Het20-,-alquil C1-3-NH-CO-Het20-, alquil C1-2-CO-Het21-CO-, - Het22-CH2-CO-NH-alquilo C1-3-, -CO-NH-alquilo C1-6-, -NH-CO-alquilo C1-6-, -CO-alquilo C1-7-, -alquil C1-7-CO-, -alquil C1-6-CO-alquilo C1-6-, -alquil C1-2-NH-CO-CR16R17-NH-, -alquil C1-2-CO-NH-CR18R19-CO-, -alquil C1-2-CO-NR20-alquil C1-3-CO-, -alquil C1-2-NR21-CH2-CO-NH-alquilo C1-3-, o - alquil-NH-; X1 representa una unión directa, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR11, -NR11-alquilo C1-2-, -CH2-, -O-N=CH- o -alquilo C1-2-; X2 representa una unión directa, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR12, -NR12-alquilo C1-2-, -CH2-, -O-N=CH- o -alquilo C1-2-; R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C1-6-, alquilo C1-6, halofenilcarbonilamino-, alcoxi C1-6- substituido con halo, alquilo C1-4 substituido con uno o cuando sea posible dos o más substituyentes seleccionados de hidroxi o halo; R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi. hidroxicarbonilo-, Het16-carbonilo-, alquiloxicarbonilo C1-4-, alquilcarbonilo C1-4-, aminocarbonilo-, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo-, Het1, formilo, alquilo C1-4-, alquinilo C2-6-, cicloalquilo C3-6-, cicloalquiloxi C3-6-, alcoxi C1-6-, Ar5, Ar1-oxi-, dihidroxiborano, alcoxi C1-6- substituido con halo, alquilo C1-4 substituido con uno o cuando sea posible dos o más substituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR5R6, alquilcarbonilo C1-4-, donde dicho alquilo C1-4 está opcionalmente substituido con uno o cuando sea posible dos o más substituyentes seleccionados de hidroxi o alquiloxi C1-4-; R3 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alquilo C1-4 substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquiloxi C1-4-, amino-, mono- o di(alquil C1-4)amino-, alquilsulfonilo C1-4- o fenilo; R4 representa hidrógeno, hidroxi, Ar3-oxi, Ar4-alquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alqueniloxi C2-4- substituidos de manera opcional con Het12 o R4 representa alquiloxi C1-4 substituido con uno o cuando sea posible dos o más substituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4-, hidroxi, halo, Het2-, NR7R8, -carbonil-NR9R10 o Het3-carbonilo-; R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4; R7 y R8 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, Het8, aminosulfonilo-, mono- o di(alquil C1-4)-aminosulfonilo, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxicarbonilalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Het9-carbonilalquilo C1-4, Het10-carbonilo, polihidroxialquilo C1-4, Het11-alquilo C1-4 o Ar2-alquilo C1-4; R9 y R10 se selecciona cada uno de manera independiente de hidrógeno, alquilo C1-4 cicloalquilo C3-6, Het4, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4; R11 representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het5, Het6-alquil C1-4-alquenilcarbonilo C2-4, substituido en forma opcional con Het7-alquilaminocarbonilo C1-4, alquenilsulfonilo C2-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o fenilo substituido en forma opcional con uno o cuando sea posible dos o más substituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino, alquiloxi C1-4; R12 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-carbonilo, Het16-alquilo C1-4, fenilalquiloxicarbonilo C1-4, Het17, alquenilcarbonilo C2-4 substituido de manera opcional con Het19 alquilaminocarbonilo, alquenilsulfonilo C2-4alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o fenilo substituido con uno o cuando sea posible dos o más substituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4; R13 representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het13, Het14-alquilo C1-4 o fenilo substituido de manera opcional con uno o cuando sea posible dos o más substituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4; R14 y R15 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo C1-4, Het15-alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4; R16 y R17 en forma independiente representan hidrógeno o alquilo C1-4 substituido de manera opcional con fenilo, indolilo, metilsulfuro, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoilo o guanidino; R18 y R19 cada uno de manera independiente representa hidrógeno o alquilo C1-4 substituido de manera opcional con fenilo, indolilo, metilsulfuro, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino, imidazoilo o guanidino; R20 y R22 de manera independiente representa cada uno hidrógeno o alquilo C1-4 substituido de manera opcional con hidroxi o alquiloxi C1-4; R21 representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het23-alquilcarbonilo C1-4 o R21 representa mono- o di(alquil C1-4)aminoalquil C1-4-carbonilo substituidos de manera opcional con hidroxi, pirimidinilo, dimetilamino o alquiloxi C1-4; Het1 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo donde dicho Het1 está substituido de manera opcional con amino, alquilo C1-4, hidroxialquilo, fenilo, fenilalquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)amino- o aminocarbonilo; Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo donde dicho Het2 está substituido de manera opcional con uno o cuando sea posible dos o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4-, hidroxialquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, mono- o di(alquil C1-4)amino-, mono- o di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4-, aminoalquilo C1-4-, mono- o di(alquil C1-4)amino-sulfonilo, aminosulfonilo; Het3, Het4 y Het8 cada uno de manera independiente representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo donde dicho Het3, Het4 o Het8 están substituidos de manera opcional con uno o cuando sea posible dos o más substituyentes seleccionados de hidroxi-, amino-, alquilo C1-4, cicloalquil C3-6alquilo C1-4, aminosulfonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminosulfonilo o aminoalquilo C1-4; Het5 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo substituido de manera opcional con uno o cuando sea posible dos o más substituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4; Het6 y Het7 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo substituido de manera opcional con uno o cuando sea posible dos o más substituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4- ;Het9 y Het10 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo donde dichos Het9 o Het10 están substituidos en forma opcional con alquilo C1-4, cicloalquil C3-6alquilo C1-4- o aminoalquilo C1-4; Het11 representa un heterociclo seleccionado de indolilo o de fórmula (2); Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo donde dicho Het12 está substituido de manera optativa con uno o cuando sea posible dos o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C1-4-, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4, hidroxialquiloxi C1-4-alquilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)amino- o mono- o di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4-; Het13 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo substituidos de manera opcional con uno o cuando sea posible dos o más substituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4; Het14 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo substituidos de manera opcional con uno o cuando sea posible dos o más substituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4; Het15 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo substituidos de manera opcional con uno o cuando sea posible dos o más substituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4; Het16 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo 1,3,2-dioxaborolano o piperidinilo donde dicho heterociclo se encuentra substituido de manera opcional con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo C1-4; y Het17 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo substituidos de manera opcional con uno o cuando sea posible dos o más substituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo