Patent AR-072174-A1 (AR)
Title: Combinaciones que comprenden inhibidores de dhodh (dihidroorotato deshidrogenasa) y metotrexato. uso. producto. kit. metodo.
Inventor: GODESSART MARINA NURIA
Filed: 2009-06-18
Abstract: Una combinacion que comprende (a) metotrexato y (b) un inhibidor de DHODH (dihidroorotato deshidrogenasa) no hepatotoxico. Reivindicacion 3: Una combinacion segun la reivindicacion 1 o 2, donde el inhibidor de DHODH (b) es un compuesto de formula (1) en la que uno de los grupos G1 representa un  tomo de nitrogeno o un grupo CRc y el otro representa un grupo CRc; G2 representa un  tomo de nitrogeno o un grupo CRd; R1 representa un grupo seleccionado de  tomos de hidrogeno, halogeno, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de  tomos de halogeno y grupos hidroxi, y grupos cicloalquilo C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de  tomos de halogeno y grupos hidroxi; R2 representa un grupo seleccionado de  tomos de hidrogeno, halogeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de  tomos de halogeno y grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de  tomos de halogeno y grupos hidroxi, y grupos cicloalquilo C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos o con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de  tomos de halogeno y grupos hidroxi; Ra, Rb y Rc independientemente representan grupos seleccionados de  tomos de hidrogeno, halogeno, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de  tomos de halogeno y grupos hidroxi, y grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de  tomos de halogeno y grupos hidroxi; Rd representa un grupo seleccionado de  tomos de hidrogeno, halogeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de  tomos de halogeno y grupos hidroxi, y grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de  tomos de halogeno y grupos hidroxi, y grupos cicloalcoxi C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de  tomos de halogeno y grupos hidroxi, uno de los grupos G3 y G4 es un  tomo de nitrogeno y el otro es un grupo CH, M es un  tomo de hidrogeno o un cation farmaceuticamente aceptable con la condicion de que, cuando al menos uno de los grupos Ra y Rb representa un  tomo de hidrogeno y G2 es un grupo CRd, entonces Rd representa un grupo seleccionado de grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de  tomos de halogeno y grupos hidroxi, grupos cicloalcoxi C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de  tomos de halogeno y grupos hidroxi; y sus sales y N-oxidos farmaceuticamente aceptables. Reivindicacion 26: Una combinacion segun la reivindicacion 3 o 4 donde el inhibidor de DHODH es  cido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicot¡nico o una sal o N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo. Reivindicacion 27: Una combinacion segun la reivindicacion 3 o 4 donde el inhibidor de DHODH es  cido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicot¡nico o una sal o N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo. Reivindicacion 28: Una combinacion segun la reivindicacion 3 o 4 donde el inhibidor de DHODH es  cido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicot¡nico o una sal o N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo. Reivindicacion 29: Una combinacion segun la reivindicacion 3 o 4 donde el inhibidor de DHOOH es  cido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metiInicot¡nico o una sal o N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo. Reivindicacion 31: Una combinacion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende adem s (c) otro compuesto seleccionado de: (i) Anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa tales como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution; (ii) Antagonistas de TNF-alfa tales como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept; (iii) Inhibidores de Calcineurina (PP-2B) / Inhibidores de la expresion de INS tales como ciclosporina A, Tacrolimus y ISA-247 de Isotechnika; (iv) Antagonistas del receptor IL-1 tales como Anakinra y AMG-719 de Amgen; (v) Anticuerpos monoclonales anti-CD20 tales como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de Trubion Pharmaceuticals; (vi) Inhibidores de p38 tales como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), edisilato de clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 (de BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline), KC-706 (de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo), SC-80036, SD-06 (todos de Pfizer), RWJ-67657 (de R. W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos de Roche), AVE-9940 (de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios), TA-5493 (de Tanabe Seiyaku), y VX-745 y VX-702 (todos de Vertex); (vii) Inhibidores de la activacion de NF-kappaB (NFKB) tales como Sulfasalazina e Iguratimod; (viii) Otro inhibidor de dihidrofolato reductasa (DHFR) tal como Aminopterina y CH-1504 de Chelsea; (ix) Inhibidores de Janus quinasa (JAK), tales como CP-690, 550 de Pfizer y INCB-18424, de Incyte; (x) Inhibidor de MEK, tal como ARRY-162 de Array; (xi) Agonistas de los receptores de 1-fosfato de esfingosina, tales como fingolimod (Novartis); (xii) Interferones que comprenden Interferon beta la tal como Avonex de Biogen ldec, CinnoVex de CinnaGen y Rebif de EMD Serono, e Interferon beta 1b tal como Betaferon de Schering y Betaseron de Berlex; (xiii) Inmunomoduladores tales como BG-12 (derivado del  cido fum rico) de Biogen Idec/Fumapharm AG, (xiv) Inhibidores de la adenosina aminohidrolasa tales como Cladribina de Merck Serono. Reivindicacion 32: Uso de (a) metotrexato y (b) un inhibidor de DHODH como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la preparacion de un medicamento para uso simult neo, separado o secuencial en el tratamiento de un estado patologico o enfermedad susceptible a mejorar por inhibicion de deshidroorotato deshidrogenasa. Reivindicacion 33: Uso segun la reivindicacion 32, donde el estado patologico o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, artritis psori tica, espondilitis anquilosante, esclerosis multiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistemico, psoriasis y sarcoidosis. Reivindicacion 49: Un inhibidor de DHODH como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para uso en el tratamiento de un paciente humano o animal que padece un estado patologico o enfermedad, como se ha definido en la reivindicacion 32 o 33, donde el paciente humano o animal padece o es susceptible de padecer insuficiencia hep tica o un estado que se agravar¡a por hepatotoxicidad, como se ha definido en la reivindicacion 43 o 44.