Patent AR-039540-A1 (AR)
Title: Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
IPC: A61K45/00
Filed: 2003-05-12
Abstract: Actividad microbicida de ciertos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa con contenido de pirimidina o triazina. Los compuestos de la presente inhiben la infección sistémica de un ser humano con HIV. En especial, los presentes compuestos previenen la transmisión sexual del HIV en humanos. Reivindicación 1: El uso de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2) ó (3), donde un compuesto de la fórmula (1) corresponde a un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde Y es CR5 ó N; A es CH, CR4 ó N; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; Q es -NR1R2 ó, cuando Y es CR5, luego Q puede ser también hidrógeno, cada uno de R1 y R2 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-2, alquiloxi C1-12, alquilcarbonilo C1-12, alquiloxicarbonilo C1-12, arilo, amino, mono- ó di(alquil C1-12) amino, mono- ó di(alquil C1-12) aminocarbonilo, donde cada uno de los mencionados grupos alquilo C1-12, puede estar optativamente e individualmente por separado, sustituido con uno ó dos sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-6, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono- o di(alquil C1-6) amino, arilo y Het, ó R1 y R2 juntos pueden forman pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido ó mono ó di(alquil C1-12)aminoalquilideno C1-4; R3 es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alquiloxicarbonilo C1-6 y cada R4 es independientemente hidroxi, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi ó, cuando Y es CR5, luego R4 puede representan también alquilo C1-6 sustituido con ciano ó aminocarbonilo, R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; L es -X1-R6 ó X2-Alk-R7 donde cada uno de R6 y R7 es independientemente fenilo o fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, formilo, ciano, nitro, amino y trifluorometilo ó, cuando Y es CR5, luego R6 y R7 también pueden ser seleccionados entre fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre aminocarbonilo, trihalometiloxi y trihalometilo ó, cuando Y es N, luego R6 y R7 también pueden ser seleccionados entre indanilo o indolilo, y cada uno de dichos indanilo o indolilo puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, formilo, ciano, nitro, amino y trifluorometilo; cuando R6 es indanilo o indolilo optativamente sustituido, está adherido preferentemente al resto de la molécula por el anillo de fenilo fusionado. Por ejemplo, R6 es adecuadamente 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo; cada uno de X1 y X2 es independientemente -NR3, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- ó -S(=O)2-; Alk es alcandiilo C1-4 ó cuando Y es CR5, luego L también puede ser seleccionado entre alquilo C1-10, alquenilo C3-10, alquinilo C3-10, cicloalquilo C3-7 ó alquilo C1-10 sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre cicloalquilo C3-7, indanilo, indolilo y fenilo, donde dichos fenilo, indanilo e indolilo pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó, en caso de ser posible, 5 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, formilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi y alquilcarbonilo C1-6; arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, ciano, nitro y trifluorometilo; Het es un radical heterocíclico alifático o aromático, dicho radical heterocíclico alifático es seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar optativamente sustituido con un grupo oxo y dicho radicales heterocíclico aromático es seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar optativamente sustituido con hidroxi; y, donde un compuesto de la fórmula (2) corresponde a un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, donde -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= representa un radical bivalente de la fórmula -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1); -N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-2); -CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3); -N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4); -N=CH-C(R2a)=CH-N= (b-5); -CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6); -N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7); q es 0, 1, 2 ó, en caso de ser posible, q es 3 ó 4; R1 es hidrógeno, arilo, formilo, alquilcarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6, sustituido con formilo, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6; R2a es ciano, aminocarbonilo, mono- ó di(metil)aminocarbonilo, alquilo C1-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(metil)aminocarbonilo, alquenilo C2-6 sustituido con ciano o alquinilo C2-6 sustituido con ciano; cada R2 es independientemente hidroxi, halo, alquilo C1-6 optativamente sustituido con ciano o -C(=)R6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 optativamente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C2-6 optativamente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 o un radical de la fórmula (4) en la cual cada A es independientemente N, CH o CR6, B es NH, O, S o NR6; p es 1 ó 2 y R6 es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo; L es alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-7, por lo cual cada uno de dichos grupos alifáticos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre: cicloalquilo C3-7; indolilo o isoindolilo, cada uno de los cuales está optativamente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, alquilo C1-6, hidroxi, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquilcarbonilo C1-6; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar optativamente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre los sustituyentes definidos en R2 ó L es -X-R3 donde R3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar optativamente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre los sustituyentes definidos en R2 y X es -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- ó -S(=O)2; Q representa hidrógeno, alquilo C1-6, halo, polihaloalquilo C1-6 ó -NR4R5 y cada uno de R4 y R5 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquilcarbonilo C1-12, alquiloxicarbonilo C1-12, arilo, amino, mono- o di(alquil C1-12) amino, mono- o di(alquil C1-12) aminocarbonilo, donde cada uno de los mencionados grupos alquilo C1-12, puede estar optativamente o individualmente por separado, sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-6, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, poilihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, arilo y Het, ó R4 y R5 juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido ó mono- o di(alquil C1-12)aminoalquilideno C1-4; Y representa hidroxi, halo, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 optativamente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C2-6 optativamente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C1-6 optativamente sustituido con ciano ó -C(=O)R6, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-12) amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 ó arilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-16 y polihaloalquiloxi C1-6; Het es un radical heterocíclico alifático o aromático; dicho radical heterocíclico alifático es seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar optativamente sustituido con un grupo oxo; y dicho radical heterocíclico aromático es seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar optativamente sustituido con hidroxi; Het ha de incluir todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos mencionados en la definición de Het, por ejemplo pirrolilo también incluye 2H-pirrolilo; el radical Het puede estar unido al resto de la molécula de la fórmula (2) por medio de cualquier carbono o heteroátomo del anillo según c