Patent AR-091112-A1 (AR)
Title: Benzamidas n-sustituidas como inhibidores de los canales de sodio nav1.7
IPC: C07D307/12
Filed: 2013-05-21
Abstract: Composiciones farmacéuticas que las comprenden, y su uso en el tratamiento del dolor. Reivindicación 1: Un compuesto seleccionado de un compuesto de la fórmula (1), y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde en la fórmula (1): R¹ es alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, alcoxi C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₁₂, heterocicloalquilo C₂₋₁₁ ligado a C, heteroarilo o -NR¹AR¹B, en donde R¹A y R¹B están cada uno seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₈, alcoxi C₁₋₈, (aril de 6 - 10 miembros)-(XR¹)₀₋₁-, (heteroaril de 5 - 10 miembros)-(XR¹)₀₋₁- y, en donde R¹A y R¹B se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 9 miembros que opcionalmente comprende 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S y opcionalmente fusionado es un anillo benceno o piridina; XR¹ está seleccionado del grupo que consiste en alquileno C₁₋₄, heteroalquileno C₁₋₄, alquenileno C₂₋₄, alquinileno C₂₋₄; y, en donde las porciones alifáticas y aromáticas de R¹ están opcionalmente sustituidas con 1 a 5 sustituyentes RR¹ seleccionados del grupo que consiste en alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, F, Cₗ, Bʳ, I, ₋OH, ₋CN, ₋NO₂, =O, -(X¹R)₀₋₁NRR¹ᵃRR¹ᵇ, -(X¹R)₀₋₁ORR¹ᵃ, -(X¹R)₀₋₁SRR¹ᵃ, -(X¹R)₀₋₁N(RR¹ᵃ)C(=O)ORR¹ᶜ, -(X¹R)₀₋₁OC(=O)N(RR¹ᵃ)(RR¹ᵇ), -(X¹R)₀₋₁N(RR¹ᵃ)C(=O)N(RR¹ᵃ)(RR¹ᵇ), -(X¹R)₀₋₁C₍₌O₎N₍RR¹ᵃ)(RR¹ᵇ), -(X¹R)₀₋₁N(RR¹ᵃ)C(=O)RR¹ᵇ, -(X¹R)₀₋₁C₍₌O₎₍ORR¹ᵃ), -(X¹R)₀₋₁OC(=O)RR¹ᵃ, -(X¹R)₀₋₁-P(=O)(ORR¹ᵃ)(ORR¹ᵇ), -(X¹R)₀₋₁S(O)₁₋₂RR¹ᶜ, -(X¹R)₀₋₁S(O)₁₋₂N(RR¹ᵃ)(RR¹ᵇ), -(X¹R)₀₋₁N(RR¹ᵃ)S(O)₁₋₂N(RR¹ᵃ)(RR¹ᵇ) y -(X¹R)₀₋₁N(RR¹ᵃ)S(O)₁₋₂(RR¹ᶜ), en donde X¹R está seleccionado del grupo que consiste en alquileno C₁₋₄, heteroalquileno C₁₋₄, alquenileno C₂₋₄ y alquinileno C₂₋₄; en donde RR¹ᵃ y RR¹ᵇ están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₈, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterocicloalquilo C₂₋₇; RR¹ᶜ está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₈, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterocicloalquilo C₂₋₇; RN es hidrógeno, alquilo C₁₋₄ o haloalquilo C₁₋₄; B es C o N; R², R³ y R⁴ están cada uno seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -CN, alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈ y alcoxi C₁₋₈ y R³ está ausente cuando B es nitrógeno; R⁵ está seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -CN, alquilo C₁₋₈, alquenilo C₂₋₈, haloalquilo C₁₋₈, alcoxi C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₈, heterocicloalquilo C₂₋₇, fenilo y heteroarilo de 5 - 6 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde dicho heteroarilo de 5 - 6 miembros, alquilo C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₈ o heterocicloalquilo C₂₋₇ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R⁵ᵃ seleccionados de F, Cl, Br, I, -OH, =O, cicloalquilo C₃₋₆, -CN, alquilo C₁₋₄, -alquil C₁₋₄-O-alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄ y alcoxi C₁₋₄; L es un ligador seleccionado del grupo que consiste en alquileno C₁₋₄, alquenileno C₂₋₄, alquinileno C₂₋₄ y heteroalquileno C₁₋₄, en donde L está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes RL seleccionados del grupo que consiste en =O, -OH, -OCH₂-fenilo, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄ y acilo C₁₋₄; el subíndice m representa el número entero 0 ó 1; X¹ y X² están cada uno seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en ausente, -O-, -S(O)-, -S(O)₂- y -N(RX)-, en donde RX es H, alquilo C₁₋₈, acilo C₁₋₈ o -S(O)₂(alquilo C₁₋₈) y, en donde si el subíndice m es 0, entonces al menos uno de X¹ o X² está ausente; el subíndice n es un número entero de 0 a 5; A está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo C₃₋₁₂, heterocicloalquilo C₂₋₁₁, fenilo que tiene un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 - 8 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S fusionado o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 - 8 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S fusionado y, en donde, si A es hidrógeno, entonces el subíndice n es 0; y RA está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₈, haloalquilo C₁₋₈, F, Cₗ, Bʳ, I, ₋OH, ₋CN, ₋NO₂, =O, heteroarilo, -(XRA)₀₋₁NRA¹RA², -(XRA)₀₋₁ORA¹, -(XRA)₀₋₁SRA¹, -(XRA)₀₋₁N(RA¹)C(=O)ORA³, -(XRA)₀₋₁OC(=O)N(RA¹)(RA²), -(XRA)₀₋₁N(RA¹)C(=O)N(RA¹)(RA²), -(XRA)₀₋₁C₍₌O₎N₍RA¹)(RA²), -(XRA)₀₋₁N(RA¹)C(=O)RA², -(XRA)₀₋₁C₍₌O₎ORA¹, -(XRA)₀₋₁OC(=O)RA¹, -P(=O)(ORA¹)(ORA²), -(XRA)₀₋₁S(O)₁₋₂RA³, -(XRA)₀₋₁S(O)₁₋₂N(RA¹)(RA²), -(XRA)₀₋₁N(RA¹)S(O)₁₋₂N(RA¹)(RA²) y -(XRA)₀₋₁N(RA¹)S(O)₁₋₂(RA³), en donde XRA está seleccionado del grupo que consiste en alquileno C₁₋₄, heteroalquileno C₁₋₄, alquenileno C₂₋₄ y alquinileno C₂₋₄; en donde RA¹ y RA² están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₈, alquenilo C₂₋₈, haloalquilo C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₈, tetrahidronaptaleno, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterocicloalquilo C₂₋₇; RA³ está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₈, tetrahidronaptaleno, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterocicloalquilo C₂₋₇; en donde si A es un carbocicloalquilo C₃₋₁₂ monocíclico o heterocicloalquilo C₂₋₁₁ monocíclico, entonces dos sustituyentes RA cualesquiera unidos a átomos adyacentes en el anillo A se combinan opcionalmente para formar un anillo benceno o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; y, en donde las porciones alifáticas y aromáticas de un sustituyente RA están opcionalmente sustituidas con 1 a 5 sustituyentes RRA seleccionados de F, Cl, Br, I, -NH₂, -OH, -CN, -NO₂, =O, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, (halo)alquil C₁₋₄-C(=O)-, (halo)alquil C₁₋₄-S(O)₀₋₂-, (halo)alquil C₁₋₄-C(=O)N(H)-, (halo)alquil C₁₋₄-N(H)-C(=O)-, ((halo)alquil)₂N-C(=O)-, (halo)alquil C₁₋₄-OC(=O)N(H)-, (halo)alquil C₁₋₄-OC(=O)N(H)-, (halo)alquil-N(H)-C(=O)O-, ((halo)alquil)₂N-C(=O)O-, alquil C₁₋₄-amino, dialquil C₁₋₄-amino, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalcoxi C₃₋₆, heterocicloalcoxi C₂₋₅, tetrahidronaftaleno y fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 - 3 cloro u -OCF₃; siempre que un compuesto de la fórmula (1) no sea 4-(ciclohexilmetoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida; 4-(ciclopentilmetoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida o 4-(ciclobutilmetoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida.