Patent AR-061118-A1 (AR)
Title: Derivados de pirimidina, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los comprenden y el uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de cdk2.
Inventor: PASS MARTIN
Filed: 2007-05-23
Abstract: Compuestos de formula (1) que tienen actividad inhibidora del ciclo celular, composiciones farmacéuticas que los comprenden, un método para su preparacion, y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, incluyendo leucemia. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la formula (1): en donde: el anillo A es un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de nitrogeno y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S; en donde 2 átomos del anillo A pueden estar opcionalmente conectados por un puente; R1 es un sustituyente sobre nitrogeno y se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-6, aIcanoiIo C1-6, carbamoilo, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)carbamoilo, N-(alquenil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquenil C1-6)carbamoilo, sulfamoilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, N-(alquenil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquenil C1-6)2sulfamoilo, alcoxicarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquenilsulfonilo C1-6, carbociclil-R6 o heterociclil-R7; en donde R1 puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono con uno o más R8; y en donde si dicho heterociclilo contiene una porcion -NH- dicho nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R9; R2 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, aIquenilo C2- 6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a en donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclil-R10- o heterociclil-R11-; en donde R2 puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono con uno o más R12; y en donde si dicho heterociclilo contiene una porcion -NH- dicho nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R13; q es 0-4; en donde los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes; R3 se selecciona entre halo, ciano o amino; n es entre 0 y 2, en donde los valores de R3 pueden ser iguales o diferentes; R4 se selecciona entre etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec- butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 1-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo o ciclobutilo; en donde R4 puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono con uno o más R14; R5 se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoximetilo, ciclopropilmetilo o ciclopropilo; R6 y R7 se seleccionan en forma independiente entre -C(O)-, -C(O)N(R15)-, -S(O)2- o -SO2N(R16)-; en donde R15 y R16 se seleccionan en forma independiente entre hidrogeno o alquilo C1-6; R8 y R12 se seleccionan en forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1- 6)carbamoilo, N,N-(alquil c1-6)2carbamoilo, aIquil C1-6S(O)a en donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N, N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclil-R17- o heterociclil-R18-; en donde R8 y R12 en forma independiente entre si pueden estar sustituidos opcionalmente sobre carbono con uno o más R19; y en donde si dicho heterociclilo contiene una porcion -NH- dicho nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R20; R9, R13 y R20 se seleccionan en forma independiente entre alquilo C1-6, alcanoilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(aIquil C1-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en donde R9, R13 y R20 en forma independiente entre sí, pueden estar sustituidos opcionalmente sobre carbono con uno o más R21; R10, R11, R17 y R18 se seleccionan en forma independiente entre un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R23)C(O)-, -C(O)N(R24)-, -S(O)s-, -SO2N(R25)- o -N(R26)SO2-;en donde R22, R23, R24, R25 y R26 se seleccionan en forma independiente entre hidrogeno o aIquilo C1-6 y s es 0-2; R14 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(aIquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, aIquil C1-6S(O)a en donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo y alquilsulfonilamino C1-6; y R19 y R21 se seleccionan en forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N- etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N- dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; o una sal aceptable para uso farmacéutico o un éster hidrolizable in vivo del mismo. Reivindicacion 11: Un proceso para preparar un compuesto de formula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico o un éster hidrolizable in vivo del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 1, donde los grupos variables, salvo que se especifique de otro modo, tienen los valores que se definen en la reivindicacion 1, caracterizado porque comprende los pasos de: Proceso a) hacer reaccionar una piridina de formula (2) en donde L es un grupo desplazable; con una amina de formula (3); o Proceso b) hacer reaccionar un compuesto de formula (4) con un compuesto de formula (5) en donde T es O o S; Rx pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre alquilo C1-6; o Proceso c) hacer reaccionar una pirimidina de formula (6) con un compuesto de la formula (7) donde Y es un grupo desplazable; y a continuacion si es necesario: i) convertir un compuesto de la formula (1) en otro de la formula (1); ii) eliminar los grupos protectores; iii) formar una sal aceptable para uso farmacéutico o éster hidrolizable in vivo.