Patent AR-079665-A1 (AR)
Title: Compuestos carboxamida y su uso como inhibidores iv de calpaina y composiciones farmaceuticas
Inventor: HORNBERGER WILFRIED
Filed: 2010-12-21
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto carboxamida caracterizado porque es de la formula (1) en donde R1 es alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, donde los ultimos 3 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, donde un grupo CH2 en la porcion cicloalquilo de los ultimos dos radicales mencionados puede reemplazarse por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar una union doble, donde la porcion cicloalquilo puede tener además 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-6, aril-alquenilo C2-6, hetaril-alquilo C1-4 o hetaril-alquenilo C2-6, donde arilo y hetarilo en los ultimos 6 radicales mencionados puede no estar sustituido o tener 1, 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes R1c; donde R1a se selecciona en forma independiente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, alquiltio C1-6, haloalquiltio C1-6, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4 y NRa6Ra7; R1b se selecciona en forma independiente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halogeno, fenilo que opcionalmente tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, donde las porciones alquilo en los ultimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenadas y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4 y NRb6Rb7, además dos radicales R1b pueden formar juntos un grupo alquileno C1-4, o 2 radicales R1b unidos a átomos de C adyacentes de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos también un anillo benceno; R1c se selecciona en forma independiente entre sí entre OH, SH, halogeno, NO2, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, alquiltio C1-6, donde las porciones alquilo en los ultimos 4 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenadas y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquiloxi C3-7, donde la porcion cicloalquilo de los ultimos tres radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, donde los ultimos tres radicales mencionados no están sustituidos en la porcion arilo o pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1 2, 3, 4, 5 o 6 y O-(CH2)qNRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6; donde Ra1, Rb1 y Rc1 son en forma independiente entre sí H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-4, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d; Ra2, Rb2 y Rc2 son en forma independiente entre si H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-4, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d; y Ra3, Rb3 y Rc3 son en forma independiente entre sí H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-4, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d; o los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrogeno de entre 3 y 7 miembros opcionalmente sustituido que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales idénticos o diferentes del grupo de O, N, S como miembros del anillo; Ra4, Rb4 y Rc4 son en forma independiente entre sí alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-4, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d; y Ra5, Rb5 y Rc5 tienen en forma independiente entre sí uno de los significados mencionados para Ra1, Rb1 y Rc1; Ra6, Rb6 y Rc6 son en forma independiente entre sí H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, CO-alquilo C1-6, CO-O-alquilo C1-6, SO2-alquilo C1-6, arilo, hetarilo, O-arilo, OCH2-arilo, aril-alquilo C1-4, hetaril-alquilo C1-4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo C1-4), CO-(hetaril-alquilo C1-4), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-alquilo C1-4), CO-O(hetaril-alquilo C1-4), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-alquilo C1-4) o SO2-(hetaril-alquilo C1-4), donde arilo y hetarilo en los ultimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d; y Ra7, Rb7 y Rc7 son en forma independiente entre sí H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-4, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d; o los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrogeno de entre 3 y 7 miembros opcionalmente sustituido que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales idénticos o diferentes del grupo de O, N y S como miembros del anillo, o dos radicales R1b o dos radicales R1c unidos a átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los cuales están unidos un carbociclo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos idénticos o diferentes del grupo de O, N y S como miembros del anillo; R1d se selecciona entre halogeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquiltio C1-6, CO-alquilo C1-6, CO-O-alquilo C1-6, NH-alquilo C1-6, NHCHO, NH-C(O)-alquilo C1-6, y SO2-alquilo C1-6; R2 es cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, donde un grupo CH2 en la porcion cicloalquilo de los ultimos dos radicales mencionados puede reemplazarse por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar una union doble, donde la porcion cicloalquilo puede tener adicionalmente 1, 2, 3 o 4 radicales R2b; arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, aril-C1-6-alquilo, aril-alquenilo C2-6, hetaril-alquilo C1-4 o hetaril-alquenilo C2-6, donde arilo y hetarilo en los ultimos 8 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 o 4 radicales R2c idénticos o diferentes; donde R2b tiene uno de los significados indicados para R1b, y R2c tiene uno de los significados indicados para R1c; R3 alquilo C3-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, donde la porcion cicloalquilo o heterocicloalquilo de los ultimos 3 radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales Rxb, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-4, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, en los ultimos 3 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, arilo, aril-alquilo C1-4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-4, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd; donde Rxa tiene uno de los significados indicados para R1a, Rxb tiene uno de los significados indicados para R1b, y Rxd tiene uno de los significados indicados para R1d o dos radicales Rxd que están unidos a átomos de carbono adyacentes de arilo o hetarilo pueden formar un anillo benceno fusionado que no está sustituido o tiene 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4; R4 y R5 se seleccionan en forma independiente entre sí entre halogeno, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-2, alcoxi C1-2, alcoxi C1-2-alquilo C1-2, alquiltio C1-2, CH2NRR', donde R y R' se seleccionan en forma independiente entre sí entre hidrogeno y alquilo C1-4; m es 0, 1 o 2; n es 0 ,1 o 2; y los tautomeros del mismo, los hidratos del mismo, las prodrogas del mismo y las sales farmacéuticamente adecuadas del mismo. Reivindicacion 14: Una composicion farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto carboxamida reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo. Reivindicacion 28: Un método para el tratamiento terapéutico y/o la profilaxis de un mamífero que necesita tratamiento, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para el tratamiento de una enfermedad, de una condicion o de una discapacidad indicada en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 27.