Patent AR-041426-A1 (AR)
Title: Derivados de azol-pirimidina condensados; uso del compuesto para la preparacion de medicamentos
IPC: C07D519/00
Filed: 2003-09-29
Abstract: Los presentes compuestos son derivados de azolpirimidina condensados, los cuales presentan una mayor potencia para la inhibición de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K), especialmente para la inhibición de la PI3K-gama y pueden usarse para la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de PI3K y particularmente con la actividad de PI3K-gama. Más específicamente, éstos derivados de azol son los ingredientes activos de medicamentos útiles para el tratamiento y profilaxis de las siguientes enfermedades: trastornos inflamatorios e inmunorreguladores tales como asma, dermatitis, atópica, rinitis, enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), choque séptico, enfermedades de las articulaciones, patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide, y enfermedad de Graves, cáncer, trastornos de contractilidad del miocardio, insuficiencia cardíaca, tromboembolia, isquemia y aterosclerosis. Estos medicamentos también son útiles para la hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, hipertrofia cardíaca así como trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes e isquemia focal, ya que las enfermedades también están relacionadas con la actividad de PI3K en un ser humano o animal. Reivindicación 1: Un derivado de azolpirimidina condensado de fórmula (1), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo, donde: X representa CR5R6 o NH; Y1 representa CR3 o N; el enlace químico entre Y2 puntos línea Y3 representa un enlace sencillo o un doble enlace, con la condición de que cuando Y2 puntos línea Y3 representa un doble enlace; Y2 e Y3 representa independientemente CR4 o N, y cuando Y2 puntos línea Y3 representa un enlace sencillo, Y2 e Y3 representa independientemente CR3R4 o NR4; Z1, Z2, Z3 y Z4 representan independientemente CH, CR2 o N; R1 representa arilo que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R11, cicloalquilo C3-8 que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R11, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, alcoxiarilo C1-6, ariloxi, heteroariloxi o uno o más halógenos, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con carboxi, arilo, heteroarilo, alcoxiarilo C1-6, ariloxi, heteroariloxi o uno o más halógenos, o un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico de 3 a 15 miembros que está saturado o insaturado, que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R11, y contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S; donde R11 representa halógeno, nitro, hidroxi, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxialquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N-(alcanosulfonil C1-6)amino, N-(carboxialquil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, N-(alcoxicarbonil C1-6)amino, N-[N,N-di(alquil C1-6)aminometileno]amino, N-[N,N-di(alquil C1-6)amino(alquil C1-6)metileno]amino, N-[N,N-di(alquil C1-6)aminoalquenil C2-6]amino, aminocarbonilo, N-(alquil C1-6)aminocarbonilo, N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo, cicloalquilo C3-8, alquiltio C1-6, alcanosulfonilo C1-6, sulfamoilo, alcoxicarbonilo C1-6, N-arilamino donde dicho resto arilo tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R101, N-(arilalquil C1-6)amino, donde dicho reto arilo tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R101, arilalcoxi(C1-6)-carbonilo donde dicho resto arilo tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R101, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido cono mono-, di- o tri-halógeno, amino, N-(alquil C1-6)amino o N,N-di(alquil C1-6)amino, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido cono mono-, di- o tri-halógeno, N-(alquil C1-6)sulfonamida o N-(aril)sulfonamida, o un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, S y N, y que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R101; donde R01 representa halógeno, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, N-(alquil C1-6)aminocarbonilo, N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo, piridilo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o mono- di.- o tri-halógeno, y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, N-(alquil C1-6)aminocarbonilo, N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo o mono-, di- o tri-halógeno; R2 representa hidroxi, halógeno, nitro, ciano, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(hidroxialquil C1-6)amino, N-(hidroxialquil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, aciloxi C1-6, aminoaciloxi C1-6, alquenilo C2-6, arilo, un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, S y N, y opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo c1-6, alcoxi C1-6, oxo, amino, aminoalquilo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alquil c1-6)carbonilamino, fenilo, fenilalquilo C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, aminocarbonilo, N-(alquil C1-6)aminocarbonilo o N,N-di(alquil C1-6)amino, -C(O)-R20; donde R20 representa alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino o un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, S y N, y opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, amino N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, fenilo o bencilo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con R21 o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con R21; donde R21 representa ciano, mono-, di- o tri-halógeno, hidroxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(hidroxialquil C1-6)amino, N-(halofenilalquil C1-6)amino, aminoalquilenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6,-C(O)-R21, -NHC(O)-R201, cicloalquilo C3-8, isoindonilo, ftalimidilo 2-oxo-1,3-oxazolidinilo, arilo o un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, S o N opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, oxo, amino, aminoalquilo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino o bencilo; donde R201 representa hidroxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)amino, N-(halofenilalquil C1-6)amino, alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, aminoalquilenilo C2-6, alcoxi C1-6, un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, S y N opcionalmente sustituidos con hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, hidroxialcoxi c1-6, oxo, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino o bencilo; R3 representa hidrógeno, halógeno, aminocarbonilo o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilalcoxi C1-6 o mono-, di- o tri-halógeno; R4 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-6; y R6 representa halógeno, hidrógeno o alquilo C1-6.