Patent AR-095328-A1 (AR)
Title: Agentes de modulación de s1p y/o atx
Inventor: HAIRUO PENG
IPC: C07D487/04
Filed: 2014-03-14
Abstract: Estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden modular la actividad de uno o más receptores de S1P y/o la actividad de la autotaxina (ATX). Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde L es -C(O)-, -O-C(O)-, -NR⁶-C(O)-, o -S(O)₂-; L² es un enlace, -O-, o -NR-; siempre que L² no sea -O- cuando R² es la estructura de fórmula (5); R, para cada aparición, es independientemente hidrógeno o un alquilo C₁₋₄; R¹ es un alquileno C₁₋₈; R² se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de fórmulas (2) a (12); R³ es hidrógeno, CN, alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, -(CR¹⁰R¹¹)ₘ-N(R¹⁶)₂, -(CR¹⁰R¹¹)ₘ-OR¹⁵, -(CR¹⁰R¹¹)ₘ-C(O)OR¹⁵, -(CR¹⁰R¹¹)ₘ-C(O)N(R¹⁶)₂, -(CR¹⁰R¹¹)ₘ-S(O)₂N(R¹⁶)₂, -(CR¹⁰R¹¹)ₘ-S(O)₂NHS(O)₂R¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)-S(O)₂R¹⁵, -S(O)₂OR¹⁵, C(O)NHC(O)R¹⁵, -Si(O)OH, -B(OH)₂, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁵, -O-P(O)(OR¹⁵)₂, -P(O)(OR¹⁵)₂, -S(O)₂NHC(O)R¹⁵, -C(O)NHS(O)₂R¹⁵, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, un heteroarilo de 5 a 14 miembros, un heterociclilo de 3 a 15 miembros, o -L¹-R⁴; donde el heteroarilo y el heterociclilo se encuentran opcionalmente sustituidos con uno a cuatro R⁵; siempre que cuando R² es la estructura de fórmula (3), (4), (5) ó (12), R³ no sea hidrógeno; y siempre que cuando R² es la estructura de fórmula (4), R³ no sea pirrolidinilo, piperidinilo, un N-metilpirrolidinilo, un N-acetilpirrolidinilo, un N-metilpiperidinilo o un N-acetilpiperidinilo; L¹ es alquileno C₁₋₈, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -S(O)₂NR-, o C(O)NR-S(O)₂-; R⁴ es alquilo C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₈ o un heterociclilo de 3 a 15 miembros, donde R⁴ puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro R⁵; R⁵ es halo, ciano, alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₈, -(CR¹⁰R¹¹)ₘ-N(R¹⁶)₂, -(CR¹⁰R¹¹)ₘ-OR¹⁵, -(CR¹⁰R¹¹)ₘ-C(O)OR¹⁵, C(O)N(R¹⁶)₂, C(O)N(R¹⁵)-S(O)₂R¹⁵, -S(O)₂OR¹⁵, C(O)NHC(O)R¹⁵, -Si(O)OH, -B(OH)₂, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁵, -S(O)₂N(R¹⁵)₂, OP(O)(OR¹⁵)₂, -P(O)(OR¹⁵)₂, -S(O)₂NHC(O)R¹⁵, C(O)NHS(O)₂R¹⁵, C(O)NHOH, C(O)NHCN, C(O)R¹⁵, un heteroarilo de 5 a 14 miembros o un heterociclilo de 3 a 15 miembros, donde el heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, =O, alquil C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C₁₋₄)amino, N,N-di-(alquil C₁₋₄)amino, carbamoilo, N-(alquil C₁₋₄)carbamoilo, N,N-di-(alquil C₁₋₄)carbamoilo, alquilamido C₁₋₄, alquilsulfonilo C₁₋₄, alquilsulfonamido C₁₋₄, sulfamoilo, N-alquilsulfamoilo C₁₋₄, y N,N-(dialquil C₁₋₄)-sulfamoilo; R⁶ es un hidrógeno o alquilo C₁₋₈; R⁷, para cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, carboxi, alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₈, halocicloalquilo C₃₋₈, alcoxi C₁₋₈, haloalcoxi C₁₋₈, cicloalcoxi C₃₋₈, halocicloalcoxi C₃₋₈, alcanoilo C₁₋₈, amino, N-(alquil C₁₋₈)amino, N,N-di-(alquil C₁₋₈)amino, alcoxicarbonilo C₁₋₈, alcanoiloxi C₁₋₈, carbamoilo, N-(alquil C₁₋₈)carbamoilo, N,N-di-(alquil C₁₋₈)carbamoilo, alquilamido C₁₋₈, mercapto, alquiltio C₁₋₈, alquilsulfonilo C₁₋₈, sulfamoilo, N-(alquil C₁₋₈)sulfamoilo, N,N-di-(alquil C₁₋₈)sulfamoilo, y alquilsulfonamido C₁₋₈; R⁸, para cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₈, halocicloalquilo C₃₋₈, alcoxi C₁₋₈, haloalcoxi C₁₋₈, cicloalcoxi C₃₋₈, halocicloalcoxi C₃₋₈, alcanoilo C₁₋₈, amino, N-(alquil C₁₋₈)amino, N,N-di-(alquil C₁₋₈)amino, alcoxicarbonilo C₁₋₈, alcanoiloxi C₁₋₈, carbamoilo, N-(alquil C₁₋₈)carbamoilo, N,N-di-(alquil C₁₋₈)carbamoilo, alquilamido C₁₋₈, mercapto, alquiltio C₁₋₈, alquilsulfonilo C₁₋₈, sulfamoilo, N-(alquil C₁₋₈)sulfamoilo, N,N-di-(alquil C₁₋₈)sulfamoilo, y alquilsulfonamido C₁₋₈; R⁹, para cada aparición se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, hidroxilo, carboxi, alquilo C₁₋₈, alcoxi C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, haloalcoxi C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₈, halocicloalquilo C₃₋₈, cicloalcoxi C₃₋₈, halocicloalcoxi C₃₋₈, alcanoilo C₁₋₈, amino, N-(alquil C₁₋₈)amino, N,N-di-(alquil C₁₋₈)amino, alcoxicarbonilo C₁₋₈, alcanoiloxi C₁₋₈, N-(alquil C₁₋₈)carbamoilo, alquilamido C₁₋₈, mercapto, alquiltio C₁₋₈, alquilsulfonilo C₁₋₈, sulfamoilo, N-(alquil C₁₋₈)sulfamoilo, N,N-di-(alquil C₁₋₈)sulfamoilo, alquilsulfonamido C₁₋₈, arilo C₆₋₁₀, alcoxi C₁₋₈-alquilo C₁₋₆, y trialquil C₁₋₈sililo; R⁹ᵃ es hidrógeno o R⁹; R⁹ᵃ y R⁶, junto con los átomos intervinientes, forman un heterociclilo de 3 a 8 miembros que es opcionalmente sustituido con uno a tres R⁹; R¹⁰ y R¹¹, para cada aparición, son independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, carboxi, alquilo C₁₋₄ o haloalquilo C₁₋₄; R¹⁵ para cada aparición se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₈, alquenilo C₂₋₈, alquinilo C₂₋₈, cicloalquilo C₃₋₈, cicloalquenilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, un heteroarilo de 5 a 14 miembros y un heterociclilo de 3 a 15 miembros; donde el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, o S; y donde R¹⁵ puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C₁₋₄, alquilo C₁₋₄, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C₁₋₄)amino, N,N-di-(alquil C₁₋₄)amino, carboxilo, carbamoilo, N-(alquil C₁₋₄)carbamoilo, N,N-di-(alquil C₁₋₄)carbamoilo, alquilamido C₁₋₄, alquilsulfonilo C₁₋₄, alquilsulfonamido C₁₋₄, sulfamoilo, N-(alquil C₁₋₄)sulfamoilo, y N,N-(dialquil C₁₋₄)sulfamoilo; R¹⁶ es alcoxi C₁₋₈, o R¹⁵; o dos R¹⁶ junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heteroarilo de 5 a 14 miembros o un heterociclilo de 3 a 15 miembros, donde el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, o S; y donde el heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alcoxi C₁₋₄, alquilo C₁₋₄, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C₁₋₄)amino, N,N-di-(alquil C₁₋₄)amino, carboxilo, carbamoilo, N-(alquil C₁₋₄)carbamoilo, N,N-di-(alquil C₁₋₄)carbamoilo, alquilamido C₁₋₄, alquilsulfonilo C₁₋₄, alquilsulfonamido C₁₋₄, sulfamoilo, N-alquilsulfonamido C₁₋₄ y N,N-(dialquil C₁₋₄)-sulfamoilo; h es 0, 1, ó 2; n, para cada aparición, es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; m, para cada aparición, es independientemente 0 o un entero de 1 a 6; p es 0, 1, 2 ó 3; q es 1, 2, 3 ó 4; r es 1, 2 ó 3; y t es 0 ó 1; siempre que el compuesto no sea: ácido 3-(5-(2-(4-isopropilfenil)acetil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)propanoico; 2-(2,3-difluorofeni