Patent AR-032128-A1 (AR)
Title: Compuestos moduladores del receptor glucocorticoide, uso de los mismos en fabricacion de medicamentos, composiciones, y conjuntos intermediarios y proceso de preparacion
IPC: C07C49/747
Filed: 2000-04-27
Abstract: Compuestos no esteroides de Formula (1) que son moduladores (es decir, agonistas y antagonistas) selectivos de un receptor esteroides, específicamente del receptor glucocorticoide. La presente proporciona también composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y métodos para usar estos compuestos con el objeto de tratar animales que requieren una terapia con agonistas o antagonistas del receptor glucocorticoide. Los moduladores del receptor glucocorticoide son utiles para tratar enfermedades tales como obesidad, diabetes, inflamacion y otras enfermedades como las anteriormente descritas. Proporciona también productos intermedios y procedimientos para preparar estos compuestos. Un compuesto de Formula (1), un isomero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isomero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isomero o profármaco; donde: m es 1 o 2; la línea punteada representa un enlace opcional; A es seleccionado del grupo que consiste en las formulas (A-1), (A-2), (A-3), (A-4) y (A-5); D es CR7, CR7R16, N, NR7 u O; E es C, CR6 o N; F es CR4, CR4R5 u O; G, H e I, junto con 2 átomos de carbono del anillo A o 2 átomos de carbono del anillo B, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que comprende uno o más átomos de N, O y S; con tal que haya a lo sumo uno de O y S por anillo; J, K, L y M, junto con 2 átomos de carbono del anillo B, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que comprende uno o más átomos de N; X está ausente, o es -CH2-, -CH(OH)-, o -C(O)-; R1 es -H, -Z-CF3, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -CHO, -CH=N-OR12, -Z-C(O)OR12, -Z-C(O)-NR12R13, -Z-C(O)-NR12-Z-het, -Z-NR12R13, -Z-NR12het, -Z-het, -Z-O-het, -Z-arilo', Z-O-arilo', -CHOH-arilo', o -C(O)-arilo'; en los que, en los sustituyentes, el arilo' está independientemente sustituido con 0, 1 o 2 de los siguientes: -Z-OH, -Z-NR12R13, -Z-NR12-het, -C(O)NR12R13, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)OH, -C(O)-het, -NR12-C(O)-alquilo C1-6, -NR12-C(O)-alquenilo C2-6, -NR12-C(O)-alquinilo C2-6, -NR12-C(O)-Z-het, -CN, -Z-het, -O-alquil C1-3-C(O)-NR12R13, -O-alquil C1-3-C(O)O-alquilo C1-6, -NR12-Z-C(O)O-alquilo C1-6, -N[Z-C(O)O-alquilo C1-6]2, -NR12-Z-C(O)-NR12R13, -Z-NR12-SO2-R13, -NR12-SO2-het, -C(O)H, -Z-NR12-Z-O-alquilo C1-6, -Z-NR12-Z-NR12R13, -Z-NR12-cicloalquilo C3-6, -Z-N[Z-O-alquilo C1-6]2, -SO2R12, -SOR12, -SR12, -SO2NR12R13, -O-C(O)-alquilo C1-4, -O-SO2-alquilo C1-4, -halo o CF3; Z es independientemente, para cada caso, -alquilo C0-6, -alquenilo C2-6 o -alquinilo C2-6; R2 es -H, -halo, -OH, -alquilo C1-6 sustituido con 0 o 1 -OH; -NR12R13, -Z-C(O)O-alquilo C1-6, -Z-C(O)NR12R13, -O-alquilo C1-6, -Z-O-C(O)-alquilo C1-6, -Z-O-alquil C1-3-C(O)-NR12R13, -Z-O-alquil C1-3-C(O)-O-alquilo C1-6, -O-alquenilo C2-6, -O-alquinilo C2-6, -O-Z-het, -COOH, -C(OH)R12R13, o -Z-CN; R3 es -H, -alquilo C1-10 en el que 1 o 2 átomos de carbono, salvo el átomo de carbono conectivo, puede estar opcionalmente reemplazado por 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre S, O y N y en el que cada átomo de carbono está sustituido con 0, 1 o 2 Ry; -alquenilo C2-10 sustituido con 0, 1 o 2 Ry; -alquinilo C2-10 en el que 1 átomo de carbono, salvo el átomo de carbono conectivo, puede estar opcionalmente reemplazado por 1 átomo de oxígeno y en el que cada átomo de carbono está sustituido con 0, 1 o 2 Ry; -CH=C=CH2, -CN, -cicloalquilo C3-6, -Z-arilo, -Z-het, -C(O)O-alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -Z-S-R12, -Z-S(O)-R12, -Z-S(O)2-R12, -CF3, -NR12O-alquilo C1-6, o -CH2ORy; con tal que uno de R2 y R3 esté ausente cuando haya un doble enlace entre CR2R3 (la posicion 7) y el resto F (la posicion 8) del anillo C; Ry es independientemente, para cada caso, -OH, -halo, -Z-CF3, -Z-CF[alquilo C1-3]2, -CN, -N-R12R13, -cicloalquilo C3-6, -cicloalquenilo C3-6, -alquil C0-3-arilo, -het, o -N3; o R2 y R3 son considerados conjuntamente para formar =CHR11, =NOR11, =O, =N-NR12, =N-NR12-C(O)-R12, oxiranilo, o 1,3-dioxolan-4-ilo; R4 y R5 son independientemente, para cada caso, -H; -CN; -alquilo C1-6 sustituido con de 0 a 3 halo; -alquenilo C2-6 sustituido con de 0 a 3 halo; -alquinilo C2-6 sustituido con de 0 a 3 halo; -O-alquilo C1-6 sustituido con de 0 a 3 halo; -O-alquenilo C2-6 sustituido con de 0 a 3 halo; -O-alquinilo C2-6 sustituido con de 0 a 3 halo; halo; -OH; cicloalquilo C3-6; o cicloalquenilo C3-6; o R4 y R5 son considerados conjuntamente para formar =O; R6 es -H, -CN, -alquilo C1-6 sustituido con de 0 a 3 halo; -alquenilo C2-6 con de 0 a 3 halo; -alquinilo C2-6 sustituido con de 0 a 3 halo; o -OH; R7 y R16 son independientemente, para cada caso, -H, -halo, -CN, -alquilo C1-6 sustituido con de 0 a 3 halo; -alquenilo C2-6 sustituido con de 0 a 3 halo, o -alquinilo C2-6 sustituido con de 0 a 3 halo, con tal que R7 sea distinto de -CN y -halo cuando D es NR7; o R7 y R16 son considerados conjuntamente para formar =O; R8, R9, R14 y R15 son independientemente, para cada caso, -H, -halo; -alquilo C1-6 sustituido con de 0 a 3 halo; -alquenilo C2-6 sustituido con de 0 a 3 halo; -alquinilo C2-6 sustituido con de 0 a 3 halo; -CN, -cicloalquilo C3-6, -cicloalquenilo C3-6, -OH, -O-alquilo C1-6, -O-alquenilo C2-6, -O-alquinilo C2-6, -NR12R13, -C(O)OR12, o -C(O)NR12R13; o R8 y R9 son considerados conjuntamente en el anillo C para formar =O, con tal que, cuando m sea 2, solo se considere conjuntamente un grupo de R8 y R9 para formar =O; o R14 y R15 son considerados conjuntamente para formar =O, con tal que, cuando R14 y R15 sean considerados conjuntamente para formar =O, D sea distinto de CR7 y E sea distinto de C; R10 es -alquilo C1-10 sustituido con de 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -halo, -OH y -N3; -alquenilo C2-10 sustituido con de 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -halo, -OH y -N3; -alquinilo C2-10 sustituido con de 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -halo, -OH y -N3; -halo, -Z-CN, -OH, -Z-het, -Z-NR12R13, -Z-C(O)-het, -Z-C(O)-alquilo C1-6, -Z-C(O)-NR12R13, -Z-C(O)-NR12-Z-CN, -Z-C(O)-NR12-Z-het, -Z-C(O)-NR12-Z-arilo, -Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13, -Z-C(O)-NR12-Z-O-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(O)OH, -Z-C(O)O-alquilo C1-6, -Z-O-alquil C0-6-het, -Z-O-alquil C0-6-arilo, -Z-O-alquilo C1-6 sustituido con de 0 a 2 Rx; -Z-O-alquil C1-6-CH(O), -Z-O-alquil C1-6-NR12-het, -Z-O-Z-het-Z-het, -Z-O-Z-het-Z-NR12R13, -Z-O-Z-het-C(O)-het, -Z-O-Z-C(O)-het, -Z-O-Z-C(O)-het-het, -Z-O-Z-C(O)-alquilo C1-6, -Z-O-Z-C(S)-N-R12R13, -Z-O-Z-C(O)-NR12R13, -Z-O-Z-alquil C1-3-C-O-NR12R13, -Z-O-Z-C(O)-O-alquilo C1-6, -Z-O-Z-C(O)-OH, -Z-O-Z-C(O)-NR12-O-alquilo C1-6, -Z-O-Z-C(O)-NR12-OH, -Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13, -Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-het, -Z-O-Z-C(O)-NR12-SO2-alquilo C1-6, -Z-O-Z-C(=NR12)(NR12R13), -Z-O-Z-C(=NOR12)(NR12R13), -Z-NR12-C(O)-O-Z-NR12R13, -Z-S-C(O)-NR12R13, -Z-O-SO2-alquilo C1-6, -Z-O-SO2-arilo, -Z-O-SO2-NR12R13, -Z-O-SO2-CF3, -Z-NR12C(O)OR13, o -Z-NR12C(O)R13; o R9 y R10 son considerados conjuntamente en el resto de formula (A-5) para formar =O o =NOR12; R11 es -H, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-6, o -alquilo C0-3-arilo; cada uno de R12 y R13 es independientemente, para cada caso, -H, -alquilo C1-6 en el que 1 o 2 átomos de carbono, salvo el átomo de carbono conectivo, pueden estar opcionalmente reemplazados por 1 o 2 heterátomos independientemente seleccionados entre S, O y N y en el que cada átomo de carbono está sustituido con de 0 a 6 halo; -alquenilo C2-6 sustituido con de 0 a 6 halo; o -alquinilo C2-6 en el que 1 átomo de carbono, salvo el átomo de carbono conectivo, puede estar opcionalmente reemplazado por 1 átomo de oxígeno y en el que cada átomo de carbono esta sustituido con de 0 a 6 halo; o R12 y R13 son considerados junto con N para formar het; o R6 y R14 o R15 son considerados conjuntamente para formar 1,3-dioxolanilo; arilo es fenilo sustituido con de 0 a 3 Rx; naftilo sustituido con de 0 a 3 Rx; o bifenilo sustituido con de 0 a 3 Rx; het es un anillo de 5, 6 o 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene de uno (1) a tres (3) heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxígeno y azufre; e incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado con un anillo de benceno o con otro heterociclo; y el nitrogeno puede estar en el estado oxidado que proporciona la forma N-oxido; y sustituido con de 0 a 3 Rx; Rx es independientemente, para cada caso, -halo, -OH, -alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -O-alquilo C1-6, -O-alquenilo C2-6, -O-alquinilo C2-6, -alquil C0-6-NR12R13, -C(O)-N-R12R13, -Z-SO2R12, -Z-SOR12, -Z-SR12, -NR12-SO2R13, -NR12-C(O)-R13, -NR12-OR13, -SO2-NR12R13, -CN, -CF3, -C(O)-alquilo C1-6, =O, -Z-SO2-fenilo, o -Z-SO2-het'; arilo' es fenilo, naftilo o bifenilo; y het' es un anillo de 5, 6 o 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene de uno (1) a tres (3) heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxígeno y azufre; e incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado con un anillo de benceno o con otro heterociclo; con tal que: 1) X-R1 es distinto de hidrogeno y metilo; 2) cuando R9 y R10 son sustituyentes del anillo A, son distintos de mono- y di-metoxilo; 3) cuando R2 y R3 son considerados conjuntamente para formar =CHR11 o =O, en el que R11 es -O-alquilo C1-6, -X-R1 es distinto de alquilo C1-4; 4) cuando R2 y R3, considerados conjuntamente, son C=O y R9 es hidrogeno del anillo A; o cuando R2 es hidroxilo, R3 es hidrogeno y R9 es hidrogeno del anillo A; R10 es distinto de -O-alquilo C1-6 y -O-CH2-fenilo en la posicion 2 del anillo A; 5) cuando X-R1 es alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, R9 y R10 son distintos de monohidroxilo y =O, incluyendo la forma diolica de los mismos, cuando se consideran conjuntamente; y 6) cuando X está ausente, R1 es distinto de un resto que contiene un heteroátomo, independientemente sel