Patent ES-2320525-T3 (ES)
Title: Piridinas y piridazinas sustituidas con actividad inhibidora de la angiogenesis.
Inventor: DUMAS JACQUES P
IPC: C07D417/12
Filed: 2000-09-26
Granted: 2009-05-25
Abstract: Un compuesto que tiene la fórmula estructural generalizada ** ver fórmula** en la que R 1 y R 2 : forman juntos un enlace que contiene dos restos T 2 y un resto T 3 , dicho enlace, junto con el anillo al que está unido, forma un grupo bicíclico de estructura en la que y en la que cada T 2 representa independientemente N, CH o CG 1 ; y T 3 representa S, O, CR 4 G 1 , C(R 4 ) 2 o NR 3 ; G 1 es un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo constituido por - -N(R 6 )2; - -NR 3 COR 6 ; - halógeno; - alquilo; - cicloalquilo; - alquenilo inferior; - cicloalquenilo inferior; - alquilo sustituido con halógeno; - alquilo sustituido con amino; - alquilo sustituido con N-alquilamino inferior; - alquilo sustituido con N,N-di-alquilamino inferior; - alquilo sustituido con N-alcanoilamino inferior; - alquilo sustituido con hidroxi; - alquilo sustituido con ciano; - alquilo sustituido con carboxi; - alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; - alquilo sustituido con fenil-alcoxicarbonilo inferior; - alquilamino sustituido con halógeno; - alquilamino sustituido con amino; - alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; - alquilamino sustituido con N,N-di-alquilamino inferior; - alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; - alquilamino sustituido con hidroxi; - alquilamino sustituido con ciano; - alquilamino sustituido con carboxi; - alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; - alquilamino sustituido con fenil-alcoxicarbonilo inferior; - -OR 6 ; - -SR 6 ; - -S(O)R 6 ; - -S(O) 2R 6 ; - alcoxi halogenado inferior; - alquiltio halogenado inferior; - alquilsulfonio halogenado inferior; - -OCOR 6 ; - -COR 6 ; - -CO2R 6 ; -CON(R 6 ) 2; - -CH2OR 3 ; - -NO 2; - -CN; - amidino; - guanidino; - sulfo; - -B(OH)2; - arilo opcionalmente sustituido; -- heteroarilo opcionalmente sustituido; - heterociclo saturado opcionalmente sustituido; - heterociclilalquilo saturado opcionalmente sustituido; - heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; - heterociclilalquilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; - -OCO 2R 3 ; - heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; - heteroariloxi opcionalmente sustituido; - -S(O)p(heteroarilo opcionalmente sustituido); - heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; - -S(O)p(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); - -CHO; - -OCON(R 6 )2; - -NR 3 CO2R 6 ; - -NR 3 CON(R 6 )2 R 3 es H o alquilo inferior; R 6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por - H; - alquilo; - cicloalquilo; - arilo opcionalmente sustituido; y - arilalquilo inferior opcionalmente sustituido, - alquil inferior-N(R 3 )2; y - alquil inferior-OH. R 4 es H, halógeno o alquilo inferior. p es 0, 1 ó 2; X se selecciona entre el grupo constituido por O, S y NR 3 ; Y se selecciona entre el grupo constituido por - alquileno inferior; - -CH 2-O-; - -CH2-S-; - -CH 2-NH-; - -O-; - -S-; - -NH-; - -(CR 4 2)n-S(O)p-(heteroarilo de 5 miembros)-(CR 4 2)s-; - -(CR 4 2)n-C(G 2 )(R 4 )-(CR 4 2)s-; en las que cada uno de n y s es independientemente 0 o un número entero de 1-2; y G 2 se selecciona entre el grupo constituido por -CN, -CO 2R 3 , -CON(R 6 ) 2 y -CH 2N(R 6 ) 2; - -O-CH2-; - -S(O)-; - -S(O)2-; - -CH 2-; - -S(O)CH2-; - -S(O)2CH2-; - -CH2S(O)-; y - -CH2S(O)2; Z es CR 4 o N; q es 1 ó 2; G 3 es un resto monovalente o bivalente seleccionado entre el grupo constituido por: - alquilo inferior; - -NR 3 COR 6 ; - alquilo sustituido con carboxi; - alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; - -OR 6 ; - -SR 6 ; - -S(O)R 6 ; - -S(O)2R 6 ; - -OCOR 6 ; - -COR 6 ; - -CO2R 6 ; - -CH2OR 3 ; - -CON(R 6 )2; - -S(O) 2N(R 6 ) 2; - -NO2; - -CN; - arilo opcionalmente sustituido; - heteroarilo opcionalmente sustituido; - heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; - heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; - heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; - heteroariloxi opcionalmente sustituido; - -S(O) p(heteroarilo opcionalmente sustituido); - heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; - -S(O) p(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); - -OCON(R 6 )2; - -NR 3 CO 2R 6 ; - -NR 3 CON(R 6 )2; y - un enlace bivalente de estructura T 2 =T 2 -T 3 . en la que cada T2 representa independientemente N, CH o CG3'' ; y T3 representa S, O, CR4G3'' , C(R4 ) 2 o NR3 ; en la que G3'' representa cualquiera de los restos G3 definidos anteriormente que son monovalentes; y el extremo T 2 se une a L, y T 3 se une a D, formando un anillo condensado de 5 miembros; A y D representan independientemente N o CH; B y E representan independientemente N o CH; L representa N o CH; y con las condiciones de que a) el número total de átomos de N en el anillo que contiene A, B, D, E y L sea 0, 1, 2 ó 3; y b) cuando L representa CH y cualquier G 3 es un sustituyente monovalente, al menos uno de A y D sea un átomo de N; y c) cuando L representa CH y un G 3 es un puente bivalente de estructura T 2 =T 2 -T 3 , entonces A, B, D y E también son CH; J es un anillo seleccionado entre el grupo constituido por - arilo; - piridilo; y - cicloalquilo. q'' representa el número de sustituyentes G 4 sobre el anillo J y es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y G 4 es un resto monovalente o bivalente seleccionado entre el grupo constituido por - -N(R 6 )2; --NR 3 COR 6 ; - halógeno; - alquilo; - cicloalquilo; - alquenilo inferior; - cicloalquenilo inferior; - alquilo sustituido con halógeno; - alquilo sustituido con amino; - alquilo sustituido con N-alquilamino inferior; - alquilo sustituido con N,N-di-alquilamino inferior; -- alquilo sustituido con N-alcanoilamino inferior; - alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con ciano; - alquilo sustituido con carboxi; - alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; - alquilo sustituido con fenil-alcoxicarbonilo inferior; - alquilamino sustituido con halógeno; - alquilamino sustituido con amino; - alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; - alquilamino sustituido con N,N-di-alquilamino inferior; - alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; - alquilamino sustituido con hidroxi; - alquilamino sustituido con ciano; - alquilamino sustituido con carboxi; - alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; - alquilamino sustituido con fenil-alcoxicarbonilo inferior; - -OR 6 ; - -SR 6 ; - -S(O)R 6 ; - -S(O)2R 6 ; - alcoxi halogenado inferior; - alquiltio halogenado inferior; - alquilsulfonio halogenado inferior; - -OCOR 6 ; - -COR 6 ; - -CO2R 6 ; - -CON(R 6 )2; - -CH 2OR 3 ; - -NO2; - -CN; - amidino; - guanidino; - sulfo; - -B(OH)2; - arilo opcionalmente sustituido; - heteroarilo opcionalmente sustituido; - heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; - heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; - -OCO 2R 3 ; - heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; - heteroariloxi opcionalmente sustituido; - -S(O) p(heteroarilo opcionalmente sustituido); - heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; - -S(O) p(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); - -CHO; - -OCON(R 6 ) 2; - -NR 3 CO2R 6 ; - -NR 3 CON(R 6 ) 2; y - enlaces bivalentes que forman anillos condensados unidos a y que conectan posiciones adyacentes del anillo J, donde dichos enlaces tienen las estructuras: -a) ** ver fórmula** en la que cada T2 representa independientemente N, CH o CG4'' ; T3 representa S, O, CR4G4'' , C(R4 )2 o NR3 ; en la que G4'' representa cualquiera de los restos G4 definidos anteriormente que son monovalentes; y la unión al anillo J se consigue mediante los átomos terminales T 2 y T 3 ; -b) ** ver fórmula** en la que cada T2 representa independientemente N, CH o CG4'' ; en la que G4'' representa cualquiera de los restos G4 definidos anteriormente que son monovalentes; y con la condición de que un máximo de dos átomos de unión T 2 puedan ser N; y la unión al anillo J se consigue mediante los átomos terminales T 2 ; y -c) ** ver fórmula** en las que cada T4 , T5 y T6 representa independientemente O, S, CR4G4'' , C(R4 )2 o NR3 ; en la que G4'' representa cualquiera de los restos G4 definidos anteriormente que son monovalentes; y la unión al anillo J se consigue mediante los átomos terminales T 4 o T 5 ; con las condiciones de que: i) cuando un T4 es O, S o NR3 , el otro T4 sea CR4G4'' o C(R4 )2; ii) un enlace que comprende los átomos T 5 y T 6 pueda contener un máximo de dos heteroátomos O, S o N; y iii) en un enlace que comprende los átomos T 5 y T 6 , cuando un grupo T 5 y un grupo T 6 son átomos de O, o dos grupos T 6 son átomos de O, dichos átomos de O se separan por al menos un átomo de carbono; cuando G 4 es un grupo alquilo situado sobre el anillo J adyacente al enlace -(CR 4 2) p-, y X es NR 3 donde R 3 es un sustituyente alquilo, entonces G4 y el sustituyente alquilo R3 sobre X pueden unirse para formar un enlace de estructura -(CH2)p ''- en la que p'' es 2, 3 ó 4, con la condición de que la suma de p y p'' sea 2, 3 ó 4, dando como resultado la formación de un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno; y con las condiciones adicionales de que: - en G 1 , G 2 , G 3 y G 4 , cuando cada uno de dos grupos R 3 o R 6 es alquilo y se sitúa sobre el mismo átomo de N, puedan unirse mediante un enlace, un O, un S o NR 3 para formar un heterociclo que contiene N de 5-7 átomos en el anillo; - cuando un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido, ese anillo pueda tener hasta 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por amino, amino sustituido con mono-alquilo inferior, amino sustituido con di-alquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxi inferior, -CO2R 3 , -CHO, -CH2OR 3 , -OCO2R 3 , -CON(R 6 )2, -OCON(R 6 )2, -NR 3 CON(R 6 )2, nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo y ciano; y - cuando cualquier grupo alquilo está unido a O, S o N y tiene un sustituyente hidroxilo, entonces dicho sustituyente hi