Patent AR-102492-A1 (AR)
Title: Cromanos sustituidos y métodos para su uso
Inventor: JOHN R KOENIG
IPC: C07D407/12
Filed: 2015-10-30
Abstract: Agentes en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas y moduladas por CFTR, que incluyen fibrosis quística, síndrome de Sjögren, insuficiencia pancreática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad obstructiva crónica del flujo aéreo. También se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de fórmula (1). Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, donde X es CR² e Y es CR³; o X es N e Y es CR³; o X es CR² e Y es N; m es 0, 1, 2, ó 3; R son sustituyentes opcionales en el anillo ciclopropilo, y en cada caso, son en forma independiente entre sí halógeno, C₁₋₆ haloalquilo, o C₁₋₆ alquilo; R¹ y R², son en forma independiente entre sí hidrógeno, halógeno, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alquilo, -OR¹A, -C(O)OR¹B, -NR¹AR²A, o -C(O)NR¹AR²A; R¹A y R²A, en cada caso, son en forma independiente entre sí hidrógeno, C₁₋₆ haloalquilo, G¹A, o C₁₋₆ alquilo; donde el C₁₋₆ haloalquilo y el C₁₋₆ alquilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en -ORZA, -SRZA, -S(O)₂RZA, -C(O)RZA, -C(O)ORZA, -C(O)N(RZA)₂, -N(RZA)₂, -N(RZA)C(O)RZB, -N(RZA)S(O)₂RZB, -N(RZA)C(O)ORZB, -N(RZA)C(O)N(RZA), -CN, y G¹A; o R¹A y R²A junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 4 - 6 miembros donde el heterociclo de 4 - 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, -ORʲ, y N(Rʲ)₂; donde RZA, en cada caso, es en forma independiente hidrógeno, C₁₋₆, haloalquilo, C₁₋₆ alquilo, G¹A, o -(C₁₋₆ alquilenilo)-G¹A; y RZB, en cada caso, es en forma independiente C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alquilo, G¹A, o -(C₁₋₆ alquilenilo)-G¹A; R¹B es hidrógeno, C₁₋₆ haloalquilo, o C₁₋₆ alquilo; R³ y R¹⁴, son en forma independiente entre sí hidrógeno, halógeno, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alquilo, -OH, o -O-(C₁₋₆ alquilo); R⁴ es hidrógeno, C₁₋₆ haloalquilo, o C₁₋₆ alquilo; R⁵ es hidrógeno, -C(O)Rⁱ, -C(O)OH, -C(O)O(C₁₋₆ alquilo), -C(O)N(Rʰ)₂, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alquilo, o G²A; donde el C₁₋₆ haloalquilo y el C₁₋₆ alquilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en -ORʰ, -OC(O)N(Rʰ)₂, -C(O)Rʰ, -C(O)ORʰ, -C(O)N(Rʰ)₂, -N(Rʰ)₂, -N(Rʰ)C(O)Rⁱ, -N(Rʰ)S(O)₂Rⁱ, -N(Rʰ)C(O)O(Rⁱ), -N(Rʰ)C(O)N(Rʰ)₂, y G²A; o R⁴ y R⁵, junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un cicloalquilo C₃₋₆ o un heterociclo de 4 - 6 miembros; donde el C₃₋₆ cicloalquilo y el heterociclo de 4 - 6 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos Rᵖ seleccionados en forma independiente; G²A, en cada caso, es en forma independiente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido en forma independiente con 1, 2, ó 3 grupos Rq seleccionados en forma independiente; Rᵖ y Rq, en cada caso, son en forma independiente entre sí C₁₋₆ alquilo, halógeno, C₁₋₆ haloalquilo, -CN, oxo, NO₂, -ORʰ, -OC(O)Rⁱ, -OC(O)N(Rʰ)₂, -SRʰ, -S(O)₂Rʰ, -S(O)₂N(Rʰ)₂, -C(O)Rʰ, -C(O)ORʰ, -C(O)N(Rʰ)₂, -C(O)N(Rʰ)S(O)₂Rʰ, -N(Rʰ)₂, -N(Rʰ)C(O)Rⁱ, -N(Rʰ)S(O)₂Rⁱ, -N(Rʰ)C(O)O(Rⁱ), -N(Rʰ)C(O)N(Rʰ)₂, o GA, donde C₁₋₆, haloalquilo y el C₁₋₆ alquilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en -ORʰ, -OC(O)Rⁱ, -OC(O)N(Rʰ)₂, -SRʰ, -S(O)₂Rʰ, -S(O)₂N(Rʰ)₂, -C(O)Rʰ, -C(O)ORʰ, -C(O)N(Rʰ)₂, -C(O)N(Rʰ)S(O)₂Rʰ, -N(Rʰ)₂, -N(Rʰ)C(O)Rⁱ, -N(Rʰ)S(O)₂Rⁱ, -N(Rʰ)C(O)O(Rⁱ), -N(Rʰ)C(O)N(Rʰ)₂, -CN, y GA; Rʰ, en cada caso, es en forma independiente hidrógeno, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alquilo, o GA, donde el C₁₋₆ haloalquilo y el C₁₋₆ alquilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en -ORʲ, -OC(O)N(Rʲ)₂, -SRʲ, -C(O)ORʲ, -C(O)N(Rʲ)₂, -N(Rʲ)₂, -CN, y GA; Rⁱ, en cada caso, es en forma independiente C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alquilo, o GA, donde el C₁₋₆ haloalquilo y el C₁₋₆ alquilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en -ORʲ, -OC(O)N(Rʲ)₂, -SRʲ, -C(O)ORʲ, -C(O)N(Rʲ)₂, -N(Rʲ)₂, -CN, y GA; R⁶ es hidrógeno, halógeno, C₁₋₆ haloalquilo, o C₁₋₆ alquilo; R⁷ es hidrógeno, halógeno, -ORʲ, -N(Rʲ)₂, -N(Rʲ)C(O)Rᵏ, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, o -(C₁₋₆ alquilenilo)-G³A; R⁸ es hidrógeno, C₁₋₆ haloalquilo, o C₁₋₆ alquilo; R⁹, R¹⁰, y R¹³, son en forma independiente entre sí hidrógeno, halógeno, -ORʲ, C₁₋₆ haloalquilo, o C₁₋₆ alquilo; R¹¹ y R¹² son en forma independiente entre sí hidrógeno, C₁₋₃ alquilo, o halógeno; G¹A, G³A, y GA, en cada caso, son en forma independiente entre sí cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido en forma independiente con 1, 2, ó 3 grupos Rˢ seleccionados en forma independiente; donde Rˢ, en cada caso, es en forma independiente C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, halógeno, C₁₋₆ haloalquilo, -CN, oxo, NO₂, -ORʲ, -OC(O)Rᵏ, -OC(O)N(Rʲ)₂, -SRʲ, -S(O)₂Rʲ, -S(O)₂N(Rʲ)₂, -C(O)Rʲ, -C(O)ORʲ, -C(O)N(Rʲ)₂, -N(Rʲ)₂, -N(Rʲ)C(O)Rᵏ, -N(Rʲ)S(O)₂Rᵏ, -N(Rʲ)C(O)O(Rᵏ), -N(Rʲ)C(O)N(Rʲ)₂, -(C₁₋₆ alquilenilo)-ORʲ, -(C₁₋₆ alquilenilo)-OC(O)Rᵏ, -(C₁₋₆ alquilenilo)-OC(O)N(Rʲ)₂, -(C₁₋₆ alquilenilo)-SRʲ, -(C₁₋₆ alquilenilo)-S(O)₂Rʲ, -(C₁₋₆ alquilenilo)-S(O)₂N(Rʲ)₂, -(C₁₋₆ alquilenilo)-C(O)Rʲ, -(C₁₋₆ alquilenilo)-C(O)ORʲ, -(C₁₋₆ alquilenilo)-C(O)N(Rʲ)₂, -(C₁₋₆ alquilenilo)-N(Rʲ)₂, -(C₁₋₆ alquilenilo)-N(Rʲ)C(O)Rᵏ, -(C₁₋₆ alquilenilo)-N(Rʲ)S(O)₂Rᵏ, -(C₁₋₆ alquilenilo)-N(Rʲ)C(O)O(Rᵏ), -(C₁₋₆ alquilenilo)-N(Rʲ)C(O)N(Rʲ)₂, o -(C₁₋₆ alquilenilo)-CN; Rʲ, en cada caso, es en forma independiente hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, o C₁₋₆ haloalquilo; y Rᵏ, en cada caso, es en forma independiente C₁₋₆ alquilo o C₁₋₆ haloalquilo.