Patent ES-2328225-T3 (ES)
Title: Derivados benzoheterociclicos inhibidores de la farnesil-transferasa.
Inventor: ANGIBAUD PATRICK R
IPC: A61P17/14
Filed: 2001-11-15
Granted: 2009-11-11
Abstract: Un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula**o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido o forma estereoquímicamente isómera de la misma, en donde la línea de trazos representa un enlace opcional; r y s son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; t es 0, 1, 2 ó 3; X es -NH-, -O-, o -S- (cuando el enlace opcional representado por la línea de trazos está ausente) o -N= (cuando el enlace opcional representado por la línea de trazos está presente); Z es alcanodiílo C 1-2, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloC1-4 (sustituido opcionalmente con hidroxi), arilalquiloC1-4, alquiloxiC1-4-alquiloC1-4, hidroxialquiloC1-4, aminoalquiloC1-4, mono- o dialquilaminoalquiloC1-4, alquiltio C1-4-alquiloC1-4, o arilo; cada uno de R 1 y R 2 es independientemente azido, hidroxi, halo, ciano, nitro, alquiloC 1-6, -(CR 20 R 21 ) p-ciclo-alquiloC3-10, cianoalquiloC1-6, hidroxialquiloC1-6, alquiloxiC1-6-alquiloC1-6, hidroxicarbonilalquiloxiC1-6-alquiloC1-6, R 24 S-alquiloC1-6, trihalometilo, arilalquiloC1-6, Het 2 -alquiloC1-6, -alquilC1-6-N R 22 R 23 , -alquilC 1-6NR 22 alquilC 1-6-NR 22 R 23 , -alquilC 1-6-NR 22 -Het 2 , -alquilC 1-6NR 22 -, alquiloxiC 1-6-alquiloC 1-6, -alquilC 1-6NR 22 -alquilC 1-6-S-alquilC 1-6-Ar 2 , -alquilC 1-6NR 22 -alquilC 1-6-S-alquiloC 1-6, -alquilC1-6NR 22 alquilC1-6-Ar 2 (en el cual el resto alquiloC1-6 adyacente al Ar 2 está sustituido opcionalmente con alquiloxicarboniloC1-6), -alquil-C1-6NR 22 alquilC1-6-Het 2 , -alquilC1-6NR 22 CO-alquiloC1-6, -alquilC1-6NR 22 COAlkAr 2 , -alquilC1-6NR 22 COAr 2 , alquilsulfonilaminoC1-6 -alquiloC1-6, alquiloxiC1-6, hidroxialquiloxiC 1-6, alquiloxiC 1-6-alquiloxiC 1-6, -O-alquilC 1-6-NR 22 NR 23 , trihalometoxi, arilalquiloxiC 1-6, Het 2 -alquiloxiC 1-6, alquiltio C 1-6, alqueniloC 2-6, cianoalqueniloC 2-6, -alquenilC 2-6 -NR 22 R 23 , hidroxicarbonilalqueniloC2-6, alquiloxicarbonilC1-6-alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, -CHO, alquilcarboniloC1-6, hidroxialquilcarboniloC1-6, hidroxicarbonilo, alquiloxicarboniloC1-6, -CONR 22 R 23 , -CONR 22 -alquilC1-6NR 22 R 23 , -CONR 22 -alquilC1-6-Het 2 , -CONR 22 -alquilC1-6-Ar 2 , -CONR 22 -Het 2 , -CONR 22 Ar 2 , -CON R 22 -O-alquiloC 1-6,-CONR 22 -alqueniloC 1-6, -NR 22 R 23 , -OC(O)R 24 , -CR 24 =NR 25 , -CR 24 =N-OR 25 , -NR 24 C (O)NR 22 R 23 , -NR 24 SO 2R 25 , -NR 24 C(O)-R 25 , -S(O) 0-2R 24 , -SO 2NR 24 R 25 , -C(NR 26 R 27 )=NR 28 ; -Sn(R 24 ) 3, -SiR 24 R 24 R 25 , -B(OR 24 )2, -P(O)OR 24 OR 25 , Ar 2 oxi, Het 2 -oxi, o un grupo de fórmula -Z, -CO-Z o -CO-NR y -Z en las cuales R y es hidrógeno o alquiloC 1-4, y Z es fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, estando el anillo fenilo o heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, -COOR 24 , aminocarbonilo, alquiltio C1-6, hidroxi, -NR 22 R 23 , alquilsulfonilaminoC1-6, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, alquiloxiC1-6 o fenilo; o dos sustituyentes R 1 o R 2 adyacentes uno a otro en el anillo fenilo pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula ** ver fórmula** p es 0 a 5; R 20 y R 21 son independientemente hidrógeno o alquiloC 1-6 y se definen independientemente para cada iteración de p que excede de 1; R 22 y R 23 son independientemente hidrógeno, alquiloC1-6, o -(CR 20 R 21 )p-cicloalquiloC3-10, o junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC 1-6, haloalquiloC1-6, alquiloxiC1-6, OCF3, hidroxicarbonilo, alquiloxicarboniloC1-6, aminocarbonilo, mono- o di- (alquilC1-6)amino-carbonilo, amino, mono- o di(alquilC1-6)amino, alquilsulfonilaminoC1-6, oxima, o fenilo; R 24 y R 25 son independientemente hidrógeno, alquiloC 1-6, -(CR 20 R 21 ) p-cicloalquiloC 3-10 o arilalquiloC 1-6; R 26 , R 27 y R 28 son independientemente hidrógeno y alquiloC1-6 o C(O)alquiloC1-6; R3 es hidrógeno, halo, ciano, alquiloC1-6, -(CR 20 R 21 )p-cicloalquiloC3-10, haloalquiloC1-6, cianoalquiloC1-6, hidroxialquiloC1-6, alquiloxiC1-6alquiloC1-6, arilalquiloxiC1-6-alquiloC1-6, alquiltio C1-6alquiloC1-6, hidroxicarbonilalquiloC1-6, alquilcarbonilC1-6alquiloC1-6, alquiloxicarbonilC1-6alquiloC1-6, -alquilC1-6-N R 22 R 23 , -alquilC 1-6-CONR 22 R 23 , arilalquiloC 1-6, Het 2 -alquiloC 1-6, alqueniloC 2-6, -alquenilC 2-6NR 22 R 23 , alquiniloC 2-6, hidroxicarbonilo, alquiloxicarboniloC 1-6, arilo, o Het 2 ; o un radical de fórmula ** ver fórmula** en donde R 10 es hidrógeno, alquiloC1-6, -(CR 20 R 21 )p-cicloalquiloC3-10, arilalquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC 2-6, alquilcarboniloC 1-6, arilo, un grupo de fórmula -NR 22 R 23 R o -alquilC 1-6C(O)O-alquil- C 1-6NR 22 R 23 , o un radical de fórmula -Alk-OR 13 o -Alk-NR 14 R 15 ; R 11 es hidrógeno, alquiloC1-6, -(CR 20 R 21 )pciclo-alquiloC3-10, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, arilo o arilalquiloC1-6; R 12 es hidrógeno, hidroxi, alquiloC1-6, -(CR 20 R 21 )p-cicloalquiloC3-10, alquilcarbonilC1-6alquiloC1-6, arilalquiloC 1-6, alqueniloC 2-6, alquiniloC 2-6, arilo, alquiloxiC 1-6, un grupo de fórmula-NR 22 R 23 , alquilcarbonilaminoC 1-6, alquilcarboniloC 1-6, haloalquilcarboniloC 1-6, arilalquilcarboniloC 1-6, Het 2 alquilcarboniloC1-6, arilcarbonilo, alquiloxicarboniloC1-6, trihaloalquiloxicarboniloC1-6, alquiloxiC1-6alquilcarboniloC1-6, aminocarbonilo, mono- o di(alquilC1-6)aminocarbonilo en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de sustituyentes arilo y alquiloxicarboniloC 1-6; aminocarbonilcarbonilo, mono- o di (alquilC 1-6)-aminoalquilcarboniloC 1-6, o un radical de fórmula -Alk-OR 13 o Alk-NR 14 R 15 ; en donde Alk es alcanodiílo C 1-6; R 13 es hidrógeno, alquiloC1-6, -(CR 20 R 21 )pciclo-alquiloC3-10, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alquilcarboniloC1-6, hidroxialquiloC1-6, arilo o arilalquiloC1-6; R 14 es hidrógeno, alquiloC 1-6, -(CR 20 R 21 ) pciclo-alquiloC 3-10, alqueniloC 2-6, alquiniloC 2-6, arilo o arilalquiloC1-6; R 15 es hidrógeno, alquiloC1-6, -(CR 20 R 21 )pciclo-alquiloC3-10, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alquilcarboniloC 1-6, arilo o arilalquiloC 1-6; R 4 es un radical de fórmula ** ver fórmula** en donde R 16 es hidrógeno, halo, alquiloC1-6, -(CR 20 R 21 ) pcicloalquiloC3-10, hidroxialquiloC1-6, alquiloxiC 1-6alquiloC 1-6, alquilC 1-6S(O) 0-2alquiloC 1-6, alquiloxiC 1-6, alquiltio C 1-6, un grupo de fórmula -NR 22 R 23 , hidroxicarbonilo, alquiloxicarboniloC 1-6 o arilo, R 17 es hidrógeno, alquiloC 1-6, -(CR 20 R 21 ) pciclo-alquiloC 3-10, hidroxialquiloC 1-6, alquiloxi- C1-6alquiloC1-6, arilalquiloC1-6, trifluorometilo, trifluorometilalquiloC1-6, hidroxicarbonilalquiloC1-6, alquiloxicarbonilC1-6alquiloC1-6, mono- o di(alquilC1-6)aminosulfonilo o -alquilC1-6P(O)OR 24 OR 25 ; R 18 es hidrógeno, alquiloC1-6, -(CR 20 R 21 )pciclo-alquiloC3-10, arilalquiloC1-6 o alquiloxiC1-6alquiloC1-6; R 18a es hidrógeno, -SH o -S-alquiloC 1-4; R 5 es ciano, hidroxi, halo, alquiloC1-6, -(CR 20 R 21 )pciclo-alquiloC3-10, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alquiloxiC1-6, arilalquiloxiC1-6, Het 2 alquiloxiC1-6, hidroxicarbonilo, alquiloxicarboniloC1-6, o un grupo de fórmula -NR 22 R 23 o -CONR 22 R 23 ; R 6 es hidrógeno, alquiloC1-6, -CF3, -(CR 20 R 21 ) pciclo-alquiloC3-10, cianoalquiloC1-6, -alquilC1-6 CO 2R 24 , aminocarbonilalquiloC 1-6 o alquilC 1-6 -NR 22 R 23 , R 24 SO 2, R 24 SO 2alquiloC 1-6, -alquilC 1-6-OR 24 , -alquilC 1-6-SR 24 , -alquilC 1-6CONR 22 , -alquilC 1-6-NR 22 R 23 , -alquilC 1-6-CONR 22 -alquilC 1-6- Het 2 , -alquilC1-6-CONR 22 alquilC1-6-Ar 2 , -alquilC1-6CONR 22 -Het 2 , -alquilC1-6CONR 22 Ar 2 , -alquil- C1-6CONR 22 -O-alquiloC1-6, -alquilC1-6CONR 22 -alqueniloC1-6, -Alk-Ar 2 o AlkHet 2 ; R 7 es oxígeno o azufre; o R 6 y R 7 forman juntos un radical trivalente de fórmula: ** ver fórmula** en donde cada R 30 , R 31 y R 32 son independientemente hidrógeno, alquiloC1-6, -OR 24 , -COOR 24 , -N R 22 R 23 , -alquilC1-6OR 24 , -alquilC1-6SR 24 , R 23 R 22 N-alquiloC1-6-, -CONR 22 R 23 , alqueniloC2-6, alquenilC2-6Ar 2 , alquenilC2-6Het 2 , ciano, amino, tio, alquiltio C1-6, -O-Ar 2 , -S-Ar 2 o Ar 2 ; Ar 2 es fenilo, naftilo o fenilo o naftilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, -alquil NR 22 R 23 , alquiloxiC1-6, OCF3, hidroxicarbonilo, alquiloxicarboniloC1-6, ariloxi, -NR 22 R 23 , alquilsulfonilaminoC1-6, oxima o fenilo, o un sustituyente bivalente de fórmula -O-CH 2-O- u -O-CH 2-CH 2-O-; Het 2 es un radical heterocíclico mono- o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC 1-6, haloalquiloC 1-6, -alquil NR 22 R 23 , alquiloxiC 1-6, OCF 3, hidroxicarbonilo, alquiloxicarboniloC 1-6, -CON-R 22 R 23 , -NR 22 R 23 , alquilsulfonilaminoC 1-6, oxima o fenilo; arilo es fenilo, naftalenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo, alquiloC1-6, alquiloxiC1-6 o trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo.