Patent AR-040956-A1 (AR)
Title: Nuevos conjugados de efectores, procedimientos para su preparacion y su uso farmaceutico
Inventor: KLAR ULRICH
IPC: A61K47/48
Filed: 2003-07-30
Abstract: Se describen conjugado de epotilonas y derivados de epotilonas como efectores, los cuales responden a la fórmula general (1) donde R1a, R1b son, independientemente entre sí, H, alquilo C1-10, arilo, aralquilo, o son juntos un grupo -(CH2)m, donde m es 2 a 5, R2a, R2b son, independientemente entre sí, H, alquilo C1-10, arilo, aralquilo, o son juntos un grupo -(CH2)n, donde n es 2 a 5, o alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, R3 es H, alquilo C1-10, arilo o aralquilo, y R4a y R4b son, independientemente entre sí, H, alquilo C1-10,arilo, aralquilo, o son juntos un grupo -(CH2)p, donde p es 2 a 5, R5 es H, alquilo C1-10, arilo, aralquilo, CO2H, CO2alquilo, CH2OH, CH2O-alquilo, CH2O-acilo, CN, CH2NH2, CH2N(alquilo, acilo)1,2 o CH2Hal. Hal es un átomo de halógeno, R6, R7 son, en cada caso, H, o son juntos un enlace adicional, o son juntos un átomo de O, o son juntos un grupo NH, o son juntos un grupo N-alquilo, o son juntos un grupo CH2, y G es un átomo de O o CH2, D-E es un grupo H2C-CH2, HC=CH, C:::C, CH(OH)-CH(OH), CH(OH)-CH2, CH2-CH(OH), como se muestra en el resto de fórmula (2), O-CH2, o en caso de que G represente un grupo CH2, es CH2-O, W es un grupo C(=X)R8, o es un radical aromático o heteroaromático bi o tricíclico, L3 es H o, en caso de que un radical en W contenga un grupo hidroxilo, forma con este un grupo O-L4 o, en caso de que un radical en W contenga un grupo amino, forma con este un grupo NR25-L4, R25 es H o alquilo C1-10, X es un átomo de O, o dos grupos OR20, o un grupo alquilendioxi C2-10, que puede ser de cadena lineal o ramificada, o H/OR9, o un grupo CR10R11; R8 es H, alquilo C1-10, arilo, aralquilo, halógeno o CN, y R9 es H o un grupo de protección PGx, R10, R11 son, independientemente entre sí, H, alquilo C1-20, arilo, aralquilo, o forman juntos un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros con un átomo de C de metileno, Z es O o H/OR12, A-Y es grupo O-C(=O), O-CH2, CH2-C(=O), NR21-C(=O) o NR21-SO2, R20 es alquilo C1-20, R21 es un átomo de H o alquilo C1-10, PGx, PGy, PGz son un grupo de protección PG, y L1, L2, L4 son, independientemente entre sí, H, un grupo C(=O)Cl, un grupo C(=S)Cl, un grupo PGy o un ligador de la fórmula general (4) o (5); con la condición de que al menos un sustituyente L1, L2 o L4 represente un ligador de la fórmula general (4) o (5); el ligador de la fórmula general (4) tiene la estructura que se muestra en el dibujo, en el cual T es O o S, U es O, CHR22, CHR22-NR23-C(=O)-, CHR22-NR23-C(=S)-, O-C(=O)-CHR22-NR23-C(=O)-, O-C(=O)-CHR22-NR23-C(=S)- o NR24a, o es 0 a 15, V es un enlace, arilo, un grupo como se muestra en resto de fórmula (6) o un grupo como se muestra en resto de fórmula (7), s es 0 a 4, Q es un enlace, O-C(=O)-NR24c, O-C(=S)-NR24c, resto de fórmula (8) o R22 es H, alquilo C1-10, arilo o aralquilo, R23 es H o alquilo C1-10, R24a, R24b, R24c son, independientemente entre sí, H o alquilo C1-10, q es 0 a 15; FG1 es alquilo (C1-10)-S3, como restos de fórmula (9), o CO2H, y el ligador de la fórmula general (5) tiene la estructura que se muestra en el dibujo, en el cual T es O o S, W1, W2 son iguales o diferentes y son O o NR24a, o es 0 a 5; R22 es H, alquilo C1-10, arilo o aralquilo, R23 es H o alquilo C1-10, R24a es H o alquilo C1-10, R27 es halógeno, CN, NO2,CO2R28, OR28, R28 es H, alquilo C1-10, arilo o aralquilo, q es 0 a 5, U es O, CHR22, CHR22-NR23-C(=O)-, CHR22-NR23-C(=S)- o alquilo C1-20, r es 0 a 20, FG1 es alquilo C(1-10)-S3, como restos de fórmula (9), o CO2H; como isómero unitario o una mezcla de distintos isómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se describen conjugados de unidades de reconocimiento de efectores de fórmula general (1), donde los sustituyentes tienen los significados mencionados más arriba, pero donde al menos un grupo FG1 está reemplazado por un grupo FG2a o FG2b, donde FG2a o FG2b pueden tener los siguientes significados: FG2a es -S-S, restos de fórmula (10), FG2b es -CONH- y donde una unidad de reconocimiento está conjugada por medio de un átomo de S con el grupo FG2a o por medio de una función amida del grupo FG2b, donde la unidad de reconocimiento se selecciona del grupo formado por péptidos, receptores solubles, citocinas, linfocinas, aptámeros, spiegelmeros, proteina recombinantes, nuevas estructuras framework, anticuerpos monoclonales y fragmentos de anticuerpos monoclonales en carácter de isómero unitario o mezcla de distintos isómeros y/o como sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se describe la preparación de dichos compuestos y el uso de los mismos como medicamento para el tratamiento de enfermedades del grupo formado por tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades asociadas con la angiogénesis, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y artritis reumatoide.