Patent AR-125972-A1 (AR)
Title: Conjugados de anticuerpos de antraciclina
Inventor: BURKE PATRICK J
IPC: C07K16/30
Filed: 2022-05-26
Abstract: Reivindicación 1: Un conjugado de anticuerpo-fármaco (ADC) que tiene la estructura:  Ab-(L-D)ₚ o una de sus sales; en donde: Ab es un anticuerpo; en donde cada L está covalentemente unido a Ab a través de un átomo de azufre de un residuo de cisteína o un grupo e-amino de un residuo de lisina en Ab; el subíndice p es un número entero de 1 a 16; cada D es: un compuesto de fórmula (1) o (2); en donde ⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻ representa unión covalente a L; cada L tiene la fórmula -M-(A)ₐ-(W)ʷ-(Y)ʸ-(X)-, en donde: M es una succinimida, una succinimida hidrolizada, una amida, o un triazol, en donde M está covalentemente unido a Ab; el subíndice a es 0 o 1; el subíndice y es 0 o 1; el subíndice w es 0 o 1; A es un alquileno C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 - 3 Rᵃ¹; o un heteroalquileno de 3 a 20 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 3 Rᵇ¹; cada Rᵃ¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, halógeno, -OH, =O, -NRᵈ¹Rᵉ¹, -(alquilen C₁₋₆)-NRᵈ¹Rᵉ¹, -C(=O)NRᵈ¹Rᵉ¹, -C(=O)(alquilo C₁₋₆) y -C(=O)O(alquilo C₁₋₆); cada Rᵇ¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, halógeno, -OH, -NRᵈ¹Rᵉ¹, -(alquilen C₁₋₆)-NRᵈ¹Rᵉ¹, -C(=O)NRᵈ¹Rᵉ¹, -C(=O)(alquilo C₁₋₆) y -C(=O)O(alquilo C₁₋₆); cada Rᵈ¹ y Rᵉ¹ son independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₃; W es de 1 - 6 aminoácidos o W tiene la estructura: seleccionada del grupo de fórmulas (3), en donde Su es un resto de azúcar; -OA- representa el átomo de oxígeno de un enlace glicosídico; cada Rᵍ es independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi C₁-C₆, -N(alquilo C₁-C₆)₂, -NHC(=O)(alquilo C₁-C₆), -CN, -CF₃, acilo, carboxamido, alquilo C₁-C₆ o -NO₂; W¹ está ausente, *-C(=O)-O-, u *-O-C(=O)-; ⁻⁻⁻⁻⁻⁻⁻ representa unión covalente a A o M; * representa unión covalente a Y o X; Y es un resto autoinmolable, un resto liberable no autoinmolable o un resto no escindible; X es un heteroalquileno de 4 - 16 miembros, en donde X está opcionalmente sustituido con 1 - 3 RX independientemente seleccionados; cada RX es independientemente un grupo alquinilo C₂-C₆, -NRX¹RX², o un grupo alquilo C₁-C₆ opcionalmente sustituido con hidroxilo, -NRX¹RX², guanidino, 1 o 2 grupos -CO₂H, -C(=O)NRX¹RX², urea, fenilo, naftilo, indolilo, imidazolilo, -SH, -SCH₃, -SeCH₃, o 4-hidroxifenilo opcionalmente sustituido con alquenilo C₂-C₆; o dos RX unidos con el mismo átomo de carbono o átomos de carbono adyacentes de X, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclilo no sustituido con 5 - 6 miembros; cada RX¹ y RX² son independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; y L está opcionalmente sustituido con una unidad de PEG de PEG1 a PEG72. Reivindicación 120: Un ADC que tiene la estructura: de fórmula (4) en donde: cada RXX independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₃; n1 es un número entero de 0 a 4; n2 es un número entero de 1 a 4; n3 es un número entero de 1 a 4; cada AA¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alanina, glicina, lisina, serina, ácido aspártico, éster metílico de aspartato, N,N-dimetil-lisina, fenilalanina, citrulina, valina, asparagina éter metílico de homoserina, isoleucina, leucina, ácido glutámico, histidina, arginina, treonina, O-metilserina, ácido O-metilaspártico, ácido O-metilglutámico, N-metil-lisina, O-metiltirosina, O-metilhistidina y O-metiltreonina; cada AA² se selecciona independientemente del grupo que consiste en alanina, glicina, lisina, serina, ácido aspártico, éster metílico de aspartato, N,N-dimetil-lisina, fenilalanina, citrulina, valina, asparagina éter metílico de homoserina, isoleucina, leucina, ácido glutámico, histidina, arginina, treonina, O-metilserina, ácido O-metilaspártico, ácido O-metilglutámico, N-metil-lisina, O-metiltirosina, O-metilhistidina y O-metiltreonina; Ab es un anticuerpo; y p es un número entero de 1 a 16. Reivindicación 129: Un ADC que tiene la estructura: de fórmula (5) en donde: cada RXX independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₃; n1 es un número entero de 0 a 4; cada AA¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alanina, glicina, lisina, serina, ácido aspártico, éster metílico de aspartato, N,N-dimetil-lisina, fenilalanina, citrulina, valina, asparagina éter metílico de homoserina, isoleucina, leucina, ácido glutámico, histidina, arginina, treonina, O-metilserina, ácido O-metilaspártico, ácido O-metilglutámico, N-metil-lisina, O-metiltirosina, O-metilhistidina y O-metiltreonina; n3 es un número entero de 1 a 4; Ab es un anticuerpo; y p es un número entero de 1 a 16. Reivindicación 137: Un ADC que tiene la estructura: de fórmula (6) en donde: RXX es hidrógeno o alquilo C₁₋₃; n4 es un número entero de 2 a 8; n3 es un número entero de 1 a 4; Ab es un anticuerpo; y p es un número entero de 1 a 16. Reivindicación 152: Un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del ADC de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 139, o una sal del mismo. Reivindicación 154: Un método para tratar un trastorno autoinmune en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del ADC de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 139 o una sal del mismo.