Patent AR-062312-A1 (AR)
Title: Moduladores del receptor glucocorticoide ap-1y/o actividad nf- kb y uso del mismo
Inventor: DUAN JINGWU
Filed: 2007-08-09
Abstract: Los compuestos no esteroidaIes son utiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con modulacion del receptor de glucocorticoide, AP-1, y/o actividad NF-xB, incluyendo enfermedades inflamatorias e inmunes. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la formula (1) un enantiomero, diastereomero, tautomero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Z se selecciona de heterociclo, heteroarilo y ciano; A se selecciona de un anillo carbocíclico de 5 hasta 8 miembros y un anillo heterocíclico de 5 hasta 8 miembros; el anillo B se selecciona de un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, y anillo heteroarilo, en donde el anillo B se fusiona al anillo A, y el anillo B es opcionalmente substituido por uno hasta cuatro grupos los cuales son los mismos o diferentes y son independientemente seleccionados de R5, R6, R7, y R8; J1, J2, y J3 son los mismos o diferentes y cada vez que se presentan son independientemente -A1QA2-; Q es independientemente cada vez que se presenta seleccionado de un enlace, O, S, S(O), y S(O)2; A1 y A2 son los mismos o diferentes y cada vez que se presentan son independientemente seleccionados de un enlace, alquileno C1-3, alquileno C1-3 substituido, alquenileno C2-4, y alquenileno C2-4 substituido, con la condicion de que A1 y A2 se eligen de manera que el anillo A es un anillo carbocíclico de 5 hasta 8 miembros o un anillo heterocíclico de 5 hasta 8 miembros; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son los mismos o diferentes y cada vez que se presentan son independientemente seleccionados de (i) hidrogeno, halogeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, nitro, ciano, OR12, -NR12R13, -C(=O)R12, -CO2R12, -C(=O)NR12R13, -OC(=O)NR12, R13, Rd-NC(=O)NR12R13, -OC(=O)R12, -NR12C(=O)R13, -NR12C(O)OR3, -NR12C (S)OR13, S(O)pR16, NR12SO2R16, dialquilaminoalcoxi, alcoxialquiloxialquiloxi, SO2NR12R13, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; y/o (ii) donde es posible, cada uno de R1-R8 se toma junto con cualquiera de R1-R8 localizado en un átomo adyacente para formar un anillo fusionado; y/o (iii) donde es posible cualquiera de R1-R8 se toma junto con cualquiera de R1-R8 localizado en el mismo átomo para formar un grupo oxo, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo; R9 y R10 son los mismos o diferentes y cada vez que se presentan son independientemente seleccionados de (i) hidrogeno, halogeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, nitro, ciano, OR14, NR14R15, C(=O)R14, CO2R14, C(=O)NR14R15, -OC(=O)R14, NR14C(=O)R15, NR14C(=O)OR15, NR14C(=S)OR15, S(O)pR17, NR14SO2R17, SO2NR14R15, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; o (ii) junto con el átomo al cual se enlazan, R9 y R10 se toman juntos para formar un grupo carbonilo, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo; R11 se selecciona de hidrogeno, alquilo, alquilo substituido, C(=O)alquilo, CO2(alquilo), SO2alquilo, alcoxi, amino, amino substituido, arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalquilo; R12, R13, R14, y R15 son los mismos o diferentes y cada vez que se presentan son independientemente seleccionados de (i) hidrogeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; o (ii) donde es posible R12 se toma junto con R13, y/o donde es posible R14 se toma junto con R15 para formar un anillo heteroarilo o heterociclo; R16 y R17, son los mismos o diferentes y cada vez que se presentan son independientemente seleccionados de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquil, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo; Rd es H, alquilo o arilo; y p es 0, 1 o 2, con la condicion de que (1) donde la porcion tricíclica en la formula 1 el compuesto es como en formula (2) donde Q es O y R1 hasta R8 son cada uno H, entonces (a) Z es diferente a la formula (3) donde A4 y A5 son los mismos o diferentes y son independientemente H o alquilo C1-C-; o (b) Z es diferente al grupo de formulas (4), (2) donde la porcion tricíclica es como en formula (5) donde R1 hasta R8 son cada uno H, entonces (a) Z es diferente a formula (6), o (b) donde Z es formula (6) entonces R11 es diferente a un alquileno C1-2 substituido; (3) donde la porcion tricíclica es formula (7) donde Q es S o SO2, y R1 hasta R8 son cada uno H, entonces Z es diferente a formula (8); (4) donde la porcion tricíclica es formula (9) o (10) donde R1 hasta R8 son cada uno, entonces Z es diferente a formula (11) donde A6, A7 y A8 son independientemente N o CH, A9 es -(CH2)d-A11 donde d es 0 hasta 4; A11 es OH, CO2H, 5-tetrazolilo, -COO(alquilo C1-4)na o CN; na es 0 hasta 4; y A10 es alquilo de cadena recta C4-7; (5) donde la porcion tricíclica es formula (9) entonces Z es diferente a formula (12) donde A12 es O u S; y -NH-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O-, -NH- C(=O)-, o -NH-CH2-C(=O)-, en donde los 3 ultimos grupos se unen al anillo aromático a través del átomo N; A14 es H, alquilo, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, antranilo o fluorenilo opcionalmente substituido, o un quinolin-2-ilmetoxi o piridin- ilmetoxi; o Z es diferente al grupo de formulas (13) o Z es diferente al grupo de formulas (14) donde R10 es un sistema de anillo azacíclico no aromático o azabicíclico no aromático; (6) donde la porcion tricíclica es como en formula (15) Q es -O-, - S-, -C(R3R4), -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-(C=O)-, -(C=O)-CH2-, CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-S-, -CH(R5)CH2-, -CH2CH(R5)-, -C(=O)-, O, -(S=O)- donde R3 y R4 independientemente son hidrogeno o alquilo C1-7; y en donde R5 es alquilo C1-7 o fenilo; entonces Z es diferente a un grupo perteneciente a formulas (4); (7) donde la porcion tricíclica es un grupo de formulas (16) entonces Z es diferente a formula (17) en donde R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados de alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6 que contiene 1 hasta 5 átomos de halogeno, alcoxi C1-2-alquilo C1-6, nitro-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcanoilo C1-2-alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-2-alquilo C1-6, alquiltio C1-2-alquilo C1-6, alcansulfinilo C1-2-alquilo C1-6, alcansulfonilo C1-2-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halo-alquenilo C2-6 que contiene 1-5 átomos de halogeno, alquinilo C2-6, halo-alquinilo C2-6 que contiene 1-5 átomos de halogeno, cicloalquilo C3-7 y halogeno; o R6 y R7, tomados juntos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de hasta 5 miembros saturado o no saturado el cual puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O y S; y R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C1-6 y halogeno; (8) donde la porcion tricíclica es formula (18) entonces a) Z es diferente a formula (19) o un homologo del mismo, b) si Z es formula (19) o un homologo del mismo, entonces R11 es diferente a H; o (9) donde la porcion tricíclica es formula (20) entonces a) Z es diferente a formula (21) substituido o no substituido, o b) donde Z es formula (21) substituido o no substituido, entonces al menos uno de R9 y R10 es diferente a H y/o R11 es diferente a H; (10) donde la porcion tricíclica es formula (22) entonces a) Z es diferente a formula (23), b) donde Z es uno del grupo de formulas (24), entonces R11 es diferente a H y/o al menos uno de R9 y R10 es diferente a H; (11) donde la porcion tricíclica es formula (25) entonces a) Z es diferente a heteroarilo, o b) donde Z es heteroarilo, entonces R11 es diferente a H y/o R10 es diferente a H; o (12) donde la porcion tricíclica es formula (26) entonces R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 es diferente a formula (27) en donde A1, A2, A3 y A4 son seleccionados de Cra o N, donde Ra es H o un sustituyente; o (13) donde la porcion tricíclica es formula (28) entonces Z es diferente a formula (29) donde R es cicloalquilo C3- 6 opcionalmente substituido por alquilo C1-6 o arilalquilo o un homologo del mismo; (14) donde la porcion tricíclica es formula (30) y Z es heteroarilo que contiene o heterociclilo que contiene un átomo de N en el anillo, entonces el heteroarilo o heterociclilo Z no pueden substituirse con un grupo R'A donde R' es heterocíclico o fenilo opcionalmente substituido y A es (CH2)0-2(O)0o1 o (CR3R4)0o1NR5(CO)001 donde R3, R4 = H o R3 + R4-imino y R5 = H o alquilo; (15) donde la porcion tricíclica es formula (30) y Z es diferente a un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene un anillo N, O y/o S cuyo anillo heterocíclico es substituido por -D-A-C(=O)-R1 donde D es alquileno C1-4, O u S, A es un anillo carbocíclico de 3 hasta 7 miembros o un anillo heterocíclico de 5 hasta 7 miembros que contiene N, O y/o S, y R1 es OH, alcoxi, o NR10R11 donde R10 y R11 pueden ser H o alquilo el cual Z y/o también puede ser opcionalmente substituido por 1-3 grupos los cuales pueden ser alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo, trihalometilo, CN, o NO2 o (16) donde la porcion tricíclica es formula (31) done B es O u S, entonces a) Z es diferente a dihidrofurilo opcionalmente substituido o dihidrotienilo opcionalmente substituido, b) o sí Z es dihidrofurilo opcionalmente substituido o dihidrotienilo opcionalmente sustituido, entonces 1) al menos uno de R9 y/o R10 es diferente a H, o 2) R11 es diferente a H o alquilo inferior.