Patent AR-066887-A1 (AR)
Title: Agentes antihipertensivos de benzoimidazol de accion dual
Inventor: ALLEGRETTI PAUL
Filed: 2008-06-05
Abstract: Estos compuestos tienen una actividad antagonista del receptor AT1 y una actividad inhibidora de neprilisina. La invencion también se refiere a intermediarios para preparar tales compuestos y métodos de preparacion del compuesto. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula 1: caracterizado porque: r es 0, 1 o 2; Ar es un grupo arilo seleccionado del grupo de formulas (2): R1 está seleccionado de -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -OCH(R1e)-COOH, tetrazol-5-ilo, y el grupo de formulas (3) R1a es H, -alquilo C1-6, -alquilenarilo C1-3, -alquilenheteroarilo C1-3, -cicloalquilo C3-7, -CH(alquil C1-4)OC(O)R1aa, -alquilen C0-6-morfolina, y el grupo de formulas (4)R1aa es -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-7, -NR1abR1ac o -CH(NH2)CH2COOCH3; R1ab y R1ac están seleccionados, de modo independiente, de H, -alquilo C1-6 y bencilo o se toman juntos como -(CH2)3-6-; R1b es R1c o -NHC(O)R1c; R1c es -alquilo C1-6, -alquilen C0-6-O-R1ca, -alquilen C1-5-NR1cbR1cc, -alquilenarilo C0-4 o -alquilenheteroarilo C0-4; R1ca es H, -alquilo C1-6 o -alquilen C1-6-O-alquilo C1-6; R1cb y R1cc están seleccionados, de modo independiente, de H y -alquilo C1-6 o se toman juntos como -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-; R1d es H, R1c, -C(O)R1c o -C(O)NHR1c; R1e es -alquilo C1-4 o arilo; n es 0, 1, 2 o 3; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, de halo, -NO2, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -cicloalquilo C3-6, -CN, -C(O)R2a, -alquilen C0-5- OR2b, -alquilen C0-5-NR2CR2d, -alquilenarilo C0-3 y -alquilenheteroarilo C0-3; donde R2a está seleccionado de H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -OR2b y -NR2cR2d; R2b está seleccionado de H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 y -alquilenarilo C0-1; y R2c y R2d están seleccionados, de modo independiente, de H, -alquilo C1-4 y -alquilenarilo C0-1; R3 está seleccionado de -alquilo C1-10, -alquenilo C2-10, -alquinilo C3-10, -alquilen C0-3-cicloalquilo C3-7, -alquenilen C2-3-cicloalquilo C3-7, -alquinilen C2-3-cicloalquilo C3-7, -alquilen C0-5-NR3a-alquilen C0-5-R3b, -alquilen C0-5-O-alquilen C0-5-R3b, -alquilen C0-5-S-alquilen C1-5-R3b y -alquilenarilo C0-3; donde R3a está seleccionado de H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7 y -alquilenarilo C0-3 y R3b está seleccionado de H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4 y arilo; X es -alquileno C1-12-, donde al menos un resto -CH2- en el alquileno está reemplazado con un resto -NR4a-C(O)- o -C(O)-NR4a-, donde R4a está seleccionado de H, -OH y -alquilo C1-4; R5 está seleccionado de -alquilen C0-3-SR5a, -alquilen C0-3- C(O)NR5bR5c, -alquilen C0-3-NR5b-C(O)R5d, -NH-alquilen C0-1-P(O)(OR5e)2, -alquilen C0-3-P(O)OR5eR5f, -alquilen C0-2-CHR5g-COOH, -alquilen C0-3, C(O)NR5h-CHR5i-COOH y -alquilen C0-3-S-SR5j donde R5a es H o -C(O)-R5aa; R5aa es -alquilo C1-6, -alquilen C0-6-cicloalquilo C3-7, -aminocicloalquilo C4-7, -alquilenarilo C0-6, -alquilenheteroarilo C0-6, -alquilen C0-6-morfolina, -alquilen C0-6-piperazin-CH3, -alquilen C0-6-piperidina, -alquilen C0-6-piperidin-CH3, -CH[N(R5ab)2]-aa, donde aa es una cadena lateral de aminoácido, -alquilen C0-6-CH[N(R5ab)2]-R5ac, -2-pirrolidina, -2-tetrahidrofurano, -alquilen C0-6-OR5ab, -O-alquilenarilo C0-6, -alquilen C1-2-OC(O)-alquilo C1-6, -alquilen C1-2-OC(O)-alquilenarilo C0-6, -O-alquilen C1-2- OC(O)O-alquilo C1-6, -alquilen C-4COOH o -arilen-COOH; R5ab es, de modo independiente, H o -alquilo C1-6; R5ac es H, -alquilo C1-6, -CH2-cicloalquilo C3-7 o -COOH; R5b está seleccionado de H, -OH, -OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O- bencilo, -piridilo u -OC(S)NR5bbR5bc; R5ba es H, -alquilo C1-6, arilo, -OCH2-arilo, -CH2O-arilo o -NR5bbR5bc; R5bb y R5bc están seleccionados, de modo independiente, de H y -alquilo C1-4; R5c es H, -alquilo C1-6 o -C(O)R5ca; R5ca es -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo; R5d es H, -alquilo C1-4, -alquilenarilo C0-3, -NR5daR5db, -CH2SH u -O-alquilo C1-6; R5da y R5db están seleccionados, de modo independiente, de H y -alquilo C1-4 R5e es H, -alquilo C1-6, -alquilenarilo C1-3, -alquilenheteroarilo C1-3, -cicloalquilo C3-7, -CH(CH3)OC(O)R5ea, y el grupo de formulas (5) R5ea es -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-7, -NR5ebR5ec o -CH(NH2)CH2COOCH3; R5eb y R5ec están seleccionados, de modo independiente, de H, -alquilo C1-4 y -alquilenarilo C1-3 o se toman juntos como -(CH2)-3-6; R5f está seleccionado de H, -alquilo C1-4, -alquilenarilo C0-3, -alquilen C1-3-NR5faR5fb y -alquilen C1-3(aril)-alquilen C0-3-NR5faR5fb; R5fa y R5fb están seleccionados, de modo independiente, de H y -alquilo C1-4: R5g es H, -alquilo C1-6, -alquilenarilo C1-3 o -CH2-O-(CH2)2-OCH3; R5h es H o -alquilo C1-4 R5i es H, -alquilo C1-4 o -alquilenarilo C0-3; y R5j es -alquilo C1-6, arilo o -CH2CH(NH2)COOH; R6 está seleccionado de -alquilo C1-6, -CH2O(CH2)2OCH3, -alquilen C1-6-O-alquilo C1-6, -alquilenarilo C0-3, -alquilenheteroarilo C0-3 y -alquilen C0-3-cicloalquilo C3-7 y R7 es H o se toma junto con R6 para formar -cicloalquilo C3-8 en donde: cada grupo -CH2- en -(CH2)r- está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de -alquilo C1-4 y fluoro; cada átomo de carbono en el resto alquileno en X está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R4b y un resto -CH2- en X puede estar reemplazado por un grupo seleccionado de -cicloalquileno C4-8, -CR4d=CH- y -CH=CR4d-; en donde R4b está seleccionado de -alquilen C0-5-COOR4c, -alquilo C1-6, -alquilen C0-1-CONH2, -alquilen C1-2-OH, -alquilen C0-3-cicloalquilo C3-7, 1H-indol-3-ilo, bencilo e hidroxibencilo; R4c es H o -alquilo C1-4 y R4d está seleccionado de -CH2-tiofeno y fenilo; cada alquilo y cada arilo en R1-3, R4a-4d y R5-6 está opcionalmente sustituido con 1 a 7 átomos de fluor; cada anillo en Ar y cada arilo y heteroarilo en R1-3 y R5-6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de -OH, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, -CN, halo, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -S(O)-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-4, -fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo C1-6 y -N(alquilo C1-6) 2 en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de fluor; y sus sales farmacéuticamente aceptables.