Patent AR-127134-A1 (AR)
Title: COMPOSICIONES DEL AGENTE DE ARNi DE LA PROTEÍNA TAU ASOCIADA A MICROTÚBULOS Y MÉTODOS PARA UTILIZARLAS
Inventor: FARLEY JONATHAN EDWARD SCHLEGEL MARK K MININCH JAMES D ZUBER JEFFREY CASTORENO ADAM ABBOTT STEPHEN B
IPC: C12N15/113
Filed: 2022-09-23
Abstract: La divulgación se refiere a agentes y composiciones de ácido ribonucleico interferente bicatenario (dsRNAi) dirigidos a un gen de la proteína tau asociada a microtúbulos (MAPT), así como a métodos para inhibir la expresión de un gen de MAPT y métodos para tratar a sujetos que tienen una enfermedad o trastorno asociado a MAPT, p. ej., enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva u otras tauopatías, mediante el uso de tales agentes y composiciones de dsRNAi.  Reivindicación 1: Un agente de ácido ribonucleico bicatenario (dsRNA) para inhibir la expresión de MAPT, caracterizado porque el agente de dsRNA comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido que forman una región bicatenaria, donde la cadena de antisentido comprende una región de complementariedad con un mRNA que codifica Tau, y donde la región de complementariedad comprende al menos 15 nucleótidos adyacentes que difieren en no más de 3 nucleótidos de cualesquiera de las secuencias de nucleótidos de antisentido de cualesquiera de las Tablas 3 a 6. Reivindicación 8: Un agente de ácido ribonucleico bicatenario (dsRNA) para inhibir la expresión de MAPT, caracterizado porque el agente de dsRNA comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido que forman una región bicatenaria, donde la cadena de antisentido comprende una región de complementariedad con un mRNA que codifica Tau, y donde la región de complementariedad comprende al menos 17 nucleótidos contiguos de la secuencia de antisentido, UACCA UNCGA GCUUG GGUCA CGU (SEQ ID Nº 1268), donde solo N es un nucleótido que no coincide con el mRNA que codifica Tau. Reivindicación 88: Una composición farmacéutica para inhibir la expresión de un gen que codifica MAPT, caracterizada porque comprende el agente de dsRNA de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 86. Reivindicación 90: Una composición farmacéutica para la inhibición selectiva de las transcriptos de MAPT que contienen el exón 10, caracterizada porque comprende el agente de dsRNA según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 86. Reivindicación 126: Un agente de ácido ribonucleico bicatenario (dsRNA) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido que forman una región bicatenaria, donde la secuencia de nucleótidos de la cadena de antisentido difiere en no más de tres bases de la secuencia de nucleótidos, 5-VPusAfsccdAudAcgagcuUfgGfgucacsgsu-3 (SEQ ID Nº 1011), donde El VP es un fosfonato de 5-vinilo; S es un enlace fosforotioato; a, c, g y u son 2-O-metilo (2-OMe) A, C, G y U, respectivamente; dA es 2-deoxi A; y Af, Gf, Uf son 2-deoxi-2-fluoro (2-F) A, G y U, respectivamente. Reivindicación 131: Un agente de ácido ribonucleico bicatenario (dsRNA) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido que forman una región bicatenaria, donde la cadena de antisentido comprende la secuencia de nucleótidos, 5-VPusAfsccdAudAcgagcuUfgGfgucacsgsu-3 (SEQ ID Nº 1011), donde El VP es un fosfonato de 5-vinilo; S es un enlace fosforotioato; a, c, g y u son 2-O-metilo (2-OMe) A, C, G y U, respectivamente; dA es 2-deoxi A; y Af, Gf, Uf son 2-deoxi-2-fluoro (2-F) A, G y U, respectivamente. Reivindicación 134: Un agente de ácido ribonucleico bicatenario (dsRNA) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque comprende una cadena de sentido y una cadena de antisentido que forman una región bicatenaria, donde la cadena de sentido está formada por la secuencia de nucleótidos, 5-gsusgac(Chd)caAfGfCfucguauggsusa-3 (SEQ ID Nº 1007), y la cadena de antisentido consiste en la secuencia de nucleótidos, 5-VPusAfsccdAudAcgagcuUfgGfgucacsgsu-3 (SEQ ID Nº 1011), donde El VP es un fosfonato de 5-vinilo; S es un enlace fosforotioato; a, c, g y u son 2-O-metilo (2-OMe) A, C, G y U, respectivamente; dA es 2-deoxi A; Af, Cf, Gf, Uf son 2-deoxi-2-fluoro (2-F) A, C, G y U, respectivamente; y (Chd) es 2-O-hexadecil-citidina-3-fosfato. Reivindicación 141: Un método de tratamiento para una enfermedad neurodegenerativa asociada a MAPT, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad farmacéuticamente eficaz del agente de dsRNA de una cualquiera de las reivindicaciones 126 a 135.