Patent AR-126108-A1 (AR)
Title: Tratamientos para la degradación del braf mutante
Inventor: JACKSON KATRINA L
IPC: C07D239/88
Filed: 2022-06-08
Abstract: La presente invención proporciona compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables y sus composiciones farmacéuticas que pueden administrarse a un hospedador, tal como un ser humano que lo necesita, para el tratamiento de un trastorno, tal como el cáncer, mediado por el BRAF mutante. Los compuestos degradan eficazmente las proteínas del BRAF mutante Clase I, II y III.  Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), la fórmula (2), la fórmula (3), la fórmula (4), la fórmula (5) o fórmula (6), o una sal farmacéuticamente aceptable de este; caracterizados porque A¹ se selecciona de -NR²- y -CHR²-; R¹ se selecciona entre hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; R² se selecciona entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y haloalquilo; o R¹ y R² junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o dos R³; R² se selecciona entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y haloalquilo; o R¹ y R² junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos R³; cada R³ se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo y alcoxi; R⁴ se selecciona entre hidrógeno, alquilo, ciano y halógeno; R⁵ se selecciona entre hidrógeno, alquilo, ciano y halógeno; A² se selecciona entre -O-, -NH- y -(C=O)-; A²² se selecciona de -O- y -NH-; W¹ se selecciona de -N- y -CH-; W² se selecciona de -N-, y -CR²⁶-; R⁶ se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, dialquilamino, alcoxi, alquilo y alcoxialquilo; R²⁶ se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alcoxi y alquilo; A³ se selecciona de un enlace, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, CH(CH₃)-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂- CH₂- y -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-; A²³ se selecciona de un enlace, -O- y -CH₂-; A se selecciona entre un enlace, pirimidinilo, piridinilo, pirazolilo y 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo; A³⁰ se selecciona de un enlace, -CH₂-, pirimidinilo, piridinilo, pirazolilo y 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo; B se selecciona de fenilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,4-diazacicloheptilo, 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decilo, 1-oxa-9-azaspiro[5.5]undecilo, 2,8-diazaspiro[4.5]decilo, 2-azaspiro[4.5]decilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, 3-azaspiro[5.5]undecilo, 7-azaspiro[3.5]nonilo, 1,1-dioxo-1l6-thia-8-azaspiro[4.5]decilo, 1-oxaspiro[4.5]decilo, 1-metil-1,8-diazaspiro[4.5]decilo, 1,8-diazaspiro[4.5]decilo, y 8-azaspiro[4.5]decilo; donde B está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo y alcoxi; B² se selecciona de fenilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,4-diazacicloheptilo, 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decilo, 1-oxa-9-azaspiro[5.5]undecilo, 2,8-diazaspiro[4.5]decilo, 2-azaspiro[4.5]decilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, 3-azaspiro[5.5]undecilo, 7-azaspiro[3.5]nonilo y 8-azaspiro[4.5]decilo; donde B² está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo y alcoxi; B³ se selecciona de fenilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,4-diazacicloheptilo, 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decilo, 1-oxa-9-azaspiro[5.5]undecilo, 2,8-diazaspiro[4.5]decilo, 2-azaspiro[4.5]decilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, 3-azaspiro[5.5]undecilo, 7-azaspiro[3.5]nonilo, 1,1-dioxo-1l6-thia-8-azaspiro[4.5]decilo, 1-oxaspiro[4.5]decilo, 1-metil-1,8-diazaspiro[4.5]decilo, 1,8-diazaspiro[4.5]decilo y 8-azaspiro[4.5]decilo; n es 0 o 1; A⁴ se selecciona de un enlace, -CH₂-, -(SO₂)-CH₂-, -CH(CH₂OH)-, -NH- y -O-; A¹⁴ se selecciona entre un enlace, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₂OH)-, -NH-, -O-, cicloalquilo y alquilamino; C se selecciona de azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo, piperazinilo y piperidinilo; donde C está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, alquilo y alcoxi; D se selecciona de los compuestos de fórmula (7) y (8); R⁷ se selecciona de alquilo, ciano, halógeno y alcoxi; R⁸ se selecciona de alquilo, ciano, halógeno y alcoxi; R⁹ se selecciona de alquilo, ciano, halógeno y alcoxi; R¹⁷ se selecciona de hidrógeno, alquilo, ciano, hidroxi, cicloalquilo, halógeno y alcoxi; R¹⁸ se selecciona de hidrógeno, alquilo, ciano, hidroxi, cicloalquilo, halógeno y alcoxi; R¹⁹ se selecciona de hidrógeno, alquilo, ciano, hidroxi, cicloalquilo, halógeno y alcoxi; A⁵ es -CH- o -N-; A¹⁵ se selecciona de un enlace, -O- y -NH-; A⁶ es -CH- o -N-; y El conector es un grupo químico bivalente.