Patent AR-075255-A1 (AR)
Title: Derivados diazolicos y/o triazolicos agonistas de receptores tgr5 acoplado a proteina g, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de la obesidad, diabetes y otros trastornos metabolicos.
Filed: 2010-02-12
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es =N- o =C(R4)-; R1 es RC; o X puede ser =C(RC)- solo cuando R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos RC10; RC está seleccionado de fenilo, -cicloalquilo C5-6, -CH2-fenilo, heteroarilo y -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -ORC13, -N(RC13)2 o -S(RC13), en donde el grupo cíclico de RC puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos RC10, en donde los 1, 2, 3, 4 o 5 grupos RC10 están seleccionados, de modo independiente, de RC10A y RC10B, siempre que RC no pueda estar sustituido con más de 2 grupos RC10B y siempre que la sustitucion de RC con RC10 solo pueda realizarse reemplazando un hidrogeno que está unido covalentemente con un carbono o un nitrogeno de RC; en donde cada RC10A está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano y -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de -OH y halo; cada RC10B está seleccionado, de modo independiente, de -C(O)NH2, heterocicloalquilo (de 5-6 miembros), -O-alquil C1-4-RC11, -C(O)ORC12, -OC(O)ORC12 y -O-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -OH o -C(O)OH; RC11 es ciano, nitro, N(RC12)2, -ORC12, -SRC12, -C(O)RC12, -C(O)ORC12, -C(O)N(RC12)2, -S(O)N(RC12)2, -S(O)2N(RC12)2, -S(O)2RC12, -OC(O)RC12, -OC(O)ORC12, -OC(O)N(RC12)2, -N(RC12)C(O)RC12, -N(RC12)C(O)ORC12, -N(RC12)C(O)N(RC12)2 o -N(RC12)C(=NRC12)N(RC12)2; cada RC12 está seleccionado, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; cada RC13 está seleccionado, de modo independiente, de hidrogeno -alquilo C1-4 y -haloalquilo C1-4; R2 es -LD-RD1; LD es -[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-; p es 0 o 1; q es 0 o 1; cada R está seleccionado, de modo independiente, de H, -alquilo C1-3, halo, -OH y -CH2OH; Y es un enlace, -S-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -O-, -C(H)=C(H)-, -C(O)-alquilo C1-4-, -alquil C1-4-S-alquilo C1-4-, -alquil C1-4-N(RY)-alquilo C1-4-, -C(H)(halo)-, -alquil C1-4-S(O)2-, -S(O)2-N(RY)-, -alquil C1-4-O- o -C(O)-N(RY)- en donde RY es H, -alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, o -CsC-alquilo C1-3-; RD1 está seleccionado de -arilo C6-10, -N(H)-fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde RD1 puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos RD10, siempre que la sustitucion de RD1 con RD10 solo pueda realizarse reemplazando un hidrogeno que está unido covalentemente con un carbono o un nitrogeno de RD1, en donde los 1-5 grupos RD10 están seleccionados, de modo independiente, de grupos A y grupos B, siempre que RD1 no pueda estar sustituido con más de 2 grupos B; cada grupo A, cuando aparece, está seleccionado, de modo independiente de halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido en el grupo alquilo con 1-3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de -OH y halo y -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de -OH y halo; cada grupo B, cuando aparece, está seleccionado, de modo independiente de -(alquil C1-4)N(RD11)2, -C(O)-NH2, -C(O)-N(H)-OH, -C(O)-N(H)-RD11C, -c(o)-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con RD11B, -C(O)OH, -S(O)2-alquil C1-4-N(RD11)2, -S(O)2-N(RD11)RD11C, -S(O)2-N(H)C(O)-N(RD11)RD11B, -C(=NH)-NH2, -C(O)O-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con RD11B, -O-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido en el grupo alquilo con 1 o 2 RD11B, -C(O)-heterocicloalquilo, en donde el -C(O)-heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con RD11B, siempre que la sustitucion de -C(O)-heterocicloalquilo con RD11B solo pueda realizarse reemplazando un hidrogeno que está unido covalentemente con un carbono o un nitrogeno de -C(O)-heterocicloalquilo, -C(O)-N(H)-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido en el grupo alquilo con 1 o 2 RD11B, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con oxo o RD11, siempre que la sustitucion del heterocicloalquilo con RD11 solo pueda realizarse reemplazando un hidrogeno que está unido covalentemente con un carbono o un nitrogeno del heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido con oxo o RD11, siempre que la sustitucion del heterocicloalquenilo con RD11 solo pueda realizarse reemplazando un hidrogeno que está unido covalentemente con un carbono o un nitrogeno del heterocicloalquenilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con RD11, siempre que la sustitucion del heteroarilo con RD11 solo pueda realizarse reemplazando un hidrogeno que está unido covalentemente con un carbono o un nitrogeno del heteroarilo, -s(O)2-heterocicloalquilo (de 4-6 miembros) opcionalmente sustituido con RD11C, siempre que la sustitucion del -s(o)2-heterocicloalquilo (de 4-6 miembros) con RD11C solo pueda realizarse reemplazando un hidrogeno que está unido covalentemente con un carbono o un nitrogeno del -S(O)2-heterocicloalquilo (de 4-6 miembros), -S(O)2-N(H)C(O)-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con RD11B, -S(O)2-N(H)C(O)O-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con RD11B, -S(O)2-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con RD11B, -N(H)-C(O)-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido en el grupo alquilo con 1 o 2 RD11B, -N(H)-C(O)N(H)-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido en el grupo alquilo con RD11B, -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 RD11B y -CsC-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con RD11B; cada RD11 está seleccionado de modo independiente, de H, -cicloalquilo C3-6, -OH, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halo, -OH, -C(O)OH, -S(O)2OH, C(O)OH, -NH2 o N(H)C(=NH)NH2 y -alquil C1-3-fenilo opcionalmente sustituido en el grupo fenilo con 1-3 sustituyentes seleccionados de metoxi, hidroxilo y halo; RD11B está seleccionado de H, -OH, -CF3, un polímero PEG, -N(RD11)2, -C(O)OH, -O-alquilo C1-4, -S(O)2OH, -C(=NH)-NH2, -N(H)C(=NH)NH2, -C(H)=NC(=NH)NH2, -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2, -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2, -C(O)-alquilo C1-3, -O-alquil C1-4-C(O)OH, heteroarilo (de 5-6 miembros), -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de modo independiente de halo, -OH, -S(O)2OH, -C(O)OH, -NH2 y N(H)C(=NH)NH2, -alquil C0-3-heterocicloalquilo (de 5-8 miembros), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 RD11, siempre que la sustitucion de -alquil C0-3-heterocicloalquilo (de 5-8 miembros) con RD11 solo pueda realizarse reemplazando un hidrogeno que está unido covalentemente con un carbono o un nitrogeno de -alquil C0-3-heterocicloalquilo (de 5-8 miembros), -alquil C0-3-cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con RD11 y arilo opcionalmente sustituido con 1-5 halo; o RD11 y RD11B, cuando ambos existen y están cada uno unidos al nitrogeno, se pueden unir con el nitrogeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo (de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de -cicloalquilo C3-6, -haloalquilo C1-4, -OH, -S(O)2OH, -C(O)OH, -NH2, -N(H)C(=NH)NH2, -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halo, -OH o -C(O)OH y -alquil C1-3-fenilo opcionalmente sustituido en el grupo fenilo con 1-3 sustituyentes seleccionados de metoxi, hidroxilo y halo, siempre que la sustitucion del heterocicloalquilo (de 5-6 miembros) solo pueda realizarse reemplazando un hidrogeno que está unido covalentemente con un carbono o un nitrogeno del heterocicloalquilo (de 5-6 miembros); RD11C está seleccionado de H, -OH, -CF3, -O-alquilo C1-4, -alquil C1-4-N(H)C(=NH)-NH2, -alquil C0-3-heteroarilo (de 5-6 miembros), -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados, de modo independiente, de halo, -OH, -S(O)2OH, -C(O)OH, -NH2 y - N(H)C(=NH)NH, -alquil C0-3-heterocicloalquilo (de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con un heteroarilo (de 5-6 miembros) siempre que la sustitucion del -alquil C0-3-heterocicloalquilo (de 5-6 miembros) con heteroarilo (de 5-6 miembros) solo pueda realizarse reemplazando un hidrogeno que está unido covalentemente con un carbono o un nitrogeno del -alquil C0-3-heterocicloalquilo (de 5-6 miembros), -alquil C0-3-heterocicloalquilo (de 5-6 miembros) sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de OH y -alquilo C1-3, siempre que la sustitucion del -alquil C1-3-heterocicloalquilo (de 5-6 miembros) solo pueda realizarse reemplazando un hidrogeno que está unido covalentemente con un carbono o un nitrogeno del -alquil C0-3-heterocicloalquilo (de 5-6 miembros) y -alquil C0-3-arilo opcionalmente sustituido en el grupo arilo con 1-3 halo; R4 es H, -alquilo C1-3 o halo; r5 es -[C(R8)2]-fenilo, -[C(R8)2]-naftalenilo o -[C(R8)2]-heteroarilo (de 5-10 miembros), en donde el heteroarilo está seleccionado de (benzo[d] [1,3]dioxolilo, benzo[d]isoxazol, quinoxalinilo, quinolinilo y 2,3,4a,8a-tetrahidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, en donde el grupo cíclico de r5 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos RA10, siempre que la sustitucion de r5 con RA10 solo pueda realizarse reemplazando un hidrogeno que está unido covalentemente con un carbono o un nitrogeno de r5, en donde los 1-5 grupos RA10 están seleccionados, de modo independiente, de grupos RA10A y grupos RA10B, siempre que r5 no pueda estar sustituido con más de 2 grupos RA10B; cada RA10A, cuando aparece, está seleccionado, de modo independiente, de halo, alcoxilo, hidroxilo, -CN, -OCF3, -alquilo C1-4 y -Nh2; cada RA10B, cuando aparece, está seleccionado de -O-alquil C1-4-RA11, -S(O)2-NH2, -S(O)2CH3, -N(H)-S(O)2CH3, -S(O)2N(H)-CH3, -C(O)OH, -alquil C1-4-OH, -C(O)NH2 y -alquilo C1-4 sustituido con 1-3 grupos seleccionados de -OH y halo; RA11 está seleccionado de -C(O)OH, heterocicloalquilo (de 5-6 miembros), halogeno, ciano, nitro, -alquilo C1-4, -N(RA12)2, -ORA12, -SRA12, -N(ORA12)RA12, -C(O)RA12, -C(O)ORA12, -c(o)N(RA12)2, -N(RA12)S(O)RA12, -N(RA12)S(O)2RA12, -S(O)N(RA12)2, -S(O)2N(RA12)2, -S(O)2RA12, -OC(O)RA12, -OC(O)ORA12, -OC(O)N(RA12), -N(RA12)C(O)RA12, -N(RA12)S(O)2RA12, -N(RA12)C(O)ORA12, -N(RA12)C(O)N(RA12)2, -N(RA12)C(=NRA12)N(RA12)2 y heteroarilo, en donde cada RA12 es, de modo independiente, hidrogeno, -alquilo C1-4 o -haloalquilo C1-4; y cada R8 es, de modo independiente,