Patent AR-110127-A1 (AR)
Title: Compuestos tricíclicos sustituidos que contienen piridinona y métodos de uso
IPC: C07F9/38
Filed: 2017-11-06
Abstract: La presente solicitud incluye compuestos tricíclicos sustituidos que contienen piridinona, y composiciones que comprenden dichos compuestos, que se pueden usar para tratar o prevenir la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) en un paciente. En ciertas realizaciones, los compuestos y composiciones inhiben y/o reducen la secreción de HBsAg. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal, un solvato, estereoisómero, isómero geométrico, tautómero o cualquier mezcla de estos, donde: R¹ se selecciona del grupo que consiste en H; halo; -OR⁸; -C(R⁹)(R⁹)OR⁸; -C(=O)R⁸; -C(=O)OR⁸; -C(=O)NH-OR⁸; -C(=O)NHNHR⁸; -C(=O)NHNHC(=O)R⁸; -C(=O)NHS(=O)₂R⁸; -CH₂C(=O)OR⁸; -CN; -NH₂; -N(R⁸)C(=O)H; -N(R⁸)C(=O)R¹⁰; -N(R⁸)C(=O)OR¹⁰; -N(R⁸)C(=O)NHR⁸; -NR⁹S(=O)₂R¹⁰; -P(=O)(OR⁸)₂; -B(OR⁸)₂; 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo; 2H-tetrazol-5-ilo; 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo; 1,4-dihidro-5-oxo-5H-tetrazol-1-ilo; piridin-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₆; pirimidin-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₆; (piridin-2-il)metil; (pirimidin-2-il)metil; (pirimidin-2-il)amino; bis-(pirimidin-2-il)-amino; 5-R⁸-1,3,4,-tiadiazol-2-ilo; 5-tioxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-ilo; 1H-1,2,4-triazol-5-ilo; 1,3,4-oxadiazol-2-ilo; 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, y 3-R¹⁰-1,2,4-oxadiazol-5-ilo; R² se selecciona del grupo que consiste en =O, =NR⁹, =N(OR⁹), y =N(NR⁹R⁹); o R¹ y R² Se combinan para formar =N-O-C(=O)- o =N-N(R⁹)-C(=O)-, donde el grupo =N está unido al átomo de carbono del anillo marcado “*”; X¹ se selecciona del grupo que consiste en CR⁶I y N, X² se selecciona del grupo que consiste en CR⁶II y N, X³ se selecciona del grupo que consiste en CR⁶III y N, X⁴ se selecciona del grupo que consiste en CR⁶IV y N, o cualquiera de X³ y X⁴, o X¹ y X², se combinan para formar -S-; donde 1 - 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en X¹, X², X³ y X⁴ son N; cada uno de los cuales, si está presente, está opcionalmente alquilado con alquilo C₁₋₆ si el átomo de carbono adyacente en el anillo está sustituido con -OH; R⁶I, R⁶II, R⁶III y R⁶IV se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo, -CN, pirrolidinilo, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquenilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₈ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -OR, haloalcoxi C₁₋₆, -N(R)(R), -NO₂, -S(=O)₂N(R)(R), acilo, y alcoxicarbonilo C₁₋₆, donde cada aparición de R se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆ sustituido con R’, hidroxialquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, y cicloalquilo C₃₋₈ opcionalmente sustituido, donde cada aparición de R’ se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₆), -N(alquilo C₁₋₆)(alquilo C₁₋₆), -NHC(=O)OᵗBu, -N(alquilo C₁₋₆)C(=O)OᵗBu, o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que está opcionalmente ligado a N; o X² es CR⁶II, X³ es CR⁶III, y R⁶II y R⁶III se combinan para formar un grupo divalente seleccionado del grupo que consiste en -O(CHF)O-, -O(CF₂)O-, -O(CR⁹R⁹)O-, -O(CH₂)(CH₂)O- y -O(CH₂)(CR¹¹R¹¹)(CH₂)O-; R⁷ se selecciona del grupo que consiste en H, OH, halo, alcoxi C₁₋₆, y alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; R⁸ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, y cicloalquilo C₃₋₈ opcionalmente sustituido; cada aparición de R⁹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C₁₋₆; R¹⁰ se selecciona del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido; y, cada aparición de R¹¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, OH, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alcoxi-alquilo C₁₋₆ y alcoxi-alcoxi C₁₋₆, donde dos grupos R¹¹ unidos al mismo átomo de carbono no son simultáneamente OH; o dos grupos R¹¹ se combinan con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un resto seleccionado del grupo que consiste en C=O, C=CH₂ y oxetano-3,3-diilo. Reivindicación 46: Un compuesto de fórmula (2), o una sal, un solvato, estereoisómero, isómero geométrico, tautómero o cualquier mezcla de estos, donde: Y se selecciona del grupo que consiste en CHR⁵ y O; cada aparición de R⁵ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, y cicloalquilo C₃₋₈ opcionalmente sustituido; R¹ se selecciona del grupo que consiste en H; halo; -OR⁸; -C(R⁹)(R⁹)OR⁸; -C(=O)R⁸; -C(=O)OR⁸; -C(=O)NH-OR⁸; -C(=O)NHNHR⁸; -C(=O)NHNHC(=O)R⁸; -C(=O)NHS(=O)₂R⁸; -CH₂C(=O)OR⁸; -CN; -NH₂; -N(R⁸)C(=O)H; -N(R⁸)C(=O)R¹⁰; -N(R⁸)C(=O)OR¹⁰; -N(R⁸)C(=O)NHR⁸; -NR⁹S(=O)₂R¹⁰; -P(=O)(OR⁸)₂; -B(OR⁸)₂; 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo; 2H-tetrazol-5-ilo; 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo; 1,4-dihidro-5-oxo-5H-tetrazol-1-ilo; piridin-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₆; pirimidin-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₆; (piridin-2-il)metil; (pirimidin-2-il)metil; (pirimidin-2-il)amino; bis-(pirimidin-2-il)-amino; 5-R⁸-1,3,4,-tiadiazol-2-ilo; 5-tioxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-ilo; 1H-1,2,4-triazol-5-ilo; 1,3,4-oxadiazol-2-ilo; 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, y 3-R¹⁰-1,2,4-oxadiazol-5-ilo; R² se selecciona del grupo que consiste en =O, =NR⁹, =N(OR⁹), y =N(NR⁹R⁹); o R¹ y R² se combinan para formar =N-O-C(=O)- o =N-N(R⁹)-C(=O)-, donde el grupo =N está unido al átomo de carbono del anillo marcado “*”; R³, R³’, R⁴ y R⁴’ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, oxetanilo sustituido con alquilo, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido y cicloalquilo C₃₋₈ opcionalmente sustituido; o un par seleccionado del grupo que consiste en R³ / R³’, R⁴ / R⁴’, y R³ / R⁴ se combinan para formar un grupo divalente seleccionado del grupo que consiste en alcanodiilo C₁₋₆, -(CH₂)ₙO(CH₂)ₙ-, -(CH₂)ₙNR⁹(CH₂)ₙ-, -(CH₂)ₙS(CH₂)ₙ-, -(CH₂)ₙS(=O)(CH₂)ₙ-, y -(CH₂)ₙS(=O)₂(CH₂)ₙ-, donde cada aparición de n está independientemente seleccionada del grupo que consiste en 1 y 2 y cada grupo divalente está opcionalmente sustituido con al menos un alquilo C₁₋₆ o halo; X¹ se selecciona del grupo que consiste en CR⁶I y N, X² se selecciona del grupo que consiste en CR⁶II y N, X³ se selecciona del grupo que consiste en CR⁶III y N, X⁴ se selecciona del grupo que consiste en CR⁶IV y N, o cualquiera de X³ y X⁴, o X¹ y X², se combinan para formar -S-; donde 0 - 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en X¹, X², X³ y X⁴ son N, cada uno de los cuales, si está presente, se alquila opcionalmente con alquilo C₁₋₆ si el átomo de carbono adyacente en el anillo está sustituido con -OH; R⁶I, R⁶II, R⁶III y R⁶IV se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo, -CN, pirrolidinilo, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquenilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₈ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -OR, haloalcoxi C₁₋₆, -N(R)(R), -NO₂, -S(=O)₂N(R)(R), acilo, y alcoxicarbonilo C₁₋₆, donde cada aparición de R se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆ sustituido con R’, hidroxialquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, y cicloalquilo C₃₋₈ opcionalmente sustituido, donde cada aparición de R’ se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₆), -N(alquilo C₁₋₆)(alquilo C₁₋₆), -NHC(=O)OᵗBu, -N(alquilo C₁₋₆)C(=O)OᵗBu, o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que está opcionalmente ligado a N; o X² es CR⁶II, X³ es CR⁶III, y R⁶II y R⁶III se combinan para formar un grupo divalente seleccionado del grupo que consiste en -O(CHF)O-, -O(CF₂)O-, -O(CR⁹R⁹)O-, -O(CH₂)(CH₂)O- y -O(CH₂)(CR¹¹R¹¹)(CH₂)O-; R⁷ se selecciona del grupo que consiste en H, OH, halo, alcoxi C₁₋₆, y alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; R⁸ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, y cicloalquilo C₃₋₈ opcionalmente sustituido; cada aparición de R⁹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C₁₋₆; R¹⁰ se selecciona del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido; y, cada aparición de R¹¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, OH, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alcoxi-alquilo C₁₋₆ y alcoxi-alcoxi-C₁₋₆, donde dos grupos R¹¹ unidos al mismo átomo de carbono no son simultáneamente OH; o dos grupos R¹¹ se combinan con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un resto seleccionado del grupo que consiste en C=O, C=CH₂ y oxetano-3,3-diilo.