Patent ES-2894255-T3 (ES)
Title: Derivados de benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de KRAS G12C para tratar el cáncer de pulmón, pancreático o colorrectal
Inventor: LANMAN BRIAN ALAN
IPC: C07D471/04
Filed: 2017-12-21
Granted: 2022-02-14
Abstract: Un compuesto que tiene una estructura de fórmula (II): (II) en donde E1 y E2 son cada uno independientemente N o CR1; J es N, NR10 o CR10; M es N, NR13, o CR13; es un enlace sencillo o doble según sea necesario para dar a cada átomo su valencia normal; R1 es independientemente H, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, NH-alquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, ciano o halo; R2 es halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, OR', N(R')2, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, alquilen C0-3-cicloalquilo C3-14, alquilen C0-3-heterocicloalquilo C2-14, arilo, heteroarilo, alquilen C0-3-arilo C6-14 o alquilen C0-3-heteroarilo C2-14, y cada R' es independientemente H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-14, heterocicloalquilo C2-14, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, arilo o heteroarilo, o dos sustituyentes R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3-7 miembros; R3 es halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-2, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-4, heterocicloalquilo C2-14, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, arilo o heteroarilo; R4 es **(Ver fórmula)** , o **(Ver fórmula)** el anillo A es un anillo monocíclico de 4-7 miembros o un anillo bicíclico de 6-11 miembros en forma de puente, condensado o de tipo espiro, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, aquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, ácido carboxílico éster, haloalquilo, alquilamina, C(O)NH2, oxo, halo, ciano e isociano; L es un enlace, alquileno C1-6, -O-alquileno C0-5, -S-alquileno C0-5 o -NH-alquileno C0-5, y para alquileno C2-6, -O- alquileno C2-5, -S-alquileno C2-5 y NH-alquileno C2-5, un átomo de carbono del grupo alquileno se puede remplazar opcionalmente con O, S o NH; R4' es H, alquilo C1-8, alquinilo C2-8, alquilen C1-6-O-alquilo C1-4, alquilen C1-6-OH, haloalquilo C1-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilen C0-3-cicloalquilo C3-14, alquilen C0-3-heterocicloalquilo C2-14, arilo, heteroarilo, alquilen C0-3- arilo C6-C14 o se selecciona de **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** R5 y R6 son cada uno independientemente H, halo, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, alquilen C1-6 -O-alquilo C1-4, alquilen C1- 6-OH, haloalquilo C1-6, alquilenamina C1-6, alquilen C0-6-amida, alquilen C0-3-C(O)OH, alquilen C0-3-C(O)O-alquilo C1-4, alquilen C1-6-O-arilo, alquilen C0-3-C(O)alquilen C1-4-OH, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilen C0- 3-cicloalquilo C3-14, alquilen C0-3-heterocicloalquilo C2-14, alquilen C0-3-arilo C6-14, alquilen C0-3-heteroarilo C2-14 o ciano, o R5 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 4-6 miembros; R7 es H o alquilo C1-8, o R7 y R5, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 4-6 miembros; Q es CR8R9, C=CR8R9, C=O, C=S o C=NR8; R8 y R9 son cada uno independientemente H, alquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3, ciano, nitro o cicloalquilo C3-6, o R8 y R9, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de 3-6 miembros; R10 es alquilo C1-8, alquilen C0-3-arilo C6-14, alquilen C0-3-heteroarilo C3-14, alquilen C0-3-cicloalquilo C3-14, alquilen C0-3- heterocicloalquilo C2-14, alcoxi C1-6, O-alquilen C0-3-arilo C6-14, O-alquilen C0-3-heteroarilo C3-14, O-alquilen C0-3- cicloalquilo C3-14, O-alquilen C0-3-heterocicloalquilo C2-14, NH-alquilo C1-8, N(alquilo C1-8)2, NH-alquilen C0-3-arilo C6-14, NH-alquilen C0-3-heteroarilo C2-14, NH-alquilen C0-3-cicloalquilo C3-14, NH-alquilen C0-3-heterocicloalquilo C2-14, halo, ciano o alquilen C1-6-amina; y R13 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilen C1-6-amina o cicloalquilo C3-14; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que (1) cuando J es NR10, M es N o CR13; (2) cuando M es NR13, J es N o CR10; (3) cuando J es CR10, M es N o NR13; y (4) cuando M es CR13, J es N o NR10 en donde un resto alquilo, alquileno, alquinilo, alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, alquilamino, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -NC, amino, -CO2H, -CO2-alquilo C1-C8, -OCO-alquilo C1-C8, cicloalquilo C3- C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo C5-C10 y heteroarilo C5-C10; un resto arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcoxi, amino, -CO2H, -CO2-alquilo C1-C8, -OCO-alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo C5-C10 y heteroarilo C5-C10; un resto heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcoxi, amino, -CO2H, -CO2-alquilo C1-C8, -OCO-alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo C5- C10 y heteroarilo C5-C10.