Patent AR-047532-A1 (AR)
Title: Derivados de tiazolilimidazol, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los comprenden y sus usos como inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomales.
Inventor: GUEDAT PHILIPPE
IPC: C07D417/14
Filed: 2005-02-04
Abstract: Derivados de tiazolilimidazol de la formula general (1): en donde: G representa un enlace o un radical divalente seleccionado del grupo de formulas (2); R1 esta seleccionado de H y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R2 y R3, que pueden ser idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre sí, de un átomo de H, un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo y un radical -NRR??; R4, R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre sí, de un átomo de H y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; R y R??, que pueden ser idénticos o diferentes, representan, de modo independiente entre sí, un átomo de H, un radical seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; o juntos forman, con el átomo de N que los lleva, un heterociclo, o juntos forman el doble enlace de un radical alquen-1-ilo; Y representa un átomo de O o S; y Z representa -NH- o un átomo de O; sus posibles isomeros geométricos y/u opticos, epímeros y diversas formas tautoméricas, y posibles formas oxidadas, especialmente oxidos de amina, los solvatos y los hidratos de estos compuestos; y también sus posibles sales farmacéuticamente aceptables con un ácido o una base, o los profármacos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Procedimiento para preparar un compuesto de formula (1), en donde un compuesto de la formula (3); en donde T representa un grupo de proteccion lábil, y R2 es como se definio en la reivindicacion 1, se hace reaccionar con R3-bromopiruvato de etilo, en un solvente polar, en presencia de un exceso de base, preferentemente una base orgánica, a una temperatura apropiada, durante un período que varía de 1 a 40 horas y preferentemente entre 4 y 18 horas, de modo de formar el anillo tiazolilo y dar el compuesto de la formula (4) en donde T es como se definio con anterioridad, y R2 y R3 son como se definieron en la reivindicacion 1, compuesto de la formula (4) que se saponifica luego con una base, del tipo de hidroxido de metal alcalino o alcalinotérreo, en un medio polar, a temperatura ambiente, durante un período que varía de 1 a 12 horas, de modo de formar la sal de la formula (5); en donde T, R2 y R3 son tal como se definieron con anterioridad, y M?? representa el cation de metal alcalino o alcalinotérreo derivado e la base que es util para la reaccion de saponificacion, compuesto de la formula (5) que se hidroliza y luego/o se esterifica en un compuesto de la formula (6) en donde R2, R3 y T son tal como se definieron con anterioridad, compuesto de la formula (6) que se convierte luego en una amida correspondiente de la formula (7) en donde R2, R3, R4, R5, R6 y T son tal como se definieron con anterioridad, mediante la accion de una amina de la formula (8) en donde R4, R5 y 6 son tal como se definieron con anterioridad, en presencia de una base, con preferencia una base orgánica, y un catalizador, en un solvente aprotico polar, a temperatura ambiente, durante un período que varía posiblemente de 1 a 50 horas, usando el compuesto de la formula (7) en una reaccion para desproteger, la funcion amina del anillo piperidina, mediante la accion de un ácido orgánico o mineral, en medio de diclorometano o dioxano, a temperatura ambiente, durante un período que varía de unos pocos minutos a varias horas, para dar el compuesto de la formula (9) en donde R2, R3, R4, R5 y 6 son tal como se definieron con anterioridad, que se somete luego a la accion de un compuesto seleccionado de formulas (10) en donde X representa un átomo de halogeno, preferentemente cloro, estando R1, Y y Z definidos como en la reivindicacion 1, en presencia de una base, preferentemente una base orgánica, y un catalizador, en un solvente aprotico polar, a temperatura ambiente, durante un período que posiblemente varíe de 1 a 50 horas, para dar el compuesto de la formula (11) en donde G, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son tal como se definieron con anterioridad, que finalmente se somete a una reaccion de ciclacion (formacion del anillo imidazol), en presencia de un agente de ciclacion, tal como trifluoroacetato de amonio, que también actua como solvente, a una temperatura apropiada, por ejemplo en la region de los 150sC, durante un período que varía generalmente de 5 y 15 minutos, para dar el compuesto de la formula (1). Composicion farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la formula (1), obtenida por medio de procedimiento detallado, en combinacion con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables. Aplicacion de los compuestos de la formula (1) en el tratamiento de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y dislipidemia.