Patent AR-124139-A1 (AR)
Title: Anticuerpos anti-cd48, conjugados de anticuerpo-fármaco, y usos de los mismos
Inventor: DALESSIO JOSEPH ANTHONY
IPC: C07K16/28
Filed: 2021-11-24
Abstract: La presente invención divulga anticuerpos, fragmentos de unión a antígeno de los mismos, y conjugados de anticuerpo-fármaco de los mismos que se unen a CD48 humana. Además se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden los anticuerpo, fragmentos de unión a antígeno de los mismos, y los conjugados de anticuerpo-fármaco de los mismos; y métodos de elaboración y uso de tales composiciones farmacéuticas para tratar el cáncer en un paciente que necesita el tratamiento.  Reivindicación 1: Un anticuerpo anti-CD48 o fragmento de unión a antígeno que comprende tres CDR de la cadena pesada y tres CDR de la cadena ligera a saber: (i) la CDR1 de la cadena pesada (HCDR1) que consiste en la SEQ ID Nº 1, la CDR2 de la cadena pesada (HCDR2) que consiste en la SEQ ID Nº 2, la CDR3 de la cadena pesada (HCDR3) que consiste en la SEQ ID Nº 3; la CDR1 de la cadena ligera (LCDR1) que consiste en la SEQ ID Nº 16, la CDR2 de la cadena ligera (LCDR2) que consiste en la SEQ ID Nº 17, y la CDR3 de la cadena ligera (LCDR3) que consiste en la SEQ ID Nº 18; (ii) la CDR1 de la cadena pesada (HCDR1) que consiste en la SEQ ID Nº 4, la CDR2 de la cadena pesada (HCDR2) que consiste en la SEQ ID Nº 2, la CDR3 de la cadena pesada (HCDR3) que consiste en la SEQ ID Nº 3; la CDR1 de la cadena ligera (LCDR1) que consiste en la SEQ ID Nº 16, la CDR2 de la cadena ligera (LCDR2) que consiste en la SEQ ID Nº 17, y la CDR3 de la cadena ligera (LCDR3) que consiste en la SEQ ID Nº 18; (iii) la CDR1 de la cadena pesada (HCDR1) que consiste en la SEQ ID Nº 5, la CDR2 de la cadena pesada (HCDR2) que consiste en la SEQ ID Nº 6, la CDR3 de la cadena pesada (HCDR3) que consiste en la SEQ ID Nº 3; la CDR1 de la cadena ligera (LCDR1) que consiste en la SEQ ID Nº 19, la CDR2 de la cadena ligera (LCDR2) que consiste en la SEQ ID Nº 20, y la CDR3 de la cadena ligera (LCDR3) que consiste en la SEQ ID Nº 21; (iv) la CDR1 de la cadena pesada (HCDR1) que consiste en la SEQ ID Nº 7, la CDR2 de la cadena pesada (HCDR2) que consiste en la SEQ ID Nº 8, la CDR3 de la cadena pesada (HCDR3) que consiste en la SEQ ID Nº 9; la CDR1 de la cadena ligera (LCDR1) que consiste en la SEQ ID Nº 22, la CDR2 de la cadena ligera (LCDR2) que consiste en la SEQ ID Nº 20, y la CDR3 de la cadena ligera (LCDR3) que consiste en la SEQ ID Nº 18; (v) la CDR1 de la cadena pesada (HCDR1) que consiste en la SEQ ID Nº 27, la CDR2 de la cadena pesada (HCDR2) que consiste en la SEQ ID Nº 28, la CDR3 de la cadena pesada (HCDR3) que consiste en la SEQ ID Nº 29; la CDR1 de la cadena ligera (LCDR1) que consiste en la SEQ ID Nº 42, la CDR2 de la cadena ligera (LCDR2) que consiste en la SEQ ID Nº 43, y la CDR3 de la cadena ligera (LCDR3) que consiste en la SEQ ID Nº 44; (vi) la CDR1 de la cadena pesada (HCDR1) que consiste en la SEQ ID Nº 30, la CDR2 de la cadena pesada (HCDR2) que consiste en la SEQ ID Nº 28, la CDR3 de la cadena pesada (HCDR3) que consiste en la SEQ ID Nº 29; la CDR1 de la cadena ligera (LCDR1) que consiste en la SEQ ID Nº 42, la CDR2 de la cadena ligera (LCDR2) que consiste en la SEQ ID Nº 43, y la CDR3 de la cadena ligera (LCDR3) que consiste en la SEQ ID Nº 44; (vii) la CDR1 de la cadena pesada (HCDR1) que consiste en la SEQ ID Nº 31, la CDR2 de la cadena pesada (HCDR2) que consiste en la SEQ ID Nº 32, la CDR3 de la cadena pesada (HCDR3) que consiste en la SEQ ID Nº 29; la CDR1 de la cadena ligera (LCDR1) que consiste en la SEQ ID Nº 45, la CDR2 de la cadena ligera (LCDR2) que consiste en la SEQ ID Nº 46, y la CDR3 de la cadena ligera (LCDR3) que consiste en la SEQ ID Nº 47; o (viii) la CDR1 de la cadena pesada (HCDR1) que consiste en la SEQ ID Nº 33, la CDR2 de la cadena pesada (HCDR2) que consiste en la SEQ ID Nº 34, la CDR3 de la cadena pesada (HCDR3) que consiste en la SEQ ID Nº 35; la CDR1 de la cadena ligera (LCDR1) que consiste en la SEQ ID Nº 48, la CDR2 de la cadena ligera (LCDR2) que consiste en la SEQ ID Nº 46, y la CDR3 de la cadena ligera (LCDR3) que consiste en la SEQ ID Nº 44. Reivindicación 11: Un conjugado de anticuerpo-fármaco de la fórmula (1): A-(LB-(D)ₙ)ʸ (1); en donde: A es un anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente a CD48 humana; LB es un enlazador; D es un agente citotóxico; n es un entero entre 1 y 10, e y es un entero entre 1 y 10, en donde el Enlazador-Resto Fármaco (LB-(D)ₙ) está covalentemente unido al anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, (A). Reivindicación 21: Un conjugado de anticuerpo-fármaco que comprende la estructura de la fórmula (2) en donde: A representa un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a CD48 humana; y es un entero entre 1 y 10; R² es H, alquilo C₁-C₆, -C(=O)R³, -(CH₂)ₘOH, -C(=O)(CH₂)ₘOH, -C(=O)((CH₂)ₘO)ₙR⁴, -((CH₂)ₘO)ₙR⁴ o alquilo C₁-C₆ que es opcionalmente sustituido con -CN, -C(=O)NH₂ o 1 a 5 hidroxis; cada R³ es independientemente seleccionado entre alquilo C₁-C₆ y alquilo C₁-C₆ que es opcionalmente sustituido con 1 a 5 hidroxilos; cada R⁴ es independientemente seleccionado entre H y alquilo C₁-C₆; L¹ es -X¹C(=O)((CH₂)ₘO)ₚ(CH₂)ₘ-**, -X¹C(=O)(CH₂)ₘ-**, -X²X¹C(=O)((CH₂)ₘO)ₚ(CH₂)ₘ-**, -X²X¹C(=O)(CH₂)ₘ-**, -X³C(=O)((CH₂)ₘO)ₚ(CH₂)ₘ-**, -X³C(=O)(CH₂)ₘ-**, -X³C(=O)(CH₂)ₘNHC(=O)((CH₂)ₘO)ₚ(CH₂)ₘ-**, -X³C(=O)(CH₂)ₘNHC(=O)(CH₂)ₘ-**, -X³C(=O)(CH₂)ₘ-**, -X¹C(=O)((CH₂)ₘO)ₚ(CH₂)ₘX⁴(CH₂)ₘ-**, -X¹C(=O)(CH₂)ₘX⁴(CH₂)ₘ-**, -X²X¹C(=O)((CH₂)ₘO)ₚ(CH₂)ₘX⁴(CH₂)ₘ-** o -X²X¹C(=O)(CH₂)ₘX⁴(CH₂)ₘ-**, en donde ** indica el punto de unión a R¹¹⁴; X¹ es un compuesto del grupo de fórmulas (4), en donde ** indica el punto de unión al -NH- o a X²; X² es un compuesto del grupo de fórmulas (5), en donde ** indica el punto de unión al -NH-; X³ es un compuesto del grupo de fórmulas (6), en donde ** indica el punto de unión al -NH-; X⁴ es un compuesto del grupo de fórmulas (7), en donde el * indica que el punto de unión está hacia R¹¹⁴; R¹¹⁴ es un compuesto del grupo de fórmulas (8), -NR⁶C(=O)CH₂-*, -NHC(=O)CH₂-*, -S(=O)₂CH₂CH₂-*, -(CH₂)₂S(=O)₂CH₂CH₂-*, -NR⁶S(=O)₂CH₂CH₂-*, -NR⁶C(=O)CH₂CH₂-*, -NH-, -C(=O)-, -NHC(=O)-*, -CH₂NHCH₂CH₂-*, -NHCH₂CH₂-*, -S-, o un compuesto del grupo de fórmulas (9), en donde el * indica el punto de unión a A; cada R⁶ es independientemente seleccionado entre H y alquilo C₁-C₆; cada R¹⁰ es independientemente seleccionado entre H, alquilo C₁-C₆, F, Cl, y -OH; cada R¹¹ es independientemente seleccionado entre H, alquilo C₁-C₆, F, Cl, -NH₂, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -CN, -NO₂ y -OH; cada R¹² es independientemente seleccionado entre H, alquilo C₁₋₆, fluoro, benciloxi sustituido con -C(=O)OH, bencilo sustituido con -C(=O)OH, alcoxi C₁₋₄ sustituido con -C(=O)OH y alquilo C₁₋₄ sustituido con -C(=O)OH; cada R¹⁵ es independientemente seleccionado entre H, -CH₃ y fenilo; cada m es independientemente seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10, y cada p es independientemente seleccionada entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14. Reivindicación 23: Un conjugado de anticuerpo-fármaco que comprende la estructura de la fórmula (3) en donde: A representa un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a CD48 humana; y es un entero entre 1 y 10; R² es H, alquilo C₁-C₆, -C(=O)R³, -(CH₂)ₘOH, -C(=O)(CH₂)ₘOH, -C(=O)((CH₂)ₘO)ₙR⁴, -((CH₂)ₘO)ₙR⁴ o alquilo C₁-C₆ que es opcionalmente sustituido con -CN, -C(=O)NH₂ o 1 a 5 hidroxis; cada R³ es independientemente seleccionado entre alquilo C₁-C₆ y alquilo C₁-C₆ que es opcionalmente sustituido con 1 a 5 hidroxilos; cada R⁴ es independientemente seleccionado entre H y alquilo C₁-C₆; L¹ es -X¹C(=O)((CH₂)ₘO)ₚ(CH₂)ₘ-**, -X¹C(=O)(CH₂)ₘ-**, -X²X¹C(=O)((CH₂)ₘO)ₚ(CH₂)ₘ-**, -X²X¹C(=O)(CH₂)ₘ-**, -X³C(=O)((CH₂)ₘO)ₚ(CH₂)ₘ-**, -X³C(=O)(CH₂)ₘ-**, -X³C(=O)(CH₂)ₘNHC(=O)((CH₂)ₘO)ₚ(CH₂)ₘ-**, -X³C(=O)(CH₂)ₘNHC(=O)(CH₂)ₘ-**, -X³C(=O)(CH₂)ₘ-**, -X¹C(=O)((CH₂)ₘO)ₚ(CH₂)ₘX⁴(CH₂)ₘ-**, -X¹C(=O)(CH₂)ₘX⁴(CH₂)ₘ-**, -X²X¹C(=O)((CH₂)ₘO)ₚ(CH₂)ₘX⁴(CH₂)ₘ-** o -X²X¹C(=O)(CH₂)ₘX⁴(CH₂)ₘ-**, en donde ** indica el punto de unión a R¹¹⁴; X¹ es un compuesto del grupo de fórmulas (4), en donde ** indica el punto de unión al -NH- o a X²; X² es un compuesto del grupo de fórmulas (5), en donde ** indica el punto de unión al -NH-; X³ es un compuesto del grupo de fórmulas (6), en donde ** indica el punto de unión al -NH-; X⁴ es un compuesto del grupo de fórmulas (7), en donde el * indica que el punto de unión está hacia R¹¹⁴; R¹¹⁴ es un compuesto del grupo de fórmulas (8), -NR⁶C(=O)CH₂-*, -NHC(=O)CH₂-*, -S(=O)₂CH₂CH₂-*, -(CH₂)₂S(=O)₂CH₂CH₂-*, -NR⁶S(=O)₂CH₂CH₂-*, -NR⁶C(=O)CH₂CH₂-*, -NH-, -C(=O)-, -NHC(=O)-*, -CH₂NHCH₂CH₂-*, -NHCH₂CH₂-*, -S-, o un compuesto del grupo de fórmulas (9), en donde el * indica el punto de unión a A; cada R⁶ es independientemente seleccionado entre H y alquilo C₁-C₆; cada R¹⁰ es independientemente seleccionado entre H, alquilo C₁-C₆, F, Cl, y -OH; cada R¹¹ es independientemente seleccionado entre H, alquilo C₁-C₆, F, Cl, -NH₂, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -CN, -NO₂ y -OH; cada R¹² es independientemente seleccionado entre H, alquilo C₁₋₆, fluoro, benciloxi sustituido con -C(=O)OH, bencilo sustituido con -C(=O)OH, alcoxi C₁₋₄ sustituido con -C(=O)OH y alquilo C₁₋₄ sustituido con -C(=O)OH; cada R¹⁵ es independientemente seleccionado entre H, -CH₃ y fenilo; cada m es independientemente seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10, y cada p es independientemente seleccionada entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14.