Patent ES-2680224-T3 (ES)
Title: Inhibidores de HDAC
Inventor: JACQUES VINCENT
IPC: C07D401/06
Filed: 2014-03-14
Granted: 2018-09-05
Abstract: Un compuesto que tiene la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que: R1-X está unido solamente a uno de los átomos de nitrógeno del anillo; X es: (i) -Y-[C(Ra)2]a -A-[C(Rb)2]b-B-; (ii) enlace directo; o (iii) C>=O, C(Rj)2-C(>=O), C(>=O)-C(Rj)2, SO2-NRk, NRk-SO2, C(>=O)NRk o NRk-C(>=O); en la que: Y es un enlace, CRc>=CRd, O, NRe, o S(O)m; cada uno de A y B es, independientemente, un enlace, O, NRf, o S(O)m; a es 1, 2, o 3; b es 0, 1, 2, o 3; m es 0, 1, o 2; cada aparición de Ra y Rb se selecciona independientemente de H, F, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, NH2, OCO-(alquilo C1-C6), OCO-(cicloalquilo C3-C6), alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, y ciano; o uno o más de lo siguiente puede ser aplicable con respecto a Ra y Rb: dos Ra cualesquiera, junto con los carbonos a los que está unido cada uno, forman juntos cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo que incluye 3-6 átomos en el anillo, en el que uno de los átomos del anillo heterociclilo se selecciona de O, S(O)m y NRg; o un Ra y un Rb, junto con los carbonos a los que está unido cada uno, forman cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo que incluye 3-6 átomos en el anillo, en el que uno de los átomos del anillo heterociclilo se selecciona de O; S(O)m y NRg; o dos Rb cualesquiera, junto con los carbonos a los que está unido cada uno, forman cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo que incluye 3-6 átomos en el anillo, en el que uno de los átomos del anillo se selecciona de O; S(O)m y NRg; cada uno de Rc y Rd se selecciona independientemente de H, F, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, NH2, OCO- (alquilo C1-C6), OCO-(cicloalquilo C3-C5), alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, y ciano; o Rc y Rd, junto con los carbonos a los que está unido cada uno, forman un cicloalquilo C5-C7 o heterociclilo que incluye 3-6 átomos en el anillo, en el que 1-2 de los átomos del anillo heterociclilo se seleccionan independientemente de O, S(O)m y NRg'; cada aparición de Re, Rf, Rg y Rg' se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, -C(>=O)H, -C(>=O)Rh, C(>=O)O(alquilo C1-C6), C(>=O)N(Ri)2, y SO2-Rh; en el que Rh se selecciona de alquilo C1-C6, CH2-(heteroarilo que incluye 5-10 átomos en el anillo), CH2-(arilo C6-C10), y arilo C6-C10; y cada aparición de Ri se selecciona 35 independientemente de H, alquilo C1-C6, CH2-(heteroarilo que incluye 5-10 átomos en el anillo), CH2-(arilo C6-C10), y arilo C6-C10; cada aparición de Rj se selecciona independientemente de H, F, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, NH2, OCO- (alquilo C1-C6), OCO-(cicloalquilo C3-C6), alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, y ciano; Rj-C-Rj forman juntos cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo que incluye 3-6 átomos en el anillo, en el que uno de los átomos del anillo heterociclilo se selecciona de O; S(O)m y NRj'; cada aparición de Rj' y Rk se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, -C(>=O)H, -C(>=O)Rm, C(>=O)O(alquilo C1-C6), C(>=O)N(Rn)2, y SO2-Rm, en el que Rm se selecciona de alquilo C1-C6, CH2-(heteroarilo que incluye 5-10 átomos en el anillo), CH2-(arilo 5 C6-C10), y arilo C6-C10; y cada aparición de Rn se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, CH2-(heteroarilo que incluye 5-10 átomos en el anillo), CH2-(arilo C6-C10), y arilo C6-C10, y en el que la porción arilo y heteroarilo de Rm y Rn puede estar sustituida opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, alquilo C1-C6, fluoro alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, o ciano; en la que además: (a) cuando cada uno de A y B es un enlace, y b es 0, X tiene la fórmula siguiente: -Y-[C(Ra)2]a-; (b) cuando b es 0 o 1, A y B no pueden ser ambos heteroátomos; y (c) cuando A o B sirve como punto de conexión de X a los átomos de nitrógeno del anillo, A o B no puede ser un heteroátomo; R1 es: (i) heteroarilo monocíclico o bicíclico que incluye 5-10 átomos en el anillo, que está sustituido opcionalmente con 1-3 Ro; en el que 1-4 de los átomos del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de O, N, N-H, N-Ro, y S; (ii) arilo C6-C10, que está sustituido opcionalmente con 1-3 Ro; o (iii) cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C3-C10, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-6 Ro; o (iv) hidrógeno; R4 es H o Ro, y cada aparición de Ro se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno; alquilo C1-C6; fluoroalquilo(C1-C6); hidroxilo; hidroxialquilo(C1-C4); alcoxi C1-C6; fluoroalcoxi(C1-C6); (alquilo C1-C6)C(O)-; (alquilo C1-C6)NH-; (alquilo C1-C6)2N-; -N*(Ro')2, en el que Ro'-N*-Ro' forman juntos un anillo saturado que tiene 5 o 6 átomos en el anillo, en el que 1 o 2 átomos del anillo son opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente de NH, N(alquilo C1-C6), O, o S; formilo; formilalquilo (C1-C4); ciano; cianoalquilo (C1-C4); bencilo; benciloxi; (heterociclil)-alquilo (C0-C6), en el que la porción heterociclilo incluye 5 o 6 átomos en el anillo, en el que 1 o 2 de los átomos del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de NH, N(alquilo), O, o S; fenilo; heteroarilo que incluye 5-6 átomos en el anillo, en el que 1-4 de los átomos del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de O, N, N-H, N-Ro", y S, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 Ro"; SO2-alquilo(C1-C6); SO-alquilo(C1-C6); y nitro; cada aparición de Ro" se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno; alquilo C1-C6; fluoroalquilo(C1-C6); hidroxilo; hidroxialquilo(C1-C4); alcoxi C1-C6; fluoroalcoxi(C1-C6); (alquilo C1-C6)C(O)-; (alquilo C1-C6)NH-; (alquilo C1-C6)2N-; formilo; formilalquilo (C1-C4); ciano; cianoalquilo (C1-C4); bencilo; benciloxi; (heterociclil)-alquilo (C0-C6), en el que la porción heterociclilo incluye 5 o 6 átomos en el anillo, en el que 1 o 2 de los átomos del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de NH, N(alquilo C1-C6), O, o S, y cuando dicha porción alquilo está presente, dicha porción alquilo sirve como punto de unión a R1; y cuando la porción alquilo no está presente, un átomo de carbono del anillo heterociclilo sirve como punto de unión del heterociclilo a R1; fenilo; heteroarilo que incluye 5-6 átomos en el anillo, en el que 1-4 de los átomos del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de O, N, N-H, N-(alquilo C1-C6), y S; SO2-alquilo(C1-C6); SO-alquilo(C1-C6); y nitro; R5 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno; alquilo C1-C6; fluoroalquilo(C1-C6); hidroxilo; hidroxialquilo(C1-C4); (alquilo C1-C6)C(O)-; formilo; formilalquilo (C1-C4); ciano; cianoalquilo (C1-C4); bencilo; (heterociclil)-alquilo (C0-C6), en el que la porción heterociclilo incluye 5 o 6 átomos en el anillo, en el que 1 o 2 de los átomos del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de NH, N(alquilo C1-C6), O, o S; fenilo; heteroarilo que incluye 5-6 átomos en el anillo, en el que 1-4 de los átomos del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de O, N, N-H, N-Rq", y S, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 Rq"; SO2-alquilo(C1-C6); SO-alquilo(C1-C6); y nitro; R2 se selecciona de H, F, Cl, CF3, CF2CF3, CH2CF3, OCF3, OCHF2, fenilo; o fenilo sustituido con 1-3 R°; y R3 es H, F, o Cl.