Patent AR-116577-A1 (AR)
Title: Compuestos de 8-aminoisoquinolina y usos de los mismos
IPC: C07D498/08
Filed: 2019-10-02
Abstract: La presente se refiere a compuestos de 3-carbonilamino-8-aminoisoquinolina de fórmula (1), variaciones de la misma, y su uso como inhibidores de HPK1 (cinasa hematopoyética 1). Los compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos dependientes de HPK1 y mejora de la respuesta inmune. También se describen métodos para inhibir la HPK1, métodos para tratar trastornos dependientes de HPK1, métodos para mejorar una respuesta inmune y métodos para preparar los compuestos de 3-carbonilamino-8-aminoisoquinolina. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: R¹⁵ es -OR¹⁶, -SR¹⁶ o -NR¹⁷R¹⁸; cada R¹⁶ es independientemente alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 7 a 14 miembros, o heterociclilo de 3 a 4 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 7 a 14 miembros y heterociclilo de 3 a 4 miembros de R¹⁶ son cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; R¹⁷ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R¹⁸ es alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, o heterociclilo de 3 a 4 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀ y heterociclilo de 3 a 4 miembros de R¹⁸ son cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; o R¹⁷ y R¹⁸ tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heterociclilo de 4 a 13 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; R³ es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo de 3 a 4 miembros, u -OR⁷; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈ y heterociclilo de 3 a 4 miembros de R³ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; R⁴ es heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; R⁵ es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₄, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heterociclilo de 3 a 4 miembros, halógeno, ciano, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁷, -C(O)NR⁸ᵃR⁸ᵇ, -OR⁷, -OC(O)R⁶, -OC(O)NR⁸ᵃR⁸ᵇ, -SR⁷, -S(O)R⁹, -S(O)₂R⁹, -S(O)₂NR⁸ᵃR⁸ᵇ, -P(O)R⁹ᵃR⁹ᵇ, -NR⁸ᵃR⁸ᵇ, -N(R⁸)C(O)R⁶, -N(R⁸)C(O)OR⁷, -N(R⁸)C(O)NR⁸ᵃR⁸ᵇ, -N(R⁸)S(O)₂R⁹, o -N(R⁸)S(O)₂NR⁸ᵃR⁸ᵇ; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₄, heteroarilo de 5 a 14 miembros y heterociclilo de 3 a 4 miembros de R⁵ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; cada R⁶ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 14 miembros o heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 14 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de R⁶ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; cada R⁷ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 14 miembros o heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 14 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de R⁷ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; cada R⁸ es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; cada R⁸ᵃ y R⁸ᵇ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 14 miembros o heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 14 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de R⁸ᵃ y R⁸ᵇ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; o R⁸ᵃ y R⁸ᵇ tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heterociclilo de 4 a 13 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; cada R⁹ es independientemente alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 14 miembros o heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 14 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de R⁹ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; cada R⁹ᵃ y R⁹ᵇ es independientemente alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, o -O-alquilo C₁₋₆; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 14 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de R⁹ᵃ y R⁹ᵇ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; o R⁹ᵃ y R⁹ᵇ tomados juntos con el átomo de fósforo al cual se unen forman un heterociclilo de 4 a 13 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; cada R¹⁰ es independientemente oxo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, halógeno, ciano, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵇ, -C(O)NRᶜRᵈ, -ORᵇ, -OC(O)Rᵃ, -OC(O)NRᶜRᵈ, -SRᵇ, -S(O)Rᵉ, -S(O)₂Rᵉ, -S(O)(=NH)Rᵉ, -S(O)₂NRᶜRᵈ, -NRᶜRᵈ, -N(Rᶠ)C(O)Rᵃ, -N(Rᶠ)C(O)ORᵇ, -N(Rᶠ)C(O)NRᶜRᵈ, -N(Rᶠ)S(O)₂Rᵉ, -N(Rᶠ)S(O)₂NRᶜRᵈ, o -P(O)RᵍRʰ; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₄, heteroarilo de 5 a 14 miembros y heterociclilo de 3 a 4 miembros de R¹⁰ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹¹; cada Rᵃ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de Rᵃ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹¹; cada Rᵇ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de Rᵇ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹¹; cada Rᶜ y Rᵈ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de Rᶜ y Rᵈ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹¹; o Rᶜ y Rᵈ tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heterociclilo de 4 a 13 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹¹; cada Rᵉ es independientemente alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de Rᵉ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹¹; cada Rᶠ es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; cada Rᵍ y Rʰ es independientemente alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, o -O-alquilo C₁₋₆; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de Rᵍ y Rʰ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹¹; o Rᵍ y Rʰ tomados juntos con el átomo de fósforo al cual se unen forman un heterociclilo de 4 a 13 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹¹; cada R¹¹ es independientemente oxo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 8 miembros, halógeno, ciano, -C(O)Rᵃ¹, -C(O)ORᵇ¹, -C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, -ORᵇ¹, -OC(O)Rᵃ¹, -OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, -SRᵇ¹, -S(O)Rᵉ¹, -S(O)₂Rᵉ¹, -S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, -NRᶜ¹Rᵈ¹, -N(Rᶠ¹)C(O)Rᵃ¹, -N(Rᶠ¹)C(O)ORᵇ¹, -N(Rᶠ¹)C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, -N(Rᶠ¹)S(O)₂Rᵉ¹, -N(Rᶠ¹)S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, o -P(O)Rᵍ¹Rʰ¹; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₄, heteroarilo de 5 a 14 miembros y heterociclilo de 3 a 4 miembros de R¹¹ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹²; cada Rᵃ¹ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 8 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 8 miembros de Rᵃ¹ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹²; cada Rᵇ¹ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 8 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 8 miembros de Rᵇ¹ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹²; cada Rᶜ¹ y Rᵈ¹ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 8 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 8 miembros de Rᶜ¹ y Rᵈ¹ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹²; o Rᶜ¹ y Rᵈ¹ tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹²; cada Rᵉ¹ es independientemente alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 8 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 8 miembros de Rᵉ¹ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹²; cada Rᶠ¹ es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; cada Rᵍ¹ y Rʰ¹ es independientemente alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 8 miembros, o -O-alquilo C₁₋₆; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 8 miembros de Rᵍ¹ y Rʰ¹ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹²; o Rᵍ¹ y Rʰ¹ tomados juntos con el átomo de fósforo al cual se unen forman un heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹²; cada R¹² es independientemente oxo, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 3 a 6 miembros, halógeno, ciano, -C(O)Rᵃ², -C(O)ORᵇ², -C(O)NRᶜ²Rᵈ², -ORᵇ², -OC(O)Rᵃ², -OC(O)NRᶜ²Rᵈ², -S(O)₂Rᵉ², -S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², -NRᶜ²Rᵈ², -N(Rᶠ²)C(O)Rᵃ², -N(Rᶠ²)C(O)ORᵇ², -N(Rᶠ²)C(O)NRᶜ²Rᵈ², -N(Rᶠ²)S(O)₂Rᵉ², -N(Rᶠ²)S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², o -P(O)Rᵍ²Rʰ²; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 3 a 6 miembros de R¹² son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹³; cada Rᵃ² es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 3 a 6 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 3 a 6 miembros de Rᵃ² son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹³; cada Rᵇ² es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ o heterociclilo de 3 a 6 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ y heterociclilo de 3 a 6 miembros de Rᵇ² son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹³; cada Rᶜ² y Rᵈ² es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ o heterociclilo de 3 a 8 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ y heterociclilo de 3 a 8 miembros de Rᶜ² y Rᵈ² son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹³; o Rᶜ² y Rᵈ² tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹³; cada Rᵉ² es independientemente alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 3 a 6 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 3 a 6 miembros de Rᵉ² son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹³; cada Rᶠ² es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; cada Rᵍ² y Rʰ² es independientemente alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterociclilo de 3 a 8 miembros, o -O-alquilo C₁₋₆; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, y heterociclilo de 3 a 8 miembros de Rᵍ² y Rʰ² son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹³; o Rᵍ² y Rʰ² tomados juntos con el átomo de fósforo al cual se unen forman un heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹³; y cada R¹³ es independientemente oxo, halógeno, hidroxilo, -O(alquilo C₁₋₆), ciano, alquilo C₁₋₆ o haloalquilo C₁₋₆.