Patent AR-077570-A1 (AR)
Title: Derivados sustituidos de triazol e imidazol como moduladores de la gamma secretasa
Filed: 2010-07-14
Abstract: También se refiere a los procedimientos para elaborar tales compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos a modo de ingrediente activo, así como al uso de dichos compuestos como medicamento. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) o una forma estereoisomérica de éste, donde R1 es hidrogeno o alquilo C1-4; R2 es hidrogeno o alquilo C1-4 X es CH o N; A1 es CR3a o N; donde R3a es hidrogeno; halo; ciano; alquilo C1-4 o alquil C1-4-oxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; A2 es CR3b o N; donde R3b es hidrogeno; fluor; o alquil C1-4-oxi; A3 y A4 cada uno, de manera independiente, es CH; CF o N; a condicion de que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; Het1 es un heterociclo que tiene la formula (a), (b) o (c); R4a es hidrogeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-tio y O-Ar1; R4c es hidrogeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7, alquil C1-6-oxi; alquil C1-6-tio; Ar1 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en halo, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-tio y O-Ar1; donde en las definiciones de R4a y R4c piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo, alquil C1-4-oxicarbonilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; donde en las definiciones de R4a y R4c, cada Ar1, de manera independiente, es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en halo, alquil C1-4-oxi, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o cada Ar1, de manera independiente, es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, donde dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en halo, alquil C1-4-oxi, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; donde en las definiciones de R4a y R4c cada cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en halo, alquil C1-4-oxi, ciano y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; R5a, R5b y R5c son hidrogeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo: morfolinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo; 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilo; 3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-ilo; 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo; 1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-3-piridinilo; 2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ilo; 3,4-dihidro-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ilo; cicloalquilo C3-7; Ar2 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en halo, alquil C1-4-oxi, acilo C1-4 y alquil C1-4-oxicarbonilo; donde en las definiciones de R5a, R5b y R5c el tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinilo, 3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilo, 3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo y cicloalquilo C3-7 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo, alquil C1-4-oxicarbonilo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo y fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en alquilo C1-4 y trifluorometilo; donde en las definiciones de R5a, R5b , R5c, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado, de manera independiente, del grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, (C=O)-NR7R8, morfolinilo, acilo C1-4, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfinilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-oxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrofuraniloxi, alquil C1-4-oxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado, de manera independiente, del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alquil C1-4-oxi y ciclopropilo, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en halo, hidroxilo y alquil C1-4-oxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o Ar2 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, donde dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en halo, alquil C1-4-oxi, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o Ar2 es quinolinilo; La, Lb y Lc representan una union directa; alqueno C2-6-diilo; carbonilo; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-alcano C1-4-diilo; alcano C1-4-diilo-NR9; NR12-(C=O); (C=O)-NR12; o alcano C1-6-diilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en halo e hidroxi; dos átomos de hidrogeno geminales en dicho alcano C1-6-diilo pueden estar reemplazados por alcano C2-6-diilo; p representa 1 o 2; o -La-R5a y R4a; o -Lc-R5c y R4c; pueden ser tomados en conjunto para formar un radical bivalente o -La-R5a-R4a- o -Lc-R5c-R4c-,que tiene la siguiente formula -(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1); -(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -1,2-bencenodiilo-(CH2)r-Y-(CH2)q-r- (d-3); -1,2-bencenodiilo-(CH2)q-r-Y-(CH2)r (d-4); -CH=CH-CH=CH- (d-5); -CH=CH-N=CH- (d-6), -CH=N-CH=CH- (d-7), -N=CH-CH=CH- (d-8), o -CH=CH-CH=N- (d-9); donde (d-1), (d-2), (d-3) o (d-4) puede estar sustituido en uno o más grupos CH2 con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, Ar3, acilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halo e hidroxilo: donde dos átomos de hidrogeno geminales en (d-1) o (d-2) pueden estar reemplazados por alcano C2-6-diilo; donde (d-3) o (d-4) puede estar sustituido en la fraccion 1,2-bencenodiilo con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en halo, alquil C1-4-oxi, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; donde (d-5), (d-6), (d-7), (d-8) o (d-9) puede estar sustituido, donde sea posible, con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en Ar3, (C=O)-Ar3, O-Ar3, NR11-Ar3, alquil C1-4-carbonilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o ms sustituyentes halo; Y representa una union directa, NR10 u O; donde R10 es hidrogeno, Ar3, acilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; m representa 3, 4, 5, 6 o 7; n representa 0, 1, 2 o 3; q representa 3, 4, 5 o 6; r representa 0, 1, 2 o 3; cada Ar3 representa, de manera independiente, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, alquil C1-4-oxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 o 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, donde dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en halo, alquil C1-4-oxi, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo o 1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-3-piridinilo; R6b y R6c representan hidrogeno o metilo; cada R7, de manera independiente, es hidrogeno, acilo C1-4 o alquilo C1-4, cada R8, de manera independiente, es hidrogeno o alquilo C1-4; R9 es hidrogeno, acilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado -de manera independiente- del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7; R11 es hidrogeno o alquilo C1-4; R12 es hidrogeno o metilo; o una sal de adicion farmacéuticamente aceptable o solvato de aquél; a condicion de que, sin embargo, el compuesto no sea 2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol.