Patent ES-2835729-T3 (ES)
Title: Terapias de combinación para el tratamiento de cáncer
Inventor: JANES MATTHEW
IPC: A61K31/00
Filed: 2015-09-18
Granted: 2021-06-23
Abstract: Un compuesto modulador del mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para su uso en un método para tratar un cáncer mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz del compuesto modulador del mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) a un sujeto que lo necesite, en donde: a) el compuesto que modula KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C tiene la estructura (I) siguiente: **(Ver fórmula)** o una sal, tautómero, profármaco o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: A es CR1, CR2b, NR7 o S; B es un enlace, CR1 o CR2c G1 y G2 son cada uno independientemente N o CH; W, X e Y son cada uno independientemente N, NR5 o CR6; Z es un enlace, N o CR6a o Z es NH cuando Y es C=O; L1 es un enlace o NR7; L2 es un enlace o alquileno; R1 es H, ciano, halo, heterociclilo, heteroarilo, ariloxi o arilo; R2a, R2b y R2c son cada uno independientemente H, halo, hidroxilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1- C6, cicloalquilo C3-C8 o arilo; R3a y R3b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo o aminocarbonilo; o R3a y R3b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R3a es H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilalquilo, aminoalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R3b se une con R4b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R4a y R4b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo o aminocarbonilo; o R4a y R4b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R4a es H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminoalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R4b se une con R3b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R5 es, en cada caso, independientemente H, alquilo C1-C6 o un enlace to L1; R6 es, en cada caso, independientemente H, oxo, ciano, cianoalquilo, amino, aminilalquilo, aminilalquilaminilo, aminocarbonilo, alquilaminilo, haloalquilamino, hidroxilalquilamino, amindinilalquilo, amidinilalcoxi, amindinilalquilaminilo, guanidinilalquilo, guanidinilalcoxi, guanidinilalquilaminilo, alcoxi C1-C6, aminilalcoxi, alquilcarbonilaminilalcoxi, alquilo C1-C6, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, arilo, ariloxi, arilamino, arilalquilamino, arilalquiloxi o un enlace a L1; R6a es H, alquilo o un enlace a L1; R7 es H o alquilo C1-C6;- m1 y m2 son cada uno independientemente 1, 2 o 3; indica un enlace sencillo o doble tal que todas las valencias están satisfechas; y E es un resto electrófilo capaz de formar un enlace covalente con el resto cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C, en el que al menos uno de W, X, Y o Z es CR6 donde R6 es un enlace a L1 o al menos uno de W, X o Y es NR5, donde R5 es un enlace a L1; o b) el compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C tiene la estructura (II) siguiente **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 es arilo o heteroarilo; R30a y R30b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R30a y R30b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R30a es H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R30b se une con R31b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R31a y R31b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R31a y R31b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R31a es H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R31b se une con R30b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R32a y R32b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R32a y R32b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R32a es H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R32b se une con R33b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R33a y R33b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R33a y R33b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R33a es H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R33b se une con R32b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; L1 es carbonilo, -NHC(=O)-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, heterocicloalquileno, heteroarileno, alquilenocarbonilo, alquenilenocarbonilo, heteroalquilenocarbonilo, heterocicloalquilenocarbonilo o heteroarilenocarbonilo; L2 es un enlace o alquileno; G1, G2, G3 y G4 son cada uno independientemente N o CR, donde R es H, ciano, halo o alquilo C1-C6; n1, n2, n3 y n4 son cada uno independientemente 1,2 o 3; y E es un resto electrófilo capaz de formar un enlace covalente con el resto cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C; y donde el profármaco se selecciona entre derivados de acetato, formiato y benzoato de un grupo funcional hidroxi o derivados de acetamida, formamida y benzamida de un grupo funcional amina.