Patent AR-066424-A1 (AR)
Title: Inhibidores de proteina activada de la 5- lipoxigenasa ( flap)
Filed: 2008-05-02
Abstract: Se describen compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos que modulan la actividad de proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP). También se describen métodos que utilizan tales moduladores de la FLAP, solos o encombinacion con otros compuestos, para el tratamiento de enfermedades o condiciones respiratorias, cardiovasculares y otras, donde se presenta intervencion del leucotrieno o que dependen del leucotrieno. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula(1), en donde, Z se selecciona de [C(R2)2]n[C(R12]m O, en donde cada R1 es en forma independiente H, CF3, o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o dos R1 sobre el mismo C pueden unirse para formar un grupo oxo (=O); y cada R2 es en formaindependiente H, OH, OMe, CF3, o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o dos R2 sobre el mismo C pueden unirse para formar un grupo oxo (=O); m es 0, 1 o 2; cada n es en forma independiente 0, 1, 2, o 3; Y es un (arilo sustituido o nosustituido), o -(heteroarilo sustituido o no sustituido); R6 es H, L2-(alquilo sustituido o no sustituido), L2-(cicloalquilo sustituido o no sustituido), L2-(alquenilo sustituido o no sustituido), L2-(cicloalquenilo sustituido o no sustituido), L2-(heterocicloalquilo sustituido o no sustituido), L2-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o L2-(arilo sustituido o no sustituido), donde L2 es un enlace, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(alquilo C1-6 sustituido o no sustituido), o(alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido); R7 es L3-X-L4-G1, en donde, L3 es un enlace; metandiilo; o etan-1,2-diilo; X es un enlace, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(=O)-, C(O)NR9, -NR9C(O)NR9-; L4 es a pentan-3,3-diilo;ciclopropan-1,1-diilo; ciclobutan-1,1-diilo; ciclopentan-1,1-diilo; ciclohexan-1,1-diilo; o cicloheptan-1,1-diilo; G1 es H, tetrazolilo, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, -N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -C(R9)2(OR9), -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), en donde L5 es -OC(O)O, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, o -OC(O); o G1 es W-G5, donde W es unarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido y G5 es H, tetrazolilo, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, C(=O)CF3, -C(R9)2(OR9), -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, -N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, o -S(=O)2R8, cada R8 es seleccionado en forma independiente de alquilo C1-6sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o bencilo sustituido o no sustituido; cada R9 es seleccionado en forma independiente de H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido,fluoroalquilo C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido y heteroarilmetilo sustituido o no sustituido; o dos grupos R9 pueden juntos formar unanillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; y cada R10 es seleccionado en forma independiente de H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, heteroarilo o heteroalquilo; R5 es H, halogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, -O-alquilo C-1-6 sustituido o no sustituido; R11 es L7-L10-G6, en donde L7 es un enlace, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), o (alquilo C1-6 sustituido o no sustituido); L10 es un enlace, (alquilo sustituido o no sustituido), (cicloalquilo sustituido o no sustituido),(heteroarilo sustituido o no sustituido), (arilo sustituido o no sustituido), o (heterocicloalquilo sustituido o no sustituido); G6 es OR9, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, tetrazolilo, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=O)N(R9)2, NR9C(O)R9, C(R9)2C(=O)N(R9)2, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, - NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituidoo no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), en donde L5 es -O-, C(=O), S, S(O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, o -OC(O)-; o G6 es W-G7, en donde W es (heterocicloalquilo sustituido ono sustituido), (arilo sustituido o no sustituido) o un (heteroarilo sustituido o no sustituido) y G7 es H, halogeno, CN, NO2, N3, CF3, OCF3, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -fluoroalquilo C1-6, tetrazolilo, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -C(R9)2(OR9), -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, o -S(=O)2R8, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroalquilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), -L5-(heterocicloalquilo sustituido o no sustituido), o -L5-(arilosustituido o no sustituido), en donde L5 es un enlace, -O-, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, o -OC(O); con tal que R11 comprenda al menos una parte aromática (sustituida o nosustituida) y al menos una parte cíclica (sustituida o no sustituida), en donde la parte cíclica (sustituida o no sustituida) es un grupo heterocicloalquilo (sustituido o no sustituido) o un grupo heteroarilo (sustituido o no sustituido) y R11 no esun grupo tienil-fenilo; y R12 es H; o un metabolito glucuronido, solvato farmacéuticamente aceptable, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste.