Patent AR-053872-A1 (AR)
Title: Metodos para sintetizar 3- cianoquinolinas sustituidas y sus intermediarios
Filed: 2006-05-18
Abstract: Los métodos son adecuados para la produccion a gran escala, evitar el uso de separaciones cromatográficas, y aportar un producto estable de pureza elevada, en forma más eficiente que en la técnica anterior. Reivindicacion 1: Un método para reparar 3-cianoquinolinas sustituidas que comprende el paso de hacer reaccionar (i) un compuesto de formula H-Z-(CH2)n-X, y (ii) una 3-cianoquinolina intermediaria que tiene la formula (1) en presencia de una cantidad catalítica eficaz de un catalizador ácido para producir un compuesto de formula (2) en donde X es un sistema de anillo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico de 8 a 12 átomos donde el anillo heteroarilo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S siempre que el anillo heteroarilo bicíclico no contenga enlaces O-O, S-S, o S-O y donde el anillo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico puede estar opcionalmente mono-, di-, tri o tetra-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por halogeno, oxo, tio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi, trifluormetilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6, alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C3- 8,aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N-dialquilaminoalquilo C3-10, N-alquilaminoalcoxi C2-9, N,N-dialquilaminoalcoxi C3-10, mercapto, y bencilamino; o X es cicloalquilo C3-7, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6; o X es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo, donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono-, di- o tri sustituido con un sustituyentes seleccionado de grupo integrado por halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6, alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, y benzoilamino; o X es un radical que tiene la formula -A-T-L, donde A es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; donde el anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo puede estar opcionalmente mono o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi, trifluormetilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6, alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C3-8, aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N- dialquilaminoalquilo C3-10, N-alquilaminoalcoxi C2-9, N,N-dialquilaminoalcoxi C3-10, mercapto, y benzoilamino; T está unido a un C de A y es: -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, o -(CH2)mNR-; L es un anillo fenilo no sustituido o un anillo fenilo mono-, di o tri sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2- 7, alcanoiloximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi, trifluormetilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6, alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C3-8, aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N-dialquilaminoalquilo C3-10, N-alquilaminoalcoxi C2-9, N,N-dialquilaminoalcoxi C3-10, mercapto, y benzoilamino; o L es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros donde el anillo heteroarilo contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, siempre que el anillo heteroarilo no contenga enlaces O-O, SS, o S-O, y donde el anillo heteroarilo está opcionalmente mono-, o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por halogeno, oxo, tio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi, trifluormetilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6, alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C3-8, aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N-dialquilaminoalquilo C3-10, N-alquilaminoalcoxi C2-9, N,N-dialquilaminoalcoxi C3-10, mercapto, y benzoilamino; LV es un grupo saliente; Z es -NH-, -O-, -S-, o -NR-; R es alquilo C1-6; G1, G2, R1 y R4 son cada uno, independientemente, H, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2- 6, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi C1-6, alquenoiloxi C3-8, alquinoiloxi C3-8, alcanoiloximetilo C2-7, alquenoiloximetilo C4-9, alquinoiloximetilo C4-9, alcoximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1- 6, alquilsulfonamido C1-6, alquenilsulfonamido C2-6, alquinilsulfonamido C2-6, hidroxi, trifluormetilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino C1-4, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo, N-alquil-alquenilamino C4-12, N,N-dialquenilamino C6-12, fenilamino, bencilamino, R7-(C(R6)2)p-N((C(R6)2)p)((C(R6)2)pN-(C(R6)2)k-Y-, R9R8-C(H)-M-(C(R6)2)k-Y- R7- (C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2-Y-; u opcionalmente G1 y/o G2 se seleccionan independientemente del grupo amino protegido y R2-NH-; Y es un radical divalente seleccionado del grupo integrado por -(CH2)a-, -O-, y - N(R6)-; R7 es -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3+, o -NR6(OR6); M es >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6, o >N-(C(R6)2)p-OR6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het se selecciona del grupo integrado por morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-oxido, tiomorfolina S,S- dioxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetrahidropirano, y como se muestra en el resto de formula (3) donde Het está opcionalmente mono o di-sustituido sobre C o N con R6, opcionalmente mono o di-sustituida sobre C con hidroxi, -N(R6)2, u -OR6, opcionalmente mono o di-sustituido sobre C con los radicales monovalentes -(C(R6)2)sOR6 o -(C(R6)2)sN(R6)2, y opcionalmente mono o di-sustituido sobre un carbono saturado con radicales divalente -O- o -O(C(R6)2)sO-; R6 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C1-6, carboalquilo C2-7, carboxialquilo C2-7, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halogeno, alcoxi C1-6, trifluorometilo, amino, alquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alquiltio C1-6, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6, o alquilo C1-6, siempre que el resto alquenilo o alquinilo esté unido a un átomo de N u O a través de un átomo de C saturado; R2 se selecciona del grupo integrado por las formulas (4); R3 es independientemente H, alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloaminoalquilo C4-12, carboxi, carboalcoxi C1-6, fenilo, carboalquilo C2-7, R7-((R6)2C)p-N-(C(R6)2)p(C(R6)2)p-N- (C(R6)2)-; R7-(C(R6)2)s-; R7(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; R5 es independientemente H, alquilo C1-6, carboxi, carboalcoxi C1-6, fenilo, carboalquilo C2-7, R7-((R6)2C)p-N-(C(R6)2)p(C(R6)2)p-N-(CH2(R6)2)r-; R7-(C(R6)2)s-; R7(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-, R8 y R9 son cada uno, independientemente, -(C(R6)2)rNR6R6, o -(C(R6)2)rOR6; J es independientemente H, Cl, F o Br; Q es alquilo C1-6 o H; a= 0 o 1; g= 1-6; k= 0-4; m es 0-3; n es 0-1; p= 2-4; q= 0-4; r= 1-4; s= 1-6; u= 0-4 y v=0-4, donde la suma de u+v es 2-4.