Patent ES-2363838-T3 (ES)
Title: Inhibidores de la interacción entre mdm2 y p53.
Inventor: PONCELET VIRGINIE SOPHIE
IPC: A61P29/00
Filed: 2008-09-18
Granted: 2011-08-17
Abstract: Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica de este, donde m es 0 y cuando m es 0 entonces se propone un enlace directo; n es 0, 1, 2 o 3 y cuando n es 0 entonces se propone un enlace directo; p es 0 o 1 y cuando p es 0 entonces se propone un enlace directo; 10 s es 0 y cuando s es 0 entonces se propone un enlace directo; t es 0 o 1 y cuando t es 0 entonces se propone un enlace directo; X es C(=O) o CHR8, donde R8 se selecciona entre hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, -C(=O)-NR17R18, carboxilo, arilC16alquiloxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilC1-6alquiloxicarbonilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo, C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo, piperazinilcarbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxiC1-6alquilo e hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, pirrolidinilo sustituido con hidroxiC1-6alquilo, y piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil(dihidroxi)C1-6alquilo y C1-6alquiloxi(hidroxi)C16alquilo; R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, di(C1-6alquil)aminoC16alquilo, arilC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo(C1-6alquil), o hidroxiC16alquilo( arilC1-6alquil); es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace, -C(=O)-CH<, -CHR9-CH< o -CHR9-N<, donde cada R9 es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo, o donde R9 junto con uno de R2 o R20 forman un enlace directo; R1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-12alquilo o C1-12alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C1-6alquiloxi, mono- o di(C16alquil) amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C1-6alquilpiperazinilo, arilC1-6alquilpiperazinilo, heteroarilC1-6alquilpiperazinilo, C3-7cicloalquil-piperazinilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilpiperazinilo; R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo; polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alquiloxi; C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C2-6alquenilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo, heteroaril-C1-6alquilo, C37cicloalquilC1- 6alquilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C1-6alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, C16alquiltio, ariltio, heteroariltio, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C3-7cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, C1-6alquilcarboniloxi, C3-7cicloalquilcarboniloxi, arilcarboniloxi o heteroarilcarboniloxi, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo, amino, mono- o (C1-6alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, C1-6alquiloxi, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo y C1-6alquilcarboniloxi; y -(CH2)w-(C(=O))yNR21R22 donde w es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando w es 0 entonces se propone un enlace directo; y es 0 o 1 y cuando y es 0 entonces se propone un enlace directo; R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilcarbonilo y arilC1-6alquilcarbonilo, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo, o R21 y R22 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre C1-6alquilo, polihaloC16alquilo, C1-6alquiloxi, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilC1-6alquilo, arilC1-6alquilo y heteroarilC1-6alquilo; o R2 y R20 junto con el anillo fenilo al cual están unidos forman un grupo naftalenilo, opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, C1-6alquilo, polihalo-C1-6alquilo,C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo; o R2 y R20 forman juntos un radical bivalente de fórmula -(CH2)b- donde b es 3, 4 o 5, opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(C110 6alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, C1-6hidroxi, arilo y heteroarilo; o uno de R2 o R20 es según se definió antes y el otro de R2 o R20 junto con R9 forman un enlace directo; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, heteroarilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, hidroxi, amino, C2-6alquenilo o C1-6alquiloxi, o R4 y R5 forman juntos un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi o etilenodioxi; R6 es hidrógeno, C1-6alquiloxicarbonilo o C1-6alquilo; cuando p es 1 entonces R7 es hidrógeno, arilC1-6alquilo, hidroxi o heteroarilC1-6alquilo; Z es un radical seleccionado entre donde R10 o R11 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C1-6alquilo, nitro, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, tetrazoloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo, heteroarilC1-6alquilo, aril(hidroxi)C1-6alquilo, heteroaril(hidroxi)C1-6alquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C1-6alquilcarbonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, heteroarilC1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxi, C3-7cicloalquilcarbonilo, C3-7cicloalquil(hidroxi)C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1 6alquilcarboniloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C16alquiloxicarbonilC2- 6alquenilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC1-6alquilo y -(CH2)v( C(=O))r,-(CHR19)u-NR13R14, donde v es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando v es 0 entonces se propone un enlace directo; r es 0 o 1 y cuando r es 0 entonces se propone un enlace directo; u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando u es 0 entonces se propone un enlace directo; R19 es hidrógeno o C1-6alquilo; R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-12alquilo, C1 6alquilcarbonilo, C1-6alquilsulfonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, ( CH2)k-NR15R16, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquiloxi, arilo o heteroarilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, amino, arilC1-6alquilo, heteroarilo o heteroarilC1--6alquilo, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-6alquilo, arilC1-6alquilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, heteroarilC1-6alquilo, C3-7cicloalquilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilo; donde k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando k es 0 entonces se propone un enlace directo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, arilC1 6alquiloxicarbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo y C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, arilC1-6alquilo, heteroarilo y heteroarilC1-6alquilo, o R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con C1-6alquiloxicarbonilo; R12 es hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, C1-6alquiloxi y arilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y C1-6alquiloxi; arilo es fenilo o naftalenilo; cada fenilo o naftalenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo y C16alquiloxi; y cada fenilo o naftalenilo puede estar opcionalmente sustituido con un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi y etilenodioxi; heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo; cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo, arilo, arilC1-6alquilo o C1-6alquiloxi; o cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi o etilenodioxi una forma N-óxido, una sal de adición o un solvato de estos.