Patent AR-086367-A1 (AR)
Title: Compuestos de pirrolidinil urea y pirrolidinil tiourea como inhibidores de cinasa trka
Inventor: CONDROSKI KEVIN R
IPC: A61K31/4155
Filed: 2012-05-11
Abstract: Son inhibidores de cinasa TrkA y son útiles en el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar con un inhibidor de cinasa TrkA tal como dolor, cáncer, inflamación, enfermedades neurodegenerativas y determinadas enfermedades infecciosas.Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o estereoisómeros, tautómeros o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: el resto Y-B y el resto NH-C(=X)-NH están en la configuración trans; Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-3; X es O, S o NH; R1 es (alcoxi C1-3)alquilo C1-6, (trifluorometoxi)alquilo C1-6, (sulfanil C1-3)alquilo C1-6, monofluoroalquilo C1-6, difluoroalquilo C1-6, trifluoroalquilo C1-6, tetrafluoroalquilo C2-6, pentafluoroalquilo C2-6, cianoalquilo C1-6, aminocarbonilalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, dihidroxialquilo C2-6, alquilo C1-6, (alquilamino C1-3)alquilo C1-3, (alcoxicarbonil C1-4)alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, hidroxi(alcoxi C1-3)alquilo C1-6, di(alcoxi C1-3)alquilo C1-6, (alcoxi C1-3)trifluoroalquilo C1-6, hidroxitrifluoroalquilo C1-6, (alcoxicarbonil C1-4)(alcoxi C1-3)alquilo C1-6, hidroxicarbonil(alcoxi C1-3)alquilo C1-6, hetAr5(CH2)0-1 o Ar5(CH2)0-1; R2 es H, F u OH; Y es un enlace, -O- u -OCH2-; B es Ar1, hetAr1, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, CF3, CF3O-, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-6 y CN; hetAr1 es un heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, S y O, y está opcionalmente sustituido por 1 - 2 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, halógeno, OH, CF3, NH2 e hidroxialquilo C1-2; el Anillo C es de fórmula (2), (3) ó (4); R3 es H, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, Ar2, hetCyc1, cicloalquilo C3-7 o hetAr2; Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C1-6 e hidroximetilo; hetCyc1 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N y O; hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo C1-6 y halógeno; R4 es H, OH, alquilo C1-6, monofluoroalquilo C1-6, difluoroalquilo C1-6, trifluoroalquilo C1-6, tetrafluoroalquilo C2-6, pentafluoroalquilo C2-6, cianoalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, dihidroxialquilo C2-6, (alcoxi C1-3)alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, aminocarbonilalquilo C1-6, alquilsulfonamido C1-3alquilo C1-6, sulfamidoalquilo C1-6, hidroxicarbonilalquilo C1-6, hetAr3-alquilo C1-6, Ar3-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, monofluoroalcoxi C1-6, difluoroalcoxi C1-6, trifluoroalcoxi C1-6, tetrafluoroalcoxi C2-6, pentafluoroalcoxi C2-6, cianoalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6, dihidroxialcoxi C2-6, aminoalcoxi C2-6, aminocarbonilalcoxi C1-6, hidroxicarbonilalcoxi C1-6, hetCyc2-alcoxi C1-6, hetAr3-alcoxi C1-6, Ar3-alcoxi C1-6, (alcoxi C1-4)alcoxi C1-6, (alquilsulfonil C1-3)alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6 [opcionalmente sustituido por F, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o (alcoxi C1-3)alquilo C1-6], hetAr4, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (alcoxicarbonilo C1-4)alcoxi C1-6, hidroxicarbonilalcoxi C1-6, aminocarbonilalcoxi C1-6, hetCyc2C(=O)alcoxi C1-6, hidroxi(alcoxi C1-3)alcoxi C1-6, hidroxitrifluoroalcoxi C1-6, alquilsulfonamido C1-3alcoxi C1-6, alquilamido C1-3alcoxi C1-6, di(alquil C1-3)aminocarboxi, hetCyc2C(=O)O-, hidroxidifluoroalquilo C1-6, (alquilcarboxi C1-4)alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, (alcoxi C1-3)aminocarbonilo, hetCyc3, halógeno, CN, trifluorometilsulfonil, N-(alquil C1-3)piridinonilo, N-(trifluoroalquil C1-3)piridinonilo, (alquilsiloxi C1-4)alcoxi C1-6, isoindolina-1,3-dionilalcoxi C1-6 o N-(alquil C1-3)oxadiazolonilo; hetCyc2 es un anillo heterocíclico de 4 - 6 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N y O, y está opcionalmente sustituido por 1 - 2 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, (alquilcarboxi C1-4)alquilo C1-6 y acilo C1-6; hetCyc3 es un heterociclo de 4 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos del anillo que se seleccionan de N y O y está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, CN, CF3, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, (alcoxi C1-3)alquilo C1-6, acilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, trifluorometilsulfonilo y (alcoxi C1-4)carbonilo; hetAr3 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 - 3 átomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6; Ar3 es fenilo opcionalmente sustituido por alcoxi C1-4; hetAr4 es un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, S y O y está opcionalmente sustituido por 1 - 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, halógeno, CN, hidroxialquilo C1-6, trifluoroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, (cicloalquilo C3-6)CH2-(cicloalquilo C3-6)C(=O)-, (alcoxi C1-3)alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, NH2, (alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)amino, (trifluoroalcoxi C1-3), trifluoroalquilo C1-3 y metoxibencilo; o un heteroarilo bicíclico de 9 - 10 miembros que tienen 1 - 3 átomos de nitrógeno del anillo; Ar4 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, halógeno, CN, CF3, CF3O-, alcoxi C1-6, (alquilo C1-6)OC(=O)-, aminocarbonilo, alquiltio C1-6, hidroxialquilo C1-6, (alquilo C1-6)SO2-, HOC(=O)- y (alcoxi C1-3)(alquilo C1-3)OC(=O)-; R5 es H, alquilo C1-6, monofluoroalquilo C1-6, difluoroalquilo C1-6, trifluoroalquilo C1-6, tetrafluoroalquilo C2-6, pentafluoroalquilo C2-6, halógeno, CN, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, (alcoxi C1-3)alquilo C1-4, (alquilo C1-4)OC(=O)-, alquiltio C1-6, fenilo [opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6], cicloalquilo C3-4, amino, aminocarbonilo o trifluoro(alquil C1-3)amido; o R4 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, o R4 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5 - 6 miembros que tiene un heteroátomo del anillo que se selecciona de N, O ó S, donde dicho anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de (alquilo C1-6)C(=O)O-, acilo C1-6, alquilo C1-6 y oxo, y dicho átomo del anillo de azufre está opcionalmente oxidado con S(=O) o SO2; hetAr5 es un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O ó S, donde el anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y CF3; Ar5 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CF3O-, alcoxicarbonilo C1-4 y aminocarbonilo; R3a es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluoroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C1-6 e hidroximetilo o un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo C1-6 y halógeno; R3b es hidrógeno, alquilo C1-6, trifluoroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C1-6 e hidroximetilo o un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo C1-6 y halógeno; R4a es hidrógeno, alquilo C1-6, trifluoroalquilo C1-6, fenilo [opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, halógeno, CN, CF3, CF3O-, alcoxi C1-6, (alquilo C1-6)OC(=O)-, aminocarbonilo, alquiltio C1-6, hidroxialquilo C1-6, (alquilo C1-6)SO2-, HOC(=O)- y (alcoxi C1-3)(alquilo C1-3)OC(=O)-], o un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, S y O y está opcionalmente sustituido por 1 - 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, trifluoroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, (cicloalquilo C3-6)CH2-(cicloalquilo C3-6)C(=O)-, (alcoxi C1-3)alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, NH2, (alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)amino, (trifluoroalcoxi C1-3)trifluoroalquilo C1-3 y metoxibencilo; y R5a es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluoroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C1-6 e hidroximetilo o un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo C1-6 y halógeno.