Patent AR-110590-A1 (AR)
Title: Activador de nrf2
Inventor: VAN VLOTEN KURT D
IPC: C07D413/06
Filed: 2017-12-26
Abstract: Se proporcionan compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de estos, métodos para su uso y producción. Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R¹ es -CN, -C(O)Rᵃ, CH₃S(O)₂- o alquilo C₁₋₈ sustituido con uno o más átomos de flúor; Rᵃ es H, alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -OR¹¹, -SR¹⁴, -N(R¹²)₂, -NR¹³OR¹³, -NR¹³S(O)₂R¹³, -NR¹³C(O)R¹³, -N(R¹³)N(R¹³)₂, -N(R¹³)C(O)OR¹³ o -N(R¹³)C(O)N(R¹³)₂, donde cada uno del alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, el carbociclilo de 3 a 12 miembros y el heterociclilo de 3 a 12 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más de R²¹; R² es H, halo, -NO₂, -CN, -N₃, alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R¹³, -C(S)R¹³, -C(O)OR¹³, -C(S)SR¹³, -C(O)SR¹³, -C(S)OR¹³, -SC(O)R¹³, -OC(S)R¹³, -SC(S)R¹³, -C(O)N(R¹³)₂, -OR¹¹, -SR¹⁴, -N(R¹²)₂, -N(R¹³)OR¹³, -N(R¹³)S(O)₂R¹³, -N(R¹³)C(O)R¹³, -N(R¹³)N(R¹³)₂, -N(R¹³)C(O)OR¹³, -N(R¹³)C(O)N(R¹³)₂, -S(O)₂R¹³, -S(O)R¹³, -S(O)N(R¹³)₂, -S(O)₂N(R¹³)₂, N⁺(R¹³)₃, -S⁺(R¹³)₂ o -Si(R¹³)₃, donde cada uno del alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R²¹; R³ᵃ es H, alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -C(O)N(R¹³)₂, -OR¹¹, -N(R¹²)₂, -N(R¹³)OR¹³, -N(R¹³)S(O)₂R¹³, -N(R¹³)C(O)R¹³, -N(R¹³)N(R¹³)₂, -N(R¹³)C(O)OR¹³, -N(R¹³)C(O)N(R¹³)₂, -S(O)R¹³, -S(O)N(R¹³)₂ o -S(O)₂N(R¹³)₂, donde cada uno del alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R²¹; y R³ᵇ es alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -C(O)N(R¹³)₂, -OR¹¹, -N(R¹²)₂, -N(R¹³)OR¹³, -N(R¹³)S(O)₂R¹³, -N(R¹³)C(O)R¹³, -N(R¹³)N(R¹³)₂, -N(R¹³)C(O)OR¹³, -N(R¹³)C(O)N(R¹³)₂, -S(O)R¹³, -S(O)N(R¹³)₂ o -S(O)₂N(R¹³)₂, donde cada uno del alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R²¹; o R³ᵃ y R³ᵇ se toman juntos y son alquileno C₂₋₁₂, alquenileno C₂₋₁₂ o alquinileno C₂₋₁₂; donde cada uno del alquileno C₂₋₁₂, alquenileno C₂₋₁₂, alquinileno C₂₋₁₂ y carbociclilo de 3 - 6 miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más R²¹; R⁴ es H, halo, -NO₂, -CN, -N₃, alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R¹³, -C(S)R¹³, -C(O)OR¹³, -C(S)SR¹³, -C(O)SR¹³, -C(S)OR¹³, -SC(O)R¹³, -OC(S)R¹³, -SC(S)R¹³, -C(O)N(R¹³)₂, -OR¹¹, -SR¹⁴, -N(R¹²)₂, -N(R¹³)OR¹³, -N(R¹³)S(O)₂R¹³, -N(R¹³)C(O)R¹³, -N(R¹³)N(R¹³)₂, -N(R¹³)C(O)OR¹³, -N(R¹³)C(O)N(R¹³)₂, -S(O)₂R¹³, -S(O)R¹³, -S(O)N(R¹³)₂, -S(O)₂N(R¹³)₂, -N⁺(R¹³)₃, -S⁺(R¹³)₂ o -Si(R¹³)₃, donde cada uno del alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R²¹; «⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻» es un enlace simple o un enlace doble, donde cuando «⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻» es un enlace doble, entonces R⁵ se encuentra ausente; y cuando «⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻» es un enlace simple, entonces R⁵ es H, halo, -NO₂, -CN, -N₃, alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R¹³, -C(S)R¹³, -C(O)OR¹³, -C(S)SR¹³, -C(O)SR¹³, -C(S)OR¹³, -SC(O)R¹³, -OC(S)R¹³, -SC(S)R¹³, -C(O)N(R¹³)₂, -OR¹¹, -SR¹⁴, -N(R¹²)₂, -N(R¹³)OR¹³, -N(R¹³)S(O)₂R¹³, -N(R¹³)C(O)R¹³, -N(R¹³)N(R¹³)₂, -N(R¹³)C(O)OR¹³, -N(R¹³)C(O)N(R¹³)₂, -S(O)₂R¹³, -S(O)R¹³, -S(O)N(R¹³)₂, -S(O)₂N(R¹³)₂, -N⁺(R¹³)₃, -S⁺(R¹³)₂ o -Si(R¹³)₃, donde cada uno del alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R²¹; o R⁵ y R³ᵇ se toman junto con los carbonos con los que se acopla cada uno para formar un carbociclilo de 3 - 6 miembros, donde el carbociclilo de 3 - 6 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R²¹; R⁶, en cada aparición, es independientemente halo, -NO₂, -CN, -N₃, alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)R¹³, -C(S)R¹³, -C(O)OR¹¹, -C(S)SR¹³, -C(O)SR¹³, -C(S)OR¹³, -SC(O)R¹³, -OC(S)R¹³, -SC(S)R¹³, -C(O)N(R¹¹)₂, -OR¹¹, -SR¹⁴, -N(R¹²)₂, -N(R¹³)OR¹³, -N(R¹³)S(O)₂R¹³, -N(R¹³)C(O)R¹³, -N(R¹³)N(R¹³)₂, -N(R¹³)C(O)OR¹³, -N(R¹³)C(O)N(R¹³)₂, -S(O)₂R¹³, -S(O)R¹³, -S(O)N(R¹³)₂, -S(O)₂N(R¹³)₂, -N⁺(R¹³)₃, -S⁺(R¹³)₂ o -Si(R¹³)₃; o dos R⁶ unidos al mismo carbono del anillo para formar un oxo, =NR¹⁴ o alquilideno C₁₋₁₂, donde cada uno del alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, carbociclilo de 3 a 12 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros y alquilideno C₁₋₁₂ se sustituye opcionalmente con uno o más R²¹; X es NRᵇ u O; Rᵇ es H, alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, -C(O)Rᶜ, -C(O)ORᶜ, -C(O)NRᶜRᶜ, -S(O)₂Rᶜ, -S(O)₂ORᶜ o -S(O)₂NRᶜRᶜ, donde cada uno del alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R²¹; Rᶜ, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, un carbociclilo de 3 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros, donde cada uno del alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R²¹; R¹¹, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros, acilo C₁₋₁₂ y -Si(R¹³)₃, donde cada uno del alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, carbociclilo de 3 a 12 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros y acilo C₁₋₁₂ se sustituye opcionalmente con uno o más R²¹; R¹², en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₁₂, alcoxi C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros y -Si(R¹³)₃, donde cada uno del alquilo C₁₋₁₂, alcoxi C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R²¹; R¹³, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, un carbociclilo de 3 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros, donde cada uno del alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R²¹; R¹⁴, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, un carbociclilo de 3 a 12 miembros, un heterociclilo de 3 a 12 miembros y acilo C₁₋₁₂, donde cada uno del alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, carbociclilo de 3 a 12 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros y acilo C₁₋₁₂ se sustituye opcionalmente con uno o más R²¹; R²¹, en cada aparición, se selecciona independientemente de halo, -OH, -S(O)₂R¹⁶, alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, alcoxi C₁₋₁₂, un carbociclilo de 3 a 12 miembros y un heterociclilo de 3 a 12 miembros, donde cada uno del alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, alcoxi C₁₋₁₂, carbociclilo de 3 a 12 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos que se seleccionan de halo, -OH, alquilo C₁₋₄ y alcoxi C₁₋₄; R¹⁶, en cada aparición, se selecciona independientemente de H o alquilo C₁₋₁₂; n es 0 o un entero de 1 a 8; p es 0, 1 ó 2; y q es 1, 2 ó 3, siempre que la suma de p y q no sea 4 ni 5.