Patent ES-2609579-T3 (ES)
Title: Derivados espiro de diamina bicíclica como inhibidores de la unión del VIH
Inventor: WANG TAO
IPC: A61P31/18
Filed: 2012-08-28
Granted: 2017-04-21
Abstract: Un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula** en la que A se selecciona del grupo que consiste en:**Fórmula** y en las que:**Fórmula** a, b, c, d y e se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR56, XR57, NA1A2, C(O)R7, C(O)NR55R56, B, Q y E; B se selecciona del grupo que consiste en -C(>=NR46)(R47), C(O)NR40R41, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, S(O)2R8, S(O)2NR40R41, C(O)R7, XR8a, alquil (C1-6)-NR40R41, alquil (C1-6)-COOR8b; en el que dicho arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; en el que el arilo es naftilo o fenilo sustituido; en el que heteroarilo es un sistema mono o bicíclico que contiene de 3 a 7 átomos por anillo para un sistema monocíclico y hasta 12 átomos en un sistema bicíclico condensado, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; en el que heteroalicíclico es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros que puede contener de 1 a 2 heteroátomos en el esqueleto del anillo y que puede estar condensado a un anillo de benceno o de piridina; Q se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6); en el que dicho alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6) están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en C(O)NR55R56, hidroxi, ciano y XR57; E se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6); en el que dicho alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6) están sustituidos independientemente, opcionalmente, con un miembro seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo, SMe, SPh, -C(O)NR56R57, C(O)R57, SO2alquilo (C1-6) y SO2Ph; en el que heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos por anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; F se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), ariloxi, tioalcoxi (C1-6), ciano, halógeno, nitro, -C(O)R57, bencilo, -NR42C(O)-alquilo (C1-6), -NR42C(O)-cicloalquilo (C3-6), -NR42C(O)-arilo, -NR42C(O)-heteroarilo, -NR42C(O)-heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de anillo de 4, 5 o 6 miembros, -NR42S(O)2-alquilo (C1-6), -NR42S(O)2-cicloalquilo (C3-6), -NR42S(O)2-arilo, -NR42S(O)2-heteroarilo, -NR42S(O)2-heteroalicíclico, S(O)2alquilo (C1-6), S(O)2arilo, -S(O)2NR42R43, NR42R43, alquil (C1-6)C(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, alquil (C1-6)NR42R43, COOR54, y alquil (C1-6)COOR54; en el que dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi (C1-6) y ariloxi, están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes, o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo G; en el que el arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos por anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; G se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), ariloxi, ciano, halógeno, nitro, -C(O)R57, bencilo, -NR48C(O)-alquilo (C1-6), -NR48C(O)- cicloalquilo (C3-6), -NR48C(O)-arilo, -NR48C(O)-heteroarilo, -NR48C(O)-heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de anillo de 4, 5 o 6 miembros, -NR48S(O)2-alquilo (C1-6), -NR48S(O)2-cicloalquilo (C3-6), -NR48S(O)2-arilo, -NR48S(O)2-heteroarilo, -NR48S(O)2-heteroalicíclico, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, NR48R49, alquil (C1- 6)C(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54', alquil (C1-6)NR48R49, COOR54 y alquil (C1-6)COOR54; en el que el arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos por anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; R7 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que dicho arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halógenos iguales o diferentes o con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; en el que, para R7, R8, R8a, R8b, arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema mono o bicíclico que contiene de 3 a 7 átomos por anillo para los sistemas monocíclicos y hasta 10 átomos en un sistema bicíclico, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; en el que heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C3-7), alquinilo (C2-6), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C3-7), alquinilo (C2-6), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con de uno a seis halógenos iguales o diferentes, o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F o alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acilsulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los que el éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser bien acíclicos o bien cíclicos; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; R8a es un miembro seleccionado del grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que cada miembro está independientemente, opcionalmente, sustituido con de uno a seis halógenos iguales o diferentes, o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; R8b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6) y fenilo; X se selecciona del grupo que consiste en NH o NCH3, O y S; R40 y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en (a) hidrógeno; (b) alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7) sustituidos con de uno a tres halógenos iguales o diferentes, o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F o grupos funcionales diferentes: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acilsulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los que el éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser bien acíclicos o bien cíclicos; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; y (c) alcoxi (C1-6), arilo, heteroarilo o heteroalicíclico; o R40 y R41 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un miembro seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina y morfolina; y en el que dicho arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halógenos iguales o diferentes, o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; en el que, para R40 y R41, arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 6 átomos por anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; a condición de que cuando B sea C(O)NR40R41, al menos uno de R40 y R41 no se seleccione de los grupos (a) o (b); R42 y R43 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), alilo, alcoxi (C1- 6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; o R42 y R43 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un miembro seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina y morfolina; y en el que dicho alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halógenos iguales o diferentes, o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo G o grupos funcionales diferentes: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acilsulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los que el éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser bien acíclicos o bien cíclicos; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; en el que, para R42 y R43, arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 6 átomos por anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina; R46 se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo, arilo, heteroarilo y alquilo (C1-6), OR57 y NR55R56; R47 se selecciona del grupo que consiste en H, amino, hidroxilo, fenilo, arilo, heteroarilo y alquilo (C1-6); R48 y R49 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), fenilo, arilo y heteroarilo; R50 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6)y bencilo; en el que cada uno de dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) y bencilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres, iguales o diferentes, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acilsulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los que el éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser bien acíclicos o bien cíclicos; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo; R54 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6); R54' es alquilo (C1-6); R55 y R56 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6); y R57 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, heteroarilo; y A1 y A2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, SO2D1, SO2ND2D3 COD4, COCOD4, COOD4 COND5D6, COCOND5D6, COCOOD4, C(>=ND7)D8, C(>=ND9)ND10D11; A1 y A2 bien nunca pueden estar conectados entre sí o bien se pueden unir para formar una estructura anular; D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10 y D11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C50, cicloalquilo C3-C50, alquenilo C3-C50, cicloalquenilo C4-C50, fenilo, heteroarilo, amida C3-C50 y éter C3-C50; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzooxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo; a condición de que los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C3-C20 o el triple enlace de carbono-carbono de dicho alquinilo C3-C20 no sean el punto de unión con el átomo de nitrógeno al que D2, D3, D5, D6, D7, D9, D10 y D11 está unido; en el que dicho alquilo C1-C50, cicloalquilo C3-C50, alquenilo C3-C50, cicloalquenilo C4-C50, arilo, fenilo, heteroarilo, amida C3-C50 y éter C3-C50 está opcionalmente sustituido con de uno a tres de las siguientes funcionalidades iguales o diferentes: alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acilsulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, escuarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido y esteroide, entre los que el éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina pueden ser bien acíclicos o bien cíclicos; K se selecciona del grupo de:**Fórmula**