Patent AR-112273-A1 (AR)
Title: Amidas heterocíclicas de 5 miembros y bicíclicas como inhibidores de rock
Inventor: THIYAGARAJAN KAMALRAJ
IPC: C07D495/04
Filed: 2018-07-11
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado por la fórmula (1), o uno de sus estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: el anillo A se selecciona de un heteroarilo de 5 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y un heterociclo bicíclico; R¹ se selecciona de H y C₁₋₄ alquilo; R¹ᵃ es C(O)R⁴; o R¹ y R¹ᵃ se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de la fórmula (2); R² se selecciona de H, C₁₋₇ alquilo, C₂₋₇ alquenilo, C₂₋₇ alquinilo, -(CR¹⁰R¹⁰)ₙC₃₋₁₀ carbociclo y -(CR¹⁰R¹⁰)ₙ-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, NR⁸, O y S(O)ₚ, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1 - 4 R⁷; R³, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, halógeno, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₄ alquiltio, C₁₋₄ haloalquilo, -CH₂OH, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, CN, -NH₂, -NH(C₁₋₄ alquilo), -N(C₁₋₄ alquilo)₂, -CO₂H, -CH₂CO₂H, -CO₂(C₁₋₄ alquilo), -CO(C₁₋₄ alquilo), -CH₂NH₂, -CONH₂, -CONH(C₁₋₄ alquilo), -CON(C₁₋₄ alquilo)₂, -OCH₂CO₂H, -NHCO(C₁₋₄ alquilo), -NHCO₂(C₁₋₄ alquilo), -NHSO₂(C₁₋₄ alquilo), -SO₂NH₂, -C(=NH)NH₂, un carbociclo y un heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0 - 4 R⁹; R⁴ se selecciona de -(CR¹⁰R¹⁰)ₙC₃₋₁₀ carbociclo y -(CR¹⁰R¹⁰)ₙ-heterociclo de 4 a miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, NR⁸, O y S(O)ₚ; en donde dicho alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1 - 4 R⁷; R⁵ es H; o R² y R⁵ se toman juntos para formar =O; o R² y R⁵ se toman junto con el átomo de carbono, al que se unen ambos, para formar un carbociclo o heterociclo en donde dicho carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1 - 4 R⁷; R⁶ se selecciona de H, C₁₋₄ alquilo, -(CR¹⁰R¹⁰)ₙC₃₋₁₀ carbociclo y -(CR¹⁰R¹⁰)ₙ-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, NR⁸, O y S(O)ₚ, en donde dicho alquilo, alquenilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1 - 4 R⁷; siempre que R², R⁵ y R⁶ no sean todos H; R⁷, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, =O, NO₂, halógeno, C₁₋₇ alquilo, C₂₋₄ alquenilo, C₂₋₄ alquinilo, C₁₋₄ alcoxi, CN, OH, CHF₂, CF₃, -(CH₂)ₙ-CO₂H, -(CH₂)ₙ-CO₂(C₁₋₄ alquilo), -(CH₂)ₙ-NR⁸R⁸, -NHCOH, -NHCO(C₁₋₄ alquilo), -NHCOCF₃, -NHCO₂(C₁₋₄ alquilo), -NHCO₂(CH₂)₂O(C₁₋₄ alquilo), -NHCO₂(CH₂)₃O(C₁₋₄ alquilo), -NHCO₂(CH₂)₂OH, -NHCO₂(CH₂)₂NH₂, -NHCO₂(CH₂)₂N(C₁₋₄ alquilo)₂, -NHCO₂CH₂CO₂H, -CH₂NHCO₂(C₁₋₄ alquilo), -NHC(O)NR⁸R⁸, -NHSO₂(C₁₋₄ alquilo), -S(O)ₚ(C₁₋₄ alquilo), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁₋₄ alquilo), -SO₂N(C₁₋₄ alquilo)₂, -SO₂NH(CH₂)₂OH, -SO₂NH(CH₂)₂O(C₁₋₄ alquilo), -(CH₂)ₙ-CONR⁸R⁸, -O(CH₂)ₙ-carbociclo, -O(CH₂)ₙ-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH₂)ₙ-carbociclo y -(CH₂)ₙ-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, NR⁸, O y S(O)ₚ, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0 - 4 R⁹; R⁸, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₄ alquenilo, C₂₋₄ alquinilo, -(CH₂)ₙ-C(O)C₁₋₄ alquilo, -(CH₂)ₙ-C(O)carbociclo, -(CH₂)ₙ-C(O)heterociclo, -(CH₂)ₙ-C(O)NRᵃRᵃ, -(CH₂)ₙ-NRᵃC(O)C₁₋₄ alquilo, -(CH₂)ₙ-C(O)OC₁₋₄ alquilo, -(CH₂)ₙ-C(O)C₁₋₄ alquilo, -(CH₂)ₙ-C(O)O-carbociclo, -(CH₂)ₙ-C(O)O-heterociclo, -(CH₂)ₙ-SO₂-alquilo, -(CH₂)ₙ-SO₂-carbociclo, -(CH₂)ₙ-SO₂-heterociclo, -(CH₂)ₙ-SO₂NRᵃRᵃ, -(CH₂)ₙ-carbociclo y -(CH₂)ₙ-heterociclo, en donde dicho alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0 - 4 R⁹; de modo alternativo, R⁸ y R⁸ se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0 - 4 R⁹; R⁹, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de halógeno, OH, =O, CN, NO₂, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ alcoxi, CO(C₁₋₄ alquilo), CO₂H, CO₂(C₁₋₄ alquilo), -(CHR¹⁰)ₙNRᵃRᵃ, S(O)ₙ(C₁₋₄ alquilo), -(CHR¹⁰)ₙCONRᵃRᵃ, -(CHR¹⁰)ₙNRᵃCO(C₁₋₄ alquilo), -(CHR¹⁰)ₙOCONRᵃ(CH₂)ₙCO₂Rᵃ, S(O)ₚC₁₋₄ alquilo, S(O)ₚNRᵃRᵃ, -O(CHR¹⁰)ₙ-carbociclo, O(CHR¹⁰)ₙ-heterociclo, -O(CHR¹⁰)ₙNRᵃRᵃ y -(CR¹⁰R¹⁰)ₙ-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dicho alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0 - 4 Rᵇ; R¹⁰, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H y C₁₋₄, alquilo; R¹¹ se selecciona, de modo independiente, de H y C₁₋₃ alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, C₁₋₄ alcoxi, OH, CN, -CO₂H, -CO₂(C₁₋₄ alquilo), -CO(C₁₋₄ alquilo), -CONH₂, -CONH(C₁₋₄ alquilo) y -CON(C₁₋₄ alquilo); R¹² y R¹³ se seleccionan, de modo independiente, de H, OH, -OC₁₋₃ alquilo sustituido con 0 - 4 Rᵈ, C₁₋₃ alquilo sustituido con 0 - 4 Rᵈ; Rᵃ, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, C₁₋₄, alquilo, -(CH₂)ₙOH, CO(C₁₋₄ alquilo), COCF₃, CO₂(C₁₋₄ alquilo), -CONH₂, -CONH-C₁₋₄ alquilen-CO₂(C₁₋₄ alquilo), C₁₋₄ alquilen-CO₂(C₁₋₄ alquilo), Rᶜ, CO₂Rᶜ y CONHRᶜ; de modo alternativo, Rᵃ y Rᵃ se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10, miembros, en donde dicho alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos con 0 - 4 Rᵇ; Rᵇ, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de =O, OH, halógeno, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄, alcoxi, OCF₃, OC(O)C₁₋₄ alquilo, NH₂, NO₂, N(C₁₋₄ alquilo)₂, CO(C₁₋₄ alquilo), CO(C₁₋₄ haloalquilo), CO₂H, CO₂(C₁₋₄ alquilo), CONH₂, -CONH(C₁₋₄ alquilo), -CON(C₁₋₄ alquilo)₂, -CONH-C₁₋₄ alquilen-O(C₁₋₄ alquilo), -CONH-C₁₋₄ alquilen-NH(C₁₋₄ alquilo), -CONH-C₁₋₄ alquilen-N(C₁₋₄ alquilo)₂, -C₁₋₄ alquilen-O-P(O)(OH)₂, -NHCO₂(C₁₋₄ alquilo), -Rᶜ, CORᶜ, CO₂Rᶜ y CONHRᶜ, en donde dicho alquilo y alcoxi están sustituidos con 0 - 2 Rᵈ; Rᶜ, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de -(CH₂)ₙ-C₃₋₆ cicloalquilo, -(CH₂)ₙ-fenilo y -(CH₂)ₙ-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(C₁₋₄ alquilo), O y S(O)ₚ; en donde cada resto de anillo está sustituido con 0 - 2 Rᵈ; Rᵈ, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de =O, halógeno, OH, C₁₋₄ alquilo, NH₂, NH(C₁₋₄ alquilo), N(C₁₋₄ alquilo)₂, C₁₋₄ alcoxi y -NHCO(C₁₋₄ alquilo); n, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de 0, 1, 2, 3 y 4; y p, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de 0, 1 y 2.