Patent AR-037593-A1 (AR)
Title: Composiciones farmaceuticas y procedimientos para administrar agonistas selectivos del receptor ep2
IPC: A61K31/00
Filed: 2002-11-28
Abstract: Composiciones farmacéuticas y procedimientos que comprenden agonistas de prostaglandinas, específicamente agonistas selectivos del receptor EP2, que son útiles para potenciar la reparación y la curación de los huesos y para restaurar o aumentar la masa ósea en vertebrados, particularmente en mamíferos. Los agonistas selectivos del receptor EP2 son eficaces en el tratamiento de afecciones tales como aquellas en las que el paciente tiene una fractura de unión retrasada o sin unión, un defecto óseo, fusión espinal, crecimiento óseo hacia el interior, reconstrucción craneofacial o puntos óseos con riesgo de fractura. Reivindicación 6: Un procedimiento de la reivindicación 1, 2, ó 3, caracterizado porque el agonista selectivo del receptor EP2 es: (A) un compuesto de fórmula (1), un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del profármaco, en la que: B es N; A es alquil (C1-6)-sulfonilo, cicloalquil (C3-7)-sulfonilo o cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-sulfonilo, estando dichos restos A opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos en un carbono independientemente con hidroxi-, alquilo (C1-4) o halo-; Q es: -alquilen (C2-6)-W-alquilen (C1-3)-, -alquilen (C3-8)-, estando dicho -alquilen (C3-8) opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro- o alquilo (C1-4); -X-alquilen (C1-5)-; -alquilen (C1-5)-X-; -alquilen (C1-3)-X-alquilen (C1-3)-; -alquilen (C2-4)-W-X-alquilen (C0-3)-; -alquilen (C0-4)-X-W-alquilen (C1-3)-; -alquilen (C2-5)-W-X-W-alquilen (C1-3)-, en el que los dos casos de W son independientes entre sí; -alquilen (C1-4)-etenilen-alquilen (C1-4)-; -alquilen (C1-4)-etenilen-alquilen (C0-2)-X-alquilen (C0-5)-; -alquilen (C1-4)-etenilen-alquilen (C0-2)-X-W-alquilen (C1-3)-; -alquilen (C1-4)-etinilen-alquilen (C1-4)-, ó -alquilen (C1-4)-etinilen-X-alquilen (C0-3)-; W es oxi, tio, sulfino, sulfonilo, aminosulfonil-, -mono-N-alquilen (C1-4)-aminosulfonil-, sulfonilamino, N-alquilen (C1-4)-sulfonilamino, carboxamido, N-alquilen (C1-4)-carboxamido, carboxamidoxi-, N-alquilen (C1-4)-carboxamidoxi-, carbamoílo, -mono-N-alquilen (C1-4)-, carbamoílo, carbamoiloxi- ó -mono-N-alquilen (C1-4)-carbamoiloxi-, estando dichos grupos W alquilo opcionalmente sustituidos en un carbono con uno a tres átomos de flúor; X es un anillo aromático de cinco o seis miembros que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre; estando opcionalmente dicho anillo mono- o di-sustituido independientemente con halo, alquilo (C1-3), trifluorometilo, trifluorometiloxi-, difluorometiloxi-, hidroxilo, alcoxi (C1-4) o carbamoílo; Z es carboxilo, alcoxi (C1-6)-carbonilo, tretrazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolilo, alquil (C1-4)-sulfonilcarbamoílo o fenilsulfonilcarbamoílo; K es un enlace, alquileno (C1-8), tioalquileno (C1-4) u oxialquileno (C1-4), estando dicho alquileno (C1-8) opcionalmente monoinsaturado y estando K opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con fluoro, metilo o cloro-; M es -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2 ó -Ar1-O-Ar2, siendo cada uno de Ar, Ar1 y Ar2 independientemente un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de cinco o seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tiene opcionalmente de uno a cuatros heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; estando dichos restos Ar, Ar1 y Ar2 opcionalmente sustituidos en un anillo si el resto es monocíclico, o en uno o los dos anillos si el resto es bicíclico, en un carbono, con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R1, R2 y R3, siendo R1, R2 y R3 hidroxi, nitro-, halo, alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-carbonilo, alquilo (C1-7), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-4), cicloalquil (C3-7)-alcanoílo (C1-4), formilo, alcanoílo (C1-8), alcanoil (C1-6)-alquilo (C1-6), alcanoil (C1-4)-amino, alcoxi (C1-4)-carbonilamino, sulfonamido, alquil (C1-4)-sulfonamido, amino, mono-N- ó di-N,N-alquil (C1-4)-amino, carbamoílo, mono-N- ó di-N,N-alquil (C1-4)-carbamoílo, ciano-, tiol-, alquiltio (C1-6), alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-4)-sulfonilo o mono-N- ó di-N,N-alquil (C1-4)-aminosulfinilo; R1, R2 y R3 están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente en un carbono con halo o hidroxi; y V es un enlace o alquileno (C1-3) opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con hidroxi o fluoro; o (B) un compuesto de fórmula (2), un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del profármaco; en la que: A es SO2 ó CO; G es Ar, Ar1-V-Ar2, Ar-alquileno (C1-6), Ar-CONH-alquileno (C1-6), R1R2-amino, oxialquileno (C1-6), amino sustituido con Ar, o amino sustituido con Ar-alquileno (C1-4) y R11; R11 H es o alquilo (C1-8), R1 y R2 pueden tomarse por separado y se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C1-8), o R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno del grupo amino para formar un azacicloalquilo de cinco o seis miembros, conteniendo dicho azacicloalquilo opcionalmente un átomo de oxígeno y estando opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con hasta dos oxo, hidroxi, alquilo (C1-4), fluoro o cloro-; B es N ó CH; Q es -alquilen (C2-6)-W-alquilen (C1-3), estando cada uno de dichos alquilenos opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro o alquilo (C1-4); -alquilen (C4-8)-, estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro o alquilo (C1-4); -X-alquilen (C1-5)-, estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro o alquilo (C1-4); -alquilen (C1-5)-X-, estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro o alquilo (C1-4); -alquilen (C1-3)-X-alquilen (C1-3)-, estando cada uno de dichos alquilenos opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro o alquilo (C1-4); -alquilen (C2-4)-W-X-alquilen (C0-3)-, estando cada uno de dichos alquilenos opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre fluoro o alquilo (C1-4); -alquilen (C0-4)-X-W-alquilen (C1-3)-, estando cada uno de dichos alquilenos opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre fluoro o alquilo (C1-4); -alquilen (C2-5)-W-X-W-alquilen (C1-3)-, en el que los dos casos de W son independientes entre sí, estando cada uno de dichos alquilenos opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre fluoro o alquilo (C1-4); -alquilen (C1-4)-etenilen-alquilen (C1-4)-, estando cada uno de dichos alquilenos y dichos etenileno opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre fluoro o alquilo (C1-4); -alquilen (C1-4)-etenilen-alquilen (C0-2)-X-alquileno (C0-5)-, estando cada uno de dichos alquilenos y dicho etenileno opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre fluoro o alquilo (C1-4); -alquilen (C1-4)-etenilen-alquilen (C0-2)-X-W-alquilen (C1-3)-, estando cada uno de dichos alquilenos y dicho etenileno opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre fluoro o alquilo (C1-4); -alquilen (C1-4)-etinilen-alquilen (C1-4)-, estando dichos alquilenos y dicho etinileno opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre fluoro o alquilo (C1-4); o -alquilen (C1-4)-etinilen-X-alquilen (C0-3)-, estando dichos alquilenos y dicho etinileno opcionalmente sustituidos con hasta cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre fluoro o alquilo (C1-4); Z es carboxilo, alcoxicarbonilo (C1-6), tetrazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 5-oxo-1,2,4-oxoadiazolilo, 5-oxo-1,2,4-tiadiazolilo, alquil (C1-4)-sulfonilcarbamoílo o fenilsulfonilcarbamoílo; K es un enlace, alquileno (C1-9), tioalquileno (C1-4), alquilen (C1-4)-tioalquileno (C1-4), alquilen (C1-4)-oxialquileno (C1-4) u oxialquileno (C1-4), estando dicho alquileno (C1-9) opcionalmente monoinsaturado y en el que, cuando K no es un enlace, K está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con cloro, fluoro, hidroxi o metilo; M es -Ar3, -Ar4-V1-Ar5, -Ar4-S-Ar5, -Ar4-SO-Ar5, -Ar4-SO2-Ar5 ó -Ar4-O-Ar5; Ar es un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados independientemente, de cinco o seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados , tomados independientemente, que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, o un anillo tricíclico que consta de tres anillos de cinco o seis miembros condensados independientemente, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo opcionalmente dicho anillo parcialmente o totalmente saturado, dicho anillo bicíclico o dicho anillo tricíclico, uno o dos grupos oxo-sustituidos en un carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos en u