Patent AR-052823-A1 (AR)
Title: Uso de un antagonista del receptor de vitronectina para l a preparacion de una formulacion farmaceutica util para inhibir el exceso de formacion de cicatrices en la piel de a un mamifero y dicha formulacion
Filed: 2005-12-20
Abstract: Uso de un antagonista del receptor de vitronectina para la preparacion de una formulacion farmacéutica util para inhibir el exceso de formacion de cicatrices en la piel de a un mamífero en necesidad del mismo por administracion topica. Dicha piel se ha cortado, agrietado, desgarrado o lesionado durante la curacion y la cicatrizacion excesiva puede ser hipertrofica. Dicho antagonista es un compuesto de formula (1) o (2), en la que: R es H, alquilo C1-6, Ar, Het o alquilarilo C1-6; R1 es R7, A- alquiloC0-4, A-alqueniloC2-4, A-alquiniloC2-4, A-oxoalqueniloC3-4, A-oxoalquiniloC3-4, A-aminoalquiloC1-4, A-aminoalqueniloC3-4 o A-aminoalquiniloC3-4, sin sustituir o sustituido con cualquier combinacion posible de uno o más de R10 o R7; A es H, cicloalquilo C3-6, Het o Ar; R7 es -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', -S(O)mNR'R'', -PO(OR'), -PO(OR')2, -NO2, o tetrazolilo; cada R8 es independientemente -OR', -NR'R'' -NR'SO2R', -NR'OR' o -OCR'2CO(O)R'; R9 es -OR', -CN, -S(O)rR', -S(O)mN(R')2, -C(O)R', C(O)N(R)2 o -CO2R'; R10 es H, halo, -OR11, -CN, -NR'R11 , -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, CO2R', -CON(R')2, A-alquiloC0-6-, A-oxoalquiloC1-6-, A-alqueniloC2-6-, A-alquiniloC2-6-, A-alquiloxiC0-6-, A-alquilaminoC0-6- o A-alquilC0-6-S(O)r-; R11es R', - C(O)R', -C(O)N(R')2, -C(O)OR', -S(O)mR' o -S(O)mN(R')2; R2 es un grupo de formulas (3), W es -(CHRg)a-U-(CHRg)b-; U es ausente o es CO, CRg2, C(=CRg2), S(O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg2, CRg2CRg(ORk), C(O)CRg2, CRg2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2, N=N, NRgNRg, NRgCRg2, CRg2NRg, CRg2O, OCRg2, C:::C o CRg=CRg; G es NRe, S u O; Rg is H, alquilo C1-6, Het-alquiloC0-6, cicloalquilC3-7-alquiloC0-6 o Ar-alquiloC0-6; Rk es Rg, -C(O)Rg, o - C(O)ORf; Ri es H, alquilo C1-6, Het-alquiloC0-6, cicloalquilC3-7-alquiloC0-6, Ar-alquiloC0-6 o alquilo C1-6 sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre el grupo que cosiste en halogeno, CN, NRg2, ORg, SRg, CO2Rg, y CON(Rg)2; Rf es H, alquilo C1-6 o Ar-alquiloC0-6; Re es H, alquilo C1-6, Ar-alquiloC0-6, Het-alquiloC0-6, cicloalquilC3-7-alquiloC0-6 o (CH2)kCO2Rg; Rb y Rc se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6, Ar-alquiloC0-6, Het-alquiloC0- 6, cicloalquilC3-6-alquiloC0-6, halogeno, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, y CH2N(Rf)2, o Rb y Rc se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, aromático o no aromático de cinco o seis miembros, sin sustituir o sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, CF3, alquilo C1-4, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf, OH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, y metilenodioxi; Q1, Q2, Q3 y Q4 son independientemente N o C-Ry, con la condicion de que no más de Q1, Q2, Q3 y Q4 sea N; R' es H, alquilo C1-6, Ar-alquiloC0-6 o cicloalquilC3-6-alquiloC0-6; R'' es R', -C(O)R' o -C(O)OR'; R''' es H, alquilo C1-6, Ar-alquiloC0-6, Het-alquiloC0-6, cicloalquilC3-6-alquiloC0-6, halogeno, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, o CH2N(Rf)2; Ry es H, halo, -OR9, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, CO2Rg, -COR9 o -CONRg2, o alquilo C1-6 sin sustituir o sustituido con halo, -ORg, -SRg, - CN, -NRgR'', -NO2, -CF3, R'S(O)r-, - CO2Rg, -CORg o -CONRg2; a es 0, 1 o 2; b es 0, 1 o 2; k es 0, 1 o 2; m es 1 o 2; r es 0, 1 o 2; s es 0, 1 o 2; u es 0 o 1; y v es 0 o 1; o un compuesto de formula (2), en la que A1 es C o N; E es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros o un anillo aromático de seis miembros sin sustituir o sustituido con R3* o R4*; X1-X2 es CHR1*-CH, CR1*=C, NR1*-CH, S(O)u*-CH o O-CH; X3 es CR5*R5'*, NR5*, S(O)u* u O; R* es H, alquilo C1-6, Ar, Het, alquilarilo C1-6; R''* es R'*, -C(O)R'* o - C(O)OR5*; R'''* es alquilo C1-6, cicloalquilC3-7-alquiloC0-4 o Ar-alquiloC0-4; R1* es H, alquilo C1-6, ciclalquilC3-7-alquiloC0-4 o Ar-alquiloC0-4; R2* es -OR'*, -NR'*R''*, -NR'*SO2R'''*, -NROR'*, -OC(R'*)2C(O)OR'*, -OC(R'*)2OC(O)-R'*, - OC(R'*)2C(O)N(R'*)2, CF3 o COC(R'*)2R2'*; R2'* es -OR'*, -CN, -S(O)r*R'*, S(O)2N(R'*)2, -C(O)R'*, C(O)N(R'*)2 o -CO2R'*; R5* y R5'* son independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilC3-7-alquiloC0-4 o Ar-alquiloC0-4; R6* es W-(C(R'*)2)q*-Z*- (CR'*R10*)r*-U*-(C(R'*)2)s*-V*- o W'*-(C(R'*)2)q*-U*-(C(R'*)2)s*-; R3*, R4* y R7* son independientemente H, halo, -OR12*, -SR12*. -CN, -NR'*R12*, -NO2, -CF3, CF3S(O)r*-, -CO2R'*, -CON(R1*)2, R14*-alquiloC0-6-, R14*-oxoalquiloC1-6, , R14*-alqueniloC2- 6-, R14*-alquiniloC2-6, R14*-alquiloxiC0-6-, R14*-CalquilaminoC0-6 o R14*-alquilC0-6-S(O)r*-; R8* es R'*, C(O)R'*, CN, NO2, SO2R'* o C(O)OR5*; R9* es R'*, -CF3, -SR'*, o -OR'*; R1O* es H, alquilo C1-4, o -NR'*R''*; R12* es R'*, -C(O)R'*, - C(O)N(R'*)2, -C(O)OR5*, -S(O)m*R'* o S(O)2N(R'*)2; R14* es H, cicloalquilo C3-6, Het o Ar; R15* es H, alquilo C1-10, cicloalquiloC3-7-alquiloC0-8 o Ar-alquiloC0-8; U* y V* están ausentes o son CO, C(R'*)2, C=C(R15*)2, S(O)n*, O, NR15*, CR15'*OR15*, CR'*(OR''*)CR'*2, CR'*2CR'*(OR''*), C(O)C(R'*)2, C(R15*)2C(O), CONR15*, NR15*CO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NR15*, NR15*C(S), SO2NR15*, NR15*SO2, N=N, NR15*NR15*, NR15*C(R15*)2, NR15*C(R15*)2, C(R15*)2O, OC(R15*)2, G=C, CR15*=CR15*, Het, o Ar, con la condicion de que U* y V* no estén ausentes a la vez; W* es R'*R''N-, R'*R''*NR'*N-, R'*R''*NR'*NCO-, R'*2NR'*NC(=NR'*)-, R'*ONR'*C(=NR'*)-, o un grupo de formulas (4), W* es un grupo de formulas (5), Q* es NR'*, O o S; Ra* es H, alquilo C1-6, Ar-alquiloC0-6, Het-alquiloC0-6 o cicloalquilC3-6-alquiloC0-6, halogeno, OR1*, SR1*, COR1*, OH, N02, N(R1*)2, CO(NR1*)2, o CH2N(R1*)2; Rb* y Rc* se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6, Ar-alquiloC0-6, Het- alquiloC0-6 o cicloalquilC3-6-alquiloC0-6, halogeno, OR1*, SR1*, COR1*, OH, NO2, N(R1*)2, CO(NR1*)2, CH2N(R1*)2, o Rb* y Rc* se unen para formar un anillo aromático o no aromático de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con halogeno, alquilo C1-4, OR1*, SR1*, COR1*, OH, NO2, N(R1*)2, CO(NR1*)2, CH2N(R1*)2, CN, o R''*R'*NC(=NR'*)-; X* es N=CR', C(O) u O; Y* está ausente, S u O; Z* es (CH2)t*, Het, Ar o cicloalquilo C3-7; M* es 1 o 2; N* es 0, 1, 2, o 3; q* es 0, 1, 2, o 3; r* es 0, 1 o 2; s* es 0, 1 o 2; t* es 0, 1 o 2; u* es 0, 1 o 2; v* es O o 1; y w* es 0 o 1; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. Formulacion correspondiente con 0,01 % a 50% p/p del compuesto de formula (1) o (2) y 5% a 99% de uno o más potenciadores de penetracion y ceras, pomadas o bases o combinaciones de las mismas, emolientes; antioxidantes y un tampon.