Patent AR-046338-A1 (AR)
Title: Compuestos derivados de pirimidina, procesos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de enfermedades proliferativas
IPC: C07D417/14
Filed: 2004-10-15
Abstract: Compuestos de la fórmula (1), composiciones farmacéuticas que los contienen, utilizables en la modulación de la actividad del receptor del factor de crecimiento similar a insulina de tipo 1, para el tratamiento del cáncer: Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde R1 representa trifluorometilo, o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o cicloalquil C3-8 alquilo C1-6, donde cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente entre halógeno y alcoxi C1-6; R2 representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; R3 representa hidrógeno, hidroxilo o halógeno, o un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8 alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-8 alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, cicloalquilcarbonilo C3-8, cicloalquil C3-8alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, cicloalquilamino C3-8, cicloalquil C3-8alquilamino C1-6, alcoxiamino C1-6, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6, di-[alquil C1-6]carbamoilo, -C(O)R3b, -OR3b, -SR3b, -NHR3b, -N[alquil C1-6]R3b, -S(O)mR3a o -N(R3C)C(O)R3a donde R3a representa un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, m es 0, 1 o 2, R3b representa un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo del anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre y R3c representa hidrógeno o alquilo C1-6, o R3 representa un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo del anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o R3 representa un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo del anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o R3 representa un grupo 2,7- diazaspiro[3.5]nonano, donde cada uno de dichos grupos o anillos dentro de R3 puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alcoxi C1- 6alcoxi C1-6, halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, tri-[alquil C1-4]sililo, ciano, amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, cicloalquilamino C3-8, cicloalquil C3-6alquilamino C1-3, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]aminoalquilo C1-6, cicloalquilamino C3-8alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilamino C1-3alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6, di-[alquil C1-6]carbamoilo, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alcanoilo C1-6, un grupo alcanoilamino -N(R3)C(O)R3a donde R3a y R3c son como se ha definido, o un anillo monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, donde este anillo puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde cualquiera de dichos substituyentes puede estar opcionalmente substituido con uno o más grupos alquilo C1-4, hidroxilo o ciano; -NQ1 representa un anillo monocíclico saturado de 5 o 6 miembros unido por N que contiene un heteroátomo nitrógeno y que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos del anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Q2 representa un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo del anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo está substituido con Q3 y está opcionalmente substituido, en cualquier átomo del anillo disponible, con uno o más substituyentes adicionales seleccionados en forma independiente entre alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 (cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente entre halógeno, amino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno, nitro, ciano, -NR4R5, carboxilo, hidroxilo, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquilcarbonilamino C1-4, fenilcarbonilo, -S(O)palquilo C1-4, -C(O)NR6R7 y -SO2NR8R9, donde R4, R5, R6, R7, R8 y R9 representan cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo C1-6, o R4 y R5, o R6 y R7, o R8 y R9, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar cada uno en forma independiente un anillo heterocíclico saturado p es 0, 1 o 2; Q3 representa un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6alquilo C1-6 o un anillo monocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que puede comprender al menos un heteroátomo del anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde Q3 está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 (cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente entre halógeno, amino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno, nitro, ciano, -NR10R11, carboxilo, hidroxilo, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, fenilcarbonilo, -S(O)nalquilo C1-6, -C(O)NR12R13 y -SO2NR14R15, donde R10, R11, R12, R13, R14 y R15 representan cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo C1-6, o R10 y R11, o R12 y R13, o R14 y R15, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar cada uno en forma independiente un anillo heterocíclico saturado y n es 0, 1 o 2; y donde cualquier anillo monocíclico saturado lleva opcionalmente 1 o 2 substituyentes oxo o tioxo. Reivindicación 28: Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (1) como se define en la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, caracterizado porque comprende (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2) donde L1 representa un grupo saliente y R1, R2 y R3 tienen los valores que se definen en la reivindicación 1 salvo que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario, con un compuesto de fórmula (3), donde Q1 y Q2 tienen los valores que se definen en la reivindicación 1 salvo que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario; o (ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4) donde L2 representa un grupo saliente y R2, R3, Q1 y Q2 tienen los valores que se definen en la reivindicación 1 salvo que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario, con un compuesto de fórmula (5), donde R1 es como se define en la reivindicación 1 salvo que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario; o (iii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) donde Q1 y Q2 tienen los valores que se definen en la reivindicación 1 salvo que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario, con un compuesto de fórmula (7), donde X representa un átomo de oxígeno y q es 1 o X representa un átomo de nitrógeno y q es 2, R21 representa en forma independiente un grupo alquilo y R2 y R3 tienen los valores que se definen en la reivindicación 1 salvo que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario; o (iv) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (8) donde R1, R2, R3 NQ1 y Q2 tienen los valores que se definen en la reivindicación 1 salvo que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario con hidrazina; o (v) para compuestos de la fórmula (1) donde R3 es un grupo alcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, amino, -OR3b, -SR3b, -NHR3b, -N[alquil C1-6]R3b o -S (O)mR3a donde m es 0 y R3a y R3b tienen los valores que se definen en la reivindicación 1 (y el grupo R3 está opcionalmente substituido con al menos un grupo como se define en la reivindicación 1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (9) donde L3 representa un grupo saliente y R1, R2, Q1 y Q2 tienen los valores que se definen en la reivindicación 1 salvo que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario, con un compuesto de fórmula H-Xa, donde Xa se selecciona entre OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NH2, OR3b, SR3b, NHR3b, N[alquil C1-6]R3b y SR3a, donde R22 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente substituido y R3a y R3b son cada uno como en la reivindicación 1 salvo que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario; o (vi) para compuestos de la fórmula (1) donde R3 es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 5 o 6 miembros opcionalmente substituido que comprende al menos un nitrógeno del anillo y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (9), con un compuesto de la fórmula (10) donde Q4 es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 5 o 6 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre además del átomo de nitrógeno mostrado anteriormente, donde el anillo está opcionalmente substituido con al menos un grupo como se define en la reivindicación 1, o con un grupo 2,7-diazaspiro[3.5]nonano opcionalmente substituido; o (vii) para compuestos de la fórmula (1) donde R3 es un grupo alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, y el grupo R3 está opcionalmente substituido con al menos un grupo como se define en la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (9), con un compuesto de la fórmula (11) H-C:::C-R23 , o de la fórmula (12) H2C=CHR23, donde R23 se selecciona entre hidrógeno y un grupo alquilo C1-4 o alcoxicarbonilo C1-4 opcionalmente substituido; o (viii) para compuestos de la fórmula (1) donde R3 está unido al anillo pirimidina a través de un átomo de carbono, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (9), con un compuesto de la fórmula M-R3, donde R3 se selecciona de manera adecuada entre los grupos R3 como se define en la reivindicación 1 y M es un grupo metálico, como por ejemplo ZnBr, B(OH)2, CuCN o SnBu3; (ix) para compuestos de la fórmula (1) donde R3 un grupo alcoxicarbonilo C1-6, (y el grupo R3 está opcionalmente substituido con al menos un gru