Patent AR-043859-A1 (AR)
Title: Inhibidores de serina proteasas, particularmente de la proteasa ns3-ns4a del hcv
Inventor: COTTRELL KEVIN M
IPC: A61K31/40
Filed: 2004-04-12
Abstract: La presente se refiere a inhibidores de serina proteasa. Las sales farmacéuticamente aceptables de los mismo inhiben la actividad de serina proteasa, particularmente la actividad de la proteasa NS3-NS4A del virus de hepatitis C. Como tales, actúan por interferencia con el ciclo de vida del virus de hepatitis C y son útiles como agentes antivirales, se refiere además a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden dichos compuestos ya sea para el uso ex vivo o para la administración a un paciente que sufre de una infección HCV y a procesos para preparar los compuestos. Se refiere a métodos para tratar una infección HCV en un paciente mediante la administración de dicha composición farmacéutica. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R9 y R9´ son cada uno independientemente: H, alifático (C1-12)-, cicloalquilo(C3-10)- o cicloalquenilo(C3-10)-, [cicloalquil(C3-10) o cicloalquenil(C3-10)]-alifático(C1-12)-, arilo(C6-10)-, aril(C6-10)-alifático(C1-12)-, heterociclilo (C3-10)-, heterociclil(C3-10-alifático(C1-12)-, heteroarilo(C5-10)-, o heteroaril(C5-10)-alifático(C1-12)-; donde hasta tres átomos de C alifático en cada uno de los R9 y R9´ opcionalmente se reemplazan por O, N, NH, S, SO, o SO2 en una disposición químicamente estable; donde cada uno de los R9 y R9´ independientemente y opcionalmente se sustituye con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; J es halógeno, -OR´, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R´, oxo tioxo, =N(R´), =N(OR´), 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, -N(R´)2, -SR´, SOR´, -SO2R´, -SO2N(R´)2, -SO3R´, C(O)R´, -C(O)C(O)R´, -C(O)C(O)OR´, -C(O)C(O)N(R´)2, -C(O)CH2C(O)R´, -C(S)R´, -C(S)OR´, -C(O)OR´, -OC(O)R´, -C(O)N(R´)2, -OC(O)N(R´)2, -C(S)=N(R´)2, -(CH2)0-2NHC(O)R´, -N(R´)N(R´)COR´, -N(R´)N(R´)C(O)OR´, -N(R´)N(R´)CON(R´)2, -N(R´)SO2R´, -N(R´)SO2N(R´)2, -N(R´)C(O)OR´, -N(R´)C(O)R´, -N(R´)C(S)R´, -N(R´)C(O)N(R´)2, -N(R´)C(S)N(R´)2, -N(COR¨)COR´, -N(OR´)R´, -C(=NH)N(R´)2, -C(O)N(OR´)R´, -C(=NOR´)R´, -OP(O)(OR´)2, -P(O)(R´)2, -P(O)(OR´)2 o -P(O)(H)(OR´); donde cada R´ es independientemente seleccionado entre; H, alifático (C1-12)-, cicloalquilo(C3-10)- o cicloalquenilo(C3-10)-, [cicloalquil(C3-10) o cicloalquenil(C3-10)]-alifático(C1-12)-, arilo(C6-10)-, aril(C6-10)-alifático(C1-12)-, heterociclilo (C3-10)-, heterociclil(C3-10-alifático(C1-12)-, heteroarilo(C5-10)-, y heteroaril(C5-10)-alifático(C1-12)-, donde hasta 5 átomos en R´ son sustituidos opcionalmente con J; donde dos grupos R´ ligados al mismo átomo forman opcionalmente un sistema anular aromático de 5 a 6 miembros o saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, O, S, SO, y SO2 donde dicho anillo está opcionalmente fusionado con un arilo(C6-10), heteroarilo(C5-10), cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo(C3-10), donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; R10, R10´, R11 y R11´ son cada uno independientemente; H, alifático (C1-12)-, cicloalquilo(C3-10)- o cicloalquenilo(C3-10)-, [cicloalquil(C3-10) o cicloalquenil(C3-10)]-alifático(C1-12)-, arilo(C6-10)-, aril(C6-10)-alifático(C1-12)-, heterociclilo (C3-10)-, heterociclil(C3-10-alifático(C1-12)-, heteroarilo(C5-10)-, o heteroaril(C5-10)-alifático(C1-12)-; donde cualquier anillo está fusionado opcionalmente con un arilo (C6-10), heteroarilo(C5-10), cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo (C3-10); donde hasta 3 átomos de C alifáticos en cada uno de R10, R10´, R11 y R11´ opcionalmente se reemplazan por un heteroátomo seleccionado entre O, NH, S, SO o SO2 en una disposición químicamente estable; donde cada uno de R10, R10´, R11 y R11´ independientemente y opcionalmente se sustituye con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R10 es -OR´ y R10´ es H; o R10 y R10´ son ambos -OR´ o -SR´; o R10 y R10´ son ambos F; o R10 y R10´ opcionalmente están tomados conjuntamente con el átomo de C al cual están ligados para formar un sistema anular saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros; donde los átomos R10 y R10´ ligados al átomo de C son independientemente C(H), N, NH, O, S, SO o SO2; donde dicho anillo contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, O, S, SO, y SO2; donde cualquier átomo opcionalmente está sustituido en forma simple o múltiple con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de J; y donde dicho anillo está fusionado opcionalmente con un segundo anillo seleccionado entre arilo(C6-10), heteroarilo(C5-10), cicloalquilo(C3-10) y heterociclilo(C3-10), donde dicho segundo anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R9 y R10 opcionalmente están tomados conjuntamente con los átomos del anillo al cual están ligados para formar un sistema anular aromático de 5 a 6 miembros o saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, O, S, SO o SO2; donde dicho sistema anular se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R10 y R11 opcionalmente están tomados conjuntamente con los átomos del anillo al cual están ligados para formar un sistema anular aromático de 5 a 6 miembros o saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, O, S, SO, SO2; donde dicho anillo opcionalmente se sustituye con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R9 y R11 están opcionalmente tomados conjuntamente con los átomos del anillo al cual están ligados para formar un sistema anular bicíclico con puente, carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, que contiene hasta 10 átomos; donde dicho sistema anular opcionalmente se sustituye con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; donde cada heteroátomo en el sistema anular heterocíclico se selecciona del grupo formado por N, NH, O, S, SO, SO2; R1 y R3 son cada uno independientemente: alquenilo(C3-10)-, [cicloalquil(C3-10) o cicloalquenil(C3-10)]-alifático(C1-12)-, aril(C6-10)-alifático(C1-12)-,o heteroaril(C5-10)-alifático(C1-12)-; donde hasta 3 átomos de C alifáticos en cada uno de R1 y R3 opcionalmente se reemplazan por un heteroátomo seleccionado entre O, N, NH, S, SO, o SO2 en una disposición químicamente estable; donde cada uno de R1 y R3 independientemente y opcionalmente se sustituye con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; R2, R4 y R7 son cada uno independientemente: H, alifático (C1-12)-, cicloalquil(C3-10)-alifático(C1-12)-, o aril(C6-10)-alifático(C1-12)-; donde hasta 2 átomos de C alifáticos en cada uno de R2, R4 y R7 opcionalmente se reemplazan por un heteroátomo seleccionado entre O, N, NH, S, SO y SO2 en una disposición químicamente estable; donde cada uno de R2, R4 y R7 opcionalmente se sustituye con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; R5 y R5´ son cada uno independientemente H o alifático(C1-12), donde cualquier H está reemplazado opcionalmente con halógeno; done cualquier átomo de C terminal de R5 está sustituido opcionalmente con sulfhidrilo o hidróxido; o R5 es Ph o -CH2Ph y R5´ es H, donde dicho grupo Ph o -CH2Ph está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R5 y R5´ conjuntamente con el átomo al cual están ligados forman opcionalmente un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O, SO, y SO2; donde dicho anillo opcionalmente se sustituye con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de J; W es: como se muestra en los grupos de fórmulas (2) donde m es 0 o 1; donde cada R6 es independientemente: H-, alifático(C1-12)-, arilo(C6-10)-, aril(C6-10)-alifático(C1-12)-, cicloalquilo(C3-10)- o cicloalquenilo(C3-10-, [cicloalquil(C3-10) o cicloalquenil(C3-10)]-alifático(C1-12)-, heterociclilo (C3-10)-, heterociclil(C3-10-alifático(C1-12)-, heteroarilo(C5-10)-, o heteroaril(C5-10)-alifático(C1-12)-, donde hasta 3 átomos de C alifáticos en cada R4 opcionalmente se reemplazan por un heteroátomo seleccionado entre O, NH, S, SO o SO2 en una disposición químicamente estable; donde R6 opcionalmente se sustituye con hasta 3 sustituyentes J; o dos grupos R6, conjuntamente con el átomo de N al cual están ligados, forman opcionalmente un sistema anular aromático de 5 a 6 miembros o saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, O, S, SO y SO2, donde dicho anillo está opcionalmente fusionado con un arilo(C6-10, heteroarilo(C5-10), cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo(C3-10), donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; donde cada R8 es independientemente -OR´; o los grupos R8 conjuntamente con el átomo de boro, son un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que tiene además del boro hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR´, O, SO y SO2; V es -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- o -S(O)2; A es H o -C(R12)(R12´)-T-R13; T es O o una ligadura; R12 y R12´ son cada uno independientemente: H-, o alifático (C1-6)-; donde hasta dos átomos de C alifáticos en cada uno de R12 y R12´ opcionalmente se reemplazan por un heteroátomo seleccionado entre O, N, NH, S, SO, y SO2 en una disposición químicamente estable; o R12 está ausente y R12´ es =O; R13 es -C(O)R´, -P(O)(OR´)2, -SO3R´, -R´ o R19; R19 es: H-, alifático (1-12)-, aril(C6-10)-alifático(C1-12)-, o heteroaril(C5-10)-alifático(C1-12)-; donde hasta 3 átomos de C alifáticos en cada R19 opcionalmente se reemplazan por un heteroátomo seleccionado entre O, NR19, S, SO o SO2 en una disposición químicamente estable; donde hasta 3 átomos de C alifáticos en cada R19 opcionalmente se reemplazan -C(O)-; donde R19 opcionalmente se sustituye con hasta 3 susti