Patent AR-088456-A1 (AR)
Title: Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor xia
Inventor: MICHAEL J ORWAT
IPC: A61K31/4709
Filed: 2012-10-12
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (1), o uno de sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, en donde: el anillo A es carbociclo C₃₋₆; el anillo B es heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene átomos de carbono y 0 - 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, NR⁶, O y S(O)ₚ; opcionalmente, el anillo B forma un anillo fusionado o anillo espiro con un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene átomos de carbono y 1 - 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en NR⁶, O y S(O)ₚ; el anillo B, incluyendo el anillo fusionado o anillo espiro está sustituido con 1 - 3 R⁵; L está seleccionado del grupo que consiste en: -CHR¹⁰CHR¹⁰-, -CR¹⁰=CR¹⁰-, -CºC-, -CHR¹⁰NH-, -NHCHR¹⁰-, -SCH₂-, -CH₂S-, -SO₂CH₂-, -CH₂SO₂-, -NHCH₂- y-CH₂NH-; R¹, en cada aparición, está seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₄, alquil C₁₋₄-tio, OH, SH, CHF₂, CF₃, OCF₃, CN, NH₂, CO-alquilo C₁₋₄, CO₂(alquilo C₁₋₄), -CH₂CO₂H, -CH₂CO₂(alquilo C₁₋₄), -CH₂NH₂, -CONH₂, -CONH(alquilo C₁₋₄), -NHCO(alquilo C₁₋₄), -NHCO₂(alquilo C₁₋₄), -NHSO₂(alquilo C₁₋₄) y -SO₂NH₂ y -C(=NH)NH₂; R² está seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, CN, OH, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, CO(alquilo C₁₋₄), CONH₂, CO₂H, CH₂NH₂ y un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, NRᶜ, O y S(O)ₚ en donde dicho heterociclo está sustituido con 0 - 2 R²ᵃ; R²ᵃ, en cada aparición, está seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, alquilo C₁₋₄, -CH₂OH, alcoxi C₁₋₄, OH, CF₃, OCF₃, CN, NH₂, CO₂H, CO₂(alquilo C₁₋₄), CO(alquilo C₁₋₄), -CONH₂, -CH₂OH, -CH₂O-alquilo C₁₋₄, -CH₂NH₂-, CONH(alquilo C₁₋₄), -CON(alquilo C₁₋₄)₂, -SO₂(alquilo C₁₋₄), -SO₂NH₂, -SO₂NH(alquilo C₁₋₄) y -SO₂N(alquilo C₁₋₄)₂; R³ está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C₁₋₆ sustituido con 1 - 3 R³ᵃ, -(CH₂)ₙ-carbociclo C₃₋₁₀ sustituido con 0 - 3 R³ᵃ o -(CH₂)ₙ-heterociclo de 5 - 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, NR⁷, O y S(O)ₚ; en donde dicho heterociclo está sustituido con 0 - 3 R³ᵃ; R³ᵃ, en cada aparición, está seleccionado del grupo que consiste en: =O, halo, alquilo C₁₋₄, OH, alcoxi C₁₋₄, CN, NH₂, CO₂H, CO₂(alquilo C₁₋₄), CONH₂, CONH(alquilo C₁₋₆), CON(alquilo C₁₋₄)₂, -CONH-alquilen C₁₋₄-CO₂(alquilo C₁₋₄), -CONHCO₂-alquilo C₁₋₄, -CONH-alquilen C₁₋₄-NHCO(alquilo C₁₋₄), -CONH-alquilen C₁₋₄-CONH₂, -NHCO-alquilo C₁₋₄, -NHCO₂(alquilo C₁₋₄), -alquilen C₁₋₄-NHCO₂-alquilo C₁₋₄, Rᶠ, CONHRᶠ y -CO₂Rᶠ; R⁴, en cada aparición, está seleccionado del grupo que consiste en: H, halo y alquilo C₁₋₄; R⁵, en cada aparición, está seleccionado del grupo que consiste en: H, =O, halo, alquilo C₁₋₄, OH, CN, NH₂, -N(alquilo C₁₋₄)₂, NO₂, alcoxi C₁₋₄, -OCO(alquilo C₁₋₄), -O-alquilen C₁₋₄-O(alquilo C₁₋₄), -O-alquilen C₁₋₄-N(alquilo C₁₋₄)₂, -CO₂H, -CO₂(alquilo C₁₋₄), -CONH₂, -(CH₂)₂CONH₂, -CONR⁹(alquilo C₁₋₄), -CONR⁹-alquilen C₁₋₄-O(alquilo C₁₋₄), -CON(alquilo C₁₋₄)₂, -CONR⁹-alquilen C₁₋₄-N(alquilo C₁₋₄)₂, -CON(alquilo C₁₋₄)-alquilen C₁₋₄-O(alquilo C₁₋₄), -CONR⁹-alquilen C₁₋₄-CO₂(alquilo C₁₋₄), -NR⁹CO-alquilo C₁₋₄, -NR⁹CO₂-alquilo C₁₋₄, -NR⁹CONH(alquilo C₁₋₄), -NR⁹CONR⁹-alquilen C₁₋₄-CO₂-alquilo C₁₋₄, -NR⁹-alquilen C₁₋₄-N(alquilo C₁₋₄)₂, R⁸, -OR⁸, -O-alquilen C₁₋₄-R⁸, COR⁸, -CO₂R⁸, -CONR⁹R⁸, -NR⁹COR⁸, -NR⁹CO₂R⁸ y -NR⁹CONR⁹R⁸; R⁶ está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo C₁₋₄, -CO₂(alquilo C₁₋₄), -CO(alquilo C₁₋₄), -CONH₂, -CO-alquilen C₁₋₄-N(alquilo C₁₋₄)₂, -(CH₂)₂N(alquilo C₁₋₄)₂, -CONR⁹(alquilo C₁₋₄), -CONR⁹-alquilen C₁₋₄-O(alquilo C₁₋₄), -CONR⁹-alquilen C₁₋₄-N(alquilo C₁₋₄)₂, -CONR⁹-alquilen C₁₋₄-CO₂(alquilo C₁₋₄), -CON(alquilo C₁₋₄)₂, R⁸, -COR⁸, -CO₂R⁸ y -CONR⁹R⁸; R⁷, en cada aparición, está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo C₁₋₄, CO-alquilo C₁₋₄, CO₂(alquilo C₁₋₄), CO₂Bn, -CONH-alquilen C₁₋₄-CO₂-alquilo C₁₋₄, fenilo, bencilo y -CO₂-alquilen C₁₋₄-arilo; R⁸, en cada aparición, está seleccionado del grupo que consiste en: -(CH₂)ₙ-carbociclo C₃₋₁₀ sustituido con 0 - 3 Rᵉ y -(CH₂)ₙ-heterociclo de 5 - 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, NRᵈ, O y S(O)ₚ; en donde dicho carbociclo y heterociclo están sustituidos opcionalmente con =O; R⁹, en cada aparición, está seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo C₁₋₄; R¹⁰, en cada aparición, está seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, OH y alquilo C₁₋₄; Rᶜ está seleccionado, de modo independiente de cada aparición, del grupo que consiste en: H, alquilo C₁₋₄, CO-alquilo C₁₋₄, CO₂-alquilo C₁₋₄ y CO₂Bn; Rᵈ está seleccionado, de modo independiente de cada aparición, del grupo que consiste en: H, alquilo C₁₋₄, CO(alquilo C₁₋₄), COCF₃, CO₂(alquilo C₁₋₄), -CONH-alquilen C₁₋₄-CO₂-alquilo C₁₋₄, CO₂Bn, Rᶠ y CONHRᶠ; Rᵉ está seleccionado, de modo independiente de cada aparición, del grupo que consiste en: =O, halo, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, OCF₃, NH₂, NO₂, N(alquilo C₁₋₄)₂, CO(alquilo C₁₋₄), CO(haloalquilo C₁₋₄), CO₂(alquilo C₁₋₄), CONH₂, -CONH(alquilo C₁₋₄), -CONHPh, -CON(alquilo C₁₋₄)₂, -CONH-alquilen C₁₋₄-O(alquilo C₁₋₄), -CONH-alquilen C₁₋₄-N(alquilo C₁₋₄)₂, -CONH-alquilen C₁₋₄-CO₂(alquilo C₁₋₄), -NHCO₂(alquilo C₁₋₄), Rᶠ, CORᶠ, CO₂Rᶠ y CONHRᶠ; Rᶠ está seleccionado, de modo independiente de cada aparición, del grupo que consiste en: -(CH₂)ₙ-cicloalquilo C₃₋₆, -(CH₂)ₙ-fenilo y -(CH₂)ₙ-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, NRᶜ, O y S(O)ₚ; en donde cada resto de anillo está sustituido con 0 - 2 Rᵍ; Rᵍ está seleccionado, de modo independiente de cada aparición, del grupo que consiste en: =O, halo, alquilo C₁₋₄, OH, alcoxi C₁₋₄ y NHCO(alquilo C₁₋₄); n, en cada aparición, está seleccionado de 0, 1, 2, 3 y 4; y p, en cada aparición, está seleccionado de 0, 1 y 2.