Patent AR-043049-A1 (AR)
Title: Derivados de hidantoina, proceso de preparacion del mismo y composicion farmaceutica
Inventor: BURROWS JEREMY NICHOLAS
IPC: C07D403/06
Filed: 2003-09-12
Abstract: Derivados de hidantoína de la fórmula (1) que son útiles en la inhibición de metaloproteinasas y en particular en la inhibición de la enzima convertidora de TNF-a (TACE). Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde: Y1 e Y2 son O; z es NR8, O ó S; n es 0 o 1; W es CR1R2 o un enlace; V es un grupo de la fórmula (2); donde el grupo de la fórmula (2) está unido a través de nitrógeno a W de la fórmula (1) y a través de carbono * a fenilo de la fórmula (1); t es 0 o 1; B es un grupo seleccionado entre arilo, heteroarilo y heterociclilo donde cada grupo está opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, halo, ciano, alquilo C1-4 (substituido opcionalmente con R9 o alcoxi C1-4 o uno o más halo),alquenilo C2-4 (substituido opcionalmente con halo o R9), alquinilo C2-4 (substituido opcionalmente con halo o R9),cicloalquilo C3-6 (substituido opcionalmente con R9 o uno o más halo), cicloalquenilo C5-6 (substituido opcionalmente con halo o R9), arilo (substituido opcionalmente con halo o alquilo C1-4), heteroarilo (substituido opcionalmente con halo o alquilo C1-4), heterociclilo (substituido opcionalmente con alquilo C1-4), -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR9R10, -NR9SO2R11,- NHCONR9R10, -OR9, -NR9R10, -CONR9R10 y -NR9COR10; o B es alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, donde cada uno está opcionalmente substituido con a grupo seleccionado entre alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo donde este grupo está opcionalmente substituido con uno o más halo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONHR9, -CONR9R10, -SO2R11, -SO2NR9R10, -NR9SO2R11, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; R1 y R2 son en forma independiente hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 y cicloalquenilo C5-6 donde el grupo puede estar opcionalmente substituido con halo, ciano, hidroxi o alcoxi C1-4; R3, R4, R5 y R6 son en forma independiente hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6,alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C5-6, arilo, heteroarilo y heterociclilo donde el grupo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6 (substituido opcionalmente con uno o más R17), arilo (substituido opcionalmente con uno o más R17), heteroarilo (substituido opcionalmente con uno o más R17), heterociclilo, -OR18, -SR19, -SOR19, -SO2R19, -COR19, -CO2R18, -CONR18R20, -NR16COR18, -SO2NR18R20 y -NR16SO2R19; o R1 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 grupos heteroatómicos seleccionados entre NH, O, S, SO y SO2 donde el anillo está opcionalmente substituido sobre carbono con alquilo, flúor o alcoxi y/o sobre nitrógeno con alquilo, -COalquilo C1-3 o -SO2alquilo C1-3; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono a los cuales están unidos forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 grupos heteroatómicos seleccionados entre NH, O, S, SO y SO2 donde el anillo está opcionalmente substituido sobre carbono con alquilo C1-4, flúor o alcoxi C1-3 y/o sobre nitrógeno con alquilo, -COalquilo C1-3 o -SO2alquilo C1-3; o R3 y R5 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 grupos heteroatómicos seleccionados entre NH, O, S, SO y SO2 donde el anillo está opcionalmente substituido sobre carbono con alquilo C1-4, flúor o alcoxi C1-3 y/o sobre nitrógeno con alquilo C1-4, -COalquilo C1-3 o -SO2alquilo C1-3; o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 grupos heteroatómicos seleccionados entre NH, O, S, SO y SO2 donde el anillo está opcionalmente substituido sobre carbono con alquilo, flúor o alcoxi y/o sobre nitrógeno con alquilo C1-4, -COalquilo C1-3 o -SO2alquilo C1-3; R7 es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo o heterociclilo donde el grupo está opcionalmente substituido con halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, arilo, heteroarilo y heteroalquilo; y donde el grupo puede seleccionarse R7 está opcionalmente substituido sobre el grupo y/o sobre su substituyente opcional con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, ciano, alquilo C1-4, nitro, haloalquilo C1-4, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, alcoxi C1-4alquilo C1-4, haloalcoxi C1-4alquilo C1-4, -COalquilo C1-4, -OR21, -CO2R21, -SR25, -SOR25, -SO2R25, -NR21COR22, -CONR21R22 y -NHCONR21R22; o R3 y R7 junto con los átomos de carbono a los cuales cada uno está unido forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 grupos heteroatómicos seleccionados entre NH, O, S, SO y SO2 donde el anillo está opcionalmente substituido sobre carbono con alquilo C1-4, flúor o alcoxi C1-3 y/o sobre nitrógeno con alquilo C1-4, -COalquilo C1-3 o -SO2alquilo C1-3; R8 es hidrógeno o metilo; R9 y R10 son en forma independiente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros; R11 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; R12 y R13 se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; R14 es hidrógeno, nitrilo, -NR23R24 o alquilo C1-4 (substituido opcionalmente con halo, -OR23 y -NR23R24); R16, R23 y R24 son en forma independiente hidrógeno o alquilo C1-6; R17 se selecciona entre halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y alcoxi C1-6 ; R18 es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C5-6, heterociclilo saturado, arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-4 y heteroarilalquilo C1-4 donde el grupo está opcionalmente substituido con uno o más halo; R19 y R25 son en forma independiente un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C5-6, heterociclilo saturado, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo donde el grupo está opcionalmente substituido con uno o más halo; R20 es hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; o R18 y R20 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros; R21 y R22 son en forma independiente hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, arilo y arilalquilo C1-4. Reivindicación 13: Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la cláusula 1, caracterizado porque comprende los pasos de convertir una cetona o aldehido de la fórmula (3) a un compuesto de la fórmula (1); y a continuación de ser necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (1) a otro compuesto de la fórmula (1); ii) eliminar cualquier grupo protector; iii) formar una sal o un éster hidrolizable in vivo aceptables para uso farmacéutico.