Patent AR-065852-A1 (AR)
Title: Pirrolidinamidas sustituidas, util como inhibidor de factor xa
Inventor: SCHULER-METZ ANNETTE
Filed: 2008-03-26
Abstract: Reivindicacion 1: Compuestos caracterizados porque tienen la formula general (I) en los que D significa un sistema de anillos bicíclico sustituido de la formula (IIa), (IIb) o (IIc) en donde K1 y K4, en cada caso independientemente uno del otro,significan un enlace, un grupo-CH2-, -CHR7a-, CR7b-, CR7bR7c- o un grupo -C(O), y en donde R7a/R7b/R7c, en cada caso, de modo independiente entre si, significan un átomo de fluor, un grupo hidroxi, alquil C1-5-oxi, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino- cicloalquilen C3-5-imino, alquil C1-5-carbonilamino, un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluor, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquil C1-5 oxi-alquilo C1-5, aminoalquilo C1-5, alquil C1-5-amino-alquilo C1-5, di-(alquil C1-5)-amino-alquilo C1-5, cicloalquilen C4-7-imino-alquilo C1-5, carboxi-alquilo C0-5, alquil C1-5-oxicarbonil-alquilo C0-5 aminocarbonil-alquilo C0-5, alquil C1-5-aminocarbonil-alquilo C0-5, di-(alquil C1-5)-aminocarbonil-alquilo C0-5 o un grupo cicloalquilen C4-7-iminocarbonil-alquilo C0-5, en donde no al mismo tiempo los dos radicales R7b/R7c pueden estar unidos al átomo de carbono del anillo a través de un heteroátomo excepto que -C(R7bR7c)- corresponda a un grupoCF2, o R7a significa un grupo fenilo sustituido con fluor, cloro, bromo, metilo, metoxi, amino o nitro o heteroarilo monocíclico o dos radicales 7b/R7c junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 o 7miembros o un anillo de de ciclopenteno, ciclohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofrano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, pentamitilensulfuro, hexametilenimina, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, hexahidropiridazina,piperazina, tiomorfolina, morfolina, 2-imidazolidinona, 2-oxazolidinona, tetrahidro-2(1H)-pirimidinona o [1,3]oxazinan-2-ona, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C1-3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en lamedida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de fluor, y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo de N, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupo imino pueden estar sustituidos en cada casocon un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un sulfoxido o grupo sulfota, K2 y K3 en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2, CHR8a,-CR8BR8c o un grupo -C(O)en donde R8a/R8b/R8c, en cada caso, de modo independientemente entre sí, un grupo alquilo C1-5, que puede ser sustituido con 1-3 átomos de fluor, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquilo C1-5-oxi-alquilo C1-5, amino alquilo C1-5, alquil C1-5-amino-alquilo C1-5, di-(alquil C1-5)-amino-alquilo C1-5-cicloalquilen C4-imino-alquilo C1-5, carboxi-alquilo C0-5, alquil C1-5-oxicarbonil-alquilo C0-5, aminocarbonil-alquilo C0-5, alquil C1-5-aminocarbonil-alquilo C0-5, di (alquil C1-5)-aminocarbonil-alquilo C0-5 o un grupo cicloalquilen C4-7-iminocarbonil-alquilo C0-5, o dos radicales R8b/R8c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciclohexeno,oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, sulfuro de pentametileno, hexametilenimino, hexahidropiridazina, tetrahidro-2(1H) pirimidinona, [1,3]oxazinan-2-ona, en donde sus gruposmetileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C1-3 o CF3 y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de fluor y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo denitrogeno, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos imino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un grupo sulfoxido o sulfota,con la condicion de que un heteroátomo incorporado por R8b o R8c no pueda ser separado por solo un átomo de carbono de X en la formula (I), y en la formula (IIa) o (IIb) o (IIc) pueden estar presentes en total como máximo cuatro radicalesseleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y R8c, y X significa un átomo de oxígeno o de azufre, un grupo CF2, sulfeno, sulfota o un grupo NR1, en el que R1 es un átomo de hidrogeno o un grupo hidroxi, alquil C1-3-oxi, amino, alquil C1-3-amino,di(alquil C1-3)-amino, un grupo alquilo C1-5, alquenil C2-5-CH2-alquinil C2-5-CH2-, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, bencilo, alquil C1-5-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, cicloalquil C3-6-carbonilo,alquil C1-5-sulfonilo, cicloalquil C3-6-sulfonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo, alquil C1-5-oxicarbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, en donde los grupos metileno y metilo que se encuentran enlos grupos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos adicionalmente con un grupo alquilo C1-3, carboxi, alcoxi C1-5-carbonilo, o con un grupo hidroxi, alquiloxi C1-5, amino, alquil C1-5-amino, dialquil C1-5-amino o cicloalquilen C4-7-imino en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén unidos directamente a un heteroátomo del grupo O, N o S, y/o uno a tres átomos de hidrogeno pueden estar reemplazados por átomos de fluor, en la medida en que los grupos metileno ometilo no estén unidos directamente a un heteroátomo del grupo O, N o S, y en el que A1 significa N o CR10, A2 significa N o CR11, A3 significa N o CR12, A4 significa N o CR12, A5 significa NH, azufre u oxígeno, en donde R10, R11 y R12 en cada casoindependientemente uno de otro, significan un átomos de hidrogeno, fluor, cloro, bromo o yodo o un grupo alquilo C1-5, CF3, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, un grupo fenilo, un grupo ciano, carboxi, alquil C1-5-oxicarbonilo, hidroxi, alquil C1-3-oxi,CF3O, CHF2O, CH2FO, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino o cicloalquilen C4-7-imino y -L-E-G-J significan un grupo -C-C-C-C, que puede estar sustituido con R4 y R5 y L1 significa un grupo -C(O), y R4 significa un átomo de hidrogeno o ungrupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 lineal o ramificado, en donde los átomos de hidrogeno de los fragmentos metileno y/o metilo del grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada pueden estarreemplazados, eventualmente en su totalidad o en parte, con átomos de fluor, y/o en donde los átomos de hidrogeno de los fragmentos metileno y/o metilo del grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-8 de cadena lineal o ramificado,eventualmente en cada caso independientemente uno de otro, pueden estar reemplazados por uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo nitrilo, hidroxi o alquiloxi C1-5, en donde los átomos del hidrogeno del grupoalquiloxi C1-5 pueden estar reemplazados, eventualmente en su totalidad o en parte por átomos de fluor, un grupo aliloxi, propargiloxi, benciloxi, alquil C1-5-carboniloxi, alquil C1-5-aminocarboniloxi, di-(alquil C1-5)-aminocarboniloxi, alquil C1-5-oxicarboniloxi, carboxi-alquiloxi C1-5, alquiloxi C1-5-carbonil-alquiloxi C1-5, mercadito, alquil C1-5-sulfanilo, alquil C1-5-sulfinilo, alquil C1-5-sulfonilo, carboxi, alquiloxi C1-5-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, di-(alquilC1-5)-aminocarbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-5-aminosulfonilo, di-(alquil C1-5)-aminosulfonilo, cicloalquilen C4-7-iminosulfonilo, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino, alquil C1-5-carbonilamino,alquiloxi C1-3-alquil C1-2-carbonilamino, alquiloxi C1-3-carbonilamino, alquil C1-3-aminocarbonilamino, alquil C1-5-sulfonilamino, N-(alquil C1-5-sulfonil)-alquil C1-5-amino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, o un grupo morfolino, tiomorfolinilo,pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, en donde los antes mencionados carbociclos y heterociclos en el anillo pueden estar sustituidos en cada caso con 1-4 grupos alquilo C1-3 o alquil C1-3 carbonilo o encada caso con 1-2 grupos oxo, y/o en donde los átomos de hidrogeno de os átomos de carbono sp2-hibridados del grupo alquenilo C2-6 lineal o ramificado pueden estar eventualmente total o parcialmente reemplazados por átomos de fluor, o un gruponitrilo, carboxi, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo, alquil C1-5-oxicarbonilo o un grupo cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, en el que eventualmente un grupo metileno puedeestar reemplazado por un átomo de oxígeno azufre o nitrogeno sustituido con alquilo C0-3, o un grupo fenilo, heteroarilo mono- o bicíclico, que puede estar sustituido en la parte del fenilo o heteroarilo, eventualmente una a tres veces consustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por átomos de fluor, cloro, bromo y yodo, y grupo alquilo C1-5, trifluorometilo, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino, hidroxi, alquil C1-5-oxi, mono-, di-otrifluorometoxi, carboxi y alquil C1-5-oxicarbonilo, o en la medida en que R4 está enlazado con G, también puede representar un átomo de fluor o un grupo hidroxi, alquil C1-5-oxi, alquenil C2-5-oxi, alquinil C2-5-oxi, cicloalquil C3-6-oxi, alquil C1-5aminocarboniloxi, di(alquil C1-5)-aminocarboniloxi o cicloalquilen C4-7-imino, acil C1-3-amino, (acilC1-3)alquil C1-3-amino, alquil C1-5-oxicarbonilamino, alquil C1-5-aminocarbonilamino, di(alquil C1-5) aminocarbonilamino o un grupo cicloalquilenC4-7-inmunocarbonilamino, en donde los grupos metilo o metileno existentes en los radicales alquilo o cicloalquilo previamente mencionados pueden estar sustituidos, en cada caso de modo independiente entre si, con un sustituyente seleccionado delgrupo morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, peperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, terahidropiranilo, dimetilaminocarbonilo, alquil C1-5oxicarbonilo, carboxi, metilo, hi