Patent AR-058382-A1 (AR)
Title: Compuestos de oxabispidinas para el tratamiento de arritmias cardiacas
Filed: 2006-12-14
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), donde R1 representa alquilo C1-12 (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro, arilo, Het1, -N(R5a)R6, -C(O)R5b, -OR5c, -C(O)-E-R7, - C(O)N(R8a)R5d, -OC(O)N(R8b)R5e, -S(O)2R9a, -S(O)2N(R9b)R9c y -N(R9b)S(O)2(R9d) o R1 representa -C(O)-E-R7, -C(O)N(R8a)R5d o -S(O)2R9a; R5a representa H o alquilo C1-6 (cuyo ultimo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, -S(O)2N(R9b)R9c y -N(R9b)S(O)2(R9d); R5b a R5e independientemente representan, en cada ocurrencia cuando se utilizan en la presente, H, alquilo C1-6 (cuyo ultimo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, arilo, Het2, -S(O)2N(R9b)R9c y -N(R9b)S(O)2(R9d), arilo o Het3, o R5d o R5e, junto con, respectivamente, R8a o R8b, pueden representar alquileno C3-6 (cuyo grupo alquileno está opcionalmente interrumpido por un átomo de O y/o está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-3); R6 representa H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, arilo, S(O)2N(R9b)R9c y - N(R9b)S(O)2(R9d), arilo, -C(O)R10a, -C(O)OR10b o -C(O)N(H)R10c o S(O)2R10d; R10a, R10b, R10c y R10d independientemente representan alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo, o R10a representa H; R7 representa, en cada ocurrencia cuando se utiliza en la presente, alquilo C1-12 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, arilo, alcoxi C1-6, Het4, -S(O)2N(R9b)R9c y - N(R9b)S(O)2(R9d); R8a y R8b representan independientemente H, alquilo C1-12, alcoxi C1-6 (cuyos ultimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, S(O)2N(R9b)R9c y N(R9b)S(O)2(R9d), -D-arilo, -D-ariloxi, -D-Het5, -D-N(H)C(O)R11a, -SD-S(O)2R12a, -D-C(O)R11b, -D-C(O)OR12b, -D-C(O)N(R11c)R11d, o R8a o R8b, junto con, R5d o R5e respectivamente, pueden representar alquileno C3-6 (cuyo grupo alquileno está opcionalmente interrumpido por un átomo de O y/o está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-3); R11a a R11d independientemente representan H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo, o R11c y R11d juntos representan alquileno C3-6; R12a y R12b independientemente representan alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo) o arilo; D representa, en cada ocurrencia cuando se utiliza en la presente, un enlace directo o alquileno C1-6; E representa O o S; R9a representa, en cada ocurrencia cuando se utiliza en la presente, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, arilo, -S(O)2N(R9b)R9c y N(R9b)S(O)2(R9d) o arilo; R9b representa, en cada ocurrencia cuando se utiliza en la presente, H o alquilo C1-6; R9c y R9d representan independientemente, en cada ocurrencia cuando se utilizan en la presente, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, arilo y Het6), arilo o Het7, o R9c representa H; Het1 a Het7, independientemente representan grupos heterocíclicos de cinco a doce miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrogeno y/o azufre, cuyos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C1- 6, alcoxi C1-6, arilo, ariloxi, -N(R13a)(R13b), -C(O)R13c, -C(O)OR13d, -C(O)N(R13e)R13f, -N(R13g)C(O)R13h, -S(O)2N(R13i)R13j y -N(R13k)S(O)2R13m; R13a a R13m independientemente representan alquilo C1-6, arilo o R13a a R13k independientemente representan H; R2 y R3 independientemente representan H, F o alquilo C1-3; Z representa -N(R14a)-C(O)-A- (en cuyo grupo N(R14a está fijado a R4) o -C(O)N(R14b)-B- (en cuyo grupo, la fraccion C(O) está fijada a R4); A representa un enlace directo o alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de F y alquilo C1-3; B representa alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de F y alquilo C1-3 o cuando X representa un enlace directo, B puede alternativamente, junto con R18, representar un fragmento estructural de formula (2), donde las líneas onduladas indican las posiciones de union del fragmento, donde G está unido a N(R14b) y J está unido a C(R2)(R3), y la línea de guiones representa un enlace o, cuando G representa C(R15c)(R15d), está ausente; G representa N, C(R15b) o C(R15c)(R15d); J representa un enlace directo o alquileno C1-3; R15a a R15d independientemente representan H o alquilo C1-3 o, cuando la línea de guiones representa un enlace, R15a está ausente; R14a representa H o alquilo C1-6; R14b representa H, alquilo C1-6 o, junto con R18, R14b puede representar alternativamente un enlace directo o -C(O)-; R4 representa alquilo C1-6 o un fragmento estructural de formula (3), donde la línea ondulada indica la posicion de union del fragmento; X representa un enlace directo, alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de F y alquilo C1-3, o -Y-[C(R16a)(R16b)]n-, en cuyo ultimo grupo C(R16a)(R16b) está unido a Z; Y representa O, -N(R16c)-o S(O)0-2; R16a a R16c independientemente representan H o alquilo C1-3; n representa 2 o 3 o, cuando Z representa -C(O)-N(R14)-B-, entonces n puede representar alternativamente 1; X1 a X4 independientemente representan N o C(R17) y X5 representa N o C(R18), con la condicion de que al menos uno de X1 a X5 es diferente de N; R17 y R18 independientemente representan H, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado con -N(H)C(O)O(R19a), alcoxi C1-6, -N(R20a)R20b, -C(O)R20c, -C(O)OR20d, -C(O)N(R20a)R20f, -N(R20g)C(O)R20h, -N(R20i)C(O)N(R20j)R20k, -N(R20m)s(o)2R19b, -S(O)2N(R20n)R20p, S(O)2R19c, OS(O)2R19d, -Si(R19e)3 y arilo; o R18 (a) junto con B y cuando X representa un enlace directo, puede representar alternativamente un fragmento estructural de formula (2), tal como se ha definido precedentemente, o (b) junto con R14b, puede representar alternativamente un enlace directo o -C(O)-; R19a a R19e representan, independientemente en cada ocurrencia, alquilo C1-6 o fenilo, cuyo ultimo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, halo, ciano, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; R20a y R20b independientemente representan H, alquilo C1-6 o juntos representan alquileno C3-6, con lo cual resultan en un anillo que contiene nitrogeno de cuatro a siete miembros; R20c a R20p independientemente representan H o alquilo C1-6; y R41 a R46 independientemente representan H o alquilo C1-3; donde en cada grupo arilo, a menos que se especifique de otro modo, está opcionalmente sustituido; o una sal y/o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condicion de que el compuesto no sea: (a) 2-[7-(2- {(aminocarbonil)[2-(4-cianofenoxi)etil]amino}etil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-iI]-N-(ter-butil)acetamida; (b) 2-[7-(2-{(aminocarbonil)[2-(4-cianofenoxj)etil]amino}etil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-N-bencilacetamida; (c) 2-[7-(2- {(aminocarbonil)[2-(4-cianofenoxi)etiI]amino}etil)9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-N-(1-metil-1-feniletil)acetamida; (d) N-(ter-butil)-2-(7-{2-[[2-(4-cianofenoxi)etil](metilsulfonil)-amino]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)acetamida; (e) N-bencil-2-(7-{2-[[2-(4-cianofenoxi)etil](metilsulfonil)amino]-etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)acetamida; (f) 2-(7-{2-[[2-(4-cianofenoxi)etil](metilsuIfonil)amino]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-N-(1-metil-1- feniletil)acetamida; (g) N-(ter-butil)-2-(7-{2-[[3-(4-cianofenil)propil](metilsulfonil)-amino]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)acetamida; (h) 2-{7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-N- isopropilacetamida; (i) 2-{7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabicicIo[3.3.1]non-3iI}-N-isopropilacetamida; (j) 2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etiI]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-N-isopropilacetamida; (k) 2-{7-{3-[(4- cianofenil)sulfonil]propil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il)-N-isopropilacetamida; o (l) 2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-N,N-dietilacetamida.