Patent AR-052886-A1 (AR)
Title: Procedimientos para preparar fenilpirazol ureas sustituidas y para la obtencion de sus intermediarios de sintesis
Filed: 2006-01-23
Abstract: Estos compuestos son utiles para modular los receptores 5-HT2A de la serotonina en el tratamiento de enfermedades. Reivindicacion 1: un procedimiento para preparar un compuesto de formula (1), en donde: R1a, R1b, R1c, R1d, y R1e son independientemente H, halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, OR7, SR7, SOR8, SO2R8, COR8, COOR7, OC(O)R8, NR9R10, carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R6 o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R6; o R1a y R1b, R1b y R1c, R1c y R1d, o R1d y R1e juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un grupo fusionado cicloalquilo C5-7 o un grupo fusionado C5-7 heterocicloalquilo; en donde cada alquilo C1- 6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos acilo C1-6, aciloxilo C1-6, alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6, carboxamida, alquilcarboxamida C1-6, dialquilcarboxamida C2-8, alquilsulfonamida C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilureilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, alcoxicarbonilo C1-6, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-7, halogeno, haloalcoxilo C1-6, halotioalcoxilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquilsulfinilo C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, hidroxilo, mercapto o nitro; R2 es alquilo C1-4; R3 es F, Cl, Br o I; R4 es halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, SR11, SOR12, SO2R12, COR12, COOR11, OC(O)R12, NR13R14, o cicloalquilo C3-7, en donde dicho grupo alcoxilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos acilo C1-5, aciloxilo C1-5, alquenilo C2-6, alcoxilo C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, tioalcoxilo C1-4, alquilureido C1-4, amino, alcoxiC1-6-carbonilo, carboxamida, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-6, halogeno, haloalcoxilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, halotioalcoxilo C1-4, hidroxilo, nitro o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halogeno; R5, en cada caso independiente, es H halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, SR11, SOR12, SO2R12, COR12, COOR11, OC(O)R12, NR13R14, o cicloalquilo C3-7, en donde dicho grupo alcoxilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos acilo C1-5, aciloxilo C1-5, alquenilo C2-6, alcoxilo C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, tioalcoxilo C1-4, alquilureido C1-4, amino, alcoxiC1-6-carbonilo, carboxamida, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-6, halogeno, haloalcoxilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, halotioalcoxilo C1-4, hidroxilo, nitro o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halogeno; R6 es halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxilo C1-4 haloalcoxilo, amino, alquilC1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, hidroxilo, carboxilo, alcoxiC1-4- carbonilo, acilo C1-4, aciloxilo C1-4, aminocarbonilo, alquilC1-4-aminocarbonilo, o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; R7 y R11 son independientemente H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2- 8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 5-7 miembros, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilC3-7-alquilo o (heterocicloalquilo de 5-7 miembros)alquilo; R8 y R12 son independientemente H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 5-7 miembros, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilC3-7-alquilo, (heterocicloalquilo de 5-7 miembros)alquilo, amino, alquilC1-4- amino, o di(alquil C1-4)amino; R9 y R10 son independientemente H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 5-7 miembros, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilC3-7-alquilo, (heterocicloalquilo de 5-7 miembros)alquilo, alquilC1-8-carbonilo, cicloalquilC1-8-carbonilo, alcoxiC1-8-carbonilo, haloalcoxiC1-8-carbonilo, alquilC1-4- sulfonilo, haloalquilC1-4-sulfonilo o arilsulfonilo; o R9 y R10, juntos con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5-7 miembros; y R13 y R14 son independientemente H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 5-7 miembros, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilC3-7-alquilo, (heterocicloalquilo de 5-7 miembros)alquilo, alquilC1-8-carbonilo, haloalquilC1-8-carbonilo, alcoxiC1-8-carbonilo, haloalcoxiC1-8-carbonilo, alquilC1-4- sulfonilo, haloalquilC1-4-sulfonilo o arilsulfonilo; o R13 y R14, juntos con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5-7 miembros; en el cual el procedimiento comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de formula (2), con un compuesto de formula (3), en donde Z es un grupo isocianato (-NCO) o un grupo equivalente a isocianato, en un disolvente alcohol C1-8 formador de urea, en condiciones y durante un tiempo apropiados para formar dicho compuesto de formula (1); o b) hacer reaccionar un compuesto de formula (2) con un reactivo generador de isocianato, en condiciones y durante un tiempo apropiados para formar un compuesto de formula (4), en donde Y es un grupo isocianato o un grupo equivalente a isocianato; y hacer reaccionar dicho compuesto de formula (4) con un compuesto de formula (5), en un disolvente alcohol C1-8 formador de urea, en condiciones y durante un tiempo apropiados para formar dicho compuesto de formula (1). Reivindicacion 34: un procedimiento para preparar un compuesto de formula (2), en donde: R2 es alquilo C1-4; R3 es F, Cl, Br, o I; R4 es halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, SR11, SOR12, SO2R12, COR12, COOR11, OC(O)R12, NR13R14, o cicloalquilo C3-7, en donde dicho grupo alcoxilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos acilo C1-5, aciloxilo C1-5, alquenilo C2-6, alcoxilo C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, tioalcoxilo C1-4, alquilureido C1-4, amino, alcoxiC1-6-carbonilo, carboxamida, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-6, halogeno, haloalcoxilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, halotioalcoxilo C1-4, hidroxilo, nitro o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halogeno; R5, en cada caso independiente, es H halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, SR11, SOR12, SO2R12, COR12, COOR11, OC(O)R12, NR13R14, o cicloalquilo C3-7, en donde dicho grupo alcoxilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos acilo C1-5, aciloxilo C1-5, alquenilo C2-6, alcoxilo C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, tioalcoxilo C1-4, alquilureido C1-4, amino, alcoxiC1- 6-carbonilo, carboxamida, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-6, halogeno, haloalcoxilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, halotioalcoxilo C1-4, hidroxilo, nitro o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halogeno; R11 es independientemente H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 5-7 miembros, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilC3-7-alquilo o (heterocicloalquilo de 5-7 miembros)alquilo; R12 es independientemente H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 5-7 miembros, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilC3-7-alquilo, (heterocicloalquilo de 5-7 miembros)alquilo, amino, alquilC1-4-amino, o di(alquil C1-4)amino; y R13 y R14 son independientemente H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 5-7 miembros, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilC3-7-alquilo, (heterocicloalquilo de 5-7 miembros)alquilo, alquilC1-8-carbonilo, haloalquilC1-8-carbonilo, alcoxiC1-8-carbonilo, haloalcoxiC1-8-carbonilo, alquilC1-4-sulfonilo, haloalquilC1-4-sulfonilo o arilsulfonilo; o R13 y R14, juntos con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5-7 miembros; que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (6), en donde PG es un grupo aminoprotector; y RN es H; o PG y RN juntos con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo cíclico aminoprotector; con un ácido, en condiciones y durante un tiempo apropiados para formar dicho compuesto de formula (2). Reivindicacion 49: Un procedimiento para preparar un compuesto de formula (6), en donde: R2 es alquilo C1-4; R3 es F, Cl, Br, o I; R4 es halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, SR11, SOR12, SO2R12, COR12, COOR11, OC(O)R12, NR13R14, o cicloalquilo C3-7, en donde dicho grupo alcoxilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos acilo C1-5, aciloxilo C1-5, alquenilo C2-6, alcoxilo C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, tioalcoxilo C1-4, alquilureido C1-4, amino, alcoxiC1-6-carbonilo, carboxamida, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-6, halogeno, haloalcoxilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, halotioalcoxilo C1-4, hidroxilo, nitro o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de