Patent AR-088320-A1 (AR)
Title: Derivados de isoindolinona y pirrolopiridinona como inhibidores de akt
IPC: A61K31/4155
Filed: 2012-10-12
Abstract: La presente proporciona derivados de isoindolinona y pirrolopiridinona, así como también sus composiciones y métodos de uso, que inhiben la actividad de la serina/treonina quinasa, Akt, y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de Akt que incluyen, por ejemplo, cáncer y otras enfermedades. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde: X es N o CR⁴; Y es N o CR⁵; Z es N o CR⁶, con la condición de que al menos uno de X, Y, y Z comprenda un átomo de carbono; A es arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o cicloalquilo C₃₋₇, donde dicho arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, y cicloalquilo C₃₋₇ están cada uno sustituidos en forma opcional por 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente de Q; R¹ es H, F, Cl, Br, CN, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y heteroarilo de 5 a 10 miembros están cada uno sustituidos en forma opcional por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de Cy, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, CN, ORᵃ, SRᵃ, C(O)Rᵇ, C(O)NRᶜRᵈ, C(O)ORᵃ, OC(O)Rᵇ, OC(O)NRᶜRᵈ, NRᶜRᵈ, NRᶜC(O)Rᵇ, NRᶜC(O)NRᶜRᵈ, NRᶜC(O)ORᵃ, C(=NRᵍ)NRᶜRᵈ, NRᶜC(=NRᵍ)NRᶜRᵈ, S(O)Rᵇ, S(O)NRᶜRᵈ, S(O)₂Rᵇ, NRᶜS(O)₂Rᵇ, y S(O)₂NRᶜRᵈ, donde no más de uno de dichos 1, 2, ó 3 sustituyentes es Cy; R² es H, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, donde dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está sustituido en forma opcional por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RA; R³ es H o alquilo C₁₋₃; o R² y R³ junto con el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido en forma opcional por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RA; R⁴ es H, F, Cl, CN, o alquilo C₁₋₃; R⁵ es H, F, Cl, CN, o alquilo C₁₋₃; R⁶ es H, F, Cl, CN, o alquilo C₁₋₃; R⁷ es alquilo C₁₋₃; Q está seleccionado en forma independiente de Cy¹, -L-Cy¹, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, C(=NRᵍ)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵍ)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; donde no más de dos Q están seleccionados en forma independiente de Cy¹ y -L-Cy¹, y donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, y haloalquilo C₁₋₆, están cada uno sustituidos en forma opcional por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente de halo, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, C(=NRᵍ)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵍ)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; L es alquileno C₁₋₃, (alquileno C₁₋₃)ₚO(alquileno C₁₋₃)q, (alquileno C₁₋₃)ₚS(alquileno C₁₋₃)q, (alquileno C₁₋₃)ₚC(O)(alquiIeno C₁₋₃)q, (alquileno C₁₋₃)ₚC(O)NRᵉ(alquileno C₁₋₃)q, (alquileno C₁₋₃)ₚC(O)O(alquileno C₁₋₃)q, (alquileno C₁₋₃)ₚOC(O)(alquileno C₁₋₃)q, (alquileno C₁₋₃)ₚOC(O)NRᵉ(alquileno C₁₋₃)q, (alquileno C₁₋₃)ₚNRᵉ(alquileno C₁₋₃)q, (alquileno C₁₋₃)ₚNRᵉC(O)NRᶠ(alquileno C₁₋₃)q, (alquileno C₁₋₃)ₚS(O)(alquileno C₁₋₃)q, (alquileno C₁₋₃)ₚS(O)NRᵉ(alquileno C₁₋₃)q, (alquileno C₁₋₃)ₚS(O)₂(alquileno C₁₋₃)q, o (alquileno C₁₋₃)ₚS(O)₂NRᵉ(alquileno C₁₋₃)q, donde dicho alquileno C₁₋₃ que aparece en cualquiera de las opciones para L está sustituido en forma opcional por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de F, Cl, CN, NH₂, NH(alquilo C₁₋₃) o N(alquilo C₁₋₃)₂; Cy es cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde dicho cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y heteroarilo de 5 a 10 miembros están cada uno sustituidos en forma opcional por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de Cy² y RB, donde no más de uno de dichos 1, 2, ó 3 sustituyentes es Cy²; Cy¹ es cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, o heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde dicho cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y heteroarilo de 5 a 6 miembros están cada uno sustituidos en forma opcional por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RC; Cy² es cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, o heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde dicho cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y heteroarilo de 5 a 6 miembros están cada uno sustituidos en forma opcional por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RD; RA, RB, RC, y RD están cada uno seleccionados en forma independiente de halo, CN, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, NO₂, ORᵃ², C(O)Rᵇ², C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(O)ORᵃ², OC(O)Rᵇ², NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ²C(O)Rᵇ², NRᶜ²C(O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(O)ORᵃ², S(O)₂Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂Rᵇ², y S(O)₂NRᶜ²Rᵈ²; Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ, Rᵈ, Rᵃ¹, Rᵇ¹, Rᶜ¹, y Rᵈ¹ están cada uno seleccionados en forma independiente de H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heteroarilo de 5 a 10 miembros-alquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₃, y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros-alquilo C₁₋₃, donde dicho aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heteroarilo de 5 a 10 miembros-alquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₃, y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros-alquilo C₁₋₃ están cada uno sustituidos en forma opcional por 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente de alquilo C₁₋₆, halo, CN, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, C(=NRᵍ)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵍ)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³; o Rᶜ y Rᵈ junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un grupo heteroarilo de 5 miembros, cada uno sustituido en forma opcional por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma inde