Patent AR-080112-A1 (AR)
Title: Derivados de fenilalanina y su uso como moduladores de los receptores del glp-1 no peptidicos
Filed: 2011-02-02
Abstract: Se proporcionan compuestos moduladores del receptor de GLP-1 no peptídicos, por ejemplo, de Formula 1, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y procesos para su preparacion. También se proporcionan métodos para su uso en el tratamiento de un trastorno metabolico. Reivindicacion 1: Un compuesto de Formula (1): o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de aquel; en donde: A es carbociclilo C3-8, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; E es un enlace, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno, heteroarileno, carbociclileno, heterociclileno; con la condicion de que E no es 4-oxo-imidazolidinileno; L3 es un enlace, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR1a-, -NR1aC(O)-, -O-, -OC(O)O-, -OC(O)NR1a-, -NR1aC(O)O-, -OS(O)-, -S(O)O-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -OS(O)NR1a-, -NR1aS(O)O-, -OS(O)2NR1a-, -NR1aS(O)2O-, -NR1a-, -NR1aC(O)NR1d-, -NR1aS(O)NR1d-, -NR1aS(O)2NR1d-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR1a-, -NR1aS(O)-, -S(O)2NR1a- o -NR1aS(O)2-; con las siguientes condiciones: (a) E y L3 no son ambos un enlace al mismo tiempo; y (b) cuando L3-E juntos son -O-, R6 no es yodo ni benzoxi; m es un numero entero de 0, 1, 2, 3 o 4; L1 es un bioisostero de carboxilato seleccionado del grupo integrado por -CH2OH, -CONH2, -CO2H, -P(O)(OH)2, -P(OH)2, tetrazolilo o 3-hidroxiisoxazolilo; L2 es -CH2N(R5)-, -N(R5)CH2-, -N(R5)-, -O-, -S-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -CH2C(O)NR5-, -NR5C(O)CH2-, -CH=CH-C(O)NR5-, -NR5C(O)-CH=CH-, -C:::C-C(O)NR5-, -NR5C(O)-C:::C-, -S(O)NR5-, -NR5S(O)-, S(O)2NR5-, -NR5S(O)2-, -NR5C(O)NR5a-, -NR5S(O)2NR5a-, -CH2NR5S(O)2NR5a-, -NR5S(O)2NR5aCH2-, -NR5C(O)-alquileno, -NR5S(O)-alquileno, -NR5S(O)2-alquiIeno, -NR5C(O)-alquenileno, -NR5S(O)-alquenileno o -NR5S(O)2-alquenilerio; o alternativamente, L2 y V o W, junto con otros átomos a los cuales están unidos, forman carbociclilo o heterociclilo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; o alternativamente, V o W y el átomo de carbono que está unido a R3, L1, y L2, junto con otros átomos a los cuales están unidos, forman carbociclilo o heterociclilo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; U, y, W, X e Y son cada uno independientemente C, CH o N; y U, V, W, X e Y, junto con el átomo de carbono al cual V y W están unidos, forman un anillo aromático de 6 miembros; con la condicion de que como máximo tres de U, V, W, X e Y son N o NH; R1, R2, y R3 se seleccionan entre (i), (ii), (iii), y (iv): (i) R1, R2, y R3 son cada uno independientemente (a) hidrogeno, halo o ciano; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-8, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1cR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c; (ii) R1 o R2 forman un doble enlace con R3 y el otro de R1 y R2 se selecciona igual que en el punto (i); (iii) dos de R1, R2, y R3 se unen para formar carbociclilo C3-8 o heterociclilo de 3 a 8 miembros; y el tercero se selecciona igual que en el punto (i); y (iv) R3 y V o W, junto con los otros átomos a los cuales están unidos, forman carbociclilo C5-8 o heterociclilo de 5 a 8 miembros; y R1 y R2 se seleccionan igual que en el punto (i); R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o alternativamente, R4 y R5 junto con el átomo de N al cual están unidos forman heterociclilo; R5 y R5a son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6; alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o alternativamente, R4 y R5 se unen para formar heterociclilo; R6 es ciano, halo, azido, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c; cuando U, V, W, X e Y son cada uno independientemente C o CH; R1, R2, y R3 son hidrogeno; L1 es -CONH2 o -CO2H; L2 es -NR5C(O)-; y R4 es -heteroaril-arilo; entonces A-L3-E- es grupo ciano; cada R1a, R1b, R1c, y R1d es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los cuales están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al cual están unidos forman heterociclilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, carbociclilo, carbociclileno, arilo, arileno, aralquilo, heteroarilo, heteroarileno, heterociclilo, y heterociclileno, en R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R1a, R1b, R1c, R1d, A, y E están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente entre: (a) ciano, halo, azido y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está a su vez opcionalmente sustituido con uno o varios, en una forma de realizacion uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc, y Rd es independientemente (i) hidrogeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios, en una forma de realizacion uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al cual están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o varios, en una forma de realizacion uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; y en donde cada Qa es independientemente seleccionado del grupo integrado por (a) ciano, halo, y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)R6, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg, y -S(O)2NRfRg; en donde cada Re, Rf, Rg, y Rh es independientemente (i) hidrogeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al cual están unidos forman heterociclilo.