Patent AR-039774-A1 (AR)
Title: 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas
IPC: C07D499/897
Filed: 2003-04-28
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) en donde: uno de A y B es H y el otro es un grupo heteroarilo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido; X es O ó S; R5 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C5-6, o CHR3OCO alquilo (C1-6); y R3 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C5-6, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Reivindicación 2: El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el grupo heteroarilo bicíclico es como se muestra en la fórmula (2) en donde Z1, Z2 y Z3 son independientemente CR2, N, O, S o N-R1 siempre que uno de Z1-Z3 sea C y esté ligado al resto de la molécula; W1, W2 y W3 son independientemente CR4R4, S, SO, SO2, O ó N-R1; con la condición de que ninguna formación de enlace S-S o O-O o S-O pueda surgir para formar el sistema de anillo saturado; t = 1 a 4; R1 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclos mono o bicíclicos saturados, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C3-6 opcionalmente sustituido con la condición de que ambos el enlace doble y el enlace triple no deben estar presentes en el átomo de C que está directamente ligado a N; perfluoralquiloC1-6 opcionalmente sustituido, -S(O)p alquilo o arilo opcionalmente sustituido donde p es 2, -C=O heteroarilo opcionalmente sustituido, -C=O arilo opcionalmente sustituido, C=O alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C=O cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, -C=O heterociclos mono o bicíclicos saturados, alquil arilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquil C1-6 heteroarilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclos de alquilo C1-6 mono o bicíclicos saturados opcionalmente sustituidos, arilalquenilo C8-16 opcionalmente sustituido, -CONR6R7, -SO2NR6R7, arilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, -alquil-O-alquil-arilo opcionalmente sustituido, -alquil-O-alquil-heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxiarilo opcionalmente sustituido, ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 ariloxiarilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, alquil ariloxi alquilaminas opcionalmente sustituidas, alcoxi carbonilo opcionalmente sustituido, ariloxi carbonilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido. R2 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 enlaces dobles, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 enlaces triples, halógeno, ciano, N-R6R7, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, hidroxi, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, COOR6, alquil ariloxi alquilaminas opcionalmente sustituidas, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi C3-6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C3-6 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-6-alcoxi C1-6, alquilen dioxi, ariloxi alquilamina C1-6 opcionalmente sustituido, perfluor alquilo C1-6, S(O)q-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, S(O)q-arilo opcionalmente sustituido donde q es 0, 1 o 2, CONR6R7, guanidino o guanidino cíclico, alquilarilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, alquilheteroarilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo c1-6 opcionalmente sustituido heterociclos de alquilo C1-6 mono o bicíclicos saturados, arilalquenilo opcionalmente sustituido de 8 a 16 átomos de C, SO2NR6R7, arilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteoariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxiarilo opcionalmente sustituido, ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxiarilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 ariloxiarilo opcionalmente sustituido alquilariloxiheteroarilo C1-6 opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, alquilariloxialquilaminas opcionalmente sustituidas. R4 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, uno de R4 es OH, alcoxi C1-6, -S-alquilo C1-6, COOR6, -NR6R7, CONR6R7; o R4R4 pueden ser juntos =O o R4R4 junto con el átomo de C al cual están unidos pueden formar un sistema espiro de cinco a ocho miembros con o sin la presencia de heteroátomos seleccionados N, O, S(=O)n (donde n = 0 a 2), y N-R1; y R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilarilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, alquilheteroarilo C1-6 opcionalmente sustituido; o R6 y R7 pueden estar juntos para formar un sistema de anillo saturado de 3 a 7 miembros que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S. Reivindicación 3: El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el grupo heteroarilo bicíclico es como se muestra en la fórmula (3) en donde Z1, Z2 y Z3 son independientemente CR2, N, O, S o N-R1 siempre que uno de Z1-Z3 sea C y esté ligado al resto de la molécula; W1, W2 y W3 son independientemente CR4R4, S, SO, SO2, O, o N-R1; t = 1 a 4; Y1 e Y2 son independientemente N o C; con la condición de que si la porción de anillo aromático del grupo heteroarilo bicíclico es imidazol, la porción de anillo no aromático no puede contener un S adyacente al C cabecera de puente; R1 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclos mono o bicíclicos saturados, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C3-6 opcionalmente sustituido con la condición de que ambos enlace doble y el enlace triple no deben estar presentes en el átomo de C que está directamente ligado a N; perfluor alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -S(O)p alquilo o arilo opcionalmente sustituido donde p es 2, -C=O heteroarilo opcionalmente sustituido, C=O arilo opcionalmente sustituido, -C=O alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C=O cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, -C=O heterociclos mono o bicíclicos saturados, alquil arilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquil C1-6 heteroarilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclos de alquilo C1-6 mono o bicíclicos saturados opcionalmente sustituidos, arilalquenilo C8-16 opcionalmente sustituido, -CONR6R7, -SO2NR6R7, arilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, -alquil-O-alquil-arilo opcionalmente sustituido, -alquil-O-alquil-heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxiarilo opcionalmente sustituido, ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 ariloxiarilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, alquil ariloxi alquilaminas opcionalmente sustituidas, alcoxi carbonilo opcionalmente sustituido, ariloxi carbonilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi carbonilo opcionalmente sustituido; R2 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 enlaces dobles, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 enlaces triples, halógeno, ciano, N-R6R7, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, hidroxi, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, COOR6, alquil ariloxi alquilaminas opcionalmente sustituidas, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi C3-6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C3-6 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-6-alcoxi C1-6, alquilen dioxi, ariloxi alquilamina C1-6 opcionalmente sustituido, perfluor alquilo C1-6, S(O)q-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, S(O)q-arilo opcionalmente sustituido donde q es 0, 1 o 2, CONR6R7, guanidino o guanidino cíclico, alquilarilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquilheteroarilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclos de alquilo C1-6 mono o bicíclicos saturados, arilalquenilo opcionalmente sustituido de C8-16, SO2NR6R7, arilalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxiarilo opcionalmente sustituido, ariloxiheteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxiarilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 ariloxiarilo opcionalmente sustituido, alquilariloxiheteroarilo C1-6 opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, alquilariloxialquilaminas opcionalmente sustituidas. R4 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido uno de R4 es OH, alcoxi C1-6, -S-alquilo C1-6, COOR6, -NR6R7, -CONR6R7; o R4R4 pueden ser juntos =O ó R4R4 junto con el átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un sistema espiro de 5 a 8 miembros con o sin la presencia de heteroátomos seleccionados N; O, S(=O)n (donde n = 0 a 2), y N-R1; y R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilarilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, alquilheteroarilo C1-6 opcionalmente sustituido, o R6 y R7 pueden estar juntos para formar un sistema de anillo saturado de 3 a 7 miembros que tiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S. Reivindicación 4: El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el grupo heteroarilo bicíclico es como se muestra en la fórmula (4) en donde Z1, Z2, Z3 y Z4 son independientemente CR2, o N si