Patent AR-038996-A1 (AR)
Title: Compuestos con efecto inhibidor sobre la gsk3, formulaciones farmaceuticas que los contienen y proceso de preparacion de los mismos
IPC: A61P25/24
Filed: 2003-03-17
Abstract: Compuestos de fórmula (1) y (2), así como también un procedimiento para su preparación e intermediarios usados en el mismo, formulaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos terapéuticamente activos y el uso de dichos compuestos activos en terapia. Estos compuestos son apropiados para inhibir la enzima glucógeno sintasa quinasa-3 o GSK3. Ésta está altamente expresada en el sistema nervioso central y periférico y en otros tejidos por lo cual con terapia en base a estos compuestos se pueden prevenir y/o tratar trastornos asociados con demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras patologías asociadas a la marana neurofibrilar. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) y (2), en las cuales P representa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, de los cuales, por lo menos un átomo es nitrógeno; R1 es hidrógeno; R2 y R3 están independientemente seleccionados entre halógeno, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C0-6 - cicloalquilo C3-6, alquilarilo C0-6, alquilheteroarilo C0-6, CHO, alquilo (C0-6)OR4, Oalquilo (C1-6)OR4, alquilo (C0-6)SR4, Oalquilo (C1-6)SR4, (CO)R4, (CO)OR4, O(CO)R4, fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, Oalquilciano C1-6, alquilciano C0-6, alquilo (C1-6)CO2R4, Oalquilo (C1-6)CO2R4, O(CO)OR4, Oalquilo (C1-6)COR4 alquilo (C1-6)COR4, NR4OR5, alquilo (C0-6)NR4R5, Oalquilo (C1-6)NR4R5, alquilo (C0-6)CONR4R5, Oalquilo (C1-6)CONR4R5, Oalquilo (C1-6)NR4(CO)R5, alquilo (C0-6)NR4(CO)R5, alquilo (C0-6)NR4(CO)NR4R5, O(CO)NR4R5, NR4(CO)OR5, alquilo (C0-6)(SO2)NR4R5, Oalquilo C1-6(SO2)NR4R5, alquilo (C0-6)NR4(SO2)R5, Oalquilo (C1-6)NR4(SO2)R5, alquilo (C0-6)(SO)NR4R5, Oalquilo(C1-6)(SO)NR4R5, SO3R4, alquilo (C0-6)NR4(SO2)NR4R5, alquilo (C0-6)NR4(SO)R5, Oalquilo (C0-6)NR4(SO)R5, Oalquilo (C0-6)SO2R4, alquilo (C0-6)SO2R4, alquilo (C0-6)SOR4, Oalquilo (C1-6)SOR4 y un grupo X1R6, en el cual X1 es un enlace directo, O, CONR7R8, SO2NR9R10, SO2R11 o NR12R13; y en el cual R6 está ligado a R8, R10, R11 y R13; R7, R9 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R8, R10, R11 y R13 son alquilo C1-6; R6 es fenilo o un grupo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, donde el grupo heterocíclico puede estar saturado o insaturado, o dicho fenilo o grupo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros puede estar opcionalmente fusionado con un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados independientemente entre C, N, O y S y donde el grupo fenilo o heterocíclico puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes entre W; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; R4 está seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo (C0-6) cicloalquilo (C3-6), alquilarilo (C0-6), alquilheteroarilo C0-6, alquilo (C1-6)NR14R15 y un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, donde dicho grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con un grupo Y; R5 está seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo(C0-6)-cicloalquilo(C3-6), alquilarilo C0-6, alquilheteroarilo C0-6 y alquilo (C1-6)NR14R15 y; donde R4 y R5 pueden formar conjuntamente un grupo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, donde dicho grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con un grupo Y; y donde cualquier alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo(C0-6) cicloalquilo(C3-6), alquilarilo C0-6 y alquilheteroarilo C0-6 definidos bajo R2 a R5 pueden estar sustituidos con uno o más grupos Z; R14 y R15 están independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6 y alquilo(C0-6)-cicloalquilo(C3-6), donde R14 y R15 pueden formar conjuntamente un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, seleccionados independientemente entre N, O y S, donde dicho grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con un grupo Y; W y Z están independientemente seleccionados entre oxo, halógeno, nitro, CN, OR16, alquilo C1-6, alquilarilo C0-6, alquilo(C0-6)-cicloalquilo(C3-6), fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, Oalquilo (C1-6)NR16R17, NR16R17, CONR16R17, NR16(CO)R17, O(CO)alquilo C1-6, (CO)Oalquilo C1-6, COR16, (SO2)NR16R17, SO2R16, SOR16, (CO)alquilo (C1-6)NR16R17, (SO2)alquilo (C1-6)NR16R17, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados independientemente entre N, O y S, fenilo y heteroarilo, donde los grupos heterocíclico, fenilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo Y; Y está seleccionado entre oxo, halógeno, nitro, CN, OR16, alquilo C1-6, alquilarilo C0-6, alquilo C0-6 cicloalquilo C3-6, fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, Oalquilo (C1-6)NR16R17, NR16R17, CONR16R17, NR16(CO)R17, O(CO)alquilo C1-6, (CO)Oalquilo C1-6, COR16, (SO2)NR16R17, SO2R16, SOR16, (CO)alquilo(C1-6)NR16R17, (SO2)alquilo (C1-6)NR16R17, fenilo, alquilarilo C0-6 y heteroarilo donde los grupos fenilo, alquilarilo C0-6 y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, CN, OR16, alquilo C1-6, fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, fluormetoxi, difluormetoxi y trifluormetoxi; R16 y R17 están independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo C1-6 y donde R16 y R17 pueden formar conjuntamente un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, seleccionados independientemente entre N, O y S; como base libre o como sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Reivindicación 23: Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3), donde L1 es un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo flúor, cloro o bromo, con un compuesto de fórmula (4); donde R1, R2 y m son tal como se han definido en la reivindicación 1, para formar un compuesto de fórmula (1); en un solvente apropiado a una temperatura de entre +10°C y +150°C, b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5) donde halo es halógeno, por ejemplo flúor, cloro o bromo, con un compuesto de fórmula (4); donde R1, R2 y m son tal como se han definido en la reivindicación 1 para formar un compuesto de fórmula (6); en un solvente apropiado a una temperatura comprendida entre +10°C y +150°C; c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7), donde R4 es alquilo C1-6, con la amina apropiada HNR4R5, para formar un compuesto de fórmula (8); que se lleva a cabo mediante; i) reacción del compuesto de fórmula (7) con la amina apropiada R4R5NH en un solvente adecuado en presencia de un reactivo apropiado a una temperatura de reacción entre 0°C y reflujo; o ii) la reacción del compuesto de la fórmula (7) con la amina apropiada R4R5NH sola o en un solvente adecuado con o sin base apropiada a una temperatura entre -20°C y +150°C; d) la reducción del n-óxido en el compuesto de fórmula (9), para formar un compuesto de fórmula (10) mediante el uso de un reactivo adecuado en un solvente adecuado a una temperatura entre 0°C y + 100°C.