Patent ES-2315853-T3 (ES)
Title: Tetrahidroquinolinonas y su uso como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico.
Inventor: PARSONS CHRISTOPHER GRAHAM RAPHAEL
IPC: A61K31/5377
Filed: 2005-02-25
Granted: 2009-04-01
Abstract: Compuesto de la fórmula IA ** ver fórmula** en donde R 2 representa C2-6alquilo, cicloC3-12alquilo, cicloC3-12alquilC1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, arilo, biarilo, aril-heteroarilo, heteroaril-heteroarilo, heteroaril-arilo, aril-C1-6alquilo, aril-C2-6alquenilo, aril-C2-6alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C1-6alquilo, heteroaril-C2-6alquenilo, heteroaril-C2-6alquinilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, C2-6alcoxi, hidroxi-C2-6alcoxi, cicloC3-12alcoxi, cicloC3-12alquilC1-6alcoxi, ariloxi, aril-C1-6alcoxi, C1-6alcoxi-C1-6alquilo, C1-6alquiltio, C4-6alqueniltio, cicloC3-12alquiltio, cicloC3-12alquil-C1-6alquiltio, cicloC3-12alquil-C3-6alqueniltio, C1-6alcoxi-C1-6alquiltio, C1-6alcoxi-C3-6alqueniltio, aril-C3-6alqueniltio, heteroaril-C1-6alquiltio, C1-6alquilsulfonilo, cicloC3-12alquil-C1-6alquilsulfonilo, arilC16alquilsulfonilo, C1-6alquilamino, di-C1- 6alquilamino, cicloC3-12alquilamino, C1-6alcoxi-cicloC3-12alquilamino, cicloC3-12alquil-C16alquilamino, di-C1-6 alquilamino-C1-6alquilo, C1-6alcoxi-C2-6alquilamino, arilamino, aril-lC1-6alquilamino, N-cicloC3-12alquil-N-C1- 6alquilamino, N-aril-N-C1-6alquilamino, N-arilC1-6alquil-N-C1-6alquilamino, 2indanilamino, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, tetrahidrofurilo,pirrolidino, piperidino, 4-arilpiperidino, 4-heteroarilpiperidino, morfolino, piperazino, 4-C1-6alquilpiperazino, 4-arilpiperazino, hexametilenimino, benzazepinilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, heteroaril- C1-6alcoxi, heteroarilamino, heteroaril-C1-6alquilamino, NHC(=O)-R 11 , -NHSO2-R 11 , -NHC(=O)OR 11 , -C(=O)NH- R 11 , o -C16alquil-C(=O)NH-R 11 , R 3 representa hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, C1-6alquilo,CF3, heteroarilo, 2,3dihidro-1H-indenilo, hidroxi, C1-6alcoxi, pirrolidino, piperidino, o morfolino; R 4 representa hidrógeno, halógeno, nitro, C1-6alcoxi, o hidroxi-C2-6 alcoxi; R 5 y R 6 , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, C1-6alquilo, cicloC3-12alquilo, C2-6alquenilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxi-C1-6alquilo, C1-6alquiltio, C3-6alqueniltio, C1-6 alquilamino, di-C1-6alquilamino, cicloC3-12alquilamino, di-C1-6 alquilamino-C1-6alquilo, aril-C1- 6alquilamino, arilo, aril-C1-6alquilo, o aril-C2-6alquenilo; R 7 y R 8 , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, cicloC3-12alquilo, C2-6alquenilo, cicloC3-12 alquil-C1-6alquilo, arilo, aril-C1-6alquilo, heteroarilo, o heteroaril-C1-6alquilo; o pueden representar juntos -(CH2)m- con m siendo 4, ó 6; o uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 juntos representan -(CH2)n- siendo n 3, 4 o 5, mientras que el resto de R5 y R6 así como R7 y R8 son ambos hidrógeno; R 9 y R 10 , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno, C1- 6alquilo, hidroxi, o C1-6alcoxi; R 11 representa hidrógeno, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, arilo, aril-C1-6alquilo, aril-C2-6alquenilo, heteroarilo, heteroaril-C1-6alquilo, C16alquilamino, di-C1-6alquilamino, cicloC3-12alquilamino, di-C16alquilamino-C1-6alquilo, arilamino, aril-C1-6alquilamino, aril-C26alquenilamino, N-aril-N-C1-6 alquilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, hexametilenimino, benzazepinilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2ilo, cicloC3-12alquilo, o cicloC3-12alquilC1-6alquilo, R 12 representa hidrógeno, C1-6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo o heteroaril-C1-6alquilo; Entendiéndose que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser rectos o ramificados; los grupos cicloC3- 12alquilo pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos y en el caso de porciones cicloC3-12alquilo dentro de R2 y R11 pueden ser opcionalmente no saturados y/o tener un átomo de carbono reemplazado por un átomo de oxígeno o una porción NR12; el término "arilo" denota fenilo o naftilo no sustituidos o naftilo o fenilo sustituidos con uno o más sustituyentes R13 seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C1-6alcoxi, amino, hidroxi, nitro, ciano, cianometilo, C1-6alcoxicarbonilo, C1-6 alquilamino, di-C1-6alquilamino, piperidinilo, morfolinilo y piridilo; el término "biarilo" denota bifenileno donde uno o ambos anillos fenilo pueden opcionalmente portar uno o más R14 donde R14 es como se definió para R13 pero excluye cianometilo; el término "heteroarilo" denota un anillo aromático de ó 6 miembros comprendiendo 1-4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno el cual está opcionalmente fusionado con un anillo benceno o un anillo de a miembros adicional que comprende de 1-4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y que opcionalmente porta uno o más sustituyentes R donde R es como se definió para R14 pero incluye adicionalmente arilo; y el término "halógeno" denota flúor, cloro, bromo y yodo; siendo entendido que: i) R 2 no puede representar fenilo o naftilo no sustituido; ii) R 2 no puede representar fenilo sustituido que tenga al menos un sustituyente orto que no sea hidrógeno, en relación al anillo de tetrahidroquinolina de la fórmula IA al cual esté unido el fenilo; iii) R 2 no puede representar dimetilamino; iv) si uno de R 5 y R 6 y uno de R 7 y R 8 representan juntos (CH2)n- con n siendo 3, 4 ó 5, mientras que el resto de R 5 y R 6 así como R 7 y R 8 son ambos hidrógeno, entonces R 2 también pueden ser halógeno; v) si R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 y R 10 representan todos hidrógeno al mismo tiempo, entonces R 2 no puede representar C2-6alquilo; vi) si R 3 es ciano, entonces R 2 no puede representar metiltio o etiltio; vii) R 7 y R 8 no pueden representar furilo; y viii) el compuesto de la fórmula IA no puede representar: 2-Benciloxi-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Fenoxi- 7,8dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(1H-Indol-3-il)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5ona, 2-(1H-Indol-3-il)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 25 Tiofen-2-il-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-Etoxi-7,8-dihidro-6Hquinolin-5-ona, 7,7- Dimetil-2-(6-metil-piridin-3-ilmetilsulfanil)-5-oxo5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo, 2-(1H-Benzoimidazol-2 ilmetilsulfanil)-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3carbonitrilo, 2-(4-Metoxi-fenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4Cloro-fenil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-Fluorofenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5ona, 2-(4-Isopropil-fenil)-5-oxo5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo, o 2-Ciclohexil-7,8-dihidro-6Hquinolin-5ona, 2-(m-tolil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(3-methoxifenil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-(4-clorofenil)- 7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-[4-(1-metiletil)fenil]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona, 2-piridin-2-il-7,8-dihidro-6Hquinolin-5-ona o 2-etoxi-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona; e isómeros ópticos, polimorfos y sales de adición ácidas y básicas, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.