Patent AR-049834-A1 (AR)
Title: Derivados de piperidinas / 8-aza biciclos (3.2.1)octano como moduladores del receptor ccr5
Inventor: FAULL ALAN
IPC: C07D/
Filed: 2005-06-24
Abstract: Son utiles para el tratamiento en el tracto respiratorio, huesos y articulaciones, tracto gastrointestinal, dermatologico. Proceso y composicion farmacéutica. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque es de formula (1), donde: A está ausente o es CH2CH2; R1 es C1-8 alquilo, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17C(O)R18, NR19C(O)R20R21, NR22C(O)2R23, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R14, R17, R19, R20 y R22 son hidrogeno o C1-6 alquilo; R15, R16, R18, R21, y R23 C1-8 son alquilo (opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C3-6 cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halo), C5-6 cicloalquenilo, S(C1-4 alquilo), S(O)C1-4alquilo, S(O)2C1-4alquilo, heteroarilo, arilo, heteroariloxi, o ariloxi), arilo, heteroarilo, C3-7 cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halo o C1-4 alquilo), C4-7 cicloalquilo fusionado a un anillo fenilo, C5-7 cicloalquenilo, o, heterociclilo (a su vez opcionalmente sustituido con oxo, C(O)C1-6alquilo, S(O)pC1- 6alquilo, halo o C1-4 alquilo); o R15, R16, R18 y R21 también pueden ser hidrogeno; o R14 y R15, y/o R20 y R21 pueden unirse para formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros que incluye opcionalmente un átomo de nitrogeno, oxígeno o azufre, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con halo, C1-6 alquilo, S(O)lC1-6alquilo o C(O)C1-6alquilo; R2 es fenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, ciano o CF3; R3 es hidrogeno o C1-4 alquilo; R4 es halo, hidroxi, ciano, C1-6 alquilo, CF3, OCF3, C1-4alcoxiC1-6alquilo, C1-6 alcoxi, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alquilo, C(O)N(C1-4alquil)2, NH2, NHC1-4alquilo, N(C1-4alquil)2, C(O)C1-4alquilo, S(O)2C1-4alquilo, NC1-4alquilC(O)C1-4alquilo, NC1-4alquilS(O)2C1-4alquilo o NC1-4alquilC(O)OC1-4alquilo; R5 es arilo, (CH2)nXR9 o (CH2)mR10, o, cuando R4 es alquilo, CF3, alcoxiC1-6alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alquilo y C(O)N(C1-4alquil)2, entonces R5 también puede ser NR6C(O)R7, o un heterociclo de cinco miembros que contiene al menos un átomo de carbono, uno a cuatro átomos de nitrogeno y, opcionalmente, un átomo de oxígeno o azufre, donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con oxo, C1-6 alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, C1-4 alcoxi o OH), H2NC(O), (fenilC1-2alquil)HNC(O) o bencilo [que está opcionalmente sustituido con halogeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, SC1-4alquilo, S(O)C1-4alquilo o S(O)2C1-4alquilo]; el heterociclo de cinco miembros está opcionalmente fusionado a un anillo ciclohexano, piperidina, benceno, piridina, piridazina, pirimidina o pirazina; los átomos de carbono del anillo de dicho anillo ciclohexano, piperidina, benceno, piridina, piridazina, pirimidina o pirazina fusionado están opcionalmente sustituidos con halogeno, ciano, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, SC1-4alquilo, S(O)C1-4alquilo o S(O)2C1-4alquilo; y el nitrogeno del anillo piperidina fusionado está opcionalmente sustituido con C1-4 alquilo {que está opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, OH, C1-4 alcoxi, OCF3, C(O)OC1-4alquilo, CN, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alquilo, C(O)N(C1-4alqui)2, NH2, NHC1-4alquilo o N(C1-4alquil)2}, C(O)C1-4alquilo {donde el alquilo está opcionalmente sustituido con C1-4 alcoxi o fluoro}, C(O)OC1-4alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alquilo, C(O)N(C1-4alquil)2 o S(O)2C1-4alquilo {donde el alquilo está opcionalmente sustituido con fluoro}; X es O, S(O)p, S(O)2NR8 o NR8S(O)2; m y n son 1, 2 o 3; R6 es hidrogeno, metilo, etilo, alilo o ciclopropilo; R7 es fenilo, heteroarilo, fenilNR11, heteroarilNR11, fenilC1-2alquilo, heteroarilC1-2alquilo, fenilC1-2alquilNH o heteroarilC1-2alquilNH; donde los anillos fenilo y heteroarilo de R7 están sustituidos opcionalmente con halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, S(O)kC1-4alquilo, S(O)2NR12R13, NHS(O)2C1-4alquilo, NH2, NHC1-4alquilo, N(C1-4alquil)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alquilo, NHC(O)C1-4alquilo, CO2H, CO2C1-4alquilo, C(O)C1- 4alquilo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 o OCF3; R8 y R11 son, en forma independiente, hidrogeno, C1-6 alquilo o C3-7 cicloalquilo; R9 es arilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o heterociclilo; R10 es arilo, heteroarilo o heterociclilo; R12 y R13 son, en forma independiente, hidrogeno o C1-4 alquilo, o junto con un átomo de nitrogeno u oxígeno, pueden unirse para formar un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con C1-4 alquilo, C(O)H, C(O)C1-4alquilo o SO2C1-4alquilo; las porciones arilo, fenilo y heteroarilo están en forma independiente opcionalmente sustituidas con uno o más de halo, ciano, nitro, hidroxi, OC(O)NR24R25, NR26R27, NR28C(O)R29, NR30C(O)NR31R32, S(O)2NR33R34, NR35S(O)2R36, C(O)NR37R38, CO2R39, NR40CO2R41, S(O)qR42, OS(O)2R43, C1-6 alquilo (opcionalmente mono-sustituido con S(O)2R44 o C(O)NR45R46), C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6alcoxiC1-6-alquilo, C1-6 alcoxi (opcionalmente mono-sustituido con CO2R47, C(O)NR48R49, ciano, heteroarilo o C(O)NHS(O)2R50), NHC(O)NHR51, C1-6 haloalcoxi, fenilo, fenilC1-4alquilo, fenoxi, feniltio, fenilS(O), fenilS(O)2, fenilC1-4alcoxi, heteroarilo, heteroarilC1-4alquilo, heteroariloxi o heteroarilC1-4alcoxi; donde cualquiera de las porciones fenilo y heteroarilo recién mencionadas están opcionalmente sustituidas con halo, hidroxi, nitro, SC1-4alquilo, S(O)C1-4alquilo, S(O)2C1-4alquilo, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-4alquilo, S(O)2N(C1-4alquil)2, ciano, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alquilo, C(O)N(C1-4alquil)2, CO2H, CO2C1-4alquilo, NHC(O)C1-4alquilo, NHS(O)2C1-4alquilo, CF3 o OCF3; salvo que se indique lo contrario heterociclilo está opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo [opcionalmente sustituido con fenilo {que está a su vez opcionalmente sustituido con halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, ciano, nitro, CF3, OCF3, c1-4alquilC(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 alquiltio, S(O)C1-4alquilo o S(O)2C1-4alquiloC1-4} o heteroarilo {que está a su vez opcionalmente sustituido con halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, ciano, nitro, CF3, C1-4alquilC(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 alquiltio, S(O)C1-4alquilo o S(O)2C1-4alquilo}], fenilo, {opcionalmente sustituido con halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, ciano, nitro, CF3, OCF3, C1-4 alquilC(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 alquiltio, S(O)C1-4alquilo o S(O)2alquiloC1-4}, o heteroarilo {opcionalmente sustituido con halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, ciano, nitro, CF3, C1-4 alquilC(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 alquiltio, S(O)C1-4alquilo o S(O)2C1-4alquilo}, S(O)2NR52R53, C(O)R54, C(O)2C1-6alquilo (como por ejemplo tert-butoxicarbonilo), C(O)2(fenilC1-2alquil) (como por ejemplo benciloxicarbonilo), C(O)NHR55, S(O)2R56, NHS(O)2NHR57, NHC(O)R58, NHC(O)NHR59 o NHS(O)2R60, con la condicion de que ninguno de estos ultimos cuatro sustituyentes esté unido a un nitrogeno del anillo; k, l, p y q son, en forma independiente, 0, 1 o 2; R24, R26, R28, R30, R31, R33, R35, R37, R40, R52, R45 y R48 son, en forma independiente, hidrogeno o C1-6 alquilo; R25, R27, R29, R32, R34, R36, R38, R39, R41, R42, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R43, R44, R46, R47, R49, R50, y R51 son, en forma independiente, C1-6 alquilo (opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C3-6 cicloalquilo, C5-6 cicloalquenilo, SC1-4alquilo, S(O)C1-4alquilo, S(O)2C1-4alquilo, heteroarilo, fenilo, heteroariloxi, o feniloxi), C3-7 cicloalquilo, fenilo o heteroarilo; donde cualquiera de las porciones fenilo y heteroarilo recién mencionados están opcionalmente sustituidas con halo, hidroxi, nitro, SC1-4alquilo, SC1-4alquilo, S(O)C1-4alquilo, S(O)2C1-4alquilo, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-4alquilo, S(O)2N(C1-4alquil)2, ciano, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alquilo, C(O)N(C1-4alquil)2, CO2H, CO2C1-4alquilo, NHC(O)C1-4alquilo, NHS(O)2C1-4alquilo, C(O)C1-4alquilo, CF3 o OCF3; R25, R27, R29, R32, R34, R38, R39, R53, R54, R55, R57, R58, R59, R46, R47, R49 y R51 pueden también ser hidrogeno; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo; con la condicion de que cuando R1 es un heterociclilo aislado de 6 miembros opcionalmente sustituido y R4 es C1-3 alquilo, entonces R5 no es un heterociclo de cinco miembros opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de carbono, uno a cuatro átomos de nitrogeno y, opcionalmente, un átomo de oxígeno o azufre, donde dicho heterociclo de cinco miembros está opcionalmente fusionados a otro anillo.