Patent AR-058407-A1 (AR)
Title: Antagonistas del receptor de proquineticina 2
Filed: 2006-12-28
Abstract: Reivindicacion 1: Un método para tratar o prevenir una enfermedad o afeccion en un mamífero en el cual la enfermedad o afeccion se ve afectada por el antagonismo de los receptores de proquineticina 2, método que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto de formula (1), en la cual A1 es CF3, alcoxi C1-4, arilo, ariloxi, heterociclilo benzofusionado, o heteroarilo; donde arilo, ariloxi y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con pirazol-1-ilo o [1,2,3]tiadiazol-4-ilo; o arilo, ariloxi, la porcion benzo de heterociclilo benzofusionado, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogeno, nitro, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6 halogenado, alquiltio C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(C1-6alquil)amino, ciano, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquiltiocarbonilo C1-6, formilo, alquilsulfonilo C1-6, alquil C1-6sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquil C1- 6)aminosulfonilo; con la salvedad de que A1 es diferente de 3,5-di-t-butil-fenilo; L1 es -(CH2)r-, -CH2-alquenilo C2-4- o -CH2CH2X(CH2)s-, donde L1 está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y halogeno; y r es un entero de 1 a 5; de modo que r es superior o igual a 4 cuando A1 es alcoxi C1-4; s es un entero de 1 a 3; X es O o S; D es -P-A2; donde P es -(CH2)1-2 - o -CH2CH=CH- cuando A2 es fenilo, heterociclilo benzofusionado, heteroarilo, o cicloalquilo C3-8; alternativamente, P es -(CH2)3-6-, cuando A2 es hidrogeno, alcoxi C1-4, o alcoxicarbonilo C1-4; y donde P está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y halogeno; A2 es hidrogeno, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, fenilo, heterociclilo benzofusionado, heteroarilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, o cicloalquilo C3-8; donde fenilo, heteroarilo, la porcion benzo de heterociclilo benzofusionado, y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogeno, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6 halogenado, arilalcoxi C1-6, fenilo, N-isoindol-1,3-diona, alquiltio C1-6, alquil C1-6sulfonilo, alcoxi C1-6carbonilo, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, ciano, hidroxi, nitro, alquil C1-6carbonilo, alquil C1-6tiocarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino C1-6carbonilo, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquil C1-6carbonilamino, y un cicloalquiloxi C3-6 no fusionado; de modo que no más de dos sustituyentes en A2 son arilalcoxi C1-6, fenilo, N-isoindol-1,3-diona, o un cicloalquiloxi C3-6 no fusionado; con la salvedad de que A2 es diferente de 3,5-di-t-butil-fenilo; W es N o C(Rw); donde Rw es H o alquilo C1-2; Q se selecciona del grupo integrado por (a) hasta (g), donde (a) es -NH(CH2)2-Ar1 donde Ar1 es piridinilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes alquilo C1-4 o un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alcoxi C1-4 y amino; con la salvedad de que cuando Ar1 es piridin- 3-ilo no sustituido o piridin-4-ilo no sustituido, y A2 es 4-metoxi-fenilo, A1 es diferente de fenilo no sustituido o 3,4-dicloro-fenilo; (b) -NHCH(Rz)-Ar2 donde R es H o alquilo C1-3; Ar2 es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, el radical de formula (2), 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, o quinolinilo; de modo que el punto de union a 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo está en la posicion 6 o 7, y el punto de union a quinolinilo está en la posicion 2, 3, o 4; y donde Ar2 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo C1-4, trifluorometilo, hidroxi-alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)amino-alquilo C1-4, di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilamino C3-8, amino, (alquil C1-6)amino, y di(alquil C1-6)amino; o Ar2 está opcionalmente sustituido con un grupo amino y tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; donde el grupo alquilo C1-6 de (alquil C1-6)amino y di(alquil C1-6)amino está opcionalmente sustituido con amino, (alquil C1-4)amino, di(alquil C1-4)amino, cicloalquilamino C3-8, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxi, un heteroarilo de 5 a 6 miembros, o un heterociclilo de 5 a 6 miembros; donde un átomo de nitrogeno del heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo C1-4; y donde piridin-2-ilo y piridin-3-ilo están opcionalmente sustituido además con N-pirrolidinilo, N-piperazinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, N-tiomorfolinilo, -CH2-O-CH2-PH, y fenilo; donde el sustituyente fenilo de piridin-2-ilo y piridin-3-ilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, y halogeno; con la salvedad de que cuando Q es -NHCH2(2-amino-piridin-3-ilo), y A1 es piridin-4-ilo, 4-alquil C1-6-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, o 4- metanosulfonil-fenilo, A2 es diferente de 4-metoxi-fenilo; con la salvedad de que cuando Q es -NHCH2(2-amino-piridin-3-ilo), L1 es -(CH2)2- o -(CH2)5-, y A1 es metoxi, A2 es diferente de 4-difluorometoxi-fenilo o 4-metoxi-fenilo; con la salvedad de que cuando Q es -NHCH2(2-amino-piridin-3-ilo), y A1 es benzotriazol-1-ilo, A2 es diferente de 4-difluorometoxi-fenilo; con la salvedad de que cuando Q es -NHCH2(2-amino-piridin-3-ilo), L1 es -(CH2)3-, y A1 es pirrol-1-ilo, A2 es diferente de 4- metoxi-fenilo; con la salvedad de que cuando Q es -NHCH2(2-amino-piridin-3-ilo), L1 es -(CH2)2-, y A1 es 4-nitro-fenilo o etoxi, A2 es diferente de 4-metoxi-fenilo; con la salvedad de que cuando Q es -NHCH2(2-amino-piridin-3-ilo), y A1 es 4-fluoro- fenilo, A2 es diferente de 4-fluoro-fenilo; con la salvedad de que cuando Q es -NHCH2(6-amino-piridin-2-ilo), y A1 es 4-fluoro-fenilo, A2 es diferente de 4-trifluorometoxi-fenilo; con la salvedad de que cuando Q es -NHCH2(6-metil-piridin-2-ilo), y A1 es 4metoxi-fenilo, A2 es diferente de 4-metoxi-fenilo; con la salvedad de que cuando Q es -NHCH2(imidazo[1,2-a]piridinilo), y A1 es 4-fluoro-fenilo, A2 es diferente de 4-metoxi-fenilo; con la salvedad de que cuando Q es -NHCH2(piridin-4-ilo), y A1 es fenilo no sustituido o 3,4-dicloro-fenilo, A2 es diferente de 4-metoxi-fenilo; con la salvedad de que cuando Q es -NHCH2(4,6-dimetil-piridin-3-ilo), y A1 es 4-metoxi-fenilo, -P-A2 es diferente de -(CH2)5-metoxi; con la salvedad de que cuando Q es -NHCH2(4,6-dimetil-piridin-3-ilo), L1 es -(CH2)2-, y A1 es pirazol-1-ilo, A2 es diferente de 4-difluorometoxi-fenilo; con la salvedad de que cuando Q es -NHCH2(4,6-dimetil-piridin-3-ilo) y A1 es 4-metoxi-fenilo, A2 es diferente de 2-etil-fenilo, 4-etil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-ciano-fenilo, 3-nitro-fenilo, y 3-trifluorometil-4-nitro-fenilo; con la salvedad de que cuando Q es -NHCH2(4,6-dimetil-piridin-3-ilo) y A1 es quinolin-8-ilo, benzotriazol-1-ilo, 3,5-dimetil-pirazolilo, 2-fluoro- fenilo, 2-cloro-fenilo, 2-nitro-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 2-difluorometoxi-fenilo, 3-difluorometoxi-fenilo, 2-trifluorometoxi-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 2,6-difluoro-4-metoxi- fenilo, o 4-trifluorometoxi-fenilo, A2 es diferente de 4-difluorometoxi-fenilo; y con la salvedad de que cuando Q es -NHCH2(4,6-dimetil-piridin-3-ilo) y A1 es 3-nitro-4-metoxi-fenilo, 2,6-difluoro-4-metoxi-fenilo, o 3,4-dicloro-fenilo, A2 es diferente de 4-metoxi-fenilo; (c) es -CH2NHCH2-Ar3, donde W es N o CH, y Ar3 es piridinilo, pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, o quinolinilo; de modo que el punto de union a 1,2,3,4-tetrahidro- [1,8]naftiridinilo está en la posicion 6 o 7, y que el punto de union a quinolinilo está en la posicion 2, 3 o 4; donde Ar3 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)amino-alquilo C1-4, di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, (alquil C1-6)amino, y di(alquil C1-6)amino; y donde el grupo alquilo C1-6 de (alquil C1-6)amino y di(alquil C1-6)amino está opcionalmente sustituido con amino, (alquil C1-4)amino, di(alquil C1-4)amino, cicloalquilamino C3-8, alcoxi C1-4, o hidroxi; (d) es -(CH2)2-Ar4, donde Ar4 es piridinilo, pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, o quinolinilo; de modo que el punto de union a 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo está en la posicion 6 o 7, y el punto de union a quinolinilo está en la posicion 2, 3 o 4; donde Ar4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)amino-alquilo C1-4, di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, (alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)amino, halogeno y aminocarbonilo; y donde el grupo alquilo C1-6 de (alquil C1-6)amino y di(alquil C1-6)amino está opcionalmente sustituido con amino, (alquil C1-4)amino, di(alquil C1-4)amino, cicloalquilamino C3-8, alcoxi C1-4, o hidroxi; (e) es -CH=CH-Ar5 donde Ar5 es piridinilo, pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, o quinolinilo; de modo que el punto de union a 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo está en la posicion 6 o 7, y el punto de union a quinolinilo está en la posicion 2, 3 o 4; donde Ar5 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo