Patent ES-2365869-T3 (ES)
Title: COMPUESTOS BICÍCLICOS FUSIONADOS INHIBIDORES DE LA mTOR.
Inventor: CHEN XIN
IPC: A61K31/4985
Filed: 2006-11-15
Granted: 2011-10-11
Abstract: Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde: X1 es C-(E1)aa; X2 es N o C-(E1)aa; X3 y X5 son N; X4, X6, y X7 son C; R3 es hidrógeno, C1-10 alquilo, ciclo C3-10 alquilo, aminometilciclo C3-10 alquilo, biciclo C5-10 alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterobiciclo C5-10 alquilo, donde cualquiera de ellos es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes G11 independientes; Q1 es -A(R1)mB(W)n o -B(G11)nA(Y)m; A y B son, respectivamente, anillos aromáticos o heteroaromáticos de 5 y 6 miembros, fusionados conjuntamente para formar un sistema heteroaromático de 9 miembros seleccionado a partir de indolilo, bencimidazolil, benzoxazolil, benzofuranilo y benzotienilo, pero excluyendo 5-benzo[b]furilo y 3-indolilo; R1 es, independientemente, hidrógeno, -N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), hetarilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), C1-6 alquilo, -C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, -C0-8 alquil-NR311 S(O)0-2R321, -C0-8 alquil-NR311S(O)0-2 NR321R331, -C0-8 alquil-S(O)0-2NR311R321, - C0-8 alquil-NR311COR321, -C0-8 alquil-NR311CO2 321, -C0-8 alquil-NR311CONR321R331, -C0-8 alquil-CONR311R321, -C0-8 alquilCON( R311)S(O)0-2R321, -C0-8 alquil-CO2R311, -C0-8 alquil-S(O)0-2 R311, -C0-8 alquil-O-C1-8 alquilo, -C0-8 alquil-O-C0-8 alquil C3-8cicloalquilo, -C0-8 alquil-O-C0-8alquilheterociclilo, -C0-8 alquil-O-C0-8 alquilarilo, -C0-6 alquilarilo, -C0-8 alquilhetarilo, - C0-8 alquilheterociclilo, -C0-8 alquil-O-C0-8 alquilhetarilo, -C0-8 alquil-S-C0-8 alquilo, -C0-8 alquil-S-C0-8 alquil C38cicloalquilo, -C0-8alquil-S-C0-8 alquilheterociclilo, -C0-8 alquil-S-C0-8 alquilarilo, -C0-8 alquil-S-C0-8 alquilhetarilo, -C08alquil- N(R311)-C0-8alquilo, -C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, -C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquilheterociclilo, -C08 alquil-N(R311)-C0-8 alquilarilo, -C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquilhetarilo, -C0-8alquil-NR311R321-C2-8alquenilo, -C2-8 alquinilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; siempre que Q1 no sea N-metil-2-indolilo ni N-(fenilsulfonil)-2-indolilo; W es, independientemente, hidrógeno, -N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), hetarilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), C1-6 alquilo, -C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, -C0-8 alquil-NR312 S(O)0-2R322, -C0-8 alquil-NR311S(O)0-2 NR321R331, -C0-8 alquil-NR311CO2 321, -C0-8 alquil-CON(R311)S(O)0-2R321, -C0-8 alquil-S(O)0-2NR312R322, -C0-8 alquil-NR312R322, -C0-8 alquil-NR312CONR322R332, -C0-8 alquil-CONR312R322, -C0-8 alquil-CO2R312, -C0-8 alquil-S(O)0-2 R312, -C0-8 alquil-O-C1-8 alquilo, 4-C0-8 alquil-O-C0-8 alquilciclilo, -C0-8 alquil-O-C0-8 alquilheterocicloalquilo, -C0-8 alquil-O-C0-8 alquilarilo, -C0-6 alquilarilo, -C0-8 alquilhetarilo, -C0-8 alquilheterociclilo, -Oarilo, -C0-8 alquil-O-C0-8 alquilhetarilo, -C0-8 alquil-S-C0-8 alquilo, -C0-8 alquil-S-C0-8 alquil C38cicloalquilo, -C0-8 alquil-S-C0-8 alquilheterocicloalquilo, -C0-8 alquil-S-C0-8 alquilarilo, -C0-8 alquil-S-C0-8 alquilhetarilo, - C0-8alquil-N(R312)-C0-8 alquilo, -C0-8 alquil-N(R312)-C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, -C0-8 alquil-N(R312)-C0-8 alquilheterocicloalquilo, -C0-8 alquil-N(R312)-C0-8 alquilarilo, -C0-8 alquil-N(R312)-C0-8 alquilhetarilo, C0-8 alquil-NR312R322 , - C2-8 alquenilo, -C2-8 alquinilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; siempre que Q1 no sea 4-benciloxi-2-indolilo; Y es, independientemente, hidrógeno, -N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), hetarilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), C0-6 alquilo, -C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, -C0-8 alquil-NR311 S(O)0-2R321, -C0-8 alquil-NR311S(O)0-2 NR321R331, -C0-8 alquil-NR311CO2 321, -C0-8 alquil-CON(R311)S(O)0-2R321, -C0-8 alquil-S(O)0-2NR311R321, -C0-8 alquil-NR311COR321, -C0-8 alquil-NR311CONR321R331, - C0-8 alquil-CONR311R321, -C0-8 alquil-CO2R311, -C0-8 alquil-S(O)0-2 R311, -C0-8 alquil-O-C1-8 alquilo, -C0-8 alquil-O-C0-8 alquil C3-8cicloalquilo, -C0-8 alquil-O-C0-8 alquilheterocicloalquilo, -C0-8 alquil-O-C0-8 alquilarilo, -C0-6 alquilarilo, -C0-8 alquilhetarilo, -C0-8 alquilheterociclilo, -C0-8 alquil-O-C0-8 alquilhetarilo, -C0-8 alquil-S-C0-8 alquilo, -C0-8 alquil-S-C0-8 alquil C3-8cicloalquilo, -C0-8 alquil-S-C0-8 alquilheterocicloalquilo, -C0-8 alquil-S-C0-8 alquilarilo, -C0-8 alquil-S-C0-8 alquilhetarilo, -C0-8alquil-N(R311)-C0-8alquilo, -C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, -C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquilheterocicloalquilo, -C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquilarilo, -C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquilhetarilo, -C0-8 alquil-NR311R321 , -C2-8 alquenilo, -C2-8 alquinilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; siempre que Q1 no sea 2-carboxi-5-benzo[b]tiofenilo; , -NR312R32G11 es halo, oxo, -CF3, -OCF3, -OR312 2 , -C(O)R312 , -C(O)C3-8 cicloalquilo, -CO2 C3-8 cicloalquilo, -CO2R312 , -C(=O)NR312R322 , -NO2, -CN, -S(O)0-2R312, -SO2NR312R322, NR312(C=O)R322, NR312C(=O)OR322, NR312C(=O)NR322R332 , NR312S(O)0-2R322 , -C(=S)OR312, -C(=O)SR312 , -NR312C(=NR322)NR332R341 , -NR312C(=NR322)OR332 , -NR312C(=NR322)SR332 , -OC(=O)OR312 , -OC(=O)NR312R322 , -OC(=O)SR312 , -SC(=O)OR312 , -SC(=O)NR312R322 , -P(O)OR312OR322, C1-10 alquilideno, C0-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, -C1-10 alcoxi C1-10 alquilo, -C1-10 alcoxi C2-10 alquenilo, -C1-10 alcoxi C2-10 alquinilo, -C1-10 alquiltio C1-10 alquilo, -C1-10 alquiltio C2-10 alquenilo, -C1-10 alquiltio C210 alquinilo, ciclo C3-10 alquilo, ciclo C3-10 alquenilo, -ciclo C2-8 alquil C1-10 alquilo, -ciclo C3-8 alquenil C1-10 alquilo, -ciclo C3-8 alquil C2-10 alquenilo, -ciclo C3-8 alquenil C2-10 alquenilo, -ciclo C3-8 alquil C2-10 alquinilo, -ciclo C3-8 alquenil C2-10 alquinilo, -heterociclil-C0-10 alquilo, -heterociclil-C2-10 alquenilo, o -heterociclil-C2-10 alquinilo, donde cualquiera de ellos es sustituido opcionalmente por uno o más independientes halo, oxo, -CF3, -OCF3, -OR313 , -NR313R323 , -C(O)R313 , -CO2R313 , -C(=O)NR313R323, -NO2, -CN, -S(O)0-2R313 , -SO2NR313R323 , -NR313C(=O)R323 , -NR313C(=O)OR323 , -NR313C(=O)NR323R333 , -NR313S(O)0-2R323 , -C(=S)OR313 , -C(=O)SR313 , -NR313C(=NR323)NR333R342 , -NR313C(=NR323)OR333, -NR313C(=NR323)SR333 , -OC(=O)OR333 , -OC(=O)NR313R323, -OC(=O)SR313 , -SC(=O)OR313 , -P(O)OR313OR323, o -SC(=O)NR313R323 como sustituyentes; o G11 es aril-C0-10 alquilo, aril-C2-10 alquenilo, aril-C2-10 alquinilo, hetaril-C0-10 alquilo, hetaril-C2-10 alquenilo, o hetaril-C210 alquinilo, donde el punto de unión es desde la izquierda o desde la derecha según está escrito, donde cualquiera de ellos es sustituido opcionalmente por uno o más independientes halo, -CF3, -OCF3, -OR313, -NR313R323 , -C(O)R313 , -CC2R313, -C(=O)NR313R323, -NO2, -CN, -S(O)0-2R313, -SO2NR313R323 , -NR313C(=O)R323 , -NR313C(=O)OR323 , -NR313C(=O)NR323R333 , -NR313S(O)0-2R323 , -C(=S)OR313 , -C(=O)SR313 , -NR323C(=NR313)NR333R342 , -NR313C(=NR323)OR333, -NR313C(=NR323)SR333 , -OC(=O)OR313 , -OC(=O)NR313R323, -OC(=O)SR313 , -SC(=O)OR313 , -P(O)OR313OR323, o -SC(=O)NR313R323 como sustituyentes; siempre que G11 no sea N-CH2CO2H cuando R3 sea 4piperidinilo; R31, R32, R33, R311, R321, R331, R312, R322, R332, R341, R313, R323, R333, y R342, en cada caso, sea C0-8alquilo sustituido independiente y opcionalmente por un sustituyente arilo, heterociclilo o hetarilo, o C0-8alquil sustituido opcional e independientemente por 1-6 halo, -CON(-C0-8alquilo)(-C0-8alquilo), -CO(C0-8alquilo), -OC0-8alquilo, -Oarilo, -Ohetarilo, - Oheterociclilo, -S(O)0-2 arilo, -S(O)0-2 hetarilo, -S(O)0-2 heterociclilo, -S(O)0-2C0-8 alquilo, -N(C0-8 alquilo)(C0-8 alquilo), N( C0-8 alquilo)CON(-C0-8alquilo)(C0-8alquilo), -N(-C0-8alquilo)CO(C1-8alquilo), -N(C0-8alquilo)CO(C3-8cicloalquilo), N( C0-8alquilo)CO2(C1-8alquilo), -S(O)1-2N(C0-8alquilo)(-C0-8alquilo), -CON(C3-8cicloalquilo) C3-8cicloalquilo), -CON(C08alquilo)( C3-8cicloalquilo),-N(C3-8cicloalquilo)CON(C0-8alquilo)(C0-8alquilo), -N(C3-8cicloalquilo)CON(C38cicloalquilo)( C0-8alquilo), N(C0-8alquilo)CON(C3-8cicloalquilo)(C0-8alquilo), -N(C0-8alquilo)CO2(C3-8cicloalquilo), -N(C38cicloalquilo) CO2(C3-8cicloalquilo), S(O)1-2N(C0-8alquilo)(C3-8cicloalquilo), C2-8alquenilo, C2-8alquinilo, CN, CF3, OH, o sustituidos opcionalmente por sustituyentes arilo; así como cualquiera de los anteriores grupos arilo, heterociclilo, hetarilo, alquilo o cicloalquilo pueden ser sustituidos opcional e independientemente por -N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, hetarilo, C0-6 alquilo, -C0-6 alquilciclilo, -C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo) -S(O)0-2-(C0-8alquilo), - C0-8 alquil-S(O)0-2-N(C0-8alquilo)(C0-8alquilo), -C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)CO(C0-8alquilo), -C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo) CON( C0-8alquilo)(C0-8alquilo), -C0-8 alquil-CO-N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), -C1-8 alquil-CO2-(C0-8 alquilo), -C0-8 alquil S(O)0-2d( C0-8alquilo), -C0-8 alquil-O-C1-8 alquilo, -C0-8 alquil-O-C0-8 alquilciclilo, -C0-8 alquil-O-C0-8alquilheterociclilo, -C0-8 alquilO- C0-8 alquilarilo, -C0-8 alquil-O-C0-8 alquilhetarilo, -C0-8 alquil-S-C0-8 alquilo, -C0-8 alquil-S-C0-8 alquicilclilo, -C0-8alquil-SC0- 8 alquilheterociclilo, -C0-8 alquil-S-C0-8 alquilarilo, -4C0-8 alquil-S-C0-8 alquilhetarilo, -C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)(C08alquilo), -C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-(C0-8alquilciclilo), -C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C0-8alquilheterociclilo, -C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C0-8alquilarilo, -C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C0-8alquilhetarilo, -C2-8 alquenilo, -C2-8 alquinilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2, -C0-8 alquil-C3-8 cicloalquilo, -C0-8 alquil-O-C0-8 alquilo, -C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), -C0-8 alquil-S(O)0-2-(C0-8alquilo), o heterociclilo sustituido opcionalmente por 1-4 C0-8alquilo independiente, ciclilo o por sustituyentes ciclilos; E1 es en cada caso independientemente halo, -CF3, -OCF3, -OR2, -NR31R32, -C(=O)R31, -CO2R31, -CONR31R32, -NO2, -CN, -S