Patent AR-040995-A1 (AR)
Title: Terapia de combinacion para enfermedades hiperproliferativas
IPC: A61K31/337
Filed: 2003-08-15
Abstract: Método para tratar enfermedades hiperproliferativas. Más particularmente, el presente se refiere a un método para tratar enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer, que comprende la operación de administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento, sea simultánea, o sucesivamente, (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de taxano, un complejo de coordinación de platino seleccionado del grupo que consiste en carboplatino, tetraplatino, y topotecán, un compuesto análogo a nucleósido seleccionado del grupo que consiste en hidrocloruro de gencitabina y 5-FU, una antraciclina, un inhibidor de topoisomerasas seleccionado del grupo que consiste en etopósido, tenipósido, ancacrina, topotecán y Camptosar(R), un inhibidor de aromatasa; y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de isotiazol. Las combinaciones del presente pueden incluir opcionalmente un agente antihipertensivo. Este presente se refiere también a composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, que contienen tales combinaciones. El presente también se refiere a sistemas que tienen un primer comportamiento con un compuesto de fórmula (1), y un segundo compartimento que contiene un derivado de taxano, un complejo de coordinación de platino, un compuesto análogo a nucleósido, una antraciclina, de topoisomerasas o un inhibidor de aromatasa, y un tercer compartimento que contiene un agente antihipertensivo. Reivindicación 1: Un método para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a dicho mamífero que necesita dicho tratamiento, sea simultáneamente o sucesivamente, (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de taxano, un complejo de coordinación de platino seleccionado del grupo que consiste en carboplatino, tetraplatino y topotecán, un compuesto análogo a nucleósido seleccionado del grupo que consiste en hidrocloruro de gencitabina y 5-FU, un antraciclina, un inhibidor de topoisomeras seleccionado del grupo que consiste en etopósido, tenipósido, ansacrina, topotecán y Camptosar(R), y un inhibidor de aromatasa; y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en que : X1 es O o S; R1 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, -C(O)(alquilo C1-10), -(CH2)t(arilo C6-10), -(CH2)t(heterociclo de 4-10 miembros), -C(O)(CH2)t(arilo C6-10) o -C(O)(CH2)(heterociclo de 5-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5; grupo alquilo que incluye opcionalmente 1 ó 2 heterorrestos seleccionados entre O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén directamente unidos entre sí; grupos R1 arílico y heterocíclico que están opcionalmente fusionados con un grupo arilo C6-10, un grupo cíclico saturado C5-8 o un grupo heterocíclico de 5-10 miembros; estando 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos precedentes opcionalmente sustituidos con un resto oxo(=O); restos -(CH2)t- de los grupos R1 precedentes, en los que t es un número entero de 2 a 5, que incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono; y grupos R1 precedentes que, salvo H, están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R4; R2 es selecciona de la lista de sustituyentes proporcionada en la definición de R1, -SO2(CH2)t(arilo C6-10)m -SO2(CH2)t(heterociclo de 5-10 miembros) y -OR5, siendo t un número entero que varía de 0 a 5, restos -(CH2)t- de los grupos R2 precedentes,en los que t es un número entero de 2 a 5, que incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono, y grupos R2 precedentes que están opcionalmente sustituidos con de 1 a grupos R4; o R1 y R2 pueden ser tomados junto con el nitrógeno al que está unidos cada uno para formar un anillo monocíclico o policíclico saturado de 4-10 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, anillos saturado y heteroarílico que incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y -N(R6)- además del nitrógeno al que están unidos R1 y R2, siendo dicho -N(R6)- opcionalmente =N- o -N= cuando R1 y R2 son tomados conjuntamente como dicho grupo heteroarílico, anillo saturado que opcionalmente puede estar parcialmente insaturado al incluir 1 ó 2 dobles enlaces carbono-carbono, y anillos saturado y heteroarílico que, incluyendo el grupo R6 de dicho -N(R6)-, están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R4; R3 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, -(CH2)t(arilo C6-10) o -(CH2)t(heterociclo de 5-10 miembros, siendo t un número entero de 0 a 5; grupo alquilo que incluye opcionalmente 1 ó 2 heterorrestos seleccionados entre O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén directamente unidos entre sí; grupos R3 arílico heterocíclico que están opcionalmente fusionados con un grupo arilo C610, un grupo cíclico saturado C5-8 o un grupo heterocíclico de 5-10 miembros; estando 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos precedentes opcionalmente sustituidos con un resto oxo(=O); restos -(CH2)t- de los grupos R3 precedentes, en los que t es un número entero de 2 a 5, que incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono; y grupos R3 precedentes que están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 grupos R4; cada R4 es independientemente seleccionado entre alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -OR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, NR6C(O)OR5, -OC8(O)R5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6-C(O)R5, C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)JR7 en que j es un número entero que varía de 0 a 2, -SO3H, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(arilo C6-10), -SO2(CH2)t(arilo C6-10), -S(CH2)t(arilo C6-10), -O-(CH2)t(arilo C6-10), -(CH2)t(heterociclo de 5-10 miembros) y -(CR6-R7)mOR6, en los que m es un número entero de 1 a 5 y t es un número de 0 a 5; grupo alquilo que contiene opcionalmente 1 ó 2 heterorrestos seleccionados entre O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén directamente unidos entre sí; grupos R4 arílico y heterocíclico que están opcionalmente fusionados con un grupo arilo C6-19, un grupo cíclico saturado C5-8 o un grupo heterocíclico de 5-10 miembros; estando 1 ó 2 átomos de carbono de los restos heterocíclicos precedentes opcionalmente sustituidos con un resto oxo(=O); y restos alquilo, arilo y heterociclo de los grupos R4 precedentes que están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6-SO2R5, -SO2NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NR6C(O)R5, .-C(O)NR5R6, NR5R6, -(CR6R7)mOR6 en que m es un número entero de 1 a 5, -OR5 y los sustituyentes enumerados en la definición de R5; cada R5 es independientemente seleccionado entre H, alquilo C1-10, -(CH2)t-(arilo C6-10) y -(CH2)t(heterociclo de 5-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5; grupo alquilo que incluye opcionalmente 1 ó 2 heterorrestos seleccionados entre O, S y -N(R6)- con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y un átomo de S no estén directamente unidos entre sí; grupos R5 arílico y heterocíclico que están opcionalmente fusionados con un grupo arilo C6-10, un grupo cíclico saturado C58 o un grupo heterocíclico de 5-10 miembros; y estando los sustituyentes R5 precedentes, salvo H, opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógenos, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -C(O)R6, -C(O)OR6, -CO(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo C1-6 y alcoxilo C1-6; y cada uno de R6 y R7 es independientemente H o alquilo C1-6.