Patent ES-2855575-T3 (ES)
Title: Combinaciones que comprenden compuestos de 4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina como inhibidores de PDE2 e inhibidores de PDE10 para su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos o metabólicos
Inventor: MEGENS ANTONIUS
IPC: A61P21/00
Filed: 2013-06-25
Granted: 2021-09-23
Abstract: Un producto que contiene, como primer ingrediente activo, un compuesto de fórmula (I) inhibidor de PDE2 **(Ver fórmula)** o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que R1 es fenilo o piridinilo cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, (cicloalquil C3-6)alquiloxi C1-3 y alquiloxi C1-6; y R2 es -CH2-NR3R4; en la que R3 es hidrógeno o metilo; R4 es alquilo C1-3; o NR3R4 es morfolinilo; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y como segundo ingrediente activo, uno o más inhibidores de PDE10 seleccionados de MP-10; PQ-10; TP-10; papaverina; un compuesto de fórmula (II) **(Ver fórmula)** o una forma estereoisomérica del mismo, en la que R1' es piridinilo; piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo o alquiloxi C1-4; tetrahidropiranilo; o NR6'R7'; R2' es hidrógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo, cicloalquilo C3-8 o alquiloxi C1-4; R3' es hidrógeno, cloro, alquilo C1-4, trifluorometilo o cicloalquilo C3-8; Het' es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y triazolilo; R4' es hidrógeno, alquilo C1-4, trifluorometilalquilo C0-4, hidroxialquilo C1-4, difluorociclopropilmetilo, ciclopropildifluoroetilo, cicloalquilo C3-8, alquiloxi C1-4alquilo C1-5, alquiloxi C1-4, trifluorometilalquiloxi C0-4, cicloalquil C3- 8alquiloxi C1-4, cicloalquil C3-8alquilo C1-4, alquiloxi C1-6alquiloxi C1-4, tetrahidropiranilo, piridinilmetilo, NR6aR7aalquilo C1- 4 o NR6aR7a; R5' es hidrógeno o alquilo C1-4; R6', R6a', R7' y R7a' cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4, o tomados junto con N pueden ser un radical de fórmula (a'), (b') o (c') **(Ver fórmula)** en la que cada R8', si está presente, independientemente entre sí, es alquilo C1-4; R9' es hidrógeno o alquiloxi C1-4; R10' es hidrógeno o alquilo C1-4; m' es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; n' es 2, 3, 4, 5 o 6; o' es 1 o 2 ; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto de fórmula (III) **(Ver fórmula)** o una forma estereoisomérica del mismo, en la que R1" se selecciona del grupo que consiste en un radical de fórmula (a-1"), (a-2") y (a-3"); **(Ver fórmula)** en la que cada R6", R7" y R8" se selecciona independientemente del grupo que consiste en fluoro; alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos fluoro; R9" es hidrógeno o alquilo C1-4; cada m1", m2" y m3" se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; p2" se selecciona de 1, 2, 3 y 4; cada p1" y p3" se selecciona independientemente de 1 y 2; o R1" se selecciona del grupo que consiste en piridinilo sin sustituir; piridinilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo y alquiloxi C1-4; y tetrahidropiranilo sin sustituir; R2" se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; trifluorometilo; cicloalquilo C3-8; alquiloxi C1-4; y ciano; R3" se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-8; y alquilo C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos fluoro; Het' es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo; pirimidinilo; piridacinilo; piracinilo; pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; imidazolilo; pirazolilo; isotiazolilo; isoxazolilo; oxadiazolilo y triazolilo; R4" se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos fluoro; (difluorociclopropil)metilo; (ciclopropil)difluorometilo; hidroxialquilo C1-4; cicloalquilo C3-8; (cicloalquil C3-8)alquilo C1-4; alquiloxi C1-4alquilo C1-6; alquiloxi C1-4; alquiloxi C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos fluoro; (cicloalquil C3-8)-alquiloxi C1- 4; (alquiloxi C1-4alquil C1-4)oxi; (alquil C1-4)carbonilo; (alquil C1-4)carbonilalquilo C1-4; (cicloalquil C3-8)carbonilo; (cicloalquil C3-8)carbonilalquilo C1-4; fenilo sin sustituir; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y alquiloxi C1-4; bencilo sin sustituir; bencilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y alquiloxi C1-4; tetrahidrofuranoilo sin sustituir; tetrahidrofuranoilmetilo; tetrahidropiranilo sin sustituir; tetrahidropiranilmetilo; piridinilmetilo; quinolinilmetilo; (NR10"R11")alquilo C1-4; y NR10"R11"; R5" es hidrógeno o fluoro; R10" y R11" se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4, o tomados junto con el átomo de nitrógeno del anillo pueden formar un radical de fórmula (b-1"), (b-2") o (b-3") **(Ver fórmula)** en la que cada R12", R13" y R14'' es independientemente alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; R15" es hidrógeno o alquilo C1-4; cada q1", q2" y q3" se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; s1" se selecciona de 1, 2, 3 y 4; cada s2" y s3" se selecciona independientemente de 1 y 2; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen trastornos neurológicos o psiquiátricos, o endocrinopatías o metabolopatías.