Patent AR-070950-A1 (AR)
Title: Compuestos derivados de amina, composiciones farmaceuticas de ellos, compuestos inhibidores de produccion de 11-cis-retinol y metodos para tratar enfermedades y trastornos oftalmicos
Filed: 2008-10-22
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), o un tautomero, estereoisomero, isomero geométrico o un solvato, hidrato, sal, N-oxido o prodroga farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto en donde Z es un enlace, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- o -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-; X es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- o -C(=N-OR35)-; G se selecciona de -C(R41)2-C(R41)2-R40, -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40, -C(R42)2-O-R40, -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40; R40 se selecciona de -C(R16)(R17)(R18), arilo o heteroarilo; R41 se selecciona de hidrogeno, hidroxi, OR6, alquilo, o dos grupos R41 juntos pueden formar un oxo; R42 se selecciona de hidrogeno o alquilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8; o R1 y R2 juntos forman un oxo; R31 y R32 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-5 o fluoroalquilo; R36 y R37 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8; o R36 y R37 juntos forman un oxo; u opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo para proporcionar un enlace doble; u opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo, y R37 y R2 juntos forman un enlace directo para proporcionar un enlace triple; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo unido a C; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo; o R3 y R4 juntos forman un imino; R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 o SO2NR24R25; o R7 y R8, junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, forman un N-heterociclilo; R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo, fluoroalquilo, -OR19, -NR20R21 o carbociclilo; o R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo para proporcionar un enlace doble; u opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo, y R10 y R2 juntos forman un enlace directo para proporcionar un enlace triple; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo, carbociclilo, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 o SO2NR28R29; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, forman un N-heterociclilo; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6, R19, R30, R34 y R35 son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 o SO2NR26R27; o R20 y R21, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un N-heterociclilo; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo o fluoroalquilo; o R16 y R17, junto con el carbono al cual están unidos, forman un carbociclilo o heterociclo; R18 se selecciona de hidrogeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halogeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo; y n es 0, 1, 2, 3 o 4; con la condicion de que G no sea un alquilo normal no sustituido y la condicion de que el compuesto de formula 1 no sea ninguno de los compuesto del grupo de formulas (2). Reivindicacion 56: Una composicion farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de formula (1), o un tautomero, estereoisomero, isomero geométrico, o un solvato, hidrato, sal, N-oxido o prodroga farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto: en donde Z es un enlace, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- o -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-; X es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- o -C(=N-OR35)-; G se selecciona de -C(R41)2-C(R41)2-R40, -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40, -C(R42)2-O-R40, -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40; R40 se selecciona de -C(R16)(R17)(R18), arilo o heteroarilo; R41 se selecciona de hidrogeno, hidroxi, OR6, alquilo, o dos grupos R41 juntos pueden formar un oxo; R42 se selecciona de hidrogeno o alquilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8; o R1 y R2 juntos forman un oxo; R31 y R32 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-5 o fluoroalquilo; R36 y R37 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8; o R36 y R37 juntos forman un oxo; u opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo para proporcionar un enlace doble; u opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo, y R37 y R2 juntos forman un enlace directo para proporcionar un enlace triple; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo unido a C; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo; o R3 y R4 juntos forman un imino; R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 o SO2NR24R25; o R7 y R8, junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, forman un N-heterociclilo; R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo, fluoroalquilo, -OR19, -NR20R21 o carbociclilo; o R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo para proporcionar un enlace doble; u opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo, y R10 y R2 juntos forman un enlace directo para proporcionar un enlace triple; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo, carbociclilo, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 o SO2NR28R29; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, forman un N-heterociclilo; cada R13, R22 y R23 se selecciona independientemente de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6, R19, R30, R34 y R35 son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo; R20 y R21 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 o SO2NR26R27; o R20 y R21, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un N-heterociclilo; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo o fluoroalquilo; o R16 y R17, junto con el carbono al cual están unidos, forman un carbociclilo o heterociclo; R18 se selecciona de hidrogeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; cada R33 se selecciona independientemente de halogeno, OR34, alquilo, o fluoroalquilo; y n es 0, 1, 2, 3 o 4; con la condicion de que G no sea un alquilo normal no sustituido y la condicion de que el compuesto de formula 1 no sea ninguno de los compuesto del grupo de formulas (2). Reivindicacion 57: Un compuesto que inhibe la produccion de 11-cis-retinol con una lC50 de aproximadamente 1 mM o menos cuando se ensaya in vitro, utilizando extracto de células que expresan RPE65 y LRAT, en donde el extracto además comprende CRALBP, en donde el compuesto es estable en solucion durante al menos 1 semana a temperatura ambiente. Reivindicacion 67: Un método para tratar una enfermedad o un trastorno en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de formula (3), o un tautomero, estereoisomero, isomero geométrico o un solvato, hidrato, sal N-oxido o prodroga farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto en donde Z es un enlace, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- o -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-; X es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- o -C(=N-OR35)-; G se selecciona de -C(R41)2-C(R41)2-R40, -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40, -C(R42)2-O-R40, -C(R42)2-N(R42)-R40, -C(=O)-N(R42)-R40; R40 se selecciona de -C(R16)(R17)(R18), arilo o heteroarilo; R41 se selecciona de hidrogeno, hidroxi, OR6, alquilo, o dos grupos R41 juntos pueden formar un oxo; R42 se selecciona de hidrogeno o alquilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8; o R1 y R2 juntos forman un oxo; R31 y R32 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo C1-5 o fluoroalquilo; R36 y R37 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8; o R36 y R37 juntos forman un oxo; u opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo para proporcionar un enlace doble; u opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo, y R37 y R2 juntos forman un enlace directo para proporcionar un enlace triple; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo unido a C; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo; o R3 y R4 juntos forman un imino; R5 es alquilo C5-15 o carbociclilalquilo; R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=O)R13, SO2R13, CO2