Patent AR-034257-A1 (AR)
Title: Compuesto ureido, composicion farmaceutica que lo comprende y metodo para modular la actividad del receptor de quimiocinas
IPC: A61K31/5377
Filed: 2001-06-29
Abstract: Un compuesto ureído de la fórmula (1) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: M está ausente o puede ser CH2, CHR5, CHR13, CR13R13 y CR5R13; Q puede ser CH2, CHR5, CHR13, CR13R13 y CR5R13; J y K, independientemente, pueden ser CH2, CHR5, CHR6, CR6R6 y CR5R6; L puede ser CHR5 y CR5R6; a condición de que: cuando M está ausente, J puede ser CH2, CHR5, CHR13 y CR5R13; Z puede ser O, S, NR1a, C(CN)2, CH(NO2) y CHCN; R1a puede ser H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, CONR1bR1b, OR1b, CN, NO2 y (CH2)wfenilo; R1b puede ser H, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6 y fenilo; E es un resto de fórmula (2); G puede ser un enlace, C=O y SO2; el anillo B es un anillo heterocíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros, en donde el anillo heterocíclico incluye radicales -NR9-, -O-, -S(O)p-, -NR9dC(O)-, -C(O)NR9d-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NR9dC(O)NR9d-, -NR9dC(O)O-, -NR9dS(O)2-, -S(O)2NR9d- ó -OC(O)NR9d-, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente está sustituido con 0 a 2 grupos R8; R1 y R2, independientemente, pueden ser H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8 y (CH2)r-cicloalquilo C3-6; R3 puede ser metilo sustituido con 0-1 grupos R10, alquilo C2-8 sustituido con 0-3 grupos R7, alquenilo C3-8 sustituido con 0-3 grupos R7, alquinilo C3-8 sustituido con 0-3 grupos R7, fluoroalquilo C2, haloalquilo C3-8, un residuo (CR3'R3'')r-carboxíclico C3-8 con 0-5 grupos R15 y un sistema (CR3'R3'')r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos que pueden ser N, O y S, sustituido con 0-3 grupos R15; R3' y R3'', en cada ocasión, pueden ser H, alquilo C1-6, (CH2)r-cicloalquilo C3-6 y fenilo; R4 está ausente, se puede considerar junto con el nitrógeno al cual está unido para formar un N-óxido, o puede ser alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, (CH2)qC(O)R4b, (CH2)qC(O)NR4aR4a', (CH2)qC(O)OR4b y un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 grupos R4c; R4a y R4a', en cada ocasión, pueden ser H, alquilo C1-6, (CH2)r-cicloalquilo C3-6 y fenilo; R4b, en cada caso, puede ser alquilo C1-6, alquenilo C3-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, alquinilo C3-8 y fenilo; R4c, en cada ocasión, puede ser alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, (CH2)rOH, (CH2)r-S-alquilo C1-5, (CH2)rNR4aR4a' y (CH2)rfenilo; R5 puede ser un residuo (CR5'R5'')t-carboxíclico C3-10 sustituido con 0-5 grupos R16 y un sistema (CR5'R5'')t-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene de 1-5 heteroátomos que pueden ser N, O y S, sustituido con 0-3 grupos R16; R5' y R5'', en cada ocasión, pueden ser H, alquilo C1-6, (CH2)r-cicloalquilo C3-6 y fenilo; R6 puede ser alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, (CF2)rCF3, CN, (CH2)rNR6aR6a', (CH2)rOH, (CH2)rOR6b, (CH2)rSH, (CH2)rSR6b, (CH2)rC(O)OH, (CH2)rC(O)R6b, (CH2)rC(O)NR6aR6a', (CH2)rNR6dC(O)R6a, (CH2)rC(O)OR6b, (CH2)rOC(O)R6b, (CH2)rS(O)pR6b, (CH2)rS(O)2NR6aR6a', (CH2)rNR6dS(O)2R6b y (CH2)t-fenilo sustituido con 0-3 grupos R6c; R6a y R6a' pueden ser H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y fenilo sustituido con 0-3 grupos R6c; R6b puede ser alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y fenilo sustituido con 0-3 grupos R6c; R6c puede ser alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, (CH2)rOH, (CH2)rS-alquilo C1-5 y (CH2)rNR6dR6d; R6d puede ser H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; a condición de que cuando cualquiera entre J ó K sea CR6R6 y R6 es un grupo ciano o está enlazado al carbono al cual se une a través de un heteroátomo, el otro R6 no es un grupo ciano ni está enlazado al carbono al cual se une a través de un heteroátomo; R7 puede ser NO2, CN, NR7aR7a', OH, OR7d, C(O)H, C(O)OH, C(O)R7b, C(O)NR7aR7a', NR7fC(O)OR7d, OC(O)NR7aR7a', NR7fC(O)R7b, NR7fC(O)NR7fR7f, C(O)OR7d, OC(O)R7b, C(=NR7f)NR7aR7a', NHC(=NR7f)NR7fR7f, S(O)pR7b, S(O)2NR7aR7a', NR7fS(O)2R7b y haloalquilo C1-6; R7a y R7a' pueden ser H, alquilo C1-6, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 grupos R7e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-2 grupos R7e; alternativamente, R7a y R7a', junto con el átomo de N al cual están enlazados, juntos forman un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos que pueden ser NR7b, O y S, y opcionalmente está fusionado con un anillo bencénico o un heterociclo aromático de 6 miembros; R7b puede ser H, alquilo C1-6, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-3 grupos R7e, y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-2 grupos R7e; R7d puede ser alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, metilo, CF3, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 grupos R7e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 grupos R7e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos que pueden ser N, O y S, sustituido con 0-3 grupos R7e; R7e, en cada ocasión, puede ser alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, C(O)-alquilo C1-6, C(O)O-alquilo C1-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)CF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR7fR7f, (CH2)r-fenilo y un heterociclo sustituido con 0-1 grupos R7g, en donde el heterociclo puede ser imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, isoxazol y tetrazol; R7f puede ser H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y fenilo; R7g puede ser metilo, etilo, acetilo y CF3; R7h puede ser H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, (CH2)r-fenilo, C(O)R7f, C(O)OR7i y SO2R7i; R7i puede ser alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; R8 puede ser alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquilo C1-6, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 grupos R8c y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-2 grupos R8c; R8a puede ser H, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 grupos R8e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos que pueden ser N, O y S, sustituido con 0-3 grupos R8e; R8b puede ser alquilo C1-6, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-2 grupos R8e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 grupos R8e; R8c puede ser alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, (CF2)CF3, NO2, CN, (CH2)rNR8fR8f, (CH2)rOH, (CH2)rO-alquilo C1-4, (CH2)rS-alquilo C1-4, (CH2)rC(O)OH, (CH2)rC(O)R8a, (CH2)rC(O)NR8fR8f, (CH2)rNR8fC(O)R8a, (CH2)rC(O)O-alquilo C1-4, (CH2)rOC(O)R8b, (CH2)rS(O)pR8b, (CH2)rS(O)2NR8fR8f, (CH2)rNR8fS(O)2R8b y (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 grupos R8e; R8e puede ser alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-6, Cl, F, BR, I, CN, NO2, (CF2)CF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, (CH2)rOH, (CH2)rSH, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR8fR8f y (CH2)r-fenilo; R8f puede ser H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; R9 es H, CH3, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 grupos R9a, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, haloalquilo C1-6, (CHR')rC(O)-alquilo C1-6 sustituido con 0-3 grupos R9j, (CHR')rC(O)O-alquilo C1-6 sustituido con 0-3 grupos R9b, (CHR')rC(O)NR9dR9d', (CHR')rS(O)2-alquilo C1-6, S(O)2-haloalquilo C1-6, (CHR')rS(O)2NR9dR9d, R9', (CHR')rC(O)R9', (CHR')rC(O)NR9dR9', (CHR')rS(O)2R9' y (CHR')rS(O)2NR9dR9'; R9', en cada ocasión, es (CHR')r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 grupos R9e, (CHR')r-fenilo sustituido con 0-3 grupos R9c, un sistema (CHR')r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de N, O y S, sustituido con 0-3 grupos R9c; R9a, puede ser CN, NO2, O-alquilo C1-5, CF3, OH, OC(O)-alquilo C1-5, S-alquilo C1-5, S(O)p-alquilo C1-5 y NR9dR9d'; R9b, puede ser cicloalquilo C3-6, CN, (CF2)rCF3, (CH2)qO-alquilo C1-5, (CH2)qOH, (CH2)qS-alquilo C1-5, (CH2)rS(O)p-alquilo C1-5 y (CH2)qNR9dR9d'; R9c puede ser alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, (CHR')rC(O)-alquilo C1-5, (CHR')rC(O)O-alquilo C1-5, (CHR')rC(O)NR9dR9d', (CH2)rOH, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rS(O)p-alquilo C1-5 y (CH2)rNR9dR9d'; a condición de que si R9c está unido a un átomo de carbono enlazado con el nitrógeno del anillo B, entonces R9c es (CH2)qOH, (CH2)qO-alquilo C1-5, (CH2)qS-alquilo C1-5, (CH2)qS(O)q-alquilo C1-5 y (CH2)qNR9dR9d'; R9d y R9d' son, en cada ocasión, H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y fenilo; alternativamente, R9d y R9d', junto con el átomo de N al cual están enlazados, juntos forman un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos que se seleccionan de NR9h, O, y S, y opcionalmente está fusionado con un anillo bencénico o con un heterociclo aromático de 6 miembros; R9e puede ser alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, (CHR')rC(O)O-alquilo C1-5, (CHR')rC(O)NR9dR9d', (CH2)rOH, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rS(O)p-alquilo C1-5 y (CH2)rNR9dR9d', o, alternativamente, dos grupos R9e en el mismo átomo de C forman un grupo =O; R9h es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, (CH2)r-fenilo, C(O)R9f, C(O)OR9i y SO2R9i; R9i es alquilo C1-6, ó cicloalquilo C3-6; R9j es cicloalquilo C3-6, CN, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, (CH2)rOH, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rS(O)p-alquilo C1-5 y (CH2)rNR9dR9d'; R10 se selecciona entre C(O)H, C(O)OH, C(O)R10b, C(O)NR10aR10a', C(O)OR10d, C(=NR10f)NR10aR10a', S(O)R10b, S(O)2R10b y S(O)2NR10aR10a'; R10a y R10a', en cada ocasión, son H, alquilo C1-6, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 grupos R10e, y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos que se seleccionan de N, O y S, sustituido