Patent AR-117064-A1 (AR)
Title: Compuestos y composiciones para tratar afecciones asociadas a la actividad de nlrp
IPC: C07D417/12
Filed: 2019-11-13
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) en donde m = 0, 1, ó 2; n = 0, 1, ó 2; o = 1 ó 2; p = 0, 1, 2, ó 3; en donde la suma de o y p oscila entre 1 y 4; en donde A es un heteroarilo de 5 a 10 miembros o un C₆₋₁₀ arilo; B es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 - 3 átomos de N, o un N-óxido del mismo; en donde por lo menos un R⁶ es orto al enlace que conecta el anillo B al grupo NHC(O) de la fórmula (1); R¹ y R² respectivamente se seleccionan independientemente entre C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalcoxi, halo, CN, NO₂, CO₂C₁₋₆ alquilo, CO₂C₃₋₈ cicloalquilo, OCOC₁₋₆ alquilo, OCOC₆₋₁₀ arilo, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NR⁸R⁹, C(O)R¹³, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁₋₆ alquilo, S(O₂)C₁₋₆ alquilo, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁₋₆ alquilo, C₃₋₇ cicloalquilo y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, C₃₋₇ cicloalquilo, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes respectiva e independientemente seleccionados entre hidroxi, halo, CN, oxo, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, R¹⁵, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁₋₆ alquilo, CONR⁸R⁹, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCOC₁₋₆ alquilo, OCOC₆₋₁₀ arilo, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), y OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); en donde cada sustituyente C₁₋₆ alquilo y cada sustituyente C₁₋₆ alcoxi del R¹ o R² C₃₋₇ cicloalquilo o del R¹ o R² heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros además está opcional e independientemente sustituido con uno a tres hidroxi, -O(C₀₋₃ alquileno)C₆₋₁₀ arilo, halo, NR⁸R⁹, u oxo; en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, C₆₋₁₀ arilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros están respectiva y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, C₁₋₆ alquilo, y OC₁₋₆ alquilo; o un par de R¹ y R² en los átomos adyacentes, tomados conjuntamente con los átomos que los conectan, independientemente forman por lo menos un anillo carbocíclico C₄₋₁₂ monocíclico o bicíclico o por lo menos un anillo heterocíclico de 5 a 12 miembros monocíclico o bicíclico en donde: a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, luego el anillo heterocíclico incluye entre 1 - 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos independientemente seleccionados entre O, NH, NR¹³, S, S(O), y S(O)₂; y b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo de nitrógeno, luego el anillo heterocíclico incluye entre 0 - 2 heteroátomos y/grupos heteroatómicos independientemente seleccionados entre O, NH, NR¹³, S, S(O), y S(O)₂ (además del átomo o átomos de nitrógeno antes mencionados unidos a R¹ y/o R²), y en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes respectiva e independientemente seleccionados entre hidroxi, halo, oxo, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ alcoxi, OC₃₋₁₀ cicloalquilo, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁₋₆ alquilo, OS(O₂)C₆₋₁₀ arilo, S(O₂)C₆₋₁₀ arilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, C₃₋₁₀ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y CONR⁸R⁹, en donde el C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, S(O₂)C₆₋₁₀ arilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, C₃₋₁₀ cicloalquilo, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes respectiva e independientemente seleccionados entre hidroxi, halo, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, oxo, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁₋₆ alquilo, C₆₋₁₀ arilo, y CONR⁸R⁹; R⁶ y R⁷ respectivamente se seleccionan independientemente entre C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalcoxi, halo, CN, NO₂, COC₁₋₆ alquilo, CO₂C₁₋₆ alquilo, CO₂C₃₋₈ cicloalquilo, OCOC₁₋₆ alquilo, OCOC₆₋₁₀ arilo, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH₂, NHC₁₋₆ alquilo. N(C₁₋₆ alquilo)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁₋₆ alquilo, S(O₂)C₁₋₆ alquilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y C₂₋₆ alquenilo, en donde R⁶ y R⁷ están respectiva y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halo, CN, oxo, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆, alcoxi, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁₋₆ alquilo, CONR⁸R⁹, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCOC₁₋₆ alquilo, OCOC₆₋₁₀ arilo, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), C₆₋₁₀ ariloxi, y S(O₂)C₁₋₆ alquilo; y en donde el C₁₋₆ alquilo o C₁₋₆ alcoxi con el que R⁶ o R⁷ está sustituido es opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, C₆₋₁₀ arilo o NR⁸R⁹, o en donde R⁶ o R⁷ está opcionalmente fusionado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCOC₆₋₁₀ arilo, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, C₁₋₆ alquilo, y OC₁₋₆ alquilo; o por lo menos un par de R⁶ y R⁷ en los átomos adyacentes, tomados conjuntamente con los átomos que los conectan, independientemente forman por lo menos un anillo carbocíclico C₄₋₈ o por lo menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre O, NH, NR¹³, y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, hidroximetilo, halo, oxo, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOH, COOC₁₋₆ alquilo, C₆₋₁₀ arilo, y CONR⁸R⁹; R¹⁰ es C₁₋₆ alquilo; cada uno de R⁸ y R⁹ en cada ocurrencia es independientemente seleccionado entre hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₁₋₆ haloalquilo, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², S(O₂)C₁₋₆ alquilo, S(O₂)NR¹¹R¹², COR¹³, CO₂R¹³ y CONR¹¹R¹²; en donde el C₁₋₆ alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más entre hidroxi, halo, C₁₋₆ alcoxi, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, C₃₋₇ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, o NR¹¹R¹²; o R⁸ y R⁹ tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos además del nitrógeno al cual están unidos, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, oxo, N(C₁₋₆ alquilo)₂, NH₂, NH(C₁₋₆ alquilo), e hidroxi; R¹³ es C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, o -(Z¹-Z²)ₐ₁-Z³; cada uno de R¹¹ y R¹² en cada ocurrencia es independientemente seleccionado entre hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, y -(Z¹-Z²)ₐ₁-Z³; a1 es un entero seleccionado entre 0 - 10 (por ejemplo, 0 - 5); cada Z¹ es independientemente C₁₋₆ alquileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre oxo, halo, e hidroxi; cada Z² es independientemente un enlace, NH, N(C₁₋₆ alquilo), -O-, -S-, o heteroarileno de 5 a 10 miembros; Z³ es independientemente C₆₋₁₀ arilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, oxo, N(C₁₋₆ alquilo)₂, NH₂, NH(C₁₋₆ alquilo), e hidroxi; R³ se selecciona entre hidrógeno, ciano, hidroxi, CO₂C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ alquilo, y un resto de fórmula (2), en donde el grupo alquileno C₁₋₂ está opcionalmente sustituido con oxo; R¹⁴ es hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros o arilo monocíclico o bicíclico C₆₋₁₀, en donde cada C₁₋₆ alquilo, arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido con 1 ó 2 R⁶; R¹⁵ es -(Z⁴-Z⁵)ₐ₂-Z⁶; a2 es un entero seleccionado entre 1 - 10 (por ejemplo, 1 - 5 (por ejemplo, 2 - 5)); cada Z⁴ es independientemente seleccionado entre -O-, -S-, -NH-, y -N(C₁₋₃ alquilo)-; con la condición que el grupo Z⁴ directamente unido a R¹ o R² sea -O- o -S-; cada Z⁵ es independientemente C₁₋₆ alquileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre oxo, halo, e hidroxi; y Z⁶ es OH, OC₁₋₆ alquilo, NH₂, NH(C₁₋₆ alquilo), N(C₁₋₆ alquilo)₂, NHC(O)(C₁₋₆ alquilo), NHC(O)(C₁₋₆ alcoxi), o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo integrado por: C₆₋₁₀ arilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, oxo, N(C₁₋₆ alquilo)₂, NH₂, NH(C₁₋₆ alquilo), e hidroxi; con la condición que el compuesto de la fórmula (1) no sea un compuesto seleccionado del grupo integrado por: los compuestos del grupo de fórmulas (3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.