Patent ES-2688868-T3 (ES)
Title: Piridopirazinas anticáncer a través de la inhibición de FGFR quinasas
Inventor: BERDINI VALERIO
IPC: C07D471/04
Filed: 2012-10-26
Granted: 2018-11-07
Abstract: Un compuesto de fórmula (I-A) O (I-B):**Fórmula** o incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que cada R2 se selecciona independientemente entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, hidroxialcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, hidroxihaloC1- 4alcoxi, alcoxiC1-4alquiloC1-4, haloalcoxiC1-4C1-10 4alquilo, alcoxiC1-4alquiloC1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloalcoxi C1-4C1-4alquilo, R13, alquilo C1-4 sustituido con R13, alquilo C1-4 sustituido con -C(>=O)-R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, alcoxi C1-4 sustituido con - C(>=O)-R13, -C(>=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con -NR7R8, alquilo C1-4 sustituido con -C(>=O)-NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -C(>=O)- NR7R8, -NR7R8 y -C(>=O)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse en conjunto para formar un radical de fórmula: -O-(C(R17)2)p-O-; -X-CH>=CH-; o -X-CH>=N-; en el que R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 o 2 y X representan O o S; Y representa -CR18>=N-OR19 o E-D D representa un carbociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros en el anillo o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros en el anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que dicho carbociclilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1; E representa un enlace; R1 representa hidrógeno halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(>=O)-O- alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C-1-6, haloalquilo C-1-6, hidroxihaloalquilo C-1-6, cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en donde cada alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(>=O)- alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, -C(>=O)-NR4R5, -C(>=O)-alquilo C1-6-NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C(>=O)- NR4R5, -S(>=O)2-alquilo C1-6, -S(>=O)2-haloalquilo C-1-6, -S(>=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-alquilo C1- 6, alquilo C1-6 sustituido con-S(>=O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12- S(>=O)r-NR14R15, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6,-C(>=O)-R6, alquilo C1-6 sustituido con -C(>=O)-R6, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo C1-6 sustituido con -P(>=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(>=O)(Oalquilo C1-6)2; R3 representa hidroxilo, alcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(>=O)-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(>=O)-alquilo C1-6, hidroxialquenilo C1-6, hidroxialquinilo C2-6, hidroxihaloalquilo C-1-6, cianoalquilo C1- 6, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con -C(>=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(>=O)- O-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6 alquilo C1-6-O-C(>=O)-, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6 alquilo C1-6-C(>=O)-, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(>=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en donde cada alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(>=O)-alquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquinilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquilo C1-6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con - O-C(>=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(>=O)-R9, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo C2-6 sustituido con R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con-NR10R11, alquenilo C2-6 sustituido con - NR10R11, alquinilo C2-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, -alquilo C1-6-C(R12)>=N-O-R12, alquilo C1-6 sustituido con -C(>=O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(>=O)-NR10R11, -S(>=O)2-alquilo C1-6, -S(>=O)2-haloalquilo C-1-6, -S(>=O)2NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C1-6 sustituido con - S(>=O)2NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(>=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(>=O)2NR14R15, R13, alquilo C1-6 sustituido con -P(>=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(>=O)(Oalquilo C1-6)2; R4 y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, hidroxialquilo C-1-6, haloalquilo C-1-6, hidroxihaloalquilo C-1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en donde cada alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S(>=O)2-alquilo C1-6, -S(>=O)2-haloalquilo C-1-6, -S(>=O)2- NR14R15, -C(>=O)-NR14R15, -C(>=O)-O- alquilo C-1-6, -C(>=O)-R13, alquilo C-1-6 sustituido con -S(>=O)2-alquilo C-1-6, alquilo C-1-6 sustituido con -S(>=O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C-1-6 sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, alquilo C-1-6 sustituido con - NH-S(>=O)2-alquilo C-1-6, alquilo C-1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C-1-6 sustituido con -NHS(>= O)2-NR14R15, R13 o alquilo C-1-6 sustituido con R13; R6 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, Heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno independientemente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente seleccionado independientemente de ciano, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C-1-6, halógeno, haloalquilo C-1-6, hidroxihaloalquilo C-1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1- 6alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-C(>=O)-, -NR14R15, -C(>=O)-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(>=O)-NR14R15, -S(>=O)2-alquilo C1-6, -S(>=O)2-haloalquilo C-1-6, -S(>=O)2NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C1-6 sustituido con-S(>=O)2- NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-NR14R15; R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6alquilo C1-6. R9 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre >=O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-4, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O C(>=O)-, alquilo C1-4 sustituido con alquilo C1-4-O-C(>=O)-, alquilo C1-4-C(>=O)-, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, -NR14R15, -C(>=O)-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con - C(>=O)-NR14R15, alcoxi C1-4, -S(>=O)2-alquilo C1-4, -S(>=O)2-haloalquilo C1-4, -S(>=O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con - S(>=O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(>=O)2-alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(>=O)2-haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(>=O)2-NR14R15, R13, -C(>=O)-R13, C1-4 alquilo sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenilalquilo C1-6 en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, pueden tomarse en conjunto para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S; R10 y R11 representan cada uno independientemente hidrógeno, carboxilo, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(>=O)-NR14R15, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, -C(>=O)-R6, -C(>=O)-alquilo C1-6, -C(>=O)- hidroxialquilo C1-6, -C(>=O)-haloalquiloC1-6, -C(>=O)- hidroxihaloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, -S(>=O)2- alquilo C1-6, -S(>=O)2-haloalquilo C1-6, -S(>=O)2 -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NHS(>= O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-NR14R15; R12 representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4; R13 representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, haloalquilo C-1-6, >=O, ciano, 5 -C(>=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -NR14R15; R14 y R15 representan cada uno independientemente hidrógeno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NR14R15 o -C(>=O)NR14R15; R18 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-8; 10 R19 representa hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-8; alquilo C-1-6 sustituido con -O-R20; - (CH2)r-CN; -(CH2)r- CONR20R21; -(CH2)r1-NR20R21; -(CH2)r1-NR20COR21 ; -(CH2)r1-NR20-(CH2)s-SO2-R21; -(CH2)r1-NH-SO2-NR20R21 ; - (CH2)r1-NR20CO2R21 ; -(CH2)r-SO2NR20R21; fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, ciano o amino; un heterociclo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, ciano o amino; en donde dicho alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R20; R20 y R21 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcanol C1-6 -(CH2)n-O-alquilo C-1-6, o cuando se unen a un átomo de nitrógeno, R20 y R21 pueden tomarse juntos para formar con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo monocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o N; n representa independientemente un entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4; s representa independientemente un entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4; r representa independientemente un entero igual a 1, 2, 3 o 4; r1 representa independientemente un entero igual a 2, 3 o 4 ; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.