Patent AR-049572-A1 (AR)
Title: Moduladores del peptido 1 similar al glucagon humano y su uso en el tratamiento de la diabetes y condiciones relacionadas
Inventor: EWING WILLIAM R
Filed: 2005-07-04
Abstract: Moduladores del receptor del péptido 1 similar al glucagon (GLP-1) humano que tienen actividad biologica similar o superior al péptido GLP-1 nativo, y de este modo son utiles para el tratamiento o prevencion de enfermedades o trastornos asociados con actividad de GLP. Además, péptidos químicamente modificados que no solamente estimulan la secrecion de la insulina en diabéticos tipo II, sino también producen otras respuestas insulinotropicas benéficas. Estos moduladores del receptor de GLP-1 peptídicos, sintéticos muestran la estabilidad incrementada a la escision proteolítica, lo que los hace candidatos terapéuticos ideales para la administracion oral o parenteral. Reivindicacion 1: Un polipéptido aislado que comprende un polipéptido que tiene una secuencia de la formula (1) (SEQ ID Ns: 1): Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11 caracterizado porque: Xaa1 es un aminoácido de origen natural o de origen no natural que comprende un anillo de imidazol o de tiazol, tal como histidina o tiazolilalanina; en donde uno o más átomos de carbono en el aminoácido están opcionalmente sustituidos con hidrogeno, con uno o más grupos alquilo, o con uno o más grupos halo; en donde el grupo amino libre del aminoácido está opcionalmente sustituido con hidrogeno, alquilo, acilo, benzoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, alilureido, arilureido, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; y en donde, cuando el grupo amino de Xaa1 está opcionalmente ausente tal que Xaa1 es des-aminoácido de histidina o tiazolilalanina en el cual cualquiera de los átomos de carbono está opcionalmente sustituido con los grupos alquilo, halo o hidroxilo; Xaa2 es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de ácido amino-isobutírico; alanina, prolina, alfa-metil-prolina, valina e isovalina, y en donde los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o grupos halo; Xaa3 es un aminoácido de origen natural o no natural que tiene una cadena lateral de aminoácido que contiene un ácido carboxílico, por ejemplo ácido aspártico o ácido glutámico; y en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o grupos halo; Xaa4 es glicina; Xaa5 es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de treonina, alo-treonina, serina, norvalina, norleucina; y en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o grupos halo; Xaa6 es un aminoácido de origen natural o no natural que tiene un átomo de carbono alfa que está disustituido; en donde una de las cadenas laterales del aminoácido contiene un anillo aromático o anillo heteroaromático, por ejemplo alfa-metil-fenilalanina, alfa-metil-2-fluorofenilalanina, alfa-metil-2,6-difluorofenilalanina y alfa-Me-piridilalanina; en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; y en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halo; Xaa7 es un aminoácido de origen natural o no natural que tiene una cadena lateral de aminoácidos que está sustituida por un grupo hidroxilo, por ejemplo treonina o alo-treonina; en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; Xaa8 es un aminoácido de origen natural l o no natural seleccionado del grupo que consiste de serina, histidina y asparagina; en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o grupos halo; Xaa9 es un aminoácido de origen natural o no natural que tiene una cadena lateral de aminoácidos que comprende un ácido carboxílico, por ejemplo ácido aspártico o ácido glutámico; en donde uno o más átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; Xaa10 es un aminoácido de origen natural o no natural de la formula (2), (3), (4) o (5) en donde R3 y R4 son cada uno seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halogeno, hidroxilo, ciano, amino, alcoxi, ariloxi, carboxamidas, carboxamidas sustituidas, ésteres de alquilo, ésteres de arilo, alquilsulfonilo, y arilsulfonilo; en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, amino, aminoalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; y en donde X1, X2, X3, X4 y X5 son cada uno C o N, excepto que al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es N; Xaa11 es un aminoácido de origen natural o no natural de la formula (2), (3), (4) o (5) en donde el carbono carbonílico del extremo C del aminoácido está enlazado a un nitrogeno para formar una carboxamida (NH2), una alquilcarboxamida (NHR1), o una dialquilcarboxamida (NR1R2); en donde cada uno de R1 y R2 es un grupo alquilo o arilalquilo; en donde R3 y R4 son cada uno seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halogeno, hidroxilo, ciano, amino, alcoxi, ariloxi, carboxamidas, carboxamidas sustituidas, ésteres de alquilo, ésteres de arilo, alquilsulfonilo y arilsulfonilo; en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, amino, aminoalquilo, hidroxilo, hidroxil-alquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo; y en donde X1, X2, X3, X4 y X5 son cada uno C o N, excepto que al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es N; en donde Xaa10 y Xaa11 no son ambos simultáneamente un aminoácido de la formula (2). Reivindicacion 31: El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicacion 1, caracterizado porque Xaa1 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-His, D-His, L-N-metil-His, D-N-metil-His, L-4-tiazolil-Ala, D-4-tiazolil-Ala, des-amino-His, des-amino- tiazolil-Ala, y alfa-hidroxi-imidazoil-lactato; y en donde si un grupo amino terminal está presente, el grupo amino terminal está opcionalmente sustituido con hidrogeno, alquilo, acilo, benzoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, alilureido, arilureido, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, o heteroarilsulfonilo; Xaa2 es un aminoácido seleccionado de un grupo que consiste de L-Ala, D-Ala, L-Pro, alfa-metil-L-Pro, y ácido aminoisobutírico (Aib); Xaa3 es un aminoácido seleccionado de un grupo que consiste de L-Glu, L-Asp, y L-Gla; Xaa4 es un aminoácido seleccionado de un grupo que consiste de Gly; Xaa5 es un aminoácido seleccionado de un grupo que consiste de L-Thr, L-Nle, L-Nva, L-Aoc y L-alo-Thr; Xaa6 es un aminoácido seleccionado de un grupo que consiste de L-alfa-Me-Phe, L-alfa-Et-Phe, L-alfa-Me-2-fluoroPhe, L-alfa-Me-3-fluoroPhe, L-alfa-Me-2,3-di-fluoroPhe, L-alfa-Me-2,6-di-fluoroPhe, L-alfa-Me-Phe(penta-fluoro), y L-alfa-Me-piridilo; Xaa7 es un aminoácido seleccionado de un grupo que consiste de L-Thr o L-alo-treonina; Xaa8 es un aminoácido seleccionado de un grupo que consiste de L-Ser, L-His o L-Asn; Xaa9 es L-Asp; Xaa10 es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de las formulas de aminoácidos (2), (3), (4) o (5); en donde la formula (2) es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 4'-metoxi-2'-etil-fenil-4-fenilalanina; 4'-metoxi-2'-metil-fenil-4-fenilalanina; 2'-etil-fenil-4- fenilalanina; 2'-metil-fenil-4-fenilalanina; 3',5'-dimetilfenil-4-fenilalanina; 3'- y 4'-dimetoxifenil-4-fenilalanina; en donde la formula (3) es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 4'-metoxi-6'-etil-(2'-piridil)-4-fenilalanina; 4'- metoxi-6'-metil-(2'-piridil)-4-fenilalanina; 6'-etil-(2'-piridil)-4-fenilalanina; 6'-metil-(2'-piridil)-4-fenilalanina; 3',5'-dimetil-(2'-piridil)-4-fenilalanina; 4'-metoxi-6'-etil-(2'-piridil)-4-fenilalanina; 4'-metoxi-6'-metil-(3'-piridil)-4- fenilalanina; 2'-etil-(3'-piridil)-4-fenilalanina; y 6'-metil-(3'-piridil)-4-fenilalanina; en donde la formula (4) es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 4'-metoxi-2'-etil-fenil-4-(3-piridil)alanina; 4'-metoxi-2'-metil-fnil-4-(3- piridil)alanina; 2'-etil-fenil-4-(3-piridil)alanina; 2'-metil-fenil-4-(3-piridil)alanina; y 3',5'-dimetilfenil-4-(3-piridil)alanina; en donde la formula (5) es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 4-isopropilfenilalanina; 4- ciclohexilfenilalanina; 4-ciclopentilfenilalanina; 4-isopropil-(3-piridil)-alanina; 4-ciclohexil-(3-piridil)-alanina; y 4-ciclopentil-(3-piridil)-alanina; y Xaa11 es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de los aminoácidos de las formulas (2), (3), (4) o (5); en donde la formula (2) es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 2'-metil-fenil-4-fenilalanina; 2'-fluoro-fenil-4-fenilalanina; y 3',5'-dimetil-fenil-4-fenilalanina; en donde la formula (3) es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 6'-metil-(2'-piridil)-4-fenilalanina; 6'-metil-(3'-piridil)-4-fenilalanina; 6'-etil-(2'-piridil)-4-fenilalanina; y 6'-etil-(3'-piridil)-4-fenilalanina; donde la formula (4) es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 2'-metil-fenil-4-(3-piridil)-alanina; 2'-fluoro-fenil-4-(3-piridil)-alanina; 3',5'-dimetilfenil-4-(3-piridil)-alanina; 4'-trifluorometilfenil-4-(3-piridil)-fenilalanina; y 2'-etilfenil-4-(3-piridil)- fenilalanina; donde la formula (5) es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 4-isopropil-fenilalanina; 4-ciclohexil-fenilalanina; 4-ciclopentilfenilalanina; 4-isopropil-(3-piridil)-alanina; 4-metil-(3-piridil)-alanina; 4-ciclohexil-(3- piridil)-alanina; y 4-ciclopentil-(3-piridil)-alanina; en donde el carbono de carbonílico C-terminal del aminoácido está enlazado a un nitrogeno para formar una carboxamida (NH2), una alquilcarboxamida (NHR1), o una dialquilcarboxamida (NR1R2), donde cada uno de R1 y R2 es un grupo alquilo o arilalquilo; y en donde Xaa10 y Xaa11 no son ambos simultáneamente un aminoácido de la formula (2).