Patent AR-049169-A1 (AR)
Title: Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal
IPC: C07D487/04
Filed: 2005-05-12
Abstract: La presente se refiere a un compuesto de formula (1) o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1-R4 y Ar son como se han definido en esta memoria descriptiva. Tales derivados de pirimidina novedosos son utiles en el tratamiento de crecimiento de células anormal, tal como cáncer, en mamíferos. Esta presente también se refiere a un procedimiento de uso de tales compuestos en el tratamiento de crecimiento de células anormal en mamíferos, especialmente seres humanos, y a las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptables, del mismo, en la que Ar se selecciona entre los compuestos del grupo de formulas (2), y el anillo B es un compuesto de formula (3), en la que m es un numero entero entre 0 y 2; Ra es un sustituyente unido a cualquier carbono aromático capaz de sustitucion, en la que Ra se selecciona entre el grupo constituido por hidrogeno, halogeno, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo C1-6, -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R12, -CONR5R6, y -CONR5R8; Rb es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrogeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R12 y -CONR5R6; cada Rc independientemente representa un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrogeno, halogeno, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo C1-6, - NR5R6, -OR12, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R12, -CONR5R6, y -CONR5R8; o dos sustituyentes Rc se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo cíclico seleccionado entre el grupo constituido por - cicloalquilo C3-10 y -heterociclilo C2-9; con la condicion de que Ar no puede ser un compuesto de formula (4), en la que n es un numero entero entre 1 y 3; cada R1 es un sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo constituido por hidrogeno, hidroxi, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -Oalquilo C1-6, -Ocicloalquilo C3-7, -Oheterociclilo C2-9, -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR12, - NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7; en el que dichos sustituyentes R1, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -Oalquilo C1-6, -Ocicloalquilo C3-7, -Oheterociclilo C2-9, -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR12, - NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7, están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por hidrogeno, halogeno, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo C1-6, -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo C3-7, - heterociclilo C2-9, -CO2R12, -CONR5R6, y -CONR5R8; cada R2 es un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo constituido por hidrogeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, - CO2R12, y -CONR5R6, en los que dichos sustituyentes R2, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R12, y -CONR5R6, están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrogeno, halogeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C=N-OH, -C=N-O(alquilo C1-6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R12, - CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7, en los que dichos restos R2 -alquenilo C2-6, y -alquinilo C2-6, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R1 y R2 se pueden tomar juntos con el(los) átomo(s) al(a los) que se unen para formar un grupo cíclico, -cicloalquilo C3-10 o -heterociclilo C2-9, en los que dicho grupo cíclico está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrogeno, halogeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C=N-OH, -C=N-O(alquilo C1-6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, - SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7, en los que dichos restos -alquenilo C2-6, y -alquinilo C2-6, de dicho grupo cíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12, y dicho grupo cíclico está opcionalmente interrumpido por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12; R3 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por: a) hidrogeno; b) -arilo C6-10, o -heteroarilo C1-9, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halogeno, hidroxi, -alquilo C1-6, -alquil C1-6-P(O)(Oalquilo C1-6)2, -cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo C2-9, -heteroarilo C1- 9, -NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-6, -NHSO2-cicloalquilo C3-6, -N(alquil C1-6)(SO2-alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)(SO2-cicloalquilo C3-6), -N(cicloalquil C3-6)(SO2-alquilo C1-6), -N(cicloalquil C3-6)(SO2-cicloalquilo C3-6), -O(alquilo C1-6), -O- SO2(alquilo C1-6), O-SO2-cicloalquilo C3-6, -(CO)alquilo C1-6, -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo C3-10, -(CO)arilo C6-10, -(CO)heterociclilo C2-9, -(CO)heteroarilo C1-9, -(CO)Oalquilo C1-6, -(CO)Ocicloalquilo C3-10, -(CO)Oarilo C6-10, -(CO)Oheterociclilo C2-9, -(CO)Oheteroarilo C1-9, -(CO)alquil C1-6-Oalquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -SO2-cicloalquilo C3-6, SO2CF3, SO2NH2, SO2NHalquilo C1-6, -SO2NHcicloalquilo C3-6, -SO2N(alquilo C1-6)2, SO2N(alquil C1-6)(cicloalquilo C3-6), -SO2N(cicloalquilo C3- 6)2 y -SO2N5R6, en los que dichos -arilo C6-10 o heteroaril C1-9 están opcionalmente interrumpidos por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -S-, -O-, -N-, -NH-, y NR12; c) -cicloalquilo C3-10, -heterociclilo C2-9, y - alquil C1-6-heterociclilo C2-9, opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halogeno, hidroxi, -alquilo C1-6, -alquil C1-6-P(O)(Oalquilo C1-6)2, -cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo C2-9, -heteroarilo C1-9, -NR5R6, -NSO2-alquilo C1-6, -NHSO2-cicloalquilo C3-6, -N(alquil C1-6)(SO2-alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)(SO2-cicloalquilo C3-6), -N(cicloalquil C3-6)(SO2-alquilo C1-6), -N(cicloalquil C3-6)(SO2-cicloalquilo C3- 6), -O(alquilo C1-6), -O-SO2(alquilo C1-6), -O-SO2-cicloalquilo C3-6, -(CO)alquilo C1-6, -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo C3-10, -(CO)arilo C6-10, -(CO)heterociclilo C2-9, -(CO)heteroarilo C1-9, -(CO)Oalquilo C1-6, -(CO)Ocicloalquilo C3-10, -(CO)Oarilo C6-10, -(CO)Oheterociclilo C2-9, -(CO)Oheteroarilo C1-9, -(CO)alquil C1-6-Oalquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -SO2-cicloalquilo C3-6, SO2CF3, SO2NH2, SO2NHalquilo C1-6, -SO2NHcicloalquilo C3-6, -SO2N(alquilo C1-6)2, SO2N(alquil C1-6)(cicloalquilo C3- 6), -SO2N(cicloalquilo C3-6)2 y -SO2N5R6, en los que dichos -cicloalquilo C3-10, -heterociclilo C2-9, y -alquilo C1-6-heterociclilo C2-9 están opcionalmente interrumpidos por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=O), - SO2, -S-, -O-, -N-, -NH-, y NR12; d) -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados entre el grupo constituido por halogeno, hidroxi, -alquilo C1-6, -alquil C1-6-P(O)(Oalquilo C1-6)2, -cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo C2-9, -heteroarilo C1-9, -NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-6, -NHSO2-cicloalquilo C3-6, -N(alquil C1-6)(SO2-alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)(SO2-cicloalquilo C3-6), -N(cicloalquil C3-6)(SO2-alquilo C1-6), -N(cicloalquil C3-6)(SO2-cicloalquilo C3- 6), -O(alquilo C1-6), -O-SO2(alquilo C1-6), -O-SO2-cicloalquilo C3-6, -(CO)alquilo C1-6, -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo C3-10, -(CO)arilo C6-10, -(CO)heterociclilo C2-9, -(CO)heteroarilo C1-9, -(CO)Oalquilo C1-6, -(CO)Ocicloalquilo C3-10, -(CO)Oarilo C6-10, -(CO)Oheterociclilo C2-9, -(CO)Oheteroarilo C1-9, -(CO)alquil C1-6-Oalquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -SO2-cicloalquilo C3-6, SO2CF3, SO2NH2, SO2NHalquilo C1-6, -SO2NHcicloalquilo C3-6, -SO2N(alquilo C1-6)2, SO2N(alquil C1-6)(cicloalquilo C3- 6), -SO2N(cicloalquilo C3-6)2 y -SO2N5R6, en los que dichos alquilo C1-6, están opcionalmente interrumpidos por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH-, y NR12; y en la que cada sustituyente, resto, o elemento de R3 (b)-(d) está opcionalmente sustituido con uno a tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrogeno, halogeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, - alquinilo C2-6, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -arilo C6-10, -heteroarilo C1-9, -Oalquilo C1-6, -Ocicloalquilo C3-7, -Oheterociclilo C2-9, -C=N-OH, -C=N-O(alquilo C1-6), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, - NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7, y en los que R5 y R6 de dichos grupos -CONR5R6, -SO2NR5R6, y -NR12CONR5R6, se pueden tomar junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo C2-9; R4 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrogeno, alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, y -heterociclilo C2-9, en los que dichos sustituyentes R4 alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, y -heterociclilo C2-9, están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrogeno, halogeno, hidroxilo, -alquilo C1-6, -CN, -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R12, -SO2NR5R6, -NR12SO2R7, -SO2R7 y -CONR5R8, en los que R5 y R8 de dicho grupo - CONR7R8 se pueden tomar juntos con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo C2-9; R5 y R6 son cada uno de ellos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrogeno, -alquilo C1-6, - cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -arilo C6-10, -heteroarilo C1-9, COR12 y -SO2R12; en los que dichos sustituyentes R5 o R6 -alquilo C1-6, -cicloalqu