Patent AR-118083-A1 (AR)
Title: Inhibidores de enzimas
Inventor: YANG XUEZHENG
IPC: C07D491/113
Filed: 2020-02-13
Abstract: La presente proporciona compuestos de fórmula (1) y (1a), composiciones que comprenden dichos compuestos; el uso de dichos compuestos en terapia; y métodos para tratar pacientes con dichos compuestos; en donde A, B, n, R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶ tienen la definición proporcionada en el presente documento. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) ó (1a), donde: n es 0, 1 ó 2; A es (i) un heteroarilo de 5 miembros de fórmula (2), en donde W es S; Z es C o N; X e Y son C; R¹ está ausente; R⁴ está ausente o H; R² y R³ se seleccionan independientemente de H, halo, alquilo, -SO₂NR¹³R¹⁴, -(CH₂)₀₋₃heterociclilo, -(CH₂)₀₋₃NR¹²(CH₂)₀₋₃(heterociclilo) y -(CH₂)₀₋₃arilo; y en donde uno de R² o R³ no es H; o en donde W es S; X, Y y Z son C; R¹ está ausente; R³ es halo o alquilo; R⁴ es H, halo o alquilo; y R² se selecciona de -(CH₂)₀₋₃NR¹³R¹⁴, -(CH₂)₀₋₃NR¹²(CH₂)₀₋₃(arilo), -(CH₂)₀₋₃NR¹²(CH₂)₀₋₃(heterociclilo), -(CH₂)₀₋₃-O-(CH₂)₀₋₃(arilo), -(CH₂)₀₋₃-O-(CH₂)₀₋₃(heterociclilo), -(CH₂)₀₋₃-O-(CH₂)₀₋₃(heteroarilo), -(CH₂)₀₋₃-O-(CH₂)₁₋₄NR¹³R¹⁴ y -(CH₂)₀₋₃heterociclilo; o en donde X, Y y Z son independientemente N, C o S; en donde al menos uno de X, Y y Z es N o S; W es C; R³ y R⁴ están independientemente ausentes o seleccionados independientemente de H, alquilo y halo; R² se selecciona de H, halo, alquilo y cicloalquilo; y R¹ se selecciona de -(CH₂)₀₋₃NR¹²(CH₂)₀₋₃(heterociclilo), -(CH₂)₀₋₃NR¹²CO(CH₂)₀₋₃(heterociclilo), -(CH₂)₀₋₃-O-(CH₂)₀₋₃(heterociclilo) y -(CH₂)₀₋₃heterociclilo; o en donde Y y Z son N; W y X son C; R¹ y R² se seleccionan de entre H, halo, alquilo, cicloalquilo y -(CH₂)₀₋₃arilo; R³ y R⁴ están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente entre -(CH₂)₀₋₃heterociclilo y -(CH₂)₀₋₃arilo; y en el que al menos uno de R³ o R⁴ se selecciona de -(CH₂)₀₋₃heterociclilo y -(CH₂)₀₋₃arilo; o en donde Y o Z son independientemente C, N o S; en donde al menos uno de Y y Z es N o S; W y X son C; R¹ es H; R² se selecciona de H, alquilo, arilo y halo; R⁴ está ausente, o seleccionado de H y alquilo; y R³ es (CH₂)₀₋₃(heterociclilo); o en donde Y y X son independientemente C o N; en donde al menos uno de Y o X es N; W y Z son C; R¹ y R⁴ se seleccionan independientemente de H, alquilo y halo; y uno de R² y R³ está ausente y el otro de R² y R³ es un resto de fórmula (4); m es 0, 1, 2 ó 3; R⁹ se selecciona de H y alquilo; cada R¹⁰ se selecciona independientemente de alquilo y halo; o A es (ii) un biciclo heteroaromático de 9 miembros de fórmula (3) en donde X e Y se seleccionan independientemente de C, N o S; en donde al menos uno de X e Y es N o S; en la que R¹ y R⁶ están independientemente ausentes o independientemente seleccionados entre H y -(CH₂)₀₋₃heterociclilo; en donde R² se selecciona de H, halo, -(CH₂)₀₋₃NR¹²(CH₂)₀₋₃(heterociclilo) y -(CH₂)₀₋₃heterociclilo; R³, R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente de H, alquilo y halo; y en donde al menos uno de R², R³, R⁴, R⁵ no está ausente o H; o, fórmula (1a) en donde n es 0, 1 ó 2; en donde Z e Y son seleccionados independientemente de C y N; en donde R⁶ se selecciona de H y alquilo; en donde R⁴ y R⁵ están independientemente ausentes, o independientemente seleccionados de H, alquilo y halo; y en donde uno de R² y R⁵ es -(CH₂)₀₋₃NR¹²(CH₂)₀₋₃(heterociclilo) y el otro de R² y R⁵ se selecciona de H, alquilo y halo; B es: (i) un anillo bicíclico heteroaromático 6,5 ó 6,6 fusionado, que contiene N y, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el anillo bicíclico heteroaromático fusionado 6,5 ó 6,6 puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, -COOR¹³, -CONR¹³R¹⁴, CF₃ y -NR¹³R¹⁴; en donde el anillo bicíclico heteroaromático 6,5 puede unirse mediante el anillo de 6 ó 5 miembros; o (ii) fenilo sustituido con -(CH₂)₁₋₃NH₂ y dos grupos seleccionados de metilo, etilo y propilo; o (iii) piridina sustituido con NH₂ y dos grupos seleccionados de metilo, etilo y propilo; (iv) un anillo bicíclico 6,5 ó 6,6 fusionado que contiene N y que contiene un anillo aromático fusionado a un anillo no aromático y, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S; en el que el anillo bicíclico 6,5 ó 6,6 fusionado puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, -COOR¹³, -CONR¹³R¹⁴, CF₃ y -NR¹³R¹⁴; en donde el anillo bicíclico 6,5 puede unirse mediante el anillo de 6 ó 5 miembros; alcoxi es un hidrocarburo lineal vinculado a O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C₁₋₆) o un hidrocarburo ramificado vinculado a O entre 3 y 6 átomos de carbono (C₃₋₆); alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CF₃, -N(R¹²)₂ y fluoro; alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono C₁₋₁₀ o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono C₃₋₁₀; el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C₁₋₆, OH, -NR¹³R¹⁴, -NHCOCH₃, -CO(heterocicliloᵇ), -COOR¹³, -CONR¹³R¹⁴, CN, CF₃, halo, oxo y heterocicliloᵇ; alquiloᵇ es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C₁₋₁₀) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C₃₋₁₀); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C₁₋₆, OH, -N(R¹²)₂, -NHCOCH₃, CF₃, halo, oxo, ciclopropano, -O(ariloᵇ), ariloᵇ y heterocicliloᵇ; alquileno es un hidrocarburo saturado lineal bivalente que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (C₁₋₅); alquileno puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, C₁₋₆alcoxi, OH, CN, CF₃ y halo; arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, -SO₂CH₃, halo, CN, -(CH₂)₀₋₃-O-heteroariloᵇ, ariloᵇ, -O -ariloᵇ, -(CH₂)₀₋₃-heterocicliloᵇ, -(CH₂)₁₋₃-ariloᵇ, -(CH₂)₀₋₃-heteroariloᵇ, -COOR¹³, -CONR¹³R¹⁴, -(CH₂)₀₋₃-NR¹³R¹⁴, OCF₃ y CF₃; o dos átomos de carbono adyacentes en el anillo en el arilo pueden estar opcionalmente unidos por un heteroalquileno para formar un anillo no aromático que contiene 5, 6 ó 7 miembros de anillo; u opcionalmente en el que dos átomos de anillo adyacentes en arilo están unidos para formar un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan de N, NR⁸, S y O; ariloᵇ es fenilo, bifenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, alcoxi, OH, -SO₂CH₃, N (R¹²)₂, halo, CN y CF₃, o dos átomos del anillo de carbono adyacentes en el arilo pueden estar opcionalmente unidos por un heteroalquileno para formar un anillo no aromático que contiene 5, 6, ó 7 miembros de anillo; cicloalquilo es un anillo hidrocarburo monocíclico saturado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C₃₋₆); cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloᵇ, C₁₋₆alcoxi, OH, CN, CF₃ y halógeno; halo es F, Cl, Br o I; heteroalquileno es un hidrocarburo saturado lineal bivalente que tiene de 2 a 5 átomos de carbono (C₂₋₅), en el que 1 ó 2 de los 2 a 5 átomos de carbono están reemplazados con NR⁸, S u O; heteroalquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C₁₋₆alcoxi, OH, CN, CF₃ y halo; heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene carbono que contiene 1, 2, 3 ó 4 miembros de anillo que se seleccionan de N, NR⁸, S y O; heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, ariloᵇ, OH, OCF₃, halo, heterocicliloᵇ, CN y CF₃, heteroariloᵇ es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene carbono que contiene uno, dos o tres miembros de anillo que se seleccionan de N, NR⁸, S y O; el heteroariloᵇ puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, alcoxi, OH, OCF₃, halo, CN y CF₃; heterociclilo es un anillo no aromático de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono que contiene uno o dos miembros del anillo que se selecciona de N, NR⁸, S, SO, SO₂ y O; el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloᵇ, alcoxi, OH, OCF₃, halo, oxo, CN, -NR¹³R¹⁴, -O(ariloᵇ), -O(heteroariloᵇ) y CF₃; u opcionalmente en el que dos átomos en el anillo en heterociclilo están vinculados con un alquileno para formar un anillo no aromático que contiene 5, 6, ó 7 del anillo miembros; u opcionalmente en el que dos átomos de anillo adyacentes en heterociclilo están unidos para formar un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan de N, NR⁸, S y O; u opcionalmente en donde un átomo de anillo de carbono en heterociclilo está sustituido con un heteroalquileno de tal manera que el átomo de anillo de carbono en heterociclilo junto con el heteroalquileno forma un heterocicliloᵇ que es espiro a anillo heterociclilo; heterocicliloᵇ es un anillo no aromático de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono que contiene uno o dos miembros del anillo que se selecciona entre N, NR¹², S, SO, SO₂ y O; el heterocicliloᵇ puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, alcoxi, OH, OCF₃, halo, oxo, CN y CF₃; R¹³ y R¹⁴ se seleccionan independientemente de H, -SO₂CH₃, alquiloᵇ, heteroariloᵇ y cicloalquilo; o R¹³ y R¹⁴ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de N, NR⁸, S, SO, SO₂ y O, que pueden estar saturados o insaturados con 1 ó 2 dobles enlaces y que pueden estar mono o di-sustituidos opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, alquiloᵇ, alcoxi, OH, halo, -SO₂CH₃ y CF₃, o R¹³ y R¹⁴ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene carbono, que se fusiona a un ariloᵇ o un heteroariloᵇ; R⁸ se selecciona independientemente de H, -SO₂CH₃, alquiloᵇ, -(CH₂)₀₋₃ariloᵇ, -(CH₂)₀₋₃heteroariloᵇ, -(CH₂)₀₋₃cicloalquilo y -(CH₂)₀₋₃heterocicliloᵇ; o R⁸ es un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, NR¹², S, SO, SO₂ y O, que pueden estar saturados o insaturados con 1 ó 2 dobles enlaces y que pueden estar opcionalmente mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, alquiloᵇ, alcoxi, OH, halo, -SO₂CH₃ y CF₃; R¹² se selecciona independientemente de H, -SO₂CH₃, -COCH₃, metilo, etilo, propilo, isopropilo y cicloalquilo; y tautómeros, isómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y no racémicas de los mismos), isótopos deuterados y sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.