Patent AR-070410-A1 (AR)
Title: Triazolopiridazinas como inhibidores de par1 su preparacion y su uso como medicamentos
Filed: 2009-02-03
Abstract: Compuestos con actividad antitrombotica, que inhiben especialmente el receptor 1 activado por proteasa, a métodos para su preparacion y a su uso como medicamentos, para el tratamiento de trombosis, embolia, hipercoagulabilidad y trastornos inflamatorios. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula 1 y/o cualquier forma estereoisomérica o tautomérica del compuesto de la formula 1 y/o mezclas de estas formas en cualquier proporcion, y/o una sal fisiologicamente compatible del compuesto de la formula (1), en la que Q1 es un átomo de hidrogeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -OH, -O-alquilo C1-6 o -O-cicloalquilo C3-6, donde cada uno de alquilo y cicloalquilo está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido independientemente con -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-6, OH, -O-alquilo C1-6 o -O-cicloalquilo C3-6, donde algunos o todos los átomos de hidrogeno en el alquilo o cicloalquilo pueden reemplazarse por fluor, Q2 y Q3 son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrogeno, -alquilo C1-6 o -cicloalquilo C3-6, donde algunos o todos los átomos de hidrogeno en el alquilo o cicloalquilo pueden reemplazarse por fluor, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrogeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -O-alquilo C1-8, -O-cicloalquilo C3-6, -alquileno C0-4-C(O)-N(R11)-R12, -alquileno C0-4-C(O)-O-R11, -alquileno C0-4-C(O)-R11, -alquileno C0-4-N(R11)-R12, -alquileno C0-4-N(R11)-C(O)-R12, halogeno, OH, -CN, -NO2, -SO2CH3, -SO2CF3, -SF5, -Si[alquilo C1-4]3, -alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, -O-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, -O-alquileno C0-4-arilo C6-14 donde el arilo está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido independientemente con -O-alquilo C1-6, -alquilo C1-4, OH, -cicloalquilo C3-6 o -O-cicloalquilo C3-6, -O-alquileno C1-4-cicloalquilo C3-6, - Het C4-15, donde Het está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido independientemente con -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-6, OH -O-alquilo C1-6 o -O-cicloalquilo C3-6 o -O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, donde cada uno del alquilo, alquileno y cicloalquilo está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido independientemente con -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-6, OH, -O-alquilo C1-6, -arilo C6-14 donde el arilo está sin sustituir o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido independientemente con halogeno, -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-6, OH, -O-alquilo C1-6 o -O-cicloalquilo C3-6, -Het C4-15 donde Het está sin sustituir o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido independientemente con halogeno, -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-6, OH, -O-alquilo C1-6 o -O-cicloalquilo C3-6, o -O-cicloalquilo C3-6, o donde algunos o todos los átomos de hidrogeno en el alquilo, alquileno o cicloalquilo pueden reemplazarse por fluor, o R1 y R2 o R2 y R3, junto con los átomos del anillo a los que cada uno de ellos está unido, forman un anillo de 5 a 8 miembros, donde el anillo consiste unicamente en átomos de carbono o 1, 2 o 3 de estos átomos se reemplazan por átomos de nitrogeno, oxigeno o azufre, donde el anillo está sin sustituir o mono- o disustituido independientemente con -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-6, OH, -O-alquilo C1-6 o -O-cicloalquilo C3-6, donde algunos o todos los átomos de hidrogeno del anillo de 5 a 8 miembros formado, y en el alquilo o cicloalquilo, pueden reemplazarse por fluor, cada uno de R11 y R12 es independientemente un átomo de hidrogeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquileno C0-4-arilo C6-14 donde el arilo está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido independientemente con -O-alquilo C1-6, -alquilo C1-4, OH, -cicloalquilo C3-6 o -O-cicloalquilo C3-6, -alquileno C0-4-Het C4-15 donde Het está sin sustituir o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido independientemente con halogeno, -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-6, OH, -O-alquilo C1-6 o -O-cicloalquilo C3-6, -SO2CH3 o -SO2CF3, donde algunos o todos los átomos de hidrogeno en el alquilo, alquileno o cicloalquilo pueden reemplazarse por fluor, o R11 y R12 en los fragmentos ôN(R11)-R12ö y ôN(R11)-C(O)-R12ö representan un anillo de 5 a 8 miembros que se forma junto con el átomo de nitrogeno ôNö o el grupo ôN-C(O)ö para formar aminas cíclicas, imidas o lactamas que contienen hasta 2 heteroátomos adicionales del grupo de N, O y S, donde el anillo está sin sustituir o mono- o disustituido independientemente con -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-6, OH, -O-alquilo C1-6 o -O-cicloalquilo C3-6, donde algunos o todos los átomos de hidrogeno del anillo de 5 a 8 miembros formado, y en el alquilo o cicloalquilo, pueden reemplazarse por fluor, R4, R5, R6, R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrogeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, OH, -CN, -NO2, -O-alquilo C1-8, -O-cicloalquilo C3-6, -alquileno C0-4-(CO)-N(R21)-R22, -SO2CH3, -SO2CF3, -alquileno C0-4-C(O)-O-R21, halogeno, -SF5, -alquileno C0-4-C(O)-R21, -alquileno C0-4-N(R21)-R22, -alquileno C0-4-N(R21)-C(O)-R22, -alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, -alquileno C0-6-O-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, -Si[alquilo C1-4]3, -alquileno C0-6-O-alquileno C1-4-cicloalquilo C3-6, -alquileno C0-6-O-alquileno C0-6-arilo C6-14 donde el arilo está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido independientemente con -O-alquilo C1-6, -alquilo C1-4, OH, -cicloalquilo C3-6 o -O-cicloalquilo C3-6, o -Het C4-15 donde Het está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido independientemente con -O-alquilo C1-6, -alquilo C1-4, OH, -cicloalquilo C3-6 o -O-cicloalquilo C3-6, donde cada uno de alquilo, alquileno y cicloalquilo está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido independientemente con -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-6, OH, -O-alquilo C1-6, -arilo C6-14 donde el arilo está sin sustituir o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido independientemente con halogeno, -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-6, OH, -O-alquilo C1-6 o -O-cicloalquilo C3-6, -Het C4-15 donde Het está sin sustituir o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido independientemente con halogeno, -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-6, OH, -O-alquilo C1-6 o -O-cicloalquilo C3-6, o -O-cicloalquilo C3-6, donde algunos o todos los átomos de hidrogeno en el alquilo, alquileno o cicloalquilo pueden reemplazarse por fluor, o R4 y R5, R5 y R6, R6 y R7 o R7 y R8, junto con los átomos del anillo a los que cada uno de ellos está unido, forman un anillo de 5 a 8 miembros, donde el anillo consiste unicamente en átomos de carbono o 1, 2 o 3 de estos átomos se reemplazan por átomos de nitrogeno, oxígeno o azufre, donde el anillo está sin sustituir o mono- o disustituido independientemente con -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-6, OH, -O-alquilo C1-6 o -O-cicloalquilo C3-6, donde algunos o todos los átomos de hidrogeno del anillo de 5 a 8 miembros formado, y en el alquilo o cicloalquilo, pueden reemplazarse por fluor, cada uno de R21 y R22 es independientemente un átomo de hidrogeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquileno C0-4-arilo C6-14 donde el arilo está sin sustituir o mono-, di- o trisustituido independientemente con -O-alquilo C1-6, -alquilo C1-4, OH, -cicloalquilo C3-6 o -O-cicloalquilo C3-6, -alquileno C0-4-Het C4-15 donde Het está sin sustituir o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido independientemente con halogeno, -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-6, OH, -O-alquilo C1-6 o -O-cicloalquilo C3-6, -SO2CH3 o -SO2CF3, donde algunos o todos los átomos de hidrogeno en el alquilo, alquileno o cicloalquilo pueden reemplazarse por fluor, o R21 y R22 en los fragmentos ôN(R21)-R22ö y ôN(R21)-C(O)-R22ö representan un anillo de 5 a 8 miembros que se forma junto con el átomo de nitrogeno ôNö o el grupo ôN-C(O)ö para formar aminas cíclicas, imidas o lactamas que contienen hasta 2 heteroátomos adicionales del grupo de N, O y S, donde el anillo está sin sustituir o mono- o disustituido independientemente con -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-6, OH, -O-alquilo C1-6 o -O-cicloalquilo C3-6, donde algunos o todos los átomos de hidrogeno del anillo de 5 a 8 miembros formado, y en el alquilo o cicloalquilo, pueden reemplazarse por fluor. Reivindicacion 9: Un procedimiento para preparar el compuesto de la formula (1), de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la formula (2) en la que cada uno de R4 a R8, Q2 y Q3 es como se ha definido en la formula (1) y W es cloruro, bromuro, mesilato o tosilato con un compuesto de la formula (3) en la que cada uno de R1, R2, R3 y Q1 es como se ha definido en la formula (1), con o sin la adicion de una base, en un disolvente para dar un compuesto de la formula (1), o b) hacer reaccionar un compuesto de la formula (7) en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Q1, Q2 y Q3 es como se ha definido en la formula (1) con un compuesto Q-W' en el que W' es cloruro, bromuro, mesilato, tosilato, metilsulfato o un grupo saliente adecuado similar, con o sin la adicion de una base, para dar un compuesto de la formula (1), o c) aislar el compuesto de la formula (1) preparado por el método a) o b) en forma libre o liberarlo de sales fisiologicamente incompatibles o, en el caso de que haya presencia de grupos ácidos o básicos, convertirlo en sales fisiologicamente compatibles, o d) separar un compuesto de la formula (1) preparado por el método a) o b), o un precursor adecuado de la formula (1) que, debido a su estructura química, se da en formas enantioméricas o diastereoméricas, en los enantiomeros o diastereomeros puros por formacion de sal con ácidos o bases enantioméricamente puras, cromatografía sobre fases estacionarias quirales o derivatizacion por medio de compuestos enantioméricamente puros quirales tales como aminoácidos, separacion de los diastereomeros obtenidos de esa manera y eliminacion de los grupos auxiliares quirales.