Patent AR-082666-A1 (AR)
Title: Heteroarilos y sus usos
Inventor: VOS TRICIA J
IPC: A61K31/422
Filed: 2011-08-11
Abstract: Los compuestos son inhibidores de la VPS34 y/o PI3K y por tanto son útiles para tratar trastornos proliferativos, inflamatorios o cardiovasculares. Composición farmacéutica.Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) ó (2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: G1 es N o CR3, donde R3 es H, -CN, halógeno, -Z-R5, alifático C1-6 o cicloalifático de 3 a 10 miembros, donde: Z se selecciona de una cadena de alquileno C1-3 opcionalmente sustituido, -O-, -N(R3a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR3a-, -N(R3a)C(O)-, -N(R3a)CO2-, -S(O)2NR3a-, -N(R3a)S(O)2-, -OC(O)N(R3a)-, -N(R3a)C(O)NR3a-, -N(R3a)S(O)2N(R3a)-, o -OC(O)-, es hidrógeno o un alifático C1-4 opcionalmente sustituido, y R5 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático C1-6, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R1 es CY, CN, -CON(R4)2, -COOR4, -C(O)CH3, -NHCOR4, -NHSO2R4, -NHCON(R4)2, -NHCOOR4, -NHSO2N(R4)2, -CONHOH, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHCOCH3, -SO2NH2, -CONH=NHNH2, o -NHSO2OR4, donde CY es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de un grupo cicloalifático o heterocíclico de 3 a 7 a miembros o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros; donde R4 es H, -Z2-R6, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre u cicloalifático opcionalmente sustituido de 3 a 10 miembros, donde: Z2 se selecciona de una cadena de alquileno opcionalmente sustituido C1-3, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR4a-, -S(O)2NR4a-, o -(CH2)qO(CH2)q; R4a es hidrógeno o un alifático C1-4 opcionalmente sustituido, y R6 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático C1-6, -OR4a, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; q es 0 a 3; R2 es hidrógeno, halógeno, CN, -N(R21)2, o un grupo monocíclico opcionalmente sustituido que se selecciona de cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 instancias de R2a, donde cada instancia de R2a es independientemente -R12a-, -T2-R12d, -T2-R12a, o -V2-T2-R12d, y: cada instancia de R12a es independientemente halógeno, CN, -NO2, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b, -SR12c, -S(O)2R12c, -C(O)R12b, -C(O)OR12b, -C(O)N(R12b)2, -S(O)2N(R12b)2, -OC(O)N(R12b)2, -N(R12e)C(O)R12b, -N(R12e)SO2R12c, -N(R12e)C(O)OR12b, -N(R12e)C(O)N(R12b)2, o -N(R12e)SO2N(R12b)2; cada instancia de R12b es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático C1-6, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos instancias de R12b, tomados junto a un átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0 a 1 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada instancia de R12c es independientemente un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático C1-6, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada instancia de R12d es independientemente hidrógeno o un de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada instancia de R12e es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; cada instancia de V2 es independientemente -N(R12e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R12e)-, -S(O)2N(R12e)-, -OC(O)N(R12e)-, -N(R12e)C(O)-, -N(R12e)SO2-, -N(R12e)C(O)O-, -N(R12e)C(O)N(R12e)-, -N(R12e)SO2N(R12e)-, -OC(O)-, o -C(O)N(R12e)-O-; y T2 es una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido donde la cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por -N(R13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R13)-, -S(O)2N(R13)-, -OC(O)N(R13)-, -N(R13)C(O)-, -N(R13)SO2-, -N(R13)C(O)O-, -N(R13)C(O)N(R13)-, -N(R13)S(O)2N(R13)-, -OC(O)-, o -C(O)N(R13)-O- o donde T2 o una porción de este forma parte opcionalmente de un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, donde R13 es hidrógeno o un grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido; cada instancia de R21 es independientemente hidrógeno, -S(O)2R2a, -C(O)R2a o un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, siempre que solo una instancia de R21 sea hidrógeno; o donde dos instancias de R21, tomados junto al átomo al que están unidos, forman un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y HY es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de los restos de fórmula (3) a (8); donde cada instancia de X4, X5, X6, X7, y X8 es independientemente -CR10 o N, siempre que no más de dos instancias de X4, X5, X6, X7, y X8 sean N; cada instancia de Q1 y Q2 es independientemente S, O ó -NR9; cada instancia de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, e Y8 es independientemente -CR10 o N, siempre que no más de dos instancias de Y6, Y7, e Y8 sean N; o donde dos instancias adyacentes de X4 y X5, X6, y X7, X7 y X8, Y1 y Q1, Y3 y Q2, Y4 e Y5 o Y6 e Y7 junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo fusionado opcionalmente sustituido que se selecciona de arilo de 5 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; donde R10 es -R10b, -V1-R10c, -T1-R10b, o -V1-T1-R10b donde: V1 es -NR11-, -NR11-C(O)-, -NR11-C(S)-, -NR11-C(NR11)-, -NR11C(O)OR10a-, -NR11C(O)NR11-, -NR11C(O)SR10a-, -NR11C(S)OR10a-, -NR11C(S)NR11-, -NR11C(S)SR10a-, -NR11C(NR11)OR10a-, -NR11C(NR11)NR11-, -NR11S(O)2-, -NR11S(O)2NR11, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR11-, -C(O)NR11O-, -SO2-, o -SO2NR11-; cada instancia de R10a es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático C1-6, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T1 es una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido donde la cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por -N(R11)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R11)-, -S(O)2N(R11)-, -OC(O)N(R11)-, -N(R11)C(O)-, -N(R11)SO2-, -N(R11a)C(O)O-, -NR10a-C(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)-, o -C(O)N(R11)-O- o donde T1 forma parte de un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; cada instancia de R10b es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -N(R11)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R11)2, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R10a, -N(R11)SO2R10a, -N(R11)C(O)OR10a, -N(R11)C(O)N(R11)2, o -N(R11)SO2N(R11)2, o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático C1-6, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada instancia de R10c es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático C1-6, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o R10a y R10c tomados junto a un átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0 a 1 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada instancia de R11 es independientemente hidrógeno, -C(O)R11a, -CO2R11a, -C(O)N(R11a)2, -C(O)N(R11a)-OR11a, -SO2R11a, -SO2N(R11a)2, o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático C1-6, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemen