Patent AR-071541-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la polimerasa virica
Inventor: STAMMERS TIMOTHY A
Filed: 2008-08-01
Abstract: Son utiles como inhibidores de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la formula (1): en donde: X se selecciona de O y S; R2 es Het o arilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R20, en donde R20, en cada caso, se selecciona independientemente de: a) halogeno, ciano o nitro; b) R7, -C(=O)-R7, -C(=O)-O-R7, -O-R7, -S-R7, -SO-R7, -SO2-R7, -alquilen C1-6-R7, -alquilen C1-6-C(=O)-R7, -alquilen C1-6-C(=O)-O-R7, -alquilen C1-6-O-R7, alquilen C1-6-S-R7, alquilen C1-6-SO-R7 o alquilen C1-6-SO2-R7; en donde R7 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo y Het; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, y alquileno C1-6 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de -OH, -alquilo C1-6, halogeno, -halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -O-alquilo C1-6, ciano, COOH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -Nhcicloalquilo C3-7, -N(alquil C1-4)cicIoalquilo 3-7 y -N(alquilo C1-4)2; y en donde cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de i) halogeno, ciano, oxo, tioxo, imino, -OH, -O-alquilo C1-6, -O-halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, halogenoalquilo C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo C1-4, -C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -C(=O)-NH-cicloalquilo C3-7, -C(=O)-N(alquil C1-4)-cicloalquilo C3-7, -NH2, -Nhalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NH-cicloalquilo C3-7, -N(alquil C1-4)-cicloalquilo C3-7 o -NH-C(=O)-alquilo C1-4; ii) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -OH, -O-halogenoalquilo C1-6 o -O-alquilo C1-6; y iii) arilo o Het, en donde cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con halo o alquilo C1-6; y c) -N(R8)R9, -C(=O)-N(R8)R9, -O-C(=O)-N(R8)R9, -SO2-N(R8)R9, -alquilen C1-6-N(R8)R9, -alquilen C1-6-C(=O)-N(R8)R9, -alquilen C1-6-O-C(=O)-N(R8)R9 o -alquilen C1-6-SO2-N(R8)R9; en donde el alquileno C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de -OH, -alquilo C1-6, halogeno, -halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -O-alquilo C1-6, ciano, COOH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -NH-cicloaIquilo C3-7, -N(alquil C1-4)cicloalquiIo C3-7 y -N(alquilo C1-4)2; R8 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7; y R9 en cada caso se selecciona independientemente de R7, -O-alquilo C1-6, -alquilen C1-6-R7, -SO2-R7, -C(=O)-R7, -C(=O)OR7 y -C(=O)N(R8)R7; en donde R7 y R8 son como se han definido antes; o R8 y R9, junto con el N al que están unidos, están unidos para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros que además opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, en donde cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, halogeno, oxo, -OH, SH, -O-alquilo C1-6, S-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -NH-cicloalquilo C3-7, -N(alquil C1-4)cicloalquilo C3-7, -C(=O)-alquilo C1-6 y -NHC(=O)-alquilo C1-6; R3 se selecciona de H, halogeno, CN, alquilo C1-4, -OH, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, -NH, -NH-alquilo C1-4, -NH-cicloalquilo C3-7, -N(alquil C1-4)cicloalquilo C3-7 y N(alquilo C1-4)2; R5 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6- o Het; el alquilo C1-6 y el Het están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, Het, -OH, -COOH, -C(=O)-alquilo C1-6, -C(=O)-O-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6) y -C(=O)-N(R51)R52; en donde R51 es H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; y R52 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, aril-alquilo C1-3- o Het-alquilo C1-3-; en donde cada uno de los alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, aril-alquilo C1-3- y Het-alquilo C1-3- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, halogeno, oxo, -OH, -O-aIquiIo C1-6, -NH2, -NH-alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -NH-cicloalquilo C3-7, -N(alquil C1-4)cicloalquilo C3-7, -C(=O)alquilo C1-6 y -NHC(=O)-alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con OH; o R51 y R52, junto con el N al que están unidos, están unidos para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros que además opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, en donde cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2; en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, halogeno, oxo, -OH, -O-alquilo C1-6, -NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -Nhcicloalquilo C3-7), -N(alquil C1-4)cicloalquilo C3-7, -C(=O)-alquilo C1-6 y -NHC(=O)-alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con OH; R6 es Het; que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halogeno, alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -OH, -SH, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4 y -N(R8)R9; en donde R8 y R9 son como se ha definido antes; y Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene, donde sea posible, 1 a 5 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S; en donde cada heteroátomo de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-oxido y en donde cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxigeno para formar los grupos SO o SO2 o una de sus sales o ésteres; con la salvedad que cuando X es O, R2 es fenilo, R3 es H y R5 es H, entonces R6 no es como en formula 2.