Patent AR-046340-A1 (AR)
Title: Derivados de piperazinilo y piperidinilo como antagonistas de receptor ccr 3. composiciones farmaceuticas.
Inventor: GONG LEYI
IPC: A61K31/496
Filed: 2004-10-22
Abstract: Los compuestos de la presente son antagonistas del receptor CCR-3 y por lo tanto pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades mediadas por CCR-3. Composiciones farmacéuticas. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) en la que: Ar es arilo o heteroarilo; Q es -C(=O)- o alquileno C1-2; X es N o N+R9aZ-; Y es CR9a o N; Z es un anión farmacéuticamente aceptable; R2 es H o alquilo C1-8; R3 y R4, con independencia entre sí, son H, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido, alquenilo C2- 8, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroalquilo, -(alquileno C1-8)-C(=O)-Z1, o -(alquileno C1-8)-C(O)2Z1, en el que Z1 es alquilo C1-8, haloalquilo C1-9, alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8, hidroxi, amino, alquilamino, arilo, aril- alquilo C1-8, ariloxi, aril-alquiloxi C1-8, heteroarilo o heteroariloxi; Uc se elige entre el grupo formado por las fórmulas (2), (3), (4) y (5), en el que T1 es O, S, o NR5 en el que R5 se elige entre el grupo formado por H, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido, cicloalquilo C3-7 y heterociclilo; y V1 y W1 definen un anillo heterocíclico de 5 o 6 eslabones opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando Uc es un compuesto de fórmula (3) y T1 es S, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no sea H y con la condición de que cuando tanto X como Y son N, Uc no sea el compuesto de fórmula (3); R9 está unido a cualquier átomo de C disponible del anillo piperidinilo o piperazinilo y se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1- 4, oxo (=O), halógeno, ciano, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre R15; R9a y R9b se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por H y alquilo C1-8 opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre R15; R10 está unido a cualquier átomo de C disponible del anillo benzo o fenilo y con independencia de su aparición se elige entre el grupo formado por alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido, hidroxi, alcoxi C1-8, halógeno, ciano, haloalcoxi C1-8, amino, alquilamino, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7 o fenilo, dichos heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7 y fenilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre R16; R15 con independencia de su aparición se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-4, halo, ciano, trifluormetilo, trifluormetoxi, amino y alquilamino; R16 con independencia de su aparición se elige entre el grupo formado por alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, halo, ciano, trifluormetilo, trifluormetoxi, amino, y alquilamino; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0 ó 1; y p es 0, 1, 2, 3 ó 4; o un profármaco, isómero, mezcla de isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que: el término "arilo" significa un resto hidrocarburo aromático, monocíclico o bicíclico, que está opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-8, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, alquiltio C1-8, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -SO2NR'R'' (en el que R' y R'' con independencia entre sí son H o alquilo C1-8), alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8, (alcoxi C1-8)carbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto, metilendioxi, etilendioxi, acil(alquilo C1-8), acilamino-alquilo C1-8, hidroxi-alquilo C1-8, (alcoxi C1-8)alquilo C1-8, halo(alcoxi C1-8)alquilo C1-8, ciano-alquilo C1-8, aminoalquilo C1-8, alquilamino-alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, halo(alquil C1-8)-alquilo C1-8, (alcoxi C1-8)carbonil-alquilo C1-8, alquilsulfonil-alquilo C1-8, alquil-sulfinil-alquilo C1-8, (alquil C1-8)tio-alquilo C1-8 y un fenilo opcionalmente sustituido; el término "heteroarilo" significa un resto monocíclico o bicíclico que tiene de 5 a 12 átomos en el anillo y que tiene por lo menos un anillo de carácter aromático que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo que se eligen entre N, O y S, los demás átomos del anillo son de C, dando por supuesto que cuando el grupo heteroarilo es un sistema bicíclico, el punto de unión del grupo heteroarilo se situará en el anillo aromático que contiene por lo menos un heteroátomo y el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-8, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, alquiltio C1-8, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -SO2NR'R'' (en el que R' y R'' con independencia entre sí son H o alquilo C1-8), alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8, (alcoxi C1-8)carbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto, metilendioxi, etilendioxi, acil-alquilo C1-8, acilamino-alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, (alcoxi C1-8)alquilo C1-8, halo(alcoxi C1-8)-alquilo C1-8, ciano-alquilo C1-8, aminoalquilo C1-8, alquilamino-alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, halo(alquil C1-8)-alquilo C1-8, (alcoxi C1- 8)carbonil-alquilo C1-8, alquilsulfonil-alquilo C1-8, alquilsulfinil-alquilo C1-8, (alquil C1-8)tioalquilo C1-8 y fenilo opcionalmente sustituido; el término "alquilo sustituido" significa un grupo alquilo que tiene 1, 2, o 3 sustituyentes elegidos entre el conjunto formado por acilo, acilamino, hidroxi, alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8, ciano, amino, alquilamino, halo-alquilo C1-8, halo, (alcoxi C1-8)carbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio C1-8, arilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo y heterociclilo; el término "heterociclilo" significa un resto cíclico no aromático, saturado o insaturado, de 3 a 8 átomos en el anillo, en el que 1 o 2 átomos del anillo son heteroátomos elegidos entre O, S(O)n (en el que n es un número entero de 0 a 2) y NRX, los demás átomos del anillo son átomos de C {en el que cada RX es con independencia de su aparición H, alquilo C1-8, acilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, (alquilamino)sulfonilo, carbamoilo, (alquilamino)carbonilo, (carbamoil)alquilo C1-8 o (alquilamino)carbonil-alquilo C1-8 y el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos con independencia entre sí, si la valencia lo permite, entre el conjunto formado por alquilo C1- 8, haloalquilo C1-8, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, ciano-alquilo C1-8, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-8, amino, alquilamino, -(X)n-C(=O)R (en el que X es O ó NR', n es 0 ó 1, R es H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, hidroxi, alcoxi C1-8, amino o alquilamino); -alquileno C1-8-C(=O)R (en el que R es H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, hidroxi, alcoxi C1-8, amino o alquilamino); y -S(O)nRd (en el que n es un número entero de 0 a 2 y Rd es H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-8, amino, alquilamino, o hidroxialquilo C1-8, con la condición de que Rd no sea H cuando n es 1 ó 2); el término "heteroalquilo" significa un resto alquilo en el que 1, 2 o 3 átomos de H han sido reemplazados por un sustituyente elegido con independencia de su aparición entre el conjunto formado por -ORa, -NRbRc y -S(O)nRd (en el que n es un número entero de 0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroalquilo es un átomo de C, en el que Ra es H, acilo, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 o (cicloalquil C3-7)alquilo C1-8, Rb y Rc con independencia entre sí son H, acilo, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 o (cicloalquil C3-7)alquilo C1-8; y cuando n es 0, Rd es H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3- 7 o (cicloalquil C3-7)alquilo C1-8; y cuando n es 1 ó 2, Rd es alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 o (cicloalquil C3-7)alquilo C1-8, amino, acilamino o alquilamino; el término "alquilamino" significa un resto -NHR o -NRR en los que R se elige entre un alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, o (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-8; el término "acilo" significa un resto -C(=O)R, en el que R es H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-8, fenilo o fenil-alquilo C1-8; el término "fenilo opcionalmente sustituido" o "pirimidinilo opcionalmente sustituido" significan un grupo fenilo o un grupo pirimidinilo que está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre el conjunto formado por alquilo C1-8, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, alquiltio C1-8, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -SO2NR'R'' (en el que R' y R'' con independencia entre sí son H o alquilo C1-8), alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8, (alcoxi C1-8)carbonilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto, acil-alquilo C1-8, acilamino-alquilo C1-8, hidroxi-alquilo C1-8, (alcoxi C1-8)-alquilo C1-8, halo(alcoxi C1-8)-alquilo C1-8, ciano-alquilo C1-8, aminoalquilo C1-8, (alquilamino C1-8)-alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, halo(alquil C1- 8)alquilo C1-8, (alcoxi C1-8)carbonil-alquilo C1-8, alquilsulfonilalquilo C1-8, alquilsulfinilalquilo C1-8 y (alquiltio C1-8)alquilo C1-8; el término "alquilsulfonilo" significa un resto -S(O)2R, en el que R es un grupo alquilo C1-8, cicloalquilo C3- 7 o (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-8; el término "alquilsulfinilo" significa un resto -S(O)R, en el que R es un grupo alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 o (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-8; el término "carbamoilo" significa un grupo -C(=O)NR', en el que R y R' se eligen con independencia entre sí entre H, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo.