Patent AR-118635-A1 (AR)
Title: Inductores de hmox1
Inventor: BELL ERIC
IPC: C07D513/04
Filed: 2020-04-08
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula estructural (1); o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: el anillo A es un cicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros, un heterociclilo monocíclico de 5 a 7 miembros, un heteroarilo de 5 a 6 miembros o un fenilo; X es -S-, -O-, o -NRᵇ-; cuando X es -S- y anillo A es fenilo, entonces R es heterociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -C₁₋₄alquilo, -C₁₋₄haloalquilo, -C₁₋₄hidroxialquilo, -C₁₋₄alcoxi, -C₁₋₄haloalcoxi y -NRᵃRᵃ; cuando X es -S- y anillo A es cicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros, heterociclilo monocíclico de 5 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros; o cuando X es -O- o -NRᵇ-; luego R es -H, -C₁₋₄alquilo o -(CH₂)ⁱ-heterociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros, donde -C₁₋₄alquilo o heterociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros representado por R es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -C₁₋₄alquilo, -C₁₋₄haloalquilo, -C₁₋₄hidroxialquilo, -C₁₋₄alcoxi, -C₁₋₄haloalcoxi, -SO₂Rᵃ y -NRᵃRᵃ; cada R¹ es independientemente -H, halógeno, -(CH₂)ₖCOOH, -(CH₂)ₖCOC₁₋₄alquilo, -(CH₂)ₖCOOC₁₋₄alquilo, -(CH₂)ₚC(=O)NRᵃR³, -CH(CF₃)NRᵃR³, -C(=NOH)CF₃ o -CH(CF₃)OR³, donde C₁₋₄alquilo en el grupo representado por R¹ es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -C₁₋₄hidroxialquilo, -C₁₋₄alcoxi, -C₁₋₄haloalcoxi y -NRᵃRᵃ; cada R² es independientemente -H, halógeno, CN, -C₁₋₄alquilo, -OH, -C₁₋₄alcoxi, -COOH, -C(=O)C₁₋₄alquilo, -C(=O)OC₁₋₄alquilo, -C(=O)NRᵃC₁₋₄alquilo, -NRᵃRᵃ, cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros, -O(CH₂)ⁱ-heterociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde -C₁₋₄alquilo, -C₁₋₄alcoxi, heterociclilo o heteroarilo representado por R² o en el grupo representado por R² es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -C₁₋₄alquilo, -C₁₋₄alcoxi, -C₁₋₄haloalquilo, -C₁₋₄hidroxialquilo, -C₁₋₄haloalcoxi y -NRᵃRᵃ; cada R³ es, de manera independiente, H, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ alcoxi, un heterociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros -(CH₂)ₚ₁, un heterociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros -(CH₂)ₚ₁NH, un heteroarilo de 5 a 6 miembros, -O(CH₂)ₚ₂NRᵃC(=O)C₁₋₄alquilo, -(CH₂)ₚ₂O(CH₂)ₚ₂O(C=O)C₁₋₄alquilo o -(CH₂)ₚ₂NRᵃC(=O)C₁₋₄alquilo, en donde el alquilo, el alcoxi, el heteroarilo o el heterociclilo representados por R³ o en el grupo representados por R³ están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -C₁₋₄alquilo, -C₁₋₄haloalquilo, -C₁₋₄alcoxi, -C₁₋₄hidroxialquilo, -C₁₋₄haloalcoxi, -C₁₋₄carboxialcoxi, -S(O)₂C₁₋₄alquilo, -C₁₋₄hidroxialcoxi y -NRᵃRᵃ; cada Rᵃ es, de manera independiente, -H o -C₁₋₄alquilo; cada Rᵇ es independientemente -H o -C₁₋₄alquilo; donde -C₁₋₄alquilo representado por Rᵇ es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halógeno, -CN, -OH, -C₃₋₆cicloalquilo, fenilo, heterociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros; i es 0 ó 1; k es 0, 1, 2, 3 ó 4; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; p es 0 ,1, 2, 3 ó 4; p1 es 0, 1, 2, 3 ó 4; y p2 es 2, 3 ó 4. Reivindicación 29: Una composición farmacéutica que comprende un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Reivindicación 30: Un método para aumentar la actividad o la cantidad de HMOX-1 en un sujeto humano, que comprende: la administración a un sujeto humano de una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la reivindicación 29. Reivindicación 33: Un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección que comprende la administración a un sujeto humano de una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la reivindicación 29, caracterizado porque la enfermedad, el trastorno o la afección es: (I) una enfermedad fibrótica, incluida una enfermedad fibrótica pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis; una enfermedad fibrótica hepática incluidas las provocadas por la cirrosis alcohólica, esteatosis, colestasis, efectos secundarios de fármacos e infecciones virales; un enfermedad fibrótica de la piel, esclerodermia o psoriasis; (II) una enfermedad neurodegenerativa, incluidas la ataxia de Friedreich, la enfermedad de Alzheimer, el mal de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple, enfermedad neurodegenerativa cerebral o el síndrome de Charcot-Marie-Tooth; (III) una enfermedad cardiovascular, incluidas hipertensión, hipercolesterolemia, aterosclerosis, arteriosclerosis, trombosis, trombosis venosa profunda, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome coronario agudo, falla de la fístula arterial para diálisis, lesión isquémica por reperfusión, hipertensión pulmonar primaria, hipertensión arterial pulmonar primaria o secundaria; (IV) una insuficiencia renal, incluida lesión (insuficiencia) renal aguda, enfermedad renal poliquística, síndrome de Alport, nefropatía diabética, nefritis glomerular, nefritis lúpica, nefropatía de células falciformes y necrosis tubular aguda; (V) una enfermedad inflamatoria, incluidos asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, síndrome inflamatorio intestinal, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria crónica, esclerodermia, dermatitis, lupus eritematoso sistémico, esofagitis, vasculitis, pancreatitis, tendinitis, artrosis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante o inflamación cerebral crónica; (VI) una enfermedad hepática, incluidas hepatotoxicidad inducida por fármacos, esteatohepatitis no alcohólica, infección por hepatitis B o hepatitis C; (VII) una enfermedad ocular, incluidas conjuntivitis, glaucoma, uveítis, una lesión ocular, traumatismo ocular, implantes en la córnea, distrofia endotelial de Fuchs, degeneración macular, cataratas, retinopatía leve, retinosis pigmentaria y retinopatía del prematuro; (VIII) una enfermedad de la tiroides, incluidas la enfermedad de Graves, el adenoma folicular y los carcinomas papilares o foliculares; (IX) una infección viral, incluidas infecciones por virus de inmunodeficiencia humana, hepatitis B, hepatitis C o herpesvirus; (X) osteoporosis; (XI) un trastorno del embarazo; (XII) endometriosis; (XIII) diabetes, incluidas diabetes mellitus tipos 1 y 2, diabetes gestacional, prediabetes, hiperglucemia, síndrome metabólico o una afección secundaria como resultado de una afección diabética; (XIV) cáncer; (XV) una enfermedad de la piel, incluidas dermatitis, esclerodermia o psoriasis; (XVI) enfermedades mitocondriales tales como las miopatías mitocondriales, neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERFF), encefalomiopatía mitocondrial, acidosis Iáctica y episodios del tipo accidente cerebrovascular (MELAS) o síndrome de Leigh; (XVII) un trastorno hematológico tal como anemia de Diamond-Blackfan, síndrome mielodisplásico, anemia de células falciformes y b-talasemia, o (XVIII) una enfermedad muscular tal como distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular del anillo óseo, distrofia muscular de Becker, distrofia miotónica y rabdomiólisis.