Patent ES-2852351-T3 (ES)
Title: Pirrolamidas como inhibidores de la integrina alfa V
Inventor: ZHAO GUOHUA
IPC: C07D471/04
Filed: 2017-11-07
Granted: 2021-09-13
Abstract: Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** (I), en en la que: A es un enlace covalente, O, S, NH, -O-(alquileno C1-3)-, -S-(alquileno C1-3)-, o -NH-(alquileno C1-3)-, en donde el alquileno C1-3 está cada uno independientemente sustituido con 0, 1, o 2 R7a; X está ausente o es un alquileno lineal C1-5 sustituido con 0, 1, 2, o 3 R7b; Y es C(O) o C(R6aR6b); L1 y L2 son cada uno independientemente alquileno C1-4; n es un entero de 1 o 2; r es un entero de 0, 1, 2 o 3; R1 es un resto mimético de Arginina seleccionado a partir del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** uno de los asteriscos en cada uno de los restos miméticos de arginina es un punto de unión a X y los otros dos asteriscos son hidrógeno; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, carbociclilo de 3 a 10 miembros, carbociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heterociclilo de 3 a 14 miembros, heterociclilalquilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilalquilo, en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R8; R3a es hidrógeno; o alternativamente, R3a y R3, junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente a partir de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; R4 es hidrógeno, alquilo C1-10, carbociclilo de 3 a 10 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilalquilo, NRaRb, ORa, S(O)nR10, C(O)NRaRb, NHC(O)ORa, NHC(O)NRaRb, NHC(O)R10, OC(O)NRaRb, OC(O)R10, NHS(O)nNRaRb o NHS(O)nR10; en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2, o 3 R9; R5 es hidrógeno, R5a, o están cada estructural seleccionado a partir de **(Ver fórmula)** R5a y R5b son cada uno independientemente alquilo C1-6, fenilo, bencilo, o heterociclilo de 5 a 7 miembros; en donde el alquilo, fenilo y heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 R5d; R5c es alquilo C1-6 o carbociclilo de 5 a 7 miembros; en donde el alquilo, fenilo y heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 R5d; R5d, en cada caso, es independientemente halo, OH, alcoxi, oxo, o alquilo; o alternativamente, dos R5d adyacentes, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman están cada carbociclilo; R6a y R6b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R7a y R7b son cada uno independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida; R8 es cada uno independientemente halo, ciano, OH, NRaRb, alquilo C1-6, alcoxi, alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, haloaminoalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilsulfonilo, sulfonamida, carbociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 3 a 6 miembros, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; o alternativamente, dos R8 en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo; en donde el arilo y heteroarilo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente a partir de halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; y el carbociclilo y heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente a partir de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; R9 en cada caso es independientemente halo, ciano, OH, NRaRb, alquilo C1-6, alcoxi, alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, haloaminoalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilsulfonilo, sulfonamida, carbociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 3 a 6 miembros, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; o alternativamente, dos R9 en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo; en donde el arilo y heteroarilo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente a partir de halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; y el carbociclilo y heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente a partir de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; R10 es alquilo C1-6, carbociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R11; R11 es halo, ciano, hidroxilo, amino, amino, amido, carbamato, sulfonamida, alquilo C1-6, alcoxi, carbociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el arilo, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y cicloheteroalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R12; R12 y R13, en cada caso, son independientemente halo, ciano, OH, amino, alquilo C1-6, alcoxi, alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, haloaminoalquilo, carbociclilo de 3 a 6 miembros, o heterociclilo de 3 a 6 miembros, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el arilo y heteroarilo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente a partir de halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; y el carbociclilo y heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente a partir de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; Ra, Rb y Rc, en cada caso, son independientemente hidrógeno, alquilo C1-10, carbociclilo de 3 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2, o 3 R13; Re es OH, amino, amido, carbamato, sulfonamida, alquilo C1-4, halo, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; Rf es H, CH3, CH2CH3, C(O)OCH2CH3; y Rg es CH3, CH2CH3, CH2CCl3, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, **(Ver fórmula)** o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.