Patent ES-2532607-T3 (ES)
Title: Métodos de inducción de la diferenciación terminal
Inventor: MILLER THOMAS A
IPC: A61K47/12
Filed: 2003-03-04
Granted: 2015-03-30
Abstract: Una forma cristalina de ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA) que se puede obtener mediante un método de recristalización que comprende las etapas de: A. preparar un preparado en bruto de SAHA, comprendiendo dicha preparación las etapas de: (i) sintetizar ácido suberanílico usando la reacción: **Fórmula** reacción que consiste en las etapas de: a) colocar, en un matraz de 22 l, 3,5 kg (20,09 mol) de ácido subérico y fundir el ácido con calor; b) elevar la temperatura hasta 175 ºC, y luego añadir 2,04 kg (21,92 mol) de anilina; c) elevar la temperatura hasta 190 ºC y mantener esa temperatura durante 20 minutos; d) verter la masa fundida en un tanque de Nalgene que contiene 4,017 kg de hidróxido de potasio disueltos en 50 l de agua; e) agitar la mezcla durante 20 minutos tras la adición de la masa fundida; f) repetir las etapas de reacción a)-c) a la misma escala, y verter la segunda masa fundida resultante en la solución de hidróxido de potasio de la etapa d); g) agitar bien la mezcla de reacción, tras lo que se apaga el agitador y se deja sedimentar la mezcla; h) filtrar la mezcla a través de un lecho corto de Celite de 4,2 kg para retirar el subproducto neutro del ataque por la anilina en ambos extremos del ácido subérico, dejando la mezcla sedimentar durante el proceso de filtración, proceso que dura varios días; i) acidificar el filtrado usando 5 l de ácido clorhídrico concentrado; j) agitar la mezcla durante una hora y luego dejar que la mezcla se sedimente durante la noche; k) recoger el producto por filtración; l) lavar el producto en un embudo con cuatro porciones de 5 l de agua desionizada; m) colocar la torta del filtro húmeda en un matraz de 72 l con 44 l de agua desionizada; n) calentar la mezcla hasta 50 ºC; o) aislar el sólido mediante una filtración en caliente; p) retirar el ácido subérico usando varias trituraciones en caliente, en las que el producto se verifica por RMN [D6DMSO] para controlar la eliminación del ácido subérico; q) repetir las etapas o) y p) con 44 l de agua a 50 ºC al menos una vez; r) aislar el producto por filtración; s) enjuagar el producto aislado con 4 l de agua caliente; t) secar el producto durante dos días en un horno de vacío a 65 ºC usando una bomba Nash como fuente de vacío, siendo la bomba Nash una bomba de anillo de agua que extrae un vacío de 98,2 kPa (982 mbar) y en la que se usa una purga de argón intermitente para ayudar a arrastrar el agua; u) purificar el producto mediante trituración en caliente en porciones a 65 ºC usando aproximadamente 300 g de producto cada vez; v) filtrar cada porción y enjuagar bien con un total de 6 l de agua caliente; w) repetir las etapas u) y v) hasta que el ácido subérico se haya eliminado por completo del producto; x) combinar el producto sólido en un matraz y agitar con 6 l de una mezcla 1:2 de metanol/agua; y) aislar el producto por filtración y secar al aire el producto sobre el filtro durante dos días; z) colocar el producto en bandejas y secar el producto al vacío a 65 ºC durante 45 horas usando una bomba Nash y un flujo de argón; (ii) sintetizar suberanilato de metilo usando la reacción: **Fórmula**