Patent AR-069638-A1 (AR)
Title: Nanoparticulas polimericas solidas funcionalizadas que comprenden epotilonas. proceso.
Inventor: FISCHER KATRIN
Filed: 2008-12-10
Abstract: Nanopartículas poliméricas con potencial superficial cationico en las cuales pueden encapsularse sustancias neutras, hidrofobicas e hidrofílicas con actividad farmacéutica. Las sustancias hidrofílicas, y por lo tanto, solubles en agua, se encapsulan en la partícula que constituye el nucleo por co-precipitacion, mediante la complejizacion ionica con un polímero cargado. Como sustancias con actividad farmacéutica para la encapsulacion pueden usarse agentes terapéuticos y agentes de diagnostico. La superficie cationica de la partícula permite realizar una modificacion electrostática estable de la superficie con compuestos con cargas parcialmente opuestas, los cuales pueden contener ligandos con especificidad por el blanco para mejorar el direccionamiento pasivo y activo. Proceso. Reivindicacion 1: Una nanopartícula polimérica con potencial superficial cationico que comprende un polímero cationico y un polímero que es poco soluble en agua, caracterizada porque dicha nanopartícula polimérica contiene agentes de diagnostico y epotilonas, o solamente epotilonas. Reivindicacion 2: La nanopartícula polimérica descripta en la reivindicacion 1, caracterizada porque el polímero poco soluble en agua es un policianoacrilato, un polialquilcianoacrilato (PACA), un poliéster, ácido algínico, ácido hialuronico, ácido polisiálico, derivados ácidos de celulosa, derivados ácidos de almidon, polisacáridos, proteínas poliméricas, poliamidas, polianhídridos, poliortoésteres, policaprolactonas, ácido polifosforico, poli(amida-enaminas), azo polímeros, poliuretanos, poliortoésteres, dendrímeros, pseudopoliamino ácidos, o todas las mezclas y los copolímeros de dichos compuestos. Reivindicacion 3: La nanopartícula polimérica descripta en la reivindicacion 1, caracterizada porque el polímero cationico se selecciona del grupo que comprende un poliacrilato modificado con cationes P(DMAEMA) = poli(N,N-dimetilaminotiletarilato), P(DMAPMAN) = poli(N,N-dimetilaminoproilmeacrilmida). Reivindicacion 4: La nanopartícula polimérica descripta en la reivindicacion 1, caracterizada porque su superficie ha sido sometida a una modificacion electrostática. Reivindicacion 5: La nanopartícula polimérica descripta en la reivindicacion 4, caracterizada porque el agente modificador de la superficie es un compuesto de formula (13) (ancla anionica 13), donde n es entre 5 y 700, R es hidrogeno, alquilo C1-3, un aminoácido neutro, y un ancla anionica es un polímero de a lo sumo 20 unidades de ácido glutámico (Glu) o ácido aspártico (Asp), o sales de éstos, o polímeros mixtos de éstos, que también puede contener opcionalmente aminoácidos neutros. Reivindicacion 7: La nanopartícula polimérica descripta en la reivindicacion 1 o 2, caracterizada porque la epotilona es un compuesto de la formula general (11) donde R1a, R1b son independientemente hidrogeno, alquilo C1-10, arilo, aralquilo, o juntos son un grupo -(CH2)m-, donde m es entre 2 y 5; R2a, R2b son independientemente hidrogeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, aralquilo, o juntos son un grupo -(CH2)n-, donde n es entre 2 y 5; R3 es hidrogeno, alquilo C1-10, arilo, aralquilo; R4a, R4b son independientemente hidrogeno, alquilo C1-10, arilo, aralquilo, o juntos son un grupo -(CH2)p-, donde p es entre 2 y 5; R5 es hidrogeno, alquilo C1-10, arilo, aralquilo, CO2H, CO2 -alquilo, CH2OH, CH2O-alquilo C1-5, CH2O-acilo, CN, CH2NH2, CH2NH-alquilo C1-5, (acilo)1,2, o CH2Hal, CHal3; R6, R7 son independientemente hidrogeno, o juntos son un enlace adicional o una funcion epoxido; G es O o CH2; D-E son juntos el grupo -H2C-CH2-, -HC=CH-, -C:::C-, CH(OH)-CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH(OH)-, -CH2-O-, -O-CH2-, o ,CH(O)CH-, donde, si G es oxígeno, D-E no pueden ser CH2-O; o D-E-G son juntos el grupo H2C-CH=CH; W es el grupo C(=X)R8, o un radical aromático o heteroaromático bi o tricíclico; X es O o el grupo CR9R10; R8 es hidrogeno, alquilo C1-10, arilo, aralquilo, halogeno, CN; R9, R10 son independientemente hidrogeno, alquilo C1-20, arilo, aralquilo, o junto con el átomo de carbono del metileno, son un anillo carbocíclico de entre 5 y 7 miembros; Z es O o hidrogeno y el grupo OR11; R11 es hidrogeno o un grupo protector PG2; A-Y es un grupo O-C(=O), O-CH2, CH2-C(=O), NR12-C(=O), NR12-SO2; R12 es hidrogeno o alquilo C1-10; PGZ es alquilo C1-20, un grupo cicloalquilo C4-7que puede contener uno o más átomos de oxígeno en el anillo, arilo, aralquilo, acilo C1-20, aroilo, alquilsulfonilo C1-20, arilsulfonilo, tri(C1-20 alquil)sililo, di(C1-20 alquil)arilsililo, alquil C1-20diarilsililo o tri(aralquil)sililo; y está encapsulada como un estereoisomero individual o una mezcla de distintos estereoisomeros, y/o en forma de una sal aceptable para el uso farmacéutico. Reivindicacion 8: La nanopartícula polimérica descripta en la reivindicacion 7, caracterizada porque la epotilona se selecciona de la lista que comprende (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dihidroxi-16-(2-metilbenzoxazol-5-il)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)ciclo-hexadec-13-en-2,6-diona; (1S/R, 3S,7S,10R,11Z,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(2-metilbenzoxazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecan-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dihidroxi-16-(2-metilbenzotiazol-5-il)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)ciclohexadec-13-en-2,6-diona; (1S/R, 3S, 7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14,1,0] heptadecan-5,9-diona; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo [14,1,0]heptadecan-5,9-diona; (1S/R,3S,7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0] heptadecan-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dihidroxi-16-(2-metilbenzotiazol-5-il)-1-oxa-9,13-dimetil-5,5-(1,3-trimetilen)-7-(prop-2-en-1-il)ciclohexadec-13-en-2,6-diona; (1S/R,3S,7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)-12,16-dimetil-8,8-(1,3-trimetilen)-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecan-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dihidroxi-16-(2-metilbenzotiazol-5-il)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-yn-1-il)ciclohexadec-13-en-2,6-diona; (1S/R,3S,7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-yn-1-il)-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecan-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dihidroxi-16-(quinolin-7-il)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il) ciclohexadec-13-en-2,6-diona; (1S/R,3S,7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(quinolin-7-il)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0] heptadecan-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dihidroxi-16-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)ciclohexadec-13-en-2,6-diona; (1S/R,3S,7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-8,8,12,16- tetrametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecan-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dihidroxi-16-(2-metilbenzotiazol-5-il)-1-aza-5,5,9,13-tetrametil-7-(prop-2-en-1-il)ciclohexadec-13-en-2,6-diona; (1S/R,3S,7S,10R,11S,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4-aza-17-oxabiciclo[14,1,0)heptadecan-5,9-diona; (1S/R,3S,7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-dihidroxi-10-(prop-2-en-1-il)-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)-8,8,12,16-tetrametil-4-aza-17-oxabiciclo[14,1,0]heptadecan-5,9-diona; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-i1-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)prop-1-en-2-il]-4,17-dioxabiciclo[14,1{0] heptadecan-5,9-diona; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)prop-1-en-2-il]-17-oxa-4-azabiciclo[14,1,0]heptadecan-5,9-diona; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S( E))-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)prop-1-en-2-il]oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona; (4S,7R,8S,9S,10E,13Z,16S (E))-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)prop-1-en-2-il]oxaciclohexadec-10,13-dien-2,6-diona; (4S,7R,8S,9S,10E.13Z,16S(E ))-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-13-trifluorometil-16-[1-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)prop-1-en-2-il]oxaciclohexadec-10,13-dien-2,6-diona; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-(2-metilsulfanil-1,3-tiazol-4-il)prop-1-en-2-il)-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecan-5,9-diona; como un estereoisomero individual o una mezcla de distintos estereoisomeros, y/o en forma de una sal aceptable para el uso farmacéutico. Reivindicacion 12: La nanopartícula polimérica descripta en una de las reivindicaciones 1-11, caracterizada porque el tamano de las partículas está en el rango de 1-800 nm. Reivindicacion 13: El uso de la nanopartícula polimérica descripta en una de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque es en la terapia de enfermedades neoplásicas o enfermedades acompanadas por reacciones inflamatorias, y/o para el diagnostico o el monitoreo de una terapia. Reivindicacion 17: Un conjunto de elementos descripto en la reivindicacion 16, caracterizado porque consiste en sistemas de nanopartículas preparados por separado (a) y (b) de la misma composicion, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, que comprende (a) un agente de diagnostico encapsulado en una partícula y (b) una epotilona encapsulada en una partícula, donde las partículas pueden administrarse juntas o por separado, opcionalmente en una forma diluida.