Patent AR-060633-A1 (AR)
Title: Derivados de furo[3, 2-d]pirimidina, furo[2, 3-d]pirimidina, tieno[3, 2-d]pirimidina y tieno[2, 3-d]pirimidina, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y obtencion de las mismas, el uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos, kits y productos para el tratamiento de enf
Filed: 2007-04-24
Abstract: Los compuestos de las Formulas 1a y 1b, y estereoisomeros, isomeros geométricos, tautomeros, solvatos, metabolitos y sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, son utiles para inhibir las lípido quinasas, que incluyen PI3K, y para el tratamiento de trastornos tales como cáncer mediado por lípido quinasas. Se revelan métodos para usar los compuestos de formula 1a y 1b para el diagnostico in vitro, in situ e in vitro, la prevencion o el tratamiento de tales trastornos en células de mamíferos o en afecciones patologicas asociadas, composiciones farmacéuticas que los contienen, preparacion de las mismas y su uso en la fabricacion de medicamentos, kits y productos para el tratamiento de enfermedades mediadas por PI3K. Reivindicacion 1: Un compuesto que es una pirimidina fusionada de formula (1a) o (1b): donde X es O o S; R1 es un grupo de formula (2) R2 es H, halo o alquilo C1-6; R4 es R5 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo seleccionado de piperazina, piperidina, pirrolidina, oxazolidinona, diazepán y 2,5-diaza-biciclo[2,2,1]-heptano, grupo que está no sustituido o está sustituido con -[(alq)q-NR]r-S(O)2-(alq)q-Z o -C(O)-(alq)q-S(O)2Z, donde Z es R10 o -NR11R12, o con alquilo C1-6 no sustituido, hidroxil-alquilo C1-6, oxo (=O), -(alq)q-OR, -C(O)-C(R')2-N(R)2, -C(R)2-C(O)-N(R)2, -C(O)-(NR)q-(alq)q-OR, -C(O)-ciclilo, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)-Tet o -NR13R14; o uno de R4 y R5 es alquilo C1-6, -(alq)q-heterociclilo o - (alq)q-OR y el otro es un grupo piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano o -(alq)q-heterociclilo, donde dicha piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano o -heterociclilo está no sustituido o está sustituido con alquilo C1-6, - (alq)q-OR o -S(O)2R10; R es H o alquilo C1-6 que está no sustituido; cada R' es, independientemente, H o alquilo C1-6 que está no sustituido, o los dos grupos R' forman, junto con el átomo de C al que están unidos, un grupo ciclilo; R10 es H, ciclilo, alquilo C1-6 que está no sustituido o CF3; R11 y R12 se seleccionan cada uno en forma independiente de H, alquilo C1-6 que está no sustituido y -(alq)q-OR, o R11 y R12 juntos forman, con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado que contiene N de 5 o 6 miembros que contiene 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S; R13 y R14 se seleccionan cada uno en forma independiente de alquilo C1-6, -S(O)2R10 y -(alq)q-OR; Tet es un grupo tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, donde dicho grupo está no sustituido o está sustituido; -heterociclilo es un grupo heterociclílo saturado que contiene N de 5 o 6 miembros que contiene 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S; ciclilo es un grupo cicloalquilo C3-6; cada q es de modo independiente 0 o 1; R es 0 o 1; alq es alquileno C1-6; y R3 se selecciona de: (a) un grupo de la siguiente formula (3): donde B es un anillo fenilo que está no sustituido o está sustituido, y Z se selecciona de H, -OR, -SR, CH2OR, -CO2R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, -(CH2)qNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -NRC(O)R, -S(O)mN(R)2, -OC(O)R, OC(O)N(R)2, -NRS(O)mR, -NRC(O)N(R)2, CN, halogeno y -NO2, donde cada R se selecciona de modo independiente de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 12 miembros, donde el grupo está sustituido o no sustituido, m es 1 o 2 y q es 0, 1 o 2; (b) un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrogeno en el cilo y 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O y S, donde dicho grupo es monocíclico o bicíclico y que está no sustituido o sustituido; y (c) un grupo que comprende un anillo bencénico que está no sustituido o está sustituido y que está fusionado a un grupo heteroarilo como se definio antes; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo; con las salvedades que: (i) cuando X en la formula (1a) es S, entonces R3 es diferente de un grupo indol o un 3-hidroxifenilo; (ii) cuando X en la formula (1b) es S, entonces R3 es diferente de un grupo indol; (iii) en la formula (1a) solamente, cuando X es S y R2 es H y R3 es indazol-4-ilo, entonces R4 y R5 no forman: (i) piperazina que está no sustituida o está sustituida con un grupo seleccionado de metilo, -S(O)2Me, -S(O)2 NMe2, -alq-OH, -alq-OMe, -S(O)2-alq-NMe2 y -S(O)2-alq-morfolino; o (ii) piperidina que está sustituida con un grupo seleccionado de -S(O)2 Me, -C(O)-NR-(alq)q-OR, -NMe-S(O)2-Me, metilo, piperidina y - NR13R14, donde uno de R13 y R14 es -(alq)q-OR.