Patent AR-122090-A1 (AR)
Title: Moduladores de enpp1 y usos de los mismos
Inventor: SAITO ROLAND D
IPC: C07D417/12
Filed: 2021-05-13
Abstract: Compuestos derivados de quinolina con actividad moduladora de ENPP1, composición farmacéutica que comprende a uno de éstos compuestos y el uso de los mismos para inhibir ENPP1 y activar la actividad de STING in vivo como así también para la activación de la respuesta inmunitaria contra un patógeno.  Reivindicación 1: Un compuesto representado por la estructura de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: X¹ se selecciona de N y C(R³); X² está ausente o se selecciona de O, S, C(R⁸)₂, N(R⁴) y C₃₋₆ carbociclo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R⁹; X³ se selecciona N y C(R³); Y se selecciona de N y C(H); R¹ se selecciona de: halógeno, -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂, -C(O)R¹¹, -C(O)N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)C(O)R¹¹, -C(O)OR¹¹, -OC(O)R¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹, -S(O)₂N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)S(O)₂R¹¹, -S(O)(NR¹¹)R¹¹, -S(NR¹¹)₂R¹¹, -NO₂, y -CN; y C₁₋₅ alquilo, C₂₋₅ alquenilo, C₂₋₅ alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂, -C(O)R¹¹, -C(O)N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)C(O)R¹¹, -C(O)OR¹¹, -OC(O)R¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹, -S(O)₂N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)S(O)₂R¹¹, -S(O)(NR¹¹)R¹¹, -S(NR¹¹)₂R¹¹, -NO₂, =O, =S, =N(R¹¹), -CN, C₃₋₆ carbociclo y heterociclo de 3 a 6 miembros; R² se selecciona de: hidrógeno, halógeno, -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂, -C(O)R¹¹, -C(O)N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)C(O)R¹¹, -C(O)OR¹¹, -OC(O)R¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹, -S(O)₂N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)S(O)₂R¹¹, -S(O)(NR¹¹)R¹¹, -S(NR¹¹)₂R¹¹, -NO₂, y -CN; y C₁₋₅ alquilo, C₂₋₅ alquenilo, C₂₋₅ alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂, -C(O)R¹¹, -C(O)N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)C(O)R¹¹, -C(O)OR¹¹, -OC(O)R¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹, -S(O)₂N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)S(O)₂R¹¹, -S(O)(NR¹¹)R¹¹, -S(NR¹¹)₂R¹¹, -NO₂, =O, =S, =N(R¹¹), -CN, C₃₋₆ carbociclo y heterociclo de 3 a 6 miembros; R³ se selecciona de: hidrógeno, halógeno, -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂, -C(O)R¹¹, -C(O)N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)C(O)R¹¹, -C(O)OR¹¹, -OC(O)R¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹, -S(O)₂N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)S(O)₂R¹¹, -S(O)(NR¹¹)R¹¹, -S(NR¹¹)₂R¹¹, -NO₂, y -CN; y C₁₋₅ alquilo, C₂₋₅ alquenilo, C₂₋₅ alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂, -C(O)R¹¹, -C(O)N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)C(O)R¹¹, -C(O)OR¹¹, -OC(O)R¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹, -S(O)₂N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)S(O)₂R¹¹, -S(O)(NR¹¹)R¹¹, -S(NR¹¹)₂R¹¹, -NO₂, =O, =S, =N(R¹¹), -CN, C₃₋₆ carbociclo y heterociclo de 3 a 6 miembros; R³ se selecciona de: hidrógeno, halógeno, -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂, -C(O)R¹¹, -C(O)N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)C(O)R¹¹, -C(O)OR¹¹, -OC(O)R¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹, -S(O)₂N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)S(O)₂R¹¹, -S(O)(NR¹¹)R¹¹, -S(NR¹¹)₂R¹¹, -NO₂, y -CN; y C₁₋₅ alquilo, C₂₋₅ alquenilo, C₂₋₅ alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂, -C(O)R¹¹, -C(O)N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)C(O)R¹¹, -C(O)OR¹¹, -OC(O)R¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹, -S(O)₂N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)S(O)₂R¹¹, -S(O)(NR¹¹)R¹¹, -S(NR¹¹)₂R¹¹, -NO₂, =O, =S, =N(R¹¹), -CN, C₃₋₆ carbociclo y heterociclo de 3 a 6 miembros; L está ausente o se selecciona de metileno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR²¹, -SR²¹, -N(R²¹)₂, -C(O)R²¹, -C(O)N(R²¹)₂, -N(R²¹)C(O)R²¹, -C(O)OR²¹, -OC(O)R²¹, -S(O)R²¹, -S(O)₂R²¹, -NO₂, y -CN; el anillo A se selecciona de un C₃₋₁₀ carbociclo opcionalmente sustituido y heterociclo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes en el anillo A se seleccionan independientemente en cada aparición de: halógeno, -OR³¹, -SR³¹, -N(R³¹)₂, -C(O)R³¹, -C(O)N(R³¹)₂, -N(R³¹)C(O)R³¹, -C(O)OR³¹, -OC(O)R³¹, -S(O)R³¹, -S(O)₂R³¹, -NO₂, =O, -CN, y C₁₋₅ haloalquilo; y C₁₋₅ alquilo C₂₋₅ alquenilo, C₂₋₅ alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OR³¹, -SR³¹, -N(R³¹)₂, -C(O)R³¹, -C(O)N(R³¹)₂, -N(R³¹)C(O)R³¹, -C(O)OR³¹, -OC(O)R³¹, -S(O)R³¹, -S(O)₂R³¹, -NO₂, =O, y -CN; R⁴ se selecciona de hidrógeno, C₁₋₅ alquilo y C₃₋₆ carbociclo, en donde C₁₋₅ alquilo y C₃₋₆ carbociclo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R⁹; R⁵, R⁶ y R⁷ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido, C₃₋₁₂ carbociclo opcionalmente sustituido y heterociclo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido; o R⁵ y R⁶ se unen para formar un heterociclo opcionalmente sustituido de 5 a 8 miembros, y R⁷ se selecciona de hidrógeno, C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido, C₃₋₁₂ carbociclo opcionalmente sustituido y heterociclo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido; o R⁶ y R⁷ se unen para formar un heterociclo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido, y R⁵ se selecciona de hidrógeno, C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido, C₃₋₁₂ carbociclo opcionalmente sustituido y heterociclo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido; en donde los sustituyentes en R⁵, R⁶ y R⁷ o anillos formados a partir de estos se seleccionan independientemente en cada aparición de: halógeno, -OR⁴¹, -SR⁴¹, -N(R⁴¹)₂, -C(O)R⁴¹,-C(O)N(R⁴¹)₂, -N(R⁴¹)C(O)R⁴¹, -N(R⁴¹)C(O)OR⁴¹, -C(O)OR⁴¹, -OC(O)R⁴¹, -S(O)R⁴¹, -S(O)₂R⁴¹, -S(O)₂N(R₄₁)₂, -N(R⁴¹)S(O)₂R⁴¹, -S(O)(NR⁴¹)R⁴¹, -S(NR⁴¹)₂R⁴¹, -NO₂, =O, =S, =N(R⁴¹), y -CN; y C₁₋₅ alquilo, C₂₋₅ alquenilo, C₂₋₅ alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OR⁴¹, -SR⁴¹, -N(R⁴¹)₂, -C(O)R⁴¹, -C(O)N(R⁴¹)₂, -N(R⁴¹)C(O)R⁴¹, -N(R⁴¹)C(O)OR⁴¹, -C(O)OR⁴¹, -OC(O)R⁴¹, -S(O)R⁴¹, -S(O)₂R⁴¹, -S(O)₂N(R⁴¹)₂, -N(R⁴¹)S(O)₂R⁴¹, -S(O)(NR⁴¹)R⁴¹, -S(NR⁴¹)₂R⁴¹, -NO₂, =O, =S, =N(R⁴¹), -CN, C₃₋₁₂ carbociclo y heterociclo de 3 a 12 miembros; C₃₋₁₂ carbociclo y heterociclo de 3 a 12 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OR⁴¹, -SR⁴¹, -N(R⁴¹)₂, -C(O)R⁴¹, -C(O)N(R⁴¹)₂, -N(R⁴¹)C(O)R⁴¹, -N(R⁴¹)C(O)OR⁴¹, -C(O)OR⁴¹, -OC(O)R⁴¹, -S(O)R⁴¹, -S(O)₂R⁴¹, -S(O)₂N(R⁴¹)₂, -N(R⁴¹)S(O)₂R⁴¹, -S(O)(NR⁴¹)R⁴¹, -S(NR⁴¹)₂R⁴¹, -NO₂, =O, =S, =N(R⁴¹), -CN, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₁₂ carbociclo y heterociclo de 3 a 12 miembros; cada R⁸ se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno, -OR⁵¹, -SR⁵¹, -N(R⁵¹)₂, -NO₂ y -CN; y C₁₋₅ alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OR⁵¹, -SR⁵¹, -N(R⁵¹)₂, -NO₂ y -CN; cada R⁹ se selecciona independientemente de: halógeno, -OR⁶¹, -SR⁶¹, -N(R⁶¹)₂, -NO₂ y -CN; y C₁₋₅ alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OR⁶¹, -SR⁶¹, -N(R⁶¹)₂, -NO₂ y -CN; cada R¹¹, R²¹, R³¹, R⁴¹, R⁵¹ y R⁶¹ se selecciona independientemente de: hidrógeno; y C₁₋₅ alquilo, C₂₋₅ alquenilo, C₂₋₅ alquinilo, C₃₋₈ carbociclo y 3 a 8 miembros heterociclo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -CN, -NO₂, -NH₂, =O, =S, C₁₋₅ alquilo, -C₁₋₅ haloalquilo y -O-C₁₋₅ alquilo; y z se selecciona de 0 - 3.