Patent ES-2318605-T3 (ES)
Title: Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como agentes inmunosupresores.
Inventor: BLUMENKOPF TODD ANDREW
IPC: A61P25/00
Filed: 2001-06-05
Granted: 2009-05-01
Abstract: Una composición farmacéutica para (a) el tratamiento o la prevención de un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes, o (b) la inhibición de proteína quinasas o Janus quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I): ** ver fórmula** o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en que R 1 es un grupo de fórmula ** ver fórmula** en la que y es 0, 1 ó 2; R 4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-sulfonilo, alquenilo (C2- C 6), alquinilo (C 2-C 6), en los que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo (C 1-C 4), acil (C 1-C 6)-oxilo, alquil (C 1-C 6)-amino, [alquil (C 1-C 6)] 2-amino, ciano, nitro, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), o acil (C1-C6)-amino; o R 4 es cicloalquilo (C3-C10) en que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C1-C6)-oxilo, acil (C1- C6)-amino; alquil (C1-C6)-amino, [alquil (C1-C6)]2-amino, ciano, ciano-alquilo (C1-C6), trifluorometil-alquilo (C1-C6), nitro, nitro-alquilo (C 1-C 6), o acil (C 1-C 6)-amino; R 5 es heterocicloalquilo (C2-C9) en que los grupos heterocicloalquilo deben estar sustituidos con de uno a cinco grupos que consisten en carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), halo, acilo (C1- C6), alquil (C1-C6)-amino, amino-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH, alquil (C1-C6)-amino-CO-, alquenilo (C2- C 6), alquinilo (C 2-C 6), alquil (C 1-C 6)-amino, amino-alquilo (C 1-C 6), hidroxi-alquilo (C 1-C 6), alcoxi (C 1-C 6)-alquilo (C 1-C 6), acil (C 1-C 6)-oxialquilo (C 1-C 6), nitro, ciano-alquilo (C 1-C 6), halo-alquilo (C 1-C 6), nitro-alquilo (C 1-C 6), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo (C1-C6), acil (C1-C6)-amino, acil (C1-C6)-amino-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)acil (C1-C6)-amino, amino-acilo (C1-C6), amino-acil (C1-C6)-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-amino-acilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]2-amino-acilo (C1-C6), R 15 R 16 N-CO-O-, R 15 R 16 N-CO-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-S(O)m, R 15 R 16 NS (O) m, R 15 R 16 NS(O) m-alquilo (C 1-C 6), R 15 S(O) m-R 16 N, R 15 S(O) mR 16 N-alquilo (C 1-C 6), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada uno de R 15 y R 16 es independientemente seleccionado entre hidrógeno y alquilo (C 1-C 6); y un grupo de fórmula II ** ver fórmula** en la que a es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada uno de b, c, e, f, y g es independientemente 0 ó 1; d es 0, 1, 2 ó 3; X es S(O) n en que n es 0, 1 ó 2; oxígeno, carbonilo, o -C(=N-ciano)-; Y es S(O)n en que n es 0, 1 ó 2; o carbonilo; y Z es carbonilo, C(O)O-, C(O)NR- en que R es hidrógeno o alquilo (C 1-C 6); o Z es S(O) n en que n es 0, 1 ó 2; cada uno de R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 y R 11 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C1-C6)-oxilo, acil (C1- C 6)-amino, alquil (C 1-C 6)-amino, [alquil (C 1-C 6)] 2-amino, ciano, ciano-alquilo (C 1-C 6), trifluorometil-alquilo (C 1-C 6), nitro, nitro-alquilo (C 1-C 6), o acil (C 1-C 6)-amino; R 12 es arilo (C6-C10), heteroarilo (C2-C9), cicloalquilo (C3-C10) o heterocicloalquilo (C2-C9), en los que los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro grupos que consisten en hidrógeno, deuterio, amino, halo, oxo, hidroxilo, nitro, carboxilo, alquenilo (C 2-C 6), alquinilo (C 2-C 6), trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-CO-NH-, alcoxi (C1-C6)-CO-NH-, alquil (C1-C6)-CO-NH-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1- C6)-CO-NH-alcoxilo (C1-C6), carboxilo, carboxi-alquilo (C1-C6), carboxi-alcoxilo (C1-C6), benciloxicarbonil-alcoxilo (C 1-C 6), alcoxi (C 1-C 6)-carbonil-alcoxilo (C 1-C 6), arilo (C 6-C 10), amino, amino-alquilo (C 1-C 6), alcoxi (C 1-C 6)-carbonilamino, aril (C 6-C 10)-alcoxi (C 1-C 6)-carbonilamino, alquil (C 1-C 6)-amino, [alquil (C 1-C 6)] 2-amino, alquil (C 1-C 6)amino-alquilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]2-amino-alquilo (C1-C6), hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), carboxilo, carboxi-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonil-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH-, alquil (C1-C6)- CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo (C5-C9), amino-CO-NH-, alquil (C1-C6)-amino-CO-NH-, [alquil (C1-C6)]2-amino-CO-NH-, aril (C 6-C 10)-amino-CO-NH-, heteroaril (C 5-C 9)-amino-CO-NH-, alquil (C 1-C 6)-amino-CO-NH-alquilo (C 1-C 6), [alquil (C 1-C 6)] 2-amino-CO-NH-alquilo (C 1-C 6), aril (C 6-C 10)-amino-CO-NH-alquilo (C 1-C 6), heteroaril (C5-C9)-amino-CO-NH-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-ciano, alquil (C1-C6)-carboxi-alcoxilo (C1-C6), alquil (C1-C6)carboxilo, sulfonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino-alquilo (C1-C6), sulfonilaminocarboxi-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-sulfonilo, alquil (C1-C6)-sulfonilamino, alquil (C1-C6)-sulfonilamino-alquilo (C1-C6), aril (C6-C10)-sulfonilo, aril (C 6-C 10)-sulfonilamino, aril (C 6-C 10)-sulfonilamino-alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-sulfonilamino, alquil (C 1-C 6)sulfonilamino-alquilo (C 1-C 6), cicloalquilo (C 3-C 10), cicloalcoxilo (C 3-C 10), alquil (C 1-C 6)-amino, [alquil (C 1-C 6)] 2amino, aril (C6-C10)-amino, alquil (C1-C6)-tio, aril (C6-C10)-tio, alquil (C1-C6)-sulfinilo, aril (C6-C10)-sulfinilo, alquil (C1-C6)-sulfonilo, aril (C6-C10)-sulfonilo, acilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH-, alquil (C1-C6)-amino-CO-, heteroarilo (C5-C9), heterocicloalquilo (C2-C9) y arilo (C6-C10), en los que los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo que están opcionalmente sustituidos en R 12 pueden estar adicionalmente sustituidos con de uno a tres grupos que consisten en halo, alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-CO-NH-, alcoxi (C 1-C 6)-CO-NH-, alquil (C 1-C 6)-CO-NH-alquilo (C 1- C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH-alcoxilo (C1-C6), carboxilo, carboxi-alquilo (C1- C6), carboxi-alcoxilo (C1-C6), benciloxicarbonil-alcoxilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonil-alcoxilo (C1-C6), arilo (C6- C10), amino, amino-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, aril (C6-C10)-alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, alquil (C 1-C 6)-amino, [alquil (C 1-C 6)] 2-amino, alquil (C 1-C 6)-amino-alquilo (C 1-C 6), [alquil (C 1-C 6)] 2-amino-alquilo (C 1- C 6), hidroxilo, alcoxilo (C 1-C 6), carboxilo, carboxi-alquilo (C 1-C 6), alcoxi (C 1-C 6)-carbonilo, alcoxi (C 1-C 6)-carbonilalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH-, alquil (C1-C6)-CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo (C5-C9), amino-CO-NH-, alquil (C1-C6)-amino-CO-NH-, [alquil (C1-C6)]2-amino-CO-NH-, aril (C6-C10)-amino-CO-NH-, heteroaril (C5-C9)amino-CO-NH-, alquil (C1-C6)-amino-CO-NH-alquilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]2-amino-CO-NH-alquilo (C1-C6), aril (C 6-C 10)-amino-CO-NH-alquilo (C 1-C 6), heteroaril (C 5-C 9)-amino-CO-NH-alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-sulfonilo, alquil (C 1-C 6)-sulfonilamino, alquil (C 1-C 6)-sulfonilamino-alquilo (C 1-C 6), aril (C 6-C 10)-sulfonilo, aril (C 6-C 10)-sulfonilamino, aril (C6-C10)-sulfonilamino-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-sulfonilamino, alquil (C1-C6)-sulfonilaminoalquilo (C1-C6), heteroarilo (C5-C9) y heterocicloalquilo (C2-C9); y cada uno de R 2 y R 3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, amino, halo, hidroxilo, nitro, carboxilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), en los que los grupos alquilo, alcoxilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos seleccionados entre halo, hidroxilo, carboxilo, amino, alquil (C1-C6)-tio, alquil (C1- C 6)-amino, [alquil (C 1-C 6)] 2-amino, heteroarilo (C 5-C 9), heterocicloalquilo (C 2-C 9), cicloalquilo (C 3-C 9), y arilo (C 6- C 10); o cada uno de R 2 y R 3 es independientemente cicloalquilo (C 3-C 10), cicloalcoxilo (C 3-C 10), alquil (C 1-C 6)-amino, [alquil (C1-C6)]2-amino, aril (C6-C10)-amino, alquil (C1-C6)-tio, aril (C6-C10)-tio, alquil (C1-C6)-sulfinilo, aril (C6- C10)-sulfinilo, alquil (C1-C6)-sulfonilo, aril (C6-C10)-sulfonilo, acilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH-, alquil (C1-C6)amino-CO-, heteroarilo (C5-C9), heterocicloalquilo (C2-C9) o arilo (C6-C10), en los que los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halo, alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-CO-NH-, alcoxi (C 1-C 6)-CO-NH-, alquil (C 1-C 6)-CO-NH-alquilo (C 1-C 6), alcoxi (C 1-C 6)-CO-NH-alquilo (C 1-C 6), alcoxi (C 1- C6)-CO-NH-alcoxilo (C1-C6), carboxilo, carboxi-alquilo (C1-C6), carboxi-alcoxilo (C1-C6), benciloxicarbonil-alcoxilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonil-alcoxilo (C1-C6), arilo (C6-C10), amino, amino-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbo- nilamino, aril (C6-C10)-alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, alquil (C1-C6)-amino, [alquil (C1-C6)]2-amino, alquil (C1-C6)amino-alquilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]2-amino-alquilo (C1-C6), hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), carboxilo, carboxi-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonil-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH-, alquil (C1-C6)- CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo (C 5-C 9), amino-CO-NH-, alquil (C 1-C 6)-amino-CO-NH-, [alquil (C 1-C 6)] 2-amino- CO-NH-, aril (C 6-C 10)-amino-CO-NH-, heteroaril (C 5-C 9)-amino-CO-NH-, alquil (C 1-C 6)-amino-CO-NH-alquilo (C 1- C6), [alquil (C1-C6)]2-amino-CO-NH-alquilo (C1-C6), aril (C6-C10)-amino-CO-NH-alquilo (C1-C6), heteroaril (C5-C9)amino-CO-NH-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-sulfonilo, alquil (C