Patent AR-118926-A1 (AR)
Title: Inhibidores fgfr y métodos de uso de estos
Inventor: TOURE BARRY
IPC: C07D487/04
Filed: 2020-05-13
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: CyA es un compuesto seleccionado del grupo de fórmulas (2) en donde * representa un enlace a R⁵ y línea ondulada representa un enlace a Cy⁶; R⁵ es R⁵A-L⁵-R⁵B; R⁵A es un radical bivalente de RB, en donde R⁵A está sustituido con m casos de R⁵C además de -L⁵-R⁵B; R⁵B es hidrógeno o RB, en donde R⁵B está sustituido con n casos de R⁵D; Cy⁶ es fenileno; un anillo carbocíclico de 3 - 14 miembros saturado o parcialmente insaturado bivalente; un anillo heterocíclico de 3 - 14 miembros saturado o parcialmente insaturado bivalente que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; o un heteroarileno de 5 - 14 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; en donde Cy⁶ está sustituido con p casos de R⁶ además de -L⁶-RW; RW es halógeno, -CN, o un compuesto del grupo de fórmulas (3); cada caso de R⁶ es independientemente RA o RB, en donde R⁶ está sustituido por q casos de RC; o dos casos de R⁶, un caso de R⁶ y un caso de RL, un caso de R⁶ y un caso de RWA, o un caso de R⁶ y un caso de R⁷ᵃ se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo parcialmente insaturado o aromático de 4 - 8 miembros que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; en donde dicho anillo está sustituido con r casos de RC; R⁷ es H o RB, en donde R⁷ está sustituido con t casos de R⁷A; R⁸ es H, -NR₂, halógeno, -OH, o C₁₋₆ alifático opcionalmente sustituido con 1 - 3 halógenos; R⁹ es H, -NR₂, halógeno, o C₁₋₆ alifático opcionalmente sustituido con 1 - 3 halógenos; R¹⁰ es H o C₁₋₆ alifático opcionalmente sustituido con 1 - 3 halógenos; cada uno de L⁵ y L⁶ es independientemente un enlace covalente, o una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada saturada o insaturada bivalente C₁₋₄ en donde una o dos unidades de metileno de la cadena son opcional e independientemente reemplazados por -CH(RL)-, -C(RL)₂-, C₃₋₆ cicloalquileno, heterocicloalquileno de 3 - 6 miembros, heteroarileno de 5 - 6 miembros, -NH-, -N(RL)-, -NHC(O)-, -N(RL)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(RL)-, -NHS(O)₂-, -N(RL)S(O)₂-, -S(O)₂NH-, -S(O)₂N(RL)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)₂-; en donde cada uno de dichos C₃₋₆ cicloalquileno, heterocicloalquileno de 3 - 6 miembros, y heteroarileno de 5 - 6 miembros está opcionalmente sustituido con un caso de RA o C₁₋₆ alifático; cada uno de RWA, RWB, y RWC es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C₁₋₆ alifático, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; o RWA y RWB, RWB y RWC, RWA y un caso de RL, o RWC y un caso de RL se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; en donde dicho anillo está sustituido con w casos de RC; RWD es halógeno o -OS(O)₂R; cada caso de R⁵C, R⁵D, R⁷A, y RL es independientemente RA o RB, y está sustituido por u casos de RC; o dos casos de R⁵C, un caso de R⁵C y un caso de R⁵D, o dos casos de R⁵D se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3 - 7 miembros que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; en donde dicho anillo está sustituido con v casos de RC; cada caso de RA es independientemente oxo, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, o -N(R)S(O)₂R; cada caso de RB es independientemente C₁₋₆ alifático; fenilo; un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; un anillo heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros; un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; o un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 12 miembros que tiene que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; cada caso de RC es independientemente oxo, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -S(O)₂F, -OS(O)₂F, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, -N(R)S(O)₂R, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C₁₋₆ alifático, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; cada R es independientemente hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C₁₋₆ alifático, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o heteroarilo de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos, además del nitrógeno, independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; cada uno de m, n, p, q, r, t, u, v, y w es independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4.   Reivindicación 7: Un compuesto de la fórmula (4), (5), (6), o (7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: CyA es un compuesto del grupo de fórmulas (2), en donde el * de CyA representa un enlace a los restos del grupo de fórmulas (8), y línea ondulada de CyA representa un enlace al compuesto de fórmula (9); R⁵B es hidrógeno o RB, en donde R⁵B está sustituido con n casos de R⁵D; RW es halógeno, -CN, o un compuesto del grupo de fórmulas (3); cada caso de R⁶ es independientemente RA o RB, en donde R⁶ está sustituido por q casos de RC; o dos casos de R⁶, o un caso de R⁶ y un caso de RL se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo parcialmente insaturado o aromático de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; en donde dicho anillo está sustituido con r casos de RC; R⁷ es H o RB, en donde R⁷ está sustituido con t casos de R⁷A; R⁸ es H, -NR₂, halógeno, -OH, o C₁₋₆ alifático opcionalmente sustituido con 1 - 3 halógenos; R⁹ es H, -NR₂, halógeno, o C₁₋₆ alifático opcionalmente sustituido con 1 - 3 halógenos; R¹⁰ es H o C₁₋₆ alifático opcionalmente sustituido con 1 - 3 halógenos; cada uno de L⁵ y L⁶ es independientemente un enlace covalente, o una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada saturada o insaturada bivalente C₁₋₄ en donde una o dos unidades de metileno de la cadena son opcional e independientemente reemplazados por -CH(RL)-, -C(RL)₂-, C₃₋₅ cicloalquileno, heterocicloalquileno de 3 - 5 miembros, heteroarileno de 5 - 6 miembros, -NH-, -N(RL)-, -NHC(O)-, -N(RL)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(RL)-, -NHS(O)₂-, -N(RL)S(O)₂-, -S(O)₂NH-, -S(O)₂N(RL)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)₂-; cada uno de RWA, RWB, y RWC es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C₁₋₆ alifático, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; o RWA y RWB, RWB y RWC, RWA y un caso de RL, o RWC y un caso de RL se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; RWD es halógeno o -OS(O)₂R; cada caso de R⁵C, R⁵D, R⁷A, y RL es independientemente RA o RB, y está sustituido por u casos de RC; cada caso de RA es independientemente oxo, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, o -N(R)S(O)₂R; cada caso de RB es independientemente C₁₋₆ alifático; fenilo; un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; un anillo heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros; un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; o un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 12 miembros que tiene que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; cada caso de RC es independientemente oxo, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -S(O)₂F, -OS(O)₂F, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, -N(R)S(O)₂R, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C₁₋₆ alifático, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; cada R es independientemente hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C₁₋₆ alifático, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o heteroarilo de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos, además del nitrógeno, independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; y cada uno de m, n, p, q, r, t, y u es independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4.