Patent ES-2347491-T3 (ES)
Title: Piridin carboxamidas como inhibidores de 11-beta-hsd1.
Inventor: MCCOULL WILLIAM
IPC: A61K31/44
Filed: 2007-10-31
Granted: 2010-10-29
Abstract: Un compuesto de fórmula (1): **(Ver fórmula)** en la que: Q es un enlace sencillo, -O-, -S- o -N(R15)- donde R15 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C2-3, o R15 y R1, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros; R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquil C3-7-alquenilo C2-3, cicloalquil C3-7-alquinilo C2-3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-3 [cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, carboxi-alquilo C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (donde n es 0, 1, 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5'')NC(O)-, R5'C(O)-, R5'OC(O)- y (R5')(R5'')NSO2- (donde R5 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; y R5' y R5'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi y ciano, o R5' y R5'', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros)] y los sustituyentes opcionales para heterociclilo y el grupo heterociclilo en heterociclil-alquilo C1-3 se seleccionan adicionalmente entre R21, R21CO- R21S(O)k (donde k es 0, 1 ó 2) y R21CH2OC(O)- donde R21 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, hidroxi, ciano y trifluorometilo; o cuando Q es un enlace, R1 puede también ser hidrógeno, donde heterociclilo es un anillo monocíclico, saturado de 4-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R2 se selecciona entre cicloalquil C3-7-(CH2)m-, y policicloalquil C6-12-(CH2)m- (donde los anillos cicloalquilo y policicloalquilo contienen opcionalmente 1 ó 2 átomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R6); R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 cicloalquilo C3-5 y cicloalquilmetilo C3-5; R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono, bicíclico o puente saturado que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que está opcionalmente condensado a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado donde el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R7; R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-2, ciano, alcoxi C1-2 y trifluorometilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9')-, (R9')(R9'')NC(O)-, (R9')(R9'')N-, R9S(O)a- donde a es 0 a 2, R9'OC(O)-, (R9')(R9'')NSO2-, R9SO2N(R9'')-, (R9')(R9'')NC(O)N(R9''')-, fenilo y heteroarilo [donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente condensados a un anillo fenilo, heteroarilo saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-4, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluoromoxi, halo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, amino, N-alquilamino C1-4, di-N,N-(alquil C1-4)amino, N-alquilcarbamoílo C1-4, di-N,N-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-S(O)r-, alquil C1-4-S(O)r-alquilo C1-4 (donde r es 0, 1 y 2)]; donde heteroarilo, a menos que se especifique de otro modo, es un anillo monocíclico totalmente insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales por lo menos 1, 2 ó 3 átomos de anillo se seleccionan independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que pueden, a menos que se especifique de otro modo, estar unidos por carbonos. R9 es independientemente alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, carboxi y ciano; R9', R9'' y RR9''' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, carboxi o ciano); p es 0, 1 ó 2; o bien X es -O(CH2)q-, -S(CH2)q- o -N(R12)(CH2)q- donde R12 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C1-3 y q es 0 ó 1; y Y es: 1) un anillo cicloalcdiilo C3-7, un anillo fenileno, un grupo adamantdiilo, un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros (unido por un átomo de carbono de anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o -[C(Rx)(Ry)]v- (donde Rx y Ry se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 e hidroxilo, o Rx y Ry, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalcdiilo C3-7 y v es 1, 2, 3, 4 ó 5) y cuando v es más que 1, el grupo -[C(Rx)(Ry)]v- puede estar opcionalmente interrumpido por un grupo -O-, -S- o -N(R20)-, donde R20 es hidrógeno o alquilo C1-3; o 2) -X-Y- juntos representan un grupo de la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que: el anillo A está unido al grupo piridina y -(Z)t[C(R13)(R14)]e- está unido al grupo carboxi; y A es un sistema de anillo heterocíclico mono-, bi- o espiro de 4-7 miembros que incluye piperazinilo, piperidinilo y morfolinilo, que contiene un átomo de nitrógeno de anillo mediante el cual está unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Z es -O-, -S- o -N(R16)- donde R16 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C1-3; t es 0 ó 1 siempre que cuando s es 0, entonces t es 0; R10 se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (donde n es 0, 1, 2 ó 3), R11CON(R11'), (R11')(R11'')NC(O)-, R11'OC(O)- y (R11')(R11'')NSO2- (donde R11 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxilo, halo o ciano; y R11' y R11'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi o ciano), o R11' y R11'', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros; u es 0, 1 ó 2; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3, o R13 y R14 pueden, junto con el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo cicloalquilo C3-7; y s es 0, 1 ó 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo; siempre que el compuesto no sea: ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il} acético; o ácido {(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.