Patent AR-104144-A1 (AR)
Title: Profármacos de análogos de fosfato de creatina, sus composiciones y sus usos
Inventor: WILLIAM F BRUBAKER
IPC: C07F9/645
Filed: 2016-03-30
Abstract: Profármacos de análogos de fosfato de creatina de membrana permeable, composiciones farmacéuticas que comprenden profármacos de análogos de fosfato de creatina de membrana permeable, y métodos de tratamiento de enfermedades tales como isquemia, insuficiencia cardiaca, trastornos neurodegenerativos y trastornos genéticos que afectan el sistema de creatina quinasa que comprende la administración de profármacos de análogos de fosfato de creatina o sus composiciones farmacéuticas. Tratamiento de una enfermedad genética que afecta el sistema de creatina quinasa, tales como, por ejemplo, un trastorno del transportador de creatina o un trastorno de la síntesis de creatina que comprende la administración de profármacos de análogos de fosfato de creatina o sus composiciones farmacéuticas. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), fórmula (1a), fórmula, (2), fórmula (3) o una de sus sales; solvatos, tautómeros o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables: en donde el compuesto de la fórmula (1) es como se detalla a continuación, en donde: R es -CH₃ o -CD₃; R¹ es hidrógeno, -OR², -C(O)OR², -C(O)R², -C(O)OCH(CH₃)OC(O)(CH₂)ₘCH(R¹¹)NH₂, -C(O)OCH(CH₃)OC(O)(CH₂)ₘCH(R¹¹)N(H)C(O)(CH₂)ₘCH(R¹¹)NH₂, -CH(CH₃)O-C(O)(CH₂)ₘCH(R¹¹)N(H)C(O)(CH₂)ₘCH(R¹²)N(H)C(O)(CH₂)ₘCH(R¹³)NH₂, -COC(CH₃)₂CH₂R¹⁹, -COCH₂CH₂R¹⁹ o un compuesto seleccionado del grupo de fórmulas (4); n es un número entero de 1 a 2; m es un número entero de 0 a 1; cada R¹¹, R¹² y R¹³ es, de modo independiente, una cadena lateral de aminoácidos; R¹⁹ es hidrógeno, -alquilo C₁₋₈ o -alquilo C₁₋₆, sustituido con un grupo hidroxilo, carboxilo o amina primaria; cada R² es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ o heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido; cada R³ y R⁴ es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂ o alquilo C₁₋₁₂ sustituido; R²³ es hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₅₋₁₂, cicloalquilo C₅₋₁₂ sustituido, arilo C₅₋₁₂ y arilo C₅₋₁₂ sustituido, -C(O)-OR²² o -C(O)-R²²; R²² es alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ o heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido; R⁴⁸ es hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂ o cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido; Y es -NHCH(R¹¹)C(O)OR²⁰, -OR²⁵, o un compuesto del grupo de fórmulas (5); X es O ó S; cada R⁵ y R⁶ es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ o heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido; R⁹ es hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀, heteroarilalquilo C₆₋₂₀, sustituido, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, C(O)(NR³R⁴), -C(R³R⁴)-C(O)OR²², -C(R³R⁴)-(O)C(O)-R²², C(R³R⁴)-(O)C(O)-OR²², o un compuesto del grupo de fórmulas (6); R²⁵ es alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ o heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido; y R²⁰ es hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, o un compuesto seleccionado del grupo de fórmulas (7); en donde el compuesto de la fórmula (1a) es como se detalla a continuación, en donde: Y es -NHCH(R¹¹)C(O)OR²⁰, -OR²⁵, o un compuesto del grupo de fórmulas (5); X es O ó S; cada R⁵ y R⁶ es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ o heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido; R⁹ es hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, -C(O)R⁵, C(O)OR⁵, C(O)(NR³R⁴), -C(R³R⁴)-C(O)OR²², -C(R³R⁴)-(O)C(O)R²², C(R³R⁴)-(O)C(O)-OR²², o un compuesto del grupo de fórmulas (6); R²⁵ es alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ o heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido; R²⁰ es hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, o un compuesto del grupo de fórmulas (7); y R, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹¹, R²² y R²³ son como se definen en la presente; en donde el compuesto de la fórmula (2) es como se detalla a continuación, en donde Y y Z son cada uno, de modo independiente, NHCH(R¹¹)C(O)OR²⁰, -OR²⁵, o un compuesto seleccionado del grupo de fórmulas (5); X es O ó S; cada R⁵ y R⁶ es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ o heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido; R⁹ es hidrogeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ heteroarilalquilo C₆₋₂₀, sustituido, -C(O)R⁵, C(O)OR⁵, C(O)(NR³R⁴), -C(R³R⁴)-C(O)OR²², -C(R³R⁴)-(O)C(O)R²², C(R³R⁴)-(O)C(O)-OR²², o un compuesto del grupo de fórmulas (6); R²⁵ es alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ o heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido; R²⁰ es hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, o un compuesto del grupo de fórmulas (7); y R, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹¹, R²² y R²³ son como se definen en la presente; en donde el compuesto de la fórmula (3) es como se describe a continuación, en donde Y¹ y Z¹ son cada uno, de modo independiente, -NHCH(R¹¹)C(O)OR²⁰, -OR²⁵, o un compuesto del grupo de fórmulas (5); siempre que Y¹ y Z¹ no puedan ser ambos un compuesto del grupo de fórmulas (8); R²⁵ es alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ o heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido; y R, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹¹, R²² y R²³ son como se definen en la presente.