Patent AR-076271-A1 (AR)
Title: Inhibidores de mtor, composiciones farmaceuticas, metodo de fabricacion y su uso en el tratamiento de cancer
Filed: 2010-04-09
Abstract: Se refiere a compuestos y sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, así como también a métodos para elaborar y usar los compuestos. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) o un estereoisomero unico o una mezcla de isomeros del mismo y adicionalmente de manera opcional, como una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque Z es -C(O)-; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres R20 en donde cada R20 es independientemente nitro; ciano; halo; alquilo; alquenilo; alquinilo; haloalquilo; -NR15R15a; -NR15C(O)R18; -NR15S(O)2R18; -NR15C(O)NR15aR15b; -OR9; -C(O)OR9; -C(O)R26; -C(O)NR16R16a; alquilo sustituido con uno o dos -C(O)NR16R16a; S(O)2R17; heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R27; o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R1 es heteroarilo o un N-oxido del mismo, opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres R21 en donde cada R21 es independientemente oxo; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; halo; haloalquilo; hidroxialquilo; alcoxi; alcoxialquilo; cicloalquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; alquilo sustituido con fenilalquiloxi; -OR24; -SR25; -S(O)R25; -S(O)2R25; -S(O)2NR15R15b; -C(O)OR22; -C(O)NR23R23a; -C(O)R24a; -NR23R23a; alquilo sustituido con uno o dos -NR23R23a; -NR23C(O)OR24b; -NR23C(O)R23a; alquilo sustituido con uno o dos -NR23C(O)R24a; -NR23C(O)NR23aR24; NR23C(=NH)NR23aR24; o -NR23S(O)2R23a; R2 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales es sustituido con R3a, R3b, R3c, y R3d; R2 es HET1 opcionalmente sustituido con R4a, R4b, y R4c; o R2 es HET2 opcionalmente sustituido con R4a, R4b, R4c, y R4d; HET1 es un heteroarilo de 5- o 6- elementos en donde el átomo del anillo al cual Z está unido, es un átomo de carbono; HET2 es un anillo bicíclico fusionado de 8 a 14 elementos que contiene uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados a partir de O, S, S(O), S(O)2, y N, con los átomos del anillo restantes siendo carbono, en donde el átomo del anillo unido a Z es carbono y en donde el anillo unido a Z es aromático y el otro anillo de HET2 es parcialmente o completamente insaturado; R3a, R3b, R3c y R3d son independientemente hidrogeno; nitro; ciano; halo; alquilo; alquenilo; alquinilo; cianoalquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; haloalquilo sustituido con 1, 2 o 3 hidroxi; alquilsulfonilalquilo; -C(O)R28; -C(O)NR13R13a; -C(O)C(O)NR29R29a; -SR14; -S(O)R19; -S(O)2R6; -S(O)2NR7R7a; -OR9; -NR11R11a; alquilo sustituido con uno o dos -NR8R8a; fenilo opcionalmente sustituido; fenilalquilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo opcionalmente sustituido; o cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; R4a, R4b, R4c, y R4d son independientemente nitro; ciano; halo; oxo, alquilo; alquenilo; alquinilo; cianoalquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; haloalquilo sustituido con 1, 2 o 3 hidroxi; alquilsulfonilalquilo; -C(O)R12; -C(O)NR13R13a; alquilo sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados a partir de aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, y dialquilaminocarbonilo; -C(O)C(O)NR29R29a; -SR14; -S(O)R19; -S(O)2R6; -S(O)2NR7R7a; -OR9; -NR11R11a; alquilo sustituido con uno o dos -NR8R8a; fenilo opcionalmente sustituido; fenilalquilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo opcionalmente sustituido; o cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; R5a y R5c son independientemente hidrogeno, deuterio, o alquilo; R5h es hidrogeno o halo; R5b es hidrogeno, amino, o halo; R5d, R5e, R5f, y R5g son independientemente hidrogeno o deuterio; R6 es halo; alquilo; alquenilo; alquinilo; haloalquilo; hidroxialquilo; alquilo sustituido con uno o dos -NR10R10a; alquilo sustituido con un heterocicloalquiloxi; fenilo opcionalmente sustituido; fenilalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo opcionalmente sustituido; o cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; R7, R8, R10, R11, R13, R15, R15b, R16, R29, y R29a son independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, o alquinilo; R7a es hidrogeno, alcoxi, alquilo, alquenilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alquilsulfonilalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o fenilalquilo opcionalmente sustituido; R8a y R10a son independientemente hidrogeno, alquilo, o alcoxicarbonilo; R9 es hidrogeno; alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; fenilo opcionalmente sustituido; o alquilo sustituido con uno o dos -NR10R10a; R11a es hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, o fenilsulfonilo opcionalmente sustituido; R12 es alquilo, alcoxi, o hidroxi; R13a es hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o fenilalquilo opcionalmente sustituido; R14 y R19 son independientemente alquilo; haloalquilo; o fenilo opcionalmente sustituido; R15a es hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo; R16a es hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; R17 es alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, alquilamino, o dialquilamino; R18 es alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo; R22 y R23 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, o haloalquilo; R23a es hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R24 es hidrogeno, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, o fenilalquilo opcionalmente sustituido; R24a es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R24b es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo; R25 es alquilo o haloalquilo; R26 es alquilo; o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; cada R27, cuando R27 está presente, es independientemente seleccionado a partir de amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, halo, hidroxi, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, o fenilo opcionalmente sustituido; y R28 es alquilo; haloalquilo; alcoxi; hidroxi; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o fenilo opcionalmente sustituido.