Patent AR-120387-A1 (AR)
Title: Inhibidores de ras
Inventor: KOLTUN ELENA S
IPC: A61K31/5377
Filed: 2020-11-04
Abstract: Compuestos macrocíclicos sustituidos como inhibidores de RAS, composición farmacéutica que comprende a uno de éstos compuestos y el uso de los mismos para el tratamiento del cáncer el cual comprende una mutación de Ras.  Reivindicación 1: Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, que tiene la estructura de la fórmula (1) en donde las líneas de punto representan cero, uno, dos, tres o cuatro enlaces dobles no adyacentes; A es -N(H o CH₃)C(O)-(CH₂)-, donde el nitrógeno del amino se une con el átomo de carbono de -CH(R¹⁰)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido; B es -CH(R⁹)- o >C=CR⁹R⁹ donde el carbono se liga con el carbono del carbonilo de -N(R¹¹)C(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros; G es alquileno C₁₋₄ opcionalmente sustituido, alquenileno C₁₋₄ opcionalmente sustituido, heteroalquileno C₁₋₄ opcionalmente sustituido, -C(O)O-CH(R⁶)-, donde C se liga con -C(R⁷R⁸)-, -C(O)NH-CH(R⁶)-, donde C se liga con -C(R⁷R⁸)-, heteroalquileno C₁₋₄ opcionalmente sustituido o heteroarileno de 3 a 8 miembros; L está ausente o un enlazador; W es hidrógeno, ciano, amino opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₄ opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido, aminoalquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido, haloalquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido, guanidinoalquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido, alquilo C₀₋₄, heterocicloalquilo de 3 a 11 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido; X¹ es alquileno C₁₋₂ opcionalmente sustituido, NR, O ó S(O)ₙ; X² es O ó NH; X³ es N o CH; n es 0, 1 ó 2; R es hidrógeno, ciano, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₄ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₄ opcionalmente sustituido, C(O)R, C(O)OR, C(O)N(R)₂, S(O)R, S(O)₂R o S(O)₂N(R)₂; cada R es, de modo independiente, H o alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido; Y¹ es C, CH o N; Y², Y³, Y⁴ e Y⁷ son, de modo independiente, C o N; Y⁵ es CH, CH₂ o N; Y⁶ es C(O), CH, CH₂ o N; R¹ es ciano, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, heteroalquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o R¹ y R² se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R² está ausente, es hidrógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; R³ está ausente o R² y R³ se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R⁴ está ausente, es hidrógeno, halógeno, ciano o metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos; R⁵ es hidrógeno, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C₁₋₄, ciclopropilo o ciclobutilo; R⁶ es hidrógeno o metilo; R⁷ es hidrógeno, halógeno o alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido o R⁶ y R⁷ se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R⁸ es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o R⁷ y R⁸ se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR⁷R⁸; C=N(OH), C=N(O-alquilo C₁₋₃), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R⁷ᵃ y R⁸ᵃ son, de modo independiente, hidrógeno, halo, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido o se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbonilo; R⁷ es hidrógeno, halógeno o alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido; R⁸ es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido o R⁷ y R⁸ se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R⁹ es hidrógeno, F, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, heteroalquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R⁹ y L se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R⁹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; R¹⁰ es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi C₁₋₃ o alquilo C₁₋₃; R¹⁰ᵃ es hidrógeno o halo; R¹¹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₃; y R¹⁶ es hidrógeno o alquilo C₁₋₃.