Patent AR-071267-A1 (AR)
Title: Procedimiento para la produccion de 2-(4-(2-fluorobenciloxi )bencilamino ( ralfinamida ) o 2-(4-(3-fluorobenciloxi )bencilamino ( safinamida ) con alto grado de pureza, uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento y composiciones farmaceuticas de los mismos
Inventor: SALVATI PATRICIA
Filed: 2008-12-11
Abstract: Un procedimiento para obtener 2-[4-(3- y 2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamidas terapéuticamente activas, y sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables de alto grado de pureza, en particular, con un contenido de impurezas de derivados de dibencilo inferior al 0,03%, preferentemente, inferior al 0,01% en peso. El procedimiento se lleva a cabo sometiendo los intermediarios de base de Schiff 2-[4-(3- y 2-fluorobenciloxi)bencilidenamino]propanamidas a una reaccion de reduccion con un agente de reduccion seleccionado entre borohidruro de sodio y borohidruro de potasio, en una cantidad apropiada de un solvente orgánico seleccionado entre alcanoles inferiores C1-5, que permiten la formacion y la presencia, durante una parte sustancial del transcurso de la reaccion de reduccion, de una suspension de la base de Schiff en la solucion saturada de la base de Schiff en el mismo solvente orgánico. Reivindicacion 1: Un procedimiento para producir un compuesto de 2-[4-(3- o 2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida de alto grado de pureza seleccionado entre (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida (safinamida) de formula (1a), (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida (ralfinamida) de formula (1b), los enantiomeros R respectivos (1'a) y (1'b), las mezclas racémicas respectivas (1a, 1'a) y (1b, 1'b) y sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, donde la safinamida, ralfinamida, los enantiomeros R respectivos (1'a) o (1'b), o la mezcla racémica respectiva (1a, 1'a) y (1b, 1'b) o su sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, tienen un contenido de impureza respectiva, (S)-2-[3-(3-fluorobencil)-4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida (2a), (S)-2-[3-(2-fluorobencil)-4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida (2b), el enantiomero R respectivo (2'a) o (2'b), o su mezcla racémica respectiva (2a, 2'a) o (2b, 2'b) o su sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, es inferior al 0,03%, preferentemente, inferior 0,01% (en peso), caracterizado porque un intermediario de base de Schiff de formula (3a), (3b) el enantiomero R respectivo (3'a) o (3'b) o la mezcla racémica respectiva (3a, 3'a) o (3b, 3'b) que se obtiene mediante una reaccion de iminoalquilacion de 4-(3- o 2-fluorobenciloxi)benzaldehído con L-alaninamida o D-alaninamida o su mezcla racémica, después de la complecion de la reaccion de iminoalquilacion se somete a una reaccion de reduccion con un agente reductor seleccionado entre borohidruro de sodio y borohidruro de potasio en una cantidad seleccionada de un solvente orgánico seleccionado entre alcanoles inferiores C1-5 o una mezcla de ellos, opcionalmente, con una pequena cantidad de agua, donde la relacion entre el solvente orgánico y la baso de Schiff permite la formacion y la presencia durante una parte sustancial del transcurso de la reaccion de reduccion de una suspension de la base de Schiff en la solucion saturada de la base de Schiff en el mismo solvente orgánico y oscila entre 0,5 L y 3,0 L, preferentemente, entre 0,7 L y 2,5 L, con mayor preferencia, entre 0,8 L y 2,0 L, por cada mol de base de Schiff, a través de lo cual se obtiene la safinamida, ralfinamida, el enantiomero R respectivo (1'a) o (1'b) o la mezcla racémica respectiva (1a, 1'a) o (1b, 1'b) en una forma de base libre y, opcionalmente, dicha forma de base libre se convierte en su sal con un ácido farmacéuticamente aceptable. Reivindicacion 32: Safinamida, ralfinamida, ambas de alto grado de pureza, los enantiomeros R respectivos (1'a) o (1'b) o las mezclas racémicas respectivas (1a, 1'a) y (1b, 1'b), o su sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, que se obtiene de acuerdo con el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, donde el contenido de la impureza respectiva (2a), (2b), (2'a) o (2'b), o la mezcla racémica respectiva (2a, 2'a) y (2b, 2'b), o su sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, es inferior al 0,03%, preferentemente, inferior al 0,01% (en peso) para uso como medicamento. Reivindicacion 34: Uso de (i) safinamida de alto grado de pureza, su enantiomero R, su mezcla racémica o su sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, preferentemente, ácido metanosulfonico, o (ii) ralfinamida de alto grado de pureza, su enantiomero, su mezcla racémica o su sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, preferentemente, el ácido metanosulfonico, que se obtiene de acuerdo con el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, donde el contenido de las impurezas respectivas de formula (2a), (2b), (2'a), (2'b), o la mezcla racémica respectiva (2a, 2'a) y (2b, 2'b) o su sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, preferentemente, ácido metanosulfonico, es inferior al 0,03%, preferentemente, inferior al 0,01% (en peso), para a fabricacion de un medicamento para el tratamiento, respectivamente, de (i) epilepsia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, depresion, síndrome de las piernas inquietas, dolor y migrana, (ii) condiciones de dolor que incluyen dolor cronico y neuropático, migrana, trastornos bipolares, depresiones, trastornos cardiovasculares, inflamatorios, urogenitales, metabolicos y gastrointestinales, bajo condiciones que no interfieren con los citocromos del sistema CYP450, en particular, CYP3A4, CYP2D6, CYF2C19, CYP2C9 y que no exhiben propiedades bloqueantes del canal HERG. Reivindicacion 35: Uso de safinamida de alto grado de pureza, enantiomero R de safinamida, ralfinamida de alto grado de pureza, enantiomero R de ralfinamida, las mezclas racémicas respectivas, o su sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, preferentemente, ácido metanosulfonico, de acuerdo con la reivindicacion 34, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos especificados en reivindicacion 34 en pacientes que son clasificados como metabolizadores pobres (MP) o para el tratamiento terapéutico de pacientes que toman concomitantemente otros fármacos conocidos por interferir con los citocromos del sistema CYP450 y/o conocidos por tener propiedades bloqueantes de los canales HERG. Reivindicacion 38: Una formulacion farmacéutica que contiene safinamida, ralfinamida, ambas de alto grado de pureza, el enantiomero R respectivo (1'a) y (1'b), la mezcla racémica respectiva (1a, 1'a) o (1b, 1'b) o su sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, que se obtiene de acuerdo con el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, donde el contenido de la impureza respectiva de formula (2a), (2b), (2'a) o (2'b), la mezcla racémica respectiva (2a, 2'a) o (2b, 2'b), o su sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, preferentemente, ácido metanosulfonico, es inferior al 0,03%, preferentemente, inferior al 0,01 (en peso).