Patent ES-2886471-T3 (ES)
Title: Compuestos inhibidores de PARG
Inventor: MCGONAGLE ALISON E
IPC: C07D417/06
Filed: 2015-12-17
Granted: 2021-12-20
Abstract: Un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula estructural (II) que se muestra a continuación: **(Ver fórmula)** en la que: R1a se selecciona de flúor, cloro, ciano, formilo, alquilo (1-2C), haloalquilo (1-2C), alquenilo (2C), o alquinilo (2C); R1b, R1c, R1d, y R1e se seleccionan cada uno independientemente de H, fluoro o metilo; X1 se selecciona de CR2 o N; en la que R2 es H o fluoro; X2 se selecciona de CR3 o N; en la que R3 es H o fluoro; X3 se selecciona de CR4 o N; en la que R4 es H, halo, ciano o haloalquilo (1-2C); HET es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 miembros fusionado de fórmula: **(Ver fórmula)** en la que el enlace a es opcionalmente un doble enlace; R5 es H, alquilo (1-4C) o un grupo de la fórmula: -L1-L5-Q5 L1 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo; L5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), en la que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Q5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo (4-6C), cicloalquenilo (4- 6C), alquenilo (2C) o heterociclilo de 5-6 miembros; y en la que Q5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, amino, ciano, haloalquilo, NRcRd, ORc, C(O)Rc, en la que Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1-2C); o Q5 está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula; -W5-Y5-Z5 en la que W5 está ausente o es alquileno (1-3C); Y5 está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Re), en la que Re se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Z5 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), fenilo, o un heteroarilo de 5-6 miembros; y en la que Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) o halo; X4 se selecciona de C(=O), CHR6c cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR6c o N cuando el enlace a es un doble enlace; en la que R6c se selecciona de hidrógeno, o un grupo de la fórmula: -L6-L6C-Q6C en la que L6 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo; L6C está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Rg), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rg), N(Rg)C(O), N(Rg)C(O)N(Rh), S(O)2N(Rg), o N(Rg)SO2, en la que Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Q6C es hidrógeno, alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo o trifluorometilo; X5 se selecciona de C(=O), C(=NH), C(=S), CHR7c o N-R7N cuando el enlace a es un enlace sencillo, o CR7c o N cuando el enlace a es un doble enlace; en la que R7c se selecciona de hidrógeno, ciano, halo o un grupo de la fórmula: -L7-L7C-Q7C en la que L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C) u oxo; L7C está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Ro), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ro), N(Ro)C(O), N(Ro)C(O)N(Rp), S(O)2N(Ro), o N(Ro)SO2, en la que Ro y Rp se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Q7C es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo; y en la que Q7C está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1- 4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, NRqRr, ORq, C(O)Rq, C(O)ORq, OC(O)Rq, C(O)N(Rq)Rr, N(Rq)C(O)Rr, S(O)yRq (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Rq)Rr, N(Rq)SO2Rr o (CH2)zNRqRr (donde z es 1, 2 o 3), en la que Rq y Rr se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1- 4C); o Q7C está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula: -W7C-L7'-Z7C en la que W7C está ausente o es alquileno (1-3C) sustituido por alquilo (1-2C) u oxo; L7' está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rs), N(Rs)C(O), N(Rs)C(O)N(Rt), S(O)2N(Rs), o N(Rs)SO2, en la que Rs y Rt se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Z7C es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1- 4C), amino, ciano, hidroxilo, carboxi, carbamoílo o sulfamoílo; R7N se selecciona de hidrógeno o un grupo de la fórmula: -L7-L7N-Q7N en la que L7 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-2C); L7N está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Ru), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ru), N(Ru)C(O), N(Ru)C(O)N(Rv), S(O)2N(Ru), o N(Ru)SO2, en la que Ru y Rv se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Q7N es hidrógeno, ciano, alquilo (1-6C), alquinilo (2C), alquenilo (2-3C),cicloalquilo (3-6C), arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, NRwRx, ORw, C(O)Rw, C(O)ORw, OC(O)Rw, C(O)N(Rw)Rx, N(Rw)C(O)Rx, S(O)yRw (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Rw)Rx, N(Rw)SO2Rx o (CH2)zNRwRx (donde z es 1, 2 o 3), en la que Rw y Rx se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo (1- 4C); o Q7N está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula: -W7N-L7'-Z7N en la que W7N está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido por alquilo (1-3C); L7' está ausente o se selecciona de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ry), N(Ry)C(O), N(Ry)C(O)N(Rz), S(O)2N(Ry), o N(Ry)SO2, en la que Ry y Rz se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y Z7N es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1- 4C), amino, ciano, hidroxilo, carboxi, carbamoílo o sulfamoílo; con la condición de que: (i) solo uno o dos de R1b-e se puede seleccionar de cualquier sustituyente que no sea H; (ii) solo uno o dos de X1, X2 o X3 puede ser N; (iii) Het solo puede comprender hasta 2 átomos de nitrógeno en el anillo; y (iv) solo uno de X4 o X5 puede ser seleccionado de C(=O), C(=NH) o C(=S).