Patent AR-040398-A1 (AR)
Title: Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar un medicamento
IPC: A61K31/4045
Filed: 2003-02-28
Abstract: Un compuesto de tienopiridina o tienopirimidina representado por la fórmula (1), donde X es -CH- ó -N-; Y es -NH-, -O-, -S-, ó -CH2-; R1 es indol sustituido en la posición N con -C(O)NR6R7 ó -C(O)NHCH2C:::CH y opcionalmente R1 está además sustituido con 1 a 4 sustituyentes R5; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alquilamino C1-6, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(alquilo C1-6), -(CH2)t(arilo C6-10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2)t(arilo C6-10), -(CH2)tO(CH2)j(arilo C6-10), -(CH2)tO(CH2)q(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(alquilo C1-6), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(arilo C6-10), y -SO2(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), donde j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6, los restos -(CH2)q- y -(CH2)t- de dichos grupos R5 incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono, donde t es un número entero entre 2 y 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R5 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, -(CH2)t(arilo C6-10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, -(CH2)t(arilo C6-10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tCN(CH2)tOR9, -(CH2)tCN(CH2)tR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R6 y R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -CO(O)R8, -OC(O)OR8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, alquilo C1-6, -(CH2)t(arilo C6-10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, donde cuando los dos de R6 y R7 están unidos al mismo nitrógeno, entonces los dos de R6 y R7 no están unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; cada R8 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -(CH2)t(arilo C6-10), y -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 6; cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre H, -OR6, alquilo C1-6, y cicloalquilo C3-10; y R11 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, -C(O)NR12R13, -C(O)(arilo C6-10), -(CH2)t(arilo C6-10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tNR12R13, -SO2NR12R13 y -CO2R12, donde t es un número entero de 0 a 6, donde dichos restos alquilo C1-6, -C(O)(arilo C6-10), -(CH2)t(arilo C6-10), y -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros) de dichos grupos R11 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos R5; cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, -(CH2)t(cicloalquilo C3-10), -(CH2)t(arilo C6-10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, y -(CH2)tOR9, q es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R12 y R13 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente entre R5, ó R2 y R13 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo azabicíclico C5-9, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo, ó dihidroisoquinolinilo, donde dichos anillos azabicíclicos C5-9, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo, ó dihidroisoquinolinilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R5, donde los dos de R12 y R13 no están unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; o profármacos del mismo, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y dichos profármacos. Un compuesto representado por la fórmula (2) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el cual: Z1 es halo, -CO2H, -CONH2, -CSNH2 y Z2 es -OR1; ó Z1 es R11 y Z2 es halo; o cada uno de Z1 y Z2 es independientemente halo; R1 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, -C(O)(alquilo C1-6), arilo C6-10 o un heterociclilo de 5 a 13 miembros; donde dichos grupos arilo C6-10 y heterociclilo de 5 a 13 miembros están sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes R5; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8,-NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(alquilo C1-6), -(CH2)t(arilo C6-10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2)t(arilo C6-10), -(CH2)tO(CH2)j(arilo C6-10), -(CH2)tO(CH2)q(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(alquilo C1-6), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(arilo C6-10), y -SO2(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), donde j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6, los restos -(CH2)q- y -(CH2)t- de dichos grupos R5 incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono, donde t es un número entero entre 2 y 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R5 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, -(CH2)t(arilo C6-10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, -(CH2)t(arilo C6-10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tCN(CH2)tOR9, -(CH2)tCN(CH2)tR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R6 y R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -CO(O)R8, -OC(O)OR8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, alquilo C1-6, -(CH2)t(arilo C6-10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, donde cuando los dos de R6 y R7 están unidos al mismo nitrógeno, entonces los dos de R6 y R7 no están unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; cada R8 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -(CH2)t(arilo C6-10), y -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 6; cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre H, -OR6, alquilo C1-6, y cicloalquilo C3-10; y R11 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, -C(O)NR12R13, -C(O)(arilo C6-10), -(CH2)t(arilo C6-10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tNR12R13, -SO2NR12R13 y -CO2R12, donde t es un número entero de 0 a 6, donde dichos restos R11 alquilo C1-6, -C(O)(arilo C6-10), -(CH2)t(arilo C6-10), y -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros) de dichos grupos R11 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos R5; cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, -(CH2)t(cicloalquilo C3-10), -(CH2)t(arilo C6-10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9, y -(CH2)tOR9, q es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R12 y R13 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente entre R5, ó R2 y R13 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo azabicíclico C5-9, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo, ó dihidroisoquinolinilo, donde dichos anillos azabicíclicos C5-9, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo, ó dihidroisoquinolinilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R5, donde los dos de R12 y R13 no están unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; o profármacos del mismo, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y dichos profármacos. Un compuesto representado por la fórmula (3) donde Y es -NH-, -O-; R14 es alquil C1-6-amino, cicloalquil C3-10-amino, ó metilureido; R15, R16 y R17 son independientemente un grupo H ó alquilo C1-6; y R11 es un grupo heterocíclico o heteroarilo sin sustituir o sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S (O)j(alquilo C1-6), -(CH2)t(arilo C6-10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2)t(arilo C6-10), -(C