Patent AR-035476-A1 (AR)
Title: Compuestos heteroarilo y heterociclicos con anillo fusionado, los cuales inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, composiciones farmaceuticas, el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento y un metodo para fijar vla-4 en una muestra biologica
IPC: A61P3/00
Filed: 2000-01-21
Abstract: Compuestos heteroarilo y heterocíclicos con anillo fusionado, que comprende compuestos de la fórmula (1) y (2) que fijan a VLA-4. Algunos de estos compuestos inhiben también la adhesión de leucocitos y, en particular, la adhesión de leucocitos mediada por VLA-4. Tales compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias en un paciente mamífero, por ejemplo una persona, tal como asma, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, demencia causada por SIDA, diabetes, enfermedad de intestino irritable, artritis reumatoide, transplante de tejido, metástasis tumoral, isquemia en el miocardio. Los compuestos pueden ser administrados también para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del cerebro, tal como esclerosis múltiple. También se describen composiciones farmacéuticas, el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento y un método para fijar VLA-4 en una muestra biológica. Compuestos heteroarilo y heterocíclicos con anillo fusionado, caracterizado porque comprende compuesto de las fórmulas (1) y (2) en las cuales, en la fórmula (1), R1 y R2, conjuntamente con el átomo de carbono y W a los cuales están unidos, se junta para formar un grupo heteroarilo con anillo fusionado o un grupo heterocíclico con anillo fusionado que contienen opcionalmente 1 a 3 átomos hetero adicionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; en la fórmula (2), R1 y R2, junto con el átomo de carbono y W' a los cuales están unidos respectivamente, se juntan para formar un grupo heterocíclico con anillo fusionado que contiene opcionalmente 1 a 3 átomos hetero adicionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; y en las cuales además dicho grupo heteroarilo o heterocíclico con anillo fusionado de la fórmula (1) o (2) está opcionalmente sustituido, en cualquier átomo de anillo con capacidad de sustitución, con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, tiocarbonil-amino, aciloxi, amino, amidino, alquil amidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquil carboxilo sustituido, carboxilcicloalquilo, cicloalquilo sustituido con carboxilo, carboxiarilo, arilo sustituido con carboxilo, carboxi heteroarilo, heteroarilo sustituido con carboxilo, carboxil heterocíclico, heterocíclico sustituido con carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)2-alquilo, -OS(O)2-alquilo sustituido, -OS(O)2-arilo, -OS(O)2-arilo sustituido, -OS(O)2-heteroarilo, -OS(O)2-heteroarilo sustituido, -OS(O)2-heterocíclico, -OS(O)2-heterocíclico sustituido, -OSO2-NRR en la cual cada R es independientemente hidrógeno o arilo, -NRS(O)2-alquilo, -NRS(O)2-alquilo sustituido, -NRS(O)2-arilo, -NRS(O)2-arilo sustituido, -NRS(O)2-heteroarilo, -NRS(O)2-heteroarilo sustituido, -NRS(O)2-heterocíclico, -NRS(O)2-heterocíclico sustituido, -NRS(O)2-NR-alquilo, -NRS(O)2-NR-alquilo sustituido, -NRS(O)2-NR-arilo, -NRS(O)2-NR-arilo sustituido, -NRS(O)2-NR-heteroarilo, -NRS(O)2-NR-heteroarilo sustituido, -NRS(O)2-NR-heterocíclico, -NRS(O)2-NR-heterocíclico sustituido en la cual R es hidrógeno o alquilo, -N[S(O)2-R']2 y -N[S(O)2-NR']2 en la cual cada R' está seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, mono- y di-alquilamino, mono- y di-(alquil sustituido) amino, mono- y di-arilamino, mono- y arilamino di- sustituido, mono- y di-heteroarilamino, heteroarilamino mono- y di- sustituido, amino mono- y di-heterocíclico, amino heterocíclico mono- y di-sustituido, aminas di-sustituidas no simétricas que tienen diferentes sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y grupos alquilo sustituido que tienen grupos amino bloqueados por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo, etc. o grupos alquilo/alquilo sustituido sustituidos con -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-alquenilo, -SO2-alquenilo sustituido, -SO2-cicloalquilo, -SO2-cicloalquilo sustituido, -SO2-arilo, -SO2-arilo sustituido, -SO2-heteroarilo, -SO2-heteroarilo sustituido, -SO2-heterocíclico, -SO2-heterocíclico sustituido y -SO2NRR en la cual R es hidrógeno o alquilo; R3 está seleccionado del grupo que consiste de: (a) -(CH2)x-Ar-R35 en la cual R35 está seleccionado del grupo que consiste de -O-Z-NR36R36' y -O-Z-R37 en la cual R36 y R36' están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en el cual R36 y R36' están unidos para formar un heterocíclico o un heterociclo sustituido, R37 está seleccionado del grupo que consiste de heterociclo o heterociclo sustituido, y Z está seleccionado del grupo que consiste de -C(O)- y -SO2-; Ar es arilo, heteroarilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, x es un entero de 1 a 4; y (b) Ar1-Ar2-C1-10 alquilo, Ar1-Ar2-C2-10 alquenilo- y Ar1-Ar2-C2-10 alquinilo, en las cuales Ar1 y Ar2 son independientemente arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb, alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituido con 1 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra; R3' está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, aril alquilo C1-10, heteroarilo y heteroarilo alquilo C1-10, en los cuales alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de Ra y arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb; Q está seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 y -NR4-; R4 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido u, opcionalmente, R4 y R1 o R4 y R2, junto con los átomos a los cuales están unidos, se juntan para formar un heteroarilo, heteroarilo sustituido, un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; W está seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno y carbono; y W' está seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, carbono, oxígeno, azufre, S(O) y S(O)2; X está seleccionado del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenoxi, alquenoxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, cicloalquenoxi, cicloalquenoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido y -NR''R'' donde cada R'' está seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; Ra está seleccionado del grupo que consiste de Cy, -ORd, NO2, halógeno, -S(O)mRd, -SRd, -S(O)ORd, -S(O)mNRdRe, -NRdRe, -O(CRfRg)nNRdRe, - C(O)Rd, -CO2Rd, -CO2(CRfRg)nCONRdRc, -OC(O)Rd, -CN, -C(O)NRdRe, -NRdC(O)Re, OC(O)NRdRe, -NRdC(O)ORe, -NRdC(O)ORe, -NRd(O)NRdRe, -CRd(N-ORe), CF3 y -OCF3, en la cual Cy está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rc; Rb está seleccionado del grupo que consiste de Ra, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, aril alquilo C1-10, heteroarilo, alquilo C1-10, en los cuales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado independientemente de Rc, Rc está seleccionado del grupo que consiste de halógeno, amino, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, arilo, aril alquilo C1-4, hidroxi, CF3 y ariloxi; Rd y Re están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, Cy y Cy-alquilo C1-10, en los cuales alquilo, alquenilo, alquinilo y Cy están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rc;o Rd y Re junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo heterocíclico con 5 a 7 miembros que contienen 0-2 átomos hetero adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, Rf y Fg están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, Cy y Cy-alquilo C1-10; o Rf y Rg junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo con 5 a 7 miembros que contienen 0-2 átomos hetero seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; Cy es cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; m es un entero de 1 a 2, n es un entero de 1 a 10; y sus sales farmacéuticamente aceptables.