Patent AR-123789-A1 (AR)
Title: Novedosos análogos de glutamina
Inventor: LI RUNZE
IPC: C07F9/06
Filed: 2021-10-14
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo, un tautómero del mismo, y una sustitución isotópica del mismo, en donde, Z es OR¹ o SR¹; R¹ está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, -C₃₋₈cicloalquilo, -C₀₋₆alquilen-C₃₋₈heterociclilo, -C₀₋₆alquilen-NH-C₀₋₆alquilen C₆₋₁₀arilo, -C₀₋₆alquilen-NH-C₀₋₆alquilen-heteroarilo de 5 - 12 miembros, -C₀₋₆alquilen-C₆₋₁₀arilo y -C₀₋₆alquilen-heteroarilo de 5 - 12 miembros; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, -OH, oxo, -CN, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆alcoxi, -C₃₋₈cicloalquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₆alquilo), -N(C₁₋₆alquilo)₂, carboxilo, -CO-C₁₋₆alquilo; y cada uno del heteroarilo y heterociclilo contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S; X está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, C₁₋₆alquilo, -C(=O)-G, -C(=O)-W-(CRX¹RX²)ₘ-O-RX³, -C(=O)-W-(CRX¹RX²)ₘ-S-RX³, C(=O)-W-(CRX¹RX²)ₘ-SO-RX³, C(=O)-W-(CRX¹RX²)ₘ-SO₂-RX³, -C(=O)-W-(CRX¹RX²)ₘ-G, -C(=O)-W-(CRX¹RX²)ₘ-NR⁵R⁵, -P(=O)(OR⁶)ₚ(NHR⁷)q, -C(=O)-W-(CRX¹RX²)ₘ-G-O-C(=O)-R⁸, -C(=O)-W-(CRX¹RX²)ₘ-G-O-R⁸, -C(=O)-O-(CRX¹RX²)ₘ-O-C(=O)-R⁹, -C(=O)-O-R⁷, -C(=O)-W-(CRX¹RX²)ₘ-G-O-C(=O)-G, y -C(=O)-W-(CRX¹RX²)ₘ-G-NR⁵R⁵; W es oxígeno, CO o un enlace; m está seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; p y q están cada uno independientemente seleccionados de 0, 1 ó 2 con la condición de que la suma de p y q sea 2; RX¹ y RX² están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, CN, OH, NH₂, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, C₄₋₁₀cicloalquilo, -C(=O)-C₁₋₆alquilo, C₅₋₁₂arilo, -C₁₋₆alquilen-C₅₋₁₂arilo, heteroarilo de 5 - 12 miembros, y -C₁₋₆alquilen-heteroarilo de 5 - 12 miembros, y en donde dicho C₁₋₆alquilo, dicho C₁₋₆alcoxi, dicho C₄₋₁₀cicloalquilo, dicho C₅₋₁₂arilo, dicho C₁₋₆alquilen-C₅₋₁₂arilo, dicho heteroarilo de 5 - 12 miembros, y dicho C₁₋₆alquilen-heteroarilo de 5 - 12 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, -OH, oxo, -CN, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆alcoxi, -C₃₋₈cicloalquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₆alquilo), -N(C₁₋₆alquilo)₂, -S-C₁₋₆alquilo, carboxilo; y cada uno del heteroarilo independientemente opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S; o RX¹ y RX² junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico C₃₋₁₀, heterociclilo C₃₋₁₀ miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, -NH₂, -CN, -OH, -NO₂, carbonilo, =O, oxo, carboxilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alquilo; y cada uno del heterociclilo independientemente opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S; RX³ está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, C₃₋₈cicloalquilo, -C(=O)-C₁₋₆alquilo, y -C₁₋₆alquilen-C₅₋₁₂arilo, en donde dicho C₁₋₆alquilo, dicho C₁₋₆alcoxi, dicho C₃₋₈cicloalquilo, dicho -C(=O)-C₁₋₆alquilo, y dicho -C₁₋₆alquilen-C₅₋₁₂arilo, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, -OH, oxo, -CN, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆alcoxi, -C₃₋₈cicloalquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₆alquilo), -N(C₁₋₆alquilo)₂, carboxilo, heterociclilo de 4 - 8 miembros, un resto de fórmula (3), C₆₋₁₂arilo, -C(=O)-C₁₋₆alquilo, -NH-C(=O)-C₁₋₆alquilo, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH-C₁₋₆alquilo, -C(=O)-N(C₁₋₆alquilo)₂; o RX¹ y RX³ junto con el átomo de carbono y el átomo de oxígeno al cual están unidos forman respectivamente un heterociclilo de 5 - 12 miembros, en donde dicho heterociclilo de 5 - 12 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, -OH, oxo, -CN, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆alcoxi, -C₃₋₈cicloalquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₆alquilo), -N(C₁₋₆alquilo)₂, carboxilo; y cada uno del heterociclilo independientemente opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O ó S; R⁵ y R⁵ están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆alcoxi, -C₃₋₈cicloalquilo, C₅₋₁₂arilo, heteroarilo de 5 - 12 miembros, heterociclilo de 5 - 12 miembros, y en donde dicho -C₁₋₆alquilo, dicho -C₁₋₆alcoxi, dicho -C₃₋₈cicloalquilo, dicho C₅₋₁₂arilo, dicho heteroarilo de 5 - 12 miembros, dicho heterociclilo de 5 - 12 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, -OH, oxo, -CN, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆alcoxi, -C₃₋₈cicloalquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₆alquilo), -N(C₁₋₆alquilo)₂, carboxilo; cada uno de R⁶ está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, -C₁₋₆alquilo, -C₃₋₈cicloalquilo, anillo heterociclilo de 5 - 12 miembros, -C₁₋₆alquenilo, y -C₃₋₈cicloalquenilo, y en donde dicho -C₁₋₆alquilo, dicho -C₃₋₈cicloalquilo, dicho heterociclilo de anillo de 5 - 12 miembros, dicho -C₁₋₆alquenilo, y dicho -C₃₋₈cicloalquenilo, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, -OH, oxo, -CN, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆alcoxi, -C₃₋₈cicloalquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₆alquilo), -N(C₁₋₆alquilo)₂, carboxilo; o R⁶ junto con el átomo de oxígeno al cual está unido forma un nucleósido de purina o pirimidina; cada uno de R⁷ está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, C₁₋₆alquilo, C₃₋₈cicloalquilo, anillo heterociclilo de 5 - 12 miembros, C₁₋₆alquenilo, C₃₋₈cicloalquenilo, C₅₋₁₂arilo, y heteroarilo de 5 - 12 miembros, y en donde dicho C₁₋₆alquilo, dicho C₃₋₈cicloalquilo, dicho heterociclilo de anillo de 5 - 12 miembros, dicho C₁₋₆alquenilo, dicho C₃₋₈cicloalquenilo, dicho C₅₋₁₂arilo, y dicho heteroarilo de 5 - 12 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, -OH, oxo, -CN, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆alcoxi, -C₃₋₈cicloalquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₆alquilo), -N(C₁₋₆alquilo)₂, carboxilo; R⁸ y R⁹ están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en C₁₋₆alquilo, C₃₋₈cicloalquilo, monosacárido, monosacárido acilado, C₅₋₁₂arilo, y heteroarilo de 5 - 12 miembros, y en donde dicho C₁₋₆alquilo, dicho C₃₋₈ cicloalquilo, dicho monosacárido, dicho monosacárido acilado, dicho C₅₋₁₂arilo, y dicho heteroarilo de 5 - 12 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, -OH, oxo, -CN, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆alcoxi, -C₃₋₈cicloalquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₆alquilo), -N(C₁₋₆alquilo)₂, carboxilo; G es C₅₋₁₂arilo, o heteroarilo de 5 - 12 miembros, en donde C₅₋₁₂arilo, y heteroarilo de 5 - 12 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, -OH, oxo, -CN, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆alcoxi, -C₃₋₈cicloalquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₆alquilo), -N(C₁₋₆alquilo)₂, carboxilo; R² está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, C₁₋₆alquilo, y C₁₋₆alcoxi, y en donde dicho C₁₋₆alquilo, y dicho C₁₋₆alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, -OH, oxo, -CN, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆alcoxi, -C₃₋₈cicloalquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₆alquilo), -N(C₁₋₆alquilo)₂, carboxilo; R³ y R³ están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, C₁₋₆alquilo, y C₁₋₆alcoxi, y en donde dicho C₁₋₆alquilo, y dicho C₁₋₆alcoxi pueden estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, -OH, oxo, -CN, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆alcoxi, -C₃₋₈cicloalquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₆alquilo), -N(C₁₋₆alquilo)₂, carboxilo; Y es un enlace, oxígeno, o -(CRY¹RY²)ₙ-; n está seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; RY¹ y RY² están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, C₁₋₆alquilo, y C₁₋₆alcoxi, y en donde dicho C₁₋₆alquilo, y dicho C₁₋₆alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, -OH, oxo, -CN, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆alcoxi, -C₃₋₈cicloalquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₆alquilo), -N(C₁₋₆alquilo)₂, carboxilo; R⁴ está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, C₁₋₆alquilo, y C₁₋₆alcoxi, y en donde dicho C₁₋₆alquilo, y dicho C₁₋₆alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, -OH, oxo, -CN, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆alcoxi, -C₃₋₈cicloalquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₆alquilo), -N(C₁₋₆alquilo)₂, carboxilo; R¹⁰ está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, C₁₋₆alquilo, y C₁₋₆alcoxi, y en donde dicho C₁₋₆alquilo, y dicho C₁₋₆alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, -OH, oxo, -CN, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆alcoxi, -C₃₋₈cicloalquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₆alquilo), -N(C₁₋₆alquilo)₂, carboxilo.  Reivindicación 15: Un compuesto de la fórmula (1-C), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo, un tautómero del mismo, y una sustitución isotópica del mismo, en donde Q es O, S, SO, o SO₂; Z, RX¹, RX², RX³, y m son los mismos como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14. Reivindicación 16: Un compuesto de la fórmula (2), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo, un tautómero del mismo, y una sustitución isotópica del mismo, en donde Z, RX¹, RX², RX³, y m son los mismos como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.