Patent AR-077465-A1 (AR)
Title: Derivados de pirrolopirimidina como inhibidores de receptores jak y protein tirosin quinasas y uso farmaceutico de los mismos
Filed: 2010-07-08
Abstract: Para utilizar, solos o en combinacion con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes, en terapia, como inhibidores de JAK quinasa y proteína tirosina quinasa para prevenir, tratar o mejorar enfermedades y complicaciones de las mismas, incluyendo, por ejemplo, soriasis, dermatitis atopica, rosácea, lupus, esclerosis multiple, artritis reumatoidea, diabetes tipo 1, asma, cáncer, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia, enfermedades oculares tales como retinopatía diabética y degeneracion macular así como también otras enfermedades e indicaciones autoinmunes donde la inmunosupresion sería conveniente, por ejemplo, en el trasplante de organos. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula general (1) donde m es 0 - 3; n es 2, 4, 6 o 8; A es N o C-R6; R6 se selecciona del grupo formado por hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, -NH2, -SO2NH2, -SONH2, -CONH2, R6aO-, (R6a)2N-, y R6aS-; o R6 se selecciona del grupo formado por alquil-, cicloalquil-, heterociclil-, aril- y heteroaril-, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más R6b; R6a es hidrogeno; o R6a se selecciona del grupo formado por alquil-, cicloalquil-, heterociclil-, aril- y heteroaril-, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más R6b; o en el caso donde dos R6a están unidos al mismo N, en forma conjunta con el átomo de N al cual están unidos pueden formar un heterociclo el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R6b; R6b se selecciona del grupo formado por halogeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -SO2NH2, -SONH2, -CONH2, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, cicloalquenil-, heterociclil-, R6b1O- , R6b1S-, (R6b1)2N-, R6b1-C(=O)-, R6b1O-C(=O)-, (R6b1)2N-C(=O)-, R6b1-C(=O)N(R6b1)-, R6b1O-C(=O)N(R6b1)-, (R6b1)2N-C(=O)N(R6b1)-, R6b1-C(=O)O-, R6b1O-C(=O)O-, (R6b1)2N-C(=O)O-, R6b1O-S(=O)2-, (R6b1)2N-S(=O)2-, R6b1-S(=O)2N(R6b1), R6b1O-S(=O)2N(R6b1)-, (R6b1)2N-S(=O)2N(R6b1)-, R6b1-S(=O)2O-, R6b1O-S(=O)2O-, (R6b1)2N-S(=O)2O-, aril-, ariloxi-, heteroaril-, y heteroariloxi-; R6b1 independientemente en cada aparicion se selecciona del grupo formado por alquil-, cicloalquil-, heterociclil-, aril- y heteroaril-; o en el caso donde dos R6b1 están unidos al mismo N, en forma conjunta con el átomo de N al cual están unidos pueden formar un heterociclo; R1, R2 y R9 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrogeno, halogeno, ciano, -NH2, -SO2NH2, -SONH2, y -CONH2; o R1, R2 y R9 se seleccionan independientemente del grupo formado por alquil-, alquenil-, alquinil-, alquenilalquil-, alquinilalquil-, cicloalquil-, cicloalquenil-, cicloalquilalquil-, cicloalquilalquenil-, cicloalquilalquinil-, cicloalquenilalquil-, cicloalquenilalquenil-, cicloalquenilalquinil-, heterociclil-, heterociclilalquil-, heterociclilalquenil-, heterociclilalquinil-, R1aO-L-, R1aS-L, (R1a)2N-L-, R1b-C(=O)-L-, R1bO-C(=O)-L, (R1b)2N-C(=O)-L-, R1b-C(=O)N(R1c)-L-, R1bO-C(=O)N(R1c)-L-, (R1b)2N-C(=O)N(R1c)-L-, R1b-C(=O)O-L-, R1bO-C(=O)O-L-, (R1b)2N-C(=O)O-L-, R1b-S(=O)-L-, R1b-S(=O)2-L-, R1bO-S(=O)-L-, R1bO-S(=O)2-L-, (R1b)2N-S(=O)-L-, (R1b)2N-S(=O)2-L-, R1b-S(=O)N(R1c)-L-, R1b-S(=O)2N(R1c)-L-, R1bO-S(=O)N(R1c)-L-, R1bO-S(=O)2N(R1c)-L-, R1bN-S(=O)N(R1c)-L-, (R1b)2N-S(=O)2N(R1c)-L-, R1b-S(=O)O-L-, R1b-S(=O)2O-L-, R1bO-S(=O)O-L-, R1bO-S(=O)2O-L-, (R1b)2N-S(=O)O-L-, (R1b)2N-S(=O)2O-L, aril-, arilalquil-, arilalquenil-, arilalquinil-, arilcicloalquil-, ariloxi-, ariloxialquil-, ariloxicicloalquil-, heteroaril-, heteroarilalquil-, heteroarilalquenil-, heteroarilalquinil-, heteroarilcicloalquil, heteroariloxi-, heteroariloxialquil-, y heteroariloxicicloalquil-, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más R1d; L es un enlace covalente o L se selecciona, independientemente, en cada aparicion, del grupo formado por alquil-, cicloalquil-, alquilcicloalquil- y cicloalquilalquil-; R1a es hidrogeno; o R1a independientemente en cada aparicion se selecciona del grupo formado por alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heterociclil-, aril- y heteroaril-, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más R1e; o en el caso donde dos R1a están unidos al mismo N, en forma conjunta con el átomo de N al cual están unidos pueden formar un heterociclo el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R1e; R1b y R1c independientemente en cada aparicion se seleccionan del grupo formado por alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, cicloalquenil-, cicloalquilalquil-, cicloalquilalquenil-, cicloalquilalquinil-, cicloalquenilalquil-, cicloalquenilalquenil-, cicloalquenilalquinil-, heterociclil-, heterociclilalquil-, heterociclilalquenil-, heterociclilalquinil-, aril-, arilalquil-, arilalquenil-, arilalquinil-, arilcicloalquil-, ariloxialquil-, ariloxicicloalquil-, heteroaril-, heteroarilalquil-, heteroarilalquenil-, heteroarilalquinil-, heteroarilcicloalquilo, heteroariloxialquil-, y heteroariloxicicloalquil-, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más R1e; o en el caso donde dos R1b o dos R1c están unidos al mismo N, en forma conjunta con el átomo de N al cual están unidos pueden formar un heterociclo el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R1e; R1d y R1e independientemente en cada aparicion se seleccionan del grupo formado por halogeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -SO2NH2, -SONH2, -CONH2; alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, cicloalquenil-, heterociclil-, R1fO-L-, R1fS-L, (R1f)2N-L-, R1fO-R1fO-L-, R1f-C(=O)-L-, R1fO-C(=O)-L, (R1f)2N-C(=O)-L-, R1f-C(=O)N(R1f)-L-, R1fO-C(=O)N(R1f)-L-, (R1f)2N-C(=O)N(R1f)-L-, R1f-C(=O)O-L-, R1fO-C(=O)O-L-, (R1f)2N-C(=O)O-L-, R1fO-S(=O)2-L-, R1fN-S(=O)2-L-, R1f-S(=O)2N(R1f)-L-, R1fO-S(=O)2N(R1f)-L-, (R1f)2N-S(=O)2N(R1f)-L-, R1f-S(=O)2O-L-, R1fO-S(=O)2O-L-, (R1f)2-N-S(=O)2O-L-, aril-, ariloxi-, heteroaril-, y heteroariloxi-, R1f independientemente en cada aparicion se selecciona del grupo formado por alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heterociclil-, aril- y heteroaril-; R3 es independientemente en cada aparicion un enlace covalente o alquil- o heteroalquil-, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R3a, donde cualesquiera dos R3 forman, en forma conjunta con el o los átomos del anillo a los cuales están unidos, un cicloalquilo o heterociclo, con la condicion de que dichos dos R3 están unidos al mismo átomo de C o a dos átomos de C no adyacentes; R3a independientemente en cada aparicion se selecciona del grupo formado por halogeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -SO2NH2, -SONH2, -CONH2, alquil-, alquenil-, alquinil-, alquenilalquil-, alquinilalquil-, cicloalquil-, cicloalquenil-, cicloalquilalquil-, cicloalquilalquenil-, cicloalquilalquinil-, cicloalquenilalquil-, cicloalquenilalquenil-, cicloalquenilalquinil-, heterociclil-, heterociclilalquil-, heterociclilalquenil-, heterociclilalquinil-, R3bO-L- , R3bS-L-, (R3b)2N-L-, R3b-C(=O)-L-, R3bO-C(=O)-L-, (R3b)2N-C(=O)-L-, R3b-C(=O)N(R3c)-L-, R3bO-C(=O)N(R3c)-L-, (R3b)2N-C(=O)N(R3c)-L-, R3b-C(=O)O-L-, R3bO-C(=O)O-L-, (R3b)2N-C(=O)O-L-, R3b-S(=O)-L-, R3b-S(=O)2-L-, R3bO-S(=O)-L-, R3bO-S(=O)2-L-, (R3b)2N-S(=O)-L-, (R3b)2N-S(=O)2-L-, R3b-S(=O)N(R3c)-L-, R3b-S(=O)2N(R3c)-L-, R3bO-S(=O)N(R3c)-L-, R3bO-S(=O)2N(R3c)-L-, R3bN-S(=O)N(R3c)-L-, (R3b)2N-S(=O)2N(R3c)-L-, R3b-S(=O)O-L-, R3b-S(=O)2O-L-, R3bO-S(=O)O-L-, R3bO-S(=O)2O-L-, (R3b)2N-S(=O)O-L-, (R3b)2N-S(=O)2O-L-, aril-, arilalquil-, arilalquenil-, arilalquinil-, arilcicloalquil-, ariloxi-, ariloxialquil-, ariloxicicloalquil-, heteroaril-, heteroarilalquil-, heteroarilalquenil-, heteroarilalquinil-, heteroarilcicloalquil, heteroariloxi-, heteroariloxialquil-, y heteroariloxicicloalquil-; donde L es un enlace covalente o L se selecciona, independientemente, en cada aparicion, del grupo formado por alquil-, cicloalquil-, alquilcicloalquil- y cicloalquilalquil-; R3b y R3c independientemente en cada aparicion se seleccionan del grupo formado por hidrogeno, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heterociclil-, aril- y heteroaril-; R5 independientemente en cada aparicion se selecciona del grupo formado por halogeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -SO2NH2, -SONH2, -CONH2, alquil-, alquenil-, alquinil-, alquenilalquil-, alquinilalquil-, cicloalquil-, cicloalquenil-, cicloalquilalquil-, cicloalquilalquenil-, cicloalquilalquinil-, cicloalquenilalquil-, cicloalquenilalquenil-, cicloalquenilalquinil-, heterociclil-, heterociclilalquil-, heterociclilalquenil-, heterociclilalquinil-, R5aO-L-, R5aS-L-, (R5a)2N-L-, R5a-C(=O)-L-, R5aO-C(=O)-L-, (R5a)2N-C(=O)-L-, R5a-C(=O)N(R5b)-L-, R5aO-C(=O)N(R5b)-L-, (R5a)2N-C(=O)N( R5b)-L-, R5a-C(=O)O-L-, R5aO-C(=O)O-L-, (R5a)2N-C(=O)O-L-, R5a-S(=O)-L-, R5a-S(=O)2-L-, R5aO-S(=O)-L-, R5aO-S(=O)2-L-, (R5a)2N-S(=O)-L-, (R5a)2N-S(=O)2-L-, R5a-S(=O)N(R5b)-L-, R5a-S(=O)2N(R5b)-L-, R5aO-S(=O)N(R5b)-L-, R5aO-S(=O)2N(R5b)-L-, R5aN-S(=O)N(R5b)-L-, (R5a)2N-S(=O)2N(R5b)-L-, R5a-S(=O)O-L-, R5a-S(=O)2O-L-, R5aO-S(=O)O-L-, R5aO-S(=O)2O-L-, (R5a)2N-S(=O)O-L-, (R5a)2N-S(=O)2O-L-, aril-, arilalquil-, arilalquenil-, arilalquinil-, arilcicloalquil-, ariloxi-, ariloxialquil-, ariloxicicloalquil-, heteroaril-, heteroarilalquil-, heteroarilalquenil-, heteroarilalquinil-, heteroarilcicloalquil, heteroariloxi-, heteroariloxialquil-, y heteroariloxicicloalquil-; donde L es un enlace covalente o L se selecciona, independientemente, en cada aparicion, del grupo formado por alquil-, cicloalquil-, alquilcicloalquil- y cicloalquilalquil-; R5a y R5b independientemente en cada aparicion se seleccionan del grupo formado por hidrogeno, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heterociclil-, aril- y heteroaril-; R4 se selecciona del grupo de formulas (2), donde X es O o S; Y es O o N-R7; Z es alquileno C1-6, alquenileno C2-6, o alquinileno C2-6, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más R8; G1 se selecciona del grupo formado por cicloalquil-, cicloalquenil-, heterociclil-, a