Patent CO-5261510-A1 (CO)
Title: Inhibidores de aspartil proteasa
Inventor: HALE MICHAEL R
IPC: C07C311/46
Filed: 2000-02-09
Abstract: Un compuesto de fórmula I:<EMI FILE="00008433_1" ID="1" IMF=JPEG >o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:E' es -CO- o -SO2-;A se selecciona a partir de H; Ht; R1-Ht; -R1-C1-C6 alquilo, el cual esta sustituido opcionalmente con 1 o más grupos independientemente seleccionados de hidroxi , alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2, -SO2-R2 o -CO-N(R2)2, -R1 alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, el cual es sustituido opcionalmente con 1 o mas grupos independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2 o -CO-N(R2)2; o R7; en donde:Cada R1 es independientemente seleccionado a partir de -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- o -NR2-C(O)-C(O)-;Cada Ht seleccionado independientemente de cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo con 5 a 7 átomos de carbono; arilo con 6 a 14 átomos de carbono; o un heterociclo no saturado o saturado con 5 a 7 miembros, que contiene 1 o mas heteroátomos seleccionados entre N, O, o S; en donde dicho arilo o dicho heterociclo esta opcionalmente fundido a Q; y en donde cualquier miembro de dicho Ht es opcionalmente sustituido con 1 o mas sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -N(R2)-C(O)O-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, metilenedioxi, -N(R2)-S(O)2(R2), halo, -CF3, -NO2, Q, OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) o -N(R7)2;Cada Q se selecciona independientemente a partir de un sistema de anillo carboxílico parcialmente saturado o no saturado con 3 a 7 miembros saturados; o un anillo heterocíclico parcialmente saturado o no saturado con 5 a 	 - 2 -7 miembros saturados que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, N, o S, en donde Q es sustituido opcionalmente con 1 o más grupos que seleccionan de oxo, -OR2, -R2, -SO2R2, -SO2-N(R2)2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, halo o CF3;Cada R2 se selecciona independientemente de H, o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono en donde dicho alquilo, cuando no es un sustituyente de Q, es sustituido opcionalmente con Q o -OR3; en donde cuando dicho R2 es una porción substituida -OR3, dicho R3 en -OR3 puede no ser -OR2 substituido;B, cuando está presente, es -N(R2)-C(R3)2-C(O)-;Cada x es independientemente 0 o 1;Cada R3 es seleccionado independientemente de H, Ht, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquenilo C5-6; en donde cualquier miembro de dicho R3, excepto H, es sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-O(R2), -N(R2)-C(O)-N(R2), -N(R2)-C(O)-(R2), Ht, -CN, -SR2, -CO2R2, o NR2-C(O)-R2;Cada n es independientemente 1 o 2;G, cuando está presente, se selecciona a partir de H, R7 o alquilo C1-4, o, cuando G es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, G y R7 están opcionalmente ligados uno al otro sea directamente o a través de un ligador con 1 a 3 átomos de carbono para formar un anillo heterocíclico; oCuando G no está presente, el nitrógeno al cual G está ligado se liga directamente al grupo R7 en -OR7 con el desplazamiento concomitante de un grupo -ZM desde R7;D es seleccionado a partir de Q, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o más grupos seleccionados a partir de cicloalquilo C3-6, -OR2, -S-Ht, -R3, -O-Q o Q; alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con 1 o más grupos seleccionados a partir de -OR2, -S-Ht, -R3, -O-Q o Q; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con o fundido con Q; o cicloalquenilo C5-6 opcionalmente sustituido con o fundido a Q;D' es seleccionado de alquilo C1-C15, alquenilo C2-C15 o alquinilo C2-C15, cada uno de los cuales contiene uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, halo, -CF3, -OCF3, -NO2, azido, -SH, -SR3, - N(R3)-N(R3)2, -O-N(R3)2, -(R3)N-O-(R3), -N(R3)2, -CN, -CO2R, -C(O)-N(R3)2 -S(O)n-N(R3)2, -N(R3)-C(O)-R3, -N(R3)-C(O)-N(R3)2, -N(R3)-C(O)-S(R3)2, -C(O)-R3, -S(O)n-R3, -N(R3)-S(O)n(R3), -N(R3)-S(O)n-N(R3)2, -S-NR3-C(O)R3, -C(S)N(R3)2, - C(S)R3, -NR3-C(O)OR3, -O-C(O)OR3, -O-C(O)N(R3)2, -NR3 C(S)R3, =N-OH, =N-OR3, =N-N(R3)2, =NR3, =NNR3C(O)N(R3)2, =NNR3C(O)OR3, =NNR3S(O)n-N(R3)2, -NR3-C(S)OR3, -NR3-C(S)N(R3)2, -NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-OR3, -N(R3)-C[=N-CN]-OR3, N(R3)-C[=N-CN]-(R3)2, -OC(O)R3, -OC(S)R3, -OC(O)N(R3)2, -C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(R3)-N(R3)2, O-C(O)N(OR3)(R3), N(R3)-N(R3)C(O)R3, N(R3)-OC(O)R3, N(R3)-OC(O)R3, N(R3)-OC(O)R3, -OC(S)N(R3)2, -OC(S)N(R3)(R3), o PO3-R3; con la condición de que cuando R7 es H, E´ es -SO2, G es H o alquilo, y cuando B esta presente o cuando B no está presente y R1 es -C(O)-, D´ puede no ser alquilo sustituido de 1 a 15 carbonos con un sustituyente seleccionado de -N(R3)2, -SR3 o -S(O)n-R3, o sustituido con dos -N(R3)2 sustituyentes; E se selecciona a partir de Ht; O-Ht; Ht-Ht; Ht fundido con Ht; -O-R3; -N(R2)(R3); alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de R4 o Ht; alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1 o más grupos seleccionados a partir de R4 o Ht; carbociclo saturado con C3-C6 opcionalmente sustituido con o más grupos seleccionados a partir de R4 o Ht; o carbociclo insaturado con C5-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 o Ht; Cada R4 es seleccionado independientemente a partir de -OR2, -OR3, -SR2, -SOR2, -SO2R2, CO2R2, -C(O)-NHR2, -C(O)-N(R2)2, -C(O)-NR2(OR2), -S(O)2-NHR2, halo, -NR2-C(O)-R2, -N(R2)2 O -CN;Cada R7 es seleccionado independientemente a partir de hidrógeno, <EMI FILE="00008433_2" ID="2" IMF=JPEG > En donde cada M es seleccionado independientemente a partir de H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, alquilo C1-C12, 	 	 - 3 -		alquenilo C2-C12, o -R6; en donde 1 a 4 de los radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo, diferentes del -CH2 que esta ligado al Z, es reemplazado opcionalmente por un grupo heteroátomo seleccionado a partir de O, S(O), S(O)2, o N(R2); y en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 es reemplazado opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir de oxo, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, S(O)2-N(R2)2, N(R2)-C(O)-R2, C(O)R2, -S(O)n-R2, OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2-(R2), halo, -CF3, o -NO2;M' es H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, o R6; en donde los radicales 1 a 4 de -CH2 del grupo alquilo o alquenilo se reemplazan opcionalmente por un grupo de heteroátomos seleccionados a partir de O, S, S(O), S(O)2, o N(R2); y en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo, o R6 es reemplazado opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir de oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, N(R2)3, -R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, C(O)R2, -S(O)n-R2, OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2-(R2), halo, -CF3, o -NO2;Z es O, S, N(R2)2, o, cuando M no esta presente, H.Y es P o S;X es O o S;R9 es C(R2)2, O o N(R2); en donde cuando Y es S, Z no es S;R6 es un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o no saturado parcialmente con 5 a 6 miembros saturados, o un sistema de anillo bicíclico parcialmente saturado o no saturado con 8 a 10 miembros saturados; en donde cada uno de dichos sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, N, S, S(O)n o N(R2); y en donde cualquiera de los sistemas de dichos anillos contiene opcionalmente 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, alquilo C1-C4, alquilo -O-C1-C4- o alquilo -O-C(O)-C1-C4.