Patent AR-049637-A1 (AR)
Title: 1-fenil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas sustituidas en las posiciones 6, 7, 8, 9
IPC: C07D471/04
Filed: 2005-05-17
Abstract: Se refiere a los compuestos, sus N-oxidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, ésteres y metabolitos utiles en el tratamiento de HIV. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), sus N-oxidos, sales, sales de amonio cuaternario, formas estereoisoméricas, profármacos, ésteres y metabolitos, donde sus N-oxidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, ésteres y metabolitos, donde: n es 1, 2 o 3; R1 es hidrogeno, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxi C1-4carbonilo, alquil C1-4carbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-(aril)-N-(alquil C1-4)aminocarbonilo, metanimidamidilo, N-hidroximetanimidamidilo, mono- o di(alquil C1- 4)metanimidamidilo, Het1 o Het2; X es un radical bivalente NR2, O, S, SO o SO2; R2 es: i) hidrogeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, donde dicho alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y cicloalquilo C3-7, cada uno de ellos en forma individual e independiente, pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquil C1-4carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxi C1-4carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4- (alquil C1-4)-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-ilcarbonilo, tiomorfolin-1-ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo; o R2 es ii) arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iii) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cada uno de dicho alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cada uno de ellos en forma individual e independiente, estando sustituido con arilo donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iv) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cada uno de ellos en forma individual e independiente, sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil- R6, -NR7R8, -NR9R10, o un radical de formula (2), (3), (4), (5) o (6), donde cada Q1 independientemente es un enlace directo, -CH2- o -CH2-CH2-; cada Q2 independientemente es O, S, SO o SO2; cada R4 independientemente es hidrogeno, alquilo C1-4 o arilalquilo C1-4; cada R5a, R5b, R5c, R5d independientemente es hidrogeno, alquilo C1-4 o arilalquilo C1-4; cada R5e, R5f independientemente es hidrogeno, alquilo C1-4 o arilalquilo C1-4, o R5e y R5f, tomados juntos pueden formar un radical alcanodiilo bivalente de formula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; R6 es alquilo C1-4, -N(R5aR5b), alquiloxi C1-4, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C1-4)-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxotiomorfolin-4-ilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo; R7 es hidrogeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 o alquil C1-4carboniloxi-alquilo C1-4; R8 es hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquil C1-4carboniloxi- alquilo C1-4, arilo o arilalquilo C1-4; R9 es hidrogeno o alquilo C1-4; R10 es Het1, Het2 o un radical de formula (7); R11 es arilo, arilalquilo C1-4, formilo, alquil C1-4carbonilo, arilcarbonilo, arilalquil C1-4carbonilo, alquiloxi C1-4carbonilo, arilalquiloxi C1-4carbonilo, R5aR5bN-carbonilo, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, arilalquiloxi C1-4-alquilo C1-4, ariloxi-alquilo C1-4 o Het2; cada R12 independientemente es hidroxi, alquilo C1-4, arilalquilo C1-4, alquiloxi C1-4, arilalquiloxi C1-4, oxo, espiro(alcanodioxi C2-4), espiro(dialquiloxi C1-4) o -NR5aR5b; R13 es hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4 o arilalquiloxi C1-4; R13a es alquilo C1-4, arilalquilo C1-4, alquiloxi C1-4carbonilo o arilalquiloxi C1- 4carbonilo; cada R13b es hidrogeno o alquilo C1-4; o R2 es v) un radical de formula (8), de formula (9), -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15, -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14 o -CH2-CH2(O-CH2-CH2)m-NR17aR17b; donde en el radical -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15 uno de los átomos de hidrogeno en -CpH2p- y uno de los átomos de hidrogeno en -CH(OR14)-CqH2q-, que no es parte de R14, puede ser reemplazado con un enlace directo o un grupo alcanodiilo C1-4; p es 1, 2 o 3; q es 0, 1, 2 o 3; cada m independientemente es 1 a 10; cada R14 independientemente es hidrogeno, alquilo C1-4, arilalquilo C1-4, arilo, alquil C1-4carbonilo, -SO3H o -PO3H2; R15 es un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1-4)-piperazinilo, 4-(alquil C1-4carbonilo)-piperazinilo, 4-(alquiloxi C1-4carbonilo)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquil C1-4carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxi C1- 4carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C1-4)-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-ilcarbonilo, tiomorfolin-1-ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1- dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo; o R15 puede ser además arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, - NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, o un radical de formula (2) a (6); donde R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R6, R7, R8, R9, R10, y los radicales de formula (2) a (6) independientemente son como se definieron anteriormente; R16a y R16b independientemente uno de otro son hidrogeno, alquilo C1- 6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil C1-4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1- oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo; R17a y R17b independientemente uno de otro son hidrogeno, alquilo C1-4 o arilalquilo C1-4; o R17a y R17b junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-4-piperazinilo, 4-(alquil C1-4carbonilo)-piperazinilo o 4-(alquiloxi C1-4carbonilo)-piperazinilo; cada R18 independientemente es hidrogeno, alquilo C1-4, arilalquilo C1-4, alquil C1-4carbonilo o alquiloxi C1-4carbonilo; R19 es hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-4 o un radical -COOR4; -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de formula: (a) -CH=CH-CH=CH- ; (b) -N=CH-CH=CH-; (c) -CH=N-CH=CH-; (d) -CH=CH-N=CH-; y (e) -CH=CH-CH=N-; donde uno, dos, tres o cuatro de los átomos de hidrogeno en (a) están reemplazados con un radical alquilo C1-6, alcoxi C1-4, halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo C1-4)-O- , (R7)(R8)N-(alcanodiilo C1-4)-O-, (R8)(R9)N-(alcanodiilo C1-4)-O-, trifluorometilo, ciano, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, pirrolidinilsulfonilo, piperidinilsulfonilo, homopiperidinilsulfonilo, formilo, alquil C1- 6carbonilo, nitro, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-4-alquilo C1-6, (R4OOC)-alquilo C1-6, un radical -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), -N(R9)(R10), un radical de formula (2), un radical de formula (10), morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1- dioxo-tiomorfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo C1-4)-N(R5c)-, (R7)(R8)N-(alcanodiilo C1-4)-N(R5c)-, (R9)(R10)N-(alcanodiilo C1-4)-N(R5c)-, alquil C1-6carbonilamino, alquiloxi C1-6, carbonilamino, trifluoroacetilamino, alquil C1-6sulfonilamino, (R5a)(R5b)N-alquilo C1-4, arilo, Het1 o Het2; R20 es hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-4, arilalquilo C1-4, alquiloxi C1-4, arilalquiloxi C1-4, oxo, espiro(alquilendioxi C2-4), espiro(dialquiloxi C1-4), o -NR5gR5h; cada R5g o R5h independientemente es hidrogeno, alquilo C1-4 o arilalquilo C1-4, o R5g y R5h junto con el nitrogeno al cual están unidos forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolino, piperazinilo o 4-alquil C1-4-piperazinilo; donde cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolino, piperazinilo o 4-alquil C1-4-piperazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxi u oxo; o donde uno o más de los átomos de hidrogeno en (b), (c), (d) o (e) pueden estar reemplazados con un radical seleccionado de halo y alquilo C1-6; R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi C1-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxi C1-4carbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, alquil C1-4carbonilo, metanimidamidilo, mono- o di(alquil C1-4)metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het1; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma individual del grupo integrado por alquilo C1-6, alcoxi C1-4, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, mono- o di(alquil C1-4)amino, aminoalquilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)aminoalquilo C1-4; Het1 es un sistema de anillo de 5 miembros donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos cada uno de ellos en forma individual e independiente seleccionados del grupo integrado por nitrogeno, oxígeno y azufre, y donde los miembros restantes del anillo son átomos de carbono; y, siempre que sea posible, cualquier miembro del anillo de nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; cualquier átomo d