Patent AR-095014-A1 (AR)
Title: COMPUESTOS PERFLUORADOS DE 5,6-DIHIDRO-4H-1,3-OXAZIN-2-AMINA COMO INHIBIDORES DE b-SECRETASA Y MÉTODOS DE USO
Inventor: JENNIFER R ALLEN
IPC: A61K31/5355
Filed: 2014-03-05
Abstract: Composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y los correspondientes usos de los compuestos y composiciones para el tratamiento de trastornos y/o condiciones asociadas con la formación y deposición de placa A-b que resulta de la actividad biológica de BACE. Dichos trastornos mediados por BACE incluyen, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, déficits cognitivos, deterioro cognitivo, esquizofrenia y otras condiciones del sistema nervioso central. Procesos y métodos útiles para la preparación de los compuestos descritos en las reivindicaciones. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o un estereoisómero, tautómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A⁴ es CR⁴ o N; A⁵ es CR⁵ o N; A⁶ es CR⁶ o N; A⁸ es CR⁸ o N, siempre y cuando no más de dos de A⁴, A⁵, A⁶ y A⁸ es N; un R¹ es haloalquilo C₁₋₃ y el otro R¹ es H, F, Cl, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, CN, -CH₂O-alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo C₁₋₆, -NH-alquilo C₁₋₆ o -C(O)-alquilo C₁₋₆, donde cada uno de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, y alquilo C₁₋₆ de -CH₂O-alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo C₁₋₆, -NH-alquilo C₁₋₆ y -C(O)-alquilo C₁₋₆ se sustituyen opcionalmente con 1 - 4 sustituyentes de F, oxo o OH; en forma alternativa, cada R¹ considerado en forma conjunta con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo espirocarbocíclico C₃₋₆ que opcionalmente incluye un heteroátomo a seleccionar a partir de O y N y opcionalmente sustituido con 1 - 4 átomos de F en los átomos de carbono y opcionalmente sustituido con un sustituyente a seleccionar a partir de alquilo C₁₋₃, CH₂O-alquilo C₁₋₂ o haloalquilo C₁₋₃ en el átomo de nitrógeno; cada R², en forma independiente, es H, F, Cl, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, CN, -CH₂O-alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo C₁₋₆, -NH-alquilo C₁₋₆ o -C(O)-alquilo C₁₋₆, donde cada uno de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, y alquilo C₁₋₆ de -CH₂O-alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo C₁₋₆, -NH-alquilo C₁₋₆ y -C(O)-alquilo C₁₋₆ se sustituyen opcionalmente con 1 - 4 sustituyentes de F, oxo o OH; en forma alternativa, cada R² considerado en forma conjunta con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo espirocarbocíclico C₃₋₆ que opcionalmente incluye un heteroátomo a seleccionar a partir de O y N y opcionalmente sustituido con 1 - 4 átomos de F en los átomos de carbono y opcionalmente sustituido con un sustituyente a seleccionar a partir de alquilo C₁₋₃, CH₂O-alquilo C₁₋₂ o haloalquilo C₁₋₃ en el átomo de nitrógeno; R³ es alquilo C₁₋₄, CH₂O-alquilo C₁₋₄, CH₂OH, haloalquilo C₁₋₄ o ciclopropilo, donde cada uno de alquilo C₁₋₄, CH₂O-alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄ y ciclopropilo opcionalmente se encuentra sustituido con 1 - 4 átomos de F; cada uno de R⁴, R⁵, R⁶ y R⁸, en forma independiente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C₁₋₄, CN, OH, O-alquilo C₁₋₄, S(O)ₒ-alquilo C₁₋₄, NH-alquilo C₁₋₄ o C(O)-alquilo C₁₋₄; R⁷ es -NH-R⁹, -NH-C(=O)-R⁹, -C(=O)NH-R⁹, -NH-C(=S)-R⁹, -O-R⁹ o -S-R⁹; R⁹ es acetilo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄ o un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros total o parcialmente insaturado formado de átomos de carbono, donde dicho anillo opcionalmente incluye 1 - 4 heteroátomos si es monocíclico o 1 - 5 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos a seleccionar a partir de O, N o S, donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄ y el anillo opcionalmente se encuentran sustituidos, en forma independiente, con 1 - 5 sustituyentes de R¹⁰; y cada R¹⁰, en forma independiente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO₂, NH₂, SF₅, acetilo, -C(O)NHCH₃, oxo, ciclopropilmetoxi, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alquil C₁₋₆amino-, dialquil C₁₋₆amino-, alcoxilo C₁₋₆, tioalcoxilo C₁₋₆, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidropirrolilo, piperazinilo, oxetan-3-ilo, imidazo-piridinilo o dioxolilo, donde cada uno de ciclopropilmetoxi, 2-butiniloxi, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alquil C₁₋₆amino-, dialquil C₁₋₆amino-, alcoxilo C₁₋₆, tioalcoxilo C₁₋₆, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetan-3-ilo o dioxolilo, opcionalmente se encuentra sustituido en forma independiente con 1 - 5 sustituyentes de F, Cl, CN, NO₂, NH₂, OH, oxo, CF₃, CHF₂, CH₂F, metilo, metoxi, etilo, etoxi, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, propilo, propoxi, isopropilo, isopropoxi, ciclopropilo, butilo, butoxilo, ciclobutilo, isobutoxi, ter-butoxi, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, alquil C₁₋₃amino-, dialquil C₁₋₃amino, tioalcoxil C₁₋₃ oxazolilo, o oxetan-3-ilo; siempre y cuando, si A⁴ es CR⁴, A⁵ es CR⁵, A⁶ es CR⁶ y A⁸ es CR⁸, y cada uno de R⁶ y R⁸, en forma independiente, es H, luego R⁵ no es H.