Patent AR-064349-A1 (AR)
Title: Derivados de dihidropiridina de utilidad como inhibidires de la proteina quinasa, un proceso para su preparacion, aldehidos intermediarios de su sintesis, una composicion farmaceutica que los comprende y su utilizacion en la produccion de medicamentos para el tratamiento de trastornos proliferativos
Inventor: MAMOUNAS MICHAEL
Filed: 2007-12-14
Abstract: Derivados de dihidropiridina que tienen una actividad inhibidora de la proteína tirosina quinasa, a un proceso para su preparacion y a su uso para el tratamiento de enfermedades mediadas por c-Met o condiciones patologicas mediadas por c- Met. Reivindicacion 1: Compuestos de la formula (1) en donde, R1 es hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido o alcoxialquilo opcionalmente sustituido; R2 está seleccionado de los grupos: (2), (3), (4), (5). (R2-1), (R2-2), (R2-3) o (R2-4), en donde A y B son en cada caso, de modo independiente, C-R11 o N; D y E son en cada caso, de modo independiente, N-R12, O o S; W, X, Y, y Z son en cada caso, de modo independiente, C-R11, C-R14 o N; n = 1, 2 o 3; R3 es hidrogeno, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido; R4 es haloalquilo, R7, R7-aminocicloalquilo, R7-aminocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, o -(CH2)mNR8R9 o C(=O)OR8; R5 es hidrogeno, aralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, R7, -C(=O)OR8, -CH2C(O)NR8R9 o -(CH2)mNR8R9; o R4 y R5 forman juntos un puente de alquileno; R6 es alquilo C1-3 o amino; R7 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, hetetociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R8 es hidrogeno o alquilo opcionalmente sustituido; R9 es hidrogeno o alquilo opcionalmente sustituido; R10 es hidrogeno, hidroxi, halo, amino, -C(=O)OR8, -CH(=NOR8), -NR8R9, alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; R11 en cada instancia es, de modo independiente, hidrogeno, halo, amino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -CH(=NOR8) , -NHC(=O)R7, - NHC(=O)NHR7, -NHC(=O)OR7, -NHR7, -N=CHR7, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroariIo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; R12 es hidrogeno, amino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituído, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -CH(=NOR8) , -NHC(=O)R7, -NHC(=O)NHR7, -NHC(=O)OR7, -NHR7, -N=CHR7, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituído, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; R14 en cada instancia es, de modo independiente, hidrogeno, halo, amino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, -C(=O)CR8, -C(=O)NR8R9, -CH(=NOR8), -NHC(=O)R7, -NHC(=O)NHR7, -NHC(=O)OR7, -NHR7, -N=CHR7, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido o -R16-C(=O)N(R15)2; R15 en cada instancia es, de modo independiente, hidrogeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalniente sustituido tal como se definio en la presente; R16 en cada instancia es, de modo independiente, un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido tal como se definio en la presente; m es 0, 1, 2, 3 o 4; con la condicion de que, cuando R1 y R5 son hidrogeno, R3 es ciano, y R4 y R6 son metilo, R2 no pueda ser 4-hidroxifenilo; o sus derivados o sales farmacéuticamente aceptables. Reivindicacion 22: Proceso para preparar compuestos de la formula (6) en donde A, D, B, X, Y, Z, R3, R4, R5, R6 y R10 son como se definieron para la formula (1), que comprende las siguientes etapas: (a) conversion de los compuestos de la formula (7) en donde Q es hidrogeno, halo, -CH2OH, ciano o -CO2R13; R13 es hidrogeno, alquilo C1-4 o bencilo; en los aldehídos intermediarios de la formula (8), (b) conversion de los aldehídos (8) obtenidos en la etapa (a) en compuestos de la formula (6). Reivindicacion 23: Proceso de acuerdo con la reivindicacion 22 caracterizados porque los aldehídos intermediarios de la formula ha están seleccionados del grupo que consiste en 3-(4-piridinil)-1H-indazol-5-carboxaldehído; 3-(4- morfolinilmetil)-1H-indazol-5-carboxaldehído; 5-formil-N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-1H-indazol-5-carboxaldehído; 1H-pirazolo [4,3-b] piridin-5-carboxaldehído; 3-metil-1H-indazol-5-carbaldehído; éster metíhico del ácido 5-formil-1H-indazol-3-carboxílico; 4-fluoro-1H-indazol-5-carbaldehído. Reivindicacion 24: Aldehídos intermediarios, a saber, 3-(4-piridinil)-1H-indazol-5-carboxaldehído; 3- (4-morfolinilmetil)-1H-indazol-5-carboxaldehído; 5-formil-N- metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-1H-indazol-5-carboxaldehído; 1H-pirazolo[4, 3-b]piridin-5-carboxaldehído; 3-metil-1H-indazol-5-carbaldehído éster metílico del ácido 5-formil-1H-indazol-3-carboxílico; -4-fluoro-1H- indazol-5-carbaldehído.