Patent AR-038365-A1 (AR)
Title: Compuestos de benzamida, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos para el tratamiento de enfermedades mediadas por p2x7
IPC: C07D213/64
Filed: 2002-11-11
Abstract: Un compuesto de benzamida de fórmula (1) donde A es -(C=O)NH- ó -NH(C=O)-; X, Y, y Z son =(CR6)-, =(CR7)-, y =(CR8)-, o =N-, =(CR7)-, y =(CR8)-; o =(CR6)-, =N-, y =(CR8)-, o =(CR6)-, =(CR7)-, y =N-, o =N-, =(CR7)-, y =N-, o =(CR6)-, =N-, y =N-; R1 es un heterociclilo C1-10 ligado a N que contiene 1 a 6 heteroátomos seleccionados independientemente de -N=, -N<, -NH-, -O- y -S(O)n-; estando sustituido el citado heterociclilo C1-10 ligado a N con al menos un grupo oxo o siendo uno de los citados heteroátomos -S(O)n-, siendo n 1 o 2, pudiendo estar también el citado heterociclilo C1-10 ligado a N opcionalmente sustituido en cualquier átomo de C que pueda llevar sustituyentes adicionales con 1 a 3 grupos R9 por anillo, estando seleccionado independientemente cada R9 del grupo de sustituyentes constituido por H, halo-hidroxilo, -CN, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoro-, HO-alquilo(C1-4), alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoro-, HO2C-, alquil(C1-6)-O-(C=O)-, R4R5N(O2S)-, alquil (C1-4)-(O2S)-NH-, alquil (C1-4)-O2S-[alquil(C1-4)-N]-, R4R5N(C=O)-, R4R5N(CH2)t-, arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10, heterociclilo C1-10, aril(C6-10)-O-, cicloalquil(C3-8)-O-,heteroaril(C1-10)-O- y heterociclil(C1-10)-O-, pudiendo estar opcionalmente sustituido también el citado heterociclilo C1-10 ligado a N, en cualquier átomo de N del anillo que pueda llevar un sustituyente adicional, con 1 a 2 grupos R10 por anillo, seleccionándose independientemente cada R10 del grupo de sustituyentes constituido por H, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 fluoro-, HO-alquil(C1-4), alquil(C1-4)-(C=O)-, alquil(C1-4)-SO2-, arilo (C6-10), cicloalquilo (C3-8), heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10, pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de los arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10 anteriormente citados en cualquier lugar de los citados sustituyentes R9 y R10, en cualquier átomo de C del anillo, con uno a tres restos por anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por halo-, hidroxilo, amino, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CF3, -CF3O-, alquil(C1-4)-NH-, [alquil (C1-4)]2-N-, alquil (C1-4)-S-, alquil(C1-4)-(S=O)-, alquil (C1-4)-(SO2)-, alquil (C1-4)-O-(C=O)-, formilo y alquil (C1-4)-(C=O)-, n es un número entero de 0 a 2; q es el número entero 1 o 2; s es un número entero de 1 a 3; t es un número entero de 0 a 3; R2 es Cl, Br, alquilo C1-4, -CF3 o -CN; R3 se selecciona del grupo constituido por alquilo C4-10, cicloalquil (C3-12)-(CR11R12)s-, aril(C6-10)-(CR11R12)q-(CH2)-, heterociclil(C1-10)-(CR11R12)s- y heteroaril (C1-10)-(CR11R12)s- estando opcionalmente sustituido el citado alquilo C4-10 con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CF3, CF3O-, alquil(C1-4)-S-,alquil (C1-4)-(S=O)-, alquil(C1-4)-(SO2)-, alquil(C1-4)-CO2-, formilo, alquil(C1-4)-(C=O)-, arilo(C6-10), cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10, heterociclilo C1-10, aril (C6-10)-O-, cicloalquil(C3-8)-O-, heteroaril (C1-10)-O- y heterociclil(C1-10)-O-; conteniendo cada uno de los citados miembros del grupo R3 heterociclil (C1-10)-(CR11R12)s- y heteroaril (C1-10)-(CR11R12)s-, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de -O- y -S(O)n-, pudiendo estar opcionalmente sustituidos cada uno de los citados miembros del grupo R3 cicloalquil (C3-12)-(CR11R12)s-, aril (C6-10)-(CR11R12)q-(CH2)-, heterociclil (C1-10)-(CR11R12)s- y heteroaril (C1-10)-(CR11R12)s-, en cualquier átomo de C del anillo que pueda llevar un sustituyente adicional, con 1 a 4 sustituyentes por anillo seleccionados del grupo constituido por halo-, hidroxilo, -CN, alquilo(C1-4), alcoxi C1-4, -CF3, CF3O-, alquil(C1-4)-S-, alquil(C1-4)-(S=O)-, alquil(C1-4)-(SO2)-, alquil(C1-4)-O-(C=O)-, formilo, alquil(C1-4)-(C=O)-, arilo C6-10, [aril(C6-10)]2-CH-, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10, heterociclilo C1-10, aril(C6-10)-O-, bencil-O-, cicloalquil(C3-8)-O-, heteroaril(C1-10)-O- y heterociclil (C1-10)-O-, pudiendo estar también opcionalmente sustituidos los citados miembros del grupo R3 cicloalquil (C3-8)-(CR11R12)s-, y heterociclil (C1-10)-(CR11R12)s-, con oxo; pudiendo estar opcionalmente sustituidos cada uno de los arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10 anteriormente citados, en cualquier lugar de los citados sustituyentes R3, en cualquier átomo de C del anillo con 1 a 3 restos por anillo, seleccionados independientemente del grupo constituido por halo-, hidroxilo, amino, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CF3, CF3O-, alquil(C1-4)-NH-, [alquil(C1-4)]2-N-, alquil(C1-4)-S-, alquil(C1-4)-(S=O)-, alquil(C1-4)-(SO2)-, alquil (C1-4)-O-(C=O)-, formilo y alquil (C1-4)-(C=O)-; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-6, HO-alquilo C2-6, y cicloalquilo C3-8, o R4 y R5 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclo de 3 a 8 miembros; R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, halógeno, ciano-, hidroxilo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 Cl-, o fluoro-, y alquil (C1-5)oxi opcionalmente sustituido con 1 a 4 Cl-, o fluoro-; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, fluoro-, ciano-, hidroxilo, -CF3, CF3O-, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquil(C1-6)oxi, cicloalquil(C3-8)oxi, fenilo, heteroarilo C1-10, y heterociclilo C1-10, pudiendo estar opcionalmente sustituidos los citados alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquil(C1-6)oxi, cicloalquil(C3-8)oxi, fenilo, heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10 con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cl-, fluoro-, ciano-, hidroxilo, -CF3, CF3O-, alquil(C1-4)-S-, alquil(C1-4)-(S=O)-, alquil(C1-4)-(SO2)-, alquil(C1-4)-O-(C=O)-, formilo o alquil (C1-4)-(C=O)-; con la condición de que cuando el citado R3 es cicloalquil (C3-12)-(CR11R12)s, R1 y R2 sean cada uno H y s sea uno o dos, entonces el citado cicloalquilo C3-12 debe ser distinto de adamantilo opcionalmente sustituido; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos activos de la presente son potentes inhibidores de P2X7, y como tales son útiles en el tratamiento de la inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer, reperfusión o isquemia en la apoplejía o infarto de miocardio, enfermedades autoinmunes y otros trastornos.