Patent AR-035680-A1 (AR)
Title: Procedimiento para la sintesis de fenilamida del acido 5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2r,4r)-hidroxi-6-oxotetrahidropiran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carboxilico y compuestos utiles en dicho procedimiento
IPC: C07D405/06
Filed: 2002-01-08
Abstract: Procedimiento mejorado para la preparación de fenilamida del ácido 5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidropiran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico mediante una nueva síntesis, en la que se convierte cianoacetato de metilo en ocho operaciones o menos en el producto deseado, así como otros intermediarios valiosos utilizados en el procedimiento. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (13) caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1) en la que R es alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilo, en un disolvente con un compuesto de fórmula (2): R1-H en la que R1 es -XR, siendo X = O, S, ó Se, ó siendo R1 = NR2R3 en la que R2 ó R3 son independientemente alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, ó arilo, ó R2 y R3 son conjuntamente -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R4)-CH2)3-, -(CH(R4)-CH2)4-, -(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-, -(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-, -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-, ó -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-, en las que R4 es alquilo C1-4, A es O, S ó N y R es como se definió anteriormente, proporcionando un compuesto de fórmula (3), en la que R1 es como se definió anteriormente; (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3) con hidrógeno en presencia de un catalizador y un ácido fuerte en un disolvente, proporcionando un compuesto de fórmula (4) en la que Y es Cl, Br, TsO, MsO ó HSO4 y R1 es como se definió anteriormente; (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4) con una base en un disolvente, seguido de la adición de un compuesto de fórmula (5): R-CO2H en al que R es como se definión anteriormente, en un disolvente proporcionando un compuesto de fórmula (6) en la que R y R1 son como se definieron anteriormente; (d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) con un compuesto de fórmula (7) en un disolvente con retirada de agua, proporcionando el compuesto de fórmula (8) en al que R1 es como se definió anteriormente; (e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (8) con un compuesto de fórmula (9) en la que M es sodio, litio, potasio, zinc, magnesio, cobre, calcio o aluminio, y R1 es como se definió anteriormente, en un disolvente en presencia de una base fuerte, proporcionando un compuesto de fórmula (10) en la que R1 es como se definió anteriormente; (f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (10) con hidrógeno en presencia de un catalizador en un disolvente en presencia de un ácido, proporcionando un compuesto de fórmula (11) en la que R1 es como se definió anteriormente o un compuesto de fórmula (11a); (g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (11b) en la que R1a es OH, XR, siendo X = O, S ó Se, ó siendo R1a = NR2R3 en la que R2 ó R3 son independientemente alquilo, cicloalquilo, arilalquilo ó arilo, ó R2 y R3 son conjuntamente -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R4)-CH2)3-, -(CH(R4)-CH2)4-, -(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-, -(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-, -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-, ó -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-, en las que R4 es alquilo C1-4; A es O, S ó N; y R es alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilo, en un disolvente en presencia de un ácido, seguido de reacción con una base, un agente acilante y un catalizador de acilación en un disolvente, proporcionando un compuesto de fórmula (12); y (h) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (12) con HO-M en un alcohol de fórmula (17): HOCH2arilo ó fórmula (17b): HO-alilo, siendo M sodio, litio, potasio, zinc, magnesio, cobre, calcio o aluminio; o con un compuesto de fórmula (16): M+-OCH2-arilo ó fórmula (16b) M+-O-alilo, en las que M es como se definió anteriormente, en un alcohol de fórmula (17) ó (17b), siendo el arilo o alilo del compuesto de fórmulas (16) ó (16b) y (17) ó (17b) el mismo, en un disolvente, seguido de la adición de hidrógeno en presencia de un catalizador y un ácido, proporcionando el compuesto de fórmula (13).