Patent AR-041195-A1 (AR)
Title: Compuestos de pirazolo[3,4]piridina, y su uso como inhibdores de fosfodiesterasa
Filed: 2003-09-12
Abstract: Los compuestos son inhibidores de fosfodiesterasa (abreviadamente PDE) en particular, inhibidores de PDE4. También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad inflamatoria y/o alérgica en un mamífero tal como un ser humano, por ejemplo una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (abreviadamente COPD) asma o rinitis alérgica. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo, en la que R1 es alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, -CH2CH2OH o -CH2CH2CO2alquilo; R2 es a un átomo de hidrógeno (H), metilo o fluoroalquilo C1; R3 es cicloalquilo C3-8 substituido opcionalmente o cicloalquenilo C5-7 monoinsaturado substituido opcionalmente o un grupo heterocíclico substituido opcionalmente de subfórmula (aa), (bb) o (cc); en el que n1 y n2 son independientemente 1 o 2; y en la que Y es O, S, SO2, o NR10; donde R10 es a un átomo de hidrógeno (H), alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, CH2C(O)NH2, C(O)NH2, C(O)-alquilo C1-2, C(O)-fluoroalquilo C1 o -C(O)-CH2O-alquilo C1-2; y en el que en R3 el cicloalquilo C3-8 o el grupo heterocíclico de las sub-fórmulas (aa), (bb) o (cc) se substituye opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente siendo oxo (=O); OH; alcoxi C1-2; fluoroalcoxi C1-2; NHR21 en el que R21 es a un átomo de hidrógeno (H) o alquilo C1-5 de cadena lineal; alquilo C1-2; fluoroalquilo C1-2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NHR22 en el que R22 es H o alquilo C1-2; -C(O)OR23 en el que R23 es H o alquilo C1-2; -C(O)NHR24 en el que R24 es H o alquilo C1-2; -C(O)R25 en la que R25 es alquilo C1-2; fluoro; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi C1-4)imino (=N-OR26 donde R26 es alquilo); y en el que cualquier substituyente OH, alcoxi, fluoroalcoxi o NHR21 no se substituye en el carbono del anillo R3 unido (enlazado) al grupo -NH- de fórmula (1) y no se substituye en cualquier carbono del anillo R3 unido al grupo Y del grupo heterocíclico (aa), (bb) o (cc); y en el que, cuando R3 es cicloalquenilo monoinsaturado substituido opcionalmente, entonces el cicloalquenilo se substituye opcionalmente con uno o dos substituyentes siendo fluoro o alquilo C1-2 con tal que si hay dos substituyentes entonces no son ambos alquilo C2, y el carbono del anillo R3 unido al grupo -NH- de la fórmula (1) no participa en el doble enlace de cicloalquenilo; o R3 es un grupo bicíclico de subfórmula (dd) o de subfórmula (ee), en la que Y1, Y2 y Y3 son independientemente CH2 u oxígeno (O) con tal que no más de uno de Y1, Y2 y Y3 sea oxígeno (O); y X es NR4R5 o OR5a, en el que R4 es a un átomo de hidrógeno (H); alquilo C1-6; fluoroalquilo C1-3; o alquilo C2-6 substituido por un substituyente R11; y R5 es a un átomo de hidrógeno (H); alquilo C1-8; fluoroalquilo C1-8; cicloalquilo C3-8 substituido opcionalmente by un grupo alquilo C1-2; o -(CH2)n4-cicloalquilo C3-8 substituido opcionalmente, en el resto -(CH2)n4- o en el resto cicloalquilo C3-8, por un grupo alquilo C1-2, en el que n4 es 1, 2 o 3; o R5 es alquilo C2-6 substituido por uno o dos substituyentes independientes R11; en el que cada substituyente R11, independientemente de cualquier otro substituyente R11 presente, es: hidroxi (OH); alcoxi C1-6; feniloxi; benciloxi; -NR12R13; -NR15-C(O)R16; -NR15-C(O)-O-R16; -NR15-C(O)-NH-R15; o -NR5-SO2R16; y en el que cualquier substituyente R11 que sea OH, alcoxi o -NR12R13 no se substituye en cualquier átomo de carbono, de cualquier R4 o R5 alquilo substituido, que se une al nitrógeno de NR4R5; o R5 es -(CH2)n11-C(O)R16; -(CH2)n12-C(O)NR12R13; -CHR19-C(O)NR12R13; -(CH2)n12-C(O)OR16; -(CH2)n12-C(O)OH; -CHR19-C(O)OR16; -CHR19-C(O)OH; -(CH2)n12-SO2-NR12R13; -(CH2)n12-SO2R16; o -(CH2)n12-CN; en el que n11 es 0, 1, 2, 3 o 4 y n12 es 1, 2, 3 o 4; o R5 es -(CH2)n13-Het en la que n13 es 0, 1, 2, 3 o 4 y Het es un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros saturado o parcialmente saturado que contiene uno o dos heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de O, S, y N; en el que cualquiera de los heteroátomos del anillo no se une al resto -(CH2)n13- cuando n13 es 1 y no se unen al nitrógeno de NR4R5 cuando n13 es 0; en el que cualquiera de los nitrógenos del anillo que están presentes y que no están insaturados (es decir, no participan en el doble enlace) están presentes como NR17 donde R17 es como se define en esta memoria descriptiva; y en el que uno o dos de los átomos de carbono del anillo independientemente se substituyen opcionalmente por alquilo; o R5 es fenilo substituido opcionalmente con, independientemente, uno, dos o tres de: un átomo de halógeno; alquilo C1-6; fluoroalquilo C1-2; alcoxi C1-4; fluoroalcoxi C1-2; cicloalquiloxi C3-6; -C(O)R16a; -C(O)OR30; -S(O)2-R16a; R16a-S(O)2-NR15a; R7R8N-S(O)2-; alquil-C(O)-R15aN-S(O)2-; alquil-S(O)-; Ph-S(O)-; R7R8N-CO-; -NR15-C(O)R16; R7R8N; OH; alcoximetilo C1-4; alcoxietilo C1-4; alquil C1-2-S(O)2-CH2-; R7R8N-S(O)2-CH2-; alquil C1-2-S(O)2-NR15a-CH2-; -CH2-OH; -CH2CH2-OH; -CH2-NR7R8; -CH2-CH2-NR7R8; -CH2-C(O)OR30; - CH2-C(O)-NR7R8; -CH2-NR15a-C(O)-alquilo C1-3; -(CH2)n14-Het1 donde n14 es 0 o 1; ciano (CN); Ar5a; o fenilo, piridinilo o pirimidinilo en la que el fenilo, piridinilo o pirimidinilo independientemente están substituidos opcionalmente por uno o dos de fluoro, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1; o donde dos substituyentes adyacentes, en el R5 fenilo opcionalmente substituido, tomados juntos son -O-(CMe2)-O- o -O-(CH2)n14-O- donde n14 es 1 o 2; en el que R7 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno (H); alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o fenilo substituido opcionalmente por uno o dos de: flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1; o R7 y R8 son juntos -(CH2)n6- o -C(O)-(CH2)n7- o -C(O)-(CH2)n7-C(O)- o -(CH2)n8-X7-(CH2)n9 - o -C(O)-X7-(CH2)n10- en los que: n6 es 3, 4, 5 o 6, n7 es 2, 3, 4, o 5, n8 y n9 y n10 son independientemente 2 o 3, y X7 es O ó NR14 en el que R14 es H, alquilo C1-2 o C(O)Me; o R5 tiene la subfórmula (x), (y), (y1) o (z): en la que en la subfórmula (x), n = 0, 1 o 2; en la subfórmula (y) e (y1), m = 1 o 2; y en la subfórmula (z), r = 0, 1 o 2; en la que en la subfórmula (x) e (y) e (y1), ninguno, uno o dos de A, B, D, E y F son independientemente nitrógeno u óxido de nitrógeno (N+-O-) con tal que no más de uno de A, B, D, E y F es óxido de nitrógeno; y el resto de A, B, D, E y F son independientemente CH o CR6; con tal que cuando n es 0 en la subfórmula (x) entonces uno o dos A, B, D, E y F son independientemente nitrógeno u óxido de nitrógeno (N+-O-) y no más de uno de A, B, D, E y F es óxido de nitrógeno; en el que, cada uno de R6, independientemente de cualquier otro R6 presente, es: un átomo de halógeno; alquilo C1-6; fluoroalquilo C1-4; alcoxi C1-4; fluoroalcoxi C1-2; cicloalquiloxi C3-6; -C(O)R16a; -C(O)OR30; -S(O)2-R16a; R16a-S(O)2-NR15a-; R7R8N-S(O)2-; alquil C1-2-C(O)-R15aN-S(O)2-; alquil C1-4-S(O)-; Ph-S(O)-; R7R8N-CO-; -NR15-C(O)R16; R7R8N; OH; alcoximetilo C1-4; alcoxietilo C1-4; alquil C1-2-S(O)2-CH2-; R7R8N-S(O)2-CH2-; alquil C1-2-S(O)2-NR15a-CH2-; -CH2-OH; -CH2CH2-OH; -CH2-NR7R8; -CH2-CH2-NR7R8; -CH2-C(O)OR30; -CH2-C(O)-NR7R8; -CH2-NR15a-C(O)-alquilo C1-3; -(CH2)n14-Het1 donde n14 es 0 o 1; ciano (CN); Ar5b; o fenilo, piridinilo o pirimidinilo en el que fenilo, piridinilo o pirimidinilo independientemente están substituidos opcionalmente por uno dos de flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1; o donde dos R6 adyacentes tomados juntos son -O-(CMe2)-O- o -O-(CH2)n14-O- donde n14 es 1 o 2; en la que R7 y R8 son como se han definido anteriormente; en el que la subfórmula (y) e (y1), independientemente, se substituyen opcionalmente por oxo (=O) en un carbono del anillo adyacente al anillo aromático de 6 miembros; en el que en la subfórmula (z), G es O o S o NR9 en el que R9 es a un átomo de hidrógeno (H), alquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4; ninguno, uno, dos o tres de J, L, M y Q son nitrógeno; y el resto de J, L, M y Q son independientemente CH o CR6 donde R6, independientemente de cualquier otro R6 presente, es como se ha definido en esta memoria descriptiva; o R4 y R5 tomados juntos son -(CH2)p1- o -C(O)-(CH2)p2- o -(CH2)p3-X5-(CH2)p4- o -C(O)-X5-(CH2)p5, en los que: p1 = 3, 4, 5 o 6, p2 es 2, 3, 4, o 5, y p3 y p4 y p5 son independientemente 2 o 3 y X5 es O o NR17; y en los que, cuando R4 y R5 se toman juntos son -(CH2)p1- o -C(O)-(CH2)p2-, el heterociclo NR4R5 se substituye opcionalmente por un substituyente R18, en el que R18 es:alquilo C1-4; fluoroalquilo C1-2; cicloalquilo C3-6; alcoxi C1-2 (no substituido en un carbono del anillo unido al nitrógeno del anillo NR4R5); fluoroalcoxi C1 (no substituido en un carbono del anillo unido al nitrógeno del anillo NR4R5); OH (no substituido en un carbono del anillo unido al nitrógeno del anillo NR4R5); -(CH2)p7-C(O)R16 en el que p7 es 0, 1, 2 o 3; -(CH2)p7-C(O)OR16; -(CH2)p7-OC(O)R16; -(CH2)p7-C(O)NR12R13; -(CH2)p7-NR15C(O)R16; -(CH2)p7-NR15C(O)NR12R13; -(CH2)p7-NR15C(O)OR16; -(CH2)p7-SO2R16; -(CH2)p7-SO2NR12R13; -(CH2)p7-NR15SO2R16; -(CH2)p7-OH; -(CH2)p7-OR16; o fenilo substituidos opcionalmente por uno o dos de: un átomo de halógeno, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1; o R4 y R5 tomados juntos son -(CH2)p1- o -C(O)-(CH2)p2- o -(CH2)p3-X5-(CH2)p4- o -C(O)-X5-(CH2)p5- como se han definido en esta memoria descriptiva, y en los que el heterociclo NR4R5 se condensa con un anillo fenilo substituido opcionalmente en el fenilo por uno o dos de: un átomo de halógeno, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1; y R5a es alquilo C1-8; fluoralquilo C1-8; cicloalquilo C3-8; -(CH2)n4a-cicloalquilo C3-6 en el que n4a es 1 o 2; fenilo substituido opcionalmente con uno o dos de: un átomo de halógeno, alquilo C1-2, trifluorometilo, alcoxi C1-2 o trifluorometoxi; o R5a tiene la subfórmula (x), (y), (y1) o (z) como se ha definid