Patent AR-043056-A1 (AR)
Title: Antagonistas de cgrp elegidos, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como medicamentos
Inventor: LUSTENBERGER PHILIPP
IPC: A61K31/554
Filed: 2003-10-24
Abstract: Son objeto de la presente antagonistas de GCRP de la fórmula general (1) en la que significan: A un átomo de oxígeno o azufre, un grupo fenilsulfonilimino o cianimino, X un átomo de oxígeno o azufre, un grupo imino, eventualmente substituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo metileno eventualmente substituido con un grupo alquilo C1-6, Y y Z independientemente uno de otro, en cada caso un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, en el que cada grupo metileno puede estar substituido con hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo puede estar substituido con hasta 3 átomos de flúor, pudiendo estar unidos entre sí los grupos alquilo precedentemente mencionados, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, con formación de un anillo de 4 a 8 miembros, R1 un heterociclo aza, diaza, triaza, oxaza, tiaza, tiadiaza o S,S-dióxido-tiadiaza de 5 a 7 miembros, saturado, insaturado una o dos veces, estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de carbono o nitrógeno, conteniendo uno o dos grupos carbonilo o tiocarbonilo contiguos a un átomo de nitrógeno, pudiendo estar substituidos en uno de los átomos de nitrógeno con un grupo alquilo, pudiendo estar substituidos en uno o en dos átomos de carbono con un grupo alquilo, con un grupo fenilo, fenilmetilo, naftilo, bifenililo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, imidazolilo o 1-metilimidazolilo, pudiendo los substituyentes ser iguales o diferentes, y pudiendo estar condensado un doble enlace olefínico de uno de los heterocíclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de fenilo, naftilo, piridina, diazina, 1,3-oxazol, tienilo, furano, tiazol, pirrol N-metilpirrol o quinolina, con un anillo de 1H-quinolin-2-ona eventualmente substituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo o con un anillo de imidazol o N-metilimidazol o también dos dobles enlaces olefínicos de uno de los heterocíclos insaturados precedentemente mencionados pueden estar condensados en cada caso con un anillo de fenilo, en donde los grupos fenilo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, imidazolilo o 1-metilimidazolilo contenidos en R1, así como heterocíclos condensados con benzo-, tieno-, pirido- and diazino- pueden estar mono-, di- o trisubstituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o iodo, con grupos alquilo, alcoxi, nitro, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, fenilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acetilo, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, (4-morfolinil)carbonilo, (1-pirrolidinil)carbonilo, (1-piperidinil)carbonilo, (hexahidro-1-azepinil)carbonilo, (4-metil-1-piperazinil)carbonilo, metilendioxi, aminocarbonilamino, alcanoilo, ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, pudiendo ser los substituyentes iguales o diferentes, R2 significa el átomo de hidrógeno, un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo C2-7 que en posición omega puede estar substituido con un grupo ciclohexilo, fenilo, piridinilo, diazinilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, acetilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-(1-piperidinil)-1-piperidinilo, 4-morfolinilo, hexahidro-1H-1-azepinilo, [bis-(2-hidroxietil)]amino, 4-alquil-1-piperazinilo o 4-(omega-hidroxi-alquil C2-7)-1-piperazinilo, un grupo fenilo o piridinilo, en donde los radicales heterocíclicos y grupos fenilo precedentemente mencionados, pueden estar mono-, di- o trisubstituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro, bromo o iodo, con grupos metilo, alcoxi, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino C1-3, di-(alquil C1-3)-amino, acetilamino, aminocarbonilo, ciano, metilsulfoniloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo, amino-alquilo C1-3, alquil C1-3aminoalquilo C1-3 o di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3 y los substituyentes pueden ser iguales o diferentes, R3 el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 eventualmente substituido con un grupo fenilo o piridinilo, pudiendo estar unido el grupo alquilo C1-3 con un grupo alquilo presente en R2 o con un anillo fenilo o piridilo presente en R2 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, con formación de un anillo, o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno incluido forma un radical de la fórmula general (2) en la que significan Y1 el átomo de carbono o, cuando R5 representa un par de electrones libre, también el átomo de nitrógeno, q y r, cuando Y1 representa el átomo de carbono, los números 0, 1 ó 2, o q y r, cuando Y1 representa el átomo de nitrógeno, los números 1 ó 2, R4 significa el átomo de hidrógeno, un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, cicloalquilo, amino-alquilo C2-7, alquilamino-alquilo C2-7, dialquilamino-alquilo C2-7, aminoiminometilo, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, cicloalquilaminocarbonilamino, fenilaminocarbonilamino, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, o también, cuando Y1 no representa el átomo de nitrógeno, significa el grupo carboxi, aminometilo, alquilaminometilo o dialquilaminometilo, un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, 1-naftilo, 2-naftilo, piridinilcarbonilo o fenilcarbonilo que en cada caso pueden estar mono-, di- o trisubstituidos en el esqueleto de carbono con átomos de flúor, cloro, bromo o iodo, con grupos alquilo, alcoxi, metilsulfoniloxi, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, acetilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminometilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcanoilo, omega-(dialquilamino)alcanoilo, omega-(dialquilamino)alquilo, omega-(dialquilamino)hidroxialquilo, omega-(carboxi)alcanoilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, pudiendo ser los substituyentes iguales o diferentes, Un grupo azacicloalquilo de 4 a 10 miembros, un grupo oxaza, tiaza o diaza de 6 a 10 miembros, un grupo azabicicloalquilo de 6 a 10 miembros, un grupo 1-alquil-4-piperidinilcarbonilo o 4-alquil-1-piperazinilcarbonilo, estando los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados unidos a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados un grupo metileno no unido directamente a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre puede estar substituido con uno o dos átomos de flúor, los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados así como el grupo 1-alquil-4-piperidinilcarbonilo y 4-alquil-1-piperazinilcarbonilo pueden estar substituidos en el anillo una o varias veces con un grupo alquilo C1-7, una vez con un grupo fenil-alquilo C1-3, alcanoilo, dialquilamino, fenilcarbonilo, piridinilcarbonilo, carboxi, carboxialcanoilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, con un grupo cicloalquilcarbonilo, azacicloalquilcarbonilo, diazacicloalquilcarbonilo o oxazacicloalquilcarbonilo eventualmente substituido con alquilo en el anillo, abarcando las partes alicíclicas contenidas en estos substituyentes 3 a 10 miembros del anillo y las partes heteroalicíclicas en cada caso 4 a 10 miembros del anillo y los radicales fenilo y piridinilo contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden estar a su vez mono-, di- o trisubstituidos con átomos de flúor, cloro, bromo o iodo, con grupoas alquilo, alcoxi, metilsulfoniloxi, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, acetilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminometilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcanoilo, omega-(dialquilamino)alcanoilo, omega-(carboxi)alcanoilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, pudiendo ser los substituyentes iguales o diferentes, R5 un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, pudiendo estar substituido un radical alquilo no ramificado en posición omega con un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-metil-1-piperazinilo, 4-morfolinilo o hexahidro-1H-1-azepinilo, un grupo alcoxicarbonilo, el grupo ciano o aminocarbonilo o también, cuando Y1 representa un átomo de nitrógeno, un par de electrones libre, o, cuando Y1 no representa un átomo de nitrógeno, también el átomo de flúor, o R4 junto con R5 e Y1 un anillo cicloalifático de 4 a 7 miembros, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo -NH- o -N(alquilo)-, pudiendo estar reemplazado un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno dentro del grupo R4 precedentemente mencionado por un grupo protector, R6 y R7 , que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3 o dialquilamino o también, cuando Y1 no representa un átomo de nitrógeno, el átomo de flúor y R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, en donde todos los grupos alquilo y alcoxi precedentemente mencionados así como los grupos alquilo presentes dentro de los otros radicales mencionados, si no se indica de otro modo, abarcan de 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificados, pudiendo estar substituido cada grupo metileno con hasta dos átomos de flúor y cada grupo metilo con hasta 3 átomos de flúor, todos los grupos cicloalquilo precedentemente mencionados, así como