Patent AR-110252-A1 (AR)
Title: Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam
Inventor: KALLA RAO V
IPC: C07D487/04
Filed: 2017-11-28
Abstract: La presente se refiere a compuestos que son inhibidores de quinasa CaM y a su uso en el tratamiento de diversos estados de enfermedad, que incluyen fibrilación auricular e infarto de miocardio. Métodos para la preparación y uso de los compuestos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicación 1: Un compuesto fórmula (1), donde R¹ es arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, -O-haloalquilo C₁₋₆, -S-alquilo C₁₋₆, -NHSO₂Rᵃ, y alquileno C₀₋₆-NRᵃRᵇ; R² y R³ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo y alquilo C₁₋₆; X es CH o N; R⁴ es H, halo, ciano, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, haloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-OH, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -NRᵃRᵇ, alquilo C₁₋₆-NRᵃRᵇ, alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆-NRᵃRᵇ, -O-alquilo C₂₋₆-NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵃ, -NRᵃC(O)ORᵃ, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, puenteado o espirocíclico, -O-alquilo C₀₋₃heterocíclico, o alquilo C₁₋₆heterocíclico, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, haloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-OH, alcoxi C₁₋₆, -O-haloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₈, alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆, alquilo C₀₋₃-NRᵃCHRᵃC(O)NHRᵃ, -C(O)Rᵃ, -COORᵃ, -NHC(O)NHRᵃ, -NHC(O)Rᵃ, -NHC(O)ORᵃ, C(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NH-alquilo C₁₋₃-NRᵃRᵇ, SO₂Rᵃ, -NHSO₂Rᵃ, SO₂NRᵃRᵇ, arilo, heteroarilo, grupo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, puenteado o espirocíclico, y alquilo C₁₋₆heterocíclico; o dos sustituyentes sobre el grupo arilo, heteroarilo, carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, puenteados o espirocíclicos se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, puenteado o espirocíclico; en donde dicho heteroarilo, anillo carbocíclico o heterocíclico mono, bicíclico, puenteado o espirocíclico esta opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de OH, oxo, halo, ciano, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, haloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-OH, -O-alquilo C₁₋₆, -O-haloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆, alquilo C₀₋₃-NRᵃCHRᵃC(O)NHRᵃ, C(O)NRᵃRᵇ, -SO₂Rᵃ, y SO₂NRᵃRᵇ; Rᵃ y Rᵇ son cada uno independientemente H, OH, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, haloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-OH, alcoxi C₁₋₆, -C(O)alquilo C₁₋₆, -C(O)O-alquilo C₁₋₆, alquilo C₀₋₃-NRᶜRᵈ, alquilo C₁₋₃-C(O)NH₂, alquilo C₁₋₃-C(O)NH-alquilo C₁₋₃, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, SO₂-alquilo C₁₋₃, SO₂-cicloalquilo C₃₋₆, alquilo C₁₋₃-SO₂NRᶜRᵈ, arilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilo C₁₋₆heterocíclico, en donde el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, NH₂, NH-alquilo C₁₋₃, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, haloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-OH, alcoxi C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆, y heterociclilo; o Rᵃ y Rᵇ se combina con un átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, puenteado, o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de OH, oxo, halo, ciano, NH₂, NH-alquilo C₁₋₃, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, haloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-OH, alcoxi C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -C(O)NRᶜRᵈ, -SO₂Rᶜ, SO₂NRᶜRᵈ y alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆; Rᶜ y Rᵈ se seleccionan independientemente de H, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, haloalquilo C₂₋₆, alquilo C₂₋₆-OH, alquilo C₁₋₆ cicloalquilo C₃₋₆, SO₂-alquilo C₁₋₆, y alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆; o Rᶜ y Rᵈ se combinan para formar un grupo heterocíclico mono, bicíclico, puente o espirocíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, oxo, halo, ciano, NH₂, NH-alquilo C₁₋₃, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, haloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-OH, alcoxi C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -C(O)NRᵉRᶠ, -SO₂Rᵉ, SO₂NRᵉRᶠ y alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆; Rᵉ y Rᶠ son en cada caso seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, haloalquilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -O-haloalquilo C₁₋₆, y alquilo C₁₋₆-OH; R⁵ es H, halo, ciano, NH₂, NH-alquilo C₁₋₆, N(alquilo C₁₋₆)₂, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₈, haloalquilo C₁₋₆, -O-haloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-OH, o alcoxi C₁₋₆; R⁶ es H, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, haloalquilo C₂₋₆, alquilo C₂₋₆-OH, o alcoxi C₁₋₆; o R⁶ se combina con Y, R⁹, o R¹⁰ para formar un grupo heterocíclico de 4 - 8 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; Y es -(CR⁷R⁸)ₙ en donde n es 2 ó 3; cada R⁷ o R⁸ se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₃-OH, alquilo C₁₋₃-NH₂ y alquilo C₁₋₃-O-heterocíclico; o un grupo R⁷ o R⁸ se combina con el grupo R⁶ para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; o un grupo R⁷ se combina con otro R⁷ o un grupo R⁸ para formar un sistema de anillo monocíclico o bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 10 átomos de carbono en el anillo donde los sustituyentes opcionales incluyen 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de halo, -OH, NH₂, ciano, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-OH, y cicloalquilo C₃₋₈; cada R⁹ y R¹⁰ es independientemente H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₃₋₆, alquilo C₂₋₆-OH, cicloalquilo C₃₋₈, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₈, -C(O)OR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴ o heterocíclico, en donde el grupo alquilo, cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-OH, cicloalquilo C₃₋₈, -OR¹², -NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³COR¹⁴, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³SO₂R¹⁴, -NR¹²SO₂NR¹³R¹⁴, -NR¹²C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³CO₂R¹⁴, y -OC(O)NR¹³R¹⁴; o R⁹ y R¹⁰ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono, bicíclico, puenteado o espirocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆-OH, cicloalquilo C₃₋₈, arilo y heterocíclico; en donde el grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico esta opcionalmente sustituido con halo, -OH, -NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆, y -alquilo C₁₋₆-OH; o R⁹ y/o R¹⁰ se combinan con Y para formar un heterociclo mono, bicíclico, puenteado o espirocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆-OH, cicloalquilo C₃₋₈, -OH, -NH₂, y -NH-alquilo C₁₋₆; cada R¹², R¹³ y R¹⁴ es independientemente H, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, o heterocíclico, en donde el grupo alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, o heterocíclico, grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -NH₂, -N(CH₃)₂, y haloalquilo C₁₋₆; o R¹³ y R¹⁴ junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico; o una sal, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros farmacéuticamente aceptable de los mismos.