Patent AR-074670-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc virus de la hepatitis c
Filed: 2009-12-15
Abstract: Compuestos macrocíclicos como inhibidores de la NS3 proteasa del virus de la hepatitis C (VHC), sus síntesis, y sus usos para tratar o prevenir las infecciones del VHC. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), R1 es -O=C-N(R10)-S(=O)(=O)O-R1; MM es CO o un enlace; XX es O, NH, N(alquilo C1-4, un enlace o CH2; Het1 es un heterociclo y puede estar sustituido con hasta diez grupos seleccionados independientemente de WW o R5; Rf es A3; cada WW es independientemente H, halo, OR77, alquilo C1-6, CN, CF3, NO2, SR77, CO2R77, CON(R100)2, C(O)R77, N(R77)C(O)R100, SO2(alquilo C1-6), S(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6 , haloalquilo C1-6, N(R77)2, NH(alquilo C1-6)O(alquilo C1-6), halo(alcoxi C1-6), NR77SO2R77, SO2N(R77)2, NHCOOR100, NHCONHR100, arilo, heteroarilo o heterociclilo; donde arilo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono de anillo o nitrógeno, y heterociclilo es un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono de anillo o nitrógeno; y donde 2 restos WW adyacentes se toman opcionalmente juntos con los átomos a los cuales éstos están unidos para formar un anillo cíclico, no aromático o aromático, saturado, insaturado de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; A3 se selecciona independientemente de PRT, H, -OH, -C(O)OH, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo. amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heterociclo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(O)A2, -C(O)A2, -C(O)OA2, -O(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(Y1)(A2)(OA2), -CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y)(A2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -C(O)OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -C(O)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)( N(A2)2), -OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(O)Oalquilo, -O-(CH2)m-O-C(O)-Oalquilo, -O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(O)-O-alquilo, -(CH2)mO-C(O)-O-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(O)O-alquilo, SRr, S(O)Rr, S(O)2Rr, o alcoxi arilsulfonamida, donde cada A3 puede estar opcionalmente sustituida con 1a 4 -R111, -P(Y1)(OA2)(OA2), -P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -P(Y1)(A2)(OA2), -P(Y1)(A2)(N(A2)2), o P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(=O)N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril sulfonamida, aril alquilsulfonamida, ariloxi sulfonamida, ariloxi alquilsulfonamida, ariloxi arilsulfonamida, alquilo sulfonamida, alquiloxi sulfonamida, alquiloxi alquilosulfonamida, ariltio, -(CH2)mheterociclo, -(CH2)m-C(O)O-alquilo, -O(CH2)mOC(O)Oalquilo, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-O-C(O)-O-alquilo, -(CH2)m-O-C(O)-O-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(O)O-alquilo, o alcoxi arilsulfonamida, opcionalmente sustituido con R111; A2 se selecciona independientemente de PRT, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amino ácido, alcoxi, ariloxi, ciano, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilsulfonamida, o arilsulfonamida, donde cada A2 está opcionalmente sustituido con A3; R111 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, haloalquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, -C(O)NHS(O)2-, o -S(O)2-, opcionalmente sustituido con uno o más A3; R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o cicloalquilo C3-6, donde dicho alquilo, alquenilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; R3 es alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-8, aril alquilo C1-8, o Het, donde arilo es fenilo o naftilo y dicho alquilo, cicloalquilo, o arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo integrado por halo, OR10, SR10, N(R10)2, NH(alquilo C1-6)O(alquilo C1-6), alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo(alcoxi C1-6), NO2, CN, CF3, SO2(alquilo C1-6), S(O)(alquilo C1-6), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10, y CON(R10)2; Het es un arillo cíclico saturado de 5 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, OR10, SR10, N(R10)2, NH(alquilo C1-6)O(alquilo C1-6), alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo(alcoxi C1-6), NO2, CN, CF3, SO2(alquilo C1-6), S(O)(alquilo C1-6), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10, y CON(R10)2; R4 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-8, o aril alquilo C1-8, donde arilo es fenilo o naftilo y dicho alquilo, cicloalquilo, o arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo integrado por halo, OR10, SR10, N(R10)2, NH(alquilo C1-6)O(alquilo C1-6), alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo(alcoxi C1-6), NO2, CN, CF3, SO2(alquilo C1-6), S(O)(alquilo C1-6), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10, y CON(R10)2; R5 es H, halo, OR10, alquilo C1-6, CN, CF3, SR10, SO2(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, haloalquilo C1-6, N(R7)2, arilo, heteroarilo o heterociclilo; donde arilo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un arillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono de anillo o nitrógeno, y, heterociclilo es un anillo no aromático, saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono de anillo o nitrógeno; y donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo integrado por halo, OR10, SR10, N(R7)2, NH(alquilo C1-6)O(alquilo C1-6), alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo(alcoxi C1-6), cicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6, NO2, CN, CF3, SO2(alquilo C1-6), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, S(O)(alquilo C1-6), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10, y CON(R10)2; donde los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo se toman opcionalmente juntos para formar un anillo cíclico de 3 a 6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R6 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-5, arilo, aril alquilo C1-4, heteroarilo, heteroarilo (alquilo C1-4), heterociclilo, o heterociclil (alquilo C1-6), donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes W'; y donde cada arilo es independientemente fenilo o naftilo, cada heteroarilo es independientemente un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono de anillo o nitrógeno, y cada heterociclilo es independientemente un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono de anillo o nitrógeno; cada R77 es independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-8, arilo, aril alquilo (C1-4), heteroarilo, heteroarilo (alquilo C1-4), heterociclilo, o heterociclilo (alquilo C1-6), donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes W'; y donde cada arilo es independientemente fenilo o naftilo, cada heteroarilo es independientemente un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono de anillo o nitrógeno, y cada heterociclilo es independientemente un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono de anillo o nitrógeno; cada W' es independientemente halo, OR100, alquilo C1-6, CN, CF3, NO2, SR100, CO2R100, CON(R100)2, C(O)R100, N(R100)C(O)R100, SO2(alquilo C1-6), S(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6, haloalquilo C1-6, N(R100)2, NH(alquilo C1-6)O(alquilo C1-6), halo(alcoxi C1-6), NR100SO2R100, SO2N(R100)2, NHCOOR100, NHCONHR100, arilo, heteroarilo o heterociclilo; donde arilo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono de de anillo o nitrógeno, y heterociclilo es un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono de anillo o nitrógeno; y donde 2 restos W' adyacentes se toman opcionalmente juntos con los átomos a los cuales estos están unidos para formar un anillo cíclico, no aromático o aromático, saturado, insaturado de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada Rr es independientemente H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcanoilo C1-10, o alcoxicarbonilo C1-10; Y es C(=O), SO2, o C(=N-CN); Y1 es independientemente O, S, N(A3), N(O)(A3), N(OA3), N(O)(OA3) o N(N(A3)(A3)); Z es C(R10)2, O, o N(R4); M es alquileno C1-12 o alquenileno C2-12, donde dicho alquileno o alquenileno está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-8, y aril(alquilo C1-8), y además dicho M puede estar sustituido con hasta nueve halo; y 2 sustituyentes de M se toman opcionalmente juntos para formar un anillo cíclico de 3 a 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y opcionalmente un sustituyente de M puede tomarse junto con un átomo de anillo dentro de M para formar un sistema anular de 3 a 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S donde el sistema anular de 3 a 6 miembros está fu