Patent AR-104513-A1 (AR)
Title: Derivados de ciclohexano sustituidos con amidas como inhibidores de tnks1 y/o tnks2
Inventor: MICHAELA BAIRLEIN
IPC: C07D491/10
Filed: 2016-05-03
Abstract: Compuestos de ciclohexano sustituidos con amidas, métodos para la preparación de dichos compuestos, compuestos intermedios útiles para la preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden tales compuestos y el uso de dichos compuestos para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, en particular de neoplasmas, como un agente único o en combinación con otros ingredientes activos. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), en donde, A representa un grupo a seleccionar a partir de compuestos de fórmula (2), (3) y (4) en donde * indica el punto de unión de dichos grupos con el resto de la molécula, en donde dicho punto de unión es un átomo de carbono; el compuesto de fórmula (4) representa un sistema bicíclico de anillos aromáticos, en donde el anillo C representa un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene un grupo que contiene un heteroátomo N, NH, y N(C₁₋₃-alquil), en donde uno o dos átomos de carbono opcionalmente también están sustituidos por uno o dos átomos de N, dicho anillo C opcionalmente está sustituido con uno o dos grupos R⁵, y el anillo D representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos de nitrógeno, donde dicho anillo D opcionalmente está sustituido con uno, dos o tres grupos R¹²; X¹ representa NR³ ó O; R¹ representa un grupo a seleccionar a partir de: -OR¹³, y -N(R¹⁴)R¹⁵; R² representa un grupo a seleccionar a partir de: hidrógeno, C₁₋₃-alquilo, y C₃₋₄-cicloalquilo; R³ representa un átomo de hidrógeno; R⁴ representa un átomo de hidrógeno; R⁵ representa, en forma independiente en cada caso, un grupo a seleccionar a partir de: halógeno, hidroxi, C₁₋₄-alquilo, C₃₋₄-cicloalquilo, C₁₋₃-alcoxi, C₁₋₃-haloalcoxi, -N(R¹⁸)R¹⁹, -C(O)R¹³, y -C(O)OR¹³, en donde C₁₋₄-alquilo opcionalmente está sustituido una, dos o tres veces con un grupo a seleccionar, en forma independiente en cada caso, a partir de halógeno, hidroxi, C₁₋₃-alcoxi, -NH₂, -NH(C₁₋₃-alquil) y -N(C₁₋₃-alquil)₂; R⁶ representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, C₁₋₃-alquilo o C₁₋₃-alcoxi; R⁷ representa hidrógeno; o R⁶, R⁷ representan, en forma independiente en cada caso, halógeno; en la forma de realización a), R⁸, R⁹ y R¹⁰ representan: R⁸ representa hidrógeno, o C₁₋₃-alquilo, R⁹ representa hidrógeno, halógeno, C₁₋₃-alcoxi, o C₁₋₃-alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos a seleccionar, en forma independiente en cada caso, a partir de hidroxi, halógeno y C₃₋₄-cicloalquilo; o R⁸ y R⁹ tomados en forma conjunta representan un grupo de fórmula (5), en donde * indica el punto de unión de dicho grupo al resto de la molécula en R⁸, y # indica el punto de unión de dicho grupo al resto de la molécula en R⁹; y R¹⁰ representa hidrógeno, C₁₋₃-alquilo, C₃₋₄-cicloalquilo, (C₃₋₄-cicloalquil)-(C₁₋₃-alquil)-, C₂₋₃-hidroxialquilo, (C₁-alcoxi)-(C₂₋₃-alquil)-(C₁-haloalcoxi)-(C₂₋₃-alquil)-, C₁₋₃-haloalquilo, H₂N-(C₂₋₃-alquil)-, (C₁-alquil)N(H)(C₂₋₃-alquil)-, o (C₁-alquil)₂N(C₂₋₃-alquil)-; o en la forma de realización b), R⁸, R⁹ y R¹⁰ representan: R⁸ representa hidrógeno, o C₁₋₃-alquilo, y R⁹ y R¹⁰ tomados en forma conjunta representan un grupo a seleccionar a partir de los compuestos de fórmula (5) y (6) en donde dichos grupos opcionalmente están sustituidos con uno o dos grupos, los cuales se seleccionan en forma mutuamente independiente a partir de: halógeno, C₁₋₃-alquilo y C₁₋₃-alcoxi, hidroxi, C₁₋₃-haloalquilo, C₁₋₃-hidroxialquilo, en donde * indica el punto de unión de dicho grupo al resto de la molécula en R⁹, y # indica el punto de unión de dicho grupo al resto de la molécula en R¹⁰; R¹¹ representa un grupo a seleccionar a partir de: arilo y heteroarilo, en donde grupos arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos, los cuales se seleccionan en forma mutuamente independiente a partir de: C₁₋₆-alquilo, C₁₋₃-alcoxi, C₁₋₃-hidroxialquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, C₃₋₆-cicloalcoxi, C₁₋₃-haloalquilo, C₁₋₃-haloalcoxi, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, (C₁₋₆-alquil)-S-, (C₁₋₆-alquil)-S(=O)-, (C₁₋₆-alquil)-S(=O)₂-, -S(=O)(=NR²¹)R²², -N(R¹⁴)R¹⁵, R¹⁴(R¹⁵) N-(C₁₋₆-alquil)-, R¹⁴(R¹⁵)N-(C₂₋₆-alcoxi)-, fenilo, fenoxi, -N(R¹⁶)C(=O)R¹⁷, -C(=O)OH, -C(=O)OR¹³, y -C(=O)N(R¹⁶)₂, según lo cual dos sustituyentes de dicho grupo arilo, cuando se encuentran en posición orto entre sí, pueden unirse uno al otro de manera de formar en forma conjunta metandiilbisoxi, etano-1,2-diilbisoxi, propano-1,3-diilo, o butano-14-diilo; R¹² representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, C₁₋₆-alquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, C₁₋₄-alcoxi, C₁₋₄-haloalcoxi, -N(R¹⁸)R¹⁹, -C(O)R¹³, o -C(O)OR¹³, en donde C₁₋₆-alquilo opcionalmente está sustituido una, dos o tres veces con un sustituyente a seleccionar, en forma independiente en cada caso, a partir de halógeno, hidroxi, C₁₋₃-alcoxi, C₁₋₃-haloalcoxi, y -N(R¹⁸)R¹⁹; según lo cual dos sustituyentes R¹² cuando se encuentran en posiciones adyacentes del anillo al cual están unidos, pueden unirse uno al otro de manera de formar en forma conjunta metandiilbisoxi, etano-1,2-diilbisoxi, propano-1,3-diilo, o butano-14-diilo; R¹³ representa un grupo a seleccionar a partir de: C₁₋₆-alquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, C₂₋₆-hidroxialquil-, y (C₁₋₃-alcoxi)-(C₂₋₆-alquil)-, R¹⁴ y R¹⁵ se seleccionan en forma mutuamente independiente a partir de: hidrógeno, C₁₋₆-alquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, (C₃₋₆-cicloalquil)-(C₁₋₆-alquil)-, C₂₋₆-hidroxialquilo, (C₁₋₃-alcoxi)-(C₂₋₆-alquil)-, C₁₋₆-haloalquilo, H₂N-(C₂₋₆-alquil)-, (C₁₋₃-alquil)N(H)(C₂₋₆-alquil)-, (C₁₋₃-alquil)₂N(C₂₋₆-alquil)-, HOC(=O)-(C₁₋₆-alquil)-, R¹³OC(=O)-(C₁₋₆-alquil)-, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, (heterocicloalquil de 4 a 6 miembros)-(C₁₋₆-alquil)-, arilo, heteroarilo, aril-(C₁₋₆-alquil)-, y heteroaril-(C₁₋₆-alquil)-, en donde grupos heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros opcionalmente están sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, los cuales se seleccionan en forma mutuamente independiente a partir de: C₁₋₃-alquilo, C₁₋₃-haloalquilo, C₁₋₃-alcoxi, C₁₋₃-haloalcoxi, C₃₋₄-cicloalquilo, C₃₋₄-cicloalcoxi, -NH₂, -NH(C₁₋₃-alquil), -N(C₁₋₃-alquil)₂, hidroxi, un átomo de halógeno, y ciano, y, en donde grupos arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con uno o dos sustituyentes, los cuales se seleccionan en forma mutuamente independiente a partir de: C₁₋₃-alquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, C₁₋₃-alcoxi, C₃₋₆-cicloalcoxi, C₁₋₃-haloalquilo, C₁₋₃-haloalcoxi, halógeno, ciano, -C(=O)OH, -C(=O)OR¹³, y -C(=O)N(R¹⁶)₂, o, R¹⁴ y R¹⁵ tomados en forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde un átomo de carbono opcionalmente está sustituido por otro grupo que contiene un heteroátomo el cual se selecciona a partir de NR²⁰, O, S, S(=O) y S(=O)₂, y en donde un átomo del anillo adicional opcionalmente está sustituido por C(=O), siendo que dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros opcionalmente está sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos, los cuales se seleccionan en forma mutuamente independiente a partir de: C₁₋₃-alquilo, C₁₋₃-haloalquilo, C₁₋₃-alcoxi, C₁₋₃-haloalcoxi, C₃₋₄-cicloalquilo, C₃₋₄-cicloalcoxi, -N(CH₃)₂, NH₂, N(CH₃)H, hidroxi, un átomo de halógeno, y ciano, según lo cual cuando dos sustituyentes están unidos al mismo átomo de carbono del anillo, tomados en forma conjunta con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden unirse uno al otro de manera de formar en forma conjunta un grupo ciclobutano, ciclopentano, azetidina, pirrolidina, oxetano, tetrahidrofurano, tietano, tetrahidrotiofeno, tietano 1-óxido, tetrahidrotiofeno 1-óxido, tietano 1,1-dióxido o tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido; dicha azetidina y pirrolidina opcionalmente están sustituidas una vez con C₁₋₃-alquilo o C₁₋₃-haloalquilo, o, R¹⁴ y R¹⁵ tomados en forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo a seleccionar a partir de los compuestos del grupo de fórmulas (7) en donde * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R¹⁶ representa, en forma independiente en cada caso, hidrógeno, o C₁₋₃-alquilo; R¹⁷ representa hidrógeno, C₁₋₆-alquilo, C₁₋₆-hidroxialquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, C₁₋₆-haloalquilo, (C₁₋₃-alcoxi)-(C₁₋₆-alquil)-, arilo, o heteroarilo, en donde grupos arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con uno o dos sustituyentes, los cuales se seleccionan en forma mutuamente independiente a partir de: C₁₋₃-alquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, C₁₋₃-alcoxi, C₃₋₆-cicloalcoxi, C₁₋₃-haloalquilo, C₁₋₃-haloalcoxi, halógeno, ciano, y hidroxi; R¹⁸ y R¹⁹ se seleccionan en forma independiente en cada caso a partir de: hidrógeno, C₁₋₆-alquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, (C₃₋₆-cicloalquil)-(C₁₋₆-alquil)-, C₂₋₆-hidroxialquil-, (C₁₋₃-alcoxi)-(C₂₋₆-alquil)-, C₁₋₆-haloalquilo, H₂N-(C₂₋₆-alquil)-, (C₁₋₃-alquil)N(H) y (C₂₋₆-alquil)-, (C₁₋₃-alquil)₂N(C₂₋₆-alquil)-, HOC(=O)-(C₁₋₆-alquil)-, R¹³OC(=O)-(C₁₋₆-alquil)-, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, (heterocicloalquil de 4 a 6 miembros)-(C₁₋₆-alquil)-, arilo, y heteroarilo, en donde grupos heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros opcionalmente están sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, los cuales se seleccionan en forma mutuamente independiente a partir de: C₁₋₃-alquilo, C₁₋₃-haloalquilo, C₁₋₃-alcoxi, C₁₋₃-haloalcoxi, C₃₋₄-cicloalquilo, C₃₋₄-cicloalcoxi, -NH₂, hidroxi, un átomo de halógeno, y ciano, y en donde grupos arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos con uno o dos sustituyentes, los cuales se seleccionan en forma mutuamente independiente a partir de: C₁₋₃-alquilo, halógeno, ciano, o, R¹⁸ y R¹⁹ tomados en forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde un átomo de carbono opcionalmente está sustituido por otro grupo que contiene un heteroátomo el cual se selecciona a partir de NR²⁰, O, S, S(=O) y S(=O)₂, en donde otro átomo del anillo del grupo heterocicloalquilo opcionalmente está sustituido por C(=O), siendo que dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros opcionalmente está sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos, los cuales se seleccionan en forma mutuamente independiente a partir de: C₁₋₃-alquilo, C₁₋₃-haloalquilo, C₁₋₃-alcoxi, C₁₋₃-haloalcoxi, C₃₋₄-cicloalquilo, C₃₋₄-cicloalcoxi, -N(CH₃)₂, N(H)₂, N(CH₃)H, hidroxi, un átomo de halógeno, y ciano, según lo cual cuando dos sustituyentes están unidos al mismo átomo de carbono del anillo, tomados en forma conjunta con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden unirse uno al otro de manera de formaren forma conjunta un grupo ciclobutano, ciclopentano, azetidina, pirrolidina, oxetano, tetrahidrofurano, tietano, tetrahidrotiofeno, tietano 1-óxido, tetrahidrotiofeno 1-óxido, tietano 1,1-dióxido o tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido, dicha azetidina y pirrolidina opcionalmente están sustituidas una vez con C₁₋₃-alquilo o C₁₋₃-haloalquilo; R²⁰ representa, en forma independiente en cada caso, un grupo a seleccionar a partir de: hidrógeno, C₁₋₃-alquilo, C₁₋₃-haloalquilo, y C₃₋₄-cicloalquilo; R²¹ representa hidrógeno, ciano, (C₁₋₃-alquil)-C(=O)-, o (C₁₋₃-haloalquil)-C(=O)-; R²² representa C₁₋₄-alquilo, o C₃₋₄-cicloalquilo; o un esteroisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, o una mezcla de ellos. Reivindicación 19: Un compuesto intermedio o una sal del mismo seleccionado a partir de: un compuesto de fórmula (8), en donde R⁶, R⁷, y R¹¹ son tales como se definen para los compuestos de la fórmula general (1) conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y R⁸, R⁹ y R¹⁰ son como se definen en la forma de realización b) por los compuestos de la fórmula general (1) conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; un compuesto de fórmula (9), en donde R¹, R², R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹³, R¹⁴ y R¹⁵ son tales como se definen para los compuestos de la fórmula general (1) conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; un compuesto de fórmula (10), en donde R¹, R², R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son tales como se definen para los compuestos de la fórmula general (1) conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; un compuesto de fórmula (11) en donde A representa A³, A⁴, A⁵, A⁶, A⁷, A⁸, A⁹, A¹⁰, A¹¹, A¹², A¹³, A¹⁴ o A¹⁵, y R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹³, A³, A⁴, A⁵, A⁶, A⁷, A⁸, A⁹, A¹⁰, A¹¹, A¹², A¹³, A¹⁴ y A¹⁵ son tales como se definen para los compuestos de la fórmula general (1) conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; un compuesto de fórmula (12), en donde A representa A³, A⁴, A⁵, A⁶, A⁷, A⁸, A⁹, A¹⁰, A¹¹, A¹², A¹³, A¹⁴ o A¹⁵, y R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, A³, A⁴, A⁵, A⁶, A⁷, A⁸, A⁹, A¹⁰, A¹¹, A¹², A¹³, A¹⁴ y A¹⁵ son tales como se definen para los compuestos de la fórmula general (1) conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; un compuesto de fórmula (13), en donde R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ y R¹¹ son tales como se definen para los compuestos de la fórmula general (1) conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; un compuesto de fórmula (14), en donde n es 1 ó 2 y R⁶, R⁷, R⁸, y R¹¹ son tales como se definen para los compuestos de la fórmula general (1) conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; un compuesto de fórmula (15), en donde n es 1 ó 2 y R⁶, R⁷, R⁸, y R¹¹ son tales como se definen para los compuestos de la fórmula general (1) conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; un compuesto de fórmula (16), en donde R²⁴ representa fenilo y R², R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, y R¹¹ son tales como se definen para los compuestos de la fórmula general (1) conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; y un compuesto de fórmula (17), en donde n es 1 ó 2, y R⁶, R⁷, R⁸, y R¹¹ son tales como se definen para los compuestos de la fórmula general (1) conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. Reivindicación 20: Un compuesto intermedio de fórmula (18) o una sal del mismo, en donde, A, X¹, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁶, R¹⁷, R²¹, y R²² son tales como se definen para un compuesto de fórmula (1) conforme a la reivindicación 1 a 6, R¹⁴ es tal como se define para un compuesto de la fórmula (1) conforme a la reivindicación 1 a 6, o es un grupo protector de la función amina, tal como un grupo BOC, R¹⁵ es tal como se define para un compuesto de la fórmula (1) conforme a la reivindicación 1 a 6, o es un grupo protector de la función amina, tal como un grupo BOC, R¹⁸ es tal como se define para un compuesto de la fórmula (1) conforme a la reivindicación 1 a 6, o es un grupo protector de la función amina, tal como un grupo BOC, R¹⁹ es tal como se define para un compuesto de la fórmula (1) conforme a la reivindicación 1 a 6, o es un grupo protector de la función amina, tal como un grupo BOC, R²⁰ es tal como se define para un compuesto de la fórmula (1) conforme a la reivindicación 1 a 6, o es un grupo protector de la función amina, tal como un grupo BOC, en donde por lo menos uno de R¹⁴, R¹⁵, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ representa un grupo protector de la función amina, tal como un grupo BOC.