Patent AR-096981-A1 (AR)
Title: Bioconjugados de polipéptidos de apelina sintética
Inventor: ERIC C PETERS
IPC: A61K47/48
Filed: 2014-07-21
Abstract: Una fracción de extensión de vida media en donde el péptido y la fracción de extensión de vida media se une o fusiona covalentemente, opcionalmente a través de un enlazador. Los polipéptidos son agonistas del receptor APJ. También se refiere a un método para la fabricación de bioconjugados de la presente, útiles en el tratamiento o la prevención de insuficiencia cardiaca aguda descompensada (ADHF), insuficiencia cardiaca crónica, hipertensión pulmonar, fibrilación atrial, síndrome de Brugada, taquicardia ventricular, aterosclerosis, hipertensión, restenosis, enfermedades cardiovasculares isquémicas, cardiomiopatía, fibrosis cardiaca, arritmia, retención de agua, diabetes (incluyendo diabetes gestacional), obesidad, enfermedad arterial periférica, accidentes cerebrovasculares, ataques isquémicos temporales, lesiones cerebrales traumáticas, esclerosis lateral amiotrófica, lesiones por quemaduras (incluyendo quemaduras solares) y preeclampsia. Además proporciona una combinación de agentes farmacológicamente activos y una composición farmacéutica. Reivindicación 1: Un bioconjugado o un multímero del mismo que comprende: a) un péptido o polipéptido que tiene la fórmula (1), en donde: X¹ es el extremo N del polipéptido y está ausente o se selecciona a partir de pE, R, Isn, Q, A, K, y ácido 5-amino-valérico; X² es R, A, r, N-Me-R, K, H, hF, hK, F, E o Orn; X³ es P, A, a, p, 4-PhP, K, D, ácido pipecólico, o cisteina en donde la cadena lateral de la cistenina forma un enlace de disulfuro con la cadena lateral de la cistenina en la posición X⁷; X⁴ es R, A, r, N-Me-R, F, E o cisteina en donde la cadena lateral de la cistenina forma un enlace de disulfuro con la cadena lateral de la cistenina en la posición X⁷; X⁵ es L, Cha, A, D-L, N-Me-L, K, D, 4-PhF o F; X⁶ y X¹² son independientemente un aminoácido natural o no natural seleccionado de C, c, hC, D-hC, K, D, Orn, Dab o E en el que la cadena lateral de X⁶ y X¹² están unidos entre sí a través de un enlace covalente formando ya sea un monosulfuro (-S-), un disulfuro (-SS-) o un enlace amida (-NHC(O)- o -C(O)-NH-); o, alternativamente X⁶ es K, X¹³ está ausente y X¹² es F o f en donde el extremo C-terminal de X¹² forman un enlace de amida con la cadena lateral amino de X⁶; X⁷ es H, h, A, N-Me-A, a, Aib, K, Nal, F, P, Dap, N, E o cisteina en donde la cadena lateral de la cisteina forma un enlace de disulfuro con la cadena lateral de la cisteina en la posición X³ o con la cadena lateral de la cisteina en la posición X⁴; X⁸ es K, k, F, f, A, hF, N-Me-R, E o 4-amino-Isn; X⁹ es G, N-Me-G, A, D, L, R o Aib; X¹⁰ es P, A, p, 4-PhP o ácido pipecólico, X¹¹ es M, D-Nle, Nle, N-Me-Nle, M(O), A, F, Y, L, K, 3-PyA o Cha; y X¹³ es el extremo C y está ausente o seleccionado a partir de F, f, N-Me-F, Nal, D-Nal, 3-Br-F, (S)-b-3-F, I, A, a, K, Dap, H y E; en donde: Nle es L-norleucina; D-hC es D-homocisteina; hC es L-homocisteina; hF es L-homofenilalanina; hK es L-lisina; Nal es L-nafatalina; Orn es ornitina; Aib es ácido a-aminoisobutírico; Dab es ácido (S)-diaminobutírico; Dap es ácido (S)-2,3-diaminopropiónico; M(O) es metionina sulfona; Cha es (S)-b-ciclohexilalanina; 4-amino-Isn es ácido 4-aminopiperidina-4-carboxílico; Isn es isonipecotinoilo; pE es ácido L-piroglutámico; 3-PyA es 3-(3-piridil)-L-alanina; 4-PhF es 4-fenil-L-fenilalanina; en donde el extremo N y el extremo C opcionalmente forman un anillo junto con 1, 2, 3 ó 4 aminoácidos de glicina; y o una amida, un éster o una sal de polipéptido, o un polipéptido sustancialmente equivalente al mismo; y b) una fracción de vida media; y en donde dicho péptido o polipéptido y fracción de extensión de vida media están covalentemente unidos o fusionados opcionalmente a través de un enlazador.