Patent AR-068996-A1 (AR)
Title: Proceso sintetico de alta pureza para la preparacion de intermediarios de ester de acido dodecahidro-nafto-furanil-carbamico y un compuesto preparado mediante dicho proceso
IPC: C07D307/80
Filed: 2008-10-22
Abstract: Se presenta un proceso para sintetizar intermediarios de compuestos análogos de himbacina. Los compuestos del objeto son útiles como Antagonistas del Receptor de Trombina con propiedades farmacéuticas de utilidad. Reivindicación 1: Un proceso para proporcionar una forma precipitada, purificada del compuesto de fórmula (1), el proceso comprende: (a) proporcionar una solución saturada que comprenda el compuesto de fórmula (1) en un solvente que comprenda sustancialmente acetona o 2-metil-tetrahidrofurano (2-Me-THF), a una primer temperatura, donde la primer temperatura sea por arriba de temperatura ambiente y sea seleccionada para hallarse dentro del rango adecuado como para formar una suspensión que contenga cristales del compuesto de fórmula (1) y mantener la solución a dicha primer temperatura durante un período de tiempo suficiente como para formar una suspensión del compuesto de fórmula (1), opcionalmente mientras se agita la mezcla; (b) opcionalmente reducir la temperatura de la suspensión formada en el paso “a” a una segunda temperatura, donde dicha segunda temperatura es subambiente; (c) opcionalmente agitar la suspensión del paso “b” mientras se mantiene a dicha segunda temperatura por un período suficiente como para precipitar un producto cristalino que tenga menos de aproximadamente 3,0% en mol de impureza y que contenga al menos aproximadamente 80% del compuesto de fórmula (1) inicialmente presente en la solución proporcionada en el paso “a”; y (d) opcionalmente aislar el producto cristalino precipitado en el paso “c”. Reivindicación 8: Un proceso para la síntesis del compuesto de fórmula (2), el proceso comprende: (a) proporcionar una solución THF del compuesto de fórmula (3); (b) formar la amida de fórmula (2) en una mezcla de reacción que se proporciona mediante el tratamiento de la solución de THF del paso “a” primero con etil cloroformato y agregar luego trietilamina; (c) procesar la mezcla de reacción del paso “b” mediante el agregado de volúmenes iguales de agua y metil ter-butil éter (MTBE) y luego separar las fases orgánica y acuosa resultantes; (d) mezclar la fase orgánica separada del paso “c” con un volumen igual de agua y una alícuota de una solución base de carbonato; (e) ajustar el pH de la mezcla proporcionada en el paso “d” con un ácido acuoso a un pH en el rango de aproximadamente pH 6 a aproximadamente pH 7,5 y separar las porciones acuosa y orgánica de la mezcla; (f) modificar el solvente en la fase orgánica separada que se obtuvo en el paso “e” mediante un proceso que comprende: (i) mezclar un solvente purificador con la fase orgánica separada que se obtuvo en el paso “e”, donde el solvente purificador es acetona o 2-Me-THF; (ii) destilar azeotrópicamente la mezcla del paso “f(i)” hasta tanto se encuentre concentrada; y (iii) repetir los pasos “f(i)” y “f(ii)” hasta tanto el solvente en la mezcla del paso “f(ii)” comprenda sustancialmente el solvente purificador; y (g) enfriar la fase que se proporcionó en el paso “f(iii)”, precipitando de este modo una forma de solvato sustancialmente pura del compuesto de fórmula (2). Reivindicación 21: Un compuesto preparado mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 19, donde el solvente purificador es 2-metil-tetrahidrofurano, y el producto proporciona un espectro de RMN en deuterocloroformo que presenta las siguientes características: 1HRMN (CDCI₃) d 7,25 - 7,55 (m, 10 H), 4,89 (m, 1H), 4,51 (bs, 1H), 4,09 (d, J = 6,98 Hz, 2H), 3,98 - 3,86 (m, 2H, 2-Me-THF), 3,73 - 3,68 (m, 1H, 2-Me-THF), 3,49 (brs, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,96 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,92 - 1,79(m, 3H, 2-Me-THF),1,83 (ddd, J = 13,5, 6,09, 2,51 Hz, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,52 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 1,45 - 1,36 (m, 1H, 2-metil-THF) 1,23 (m, 5H), 1,22 (d, 3H, 2-Me-THF) 1,17 (q, J = 11,5 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 11,5 Hz, 1 H).