Patent ES-2650312-T3 (ES)
Title: Derivados de quinazolinona útiles como moduladores FGFR quinasa
Inventor: Angibaud Patrick René
IPC: C07D401/14
Filed: 2014-04-25
Granted: 2018-01-17
Abstract: Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** que incluye cualquier forma isomérica tautomérico o estereoquímico de la misma, en donde W es -N(R3)- o -C(R3aR3b)-; cada R2 se selecciona independientemente de hidroxilo, halógeno, ciano, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, C1- 4alcoxi, hidroxiC1-4alquilo, hidroxiC1-4alcoxi, haloC1-4alquilo, haloC1-4alcoxi, hidroxihaloC1-4alquilo, hidroxihaloC1-4alcoxi, C1-4alcoxiC1-4alquilo, haloC1-4alcoxiC1-4alquilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo en donde cada C1-4alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloC1-4alcoxiC1-4alquilo, R13, C1-4alquilo sustituido con R13, C1-4alquilo sustituido con -C(>=O)-R13, C1-4alcoxi sustituido con R13, C1-4alcoxi sustituido con -C(>=O)-R13, - C(>=O)-R13, C1-4alquilo sustituido con -NR7R8, C1-4alquilo sustituido con -C(>=O)-NR7R8, C1-4alcoxi sustituido con -NR7R8, C1-4alcoxi sustituido con -C(>=O)- NR7R8, -NR7R8 y -C(>=O)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes se pueden tomar juntos para formar un radical de fórmula: -O-(C(R17)2)p-O-; -X-CH>=CH-; o -X-CH>=N-; en donde R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 o 2 y X representa O o S; D representa un anillo carbociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros o un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1; R1 representa hidrógeno, halo, ciano, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, -C(>=O)-O- C1-6alquilo, C2-4alquenilo, hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo, hidroxihaloC1-6alquilo, cianoC1-4alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo en donde cada C1-6alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -NR4R5, C1-6alquilo sustituido con -O-C(>=O)- C1-6alquilo, C1- 6alquilo sustituido con -NR4R5, -C(>=O)-NR4R5, -C(>=O)-C1-6alquil-NR4R5, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-NR4R5, - S(>=O)2-C1-6alquilo, -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NHS(>= O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR12-S(>=O)2- NR14R15, R6, C1-6alquilo sustituido con R6, -C(>=O)-R6, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-R6, hidroxiC1-6alquilo sustituido con R6, C1-6alquilo sustituido con -Si(CH3)3, C1-6alquilo sustituido con -P(>=O)(OH)2 o C1-6alquilo sustituido con - P(>=O)(OC1-6alquil)2; R3a representa -NR10R11, hidroxilo, C1-6alcoxi, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxi sustituido con -NR10R11, C1-6alquilo, C2- 6alquenilo, C2-6alquinilo, haloC1-6alquilo opcionalmente sustituido con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo opcionalmente sustituido con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, hidroxiC2-6alquenilo, hidroxiC2-6alquinilo, hidroxihaloC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con carboxilo, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-O-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con C1-6alcoxiC1-6alquil-O-C(>=O)-, C1-6alquilo sustituido con C1- 6alcoxiC1-6alquil-C(>=O)-, C1-6alquilo sustituido con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo en donde cada C1-6alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, C2-6alquenilo sustituido con C1-6alcoxi, C2-6alquinilo sustituido con C1-6alcoxi, C1-6alquilo sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-R9, C1-6alquilo sustituido con hidroxilo y R9, C2-6alquenilo sustituido con R9, C2-6alquinilo sustituido con R9, C1-6alquilo sustituido con -NR10R11, C2-6alquenilo sustituido con - NR10R11, C2-6alquinilo sustituido con -NR10R11, C1-6alquilo sustituido con hidroxilo y -NR10R11, C1-6alquilo sustituido con uno o dos halógenos y - NR10R11, -C1-6alquil-C(R12)>=N-O-R12, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-NR10R11, C1-6alquilo sustituido con -O-C(>=O)-NR10R11, - S(>=O)2-C1-6alquilo, -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NR12- S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR12-S(>=O)2- NR14R15, R13, C1-6alquilo sustituido con -P(>=O)(OH)2 o C1-6alquilo sustituido con -P(>=O)(OC1-6alquil)2; R3b representa hidrógeno o hidroxilo; con la condición de que si R3arepresenta -NR10R11, entonces R3b representa hidrógeno; o R3a y R3b se toman juntos para formar >=O, para formar >=NR10, para formar ciclopropilo junto con el átomo de carbono al que están unidos, para formar >=CH-C0-4alquilo sustituido con R3c, o para formar**Fórmula** en donde el anillo A es un heterociclo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando dicho heteroátomo no posicionado en posición alfa del doble enlace, en donde el anillo A está siendo sustituido opcionalmente con ciano, C1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, H2N-C1-4alquilo, (C1-4alquil)NHC1- 4alquilo, (C1-4alquil)2N-C1-4alquilo, (haloC1-4alquil)NH-C1-4alquilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, -C(>=O)-NH2, -C(>=O)-NH(C1- 4alquil), -C(>=O)-N(C1-4alquil)2; R3c representa hidrógeno, hidroxilo, C1-6alcoxi, R9, -NR10R11, -C(>=O)-NR14R15, ciano, -C(>=O)-C1-6alquilo o-CH(OH)- C1- 6alquilo; R3 representa hidroxilo, C1-6alcoxi, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxi sustituido con -NR10R11, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2- 6alquinilo, haloC1-6alquilo opcionalmente sustituido con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo opcionalmente sustituido con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, hidroxiC2-6alquenilo, hidroxiC2-6alquinilo, hidroxihaloC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con carboxilo, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-OC1- 6alquilo, C1-6alquilo sustituido con C1-6alcoxiC1-6alquil-O-C(>=O)-, C1-6alquilo sustituido con C1-6alcoxiC1-6alquil- C(>=O)-, C1-6alquilo sustituido con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo en donde cada C1-6alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, C2-6alquenilo sustituido con C1- 6alcoxi, C2-6alquinilo sustituido con C1-6alcoxi, C1-6alquilo sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(>=O)- C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-R9, C1-6alquilo sustituido con hidroxilo y R9, C2-6alquenilo sustituido con R9, C2-6alquinilo sustituido con R9, C1-6alquilo sustituido con -NR10R11, C2-6alquenilo sustituido con -NR10R11, C2- 6alquinilo sustituido con -NR10R11, C1-6alquilo sustituido con hidroxilo y -NR10R11, C1-6alquilo sustituido con uno o dos halógenos y - NR10R11, -C1-6alquil-C(R12)>=N-O-R12, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-NR10R11, C1-6alquilo sustituido con -O-C(>=O)-NR10R11, - S(>=O)2-C1-6alquilo, -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NR12- S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR12-S(>=O)2- NR14R15, R13, C1-6alquilo sustituido con -P(>=O)(OH)2 o C1-6alquilo sustituido con -P(>=O)(OC1-6alquil)2; R4 y R5 cada uno representa independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR14R15, hidroxiC1- 6alquilo, haloC1-6alquilo, hidroxihaloC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo en donde cada C1-6alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S(>=O)2-C1-6alquilo, -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, -S(>=O)2- NR14R15, -C(>=O)-NR14R15, -C(>=O)-O- C1-6alquilo, -C(>=O)-R13, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NHS(>= O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH- S(>=O)2- NR14R15, R13 o C1-6alquilo sustituido con R13; R6 representa C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquenilo, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; dicho C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquenilo, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno independientemente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente de ciano, C1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, hidroxilo, carboxilo, hidroxiC1-6alquilo, halógeno, haloC1-6alquilo, hidroxihaloC1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquil-O-C(>=O)-, -NR14R15, -C(>=O)-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NR14R15, C1-6alquilo con -C(>=O)-NR14R15, -S(>=O)2-C1-6alquilo, -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-haloC1-6alquilo o C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-NR14R15; R7 y R8 cada uno representa independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo, hidroxihaloC1-6alquilo o C1-6alcoxiC1-6alquilo; R9 representa C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquenilo, fenilo, naftilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, dicho C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquenilo, fenilo, naftilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y cada uno independientemente siendo sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente de >=O, C1-4alquilo, hidroxilo, carboxilo, hidroxiC1-4alquilo, ciano, cianoC1-4alquilo, C1-4alquil-OC(>= O)-, C1-4alquilo sustituido con C1-4alquil-O-C(>=O)-, C1-4alquil-C(>=O)-, C1-4alcoxiC1-4alquilo en donde cada C1-4alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloC1-4alquilo, hidroxihaloC1-4alquilo, -NR14R15, -C(>=O)-NR14R15, C1-4alquilo sustituido con -NR14R15, C1-4alquilo sustituido con -C(>=O)-NR14R15, C1-4alcoxi, - S(>=O)2-C1-4alquilo, -S(>=O)2-haloC1-4alquilo, -S(>=O)2-NR14R15, C1-4alquilo sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, C1-4alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-haloC1- 4alquilo, C1-4alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-NR14R15, R13, -C(>=O)-R13, C1-4alquilo sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenilC1-6alquilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; R10 y R11 cada uno representa independientemente hidrógeno, carboxilo, C1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-NR14R15, haloC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxihaloC1- 6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo en donde cada C1-6alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, C1-6alquilo sustituido con R6, -C(>=O)-R6, -C(>=O)-C1-6alquilo, -C(>=O)-hidroxiC1-6alquilo, -C(>=O)- haloC1-6alquilo,-C(>=O)-hidroxihaloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -Si(CH3)3, -S(>=O)2-C1-6alquilo, -S(>=O)2-haloC1- 6alquilo, -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-haloC1- 6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con carboxilo, o C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2- NR14R15; R12 representa hidrógeno o C1-4alquilo opcionalmente sustituido con C1-4alcoxi; R13 representa C3-8cicloalquilo o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho C3-8cicloalquilo o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, C1-6alquilo, haloC1-6alquilo, >=O, ciano, -C(>=O)-C1-6alquilo, C1-6alcoxi, o -NR14R15; R14 y R15 cada uno representa independientemente hidrógeno, o haloC1-4alquilo, o C1-4alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, C1-4alcoxi, amino o mono- o di(C1-4alquil)amino; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -NR14R15 o -C(>=O)NR14R15; n representa independientemente un entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo