Patent AR-061132-A1 (AR)
Title: Compuestos de fenilalanina, alanina y tirosina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la integrina alfa5beta1.
Inventor: ARNOULD JEAN-CLAUD
Filed: 2007-05-24
Abstract: Compuestos inhibidores de la funcion a5b1, procesos para su preparacion, composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, su uso como medicamento y su uso en la elaboracion de medicamentos para usar en el tratamiento en animales de sangre caliente, tal como humanos, de enfermedades que tienen un componente significativo de angiogénesis o vascular, tal como para el tratamiento de tumores solidos. También se relaciona con antagonistas de a5b1 que también presentan un perfil o perfiles de selectividad apropiado/s contra otras integrinas. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la formula 1: en donde: Xa se selecciona entre oxigeno o azufre; R1 se selecciona entre bromo, cloro, alquilo C1- 3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y halo-alquilo C1-3; R2 y cada R3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrogeno, halo, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[(C1- 6)alquil]amino, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoilo C1-6, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoilo, alcanoilo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C2-6, N-alquil C1-6-alcanoilamino C2-6, alquenoilamino C3-6, N-alquil C1-6-alquenoilamino C3-6, alquinoilamino C3-6, N-alquil C1-6-alquinoilamino C3-6, N-alquilsulfamoilo C1-6, NN-di-[(C1-6)alquil]sulfamoilo, alcansulfonilamino C1-6 y N-aIquil C1-6-alcansulfonilamino C1-6, o entre un grupo de la formula: Q1-X1 en donde X1 es un enlace directo o se selecciona entre O, S, SO, SO2, N(R7), C(O), CH(OR7), C(O)N(R7), N(R7)C(O), SO2N(R7), N(R7)SO2, OC(R7)2, SC(R7)2 y N(R7)C(R7)2, en donde R7 es hidrogeno o alquilo C1-6, y Q1 es arilo, aril-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloaiquil C3-7- alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-7, cicloalquenil C3-7-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, y en donde R2 y algun R3 en forma independiente entre sí tienen opcionalmente en el carbono uno o más grupos R8, y en donde si algun grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de R2 y algun R3 contiene una porcion -NH-, el nitrogeno de dicha porcion tiene opcionalmente un grupo seleccionado entre R9, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R2 y algun R3 tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo; o R2 y un sustituyente R3 forman opcionalmente un grupo alquilendioxi C1-3; o dos sustituyentes R3 forman opcionalmente un grupo alquilendioxi C1-3; m es 0, 1, 2 o 3; R4 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-6, heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-6, que opcionalmente tiene en el carbono uno o más R21 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y en donde si algun grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de R4 contiene una porcion -NH- el nitrogeno de dicha porcion tiene opcionalmente un grupo seleccionado entre R22, y en donde si algun grupo heterociclilo dentro de R4 tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo; el anillo A se selecciona entre fenilo, piridinilo y tiofenilo; n es 0, 1, 2, 3 o 4, con la salvedad de que cuando el anillo A es piridinilo, n es 0, 1, 2 o 3 y que cuando el anillo A es tiofenilo, n es 0, 1 o 2; cada R5, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre halo, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1- 6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[(C1-6)alquil]amino, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoilo C1-6, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoilo, alcanoilo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C2-6, N-alquil C1-6-alcanoilamino C2-6, alquenoilamino C3-6, N-alquil C1-6-alquenoilamino C3-6, alquinoilamino C3-6, N-alquil C1-6-alquinoilamino C3-6, N-alquilsulfamoilo C1-6, N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoilo, alcansulfonilamino C1-6 y N-alquil C1-6-alcansulfonilamino C1-6, o entre un grupo de la formula: Q5-X7-, en donde X7 es un enlace directo o se selecciona entre O, S, SO, SO2, N(R23), C(O), CH(OR23), C(O)N(R23), N(R23)C(O), SO2N(R23), N(R23)SO2, OC(R23)2, SC(R23)2 y N(R23)C(R23)2, en donde R23 es hidrogeno o alquilo C1-6, y Q5 es arilo, aril-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-7, cicloalquenil C3-7-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, y en donde R5 opcionalmente tiene en el carbono uno o más grupos R24, y en donde si algun grupo heteroarilo o heterociclilo cualquiera dentro de R5 contiene una porcion -NH-, el nitrogeno de dicha porcion tiene opcionalmente un grupo seleccionado entre R25, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R5 tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo; o dos sustituyentes R5 forman opcionalmente un grupo alquilendioxi C1-3; X se selecciona entre un enlace directo, N(R26), O, S, SO, SO2, C(O), CH(OR26), C(O)N(R26), N(R26)C(O), SO2N(R26), N(R26)SO2, alquileno C1-6, CH=CH y C:::C, en donde R26 es hidrogeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; Y se selecciona entre alquileno C1-6, cicloalquileno C3-7, cicloalquenileno C3-7 y heterociclilo, Z se selecciona entre un enlace directo, N(R26), O, S, SO, SO2, C(O), CH(OR26), SO2N(R26), N(R26)SO2, alquileno C1-6, CH=CH y C:::C, en donde R26 es hidrogeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; y en donde átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno C2-6, dentro de un sustituyente X, Y o Z están separados opcionalmente por la insercion en la cadena de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO2, N(R27), C(O), CH(OR27), C(O)N(R27), N(R27)C(O), SO2N(R27), N(R27)SO2, CH=CH y C:::C en donde R27 es hidrogeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; y en donde cualquier X, Y o Z opcionalmente tiene en el carbono uno o más sustituyentes R28, y en donde si algun grupo heterociclilo dentro de Y contiene una porcion -NH-, el nitrogeno de dicha porcion tiene opcionalmente un grupo seleccionado entre R29; con la salvedad de que cuando X es un enlace directo o O e Y es un heterociclilo que contiene un heteroátomo de nitrogeno, entonces el grupo R6-Z- está unido a un átomo de carbono en el heterociclilo que contiene el heteroátomo de nitrogeno; R6 es heteroarilo, en donde el heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrogeno, y en donde R6 opcionalmente tiene en el carbono uno o más sustituyentes R31, y en donde si R6 contiene una porcion -NH-, el nitrogeno de dicha porcion tiene opcionalmente un grupo seleccionado entre R35; R8, R21, R24 y R28 se selecciona entre halo, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[(C1-6)alquil]amino, alcoxicarbonilo C1-6, N- alquilcarbamoilo C1-6, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoilo, alcanoilo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C2-6, N-alquil C1-6-alcanoilamino C2-6, N-alquilsulfamoilo C1-6, N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoilo, alcansulfonilamino C1-6 y N-alquil C1-6- alcansulfonilamino C1-6, o entre un grupo de la formula: -X2-R10 en donde X2 es un enlace directo o se selecciona entre O, C(O) y N(R11), en donde R11 es hidrogeno o alquilo C1-6, y R10 es halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, di-[(C1-6)alquil]amino-alquilo C1-6, alcanoilamino C2-6-alquilo C1-6 y alcoxicarbonilamino C1-6-alquilo C1-6, o entre un grupo de la formula -X3-Q2 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona entre O, S, SO, SO2, N(R12), C(O), CH(OR12), C(O)N(R12), N(R12)C(O), SO2N(R12), N(R12)SO2, OC(R12)2, SC(R12)2 y N(R12)C(R12)2, en donde R12 es hidrogeno o alquilo C1-6, y Q2 es arilo, aril-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-7, cicloalquenil C3-7-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, y en donde R8, R21, R24 y R28 en forma independiente entre sí tienen opcionalmente en el carbono uno o más R13, y en donde si algun grupo heteroarilo o heterociclilo cualquiera dentro de R8, R21, R24 y R28 contiene una porcion -NH- el nitrogeno de dicha porcion tiene opcionalmente un grupo seleccionado entre R14, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente sobre R8, R21, R24 y R28 en forma independiente entre si tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo; R9, R22, R25 y R29 se selecciona cada uno en forma independiente entre ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoilo C1-6, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoilo, alcanoilo C2-6, N-alquilsulfamoilo C1-6 y NN-di-[(C1- 6)alquil]sulfamoilo, o entre un grupo de la formula: -X4-R15 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona entre C(O), SO2, C(O)N(R16) y SO2N(R16), en donde R16 es hidrogeno o alquilo C1-6, y R15 es halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, di-[(C1-6)alquil]amino-alquilo C1-6, alcanoilamino C2-6-alquilo C1-6 y alcoxicarbonilamino C1-6-alquilo C1-6, o entre un grupo de la formula -X5-Q3 en donde X5 es un enlace directo o se selecciona entre C(O), SO2, C(O)N(R17) y SO2N(R17), en donde R17 es hidrogeno o alquilo C1-6, y Q3 es arilo, aril-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-7, cicloalquenil C3-7- alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, y en donde R9, R22, R25 y R