Patent AR-044043-A1 (AR)
Title: Fenacilo 2-hidroxi-3-diaminoalcanos
IPC: C07D409/12
Filed: 2004-04-21
Abstract: La presente se refiere a fenacilo 2-hidroxi-3-diaminoalcanos. Estos compuestos incluyen inhibidores de la enzima b-secretasa que son útiles para el tratamiento del mal de Alzheimer y otras enfermedades similares, caracterizadas por la deposición de un péptido Ab en un mamífero. También son útiles en composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento para reducir la formación de un péptido Ab. También se describe el método de preparación de dichos compuestos. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es [C(R4)(R4')]m-B; m es 1-3; en donde R4 y R4' son, de modo independiente en cada aparición, H, alquilo C1-6, (CH2)0-3(cicloalquilo C3-7), -(CH2)0-3OH, F, CF3, -OCF3, -O- fenilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, arilo o heteroarilo, o en donde R4 y R4´ se toman juntos con el C al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros en donde 1 a 3 C del anillo están opcionalmente sustituidos con O, -N(H, alquilo C1-6 o fenilo) o -S(O)0-2; en donde B es arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos RB, en donde RB en cada aparición está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, - OH, -OCF3, -O-fenilo, -CN, -NR100R101, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, (CH2)0-3(cicloalquilo C3-7), en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo integrado por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, -OH, -CN o -NR100R101; en donde R100 y R101 son en cada aparición, de modo independiente, H, alquilo C1-6 o fenilo; X es -(C=O)- o -(SO2)- ; R1 es alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de modo independiente de halógeno, -OH, =O, -SH, -CN, -CF3, -OCF3, -cicloalquilo C3-7, -alcoxi C1-4, amino, mono- dialquilamino, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo en donde cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos R50; en donde R50 está seleccionado de halógeno, OH, SH, CN, CO-(alquilo C1-4), -NR7R8, -S(O)0-2-(alquilo C1-4), alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 y cicloalquilo C3-8; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo integrado por alquilo C1-4, halógeno, OH, -NR5R6, CN, haloalcoxi C1-4, NR7R8 y alcoxi C1-4; en donde R5 y R6 son, de modo independiente, H o alquilo C1-6; o en donde R5 y R6 y el N al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y en donde R7 y R8 están seleccionados de modo independiente del grupo integrado por H, -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados de modo independiente del grupo integrado por -OH, -NH2, y halógeno; -cicloalquilo C3-6, -(alquil C1-4)-O-(alquilo C1-4); -alquenilo C2-4; y -alquinilo C2-4; en donde cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R50; en donde cada grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son, de modo independiente , R50 u =O; R2 y R3 están seleccionados, de modo independiente, de -H; -F, -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyentes seleccionado del grupo integrado por -F, -OH, -CºN, -CF3, alcoxi C1-3 y -NR5R6; -(CH2)0-2-R17; -(CH2)0-2-R18; -alquenilo C2-6 o alquinilo C2- 6, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con un sustituyente independiente seleccionado del grupo integrado por -F, -OH, -CºN, -CF3, y alcoxi C1-3; -(CH2)0-2-cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido un sustituyente independiente seleccionado del grupo integrado por -F, -OH, -CºN, -CF3, alcoxi C1-3 y -NR5R6; o R2 y R3 y el C al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 7 átomos de C, en donde un átomo de C está opcionalmente reemplazado por un grupo seleccionado de -O-, - S-, -SO2- o -NR7; en donde R17 en cada aparición es un grupo arilo seleccionado de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo y tetralinilo, en donde dichos grupos arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos que son, de modo independiente, -alquilo C1-3; -alcoxi C1-4; CF3; o -alquenilo C2-6 o -alquinilo C2-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por F, OH, alcoxi C1-3; o -halógeno; -OH, - CºN; -cicloalquilo C3-7; -CO-(alquilo C1-4); -SO2-(alquilo C1-4); en donde R18 es un grupo heteroarilo seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, indolilo, piridazinilo, pirazinilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, en donde cada uno de dichos grupos heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son, de modo independiente, -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por OH, CºN, CF3, alcoxi C1-3, y -NR5R6; R15 está seleccionado del grupo integrado por H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados de modo independiente de halógeno, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, NH2 y -R26-R27; en donde R26 está seleccionado del grupo integrado por un enlace, -C(O)-, -SO2-, -CO2-, -C(O)NR5-, y NR5C(O)-, en donde R27 está seleccionado del grupo integrado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilalquilo C1-6, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son, de modo independiente, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, -NR5R6, -C(O)NR5R6; Rc está seleccionado del grupo integrado por -(CH2)0-3-cicloalquilo (C3-8) en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados de modo independiente del grupo integrado por -R205, -CO2-(alquilo C1-4) y arilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R200 seleccionados de modo independiente; -(CR245R250)0-4-arilo; -(CR245R250)0-4-heteroarilo; -(CR245R250)0-4-heterocicloalquilo; -(CR245R250)0-4-aril-heteroarilo; -(CR245R250)0-4-aril-heterocicloalquilo; -(CR245R250)0-4-aril-arilo; -(CR245R250)0-4- heteroaril-arilo; -(CR245R250)0-4-heteroaril-heterocicloalquilo; -(CR245R250)0-4-heteroaril-heteroarilo;-(CR245R250)0-4-heterocicloalquil-heteroarilo; -(CR245R250)0-4-heterocicloalquil-heterocicloalquilo; -(CR245R250)0-4-heterocicloalquil-arilo; un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8, 9, o 10 C condensados a 1 o 2 grupos arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde 1, 2 o 3 C del anillo monocíclico o bicíclico están opcionalmente reemplazados con-NH, -N(CO)0-1R215,-N(CO)0-1-R220, -O o -S(=O)0-2, y en donde el anillo monocíclico o bicíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son, de modo independiente, -R205, -R245, -R250 u =O; -alquenilo C2-6 opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R205; -alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; en donde cada grupo arilo unido directa o indirectamente al grupo -(CR245R250)0-4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R200; en donde cada grupo heteroarilo unido directa o indirectamente al grupo -(CR245R250)0-4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R200; en donde cada heterocicloalquilo unido directa o indirectamente al grupo -(CR245R250)0-4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R210; en donde R200 en cada aparición está seleccionado, de modo independiente, del grupo integrado por -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -OH; -NO2; -halógeno; -CºN; -(CH2)0-4-CO-NR220R225; -(CH2)0-4-CO-(C1-8 alquilo); -(CH2)0-4-CO-(C2-8 alquenilo), -(CH2)0-4-CO-(C2-8 alquinilo); -(CH2)0-4-CO-(cicloalquilo C3-7); -(CH2)0-4-(CO)0-1-arilo; -(CH2)0-4-(CO)0-1-heteroarilo; -(CH2)0-4-(CO)0-1-heterocicloalquilo; -(CH2)0-4-CO2R215;-(CH2)0-4-SO2-NR220R225; -(CH2)0-4-S(O)0-2-(alquilo C1-8), - (CH2)0-4-S(O)0-2-(cicloalquilo C3-7); -(CH2)0-4-N(H o R215)-CO2R215; -(CH2)0-4-N(H o R215)-SO2-R220; -(CH2)0-4-N(H o R215)-CO-N(R215)2; -(CH2)0-4-N(-H o R215)-CO-R220; -(CH2)0-4-NR220R225; -(CH2)0-4-O-CO-(alquilo C1-6); -(CH2)0-4-O-(R215); -(CH2)0-4- S-(R215); -(CH2)0-4-O-(alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 5 -F); alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R205; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R205, y -(CH2)0-4-cicloalquilo C3-7; en donde cada grupo arilo incluido dentro de R200 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son, de modo independiente, R205, R210 o alquilo C1-6 sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son, de modo independiente, R205 o R210; en donde cada grupo heterocicloalquilo incluido dentro de R200 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son de modo independiente R210; en donde cada grupo heteroarilo incluido dentro de R200 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son, de modo independiente, R205, R210 o alquilo C1-6 sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son, de modo independiente, R205 o R210; en donde R205 en cada aparición está seleccionado de modo independiente, del grupo integrado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalcoxi C1-6, -(CH2)0-3(cicloalquilo C3-7), halógeno, -(CH2)0-6-OH, -O-fenilo, -SH, -(CH2)0-6-CºN, -(CH2)0-6-C(=O)NR235R240, CF3, alcoxi C1-6 y NR235R240, en donde R210 en cada aparición está seleccionado, de modo independiente, del grupo integrado por alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos R205; halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, NR220R225; -OH, -CºN, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205