Patent AR-044516-A1 (AR)
Title: Derivados de quinazolina, composiciones que los contienen, preparacion y usos de los mismos como inhibidores de la p38 proteinquinasa
Inventor: DUNN JAMES PATRICK
IPC: C07D239/84
Filed: 2004-04-15
Abstract: Método de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicación 1: Un compuesto que tiene la fórmula (1), o un isómero, profármaco, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Q es -C(R1R2R3); R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxilalquilo C1-8, y alcoxi C1-8alquilo C1-8; R2 y R3 se seleccionan de: (i) independientemente de: (a) hidrógeno, dado que si R1 es hidrógeno, solo uno de R2 y R3 se puede seleccionar de hidrógeno; (b) alquilo C1-8; (c) alquilo C1-8 substituido con uno, dos, o tres de halógeno, ciano, -OR8, -SR8, -C(=O)R8, -C(O)2R8, -C(=O)NR8R9, -S(O)pR10, -C(O)2NR8R9, -S(O)2NR8R9, y/o -NR8R9; (d) -OR8, -SR8, -C(=O)R8,-C(O)2R8, -C(=O)NR8R9, -S(O)pR10, -C(O)2NR8R9, y -S(O)2NR8R9; (e) cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 substituido, heterociclo, heterociclo substituido, cicloalquil C3-7alquilo C1-8, cicloalquil C3-7alquilo C1-8 substituido, heterocicloalquilo C1-8, y heterocicloalquilo C1-8 substituido; o alternativamente, (ii) R2 y R3 se cogen juntos para formar un cicloalquilo C3-7 opcionalmente substituido o anillo heterociclo; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-8, y haloalcoxi C1-8, dado que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno; R6 puede estar unido a los átomos de carbono C5, C7, y/o C8 del anillo de quinazolina, y cuando está unido al átomo de carbono C5 es alquilo C1-4 y cuando está unido a C7 y/o C8 se selecciona independientemente de alquilo C1-8, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8, amino, alquilamino C1-8, y alquilo C1-8 substituido con uno o dos de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8, amino, y/o alquilamino C1-8; R7 está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo fenilo y en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-8, alquilo C1-8 substituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8, amino, y alquilamino C1-8; R8 y R9 son (i) seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, alcoxi C1-8alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 substituido, heterociclo, y heterociclo substituido; o (ii) cuando R8 y R9 están unidos al mismo átomo de nitrógeno (tal como en -C(O)2NR8R9, -S(O)2NR8R9, y -NR8R9), R8 y R9 se pueden coger juntos para formar un anillo heterociclo opcionalmente substituido; R10 es alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, alcoxi C1-8alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 substituido, heterociclo, o heterociclo substituido; m es 0, 1, 2 ó 3; n es 0, 1 ó 2; y p es 1 ó 2; en donde el término "cicloalquilo substituido" es un grupo cicloalquilo con uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de halo, haloalquilo C1-8, haloalcoxi C1-8, ciano, nitro, -Y-Rs, -Y-cicloalquilo C3-7, -Y-heterociclilo, -Y-ORs, -Y-NRsRt, -Y-C(=O)Rs, -Y-C(O)2Rs, -Y-C(=O)NRsRt, -Y-C(O)2NRSRt, -Y-S(O)0-2Rs, -Y-NRS(O)2Rs, -Y- S(O)2NRsRt, y/o -Y-NRC(=O)NRsRt, en donde Y está ausente o es un grupo alquileno, R es hidrógeno, alquilo C1-4, o hidroxilalquilo C1-4, y Rs y Rt son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, y heterociclo, excepto cuando dicho substituyente es -YS(O)1-2Rs o -Y-NRS(O)2Rs, entonces Rs en estos casos no es hidrógeno, y en cada caso, cada uno de Rs y/o Rt a su vez está opcionalmente substituido con uno o dos de alquilo C1-4, halo, ciano, hidroxi, alcoxi C1-8, amino, alquilamino C1-8, haloalquilo C1-8, haloalcoxi C1-8, hidroxialquilo C1-8, alcoxi C1-8alquilo C1-8, aminoalquilo C1-8, alquilamino C1-8alquilo C1-8, -SO2 (alquilo C1-8), CO2H, CO2(alquilo C1-8), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo C1-8; el término "arilo" indica una fracción monovalente, monocíclica o bicíclica de 6 a 10 átomos en el anillo en que al menos uno de los anillos es una porción aromática, carbocíclica, sobreentendiendo, no obstante, que el punto de unión estará en el anillo aromático; el término "arilo substituido" es un grupo arilo tal como se define anteriormente, con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de halo, haloalquilo C1-8, haloalcoxi C1-8, ciano, nitro, -Y-Rp, -Y- arilo, -Y-heteroarilo, -Y-cicloalquilo C3-7, -Y-heterociclilo, -Y-ORp, -Y-NRpRq,-Y-C(=O)Rp,-Y-C(O)2Rp, -Y-C(=O)NRpRq, -Y-C(O)2NRpRq, -Y-S(O)0-2Rp, -Y-NRS(O)2Rq, -Y-S(O)2NRpRq, y/o -Y-NRC(=O)NRpRq, en donde Y está ausente o un grupo alquileno C1-4, R es hidrógeno, alquilo C1-4, o hidroxilalquilo C1-4, y Rp y Rq se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, y heterociclo, excepto cuando dicho substituyente es -YS(O)1-2Rp o -Y-NRS(O)2Rp, entonces Rp en estos casos no es hidrógeno, y en cada caso, cada uno de Rp y/o Rq a su vez está opcionalmente substituido con uno o dos de alquilo C1-8, halo, ciano, hidroxi, alcoxi C1-8, amino, alquilamino C1-8, haloalquilo C1-8, haloalcoxi C1-8, hidroxialquilo C1-8, alcoxi C1-8alquilo C1-8, aminoalquilo C1-8, alquilamino C1-8alquilo C1-8, -SO2(alquilo C1-8), CO2H, CO2 (alquilo C1-8), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo C1-8; el término "heterociclo" "heterociclilo" o "heterocíclico" indica una fracción saturada o parcialmente insaturada no aromática monocíclica o bicíclica de 3 a 10 átomos en el anillo, en que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, o S(O)n (donde n es un número entero de 0 a 2), los restantes átomos del anillo son átomos de carbono, y además, uno o dos átomos de carbono pueden estar reemplazados por un grupo carbonilo, y en el caso de un heterociclo bicíclico, uno de los dos anillos puede ser un carbocíclico no aromático con el punto de unión, estando en el anillo heterocíclico; el término "heterociclo substituido" indica un grupo heterociclo con uno, dos o tres substituyentes seleccionados del grupo consistente en halo, haloalquilo C1-8, haloalcoxi C1-8, ciano, nitro, -Y-Rs, -Y- cicloalquilo C3-7, -Y-heterociclilo, -Y-ORs, -Y-NRsRt, -Y-C(=O)Rs, -Y-C(O)2Rs, -Y-C(=O)NRsRt, -Y-C(O)2NRsRt, -Y-S(O)0-2Rs, -Y-NRS(O)2Rs, -Y-S(O)2NRsRt, y/o -Y-NRC(=O)NRsRt, en donde Y, R, Rs y Rt son tal como se definen anteriormente para grupos cicloalquilo substituidos, tal que Rs y Rt están, a su vez, en cada caso independientemente substituidos opcionalmente con uno a dos grupos adicionales tal como se recitan anteriormente en la definición para cicloalquilo substituido; el término "heteroarilo" indica una fracción monovalente, monocíclica aromática de 5 a 10 átomos en el anillo conteniendo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo, cada uno seleccionado independientemente de N, O, o S, siendo los átomos del anillo restantes carbono, y esto también incluye tales anillos con un segundo anillo fusionado al mismo de cinco o seis átomos del anillo, en donde el segundo anillo fusionado puede ser aromático o no aromático y puede ser carbocíclico, heterocíclico, o un anillo heteroarilo, sobreentendiendo, no obstante, que en tales casos el punto de unión estará en el anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo; el término "heteroarilo substituido" es un anillo heteroarilo tal como se define anteriormente teniendo uno, dos o tres substituyentes seleccionados del grupo consistente en halo, haloalquilo C1-8, haloalcoxi C1-8, ciano, nitro, -Y-Rp,-Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-cicloalquilo C3-7, -Y-heterociclilo, -Y-ORp, -Y-NRpRq, -Y-C(=O)Rp,- Y-C(O)2Rp, -Y-C(=O)NRpRq, -Y-C(O)2NRpRq, -Y-S(O)0-2Rp, -Y-NRS(O)2Rp, -Y-S(O)2NRpRq, y/o -Y-NRC(=O)NRpRq, en donde Y, R, Rp y Rq son como se ha definido antes para grupos arilo substituidos, tales como Rp y Rq son, a su vez, en cada caso independientemente substituidos opcionalmente con uno a dos substituyentes adicionales tal como se ha referido anteriormente en la definición de los arilos substituidos; el término "alquilo substituido" indica un grupo alquilo C1-8 con uno, dos, tres o cuatro substituyentes, independientemente seleccionados del grupo consistente de halo, haloalcoxi C1-8, trifluorometilo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C(O)2Ra, -C(O)2NRaRb, -S(O)2NRaRb, -NRaRb, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 substituido, heterociclo, y/o heterociclo substituido, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, y heterociclo, y Rc se selecciona de alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, y heterociclo, y cada uno de Ra, Rb, y Rc a su vez está opcionalmente substituido con uno dos o tres de alquilo C1-8, halo, haloalquilo C1- 8, hidroxi, alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8, ciano, amino, alquilamino C1-8, SO2(alquilo C1-8), CO2H, CO2(alquilo C1-8), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo C1-8, y/o un alquilo C1-4 substituido con uno a dos de halo, hidroxi, alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8, ciano, amino, alquilamino C1-8, -SO2(alquilo C1-8), CO2H, CO2(alquilo C1-8), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo C1-8; el término "heteroalquilo" indica una fracción alquilo, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado con un substituyente seleccionado independientemente del grupo constituido por -ORd, -NRdRe, y S(O)nRd (donde n es un número entero de 0 a 2), sobreentendiendo que el punto de unión de la f4racción heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde Rd y Re se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-8 substituido (pero no incluyendo arilalquilo o heteroarilalquilo), cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 substituido, heterociclo, y heterociclo substituido, excepto cuando Rd está unido a S(O)nRd y n es 1 o 2, entonces Rd no es hidrógeno, y cuando Rd y Re están unidos al mismo átomo de nitrógeno, estos se pueden coger juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente substituido.