Patent AR-114463-A1 (AR)
Title: Compuestos agonistas de sting
IPC: C07D498/04
Filed: 2019-04-01
Abstract: Se proporcionan compuestos de la fórmula general (1), de la fórmula general (2), de la fórmula general (3), de la fórmula general (4), de la fórmula general (5), de la fórmula general (6), y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde todas las variables se definen en la presente, que pueden ser útiles como inductores de la producción de interferones tipo I, específicamente como agentes activos de STING. También se proporcionan composiciones que comprenden dichos compuestos, procesos para la síntesis de dichos compuestos y usos de dichos compuestos, que incluyen la administración de tales compuestos para inducir una respuesta inmunitaria, para inducir la producción de interferones tipo l dependiente de STING y/o para tratar un trastorno de proliferación celular, tal como cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada A-R¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en C-R¹ y N; cada R¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alquilo sustituido con OR⁶, C₁₋₆ alquilo sustituido con N(R⁶)₂, COOR⁶ y C(O)N(R⁶)₂; cada R² se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alquilo sustituido con OR⁶, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ haloalquenilo, C₂₋₆ alquenilo sustituido con OR⁶, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquinilo, C₂₋₆ alquinilo sustituido con OR⁶, C₃₋₆ cicloalquilo y un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que incluye 1 a 2 miembros del anillo seleccionados del grupo que consiste en O, S y N(R⁶); R³ y R⁴ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O-(C₁₋₄ alquileno o haloalquileno), C₁₋₅ alquileno o haloalquileno, y N(R⁶)-(C₁₋₄ alquileno o haloalquileno); opcionalmente, R⁴ se puede tomar junto con un C-R¹ adyacente y el átomo al que están unidos para formar un anillo E fusionado, que se selecciona de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que incluye 1 a 2 miembros del anillo seleccionados del grupo que consiste en O, S, N y N(R⁶), en donde el enlace a R³ de dicho anillo E es de un átomo en dicho anillo E con una valencia abierta para la sustitución, y en donde dicho fenilo o anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más miembros del grupo que consiste en halógeno, C₁₋₃ alquilo y C₁₋₃ haloalquilo; cada R⁶ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, C₁₋₆ alquilo y C₁₋₆ haloalquilo; cada X¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en C=O, -CH₂-, -CHF- y -CF₂-; cada X² se selecciona independientemente de (C(R⁸)₂)₍₁₋₃₎, en donde cada R⁸ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, C₁₋₆ alquilo, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₆ alquilo sustituido con OR⁶ y C₁₋₆ alquilo sustituido con N(R⁶)₂; opcionalmente, 2 R⁸ en átomos de carbono diferentes se pueden tomar juntos, con los átomos a los que están unidos, para formar un anillo fusionado de 3 a 6 miembros; y opcionalmente, 2 R⁸ en un solo átomo de carbono se pueden tomar juntos, con el átomo al que están unidos, para formar un espirociclo de 3 a 6 miembros; cada X³ se selecciona independientemente del grupo que consiste en COOR⁶, C(O)SR⁶, C(S)OR⁶, un resto de la fórmula (7), SO₂R⁶, C(O)N(R⁹)₂ y CN; y cada R⁹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, COOR⁶ y SO₂R⁶. Reivindicación 3: Un compuesto de la fórmula general (2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada A-R¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en C-R¹ y N; cada R¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alquilo sustituido con OR⁶, C₁₋₆ alquilo sustituido con N(R⁶)₂, COOR⁶ y C(O)N(R⁶)₂; cada R² se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alquilo sustituido con OR⁶, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ haloalquenilo, C₂₋₆ alquenilo sustituido con OR⁶, C₂₋₆ alquinilo, C₂₋₆ haloalquinilo, C₂₋₆ alquinilo sustituido con OR⁶, C₃₋₆ cicloalquilo y un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que incluye 1 a 2 miembros del anillo seleccionados del grupo que consiste en O, S y N(R⁶); R³ y R⁴ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O-(C₁₋₄ alquileno o haloalquileno), C₁₋₅ alquileno o haloalquileno, y N(R⁶)-(C₁₋₄ alquileno o haloalquileno); opcionalmente, R⁴ se puede tomar junto con un C-R¹ adyacente y el átomo al que están unidos para formar un anillo E fusionado, que se selecciona de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que incluye 1 a 2 miembros del anillo seleccionados del grupo que consiste en O, S, N y N(R⁶), en donde el enlace a R³ de dicho anillo E es de un átomo en dicho anillo E con una valencia abierta para la sustitución, y en donde dicho fenilo o anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más miembros del grupo que consiste en halógeno, C₁₋₃ alquilo y C₁₋₃ haloalquilo; cada R⁶ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, C₁₋₆ alquilo y C₁₋₆ haloalquilo; cada X¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en C=O, -CH₂-, -CHF- y -CF₂-; cada X² se selecciona independientemente de (C(R⁸)₂)₍₁₋₃₎, en donde cada R⁸ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, C₁₋₆ alquilo, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₆ alquilo sustituido con OR⁶ y C₁₋₆ alquilo sustituido con N(R⁶)₂; opcionalmente, 2 R⁸ en átomos de carbono diferentes se pueden tomar juntos, con los átomos a los que están unidos, para formar un anillo fusionado de 3 a 6 miembros; y opcionalmente, 2 R⁸ en un solo átomo de carbono se pueden tomar juntos, con el átomo al que están unidos, para formar un espirociclo de 3 a 6 miembros; cada X³ se selecciona independientemente del grupo que consiste en COOR⁶, C(O)SR⁶, C(S)OR⁶, un resto de la fórmula (7), SO₂R⁶, C(O)N(R⁹)₂ y CN; y cada R⁹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, COOR⁶ y SO₂R⁶. Reivindicación 5: Un compuesto de la fórmula general (3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada A-R¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en C-R¹ y N; cada R¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alquilo sustituido con OR⁶, C₁₋₆ alquilo sustituido con N(R⁶)₂, COOR⁶ y C(O)N(R⁶)₂; cada R² se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alquilo sustituido con OR⁶, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ haloalquenilo, C₂₋₆ alquenilo sustituido con OR⁶, C₂₋₆ alquinilo, C₂₋₆ haloalquinilo, C₂₋₆ alquinilo sustituido con OR⁶, C₃₋₆ cicloalquilo y un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que incluye 1 a 2 miembros del anillo seleccionados del grupo que consiste en O, S y N(R⁶); R³ y R⁴ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O-(C₁₋₄ alquileno o haloalquileno), C₁₋₅ alquileno o haloalquileno, y N(R⁶)-(C₁₋₄ alquileno o haloalquileno); opcionalmente, R³ se puede tomar junto con un C-R¹ adyacente y el átomo al que están unidos para formar un anillo G fusionado, que se selecciona de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que incluye 1 a 2 miembros del anillo seleccionados del grupo que consiste en O, S, N y N(R⁶), en donde el enlace a R³ de dicho anillo G es de un átomo en dicho anillo G con una valencia abierta para la sustitución, y en donde dicho fenilo o anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más miembros del grupo que consiste en halógeno, C₁₋₃ alquilo y C₁₋₃ haloalquilo; opcionalmente, R⁴ se puede tomar junto con un C-R¹ adyacente y el átomo al que están unidos para formar un anillo E fusionado, que se selecciona de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que incluye 1 a 2 miembros del anillo seleccionados del grupo que consiste en O, S, N y N(R⁶), en donde el enlace a R⁴ de dicho anillo E es de un átomo en dicho anillo E con una valencia abierta para la sustitución, y en donde dicho fenilo o anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más miembros del grupo que consiste en halógeno, C₁₋₃ alquilo y C₁₋₃ haloalquilo; cada R⁶ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, C₁₋₆ alquilo y C₁₋₆ haloalquilo; cada X¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en C=O, -CH₂-, -CHF- y -CF₂-; cada X² se selecciona independientemente de (C(R⁸)₂)₍₁₋₃₎, en donde cada R⁸ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, C₁₋₆ alquilo, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₆ alquilo sustituido con OR⁶ y C₁₋₆ alquilo sustituido con N(R⁶)₂; opcionalmente, 2 R⁸ en átomos de carbono diferentes se pueden tomar juntos, con los átomos a los que están unidos, para formar un anillo fusionado de 3 a 6 miembros; y opcionalmente, 2 R⁸ en un solo átomo de carbono se pueden tomar juntos, con el átomo al que están unidos, para formar un espirociclo de 3 a 6 miembros; cada X³ se selecciona independientemente del grupo que consiste en COOR⁶, C(O)SR⁶, C(S)OR⁶, un resto de la fórmula (7), SO₂R⁶, C(O)N(R⁹)₂ y CN; y cada R⁹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, COOR⁶ y SO₂R⁶. Reivindicación 7: Un compuesto de la fórmula general (4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada A-R¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en C-R¹ y N; cada R¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alquilo sustituido con OR⁶, C₁₋₆ alquilo sustituido con N(R⁶)₂, COOR⁶ y C(O)N(R⁶)₂; cada R² se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alquilo sustituido con OR⁶, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ haloalquenilo, C₂₋₆ alquenilo sustituido con OR⁶, C₂₋₆ alquinilo, C₂₋₆ haloalquinilo, C₂₋₆ alquinilo sustituido con OR⁶, C₃₋₆ cicloalquilo y un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que incluye 1 a 2 miembros del anillo seleccionados del grupo que consiste en O, S y N(R⁶); R³ y R⁴ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O-(C₁₋₄ alquileno o haloalquileno), C₁₋₅ alquileno o haloalquileno, y N(R⁶)-(C₁₋₄ alquileno o haloalquileno); cada R⁶ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, C₁₋₆ alquilo y C₁₋₆ haloalquilo; cada X¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en C=O, -CH₂-, -CHF- y -CF₂-; cada X² se selecciona independientemente de (C(R⁸)₂)₍₁₋₃₎, en donde cada R⁸ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, C₁₋₆ alquilo, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₆ alquilo sustituido con OR⁶ y C₁₋₆ alquilo sustituido con N(R⁶)₂; opcionalmente, 2 R⁸ en átomos de carbono diferentes se pueden tomar juntos, con los átomos a los que están unidos, para formar un anillo fusionado de 3 a 6 miembros; y opcionalmente, 2 R⁸ en un solo átomo de carbono se pueden tomar Juntos, con el átomo al que están unidos, para formar un espirociclo de 3 a 6 miembros; cada X³ se selecciona independientemente del grupo que consiste en COOR⁶, C(O)SR⁶, C(S)OR⁶, un resto de la fórmula (7), SO₂R⁶, C(O)N(R⁹)₂ y CN; y cada R⁹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, COOR⁶ y SO₂R⁶. Reivindicación 11: Un compuesto de la formula general (6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada A-R¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en C-R¹ y N; cada R¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alquilo sustituido con OR⁶, C₁₋₆ alquilo sustituido con N(R⁶)₂, COOR⁶ y C(O)N(R⁶)₂; R³ y R⁴ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O-(C₁₋₄ alquileno o haloalquileno), C₁₋₅ alquileno o haloalquileno, y N(R⁶)-(C₁₋₄ alquileno o haloalquileno); cada R⁶ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, C₁₋₆ alquilo y C₁₋₆ haloalquilo; cada X¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en C=O, -CH₂-, -CHF- y -CF₂-; cada X² se selecciona independientemente de (C(R⁸)₂)₍₁₋₃₎, en donde cada R⁸ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, C₁₋₆ alquilo, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₆ alquilo sustituido con OR⁶ y C₁₋₆ alquilo sustituido con N(R⁶)₂; opcionalmente, 2 R⁸ en átomos de carbono diferentes se pueden tomar juntos, con los átomos a los que están unidos, para formar un anillo fusionado de 3 a 6 miembros; y opcionalmente, 2 R⁸ en un solo átomo de carbono se pueden tomar juntos, con el átomo al que están unidos, para formar un espirociclo de 3 a 6 miembros; cada X³ se selecciona independientemente del grupo que consiste en COOR⁶, C(O)SR⁶, C(S)OR⁶, un resto de la fórmula (7), SO₂R⁶, C(O)N(R⁹)₂ y CN; y cada R⁹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, COOR⁶ y SO₂R⁶.