Patent AR-110139-A1 (AR)
Title: COMPUESTOS MONO Y ESPIROCÍCLICOS QUE CONTIENEN CICLOBUTANO Y AZETIDINA COMO INHIBIDORES DE LA INTEGRINA aV
Inventor: MARCIN LAWRENCE R
IPC: C07D471/04
Filed: 2017-11-07
Abstract: Compuestos, estereoisómeros, tautómeros o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico o solvatos de aquellos, antagonistas de las integrinas que contienen aV. También composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociados a la desregulación de integrinas que contienen aV, tales como fibrosis patológica, rechazo de trasplante, cáncer, osteoporosis y trastorno inflamatorio, mediante el uso de compuestos y composiciones farmacéuticas. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado por la fórmula (1), en donde: A es un enlace covalente, -C(O)-, -O-, -O-C₁₋₃ alquil-, -C(RᵃRᵇ)-, -C(O)-N(R⁶)- o -N(R⁶)-C(O)-; el anillo E es un ciclobutileno, un azetidinileno, o una porción de [3.3.0]bicíclico seleccionada del grupo de fórmulas (1); L¹ y L² son, cada uno independientemente, C₁₋₄ alquileno; X es C₁₋₅ alquileno lineal o fenileno sustituido con 0, 1, 2 ó 3 R⁹; Y es un enlace covalente, -C(O)-, -O-, -N(R⁶)-, -C(RᵃRᵇ)-, -C(O)-N(R⁶)-, -N(R⁶)-C(O)-, -C(O)-C(RᵃRᵇ)-, -C(RᵃRᵇ)-O-, o -O-C(RᵃRᵇ)-; m es cada uno independientemente un entero de 1 ó 2; n es cada uno independientemente 0, 1 ó 2; r es un entero de 0, 1, 2 ó 3; w es cada uno independientemente 0, 1 ó 2; R¹ es una porción mimética de arginina seleccionada del grupo que consiste en el grupo de fórmulas (3); uno de los asteriscos en cada una de las porciones miméticas de arginina es un punto de unión a X, y los otros dos asteriscos son hidrógeno; R² es, cada uno independientemente, halo, oxo, C₁₋₄ alquilo o C₁₋₄ alcoxi; R³ es hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, carbociclilo de 3 a 10 miembros, carbociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heterociclilo de 3 a 14 miembros, heterociclilalquilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilalquilo, en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R¹⁰; R⁴ es hidrógeno, halo, C₁₋₆ alquilo, carbociclilo de 3 a 10 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilalquilo, NRᶜRᵈ, ORʰ, S(O)ₘR⁷, C(O)NRᶜRᵈ, NHC(O)ORʰ, NHC(O)NRᶜRᵈ, NHC(O)R⁷, OC(O)NRᶜRᵈ, OC(O)R⁷, NHS(O)ₘNRᶜRᵈ, o NHS(O)ₘR⁷; en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R¹⁷; R⁴ᵃ es hidrógeno, halo o C₁₋₆ alquilo; R⁵ es hidrógeno, R⁵ᵃ o una porción estructural seleccionada de las fórmula (4) ó (5); R⁵ᵃ y R⁵ᵇ son, cada uno independientemente, C₁₋₆ alquilo, fenilo, bencilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros; en donde el alquilo, fenilo y heterociclilo se sustituyen cada uno independientemente con 0 a 3 R⁵ᵈ; R⁵ᶜ es C₁₋₆ alquilo o carbociclilo de 5 a 7 miembros; en donde el alquilo, fenilo y heterociclilo se sustituyen cada uno independientemente con 0 a 3 R⁵ᵈ; R⁵ᵈ, en cada caso, es independientemente halo, OH, alcoxi, oxo o alquilo; o alternativamente, dos R⁵ᵈ adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman una porción de carbociclilo; R⁶, en cada caso, es hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -C(O)R⁶ᵃ o -C(O)OR⁶ᵃ; R⁶ᵃ es C₁₋₆ alquilo, arilo o arilalquilo; R⁷ es C₁₋₆ alquilo, carbociclilo de 3 a 10 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 10 miembros, heterociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilalquilo, en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R¹²; R⁸ es, cada uno independientemente, halo, oxo, C₁₋₄ alquilo o C₁₋₄ alcoxi; R⁹ es halo, hidroxilo, amino, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalcoxi, C₁₋₆ hidroxialquilo, C₁₋₆ aminoalquilo, carbociclilo de 3 a 6 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, heterociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilalquilo; en donde el arilo y heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, hidroxilo, amino, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; y carbociclilo y heterociclilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; R¹⁰ es, cada uno independientemente, halo, hidroxilo, ciano, oxo, amino, S(O)ₘR¹⁵, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, carbociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 4 a 7 miembros, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo 5 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R¹⁶; R¹¹ es C₁₋₆ alquilo, arilo de 6 a 10 miembros o heterociclilo de 5 a 10 miembros, en donde el alquilo, arilo, heteroarilo se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R¹³; y R¹², R¹³ y R¹⁴ son, cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida; R¹⁵ es -N(RˣRʸ), C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalcoxi, C₁₋₆ hidroxialquilo o C₁₋₆ aminoalquilo; R¹⁶ es, cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida; R¹⁷ es, cada uno independientemente, halo, hidroxilo, ciano, oxo, amino, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, carbociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 4 a 7 miembros, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo 5 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 R¹⁸; R¹⁸ es, cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida; Rᵃ y Rᵇ, en cada caso, son independientemente hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, NHC(O)R¹¹, NHS(O)ₘR¹¹, halo, ciano, hidroxilo, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida; Rᶜ y Rᵈ, en cada caso, son independientemente hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o alcoxialquilo; en donde el arilo y el heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, hidroxilo, amino, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; y el cicloalquilo, en sí mismo o como parte de otro grupo, es independientemente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; Rʰ, en cada caso, es independientemente C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R¹⁴; Rᵉ es OH, C₁₋₄ alquilo, halo, C₁₋₄ haloalquilo o C₃₋₆ cicloalquilo; Rᶠ es H, CH₃, CH₂CH₃, C(O)OCH₂CH₃; Rᵍ es CH₃, CH₂CH₃, CH₂CCl₃, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, un resto de fórmula (6), y un resto de fórmula (7); y Rˣ y Rʸ son, cada uno independientemente, hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.