Patent AR-062742-A1 (AR)
Title: Hidratacion de la mucosa y depuracion de la mucosa aumentadas por tratamiento con bloquadores de canales de sodio y osmolitos
Filed: 2007-09-07
Abstract: n para formar un 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano cíclico mono- o disustituido, o -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHORMétodos y composiciones para tratar enfermedades que mejoran por depuracion mucociliar e hidratacion8)(CHOR8)n- CH2OR8, con la condicion de que por lo menos dos grupos -CH2OR8 están ubicados adyacente de mucosas aumentadas, por administracion de una s entre sí y los grupos R8 se unen para formar 1,3cantidad efectiva de un bloqueador de canales de sodio y un osmolito a un sujeto que requiere depura-dioxano o 1,3-dioxolano cíclico mono- o disustitucion mucociliar e hidratacion de mucosas aumentadaido, cada R5 también puede ser, independientementes. Reivindicacion 14: Una composicion, que compren, conector- (CH2)n-EXTREMO, conector-(CH2)n(CHOR8)de: (a) un bloqueador de los canales de sodio repr(CHOR8)n-EXTREMO, conector-(CH2CH2O)m-CH2-EXTREMO,esentado por la formula (1) donde X es H, halogeno conector-(CH2CH2O)m-CH2CH2-EXTREMO, conector-(CH2, trifluorometilo, alquilo inferior, fenilo no sus)n-(Z)g-EXTREMO, conector-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-EXTREMO, conector-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-EXTREMOtituido o sustituido, tioalquilo inferior, fenil-t, conector- (CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-EXTREMO, ioalquilo inferior, alquilo inferior-sulfonilo, o conector-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2R13-(Z)g-EXTRfenil-alquilo inferior-sulfonilo; Y es H, hidroxilEMO, conector-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-EXTREMO, conectoro, mercapto, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, halogeno, alquilo inferior, arilo mononuclear no -NH-C(=O)-NH-(CH2)m-EXTREMO, conector-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-C(=O)NR10R10, conector-(CH2)m-C(=O)NR1sustituido o sustituido, o -N(R2)2; y R1 es H o al3-(CH2)m- EXTREMO, conector-(CH2)m-C(=O)NR11R11, cquilo inferior; donde R2, R3 y R4 son como se defionector-(CH2)m-C(=O)NR12R12, conector-(CH2)n-(Z)g-nen en los siguientes (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8) o (9): (1) cada R2 es, independientemen(CH2)m-(Z)g-EXTREMO, conector-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-EXTREMO; cada conector es, independientemente, -Ote, -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m- NR7R10, -(CH2)n(CHO-, -(CH2)n-, -O(CH2)m-, -NR13-C(=O)-NR13, -NR13-C(R8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(=O)- (CH2)m-, -C(=O)NR13-(CH2)m, -(CH2)n-Zg-(CH2)n, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR7-, -SO2NR10- o -Het-; cCH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, o como en formula (2); cada R3 y R4 es, indepenada EXTREMO es, independientemente, tiazolidinodiona, oxazolidinodiona, heteroaril-C(=O)NR13R13, hetdientemente, H, un grupo representado por la formueroaril-W, -CN, -O-C(=S)NR13R13, ZgR13, - CR10(ZgRla (3), alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, fenilo, fenil-alquilo inferior, (halofenil)-alqu13)(ZgR13), -C(=O)OAr, -C(=O)NR13Ar, imidazolina, ilo inferior, (alquilfenilalquil)-inferior, (alcoxtetrazol, tetrazol amida, -SO2NHR13, -SO2NH-C(R13Rifenil)inferior-alquilo inferior, naftil-alquilo i13)-(Z)g-R13, un azucar u oligosacárido cíclico, un amino azucar u oligosacárido cíclico, formulas (nferior, o piridil- alquilo inferior, con la condicion de que por lo menos uno de R3 y R4 es un grup7) o (8); cada Ar es, independientemente, fenilo, fenilo sustituido, donde los sustituyentes del feno representado por la formula (3) donde cada RL esilo sustituido son 1-3 sustituyentes independiente, independientemente -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-Omente seleccionados del grupo que consiste en OH, R8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, - O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OROCH3, NR13R13, Cl, F y CH3, o heteroarilo; cada W es independientemente tiazolidinodiona, oxazolidin8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-Codiona, heteroaril-C(=O)NR13R13, -CN, -O-C(=S)NR13(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7R13, -ZgR13, -CR10(ZgR13)(ZgR13), -C(=O)OAr, -C(=O)NR13Ar, imidazolina, tetrazol, tetrazol amida, -S, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8O2NHR13, -SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, un azucar u ol)n-CH2OR8, -O-(CH2)m- NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-gluigosacárido cíclico, un amino azucar u oligosacáricuronido, -O-glucosa, formulas (4) o (2), cada o edo cíclico formula (7) o (8); cada R6 es, independientemente, R5 -R7, -OR8, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -Os, independientemente, un numero entero de 0 a 10;-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, (CH cada p es un numero entero de 0 a 10; con la cond2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)icion de que la suma de o y p en cada cadena contin-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O- (CH2CH2O)m-R8, -(CH2gua es de 1 a 10; cada x es, independientemente, OCH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -, NR10, C(=O), CHOH, C(=N-R10), CHNR7R10, o repres(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)nenta un enlace simple; cada R6 es, independienteme-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHORnte -R7, -OH, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n- NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-C)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O- (CH2)m-CO2R7, -OSO3HH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O, -O-glucuronido, -O-glucosa, formulas (4) o (2), )m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2donde cuando dos grupos -CH2OR8 están ubicados1,2- o 1,3 con respecto al otro, los grupos R8 se pued)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)en unir para formar un 1,3-dioxano o 1,3-dioxolanog-R7, -O-(CH2)m- (Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)( cíclico mono- o disustituido, cada R7 es, indepenCHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -Odientemente, H, alquilo inferior, fenilo, o fenilo sustituido; cada R8 es, independientemente, H, al-glucuronido, -O-glucosa, formulas (4) o (2), dondquilo inferior, -C(=O)-R11, glucuronido, 2-tetrahie cuando dos R6 son -OR11 y están ubicados adyacendropiranilo, o formula (5); cada R9 es, independiete entre sí en un anillo fenilo, los residuos alquntemente - CO2R13, -CON(R13)2, -SO2CH2R13, o -C(=Oilo de los dos R6 se pueden unir conjuntamente para formar un grupo metilendioxi, cada R7 es, indepe)R13; cada R10 es, independientemente, H, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7, o -CH2-(CHOH)n-CH2ndientemente, H o alquilo inferior; cada R8 es, inOH; cada Z es, independientemente, CHOH, C(=O), -(dependientemente, H, alquilo inferior, -C(=O)-R11,CH2)n-, CHNR13R13, C=NR13, o NR13; cada R11 es, in glucuronido, 2-tetrahidropiranilo, o formula (5); cada R9 es, independientemente -CO2R7, -CON(R7)2,dependientemente, alquilo inferior; cada R12 es in -SO2CH3, o -C(=O)R7; cada R10 es, independientemedependientemente -SO2CH3, -CO2R13, -C(=O)NR13R13, -C(=O)R13, o -CH2-(CHOH)n-CH2OH; cada R13 es, indente, H, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7, o pendientemente, H, R7, R10, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)-CH2-(CHOH)n-CH2OH; cada Z es, independientemente, CHOH, C(=O), CHNR7R10, C=NR10, o NR10; cada R11 em-NR7R7, -(CH2)m-N+R11R11R11, -(CH2)m-(CHOR8)m- (Cs, independientemente, alquilo inferior; cada g esH2)mNR7R10, -(CH2)m-NR10R10, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mN+R11R11R11, como , independientemente, un numero entero de 1 a 6; cada m es, independientemente, un numero entero de el grupo de formulas (9) con la condicion de que NR13R13 se puede unir consigo mismo para formar un 1 a 7; cada n es, independientemente, un numero entero de 0 a 7; cada Q es, independientemente, C-OHanillo que comprende uno de los de formulas (10); , C-R6, o un átomo de N, donde un Q es C-OH y a locada Het es independientemente, -NR13, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -SO2NR13-, -NHSO2-, -NR13CO-, o -CONR1 suma tres Q del anillo son átomos de N; o una sal aceptable para uso farmacéutico el mismo, y que i3-; cada g es, independientemente, un numero enterncluye a todos los enantiomeros, diastereomeros y o de 1 a 6; cada m es, independientemente, un numero entero de 1 a 7; cada n es, independientemente,mezclas racémicas de los mismos; (2) cada R2 es, i un numero entero de 0 a 7; cada Q' es, independiendependientemente, -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, ntemente, C-R6, o N, cada Q es independientemente -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(C-C(R6R5)-, -C(R6R6)-, -N(R10)-, -N(R7)-, -N(R5)-, H2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8-S-, -SO-, o -SO2-, con la condicion de que por lo, - (CH2)n-CO2R7, o como en formula (2);donde cuan menos un Q es -C(R5R6)- o - N(R5)- con la condicido dos grupos -CH2OR8 están ubicados 1,2- o 1,3- con de que a lo sumo tres Q de un anillo son -N(R7)-, -N(R5)-, -S-, -SO-, o -SO2-; cada V es, indepenon respecto al otro, los grupos R8 se pueden unir dientemente, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)m-NR7R7, -(CH2)para formar un 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano cíclico mono- o disustituido; cada R3 y R4 es, independiem-N+R11R11R11, -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)n-NR10R10, -(CH2)n- (CHOR8)m-(CH2)mNR7R7, -(CH2)ntemente, H, un grupo representado por la formula (6), alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, fn-(CHOR8)m-(CH2)mN+R11R11R11, con la condicion de enil, fenil-alquilo inferior, (halofenil)-alquilo que cuando V está unido directamente a un átomo deinferior, (alquilfenilalquil)-inferior, (alcoxifen N, entonces V también puede ser, independientemente, R7, R10, o (R11)2; con la condicion de que, cuil)inferior-alquilo inferior, naftil- alquilo inferior, o piridil-alquilo inferior, con la condicionando alguno de los dos grupos -CH2OR8 están ubicad de que por lo menos uno de R3 y R4 es un grupo reos 1,2- o 1,3- con respecto al otro, los grupos R8 se pueden unir para formar un 1,3-dioxano o 1,3-dpresentado por la formula (6) donde cada RL es, independientemente -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, ioxolano cíclico mono- o disustituido; o una sal a-(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, (CH2)n(CHOR8)(CHceptable para uso farmacéutico del mismo, y que inOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(C