Patent AR-101745-A1 (AR)
Title: Derivados de benzodiazepina citotóxicos
Inventor: MANAMI SHIZUKA
IPC: A61P35/00
Filed: 2015-09-02
Abstract: Derivados de benzodiazepina con actividad antiproliferativa y, más específicamente, a compuestos de benzodiazepina de fórmula (1) - (6). Conjugados de los compuestos de benzodiazepina unidos a un agente de unión celular. Composiciones y métodos útiles para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar un trastorno proliferativo en un mamífero utilizando los compuestos o conjugados de la presente. Reivindicación 1: Un compuesto citotóxico representado por cualquiera de las fórmulas (1) a (6) o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde: uno de L, L y L se representa por la fórmula: -Z¹-P-Z²-Rˣ-J (A) y los otros dos son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de -H, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH₂CH₂O)ₙ-Rᶜ, halógeno, guanidinio [-NH(C=NH)NH₂], -OR, -NRR, -NO₂, -NRCOR, -SR, -SOR, -SO₂R, -SO₃H, -OSO₃H, -SO₂NRR, ciano, un azido, -COR, -OCOR y -OCONRR; uno de Z¹ y Z² es -C(=O)- y el otro es -NR⁵-; P es un residuo de aminoácido o un péptido que contiene entre 2 y 20 residuos de aminoácidos; Rˣ es un alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido lineal, ramificado o cíclico que tiene entre 1 y 10 átomos de carbono; J es un resto que comprende un grupo reactivo que es capaz de unirse por enlace covalente el compuesto citotóxico a un agente de unión celular; la línea doble ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ entre N y C representa un enlace simple o un enlace doble, con la condición de que cuando es un enlace doble, X está ausente e Y es -H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y cuando es un enlace simple, X es -H o un resto protector amina; Y es un grupo saliente seleccionado de -OR, -OCOR, -OCOOR, -OCONRR, -NRR, -NRCOR, -NRNRR, un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido (p. ej., piperidina, tetrahidropirrol, pirazol, morfolina, etc., unido a través del átomo de nitrógeno), un guanidinio representado por -NR(C=NH)NRR, un aminoácido o un péptido representado por -NRCOP, -SR, -SOR, halógeno, ciano, azido, -OSO₃H, sulfito (-SO₃H o -SO₂H), metabisulfito (H₂S₂O₅), mono, di, tri y tetratiofosfato (PO₃SH₃, PO₂S₂H₂, POS₃H₂, PS₄H₂), éster de tiofosfato (RⁱO)₂PS(ORⁱ), RⁱS-, RⁱSO, RⁱSO₂, RⁱSO₃, tiosulfato (HS₂O₃), ditionita (HS₂O₄), fosforoditioato (P(=S)(ORᵏ)(S)(OH)), ácido hidroxámico (RᵏC(=O)NOH) y sulfoxilato de formaldehído (HOCH₂SO₂⁻) o una mezcla de estos, en donde Rⁱ es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de -N(Rʲ)₂, -CO₂H, -SO₃H y -PO₃H; Rⁱ además puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente para un alquilo descrito en la presente; Rʲ es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; Rᵏ es un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heterociclilo o heteroarilo; P es un residuo de aminoácido o un polipéptido que contiene entre 2 y 20 residuos de aminoácidos, R, para cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH₂CH₂O)ₙ-Rᶜ, un arilo opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, un anillo heteroarilo de 5 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre o un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 6 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, N y P; R y R se seleccionan cada uno independientemente de -H, -OH, -OR, -NHR, -NR₂, -COR, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH₂CH₂O)ₙ-Rᶜ y un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, N y P; Rᶜ es -H o un alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; n es un entero de 1 a 24; X se selecciona de -H, un grupo protector amina, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH₂CH₂O)ₙ-Rᶜ, un arilo opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, un anillo heteroarilo de 5 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 6 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, N y P; Y se selecciona de -H, un grupo oxo, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado› o cíclico, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un arilo de 6 a 18 miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 5 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 heteroátomos; R¹, R², R³, R⁴, R¹, R², R³ y R⁴ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente, sustituido, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH₂CH₂O)ₙ-Rᶜ, halógeno, guanidinio [-NH(C=NH)NH₂], -OR, -NRR, -NO₂, -NCO, -NRCOR, -SR, -SOR, -SO₂R, -SO₃⁻H, - OSO₃H, -SO₂NRR, ciano, un azido, -COR, -OCOR y -OCONRR; R⁶ es -H, -R, -OR, -SR, -NRR, -NO₂ o halógeno; G es -CH- O -N-; A y A son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de -O-, oxo (-C(=O)-), -CRRO-, -CRR-, -S-, -CRRS-, -NR⁵ y -CRRN(R⁵)-; y para cada aparición R⁵ es independientemente -H o un alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono.