Patent AR-109965-A1 (AR)
Title: Inhibidores de tyk2 y sus usos
IPC: C07D519/00
Filed: 2017-10-17
Abstract: La presente solicitud proporciona compuestos, sus composiciones y métodos de uso de ellos para la inhibición de TYK2 y el tratamiento de trastornos mediados por TYK2. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es N o C(R³); R¹ es R, RD u -OR; R² es H, RC, -N(R)C(O)Cy², -N(R)Cy², -N(R)S(O)₂Cy², -OCy², -SCy² o Cy²; R³ es H, halógeno o alifático C₁₋₆; o R² y R³ se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo parcialmente insaturado o aromático de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde dicho anillo está sustituido con m instancias de R⁴; cada uno de Cy¹ y Cy² es, de modo independiente, fenilo; un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros; o un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 12 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde Cy¹ está sustituido con n instancias de R⁵; y en donde Cy² está sustituido con p instancias de R⁶; L¹ es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente C₁₋₄, en donde una o dos unidades de metileno de la cadena están reemplazadas opcional e independientemente por -C(R⁷)₂-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- o -S(O)₂-; cada instancia de R⁴, R⁵, R⁶ y R⁷ es, de modo independiente, RA o RB y está sustituido con q instancias de RC; cada instancia de RA es, de modo independiente, oxo, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -ORD, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂ o -N(R)S(O)₂R; cada instancia de RB es, de modo independiente, alifático C₁₋₆; fenilo; un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros; un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 12 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada instancia de RC es, de modo independiente, oxo, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂ o -N(R)S(O)₂R o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; RD es un grupo alifático C₁₋₄, en donde uno o varios hidrógenos están reemplazados por deuterio; cada R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos, además del nitrógeno, seleccionado, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; y cada uno de m, n, p y q es, de modo independiente, 0, 1, 2, 3 ó 4. Reivindicación 11: Un compuesto de la fórmula (2), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es N o C(R³); Y es N o C(R¹); R¹ es H, D o halógeno; R, RD u -OR; R² es H, RC, -N(R)C(O)Cy², -N(R)S(O)₂Cy², -N(R)Cy², -OCy², -SCy² o Cy²; R³ es H, halógeno o alifático C₁₋₆; o R² y R³ se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo parcialmente insaturado o aromático de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde dicho anillo está sustituido con m instancias de R⁴; cada uno de Cy¹ y Cy² es, de modo independiente, fenilo; un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros; o un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 12 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde Cy¹ está sustituido con n instancias de R⁵; y en donde Cy² está sustituido con p instancias de R⁶; Cy³ es un anillo monocíclico parcialmente insaturado o heteroaromático de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde Cy³ está sustituido con r instancias de R⁸; L¹ es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente C₁₋₄ en donde una o dos unidades de metileno de la cadena están reemplazadas opcional e independientemente por -C(R⁷)₂-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -O-, C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, -S-, -S(O)-o-S(O)₂-; cada instancia de R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ y R⁸ es, de modo independiente, RA o RB y está sustituido con q instancias de RC; cada instancia de RA es, de modo independiente, oxo, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -ORD, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂ o -N(R)S(O)₂R; cada instancia de RB es, de modo independiente, alifático C₁₋₆; fenilo; un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros; un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 12 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada instancia de RC es, de modo independiente, oxo, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂ o -N(R)S(O)₂R o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; RD es un grupo alifático C₁₋₄ en donde uno o varios hidrógenos están reemplazados por deuterio; cada R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos, además del nitrógeno, seleccionado, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; y cada uno de m, n, p, q y r es, de modo independiente, 0, 1, 2, 3 ó 4. Reivindicación 23: Un compuesto de la fórmula (3), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es N o C(RX); uno de Y¹, Y², Z¹ y Z² es N y los otros tres son C; R¹ es D, R, RD, -NR₂, -NRRD, -N(RD)₂, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)C(O)NRRD, -N(R)C(NR)NRRD, -OR u -ORD; R² es H, RC, -N(R)C(O)Cy², -N(R)S(O)₂Cy², -N(R)Cy², -OCy², -SCy² o Cy²; R³ es H, halógeno o alifático C₁₋₆; o R² y R³ se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo parcialmente insaturado o aromático de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde dicho anillo está sustituido con m instancias de R⁴; cada uno de Cy¹ y Cy² es, de modo independiente, fenilo; un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros; o un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 12 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde Cy¹ está sustituido con n instancias de R⁵; y en donde Cy² está sustituido con p instancias de R⁶; L¹ es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente C₁₋₄ en donde una o dos unidades de metileno de la cadena están reemplazadas opcional e independientemente por -C(R⁷)₂-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -O-,-C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- o -S(O)₂-; cada instancia de R⁴, R⁵, R⁶ y R⁷ es, de modo independiente, RA o RB y está sustituido con q instancias de RC; cada instancia de RA es, de modo independiente, oxo, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -ORD, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂ o -N(R)S(O)₂R; cada instancia de RB es, de modo independiente, alifático C₁₋₆; fenilo; un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros; un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 12 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada instancia de RC es, de modo independiente, oxo, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂ o -N(R)S(O)₂R o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; RD es un grupo alifático C₁₋₄ en donde uno o varios hidrógenos están reemplazados por deuterio; RX es H, halógeno o alifático C₁₋₆; cada R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos, además del nitrógeno, seleccionado, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; y cada uno de m, n, p y q es, de modo independiente, 0, 1, 2, 3 ó 4. Reivindicación 33: Un compuesto de la fórmula (4), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: Q es CH o N; X es N o C(RX); uno de Y¹, Y², Z¹ y Z² es N y los otros tres son C; R¹ es D, R, RD, -NR₂, -NRRD, -N(RD)₂, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)C(O)NRRD, -N(R)C(NR)NRRD, -OR u -ORD; R² es H, RC, -N(R)C(O)Cy², -N(R)S(O)₂Cy², -N(R)Cy², -OCy², -SCy² o Cy²; R³ es H, halógeno o alifático C₁₋₆; o R² y R³ se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo parcialmente insaturado o aromático de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde dicho anillo está sustituido con m instancias de R⁴; cada uno de Cy¹ y Cy² es, de modo independiente, fenilo; un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros; o un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 12 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde Cy¹ está sustituido con n instancias de R⁵; y en donde Cy² está sustituido con p instancias de R⁶; L¹ es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente C₁₋₄ en donde una o dos unidades de metileno de la cadena están reemplazadas opcional e independientemente por -C(R⁷)₂-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- o -S(O)₂-; cada instancia de R⁴, R⁵, R⁶ y R⁷ es, de modo independiente, RA o RB y está sustituido con q instancias de RC; cada instancia de RA es, de modo independiente, oxo, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -ORD, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂ o -N(R)S(O)₂R; cada instancia de RB es, de modo independiente, alifático C₁₋₆; fenilo; un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros; un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; o un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 12 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada instancia de RC es, de modo independiente, oxo, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -S(O)NR₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂ o -N(R)S(O)₂R o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; RD es un grupo alifático C₁₋₄ en donde uno o varios hidrógenos están reemplazados por deuterio; RX es H, halógeno o alifático C₁₋₆; cada R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos, además del nitrógeno, seleccionado, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; y cada uno de m, n, p y q es, de modo independiente, 0, 1, 2, 3 ó 4.