Patent AR-074702-A1 (AR)
Title: Moduladores de gamma secretasa y composiciones farmaceuticas que los contienen
Filed: 2009-12-18
Abstract: Esta proporciona compuestos que son moduladores de g secretasa. También se describen métodos de modular la actividad de g secretasa y los métodos de tratar la enfermedad de Alzheimer usando los compuestos de la fórmula (1). Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales, ésteres o solvatos farmacéuticamente aceptables donde G, U, R6, R7, R9, y R10, se seleccionan de modo independiente; las letras (A) y (B) de la fórmula (1) son letras de referencia para identificar los anillos presentes en la fórmula (1); G se selecciona del grupo que consiste en -C(R3)(R4)-, -C(O)- y -N(R13)-, con la condición que, cuando W es -O- o -S- luego G no sea -N(R13)- o -C(O)-; y cuando W es -SO- o -S(O)2- luego G no sea -C(O)-; U es CR5 o N; W se selecciona de grupo que consiste en: -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, y -C(R11)(R12)-; la línea discontinua del anillo (B) representa un enlace opcional; Anillo (B) es un anillo de 5 a 8 miembros (que incluyen los átomos comunes al Anillo (A)), y (i) cuando U es CR5 dicho Anillo (B) que opcionalmente comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en O, NR2 y S, y (ii) cuando U es N dicho anillo (B) opcionalmente comprende 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en O, NR2 y S; y dicho anillo (B) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R21 seleccionados de modo independiente; cada R2 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en: H, -OH, -O-alquil (es decir alcoxi), -O-(haloalquilo sustituido) (tales como, por ejemplo, -O-fluoroalquilo), -NH(R4), -N(R4)2 (donde cada R4 se selecciona de modo independiente de -NH2, -S(O)R4, -S(O)(OR4), -S(O)2R4, -S(O)2(OR4), -S(O)NHR4, -S(O)N(R4)2, -S(O)NH2, -S(O)2NHR4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2NH2, -CN, -C(O)2R4, -C(O)NHR4, -C(O)N(R4)2, -C(O)NH2, -C(O)R4, arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalquilo sustituido, alquenilo no sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo no sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo no sustituido, y cicloalquilo sustituido, donde dicho grupos arilo sustituido, heteroarilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están sustituidos con 1 a 5 grupos R21 seleccionados de modo independiente; cada R4 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en: arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalquilo sustituido, alquenilo no sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo no sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo no sustituido, y cicloalquilo sustituido, donde dichos grupos arilo sustituido, heteroarilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están sustituidos con 1 a 5 grupos R21 seleccionados de modo independiente; R5 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquil-, alquenil- y alquinil-, aril-, arilalquil-, alquilaril-, cicloalquil-, cicloalquilalquil-, heteroaril-, heteroarilalquil-, heterociclil- y heterociclilalquil- y donde cada uno de dichos grupos R5 alquilo-, alquenil-, alquinil-, aril-, arilalquil-, alquilaril-, cicloalquil-, cicloalquilalquil-, heteroaril-, heteroarilalquil-, heterociclil- y heterociclilalquil están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente; R6 y R7 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en: H, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, alquil-, alquenil- y alquinil-, aril-, arilalquil-, alquilaril-, cicloalquil-, cicloalquilalquil-, heteroaril-, heteroarilalquilo-, heterociclil- y heterociclilalquil-, cicloalquilo benzofusionado (es decir, benzocicloalquilo fusionado), benzoheterocicIoalquilo fusionado, heteroarilcicloalquilo fusionado, heteroarilheterocicloalquilo fusionado; y donde cada uno de dichos grupos R6 y R7 alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, arilalquil-, alquilaril-, cicloalquil-, cicloalquilalquil-, heteroaril-, heteroarilalquil-, heterociclil-, heterociclilalquil-, cicloalquilo benzofusionado, benzoheterocicloalquilo fusionado, heteroarilcicloalquilo fusionado, y heteroarilheterocicloalquilo fusionado está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente; o R6 y R7, tomados juntos con el átomo al que están unidos, forman un resto carbocíclico espirocíclico o un resto heterocíclico espirocíclico, y (a) opcionalmente, dicho resto carbocíclico espirocíclico está sustituido con 1-4 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente, (b) opcionalmente, dicho resto heterocíclico espirocíclico está sustituido con 1-4 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente, (c) opcionalmente, dicho resto carbocíclico espirocíclico está fusionado con un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo para formar un resto anular fusionado, y opcionalmente, cada anillo de dicho resto anular fusionado está sustituido con 1-4 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente; (d) opcionalmente dicho resto heterocíclico espirocíclico está fusionado con un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo para formar un resto anular fusionado, y opcionalmente, cada anillo de dicho resto anular fusionado está sustituido con 1-4 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente; R9 se selecciona del grupo que consiste en: alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, arilalquil-, alquilaril-, cicloalquil-, cicloalquilalquil-, heteroaril-, heteroarilalquil-, heterociclil- y heterociclilalquil-, y opcionalmente, cada grupo R9 está sustituido con 1-3 grupos R21 seleccionados de modo independiente; R10 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquil-, alquenil-, alquinil- aril-, arilalquil-, alquilaril-, cicloalquil-, cicloalquilalquil-, heteroaril-, heteroarilalquilo-, heterociclil-, heterociclilalquil-, y las estructuras del grupo de fórmulas (2), donde X se selecciona del grupo que consiste en O, N(R14) o S; y opcionalmente, cada uno de dicho grupos R10 están sustituidos con 1-3 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente; R9 se selecciona del grupo que consiste en alquil-, alquenil- y alquinil-, aril-, arilalquil-, alquilaril-, cicloalquil-, cicloalquilaIquil-, heteroaril-, heteroarilalquil-, heterociclil- y heterociclilalquil-, donde cada uno de dicho alquil-, alquenil- y alquinil-, aril-, arilalquil-, alquilaril-, cicloalquil-, cicloalquilalquil-, heteroaril-, heteroarilalquil-, heterociclil- y heterociclilalquil- pueden estar no sustituido u opcionalmente sustituido de modo independiente con 1-3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en los restos que se muestran a continuación; R14 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -CN, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, y -P(O)(OR15)(OR16); y donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo están sustituidos o no sustituidos de modo independiente con 1 a 5 grupos R21; cada R15A se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterociclilo, (R18)1-5-alquilo, (R18)1-5-cicloalquilo, (R18)1-5-cicloalquilalquilo, (R18)1-5-heterociclilo, (R18)1-5-heterociclilalquilo, (R18)1-5-arilo, (R18)1-5-arilalquilo, (R18)1-5-heteroarilo y (R18)1-5-heteroarilalquilo y donde cada R18 de cada grupo puede estar en cualquier átomo sustituible; cada R16A se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterociclilo, (R18)1-5-alquilo, (R18)1-5-cicloalquilo, (R18)1-5-cicloalquilalquilo, (R18)1-5-heterociclilo, (R18)1-5-heterociclilalquilo, (R18)1-5-arilo, (R18)1-5-arilalquilo, (R18)1-5-heteroarilo y (R18)1-5-heteroarilalquilo; y donde cada R18 de cada grupo puede estar en cualquier átomo sustituible; R15, R16 y R17 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterociclilo, (R18)1-5-alquilo, (R18)1-5-cicloalquilo, (R18)1-5-cicloalquilalquilo, (R18)1-5-heterociclilo, (R18)1-5-heterocicliIaIquilo, (R18)1-5-arilo, (R18)1-5-arilalquilo, (R18)1-5-heteroarilo y (R18)1-5-heteroarilalquilo; y donde cada R18 de cada grupo puede estar en cualquier átomo sustituible; cada R18 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -NO2, halo, heteroarilo, HO-alquiloxialquilo, -CF3, -CN, alquilo-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquilo)(arilo), -C(O)N(alquilo)(heteroarilo), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquilo)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(heterociclilo), -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquilo)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterociclilo, -O-cicloalquilalquilo, -