Patent AR-077346-A1 (AR)
Title: Compuestos heterociclicos como inhibidores de janus quinasa
Filed: 2010-07-30
Abstract: Proporciona además, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de formula 1, procesos para preparar los compuestos de formula 1, compuestos intermedios utiles para preparar los compuestos de formula 1 y métodos terapéuticos para suprimir una respuesta inmune o para tratar el cáncer o una enfermedad hematologica utilizando los compuestos de formula (1). Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) donde X es N o CR5; Y es N o CR6; Z es N o CR7; n es 0 o 1; R1 es H, F, I, alquilo C2-10, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, NO2, -CN, -OH, -ORd, -NRbRc, N3, SH, -SRd, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(=NRb)NRbRc, -NRbCORd, -NRbC(O)ORd, -NRbS(O)2Rd, -NRbCONRbRc, -OC(O)NRbRc, -S(O)Rd, -S(O)NRbRc, -S(O)2Rd, -S(O)2OH, o -S(O)2NRbRc; donde cualquier arilo o heteroarilo de R1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Re; y donde cualquier alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o heterociclo de R1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2, 3, 4 o 5) grupos seleccionados entre Re, oxo y =NORz; R2 es alquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, arilo, -Oalquilo o un grupo del anillo puenteado; donde cualquier arilo o heteroarilo de R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Rf; y donde cualquier alquilo, -Oalquilo, cicloalquilo, heterociclo o grupo del anillo puenteado de R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2, 3, 4 o 5) grupos seleccionados entre Rf, oxo y =NORz; R3 es H, -CN, -C(O)alquilo, -C(O)alquenilo, -C(O)alquinilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)arilo, -C(=O)C(=O)NHalquilo inferior, -CONRgRh, alquilo, alquenilo, heterociclo, o heteroarilo; donde cualquier -C(O)arilo o heteroarilo de R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Ri; y donde cualquier alquilo, alquenilo, -C(O)alquilo, -C(O)alquenilo, -C(O)alquinilo, -C(O)cicloalquilo, heterociclo o -C(=O)C(=O)NHalquilo inferior de R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2, 3, 4 o 5) grupos seleccionados entre Ri, oxo y =NORz; R4 es halogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, NO2, -CN, OH, -ORn, -NRkRm, N3, -SH, -SRn, -C(O)alquilo, -C(O)alquenilo, -C(O)alquinilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -C(O)heterociclo, -C(O)ORj, -C(O)NRkRm, -C(=NRk)NRkRm, -NRkCORn, -NRkC(O)ORn, -NRkS(O)2Rn, -NRkCONRkRm, -OC(O)NRkRm, -S(O)Rn, -S(O)NRkRm, -S(O)2Rn, -S(O)2OH, -S(O)2NRkRm, C(=O)NHNHC(=S)NH2, C(=NH)NHOH o C(=O)C(=O)NHalquilo inferior; donde cualquier arilo, heteroarilo, C(O)arilo o -C(O)heteroarilo de R4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Rp y donde cualquier alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclo, -C(O)alquilo, -C(O)alquenilo, -C(O)alquinilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)heterociclo o -C(=O)C(=O)NHalquilo inferior de R4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2, 3, 4 o 5) grupos seleccionados entre Rp, oxo y =NORz; R5 es H, OH NO2, CO2H, -NRqRr, -CONRqRr, halogeno o alquilo inferior; dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2, 3, 4 o 5 ) grupos Rs; R6 es H, OH, NO2, CO2H, -NRqRr, CONRqRr, alquenilo o alquilo inferior; dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2, 3, 4 o 5 ) grupos Rs; R7 es H, OH, NO2, CO2H, -NRqRr, CONRqRr, o halogeno; cada Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; Rb y Rc se seleccionan cada uno en forma independiente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo; o Rb y Rc junto con el nitrogeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino, o tiomorfolino; cada Rd se selecciona independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; cada Re se selecciona independientemente entre halogeno, arilo, heteroarilo, heterociclo, Rz, OH, -CN, -ORz, -Oarilo, -OC(O)Rz, -OC(O)NRz1Rz2, SH, -SRz, -Sarilo, -Sheteroarilo, -S(O)Rz, -S(O)arilo, -S(O)heteroarilo, -S(O)2OH, -S(O)2Rz, -S(O)2arilo, -S(O)2heteroarilo, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1Rz2, -NHCORz, -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo, -NHCO2Rz, -NHCONRz1Rz2, -NHS(O)2Rz, -NHS(O)2arilo, -NHS(O)2NH2, NO2, -CHO, -C(O)Rz, -C(O)OH, -C(O)ORz, -C(O)NRz1Rz2 y -C(O)C(O)Rz; donde cualquier arilo, -Oarilo, -Sarilo, -S(O)arilo, -S(O)2arilo, -NHCOarilo, o -NHS(O)2arilo de Re puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Ry; cada Rf se selecciona independientemente entre halogeno, arilo, heteroarilo, heterociclo, Rz, OH, -CN, -ORz, -Oarilo, -Oheterociclo, -Oheteroarilo, -OC(O)Rz, -OC(O)NRz1Rz2, SH, -SRz, -Sarilo, -Sheteroarilo, -S(O)Rz, -S(O)arilo, -S(O)heteroarilo, -S(O)2OH, -S(O)2Rz, -S(O)2arilo, -S(O)2heteroarilo, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1Rz2, -NHCORz, -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo, -NHCO2Rz, -NHCONRz1Rz2, -NHS(O)2Rz, -NHS(O)2arilo, -NHS(O)2NH2, NO2, -CHO, -C(O)Rz, -C(O)OH, -C(O)ORz, -C(O)NRz1Rz2, -C(O)heterociclo, -C(O)heteroarilo y -C(O)C(O)Rz; donde cualquier arilo, heteroarilo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Sarilo, -Sheteroarilo, -S(O)heteroarilo, -S(O)2arilo, -S(O)2heteroarilo, -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo, -NHS(O)2arilo o -C(O)heteroarilo de Rf puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Ry; y donde cualquier heterociclo o -C(O)heterociclo de Rf puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2, 3, 4 o 5) grupos seleccionados entre Ry, oxo y =NORz; Rg y Rh se seleccionan cada uno en forma independiente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo; o Rg y Rh junto con el nitrogeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino, o tiomorfolino; cada Ri se selecciona independientemente entre halogeno, arilo, heteroarilo, heterociclo, Rz, OH, -CN, -ORz, -Oarilo, -OC(O)Rz, -OC(O)NRz1Rz2, SH, SRz, -Sarilo, -Sheteroarilo, -S(O)Rz, -S(O)arilo, -S(O)heteroarilo, -S(O)2OH, -S(O)2Rz, -S(O)2arilo, -S(O)2heteroarilo, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1Rz2, -NHCORz, -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo, -NHCONRz1Rz2, -NHS(O)2Rz, -NHS(O)2arilo, -NHS(O)2NH2, NO2, -CHO, -C(O)Rz, -C(O)OH, -C(O)ORz, -C(O)NRz1Rz2 y -C(O)C(O)Rz; donde cualquier arilo, -Oarilo, -Sarilo, -Sheteroarilo, -S(O)arilo, -S(O)2arilo, -NHCOarilo, o -NHS(O)2arilo, de Ri puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Ry; Rj es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo; Rk y Rm se seleccionan cada uno en forma independiente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo; o Rk y Rm junto con el nitrogeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino, o tiomorfolino; cada Rn se selecciona independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; cada Rp se selecciona independientemente entre halogeno, arilo, heteroarilo, heterociclo, Rz, OH, -CN, -ORz, -Oarilo, -OC(O)Rz, -OC(O)NRz1Rz2, SH, -SRz, -Sarilo, -Sheteroarilo, -S(O)Rz, -S(O)arilo, -S(O)heteroarilo, -S(O)2OH, -S(O)2Rz, -S(O)2arilo, -S(O)2heteroarilo, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1Rz2, -NHCORz, -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo, -NHCO2Rz, -NHCONRz1Rz2, -NHS(O)2Rz, -NHS(O)2arilo, -NHS(O)2NH2, NO2, -CHO, -C(O)Rz, -C(O)OH, -C(O)ORz, -C(O)NRz1Rz2 y -C(O)C(O)Rz; donde cualquier arilo, -Oarilo, -Sarilo, -S(O)arilo, -S(O)2arilo, -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo, -NHCO2Rz, -NHCONRz1Rz2 o -NHS(O)2arilo, de Rp puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Ry; Rq y Rr se seleccionan cada uno en forma independiente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo; o Rq y Rr junto con el nitrogeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino, o tiomorfolino; cada Rs se selecciona independientemente entre halogeno, arilo, heteroarilo, heterociclo, Rz, OH, -CN, -ORz, -Oarilo, -OC(O)Rz, -OC(O)NRz1Rz2, oxo, SH, SRz, -Sarilo, -Sheteroarilo, -S(O)Rz, -S(O)arilo, -S(O)heteroarilo, -S(O)2OH, -S(O)2Rz, -S(O)2arilo, -S(O)2heteroarilo, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1Rz2, -NHCORz, -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo, -NHCO2Rz, -NHCONRz1Rz2, -NHS(O)2Rz, -NHS(O)2arilo, -NHS(O)2NH2, NO2, =NOR, -CHO, -C(O)Rz, -C(O)OH, -C(O)ORz, -C(O)NRz1Rz2 y -C(O)C(O)Rz; donde cualquier arilo, -Oarilo, -Sarilo, -S(O)arilo, -S(O)2arilo, -NHCOarilo o -NHS(O)2arilo de Rs puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Ry; cada Rz es independientemente alquilo inferior o cicloalquilo inferior; donde cualquier alquilo inferior o cicloalquilo inferior de Rz puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2 o 3) grupos seleccionados entre halogeno, -CN, OH, -Oalquilo inferior, -NHalquilo inferior, -C(O)NHalquilo inferior, -C(O)N(alquilo inferior)2, arilo, heterociclo y heteroarilo; donde arilo, heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2 o 3) alquilo inferior; Rz1 y Rz2 se seleccionan cada uno en forma independiente entre H, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo inferior, heterociclo y heteroarilo; donde alquilo inferior o cicloalquilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ej. 1, 2 o 3) grupos Rt; o Rz1 y Rz2 junto con el nitrogeno al cual están unidos forman un amino cíclico; cada Rt se selecciona independientemente entre halogeno, -CN, OH, -Oalquilo inferior, -NHalquilo inferior, -C(O)NHalquilo inferior, -C(O)N(alquilo inferior)2, heterociclo y heteroarilo; donde cualquier heterociclo de Rt puede estar sustituido con uno o más (por ej. 1, 2 o 3) alquilo inferior; y cada Ry es independientemente halogeno, arilo, Rz, OH, -CN, ORz, -Oarilo, -Oheteroarilo, -OC(O)R