Patent ES-2755827-T3 (ES)
Title: Heterciclos tricíclicos como inhibidores de proteína BET
Inventor: COMBS ANDREW P
IPC: A61P31/00
Filed: 2014-03-14
Granted: 2020-04-23
Abstract: Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: --- representa un enlace sencillo o un doble enlace; L es CR9R9a, O, S, SO o SO2; Cy1 se selecciona de fenilo o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde dicho fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros de Cy1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de R11; R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, halo, CN, OH, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1- 6 haloalquilo, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1 C(=O)NRc1Rd1, NRc1 C(=O)ORa1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2Rb1 y S(=O)2NRc1Rd1, en el que dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo de R1 y R2 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NRc1C(=O)ORa1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2Rb1 y S(=O)2NRc1R1; proporcionado ni R1 ni R2 son Cl, Br, I, CN, OH o cuando L es O o S; alternativamente, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos se combinan para formar un grupo cicloalquilo C3-7, en el que dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de R20; Cy3 se selecciona de fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de N, o y S, en el que dicho fenilo, C3-7 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y 4-10 heterocicloalquilo de de Cy3 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13, en donde un átomo de nitrógeno formador de anillo de dicho grupo heteroarilo de 5-10 miembros o un átomo de nitrógeno formador de anillo de dicho grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente oxidado; R4 es H, C(=O)NR14aR14b, C(=O)R14a, C(=O)OR14a, o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, NR14aR14b, OR14a, SR14a, CN, C(=O)R14a, C(=O)NR14aR14b, C(=O)OR14a, OC(=O)R14b, OC(=O)NR14aR14b, NR14aC(=O)R14b, NR14aC(=O)NR14aR14b, NR14aC(=O)OR14b, S(=O)R14a, S(=O)NR14aR14b, S(=O)2R14a, NR14aS(=O)2R14b y S(=O)2NR14aR14b; R5 se selecciona de = O y = S cuando C---N es un enlace simple, alternativamente, cuando C---N es un enlace doble, entonces R5 se selecciona de H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, haloC1-6 alquilo, NR15aR15b, -C(=O)NR15aR15b, C(=O)OR15a, fenilo, C3-7 cicloalquilo, grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros que comprende carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde dicho alquilo, fenilo, C3-7 cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y 4- 10 heterocicloalquilo de de R5 está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, o 4 grupos independientemente seleccionados de R15; R6 se selecciona de H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, y C1-6 haloalquilo, en el que dichos alquilo, alquenilo y alquinilo de R6 son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados R16; alternativamente, R6 se selecciona de C6-10 arilo, C3-7 cicloalquilo, grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo de 4-7 miembros grupo heterocicloalquilo que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de N, o y S, en donde dicho C6-10 arilo, C3-7 cicloalquilo, de 5-10 miembros heteroarilo y heterocicloalquilo de 4-7 de R6 son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados R20; R7 se selecciona de H, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb, C(=O)NRcRd, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, haloC1-6 alquilo, fenilo, C3-7 cicloalquilo, grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, cicloalquilo, grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros de R7 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de R17; R8 se selecciona de H, C1-3 alquilo, C2-3 alquenilo, C2-3 alquinilo, C1-3 haloalquilo, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb, y C(=O)NRcRd, en el que dicho alquilo C1-3 de R8 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de R18; R9 y R9a se seleccionan independientemente de H, C1-3 alquilo, C1-3 haloalquilo, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb, y C(=O)NRcRd; R11 es independientemente en cada caso seleccionado de H, C1-3 alquilo, C1-3 haloalquilo, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb, y C(=O)NRcRd, en donde dicho alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con OH; R13 es independientemente en cada caso seleccionado de H, halo, CN, OH, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, ORa3, SRa3, C(=O)Rb3, C(=O)NRc3Rd3, C(=O)ORa3, OC(=O)Rb3, OC(=O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3 C(=O)Rb3, NRc3C(=O)NRc3Rd3, NRc3C(=O)ORa3, S(=O)Rb3, S(=O)NRc3Rd3, S(=O)2Rb3, NRc3S(=O)2Rb3 y S(=O)2NRc3Rd3, en el que dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo de R13 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa3, SRa3, C(=O)Rb3, C(=O)NRc3Rd3, C(=O)ORa3, OC(=O)Rb3, OC(=O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(=O)Rb3, NRc3C(=O)NRc3Rd3, NRc3C(=O)ORa3, S(=O)Rb3, S(=O)NRc3Rd3, S(=O)2Rb3, NRc3S(=O)2Rb3 y S(=O)2NRc3Rd3; R15 se selecciona independientemente en cada aparición de H, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, halo, CN, ORa5, SRa5, C(=O)Rb5, C(=O)NRc5Rd5, C(=O)ORa5, OC(=O)Rb5, OC(=O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(=O)Rb5, NRc5C(=O)NRc5Rd5, NRc5C(=O)ORa5, S(=O)Rb5, S(=O)NRc5Rd5, S(=O)2Rb5, NRc5S(=O)2Rb5 y S(=O)2NRc5Rd5, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo, y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, SRa5, C(=O)Rb5, C(=O)NRc5Rd5, C(=O)ORa5, OC(=O)Rb5, OC(=O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(=O)Rb5, NRc5C(=O)NRc5Rd5, NRc5C(=O)ORa5, S(=O)Rb5, S(=O)NRc5Rd5, S(=O)2Rb5, NRc5S(=O)2Rb5, S(=O)2NRc5Rd5, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo y C3-7 cicloalquilo; R14a y R14b se seleccionan independientemente en cada aparición de H y C1-6 alquilo, en donde dicho C1-6 alquilo de R14a y R14b está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de R20; o R14a y R14b junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de R20; R15a y R15b se seleccionan independientemente en cada aparición de H y C1-6 alquilo, en donde dicho C1-6 alquilo de R15a y R15b está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de R20; o R15a y R15b junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de R20; R16 se selecciona independientemente en cada caso de halo, CN, OH, ORa6, SRa6, C(=O)Rb6, C(=O)NRc6Rd6, C(=O)ORa6, OC(=O)Rb6, OC(=O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(=O)Rb6, NRc6C(=O)NRc6Rd6, NRc6C(=O)ORa6, S(=O)Rb6, S(=O)NRc6Rd6, S(=O)2Rb6, NRc6S(=O)2kb6 y S(=O)2NRc6Rd6, C6-10 arilo, C3-7 cicloalquilo, grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde dicho C6-10 arilo, C3-7 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R16 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente R20; R17 y R18 se seleccionan independientemente en cada caso de halo, C1-4 alquilo, CN, ORa, NRcRd, SRb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa y NRcC(=O)Ra; Ra, Rc y Rd se seleccionan independientemente en cada aparición de H, C1-6 alquilo, C(O)Re, S(=O)2Rf, C(=O)NRgRh, y fenilo opcionalmente sustituido por C1-4 alcoxi; Rb es en cada aparición C1-6 alquilo; Re es cada vez que aparece C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de fenilo, alcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4 y dialquilamino C2-8; Rf es C1-4 alquilo; Rg y Rh se seleccionan independientemente en cada aparición de H y C1-4 alquilo; Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 son independientemente en cada caso seleccionados de H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, y C1-6 haloalquilo, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo formando Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 son independientemente en cada caso seleccionados de H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2- 6 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, y C1-6 haloalquilo, en el que dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 formando alquinilo Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa4, SRa4, C(=O)Rb4, C(=O)NRc4Rd4, C(=O)ORa4, OC(=O)Rb4, OC(=O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(=O)Rb4, NRc4C(=O)NRc4Rd4, NRc4C(=O)ORa4, S(=O)Rb4, S(=O)NRc4Rd4, S(=O)2Rb4, NRc4S(=O)2Rb4 y S(=O)2NR4Rd4; Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 son independientemente en cada caso seleccionados de H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, y C1-6 haloalquilo, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo formando Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 son independientemente en cada caso seleccionados de H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, y C1-6 haloalquilo en el que dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo formando Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionado de R20; o Rc5 y Rd5 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; Ra6, Rc6 y Rd6 son independientemente en cada caso seleccionados de H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, y C1-6 haloalquilo en el que dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo formando Ra6, Rc6 y Rd6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente R20; alternativamente, Rc6 y Rd6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende carbono, nitrógeno y 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, en donde dicho 4 El grupo heterocicloalquilo de 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; Rb6 es independientemente en cada caso seleccionado de C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, fenilo, C3-7 cicloalquilo, grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, cicloalquilo, grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros y grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; y R20 es en cada caso independientemente seleccionado de H, halo, OH, CN, amino, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di (C1-4 alquilo) amino, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, C1-4 alquilo-C(=O)-, C1-4 alquilo-C(=O)O-, C1-4 alquilo-OC(=O)-, HOC(=O)-, H2NC(=O)-, C1-4 alquilo-NHC(=O)-, di(C1-4 alquilo) NC(=O)-, C1-4 alquilo-C(=O)NH-, C1-4 alquilo O-C(=O)NH-,C 1-4 alquilo-S(=O)-, H2NS(=O)-, C1-4 alquilo- NHS(=O)-, di (C1-4 alquilo)NS(=O)-, C1-4 alquilo-S(=O)2 -, C1-4 alquilo-S(=O)2NH-, H2NS(=O)2 -, C1-4 alquilo- NHS(=O)2 -, y di(C1-4 alquilo) NS(=O)2-.