Patent AR-045656-A1 (AR)
Title: Inhibidores de gamma secretasa
IPC: C07D405/14
Filed: 2004-09-15
Abstract: Se describe un método de tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer que utiliza uno o más compuestos del presente, y composiciones farmacéuticas que los comprenden. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales, solvatos o ésteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en el cual: A) R1 se selecciona del grupo formado por: arilo no sustituido; arilo sustituido con uno o más grupos R5; heteroarilo no sustituido; y heteroarilo sustituido con uno o más grupos R5; B) R2 se selecciona del grupo formado por: alquilo; -XC(O)Y; -alquilen(C1-6)-XC(O)Y; -alquilen(C0-6)-cicloalquilen(C3-6)-alquilen(C0-6)-XC(O)Y; arilo; arilo sustituido con uno o más grupos R5; heteroarilo; heteroarilo sustituido con uno o más grupos R5; cicloalquilen-X-C(O)-Y; -CH2-X-C(O)-NR3-Y; -CH2-X-C(O)-Y; y -CH2-X-C(O)-NR3-Y; C) cada R3 se selecciona en forma independiente del grupo formado por: H; alquilo; -OH; -O-alquilo; acilo; aroilo; el resto (R3)2, junto con el átomo de carbono del anillo al cual se muestra unido en la fórmula (1), define un grupo carbonilo, -C(O)-, con la salvedad de que cuando m es un número entero superior a 1, como máximo un grupo carbonilo esté presente en el anillo que se muestra en la fórmula (1), halo; D) cada R3A y R3B se selecciona en forma independiente del grupo formado por: H; y alquilo; E) R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por: halo; -CF3; -OH; -O-alquilo; -OCF3; -CN; -NH2; -C(O)2alquilo; - C(O)NR6R7; -alquilen-NR6R7; -NR6C(O)alquilo; -NR6C(O)arilo; -NR6C(O)heteroarilo; y -NR6C(O)NR6R7; F) X se selecciona del grupo formado por: -O-; -NH-; -N-alquilo; y -O-alquileno; G) Y se selecciona del grupo formado por: 1) -NR6R7; 2) - N(R3)CH2)bNR6R7 en la que b es 2-6; 3) arilo no sustituido; 4)heteroarilo no sustituido; 5) -alquilo; -cicloalquilo; 7) arilalquilo no sustituido; 8) arilcicloalquilo no sustituido; 9) heteroarilalquilo no sustituido; 10) heteroarilcicloalquilo no sustituido; 11) arilheterocicloalquilo no sustituido; 12) arilo sustituido; 13) heteroarilo sustituido; 14) arilalquilo sustituido; 15) arilcicloalquilo sustituido; 16) heteroarilalquilo sustituido; 17) heteroarilcicloalquilo sustituido; y 18) arilheterocicloalquilo sustituido; 19) heterocicloalquil alquilo sustituido; 20) heteroaril alquil no sustituido; 21) heterocicloalquil alquil arilo no sustituido; 22) heterocicloalquilo no sustituido; y 23) cicloalquilo no sustituido, en los que el resto arilo de dichos grupos sustituidos 12), 14), 15), 18) y 21) de dicho grupo Y, y el resto heteroarilo de dichos grupos sustituidos 13), 16), 17) y 20) de dicho grupo Y, se sustituyen con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por: halo; -CF3; -OH; -O-alquilo; -OCF3; -CN; -NH2; -C(O)2(C1-6)alquilo; -C(O)NR6R7; -alquilen(C1-6)-NR6R7; -NR6C(O)alquilo; -NR6C(O)arilo; -NR6C(O)heteroarilo; -NR6C(O)NR6R7; y alquilo; o Y se selecciona del grupo formado por las fórmulas (2); H) R6 y R7 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por: H; alquilo; alquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi, con la salvedad de que uno de los grupos hidroxi esté unido a un carbono al cual está unido, además, un nitrógeno; cicloalquilo; arilalquilo; heteroarilalquilo; la fórmula (3); la fórmula 4); y heterocicloalquilo; I) cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo formado por: H; alquilo; alquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi; arilo; -OH; -O-alquilo; -C(O)O-alquilo; si r es superior a 1, por lo menos dos grupos R8, junto con el átomo o átomos de carbono del anillo al cual están unidos definen un anillo, en el cual uno o más átomos de carbono de dicho anillo pueden reemplazarse en forma independiente entre sí por -O- o -C(O)O-, y dicho anillo puede estar sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi; J) cada R9 se selecciona en forma independiente del grupo formado por: H; alquilo; alquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi; arilalquilo; heteroarilalquilo; -C(O)O-alquilo; alquilen-O-alquilen-OH; arilo sustituido con uno o más grupos R5; heteroarilo sustituido con uno o más grupos R5; heteroarilo no sustituido; arilo no sustituido; -alquilen-C(O)O-alquilo; y hidroxialquil-O-alquilo; K) cada R10 se selecciona en forma independiente del grupo formado por: H; y alquilo; L) R11 se selecciona del grupo formado por: 1) arilo no sustituido; 2) arilo sustituido; 3) heteroarilo no sustituido; 4) alquilo; 5) cicloalquilo; 6) arilalquilo no sustituido; 7) arilcicloalquilo no sustituido; 8) heteroarilalquilo no sustituido; 9) heteroarilcicloalquilo no sustituido; 10) arilheterocicloalquilo no sustituido; 11) alcoxialquilo; 12) heteroarilo sustituido; 13) arilalquilo sustituido; 14) arilcicloalquilo sustituido; 15) heteroarilalquilo sustituido; y 16) arilheterocicloalquilo sustituido, en los que el resto arilo de dichos grupos sustituidos 2), 13), 14) y 16) de dicho grupo R11, y el resto heteroarilo de dichos grupos sustituidos 12) y 15) de dicho grupo R11, se sustituyen con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formador por: halo; -CF3; -OH; -O-alquilo; -OCF3; -CN; -NH2; -C(O)2(C1-6)alquilo; -C(O)NR6R7; -alquilen(C1-6)-NR6R7; -NR6C(O)alquilo; -NR6C(O)arilo; -NR6C(O)heteroarilo; y -NR6C(O)NR6R7; M) m es 0 a 3, y si m es mayor que 1, m restos pueden ser idénticos o diferentes entre sí; n es 0 a , y si n es mayor que 1, n restos pueden ser idénticos o diferentes entre sí; o es 0 a 3, y si o es mayor que 1, o restos pueden ser idénticos o diferentes entre sí; de modo tal que m + n + o es 1, 2, 3 ó 4; N) p es 0 a 4, y si mayor que 1, p restos pueden ser idénticos o diferentes entre sí; O) r es 0 a 4, y si mayor que 1, r restos pueden ser idénticos o diferentes entre sí; P) s es 0 a 3, y si es mayor que 1, s restos pueden ser idénticos o diferentes entre sí; y Q) Z se selecciona del grupo formado por: 1) heterocicloalquilo no sustituido; 2) heterocicloalquilo sustituido; 3) -NH2; 4) -NH(alquilo); 5) -N(alquilo)2 en el que cada alquilo es idéntico o diferente; 6) -NH(cicloalquilo no sustituido); 7) - NH(cicloalquilo sustituido); 8) -N(alquil)(cicloalquilo no sustituido); 9) -N(alquil)(cicloalquilo sustituido); 10) -NH(aralquilo no sustituido); 11) -NH(aralquilo sustituido); 12) -N(alquil)(aralquilo); 13) -NH(heterocicloalquilo no sustituido); 14) -NH(heterocicloalquilo sustituido); 15) -N(alquil)(heterocicloalquilo no sustituido); 16)-N(alquil)(heterocicloalquilo sustituido); 17) -NH(heteroaralquilo no sustituido); 18) -NH(heteroaralquilo sustituido); 19) -NH-alquilen-(cicloalquilo no sustituido); 20) -NH-alquilen-(cicloalquilo sustituido); 21) -N(alquil)alquilen-(cicloalquilo no sustituido); 22) -N(alquil)alquilen-(cicloalquilo sustituido); 23) -NHalquilen-(heterocicloalquilo no sustituido); 24) -NHalquilen-(heterocicloalquilo sustituido); 25) -N(alquil)alquilen-(heterocicloalquilo no sustituido); 26) -N(alquil)alquilen-(heterocicloalquilo sustituido); 27) heterocicloalquilo benzofusionado no sustituido; y 28) heterocicloalquilo benzofusionado sustituido; 29) H; y 30) - N(hidroxialquilo)2, en el que cada alquilo puede ser idéntico o diferente, en los que dicho resto heterocicloalquilo sustituido de los sustituyentes 2), 14), 16), 24), 26) y 27) del grupo Z, y dicho resto cicloalquilo sustituido de los sustituyentes 7), 9), 20) y 22) del grupo Z, y dicho resto arilo sustituido del sustituyente 11) del grupo Z, y dicho resto heteroarilo sustituido del sustituyente 18) del grupo Z, están sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados en forma independiente del grupo formado por: alquilo; -OH; -Oalquilo; -OC(O)alquilo; -OC(O)arilo; -NH2; -NH(alquilo); -N(alquilo)2 en el que cada alquilo es idéntico o diferente; -NHC(O)alquilo; -N(alquil)C(O)alquilo; -NHC(O)arilo; -N(alquil)C(O)arilo; -C(O)alquilo; -C(O)arilo; - C(O)NH2; -C(O)NH(alquilo); -C(O)N(alquilo)2 en el que cada alquilo es idéntico o diferente; -C(O)2alquilo; -alquilen-C(O)Oalquilo; piperidinilo; pirrolidinilo; 1,1-etilendioxi; arilo; heteroarilo; e -O-CH2CH2-O-, en el cual ambos átomos de oxígeno están unidos al mismo átomo de carbono, y siempre que los restos arilo y heteroarilo de dicho grupo Z no estén sustituidos con dicho grupo -O-CH2CH2-O-.