Patent AR-047408-A1 (AR)
Title: Compuestos de 5,6 dihidropiridin - 2 - ona como inhibidores de trombina. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
IPC: C07D211/98
Filed: 2004-12-17
Abstract: Los compuestos pertenecen a la categoría de los derivados de dihidropiridina utilizados en el tratamiento de afecciones en donde la inhibicion de trombina es beneficiosa. Procesos de obtencion y composiciones farmacéuticas. Reivindicacion 1: n compuesto de formula (1), en la cual: A representa C(O), S(O)2, C(O)O (en el ultimo grupo de los cuales la porcion O está unido a R1), C(O)NH, S(O)2NH (en los dos ultimos grupos de los cuales la porcion NH está unido a R1) o alquileno C1-6; R1 representa: a) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 (dichos ultimos tres grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, cicloalquilo C3-10 (sustituido opcionalmente con uno a más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y arilo), OR7a, S(O)nR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B1-C(O)-B2-R7i, arilo y Het1), b) cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10, dichos dos ultimos grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, =O, CN, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10 (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y arilo), OR7a, S(O)nR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B3-C(O)-B4-R7i, arilo y Het2, c) arilo, o d) Het3; R7a a R7i representan independientemente, en cada aparicion: a) H, b) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 (dichos ultimos tres grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, alcoxi C1-6, arilo y Het4), c) cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, (dichos dos ultimos grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo Het5), d) arilo o e) Het6, siempre que R7b no represente H cuando n es 1 o 2; R2a, R2b, R3a y R3b representan independientemente H, metilo o F; R4 representa a) H, b) halo, c) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 (dichos ultimos cuatro grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, alcoxi C1-4, C(O)OH, C(O)O-alquilo(C1-4) y OC(O)-alquilo(C1-4)), d) junto con R5, R4 representa n- alquileno C2-3, o (n-alquileno C1-2), dichos ultimos dos grupos se sustituyen opcionalmente con halo y en donde el átomo de O del ultimo grupo está unidos al átomo de C al cual el grupo R4 está unido. R5 y R6 representan independientemente H, F o metilo o R5, junto con R4, representa n-alquileno(C2-3), o O-(n-alquileno(C1-2)), cuyos ultimos dos grupos se sustituyen opcionalmente con halo y donde el átomo de O del ultimo grupo esta unidos al átomo de C al cual está unido el grupo R4; G representa: a) -C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-alquileno(C0-3)-(Q1)a-, b) -C(O)N(R8b)-alquenileno(C2-3)-(Q1)a-, c) el grupo de formula (2), d) el grupo de formula (3); R9 representa H o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que comprende uno o dos anillos y que contienen, como heteroátomo(s), un átomo de azufre u oxígeno y/o uno o más átomos de nitrogeno, cuyo grupo heterocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y alquilo C1-6; Q representa O, NR10a, [N(H)]0-1C(O)-alquileno(C0-2), C(O)NHNHC(O) o -N=C(R10b)-; a representa 0 o 1; Q2a representa un grupo de formulas (4); Q2b representa un grupo de formulas (5); L representa: a) alquileno(C0-6)-Ra, b) alquileno(C0-2)-CH=CH- alquileno(C0-2)-Ra, c) alquileno(C0-2)-C:::C-alquileno(C0-2)-Ra, d) un grupo de formulas (6); e) un grupo de formulas (7), donde la línea punteada representa un doble enlace opcional, o f) un grupo de formulas (8); Ar representa fenilo o naftilo; Het representa un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende uno o dos anillos y que contiene, como heteroátomo(s), un átomo de azufre u oxígeno(s) y/o uno o más átomos de nitrogeno; R11a representa H o uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 (dichos ultimos dos grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, alcoxi C1-4, C(O)OR12a y C(O)N(R12b)R12c); R11b y R11c representan independientemente H o uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 (dichos ultimos dos grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, alcoxi C1-4, C(O)OR12a y C(O)N(R12b)R12c), =O, =NH, =NOH y =N-CN; R12a a R12c representan independientemente H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 (dichos ultimos dos grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más átomos de halo); Ra a Rd independientemente representan un resto de grupo de formula (9) o Rb a Rd también pueden representar H; Q3 representa O, N(R10c), S(O)2, S(O)2NH, C(O) o -CH=N-; Q4 representa O, S o CH2; a representa 0 o 1; R13a a R13c independientemente representan: a) H, b) CN, c) NH2, d) OR15 o e) C(O)OR16; R15 representa: a) H, b) alquilo C1-10, alquenilo C3-10, alquinilo C3-10, c) cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, dichos ultimos dos grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y alquilo C1- 6, o d) alquilo C1-3, dicho ultimo grupo se interrumpe opcionalmente con oxígeno y se sustituye con arilo u -O-arilo; R16 representa: a) alquilo C1-10, alquenilo C3-10, alquinilo C3-10, dichos ultimos tres grupos se interrumpen opcionalmente con uno o más átomos de oxígeno, o b) cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, dichos dos ultimos grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, y alquilo C1-6, c) alquilo C1-3, dicho ultimo grupo se interrumpe opcionalmente con oxígeno y se sustituye con arilo u -O-arilo, R8a a R8c, R10a a R10c y R14a a R14g independientemente representan: a) H o b) alquilo C1-4 (dicho ultimo grupo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y OH), o R14a y R14b representan independientemente C(O)O-alquilo(C1-6) (la parte alquilo de dicho ultimo grupo se sustituye opcionalmente con arilo y/o uno o más átomos de halo), o R14c representa: a) alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-7 o arilo, b) cicloalquilo C3-7, c) C(O)O-alquilo (la parte alquilo de dicho ultimo grupo se sustituye opcionalmente con arilo y/o uno o más átomos de halo), d) C(O)alquilo(C1-6), e) C(O)N(H)-alquilo(C1-6) (la parte alquilo de dicho ultimo grupo se sustituye opcionalmente con arilo y/o uno o más átomos de halo) o f) S(O)2-alquilo(C1-6) (la parte alquilo de dicho ultimo grupo se sustituye opcionalmente con arilo y/o uno o más átomos de halo), o R14c y R14d juntos representan n-alquileno(C3- 6) interrumpido opcionalmente con O, S, N(H) o N(alquilo C1-4) y/o sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4; cada arilo representa independientemente un grupo aromático carbocíclico C6-10, grupo que puede comprender ya sea uno o dos anillos y se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de: a) halo, b) CN, c) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 (dichos ultimos tres grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, alcoxi C1- 6, C(O)OH, C(O)O-alquilo(C1-6), fenilo (dicho ultimo grupo se sustituye opcionalmente con halo) y Het7), d) cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10 (dichos ultimos dos grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo (dicho ultimo grupo se sustituye opcionalmente con halo) y Het8), e) OR17a, f) S(O)oR17b, g) S(O)2N(R17c)(R17d), h) N(R17e)S(O)2R17f, i) N(R17g)(R17h), j) B5-C(O)-B6-R17i, k) fenilo (dicho ultimo grupo se sustituye opcionalmente con halo), l) Het9 y m) Si(R18a)(R18b)(R18c); R17a a R17i representan independientemente, en cada aparicion, a) H, b) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 (dichos ultimos tres grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, alcoxi C1-6, fenilo (dicho ultimo grupo se sustituye opcionalmente con halo) y Het10), c) cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10 (dichos ultimos dos grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo (dicho ultimo grupo se sustituye opcionalmente con halo) y Het11), d) fenilo (dicho ultimo grupo se sustituye opcionalmente con halo) o e) Het12, siempre que R17b no represente H cuando p sea 1 o 2; Het1 a Het2 representan independientemente grupos heterocíclicos de 4 a 14 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrogeno y/o azufre, grupos heterocíclicos que pueden comprender uno, dos o tres anillos y se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de: a) halo, b) CN, c) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 dichos ultimos cuatro grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, alcoxi C1-6, C(O)OH, C(O)O-alquilo C1-6, fenilo (dicho ultimo grupos se sustituye opcionalmente con halo) y Heta), d) cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10 (dichos ultimos dos grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo (dicho ultimo grupo se sustituye opcionalmente con halo) y Herb), e) =O, f) OR19a, g) S(O)qR19b, h) S(O)2N(R19c)(R19d), i) N(R19e)S(O)2R19f, j) N(R19g)(R19h), k) B7- C(O)-B8-R19i, l) fenilo (dicho ultimo grupo se sustituye opcionalmente con halo), m) Hetc y n) Si(R20a)(R20b)(R20c); R19a a R19i representan independientemente, en cada aparicion, a) H, b) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 (dichos ultimos tres grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, alcoxi C1-6, fenilo (dicho ultimo grupo se sustituye opcionalmente con halo) y Hetd), c) cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10 (dichos ultimos dos grupos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo (