Patent AR-085171-A1 (AR)
Title: Procedimiento para la produccion de sales de ralfinamida substancialmente libres de impurezas que tienen efectos genotoxicos, forma pseudopolimorfica de las mismas y formulacion farmaceutica que la contiene
Inventor: CLAUDIO GIORDANO
IPC: C07C309/04
Filed: 2011-04-25
Abstract: Procedimiento para la producción y/o purificación de la sal del compuesto (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida, es decir, ralfinamida, o el enantiómero R respectivo, con ácido metanosulfónico, con altos rendimientos y pureza enantiomérica y química muy alta en la forma del polimorfo anhidro cristalino identificado como forma A, en donde dicha sal está substancialmente libre de impurezas que tienen un efecto genotóxico, tales como los alcanilmetanosulfonatos C₁₋₅, y solventes residuales conocidos como precursores potenciales de las mismas, tales como los alcanoles C₁₋₅ o ésteres de los mismos con ácidos alcanoicos inferiores. El procedimiento prevé (i) la producción y/o cristalización de la sal, a partir de agua, acetona, una cetona alifática de 4 a 5 átomos de carbono, o mezclas de las mismas con agua, o (ii) formar una lechada de la sal sólida con (a) agua, (b) una mezcla de agua con acetona o una cetona alifática de 4 a 5 átomos de carbono, (c) acetona, una cetona alifática de 4 a 5 átomos de carbono o una mezcla de las mismas, o (iii) exposición de la sal sólida a una corriente de aire que tiene un alto grado de humedad relativa, y, cuando el producto obtenido consiste en su totalidad o en parte de cristales de forma H del pseudopolimorfo hemihidrato cristalino, convertir dicho producto en cristales de forma A anhidros sometiéndolo a remoción de agua. La forma H del pseudopolimorfo hemihidrato cristalino de metanosulfonato de ralfinamida, o su enantiómero R, es un intermediario útil para obtener el polimorfo anhidro cristalino A libre de las impurezas que tienen un efecto genotóxico y/o solventes residuales conocidos como precursores de las mismas, arriba mencionados, y presenta un perfil fisicoquímico que le confiere ventajas significativas en el diseño y el desarrollo de formas de dosificación sólidas, en particular, de formulaciones de liberación modificada. Reivindicación 1: Un procedimiento para la producción y/o purificación de la sal del compuesto (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida ralfinamida de fórmula (1), o el enantiómero R (1a) respectivo, con ácido metanosulfónico en la forma del polimorfo anhidro cristalino identificado como forma A, que presenta un modelo de difracción de rayos X en polvo (PXRD) que tiene picos esencialmente característicos expresados en grado 2q a: 6,93; 7,80; 9,66; 11,38; 12,04; 13,02; 13,82; 15,60; 16,36; 16,62; 17,52; 17,83; 18,75; 19,35; 19,70; 20,34; 20,69; 21,20; 22,69; 22,95; 23,23; 23,50; 24,80; 25,24; 25, 8056; 26,01; 27,84; 28,07; 28,55; 29,16; 29,82; 30,77; 31,50; 31,95; 32,38; 33,37; 33,96; 34,61; 34,95; 36,02; 36,46; 37,38; 38,04; 39,66, en donde el contenido de cada una de las impurezas que tienen un efecto genotóxico, que consisten en uno o más de metanosulfonatos de alquilo C₁₋₅, es menor de 0,05 ppm, y de cada uno de los solventes residuales conocidos como precursores potenciales de las mismas, que consisten en uno o más alcanoles C₁₋₅ o ésteres de los mismos, con ácidos alcanoicos inferiores, es menor de 6 ppm, caracterizado porque: (i) la sal es producida o purificada por cristalización a partir de una solución en un solvente seleccionado entre: a) agua, b) una mezcla de agua con acetona o una cetona alifática de 4 a 5 átomos de carbono, y c) acetona, una cetona alifática de 4 a 5 átomos de carbono o una mezcla de las mismas; o (ii) la sal sólida que contiene una cantidad indeseada de impurezas que tienen un efecto genotóxico y/o de solventes residuales conocidos como precursores potenciales de las mismas, es formada como una lechada con un solvente seleccionado entre: (a) agua, (b) una mezcla de agua con acetona o una cetona alifática de 4 a 5 átomos de carbono, y (c) acetona, una cetona alifática de 4 a 5 átomos de carbono o una mezcla de las mismas; o (iii) la sal sólida que contiene una cantidad indeseada de impurezas que tienen un efecto genotóxico y/o de solventes residuales conocidos como precursores potenciales de las mismas se expone a una corriente de aire que tiene un alto grado de humedad relativa a una temperatura y durante un tiempo suficiente para permitir la remoción de dichas impurezas que tienen un efecto genotóxico y/o de los solventes residuales conocidos como precursores potenciales de las mismas, arriba mencionados; y, (iv) cuando la forma cristalina resultante de la sal así obtenida es la forma de pseudopolimorfo hemihidrato cristalino, identificada como forma H, que presenta un modelo de difracción de rayos X en polvo que tiene picos esencialmente característicos expresados en grado 2q a: 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36,22; 38,91; 39,50; o una mezcla de la misma con la forma A del polimorfo anhidro cristalino, y (v) dicha forma H del pseudopolimorfo hemihidrato o dicha mezcla de las mismas arriba mencionada es convertida completamente en la forma A del polimorfo anhidro cristalino por remoción del agua de cristalización por calentamiento. Reivindicación 24: La forma H del pseudopolimorfo hemihidrato cristalino de la sal metanosulfonato de ralfinamida, o su enantiómero R, que presenta un modelo de difracción de rayos X en polvo (PXRD) que tiene picos esencialmente característicos expresados en grado 2q a: 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36,22; 38,91; 39,50. Reivindicación 25: La forma H del pseudopolimorfo hemihidrato cristalino de la sal metanosulfonato de ralfinamida, o su enantiómero R, de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizada además porque presenta esencialmente las siguientes características: (a) los siguientes parámetros cristalinos del análisis cristalográfico de rayos X de monocristal: en donde a, b y c definen la longitud de los lados de las celdas unitarias; a, b y g definen los ángulos relativos de los lados de las celdas; V define el volumen de la celda; (b) el análisis de Karl Fisher muestra un contenido de 2,2% en peso de agua que es consistente con la presencia de un mol de agua por dos moles de metanosulfonato de ralfinamida o su enantiómero R; (c) el modelo TGA muestra una pérdida de peso de 2,14% a 95ºC que es consistente con la presencia de un mol de agua por dos moles de metanosulfonato de ralfinamida o su enantiómero R; (d) el modelo DSC muestra dos picos endotérmicos: un primer pico a 95,1 ± 2ºC y el segundo a 241,3 ± 0,3ºC; (e) el modelo de ¹³C-CPMAS/NMR en estado sólido muestra los siguientes desplazamientos químicos (ppm): 13,5; 39,05; 40,02; 44,6; 49,3; 51,9; 54,0; 56,7; 57,4; 61,2; 83,0; 84,0; 85,0; 97,0; 111,3; 113,2; 116,6; 121,6; 124,1; 126,9; 129,0; 129,7; 133,1; 156,7; 169,1; 182,0; 185,5; 189,0; 193,9; 196,45; 199,2; 201,0; 202,0; 205,0.