Patent AR-066273-A1 (AR)
Title: Agentes anti- hipertensivos de accion dual
Inventor: ALLEGRETTI PAUL
Filed: 2008-04-23
Abstract: Estos compuestos tienen actividad antagonista del receptor AT1 y actividad de inhibicion de nepriIisina. También se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, métodos de uso de dichos compuestos, y procesos eintermediarios para preparar dichos compuestos. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula 1: caracterizado porque: r es 0. 1 o 2; Ar se selecciona del grupo de formulas 2; R1 se selecciona de -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH- SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, tetrazol-5-ilo. Y los compuestos de la formula 3;R1a es H, alquilo-C1-6, alquileno-C1-3-arilo, alquileno-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH(alquilo-C1-4)OC(O)R1aa, alquileno-C0-6-morfolina, y los compuestos dela formula 4; R1aa es -O-alquilo-C1-6, -O-cicloalquilo-C3-7, -NR1abR1ac, o -CH(NH2)CH2COOCH3; R1ab y R1ac son independientemente seleccionados de H, alquilo-C1-6, y bencilo, o son tomados en forma conjunta como -(CH2)3-6-; R1b es R1c o -NHC(O)R1c;R1c es alquilo-C1-6, alquileno-C0-6-O-R1ca, alquileno-C1-5-NR1cbR1cc, o alquileno-C0-4-arilo; R1ca es H, alquilo-C1-6, o alquileno-C1-6-O-alquilo-C1-6; R1cb y R1cc están independientemente seleccionados de H y alquilo-C1-6, o son tomados en formaconjunta como -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-; R1d es H, R1c, -C(O)R1c, o -C(O)NHR1c; R1e es alquilo-C1-4 o arilo; Y es -C(R3)-, Z es -N-, Q es -C(R2)- y A es un enlace; Y es -N-, Z es -C(R3)-, Q es -C(R2)- y A es un enlace; Y es -C(R3)-, Z es -N-, Q es -N- y A es un enlace; Y es -C(R3), Z es -CH-, Q es -N- y A es un enlace; o Y es -C(R3)-, Z es -CH-, Q es -C(R2)- y A es -C(O)-; R2 se selecciona de H, halo, -NO2, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, cicloalquilo-C3-6, -CN, -C(O)R2a,alquileno-C0-5-OR2b, alquileno-C0-5-NR2cR2d, alquileno-C0-3-arilo. y alquileno-C0-3-heteroarilo; donde R2a se selecciona de H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6. OR2b y -NR2cR2d; R2b se selecciona de H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6, y alquileno-C0-1-arilo; y R2c y R2' están independientemente seleccionados de H, alquilo-C1-4, y alquileno-C0-1-arilo; R3 se selecciona de alquilo-C1-10, alquenilo-C2-10, alquinilo-C3-10, alquileno-C0-3-cicloalquilo-C3-7, alquenileno-C2-3-cicloalquiIo-C3-7,alquinileno-C2-3-cicloalquilo-C3-7, alquileno-C0-5-NR3a-alquileno-C0-5-R3b, aIquileno-C0-5-O-alquileno-C0-5-R3b. alquileno-C1-5-S-alquileno-C1-5-R3b, y alquileno-C0-3-arilo; donde R3a se selecciona de H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, y alquileno-C0-3-arilo; y R3b se selecciona de H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4, y arilo; X es alquileno-C1-12, donde al menos una fraccion -CH2- en el alquileno se reemplaza con una fraccion -NR4a-C(O)- o -C(O)NR4a, donde R4ase selecciona de H, -OH, y alquilo-C1-4; R5 se selecciona de alquileno-C0-3-SR5a, alquileno-C0-3-C(O)NR5bR5c, alquileno-C0-3-NR5b-C(O)R5d, -NH-alquileno-C0-1-P(O)(OR5e)2, alquileno-C0-3-P(O)OR5eR5f, alquileno-C0-2-CHR5g-COOH y alquileno-C0-3-C(O)NR5h-CHR5i-COOH; R5a es H o -C(O)-R5aa; R5aa es alquilo-C1-6, alquileno-C0-6-cicloalquilo-C3-7. alquileno-C0-6-arilo, alquileno-C0-6-heteroarilo, alquileno-C0-6-morfolina, alquileno-C0-6-piperazina-CH3, -CH(NH2)-aa donde aa es un aminoácido decadena lateral, -2-pirrolidina, aIquileno-C0-6-OR5ab, -O-alquileno-C0-6-arilo, alquileno-C1-2-OC(O)-alquilo-C1-6, alquileno-C1-2-OC(O)-alquileno-C0-6-arilo, o -O-alquileno-C1-2-OC(O)O-alquilo-C1-6; R5ab es H o alquilo-C1-6; R5b es H, -OH, -OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O-bencilo, -piridilo, o -OC(S)NR5bbR5bc; R5ba es alquilo-C1-6. -OCH2-arilo, -CH2O-arilo, o -NR5bbR5bc; R5bb y R5bc son independientemente seleccionados de H y alquilo-C1-4; R5c es H, alquilo-C1-6, o -C(O)-R5ca; R5ca es alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, arilo, o heteroarilo; R5d es H, alquilo-C1-4, alquileno-C0-3-arilo, -NR5daR5db, -CH2SH, o -O-alquilo-C1-6; R5da y R5db son independientemente seleccionados de H y alquilo-C1-4; R5e es H, alquilo-C1-6, alquileno-C1-3-arilo,alquileno-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH(CH3)-O-C(O)R5ea; y los compuestos de la formula 4; R5ea es -O-alquilo-C1-6, -O-cicloalquilo-C3-7, -NR5ebR5ec,. o -CH(NH2)CH2COOCH3; R5eb y R5ec son independientemente seleccionados de H, alquilo-C1-4, y alquileno-C1-3-arilo, o son tomados en forma conjunta como -(CH2)3-6-; R5f es H, alquilo-C1-4, alquileno-C0-3-arilo, alquileno-C1-3-NR5faR5fb, o alquileno-C1-3(aril)-alquileno-C0-3-NR5faR5fb; R5fa y R5fb están independientemente seleccionadosde H y alquilo-C1-4; R5g es H, alquilo-C1-6, alquileno-C1-3-arilo, o -CH2-O-(CH2)2-O-CH3; R5h es H o alquilo-C1-4; y R5i es H, alquilo-C1-4, o alquileno-C0-3-arilo; R6 se selecciona de alquilo-C1-6, -CH2O(CH2)2-O-CH3, alquileno-C1-6-O-alquilo-C1-6,alquileno-C0-3-arilo, alquileno-C0-3-heteroarilo. y alquileno-C0-3-cicloalquilo-C3-7; y R7 es H o es tomado en forma conjunta con R6 para formar cicloalquilo-C3-8 en donde: cada grupo -CH2- en -(CH2)r- está opcionalmente sustituido con 1 o 2sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo-C1-4 y fluor; cada anillo en Ar y cada arilo en R1-3 y R5-6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-4,alquinilo-C2-4, -CN, halo, -O-alquilo-C1-6, -S-alquilo-C1-6, -S(O)-alquilo-C1-6. -S(O)2- alquilo-C1-4, -fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo-C1-6 y -N(alquilo-C1-6)2, en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5átomos de fluor; cada átomo de carbono en X está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R4b y una fraccion -CH2- en X puede estar reemplazada con un grupo seleccionado de cicloalquileno-C4-8, -CR4d=CH-, y -CH=CR4d-; en donde R4b se seleccionade alquileno-C0-5-COOR4c, alquilo-C1-6, alquileno-C0-1-CONH2, alquileno-C1-2-OH, alquileno-C0-3-cicloalquilo-C3-7, 1H-indol-3-ilo, bencilo, y hidroxibencilo, donde R4c es H o alquilo-C1-4; y R4d se selecciona de -CH2-tiofeno y fenilo; cada alquilo ycada arilo en R1-3, R4a-4d y R5-6 está opcionalmente sustituido con 1 a 7 átomos de fluor; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.