Patent ES-2826398-T3 (ES)
Title: Enlazadores-fármacos pegilados para una mejor farmacocinética de los conjugados ligando-fármaco
Inventor: LYON ROBERT
IPC: A61K31/351
Filed: 2014-10-14
Granted: 2021-05-18
Abstract: Un compuesto de conjugado ligando-fármaco en donde el compuesto de conjugado ligando-fármaco está compuesto por una unidad de ligando y una o más porciones de enlazador-fármaco unidas covalentemente a la unidad de ligando, en donde cada porción de enlazador-fármaco está compuesta por una unidad conectora en paralelo, en donde la unidad conectora en paralelo es una porción química trifuncional que conecta la unidad de ligando a una o más unidades de fármaco a través de una unidad de ensamblaje liberable para cada unidad de fármaco, y conecta una unidad de polietilenglicol en orientación paralela con respecto a las unidades de fármaco de cada porción de enlazador-fármaco, en donde cada una de las unidades de fármaco es hidrófoba, en donde la unidad de polietilenglicol comprende una o varias cadenas de polietilenglicol, y la unidad de polietilenglicol tiene un extremo que se conecta covalentemente a la unidad conectora en paralelo, en donde las unidades de ensamblaje liberable pueden liberar el fármaco libre en las proximidades de un sitio objetivo dirigido por la unidad de ligando, en donde las porciones de enlazador-fármaco proporcionan la carga de una a treinta y dos unidades de fármaco en el conjugado ligando-fármaco, en donde el compuesto de conjugado ligando-fármaco tiene la estructura representada por la fórmula (I), (II) o (III): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde, L es la unidad de ligando, en donde la unidad de ligando se selecciona de un anticuerpo, un interferón, una linfocina, una hormona, un factor de crecimiento, un factor estimulante de colonias, una vitamina o una molécula de transporte de nutrientes, en donde la unidad de ligando es un agente de direccionamiento que se une específicamente a una porción objetivo, en donde dicha unión presenta la unidad de fármaco del conjugado ligando-fármaco a la población de células objetivo en particular caracterizada por la porción objetivo con la que interactúa la unidad de ligando; D es la unidad de fármaco hidrófoba, en donde la unidad de fármaco es un fármaco citotóxico, citostático o inmunosupresor que tiene una hidrofobicidad mayor o dentro del 20 % de la monometil auristatina E cuando se mide mediante el uso de SlogP; PEG es la unidad de polietilenglicol, en donde la unidad de PEG comprende de 4 a 72 subunidades (OCH2CH2); Z es una unidad de extensión que actúa para unir la unidad de ligando a la unidad conectora en paralelo; X es la unidad de ensamblaje liberable, en donde X comprende un enlace peptídico, disulfuro o glucosídico; LP es la unidad conectora en paralelo, que sirve para conectar la unidad de ligando a la unidad de polietilenglicol y la unidad de fármaco hidrófoba de manera que la unidad de polietilenglicol y la unidad de fármaco estén en una orientación paralela, en donde la unidad de polietilenglicol en dicha orientación paralela enmascara la hidrofobicidad de la unidad de fármaco hidrófoba; A es una unidad de ramificación opcional, cuando está presente, cada A es de uno a 10 residuos de aminoácido, aminoalcohol o aminoaldehído o poliamina seleccionados independientemente, o una combinación de estos, unidos covalentemente entre sí; AD es una unidad de unión al fármaco, cuando está presente, cada AD es de uno a 10 residuos de aminoácido o aminoalcohol o aminoaldehído o poliamina seleccionados independientemente, o una combinación de estos, unidos covalentemente entre sí; el subíndice p es un número entero que varía de 1 a 14, preferentemente 2 a 12, preferentemente 6 a 14, 6 a 12, 8 a 14 u 8 a 12; el subíndice t es un número entero que varía de 0 a 8, preferentemente 0, 1, 2 o 3; el subíndice m es un número entero que varía de 1 a 4, preferentemente 1 o 2; y el subíndice s es 0 o 1, con la condición de que cuando el subíndice s es 0, el subíndice m es 1 y cuando el subíndice s es 1, el subíndice m es 2, 3 o 4, además, en donde cada unidad conectora en paralelo (Lp) es (i) o (ii) a continuación: (i) cada unidad conectora en paralelo (Lp) comprende un residuo de aminoácido, aminoalcohol, aminoaldehído o poliamina, particularmente en donde cada unidad conectora en paralelo (Lp) tiene la estructura de: **(Ver fórmula)** en donde las líneas onduladas indican sitios de unión covalente de Lp dentro del compuesto de conjugado ligando-fármaco, particularmente en donde cada unidad conectora en paralelo (Lp) tiene la estructura de **(Ver fórmula)** en donde las líneas onduladas indican los sitios de unión covalente de Lp dentro del compuesto de conjugado ligando-fármaco; y en donde AA1 se selecciona independientemente de un aminoácido, heteroalquileno C1-20 opcionalmente sustituido, heterociclo C3-8 opcionalmente sustituido, arileno C6-14 opcionalmente sustituido o carbociclo C3-C8 opcionalmente sustituido, cada uno con grupos funcionales para las uniones entre las subunidades de Fórmula A y dentro del conjugado ligando-fármaco; y el subíndice u es un número entero seleccionado independientemente de 0 a 4; en donde al menos un AA1 de cada unidad Lp tiene una cadena lateral con adición de grupos funcionales que proporciona un sitio de unión a una unidad de PEG, AD, A o Z o una porción X-D, particularmente AA1 es un aminoácido seleccionado independientemente o es un heteroalquileno C1-20 opcionalmente sustituido, heterociclo C3-8 opcionalmente sustituido, arileno C6-14 opcionalmente sustituido o carbociclo C3-C8 opcionalmente sustituido, siempre que no más de 2 de AA1 sean un heteroalquileno C1-20 opcionalmente sustituido, heterociclo C3-8 opcionalmente sustituido, arileno C6-14 opcionalmente sustituido o carbociclo C3-C8 opcionalmente sustituido.