Patent AR-086839-A1 (AR)
Title: Derivados de piridin-2-ona con actividad inhibitoria de ezh2
Inventor: KEILHACK HEIKE
IPC: A61K31/4412
Filed: 2012-04-13
Abstract: Derivados de 2-piridona, una composición farmacéutica que los comprende y su uso en el tratamiento del cáncer.Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X1 es N o CR11; X2 es N o CR13; X3 es N o C y cuando X3 es N, R6 está ausente; Z es NR7R8, OR7, S(O)aR7 o CR7R8R14, en donde a es 0, 1 ó 2; cada uno de R1, R5, R9 y R10, de modo independiente, es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, COOH, C(O)O-alquilo C1-6, ciano, alcoxilo C1-6, amino, mono-alquil C1-6-amino, di-alquil C1-6-amino, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; cada uno de R2, R3 y R4, de modo independiente, es -Q1-T1, en donde Q1 es un enlace o ligador de alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-6 y T1 es H, halo, hidroxilo, COOH, ciano, azido o RS1, en donde RS1 es alquilo C1-3, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, C(O)O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, amino, mono-alquil C1-6-amino, di-alquil C1-6-amino, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros y RS1 está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, oxo, COOH, C(O)O-alquilo C1-6, ciano, alcoxilo C1-6, amino, mono-alquil C1-6-amino, di-alquil C1-6-amino, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R6 es H, halo, ciano, azido, ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -S(O)bRa, -S(O)bNRaRb o RS2, en donde RS2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8 o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros, b es 0, 1 ó 2, cada uno de Ra y Rb, de modo independiente es H o RS3 y RS3 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; o Ra y Rb, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que tiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales; y cada uno de RS2, RS3 y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros formado por Ra y Rb, está opcionalmente sustituido con uno o varios -Q2-T2, en donde Q2 es un enlace o ligador de alquilo C1-3 cada uno opcionalmente sustituido con halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-6 y T2 es H, halo, ciano, -ORc, -NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, NRdC(O)ORc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRd o RS4, en donde cada uno de Rc y Rd, de modo independiente es H o RS5, cada uno de RS4 y RS5, de modo independiente, es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros o Rc y Rd, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que tiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales y cada uno de RS4, RS5 y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros formado por Rc y Rd, está opcionalmente sustituido con uno o varios -Q3-T3, en donde Q3 es un enlace o ligador de alquilo C1-3 cada uno opcionalmente sustituido con halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-6 y T3 está seleccionado del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, ORe, COORe, -S(O)2Re, -NReRf y -C(O)NReRf, siendo cada uno de Re y Rf de modo independiente H o alquilo C1-6 o -Q3-T3 es oxo; o -Q2-T2 es oxo; R7 es -Q4-T4, en donde Q4 es un enlace, ligador de alquilo C1-4 o ligador de alquenilo C2-4, cada ligador opcionalmente sustituido con halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-6 y T4 es H, halo, ciano, NRgRh, -ORg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRh, -C(O)NRgORh, -NRgC(O)Rh, S(O)2Rg o RS6, en donde cada uno de Rg y Rh, de modo independiente es H o RS7, cada uno de RS6 y RS7, de modo independiente es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros y cada uno de RS6 y RS7 está opcionalmente sustituido con uno o varios -Q5-T5, en donde Q5 es un enlace, C(O), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2 o ligador de alquilo C1-3, siendo Rk H o alquilo C1-6 y T5 es H, halo, alquilo C1-6, hidroxilo, ciano, alcoxilo C1-6, amino, mono-alquil C1-6-amino, di-alquil C1-6-amino, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o S(O)qRq, en donde q es 0, 1 ó 2 y Rq es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros y T5 está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, hidroxilo, ciano, alcoxilo C1-6, amino, mono-alquil C1-6-amino, di-alquil C1-6-amino, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros excepto cuando T5 es H, halo, hidroxilo o ciano; o -Q5-T5 es oxo; cada uno de R8, R11, R12 y R13, de modo independiente, es H, halo, hidroxilo, COOH, ciano, RS8, ORS8 o COORS8, en donde RS8 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros, amino, mono-alquil C1-6-amino o di-alquil C1-6-amino y RS8 está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, COOH, C(O)O-alquilo C1-6, ciano, alcoxilo C1-6, amino, mono-alquil C1-6-amino y di-alquil C1-6-amino; o R7 y R8, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que tiene 0 a 2 heteroátomos adicionales o R7 y R8, junto con el átomo de C al que están unidos, forman cicloalquilo C3-8 o un anillo heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos y cada uno del anillo heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros o cicloalquilo C3-8 formado R7 y R8 está opcionalmente sustituido con uno o varios -Q6-T6, en donde Q6 es un enlace, C(O), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2 o ligador de alquilo C1-3, siendo Rm H o alquilo C1-6 y T6 es H, halo, alquilo C1-6, hidroxilo, ciano, alcoxilo C1-6, amino, mono-alquil C1-6-amino, di-alquil C1-6- amino, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o S(O)pRp, en donde p es 0, 1 ó 2 y Rp es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros y T6 está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, hidroxilo, ciano, alcoxilo C1-6, amino, mono-alquil C1-6-amino, di-alquil C1-6-amino, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros excepto cuando T6 es H, halo, hidroxilo o ciano; o -Q6-T6 es oxo; y R14 está ausente, H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, COOH, C(O)O-alquilo C1-6, ciano, alcoxilo C1-6, amino, mono-alquil C1-6-amino, di-alquil C1-6-amino, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; siempre que el compuesto no sea N-(5-(((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)carbamoil)-2-metilfenil)furan-2-carboxamida, N,N’-(5-(((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)carbamoil)-1,3-fenilen)diacetamida, N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-pivalamidobenzamida, 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-sulfonamido)-N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)benzamida, N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3,5-dimetoxibenzamida, N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3,4,5-trimetoxibenzamida, 3-alil-N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-4,5-dimetoxibenzamida, 4-(2-amino-2-oxoetoxi)-3-cloro-N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-metoxibenzamida, 3-cloro-N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-4-hidroxi-5-metoxibenzamida, o 3-bromo-N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-metoxi-4-propoxibenzamida.