Patent AR-040851-A1 (AR)
Title: Derivados de hetereobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
IPC: C07D417/12
Filed: 2003-08-11
Abstract: La presente trata de derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz, proporcionan también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Proporciona también métodos para tratar enfermedades tales como cardiopatías, esclerosis múltiples, osteoartritis y artritis reumatoide, artritis distinta de la osteoartritis y de la artritis reumatoide, insuficiencia cardíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, degeneración macular relacionada con el envejecimiento, enfermedad pulmonar obstructiva, asma, enfermedades periodontales, soriasis, aterosclerosis y osteoporosis en un paciente. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; caracterizado porque: R1 y R2 , independientemente, se seleccionan entre: H, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido, cicloalquil C3-6-(alquílenilo C1-6), cicloalquil C3-6-(alquílenilo C1-6) sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituidos, heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquílenilo C1-6), heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquílenilo C1-6) sustituido, fenil-(alquílenilo C1-6), fenil-(alquílenilo C1-6) sustituido, naftil-(alquílenilo C1-6), naftil-(alquílenilo C1-6) sustituido, heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquílenilo C1-6), heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquílenilo C1-6) sustituido, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros, heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros sustituido, R3O-(alquílenilo C1-6), R3O-(alquílenilo C1-6) sustituido, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituidos, heterobiarilo de 8 a 10 miembros, heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido, fenil-O-(alquílenilo C1-8), fenil-O-(alquílenilo C1-8) sustituido, fenil-S-(alquílenilo C1-8), fenil-S-(alquílenilo C1-8) sustituido, fenil-S(O)-(alquílenilo C1-8), fenil-S(O)-(alquílenilo C1-8) sustituido, fenil-S(O)2-(alquílenilo C1-8); y fenil-S(O)2-(alquílenilo C1-8) sustituido; en donde R1 y R2 no se seleccionan ambos entre: H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y cicloalquilo C3-6; cada R3, independientemente, se selecciona entre :H, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido, fenil-(alquílenilo C1-6), fenil-(alquílenilo C1-6) sustituido, naftil-(alquílenilo C1-6), naftil-(alquílenilo C1-6) sustituido, heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo C1-6), heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo C1-6) sustituido, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros, heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros sustituido, cada uno de S, T, U y W es C-R4; o uno de S; T; U y W es N y los otros tres de S, T, U y W son C-R4; o dos de S, T, U y W son N y los otros dos de S, T, U y W son C-R4; o T es C-R4 y cada uno de S; U; y W es N; o U es C-R4 y cada uno de S, T, y W es N; o S es C-R4 y cada uno de T, U, y W es N; cada R4, independientemente, se selecciona entre: H, F, CH3, CF3, C(O)H, CN, HO, CH3O, C(F)H2O, C(H)F2O; y CF3O; V es heteroarilenilo de 5 miembros, y Q se selecciona entre: OCH2, N(R6)CH2, OC(O), CH(R6)C(O), OC(NR6), CH(R6)C(NR6), N(R6)C(O), N(R6)C(S), N(R6)C(NR6), N(R6)CH2, SC(O), CH(R6)C(S), SC(NR6), trans-(H)C=C(H), cis-(H)C=C(H),C:::C, CH2C:::C, C:::CCH2, CF2C:::C, C:::CCF2; y como se muestra en el grupo de restos de fórmulas de 2 a 8 o V es C(O)O, C(S)O, C(O)N(R5) o C(S)N(R5), y Q se selecciona entre: OCH2, N(R6)CH2, CH(R6)C(O), OC(NR6), CH(R6)C(NR6), N(R6)C(NR6), N(R6)CH2, CH(R6)C(S), SC(NR6), trans-(H)C=C(H), cis-(H)C=C(H), C:::CCH2, C:::CCF2, o como se muestra en el grupo de restos de fórmulas de 2 a 8; R5 es H o alquilo C1-6; R6 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo, bencilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; X es O, S, N(H) o N(alquilo C1-6); cada V1 es, independientemente, C(H) o N; cada grupo "sustituido" contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno de ellos, independientemente, sobre un átomo de C o N, seleccionado, independientemente entre: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-metilo, fenilo, fenilmetilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-metilo, ciano, CF3, (alquil C1-6)-OC(O), HOCH2, (alquil C1-6)-OCH2, H2NCH2, (alquil C1-6)-N-(H)CH2, (alquil C1-6)2-NCH2, N(H)2CO, (alquil C1-6)-N(H)C(O), (alquil C1-6)2-NC(O), N(H)2C(O)N(H), (alquil C1-6)-N-(H)C(O)N(H), N(H)2C(O)N(alquilo C1-6), (alquil C1-6)-N(H)C(O)N(alquilo C1-6), (alquil C1-6)2-NC(O)N(H), (alquil C1-6)2-NC(O)N(alquilo C1-6), N(H)2C(O)O, (alquil C1-6)-N(H)C(O)O, (alquil C1-6)2-NC(O)O, HO, (alquil C1-6)-O, CF3O, CF2(H)O, CF(H)2O, H2N, (alquil C1-6)-N(H), (alquil C1-6)2-N, O2N, (alquil C1-6)-S; (alquil C1-6)-S(O), (alquil C1-6)-S(O)2, (alquil C1-6)2-NS(O)2, (alquil C1-6)-S(O)2-N(H)-C(O)-(alquilenilo C1-8)m, y (alquil C1-6)-C(O)-N(H)-S(O)2-(alquilenilo C1-8)m; en donde cada sustituyente sobre un átomo de C puede estar además seleccionado, independientemente, entre: halo, HO2C, y OCH2O, en donde cada O está unido a átomos de C adyacentes para formar un anillo de 5 miembros, en donde 2 sustituyentes se pueden tomar junto con un átomo de C al que ambos están unidos para formar el grupo C=O); en donde dos átomos de C adyacentes, sustancialmente sp2, se pueden tomar junto con un sustituyente dirradicálico para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: el grupo de restos de fórmulas 9 a 22; R es H o alquilo C1-6; m es un número entero de 0 o 1; en donde cada heteroarilenilo de 5 miembros, independientemente, es un anillo de 5 miembros que contiene átomos de C y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(alquilo C1-6) y 4 N, en donde los átomos de O y S no están presentes simultáneamente, y en donde el heteroarilenilo puede estar opcionalmente sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre fluoro, metilo, hidroxi, trifluormetilo, ciano y acetilo; en donde cada heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de C y 1 o 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(O)2, 1N, 2 N(H) y 2 N(alquilo C1-6), y en donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y en donde el anillo es saturado o contiene opcionalmente un doble enlace C-C o C-N; en donde cada heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de C y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C1-6) y 4 N, y cada heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de C y 1 o 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre N, N(H) y N(alquilo C1-6), y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos, y los heteroarilos de 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, en donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y en donde cuando los átomos de O y S están presentes simultáneamente, los átomos de O y S no están unidos entre sí; en donde con cualquier grupo (alquil C1-6)2-N, los grupos alquilo C1-6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, y en donde cada grupo y cada sustituyente citado anteriormente se selecciona de forma independiente.