Patent AR-070519-A1 (AR)
Title: Derivados de piridina como inhibidores de alk-5 y alk-4
Filed: 2009-01-08
Abstract: Estos compuestos son utiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios u obstructivos de las vías respiratorias, hipertension pulmonar, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, enfermedades musculares y trastornos esqueléticos sistémicos. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y procesos para prepararlos. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) en forma libre, de sal o de solvato, en donde T1 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o un grupo cicloalquenilo de 4 a 15 átomos de carbono, cada uno, opcionalmente, sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de R1, O-R1, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, halo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, di(alquil de 1 a 8 átomos de carbono)amino, ciano, oxo, hidroxi, carboxi y nitro; T2 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de R1, R2, R5, O-R1, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, halo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, di(alquil de 1 a 8 átomos de carbono)amino, ciano, oxo, hidroxi, carboxi y nitro; X se selecciona de CRc, N, O y S, con la condicion de que cuando X sea O o S, Ra esté ausente; Ra y Rb cada uno, independientemente, se selecciona de hidrogeno; OH; NHR10; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido en las posiciones uno, dos o tres, con cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido en las posiciones uno o dos, con hidroxi, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, ciano, oxo, carboxi o nitro; y arilo de 6 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido en las posiciones uno, dos o tres, con halo hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, nitro o R5; o Ra y Rb junto con X, forman un grupo cíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con OH, halo, NR6R7 o R1; Rc se selecciona de H, OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y NHR10; R1 es un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de hidroxi, ciano, amino, halo, R5, -C(=O)-R5, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, di(alquil de 1 a 8 átomos de carbono)amino, alcanoilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -C(=O)NR6R7, -NH(C=O)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y -SO2NR6R7; R2 es un radical arilo de 6 a 15 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 15 átomos de carbono, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de halo, hidroxi, R1, R5, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, C(=O)H, nitro, -O-arilo de 6 a 15 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NR6R7, -alquil(de 1 a 8 átomos de carbono)-NR6R7, -alquil(de 1 a 8 átomos de carbono)-R5, -O-R1, opcionalmente sustituido con NR6R7, -O-R5, -C(=O)-R5, -C(=O)NR6R7, -C(=O)O-R1, -OC(=O)-R1, -SO2NH2, -SO2-R1, -NH-SO2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -C(=O)-NH-R1, -C(=O)-NH-R5, -SO2-arilo de 6 a 15 átomos de carbono, -SO2R5 y -SO2NR6R7; R4 es hidroxi, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, halo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, carboxi, nitro, -N(H)-C(=NH)-NH2, -N(H)-SO2-R2, -R2, -C(=O)R2, -C(=O)-R5, -O-R2, -O-R5, -N(H)-R5, -N(H)-R2, -NR6R7, -C(=O)-R1, -C(=O)-NH2, -SO2R5, -C(=O)-O-R1, -C(=O)-O-R2, -C(=O)O-R5, -SO2-R2 o -C(=O)-N(H)-alquil(de 1 a 8 átomos de carbono)-C(=O)-N(H)-R2; o R4 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, estando dicho grupo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de hidroxi, halo, oxo, ciano, -NR6R7, carboxi, nitro, -N(H)R1, -N(H)-SO2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -N(H)-C(=O)-alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-R2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NR6R7, -C(=O)-N(H)-alquil(de 1 a 8 átomos de carbono)-R6, -C(=O)-R2, -C(=O)-R5, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, -C(=O)-R1, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -R2, -alquil(de 1 a 8 átomos de carbono)R2, -R5, -SO2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -SO2-R2, -SO2-R5, -SO2NR6R7 y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi; o R4 es arilo de 6 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de hidroxi, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -O-arilo de 6 a 15 átomos de carbono y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi; o R4 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de hidroxi, -NR6R7, halo, ciano, carboxi, nitro y alquilo de 1 a 8átomos de carbono; R5 es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de oxo, halo, -NR6R7, ciano, hidroxi, carboxi, nitro, -R1, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -C(=O)-NH2, -SO2-NH2, un grupo éter que contiene 2 a 8 átomos de carbono, y uno, dos o tres átomos enlazados con oxígeno, y un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 cada uno independientemente, es hidrogeno, -R1, arilo de 6 a 15 átomos de carbono, -alquil(de 1 a 8 átomos de carbono)-arilo de 6 a 15 átomos de carbono, R5 o -alquil(de 1 a 8 átomos de carbono)-R5; o R6 y R7 junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, que se seleccionan independientemente de N, O y S, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 y R9, cada uno independientemente es H, halo, OH, R1, O-R1 o CN; y R10 es H, R1, R2, R5, -SO2-R1, -C(=O)-alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-R2, -C(=O)-NR6R7, -C(=O)-R2, -C(=O)-R5, -C(=O)-R1, -alquil(de 1 a 8 átomos de carbono)-R2, -SO2-R1, -SO2-R2, -SO2-R5 o -SO2NR6R7.