Patent AR-076584-A1 (AR)
Title: Metodo para tratar infeccion bacteriana. regimenes de dosificacion de aminoglicosidos. un aminoglucosido
Inventor: AGGEN JAMES BRADLEY
Filed: 2010-05-14
Abstract: Reivindicacion 1: Un método para tratar una infeccion bacteriana en un sujeto humano, caracterizado porque dicho método comprende la administracion de una cantidad eficaz de un aminoglicosido al sujeto no más de una vez por día durante no más de cinco días, siendo la cantidad eficaz una cantidad normalizada para una potencia de al menos NGEN x 9 mg/kg/día, donde NGEN = MICAG / MICGEN es un factor de normalizacion definido por la relacion de una concentracion inhibidora mínima del aminoglicosido administrado, MICAG, a una concentracion inhibidora mínima de gentamicina, MICGEN. Reivindicacion 60: El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-28, caracterizado porque el aminoglicosido tiene actividad antibacteriana Gram-negativa de amplio espectro. Reivindicacion 61: El método de la reivindicacion 60, caracterizado porque el aminoglicosido tiene actividad antibacteriana contra una o más de las siguientes bacterias: E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., P. mirabilis, M. morganii, P. aeruginosa, S. aureus, S. saprophyticus. Reivindicacion 62: El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-61, caracterizado porque el aminoglicosido se selecciona entre 1,2'-N-DL-isoseril-3',4'-dideoxikanamicina B, 1,2'-N-DL-isoseril-kanamicina B, 1,2'-N-[(S)-4-amino-2-hidroxibutiril]-3',4'-dideoxikanamicina B, 1,2'-N-[(S)-4-amino-2-hidroxibutiril]kanamicina B, 1-N-(2-aminobutansulfonil)kanamicina A, 1-N-(2-aminoetansulfonil)-3',4'-didesoxiribostamicina, 1-N-(2-aminoetansulfonil)-3'-desoxiribostamicina, 1-N-(2-aminoetansulfonil)-3',4'-dideoxikanamicina B, 1-N(2-aminoetansulfonil)kanamicina A, 1-N-(2-aminoetansulfonil)kanamicina B, 1-N-(2-aminoetansulfonil)ribostamicina, 1-N-(2-aminopropansulfonil)-3'-deoxikanamicina B, 1-N-(2-aminopropansulfonil)-3',4'-dideoxikanamicina B, 1-N-(2-aminopropansulfonil)kanamicina A, 1-N-(2-aminopropansulfonil)kanamicina B, 1-N-(L-4-amino-2-hidroxi-butiril)-2',3'-dideoxi-2'-fluorokanamicina A, 1-N-(L-4-amino-2-hidroxi-propionil)-2',3'-dideoxi- 2'-fluorokanamicina A, 1-N-DL-3',4'-dideoxi-isoserilkanamicina B, 1-N-DL-isoserilkanamicina, 1-N-DL-isoserilkanamicina B, 1-N-[L-(-)-(alfa-hidroxigamma-aminobutiril)]-XK-62-2,2',3'-dideoxi-2'-fluorokanamicina A, 2-hidroxigentamicina A3, 2-hidroxigentamicina B, 2-hidroxigentamicina B1, 2-hidroxigentamicina Jl-20A, 2-hidroxigentamicina Jl-20B, 3ö-N-metil-4ö-C-metil-3',4'-dideoxi kanamicina A, 3ö-N-metil-4ö-C-metil-3',4'-dideoxi kanamicina B, 3ö-N-metil-4ö-C-metil-3',4'-dideoxi-6'-metil kanamicina B, 3',4'-dideoxi-3'-eno-ribostamicina, 3',4'-dideoxinamina, 3',4'-didesoxiribostamicina, 3'-deoxi-6'-N-metil-kanamicina B, 3'-desoxinamina, 3'-desoxiribostamicina, 3'-oxisacarocina, 3,3'-nepotrehalosadiamina, disulfato de 3-demetoxi-2ö-N-formimidoilistamicina B tetrahidrato, 3-demetoxiistamicina B, 3-O-demetil-2-N-formimidoilistamicina B, 3-O-demetilistamicina B, 3-trehalosamina, 4ö,6ö-dideoxidibekacina, 4-N-glicil-KA-6606VI, 5''-amino-3',4',5ö-trideoxi-butirosina A, 6ö-deoxidibekacina, 6'-epifortimicina A, 6-deoxi-neomicina (estructura 6-deoxi-neomicina B), 6-deoxi-neomicina B, 6-deoxi-neomicina C, 6-deoxi-paromomicina, acmimicina, AHB-3',4'-didesoxiribostamicina, AHB-3'-deoxikanamicina B, AHB-3'-desoxinamina, AHB-3'-desoxiribostamicina, AHB-4ö-6ö-dideoxidibekacina, AHB-6ö-deoxidibekacina, AHB-dideoxinamina, AHB-kanamicina B, AHB-metil-3'-deoxikanamicina B, amikacina, sulfato de amikacina, apramicina, arbekacina, astromicina, sulfato de astromicina, bekanamicina, bluensomicina, boholmicina, butirosina, butirosina B, catenulina, coumamidina gamma 1, coumamidina gamma2,D,L-1-N-(alfa-hidroxi-beta-aminopropionil)-XK-62-2, dactimicina, de-O-metil-4-N-glicil-KA-6606VI, de-O-metil-KA-6606I, de-O-metil-KA-7038I, destomicina A, destomicina B, di-N6',O3-demetilistamicina A, dibekacina, sulfato de dibekacina, dihidrostreptomicina, sulfato de dihidrostreptomicina, epiformamidoilglicidilfortimicina B, epihigromicina, formimidoil-istamicina A, formimidoil-istamicina B, fortimicina B, fortimicina C, fortimicina D, fortimicina KE, fortimicina KF, fortimicina KG, fortimicina KG1 (estereoisomero KG1/KG2), fortimicina KG2 (estereoisomero KG1/KG2), fortimicina KG3, framicetina, sulfato de framicetina, gentamicina, sulfato de gentamicina, globeomicina, hibrimicina A1, hibrimicina A2, hibrimicina B1, hibrimicina B2, hibrimicina C1, hibrimicina C2, hidroxistreptomicina, higromicina, higromicina B, isepamicina, sulfato de isepamicina, istamicina, kanamicina, sulfato de kanamicina, kasugamicina, lividomicina, marcomicina, micronomicina, sulfato de micronomicina, mutamicina, miomicina, N-demetil-7-O-demetilcelesticetina, demetilcelesticetina, derivado de ácido metansulfonico de istamicina, nebramicina, nebramicina, neomicina, netilmicina, netromicina, oligostatina, paromomicina, quintomicina, ribostamicina, sacarocina, seldomicina, sisomicina, sorbistina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, trehalosmaína, trestatina, validamicina, verdamicina, xilostasina, zigomicina y análogos, estereoisomeros, sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas de los mismos. Reivindicacion 63: El método de la reivindicacion 62, caracterizado porque el aminoglicosido se selecciona entre amikacina, gentamicina, tobramicina, netromicina, apramicina, estreptomicina, kanamicina, dibekacina, arbekacina, paromomicina, neomicina, netilmicina, sisomicina y análogos, estereoisomeros, sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas de las mismas. Reivindicacion 66: El método de la reivindicacion 64, caracterizado porque el aminoglicosido es un compuesto que tiene la siguiente estructura (1): o un estereoisomero, sal aceptable farmacéuticamente o prodroga del mismo, donde: Q1 es hidrogeno, (2), (3), (4), Q2 es hidrogeno, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -C(=NH)NR4R5, -(CR10R11)pR12, (2), (3), (5), Q3 es hidrogeno, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -C(=NH)NR4R5, -(CR10R11)pR12, (2), (3), (5), cada R1, R2, R3, R4, R5, R8 y R10 es, en forma independiente , hidrogeno o C1-6 alquilo, o R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo heterocíclico que tiene entre 4 y 6 átomos en el anillo, o R2 y R3 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo heterocíclico que tiene entre 4 y 6 átomos en el anillo, o R1 y R3 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo carbocíclico que tiene entre 4 y 6 átomos del anillo, o R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico que tiene entre 4 y 6 átomos en el anillo; cada R6 y R7 es, en forma independiente, hidrogeno, hidroxilo, amino o C1-6 alquilo, o R6 y R7 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo heterocíclico que tiene entre 4 y 6 átomos en el anillo; cada R9 es, en forma independiente, hidrogeno o metilo; cada R11 es, en forma independiente, hidrogeno, hidroxilo, amino o C1-6 alquilo; cada R12 es, en forma independiente, hidroxilo o amino; cada n es, en forma independiente, un entero entre 0 y 4; cada m es, en forma independiente, un entero entre 0 y 4; y each p es, en forma independiente, un entero entre 1 y 5, y donde (i) al menos dos de Q1, Q2 y Q3 son distintos de hidrogeno, y (ii) si Q1 es hidrogeno, entonces al menos uno de Q2 y Q3 es -C(=NH)NR4R5. Reivindicacion 67: El método de la reivindicacion 66 caracterizado porque R8 es hidrogeno. Reivindicacion 68: El método de la reivindicacion 66 o 67 caracterizado porque cada R9 es metilo. Reivindicacion 69: El método de cualquiera de las reivindicaciones 66-68 caracterizado porque Q1 y Q2 son distintos de hidrogeno. Reivindicacion 70: El método de la reivindicacion 69 caracterizado porque Q3 es hidrogeno. Reivindicacion 87: El método de cualquiera de las reivindicaciones 69-80 caracterizado porque Q2 está opcionalmente sustituido con heterociclilalquilo. Reivindicacion 88: El método de la reivindicacion 87 caracterizado porque Q2 no está sustituido. Reivindicacion 89: El método de la reivindicacion 87 caracterizado porque Q2 está sustituido con hidroxilo o amino. Reivindicacion 90: El método de la reivindicacion 69 caracterizado porque el compuesto es: 6'-(2-Hidroxi-etil)-1 -(4-amino-2(S)-hidroxi-butiril)-sisomicina; 6'-(2-Hidroxi-etil)-1-(4-amino-2(R)-hidroxi-butiril)-sisomicina; 6'-(2-Hidroxi-propanol)-1-(4-amino-2(R)-hidroxi-butiril)-sisomicina; 6'-(Metil-piperidin-4-iI)-1-(4-amino-2(R)-hidroxi-butiril)-sisomicina; 6'-(Metil-ciclopropil)-1-(4-amino-2(R)-hidroxi-butiril)-sisomicina; 6'-(3-Amino-propil)-1-(4-amino-2(R)-hidroxi-butiril)-sisomicina; 6'-Metil-ciclopropil-1-(3-amino-2(R)-hidroxi-propionil)-sisomicina; 6'-Metil-piperidinil-1-(3-amino-2(R)-hidroxi-propionil)-sisomicina; 6'-(2-Hidroxi-etil)-1-(3-amino-2(R)-hidroxi-propionil)-sisomicina; 6'-(2-Hidroxi-propanol)-1-(3-amino-2(R)-hidroxi-propionil)-sisomicina; 6'-(3-Amino-propil)-1-(3-amino-2(R)-hidroxi-propionil)-sisomicina; 6'-(Metil-piperidin-4-il)-1-(4-amino-2(S)-hidroxi-butiril)-sisomicina; 6'-(Metil-ciclopropil)-1-(3-amino-2(S)-hidroxi-propionil)-sisomicina; 6'-(2-Hidroxi-propanol)-1-(3-amino-2(S)-hidroxi-propionil)-sisomicina; 6'-(Metil-piperidin-4-il)-1-(3-amino-2(S)-hidroxi-propioniI)-sisomicina; 6'-(2-Hidroxi-etil)-1-(3-amino-2(S)-hidroxi-propionil)-sisomicina; 6'-(3-Amino-propil)-1-(3-amino-2(S)-hidroxi-propionil)-sisomicina; 6'-(MetiI-cicIopropil)-1-(4-amino-2(S)-hidroxi-butiriI)-sisomicina; 6'-(2-Hidroxi-propanol)-2',3-diPNZ-1-(N-Bo