Patent AR-080649-A1 (AR)
Title: Analogos del acido gamma -aminobutirico (gaba) que liberan oxido nitrico para el tratamiento del dolor neuropatico y proceso de preparacion
Inventor: ALMIRANTE NICOLETTA
Filed: 2011-02-17
Abstract: Derivados de nitrooxilo análogos del ácido g-aminobutírico (análogos del GABA) para tratar el dolor neuropático, y particularmente la neuropatía diabética. Formulacion farmacéutica que comprende dichos derivados. Proceso para su preparacion. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), o sales o estereoisomeros de éste caracterizado porque Rc es un hidrogeno o un resto de formula (2), o Rc es un cation farmacéuticamente aceptable; Ra es hidrogeno y Rb es (CH3)2CHCH2-, o Ra y Rb, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un ciclohexilo; R se selecciona del grupo que consiste en i) -(R0)n-CH(ONO2)R1, ii) -(R0)n-CH(ONO2)-CH(ONO2)R1a, iii) -(R0)n-(T)m-X-(Q)p-(CH2)q-CH(ONO2)R1, iv) -(R0)n-(T)m-X-(Q)p-(CH2)q-CH(ONO2)CH(ONO2)R1a, v) el compuesto de formula (3), vi) el compuesto de formula (4), vii) -(R0)n-CH(ONO2)-(CH2)q1-X-(CH2)q2CH(ONO2)R1, viii) -(R0)n-(CR6R7)-(CH2)qCH(ONO2)R1, donde n es 0 o 1; m es 0 o 1; p es 0 o 1; n1 es 0 o 1; q es un numero entero entre 0 y 10; q1 es un numero entero entre 1 y 10; q2 es un numero entero entre 1 y 10; t es un numero entero entre 1 y 4; R0 es un alquileno C1-10 lineal o ramificado; R1 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado, -(CH2)OCH3; R1a es hidrogeno o un alquilo C1-4 lineal o ramificado; X se selecciona entre un átomo de oxígeno, -NH-, -N(CH3)- o un enlace covalente; T y Q son -CR2R3-, donde R2 y R3, en cada caso, se seleccionan en forma independiente entre hidrogeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado, OR4, NHR5; R4 es hidrogeno o alquilo C1-4 lineal o ramificado; R5 es hidrogeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado, -C(O)CH3 o -C(O)OC(CH3)3; R6 es hidrogeno o alquilo C1-4 lineal o ramificado; R7 es (CH2)qCH(ONO2)R1, donde q y R1 son como se los definio con anterioridad. Reivindicacion 21: Un proceso para preparar un compuesto de formula (1) de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque comprende: i) hacer reaccionar un compuesto de formula (5) donde A es un grupo activador seleccionado entre las formulas (2a) - (2h) y R se selecciona del grupo que consiste en a) -(R0)n-CH(ONO2)R1, b) -(R0)n-CH(ONO2)-CH(ONO2)R1a, c) -(R0)n-(T)m-X-(Q)p-(CH2)q-CH(ONO2)R1, d) -(R0)n-(T)m-X-(Q)p-(CH2)q-CH(ONO2)CH(ONO2)R1a, e) el compuesto de formula (3), f) el compuesto de formula (4), g) -(R0)n-CH(ONO2)-(CH2)q1-X-(CH2)q2CH(ONO2)R1, h) -(R0)n-(CR6R7)-(CH2)qCH(ONO2)R1, donde n es 0 o 1; m es 0 o 1; p es 0 o 1; n1 es 0 o 1; q es un numero entero entre 0 y 10; q1 es un numero entero entre 1 y 10; q2 es un numero entero entre 1 y 10; t es un numero entero entre 1 y 4; R0 es un alquileno C1-10 lineal o ramificado; R1 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado, -(CH2)OCH3; R1a es hidrogeno o un alquilo C1-4 lineal o ramificado; X se selecciona entre un átomo de oxígeno, -NH-, -N(CH3)- o un enlace covalente; T y Q son -CR2R3-, donde R2 y R3, en cada caso, se seleccionan en forma independiente entre hidrogeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado, OR4, NHR5; R4 es hidrogeno o alquilo C1-4 lineal o ramificado; R5 es hidrogeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado, -C(O)CH3 o -C(O)OC(CH3)3; R6 es hidrogeno o alquilo C1-4 lineal o ramificado; R7 es (CH2)qCH(ONO2)R1, donde q y R1 son como se los definio con anterioridad, con un compuesto de formula (6) o (7) donde P es un grupo protector de ácido carboxílico, tal como un grupo t-butilo, o un grupo protector de sililo, en un solvente aprotico polar/no polar, en presencia de una base orgánica o inorgánica; ii) eliminar el grupo protector P por medio de un procesamiento ácido o con métodos conocidos, dependiendo del grupo P, para obtener un compuesto de formula (1), donde Rc es H, R es como se lo definio con anterioridad y las variables restantes son como se las definio en la reivindicacion 1; iia) opcionalmente, hacer reaccionar el compuesto de formula (1) con un compuesto (8) donde X0 es Cl, Br o I, en presencia de una base inorgánica u orgánica, en un solvente aprotico polar/no polar, para obtener un compuesto de formula (1) donde Rc es el compuesto de formula (2); iib) opcionalmente, hacer reaccionar los compuestos de formula (1), donde Rc es H, con la base apropiada, de manera tal de obtener un compuesto de formula (1) donde Rc es el cation farmacéuticamente aceptable; iii) hacer reaccionar un compuesto de formula RCOOX1 donde R es como se lo definio con anterioridad y X1 es Ag+ o Hg+, con un compuesto de formula (9) donde A es como se lo definio con anterioridad, X0 es Cl, Br o I, con una proporcion molar entre los compuestos de las formulas RCOOX1 y (9) de entre 2 y 0,5, en un solvente orgánico, para obtener un compuesto de formula (5) donde A y R son como se los definio con anterioridad; iv) hacer reaccionar un nitrato de ácido carboxílico de formula R-COOH, donde R es como se lo definio con anterioridad, con Ag2O o Hg2O, con una proporcion molar entre el compuesto de formula R-COOH y el Ag2O o el Hg2O de entre 1 y 0,5, en un solvente orgánico, para obtener la sal de ácido carboxílico de formula R-COOX1, donde X1 es Ag+ o Hg+.