Patent AR-051985-A1 (AR)
Title: Derivados de quinazolina inhibidores de quinasas dirigidos a multiples blancos
Filed: 2005-12-07
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto que presenta la formula (1), las formas de N-oxidos, las sales de adicion aceptables para uso farmacéutico y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, donde Z representa NH; Y representa -alquilo C3-9, - alquenilo C2-9-, -alquiloxi C1-5-alquilo C1-5, -alquilo C1-5-NR13-alquilo C1-5, -alquilo C1-5-NR14-CO-alquilo C1-5, alquilo C1-6-NH-CO-, - NH-COalquilo C1-6-, -CO-alquilo C1-7, -alquilo C1-7-CO-, alquilo C1-6-CO-alquilo C1-6, -alquilo C1-2-NR23-CO- CR16R17-NH-, -alquilo C1-2-CO-NH-CR18R19-CO-, -alquilo C1-2-CO-NR20-alquilo C1-3-CO-, -alquilo C1-2-NR21-CH2-CO-NH-alquilo C1-3-, -NR22-CO-alquilo C1-3-NH-, -alquilo C1-3-NH-CO-Het20-, alquilo C1-2-CO-Het21-CO-, o Het22-CH2-CO-NH-alquilo C1-3-; X1 representa O, -O-alquilo C1-2-, -O-N=CH-, NR11 o -NR11-alquilo C1-2-; X2 representa una union directa, alquilo C1-2-, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, -O-N=CH-, NR12 o NR12-alquilo C1-2-; R1 representa H, ciano, halo o hidroxi, preferentemente halo; R2 representa H, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4, Het16-carbonilo, alquilo C1-4, alquinilo C2-6, Ar5, Het1 o dihidroxiborano; R3 representa H, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con halo, o R3 representa alquilo C1-4 sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; R4 representa Ar4-alquiloxi C1-4, alquiloxi C1-4 o R4 representa alquiloxi C1-4 sustituido con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquiloxi C1-4, alquiloxi C1-4-alquiloxi C1-4, NR37R38-carboniloxi, Het5-carboniloxi, NR7R8, NR9R10-carbonilo, Het3-carbonilo, Het13-oxi o Het2-; R7 representa H, hidroxi-alquilo C1-4 o alquilo C1-4; R8 representa cicloalquilo C3-6, Het6-carbonilo; Het7- aminocarbonilo; Het8, Het9-oxicarbonilo, Het10-sulfonilo, alquiloxicarbonilo C1-4; mono-o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo; mono- o di(alquilo C1- 4)aminocarbonilo sustituido con alquilsulfonilo C1-4; o alquilcarbonilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo C1-4, hidroxi y alquiloxi C1-4; o R8 representa alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo C1-4, NR25R26, aminocarboniloxi, alquilcarboniloxi C1-4, aminocarbonilo, hidroxi-alquiloxi C1-4, alquiloxi C1-4-alquiloxi C1-4, y Het11; R9 representa H o alquilo C1-4; R10 representa Het4 o alquilo C1-4 sustituido con alquilsulfonilo C1-4; R11 representa H, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4-carbonilo; R12 representa H, alquilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-6 o alquiloxicarbonilo C1-6 sustituido con fenilo; R13 representa H, Het14-alquilo C1- 4, alquiloxicarbonilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con fenilo o R13 representa Ar6-sulfonilo o Het24-alquilcarbonilo C1-4; R14 y R15 son cada uno seleccionados en forma independiente de H, alquilo C1-4, Het15-alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4- alquilo C1-4; R16 y R17 representa cada uno independientemente H, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6 o fenilo; o R16 y R17 tomados junto con el átomo de C al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6; R18 representa H o alquilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; R19 representa H o alquilo C1-4; R20 representa H o alquilo C1-4; R21 representa H, alquilo C1-4, Het23-alquilcarbonilo C1-4 o R21 representa mono-o di(alquilo C1- 4)amino-alquilo C1-4-carbonilo que está opcionalmente sustituido con hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina o alquiloxi C1-4; R22 representa H o alquilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi C1-4; R23 representa alquilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi C1-4 o Het25; R23 también puede representar H cuando R16 y R17 tomados juntos con el átomo de C al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6; R25 y R26 cada uno en forma independiente representa H, alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo C1-4, hidroxi y alquiloxi C1-4; R27 y R28 cada uno en forma independiente representa H, alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo C1-4, hidroxi y alquiloxi C1-4; o durante aquellos compuestos e formula (1) donde Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo pirrolidinilo o tiomorfolinilo sustituido con NR27R28-alquilo C1-4 dicho R27 y R28 cada uno en forma independiente representa alquilsulfonilo C1-4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo C1-4, hidroxi y alquiloxi C1-4; R29 y R30 cada uno en forma independiente representa H, aminosulfonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C1-4) aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C1-4) aminosulfonilo, o alquilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR31R32, alquilsulfonilo C1-4, aminocarboniloxi, hidroxi, alquiloxi C1-4, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo C1- 4) aminocarbonilo, o alquiloxicarbonilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi C1-4 y alquilsulfonilo C1-4, o alquilcarbonilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi C1-4 y alquilsulfonilo C1-4-; R31 y R32 cada uno en forma independiente representa H, alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo C1-4, hidroxi y alquiloxi C1-4-; R33 representa H o alquilo C1-4; R34 representa alquilsulfonilo C1-4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo C1-4, hidroxi y alquiloxi C1-4-; R35 representa H o alquilo C1-4; R36 representa alquilsulfonilo C1-4, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo C1-4, hidroxi y alquiloxi C1-4-; R37 y R38 cada uno en forma independiente representa H, alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, Het12 o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilsulfonilo C1-4, hidroxi y alquiloxi C1-4-; R39 y R40 cada uno en forma independiente representa aminosulfonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C1-4) aminosulfonilo, o alquilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR31R32, alquilsulfonilo C1-4, aminocarboniloxi, hidroxi, alquiloxi C1-4, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo, o alquiloxicarbonilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi C1- 4 y alquilsulfonilo C1-4, o alquilcarbonilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi C1-4 y alquilsulfonilo C1-4-; Het1 representa tiazolilo o 2-bora-1,3-dioxolanilo donde dicho Het1 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible dos, tres, cuatro o más sustituyentes seleccionados de amino, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, fenilo, fenil-alquilo C1-4, alquilo C1-4-oxi-alquilo C1-4 mono- o di(alquilo C1-4)amino- o aminocarbonilo; Het2 representa un heterociclo seleccionado de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperazininonilo, tetrahidro-1,1-dioxido-2H-tiopiranilo, piperidinonilo, azetidinilo o 2-azetidinonilo donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, NR29R30, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-4 o alquilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de NR27R28, alquilsulfonilo C1-4, aminocarboniloxi, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo, o alquiloxi C1-4 que está opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, o alquiloxicarbonilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi C1-4 y alquilsulfonilo C1-4, o alquilcarbonilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi C1-4 y alquilsulfonilo C1-4; o Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o 1,1-dioxotiomorfolinilo donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con uno o donde sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR27R28, alquilsulfonilo C1-4, aminocarboniloxi, aminocarbonilo y mono- o di(alquilo C1- 4) aminocarbonilo, o alquiloxi C1-4 que está opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, o alquilcarbonilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi C1-4 y alquilsulfonilo C1-4, o alquilcarbonilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi C1-4 y alquilsulfonilo C1-4-; Het3 representa un heterociclo seleccionado de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, 1,1- dioxotiomorfolinilo, piperazininonilo, tetrahidro-1,1- dioxido-2H-tiopiranilo, piperidinonilo, azetidinilo o 2-azetidinonilo donde dicho Het3 está sustituido o