Patent AR-077173-A1 (AR)
Title: Compuestos heterociclicos antivirales
Inventor: CHIN ELBERT
Filed: 2010-06-22
Abstract: Estos compuestos son inhibidores de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C. Se describen también composiciones y su uso para tratar una infeccion del HCV y para inhibir la replicacion del HCV. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula 1: en la que R1 es (i) un resto heterocíclico elegido entre el grupo formado por el 2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-imidazolin-1-ilo, 2, 6-dioxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilo, 2,5-oxo-imidazolin-l-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1-dioxo-1lambda6-isotiazolidin-2-ilo y 1,1-dioxo-1lambda6-[1,2,6]tiadiazinan-2-ilo, dicho heterociclo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo C1-6, o (ii) un resto heteroarilo elegido entre el grupo formado por 2-oxo-2(H)-piridin-1-ilo, 6-oxo-6H-piridazin-1-ilo, 6-oxo-6H-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-2H-pirazin-1-ilo y 5-oxo-1,5-dihidro-[1,2,4]triazol-4-ilo, dicho resto heteroarilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos sustituyentes halogeno o alquilo C1-3; R2 es (a) -CR2a=CR2aAr, (b) -(C(R2b)2)nAr, (c) -X[C(R6)2]pNRaRb, en el que X es O o NR7, R7 es hidrogeno o alquilo C1-4, R6 es con independencia de cada aparicion hidrogeno, alquilo C1-3 o dos restos R6 en un mismo átomo de carbono son alquileno C2-5 o dos R6 restos en diferentes átomos de carbono son alquileno C1-4, (d) 1-oxo-1H-isocromen-7-ilo o 2H-isoquinolin-1-ona que pueden opcionalmente sustituidos por NRaRb, o, (e) benzooxazol-2-ilo o benzotiazol-2-ilo que pueden estar opcionalmente sustituidos por NRaRb; R2a es con independencia de cada aparicion hidrogeno, alquilo C1-3, ciano, carboxilo o halogeno; R2b es con independencia de cada aparicion hidrogeno o alquilo C1-3, ciano, carboxilo, hidroxialquilo C1-3 o (alcoxi C1-3) -alquilo C1-3; R3 es hidrogeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o halogeno o R3 y R4a juntos son CH2-O o (CH2)2 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2,3-dihidrobenzofurano o un indano; Ar es (a) arilo o naftilo, o (b) heteroarilo, dichos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, (alcoxi C1-3) -alquilo C1-6, halogeno, (CH2)nNRaRb, ciano, (alcoxi C1-6) -carbonilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo, (CH2)nCO2H, SO2NH2, alquilsulfinilo C1-6 y alquilsulfonilo C1-6; Ra y Rb son con independencia hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, acilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, cicloalquilsulfonilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilsulfonilo C1-3, (alcoxi C1-6)-alquilsulfonilo C1-6, -SO2-NRcRd, (alquil C1-3) carbamoilo o di(alquil C1-3)- carbamoilo; Rc y Rd son (i) con independencia hidrogeno, alquilo C1-3 o (CH2)2-6NReRf o (ii) junto con el nitrogeno al que están unidos forman un (CH2)2X5(CH2)2, en el que X5 es O o NRi y Ri es hidrogeno, alquilo C1-3, acilo C1-3 o alquilsulfonilo C1-3; Re y Rf son con independencia de cada aparicion hidrogeno o alquilo C1-3; R4 es hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-3 o CR4aR4bR4c, en el que: (i) R4a, R4b y R4c se eligen con independencia entre alquilo C1-3, alcoxi C1-2, fluoralquilo C1-2, hidroxi-alquilo C1-3, ciano o hidroxi; o (ii) tomados juntos, R4a y R4b juntos son alquileno C2-4 y R4c es hidrogeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-2, halogeno, hidroxialquilo C1-3, ciano o fluoralquilo C1-2, o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un 3-oxetanilo o tetrahidrofuran-2-ilo; o, (iii) o R5 o R3 y R4a juntos son CH2-O o (CH2)2 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2,3-dihidro-benzofurano o un indano y R4b y R4C son alquilo C1-3; R5 es hidrogeno o halogeno o R5 y R4a juntos son CH2-O o (CH)2 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2,3-dihidrobenzofurano o un indano; n con independencia de cada aparicion es un numero de cero a tres; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Reivindicacion 20: Un compuesto de la formula 2 en la que: R3 es hidrogeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C6 o halogeno, o R3 y R4a juntos son CH2-O o (CH2)2 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2,3-dihidrobenzofurano o un indano; Ar es (a) arilo o (b) heteroarilo, dichos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, (alcoxi C1-3) -alquilo C1-6, halogeno, (CH2)NRaRb, ciano, (alcoxi C1-6)-carbonilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoílo, N-dialquilcarbamoílo, (CH2)nCO2H, SO2NH2, alquilsulfinilo C1-6 y alquilsulfonilo C1-6; Ra y Rb son con independencia hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, acilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, cicloalquilsulfonilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquil-sulfonilo C1-3, (alcoxi C1-6) -alquilsulfonilo C1-6, -SO2-NRcRd, (alquil C1-3) carbamoilo o di (alquil C1-3) -carbamoilo; Rc y Rd son (i) con independencia hidrogeno, alquilo C1-3 o (CH2)2-6NReRf o (ii) junto con el nitrogeno al que están unidos forman (CH2)2X5(CH2)2, en el que X5 es O o NRi y Ri es hidrogeno, alquilo C1-3 acilo C1-3 o alquilsulfonilo C1-3; Re y Rf son con independencia de cada aparicion hidrogeno o alquilo C1-3; R4a y R4b (i) juntos son alquileno C2 y R4c es fluoralquilo C1-2 (ii) o R5 o R3 y R4a juntos son CH2-O o (CH2)2 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2,3-dihidro-benzofurano o un indano y R4b y R4c son alquilo C1-3 R5 es hidrogeno o R5 y R4a juntos son CH2-O o (CH2)2 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2,3-dihidrobenzofurano o un indano; n con independencia de cada aparicion es un numero de cero a tres; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.