Patent AR-036326-A1 (AR)
Title: Inhibidores de proteasas serina de peso molecular inferior que poseen radicales polihidroxialquilo y polihidroxicicloalquilo
IPC: C07H15/08
Filed: 2001-10-04
Abstract: Un compuesto de amidina o de guanidina que posee la fórmula general A-B-D-E-G-K-L, donde A es H, CH3, H-(RA1)iA, donde RA1 es igual a una de las fórmulas del grupo (1), donde RA2 es H, NH2, NH-COCH3, F, NHCHO; RA3 es H, CH2OH; RA4 es H, CH3, COOH; iA = 1-20; jA = 0, 1, 2; kA = 2, 3; lA = 0, 1; mA = 0, 1, 2; nA = 0, 1, 2; donde si iA es mayor que 1 los radicales RA1 pueden ser idénticos o diferentes; B es una de las fórmulas del grupo (2); A-B es una de las fórmulas del grupo (3); o un radical ácido neuramínico de radical de ácido N-acetilneuramínico, cada uno de los cuales está unido por medio de la función carboxilo; RB1 es igual a H, CH2OH, alquilo C1-4; RB2 es igual a H, NH2, NH-COCH3, F, NHCHO; RB3 es igual a H, alquilo C1-4, CH2-O-alquilo C1-4, COOH, F, NH-COCH3, CONH2; RB4 es igual a H, alquilo C1-4, CH2-O-alquilo C1-4, COOH, CHO, en donde en el último caso puede ocurrir formación de acetal intramolecular; RB5 es igual a H, alquilo C1-4, CH2-O-alquilo C1-4, COOH; kB = 0, 1; lB = 0, 1, 2, 3 (lB1 distinto 0, en donde A = RB1 = RB3 = H, mB = kB = 0, y D es un enlace); mB = 0, 1, 2, 3, 4; nB = 0, 1, 2, 3; RB6 es igual a alquilo C1-4, fenilo, bencilo; BB7 es igual a H, alquilo C1-4, fenilo, bencilo; D es un enlace ó -N(RD1)-RD2-RD3-RD4-, en donde RD1 es igual a H, alquilo C1-4; RD2 es igual a un enlace o alquilo C1-4; RD3 es igual a una de las fórmulas del grupo (4), donde lD = 1, 2, 3, 4, 5, 6, y RD5 es igual a H, alquilo C1-4, Cl; RD6 es igual a H, CH3; donde un anillo aromático o alifático adicional pueden fusionase al sistema de anillo mencionado bajo RD3; RD4 es igual a un enlace, alquilo C1-4, CO, SO2, -CH2-CO; E es un grupo de la fórmula (5), donde kE = 0, 1, 2; lE = 0, 1, 2; mE = 0, 1, 2, 3; nE = 0, 1, 2; pE = 0, 1, 2; RE1 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo (en particular fenilo o naftilo), heteroarilo (en particular piridilo, tienilo, imidazolilo, indolilo), y otros como se definen en la memoria; RE1 además es RE4OCO-CH2- (RE4 es igual a H, alquilo C1-12, alquilarilo C1-3); RE2 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo (en particular fenilo o naftilo), heteroarilo (en particular piridilo, furilo, tienilo, imidazolilo, indolilo), tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y otros como se definen en la memoria; RE3 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo (en particular fenilo o naftilo), heteroarilo (en particular piridilo, tienilo, imidazolilo, indolilo) y otros como se definen en la memoria; los grupos mencionados pueden unirse bajo RE1 y RE2 unos a otros por un enlace; los grupos mencionados bajo RE2 y RE3 también pueden unirse entre sí por medio de un enlace; RE2 además es CORE5 (RE5 es igual a OH, O-alquilo C1-6, O-alquil C1-3-arilo), CONRE6RE7 (donde RE6 ó RE7 es igual a H, alquilo C1-6, alquilarilo C0-3), NRE6RE7; E también puede ser D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-su, D-Dab, D-Dap, D-Arg; G es un grupo de la fórmula (6) donde lG = 2, 3, 4 ó 5, donde un grupo CH2 del anillo puede ser reemplazado por O, S, NH, Nalquilo C1-3, CHOH, CHO-alquilo C1-3, C(alquilo C1-3)2, CH(alquilo C1-3), CHF, CHCl, CF2 y otros tal como se describe en la memoria; además G es un grupo de la fórmula (7), donde qG es 0, 1, 2; rG es 0, 1, 2; RG3 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo; RG4 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo (en particular fenilo, naftilo); K es NH-(CH2)nK-QK, donde nK = 0, 1, 2, 3; QK es igual a alquilo C2-6, en donde hasta dos grupo de CH2 pueden reemplazarse por O ó S, y otros tal como se describe en la memoria; L representa una fórmula del grupo (8), donde RL1 es igual a H, OH, O-alquilo C1-6, O-(CH2)0-3-fenilo, CO-alquilo C1-6, CO2-alquilo C1-6, CO2-alquilarilo C1-3 o sus tautómeros, estereoisómeros, sales con ácidos o bases farmacológicamente tolerables, y también sus prodrogas. Composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos como constituyentes activos, y uso de los compuestos para su preparación, empleándose como inhibidores de trombina, anticoagulantes, inhibidores de complemento y como agentes antiinflamatorios. Una característica de los nuevos compuestos es la unión de un inhibidor de proteasa serina, a la vez que poseen una función amidina o guanidina, un radical alquilo que posee dos o más funciones hidroxilo en donde este radical alquilo se deriva de los derivados de azúcar. Una cantidad de unidades de azúcar o unidades derivadas de los azúcares pueden unirse entre en la presente. Este principio de acoplamiento de derivados de azúcar conduce a los compuestos oralmente activos.