Patent AR-107432-A1 (AR)
Title: Derivados de tiohidantoína sustituidos como antagonistas del receptor de andrógenos
IPC: C07D491/048
Filed: 2017-01-11
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), en donde: R¹ es cloro, metilo, metoxi, difluorometilo, o trifluorometilo; G es i) un compuesto de fórmula (2); en donde R⁴ se selecciona del grupo que consiste en bromo, morfolin-2-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, morfolin-2-ilmetoxi, 5-metilmorfolin-2-ilmetoxi, 4,4-difluoropirrolidin-2-ilmetoxi, (1-metilcarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-ilmetoxi, (1-t-butoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-ilmetoxi, (2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il)etoxi, (6,6-difluoro-2-metil-2-azaspiro[3,3]heptan-6-il)etoxi, 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)etoxi, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, (1-aminocarbonil)pirazol-4-ilo, (1-etilaminocarbonil)pirazol-4-ilo, metilaminocarbonilmetilo, 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, (5-metoximetil)furan-2-ilo, 5-metilfuran-2-ilo, tetrahidrofuran-2-iloxi, 4-metilmorfolin-2-ilo, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, 8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-en-3-ilo, 8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-en-3-ilo, 8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ilo, 8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ilo, 5,8-diazaspiro[2,5]octan-5-ilmetilo, 1-azaspiro[3,3]heptan-6-iloxi, 2-azaspiro[3,3]heptan-6-iloxi, 2-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-iloxi, (4-aminopiperidin-1-il)metilo, (2S,3R,4S)-3,4-dihidroxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-piran-6-ilo, 3,4-dihidroxi-3,4-dihidro-2H-piran-6-ilo, 2-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-piran-6-ilo, 2-metil-2-azaspiro[3,3]heptan-6-il)oxi, 1-metilpiperidin-4-ilcarbonilo, (1-metil-1-azaspiro[3,3]heptan-6-il)oxi, (2-metil-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)oxi, (3-metil-3-azaspiro[3,3]heptan-6-il)oxi, 3-azabiciclo[3,2,1]octan-8-iloxi, (3-t-butoxicarbonil-3-azaspiro[3,3]heptan-6-il)oxi, (1R,5S)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]oxi, (1-metilazetidin-3-il)metilaminocarbonilo, 1-metilpirrolidin-3-ilaminocarbonilo, (1-metil-1-oxido-piperidin-1-io-4-il)oxi, (3-metil-3-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)oxi, [(1R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi, (1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolizin-7-il)oxi, 9-azaspiro[3,5]nonan-6-iloxi, (9-metil-9-azaspiro[3,5]nonan-6-il)oxi, (1-metilpirrolidin-3-il)metilaminocarbonilo, (piperidin-3-il)metilaminocarbonilo, (4-fluoro-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)oxi, (4-fluoro-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)oxi, (4-fluoro-8-(t-butoxicarbonil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)oxi, (4-fluoro-8-(t-butoxicarbonil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)oxi, (1-metil-piperidin-4-il)metilaminocarbonilo, piperidin-4-ilmetilaminocarbonilo, (1-metil-piperidin-3-il)metilaminocarbonilo, 1-(metil)piperidin-4-ilmetil-N(metil)aminocarbonilo, 1-(metilaminocarbonil)piperidin-4-ilmetilaminocarbonilo, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-ilmetilaminocarbonilo, 1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetilaminocarbonilo, 8-(t-butoxicarbonil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ilo, metilaminotiocarbonilo, 3-(t-butoxicarbonilamino)-2,2,4,4-tetrametilciclobut-1-iloxi, y un sustituyente seleccionado de a) a e); a) un compuesto de fórmula (3), en donde Lᵃ está ausente o es -(CH₂)ʳ; en donde r es un número entero de 1 ó 2; Rᵃ es un sustituyente seleccionado de metilo, prop-2-in-1-ilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, o cianometilo; b) un compuesto de fórmula (4), en donde V está ausente o es -OCH₂-; y en donde Rᵇ es amino, dimetilamino, o t-butoxicarbonil(N-metil)amino; c) un compuesto de fórmula (5), en donde Lᶜ está ausente o se selecciona de O, S, o -CH₂-; y en donde W se selecciona del grupo que consiste en NH, N(metil), N(ciclopropil), N(2-hidroxietil), N(2-metoxietil), N(2-fluoroetil), N(2,2,2-trifluoroetil), N(cianometil), N(alil), N(1-prop-2-inil), N(3-fluoropropil), N(metoxicarbonilmetil), N(3-amino-2-hidroxi-prop-1-il), N(3,3-dimetil-butil), CH(amino), CH(metilamino), CH(dimetilamino), S, y SO₂; d) un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en 2-oxo-piperidin-4-iloxi, 4-metil-piperidin-4-iloxi, 1-metil-2-trifluorometil-piperidin-4-iloxi, 1-metil-piperidin-3-iloxi, 2-trifluorometil-piperidin-4-iloxi, azepan-4-iloxi, azepan-3-iloxi, 1-metil-azepan-4-iloxi, 1-metil-2-oxo-piperidin-4-iloxi, 1,4-dimetil-piperidin-4-iloxi, 2-hidroximetil-piperidin-4-iloxi, 2-hidroximetil-1-metil-piperidin-4-iloxi, 3-fluoro-piperidin-4-iloxi, 3-fluoro-1-metil-piperidin-4-iloxi, 3,3-difluoro-piperidin-4-iloxi, 3,3-difluoro-1-metil-piperidin-4-iloxi, piperazin-1-ilmetilo, 4-metil-piperazin-1-ilmetilo, 3-oxopiperazin-1-ilmetilo, 4-ciclopropil-piperazin-1-ilmetilo, 3-hidroximetil-piperazin-1-ilmetilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetilo, 4-(metilaminocarbonil)piperazin-1-ilmetilo, 4-(etoxicarbonil)piperazin-1-ilo, 4-(etoxicarbonil)piperazin-1-ilmetilo, 4-(etoxicarbonil)piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperazin-1-ilo, 4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-ilmetilo, y 4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-ilcarbonilo; y R³ es hidrógeno, flúor, o metoxi; siempre que cuando R⁴ sea bromo, R³ es hidrógeno o metoxi; siempre que cuando R⁴ sea un resto de fórmula (6), R¹ es cloro, metoxi, o difluorometilo; siempre que cuando R⁴ sea el resto de fórmula (7) y R³ sea hidrógeno o flúor, R¹ es cloro, metoxi, o difluorometilo; siempre que cuando R⁴ sea un resto de fórmula (8) y R³ sea hidrógeno, R¹ es cloro, metoxi, o difluorometilo; siempre que cuando R⁴ sea un resto de fórmula (9), o fórmula (10) y R³ sea hidrógeno, R¹ es cloro, metoxi, difluorometilo, o trifluorometilo; siempre que cuando R⁴ sea el resto de fórmula (11) y R³ sea hidrógeno, R¹ es cloro, metilo, metoxi, o difluorometilo; ii) un compuesto de fórmula (12); en donde R⁷ se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, metoxi, cianometilo, 1,4-(dimetil)piperidin-4-il)oxi, tetrahidro-2H-tiopiran-4-iloxi, aminosulfonilo, 2-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-iloxi, 2-metil-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-iloxi, (3-metil-3-azaspiro[3,3]heptan-6-il)oxi, 3-azabiciclo[3,2,1]octan-8-iloxi, (3-metil-3-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)oxi, 9-azaspiro[3,5]nonan-6-iloxi, (9-metil-9-azaspiro[3,5]nonan-6-il)oxi, 4-(etoxicarbonil)piperazin-1-ilo, 3-(dimetilamino)propiloxi, 3-(t-butoxicarbonil)-3-azaspiro[3,3]heptan-6-iloxi, y sustituyente de fórmula (13), en donde Wᶠ se selecciona del grupo que consiste en NH, N(metil), N(2-hidroxietil), N(2-metoxietil), N(2-fluoroetil), N(2,2,2-trifluoroetil), N(cianometil), N(alil), N(isopentil), N(prop-2-in-1-il), N(3,3-dimetilbutil), N(3-fluoropropil), N(3,3,3-trifluoropropil), N(metoxicarbonilmetil), N(3-amino-2-hidroxi-propil), N(3,3-dimetil-butil), CH(amino), CH(metilamino), CH(dimetilamino), S, y SO₂; iii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indazol-5- ilo, indazol-6-ilo, bencimidazol-5-ilo, indol-5-ilo, e indol-6-ilo; en donde dicho heteroarilo se sustituye independientemente, de manera opcional, en la porción del heteroarilo que contiene nitrógeno con un sustituyente seleccionado de metilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, piperidin-4-ilo, 1-(metil)piperidin-4-ilo, 1-(metilcarbonil)piperidin-4-ilo, 1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo, piperidin-4-ilmetilo, 1-(metilcarbonil)piperidin-4-ilmetilo, 1-metil-piperidin-4-ilmetilo, o 1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetilo; y en donde el heteroarilo de iii) además se sustituye opcionalmente con un sustituyente metilo adicional; siempre que cuando G se seleccione de 1-metil-2-(1-metil-piperidin-4-il)bencimidazol-5-ilo, 1-metil-2-(piperidin-4-il)bencimidazol-5-ilo, indazol-5-ilo no sustituido, o indazol-6-ilo no sustituido, entonces R¹ es cloro, metilo, metoxi, o difluorometilo; iv) un compuesto de fórmula (14),en donde R⁸ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, ciclopropilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, cianometilo, alilo, 1-prop-2-inilo, 3-fluoropropilo, metoxicarbonilmetilo, 3-amino-2-hidroxi-propilo, y 3,3-dimetil-butilo; v) 2-(R⁹)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, en donde R⁹ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, metilcarbonilo, y t-butoxicarbonilo; vi) un compuesto de fórmula (15) en donde R¹¹ es metilo o 1-(t-butoxicarbonil)-azetidin-3-ilmetilo; o vii) un compuesto de fórmula (16), en donde R¹⁰ se selecciona del grupo que consiste en metoxicarbonilo, feniloxi, y fenilcarbonilamino; en donde cualquier sustituyente heterocíclico de G, que contenga nitrógeno, se sustituye opcionalmente con un sustituyente óxido para formar un N-óxido; o un enantiómero, diastereómero, o forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos.