Patent AR-085406-A1 (AR)
Title: Oxazinopteridinas y oxazinopteridinonas n-sustituidas
IPC: A61K31/5383
Filed: 2012-02-24
Abstract: Esta descripción también se refiere a materiales y métodos para preparar compuestos de la fórmula (1), a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para el tratamiento de trastornos inflamatorios, enfermedad cardiovascular, cáncer y otras condiciones asociadas con Pl3Kd.Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: G1 está seleccionado de N y CR7; G2 está seleccionado de C=O y CH2; Ar está seleccionado de arilo C6-14 y heteroarilo C1-10; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0, 1, 2 ó 3; cada R1 está seleccionado, de modo independiente, de ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, aril C6-14-oxi opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, heteroaril C1-10-oxi opcionalmente sustituido, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -N(R4)R5, -NHC(O)N(R8)R9, -S(O)2R6, -S(O)2N(R4)R5, -C(O)N(R8)R9, -NHC(O)OR10, -NHS(O)2NHR8, -NHS(O)2R6, -NHC(O)NHN(R8)R9, -NHC(S)N(R8)R9, -NHC(=NR11)N(R8)R9, -NHC(SR12)N(R8)R9 y -NHC(=NR11)OR13; R2 está seleccionado de hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, aril C6-14-oxi opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -N(R4)R5 y -S(O)2R6; R3 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, -(CH2)nN(R4)R5, -(CH2)nC(O)N(R4)R5 y -S(O)2R6; cada R4 y R5 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido; cada R6 está seleccionado, de modo independiente, de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido; R7 está seleccionado de hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, nitro, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)R5, -N(R4)R5, -NHC(O)R4, -NHC(O)N(R4)R5, -OC(O)N(R4)R5, -NHC(O)OR6, -S(O)2R6, -NHS(O)2R6 y -S(O)2N(R4)R5; cada R8 y R9 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido; cada R10 está seleccionado, de modo independiente, de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido; cada R11 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido; cada R12 está seleccionado, de modo independiente, de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido; cada R13 está seleccionado, de modo independiente, de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido y arilo C6-14 opcionalmente sustituido; cada R14 y R15 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-6 y heteroarilo C1-10; y cada R16 está seleccionado, de modo independiente, de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-6 y heteroarilo C1-10; en donde: cada alquilo C1-6 opcionalmente sustituido está sustituido, de modo independiente, con 0 a 7 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de ciano, halo, hidroxi, oxo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, aril C6-14-oxi opcionalmente sustituido, -SR14, -C(O)OR14, -N(R14)R15, -C(O)N(R14)R15 y -S(O)2R16; cada alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido está sustituido, de modo independiente, con 0 a 6 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de ciano, halo, hidroxi, oxo, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R14)R15 y -C(O)OR14; cada alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido está sustituido, de modo independiente, con 0 a 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de ciano, halo, hidroxi, oxo, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R14)R15 y -C(O)OR14; cada alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido está sustituido, de modo independiente, con 0 a 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de ciano, halo, hidroxi, oxo, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R14)R15 y -C(O)OR14; cada cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido está sustituido, de modo independiente, con 0 a 6 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R14)R15, -C(O)N(R14)R15, -N(R14)R15, -NHC(O)R14, -NHC(O)OR14 y -C(O)OR14; cada heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido está sustituido, de modo independiente, con 0 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de ciano, halo, hidroxi, oxo, nitro, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-8, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10, fenilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R14)R15, -N(R14)R15, -C(O)N(R14)R15, -OC(O)NR14R15, -NHC(O)OR16, -NHS(O)2R16, -S(O)2N(R14)R15, -NHC(O)N(R14)R15, -C(O)OR14 y -S(O)2R16; cada heteroaril C1-10-oxi opcionalmente sustituido está sustituido, de modo independiente, con 0 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido y -S(O)2R16; cada heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido está sustituido, de modo independiente, con 0 a 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C3-8, heterociclilo C3-6, heteroarilo C1-10, fenilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R14)R15, -C(O)N(R14)R15, -N(R14)R15 y -C(O)OR14; cada alquilo C1-4 opcionalmente sustituido está sustituido, de modo independiente, con 0 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, heterociclilo C3-6, heteroarilo C1-10, fenilo, -SR14, -C(O)N(R14)R15, -N(R14)R15, -C(O)OR14 y -S(O)2R16; cada arilo C6-14 opcionalmente sustituido está sustituido, de modo independiente, con 0 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, heteroarilo C1-10, trifluorometilo, trifluorometoxi, -N(R14)R15, -C(O)N(R14)R15, -OC(O)N(R14)R15, -NHC(O)OR16, -NHS(O)2R16, -S(O)2N(R14)R15, -NHC(O)N(R14)R15, -C(O)OR14 y -S(O)2R16; cada aril C6-14-oxi opcionalmente sustituido está sustituido, de modo independiente, con 0 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, -N(R14)R15, -C(O)N(R14)R15, -OC(O)N(R14)R15, -NHC(O)OR16, -NHS(O)2R16, -S(O)2N(R14)R15, -NHC(O)N(R14)R15, -C(O)OR14 y -S(O)2R16; cada fenilo opcionalmente sustituido está sustituido, de modo independiente, con 0 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de ciano, halo, hidroxi, nitro, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, heteroarilo C1-10, trifluorometilo, trifluorometoxi, -N(R14)R15, -C(O)N(R14)R15, -OC(O)N(R14)R15, -NHC(O)OR16, -NHS(O)2R16, -S(O)2N(R14)R15, -NHC(O)N(R14)R15, -C(O)OR14 y -S(O)2R16; cada uno de los restos de heteroarilo y heteroariloxi antes mencionados tiene, de modo independiente, uno a cuatro heteroátomos del anillo seleccionados, de modo independiente, de N, O y S y cada uno de los restos de heterociclilo antes mencionados es, de modo independiente, saturado o parcialmente insaturado y tiene uno o dos heteroátomos del anillo seleccionados, de modo independiente, de N, O y S; y siempre que el compuesto de la fórmula (1) no sea: 1-metil-3-(4-(6-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,6a,7,9,10-hexahidro-[1,4]oxazino[3,4-h]pteridin-2-il)fenil)urea, 1-etil-3-(4-(6-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,6a,7,9,10-hexahidro-[1,4]oxazino[3,4-h]pteridin-2-il)fenil)urea, 1-ciclopropil-3-(4-(6-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,6a,7,9,10-hexahidro-[1,4]oxazino[3,4-h]pteridin-2-il)fenil)urea, 1