Patent AR-089815-A1 (AR)
Title: Compuestos que mejoran la actividad de los proteasomas
Inventor: MEGAN FOLEY
IPC: A61K31/519
Filed: 2013-01-25
Abstract: Compuestos útiles para tratar afecciones asociadas a las disfunciones en la proteostasis, tales como enfermedades neurodegenerativas, metabólicas, inflamatorias y tumorales. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o prodroga del mismo; donde: Q¹ y Q² se seleccionan en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en nitrógeno y CR⁶ᵃ; A es azufre, oxígeno o NR⁵ᵃ; R¹ y R² se seleccionan en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o de manera alternativa, R¹ y R² se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Y se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y el resto de fórmula (2); E es C(R⁴ᵃ)(R⁴ᵇ); Z se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, OR³, C(O)R³, C(O)OR³, C(O)NRᵃS(O)₂R³, OC(O)R³, C(O)NRᵃRᵇ, S(O)₂NRᵃRᵇ, S(O)NRᵃRᵇ, NRᵃS(O)₂R³, CN, SR³, S(O)R³, S(O)₂R³, P(O)(OR³)₂, NRᵃRᵇ, N(Rᵃ)OR³, NRᵃC(O)C(O)R³, NRᵃC(O)R³, NRᵃC(O)NRᵃRᵇ, NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, cicloalquilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R³ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rᵃ y Rᵇ se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; de manera alternativa, Rᵃ y Rᵇ se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; L¹, L², L³ y L⁴ se seleccionan en forma independiente entre sí entre C(R⁶ᵃ)(R⁶ᵇ), O, NRᵈ, S, S(O), y SO₂, donde al menos uno de L¹, L², L³ y L⁴ es O, NRᵈ, S, S(O) y SO₂; cada uno de R⁴ᵃ y R⁴ᵇ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, ORᶜ, SRᶜ, NRᵃRᵇ, C(O)ORᶜ, NO₂, CN, C(O)Rᶜ, C(O)C(O)Rᶜ, C(O)NRᵃRᵇ, NRᵃC(O)Rᶜ, NRᵃS(O)ₚRᶜ, N(Rᵃ)C(O)ORᶜ, NRᵃC(O)C(O)Rᶜ, NRᵃC(O)NRᵃRᵇ, NRᵃS(O)ₚNRᵃRᵇ, S(O)ₚRᶜ, S(O)ₚNRᵃRᵇ, OC(O)ORᶜ y (C=NRᵃ)Rᶜ; de manera alternativa, R⁴ᵃ y R⁴ᵇ pueden tomarse junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos para formar un cicloalquilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R⁵ᵃ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; cada uno de R⁶ᵃ y R⁶ᵇ se selecciona en cada caso en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, ORᶜ, SRᶜ, NRᵃRᵇ, C(O)ORᶜ, NO₂, CN, C(O)Rᶜ, C(O)C(O)Rᶜ, C(O)NRᵃRᵇ, C(O)NRᵃS(O)₂R³, NRᵃC(O)Rᶜ, NRᵃS(O)ₚRᶜ, N(Rᵃ)C(O)ORᶜ, NRᵃC(O)C(O)Rᶜ, NRᵃC(O)NRᵃRᵇ, NRᵃS(O)ₚNRᵃRᵇ, S(O)ₚRᶜ, S(O)ₚNRᵃRᵇ, OC(O)ORᶜ y (C=NRᵃ)Rᶜ; de manera alternativa, R⁶ᵃ y R⁶ᵇ geminales pueden tomarse junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos para formar un espiro cicloalquilo C₃₋₁₂, un espiro cicloalquenilo C₃₋₁₂, un espiro heterocíclico, un espiro arilo o espiro heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; cada Rᶜ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Rᵈ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C₃₋₁₂ opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, C(O)Rᶜ, C(O)C(O)Rᶜ, C(O)ORᶜ, C(O)NRᵃRᵇ, S(O)ₚRᶜ, y S(O)ₚNRᵃRᵇ; m y n se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3; y p es 1 ó 2.