Patent AR-104229-A1 (AR)
Title: Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
Inventor: YI LIU
IPC: C07F9/53
Filed: 2016-04-11
Abstract: Se proveen compuestos que tienen actividad como inhibidores de la proteína KRAS mutante G12C. También se proveen métodos asociados con la preparación y uso de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos para modular la actividad de la proteína KRAS mutante G12C para el tratamiento de trastornos, tales como cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura de fórmula (1), o una sal aceptable farmacéuticamente, estereoisómero o profármaco, donde: A es N o CR; G¹ y G² son en forma independiente entre sí N o CH; L¹ es una unión o NR⁷; L² es una unión o alquileno; R es H, ciano, alquilo, cicloalquilo, amino, aminilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, aminilalcoxi, alquilaminilalcoxi, alquilaminilo, alquilaminilalquilo, aminilalquilaminilo, carboxialquilo, alquilcarbonilaminilo, aminilcarbonilo, alquilaminilcarbonilo o aminilcarbonilalquilo; R¹ es arilo o heteroarilo; R²ᵃ, R²ᵇ, y R²ᶜ son en forma independiente entre sí H, amino, ciano, halo, hidroxilo, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquilaminilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalcoxi; C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilalquilo, C₁₋₆ alquinilo, C₁₋₆ alquenilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo, aminilcarbonilo, heteroarilo o arilo; R³ᵃ y R³ᵇ son, en cada caso, en forma independiente entre sí, H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilalquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; o R³ᵃ y R³ᵇ se unen para formar oxo, un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R³ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilalquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R³ᵇ se unen con R⁴ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R⁴ᵃ y R⁴ᵇ son, en cada caso, en forma independiente entre sí, H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilalquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; o R⁴ᵃ y R⁴ᵇ se unen para formar oxo, un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R⁴ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilalquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R⁴ᵇ se unen con R³ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R⁵ᵃ y R⁵ᵇ son, en cada caso, en forma independiente entre sí, H, hidroxilo, halo o C₁₋₆ alquilo, o R⁵ᵃ y R⁵ᵇ se unen para formar oxo; R⁶ es amino, ciano, alquilo sustituido o los siguientes grupos sustituidos o no sustituidos: haloalquilo, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, C₁₋₆ alquilfosforilo, C₁₋₆ alquilfosforilaminilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi o heteroarilalquilaminilo cuando R¹ es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o R⁶ es metilo cuando R¹ es arilo sustituido o no sustituido un heteroarilo sustituido; R⁷ es, en cada caso, en forma independiente entre sí, H, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo o heterociclilo; m¹ y m² son en forma independiente entre sí 1, 2 ó 3; n es un entero entre 0 y 6; X es una unión, -O-, -NR⁷- o -S-; y E es una unidad electrofílica capaz de formar una unión covalente con el residuo de cisteína en la posición 12 de una mutación G12C de KRAS, HRAS o NRAS, donde cada instancia de alquilo, alquileno, arilo, heteroarilo, alquinilo, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo, alquilfosforilo, alquilfosforilaminilo, aminilcarbonilo, alquilaminilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi; cicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquiloxi, heteroarilalquilaminilo y anillos carbocíclicos y heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes salvo que se indique lo contrario y siempre que el compuesto no sea un compuesto seleccionado entre la Tabla 2. Reivindicación 55: Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura de fórmula (2), o una sal aceptable farmacéuticamente, estereoisómero o profármaco, donde A es un una unidad monocíclica o bicíclica; B es N o CR; L¹ es una unión o NR⁵; L² es una unión o alquileno; R es H, ciano, alquilo, cicloalquilo, amino, aminilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, aminilalcoxi, alquilaminilalcoxi, alquilaminilo, alquilaminilalquilo, aminilalquilaminilo, carboxialquilo, alquilcarbonilaminilo, aminilcarbonilo, alquilaminilcarbonilo o aminilcarbonilalquilo; R¹ es arilo o heteroarilo; R²ᵃ, R²ᵇ y R²ᶜ son en forma independiente entre sí H, amino, halo, hidroxilo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquilamino, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalcoxi, C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilalquilo; C₁₋₆ alquinilo, C₁₋₆ alquenilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo, aminilcarbonilo, heteroarilo o arilo; R⁵ es, en cada caso, en forma independiente entre sí, H, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo lo heterociclilalquilo; y E es una unidad electrofílica capaz de formar una unión covalente con el residuo de cisteína en la posición 12 de una mutación G12C de KRAS, HRAS o NRAS, y con la salvedad de que el compuesto no sea un compuesto seleccionado entre Tabla 4. Reivindicación 68: Un compuesto con la estructura de fórmula (3), o una sal aceptable farmacéuticamente, estereoisómero o profármaco, donde: A es CH o N; B es N o CR; G¹ y G² son en forma independiente entre sí N o CH; L¹ es una unión o NR⁵; L² es una unión o alquileno; R es H, ciano, alquilo, cicloalquilo, amino, aminilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, aminilalcoxi, alquilaminilalcoxi, alquilaminilo, alquilaminilalquilo, aminilalquilaminilo, carboxialquilo, alquilcarbonilaminilo, aminilcarbonilo, alquilaminilcarbonilo o aminilcarbonilalquilo; R¹ es arilo o heteroarilo; R²ᵃ y R²ᵇ son en forma independiente entre sí amino, halo, hidroxilo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquilamino, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalcoxi, C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilalquilo, C₁₋₆ alquinilo, C₁₋₆ alquenilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo, aminilcarbonilo, heteroarilo o arilo; R²ᶜ es H, amino, halo, hidroxilo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquilamino, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalcoxi, C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilalquilo, C₁₋₆ alquinilo, C₁₋₆ alquenilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo, aminilcarbonilo, heteroarilo o arilo; R³ᵃ y R³ᵇ son, en cada caso, en forma independiente entre sí, H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, un C₁₋₆ alquilo sustituido, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilalquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; o R³ᵃ y R³ᵇ se unen para formar oxo, un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R³ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R³ᵇ se unen con R⁴ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R⁴ᵃ y R⁴ᵇ son, en cada caso, en forma independiente entre sí, H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, un C₁₋₆ alquilo sustituido, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilalquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; o R⁴ᵃ y R⁴ᵇ se unen para formar oxo, un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R⁴ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R⁴ᵇ se unen con R³ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R⁵ es, en cada caso, en forma independiente entre sí, H, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo o heterociclilalquilo; x y y son en forma independiente enteros en el rango entre 0 y 2; y E es una unidad electrofílica capaz de formar una unión covalente con el residuo de cisteína en la posición 12 de una mutación G12C de KRAS, HRAS o NRAS, donde cada instancia de alquileno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilaminilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, hereociclilalquilo, aminilalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo, y anillos carbocíclicos y heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes salvo que se indique lo contrario; y siempre que al menos una instancia de R³ᵃ, R³ᵇ, R⁴ᵃ o R⁴ᵇ no es H, y siempre que cuando R¹ es indazolilo o naftilo y uno de R³ᵃ o R³ᵇ es metilo, dimetilaminometilo o hidroxilmetilo, luego al menos una instancia adicional de R³ᵃ o R³ᵇ o al menos una instancia de R⁴ᵃ o R⁴ᵇ no es H.