Patent ES-2901227-T3 (ES)
Title: Inhibidores de azepano de la interacción menina-MLL
Inventor: ANGIBAUD PATRICK
IPC: A61K31/519
Filed: 2017-12-14
Granted: 2022-03-21
Abstract: Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** o un tautómero o una forma estereoisomérica de mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en CH3, CH2F, CHF2 y CF3; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y CH3; Y1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6; heterociclilo no aromático, de 4 a 7 miembros, enlazado a C que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo C1-4 o ciclopropilo; y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro, -CN, fenilo, -OR1Y y -NR2YR2YY; en donde R1Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro, -CN y -C(=O)NR1yR2y; alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR3y y -NR1yR2y; y heterociclilo no aromático, de 4 a 7 miembros, enlazado a C que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; R2Y y R2YY se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente -C(=O)NR1yR2y; alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR3y y -NR1yR2y; y heterociclilo no aromático, de 4 a 7 miembros, enlazado a C que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; Y2 e Y3 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno; OH; NH2; - C(=O)NR1yR2y; alquilo C1-6; y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro, -CN, -OR3Y y -NR4YR4YY; con la condición de que cuando Y2 e Y3 sean ambos sustituyentes en el mismo átomo de carbono, y uno de Y2 o Y3 sea OH o NH2, entonces el otro Y3 o Y2 es H, alquilo C1-6, alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro y -CN, o alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR3Y y -NR4YR4YY; en donde R3Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro, -CN y -C(=O)NR4yR5y; alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR6y y - NR4yR5y; y heterociclilo no aromático, de 4 a 7 miembros, enlazado a C que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4Y y R4YY se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro, -CN y - C(=O)NR1yR2y; alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR6y y - NR4yR5y; y heterociclilo no aromático, de 4 a 7 miembros, enlazado a C que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde R1y, R2y, R3y, R4y, R5y y R6y se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; y heterociclilo no aromático, de 4 a 7 miembros, enlazado a C que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y --L-R3 se selecciona de (a), (b), (c), (d) o (e): (a) --L-R3 es -NHR1A, en donde R1A se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes fluoro; y alquilo C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR1a y -NR2aR2aa, en donde R1a, R2a y R2aa se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y ciclopropilo; con la condición de que cuando R1A sea hidrógeno, entonces Y1 no es hidrógeno; o (b) L se selecciona del grupo que consiste en -N(RB)-, -N(RB)-CR1BR1BB- y -(NRB)-CHR1B-CHR2B-; y R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar; Het1; Het2; y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; en donde RB se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro, fenilo y -CN; y alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR1b y -NR2bR2bb; en donde R1b, R2b y R2bb se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 y ciclopropilo; R1B se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -C(=O)NR3BR3BB; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro, fenilo, Het1 y -CN; alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR4B y -NR5BR5BB; y heterociclilo no aromático, de 4 a 7 miembros, enlazado a C que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y R1BB se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; o R1B y R1BB, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterociclilo no aromático, de 4 a 7 miembros, enlazado a C que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; R2B se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -OR6B; -NR7BR7BB; -C(=O)NR8BR8BB; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro, -CN, -OR4B y - NR5BR5BB; y heterociclilo no aromático, de 4 a 7 miembros, enlazado a C que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde R3B, R3BB, R4B, R5B, R5BB, R6B, R7B, R7BB, R8B y R8BB se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro, -CN y -C(=O)NR9BR9BB; y alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR10B y -NR11BR11BB; en donde R9B, R9BB, R10B, R11B y R11BB se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; y heterociclilo no aromático, de 4 a 7 miembros, enlazado a C que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; o (c) --L-R3 se selecciona del grupo que consiste en -N(RC)-CHR1C-CO2R2C; -N(RC)-CHR3C-CONR4CR4CC; - N(RC)-COR5C; -N(RC)-SO2-NR6CR6CC; en donde RC se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro, fenilo y -CN; y alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR1c y -NR2cR2cc; R1C y R3C se seleccionan cada uno del grupo que consiste en hidrógeno; -C(=O)NR3cR3cc; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro, fenilo, Het1 y - CN; alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR4c y -NR5cR5cc; y heterociclilo no aromático, de 4 a 7 miembros, enlazado a C que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4C y R6C se seleccionan cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en NR6cR6cc, Ar y Het1; R2C se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con Ar o Het1; Ar; Het1; Het2; y un sistema espirocarbobicíclico saturado, de 7 a 10 miembros; R5C se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -NR2cR2cc, Ar o Het1; Ar; Het1; Het2; y un sistema espirocarbobicíclico saturado, de 7 a 10 miembros; en donde R1c, R2c, R2cc, R3c, R3cc, R4c, R5c y R5cc se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; y R6c y R6cc se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1- 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NHCalquilo C1-4 y ciclopropilo; y R4CC y R6CC se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1- 4 opcionalmente sustituido con Ar o Het1; Ar; Het1; Het2; y un sistema espirocarbobicíclico saturado, de 7 a miembros; o R4C y R4CC, o R6C y R6CC, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un Het2 enlazado a N; o (d) L se selecciona de -N(RD)-CR1DR1DD- y-N(RD)-CR1DR1DD-CR2DR2DD-; en donde RD se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro y -CN; y alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de -OR1d y -NR2dR2dd; en donde R1d , R2d y R2dd se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; R1D, R1DD, R2D y R2DD se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; y R3 se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** en donde R3D, R4D y R5D se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente -OH, -Oalquilo C1-6, o un sustituyente -NH2; o (e) --L-R3 es **(Ver fórmula)** , en donde RE se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; R1E se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y alquilo C1-4; y R2E se selecciona del grupo que consiste en fluoro, -Oalquilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro; o R1E y R2E están unidos al mismo átomo de carbono y juntos forman un cicloalquilo C3-5 o un heterociclilo de 4 a 6 miembros, enlazado a C que contiene al menos un átomo de oxígeno; y R3E se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente fluoro o un sustituyente -CN; y alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR4E y -NR5ER5EE; en donde R4E, R5E y R5EE se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro, -CN y - C(=O)NR6ER6EE; alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR7E y -NR8ER8EE; y heterociclilo no aromático, de 4 a 7 miembros, enlazado a C que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde R6E, R6EE, R7E, R8E y R8EE se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; y donde Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -CN, -OR4, -NR5R5', -C(=O)NR5R5' y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro, -CN, -OR6, -NR7R7' y -C(=O)NR8R8'; Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 4- o 5-tiazolilo, isotiazolilo e isoxazolilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -CN, -OR4, -NR5R5' y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro, -CN, -OR6, - NR7R7' y -C(=O)NR8R8'; y Het2 es un heterociclilo no aromático, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -CN, -OR4, -NR5R5' y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro, -CN, -OR6, - NR7R7' y -C(=O)NR8R8'; en donde R4, R5, R5', R6, R7, R7', R8 y R8' se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fluoro y -C(=O)NR9R9'; y alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en - OR10 y -NR11R11'; en donde R9, R9', R10, R11 y R11' se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; y heterociclilo no aromático, de 4 a 7 miembros, enlazado a C que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.