Patent AR-067837-A1 (AR)
Title: Conjugados de farmaco-ligando y sustratos farmaco-escindibles, composiciones que los contienen; utiles en el tratamiento de tumores y cancer
Inventor: ZHANG QIAN
Filed: 2007-12-28
Abstract: Conjugados de fármaco-ligando y sustratos fármaco-escindibles que son citotoxinas potentes. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) en donde L1 es un enlazador auto-inmolativo; m es un entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; F es un enlazador que comprende la estructura (2) donde AA1 es uno o más miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino ácidos naturales y alfa-amino ácidos no naturales; c es un entero de 1 a 20; L2 es un enlazador auto-inmolativo y comprende la estructura (3) donde cada R17, R18, y R19 es seleccionado independientemente de H, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, heteroalquilo sustituido, heteroalquilo no sustituido, arilo sustituido y arilo no sustituido, y w es un entero de 0 a 4; o es 1, L4 es un miembro enlazador, p es 0 o 1; X4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de grupos funcionales reactivos protegidos, grupos funcionales reactivos no protegidos, marcadores detectables, y agentes orientadores; y D comprende la estructura (4) donde el sistema de anillo A es un miembro seleccionado de un grupo arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y grupos heterocicloalquilo sustituidos o no sustituidos, E y G son miembros independientemente seleccionados de H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, un heteroátomo, un enlace simple, o E y G se juntan para formar un sistema de anillo seleccionado de arilo sustituido o arilo no sustituido, heteroarilo sustituido o heteroarilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o heterocicloalquilo no sustituido; X es un miembro seleccionado de O, S y NR23; R23 es un miembro seleccionado de H, alquilo sustituido o alquilo no sustituido, heteroalquilo sustituido o heteroalquilo no sustituido, y acilo; R3 es OR11; en donde R11 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, heteroalquilo sustituido, heteroalquilo no sustituido, monofosfatos, difosfatos, trifosfatos, sulfonatos, acilo, C(O)R12R13, C(O)OR12, C(O)NR12R13, P(O)(OR12)2, C(O)CHR12R13, SR12 y SiR12R13R14; en el cual R12, R13, y R14 son miembros independientemente seleccionados de H, alquilo sustituido o alquilo no sustituido, heteroalquilo sustituido o heteroalquilo no sustituido, arilo sustituido o arilo no sustituido, donde R12 y R13 juntos con el átomo de C o N al cual están enlazados son unidos opcionalmente para formar un sistema de anillo heterocicloalquil sustituido o no sustituido el cual tiene de 4 a 6 miembros, conteniendo opcionalmente 2 o más heteroátomos; R4, R4', R5 y R5' son miembros seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo sustituido o alquilo no sustituido, arilo sustituido o arilo no sustituido, heteroarilo sustituido o heteroarilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o heterocicloalquilo no sustituido, halogenos, NO2, NR15R16, NC(O)R15, OC(O)NR15R16, OC(O)OR15, C(O)R15, SR15,OR15, CR15=NR16, y O(CH2)nN(CH3)2, o cualquier par adyacente de R4, R4', R5 y R5', junto con los átomos de C a los cuales están enlazados, se enlazan para formar un sistema de anillo cicloalquil o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, teniendo de 4 a 6 miembros; donde n es un entero de 1 a 20; R15 y R16 son independientemente seleccionados de H, heteroalquilo sustituido o heteroalquilo no sustituido, arilo sustituido o arilo no sustituido, heteroarilo sustituido o heteroarilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o heterocicloalquilo no sustituido, o peptidilo sustituido o peptidilo no sustituido, donde R15 y R16 junto con el átomo de N al cual están enlazados, rejuntan opcionalmente para formar un sistema de anillo heterocicloalquilo sustituido o heterocicloalquilo no sustituido de 4 a 6 miembros, conteniendo opcionalmente dos o más heteroátomos; R6 es un enlace simple el cual está presente o ausente y cuando los R6 y R7 presentes se juntan para formar un anillo ciclopropilo; y R7 es CH2-X1 o -CH2- unidos en dicho anillo ciclopropilo con R6, donde X1 es un grupo saliente, donde R11 enlaza dicho fármaco a L1, si está presente, o a F, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.