Patent ES-2369541-T3 (ES)
Title: Inhibidores de quinasa p38 basados en heterociclos de 5 miembros.
Inventor: FRYSZMAN OLGA
IPC: A61K31/415
Filed: 2004-06-24
Granted: 2011-12-01
Abstract: Un compuesto de la fórmula: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la cual es una sal, un solvato o un hidrato del mismo, o, en donde: R1 es hidrógeno, acilo o -P(O)(OH)2; R2 es hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxi opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido heterocicliloxi, o alquilamino; G es un arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o un anillo heterociclilo opcionalmente fusionado a un anillo fenilo, y está sustituido con R3 y R4, asumiendo que el anillo heterociclilo está enlazado al grupo carbonilo a través de un átomo de carbono del anillo, o G es OR83 o NR81; B es un anillo arilo o heteroarilo; C es pirazol o imidazol; D es heteroarilo, heteroarilo opcionalmente sustituido o -C(O)NR80R81; cada R80 y R81 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, hidroxi, heteroarilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o juntos forman alquileno o heteroalquileno opcionalmente sustituido; R83 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 se selecciona del grupo consistente de: (a) amino, alquilamino o dialquilamino; (b) acilamino; (c) heterociclilo opcionalmente sustituido; (d) arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; (e) heteroalquilo; (f) heteroalquenilo; (g) heteroalquinilo; (h) heteroalcoxi; (i) heteroalquilamino; (j) heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; (k) heterociclilaalquenilo opcionalmente sustituido; (l) heterociclilaalquinilo opcionalmente sustituido; (m) heterociclilalcoxi o heterocicliloxi opcionalmente sustituidos; (n) heterociclilalquilamino opcionalmente sustituido; (o) heterociclilalquilcarbonilo opcionalmente sustituido; (p) heteroalquilcarbonilo; (q) -NHSO2R6 donde R6 es alquilo, heteroalquilo o heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos; (r) -NHSO2NR7R8 donde R7 y R8 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo o heteroalquilo; (s) -Y-(alquilen)-R9 donde: Y es un enlace sencillo, -O-, -NH- o -S(O)n- (donde n es un entero que va de 0 a 2); y R9 es halo, ciano, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -COOH, -COR10, -COOR11, -CONR12R13, -SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17 o -NHSO2NR18R19, donde R10 es alquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos, R11 es alquilo, y R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 y R19 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo o heteroalquilo; (t) -C(=NR20)(NR21R22) donde R20, R21 y R22 representa independientemente hidrógeno, alquilo o hidroxi, o R20 y R21 son juntos -(CH2)n-donde n es 2 o 3 y R22 es hidrógeno o alquilo; (u) -NHC(X)NR23R24 donde X es -O- o -S-, y R23 y R24 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo o heteroalquilo; (v) -CONR25R26 donde R25 y R26 representa independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo o heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos, o R25 y R26 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterociclilo opcionalmente sustituidos; (w) -S(O)nR27 donde n es un entero que va de 0 a 2, y R27 es alquilo, heteroalquilo, heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos o -NR28R29 whereR28 andR29 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo o heteroalquilo; (x) cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo y cicloalquilalquinilo, todos sustituidos opcionalmente con alquilo, halo, hidroxi o amino; (y) arilaminoalquileno o heteroarilaminoalquileno; (z) Z-alquilen-NR30R31 o Z-alquilen-OR32 donde Z es -NH-, -N(alquilo inferior)- o - O-, y R30, R31 y R32 son independientemente uno de otro, alquilo o heteroalquilo; (aa) -OC(O)-alquilen-CO2H o -OC(O)-NR'R" donde R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo; (bb) heteroarilalquenileno o heteroarilalquinileno; (cc) hidrógeno; (dd) halo; (ee) pseudohalo; (ff) hidroxi; (gg) alcoxi opcionalmente sustituido; (hh) C(L)R40, donde L es O, S o NR55; R40 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, C(L)R56, halo pseudohalo, OR55, SR55, NR57R58 o SiR52R53R54; donde R52 R53 y R54 se seleccionan como en (i) o (ii) como sigue (i) R52, R53 y R54 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR55 o NR62R63; o (ii) cualesquiera dos de R52, R53 y R54 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; y el otro se selecciona como en (i); R55 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo o heterociclilo; R56 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR55 o NR64R65; donde R64 y R65 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo5 , heterociclilo, OR66 o NR62R63, o R64 y R65 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, donde R66 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo o heterociclilo; R57 y R58 se seleccionan como en (i) o (ii) como sigue (i) R57 y R58 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR55, NR67R68 o C(L)R69, donde R67 y R68 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo o heterociclilo, o forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; y R69 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR70 o NR62R63, donde R70 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo; o (ii) R57 y R58 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, o alquilenocialquileno; R62 y R63 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, o R62 y R63 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; (ii) alquilo opcionalmente sustituido; y (jj) ciano; R4 se selecciona del grupo consistente de: (a) hidrógeno; (b) halo; (c) alquilo; (d) alcoxi; y (e) hidroxi; o R3 y R4, los cuales sustituyen átomos adyacentes en un anillo, forman juntos alquilenedioxi, tioalquilenoxi o alquileneditioxi; R5 se selecciona del grupo consistente de (a) hidrógeno; (b) halo; (c) alquilo; (d) haloalquilo; (e) tioalquilo; (f) hidroxi; (g) amino; (h) alquilamino; (i) dialquilamino; (j) heteroalquilo; (k) heterociclo opcionalmente sustituido; (l) heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; (m) heterociclilalcoxi opcionalmente sustituido; (n) alquilsulfonilo; (o) aminosulfonilo, mono-alquilaminosulfonilo o di- alquilaminosulfonilo; (p) heteroalcoxi; 5 i; y (q) carboxi; R6 se selecciona del grupo consistente de: (a) hidrógeno; (b) halo; (c) alquilo; y (d) alcoxi.