Patent AR-068807-A1 (AR)
Title: Procedimiento de preparacion de benzodiazepinas.
Inventor: KRUEGER THOMAS
Filed: 2008-08-12
Abstract: Reivindicacion 1: Procedimiento para preparar compuestos de la formula general (1) en la cual R1 representa H, alquilo C1-3, C(O)-O-bencilo, C(O)-O-terc-butilo o bencilo; R2 significa una amina secundaria -NR2.1R2.2, pudiendo estar seleccionados R2.1 y R2.2, de manera independiente entre sí, del grupo consistente en alquilo C1-3 y bencilo, o bien el grupo -NR2.1R2.2 forma en conjunto una amina cíclica que puede estar seleccionada del grupo compuesto por morfolin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, 1-bencilpiperazin-4-ilo, 1-(alquil C1-3-carbonil)-piperazin-4-ilo, 1-(terc-butiloxicarbonil)-piperazin-4-ilo, 1-(benciloxicarbonil)-piperazin-4-ilo, piperidin-1-ilo y pirrolidin-1-ilo; que comprende los pasos de: (a) reaccion de un éster etílico del ácido glicolico de la formula general (2) en la que R3 representa un grupo alquilo con un reactivo para introducir un grupo protector, eventualmente en presencia de un ácido y en un disolvente aprotico no polar, en un éster de la formula general (3) en la cual PG un grupo protector, y R3 representa un grupo alquilo C1-6; (b) mezcla de un éster obtenido en (a) de la formula general (3) con un disolvente y reaccion en presencia de una base fuerte con un compuesto de la formula general (4) en la que R1 se define como se menciono previamente; (c) mezcla de un compuesto obtenido en (b) de la formula general (5) en la que PG, R1 y R3 se definen como se menciono previamente, con un disolvente y adicion de una base fuerte; (d) eventualmente recristalizacion de un compuesto obtenido en (c) de la formula general (6) en la cual PG un grupo protector; R1 representa H, alquilo C1-3, C(O)-O-bencilo, C(O)-O-terc-butilo o bencilo; R4 representa un grupo H2N+(R4.1)2, HN+(R4.1)3 o M+; R4.1 representa bencilo, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, en donde los radicales R4.1 pueden ser iguales o diferentes; y M+ un cation metálico seleccionado de Na+, K+ y Li+, a partir de un disolvente polar y aislamiento del compuesto obtenido; (e) mezcla de un compuesto obtenido en (d) de la formula general (6) con un disolvente y adicion de un ácido a baja temperatura; (f) separacion de un grupo protector PG de un compuesto obtenido en (e) de la formula general (7) en la que PG y R1 se definen como se menciono previamente; (g) reduccion de un compuesto obtenido en (f) de la formula general (8) en la que R1 se define como se menciono previamente, en presencia de una base en un compuesto de la formula general (9) en la que R1 se define como se menciono previamente; (h) aislamiento de un compuesto obtenido en (g) de la formula general (9) en forma de una sal alcalina de la formula general (10) en la que R1 se define como se menciono previamente y M+ es un cation metálico seleccionado del .grupo compuesto por Li+, Na+ y K+, por adicion de una correspondiente lejía, que está seleccionada del grupo compuesto por hidroxido de litio, hidroxido de sodio e hidroxido de potasio; (i) acoplamiento de un compuesto obtenido en (h) de la formula general (10) con un compuesto de la formula general (11) en la que R5 representa un radical imidazol o triazol, que está unido a través de un átomo de nitrogeno; (j) reaccion de un producto obtenido en el paso (i) de la formula general (12) en la que R1 se define como se menciono previamente, con un compuesto de las formulas generales (13) en la que R2 se define como se menciono previamente y n es una de las cifras 0, 1, 2 o 3; (k) para preparar compuestos de la formula general (1), en la que es un átomo de hidrogeno, eventualmente luego separacion de un grupo protector existente de un compuesto de la formula general (1), en la que R1 representa C(O)-O-bencilo, C(O)-O-terc-butilo o un radical bencilo; y (l) eventualmente reaccion de un compuesto obtenido en (k) de la formula general (1), en la que R1 representa un átomo de hidrogeno. con un ácido de tolerancia fisiologica en un disolvente polar en una correspondiente sal, recristalizacion y aislamiento de la correspondiente sal. Reivindicacion 5: compuestos de la formula general (5)en la cual PG un grupo protector; R1 representa H, alquilo C1-3, C(O)-O-bencilo, C(O)-O-terc-butilo o bencilo; y R3 es alquilo C1-6. Reivindicacion 8: Procedimiento para preparar compuestos de la formula general (5) en la cual PG un grupo protector; R1 representa H, alquilo C1-3, C(O)-O-bencilo, C(O)-O-terc-butilo o bencilo; y R3 es alquilo C1-6, caracterizado porque (a) se hace reaccionar un éster de ácido glicolico de la formula general (2) en la que R3 representa un grupo alquilo C1-6, con un reactivo para introducir un grupo protector, eventualmente en presencia de un ácido, en un disolvente aprotico no polar, en un éster de la formula general (3) en la cual PG un grupo protector, y R3 representa un grupo alquilo C1-6; (b) se mezcla de un éster obtenido en (a) de la formula general (3) con un disolvente y se hace reaccionar en presencia de una base fuerte con un compuesto de la formula general (4) en la que R1 se define como se menciono previamente y (c) eventualmente se recristaliza un compuesto de a formula general (5) obtenido de esta manera en el paso (b) en la que PG, R1 y R3 se definen como se menciono previamente. Reivindicacion 9: Compuestos de la formula general (6) en la cual PG un grupo protector; R1 representa H, alquilo C1-3, C(O)-O-bencilo. C(O)-O-terc-butilo o bencilo; R4 representa un grupo H2N+(R4.1)2, HN+(R4.1)3 o M+; R4.1 bencilo, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; y M+ un cation metálico seleccionado de Na+, K+ y Li+. Reivindicacion 13: Procedimiento para preparar compuestos de formula general (6) en la cual PG un grupo protector; R1 representa H, alquilo C1-3, C(O)-O-bencilo, C(O)-O-terc-butilo o bencilo; R4 representa un grupo H2N+(R4.1)2, HN+(R4.1)3 o M+; R4.1 es bencilo, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; y M+ un cation metálico seleccionado de Na+, K+ y Li+, caracterizado porque (a) un compuesto de la formula general (5) en la que PG, R1 y R3 se definen como se menciono previamente, se mezcla con un disolvente polar y se anade una base inorgánica fuerte; y (b) luego se aísla un compuesto de la formula general (6) obtenido en (a) en la que PG, R1 y R4 se definen como se menciono previamente. Reivindicacion 14: Procedimiento para preparar compuestos de formula general (13) en la cual n es una de las cifras 1, 2 o 3 y R2 significa una amina secundaria -NR2.1R2.2, pudiendo estar seleccionados R2.1 y R2.2, de manera independiente entre sí, del grupo consistente en alquilo C1-3 y bencilo, o bien el grupo -NR2.1R2.2 forma en conjunto una amina cíclica que puede estar seleccionada del grupo compuesto por morfolin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, 1-bencilpiperazin-4-ilo, 1-(alquil C1-3-carbonil)-piperazin-4-ilo, 1-(terc-butiloxicarbonil)-piperazin-4-ilo, 1-(benciloxicarbonil)-piperazin-4-ilo, piperidin-1-ilo y pirrolidin-1-ilo; que comprende los pasos de (a) reaccion de 1-bencilpiperidona con una amina de la formula general (14): H-NR2.1R2.2 en la que R2.1 y R2.2 se definen como se menciono previamente, en un disolvente con separacion de agua; (b) reduccion a presion y en presencia de un catalizador y aislamiento del producto obtenido de la formula general (15) en la que n, R2.1y R2.2 se definen como se menciono previamente, por adicion de ácido clorhídrico; (c) separacion del grupo protector de bencilo de un compuesto de la formula general (15) obtenido en (b) y aislamiento de un compuesto de la formula general (16) en la que n, R2.1 y R2.2 se definen como se menciono previamente, y (d) eventual reaccion de un compuesto de la formula general (16) obtenido en (c) en la que n representa la cifra 0, mediante adicion de ácido clorhídrico en un disolvente para dar un compuesto de la formula general (16), en la que n significa una de las cifras 1, 2 o 3.