Patent CO-5160337-A1 (CO)
Title: Inhibidores de aspartilo proteasa proteasa
Inventor: HALE MICHAEL ROBIN
IPC: A61K/
Filed: 2000-06-08
Abstract: Un compuesto de la fórmula (I):<EMI FILE="00042752_1" ID="1" IMF=JPEG >y sus sales farmacéuticamente aceptables;en donde:A se selecciona a partir de H; Ht; -R1-Ht; -R1-C1-C6 alquilo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de hidroxi, -CN, alcoxi C1-C4, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2, -SO2-R2 o -CO-N(R2)2; -R1-C2-C6 alquenilo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi C1-C4, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2 o -CO-N(R2)2; o R7; cada R1 se selecciona independientemente de -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O) o -NR2-C(O)-C(O)-; Cada Ht se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-C7; cicloalquenilo C5-C7; arilo C6-C14; o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, N(R2), O, S y S(O)n; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente fusionado a Q; y en donde cada miembro de dicho Ht está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)3-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -N(R2)-C(O)O-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, metilenedioxi, -N(R2)-S(O)2(R2), halógeno, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) o -N(R7)2; cada R2 se selecciona independientemente de H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con un sistema de anillo carboxíclico insaturado, parcialmente saturado o saturado de 3 a 7 miembros; o un anillo heterocíclico insaturado, parcialmente saturado o saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)n o N(R2); en donde cualquiera de dichos sistemas de anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de -OR8, -O-arilalquilo, -SR8, -S-arilalquilo, -N(H)R8, -N(alquilo C1-C4)R8, -N(H)-arilalquilo, -N(alquilo C1-C4)-arilalquilo, oxo, -O-(alquilo C1-C4), OH, alquilo C1-C4, -SO2H, -SO2-(alquilo C1-C4), -SO2-NH2, SO2-NH(alquilo C1-C4), -SO2-N(alquilo C1-C4)2, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH-C(O)H, -N(alquilo C1-C4)-C(O)H, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, alquilo -C1-C4-OH, -OH, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C1-C4, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, halógeno o -CF3;- 2 -cada R3 se selecciona independientemente de H, Ht, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C5-C6; en donde cualquier miembro de dicho R3, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OR2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)n-N(R2)2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)O(R2), -N(R2)-C(O)N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, Ht, -CN, -SR2, -C(O)OR2, N(R2)-C(O)-R2;cada n es independientemente 1 ó 2;G, cuando está presente, se selecciona de H, R7 o alquilo C1-C4, o, cuando G es alquilo C1-C4, G y R7 están unidos el uno al otro ya sea directamente o a través de una unión C1-C3 para formar un anillo heterocíclico; ocuando G no está presente (por ejemplo, cuando x en (G)x es 0), entonces el nitrógeno al cual G está unido se encuentra directamente unido al grupo R7 en -OR7 con el desplazamiento concomitante de uno de los grupos -ZM de R7;D se selecciona de alquilo C1-C6 el cual está sustituido con Q, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C6, -R3, -O-Q o Q; alquenilo C2-C4 el cual está sustituido con Q, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OR2, -S-Ht, -R3, -O-Q o Q; cicloalquilo C3-C6, el cual está opcionalmente sustituido con o fusionado a Q; o cicloalquenilo C5-C6, el cual está opcionalmente sustituido con o fusionado a Q;cada Q se selecciona independientemente de un sistema de anillo carboxíclico insaturado, parcialmente saturado, o saturado de 3 a 7 miembros; o un anillo heterocíclico insaturado, parcialmente saturado, o saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)n o N(R2); en donde Q contiene un sustituyente seleccionado de -OR2, -OR8, -O-arilalquilo, -SR8, -S-arilalquilo, N-(R2)R8, -N(R2)-arilalquilo y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de oxo, -OR8, -O-arilalquilo -SR8, -S-arilalquilo, -N(R2)R8, -N(R2)-arilalquilo, -OR2, -R2, -SO2R2, -SO2-N(R2)2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -OH, (C1-C4)-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, halógeno o -CF3;cada R8 se selecciona independientemente de Ht, una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo -C1-C15 recta o ramificada, en donde de uno a cinco átomos de carbono en dicho alquilo, alquenilo o alquinilo se reemplazan independientemente por W, o en donde de uno a cinco átomos de carbono en dicho alquilo, alquenilo o alquinilo se sustituyen con Ht; y en donde R8 está sustituido adicionalmente y opcionalmente con uno o más grupos independientemente seleccionados de -OH, -SCH3, -CN, -CF3, -N(R2)2, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi-C1-C4; Ht; -O-Ht; -NR2-CO-N(R2)2; -CO-N(R2)2; -R1-alquenilo-C2-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi C1-C4, Ht,-O-Ht, NR2-CO-N(R2)2 o -CO-N(R2)2; o R7;en donde W es -O-, -NR2-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(=NR2)-, -S(O)2-, -NR2-S(O)2-, -S(O)2-NR2-, -NR2-C(O)O-, -O-C(O)NR2-, -NR2-C(O)NR2-, -NR2-C(S)NR2-, -CONR2, -NR2C(O)-, -C(S)NR2, -NR2C(S)-, -NR2-C(=N-CN)-NR2-, -NR2C(=N-CN)O- o -C(O)O-; D= se selecciona de alquilo C1-C15, alcoxi C1-C15, alquenilo C2-C15, alqueniloxi C2-C15, alquinilo C2-C15, o alquiniloxi C2-C15, en donde D=opcionalmente comprende uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Ht, oxo, halógeno, -CF3, -OCF3, -NO2, azido, -SH, -SR3, -N(R3)-N(R3)2, -O-N(R3)2, -(R3)N-O-(R3), -N(R3)2, -CN, -CO2R3, -C(O)-N(R3)2, -S(O)n-N(R3)2, -N(R3)-C(O)-R3, -N(R3)-C(O)-N(R3)2, -C(O)-R3, -S(O)n-R3, -N(R3)-S(O)n(R3), -N(R3)-S(O)n-N(R3)2, -S-NR3-C(O)R3, -C(S)N(R3)3, -C(S)R3, -NR3-C(O)OR3, -O-C(O)OR3, -O-C(O)N(R3)2, -NR3-C(S)R3, =N-OH, =N-OR3, =N-N(R3)2, =NR3, =NNR3C(O)N(R3)2, =NNR3C(O)OR3, =NNR3S(O)n-N(R3)2, -NR3-C(S)OR3, -NR3-C(S)N(R3)2, -NR3-C?=N(R3)?-N(R3)2, -N(R3)-C?=N-NO2?-N(R3)2, -N(R3)-C?=N-NO2?-OR3, -OC(O)R3, -OC(S)R3, -OC(O)N(R3)2, -C(O)N(R3)-N(R3)2, -N(R3)-N(R3)-N(R3)C(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -OC(S)N(R3)2, -OC(S)N(R3)(R3), o -PO3-R3; E se selecciona de Ht; O-Ht; Ht-Ht; Ht fusionado con Ht; -O-R3; -N(R2)(R3); -N(R2)-Ht; alquilo C1-C6, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 o Ht; alquenilo C2-C6, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 o Ht; carbociclo saturado C3-C6, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 o Ht; o carbociclo insaturado C5-C6, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 o Ht;cada R4 se selecciona independientemente de -R2, -OR2, -OR3, -SR2, -SOR2, -SO2R2, -CO2R2, -OC(O)-R2, -C(O)-N(R2)2, -C(O)-NR2(OR2), -S(O)2-N(R2)2, halógeno, -NR2-C(O)-R2, -NR2-OR2, -N(R2)2 o -CN;cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno,<EMI FILE="00042752_2" ID="2" IMF=JPEG >en donde cada M se selecciona independientemente de H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)2, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, o -R6; en donde de 1 a 4 de los radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo, otro - 3 -diferente de -CH2 que está unido a Z, se reemplaza opcionalmente por un grupo heteroátomos seleccionado de O, S, S(O), S(O2), O N(R2); y en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 se reemplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado de oxo, alquilo-C1-C4, -N(R2)2, -N(R2)3, -OH, -O-(alquilo C1-C4), -CN, -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), halógeno, -CF3, o -NO2; M= es H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, o R6; en donde de 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S(O), S(O2), o N(R2); en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 se reemplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR2, alquilo-C1-C4, -N(R2)2, -N(R2)3, -OH, -O-(alquilo C1-C4), -CN, -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), halógeno, -CF3, o -NO2;x es O o 1;Z es O, S, N(R2)2, o, cuando M no está presente, es H.Y es P o S;X es O o S; yR9 es C(R2)2, O o N(R2); y en donde cuando Y es S, Z no es S; yR6 es un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico insaturado, parcialmente saturado, o saturado de 5 a 6 miembros o un anillo a un sistema de anillo bicíclico insaturado, parcialmente saturado, o saturado de 8 a 10 miembros; en donde cualquiera de dichos sistemas de anillo heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados O, N, S, S(O)n o N(R2); y en donde cualquiera de dichos sistemas de anillos opcionalmente contienen de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo C1-C4, -O-(alquilo C1-C4) o -O-C(O)-(alquilo C1-C4).