Patent AR-109919-A1 (AR)
Title: Compuestos pirazolo[1,5-a]piridina sustituida como inhibidores de ret quinasa
Inventor: REN LI
IPC: C07D471/08
Filed: 2017-10-10
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este, en donde: X¹, X², X³ y X⁴ son independientemente CH, CF, CCH₃ o N, en donde cero, uno o dos de X¹, X², X³ y X⁴ es N; A es H, CN, Cl, CH₃-, CH₃CH₂-, ciclopropilo, -CH₂CN o -CH(CN)CH₃; B es (a) hidrógeno, (b) alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 3 fluoros, (c) hidroxi alquilo C₂₋₆-, en donde la porción alquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 fluoros o un anillo cicloalquilideno C₃₋₆, (d) dihidroxi alquilo C₃₋₆-, en donde la porción alquilo se sustituye opcionalmente con un anillo cicloalquilideno C₃₋₆, (e) (alcoxi C₁₋₆)alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 3 fluoros, (f) (R¹R²N)alquilo C₁₋₆, en donde la porción alquilo se sustituye opcionalmente con OH, y en donde R¹ y R² son independientemente H o alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido con 1 - 3 fluoros); (g) hetAr¹alquilo C₁₋₃, en donde hetAr¹ es un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N, O y S y se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes alquilo C₁₋₆ independientemente seleccionados; (h) (cicloalquilo C₃₋₆)alquilo C₁₋₃, en donde el cicloalquilo se sustituye opcionalmente con OH, (i) (hetCycᵃ)alquilo C₁₋₃, (j) hetCycᵃ-; (k) cicloalquilo C₃₋₆, en donde el cicloalquilo se sustituye opcionalmente con OH, (I) (alquilo C₁₋₄)C(=O)O-alquilo C₁₋₆, en donde cada una de las porciones alquilo C₁₋₄ y alquilo C₁₋₆ es opcionalmente e independientemente sustituida con 1 - 3 fluoros, o (m) (R¹R²N)C(=O)alquilo C₁₋₆-, en donde R¹ y R² son independientemente H o alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido con 1 - 3 fluoros); hetCycᵃ- es un anillo heterocíclico de 4 - 6 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N y O y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de OH, alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido con 1 - 3 fluoros), hidroxialquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, (alquilo C₁₋₆)C(=O)-, (alcoxi C₁₋₆)alquilo C₁₋₆ y fluoro, o en donde hetCycᵃ está sustituido con oxo; el anillo D es (i) un anillo heterocíclico de 4 - 7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno, (ii) un anillo heterocíclico puenteado de 7 - 9 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y tiene opcionalmente un tercer heteroátomo del anillo que es oxígeno, (iii) un anillo heteroespirocíclico de 7 - 11 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno, o (iv) un anillo heterocíclico fusionado saturado de 9 - 10 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno del anillo, en donde cada uno de dichos anillos se sustituye opcionalmente con (a) uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de halógeno, OH, alquilo C₁₋₃ que se sustituye opcionalmente con 1 - 3 fluoros, o alcoxi C₁₋₃ que se sustituye opcionalmente con 1 - 3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C₃₋₆, o (c) un grupo oxo; E es (a) hidrógeno, (b) alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 3 fluoros, (c) (alcoxi C₁₋₆)alquilo C₁₋₆- opcionalmente sustituido con 1 - 3 fluoros, (d) (alquilo C₁₋₆)C(=O)-, en donde la porción alquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 fluoros o con un sustituyente RᵍRʰN-, en donde Rᵍ y Rʰ son independientemente H o alquilo C₁₋₆, (e) (hidroxi alquilo C₂₋₆)C(=O)- opcionalmente sustituido con 1 - 3 fluoros, (f) (alcoxi C₁₋₆)C(=O)-, (g) (cicloalquilo C₃₋₆)C(=O)-, en donde el cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, OH, y (alcoxi C₁₋₆)alquilo C₁₋₆-, o el cicloalquilo se sustituye con un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N y O, (h) Ar¹alquilo C₁₋₆-, (i) Ar¹(alquilo C₁₋₆)C(=O)-, en donde la porción alquilo se sustituye opcionalmente con OH, hidroxialquilo C₁₋₆-, alcoxi C₁₋₆, RᵐRⁿN- o RᵐRⁿN-CH₂-, en donde cada Rᵐ y Rⁿ es independientemente H o alquilo C₁₋₆, (j) hetAr²alquilo C₁₋₆-, en donde la porción alquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 fluoros, (k) hetAr²(alquilo C₁₋₆)C(=O)-, en donde la porción alquilo se sustituye opcionalmente con OH, hidroxialquilo C₁₋₆- o alcoxi C₁₋₆, (l) hetAr²C(=O)-, (m) hetCyc¹C(=O)-, (n) hetCyc¹alquilo C₁₋₆-, (o) R³R⁴NC(=O)-, (p) Ar¹N(R³)C(=O)-, (q) hetAr²N(R³)C(=O)-, (r) (alquilo C₁₋₆)SO₂-, en donde la porción alquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 fluoros, (s) Ar¹SO₂-, (t) hetAr²SO₂-, (u) N-(alquilo C₁₋₆)piridinonilo, (v) Ar¹C(=O)-, (w) Ar¹O-C(=O)-, (x) (cicloalquilo C₃₋₆)(alquilo C₁₋₆)C(=O)-, (y) (cicloalquilo C₃₋₆)(alquilo C₁₋₆)SO₂-, en donde la porción alquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 fluoros, (z) Ar¹(alquilo C₁₋₆)SO₂-, (aa) hetCyc¹-O-C(=O)-, (bb) hetCyc¹CH₂C(=O)-, (cc) hetAr², o (dd) cicloalquilo C₃₋₆; Ar¹ es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido con 1 - 3 fluoros), alcoxi C₁₋₆ (opcionalmente sustituido con 1 - 3 fluoros), RᵉRᶠN-, en donde Rᵉ y Rᶠ son independientemente H o alquilo C₁₋₆, (RᵖRqN)alcoxi C₁₋₆-, en donde Rᵖ y Rq son independientemente H o alquilo C₁₋₆, y (hetArᵃ)alquilo C₁₋₆-, en donde hetArᵃ es un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 2 átomos de nitrógeno del anillo, o Ar¹ es un anillo fenilo fusionado a un anillo heterocíclico de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N y O; hetAr² es un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N, O y S o un anillo heteroarilo bicíclico de 9 - 10 miembros que tiene 1 - 3 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde hetAr² se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido con 1 - 3 fluoros), alcoxi C₁₋₆ (opcionalmente sustituido con 1 - 3 fluoros), (alcoxi C₁₋₆)alquilo C₁₋₆- (opcionalmente sustituido con 1 - 3 fluoros), RᵉRᶠN-, en donde Rᵉ y Rᶠ son independientemente H o alquilo C₁₋₆, OH, (alcoxi C₁₋₆)alcoxi C₁₋₆- y cicloalquilo C₃₋₆; hetCyc¹ es un es un anillo heterocíclico saturado de 4 - 6 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N, O y S en donde el anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C₁₋₆ y halógeno; R³ es H o alquilo C₁₋₆; y R⁴ es alquilo C₁₋₆.