Patent AR-040404-A1 (AR)
Title: Derivados de indolizina 1,2,3 substituida, inhibidores de los fgfs, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen
Inventor: BADORC ALAIN
IPC: A61P19/08
Filed: 2003-04-02
Abstract: Procedimiento para la preparación de los compuestos, composición farmacéutica que los contiene. Los compuestos son inhibidores de los FGFs (factor básico de crecimiento de los fibroblastos). Ha sido demostrada la capacidad de inhibir la angiogénesis patológica in vivo de estos compuestos. Los FGFs afectan la angiogénesis tumoral y desempenan un papel preponderante sobre el crecimiento de tumores y también sobre los fenómenos de metástasis. Reivindicación 1: Compuestos de fórmula (1) en la cual R1 representa un radical hidroxi, un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono o un radical de fórmula: NR5R6; -NH-SO2-Alk; -NH-SO2-Ph; -N(Alk)-CO-Ph; -NH-CO-NH-Ph; -NH-CO-Alk; -NH-CO2-Alk; -O-(CH2)n-cAlk; -O-Alk-COOR7; -O-Alk-O-R8; -O-Alk-OH; -O-Alk-C(NH2): NOH; -O-AlkNR5R6; -O-Alk-CN; -O-(CH2)nPh; -O-Alk-CO-NR5R6; -CO-NH-(CH2)m-COOR7; -CO-NH-Alk en las cuales Alk representa un radical alquilo o un radical alquileno lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono cAlk representa un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; n representa un número entero de 0 a 5; m representa un número entero de 1 a 5; R5 y R6 idénticos o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo; R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, R8 representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical -CO-Alk; Ph representa un radical fenilo eventualmente substituido por uno o varios átomos de halógeno, por uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, por uno o varios radicales carboxi, por uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono; R2 representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fenilo eventualmente substituido por uno o varios átomos de halógeno, por uno o varios radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, por uno o varios radicales carboxi o por uno o varios radicales alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono; A representa un radical -CO-, -SO- o -SO2-; R3 y R4 idénticos o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi de 1 r 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical carboxi, un radical alcoxicarbonilo de 2 r 6 átomos de carbono, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical hidroxiamino, un radical de fórmula: -Alk-COOR7; -NR5R6; -NH-Alk-COOR7; -NH-COO-Alk; -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10; -N(R11)-SO2-Alk; N(R11)-Alk-NR5R6; -N(R11)-CO-Alk-NR9R10; -N(R11)-CO-Alk; -NH-Alk-HetN; -O-AlkNR9R10; -O-Alk-CO-NR5R6; -O-Alk-HetN en los cuales n, m, Alk, R5, R6, y R7, tienen la significación dada precedentemente para R1 y; R9 y R10 idénticos o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R R11 representa un átomo de hidrógeno o un radical -Alk-COOR12 donde R12 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo; HetN representa un heterociclo de 5 o 6 eslabones que comprenden al menos un átomo de nitrógeno y eventualmente otro heteroátomo elegido entre el nitrógeno y el oxígeno o R3 y R4 forman juntos un heterociclo insaturado de 5 a 6 eslabones, a condición no obstante, de que cuando R3 representa un radical alcoxi y R4 representa un radical -O-Alk-NR9R10 o un radical hidroxi, R1 no representa un radical alcoxi, eventualmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables Reivindicación 5: Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (1) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque A) se condensa un derivado de indolizina de fórmula (2), en la cual R1 y R2 tienen la significación dada para la fórmula (1) pero R2 no representa un átomo de hidrógeno o un radical de halogenuro de alquilo, con un derivado de fórmula (3), en la cual X representa un átomo de halógeno y R3 o R4 idénticos o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un radical nitro o un radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, para obtener los compuestos de fórmula (1a), (1d) o (1k) y luego, a) se someten los compuestos de fórmula (1a) a una reducción para obtener los compuestos de fórmula (1b), en la cual R3 y/o R4 representan un radical amino, los cuales compuestos de fórmula (1b) luego son sometidos a la acción de un halogenuro de alquilo para obtener los compuestos de la fórmula (1) para los cuales R4 y/o R3 representan un radical -NR5R6 (en el cual R5 representa un átomo de hidrógeno y R6 idénticos o diferentes representan cada uno un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) un radical -NHAlk-NR5R6 o un radical -NH-Alk-COOR7 (en el cual R7 no representa un átomo de hidrógeno) a partir del cual se obtienen por una saponificación ulterior los compuestos de fórmula (1) para los cuales R4 y/o R3 representan un radical -NH-Alk-COOR7 en la cual R7 representa un átomo de hidrógeno; se someten a una acilación para obtener los compuestos de fórmula (1) para los cuales R4 y/o R3 representan un radical -NH-CO-Alk, o un radical -NH-CO-Alk-NR9R10, los cuales se someten luego a una alquilación para obtener un radical -N(R11)-CO-Alk o un radical -N(R11)-CO-Alk-NR9R10 donde R11 representa un radical -Alk-COOR12 en el cual R12 no representa un átomo de hidrógeno, y estos últimos compuestos se someten luego eventualmente a una saponificación para obtener los compuestos de fórmula (1) para los cuales R4 y/o R3 representan un radical -N(R11)-CO-Alk o un radical -N(R11)-CO-Alk-NR9R10 donde R11 representa un radical - Alk-COOH; o se someten a una sulfonilación, para obtener los compuestos de fórmula (1) para los cuales R4 y/o R3 representan un radical -NH-SO2-Alk o un radical -NH-SO2-Alk-NR9R10, los cuales se someten luego a una alquilación para obtener un radical -N(R11)-SO2-Alk o un radical -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 donde R11 representa un radical -Alk-COOR12 en el cual R12 no representa un átomo de hidrógeno, y estos últimos compuestos se someten luego eventualmente a una saponificación para obtener los compuestos de fórmula (1) para los cuales R4 y/o R3 representan un radical -N(R11)-SO2-Alk o un radical -N(R11)SO2-Alk-NR9R10 donde R11 representa un radical -Alk-COOH, b) se someten los compuestos de fórmula (1d) en la cual R3 y/o R4 representan un radical alcoxicarbonilo a una saponificación para obtener los compuestos de fórmula (1) en la cual R3 y/o R4 representa un radical carboxi, o c) que se someten cuando R1 representa un radical benciloxi alcoxicarbonilo los compuestos de fórmula (1a) a la acción del ácido trifluoroacético o los compuestos de fórmula (1d) a una hidrogenación, para obtener los compuestos de fórmula (1f), en la cual R3 y/o R4 tienen las significaciones dadas anteriormente, y luego se someten los compuestos de fórmula (1f) a una O-alquilación para obtener los compuestos de fórmula (1g) en la cual R3 y/o R4 tienen las significaciones dadas anteriormente, y R1 representa un radical alcoxi lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, un radical -O-(CH2)n-cAlk, un radical -O-Alk-COOR7, un radical -O -Alk-NR5R6, un radical -O- (CH2 Alk)n-Ph un radical -O-Alk-O-R8, que cuando R8 representa un radical -COCH3 puede dar por saponificación ulterior un radical -O-Alk-OH- o un radical -O-Alk-CN que por tratamiento con hidroxilamina conduce a un radical -O-Alk-C(NH2)-NOH, o d) que se someten cuando R1 representa un radical alcoxicarbonilo los compuestos de fórmula (1a) a una saponificación para obtener los compuestos de fórmula (1h), en la cual R3 y/o R4 tienen las significaciones dadas anteriormente, los que luego se someten a la acción de un derivado de amina para obtener los compuestos de fórmula (1) en la cual R1 representa un radical -CO-NH-Alk o a la acción de un derivado de aminoácido para obtener los compuestos de fórmula (1) en la cual R1 representa un radical -CONH(CH2)mCOOR7, o e) que se someten cuando R1 representa un radical -NH-CO2t-Butilo los compuestos de fórmula (1a) o (1d), o bien a una alquilación seguida de una desprotección y de una eventual segunda alquilación para obtener los compuestos de fórmula (1i), o bien a una desprotección seguida de una acilación para obtener los compuestos de fórmula (1j) en la cual R5 representa un átomo de hidrógeno, seguida de una eventual alquilación para obtener los compuestos de fórmula (1j) en la cual R5 representa un radical alquilo, o f) que se someten cuando R1 representa un radical -NH-CO2t-Butilo los compuestos de fórmula (1k), o bien a una desprotección seguida de una acilación para obtener los compuestos de fórmula (1l), o bien a una desprotección seguida de una sulfonilación para obtener los compuestos de fórmula (1m), o bien a una desprotección seguida de un tratamiento por medio de un fenilisocianato para obtener los compuestos de fórmula (1n), o B) cuando R1 representa un grupo electroatractor, R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical de halogenuro de alquilo y A representa un radical -CO-, y se hace reaccionar piridina con una bromoacetofenona de fórmula (4), para obtener los compuestos de fórmula (5), los cuales se someten luego a una cicloadición 1,3-dipolar con acrilato de etilo o un derivado halogenado de crotonato de etilo en presencia de un oxidante para obtener los compuestos de la fórmula (1a) en la cual R1 representa un radical etoxicarbonilo y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical de halogenuro de alquilo.