Patent AR-078540-A1 (AR)
Title: Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pdk1
Filed: 2010-10-06
Abstract: La presente proporciona compuestos utiles como inhibidores de PDK1 también proporciona composiciones de los mismos, y métodos para tratar enfermedades mediadas por PDK1. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1): o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: R1 es hidrogeno o alifático C1-6 opcionalmente sustituido, o: R1 y un sustituyente en el Anillo A4 se toman en conjunto con sus átomos de intervencion para formar un anillo aromático o parcialmente insaturado de 5-7 elementos opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre; X es -C(O)- o -S(O)2-, L1 es un enlace covalente o un grupo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alquileno C1-4, alquenileno C2-4 o alquinileno C2-4 en donde una o más unidades metileno de L1 son opcionalmente e independientemente reemplazadas por -Cy1-, -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, -OC(O)-, o -C(O)O; Cy1 es un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado a partir de fenileno, carbociclileno saturado o parcialmente insaturado de 3-7 elementos, heterociclileno saturado o parcialmente insaturado de 4-7 elementos que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, o heteroarileno de 5-6 elementos que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre; cada R2 es hidrogeno o alifático C1-6 opcionalmente sustituido; A1 es un enlace covalente o un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado a partir de carbociclileno monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 elementos, carbociclileno bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 elementos, heterociclileno monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 elementos que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, heterociclileno bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 elementos que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, fenileno, arileno bicíclico de 8-10 elementos, heteroarileno monocíclico de 5-6 elementos que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, o heteroarileno bicíclico de 8-10 elementos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre; L2 es un enlace covalente, alquilidenileno, o una cadena alquileno opcionalmente sustituida en donde una o más unidades metileno de L2 son opcionalmente e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, -OC(O)-, o -C(O)O-; el anillo A2 es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 elementos, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 elementos, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 elementos que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 elementos que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, un anillo fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8-10 elementos, un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 elementos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, o un anillo tricíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático, de 10-16 elementos que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo A2 es opcionalmente sustituido con 1-4 Rx grupos; cada Rx es independientemente -R, alquilidenilo opcionalmente sustituido, oxo, -halo, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -OC(O)R, -N(R')C(O)R, -N(R')N(R')2, -N(R')OR, -N(R')C(=NR')N(R')2, -C(=NR')N(R')2, -C=NOR, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2R, o -OC(O)N(R')2; cada R es independientemente hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alifático C1-6, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 elementos, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 elementos, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 elementos que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 elementos que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, un anillo fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8-10 elementos, un anillo heteroarilo de 5-6 elementos que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 elementos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre; cada R' es independientemente -R, o dos grupos R' en el mismo nitrogeno se toman en conjunto con sus átomos de intervencion para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5-8 elementos opcionalmente sustituido, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre; L3 es un enlace covalente o una cadena alquileno C1-4 opcionalmente sustituida en donde una o más unidades metileno de L3 son opcionalmente e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, -OC(O)-, o -C(O)O-; el anillo A3 es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 elementos, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 elementos, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 elementos que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 elementos que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, un anillo fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8-10 elementos, un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 elementos que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 elementos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre; el anillo A4 es un anillo heteroarilo de 5-6 elementos que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 elementos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre; en donde cualquier carbono sustituible en el Anillo A4 es opcionalmente sustituido con R3, R4, o R5, y cualquier nitrogeno sustituible en el Anillo A4 es opcionalmente sustituido con R6; cada uno de R3, R4, y R5 es independientemente -R, -halo, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -OC(O)R, -N(R')C(O)R, -N(R')N(R')2, -N(R')OR, -N(R')C(=NR')N(R')2, -C(=NR')N(R')2, -C=NOR, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2R, o -OC(O)N(R')2; o: R3 y R4 o R' y R5 se toman en conjunto con sus átomos de intervencion para formar un anillo fusionado opcionalmente sustituido seleccionado a partir de un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 4-7 elementos, fenilo, un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 5-6 elementos que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo de 5-6 elementos que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre; cada R6 es independientemente -R, -C(O)R, -CO2R, - C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R')2, o -S(O)2N(R')2; o: R3 y R6 se toman en conjunto con sus átomos de intervencion para formar un anillo fusionado opcionalmente sustituido seleccionado a partir de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5-6 elementos que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo de 5-6 elementos que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrogeno, oxígeno o azufre; siempre que: cuando A1 es un anillo monocíclico bivalente y es un enlace covalente, L2 no es -O-; cuando A1 es un anillo monocíclico o bicíclico bivalente, L1 y L2 no son simultáneamente un enlace covalente; y L1, A1, y no son simultáneamente un enlace covalente.