Patent AR-056191-A1 (AR)
Title: Anillo de nucleosidos de siete miembros como inhibidores de la replica viral, metodos para su sintesis, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de infecciones con virus de la familia flaviviridae
Inventor: STORER RICHARD
Filed: 2006-08-23
Abstract: Compuestos análogos de nucleosido que inhiben la réplica del RNA viral dependiente del RNA, composiciones que comprenden estos compuestos y la utilizacion de estos compuestos para el tratamiento de infeccion viral, especialmente la hepatitis C, en un huésped infectado. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula estructural general (1) en donde X es O, S, SO2, N-R, CH-R, o C-RR; R es H; alquilo C1-4, alquenilo C2-4, o alquinilo C2-4, cada uno de los cuales se podría substituir opcionalmente; CN, N3, halo, OH, CONH2, NH2, o amidino; R1 es OH, monofosfato, difosfato, trifosfato, fosfonato, fosforilo, un derivado de fosfonato, acilo, hidrogeno, alquilo, O-acilo, O-alquilo, O-arilo, O-alcoxialquilo, O-ariloxialquilo, O- alquilo substituido, O-alquenilo substituido, O-alquinilo substituido, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquenilsulfonilo, aralquilsulfonilo, un residuo aminoácido, o cualquier substituto divisible que proporcione OH in vivo; R2, R3, R4 y R5 cada uno independientemente es H, OH, SH, NH2, halo, alquilcarbonilo C1-10, monofosfato, difosfato, trifosfato, fosforilo tal como fosfato, fosfonato, fosfinato, fosfonoamidato, carbamato, fosforotioato, fosforoditioato, carbonilo, tiocarbonilo, aminoacilo, amidina, NO2, CN, N3, sulfonilo, sulfoxido, sulfato, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamida, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, acilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, ciclopropilo, O-alquilo, O-alquenilo; O-alquinilo; O-acilo; S- alquilo; S-alquenilo; S-alquinilo; S-acilo; NH-alquilo; N(alquilo)2; NH(alquenilo); N(alquenilo)2; NH(alquinilo); N(alquinilo)2; NH(acilo); N(acilo)2; CONH2; COOH; CONH-alquilo; CON(alquilo)2; COSH2; COSH-alquilo; COS(alquilo)2; alquilo C1-6-O- alquilo C1-6; alquilo C1-6-O-alquenilo; alquilo C1-6-O-alquinilo; alquilo C1-6-S-alquilo; alquilo C1-6-S-alquenilo; alquilo C1-6-S-alquinilo; CH2CN; o CH2N3; y cada uno de R1', R2', R3', R4', R5' y W independientemente es H, OH, alquilcarbonilo C1- 10, fosforilo, fosfonato, fosfinato, fosfonoamidato, Cl, F, Br, I, CN, NO2, N3, NH2, acilamino, amida, amidina, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbonilo, tiocarbonilo, acilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, ciclopropilo, sulfonilo, sulfoxido, sulfato, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamida, alquilo C1-6-O-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-alquenilo, alquilo C1-6-O-alquinilo, alquilo C1-6-S-alquilo, alquilo C1-6-S-alquenilo, alquilo C1-6-S-alquinilo, CONH2, COOR, CH2CN, o CH2N3; y cada R2, R3, R4 y R5 y su correspondiente R' puede formar una mitad espiro; cada R2 + R3, R3 + R4, o R4 + R5 independientemente se podría unir para formar un anillo de 3-6 miembros que opcionalmente tenga 1-3 heteroátomos; cada R2' + R3', R3' + R4', o R4' + R5' independientemente se podría unir para formar un anillo de 3-6 miembros que opcionalmente tenga 1-3 heteroátomos; con la prevision de que al menos dos de R2, R3, R4, R5 y W deben ser OH; y con la prevision adicional de que W sea OH solo cuando X sea CH-R o C-R-R; y con la prevision adicional de que cualquier R1, R2, R3, R4 o R5 sea OH o NH2, luego su R1', R2', R3', R4' o R5' correspondiente no podría ser también OH o NH2; la base se selecciona del grupo (2) , caracterizado porque, cada ocurrencia de A, L y T independientemente es CH, N, C-alquilo, O o S dependiendo de la valencia correcta; o C-halo, C-alquilo C1-6, C-alquenilo C2-6, C-alquinilo C2-6, alquilamino C2-6, C-CF3, C-OH, C-NH2, C-NO2, C-CN, C- N3, C-COOR, o C-CONH2; D es CH, C-CN, C-NO2, N, C-alquilo C1-6, C-CONH2, C-CONH-alquilo C1-6, C-CON(alquilo C1-6)(alquilo C1-6), C-NH2, C-alcoxi, C-OH, C-alquilamino, C-C(=NH)NH2, C-COOH, C-COO-alquilo, C-CSNH2, C-CSNH-alquilo, C-CSN(alquilo)2, C- di(alquilo C1-6)amino, C-halo, C-heterociclo, en donde cualquier alquilo se substituye opcionalmente por uno a tres substitutos seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, hidroxilo, carboxi, halo y amino, y en donde el heterociclo es un anillo de 5- a 6- miembros que tiene uno a tres heteroátomos; E es N o C-halo, C-alquilo C1-6, C-alquenilo C2-6, C-alquinilo C2-6, alquilamino C1-6, C-CF3, C-OH, C-NH2, C-NO2, C-CN, C-N3, C-COOR, o C-CONH2; Z es O o S; R6, R7, R8 y R9, es cada uno independientemente H, OH, SH, NH2, NO2, CN, N3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, cicloalquilamino C3-6, cicloalquilo C3-6, halo, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, (alquilo C1-6)0-2 aminometilo, o CF3; R10 y R11 cada uno independientemente es H, OH, SH, NH2, halo, alquilcarbonilo C1-10, monofosfato, difosfato, trifosfato, fosforilo tal como fosfato, fosfonato, fosfinato, fosfonoamidato, carbamato, fosforotioato, fosforoditioato, carbonilo, tiocarbonilo, aminoacilo, amidina, NO2, CN, N3, sulfonilo, sulfoxido, sulfato, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamida, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, acilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, ciclopropilo, CONH2, COOH, CONH-alquilo, CON(alquilo)2, COSH2, COSH-alquilo, COS(alquilo)2, alquilo C1-6-O-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-alquenilo, alquilo C1-6-O-alquinilo, alquilo C1-6-S-alquilo, alquilo C1-6-S-alquenilo, alquilo C1- 6-S-alquinilo, CH2CN, o CH2N3; Q1 y Q2 cada uno independientemente es N, N-R, O, S, SO, SO2, CH-R o C-R-R, dependiendo de la valencia apropiada requerida; la línea de puntos indica la presencia de un enlace simple o doble; o una sal farmacéuticamente aceptable o prodroga, o una forma estereo-isomérica o tautomérica de estos.