Patent ES-2882432-T3 (ES)
Title: Amidas de 5 miembros y heterocíclicas bicíclicas como inhibidores de ROCK
Inventor: GLUNZ PETER W
IPC: C07D231/20
Filed: 2018-07-11
Granted: 2021-12-01
Abstract: Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en donde: el anillo A se selecciona entre un heteroarilo de 5 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y un heterociclo bicíclico; R1 se selecciona entre H y alquilo C1-4; R1a es C(O)R4; o R1 y R1a se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de Fórmula (Ia); **(Ver fórmula)** R2 se selecciona entre H, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, -(CR10R10)ncarbociclo C3-10 y -(CR10R10)n- heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1- 4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R4 se selecciona entre -(CR10R10)ncarbociclo C3-10 y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p; en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; R5 es H; o R2 y R5 se toman juntos para formar =O; o R2 y R5 se toman junto con el átomo de carbono, al que ambos están unidos, para formar un carbociclo o un heterociclo en donde dichos carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; R6 se selecciona entre H, alquilo C1-4, -(CR10R10)ncarbociclo C3-10 y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; siempre que R2, R5 y R6 no sean todos H; R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C1-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, - NHCOH, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), - NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, - NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1-4), -S(O)p(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, - O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n- heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, - (CH2)n-C(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O- heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n- carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; de modo alternativo, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9; R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, OH, =O, CN, NO2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C1-4), -(CHR10)nCONRaRa, - (CHR10)nNRaCO(alquilo C1-4), -(CHR10)nOCONRa (CH2)nCO2Ra, S(O)palquilo C1-4, S(O)pNRaRa, - O(CHR10)ncarbociclo, -O(CHR10)nheterociclo, -O(CHR10)nNRaRa y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb; R10, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-4; R11 se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, OH, CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-4) y -CON(alquilo C1-4)2; R12 y R13 se seleccionan, de modo independiente, entre H, OH, -Oalquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rd, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rd; Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4), alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc; de modo alternativo, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb; Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1- 4), CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquileno C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquileno C1-4- NH(alquilo C1-4), -CONH-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -alquileno C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1-4), -Rc, CORc, CO2Rc y CONHRc, en donde dichos alquilo y alcoxi están sustituidos con 0-2 Rd; Rc, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y - (CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada porción del anillo está sustituida con 0-2 Rd; Rd, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre =O, halógeno, OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1-4); n, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre 0, 1, 2, 3 y 4; y p, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre 0, 1 y 2.