Patent AR-068890-A1 (AR)
Title: Compuestos para inhibir la actividad quinesina ksp
Filed: 2008-10-16
Abstract: La presente además se refiere a composiciones (que incluye composiciones aceptables para uso farmacéutico) que comprenden estos compuestos, solos y en combinacion con uno o más agentes terapéuticos adicionales, y a métodos para su uso en la inhibicion de la actividad de la quinesina KSP, y para tratar las enfermedades proliferativas celulares o trastornos asociados con la actividad de la quinesina KSP. Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la estructura general que se muestra en la formula (1), o una sal, solvato, éster, profármaco, o isomero aceptable para uso farmacéutico del mismo donde R1, R2, R3, p, E, el anillo A, y el anillo B se seleccionan independientemente uno de otro y donde p es 0, 1, 2, 3 o 4; el anillo A (incluyendo E y la insaturacion que se muestra) es un anillo cicloalquenilo o heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros; E se selecciona del grupo integrado por -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R4)(R5)-, -N(R6)-, -N(C(Y)R7)-, -N(C(Y)OR8)-, -N(C(Y)N(R9)(R10))-, -C(O)-N(R11)-, -N(R11)-C(O)-, -S(O)2-N(R11)-, -N(R11)-S(O)2-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-N(R6)-, -N(R6)-O-, -N(R6)-N(R12)-, -N=N-, -C(R7)=N-, -C(O)-C(R7)=N-, -C(O)-N=N-, -O-C(Y)-N(R11)-, -N(R11)-C(Y)-O-, -N(R11)-C(Y)-N(R12)-, -C(Y)-N(R11)-O-, -C(Y)-N(R11)-N(R12)-, -O-N(R11)-C(Y)-, y -N(R12)-N(R11)-C(Y)-, donde cada Y se selecciona independientemente del grupo integrado por (=O), (=S), (=N(R13)), (=N(CN)), (=N(OR14)), (=N(R15)(R16)), y (=C(R17)(R18)); el anillo B es un anillo aromático o heteroaromático, o un anillo alicíclico parcialmente insaturado, o un anillo heterocíclico parcialmente insaturado, donde dicho anillo es no sustituido u opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, heteroaril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; R1 se selecciona del grupo integrado por arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquenilo, donde cada dicho arilo, cada dicho heteroarilo, cada dicho cicloalquilo, cada dicho cicloalquenilo, cada dicho heterocicloalquilo, y cada dicho heterocicloalquenilo es no sustituido u opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; R2 se selecciona del grupo integrado por -C(Z)R7, -C(Z)NR9R10, -C(Z)OR8, -SO2NR9R10, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquenilo, donde cada Z se selecciona independientemente del grupo integrado por (=O), (=S), (=N(R13)), (=N(CN)), (=N(OR14), (=N(R15)(R16)), y (=N(R17)(R18)), y donde cada dicho alquilo, cada dicho heteroalquilo, cada dicho arilo, cada dicho heteroarilo, cada dicho cicloalquilo, cada dicho cicloalquenilo, cada dicho heterocicloalquilo, y cada dicho heterocicloalquenilo es no sustituido u opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes) cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por oxo (con la condicion de que dicho arilo y dicho heteroarilo no están sustituidos con oxo), halogeno, -CN, -NO2, alquilo heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; cada R3 (cuando está presente) se selecciona independientemente del grupo integrado por alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halogeno, -CN, -NO2, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(S)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26, -NR23C(O)NR25R26, y -NR23-C(NH)-N(R26)2, donde cada dicho alquilo, cada dicho heteroalquilo, cada dicho alquenilo, cada dicho heteroalquenilo, cada dicho alquinilo, cada dicho heteroalquinilo, cada dicho arilo, cada dicho heteroarilo, cada dicho cicloalquilo, cada dicho cicloalquenilo, cada dicho heterocicloalquilo, y cada dicho heterocicloalquenilo es no sustituido u opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo de oxo, halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26, o en forma alternativa, cuando p es 2, 3 o 4, cualquiera de los dos R3 grupos unidos al mismo átomo de carbono del anillo se toman juntos con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un anillo espirocicloalquilo, un anillo espirocicloalquenilo o un anillo espiroheterocicloalquilo que contiene desde uno a tres heteroátomos del anillo seleccionados independientemente del grupo integrado por -NH-, -NR6-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -O-, o un anillo espiroheterocicloalquenilo que contiene desde uno a tres heteroátomos del anillo seleccionados independientemente del grupo integrado por -NH-, -NR6-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -O-, o en forma alternativa, R2 y R3, junto con el átomo al cual están unidos, se toman juntos con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un anillo cicloalquilo, un anillo cicloalquenilo, un anillo heterocicloalquilo que contiene desde uno a tres heteroátomos del anillo seleccionados independientemente del grupo integrado por -NH-, -NR6-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -O-, o un anillo heterocicloalquenilo que contiene desde uno a tres heteroátomos del anillo seleccionados independientemente del grupo integrado por -NH-, -NR6-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -O-; cada R4 (cuando no se unen con R5) se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halogeno, -CN, -NO2, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26, donde cada dicho alquilo, cada dicho heteroalquilo, cada dicho alquenilo, cada dicho heteroalquenilo, cada dicho alquinilo, cada dicho heteroalquinilo, cada dicho arilo, cada dicho heteroarilo, cada dicho cicloalquilo, cada dicho cicloalquenilo, cada dicho heterocicloalquilo, y cada dicho heterocicloalquenilo es no sustituido u opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo de oxo, halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; cada R5 (cuando no se unen con R4) se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halogeno, -CN, -NO2, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26, donde cada dicho alquilo, cada dicho heteroalquilo, cada dicho alquenilo, cada dicho heteroalquenilo, cada dicho alquinilo, cada dicho heteroalquinilo, cada dicho arilo, cada dicho heteroarilo, cada dicho cicloalquilo, cada dicho cicloalquenilo, cada dicho heterocicloalquilo, y cada dicho heterocicloalquenilo es no sustituido u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo de oxo, halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; o en forma alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de car