Patent AR-038392-A1 (AR)
Title: Utilizacion de inhibidores de tirosina-quinasa para el tratamiento de procesos inflamatorios
Inventor: DR JUNG BIRGIT
IPC: C07D239/94
Filed: 2003-02-05
Abstract: Reivindicación 1: Utilización de quinazolinas de la fórmula general (1) en la que significan X un átomo de N o C sustituido con un grupo ciano, Ra significa un átomo de H o un grupo alquilo C1-4, Rb un grupo fenilo, bencilo, o 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo puede estar sustituido en cada caso con radicales R1 y R2, significando R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de H, F, Cl, Br, o Y, un grupo alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C4-6. alquenilo C2-5 o alquinilo C2-5, un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o arilmetoxi, un grupo alqueniloxi C3-5 o alquiniloxi C3-5, estando el enlace múltiple aislado del átomo de O, un grupo alquil(C1-4)-sulfenilo, alquil(C1-4)-sulfinilo, alquil (C1-4)-sulfonilo, alquil (C1-4)-sulfoniloxi, trifluorometilsulfenilo, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de F; un grupo etilo o etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de F, un grupo ciano o nitro o un grupo amino, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, A un átomo de O o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-4, B un enlace, un grupo carbonilo o sulfonilo, C un grupo metileno, etileno o etenileno, n uno de los números 0 o 1, D un grupo amino, alquil (C1-4)-amino, cicloalquil(C3-5)-amino o di-(alquilC1-4)-amino o di-(cicloalquil C3-5)-amino, en el que las partes de alquilo y cicloalquilo pueden ser iguales o diferentes, un grupo alquil (C2-4)-amino, en el que la parte de alquilo en posición b, g o d con respecto al átomo de N del grupo amino, está sustituida con el radical R3, representando R3 un grupo hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi (C1-3)-carbonilo, amino, alquil(C1-4)-amino, o di-(alquilC1-4)-amino, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo o un grupo alquilenimino de 6 a 7 miembros, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, en el que en cada caso un grupo metileno en la posición 4 está reemplazado por un átomo de O o S, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N-(alquilC1-4)-imino, un grupo N-(alquilC1-4)-N-(alquilC2-4)-amino en el que las partes de alquilo en posición b, g o d con respecto al átomo de N del grupo amino pueden estar eventualmente sustituidas con el radical R3, estando definido R3 como se menciona precedentemente, un grupo di-(alquilC2-4)-amino, en el que las dos partes de alquilo C2-4, en cada caso en posición b, g o d con respecto al átomo de N del grupo amino están sustituidas con el radical R3, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y estando definido R3 como se menciona precedentemente, un grupo cicloalquil(C3-7)-amino, o cicloalquil(C3-7)-alquil (C1-3)-amino en el que en cada caso el átomo de N puede estar sustituido con otro grupo alquilo C1-4, un grupo amino o alquil(C1-4)-amino, en los que en cada caso el átomo de N está sustituido con un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuranilmetilo, 1-(tetrahidrofuran-3-il)-piperidin-4-ilo, 1-(tetrahidropiran-3-il)-piperidin-4-ilo, 1-(tetrahidropiran-4-il)-piperidin-4-ilo, 3-pirrolidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 3-hexahidro-azepinilo o 4-hexahidro-azepinilo, eventualmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-4, un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con 1 a 4 grupos alquilo C1-2, que puede estar sustituido con el grupo R3 en un átomo de C del anillo o en uno de los grupos alquilo, estando definido R3 como se menciona precedentemente, un grupo piperidino sustituido con un grupo tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilmetilo, un grupo alquilenimino de 6 a 7 miembros, eventualmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo C1-2, en el que en cada caso un grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de O, o S, por un grupo imino sustituido con el radical R4, por un grupo sulfinilo o sulfonilo, representando R4 un átomo de H, un grupo alquilo C1-4, 2-metoxi-etilo, 3-metoxi-propilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil(C3-7)alquilo C1-4, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuranilmetilo, formilo, alquil (C1-4)-carbonilo, alquil(C1-4)-sulfonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-4)-aminocarbonilo o di-(alquilC1-4)-aminocarbonilo, un grupo morfolino o 2-oxo-morfolin-4-ilo, que puede estar sustituido con un grupo metilo, etilo o alcoxi (C1-3)-metilo, un grupo imidazolilo, eventualmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo, un grupo cicloalquilo C5-7, en el que un grupo metileno está reemplazado por átomo de O o S, por un grupo imino sustituido con el radical R4, por un grupo sulfinilo o sulfonilo, estando definido R4 como se menciona precedentemente, un grupo hidroxi o alcoxi C1-4, o también un átomo de H, cuando n es el número 0, y Rc un átomo de H, un grupo alcoxi(C1-4)-alcoxi C1-4, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C4-7 o cicloalquil(C3-7)-alcoxi C1-6, en los que la parte de cicloalquilo puede estar sustituida en cada caso con un grupo alquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-4, amino, alquil(C1-4)-amino, di-(alquilC1-4)-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(alquilC1-2)-piperazino, hidroxi-alquilC1-2, alcoxi C1-4-alquilo C1-2, amino-alquiloC1-2, alquilC1-4-amino-alquilo C1-2, di-(alquilC1-4)-amino-alquilo C1-2, pirrolidino-alquilo C1-2, piperidino-alquilo C1-2, morfolino-alquiloC1-2, piperazino-alquilo C1-2 o N-(alquil C1-2)-piperazino-alquilo C1-2, pudiendo estar sustituidas las partes de cicloalquilo monosustituidas precedentemente mencionadas, adicionalmente, con un grupo alquilo C1-3, o un grupo 3-pirrolidiniloxi, 2-pirrolidinil-alquiloxi C1-4, 3-pirrolidinil-alquiloxi C1-4, 3-piperidiniloxi, 4-piperidinil-oxi, 2-piperidinil-alquiloxi C1-4, 3-piperidinil-alquiloxi C1-4, 4-piperidinil-alquiloxi C1-4, 3-hexahidro-azepiniloxi, 4-hexahidro-azepiniloxi, 2-hexahidro-azepinil-alquiloxi C1-4, 3-hexahidro-azepinil-alquiloxi C1-4 o 4-hexahidro-azepinil-alquiloxi C1-4, en los que en cada caso el átomo de N del anillo está sustituido con el radical R4, estando definido R4 como se menciona precedentemente, un grupo piperazino u homopiperazino, sustituido en posición 4 con un grupo R6-alquilo C1-4, R6-CO, R6-alquilen C1-4-CO, (R5NR7)-alquilenC1-4-CO, R7O-alquilen C1-4-CO, R7S-alquilenC1-4-CO, R7SO-alquilenC1-4-CO o R7SO2-alquilen C1-4-CO, en los que, R5 significa un átomo de H o un grupo alquilo C1-4, R6 significa un grupo 2-oxo-tetrahidrofuranilo, 2-oxo-tetrahidropiranilo, 2-oxo-1,4-dioxanilo o 2-oxo-4-(alquil C1-4)-morfolinilo, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-2 y R7 significa un grupo 2-oxo-tetrahidrofuran-3-ilo, 2-oxo-tetrahidrofuran-4-ilo, 2-oxo-tetrahidropiran-3-ilo, 2-oxo-tetrahidropiran-4-ilo o 2-oxo-tetrahidropiran-5-ilo, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-2, un grupo morfolino-alcoxi C1-4 o 2-oxo-morfolin-4-il-alcoxi C1-6, que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos metilo o etilo, o un grupo tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrofuranilmetoxi o tetrahidropiranilmetoxi, por las partes de arilo mencionadas en la definición de los radicales precedentemente mencionados se ha de entender un grupo fenilo que, en cada caso, puede estar monosustituido con R8, mono- di- o tri-sustituido con R9 o monosustituido con R8 y, adicionalmente, mono-o di-sustituido con R9, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, representando R8 un grupo ciano, carboxi, alcoxi C1-4-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-4-aminocarbonilo, di-(alquilC1-4)-aminocarbonilo, alquil C1-4-sulfenilo, alquil C1-4-sulfinilo, alquilC1-4-sulfonilo, hidroxi, alquil C1-4--sulfoniloxi, tifluorometiloxi, nitro, amino, alquil C1-4-amino., di-(alquilC1-4)-amino, alquilC1-4-carbonil-amino, N-(alquilC1-4)-alquilC1-4-carbonilamino, alquil C1-4-sulfonilamino, N-(alquilC1-4)-alquil C1-4-sulfonil-amino, aminosulfonilo, alquil C1-4-aminosulfonilo o di--(alquil C1-4)-aminosulfonilo o un grupo carbonilo, que está sustituido con un grupo alquilenimino de 5 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros precedentemente mencionados, en cada caso un grupo metileno en posición 4 por un átomo de O o S, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N-(alquilC1-4)-imino, y R9 un átomo de F, Cl, Br, o I, un grupo alquilo C1-4, trifluorometilo o alcoxi C1-4, de los compuestos (1) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-dimetilamino-ciclohexil)amino]pirimido[5,4-d]pirimidina, (2) 4-[ (R)-(1-feniletil)amino]-6-(4-hidroxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, (3) 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-4-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanosulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)-quinazolina o de los anticuerpos Cetuximab C225, Trastuzumab, ABX-EGF, acmICR-62 o EGFR-antisentido, sus tautómeros, sus estereoisómeros o sus sales, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias o de los pulmones que van acompanadas de inflamaciones.