Patent AR-053406-A1 (AR)
Title: Derivados de piperidina como inhibidores de renina. composiciones farmaceuticas
Filed: 2005-07-08
Abstract: Composiciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicacion 1: Compuesto de formula general (1), en la cual: A) R1 es arilo cuando R2 es tetrazolilo o imidazolilo, el cual puede estar sustituido con 1-3 grupos halogeno, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxiC1-6- alquiloC1-6, cianoalquilo C1-6, carboxialquilo C1-6, alcanoiloxiC1-6-alquiloC1-6, alcoxicarboniloxiC1-6-alquiloC1-6, alcoxicarbonilo C1-6 o alcoxi C1-6, o un grupo alquilendioxi C1-6, y/o con un radical L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U o B) R1 es arilo cuando X es -O-CH-R11- CO-NR9-; o C) R1 es arilo cuando Z es -alq-NR9- donde alq significa alquileno C1-6, y n es 1; o D) R1 es fenilo, el cual está sustituido con 1- 4 acetamidinilalcoxi C1-6, acetamidinil-alquiloC1-6, acilalcoxiC1-6-alquiloC1-6, (N-acil)-alcoxiC1-6-alquilaminoC1-6, alcoxi C1-6, alcoxiC1-6-alcoxiC1-6, alcoxiC1-6-alcoxiC1-6-alquiloC1-6, alcoxiC1-6-alquiloC1-6, (N-alcoxiC1-6)-alquilaminocarbonilC1- 6-alcoxiC1-6, (N-alcoxiC1-6)-alquiloaminocarbonilC1-6-alquiloC1-6, alcoxiC1-6-alquilcarbamoiloC1-6, alcoxiC1-6-alquilcarboniloC1-6, alcoxiC1-6- alquilcarbonilaminoC1-6, 1-alcoxiC1-6-aquilimidazolC1-6-2-ilo, 2-alcoxiC1-6-alquilC1-6-4-oxoimidazol-1- ilo, 1-alcoxiC1-6- alquiltetrazolC1-6-5-ilo, 5-alcoxiC1-6-alquiltetrazolC1-6-1-ilo, 6-alcoxiaminocarbonilalcoxiC1-6, alcoxiaminocarbonilC1-6-alquloC1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilC1-6-alcoxiC1-6, alcoxicarbonilC1-6-alquiloC1-6, alcoxicarbonilaminoC1-6-alcoxiC1-6, alcoxicarbonilaminoC1-6-alquiloC1-6, alquilo C1-6, (N-alquilC1-6)-alcoxiC1-6, alquilcarbamoilo C1-6, (N-alquilC1-6)-alcoxiC1-6- alquilcarbonilaminoC1-6, (N-alquilC1-6)-alcoxicarbonilaminoC1-6, (N-alquilC1-6)- alquilcarbonilaminoC0-6-alcoxiC1-6, (N-alquilC1-6)- alquil carbonilaminoC0-6-alquiloC1-6, (N-alquilC1-6)-alquilsulfonilaminoC1-6-alcoxiC1-6, (N-alquilC1-6)-alquilsulfonilaminoC1-6- alquiloC1-6, alquilamidinilo C1-6, alquilaminocarbonilC1-6-alcoxiC1-6, di-alquilaminocarbonilC1-6-alcoxiC1-6, alquilaminocarbonilC1-6- alcoxiC1-6-alquiloC1-6, alquilaminocarbonilC1-6-alquiloC1-6, alquilaminocarbonilaminoC1-6-alcoxiC1-6, alquilaminocarbonilaminoC1-6- alquiloC1-6, di-alquilaminocarbonilC1-6-alquiloC1-6, alquilaminoC1-6-alcoxiC2-6, di-alquilaminoC1-6-alcoxiC2-6, alquilaminoC1-6- alquiloC1-6, di-alquilaminoC1-6-alquiloC1-6, alquilcarbamoilo C1-6, di-alquilcarbamoiloC1-6, alquilcarbonilo C0-6, alquilcarbonilaminoC0-6alcoxicarboniloxiC1-6, alquilcarbonilamino C0-6, alquilcarbonilaminoC0-6alquiloC1-6, alquilcarboniloxiC1-6- alcoxiC1-6, alquilcarboniloxiC1-6-alquiloC1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilC1-6-alcoxiC1-6, alqilsulfonilC1-6-alquiloC1-6, alquilsulfonilaminoC1-6-alcoxiC1- 6, alquilsulfonilaminoC1-6-alquiloC1-6, carbamoilo, carbamoilalcoxi C1-6. carbamoilalquilo C1-6, carboxialcoxi C1-6, carboxialcoxiC1-6-alquiloC1-6, carboxialquilo C1-6, ciano, cianoalcoxi C1-6, cianoalquilo C1-6, cicloalquilcarbonilaminoC3-6- alcoxiC1-6, cicloalquilcarbonilaminoC3-6-alquiloC1-6, ciclopropilalquilo C1-6, O,N- dimetilhidroxilaminoalquiloC1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halogeno, hidroxialcoxiC1-6-alcoxiC1-6, hidroxialcoxiC1-6-alquiloC1-6, hidroxialquilo C1-6, (N- hidroxi)alquilaminocarboniloC1-6-alcoxiC1-6, (N-hidroxi)alquilaminocarbonilC1-6-alquiloC1-6, (N-hidroxi) aminocarbonil-alcoxiC1-6, (N-hidroxi)aminocarbonilalquiloC1-6, 2-oxooxazolidinilalcoxiC1-6, 2-oxooxazolidinilalquiloC1-6, O-metiloximil- alquiloC1- 6- o trifluorometilo; o E) R1 es arilo, el cual está sustituido con 3-acetamidometilpirrolidinilo, 3-alcoxiC1-6-alquilC1-6- pirrolidinilo, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, dioxolanilo, 4,4- dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, imidazolilalcoxi, imidazolilalquilo, 2- metilimidazolilalcoxi, 2-metilmidazolilalquilo, 3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-ilalcoxi, 5- metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilalcoxi, 3-metil-[1,2,4]- oxadiazol-5-ilalquilo, 5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilalquilo, 4-metilpiperazinilo, 5-metiltetrazol-1-ilalcoxi, 5-metiltetrazol-1-ilalquilo, morfolinilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilalcoxi, [1,2,4]oxadiazol-5- ilalquilo, oxazol-4-ilalcoxi, oxazol-4-ilalquilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2- oxooxazolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxo-pirrolidinilalcoxi, 2-oxopirrolidinilalquilo, 2- oxotetrahidropirimidinilo, 4- oxotiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, [1,2,4]-triazol-1-ilalcoxi, [1,2,4]triazol-4- ilalcoxi, [1,2,4]triazol-1-ilalquilo, [1,2,4]triazol-4-ilalquilo, tetrazol-1-ilalcoxi, tetrazol-2-ilalcoxi, tetrazol-5-ilalcoxi, tetrazol-1-ilalquilo, tetrazol-2-ilalquilo, tetrazol-2-ilalquilo, tetrazol-5-ilalquilo, tiazol-4-ilalcoxi, tiazo-4-ilalquilo, tiomorfolinilo; o F) R1 es heterociclilo, opcionalmente sustituido, en particular como se específica en D) o E), en particular benzo[1,3]dioxoilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, dihidrobenzofuranilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, dihidro-3H-benzo[1,4]oxazinilo, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 2,3- dihidroindolilo, dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 1,1- dioxodihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, indazolilo, indolilo, [1,5]naftiridilo, oxazolilo, 2-oxoazepanilo, 3-oxo-4H-benzo[1,4]oxazinilo, 2-oxobenzoxazolilo, 3-oxo-4H-benzo[1,4]tiazinilo, 2-oxodihidrobenzo[e][1,4]- diazepinilo, 2- oxodihidrobenzo[d][1,3]oxazinilo, 2-oxodihidro-1H-quinazolinilo, 4-oxodihidroimidazolilo, 2-oxo-1,3-dihidroindolilo, 1- oxo-3H-isobenzofuranilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxo-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 1-oxopiridilo, 2- oxotetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, 4-oxo-3H-tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]-triazinilo, ftalazinilo, pirazolilo, 1H-pirrolizinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, pirrolilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidropiranilo, triazinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, tetrahidro-imidazo[1,5-a]piridinilo o 1,1,3- trioxodihidro-2H-1lambda6-benzo[1,4]tiazinilo; R2 es fenilo, naftilo, acenaftilo, ciclohexilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxopiridinilo, diazinilo, triazolilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirrolilo, furilo, tetrazolilo o imidazolilo, radicales que pueden estar sustituidos con 1-3 grupos halogeno, hidroxilo, ciano, trifluormetilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxiC1-6- alquiloC1-6, cianoalquilo C1-6, carboxialquilo C1-6, alcanoiloxiC1-6-alquiloC1-6, alcoxicarboniloxiC1-6-alquiloC1-6, alcoxicarboniloC1-6, o alcoxi C1-6, o un grupo alquilendioxi C1-6, y/o con un radical L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U; L1, L2, L3, L4 y L5 son cada uno independientemente un enlace, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8, o están ausentes; T1, T2, T3 y T4 son cada uno independientemente: a) un enlace, o están ausentes o son uno de los grupos; b) -CH(OH)-; c) -CH(OR6)-; d) -CH(NR5R6)-; e) -CO-; f) -CR7R8-; g) -O- o - NR6-; h) -S(O)0-2-; i) -SO2NR6-; j) -NR6SO2-; k) -CONR6-; l) -NR6CO-; m) -O-CO-; n) -CO-O-; o) -O-CO-O-; p) -O-CO-NR6-; q) - N(R6)-CO-N(R6)-; r) -N(R6)-CO-O-; s) pirrolidinileno, piperidinileno o piperazinileno; t) -C(R11)(R12)-, donde los enlaces que comienzan en b)-t) conducen a un átomo de carbono saturado o aromático del grupo adyacente si el enlace comienza en un heteroátomo, y donde no más de dos grupos b)-f), tres grupos g)-h) y un grupo i)-t) está/n presente/s; R3 es hidrogeno, hidroxilo, alcoxi C1-6 o alqueniloxi C1-6; R4 es alcoxi C1-6, alcoxiC1-6-alcoxiC1-6, amino opcionalmente N-mono- o N,N-dialquiladoC1-6, aminoalcoxi C1-6 opcionalmente N-mono- o N,N-dialquiladoC1-6, alcoxicarbonilaminoC1-6-alcoxiC1-6 opcionalmente N-alquiladoC1-6, cicloalquilC3-8-alquilcarbonilaminoC1-6-alcoxiC1-6 o opcionalmente N-alquiladoC1-6, alquilcarbonilC1-6-alcoxiC1-6, alquilcarboniloxi C1-6, arilalcoxi C1-6, ariloxi, carbamoilalcoxi C1- 6 opcionalmente N-mono- o N,N-di-alquiladoC1-6, carbamoilalcoxi C1-6 opcionalmente N-mono- o N,N-dicicloalquilC3-8-alquiladoC1-6, carbamoiloxi opcionalmente N-mono- o N,N-di-alquiladoC1-6, cianoalquiloxi, cicloalquiloxi C3-8, cicloalquilC3-8- alcoxiC1-6, cicloalquiloxiC3-8-alcoxiC1-6, hidroxilo, hidroxialcoxi C1-6, hidroxialcoxiC1-6-alcoxiC1-6, heterociclilalcoxi C1-6, heterocicliloxi, heterocicloxialcoxi C1-6 u oxo; R5 y R6 son cada uno en forma independiente hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilalquilo C1-6 o acilo, o junto con el átomo de N al cual están unidos, son un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, el cual puede contener un átomo adicional de N, O o S o un grupo -SO- o -SO2-, donde el átomo adicional de N puede opcionalmente estar sustituido con radicales alquilo C1-6; R7 y R8, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, son un anillo de 3 a 7 miembros, que puede contener uno o dos átomos de O o S o grupos -SO- o -SO2-; R9 es hidrogeno, alquilo C1-6, alcoxiC1-6- alquiloC1-6, acilo, arilalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilC3-8-alquiloC1-6; R10 es carboxialquilo C1-6, alcoxicarbonilC1-6- alquiloC1-6, alquilo C1-6 o hidrogeno; R11 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-6; R12 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-6; R11 y R12, junto con el átomo de C al que están unidos, también pueden ser cicloalquilo C3-8; U es hidrogeno, alquilo C1-6, ciano, trifluormetilo, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo o heterociclilo; X es un enlace, oxígeno, nitrogeno o azufre, donde un enlace que comienza en un átomo de oxígeno, nitrogeno o azufre conduce a un átomo de C saturado del grupo Z o a R1, o es > CR11R12, >CHOR9, -O-CO-, >CO, >C=NOR10, -O-CR11R12-, -O- CR11R12-CO-NR9-, o -CO-NR9-, W es oxígeno o azufre; Z es alquileno C1-6, alquenileno C2-6, hidroxialquillideno C1-6, -O-, -N-, -S-, -O-alq-, -NR9-alq, -S-alq-, -alq-O-, -alq-S- o -alq-NR9-, en el que alq significa alquileno C1-6 y donde a) si Z es - O-, o -S-, X es -CR11R12- y/o R2 contiene un sustituyente L1-T1-L2-T2-L3-T3- L4- T4-L5-U o R4 es un sustituyente diferente de hidrogeno tal como se definio anteriormente; b) si Z es -O-alq- o