Patent AR-056867-A1 (AR)
Title: Antagonistas heterociclicos n- enlazados del receptor de p2y1 utiles en el tratamiento de condiciones tromboticas. composiciones farmaceuticas.
Inventor: QIAO JENNIFER X
Filed: 2006-06-26
Abstract: Estos compuestos son inhibidores selectivos del receptor P2Y1, humano que pueden ser utilizados como medicamentos. Composiciones farmacéuticas que los comprenden. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la formula (1), o un estereoisomero, tautomero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato del mismo, en donde el anillo A es arilo C6-10 sustituido con 0-5 R1, o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende, átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrogeno, NR11, O y S(O)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 R1; el anillo B es arilo C6-10 con 0-4 R7, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende, átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado de nitrogeno, NR11, S(O)p, y oxígeno, en donde el heteroarilo está sustituido con 0-4 R7; el anillo D es sustituido con 0-5 R6a y se selecciona de las estructuras del grupo (2), en donde D1 es un carbociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 5-6 miembros que comprende, átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo de N, NR11, O y S(O)p y 0-2 grupos carbonilo, y 0-3 dobles enlaces; W es NR18, O, S, -NHCOCH=CH-, -NHCO-, -NHCO2-, -NHCO2CH2-, -NHCON(Me)-, NHCOCH2NH-, -NHCOCH(Me)-, -NHCOCH2CH2-, - NHCOCH2CONH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHSO2CH=CH, -NHCONHNHCO-, o los restos del grupo de formulas (3); R1 es independientemente en cada aparicion =O, F, CI, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H-, -OCF2CF3, SiMe3, (CRfRf)rORc, SRc, CN, NO2, (CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)Rc, (CRfRf)rCO2Rc, (CRfRf)rC(O)NR12R13, C(O)NR14(CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rOC(O)NR12R13, (CRfRf)rNR14C(O)NR12R13, (CRfRf)rNR14C(O)Rd, -(CRfRf)rNR14R(O)ORh, NR14(CRfRf)nC(O)Rd, -NR14CO(CRfRf)nORc, - (CH2)rCR13(=NORc), -(CH2)rC(NH2)(=NORc), -S(O)pNR12R13, -(CRfRf)rNR14S(O)pNR12R13, -NR14SO2CF3, NR14S(O)pRd, -S(O)2CF3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -OP(O)(OEt)2, -O(CH2)2OP(O)(OEt)2, -N(alquil C1-4)3+CI-, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C1- 8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-(carbociclo C3-13) sustituido con 0-5 Rb, o -(CRfRf)r-(heterocicIilo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11. O y S(O)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-5 Rb, alternativamente, dos R1s sobre dos átomos de carbono adyacentes son combinados con los átomos de carbono a los cuales están enlazados, para formar un carbociclo de 5 a 10 miembros o heterociclo que comprende: átomos de carbono de 0-3 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S(O)p y 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o el heterociclo es sustituido con 0-4 Rb; R6a es, independientemente en cada aparicion, =O, F, CI, Br, I, (CRiRi)rORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -(CRfRf)rNR12R13, -C(O)Rc, (CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, S(O)2Rd, Si(Me)3, Si(alquilo C1-4)3, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4, alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4-(alquil C1-4)-C(O)-, (alquil C1-4)-O-C(O)-, (alquil C1-4)-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-1 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-1 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-1 Ra, -(CRfRf)r-(carbociclo C3-10) sustituido con 0-2 Re, o -(CRfRf)r-(heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(O)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-2 Re; alternativamente, en donde dos grupos R6a están enlazados al mismo átomo de carbono o a un átomo de silicio, junto con el átomo de carbono y el átomo de silicio, al cual están enlazados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono de 0-3 heteroátomos seleccionado de N, NR11, O, Si y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, cuando dos grupos R6a son enlazados a átomos adyacentes, junto con los átomos a los cuales éstos están enlazados, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprenden: átomos de carbono de 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, Si y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; R7 es independientemente en cada aparicion, H, =O, F, CI, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13, C(O)Rc, C(O)ORc, C(O)NR12R13, NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, S(O)Rd, S(O)2Rd, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r(carbociclo C3-10) sustituido con 0- 3 Rb, o -(CRfRf)r-(heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7b, O y S(O)p, en donde el heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, dos R7 sobre dos átomos de carbono adyacentes forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros, que comprenden, átomos de carbono de 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de O, N, NR7b, y S(O)p, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es sustituido con 0- 2 R7c; R7b es hidrogeno, alquilo C1-4, -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)fenilo, -C(O)bencilo o bencilo; R7c es, independientemente en cada aparicion, H, F, CI, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13, C(O)ORc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, NR14C(O)Rd, - S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, S(O)2Rd, alquilo C1-4, fenilo sustituido con 0-3 Rb, o bencilo sustituido con 0-3 Rb, R11 es, independientemente en cada aparicion, hidrogeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 fluoro, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-4 con 0-1 Ra, alquinilo C2-4 sustituido con 0-1 Ra, -C(O)-(alquilo C1-6), -C(O)(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(alquilo C1-8), - C(O)O(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)O(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(CH2)2-4alquilo C1-4), -C(O)NH(alquilo C1-8), -C(O)NH(CH2)n-(cicloalquilo C3-6), -C(O)NH(CH2)n-(arilo C6-10), -C(O)NH(CH2)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(alquilo C1-8), -S(O)2(CH2)n-(cicloalquilo C3-6), -S(O)2(CH2)n-(arilo C6-10), -S(O)2(CH2)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CRfRf)r-(carbociclo C3-10) o -(CRfRf)r-(heterociclo de 5 a 10 miembros); en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y carbociclo están sustituidos con 0-2 Rb, y el heteroarilo y heterociclilo están sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR, O y S(O)p; R12 es independientemente, en cada aparicion, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 fluor, -(CRfRf)rC(O)NRfRf, alquilo C1-6, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)-(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O-(arilo C1-4), -C(O)OCH2(arilo C6-10), - (CH2)nC(O)OCH2(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nOC(O)(alquilo C1-4), -(CH2)nOC(O)(arilo C6-10), -(CH2)nOC(O)(heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2)nC(O)O(alquilo C1-4), (CH2)nC(O)O(arilo C6-10), (CH2)nC(O)O(heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2)nC(O)NH(alquilo C1-6), (CH2)nC(O)NH(arilo C6-10), (CH2)nC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2)nOC(O)NH(alquilo C1-6), (CH2)nOC(O)NH(arilo C6-10), (CH2)nOC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(alquilo C1-6), -S(O)2(CH2)n(arilo C6- 10), -S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CRfRf)n-(arilo C6-10), o -(CRfRf)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), en donde el alquilo, y el arilo son sustituidos con 0-2 Rg; y el heteroarilo es sustituido con 0-2 Rg y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(O)p; R13 es independientemente, en cada aparicion, hidrogeno, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando son enlazados al mismo átomo de nitrogeno se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(O)p; R14 es, independientemente en cada aparicion hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R14a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R14a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R14a, -(CH2)r-(carbociclo C3-10) sustituido con 0-3 Rg, o (CH2)r-(heterociclo de 5 a 10 miembros) que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos de N, NR11, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rg; R14a es, independientemente en cada aparicion, hidrogeno, alquilo C1-4, ORf, CI, F, Br, I, =O, CF3, CN, NO2, -NR12R13, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NR12R13, o -S(O)pRf; R16 es independientemente, en cada aparicion hidrogeno, fluor, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Rb; R17 es independientemente, en cada aparicion, hidrogeno, OH, alquilo C1- 6, o -(CH2)n-fenilo; alternativamente, R16 y R17, sobre el mismo átomo de carbono que combina para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende, átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(O)p, 0-1 carbonilo, y 0-3 dobles enlaces, en donde el anillo carbocíclico y heterocíclico son sustituidos con 0-2 Rb; alternativamente, dos grupos R16 sobre átomos adyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprenden, átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico son sustituidos con 0-2 Rb; R18 es hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra; alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, -C(O)Rc, C(O)ORc, -C(O)NR12R13, S(O)2Rh, -S(O)2NR12R13, (CH2)r-(carbociclo C3-10) sustituidos con 0-3 Rb, (CH2)r-(heterociclo de 5 a 10 miembros), que comprende: átomos de carbono y heteroátomos de 1-4 seleccionados de N, O, S(O)p, y sustituido con 0-3 Rb, Ra es independientemente, en cada apari