Patent MA-27660-A1 (MA)
Title: Derive heteroarylcarbamoylbenzene
Inventor: JUN-ICHI EIKI
IPC: A61P3/10
Filed: 2005-08-22
Abstract: 1HNMR(CDC13)(delta): 1.24(d, 3H,J=6.2Hz), 2.54(s, 3H), 3.72 (m,2H), 4.52(m,1H), 6.97(m,2H), 7.16(m/2H), 7.33(m,1H), 7.59(m,1H), 8.52(m,1H), 12.0(br,1H) ESI-MS(m/e): 402[M+H]+ Exemple de production 89 Préparation de 5-(2-hydroxy-1-méthyl-éthoxy)-3-(4-méthane-sulfonylphénoxy)-N-(3-méthyl-[1,2,4]-thiadiazol-5-yl)-benzamide Après l'addition de 33,4 g (142 mmol) de 4-méthane-sulfonyl-bromobenzène, 2,67 g (11,9 mmol) d'acétate de palladium, 5,31 g (17,8 mmol) de 2-(di-tert-butylphosphino)biphényle et 50,3 g (237 mmol) de phosphate de potassium à une solution de 25,0 g  (119 mmol) d'ester méthylique de l'acide 5-hydroxy-3-méthoxyméthoxybenzoïque dans du toluène (375 ml), le réacteur a été bouché et le mélange a été agité par la suite à 130o.C pendant 6 heures. De l'ester éthylique d'acide acétique a été ajouté au mélange réactionnel, qui a alors été filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne sur gel de silice (hexane : ester éthylique d'acide acétique = 2:1)  pour obtenir 31,0 g d'ester méthylique de l'acide 3-(4-méthanesulfonyl-phénoxy) -5-méthoxyméthoxy-benzoïque (rendement : 69%) comme un solide blanc. Après l'addition de 60 ml d'acide trifluoroacétique à une solution de 30,9 g (84,3 mmol) de l'ester méthylique de l'acide 3-(4-méthanesulfonyl-phénoxy)-5-méthoxyméthoxy-benzoïque obtenu dans du chlorure de méthylène (100 ml) avec refroidissement sur glace, le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, et le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne sur gel de silice (hexane: ester éthylique d'acide acétique  =  1:1) pour obtenir 15,2 g d'ester méthylique de l'acide 5-hydroxy- 3-(4-méthanesulfonyl-phénoxy)benzoïque  (rendement:  56%) comme un solide blanc. Puis après l'addition de 11,8 g (62,1 mmol) de (2R)-1-(t-butyldiméthylsiloxy)-2-hydroxypropane et 16,3 g (62,1 mmol) de triphénylphosphine à une solution de 10,0 g (31,0 mmol) de l'ester méthylique de l'acide 5-hydroxy-3-(4-méthanesulfonyl-phénoxy)benzoïque obtenu dans du tétrahydrofurane (200 ml), 33,8 ml (77,6 mmol) d'une solution d'azodicarboxylate de diéthyle dans 40% de toluène ont été ajoutés avec refroidissement sur glace, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 12 heures. Le mélange réactionnel a été XX Composés ayant des effets d'activation de la glucokinase et étant utiles dans les traitements du diabète, qui sont représentés par la formule (I) suivante : [dans laquelle X1 représente l'oxygène, etc., X2 représente l'oxygène, etc., R1 représente un groupement sur le Noyau A tel que l'alkylsulfonyle, etc., R2 représente un C3-7 alkyle cyclique facultativement substitué par un halogène, etc., R3 représente un substituant sur le Noyau B tel que l'alkyle inférieur, etc., la formule (II): représente un aryle de 6 à 10 éléments, et la formule (III): représente un hétéroaryle monocyclique ou bicyclique ayant facultativement sur le Noyau B un substituant représenté par R3 ci-dessus, dans lequel l'atome de carbone du Noyau B est lié à l'atome d'azote du groupement amide dans la formule (I) forme une liaison C=N avec l'atome d'azote du noyau], ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.