Patent AR-117619-A1 (AR)
Title: Compuestos coagonistas de gip / glp1
IPC: C07K14/605
Filed: 2019-07-22
Abstract: La presente se refiere a compuestos que tienen actividad sobre ambos receptores humanos del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). La presente también se refiere a los compuestos que tienen una acción de duración prolongada en cada uno de estos receptores. Además, la presente también se refiere a los compuestos que puede administrarse de manera oral. Los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (“DMT2”). Además, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula: R¹X¹X²X³GTX⁶TSDX¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴DX¹⁶X¹⁷AX¹⁹X²⁰X²¹X²²X²³X²⁴X²⁵X²⁶X²⁷X²⁸X²⁹X³⁰X³¹ (SEQ ID Nº 3) en donde: R¹ es una modificación del grupo amino N-terminal en donde la modificación se selecciona del grupo que consiste en Ac y ausente; X¹ se selecciona del grupo que consiste en Y, H, D-Tyr, F, desH y desY; X² se selecciona del grupo que consiste en Aib, aMeP, A, P y D-Ala, o X¹ y X² se combinan para formar desH-y[NHCO]-Aib; X³ se selecciona del grupo que consiste en E, N, Aad y cTA; X⁶ se selecciona del grupo que consiste en F, aMeF y aMeF(2F) ; X¹⁰ se selecciona del grupo que consiste en A, L, H, 3Pal, 4Pal, V, Y, E, aMeF, aMeF(2F), I, aMeY, Q, D-His, D-Tyr, cTA y K(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]acetil)₂-g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H; X¹¹ se selecciona del grupo que consiste en S, aMeS, y D-Ser; X¹² se selecciona del grupo que consiste en I, S, D-Ile y K(2-[2-(2-amino-etoxi)etoxi]acetil)₂-(g-Glu)-CO(CH₂)qCO₂H; X¹³ se selecciona del grupo que consiste en Nle, Aib, L, aMeL y K(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H; X¹⁴ se selecciona del grupo que consiste en L y K, en donde K se conjuga con un ácido graso C₁₆₋₂₂, en donde dicho ácido graso se conjuga opcionalmente con dicho K a través de un enlazador; X¹⁶ se selecciona del grupo que consiste en K, E, Orn, Dab, Dap, S, T, H, Aib, aMeK, R y K(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H; X¹⁷ se selecciona del grupo que consiste en K, Q, I, y un aminoácido conjugado con un ácido graso C₁₆₋₂₂, en donde dicho ácido graso se conjuga opcionalmente con dicho aminoácido a través de un enlazador; X¹⁹ se selecciona del grupo que consiste en Q, A y K(2-[2-(2-amino-etoxi)etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H; X²⁰ se selecciona del grupo que consiste en Aib, Q, H, R, K, aMeK y K(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H; X²¹ se selecciona del grupo que consiste en H, Aad, D, Aib, T, A, E, I y K(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H; X²² se selecciona del grupo que consiste en F y aMeF; X²³ se selecciona del grupo que consiste en I, L, A, G, F, H, E, V y K(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H; X²⁴ se selecciona del grupo que consiste en S, Aad, D-Glu, E, Aib, H, V, A, Q, D, P y K(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H; X²⁵ se selecciona del grupo que consiste en Y y aMeY; X²⁶ se selecciona del grupo que consiste en L, aMeL y K(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H; X²⁷ se selecciona del grupo que consiste en L, I y K(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H; X²⁸ se selecciona del grupo que consiste en E, A, S, D-Glu y K(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H; X²⁹ se selecciona del grupo que consiste en Aib, G, A y K(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H; X³⁰ se selecciona del grupo que consiste en C, G, G-R² y K(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H; X³¹ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en PX³²X³³X³⁴-R² (SEQ ID Nº 4), PX³²X³³X³⁴X³⁵X³⁶X³⁷X³⁸X³⁹-R² (SEQ ID Nº 5), PX³²X³³X³⁴X³⁵X³⁶X³⁷X³⁸X³⁹X⁴⁰-R² (SEQ ID Nº 6), K[(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H] X³²X³³X³⁴-R² (SEQ ID Nº 7), K[(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H] X³²X³³X³⁴X³⁵X³⁶X³⁷X³⁸X³⁹-R² (SEQ ID Nº 8) y K[(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H)] X³²X³³X³⁴X³⁵X³⁶X³⁷X³⁸X³⁹X⁴⁰-R² (SEQ ID Nº 9); en donde: X³² es S o K[(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H]; X³³ es S o K[(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H]; X³⁴ se selecciona del grupo que consiste en G, C y K[(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H]; X³⁵ es A o K[(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H]; X³⁶ es P o K[(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H]; X³⁷ es P o K[(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H]; X³⁸ es P o K[(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H]; X³⁹ se selecciona del grupo que consiste en C, S y K[(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H]; X⁴⁰ se selecciona del grupo que consiste en C y K[(2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil)₂-(g-Glu)-CO-(CH₂)qCO₂H]; q se selecciona del grupo que consiste en 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20; y R² es una modificación del grupo C-terminal, en donde la modificación es NH₂ o está ausente; o una sal aceptable farmacéuticamente de este; en donde si X³⁰ es G-R², entonces X³¹ está ausente; en donde no más de uno de X¹⁰, X¹², X¹³, X¹⁴, X¹⁶, X¹⁷, X¹⁹, X²⁰, X²¹, X²³, X²⁴, X²⁶, X²⁷, X²⁸, X²⁹, X³⁰, X³¹, X³², X³³, X³⁴, X³⁵, X³⁶, X³⁷, X³⁸, X³⁹, y X⁴⁰ puede ser un sustituyente que contiene un ácido graso; y en donde no más de uno de X³⁰, X³⁴, X³⁹ y X⁴⁰ puede ser C; y en donde si uno de X³⁰, X³⁴, X³⁹, y X⁴⁰ es C, entonces ninguno de X¹⁰, X¹², X¹³, X¹⁴, X¹⁶, X¹⁷, X¹⁹, X²⁰, X²¹, X²³, X²⁴, X²⁶, X²⁷, X²⁸, X²⁹, X³⁰, X³¹, X³², X³³, X³⁴, X³⁵, X³⁶, X³⁷, X³⁸, X³⁹, y X⁴⁰ es un sustituyente que contiene un ácido graso.