Patent AR-077267-A1 (AR)
Title: Derivados nitrogenados heterociclicos inhibidores selectivos de pi3k, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o autoinmunes.
Inventor: BUI MINNA
Filed: 2010-06-25
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura de formula (1) o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X1 es C(R10) o N; X2 es C o N; X3 es C o N; X4 es C o N; X5 es C o N; en donde al menos dos de X2, X3, X4 y X5 son C; X6 es C(R6) o N; X7 es C(R7) o N; X8 es C(R10) o N; Y es N(R8), O, o S; n es 0, 1, 2 o 3; R1 es un anillo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros o monocíclico de 5, 6 o 7 miembros de enlace directo, ligado a alqC1-4, ligado a OalqC1-2, ligado a alqC1-2O, ligado a N(Ra) o ligado a O saturado, saturado parcialmente o no saturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que contiene no más de un átomo O, o S, sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqC1-6, haloalqC1-4, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, - NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2-6ORa, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo están adicionalmente sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo, y en donde el anillo está adicionalmente sustituido por 0 o 1 grupo directamente enlazado, ligado a SO2, ligado a C(=O) o ligado a CH2 seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, morfolino, piperazinilo, piperadinilo, ciclopentilo, ciclohexilo todos de los cuales sustituidos además por 0, 1, 2 o 3 grupos Rb independientes; R2 se selecciona de H, halo, alqC1-6, haloalqC1-4, ciano, nitro, ORa, NRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O) Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa y -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa; R3 se selecciona de H, halo, nitro, ciano, alqC1-4, OalqC1-4, OhaloalqC1-4, NHalqC1-4, N(alqC1-4)alqC1-4 y haloalqC1-4; R4 es, independientemente, en cada caso, halo, nitro, ciano, alqC1-4, OalqC1-4, OhaloalqC1-4, NHalqC1-4, N(alqC1-4)alqC1-4, haloalqC1-4 o un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros no saturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que contiene no más de un O, o S, el anillo está sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alqC1-4, haloalqC1-3, -OalqC1-4, -NH2, -NHalqC1-4, -N(alqC1-4)alqC1-4; R5 es, independientemente, en cada caso, H, halo, alqC1-6, haloalqC1-4, o alqC1-6 sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, OH, OalqC1-4, alqC1-4, haloalqC1-3, OalqC1-4, NH2, NHalqC1-4 y N(alqC1-4)alqC1-4; o ambos grupos R5 juntos forman un espiroalqC3-6 sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, OH, OalqC1-4, alqC1-4, haloalqC1-3, OalqC1-4, NH2, NHalqC1-4 y N(alqC1-4)alqC1-4; R6 es H, halo, NHR9 u OH, ciano, Oalq C1-4, alq C1-4, haloalq C1-3, Oalq C1-4, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)Ra o -N(Ra)C(=O)Rb; R7 se selecciona de H, halo, haloalq C1-4, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa, -NRaalqC2-6ORa y alqC1-6, en donde el alqC1-6 está sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, haloalq C1-4, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa, y -NRaalqC2-6ORa, y el alqC1-6 está adicionalmente sustituido por 0 o 1 anillos monocíclicos de 5, 6 o 7 miembros saturado, saturado parcialmente o no saturado que contienen 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que contienen no más de un O, o S, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo está sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, alq C1-4, Oalq C1-4, Ohaloalq C1-4, NHalq C1-4, N(alqC1-4)alqC1-4 y haloalq C1-4; o R7 y R8 juntos forman un puente -C=N- en donde el átomo de carbono está sustituido por H, halo, ciano, o un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros saturado, saturado parcialmente o no saturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que contiene no más de un O, o S, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo está sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, alq C1-6, haloalq C1-4, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y NRaalqC2-6ORa; o R7 y R9 juntos forman un puente -N=C- en donde el átomo de carbono está sustituido por H, halo, alq C1-6, haloalq C1-4, ciano, nitro, ORa, NRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra o -S(=O)2NRaRa; R8 es H, alq C1-6, C(=O)N(Ra)Ra, C(=O)Rb o haloalq C1-4; R9 es H, alqC1-6 o haloalq C1-4; R10 es cada que se presenta H, halo, alq C1-3, haloalq C1-3 o ciano; R11 se selecciona de H, halo, alq C1-6, haloalq C1-4, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa, -NRaalqC2-6ORa, -NRaalqCO2Ra, -NRaalqC2-6SO2Rb, -CH2C(=O)Ra, -CH2C(=O)ORa, -CH2C(=O)NRaRa, -CH2C(=NRa)NRaRa, -CH2ORa, -CH2OC(=O)Ra, -CH2OC(=O)NRaRa, -CH2OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -CH2OalqC2-6NRaRa, -CH2OalqC2-6ORa, -CH2SRa, -CH2S(=O)Ra, -CH2S(=O)2Rb, -CH2S(=O)2NRaRa, -CH2S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -CH2S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -CH2S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -CH2NRaRa, -CH2N(Ra)C(=O)Ra, -CH2N(Ra)C(=O)ORa, -CH2N(Ra)C(=O)NRaRa, -CH2N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -CH2N(Ra)S(=O)2Ra, -CH2N(Ra)S(=O)2NRaRa, -CH2NRaalqC2-6NRaRa, -CH2NRaalqC2-6ORa, -CH2NRaalqC2-6CO2Ra, -CH2NRaalqC2-6SO2Rb, -CH2Rc, -C(=O)Rc y -C(=O)N(Ra)Rc; Ra es independientemente, cada que se presenta, H o Rb; Rb es independientemente, cada que se presenta, fenilo, bencilo o alq C1-6, el fenilo, bencilo y alqC1-6 están sustituidos por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alq C1-4, haloalq C1-3, -OH, -Oalq C1-4, -NH2, -NHalqC1-4 y -N(alqC1-4)alqC1-4; y Rc es un anillo de 4, 5 o 6 miembros saturado o parcialmente saturado que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, el anillo está sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alq C1-4, haloalq C1-3, -Oalq C1-4, -NH2, -NHalqC1-4 y -N(alqC1-4)alqC1-4.