Patent AR-097760-A1 (AR)
Title: Derivados de 1-(4-pirimidinil)-1h-pirrolo[3,2-c]piridina como inhibidores de nik
IPC: A61P35/00
Filed: 2014-09-25
Abstract: La presente se refiere a agentes farmacéuticos útiles para la terapia y/o profilaxis en un mamífero, y en particular a inhibidores de la cinasa inductora de NF-kB (NIK - también conocida como MAP3K14) útiles para tratar enfermedades tales como el cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos y trastornos autoinmunitarios. También se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procesos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos o composiciones farmacéuticas para prevenir o tratar enfermedades tales como el cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos, incluidas la obesidad y la diabetes, y trastornos autoinmunitarios. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o un tautómero o forma estereoisomérica de este, donde R¹ se selecciona a partir del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C₁₋₆; y alquilo C₁₋₆ sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; R² se selecciona a partir del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C₁₋₆; alquilo C₁₋₆ sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; cicloalquilo C₃₋₆; y Het¹; Het¹ es un heteroarilo seleccionado a partir del grupo constituido por: tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, alquilo C₁₋₄ sustituido con uno o más sustituyentes fluoro y alquiloxi C₁₋₄ sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; o R¹ y R² junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C₃₋₆; R³ se selecciona a partir del grupo constituido por hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo C₁₋₆; y alquilo C₁₋₆ sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, -OH, alcoxi C₁₋₄ y NR³ᵃR³ᵇ; R³ᵃ y R³ᵇ se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C₁₋₄; R⁴ se selecciona a partir del grupo constituido por hidrógeno; halógeno; alquilo C₁₋₄; y alquilo C₁₋₄ sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; R⁵ se selecciona a partir del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C₁₋₆; alquilo C₁₋₆ sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; ciano; alquilo C₁₋₆ sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NR⁵ᵃR⁵ᵇ, -OH, -O(alquilo C₁₋₄) y Het²; y -C(=O)-NR⁵ᶜR⁵ᵈ; R⁵ᵃ y R⁵ᵇ se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C₁₋₄; R⁵ᶜ y R⁵ᵈ se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con Het³; y alquilo C₂₋₆ sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR⁵ˣR⁵ʸ, -OH y -O(alquilo C₁₋₄); R⁵ˣ y R⁵ʸ se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C₁₋₄; Het² es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo y constituido por: piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C₁₋₄ y alquilo C₁₋₄ sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; Het³ es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por: piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C₁₋₄ y alquilo C₁₋₄ sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; o R⁵ᶜ y R⁵ᵈ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo Het⁴; donde Het⁴ es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo y morfolinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C₁₋₄, alquilo C₁₋₄ sustituido con uno o más sustituyentes fluoro y alquilo C₁₋₄ sustituido con un -OH; R⁶ se selecciona a partir del grupo constituido por hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo C₁₋₆; y alquilo C₁₋₆ sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; alquilo C₁₋₆ sustituido con un -OH; -(alquil C₁₋₆)oxialquilo C₁₋₄; -(alquil C₁₋₆)-C(=O)-NR⁶ᵃR⁶ᵇ; -O(alquilo C₁₋₆); -O(alquilo C₁₋₆) sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; -O(alquilo C₁₋₆) sustituido con un sustituyente Het⁵; -O(alquilo C₂₋₆) sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NR⁶ᶜR⁶ᵈ, -OH y -O(alquilo C₁₋₄); y -C(=O)-NR⁶ᵃR⁶ᵇ; R⁶ᵃ, R⁶ᶜ, y R⁶ᵈ se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C₁₋₄; y R⁶ᵇ se selecciona entre hidrógeno, alquilo C₁₋₄, (alquil C₂₋₄)oxialquilo C₁₋₄ y (alquil C₂₋₄)NR⁶ˣR⁶ʸ; o R⁶ᵃ y R⁶ᵇ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y azetidinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un alquilo C₁₋₄ o alquilo C₁₋₄ sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; R⁶ˣ es hidrógeno o alquilo C₁₋₄ y R⁶ʸ es alquilo C₁₋₄; Het⁵ es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por: piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C₁₋₄ y alquilo C₁₋₄ sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; R⁷ se selecciona a partir del grupo constituido por hidrógeno, ciano, -O(alquilo C₁₋₄), NH(alquilo C₁₋₄) y -NHC(O)(alquilo C₁₋₄); R⁸ se selecciona a partir del grupo constituido por hidrógeno, Het⁶, fluoro, ciano, -NR⁸ᵃR⁸ᵇ, -NR⁸ᶜC(=O)R⁸ᵈ, -NR⁸ᶜC(=O)NR⁸ᵃR⁸ᵇ, -NR⁸ᶜC(=O)OR⁸ᵉ, -NR⁸ᶜS(=O)₂NR⁸ᵃR⁸ᵇ, -NR⁸ᶜS(=O)₂R⁸ᵈ, -OR⁸ᶠ, -OC(=O)NR⁸ᵃR⁸ᵇ, -C(=O)NR⁸ᵃR⁸ᵇ, -S(O)₂R⁸ᵈ, -S(O)₂NR⁸ᵃR⁸ᵇ, alquilo C₁₋₆ y alquenilo C₂₋₆; donde el alquilo C₁₋₆ y alquenilo C₂₋₆ están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por fluoro, ciano, -NR⁸ᵃR⁸ᵇ, -NR⁸ᶜC(=O)R⁸ᵈ, -NR⁸ᶜC(=O)NR⁸ᵃR⁸ᵇ, -NR⁸ᶜC(=O)OR⁸ᵉ, -NR⁸ᶜS(=O)₂NR⁸ᵃR⁸ᵇ, -NR⁸ᶜS(=O)₂R⁸ᵈ, -OR⁸ᶠ, -OC(=O)NR⁸ᵃR⁸ᵇ, -C(=O)NR⁸ᵃR⁸ᵇ, -S(O)₂R⁸ᵈ, -S(O)₂NR⁸ᵃR⁸ᵇ y Het⁷; R⁸ᵃ, R⁸ᵇ, R⁸ᶜ y R⁸ᶠ se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo constituido por hidrógeno; alquilo C₁₋₆, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre Het⁸; cicloalquilo C₃₋₆; y alquilo C₂₋₆ sustituido con un sustituyente seleccionado entre NR⁸ˣR⁸ʸ, -OH y -O(alquilo C₁₋₄); R⁸ᵈ se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C₁₋₆, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre NR⁸ˣR⁸ʸ, -OH, -O(alquilo C₁₋₄) y Het⁸; y cicloalquilo C₃₋₆; R⁸ᵉ se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C₁₋₆, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre Het⁸; cicloalquilo C₃₋₆; y alquilo C₂₋₆ sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR⁸ˣR⁸ʸ, -OH y -O(alquilo C₁₋₄); R⁸ˣ y R⁸ʸ se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C₁₋₄; Het⁶ un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, bencilo, alquilo C₁₋₄, -O(alquilo C₁₋₄), cicloalquilo C₃₋₆, alquilo C₁₋₄ sustituido con un -O(alquilo C₁₋₄), y alquilo C₁₋₄ sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; Het⁷ es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo azetidinilo y oxetanilo cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C₁₋₄, -O(alquilo C₁₋₄), alquilo C₁₋₄ sustituido con un -O(alquilo C₁₋₄) y alquilo C₁₋₄ sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; Het⁸ es un heterociclilo seleccionado a partir del grupo constituido por piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo azetidinilo y oxetanilo cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo C₁₋₄ y alquilo C₁₋₄ sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; y R⁹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₄; o uno de sus solvatos o sales de adición farmacéuticamente aceptables.