Patent ES-2905793-T3 (ES)
Title: Procedimiento para la preparación de suspensiones acuosas estériles oftálmicas de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A
Inventor: BUKOWSKI JEAN-MICHEL
IPC: A61P27/00
Filed: 2020-07-21
Granted: 2022-04-12
Abstract: Un procedimiento para la preparación de nanosuspensiones acuosas tópicas estériles que contienen nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A que tienen un tamaño medio de partícula de 100 nm a 1.000 nm y una concentración de propionato de fluticasona de 0,001 % p/p a 1 % p/p, comprendiendo dicho procedimiento: a) preparar un vehículo 1 acuoso que contenga: 0.5 % p/p de metilcelulosa 4000 mPa·s, 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0,2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico IN y/o hidróxido de sodio IN para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua hasta llegar al 100 % p/p; b) mezclar una cantidad de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A con un tamaño medio de partícula de 100 nm a 1.000 nm con una cantidad de vehículo 1 acuoso para obtener una pasta que contenga una concentración de propionato de fluticasona del 2 % p/p; c) aplicar una mezcla de alto cizallamiento y alta velocidad a la pasta del paso b) durante al menos 10 minutos; d) preparar un vehículo 2 acuoso que contenga: 1,8 % p/p de glicerina, 0,5 % p/p de metilcelulosa 4000 mPa·s, 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0,2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico IN y/o hidróxido de sodio IN para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua q.s. al 100 % p/p; e) añadir una alícuota del vehículo 2 acuoso a la pasta del paso c) para obtener una concentración de propionato de fluticasona de aproximadamente 1 % p/p; f) aplicar una mezcla de alto cizallamiento y alta velocidad a la pasta del paso e) hasta obtener el tamaño promedio de partícula deseado; g) esterilizar la nanosuspensión del paso f) mediante autoclave; h) preparar un vehículo 3 acuoso que contenga: 0.9 % p/p de glicerina, 0,5 % p/p de metilcelulosa 4000 mPa·s, 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0.2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico IN y/o hidróxido de sodio (IN) para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua al 100 % p/p; y esterilización del vehículo 3 acuoso por filtración; i) añadir asépticamente una alícuota del vehículo 3 acuoso estéril a la nanosuspensión esterilizada del paso g) para preparar una nanosuspensión acuosa tópica oftálmica estéril que contenga la concentración deseada de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A; en el que los nanocristales de Forma A de propionato de fluticasona tienen un patrón de difracción de polvo de rayos X de dichos nanocristales que incluye picos a aproximadamente 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5 y 32,5 grados 2Θ, incluyendo además picos a aproximadamente 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 y 34,3 grados 2Θ, y en los que los nanocristales son nanoplacas que tienen el eje cristalográfico [001] sustancialmente normal a las superficies que definen el espesor de las nanoplacas.