Patent AR-043683-A1 (AR)
Title: Compuestos derivados de pirazolo[3,4- b] piridina, su uso como inhibidores de fosfodiesterasa y composiciones farmaceuticas que los contienen
IPC: A61K31/437
Filed: 2003-12-19
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo en la que: R1 es alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3 o -(CH2)2OH; R2 es un átomo de hidrógeno (H), metilo o fluoroalquilo C1; R3 es alquilo C3-6 ramificado substituido opcionalmente, cicloalquilo C3-8 substituido opcionalmente, cicloalquenilo C5-7 monoinsaturado substituido opcionalmente, fenilo substituido opcionalmente, o un grupo heterocíclico substituido opcionalmente de sub-formula (2), (3) o (4) en las que n1 y n2 son independientemente 1o 2; e Y es O, S, SO2, o NR4; siendo R4 un átomo de hidrógeno (H), alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2, CH2C(O)NH2, C(O)NH2, C(O)alquilo C1-2, o C(O)fluoroalquilo C1; en las que en R3 el alquilo C3-6 ramificado substituido opcionalmente, está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes oxo (=O), OH, alcoxi C1-2 o C 1 2fluoroalcoxi C1-2; y en las que cualquiera de estos substituyentes no está substituido en el átomo de carbono R3 unido (enlazado) al grupo -NH- de fórmula (1); en las que en R3 el fenilo está substituido opcionalmente con un substituyente que es flúor, cloro, alquilo C1-2,fluoroalquilo C1-2,alcoxi C1-2, fluoroalcoxi C1-2 o ciano; en las que en R3 el cicloalquilo C3-8 o el grupo heterocíclico de sub-formula (2), (3) o (4) está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes que son independientemente, por ejemplo, oxo(=O); OH; alcoxi; fluoroalcoxi; NHR21 en la que R21 es un átomo de hidrógeno (H) o un alquilo C1-4 de cadena lineal; alquilo C1-2; fluoroalquilo C1-2 (por ejemplo fluoroalquilo C1 como por ejemplo -CH2F o -CHF2); -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NHR22 siendo R22 H o alquilo C1-2; -C(O)OR23 siendo R23 H o alquilo C1-2; -C(O)NHR24 siendo R24 H o alquilo C1-2; -C(O)R25 siendo R25 alquilo C1-2; flúor; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi C1-4)imino (=N-OR26 siendo R26 alquilo C1-4); y en la que cualquier substituyente OH, alcoxi, fluoroalcoxi o NHR21 no está substituido en el átomo de carbono R3 unido (enlazado) al grupo -NH- de fórmula (1) y que no está substituido en cualquier átomo de carbono R3 unido al grupo Y del grupo heterocíclico (2), (3) o (4); y en las que, cuando R3 es C5.7cicloalquenilo C5-7 monoinsaturado, substituido opcionalmente, entonces el cicloalquenilo está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes que son flúor o alquilo C1-2 con tal que, si hay dos substituyentes, entonces no son ambos alquilo C2,y el carbono del anillo R3 unido al grupo -NH- de formula (1) no toma parte en el doble enlace del cicloalquenilo; y R3a es un átomo de hidrógeno (H) o alquilo C1-3; con tal que cuando R3a es alquilo C1-3 entonces R3 es tetrahidro-2H-piran-4-ilo, ciclohexilo (es decir insubstituido), 3-hidroxi-ciclohexilo, 4-oxo-ciclohexilo o 4-(hidroxiimino)ciclohexilo; y en la que Het es de sub-fórmula (5), (6), (7), (8) o (9); en las que: W1, W2, W4 y W5 es N; y W3 es NRW; X1, X3 y X4 es N o CRX; X2 es O, S o NRX; y X5 es CRX1RX2; Y1, Y2 e Y3 es CRY o N; Y4 es O, S o NRY; e Y5 es CRY1RY2; Z1 y Z5 es O, S o NRZ; y Z2, Z3 y Z4 es N o CRZ; en las que RW es un átomo de hidrógeno (H) o alquilo C1-2; RX, RX2, RY y RY2 son independientemente, un átomo de hidrógeno (H); alquilo C1-8; cicloalquilo C3-6 substituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo C1-2 y/o por un grupo oxo(=O); -(CH2)n2a-cicloalquilo C3-6 substituido opcionalmente, en el resto -(CH2)n2a- o en el resto cicloalquilo C3-6, por un grupo alquilo C1-2,o substituido opcionalmente en el resto cicloalquilo C3-6 por un grupo -CH2C(O)NHalquilo C1-2, en la que n2a es 1, 2 o 3; -(CH2)n3-S(O)2-R5, en el que n3 es 1 o 2 y R5 es alquilo C1-4 (por ejemplo alquilo C1-3), -NR15R16, fenilo, piridinilo o bencilo unido a carbono (en el que el fenilo piridinilo y bencilo están substituidos independientemente opcionalmente en el anillo aromático por un flúor, cloro, alquilo, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi C1 o OH); en las que R15 es H, alquilo C1-4 (por ejemplo alquilo C1-2), fenilo o bencilo (en las que el fenilo o bencilo están substituidos independientemente opcionalmente en el anillo aromático por un flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1), o CH(Me)Ph, y R16 es H o alquilo C1-2;o en las que R15 y R16 juntos son -(CH2)n3a-X3a-(CH2)n3b- en la que n3a y n3b son independientemente 2 o 3 y X3a es un enlace, -CH2-, O, o NR8a en la que R8a es H o alquilo C1-2, y en la que el anillo formado por NR15R16 está substituido opcionalmente por uno o dos substituyentes oxo (=O); -(CH2)n4-NR6R7, -CH(Me)-NR6R7, -CMe2-NR6R7, en las que n4 es 0, 1, 2 o 3; y R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-6 (por ejemplo, alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, -CH2-cicloalquilo C3-6, -C(O)R17, -S(O)2R18, fenilo, bencilo (en las que el fenilo o bencilo están substituidos independientemente opcionalmente en el anillo aromático por un flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2 o fluoroalcoxi C1); y en las que R17 y R18 son independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5 miembros substituido opcionalmente, que es furilo (furanilo) o 1,3-oxazolilo o isoxazolilo o oxadiazolilo o tienilo o 1,3-tiazolilo o isotiazolilo o pirrolilo o imidazolilo o pirazolilo (todos substituidos independientemente opcionalmente por un oxo y/o uno o dos metilos),o fenilo o bencilo o piridinilo (en las que el fenilo o bencilo o piridinilo están substituidos independientemente opcionalmente en el anillo aromático por un flúor, cloro, alquilo C1-2,fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi C1 o OH); o R6 y R7 juntos son -(CH2)n5-X5-(CH2)n6- en las que n5 y n6 son independientemente 2o 3 y X5 es un enlace, -CH2-, O, o NR8 en la que R8 es H o alquilo C1-2, y en la que el anillo formado por NR6R7 está substituido opcionalmente por uno o dos substituyentes oxo (=O); -(CH2)n7-O-R9; en la que n7 es 0, 1, 2 o 3 y R9 es H o alquilo C1-6, en la que n7 es 0 solo cuando -(CH2)n7-O-R9 está unido a un átomo de carbono en el anillo Het; y en la que n7 no es 0 cuando Het es de sub-fórmula (9) (es decir, n7 no es 0 para RX2 y para RY2); -(CH2)n11-C(O)-NR10R11, -CH(Me)-C(O)-NR10R11, -CMe2-C(O)-NR10R11, en la que n11 es 0, 1 o 2; y en la que R10 y R11 son independientemente H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; -CH2-cicloalquilo; fenilo; bencilo; o -CH(Me)Ph (en la que el fenilo, bencilo o -CH(Me)Ph están substituidos independientemente opcionalmente en el anillo aromático por un flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2, o fluoroalcoxi C1), o R10 y R11 juntos son -(CH2)n8-X6-(CH2)n9- en las que n8 y n9 son independientemente 2 o 3 y X6 es un enlace, -CH2-, O, o NR12 en la que R12 es H o alquilo C1-2 , y en la que el anillo formado por NR10R11 está substituido opcionalmente por uno o dos substituyentes oxo (=O); -(CH2)n12-C(O)-OR13 en la que n12 es 0, 1 o 2; y en la que R13 es H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; -CH2-cicloalquilo C3-6; fenilo; bencilo; (en la que el fenilo o bencilo están substituidos independientemente opcionalmente en el anillo aromático por un flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2, o fluoroalcoxi C1); -(CH2)n13-C(O)-R13a en la que n13 es 0, 1 o 2 i en la que R13a es un átomo de hidrógeno (H), alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, -CH2-cicloalquilo C3-6, fenilo, o bencilo; en la que el fenilo o bencilo están substituidos independientemente opcionalmente en el anillo aromático por un flúor, cloro, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1, alcoxi C1-2, o fluoroalcoxi C1; -(CH2)n14-Het1, -CH(Me)-Het1, -CMe2-Het1, en las que n14 es 0, 1 o 2 y en las que Het1 es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 o7 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico Het1 contiene un átomo de O ó S en el anillo y/o un grupo de anillo NR14 en el que R14 es H, alquilo C1-4, -C(O)R19, o -S(O)2R19; en la que R19, independientemente de cualquier otro R19, es alquilo C1-3, furilo (furanilo, por ejemplo furan-2ilo),o fenilo o bencilo; en la que el fenilo o bencilo están substituidos independientemente opcionalmente por uno o dos flúor, metilo o metoxi; y en la que dicho anillo heterocíclico Het1 está substituido opcionalmente (en una posición o posiciones distintas de cualquier posición NR14) por un substituyente oxo (=O) y/o un substituyente alquilo C1-4; con tal que, cuando el anillo heterocíclico Het1 contiene un átomo de O ó S en el anillo y un grupo de anillo NR14 entonces: (a) el átomo O/S del anillo y el grupo de anillo NR14 no están unidos directamente entre sí, y (b) el átomo O/S del anillo y el grupo de anillo NR14 están separados por más de un átomo, a menos que Het1 contenga un resto -NR14-C(O)-O- o -NR14-C(O)-S- como parte del anillo; o -(CH2)n10-Ar, en la que n10 es 0, 1 o 2 y (i) Ar es fenilo substituido opcionalmente por uno o dos substituyentes que son flúor, cloro, bromo, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2,alcoxi C1-2, fluoroalcoxi C1-2, -NHalquilo C1-2, -N(Me)alquilo C1-2, o ciano; o (ii) Ar es un anillo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros, substituido opcionalmente, que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (por ejemplo, 1, 2 o 3 heteroátomos) seleccionados entre O, N o S; y en la que, cuando el anillo aromático heterocíclico Ar contiene 2, 3 o 4 heteroátomos, uno seleccionado entre O, N y S y el resto de heteroátomo(s) son N; y en la que el anillo aromático heterocíclico Ar está substituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo C1-4 o OH (incluyendo cualquier tautómero ceto de un anillo aromático substituido con OH); RX1 y RY1 son independientemente un átomo de hidrógeno (H), alquilo C1-2 o fluoroalquilo C1; y RZ es un átomo de hidrógeno (H) o alquilo C1-2, con tal que: cuando R3 es el grupo heterocíclico de sub-fórmula (3), n1 es 1, e Y es NR4, entonces R4 no es alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2 o CH2C(O)NH2.