Patent AR-043027-A1 (AR)
Title: Preparacion de quinazolinas substituidas
IPC: C07D239/94
Filed: 2004-02-04
Abstract: Se describen métodos y materiales para la preparación de inhibidores irreversibles de tirosina quinasas de fórmula general (1) e intermediarios. Dichos inhibidores, que incluyen N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-6-il]-acrilamida, son útiles para el tratamiento del cáncer, restenosis, ateroesclerosis, endometriosis y psoriasis. Los métodos descritos emplean estrategias protectoras para minimizar productos laterales diacriloilamino-quinasolina indeseables. Reivindicación 1: Un método para la elaboración de un compuesto de fórmula (1), o su sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptables, en la que R1, R2 y R3 son independientemente H, halógeno, NO2, CN, CF3, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo C3-8, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbamoilo C1-6, (CH2)m-arilo, (CH2)m-heteroarilo, (CH2)m-heterociclilo, (CH2)mCO2R8, (CH2)mS(O)nR8, (CH2)mSO2NR8R9, OR8, SR8, (CH2)mNR8R9, (CH2)mN(O)R8R9, (CH2)mP(O)(OR8)(OR9), (CH2)mCOR8, (CH2)mCO2R8, (CH2)mC(O)NR8R9, (CH2)mC(O)NR8SO2R8, (CH2)mNR8SO2R9, (CH2)mC(O)NR8OR9, (CH2)mS(O)nR8, o (CH2)mSO2NR8R9, en la que (CH2)m-arilo incluye fenilalquilo o fenilalquilo sustituido que tiene de uno a tres sustituyentes que son independientemente NO2, CN, CF3, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, o heteroarilo monocíclico y cada alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con OH, NH2 o -N(A)B; R4 y R6 son independientemente H, hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, alquildiamino C1-4, alquiltio C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4,alquilcarbonilo C1-4, alquilcarbamoilo C1-4, dicarbamoilo, carbamilo, alcoxicarbonilo C1-4,ciano, nitro, o trifluorometilo; R5 es fenilo, piridilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo o tienilo, teniendo cada uno de ellos opcionalmente uno o dos sustituyentes que son independientemente halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, amino, ciano, NH(alquilo C1-6) o N(alquilo C1-6)2; W es SR7, OR7 o NHR7; y Z es H, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8,nitro, haloalquilo C1-6, hidroxi, aciloxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, NH(cicloalquilo C3-8), N(cicloalquilo C3-8)2, hidroximetilo, alquilcarbonilo C1-6, ciano, azido, tioalquilo C1-6, sulfinilalquilo C1-6, sulfonilalquilo C1-6, tiocicloalquilo C3-8, sulfinilcicloalquilo C3-8, sulfonilcicloalquilo C3-8, mercapto, alcoxicarbonilo C1-6, cicloalcoxicarbonilo C3-8, alquenilo C2-4, cicloalquenilo C4-8, o alquinilo C2-4, siempre que Z es monovalente, R5 está ausente, en la que , R7 es H, alquilo C1-6, piperidín-1-il-(CH2)m, 4-alquilo C1-6-piperazin-1-il-(CH2)m, pirrolidin-1-il-(CH2)m, piridinil-(CH2)m, imidazolil-(CH2)m, imidazol-1-il-(CH2)m, morfolin-4-il-(CH2)m, tiomorfolin-4-il-(CH2)m, o hexahidroazepin-1-il-(CH2)m, en la que cada alquilo C1-6 incluye opcionalmente uno o más sustituyentes que son OH, NH2 o -N(A)B; R8 y R9 son independientemente H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6,alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo; A y B son independientemente H, alquilo C1-6, (CH2)mOH, piperidin-1-il-(CH2)m, piperazin-1-il-(CH2)m, 4-alquilo C1-6-piperazin-1-il-(CH2)m, pirrolidin-1-il-(CH2)m, piridinil-(CH2)m, imidazolil-(CH2)m, o imidazol-1-il-(CH2)m; y n y m son, respectivamente, números enteros entre 0 y 2, inclusive y entre 0 y 4 inclusive; caracterizado porque el método comprende: la eliminación de un grupo protector, G, de un compuesto de fórmula (10), para dar el compuesto de fórmula (1); y convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (1) en su sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptables.