Patent AR-066225-A1 (AR)
Title: Derivados de quinolina - carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12
Filed: 2008-04-21
Abstract: Los compuestos de formula 1 son valiosos compuestos farmacologicamente activos. Exhiben un fuerte efecto anti-agregante sobre plaquetas y, así, un efecto anti-trombotico y son adecuados, p. ej., para la terapia y profilaxis de trastornoscardiovasculares tales como enfermedades tromboembolicas o restenosis. Son antagonistas reversibles del receptor de ADP de plaquetas P2Y12 y, en general, pueden emplearse en condiciones en las que está presente una activacion indeseada del receptorde ADP de plaquetas P2Y12 o para la curacion o prevencion de las que se pretende una inhibicion del receptor de ADP de plaquetas P2Y12. La solicitud se refiere además a procedimientos para preparar compuestos de formula 1, a su uso, comoingredientes activos para preparar productos farmacéuticos, y a preparaciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula 1, en donde E es un resto heterocíclico de 3 a 10 miembros, que contiene un átomo de nitrogenoy hasta 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrogeno, azufre u oxigeno, en donde dicho resto heterocíclico es monocíclico, bicíclico o un espiro-heterociclo y está unido por su átomo de nitrogeno al átomo de carbono de carbonilo,y en donde dicho resto heterocíclico está no sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido, independientemente uno de otro, con R7, X se selecciona de átomo de nitrogeno o C-R8, Q se selecciona de 1) un enlace covalente, 2) -alquenilo C2-10-, 3) -alquinilo C2-10-, 4) -alquilen C0-4-CH(OH)-alquileno C0-4-, 5) -alquilen C0-4-O-alquileno C0-4-, 6) -alquilen C0-4-O-C(O)-N(R10)-alquileno C0-4-, 7) -alquilen C0-4-C(O)-alquileno C0-4-, 8) -alquilen C0-4-C(O)-O-alquileno C0-4-, 9) alquilen C0-4-C(O)-N(R1 0)-, 10) -alquilen C0-4-N(R10)-alquileno C0-4-, 11) -alquilen C0-4-N(R10)-C(O)-alquileno C0-4-, 12) -alquilen C0-4-N(R10)-C(O)-O-alquileno C0-4-, 13) -alquilen C0-4-N(R10)-C(O)-N(R10)-alquileno C0-4-, 14) -alquilen C0-4-N(R10)-SO2-alquileno C0-4-, 15) -alquilen C0-4-N(R10)-SO2-NR10-alquileno C0-4-, 16) -alquilen C0-4-S-alquileno C0-4-, 17) -alquilen C0-4-S(O)-alquileno C0-4-, 18) -alquilen C0-4-SO2-alquileno C0-4-, 19) -alquilen C0-4-SO2-N(R10)-alquileno C0-4-, 20) -alquilen C0-4-cicloalquil C3-8)-alquileno C0-4-, 21) -alquilen C0-4-fenil-arilo C6-14, o 22) -alquilen C0-4-heterociclil-alquileno C0-4-, en donde heterociclilo es mono- o bi-cíclico y contiene 3 a 15 átomos de carbono del anillo y en donde uno o más de losátomos de carbono del anillo están reemplazados por 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrogeno, azufre u oxigeno, y en donde dicho heterociclilo está no sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido, independientemente uno de otro, con R14;y en donde los restos alquilo están no sustituidos o están mono-, di- o tri-sustituidos, independientemente uno de otro, con halogeno, -NH2, -OH; o -cicloalquilo C3-6, en donde cicloalquilo está no sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido,independientemente uno de otro, con halogeno, -NH2 o -OH; J es 1) un átomo de hidrogeno, 2) -alquilo C1-6, en el que el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o tri sustituido independientemente uno de otro, con R13, 3) -alquilen C0-4-O-CH2-fluoroalquilen C1-3-CH2-O-alquilo C1-4, 4) -alquilen C0-4-C(O)-R11, 5) -alquilen C0-4-C(O)-O-R11, 6) -alquilen C0-4-C(O)-O-alquilen C1-4-O-C(O)-R17, en donde -alquilen C1-4 está no sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido, independientementeuno de otro, con R15, 7) -alquilen C0-4-C(O)-O-alquilen C1-4-O-C(O)-O-R17, en donde -alquilen C1-4 está no sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido, independientemente uno de otro, con R15, 8) -alquilen C0-4-N(R11)-R13, 9) -alquilen C0-4-N(R11)-R13, 10) -alquilen C0-4-N(R10)-SO2-R10, 11) -alquilen C0-4-S-R10, 12) -alquilen C0-4-SO2-R11, en donde s es 1 o 2, 13) -alquilen C0-4-SOt-N(R11)-R12, en donde t es 1 o 2, 14) -alquilen C0-4-SOw-N(R11)-R13, en donde w es 1 o 2, 15) -alquilen C0-4-R22, 16) -alquilen C0-4-cicloalquilo C3-8, en donde cicloalquilo no está sustituido o está mono-, di-o tri-sustituido, independientemente uno de otro, con R13, 17) -alquilen C0-4-arilo C6-14, en donde arilo no está sustituido o está mono-,d-i o tri-sustituido, independientemente uno de otro, con R13, o 18) -alquilen C0-4-heterociclilo C3-15, en donde heterociclilo no está sustituido o está mono-, di-o tri-sustituido, independientemente uno de otro, con R13, R1 es un átomo de hidrogeno, -alquilo C1-4, en donde alquilo está no sustituido o está sustituido, una a tres veces, con R13; -alquilen C1-3-C(O)-NH-R10 o -alquilen C1-3-C(O)-O-R10, Z es 1) -alquileno C0-8-, 2) -alquenilo C2-10-, 3) -alquinilo C2-10-, 4) -alquilen Co-4-O-alquileno C0-4)-, 5) -alquilen C0-4-O-C(O)-N(R10)-alquileno C0-4-, 6) -alquilen C0-4)-C(O)-alquileno C0-4-, 7) -alquilen C0-4-N(R10)-alquileno C0-4-, 8) -alquilen C0-4-N(R10)-C(O)-alquileno C0-4-, 9) -alquilen C0-4-N(R10)-C(O)-O-alquileno C0-4-, 10)-alquilen C0-4-N(R10)-C(O)-N(R10)-alquileno C0-4-, 11) -alquilen C0-4-N(R10)-SO2-alquileno C0-4-, 12) -alquilen C0-4-N(R10)-SO2-N(R10)-alquileno C0-4-, 13) -alquilen C0-4-S-alquileno C0-4-, 14) -alquilen C0-4-S(O)-alquileno C0-4-, 15) -alquilen C0-4-SO2-alquileno C0-4-, 16) -alquilen C0-4)-SO2-N(R10)-alquileno C0-4- o 17) -alquilen C0-4-cicloalquil C3-8-alquileno C0-4-, A se selecciona de un enlace covalente, -alquileno C3-8, -cicloalquileno C3-8 o -heterociclilo C3-15, B es 1) un enlacecovalente, 2) -alquenilo C2-10-, 3) -alquinilo C2-10-, 4) -alquilen C0-4-CH(OH)-alquileno C0-4-, 5) -alquilen C0-4-O-alquileno C0-4-, 6) -alquilen C0-4-O-C(O)-N(R10)-alquileno C0-4-, 7) -alquilen C0-4-C(O)-alquileno C0-4-, 8) -alquilen C0-4-C(O)-O-alquileno C0-4-, 9) -alquilen C0-4)-C(O)-N(R10)-, 10) -alquilen C0-4-N(R10)-alquileno C0-4)-, 11) -alquilen C0-4-N(R10)-C(O)-alquileno C0-4-, 12) -alquilen C0-4-N(R10)-C(O)-O-alquileno C0-4-, 13) -alquilen C0-4-N(R10)-C(O)-N(R10)-alquileno C0-4-,14) -alquilen C0-4-N(R10)-SO2-alquileno C0-4-, 15) -alquilen C0-4-N(R10)-SO2-N(R10)-alquileno C0-4-, 16) -alquilen C0-4)-S-alquileno C0-4-, 17) -alquilen C0-4-S(O)-alquileno C0-4-, 18) -alquilen C0-4-SO2-alquileno C0-4-, 19) -alquilen C0-4-SO2-N(R10)-alquileno C0-4-, 20) -alquilen C0-4-cicloalquil C3-8-alquileno C0-4- o 21) -alquilen C0-4-heterociclil-alquileno C0-4-, en donde heterociclilo es un resto cíclico de 3 a 7 miembros, que contiene hasta 1 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionado denitrogeno, azufre u oxígeno, en donde dicho resto cíclico está no sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido, independientemente uno de otro, con R14, y en donde los restos alquilo están no sustituidos o están mono-, di- o tri-sustituidos,independientemente uno de otro, con halogeno, -NH2, -OH; o -cicloalquilo C3-6, en donde cicloalquilo está no sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido, independientemente uno de otro, con halogeno, -NH2 o -OH; R14 es halogeno, -OH, =O, -alquiloC1-8, -alcoxi C1-4, -NO2, -CN, -NH2, -S-R18, -alquilen C1-4-C(O)-OH, -C(O)-O-alquilo C1-4, -alquilen C1-4-C(O)-NH2, -alquilen C0-8-SO2-alquilo C1-4, -alquilen C0-8-SO2-fluoroalquilo C1-3, -alquilen C0-8-SO2-N(R18)-R21, -alquilen C1-4-C(O)-NH-alquiloC1-8, -alquilen C1-4-C(O)-N-[alquilo C1-8]2, -N(R18)-C(O)-NH-alquilo C1-8, hidrogeno, -N(R18)-C(O)-NH-[alquilo C1-8]2, -alquenilo C2-10 o -alquinilo C2-10, en donde R18 y R21 son, independientemente uno de otro, átomo de hidrogeno, -fluoroalquilo C1-3 o -alquilo C1-6, V es un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 15 miembros o -N(R1)-heterociclilo C3-15, en donde heterociclilo está no sustituido o está mono-, di-o tri-sustituido, independientemente uno de otro, con R14, G es 1) un enlacecovalente, 2) -alquenilo C2-10-, 3) -alquinilo C2-10-, 4) -alquilen C0-4-CH(OH)-alquileno C0-4-, 5) -alquilen C0-4-O-alquileno C0-4-, 6) -alquilen C0-4-O-C(O)-N(R10)-alquileno C0-4-, 7) -alquilen C0-4-C(O)-alquileno C0-4-, 8) -alquilen C0-4-C(O)-O-alquileno C0-4-, 9) -alquilen C0-4)-C(O)-N(R10)-, 10) -alquilen C0-4-N(R10)-alquileno C0-4)-, 11) -alquilen C0-4-N(R10)-C(O)-alquileno C0-4-, 12) -alquilen C0-4-N(R10)-C(O)-O-alquileno C0-4-, 13) -alquilen C0-4-N(R10)-C(O)-N(R10)-alquileno C0-4-,14) -alquilen C0-4-N(R10)-SO2-alquileno C0-4-, 15) -alquilen C0-4-N(R10)-SO2-N(R10)-alquileno C0-4-, 16) -alquilen C0-4-S-alquileno C0-4-, 17) -alquilen C0-4-S(O)-alquileno C0-4-, 18) -alquilen C0-4-SO2-alquileno C0-4-, 19) -alquilen C0-4-SO2-N(R10)-alquileno C0-4-, 20) -alquilen C0-4-cicloalquil C3-8-alquileno C0-4- o 21) -alquilen C0-4-heterociclil-alquileno C0-4-, en donde heterociclilo es un resto cíclico de 3 a 7 miembros, que contiene hasta 1 2, 3 o 4 heteroátomos elegidos de nitrogeno,azufre u oxígeno, en donde dicho resto cíclico está no sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido, independientemente uno de otro, con R14, y en donde los restos alquilo están no sustituidos o están mono-, di- o tri-sustituidos,independientemente uno de otro, con halogeno, -NH2, -OH; o -cicloalquilo C3-6, en donde cicloalquilo está no sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido, independientemente uno de otro, con halogeno, -NH2 o -OH; M es 1) un átomo de hidrogeno, 2) -alquilo C1-8, en el que el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro, con R14, 3) -alquilen C1-8-N(R10)2, 4) -C(O)-O-R12, 5) -C(O)-N(R11)-R12, 6) -cicloalquilo C3-8, en donde dicho cicloalquilo noestá sustituido o está mono- di- o tri-sustituido, independientemente uno de otro, con R14, o 7) -arilo C6-14, en el que el arilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido, independientemente uno de otro, con R14, 8) un heterociclo de 3 a7 miembros, que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre nitrogeno, azufre u oxígeno, en el que dicho resto cíclico no está sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido, independientemente uno de otro, con R14, R2, R3, R4, R5, R6 y R8se seleccionan, independientemente uno de otro, de 1) un átomo de hidrogeno, 2) -alquilo C1-6, en el que el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o tri