Patent ES-2361032-T3 (ES)
Title: Compuestos de pirazolopirimidina como agentes antitumorales.
Inventor: BARLAAM BERNARD CHRISTOPHE
IPC: A61K31/519
Filed: 2005-12-12
Granted: 2011-06-13
Abstract: Un compuesto de pirazolopirimidina de la fórmula I: **Fórmula** en la que: R1 se selecciona de hidrógeno, trifluorometilo, alquilo(1-3C) y alcoxi(1-3C); R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo(1-6C); L es -(CR3R4)y-, donde y es 1, 2, 3 o 4 y cada R3 y R4 se selecciona, independientemente, de hidrógeno y alquilo(1-6C); Q1 se selecciona de hidroxi, isoindolilo, alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-8C) y cicloalquenilo(3-8C), o Q1 es un grupo de la sub-fórmula (i): en la que R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo(1-6C), alcanoilo(2-6C) y alcoxi(1-6C)carbonilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(2-6C) dentro del grupo Q1-L-, están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, CH=CH y C≡C, donde R7 es hidrógeno o alquilo(1-6C), y donde cualquiera de los grupos CH2 o CH3 dentro del grupo Q1-L-, excepto los de dentro de un grupo cicloalquilo(3-8C), cicloalquenilo(3-8C) o heterociclilo, llevan opcionalmente sobre cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(16C) sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)sulfoniloxi, alquil(1-6C)sulfiniloxi, alquil(1-6C)amino, di25 [alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(16C) sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(16C) sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X1-Q2 en la que X1 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R8), CO, CH(OR8), CON(R8), N(R8)CO, SO2N(R8), N(R8)SO2, C(R8)2O, C(R8)2S y N(R8)C(R8)2, donde cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo(1-6C), y Q2 se selecciona de arilo, aril-alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-8C), cicloalquil(3-8C)79 alquilo(1-6C), cicloalquenilo(3-8C), cicloalquenil(3-8C)-alquilo(1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo(1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-6C), y donde cualquier grupo cicloalquilo(3-8C), cicloalquenilo(3-8C), heterociclilo, arilo o heteroarilo dentro del grupo Q1-L- lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo(1-6C), alquenilo(2-8C), alquinilo(2-8C), alcoxi(1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(16C) tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(16C) carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, aminoalcanoilo(2-6C), N-alquil(16C) aminoalcanoilo(2-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]aminoalcanoilo(2-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di[ alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X2 - R9 en la que X2 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R10), donde R10 es hidrógeno o alquilo(1-6C), y R9 se selecciona de halógeno-alquilo(1-6C), hidroxi-alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C), cianoalquilo( 1-6C), carboxi-alquilo(1-6C), amino-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C), N,N-di[ alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C), carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di[ alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C) o alcoxi(1-6C)carbonil-alquilo(1-6C), o de un grupo de la fórmula: -X3 - Q3 en la que X3 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R11), donde R11 es hidrógeno o alquilo(16C), y Q3 se selecciona de arilo, aril-alquilo(1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-8C), cicloalquil(3-8C)-alquilo(1-6C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-6C) cuyo grupo Q3 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo(1-6C) y alcoxi(1-6C), y donde cualquier grupo heterociclilo o isoindolilo dentro del grupo Q1-L- lleva opcionalmente 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo; G1 y G2 se selecciona cada uno, independientemente, de hidrógeno y halógeno; G3 y G4 se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo(1-6C), alquenilo(2-8C), alquinilo(2-8C), alcoxi(1-6C), alquenil(26C) oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, arilo y heteroarilo, y donde cualquier grupo arilo o heteroarilo dentro de cualquiera de G3 y G4 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo(1-6C), alquenilo(2-8C), alquinilo(2-8C), alcoxi(1-6C), alquenil(26C) oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino y di[ alquil(1-6C)]amino; Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2 N(R12), CH(OR12), CO, CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, C(R12)2, OC(R12)2, C(R12)2O, SC(R12)2, C(R12)2S, CO, C(R12)2N(R12) y N(R12)C(R12)2 donde cada R12 es, independientemente, hidrógeno o alquilo(1-6C), Q4 es arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, formilo, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, alquilo(1-6C), alquenilo(2-8C), alquinilo(2-8C), alcoxi(1-6C), alquenil(2-6C)oxi, alquinil(2-6C)oxi, alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(16C) amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C)carbonilo, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(16C)] carbamoilo, alcanoilo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(26C) amino, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(16C)- alcano(1-6C)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X4-R13 en la que X4 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R14), donde R14 es hidrógeno o alquilo(1-6C), y R13 se selecciona de halógeno-alquilo(1-6C), hidroxi-alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C), cianoalquilo( 1-6C), carboxi-alquilo(1-6C), amino-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C), N,N-di80 [alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C), carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di[ alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C) o alcoxi(1-6C)carbonil-alquilo(1-6C), o de un grupo de la fórmula: -Q5 en la que Q5 se selecciona de arilo, heteroarilo o heterociclilo, cuyo grupo Q5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), amino, alquil(1-6C)amino y di-[alquil(1-6C)]amino, y donde cualquiera de los grupos CH2 o CH3 dentro del grupo Q4-Z-, excepto los de dentro de un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, llevan opcionalmente sobre cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C), y cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q4-Z- lleva opcionalmente 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo; y con la condición de que cuando Q1 es hidroxi, isoindolilo o un grupo de la sub-fórmula (i), entonces y no es 1; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.