Patent AR-080875-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la actividad de la proteina tirosina quinasa
Filed: 2011-04-08
Abstract: Se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la proteína tirosina quinasa. En particular, se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la proteína tirosina quinasa de los receptores de los factores de crecimiento, lo que da como resultado la inhibicion de la senalizacion del receptor, por ejemplo, la inhibicion de la senalizacion del receptor del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). La presente también proporciona compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades y condiciones de proliferacion de células y enfermedades, condiciones y desordenes oftálmicos. Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la formula (1), que comprende los N-oxidos, hidratos, solvatos, tautomeros, sales farmacéuticamente aceptables, prodrogas y complejos de los mismos, y mezclas racémicas y escalémicas, diastereomeros y enantiomeros de los mismos, donde D es seleccionado del grupo que consta de un sistema de anillo aromático, heteroaromático, cicloalquilo o heterocíclico, alquilo C1-6-heterociclilo-C(O)-, alquilo C1-6-heterociclilo-alquilo C1-6-N(R6)-C(O)-, (R6)(R6)N-C(O)-O-heterociclilo-C(O)-, heterociclilo-C(O)-, PivO-heterociclilo-C(O)-, alquilo C1-6-O-C(O)-heterociclilo-C(O)-, alquilo C1-6-C(O)-N(R6)-heterociclilo-C(O)-, (alquilo C1-6)(Box)N-heterociclilo-C(O)-, HO-heterociclilo-C(O)-, HO-C(O)-heterociclilo-C(O)-, alquilo C1-6-C(O)-O-heterociclilo-C(O), (R6)(R6)N-alquil C1-6-N(R6)-C(O)-heterociclilo-C(O)-, alquilo C1-6-heterociclilo-C(O)-heterociclilo-C(O)- y (R6)(R6)N-heterociclilo-C(O)-, donde cada uno de los grupos aromáticos, heteroaromáticos, cicloalquilo y heterocíclicos está opcionalmente sustituido con 1 o más R38 seleccionados independientemente; M es una mitad heterocíclica, fusionada, opcionalmente sustituida; Z es seleccionado del grupo que consta de -O-, -S(O)0-2- y -NR5-, en donde R5 es seleccionado del grupo que consta de H, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido, un acilo C1-5 opcionalmente sustituido y alquilo C1-6-O-C(O), en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido; Ar es un grupo de la formula (2), donde, A4, A5, A6 y A7 son independientemente seleccionados del grupo que consta de N y -CH-, con la salvedad que no más de dos de A4, A5, A6 y A7 pueden ser N, donde Ar está opcionalmente sustituido; y G es un grupo B-L-T, donde B es seleccionado del grupo que consta de un enlace covalente, -N(R13)-, -N(SO2R13)-, -O-, -S(O)0-2 y -C(=O)-; L es seleccionado del grupo que consta de un enlace covalente, -C(=S)N(R13)-, -C(=NR14)N(R13)-, -SO2N(R13)-, -SO2-, -C(=O)N(R13)-, -N(R13)-, -C(=O)alquilo C1-2-N(R13)-, -N(R13)alquilo C1-2-C(=O)-, -C(=O)alquilo C0-1-C(=O)N(R13)-, -alquileno C0-4, -C(=O)alquilo C0-1-C(=O)OR3-, -C(NR14)alquilo C0-1-C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)alquilo C0-1-C(=O)- y un heterociclilo de cuatro a seis miembros, opcionalmente sustituido, que contiene entre uno y tres heteroátomos anulares incluyendo por lo menos un nitrogeno, en donde el alquilo y el alquileno están opcionalmente sustituidos; y T es seleccionado del grupo que consta de -H, -R13, -alquilo C0-4, -alquilo C0-4-Q, -O-alquilo C0-4-Q, -alquilo C0-4-O-Q, -N(R13)alquilo C0-4-Q, -SO2-alquilo C0-4-Q, -C(=O)alquilo C0-4-Q, -alquilo C0-4-N(R13)Q y -C(=O)N(R13)alquilo C0-4-Q, en donde cada alquilo C0-4 está opcionalmente sustituido; donde R38 es seleccionado del grupo que consta de alquinilo C2-6-heterociclilo, H(O)C- y alquilo C1-6-C(O)-O-alquilo C1-6-C(O)-, R37O-alquilo C1-6-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37O-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-, alquilo C1-6-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(A)-(CH2)j1, -R37O-C(O)-alquilo C0-6-heterociclilo-CH2, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(CH2)i1-N(R39)-C(O)-, R37-O-C(O)-alquilo C1-6-heterociclilo-C(O)-, HOOC-alquilo C1-6-N(A)-CH2-, (HOOC)(NR9R10)-alquilo C1-6-N(A)-CH2-, R37O-C(O)-alquilo C1-6-C(O)-, (R9)(R10)N-alquilo C1-6-C(O)-heterociclilo-CH2-, cicloalquilo-N(R39)-C(O)-O-alquilo C1-6-, R37-O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-6-C(O)-, (R9)(R10)N-C(O)-alquilo C1-6-heterociclilo-CH2-, (R9)(R10)N-alquilo C1-6-C(O)-O-alquilo C1-6-heterociclilo-CH2-, NC-alquilo C1-6-heterociclilo-CH2-, F3C-alquilo C1-6-heterociclilo-CH2-, alquilo C1-6-C(O)-O-alquilo C1-6-C(O)-(heterociclilo de 5 - 10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterociclilo fusionado de 8 a 10 miembros, opcionalmente sustituido)-alquilo C1-6-, heteroarilo-alquilo C1-6-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37-alquilo C1-6-O-alquilo C1-6-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37O-C(O)-alquilo C1-6-O-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37O-C(O)-alquilo C1-6-heterociclilo-alquilo C1-6-, heterociclilo-alquilo C1-6-O-arilo-N(R6)-alquilo C1-6-, (heteroarilo sustituido con uno o más alquilo C1-6)-N(R6)-alquilo C1-6-, (alquilo C1-6)2N-alquilo C1-6-arilo-N(R6)-alquilo C1-6-, (alquilo C1-6)2N-alquilo C1-6-C(O)-arilo-N(R6)-alquilo C1-6-, heterociclilo-alquilo C1-6-O-arilo-N(R6)-alquilo C1-6-, (R6)2N-heterociclilo-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-C(O)-N(R6)-heterociclilo-alquilo C1-6-, alquilo C1-6C(O)-O-alquilo C1-6-C(O)-N(R6)-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37O-alquilo C1-6-C(O)-N(R6)-heterociclilo-alquilo C1-6-, heteroarilo-alquilo C1-6-C(O)-N(R6)-heterociclilo-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-S(O)2-N(R6)-heterociclilo-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-O-C(O)-N(R6)-heterociclilo-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-N(R6)-C(O)-N(R6)-heterociclilo-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-heterociclilo-C(O)-N(R6)-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37O-alquilo C1-6-N(R6)-C(O)-N(R6)-heterociclilo-alquilo C1-6-, (heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6)-alquilo C1-6-, (alquilo C1-6)2N-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-heterociclilo-C(O)-alquilo C1-6-, heterociclilo-C(O)-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-O-C(O)-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-O-C(O)-alquilo C1-6-heteroarilo-N(R6)-C(O)-alquilo C1-6-, (alquilo C1-6)2N-heterociclilo-C(O)-alquilo C1-6-, heteroarilo-alquilo C1-6-N(R6)-C(O)-alquilo C1-6-, (Boc)(H)N-heterociclilo-C(O)-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-O-C(O)-heterociclilo-C(O)-alquilo C1-6-, Boc-heterociclilo-C(O)-alquilo C1-6-, Ac-O-alquilo C1-6-C(O)-heterociclilo-C(O)-alquilo C1-6-, R37O-alquilo C1-6-C(O)-heterociclilo-C(O)-alquilo C1-6-, (Boc)(H)N-alquilo C1-6-C(O)-heterociclilo-C(O)-alquilo C1-6-, NH2-alquilo C1-6-C(O)-heterociclilo-C(O)-alquilo C1-6-, (alquilo C1-6)(H)N-C(O)-heterociclilo-C(O)-alquilo C1-6-, NH2-heterociclilo-C(O)-alquilo C1-6-, R37O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-6-heterociclilo-C(O)-, alquilo C1-6-O-C(O)-N(R6)-heterociclilo-C(O)-, (R6)(R6)N-heterociclilo-C(O)-, (R6)(R6)N-heterociclilo-alquilo C1-6-, heterociclilo-O-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-N(R6)-C(O)-N(R6)-heterociclilo-C(O)-, (R6)(R6)N-C(O)-heterociclilo-O-alquilo C1-6-, alquenilo C2-6-C(O)-N(R6)-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37O-alquilo C1-6-C(O)-heterociclilo-O-alquilo C1-6-, R37O-alquilo C1-6-N(R6)-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37O-(CH2)j-[(CH2)iO]x-alquilo C1-6-N(R6)-heterociclilo-alquilo C1-6-, halo-alquilo C1-6-heterociclilo-alquilo C1-6-, halo-alquilo C1-6-N(R6)-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37O-C(O)-alquilo C1-6-N(R6)-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37-O-C(O)-alquilo C1-6-N(R6)-C(O)-N(R6)heterociclilo-alquilo C1-6-, (alquilo C1-6)(H)N-C(O)-heterociclilo-N[alquilo C1-6-C(O)-OH]-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-O-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, HO-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-heterociclilo-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37O-alquilo C1-6-N(R6)-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, (R6)(R6)N-alquilo C1-6-N(R6)-CO)-heterociclilo-alquilo C1-6, (alquilo C1-6)(alquilo C1-6)N-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37O-alquilo C1-6-C(O)-[(alquilo C1-6)(alquilo C1-6)heterociclilo]-alquilo C1-6-, alquenilo C2-6-C(O)-[(alquilo C1-6)(alquilo C1-6)heterociclilo]-alquilo C1-6-, R37-O-alquilo C1-6-[(alquilo C1-6)(alquilo C1-6)heterociclilo]-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-O-alquilo C1-6-N(R6)-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-O-alquilo C1-6-N[C(O)-NH-alquilo C1-6]-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-O-alquilo C1-6-N[C(O)-alquilo C1-6]-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-O-alquilo C1-6-[C(O)-alquilo C1-6-OH]-alquilo C1-6-, R37O-C(O)-alquilo C1-6-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37O-C(O)-alquilo C1-6-heterociclilo-alquilo C1-6-, espiro-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37O-alquilo C1-6-C(O)-espiro-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37O-alquilo C1-6-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-heterociclilo-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-C(O)-O-alquilo C1-6-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, heterociclilo-alquilo C1-6-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, (R6)(R6)N-alquilo C1-6-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, heterociclilo-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, (R6)(R6)N-alquenilo C2-6-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, heterociclilo-alquenilo C2-8-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, (R6)(R6)N-alquilo C1-6-N(R6)-alquilo C1-6-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-heterociclilo-C(O)-, (R6)(R6)N-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37O-C(O)-alquilo C1-6-N(R6)-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, alquenilo C2-6-C(O)-O-alquilo C1-6-N(R6)-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, (R6)(R6)N-C(O)-heterociclilo-C(O)-, R37O-alquilo C1-6-N(R6)-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37O-alquilo C1-6-heterociclilo-alquilo C1-6-(heterociclilo)-, R37O-C(O)-alquilo C1-6-heterociclilo-C(O)-, R37O-alquilo C1-6-heterociclilo-C(O)-, R37O-alquilo C1-6-C(O)-heterociclilo-C(O)-, alquilo C1-6-O-C(O)-N(R6)-alquilo C1-6-C(O)-O-alquilo C1-6-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-, R37O-(CH2)n[(CH2)iO]x-alquilo C1-6-N(R6)-C(O)-heterociclilo-alquilo C1-6-HO-heterociclilo-alquilo C1-6-; R37O-cicloalquil-C(O)-heterociclil-alquilo C1-6, y R37O-(CH2)n[(CH2)iO]x-alquilo C1-6-C(O)-N(R6)-heterociclilo-alquilo C1-6-; A es seleccionado del grupo que consta de -C(O)-alquilo C1-6-N(R39)-C(O)-alquilo C1-6-N(R9)(R10), -C(O)-N(R39)-alquilo C1-6, -C(=NR37)-alquilo C1-6, -C(O)-(CH2)n-S(O)2-alquilo C1-6, -C(O)-N(R39)-cicloalquilo, -C(O)-N(R9)(R10), (R37O)(R37aO)P(O)O-alquilo C1-6-C(O)-, -C(=NR37)-H y -alquilo C1-6-CF3; cada R6 es independientemente H o alquilo C1-6; R37 es seleccionado de grupo que consta de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10; R37a es seleccionado del grupo que consta de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10; j es un ente