Patent AR-074758-A1 (AR)
Title: Compuestos macrociclicos antivirales
Filed: 2009-12-16
Abstract: La presente se refiere a compuestos macrocíclicos de fórmula (1) que son útiles como inhibidores de la proteasa de NS3 del virus de la hepatitis C (VHC), su síntesis y su uso para tratar o prevenir la infección por el VHC. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) y los N-óxidos, sales y estereoisómeros de dicho compuesto, en donde cada línea de guiones (representada por l) representa un enlace doble opcional; X es N, CH, y cuando X tiene un doble enlace es C; R1 es -NH-SO2(ORf); R2 es hidrógeno, y cuando X es C o CH, R2 también puede ser alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7; R4 es arilo o Het; n es 3 4, 5 o 6; los átomos de carbono que tienen cuatro sustituyentes e incluyen al menos un enlace a un hidrógeno en un compuesto de estructura (1) pueden tener opcionalmente uno o varios de sus átomos de hidrógeno reemplazados por halo, donde el halo puede ser F, CI, Br o I, preferentemente F; R5 representa halo, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, polihaloalquilo C1-6, fenilo o Het; R6 representa alcoxi C1-6, dimetilamino, o mono- o di-alquilamino C1-6; arilo, como grupo o parte de un grupo, es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, amino, mono- o di-alquilamino C1-6, azido, mercapto, polihaloalquilo C1-6, polihaloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6-piperazinilo, 4-alquil C1-6-carbonilpiperazinilo y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o con dos radicales alquilo C1-6; Het, como grupo o parte de un grupo, es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo benceno; y en donde dicho Het como un todo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, amino, mono- o di-alquilamino C1-6, azido, mercapto, polihaloalquilo C1-6, polihaloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1-6, 4-alquil C1-6-carbonilpiperazinilo y morfolinilo; en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o con dos radicales alquilo C1-6; Rf es A3, Het1 es un grupo heterociclo o arilo, y puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos Het y hasta cinco grupos seleccionados independientemente de R4, R5 o R6; MM es CO o un enlace; XX es O, NH, N-alquilo C1-4, un enlace o CH2; A3 se selecciona independientemente de PRT, H, -OH, -C(O)OH, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heterociclo, -C(A2)3, -C(A2)2-C(O)A2, -C(O)A2, -C(O)OA2, -O(A2), -N(A2)2, -S(A2), -CH2P(Y1)(A2)(OA2), -CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(OA2), -C(O)OCH2P(Y1)(A2)(OA2), -C(O)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(O)Oalquilo, -O-(CH2)m-O-C(O)-Oalquilo, -O-(CH2)-O-C(O)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(O)-O-alquilo, -(CH2)mO-C(O)-O-cicloalquilo, -N(H)C(Me)C(O)O-alquilo, SRr, S(O)Rr, S(O)2Rr o alcoxi arilsulfamato, en donde cada A3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 -R111, -P(Y1)(OA2)(OA2), -P(Y1)(OA2)(N(A2)2), -P(Y1)(A2)(OA2), -P(Y1)(A2)(N(A2)2) o P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2, -C(=O)N(A2)2), halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril-sulfonamida, aril-alquilsulfonamida, ariloxi-sulfonamida, ariloxi-alquilsulfonamida, ariloxi-arilsulfonamida, alquil-sulfonamida, alquiloxi-sulfonamida, alquiloxi-alquilsulfonamida, ariltio, -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)m-C(O)O-alquilo, -O(CH2)mO-C(O)-O-alquilo, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-O-C(O)-O-alquilo, -(CH2)m-O-C(O)-O-cicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(O)O-alquilo, o alcoxi arilsulfonamida, opcionalmente sustituida con R111; A2 se selecciona independientemente de PRT, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxi, ariloxi, ciano, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilsulfonamida o arilsulfonamida, en donde cada A2 está opcionalmente sustituido con A3; R111 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, haloalquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, -C(O)NHS(O)2- o -S(O)2-, opcionalmente sustituido con uno o varios A3; Y1 es independientemente O, S, N(A3), N(O)(A3), N(OA3), N(O)(OA3) o N(N(A3)(A3)); m es de 0 a 6; r es de 0 a 6.