Patent AR-081204-A1 (AR)
Title: Pirrolopirazinas como inhibidores de quinasas
Inventor: HENDRICKS ROBERT THAN
Filed: 2011-05-18
Abstract: Estos compuestos inhiben la JAK y la SYK y son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) en la que R es H, ciano, alquilo inferior, R' o *-(R1a)(R1b)(R1c); R' es cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más R"; cada R" es con independencia halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo interior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo, C(=O)R"' o S(=O)2R'''; cada R"' es con independencia OH o alquilo inferior; R1a y R1b con independencia entre sí son H, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, amino, (alquilo inferior)-amino, di(alquilo inferior)-amino, ciano, C(=O)R''', S(=O)2R''' o CH2S(=O)2R"'; R1c es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más R1d; cada R1d es con independencia hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, halógeno-alquilo inferior o alcoxi inferior; R2 es H, hidroxi-alquilo inferior, haloalquilo inferior o alquilo inferior; R3 es H, hidroxi, ciano, ciano-alquilo inferior o R3'; cada R3' es con independencia alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, fenil-alquilo inferior, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo inferior, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R3"; cada R3" es con independencia alquilo inferior, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, oxo, amino, ciano, ciano-alquilo inferior, S(=O)2R3''', C(=O)R3''', cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquenilo; cada R3''' es con independencia H, hidroxi o alquilo inferior; Q es Q2, Q3 o Q4; Q2 es heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo fenilo, heteroarilo, biarilo o heterobiarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2a; Q2a es Q2b o Q2c; cada Q2b es con independencia halógeno, oxo, hidroxi, -CN, -SCH3, -S(O)2CH3 o -S(=O)CH3; cada Q2c es con independencia Q2d o Q2e; o dos Q2a juntos forman un sistema de anillo bicíclico, opcionalmente sustituido por uno o más Q2b o Q2c; cada Q2d es con independencia -O(Q2e), -S(=O)2(Q2e), -C(=O)N(Q2e)2, -S(O)2(Q2e), -C(=O)(Q2e), -C(=O)O(Q2e), -N(Q2e)C(=O)(Q2e), -N(Q2e)C(=O)O(Q2e) o -N(Q2e)C(=O)N(Q2e)2; cada Q2e es con independencia H o Q2e'; cada Q2e' es con independencia alquilo inferior, fenilo, bencilo, 5, 6,7,8-tetrahidro-naftaleno, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo espirocíclico o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2f; cada Q2f es con independencia Q2g o Q2h; cada Q2g es con independencia halógeno, hidroxi, ciano, oxo, -S(=O)2(Q2i'), -S(=O)2N(Q2i')2, -C(=O)OH, C(=O)N(Q2i')2 o -C(=O)(Q2i'); cada Q2h es con independencia alquilo inferior, alquenilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q2i; y cada Q2i es con independencia halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; cada Q2i' es con independencia H o alquilo inferior; Q3 es -O-Q3a, -S-Q3a, -C(=O)(Q3a), -O(CH2)mC(=O)(Q3a), -S(=O)(Q3a), -S(=O)2(Q3a), -N(Q3a)2, -N(Q3a)S(=O)2(Q3a), -N(Q3a)C(=O)(Q3a), -C(=O)N(Q3a)2, N(Q3a)C(=O)N(Q3a)2 o -N(Q3a)(CH2)mC(=O)N(Q3a)2; cada Q3a es con independencia Q3b o Q3c; cada m es con independencia el número 0, 1 o 2; cada Q3b es con independencia H; cada Q3c es con independencia alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo, 5, 6,7,8-tetrahidro-naftaleno, naftaleno, 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuranilo, indanilo, indenilo, indolilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3d; y cada Q3d es con independencia Q3e o Q3f; cada Q3e es con independencia halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -NHS(=O)2(Q3f), -NHC(=O)(Q3f), NHC(=O)N(Q3f)2 o N(Q3f)2; cada Q3f es con independencia H o Q3f'; cada Q3f' es con independencia alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, fenilo, bencilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q3g; y cada Q3g es con independencia halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; Q4 es Q4a o Q4b; Q4a es hidroxi, halógeno o ciano; Q4b es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquinilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino o haloalquilo inferior, opcionalmente sustituidos por uno o más Q4c; cada Q4c es con independencia Q4d o Q4e; cada Q4d es con independencia halógeno, hidroxi o ciano; cada Q4e es con independencia alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos por uno o más Q4f; cada Q4f es con independencia hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, oxo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior o amino; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea la isopropilamida del ácido 2-tiofen-2-il-5H-pirrolo[2,3-b]-pirazina-7-carboxílico, (4-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico, 2-[1-(7-isopropilcarbamoil-5H-pirrolo[2,3-b]-pirazin-2-il)-piperidin-3-il]-propionato de tert-butilo, tert-butilamida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3-b]-pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-ciclo-hexil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-ciclohex-1-enil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-cloro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-iso-propil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-isopropenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-(ciclopentil-metil-amino)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico, [1-(7-isopropilcarbamoil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)-piperidin-3-il]-metil-carbamato de tert-butilo, isopropilamida del ácido 2-(3-metilamino-piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-(ciclopentil-metil-amino)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-cloro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-isopropenil-5H-pirrolo [2,3-b]-pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-isopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-ciclohex-1-enil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico, (3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3b]pirazina-7-carboxílico, ((S)2-hidroxi-1,2-dimetil-propil)-amida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico, tert-butilamida del ácido 2-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico, isopropilamida del ácido 2-ciclohexil-5H-pirrolo[2,3-b]-pirazina-7-carboxílico, (3-hidroxi-2,2dimetil-propil)-amida del ácido 2-tiofen-2-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico, [1-(7-isopropilcarbamoil-5H-pirrolo[2,3-b]-pirazin-2-il)-piperidin-3-il]-metil-carbamato de tert-butilo; isopropilamida del ácido 2-(3-metilamino-piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico, compuesto con ácido trifluoracético; [1-(7-isopropilcarbamoil-5H-pirrolo [2,3-b]pirazin-2-il)-piperidin-3-il]-metil-carbamato de tert-butilo o isopropilamida del ácido 2-(3-metilamino-piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico, compuesto con ácido trifluoracético; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.