Patent AR-072149-A1 (AR)
Title: Derivados de heteroaril-carboxamida
Inventor: ADAM JEAN-MICHEL
Filed: 2009-06-16
Abstract: Estos compuestos son antagonistas del receptor CCR-2, del receptor CCR-5 y/o del receptor CCR-3 y pueden utilizarse como medicamentos. Proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas. Reivindicacion 1: Compuestos de la formula (1) en la que X-Y es N=C(NR10R11), C(NR6R7)=N, CR8=N, C(O)-NR9, N(O)=CR12, N(R5)-C(O), CR8=N(O), N=N, un resto de formulas (2) o (3); donde el resto de formula (2) es un compuesto de formula (4); o el resto de formula (3) es un compuesto de formula (5); R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalcoxi C3-7, heteroalquilo, heteroalcoxi, halogeno, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, con la condicion de que el fenilo opcionalmente sustituido no tenga un sustituyente nitro; R2 es hidrogeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, ciano o halogeno; R3 es fenilo o heteroarilo, que es un resto arom tico monoc¡clico de seis eslabones, en el que uno o dos eslabones son  tomos de nitrogeno, los dem s  tomos del anillo son  tomos de C, y dicho heteroarilo est n sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-8, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, halogeno y ciano; R4 cuando est  unido a un  tomo de C del anillo es con independencia hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquenilo C3-6, hidroxialquinilo C3-6, alcoxi C1-6-alquenilo C3-6, alcoxi C1-6-alquinilo C3-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroalcoxi, halogeno, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, nitro, carboxi, formilo, acilo, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoilo, amino mono- o di-sustituido por alquil C1-6-carbonilo, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6 o amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-6, heteroalquilo, cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; cuando est  unido a un  tomo de nitrogeno del anillo es con independencia hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquenilo C3-6, hidroxialquinilo C3-6, alcoxi C1-6-alquenilo C3-6, alcoxi C1-6-alquinilo C3-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclil-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; m es el numero 0, 1, 2, 3 o 4; el anillo A que contiene N es heterociclilo, que es un resto no arom tico monoc¡clico de cuatro a ocho  tomos de anillo, en el que uno o dos eslabones son  tomos de nitrogeno, los dem s  tomos del anillo son  tomos de carbono; R5 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6 o heteroalquilo; R6, R10 son con independencia hidrogeno, alquilo C1-6, alcanoilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenil-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o heterociclil-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R7, R11 son con independencia hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, alcano¡lo C1-6 o heteroalquilo; R8 es hidrogeno, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalcoxi C3-7, heteroalquilo, heteroalcoxi, halogeno, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, feniloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido; feniltio opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido; fenil-alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, heteroaril-alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6-carbonilo, carboxi o -CONR13R14; R9 es hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o heteroaril-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R12 es hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; R13 es hidrogeno, alquilo C1-6, heteroalquilo, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R14 es hidrogeno, alquilo C1-6 o heteroalquilo; o R13 y R14 junto con el  tomo de nitrogeno al que est n unidos forman un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; o los tautomeros o prof rmacos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; con la condicion de que el resto de formula (6) contenga por lo menos un  tomo de nitrogeno, que no este unido directamente a un grupo carbonilo o a un hetero tomo; y el resto de formula (6) no contenga un  tomo de nitrogeno, que este unido directamente a un hetero tomo; y con la condicion de que se excluyan la [4-isobutil-6-(2-isopropil-fenil)-piridazin-3-il]-(3-isopropilpiperazin-1-il)-metanona y (3-bencil-piperazin-1-il)-[4-isobutil-6-(2-isopropil-fenil)-piridazin-3-il]-metanona; en los que, a menos que se indique otra cosa, el termino  heterociclilo  significa restos no arom ticos monoc¡clicos de cuatro a siete  tomos en el anillo, en los que de uno a tres  tomos del anillo son hetero tomos elegidos con independencia entre N, O y S(O)n (en el que n es un numero entero de 0 a 2), los dem s  tomos del anillo son C; el termino  heteroarilo  significa un resto arom tico monoc¡clico, de 5 o 6  tomos en el anillo, que tiene de uno a tres hetero tomos en el anillo, elegidos con independencia entre N, O y S, los dem s  tomos del anillo son C; el termino  cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido  significa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquenilo C3-6, hidroxi-alquinilo C3-6, alcoxi C1-6-alquenilo C3-6, alcoxi C1-6-alquinilo C3-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, heteroalcoxi, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, halogeno, ciano, nitro, amino, amino mono- o di-sustituido por alquilo C1-6, carboxi, formilo, acilo, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoilo, aminocarbonilo mono- o di-sustituido por alquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 y acilamino; el termino  fenilo opcionalmente sustituido  significa un fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquenilo C2-6, hidroxi-alquinilo C3-6, alcoxi C1-6-alquenilo C3-6, alcoxi C1-6-alquinilo C3-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, heteroalcoxi, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, halogeno, ciano, nitro, amino, amino mono- o di-sustituido por alquilo C1-6, carboxi, formilo, acilo, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoilo, formilo, acilo, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoilo, aminocarbonilo mono- o di-sustituido por alquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 y acilamino; el termino  heterociclilo opcionalmente sustituido  significa un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquenilo C3-6, hidroxi-alquinilo C3-6, alcoxi C1-6-alquenilo C3-6, alcoxi C1-6-alquinilo C3-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, heteroalcoxi, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, halogeno, ciano, nitro, amino, amino mono- o di-sustituido por alquilo C1-6, carboxi, formilo, acilo, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoilo, aminocarbonilo mono- o di-sustituido por alquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 y acilamino; el termino  heteroarilo opcionalmente sustituido  significa un heteroarilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquenilo C3-6, hidroxialquinilo C3-6, alcoxi C1-6-alquenilo C3-6, alcoxi C1-6-alquinilo C3-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, heteroalcoxi, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, halogeno, ciano, nitro, amino, amino mono- o di-sustituido por alquilo C1-6, carboxi, formilo, acilo, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoilo, aminocarbonilo mono- o di-sustituido por alquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 y acilamino; el termino  heteroalquilo  significa alquilo C1-6 sustituido una o varias veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por nitro, hidroxi, ciano, alcoxi C1-6, formilo, acilo, carboxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamoilo, amino y amino mono- o di-sustituido por alquilo C1-6; el termino  heteroalcoxi  significa alcoxi C1-6 sustituido una o varias veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por nitro, hidroxi, ciano, alcoxi C