Patent AR-046779-A1 (AR)
Title: Derivados de pirazol, metodos para su preparacion y usos de los mismos en la fabricacion de composiciones farmaceuticas y medicamentos que los contienen con actividad inhibitoria de trk para el tratamiento o profilaxis del cancer.
Inventor: BLOCK MICHAEL
IPC: C07D487/04
Filed: 2004-11-17
Abstract: Uso del compuesto de fórmula (1) para la preparación de medicamentos con actividad inhibitoria del Trk para el tratamiento o profilaxis del cáncer y su utilización para producir un efecto antiproliferativo; uso del compuesto para la fabricación de composiciones farmacéuticas que lo comprenden como principio activo. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (1) donde: A es un enlace directo o alquileno C1-2; en donde dicho alquileno C1-2 puede estar sustituido optativamente por uno o más R22; el anillo C es carbociclilo o heterociclilo; R1 y R4 se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1- 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6) amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a en donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6) sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R1 y R4 en forma independiente entre sí pueden estar sustituidos optativamente sobre carbono por uno o más R8; y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar sustituido optativamente por un grupo seleccionado entre R9: R2 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6) amino, N,N-(alquilo C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1- 6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a en donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6) sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R2 puede estar sustituido optativamente sobre carbono por uno o más R10; y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar sustituido optativamente por un grupo seleccionado entre R11; R3 se selecciona entre halo, nitro ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6) amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a en donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6) sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R3 puede estar sustituido optativamente sobre carbono por uno o más R12 ; y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar sustituido optativamente por un grupo seleccionado entre R13; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 optativamente sustituido; en donde dichos sustituyentes optativos se seleccionan entre uno o más R14; R6 y R7 se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6) amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a en donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6) sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R6 y R7 en forma independiente entre sí pueden estar sustituidos optativamente sobre carbono por uno o más R15; y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar sustituido optativamente por un grupo seleccionado entre R16; o R6 y R7 junto con el enlace pirimidina a la cual están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros en donde dicho anillo está fusionado a la pirimidina de fórmula (1); en donde las dobles ligaduras del anillo bicíclico resultante se pueden deslocalizar adicionalmente en todo el anillo bicíclico; y en donde dicho anillo carbocíclico o anillo heterocíclico puede estar sustituido optativamente sobre carbono por uno o más R17; y en donde si dicho anillo heterocíclico contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar sustituido optativamente por un grupo seleccionado entre R18; n = 0,1, 2 ó 3; en donde los valores de R3 pueden ser iguales o diferentes; R8, R10, R12, R14, R15, R17 y R22 se seleccionan en forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6) amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1- 6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a en donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6) sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R8, R10, R12, R14, R15, R17 y R22 en forma independiente entre sí pueden estar sustituidos optativamente sobre carbono por uno o más R19; y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar sustituido optativamente por un grupo seleccionado entre R20; R9, R11, R13, R16, R18 y R20 se seleccionan en forma independiente entre alquilo C1-6, alcanoilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)carbamoilo, bencilo benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; en donde R9, R11, R13, R16, R18 y R20 en forma independiente entre sí pueden estar sustituidos optativamente sobre carbono por uno o más R21; R19 y R21 se seleccionan en forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6) amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a en donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R19 y R21 en forma independiente entre sí pueden estar sustituidos optativamente sobre carbono por uno o más R23; y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar sustituido optativamente por un grupo seleccionado entre R24; R23 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N- metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N- metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; y R24 se selecciona entre alquilo C1-6, alcanoilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, N-(alquil C1-6) carbamoilo, N,N-(alquil C1-6) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, con la salvedad de que dicho compuesto no sea: 5-bromo-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N2-[1-(2-piridinil) propil]-2,4-pirimidindiamina; 5-cloro-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N2-[1-(2-piridinil)propil]-2,4-pirimidindiamina; 5-bromo-N2-[1-(3-metil-5-isoxazolil)etil]-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-2,4-pirimidindiamina; 5-cloro-N2-[1-(3-metil-5- isoxazolil)etil]-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-2,4-pirimidindiamina; 5-bromo-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N2-[1-(3-piridinil)propil]-2,4-pirimidindiamina; 5-cloro-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N2-[1-(3-piridinil) propil]-2,4-pirimidindiamina; 5-cloro- N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N2-[1-(3-piridinil)etil]-2,4-pirimidindiamina; 5-bromo-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N2-[1-(3-piridinil)etil]-2,4-pirimidindiamina; o 5-bromo-N4(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N2-[1-(2-piridinil) etil]-2,4-pirimidindiamina. Reivindicación 13: Un proceso para preparar un compuesto de la formula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque comprende los pasos de: proceso a) hacer reaccionar una pirimidina de formula (2) en donde L es un grupo desplazable; con una pirazol amina de fórmula (3) o proceso b) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (4) en donde L es un grupo desplazable; con un compuesto de la fórmula (5); proceso c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (6) con un compuesto de la fórmula (7) en donde X es un átomo de oxígeno y q es 1; o X es un átomo de nitrógeno y q es 2; y en donde cada R20 representa en forma independiente un grupo alquilo C1-6; o proceso d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (8) con hidrazina; o y a continuación, si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1); ii) eliminar cualquier grupo protector existente; y iii) formar una sal aceptable para uso farmacéutico.