Patent CO-5140073-A1 (CO)
Title: Derivados de 2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzapina
Inventor: HADLEY MICHAEL STEWART
IPC: C07D401/14
Filed: 1999-10-06
Abstract: Un compuesto de fórmula (I)<EMI FILE="99063348_1" ID="1" IMF=JPEG >en la que:R1 representa un sustituyente seleccionado entre: un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometanosul- foniloxi, pentafluoroetilo, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, aril-alcoxi de C1-4, alquil(C1-4)-tio, alcoxi de C1-4-alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6-alcoxi de C1-4, alcanoilo de C1-4, alcoxi de C1-4-carbonilo, alquil(C1-4)sulfonilo, alquil(C1-4)sulfoniloxi, alquil(C1-4)sulfonilo-alquilo de C1-4, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil-alquilo de C1-4, alquil(C1-4)sulfonamido, alquil(C1-4)amido, alquil (C1-4)sulfonamido-alquilo de C1-4, alquil (C1-4)amido-alquilo de C1-4, arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamido- alquilo de C1-4, arilcarboxamido-alquilo de C1-4, aroilo, aroil-alquilo de C1-4, o aril-alcanoilo de C1-4; un grupo R3OCO(CH2)p, R3CON(R4)(CH2)p, R3R4NCO(CH2)p ó R3R4NSO2(CH2)p, en cada una de cuyas fórmulas R3 y R4, independientemente, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4 ó R3R4 forma parte de un anillo de azacicloalcano de C3-6 o (2-oxo)azacicloalcano de C3-6 y p representa cero o un número entero desde 1 a 4; o un grupo Ar3-Z, en el que Ar3 representa un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromáticos de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, y Z representa un enlace, O, S ó CH2; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4; q es 1 ó 2; A representa un grupo de la fórmula (a), (b) (c) o (d):-Ar -Ar1-Y-Ar2 <EMI FILE="99063348_2" ID="2" IMF=JPEG > (CH2)r-V-(CH2)sSr(a) (b) (c) (d) en las que: Ar representa un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; o un sistema de anillos bicíclico opcionalmente sustituido; Ar1 y Ar2, cada uno independientemente, representan un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; e Y representa un enlace, -NHCO-, -CONH-, -CH2- o -(CH2)mY1(CH2)n-, en cuyas fórmulas Y1 representa O, S, S02 o CO, y m y n representan cada uno cero ó 1, de tal modo que Ia suma de m+n es cero ó 1; con tal que cuando A representa un grupo de fórmula (a), cualquier sustituyente presente en Ar en posición orto respecto al resto de carboxamida es necesariamente un grupo hidrógeno o un grupo metoxi; r y s independientemente, representan un número entero desde cero a 3, de tal modo que la suma de r y s es igual a un número entero desde 1 a 4; V representa un enlace, 0 o S; y sus sales. - 2 -Un procedimiento de preparación de compuestos defórmula (I) cuyo procedimiento comprende:(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)<EMI FILE="99063348_3" ID="3" IMF=JPEG >en la que R1, R2 y q son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (III):<EMI FILE="99063348_4" ID="4" IMF=JPEG >en la que A es como se ha definido anteriormente y X es un átomo de halógeno o el resto de un éster activado;(b) preparar un compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto A-Br, o A-l, o A-OSO2CF3 en presencia de monóxido de carbono y un catalizador tal como bromuro de trans-bis-trifenilfosfinapaladio (II); (c) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es Ar3-Z y Z es un enlace, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV);<EMI FILE="99063348_5" ID="5" IMF=JPEG >en la que R2 y A son como se ha definido anteriormente y un R1a representa un grupo W, en el que W es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi, o W es un grupo M seleccionado entre un derivado de boro, por ejemplo una función de ácido borónico B(OH)2 o una función metálica tal como trialquilestannilo, por ejemplo, SnBu3, haluro de cinc o haluro de magnesio, y cuando q es 2 el otro R1a es R1; con un compuesto Ar3-W1, en el que W1 es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi cuando W es un grupo M o W1 es un grupo M cuando W es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi;(d) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es Ar3-Z y Z es O ó S, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):<EMI FILE="99063348_6" ID="6" IMF=JPEG >en la que R2 y A son como se ha definido anteriormente, y un R1b representa un grupo ZH, y cuando q es 2 el otro R1brepresenta R1; con un reactivo que sirve para introducir elgrupo Ar3;(e) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y es un enlace, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI):<EMI FILE="99063348_7" ID="7" IMF=JPEG >en la que R1, R2, Ar1, W y q son como se ha definido anteriormente, con un compuesto Ar2-W1, en el que W1 es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi cuando W es un grupo M, o W1 es un grupo M cuando W es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi. (f) interconversión de un compuesto de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I), por ejemplo, (i) alquilación de un compuesto (I) en el que R2 representa hidrógeno, (ii) conversión de un R1 desde alcoxi (por ejemplo, metoxi) a hidroxi, o (iii) conversión de R1 desde hidroxi a sulfoniloxi, por ejemplo, alquilsulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi; (iv) conversión de un compuesto en el que Y representa S, en un compuesto en el que Y es S02 o (v) conversión de Y desde CO a CH2;(g) separación de los isómeros cis y trans de compuestos de fórmula (I) mediante métodos convencionales, por ejemplo, cromatografía o recristalización;y opcionalmente, después de esto, formar una sal de fórmula (I) .