Patent AR-118934-A1 (AR)
Title: MODULADORES DE a-1 ANTITRIPSINA
Inventor: BANDARAGE UPUL KEERTHI
IPC: C07D513/04
Filed: 2020-05-14
Abstract: La descripción proporciona compuestos útiles para tratar la deficiencia de a-1 antitripsina (AATD), de acuerdo con la fórmula (1), tautómeros de estos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros, derivados deuterados de los compuestos, derivados deuterados de los tautómeros y derivados deuterados de las sales, formas sólidas de esos compuestos y procesos para preparar esos compuestos. Un compuesto de la fórmula (1), un tautómero de este, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, y/o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores; en donde: (i) R⁰ se selecciona de (a) grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 RA; y (b) anillos aromáticos de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituidos con 1 - 4 RA; en donde cada RA se selecciona, independientemente, de halógenos, ciano, hidroxi, tiol, ácido sulfónico, sulfonamida, sulfinamida, amino, amida, ácido carboxílico, anillos aromáticos de 5 a 10 miembros, y grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, en donde el átomo de nitrógeno de la amida en la amida de RA está opcionalmente sustituido con un grupo heterociclilo que está opcionalmente sustituido, además, con oxo, en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos se seleccionan de alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquilsulfóxido, alquilsulfonilo, alquilsulfonamida, alquilsulfinamida, aminoalquilo y alquilamida, en donde los anillos aromáticos de 5 a 10 miembros y los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados de halógenos, grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y metoxi, y en donde un grupo RA está opcionalmente enlazado a un grupo RB en un grupo R²; (ii) R¹ se selecciona de (a) hidrógeno, (b) grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, independientemente, de halógenos, ciano, cianoalquilo, hidroxi, alquilsulfonilo, y grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos se seleccionan, independientemente, de grupos alquilo y alcoxi, y en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, independientemente, de halógenos, hidroxi, y grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, (c) grupos alcoxi C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos o tioalquilo cíclicos opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, independientemente, de halógenos, ciano, cianoalquilo; sulfona, sulfonamida, hidroxi, y grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, que están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos o grupos alcoxi; (d) grupos alquilsulfonilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, opcionalmente sustituidos con grupos alquilo C₁₋₆ lineales o ramificados; (e) grupos aminosulfonilo, opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, independientemente, de grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos; (f) grupos alquilsulfonilamino C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos; y (g) grupos de óxido de fosfina, opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, independientemente, de grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos; (h) grupos trialquilsililo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos; (i) alquilamida C₁₋₆; (iii) R² se selecciona de anillos heterocíclicos de 5 y 6 miembros (opcionalmente sustituidos con oxo y/o grupos alquilo C₁₋₆ lineales y ramificados) y anillos aromáticos de 5 a 6 miembros que comprenden 0 - 4 heteroátomos seleccionados de O, N, y S, en donde el anillo aromático de 5 miembros está opcionalmente sustituido con 1 - 4 grupos RB y el anillo aromático de 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 - 5 grupos RB, en donde los grupos RB se seleccionan, independientemente, de: amidas, opcionalmente sustituidas con 1 - 3 grupos seleccionados de grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos (opcionalmente sustituidos con heteroarilo), heterociclilo de 4 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con oxo, grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, hidroxialquilo, amida, alquilsulfonilo, y acetamida); o en donde el átomo de nitrógeno de amida forma parte de un anillo heterociclilo de 3 a 8 miembros (opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal, ramificado y cíclico), imidazolidina-2,4-diona, heterociclilos, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados, independientemente, de oxo, acilo, y un grupo alquilo C₁₋₆ lineal, ramificado y cíclico (que está opcionalmente sustituido, además, con 1 - 3 grupos seleccionados, independientemente, de oxo, hidroxi, y acilo), ácido fosforoso opcionalmente esterificado con un grupo C₁₋₆ lineal, ramificado o cíclico, óxidos de dialquil(C₁₋₆)fosfina, ácidos alquil(C₁₋₆)fosfínicos opcionalmente esterificados con un grupo alquilo C₁₋₆ lineal, ramificado o cíclico, halógenos, ciano, hidroxi, ácidos carboxílicos opcionalmente esterificados con un ácido urónico o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal, ramificado o cíclico, oxo, dihidroxilborilo, anillos aromáticos de 5 y 6 miembros que comprenden 0 - 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, de O, N, y S, opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, independientemente, de grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos que están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, independientemente, de hidroxi, ácidos carboxílicos, pirrolidin-2-ona, grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alquilsulfonilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, ácido sulfónico, alquilsulfonamida, grupos alquilsulfonilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, grupos aminosulfonilo, opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, independientemente, de grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos que están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, independientemente, de halógenos, hidroxi, ácido carboxílico, grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, y amida, grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos que están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, independientemente, de halógenos, hidroxi, ácido carboxílico, grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos tetrazolilo que están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de halógenos, hidroxi, ácido carboxílico, grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, en donde 2 hidrógenos adyacentes en el anillo aromático de 5 ó 6 miembros puede reemplazarse por uniones a un segundo anillo aromático de 5 ó 6 miembros que comprende 0 - 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, de O, N, y S para formar un grupo R² bicíclico que está opcionalmente sustituido con 1 - 6 grupos RB; (iv) X¹ y X² se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halógenos, ciano, hidroxi, grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos se seleccionan, independientemente, de alquilo, alcoxi, tioalquilo y aminoalquilo, y en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos seleccionados independientemente; (v) cada uno de W¹ y W² se selecciona, independientemente, de C y N; (vi) cada ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ representa un enlace simple o doble, siempre que no más de un ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ sea un enlace doble; (vii) cada R³ se selecciona, independientemente, de hidrógeno, halógenos, ciano, grupos alquilo C₁₋₆ lineales ramificados y cíclicos, y grupos alcoxi C₁₋₆ lineales ramificados y cíclicos, en donde los grupos alquilo C₁₋₆ lineales ramificados y cíclicos y los grupos alcoxi C₁₋₆ lineales ramificados y cíclicos están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, independientemente, de halógenos, grupos hidroxi y ácido carboxílico; (viii) n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3; y (ix) Z¹, Z², y Z³ se seleccionan, independientemente, de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde, cuando Z¹, Z², y/o Z³ son carbono o nitrógeno, las valencias de carbono y nitrógeno se completan con átomos de hidrógeno, halógeno, grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, en donde los grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos y los grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados de halógenos, grupos hidroxi y ácido carboxílico.