Patent AR-109905-A1 (AR)
Title: Pirrolidinas sustituidas como moduladores de cftr
Inventor: ZHAO GANG
IPC: C07D403/12
Filed: 2017-10-09
Abstract: Su uso en el tratamiento de la fibrosis quística. Composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso para tratar la fibrosis quística. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, donde R¹ se selecciona entre el grupo que consiste en SO₂R⁶, C(O)R⁶, C(O)OR⁶, y C(O)NR⁷R⁸; R² es C(O)OH o un bioisóstero del mismo; R²A se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, y C₃₋₆ cicloalquilo; R³ se selecciona entre el grupo que consiste en C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, fenilo, y heteroarilo de 5 - 6 miembros; donde R³ C₁₋₆ alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₆ alcoxi, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br y I; donde R³ C₃₋₆ cicloalquilo, fenilo, y heteroarilo de 5 - 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br y I; y R³A se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, y C₁₋₆ haloalquilo; o R³ y R³A, junto con el carbono al cual están unidos, forman un C₃₋₆ cicloalquilo; donde el C₃₋₆ cicloalquilo formado por R³ y R³A y el carbono al cual están unidos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br y I; R⁴ se selecciona entre el grupo que consiste en L¹-C₆₋₁₀ arilo, L¹-heteroarilo de 5 - 11 miembros, L¹-heterociclilo de 4 - 12 miembros, L¹-C₃₋₁₁ cicloalquilo, y L¹-C₄₋₁₁ cicloalquenilo; donde R⁴ C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 - 11 miembros, heterociclilo de 4 - 12 miembros, C₃₋₁₁ cicloalquilo, y C₄₋₁₁ cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en R⁹, OR⁹, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, SR⁹, NR¹⁰R¹¹, Si(R⁹)₃, SF₅, SO₂R⁹, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br y I; L¹ se encuentra ausente, o se selecciona entre el grupo que consiste en C₁₋₆ alquileno, C₂₋₆ alquenileno, C₂₋₆ alquinileno, y C₁₋₆ alquilen-O-; donde L¹ C₁₋₆ alquileno, C₂₋₆ alquenileno, y C₂₋₆ alquinileno, solos o como parte de un grupo, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₆ alcoxi, OH, y oxo; R⁵ se selecciona entre el grupo que consiste en arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, heterociclo monocíclico de 4 - 6 miembros fusionado a un grupo fenilo, C₃₋₁₁ cicloalquilo, y C₄₋₁₁ cicloalquenilo; donde R⁵ arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, heterociclo monocíclico de 4 - 6 miembros fusionado a un grupo fenilo, C₃₋₁₁ cicloalquilo, y C₄₋₁₁ cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en R¹², OR¹², NR¹³R¹⁴, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br y I; R⁶ se selecciona entre el grupo que consiste en C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, C₃₋₁₁ cicloalquilo, C₄₋₁₁ cicloalquenilo, y heterociclilo de 4 - 12 miembros; donde R⁶ C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, y C₂₋₆ alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en R¹⁵, OR¹⁵, SR¹⁵, NR¹⁶R¹⁷, OH, CN, NO₂, F, Cl, Br y I; donde R⁶ arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, C₃₋₁₁ cicloalquilo, C₄₋₁₁ cicloalquenilo, y heterociclilo de 4 - 12 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en R¹⁸, OR¹⁸, C(O)R¹⁸, OC(O)R¹⁸, C(O)OR¹⁸, SO₂R¹⁸, NR¹⁹R²⁰, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br y I; R⁷ y R⁸ son en forma independiente entre sí hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R⁹, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, C₃₋₁₁ cicloalquilo, C₄₋₁₁ cicloalquenilo, y heterociclilo de 4 - 12 miembros; donde cada R⁹ C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, y C₂₋₆ alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en R²¹, OR²¹, C(O)R²¹, OC(O)R²¹, C(O)OR²¹, C(O)NR²²R²³, SO₂R²¹, NR²²R²³, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br y I; donde cada R⁹ arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, C₃₋₁₁ cicloalquilo, C₄₋₁₁ cicloalquenilo, y heterociclilo de 4 - 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en R²⁴, OR²⁴, C(O)R²⁴, OC(O)R²⁴, C(O)OR²⁴, SO₂R²⁴, NR²⁵R²⁶, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br y I; R¹⁰ y R¹¹, en cada caso, se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, fenilo, y heteroarilo de 5 - 6 miembros; donde cada R¹⁰ y R¹¹ fenilo y heteroarilo de 5 - 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, OH, oxo, CN, NO₂, F, C1, Br y I; R¹², en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, C₃₋₁₁ cicloalquilo, C₄₋₁₁ cicloalquenilo, y heterociclilo de 4 - 12 miembros; donde cada R¹² arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, C₃₋₁₁ cicloalquilo, C₄₋₁₁ cicloalquenilo, y heterociclilo de 4 - 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, N(C₁₋₆ alquil)₂, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br y I; R¹³ y R¹⁴, en cada caso, son en forma independiente entre sí hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R¹⁵, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, C₃₋₁₁ cicloalquilo, C₄₋₁₁ cicloalquenilo, y heterociclilo de 4 - 12 miembros; donde cada R¹⁵ C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, y C₂₋₆ alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br y I; donde cada R¹⁵ arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, C₃₋₁₁ cicloalquilo, C₄₋₁₁ cicloalquenilo, y heterociclilo de 4 - 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, oxo, OH, CN, NO₂, F, Cl, Br y I; R¹⁶ y R¹⁷, en cada caso, son en forma independiente entre sí hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R¹⁸, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, C₃₋₁₁ cicloalquilo, C₄₋₁₁ cicloalquenilo, y heterociclilo de 4 - 12 miembros; donde cada R¹⁸ C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, C₃₋₁₁ cicloalquilo, C₄₋₁₁ cicloalquenilo, y heterociclilo de 4 - 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, heteroarilo de 5 - 6 miembros, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br y I; R¹⁹ y R²⁰, en cada caso, son en forma independiente entre sí hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R²¹, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, C₃₋₁₁ cicloalquilo, C₄₋₁₁ cicloalquenilo, y heterociclilo de 4 - 12 miembros; donde cada R²¹ C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, C₃₋₁₁ cicloalquilo, C₄₋₁₁ cicloalquenilo, y heterociclilo de 4 - 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br y I; R²² y R²³, en cada caso, son en forma independiente entre sí hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R²⁴, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi- C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, C₃₋₁₁ cicloalquilo, C₄₋₁₁ cicloalquenilo, y heterociclilo de 4 - 12 miembros; y R²⁵ y R²⁶, en cada caso, son en forma independiente entre sí hidrógeno o C₁₋₆ alquilo.