Patent AR-047703-A1 (AR)
Title: Derivados de quinazolina
Inventor: DELOUVRIE BENEDICTE
IPC: C07D401/12
Filed: 2005-02-03
Abstract: Derivados de quinazolina y composiciones farmacéuticas que los contienen, el uso de los derivados de quinazolina como medicamentos y proceso para la preparacion del derivado de quinazolina. Los derivados de quinazolina son utiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos como cáncer. Reivindicacion 1: Un derivado de quinazolina caracterizado porque responde a la formula (1), en donde p es 1 o 2; cada R1, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrogeno, hidroxi, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, o de un grupo de la formula Q1-X1, en donde X1 es enlace directo o es O, y Q1 es cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-7, cicloalquenil C3-7-alquilo C1-6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno C2-6 dentro de un sustituyente R1 están opcionalmente separados por la insercion en la cadena de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO2, N(R8), CO, CH(OR8), CON(R8), N(R8)CO, SO2N(R8), N(R8)SO2, CH=CH y C:::C, en donde R8 es hidrogeno o alquilo C1-6; y en donde cualquier CH2=CH- o HC:::C- grupo dentro de un sustituyente R1 lleva opcionalmente en la posicion terminal CH2= o HC::: un sustituyente seleccionado entre halogeno, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoilo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoilo, amino-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, y di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6 o de un grupo de la formula Q2-X2-, en donde X2 es un enlace directo o se selecciona entre CO y N(R9)CO, en donde R9 es hidrogeno o alquilo C1-6, y Q2 es heterociclilo o heterociclilalquilo C1-6; y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1, que no sea un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halogeno o alquilo C1-6 o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, oxo, tioxo, formilo, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquilcarbamoilo C1-6), N,N-di-[alquil C1-6]carbamoilo, alcanoilo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C2-6, N-alquil C1-6-alcanoilamino C2-6, N-alquilsulfamoilo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]sulfamoilo, alcansulfonilamino C1-6 y N-alquil C1-6-alcansulfonilamino C1-6, o de un grupo de la formula -X3-Q3, donde X3 es un enlace directo o se selecciona entre O, S, SO, SO2, N(R10), CO, CH(OR10), CON(R10), N(R10)CO, SO2N(R10), N(R10)SO2, C(R10)2O, C(R10)2S y C(R10)2N(R10), en donde R10 es hidrogeno o alquilo C1-6, y Q3 es cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3- 7, cicloalquenil C3-7-alquilo C1-6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente sobre R1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes R11, que pueden ser iguales o diferentes, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente sobre R1 lleva opcionalmente 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo; a es 1, 2, 3, 4, o 5; cada R2, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre halogeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di- [alquil C1-6]amino, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoilo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoilo, alcanoilo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C2-6, N-alquil C1-6-alcanoilamino C2-6, N-alquilsulfamoilo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]sulfamoilo, alcansulfonilamino C1-6, N-alquil C1-6-alcansulfonilamino C1-6 y un grupo de la formula -X4-R12, en donde X4 es enlace directo o se selecciona entre O y N(R13), en donde R13 es hidrogeno o alquilo C1-6, y R12 es halogeno-alquilo C1-6, hidroxi- alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, alcanoilamino C2-6-alquilo C1-6 o alcoxicarbonilamino C1-6-alquilo C1-6; m es 1 o 2; cada uno de R3 y R3a, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6; o R3 y R3a junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-7, y en donde cualquier R3 o R3a lleva opcionalmente sobre carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) sustituyentes R14, que pueden ser iguales o diferentes; R4 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoilo, alcanoilo C2-6, alcoxicarbonilo C1-6 y alquilsulfonilo C1-6; y en donde un sustituyente R4 lleva opcionalmente sobre carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) sustituyentes R15, que pueden ser iguales o diferentes; R5 y R5a, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C3-7, cicloalquenil C3-7-alquilo C1-4, heterociclilo y heterociclil-alquilo C1-4, y en donde cualquier CH2 o CH3, que no sea un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R5 o R5a lleva opcionalmente en cada uno de dichos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes R16, que puede ser iguales o diferentes, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente sobre R5 o R5a lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados ente halogeno, alquilo C1-4, alcanoilo C2-4, hidroxi- alcanoilo C2-4, alcoxi C1-4-alcanoilo C2-4 y alquilsulfonilo C1-4, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R5 o R5a lleva opcionalmente 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo, o R5 y R5a junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos forman un grupo heterociclilo, y dicho grupo lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), que puede ser iguales o diferentes, seleccionados entre halogeno, alquilo C1-4, alcanoilo C2-4, hidroxi-alcanoilo C2-4, alcoxi C1-4-alcanoilo C2-4 y alquilsulfonilo C1-4, y en donde cualquier grupo heterociclilo formado por R5 y R5a junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, lleva opcionalmente 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo; Z es O o S; q es 1 o 2; cada R6, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6, y en donde R6 lleva opcionalmente sobre carbono uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) sustituyentes R17, que pueden ser iguales o diferentes; cada R7, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aril-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-7, cicloalquenil C3- 7-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heterociclilo y heterociclil-alquilo C1-6, con la salvedad de que cuando R7 es heterociclilo o heteroarilo y q es 1, R7 está unido al carbono que lleva R6 y el grupo R5aR5NC(Z) por un carbono del anillo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno C2-6 dentro de un sustituyente R7 están optativamente separados por la insercion en la cadena de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO2, N(R18), CO, CH(OR18), CON(R18), N(R18)CO, SO2N(R18), N(R18)SO2, CH=CH y C:::C, en donde R18 es hidrogeno o alquilo C1-6, y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC:::C- dentro de un sustituyente R7 lleva opcionalmente en la posicion terminal CH2= o HC::: un sustituyente seleccionado entre halogeno, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoilo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoilo, amino-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6 y di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6 o de un grupo de la formula Q4- X5, en donde X5 es un enlace directo o se selecciona entre CO y N(R19)CO, en donde R19 es hidrogeno o alquilo C1-6, y Q4 es arilo, aril-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, y en donde CH2 o CH3, que no sea un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, dentro de un sustituyente R7 lleva opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halogeno o alquilo C1-6 o un sustituyente seleccionado entre, hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, oxo, tioxo, formilo, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, NR32R33, alcoxicarbonilo C1-6, C(O)NR34R35, alcanoilo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C2-6, N-alquil C1-6-alcanoilamino C2-6, N-alquilsulfamoilo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]sulfamoilo, alcansulfonilamino C1-6 y N-alquil C1-6-alcansulfonilamino C1-6, o de un grupo de la formula -X6-Q5, en donde X6 es un enlace directo o se selecciona entre O, S, SO, SO2, N(R20), CO, CH(OR20), CON(R20), N(R20)CO, SO2N(R20), N(R20)SO2, C(R20)2O, C(R20)S y N(R20)C(R20)2, donde R20 es hidrogeno o alquilo C1-6, y Q5 es arilo, aril-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-7, cicloalquenil C3-7-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, en donde cada uno de R32, R33, R34 y R35, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrogeno alquilo C1-6, alquenilo C2- 6 y alquinilo C2-6, y en donde cualquiera de R32, R33, R34 y R35 lleva opcionalmente sobre carbono uno o más sustituyentes R36, que pueden ser iguales o diferentes, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente sobre R7 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes R21, que pueden ser iguales o diferentes, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R7 lleva opcionalmente 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7 o heterociclilo, y