Patent AR-083686-A2 (AR)
Title: Compuestos de 2-(piridin-2-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona y uso en la fabricacion de medicamentos
IPC: A61P9/10
Filed: 2011-11-02
Abstract: Aminopiridinas sustituidas útiles para tratar enfermedades proliferativas celulares. Estos compuestos son potentes inhibidores de las quinasas 4 dependientes de ciclina (cdk4) útiles para la fabricación de medicamentos. Un compuesto de fórmula (1) en la que: la línea de trazos representa un enlace opcional; X1, X2, y X3 son independientemente en cada caso de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halógenoalquilo C1-6, alcoxi C1-8, alcoxialquilo C1-8, CN, NO2, OR5, NR5R6, CO2R5, COR5, S(O)nR5, CONR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6, SO2NR5R6, P(O)(OR5)(OR6); con la condición de que al menos uno de X1, X2, y X3 debe ser hidrógeno; n = 0 - 2; R1 es en cada caso, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halógenoalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, o cicloalquilo C3-7; R2 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-8, alcoxialquilo C1-8, halógenoalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, nitrilo, nitro, OR5, SR5, NR5R6, N(O)R5R6, P(O)(OR5)(OR6), (CR5R6)mNR7R8, COR5, (CR4R5)mC(O)R7, CO2R5, CONR5R6, C(O)NR5SO2R6, NR5SO2R6, C(O)NR5OR6, S(O)nR5, SO2NR5R6, P(O)(OR5)(OR6), (CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8), (CR5R6)m-arilo, (CR5R6)m-heteroarilo, -T(CH2)mQR5, -C(O)T(CH2)mQR5, NR5C(O)T(CH2)mQR5, y -CR5=CR6C(O)R7; o R1 y R2 pueden formar un grupo carbociclo que contiene 3 - 7 miembros, preferiblemente 5 - 6 miembros en el anillo, de los cuales hasta cuatro se pueden sustituir opcionalmente por un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y en el que el grupo carbociclo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitrilo, alquilo inferior C1-8, alcoxi inferior C1-8, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, trifluorometilo, N-hidroxiacetamida, trifluorometilalquilo, amino, y mono o dialquilamino, (CH2)mC(O)NR5R6, y O(CH2)mC(O)OR5; sin embargo, con la condición de que haya al menos un átomo de carbono en el anillo de carbociclo y de que si hay dos o más átomos de oxígeno en el anillo, los átomos de oxígeno del anillo no estén adyacentes entre sí; T es O, S, NR7, N(O)R7, NR7R8W, o CRTR8; Q es O, S, NR7, N(O)R7, NR7R8W, CO2, O(CH2)m-heteroarilo, O(CH2)mS(O)nR8, (CH2)-heteroarilo, o un grupo carbociclo que contiene 3 - 7 miembros en el anillo, de los cuales hasta cuatro miembros del anillo son opcionalmente heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, sin embargo, con la condición de que haya al menos un átomo de carbono en el anillo de carbociclo y de que si hay dos o más átomos de oxígeno en el anillo, los átomos de oxígeno del anillo no estén adyacentes entre sí, en el que el grupo carbociclo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, trifluorometilo, N-hidroxiacetamida, trifluorometilalquilo, amino, o mono o dialquilamino; W es un anión seleccionado del grupo que consta de cloruro, bromuro, trifluoroacetato, y trietilamonio; m = 0 - 6; R4 y uno de X1, X2 y X3 pueden formar un anillo aromático que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, aminoalquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometilalquilo, trifluorometilalquilaminoalquilo, amino, mono- o dialquilamino, N-hidroxiacetamido, arilo, heteroarilo, carboxialquilo, nitrito, NR7SO2R8, C(O)NR7R8, NR7C(O)R8, C(O)OR7, C(O)NR7SO2R8, (CH2)mS(O)nR7, (CH2)m-heteroarilo, O(CH2)m-heteroarilo, (CH2)mC(O)NR7R8, O(CH2)mC(O)OR7, (CH2)mSO2NR7R8, o C(O)R7; R3 es hidrógeno, arilo, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, cicloalquilo C3-7, o heterociclilo C3-7; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo; R5 y R6 cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, considerados juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterociclo que contiene 3 - 8 miembros en el anillo, de los cuales hasta cuatro miembros se pueden sustituir opcionalmente por heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, S(O), S(O)2, y nitrógeno, sin embargo, con la condición de que haya al menos un átomo de carbono en el anillo de heterociclo y de que si hay dos o más átomos de oxígeno en el anillo, los átomos de oxígeno del anillo no estén adyacentes entre sí, en el que el grupo heterociclo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, aminoalquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometilalquilo, trifluorometilalquilaminoalquilo, amino, nitrilo, mono- o dialquilamino, N-hidroxiacetamido, arilo, heteroarilo, carboxialquilo, NR7SO2R8, C(O)NR7R8, NR7C(O)R8, C(O)OR7, C(O)NR7SO2R8, (CH2)nS(O)mR7, (CH2)m-heteroarilo, O(CH2)m-heteroarilo, (CH2)mC(O)NR7R8, O(CH2)mC(O)OR7, y (CH2)SO2NR7R8; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo; o R7 y R8 cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, considerados juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterociclo que contiene 3 - 8 miembros en el anillo, de los cuales hasta cuatro miembros son opcionalmente heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre, S(O), S(O)2, y nitrógeno, sin embargo, con la condición de que haya al menos un átomo de carbono en el anillo de heterociclo y de que si hay dos o más átomos de oxígeno en el anillo, los átomos de oxígeno del anillo no estén adyacentes entre sí, en el que el grupo heterociclo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, aminoalquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometilalquilo, trifluorometilalquilaminoalquilo, amino, nitrilo, mono- o dialquilamino, N-hidroxiacetamido arilo, heteroarilo, carboxialquilo; y sus sales, ésteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos son útiles para métodos de tratamiento, de proliferación celular anormal en un mamífero, así como de trastornos o estados producidos por infecciones o autoinmunes.