Patent AR-070207-A1 (AR)
Title: Derivados biciclicos de carboxamidas aza- biciclicas su preparacion y su aplicacion terapeutica
Inventor: GILLE CATHERINE
Filed: 2009-01-20
Abstract: Procedimiento de preparacion, medicamento, composicion farmacéutica y uso para preparar medicamento para prevenir o tratar enfermedades donde están implicados receptores TRPV1. Reivindicacion 1: Compuesto que responde a la formula (1) en la que X1, X2, X3 y X4 representan, independientemente uno del otro, un átomo de nitrogeno o un grupo C-R1; entendiéndose que cuando uno de X1, X2, X3 y X4 representa un átomo de nitrogeno, los otros representan un grupo C-R1; W representa un átomo de O o de S; n es igual a 0, 1, 2 o 3; Y representa un arilo o un heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados entre un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo 3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquileno C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-6-O-, fluoroalcoxi C1-6, ciano, C(O)NR4R5, nitro, NR4R5, tioalquilo C1-6, tiol, -S(O)-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, SO2NR4R5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, -Si-(alquilo C1-6)3, -SF5, arilo-alquileno C1-5 o arilo, heteroaril-alquileno C1-5 o heteroarilo; estando los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alquileno C1-6-O- sustituidos opcionalmente con un grupo hidroxi, alcoxi C1-6 o NR4R5, los grupos arilo y heteroarilo están, opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes R9 idénticos o diferentes el uno del otro; A representa el grupo de la formula (2), Z1, Z2, Z3 y Z4 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de nitrogeno, un átomo de carbono o un grupo C-R2, uno, al menos, de Z1, Z2, Z3 y Z4 corresponde a un átomo de nitrogeno y uno de Z1, Z2, Z3 y Z4, que corresponde a un átomo de carbono, esta unido al átomo de nitrogeno de la amida o de la tioamida de la formula (1); Ra y Rb forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, bien un cicloalquilo parcialmente insaturado, o un arilo; o un heterociclo, o un heteroarilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; entendiéndose que cuando Ra y Rb forman, junto con los átomos de C a los que están unidos, un ciclo de 5 miembros, se excluye el ciclo que comprende un átomo de N y átomos de C, estando dicho ciclo parcialmente saturado o insaturado; pudiendo estar sustituido este cicloalquilo parcialmente insaturado, este arilo, este heterociclo o este heteroarilo con uno o varios sustituyentes R3; R1 se selecciona entre un átomo de hidrogeno, un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, ariloxi-alquilo C1-6, heteroariloxi-alquilo C1-6, aril-alquilen C1-3-oxi-alquilo C1-6, heteroaril-alquilen C1-3-oxi-alquilo C1-6, ariltio-alquilo C1-6, heteroariltio-alquilo C1-6, aril-alquilen C1-3-tio-alquilo C1-6, heteroaril-alquilen C1-3-tio-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi, fluoroalcoxi C1-6, ciano, C(O)NR4R5, nitro, NR4R5, tioalquilo C1-6, cicloalquil C3-7-tio, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-tio, -S(O)-alquilo C1-6, -S(O)-cicloalquilo C3-7, -S(O)-alquilen C1-3-cicloalquilo C3-7, alquil C1-6-S(O)2-, fluoroalquiI C1-6-S(O)2-, cicIoalquil C3-7-S(O)2-, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-S(O)2-, SO2NR4R5, -Si-(alquil C1-6)3, SF5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, arilo, heteroarilo, aril-alquileno C1-5, heteroaril-alquileno C1-5, ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio; estando los grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes R9, que son idénticos o diferentes uno del otro; R2 representa un átomo de hidrogeno, un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi-, hidroxi, tiol, fluoroalcoxi C1-6; R3, representa, cuando está unido a un átomo de carbono, un átomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, tiol, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi; alcoxi C1-6-alquileno C1-3, cicloalquil C3-7-oxi-alquileno C1-3, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi-alquileno C1-3, C(O)NR4R5, C(O)O-alquilo C1-6, CO2H, oxo, tio; los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi, alcoxi C1-6-alquileno C1-3, cicloalquil C3-7-oxi-alquileno C1-3, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi-alquileno C1-3 pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, alcoxi C1-6, -OC(O)-alquilo C1-6 o NR4R5; o R3, representa, cuando está unido a un átomo de nitrogeno, un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, arilo-C(O)-, alquil C1-6-C(O)-, cicloalquil C3-7-C(O)-, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-C(O)-, fluoroalquil C1-6-C(O)-, aril-S(O), alquil C1-6-S(O)-, fluoroalquil C1-6-S(O)-, aril-S(O)2-, alquilo C1-6-S(O)2-, fluoroalquil C1-6-S(O)2-, cicloalquil C3-7-S(O)2, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-S(O)2-, alquil C1-6-O-C(O)-, aril-alquilo C1-3-O-C(O)-, cicloalquil C3-7-O-C(O)-, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-O-C(O)-, fluoroalquil C1-6-O-C(O)-, aril-O-C(O)-, heteroaril-O-C(O)-, heteroarilo o arilo; los grupos heteroarilo o arilo están sustituidos, opcionalmente, con uno o varios sustituyentes R9; idénticos o diferentes uno del otro; los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, alcoxi C1-6 o NR4R5; R4 y R5, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicIoalquil C3-7-alquileno C1-3, aril-alquileno C1-5 o arilo, o R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina; estando el grupo NR4R5 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, aril-alquileno C 1-6, arilo, heteroarilo, aril-S(O)2, aIquil C1-6-S(O)2-, fluoroalquil C1-6-S(O)2, cicloalquil C3-7-S(O)2-, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-S(O)2-, aril-C(O)-, alquil C1-6-C(O)-, cicloalquil C3-7-C(O)-, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-C(O)-, fluoroalquil C1-6-C(O)-, hidroxi, alquil C1-6-oxi, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi, fluoroalquilo C1-6, ariloxi-alquileno C1-6, ariloxi, heteroariloxi-alquileno C1-6, heteroariloxi; R6 y R7 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, aril-alquileno C1-6 o arilo; estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi, fluoroalcoxi C1-6, nitro o ciano; o R6 y R7 juntos forman una lactama de 4 a 7 miembros que comprende el átomo de nitrogeno y el grupo C(O) al que están unidos; R8 representa un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, aril-alquileno C1-6 o arilo; estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi, fluoroalcoxi C1-6, nitro o ciano; o R6 y R8 juntos forman una sultama de 4 a 7 miembros que comprende el átomo de nitrogeno y el grupo S(O)2 al que están unidos; R9 representa un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi, fluoroalcoxi C1-6; estos grupos están sustituidos opcionalmente con un grupo OH, alcoxi C1-6 o NR4R5 o R9 representa un grupo nitro, ciano o NR4R5; pudiendo estar el o los átomos de azufre del compuesto de la formula general (1) en forma oxidada; pudiendo estar el o los átomos de nitrogeno del compuesto de la formula general (1) en forma oxidada; en forma de base o de sal de adicion a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato. Reivindicacion 13: Compuesto de la formula general (2A), (2B), (2C), (2D), (2E), (2F), (2G) o (2H).