Patent AR-070208-A1 (AR)
Title: Derivados de carboxamidas n- azabiciclicas su preparacion y su aplicacion en terapeutica
Inventor: LECLERC ODILE
Filed: 2009-01-20
Abstract: Procedimiento de preparacion, compuestos intermediarios, medicamentos, composicion farmacéutica y uso como antagonistas o agonistas de receptor TRPV1. Reivindicacion 1: Compuesto que responde a la formula general (1) en la que X1, X2, X3 y X4 representan, independientemente unos de otros, un átomo de nitrogeno o un grupo C-R1; entendiéndose que cuando uno de X1, X2, X3 y X4 representa un átomo de nitrogeno, los otros corresponden a un grupo C-R1; W representa un átomo de O o de S; n es igual a 0, 1, 2 o 3; Y representa un arilo o un heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo 3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquileno C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilen C1-6-O-, fluoroalcoxi C1-6, ciano, C(O)NR3R4, nitro, NR3R4, tioalquilo C1-6, tiol, -S(O)-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, SO2NR3R4, NR5C(O)R6, NR5SO2R7, C(O)NR3R4, OC(O)NR3R4, -Si-(alquilo C1-6)3, -SF5, arilo-alquileno C1-5 o arilo, heteroaril-alquileno C1-5 o heteroarilo; pudiendo estar los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilen C1-6-O- sustituidos por un grupo hidroxi, alcoxi C1-6 o NR3R4, estando los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes R8 iguales o diferentes entre sí; A representa un heteroarilo bicíclico de formula (2), donde Z1, Z2, Z3 y Z4 representan, independientemente unos de otros, un átomo de C, un átomo de N o un grupo C-R2a, Z5, Z6 y Z7 representan, independientemente unos de otros, un átomo de N o un grupo C-R2b; Z8 representa un átomo de C, representando tres. Como máximo, de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 y Z7 un átomo de nitrogeno; correspondiendo uno de Z1, Z2, Z3 y Z4, a un átomo de carbono, estando unido al átomo de nitrogeno de la amida o de la tioamida de formula (1); R1 se elige entre un átomo de hidrogeno, un átomo de halogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, ariloxi-alquilo C1-6, heteroariloxi-alquilo C1-6, aril-alquilen C1-3-oxi-alquilo C1-6, heteroaril-alquilen C1-3-oxi-alquilo C1-6, ariltio-alquilo C1-6, heteroariltio-alquilo C1-6, aril-alquilen C1-3-tio-alquilo C1-6, heteroaril-alquilen C1-3-tio-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi, fluoroalcoxi C1-6, ciano, C(O)NR3R4, nitro, NR3R4, tioalquilo C1-6, cicloalquil C3-7-tio, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-tio, -S(O)-alquilo C1-6, -S(O)-cicloalquilo C3-7, -S(O)-alquilen C1-3-cicloalquilo C3-7, alquil C1-6-S(O)2-, fluoroalquiI C1-6-S(O)2-, cicIoalquil C3-7-S(O)2-, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-S(O)2-, SO2NR3R4, (alquil C1-6)3-Si-, -SF5, NR5C(O)R6, NR5SO2R7, C(O)NR3R4, OC(O)NR3R4, arilo, heteroarilo, aril-alquileno C1-5, heteroaril-alquileno C1-5, ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio; estando los grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes R8, iguales o diferentes entre sí; R2a representa un átomo de hidrogeno, un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-O-, hidroxi, tiol, fluoroalcoxi C1-6; R2b representa un átomo de hidrogeno, un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, tiol, oxo, tio, cicloalquil C3-7-oxi, fluoroalcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi, alcoxi C1-6-alquileno C1-3, cicloalquil C3-7-oxi-alquileno C1-3, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi-alquileno C1-3, alquil C1-6-C(O)-O-alquileno C1-3, alquil C1-6-C(O)-O-, cicloalquil C3-7-C(O)-O-alquileno C1-3, cicloalquil C3-7-C(O)-O-, fluoroalquil C1-6-C(O)-O-alquileno C1-3, fluoroalquil C1-6-C(O)-O-, C(O)NR3R4, C(O)O-alquilo C1-6, ciano, CHO, CO2H, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-cicloalquilo C3-7, fenilo o tienilo; pudiendo estar los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-oxi, fluoroalcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi, alcoxi C1-6-alquileno C1-3, cicloalquil C3-7-oxi-alquileno C1-3, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi-alquileno C1-3, sustituidos por un grupo hidroxi, alcoxi C1-6 o NR3R4; R3 y R4 representan, independientemente unos de otros, un átomo de H o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, arilalquileno C1-5 o arilo o R3 y R4 forman juntos, con el átomo de N al que están unidos, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina estando el grupo NR3R4 opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, arilo-alquileno C1-6, arilo, heteroarilo, arilo-S(O)2-, aIquil C1-6-S(O)2-, fluoro-alquil C1-6-S(O)2, cicloalquil C3-7-S(O)2-, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-S(O)2-, aril-C(O)-, alquil C1-6-C(O)-, cicloalquil C3-7-C(O)-, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-C(O)-, fluoro-alquil C1-6-C(O)-, hidroxi, alquiloxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi, fluoroalquilo C1-6, ariloxi-alquileno C1-6, ariloxi, heteroariloxi-alquileno C1-6, heteroariloxi; representando R5 y R6 independientemente uno de otro, un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, aril-alquileno C1-6 o arilo; estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi, fluoroalcoxi C1-6, nitro o ciano; o R5 y R6 forman juntos una lactama de 4 a 7 eslabones que comprende el átomo de nitrogeno y el grupo C(O) al que están unidos; R7 representa un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, aril-alquileno C1-6 o arilo; estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi, fluoroalcoxi C1-6, nitro o ciano; o R5 y R7 forman juntos una sultama de 4 a 7 eslabones que comprende el átomo de nitrogeno y el grupo S(O)2 al que están unidos; R8 representa un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi, fluoroalcoxi C1-6; nitro, ciano, NR3R4, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-cicloalquilo C3-7, pudiendo estar los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-oxi, sustituidos por un grupo OH, alcoxi C1-6 o NR3R4, pudiendo estar el o los átomos de azufre del compuesto de formula general (1) en forma oxidada; pudiendo estar el o los átomos de nitrogeno del compuesto de formula general (1) en forma oxidada en el estado de base o de sal de adicion a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato. Reivindicacion 15: Compuesto de formula (3A), (3B), (3C), (3D), (3E) o (3F).