Patent AR-049435-A1 (AR)
Title: Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c
Inventor: BAILEY MURRAY DOUGLAS
Filed: 2005-06-03
Abstract: Compuestos de formula (1), en la que R5, R4, R3, R2a, R2b, R1, Y, n y m son como se definen en la presente memoria. Los compuestos son utiles como inhibidores de la proteasa NS3 del VHC. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), en la que: R5 se selecciona de B, B-C(=O)-, B-O-C(=O)-, B-N(R5a)-C(=O)-; B-N(R5a)-C(=S)-, B-SO2- y B-N(R5a)-SO2-; en los que B se selecciona de: i) alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de - COOH, -COO-alquilo C1-6, -OH, halogeno, -CN, -OC(=O)-alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-6 y -C(=O)N(alquilo C1-6)2; ii) cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, cicloalquil C3-7- alquilo C1-4- o cicloalquenil C3-7-alquilo C1-4-, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -COOH, -COO-alquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1- 6, -CN, -NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-6 y -C(=O)N(alquilo C1-6)2; iii) arilo o aril-alquilo C1-6-, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4-, -OH, -NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -CN, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-6 y -C(=O)N(alquilo C1-6)2; iv) Het o Het-alquilo C1-6-, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4-, -OH, -NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -CN, - C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-6 y -C(=O)N(alquilo C1-6)2; y v) alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; y en la que R5a se selecciona de H y alquilo C1-6; Y es H o alquilo C1-6; R3 es alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-3-, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halogeno, ciano, -OR30, -SR30, -C(=O)OR30, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-6, C(=O)N(alquilo C1-6)2, -NH2, -NH- alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, arilo, y aril-alquilo C1-6-, en los que R30 es H, alquilo C1-6, arilo, o aril-alquilo C1-6-; R2a es Het opcionalmente sustituido con R20, en el que R20 es uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de H, halogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, aril-alquilo C1-6-, arilo, Het, oxo, tioxo, -OR21, -SR21, -SOR21, -SO2R21, -N(R22)R21, y -CON(R22)R21; en el que cada uno de los alquilo, cicloalquilo, arilo y Het está opcionalmente sustituido además con R200; R21 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, arilo, -CO-alquilo C1-6 y -CO-O-alquilo C1-6, en el que cada uno de los alquilo y arilo está opcionalmente sustituido además con R200; R22 es H o alquilo C1-6; R200 es uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, -C(=O)-alquilo C1-6, -OR201, -SR201, -SOR201, -SO2R201, y -N(R202)R201; en los que el arilo y Het están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6 y -O-alquilo C1-6; R201 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aril-alquilo C1-6-, -CO-alquilo C1-6 y -CO-O-alquilo C1-6; en los que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7, -O-alquilo C1-6 o -C(=O)-N(R202)R202; y R202 en cada caso es independientemente H o alquilo C1-6; R2b es H o -O-alquilo C1-6, en el que el -O-alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo o cicloalquilo C3-7; R1 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes halogeno; n es 1 o 2; m es 1 o 2; R4 es alquilo C1-8, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6-, arilo, Het, aril-alquilo C1-4-, o Het-alquilo C1-4-; a) estando cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo, Het, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6-, aril-alquilo C1-4-, o Het-alquilo C1-4- opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de nitro, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo C1-4, -CO-N(alquilo C1-4)2, -NH2, -NH-alquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2, en los que el alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halogeno; y b) estando el cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de nitro, halogeno, hidroxi, ciano, -O-alquilo C1-6, -OCF3, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, tri-alquilo C1-6-sililo, R41, -C(=O)-R41, - C(=O)OR41, -C(=O)N(R42)R41, -SO2R41, y -OC(=O)-R41; en los que R41 en cada caso se selecciona independientemente de: i) H, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, Het o aril-alquilo C1-4-O-; ii) arilo o ariloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; y iii) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de -O-alquilo C1-6, hidroxi, halogeno, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo, Het, ariloxi, y aril-alquilo C1-4-O-, en el que cada uno de los arilo y ariloxi está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; y R42 se selecciona de H y alquilo C1-6; o R4 es -N(RN2)RN1, en el que RN1 y RN2 se selecciona cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6-, arilo y aril-alquilo C1-6-; en el que cada uno de los alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7- alquilo C1-6-, arilo y aril-alquilo C1-6- está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, alquilo C1-6, hidroxi, ciano, O-alquilo C1-6, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -CO- NH2, -CO-NH-alquilo C1-4, -CO-N(alquilo C1-4)2, -COOH, y -COO-alquilo C1-6; o RN2 y RN1 están unidos junto con el nitrogeno con el que están unidos, para formar un heterociclo saturado, insaturado o aromático, monocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente condensado con al menos otro ciclo para formar un heteropoliciclo, conteniendo opcionalmente el heterociclo y heteropoliciclo de uno a tres heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de N, S y O, y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, alquilo C1-6, hidroxi, ciano, O-alquilo C1-6, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo C1-4, -CO-N(alquilo C1-4)2, -COOH, y -COO-alquilo C1-6; en el que Het se define como un heterociclo de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático, y que opcionalmente está condensado con al menos otro ciclo para formar un heteropoliciclo de 4 a 14 miembros que tiene en donde sea posible de 1 a 5 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, siendo el heteropoliciclo saturado, insaturado o aromático; o uno de sus diastereoisomeros o tautomeros, incluyendo una de sus sales farmacéuticamente aceptable; con la condicion de que: cuando R5 es B-O-C(=O)- en el que B es ciclopentilo; Y es H; R3 es terc-butilo; y R2a es un compuesto de formula (2); R2b es H; n es 1; R1 es etenilo; y m es 2; entonces R4 no es -CH2CH2Ph o -CH2Ph; y con la condicion adicional de que cuando R5 es B-O-C(=O)- en el que B es terc-butilo; Y es H; R3 es terc-butilo; y R2a es un compuesto de formula (3); R2b es H; n es 1; R1 es etenilo; y m es 2; entonces R4 no es -CH2-ciclopentilo. Reivindicacion 36: Una composicion farmacéutica que comprende una cantidad víricamente eficaz anti-hepatitis C de un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 35, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un medio vehículo o agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. Reivindicacion 56: Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 35, que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar un compuesto de formula (4), en la que R4 y m son como se definen en la reivindicacion 1, con una base fuerte para formar así el correspondiente anion de la amida, y b) hacer reaccionar una azalactona de formula (5), en la que R1, R2a, R2b, R3, R5, Y y n son como se definen en la reivindicacion 1, con el anion de la amida formado en la etapa a). Reivindicacion 57: Una azalactona intermedia de formula (5), en la que R1, R2a, R2b, R3, R5, Y y n son como se definen en la reivindicacion 1. Reivindicacion 58: Uso de la azalactona intermedia de acuerdo con la reivindicacion 57, en la preparacion de un análogo de péptido inhibidor de la proteasa NS3 del VHC.