Patent ES-2593433-T3 (ES)
Title: Inhibidores de las enzimas activadoras E1
Inventor: LANGSTON STEVEN P
IPC: C07H19/16
Filed: 2007-01-31
Granted: 2016-12-09
Abstract: Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: las configuraciones estereoquímicas representadas en las posiciones marcadas con asterisco indican estereoquímica relativa; el Anillo A es:**Fórmula** o**Fórmula** en donde un átomo de nitrógeno de anillo en el Anillo A está oxidado opcionalmente X es -CH2-, -CHF, -CF2, -NH, u -O-; Y es -O-, -S-, o -C(Rm)(Rn)-; Ra es hidrógeno, fluoro, -OH, -OCH3 o CH3; o Ra y Rc forman juntos un enlace; Rb es hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático, o C1-4 fluoroalifático; Rc es hidrógeno, fluoro o -OR5; o Rc y Ra forman juntos un enlace; Rd es hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático, o C1-4 fluoroalifático; Re es hidrógeno, o C1-4 alifático; Re' es hidrógeno o C1-4 alifático; cada Rf es independientemente hidrógeno o C1-4 alifático; Rg es hidrógeno, C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, halo, -R1g, -R2g, -T1-R1g, -T1-R2g, -V1-T1-R1g, o -V1-T1-R2g; T1 es una cadena C1-6 alquileno sustituida con 0-2 R3a o R3b seleccionados independientemente, en donde la cadena alquileno está interrumpida opcionalmente por -C(R5)>=C(R5)-, -C>=C-, -O-, -S-, - S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(O)N(R4)-, -N(R4)C(>=NR4)-N(R4)-, - N(R4)-C(>=NR4)-, -N(R4)CO2-, -N(R4)SO2-, -N(R4)SO2N(R4)-, -OC(O)-, -OC(O)N(R4)-, -C(O)-, - CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(>=NR4)-N(R4)-, -C(NR4)>=N(R4)-, -C(>=NR4)-O-, o -C(R6)>=N-O-, y en donde T1 o una porción del mismo forma parte opcionalmente de un anillo de 3-7 miembros; V1 es -C(R5)>=C(R5)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, - NR4C(O)N(R4)-, -N(R4)C(>=NR4)-N(R4)-, -N(R4)C(>=NR4)-, -N(R4)CO2-, -N(R4)SO2-, - N(R4)SO2N(R4)-, -OC(O)-, -OC(O)N(R4)-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)N(R4)-O-, - C(O)N(R4)C(>=NR4)-N(R4)-, -N(R4)C(>=NR4)-N(R4)-C(O)-, -C(>=NR4)-N(R4)-, -C(NR4)>=N(R4)-, - C(>=NR4)-O-, o -C(R6)>=N-O-; cada R1g es independientemente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo, o cicloalifático opcionalmente sustituido; cada R2g es independientemente -NO2, -CN, -C(R5)>=C(R5)2, -C≡C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(>=NR4)-N(R4)2, - N(R4)C(>=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2Rb, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R6, - OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(O)N(R4)C(>=NR4)-N(R4)2, - N(R4)C(>=NR4)-N(R4)-C(O)R5, -C(>=NR4)-N(R4)2, -C(>=NR4)- OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)-OR5, - C(>=NR4)-N(R4)-OR5, o -C(R6)>=N-OR5; cada R3a es independientemente -F, -OH, -O(C1-4 alquilo), -CN, -N(R4)2, -C(O)(C1-4 alquilo), -CO2H, - CO2(C1-4 alquilo), -C(O)NH2, y -C(O)NH(C14 alquilo); cada R3b es independientemente un C1-3 alifático sustituido opcionalmente con R3a o R7, o dos sustituyentes R3b en el mismo átomo de carbono, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros; cada R7 es independientemente un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Rh es independientemente hidrógeno, halo, -CN-, -OR5, -N(R4)2, -SR6, o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido; Rj es hidrógeno, -OR5, -SR6, -N(R4)2, o un grupo alifático, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido; Rk es hidrógeno, halo, -OR5, -SR6, -N(R4)2, o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido; Rm es hidrógeno, fluoro, -N(R4)2, o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido; Rn es hidrógeno, fluoro, o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido; o Rm y Rn forman juntos >=O o >=C(R5)2; cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, considerados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos de anillo que son independientemente N, O, o S; cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R6 es independientemente un grupo alifático, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido; y m es 1, 2, o 3; en donde: en cada cita de arilo opcionalmente sustituido, el grupo arilo, cuando está sustituido, contiene en un átomo de carbono insaturado uno o más sustituyentes que son independientemente halo, -NO2, -CN, -R*, - C(R*)>=C(R*)2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, - NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(>=NR+)- N(R+)2, -C(>=NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(>=NR+)-N(R+)2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, - P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR*, o -P(O)(NR+)-N(R+)2; en cada cita de heteroarilo opcionalmente sustituido, el grupo heteroarilo, cuando está sustituido, contiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, si se encuentran en un átomo de carbono insaturado, de halo, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)>=C(R*)2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO2N(R+)2, - N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)- C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(>=NR+)-N(R+)2, -C(>=NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(>=NR+)-N(R+)2, - NR+SO2R°, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR*, y -P(O)(NR+)-N(R+)2, y, si se encuentran en un átomo de nitrógeno sustituible, de -R*, -N(R*)2, -C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, - C(O)CH2C(O)R*, -SO2R*, -SO2N(R*)2, -C(>=S)N(R*)2, -C(>=NH)-N(R*)2, y -NR*SO2R*; en cada cita de heterociclilo opcionalmente sustituido, el grupo heterociclilo, cuando está sustituido, contiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, si se encuentran en un átomo de carbono saturado, de halo, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)>=C(R*)2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, - SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, - CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(>=NR+)-N(R+)2, -C(>=NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2, - N(R+)C(>=NR+)-N(R+)2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR*, y -P(O)(NR+)- N(R+)2, >=O, >=S, >=C(R*)2, >=N-N(R+)2, >=N-OR*, >=N-NHC(O)R*, >=N-NHCO2R°, >=N-NHSO2R°, y >=N-R*, y, si se encuentran en un átomo de nitrógeno sustituible, de -R*, -N(R*)2, -C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, - C(O)CH2C(O)R*, -SO2R*, -SO2N(R*)2, -C(>=S)N(R*)2, -C(>=NH)-N(R*)2, y -NR*SO2R*; en cada cita de alifático opcionalmente sustituido, el grupo alifático, cuando está sustituido, contiene en un átomo de carbono saturado uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, que son halo, - NO2, -CN, -R*, -C(R*)>=C(R*)2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, - NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, - C(O)N(R+)2, -C(>=NR+)-N(R+)2, -C(>=NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(>=NR+)-N(R+)2, -NR+SO2R°, - NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR*, y -P(O)(NR+)-N(R+)2, >=O, >=S, >=C(R*)2, >=N-N(R+)2, >=N-OR*, >=N-NHC(O)R*, >=N-NHCO2R°, >=N-NHSO2R°, o >=N-R*; cada aparición de R° es independientemente un grupo alifático o arilo; cada aparición de R+ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, o dos R+ en el mismo átomo de nitrógeno, considerados con el átomo de nitrógeno, forman un anillo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, cero a dos heteroátomos de anillo que son N, O, o S; y cada aparición de R* es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; y un "cicloalifático" incluye un grupo cicloalifático condensado con un anillo aromático de 5 a 6 miembros o un anillo no aromático de 3 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos que son O, N o S; un "arilo" incluye un grupo arilo condensado con un anillo aromático de 5 a 6 miembros o anillo no aromático de 4 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos que son O, N o S; un "heterociclilo" incluye un grupo heterocíclico condensado con un anillo aromático de 5 a 6 miembros o anillo no aromático de 3 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos que son O, N o S; y un "heteroarilo" incluye un grupo heteroarilo condensado con un anillo aromático de 5 a 6 miembros o anillo no aromático de 4 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos que son O, N o S.