Patent AR-054510-A1 (AR)
Title: Compuestos heterociclicos como inhibidores de aspartil proteasas y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
Filed: 2006-06-12
Abstract: Composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de formula (1). Asimismo se revela el método para inhibir aspartil proteasas y, en particular, su utilizacion para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas y en la inhibicion del Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepsinas, Catepsina D y enzimas de protozoarios. Asimismo se revelan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de formula (1) en combinacion con un inhibidor de colinesterasa o un antagonista muscarínico. Reivindicacion 1: Un compuesto que presenta la formula estructural (1) o un estereoisomero, tautomero o una sal o un solvato aceptables para uso farmacéutico del mismo, donde A es un enlace, - C(O)- o C(R3')(R4')-; X es -N(R1)- o -C(R6)(R7)-; Y es -S(O)2-, -C(=O)-, -PO(OR9) o - C(R6'R7')-; ---------- es un enlace simple o doble; y opcionalmente (i) R4 y R5 forman juntos un anillo heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo 4 a 7 miembros que presenta, además del átomo de N, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N, -N( R )- y S, donde dichos anillos están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 restos R14 independientemente seleccionados y/o con oxo cuando dichos anillos son heterociclilo o heterociclenilo; (ii) cuando Y es -C(R6'R7'), R5 y R6' forman juntos un anillo heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 4 a 7 miembros que presenta además del átomo de N, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N, -N( R )- y S, donde dichos anillos son 1 a 5 restos R14 independientemente seleccionados y/o con oxo cuando dichos anillos son heterociclilo o heterociclenilo; (iii) cuando a) X es N(R1) e Y es-C(R6')(R7')-, R1 y R6' forman juntos un anillo heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 4 a 7 miembros que presenta, además del átomo de N, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N, -N( R )- y S, donde dichos anillos están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 restos R14 independientemente seleccionados o con oxo cuando dichos anillos son heterociclilo o heterociclenilo; o b) X es -C(R6)(R7)- e Y es -C(R6')(R7')-, R6 y R6' forman juntos un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo arilo o heteroarilo de 5 a 7 miembros que presenta 0 o 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, -N( R )- y S, donde dichos anillos están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 restos R14 independientemente seleccionados y/o con oxo cuando dichos anillos son cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; (iv) cuando R4 y R5 forman juntos un anillo heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 4 a 7 miembros, como se definio previamente, y ya sea: a) X es N(R1) e Y es -C(R6')(R7')- o b) X es -C(R6) (R7)- e Y es -C(R6')(R7')-, entonces a)= R1 y R6' o b) R6 y R6' forman juntos un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo arilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros que presenta 0 o 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, -N( R )- y S, donde dichos anillos están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 restos R14 independientemente seleccionados y/o con oxo cuando dichos anillos son cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; (v) cuando A es -C(R3')(R4'), ya sea: i) R4' y R4 forman juntos un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo arilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros que presenta 0 o 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, -N( R )- y S, donde dichos anillos están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 restos R14 independientemente seleccionados y/o con oxo cuando dichos anillos son cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; o ii) R4' y R5 forman juntos un anillo heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 4 a 7 miembros que presenta además del átomo de N, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N, -N( R )- y S, donde dichos anillos están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 restos R14 independientemente seleccionados y/o con oxo cuando dichos anillos son heterociclilo o heterociclenilo; siempre que i) R4 y R5 y ii) R5 y R6' no pueden ciclarse para formar un anillo al mismo tiempo; R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12), - S(O)N(R11)(R12) o -S(O)2N(R11)(R12); R1, R2 y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O) R10, -S(O)2R10, - C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -NO2, -N=C(R8)2 y -N(R8)2; R3 y R4 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, - C(O) N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)S(O)2R10-, -N(R11)C(O) N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 y -C(=NOH)R8; u opcionalmente, R3 y R4 junto con el átomo de C al que están unidos forman: a) un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 restos R14 y/u oxo; o b) un grupo cicloalquiléter de 3 a 7 miembros que presenta un átomo de O que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 restos R14 y/u oxo; R3' y R4' se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11) C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)S(O)2R10- , -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 y -C(=NOH)R8; u opcionalmente, R3' y R4' junto con el átomo de C al que están unidos forman: a) un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 restos R14 y/u oxo; o b) un grupo cicloalquiléter de 3 a 7 miembros que presenta un átomo de O que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 restos R14 y/u oxo; R6, R6', R7 y R7' se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, - OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, - N(R11)S(O)2R10-, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 y -C(=NOH)R8; o R6, R', R7 y R7' junto con el átomo de C al que están unidos forman: a) un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 restos R14 u oxo; o b) un grupo cicloalquiléter de 3 a 7 miembros que presenta un átomo de O que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 restos R14 u oxo; y opcionalmente: i) R3 y R4 junto con el átomo de C al que están unidos; ii) R3' y R4' junto con el átomo de C al que están unidos; iii) R6 y R7 junto con el átomo de C al que están unidos, o iv) o R6' y R7' junto con el átomo de C al que están unidos, forman uno de los siguientes grupos multicíclicos de formulas (2) donde M es independientemente -(CH2)-, -S-, N(R19), -O-, -S(O)-, -S(O)2 o -C(O)-; q es 0,1,o2;