Patent AR-039187-A1 (AR)
Title: Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion
Inventor: DR HIMMELSBACH FRANK
IPC: C07D498/08
Filed: 2003-03-28
Abstract: Heterociclos bicíclicos de fórmula general (1), en particular sus sales fisiológicamente inocuas con ácidos inorgánicos u orgánicos, los cuales poseen valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la transducción de senal proporcionada por las tirosinaquinasas, su uso para el tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades tumorales, así como de la hiperplasia benigna de la próstata (BPH), de enfermedades de los pulmones y de las vías respiratorias y su preparación. Reivindicación 1: Heterociclos bicíclicos de fórmula general (1) en los cuales significan Ra un átomo de H o un grupo alquilo C1-4; Rb un grupo fenilo o 1-feniletilo, en los cuales el núcleo fenilo está sustituido en cada caso con los restos R1 a R3, representando R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de H, F, Cl, Br o Y, un grupo alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3, un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o arilmetoxi, un grupo heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilmetilo o heteroarilmetoxi, un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de F o un grupo ciano, nitro o amino, y R3 un átomo de H, F, Cl, o Br, un grupo metilo o trifluorometilo, Rc un grupo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que está sustituido en cada caso con un grupo R4-N-R5, representando R4 un átomo de H o un grupo alquilo C1-3 y R5 un átomo de H o un grupo alquilo C1-3; un grupo aminocarbonil-alquilo C1-3, alquil C1-3-aminocarbonil-alquilo C1-3, di-(alquil C1-3)aminocarbonil-alquilo C1-3, pirrolidin-1-ilcarbonil-alquilo C1-3, piperidin-1-ilcarbonil-alquilo C1-3, homopiperidin-1-ilcarbonil-alquilo C1-3, morfolin-4-ilcarbonil-alquilo C1-3, homomorfolin-4-ilcarbonil-alquilo C1-3, piperazin-1-ilcarbonil-alquilo C1-3, 4-alquil C1-3-piperazin-1-ilcarbonil-alquilo C1-3, homopiperazin-1-ilcarbonil-alquilo C1-3 o 4-alquil C1-3-homopiperazin-1-ilcarbonil-alquilo C1-3, un grupo hidroxi-alquilo C2-4, alquiloxi C1-3-alquilo C2-4, alquiloxi C1-4-carbonilamino-alquilo C2-4, amino-alquilo C2-4, alquil C1-3-amino-alquilo C2-4, di-(alquil C1-3)amino-alquilo C2-4, alquil C1-3-carbonilamino-alquilo C2-4, aminocarbonilamino-alquilo C2-4, alquil C1-3-aminocarbonilamino-alquilo C2-4, di-(alquil C1-3)amino-carbonilamino-alquilo C2-4, pirrolidin-1-ilcarbonilamino-alquilo C2-4, piperidin-1-ilcarbonilamino-alquilo C2-4, morfolin-4-ilcarbonilamino-alquilo C2-4, alquil C1-3-sulfonil-alquilo C2-4 o alquil C1-3-sulfonilamino-alquilo C2-4, un grupo (2-oxo-pirrolidin-1-il)-alquilo C2-4, (2-oxopiperidin-1-il)-alquilo C2-4, (3-oxo-morfolin-4-il)-alquilo C2-4, (2-oxo-imidazolidin-1-il)-alquilo C2-4, (2-oxo-3-alquil C1-3-imidazolidin-1-il)-alquilo C2-4, (2-oxo-hexahidropirimidin-1-il)-alquilo C2-4 o (2-oxo-3-alquil C1-3-hexahidropirimidin-1-il)-alquilo C2-4, un grupo alquil C1-4-sulfonilo, cloro-alquil C1-4-sulfonilo, bromo-alquil C1-4-sulfonilo, amino-alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-3-amino-alquil C1-4-sulfonilo, di-(alquil C1-3)-amino-alquil C1-4-sulfonilo, (pirrolidin-1-il)-alquil C1-4-sulfonilo, (piperidin-1-il)-alquil C1-4-sulfonilo, (homopiperidin-1-il)-alquil C1-4-sulfonilo, (morfolin-4-il)-alquil C1-4-sulfonilo, (homomorfolin-4-il)-alquil C1-4-sulfonilo, (piperazin-1-il)-alquil C1-4-sulfonilo, (4-alquil C1-3-piperazin-1-il)-alquil C1-4-sulfonilo, (homopiperazin-1-il)-alquil C1-4-sulfonilo o (4-alquil C1-3-homopiperazin-1-il)-alquil C1-4-sulfonilo, un grupo alquiloxi C1-4-carbonilo, un grupo formilo, alquil C1-4-carbonilo, alquiloxi C1-3-alquil C1-4-carbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo, amino-alquil C1-4-carbonilo, alquil C1-3-amino-alquil C1-4-carbonilo, di-(alquil C1-3)amino-alquil C1-4-carbonilo, pirrolidin-1-il-alquil C1-4-carbonilo, piperidin-1-il-alquil C1-4-carbonilo, (homopiperidin-1-il)-alquil C1-4-carbonilo, morfolin-4-il-alquil C1-4-carbonilo, (homomorfolin-4-il)-alquil C1-4-carbonilo, (piperazin-1-il)-alquil C1-4-carbonilo, (4-alquil C1-3-piperazin-1-il)-alquil C1-4-carbonilo, (homopiperazin-1-il)-alquil C1-4-carbonilo, (4-alquil C1-3-homopiperazin-1-il)-alquil C1-4-carbonilo o alquil C1-3-sulfonil-alquil C1-4-carbonilo, un grupo ciano, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)amino-carbonilo, (alquiloxi C1-3-alquil C2-4)aminocarbonilo, N-(alquil C1-3)-N-(alquiloxi C1-3-alquil C2-4)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, homomorfolin-4-ilcarbonilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilcarbonilo, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilcarbonilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-alquil C1-3-piperazin-1-ilcarbonilo, homopiperazin-1-ilcarbonilo, 4-alquil C1-3-homopiperazin-1-ilcarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-3-aminosulfonilo, di-(alquil C1-3)amino-sulfonilo, pirrolidin-1-il-sulfonilo, piperidin-1-ilsulfonilo, homopiperidin-1-ilsulfonilo, morfolin-4-ilsulfonilo, homomorfolin-4-ilsulfonilo, piperazin-1-ilsulfonilo, 4-alquil C1-3-piperazin-1-ilsulfonilo, homopiperazin-1-ilsulfonilo o 4-alquil C1-3-homopiperazin-1-ilsulfonilo, un grupo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que en cada caso está sustituido con un grupo R6, representando R6 un grupo 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxopiperidin-1-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 2-oxo-3-alquil C1-3-imidazolidin-1-ilo, 2-oxo-hexahidropirimidin-1-ilo o 2-oxo-3-alquil C1-3-hexahidropirimidin-1-ilo, un grupo azetidin-3-ilo, que en la posición 1 está sustituido con el resto R5, estando definido R5 tal como se ha mencionado anteriormente, un grupo pirrolidin-3-ilo, que está sustituido en la posición 1 con el resto R5, estando definido R5 tal como se ha mencionado anteriormente, un grupo piperidin-3-ilo, que está sustituido en la posición 1 con el resto R5, estando definido R5 tal como se ha mencionado anteriormente, un grupo piperidin-4-ilo, que está sustituido en la posición 1 con el resto R5, estando definido R5 tal como se ha mencionado anteriormente, o un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, Rd un átomo de H o un átomo de F, Cl, o Br, un grupo hidroxi, un grupo alquiloxi C1-4, un grupo metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de F, un grupo etiloxi sustituido con 1 a 5 átomos de F, un grupo C2-4-alquiloxi, que está sustituido con un resto R6 o R7, definiéndose R6 tal como se ha mencionado anteriormente y representando R7 un grupo hidroxi, alquiloxi C1-3, cicloalquiloxi C3-6, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)amino, bis-(2-metoxietil)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, homomorfolin-4-ilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, piperazin-1-ilo, 4-alquil C1-3-piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo o alquil C1-3-homopiperazin-1-ilo, o un grupo formilamino, alquil C1-4-carbonilamino, alquiloxi C1-3-alquil C1-3-carbonilamino, alquiloxi C1-4-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C1-3-aminocarbonilamino, di-(alquil C1-3)aminocarbonilamino, pirrolidin-1-ilcarbonilamino, piperidin-1-ilcarbonilamino, piperazin-1-ilcarbonilamino, 4-alquil C1-3-piperazin-1-ilcarbonilamino, morfolin-4-ilcarbonilamino o alquil C1-4-sulfonilamino, un grupo cicloalquiloxi C3-7 o cicloalquil C3-7-alquiloxi C1-4, un grupo tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi o tetrahidropiran-4-iloxi, un grupo tetrahidrofuranil-alquiloxi C1-4 o tetrahidropiranil-alquiloxi C1-4; un grupo alcoxi C1-4, que está sustituido con un grupo pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo, sustituido en la posición 1 con el resto R8, significando R8 un átomo de H o un grupo alquilo C1-3, o un grupo alcoxi C1-4, que está sustituido con un grupo morfolinilo, sustituido en la posición 4 con el resto R8, y X un grupo metino sustituido con un grupo ciano o un átomo de N, y entendiéndose un grupo fenilo en cada caso de los grupos arilo citados en la definición de los restos anteriormente mencionados, que está mono o disustituido con R9, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y R9 representa un átomo de H, F, Cl, Br, o Y o un grupo alquilo C1-3, hidroxi, alquiloxi C1-3, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi o ciano, entendiéndose un grupo piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo los grupos heteroarilo mencionados en la definición de los restos anteriormente citados, estando mono- o disustituidos los grupos heteroarilo antes citados en cada caso con el resto R9, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y R9 se define tal como anteriormente se ha mencionado, y los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo anteriormente mencionados pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-3, y mientras no se mencione otra cosa, los grupos alquilo antes citados pueden ser lineales o ramificados, con la condición, de que se exceptúa el compuesto 4-[(3cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales.