Patent AR-063745-A1 (AR)
Title: Formulaciones liquidas de inhibidores de enzimas fosfolipasas
Filed: 2007-10-31
Abstract: Formulaciones líquidas de inhibidores de enzimas fosfolipasas, tal como, por ejemplo, las enzimas citosólicas PLA2, a composiciones dque las contienen y a procesos para su elaboración. Reivindicación 1: Una composición farmacéutica que comprende a) un sistema portador o excipiente que comprende: i) un agente tensioactivo que comprende desde alrededor de 50% hasta alrededor de 90% en peso de la composición; ii) un promotor de biodisponibilidad que comprende desde alrededor de 10% hasta alrededor de 30% en peso de la composición; y b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente farmacológico activo que tiene la Fórmula (1): o una sal del mismo, aceptable para uso farmacéutico, en cuya fórmula: R se selecciona de las fórmulas -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, y -(CH2)n-O-A, en las cuales A se selecciona de las porciones (2) y (3): en las cuales D es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -CF3 o -(CH2)1-3-CF3; B y C se seleccionan en forma independiente entre el grupo integrado por fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo y pirrolilo, cada uno de lo cuales está sustituido, en forma opcional, por desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de halógeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NH2, -N(alquilo C1-6)2, -NH(alquilo C1-6), -NH-C(O)-(alquilo C1-6), -NO2, o por un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; n es un número entero desde 0 hasta 3; n1 es un número entero desde 1 hasta 3; n2 es un número entero desde 0 hasta 4; n3 es un número entero desde 0 hasta 3; n4 es un número entero desde 0 hasta 2; X1 se selecciona de un enlace químico, -S-, -O-, -S(O), -S(O)2, NH-, - C=C-, (4), (5) y (6); R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquilo C1-6 fluorado, cicloalquilo C3-6, tetrahidropiranilo, canforilo, adamantilo, -CN, -N(alquilo C1-6)2, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, naftilo, morfolinilo, triazolilo, pirazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, piperizinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrazolilo, indolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, imidazolidin-2-tionilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-onilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo, 2-oxa- 5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, piperazin-2-onilo y grupos pirrolilo, cada uno de los cuales está sustituido, en forma opcional, por desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de halógeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3 -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NH2, -N(alquilo C1-6)2, -NH(alquilo C1-6), -NHC(O)-(alquilo C1-6), -NO2, -SO2(alquilo C1-3), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-3), SO2N(alquilo C1-3)2, -COOH, -CH2-COOH, -CH2-NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2 -CH2-NH2 , piridinilo, 2- metil-tiazolilo, morfolino, 1-cloro-2-metil-propilo, tioalquilo C1-6, fenilo (adicionalmente sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, dialquilamino, -CN, u -OCF3), benciloxi, (alquil C1-3)C(O)CH3, -(alquil C1-3)OCH3, -C(O)NH2, o (7), (8), (9), (10), (11), (12) y (13); X2 se selecciona de -O-, -CH2-, -S-, -SO, -SO2-, -NH-, -C(O)-, (14), (15), (16), (17), (18), (19) y (20); R2 es una porción de anillo seleccionada entre el grupo integrado por fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo y pirrolilo, en la cual la porción de anillo está sustituida por un grupo de la fórmula -(CH2)n4-CO2H o un ácido mímico o mimético aceptable para uso farmacéutico; y también sustituida en forma opcional por 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados en forma independiente de halógeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, -NH2, -N(alquilo C1-6)2, -NH(alquilo C1-6), -NH-C(O)-(alquilo C1-6). y-NO2; R3 se selecciona de H, halógeno, -CN, - CHO, -CF3, -OCF3, -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, -NH2 , -N(alquilo (C1-6)2, -NH(alquilo C1-6), -NH-C(O)-(alquilo C1-6), o -NO2; R4 se selecciona de H, halógeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, tioalquilo C1- 6, -NH2 , -N(alquilo C1-6), -NH(alquilo C1-6), NH-C(O)-(alquilo C1-6), -NO2, -NH-C(O)-N(alquilo C1-3)2, -NH-C(O)-NH(alquilo C1-3), -NH-C(O)-O-(alquilo C1-3), -SO2-alquilo C1-6, -S-cicloalquilo C3-6, -S-CH2-cicloalquilo C3-6, -SO2-cicloalquilo C3-6, - SO2-CH2-cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6, -CH2- cicloalquilo C3-6, -O-cicloalquilo C3-6, -O-CH2-cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, benciloxi, morfolino, pirrolidino, piperidinilo, piperizinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirazolonilo, pirazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, estando cada uno de los anillos de cada uno de estos grupos R4 sustituido en forma opcional por desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por halógeno, -CN, CHO, -CF3, -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NH2, -N(alquilo C1-6)2, -NH(alquilo C1-6), -NH-C(O)-(alquilo C1-6), -NO2, -SO2(alquilo C1-3), -SO2NH(alquilo C1-3), -SO2N(alquilo C1-3)2, y OCF3; cada R5 es en forma independiente H o alquilo C1-3; y R6 es H alquilo C1-6. Reivindicación 10: La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual: i) el agente tensioactivo se selecciona entre el grupo integrado por aceite de castor polioxil 35, aceite de castor hidrogenado polioxil 40, polisorbato 80, y mezclas de los mismos; y ii) el promotor de biodisponibilidad se selecciona entre el grupo integrado por Labrasol®, un caprilocaproil polioxiglicérido, un monoglicérido de cadena mediana, un diglicérido de cadena mediana, un triglicérido de ácido caprílico, un triglicérido de ácido cáprico, un polietilenglicol, propilenglicol, carbonato de propileno, y mezclas de los mismos. Reivindicación 16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en la cual el compuesto de Fórmula 1 es el ácido 4-(3-{5-cloro-1-difenilmetil)-2-[2- ({[2(trifluorometil)bencil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico.