Patent AR-125140-A1 (AR)
Title: Liberación selectiva de fármacos a partir de conjugados internalizados de compuestos biológicamente activos
Inventor: JEFFREY SCOTT
IPC: A61K47/68
Filed: 2022-03-17
Abstract: La invención se refiere a conjugados de compuestos biológicamente activos, en los que dicho conjugado se compone de una secuencia de aminoácidos que contiene un tripéptido que confiere escisión selectiva por homogeneizado de tejido tumoral para la liberación de fármaco libe y/o mejora la biodistribución en el tejido tumoral en comparación con homogeneizado de tejido normal en la misma especie, en el que el tejido normal es el sitio de un evento adverso asociado con la administración a un sujeto humano que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un conjugado de comparación cuya secuencia de aminoácidos es un dipéptido que se sabe que es escindible selectivamente por Catepsina B. Una composición de Conjugado de Fármaco Ligando representada por la fórmula (1):  L-[LU-D]ₚ (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde L es una Unidad de Ligando; LU es una Unidad Enlazadora; D representa de 1 a 4 Unidades de Fármaco (D) en cada resto enlazador de fármaco de fórmula -LU-D; y el subíndice p es un número del 1 al 12, del 1 al 10 o del 1 al 8 o es aproximadamente 4 o aproximadamente 8, donde la Unidad de Ligando es de un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo, donde el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno que es capaz de unirse selectivamente a un antígeno de tejido tumoral para la posterior liberación de la(s) Unidad(es) de Fármaco como droga libre, en donde el resto enlazador de fármaco de fórmula -LU-D en cada uno de los compuestos del Conjugado de Fármaco Ligando de la composición tiene la estructura de fórmula (1A) o una de sus sales, donde la línea ondulada indica unión covalente a L; D es la Unidad de Fármaco, en donde la Unidad de Fármaco es una camptotecina; LB es un resto de unión covalente a ligando; A es una primera Unidad de Extensión opcional; el subíndice a es 0 ó 1, indicando la ausencia o presencia de A, respectivamente; B es una Unidad de Ramificación opcional; el subíndice b es 0 ó 1, indicando la ausencia o presencia de B, respectivamente; LO es un resto enlazador secundario, en el que el enlazador secundario tiene la fórmula de estructura (2), donde la línea ondulada adyacente a Y indica el sitio de unión covalente de LO a la Unidad de Fármaco y la línea ondulada adyacente a A indica el sitio de unión covalente de LO al resto del resto enlazador de fármaco; A es una segunda Unidad de Extensión opcional, que cuando está presente y en ausencia de B se convierte en una subunidad de A, el subíndice a es 0 o 1, indicando la ausencia o presencia de A, respectivamente, W es una Unidad Peptídica Escindible, en la que la Unidad Peptídica Escindible comprende un tripéptido que tiene la secuencia -P3-P2-P1-, en la que P1, P2 y P3 son cada uno un aminoácido, en la que: el primero de los aminoácidos P1, P2 o P3 está cargado negativamente o es serina; un segundo de los aminoácidos P1, P2 o P3 tiene una cadena lateral alifática con hidrofobicidad no mayor que la de la leucina, o es glicina, serina o prolina; y un tercero de los aminoácidos P1, P2 o P3 tiene una hidrofobicidad inferior a la de la leucina o es prolina, donde el primero de los aminoácidos P1, P2 o P3 corresponde a cualquiera de P1, P2 o P3, el segundo de los aminoácidos P1, P2 o P3 corresponde a uno de los dos aminoácidos restantes P1, P2 o P3, y el tercero de los aminoácidos P1, P2 o P3 corresponde a los últimos aminoácidos restantes P1, P2 o P3, siempre que -P3-P2-P1- no sea -Glu-Val-Cit- o - Asp-Val-Cit-; cada Y cuando está presente es una Unidad Espaciadora autoinmolable; el subíndice y es 0, 1 ó 2 indicando la ausencia o presencia de 1 ó 2 de Y, respectivamente; y el subíndice q es un número entero que va de 1 a 4, siempre que el subíndice q sea 1 cuando el subíndice b sea 0 y el subíndice q sea 2, 3 ó 4 cuando el subíndice b sea 1; y en la que los compuestos del Conjugado de Ligando y Fármaco de la composición tienen la estructura de la fórmula 1 en la que el subíndice p se sustituye por el subíndice p, en el que el subíndice p es un número entero de 1 a 12, de 1 a 10 o de 1 a 8 o es 4 u 8.