Patent ES-2887041-T3 (ES)
Title: Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de PGE2
Inventor: BOSS CHRISTOPH
IPC: C07D409/04
Filed: 2018-05-17
Granted: 2021-12-21
Abstract: Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** para usarse en el tratamiento de un cáncer, en el que dicho cáncer se trató mediante la modulación de una respuesta inmune que comprende una reactivación del sistema inmune en el tumor; en la que dicho compuesto se usa opcionalmente en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida; en la que en compuestos de la fórmula (I): anillo (A) en el fragmento: **(Ver fórmula)** representa un anillo de 5 o 6 miembros aromático o un anillo no aromático de 5 a 7 miembros, dicho anillo (A) está condensado al grupo fenilo, en el que dicho anillo de forma independiente (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en el que dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R1)n; en el que (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales, en el que dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alquenilo (C2-3), alquinilo (C2-3), alcoxi (C1-3), halógeno, -S-alquilo (C1-3), fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), ciano, oxo, -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); R3 representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo; R4a y R4b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo; R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R5a y R5b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo; Ar1 representa · fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros es independientemente mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de - alquilo (C1-6); - alcoxi (C1-4); - fluoroalquilo (C1-3), en el que dicho fluoroalquilo (C1-3) está opcionalmente sustituido con hidroxi; - fluoroalcoxi (C1-3); - halógeno; - ciano; - cicloalquilo (C3-6), en el que dicho cicloalquilo (C3-6) está no sustituido o monosustituido con amino; - cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi; - cicloalquil (C3-6)-oxi; - hidroxi; - -X1-CO-RO1, en el que - X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O- alquilen (C1-3)-*, -NH-alquileno(C1-3)-*, -S-CH2-*, - CF2-, -CH=CH-, eten-1,1-diilo, -CH≡CH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-RO1; y - RO1 representa · -OH;- · -O-alquilo (C1-4); · -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2; · -O-CH2-CO-RO4, en el que RO4 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo(C1-4)]2; · -O-CH2-O-CO-RO5, en el que RO5 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4); · -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2; o · (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-; --CO-CH2-OH; - ;**(Ver fórmula)** - 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo; - hidroxi- alquilo (C1-4); - dihidroxi-alquilo (C2-4); - hidroxi-alcoxi (C2-4); - alcoxi (C1-4)-alcoxi (C2-4); - -(CH2)r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1; y en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4), o hidroxi; --X2-NRN1RN2, en el que X2 representa -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 0 o 1; o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en los que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2; y en el que - RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), o fluoroalquilo (C2-3); - o RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 representa independientemente -CO-H, -CO-alquilo (C1-3), -CO-alquilen (C1-3)-OH, o -CO-O-alquilo (C1-3); - o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo o de azufre del anillo, en el que dicho anillo no está sustituido, o está monosustituido con oxo en un átomo de carbono del anillo, o disustituido con oxo en un átomo de azufre del anillo; - -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); - -SO2-RS1 en el que RS1 representa, hidroxi, alquilo (C1-4), o NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3); - -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo; - -(CH2)q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2; y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5- dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3- ilo; - -(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1; y en el que HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está no sustituido, o mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, o NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) o hidroxi-alquilo (C2-4); · o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros; en el que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es independientemente no sustituido, mono-, o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; hidroxi, o -alquilen (C0-3)-COORO2 en el que RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4); · o Ar1 representa un grupo de la estructura (Ar-III): **(Ver fórmula)** en el que el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensado al grupo fenilo, en el que el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno; en el que dicho anillo (B) es independientemente no sustituido, mono-, o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, alquilo (C1-6) y -alquilen (C0-3)-COORO3 en el que RO3 representa hidrógeno o alquilo (C1-3); o una sal aceptable farmacéuticamente aceptable del mismo.