Patent AR-056884-A1 (AR)
Title: Compuestos biciclicos fusionados inhibidores de mtor
Filed: 2006-11-17
Abstract: Son inhibidores de mTOR y son utiles en el tratamiento del cáncer. Reivindicacion 1: Un compuesto representado por la formula (1), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde, X1, y X2 son cada uno independientemente N o C-(E1)aa; X5 es N, C-(E1)aa, o N-(E1)aa; X3, X4, X6, y X7 son cada uno independientemente N o C; donde al menos uno de X3, X4, X5, X6 y X7 es independientemente N o N-(E1)aa; es alquilo C0-10, cicloalquilo C3-10, aminometilcicloalquilo C3-10, bicicloalquilo C5- 10, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterobicicloalquilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes G11 independientes; Q1 es A(R1)mB(W)n o B(G11)nA(Y)m; A y B son respectivamente, anillos aromáticos o heteroaromáticos de 5 y 6 miembros, fusionados para formar un sistema heteroaromático de 9 miembros con la salvedad de 5-benzo[b]furilo y 3-indolilo; y con la salvedad de 2-indolilo, 2-benzoxazol, 2-benzotiazol, 2-benzimidazolilo, 4-aminopirrolpirimidin-5-ilo, 4-aminopirrolpirimidin-6-ilo y derivados de 7-deaza-7-adenosinilo cuando X1 y X5 son CH, X3, X6 y X7 son C, y X2 y X4 son N; o Q1 es A(R1)mA(Y)m, donde cada A es el mismo anillo o un anillo diferente aromático o heteroaromático de 5 miembros y los dos se fusionan para formar un sistema heteroaromático de 8 miembros; R1 es independientemente, hidrogeno, -N(alquil C0-8)(alquilo C0-8), hidroxilo, halogeno, oxo, arilo (sustituido opcionalmente por 1 o más grupos R31), hetarilo (sustituido opcionalmente por 1 o más grupos R31), alquilo C1-6, -alquil C0-8-cicloalquilo C3-8, -alquil C0-8-NR311S(O)0-2R321, -alquil C0-8-NR311S(O)0-2NR321R331, -alquil C0-8-S(O)0-2NR311R321, -alquil C0-8-NR311COR321, - alquil C0-8-NR311CO2R321, -alquil C0-8-NR311CONR321R331, -alquil C0-8-CONR311R321, -alquil C0-8CON(R311)S(O)0-2R321, -alquil C0-8-CO2R311, -alquil C0-8-S(O)0-2R311, -alquil C0-8-O-alquilo C1-8, -alquil C0-8-O-alquil C0-8-cicloalquilo C3-8, -alquil C0-8-O-alquilheterociclilo C0-8, -alquil C0-8-O-alquilarilo C0-8, -alquil C0-8-arilo, -alquil C0-8-hetarilo, -alquil C0-8-heterociclilo, -alquil C0-8-O-alquilhetarilo C0-8, -alquil C0-8-S-alquilo C0-8, -alquil C0-8-S-alquil C0-8-cicloalquilo C3-8, - alquil C0-8-S-alquilheterociclilo C0-8, -alquil C0-8-S-alquilarilo C0-8, -alquil C0-8-S-alquilhetarilo C0-8, -alquil C0-8-N(R311)-alquilo C0-8, -alquil C0-8-N(R311)-alquil C0-8-cicloalquilo C3-8, -alquil C0-8-N(R311)-alquilheterociclilo C0-8, - alquil C0-8-N(R311)-alquilarilo C0-8, -alquil C0-8-N(R311)-alquilhetarilo C0-8, -alquil C0-8-NR311R321, -alquenilo C2-8, -alquinilo C2-8, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2 siempre que Q1 no sea N-metil-2-indolilo, N(fenilsulfonil)-2-indolilo o N-ter- butoxicarbonilo; W es independientemente hidrogeno, -N(alquil C0-8)(alquilo C0-8), hidroxilo, halogeno, oxo, arilo (sustituido opcionalmente por 1 o más grupos R31), hetarilo (sustituido opcionalmente por 1 o más grupos R31), alquilo C1-6, -alquil C0-8-cicloalquilo C3-8, -alquil C0-8-NR312S(O)0-2R322, -alquil C0-8-NR311S(O)0-2NR321R331, -alquil C0-8-NR311CO2R321, -alquil C0-8-CON(R311)S(O)0-2R321, -alquil C0-8-S(O)0-2NR312R322, -alquil C0-8-NR312COR322, -alquil C0-8-NR312CONR322R332, -alquil C0-8-CONR312R322, -alquil C0-8-CO2R312, -alquil C0-8-S(O)0-2R312, -alquil C0-8-O-alquilo C1-8, -alquil C0-8-O-alquilciclilo C0-8, -alquil C0-8-O-alquilheterocicloalquilo C0-8, -alquil C0-8-O-alquilarilo C0-8, -alquilarilo C0-8, -alquilhetarilo C0-8, -alquilheterociclilo C0-8, -O-arilo, -alquil C0-8-O-alquilhetarilo C0-8, -alquil C0-8-S-alquilo C0-8, -alquil C0-8-S-alquil C0-8-cicloalquilo C3-8, -alquil C0-8-S-alquiIheterocicIoaIquilo C0-8, -alquil C0-8-S-alquilarilo C0-8, -alquil C0-8-S- alquilhetarilo C0-8, -alquil C0-8-N(R312)-alquilo C0-8, -alquil C0-8-N(R312)-alquil C0-8-cicloalquilo C3-8, -alquil C0-8-N(R312)-alquilheterocicloalquilo C0-8, -alquil C0-8-N(R312)-alquilarilo C0-8, -alquil C0-8-N(R312)-alquilhetarilo C0-8, alquil C0-8-NR312R322, -alquenilo C2-8, -alquinilo C2-8, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2 siempre que no sea 4-benciloxi-2-indolilo; Y es independientemente hidrogeno, -N(alquil C0-8)(alquilo C0-8), hidroxilo, halogeno, oxo, arilo (sustituido opcionalmente por 1 o más grupos R31), hetarilo (sustituido opcionalmente por 1 o más grupos R31), alquilo C0-6, -alquil C0-8-cicloalquilo C3-8, -alquil C0-8-NR311S(O)0-2R321, -alquil C0-8-NR311S(O)0-2NR321R331, -alquil C0-8-NR311CO2R321, -alquil C0-8-CON(R311)S(O)0- 2R321, -alquil C0-8-S(O)0-2NR311R321, -alquil C0-8-NR311COR321, -alquil C0-8-NR311CONR321R331, -alquil C0-8-CONR311R321, -alquil C0-8-CO2R311, -alquil C0-8-S(O)0-2R311, -alquil C0-8-O-alquilo C1-8, -alquil C0-8-O-alquil C0-8-cicloalquilo C3-8, - alquil C0-8-O-alquilheterocicloalquilo C0-8, -alquil C0-8-O-alquilarilo C0-8, -alquilarilo C0-8, -alquilhetarilo C0-8, -alquilheterociclilo C0-8, -alquil C0-8-O-alquilhetarilo C0-8, -alquil C0-8-S-alquilo C0-8, -alquil C0-8-S-alquil C0-8- cicloalquilo C3-8, -alquil C0-8-S-alquilheterocicloalquilo C0-8, -alquil C0-8-S-alquilarilo C0-8, -alquil C0-8-S-alquilhetarilo C0-8, -alquil C0-8-N(R311)-alquilo C0-8, -alquil C0-8-N(R311)-alquil C0-8-cicloalquilo C3-8, -alquil C0-8-N(R311)- alquilheterocicloalquilo C0-8, -alquil C0-8-N(R311)-alquilarilo C0-8, -alquil C0-8N(R311)-alquilhetarilo C0-8, -alquil C0-8-NR311R321, -alquenilo C2-8, -alquinilo C2-8, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2 siempre que no sea 2-carboxi-5- benzo[b]tiofenilo; G11 es halo, oxo, -CF3, -OCF3, -OR312, -NR312R322, -C(O)R312, -(O)cicloalquilo C3-8, -CO2-cicloalquilo C3-8, -CO2R312, -C(=O)NR312R322, -NO2, -CN, -S(O)0-2R312, -SO2NR312R322, NR312(C=O)R322, NR312C(=O)OR322, NR312C(=O)NR322R332, NR312S(O)0-2R322, - C(=S)OR312, -C(=O)SR312, -NR312C(=NR322)NR332R341, -NR312C(=NR322)OR332, -NR312C(=NR322)SR332, -OC(=O)OR312, -OC(=O)NR312R322, -OC(=O)SR312, -SC(=O)OR312, -SC(=O)NR312R322, -P(O)OR312OR322, alquilideno C1-10, alquilo C0-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, -alcoxi C1-10-alquilo C1-10, -alcoxi C1-10-alquenilo C2-10, -alcoxi C1-10-alquinilo C2-10, -alquiltio C1-10-alquilo C1-10, -alquiltio C1-10-alquenilo C2-10, -alquiltio C1-10-alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, - cicloalquil C3-8-alquilo C1-10, -cicloalquenil C3-8-alquilo C1-10, -cicloalquil C3-8-alquenilo C2-10, -cicloalquenil C3-8-alquenilo C2-10, -cicloalquil C3-8-alquinilo C2-10, -cicloalquenil C3-8-alquinilo C2-10, -heterociclil-alquilo C0-10, - heterociclil-alquenilo C2-10 o -heterociclil-alquinilo C2-10, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientes halo, oxo, -CF3, -OCF3, -OR313, -NR313R323, -C(O)R313, -CO2R313, -C(=O)NR313R323, -NO2, - CN, -S(O)0-2R313, -SO2NR313R323, -NR313C(=O)R323, -NR313C(=O)OR323, -NR313C(=O)NR323R333, -NR313S(O)0-2R323, -C(=S)OR313, -C(=O)SR313, -NR313C(=NR323)NR333R342, -NR313C(=NR323)OR333, -NR313C(=NR323)SR333, -OC(=O)OR333, -OC(=O)NR313R323, - OC(=O)SR313, -SC(=O)OR313, -P(O)OR313OR323 o -SC(=O)R313R323; o G11 es aril-alquilo C0-10, aril-alquenilo C2-10, aril-alquinilo C2-10, hetarilalquilo C0-10, hetaril-alquenilo C2-10, o hetaril-alquinilo C2-10, donde el punto de union es desde la izquierda o la derecha segun lo escrito, donde cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes independientes halo, -CF3, -OCF3, -OR313, -NR313R323, -C(O)R313, -CO2R313, -C(=O)NR313R323, -NO2, -CN, -S(O)0-2R313, - SO2NR313R323, -NR313C(=O)R323, -NR313C(=O)OR323, -NR313C(=O)NR323R333, -NR313S(O)0-2R323, -C(S)OR313, -C(O)SR313, -NR323C(=NR313)NR333R342, -NR313C(=NR323)OR333, -NR313C(=NR323)SR333, -OC(=O)OR313, -OC(=O)NR313R323, -OC(=O)SR313, -P(O)OR313OR323, o - SC(=O)NR313R323 siempre que G11 no sea N-CH2CO2H cuando R3 es 4-piperidinilo; R31, R32, R33, R311, R321, R331, R312, R322, R332, R341, R313, R323, R333, y R342, en cada caso, es independientemente alquilo C0-8 sustituido opcionalmente por un sustituyente arilo, heterociclilo o hetarilo o alquilo C0-8 sustituido opcionalmente por 1-6 sustituyentes independientes halo, -CON(alquil C0-8)(alquilo C0-8), -CO(alquilo C0-8), -O-alquilo C0-8, -O-arilo, -O-hetarilo, -O-heterociclilo, -S(O)0- 2arilo, -S(O)0-2hetarilo, -S(O)0-2heterociclilo, -S(O)0-2alquilo C0-8, -N(alquil C0-8)(alquilo C0-8), -N(alquil C0-8)CON(alquil C0-8)(alquilo C0-8), -N(alquil C0-8)CO(alquilo C1-8), -N(alquil C0-8)CO(cicloalquilo C3-8), -N(alquil C0-8)CO2(alquilo C1- 8), S(O)1-2N(alquil C0-8)(alquilo C0-8), -NR11S(O)1-2(alquilo C0-8), -CON(cicloalquil C3-8)(cicloalquilo C3-8), -CON(alquil C0-8)(cicloalquilo C3-8), -N(cicloalquil C3-8)CON(alquil C0-8)(alquilo C0-8), -N(cicloalquil C3-8)CON(cicloalquil C3- 8)(alquilo C0-8), -N(alquil C0-8)CON(cicloalquil C3-8)(alquilo C0-8), -N(alquil C0-8)CO2(cicloalquilo C3-8), -N(cicloalquil C3-8)CO2(cicloalquilo C3-8), S(O)1-2N(alquil C0-8)(cicloalquilo C3-8), -NR11S(O)1-2(cicloalquilo C3-8), alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, CF3, OH, o arilo sustituido opcionalmente; de manera que uno de los anteriores grupos arilo, heterociclilo, hetarilo, alquilo o cicloalquilo se pueden sustituir opcional e independientemente por -N(alquil C0-8)(alquilo C0-8), hidroxilo, halogeno, oxo, arilo, hetarilo, alquilo C0-6, -alquilciclilo C0-8, -alquil C0-8-N(alquil C0-8)-S(O)0-2-(alquilo C0-8), -alquil C0-8-S(O)0-2-N(alquil C0-8)(alquilo C0-8), -alquil C0-8-N(alquil C0-8)CO(alquilo C0-8), -alquil C0-8-N(alquil C0-8)CO-N(alquil C0-8)(alquilo C0-8), -alquil C0-8-CO-N(alquil C0-8)(alquilo C0-8), -alquil C1-8-CO2-(alquilo C0-8), -alquil C0-8-S(O)0-2-(alquilo C0-8), -alquil C0-8-O-alquilo C1-8, -alquil C0-8-O-alquilciclilo C0-8, -alquil C0-8-O- alquilheterociclilo C0-8, -alquil C0-8-O-alquilarilo C0-8, -alquil C0-8-O-alquilhetarilo C0-8, -alquil C0-8-S-alquilo C0-8, -alquil C0-8-S-alquilciclilo C0-8, -alquil C0-8-S-alquilheterociclilo C0-8, -alquil C0-8-S-alquilarilo C0-8, -alquil C0-8-S- alquilhetarilo C0-8, -alquil C0-8-N(alquil C0-8)-alquilo C0-8, -alquil C0-8N(alquil C0-8)-alquilciclilo C0-8, -alquil C0-8-N(alquil C0-8)-alquilheterocicl