Patent AR-046570-A1 (AR)
Title: Derivados de aminoacidos biciclicos con puente aza mejorados como antagonistas de la integrina alfa4
IPC: C07D451/14
Filed: 2004-11-01
Abstract: Se refiere a compuestos bicíclicos con puente aza y sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos. Los compuestos son útiles como antagonistas del receptor de la integrina a4 y, en particular, antagonistas de los receptores de la integrina a4b1 y a4b7. También se refiere a métodos para el uso de los presentes compuestos para el tratamiento de trastornos mediados por integrinas incluyendo, pero sin limitación, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes y trastornos de proliferación celular, métodos para la preparación de los compuestos y métodos para preparar los intermediarios, derivados y sus composiciones farmacéuticas. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), en la cual: Y se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno, -C(O)(CH2)0-4R18, -C(O)(CH2)qNC(O)R1, -C(O)(CH2)qSR1, -C(O)(CH2)qSOR1 y -C(O)(CH2)qSO2R1; q es un entero de 1 a 8; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, R7 y R8; R2, R3, y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8; donde alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de OH, halógeno, alcoxi C1-8, carboxi, amino, N-(alquil-C1-8)amino, N,N-(dialquil-C1-8)amino, CF3, OCF3 y R9; siempre que R3 puede ser adicionalmente un enlace cuando forme un anillo monocíclico; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y N,N-glicolamida C1-4; donde alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de OH, halógeno, alcoxi C1-8, carboxi, amino, N-(alquil C1-8)amino, N,N-(dialquil C1-8)amino, CF3, OCF3 y R9; siempre que R4 puede ser adicionalmente un enlace cuando forme un anillo monocíclico; en el cual R3, y R4 pueden forman un anillo monocíclico; cuando R3 y R4 comprenden un enlace y alquilo C1-8 u opcionalmente cuando ambos R3 y R4, son alquilo C1-8, R3 y R4 junto con los átomos a los que cada uno está unido formarán un anillo monocíclico de cinco a siete miembros que opcionalmente contiene de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; R6 se encuentra opcionalmente presente y es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-8, R10, R12, -N(R11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-R12, -N(R11)SO2-R10, -N(R11)SO2-R12, -N(R11)C(O)-N(R11,R10), -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)- N(R12,R17), -C(O)-N(R11,R10), -C(O)-N(R11,R12), -C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R10), -OC(O)-N(R11,R12), -OC(O)-N(R12,R17), -OC(O)-R10, -OC(O)-R12, -O-R10 y R10-alcoxi C1-8; R7, R9, R10 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, benzo-fusionado y cicloalquilo benzo-fusionado sustituidos opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1- 8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-8, alquilcarbonilo C1-8, alcoxicarbonilo C1-8, carboxilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, heterocicloxi, benciloxi, carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilsulfonilo, amino, N-(alquil C1-8)amino, N,N-(dialquil C1-8)amino, -CF3 y -OCF3; en donde cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes oxo; y, en el cual los sustituyentes arilo y heteroarilo y la porción arilo del sustituyentes arilcarbonilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-8, carboxilo, amino, N-(alquil C1-8)amino, N,N-(dialquil C1-8)amino, -CF3 y -OCF3; R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-8 y (halo)1-3alquilo C1-8; en donde alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y alcoxi C1-8 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R14; R12, R13, R17 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenil C2-8, alquinilo C2-8, y (halo)1-3alquilo C1-8; en donde alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R14; R18 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, C1-8, alquiloxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxicarbonilamino C1-8-alquilo C1-8, amino, amino-alquilo C1-8, alquilo C1-8-amino-alquilo C1-8, di-alquilamino C1-8-alquilo C1-8, heterociclilo benzofusionado, policicloalquilo e hidroxi-alquilo C1-8; en donde el heterociclilo benzo-fusionado está sustituido con C(O)R19 y C(O)OR19; R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8; A es alquileno C1-2 sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de R13; cuando R3 es alquilo C1-8, opcionalmente A y R3 junto con los átomos a los que cada uno está unido pueden formar un anillo monocíclico de cinco a siete miembros que opcionalmente contiene de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; cuando R4 es alquilo C1-8, opcionalmente A y R4 junto con los átomos a los que cada uno está unido pueden formar un anillo monocíclico de cinco a siete miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado del grupo conformado por N, O y S; cuando R5 es alquilo C1-8, opcionalmente A y R5 junto con los átomos a los que cada uno está unido pueden formar un anillo monocíclico de tres a siete miembros que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y, B1 y B2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquileno C1-2 y alquenileno C2 sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-8, hidroxi-alcoxi C1-8, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-8, carboxilo, amino, N-(alquil C1-8)amino, N,N-(dialquil C1-8)amino, -CF3 y -OCF3; y sales aceptables para uso farmacéutico, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos.