Patent AR-100136-A1 (AR)
Title: Compuestos de quinoxalina y usos de los mismos
Inventor: HIROYUKI WATANABE
IPC: A61K31/5377
Filed: 2015-04-17
Abstract: Los compuestos son inhibidores de NAMPT, y por consiguiente, son útiles para el tratamiento del cáncer, afecciones inflamatorias y enfermedades autoinmunes mediadas por células T. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de el resto de la fórmula (2) y XR¹R²R³, siempre que uno de RA y RB sea el resto de fórmula (2) y el otro sea XR¹R²R³; X se selecciona de CN, halógeno, C, O, S y N, siempre que (i) cuando X sea N, entonces uno de R¹, R² y R³ esté ausente, (ii) cuando X sea halógeno o CN, entonces R¹, R² y R³ estén ausentes, y (iii) cuando X sea O ó S, entonces dos de R¹, R² y R³ estén ausentes; R¹, R² y R³ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; OR²⁰; N(R²⁰)₂; alifático C₂₋₆, donde 1 ó 2 unidades de metileno del alifático C₁₋₆ se reemplazan opcional e independientemente por O, S, S(O), S(O)₂ o N(R¹⁹); (CH₂)ₛ-arilo de 6 a 10 miembros; (CH₂)ₜ-cicloalifático de 3 a 10 miembros; (CH₂)ᵘ-heterociclo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y (CH₂)ₚ-heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente: de nitrógeno, oxigeno y azufre, donde el alifático C₁₋₆, arilo, cicloalifático heterociclo y heteroarilo fue sustituye opcionalmente por uno o más Rᵏ; o donde cualesquiera dos de R¹, R² y R³ tomados junto con el átomo X al cual están unidos, cuando X es C o N, forman un anillo seleccionado de heterociclo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre y un cicloalifático de 3 a 10 miembros, donde el anillo se sustituye opcionalmente por uno o más Rᵇ, o donde cualesquiera dos de R¹, R² y R³ tomados junto con el átomo X al cual están unidos, cuando X es N, forman un heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno o más Rᵇ, o donde cualesquiera dos de R¹, R² y R³ tomados junto con el átomo X al cual están unidos, cuando X es C, forman un anillo seleccionado de heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre y un arilo de 6 a 10 miembros, donde el anillo se sustituye opcionalmente por uno o más Rᵇ; el anillo A (representado en la fórmula (3)) es un anillo seleccionado de un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros saturado, parcialmente insaturado, y aromático que tiene 0 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo bicíclico de 8 a 10 miembros saturado, parcialmente insaturado y aromático que tiene 0 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno y azufre; cada instancia de Rᵃ se selecciona independientemente de alifático C₁₋₆ y Z¹-R⁸ ; o donde dos Rᵃ tomados junto con el átomo o los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado de heterociclo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre y un cicloalifático de 3 a 6 miembros, donde el anillo se sustituye opcionalmente por uno o más Rᵖ; cada instancia de Rᵖ se selecciona independientemente de CN, CH₃, CF₃, CH₂F, CF₂H, NH₂, NH(alifático C₁₋₃), N(alifático C₁₋₃)₂, OH, halógeno, OCH₃, OCF₃, OCH₂F, OCF₂H, O(alifático C₂₋₃) y alifático C₂₋₃, donde dicho alifático C₂₋₃ se sustituye opcionalmente por uno o más F; cada instancia de Z¹ se selecciona independientemente de un enlace directo, cadena de alquileno C₁₋₃, O, N(R¹⁶), S, S(O), S(O)₂, C(O), CO₂, C(O)NR¹⁶, N(R¹⁶)C(O), N(R¹⁶)CO₂, S(O)₂NR¹⁶, N(R¹⁶)S(O)₂, OC(O)N(R¹⁶), N(R¹⁶)C(O)NR¹⁶, N(R¹⁶)S(O)₂N(R¹⁶) y OC(O), donde la cadena de alquileno se sustituye opcionalmente por uno o más Rʰ; cada instancia de Rʰ se selecciona independientemente de CN, CH₃, CF₃, CH₂F, CF₂H, OH, halógeno, OCH₃, OCF₃, OCH₂F, OCF₂H, O(alifático C₂₋₃) y alifático C₂₋₃, donde dicho alifático C₂₋₃ se sustituye opcionalmente por uno o más F; cada instancia de Rᵇ se selecciona independientemente de alifático C₁₋₆ y Z²-R⁶; o donde dos Rᵇ tomados junto con el átomo o los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado de un anillo monocíclico de 3 a 17 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo bicíclico de 8 a 10 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo se sustituye opcionalmente por uno o más Rᶜ; cada instancia de Rᶜ se selecciona independientemente de alifático C₁₋₆, CF₃, CF₂H, CH₂F, halógeno, OR¹², (CH₂)ᵛ-C(O)R⁹ y (CH₂)ʷ-NR¹⁰C(O)R¹¹; cada instancia de Z² se selecciona independientemente de un enlace directo, cadena de alquileno C₁₋₃, O, N(R¹⁷), S, S(O), S(O)₂, C(O), CO₂, C(O)NR¹⁷, N(R¹⁷)C(O), N(R¹⁷)CO₂, S(O)₂NR¹⁷, N(R¹⁷)S(O)₂, OC(O)N(R¹⁷), N(R¹⁷)C(O)NR¹⁷, N(R¹⁷)S(O)₂N(R¹⁷) y OC(O), donde la cadena de alquileno se sustituye opcionalmente por uno o más Rⁱ; cada instancia de Rⁱ se selecciona independientemente de CN, CH₃, CF₃, CH₂F, CF₂H, halógeno, OH, OCH₃, OCF₃, OCH₂F, OCF₂H, O(alifático C₂₋₃) y alifático C₂₋₃, donde dicho alifático C₂₋₃ se sustituye opcionalmente por uno o más F; cada instancia de Rᵏ se selecciona independientemente de alifático C₁₋₆ y Z³-R²³; o donde dos Rᵏ tomados junto con el átomo o los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado de un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo bicíclico de 7 a 10 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 0 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo se sustituye opcionalmente por uno o más Rᵐ; cada instancia de Rᵐ se selecciona independientemente de alifático C₁₋₆, CF₃, CH₂F, CF₂H, halógeno, OR²⁵, (CH₂)q-C(O)R²⁶ y (CH₂)ʳ-NR²⁷C(O)R²⁸; cada instancia de Z³ se selecciona independientemente de un enlace directo, cadena de alquileno C₁₋₃, O, N(R²⁴), S, S(O), S(O)₂, C(O), CO₂, C(O)NR²⁴, N(R²⁴)C(O), N(R²⁴)CO₂, S(O)₂NR²⁴, N(R²⁴)S(O)₂, OC(O)N(R²⁴), N(R²⁴)C(O)NR²⁴, N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁴) y OC(O), donde la cadena de alquileno se sustituye opcionalmente por uno o más Rⁿ; cada instancia de Rⁿ se selecciona independientemente de CN, CH₃, CF₃, CF₂H, CH₂F, halógeno, OH, OCH₃, OCF₃, OCH₂F, OCF₂H, O(alifático C₂₋₃) y alifático C₂₋₃, donde dicho alifático C₂₋₃ se sustituye opcionalmente por uno o más F; J se selecciona de un enlace directo; un alifático C₁₋₆ lineal o ramificado, donde 1 ó 2 unidades de metileno de J se reemplazan opcional e independientemente por O, S o N(R¹³) y además donde el alifático C₁₋₆ se sustituye opcionalmente por uno o más Rʲ; cada instancia de Rʲ se selecciona independientemente de flúor, CH₃, CF₃, CH₂F, CF₂H, OH, OCH₃, OCF₃, OCH₂F, OCF₂H, O(alifático C₁₋₃), NH₂, NH(alifático C₁₋₃), N(alifático C₁₋₃)₂ y alifático C₂₋₃ donde dicho alifático C₂₋₃ se sustituye opcionalmente por uno o más F; o donde dos Rʲ tomados junto con el átomo o los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado de heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros, donde el anillo se sustituye opcionalmente por uno o más Rᵉ; o donde Rʲ y uno de R tomados junto con el átomo o los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado de heterociclo de 3 a 6 miembros que tiene 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros, donde el anillo se sustituye opcionalmente por uno o más Rᵉ; cada instancia de R se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₃, donde el alifático C₁₋₃ se sustituye opcionalmente por uno o más F; R⁴ se selecciona de hidrógeno y alifático C₁₋₆; o donde uno de R y R⁴ o Rʲ y R⁴ tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterociclo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el heterociclo se sustituye opcionalmente por uno o más Rᵉ; cada instancia de Rᵉ se selecciona independientemente de halógeno, CF₃, CF₂H, CH₂F, alifático C₁₋₆ y (CH₂)ˣ-[anillo monocíclico de 3 a 17 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre], donde el anillo se sustituye opcionalmente por uno o más Rʰ; o donde dos Rᵉ tomados junto con el átomo o los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo seleccionado de anillo monocíclico de 3 a 7 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo se sustituye opcionalmente por uno o más Rʰ; cada instancia de Rʰ se selecciona independientemente de halógeno, CF₃, CF₂H, CH₂F, alifático C₁₋₆, C₍O₎N₍R¹⁸)₂, OH y alifático OC₁₋₆; cada instancia de R⁵ se selecciona independientemente de hidrógeno, CF₃, CF₂H, CH₂F y alifático C₁₋₆; cada instancia de R⁶ se selecciona independientemente de CN, halógeno, OR⁷, N(R¹⁹)₂, alifático C₁₋₆, arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, heterociclo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente: de nitrógeno, oxígeno y azufre y cicloalifático de 3 a 10 miembros, donde el es arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalifático se sustituye opcionalmente por uno o más Rᶜ; cada instancia de R⁷ se selecciona independientemente de hidrógeno, CF₃, CF₂H, CH₂F, alifático C₁₋₆ y arilo de 6 a 10 miembros; cada instancia de R⁸ se selecciona independientemente de CN, halógeno, OR⁵, N(R²¹)₂, alifático C₁₋₆, arilo de 6 a 10 miembros, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y heterociclo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno y azufre, donde el arilo, cicloalifático, heteroarilo y heterociclo se sustituye opcionalmente por uno o más Rᵍ; cada instancia de Rᵍ se selecciona independientemente de CN, CH₃, CF₃, CF₂H, CH₂F, halógeno, OH, OCH₃, OCF₃, OCH₂F, OCF₂H, O(alifático C₂₋₃) y alifático C₂₋₃, donde dicho alifático C₂₋₃ se sustituye opcionalmente por uno o más F; cada instancia de R⁹ se selecciona independientemente de OH, alifático OC₁₋₆, N(R¹⁵)₂ y alifático C₁₋₆; cada instancia de R¹⁰ se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₆; cada instancia de R¹¹ se selecciona independientemente de OH, alifático OC₁₋₆, N(R¹⁴)₂ y alifático C₁₋₆; cada instancia de R¹² se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₂₋₆; cada instancia de R¹³ se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₆; cada instancia de R¹⁴ se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₆; cada instancia de R¹⁵ se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₆; cada instancia de R¹⁶ se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₆; cada instancia de R¹⁷ se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₆; cada instancia de R¹⁸ se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₆; cada instancia de R¹⁹ se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₆; cada instancia de R²⁰ se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₆; cada instancia de R²¹ se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₆; cada instancia de R²³ se selecciona independientemente de CN, halógeno, OR³¹, N(R³²)₂, alifático C₁₋₆, arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, heterociclo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre y cicloalifático de 3 a 10 miembros, donde el es arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalifático se sustituye opcionalmente por uno o más Rᵐ; cada instancia de R²⁴ se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₆; cada instancia de R²⁵ se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₆; cada instancia de R²⁶ se selecciona independientemente de OH, alifático OC₁₋₆, N(R²⁹)₂ y alifático C₁₋₄; cada instancia de R²⁷ se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₆; cada instancia de R²⁸ se selecciona independientemente de OH, alifático OC₁₋₆, N(R³⁰)₂ y alifático C₁₋₆; cada instancia de R²⁹ se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₄; cada instancia de R³⁰ se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₆; cada instancia de R³¹ se selecciona independientemente de hidrógeno, CF₃, CF₂H, CH₂F, alifático C₁₋₆ y arilo de 6 a 10 miembros; cada instancia de R³² se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₃; cada instancia de R³³ se selecciona independientemente de hidrógeno y alifático C₁₋₃; T es hidrógeno o (CH₂)ᶻ-heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno o más Rᵈ, siempre que T se hidrógeno solo cuando R y R⁴ o R⁴ y Rʲ se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada instancia de Rᵈ se selecciona independientemente de halógeno, N(R³³)₂ y alifático C₁₋₆; o donde tomados juntos dos Rᵈ junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos, forman un heterociclo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada instancia de Rq se selecciona independientemente de CN, CH₃, CF₃, CF₂H, CH₂F, halógeno, OH, OCH₃, OCF₃, OCH₂F, OCF₂H, O(alifático C₂₋₃) y alifático C₂₋₃, donde dicho alifático C₂₋₃ se sustituye opcionalmente por uno o más F; n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; o es 0, 1, 2 ó 3; p es 0, 1, 2 ó 3; q es 0, 1, 2 ó 3; r es 0, 1, 2 ó 3; s es 0, 1, 2 ó 3; t es 0, 1, 2 ó 3; u es 0, 1, 2 ó 3; v es 0, 1, 2 ó 3; w es 0, 1, 2 ó 3; x es 0, 1, 2 ó 3; y z es 0, 1, 2 ó 3; siempre que: 1) cuando RA y RB son iguales y se seleccionan de fenilo opcionalmente sustituido, 2-furano insustituido, 3-furano insustituido, 3-tiofeno insustituido, 2-piridina y 2-tiofeno insustituido; o es 0; R y R⁴ son hidrógeno; J es enlace directo o alifático C₁ insustituido, entonces T es distinto de los restos del grupo de fórmulas (4); 2) el compuesto es distinto de los compuestos del grupo de fórmulas (5).