Patent AR-058380-A1 (AR)
Title: Inhibidores del factor viia macrociclicos utiles como anticoagulantes
Inventor: WURTZ NICHOLAS
Filed: 2006-12-13
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la formula (1), o un estereoisomero, tautomero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o forma de profármaco del mismo, en donde, el anillo A es fenilo o un isomero de piridilo definido al reemplazar uno de CR1, CR2, CR3, o CR4 en el anillo A de la formula (1) con N; el anillo B es fenilo o un isomero de piridilo definido al reemplazar uno de CR8, CR9, CR10, o CR11 en el anillo B de la formula (1) con N; para las definiciones de M y L, como se describen de izquierda a derecha, el átomo conectivamente esta en el orden (el anillo A)-L-M-(el anillo B); M es -CONH-, -SO2NH-, -NHCO-, o -NHSO2; cuando M es -CONH-, L se selecciona de -C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)-, -C(R12R13)Y-, - C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-, - C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12R13)XC(R12R13)-, y -C(R12R13)XC(R12R13)Y-; cuando M es -SO2NH-, L se selecciona de -C(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, - C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12R13)C(R12R13)Y-, - XC(R12R13)XC(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)Y-; cuando M es -NHCO-, L se selecciona de -C(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, y - C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-; cuando M es -NHSO2-, L se selecciona de -C(R12R13)C(R12R13), -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13), -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, y -C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)- ; W es substituido con 0-2 R14 y se selecciona de un elemento del grupo de formulas (2); X es O, S(O)p, o NR16; Y es O o NR16a; Z es NH, O o S; R1 es H, F, CI, Br, I, alquilo C1-4 substituido con 0-1 OH, fluoroalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, o cicloalquilo C3-6; R2 es H, F, CI, Br, I, -(CH2)sORa, -(CH2)sSRb, -(CH2)sCF3, -(CH2)sOCF3, -(CH2)sOCHF2, -(CH2)sOCH2F, -(CH2)sCN, -(CH2)sNO2, -(CH2)sNRcRd, -(CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)sNRcC(O)Ra, - (CH2)sC(O)NRcRd, -(CH2)sNRcC(O)ORb, -(CH2)sOC(O)ORb, -(CH2)sNRcC(O)NRcRd, -(CH2)sOC(O)NRcRd, -(CH2)sSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2Rb, (CH2)sNRcSO2CF3, -(CH2)sSO2CF3, -(CH2)sS(O)2Rb, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, fluoroalquilo C1- 4, alquenilo C2-4 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-2 Re, -(CH2)s-carbociclo C3-6 substituido con 0-2 Rf, -(CH2)s-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros), -(CH2)sNRc-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros), o -(CH2)s-O-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros); en donde el heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg; R3 es H, F, CI, Br, I, -(CH2)sORa, -(CH2)sSRb, -(CH2)sCF3, -(CH2)sOCF3, -(CH2)sOCHF2, - (CH2)sOCH2F, -(CH2)sCN, -(CH2)sNO2, (CH2)sNRcRd, (CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)sNRcC(O)Ra, -(CH2)sC(O)NRcRd, -(CH2)sNRcC(O)ORb, -(CH2)sOC(O)ORb, -(CH2)sNRcC(O)NRcRd, (CH2)sOC(O)NRcRd, -(CH2)sSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2Rb, - (CH2)sNRcSO2CF3, -(CH2)sSO2CF3, -(CH2)sS(O)2Rb, -O(CH2)nCO2Ra, -(CH2)sSO2NHCORb, -(CH2)sCONHSO2Rb, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, fluoroalquilo C1-4, alquenilo C2-4 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-2 Re, -O(bencilo substituido con CO2Ra), -(CH2)stetrazolilo, -(CH2)scarbociclo C3-6 substituido con 0-2 Rf1, -(CH2)s-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros), -(CH2)s-NRc-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros), o -(CH2)s-O-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros); en donde el heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg1; alternativamente, R2 y R3 pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p; en donde el carbociclo y heterociclo están substituidos con 0-3 Rg1; R4 es H, F, CI, Br, I, o alquilo C1-4; R5 es H, -(CH2)qORa, -(CH2)qSRb, -(CH2)rCF3, -(CH2)qOCF3, - (CH2)qOCHF2, -(CH2)qOCH2F, -(CH2)qCN, -(CH2)qNO2, -(CH2)qNRcRd, -(CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)qNRcC(O)Ra, -(CH2)sC(O)NRcRd, -(CH2)qNRcC(O)ORb, -(CH2)qOC(O)ORb, -(CH2)qNRcC(O)NRcRd, -(CH2)qOC(O)NRcRd, -(CH2)qSO2NRcRd, -(CH2)qNRcSO2NRcRd, - (CH2)qNRcSO2Rb, -(CH2)qNRcSO2CF3, -(CH2)qSO2CF3, -(CH2)qS(O)2Rb, -(CH2)qSO2NHCORb, -(CH2)qCONHSO2Rb, -O(bencilo substituido con CO2Ra), -(CH2)stetrazolilo, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2-4 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-2 Re, -(CH2)s-carbociclo C3-6 substituido con 0-2 Rf1, o heterociclo-(CH2)s- de 5 hasta 6 miembros; en donde el heterociclo comprende átomos de carbono y '1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0- 2 Rg1; R6 es H, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRb, -(CH2)sCF3, -(CH2)rOCF3, -(CH2)rOCHF2, -(CH2)rOCH2F, -(CH2)sCN, -(CH2)sNO2, -(CH2)rNRcRd, -(CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)rNRcC(O)Ra, -(CH2)sC(O)NRcRd, -(CH2)rNRcC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)ORb, - (CH2)rNRcC(O)NRcRd, -(CH2)rOC(O)NRcRd, -(CH2)rSO2NRcRd, -(CH2)rNRcSO2NRcRd, - (CH2)rNRcSO2Rb, -(CH2)rNRcSO2CF3, -(CH2)rSO2CF3, -(CH2)rS(O)2Rb, -(CH2)rSO2NHCORb, -(CH2)sCONHSO2Rb, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2-4 substituido con 0- 2 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-2 Re, -(CH2)s-carbociclo C3-6 substituido con 0-2 Rf1 o heterociclo-(CH2)s- de 5 hasta 6 miembros; en donde el heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg1; alternativamente, R5 y R6 pueden unirse para formar una cadena alquileno de 2 hasta 5 miembros, la cual puede ser substituida con 0-1 Rf1; R7 es H o alquilo C1-6; alternativamente, R6 y R7 pueden unirse para formar un carbociclo o heterociclo de 3-7 miembros; en donde el carbociclo puede ser substituido con 0-2 Rf1; y el heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg1; R8 es H, F, CI, Br, CN, CH2F, CHF2, -(CH2)sCF3, -(CH2)sOCF3, -(CH2)sSCF3, -(CH2)sOCHF2, -(CH2)sOCH2F, -(CH2)sCN, -(CH2)sNO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)n-ORa, -(CH2)nSRb, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)sNRcC(O)Ra, - (CH2)sCONRcRd, -(CH2)sSO2Rb, -(CH2)sSO2NRcRd, -(CH2)sNRcC(O)ORb, -(CH2)sOC(O)ORb, -(CH2)sNRcC(O)NRcRd, -(CH2)sOC(O)NRcRd, -(CH2)sNRcSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2Rb, -(CH2)sNRcSO2CF3, -(CH2)sSO2CF3, -O(CH2)nCO2Ra, -(CH2)sSO2NHCORb, -(CH2)sCONHSO2Rb, - O(bencilo substituido con CO2Ra), -(CH2)stetrazolilo, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, fluoroalquilo C1-4, alquenilo C2-4 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-2 Re, -(CH2)s-carbociclo C3-6 substituido con 0-2 Rf1, o heterociclo-(CH2)s- de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O y S(O)p, en donde el fenilo y heterociclo están substituidos con 0-3 Rg1; R9, R10, y R11 son independientemente cada que se presentan H, E, CI, Br, I, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4; R12 y R13 son independientemente cada que se presentan F, CI, ORa. SRb, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CN, NO2, .NRcRd, -C(O)Ra, -CO2Ra, NRcC(O)Ra, C(O)NRcRd, NRcC(O)ORb, -NRcC(O)NRcRd, OC(O)NRcRd, - OC(O)ORa, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Rb, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)2Rb, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2-4 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-2 Re, -(CH2)s-carbociclo C3-6 substituido con 0-2 Rf1, -(CH2)s- (heterociclo de 5 hasta 6 miembros), -NR-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros)1 o -O-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros); en donde el heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0- 2 Rg1; alternativamente, cualquiera de dos R12 o R13 se enlazan ya sea al mismo carbono o a dos carbonos adyacentes pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 3 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p, en donde el carbociclo o heterociclo es substituido con 0-3 Rg; opcionalmente, dos R12 o R13 en átomos de carbono adyacentes en L pueden ser reemplazados con un enlace doble o triple entre los dos átomos de carbono; R14 es independientemente cada que se presenta CN, F, CI, Br, I, OH, N(R17R17), alquilo C1-3, o alcoxi C1-3; R15 es independientemente cada que se presenta H, -C(=NH)NH2, N(R17R17), -C(R17R17)N(R17R17), -CON(R17R17), CN, F, CI, Br, I, OH, alquilo C1-3, o alcoxi C1-3; R16 es independientemente cada que se presenta H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, -C(O)Ra, -C(O)NRcRd, -C(O)ORb, -SO2NRcRd, -SO2CF3, -S(O)2Rb, o -(CH2)s(heterociclo de 5 hasta 6 miembros); en donde el alquilo o cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Re, el fenilo y bencilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf, y el heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg; R16a es independientemente cada que se presenta H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, C(O)Ra, C(O)NRcRd, C(O)ORb, SO2NRcRd, -SO2CF3, S(O)2Rb, o heterociclo de 5 hasta 6 miembros; en donde el alquilo o cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Re, el fenilo y bencilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf, y el heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg; R17 es independientemente cada que se presenta H o Me; Ra es independientemente cada que se presenta H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, o bencilo; en donde el alquilo y cicloalquilo son opcion