Patent AR-106013-A1 (AR)
Title: Conjugados de anticuerpos modificados con cisteína
Inventor: MICHAEL LOUIS MILLER
IPC: C07K16/46
Filed: 2016-06-29
Abstract: La solicitud proporciona además composiciones y métodos útiles para inhibir el crecimiento celular anómalo o tratar un trastorno proliferativo en un mamífero mediante el uso de los conjugados. Reivindicación 1: Un conjugado de anticuerpo y agente citotóxico representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, donde: Ab es un anticuerpo que tiene un residuo de cisteína en la posición 442 de la numeración EU/OU de una cadena pesada del anticuerpo, y se une de forma covalente a un resto de unión JCB mediante el grupo tiol S₄₄₂ del residuo de cisteína; D es un agente citotóxico unido de forma covalente a un enlazador L que se une de forma covalente a JCB; y w es 1 ó 2. Reivindicación 78: Un compuesto representado mediante la fórmula estructural (2): D-L-JCB (2), o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, donde: D se representa mediante la fórmula estructural (3); (4); (5); (6); (7); ó (8); o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, donde: la línea doble ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ entre N y C representa un enlace sencillo o un enlace doble, siempre que, cuando es un enlace doble, X está ausente e Y es -H, y cuando es un enlace sencillo, X se selecciona de -H, o un grupo protector de amina; e Y se selecciona de: -OR, -OCOR, -SR, -NRR, -SO₃M, -SO₂M o -OSO₃M, donde M es -H o un catión; R es -H, un alquinilo, alquenilo o alquilo cíclico, lineal o ramificado opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o un grupo PEG-(CH₂CH₂O)ₙ-Rᶜ, donde n es un entero de 1 a 24, y Rᶜ es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; cada uno de R y R se selecciona independientemente de -H, -OH, -OR, -NRRᵍ, -COR, un alquinilo, alquenilo o alquilo cíclico, lineal o ramificado opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un arilo opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, un anillo heterocíclico 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 heteroátomos que se selecciona de O, S, N y P, un grupo PEG-(CH₂CH₂O)ₙ-Rᶜ y Rᵍ es -H, un alquinilo, alquenilo o alquilo cíclico, lineal o ramificado opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o un grupo PEG-(CH₂CH₂O)ₙ-Rᶜ; X se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH, un alquinilo, alquenilo o alquilo cíclico, lineal o ramificado sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo y un grupo protector de amina; Y se selecciona del grupo que consiste en -H, un grupo oxo, un alquinilo, alquenilo o alquilo cíclico lineal o ramificado sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; A y A se seleccionan de -O- y -S-; W está ausente, o se selecciona de -O-, -N(Rᵉ)-, -N(Rᵉ)-C(=O)-, -N(C(=O)Rᵉ)-, -S- o -CH₂-S-, -CH₂NRᵉ-; Rˣ está ausente o se selecciona de un alquilo cíclico, lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; Rᵉ es -H, un alquinilo, alquenilo o alquilo cíclico, lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o -(CH₂-CH₂O)ₙ-Rᵏ, donde Rᵏ es un -H, un alquilo cíclico, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que porta opcionalmente un grupo amino secundario (por ejemplo, -NHR¹⁰¹) o amino terciario (-NR¹⁰¹R¹⁰²) o un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros, donde cada uno de R¹⁰¹ y R¹⁰² es independientemente un alquinilo, alquenilo o alquilo cíclico, lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; G; se selecciona de -CH- o -N-; R⁶ es -H, -R, -OR, -SR, -NRR, -NO₂ o halógeno; -L- se representa mediante la fórmula estructural (9), donde: s3 es el sitio unido de forma covalente a JCB, y s4 es el sitio unido de forma covalente a D; E es -(CR¹⁰R¹¹)q-, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; Z está ausente, -SO₂NR⁹-, -NR⁹SO₂-, -C(=O)-NR⁹-, -NR⁹-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, C(=O)-NR⁹-(CH₂CH₂O)ₚ-, -NR⁹-C(=O)-(CH₂CH₂O)ₚ-, -(OCH₂CH₂)ₚ-C(=O)NR⁹-, o -(OCH₂CH₂)ₚ-NR⁹-C(=O)-; p es un entero de 1 a 1000; Q es H, un sustituyente cargado o un grupo ionizable; para cada aparición, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² y R¹³ son independientemente H o un alquilo opcionalmente sustituido; para cada aparición, q y r son independientemente un entero entre 0 y 10; y JCB es un compuesto de fórmula (10), X-CRᵇRᶜ-C(=O)-, X-CRᵇRᶜ-C(=O)-NRᵉ-, o un compuesto seleccionado del grupo de fórmulas (11). Reivindicación 143: El método de la reivindicación 142, donde el trastorno proliferativo es el cáncer.