Patent AR-123385-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la secreción de proteínas
Inventor: MMINN DUSTIN
IPC: C07D487/04
Filed: 2021-08-31
Abstract: En la presente se proporcionan inhibidores de secreción, tales como inhibidores de Sec61, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas relacionadas y métodos para usarlos.  Reivindicación 1: Un compuesto, o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de este, que tiene una estructura de la fórmula [1] ó [1] en donde R¹ es H, C₁₋₃alquilo, o SO₂C₁₋₆alquilo; cada uno de X e Y es independientemente N o CRC; el anillo A es un heteroarilo de 6 miembros con 2 átomos de nitrógeno en el anillo; RA es H, C₁₋₆alquilo, ORN, N(RN)₂, OC₁₋₆alquileno-N(RN)₂, o OC₁₋₆alquileno-ORN; RB es C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₃alquileno-C₁₋₃alcoxi, O-C₁₋₃alquileno-C₁₋₃alcoxi, C₁₋₆haloalquilo, C₁₋₆hidroxialquilo, O-C₁₋₆hidroxialquilo, halo, C₀₋₃alquileno-CO₂RN, C₀₋₃alquileno-N(RN)₂, OC₁₋₃alquileno-N(RN)₂, NO₂, C₀₋₃alquileno-C(O)N(RN)₂, C₀₋₃alquileno-N(RN)C(O)RN, OC₁₋₃alquileno-N(RN)C(O)RN, C₀₋₃alquileno-N(RN)C(O)N(RN)₂, C₀₋₃alquileno-N(RN)SO₂RN, C₀₋₃alquileno-N(RN)C(O)ORN, C₀₋₃alquileno-OC(O)N(RN)₂, C₀₋₃alquileno-Het, C₀₋₃alquileno-OHet, C₀₋₃alquileno-NHCO₂Het, C₀₋₃alquileno-OC(O)Het, C₀₋₃alquileno-N(RN)Het o C₀₋₃alquileno-N(RN)C(O)Het, o si (1) m es 1 ó 2; (2) al menos uno de X e Y, (3) al menos un RC es distinto de H, o (4) al menos uno de o y p es 1, entonces RB puede ser H; o si Y es CRC, entonces RC y RB pueden combinarse para formar un anillo fusionado de 6 miembros con los carbonos a los que están unidos que tienen 0 - 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo y C₁₋₆alquilo; Het es un anillo aromático o no aromático de 4 - 7 miembros con 0 - 3 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O y S, y Het está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de C₁₋₆alquilo, halo, ORN, oxo, C(O)RN, C(O)C₃₋₆cicloalquilo, C(O)N(RN)₂, SORN, SO₂RN, y SO₂N(RN)₂; cada RC es independientemente H, halo, C₁₋₆alcoxi, N(RN)₂, CN, Het, o C₁₋₆alquilo; n es 0, 1, ó 2; cada RD, cuando está presente, es independientemente halo, C₁₋₆alcoxi, o C₁₋₆alquilo; m es 0, 1, ó 2; cada Rˣ, cuando está presente, es independientemente halo o C₁₋₆alquilo; p es 0 ó 1; Rʸ, cuando está presente, es C₁₋₆alquilo o halo; o es 0 ó 1; Rᶻ, cuando está presente, es CN, halo, C(O)N(RN)₂, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆hidroxialquilo, o C₁₋₆haloalquilo; y cada RN es independientemente H, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆hidroxialquilo, o C₁₋₆haloalquilo, con la condición de que cuando cada uno de m, p y o es 0, R¹ es H, X e Y son cada uno CRC, y al menos un RC es F, entonces RB no es F. Reivindicación 65: Un compuesto o la sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de este, que tienen una estructura de fórmula [2] en donde R¹ es H, C₁₋₃alquilo, o SO₂C₁₋₆alquilo; Het es oxazol, imidazol, pirazol, isoxazol, morfolina, tetrahidroquinolina, oxazolidinona, piperidinona, dihidrooxazol, pirazina, pirimidina, imidazo[1,2-a]piridina, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina, piridin-2(1H)-ona, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol, o quinolina, o cuando al menos uno de n y m es 1 ó 2, Het puede ser piridina, y cuando n es 1 ó 2, Het puede ser diazinilo; n es 0, 1, ó 2; cada RE, cuando está presente, es independientemente halo, C₁₋₆alquilo,C₀₋₆alquilen-C(O)N(RN)₂, C₀₋₆alquilen-N(RN)C(O)RN, C₀₋₆alquilen-CN, C₀₋₆alquilen-ORN, C₀₋₆alquilen-N(RN)₂, C₁₋₆haloalquilo, C₁₋₆haloalcoxi, C₁₋₆hidroxialquilo, C₀₋₆alquilen-CO₂RN, o C₀₋₆alquilen-[C(O)]₀₋₁- anillo aromático o no aromático de 3 - 6 miembros que tiene 0 - 2 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N, O y S; en donde cuando RE comprende un anillo de 3 - 6, se sustituye opcionalmente con 1 - 2 grupos independientemente seleccionados de halo, C₁₋₆alquilo, CN, C₁₋₆haloalquilo, CO₂RN, C(O)RN, CON(RN)₂, N(RN)CORN, y ORN; m es 0, 1, ó 2; cada Rˣ, cuando está presente, es independientemente halo o C₁₋₆alquilo; o es 0 ó 1; Rᶻ, cuando está presente, es CN, halo, C(O)N(RN)₂, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆hidroxialquilo, o C₁₋₆haloalquilo; y cada RN es independientemente H, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆hidroxialquilo, o C₁₋₆haloalquilo. Reivindicación 98: Un compuesto, o la sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de este, que tienen una estructura de la fórmula [3] en donde R¹ es H, C₁₋₃alquilo, o SO₂C₁₋₆alquilo; RA es H, C₁₋₆alquilo, ORN, N(RN)₂, OC₁₋₆alquilen-N(RN)₂, o OC₁₋₆alquilen-ORN; n es 0, 1, ó 2; el anillo A es fenilo o un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 ó 2 átomos del anillo de nitrógeno; cada RB, cuando está presente, es independientemente C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆haloalcoxi, C₁₋₃alquilen-C₁₋₃alcoxi, C₁₋₆haloalquilo, C₁₋₆hidroxialquilo, halo, C₀₋₃alquilen-CO₂RN, C₀₋₃alquilen-C(O)N(RN)₂, C₀₋₃alquilen-N(RN)₂, OC₁₋₃alquilen-N(RN)₂, NO₂, C₀₋₃alquilen-N(RN)C(O)RN, C₀₋₃alquilen-N(RN)C(O)ORN, OC₁₋₃alquilen-N(RN)C(O)RN, C₀₋₃alquilen-N(RN)C(O)N(RN)₂, C₀₋₃alquilen-N(RN)SO₂RN, C₀₋₃alquilen-OC(O)N(RN)₂, C₀₋₃alquilen-Het, C₀₋₃alquilen-OHet, C₀₋₃alquilen-NHCO₂Het, C₀₋₃alquilen-OC(O)Het, C₀₋₃alquilen-N(RN)Het o C₀₋₃alquilen-N(RN)C(O)Het; Het es un anillo aromático o no aromático de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O, y S; Het está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de C₁₋₆alquilo, ORN, halo, oxo, C(O)RN, C(O)N(RN)₂, SORN, SO₂N(RN)₂, y SO₂RN; R³ es C₁₋₆alquilen-X, C₂₋₆alquenilen-X, C₀₋₂alquilen-C₃₋₆carbociclo-C₀₋₂alquilen-X, o Ar, y el alquileno está opcionalmente sustituido con ORN; X es H, OC₁₋₃alquilo, C& Reivindicación 147: Un compuesto, o la sal aceptables desde el punto de vista farmacéutico de este, que tienen una estructura de fórmula [4], R¹ es H, C₁₋₃alquilo, o SO₂C₁₋₆alquilo; Het es heterociclo aromático o no aromático de 3 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O, y S; n es 0, 1, ó 2; y cada RE, cuando está presente, es independientemente halo, C₁₋₆alquilo, fenilo, C(O)N(RN)₂, CN, C₀₋₆alquilen-ORN, C₀₋₆alquilen-N(RN)₂, C₁₋₆haloalquilo, C₁₋₆haloalcoxi, C₃₋₆cicloalquilo, o CO₂RN; en donde cuando RE es fenilo, se sustituye opcionalmente con 1 - 2 grupos independientemente seleccionados de halo, C₁₋₆alquilo, CN, C₁₋₆haloalquilo, C₁₋₆haloalcoxi, CO₂RN, CON(RN)₂, N(RN)CORN, y ORN; R³ es C₁₋₆alquilen-X, C₂₋₆alquenileno-X, Ar, o C₀₋₂alquilen-C₃₋₆carbociclo-C₀₋₂alquilen-X; X es H, OC₁₋₃alquilo, C&