Patent AR-105122-A1 (AR)
Title: INHIBIDORES DE METALO-b-LACTAMASA
IPC: C07D487/10
Filed: 2016-06-24
Abstract: La presente se refiere a compuestos inhibidores de metalo-b-lactamasa. La presente también se refiere a composiciones que comprenden un compuesto inhibidor de metalo-b-lactamasa de la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un antibiótico betalactámico y/o un inhibidor de b-lactamasa. También se refiere a métodos para el tratamiento de una infección bacteriana que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente, junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más antibióticos betalactámicos y opcionalmente junto con uno o más compuestos inhibidores de b-lactamasa. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X¹ es N o CH; X² es N o CH; Z es tetrazolilo, en la que Z está unido a través de un enlace carbono a carbono al anillo núcleo de seis miembros que tiene X¹ y X²; RA es -(CH₂)ₙ-AryA¹, -(CH₂)ₙ-HetA¹, -(CH₂)ₙ-cicloalquilo C₄₋₆ o (CH₂)ₙ-cicloalquenilo C₄₋₆, donde dicho -(CH₂)ₙ-cicloalquilo C₄₋₆ y -(CH₂)ₙ-cicloalquenilo C₄₋₆ están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -NH₂, -OH, -F y -NRᵃC(O)alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -CF₃, -NRᵃRᵇ y -ORᵃ; R¹ es 1) -NH₂; 2) -NRᵃ-alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre: -F, -CF₃, alquilo C₁₋₆, -CH(NH₂)C(O)NH₂, -C(O)NRᵃRᵇ, -C(O)OH, -(CH₂)₁₋₂NH₂, -NRᵃ(CH₂)₂₋₃NH₂, -NRᵃRᵇ, -N⁺RᵃRᵇCH₃, -NHCH₂CH₂OCH₃, -ORᵃ y -O(CH₂)₂₋₃NH₂; 3) -NRᵃC(O)alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre: -F, -CF₃, -C(O)NRᵃRᵇ, -C(O)OH, -NRᵃRᵇ, -N⁺RᵃRᵇCH₃, -NHCH₂CH₂OCH₃, -ORᵃ y -O(CH₂)₂₋₃NH₂; 4) -NRᵃ(CH₂)ₙ-cicloalquilo C₃₋₆, donde el cicloalquilo C₃₋₆ está opcionalmente sustituido con -CH₂OH o -NH₂; 5) un heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros unido a nitrógeno con 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, o un heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 10 miembros unido a nitrógeno con 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados entre N, O y S donde el anillo bicíclico puede estar puenteado, fusionado o ser espirocíclico, donde el heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros y el heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre: -F, -NRᵃRᵇ, oxo, -(CH₂)₁₋₂OH, -CH₂NH₂, -SO₂CH₃ y alquilo C₁₋₆ y donde un átomo de azufre del anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos oxo; 6) -NRᵃ-(alquil C₁₋₃)ₙ-AryB¹, donde el alquilo C₁₋₃ está opcionalmente sustituido con -NH₂; y 7) -NRᵃ-(alquil C₁₋₃)ₙ-HetB¹; AryA¹ es un sistema de anillo aromático seleccionado entre: 3) un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros con 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre: a) halógeno, b) -alquilo C₁₋₆, c) -CN, d) -CH₂OH, e) -C(O)NRᵃRᵇ, f) -C(O)NH(CH₂)₂₋₄NH₂ opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRᵃRᵇ y -(CH₂)ₙORᵃ, g) -C(O)ORᵃ, h) -(CH₂)ₚNHRᵃ opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRᵃRᵇ o -ORᵃ, i) -(CH₂)ₚNRᵃC(=NH)NH₂, j) -NRᵃC(O)alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRᵃRᵇ o -ORᵃ, k) -NRᵃSO₂-alquilo C₁₋₆, ₗ₎ ₋NRᵃSO₂-ciclopropilo, m) -ORᵃ, n) oxo, o) -S-alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRᵃRᵇ o -ORᵃ; p) -SO₂Rᵃ, q) -SO₂NRᵃRᵇ, r) -SO₂NH-ciclopropilo, s) -AryA², t) -(CH₂)ₙNRᵃAryA², u) -C(O)NRᵃHetA² y v) -HetA², y 4) un anillo bicíclico de 8 a 10 miembros con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos del anillo seleccionados entre N, O y S, donde un átomo de S tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes oxo y un átomo de N está opcionalmente en forma de un N-óxido, y donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre a) halógeno; b) alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRᵃRᵇ, -F y -ORᵃ; c) -(CH₂)ₙCF₃; d) -C(=NH)NH₂; e) -CN; f) -C(O)CF₃; g) -C(O)NRᵃRᵇ; h) -C(O)NHCH₂C(O)ORᵃ; i) -C(O)NH-alquilo C₂₋₄-NH₂; j) -C(O)ORᵃ; k) -NRᵃRᵇ; l) -NHCH₂SO₃H; m) -(CH₂)ₙNHC(=NH)NH₂; n) -NHC(O)alquilo C₁₋₆; o) -NHC(O)NH₂; p) -NHC(O)ORᵃ; q) -NHSO₂CH₃; r) -ORᵃ; s) oxo; t) -SO₂Rᵃ, u) -CH₂-fenil-OCH₃; y v) -HetA²; HetA¹ es dihidrotiopiranilo o tetrahidropiranilo; AryA² es un anillo monocíclico, aromático, de 5 a 6 miembros, con 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente entre N, N en forma de una sal cuaternaria, y S, o 4 átomos de N del anillo, opcionalmente sustituido con -CH₂OH, -COOH,-CONH₂, -C(O)O-alquilo C₁₋₆ y -(CH₂)ₚNHRᵃ opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRᵃRᵇ y -ORᵃ; -HetA² es un anillo monocíclico, saturado, de 4 a 6 miembros, con 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, donde el S está opcionalmente sustituido con dos grupos oxo, y donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C₁₋₆, -CN, -OH y oxo; AryB¹ es un anillo aromático seleccionado entre: 1) un anillo aromático, monocíclico, de 5 a 6 miembros, con 0, 1, 2 ó 3 átomos de N en el anillo, opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre -CF₃, alquilo C₁₋₆, -(CH₂)ₙNH₂ y -OCH₃; o 2) un anillo bicíclico de 9 miembros con 2 átomos de N en el anillo; HetB¹ es un anillo saturado seleccionado entre: 1) un anillo monocíclico, saturado, de 4 a 6 miembros, con 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, donde un átomo de N en el anillo está opcionalmente en forma de una amina cuaternaria, donde el S está sustituido con dos grupos oxo, y donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, -C(O)ORᵃ,-(CH₂)ₖNRᵃRᵇ, -ORᵃ y oxo, o 2) un anillo bicíclico, de 6 a 10 miembros, con 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente entre N y O, opcionalmente sustituido con -OH o -NH₂, donde el anillo bicíclico está enlazado o fusionado; Rᵃ y Rᵇ son independientemente H o alquilo C₁₋₆; k es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada n es independientemente 0 ó 1; y cada p es independientemente 0, 1, 2 ó 3.