Patent AR-053902-A1 (AR)
Title: Inhibidores de aspartil proteasa heterociclicos macrociclicos
Filed: 2006-06-12
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la formula estructural (1), o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: W es un enlace, -C(=S)(C(R3)(R4))a, -(C(R3)(R4))aC(=S)-, S(O)1-2(C(R3)(R4))a-, -(C(R3)(R4))aS(O)1-2, - C(=O)(C(R3)(R4))a-, -(C(R3)(R4))aC(=O)-, -O(C(R3)(R4))a-, -(C(R3)(R4))aO-, -(C(R3(R4))a-, -N(R5)(C(R3)(R4))a-, -(C(R3)(R4))aN(R5)- o -C(=N(R5))(C(R3)(R4))a-, -(C(R3)(R4))aC(=N(R5))-; en donde a es 0-2; U es un enlace, -S(O)1-2-, -C(=O)-, -O-, - P(O)(OR6)-, -(C(R3)(R4))b-, -N(R5)- o -C(=N(R5))-; en donde b es 0-2; siempre que cuando W sea -S(O)-, -S(O)2-, -O-, o -N(R5)-, U no sea -S(O)-, -S(O)2-, -O-, o -N(R5)-; R1 y R5 están independientemente seleccionados a partir del grupo consistente en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilciclalquilo, -OR19, -CN, -C(O)R20, -C(O)OR19, -S(O)1-2R21, -C(O)N(R22)(R23), -S(O)1-2N(R22)(R23), -NO2, -N=C(R22)(R23) y -N(R22)(R23); o R5 es un grupo de formulas (2) a (5), en donde R26 numera 0 a 5 sustituyentes, m es 0 a 6 y n es 1 a 5; R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 están independientemente seleccionados a partir del grupo consistente en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, halo, -CF3, -SH, -OR19, -CN, -C(O)R20, -C(O)OR19, -S(O)0-2R21, -S(O)1-2N(R22)(R23), -C(O)N(R22)(R23), -N(R22)C(O)R20, -N(R22)C(O)N(R22)(R23), -N(R22)C(O)OR19, -N(R22)S(O)1-2R21, -NO2, -N=C(R22)(R23) y -N(R22)(R23); en donde c, d, e, f, g y h son 0- 4; X, Y y Z están independientemente seleccionados a partir del grupo consistente en -O-, -N(R5)- , -C(O)-, -S(O)0-2-, -C(O)N(R22)-, -N(R22)C(O)-, -S(O)1-2N(R22)-, -N(R22)S(O)1-2- o un enlace; L(s) y M(t) están independientemente seleccionados a partir del grupo consiste en cicloalquileno, heterocicloalquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, o un enlace; en donde los átomos del anillo e L y M están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R24 independientemente seleccionados a partir del grupo consistente en H, alquilo alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, halo, -CF3, -SH, - OR19, -CN, -C(O)R20, -C(O)OR19, -S(O)0-2R21, -S(O)1-2N(R22)(R23), -C (O)N(R22)(R23), -N(R22)C(O)R20, -N(R22)C(O)N(R22)(R23), -N(R22)C(O)OR19, -N(R22)S(O)1-2R21, -NO2, -N=C(R22)(R23) y -N(R22)(R23); en donde s es 1 o 2 y t es 1 o 2; R19 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R20 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo o -N(R23)(R24); R21 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R22 y R23 son H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; siempre que i) cuando U es un enlace, -O- o -N(R5)-, entonces R2 no está seleccionado a partir del grupo consistente en halo, -SH, -OR19, -S(O)0-2R21, -S(O)1-2N(R22)(R23), -N(R22)C(O)R20, -N(R22)C(O)N(R22)(R23), -N(R22)C(O)OR19, -N(R22)S(O)1-2R21, -NO2, -N=C(R22)(R23) y -N(R22)(R23); ii) cuando W es -O(C(R3)(R4))a- o -N(R5)(C(R3)(R4))a- y a es O, entonces R2 no está seleccionado a partir del grupo consistente en halo, -SH, -OR19, -S(O)0-2R21, -S(O)1-2N(R22)(R23), -N(R22)C(O)R20, -N(R22)C(O)N(R22)(R23), -N(R22)C(O)OR19, -N(R22)S(O)1- 2R21, -NO2, -N=C(R22)(R23) y -N(R22)(R23); iii) cuando W es -O(C(R3)(R4))a- o -N(R5)(C(R3)(R4))a- y a es 1 o 2, entonces R3 y R4 sobre el átomo de carbono adyacente al heteroátomo de W, no están seleccionados a partir del grupo consistente en halo, - SH, -OR19, -S(O)0-2R21, -S(O)1-2N(R22)(R23), -N(R22)C(O)R20, -N(R22)C(O)N(R22)(R23), -N(R22)C(O)OR19, -N(R22)S(O)1-2R21, -NO2, -N=C(R22)(R23) y -N(R22)(R23); iv) cuando U es un enlace, -O- o -N(R5)- y c es 0, entonces Z no es -O-, -N(R5)-, -S(O)0-2- , -N(R22)C(O)-, -S(O)1-2N(R22)- o -N(R22)S(O)1-2-; v) cuando W es -O(C(R3)(R4))a- o -N(R5)(C(R3)(R4))a- y a y c son 0, entonces Z no es -O-, -N(R5)-, -S(O)0-2-, -N(R22)C(O)-, -S(O)1-2N(R22)- o -N(R22)S(O)1-2-; vi) cuando Z es -O- o -N(R5)-, entonces R7, R8, R9 y R10 sobre el átomo de carbono adyacente a Z no están seleccionados a partir del grupo consistente en halo, -SH, -OR19, -S(O)0-2R21, -S(O)1-2N(R22)(R23), -N(R22)C(O)R20, -N(R22)C(O)N(R22)(R23), -N(R22)C(O)OR19, -N(R22)S(O)1-2R21, -NO2, - N=C(R22)(R23) y -N(R22)(R23); (vii) cuando Y es -O- o -N(R5)-, entonces R11, R12, R13 y R14 sobre el átomo de carbono adyacente a Y no están seleccionados a partir del grupo consistente en halo, -SH, -OR19, -S(O)0-2R21, -S(O)1-2N(R22)(R23), - N(R22)C(O)R20, -N(R22)C(O)N(R22)(R23), -N(R22)C(O)OR19, -N(R22)S(O)1-2R21, -NO2, -N=C(R22)(R23) y -N(R22)(R23); viii) cuando X es -O- o -N(R5)-, entonces R15, R16, R17, y R18 sobre el átomo de carbono adyacente a X no están seleccionados a partir del grupo consistente en halo, -SH, -OR19, -S(O)0-2R21, -S(O)1-2N(R22)(R23), -N(R22)C(O)R20, -N(R22)C(O)N(R22)(R23), -N(R22)C(O)OR19, -N(R22)S(O)1-2R21, -NO2, -N=C(R22)(R23) y -N(R22)(R23); ix) cuando d y e son ambos cero y M es un enlace, entonces Z o Y no pueden ser ambos -O-; x) cuando f y g son ambos cero y L es un enlace, entonces Y o X no pueden ser ambos -O-; xi) cuando h es 1, entonces X no es -O- o -N(R5)-; xii) X, L, M, Y, Z y los átomos de carbono de -(C(R17)(R18))h-, - (C(R15)(R16))g-, -(C(R13)(R14))r, -(C(R11)(R12))e-, -(C(R9)(R10))d- y -(C(R7)(R8))c-, conjuntamente con W, el carbono de -C(R2)- y el átomo de nitrogeno al cual W está unido forman un anillo de al menos 5 átomos; xiii) cuando W es un enlace, entonces el anillo formado por X, L, M, Y, Z y los átomos de carbono de -(C(R17)(R18)h, -(C(R15)(R16))g-, -(C(R13)(R14))f-, -(C(R11)(R12))e-, -(C(R9)(R10))d-, -(C(R7)(R8))c-, W, el carbono de -C(R2)- y el átomo de nitrogeno unido a W, posee un tamano de anillo superior a 9 átomos; y en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo en las definiciones precedentes está independientemente no sustituido o sustituido con 1 a 5 residuos R26 independientemente seleccionados a partir del grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -CN, -CF3, -SH, -OR19, -CN, -CH(R22)R23), -C(O)R20, -C(O)OR19, - C(=NOR19)R22, -P(O)(OR19)(OR19), -S(O)0-2R21, -S(O)1-2N(R22)(R23), -C(O)N(R22)(R23), -N(R22)C(O)R20, -alquil-N(R22)C(O)R20, -N(R22)C(O)N(R22)(R23), -alquil-N(R22)C(O)N(R22)(R23), -CH2-R22, -N(R22)C(O)OR19, -N(R22)S(O)1-2R21, -N(R22)S(O)1-2, N(R22)(R23), -N3, -NO2, -N=C(R22)(R23), =NOR19-N(R22)(R23) y -alquil-N(R22)(R23); en donde cada uno del alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, halo, haloalquilo y haloalcoxi en el grupo R26 precedente está independientemente no sustituido o sustituido con 1 a 5 residuos R27 independientemente seleccionados a partir del grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -CN, - CF3, -SH, -OR19, -CN, -CH(R22)(R23), -C(O)R20, -C(O)OR19, -C(=NOR19)R22, -P(O)(OR19)(OR19), -S(O)0-2R21, -S(O)1-2N(R22)(R23), -C(O)N(R22)(R23), -N(R22)C(O)R20, -alquil-N(R22)C(O)R20, -N(R22)C(O)N(R22)(R23) , -alquil-N(R22)C(O)N(R22)(R23), -CH2-R22, - N(R22)C(O)OR19, -N(R22)S(O)1-2R21, -N(R22)S(O)1-2N(R22)(R23), -N3, -NO2, -N=C(R22)(R23), =NOR19-N(R22)(R23) y-alquil-N(R22)(R23).