Patent AR-094550-A1 (AR)
Title: Inhibidores de btk
IPC: C07D498/04
Filed: 2014-01-22
Abstract: Composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y su uso en terapia. En particular, se refiere al uso de compuestos inhibidores de Btk en el tratamiento de trastornos mediados por Btk. Reivindicación 1: Un compuesto según la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A¹, A², A³ y A⁴ son independientemente C, CH, CR¹¹ o N y el sistema de anillo bicíclico E-G está seleccionado del grupo que consiste en los restos del grupo de formulas (2), donde R¹¹ está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: a) deuterio, b) H, c) halógeno, d) ciano, e) C²H₃, f) -COOH, g) -CO₂-alquilo C₁₋₆, h) -CO-alquilo C₁₋₆, i) -CONH-alcoxi C₁₋₆, j) -CONH-alquilo C₁₋₆, k) -CON-dialquilo C₁₋₆, ₗ₎ ₐₗqᵘⁱₗₒ C₁₋₆, ₘ₎ ᶜⁱᶜₗₒₐₗqᵘⁱₗₒ C₃₋₇, n) alcoxi C₁₋₆, o) arilo, p) heteroarilo C₁₋₅, q) alquenilo C₂₋₆, r) alquinilo C₂₋₆, y s) heterocicloalquilo C₄₋₇, R¹¹ está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de: halógeno, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₅, hidroxilo u oxo; R¹² está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo C₁₋₃. alquil C₁₋₃-NHC(O), alquil C₁₋₃-OC(O) y alquil C₁₋₃-C(O); R¹³ está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alcoxi C₁₋₄; en la que en el anillo aromático K: B¹ es N o C(R⁷); B² es N o C(R⁸); B³ es N o C(R⁹); B⁴ es N o C(R¹⁰); R⁷ es H, halógeno, OH, alquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₆, cicloalcoxi C₃₋₆, heterocicloalcoxi C₁₋₅, haloalquilo C₁₋₃ o CN; en la que R⁷ puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, OH, alquinilo C₂₋₄, -C(O)NH₂, -C(O)OH o -C(O)alquilo C₁₋₄; R⁸ es H, halógeno, OH, alquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₆, cicloalcoxi C₃₋₆, heterocicloalcoxi C₁₋₅, haloalquilo C₁₋₃ o CN; en la que R⁸ puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, OH, alquinilo C₂₋₄, -C(O)NH₂, -C(O)OH o -C(O)alquilo C₁₋₄; R⁹ es H, halógeno, OH, alquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₆, cicloalcoxi C₃₋₆, heterocicloalcoxi C₁₋₅, haloalquilo C₁₋₃ o CN; en la que R⁹ puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, OH, alquinilo C₂₋₄, -C(O)NH₂, -C(O)OH o -C(O)alquilo C₁₋₄; R¹⁰ es H, halógeno, OH, alquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₆, cicloalcoxi C₃₋₆, heterocicloalcoxi C₁₋₅, haloalquilo C₁₋₃ o CN; en la que R¹⁰ puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, OH, alquinilo C₂₋₄, -C(O)NH₂, -C(O)OH o -C(O)alquilo C₁₋₄; en la que en el anillo heteroaromático L: W es CH, N o S; X es C(R⁶ᵃ), N, O ó S; Y es C(R⁶), N(R⁶ᵇ), O ó S; Z es C(R⁶ᵃ), N o un enlace; R⁵ es H, halógeno, ciano, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₅, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalcoxi C₃₋₆ o -C(O)O-alquilo C₁₋₃; en la que R⁵ puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, OH o alcoxi C₁₋₃; o R⁵ es arilo C₆₋₁₀, heteroarilo C₁₋₅ o heterocicloalquilo C₂₋₆, en la que R⁵ puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C₁₋₆ o alcoxi C₁₋₃; R⁶ es H, halógeno, ciano, alquilo C₁₋₆ o alcoxi C₁₋₆; en la que R⁶ puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos o ciano; R⁶ᵃ es H, alquilo C₁₋₄ o cicloalquilo C₃₋₆; R⁶ᵇ es H, alquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₆ o -C(O)O-alquilo C₁₋₄; o R⁵ y R⁶ pueden formar juntos un anillo de 5 a 6 miembros carbocíclico o heterocíclico, y opcionalmente estar insaturado o ser aromático; o R⁵ y R⁶ pueden formar juntos cicloalquenilo C₃₋₇ o heterocicloalquenilo C₂₋₆; cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₃ o con uno o más halógenos; Q es C=O, C(Rᶠ)₂ o C=N(Rʰ); T es C(Rᵉ)₂, O, NRᵉ o un enlace; U es C(Rᵈ)₂, O ó NRᵈ; V es C(Rᵍ)₂, O ó un enlace; Rᶜ, Rᵈ, Rᵉ y Rᶠ están seleccionados cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxilo, alquenilo C₁₋₆ o -C(O)Rᶻ, en la que Rᶻ está independientemente seleccionado de heteroarilo C₁₋₅, arilo e hidroxilo, cualquier grupo alquilo de Rᶜ, Rᵈ, Rᵉ o Rᶠ puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi, -C(O)alcoxi C₁₋₃ o -C(O)OH; Rᵍ está independientemente seleccionado de H, halógeno, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆ o hidroxilo; Rʰ está independientemente seleccionado de H o CN; con la condición de que: 1) hasta 2 átomos de X, Y y Z puedan ser simultáneamente un heteroátomo; 2) cuando un átomo seleccionado de X o Y sea O ó S, entonces Z sea un enlace y el otro átomo seleccionado de X o Y no pueda ser O ó S; 3) cuando Z sea CH o N, entonces Y sea C(R⁶) o N y X sea CH o N; 4) en el anillo K, hasta 2 de B¹, B², B³ y B⁴ puedan ser N; 5) cuando Q sea C(Rᶠ)₂, entonces T sea C(Rᵉ)₂; 6) cuando T es NRᵉ, entonces Rᵉ no es halógeno; y 7) cuando U es NRᵈ, entonces Rᵈ no es halógeno.