Patent AR-106720-A1 (AR)
Title: Compuestos de quinazolina 2-sustituida que comprenden un grupo heterocíclico sustituido y métodos de uso de los mismos
Inventor: LIANSHENG LI
IPC: C07D403/14
Filed: 2016-11-16
Abstract: Compuestos con actividad inhibidora de la proteína KRAS mutante G12C. Métodos asociados con la preparación y uso de los compuestos, composiciones farmacéuticas que los comprenden y métodos para modular la actividad de la proteína KRAS mutante G12C para el tratamiento de trastornos tales como el cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o profármaco del mismo, donde: A es N, CH o C-CN; G¹ y G² son en forma independiente entre sí N o CH; L¹ es una unión o NR⁷; L² es una unión o alquileno; R¹ es arilo o heteroarilo; R²ᵃ, R²ᵇ y R²ᶜ son en forma independiente entre sí H, amino, ciano, halo, hidroxilo, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquilamino, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalcoxi; C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilalquilo, C₁₋₆ alquinilo, C₁₋₆ alquenilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo, aminilcarbonilo, heteroarilo o arilo; R³ᵃ y R³ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; o R³ᵃ y R³ᵇ se unen para formar oxo, un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R³ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R³ᵇ se une con R⁴ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R⁴ᵃ y R⁴ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; o R⁴ᵃ y R⁴ᵇ se unen para formar oxo, un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R⁴ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R⁴ᵇ se une con R³ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R⁵ᵃ y R⁵ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, hidroxilo, halo o C₁₋₆ alquilo, o R⁵ᵃ y R⁵ᵇ se unen para formar oxo; R⁶ es amino, ciano, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, hidroxilalquilo, alcoxi, aminilalquilo, C₁₋₆ alquilfosforilo, C₁₋₆ alquilfosforilaminilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi o heteroarilalquilaminilo cuando X es una unión, -NR⁷- o -S-; o R⁶ es amino, ciano, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxilalquilo, alcoxi, -NRᵃRᵇ, C₁₋₆ alquilfosforilo, C₁₋₆ alquilfosforilaminilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi o heteroarilalquilaminilo cuando X es -O-, donde Rᵃ es H o C₁₋₆ alquilo, y Rᵇ es C₁₋₆ alquilo, con la condición de que Rᵃ es H o C₂₋₆ alquilo, y Rᵇ es C₁₋₆ alquilo cuando n es 2 y uno de R³ᵃ, R³ᵇ, R⁴ᵃ o R⁴ᵇ es metilo; R⁷ es, en cada caso, en forma independiente H, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo o heterocicloalquilo; m¹ y m² son en forma independiente entre sí 1, 2 ó 3; n es un entero entre 0 y 6; X es una unión, -O-, -NR⁷- o -S-; y E es una unidad electrófila capaz de formar un enlace covalente con el residuo cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS con una mutación G12C, donde cada instancia de alquilo, alquinilo, alquenilo, alquileno, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilamino, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, hereociclilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilo, aminilcarbonilalquilo, alquilfosforilo, alquilfosforilaminilo, y anillos carbocíclico y heterocíclico está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes salvo que se especifique lo contrario; y con la condición de que al menos una instancia de R³ᵃ, R³ᵇ, R⁴ᵃ o R⁴ᵇ no es H.