Patent AR-094816-A2 (AR)
Title: Compuestos antivirales
Inventor: JEAN C CALIFANO
IPC: A61K31/506
Filed: 2014-02-17
Abstract: Compuestos eficaces para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C (HCV); procesos de elaboración de tales compuestos, composiciones que los comprenden y métodos de uso de los mismos para tratar una infección por HCV. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1), o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, donde X es carbociclo C₃₋₁₂ o heterociclo de entre 3 y 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF; L¹ y L² se seleccionan en forma independiente entre sí entre un enlace; o alquileno C₁₋₆, alquenileno C₂₋₆ o alquinileno C₂₋₆, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en forma independiente en cada caso con uno o más RL; L³ es un enlace o -LS-K-LS-, donde K se selecciona entre un enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, -N(RB)S(O)₂-, -S(O)N(RB)-, -S(O)₂N(RB)-, -C(O)N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)N(RB)-, -N(RB)SO₂N(RB)- o -N(RB)S(O)N(RB)-; A y B son en forma independiente entre sí carbociclo C₃₋₁₂ o heterociclo de entre 3 y 12 miembros, y están opcionalmente sustituidos en forma independiente entre sí con uno o más RA; D es carbociclo C₃₋₁₂ o heterociclo de entre 3 y 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo C₃₋₁₂ o heterociclo de entre 3 y 12 miembros que está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, donde J es carbociclo C₃₋₁₂ o heterociclo de entre 3 y 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o J es -SF₅; o D es hidrógeno o RA; Y se selecciona entre -T-C(R¹R²)N(R⁵)-T-RD, -T-C(R³R⁴)C(R⁶R⁷)-T-RD, -LK-T-RD, o -LK-E; R¹ y R² son en forma independiente entre sí RC, y R⁵ es RB; o R¹ es RC, y R² y R⁵, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterociclo de entre 3 y 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R³, R⁴, R⁶, y R⁷ son en forma independiente entre sí RC; o R³ y R⁶ son en forma independiente entre sí RC, y R⁴ y R⁷, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de entre 3 y 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Z se selecciona entre -T-C(R⁸R⁹)N(R¹²)-T-RD, -T-C(R¹⁰R¹¹)C(R¹³R¹⁴)-T-RD, -LK-T-RD, o -LK-E; R⁸ y R⁹ son en forma independiente entre sí RC; y R¹² es RB; o R⁸ es RC, y R⁹ y R¹², tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterociclo de entre 3 y 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R¹⁰, R¹¹, R¹³, y R¹⁴ son en forma independiente entre sí RC; o R¹⁰ y R¹³, son en forma independiente entre sí RC, y R¹¹ y R¹⁴, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de entre 3 y 12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T y T se seleccionan en forma independiente entre sí en cada caso entre un enlace, -LS-, -LS-M-LS-, o -LS-M-LS-M-LS-, donde M y M se seleccionan en forma independiente entre sí en cada caso entre un enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, -N(RB)S(O)₂-, -S(O)N(RB)-, -S(O)₂N(RB)-, -C(O)N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)N(RB)-, -N(RB)SO₂N(RB)-, -N(RB)S(O)N(RB)-, carbociclo C₃₋₁₂ o heterociclo de entre 3 y 12 miembros, y donde dicho carbociclo C₃₋₁₂ y heterociclo de entre 3 y 12 miembros están opcionalmente sustituidos en forma independiente entre sí en cada caso con uno o más RA; LK se selecciona en forma independiente en cada caso entre un enlace, -LS-N(RB)C(O)-LS- o -LS-C(O)N(RB)-LS-; o alquileno C₁₋₆, alquenileno C₂₋₆ o alquinileno C₂₋₆, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en forma independiente en cada caso con uno o más RL; o carbociclo C₃₋₁₂ o heterociclo de entre 3 y 12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en forma independiente en cada caso con uno o más RA; E se selecciona en forma independiente en cada caso entre carbociclo C₃₋₁₂ o heterociclo de entre 3 y 12 miembros, y está opcionalmente sustituido en forma independiente en cada caso con uno o más RA; RD se selecciona en forma independiente en cada caso entre hidrógeno o RA; RA se selecciona en forma independiente en cada caso entre halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE, donde dos RA adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos y cualquier otro átomo entre los átomos a los cuales están unidos, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo; RB y RB se seleccionan en forma independiente entre sí en cada caso entre hidrógeno; o alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ o alquinilo C₂₋₆, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en forma independiente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de entre 3 y 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de entre 3 y 6 miembros; donde cada carbociclo o heterociclo de entre 3 y 6 miembros en RB o RB está opcionalmente sustituido en forma independiente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalquenilo C₂₋₆ o haloalquinilo C₂₋₆; RC se selecciona en forma independiente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ o alquinilo C₂₋₆, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en forma independiente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de entre 3 y 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de entre 3 y 6 miembros; donde cada carbociclo o heterociclo de entre 3 y 6 miembros en RC está opcionalmente sustituido en forma independiente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalquenilo C₂₋₆ o haloalquinilo C₂₋₆; RE se selecciona en forma independiente en cada caso entre -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS), -S(O)RS, -SO₂RS, -C(O)N(RSRS), -N(RS)C(O)RS, -N(RS)C(O)N(RSRS), -N(RS)SO₂RS, -SO₂N(RSRS), -N(RS)SO₂N(RSRS), -N(RS)S(O)N(RSRS), -OS(O)-RS, -OS(O)₂-RS, -S(O)₂ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS, -OC(O)N(RSRS), -N(RS)S(O)-RS, -S(O)N(RSRS), -P(O)(ORS)₂, o -C(O)N(RS)C(O)-RS; o alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ o alquinilo C₂₋₆, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en forma independiente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo C₃₋₆ o heterociclo de entre 3 y 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en forma independiente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalquenilo C₂₋₆, haloalquinilo C₂₋₆, C₍O₎ORS, o -N(RSRS); Rᶠ se selecciona en forma independiente en cada caso entre alquilo C₁₋₁₀, alquenilo C₂₋₁₀ o alquinilo C₂₋₁₀, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados entre O, S o N y está opcionalmente sustituido con uno o más RL; o -(RX-RY)Q-(RX-RY), donde Q es 0, 1, 2, 3 ó 4, y cada RX es en forma independiente O, S o N(RB), donde cada RY es en forma independiente C₁₋₆ alquileno, C₂₋₆ alquenileno o C₂₋₆ alquinileno cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano, y donde cada RY es en forma independiente alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ o alquinilo C₂₋₆ cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, t