Patent AR-074299-A1 (AR)
Title: Derivados de (dihidro)naftiridinona como antagonistas del receptor de histamina h3
Filed: 2009-11-06
Abstract: Dichos compuestos son de utilidad como antagonistas del receptor de histamina H3. También composiciones farmacéuticas, la preparación de tales compuestos, así como la producción y el uso como medicamentos. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado por tener la fórmula (1) o una de sus sales, profármacos o metabolitos farmacéuticamente aceptables, en donde uno de X1---X1a, X2---X2a es C(RaR1a)-C(RbR1b); o C(Ra)=C(Rb); y el otro es N(R1)-C(O), con la condición de que N(R1) represente X1 o X2; Ra, Rb, R1a, R1b están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en H, halógeno; y alquilo C1-4, en donde alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos, que son iguales o diferentes; opcionalmente al menos uno de los pares Ra/R1a, Rb/R1b se une junto con el átomo de carbono al que está unido para formar cicloalquilo C3-5, en donde cicloalquilo C3-5 está opcionalmente sustituido con uno o varios Rc, que son iguales o diferentes; Rc es halógeno; CN; OH; oxo (=O); alquilo C1-4, u O-alquilo C1-4, en donde alquilo C1-4; y O-alquilo C1-4, están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, que son iguales o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste en halógeno; y OH; R1 es H; alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, o T, en donde alquilo C1-7, alquenilo C2-7 y alquinilo C2-7 están opcionalmente sustituidos con uno o varios R1c, que son iguales o diferentes; T es cicloalquilo C3-7 o heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros, en donde T está opcionalmente sustituido con uno o varios R1d, que son iguales o diferentes; X3 es N, N-óxido o C(R2) y X4 es N, N-óxido o CH, con la condición de que al menos uno de X3, X4 sea N o N-óxido; R2 es H, halógeno, CN, CH3, CH2F; CHF2, CF3; C(O)N(R3R3a); CH2N(R3R3a), N(R3R3a), CH2OH; OR3; OCH2F; OCHF2 u OCF3; R3, R3a están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en H, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-5; opcionalmente R3, R3a se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; X5 es O; S; S(O); S(O)2; N(R4); N*(R4)C(O); N*(R4)S(O)2 o S*(O)2N(R4), en donde el asterisco indica la unión con el resto cíclico aromático en la fórmula (1); R4 es H; alquilo C1-5 o cicloalquilo C3-6, n es 0, 1, 2, 3 o 4: R es heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros, en donde un átomo del anillo es nitrógeno y opcionalmente otro átomo del anillo es oxígeno; o cicloalquilo C4-6, en donde R está opcionalmente sustituido con uno o varios R5, que son iguales o diferentes, con la condición de que un nitrógeno del anillo del heterociclo saturado de 4 a 7 miembros sea un nitrógeno terciario o el heterociclo saturado de 4 a 7 miembros y cicloalquilo C4-6 estén sustituidos con al menos un R5 que es N(R6R6a); R1d, R5 están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno; CN, C(O)OR6b, OR6b; C(O)R6b, C(O)N(R6bR6c); S(O)2N(R6bR6c), S(O)N(R6bR6c); S(O)2R6b, S(O)R6b, N(R6b)S(O)2N(R6cR6d); SR6b, N(R6R6a); N(R6bR6c); NO2, OC(O)R6b, N(R6b)C(O)R6c; N(R6b)S(O)2R6c, N(R6b)S(O)R6c, N(R6b)C(O)OR6c; N(R6b)C(O)N(R6cR6d); OC(O)N(R6bR6c), oxo (=O), donde el anillo está al menos parcialmente saturado; T1, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o varios R7, que son iguales o diferentes, con la condición de que, cuando R es heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros, en donde un átomo del anillo sea nitrógeno y opcionalmente otro átomo del anillo sea oxigeno, R5 es T1; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o varios R7, que son iguales o diferentes, cuando R5 está directamente unido con el átomo de nitrógeno del anillo. Opcionalmente dos R5 forman un grupo en puente seleccionado del grupo que consiste en CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, NH; N(CH3); CH2NHCH2, CH2N(CH3)CH2, y O; R6, R6a están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en T1; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o varios R8, que son iguales o diferentes; opcionalmente, R6, R6a se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar anillo T2 que contiene nitrógeno; R6b, R6c, R6d están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en H; T1, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o varios R8, que pueden ser iguales o diferentes; R1c, R7, R8 están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno; CN; C(O)OR9, OR9; C(O)R9, C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a), S(O)N(R9R9a); S(O)2R9, S(O)R9, N(R9)S(O)2N(R9aR9b); SR9, N(R9R9a); NO2, OC(O)R9, N(R9)C(O)R9a; N(R9)SO2R9a, N(R9)S(O)R9a, N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a, OC(O)N(R9R9a); y T1; R9, R9a, R9b están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en H, T1, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o varios halógenos, que pueden ser iguales o diferentes; T1 es fenilo; naftilo; azulenilo; indenilo; indanilo; cicloalquilo C3-7, heterociclilo de 3 a 7 miembros; o heterobiciclilo de 7 a 11 miembros, en donde T1 está opcionalmente sustituido con uno o varios R10, que son iguales o diferentes; T2 es un heterociclo de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, en donde T2 está opcionalmente sustituido con uno o varios R10, que son iguales o diferentes; R10 es halógeno; CN, C(O)OR11, OR11; C(O)R11, C(O)N(R11R11a); S(O)2N(R11R11a), S(O)N(R11R11a); S(O)2R11, S(O)R11, N(R11)S(O)2N(R11aR11b); SR11, N(R11R11a); NO2, OC(O)R11, N(R11)C(O)R11a; N(R11)S(O)2R11a, N(R11)S(O)R11a, N(R11)C(O)OR11a, N(R11)C(O)N(R11aR11b); OC(O)N(R11R11a), oxo (=O), donde el anillo está al menos parcialmente saturado; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o varios halógenos, que son iguales o diferentes; R11, R11a, R11b están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6; y alquinilo C2-6, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o varios halógenos, que pueden ser iguales o diferentes.