Patent AR-036352-A1 (AR)
Title: Proceso para la preparacion de 5-sulfonamido-8-hidroxi-1, 6-naftiridin-7-carboxamidas
IPC: C07B61/00
Filed: 2002-08-15
Abstract: Se describe la preparación de 5-sulfonamido-8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-carboxamidas. Se hace reaccionar un ácido o un éster del ácido 5-halo-8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-carboxílico en el cual se deriva el hidroxi con un grupo protector, con una sulfomanida (por ejemplo una alcansulfonamida, N-alquilalcansulfonamida o alcansultama) por espacio de un promotor y un agente quelante del cobre, tras lo cual se procede a la desprotección del grupo hidroxi, y luego al acoplamiento con una amina para obtener la 5-sulfonamido-8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-carboxamida. Por otro lado, se acopla en primer lugar el ácido 5-halo-8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-carboxílico (o éster) hidroxi-protegido con una amina, se hace reaccionar la carboxamida obtenida con una sulfonamida seguida por la desprotección del grupo hidroxi para obtener la 5-sulfonamido-8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-carboxamida. Las 5-sulfonamido-8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-carboxamidas son inhibidores de la integrasa del HIV y son ventajosas para tratar la infección por HIV; prevenir la infección de HIV, retrasar el advenimiento del SIDA y tratar el SIDA. Reivindicación 1: Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (1), que comprende: (C) la reacción de un compuesto de la fórmula (2) o (3) con una sulfonamida de la fórmula R5SO2-NHR4 en solvente y en presencia de un promotor de cobre y un agente quelante del cobre para obtener un compuesto de la fórmula (4) o (5); (D) cuando el compuesto resultante del Paso C es el compuesto (4), (D1) el tratamiento del compuesto (4) con un agente desprotector de fenol para obtener un compuesto de la fórmula (6); y (D2) el acoplamiento del Compuesto (6) con una amina de la fórmula (7) para obtener el compuesto (1) y (E) cuando el compuesto obtenido como resultado del Paso C es el Compuesto (5), tratar el Compuesto (5) con un agente desprotector de fenol para obtener el compuesto (1), en el cual A es fenilo o fenilo fusionado a un carbociclo para formar un sistema de anillos carbocíclicos; G es un grupo protector de fenol o, de lo contrario, y con la condición de que el reactivo del Paso C sea el Compuesto (2), G y R7, junto con la porción oxígeno fenólico y la porción carboniloxi a la cual están unidos, forman un grupo cíclico protector fenol de la fórmula (8) en la cual * y ** denotan, respectivamente, los puntos de fusión a los carbonos 7 y 8 del anillo de naftiridina e Y es -C(Rc)(Rd)- o -B(Re)-; L es un ligante que conecta un átomo de anillo de A al nitrógeno de la porción N(R6)-, donde L es (i) un enlace simple que conecta al sistema de anillos A directamente con N(R6), (ii) -(alquilo C1-6)-, (iii) -(alquenilo C2-6)- o (iv) -(alquilo C0-6)-(cicloalquil C3-6-alquilo C0-6)-; X es halo; cada Z1 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en (a) -H, (b) -alquilo C1-6, que está optativamente sustituido con 1 a 7 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -OH, -CN, -NO2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -N(Rb)2 o -C(=O)N(Ra)2, (c) -O-alquilo C1-6, que está optativamente sustituido con 1 a 7 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -O- alquilo C1-6, -OH o -SRa, (d) -OH, (e) halógeno, (f) -NO2, (g) -CN, (h) -C(=O)Ra, (i) -CO2Ra, (j) -SRa, (k) -N(Rb)2, (l) -C(=O)N(Ra)2, (m) -SO2Ra, (n) -N(Ra)SO2Ra y (o) -alquenilo C2-5; k1 es un entero igual a cero, 1, 2, 3, 4 ó 5; cada Z2 es un sustituyente de A independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en: (a) -H, (b) arilo, (c) -O-arilo, (d) -alquilo C1-6-arilo, (e) -O-alquilo C1-6-arilo, (f) heteroarilo, (g) -O-heteroarilo, (h) -alquilo C1-6-heteroarilo e (i) -O-alquilo C1-6-heteroarilo, donde el arilo de cualesquiera de (b) a (e) o el heteroarilo de cualesquiera de (f) a (i) está optativamente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -OH, -CN, -NO2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -N(Rb)2 o -C(=O)N(Ra)2, k2 es un entero igual a cero, 1 ó 2; cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente: (i) -H, (ii) alquilo C1-6, que está optativamente sustituido con 1 a 7 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -OH, -CN, -NO2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -N(Rb)2 o -C(=O)N(Ra)2, (iii) -O-alquilo C1-6, que está optativamente sustituido con 1 a 7 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -O- alquilo C1-6, -OH, o SRa, (iv) -OH, (v) halógeno, (vi) -NO2, (vii) -CN, (viii) C(=O)Ra, (ix) -CO2Ra, (x) -SRa, (xi) -N(Rb)2, (xii) -C(=O)N(Ra)2, (xiii) -SO2Ra, (xiv) -N(Ra)SO2Ra y (xv) -alquenilo C2-5; (xvi) arilo, (xvii) -O-arilo, (xviii) -alquilo C1-6-arilo, (xix) -O-alquilo C1-6-arilo, (xx) heteroarilo, (xxi) -O-heteroarilo, (xxii) -alquilo C1-6-heteroarilo y (xxiii) -O-alquilo C1-6-heteroarilo, donde el arilo de cualesquiera de (xvi) a (xix) o el heteroarilo de cualesquiera de (xx) a (xxiii) está optativamente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O- haloalquilo C1-6, OH, -CN, -NO2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -N(Rb)2 o -C(=O)N(Ra)2; R4 es -H, alquilo C1-6 o arilo; donde el alquilo está optativamente sustituido con 1 a 7 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -OH, -CN, -NO2, -C(=O)Ra, -CO2Ra - SRa, -N(Rb)2 o -C(=O)N(Ra)2, y el arilo está optativamente sustituido con 1 a 7 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, .alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -OH, -CN, -NO2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -N(Rb)2 o -C(=O)N(Ra)2; R5 es alquilo C1-6 o arilo; donde el alquilo está optativamente sustituido con 1 a 7 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -OH, -CN, -NO2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -N(Rb)2 o -C(=O)N(Ra)2, y el arilo está optativamente sustituido con 1 a 7 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -OH, -CN, -NO2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -N(Rb)2 o -C(=O)N(Ra)2, o, de lo contrario, R4 y R5, junto con la porción -NSO2 a la cual están unidos, forman un grupo sultama seleccionado del grupo de fórmulas (9) en la cual cada uno de T y T' es independientemente un anillo carbocíclico de 6 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o aromático; m es un entero igual a cero, 1 ó 2 y el grupo sultama está optativamente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -OH, -CN, NO2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -N(Rb)2 o -C(=O)N(Ra)2; R6 es -H o alquilo C1-6, donde el alquilo está optativamente sustituido con 1 a 7 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -N(Rb)2 y -(CO)2Ra; R7 es -H, alquilo o arilo, donde el alquilo está optativamente sustituido con 1 a 7 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -OH, -CN, -NO2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, SRa, -N(Rb)2 o -C(=O)N(Ra)2 o fenilo y el arilo está optativamente sustituido con 1 a 7 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -OH, -CN, -NO2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -N(Rb)2 o -C(=O)N(Ra)2; cada Ra es independientemente -H o alquilo C1-6; cada Rb es independientemente -H y alquilo C1-6; y cada uno de Rc y Rd es independientemente -H o alquilo C1-6, que está optativamente sustituido con 1 a 7 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -O-alquilo C1-6 o -O-haloalquilo C1-6, Re es alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, arilo u -O-arilo; donde el alquilo está optativamente sustituido con 1 a 7 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -O-alquilo C1-6 o -O-haloalquilo C1-6 y el arilo está optativamente sustituido con 1 a 7 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -OH, -CN, -NO2, -CHO, -C(=O)-alquilo C1-6, -CO2H, -CO2-alquilo C1-6, -SH, -S-alquilo C1-6, N-(alquilo C1-6)2, -C(=O)NH2 o -C(=O)N(alquilo C1-6)2; y donde cada arilo es independientemente fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, y cada heteroarilo es independientemente un anillo heteoaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S y un balance de átomos de carbono.