Patent AR-106229-A1 (AR)
Title: Compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores de la pim quinasa
Inventor: JINCONG ZHUO
IPC: C07D498/08
Filed: 2016-09-30
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en donde: R¹ se selecciona de H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroarilo de 5 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄, (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, CN, NO₂, ORᵃ, SRᵃ, NHORᵃ, C(O)Rᵃ, C(O)NRᵃRᵃ, C(O)ORᵃ, OC(O)Rᵃ, OC(O)NRᵃRᵃ, NHRᵃ, NRᵃRᵃ, NRᵃC(O)Rᵃ, NRᵃC(O)ORᵃ, NRᵃC(O)NRᵃRᵃ, C(=NRᵃ)Rᵃ, C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, NRᵃC(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, NRᵃS(O)Rᵃ, NRᵃS(O)₂Rᵃ, NRᵃS(O)₂NRᵃRᵃ, S(O)Rᵃ, S(O)NRᵃRᵃ, S(O)₂Rᵃ y S(O)₂NRᵃRᵃ, en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroarilo de 5 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄ y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ de R¹ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Rᵇ; cada sustituyente Rᵇ se selecciona, de modo independiente, halo, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroaril de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, CN, OH, NH₂, NO₂, NHORᶜ, ORᶜ, SRᶜ, C(O)Rᶜ, C(O)NRᶜRᶜ, C(O)ORᶜ, OC(O)Rᶜ, OC(O)NRᶜRᶜ, C(=NRᶜ)NRᶜRᶜ, NRᶜC(=NRᶜ)NRᶜRᶜ, NHRᶜ, NRᶜRᶜ, NRᶜC(O)Rᶜ, NRᶜC(O)ORᶜ, NRᶜC(O)NRᶜRᶜ, NRᶜS(O)Rᶜ, NRᶜS(O)₂Rᶜ, NRᶜS(O)₂NRᶜRᶜ, S(O)Rᶜ, S(O)NRᶜRᶜ, S(O)₂Rᶜ y S(O)₂NRᶜRᶜ; en donde el alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄ arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroaril de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ de Rᵇ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 - 3 sustituyentes Rᵈ seleccionados de modo independiente; o dos sustituyentes Rᵇ adyacentes en el arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros o anillo heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros de R¹, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo fenilo fusionado, un anillo heterocicloalquilo fusionado de 5 ó 6 miembros, un anillo heteroarilo fusionado de 5 ó 6 miembros o un anillo cicloalquilo C₅₋₆ fusionado, en donde el anillo heterocicloalquilo fusionado de 5 ó 6 miembros y anillo heteroarilo fusionado de 5 ó 6 miembros tienen cada uno 1 - 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S y, en donde el anillo fenilo fusionado, anillo heterocicloalquilo fusionado de 5 ó 6 miembros, anillo heteroarilo fusionado de 5 ó 6 miembros y cicloalquilo C₅₋₆ fusionado están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes Rʳ seleccionados de modo independiente; cada Rᵃ se selecciona, de modo independiente, H, CN, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroaril de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroaril de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ de Rᵃ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rᵈ; cada Rᵈ se selecciona, de modo independiente, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halo, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, CN, NH₂, NHORᵉ, ORᵉ, SRᵉ, C(O)Rᵉ, C(O)NRᵉRᵉ, C(O)ORᵉ, OC(O)Rᵉ, OC(O)NRᵉRᵉ, NHRᵉ, NRᵉRᵉ, NRᵉC(O)Rᵉ, NRᵉC(O)NRᵉRᵉ, NRᵉC(O)ORᵉ, C(=NRᵉ)NRᵉRᵉ, NRᵉC(=NRᵉ)NRᵉRᵉ, S(O)Rᵉ, S(O)NRᵉRᵉ, S(O)₂Rᵉ, NRᵉS(O)₂Rᵉ, NRᵉS(O)₂NRᵉRᵉ y S(O)₂NRᵉRᵉ, en donde el alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₀ y heterocicloalquilo 4 - 10 miembros de Rᵈ están cada uno opcionalmente sustituidos también con 1 - 3 sustituyentes Rʳ seleccionados de modo independiente; cada Rᶜ se selecciona, de modo independiente, H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroaril de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroaril de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ de Rᶜ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rᶠ seleccionados de modo independiente de alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroaril de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, (heterocicloalquil de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, halo, CN, NHORᵍ, ORᵍ, SRᵍ, C(O)Rᵍ, C(O)NRᵍRᵍ, C(O)ORᵍ, OC(O)Rᵍ, OC(O)NRᵍRᵍ, NHRᵍ, NRᵍRᵍ, NRᵍC(O)Rᵍ, NRᵍC(O)NRᵍRᵍ, NRᵍC(O)ORᵍ, C(=NRᵍ)NRᵍRᵍ, NRᵍC(=NRᵍ)NRᵍRᵍ, S(O)Rᵍ, S(O)NRᵍRᵍ, S(O)₂Rᵍ, NRᵍS(O)gRᵍ, NRᵍS(O)₂NRᵍRᵍ y S(O)₂NRᵍRᵍ; en donde el alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroaril de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ de Rᶠ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rⁿ seleccionados de modo independiente de alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halo, CN, Rᵒ, NHORᵒ, ORᵒ, SRᵒ, C(O)Rᵒ, C(O)NRᵒRᵒ, C(O)ORᵒ, OC(O)Rᵒ, OC(O)NRᵒRᵒ, NHRᵒ, NRᵒRᵒ, NRᵒC(O)Rᵒ, NRᵒC(O)NRᵒRᵒ, NRᵒC(O)ORᵒ, C(=NRᵒ)NRᵒRᵒ, NRᵒC(=NRᵒ)NRᵒRᵒ, S(O)Rᵒ, S(O)NRᵒRᵒ, S(O)₂Rᵒ, NRᵒS(O)₂Rᵒ, NRᵒS(O)₂NRᵒRᵒ y S(O)₂NRᵒRᵒ; cada Rᵍ se selecciona, de modo independiente, H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroaril de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroaril de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ de Rᵍ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 - 3 sustituyentes Rᵖ seleccionados de modo independiente; o dos sustituyentes Rᵃ cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rʰ seleccionados, de modo independiente, de alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, halo, CN, ORⁱ, SRⁱ, NHORⁱ, C(O)Rⁱ, C(O)NRⁱRⁱ, C(O)ORⁱ, OC(O)Rⁱ, OC(O)NRⁱRⁱ, NHRⁱ, NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)Rⁱ, NRⁱC(O)NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)ORⁱ, C(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, S(O)Rⁱ, S(O)NRⁱRⁱ, S(O)₂Rⁱ, NRⁱS(O)₂Rⁱ, NRⁱS(O)₂NRⁱRⁱ y S(O)₂NRⁱRⁱ, en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 6 miembros de Rʰ están cada uno opcionalmente sustituidos también con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rʲ seleccionados, de modo independiente, de cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, halo, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, CN, NHORᵏ, ORᵏ, SRᵏ, C(O)Rᵏ, C(O)NRᵏRᵏ, C(O)ORᵏ, OC(O)Rᵏ, OC(O)NRᵏRᵏ, NHRᵏ, NRᵏRᵏ, NRᵏC(O)Rᵏ, NRᵏC(O)NRᵏRᵏ, NRᵏC(O)ORᵏ, C(=NRᵏ)NRᵏRᵏ, NRᵏC(=NRᵏ)NRᵏRᵏ, S(O)Rᵏ, S(O)NRᵏRᵏ, S(O)₂Rᵏ, NRᵏS(O)₂Rᵏ, NRᵏS(O)₂NRᵏRᵏ y S(O)₂NRᵏRᵏ; o dos grupos Rʰ unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C₃₋₆ o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; o dos sustituyentes Rᶜ cualesquiera, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rʰ seleccionados de modo independiente; o dos sustituyentes Rᵉ cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rʰ seleccionados de modo independiente; o dos sustituyentes Rᵍ cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rʰ seleccionados de modo independiente; o dos sustituyentes Rⁱ cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo do 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rʰ seleccionados de modo independiente; o dos sustituyentes Rᵏ cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rʰ seleccionados de modo independiente; o dos sustituyentes Rᵒ cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rʰ seleccionados de modo independiente; y cada Rᵉ, Rⁱ, Rᵏ, Rᵒ o Rᵖ se selecciona, de modo independiente, H, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄ y alquinilo C₂₋₄, en donde el alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alquenilo C₂₋₄ y alquinilo C₂₋₄ de Rᵉ, Rⁱ, Rᵏ, Rᵒ o Rᵖ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 Rʳ sustituyentes; cada Rʳ se selecciona, de modo independiente, OH, CN, amino, halo, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, alquil C₁₋₄-tio, cicloalquilo C₃₋₆, NHR⁹, NR⁹R⁹ y haloalcoxi C₁₋₄, en donde el alquilo C₁₋₄ de Rʳ está opcionalmente sustituido con OH, CN, NH₂, alcoxi C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₀ y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, en donde cada R⁹ es, de modo independiente, H o alquilo C₁₋₆; R² es H, OH, ORᵃ, NHRᵃ o NRᵃRᵃ; R³ es H, halo o CN; cada R⁴ se selecciona, de modo independiente, H, halo, CN, OH, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₂, haloalcoxi C₁₋₂, etenilo, alquinilo C₂₋₄ y ciclopropilo, en donde el alquilo C₁₋₄ y alcoxi C₁₋₄ están cada uno opcionalmente sustituidos con CN o CH₃O-; cada R⁵ se selecciona, de modo independiente, H, halo, CN, OH, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₂, haloalcoxi C₁₋₂, etenilo, alquinilo C₂₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde el alquilo C₁₋₄ y alcoxi C₁₋₄ están cada uno opcionalmente sustituidos con CN o CH₃O-; cada R⁶ se selecciona, de modo independiente, H, halo, CN, OH, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₂, haloalcoxi C₁₋₂, etenilo, alquinilo C₂₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde el alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 ó 6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con OH, CN o CH₃O-; o dos sustituyentes R⁶ cualesquiera unidos al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman cicloalquilo C₃₋₁₀ o un heterocicloalquilo de 4, 5 ó 6 miembros, en donde el cicloalquilo C₃₋₁₀ y heterocicloalquilo de 4, 5 ó 6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 - 3 sustituyentes Rᵖ seleccionados de modo independiente; R⁸ es H, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquil C₃₋₆-alquilo C₁₋₄, en donde el alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆ y cicloalquil C₃₋₆-alquilo C₁₋₄ están cada uno opcionalmente sustituidos con OH, CN o CH₃O-; X es N o CR⁷, en donde R⁷ es H, halo, NH₂, alcoxi C₁₋₄, alquil C₁₋₄-NH- o (alquil C₁₋₄)₂N-; el subíndice m es un número entero de 1 ó 2; el subíndice n es un número entero de 1, 2 ó 3; y el subíndice p es un número entero de 1, 2 ó 3.