Patent AR-059074-A1 (AR)
Title: 4-fenilpiperidinas sustituidas y una composicion farmaceutica
Filed: 2007-01-18
Abstract: La solicitud se refiere a 4-fenilpiperidinas sustituidas y una composicion farmacéutica en base al compuesto. Estos compuestos son utiles como medicinas, en especial como inhibidores de renina. usanse en enfermedades cardiovasculares (hipertension), insuficiencia cardíaca y renal. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula general (1) donde (A) R1 es heterociclilo sustituido con oxo u oxido o como se indica en (B) o (C), en particular azepanilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, 4H-benzo[1,4]oxazinilo, benzooxazolilo, 4H-benzo[1,4ltiazinilo, quinolinilo, 2H-cromenilo, dihidro-benzo[e][1,4]diazepinilo, dihidrobenzofuranilo, 3,4- dihidro-2H-benzo[1,4joxazinilo, dihidro-3H-benzo[1,4joxazinilo, dihidrobenzo[d][1,3]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, dihidro-2H-1gamma6-benzo[1,4]tiazinilo, dihidro-1H-quinazolinilo, 1a,7b-dihidro-1Hciclopropa[c]cromenilo, dihidroimidazolilo, 1,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidroindolilo, dihidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, indazolilo, indolilo, 3H-isobenzofuranilo, [1,5]naftiridilo, oxazolilo, ftalazinilo, piperidinilo, pirazolilo, 1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, piridilo, 1H-pirrolizinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, pirrolilo, tetrahidrobenzo[e][1,4}diazepinilo, 3H-tieno[2,3-d]pirimidinilo, tetrahidro-quinoxalinilo, 1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromenilo, tetrahidropiranilo o triazinilo; o (B) R1 es arilo que está sustituido con 1-4-acetamidinil-alquilo C1-8, acil- alcoxi C1-8- alquilo C1-8, (N-acil)-alcoxi C1-8-alquil C1-8-amino, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C18-alquilo C1-8, (N-alcoxi C1-8)-alquil C1-8-aminocarbonil-alcoxi C1-8, (N-alcoxi C1-8)- alquil C1- 8-aminocarbonil-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquil C1-8-carbamoilo, alcoxi C1-8-alquil C1-8carbonilo, alcoxi C1-8-alquil C1-8-carbonilamino, 1-alcoxi C1-8-alquil C1-8-imidazol-2-ilo, 2-alcoxi C1-8-alquil C1-8-4-oxoimidazol-1-ilo, 1-alcoxi C1- 8-alquil C1-8-tetrazol-5-ilo, 5-alcoxi C1-8-alquil C1-8-tetrazol-1-ilo, 6-alcoxi-aminocarbonil-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-aminocarbonil-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-carbonilo, alcoxi C1-8-carbonil-alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-carbonil-alquilo C1-8, alcoxi C1- 8- carbonilamino-alcoxi C1-8, alcoxi C1-.8-carbonilamino-alquilo C1-8, alquilo C1-8, (N-alquil C1-8)-alcoxi C1-8-alquil C1-8-carbamoílo, (N-alquil C1-8)-alcoxi C1-8-alquil C1-8-carbonilamino, (N-alquil C1-8)-alcoxi C1-8-carbonilamino, (N-alquil C1-8)- alquil C=-8-carbonilamino-alcoxi C1-8, (N-alquil C1-8)-alquil C0-8-carbonilamino-alquilo C1-8, (N-alquil C1-8)-alquil C1-8-sulfonilamino-alcoxi C1-8, (N-alquil C1-8)-alquil C1-8-sulfonilamino-alquilo C1-8, alquil C1-8-amidinilo, alquil C18- aminocarbonil-aIcoxi C1-8, di-alquil C1-8-aminocarbonil-alcoxi C1-8, alquil C1-8-aminocarbonil-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alquil C1-8-aminocarbonil-alquilo C1-8, alquil C1-8-aminocarbonilamino-alcoxi C1-8, alquil C1-8-aminocarbonilamino-alquilo C1-8, di-alquil C1-8-aminocarbonil-alquilo C1-8, alquil C1-8-amino-alcoxi C2-8, di-alquil C1-8-amino-alcoxi C2-8, alquil C1-8-amino-alquilo C1-8, di-alquil C1-8-amino-alquilo C1-8, alquil C1-8-carbamoíIo, di-alquil C1-8-carbamoílo, alquil C0-8- carbonilamino-alcoxi C1-8, alquil C0-8-carbonilamino, alquil C0-8-carbonilamino-alquilo C1-8, alquil C1-8-carboniloxi-alcoxi C1-8, alquil C1-8-carboniloxi-alquilo C1-8, alquil C1-8-sulfonilo, alquil C1-8-sulfonil-alcoxi C1-8, alquil C1-8-sulfonil- alquilo C1-8, alquil C1-8-sulfonilamino-alcoxi C1-8, alquil C1-8-sulfonilamino-alquilo C1-8, carbamoílo, carbamoil-alcoxi C1-8, carbamoil-alquilo C1-8, carboxi-alcoxi C1-8, carboxi-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, carboxi-alquilo C1-8, ciano, ciano-alcoxi C1-8, ciano-alquilo C1-8, cicloalquil C3-8-alcoxi C1-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-8, cicloalquil C3-8-carbonilamino-alcoxi C1-8, cicloalquil C3-8-carbonilamino-alquilo C1-8, O,N-dimetilhidroxilamino-alquilo C1-8, halogeno, hidroxi-alcoxi C1-8- alcoxi C1-8, hidroxi-alcoxi C1-8-alquilo C1-8, hidroxi-alquilo C1-8, (N-hidroxi)-alquil C1-8-aminocarbonil-alcoxi C1-8, (N-hidroxi)-alquil C1-8-aminocarbonil-alquiloC1-8, (N-hidroxi)aminocarbonil-alcoxiC1-8, (N-hidroxi)aminocarbonil-alquiloC1-8, 2- oxooxazolidinil-alcoxi C1-8, 2- oxooxazolidinil-alquilo C1-8, O-metiloximil-alquiloC1-8, polihalo-alcoxi C1-8 o polihalo-alquilo C1-8, o (C) R1 es arilo que está sustituido con 3-acetamidometilpirrolidinilo, 3-alcoxi C1-8-alquil C1-8- pirrolidinilo, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, dioxolanilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, imidazolil-alcoxi, imidazolilalquilo, 2-metilimidazolilalcoxi, 2-metilimidazolilalquilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcoxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcoxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalquilo, 4- metilpiperazinilo, 5- metiltetrazol-1-ilalcoxi, 5-metiltetrazol-1-ilalquilo, morfolinilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcoxi, [1,2,4]- oxadiazol-5-ilalquilo, oxazol-4-ilalcoxi, oxazol-4-ilalquilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2- oxoimidazolidinilo, 2- oxopirrolidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 2-oxopirrolidinilalcoxi, 2-oxopirrolidinilalquilo, 2-oxotetrahidropirimidinilo, 4-oxotiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, [1,2,4]-triazo-1-il-alcoxi, [1,2,4]-triazol-4- ilalcoxi, [1,2,4]-triazol-1-ilalquilo, [1,2,4]-triazol-4-ilalquilo, tetrazol-1-ilalcoxi, tetrazol-2-ilalcoxi, tetrazol-5-ilalcoxi, tetrazol-1 -ilalquilo, tetrazol-2-ilalquilo, tetrazol-5-ilalquilo, tiazol-4-ilalcoxi, tiazol-4- ilalquilo o tiomorfolinilo; o (D) R1 es arilo cuando X es -O-CHR6-CO-NR4-R1 u -O-CHR6-CO-NR4-Z, donde Z es Alk-R1 donde Alk es alquilenoC1-8; o (E) R1 es arilo cuando X es -O-Z, donde Z es Alk-NR4-R1 o X es -Z, donde Z es - Alk-NR4-R1, dondeAlkesalquilenoC1-8; R2 a) está ausente cuando W es ciano; o b) es alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8- cicloalquil C3-8-alquilo C1-8, alquil C1-8-sulfanil-alquilo C1-8, alquil C1-8-sulfonil- alquilo C1-8 cuando W es -O- o -S-; R3 a) es alcoxi C1-8 sustituido con halogeno y/o hidroxi, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8 sustituido con halogeno y/o hidroxi, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8 ramificado, amino-alcoxi C1-8 N-mono- o N,N-di-alquilado C1-8, alcoxi C1-8-alquil C1-8-amino-alcoxi C1-8 opcionalmente N-alquilado C1-8, amino-alquil C0-8-carbonil-alcoxi C1-8 opcionalmente N-mono- o N,N-di-alquilado C1-8, hidroxi-alquil C0-8-carbonil-alcoxi C0-8, alcoxi C1-8-alquil C0-8-carbonil-alcoxi C0-8, alquil C1-8-carbonilamino-alcoxi C1-8, ciano-alcoxi C1-8, cicloalquil C3-8-alcoxi C0-8 sustituido, heterociclil-alcoxi C0-8, heterociclil-alquil C0-8-amino-alquilC0-8-carbonil-alcoxiC0-8 opcionalmente N-alquilado C1-8, alquil C18-sulfonil-alcoxi C1- 8, alquinil C2-8-oxi, heterociclil- alquinil C2-8-oxi, amino-alquinil C2-8-oxi opcionalmente N-mono- o N,N-di-alquilado C1-8, aminocarbonil-alquinil C2-8-oxi N-mono- o N,N-di-alquilado C1-8, heterociclilcarbonil-alcoxi C0-8, amino-alquilo C1-8 opcionalmente N-mono- o N,N-di-alquilado C1-8, alcoxi C1-8-alquil C1-8-amino-alquilo C1-8 opcionalmente N-alquilado C1-8, amino-alquil C0-8-carbonil-alquilo C0-8 opcionalmente N-mono- o N,N-di-alquilado C1-8 y opcionalmente sustituido con hidroxi, heterociclil-alquil C0-8amino-alquil C0-8- carbonil-alquilo C0-8 opcionalmente N-alquilado C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con halogeno o hidroxi, hidroxi-alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con halogeno o hidroxi, hidroxi- alquil C1-8-amino-alquilo C1-8 opcionalmente N-alquilado C1-8, heterociclilcarbonil-alquilo C0-8, heterociclilcarbonil-alquil C0-8-amino-alquilo C1-8, heterociclil-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-carbonilamino-alquilo C1-8, heterociclil-alquil C0-8- carbonilamino-alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con halogeno, cicloalquil C3-8-alquil C0-8-carbonilamino-alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con halogeno o alquil C1-8-carbonilamino- alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con halogeno; o adicionalmente b) es hidroxi, alcoxi no sustituido, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8 no ramificado no sustituido o cicloalquil C3-8-alcoxi C0-8 no sustituido si -W-R2 no es alcoxi C1-8; R4 es acilo, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alquilo C1-8, aril-alquilo C1-8, cicloalquil C3-8- alquilo C0-8 o hidrogeno; R5 es alcoxi C1-8-carbonil-alquilo C1-8, alquilo C1-8, carboxi-alquilo C1-8 o H; R6 es acilo, alquenilo C2-8, alquilo C1-8, aril-alquilo C1-8 o hidrogeno; X es Z, -O-Z o -S-Z, donde el enlace que se origina a partir de un átomo de oxigeno o de azufre conduce a un átomo de C saturado del grupo Z, o es un grupo -CHR6-Z, -CHOR4-Z, -O-CO-Z, -O-CO-R1, -CO-Z, -C=NOR5-Z, -O-CHR6-Z, -O-CHR6-CO-NR4-Z, -O-CHR6-CO-NR4-R1 u -O-CHR6-R1; W es -O-, - S- o ciano; Z es Alk-C1-8-R1, alquenilen C2-8-R1, Alk-R1 sustituido con hidroxi, -O-R1, -S-R1, -O-Alk-R1, -S-Alk-R1, -Alk-O-R1, -Alk-S-R1 o -Alk-NR4-R1, donde Alk es alquileno C1-8; y donde (a) X es -CH-R6-Z si Z es -O-R1 o -S-R1; (b) X es - CH-R6-Z si Z es -O-Alk-R1 o -S-Alk-R1; y (c) Z es alquenilen C2-8-R1, -Alk-O-R1, -Alk-S-R1 o -Alk-NR4-R1 si X es Z; y una de sus sales, con preferencia una de sus sales farmacéuticamente aceptables.