Patent KR-20020067050-A (KR)
IPC: A61P3/00
Filed: 2000-12-15
Abstract: 본 발명은 염증성, 자기면역 및 호흡기 질환의 치료에 유용한 VLA-4 억제제이고 하기 화학식 1.0.0의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 기타 전구약물 유도체를 포함하는, 비펩티드계 화합물의 종에 관한 것이다. 
     화학식 1.0.0 
     
       
     
     상기 식에서, 
     A는 (C 1 -C 6 )알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴[이들 라디칼은 본원 명세서의 정의와 동일하며, 상기 라디칼 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하기 정의되는 R 9 와 동일한 0개 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다]이거나 A 1 -NHC(=O)NH-A 2 -, A 1 -NHC(=O)O-A 2 -, A 1 -OC(=O)NH-A 2 -, A 1 -NHSO 2 NH-A 2 -, A 1 -NHC(=O)-A 2 -, A 1 -C(=O)NH-A 2 -, A 1 -NHSO 2 -A 2 -, A 1 -SO 2 NH-A 2 -, A 1 -(CH 2 ) r -A 2 -, A 1 -CH(R 1 )-O-A 2 -, A 1 -(CH 2 ) r O-A 2 -, A 1 -O(CH 2 ) r -A 2 -, A 1 -(CH 2 ) r NH-A 2 -, A 1 -NH(CH 2 ) r -A 2 -, 및 A 1 -(CH 2 ) r S(=O) q -A 2 -(여기서, A 1 및 A 2 는 각각 독립적으로 수소, 아릴, (C 1 -C 6 )알킬, (C 2 -C 6 )알케닐, (C 2 -C 6 )알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 상기 아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 하기 정의되는 R 9 와 동일한 0개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)의 라디칼로 구성된 그룹으로부터 선택된 성분이고; 
     B는 하기 부분 화학식 1.1.0 내지 1.1.23의 잔기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 성분이고; 
     E는 단일 결합; -O-; -NR 10 -, -CH=CH-, -C≡C-; -S(=O) q -; -CR 11 R 12 NR 10 -; 또는 -CR 11 R 12 -이고; 
     X는 -O-; -C(=O)-; -S(=O) q -; 또는 -NR 10 -이고; 
     X 1 , X 2 및 X 3 은 각각 독립적으로 CH; CR 9 ; 및 N으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 
     Y는 단일 결합; -C(=O)-; -C(=S)-; 또는 -S(=O) 2 -이고; 
     k는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고; 
     m은 0 및 1로부터 독립적으로 선택된 정수이고; 
     n은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고; 
     p는 독립적으로 0 또는 1의 정수이며 B가 부분 화학식 1.1.0 내지 1.1.11의 잔기로서 선택되는 경우 1로 선택되어야 하고; 
     q는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고; 
     r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고; 
     R 1 은 0개 또는 1개의 F로 치환된 (C 1 -C 3 )알킬; CF 3 ; OCF 3 ; 또는 시아노이고; 
     R 2 및 R 3 은 각각 독립적으로 수소; 하기 정의되는 R 13 과 동일한 0개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 (C 1 -C 6 )알킬, 하기 정의되는 R 13 과 동일한 0개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 (C 2 -C 6 )알케닐, 하기 정의되는 R 13 과 동일한 0개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 (C 3 -C 14 ) 카보사이클릭 고리 시스템, 하기 정의되는 R 13 과 동일한 0개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고 본원 명세서에서 정의된 바와 동일한 헤테로사이클릴 고리, 하기 정의되는 R 13 과 동일한 0개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 (C 1 -C 6 )알킬-OR 5 , 0개 내지 3개의 R 13 으로 치환된 (C 1 -C 6 )알킬-SR 5 , 하기 정의되는 R 13 과 동일한 0개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 (C 1 -C 6 )알킬-SO 2 R 5 , 0개 내지 3개의 R 13 으로 치환되고 본원 명세서에서 정의된 바와 동일한 헤테로아릴 고리, 및 하기 정의되는 R 13 과 동일한 0개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고 본원 명세서에서 정의된 바와 동일한 아릴 고리로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 
     단, R 2 및 R 3 은 각각 위에서 정의된 바와 동일하거나; 이들이 함께 하기 정의되는 고리를 형성하거나; 이중 하나가 R 4 와 함께 하기 정의하는 기를 형성하고 이 경우 다른 하나는 수소 또는 메틸이고; 
     R 2 및 R 3 은 함께 하기 정의되는 R 13 과 동일한 0개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나; 
     R 2 또는 R 3 은 R 4 , 및 이들이 각각 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께 하기 정의되는 R 13 과 동일한 0개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고 본원 명세서에 정의된 바와 동일한 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기를 형성하고; 
     R 4 는 수소; 또는 하기 정의된 바와 동일한 치환체 R 13 에 의해 선택적으로 치환된 (C 1 -C 6 )알킬이거나, R 4 는 R 2 또는 R 3 과 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 
     R 5 및 R 6 은 독립적으로 수소; 또는 (C 1 -C 6 )알킬; (C 2 -C 6 )알케닐; (C 2 -C 6 )알키닐; CF 3 ; 아릴; 사이클로알킬; 헤테로아릴; 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하기 정의되는 R 13 과 동일한 0개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고; 
     R 7 은 (C 1 -C 6 )알킬; (CH 2 ) k OR 5 ; (CH 2 ) k C(=O)R 5 ; (CH 2 ) k C(=O)NR 6 R 5 ; (CH 2 ) k NR 6 C(=O)R 5 ; (CH 2 ) k NR 6 C(=O)OR 5 ; (CH 2 ) k NR 6 SO 2 R 5 ; (CH 2 ) k NR 6 R 5 ; F; CF 3 ; OCF 3 ; 하기 정의되는 R 9 와 동일한 0개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 아릴; 하기 정의되는 R 9 와 동일한 0개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 헤테로사이클릭; 하기 정의되는 R 9 와 동일한 0개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 헤테로아릴; 또는 하기 정의되는 R 9 와 동일한 0개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 사이클로알킬이거나; R 7 은 R 8 과 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나; R 7 은 R 11 과 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있고; 
     R 8 은 수소; F; CN; (C 1 -C 6 )알킬 또는 (C 1 -C 6 )알콕시이고; 
     R 9 는 수소; (C 1 -C 6 )알킬; (C 1 -C 6 )알콕시; (C 3 -C 6 )사이클로알킬; (C 3 -C 6 )사이클로알콕시; 시아노; (CH 2 ) k OH; C(=O)R 5 ; (CH 2 ) k C(O)NR 5 R 6 ; (CH 2 ) k NR 6 SO 2 R 5 ; CF 3 ; OCF 3 ; SO 2 NR 5 R 6 ; 또는 (CH 2 ) m C(=O)OR 5 이고; R 9 가 포화 탄소원자에 결합하는 경우 R 9 는 =O 또는 =S일 수 있고; R 9 가 황 원자에 결합하는 경우 R 9 는 =O일 수 있고; 
     R 10 은 수소; C(=O)R 5 ; C(=O)OR 5 ; (C 1 -C 6 )알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴; 사이클로알킬; 또는 SO 2 R 5 이고; 
     R 11 및 R 12 는 독립적으로 -H; (C 1 -C 6 )알킬; -OH; -CN; (C 1 -C 6 )알콕시; NR 6 C(=O)R 5 ; NR 6 SO 2 R 5 ; NR 6 R 5 ; CF 3 ; F; 아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴; 사이클로알킬; 또는 사이클로알콕시이거나; R 11 은 R 12 와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 
     R 13 은 할로겐; CF 3 ; (C 1 -C 6 )알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 하이드록시; 시아노; (C 1 -C 6 )알콕시; (C 3 -C 6 )사이클로알킬; (C 3 -C 6 )사이클로알콕시; (C 2 -C 6 )알키닐; (C 2 -C 6 )알케닐; -NR 6 R 5 ; -C(=O)NR 5 R 6 ; SO 2 R 5 ; C(=O)R 5 ; NR 5 SO 2 R 6 ; NR 5 C(=O)R 6 ; C(=O)NR 5 SO 2 R 6 ; NR 5 C(=O)OR 6 ; 및 SO 2 NR 6 R 5 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 
     화학식 1.1.0 
     
       
     
     화학식 1.1.1 
     
       
     
     화학식 1.1.2 
     
       
     
     화학식 1.1.3 
     
       
     
     화학식 1.1.4 
     
       
     
     화학식 1.1.5 
     
       
     
     화학식 1.1.6 
     
       
     
     화학식 1.1.7 
     
       
     
     화학식 1.1.8 
     
       
     
     화학식 1.1.9 
     
       
     
     화학식 1.1.10 
     
       
     
     화학식 1.1.11 
     
       
     
     화학식 1.1.12 
     
       
     
     화학식 1.1.13 
     
       
     
     화학식 1.1.14 
     
       
     
     화학식 1.1.15 
     
       
     
     화학식 1.1.16 
     
       
     
     화학식 1.1.17 
     
       
     
     화학식 1.1.18 
     
       
     
     화학식 1.1.19 
     
       
     
     화학식 1.1.20 
     
       
     
     화학식 1.1.21 
     
       
     
     화학식 1.1.22 
     
       
     
     화학식 1.1.23 
     
       
     
     상기 식에서, 
     "*"의 표시는 각각의 부분 화학식 1.1.0 내지 1.1.23의 잔기가 화학식 1.0.0의 잔기 "CR 2 R 3 "에 결합하는 지점을 나타내고, 
     "→" 의 표시는 각각의 부분 화학식 1.1.0 내지 1.1.23의 잔기가 화학식 1.0.0의 잔기 "E"에 결합하는 지점을 나타내고, 
     각각의 부분 화학식 1.1.0 내지 1.1.23의 잔기는 부분 화학식 1.1.10, 1.1.17 및 1.1.23의 잔기를 제외하고는 선택적으로 R 9 로 치환될 수 있다.