Patent ES-2660151-T3 (ES)
Title: Molécula de unión a antígeno multiespecífica que tiene función alternativa a la función del factor VIII de coagulación sanguínea
Inventor: IGAWA TOMOYUKI
IPC: A61P7/04
Filed: 2011-11-17
Granted: 2018-03-21
Abstract: Un anticuerpo multiespecífico que sustituye de manera funcional al factor VIII de coagulación sanguínea, que comprende un primer polipéptido que comprende un primer sitio de unión a antígeno que reconoce el factor IX de coagulación sanguínea y/o el factor IX activado de coagulación sanguínea y un tercer polipéptido que comprende un tercer sitio de unión a antígeno que reconoce el factor IX de coagulación sanguínea y/o el factor IX activado de coagulación sanguínea, así como un segundo polipéptido que comprende un segundo sitio de unión a antígeno que reconoce al factor X de coagulación sanguínea y un cuarto polipéptido que comprende un cuarto sitio de unión a antígeno que reconoce al factor X de coagulación sanguínea, en el que el primer polipéptido y el tercer polipéptido comprenden cada uno un sitio de unión a antígeno de una cadena H o una cadena L de un anticuerpo frente al factor IX de coagulación sanguínea o el factor IX activado de coagulación sanguínea, respectivamente; y el segundo polipéptido y el cuarto polipéptido comprende cada uno un sitio de unión a antígeno de una cadena H o de una cadena L de un anticuerpo frente al factor X de coagulación sanguínea, respectivamente, en el que (a) el sitio de unión a antígeno del primer polipéptido comprende un sitio de unión a antígeno que comprende las CDR de cadena H que consisten en una cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas de los siguientes (a1) a (a11) y el sitio de unión a antígeno del segundo polipéptido comprende un sitio de unión a antígeno que comprende las CDR de la cadena H que consisten en una cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas de los siguientes (b1) a (b11): (a1) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 75, 76 y 77 (CDR de la cadena H de Q1), respectivamente; (a2) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 78, 79 y 80 (CDR de la cadena H de Q31), respectivamente; (a3) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 81, 82 y 83 (CDR de la cadena H de Q64), respectivamente; (a4) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 84, 85 y 86 (CDR de la cadena H de Q85), respectivamente; (a5) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 87, 88 y 89 (CDR de la cadena H de Q153), respectivamente; (a6) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 90, 91 y 92 (CDR de la cadena H de Q354), respectivamente; (a7) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 93, 94 y 95 (CDR de la cadena H de Q360), respectivamente; (a8) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 96, 97 y 98 (CDR de la cadena H de Q405), respectivamente; (a9) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 99, 100 y 101 (CDR de la cadena H de Q458), respectivamente; (a10) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 102, 103 y 104 (CDR de la cadena H de Q460), respectivamente; (a11) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 105, 106 y 107 (CDR de la cadena H de Q499), respectivamente; (b1) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 108, 109 y 110 (CDR de la cadena H de J232), respectivamente; (b2) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 111, 112 y 113 (CDR de la cadena H de J259), respectivamente; (b3) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 114, 115 y 116 (CDR de la cadena H de J268), respectivamente; (b4) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 117, 118 y 119 (CDR de la cadena H de J300), respectivamente; (b5) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 120, 121 y 122 (CDR de la cadena H de J321), respectivamente; (b6) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 123, 124 y 125 (CDR de la cadena H de J326), respectivamente; (b7) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 126, 127 y 128 (CDR de la cadena H de J327), respectivamente; (b8) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 129, 130 y 131 (CDR de la cadena H de J339), respectivamente; (b9) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 132, 133 y 134 (CDR de la cadena H de J344), respectivamente; (b10) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 135, 136 y 137 (CDR de la cadena H de J346), respectivamente; y (b11) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 174, 175 y 176 (CDR de la cadena H de J142), respectivamente; o (b) el sitio de unión a antígeno del primer polipéptido comprende un sitio de unión a antígeno que comprende una Un anticuerpo multiespecífico que sustituye de manera funcional al factor VIII de coagulación sanguínea, que comprende un primer polipéptido que comprende un primer sitio de unión a antígeno que reconoce el factor IX de coagulación sanguínea y/o el factor IX activado de coagulación sanguínea y un tercer polipéptido que comprende un tercer sitio de unión a antígeno que reconoce el factor IX de coagulación sanguínea y/o el factor IX activado de coagulación sanguínea, así como un segundo polipéptido que comprende un segundo sitio de unión a antígeno que reconoce al factor X de coagulación sanguínea y un cuarto polipéptido que comprende un cuarto sitio de unión a antígeno que reconoce al factor X de coagulación sanguínea, en el que el primer polipéptido y el tercer polipéptido comprenden cada uno un sitio de unión a antígeno de una cadena H o una cadena L de un anticuerpo frente al factor IX de coagulación sanguínea o el factor IX activado de coagulación sanguínea, respectivamente; y el segundo polipéptido y el cuarto polipéptido comprende cada uno un sitio de unión a antígeno de una cadena H o de una cadena L de un anticuerpo frente al factor X de coagulación sanguínea, respectivamente, en el que (a) el sitio de unión a antígeno del primer polipéptido comprende un sitio de unión a antígeno que comprende las CDR de cadena H que consisten en una cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas de los siguientes (a1) a (a11) y el sitio de unión a antígeno del segundo polipéptido comprende un sitio de unión a antígeno que comprende las CDR de la cadena H que consisten en una cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas de los siguientes (b1) a (b11): (a1) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 75, 76 y 77 (CDR de la cadena H de Q1), respectivamente; (a2) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 78, 79 y 80 (CDR de la cadena H de Q31), respectivamente; (a3) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 81, 82 y 83 (CDR de la cadena H de Q64), respectivamente; (a4) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 84, 85 y 86 (CDR de la cadena H de Q85), respectivamente; (a5) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 87, 88 y 89 (CDR de la cadena H de Q153), respectivamente; (a6) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 90, 91 y 92 (CDR de la cadena H de Q354), respectivamente; (a7) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 93, 94 y 95 (CDR de la cadena H de Q360), respectivamente; (a8) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 96, 97 y 98 (CDR de la cadena H de Q405), respectivamente; (a9) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 99, 100 y 101 (CDR de la cadena H de Q458), respectivamente; (a10) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 102, 103 y 104 (CDR de la cadena H de Q460), respectivamente; (a11) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 105, 106 y 107 (CDR de la cadena H de Q499), respectivamente; (b1) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 108, 109 y 110 (CDR de la cadena H de J232), respectivamente; (b2) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 111, 112 y 113 (CDR de la cadena H de J259), respectivamente; (b3) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 114, 115 y 116 (CDR de la cadena H de J268), respectivamente; (b4) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 117, 118 y 119 (CDR de la cadena H de J300), respectivamente; (b5) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 120, 121 y 122 (CDR de la cadena H de J321), respectivamente; (b6) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 123, 124 y 125 (CDR de la cadena H de J326), respectivamente; 55 (b7) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 126, 127 y 128 (CDR de la cadena H de J327), respectivamente; (b8) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 129, 130 y 131 (CDR de la cadena H de J339), respectivamente; (b9) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 132, 133 y 134 (CDR de la cadena H de J344), respectivamente; (b10) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 135, 136 y 137 (CDR de la cadena H de J346), respectivamente; y (b11) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 174, 175 y 176 (CDR de la cadena H de J142), respectivamente; o (b) el sitio de unión a antígeno del primer polipéptido comprende un sitio de unión a antígeno que comprende una (c7) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR1, 2 y 3 de una cadena L de las SEQ ID NO: 156, 157 y 158 (CDR de la cadena L de L404), respectivamente; (c8) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR1, 2 y 3 de una cadena L de las SEQ ID NO: 159, 160 y 161 (CDR de la cadena L de L406), respectivamente; (c9) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR1, 2 y 3 de una cadena L de las SEQ ID NO: 137, 138 y 139 (CDR de la cadena L de L408), respectivamente; y (c10) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR1, 2 y 3 de una cadena L de las SEQ ID NO: 177, 178 y 179 (CDR de la cadena L de L180), respectivamente; o (b) los sitios de unión a antígeno incluidos en el tercer polipéptido y en el cuarto polipéptido comprenden un sitio de unión a antígeno que comprende una región variable de la cadena L que consiste en una cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas de los siguientes (c1) a (c 10): (c1) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 56 (región variable de cadena L de L2); (c2) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 57 (región variable de cadena L de L45); (c3) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 58 (región variable de cadena L de L248); (c4) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 59 (región variable de cadena L de L324); (c5) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 60 (región variable de cadena L de L334); (c6) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 61 (región variable de cadena L de L377); (c7) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 62 (región variable de cadena L de L404); (c8) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 63 (región variable de cadena L de L406); (c9) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 64 (región variable de cadena L de L408); y (c10) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 173 (región variable de cadena L de L180), en el que la sustitución de manera funcional del factor VIII de coagulación sanguínea es resultado de una actividad que promueve la generación del factor X activado de coagulación sanguínea (F.Xa) mayor que la actividad de un anticuerpo biespecífico hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ que comprende una cadena H que comprende las SEQ ID NO: 165 y 166 y una cadena L comúnmente compartida que comprende la SEQ ID NO: 167.