Patent AR-098721-A1 (AR)
Title: Inhibidores de biarilo de tirosina quinasa de bruton
IPC: C07D413/14
Filed: 2014-12-11
Abstract: La presente solicitud proporciona compuestos y composiciones de estos que son útiles como inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton y que presentan características deseables para estos. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde: uno de A¹ y A² es C-R⁶ y el otro de A¹ y A² se selecciona C-R⁶ o N; A³ se selecciona C-H o N, y es C-H cuando A¹ o A² es N; Q¹ se selecciona C-R⁷ y N; Q² se selecciona C-R⁷ y N; Q³ se selecciona C-R⁷ y N; en donde como máximo uno de Q¹, Q² y Q³ es N; R¹ se selecciona de -N(R)₂, fenilo, carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a. 7 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno o azufre, carbociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, heterociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, heteroarilo bicíclico de 7 a.10 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, o arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde dicho fenilo, carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, carbociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, heterociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, heteroarilo bicíclico de 7 a 10 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, o arilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituidos con uno o más R¹⁰; R² es H o C₁₋₆ alifático; o R¹ y R², junto con sus átomos intermedios, forman un anillo seleccionado de heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, heterociclilo bicíclico de 7 a 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre o heteroarilo bicíclico de 7 a 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno, en donde dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno o mas R²⁰; R³ se selecciona de H, halógeno, -C(O)N(R)₂, -C(O)OR, -C(O)R y C₁₋₆ alifático, en donde el grupo C₁₋₆ alifático es opcionalmente sustituido con hidroxilo; cada R⁴ se selecciona independientemente de halógeno, -NO₂, -CN, -OR, -SR, -N(R)₂, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -SO₂N(R)₂, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO₂R, -OC(O)N(R)₂ o C₁₋₆ alifático, en donde dicho C₁₋₆ alifático es opcionalmente sustituido con uno o más R⁴⁰; o R³ y R⁴ junto con sus átomos intermedios forman el anillo A fusionado seleccionado de carbociclo monocíclico de 5 a 7 miembros fusionado, heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros fusionado con 1 - 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde dicho anillo A fusionado es opcionalmente sustituido con uno o más R⁴⁰; R⁵ se selecciona de H, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)₂R, -C(O)N(R)₂ o C₁₋₆ alifático, fenilo, carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a, 7 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados de; oxígeno, nitrógeno o azufre, heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, carbociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, heterociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, heteroarilo bicíclico de 7 a.10 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, o arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde dicho C₁₋₆ alifático, fenilo, carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados de; oxígeno, nitrógeno o azufre, heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, carbociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, heterociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, heteroarilo bicíclico de 7 a 10 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, o arilo bicíclico de 8 a 10 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más R⁵⁰; cada R⁶ y R⁷ se selecciona independiente de H, halógeno, -NO₂, -CN, -OR, -SR, -N(R)₂, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -SO₂N(R)₂, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO₂R, -OC(O)N(R)₂ o C₁₋₆ alifático; cada R es independientemente hidrógeno o C₁₋₆ alifático, fenilo, anillo carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, o heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde dicho C₁₋₆ alifático, fenilo, anillo carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre o heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, son opcionalmente sustituidos con uno o más R⁵⁰; o dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman juntos con los átomos intermedios para formar un anillo seleccionado de heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno o más R⁵⁰; cada R¹⁰ se selecciona independientemente de halógeno, -OR¹⁰ᵃ, C₁₋₆ alifático, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde dicho C₁₋₆ alifático, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, son opcionalmente sustituidos con uno o más R¹⁵; cada R¹⁵ se selecciona independientemente de halógeno y -OR¹⁵ᵃ; R¹⁰ᵃ es alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con halógeno; R¹⁵ᵃ es alquilo C₁₋₆; cada R²⁰ se selecciona independientemente de halógeno, C₁₋₆ alifático, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde dicho C₁₋₆ alifático, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, son opcionalmente sustituidos con uno o más R¹⁵; cada R⁴⁰ se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C₁₋₆ heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados de carbono, nitrógeno o azufre, -C(O)H, -N(R⁴⁰ᵃ)₂, -N(R⁴⁰ᵃ)C(O)(R⁴⁰ᵇ), -N(R⁴⁰ᵃ)C(O)₂(R⁴⁰ᵃ), -OR⁴⁰ᵃ, -SR⁴⁰ᵃ y -C(O)₂R⁴⁰ᵃ, en donde dicho grupo alquilo C₁₋₆ es opcionalmente sustituido con halógeno o -OR⁴⁰ᵃ; cada R⁴⁰ᵃ se selecciona independientemente de H- y alquilo C₁₋₆; o dos grupos R⁴⁰ᵃ en el mismo nitrógeno se toman juntos con los átomos intermedios para formar un anillo seleccionado de heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada R⁴⁰ᵇ se selecciona independientemente de alquenilo C₂₋₆ y heterociclilo de 5 ó 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde dicho heterociclilo de 5 ó 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, es opcionalmente sustituido con uno o más R⁴⁵; R⁴⁵ es alquilo C₁₋₆; cada R⁵⁰ se selecciona independientemente C₁₋₆ alifático, -OR⁵⁰ᵃ,-N(R⁵⁰ᵃ)₂, -C(O)N(R⁵⁰ᵃ)₂, -C(O)₂R⁵⁰ᵃ, oxo, carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde dicho alquilo C₁₋₆, carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados de; oxígeno, nitrógeno o azufre, son opcionalmente sustituidos con uno o más R⁵⁵; R⁵⁰ᵃ se selecciona de H y alquilo C₁₋₆; cada R⁵⁵ se selecciona independientemente de heterociclilo de 5 a 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, alquilo C₁₋₆, -OR⁵⁵ᵃ, -C(O)N(R⁵⁵ᵃ)₂, halógeno, -N(R⁵⁵ᵃ)₂, -C(O)₂R⁵⁵ᵃ, -S(O)₂R⁵⁵ᵇ y -S(O)₂(NR⁵⁵ᵃ)₂; R⁵⁵ᵃ se selecciona de H y alquilo C₁₋₆, en donde dicho alquilo C₁₋₆ es opcionalmente sustituido con halógeno; y R⁵⁵ᵇ es alquilo C₁₋₆.