Patent AR-045769-A1 (AR)
Title: Inhibidores de las serina proteasas, particularmente, la proteasa ns3-ns4a del vhc (virus hepatitis c)
Inventor: COTTRELL KEVIN M
IPC: C07K5/06
Filed: 2004-09-17
Abstract: Compuestos que inhiben la actividad de la serina proteasa, particularmente la actividad de la serina proteasa NS3-NS4A del virus de la hepatitis C. Como tales, actúan interfiriendo con el ciclo vital del virus de la hepatitis c y son útiles como agentes antivirales. Composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden dichos compuestos tanto para la utilización ex vivo como para la administración a un paciente que padece una infección por VHC, y procesos para preparar dichos compuestos. Método para tratar la infección por VHC en un paciente mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos, así como métodos para eliminar o reducir la contaminación por VHC en una muestra biológica o equipo médico o de laboratorio. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R9 y R9´ son independientemente: H, alifático C1-12, cicloalquilo- o cicloalquenilo C3-10, [cicloalquil-(C3- 10)- o cicloalquenil]-alifático C1-12, arilo C6-10, aril C6-10-alifático C1-12, heterociclilo C3-10, heterociclil C3-10-alifático C1-12, heteroarilo C5-10, o heteroarilo C5-10-alifático C1-12, donde hasta 3 átomos de C alifático en cada R9 y R9´ puede ser reemplazado por O, N, NH, S, SO, o SO2; donde cada uno de R9 y R9´ está independiente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; J es halógeno, -OR´, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R´, oxo, tioxo, =N(R´), =N(OR´), 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, -N(R´)2, -SR´, -SOR´, -SO2R´, -SO2N(R´)2, -SO3R´, -C(O)R´, -C(O)C(O)R´, -C(O)C(O)OR´, -C(O)C(O)N(R´)2, -C(O)CH2C(O)R´, -C(S)R´, -C(S)OR´, -C(O)OR´, -OC(O)R´, -C(O)N(R´)2, -OC(O)N(R´)2, -C(S)N(R´)2, -(CH2)0-2NHC(O)R´, -N(R´)N(R´)COR´,-N(R´)N(R´)C(O)OR´, -N(R´)N(R´)CON(R´)2, -N(R´)SO2R´, -N(R´)SO2N(R´)2, -N(R´)C(O)OR´, -N(R´)C(O)R´, -N(R´)C(S)R´, -N(R´)C(O)N(R´)2, -N(R´)C(S)N(R´)2, -N(COR´)COR´, -N(OR´)R´, -C(=NH)N(R´)2, -C(O)N(OR´)R´, - C(=NOR´)R´, -OP(O)(OR´)2, -P(O)(R´)2, -P(O)(OR´)2, o -P(O)(H)(OR´); donde R´ se selecciona independientemente de: H, alifático c1-12, cicloalquilo o cicloalquenilo C3-10, [cicloalquil- o cicloalquenil C3-10]-alifático C1-12-alifático-, arilo C6-10, aril C6-10-alifático C1-12-, heterociclilo C3-10, heterociclil C3-10-alifático C1-12, heteroarilo C5-10, o heteroarilo C5-10-alifático C1-12; donde hasta 5 átomos de R´ están opcional e independientemente sustituidos con J; donde dos grupos R´ ligados al mismo átomo forman, opcionalmente, un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, S, SO y SO2, donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-10, o a heterociclilo-C3-10, donde cada anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; R10, R10´, R11 y R11´ son cada uno independientemente: H, alifático C1-12, cicloalquilo o cicloalquenilo C3-10, [cicloalquil- o cicloalquenil C3-10]-alifático C1-12, arilo C6-10, aril C6-10-alifático C1-12-, heterociclilo C3-10, heterociclilo C3-10-alifático C1-12, heteroarilo C5-10, o heteroarilo C5-10-alifático C1-12; donde cualquier anillo está opcionalmente fusionado a arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo c3-10, o heterociclilo C3-10, donde hasta 3 átomos de C alifáticos en cada uno de R10, R10´,R11 y R11´, pueden ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, NH, S, SO, o SO2 en una disposición químicamente estable; donde cada uno de R10, R10´, R11 y R11´ está independiente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R10 es -OR´ y R10´ es H; o R10 y R10´ son ambos -OR´ o -SR´; o R10 y R10´ son ambos F; o R10 y R10´ tomados junto con el átomo de C al que están ligados forman un anillo de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado; donde los átomos R10 y R10´ átomos ligados al átomo de C, son independientemente C(H), N, NH, O, S, SO, o SO2; donde dicho anillo puede contener hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, O, S, SO y SO2; donde cualquier átomo está sustituido en forma simple o múltiple con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de J; y donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a un segundo anillo seleccionado entre arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-10, y heterociclilo C3-10, donde dicho segundo anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R9 y R10 se toman junto con los átomos del anillo al que están unidos para formar un anillo aromático o no aromático de 3 a 6 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, O, S, SO, o SO2; donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J, o R10 y r11 se toman junto con los átomos del anillo al que están unidos para formar un anillo aromático o no aromático de 3 a 6 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, O, S, SO, o SO2, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R9 y R11 se toman junto con los átomos del anillo al que están unidos para formar un sistema anular bicíclico con puente, carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene hasta 10 átomos; donde dicho sistema anular está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; donde cada heteroátomo en el sistema anular heterocíclico se selecciona del grupo formado por N, NH, O, S, SO, o SO2; R1 y R3 son independientemente: alifático C1-12, cicloalquilo o cicloalquenilo C3-10, [cicloalquil o cicloalquenil C3-10]-alifático C1-12, aril C6-10-alifático C1-12, o heteroarilo C5-10-alifático C1-12, donde hasta 3 átomos de C alifáticos en cada uno de R1 y r3 pueden ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N, NH, S, SO, o SO2 en una disposición químicamente estable; donde cada uno de R1 y R3 está independiente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de J; R2, R4 y R7 son, cada uno, independientemente: H, alifático C1-12, cicloalquil C3-10-alifático C1-12, o aril C6-10-alifático C1-12; donde hasta dos átomos de C alifáticos en cada uno de R2, R4 y R7 pueden ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N, NH, S, SO y SO2 en una disposición químicamente estable; donde cada uno de R2, 4 y R7 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; R5 y R5´ son independientemente H o alifático C1-12, donde cualquier H está opcionalmente reemplazado con halógeno, donde cualquier átomo de C terminal de R5 está opcionalmente sustituido con sulfhidrilo o hidroxi; o R5 es Ph o -CH2Ph y R5´ es H, donde dicho grupo Ph o -CH2Ph está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R5 y R5´ junto con el átomo al que están ligados, forman, opcionalmente, un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O, SO, y SO2; donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de J; W es como se muestra en los restos de fórmulas (2) donde cada R6 es independientemente: H, alifático C1-12, arilo C6-10, aril C6-10-alifático C1-12, cicloalquilo o cicloalquenilo C3-10, [cicloalquil o cicloalquenil C3-10]-alifático C1-12, heteroarilo C5-10, o heteroarilo C5-10-alifático C1-12, donde R6 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J, o dos grupos R6, junto con el átomo de N al que están unidos forman, opcionalmente un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, O, S, SO y SO2, donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-10, o heterociclilo C3-10, donde cada anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; donde cada R8 es independientemente -OR´; o los grupos R8 junto con el átomo de boro forman, opcionalmente, un anillo heterocíclico C3-10 que tiene, además del átomo de boro, hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR´, O, SO, y SO2, X es -C(O)-, - S(O)-, o -S(O)2-, V es -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, o N(R13)-; donde R13 es: H, alifático C1-12, cicloalquilo- o cicloalquenilo C3-10, [cicloalquil- o cicloalquenil C3-10]-alifático C1-12, arilo C6-10, aril C6-10-alifático C1-12, heterociclilo C3-10, heterociclilo C3-10-alifático C1-12, heteroarilo C5-10, o heteroarilo C5-10-alifático C1-12, donde hasta dos átomos de C en R13 pueden ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N, NH, S, SO, y SO2 en una disposición químicamente estable; donde R13 está independiente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de J; R12 y R12´ son independientemente: H, alifático C1-12, arilo C6-10, aril C6-10-alifático C1-12, cicloalquilo o cicloalquenilo C3-10, [cicloalquil o cicloalquenil C3-10]-alifático C1-2, heterociclilo C3-10, heterociclil C3-10-alifático C1-12, heteroarilo C5-10, o heteroarilo C5-10-alifático C1-12; donde hasta 3 átomos de C alifáticos en cada uno de R12 o R12´ pueden ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N, NH, S, SO, o SO2 en una disposición químicamente estable; donde cada uno de R12 o R12´ está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R12 y R12´ junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico C3-10; donde dicho anillo heterocíclico C3-10 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; Reivindicación 48: La composición de acuerdo con la reivindicación 47, caracterizada porque dicha composición comprende un agente adicional seleccionado entre un agente inmunomodulador, un agente