Patent AR-101409-A1 (AR)
Title: Moléculas biespecíficas de unión a antígeno activadoras de células t
IPC: C12N15/63
Filed: 2015-08-03
Abstract: Reivindicación 1: Molécula biespecífica de unión a antígeno activadora de células T, que comprende: (a) una primera molécula de Fab que se une específicamente a un primer antígeno, (b) una segunda molécula de Fab que se une específicamente a un segundo antígeno, y en la que los dominios variables VL y VH de la cadena ligera de Fab y de la cadena pesada de Fab se sustituyen uno por otro, en la que el primer antígeno es un antígeno activador de células T y el segundo antígeno es un antígeno de células diana, o el primer antígeno es un antígeno de célula diana y el segundo antígeno es un antígeno activador de células T, y en la que: i) en el dominio constante CL de la primera molécula Fab bajo a) el aminoácido en la posición 124 se sustituye independientemente por lisina (K), arginina (R) o histidina (H) (numeración según Kabat) y en el que en el dominio constante CH1 de la primera molécula Fab bajo a) el aminoácido en la posición 147 o el aminoácido en la posición 213 se sustituye independientemente por ácido glutámico (E) o ácido aspártico (D) (numeración según el índice EU de Kabat), o ii) en el dominio constante CL de la segunda molécula Fab bajo b) el aminoácido en la posición 124 se sustituye independientemente por lisina (K), arginina (R) o histidina (H) (numeración según Kabat) y en el que en el dominio constante CH1 de la segunda molécula Fab bajo b) el aminoácido en la posición 147 o el aminoácido en la posición 213 se sustituye independientemente por ácido glutámico (E) o ácido aspártico (D) (numeración según el índice EU de Kabat). Reivindicación 35: Molécula biespecífica de unión a antígeno activadora de células T, que comprende: a) una primera molécula de Fab que se une específicamente a un primer antígeno, b) una segunda molécula de Fab que se une específicamente a un segundo antígeno, y en la que los dominios variables VL y VH de la cadena ligera de Fab y de la cadena pesada de Fab se sustituyen uno por otro, c) una tercera molécula de Fab que se une específicamente a un primer antígeno, y d) un dominio Fc compuesto de una primera y una segunda subunidades capaces de asociación estable, en la que: (i) el primer antígeno es CD20 y el segundo antígeno es CD3, particularmente CD3 épsilon; (ii) la primera molécula de Fab bajo a) y la tercera molécula de Fab bajo c) comprenden, cada una, la región determinante de complementariedad (RDC) de cadena pesada 1 de SEQ ID Nº 46, la RDC 2 de cadena pesada de SEQ ID Nº 47, la RDC 3 de cadena pesada de SEQ ID Nº 48, la RDC 1 de cadena ligera de SEQ ID Nº 49, la RDC 2 de cadena ligera de SEQ ID Nº 50 y la RDC 3 de cadena ligera de SEQ ID Nº 51, y la segunda molécula de Fab bajo b) comprende la RDC de cadena pesada 1 de SEQ ID Nº 4, la RDC 2 de cadena pesada de SEQ ID Nº 5, la RDC 3 de cadena pesada de SEQ ID Nº 6, la RDC 1 de cadena ligera de SEQ ID Nº 8, la RDC 2 de cadena ligera de SEQ ID Nº 9 y la RDC 3 de cadena ligera de SEQ ID Nº 10; (iii) en el dominio constante CL de la primera molécula de Fab bajo a) y la tercera molécula de Fab bajo c) el aminoácido en la posición 124 se sustituye por lisina (K) (numeración según Kabat) y el aminoácido en la posición 123 se sustituye por lisina (K) o arginina (R), particularmente por arginina (R) (numeración según Kabat) y en el que en el dominio constante CH1 de la primera molécula de Fab bajo a) y la tercera molécula de Fab bajo c), el aminoácido en la posición 147 se sustituye por ácido glutámico (E) (numeración según el índice EU de Kabat) y el aminoácido en la posición 213 se sustituye por ácido glutámico (E) (numeración según el índice EU de Kabat); y (iv) la primera molécula de Fab bajo a) se fusiona en el extremo C-terminal de la cadena pesada de Fab con el extremo N-terminal de la cadena pesada de Fab de la segunda molécula de Fab bajo b), y la segunda molécula de Fab bajo b) y la tercera molécula de Fab bajo c) se fusionan, cada una, en el extremo C-terminal de la cadena pesada de Fab con el extremo N-terminal de una de las subunidades del dominio Fc bajo d). Reivindicación 52: Uno o más polinucleótidos aislados codificantes de la molécula biespecífica de unión a antígeno activadora de células T según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51. Reivindicación 57: Composición farmacéutica que comprende la molécula biespecífica de unión a antígeno activadora de células T según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 ó 56 y un portador farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 63: Utilización según la reivindicación 61 o método según la reivindicación 62, en la que dicha enfermedad es el cáncer.