Patent WO-2019126085-A1 (WO)
Title: Acides carbamoyle cyclohexyliques à liaison n pyrazole utilisés en tant qu'antagonistes de lpa
Inventor: SHI YAN
IPC: A61P35/00
Filed: 2018-12-18
Abstract: La présente invention concerne des composés de formule (I) ou un stéréoisomère, un tautomère, ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un solvate de ceux-ci, dans la formule, X1, X2, X3 et X4 représentent chacun indépendamment CR6 ou N ; à condition que pas plus de deux parmi X1, X2, X3 ou X4 sont N ; Q2 représente N ou NR5a ; l'un de Q1 et Q3 représente CR5 et l'autre est N ou NR5a ; et le cercle en pointillé représente des liaisons formant éventuellement un cycle aromatique ; Y1 représente O ou NR3 ; Y2 représente -CO-, -SO2- ou -S(O(NH)- ; Y3 représente O ou NR4a ; à condition que (1) Y1 et Y3 ne sont pas à la fois O, et (2) lorsque Y2 est C(O), Y1 n'est pas O ; L est une liaison covalente ou un alkylène en C1-4 substitué par 0 à 4 R7 ; R1 représente (-CH2)aR9 ; a est un nombre entier valant 0 ou 1 ; R2 représente chacun indépendamment halo, cyano, hydroxyle, amino, alkyle en C1-6, cycloalkyle en C3-6, hétérocyclyle en C4-6 , alkylamino, haloalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyle, ou haloalcoxy ; n est un nombre entier de 0, 1 ou 2 ; R3 et R4a sont indépendamment l'hydrogène, alkyle en C1-6, haloalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyle, alcoxy ou haloalcoxy ; R4 est un alkyle en C1-10, haloalkyle en C1-10, alkyle en C1-10 deutéré, alcényle en C1-10, cycloalkyle en C3-8 , aryle de 6 à 10 chaînons, hétérocyclyle de 3 à 8 chaînons, -(alkylène en Ci-6)-(cycloalkyle en C3-8), -(alkylène en C1-6 )-(aryle de 6 à 10 chaînons), -(alkylène en C1-6)-(hétérocyclyle de 3 à 8 chaînons), ou -(alkylène en C1-6)-(hétéroaryle de 5 à 6 chaînons) ; chacun parmi l'alkyle, alkylène, alcényle, cycloalkyle, aryle, hétérocyclyle et hétéroaryle, seul ou en tant que partie d'une autre fraction, étant indépendamment substitué par 0 à 3 R ; ou en variante, R3 et R4, pris ensemble avec les atomes de N et 0 auxquels ils sont liés, forment une fraction d'un noyau hétérocyclique de 4 à 9 chaînons substitué par 0 à 3 R8 ; ou en variante, (R3 et R5a) ou (R3 et R5), pris ensemble avec les atomes auxquels ils sont liés, forment une fraction d'un noyau hétérocyclique de 5 à 8 chaînons substitué par 0 à 3 R8 ; R5a représente l'hydrogène, alkyle en C1-6, alkylamino, haloalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyle, alcoxy ou haloalcoxy ; R5 et R6 sont chacun indépendamment l'hydrogène, halo, cyano, hydroxyle, amino, alkyle, alkylamino, haloalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyle, alcoxy, or haloalcoxy ; R7 est halo, oxo, cyano, hydroxyle, amino, alkyle en C1-6, cycloalkyle en C3-6, hétérocyclyle en C4-6, alkylamino, haloalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyle, alcoxy ou haloalcoxy ; R8 sont chacun indépendamment deutérium, halo, hydroxyle, amino, cyano, alkyle en C1-6, alkyle en C1-6 deutéré, alcényle en C2-6, alcynyle en C2-6, alkylamino, haloalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyle, alcoxy, haloalcoxy, phényle ou hétéroaryle de 5 à 6 chaînons ; ou en variante, deux R8, pris ensemble avec le(les) atome(s) dont ils sont liés, forment un noyau carbocyclique de 3 à 6 chaînons ou un noyau hétérocyclique de 3 à 6 chaînons chacun d'eux est indépendamment substitué par 0 à 3 R12 ; R9 est choisi parmi -CN, -C(O)OR10, -C(O)NR11aR11b, -CO-NH-CO-Re, -CO-NH-SO2-Re, -CO-NH-SO-Re,-SO2-OH, -SO2-NH-CO-Re, -P(O)(OH)2, tétrazol-5-yl, -CH2-CO-NH-CO-Re, -CH2-CO-NH-SO2-Re, -CH2-CO-NH-SO-Re, -CH2-SO2-OH, -CH2-SO2-NH-CO-Re, -CH2-P(O)(OH)2, tétrazol-5-ylméthylène ; Re représente un alkyle en C1-6, cycloalkyle en C3-6, haloalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alcoxyalkyle ou haloalcoxyalkyle ; R10 représente hydrogène ou alkyle en C1-10 ; et R11a et R11b représentent chacun indépendamment hydrogène, alkyle C1-6, cycloalkyle en C3-6, hétérocyclyle en C4-6, alkylamino, haloalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyle, alcoxy ou haloalcoxy ; et R12 est halo, cyano, hydroxyle, amino, alkyle en C1-6 , alkylamino, haloalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyle, alcoxy, haloalcoxy, phényle ou hétéroaryle de 5 à 6 chaînons. Ces composés sont des inhibiteurs sélectifs du récepteur de LPA.