Patent AR-033976-A1 (AR)
Title: Compuestos que contienen benzamido-piperidina, composiciones farmaceuticas
IPC: C07D471/04
Filed: 2001-04-09
Abstract: Compuestos que contienen benzamido-piperidina y compuestos relacionados que presentan actividad como antagonistas del receptor NK-1, (por ejemplo, los antagonistas del receptor de la sustancia P), a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a un uso en el tratamiento y prevención de trastornos del sistema nervioso central, trastornos inflamatorios, trastornos cardiovasculares, trastornos oftálmicos, trastornos gatrointestinales, trastornos causados por el helicobacter pylori, trastornos del sistema inmunitario, incontinencia urinaria, dolor, migrana, émesis, angiogénesis y otros trastornos. Estos compuestos son de fórmula (1) en la que: Q es C=NH, C=CH2, C=S, C=O, SO ó SO2; A es CH, CH2, C-alquilo C1-6, CH-alquilo C1-6, C(CF3) ó CH(CF3), con la condición de que cuando B está presente, A debe ser o CH, o C-alquilo C1-6 o C(CF3); B está ausente o es metileno o etileno; cada uno de Y y Z es N o CH, con la condición de que Y y Z no pueden ser ambos N; G es NH(CH2)q, S(CH2)q u O(CH2)q, donde q es 0 ó 1; W es un grupo de unión de un carbono (esto es, metileno) o un grupo de unión saturado o insaturado de 2 o 3 carbonos, donde cada uno de los anteriores grupos W puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente R7 o dos sustituyentes R7 y R6, o W es un grupo de unión de un carbono que forma, junto con una cadena de 2, 3, 4 ó 5 carbonos, un anillo espiro de 3-6 miembros, respectivamente; o W es un grupo de unión de una cadena saturada de dos carbonos que forma, junto con una cadena separada de 1, 2 ó 3 carbonos, un anillo condensado de 3-5 miembros respectivamente; o W es un grupo de unión de una cadena saturada de dos carbonos, donde uno de los dos carbonos de la cadena forma, junto con una cadena separada de 2, 3, 4 ó 5 carbonos, un anillo espiro de 3-6 miembros, respectivamente; p es 0, 1 ó 2; R3 se selecciona entre hidrógeno, COR9, CO2R9, fenilo opcionalmente sustituido, anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, y alquilo C1-8 opcionalmente sustituido donde uno de los grupos CH2 de dicho alquilo C1-8 puede estar opcionalmente reemplazado con un azufre, oxígeno o grupo carbonilo y donde dicho alquilo C1-8 puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, preferiblemente con 0-1 sustituyente, independientemente seleccionados entre hidroxi, oxo, fenil-alcoxi C1-3, fenilo, ciano, halo, anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10, y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor, preferentemente con 0-3 átomos de flúor; y donde los anillos heterocíclicos de R3 y los anillo heterocíclicos sustituyentes sobre los grupos alquilo de R3 se seleccionan, independientemente, entre anillos monocíclicos saturados o insaturados de 3-7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, y anillos bicíclicos saturados o insaturados de 8-12 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, donde dichos heteroátomos se seleccionan, independientemente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que no puede haber dos átomos de oxígeno adyacentes en el anillo o dos átomos de azufre adyacentes en el anillo en ninguno de los anillos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos, y con la condición de que los anillos heterocíclicos formados por NR9R10 o CONR9R10 deben contener al menos un átomo de nitrógeno; y donde los anillos heterocíclicos de R3 y los anillos heterocíclicos sustituyentes sobre los grupos alquilo de R3 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con 0-2 sustituyentes, independientemente seleccionados, entre oxo, hidroxi, tioxo, halo, ciano, fenilo, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9, donde m es 0, 1 ó 2 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con 0-2 sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, CF3, metoxi y fenilo; y donde los grupos fenilo de R3 y los sustituyentes fenilo en los grupos alquilo de R3 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con 0-2 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, nitro, CF3, (CH2)mNR9R10, donde m es 0, 1 ó 2, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor, preferiblemente con 0-3 átomos de flúor, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor, preferiblemente con 0-3 átomos de flúor, y alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor, preferiblemente con 0-3 átomos de flúor; cada uno de R1, R2, R11, R12 y R13 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con 0-2 sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi C1-6 y ciano; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, o R2 y R3, junto con el carbono y el nitrógeno a los que están unidos, respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; o R1 y R2, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carboxílico saturado o insaturado de 5-6 miembros, y donde dichos anillos heterocíclico y carbocíclico por R1 y R2 o por R2 y R3, pueden estar sustituidoscon uno o más sustituyentes, preferiblemente con 0-1 sustituyente, independientemente seleccionado entre halo, oxo, NR9R10, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor, preferiblemente con 0-3 átomos de flúor y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 0-7 átomos de flúor, preferiblemente con 0-3 átomos de flúor; o R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, o R12 y R13, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5-6 miembros, y donde dichos anillos heterocíclico y carbocíclico formados por R12 y R13, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con 0-1 sustituyentes, independientemente seleccionados entre NR9R10, halo, fenil-S-, fenilo-SO-, fenilo-SO2-, oxo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor, preferiblemente 0-3 átomos de flúor, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor, preferiblemente con 0-3 átomos de flúor; con la condición de que no más de uno de R1 y R2, R2 y R3, y R12 y R13 pueden formar un anillo; R4 se selecciona entre fenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-tienilo, y pirimidilo, donde R4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con 0-1 sustituyentes, seleccionados, independientemente, entre halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor, preferiblemente con 0-3 átomos de flúor, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor, preferiblemente con 0-3 átomos de flúor, y alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor, preferiblemente con 0-3 átomos de flúor; R5 y R8 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, -SO-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -SO-arilo, -SO2-arilo, CF3, halo, fenilo, fenil-alquilo C1-2, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor, preferiblemente con 0-3 átomos de flúor, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor, preferiblemente con 0-3 átomos de flúor, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con 0-2 sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi C1-6, fenil-alcoxi C1-3, fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 y CO2R9; R6 y R7 se seleccionan, independientemente, entre -SO-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -SO-arilo, -SO2-arilo, CF3, halo, fenilo, fenil-alquilo C1-2, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor, preferiblemente con 0-3 átomos de flúor, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor, preferiblemente con 0-3 átomos de flúor, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con 0-2 sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi C1-6, fenil-alcoxi C1-3, fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 y CO2R9; cada R9 y cada R10 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, fenilo y CF3; o R9 y R10 cuando R3 es NR9R10 o CONR9R10, puede formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de nitrógeno; y donde los grupos fenilo en la definición de R5, R6, R7 y R8 y el resto fenilo de fenil-alquilo C1-2 en la definición de R5, R6, R7 y R8 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con 0-2 sustituyentes, que se seleccionan, independiente, entre halo, hidroxi, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor, preferiblemente con 0-3 átomos de flúor, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor, preferiblemente con 0-3 átomos de flúor; con la condición de que: (a) R8 no puede ser halo, hidroxi, ciano, ariloxi, heteroariloxi, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir o metilo sustituido con 1-3 átomos de flúor; y (b) cuando Q es C=O ó C=S, e Y y Z son ambos carbono, y W es un grupo metileno, etilen