Patent AR-036779-A1 (AR)
Title: 7-aza[2.2.1]bicicloheptanos sustituidos, su uso para el tratamiento de enfermedades donde un mamifero recibe alivio sintomatico de un agonista de acetilcolina a7 nicotinico y composiciones farmaceuticas que lo contienen
IPC: A61K31/4725
Filed: 2002-09-11
Abstract: Un compuesto de fórmula (1) en donde la estereoquímica del anillo 7-azabiciclo[2.2.1]heptano es 1S,4R y el nitrógeno sustituyente en el carbono C-2 tiene la orientación exo y es 2R; X es O ó S; W es un radical del grupo de fórmulas (2); A1 es N; cada E1, E2, G2, y T se selecciona independientemente entre CR3 y N, siempre que no más de dos entre E1, E2, G1, G2, T sean N, y además siempre que cuando E1 es N, G1 y E2 tienen que ser CR3, y además siempre que cuando E2 es N, E1 y G2 tienen que ser CR3; cada V, V8, V9 y V10 se selecciona independientemente entre O, S, NA5, y C(R3)2, siempre que cuando V8 sea C(R3)2 los sustituyentes R3 en los átomos de carbono adyacentes a V8 sean grupos que no son H; cada V1, V2, V3, V4, V5, V6 y V7 se selecciona independientemente entre O, S, N, C(R3), C(R3)2, ó NA5, siempre que V1 y V2, V2 y V3, V4 y V5, V5 y V6, V6 y V7 no sean simultáneamente O ó S, ó combinaciones de O y S, y además siempre que por lo menos uno de V1, V2 y V3, por lo menos uno de V4, V5, y V6, y por lo menos uno de V5, V6, y V7 sea C (R3) ó C(R3)2; cada J, J1, J2, L, L1, L2, M, M1, M2, Q, Q1 y Q2 se selecciona independientemente entre CR3 y N, siempre que no más de dos entre J, L, M, y Q, ó no más de dos entre J1, L1, M1 y Q1, ó no más de dos entre J2, L2, M2 y Q2 sean N, y siempre que por lo menos uno de J, L, M, y Q sea N cuando V1, V2 y V3 se seleccionan independientemente entre C(R3)2 y C(R3), cuando V4, V5, V6 y V7 se seleccionan independientemente entre C(R3)2 y C(R3), y cuando V8 es C(R3)2, y además siempre que por lo menos uno de J1, L1, M1 y Q1 ó por lo menos uno de J2, L2, M2 y Q2 sea N cuando V es C(R3)2 y cuando V9 y V10 sean C(R3)2; cada A5 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, R7, R9, -C(O)R8, -C(S)R8, -C(O)NR8R8, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, I, R13, y R15, naftilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados entre R, Cl, Br, I, R13, y R15, ó A5 forma un enlace con el carbono del grupo amida ó tioamida unido al carbono C-2 del anillo 7-azabiciclo[2.2.1]heptano siempre que solamente uno entre R3 ó A5 forme un enlace con el carbono del grupo amida ó tioamida; R1 es H, alquilo, cicloalquilo, alquilo halogenado, ó arilo; R2 es H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, ó arilo; cada R3 es independientemente H, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -OR8, -SR8, -S(O)2R8, -S(O)R8, -OS(O)2R8, -NR8R8, -C(O)2R8, -C(S)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8, -NR8C(O)R8, -NR8C(O)NR8R8, -S(O)2NR8R8, -NR8S(O)2R8, R7, R9, fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, I, R13, y R15, naftilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, I, R13, y R15, ó dos grupos R3 unidos al mismo átomo conjuntamente forman =O ó =S siempre que lo permita la valencia, ó R3 forma un enlace con el carbono del grupo amida ó tioamida unido al carbono C-2 del anillo 7-azabiciclo[2.2.1]heptano siempre que solamente uno entre R3 o A5 forme un enlace con el carbono del grupo amida o tioamida; cada R4 es independientemente H, alquilo, y alquilo sustituido; R6 es H, alquilo, un grupo protector de amina, y un grupo alquilo con 1-3 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo), y -N(alquilo)2; R7 es un grupo monocíclico heteroaromático de 5 miembros que contiene en el anillo 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo integrado por =N-, -N(R18)-, -O-, y -S-, y con 0-1 sustituyente seleccionado entre R17 y además con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, ó I, ó R7 está fusionado a un anillo de 5 miembros, de la fórmula (3) en donde Z1 es O, S ó NR18, ó de la fórmula (4) en donde Z es C(R14) ó N, y Z2 y Z3 se seleccionan independientemente entre C(R14)2, C(R14), O, S, N, y N(R18), siempre que Z2 y Z3 no sean simultáneamente O ó S, y Z es CR14 ó N, o de la fórmula (5) en donde Z es C(R14) ó N, y Z2 y Z3 se seleccionan independientemente entre C(R14)2, C(R14), O, S, N, y N(R18), y Z es CR14 ó N, en que cada anillo bicíclico de 9 miembros tiene 0-1 sustituyentes seleccionados entre R17 y 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, ó I, en donde el grupo R7 está unido a otros sustituyentes como se define en la Fórmula (1) en cualquier posición sobre cualquier anillo según lo permita la valencia; cada R8 es independientemente H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo, halogenado, heterocicloalquilo, sustituido, R7, R9, fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, I, R13, y R15, ó naftilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, I, R13, y R15; R9 es un grupo monocíclico heteroaromático de 6 miembros que contiene en el anillo 1-3 heteroátomos seleccionados entre =N- y con 0-1 sustituyentes seleccionado entre R15 y 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R, Cl, Br, ó I, ó R9 es un grupo bicíclico heteroaromático de 10 miembros que contiene en un anillo o en ambos anillos 1-3 heteroátomos seleccionados entre =N-, incluyendo el quinolinilo ó isoquinolinilo, sin limitarse a éstos, en que cada grupo de anillos fusionados de 10 miembros tiene 0-1 sustituyente seleccionado entre R17 y 0-3 sustituyente independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, ó I, en donde el grupo R9 está unido a otros sustituyentes como se define en la Fórmula (1) en cualquier posición sobre cualquier anillo según lo permita la valencia; cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre R13, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyentes seleccionado entre R13, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre R13, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, ó fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, I, R13, y R15; cada R11 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, ó heterocicloalquilo halogenado; R12 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -OR11, -SR11, -S(O)2R11, -S(O)R11, -OS(O)2R11, -NR11R11, -C(O)R11, -C(S)R11, -NO2, -C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)NR11R11, -S(O)2NR11R11, ó -NR11S(O)2R11; R13 es -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -C(S)R11, -C(O)NR11R11, -CN, -CF3, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)NR11R11, -S(O)2NR11R11, -NR11S(O)2R11, ó -NO2; R14 es H ó un sustituyente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, fenilo, ó naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, I, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -OS(O)2R16, -NR16R16, -C(O)R16, -C(S)R16, -NO2, -C(O)NR16R16, -CN, -NR16C(O)R16, -NR16C(O)NR16R16, -S(O)2NR16R16, y -NR16S(O)2R16, y estando el cicloalquilo además opcionalmente sustituido con =O ó =S; R15 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, fenilo, ó naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OR16, -SR16, -S(O)2R16, -S(O)R16, -OS(O)2R16, -NR16R16, -C(O)R16, -C(S)R16, -C(O)NR16R16, -NR16C(O)R16, -NR16C(O)NR16R16, -S(O)2NR16R16, y -NR16S(O)2R16, y estando el cicloalquilo y el heterocicloalquilo además opcionalmente sustituidos con =O ó =S; cada R16 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilo halogenado, ó cicloalquilo halogenado; cada R17 es independientemente H, F, Cl, Br, I, R7, R9, -CN, -NO2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -OR8, -SR8, -S(O)2R8, -S(O)R8, -OS(O)2R8, -NR8R8, -C(O)R8, -C(S)R8, -C(O)NR8R8, -NR8C(O)R8, -NR8C(O)NR8R8, -S(O)2NR8R8, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, I, R13, y R15, y naftilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, B, I, R13, y R15; R18 es H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, fenilo, -SO2R8, ó fenilo con 1 sustituyente seleccionado entre R12 y además con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, ó I ; y sal farmacéuticamente aceptable de dicha fórmula. Estos compuestos pueden estar en forma de sales o composiciones farmacéuticas aceptables, y son útiles en tratamiento de enfermedades o afecciones en las cuales se sabe que están involucrados los receptores a-7 nicotínicos de la acetilcolina (nAChR)