Patent AR-059592-A1 (AR)
Title: Procesos para preparar compuestos derivados de caliqueamicina
Inventor: GU JIANXIN
Filed: 2007-02-20
Abstract: Procesos para la síntesis convergente de derivados de caliqueamicina y análogos similares que utilizan intermedios de ligador bifuncional y trifuncional. Reivindicacion 1:Un proceso para preparar compuestos derivados de caliqueamicina de la formula (1), en donde Z se selecciona del grupo que consiste de formulas (2); Alq1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de C; Sp1 se selecciona de -S-, -O-, -CONH-, NHCO- y NR'-; Z1 es H, o alquilo C1-5; Ar es 1,2-1,3-O 1,4- fenileno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-5, tioalcoxi C1-4, halogeno, nitro, -COOR', -COONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', y -S(CH2)nCONHR' o 1,2-, 1,3-, 1,4- , 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-Naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-5, tioalcoxi C1-4, halogeno, nitro, -COOR', -COONHR', -O(CH2)nCOOR', - S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR',y -S(CH2)nCONHR';n es un entero de 0 a 5: R' es un alquilo recto o ramificado C1-5 opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos de OH, alcoxi C1-4, tioalcoxi C1-4, Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena recta o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, cicloaIquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o un radica heterocicloalquilo, un radical arilo o heteroarilo-alquilo C1-18 divalente o trivalente, un radical cicloalquilo o heterociclo-alquilo C1-18 divalente o trivalente o un radical alquilo no saturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de C, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metil-carbazoilo, aminocoumarinilo o fenazinilo y en donde si Sp es un radical trivalente, este puede ser adicionalmente sustituido por los grupos dialquilamino C1- 5, alcoxi C1-5, hidroxi, o alquiltio C1-5; W' es como formula (3); R1 es formula (49 o CH3; R2 es formula (59 o H; R3 es formula (6) o H; R4 formula (7) o H; R6 o R7 es H o formula (8); R5 es CH3, -C2H5, o H(CH3)2; X es un átomo de i o Br; R5' es un H o el grupo RCO, en donde R es H, alquilo ramificado o no ramificado C1-10, alquileno C2-10, arilo C6-11, un grupo arilo C6-11-alquil C1-5, o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-5 en donde el heteroarilo se define como 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3- (N-metilpirolilo), 2-, 3-, o 4-piridinilo, 2-, 4- o 5- (N-metilimidazolilo), 2-, 4-, o 5- oxazolilo, 2-, 3-, 5- o 6- pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 7-, u 8- quinolilo, o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-, isoquinolilo, todos grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi C1-3 o tioalquilo C1-5; y Q se selecciona del grupo que consiste de -NNHCO-, NNHCS-, NNHCONH-, NNHCSNH-, y NO-; caracterizado por comprender las etapas de: a) hacer reaccionar el ácido carboxílico de la formula HO-(=O)-Alk1-Sp1-Ar-(=O)-Z1 con el compuesto mercapto de la formula H2Q-Sp-SH en un disolvente de alcohol en la presencia de un ácido alquilcarboxílico, alq2CO2H donde alq2 es 1-4 átomos de C 20° a 70°C durante 1 a 24 horas, en donde Alq1, Sp1, Ar, Z1, Q son como se definio anteriormente, para producir un ácido carboxílico biligador de la formula, en donde el compuesto mercapto y el ácido carboxílico están presentes en una proporcion de 1.2:1;HO-(=O)-Alk1-Sp1-Ar-Z1=Q-Sp-SH; (b) aislar el ácido carboxílico biligador de la etapa (a); (c) hacer reaccionar el ácido carboxílico biligador aislado de la etapa (b) con al menos un exceso molar de 3 veces de N- hidroxisulfosuccinimida 2, 3, 5, 6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-Nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en la presencia de 1, 3-diciclohexicalbordiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), o N,N'- disuccinimidil carbonato en un disolvente inerte que contiene 0-50% de N,N-dimetilformamida (DMF) para generar un éster activado triligador de formula HO-(=O)-Alk1-Sp1-Ar-Z1=Q-Sp-SH, donde Z es como se definio anteriormente; (d) Hacer reaccionar un éster activado triligador formado en la etapa C con un antibiotico antitumor metil tritio CH3-S-S-S-W' en la presencia de una base o una base orgánica con un antibiotico antitumor metiltrio CH3-S-S-S-W' en un disolvente orgánico inerte para generar un éster activado de la formula de adelante, en donde el éster activado triligador en la etapa C y el CH3-S-S-S-W' están en una proporcion 3:3:1 y la temperatura de reaccion es <=5°C. Z-(=O)-Alk1-Sp1-Ar-Z1=Q-Sp-S-S-W'; ( e) Aislar el éster activado en la etapa (d) y purificar para producir antibioticos antitumorales de la formula (1).