Patent ES-2346371-T3 (ES)
Title: Proceso para la preparacion de nebivolol.
Inventor: VOLPICELLI RAFFAELLA
IPC: C07D317/20
Filed: 2007-11-23
Granted: 2010-10-14
Abstract: Un proceso para la preparación de d-NBV de fórmula **(Ver fórmula)** el cual comprende: a) la reacción de 2,2-dimetil-1,3 dioxolan-4-carbaldehído de fórmula **(Ver fórmula)** con un reactivo de Grignard vinílico, para obtener un compuesto de fórmula IIa en forma de mezcla diastereoisomérica (S,R+R,R) **(Ver fórmula)** b) la reacción del compuesto de fórmula IIa anterior con 2-bromo-4-fluorofenol para obtener un compuesto de fórmula IIIa en forma de mezcla diastereoisomérica (S,R+R,R) **(Ver fórmula)** c) la reacción del compuesto anterior de fórmula IIIa con un compuesto organoborano de fórmula **(Ver fórmula)** en el que cada Y es un grupo siamilo, un grupo isopropil-prenilo, un grupo ciclohexilo, un grupo isopinocanfeilo y un grupo texilo; o los dos Y junto con el átomo de boro al que están unidos forman un grupo borabiciclo[3.3.1]non-9-ilo o un residuo de fórmula: **(Ver fórmula)** para obtener un compuesto de fórmula IVa en forma de mezcla diastereoisomérica (S,R+R,R) **(Ver fórmula)** en el que Y se define como arriba; d) la ciclación del compuesto de fórmula IVa anterior para obtener un compuesto de fórmula Va en forma de mezcla diastereomérica (S,R+R,R) **(Ver fórmula)** y, si se desea, la separación del compuesto de fórmula Va (S,R+R,R) en el diastereómero individual Va (S,R) y el diastereómero individual Va (R,R); e) la hidrolización de la mezcla diastereomérica de fórmula Va (S,R+R,R) o, alternativamente, la hidrolización separada del diastereómero Va (S,R) y el diastereómero Va (R,R), para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula VIa (S,R+R,R) **(Ver fórmula)** o, independientemente, el diastereómero VIa (S,R) **(Ver fórmula)** y el diastereómero VIa (RR) **(Ver fórmula)** f) la reacción de la mezcla diastereomérica de fórmula VIa (S,R+R,R), o alternativamente la reacción por separado del diastereómero VIa (S,R) y el diastereómero VIa (R,R) con un reactivo capaz de introducir un grupo tosilo o mesilo saliente para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula VIIa (S,R+R,R) **(Ver fórmula)** o, independientemente, el diastereómero VIIa (S,R) **(Ver fórmula)** y el diastereómero VIIa (R,R) **(Ver fórmula)** en el que L es tosilo o mesilo; g) la reacción de la mezcla diastereomérica de fórmula VIIa (S,R+R,R), o alternativamente la reacción por separado del diastereómero VIIa (S,R) y el diastereómero VIIa (R,R) con una base para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula VIIIa (S,R+R,R) **(Ver fórmula)** o, independientemente, el diastereómero VIIIa (S,R) **(Ver fórmula)** y el diastereómero VIIIa (R,R) **(Ver fórmula)** y la separación, dado el caso, de la mezcla diastereomérica de fórmula VIIIa (S,R+R,R) en el diastereómero individual VIIIa (S,R) y el en el diastereómero individual VIIIa (R,R); h) la reacción por separado del compuesto de fórmula VIIIa (S,R) o el compuesto de fórmula VIIIa (R,R) con una amina protegida H2N-P en la que P es un grupo protector del nitrógeno, para obtener un compuesto de fórmula IXa (S,R) o un compuesto de fórmula IXa (R,R) **(Ver fórmula)** i) la reacción del compuesto de fórmula IXa (S,R) o del compuesto de fórmula IXa (R,R) con un compuesto de fórmula VIIIa (R,R) o un compuesto de fórmula VIIIa (S,R) respectivamente, para obtener un compuesto de fórmula Xa (S,R,R,R) o un compuesto Xa (R,R,R,S), siendo el compuesto de fórmula Xa (S,R,R,R) el mismo estereoisómero que el compuesto Xa (R,R,R,S), debido a la presencia en la estructura del compuesto Xa de un eje de simetría que contiene el átomo de nitrógeno **(Ver fórmula)** j) la desprotección del compuesto de fórmula Xa para formar d-NBV de la fórmula IA anterior; k) y, si se desea, la salificación del compuesto de fórmula IA.