Patent RU-2626979-C2 (RU)
Title: Трициклические ингибиторы гиразы
Inventor: BENSEN Deniel
IPC: C07D487/04
Filed: 2012-03-14
Granted: 2017-08-02
Abstract: Изобретение относится к новым трициклическим соединениям формулы I и их фармацевтически применимым солям, обладающим активностью ингибиторов фермента гиразы В (GyrB) и топоизомеразы IV (ParE). Соединения могут найти применение  для лечения бактериальных инфекций. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы I и промежуточным продуктам формулы (1) для их получения. В формуле I: 
     
       
       
     
     L представляет собой О или S; R 8  представляет собой Н, Cl, F, Br, ОН, NH 2 , C 1-3 алкил, амино-C 1-3 алкил, аминоциклопропил, ОСН 3 , ОСН 2 СН 3 , циклопропил, СН 2 циклопропил, CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , CH 2 CH 2 Cl, CH 2 Br, CHBr 2 , CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 CH 2 F, CH 2 CHF 2 , CH 2 CF 3 , NHNH 2 , NHOH, NHNHCH 3 , NHOCH 3 , NHCD 3 , SCH 3  или NHCOH; X, Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из N, CR X , CR Y  и CR Z , при условии, что не более двух из X, Y и Z представляют собой N, причем R X  представляет собой Н, СН 3 , Cl, Br или F; причем R Y  представляет собой Н, СН 3 , CHF 2 , CF 3 , CN, СН 2 СН 3 , Cl, Br или F; причем R Z  представляет собой H, СН 3 , Cl, Br или F; 
     R 2  представляет собой 6-членное моноциклическое ариловое или 6-членное моно- или 9-10-членное бициклическое гетероариловое кольцо, где гетероариловое кольцо содержит 1-3 гетероатома, выбранных из О, S и N, причем указанные 6-членное моноциклическое ариловое кольцо, 6-членное моноциклическое гетероариловое кольцо и 9-10-членное бициклическое гетероариловое кольцо могут быть необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из ОН, CO 2 H, СО 2 СН 3 , C(O)NH 2 , С(O)СН 3 , =O, CN, NH 2 , Br, Cl, F, SO 3 H, SO 2 NH 2 , SO 2 CH 3 , SOCH 3 , NHOH, C(O)NHOCH 3 , СН(ОН)СН 3 , С(ОН)(СН 3 ) 2 , SCH 3 , или C 1 -С 6 алкила или С 3 -С 6 циклоалкила, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из О, S или N, необязательно замещенного С 1 -С 4 алкилом, ОН, CN, =O, NH 2 , Br, F, Cl; при этом бициклическое гетероариловое кольцо может быть спироконденсировано с циклопропилом; или 
     R 2  представляет собой   или  ; R 4  представляет собой: Н; необязательно замещенный OR a , где R a  представляет собой пиридил, пиримидинил, необязательно замещенный СН 3  и NH 2 ; необязательно замещенный насыщенный вторичный или третичный амин, выбранный из 4-6-членного алифатического амина, 4-6-членного моноциклического амина, 5-10-членного бициклического амина с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О или S, причем указанный необязательно замещенный насыщенный 5-10-членный бициклический амин может представлять собой спиро- или ортоконденсированный бициклический амин, или необязательно замещенного 5-6-членного ненасыщенного циклического остатка, содержащего 0-2 гетероатома N; причем указанный необязательно замещенный насыщенный вторичный или третичный амин присоединен к кольцу С через N вторичного или третичного амина, и необязательный заместитель выбран из OH, галогена, NH 2 , C(O)CH 2 NH 2 , C(O)NH 2 , CH 2 NHC(O), С 5-6 гетероциклила, возможно замещенного СН 3  и CF 3 , СН 2 ОН, -С 3-6 циклоалкила, возможно замещенного NH 2 , -С 3-6 гетероциклила, содержащего от 0-2 атомов N, возможно замещенного NH 2 , -СН 3 , -С(O)СН 3 , -С(O)С 3-6 гетероциклила, содержащего от 1 до 3 атомов О, -СН(ОН)С 3-6 гетероциклила, содержащего от 1 до 3 атомов S, -NHCOCH 3 , -NHCH 2 CH 2 CN, -NHCH 2 C 3-6 циклоалкила, -С 1-4 алкилС 3-6 гетероциклила, содержащего от 0-2 гетероатомов, выбранных из О и N, -С 1-4 алкилNH 2 , =NOCH 3 , -NHC(O)CH 2 NH 2 , -NHCH 2 CH 2 OH, -NHCH 2 CH 2 NH 2 , -NHC(O)CH(NH 2 )CH 2 OH, -NHC(O)CH 2 NHC(O)CH(NH 2 )CH 2 OH, -C(O)OCH 2 CH 3 , -ОС 1-4 алкила. В промежуточных соединениях формулы (1) G 1  и G 2  представляют собой уходящие группы, независимо выбранные из группы, состоящей из SH, ОН, Cl, Br, F, I, SR, SOR, SO 2 R, OSO 2 R и OBt; R представляет собой C 1-8 алкил, Ar, где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный С 1-4 алкилом, С 1-4 алкокси, галогеном или NO 2 ; Bt представляет собой бензотриазол; R 8  представляет собой Н, Cl, F, Br, OH, NH 2 , C 1-3 алкил, амино-С 1-3 алкил, аминоциклопропил, ОСН 3 , ОСН 2 СН 3 , циклопропил, СН 2 циклопропил, CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , CH 2 CH 2 Cl, CH 2 Br, CHBr 2 , CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 CH 2 F, CH 2 CHF 2 , CH 2 CF 3 , NHNH 2 , NHOH, NHNHCH 3 , NHOCH 3 , NHCD 3 , SCH 3  или NHCOH; и X, Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из N, CR X , CR Y  и CR Z  соответственно, при условии, что не более двух из X, Y и Z представляют собой N. 15 н. и 20 з.п. ф-лы, 3 ил., 11 табл., 7 пр.