Patent AR-035877-A1 (AR)
Title: Derivados de n-oxido-antranilamida, su uso para preparar un medicamento y los medicamentos que los contienen
Inventor: ERNST ALEXANDER
IPC: C07D405/12
Filed: 2002-05-08
Abstract: Derivados de N-óxido-antranilamida de fórmula general (1) en donde A representa el grupo -N(R7)-; W es oxígeno, azufre, dos átomos de hidrógeno o el grupo -N(R8)-; Z es una unión, el grupo -N(R10)- ó =N-, alquilo C1-12 ramificado o no ramificado o el grupo -(CRaRb)m-(CRcRd)n-(CReRf)o-, donde m, n y o son 0-3, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf son, independientemente entre sí, hidrógeno, flúor, alquilo C1-4 o el grupo -N(R11)- y/o Ra y/o Rb con Rc y/o Rd o Rc con Re y/o Rf pueden formar una unión, o hasta dos de los radicales Ra-Rf pueden formar un puente, cada uno de ellos con hasta 3 átomos de C hacia R1 o hacia R7; X es alquilo C1-6; R1 es alquilo C1-12 o alquenilo C2-12 ramificado o no ramificado, que puede ser mono- o polisustituido de modo igual o diferente por halógeno, hidroxi, ciano, alquiloxi C1-6, aralquiloxi, alquilo C1-6 y/o por el grupo NR12R13; o es cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C3-10, que puede ser mono- o polisustituido de modo igual o diferente por halógeno, hidroxi, ciano, alquiloxi C1-6, alquilo C1-6 y/o por el grupo NR12R13; o es arilo o hetarilo, que puede ser mono- o polisustituido de modo igual o diferente por halógeno, hidroxi, ciano, cianoalquilo C1-6, alquiloxi C1-6, aralquiloxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o por el grupo =O, -OR14 ó -R14; R2 es hetarilo no sustituido o en caso dado, mono- o polisustituido de modo igual o diferente por ciano, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, hidroxi y/o por el grupo -OR18 ó -R19, que tiene por lo menos un grupo N-óxido; D es un átomo de nitrógeno o el grupo C-R3; E es un átomo de nitrógeno o un grupo C-R4; F es un átomo de nitrógeno o un grupo C-R5; G es un átomo de nitrógeno o un grupo C-R6, en donde R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-6, alquilo C1-6 o carboxialquilo C1-6 no sustituido o en caso dado, mono- o polisustituido por halógeno; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6 o forma un puente con Ra-Rf desde Z o hacia R1 con hasta 3 miembros de anillo; R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno o alquilo C1-6; R12 y R13 son hidrógeno, alquilo C1-6 o forman un anillo que puede contener otro heteroátomo; R14 es el grupo (CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15; R15 es arilo, hetarilo, alquilo C1-6, aralquilo, -CH2CN o el grupo NR16R17; R16 y R17 es hidrógeno, alquilo C1-6, acilo C1-6 o forman un anillo que puede contener otro heteroátomo; R18 es el grupo (CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15; R19 es arilo, hetarilo, alquilo C1-6, aralquilo, -CH2CN o el grupo NR16R17 y u, v, w y p son 0-5, y sus isómeros y sales. Estos compuestos son identificados como inhibidores de la tirosinakinasa KDR y FLT, y son particularmente apropiados para el tratamiento de aquellas enfermedades que son originadas o estimuladas por la angiogénesis persistente provocada por el receptor VEGF o un aumento de la permeabilidad vascular. Los compuestos de fórmula (1) también presentan una excelente acción como inhibidores de la VEGFR-kinasa 3 y por ello son apropiados como inhibidores eficaces de la linfangiogénesis. Medicamentos que contienen al menos un compuesto de fórmula (1) y uso de estos compuestos para preparar un medicamento destinado al tratamiento de psoriasis, sarcoma de Kaposi, restenosis, endometriosis, mal de Crohn, enfermedad de Hodkin, leucemia, artritis tal como la artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma, enfermedades oculares tal como retinopatía diabética, el glaucoma neovascular, enfermedades renales tal como la glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes microangiopáticos trómbicos, rechazos de transplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas como cirrosis hepática, enfermedades proliferativas de células masangiales, ateroesclerosis, lesiones del tejido nervioso, inhibición de la reoclusión de vasos después de cateterismo con globo dilatable, a la colocación de prótesis vasculares o de dispositivos mecánicos para mantener abiertos los vasos como, por ejemplo, stents, a actuar como inmunosupresores y favorecer la curación de heridas sin dejar cicatriz, y a los casos de léntigo senil y dermatitis de contacto.