Patent AR-039207-A1 (AR)
Title: Derivados de amino isoxazolina substituidos su uso como antidepresivos
IPC: A61P25/16
Filed: 2003-04-01
Abstract: Derivados de aminoisoxazolinas sustituidos, de dihidrobenzopiranoisoxazolina, de dihidro-quinolinoisoxazolina, de dihidronaftalenoisoxazolina y de dihidrobenzotiopirano-isoxazolina tricíclicos substituidos en la parte de fenilo de la porción tricíclica con grupos amino primarios, secundarios o terciarios, de acuerdo con la fórmula (1), un proceso para su preparación, con composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, y con su uso como un medicamento, en particular para el tratamiento de depresión y / o ansiedad y trastornos del peso corporal. Los compuestos han demostrado sorprendentemente poseer una actividad inhibitoria de la reabsorción de serotonina (5-HT), en combinación con actividad adicional antagonista de adrenorreceptor a2, y muestran una fuerte actividad antidepresiva, sin ser sedantes. Los compuestos son adecuados para el tratamiento de depresión, ansiedad y trastornos del peso corporal. La relaciona con una nueva combinación de derivados de aminoisoxazolina sustituidos con antidepresivos, ansiolítico y/o antipsicnticos, para mejorar la eficacia y/o comienzo de acción. Reivindicación 1: Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (1) las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, y las formas de N-óxido de los mismos, en donde X es CH2, N-R7, S u O; R7 se selecciona del grupo de H alquilo Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo; R1 y R2 son cada uno seleccionados del grupo de H, hidroxilo, ciano, halo, OSO2H, OSO2CH3, N-R10R11, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo, alquil-oxialquiloxialquiloxilo, tetrahidrofuraniloxilo, alquiltio, alquilcarboniloxilo, alquiloxi-alquilcarboniloxilo, piridinilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquiloxilo, alquiloxi-carboniloxilo, alqueniloxilo, alquenilcarboniloxilo, y mono- o di(alquil)amino-alquiloxilo; con la condición de que por lo menos uno de R1 y R2 sea N-R10R11, en la cual, R10 y R11 son cada uno, independientemente uno de otro, seleccionados del grupo de H, alquilo, Het, Ar, Ar-alquilo, Het-alquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, mono-o di(alquenil)aminoalquilo, alquilcarbonilo, alquenil-carbonilo, Ar-carbonilo, Het-carbonilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono-o di(alquil)aminocarbonilo, mono- o di(Ar)aminocarbonilo, mono- o di(alquiloxi-carbonilalquil)aminocarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, alquenilcarboniloxialquilo, mono- o di(alquil)aminocarboniloxialquilo, aminoiminometilo, alquilaminoimino-metilo, N-bencilpiperaziniliminometilo, alquilsulfonilo y Ar-sulfonilo; o R10 y R11 pueden ser tomados conjuntamente y pueden formar con el N un radical monovalente seleccionado del grupo de fórmulas (2) en los cuales R12 se selecciona del grupo de H, alquilo, Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo, y mono- o di(alquil)-aminocarbonilo; teniendo cada anillo opcionalmente 1, 2 o 3 enlaces dobles y estando cada anillo opcionalmente sustituido con q radicales R13, siendo cada radical R13 seleccionado independientemente uno de otro del grupo de alquilo, oxo, Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo y alquiloxicarbonilo y siendo q un número entero que va de 0 a 6; o R1 y R2 se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente -R1-R2-, seleccionado del grupo de -O-CH2NR14, -NR14-CH2-O-, -NR15-CH2-NR14-, NR14-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-NR14-, NR15-CH2-CH2-NR14, siendo R14 y R15 cada uno, independientemente uno de otro, seleccionado del grupo de H, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- o di(alquil)-aminocarbonilo; a y b son centros asimétricos; (CH2)m es una cadena hidrocarbonada recta de m átomos de C, m es un entero que varía de 1 a 4; Pir es un radical de acuerdo con cualquiera de las fórmulas del grupo (3) opcionalmente sustituidos con n radicales R8, en donde: cada R8 es independientemente uno de otro, seleccionado del grupo de hidroxilo, amino, nitro, ciano, halo y alquilo; n es un entero que varía de 0 a 5; R9 se selecciona del grupo de H, alquilo, y formilo; R3 representa un sistema de anillo homocíclico o heterocíclico, aromático, opcionalmente sustituido, junto con una cadena hidrocarbonada opcionalmente sustituida y parcial o completamente hidrogenada de 1 a 6 átomos de largo, con la cual dicho sistema de anillo está unido al radical Pir, y la cual puede contener uno o más heteroátomos seleccionados del grupo de O, N, y S; alquilo representa un radical hidrocarbonado saturado recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de C o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de C, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo, halo, ciano, oxo, hidroxilo, alquiloxilo o amino: alquenilo representa un radical hidrocarbonado no saturado recto o ramificado que tiene uno o más enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo, halo, ciano, oxo, hidroxilo, alquiloxilo o amino, Ar representa fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de alquilo, halo, ciano, oxo, hidroxilo, alquiloxilo y amino; y Het es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de azetidinilo, pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, dioxilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo; estando cada radical opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de alquilo, Ar, Ar-alquilo, halo, ciano, oxo, hidroxilo, alquiloxilo, y amino.