Patent AR-107537-A1 (AR)
Title: Compuestos inhibidores de quinasa, composiciones y métodos terapéuticos de uso
IPC: C07D498/04
Filed: 2017-02-03
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), en donde R¹ es H o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; (a) X¹ y X² son cada uno, de modo independiente, nitrógeno o carbono y juntos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o (b) X¹ y R¹ junto con los átomos a los que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; y X² es -CH₂-; Y¹ es O ó NR², donde R² y R¹ junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; Y² es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(NH)-, -NR⁵- o -C(R⁶)₂-; R⁵ es H o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; cada R⁶ es, de modo independiente, H, halo, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido o dos R⁶ junto con el átomo de carbono a los que están unidos, forman un alquen C₁₋₆-1-ilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido o anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; R³ y R⁴ son, de modo independiente, H, halo, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, R³ y R⁴ junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido o anillo heterociclilo opcionalmente sustituido o R³ y R⁶ junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido o anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; A es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, anillo heterociclilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; L está ausente, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR⁷- o -C(R⁸)₂-; R⁷ es H o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; cada R⁸ es, de modo independiente, H, halo, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido o dos R⁸ junto con el átomo de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido o anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; y R⁹ es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; siempre que se produzca al menos uno de los siguientes: (i) al menos uno de R³ y R⁴ son halo o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, R³ y R⁴ junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido o anillo heterociclilo opcionalmente sustituido o R³ y R⁶ junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido o anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; (ii) L está ausente o -C(R⁸)₂- y cada R⁸ es alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido o halo siempre que el compuesto no sea 5-(difluoro(fenil)metil)-N-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida o no sea 5-(difluoro(fenil)metil)-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida o dos R⁸ junto con el átomo de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido o anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; (iii) Y¹ es NR²; (iv) X¹ y X² son cada uno, de modo independiente, nitrógeno o carbono y juntos forman un cicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; (v) X¹ y R¹ junto con los átomos a los que están unidos, forman un heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; y X² es -CH₂-; (vi) Y² es -C(R⁶)₂-; y un R⁶ es hidrógeno, halo o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido y el otro R⁶ es halo o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; o dos R⁶ junto con el átomo de carbono a los que están unidos, forman un alquen C₁₋₆-1-ilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido o anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; (vii) Y² es -O-; y A está sustituido con halo o ciano; o A es tiazolilo o un anillo de 3 ó 4 miembros; siempre que el compuesto no sea 2-(4-bromobencil)-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)tiazol-4-carboxamida o 2-bencil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)tiazol-4-carboxamida; (viii) Y² es -S-, -S(O)- o -S(O)₂-; y A es distinto de 1,3-isoxazol o Y² es -S(O)N(H)-; (ix) Y² es -NR⁵-; X¹ y X² juntos forman un fenilo opcionalmente sustituido y A es distinto de isoxazol, pirazol y triazol; X¹ y X² juntos forman un piridilo opcionalmente sustituido y A es distinto de triazol; o X¹ y X² son pirimidilo opcionalmente sustituido y A es distinto de pirazol y triazol; o (x) el resto de carbonilo y L están sustituidos distintos de 1,3- en el anillo A; o una de sus sales, profármacos, tautómeros, estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. Reivindicación 5: Un compuesto de la fórmula (2), o una de sus sales, profármacos, tautómeros, estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en donde q es 0, 1 ó 2; X⁶ y X⁹ son, de modo independiente, N o CR¹⁴; R¹ es H o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; Y² es -O- o -C(R⁶)₂-; cada R⁶ es, de modo independiente, H, halo, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; R³ es H, halo, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido o R³ y R⁶ junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido o anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; L es -C(R⁸)₂-; cada R⁸ es, de modo independiente, H, halo, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido o dos R⁸ junto con el átomo de carbono a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo opcionalmente sustituido o anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; R⁹ es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R¹⁰ es, de modo independiente, ciano, halo, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido o -S(O)₂-alquilo C₁₋₆; y cada R¹⁴ es, de modo independiente, hidrógeno, ciano, halo, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con halo o alcoxi C₁₋₃ opcionalmente sustituido con halo; siempre que, cuando tanto X⁶ como X⁹ son CR¹⁴, uno o varios de (i), (ii), (iii), (iv) y (v) sean verdaderos (i) R³ y R⁶ junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo opcionalmente sustituido o anillo heterociclilo opcionalmente sustituido, (ii) L es -C(R⁸)₂- y cada R⁸ se toma junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar ciclopropilo, (iii) R⁹ está sustituido con al menos un ciano, (iv) X⁹ es distinto de C-H, C-F, C-Cl o C-CH₃ y/o (v) X⁶ es distinto de C-H, C-F o C-CH₃. Reivindicación 19: Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente y un excipiente. Reivindicación 20: Un método de tratamiento de un trastorno o enfermedad mediados por la proteína quinasa 1 que interactúa con el receptor que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 18 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 a un sujeto que lo necesita.