Patent RU-2716136-C2 (RU)
Inventor: PATEL Snakhel
IPC: C07D491/04
Filed: 2016-07-01
Granted: 2020-03-06
Abstract: Изобретение относится к соединению формулы I, имеющему структуру (I(a)), или к его фармацевтически приемлемой соли, где R 1  выбран из группы, состоящей из Н и незамещенного C 1 -C 4  алкила; кольцо А выбрано из 5-членного гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атомов азота; где кольцо А необязательно замещено: (a) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С 1 -С 6  алкила, С 1 -С 6  галогеналкила, С 3 -С 6  циклоалкила, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора, С 1 -С 6  алкокси, фенила, изопропенила, С 1 -С 6  алкила, замещенного ОН, NH-CH 2 CH 2 -OCH 3  или NH-CH 2 CF 3 , и СН 2 -(С 3 -С 6  циклоалкила, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); где в случае замещения атома азота в кольце А заместитель представляет собой не атом галогена или не С 1 -С 6  алкокси; (b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из С 4 -С 6  гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного С(O)ОС(СН 3 ) 3 , С 5  гетероарила, имеющего 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, СН 2 -(С 4 -С 6  гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора), СН 2 СН 2 -(С 4 -С 7  гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); СН 2 СН 2 СН 2 -(С 4 -С 6  гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); и необязательно вторым заместителем, выбранным из группы, состоящей из С 1 -С 6  алкила и С 1 -С 6  алкокси; или (с) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют фенил, С 5  гетероциклил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов серы, или С 4 -С 6  циклоалкил; Z 1  выбран из группы, состоящей из: С и N, когда кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил; Z 2 , Z 3  и Z 4  каждый независимо выбран из группы, состоящей из CR Z  и NR 8 ; каждый R z  независимо выбран из группы, состоящей из Н, атома галогена, С 1 -С 6  алкила, С 3 -С 6  циклоалкила, СН 2 (С 3 -С 6  циклоалкил), С 1 -С 6  галогеналкила, С 1 -С 6  алкокси, фенила, 4-6-членного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и 5-6-членного гетероарила, имеющего 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота; каждый R 8  либо отсутствует, если атом азота, к которому он присоединен, имеет три связи с другими атомами, либо R 8  выбран из группы, состоящей из С 1 -С 6  алкила и СН 2 (С 3 -С 6  циклоалкила); где Z 1  представляет собой N, только если X представляет собой СН 2 ; где, если Z 1  представляет собой N, по меньшей мере один из Z 2 , Z 3  или Z 4  представляет собой CR Z ; где, когда Z 2  и Z 3  каждый независимо выбран из CR Z  и NR 8 , Z 2  и Z 3  вместе с их соответствующими заместителями R Z  и R 8  могут образовать 6-членную арильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу, имеющую 1 гетероатом, выбранный из серы; где, когда Z 3  и Z 4  каждый независимо выбран из CR Z  и NR 8 , Z 3  и Z 4  вместе с их соответствующими заместителями R Z  и R 8  могут образовать 6-членную арильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу, имеющую 1 гетероатом, выбранный из серы, или включающую группу SO 2 ; кольцо В представляет собой тетразолил или 5-9-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо В необязательно замещено 1 заместителем, выбранным из С 1 -С 4  алкила; кольцо С выбрано из группы, состоящей из фенила, 6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, 3-7-членного циклоалкила и 5-7-членного гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо С необязательно замещено: (a) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С 1 -С 6  алкила, С 1 -С 6  галогеналкила, С 3 -С 6  циклоалкила, С 1 -С 6  алкокси, циано и фенила; где в случае замещения атома азота в кольце С заместитель представляет собой не атом галогена, не С 1 -С 6  алкокси, не С 1 -С 6  галогеналкокси или не циано; (b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из незамещенного С 5 -С 6  гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода; или (c) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют С 5 -С 6  гетероциклил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, или С 3 -С 6  циклоалкил; L выбран из группы, состоящей из связи, О, (СН 2 ) m , СН(СН 3 ), или L отсутствует так, что кольцо В и кольцо С конденсированы; X выбран из группы, состоящей из О и СН 2 ; m равно 1; и n равно 1 или 2; при условии, что, если кольцо В представляет собой тетразолил, L выбран из группы, состоящей из СН 2 , СН(СН 3 ); и кольцо С представляет собой фенил. Изобретение также касается фармацевтической композиции, ингибирующей активность RIP1 киназы, на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных активностью RIP1 киназы. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 8 табл., 782 пр.