Patent ES-2770123-T3 (ES)
Title: Acidos 3-alquil-4-amido-bicíclicos [4,5,0]hidroxámicos como inhibidores de HDAC
Inventor: ZHENG XIAOZHANG
IPC: C07D403/06
Filed: 2016-02-02
Granted: 2020-06-30
Abstract: Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: X1 es O; X2 y X4 son cada uno independientemente CR1R2, C=O, S(O) o SO2; X3 es CR1'R2', Y1 e Y4 no están unidos a -C(O)NHOH y son cada uno independientemente N o CR1; Y2 e Y3 son cada uno independientemente N o CR1 cuando no están unidos a -C(O)NHOH e Y2 e Y3 son C cuando están unidos a -C(O)NHOH; L es -C(O)-, -C(O)(CR1 R2)m-, o-C(O)(CR1R2)mO-, en donde L está unido al nitrógeno del anillo a través del grupo carbonilo; R se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo -C1-C6, alquenilo -C2-C6, cicloalquenilo -C4-C8, alquinilo -C2-C6, cicloalquilo -C3-C8, espirociclilo -C5-C12, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo, y heteroarilo que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, espirociclilo, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -R1, -R2, -OR3, -NHR3, -NR3R4, -S (O)2NR3R4, -S(O)2R1, -C(O)R1, -CO2R1, -NR3S(O)2R1, -S(O)R1, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R1, heterociclilo, arilo y heteroarilo que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O, con la condición de que R no esté unido a L a través de un átomo de nitrógeno; R1 y R2 se seleccionan independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste de -H, -R3, -R4, alquilo -C1-C6, alquenilo -C2-C6, cicloalquenilo -C3-C8, alquinilo -C2-C6, cicloalquilo -C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O ,-OH, halógeno, -NO2, -CN, -NH alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)S(O)2R5, -S(O)2(alquilo C1-C6), -(alquilo C1-C6)S(O)2R5, -C(O) alquilo C1-C6, -CO2 alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)S(O)2 alquilo C1-C6, y -(CHR5)nNR3R4, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, halógeno, NO2, oxo, -CN, -R5, -OR3, -NHR3, -NR3R4, -S(O)2N(R3)2-, -S(O)2R5, -C(O)R5, -CO2R5, -NR3S(O)2R5, -S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R5, heterociclilo, arilo y heteroarilo que contienen 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O; o R1 y R2 pueden combinarse con el átomo de carbono al que ambos están unidos para formar un espirociclilo, espiroheterociclilo o un espirocicloalquenilo; o R1 y R2, cuando están en átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un heterociclilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O, o cicloalquenilo; o R1 y R2, cuando están en átomos no adyacentes, pueden combinarse para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo intermedio; R1 ' y R2' se seleccionan independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste de -H, alquilo -C1-C6, alquenilo -C2-C6, cicloalquenilo -C3-C8, alquinilo -C2-C6, cicloalquilo -C3-C8, heterociclilo, -OH, halógeno, -NO2, -CN, -NH alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)S(O)2R5, -S(O)2(alquilo C1-C6), -(alquilo C1-C6)S(O)2R5, -C(O) alquilo C1-C6, -CO2 alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)S(O) 2 alquilo C1-C6 y -(CHR5)nNR3R4, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, halógeno, NO2, oxo, -CN, -R5, -OR3, -NHR3, NR3R4, -S(O)2N(R3)2, -S(O)2R5, -C(O)R5, -CO2R5, -NR3S(O)2R5, - S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R5, heterociclilo, arilo, y heteroarilo que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O; o R1' y R2' pueden combinarse con el átomo de carbono al que ambos están unidos para formar un espirociclilo, espiroheterociclilo o un espirocicloalquenilo; o R1' y R2' pueden combinarse con R1 o R2 en átomos adyacentes para formar un heterociclilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O, o cicloalquenilo; o R1' y R2' pueden combinarse con R1 o R2 en átomos no adyacentes, para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo intermedio; R3 y R4 se seleccionan independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste de -H, alquilo -C1-C6, alquenilo -C2-C6, cicloalquenilo -C3-C8, alquinilo -C2-C6, cicloalquilo -C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2(alquilo C1-C6), -(alquilo C1-C6)S(O)2R5, -C(O) alquilo C1-C6, -CO2 alquilo C1-C6, y -(CHR5)nN(alquilo C1-C6)2, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, halógeno, NO2, oxo, -CN, -R5, -O(alquilo C1-C6) -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH alquilo C1-C6, -C(O) alquilo C1-C6, -CO2 alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)S(O)2 alquilo C1-C6, -S(O)R5, -S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)S(O)R5, heterociclilo, arilo y heteroarilo que contienen 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O; R5 se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste de-H, alquilo -C1-C6, - alquenilo C2-C6, cicloalquenilo -C3-C8, alquinilo -C2-C6, cicloalquilo -C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O, -OH, halógeno, NO2, -CN, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2 alquilo C1-C6, -C(O) alquilo C1-C6, -CO2 alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)SO2 alquilo C1-C6, -S(O)( alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6) y -(CH2)nN(alquilo C1-C6)2; cada n es independientemente y en cada aparición un número entero de 0 a 6; y cada m es independientemente y en cada aparición un número entero de 1 a 6.