Patent AR-099062-A1 (AR)
Title: DERIVADOS ARILSULTAMO COMO MODULADORES DE RORc
Inventor: SIMON GAINES
IPC: A61K31/435
Filed: 2015-01-09
Abstract: Compuestos de fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que m, n, p, q, r, A, W, X¹, X², X³, X⁴, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ y R¹² son tal como se define en la presente memoria. Se dan a conocer además métodos de preparación de los compuestos y la utilización de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como la artritis. Reivindicación 1: Compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que: m es 0 ó 1; n es 0 ó 1, p es un valor entre 0 y 3; q es 0, 1 ó 2; r es un valor entre 1 y 3; A es: un enlace, -(CRʲ-Rᵏ)ₜ-, -C(O)-(CRʲ-Rᵏ)ₜ-, -(CRʲ-Rᵏ)ₜ-C(O)-, -NRᵃ-(CRʲ-Rᵏ)ₜ-, -(CRʲ-Rᵏ)ₜ-NRᵃ-, -C(O)NRᵃ-(CRʲ-Rᵏ)ₜ-, -(CRʲ-Rᵏ)ₜ-NRᵃC(O)-, -O-(CRʲ-Rᵏ)ₜ-, -(CRʲ-Rᵏ)ₜ-O-, -S-(CRʲ-Rᵏ)ₜ-, -(CRʲ-Rᵏ)ₜ-S-, -SO₂-(CRʲRᵏ)ₜ-, o -(CRʲ-Rᵏ)ₜ-SO₂-, t es un valor entre 0 y 4; W es: -CRᵇRᶜ-, -O-, -S-, -SO₂- o -NRᵈ-; uno de entre X¹, X², X³ y X⁴ es N y los demás son CRᵉ, o dos de entre X¹, X², X³ y X⁴ son N y los demás son CRᵉ, o tres de entre X¹, X², X³ y X⁴ son N y el otro es CRᵉ, o cada uno de entre X¹, X², X³ y X⁴ es CRᵉ; Y es; -O-, -S-, SO₂-, -CRᶠRᵍ- o -NRʰ-; Z es: CH ó N, en el que N puede encontrarse oxidado; R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ y R⁸, cada uno independientemente, es: hidrógeno o alquilo C₁₋₆ que puede encontrarse no sustituido o sustituido una o más veces con halo, o R³ y R⁴ conjuntamente con el átomo al que se encuentran unidos pueden formar un grupo etileno, o R³ y R⁴ conjuntamente con los átomos a los que se encuentran unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete elementos que opcionalmente puede incluir uno o dos heteroátomos seleccionados de entre -O-, NRᵃ- o -S-, y que puede sustituirse opcionalmente una o más veces con Rⁱ, o R⁵ y R⁶ conjuntamente con los átomos a los que se encuentran unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete elementos que opcionalmente puede incluir uno o dos heteroátomos seleccionados de entre -O-, NRᵃ- o -S-, y que puede sustituirse opcionalmente una o más veces con Rⁱ, o R⁷ y R⁸ conjuntamente con los átomos a los que se encuentran unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete elementos que opcionalmente puede incluir uno o dos heteroátomos seleccionados de entre -O-, NRᵃ- o -S-, y que puede sustituirse opcionalmente una o más veces con Rⁱ, o uno de entre R³ y R⁴ conjuntamente con uno de entre R⁵ y R⁶ y los átomos a los que se encuentran unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete elementos que opcionalmente puede incluir uno o dos heteroátomos seleccionados de entre -O-, NRᵃ- o -S-, y que puede sustituirse opcionalmente una o más veces con Rⁱ, o uno de entre R⁵ y R⁶ conjuntamente con uno de entre R⁷ y R⁸ y los átomos a los que se encuentran unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete elementos que opcionalmente puede incluir uno o dos heteroátomos seleccionados de entre -O-, NRᵃ- o -S-, y que puede sustituirse opcionalmente una o más veces con Rⁱ; cada R⁹ es independientemente: alquilo C₁₋₆, halo, alcoxi C₁₋₆ o ciano, en el que las fracciones de alquilo C₁₋₆ pueden encontrarse no sustituidas o sustituidas una o más veces con halo; R¹⁰ es: hidrógeno, carboxi, alquil C₁₋₆-carbonilo, alcoxi C₁₋₆-carbonilo, oxo, hidroxi, aminocarbonilo, N-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N,N-dialquil C₁₋₆-aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo C₁₋₆, N-alcoxi C₁₋₆-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N-hidroxialquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N-alcoxi C₁₋₆-aminocarbonilo, halo o alquilo C₁₋₆ que puede encontrarse no sustituido o sustituido una o más veces con halo u oxo; R¹¹ es: hidrógeno, halo, carboxi, alquilcarbonilo C₁₋₆, alcoxicarbonilo C₁₋₆, oxo, hidroxi, aminocarbonilo, N-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N,N-dialquil C₁₋₆-aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo C₁₋₆, N-alcoxi C₁₋₆-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N-hidroxialquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N-alcoxi C₁₋₆-aminocarbonilo o alquilo C₁₋₆ que puede encontrarse no sustituido o sustituido una o más veces con halo u oxo, o R¹⁰ y R¹¹ conjuntamente con los átomos a los que se encuentran unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete elementos que opcionalmente puede incluir uno o dos heteroátomos seleccionados de entre -O-, NRᵃ- o -S-, y que puede sustituirse opcionalmente una o más veces con Rⁱ, o R¹⁰ y R¹¹ conjuntamente con los átomos al que se encuentran unidos pueden formar un doble enlace; R¹² es: hidrógeno, halo, carboxi, alquil C₁₋₆-carbonilo, alcoxi C₁₋₆-carbonilo, oxo, hidroxi, aminocarbonilo, N-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N,N-dialquil C₁₋₆-aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo C₁₋₆, N-alcoxi C₁₋₆-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N-hidroxialquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N-alcoxi C₁₋₆-aminocarbonilo o alquilo C₁₋₆ que puede encontrarse no sustituido o sustituido una o más veces con halo u oxo; R¹³ es: hidrógeno o alquilo C₁₋₆ que puede encontrarse no sustituido o sustituido una o más veces con halo; Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ y Rᵈ, cada uno independientemente, es: hidrógeno o alquilo C₁₋₆ que puede encontrarse no sustituido o sustituido una o más veces con halo, o Rᵇ y Rᶜ conjuntamente con los átomos a los que se encuentran unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete elementos que opcionalmente puede incluir uno o dos heteroátomos seleccionados de entre -O-, NRᵃ- o -S-, y que puede sustituirse opcionalmente una o más veces con Rⁱ, o uno de entre Rᵇ y Rᶜ conjuntamente con uno de entre R⁷ y R⁸ y los átomos a los que se encuentran unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete elementos que opcionalmente puede incluir uno o dos heteroátomos seleccionados de entre -O-, NRᵃ- o -S-, y que puede sustituirse opcionalmente una o más veces con Rⁱ, o uno de entre Rᵇ y Rᶜ conjuntamente con uno de entre R⁵ y R⁶ y los átomos a los que se encuentran unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete elementos que opcionalmente puede incluir uno o dos heteroátomos seleccionados de entre -O-, NRᵃ- o -S-, y que puede sustituirse opcionalmente una o más veces con Rⁱ; cada Rᵉ es independientemente: hidrógeno, alquilo C₁₋₆, halo, alcoxi C₁₋₆ o ciano, en el que las fracciones de alquilo C₁₋₆ pueden encontrarse no sustituidas o sustituidas una o más veces con halo, hidroxi o alcoxi C₁₋₆; Rᶠ es: hidrógeno, halo o alquilo C₁₋₆ que puede encontrarse no sustituido o sustituido una o más veces con halo, hidroxi o alcoxi C₁₋₆; Rᵍ es: hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquenilo C₃₋₆, cicloalquil C₃₋₆-alquilo C₁₋₆, halo, alquil C₁₋₆-carbonilo, cicloalquil C₃₋₆-carbonilo, cicloalquil C₃₋₆-alquil C₁₋₆-carbonilo, cianoalquil-C₁₋₆-carbonilo, hidroxi-alquil C₁₋₆-carbonilo, alcoxi C₁₋₆-alquil C₁₋₆-carbonilo, carboxi, N-ciano-aminocarbonilo, N-ciano-N-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N-alquil C₁₋₆-acetimidamidilo, N,N-di-alquil C₁₋₆-acetimidamidilo, N-ciano-N-alquil C₁₋₆-acetimidamidilo, N-hidroxi-acetimidamidilo, N-alcoxi C₁₋₆-acetimidamidilo, N-hidroxi-N-alquil C₁₋₆-acetimidamidilo, N-alcoxi C₁₋₆-N-alquil C₁₋₆-acetimidamidilo, 2-nitro-1-N-alquil C₁₋₆-amino-vinilo, formilo, alquil C₁₋₆-sulfonilo, cicloalquil C₃₋₆-sulfonilo, cicloalquil C₃₋₆-alquil C₃₋₆-sulfonilo, alquil C₁₋₆-sulfonil-alquilo C₁₋₆, aminocarbonilo, N-hidroxi-aminocarbonilo, N-alcoxi C₁₋₆-aminocarbonilo, N-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo C₁₋₆, N-alquil C₁₋₆-aminocarbonil-alquilo C₁₋₆, N,N-di-alquil C₁₋₆-aminocarbonil-alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆-carbonilo, N-hidroxi-N-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N-alcoxi C₁₋₆-N-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N,N-di-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, aminosulfonilo, N-alquil C₁₋₆-aminosulfonilo, N,N-di-alquil C₁₋₆-aminosulfonilo, ciano, alcoxi C₁₋₆, alquil C₁₋₆-sulfonilamino, N-alquil C₁₋₆-sulfonilaminocarbonilo, N-(alquil C₁₋₆-sulfonilil)-N-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N-(alquil C₁₋₆-sulfonil)-aminoalquilo C₁₋₆, amino, N-alquil C₁₋₆-amino, N,N-di-alquil C₁₋₆-amino, haloalquilo C₁₋₆, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil C₁₋₆-carbonilamino, carbonilamino, o hidroxilo, en los que las fracciones alquilo C₁₋₆ pueden encontrarse no sustituidas o sustituidas una o más veces con halo, y en los que las fracciones fenilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquenilo C₃₋₆ y cicloalquil C₃₋₆-alquilo C₁₋₆ pueden encontrarse no sustituidas o sustituidas una o más veces con Rⁱ, o Rᶠ y Rᵍ conjuntamente con los átomos a los que se encuentran unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de cuatro, cinco, seis o siete elementos que opcionalmente puede incluir uno o dos heteroátomos seleccionados de entre -O-, -NRᵃ- o -S-, y que puede sustituirse opcionalmente una o más veces con Rⁱ; Rʰ es: hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquenilo C₃₋₆, cicloalquil C₃₋₆-alquilo C₁₋₆, alquil C₁₋₆-carbonilo, cicloalquil C₃₋₆-carbonilo, cicloalquil C₃₋₆-alquil C₁₋₆-carbonilo, cianoalquil-C₁₋₆ carbonilo, hidroxi-alquil C₁₋₆-carbonilo, alcoxi C₁₋₆-alquil C₁₋₆-carbonilo, N-ciano-aminocarbonilo, N-ciano-N-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N-alquil C₁₋₆-acetimidamidilo, N,N-di-alquil C₁₋₆-acetimidamidilo, N-ciano-N-alquil C₁₋₆-acetimidamidilo, N-hidroxi-acetimidamidilo, N-alcoxi C₁₋₆-acetimidamidilo, N-hidroxi-N-alquil C₁₋₆-acetimidamidilo, N-alcoxi C₁₋₆-N-alquil C₁₋₆-acetimidamidilo, 2-nitro-1-N-alquil C₁₋₆-amino-vinilo, formilo, alquil C₁₋₆-sulfonilo, cicloalquil C₃₋₆-sulfonilo, cicloalquil C₃₋₆-alquil C₁₋₆-sulfonilo, alquil C₁₋₆-sulfonil-alquilo C₁₋₆, aminocarbonilo, N-hidroxi-aminocarbonilo, N-alcoxi C₁₋₆-aminocarbonilo, N-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N-hidroxi-N-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N-alcoxi C₁₋₆-N-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N,N-di-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, aminosulfonilo, N-alquil C₁₋₆-aminosulfonilo, N,N-di-alquil C₁₋₆-aminosulfonilo, ciano, alquil C₁₋₆-sulfonilamino, alquil C₁₋₆-sulfonilamino-alquilo C₁₋₆, N-(alquil C₁₋₆-sulfonil)aminocarbonilo, N-(alquil C₁₋₆-sulfonil)-N-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, N-(alquil C₁₋₆-sulfonil)-aminoalquilo C₁₋₆, aminocarbonilalquilo C₁₋₆, N-alquil C₁₋₆-aminocarbonil-alquilo C₁₋₆, N,N-di-alquil C₁₋₆-aminocarbonilo, alcoxi C₁₋₆;-carbonilo, haloalquilo C₁₋₆, fenilo, heterociclilo o heteroarilo, en los que las fracciones alquilo C₁₋₆ pueden encontrarse no sustituidas o sustituidas una o más veces con halo, y en los que las fracciones fenilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquenilo C₃₋₆ y cicloalquil C₃₋₆-alquilo C₁₋₆ pueden encontrarse no sustituidas o sustituidas una o más veces con Rⁱ, o Rʰ y uno de entre R¹⁰ y R¹¹ conjuntamente con los átomos a los que se encuentran unidos pueden formar un anillo aromático saturado o parcialmente saturado de cuatro, cinco, seis o siete elementos que opcionalmente puede incluir uno o dos heteroátomos seleccionados de entre -O-, -NRᵃ- o - S-, y que puede sustituirse opcionalmente una o más veces con Rⁱ, o uno de entre Rᶠ y Rᵍ y uno de entre R¹⁰ y R¹¹ conjuntamente con los átomos a los que se encuentran unidos pueden formar un anillo aromático saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete elementos que opcionalmente puede incluir un heteroátomo adicional seleccionado de entre -O-, -NRᵃ- o -S-, y que puede sustituirse opcionalmente una o más veces con Rⁱ; Rⁱ es: alquilo C₁₋₆, halo, oxo, hidroxi, acetilo, alquil C₁₋₆-carbonilo, aminocarbonilo, hidroxialquilo C₁₋₆, ciano, heteroarilo, cianoalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, carboxi o alcoxi C₁₋₆, en los que las fracciones alquilo C₁₋₆ pueden encontrarse no sustituidas o sustituidas una o más veces con halo; Rʲ y Rᵏ, cada uno independientemente, es: hidrógeno o alquilo C₁₋₆ que puede encontrarse no sustituido o sustituido una o más veces con halo; en el que el compuesto se selecciona de entre: {1-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-4-il}-metanol; {1-[3-fluoro-4-((3S,6S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-4-il}-metanol; (3S,6R)-2-[2-fluoro-4-(tetrahidro-pirán-4-ilmetoxi)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; (3S,6S)-2-[2-fluoro-4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3,6-dimetil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; (3S,6S)-2-{2-fluoro-4-[4-(3-metil-[1,2,4]triazo1-4-il)-piperidin-1-il]-benzi1}-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; (3S,6R)-2-[2-fluoro-4-((2S,4R)-2-metil-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; 1-{(R)-4-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-3-hidroximetil-piperazin-1-il}-etanona; (3S,6R)-2-{2-fluoro-4-[4-(3-metil-[1,2,4]triazol-4-il)-piperidin-1-il]-bencil}-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; (3S,6R)-2-[2-fluoro-4-((2S,4S)-2-metil-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; (4-{1-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-piperidin-4-il}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-acetonitrilo; metil-éster de ácido (3R,4R)-1-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-4-[1,2,4]triazo1-4-il-piperidin-3-carboxílico; (3S,6R)-2-[2,5-difluoro-4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; (3S,6R)-2-{2-fluoro-4-[4-(3-metoximetil-[1,2,4]triazol-4-il)-piperidin-1-il]-bencil}-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; metil-éster de ácido (3S,4R)-1-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-3-carboxílico; (3S,6R)-2-[2-fluoro-4-((3S,4R)-3-metil-4-[1,2,4]triazo1-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; (3S,6R)-2-[2-fluoro-4-((3R,4S)-3-metil-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; (1S,5R,6S)-3-[2,3-difluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-6-[1,2,4]triazo1-4-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; (1S,5R,6S)-3-[2,3-difluoro-4-((3S,6S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-6-[1,2,4]triazol-4-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; (3S,6R)-2-[2,3-difluoro-4-(4-[1,2,4]triazo1-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; (1R,5S,6S)-3-[2,5-difluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-6-[1,2,4]triazo1-4-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; (1S,5R,6S)-3-[2,5-difluoro-4-((3S,6S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-6-[1,2,4]triazo1-4-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; (1R,5S,6S)-3-[2,6-difluoro-4-((3S,6S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-6-[1,2,4]triazo1-4-il-3-aza-biciclo[3-1.0]hexano; (1R,5S,6S)-3-[2,6-difluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-6-[1,2,4]triazol-4-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; (3S,6R)-2-[2-fluoro-4-((3R,4R)-3-metil-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; (3S,6R)-2-[2-fluoro-4-((3S,4S)-3-metil-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; 3-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-5-[1,2,4]triazol-4-il-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano; 3-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-5-[1,2,4]triazo1-4-il-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano; 3-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-5-[1,2,4]triazol-4-il-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano; 3-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-5-[1,2,4]triazo1-4-il-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano; (3S,6R)-2-[3-fluoro-4-(4-[1,2,4]triazo1-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; 1-acetil-4-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-piperidin-4-il éster de ácido carbámico; (3S,6S)-2-[3-fluoro-4-(4-[1,2,4]triazo1-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; (1R,3S,5S)-8-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-3-[1,2,4]triazol-4-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano; (1R,5S,8R)-3-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-8-[1,2,4]triazo1-4-il-3-aza-biciclo[3.2.1]octano; (1R,5S,8R)-3-[3-fluoro-4-((3S,6S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-8-[1,2,4]triazol-4-il-3-aza-biciclo[3.2.1]octano; metil-éster de ácido (2S,4R)-1-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-2-carboxílico; (3S,6R)-2-(2-fluoro-4-((1-(S-metilsulfonimidoil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-3-metil-6-fenil-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; (3S,6R)-2-(2-fluoro-4-((1-(S-metilsulfonimidoil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-3-metil-6-fenil-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; (1S,5R,6S)-3-[2-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-6-[1,2,4]triazol-4-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; (1S,5R,6S)-3-[2-fluoro-4-((3S,6S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-6-[1,2,4]triazo1-4-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; {(3R,4R)-1-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-3-il}-metanol; 4-[4-((S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-2-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona; (1S,5R,6S)-3-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-6-[1,2,4]triazo1-4-il-3-aza-biciclo[3.1.1]heptano; {(3S,4R)-1-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-3-il}-metanol; metil-éster de ácido (2R,4R)-1-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-2-carboxílico; (4-{1-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-piperidin-4-il}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-metano]; (4-{1-[3-fluoro-4-((3S,6S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-piperidin-4-il}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanol; metil-éster de ácido (2S,4S)-1-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-4-3[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-2-carboxílico; ácido 4-{4-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-benzoico; (3S,6R)-2-[2-fluoro-4-(1-oxi-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; 8-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decano; 1-{4-[2-hidroximetil-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; {(3S,4R)-1-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil[-4-[1,2,4]triazo1-4-il-piperidin-3-il}-metanol; {(3R,4S)-1-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-3-il}-metanol; {(3S,4S)-1-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-4-[1,2,4]triazol-4-iI-piperidin-3-il}-metanol; (3S,6R)-2-[4-(3,6-dihidro-2H-pirán-4-il)-2-fluoro-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; (3S,6R)-2-[2-fluoro-4-(tetrahidro-pirán-4-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; {(3S,4S)-1-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-3-il}-metanol; (3S,6R)-2-[2-fluoro-4-((R)-3-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido 8-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-1-oxa-8-aza-spiro[4.5]decano; 9-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-1,5-dioxa-9-aza-spiro[5.5]undecano; 7-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-1-oxa-7-aza-spiro[3.5]nonano; metil-éster de ácido (S)-8-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decán-7-carboxílico; 4-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-morfolina; metil-éster de ácido (R)-8-[3-fluoro-4-((3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinán-2-ilmetil)-fenil]-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decán-7-carboxílico; (3S,6R)-2-[2-fluoro-4-((S)-3-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; (3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piperidin-1-il)-2-fluorobencil)-3-(difluorometil)-6-fenil-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; (3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piperidin-1-il)-2-fluorobencil)-3-(difluorometil)-6-fenil-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; (3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piperidin-1-il)-2,5-difluorobencil)-3-(difluorometil)-6-fenil-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; (3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piperidin-1-iI)-2,5-difluorobencil)-3-(difluorometil)-6-fenil-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; (3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piperidin-1-il)-2,5-difluorobencil)-6-fenil-3-(trifluorometil)-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; (3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piperidin-1-il)-2,5-difluorobencil)-6-fenil-3-(trifluorometil)-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; (3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-2,5-difluorobencil)-6-fenil-3-(trifluorometil)-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; (3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-2,5-difluorobencil)-6-fenil-3-(trifluorometil)-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; (3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piperidin-1-il)-2-fluorobencil)-6-fenil-3-(trifluorometil)-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; (3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-triazo1-4-il)piperidin-1-il)-2-fluorobencil)-6-fenil-3-(trifluorometil)-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; (3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-2-fluorobencil)-6-fenil-3-(trifluorometil)-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; (3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-2-fluorobencil)-6-fenil-3-(trifluorometil)-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; (4R)-metil-1-(2,5-difluoro-4-((3-metil-1,1-dióxido-6-fenil-1,2-tiazinán-2-il)metil)fenil)-4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piperidina-3-carboxilato; 2-(2-fluoro-4-((4R)-3-metoxi-4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piperidin-1-il)bencil)-3-metil-6-fenil-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; 2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-2,5-difluorobencil)-3-meti1-6-fenil-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; 2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-iI)-2,5-difluorobencil)-3-metil-6-fenil-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; 2-(2-fluoro-4-((4R)-3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piperidin-1-il)bencil)-3-metil-6-fenil-1,2-tiazinano 1,1-dióxido; y 8-(3-fluoro-4-(((3S,6R)-3-metil-1,1-dióxido-6-fenil-1,2-tiazinán-2-il)metil)fenil)-3-metil-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-2-ona.