Patent AR-125367-A1 (AR)
Title: Moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico m1 de acetilcolina
Inventor: LINDSLEY CRAIG W
IPC: C07D487/04
Filed: 2022-04-18
Abstract: Se describen moduladores alostéricos positivos marcados con deuterio de 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona e isoindolin-1-ona del receptor muscarínico M₁ de acetilcolina (mAChR M₁), composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos y métodos de uso de los compuestos y composiciones para tratar trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos o una combinación de los mismos.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A¹ es el compuesto de fórmula (3); R¹ y R² se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, D, alquilo C₁₋₄, CD₃, fluoroalquilo C₁₋₂, -OR²ᵃ, OCD₃, halógeno, cicloalquilo C₃₋₅ y -N(R²ᵃ)₂; R²ᵃ, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₄ y fluoroalquilo C₁₋₄, en donde como alternativa, dos R²ᵃ, junto con un nitrógeno al que se unen los R²ᵃ, forman un azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; R³ es un sistema de anillo seleccionado de un sistema de anillo heterocíclico bicíclico condensado de 9 miembros aromático o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, estando el sistema de anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C₁₋₆, deuterioalquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, oxo, -OH, -OR³ᵃ, -O-haloalquilo C₁₋₆, -O-halodeuterioalquilo C₁₋₆, -S-alquilo C₁₋₆, -S(O)(NH)alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₅, -alquilen C₁₋₃-cicloalquilo C₃₋₅ y oxetan-3-ilo; R³ᵃ es alquilo C₁₋₆ o deuterioalquilo C₁₋₆, cada uno independientemente del otro sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -OR³ᵇ, -N(R³ᵇ)₂, - SR³ᵇ, -SO₂R³ᶜ, -NR³ᵇC(O)R³ᵇ y -C(O)N(R³ᵇ)₂; o R³ᵃ se selecciona entre el grupo que consiste en -cicloalquilo C₃₋₆, -alquilen C₁₋₄-cicloalquilo C₃₋₆, -alquilen C₁₋₄-fenilo, -heterociclilo y -alquilen C₁₋₄-heterociclilo, en donde cada heterociclilo es un heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S, en donde el -cicloalquilo C₃₋₆, -alquilen C₁₋₄-cicloalquilo C₃₋₆, -alquilen C₁₋₄-fenilo, -heterociclilo y -alquilen C₁₋₄-heterociclilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C₁₋₄, deuterioalquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, oxo, -OR³ᵇ, -N(R³ᵇ)₂, -NR³ᵇC(O)R³ᵇ, -C(O)N(R³ᵇ)₂, -C(O)OR³ᵇ, -SO₂R³ᶜ y C(O)R³ᵇ; R³ᵇ, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₄, deuterioalquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄ y cicloalquilo C₃₋₄; R³ᶜ, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, deuterioalquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄ y cicloalquilo C₃₋₄; Y¹ se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH₃, CD₃, CF₃, OH, OCH₃, OCD₃ y halógeno; y Z¹ es N o C-H. Reivindicación 35: Una composición que comprende: (a) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 32 de acuerdo con la fórmula (1), o una sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un compuesto de acuerdo con la fórmula (2), en donde Y¹, Z¹ y A¹ son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 29 o 32, o una sal, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Reivindicación 36: Un método para el tratamiento de un trastorno asociado con la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz del compuesto, hidrato, solvato, polimorfo o profármaco de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 33, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición de cualquiera de las reivindicaciones 34 - 35.