Patent AR-073920-A1 (AR)
Title: Derivados urea de nortropanos sustituidos, medicamentos que contienen dichos compuestos , su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la enzima 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa y proceso para su preparacion.
Inventor: HIMMELSBACH FRANK
Filed: 2009-10-22
Abstract: Particularmente, los compuestos son inhibidores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1 y por lo tanto son adecuados para el tratamiento y la prevencion de enfermedades que pueden estar influenciadas por la inhibicion de esta enzima, tales como enfermedades metabolicas, en particular diabetes tipo 2, obesidad y dislipidemia. Se provee además, un proceso para la obtencion del mismo. Reivindicacion 1: Compuestos caracterizados porque tienen la formula (1) en la que R1 representa arilo o heteroarilo, mientras que por arilo se entiende fenilo o naftilo, y heteroarilo representa pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, o pirrolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo en cada uno de Io cuales uno o dos grupos CH están reemplazados por N, o indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo donde, en cada uno de ellos de 1 a 3 grupos CH son reemplazados por N, mientras que en el N anteriormente mencionado, incluyendo los grupos heteroarilo, uno o dos grupos -N=CH- son opcionalmente reemplazados por -NH-CO- y/o -N(alquil C1-4)-CO-, y mientras que los grupos heteroarilo y arilo policíclico anteriormente mencionados opcionalmente están parcialmente saturados, aunque retienen una subestructura aromática o heteroaromática unida al grupo carbonilo en la formula (1), en la que en los anillos parcialmente saturados uno o dos grupos CH opcionalmente están reemplazados, independientemente entre si, por O, S, NH, N(alquil C1-4), carbonilo o sulfonilo, donde los grupos arilo, heteroarilo, arilo y heteroarilo parcialmente saturados antes mencionados están opcionalmente sustituidos con uno o más, preferiblemente uno a cuatro sustituyentes R2, donde todos los grupos heteroarilo están unidos a la estructura de nortropano de formula (1) mediante un átomo de carbono; RN, independientemente entre sí, representan hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo C3-6, (het)arilo, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, (het)arilcarbonilo, (het)arilsulfonilo, donde cada grupo alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente está además mono o polisustituido con fluor, y está opcionalmente monosustituido con hidroxi, alcoxi C1-4, alquilsulfanilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, di-(alquil C1-4)amino, alquilcarbonilamino C1-4, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, di-(alquil C1-4)aminocarbonilo o (het)arilo; R2, independientemente entre sí, representan halogeno, nitro, ciano, hidroxi, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxi C3-6, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iIoxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrofuranil-alquiloxi C1-3, tetrahidropiranil-alquiloxi C1-3, (het)arilo, (het)ariloxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiloxi C1-6, alquilamino C1-6, donde en cada grupo un grupo CH2 está opcionalmente reemplazado por carbonilo o sulfonilo, y donde cada grupo está opcionalmente mono o polifluorado, y donde cada grupo está opcionalmente sustituido adicionalmente con hidroxi, cloro, alquiloxi C1-3, amino, alquilamino C1-3, di-(alquil C1-3)-amino, pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 3-oxo-piperazin-1-ilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, 2-oxo-4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, 3-oxo-4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, carboxi, alquiloxicarbonilo C1-3,, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-3, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-carbonilo, alquil C1-4-carbonilamino, N-(alquil C1-3)-alquilcarbonilamino C1-4, arilcarbonilamino, alquilsulfanilo C1-3, alquilsulfinilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3, cicloalquilo C3-6, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, (het)arilo o (het)ariloxi, amino, di-(alquil C1-3)amino, pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 3-oxo-piperazin-1-ilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, 4-(alquilcarbonil C1-4)-piperazin-1-ilo, 4-(cicloalquilcarbonil C3-6)-piperazin-1-ilo, 4-(alquiloxicarbonil C1-4)-piperazin-1-ilo, 4-(alquilsulfonil C1-4)-piperazin-1-ilo, 2-oxo-4(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, 3-oxo-4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, (het)arilcarbonibamino, alquiloxicarbonilamino C1-4, aminocarboniIamino, alquil C1-4-aminocarbonilamino (het)arilaminocarbonilamino, di-(alquil C1-3)aminocarbonilamino, pirrolidin-1-ilcarbonilamino, piperidin-1-ilcarbonilamino, morfolin-4-il-carbonilamino, piperazin-1-ilcarbonilamino, 4-(alquil C1-3)-pirerazin-1-ilcarbonilamino, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-3, di-(alquil C1-3)amino-sulfonilamino, pirrolidin-1-ilsulfonilamino, piperidin-1-ilsulfonilamino, morfolin-4-ilsulfonilanino, piperazin-1-ilsulfoniIamino, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilsulfonilamino, (alquiloxicarbonilamino C1-3)carbonilamino, (het)arilsulfonilamino, N-(alquil C1-3)-alquilcarbonilamino C1-4, N-(alquil C1-3)-(het)arilcarbonilamino, N-(alquil C1-3)-(het)aril-alquilcarbonilamino C1-3, N-(alquil C1-3)-alquiloxicarbonil C1-3amino, N-(aminocarbonilo)-alquilamino C1-3, N-(alquilamino C1-3carbonil)-alquilamino C1-3, N-[di-(alquil C1-3)aminocarbonil]-alquilamino C1-3, N-(alquil C1-3)-alquilsulfonilamino C1-3, N-(alquil C1-3)-(het)arilsulfonilamino, N-(alquil C1-3)-(het)aril-alquilsulfonilamino C1-3, carboxi, alquiloxicarbonilo C1-3, aminocarbonilo, alquilamino C1-3carbonilo, di(alquil C1-3)-aminocarbonilo, azetidin-1-ilcarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, morfoIin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-carbonilo, (het)arilaminocarbonilo, N-(alquil C1-3)-(het)aril-aminocarbonilo, (het)aril-alquilaminocarbonilo C1-3, N-(alquil C1-3)-(het)aril-alquilaminocarbonilo C1-3, (het)arilcarbonilo, alquilsulfanilo C1-3, alquilsulfinilo C1-3, (het)arilsulfonilo, tritluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfinilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-3, di-(alquil C1-3)-aminosulfonilo, pirrolidin-1-il-sulfonilo, piperidin-1-ilsulfonilo, morfolin-4-ilsulfonilo, piperazin-1-ilsulfonilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilsulfonilo, en donde todos los anillos heterocicloalquilo y cicloalquilo saturados anteriormente mencionados están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre fluor, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcoxi C1-3-alquilo C1-3 e hidroxi; V es CY5Y6, O o NRN; W está ausente o es CY7Y8 o (CY7Y8)-(CY9Y10); X está ausente o es CY11Y12 o (CY11Y12)-(CY13Y14); V y W pueden también combinarse para formar un grupo cicloalquilo C3-6 que está hibridado vía dos átomos de carbono adyacentes al aza-ciclo y en donde uno o dos grupos CH2 están opcionalmente reemplazados, independientemente entre si por O, S, NRN, carbonilo o sulfonilo y que opcionalmente está parcialmente insaturado y opcionalmente mono- o polisustituido, preferiblemente mono a tetrasustituido, con sustituyentes seleccionados, independientemente entre si, de R3; V y W pueden también combinarse para formar un grupo (het)arilo hibridado mediante dos átomos de carbono adyacentes al aza-ciclo; R3 representa halogeno, alquilo C1-4, ciano, carboxi, alquiloxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-3, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-3, di-(alquil C1-3)-amino, alquilcarbonilamino C1-4, N-alquil C1-3-alquil C1-4-carbonilamino y (het)arilo, donde cada grupo alquilo anteriormente mencionado está opcionalmente mono o poli sustituido con fluor, y opcionalmente monosustituido con hidroxi, alcoxi C1-4, alquilsulfanilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, amino, alquilamino C1-3, di-(alquil C1-3)amino, alquilcarbonilamino C1-4, ciano, carboxi, alcoxi C1-4-carbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, di-(alquil C1-4)-aminocarbonilo o (het)arilo; Y1 a Y14, que pueden ser idénticos y/o diferentes, independientemente entre si, representan hidrogeno, halogeno, nitro, ciano, hidroxi, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxi C3-6, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrofuranil-alquiloxi C1-3, tetrahidropiranil-alquiloxi C1-3, (het)arilo, (het)ariloxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiloxi C1-6, alquilamino C1-6, donde en cada grupo, un grupo CH2 está opcionalmente reemplazado por carbonilo o sulfonilo, y donde cada grupo está opcionalmente mono o polifluorado, y donde cada grupo está opcionalmente sustituido adicionalmente con hidroxi, cloro, alquiloxi C1-3, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 3-oxo-piperazin-1-ilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, 2-oxo-4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, 3-oxo-4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, carboxi, alquiloxi C1-3-carbonilo, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-3, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilcarbonilo, alquilcarbonil C1-3-amino, (het)arilcarbonilamino, alquilsulfanilo C1-3, alquilsulfinilo C1-3, alquil C1-3-sulfonilo, cicloalquilo C3-6, (het)arilo o (het)ariloxi; amino, di-(alquil C1-3)amino, pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 3-oxo-piperazin-1-ilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, 4-(alquilcarbonil C1-4)-piperazin-1-ilo, 4-(cicloalquilcarbonil C3-6)-piperazin-1-ilo, 4-(alquiloxicarbonil C1-4)-piperazin-1-ilo, 4-(alquilsulfonil C1-4)-piperazin-1-ilo, 2-oxo-4-(alquil C1-3)-piperazin-1-