Patent ES-2645973-T3 (ES)
Title: Compuestos y composiciones para modular la actividad del EGFR
Inventor: LELAIS GERALD
IPC: C07D513/04
Filed: 2013-06-05
Granted: 2017-12-11
Abstract: Un compuesto de la fórmula (I) o un tautómero del mismo,**Fórmula** en donde el Anillo A es un arilo monocíclico o bicíclico de 6- 10 miembros; un heteroarilo de 5- 10 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4- 12 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; El Anillo B es fenilo; un heteroarilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido por oxo; E es NH o CH2; R1, y R1' son independientemente hidrógeno; halo; ciano; C1- 6 alquilo; C1- 6 haloalquilo, heteroarilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; fenilo, heterociclilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido por oxo; -X1-C(O)OR3; - X1-O-C(O)R3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4- X2-C(O)R3; -X1-NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1- OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-O-X4-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3- P(O)R6aR6b; -X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b; -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b o -X1-S(O)2NR4R5; en donde cada fenilo, heteroarilo, o heterociclilo en R1 es sustituido o no sustituido por 1- 3 grupos seleccionados a partir de OH, halo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo y C1- 6 haloalcoxilo; R2 se selecciona a partir de hidrógeno; halo; ciano; C1-6 alquilo; C1-6haloalquilo; heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, S y P, y opcionalmente sustituido por oxo; - X1-C(O)OR3; -X1-O-C(O)R3; -X1- C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1- NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4- OR3; -X1-O-X4-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b; -X1- NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b; -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b; -X1-S(O)2NR4R5 y ((4- acetilpiperazin-1-il)metil); en donde cada fenilo heteroarilo, o heterociclilo R2 es sustituido o no sustituido por 1- 3 grupos seleccionados a partir de OH, halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo y C1-6 haloalcoxi; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, C1- 6alquilo o C1- 6haloalquilo, o en el que R4 y R5 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1- 4 grupos R7; R6 es C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo; R6a y R6b son independientemente hidroxilo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo, C1- 6 alcoxilo, C1- 6 haloalcoxilo, arilo monocíclico o bicíclico de 6- 10 miembros; un heteroarilo de 5- 10 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4- 12 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; Z es**Fórmula** en donde Y es O o NR19; R8 es**Fórmula** R9 y R10 son independientemente hidrógeno, halo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo, OH, ciano, C1-6 alcoxilo, C1- 6 haloalcoxilo; R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k y R11l son independientemente hidrógeno, C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo; R12 y R13 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo; R14 y R15 son independientemente hidrógeno, C1- 6 alquilo, -L1- R23, - (CRaRb)2- 3-Rc o -L2-Rd; o R14 y R15 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1- 4 grupos R18; R16 y R17 son independientemente hidrógeno o C1- 6 alquilo; o R16 y R17 junto con el carbono al que se unen pueden formar un C3- 6 cicloalquilo; X1 y X2 son independientemente un enlace o C1- 6 alquilo; X3 es C1- 6 alquilo; X4 es C2- 6 alquilo; R19 es hidrógeno, C1- 6 alquilo, COR20, COOR20, CONR20R21 o S(O)2R20; R20 es C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo o cicloalquilo; R21 es hidrógeno o C1-6 alquilo; o R20 y R21 junto con el N en NR20R21 puede formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroatomos seleccionados a partir de N, O, S, P y opcionalmente sustituido por 1- 4 grupos R22; R7, R18 y R22 son independientemente oxo, halo, hidroxilo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo, C1- 6 alcoxilo o C1- 6 haloalcoxilo; R23 es independientemente C3-7cicloalquilo, o un heterociclilo de 4- 10 miembros que comprende 1- 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y está opcionalmente sustituido con oxo, y R23 es sustituido o no sustituido por C1- 6alquilo, C1- 6haloalquilo,- L3- Re o L4- Rf; Rc y Re son independientemente halo, ciano, hidroxilo, - OR24, - NRR25, - NR- CO2R24, - NR- SO2- R26, - NR- COR26, - NR- C(O)- NRR25, -OC(O)- NRR25, o C1- 6 alquilo sustituido por halo, C1- 6 alcoxilo, hidroxilo o ciano; Rd y Rf son independientemente - SO2NRR25, - CONRR25, - C(O)OR24, - SO2R26 o C(O)R26; R24 es C1- 6 alquilo, C1- 6haloalquilo, -L2- R23a o -(CRaRb)2- 3- N(RaRb)2; R25 es hidrógeno, C1- 6 alquilo, C1- 6haloalquilo, -L2- R23b o -(CR2)2- 3- N(RaRb)2; R26 es C1- 6 alquilo, C1- 6haloalquilo, -L2- R23c o -(CRaRb)1- 3- N(RaRb)2; R23a, R23b y R23c son independientemente seleccionados a partir de R23; R, Ra y Rb son independientemente hidrógeno o C1- 6 alquilo; L1, L2, L3 y L4 son independientemente un enlace o -(CRaRb)1- 3; y n y m son independientemente 1- 3; y p y q son 1- 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.