Patent ES-2905401-T3 (ES)
Title: Inhibidores de calicreína plasmática humana
Inventor: KOTIAN PRAVIN
IPC: A61P7/00
Filed: 2016-09-30
Granted: 2022-04-08
Abstract: Un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico: **(Ver fórmula)** en donde, independientemente para cada caso: R1 representa -OH, -ORc, -NH2, -NHRc, -NRcRd, alquilo (C1-C10), arilo (C6-C10), aril (C6-C10)alquilo (C1-C10), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C10), halo, haloalquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C12), (cicloalquil) (C3-C12)alquilo (C1- C10), -C(O)Rc, -C(O)OH, -C(O)ORc, -OC(O)Rc, -C(O)NH2, -C(O)NHRc,-C(O)NRcRd, -NHC(O)Rc o -NRcC(O)Rd; o dos casos geminales de R1, junto con el carbono al que están unidos, representan -C(O)- o dos casos geminales o próximos de R1 juntos forman un anillo heterocíclico o carbocíclico (C3-C12), condensado o espirocíclico, opcionalmente sustituido; W es -C(O)NH- o -C(O)N(Rc)-; R2 representa arilo (C6-C10) o heteroarilo opcionalmente sustituidos; V representa arilo(C6-C10) o heteroarilo opcionalmente sustituidos; Z está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, haloalquilo (C1-C10), -NO2, -CN, -C(O)Rc, -C(O)OH, -C(O)ORc, -OC(O)Rc, -C(O)NH2, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -NHC(O)Rc, -N(Rc)C(O)Rd, -OS(O)p(Rc), -NHS(O)p(Rc) y -NRcS(O)p(Rc); X representa -C(NH2)-, -C(NH(Rc))-, -C(NRcRd)-, -C(NHS(O)pRc)-, -C(NHC(O)Rc)-, -C(NHC(O)NH2)-, -C(NHC(O)NHRc)-, -C(NHC(O)NRcRd)-, -C(OH) -, -C(O(alquilo(C1-C10)))-, -C(N3)-, -C(CN)-, -C(NO2)-, -C(S(O)nRa)-, -C[-C(=O)Rc]-, -C[-C(=O)NRcRd]-, -C[-C(=O)SRc]-, -C[-S(O)Rc]-, -C[-S(O)2Rc]-, -C[S(O)(ORc)]-, -C[-S(O)2(ORc)]-, -C[-SO2NRcRd]-, -C(halógeno)-, -C(alquilo (C1-C10)), -C((cicloalquil (C3-C12))alquilo (C1-C10)), -C(alquenilo (C2-C10))-, -C(alquinilo (C2-C10))- o -C(aril (C6-C10)alquilo (C1-C10))-; R3 representa arilo (C6-C10), heteroarilo, cicloalquilo (C3-C12) o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos; R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C1-C10), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo, ariloxi (C6-C10), amino, aminoalquilo (C1-C10), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C10), -SO2alquilo (C1-C10), -SO2NH2, cicloalquilo (C3- C12), -(CH2)rORa, -NO2, -(CH2)rNRaRb, -(CH2)rC(O)Ra, -NRaC(O)Rb, -C(O)NRcRd, -NRaC(O)NRcRd, -C(=NRa)NRcRd, - NHC(=NRa)NRcRd, -NRaRb, -SO2NRcRd, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2alquilo (C1-C10), -NRaSO2Ra, -S(O)pRa, -(CF2)rCF3, -NHCH2Ra, -OCH2Ra, -SCH2Ra, -NH(CH2)2(CH2)rRa, -O(CH2)2(CH2)rRa o -S(CH2)2(CH2)rRa; Y representa un enlace o -Y-R4 representa -alquilen (C1-C10)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquil (C1-C10))- R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquil (C1-C10))-R4, -N(alquil (C1-C10))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N((cicloalquil (C3-C12))alquil (C1-C10))R4, -heterociclil-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4 opcionalmente sustituidos; R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C12), (heterocicloalquil)alquilo (C1-C10), (cicloalquil (C3-C12))alquilo (C1-C10), -CH2OH, -CH(alquil (C1-C10))OH, - CH(NH2)CH(alquilo (C1-C10))2, arilo (C6-C10), aril (C6-C10)alquilo (C1-C10), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C10), - CH2S(alquilo (C1-C10)), amino o ciano; o -(CRaRb)r(CRaRb)p- condensado a la posición 4 del anillo que tiene Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales o cuando R3 es fenilo, R4 puede representar -NRa- condensado a la posición orto con respecto a X en ese fenilo; cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), aril (C6-C10)alquilo (C1- C10), (cicloalquil (C3-C12))alquilo (C1-C10), -C(=O)Rc, -C(=O)ORc, -C(=O)NRcRd, -C(=O)SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, - S(O)(ORc) o -SO2NRcRd; Rc y Rd representan, independientemente en cada caso, alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), haloalquilo (C1-C10), arilo (C6-C10), aril (C6-C10)alquilo (C1-C10), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3- C12), (cicloalquil (C3-C12))alquilo (C1-C10), heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo (C1-C10), -C(O)alquilo (C1-C10) o -S(O)p(alquilo (C1-C10)) opcionalmente sustituidos; o Rc y Rd se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; r es 0, 1, 2 o 3; n es un entero de 0 a 6 y p es 0, 1 o 2; en donde además: "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico, bicíclico o policíclico que tiene de 3 a 12 átomos en total y al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; "heterocíclico", "heterocicloalquilo" y "heterociclilo" se refiere a un anillo no aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de 3 a 12 átomos en total y al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y "opcionalmente sustituido" se refiere a sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionado cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, azida, alquilo (C1-C10), aril (C6-C10)alquilo (C1- C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), cicloalquilo (C3-C12), hidroxilo, alcoxi (C1-C10), amino (por ejemplo, -NH2, - NH(alquilo (C1-C6)),-N(alquilo (C1-C6))2), nitro, sulfidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio (C1-C10), sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, arilo (C6-C10), heteroarilo, fluoroalquilo (C1-C10), ciano, -C(O)Oalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo (C1-C6), -C(O)N(alquilo (C1-C6))2 y haloalquilo (C1-C6).