Patent AR-087760-A1 (AR)
Title: Heterociclilaminas como inhibidores de pi3k
IPC: A61K31/519
Filed: 2012-08-31
Abstract: Estos compuestos modulan la actividad de las fosfoinositida 3-quinasas (PI3Ks) y son de utilidad en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de PI3Ks que incluyen, por ejemplo, trastornos inflamatorios, trastornos con base inmune, cáncer y otras enfermedades. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es CR⁹ o N; W es CR⁷ o N; Y es CR⁸, CR⁸ᵃ o N; Z es un enlace o C(=O); siempre que -W=Y-Z- sea -CR⁷=CR⁸, -N=CR⁸-, -CR⁷=CR⁸ᵃ-C(=O)-, -N=CR⁸ᵃ-C(=O)- o -CR⁷=N-C(=O)-; R¹ es alquilo C₁₋₃; R² es halo, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, fenilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros; en donde dicho fenilo y heteroarilo de 5 - 6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, OH, CN, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄ y haloalcoxi C₁₋₄; R³ es Cy, -(alquilen C₁₋₃)-Cy, halo, CN, NO₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, ORᵃ, SRᵃ, C(=O)Rᵇ, C(=O)NRᶜRᵈ, C(=O)ORᵃ, OC(=O)Rᵇ, OC(=O)NRᶜRᵈ, NRᶜRᵈ, NRᶜC(=O)Rᵇ, NRᶜC(=O)ORᵇ, NRᶜC(=O)NRᶜRᵈ, C(=NRᵉ)Rᵇ, C(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜC(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜS(=O)₂Rᵇ, NRᶜS(=O)₂NRᶜRᵈ, S(=O)₂Rᵇ o S(=O)₂NRᶜRᵈ; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R³ᵃ seleccionados de modo independiente; R⁴ es H, halo, OH, CN, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄ o haloalcoxi C₁₋₄; R⁵ es halo, OH, CN, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄ o ciclopropilo; R⁶ es H, halo, OH, CN, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄ o haloalcoxi C₁₋₄; R⁷ es H o alquilo C₁₋₄; R⁸ es H, halo, -OH, -CN, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, Cy², -(alquilen C₁₋₃)-Cy², ORᵃ², SRᵃ², C(=O)Rᵇ², C(=O)NRᶜ²Rᵈ², C(=O)ORᵃ², OC(=O)Rᵇ², OC(=O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(=O)Rᵇ², NRᶜ²C(=O)ORᵇ², NRᶜ²C(=O)NRᶜ²Rᵈ², C(=NRᵉ)Rᵇ², C(=NRᵉ)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(=NRᵉ)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²S(=O)Rᵇ², NRᶜ²S(=O)₂NRᶜ²Rᵈ², S(=O)Rᵇ², S(=O)₂Rᵇ² o S(=O)₂NRᶜ²Rᵈ²; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R¹¹ seleccionados de modo independiente; R⁸ᵃ es H, halo, -CN, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, Cy², -(alquilen C₁₋₃)-Cy², C(=O)Rᵇ², C(=O)NRᶜ²Rᵈ², C(=O)ORᵃ², NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(=O)Rᵇ², NRᶜ²C(=O)ORᵇ², NRᶜ²C(=O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²S(=O)Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², S(=O)Rᵇ², S(=O)₂Rᵇ² o S(=O)₂NRᶜ²Rᵈ²; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R¹¹ seleccionados de modo independiente; R⁹ es H, halo, OH, CN, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄ o haloalcoxi C₁₋₄; R¹⁰ es H o alquilo C₁₋₄; cada Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ y Rᵈ está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ y Cy; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ están cada uno sustituidos, de modo opcional, con 1, 2 ó 3 grupos R³ᵇ seleccionados de modo independiente; o Rᶜ y Rᵈ junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con -OH o alquilo C₁₋₃; cada Rᵉ está seleccionado, de modo independiente, de H, CN, OH, alquilo C₁₋₄ y alcoxi C₁₋₄; cada Cy está seleccionado, de modo independiente, de cicloalquilo C₃₋₇, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, fenilo, naftilo y heteroarilo de 5 - 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R³ᵇ seleccionados de modo independiente; cada R³ᵃ está seleccionado, de modo independiente, de halo, CN, NO₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(=O)Rᵇ¹, C(=O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=O)ORᵃ¹, OC(=O)Rᵇ¹, OC(=O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(=O)ORᵇ¹, NRᶜ¹C(=O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ)Rᵇ¹, C(=NRᵉ)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(=O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(=O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(=O)₂Rᵇ¹ y S(=O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ están cada uno sustituidos, de modo opcional, con 1, 2 ó 3 grupos R¹¹ seleccionados de modo independiente; cada R³ᵇ está seleccionado, de modo independiente, de Cy¹, -(alquilen C₁₋₃)-Cy¹, halo, CN, NO₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(=O)Rᵇ¹, C(=O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=O)ORᵃ¹, OC(=O)Rᵇ¹, OC(=O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(=O)ORᵇ¹, NRᶜ¹C(=O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ)Rᵇ¹, C(=NRᵉ)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ)NRᶜ¹Rᵇ¹, NRᶜ¹S(=O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(=O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(=O)Rᵇ¹, S(=O)₂Rᵇ¹ y S(=O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ están cada uno sustituidos, de modo opcional, con 1, 2 ó 3 grupos R¹¹ seleccionados de modo independiente; cada Cy¹ está seleccionado, de modo independiente, de cicloalquilo C₃₋₇, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 - 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R¹¹ seleccionados de modo independiente; cada Rᵃ¹, Rᵇ¹, Rᶜ¹ y Rᵈ¹ está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 - 6 miembros; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 - 6 miembros están cada uno sustituidos, de modo opcional, con 1, 2 ó 3 grupos R¹¹ seleccionados de modo independiente; o Rᶜ¹ y Rᵈ¹ junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con -OH o alquilo C₁₋₃; cada Cy² está seleccionado, de modo independiente, de cicloalquilo C₃₋₇, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 - 6 miembros o heteroarilo bicíclico de 9 - 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R¹¹ seleccionados de modo independiente; cada Rᵃ², Rᵇ², Rᶜ² y Rᵈ² está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 - 6 miembros; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 - 6 miembros es