Patent AR-057872-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la proteina activadora de 5-lipoxigenasa (flap)
Filed: 2006-11-03
Abstract: Se describen en la presente compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, que modulan la actividad de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP). Estos compuestos son utiles para tratar enfermedades respiratorias, cardiovasculares, y otras afecciones o enfermedades leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos. Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la estructura de formula (1): en la cual, Z se selecciona de [C(R1)2]m[C(R2)2]n, [C(R2)2]n[C(R1)2]mO, O[C(R1)2]m[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n o [C(R1)2]nO[C(R2)2]n, donde cada R1 es independientemente H, CF3, o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y dos R1 sobre el mismo carbono pueden unirse para formar un carbonilo (=O); y cada R2 es independientemente H, OH, OMe, CF3, o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y dos R2 sobre el mismo carbono pueden unirse para formar un carbonilo (=O); m es 0, 1 o 2; cada n es independientemente 0, 1, 2 o 3; Y es H o -(arilo sustituido o no sustituido); o -(heteroarilo sustituido o no sustituido); donde cada sustituyente en Y o Z es (LsRs)j, donde cada Ls se selecciona independientemente en un enlace, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O), -S(=O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, - OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6, fluoroalquilo -C1-6, heteroarilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido; y cada Rs se selecciona independientemente de H, halogeno, -N(R4)2, -CN, -NO2, N3, -S(=O)2NH2, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o heteroalquilo sustituido o no sustituido; donde j es 0, 1, 2, 3 o 4; R6 es H, L2-(alquilo sustituido o no sustituido, L2-(cicloalquilo sustituido o no sustituido), L2-(alquenilo sustituido o no sustituido, L2-(cicloalquenilo sustituido o no sustituido), L2-(heterociclo sustituido o no sustituido, L2-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o L2-(arilo sustituido o no sustituido), donde L2 es un enlace, O, S, -S(=O), C(O), -CH(OH), - (alquilo C1-6 sustituido o no sustituido), o -(alquenilo C2-6sustituido o no sustituido); R7 es L3-X-L4-G1, donde, L3 es a alquilo sustituido o no sustituido; X es un enlace, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -NR9C(O)NR9-; L4 es un enlace, o un alquilo sustituido o no sustituido; G1 es H, tetrazolilo, NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2, - C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), donde L5 es -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O u -OC(O); o G1 es W-G5, donde W es un arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido y G5 es H, tetrazolilo, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2, - CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, o -S(=O)2R8; cada R8 se selecciona independientemente de alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o bencilo sustituido o no sustituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior sustitutido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o bencilo sustituido o no sustituido; o dos grupos R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o R8 y R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros y cada R10 se selecciona independientemente de H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2 -C(O)R8, -CN, -NO2, heteroarilo o heteroalquilo; R5 es H halogeno, alquilo C1-6sustituido o no sustituido, O-alquilo C1-6sustituido o no sustituido; R11 es L7-L10-G6, donde L7 es un enlace, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), o (alquilo C1-6sustituido o no sustituido); L10 es un enlace, (alquilo sustituido o no sustituido), (cicloalquilo sustituido o no sustituido), (heteroarilo sustituido o no sustituido), (arilo sustituido o no sustituido), o (heterociclo sustituido o no sustituido); G6 es OR9, -C(=O)R9, -SR8, -S(=O)R8, - S(=O)2R8, N(R9)2, tetrazolilo, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=O)N(R9)2, NR9C(O)R9, C(R9)2C(=O)N(R9)2-C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), donde L5 es -O-, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O u -OC(O) o G6 es W-G7, donde W es (heterociclo sustituido o no sustituido), (arilo sustituido o no sustituido) o un (heteroarilo sustituido o no sustituido) y G7 es H, halogeno, CN, NO2, N3, CF3, OCF3, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, fluoroalquilo C1-6, tetrazolilo, NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, - CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, o -S(=O)2R8, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroalquilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), -L5-(heterociclo sustituido o no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), donde L5 es un enlace, -O-, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, NHC(O)NH-, -OC(O)O-, .OC(O)NH, -C(O)NH, -C(O)O u -OC(O); con la salvedad de que R11 comprende almenos un resto aromático (no sustituido o sustituido) y al menos un resto cíclico (no sustituido o sustituido), donde el resto cíclico (no sustituido o sustituido) es un grupo heterocíclico (no sustituido o sustituido) o un grupo heteroarilo (no sustituido o sustituido) y R11 no es un grupo tienil-fenilo; R12 es H, (alquilo C1-6sustituido o no sustituido), (cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido); o su metabolito activo, o solvato, o sal aceptable para uso farmacéutico, o profármaco aceptable para uso farmacéutico.