Patent ES-2342976-T3 (ES)
Title: Compuestos triciclicos basados en 1,6-dihidro-1,3,5,6-tetraaza-as-indaceno y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos como inhibidores de la actividad de encima ikk.
Inventor: PITTS WILLIAM J
IPC: A61K31/437
Filed: 2006-05-09
Granted: 2010-07-20
Abstract: Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** y sales del mismo en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3 y alquinilo C2-3; R2 se selecciona entre hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo y perfluoroalquilo; R5 se selecciona entre (a)hidrógeno y halo, (b)alquilo, alquenilo, alquinilo y haloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b; (c)-OR11, -SR11 y -NR3R4; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre (a)hidrógeno, (b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b; (c)-OR11, -NR12R13, -N(R12)C(O)R14, -N(R12)C(O)OR14, -N(R12)SO2R14, -N(R12)C(O)NR12aR13, -N(R12)SO2NR12aR13, -C(O)NR12R13, -SO2R14 o -SO2NR12R13; (d)R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b; Z2b y Z3b; R6 es (a)alquilo, alquenilo, alquinilo, cualquiera de los cuales está sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más Z1f; cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d, Z2d y Z3d; o (b)-SR7a, -SO2 R10, -SO2NR8bR9b, C(O)R7a, -C(O)OR7a o -C(O)NR8aR9a; R7 es (a)hidrógeno, halo o ciano, o (b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1c, Z2c y Z3c; R7a es independientemente (a)hidrógeno, o (b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo; heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1c, Z2c y Z3c; R8 es (c)hidrógeno, (d)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d, Z2d y Z3d; o (c)-SO2 R10, -SO2NR8bR9b, -C(O)OR7a o -C(O)NR8aR9a; R8a, R8b, R9a y R9b son independientemente. (a)hidrógeno, (b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d, Z2d y Z3d; (c)R8a y R9a junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b; o (d)R8b y R9b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b; R10, cada vez que está presente, es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d Z2d y Z3d; R11, R12, R12a y R13 son independientemente (a)hidrógeno, o (b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1e, Z2e y Z3e; R14 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1e, Z2e y Z3e; Z1a-1e, Z2a-2e, y Z3a-3c son sustituyentes opcionales y cada vez que está presente se seleccionan independientemente entre -W1-V1; -W2-V2; -W3-V3; -W4-V4; -W5-V5; donde W1-5 son independientemente (1)un enlace (2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más V1-5; o donde V1-5 son independientemente (1)H (2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más de los grupos (3)-(28) de V1-5; (3)-U1-O-Y5, (4)-U1-S-Y5, (5)-U1-C(O)t-H, -U1-C(O)t-Y5 en los que t es 1 ó 2, (6)-U1-SO3-H o -U1-S(O)tY5, (7)-U1-halo, (8)-U1-ciano, (9)-U1-nitro, (10)-U1-NY2Y3, (11)-U1-(Y4)-C(O)-Y1, (12)-U1-N(Y4)-C(S)-Y1, (13)-U1-N(Y4)-C(O)-NY2Y3, (14)-U1-N(Y4)-C(O)-C(O)-NY2Y3, (15)-U1-N(Y4)-C(O)-C(O)-OY5, (16)-U1-N(Y4)-C(S)-NY2Y3, (17)-U1-N(Y4)-C(O)O-Y5, (18)-U1-N(Y4)-S(O)2-Y1, (19)-U1-N(Y4)-S(O)2-NY2Y3, (20)-U1-C(O)-NY2Y3, (21)-U1-OC(O)-NY2Y3, (22)-U1-OC(O)-OY5, (23)-U1-S(O)2-N(Y4)-Y1, (24)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-NY2Y3, (25)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-Y1, (26)-U1-C(=NV1a)NY2Y3, (27)oxo; (28)-U1-Y5; Z1f, en cada caso, se selecciona independientemente entre (1)cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, opcionalmente sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más de los grupos (2) a (25) de Z1f; (2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo; (3)-U1-O-Y5, (4)-U1-S-Y5, (5)-U 1-C(O)t-H, -U 1-C(O)t-Y5 en los que t es 1 ó 2, (6)-U1-SO3-H o -U1-S(O)tY5, (7)-U1-halo, (8)-U1-ciano, (9)-U1-nitro, (10)-U1-NY2Y3, (11)-U1-N(Y4)-C(O)-Y1, (12)-U1-N(Y4)-C(S)-Y1, (13)-U1-N(Y4)-C(O)-NY2Y3, (14)-U1-N(Y4)-C(S)-NY2Y3, (15)-U1-N(Y4)-C(O)O-Y5, (16)-U1-N(Y4)-S(O)2-Y1, (17)-U1-N(Y4)-S(O)2-NY2Y3, (18)-U1-C(O)-NY2Y3, (19)-U1-OC(O)-NY2Y3 (20)-U1-S(O)2 -N(Y4)-Y1, (21)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-NY2Y3, (22)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-Y1, (23)-U1-C(=NV1a)-NY2Y3, (24)oxo; (25)-U1-Y5. V1a es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C(O)Y1, -S(O)2Y5, -C(O)NY2Y3, S(O)2NY2Y3; Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 (1)cada uno de ellos es independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z4, Z5 y Z6; o (2)Y2 e Y3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z4, Z5 y Z6, o (4)Y2 e Y3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un grupo -N=CY6Y7 donde cada uno de Y6 e Y7 es independientemente H o alquilo; y Z4, Z5, y Z6 son sustituyentes opcionales y cada vez que está presente se seleccionan independientemente entre (1)H (2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo; (3)-U1-O-Y5a, (4)-U1-S-Y5a, (5)-U1-C(O)t-H, -U1-C(O)t-Y5a en los que t es 1 ó 2, (6)-U1-SO3-H o -U1-S(O)tY5a, (7)-U1-halo, (8)-U1-ciano, (9)-U1-nitro, (10)-U1-NY2aY3a (11)-U1-N(Y4a)-C(O)-Y1a, (12)-U1-N(Y4a)-C(S)-Y1a, (13)-U1-N(Y4a)-C(O)-NY2aY3a, (14)-U1-N(Y4a)-C(S)-NY2aY3a, (15)-U1-N(Y4a)-C(O)O-Y5a, (16)-U1-N(Y4a)-S(O)2-Y1a, (17)-U1-N(Y4a)-S(O)2-NY2aY3a, (18)-U1-C(O)-NY2aY3a, (19)-U1-OC(O)-NY2aY3a (20)-U1-S(O)2 -N(Y4a)-Y1a, (21)-U1-N(Y4a)-C(=NV1b)-NY2aY3a, (22)-U1-N(Y4a)-C(=NV1b)-Y1a, (23)-U1-C(=NV1b)-NY2aY3a, (24)oxo; (25)-U1-Y5a; V1b es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C(O)Y1a, -S(O)2Y5a, S(O)2NY2aY3a; Y1a, Y2a, Y3a, Y4a e Y5a (1)cada uno de ellos es independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo; U1 es independientemente (1)un enlace sencillo, (2)alquileno, (3)alquenileno, o (4)alquinileno, donde, en las definiciones anteriores, "alquilo" representa un grupo alquilo C1-C8, "alcoxi" representa un grupo alcoxi C1-C8, "haloalquilo" representa un grupo alquilo C1-C8 que tiene uno o más sustituyentes halo, "alquileno" representa un grupo alquileno C1-C8, "alquenilo" representa un grupo alquenilo C2-C12, "alquenileno" representa un grupo alquenileno C2-C12, "alquinilo" representa un grupo alquinilo C2-C4, "alquinileno" representa un grupo alquinileno C2-C4, "cicloalquilo" representa un grupo hidrocarburo cíclico, saturado o parc