Patent AR-045731-A1 (AR)
Title: Compuestos de aminotriazol utiles como inhibidores de quinasas de proteinas
Inventor: ARNOST MICHAEL
IPC: C07D401/14
Filed: 2004-08-06
Abstract: Se proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, procesos para la preparación de compuestos y métodos para utilizar las composiciones en el tratamiento de diversos desórdenes. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde R1 es hidrógeno o C1-6 alquilo; R2 es -(T)nR, -(T)nAr1, ó -(T)nCi1, donde T es una cadena opcionalmente sustituida C1-4 alquilideno donde una unidad de metileno de T es opcionalmente reemplazada por O, NR, NRCO, NRCONR, NRCO2, CO, CO2, CONR, OC(O)NR, SO2, SO2NR, NRSO2, NRSO2NR, C(O)C(O), ó C(O)CH2C(O); n es 0 ó 1; Ar1 es un grupo arilo opcionalmente sustituido seleccionado de un monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros que posee de 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y Ci1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un anillo monocíclico parcialmente no saturado o saturado de 3-7 miembros que posee de 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico parcialmente no saturado o saturado de 8-10 miembros que posee de 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; o R1 y R2 tomados juntos con el nitrógeno forman un anillo opcionalmente sustituido de heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo heteroarilo que posee de 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; donde Ar1, Ci1, o cualquiera de los anillos formados por R1 y R2 tomados juntos, son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos con 0-5 ocurrencias independientes de Q-Rx; donde cada ocurrencia independiente de Q es un enlace o es una cadena alquilideno C1-6 donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q son opcionalmente reemplazados por CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S, ó NR; y cada ocurrencia independiente de Rx es seleccionada independientemente de R', halógeno, NO2, CN, O', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R', ó C(O)CH2C(O)R'; R3 es -(L)mR, -(L)mAr2 ó -(L)mCi2; donde L es una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituida donde L donde es una unidad de metileno de L que es opcionalmente reemplazada por O, NR, NRCO, NRCONR, NRCO2, CO, CO2, CONR, OC(O)NR, SO2, SO2NR, NRSO2, NRSO2NR, C(O)C(O), ó C(O)CH2C(O); m es 0 ó 1; Ar2 es un grupo arilo monocíclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros que poseen 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y Ci2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un anillo monocíclico parcialmente no saturado o saturado de 3-7 miembros que posee de 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre o un sistema de anillos bicíclico parcialmente no saturado o saturado de 8-10 miembros que posee de 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, donde Ar2 y Ci2 son opcionalmente e independientemente sustituidos con ocurrencias de 0-5 independiente de Z-RY; donde cada ocurrencia independiente de Z es un enlace o es una cadena de alquilideno de C1-6 donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Z son opcionalmente reemplazados por CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S, ó NR; y cada ocurrencia de RY es seleccionada independientemente de R', halógeno, NO2, CN, O', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R', ó C(O)CH2C(O)R'; o R2 y R3, tomados en conjunto, forman un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de 5-7 miembros saturados, parcialmente no saturados o un anillo monocíclico completamente no saturado que posee de 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo completamente no saturado o parcialmente no saturado o saturado de 8-10 miembros que posee de 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; donde cualquiera anillo formado por R2 y R3 tomados en conjunto, es opcionalmente sustituido con ocurrencias de 0-5 independientes de W-Rw; donde cada ocurrencia independiente de W es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-6 donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de W con opcionalmente reemplazados por CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S, ó NR; y cada ocurrencia de Rw es seleccionada independientemente de R', halógeno, NO2, CN, O', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R', ó C(O)CH2C(O)R'; y cada ocurrencia de R es seleccionada independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; y cada ocurrencia de R' es seleccionada independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-8 alifático, C6-10 arilo, un anillo heteroarilo que posee de 5-10 átomos, o un anillo heteroarilo que posee de 3-10 átomos, o donde R y R' tomados en conjunto, o dos ocurrencias de R' tomados en conjunto, forman un anillo heteroarilo, arilo, heterocíclico, cicloalquilo de 5-8 miembros que posee de 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre que: A) los compuestos que tengan la estructura general de fórmula (2), donde: i) cuando R3 es una fórmula (3), y R1 es hidrógeno, luego R2 no es la fórmula (4); ii) cuando R3 es metilo, y R1 es hidrógeno, luego R2 no es benz[cd]indol; iii) cuando R3 es - C(S)NHR'' ó -C(O)NHR'', donde R'' es opcionalmente sustituido de fenilo, benzilo, CH2C(O)OEt o naftilo, y R1 es hidrógeno, luego R2 no es la fórmula (5), donde R''' es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, naftilo, o benzilo o es CH2C(O)OEt; iv) cuando R3 es 4,6-dimetoxi 2-pirimidinilo, y R1 es hidrógeno, luego R2 no es O-S(O)Me fenilo; v) cuando R3 es C(O)NMe2 y R1 es hidrógeno, luego R2 no es un cicloheptatrieno sustituido; vi) cuando R3 es Ac, y R1 es hidrógeno, luego R2 no es 2,4,6-trinitro-fenilo; o vii) cuando R3 es fenilo no saturado, y R1 es hidrógeno, luego R2 no es fenilo no sustituido o Ac; viii) cuando R3 es 2-metil-fenilol o 4-metil-fenilo, y R1 es hidrógeno, luego R2 no es 2-Me-fenilo o 4-Me-fenilo; ix) cuando R1 es H, y R2 es -(C=O)CH2-piperidinilo, o -(C=O)CH2-Cl, luego R3 no es la fórmula (6); x) cuando R1 es H, y R2 es COCH3, luego R3 no es COCH3, -CH=CH2, 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetilo-beta-D-glucopiranosilo; o la fórmula (7); xi) cuando R1 es H, y R2 es -(C=O)benzilo, luego R3 no es fenilo sustituido con 4-NHCH2CH(OH)NHCOCH3 ó 2-fenilo de fluoro sustituido con la fórmula (8); xii) cuando R1 es H, y R2 es -(CH2)11CH3, luego R2 no es -CONH(26-isopropil-fenilo); xiii) cuando R1 es H, y R2 es - CO(CH2)12Me, luego R3 no es CH(COOEt)CONH(2-Cl, 5-SO2NHCOCH3)fenilo; xiv) cuando R1 es H, y R2 es -CO(2-OH-fenilo) o -COCH3, luego R3 no es -CH(OH)CH2OH; xv) cuando R1 es H, y R2 es -CO(fenilo no sustituido), luego R3 no es 4-Me-fenilo, 4-NO2- fenilo, 4-OMe-fenilo, 4-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, o 3-NO2-fenilo; xvi) cuando R1 es H, R2 es -COCF3, luego R3 no es (1-triciclo-[3.3.1.13,7]dec-il); xvii) cuando R1 es H, y R2 es 2-Cl-benzilo o 2-CO2H-benzilo, luego R3 no es 4,6-Me-pirimidina-2-il, o 4-OMe, 6-NMe2-pirimidina-2-il; xviii) cuando R1 es H, y R2 es -COC(=CH2)Me, luego R3 no es 4-NO2-fenilo; xix) cuando R1 es hidrógeno, y R2 es -CO(CH2)Ci1, -COCH(isopropilo)Ci1, -COCH(isobutilo)Ci1, -COCH2NHSO2Ci1, -COCH(Me)NHSO2Ci1, ó - COCH(isopropilo)NHSO2Ci1, luego R3 no es -COCH(isopropilo)Ci2, -COCH(isobutilo)Ci2, -COCH2NHSO2Ci2, -COCH(Me)NHSO2Ci2 ó -COCH(isopropilo)NHSO2Ci2; xx) cuando R1 es hidrógeno, y R2 es -COR', donde R' es hidrógeno, CH3, fenilo no sustituido, - (CH2)2COOH, CF3, n-propilo, etilo, -CH2Cl, -CCl3, o ciclopropilo, luego R3 no es 4-Me-fenilo, 4-NO2-fenilo, o -CON(R')2; xxi) cuando R3 es 4,6-OMe-triazeno-2-il, y R1 es H, luego R2 no es -CONH(3-Cl-fenilo), -CONH(23-Cl-fenilo), o -CONH(4-Cl- fenilo); xxii) cuando R3 es benzilo no sustituido, y R1 es H, luego R2 no es -CO(4-Me-fenilo), -CO(2-Me-fenilo), -CO(3,4,5-OMe-fenilo), -CO(2,4-NO2-fenilo), -CO(3,5-NO2-fenilo), o -CO(4-SO2Net2-fenilo); xiiii) cuando R1 es H, y R2 es -CONHC(CF3)2Et, luego R3 no es -CONHC(CF3)2Et; xiv) cuando R1 es H, y R2 es -CO(CH2)2(5-Me-furano-2-il), luego R3 no es -CO(CH2)2(5-furano-2-il); xv) cuando R1 es H, y R2 es -C(CF3)2NHCOOEt, luego R3 no es -C(CF3)2NHCOOEt; xvi) cuando R3 es 3-Cl, 5-CF3-piridina-2- il, y R1 es H, luego R2 no es -CO(2-Cl-fenilo), -CO(4-Cl-fenilo, o -CONH(4-Cl-fenilo); xvii) cuando R1 es H, y R2 ES -COCF2CF2CF3, luego R3 no es -CH2C(COOCH2CH(CH3)2NHCOCF2CF2CF3; ó xviii) cuando R1 es H, y R2 es -COCH2CH2CH3, luego R3 no es - COCH2CH2CH3; y B) para los compuestos que poseen la estructura de fórmula (9): i) cuando R3 es metilo, R1 es hidrógeno, luego R2 no es benzopirano opcionalmente sustituido; ii) cuando R1 es C(S)NHAc, R2 es 4-Me-fenilo, luego R3 no es benzilo; iii) cuando R1 es hidrógeno, y R2 es fenilo opcionalmente sustituido, luego R3 no es benzilo; o iv) cuando R1 es hidrógeno, y R2 es 2,4,6-nitro-fenilo, luego R3 no es 2,4,6-nitro-fenilo.