Patent ES-2770694-T3 (ES)
Title: Proceso asimétrico para la reparación de derivados de tieno-indoles
Inventor: BERIA ITALO
IPC: C07D495/04
Filed: 2016-07-12
Granted: 2020-07-02
Abstract: Un proceso para la preparación de derivados de tieno-indol de fórmula (Ia) o (Ib): **(Ver fórmula)** en la que: R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 lineal o ramificado; R2 es un grupo saliente seleccionado entre grupos halógeno y sulfonato; BM es una fracción de unión a ADN de fórmula (II-1) o (II-2): **(Ver fórmula)** W1 es un sistema auto-inmolativo de fórmula (III): **(Ver fórmula)** en la que n es 0 o 1; Z1 es un enlazador de fórmula (IV-1) o (IV-2): **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en la que p es un entero entre 0 y 1 y R3 es una cadena polioxietilénica de fórmula (V): **(Ver fórmula)** en la que m es un entero entre 0 y 5; y RM es una fracción reactiva de fórmula (VI): **(Ver fórmula)** en la que m es como se define arriba; comprendiendo dicho proceso las etapas siguientes: Etapa a) alquilación de un compuesto de fórmula (VII): **(Ver fórmula)** en la que R4 es halógeno, P1 es un grupo protector de hidroxilo, P2 es un grupo protector de nitrógeno y R1 es como se define arriba, con (S)-glicidil 3-nosilato (VIIIa) o (R) glicidil 3-nosilato (Vlllb): **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** Etapa b) reacción del compuesto resultante de fórmula (IXa) o (IXb): **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en la que R1, R4, P1 y P2 son como se define arriba, con un reactivo metalo-orgánico; Etapa c) eliminación del grupo protector de hidroxilo P1 del compuesto resultante de fórmula (Xa) o (Xb): **(Ver fórmula)** en la que R1, P1 y P2 son como se define arriba; Etapa d) realización de una espirociclización interna del compuesto resultante de fórmula (Xla) o (Xlb): **(Ver fórmula)** en la que R1 y P2 son como se define arriba; Etapa e) obtención de una apertura de ciclopropano regioselectiva estereocontrolada del compuesto resultante de fórmula (XIIa) o (XIIb) **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en la que R1 y P2 son como se define arriba, por reacción con un ácido de fórmula HR2, en la que R2 es 10 como se define arriba; Etapa f) eliminación del grupo protector de nitrógeno P2 del compuesto resultante de fórmula (Xllla) o (Xlllb) **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en la que R1, R2 y P2 son como se define arriba, obteniendo así el intermedio clave enantiopuro 8- (halometil)-1-alquil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ol de fórmula (XIVa) o (XIVb) respectivamente **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2 son como se define arriba; Etapa g) acoplamiento del intermedio de fórmula (XIVa) o (XIVb) con el residuo ácido BM-COOH, obteniendo así el intermedio de fórmula (XVa) o (XVb) respectivamente **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en la que BM, R1 y R2 son como se define arriba; Etapa h) conversión del intermedio de fórmula (XVa) o (XVb) como se define en la reivindicación 1 en un derivado de carbonato de fórmula (XVIa) o (XVIb) respectivamente **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en la que BM, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 y R5 es un residuo succinimidilo o 4-nitrofenilo; Etapa i) reacción del intermedio resultante de fórmula (XVIa) o (XVIb) con una amina de fórmula (XVII) **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en la que n, Z1 y RM son como se define en la reivindicación 1, obteniendo así los compuestos finales de fórmula (Ia) o (Ib) como se definen en la reivindicación 1.