Patent ES-2564275-T3 (ES)
Title: Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
Inventor: FLEURY MELISSA
IPC: C07D471/04
Filed: 2012-02-16
Granted: 2016-03-21
Abstract: Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** donde: R1 se selecciona entre -OR7 y -NR8R9; R2a es -OH y R2b es -CH3; o R2a y R2b son ambos -CH3; o R2a y R2b se toman conjuntamente para formar -CH2- CH2-; Z se selecciona entre -CH- y -N-; X es un -heteroarilo C1-9; R3 está ausente o se selecciona entre H; halo; -alquileno C0-5-OH; -NH2; -alquilo C1-6; -CF3; -cicloalquilo C3-7; -alquileno C0-2-O-alquilo C1-6; -C(O)R20; -alquileno C0-1-COOR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; >=O; -NO2; -C(CH3)>=N(OH); fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3 y fenilo; naftalenilo; piridinilo; pirazinilo; pirazolilo opcionalmente sustituido con metilo; tiofenilo opcionalmente sustituido con metilo o halo; furanilo; y -CH2-morfolinilo; y R3, cuando está presente, está unido a un átomo de carbono; R4 está ausente o se selecciona entre H; -OH; -alquilo C1-6; -alquileno C1-2-COOR35; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH3; -CH2OP(O)(OH)2; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O20 alquilo C1-6; piridinilo; y fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -COOR35, -OCH3, -OCF3 y -SCF3; y R4, cuando está presente, está unido a un átomo de carbono o nitrógeno; o R3 y R4 se toman conjuntamente para formar -fenileno-O-(CH2)1-3- o -fenileno-O-CH2-CHOH-CH2-; a es 0 o 1; R5 se selecciona entre halo, -CH3, -CF3 y -CN; b es 0 o un número entero de 1 a 3; cada R6 se selecciona independientemente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3; R7 se selecciona entre H; -alquilo C1-8; -alquileno C1-3-arilo C6-10; -alquileno C1-3-heteroarilo C1-9; -cicloalquilo C3-7; -[(CH2)2O]1-3CH3; -alquileno C1-6-OC(O)R10; -alquileno C1-6-NR12R13; -alquileno C1-6-C(O)R31; -alquileno C0-6- morfolinilo; -alquileno C1-6-SO2-alquilo C1-6; R10 se selecciona entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -NR12R13, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1-6 y -CH(NH2)CH2COOCH3; y R12 y R13 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6 y bencilo, o R12 y R13 se toman conjuntamente como -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; R31 se selecciona entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR12R13; y R32 es -alquilo C1-6 o -alquileno C0-6-arilo C6-10; R8 se selecciona entre H, -OH, -OC(O)R14, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo y -OC(S)NR15R16; R14 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -arilo C6-10, -OCH2-arilo C6-10, -CH2O-arilo C6-10, y -NR15R16; y R15 y R16 se seleccionan independientemente entre H y -alquilo C1-4; R9 se selecciona entre H, -alquilo C1-6 y -C(O)R17; y R17 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -arilo C6-10 y -heteroarilo C1-9; R18 y R19 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6 y -O-cicloalquilo C3-7, o R18 y R19 se toman conjuntamente para formar >=O; R20 se selecciona entre H y -alquilo C1-6; R21 y R35 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6, -alquileno C1-3-arilo C6-10, -alquileno C1-3- heteroarilo C1-9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquileno C1-6-OC(O)R25, -alquileno C1-6-NR27R28, -alquileno C1-6-C(O)R33, -alquileno C0-6-morfolinilo, -alquileno C1-6-SO2-alquilo C1-6,**Fórmula** R25 se selecciona entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -NR27R28, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1-6 y -CH(NH2)CH2COOCH3; y R27 y R28 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6 y bencilo, o R27 y R28 se toman conjuntamente como -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; R33 se selecciona entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR27R28; y R34 es -alquilo C1-6 o -alquileno C0-6-arilo C6-10; R22 y R23 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6, -CH2COOH, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SO2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -alquileno C0-1-cicloalquilo C3-7 y -(CH2)2-imidazolilo; o R22 y R23 se toman conjuntamente para formar un -heterociclo C3-5 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halo, -OH, -COOH o -CONH2; y que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; R24 se selecciona entre -alquilo C1-6; -alquileno C0-1-O-alquilo C1-6; fenilo opcionalmente sustituido con halo o -OCH3; y -heteroarilo C1-9; R36 se selecciona entre H, -CH(CH3)2, fenilo y bencilo; y R37 se selecciona entre H, -CH(CH3)2, fenilo y bencilo; donde cada grupo alquilo en R1, R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 1 a 8 átomos de flúor; y; donde el conector metileno en el bifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -alquilo C1-6 o ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.