Patent ES-2838923-T3 (ES)
Title: Pronóstico médico y predicción de la respuesta a tratamiento usando múltiples actividades de la ruta de señalización celular
Inventor: VAN OOIJEN HENDRIK JAN
IPC: G16B25/10
Filed: 2015-10-26
Granted: 2021-07-02
Abstract: Un método implementado por ordenador para determinar una puntuación de riesgo que indica un riesgo de que un sujeto experimente un evento clínico asociado con una enfermedad dentro de un período de tiempo definido realizado por un dispositivo de procesamiento digital, en donde la determinación comprende: inferir la actividad de cada una de dos o más rutas de señalización celular en el sujeto basándose en la evaluación de un modelo de ruta matemática calibrada que relaciona los niveles de expresión de tres o más genes diana de la ruta de señalización celular respectiva medida en una muestra del sujeto con un nivel de actividad de los respectivos elemento(s) del factor de transcripción (TF) de la ruta de señalización celular respectiva en la muestra del sujeto, el elemento o elementos de TF controlan la transcripción de los tres o más genes diana de la ruta de señalización celular respectiva, la actividad de la ruta de señalización celular respectiva se define por el nivel de actividad de los respectivos elementos de TF, siendo el modelo de ruta matemática calibrada un modelo que se calibra utilizando un conjunto de datos verdaderos del terreno que incluye muestras en las cuales la transcripción de los tres o más genes diana de la respectiva señalización celular es inducida por los respectivos elementos TF y muestras en las cuales la transcripción de los tres o más genes diana no son inducidos por los respectivos elementos TF, y determinar el puntuación de riesgo con base en una combinación de las actividades inferidas, en donde el evento clínico es la recurrencia de la enfermedad, en donde la enfermedad es cáncer de mama, en donde las rutas de señalización celular comprenden una ruta TGF-β y una o más de una ruta PI3K, una ruta Wnt, una ruta ER y una ruta HH, en donde la ruta TGF-β, la ruta PI3K, la ruta Wnt, la ruta ER y la ruta HH se definen como la ruta de señalización celular que finalmente conduce a la actividad transcripcional de los respectivos elementos TF, en donde los elementos TGF-β TF consisten en complejos de proteínas que contienen un dímero de un miembro seleccionado del grupo que consiste en SMAD1 SMAD2, SMAD3, SMAD5 y SMAD8 con SMAD4 o un trímero de dos miembros seleccionados del grupo que consiste en SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5 y SMAD8 con SMAD4, el elemento PI3K TF consiste en un miembro de la familia FOXO, el elemento Wnt TF consiste en β-catenina/TCF4, el elemento ER TF consiste en el dímero ERα, y el elemento HH TF consiste en un miembro de la familia GLI, en donde: los tres o más genes diana de TGF-β se seleccionan del grupo que consiste en: ANGPTL4, CDC42EP3, CDKN1A, CTGF, GADD45A, GADD45B, HMGA2, ID1, IL11, JUNB, PDGFB, PTHLH, SERPINE1, SGK1, SKIL, SMAD4, SMAD5, SMAD6, SMAD7, SNAI2, VEGFA, y/o los tres o más genes diana PI3K se seleccionan del grupo que consiste en: AGRP, BCL2L11, BCL6, BNIP3, BTG1, CAT, CAV1, CCND1, CCND2, CCNG2, CDKN1A, CDKN1B, ESR1, FASLG, FBXO32, GADD45A, INSR, MXI1, NOS3, PCK1, POMC, PPARGC1A, PRDX3, RBL2, SOD2, TNFSF10, y/o los tres o más genes diana Wnt se seleccionan del grupo que consiste en: CEMIP, AXIN2, CD44, RNF43, MYC, TBX3, TDGF1, SOX9, ASCL2, CXCL8, SP5, ZNRF3, EPHB2, LGR5, EPHB3, KLF6, CCND1, DEFA6 y FZD7, y/o los tres o más genes diana de ER se seleccionan del grupo que consiste en: CDH26, SGK3, PGR, GREB1, CA12, XBP1, CELSR2, WISP2, DSCAM, ERBB2, CTSD, TFF1, PDZK1, IGFBP4, ESR1, SOD1, AP1B1 y NRIP1, y/o los tres o más genes diana de HH se seleccionan del grupo que consiste en: GLI1, PTCH1, PTCH2, IGFBP6, SPP1, CCND2, FST, FOXL1, CFLAR, TSC22D1, RAB34, S100A9, S100A7, MYCN, FOXM1, GLI3, TCEA2, FYN y CTSL1, en donde la puntuación de riesgo se basa en una puntuación de Multirruta (MPS) que comprende una suma que incluye el término wt · Pt y uno o más de los términos wp · Pp, ww · Pw, we · Pe, y wh · Ph, en donde Pt, Pp, Pw, Pe y Ph denotan la actividad inferida de la ruta TGF-β, la ruta PI3K, la ruta Wnt, la ruta ER y la ruta HH, respectivamente, y en donde wt, wp, ww, we, y wh son coeficientes de ponderación constantes que representan una correlación entre el riesgo de que el sujeto experimente el evento clínico dentro del período de tiempo definido y la actividad de la ruta TGF-β, la ruta PI3K, la ruta Wnt, la ruta ER, y la ruta HH, respectivamente.