Patent AR-122494-A1 (AR)
Title: 2-amino-3-cianotiofenos anulados y derivados para el tratamiento del cáncer
Inventor: ABBOTT JASON
IPC: C07D487/10
Filed: 2021-06-01
Abstract: Compuestos de la fórmula (1) en donde R¹ᵃ, R¹ᵇ, R²ᵃ, R²ᵇ, Z, R³ a R⁵, A, p, U, V, W, L y E tienen los significados dados en las reivindicaciones y la memoria descriptiva, su uso como inhibidores de proteínas mutantes de la familia Ras, composiciones farmacéuticas y preparaciones que contienen dichos compuestos y su uso como medicamentos / usos médicos, especialmente como agentes para el tratamiento y/o prevención de enfermedades oncológicas.  Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado por la fórmula (1) en donde R¹ᵃ y R¹ᵇ se seleccionan ambos, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, halógeno, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquilo C₁₋₄)₂, cicloalquilo C₃₋₅ y heterociclilo de 3 - 5 miembros; R²ᵃ y R²ᵇ se seleccionan ambos, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, halógeno, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquilo C₁₋₄)₂, cicloalquilo C₃₋₅ y heterociclilo de 3 - 5 miembros; y/u, opcionalmente, uno de R¹ᵃ o R¹ᵇ y uno de R²ᵃ o R²ᵇ junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo ciclopropano; Z es -(CR⁶ᵃR⁶ᵇ)ₙ-; cada R⁶ᵃ y R⁶ᵇ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, halógeno, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquilo C₁₋₄)₂, cicloalquilo C₃₋₅ y heterociclilo de 3 - 5 miembros; n se selecciona del grupo que consiste en 0, 1 y 2; R³ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, halógeno, -OH, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquilo C₁₋₄)₂, -CN, cicloalquilo C₃₋₅ y heterociclilo de 3 - 5 miembros; anillo A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol y triazol; cada R⁴, de estar presente, se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, halógeno, -OH, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquilo C₁₋₄)₂, -CN, cicloalquilo C₃₋₅ y heterociclilo de 3 - 5 miembros; p se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3; U se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno (=N-) y carbono sustituido con RA (=C(RA)-); V se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno (=N-) y carbono sustituido con RB (=C(RB)-); W se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno (=N-) y carbono sustituido con RC (=C(RC)-); RA, RB y RC se selecciona cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, haloalquilo C₁₋₆, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido con cicloalquilo C₃₋₅, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, halógeno, -CN, -OH, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquilo C₁₋₄)₂, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(alquilo C₁₋₄), -C(=O)N(alquilo C₁₋₄)₂, -S-alquilo C₁₋₆, -S(=O)₂-alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₅, heterociclilo de 3 - 5 miembros y alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C₁₋₆, -CN, -OH, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquilo C₁₋₄)₂, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(alquilo C₁₋₄) y -C(=O)N(alquilo C₁₋₄)₂; R⁵ se selecciona del grupo que consiste en Rᵃ¹ y Rᵇ¹; Rᵃ¹ se selecciona del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquenilo C₄₋₁₀, heterociclilo de 3 - 11 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros, en donde el alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquenilo C₄₋₁₀, heterociclilo de 3 - 11 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros están todos opcionalmente sustituidos con uno o más, iguales o diferentes, Rᵇ¹ y/o Rᶜ¹; cada Rᵇ¹ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en -ORᶜ¹, -NRᶜ¹Rᶜ¹, halógeno, -CN, -C(=O)Rᶜ¹, -C(=O)ORᶜ¹, -C(=O)NRᶜ¹Rᶜ¹, -S(=O)₂Rᶜ¹, -S(=O)₂NRᶜ¹Rᶜ¹, -NHC(=O)Rᶜ¹, -N(alquilo C₁₋₄)C(=O)Rᶜ¹, -NHS(=O)₂Rᶜ¹, -N(alquilo C₁₋₄)S(=O)₂Rᶜ¹, -NHC(=O)ORᶜ¹, -N(alquilo C₁₋₄)C(=O)ORᶜ¹ y el sustituyente bivalente =O; cada Rᶜ¹ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquenilo C₄₋₁₀, heterociclilo de 3 - 11 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros, en donde el alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquenilo C₄₋₁₀, heterociclilo de 3 - 11 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros están todos opcionalmente sustituidos con uno o más, iguales o diferentes, Rᵈ¹ y/o Rᵉ¹; cada Rᵈ¹ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en -ORᵉ¹, -NRᵉ¹Rᵉ¹, halógeno, -CN, -C(=O)Rᵉ¹, -C(=O)ORᵉ¹, -C(=O)NRᵉ¹Rᵉ¹, -S(=O)₂Rᵉ¹, -S(=O)₂NRᵉ¹Rᵉ¹, -NHC(=O)Rᵉ¹, -N(alquilo C₁₋₄)C(=O)Rᵉ¹, -NHS(=O)₂Rᶜ¹, -N(alquilo C₁₋₄)S(=O)₂Rᶜ¹, -NHC(=O)ORᵉ¹, -N(alquilo C₁₋₄)C(=O)ORᵉ¹ y el sustituyente bivalente =O; cada Rᵉ¹ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquenilo C₄₋₁₀, heterociclilo de 3 - 11 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros, en donde el alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquenilo C₄₋₁₀, heterociclilo de 3 - 11 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo de 3 - 11 miembros opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, alquilo C₁₋₄, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, -OH, alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄, hidroxialquilo C₁₋₄, halógeno, -CN, -NH₂, -C(=O)alquilo C₁₋₄, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquilo C₁₋₄)₂ y el sustituyente bivalente =O; L es -L¹-L²-L³-, en donde L¹ está unido a E; L¹ se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -NH-, -N(alquilo C₁₋₄)-, -O-, -C(=O)-, -NH-C(=O)-, -N(alquilo C₁₋₄)-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(alquilo C₁₋₄)-, -C(=O)-, alquileno C₁₋₆, cicloalquileno C₃₋₇, fenileno, heterociclileno de 4 - 12 miembros y heteroarileno de 5 - 10 miembros; L² se selecciona del grupo que consiste en alquileno C₁₋₆, cicloalquileno C₃₋₇, fenileno, heterociclileno de 4 - 12 miembros y heteroarileno de 5 - 10 miembros; L³ se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -NH-, -N(alquilo C₁₋₄)-, -O-, -C(=O)-, -NH-C(=O)-, -N(alquilo C₁₋₄)-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(alquilo C₁₋₄)-, -C(=O)-, alquileno C₁₋₆, cicloalquileno C₃₋₇, fenileno, heterociclileno de 4 - 12 miembros y heteroarileno de 5 - 10 miembros; en donde cada alquileno C₁₋₆, cicloalquileno C₃₋₇, fenileno, heterociclileno de 4 - 12 miembros y heteroarileno de 5 - 10 miembros en L¹, L² y L³ está sustituido, de modo opcional e independiente, con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, fenilo, heteroarilo de 5 - 6 miembros, halógeno, -OH, -CN, alcoxi C₁₋₆, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquilo C₁₋₄)₂, -C(=O)OH, -C(=O)-O alquilo C₁₋₆, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(alquilo C₁₋₄), -C(=O)N(alquilo C₁₋₄)₂, el sustituyente bivalente =O y alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, alcoxi C₁₋₄, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquilo C₁₋₄)₂, -C(=O)OH, -C(=O)-O-alquilo C₁₋₆, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(alquilo C₁₋₄) y -C(=O)N(alquilo C₁₋₄)₂; E es un resto de fórmula (2), ⁻ ⁻ ⁻ representa un enlace doble o un enlace triple; Q¹ se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH₂-, -CH(OH)-, -C(=O)-, -C(=O)N(RG¹)-, -C(=O)O-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂N(RG¹)- y -C(=NRH¹)-; cada RG¹ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, H₂N-alquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, (alquilo C₁₋₄)HN-alquilo C₁₋₆, (alquilo C₁₋₄)₂N-alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇ y heterociclilo de 3 - 11 miembros; cada RH¹ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alcoxi C₁₋₆, -CN y alquilo C₁₋₆; si ⁻ ⁻ ⁻ representa un enlace doble, entonces RD se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo C₃₋₇, fenilo, halógeno, -CN, alcoxi C₁₋₆, -C(=O)O-alquilo C₁₋₆, -NHC(=O)-alquilo C₁₋₆ y alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en fenilo, heterociclilo de 3 - 11 miembros, alcoxi C₁₋₆, halógeno, -OH, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₆), -N(alquilo C₁₋₆)₂, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C₁₋₆, -C(=O)NH(alquilo C₁₋₆), -NHC(=O)-alquilo C₁₋₆, -OC(=O)-alquilo C₁₋₆ y fenilalcoxi C₁₋₆; RE y RF se selecciona cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en Rᵃ² y Rᵇ²; Rᵃ² se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo de 3 - 11 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros, en donde el alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo de 3 - 11 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros están todos opcionalmente sustituidos con uno o más, iguales o diferentes, Rᵇ² y/o Rᶜ²; cada Rᵇ² se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en -ORᶜ², -NRᶜ²Rᶜ², halógeno, -CN, -C(=O)Rᶜ², -C(=O)ORᶜ², -C(=O)NRᶜ²Rᶜ², -S(=O)₂Rᶜ², -S(=O)₂NRᶜ²Rᶜ², -NHC(=O)Rᶜ², -N(alquilo C₁₋₄)C(=O)Rᶜ², -NHC(=O)ORᶜ², -N(alquilo C₁₋₄)C(=O)ORᶜ² y el sustituyente bivalente =O; cada Rᶜ² se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquenilo C₄₋₁₀, heterociclilo de 3 - 11 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros, en donde el alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquenilo C₄₋₁₀, heterociclilo de 3 - 11 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, halógeno, -OH, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C₁₋₆, -C(=O)alquilo C₁₋₆, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(alquilo C₁₋₆), -C(=O)N(alquilo C₁₋₆)₂ y el sustituyente bivalente =O; o RD y RE tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un aliciclo insaturado de 4 - 7 miembros o heterociclo insaturado de 4 - 7 miembros, en donde este aliciclo insaturado de 4 - 7 miembros o heterociclo insaturado de 4 - 7 miembros está opcionalmente sustituido, además de RF, sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -OH, alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄, -NH₂, -CN, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquilo C₁₋₄)₂, halógeno, -C(=O)O-alquilo C₁₋₆ y el sustituyente bivalente =O; o si Q¹ es -C(=O)N(RG¹)-, luego RG¹ de -C(=O)N(RG¹)- y RF forman juntos un enlazador seleccionado del grupo que consiste en -C(=O)-, -CH₂-, -CH₂-C(=O)-, -C(=O)-CH₂- y -C₂H₄-; si ⁻ ⁻ ⁻ representa un enlace triple, entonces RD y RE están ambos presentes; RF es Rᵃ²; Rᵃ² se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo de 3 - 11 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros, en donde el alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo de 3 - 11 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros están todos opcionalmente sustituidos con uno o más, iguales o diferentes, Rᵇ² y/o Rᶜ²; cada Rᵇ² se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en -ORᶜ², -NRᶜ²Rᶜ², halógeno, -CN, -C(=O)Rᶜ², -C(=O)ORᶜ², -C(=O)NRᶜ²Rᶜ², -S(=O)₂Rᶜ², -S(=O)₂NRᶜ²Rᶜ², -NHC(=O)Rᶜ², -N(alquilo C₁₋₄)C(=O)Rᶜ², -NHC(=O)ORᶜ², -N(alquilo C₁₋ ₄)C(=O)ORᶜ² y el sustituyente bivalente =O; cada Rᶜ² se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo de 3 - 11 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros; o E es un compuesto de fórmula (3), Q² se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH₂-, -CH(OH)-, -C(=O)-, -C(=O)N(RG²)-, -C(=O)O-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂N(RG²)- y -C(=NRH²)-; cada RG² se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, H₂N-alquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, (alquilo C₁₋₄)HN-alquilo C₁₋₆, (alquilo C₁₋₄)₂N-alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇ y heterociclilo de 3 - 11 miembros; cada RH² se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alcoxi C₁₋₆, -CN y alquilo C₁₋₆; RI se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; RJ es hidrógeno; o RI y RJ junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo ciclopropano u oxirano; RK se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, -CN y halógeno; RL se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, -CN, halógeno y -C(=O)-alquilo C₁₋₆; o E es un compuesto de fórmula (4), Q³ se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)-, -C(=O)N(RG³)-, -C(=O)O-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂N(RG³)- y -C(=NRH³)-; cada RG³ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, H₂N-alquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, (alquilo C₁₋₄)HN-alquilo C₁₋₆, (alquilo C₁₋₄)₂N-alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇ y heterociclilo de 3 - 11 miembros; cada RH³ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alcoxi C₁₋₆, -CN y alquilo C₁₋₆; RM se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN y -O-C(=O)-alquilo C₁₋₆; o E es un compuesto de fórmula (5), Q⁴ se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=O)N(alquilo C₁₋₄)-, -S(=O)₂- y -S(=O)₂NH-; anillo B se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y heteroarilo de 5 miembros; q se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4; cada RN se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, vinilo, etinilo, halógeno, -CN, nitro y alcoxi C₁₋₄; o una de sus sales.