Patent AR-038566-A1 (AR)
Title: Compuestos quimicos derivados de piperidina, un proceso para su preparacion y una composicion farmaceutica que lo comprende
Inventor: ALCARZA LILIAN
IPC: A61P17/14
Filed: 2003-02-18
Abstract: Compuesto de fórmula (1) que son moduladores de la actividad de la quimioquina (especialmente CCR3) (para usar, por ejemplo, en el tratamiento del asma). También se provee un proceso para preparar 4-(3,4-diclorofenoxi)piperidina, que es útil como intermediario para preparar determinados compuestos de la presente y una composición farmacéutica que contiene al compuesto. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (1), donde: X es CH2, O, S(O)2 o NR10; Y es n enlace, CH2, NR35, CH, NH, CH2NHC(O), CH(OH), CH(NHC(O)R33), CH(NHS(O)2R34), CH2O o CH2S; Z es C(O), o cuando Y es un enlace Z también puede ser S(O)2; R1 es arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo C4-6 fusionado a un anillo benceno; R4 es hidrógeno, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-6) o cicloalquilo C3-6; R2, R3, R5, R7 y R8 son, en forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; m y n son, en forma independiente, 0 ó 1; R9 es arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; R10, R32 y R35 son, en forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; R33 y R34 son alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; donde dichas porciones arilo y heterociclilo son, cuando es posible, opcionalmente sustituidas por: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, S(O)kR12, OC(O)NR13R14, NR15R16, NR17C(O)R18, NR19C(O)NR20R21, S(O)2NR22R23, NR24S(O)2R25, C(O)NR26R27, C(O)R28, CO2R29, NR30CO2R31, alquilo C1-6 (él mismo opcionalmente monosustituido por NHC(O)fenilo), haloalquilo C1-6, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxi(C1-6)-alcoxi, alquiltio C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, metilendioxi, difluorometilendioxi, fenilo, fenil-alquilo (C1-4), fenoxi, feniltio, fenil-alcoxi(C1-4), morfolinilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-4), heteroariloxi o heteroaril-alcoxi(C1-4); donde cualquiera de dichas porciones fenilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidas con halógeno, hidroxi, nitro, S(O)r(alquilo C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquil C1-4)2, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), NHC(O)(alquilo C1-4), NHS(O)2(alquilo C1-4), C(O)(alquilo C1-4), CF3 o OCF3; k y r son, en forma independiente, 0, 1 ó 2; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R29 y R30 son, en forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo C3-10), CH2(alquenilo C2-6), cicloalquilo C3-6, fenilo (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo C1-4), NH(alquil C1-4)2, S(O)2(alquilo C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquil C1-4)2, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-4), C(O)N(alquil C1-4)2, CO2H, CO2(alquilo C1-4), NHC(O)(alquilo C1-4), NHS(O)2(alquilo C1-4), C(O)(alquilo C1-4), CF3 o OCF3) o heterociclilo (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquil C1-4)2, S(O)2(alquilo C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquil C1-4)2, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-4), C(O)N(alquil C1-4)2, CO2H, CO2(alquilo C1-4), NHC(O)(alquilo C1-4), NHS(O)2(alquilo C1-4), C(O)(alquilo C1-4), CF3 o OCF3); como alternativa NR13R14, NR15R16, NR20R21, NR22R23, NR26R27 pueden, en forma independiente, formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros seleccionado del grupo; azetidina (él mismo opcionalmente sustituido por hidroxi o alquilo C1-4), pirrolidina, piperidina, azepina, 1,4-morfolina o 1,4-piperazina, la última opcionalmente sustituida por alquilo C1-4 en el nitrógeno distal; R12, R25, R28 y R31 son, en forma independiente, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo C3-10), CH2(alquenilo C2-6), fenilo (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquil C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como el que se describe para R13 y R14 precedentemente); S(O)2(alquilo C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquil C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como el que se describe para R13 y R14 precedentemente), ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-4), C(O)N(alquil C1-4)2, (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como el que se describe para R13 y R14 precedentemente), CO2H, CO2(alquilo C1-4), NHC(O)(alquilo C1-4), NHS(O)2(alquilo C1-4), C(O)(alquilo C1-4), CF3 o OCF3) o heterociclilo (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquil C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como el que se describe para R13 y R14 precedentemente), S(O)2(alquilo C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquil C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como el que se describe para R13 y R14 precedentemente), ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-4), C(O)N(alquil C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como el que se describe para R13 y R14 precedentemente), CO2H, CO2(alquilo C1-4), NHC(O)(alquilo C1-4), NHS(O)2(alquilo C1-4), C(O)(alquilo C1-4), CF3 o OCF3); con la salvedad de que cuando X es CH2 y m y n son ambos 0 entonces Y no es NR35; o un óxido del mismo; o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o solvato de una sal del mismo. Reivindicación 10: Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2), donde: X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R32, m y n tienen los valores definidos anteriormente, con: (i) cuando Y es una enlace, CH2, NR'', CH2NH, CH2NHC(O), CH(OH), CH(NHCOR33), CH(NHSO2R34), CH2O o CH2S, Z es C(O), R35 no es hidrógeno y, R33 y R34 tienen los valores definidos anteriormente, un compuesto de fórmula L1-CO-Y-R9 donde R9 tiene los valores antes definidos y L1 es un grupo saliente en la presencia de una base, opcionalmente en la presencia de una agente de acoplamiento; (ii) cuando Y es NH y Z es C(O), un compuesto de fórmula (3) donde R9 tiene los valores antes definidos; o, (iii) cuando Y es un enlace y Z es S(O)2, un compuesto de fórmula L1-S(O)2-R9 donde R9 tiene los valores antes definidos y L1 es un grupo saliente en la presencia de una base.