Patent AR-114837-A1 (AR)
Title: Moduladores de nlrp3
Inventor: MARKWALDER JAY A
IPC: C07D519/00
Filed: 2019-04-25
Abstract: La presente proporciona compuestos de fórmula (1), en el que todas las variables son como se definen en el presente documento. Estos compuestos son moduladores de NLRP3, que pueden ser utilizados como medicamentos para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cáncer en un sujeto (por ejemplo, un ser humano). Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el resto de fórmula (2) se selecciona independientemente de los compuestos del grupo de fórmulas (3); R¹ es, en cada aparición, independientemente: (i) H; (ii) halo; (iii) X-R⁵, en donde X es alquileno C₁₋₆, y R⁵ es H, OH, ciano, alcoxilo C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, -C(O)ORᵃ, -NRᵇRᶜ, o -C(O)NRᵇRᵏ; (iv) alquilo C₁₋₆ sustituido con 1 a 6 F; (v) cicloalquilo C₃₋₆ sustituido con 0 a 6 F; (vi) (alquileno C₁₋₃)-arilo, en el que el arilo está sustituido con 0 a 3 Rᵈ; o (vii) (alquileno C₁₋₃)-heteroarilo incluyendo de 5 a 6 átomos en el anillo, en el que de 1 a 4 átomos del anillo se seleccionan cada uno independientemente de N, N(Rᶠ), O, y S, en el que el heteroarilo está sustituido con 0 a 3 Rᵈ; R¹ᵃ es independientemente H, alquilo C₁₋₆, sustituido con 0 a 6 F, o cicloalquilo C₃₋₆, sustituido con 0 a 6 F; R² es, en cada aparición, independientemente: (i) H; (ii) -Y-R⁶; (iii) -C(O)-Y-R⁶; donde: Y es independientemente alquileno C₁₋₈ sustituido con de 0 a 4 Rᵉ; y R⁶ es, en cada aparición, independientemente: H, OH, CN, ORᵃ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -NRᵇRᶜ, -C(O)NRᵇRᵏ, -SO₁₋₂Rʰ, un compuesto de fórmula (4), un compuesto de fórmula (5) o heteroarilo que incluye de 5 a 10 átomos del anillo, en donde de 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan cada uno independientemente de N, N(Rᶠ), O, y S, en el que el heteroarilo está sustituido con de 0 a 3 Rᵈ; (iv) -(Y¹)ₙ-Y²-(Y³)ₚ-R⁷, en donde: n es independientemente 0, 1 ó 2; p es independientemente 0 ó 1; cada uno de Y¹ e Y³ es, independientemente, alquileno C₁₋₃ sustituido con de 0 a 2 Rᵉ; Y² es independientemente cicloalquileno C₃₋₆, sustituido con de 0 a 4 Rᵍ, o heterocicloalquileno incluyendo de 3 - 8 átomos del anillo, en donde a partir de 1 - 2 átomos del anillo se seleccionan cada uno independientemente de N, N(Rᶠ) y O, y en el que el heterocicloalquileno está sustituido con de 0 a 4 Rᵍ; y R⁷ es H, OH, -ORᵃ, -C(O)ORᵃ, -NRᵇRᶜ, -C(O)NRᵇRᵏ, o heteroarilo incluyendo de 5 - 6 átomos del anillo, en donde de 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan cada uno independientemente de N, N(Rᶠ), O y S, y en el que el heteroarilo está sustituido con de 0 a 4 Rᵍ; o (v) -Z¹-Z²-Z³-R⁸, en donde: Z¹ es alquileno C₁₋₃ sustituido con de 0 a 6 F; Z² es -N(Rᶠ)-, -O-, o -S-; Z³ es alquileno C₂₋₅ sustituido con de 0 a 6 F; y R⁸ es OH, ORᵃ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -NRᵇRᶜ, -C(O)NRᵇRᵏ, o heteroarilo incluyendo de 5 - 6 átomos del anillo, en donde de 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan cada uno independientemente de N, N(Rᶠ), O, y S, en el que el heteroarilo está sustituido con de 0 a 3 Rᵈ; R³ es independientemente halo o -(alquileno C₀₋₃)-(heteroarilo de 5 miembros) en el que el heteroarilo incluye de 1 a 4 átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo se seleccionan cada uno independientemente de: N, N(Rᶠ), O, y S, y está sustituido con de 0 a 3 Rᵍ; siempre que cuando R³ es furanilo, R² es distinto de alquilo C₁₋₄; R⁴ se selecciona independientemente de: H, halo, ciano, OH, alcoxilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, -C(O)OH, -C(O)ORᵃ, -NRʲRᵏ, -C(O)NRʲRᵏ, -SO₁₋₂Rʰ, y alquilo C₁₋₄ sustituido con de 0 a 2 Rᵉ; Rᵃ es, en cada aparición, independientemente: (i) alquilo C₁₋₆, sustituido con de 0 a 3 Rᵉ; (ii) -(alquileno C₀₋₃)-cicloalquilo C₃₋₆, en el que el cicloalquilo está sustituido con de 0 a 4 Rᵍ; (iii) -(alquileno C₀₋₃)-heterociclilo incluyendo de 3 a 10 átomos del anillo, en donde de 1 a 3 átomos del anillo se seleccionan cada uno independientemente de N(Rᶠ), O, y S(O)₀₋₂, en el que el heterociclilo está sustituido con de 0 a 4 Rᵍ; (iv) -(alquileno C₀₋₃)-(arilo C₆₋₁₀), en el que el arilo está sustituido con de 0 a 5 Rᵈ; o (v) -(alquileno C₀₋₃)-heteroarilo incluyendo de 5 a 10 átomos del anillo, en donde de 1 a 4 átomos del anillo se seleccionan cada uno independientemente de N, N(Rᶠ), O, y S, en el que el heteroarilo está sustituido con de 0 a 3 Rᵈ; Rᵇ es, en cada aparición, independientemente, H o Rᵃ; Rᶜ es, en cada aparición, independientemente seleccionado de: H, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRʲRᵏ, -S(O)₁₋₂Rʰ, alquilo C₁₋₆ sustituido con de 0 a 2 Rᵉ, -(alquileno C₀₋₃)-(fenilo sustituido con de 0 a 4 Rⁿ), y -(alquileno C₀₋₃)-heteroarilo incluyendo de 5 - 6 átomos del anillo, en donde de 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan cada uno independientemente de N, N(Rᶠ), O, y S, en el que el heteroarilo está sustituido con de 0 a 3 Rⁿ; alternativamente, Rᵇ y Rᶜ, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido cada uno forman un heterociclilo incluyendo de 3 a 10 átomos del anillo, en donde de 1 a 3 átomos del anillo se seleccionan cada uno independientemente de N(Rᶠ), O, y S, y en el que el heterociclilo está sustituido con de 0 a 4 Rᵍ; Rᵈ es, en cada aparición, independientemente seleccionado de: halo, OH, ciano, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxi C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, -C(O)(alquilo C₁₋₄), -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C₁₋₄), -NRʲRᵏ, N(Rᵐ)(C(O)(alquilo C₁₋₄)), -N(Rᵐ)(C(O)O(alquiloC₁₋₄)), -C(O)NRʲRᵏ, -S(O)₁₋₂Rʰ, -S(O)₁₋₂NRʰRʲ, alquilo C₁₋₆ sustituido con de 0 a 2 Rᵉ, y -(alquileno C₀₋₃)-Rᵖ; Rᵉ es, en cada aparición, independientemente seleccionado de: halo, OH, ciano, alcoxi C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, -C(O)ORᵃ, -OC(O)Rʰ, -NRᵇRᶜ, y -CONRᵇRᵏ; Rᶠ es, en cada aparición, independientemente seleccionado de: H, OH, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, -C(O)(alquilo C₁₋₄), -C(O)(haloalquilo C₁₋₄), -C(O)O(alquilo C₁₋₄), -C(O)NRʲRᵏ, -S(O)₁₋₂Rʰ, y -(alquileno C₀₋₃)-fenil; Rᵍ es, en cada aparición, independientemente oxo o Rᵈ; Rʰ es, en cada aparición, independientemente seleccionado de alquilo C₁₋₆ sustituido con 0 a 2 Rⁿ, haloalquilo C₁₋₄, y -(alquileno C₀₋₃)-Rᵖ; Rʲ y Rᵐ son, en cada aparición, independientemente, H o alquilo C₁₋₄; Rᵏ es, en cada aparición, independientemente seleccionado de H, alquilo C₁₋₄ y -(alquileno C₀₋₂)-fenil; Rⁿ es, en cada aparición, independientemente seleccionado de: halo, OH, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, ciano,-C(O)OH, -C(O)O(alquiloC₁₋₄), -NRʲRᵏ, y -CONRʲRᵏ; y Rᵖ es, en cada aparición, independientemente seleccionado de: cicloalquilo C₃₋₆, sustituido con de 0 a 4 alquilo C₁₋₄; heterociclilo incluyendo desde 3 - 10 átomos del anillo, en donde de 1 a 3 átomos del anillo se seleccionan cada uno independientemente de NH, N(alquilo C₁₋₄), O, y S, en el que el heterociclilo está sustituido con 0 a 4 alquilo C₁₋₄ seleccionados independientemente; fenilo sustituido con 0 a 3 Rⁿ; y heteroarilo que incluye de 5 a 10 átomos del anillo, en donde de 1 a 4 átomos del anillo se seleccionan cada uno independientemente de N, NH, N(alquiloC₁₋₄), O, y S, en el que el heteroarilo está sustituido con 0 a 3 Rⁿ.