Patent AR-063744-A1 (AR)
Title: Formulaciones semisolidas de inhibidores de enzima fosfolipasa
Filed: 2007-10-31
Abstract: Formulaciones semisólidas de inhibidores de enzimas fosfolipasas, tales como PLA2 citosólica, composiciones que contienen a las mismas y procesos para su manufactura. Reivindicación 1: Una composición farmacéutica que comprende a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente farmacológico activo que tiene la Fórmula (1) o su sal farmacéuticamente aceptable, donde: R se selecciona entre las fórmulas -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A y -(CH2)n-O-A, donde A se selecciona entre las porciones: (2) o (3); donde D es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -CF3 o -(CH2)1-3-CF3; B y C se seleccionan independientemente entre los grupos fenilo piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo y pirrolilo, sustituido cada uno opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, alquilo-C1-6, alcoxi C1-6, -NH2 , -N(alquiloC1-6)2, -NH(alquilo C1-6), -NH-C(O)-(alquilo C1-6), -NO2, o por un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; n es un número entero de 0 a 3; n1 es un número entero de 1 a 3; n2 es un número entero de 0 a 4; n3 es un número entero de 0 a 3; n4 es un número entero de 0 a 2; X1 se selecciona de un enlace químico, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2, - NH-, -C=C-, (4), (5) o (6); R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquilo C1-6 fluorado, cicloalquilo C3-6, tetrahidropiranilo, canforilo, adamantilo, CN, -N(alquiloC1-6)2, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, naftilo, morfolinilo, triazolilo, pirazoliIo, piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, piperizinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrazolilo, indolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, imidazolidin-2- tionilo, 7,7,dimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-onilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo., 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, piperazin-2-onilo y grupos pirrolilo, cada uno opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3 -OH, alquilo-C1-6, alcoxi C1-6, -NH2 -N(alquiloC1-6)2, -NH(alquiloC1-6), -NH-C(O)-(alquiloC1-6), -NO2, -SO2(alquiloC1-3), -SO2NH2, -SO2NH(alquiloC1-3), -SO2N(alquiloC1-3)2, -COOH, -CH2-COOH, -CH2-NH(alquiloC1- 6)2, -CH2-N(alquiloC1-6)2, -CH2-NH2, piridinilo, 2-metil-tiazolilo, morfolino, 1-cloro-2-metil-propilo, tioalquilo-C1-6, fenilo (adicional y opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, dialquilamino, -CN o -OCF3), benciloxi, -alquilo(C1- 3)C(O)CH3, -(alquilo C1-3)OCH3, -C(O)NH2, o (7), (8), (9), (10), (11), (12) o (13); X2 se selecciona entre -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -C(O)-, (14), (15), (16), (17),(18),(19), o (20); R2 es una porción anular seleccionada entre grupos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo y pirrolilo, estando sustituida la porción anular con un grupo de la fórmula -(CH2)n4-CO2H o una mímica o mimético farmacéuticamente aceptable; y también opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF3, OCF3, -OH, alquilo-C1-6, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, -NH2 , -N(alquilo C1-6)2, -NH(alquilo C1-6), -NH-C(O)-(alquilo C1-6), y -NO2; R3 se selecciona entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, alquilo C1-6, alcoxiC1-6, tioalquilo C1-6, -NH2 , -N(alquilo C1-6)2, -NH(alquilo C1-6), -NH-C(O)-(alquilo C1-6), y -NO2; R4 se selecciona entre H, halógeno, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, alquilo-C1-6, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, -NH2 , -N(alquilo C1-6)2, -NH(alquilo C1-6), -NH-C(O)-(alquilo C1-6), -NO2, -NH-C(O)-N(alquilo C1-3)2 , -NR-C(O)-NH(alquilo C1-3), -NH-C(O)-O-(alquilo C1-3), -SO2-alquiloC1-6, -S-cicloalquiIoC3-6, -S-CH2-cicloalquiloC3- 6, -SO2-cicloalquilo C3-6, -SO2-CH2-cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6, -CH2-cicloalquilo C3-6, -O-cicloalquilo C3-6, OCH2- cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, benciloxi, morfolino, pirrolidino, piperidinilo, piperizinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirazolonilo, pirazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, los anillos de cada uno de estos grupos R4, cada uno está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, - CN, -CHO, -CF3, -OH, alquilo-C1-6, alcoxiC1-6, - NH2, -N(alquilo C1-6)2, -NH(alquilo C1-6), -NH-C(0)-(alquiIo C1-6), -NO2, - SO2(alquilo C1-3), -SO2NH(alquilo C1-3), -SO2N(alquilo C1-3)2, y -OCF3; cada R5 es independientemente H o alquilo C1-3; y R6 es H o alquilo C1-6; y b) un sistema portador o excipiente que comprende: i) aproximadamente 15 a aproximadamente 25% de un mejorador de la viscosidad en peso de la composición; ii) aproximadamente 5 a aproximadamente 15% de un solubilizante en peso de la composición; y iii) aproximadamente 10 a aproximadamente 5% de un diluyente en peso de la composición; y iv) aproximadamente 1 a aproximadamente 1% de un estabilizante en peso de la composición. Reivindicación 16: La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, donde el compuesto de Fórmula II es el ácido 4-(3-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-(trifluormetil)bencil] sulíonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico o su sal farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 36: Una composición farmacéutica que comprende: a) un agente farmacológico activo que comprende el ácido 4-(3-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2(trifluormetil)bencil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3-il}propil)benzoico o su sal farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de aproximadamente 20% en peso de la composición; y b) un sistema portador o excipiente que comprende: i) PEG 1000 en una cantidad de aproximadarnente 20% peso de la composición; ii) polisorbato 80 en una cantidad de aproximadamente 10% en peso de la composición; iii) PEG 400 en una cantidad de aproximadamente entre 40% en peso de la composición; y iv) PVP K-17 en una cantidad de aproximadamente 10% en peso de la composición.