Patent AR-035333-A1 (AR)
Title: Glucopeptido sustituido, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso en la fabricacion de medicamentos utiles para tratar enfermedades bacterianas y metodo para preparar dichos compuestos.
Inventor: LEADBETTER MICHAEL
IPC: A61K47/48
Filed: 2001-04-30
Abstract: Reivindicación 1: Un glicopéptido sustituido con uno o varios sustituyentes, caracterizado porque cada uno comprende uno o varios grupos fosfonio; o una sal aceptable para uso farmacéutico, o un estereoisómero o una prodroga del mismo. Reivindicación 5: El glicopéptido de la cláusula 1, caracterizado porque es un compuesto de fórmula (1), donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y -Ra-Y-Rb-(Z)x; o R1 es un grupo sacárido sustituido opcionalmente con -Ra-Y-Rb(Z)x, Rf, -C(O)Rf, o C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; R2 es hidrógeno o un grupo sacárido sustituido opcionalmente con -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, o -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; R3 es -ORc, -NRcRc, -O-Ra-Y-Rb-(Z)x, -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -NRcRe, u -O-Re, o R3 es un sustituyente unido mediante nitrógeno, unido mediante oxígeno, o unido mediante azufre que comprende uno o varios grupos fosfonio; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -Ra-Y-Rb(Z)x, -C(O)Rd y un grupo sacárido sustituido opcionalmente con -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, o -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, o R4 y R5 pueden estar unidos, junto con los átomos a los cuales se hallan unidos, formando un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CH(Rc)-NRcRc, -CH(Rc)-NRcRe, -CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -CH(Rc)Rx, -CH(Rc)-NRc-Ra-C(=O)-Rx, y un sustituyente que comprende uno o varios grupos fosfonio; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O)Rd y un grupo sacárido sustituido opcionalmente -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, o -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, o R5 y R6 pueden estar unidos, junto con los átomos a los cuales se hallan unidos, formando un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -Ra-Y-Rb-(Z)x, y -C(O)Rd; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico; R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico; o R8 y R10 se hallan unidos para formar -Ar1-O-Ar2-, donde Ar1 y Ar2 son independientemente arileno o heteroarileno; R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico; o R10 y R11 se hallan unidos, junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales se hallan unidos, forman un anillo heterocíclico; R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, -C(O)Rd, -C(NH)Rd, -C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -C(NH)NRcRc, -Ra-Y-Rb-(Z)x, y -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; o R11 y R12 se hallan unidos, junto con el átomo de nitrógeno al cual se hallan unidos, formando un anillo heterocíclico; R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno u -OR14; R14 se selecciona entre hidrógeno, -C(O)Rd y un grupo sacárido; cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido; cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en una unión covalente, alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido, siempre y cuando Rb no sea una unión covalente cuando Z es hidrógeno; cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y -C(O)Rd; cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico; Re es un grupo sacárido; cada Rf es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, o heterocíclico; Rx es un aminosacárido unido mediante N o un heterociclo unido mediante N; X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o cloro; cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre, -S-S-, -NRc-, -S(O)-, -SO2, -, NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRcSO2-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -SO2NRc, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-, -P(O)(ORc)NRc-, -OP(O)(ORc)O-, -OP(O)(ORc)NRc-, -OC(O)O-, -NRcC(O)O-, NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc-, -C(=O)-, y -NRcSO2NRc-; cada Z se selecciona independientemente entre hidrógeno, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterocíclico; n es 0, 1 ó 2; y x es 1 ó 2, o una sal aceptable para uso farmacéutico, estereoisómero, o prodroga del mismo; siempre y cuando por lo menos uno de R3 y R5 es un sustituyente que comprende uno o varios grupos fosfonio. Reivindicación 32: El glicopéptido de la cláusula 5, caracterizado porque es un compuesto de fórmula (2) donde: R19 es hidrógeno; R20 es -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, o -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; y Ra, Y, Rb, Z, x, Rf, R3 y R5 tienen los valores definidos en la cláusula 5; o una sal aceptable para uso farmacéutico, o un estereoisómero o una prodroga del mismo; siempre y cuando por lo menos uno de R3 y R5 sea un sustituyente que comprende uno o varios grupos fosfonio. Reivindicación 45: Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un vehículo aceptable para uso farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un glicopéptido de cualquiera de las cláusulas 1-44. Reivindicación 46: La composición farmacéutica de la cláusula 45, caracterizada porque comprende una ciclodextrina. Reivindicación 56: Un método para preparar un glicopéptido acorde con la cláusula 1, que se halla sustituido en el C-terminal con un sustituyente que comprende uno o varios grupos fosfonio, caracterizado porque comprende acoplar un glicopéptido inicial correspondiente, donde el C-terminal es un grupo carboxi, con un compuesto apropiado que contiene el grupo fosfonio. Reivindicación 57: Un método para preparar un glicopéptido acorde con la cláusula 1, sustituido en el extremo R-terminal con un sustituyente que comprende uno o varios grupos fosfonio, caracterizado porque comprende acoplar un glicopéptido inicial correspondiente, donde el extremo R-terminal no está sustituido, con un compuesto que contiene un grupo fosfonio apropiado. Reivindicación 61: Un método para preparar un compuesto de fórmula (2), donde R3 es -OH; R5 es -CH2-NH-Ra-P(O)(OH)2; R19 es hidrógeno y R20 es -Ra-Y-Rb-(Z)x o -Rf; y Ra, Rb, Rf, Y, Z y x son según se define aquí, o una sal de los mismos; caracterizado porque comprende: (a) la alquilación reductora de un compuesto de fórmula (2), donde R3 es -OH y R5, R19 y R20 son hidrógeno, o una sal de los mismos, con un aldehido de la fórmula HC(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x o HC(O)Rf donde Ra y Rf representa respectivamente Ra y Rf menos un grupo -CH2-, para formar un compuesto de fórmula (2) donde R2 es -OH; R5 y R19 son hidrógeno y R20 es -Ra-Y-Rb-(Z)x o Rf, o una sal de los mismos; y (b) la reacción del producto del paso (a) con formaldehido y H2N-Ra-P(O)(OH)2 para forma un compuesto de fórmula (2) donde R3 es -OH; R5 es -CH2NH-Ra-P(O)(OH)2; R19 es hidrógeno y R20 es -Ra-Y-Rb-(Z)x, o Rf, o una sal de los mismos.