Patent AR-064491-A1 (AR)
Title: Derivados de imidazo[1, 2-a]pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por las quinasas fgfr.
Filed: 2007-12-21
Abstract: Compuestos derivados heterocíclicos bicíclicos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades, por ej., el cáncer. También se provee un método para su preparacion. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), en el cual X1, X2 y X3 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de carbono o nitrogeno, de manera tal que por lo menos uno de X1-X3 representa nitrogeno; X4 representa CR3 o nitrogeno; X5 representa CR6, nitrogeno o C=O; siempre que no más de tres de X1-X5 representen nitrogeno; ------ representa un enlace simple o doble, de manera tal que por lo menos un enlace dentro del sistema anular de 5 miembros sea un doble enlace; R3 representa hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, ciano, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o =O; A representa un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático o no aromático que puede estar sustituido en forma opcional con uno o más (por ej. 1, 2 o 3) grupos Ra; R1 representa -NHCONR4R5, -NHCOOR4, -NH-CO-(CH2)n-NR4R5, -NH(CH2)n-CONR4R5, -NH-CO-(CH2)n-COOR4, -NH-CO-(CH2)n-CSOR4, -NHSO2R4, -NHSO2NR4R5, - NHCSNR4R5, -NHCOR4, -NHCSR4, -NHCSSR4, -NHC(=NR4)NR5, NHC(=NR4)R5, -NH-C(=NH2)-NH-CO-R4, -NHCSOR4 o -NHCOSR4; R4 y R5 representan en forma independiente hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, alcanol C1-6, haloalquilo C1-6, -(CH2)n-NRxRy, -(CH2)sCOORz, -(CH2)n-O-(CH2)m-OH, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-O-arilo, -(CH2)n-heterociclilo o -(CH2)n-O-heterociclilo, donde dichos grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos en forma opcional con uno o más (por ej. 1, 2 o 3) grupos Ra; Rx, Ry y Rz representan en forma independiente hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcanol C1-6, - COOalquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, -CO-(CH2)n-alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C3-8; R2 y R6 representan en forma independiente halogeno, hidrogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C:::N, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, NHSO2Rw, -CH=N-ORw, un grupo arilo o heterociclilo donde dichos grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos en forma opcional con uno o más grupos Rb siempre que R2 y R6 no representen ambos hidrogeno; Rw representa hidrogeno o alquilo C1-6; Ra representa los grupos halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -ORx, -(CH2)n-O- alquilo C1-6, -O-(CH2)n-ORw, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcanol C1-6, =O, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRXRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2- NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz o -(CH2)s-SO2NRxRy; Rb representa un grupo Ra o un grupo -Y-carbociclilo o -Z-heterociclilo, donde dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar sustituidos en forma opcional con uno o más (por ej. 1, 2 o 3) grupos Ra; Y y Z representan en forma independiente un enlace, -CO-(CH2)s-, -COO-, -(CH2)n-, -NRx(CH2)n-, -(CH2)n-NRx, -CONRx-, -NRxCO-, -SO2NRx, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy-, -O-(CH2)s--, -(CH2)s-O-, S-, -SO- o - (CH2)s-SO2-; m y n representan en forma independiente un numero entero desde 1-4; s y t representan en forma independiente un numero entero desde 0-4; o una de sus sales, solvatos o derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que el compuesto de formula (1) no sea: 3-(3-acetamidofenil)-6-(4-metilfenil) pirazolo(1,5a)pirimidina; 3-(3-acetamidofenil)-6-(4-metoxifenil)pirazolo(1,5a)pirimidina; N-(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3- il}fenil)-metansulfonamida; N-(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}- fenil)metansulfonamida; N-ciclohexil-N'-{2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil} urea; N-{2-fluoro-4-[6-(1- tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N'-isopropil urea; N-ciclohexil-N'-{2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil} urea; N-1 2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-iI]fenil}-N'-isopropil urea; o N1-{2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-4- fluorobenzamida. Reivindicacion 34: Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (1) como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, proceso que comprende: (i) la reaccion de un compuesto de formula (20) o (21), o una de sus formas protegidas, con un isocianato sustituido en forma apropiada o una amina sustituida en forma apropiada en presencia de carbonil diimidazol (CDI); o (ii) la reaccion de un compuesto de formula (20) o (21), o una de sus formas protegidas, con un aldehído o cetona sustituidos en forma apropiada; o (iii) la reaccion de un compuesto de formula (20) o (21), en el cual X1-5, A y R2 son como se los define aquí; o una de sus formas protegidas, con un ácido carboxílico o un derivado reactivo sustituidos en forma apropiada; o (iv) hacer reaccionar un compuesto de formula (5) y (6), y luego eliminar cualquier grupo protector presente; y en forma opcional posteriormente convertir un compuesto de formula (1) en otro compuesto de formula (1).