Patent ES-2392782-T3 (ES)
Title: Proceso de obtención de derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina
Inventor: ABRECHT STEFAN
IPC: C07D207/26
Filed: 2008-12-09
Granted: 2012-12-13
Abstract: Proceso de obtención de derivados de pirido[2, 1-a]isoquinolina de la fórmula en la que R2, R3 y R4 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi inferior C1-C6 y alquenilo C2-C6, dichos alquilo inferior, alcoxi C1-C6 y alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos por un resto elegido entre (alcoxi C1-C6) carbonilo, fenilo, piridilo, tiazolilo y morfolino y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que consta de los pasos siguientes: a) abertura del anillo de la (S) -4-fluormetil-dihidro-furan-2-ona de la fórmula y posterior esterificación para generar el (R) -4-bromo-3-fluormetil-butirato de la fórmula 20 en la que R1a es alquilo inferior; 25 b) convertir el (R) -4-bromo-3-fluormetil-butirato de la fórmula (2) por reacción de un éster de alquilo de la glicina protegida sobre N en un (S) -4- (alcoxicarbonilmetil-amino) -3-fluormetil-butirato protegido sobre N de la fórmula en la que R1a y R1b son alquilo inferior y Prot es el grupo bencilo; c) desproteger el (S) -4- (alcoxicarbonilmetil-amino) -3-fluormetilbutirato de la fórmula (3) protegido sobre N y a continuación cerrar el anillo para formar el ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -acetato de la fórmula en la que R1b es alquilo inferior; d) convertir el ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -acetato de la fórmula (4) en el ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1il) -3-oxo-butirato de la fórmula 15 en la que R10 es bencilo o 1-fenil-etilo o una sal del mismo; e) transformar el ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -3-oxo-butirato de la fórmula (5a) en el ácido ( (S) -4-fluormetil-2ºxo-pirrolidin-1-il) -3-oxo-butírico de la fórmula 10 o en una sal del mismo; 15 f) condensar el ácido ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -3-oxo-butírico de la fórmula (5b) con un derivado de isoquinolina de la fórmula o una sal del mismo, en la que R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente, para formar un compuesto de la fórmula en la que R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente, o una sal del mismo, y a continuación cerrar el anillo del compuesto de la fórmula (7a) con formaldehído para formar el derivado (3S, 11bS) -3- ( (S) -4-fluormetil-225 oxo-pirrolidin-1-il) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ona de la fórmula en la que R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente, o una sal del mismo; g) transformar el derivado (3S, 11bS) -3- ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ona de la fórmula (7b) en la (S) -1- ( (2S, 3S, 11bS) -2-amino (protegido sobre N) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-3-il) -4-fluormetil-pirrolidin-2-ona de la fórmula en la que R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente y Prot es el grupo bencilo, o una sal del mismo; h) eliminar el grupo protector Prot de la (S) -1- ( (2S, 3S, 11bS) -2—amino (protegido sobre N) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-3-il) -4-fluormetil-pirrolidin-2-ona de la fórmula (8) .