Patent AR-120798-A1 (AR)
Title: Derivados de benzotiazol como degradadores de irak
Inventor: WEISS MATTHEW
IPC: C07D417/14
Filed: 2020-12-17
Abstract: Derivados de 1,3-benzotiazol como degradadores o inhibidores de IRAK, una composición farmacéutica que comprende a uno de dichos compuestos junto con un agente terapéutico adicional y el uso de los mismos para el tratamiento de tumores benignos y malignos, de diversos tipos de cáncer y de leucemia.  Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: IRAK es un resto de unión a IRAK capaz de unirse a IRAK4, dicho compuesto de la fórmula (1) es un compuesto de la fórmula (2), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: cada Rˣ es, de modo independiente, hidrógeno, deuterio, Rᶻ, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -CFR₂, -CF₂R, -CF₃, -CR₂(OR), -CR₂(NR₂), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(S)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)S(O)₂R, -N⁺(O⁻)R₂, -OP(O)R₂, -OP(O)(OR)₂, -OP(O)(OR)NR₂, -OP(O)(NR₂)₂, -P(O)R₂, -SiR₃, -Si(OR)R₂ o un resto de fórmula (3); o dos grupos Rˣ se toman opcionalmente juntos para formar un anillo opcionalmente sustituido parcialmente insaturado o arilo fusionado de 5 - 6 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos, de modo independiente, seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos, de modo independiente, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos, de modo independiente, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre o: dos grupos R en el mismo carbono o nitrógeno se toman opcionalmente juntos con sus átomos intervinientes para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos, además del carbono o nitrógeno, de modo independiente, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada Rʸ es, de modo independiente, hidrógeno, deuterio, Rᶻ, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -CF₂R, -CF₃, -CR₂(OR), -CR₂(NR₂), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(S)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)S(O)₂R, -OP(O)R₂, -OP(O)(OR)₂, -OP(O)(OR)NR₂, -OP(O)(NR₂)₂, -SiR₃, -SF₅ o un resto de fórmula (3); cada Rᶻ es, de modo independiente, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos, de modo independiente, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos, de modo independiente, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; Anillo Q está seleccionado de benzo o un anillo heteroarilo fusionado de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos, de modo independiente, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; Anillo T está seleccionado de fenilo, un anillo monocíclico, bicíclico, bicíclico en puente o carbocíclico espirocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 11 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos, de modo independiente, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre o un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos, de modo independiente, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde Anillo T también está opcionalmente sustituido con 1 - 2 grupos oxo; Lˣ es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada saturada o insaturada bivalente C₁₋₃ en donde 1 - 2 unidades de metileno de la cadena están independiente y opcionalmente reemplazadas con -Cyˣ-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR₂-, -CRF-, -CF₂-, -NR-, -N=CR-, -CR=CR- o -S(O)₂-, en donde R de -CR₂-, -CRF-, -NR-, -N=CR- o -CR=CR- pueden combinarse con Rˣ o Rʸ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos, de modo independiente, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; -Cyˣ- es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 5 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos, de modo independiente, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre o un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos, de modo independiente, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde -Cyˣ- está opcionalmente sustituido con 1 - 2 grupos oxo; X es un enlace covalente o un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenilenilo, un carbociclilenilo o heterociclilenilo monocíclico, bicíclico, bicíclico en puente o espirocíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1 - 3 heteroátomos, de modo independiente, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre o un heteroarilenilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos, de modo independiente, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; x es 0, 1, 2, 3 ó 4; y es 0, 1, 2, 3 ó 4; L es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada C₁₋₅₀ lineal o ramificada bivalente, saturada o insaturada, en donde 0 - 6 unidades de metileno de L están reemplazadas, de modo independiente, por -C(D)(H)-, -C(D)₂-, -Cy-, -O-, -N(R)-, -Si(R)₂-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)₂-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR₂)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, o un resto del grupo de fórmulas (4); cada -Cy- es, de modo independiente, un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenilenilo, un arilenilo de 8 - 10 miembros bicíclico, un carbociclilenilo de 4 - 7 miembros saturado o parcialmente insaturado, a 4 - 7 miembros saturado o parcialmente insaturado spiro carbociclilenilo, un carbociclilenilo de 8 - 10 miembros bicíclico saturado o parcialmente insaturado, un heterociclilenilo de 4 - 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1 - 2 heteroátomos, de modo independiente, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, un heterociclilenilo espiro de 4 - 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1 - 2 heteroátomos, de modo independiente, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, un heterociclilenilo de 8 - 10 miembros bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1 - 2 heteroátomos, de modo independiente, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, un heteroarilenilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos, de modo independiente, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre o un heteroarilenilo de 8 - 10 miembros bicíclico que tiene 1-5 heteroátomos, de modo independiente, seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; r es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; y LBM es un resto de unión a cereblon E3 ubiquitina ligasa a base de IMiD.