Patent AR-068628-A1 (AR)
Title: Tiadiazoles y tiazoles sustituidos, un metodo para su preparacion, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad de la glucocinasa.
Inventor: WALLACE ELI M
Filed: 2008-09-19
Abstract: Tiadiazoles y tiazoles substituidos que son utiles en el tratamiento y/o en la prevencion de enfermedades o trastornos mediados por niveles deficientes de actividad de glucocinasa o que se pueden tratar activando glucocinasa que incluyen, en forma no taxativa, diabetes mellitus, deterioro de tolerancia de la glucosa, IFG (deterioro de glucosa en ayunas) e IFG (deterioro de glucemia en ayunas), así como otras enfermedades y trastornos tales como aquellos discutidos en la presente. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula general (1) o una sal de él, en donde R13 es un polihidroxi-alquilo C2-6, metoxi(polihidroxi-alquilo C3-6) o polihidroxi-cicloalquilo C5-6, en donde dicho polihidroxi-alquilo C2-6; L es O o S; D2 es N o CH; R2 es Ar1, hetAr1, hetAr2, o hetAr3; Ar1 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales se sustituye optativamente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-6, F, Br, CF3, OH, CN, SO2Me, C(=O)NH(alquilo C1-3)N(alquilo)2 y C(=O)NH(alquilo C1-3)hetCyc1; hetAr1 es un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrogeno del anillo y que optativamente se sustituye con uno o más grupos seleccionados independientemente de (alquilo C1-6), Cl, CF3 y (alquilo C1-6)OH; hetAr2 es un sistema de anillo de heteroarilo 5,6 o 6,6 bicíclico parcialmente insaturado que tiene 1-2 átomos de nitrogeno del anillo y que optativamente tiene un átomo de oxígeno del anillo; hetAr3 es un anillo de heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrogeno del anillo; R3 es Cl, Br, CF3, arilo, hetAra, SR6 o OR6; hetAra es un .heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrogeno del anillo; R6 es Ar2, hetAr4, (alquilo C1-6), -(alquilo C1-6)OH, polihidroxi(alquilo C1-6), -CH(R9)-Ar3, -CH(R10)-hetAr5, hetAr6, cicloalquilo C5-6 sustituido con 1 a 4 OH, (alcoxi C1-3) (alquilo C1-6), o ciclopropilo(alquilo C1-6); Ar2 es fenilo optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-6, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(alquilo C1-6), C(=O)OH, C(=O)O(alquilo C1-6), C(=O)NH(alquilo C1-3)N(alquilo C1-3)2 y C(=O)NH(alquilo C1-3)hetCyc2; hetAr4 es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrogeno y optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-6, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, O-(alquilo C1-6), C(=O)OH, C(=O)O-alquilo C1-6, C(=O)NH(alquilo C1-3)N(alquilo C1-3)2 y C(O)NH(alquilo C1-3)hetCyc2; Ar3 es fenilo optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, y alquilo C1-6; hetAr5 es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrogeno del anillo; hetAr6 es un anillo heteroaromático bicíclico de 9-10 miembros que tiene heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O (siempre que el anillo no contenga un enlace de O-O) que está optativamente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-6, F, Br, Cl, CF3, CN, OH, -O-(alquilo C1-6), C(=O)OH, C(=O)O(alquilo C1-6) y C(=O)NH(alquilo C1-3)N(alquilo C1-3)2; R9 y R10 son independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, alquil C1-6OH, o CF3; y hetCyc1 y hetCyc2 son independientemente un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N y O. Reivindicacion 38: Un método para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal de él, que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la formula (2) con un compuesto de la formula (3), en la presencia de un catalizador de base o de un catalizador de metal; o (b) hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la formula (4) con un compuesto de la formula (5) en donde X es un átomo o grupo saliente en la presencia de un catalizador de base o de un catalizador de metal; o (c) para un compuesto de la formula (1) en donde D2 es CH, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la formula (6), con un compuesto de la formula R13COCH2X, en donde X es un grupo o átomo saliente en la presencia de una base; o (d) para un compuesto de la formula (1) en donde D2 es N, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la formula (7) con un compuesto que tiene la formula (8) donde R' es alquilo de C1-6 o arilo optativamente sustituido con alquilo de C1-6, en la presencia de una base; o (e) para compuestos de la formula (1) donde R3 es SR6, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la formula (9), con un compuesto que tiene la formula R6SH en la presencia de una base adecuada; o (f) hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la formula (10) en donde Xa es un átomo o grupo saliente, con un compuesto que tiene la formula R3-Xb en donde Xb es un átomo saliente o un grupo saliente, en la presencia de una base adecuada; o (g) para los compuestos de la formula (1) donde R3 es SR6, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la formula (11), con un compuesto que tiene la formula R6-Xc en donde Xc es un átomo o grupo saliente en la presencia de una base adecuada; o (h) para compuestos de la formula (1) donde L es O, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la formula (12), con un compuesto que tiene la formula R2-Xd, en donde Xd es un átomo o grupo saliente en la presencia de un catalizador de cobre o paladio; o (i) hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la formula (13) en donde Xe es un grupo o átomo saliente, con un compuesto que tiene la formula R2LH en donde L es O, en la presencia de un catalizador de paladio y de una base adecuada; o (j) para un compuesto de la formula (1) donde R13 es un compuesto de formula (a) en donde cada Rx se selecciona independientemente de hidrogeno y un grupo (alquilo C1-2) y n es 0-2, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la formula (14) con un agente de oxidacion; o (k) para un compuesto de la formula (1) donde R13 es el resto de formula (a) hidrolizar un compuesto correspondiente que tiene la formula (15) en donde cada Rx se selecciona independientemente de hidrogeno y (alquilo C1-2) y n es 0-2; o (l) para un compuesto de la formula (1) en donde R13 es un resto de formula (b), en donde cada Rx se selecciona independientemente de hidrogeno y un grupo (alquilo C1-2) y n es 0-2, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la formula (16) con dos equivalentes de un reactivo de hidruro de reactivo organometálico que tiene la formula RxM o (Rx)2M donde cada Rx se selecciona independientemente de hidrogeno (alquilo C1-2) y M es un anion de metal; o (m) para un compuesto de la formula (1) en donde R13 es un resto de formula (b) en donde cada Rx se selecciona independientemente de hidrogeno y un grupo (alquilo C1-2) y n es 0-2, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la formula (17) con un reactivo de hidruro de metal o un reactivo organometálico que tiene la formula RxM o (Rx)2M donde cada Rx se selecciona independientemente de hidrogeno y un grupo (alquilo C1-2) y M es un anion de metal; o (n) para un compuesto de la formula (1) en donde R13 es el compuesto de formula (c) en donde cada Rx se selecciona independientemente de hidrogeno y un grupo (alquilo C1-2) y n es 0-2, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la formula (18) con dos equivalentes de un reactivo de hidruro de metal o un reactivo organometálico que tiene la formula RxM o (Rx)2M donde cada Rx se selecciona independientemente de hidrogeno o un (alquilo C1-2) y M es un anion de metal; u (o) para un compuesto de la formula (1) en donde R13 es el resto de formula (c) en donde cada Rx se selecciona independientemente de hidrogeno y un grupo (alquilo C1-2) y n es 0-2, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la formula (19) con un reactivo de hidruro de metal o un reactivo organometálico que tiene la formula RxM o (Rx)2M donde cada Rx se selecciona independientemente de hidrogeno o un grupo (alquilo C1-2) y M es anion de metal; y remover todo grupo o grupos protectores y, si se desea, formar una sal.