Patent AR-068066-A1 (AR)
Title: Derivados de tieno(3, 2-b)piridin-7-iloxi, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por inhibidores de la actividad de la proteina tirosina quinasa.
Filed: 2008-08-29
Abstract: Compuestos que inhiben la actividad de las proteína tirosina quinasas, su uso en composiciones farmacéuticas y para el tratamiento de enfermedades oftálmicas y de proliferacion celular. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) y sus N-oxidos, hidratos, solvatos, sales aceptables para uso farmacéutico, prodrogas y complejos, y sus mezclas racémicas y escalémicas, diastereomeros enantiomeros, donde, D se selecciona del grupo integrado por un sistema anular aromático, heteroaromático, cicloalquilo o heterocíclico, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente; M es un resto heterocíclico fusionado sustituido en forma opcional; Z se selecciona del grupo integrado por enlace covaLente, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S(O)0-2-, -CH2-, -N(R5)-, -N(R5)-CH2- y -CH2-N(R5)-; Ar es un sistema anular cicloalquilo, aromático, heterocíclico o heteroaromático de 5 a 7 miembros, cualquiera de Los cuales está sustituido en forma opcional con 0 a 4 grupos R2; y G es un grupo B-L-T, donde B se selecciona del grupo integrado por ninguno, -N(R13)-, -N(SO2R13)-, -O-, -S(O)0-2 y -C(=O)- o está ausente; L está ausente o se selecciona del grupo integrado por ninguno, -C(=S)N(R13)-, -C(=NR14)N(R13)-, -SO2N(R13)-, -SO2-, -C(=O)N(R13)-, -N(R13)-, -C(=O)alquilo C1-2-N(R13)-, -N(R13)alquilo C1-2-C(=O)-, -C(=O)alquilo C0-1-C(=O)N(R13)-, -alquileno C0-4, -C(=O)alquilo C0-1C(=O)OR3-, -C(=NR14)-alquilo C0-1-C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)alquilo C0-1-C(=O)- y un heterociclilo de cuatro a seis miembros sustituido en forma opcional que contiene entre uno y tres heteroátomos anulares incluyendo al menos un nitrogeno, donde un grupo alquilo del grupo L antes mencionado está sustituido en forma opcional; y T se selecciona del grupo integrado por -H, -R13, -alquilo C0-5, -alquilo C0-5-Q, -O-alquilo C0-5-Q, -alquilo C0-5-O-Q, -N(R13)alquilo C0-5-Q, -alquilo C0-5-SO2-alquilo C0-5-Q, -C(=O)-alquilo C0-5-Q, -C(=S)-alquilo C0-5-Q, -C(=NR14)-alquilo C0-5-Q, -alquilo C0-5-N(R13)-Q, -C(O)-N(R13)-alquilo C0-5-Q, -C(S)-N(R13)-alquilo C0-5-Q, -C(=NR14)-N(R13)-alquilo C0-5-Q, -(alquilo C0-5-C(O))0-1-alquilo C0-5-Q donde cada alquilo C0-5 está sustituido en forma opcional; o G es un grupo de formula (2); o G se selecciona de los restos del grupo de formulas (3), donde cada R38 se selecciona de manera independiente del grupo integrado por halo, alquilo C1-6 sustituido en forma opcional, -C(O)NR36R39, -C(O)O(CH2)nNR36R39, -(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(alquilo C1-6), -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36, -(CH2)nP(=O)(alquilo C1-6)2, -(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(alquilo C1-6)2, -NR13C(X1)NR13-ariIP(=O)(alquilo C1-6)2, y NR13C(X1)NR13heteroarilP(=O)(alquilo C1-6)2, -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, -(CH2)jNR39(CH2)iSO0-2(CH2)i[O(CH2)i]j(CH2)j-R99, -(CH2)jNR39(CH2)jR100; donde cada j es un numero entero que varia de manera independiente de 0 a 4, n es un numero entero que varia de 0 a 6, x es un numero entero que varia de 1-6, cada i es un numero entero que varia de manera independiente de 1 a 3, y los restos -(CH2)i,- y -(CH2)n- de los grupos R38 anteriores están sustituidos en forma opcional, e incluyen de manera opcional un enlace tripIe o doble carbono-carbono donde n es un numero entero entre 2 y 6; R36 se selecciona del grupo integrado por H, -OH, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, -(CH2)n(arilo C6-10), -(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros) y -(CH2)nA4R37, donde cada n es un numero entero que varia de manera independiente de 0 a 6, A4 se selecciona del grupo integrado por O, S, SO, SO2, y los restos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R36 anteriores están sustituidos en forma opcional, con la condicion de que cuando R36 y R39 están ambos ligados al mismo nitrogeno, entonces R36 y R39 no están ambos unidos al nitrogeno directamente a través de un oxígeno; cada R37 y R41 se selecciona de manera independiente entre H, -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-10, -O-(CH2)n(arilo C6-10), -O-(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), alquilo C1-6 sustituido en forma opcional, alquenilo C2-6 sustituido en forma opcional, alquinilo C2-6 sustituido en forma opcional, cicloalquilo C3-10 sustituido en forma opcional, -O-(CH2)nA4-alquilo C1-6 sustituido en forma opcional, -O-(CH2)nA4-alquenilo C2-6 sustituido en forma opcional, -O-(CH2)nA4-alquinilo C2-6 sustituido en forma opcional y -O-(CH2)nA4-cicloalquilo C3-10 sustituido en forma opcional; R39 se selecciona del grupo integrado por H, -OH, alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -C(O)-O-alquilo C1-6arilo y un grupo protector que se emplea para proteger grupos amino secundarios, con la condicion de que cuando R36 y R39 están ambos ligados al mismo nitrogeno, entonces R36 y R39 no están ambos unidos al nitrogeno directamente a través de un oxígeno; cada R40 se selecciona de manera independiente entre H, alquilo C1-10, -(CH2)n(arilo C6-10), cicloalquilo C3-10, y -(CH2)n(heterociclilo, de 5 a 10 miembros), donde n es un numero entero que varía de 0 a 6; R99 se selecciona de manera independiente en cada caso, del grupo integrado por -H. halogeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, P(=O)(OH)2, -P(=O)(alquilo C1-6)2, -SO3H-C(O)R3, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, -O(CH2)0-6arilo, -O(CH2)0-6heteroarilo, -(CH2)0-5-arilo, -(CH2)0-5(heteroarilo), alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -CH2(CH2)0-4-T2, donde el arilo, heteroarilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están sustituidos en forma opcional; R100 es un macrociclo heteroalicíclico de 12 a 24 miembros sustituido en forma opcional que contiene 4 a 8 átomos de oxígeno; R5 se selecciona del grupo integrado por H, un acilo C1-5 sustituido en forma opcional y alquilo C1-6-O-C(O), donde alquilo C1-6 está sustituido en forma opcional; R2 se selecciona de manera independiente en cada caso, del grupo integrado por -H, halogeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, -O(CH2)0-6arilo, -O(CH2)0-6heteroarilo, -(CH2)0-5(arilo), -(CH2)0-5(heteroarilo), alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -CH2(CH2)0-4-T2, donde el arilo, heteroarilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están sustituidos en forma opcional; T2 se selecciona del grupo integrado por -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt y -NEt2; cada R3 se selecciona de manera independiente del grupo integrado por -H y R4; R4 se selecciona del grupo integrado por un alquilo C1-6, un arilo, un arilalquilo interior, un heterociclilo y un heterociclilalquilo inferior, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional, o R3 y R4, tomados junto con un nitrogeno en comun al cual están unidos forman un heterociclilo de cinco a siete miembros sustituido en forma opcional, el heterociclilo de cinco a siete miembros sustituido en forma opcional contiene en forma opcional al menos un heteroátomo anular adicional seleccionado del grupo integrado por N, O, S y P; cada R13 se selecciona de manera independiente del grupo integrado por -H, halogeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, -C(O)SR3, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4. -O(CH2)0-6arilo, -O(CH2)0-6heteroarilo, -(CH2)0-5arilo, (CH2)0-5(heteroarilo), -(CH2)0-5(cicloalquilo), alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -CH2(CH2)0-4-T2, un alquilcarbonilo C1-4 sustituido en forma opcional, y un grupo carboxílico o heterocíclico de tres a siete miembros saturado o insaturado, donde el arilo, heteroarilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están sustituidos en forma opcional; dos R13, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un heteroalicíclico sustituido en forma opcional con entre uno y cuatro de R60, donde el heteroalicíclico puede tener hasta cuatro heteroátomos anulares, y el heteroalicíclico puede tener un arilo o heteroarilo fusionado al mismo, en cuyo caso el arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con otros uno hasta cuatro de R60; R14 se selecciona del grupo -H, -NO2, -NH2, -N(R3)R4, -CN, -OR3, un alquilo C1-6 sustituido en forma opcional, un heteroaliciclilalquilo sustituido en forma opcional, un arilo sustituido en forma opcional, un arilalquilo sustituido en forma opcional y un heteroaliciclico sustituido en forma opcional, R60 se selecciona del grupo integrado por -H, halogeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, un alquilo C1-6 sustituido en forma opcional, un arilo sustituido en forma opcional, un heteroarilalquilo sustituido en forma opcional y un arilalquilo sustituido en forma opcional; o dos R60, cuando están unidos a un carbono no aromático, pueden ser oxo; Q es alquilo C1-6 o un sistema anular de tres a diez miembros, sustituido en forma opcional con entre cero y cuatro de R20; cada R20 se selecciona de manera independiente del grupo integrado por -H, halogeno, trihalometilo, -O-trihalometilo, oxo, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -OCF3, - NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)C(O)OR3, -C(O)R3. -C(O)SR3. alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, -O(CH2)0-6arilo, -O(CH2)0-6heteroarilo, -(CH2)0-5(arilo), -(CH2)0-5(heteroarilo), alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -CH2(CH2)0-4-T2, un alquilcarbonilo C1-4 sustituido en forma opcional, alcoxi C1-4, un amino sustituido en forma opcional con alquilo C1-4 sustituido en forma opcional con alcoxi C1-4 y un grupo carboxílico o heterocíclico de tres a siete miembros saturado o insaturado y donde el arilo, heteroarilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están sustituidos en forma opcional; L1 se selecciona del grupo integrado por O, S y N(R14); L2 se selecciona del grupo integra