Patent ES-2325495-T3 (ES)
Title: Moleculas hibridas de macrolidos con moleculas anti-inflamatorias esteroideas y no esteroideas.
Inventor: MERCEP MLADEN
IPC: A61K31/585
Filed: 2003-07-08
Granted: 2009-09-07
Abstract: Un compuesto de Fórmula I: ** ver fórmula** en la que M representa una subunidad macrólido que posee la propiedad de acumularse en las células inflamatorias en donde M representa un grupo de Fórmula II: ** ver fórmula** en donde: (i) Z y W independientemente son: >C=O, >CH2, >CH-NRtRs, >N-RN o >C=N-RM o un enlace en donde: Rt y Rs independientemente son hidrógeno o alquilo; RM es hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido o OR p ; RN es hidrógeno, R p , alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, o -C(X)-NRtRs; en donde X es =O o =S; siempre que Z y W no puedan ser simultáneamente >C=O, >CH2, >CH-NRtRs, >N-RN o >C=N-RM o un enlace, (ii) U e Y independientemente son hidrógeno, halógeno, alquilo, o hidroxialquilo; (iii) R 1 es hidroxi, OR p , grupo -O-S 2 o un =O; (iv) S 1 es un resto de azúcar de fórmula: ** ver fórmula** en donde R 8 y R 9 son ambos hidrógeno o juntos forman un enlace, o R 9 es hidrógeno y R 8 es -N(CH 3)R y , en donde R y es R p , R z o -C(O)R z en donde R z es hidrógeno o alquilo o alquenilo o alquinilo o cicloalquilo o arilo o heteroarilo o alquilo sustituido con alquilo C2-C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, arilo o heteroarilo R 10 es hidrógeno o R p ; (v) S 2 es un resto de azúcar de fórmula: ** ver fórmula** en donde: R3'' es hidrógeno o metilo; R 11 es hidrógeno, R p o O-R 11 es un grupo que con R 12 y con el átomo de carbono C/4'''' forma un grupo >C=O o epoxi; R 12 es hidrógeno o un grupo que con el grupo O-R 11 y con el átomo de carbono C/4'''' forma un grupo >C=O o epoxi; (vi) R 2 es hidrógeno, hidroxi, OR p o alcoxi; (vii) A es hidrógeno o metilo; (viii) B es metilo or epoxi; (ix) E es hidrógeno o halógeno; (x) R 3 es hidroxi, OR p , alcoxi o R 3 es un grupo que con R 5 y con los átomos de carbono C/11 y C/12 forman un carbonato o carbamato cíclico; o si W o Z es >N-RN, R 3 es un grupo que con W o Z forma un carbamato cíclico; (xi) R 4 es alquilo C1-C4; (xii) R 5 es hidrógeno, hidroxi, OR p , alcoxi C1-C4, o un grupo que con R 3 y con los átomos de carbono C/11 y C/12 forma un carbonato o carbamato cíclico; (xiii) R 6 es hidrógeno o alquilo C1-C4; en donde M tiene un sitio de enlace a través del cual se enlaza a V vía un grupo de enlace L; siempre que el sitio de enlace esté en uno o más de los siguientes: a) cualquier grupo hidroxi, nitrógeno o epoxi reactivo situado en S 1 , S 2 , o un oxígeno de aglicona si S 1 o/y S 2 se separan por escisión; b) un grupo reactivo >N-R N o -NR tR s u =O localizado en Z o W; 3c) un grupo hidroxi reactivo localizado en uno cualquiera de R 1 , R 2 , R 3 , y R 5 ; d) cualquier otro grupo que pueda modificarse primero para dar un grupo hidroxi o -NRtRs y R p es hidroxilo o un grupo protector de amino; V es una subunidad antiinflamatoria elegida del grupo que consiste en subunidad antiinflamatoria esteroidea y subunidad antiinflamatoria no esteroidea; y L es una molécula enlazadora a la que se unen covalentemente cada uno de M y V, en donde L representa un enlazador polipeptídico elegido del grupo que consiste en: Gly-Phe-Leu, Gly-Gly-Phe, Gly-Phe-Phe, Gly-Phe-Gly, Gly-Leu-Gly, Gly-Val-Ala, Gly-Phe-Ala, Gly-Leu-Phe, Gly-Leu-Ala, Ala-Val-Ala, Gly-Gly-Phe-Leu, Gly-Phe-Leu-Gly, Gly-Phe-Ala-Leu, Ala-Leu-Ala-Leu, Gly-Phe-Phe- Leu, Gly-Leu-Leu-Gly, Gly-Phe-Tyr-Ala, Gly-Phe-Gly-Phe, Ala-Gly-Val-Phe, y Gly-Phe-Phe-Gly; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables y sus diastereoisómeros individuales.