Patent AR-052660-A1 (AR)
Title: Derivados de pirazol para inhibir la cdk's y gsk's
Filed: 2006-01-19
Abstract: Los compuestos tienen actividad como inhibidores de la cdk quinasa (como cdk1 o cdk2) y de la glucogeno sintasa quinasa-3. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), su sal, tautomero, N-oxido o solvato donde: R1 se selecciona de: (a) 2,6- diclorofenilo; (b) 2,6-difluorfenilo; (c) Un grupo fenilo 2,3,6-trisustituido donde los sustituyentes del grupo fenilo se seleccionan de F, Cl, metilo y metoxi, (d) un grupo R0, (e) un grupo R1a; (f) un grupo R1b; (g) un grupo R1c; (h) un grupo R1d; y (j) 2,6-difluorofenilamino; R0 es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros anulares, o un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, hidroxi, ciano, hidrocarbiloxi C1-4, amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4 y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen entre 3 y 12 miembros anulares y donde 1 o 2 átomos de C del grupo hidrocarbilo pueden ser reemplazados, opcionalmente, por un átomo o grupo seleccionado entre O, S, NH, SO, SO2; R1a se selecciona de ciclopropil-ciano-metilo, furilo; benzoisoxazolilo; metilisoxazolilo; fenilo 2-monosustituido y 2,6-disustituido donde los sustituyentes en la porcion de fenilo se seleccionan entre metoxi, etoxi, F, Cl y difluorometoxi; siempre que R1a no sea 2,6-difluorofenilo o 2,6-diclorofenilo; R1b se selecciona de tetrahidrofurilo, y fenilo monosustituido y disustituido donde los sustituyentes sobre la porcion de fenilo se seleccionan entre F, Cl, metoxi, etoxi y metilsulfonilo; R1c se selecciona de benzoisoxazoílo; anillos de heteroarilo de 5 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados de O y N y anillos de heteroarilo de 6 miembros con uno o dos heteroátomos de N en el anillo, los anillos de heteroarilo pueden sustituirse, en cada caso, opcionalmente, con metilo, F, Cl, o trifluorometilo; y el fenilo puede sustituirse con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de Br, Cl, F, metilo, trifluorometilo, etoxi, metoxi, metoxietoxi, metoximetilo, dimetilaminometilo y difluorometoxi; siempre que R1a no sea 2,6-difluorofenilo; R1d es un grupo R1e-CH(CN)- donde R1e es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros anulares; R2a y R2b son cada uno de ellos H o metilo; y donde: A cuando R1 es (a) 2,6- diclorofenilo y R2a y R2b son ambos H, entonces R3 se puede seleccionar de: (i) un grupo de formula (2), donde R9 se selecciona de C(O)NR5R6, C(O)-R10 y 2-pirimidinilo donde R10 es un grupo alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos entre F, Cl, ciano y metoxi; y R11 donde R11 es un grupo alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos entre F, Cl, y ciano; (ii) un grupo de formula (3) donde R12 es alquilo C2-4; un grupo de formula (4) donde R13 se selecciona entre metilsulfonilo, 4-morfolino, 4-tiomorfolino, 1-piperidino, 1-metil-4-piperazino y 1-pirrolidino; (iii) un grupo 3-piridilo o 4-piridilo sustituido de formula (5) donde el grupo R14 es meta o para con respecto al enlace marcado con un asterisco y se selecciona entre metilo, metilsulfonilo, 4-morfolino, 4-tiomorfolino, 1-piperidino, 1-metil-4-piperazino, 1-pirrolidino, 4-piperidiniloxi, 1-alcoxi-C1- 4carbonil- piperidin-4-iloxi, 2-hidroxietoxi y 2-metoxietoxi; y (v) un grupo seleccionado entre 2-pirazinilo, 5-pirimidinilo, ciclohexilo, 1,4-dioxa- espiro[4.5]decan-8-ilo (4-ciclohexanona etilenglicol cetal), 4-metilsulfonilamino-ciclohexilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 1,1-dioxo- tetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4,4-difluorociclohexilo y 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo; y B cuando R1 es (b) 2,6-difluorofenilo y R2a y R2b son ambos H, entonces R3 se puede seleccionar de: (vi) 1- metil-piperidin-3-ilo; 4-(2-dimetilaminoetoxi)-ciclohexilo; y un grupo 4-piperidinilo N-sustituido donde el sustituyente N se selecciona entre cianometilo y cianoetilo; y (vii) un grupo de formula (4) donde R13 es como se lo define anteriormente; y C cuando R1 es (c) un grupo fenilo 2,3,6-trisustituido donde los sustituyentes del grupo fenilo se seleccionan entre F, Cl, metilo y metoxi; y R2a y R2b son ambos H, entonces R3 se puede seleccionar de los grupos (ii), (xi), (xii) y (xiii) tal como se definen en la presente; y (viii) 4-piperidinilo y 1-metil-4-piperidinilo; (ix) tetrahidropiran-4-ilo; y (x) un grupo de formula (7) donde R4 es alquilo C1-4; D cuando R1 es (d) un grupo R0, donde R0 es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros anulares; o un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, hidroxi, ciano, hidrocarbiloxi C1-4, amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4 y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen entre 3 y 12 miembros anulares y donde 1 o 2 átomos de C del grupo hidrocarbilo pueden ser reemplazados por un átomo o grupo seleccionado entre O, S, NH, SO, SO2; entonces R3 se puede seleccionar de: (xi) un grupo de formula (8) donde R7 es: hidrocarbilo no sustituido diferente a alquilo C1-4; hidrocarbilo C1-4 sustituido que porta uno o más sustituyentes elegidos entre F, Cl, hidroxi, metilsulfonilo, ciano, metoxi, NR5R6, y anillos carbocíclicos o heterocíclicos saturados de 4 a 7 miembros que contienen hasta 2 miembros anulares de un heteroátomo seleccionado entre O, N y S; un grupo NR5R6 donde R5 y R6 se seleccionan entre H y alquilo C1-4, alcoxi C1-2 y alcoxi C1-2-alquilo C1-4, siempre que no más de uno de R5 y R6 sea alcoxi C1-2, o NR5R6 forma un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o más miembros anulares de un heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y el anillo heterocíclico está sustituido, opcionalmente, con uno o más grupos metilo; un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 miembros anulares de un heteroátomo seleccionado entre N, S y O sustituido opcionalmente con metilo, metoxi, F, Cl, o un grupo NR5R6; un grupo fenilo sustituido optativamente con metilo, metoxi, F, Cl, ciano o un grupo NR5R6; cicloalquilo C3-6; y un grupo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 miembros anulares de un heteroátomo seleccionado entre N, S y O y el grupo heterocíclico que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos metilo; y (xii) un grupo de formula (3) donde R12a es alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre F, Cl, cicloalquilo C3-6, oxacicloalquilo C4-6, ciano, metoxi y NR5R6, siempre que haya, al menos, dos átomos de C entre el átomo de O al que se une R12 y un grupo NR5R6 cuando está presente y E cuando R1 es (e) un grupo R1a, y R2a y R2b son ambos H, entonces R3 puede ser (xiii) un grupo de formula (9) y F cuando R1 es (f) un grupo R1b y R2a y R2b son ambos H, entonces R3 puede ser (xiv) un grupo metilo; y G cuando R1 es (g) un grupo R1c y R2a y R2b son ambos H, entonces R3 puede ser (xv) un grupo de formula (10) y H cuando R1 es (h) un grupo R1d, entonces R3 es un grupo -Y-R3a donde Y es un enlace o una cadena de alquileno C1-3 de largo y R3a se selecciona entre H y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros anulares; J cuando R1 es (j) 2,6-diclorofenilamino, y R2a y R2b son ambos H, entonces R3 puede ser metilo; y K cuando R1 es 2,6-diclorofenilo y (k) R2a es metilo y R2b es H, o (l) R2a es H y R2b es metilo, entonces R3 puede ser un grupo 4-piperidina; o sus sales, tautomeros, solvatos y N-oxidos.