Patent AR-101600-A1 (AR)
Title: COMPUESTOS DE SPIRO[3H-INDOL-3,2-PIRROLIDIN]-2(1H)-ONA Y DERIVADOS COMO INHIBIDORES DE MDM2-p53
Inventor: HARALD WEINSTABL
IPC: A61P35/00
Filed: 2015-08-20
Abstract: Su uso como inhibidores de la interacción MDM2-p53, composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de esta clase, su uso como medicamentos, en especial como agentes para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades oncológicas, e intermediarios sintéticos. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (1), donde R¹ es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rᵇ¹ y/o Rᶜ¹ idénticos o diferentes, seleccionadas de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, cicloalquenilo C₄₋₇, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 - 10 miembros; cada Rᵇ¹ se selecciona de modo independiente de -ORᶜ¹, -NRᶜ¹Rᶜ¹, halógeno, -CN, -C(O)Rᶜ¹, -C(O)ORᶜ¹, -C(O)NRᶜ¹Rᶜ¹, -S(O)₂Rᶜ¹, -S(O)₂NRᶜ¹Rᶜ¹, -NHC(O)Rᶜ¹ y -N(alquilo C₁₋₄)C(O)Rᶜ¹; cada Rᶜ¹ de modo independiente entre sí indica hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, Rᵈ¹ y/o Rᵉ¹ idénticos o diferentes, seleccionadas de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, cicloalquenilo C₄₋₇, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 - 10 miembros; cada Rᵈ¹ se selecciona de modo independiente de -ORᵉ¹, -NRᵉ¹Rᵉ¹, halógeno, -CN, -C(O)Rᵉ¹, -C(O)ORᵉ¹, -C(O)NRᵉ¹Rᵉ¹, -S(O)₂Rᵉ¹, -S(O)₂NRᵉ¹Rᵉ¹, -NHC(O)Rᵉ¹ y -N(alquilo C₁₋₄)C(O)Rᵉ¹; cada Rᵉ¹ de modo independiente entre sí indica hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rᶠ¹ y/o Rᵍ¹, seleccionadas de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, cicloalquenilo C₄₋₇, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 - 10 miembros; cada Rᶠ¹ se selecciona de modo independiente de -ORᵍ¹, -NRᵍ¹Rᵍ¹, halógeno, -CN, -C(O)Rᵍ¹, -C(O)ORᵍ¹, -C(O)NRᵍ¹Rᵍ¹, -S(O)₂Rᵍ¹, -S(O)₂NRᵍ¹Rᵍ¹, -NHC(O)Rᵍ¹ y -N(alquilo C₁₋₄)C(O)Rᵍ¹; cada Rᵍ¹ se selecciona de modo independiente de hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, cicloalquenilo C₄₋₇, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 - 10 miembros; R² y R³, cada uno se selecciona de modo independiente de hidrógeno, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 - 10 miembros, donde este arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 - 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rᵇ² y/o Rᶜ²; cada Rᵇ² se selecciona de modo independiente de -ORᶜ², -NRᶜ²Rᶜ², halógeno, -CN, -C(O)Rᶜ², -C(O)ORᶜ², -C(O)NRᶜ²Rᶜ², -S(O)₂Rᶜ², -S(O)₂NRᶜ²Rᶜ², -NHC(O)Rᶜ² y -N(alquilo C₁₋₄)C(O)Rᶜ²; cada Rᶜ² de modo independiente entre sí indica hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rᵈ² y/o Rᵉ², seleccionadas de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquenilo C₄₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 - 10 miembros; cada Rᵈ² se selecciona de modo independiente de -ORᵉ², -NRᵉ²Rᵉ², halógeno, -CN, -C(O)Rᵉ², -C(O)ORᵉ², -C(O)NRᵉ²Rᵉ², -S(O)₂Rᵉ², -S(O)₂NRᵉ²Rᵉ², -NHC(O)Rᵉ² y -N(alquilo C₁₋₄)C(O)Rᵉ²; cada Rᵉ² de modo independiente entre sí indica hidrógeno o un grupo seleccionadas de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquenilo C₄₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 - 10 miembros; A se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5 - 6 miembros; cada R⁴ se selecciona de modo independiente de Rᵃ⁴ y Rᵇ⁴; cada Rᵃ⁴ de modo independiente entre sí es un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rᵇ⁴ y/o Rᶜ⁴, seleccionadas de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₄₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquenilo C₄₋₇, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 - 10 miembros; cada Rᵇ⁴ se selecciona de modo independiente de -ORᶜ⁴, -NRᶜ⁴Rᶜ⁴, halógeno, -CN, -C(O)Rᶜ⁴, -C(O)ORᶜ⁴, -C(O)NRᶜ⁴Rᶜ⁴, -C(O)NRᵍ⁴ORᶜ⁴, -S(O)₂Rᶜ⁴, -S(O)₂NRᶜ⁴Rᶜ⁴, -NHSO₂Rᶜ⁴, -N(alquilo C₁₋₄)SO₂Rᶜ⁴, -NHC(O)Rᶜ⁴ y -N(alquilo C₁₋₄)C(O)Rᶜ⁴; cada Rᶜ⁴ de modo independiente entre sí indica hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rᵈ⁴ y/o Rᵉ⁴, seleccionadas de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, cicloalquenilo C₄₋₇, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 - 10 miembros; cada Rᵈ⁴ se selecciona de modo independiente de -ORᵉ⁴, -NRᵉ⁴Rᵉ⁴, halógeno, -CN, -C(O)Rᵉ⁴, -C(O)ORᵉ⁴, -C(O)NRᵉ⁴Rᵉ⁴, -C(O)NRᵍ⁴ORᵉ⁴, -S(O)₂Rᵉ⁴, -S(O)₂NRᵉ⁴Rᵉ⁴, -NHC(O)Rᵉ⁴ y -N(alquilo C₁₋₄)C(O)Rᵉ⁴; cada Rᵉ⁴ de modo independiente entre sí indica hidrógeno o un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más, idénticos o diferentes Rᶠ⁴ y/o Rᵍ⁴, seleccionadas de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, cicloalquenilo C₄₋₇, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 - 10 miembros; cada Rᶠ⁴ se selecciona de modo independiente de -ORᵍ⁴, -NRᵍ⁴Rᵍ⁴, halógeno, -CN, -C(O)Rᵍ⁴, -C(O)ORᵍ⁴, -C(O)NRᵍ⁴Rᵍ⁴, -C(O)NRᵍ⁴ORᵍ⁴, -S(O)₂Rᵍ⁴, -S(O)₂NRᵍ⁴Rᵍ⁴, -NHC(O)Rᵍ⁴ y -N(alquilo C₁₋₄)C(O)Rᵍ⁴; cada Rᵍ⁴ se selecciona de modo independiente de hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, cicloalquenilo C₄₋₇, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 - 10 miembros; r indica el número 0, 1, 2 ó 3; R⁵ y R⁶, cada uno se selecciona de modo independiente de hidrógeno, alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄; n indica el número 0 ó 1; cada R⁷ se selecciona de modo independiente de halógeno, alquilo C₁₋₄, -CN, haloalquilo C₁₋₄, -O alquilo C₁₋₄ y -O haloalquilo C₁₋₄; q indica el número 0, 1, 2 ó 3; W, X e Y cada uno se selecciona de modo independiente de -N= y -CH= con la condición de que el hidrógeno en cada -CH= se puede reemplazar con un sustituyente R⁷ si está presente y que un máximo de dos de W, X e Y puede ser -N=; V es oxígeno o azufre; o una de sus sales.