Patent AR-110455-A1 (AR)
Title: CONJUGADOS DE LIGADOR-PRINCIPIO ACTIVO (ADCs) Y CONJUGADOS DE LIGADOR-PROFÁRMACO (APDCs) CON GRUPOS ENZIMÁTICAMENTE ESCINDIBLES
Inventor: DR BERNDT SANDRA
IPC: C07K14/795
Filed: 2016-06-22
Abstract: Reivindicación 1: Conjugado de un ligador o su derivado con una o varias moléculas de principio activo o bien uno o varios de sus profármacos de la fórmula (1), en donde LIGADOR representa ligador o bien uno de sus derivados (preferentemente un anticuerpo); L representa un enlazador; n representa un número de 1 a 50, preferentemente 1,2 a 20 y con preferencia especial, 2 a 8; y KSP representa un inhibidor de la proteína de huso de la quinesina o bien su profármaco, en donde el inhibidor de la proteína de huso de la quinesina o bien el profármaco presenta la fórmula (2), en donde X¹ representa N, X² representa N y X³ representa C; o X¹ representa N, X² representa C y X³ representa N; o X¹ representa CH o CF, X² representa C y X³ representa N; o X¹ representa NH, X² representa C y X³ representa C; o X¹ representa CH, X² representa N y X³ representa C; (en donde X¹ es preferentemente CH, X² es preferentemente C y X³ es preferentemente N); R¹ representa H, -L-#1, -MOD o -(CH₂)₀₋₃Z, en donde Z representa -H, -NHY³, -OY³, -SY³, halógeno, -CO-NY¹Y² o -CO-OY³, en donde Y¹ e Y² representan, de modo independiente entre sí, H, NH₂, -(CH₂CH₂O)₀₋₃-(CH₂)₀₋₃Z’ (por ejemplo, -(CH₂)₀₋₃Z’) o -CH(CH₂W)Z’ e Y³ representa H o -(CH₂)₀₋₃Z’, en donde Z’ representa H, NH₂, SO₃H, COOH, -NH-CO-CH₂-CH₂-CH(NH₂)COOH o -(CO-NH-CHY⁴)₁₋₃COOH; en donde W representa H u OH, en donde Y⁴ representa, de modo independiente entre sí, alquilo C₁₋₆, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con -NHCONH₂ o arilo o bencilo opcionalmente sustituido con -NH₂; R² representa -L-#1, H, -MOD, -CO-CHY⁴-NHY⁵ o -(CH₂)₀₋₃Z, en donde Z representa -H, halógeno, -OY³, -SY³, NHY³, -CO-NY¹Y² o -CO-OY³, en donde Y¹ e Y² representan, de modo independiente entre sí, H, NH₂ o -(CH₂)₀₋₃Z’ e Y³ representa H o -(CH₂)₀₋₃Z’, en donde Z’ representa H, SO₃H, NH₂ o COOH; en donde Y⁴ representa, de modo independiente entre sí, alquilo C₁₋₆, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con -NHCONH₂ o arilo o bencilo opcionalmente sustituido con -NH₂ e Y⁵ representa H o -CO-CHY⁶-NH₂, en donde Y⁶ representa alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; R⁴ representa -L-#1, H, -CO-CHY⁴-NHY⁵ o -(CH₂)₀₋₃Z, en donde Z representa -H, halógeno, -OY³, -SY³, NHY³, -CO-NY¹Y² o -CO-OY³, en donde Y¹ e Y² representan, de modo independiente entre sí, H, NH₂ o -(CH₂)₀₋₃Z’ e Y³ representa H o -(CH₂)₀₋₃Z’, en donde Z’ representa H, SO₃H, NH₂ o COOH; en donde Y⁴ representa, de modo independiente entre sí, alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con -NHCONH₂ o arilo o bencilo opcionalmente sustituido con -NH₂ e Y⁵ representa H o -CO-CHY⁶-NH₂, en donde Y⁶ representa alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; o R⁴ representa un grupo de la fórmula R²¹-(CO)₍₀₋₁₎-(P³)₍₀₋₂₎-P²-NH-CH(CH₂CONH₂)-CO- o el grupo escindible por catepsina de la fórmula R²¹-(CO)₍₀₋₁₎-(P³)₍₀₋₂₎-P²-, en donde R²¹ representa un grupo alquilo C₁₋₁₀, arilo C₅₋₁₀ o aralquilo C₆₋₁₀, heteroalquilo C₅₋₁₀, alquil C₁₋₁₀-O-arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo C₅₋₁₀, heteroarilo, heteroaril-alquilo, alcoxi C₁₋₁₀, ariloxi C₆₋₁₀ o aralcoxi C₆₋₁₀, heteroalcoxi C₅₋₁₀, alquil C₁₋₁₀-O-ariloxi C₆₋₁₀, heterocicloalcoxi C₅₋₁₀, que puede estar mono- o polisustituido con -NH₂, -NH-alquilo, -N(alquil)₂, NH-CO-alquilo, N(alquil)-COalquilo, -SO₃H, -SO₂NH₂, -SO₂-N(alquilo)₂, -COOH, -CONH₂, -CON(alquilo)₂ u -OH, -H o un grupo -Oˣ-(CH₂CH₂O)ʸ-R²², (en donde x representa 0 ó 1, y representa un número de 1 a 10 y R²² representa -H, -alquilo (preferentemente alquilo C₁₋₁₂), -CH₂-COOH, -CH₂-CH₂-COOH o -CH₂-CH₂-NH₂); P² es un aminoácido seleccionado de Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, citrulina y His; P³ es un aminoácido seleccionado de Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, citrulina y His o es uno de los correspondientes N-alquil-aminoácidos, con preferencia, N-metil-aminoácidos; o R² y R⁴ representan juntos (con formación de un anillo pirrolidina) -CH₂-CHR¹⁰- o -CHR¹⁰-CH₂-, en donde R¹⁰ representa H, NH₂, SO₃H, COOH, SH, OH o R²¹-CO-P³-P²-NH-CH(CH₂CONH₂)-CO-SIG-, en donde SIG representa un grupo autoinmulador, que libera después de la separación del enlace de CO-SlG la amina secundaria; A representa CO, SO, SO₂, SO₂NH o CNNH; R³ representa -L-#1, -MOD o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, con preferencia, -L-#1 o un grupo alquilo C₁₋₁₀, arilo C₆₋₁₀ o aralquilo C₆₋₁₀, heteroalquilo C₅₋₁₀, alquil C₁₋₁₀-O-arilo C₆₋₁₀ o heterocicloalquilo C₅₋₁₀, que puede estar sustituido con 1 - 3 grupos -OH, 1 - 3 átomos de halógeno, 1 - 3 grupos alquilo halogenados (que presentan en cada caso 1 - 3 átomos de halógeno), 1 - 3 grupos O-alquilo, 1 - 3 grupos -SH, 1 - 3 grupos -S-alquilo, 1 - 3 grupos -O-CO-alquilo, 1 - 3 grupos -O-CO-NH-alquilo, 1 - 3 grupos -NH-CO-alquilo, 1 - 3 grupos -NH-CO-NH-alquilo, 1 - 3 grupos -S(O)ₙ-alquilo, 1 - 3 grupos -SO₂-NH-alquilo, 1 - 3 grupos -NH-alquilo, 1 - 3 grupos -N(alquilo)₂, 1 - 3 grupos -NH₂ o 1 - 3 grupos -(CH₂)₀₋₃Z, en donde Z representa -H, halógeno, -OY³, -SY³, -NHY³, -CO-NY¹Y² o -CO-OY³, donde Y¹ e Y² representan, de modo independiente entre sí, H, NH₂ o -(CH₂)₀₋₃Z’ e Y³ representa H, -(CH₂)₀₋₃-CH(NHCOCH₃)Z’, -(CH₂)₀₋₃-CH(NH₂)Z’ o -(CH₂)₀₋₃Z’, en donde Z’ representa H, SO₃H, NH₂ o COOH, (en donde “alquilo” significa preferentemente alquilo C₁₋₁₀); R⁵ representa H, NH₂, NO₂, halógeno (en especial F, Cl, Br), -CN, CF₃, -OCF₃, -CH₂F, -CH₂F, SH o -(CH₂)₀₋₃Z, en donde Z representa -H, -OY³, -SY³, halógeno, NHY³, -CO-NY¹Y² o -CO-OY³, en donde Y¹ e Y² representan, de modo independiente entre sí, H, NH₂ o -(CH₂)₀₋₃Z’ e Y³ representa H o -(CH₂)₀₋₃Z’, en donde Z’ representa H, SO₃H, NH₂ o COOH; R⁶ y R⁷ representan, de modo independiente entre sí, H, ciano, alquilo C₁₋₁₀ (eventualmente fluorado), alquenilo C₂₋₁₀ (eventualmente fluorado), alquinilo C₂₋₁₀ (eventualmente fluorado), hidroxi, NO₂, NH₂, COOH o halógeno (en especial F, Cl, Br); R⁸ representa alquilo C₁₋₁₀ (eventualmente fluorado), alquenilo C₂₋₁₀ (eventualmente fluorado), alquinilo C₂₋₁₀ (eventualmente fluorado), cicloalquilo C₄₋₁₀ (eventualmente fluorado) o -(CH₂)₀₋₂-(HZ²), en donde HZ² representa un heterociclo de 4 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde cada uno de estos grupos puede estas sustituido con -OH, CO₂H o NH₂ o -L-#1; R⁹ representa H, F, CH₃, CF₃, CH₂F o CHF₂; en donde uno de los sustituyentes R¹, R², R³, R⁴ y R⁸ representa o presenta (en el caso de R⁸) -L-#1; -L-#1 representa el enlace con el ligador o su derivado, en donde -MOD representa -(NR¹⁰)ₙ-(G¹)ₒ-G²-H, en donde R¹⁰ representa H o alquilo C₁₋₃; G¹ representa -NHCO-, -CONH- o un resto de fórmula (3) (en donde, cuando G¹ representa -NHCO- o el resto de fórmula (3), R¹⁰ no sea NH₂); n es 0 ó 1; o es 0 ó 1; y G² es un grupo hidrocarbonado de cadena lineal y/o ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, que puede estar interrumpida una o varias veces por uno o varios de los grupos -O-, -S-, -SO-, SO₂, -NRʸ-, -NRʸCO-, CONRʸ-, -NRʸNRʸ-, -SO₂NRʸRʸ-, -CONRʸRʸ- (en donde Rʸ representa H, fenilo, alquilo C₁₋₁₀, alquenilo C₂₋₁₀ o alquinilo C₂₋₁₀, que pueden estar sustituidos en cada caso con NHCONH₂, -COOH, -OH, -NH₂, NH-CNNH₂, sulfonamida, sulfona, sulfóxido o ácido sulfónico), -CO-, -CRˣ=N-O- (en donde Rˣ representa H, alquilo C₁₋₃ o fenilo), en donde la cadena hidrocarbonada incluyendo las cadenas laterales, en caso de estar presentes, puede estar sustituida con -NHCONH₂, -COOH, -OH, -NH₂, NH-CNNH₂, sulfonamida, sulfona, sulfóxido o ácido sulfónico, en donde el grupo -MOD presenta preferentemente por lo menos un grupo -COOH; en donde se cumple una o varias de las siguientes condiciones (i) a (iii): (i) -L-#1 - un grupo de la fórmula -(CO)₍₀₋₁₎-(P³)₍₀₋₂₎-P²-NH-CH(CH₂CONH₂)-CO, (ii) R⁴ representa el grupo de la fórmula R²¹-(CO)₍₀₋₁₎-(P³)₍₀₋₂₎-P²-NH-CH(CH₂CONH₂)-CO- o el grupo escindible por catepsina de la fórmula R²¹-(CO)₍₀₋₁₎-(P³)₍₀₋₂₎-P²-; (iii) R² y R⁴ representan juntos (con formación de un anillo pirrolidina) -CH₂-CHR¹⁰- o -CHR¹⁰-CH₂-, en donde el átomo de hidrógeno secundario del grupo amino secundario del anillo pirrolidina esta reemplazado por R²¹-CO-P³-P²-NH-CH(CH₂CONH₂)-CO-SIG-, en donde SIG representa un grupo autoinmulador, que libera después de la separación del enlace de CO-SIG la amina secundaria; así como sus sales, solvatos y sales de los solvatos. Reivindicación 49: Composición farmacéutica que comprende un conjugado de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones precedentes en combinación con un excipiente inerte, no tóxico, farmacéuticamente apropiado.