Patent AR-053700-A1 (AR)
Title: Antagonistas del receptor de proquineticina 2
Filed: 2006-03-23
Abstract: Composiciones farmacéuticos que los contienen y usos para el tratamiento de trastornos mediados por la proquineticina 2 o el receptor de proquineticina 2. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), donde: A1 es hidrogeno; arilo; heteroarilo; cicloalquilo C5-8; o heterociclilo; con la condicion de que A1 sea diferente de piridin-4-ilo, N-t-butoxicarbonil-piperidin-4-ilo, o N-metil-piperidin-3-ilo; y donde los sustituyentes de A1 diferentes de hidrogeno está opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogeno, nitro, alquiloC1-6-halogenado, alcoxiC1-6-halogenado, alquiltio C1-6, alcoxiC1-6-carbonilo, amino, alquilamino C1-6, di(alquilC1-6)amino, ciano, hidroxi, aminocarbonilo, alquilamino, carbonilo C1-6, di(alquilC1-6)aminocarbonilo, alcoxiC1-6carbonilamino, alquilC1-6-carbonilo, alquiltioC1-6-carbonilo, formilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, y di(alquilC1-6)aminonsulfonilo; L1 es -(CH2)r- o -CH2CH2X(CH2)s-, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y halogeno; con la condicion de que cuando A1 es hidrogeno, r es mayor o igual a 4; r es un numero entero de 1 a 5; s es un numero entero de 1 a 3; X es O o S; D es -P-A2; donde cuando A2 es hidrogeno, P es -(CH2)4-6-, y cuando A2 es diferente de hidrogeno, P es -(CH2)1-2- o -CH2CH=CH-; A2 es hidrogeno; benzodioxalilo; heteroarilo diferente de piridin-2-ilo no sustituido; cicloalquilo C3-8; o fenilo opcionalmente sustituido en las posiciones meta y para con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogeno, alquilo C1-6-halogenado, alcoxiC1-6-halogenado, arilalcoxi C1-6, fenilo, alquiltio C1-6, alcoxiC1-6-carbonilo, amino, alquilamino C1-6, di(alquilC1-6)amino, ciano, hidroxi, nitro, alquilC1-6- carbonilo, alquiltioC1-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquilaminoC1-6-carbonilo, di(alquilC1-6)aminocarbonilo, alquilC1-6-carbonilamino, y un cicloalquiloxi C3-6 no fusionado, donde benzodioxalilo, heteroarilo, y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogeno, alquiloC1-6-halogenado, alcoxiC1-6- halogenado, arilalcoxi C1-6, fenilo, alquiltio C1-6, alcoxiC1-6-carbonilo, amino, alquilamino C1-6, di(alquilC1-6)amino, ciano, hidroxi, nitro, alquilC1-6-carbonilo, alquiltioC1-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquilaminoC1-6-carbonilo, di(alquilC1- 6)aminocarbonilo, alquilC1-6-carbonilamino y un cicloalquiloxi C3-6 no fusionado; con la condicion de que no más de dos sustituyentes de A2 sean arilalcoxi C1-6, fenilo o un cicloalquilo C3-6 no fusionado; con la condicion de que cuando A1 es fenilo no sustituido y L2 es -X1-CH(Rx)-(CRyRz)-, donde X1 es NH, y Rx, Ry y Rz son hidrogeno, A2 sea diferente de fenilo no sustituido; fenilo sustituido con arilalcoxi C1-6 o fenilo; o fenilo sustituido en la posicion meta con ciano; y, además con la condicion de que cuando A1 es fenilo no sustituido y L2 es -X1- CH(Rx)-(CRyRz)2-, donde X1 es NH y Rx, Ry y Rz son cada uno hidrogeno, A2 sea diferente de fenilo sustituido con metoxi; y con la condicion de que cuando A1 es 3,4-dicloro-fenilo y P es - CH2-, A2 sea diferente de fenilo sustituido en la posicion meta con trifluorometilo o trifluorometoxi; y además con la condicion de que cuando A1 es 3,4-dicloro-fenilo y P es -(CH2)2-, A2 sea diferente de 4-metoxi-fenilo; W es N o C(Rx); donde Rw es H o alquilo C1-2; L2 es un radical bivalente seleccionado del grupo que consiste en: pirrolidinilo o piperidinilo unido al anillo de triazina de formula (1) por medio de su átomo de nitrogeno, donde dicho pirrolidinilo o piperidinilo está sustituido con un átomo de carbono con -(CH2)0-2-; NH-cicloalquiloC5-7-(CH2)0-2-; con la condicion de que cuando cicloalquilo C5-7 es ciclohexilo, Q está unido a la posicion 2- o cis-4- en relacion con la posicion de -NH-; X1-alquiloC2-6-; X1-(CH2)u- X2-(CH2)v- ; donde u es un numero entero de 1 a 3; y donde v es un numero entero de 1 a 4; con la condicion de que cuando X1 es un enlace directo y W es C(Rw), entonces u es 1 y v es 2 a 4; X2-(CH2)0-4-; X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-; NH(CH2)1-4C(=O)-, con la condicion de que al menos uno de Rb, Rc, o Rd es diferente de hidrogeno y m es 0; NHC(=O)-(CH2)1-4-; C(=O)NH(CRyRz)2-5-; y X1- CH(Rx)-(CRyRz)1-5-; de manera tal que cuando X1 es un enlace directo y W es C(Rw), entonces Rx es hidrogeno; donde X1 es - NH-, O, S, o un enlace directo, de manera tal que X1 es diferente de O cuando W es N; X2 es -CH=CH-; X3 es O, S, NH, o C=O; Rx, Ry, y Rz son independientemente H o alquilo C1-4; y con la condicion de que L2 en ningun caso exceda de 7 átomos de longitud; y además con la condicion de que cuando L2 es -X2-(CH2)0-4- o -C(=O)NH(CRyRz)2-5-, entonces Rw es hidrogeno; Q es (O)mN(Ra)-G; y m es 0 o 1; G es -C(=NRb)NRcRd; Ra y Rd son independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C1-6 o alquinilo C3-6, donde los sustituyentes de Ra y Rd diferentes de hidrogeno están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-4, fluoro, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, y alquilC1-4-carbonilo; o Ra y Rc se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8 miembros opcionalmente sustituido con oxo; Rb es hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C3-6, alcoxi C3-6-carbonilo, o ciano; o Rb y Rc se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8 miembros, opcionalmente sustituido con oxo; Rc es hidrogeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C3-10, cicloalquilo C3-7, adamantilo, amino, alquilamino C1-6, di(alquilC1-6)amino, alquilC1-6-carbonilo, alcoxiC1-6-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; donde alquilo C1- 10, alquenilo C2-10, y alquinilo C2-10 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-6, trifluorometilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y donde cualquier sustituyente de Rc que contiene arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogeno, alquilo C1-6-fluorado, alcoxiC1- 6-fluorado, alquilC1-6-carbonilo, alcoxiC1-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquilaminoC1-6-carbonilo, di(alquilC1-6)aminocarbonilo, alcoxiC1-6- carbonilamino, formilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, y di(alquiloC1-6) aminosulfonilo, nitro, metiltio, hidroxi y ciano; o Rc y Rd se toman con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8 miembros que opcionalmente incluye 1 a 2 heteroátomos O o S en el anillo y dicho anillo está opcionalmente sustituido con oxo; con la condicion de que en cualquier caso, solo exista un anillo opcionalmente entre Ra y Rb, Rb y Rc, o Rc y Rd; y enantiomeros, diastereomeros, tautomeros, solvatos, y sus sales aceptables para uso farmacéutico.