Patent AR-120740-A1 (AR)
Title: Pirazolotriazinas como inductores de la degradación de cdk12
Inventor: THEDE KAI
IPC: C07D487/04
Filed: 2020-12-11
Abstract: Se proveen compuestos derivados de pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina que inducen la degradación proteolítica de CDK12, un proceso para su preparación e intermediarios para su síntesis, composiciones farmacéuticas que los comprenden y el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer y leucemia.  Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) en donde R¹ se selecciona de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C₁₋₆, un grupo haloalquilo C₁₋₆, un grupo cicloalquilo C₃₋₈, un grupo (cicloalquil C₃₋₈)-(alquilo C₁₋₆), un grupo ciano, un grupo fenilo, un grupo heterocicloalquilo y un grupo heteroarilo, en donde dicho grupo alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C₁₋₆, un grupo alcoxi C₁₋₆, un grupo haloalquilo C₁₋₆, un grupo haloalcoxi C₁₋₆, un grupo cicloalquilo C₃₋₈, un grupo cicloalcoxi C₃₋₈ y un grupo R⁵R⁶N; R² se selecciona de un grupo alquilo C₁₋₆, un grupo alcoxi C₁₋₆, un grupo haloalquilo C₁₋₆, un grupo haloalcoxi C₁₋₆, un grupo cicloalquilo C₃₋₈, un grupo cicloalcoxi C₃₋₈, un grupo (cicloalquil C₃₋₆)-(alquilo C₁₋₂)-O, un grupo (hidroxialquil C₃₋₆)-(alquil C₁₋₂)-O, un grupo (alcoxialquil C₃₋₆)-(alquil C₁₋₂)-O, un grupo ((CH₃)₂N)-(alquil C₁₋₂)-O, un grupo heterocicloalquilo, un grupo (heterocicloalquil)-O y un grupo -NRᵃRᵇ, en donde dicho grupo heterocicloalquilo se conecta con el resto de la molécula por medio de un átomo de carbono de dicho grupo heterocicloalquilo, en donde Rᵃ y Rᵇ se seleccionan cada uno, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆, un grupo cicloalquilo C₃₋₈, un grupo haloalquilo C₁₋₆, un grupo (cicloalquil C₃₋₈)-(alquilo C₁₋₆), un grupo hidroxialquilo C₁₋₆, un grupo (alcoxi C₁₋₆)-(alquilo C₁₋₆), un grupo heterocicloalquilo, un grupo heteroarilo y un grupo fenilo, en donde dicho grupo cicloalquilo C₃₋₈, fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C₁₋₆, un grupo hidroxialquilo C₁₋₆, un grupo haloalquilo C₁₋₆, un grupo alcoxi C₁₋₆, un grupo haloalcoxi C₁₋₆ y un grupo R⁵R⁶N, en donde al menos uno de Rᵃ o Rᵇ no es un átomo de hidrógeno; o Rᵃ y Rᵇ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 9 miembros o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a 11 miembros, un compuesto en puente que contiene nitrógeno de 7 a 9 miembros o un compuesto espiro que contiene nitrógeno de 7 a 12 miembros, dicho grupo heterocicloalquilo monocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 9 miembros o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a 11 miembros, compuesto en puente que contiene nitrógeno de 7 a 9 miembros o un compuesto espiro que contiene nitrógeno de 7 a 12 miembros donde cada uno contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre o un grupo seleccionado de -NR⁸-, -S(=O)-, -S(=O)₂- y -S(=O)(=NH)-, y/o donde están opcionalmente sustituidos uno, dos o tres veces, cada sustituyente seleccionado, de modo independiente, de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de ciano, hidroxi, un grupo alquilo C₁₋₂, un grupo hidroxialquilo C₁₋₂, un grupo haloalquilo C₁₋₂, un grupo alcoxi C₁₋₂, un grupo cicloalquilo C₃₋₄, un grupo (alquil C₁₋₂)OOC, un grupo R⁵R⁶N y oxo; X se selecciona de un átomo de nitrógeno y un grupo CR⁴; R³ se selecciona de un grupo cicloalquilo C₃₋₈, un grupo heterocicloalquilo, un grupo fenilo y un grupo heteroarilo, en donde un grupo heterocicloalquilo, fenilo o heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C₁₋₆, un grupo hidroxialquilo C₁₋₆, un grupo haloalquilo C₁₋₆, un grupo alcoxi C₁₋₆, un grupo haloalcoxi C₁₋₆, un grupo cicloalquilo C₃₋₈, un grupo R⁵R⁶N y un grupo R⁷OOC-; R⁴ se selecciona de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₃ y un grupo haloalquilo C₁₋₃; o donde X es un grupo CR⁴, R³ y R⁴, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, fenilo o heteroarilo, en donde dicho grupo heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde dicho grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, fenilo o heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, cada sustituyente seleccionado, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C₁₋₆, un grupo hidroxialquilo C₁₋₆, un grupo haloalquilo C₁₋₆, un grupo alcoxi C₁₋₆, un grupo haloalcoxi C₁₋₆, un grupo cicloalquilo C₃₋₅, un grupo cicloalcoxi C₃₋₅, un grupo R⁵R⁶N, un grupo (R⁵R⁶N)-(alquilo C₁₋₆)- y un grupo R⁷OOC-; R⁵ y R⁶ se seleccionan cada uno, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆, un grupo cicloalquilo C₃₋₈, un grupo haloalquilo C₁₋₆, un grupo (cicloalquil C₃₋₈)-(alquilo C₁₋₆), un grupo hidroxialquilo C₁₋₆, un grupo (alcoxi C₁₋₆)-(alquilo C₁₋₆), un grupo formilo (HCO-), un grupo acetilo (H₃CCO-), un grupo heterocicloalquilo, un grupo heteroarilo y un grupo fenilo; R⁷ se selecciona de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C₁₋₃; R⁸ se selecciona de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆, un grupo cicloalquilo C₃₋₆ y un grupo haloalquilo C₁₋₆; o uno de sus tautómeros o uno de sus N-óxidos o sus sales o una sal de un tautómero o una sal de un N- óxido o una mezcla de ellos. Reivindicación 25: Un compuesto de la fórmula general (2) en donde R¹, R³ y X son como se definen para los compuestos de la fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.