Patent AR-053712-A1 (AR)
Title: Heteroarilos sustituidos, antagonistas de cb1 (receptor 1 canabinoide)
Filed: 2006-04-18
Abstract: Dichos compuestos pueden usarse para modular la actividad de CG1 in vivo o in vitro, y son particularmente utiles en el tratamiento de afecciones que responden a la modulacion de CB1 en humanos, animales de companía domesticados y ganado, incluyendo trastornos del apetito, obesidad y trastornos adictivos. Se brindan composiciones farmacéuticas y métodos para usarlos para tratar dichos trastornos, como también los métodos `para usar dichos ligando para estudios de localizacion del receptor y varios ensayos in vitro. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, donde: A es CR1 o N; Ar1 y Ar2 se eligen en forma independiente de carbociclos y heteciclos de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 6 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RA; de modo tal que por lo menos uno de Ar1 y Ar2 es heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido en forma opcional; X es C(R9)(R10), O, N(R2) o SOmN(R2); Y es alquileno C1-4 que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente de RB; Z es O(R3), S(O)m(R4), N(R4)(R5), S(O)mN(R4)(R5), C(R6)(R7) o C(R6)(R7)(R8); donde m es 0, 1 o 2; cada RA se selecciona en forma independiente de: i) halogeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, aminocarbonilo, aminosulfonil y -COOH; y ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (cicloalquilC3-8) alquiloC0-4, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilsulfonilC16-alquiloC0-4, mono- o di-(alquilC1-6) aminoalquiloC0-4, mono- o di-(alquilC1-6)aminosulfonilalquiloC0-4, mono- o di-(alquilC1-6)aminocarbonilalquiloC0-4, fenilalquilo C0-4, (heterociclo de 4 a 8 miembros)alquiloC0-4 y (heterociclo de 4 a 8 miembros)alcoxiC1-4; cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 6 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RE; o dos grupos RA unidos a los átomos de carbono del anillo adyacentes se toman juntos para formar un carbociclo o heterociclo fusionado de 5 a 7 miembros que está sustituido con desde 0 hasta 6 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RE; cada RB es: i) halogeno, hidroxi, - COOH, aminocarbonilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, mono- o di-(alquilC1-6)aminoalquiloC0-4, o mono- o di-(alquilC1-6)aminocarbonilo; o ii) se toma junto con R3, R4 o R6 para formar un heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros que está sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RD; de modo tal que si RB forma un heterocicloalquilo con R3, entonces el heterocicloalquilo no está sustituido con alcoxicarbonilo C1-4; o dos RB se toman juntos para formar un cicloalquilo C3-8 o un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros; cada RD se selecciona en forma independiente de: i) hidroxi, halogeno, ciano, amino, oxo, nitro, - COOH, aminocarbonilo y aminosulfonilo; y ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (cicloalquilC3-8)alquiloC0-4, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilC2-6-éter, mono- o di-(alquilC1-6)amino, mono- o di-(alquilC1-6)aminocarbonilo, mono- o di-(alquilC1-6) aminosulfonilo, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, (heterociclo de 4 a 8 miembros)alquiloC0-4 y fenilalquiloC0-4, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RE; cada RE se selecciona en forma independiente de oxo, halogeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, alcanona C3-6, mono- o di-(alquilC1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6, mono- o di-(alquilC1-6)aminosulfonilo, y mono- o di-(alquilC1-6)aminocarbonilo; R1 es: i) hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, -COOH o aminosulfonilo; o ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (cicloalquilC3-8)alquiloC0- 4, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilsulfonilC1-6-alquiloC0-4, alquilsulfonilC1-6-alquilo, mono- o di-(alquilC1-6)aminoalquiloC0-4, o mono- o di-(alquilC1-6)aminocarbonilalquiloC0-4 o a (heterociclo de 4 a 8 miembros)alquiloC0-4; cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 6 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RE; o iii) se toma junto con R2 o R9 para formar un heterociclo de 5 a 8 miembros que está sustituido con desde 0 hasta 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RE; R2 es: i) hidrogeno o aminocarbonilo; ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (cicloalquilC3-8)alquiloC0-4, alquilC2-6-éter, alcoxicarbonilo C1-6, mono- o di-(alquilC1-6)aminoalquilo, mono- o di- (alquilC1-6)aminosulfonilo, mono- o di-(alquilC1-4)aminoalquiloC0-4, alquilsulfonilo C1-6 o (heterociclo de 4 a 8 miembros)alquiloC0-4; cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 6 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RE; o iii) se toma junto con R3, R4 o R9 para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros que está sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RD; o iv) se toma junto con R1 para formar un heterociclo de 5 a 8 miembros fusionado, sustituido en forma opcional; R3 es: i) hidrogeno; ii) alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcanona C1-8, alquilC2-8-éter, mono- o di-(alquilC1-6)aminoalquiloC1-4, (cicloalquilC3-8)alquiloC0-4, mono- o di-(alquiloC1- 6)aminocarbonilo, (heterociclo de 5 a 7 miembros)-C(=O)-, fenilalquilo C0-4 o (heterociclo de 4 a 8 miembros)alquilo C0-4; cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de hidroxi, halogeno, amino, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; o iii) tomados junto con R2, R9 o RB para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros que está sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RD; R4 es: i) hidrogeno; ii) alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (cicloalquilC3-8)alquiloC0-4, alquilsulfonilo C1-6, (cicloalquilC3-6)sulfonilo, alcoxicarbonilo C1-6, alquilC2-6-éter, mono- o di-(alquilC1-6) aminosulfonilo, mono- o di-(alquilC1-6)aminocarbonilo o (heterociclo de 5 o 6 miembros)alquiloC0-4; cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 6 sustituyentes seleccionados en forma independiente de halogeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, mono- o di-(alquilC1-6)aminosulfonilo, mono- o di-(alquilC1-6)amino y mono- o di-(alquilC1-6)aminocarbonilo; o iii) se toma junto con R2, R5, R9 o RB para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros que está sustituido con desde 0 hasta 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RD; R5 es: i) hidrogeno, ciano o aminocarbonilo; ii) alquilo C1-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-8, (cicloalquilC3-8)alquiloC0-4, alquilsulfonilo C1-6, (cicloalquilC3-8) sulfonilo, alcoxicarbonilo C1-6, alquil C2-8-éter, mono- o di-(alquilC1-6)aminosulfonilo, mono- o di-(alquilC1-6)aminocarbonilo, mono- o di-(alquilC1-6)aminoalquiloC0-4, fenilalquilo C0-4 o (heterociclo de 5 o 6 miembros)alquiloC0-4; cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 6 sustituyentes seleccionados en forma independiente de halogeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, -COOH, aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, mono- o di- (alquilC1-6)aminosulfonilo, mono- o di-(alquilC1-6)amino, mono- o di-(alquilC1-6)aminocarbonilo, heterociclo de 4 a 7 miembros, y fenilo; o iii) se toma junto con R4 para formar un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido en forma opcional; R6 es: i) hidrogeno, hidroxi, halogeno, ciano, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo o -COOH; ii) alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (cicloalquilC3-8)alquiloC0-4, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, (cicloalquilC3-8)sulfonilo, alcoxicarbonilo C1-6, mono- o di-(alquilC1-6)aminosulfonilo, mono- o di-(alquilC1-6)aminocarbonilo, mono- o di-(alquilC1-6)aminoalquiloC0-4 o (heterociclo de 5 o 6 miembros)alquiloC0-4; cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 6 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RE; o iii) se toma junto con uno o dos de R2, R7, R8, R9 o RB para formar un carbociclo o heterociclo de 4 a 10 miembros que está sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RD; R7 es: i) hidrogeno, hidroxi, halogeno, ciano, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo o -COOH; ii) alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (cicloalquilC3-8)alquiloC0-4, alcoxiC1-6, alquiltioC1-8, alquilsulfiniloC1-8, alquilsulfonilo C1-6, (cicloalquilC3-8)sulfonilo, mono- o di-(alquilC1-6)amino, mono- o di-(alquilC1-6)aminosulfonilo, o mono- o di-(alquilC1-6)aminocarbonilo, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente de RE; de modo tal que R7 no es hidroxialquilo C1-6; o iii) se toma junto con R6 o R8 para formar un carbociclo o heterociclo sustituido en forma opcional; R8 es: i) halogeno, ciano, amino, aminosulfonilo o -COOH; ii) alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (cicloalquilC3-8)alquiloC0-4, alcoxiC1-6, alcanoilo C1-6, alquiltio C1-8, alquilsulfinilo C1-8, alquilsulfonilo C1-6, (cicloalquilC3-8)sulfonilo, mono- o di-(alquilC1-6)amino, mono- o di-(alquilC1-6)aminosulfonilo, o mono- o di-(alquilC1-6)aminocarbonilo, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 hasta 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente de hidroxi, halogeno, ciano, amino, nitro, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, alcanona C3-6, mono- o di-(alquilC1-6)amino, alquilsulfonilo C1-6, mono- o di-(alquilC1-6) aminosulfonilo, y mono- o di-(alquilC1-6)aminocarbonilo; o iii) se toma junto con R6 o R7 para formar un carbociclo o heterociclo sustitu