Patent AR-077851-A1 (AR)
Title: Agonistas del tgr5
Filed: 2010-08-11
Abstract: Composiciones de éstos y el uso de los compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades. También comprende el uso de los compuestos en y para la fabricacion de medicamentos, particularmente para el tratamiento de enfermedades. Asociadas a la perturbacion del metabolismo de los ácidos biliares. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) o sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde: X es =N- o =C(R4)-; R1 es RC; o X puede ser =C(RC) solo cuando R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos RC10; RC se selecciona de fenilo, cicloalquilo C5-6, -CH2-fenilo, heteroarilo y alquil C1-4 opcionalmente sustituido con -ORC13, -N(RC13)2 o -S(RC13), en donde el grupo cíclico de RC puede opcionalmente estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos RC10, en donde los 1, 2, 3, 4 o 5 grupos RC10 se seleccionan independientemente de RC10A y RC10B, con tal que RC no pueda estar sustituido con más de 2 grupos RC10B, en donde cada RC10A se selecciona independientemente de halo, ciano y alquil C1-4 opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados de -OH y halo; cada RC10B se selecciona independientemente de -C(O)NH2, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, -O-alquil C1-4-RC11, -C(O)ORC12, -OC(O)ORC12 y -O-alquil C1-4 opcionalmente sustituido con -OH o -C(O)OH; RC11 es ciano, nitro, -N(RC12)2, -ORC12, -SRC12, -C(O)RC12, -C(O)ORC12, -C(O)N(RC12)2, -S(O)N(RC12)2 -S(O)2N(RC12)2, -S(O)2RC12, -OC(O)RC12, OC(O)ORC12, -OC(O)N(RC12)2, -N(RC12)C(O)RC12, -N(RC12)C(O)ORC12, -N(RC12)C(O)N(RC12)2, o -N(RC12)C(=NRC12)N(RC12)2; cada RC12 se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, y haloalquilo C1-4; cada RC13 se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo C1-4, y haloalquilo C1-4; R2 es -LD-RD1; LD es -[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-; p es 0 o 1; q es 0 o 1; cada R se selecciona independientemente de H, -alquil C1-3, halo, -OH, y -CH2OH; Y es un enlace, -S-, -S(O)2-, -CH(OH)-, -O-, -C(H)=C(H)-, -C(O)-alquil C1-4-, alquil C1-4-S-alquil C1-4-, alquil C1-4-N(RY)-alquil C1-4-, -C(H)(halo)-, -alquil C1-4-S(O)2-, -S(O)2-N(RY)-, -alquil C1-4-O-, o -C(O)-N(RY)-, en donde RY es H, -alquilo C1-4, hidroxilo C1-4 alquil o -CsC-alquil C1-3; RD1 se selecciona de arilo C6-10, -N(H)-fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, en donde RD1 se sustituye con 1 - 5 grupos RD10 en donde los 1 - 5 grupos RD10 independientemente se seleccionan de los grupos A y los grupos B, con tal que RD1 se sustituye con 1 - 2 grupos B; cada grupo A, cuando se producen, se selecciona independientemente de halo, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -O-alquil C1-4- opcionalmente sustituido en el grupo alquilo con 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -OH y halo, y -alquil C1-4 opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH y halo; cada grupo B se selecciona de -alquil C1-4-N(RD11)RD11B, -C(O)-N(RD11D)RD11, -C(O)-alquil C1-4-QA, -C(O)O-alquil C1-4-QA, -C(O)-heterocicloalquil-RD11, -S(O)2-alquil C1-4-N(RD11B)RD11, -S(O)2-RD11, -S(O)2-N(RD11D)QR, -S(O)2-N(H)C(O)-alquil C1-4-QA, -S(O)2-N(RD11D)C(O)O-alquil C1-4-QA, -S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11, -S(O)2-heterocicloalquilo-(de 4 a 6 miembros)-alquil C0-4-QA, en donde un carbono del grupo heterocicloalquilo de -S(O)2-heterocicloalquilo-(de 4 a 6 miembros)-alquil C0-4-QA puede sustituirse con RD11D, -S(O)2-alquil C1-4-QA, -O-alquil C1-4-QA sustituirse opcionalmente en el grupo alquilo con 1 o 2 grupos RD11B, -C(O)-N(RD11D)-alquilo C1-6 sustituido en el grupo alquilo con 1 o 2 grupos RD11, heterocicloalquil-QA sustituido opcionalmente con oxo o RD11D, -S(O)2-N(RD11D)RD11, -N(RD11D)-C(O)alquilo C1-4 sustituido en el grupo alquilo con 1 o 2 grupos RD11, -N(H)-C(O)-N(RD11D)alquil C1-3 sustituido en el grupo -alquil C1-3 con RD11,alquilo C1-6 sustituido con 1 o 2 grupos RD11, y -CsC-alquilo C0-3 sustituido con RD11; cada RD11 se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6-QA, alquil C0-6-QA sustituido opcionalmente con halo o COOH, alquil C0-6-heterocicloalquilo (de 5 a 6 miembros)-QA, y un polímero PEG sustituido con QA; RD11B selecciona de QA, H, -OH, -CF3, -N(RD11E)2, -C(O)OH, -O-alquilo C1-4, -S(O)2OH, -C(=NH)-NH2, -N(H)C(=NH)NH2, -C(H)=NC(=NH)NH2, -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octanilo, -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2, -C(O)-alquil C1-3, -O-alquil C1-4-C(O)OH, heteroarilo (de 5 a 6 miembros), alquil C1-4 opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de halo, -OH, -S(O)2OH, C(O)OH, -NH2, -N[alquil C1-3]3+, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octanilo, y -N(H)C(=NH)NH2, alquil C0-3-heterocicloalquilo (de 5 a 8 miembros) sustituido opcionalmente en el grupo heterocicloalquilo con 1 - 3 RD11, alquil C0-3-cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con RD11, y arilo sustituido opcionalmente con 1 - 5 halo; RD11D se selecciona de H, cicloalquilo C3-6, alquil C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -N[alquil C1-3]3+, gem-ciclopropilo, -OH, -C(O)OH, -C(O)O-alquil C1-3, y -C(O)NH2, y -alquilfenilo C1-6 opcionalmente sustituido en el grupo fenilo con alcoxi C1-3, -C(O)OH, o -C(O)O-alquil C1-3; cada RD11E se selecciona independientemente de H, -alquil C1-3, y -haloalquilo C1-3; R4 es H, alquil C1-3 o halo; R5 es -[C(R8)2]-fenilo, -[C(R8)2]-naftalenilo, o -[C(R8)2]-heteroarilo (de 5 a 10 miembros), en donde el heteroarilo se selecciona de benzo[d][1,3]dioxolilo, benzo[d]isoxazol, quinoxalinilo, quinolinilo y 2,3,4a,8a-tetrahidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, en donde el grupo cíclico de R5 es sustituido opcionalmente con 1 - 5 grupos RA10, en donde los 1 - 5 grupos RA10 se seleccionan independientemente de RA10A y RA10B, con tal que R5 no pueda estar sustituido con más de 2 grupos RA10B; cada RA10A, cuando se produzcan, se selecciona independientemente de halo, alcoxilo, hidroxilo, -CN, -OCF3, alquilo C1-4 y -NH2; cada RA10B, cuando se produzcan, se selecciona de -O-alquil C1-4-RA11, -S(O)2-NH2, -S(O)2CH3, -N(H)-S(O)2CH3, -S(O)2N(H)-CH3, -C(O)OH, -alquil C1-4-OH, -C(O)NH2, y -alquilo C1-4 sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados de -OH y halo; RA11 se selecciona de -C(O)OH, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, -N(RA12)2, -ORA12, -SRA12, -N(ORA12)RA12, -C(O)RA12, -C(O)ORA12, -C(O)N(RA12)2, -N(RA12)S(O)RA12, -N(RA12)S(O)2RA12, -S(O)2N(RA12)2, -S(O)N(RA12)2, -S(O)2N(RA12), -S(O)2RA12, -OC(O)RA12, -OC(O)ORA12, -OC(O)N(RA12)2, -N(RA12)C(O)RA12, N(RA12)S(O)2RA12, -N(RA12)C(O)ORA12, -N(RA12)C(O)N(RA12)2, -N(RA12)C(=NRA12)N(RA12)2, y heteroarilo, en donde cada RA12 es independientemente hidrogeno, -alquil C1-4 o, haloalquilo C1-4; cada R8 es independientemente hidrogeno, halogeno o metilo, o ambos R8 tomados en conjunto con el carbono al cual ambos están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo (de 3 a 6 miembros); QA es QL o QR; QL es -N[alquil C1-3]3+ en donde un grupo alquilo de -N[alquil C1-3]3+ es sustituido opcionalmente con -alquil C0-6-S(O)2OH; QR se selecciona del grupo de formulas (2); RQA es alquilo C1-6; RQB es alquil C1-6 opcionalmente sustituido con -C(O)OH; y RQC es H, -OH, alquil C0-6-C(O)OH o alquil C1-6.