Patent AR-054618-A1 (AR)
Title: Compuestos de azetidina y su uso como inhibidores de proteasas
Filed: 2006-06-12
Abstract: Composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de formula (1). También se revela el método para inhibir aspartil proteasas y, en particular, los métodos para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas y .los métodos para inhibir el Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepsinas, Catepsina D y enzimas de protozoarios. También se revelan métodos para tratar enfermedades cognitivas y neurodegenerativas que emplean los compuestos de formula (1) en combinacion con un inhibidor de colinesterasa o un antagonista muscarínico. REIVINDICACION 1. Un compuesto que tiene la formula estructural 1 o un estereoisomero, tautomero, o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, donde, X es -C(R3R4)-, Y es -N(R5)-; Z es -C(=N-R5')-; y opcionalmente: (i) R5 y R1 se pueden unirse para formar heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros que presentan 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, N y -N(R)-, donde dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 o 5 residuos R14 seleccionados independientemente y/o con oxo cuando dichos anillos son heterociclilo, o heterociclenilo; o (ii) R2 y R3 se pueden unir para formar un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, N, o -N(R)-, donde dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 o 5 residuos R14 seleccionados independientemente y/o con oxo cuando dichos anillos son cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, o heterociclenilo; o donde R es hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), o -S(O)2N(R11)(R12); R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -NO2, -N=C(R8)2 y -N(R8)2, con la condicion de que ambos no se seleccionen del grupo que consiste en -NO2, -N=C(R8)2 y -N(R8)2; u opcionalmente R1 y R2 juntos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, o heterociclenilo de 3 a 7 miembros que tiene 0 a 4, con preferencia 0-2, heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, N y -N(R)-, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 residuos R14 seleccionados independientemente y/o con oxo; R5 y R5' en cada evento se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, -NHR1, -O-alquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o -CN; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilaquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, - C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 y -C(=NOH)R8; u opcionalmente, (i) R3 y R4, junto con el carbono al cual están unidos, forman: a) un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 5 residuos R14 o (b) un grupo cicloalquiléter de 3 a 7 miembros que tiene un átomo de oxigeno opcionalmente sustituido con 1 a 5 residuos R14; o (ii) R3 y R4, junto con el carbono al cual están unidos, forman uno de los siguientes grupos multicíclicos de formulas (2) donde: M es independientemente -(CH2)-, -S-, N(R19), -O-, -S(O)-, -S(O)2 o -C(O)-; q es 0,1,o2; A y B son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo; E es arilo o heteroarilo; y F es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo, con la condicion de que no haya ningun átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema anular; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) y - N(R15)C(O)OR16; R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -N(R15)(R16), R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo heteroarilalquilo, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16), - S(O)2N(R15)(R16) y -CN; R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, .-N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), - N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) y -N(R15)C(O)OR16; R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, R18-alquilo, R18-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, R18-arilo, R18- arilalquilo, R18-heteroarilo y R18-heteroarilalquilo; o R15, R16 y R17son como se muestra en los restos de formulas (3) donde R23 cuenta con 0 a 5 sustituyentes, m es 0 a 6 y n es 1 a 5; R18 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -NO2, halo, heteroarilo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(alquilo)2, - C(O)N(alquil)(arilo), -C(O)N(alquil)(heteroarilo), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, - OR20, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquil)(alquilo), N(alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(alquilo), NHS(O)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y -N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); o dos residuos R18 en los carbonos adyacentes se pueden unir para formar los restos de formulas (4); R19 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R20 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilo halo sustituido, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y donde: i) cada uno de los alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilclcloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquil- alquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo en R1, R2, R3 y R4 y ii) cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalqullo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilcicloalquilo, helerocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroa