Patent AR-069127-A1 (AR)
Title: Antagonistas del receptor de procineticina 1 que contienen amino-heteroarilo
Filed: 2008-10-30
Abstract: Compuestos de formula (1) y a métodos para preparar estos compuestos, sus composiciones, intermediarios y derivados, y para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor de procineticina 1 o procinetina 1. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) en donde A1 es hidrogeno, alcoxi C1-4, arilo, ariloxi, heterociclilo opcionalmente benzofusionado o un heteroarilo opcionalmente benzofusionado; y arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, la porcion benzo del heterociclilo benzofusionado y el heteroarilo benzofusionado están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogeno, nitro, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6 halogenado, alquiltio C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, ciano, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquiltiocarbonilo C1-6, formilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminosulfonilo; y en donde el arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, la porcion benzo del heterociclilo benzofusionado y el heteroarilo benzofusionado están además opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halogeno e hidroxi; con la condicion de que A1 sea distinto de 3,5-di-t-butil-fenilo; L1 es -(CH2)r-, -CH2-alquenilo C2-4- o -CH2CH2X(CH2)s-, en donde L1 está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y halogeno; y r es un entero de 1 a 5; de modo tal que r sea mayor o igual a 4 cuando A1 es alcoxi C1-4; s es un entero de 1 a 3; X es O o S; D es -P-A2; en donde P es -(CH2)1-2- o -CH2CH=CH- cuando A2 es fenilo, heterociclilo opcionalmente benzofusionado, heteroarilo opcionalmente benzofusionado o cicloalquilo C3-8; alternativamente, P es -(CH2)3-6- cuando A2 es hidrogeno, alcoxi C1-4 o alcoxicarbonilo C1-4 y en donde P está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y halogeno; A2 es hidrogeno; dihidrobenzofuranilo; heteroarilo distinto de piridin-2-ilo no sustituido; cicloalquilo C3-8 o fenilo opcionalmente sustituido en las posiciones meta y para con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogeno, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6 halogenado, arilalcoxi C1-6, fenilo, alquiltio C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, ciano, hidroxi, nitro, alquilcarbonilo C1-6, alquiltiocarbonilo C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6 y un cicloalquiloxi C3-6 no fusionado; en donde el dihidrobenzofuranilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogeno, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6 halogenado, arilalcoxi C1-6, fenilo, alquiltio C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, ciano, hidroxi, nitro, alquilcarbonilo C1-6, alquiltiocarbonilo C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6 y un cicloalquiloxi C3-6 no fusionado; con la condicion de que no más de dos sustituyentes en A2 sean arilalcoxi C1-6, fenilo o un cicloalquiloxi C3-6 no fusionado; de modo tal que A1 y A2 no sean 4-fluoro-fenilo cuando L1 y L2 son ambos -CH2- y Q sea un sustituyente de formula Q1; W es N o C(RW); en donde RW es H o alquilo C1-2; L2 es un radical bivalente seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo o piperidinilo unido al anillo que contiene W de formula (1) a través de su átomo de nitrogeno, en donde dicho pirrolidinilo o piperidinilo está sustituido en un átomo de carbono con -(CH2)0-2-; -NH-cicloalquil C5-7-(CH2)0-2-; de modo tal que cuando cicloalquilo C5-7 es ciclohexilo, Q está unido en la posicion 2 o cis-4 respecto de la posicion de -NH-; -C(=O)NH(CRyRz)2-5-; y -NH-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-; Rx, Ry y Rz son independientemente H o alquilo C1-4; y con la condicion de que L2 en ningun caso exceda los 7 átomos de longitud; de modo tal que Q se selecciona del grupo que consiste en Q1, Q2, Q4 y Q6 cuando L2 es distinto de -NH-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-; Q es seleccionado del grupo de formulas (2); en donde la porcion benzo de Q1, Q2, Q4 y Q6 está opcionalmente sustituida con R1; R1 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxi, halogeno, trifluorometilo y alquilsulfonilo C1-4; Ra y Rb son independientemente hidrogeno, trifluorometilcarbonilo, alquilcarbonilo C1-4 y metilo; y enantiomeros, diastereomeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. Reivindicacion 22: Un compuesto de formula (1a) (en donde L1 es CH2) seleccionado del grupo que consiste en: un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 3,4-dicloro-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 1H-benzoimidazol-2-ilamino; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-imidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es-NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-3H-imidazol-4-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-5-fluoro-benzoimidazol-1-ilo un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NHCH2-, y Q es 2-amino-1H-imidazol-4-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-6-metil-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino--5-trifluorometil-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-5-metansulfonil-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-6-cloro-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-4-fluoro-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-4H-quinazolin-3-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-metoxi-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es CH, L2 es -C(O)NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-cloro-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-t-butilcarbonilamino-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es una mezcla de 2-metilamino-benzoimidazol-1-il y 2-dimetilamino-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-trifluorometilcarbonilamino-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-metoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-t-butilcarbonilamino-imidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro--fenilo, D es 4-trifluorometoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-difluorometoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-fluoro-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-imidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-trifluorometoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-imidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-difluorometoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-imidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-difluorometoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-metilcarbonilamino-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-difluorometoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-6-fluoro-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-difluorometoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 5-fluoro-2-amino-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-difluorometoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-5-trifluorometil-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-difluorometoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-4,6-difluoro-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-difluorometoxi-fenilmetilo, W es N, L2 es -NH(CH2)2-, y Q es 2-amino-6,7-difluoro-benzoimidazol-1-ilo; un compuesto de formula (1a), en donde A1 es 4-fluoro-fenilo, D es 4-difluorometoxi-fenil