Patent EP-2160398-A2 (EP)
Title: PROCÉDÉ INDUSTRIEL DE SYNTHÈSE DU COMPOSÉ 17-ACÉTOXY-11ß -[4-(DIMÉTHYLAMINO)-PHÉNYL]-21-MÉTHOXY-19-NORPRÉGNA-4,9-DIÈNE-3,20-DIONE ET PRODUITS INTERMÉDIAIRES ESSENTIELS AU PROCÉDÉ
Inventor: BODI JOZSEF
IPC: C07J21/00
Filed: 2008-06-19
Abstract: L'invention concerne un procédé de synthèse du composé connu 17-acétoxy-11-β-[4-(diméthylamino)-phényl]-21-méthoxy-19-norprégna-4,9-diène-3,20-dione (appelé ci-après CDB-4124) représenté par la formule (I), à partir du composé 3,3-[1,2-éthandiyl-bis(oxy)]-oestr-5(10),9(l l)-diène-17-one représenté par la formule (II). Le composé CDB-4124 appartient au groupe des anti-hormones. Le procédé de l'invention comporte les étapes suivantes: 1) former un époxyde sur la liaison double en position 5(10) du composé 3,3-[l,2-éthandiyl- bis(oxy)]-oestr-5(10),9(l l)-diène-17-one représenté par la formule (II) à l'aide de peroxyde d'hydrogène; 2) ajouter de l'acide cyanhydrique formé in situ en position 17 du composé obtenu 5,10α-époxy-3,3-[l,2-éthandiyl-bis(oxy)]-5α-oestr-9(l l)-en-17-one représenté par la formule (III); 3) silyler le groupe hydroxyle en position 17 du composé obtenu 5,10α-époxy-3,3-[l,2- éthandiyl-bis(oxy)]-17α-hydroxy-5α-oestr-9(l l)-en-17β-carbonitrile représenté par la formule (IV) à l'aide de triméthyl chlorosilane; 4) faire réagir le composé obtenu 5,10α-époxy-3,3-[l,2-éthandiyl-bis(oxy)]-17-[triméthyl-silyl-oxy]-5α-oestr-9(l l)-en-17β-carbonitrile représenté par la formule (V) avec le réactif de Grignard bromure de 4-(diméthylamino)-phényl magnésium en présence de CuCl (réaction de Teutsch); 5) silyler le groupe hydroxyle en position 5 du composé formé l lβ-[4-(diméthyl-amino)-phényl] -3,3 - [1,2-éthandiyl-bis(oxy)] -5 -hydroxy- 17α- [triméthylsilyl-(oxy)] -5 α-oestr-9-en-17β-carbonitrile représenté par la formule (VI) à l'aide de triméthyl chlorosilane; 6) faire réagir le composé obtenu llβ-[4-(diméthylamino)-phényl]-3,3-[l,2-éthandiyl-bis(oxy)]-5,17α-bis-[triméthyl-silyl-(oxy)]-5α-oestr-9-en-17β-carbonitrile représenté par la formule (VII) avec de l'hydrure de diisobutyl aluminium, après addition d'acide sur le produit de réaction; 7) méthoxy-méthyler le composé obtenu l lβ-[4-(diméthylamino)-phényl]-3,3-[1,2-éthandiyl-bis(oxy)]-5, 17α-bis-[triméthyl-silyl-(oxy)]-5α-oestr-9-en-17β-carbaldéhyde représenté par la formule (VIII) à l'aide du réactif de Grignard méthoxy-méthylé formé in situ, et hydrolyser en même temps les groupes de protection triméthylsilyle; 8) oxyder le groupe hydroxyle en position 20 du composé obtenu 17,20ξ-dihydroxy-11β-[4-(dimémylamino)-phényl]-21-méthoxy-19-norprégna-4,9-diène-3-one représenté par la formule (IX) à l'aide de dicyclohexyl carbodiimide en présence de diméthylsulfoxyde et d'un acide organique fort (oxydation de Swern), et, dans un cas donné, après purification par chromatographie; 9) acétyler le groupe hydroxyle en position 17 du composé obtenu 11β-[4-(diméthylamino)-phényl] -17-hydroxy-21-méthoxy-19-norprégna-4,9-diène-3,20-dione représenté par la formule (X) à l'aide d'anhydride acétique en présence d'acide perchlorique, et, dans un cas donné, le composé obtenu 7-acétoxy-11β-[4-(diméthylamino)-phényl)]-21-méthoxy-19-norprégna-4,9-diène-3,20-dione représenté par la formule (I) est purifié par chromatographie. L'invention concerne aussi les nouveaux produits intermédiaires représentés par les formules (VII) et (VIII).