Patent AR-108525-A1 (AR)
Title: Derivados macrocíclicos de indol
Inventor: MCARREN PATRICK RYAN
IPC: C07D498/14
Filed: 2017-05-19
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula general (1), en donde A es un compuesto de fórmula (2) ó (3), en donde R⁶ y R⁷, junto con dos átomos de carbono del anillo pirazol, dos átomos de carbono del resto indol y el átomo de nitrógeno al que está unido R⁶, forman un anillo de 9 a 16 miembros y * es el punto de unión de estos restos con el átomo de carbono del indol que lleva el sustituyente A, o A es un compuesto de fórmula (4) donde opcionalmente uno o dos de los grupos seleccionados de CR¹¹, CR¹² o CR¹³ se pueden reemplazar por un átomo de nitrógeno, en donde R⁶ y R¹⁰, junto con tres átomos de carbono del anillo fenilo, dos átomos de carbono del resto indol y el átomo de nitrógeno al que está unido R⁶, forman un anillo de 9 a 16 miembros y * es el punto de unión de estos restos con el átomo de carbono del indol que lleva el sustituyente A; R¹ y R² se seleccionan cada uno, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C₁₋₃ y un grupo alcoxi C₁₋₃; R³ se selecciona de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo haloalquilo C₁₋₃, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo alquil C₁₋₃-tio, un grupo -S(O)-(alquilo C₁₋₃), un grupo -S(O)₂-(alquilo C₁₋₃), un grupo haloalcoxi C₁₋₃, un grupo haloalquil C₁₋₃-tio; y un grupo cicloalquilo C₃₋₅; R⁴ se selecciona de un grupo arilo y un grupo heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes y cada sustituyente se selecciona, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo haloalquilo C₁₋₃, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo tioalquilo C₁₋₃, un grupo haloalcoxi C₁₋₃, un grupo haloalquil C₁₋₃-S-; y un grupo cicloalquilo C₃₋₅; L es un grupo -(CH₂)ₘ-E-, en donde cualquier grupo CH₂ está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes y cada sustituyente se selecciona, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C₁₋₃ y un grupo alcoxi C₁₋₃ o dos sustituyentes se toman opcionalmente junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de 3 - 6 miembros o un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 8 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -S(O)-, un grupo -S(O)₂- y un grupo -NR¹⁴-; E es un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -S(O)-, un grupo -S(O)₂- o un grupo -NR¹⁴- y constituye el elemento que se conecta con R⁴, donde R¹⁴ es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₃; m es 2, 3 ó 4; R⁵ se selecciona de un grupo COOH, un grupo de fórmula (5), un grupo -C(O)-NHS(O)₂(alquilo C₁₋₆), un grupo -C(O)-NHS(O)₂(cicloalquilo C₃₋₆), un grupo -C(O)-NHS(O)₂(arilo), un grupo -C(O)-NHS(O)₂(CH₂)ₛNHCO(alquilo C₁₋₆), un grupo -C(O)-NHS(O)₂(CH₂)ₛNHCO(cicloalquilo C₃₋₆) y un grupo -C(O)-NHS(O)₂(CH₂)ₛNHCO(arilo); s es 0, 1, 2 ó 3; -R⁶-R⁷- se selecciona de #-(CH₂)ₙ-(B)ₜ-(CH₂)ₚ-##, #-(alquenilen C₂₋₆)-(B)ₜ-(CH₂)ₚ-##, #-(CH₂)ₙ-(B)ₜ-(alquenilen C₂₋₆)-## y #-(CH₂)q-(B)-(CH₂)ʳ-(B)-(CH₂)ᵛ-##, en donde cualquier grupo -CH₂- está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo NR¹⁷R¹⁸, un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo haloalquilo C₁₋₃, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo haloalcoxi C₁₋₃ y un grupo (heterocicloalquil)-(alquileno C₁₋₃)- y donde un enlace doble en cualquier alquenileno se puede reemplazar por un grupo 1,2-ciclopropilo y dicho grupo 1,2-ciclopropilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con un átomo de halógeno o un grupo alquilo C₁₋₂, en donde # es el punto de unión con el átomo de nitrógeno de indol y ## es el punto de unión con el átomo de carbono de pirazol que lleva el sustituyente R⁷; -R⁶-R¹⁰- se selecciona de #-(CH₂)ₙ-(B)ₜ-(CH₂)ₚ-##, #-(alquenilen C₂₋₆)-(B)ₜ-(CH₂)ₚ-##, #-(CH₂)ₙ-(B)ₜ-(alquenilen C₂₋₆)-## y #-(CH₂)q-(B)-(CH₂)ʳ-(B)-(CH₂)ᵛ-##, donde uno o varios grupos CH₂ están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo NR¹⁷R¹⁸, un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo haloalquilo C₁₋₃, un grupo alcoxi C₁₋₃ y un grupo haloalcoxi C₁₋₃, en donde # es el punto de unión con el átomo de nitrógeno de indol y ## es el punto de unión con el átomo de carbono del resto fenilo que lleva el sustituyente R¹⁰; n es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; t es 0 ó 1; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; q es 2, 3, 4, 5 ó 6; r es 2, 3, 4, 5 ó 6; v es 0, 1 ó 2; donde los números enteros seleccionados para las variables n, t, p, q, r y v dan como resultado la formación de un anillo de 9 a 16 miembros independientemente de la selección de la variable de fórmula (2), (3) ó (4); B se selecciona, de modo independiente, de un grupo -C(O)NR¹⁵-, un grupo -NR¹⁵C(O)-, un grupo -N(R¹⁵)-, un grupo -N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-, un grupo -O-C(=O)-N(R¹⁵)-, un grupo -N(R¹⁵)-C(=O)-O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, un grupo -S(O)NR¹⁵-, un grupo -NR¹⁵S(O)-, un grupo -S(O)₂NR¹⁵-, un grupo -NR¹⁵S(O)₂-, un grupo de fórmula (6) y -[N⁺(R²¹R²²)-(R¹⁶)⁻]; R¹⁵ se selecciona, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo haloalquilo C₁₋₃, un grupo hidroxialquilo C₁₋₃, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo haloalcoxi C₁₋₃, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo (R¹⁹)-(heterocicloalquilen)-(arilen)-O-, un grupo (heterocicloalquil)-(arilen)-O-, un grupo aril-O-, un grupo aril-(alquilen C₁₋₃)-O-, un grupo (R²⁰)-S(O)₂-arilen-O-, un grupo (R²⁰)S(O)₂-heterocicloalquilen-arilen-O-, un grupo aril-heteroarilen-O- y un aril-heteroarilen-O-(alquileno C₁₋₃)-; un grupo fenilo, un grupo de fórmula (7), un grupo de fórmula (8) y un grupo de fórmula (9), donde $ es el punto de unión con el átomo de nitrógeno, con el que está unido R¹⁵, donde R¹⁶ es un anión farmacéuticamente aceptable; donde R¹⁷ y R¹⁸ se seleccionan cada uno, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆, un grupo haloalquilo C₁₋₆, un grupo cicloalquilo C₃₋₅, un grupo alquil C₁₋₃-C(O)-, un grupo alquil C₁₋₃-S(O)₂- y un grupo alquil C₁₋₃-O-C(=O)-; donde R¹⁹ se selecciona de un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo hidroxialquilo C₁₋₆, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo C(O)OR²¹-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo -C(O)OR²¹, un grupo -C(O)NR²¹R²², un grupo (alquil C₁₋₃)-O-(alquilen C₁₋₃)-C(O)-, un grupo (alquil C₁₋₆)-C(O)- y un grupo cicloalquil C₃₋₆-C(O)-; donde R²⁰ se selecciona de un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo cicloalquilo C₃₋₆ y un grupo NR²¹R²²; y donde R²¹, R²² se seleccionan, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₆; R⁸ se selecciona de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆, que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo haloalcoxi C₁₋₃, un grupo cicloalquilo C₃₋₆, un grupo heterocicloalquilo y un grupo NR²¹R²² o un grupo haloalquilo C₁₋₃, un grupo cicloalquilo C₃₋₆ o un grupo alquilo C₁₋₆ en donde uno o dos átomos de carbono no directamente adyacentes están reemplazados, de modo independiente, por un heteroátomo seleccionado de -O- y -NH-, R⁹ se selecciona de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₄, un grupo hidroxialquilo C₁₋₃, un grupo haloalquilo C₁₋₄, un grupo haloalquil C₁₋₄-NH-C(O)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo haloalquenilo C₂₋₆, un grupo alquil C₁₋₆-O-, un grupo haloalcoxi C₁₋₄, un grupo alquil C₁₋₆-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo cicloalquilo C₃₋₇, un grupo cicloalquil C₃₋₇-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo fenil-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo fenil-(alquilen C₁₋₃)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo R¹⁹-fenil-(alquilen C₁₋₃)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo R¹⁹-fenilen-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo R¹⁹-fenil-heteroaril-O-(alquileno C₁₋₃), un grupo (R¹⁹)-(heterocicloalquil)-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-(heterocicloalquilen)-(fenilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (heterocicloalquenilen)-(fenilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-(heteroaril)-(alquilen C₁₋₃)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-(heteroaril)-(fenilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R²⁰)-S(O)₂-fenilen-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R²⁰)-S(O)₂-NH-fenilen-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R²⁰)-S(O)₂-NH-fenilen-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R²⁰)-S(O)₂-N(alquil C₁₋₆)-fenilen-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R²⁰)-S(O)₂-heterocicloalquilen-fenilen-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-(heterocicloalquilen)-(heteroarilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R²⁰)-heteroarilen-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-heteroarilen-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R²⁰)-S(O)₂-heteroarilen-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R²⁰)-S(O)₂-heterocicloalquilen-heteroarilen-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo NR²¹R²²-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (alquil C₁₋₃)-NH-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (haloalquil C₁₋₃)-(alquilen C₁₋₃)-NH-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo de fórmula (10) y un grupo de fórmula (11), donde el anillo fenilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C₁₋₃ y el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un grupo oxo (=O) o está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C₁₋₃ y un grupo alcoxi C₁₋₃, o R⁸ y R⁹ forman juntos un anillo de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de -O- y -NR¹⁴-; R¹¹ y R¹³ se seleccionan cada uno, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C₁₋₃ y un grupo alcoxi C₁₋₃; R¹² se selecciona de un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo haloalquilo C₁₋₃, un grupo haloalcoxi C₁₋₃ y un grupo NR¹⁷R¹⁸; o uno de sus tautómeros, N-óxidos o sales o una sal de uno de sus tautómeros o N-óxidos o una de sus mezclas.