Patent AR-123200-A1 (AR)
Title: Síntesis de compuestos de quinazolina
Inventor: LIM NGIAP
IPC: C07D401/14
Filed: 2021-08-10
Abstract: En la presente se proporcionan métodos para sintetizar compuestos de quinazolina que comprenden al menos un centro atropisomérico.  Reivindicación 1: Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1), que comprende; en donde; X⁰ es hidrógeno, halógeno, OR⁵A, SR⁵B, C₁₋₆ alquilo sustituido con R⁵ o no sustituido, C₁₋₆ haloalquilo sustituido con R⁵ o no sustituido, C₅₋₇ arilo sustituido con R⁵ o no sustituido, o C₅₋₇ heteroarilo sustituido con R⁵ o no sustituido; X¹ es hidrógeno o halógeno; X³ es hidrógeno, halógeno, C₁₋₃ alquilo sustituido con R⁶ o no sustituido, C₁₋₃ haloalquilo sustituido con R⁶ o no sustituido, C₁₋₃ alcoxi sustituido con R⁶ o no sustituido o ciclopropilo sustituido con R⁶ o no sustituido; R¹ es hidrógeno o PG¹; cada R² es independientemente halógeno, ciano, C₁₋₆ alquilo no sustituido, C₁₋₆ cianoalquilo no sustituido o C₁₋₆ haloalquilo no sustituido; R³ es hidrógeno, halógeno, C₁₋₃ alquilo sustituido con R³A o no sustituido, C₁₋₃ haloalquilo sustituido con R³A o no sustituido, o C₃₋₆ cicloalquilo sustituido con R³A o no sustituido; R³A es halógeno, OH, CN, C₁₋₃ alquilo no sustituido o C₁₋₃ haloalquilo no sustituido; R⁴ es C₁₋₃ haloalquilo sustituido con R⁴A o no sustituido; R⁴A es C₁₋₃ alquilo no sustituido; R⁵ es halógeno, ciano, OH, NO₂, C₁₋₆ alquilo sustituido con R⁵A o no sustituido, C₁₋₆ haloalquilo sustituido con R⁵A o no sustituido, C₁₋₆ cianoalquilo sustituido con R⁵A o no sustituido, C₃₋₆ cicloalquilo sustituido con R⁵A o no sustituido, heterociclo de 3 - 6 miembros sustituido con R⁵A o no sustituido, fenilo sustituido con R⁵A o no sustituido, o heteroarilo de 6 miembros sustituido con R⁵A o no sustituido; R⁵A y R⁵B son, cada uno independientemente, C₁₋₆ alquilo sustituido con R⁵C o no sustituido, C₁₋₆ haloalquilo sustituido con R⁵C o no sustituido, C₃₋₇ cicloalquilo sustituido con R⁵C o no sustituido; heterociclo de 3 - 7 miembros sustituido con R⁵C o no sustituido; C₅₋₇ arilo sustituido con R⁵C o no sustituido, o C₅₋₇ heteroarilo sustituido con R⁵C o no sustituido; R⁵C es independientemente halógeno, OH, CN, NO₂, C₁₋₆ alquilo sustituido con R⁵D o no sustituido, C₁₋₆ haloalquilo sustituido con R⁵D o no sustituido, C₃₋₇ cicloalquilo sustituido con R⁵D o no sustituido; C₃₋₇ heterociclo sustituido con R⁵D o no sustituido; C₅₋₇ arilo sustituido con R⁵D o no sustituido, o C₅₋₇ heteroarilo sustituido con R⁵D o no sustituido; R⁵D es independientemente halógeno, OH, CN, NO₂, C₁₋₆ alquilo no sustituido, C₁₋₆ haloalquilo no sustituido, C₃₋₇ cicloalquilo no sustituido; C₃₋₇ heterociclo no sustituido; C₅₋₇ arilo no sustituido, o C₅₋₇ heteroarilo no sustituido; R⁶ es halógeno, OH, CN, NO₂, C₁₋₆ alquilo no sustituido, C₁₋₆ haloalquilo no sustituido, o C₃₋₇ cicloalquilo no sustituido; n es 0, 1 ó 2; cada PG es independientemente un grupo protector amino, o en donde dos PG juntos forman un C₃₋₇ heterociclo de nitrógeno; y PG¹ es un grupo protector amino; (a) poner en contacto un compuesto de fórmula (2) en donde X² es halógeno; con un compuesto de organomagnesio y un complejo de zinc; y (b) poner en contacto la mezcla de la etapa (a) con un compuesto de fórmula (3), en donde X⁴ es halógeno un precursor de catalizador de metal de transición y un ligando quiral, y de esta manera, sintetizar un compuesto de fórmula (1). Reivindicación 75: Un proceso para la síntesis de un compuesto que tiene la fórmula (4) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde el proceso comprende: (a) poner en contacto un compuesto de fórmula (5) o una sal de este con i-PrMgClLiCl y ZnCl₂, y luego, NaTFA y un compuesto de fórmula (6), (b) poner en contacto la mezcla de la etapa (a) o una sal de este con un precursor de catalizador de Pd o Ni y un ligando quiral, para sintetizar de esta manera un compuesto de fórmula (7); o un solvato o una sal de este, (c) poner en contacto el compuesto de fórmula (7) o un solvato o una sal de este, con un compuesto de fórmula HO-XA, en donde XA tiene la fórmula (8), y una base para sintetizar de esta manera un compuesto de fórmula (9); o un solvato o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico; (d) poner en contacto el compuesto de fórmula (9) con MsOH en un ácido, para sintetizar de esta manera un compuesto de fórmula (10); o un solvato o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico; y (e) poner en contacto el compuesto de fórmula (10) o un solvato o sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico con un compuesto del grupo de fórmulas (11), en presencia de una base y, opcionalmente, un agente de activación para producir de esta manera un compuesto de fórmula (4) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico.