Patent ES-2897954-T3 (ES)
Title: Derivados de indol n-sustituidos como moduladores de los receptores de PGE2
Inventor: FRETZ HEINZ
IPC: A61P15/00
Filed: 2016-11-17
Granted: 2022-03-03
Abstract: Un compuesto de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: (R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales sobre el anillo de indol, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), halógeno, fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o ciano; o dos R1 forman juntos un grupo -O-CH2-O-, y el restante R1, si está presente, representa halógeno; R2 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, o ciano; R3 representa hidrógeno, metilo o trifluoro-metilo; R4a y R4b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R4a y R4b junto con el átomo de carbono con el que están unidos, representan un grupo cicloprop-1,1-di-ilo; R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R5a y R5b junto con el átomo de carbono con el que están unidos, representan un grupo cicloprop-1,1-di-ilo; Ar1 representa: · fenilo, o heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde el fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros está independientemente mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de: · alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); · alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); · fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde dicho fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido con hidroxilo; · fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono); · halógeno; · ciano; · cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde dicho cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) está insustituido o monosustituido con amino; · cicloalquilo (de 4 a 6 átomos de carbono) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en donde dicho cicloalquilo (de 4 a 6 átomos de carbono) que contiene un átomo de oxígeno del anillo está insustituido o monosustituido con flúor, hidroxilo, o metoxilo; · cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-oxilo; · hidroxilo; · nitro; · -B(OH)2; · 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxi-etilo; · -X1-CO-RO1, en donde: - X1 representa un enlace directo, alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono), -O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-*, -NH-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH≡CH- , -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (de 3 a 5 átomos de carbono); en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-RO1 ; y - RO1 representa: · -OH; · -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); · -NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, o -NH2; · -O-fenilo; · -O-CH2-CO-RO4, en donde RO4 representa hidroxilo, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o - N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2; · -O-CH2-O-CO-RO5, en donde RO5 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); · -O-CH2-CH2-N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2; o · (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-; · -CO-CH2-CN; · -CO-CH2-OH; · -CO-H; · ; **(Ver fórmula)** · ; **(Ver fórmula)** · 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo; · hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); · dihidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono); · hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono); · alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono); · -(CH2)m-NRN1RN2, en donde m representa el entero 0 o 1; y en donde: - RN1 y RN2 independientemente representan hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), fluoro-alquilo (de 2 a 3 átomos de carbono), o -SO2-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); - o RN1 independientemente representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), -CO-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-OH, o -CO-O-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); - o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en donde este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; · -CO-NRN3RN4, en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), dimetil-amino-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), benciloxilo, o hidroxilo; · -NH-CO-NRN5RN6, en donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); · -SO2-RS1, en donde RS1 representa hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o -NRN7RN8, en donde RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); · -S-RS2, en donde RS2 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), o 2-fluoro-vinilo; · 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo; · fenil-oxilo, en donde el fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno; · benzo-oxazol-2-ilo; o · -(CH2)p-HET, en donde p representa el entero 0 o 1; y en donde HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono), o -NRN9RN10, en donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); · o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros; en donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente está insustituido, mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono); halógeno; ciano; hidroxilo, o alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COORO2, en donde RO2 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); · o Ar1 representa heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros, el cual comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros se enlaza al resto de la molécula en la fracción del anillo aromático; en donde dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros independientemente está insustituido, mono- o di- sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo. Alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), y alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COORO3, en donde RO3 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.