Patent AR-068633-A1 (AR)
Title: Pirimidinas sustituidas con 2-s- bencilo como antagonistas de crth2
Filed: 2008-09-24
Abstract: Compuestos de 2-S-bencil pirimidina que tienen actividad antagonística de CRTH2 (receptor quimioatrayente acoplado a proteína G, expresado en células Th2) utiles para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades asociadas con la actividad de CRTH2, que incluye el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades relacionadas con los eosinofilos y enfermedades relacionadas con los basofilos. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la formula (1), o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato, hidrato, estereoisomero o tautomero del mismo, donde R1 es -CO2R9, -C(O)NR8aR8b, nitrilo o tetrazolilo; R4a y R4b son cada uno en forma independiente hidrogeno o alquilo C1-6; en cada caso, independientemente, W, R2, R3, R5, R5a, R6, R7, R8a, R8b, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, m y n se seleccionan de (l) o (II) como sigue, (l) W es un enlace simple, -(CH2)m-, -O-, -S(O)n-, -NR7-, -C(O)-, -C(O)O-, - C(O)NR7-, -NR7C(O)NR7- o -NR7C(O)O-; en cada caso, independientemente, R2 y R3 se seleccionan de (i) o (ii) como sigue: (i) R2 y R3 son cada uno, en forma independiente, (a) hidrogeno; (b) F; (c) Br; (d) l; (e) alquilo C1-6; (f) alquilo C1-6 sustituido con arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamoilo, cicloalquil C3-7carbamoilo o heterociclil C3-7carbamoilo; (g) alquilo C1-6 sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; (h) cicloalquilo C3-7; (i) SR9; (j) -NR10R11; o (k) alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; o (ii) R2 y R3 son cada uno, en forma independiente, (a) hidrogeno; (b) CI; (c) alquilo C1-6; (d) alquilo C1-6 sustituido con arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamoilo, cicloalquil C3-7carbamoilo o heterociclil C3-7carbamoilo; (e) alquilo C1-6 sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; (f) cicloalquilo C3-7; (g) -SR9; (h) -NR12R13 o (i) alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; R5 es (a) hidrogeno; (b) halogeno; (e) ciano; (d) nitro; (e) hidroxi; (f) fenilo; (g) feniloxi; (h) bencilo; (i) benciloxi; (j) guanidino; (k) heterociclilo; (l) -NR14R15; (m) sulfamoilo; (n) alquilsulfonilo C1-6; (o) alquilaminosulfonilo C1-6; (p) dialquilaminosulfonilo C1-6; (q) -C(O)R9; (r) -C(O)OR9; (s) C(O)NR8aR8b; (t) -NR7C(O)R9; (u) -OC(O)NR8aR8b; (v) -NR7C(O)OR9; (w) alquenilo C2-6; (x) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; (y) alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; o (z) alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; R6 es (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-6; (c) alquenilo C2-6; (d) alquinilo C2-6; (e) cicloalquilo C3-7; (f) alquilo C1-6 sustituido con arilo o heteroarilo; (g) alquenilo C2-4 sustituido con arilo o heteroarilo; (h) alquilo C1-6 sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; (i) alquilo C1-6 sustituido con -C(O)R6a; (j) alcoxi C1-6 sustituido con mono-, di-, o tri- halogeno; (k) alquiltio C1-6 sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; (l) arilo; o (m) heteroarilo, donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen en forma opcional en una posicion sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en (a) halogeno; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) guanidino; (f) heterociclilo; (g) fenilo; (h) feniloxi; (i) bencilo; (j) benciloxi; (k) -NR8aR8b; (l) -C(O)R9; (m) -C(O)NR8aR8b; (n) -OC(O)NR8aR8b; (o) -C(O)OR9; (p) -NR7C(O)OR9; (q) -NR7C(O)R9; (r) sulfamoilo; (s) alquilsulfonilo C1-6; (t) alquilaminosulfonilo C1-6; (u) dialquilaminosulfonilo C1-6; (v) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; (w) alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; y (x) alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; R6a es (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-6; (c) alquenilo C2-6; (d) alquinilo C2-6; (e) cicloalquilo C3-7; (f) alquilo C1-6 sustituido por arilo o heteroarilo; (g) alquenilo C2-4 sustituido con arilo o heteroarilo; (h) alquilo C1-6 sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; (i) alcoxi C1-6 sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; (j) alquiltio C1-6 sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; (k) arilo; o (l) heteroarilo, donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen en forma opcional en una posicion sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en (a) halogeno; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) guanidino; (f) heterociclilo; (g) fenilo; (h) feniloxi; (i) bencilo; (j) benciloxi; (k) -NR8aR8b; (l) -C(O)R9; (m) -C(O)NR8aR8b; (n) -oc(o)NR8aR8b; (o) -C(O)OR9; (p) -NR7C(O)OR9; (q) -NR7C(O)R9; (r) sulfamoilo; (s) alquilsulfonilo C1-6; (t) alquilaminosulfonilo C1-6; (u) dialquilaminosulfonilo C1-6; (v) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; (w) alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; y (x) alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; R7 es (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-6; (c) fenilo; (d) alquilo C1-6 sustituido con arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamoilo, cicloalquil C3-7carbamoilo o heterociclil C3-7carbamoilo; (e) alquilo C1-6 sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; o (f) cicloalquilo C3-7; en cada caso, independientemente R8a y R8b se seleccionan de (i) o (ii) como sigue: (i) R8a y R8b se seleccionan cada uno en forma independiente de (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-6; (c) fenilo; (d) alquilo C1-6 sustituido con arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamoilo, cicloalquil C3-7carbamoilo o heterociclil C3-7carbamoilo; (e) alquilo C1-6 sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; o (f) cicloalquilo C3-7; o (ii) cada R8a y R8b, junto con el N al que están unidos, pueden formar en forma independiente un anillo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado que contiene uno o más átomos de O o S, o uno o más átomos adicionales de N, en el anillo; cada R9 es independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-6; fenilo; o (c) alquilo C1-6 sustituido con arilo, alcoxi o mono-, di-, o tri-halogeno; en cada caso, independientemente R10 y R11 se seleccionan de (i) o (ii) como sigue, (i) R10 y R11 se seleccionan cada uno en forma independiente de (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-6; (c) fenilo; (d) alquilo C1-6 sustituido con arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamoilo, cicloalquil C3-7carbamoilo o heterociclil C3-7carbamoilo; (e) alquilo C1-6 sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; o (f) cicloalquilo C3-7; (ii) cada R10 y R11, junto con el N al que están unidos, pueden formar en forma independiente un anillo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado que contiene uno o más átomos de O o S, o uno o más átomos adicionales de N, en el anillo; en cada caso, independientemente, R12 y R13 se seleccionan de (i), (ii), (iii) o (iv) como sigue: (i) R12 y R13 se seleccionan cada uno en forma independiente de (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-6; (c) fenilo; (d) alquilo C1-6 sustituido con arilo, hidroxi, carboxi o alcoxi; (e) alquilo C1-6 sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; o (f) cicloalquilo C3-7; (ii) R12 y R13, junto con el N al que están unidos, forman un anillo de 5 miembros saturado que contiene al menos un átomo de O o S, o al menos un átomo adicional de N, en el anillo; (iii) R12 y R13, junto con el N al que están unidos, forman un anillo de 5 miembros no saturado, que contiene en forma opcional uno o más átomos de O o S, o uno o más átomos adicionales de N, en el anillo; o (iv) R12 y R13, junto con el N al que están unidos, forman un anillo saturado o no saturado de 3, 4, 6, 7 u 8 miembros, que contiene en forma opcional uno o más átomos de O o S, o uno o más átomos adicionales de N, en el anillo; en cada caso, independientemente, R14 y R15 se seleccionan de (i) o (ii) como sigue, (i) R14 y R15 se seleccionan cada uno en forma independiente de (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-6; (c) fenilo; (d) alquilo C1-6 sustituido con arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamoilo, cicloalquil C3-7carbamoilo o heterociclil C3-7carbamoilo; (e) alquilo C1-6 sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; o (f) cicloalquilo C3-7; o (ii) cada R14 y R15, junto con el N al que están unidos, pueden formar en forma independiente un anillo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado que contiene uno o más átomos de O o S, o uno o más átomos adicionales de N, en el anillo; k es 0, 1 o 2; m es 1, 2, 3 o 4; n es 0, 1 o 2; o (II) R5 y W-R6 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo de 4 a 8 miembros no saturado que contiene en forma opcional uno o más átomos de N, O o S en el anillo, donde el anillo se sustituye en forma opcional con uno o más grupos R5a; R2 y R3 son cada uno, en forma independiente, (a) hidrogeno; (b) F; (c) CI; (d) Br; (e) l; (f) alquilo C1-6; (g) alquilo C1-6 sustituido con arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6, dialquil C1-6carbamoilo, cicloalquil C3-7carbamoilo o heterociclil C3-7carbamoilo; (h) alquilo C1-6 sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; (i) cicloalquilo C3-7; (j) -SR9; (k) -NR10R11; o (l) alcoxi C1-6 sustituido en forma opcional con mono-, di-, o tri-halogeno; R5 y R5a son cada uno, en forma independiente, (a) hidrogeno; (b) halogeno; (c) ciano; (d) nitro; (e) hidroxi; (f) fenilo; (g) feniloxi; (h) bencilo; (i) benciloxi; (j) guanidino; (k) heterociclilo; (l) -NR14R15; (m) sulfamoilo; (n) alquilsulfonilo C1-6; (o) alquilaminosulfonilo C1-6; (p) dialquilaminosulfonilo C1-6; (q) -C(O)R9; (r) -C(O)OR9; (s) -C(O)NR8aR8b; (t) -NR7C(O)R9; (u) -OC(O)NR8aR8b; (v) -NR7C(O)OR9; (w) alquenilo C2-6; (x) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; (y) alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; o (z) alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halogeno; R6 es (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-6; (c)