Patent CO-4990967-A1 (CO)
Title: Derivados de la dolastatina 15
Inventor: JANSSEN BERND
IPC: C12P19/34
Filed: 1998-07-17
Abstract: Un compuesto de fs®rmulaA - B - D - F - (G)r -(K) - L,caracterizado porqueA es un derivado de la prolina de fs®rmula tipo IIa ,donde na vale de 0 a 3; es hidrs®geno o un grupo alquilo C1 -C3 no sustituido o lineal sustituido con fls²or, ramificado o csªclico; R1 a es hidrs®geno, alquilo C1 -C3 , fenilo o fenilo sustituido, o Ra y R1 a juntos forman un puente propileno; yR2 a , R3 a , R4 a , y R5 a son cada uno, independientemente, hidrs®geno o alquilo; o un derivado de a-aminos¢cido de fs®rmula tipo IlIa ,donde Ra es hidrs®geno o alquilo C1 -C3 no sustituido o sustituido con fls²or; R1 a es hidrs®geno o alquilo C1 -C4 ; R6 a es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, fenilo o fenilo sustituido; o R1 a es un grupo alquilo y R6 a es alquilo C1 -C6 , cicloalquilmetilo, bencilo o bencilo sustituido; y R7 a es hidrs®geno o alquilo; oun derivado de a-aminos¢cido de fs®rmula tipo IVa , - 2 -donde ma vale 1 o 2; R7 a es hidrs®geno o alquilo; Ra es hidrs®geno, o alquilo no sustituido o sustituido con fls²or; o un derivado de a-aminos¢cido de fs®rmula tipo Va ,donde R7 a es hidrs®geno o alquilo y Ra es hidrs®geno, o alquilo no sustituido con fls²or; oun a-aminos¢cido de fs®rmula tipo VIa ,donde Ra es hidrs®geno, alquilo no sustituido sustituido con fls²or; R1 a es hidrs®geno, alquilo, fenilo o fenilo sustituido; o Ra y R1 a juntos forman un puente propileno; y Xa es hidroxi, alcoxi o fls²or; oun a-aminos¢cido de fs®rmula tipo VIIa ,donde Ra es hidrs®geno, o alquilo no sustituido o sustituido con fls²or; R1 a es hidrs®geno, alquilo, fenilo, o fenilo sustituido; o Ra y R1 a juntos forman un puente propileno; y R2 a , R3 a , R4 a , y R5 a son cada uno, independientemente, hidrs®geno o alquilo; o un residuo de a-aminos¢cido de fs®rmula tipo VIIIa ,donde Ra es hidrs®geno, o alquilo no sustituido o sustituido con fls²or; o un derivado del s¢cido 2-azabiciclo[2,3,1]heptan-3-carboxsªlico de fs®rmula tipo IXa ,donde el 3-carbonilo puede estar en la posicis®n endo o exo, Za es un enlace simple o un doble enlace, y Ra es hidrs®geno o alquilo no sustituido o sustituido con fls²or; oun residuo de a-aminos¢cido de fs®rmula tipo Xa ,donde na vale 1, 2 s® 3, y R7 a es hidrs®geno o alquilo y Ra es hidrs®geno, alquilo no sustituido o alquilo sustituido con fls²or;B es un residuo valil, isoleucil, alo-isoleucil, norvalil, 2-terbutilglicil o 2-etilglicil; oun residuo de a-aminos¢cido de fs®rmula IIb , - 3 -donde R1 b es hidrs®geno, y R2 b es alquilo o alquenilo; o R1 b y R2 b juntos forman un grupo isopropileno; D es un residuo N-alquilvalil, N-alquil-2-etilglicil, N-alquil-2-terbutilglicil, N-alquilnorlteucil, N-alquilisoleucil, N-alquil-alo-isoleucil o N-alquilnorvalil; o un residuo de SÁ-aminos¢cido de fs®rmula IIa .donde R4 es hidrs®geno, o alquilo no sustituido o sustituido con fls²or; R1 d es hidrs®geno; y R2 d es alquilo, alquilo sustituido o alquenilo; R1 d y R2 d juntos forman un grupo isopropilideno; oun residuo de SÁ-aminos¢cido de fs®rmula IIId ,donde nd vale 1 s® 2; R3 d es hidrs®geno, alquilo o alquilo sustituido con fls²or; y Xd es hidrs®geno; o nd es 1 y Xd es fls²or, hidroxi, metoxi, o etoxi;E es un residuo prolil, tiazolidinilAND#82094;AND#8209;carbonil, homoprolil, o hidroxiprolil; o un residuo de SÁAND#8209;aminos¢cido de fs®rmula IIa ,donde ne vale 0, 1 s® 2, R1 e es hidrs®geno, o alquilo no sustituido o sustituido con fls²or; R2 e y R3 e son cada uno, independientemente, hidrs®geno o alquilo; R4 e es hidrs®geno, hidroxi o alcoxi; y R5 e es hidrs®geno o fls²or; o ne vale 1 y R3 e y R4 e juntos forman un doble enlace; o ne vale 1 y R4 e y R5 e juntos forman un dirradical con doble enlace sobre un oxsªgeno; o ne vale 1 s® 2 y R1 e y R2 e juntos forman un doble enlace; o un residuo de s¢cido aminociclopentacarboxilico de fs®rmula tipo IIIa ,donde Re es alquilo y R1 e es hidrs®geno, o alquilo no sustituido o sustituido con fls²or:F es un residuo prolil, tiazolidinilAND#82094;AND#8209;carbonil, homoprolil o hidroxiprolil; o un residuo de SÁAND#8209;aminos¢cido de fs®rmula IIf ,donde nf vale 0, 1 s® 2, R1 f es hidrs®geno, o alquilo no sustituido o sustituido con fls²or; R2 f y R3 f son cada uno, independientemente, hidrs®geno o metilo; R4 f es hidrs®geno, hidroxi, alcoxi, o fls²or; R5 f es hidrs®geno o fls²or; o nf vale 1 y R3 f y R4 f juntos forman un doble enlace; o nf vale 1 y R4 f y R5 f juntos forman un dirradical con doble enlace a un oxsªgeno; o nf vale 1 s® 2 y R1 f y R2 f juntos forman un doble enlace; o un residuo de s¢cido 2AND#8209; s® - 4 -3AND#8209;aminociclopentancarboxsªlico de fs®rmula tipo IIIf ,donde Rf es alquilo y R1 f es hidrs®geno, o alquilo no sustituido o sustituido con fls²or; o un residuo NAND#8209;alquilglicil o NAND#8209;alquilalnil;G es un residuo de SÁAND#8209;aminos¢cido de fs®rmula tipo Ilg,donde R1 g es hidrs®geno o alquilo y R1 g es hidrs®geno, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, fenilo o fenilo sustituido; o R1 g y R2 g , juntos con el s¢tomo de Ca forman un anillo de 5 s® 6 miembros o un anillo de C5 fusionado a un anillo bencsSnico;K es un SÁAND#8209;aminos¢cido de fs®rmula tipo IIk ,donde R1 k es hidrs®geno, o alquilo; y R2 k es hidrs®geno, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, fenilo o fenilo sustituido o R1 g y R2 g , junto con el s¢tomo de Ca, forman un ciclopentano o ciclopentano fusionado a un anillo bencsSnico; yL es un grupo amino, hidrazido, aminoxi u oximato, sustituido o no sustituido.