Patent AR-049625-A1 (AR)
Title: Antagonistas de cgrp, procedimiento para su preparacion asi como su uso como medicamento
Inventor: MUELLER STEPHAN GEORG
IPC: C07D401/14
Filed: 2005-03-23
Abstract: Objeto de la presente son los antagonistas de CGRP de la formula general (1), en la que: A es un átomo de oxígeno o azufre; X es un átomo de oxígeno o azufre; a) D, E, independientemente uno de otro, un grupo metino o el átomo de nitrogeno; y G es un grupo metino sustituido con el grupo Ra; M es un grupo sustituido con el grupo Rb; Q es un grupo metino sustituido con el grupo Rc; en donde uno o dos de los grupos G, M y Q pueden significar en cada caso también un átomo de nitrogeno; o b) D y E, en cada caso, un grupo metino, pudiendo significar uno de los grupos D y E también un átomo de nitrogeno; y G, M y Q en cada caso un átomo de nitrogeno; en donde Ra, Rb y Rc, independientemente uno de otro, significar en cada caso un átomo de hidrogeno o halogeno, un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, hidroxi-alquenilo C3-6, hidroxi-alquinilo C3-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquenilo C3-6, alcoxi C1-6-alquinilo C3-6, alquenoxi C3-6-alquilo C1-6, alquenoxi C3-6-alquenilo C3-6, alquenoxi C3-6-alquinilo C3-6, alquinoxi C3-6-alquilo C1-6, alquinoxi C3-6-alquenilo C3-6, alquinoxi C3-6-alquinilo C3-6, tiohidroxi, alquiltio C1-6, alqueniltio C3-6, alquiniltio C3-6, amino, alquil C1-6-amino, alquenil C3-6-amino, alquinil C3-6-amino, di-(alquil C1-6)-amino, di-(alquenil C3-6)-amino, di-(alquinil C3-6)-amino, amino-alquilo C1-6, alquil C1-3-amino-alquilo C1-6, di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-6, amino-alquenilo C3-6, alquil C1-3-amino-alquenilo C3-6, di-(alquil C1-3)-amino-alquenilo C3-6, amino-alquinilo C3-6, alquil C1-3-amino-alquinilo C3-6, di-(alquil C1-3)-amino-alquinilo C3-6, hidroxicarbonilo, fenilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquil C1-6-carbonilo, alquenil C2-6-carbonilo, alquinil C2-6-carbonilo, formilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquenoxi C3-6-carbonilo, alquinoxi C3-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, alquenil C3-6- aminocarbonilo, alquinil C3-6-aminocarbonilo, di-(alquil C1-6)-aminocarbonilo, di-(alquenil C3-6)-aminocarbonilo, di-(alquinil C3-6)-aminocarbonilo, formilamino, alquil C1-6-carbonilamino, alquenil C2-6-carbonilamino, alquinil C2-6-carbonilamino, formil-alquil C1-6-amino, formil-alquenil C3-6-amino, formil-alquinil C3-6-amino, alquil C1-6-carbonil-alquil C1-6-amino, alquenil C2-6-carbonil-alquil C1-6-amino, alquinil C2-6-carbonil-alquil C1-6-amino, alquil C1-6-carbonil-alquenil C3-6-amino, alquenil C2-6-carbonil-alquenil C3-6-amino, alquinil C2-6-carbonil-alquenil C3-6-amino, alquil C1-6-carbonil-alquinil C3-6-amino, alquenil C2-6-carbonil-alquinil C3-6-amino, alquinil C2-6-carbonil-alquinil C3-6-amino, alquil C1-6-sulfonilo, alquenil C2-6-sulfonilo, alquinil C2-6-sulfonilo, alquil C1-6-sulfinilo, alquenil C2-6-sulfinilo, alquilnil C2-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilamino, alquenil C2-6-sulfonilamino, alquinil C2-6-sulfonilamino, alquil C1-6-sulfonil-alquil C1-6-amino, alquil C1- 6-sulfonil-alquenil C3-6-amino, alquil C1-6-sulfonil-alquinil C3-6-amino, alquenil C2-6-sulfonil-alquil C1-6-amino, alquenil C2-6-sulfonil-alquenil C3-6-amino, alquenil C2-6-sulfonil-alquinil C3-6-amino, alquinil C2-6-sulfonil-alquil C1-6-amino, alquinil C2-6-sulfonil-alquenil C3-6-amino, alquinil C2-6-sulfonil-alquinil C3-6-amino, aminosulfonilo, alquil C1-6-aminosulfonilo, di-(alquil C1-6)-aminosulfonilo, alquenil C3-6-aminosulfonilo, di-(alquenil C3-6)-aminosulfonilo, alquinil C3-6- aminosulfonilo o di-(alquinil C3-6)-aminosulfonilo; con las condiciones de que, en la medida en que ninguno de los grupos D, E, G, M y Q represente un átomo de nitrogeno; i) Ra no signifique un átomo de hidrogeno, cuando Rb, así como Rc representan en cada caso un grupo alquilo C1-6; ii) Rc no signifique un átomo de hidrogeno, cuando Ra, así como Rb representan en cada caso un grupo alquilo C1-6; iii) Ra no adopte los significados de un átomo de hidrogeno, fluor, cloro, bromo o yodo o de un grupo difluoro o trifluorometilo, cuando Rc representa un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 y Rb representa un átomo de cloro o bromo, un grupo amino, metilamino o hidroxi; iv) Rc no adopte los significados de un átomo de hidrogeno, fluor, cloro, bromo o yodo o de un grupo difluoro o trifluorometilo, cuando Ra representa un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 y Rb representa un átomo de cloro o bromo, un grupo amino, metilamino o hidroxi; R1 es un heterociclo aza, diaza, triaza, oxaza, tiaza, tiadiaza o S,S-dioxido-tiadiaza de 5 a 7 miembros, saturado, insaturado una vez o dos veces; estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados con el anillo de piperidina de formula (1) a través de un átomo de carbono o de nitrogeno; o estando enlazados de forma espirocíclica con el anillo de piperidina en la formula (1) a través de dos átomos de carbono, a través de un átomo de carbono y un átomo de oxígeno o a través de un átomo de carbono y un átomo de azufre; conteniendo uno o dos grupos carbonilo o tiocarbonilo contiguos a un átomo de nitrogeno; pudiendo estar sustituidos en uno de los átomos de nitrogeno con un grupo alquilo C1-6, alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6; pudiendo estar sustituidos en uno o en dos átomos de carbono con un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, con un grupo fenilo, fenilmetilo, naftilo, bifenililo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-(alquil C1-3)-pirazolilo, imidazolilo o 1-(alquil C1-3)-imidazolilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, y pudiendo estar condensado un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de fenilo, naftilo, piridina, diazina, 1,3-oxazol, tienilo, furano, tiazol, pirrolo, N-alquil C1-3-pirrolo o quinolina, con un anillo de 1H-quinolin-2-ona sustituido en el átomo de nitrogeno eventualmente con un grupo alquilo C1-6, alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6, o pudiendo estar condensado con un anillo de imidazol o N-alquil C1-3-imidazol, pudiendo también estar condensados dos dobles enlaces olefínicos de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados en cada caso con un anillo de fenilo o piridina; pudiendo los grupos fenilo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-alquil C1-3-pirazolilo, imidazolilo o 1-alquil C1-3-imidazolilo contenidos en R1, así como los heterociclos condensados con benzo, tieno, pirido y diazino estar mono-, di- o tri-sustituidos en el entramado de carbonos adicionalmente con átomos de halogeno, grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, hidroxi-alquenilo C3-6, hidroxi-alquinilo C3-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquenilo C3-6, alcoxi C1-6-alquinilo C3- 6, alquenoxi C3-6-alquilo C1-6, alquenoxi C3-6-alquenilo C3-6, alquenoxi C3-6-alquinilo C3-6, alquinoxi C3-6-alquilo C1-6, alquinoxi C3-6-alquenilo C3-6, alquinoxi C3-6-alquinilo C3-6, tiohidroxi, alquiltio C1-6, alqueniltio C3-6, alquiniltio C3-6, amino, alquil C1-6-amino, alquenil C3-6-amino, alquinil C3-6-amino, di-(alquil C1-6)-amino, di-(alquenil C3-6)-amino, di-(alquinil C3-6)-amino, amino-alquilo C1-6, alquil C1-3-amino-alquilo C1-6, di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-6, amino-alquenilo C3-6, alquil C1-3-amino-alquenilo C3-6, di-(alquil C1-3)-amino-alquenilo C3-6, amino-alquinilo C3-6, alquil C1-3-amino-alquinilo C3-6, di-(alquil C1-3)-amino-alquinilo C3-6, hidroxicarbonilo, fenilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquil C1-6-carbonilo, alquenil C2-6-carbonilo, alquinil C2-6-carbonilo, formilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquenoxi C3-6-carbonilo, alquinoxi C3-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, alquenil C3-6-aminocarbonilo, alquinil C3-6-aminocarbonilo, di-(alquil C1-6)-aminocarbonilo, di-(alquenil C3-6)-aminocarbonilo, di-(alquinil C3-6)-aminocarbonilo, formilamino, alquil C1-6-carbonilamino, alquenil C2-6-carbonilamino, alquinil C2-6-carbonilamino, formil-alquil C1-6-amino, formil-alquenil C3-6-amino, formil-alquinil C3-6-amino, alquil C1-6-carbonil-alquil C1-6-amino, alquenil C2-6-carbonil-alquil C1-6-amino, alquinil C2-6-carbonil-alquil C1-6-amino, alquil C1-6-carbonil-alquenil C3-6-amino, alquenil C2-6-carbonil-alquenil C3-6-amino, alquinil C2- 6-carbonil-alquenil C3-6-amino, alquil C1-6-carbonil-alquinil C3-6-amino, alquenil C2-6-carbonil-alquinil C3-6-amino, alquinil C2-6-carbonil-alquinil C3-6-amino, alquil C1-6-sulfonilo, alquenil C2-6-sulfonilo, alquinil C2-6-sulfonilo, alquil C1-6- sulfinilo, alquenil C2-6-sulfinilo, alquinil C2-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilamino, alquenil C2-6-sulfonilamino, alquinil C2-6-sulfonilamino, alquil C1-6-sulfonil-alquil C1-6-amino, alquil C1-6-sulfonil-alquenil C3-6-amino, alquil C1-6-sulfonil- alquinil C3-6-amino, alquenil C2-6-sulfonil-alquil C1-6-amino, alquenil C2-6-sulfonil-alquenil C3-6-amino, alquenil C2-6-sulfonil-alquinil C3-6-amino, alquinil C2-6-sulfonil-alquil C1-6-amino, alquinil C2-6-sulfonil-alquenil C3-6-amino, alquinil C2- 6-sulfonil-alquinil C3-6-amino, aminosulfonilo, alquil C1-6-aminosulfonilo, di-(alquil C1-6)-aminosulfonilo, alquenil C3-6-aminosulfonilo, di-(alquenil C3-6)-aminosulfonilo, alquinil C3-6-aminosulfonilo, di-(alquinil C3-6)-aminosulfonilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes; y estando los dobles y triples enlaces de los grupos alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6 contenidos en los grupos definidos precedentemente para Ra, Rb, Rc y R1 aislados de heteroátomos eventualmente asimismo contenidos en estos grupos; R2 es el átomo de hidrogeno; un grupo fenilmetilo, o un grupo alquilo C2-7, que en posicion w puede estar sustituido con un grupo cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, fenilo, piridinilo, diazinilo, hidroxi, amino, alquil C1-6-amino, di-(alquil C1-6)-amino, alquenil C3-6-amino, di-(alquenil C3-6)-amino, alquinil C3-6-