Patent AR-119123-A1 (AR)
Title: Procesos e intermediarios para la preparación de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1s,3r)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1h)-il]etenona
Inventor: COLE KEVIN PAUL
IPC: C07D498/04
Filed: 2020-06-09
Abstract: Reivindicación 1: Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (1) que comprende las etapas de: i.) tratamiento secuencial de (R)-2-bromofenilalanina con un agente reductor y yodo; y tratamiento posterior con una base mineral suave y un carbonato de alquilo para obtener (4R)-4-[(2-bromofenil)metil]oxazolidin-2-ona; ii.) tratamiento de (4R)-4-[(2-bromofenil)metil]oxazolidin-2-ona con un arilsulfinato de sodio y acetaldehído para obtener (4R)-3-[(1S)-1-(arilsulfonil)etil]-4-[(2-bromofenil)metil]oxazolidin-2-ona; iii.) opcionalmente cristalización de la (4R)-3-[(1S)-1-(arilsulfonil)etil]-4-[(2-bromofenil)metil]oxazolidin-2-ona; iv.) opcionalmente verificación de la estereoquímica de (4R)-3-[(1S)-1-(arilsulfonil)etil]-4-[(2-bromofenil)metil]oxazolidin-2-ona mediante análisis de rayos X de cristal único; v.) ciclación de Pictet-Spengler de (4R)-3-[(1S)-1-(arilsulfonil)etil]-4-[(2-bromofenil)metil]oxazolidin-2-ona con un haluro de metal de transición, para obtener (5S,10aR)-9-bromo-5-metil-1,5,10,10a-tetrahidro-3H-oxazolo[3,4-b]isoquinolin-3-ona; vi.) opcionalmente cristalización de la (5S,10aR)-9-bromo-5-metil-1,5,10,10a-tetrahidro-3H-oxazolo[3,4-b]isoquinolin-3-ona; vii.) opcionalmente verificación de la estereoquímica de (5S,10aR)-9-bromo-5-metil-1,5,10,10a-tetrahidro-3H-oxazolo[3,4-b]isoquinolin-3-ona mediante análisis de rayos X de cristal único; viii.) acoplamiento de Heck de (5S,10aR)-9-bromo-5-metil-1,5,10,10a-tetrahidro-3H-oxazolo[3,4-b]isoquinolin-3-ona con 2-metil-3-buten-2-ol para obtener (E)-4-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-2-metilbut-3-en-2-ol; ix.) opcionalmente cristalización del (E)-4-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-2-metilbut-3-en-2-ol; x.) reducción de (E)-4-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-2-metilbut-3-en-2-ol en condiciones de hidrogenación para obtener 4-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]-2-metilbutan-2-ol; xi.) opcionalmente cristalización de 4-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]-2-metilbutan-2-ol; xii.) acoplamiento de 4-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]-2-metilbutan-2-ol con ácido 2,6-diclorofenilacético en presencia de un agente de acoplamiento para la síntesis de amida y una base orgánica no nucleófila para obtener 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metil-butil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]etanona; xiii.) opcionalmente cristalización de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metil-butil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]etanona; y xiv.) tratamiento de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metil-butil)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]etanona con ácido 4-hidroxibenzoico para obtener un cocristal de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metil-butil)-1-metil-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-il]etanona con ácido 4-hidroxibenzoico.