Patent AR-031109-A1 (AR)
Title: Derivados de acido heteroarilalcanoico, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos para inhibir o antagonizar selectivamente a la alfavbeta3 y alfavbeta5 integrinas
IPC: C07D233/60
Filed: 2001-06-19
Abstract: Derivados del ácido heteroarilalcanoico, que comprenden un compuesto que tiene la formula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: el anillo A es un anillo monocíclico de 4-8 miembros o un anillo bicíclico de 7-12 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de O, N o S; opcionalmente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consisten de alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, halogeno, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxi, nitro, alcoxi, hidroxialquilo, tioalquilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonamida, acilo, acilamino, alquilsulfona, sulfonamida, alilo, alquenilo, metilendioxi, etilendioxi, alquinilo, carboxamido, ciano y -(CH2)mCOR en donde m es 0-2 y R es hidroxi, alcoxi, alquilo o amino; con la condicion de que cuando Y4 en la formula (1) es H, el anillo A puede no ser un oxazol, con una cadena lateral que contiene X-Y conectada en el carbono 2, como en la formula (2); A1 es un heterociclo monocíclico de 5 a 9 miembros o policíclico de 7 a 14 miembros de la formula (3) que contiene por lo menos un átomo de nitrogeno y opcionalmente 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de O, N, S, SO2 o CO; opcionalmente saturado o insaturado; opcionalmente sustituido por uno o más de Rk que se selecciona del grupo consistente de hidroxi, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, tioalquilo, haloalquilo, ciano, amino, alquilamino, halogeno, acilamino, sulfonamida y -COR en donde R es hidroxi, alcoxi, alquilo o amino; el resto de formula (3) incluye los siguientes sistemas de anillos heterocíclicos (4), (5) o (6) que contienen por lo menos un átomo de nitrogeno; en donde Za es H, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquilamina, dialquilamina, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, halogeno o haloalquilo y R1 es H, alquilo, alcoxialquilo, acilo, haloalquilo o alcoxicarbonilo. De manera más específica, algunos ejemplos incluyen piridilamino, imidazolilamino, morfolinopiridina, tetrahidronaftiridina, oxazolilamino, tiazolilamino, pirimidinilamino, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, imidazopiridina, bencimidazol, piridona o quinolona; los heteroarilos de formulas (7) a (33), incluyen los sistemas de anillos como se describen en lo anterior; para el heterociclo derivado de piridilo, los sustituyentes X4 y X5 son preferencialmente grupos H, alquilo, alquilo ramificado, alquilamino, alcoxialquilamino, haloalquilo, tioalquilo, halogeno, amino, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, hidroxi, ciano o acilamino; en otra modalidad de la presente, los sustituyentes X4 y X5 pueden ser metilo, metoxi, amina, metilamina, trifluorometilo, trimetilamina, hidroxi, cloro, bromo, fluoro y ciano; X6 puede ser preferencialmente H, alquilo, halogeno, alcoxi y haloalquilo; de manera alternativa, el anillo piridilo se puede fusionar con un anillo de 4-8 miembros opcionalmente saturado o insaturado; algunos ejemplos de estos sistemas de anillo incluyen tetrahidronaftiridina, quinolina, tetrahidroquinolina, azaquinolina, morfolinopiridina, imidazopiridina y similares; los sistemas de anillo monocíclicos tales como imidazol, tiazol, oxazol, pirazol y similares pueden contener un sustituyente amino o alquilamino en cualquier posicion dentro del anillo; en otra modalidad de la presente, cuan Z1 de formula (1) es CO o SO2, el enlace A1-Z2 de la formula (1) preferiblemente incluye los siguientes sistemas de anillo derivados de heterociclo: piridina, imidazol, tiazol, oxazol, bencimidazol, imidazopiridina y similares; otros heterociclos preferidos para Z1-Z2 de la presente incluyen los representados por las formulas (34) a (42) y en las que X4 es como se define en lo anterior; o A1 es un resto de formula (43) en donde Y1 se selecciona del grupo que consiste de N-R2, O y S; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, ciano, amido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, ariltiocarbonilo, aciloximetoxicarbonilo; R2 tomado junto con R7 forma un heterociclo que contiene dinitrogeno de 4-12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, tioalquilo, alquilamino, hidroxi, ceto, alcoxi, halo, fenilo, amino, carboxilo o éster carboxilo; o R2 tomado junto con R7 forma un heterociclo de 4-12 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de O, N y S opcionalmente insaturado; o R2 tomado junto con R7 forma un anillo heteroaromático de 5 miembros fusionado con un anillo arilo o heteroarilo; R7 (cuando no se toma junto con R2) y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, aralquilo, amino, alquilamino, hidroxi, alcoxi, arilamino, amido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, ariltiocarbonilo, aciloximetoxicarbonilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, arilo, acilo, benzoilo; o NR7 y R8 tomados juntos, forman un anillo monocíclico o bicíclico que contiene mononitrogeno de 4-12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de alquilo inferior, derivados de carboxilo, arilo o hidroxi, y en donde el anillo opcionalmente contiene un heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste de O, N y S; R5 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo; o A1 es un resto de formula (44) en donde Y2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, arilo, heterociclos monocíclicos; Z1 se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, NH, CO, S, SO, CH(OH) y SO2; Z2 es un enlazante C2-5 que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de O, S y N; de manera alternativa, Z1 y Z2 pueden contener adicionalmente un grupo carboxamida, sulfona, sulfonamida, alquenilo, alquinilo o acilo; en donde los átomos de carbono y nitrogeno de Z1-Z2 están opcionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquilsulfona, arilo, alcoxialquilo, hidroxi, alquilamino, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, carboxialquilo, halogeno, haloalquil o acilamino; adicionalmente, Z1-Z2 pueden contener un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con Rc, en donde el anillo heteroarilo, puede contener 1-3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de O, N y S; X se selecciona del grupo que consiste de -CHRe, -NRf, -O-, -S-, -SO2-, y -CO-, en donde Re es H, alquilo inferior, alcoxi, cicloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alquinilo, alquenilo, haloalquilo, tioalquilo o arilo; en donde, cuando Re es hidroxi, el grupo hidroxi opcionalmente puede formar una lactona con la funcion de ácido carboxílico de la cadena; en donde Rf se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, bencilo y haloalquilo; Y se selecciona del grupo que consiste de (CH2)p, -CHRg, -NRg-, CO y SO2 en donde Rg se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi y carboxialquilo; en donde p es 0 o 1; opcionalmente, el grupo X-Y puede contener una porcion que se selecciona del grupo que consiste de acilo, alquilo, sulfonilo, amino, éter, tioéter, carboxamido, sulfonamido, aminosulfonilo y olefinas; Y3 e Y4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, halogeno, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, alquenos, hidroxialquilo y alquino; en donde la cadena alquilo puede ser lineal o ramificada y contener opcionalmente uno o más heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S y puede contener además un grupo sulfona, sulfoamida, nitrilo, carboxamida, carboalcoxi o carboxilo; en donde los anillos arilo y heteroarilo pueden ser monocíclicos o bicíclicos que opcionalmente contienen 1-5 heteroátomos y en donde el anillo puede estar saturado o insaturado, y tales anillos opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes Rc; con la condicion de que cuando Y3 o Y4 es H, Y5 puede ser C o N, de otra manera Y5 es C; Y3 tomado junto con Y4 forma un anillo B de formula (45) monocíclico de 3 a 8 miembros o bicíclico de 7 a 11 miembros, que opcionalmente contiene uno o más dobles enlaces, y que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos o grupos funcionales que se seleccionan de O, NRg, S, CO o SO2, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, halogeno, alcoxi, alquino, ciano, alquilsulfona, sulfonamida, carboalcoxi y carboxialquilo; o X tomado junto con Y3 forma un anillo C de formula (460.) monocíclico de 3-8 miembros, o un sistema bicíclico de 8-11 miembros, que opcionalmente contiene uno o más doble enlaces que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos o un grupo funcional que se selecciona de O, NRg, S, CO o SO2, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halogeno, ciano, carboxialcoxi, alcoxi, alquilsulfona, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; Rb es X2-Rh en la que X2 se selecciona del grupo que consiste de O, S y NRj en donde Rh y Rj se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, aralquilo, acilo y alcoxialquilo; composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la formula (1) y el uso de dichos derivados para la manufactura de un medicamento para inhibir o antagonizar selectivamente a la integrina avb3 o avb5, o ambas.