Patent AR-105380-A1 (AR)
Title: Tricíclicos sustituidos y método para usarlos
Inventor: MING C YEUNG
IPC: C07D493/04
Filed: 2016-07-15
Abstract: Se describen compuestos y/o sales farmacéuticamente aceptables de éstos, que son para tratar aquellas enfermedades o aquellas afecciones que están mediadas o moduladas por el CFTR, tales como la fibrosis quística, el síndrome de Sjögren, la insuficiencia pancreática, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o la enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, donde R¹ es H o C₁₋₃ alquilo; X es de fórmula (2) o fórmula (3), donde R²A, R²B, R²C, y R²D, son en forma independiente entre sí hidrógeno o halógeno; R³, R⁴, R⁶, y R⁷, son en forma independiente entre sí hidrógeno, C₁₋₃ alquilo, o halógeno; R⁵, es en forma independiente para cada caso, hidrógeno, C₁₋₃ alquilo, C₂₋₄ alquenilo, o C₁₋₃ haloalquilo; X¹A es O ó CH₂; X¹B es O ó CH₂; Y es -G¹, o Y es de fórmula (4), (5), (6), (7), ó (8). donde G¹ es fenilo o heteroarilo monocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos Rᵖ seleccionados en forma independiente; donde cada Rᵖ es en forma independiente C₁₋₆ alquilo, halógeno, C₁₋₆ haloalquilo, G², C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ haloalcoxi, -C(O)-GA, -C(O)NRARB, o -NRARB; donde RA, es en forma independiente para cada caso, hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, o C₁₋₆ haloalquilo; RB, es en forma independiente para cada caso, hidrógeno, C₁₋₆ haloalquilo, o C₁₋₆ alquilo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH; GA es un C₃₋₆ cicloalquilo o un heterociclo monocíclico de 4 - 6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, -OH, C₁₋₃ alcoxi, y C₁₋₃ haloalcoxi; y G² es fenilo, heterociclo, o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos Rq seleccionados en forma independiente; X² es O ó N(R²ˣ) donde R²ˣ es hidrógeno, C₁₋₃ alquilo, o C₁₋₃ haloalquilo; X³ es N o CH; X⁴-X⁵ es N=C, C(R⁴ˣ)=C, o C(R⁴ˣ)₂-C(R⁵ˣ), donde R⁴ˣ y R⁵ˣ, en cada caso, son en forma independiente entre sí hidrógeno, halógeno, C₁₋₃ alquilo, o C₁₋₃ haloalquilo; los grupos R⁸ son sustituyentes opcionales en el anillo benzo, y son en forma independiente entre sí halógeno, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ alcoxi, o C₁₋₃ haloalcoxi; m es 0, 1, 2, 3, ó 4; G³ es -(C₁₋₃ alquilenil)-ORᵍ, -(C₁₋₃ alquilenil)-GB, fenilo, cicloalquilo, heterociclo monocíclico de 4 a 6 miembros o heteroarilo monocíclico; donde el fenilo, el cicloalquilo, el heterociclo monocíclico de 4 - 6 miembros, y el heteroarilo monocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 grupos Rˢ seleccionados en forma independiente; GB es fenilo, cicloalquilo, heterociclo monocíclico de 4 a 6 miembros o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos Rˢ seleccionados en forma independiente; R⁹ es C₁₋₃ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, o fenilo; donde el C₃₋₆ cicloalquilo y el fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ alcoxi, y C₁₋₃ haloalcoxi; n es 0, 1, 2, ó 3; R¹⁰ es C₁₋₆ alquilo sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ haloalcoxi, y 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo; o R¹⁰ es fenilo, C₃₋₆ cicloalquilo, o heteroarilo monocíclico, donde el fenilo, C₃₋₆ cicloalquilo, y heteroarilo monocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 grupos Rᵛ seleccionados en forma independiente; R¹¹ es halógeno, C₁₋₃ alquilo, o G⁴ donde G⁴ es C₃₋₆ cicloalquilo, heterociclo monocíclico de 4 - 6 miembros, heteroarilo monocíclico, o fenilo; cada G⁴ está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos Rʷ seleccionados en forma independiente; R¹² son sustituyentes opcionales del anillo benzo, y son en forma independiente entre sí halógeno, C₁₋₃ alquilo, o C₁₋₃ haloalquilo; p es 0, 1, 2, ó 3; R¹³ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo el cual está sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en -CN, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, -OR¹³ᵃ, -O-bencilo, -N(R¹³ᵃ)₂, -N(R¹³ᵃ)S(O)₂R¹³ᵇ, y -N(R¹³ᵃ)C(O)R¹³ᵇ, donde R¹³ᵃ, es en forma independiente para cada caso, hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, o C₁₋₆ haloalquilo, y R¹³ᵇ, es en forma independiente para cada caso, C₁₋₆ alquilo o C₁₋₆ haloalquilo; R¹⁴ y R¹⁵ son en forma independiente entre sí C₁₋₃ alquilo, o R¹⁴ y R¹⁵, junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un C₃₋₆ cicloalquilo o un heterociclo monocíclico de 4 - 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno; donde el C₃₋₆ cicloalquilo y el heterociclo monocíclico de 4 - 6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₃ alquilo, halógeno, C₁₋₃ haloalquilo, -OH, C₁₋₃ alcoxi, y C₁₋₃ haloalcoxi; R¹⁶ es -OH o C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en -CN, -ORʲ, -O-bencilo, -OC(O)Rᵏ, -OC(O)N(Rʲ)₂, -SRʲ, -S(O)₂Rʲ, -S(O)₂N(Rʲ)₂, -C(O)Rʲ, -C(O)ORʲ, -C(O)N(Rʲ)₂, -C(O)N(Rʲ)S(O)₂Rᵏ, -N(Rʲ)₂, -N(Rʲ)C(O)Rᵏ, -N(Rʲ)S(O)₂Rᵏ, -N(Rʲ)C(O)O(Rᵏ), y -N(Rʲ)C(O)N(Rʲ)₂; Rq es C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, halógeno, C₁₋₆ haloalquilo, -CN, oxo, NO₂, -ORˣ, -OC(O)Rʸ, -OC(O)N(Rˣ)₂, -SRˣ, -S(O)₂Rˣ, -S(O)₂N(Rˣ)₂, -C(O)Rˣ, -C(O)ORˣ, -C(O)N(Rˣ)₂, -C(O)N(Rˣ)S(O)₂Rʸ, -N(Rˣ)₂, -N(Rˣ)C(O)Rʸ, -N(Rˣ)S(O)₂Rʸ, -N(Rˣ)C(O)O(Rʸ), -N(Rˣ)C(O)N(Rˣ)₂, G²A, o C₁₋₆ alquilo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en -CN, NO₂, -ORˣ, -OC(O)Rʸ, -OC(O)N(Rˣ)₂, -SRˣ-S(O)₂Rˣ, -S(O)₂N(Rˣ)₂, -C(O)Rˣ, -C(O)ORˣ, -C(O)N(Rˣ)₂, -C(O)N(Rˣ)S(O)₂Rʸ, -N(Rˣ)₂, -N(Rˣ)C(O)Rʸ, -N(Rˣ)S(O)₂Rʸ, -N(Rˣ)C(O)O(Rʸ), -N(Rˣ)C(O)N(Rˣ)₂, y G²A; Rˣ, es en forma independiente para cada caso, hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, G²A, C₁₋₆ haloalquilo, o -(C₁₋₆ alquilenil)-G²A; Rʸ, es en forma independiente para cada caso, C₁₋₆ alquilo, G²A, C₁₋₆ haloalquilo, o -(C₁₋₆ alquilenil)-G²A; G²A, es en forma independiente para cada caso, fenilo o C₃₋₆ cicloalquilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos Rᶻ; Rˢ, es en forma independiente para cada caso, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, halógeno, C₁₋₆ haloalquilo, -CN, oxo, NO₂, -ORʲ, -ORʰ, -OC(O)Rᵏ, -OC(O)N(Rʲ)₂, -SRʲ, -S(O)₂Rʲ, -S(O)₂N(Rʲ)₂, -C(O)Rʲ, -C(O)ORʲ, -C(O)O(bencilo), -C(O)N(Rʲ)₂, -C(O)N(Rᵐ)(Rⁿ), -C(O)N(Rʲ)S(O)₂Rᵏ, -N(Rʲ)₂, -N(Rʲ)C(O)Rᵏ, -N(Rʲ)S(O)₂Rᵏ, -N(Rʲ)C(O)O(Rᵏ), G³A, -N(Rʲ)C(O)N(Rʲ)₂, o C₁₋₆, alquilo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en -CN, NO₂, -ORʲ, -O-bencilo, -OC(O)Rᵏ, -OC(O)N(Rʲ)₂, -SRʲ, -S(O)₂Rʲ, -S(O)₂N(Rʲ)₂, -C(O)Rʲ, -C(O)ORʲ, -C(O)N(Rʲ)₂, -C(O)N(Rʲ)S(O)₂Rᵏ, -N(Rʲ)₂, -N(Rʲ)C(O)Rᵏ, -N(Rʲ)S(O)₂Rᵏ, -N(Rʲ)C(O)O(Rᵏ), -N(Rʲ)C(O)N(Rʲ)₂, y G³A; G³A, es en forma independiente para cada caso, fenilo o heterociclo monocíclico de 4 - 6 miembros; cada G³A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos Rᶜ; Rᵍ es hidrógeno o bencilo, o Rᵍ es C₂₋₆ alquilo el cual está sustituido con 1 ó 2 -ORʲ; Rʰ es bencilo o Rʰ es C₂₋₆ alquilo el cual está sustituido con 1 ó 2 -ORʲ; Rᵐ es G³B o C₁₋₆ alquilo el cual está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en -ORʲ, -S(O)₂Rʲ, -C(O)N(Rʲ)₂, y G³B; Rⁿ es hidrógeno, C₁₋₆, alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, bencilo, o -(C₂₋₆ alquilenil)-ORʲ; o Rᵐ y Rⁿ, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo monocíclico de 4 - 7 miembros, donde el heterociclo monocíclico de 4 - 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos Rᶜ seleccionados en forma independiente; G³B, es en forma independiente para cada caso, un fenilo, un heterociclo monocíclico de 4 - 7 miembros, o un cicloalquilo de 3 - 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos Rᶜ seleccionados en forma independiente; Rᶜ, Rᵘ, Rᵛ, Rʷ, y Rᶻ, en cada caso, son en forma independiente entre sí C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, halógeno, C₁₋₆ haloalquilo, -CN, oxo, NO₂, -ORʲ, -OC(O)Rᵏ, -OC(O)N(Rʲ)₂, -SRʲ, -S(O)₂Rʲ, -S(O)₂N(Rʲ)₂, -C(O)Rʲ, -C(O)ORʲ, -C(O)N(Rʲ)₂, -C(O)N(Rʲ)S(O)₂Rᵏ, -N(Rʲ)₂, -N(Rʲ)C(O)Rᵏ, -N(Rʲ)S(O)₂Rᵏ, -N(Rʲ)C(O)O(Rᵏ), -N(RJ)C(O)N(Rʲ)₂, o C₁₋₆ alquilo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en -CN, NO₂, -ORʲ, -OC(O)Rᵏ, -OC(O)N(Rʲ)₂, -SRʲ, -S(O)₂Rʲ, -S(O)₂N(Rʲ)₂, -C(O)Rʲ, -C(O)ORʲ, -C(O)N(Rʲ)₂, -C(O)N(Rʲ)S(O)₂Rᵏ, -N(Rʲ)₂, -N(Rʲ)C(O)Rᵏ, -N(Rʲ)S(O)₂Rᵏ, -N(Rʲ)C(O)O(Rᵏ), y -N(Rʲ)C(O)N(Rʲ)₂; Rʲ, es en forma independiente para cada caso, hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, o C₁₋₆ haloalquilo; y Rᵏ, es en forma independiente para cada caso, C₁₋₆ alquilo o C₁₋₆ haloalquilo.