Patent AR-116717-A1 (AR)
Title: MODULADORES DE LA a-1 ANTITRIPSINA
Inventor: BANDARAGE UPUL KEERTHI
IPC: C07D519/00
Filed: 2019-10-07
Abstract: Compuestos, composiciones y métodos de uso y preparación de los mismos, que pueden ser útiles para el tratamiento de la deficiencia de a-1 antitripsina (AATD). Un compuesto de la fórmula (1), un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores; caracterizado porque: (i) R⁰ es elegido de (a) grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con 1 - 4 RA; y (b) anillos aromáticos de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos con 1 - 4 RA, en donde cada RA es elegido independientemente de halógenos, ciano, hidroxi, tiol, ácido sulfúrico, sulfonamida, sulfinamida, amino, amida, anillos aromáticos de 5 a 10 miembros, y grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos son elegidos de alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquilsulfóxido, alquilsulfonilo, alquilsulfonamida, alquilsulfinamida, aminoalquilo, y alquilamida, y en donde los anillos aromáticos de 5 a 10 miembros y los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos son opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados de halógenos y metoxi; (ii) R¹ es elegido de (a) grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes elegidos de halógenos, ácido carboxílico, ciano, y grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos son elegidos de grupos alquilo y alcoxi, y en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos son opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos, (b) grupos alcoxi C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes elegidos de halógenos, ciano, y grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos que son opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos; (c) heterociclos C₁₋₈, y (d) grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos; (iii) R² es elegido de: hidrógeno, ciano, halógenos, grupos alquilamida, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos opcionalmente sustituidos con un grupo oxo, un grupo alcoxi C₁₋₈ lineal, ramificado y cíclico, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo aminoalquilo, un grupo alquilamida, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonamida, un grupo alquilsulfóxido, un grupo de fórmula (2) o de fórmula (3) en donde RB es elegido de grupos amino, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos O-RC, en donde RC es elegido de grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos sustituidos con un grupo arilo, un grupo N-C(O)-RB en donde RB es elegido de grupos amino, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, y O-RC, en donde RC es elegido de grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos sustituidos con un grupo arilo, un grupo de fórmula (4) en donde el Anillo A es elegido de anillos de 4 - 8 miembros que comprenden opcionalmente uno o dos heteroátomos además del nitrógeno del Anillo A, y/o un grupo ácido carboxílico esterificado con un ácido urónico, grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, grupos alquinilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, grupos A-CO₂R⁴ en donde A está opcionalmente presente y si está presente es elegido de grupos alquilo y alcoxi C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, grupos cicloalquilo C₃₋₈ enlazados a grupos alquilo C₁₋₈ lineales o ramificados, grupos alquilo C₁₋₈ lineales o ramificados enlazados a grupos cicloalquilo C₃₋₈, grupos cicloalquilo C₃₋₈ enlazados a grupos cicloalquilo C₃₋₈, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos enlazados a grupos cicloalquilo C₃₋₈ enlazados a grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, en donde hasta 3 átomos de carbono de A son opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos o 1 - 3 grupos C₁₋₄ lineales, ramificados o cíclicos, en donde los grupos C₁₋₄ lineales, ramificados o cíclicos son elegidos de grupos alquilo y alcoxi, y en donde los grupos C₁₋₄ lineales, ramificados o cíclicos son opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos, y en donde R⁴ es elegido de hidrógeno, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, grupos A-C(O)NH₂ en donde A está opcionalmente presente y si está presente es elegido de grupos alquilo y alcoxi C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, grupos cicloalquilo C₃₋₈ enlazados a grupos alquilo C₁₋₈ lineales o ramificados, grupos alquilo C₁₋₈ lineales o ramificados enlazados a grupos cicloalquilo C₃₋₈, grupos cicloalquilo C₃₋₈ enlazados a grupos cicloalquilo C₃₋₈, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos enlazados a grupos cicloalquilo C₃₋₈ enlazados a grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, en donde hasta 3 átomos de carbono de A son opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos o 1 - 3 grupos C₁₋₄ lineales, ramificados o cíclicos, en donde los grupos C₁₋₄ lineales, ramificados o cíclicos son elegidos de grupos alquilo y alcoxi, y en donde los grupos C₁₋₄ lineales, ramificados o cíclicos son opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos, y en donde R⁴ es elegido de hidrógeno, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, C(O)NR⁶R⁷ en donde R⁶ y R⁷ son independientemente elegidos de hidrógeno, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, heterociclos de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos de ciano, halógenos, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, o R⁶ y R⁷ junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 4 - 8 miembros que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos además del nitrógeno al cual se unen, y el anillo es opcionalmente sustituido con un sustituyente elegido de halógenos, ciano, hidroxi, y grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, grupos SO₂R⁵ en donde R⁵ es elegido de grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos de fórmula (4) en donde el Anillo A es un anillo de 4 - 8 miembros que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos además del nitrógeno del Anillo A; (iv) X¹ y X² son independientemente elegidos de hidrógeno, halógenos, ciano, hidroxi, grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos son elegidos de grupos alquilo, alcoxi, tioalquilo y aminoalquilo, y en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos son opcionalmente sustituidos por 1 - 4 halógenos; (v) cada ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ representa un enlace sencillo o doble, siempre que no más de un ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ sea un enlace doble; (vi) cada R³ es elegido independientemente de hidrógeno, halógenos, ciano, grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, en donde los grupos alquilo y alcoxi lineales, ramificados y cíclicos son opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos; (vii) n es un número entero elegido de 0, 1, 2, y 3; y (viii) Z¹, Z², y Z³ son independientemente elegidos de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde cuando Z¹, Z², y/o Z³ son carbono o nitrógeno, las valencias del carbono y nitrógeno son completadas con átomos de hidrógeno, alquilos C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, o ciano.