Patent AR-048874-A1 (AR)
Title: Ureas trisustituidas como inhibidores de citocina, composicion farmaceutica que comprende al compuesto; preparacion del mismo y su uso en la prepa-racion de un medicamento
Inventor: TOWNES JENNIFER ANNE
IPC: C07D401/12
Filed: 2005-04-22
Abstract: Compuestos de ureas trisustituidas que inhiben la liberacion de citocinas inflamatorias extracelulares, sus formas enantioméricas y diastoméricas y sales farmacéuticamente aceptables de formula (1) en donde R es alquilo C1-10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; R1 tiene la formula: -(L)x-R3 R3 es una unidad escogida del grupo formado por: i) carbocíclico C3-10 sustituido o no sustituido; ii) arilo C6-10 sustituido o no sustituido; iii) heterociclilo C1-10 sustituido o no sustituido; y iv) heteroarilo C1-10 sustituido o no sustituido; R2 tiene la formula: -(L1)y-R4 R4 es una unidad escogida del grupo formado por: i) H; ii) hidrocarbilo C1-10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; iii) carbocíclico C3- 10 sustituido o no sustituido; iv) arilo C6-10 sustituido o no sustituido; v) heterocíclico C1-10 sustituido o no sustituido; vi) heteroarilo C1-10 sustituido o no sustituido; L y L1 son grupos de enlace cada uno de los cuales independientemente se escogen entre: i) -C(R5)2-; ii) -NR5-; y iii) -O-; cada R5 es H, alquilo C1-4 lineal o ramificado; o dos unidades R5 se pueden tomar juntas para formar una unidad de carbonilo; los índices x e y son, independientemente, cada uno 0 o 1. Composicion farmacéutica que comprende dicho compuesto y uno o más excipientes farmacéuticamente compatibles. Uso para preparar un medicamento para controlar y tratar artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), shock séptico, disfuncion cardiopulmonar, enfermedad inflamatoria aguda, caquexia, psoriasis y proporcionar analgesia en humanos, y un proceso para preparar una urea trisustituida. Reivindicacion 23: Un proceso para preparar una urea tri-sustituida que comprende: a) hacer reaccionar un 2,4-diaminopirimidina que tiene la formula (2) con bis-trimetilsililo trifluorocetamida para formar in situ un 2,4-diamino-pirimidina activado; y b) hacer reaccionar el 2,4-diaminopirimidina activado formado in situ en el paso (a), con un isocianato que tiene la formula: OCN-R para formar una urea tri- sustituida que tiene la formula (3) en donde R es alquilo C1-10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; R1 tiene la formula: -(L)x-R3 R3 es una unidad escogida del grupo formado por: i) carbocíclico C3-10 sustituido o no sustituido; ii) arilo C6-10 sustituido o no sustituido; iii) heterocíclico C1-10 sustituido o no sustituido; y iv) heteroarilo C1-10 sustituido o no sustituido; R4 es una unidad escogida del grupo formado por: i) H; ii) hidrocarbilo C1-10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; iii) carbocíclico C3-10 sustituido o no sustituido; iv) arilo C6-10 sustituido o no sustituido; v) heterocíclico C1-10 sustituido o no sustituido; y vi) heteroarilo C1-10 sustituido o no sustituido; L es un grupo de enlace que se selecciona independientemente del grupo formado por: i) -C(R5)2-; ii) -NR5-; y iii) -O-; cada R5 es H, alquilo C1-4 lineal o ramificado; o dos unidades R5 se pueden tomar juntas para formar una unidad de carbonilo; el índice x es 0 o 1. Reivindicacion 24: Un proceso para preparar una urea tri-sustituida que comprende: a) hacer reaccionar 2,4-dicloropirimidina con una amina que tiene la formula: R1- NH2 en la presencia de NaHCO3, en donde R1 es un arilo sustituido o no sustituido de C6-10 para formar un 2-cloro-4-aminopirimidina que tiene la formula (4); b) Hacer reaccionar 2-dicloro-4-aminopirimidina con una amina que tiene la formula: R4-NH2 en donde R4 se escoge de: i) H; ii)hidrocarbilo C1-10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; iii) carbocíclico C3-10 sustituido o no sustituido; iv) arilo C6-10 sustituido o no sustituido; v) heterocíclico C1-10 sustituido o no sustituido; y vi) heteroarilo C1-10 sustituido o no sustituido; para formar un 2,4-diaminopirimidina que tiene la formula (5); c) tratar la 2,4-diaminopirimidina con ácido oxálico para formar la sal de ácido oxálico de la 2,4- diaminopirimidina; d) hacer reaccionar la sal del ácido oxálico de la 2,4-diaminopirimidina con bis-trimetilsililo trifluoroacetamida para formar una 2,4-diaminopirimidina activada; y e) hacer reaccionar la 2,4-diaminopirimidina con un isocianato que tiene la formula: OCN-R R es alquilo C1-10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; para formar una urea tri-sustituida que tiene la formula (6).