Patent AR-106322-A1 (AR)
Title: PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-6-CARBOXAMIDAS N-SULFONILADAS Y MÉTODO PARA SU USO
Inventor: ANN DE BLIECK
IPC: C07D471/04
Filed: 2016-10-11
Abstract: Compuestos que son útiles como agentes en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas y moduladas por CFTR, que incluyen fibrosis quística, síndrome de Sjögren, insuficiencia pancreática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y enfermedad de las vías aéreas obstructiva crónica. También se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula (1). Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R¹ es G¹A, C₁₋₆ haloalquilo, o C₁₋₆ alquilo; donde el C₁₋₆ haloalquilo y el C₁₋₆ alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con un G¹A; G¹A, es en forma independiente en cada caso fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros, heteroarilo monocíclico de 4 - 7 miembros, heterociclo bicíclico fusionado de 5 - 11 miembros, o C₃₋₆ cicloalquilo monocíclico; donde cada G¹A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en R¹ᵃ y G¹B; G¹B, es en forma independiente en cada caso heteroarilo monocíclico de 4 - 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos R¹ᵇ seleccionados en forma independiente; R² es hidrógeno, C₂₋₄ alquenilo, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, -OR²ˣᵃ, -N(R²ˣᵃ)(R²ˣᵇ), o G²A; R²ˣᵃ, es en forma independiente en cada caso C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, o G²B; R²ˣᵇ es hidrógeno, C₁₋₃ alquilo, o C₁₋₃ haloalquilo; G²A y G²B son en forma independiente entre sí a heteroarilo monocíclico de 4 - 7 miembros o a C₃₋₆ cicloalquilo monocíclico; donde G²A y G²B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R²ᵃ seleccionados en forma independiente; R³ es G³A, -G³B-L¹-G³C, -G³B-L³-G³C-G³E, -(C₁₋₆ alquilenil)-G³D, -OR³ᵃ, o -N(R³ᵃ)(R³ᵇ); R³ᵃ, es en forma independiente en cada caso G³D, C₁₋₆ haloalquilo, o C₁₋₆ alquilo; donde el C₁₋₆ haloalquilo y el C₁₋₆ alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en G³D, -OR³ˣᵃ, y -N(R³ˣᵇ)₂; R³ˣᵃ y R³ˣᵇ, en cada caso, son en forma independiente entre sí hidrógeno, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alquilo, o G³D; R³ᵇ es hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, o C₁₋₆ haloalquilo; L¹ es una unión, C₁₋₆ alquilenilo, (C₁₋₆ alquilenil)ʳ-L²-(C₁₋₆ alquilenil)ₛ, ó O-(C₁₋₆alquilenil)-C(O), donde el extremo izquierdo de la porción L¹ se une a G³B; L² es O, N(Rˣ), C(O), N(Rˣ)C(O), o C(O)N(Rˣ); donde cada Rˣ es en forma independiente hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, o C₁₋₆ haloalquilo; L³ es una unión o C₁₋₆ alquilenilo; r es 0 ó 1; s es 0 ó 1; G³A, G³B, y G³C y cada uno en forma independiente son C₃₋₁₁ cicloalquilo, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros, o heterociclo de 4 - 11 miembros; donde G³A, G³B, y G³C están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos Rᵉ seleccionados en forma independiente; G³D, es en forma independiente en cada caso C₃₋₈ cicloalquilo monocíclico, heteroarilo monocíclico de 4 - 7 miembros, un heterociclo bicíclico fusionado de 5 - 11 miembros, o un espiro heterocíclico de 5 - 11 miembros; donde cada G³D está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en Rᵉ y G³E; G³E, es en forma independiente en cada caso C₃₋₈ cicloalquilo monocíclico o heterociclo monocíclico de 4 - 7 miembros; donde cada G³E está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos Rᵉ seleccionados en forma independiente; R⁴ es hidrógeno, C₁₋₃ alquilo, o C₁₋₃ haloalquilo; R⁵ es C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, -N(R⁵ᵃˣ)(R⁵ᵇˣ), -OR⁵ᵈˣ, o G⁵A; donde el C₁₋₆ alquilo y el C₁₋₆ haloalquilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en G⁵A, -CN, -N₃, OR⁵ᵃˣ, -S(O)₂R⁵ᵃˣ, -S(O)₂N(R⁵ᵃˣ)(R⁵ᵇˣ), -N(R⁵ᵃˣ)(R⁵ᵇˣ), -N(R⁵ᵇˣ)S(O)₂R⁵ᶜˣ, -N(R⁵ᵇˣ)C(O)R⁵ᶜˣ, -N(R⁵ᵇˣ)C(O)N(R⁵ᵃˣ)(R⁵ᵇˣ), -N(R⁵ᵇˣ)C(O)OR⁵ᶜˣ, -C(O)R⁵ᵃˣ, -C(O)OR⁵ᵃˣ, -C(O)N(R⁵ᵇˣ)S(O)₂R⁵ᶜˣ, y -C(O)N(R⁵ᵃˣ)(R⁵ᵇˣ); R⁵ᵃˣ y R⁵ᵇˣ, en cada caso, son en forma independiente entre sí hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, -OR⁵ᵉˣ, -(C₁₋₆ alquilenil)-OR⁵ᵉˣ, G⁵A, o -(C₁₋₆ alquilenil)-G⁵A; R⁵ᶜˣ, es en forma independiente en cada caso C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, G⁵A, o -(C₁₋₆alquilenil)-G⁵A; R⁵ᵈˣ es C₁₋₆ alquilo, o C₁₋₆ haloalquilo; R⁵ᵉˣ es hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, o C₁₋₆ haloalquilo; G⁵A, es en forma independiente en cada caso C₃₋₁₁ cicloalquilo, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros, o heterociclo de 4 - 11 miembros; donde cada G⁵A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos R⁵ᵃ seleccionados en forma independiente; R⁵ᵃ, es en forma independiente en cada caso C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, halógeno, C₁₋₆ haloalquilo, oxo, G⁵B, -CN, NO₂, -ORᵇ, -OC(O)Rᶜ, -OC(O)N(Rᵈ)₂, -SRᵇ, -S(O)₂Rᵇ, -S(O)₂N(Rᵈ)₂, -C(O)Rᵇ, -C(O)ORᵇ, -C(O)N(Rᵈ)₂, -C(O)N(Rᵈ)S(O)₂Rᶜ, -N(Rᵈ)₂, -N(Rᵈ)C(O)Rᶜ, -N(Rᵈ)S(O)₂Rᶜ, -N(Rᵈ)C(O)O(Rᵇ), -N(Rᵈ)C(O)N(Rᵈ)₂, -N(Rᵈ)S(O)₂N(Rᵈ)₂, -(C₁₋₆alquilenil)-CN, -(C₁₋₆ alquilenil)-G⁵B, -(C₁₋₆ alquilenil)-ORᵇ, -(C₁₋₆ alquilenil)-OC(O)Rᶜ, -(C₁₋₆ alquilenil)-OC(O)N(Rᵈ)₂, -(C₁₋₆ alquilenil)-SRᵇ, -(C₁₋₆ alquilenil)-S(O)₂Rᵇ, -(C₁₋₆alquilenil)-S(O)₂N(Rᵈ)₂, -(C₁₋₆ alquilenil)-C(O)Rᵇ, -(C₁₋₆ alquilenil)-C(O)ORᵇ, -(C₁₋₆alquilenil)-C(O)N(Rᵈ)₂, -(C₁₋₆ alquilenil)-C(O)N(Rᵈ)S(O)₂Rᶜ, -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵈ)₂, -(C₁₋₆alquilenil)-N(Rᵈ)C(O)Rᶜ, -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵈ)S(O)₂Rᶜ, -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵈ)C(O)O(Rᶜ), -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵈ)C(O)N(Rᵈ)₂, o -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵈ)S(O)₂N(Rᵈ)₂; Rᵇ y Rᵈ, en cada caso, son en forma independiente entre sí hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, alcoxialquilo, G⁵B, o -(C₁₋₆ alquilenil)-G⁵B; Rᶜ, es -en forma independiente en cada caso C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, alcoxialquilo, G⁵B, o -(C₁₋₆ alquilenil)-G⁵B; G⁵B, es en forma independiente en cada caso C₃₋₆ cicloalquilo monocíclico, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros, o heterociclo monocíclico de 4 - 7 miembros; donde cada G⁵B está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos R⁵ᵇ seleccionados en forma independiente; Rᵉ, es en forma independiente en cada caso C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -N₃, -NO₂, -ORᶠ, -OC(O)Rᵍ, -OC(O)NRᶠRʰ, -SRᶠ, -S(O)₂Rᶠ, -S(O)₂NRᶠRʰ, -C(O)Rᶠ, -C(O)ORᶠ, -C(O)NRᶠRʰ, -C(O)N(Rʰ)S(O)₂Rᶠ, -N(Rᶠ)₂, -N(Rʰ)C(O)Rʰ, -N(Rʰ)S(O)₂Rᵍ, -N(Rʰ)C(O)O(Rᵍ), -N(Rʰ)C(O)NRᶠRʰ, o -N(Rʰ)S(O)₂NRᶠRʰ; donde el C₁₋₆ haloalquilo y el C₁₋₆ alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en -CN, NO₂, -ORᶠ, -OC(O)Rᵍ, -OC(O)NRᶠRʰ, -SRᶠ, -S(O)₂Rᶠ, -S(O)₂NRᶠRʰ, -C(O)Rᶠ, -C(O)ORᶠ, -C(O)NRᶠRʰ, -C(O)N(Rʰ)S(O)₂Rᶠ, -N(Rᶠ)₂, -N(Rʰ)C(O)Rᵍ, -N(Rʰ)S(O)₂Rᵍ, -N(Rʰ)C(O)O(Rᵍ), -N(Rʰ)C(O)NRᶠRʰ, y -N(Rʰ)S(O)₂NRᶠRʰ; Rᶠ, es en forma independiente en cada caso hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, -(C₁₋₆ alquilenil)-CN, -(C₁₋₆ alquilenil)-ORᵐ, -(C₁₋₆ alquilenil)-OC(O)Rⁿ, -(C₁₋₆ alquilenil)-OC(O)N(Rᵐ)₂, -(C₁₋₆ alquilenil)-SRᵐ, -(C₁₋₆alquilenil)-S(O)₂Rᵐ, -(C₁₋₆ alquilenil)-S(O)₂N(Rᵐ)₂, -(C₁₋₆ alquilenil)-C(O)Rᵐ, -(C₁₋₆alquilenil)-C(O)ORᵐ, -(C₁₋₆ alquilenil)-C(O)N(Rᵐ)₂, -(C₁₋₆ alquilenil)-C(O)N(Rᵐ)S(O)₂Rⁿ, -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)₂, -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)C(O)Rⁿ, -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)S(O)₂Rⁿ, -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)C(O)O(Rⁿ), -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)C(O)N(Rᵐ)₂, o -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)S(O)₂N(Rᵐ)₂; Rᵍ, es en forma independiente en cada caso C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, -(C₁₋₆ alquilenil)-CN, -(C₁₋₆ alquilenil)-ORᵐ, -(C₁₋₆ alquilenil)-OC(O)Rⁿ, -(C₁₋₆ alquilenil)-OC(O)N(Rᵐ)₂, -(C₁₋₆ alquilenil)-SRᵐ, -(C₁₋₆ alquilenil)-S(O)₂Rᵐ, -(C₁₋₆ alquilenil)-S(O)₂N(Rᵐ)₂, -(C₁₋₆ alquilenil)-C(O)Rᵐ, -(C₁₋₆ alquilenil)-C(O)ORᵐ, -(C₁₋₆ alquilenil)-C(O)N(Rᵐ)₂, -(C₁₋₆ alquilenil)-C(O)N(Rᵐ)S(O)₂Rⁿ, -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)₂, -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)C(O)Rⁿ, -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)S(O)₂Rⁿ, -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)C(O)O(Rⁿ), -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)C(O)N(Rᵐ)₂, o -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)S(O)₂N(Rᵐ)₂; Rʰ, es en forma independiente en cada caso hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, o -(C₁₋₆ alquilenil)-ORᵐ; R¹ᵃ, R¹ᵇ, R²ᵃ, y R⁵ᵇ, en cada caso, son en forma independiente entre sí C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, halógeno, C₁₋₆ haloalquilo, oxo, -CN, NO₂, -ORᵐ, -OC(O)Rⁿ, -OC(O)N(Rᵐ)₂, -SRᵐ, -S(O)₂Rᵐ, -S(O)₂N(Rᵐ)₂, -C(O)Rᵐ, -C(O)ORᵐ, -C(O)O(bencilo), -C(O)N(Rᵐ)₂, -C(O)N(Rᵐ)S(O)₂Rⁿ, -N(Rᵐ)₂, N(Rᵐ)(alcoxialquilo), -N(alcoxialquil)₂, -N(Rᵐ)C(O)Rⁿ, -N(Rᵐ)S(O)₂Rⁿ, -N(Rᵐ)C(O)O(Rⁿ), -N(Rᵐ)C(O)N(Rᵐ)₂, -N(Rᵐ)S(O)₂N(Rᵐ)₂, -(C₁₋₆ alquilenil)-CN, -(C₁₋₆ alquilenil)-ORᵐ, -(C₁₋₆ alquilenil)-OC(O)Rⁿ, -(C₁₋₆ alquilenil)-OC(O)N(Rᵐ)₂, -(C₁₋₆ alquilenil)-SRᵐ, -(C₁₋₆ alquilenil)-S(O)₂Rᵐ, -(C₁₋₆alquilenil)-S(O)₂N(Rᵐ)₂, -(C₁₋₆ alquilenil)-C(O)Rᵐ, -(C₁₋₆ alquilenil)-C(O)ORᵐ, -(C₁₋₆ alquilenil)-C(O)N(Rᵐ)₂, -(C₁₋₆ alquilenil)-C(O)N(Rᵐ)S(O)₂Rⁿ, -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)₂, -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)C(O)Rⁿ, -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)S(O)₂Rⁿ, -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)C(O)O(Rⁿ), -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)C(O)N(Rⁿ)₂, o -(C₁₋₆ alquilenil)-N(Rᵐ)S(O)₂N(Rⁿ)₂; Rᵐ, es en forma independiente en casa caso hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, o C₁₋₆ haloalquilo; Rⁿ, es en forma independiente en cada caso, C₁₋₆ alquilo, o C₁₋₆ haloalquilo; R⁶ es hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, o C₁₋₆ haloalquilo; o R⁵ y R⁶ forman juntos un C₁₋₆ alquilenilo o -N(Rᶻ)-(C₁₋₆ alquilenil)- donde el N(Rᶻ) se une a la porción S(O)₂ de la fórmula (1); y Rᶻ es hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, o C₁₋₆ haloalquilo.