Patent AR-035714-A1 (AR)
Title: Pirazoles sustituidos y composiciones farmaceuticas que los contienen
IPC: C07D471/04
Filed: 2001-08-14
Abstract: Pirazoles sustituidos de fórmula (1) o sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-5, hidroxi, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, ciano, nitro R7R8N, acilo C2-8, R9OC=O, R10R11NC=O ó R10R11NSO2; o R1 es tomado conjuntamente con W como se describe más adelante; R2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-5, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, haloalquilo C1-5, ciano o R48R49N; alternativamente, R1 y R2 pueden ser tomados en forma conjunta para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser insaturado o aromático; cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-5; cada uno de R5 y R6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alcoxi C1-5, alquiltio C1-5, halógeno o un carbociclilo o heterociclilo de 4 a 7 miembros; alternativamente, R5 y R6 pueden ser tomados en forma conjunta para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser insaturado o aromático, y puede estar optativamente sustituido con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, amino, nitro, R40, R40O-, R40S-, R40O(alquileno C1-5)-, R40O(C=O)-, R40(C=O)-, R40(C=S)-, R40(C=O)-O, R40O(C=O)(C=O), R40SO2, NHR62SO2- y NHR62(C=O)-; R40 es H, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C1-5, (heterociclil C1-5)alquileno C1-5, amino, o mono- o di(alquil C1-5)amino, ó R58OR59, en donde R58 es H, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C1-5 o (heterociclil C1-5)alquileno C1-6, y R59 es alquileno C1-5, fenileno, o heterociclilo C1-5 divalente; y R62 puede ser H además de los valores para R40; R7 es hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, naftilo, heterociclilo C1-5, acilo C2-8, aroilo, R27OC=O, R28R29NC=O, R27SO, R27SO2, ó R28R29NSO2; R8 es hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo o heterociclilo C1-5; alternativamente, R7 y R8 pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático; R9 es alquilo C1-5, fenilo, naftilo o heterociclilo C1-5; R21 es hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, naftilo, heterociclilo C1-5, acilo C2-8, aroilo, R30OC=O, R31R32NC=O, R30SO, R30SO2, ó R31R32NSO2; R22 es hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo o heterociclilo C1-5; alternativamente, R21 y R22 pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático; cada uno de R23, R26, R27, R30, R33, R44, R45 y R50 es alquilo C1-5, fenilo, naftilo o heterociclilo C1-5; R24 es hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, naftilo, heterociclilo C1-5, acilo C2-8, aroilo, R33OC=O, R34R35NC=O, R33SO, R33SO2 ó R34R35NSO2; R25 es hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo o heterociclilo C1-5; alternativamente, R24 y R25 pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático; cada uno de R10 y R11 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, fenilo o heterociclilo C1-5; alternativamente, R10 y R11 pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que pude ser saturado, insaturado o aromático; cada uno de R28, R29, R31, R32, R34, R35, R46, R47, R51 y R52 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo o heterociclilo C1-5; alternativamente, R28 y R29, R31 y R32, R34 y R35, R46 y R47 ó R51 y R52, independientemente, pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático; n es 1 ó 2; G representa alquenodiilo C3-6 o alcanodiilo C3-6, optativamente sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, oxo, hidroximino, CO2R60, R60R61NCO2, (L)-alquileno C1-4, (L)-alcoxi C1-5, N3 o [(L)-alquilen C1-5]amino; cada uno de R60 y R61 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, bencilo, fenetilo o heterociclilo C1-5; alternativamente R60 y R61, pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático; L es amino, mono- o di-alquilamino C1-5, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, o piperazinilo donde los nitrógenos de anillos disponibles pueden ser optativamente sustituidos con alquilo C1-5, bencilo, acilo C2-5, alquilsulfonilo C2-5, o alquiloxicarbonilo C1-5; X es nitrógeno o R12C; Y es nitrógeno o R13C; Z es nitrógeno o R14C; R12 es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-5, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, ciano, nitro, R21R22N, acilo C2-8, haloalquilo C1-5, heterociclilo C1-5, (heterociclilo C1-5)alquileno C1-5, R23OC=O, R23O(C=O)NH, R23SO, R22NHCO-, R22NH(C=O)NH-, R23(alquilen C1-4)NHCO-, R23SO2, ó R23SO2NH-; R13 es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-5, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, ciano, nitro, R42R43N, acilo C2-8, haloalquilo C1-5, heterociclilo C1-5, (heterociclil C1-5)alquileno C1-5, R44OC=O, R44O(C=O)NH, R44SO, R43NHCO-, R43NH(C=O)NH-, R44(alquilen C1-4)NHCO-, R44SO2, ó R44SO2NH; R14 es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-5, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, ciano, nitro, R24R25N, acilo C2-8, haloalquilo C1-5, heterociclilo C1-5, (heterociclil C1-5)alquileno C1-5, R26OC=O, R26O(C=O)NH, R26SO, R25NHCO-, R25NH(C=O)NH-, R26(alquilen C1-4)NHCO-, R26SO2, ó R26SO2NH; alternativamente, R12 y R13 ó R12 y R2 ó R13 y R14, pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros optativamente sustituido, anillo que pude ser insaturado o aromático; Ar representa un anillo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, optativamente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-5, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, ciano, nitro, R15R16N, R17SO2, R17S, R17SO, R17OC=O, R15R16NC=O, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, haloalquiltio C1-5 y alquiltio C1-5; R15 es hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, bencilo, heterociclilo C1-5, acilo C2-8, aroilo, R53OC=O, R54R55NC=O, R53S, R53SO, R53SO2, ó R54R55NSO2; R16 es hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, bencilo o heterociclilo C1-5; alternativamente, R15 y R16 pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, optativamente sustituido, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático; cada uno de R17 y R53 es alquilo C1-5, fenilo o heterociclilo C1-5; cada uno de R54 y R55 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, bencilo, o heterociclilo C1-5; alternativamente, R54 y R55 pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático; W representa SO2, C=O, CHR20, o un enlace covalente; o W y R1, tomados junto con el anillo de 6 miembros al cual están ambos unidos, forman una de las fórmulas (2) o (3), en donde Xa es O, S ó N; y Xb es O ó S; R20 es hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo, bencilo, naftilo o heterociclilo C1-5; R42 es hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, naftilo, heterociclilo C1-5, acilo C2-8, aroilo, R45OC=O, R46R47NC=O, R45SO, R45SO2, ó R46R47NSO2; R43 es hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo o heterociclilo C1-5; alternativamente, R42 y R43 pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático; R44 es alquilo C1-5, alquenilo C2-5, fenilo, naftilo o heterociclilo C1-5; R48 es hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, naftilo, heterociclilo C1-5, acilo C2-8, aroilo, R50OC=O, R51R52NC=O, R50SO, R50SO2, ó R51R52NSO2; R49 es hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo o heterociclilo C1-5; alternativamente, R48 y R49 pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático; y en donde cada uno de los grupos hidrocarbilo o heterocarbilo antes mencionados, a menos que se indique lo contrario y además de cualquier sustituyente especificado, es optativa e independientemente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre metilo, halometilo hidroximetilo, halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, -COOH, acilo C2-6, [di(alquil C1-4)amino]alquileno C2-5, [di(alquil C1-4)amino]alquil C2-5-NH-CO- y haloalcoxi C1-5. Dichos compuestos son inhibidores de alta afinidad de la actividad proteolítica de la catepsina S humana y por lo tanto son útiles en la prevención, inhibición y tratamiento de trastornos mediados por dicha enzima, tal como lupus, artritis reumatoide y asma; y tienen utilidad potencial en la modulación de la respuesta inmune al transplante de tejido. Además, se dan a conocer composiciones farmacéuticas que los contienen.