Patent ES-2625256-T3 (ES)
Title: Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIA
Inventor: ORWAT MICHAEL J
IPC: C07D401/14
Filed: 2012-10-12
Granted: 2017-07-19
Abstract: Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):**Fórmula** o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en la que: el anillo A es un carbociclo C3-6; el anillo B es un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR6, O y S(O)p; opcionalmente, el anillo B forma un anillo condensado o un anillo espiro con un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en NR6, O y S(O)p; el anillo B, incluyendo el anillo condensado o el anillo espiro, está sustituido con 1-3 R5; L se selecciona entre el grupo que consiste en: -CHR10CHR10-, -CR10>=CR10-, -CºC-, -CHR10NH-, -NHCHR10-, - SCH2-, -CH2S-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -NHCH2- y -CH2NH-; R1, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, OH, SH, CHF2, CF3, OCF3, CN, NH2, CO-alquilo C1-4, CO2(alquilo C1-4), -CH2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-4), - CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4) y - SO2NH2 y -C(>=NH)NH2; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CO(alquilo C1-4), CONH2, CO2H, CH2NH2 y un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R2a; R2a, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OH, CF3, OCF3, CN, NH2, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CO(alquilo C1-4), -CONH2, -CH2OH, -CH2O-alquilo C1-4, -CH2NH2-, CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -SO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4) y -SO2N(alquilo C1-4)2; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6 sustituido con 1-3 R3a, -(CH2)n-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3a o -(CH2)n-heterociclo de 5-10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR7, O y S(O)p; en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3a; R3a, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: >=O, halo, alquilo C1-4, OH, alcoxi C1-4, CN, NH2, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2, CONH(alquilo C1-6), CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), -CONHCO2-alquilo C1-4, -CONH-alquilen C1-4-NHCO(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-CONH2, -NHCO alquilo C1-4, -NHCO2(alquilo C1-4), -alquilen C1-4-NHCO2-alquilo C1-4, Rf, CONHRf y -CO2Rf; R4, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo y alquilo C1-4; R5, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, >=O, halo, alquilo C1-4, OH, CN, NH2, - N(alquilo C1-4)2, NO2, alcoxi C1-4, -OCO(alquilo C1-4), -O-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -O-alquilen C1-4-N(alquilo C1- 4)2, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -(CH2)2CONH2, -CONR9(alquilo C1-4), -CONR9-alquilen C1-4-O(alquilo C1- 4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONR9-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CON(alquil C1-4)-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), - CONR9-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), -NR9CO-alquilo C1-4, -NR9CO2-alquilo C1-4, -NR9CONH(alquilo C1-4), - NR9CONR9-alquilen C1-4-CO2-alquilo C1-4, -NR9-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, R8, -OR8, -O-alquilen C1-4-R8, - COR8, -CO2R8, -CONR9R8, -NR9COR8, -NR9CO2R8 y -NR9CON R9R8; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CONH2, - CO-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -CONR9(alquilo C1-4), -CONR9-alquilen C1-4-O(alquilo C1- 4), -CONR9-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONR9-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, R8, -COR8, - CO2R8 y -CONR9R8; R7, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, CO-alquilo C1-4, CO2(alquilo C1-4), CO2Bn, -CONH-alquilen C1-4-CO2-alquilo C1-4, fenilo, bencilo y -CO2-alquilen C1-4-arilo; R8, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclo de 5-10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NRd, O y S(O)p; en donde dichos carbociclo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con >=O; R9, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-4; R10, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, OH y alquilo C1-4; Rc se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, COalquilo C1-4, CO2-alquilo C1-4 y CO2Bn; Rd se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-CO2-alquilo C1-4, CO2Bn, Rf y CONHRf; Re se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: >=O, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, - CONH(alquilo C1-4), -CONHPh, -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4- N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), Rf, CORf, CO2Rf y CONHRf; Rf se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NRc, O y S(O)p; en donde cada resto del anillo está sustituido con 0-2 Rg; Rg se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: >=O, halo, alquilo C1-4, OH, alcoxi C1-4 y NHCO(alquilo C1-4); n, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; y p, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1 y 2.