Patent AR-088014-A1 (AR)
Title: Derivados de alcoholes 1-fenil-2-piridinil alquilicos como inhibidores de la fosfodiesterasa
Inventor: CARMELIDA CAPALDI
IPC: A61K31/44
Filed: 2012-09-25
Abstract: Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4). Más en particular, se refiere a compuestos que son derivados de alcoholes 1-fenil-2-piridinil alquílicos, métodos para preparar dichos compuestos, composiciones que los contienen y al uso terapéutico de los mismos. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula general (1) donde: R¹ y R² son distintos o iguales y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en: alquilo C₁₋₆, opcionalmente sustituido con cicloalquilo C₃₋₇; haloalquilo C₁₋₆; cicloalquilo C₃₋₇; R⁴ es uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en H, CN, NO₂, CF₃ y átomos de halógeno; Z es un grupo seleccionado de la lista que consiste en: [3]-CH₂-X-[4]; [3]-Y-[4]; [3]-CH₂CH₂-K-[4]; [3]-CHR²⁶-NR²⁷-SO₂-[4]; [3]-C(CH₃)(R⁵)-O-(CO)-[4]; [3]-CHR⁶-CH₂-[4]; [3]-CHR⁷-NH-(CO)-J-[4]; y [3]-C(OH)(OH)-[4]; donde [3] y [4] indican los puntos de unión para el grupo Z, respectivamente, con el grupo carboxílico y el grupo fenilo; R²⁷ es hidrógeno, alquilo C₁₋₄; R²⁶ se selecciona entre el grupo que consiste en: un grupo -C(CH₃)(CH₃)-S-(CO)CH₃; un grupo -CH₂-CH₂-CH₂-O-(CO)CH₃; un grupo alquilo C₁₋₄; y un grupo alquiltio C₁₋₄alquilo C₁₋₄; R⁵ es hidrógeno, alquilo C₁₋₄ o un grupo fenilo; R⁶ es hidrógeno o un grupo -NHR¹⁰; R⁷ es un grupo alquiltio C₁₋₄alquilo C₁₋₄; X se selecciona entre el grupo que consiste en: un grupo [5]-O-(CH₂)ₙ-[4]; un grupo -SO₂-; un grupo [5]-O-(CO)-(CH₂)ₙ-[4]; un grupo [5]-(CO)-NH-[4]; un grupo [5]-(CO)-O-(CH₂)ₙ-[4]; un grupo [5]-NH-(CO)-[4]; un grupo [5]-NR⁸-SO₂-(CH₂)ₙ-[4]; un grupo [5]-O-SO₂-[4]; un grupo [5]-SO₂-NH-[4]; un grupo [5]-NH-(CO)-(CO)-[4]; un grupo [5]-NH-(CO)-NH-[4]; un grupo [5]-S-(CO)-[4]; un grupo [5]-NR⁹-(CH₂)ₙ-[4]; donde [5] y [4] indican los puntos de unión para el grupo X, respectivamente, con los grupos metileno y fenilo; n es 0 ó 1; R⁸ es hidrógeno, alquilo C₁₋₄ o heterocicloalquil C₃₋₈alquilo C₁₋₄; Rᵍ es hidrógeno, alquilo C₁₋₄ o un grupo -SO₂-alquilo C₁₋₄; Y se selecciona entre el grupo que consiste en: un grupo [3]-O-(CH₂)ₙ-[4]; un grupo [3]-NR⁹-(CH₂)ₙ-[4]; un grupo [3]-S-(CH₂)ₙ-[4]; un grupo [3]-(CO)-NH-[4]; un grupo [3]-(CO)-S-[4]; un grupo [3]-(CO)-[4]; y un grupo [3]-CH=CH-SO₂-[4]; K se selecciona entre el grupo que consiste en: un grupo [6]-SO₂-[4]; un grupo [6]-NH-(CO)-[4]; y un grupo [6]-O-(CO)-[4]; donde [6] y [4] indican los puntos de unión para el grupo K, respectivamente, con los grupos etileno y fenilo; R¹⁰ es hidrógeno o un grupo -SO₂-alquilo C₁₋₄; J es una unión o un grupo [7]-CH(NH₂)-[4]; donde [7] y [4] indican los puntos de unión para el grupo J, respectivamente, con los grupos aminocarbonilo y fenilo; R³ son uno o más sustituyentes opcionales que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en: alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilo C₃₋₇; haloalquilo C₁₋₆; heterocicloalquilo C₃₋₇; heterocicloalquil C₃₋₇alquilo C₁₋₄; un grupo -OR¹¹ donde R¹¹ se selecciona entre el grupo que consiste en: H; haloalquilo C₁₋₆; un grupo -SO₂R¹², donde R¹² es alquilo C₁₋₆; un grupo -C(O)R¹² donde R¹² es como se define precedentemente; alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilo C₃₋₇ o con un grupo -NR¹³R¹⁴ como se define más adelante; y cicloalquilo C₃₋₇; un grupo -SR²⁵ donde R²⁵ se selecciona entre el grupo que consiste en: H; haloalquilo C₁₋₆; un grupo -C(O)R¹²; alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilo C₃₋₇ o con un grupo -NR¹³R¹⁴; y cicloalquilo C₃₋₇; átomos de halógeno; CN; NO₂; NR¹³R¹⁴ donde R¹³ y R¹⁴ son distintos o iguales y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en: H; alquil C₁₋₄-NR¹⁵R¹⁶ donde R¹⁵ y R¹⁶ son distintos o iguales y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en: H y alquilo C₁₋₆, que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C₃₋₇ o heterocicloalquilo C₃₋₇; o forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterocicloalquilo C₃₋₇ el cual está opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₆; alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con cicloalquilo C₃₋₇, heterocicloalquilo C₃₋₇, un grupo -OH, alcoxilo C₁₋₆ o con un grupo aminocarbonilo; un grupo -SO₂R¹⁷, donde R¹⁷ se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con cicloalquilo C₃₋₇ o heterocicloalquilo C₃₋₇; heterocicloalquilo C₃₋₇; y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C₁₋₆, halógeno o -OH; un grupo -C(O)R¹⁸, donde R¹⁸ se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con cicloalquilo C₃₋₇; alquil C₁₋₆carboxilo; y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C₁₋₆, halógeno o hidroxilo; y un grupo -NR²⁰R²¹ donde R²⁰ y R²¹ son distintos o iguales y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en: H y alquilo C₁₋₆, que está opcionalmente sustituido con alcoxi C₁₋₆; un grupo -C(O)OR¹⁹, donde R¹⁹ se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con cicloalquilo C₃₋₇; y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C₁₋₆, halógeno o -OH; o forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado, que está opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₆; alquil C₁₋₄-NR¹³R¹⁴; COR²² donde R²² es fenilo, heterocicloalquilo o alquilo C₁₋₆; -SO₂R²³ donde R²³ es alquilo C₁₋₄, -OH o NR²⁸R²⁹ donde R²⁸ y R²⁹ son en forma independiente entre sí H o alquilo C₁₋₄; -COOR²⁴ donde R²⁴ es H o alquilo C₁₋₄ o alquil C₁₋₄-NR¹³R¹⁴; y -CONR¹³R¹⁴ donde R¹³ y R¹⁴ son como se definen precedentemente; donde los grupos R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ R²¹ R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁸ y R²⁹ pueden asumir significados iguales o diferentes en cada caso, si se encuentran presentes en más de un grupo; N-óxidos sobre el anillo piridina, y sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo. Reivindicación 7: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (2) donde: R¹ y R² son distintos o iguales y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en: alquilo C₁₋₆, opcionalmente sustituido con cicloalquilo C₃₋₇; haloalquilo C₁₋₆; cicloalquilo C₃₋₇; R⁴ es uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en H, CN, NO₂, CF₃ y átomos de halógeno; Z es un grupo [3]-CH₂-X-[4]; donde [3] y [4] indican los puntos de unión para el grupo Z, respectivamente, con el grupo carboxílico y el grupo W; X es un grupo [5]-O-(CO)-(CH₂)ₙ-[4]; donde [5] y [4] indican los puntos de unión para el grupo X, respectivamente, con los grupos metileno y W; n es 0; W es un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico; R³ son uno o más sustituyentes opcionales que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en: alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilo C₃₋₇; haloalquilo C₁₋₆; heterocicloalquilo C₃₋₇; heterocicloalquil C₃₋₇alquilo C₁₋₄; un grupo -OR¹¹ donde R¹¹ se selecciona entre el grupo que consiste en: H; haloalquilo C₁₋₆; un grupo -SO₂R¹², donde R¹² es alquilo C₁₋₆; un grupo -C(O)R¹² donde R¹² es como se define precedentemente; alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilo C₃₋₇ o con un grupo -NR¹³R¹⁴ como se define más adelante; y cicloalquilo C₃₋₇; un grupo -SR²⁵ donde R²⁵ se selecciona entre el grupo que consiste en: H; haloalquilo C₁₋₆; un grupo -C(O)R¹²; alquilo C₁₋