Patent AR-046926-A1 (AR)
Title: Combinaciones de inhibidor de erbb2 selectivo/anticuerpos anti-erbb en el tratamiento del cancer
IPC: A61K31/498
Filed: 2004-11-05
Abstract: Método para el tratamiento del cáncer con una combinacion de un ligando de erbB2 y un anticuerpo, en mamíferos. Más concretamente, un método para tratar el cáncer mediante la administracion de un ligando de erbB2 en combinacion con un anticuerpo de erbB. Un kit util en el tratamiento del crecimiento celular anomalo en mamíferos, en especial seres humanos. Reivindicacion 1: Un método para tratar un mamífero que tiene cáncer que comprende administrar a dicho mamífero que necesita dicho tratamiento, secuencialmente en cualquier orden, simultáneamente o ambos, i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de formula (1), o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco, en la que: m es un numero entero de 0 a 3; p es un numero entero de 0 a 4; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6; R3 es -(CR1R2)t (heterocíclico de 4 a 10 miembros) en el que t es un numero entero de 0 a 5, dicho grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o un grupo cicloalquilo C5-8, el resto -(CR1R2)t- del anterior grupo R3 incluye opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono en el que t es un numero entero entre 2 y 5, y los anteriores grupo R3, incluyendo cualquier anillo opcional condensado indicado anteriormente, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R8; R4 es -(CR16R17)m-CsC-(CR16R17)tR9, -(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)tR9, -(CR16R17)m-CsC-(CR16R17)kR13, -(CR16R17)m-C=C- (CR16R17)kR13, o -(CR16R17)tR9, en los que el punto de union a R9 se realiza a través de un átomo de carbono del grupo R9, cada k es un numero entero de 1 a 3, cada t es un numero entero de 0 a 5, y cada m es un numero entero de 0 a 3; cada R5 se selecciona independientemente de halogeno, hidroxi, -NR1R2, alquilo C1-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, trifluorometoxi, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6C(O)NR7R1, y -NR6(O)OR7; cada uno de R6, R6a y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, -(CR1R2)t(arilo C6-10), y -(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en el que t es un numero entero de 0 a 5, 1 o 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los anteriores grupos R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, nitro, -NR1R2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, y alcoxi C1-6; cada uno de R6 y R7, o R6a y R7, cuando están unidos a un átomo de nitrogeno (incluyendo el mismo átomo de nitrogeno o dos átomos de nitrogeno separados proximos entre sí a través de una interconexion mediante, por ejemplo, C(O) o -SO2-), pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que puede incluir de 1 a 3 heterorrestos adicionales, además del nitrogeno al cual están unidos dichos R6, R6a y R7, seleccionados de N, N(R1), O y S, con la condicion de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y S no están unidos directamente entre sí; cada R8 se selecciona independientemente de oxo (=O), halogeno, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi C1-6, alquilo C1-10, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R1, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)R6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7, -S(O)j(alquilo C1-6) en el que j es un numero entero de 0 a 2, -(CR1R2)t(arilo C6-10), -(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(arilo C6-10), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(arilo C6-10), - (CR1R2)tO(CR1R2)q(heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(arilo C6-10), y -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en los que j es 0, 1 o 2, q y t son cada uno independientemente un numero entero de 0 a 5, 1 o 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los anteriores grupos R8 están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclico de los anteriores grupos R8 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CR1R2)t(arilo C6-10), y -(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en los que t es un numero entero de 0 a 5; R9 es un anillo monocíclico no aromático, un anillo bicíclico condensado o enlazado, o un anillo espirocíclico, en el que dicho anillo contiene C3-12 en los que C0-3 están opcionalmente sustituidos con un heterorresto seleccionado independientemente de N, O, S(O)j en el que j es un numero entero de 0 a 2, y -NR1- con la condicion de que dos átomos de O, dos restos S(O)j, un átomo de O y un resto S(O)j, un átomo de N y un átomo de S, o un átomo de N y un átomo de O no están unidos directamente entre sí dentro de dicho anillo, y en el que los átomos de carbono de dicho anillo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R8; cada R11 se selecciona independientemente de los sustituyentes proporcionados en la definicion de R8, excepto que R11 no es oxo (=O); R12 es R6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR6R7, -OCO2R6, -S(O)jR6, - S(O)jR6R7, -NR6R7, - NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)NR6aR7, -NR6SO2NR6aR7, -NR6CO2R7, CN, -C(O)R6, o halogeno, en los que j es un numero entero de 0 a 2; R13 es -NR1R14 o -OR14; R14 es H, R15, -C(O)R15, -SO2R15, -C(O)NR15R7, -SO2NR16R7, o -CO2R15; R15 es R18, - (CR1R2)t(arilo C6-10), -(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en los que t es un numero entero de 0 a 5, 1 o 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos arilo y heterocíclico de los anteriores grupos R15 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes R8; cada uno de R16 y R17 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, y -CH2OH, o R16 y R17 se toman conjuntamente como - CH2CH2- o -CH2CH2CH2- ; R18 es alquilo C1-6, en el que cada carbono no unido a un átomo de N u O, o a S(O)j, en el que j es un numero entero de 0 a 2, está opcionalmente sustituido con R12; y en la que cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente que comprenden un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno) o CH (metino), que no esté unido a un grupo halogeno, SO o SO2, o a un átomo de N, O o S, está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y -NR1R2; y ii) una cantidad de un anticuerpo contra una proteína codificada por un gen de la familia erbB.