Patent AR-079529-A1 (AR)
Title: Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k
Inventor: YUE EDDY W
Filed: 2010-12-17
Abstract: Estos compuestos modulan la actividad de las fosfoinositida 3-quinasas (PI3Ks) y son de utilidad en el tratamiento de las enfermedades asociadas con la actividad de las PI3Ks, lo que, por ejemplo, incluye los trastornos inflamatorios, los trastornos inmunologicos, el cáncer y otras enfermedades. Reivindicacion 1: Se reivindica un compuesto de la formula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde el símbolo ôOö indica que el anillo es aromático; Z es O, S o NRA; Cy es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos RC independientemente seleccionados; cada RC es seleccionado de manera independiente a partir de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanilo, CN, Cy1, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; W es CR3 o N; V es CR4 o N; X es CR5; Y es CR6 o N; y U es CR7 o N; o W es CR3 o N; V es CR4 o N; X es O o S; Y está ausente; y U es CR7 o N; o W es CR3 o N; V es N; X es CR5; Y está ausente; y U es NRA1; o W es CR3 o N; V es O o S; X es CR5; Y está ausente; y U es CR7 o N; con la salvedad que cuando Y esté presente, al menos uno de V, Y y U no es N; R1 es seleccionado de manera independiente a partir de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de halo, OH, CN, NR1+R2+, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonoilo C1-6, alcoxi carbonoilo C1-6 y alquilcarbonoilamino C1-6; cada R1+ y R2+ es seleccionado de manera independiente a partir de H y alquilo C1-6; o cualquier R1+ y R2+, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran acoplados, forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de alquilo C1-6; R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de H, OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquinilo C1-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonoilo C1-6 y alcoxi carbonoilo C1-6; Ar es un heteroarilo, sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos RD independientemente seleccionados; cada RD es seleccionado de manera independiente a partir de H, -(alquil C1-4)r-Cy1, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1; RA es seleccionado a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, RA1 es seleccionado a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada Cy1 independientemente representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1; cada Ra, Rb, Rc y Rd es seleccionado de manera independiente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc y Rd, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran acoplados, forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o un grupo heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5; cada Re y Rf es seleccionado de manera independiente a partir de H, alquilo C1-6, CN, ORa5, SRb5, S(O)2Rb5, C(O)Rb5, S(O)2NRc5Rd5 y C(O)NRc5Rd5; cada Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 es seleccionado de manera independiente a partir de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc1 y Rd1, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran acoplados, forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o un grupo heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5; cada Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 es seleccionado de manera independiente a partir de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6, o cualquier Rc5 y Rd5, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran acoplados, forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o grupo heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6; y r es igual a 0 o 1; con la salvedad que el compuesto es distinto a: 2-((1-(9H-fluoren-9-il)naftalen-2-il)metiltio)piridina; y 7'-((1H-benzo[d]imidazol-6-ilamino)metil)-N-metil-6,8'-biquinazolin-2-amina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.