Patent AR-054628-A1 (AR)
Title: Derivados no anilinicos de 1,1- dioxidos de fenilisotiazol-3 (2h)- ona, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la modulacion del receptor del higado x.
Filed: 2006-07-05
Abstract: Derivados de 1,1-dioxidos de fenilisotiazol-3(2H)-ona, procesos para la preparacion de tales compuestos, a su utilidad para la modulacion de los receptores hormonales nucleares Receptor Hepático X (LXR) ? (NR1H3) y/o ? (NR1 H2) y en el tratamiento y/o prevencion de afecciones clínicas que incluyen enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis; enfermedades inflamatorias, enfermedad de Alzheimer, trastornos lipídicos (dislipidemias) asociados o no con resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y otras manifestaciones del síndrome metabolico, a métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula general (1) o su sal aceptable para uso farmacéutico, donde R1 representa; X que está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o NRaC(O)NRaRa; o R1 es cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, o NRaC(O)NRaRa, o R1 es fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: halogeno (CI, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo C1-4 opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, o NRaC(O)NRaRa; o R1 es cicloalquilY o heterociclilY, donde cicloalquilo o heterociclilo cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa; o R1 es fenilY o heteroarilY, donde fenilo o heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: halogeno (CI, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo C1-4 opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa; R2 representa fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: halogeno (CI, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo C1-4 opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa; R3 representa X que está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo C1-4 opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o NRaC(O)NRaRa; o R3 es MP o Het3P, donde M y Het3 cada uno está opcionalmente sustituido en el anillo no aromático con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, He2, Het2T, o alquilo C1-4 opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, y donde M o Het3 cada uno está opcionalmente sustituido en el anillo aromático con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: halogeno (CI, F, I, Br), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NRaC(O)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo C1-4 opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa; o R3 es AP o Het5P, donde A y Het5 cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustltuyentes seleccionados independientemente de: halogeno (CI, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NRbC(O)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo C1-4 opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, o NRaC(O)NRaRa; o R3 es E o Het4 cada uno está opcionalmente sustituido en el anillo no aromático con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo C1- 4 opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, y E o Het4 cada uno está opcionalmente sustituido en el anillo aromático con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: halogeno (CI, F, I, Br), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NRaC(O)Rb, Q, QZ, Het1, Het1Z, A, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa; y en las definiciones anteriores X representa un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o no saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, donde dicho grupo alquilo puede opcionalmente estar interrumpido por O, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), NRa, OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, SO2NRa o NRaSO2; Y se une al nitrogeno en la posicion 2 del isotiazol-3(2H)ona 1,1-dioxido y representa un grupo alquileno lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene 1 a 3 ,átomos de carbono, donde dicho grupo alquilo puede estar opcionalmente interrumpido o terminado por uno de los siguientes: O, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc, NRc y/o Y está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: OH, F, CN, NRaRa, alquilo C1-4, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb o SO2Rb; Z se une a E o Het4 y uno de los siguientes: Q, Het1, R o Het2, y representa un grupo alquileno lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, donde dicho grupo alquileno puede estar opcionalmente interrumpido o terminado por uno de los siguientes: O, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2 o es uno de los siguientes: O, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2 y/o Z está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes seleccionados independientemente de: OH, F, CN, NRcRc, C(O)Rc, ORb, SRc, SiRbRbRb, S(O)Rc, SO2Rc, fenilo, fenilalquilo C1-3, o alquilo C1-4 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: F, OH, NRaRa, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb , SO2Rb, ORb; M representa un anillo monocarbocíclico