Patent AR-105882-A1 (AR)
Title: Moduladores cot y métodos de uso de los mismos
Inventor: THORSTEN A KIRSCHBERG
IPC: C07D409/14
Filed: 2016-07-06
Abstract: La presente descripción se refiere en general a moduladores de Cot (cáncer de tiroides Osaka) y métodos de uso y la producción de los mismos. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), en donde R¹ es hidrógeno, -O-R⁷, -N(R⁸)(R⁹), -C(O)-R⁷, -S(O)₂-R⁷, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; en donde cada alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, heterociclilo, arilo, y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z¹; R² es hidrógeno, -C(O)-R⁷, -C(O)O-R⁷, -C(O)N(R⁷)₂, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; en donde cada alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z²; o R¹ y R² junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z²; R³ es heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z³; R⁴ es arilo, en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z⁴; R⁵ es hidrógeno, halo, -CN, -NO₂, -O-R⁷, -N(R⁸)(R⁹), -S(O)-R⁷, -S(O)₂R⁷, -S(O)₂N(R⁷)₂, -C(O)R⁷, -OC(O)-R⁷, -C(O)O-R⁷, -OC(O)O-R⁷, -OC(O)N(R¹⁰)(R¹¹), -C(O)N(R⁷)₂, -N(R⁷)C(O)(R⁷), alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquiltio C₁₋₉, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; en donde cada alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquiltio C₁₋₉, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z⁵; R⁶ es hidrógeno, -C(O)-R⁷, -C(O)O-R⁷, -C(O)N(R⁷)₂, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; en donde cada alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z⁶; cada R⁷ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; en donde cada alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z⁷; R⁸ y R⁹ en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)-R¹⁰, -C(O)O-R¹⁰, -C(O)N(R¹⁰)(R¹¹), alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; en donde cada alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z⁸; R¹⁰ y R¹¹ en cada aparición son independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z¹ᵇ; cada Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, Z⁶, Z⁷ y Z⁸ es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO₂, -N₃, -CN, tioxo, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, haloalquilo C₁₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R¹², -C(O)-R¹², -C(O)O-R¹², -C(O)-N(R¹³)(R¹⁴), -N(R¹³)(R¹⁴), -N(R¹³)₂(R¹⁴)⁺, -N(R¹²)C(O)-R¹², -N(R¹²)C(O)O-R¹², -N(R¹²)C(O)N(R¹³)(R¹⁴), -N(R¹²)S(O)₂(R¹²), -NR¹²S(O)₂N(R¹³)(R¹⁴), -NR¹²S(O)₂O(R¹²), -OC(O)R¹², -OC(O)-N(R¹³)(R¹⁴), -P(O)(OR¹²)₂, -OP(O)(OR¹²)₂, -CH₂P(O)(OR¹²)₂, -OCH₂P(O)(OR¹²)₂, -C(O)OCH₂P(O)(OR¹²)₂, -P(O)(R¹²)(OR¹²), -OP(O)(R¹²)(OR¹²), -CH₂P(O)(R¹²)(OR¹²), -OCH₂P(O)(R¹²)(OR¹²), -C(O)OCH₂P(O)(R¹²)(OR¹²), -P(O)(N(R¹²)₂)₂, -OP(O)(N(R¹²)₂)₂, -CH₂P(O)(N(R¹²)₂)₂, -OCH₂P(O)(N(R¹²)₂)₂, -C(O)OCH₂P(O)(N(R¹²)₂)₂, -P(O)(N(R¹²)₂)(OR¹²), -OP(O)(N(R¹²)₂)(OR¹²), -CH₂P(O)(N(R¹²)₂)(OR¹²), -OCH₂P(O)(N(R¹²)₂)(OR¹²), -C(O)OCH₂P(O)(N(R¹²)₂)(OR¹²), -P(O)(R¹²)(N(R¹²)₂), -OP(O)(R¹²)(N(R¹²)₂), -CH₂P(O)(R¹²)(N(R¹²)₂), -OCH₂P(O)(R¹²)(N(R¹²)₂), C(O)OCH₂P(O)(R¹²)(N(R¹²)₂), -Si(R¹²)₃, -S-R¹², -S(O)R¹², -S(O)(NH)R¹², -S(O)₂R¹² o -S(O)₂N(R¹³)(R¹⁴); en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z¹ᵃ; cada Z¹ᵃ es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO₂, -CN, -N₃, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, haloalquilo C₁₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R¹², -C(O)R¹², -C(O)O-R¹², -C(O)N(R¹³)(R¹⁴), -N(R¹³)(R¹⁴), -N(R¹³)₂(R¹⁴)⁺, -N(R¹²)-C(O)R¹², -N(R¹²)C(O)O(R¹²), -N(R¹²)C(O)N(R¹³)(R¹⁴), -N(R¹²)S(O)₂(R¹²), -N(R¹²)S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -N(R¹²)S(O)₂O(R¹²), -OC(O)R¹², -OC(O)OR¹², -OC(O)-N(R¹³)(R¹⁴), -Si(R¹²)₃, -S-R¹², -S(O)R¹², -S(O)(NH)R¹², -S(O)₂R¹² o -S(O)₂N(R¹³)(R¹⁴); en donde cualquier alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z¹ᵇ; cada R¹² es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z¹ᵇ; R¹³ y R¹⁴ en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z¹ᵇ, o R¹³ y R¹⁴ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z¹ᵇ; cada R¹⁵ es independientemente halo, -CN, -NO₂, -O-R⁷, -N(R⁸)(R⁹), -S(O)-R⁷, -S(O)₂R⁷, -S(O)₂N(R⁷)₂, -C(O)R⁷, -OC(O)-R⁷, -C(O)O-R⁷, -OC(O)O-R⁷, -OC(O)N(R¹⁰)(R¹¹), -C(O)N(R⁷)₂, -N(R⁷)C(O)(R⁷), alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquiltio C₁₋₉, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; y cada Z¹ᵇ es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO₃, -N₃, -CN, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, haloalquilo C₁₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C₁₋₉), -O(alquenilo C₂₋₆), -O(alquinilo C₂₋₆), -O(cicloalquilo C₃₋₁₅), -O(haloalquilo, C₁₋₈), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₉), -NH(alquenilo C₂₋₆), -NH(alquinilo C₂₋₆), -NH(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NH(haloalquilo C₁₋₈), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C₁₋₉)₂, -N(cicloalquilo C₃₋₁₅)₂, -N(alquenilo C₂₋₆)₂, -N(alquinilo C₂₋₆)₂, -N(cicloalquilo C₃₋₁₅)₂, -N(haloalquilo C₁₋₈)₂, -N(arilo)₂, -N(heteroarilo)₂, -N(heterociclilo)₂, -N(alquilo C₁₋₉)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -N(alquilo C₁₋₉)(alquenilo C₂₋₆), -N(alquilo C₁₋₉)(alquinilo C₂₋₆), -N(alquilo C₁₋₉)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -N(alquilo C₁₋₉)(haloalquilo C₁₋₈), -N(alquilo C₁₋₉)(arilo), -N(alquilo C₁₋₉)(heteroarilo), -N(alquilo C₁₋₉)(heterociclilo), -C(O)(alquilo C₁₋₉), -C(O)(alquenilo C₂₋₆), -C(O)(alquinilo C₂₋₆), -C(O)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -C(O)(haloalquilo C₁₋₈), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(alquilo C₁₋₉), -C(O)O(alquenilo C₂₋₆), -C(O)O(alquinilo C₂₋₆), -C(O)O(cicloalquilo C₃₋₁₅), -C(O)O(haloalquilo C₁₋₈), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH₂, -C(O)NH(alquilo C₁₋₉), -C(O)NH(alquenilo C₂₋₆), -C(O)NH(alquinilo C₂₋₆), -C(O)NH(cicloalquilo C₃₋₁₅), -C(O)NH(haloalquilo C₁₋₈), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo C₁₋₉)₂, -C(O)N(cicloalquilo C₃₋₁₅)₂, -C(O)N(alquenilo C₂₋₆), -C(O)N(alquinilo C₂₋₆)₂, -C(O)N(cicloalquilo C₃₋₁₅)₂, -C(O)N(haloalquilo C₁₋₈)₂, -C(O)N(arilo)₂, -C(O)N(heteroarilo)₂, -C(O)N(heterociclilo)₂, -NHC(O)(alquilo C₁₋₉), -NHC(O)(alquenilo C₂₋₆), -NHC(O)(alquinilo C₂₋₆), -NHC(O)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NHC(O)(haloalquilo C₁₋₈), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C₁₋₉), -NHC(O)O(alquenilo C₂₋₆), -NHC(O)O(alquinilo C₂₋₆), -NHC(O)O(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NHC(O)O(haloalquilo C₁₋₈), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C₁₋₉), -NHC(O)NH(alquenilo C₂₋₆), -NHC(O)NH(alquinilo C₂₋₆), -NHC(O)NH(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NHC(O)NH(haloalquilo C₁₋₈), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(alquilo C₁₋₉), -S(alquenilo C₂₋₆), -S(alquinilo C₂₋₆), -S(cicloalquilo C₃₋₁₅), -S(haloalquilo C₁₋₈), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(alquilo C₁₋₉), -N(alquilo C₁₋₉)(S(O)(alquilo C₁₋₉), -S(O)N(alquilo C₁₋₉)₂, -S(O)(alquilo C₁₋₉), -S(O)(NH)(alquilo C₁₋₉), -S(O)(alquenilo C₂₋₆), -S(O)(alquinilo C₂₋₆), -S(O)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -S(O)(haloalquilo C₁₋₈), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)₂(alquilo C₁₋₉), -S(O)₂(alquenilo C₂₋₆), -S(O)₂(alquinilo C₂₋₆), -S(O)₂(cicloalquilo C₃₋₁₅), -S(O)₂(haloalquilo C₁₋₈), -S(O)₂(arilo), -S(O)₂(heteroarilo), -S(O)₂(heterociclilo), -S(O)₂NH(alquilo C₁₋₉), o -S(O)₂N(alquilo C₁₋₉)₂; en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C₁₋₉, haloalquilo C₁₋₈, -OH, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₉), -NH(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NH(haloalquilo C₁₋₈), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C₁₋₉)₂, -N(cicloalquilo C₃₋₁₅)₂, -NHC(O)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NHC(O)(haloalquilo C₁₋₈), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C₁₋₉), -NHC(O)O(alquinilo C₂₋₆), -NHC(O)O(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NHC(O)O(haloalquilo C₁₋₈), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C₁₋₉), -S(O)(NH)(alquilo C₁₋₉), -S(O)₂(alquilo C₁₋₉), -S(O)₂(cicloalquilo C₃₋₁₅), -S(O)₂(haloalquilo C₁₋₈), -S(O)₂(arilo), -S(O)₂(heteroarilo), -S(O)₂(heterociclilo), -S(O)₂NH(alquilo C₁₋₉), -S(O)₂N(alquilo C₁₋₉)₂, -O(cicloalquilo C₃₋₁₅), -O(haloalquilo C₁₋₈), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o -O(alquilo C₁₋₉); m es 0, 1, ó 2; o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o análogo deuterado de los mismos farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 4: Un compuesto de fórmula (2) en donde R¹, R³, R⁴, R⁵ y R⁶ son como se definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Reivindicación 31: Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 30 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 33: Un método para tratar una enfermedad o afección mediada por el cáncer de tiroides Osaka (COT) en un paciente humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de la composición de la reivindicación 31 ó 32. Reivindicación 41: El uso de acuerdo con la reivindicación 39 en el que dicha enfermedad o afección es un tumor sólido seleccionado de cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de seno, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cánceres neuroendócrinos, cánceres del SNC, tumores cerebrales (por ejemplo, el glioma, oligodendroglioma anaplástico, glioblastoma multiforme de adulto y astrocitoma anaplásico de adulto), cáncer de huesos, y sarcoma de tejidos blandos.