Patent AR-048401-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la serina-proteasa ns3 del vhc
Inventor: SAMUELSSON BERTIL
IPC: C07D/
Filed: 2005-01-28
Abstract: Compuestos peptidomiméticos que inhiben la NS3 proteasa del virus de la hepatitis C (VHC). Los compuestos comprenden una unidad carbocíclica P2 en conjuncion con una nueva union a las porciones del inhibidor más distales al sitio de clivaje nominal del sustrato nativo, y esta union revierte la orientacion de los enlaces peptídicos en el lado distal con respecto a los proximales al sitio de clivaje. Composiciones farmacéuticas y uso del compuesto para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de infecciones por flavivirus. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), donde: A es C(=O)OR1, C(=O)NHSO2R2, C(=O)NHR3, o CR4R4', donde: R1 es hidrogeno, C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo; R2 es C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo; R3 es C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo, -OC1-6 alquilo, -OC0-3 alquilcarbociclilo, -OC0-3 alquilheterociclilo; R4 es halo, amino, o OH; o R4 y R4' juntos con =O; R4' es C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo; en donde R2, R3, y R4' están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que comprende, halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-C(=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb y Y- NRaC(=O)ORb, Y es en forma independiente un enlace o C1-3 alquileno; Ra es en forma independiente H o C1-3 alquilo; Rb es en forma independiente H, C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo o C0-3 alquilheterociclilo; p es en forma independiente 1 o 2; M es CR7R7' o NRu; Ru es H o C1-3 alquilo; R7 es C1-6 alquilo, C0-3alquilC3-7cicloalquilo, o C2-6 alquenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de halo, o un grupo amino, -SH o C0-3 alquilcicloalquilo; o R7 es J; R7' es H o tomado junto con R7 forma un anillo C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido con R7'a donde: R7'a es C1-6 alquilo, C3-5 cicloalquilo, C2-6 alquenilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halo; o R7'a es J; q' es 0 o 1 y k es entre 0 y 3; Rz es H, o junto con el carbono con asterisco forma un enlace olefínico; Rq es H o C1-6 alquilo; W es -CH2-, -O-, -OC(=O)H-, -OC(=O)-, -S-, -NH-, -NRa, -NHSO2-, -NHC(=O)NH- o -NHC(=O)-, -NHC(=S)NH- o un enlace; R8 es un sistema de anillos que contiene 1 o 2 anillos saturados, parcialmente saturados o insaturados cada uno de los cuales tiene entre 4 y 7 átomos de anillo y cada uno de los cuales tiene entre 0 y 4 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, donde el sistema de anillos está separado opcionalmente de W por un grupo C1-3 alquilo; o R8 es C1-6 alquilo; cualquiera de dichos grupos R8 puede estar mono, di o trisustituido opcionalmente con R9, donde: R9 se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-C(=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb y Y- NRaC(=O)ORb; en donde dicha porcion carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituida con R10; en donde: R10 es C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C1-6 alcoxi, amino, sulfonilo, (C1-3 alquil)sulfonilo, NO2, OH, SH, halo, haloalquilo, carboxilo, amido; Rx es H o C1-5 alquilo; o Rx es J; T es -CHR11- o -NRd-, donde Rd es H, C1-3 alquilo o Rd es J; R11 es H o R11 es C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que comprende halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-C(=O)NRaRb, Y- NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, y Y-NRaC(=O)ORb; o R11 es J; J, de estar presente, es una cadena alquileno simple saturada o parcialmente insaturada de entre 3 y 10 miembros que se extiende desde el R7/R7' cicloalquilo, o desde el átomo de carbono al cual R7 está unido de Rd, Rj, Rx, Ry o R11 para formar un macrociclo, donde la cadena está opcionalmente interrumpida por entre uno y tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre: -O-, -S- o -NR12-, y en donde entre 0 y 3 átomos de carbono en la cadena están opcionalmente sustituidos con R14; donde: R12 es H, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, o COR13; R13 es C1-6 cicloalquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo; R14 se selecciona en forma independiente entre H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, hidroxi, halo, amino, oxo, tio, o C1-6 tioalquilo; m es 0 o 1; n es 0 o 1; U es O o está ausente; R15 es H, C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que comprende halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, C1-6 alquilo, C0-3 alquilheterociclilo, C0-3 alquilcarbociclilo, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-C(=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, y Y-NRaC(=O)ORb; G es -O-, -NRy-, -NRjNRj-; Ry es H, C1-3 alquilo; o Ry es J; un Rj es H y el otro Rj es H o J; R16 es H; o R16 es C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y- C(=O)Rb, Y-C(=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, y Y-NRaC(=O)ORb; o su sal o prodroga aceptable para uso farmacéutico.