Patent AR-096370-A1 (AR)
Title: Derivados de polimixina para el tratamiento de infecciones bacterianas
Inventor: PAMELA BROWN
IPC: A61K38/12
Filed: 2014-05-21
Abstract: Derivados de polimixina para su uso en un tratamiento combinado con un segundo principio activo, tal como rifampicina, por ejemplo para el tratamiento de una infección microbiana. Reivindicación 1: Un compuesto de polimixina para su uso en un método de tratamiento o profilaxis, en combinación con un principio activo, donde el principio activo es seleccionado del grupo que consiste en: rifampicina, rifabutina, rifalacilo, rifapentina y rifaximina; oxacilina, meticilina, ampicilina, cloxacilina, carbenicilina, piperacilina,tricarcilina, flucloxacilina y nafcilina; azitromicina, claritromicina, eritromicina, telitromicina, cetromicina y solitromicina; aztreonam y BAL30072; meropenem, doripenem, imipenem, ertapenem, biapenem, tomopenem y panipenem; tigeciclina, omadaciclina, eravaciclina, doxiciclina y minociclina; ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina y delafloxacina; acido fusidico; novobiocina; teichoplanina, telavancina, dalbavancina y oritavancina, y sales y solvatos del mismo aceptables para uso farmacéutico; y el compuesto de polimixina es un compuesto de la fórmula (1) y sales y solvatos del mismo aceptables para uso farmacéutico, donde: X es -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -CH₂- o -SO₂-; y R¹ junto con el grupo carbonilo y nitrógeno a del carbono al que está unido, es un resto fenilalanina, leucina o valina; R² junto con el grupo carbonilo y nitrógeno a del carbono al que está unido, es un resto leucina, treonina, iso-leucina, fenilalanina, valina o nor-valina; R³ junto con el grupo carbonilo y nitrógeno a del carbono al que está unido, es un resto treonina o leucina; R⁴ es alquilo C₁₋₆ sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo amino; A es un enlace covalente o un aminoácido, tal como un a-aminoácido; R⁵ es G-L²-L¹-, G es seleccionado de: alquilo C₂₋₁₂, arilo C₅₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₀, L¹ es un enlace covalente, alquileno C₁₋₁₂ o heteroalquileno C₂₋₁₂, L² es un enlace covalente o heterociclileno C₄₋₁₀, con la salvedad que L¹ no sea alquileno C₁₋₁₂ cuando G es alquilo C₂₋₁₂, y G-L²-L¹ está sustituido con: (i) uno, dos o tres grupos hidroxilo o (ii) uno, dos o tres grupos -NR⁶R⁷ o (iii) uno o dos grupos -NR⁶R⁷ y uno, dos o tres grupos hidroxilo, con la salvedad que (i), (ii) y (iii) son sustituyentes opcionales cuando L¹ es un heteroalquileno C₂₋₁₂ que contiene nitrógeno y/o L² es un heterociclileno C₄₋₁₀ que contiene nitrógeno, o R⁵ es D-L¹, donde D es heterociclilo C₄₋₁₀ y L¹ es como se definió antes y D-L¹- está sustituido con: (i) uno, dos o tres grupos hidroxilo o (ii) uno, dos o tres grupos -NR⁶R⁷ o (iii) uno o dos grupos -NR⁶R⁷ y uno, dos o tres grupos hidroxilo, con la salvedad que (i), (ii) y (iii) son sustituyentes opcionales cuando L¹ es un heteroalquileno C₂₋₁₂ que contiene nitrógeno y/o D es un heterociclilo C₄₋₁₀ que contiene nitrógeno, cada R⁶ es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₄; cada R⁷ es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₄; o NR⁶R⁷ es un grupo guanidina; o cuando G es cicloalquilo C₃₋₁₀ o arilo C₅₋₁₂, R⁶ y R⁷ junto con el átomo de nitrógeno de un heterociclo C₄₋₁₀; y donde un grupo arilo está presente en R⁵ está sustituido opcionalmente de modo independiente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C₁₋₁₀, tal como -alquilo C₁₋₄, halo, -CN, -NO₂, -CF₃, -NR¹⁰C(O)R¹⁰, -OCF₃, -CON(R¹⁰)₂, -COOR⁹, -OCOR¹⁰, -NR¹⁰COOR¹⁰, -OCON(R¹⁰)₂, -NR¹⁰CON(R¹⁰)₂, -OR⁹, -SR⁹, -NR¹⁰SO₂R¹⁰, -SO₂N(R¹⁰)₂ y -SO₂R¹⁰ donde cada R⁹ es de modo independiente alquilo C₁₋₁₀, tal como -alquilo C₁₋₄ y cada R¹⁰ es de modo independiente H o alquilo C₁₋₁₀, tal como -alquilo C₁₋₄; y opcionalmente donde un grupo alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está presente en R⁵ que está sustituido opcionalmente de modo independiente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C₁₋₁₀,tal como -alquilo C₁₋₄, halo, -CN, -NO₂, -CF₃, -C(O)R¹⁰, -NR¹⁰C(O)R¹⁰, -OCF₃, -CON(R¹⁰)₂, -COOR⁹, -OCO0R¹⁰, -NR¹⁰COOR¹⁰, -OCON(R¹⁰)₂, -NR¹⁰CON(R¹⁰)₂, -OR⁹, -SR⁹, -NR¹⁰SO₂R¹⁰, -SO₂N(R¹⁰)₂ y -SO₂R¹⁰, donde cada R⁹ es de modo independiente alquilo C₁₋₁₀, tal como -alquilo C₁₋₄ y cada R¹⁰ es de modo independiente -H o alquilo C₁₋₁₀, tal como -alquilo C₁₋₄, excepto que alquilo no está sustituido con alquilo; R⁸ es metilo o hidrógeno; con la salvedad que X y R⁵ juntos no son un L-a-aminoácido, tal como Lys, Arg, Dap, Ser, Phe, Trp, Leu, Ala, ácido a,g-diaminobutírico (Dab) o ácido a,b-diaminopropiónico (Dap) opcionalmente junto con Dgp y Abu.