Patent AR-053352-A1 (AR)
Title: Heterociclos sustituidos y sus usos como inhibidores de quinasas
Inventor: TOADER D
Filed: 2006-04-06
Abstract: Composiciones farmacéuticas y sus métodos de uso. Estos compuestos novedosos poseen actividad inhibidora de CHK1 quinasa, actividad inhibidora de PDK1 quinasa y actividad inhibidora de Pak quinasa y por lo tanto sn utiles en el tratamiento y/o profilaxis de cáncer. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque es de formula (1) donde A y D se seleccionan en forma independiente entre sí entre N, CH, S, O y NR4; L se selecciona entre R5, O y S; X e Y se seleccionan en forma independiente entre sí entre N y CH; R1 se selecciona entre ciano, halo, C1-6 alquilo, -NR11R12, C1-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, OR6; -COcarbociclilo, -COheterociclilo, -CO(C1-6 alquilo), -CONR28R29, -S(O)x(C1-6 alquilo), -S(O)xcarbociclilo, -S(O)xheterociclilo, S(O)yNR28R29, y -(C1-6 alquil)S(O)yNR28R29 donde x es en forma independiente entre 0 y 2 e y es en forma independiente 1 o 2; y donde R1 puede estar opcionalmente sustituido sobre uno o más átomos de C con uno o más R9; y donde si el heterociclilo contiene una porcion -NH-, el N de dicha porcion puede estar opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado entre R10; R2 se selecciona entre (C1-3 alquil)NR7R8, un anillo heterociclilo de entre 4 y 7 miembros con al menos un átomo de N, -COcarbociclilo, -COheterociclilo, -CO(C1-6 alquil), -CONR28R29, -CO2(C1-6 alquilo), -CO2carbociclilo, -CO2heterociclilo, CO2NR28R29, -S(OP)x(C1-6 alquilo), - S(O)xcicloalquilo, -S(O)xcicloalquenilo, -S(O)xheterociclilo, S(O)yNR28R29, y -(C1-6 alquil)S(O)yNR28R29 donde x es en forma independiente entre 0 y 2 e y es en forma independiente 1 o 2 y donde R2 puede estar opcionalmente sustituido sobre uno o más átomos de C con uno o más R13; y además donde si el heterociclilo contiene una porcion -NH-, el N de dicha porcion puede estar opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado entre R14; R3 se selecciona entre H, bencilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, OR6, CHO, -COcarbociclilo, -CO(C1-6 alquilo), -CONR28R29, -S(O)x(C1-6 alquilo), -S(O)xcarbociclilo, -S(O)xheterociclilo, S(O)yNR28R29, y -(C1-6 alquil)S(O)yNR28R29 donde x es en forma independiente entre 0 y 2, y es en forma independiente 1 o 2 y donde R3 puede estar opcionalmente sustituido sobre uno o más átomos de C con uno o más R15; y donde si el heterociclilo contiene una porcion -NH-, el N puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R16; R4 se selecciona entre H, C1-3 alquilo, ciclopropilo y CF3; R5 se selecciona entre H, C1-6 alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo y OR6; donde R5 puede estar opcionalmente sustituido sobre C con uno o más R17; y donde si dicho heterociclilo contiene una porcion -NH-, el N de dicha pocion puede estar opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado entre R18; R6 se selecciona entre H, C1-6 alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo; donde R6 puede estar opcionalmente sustituido sobre C con uno o más R19; y donde si dicho heterociclilo contiene una porcion -NH-, el N de dicha porcion puede estar opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado entre R24; R7 y R8 se seleccionan en forma independiente entre H, C1-6 alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo; donde R7 y R8 pueden estar opcionalmente sustituidos en forma independiente entre sí sobre C con uno o más R20; y donde si dicho heterociclilo contiene una porcion -NH-, el N de dicha porcion puede estar opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado entre R21; R11 y R12 se seleccionan en forma independiente entre H, C1-6 alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, donde R11 y R12 pueden estar opcionalmente sustituidos en forma independiente entre sí sobre C con uno o más R32; y donde si dicho heterociclilo contiene una porcion -NH-, el N de dicha porcion puede estar opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado entre R33; R9, R13, R15, R17, R19, R20, R32 y R34 se seleccionan en forma independiente entre sí entre halo, nitro, -NR28R29, ciano, isociano, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo heterociclilo, hidroxi, ceto(=O), -O(C1-6 alquilo), -Ocarbociclilo, -Oheterociclilo, -Oarilo, -OC(O)C1-6 alquilo, -NHCHO, -N(C1-6 alquil)CHO, -NHCONR28R29, -N(C1-6 alquil)CONR28R29, -NHCO(C1-6 alquilo), -NHCOcarbociclilo; NHCO(heterociclilo), - NHCO2(C1-6 alquilo); -NHCO2H, -N(C1-6 alquil)CO(C1-6 alquilo), -NHSO2(C1-6 alquilo), carboxi, -amino, -CHO, -CONR28R29, -CO(C1-6 alquilo), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -COcicloalquenilo, -COarilo, -CO2H, -CO2(C1-6 alquilo), -CO2carbociclilo, - CO2heterociclilo, -OC(O)(NR28R29), mercapto, -S(O)x(C1-6 alquilo), -S(O)xcarbociclilo, -S(O)xheterociclilo, y -S(O)xNR28R29; donde x es en forma independiente entre 0 y 2, donde R9, R13, R15, R17, R19, R20, R32 y R34 pueden estar opcionalmente sustituidos en forma independiente entre sí sobre C con uno o más R22 y donde si el heterociclilo contiene una porcion -NH-, el N de dicha porcion puede estar opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado entre R23; R10, R14, R16, R18, R21, R24, R33, y R35 se seleccionan en forma independiente entre sí entre ciano, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo heterociclilo, hidroxi, -O(C1-6 alquilo), -Ocarbociclilo, amidino, -CHO, -CONR28R29, -CO(C1- 6 alquilo), -COheterociclilo, -COcarbociclilo, -Oarilo, --CO2(C1-6 alquilo), -CO2carbociclilo, -CO2heterociclilo, -S(O)x(C1-6 alquilo), -S(O)xcarbociclilo, -S(O)xheterociclilo, y -S(O)yNR28R29, donde x es en forma independiente entre 0 y 2, e y es en forma independiente 1 o 2; donde R10, R14, R16, R18, R21, R24, R33 y R35 pueden estar opcionalmente sustituidos en forma independiente entre sí sobre C con uno o mas R25 y donde si dicho heterociclilo contiene una porcion -NH-, el N de dicha porcion puede estar opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado entre R26; R22 y R25 se seleccionan en forma independiente entre sí entre halo, nitro, -NR28R29, ciano, isociano, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, hidroxi, ceto(=O), -O(C1-6alquilo), -Ocarbociclilo, -Oheterociclilo, -Oarilo, -OC(O)C1-6 alquilo, -NHCHO, -N(C1-6 alquil)CHO, -NHCONR28R29, -N(C1-6 alquil)CONR28R29, -NHCO(C1-6 alquilo), - NHCOcarbociclilo; NHCO(heterociclilo), -NHCO2(C1-6 alquilo); -NHCO2H, -N(C1-6 alquil)CO(C1-6 alquilo), -NHSO2(C1-6 alquilo), carboxi, -amino, -CHO, -CONR28R29, -CO(C1-6 alquilo), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -COcicloalquenilo,-CO2H, -CO2(C1-6 alquilo), -CO2carbociclilo, -OC(O)(NR28R29), mercapto, -S(O)x(C1-6 alquilo), -S(O)xcarbociclilo, -S(O)xheterociclilo, y -S(O)xNR28R29; donde x es en forma independiente entre 0 y 2, donde R22 y R25 pueden estar opcionalmente sustituidos sobre C con uno o más R36 y donde si dicho heterociclilo contiene una porcion -NH-, el N de dicha porcion puede estar opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado entre R27; R23 y R26 se seleccionan en forma independiente entre sí entre ciano, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo heterociclilo, hidroxi, -O(C1-6 alquilo), -Ocarbociclilo, amidino, -CHO, -CONR28R29, -CO(C1-6 alquilo), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -COcicloalquenilo, -CO2(C1-6 alquilo), -CO2carbociclilo, -S(O)x(C1-6 alquilo), -S(O)xcarbociclilo, -S(O)xheterociclilo, y -S(O)yNR28R29, donde x es en forma independiente entre 0 y 2, e y es en forma independiente 1 o 2; donde R23 y R26 pueden estar opcionalmente sustituidos en forma independiente entre sí sobre C con uno o mas R30 y donde si dicho heterociclilo contiene una porcion -NH-, el N de dicha porcion puede estar opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado entre R31; R28 y R29 se seleccionan en forma independiente entre sí entre H, amino, ciano, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo heterociclilo, hidroxi, -O(C1-6 alquilo), -Oarilo, -OCOalquilo, amidino, -CHO, -CO(C1-6 alquilo), -COheterociclilo, - COcicloalquilo, -COcicloalquenilo, -SO(C1-6 alquilo), -SO2(C1-6 alquilo), donde R28 y R29 pueden estar opcionalmente sustituidos en forma independiente entre sí sobre C con uno o más R34; y donde si dicho heterociclilo contiene un -NH- el N de dicha porcion puede estar opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado entre R35; R30 y R36 se seleccionan en forma independiente entre sí entre halo, nitro, -NR28R29, ciano, isociano, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo heterociclilo, hidroxi, ceto(=O), -O(C1-6 alquilo), -Ocarbociclilo, -OC(O)C1-6 alquilo, -NHCHO, -N(C1-6 alquil)CHO, -NHCONR28R29, -N(C1-6 alquil)CONR28R29, -NHCO(C1-6 alquilo), -NHCOcarbociclilo; NHCO(heterociclilo), - NHCO2(C1-6 alquilo); -NHCO2H, -N(C1-6 alquil)CO(C1-6 alquilo), -NHSO2(C1-6 alquilo), carboxi, -amidino, -CHO, -CONR28R29, -CO(C1-6 alquilo), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -COcicloalquenilo, -CO2H, -CO2(C1-6 alquilo), -CO2carbociclilo, - OC(O)(NR28R29), mercapto, -S(O)x(C1-6 alquilo), -S(O)xcarbociclilo, -S(O)xheterociclilo, y -S(O)xNR28R29; donde x es en forma independiente entre 0 y 2; R27 y R31 se seleccionan en forma independiente entre sí entre ciano, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, hidroxi, -O(C1-6 alquilo), -Ocarbociclilo, -(C1-6 alquil)-O-(C1-6 alquilo), amidino, -CHO, -CONR28R29, -CO(C1-6 alquilo), -COheterociclilo, -COcicloalquilo, - COcicloalquenilo, -CO2(C1-6 alquilo), -CO2carbociclilo, -S(O)x(C1-6 alquilo), -S(O)xcarbociclilo, -S(O)xheterociclilo, y -S(O)yNR28R29, donde x es en forma independiente entre 0 y 2, e y es en forma independiente 1 o 2; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.