Patent AR-057836-A1 (AR)
Title: Piperizinas como agentes contra la malaria
Filed: 2006-10-20
Abstract: La presente se refiere a derivados de piperazina y su uso como ingredientes activos en la preparacion de composiciones farmacéuticas. La presente también comprende aspectos relacionados incluyendo composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos compuestos. Estos compuestos son utiles como medicamentos para el tratamiento o prevencion de infecciones provocadas por protozoarios, especialmente malaria. Reivindicacion 1: Un compuesto seleccionado del grupo formado por compuestos de piperazina de la formula (1) donde X representa -(CH2)0-2- o -C(=O)-; n representa el numero entero 0, 1 o 2; R1 representa H, alquilo, cicloalquilo, etoxi-carbonilo, hidroxi-etilo, benzo[1,3]dioxolilo, arilo que puede estar mono-, di- , tri-, o tetra-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halogeno, alquilo, alcoxi, - CF3, -OCF3, hidroxi, ciano, alcoxi-carbonilo, alquil-carbonilo, y carboxilo; piridilo que puede estar mono-, di-, o tri- sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halogeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, hidroxi, alcoxi-carbonilo, y carboxilo; furanilo que puede estar mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre metilo, hidroxi-metilo, y bromo; tienilo que puede estar mono-sustituido con metilo o cloro; pirimidinilo que puede estar mono-sustituido con alquilo, halogeno, ciclopropilo, CH3-S-, o metilsulfonilo o que puede estar mono- o di-sustituido con metoxi, piridazinilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo; benzhidrilo, donde ambos anillos fenilo pueden estar mono- o di-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halogeno, alquilo, alcoxi, - CF3, -OCF3, hidroxi, ciano, alcoxi-carbonilo, y alquil-carbonilo; imidazolilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo, tiazolilo, u oxazolilo; R2 representa H, alquilo, indolilo, carboxilo, alcoxi-carbonilo, amino- carbonilo, imidazolilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo, cicloalquilo, arilo que puede estar mono-, di-, tri-, o tetra-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre fenilo, halogeno, alquilo, alcoxi, -CF3, - OCF3, hidroxi, ciano, alcoxi-carbonilo, alquil-carbonilo, y carboxilo; piridilo que puede estar mono-, di- o tri- sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre fenilo, halogeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, hidroxi, alcoxi- carbonilo, y carboxilo; benzotienilo, tiazolilo, o tienilo; R3 representa H, alquilo, cicloalquilo, formilo, acetilo, etoxi-carbonilo, hidroxi-etilo; benzo[1,3]dioxolilo, indolilo, piridilo que puede estar mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halogeno, alquilo, alcoxi, alcoxi-alcoxi, -CF3, -OCF3, hidroxi, alcoxi-carbonilo, carboxilo, hidroxi-alquilo C1-5, 2,3-dihidroxipropilo, di-(hidroxi-alquil C1-5)-alquilo C1-5, -CH2-(CH2)k- NR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1-5-éster de ácido azetidin-3- carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(-ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil C1-5-éster de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3- carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil C1-5-éster de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1-5-éster de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2- carboxílico)-1-il- metilo, (alquil C1-5-éster de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil C1-5-éster de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1- il]-etilo, 2- [(alquil C1-5-éster de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3- carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil C1-5-éster de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]- propilo, 3- [(alquil C1-5-éster de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)p-CONR31R32, -CO-NHR31, 1-(3-carboxi-azetidinil)-2-acetilo, 1-(2- carboxi-pirrolidinil)-2-acetilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-2-acetilo, 1-(3-carboxi- azetidinil)-3- propionilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, -(CH2)pCH(OH)-CH2-NR31R32, hidroxi-alcoxi C2-5, di-(hidroxi-alquil C1-5)-alcoxi C1-5, 2,3- dihidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2)m- NR31R32, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquil C1-5)-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquil C1-5-piperazin-1-il]- propoxi, 3- [4-(2- hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2[(alquil C1-5-éster de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C1-5-éster de ácido azetidin- 3- carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C1-5-éster de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(alquil C1-5-éster de ácido pirrolidin-2- carboxílico)- 1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C1-5-éster de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3- carboxílico)-1-il]- propoxi, 3-[(alquil C1-5-éster de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(alquil C1-5-éster de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)- 1-il]-propoxi, 3- [(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2- hidroximetil-propoxi, -O-CH2-CONR31R32, 1-(3-carboxi-azetidinil)-1-oxo-2-etoxi, 1-(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-1-oxo-2-etoxi, 1-(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1- il-1-oxo-2-etoxi, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquil C1-5-carbamoil)propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH2- CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(alquil C1-5-éster de ácido azetidin-3-carboxílico)-1- il]-2- hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C1-5-éster de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]- propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquil C1-5- éster de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3- piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3- [4- (alquil C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3- morfolin-4-il-propoxi, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)pCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -OCH2- CH(OH)-CH2- NHSO2R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)pCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34, - SO2NHR31, morfolino, piperidino, oxo-piperidinilo, oxo-pirrolidinilo, piridilo, y fenilo donde el anillo fenilo puede estar además mono-, di-, tri-, o tetra-sustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halogeno, alquilo, alcoxi, ciano, -CF3, -OCF3, hidroxi, alcoxi- carbonilo, y carboxilo; furanilo que puede estar mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre metilo, hidroxi-metilo, bromo, y fenilo donde el anillo fenilo puede estar además mono-, di-, o tri-sustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halogeno, alquilo, alcoxi, ciano, - CF3, -OCF3, hidroxi, alcoxi-carbonilo, alquil-carbonilo, carboxilo, y metilen-dioxi; tienilo que puede estar mono-sustituido con metilo, Cl, o fenilo donde el anillo fenilo pude estar además mono-, di-, o tri-sustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halogeno, alquilo, alcoxi, ciano, -CF3, -OCF3, hidroxi, alcoxi-carbonilo, alquil-carbonilo, carboxilo, y metilen-dioxi; pirimidinilo que puede estar mono-sustituido con alquilo, halogeno, ciclopropilo, CH3-S-, metilsulfonilo, o fenilo donde el anillo fenilo puede estar además, mono-, di-, o tri-sustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halogeno, alquilo, alcoxi, ciano, -CF3 y -OCF3; pirimidinilo mono- o di-sustituido con metoxi; piridazinilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, o benzhidrilo, donde ambos anillos fenilo pueden estar mono- o di-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halogeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, hidroxi, ciano, alcoxi-carbonilo, y alquil-carbonilo; o R3 representa arilo que puede estar mono-, di-, tri-, o tetra-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo formado por: hidroxi- alquilo C1-5; 2,3- dihidroxipropilo; di-(hidroxi-alquil C1-5)-alquilo C1-5; -CH2-(CH2)k-NR31R32; (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1-5-éster de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(-ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil C1- 5-éster de ácido azetidin-3- carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil C1-5-éster de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1-5-éster de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, (alquil C1-5-éster de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil C1-5-éster de ácido pirrolidin-3- carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(alquil C1-5-éster de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil C1-5-éster de ácido pirrolidin-3- carboxílico)-1il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2- carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(alquil C1-5-és