Patent AR-111485-A1 (AR)
Title: Inhibidores pd-1 / pd-l1
Inventor: ZIEBENHAUS CHRISTOPHER ALLEN
IPC: C07D487/10
Filed: 2018-04-20
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), en donde: cada uno de X⁴ y X⁵ son independientemente N, CH o CZ³; cada Z¹ es independientemente halo, -ORᵃ, -NO₂, -CN, -NRᵃRᵇ, -N₃, -SO₂Rᵃ, -alquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -O-haloalquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, o -alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₈; y en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre oxo, -NO₂, -N₃, -ORᵃ, halo y ciano; cada w es independientemente 0, 1 ó 2; cada Z³ es independientemente halo, -ORᵃ, -N₃, -NO₂, -CN, -NR¹R², -SO₂Rᵃ, -SO₂NRᵃRᵇ, -NRᵃSO₂Rᵃ, -NRᵃC(O)Rᵃ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)ORᵃ, -NRᵃC(O)NR¹R², -OC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃSO₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃSO₂NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo y RN; y en donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de oxo, -NO₂, -N₃, -ORᵃ, halo, ciano, -NRᵃRᵇ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -O-cianoalquilo C₁₋₆, -C(O)NRᵃRᵇ, NRᵃC(O)Rᵃ, -NRᵃC(O)ORᵃ, -SO₂Rᵃ, -NRᵃSO₂Rᵇ, -SO₂NRᵃRᵇ, -NRᵃSO₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃSO₂NRᵃRᵇ y -cicloalquilo C₃₋₈; y adicionalmente en donde el grupo heteroarilo o heterocíclico se puede oxidar en un átomo de nitrógeno para formar un N-óxido o se puede oxidar en un átomo de azufre para formar un sulfóxido o sulfona; RN es independientemente -alquilo C₁₋₆NR¹R², -O-alquilo C₁₋₆NR¹R², -alquilo C₁₋₆Oalquilo C₁₋₆NR¹R², -NRᵃ-alquilo C₁₋₆NR¹R², -alquilo C₁₋₆C₍O₎NR¹R², -O-alquilo C₁₋₆C₍O₎NR¹R², -O-alquilo C₁₋₆C₍O₎OR¹, -S-alquilo C₁₋₆NR¹R², -alquilo C₁₋₆ORᵃ, o un resto de fórmula (2); en donde: L¹ es independientemente un enlace, O, NRᵃ, S, SO o SO₂; V se selecciona independientemente de un enlace, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆; en donde cada alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con ORᵃ, halo, ciano, -NRᵃRᵇ o -cicloalquilo C₃₋₈; L² es independientemente un enlace, O, NRᵃ, S, SO o SO₂; el anillo A es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de oxo, -NO₂, -N₃, -ORᵃ, halo, ciano, -alquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -O-haloalquilo C₁₋₆, NRᵃRᵇ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -O-alquilo C₁₋₆CN, -C(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵃ, -NRᵃC(O)ORᵃ, -NRᵃC(O)ORᵃ, -C(O)N(Rᵃ)ORᵇ, -SO₂Rᵃ, -SO₂NRᵃRᵇ, -NRᵃSO₂Rᵇ, -NRᵃSO₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃSO₂NRᵃRᵇ, cicloalquilo C₃₋₈, y alquilo C₁₋₆cicloalquilo C₃₋₈; y en donde el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con -ORᵃ, halo, ciano, -NRᵃRᵇ o -cicloalquilo C₃₋₈; cada t es independientemente 0, 1 ó 2; RE y RW son independientemente -NR¹R², alquilo C₁₋₆NR¹R², -O-alquilo C₁₋₆NR¹R², -alquilo C₁₋₆Oalquilo C₁₋₆NR¹R², -NRᵃ-alquilo C₁₋₆NR¹R², -alquilo C₁₋₆N⁺R¹R²R³, -S-alquilo C₁₋₆NR¹R², -C(O)NR¹R², -SO₂Rᵃ, -(CH₂)ᵘSO₂NR¹R², -(CH₂)ᵘNRᵃ-SO₂NRᵃRᵇ, -SO₂NRᵃ-alquilo C₁₋₆NR¹R², -NRᵃSO₂-alquilo C₁₋₆NR¹R², -(CH₂)ᵘC(O)NRᵃSO₂NRᵃRᵇ, -(CH₂)ᵘN⁺R¹R²O⁻, -(CH₂)ᵘP⁺RᵇRᶜRᵈ, -(CH₂)ᵘP⁺RᶜRᵈO⁻, (CH₂)ᵘP⁺O[NRᵃRᵇ][NRᶜRᵈ], -(CH₂)ᵘNRᶜP(O)(ORᶜ)₂, -(CH₂)ᵘCH₂OP(O)(ORᶜ)(ORᵈ), -(CH₂)ᵘOP(O)(ORᶜ)(ORᵈ), -(CH₂)ᵘOP(O)(NRᵃRᵇ)(ORᵃ), o un resto de fórmula (3); en donde: V² es independientemente un enlace, O, NRᵃ, S, SO, SO₂, C(O)NRᵃ, NRᵃC(O), SO₂NR¹, o NRᵃSO₂; L³ es independientemente un enlace, O, NRᵃ, S, SO, SO₂, C(O)NRᵃ, NRᵃC(O), SO₂NR¹, o NRᵃSO₂; el anillo B es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; T es independientemente H, ORᵃ, (CH₂)qNR¹R², (CH₂)qNRᵃC(O)Rᶜ, o (CH₂)qC(O)Rᵉ; p es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; q es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; u es 0, 1, 2, 3 ó 4; z es 0, 1, 2 ó 3; y en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de RE o RW está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en NRᵃRᵇ, halo, ciano, oxo, ORᵃ, -alquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -cianoalquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆OH, -cicloalquilo C₃₋₈, y -alquilo C₁₋₃cicloalquilo C₃₋₈; siempre que al menos uno de V², L³, anillo B y T contenga un átomo de nitrógeno; cada R¹ se selecciona independientemente de H, -alquilo C₁₋₈, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₆, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, -alquilo C₁₋₆heterociclilo, -alquilo C₁₋₆C₍O₎ORᵃ, -alquenilo C₂₋₆C₍O₎ORᵃ, -SO₂Rᵃ, -SO₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃSO₂Rᵃ, y alquilo C₁₋₆cicloalquilo C₃₋₈; en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de -ORᵃ, -CN, halo, alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆ORᵃ, -cianoalquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₃cicloalquilo C₃₋₈, -C(O)Rᵃ, -alquilo C₁₋₆C₍O₎Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -alquilo C₁₋₆C₍O₎ORᵃ, -NRᵃRᵇ, -OC(O)NRᵃRᵇ, NRᵃC(O)ORᵇ, -alquilo C₁₋₆NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆C₍O₎NRᵃRᵇ, -SO₂Rᵃ, -alquilo C₁₋₆SO₂Rᵃ, -SO₂NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆SO₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃSO₂Rᵇ, -alquilo C₁₋₆C₍O₎NRᵃSO₂Rᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, y -alquilo C₁₋₆NRᵃC(O)Rᵇ; cada R² se selecciona independientemente de H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₁₋₆, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, -alquilo C₁₋₆heterociclilo, -alquilo C₂₋₆-ORᵃ, -alquilo C₁₋₆C₍O₎ORᵃ, y -alquenilo C₂₋₆C₍O₎ORᵃ; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de -ORᵃ, -CN, halo, alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆ORᵃ, -cianoalquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₃cicloalquilo C₃₋₈, -C(O)Rᵃ, -alquilo C₁₋₆C₍O₎Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -alquilo C₁₋₆C₍O₎ORᵃ, -NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃRᵇ, alquilo C₁₋₆C₍O₎NRᵃRᵇ, -SO₂Rᵃ, -alquilo C₁₋₆SO₂Rᵃ, -SO₂NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆SO₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃSO₂Rᵇ y -NRᵃC(O)Rᵇ; o R¹ y R² se combinan para formar un grupo heterociclilo que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de oxo, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -ORᵃ, -C(O)ORᵃ, -cianoalquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆ORᵃ, -haloalquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₃cicloalquilo C₃₋₈, -C(O)Rᵃ, -alquilo C₁₋₆C₍O₎Rᵃ, -alquilo C₁₋₆C₍O₎ORᵃ, -NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆C₍O₎NRᵃRᵇ, -SO₂Rᵃ, -alquilo C₁₋₆SO₂Rᵃ, -SO₂NRᵃRᵇ, y alquilo C₁₋₆SO₂NRᵃRᵇ; cada R³ es independientemente H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₁₋₆, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, -alquilo C₁₋₆heterociclilo, -alquilo C₂₋₆-ORᵃ, -alquilo C₁₋₆C₍O₎ORᵃ, o -alquenilo C₂₋₆C₍O₎ORᵃ; cada R⁴ es independientemente H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₆, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, -alquilo C₁₋₆heterociclilo, -alquilo C₂₋₆-ORᵃ, alquilo C₁₋₆C₍O₎ORᵃ, o -alquenilo C₂₋₆C₍O₎ORᵃ; cada Rᵃ se selecciona independientemente de H, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, y -alquilo C₁₋₆heterociclilo; cada Rᵇ se selecciona independientemente de H, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, y -alquilo C₁₋₆heterociclilo; o Rᵃ y Rᵇ pueden combinarse para formar un anillo que consta de 3 - 8 átomos en el anillo que son C, N, O ó S; en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de -ORᶠ, -CN, halo, -alquilo C₁₋₆ORᶠ, -cianoalquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₃cicloalquilo C₃₋₈, -C(O)Rᶠ, -alquilo C₁₋₆C₍O₎Rᶠ, -C(O)ORᶠ, -alquilo C₁₋₆C₍O₎ORᶠ, -NRᶠRᵍ, -alquilo C₁₋₆NRᶠRᵍ, -C(O)NRᶠRᵍ, -alquilo C₁₋₆C₍O₎NRᶠRᵍ, -SO₂Rᶠ, -alquilo C₁₋₆SO₂Rᶠ, -SO₂NRᶠRᵍ, -alquilo C₁₋₆SO₂NRᶠRᵍ, -C(O)NRᶠSO₂Rᵍ y -NRᶠC(O)Rᵍ; cada Rᶜ se selecciona independientemente de H, OH, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, y -alquilo C₁₋₆heterociclilo; Rᵈ se selecciona independientemente de H, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, y -alquilo C₁₋₆heterociclilo; cada Rᵉ se selecciona independientemente de H, -alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-cicloalquilo C₃₋₈, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterociclilo, -alquilo C₁₋₃cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, -NRᶠRᵍ, -alquilo C₁₋₆NRᶠRᵍ, -C(O)NRᶠRᵍ, -alquilo C₁₋₆C₍O₎NRᶠRᵍ, -NHSO₂Rᶠ, -alquilo C₁₋₆SO₂Rᶠ, y -alquilo C₁₋₆SO₂NRᶠRᵍ; Rᶠ se selecciona independientemente de H, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C₁₋₃cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, y -alquilo C₁₋₆heterociclilo; y Rᵍ se selecciona independientemente de H, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, y -alquilo C₁₋₆heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, solvato o tautómero del mismo.