Patent AR-040405-A1 (AR)
Title: Derivados de bencimidazol utiles como antagonistas de histamina h3
IPC: C07D417/14
Filed: 2003-04-16
Abstract: Composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la fórmula (1) y los métodos para el tratamiento de varias enfermedades o trastornos tales como alergia, afecciones de las vías respiratorias inducidas por la alergia, y congestión (por ejemplo congestión nasal), usando los compuestos de la fórmula (1). Métodos para el tratamiento de dichas enfermedades o trastornos usando los compuestos de la fórmula (1) en combinación con un antagonista del receptor H1. Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula estructural (1) o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables en los cuales: la línea de punto representa un doble enlace opcional; a es 0 a 2; b es 0 a 2; n es 1, 2 ó 3; p es 1, 2 ó 3; r es 0, 1, 2, ó 3; con las condiciones de que cuando M2 es N, p no es 1; y cuando r es 0, M2 es C(R3); y que la suma de p y r es 1 a 4; M1 es C(R3) ó N; M2 es C(R3) ó N; X es un enlace o alquileno C1-6; Y es -C(O)-, -C(S)-, -(CH2)q-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -C(O)CH2-, -SO2-, -N(R4)-, -NH-C(=N-CN)- ó -C(=N-CN)-NH-; con la condición de que cuando M1 es N, Y no es -NR4C(O)- ó -NH-C(=N-CN)-; cuando M2 es N, Y no es -C(O)NR4 ó -C(=N-CN)-NH-; y cuando Y es -N(R4)-, M1 es CH y M2 es C(R3); q es 1 a 5, con la condición de que cuando ambos M1 y M2 son N, q es 2 a 5; Z es un enlace, alquileno C1-6, alquenileno C1-6, -C(O)-, -CH(CN)-, -SO2- ó -CH2C(O)NR4-; R1 es un radical del grupo de fórmulas (2); Q es -N(R8)-, -S- u -O-; k es 0, 1, 2, 3 ó 4; k1 es 0, 1, 2 ó 3; k2 es 0, 1 ó 2; R es H, alquilo C1-6, haloalquilo (C1-6), alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6)-, alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-, alcoxi (C1-6)-alquil (C1-6)-SO0-2, R32-arilalcoxi (C1-6)-, R32-arilalquilo (C1-6)-, R32-arilo, R32-ariloxi, R32-heteroarilo, cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)-alcoxi (C1-6), cicloalquiloxi (C3-6), R37-heterocicloalquilo, R37-heterocicloalquiloxi-, R37-heterocicloalquil-alcoxi (C1-6), N(R30)(R31)-alquilo (C1-6), N(R30)(R31), -NH- alquil (C1-6)-O-alquilo (C1-6), -NHC(O)NH(R29); R29-S(O)0-2-, haloalquil (C1-6)-S(O)0-2-, N(R30)(R31)-alquil (C1-6)-S(O)0-2- ó benzoílo; R8 es H, alquilo C1-6, haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6)-, R32-arilalquilo (C1-6)-, R32-arilo, R32-heteroarilo, cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6), R37-heterocicloalquilo, N(R30)(R31)-alquilo (C1-6)-, R29-S(O)2-, haloalquil (C1-6)-S(O)2-, R29-S(O)0-1-alquilo (C2-6)-, haloalquil (C1-6)-S(O)0-1-alquilo (C2-6)-; R2 es un anillo heteroarilo de seis miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre N ó N-O, donde los átomos restantes del anillo son carbono; un anillo heteroarilo de cinco miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O ó S, donde los átomos de anillo restante son carbono; R32-quinolilo; R32-arilo; heterocicloalquilo; cicloalquilo (C3-6); alquilo C1-6; hidrógeno; tianaftenilo; un radical del grupo de fórmulas (3) donde dicho anillo heteroarilo de seis miembros o dicho anillo heteroarilo de cinco miembros está opcionalmente sustituido con R6; R3 es halógeno, alquilo C1-6, -OH, alcoxi (C1-6) ó -NHSO2-alquilo (C1-6); R4 está independientemente seleccionado el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6), R33-arilo, R33-arilalquilo (C1-6), y R32-heteroarilo; R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, alquil (C1-6)-SO2-, ó alquil (C1-6)-SO2-NH-; ó R4 y R5, conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo ó morfolinilo; R6 representa1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, -CF3, -NR4R5, -CH2-NR4R5, -NHSO2R22, -N(SO2R22) 2, fenilo, R33-fenilo, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, N-ftalimido y 4-metoxi-bencilamino; R7 es -N(R29)-, -O- ó -S(O)0-2; R12 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxi C1-6, ó flúor, con la condición de que cuando R12 es hidroxi ó flúor, entonces R12 no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o dos sustituyentes R12 forman un puente alquilo C1 a C2 de un carbono de anillo a otro carbono de anillo no adyacente; o R12 es =O; R13 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxi C1-6, ó flúor, con la condición de que cuando R13 es hidroxi ó flúor entonces R13 no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno o dos sustituyentes R13 forman un puente alquilo C1 a C2 de un anillo de carbono a otro anillo de carbono no adyacente; ó R13 es =O; R20 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, ó arilo, donde dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido con desde 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre halógeno, -CF3, -OCF3, hidroxilo, ó metoxi; ó cuando dos grupo R20 están presentes, dichos dos grupos R20 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; R22 es alquilo C1-6, R34-arilo ó heterocicloalquilo; R24 es H, alquilo C1-6, -SO2R22 ó R34-arilo; R25 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -OH, alcoxi C1-6, alquil (C1-6)-C(O)-, aril-C(O)-, -C(O)OR29, -N(R4)(R5), N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, R22-S(O)0-2-, haloalquilo (C1-6)- ó haloalcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6)-; R29 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, R35-arilo ó R35arilalquilo (C1-6)-; R30 es H, alquilo C1-6, R35-arilo ó R35-arilalquilo (C1-6)-; R31 es H, alquilo C1-6, R35-arilo, R35-arilalquilo (C1-6)-, R35-heteroarilo, alquil (C1-6)-C(O)-, R35-aril-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, alquil (C1-6)-S(O)2- ó R35-aril-S(O)2-; ó R30 y R31 conjuntamente son -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- ó -(CH2)2-N(R38)-(CH2)2- y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R32 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, -OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, R35-aril-O-, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR39R40, fenilo, R33-fenilo, NO2, -CO2R39, -CON(R39)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, hidroxialquilo (C1-6)-, -OCH2CH2OR22, y R35-arilalquil (C1-6)-O-, ó dos grupos R32 en átomos de carbono adyacentes forman conjuntamente un grupo -OCH2O- ó -O(CH2)2O-; R33 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2 y -O-alquilo (C1-6); R34 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, -CF3, -OCF3, -OH y -OCH3; R35 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, fenoxi, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 y -NO2; R36 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C1-6; R37 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, fenoxi, -CF3, -N(R36)2, -COOR20, -C(O)N(R29)2 y -NO2, ó R37 es uno o dos grupos =O; R38 es H, alquilo C1-6, R35-arilo, R35-arilalquilo (C1-6)-, alquil (C1-6)-SO2 ó haloalquil (C1-6)-SO2-; R39 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6), R33-arilo, R33-arilalquilo (C1-6), y R32-heteroarilo; y R40 es hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)R20, -(O)2R20, -C(O)N(R20)2, alquil (C1-6)- SO2-, ó alquil (C1-6)-SO2-NH-; ó R39 y R40, conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo ó morfolinilo.