Patent AR-118826-A1 (AR)
Title: Inhibidores de cinasas raf
Inventor: ARNOLD LEE
IPC: C07D471/04
Filed: 2020-04-30
Abstract: En la presente se proporcionan inhibidores heteroarilos de la tirosina cinasa receptora y sus efectoras (RAF), composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos de usar dichos compuestos para el tratamiento de enfermedades.   Reivindicación 1: Un compuesto o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de este que tiene la estructura de la fórmula (1) donde, V es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido, -CD₃, alcoxi C₁₋₄ opcionalmente sustituido, alquenilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido o alquinilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido; U se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, -CD₃, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, grupo heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -CO-alquilo opcionalmente sustituido, -CO-cicloalquilo opcionalmente sustituido; X es N, C-H, C-D o C-F; R² es H, D o F; R⁴ es halógeno, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, -CD₃ o alcoxi C₁₋₃ opcionalmente sustituido; R⁶ es H, D, Cl o F; Z se selecciona de: (a) un compuesto de fórmula (2) donde m es 0, 1, 2 ó 3; p es 0, 1, 2, 3 ó 4 y cada R¹¹ se selecciona de forma independiente de amino, alquilamino, dialquilamino, -OH, halógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -SO₂-alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido o dos grupos R¹¹ forman juntos un oxo; (b) un compuesto de fórmula (3) donde m es 0, 1, 2 ó 3; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; W es O, S, S(O), SO₂, NH o N(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido) y cada R¹¹ se selecciona de forma independiente de amino, alquilamino, dialquilamino, -OH, halógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -SO₂-alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido o dos grupos R¹¹ forman juntos un oxo; (c) un compuesto de fórmula (4) donde m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; m1 es 0, 1 ó 2; n1 es 0, 1 ó 2 siempre que tanto m1 como n1 no sean ambos 0; p es 0, 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2; W es O, S, S(O), SO₂, NH o N(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido), CH₂, CHR¹¹ o C(R¹¹)₂ y cada R¹¹ se selecciona de forma independiente de amino, alquilamino, dialquilamino, -OH, halógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -SO₂-alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido o dos grupos R¹¹ forman juntos un oxo; (d) un compuesto de fórmula (5) donde m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; m1 es 1 ó 2; p es 0, 1, 2 ó 3; W es O, S, S(O), SO₂, NH o N(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido), CH₂, CHR¹¹, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CHR¹¹-, -CH₂-C(R¹¹)₂-, -CHR¹¹-CH₂-, -C(R¹¹)₂-CH₂-, -NH-CH₂-, -NH-CHR¹¹-, -NH-C(R¹¹)₂-, -CH₂-NH-, -CHR¹¹-NH-, -C(R¹¹)₂-NH-, -N(R¹¹)-CH₂-, -N(R¹¹)-CHR¹¹-, -N(R¹¹)-C(R¹¹)₂-, -CH₂-N(R¹¹)-, -CHR¹¹-N(R¹¹)-, -C(R¹¹)₂-N(R¹¹)-; cada R¹¹ es seleccionado de forma independiente de amino, alquilamino, dialquilamino, -OH, halógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -SO₂-alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; o dos grupos R¹¹ forman juntos un oxo; y R¹² y R¹³ se seleccionan cada uno de forma independiente de H o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; (e) un compuesto de fórmula (6) ó (7) donde m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; m1 es 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; W es O, S, S(O), SO₂, NH o N(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido), CH₂, CHR¹¹ o C(R¹¹)₂; cada R¹¹ se selecciona de forma independiente de amino, alquilamino, dialquilamino, -OH, halógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -SO₂-alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido o dos grupos R¹¹ forman juntos un oxo; y R¹² y R¹³ se seleccionan cada uno de manera independiente de H o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; (f) un compuesto de fórmula (8) donde m es 0, 1, 2 ó 3; n es 0, 1, 2 ó 3 siempre que tanto m como n no sean ambos 0; p es 0, 1, 2, 3 ó 4 y cada R¹¹ se selecciona de forma independiente de -OH, halógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -SO₂-alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido o dos grupos R¹¹ forman juntos un oxo; (g) un compuesto de fórmula (9) donde m es 1, 2 ó 3; n es 1, 2 ó 3; p es 0, 1 ó 2; y cada R¹³ o R¹⁴ se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido o cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido; cada R¹¹ se selecciona independientemente de -OH, halógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -SO₂-alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; (h) un compuesto de fórmula (10) donde m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; m1 es 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2; W es O, S, S(O), SO₂, NH o N(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido), CH₂, CHR¹¹ o C(R¹¹)₂ y cada R¹¹ se selecciona de forma independiente de amino, alquilamino, dialquilamino, -OH, halógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -SO₂-alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido o dos grupos geminales R¹¹ forman juntos un o oxo; (i) grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.