Patent AR-101982-A1 (AR)
Title: Terapias combinadas para el tratamiento del cáncer y composiciones
Inventor: YI LIU
IPC: A61K31/495
Filed: 2015-09-18
Abstract: Reivindicación 1: Un método para tratar un cáncer asociado a KRAS, HRAS o NRAS con una mutación G12C, caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto apropiado para modular KRAS, HRAS o NRAS con una mutación G12C y de un agente terapéutico adicional en un sujeto que lo necesita. Reivindicación 2: El método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente terapéutico adicional es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), un inhibidor de la fosfatidilinositol quinasa (Pl3K), un inhibidor del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF1R), un inhibidor de las quinasas Janus (JAK), un inhibidor de las quinasas Met (MET), un inhibidor de las quinasas de la familia SRC (SFK), un inhibidor de las quinasas de proteínas activadas por mitógenos (MEK), un inhibidor de las quinasas que son reguladas por señales extracelulares (ERK), un inhibidor del blanco del mecanismo de acción de la rapamicina (mTOR), un inhibidor de la topoisomerasa, un taxano, un agente que actúa sobre los metabolitos o un agente alquilante. Reivindicación 29: El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 28, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, profármaco o estereoisómero de la misma, donde: A es CR¹, CR²ᵇ, NR⁷ o S; B es una unión, CR¹ o CR²ᶜ; G¹ y G² son en forma independiente entre sí N o CH; W, X e Y son en forma independiente entre sí N, NR⁵ o CR⁶; Z es una unión, N o CR⁶ᵃ o Z es NH cuando Y es C=O; L¹ es una unión o NR⁷; L² es una unión o alquileno; R¹ es H, ciano, halo, heterociclilo, heteroarilo, ariloxi o arilo; R²ᵃ, R²ᵇ y R²ᶜ son en forma independiente entre sí H, halo, hidroxilo, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₃₋₈ cicloalquilo o arilo; R³ᵃ y R³ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, -OH, -NH₂, CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo o aminocarbonilo; o R³ᵃ y R³ᵇ se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R³ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, aminoalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R³ᵇ se une con R⁴ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R⁴ᵃ y R⁴ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, -OH, NH₂, CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo o aminocarbonilo; o R⁴ᵃ y R⁴ᵇ se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R⁴ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminoalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R⁴ᵇ se une con R³ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R⁵ es, en cada caso, en forma independiente H, C₁₋₆ alquilo o una unión a L¹; R⁶ es, en cada caso, en forma independiente H, oxo, ciano, cianoalquilo, amino, aminilalquilo, aminilalquilaminilo, aminocarbonilo, alquilaminilo, haloalquilamino, hidroxilalquilamino, amindinilalquilo, amidinilalcoxi, amindinilalquilaminilo, guanidinilalquilo, guanidinilalcoxi, guanidinilalquilaminilo, C₁₋₆ alcoxi, aminilalcoxi, alquilcarbonilaminilalcoxi, C₁₋₆ alquilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, arilo, ariloxi, arilamino, arilalquilamino, arilalquiloxi o una unión a L¹; R⁶ᵃ es H, alquilo o una unión a L¹; R⁷ es H o C₁₋₆ alquilo; m¹ y m² son en forma independiente entre sí 1, 2 ó 3; ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ indica una unión simple o doble de manera de completar todas las valencias; y E es una unidad electrofílica capaz de formar un enlace covalente con el residuo cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C, donde al menos uno de W, X, Y o Z es CR⁶ donde R⁶ es una unión a L¹ o al menos uno de W, X o Y es NR⁵, donde R⁵ es una unión a L¹. Reivindicación 30: El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 28, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura de fórmula (2), o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero o profármaco de la misma, donde: R¹ es arilo o heteroarilo; R³⁰ᵃ y R³⁰ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, -OH, -NH₂, -CO₂H, ciano, cianoalquilo, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R³⁰ᵃ y R³⁰ᵇ se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R³⁰ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R³⁰ᵇ se une con R³¹ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R³¹ᵃ y R³¹ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, -OH, -NH₂, -CO₂H, ciano, cianoalquilo, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R³¹ᵃ y R³¹ᵇ se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R³¹ᵃ es H, -OH, -NH₂, CO₂H, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R³¹ᵇ se une con R³⁰ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R³²ᵃ y R³²ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, -OH, -NH₂, -CO₂H, ciano, cianoalquilo, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R³²ᵃ y R³²ᵇ se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R³²ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R³²ᵇ se une con R³³ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R³³ᵃ y R³³ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, -OH, -NH₂, -CO₂H, ciano, cianoalquilo, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R³³ᵃ y R³³ᵇ se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R³³ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R³³ᵇ se une con R³²ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; L¹ es carbonilo, -NHC(=O)-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, heterocicloalquileno, heteroarileno, alquilencarbonilo, alquenilencarbonilo, heteroalquilencarbonilo, heterocicloalquilencarbonilo o heteroarilencarbonilo; L² es una unión o alquileno; G¹, G², G³ y G⁴ son en forma independiente entre sí N o CR, donde R es H, ciano, halo o C₁₋₆ alquilo; n¹, n², n³ y n⁴ son en forma independiente entre sí 1, 2 ó 3; y E es una unidad electrofílica capaz de formar un enlace covalente con el residuo cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C. Reivindicación 31: El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 28, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura de fórmula (3), una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero o profármaco de la misma, donde: A es CR³⁷ᵇ, N o NR³⁸ᵃ; B es CR³⁷ᶜ, N, NR³⁸ᵇ o S; C es CR³⁷ᵈ, N, NR³⁸ᶜ o S; G³ y G⁴ son en forma independiente entre sí N o CR, donde R es H, ciano, halo o C₁₋₆ alquilo; L¹ᵃ es una unión, -NH-, alquileno o heteroalquileno; L² es una unión o alquileno; R³²ᵃ y R³²ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, -OH, -NH₂, -CO₂H, ciano, cianoalquilo, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R³²ᵃ y R³²ᵇ se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R³²ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R³²ᵇ se une con R³³ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R³³ᵃ y R³³ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, -OH, -NH₂, CO₂H, ciano, cianoalquilo, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R³³ᵃ y R³³ᵇ se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R³³ᵃ es H, -OH, -NH₂, CO₂H, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R³³ᵇ se une con R³²ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R³⁷ᵃ, R³⁷ᵇ, R³⁷ᶜ, R³⁷ᵈ y R³⁷ᵉ son en forma independiente entre sí H halo, oxo, hidroxilo, ciano, aminocarbonilo, formilo, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquilsulfonilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ hidroxilalquilo, C₁₋₆ alcoxialquilo, C₁₋₆ aminoalquilo, heterociclilo o arilo; R³⁸ᵃ, R³⁸ᵇ y R³⁸ᶜ son en forma independiente entre sí H, C₁₋₆ alquilo o arilo; n³ y n⁴ son en forma independiente entre sí 1, 2 ó 3; m es 0 ó 1; ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es una unión simple o doble de manera de completar todas las valencias; y E es una unidad electrofílica capaz de formar un enlace covalente con el residuo cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C.