Patent ES-2828696-T3 (ES)
Title: Compuestos cíclicos útiles como moduladores de TNF alfa
Inventor: XIAO HAI-YUN
IPC: A61K31/4188
Filed: 2016-08-02
Granted: 2021-05-27
Abstract: Un compuesto de formula (I) **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, en donde: el anillo A es un anillo carbociclico de 3 a 6 miembros en donde dicho anillo es un anillo no aromatico saturado o parcialmente saturado en donde todos los atomos de todos los anillos son de carbono o un anillo heterociclico de 5 miembros; X es CR1 o N; Y es -(CR5R5)m-; Z es -(CR5R5)n-; m es cero, 1 o 2; n es cero, 1 o 2; a condicion de que m+n sea cero, 1 o 2; R1 es H, halo, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R2 es H, R1a, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con de cero a 6 R1a, alquinilo C2-6 sustituido con de cero a 4 R1a, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R1a) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 R1a); R3 es H, halo, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 R1a, -(CRgRg)rORe, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R1a) o - (CRgRg)r(heteroarilo monociclico o biciclico sustituido con de cero a 3 R1a); R4 es H, halo, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o alcoxi C1-4; cada R5 es independientemente H, halo, -CN, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rh, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CRgRg)rC(O)Rb, -(CRgRg)rC(O)ORb, -(CRgRg)rC(O)NRcRc, -(CRgRg)rORe, -(CRgRg)rOC(O)Rb, - (CRgRg)rOC(O)NRcRc, -(CRgRg)rOC(O)ORd, -(CRgRg)rNRcRc, -(CRgRg)rNRbC(O)Rd, -(CRgRg)rNRbC(O)ORd, - (CRgRg)rNRbC(O)NRcRc, -(CRgRg)rNRbS(O)pRd, -(CRgRg)rS(O)pRb, -(CRgRg)rS(O)pNRcRc, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 R1a), - (CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 3 R1a) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 R1a); o dos R5 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman C=O, C=NORb o un anillo espirocarbociclico o espiroheterociclico de 3 a 6 miembros sustituido con de cero a 3 Ri; R6 y R8 son independientemente H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-5, hidroxialquilo C1-5, haloalquilo C1-5, alcoxi C1-5, - NRxRx, -OC(O)NRxRx, -NRxC(O)ORy, -NRxC(O)Ry, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R1a) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 R1a); cada R7 es independientemente halo, -OH, -CN, alquilo C1-5, hidroxialquilo C1-5, haloalquilo C1-5, -NRxRx, alcoxi C1- 5, -OC(O)NRxRx, -NRxC(O)ORy, -NRxC(O)Ry, -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R1a) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 R1a); R9 es -(CRgRg)r(carbociclilo de 3 a 14 miembros sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(arilo sustituido con de cero a 3 R1a), -(CRgRg)r(heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con de cero a 3 R1a) o -(CRgRg)r(heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 R1a); R10 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o R9 y R10 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo espirocarbociclico o espiroheterociclico de 5 a 6 miembros, sustituido con de cero a 6 Ri; cada R1a es independientemente F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Ra, cicloalquilo C3-6 sustituido con de cero a 6 Ra, alcoxi C1-3 sustituido con de cero a 6 Ra, haloalcoxi C1-3, heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con de cero a 6 Ra, arilo sustituido con de cero a 6 Ra, heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 6 Ra, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(O)NRcRc, -OC(O)ORd, -NRcRc, -NRbC(O)Rd, - NRbC(O)ORd, -NRbS(O)pRd, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pNRcRc, -S(O)pRb, -S(O)pNRcRc o -C(O)NRb(CH2)1-3NRcRc; cada Ra es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2, -NH2, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)rC(O)OH, -C(O)(alquilo C1-3), -C(O)O(alquilo C1-4), -OC(O)(alquilo C1-3), - NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -C(O)NH(alquilo C1-3), -OC(O)NH(alquilo C1-3), -NHC(O)NH(alquilo C1-3), - C(=NH)(NH2), carbociclilo C3-7, arilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros, heteroarilo mono o biciclico, - O(arilo), - O(bencilo), -O(heterociclilo), -S(O)p(alquilo C1-3), -S(O)p(arilo), -S(O)p(heterociclilo), -NHS(O)2(arilo), - NHS(O)2(heterociclilo), -NHS(O)2NH(arilo), -NHS(O)2NH(heterociclilo), -NH(aril)-NH(heterociclilo), -NHC(O)(arilo), - NHC(O)(alquilo C1-3), -NHC(O)(heterociclilo), -OC(O)(arilo), -OC(O)(heterociclilo), - NHC(O)NH(arilo), - NHC(O)NH(heterociclilo), -OC(O)O(alquilo C1-3), -OC(O)O(arilo), -OC(O)O(heterociclilo), -OC(O)NH(arilo), - OC(O)NH(heterociclilo), - NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NH(arilo), - C(O)NH(heterociclilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heterociclilo), -N(alquil C1-3)S(O)2(arilo), -N(alquil C1- 3)S(O)2(heterociclilo), -N(alquil C1-3)S(O)2NH(arilo), -N(alquil C1-3)S(O)2NH(heterociclilo), -N(alquil C1-3)(arilo), - N(alquil C1-3)(heterociclilo), -N(alquil C1-3)C(O)(arilo), -N(alquil C1-3)C(O)(heterociclilo), - N(alquil C1-3)CO2H - N(alquil C1-3)C(O)NH(arilo), -(CH2)0-3C(O)NH(heterociclilo), - OC(O)N(alquil 1-3)(arilo), -OC(O)N(alquil C1- 3)(heterociclilo), -N(alquil C1-3)C(O)O(arilo), -N(alquil C1-3)C(O)O(heterociclilo), -C(O)N(alquil C1-3)(arilo), - C(O)N(alquil C1-3)(heterociclilo), -NHS(O)2N(alquil C1-3)(arilo), -NHS(O)2N(alquil C1-3)(heterociclilo), - 10 NHP(O)2N(alquil C1-3)(arilo), -NHC(O)N(alquil C1-3)(arilo), - NHC(O)N(alquil C1-3)(heterociclilo), -N(alquil C1- 3)S(O)2N(alquil C1-3)(arilo), -N(alquil C1-3)S(O)2N(alquil C1-3)(heterociclilo), -N(alquil C1-3)C(O)N(alquil C1-3)(arilo), - N(alquil C1-3)C(O)N(alquil C1-3)(heterociclilo) o -Si(alquilo C1-3)3; o dos Ra unidos al mismo atomo de carbono forman =O; cada Rb es independientemente H, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rf, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero 15 a 6 Rf, heterociclilo mono o biciclico sustituido con de cero a 6 Rf, arilo sustituido con de cero a 3 Rf o heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 Rf; cada Rc es independientemente H, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rf, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Rf, heterociclilo mono o biciclico sustituido con de cero a 6 Rf, arilo sustituido con de cero a 3 Rf o heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 Rf; o cuando se unen al mismo nitrogeno, dos Rc junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterociclico de 4 a 8 miembros sustituido con de cero a 3 Rg; cada Rd es independientemente H, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rf, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Rf, heterociclilo mono o biciclico sustituido con de cero a 6 Rf, arilo sustituido con de cero a 3 Rf o heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 Rf; cada Re es independientemente H, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Rf, haloalquilo C1-3, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Rf, heterociclilo mono o biciclico sustituido con de cero a 6 Rf, arilo sustituido con de cero a 3 Rf o heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 Rf; cada Rf es independientemente H, halo, -OH, -CN, alquilo C1-6 sustituido con de cero a 6 Ra, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 6 Ra, heterociclilo mono o biciclico sustituido con de cero a 6 Ra, arilo sustituido con de cero a 3 Ra o heteroarilo mono o biciclico sustituido con de cero a 3 Ra; cada Rg es independientemente H, F, -OH, -CN, alquilo C1-3, -CF3 o fenilo; cada Rh es independientemente -OH o halo; cada Ri es independientemente H, halo, -CN, -OH, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3 o alcoxi C1-3; o dos Ri unidos al mismo atomo de carbono del anillo espirocarbociclico o espirociclico, forman =O; o dos Ri unidos a atomos de carbono vecinos en el anillo del anillo espirocarbociclico o espirociclico, forman un anillo benzo junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, dicho anillo benzo sustituido con de cero a 4 Rf; cada Rx es independientemente H o alquilo C1-5; cada Ry es independientemente alquilo C1-5; cada p es independientemente cero, 1 o 2; q es cero, 1 o 2; y cada r es independientemente cero, 1, 2, 3 o 4.