Patent AR-029880-A1 (AR)
Title: Inhibidores de tirosina quinasas 3-ciano-(1.7), ( 1.5), y ( 1.8) naftiridinas substituidas, composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
IPC: A61P35/00
Filed: 2000-04-19
Abstract: Inhibidores de la tirosina-quinasa-3-ciano-(1.7), (1.5) y (1.8) naftiridinas sustituidas que comprenden compuestos de la formula (1) donde: X es cicloalquilo C3-7 que puede estar opcionalmente substituido con uno o más grupos alquilo C1-6; o X es piridinilo, pirimidinilo o Ph; o X es un sistema de anillo bicíclico arilo o bicíclico heteroarilo C8-12, en el cual el anillo heteroarilo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; donde el anillo bicíclico arilo o bicíclico heteroarilo puede estar opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, oxo, tio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanohidroximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi, trifluormetilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6, alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C3-8, aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N-dialquilamino C3-10, N-alquilaminoalcoxi C2-9, N,N-dialquilaminoalcoxi C3-10, mercapto, metilmercapto, benzoilamino, o X es un radical de formula (2); E es piridinil, pirimidinil o Ph; T está substituido en E en el carbono y es -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, o -(CH2)mNR-; L es Ph; o L es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros en el cual el anillo heteroarilo contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; donde el anillo heteroarilo puede estar opcionalmente mono-, o di-substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, oxo, tio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanohidroximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6, alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C3-8, aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N-dialquilamino C3-10, N-alquilaminoalcoxi C2-9, N,N-dialquilaminoalcoxi C3-10, mercapto, metilmercapto, benzoilamino, o piridinilo, pirimidinilo, o Ph son radicales piridinilo, pirimidinilo o fenilo, respectivamente, que pueden estar opcionalmente mono-, di- o tri-substituidos con un substituyente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanohidroximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi, trifluormetilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, alcanoilamino C1-6, alqueanoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C3-8, aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N-dialquilamino C3-10, N-alquilaminoalcoxi C2-9, N,N-dialquilaminoalcoxi C3-10, mercapto, metilmercapto, o benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S-, o -NR-; R es alquilo C1-6 o carboalquilo C2-7; A'' es una porcion divalente seleccionada del grupo que consiste en formulas (3), (4) o (5); G1, G2, G3 y G4 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi C2-6, alquenoiloxi C3-8, alquinoiloxi C3-8, alcanoiloximetilo C2-7, alquenoiloximetilo C4-9, alquinoiloximetilo C4-9, alcoximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonamido C1-6, alquenilsulfonamido C2-6, alquinilsulfonamido C2-6, hidroxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino C1-4, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, N-alquilo-N-alquenilamino C4-12, N,N-dialquenilamino C6-12, fenilamino, bencilamino, R2NH, R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-, R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-, o un resto de formula (6); con la condicion de que G3 y G4 no sean R2NH; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -(CH2)a-, -O- o >NR6; R7 es -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3+, o -NR6(OR6); M es >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6, o >N-(C(R6)2)p-OR6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en morfolina, tiomorfolina, S-oxido de tiomorfolina, S,S-dioxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetrahidropirano y un resto de formula (7); que puede estar opcionalmente mono- o di-substituida en el carbono con R6, hidroxi, -N(R6)2, -OR6-(C(R6)2)sOR6 o -(C(R6)2)sN(R6)2; opcionalmente mono-substituido en el nitrogeno con R6; y opcionalmente mono- o di-substituida en un carbono saturado con radicales divalentes -O- o -O(C(R6)2)sO-; R6 es hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, carboalquilo C2-7, carboxialquilo C2-7, fenilo, o fenilo opcionalmente substituido con 1 o más átomos de halogeno, alcoxi C1-6, trifluormetilo, amino, alquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alquiltio C1-6, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6 o alquilo C1-6; con la condicion de que la porcion alquenilo o alquinilo esté unida a un átomo de nitrogeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; R2 está seleccionado del grupo que consiste de formulas (9) a (32); R3 es hidrogeno, alquilo C1-6, carboxi, carboalcoxi C1-6, fenilo, carboalquilo C2-7, R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-, o un resto de formula (33); R5 es hidrogeno, alquilo C1-6, carboxi, carboalcoxi C1-6, fenilo, carboalquilo C2-7, R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-, o un resto de formula (33); R8 y R9 son cada uno independientemente, -(C(R6)2)rNR6R6, o -(C(R6)2)rOR6; J es independientemente hidrogeno, cloro, fluor, o bromo; Q es alquilo C1-6 o hidrogeno; a = 0-1; g = 1-6; k = 0-4; n = 0-1; m = 0-3; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4; y v = 0-4, donde la suma de u + v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condicion de que cuando R6 es alquenilo C2-7 o alquinilo C2-7, dicha porcion alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrogeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado, y con la condicion de que cuando R3 está unida a azufre, no puede ser hidrogeno, carboxi, carboalcoxi o carboalquilo; y con la condicion de que cuando Y es -NR6- y R7 es -NR6R6, -N(R6)3+, -NR6(OR6), entonces g = 2-6; cuando M es -O- y R7 es -OR6, entonces p = 1-4; cuando Y es -NR6- entonces k = 2-4; cuando Y es -O- y M o W es -O- entonces k = 1-4; cuando W no es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrogeno, entonces q = 2-4 y cuando W es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrogeno e Y es -O- o -NR6, entonces k = 2-4; y finalmente con la condicion de que cuando A'' es la porcion de formula (3) o (5), n = 0, Z es NH, G1 es hidrogeno, halogeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, alcanoiloxi C2-6 o fenoxi, y G2 es hidrogeno, halogeno, alquilo, hidroxi, carboalquilo, carboalcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxi, halometilo, carboxilo, carboalcoxi, alcanoilamino, o alquenoilamino, entonces X no puede ser un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo que esté substituido con un grupo hidroxi o alcoxi. Estos compuestos son utiles como inhibidores de la proteína tirosina quinasa. Composicion farmacéutica que los comprende y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento.