Patent ES-2377988-T3 (ES)
Title: Quinazolinas útiles como moduladores de canales iónicos controlados por voltaje
Inventor: WILSON DEAN
IPC: C07D403/04
Filed: 2006-11-13
Granted: 2012-04-03
Abstract: Un compuesto de fórmula IA o fórmula IB: o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en las que: z es 0-3; RYZ es un grupo alifático C1-C6, opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en el que w4 es 0-3; en el que hasta dos unidades metileno en RYZ están opcionalmente reemplazadas por -NR-, -O-, -COO, -OCO-, - NRCO-, -CONR-, -SO2NR-, o -NRSO2-; x e y son cada uno independientemente 0-4; 10 W es halógeno, -ORXY, -CHF2-, o -CF3; en las que: cada uno de WA, WB. WC, y WD es independientemente 0 ó 1; cada M se selecciona independientemente de hidrógeno, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N (R7) 4, -alquilo-C1-C12-, -alquenilo C2-C12-, o -R6; en el que 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo, distintos del -CH2 que está unido a Z, están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S (O), S (O2), o N (R7); y en el que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado por un sustituyente seleccionado de oxo, -OR7, -R7, -N (R7) 2, -N (R7) 3, -R7OH, -CN, -CO2 R7, -C (O) -N (R7) 2, -S (O) 2-N (R7) 2, -N (R7) -C (O) -R7, -C (O) R7, -S (O) n-R7, -OCF3, -S (O) n-R6, -N (R7) -S (O) 2 (R7), halógeno, -CF3, o -NO2; n es 0-2; M' es H, -alquilo-C1-C12-, -alquenilo-C2-C12-, o -R6; en el que 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S (O), S (O2), o N (R7); y en el que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado por un sustituyente seleccionado de oxo, -OR7, -R7, -N (R7) 2, -N (R7) 3, -R7OH, -CN, -CO2 R7, -C (O) -N (R7) 2, -S (O) 2-N (R7) 2, -N (R7) -C (O) -R7 C (O) R7, -S (O) n-R7, -OCF3, -S (O) n-R6, -N (R7) -S (O) 2 (R7), halógeno, -CF3, o -NO2; Z es -CH2-, -O-, -S-, N (R7) 2-; o, cuando M está ausente, entonces Z es hidrógeno, =O, o =S; Y es P o S, en el que cuando Y es S, entonces Z no es S; 83 X es O o S; cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, o un grupo alifático C1-C4, opcionalmente sustituido con hasta dos Q1; cada Q1 se selecciona independientemente de un sistema de anillos carbocíclicos insaturados, parcialmente saturados o saturados de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico insaturado, parcialmente saturado o saturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos o grupos heteroátomo seleccionados de O, N, NH, S, SO, o SO2; en el que Q1 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de oxo, -OH, O (grupo alifático C1-C4), -grupo alifático C1-C4, -NH2, -NH (grupo alifático C1-C4), -N (grupo alifático C1-C4) 2, -N (grupo alifático C1-C4) -C (O) - (grupo alifático C1-C4), - (grupo alifático C1-C4) -OH, -CN, -CO2H-, -CO2 (grupo alifático C1-C4), C (O) -NH2, -C (O) -NH (grupo alifático C1-C4), -C (O) -N (grupo alifático C1-C4) 2, halógeno, o -CF3; R6 es un sistema de anillos heterocíclicos o carbocíclicos insaturados, parcialmente saturados o saturados de 5-6 miembros, o un sistema de anillos bicíclico insaturado, parcialmente saturado o saturado de 8-10 miembros; en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S (O) n, o N (R7); y en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, -alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, o -O-C (O) -alquilo C1-C4; R9 es C (R7) 2, O, o N (R7); cada aparición de R14, R3, R4, y R5 es independientemente Q-RX; en el que Q es un enlace o es una cadena alquilideno C1-C6 en el que hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están reemplazadas opcional e independientemente por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR--SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, -OP (O) (OR) -, o -POR; y cada aparición de RX se selecciona independientemente de -R', halógeno, =NR', -NO2, -CN, -OR', -SR', -N (R') 2, -NR'COR', -NR'CON (R') 2, -NR'CO2R', -COR', -CO2R', -OCOR', -CON (R') 2, -OCON (R') 2, -SOR', -SO2R', -SO2N (R') 2NR'SO2R', -NR'SO2N (R') 2, -COCOR', -COCH2COR', -OP (O) (OR') 2, -P (O) (OR') 2, -OP (O) 2OR', -P (O) 2OR', -PO (R') 2, o -OPO (R') 2; y cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 que tiene hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6, un anillo monocíclico totalmente insaturado, parcialmente insaturado o saturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillos bicíclico totalmente insaturado, parcialmente insaturado o saturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que R' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R', dos apariciones de R, o dos apariciones de R', se toman conjuntamente con el átomo o átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico totalmente insaturado, parcialmente insaturado o saturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos: éster fenilmetílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico; monohidrocloruro del éster fenilmetílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3pirrolidinil]carbámico; éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3S) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico; éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico; éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3R) -1-[6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) -4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico; éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico; (sal) trifluoroacetato del éster 3-piridinilmetílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3pirrolidinil]carbámico; (sal) trifluoroacetato del éster 4-piridinilmetílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3pirrolidinil]carbámico; (sal) trifluoroacetato del éster 1, 3-benzodioxol-4-ilmetílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3pirrolidinil]carbámico; (sal) trifluoroacetato del éster (tetrahidro-2H-piran-2-il) metílico del ácido [ (3R) -1-[6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) -4quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico; y éster (tetrahidro-2H-piran-2-il) metílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3pirrolidinil]carbámico.