Patent AR-048003-A1 (AR)
Title: Compuestos de bifenilo utiles como antagonistas de receptores muscarinicos, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen, su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de afecciones pulmonares y un metodo para estudiar una muestra biologica que los c
Inventor: MAMMEN MATHAI
IPC: A61K31/445
Filed: 2005-03-10
Abstract: Los compuestos de la formula (1) son antagonistas del receptor muscarínico. Composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, procesos e intermediarios para preparar dichos compuestos y la utilizacion de dichos compuestos para tratar afecciones pulmonares. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), donde: a es 0 o un entero entre 1 y 5; cada R1 se selecciona en forma independiente entre C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, ciano, halo, -OR1a, - C(O)OR1b, -SR1c, -S(O)R1d, -S(O)2R1e y -NR1fR1g; cada uno de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f y R1g es en forma independiente hidrogeno, C1-4 alquilo o fenilC1-4alquilo; b es 0 o un entero entre 1 y 4; cada R2 se selecciona en forma independiente entre C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, ciano, halo, -OR2a, -C(O)OR2b, -SR2c, -S(O)R2d, -S(O)2R2e y -NR2fR2g; cada uno de R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f y R2g es en forma independiente hidrogeno, C1-4 alquilo o fenilC1- 4alquilo; W representa O o NWa, donde Wa es hidrogeno o C1-4 alquilo; c es 0 o un entero entre 1 y 5; cada R3 representa en forma independiente C1-4 o dos grupos R3 se unen para formar C1-3 alquileno, C2-3 alquenileno o oxiran-2,3-diilo; m es 0 o 1; R4 es hidrogeno o C1-4 alquilo; r es un entero entre 2 y 4; R5 se selecciona entre hidrogeno, C1-4, -C(O)C1-4alquilo, -C1-4alquilenC(O)OR5a, -C(O)heterociclilo, -C(O)CH(NH2)(C1-4)alquilenQ, -(C1-4)alquilenC(O)Z, -C(O)(C1-4)alquilenZ, y -S(O)2(C1- 4)alquilenZ; donde Q es un sustituyente que contiene nitrogeno seleccionado entre -N5bR5c y heteroarilo; Z es un sustituyente que contiene nitrogeno seleccionado entre -NR5dR5e y heterociclilo; R5a es hidrogeno o C1-4 alquilo; cada uno de R5b, R5c, R5d y R5e representa en forma independiente hidrogeno, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo o hidroxifenilo, y donde C1-4 alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre amido, ciano, furilo, hidroxilo, y metilimidazolilo; el heterociclilo contiene 1 o 2 átomos de nitrogeno, y no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre hidroxilo, amido, C1-4 alcoxi, oxo, -S(O)2C1- 4alquilo, -(CH2)OC1-4alquilo, -C1-4alquilenOH, -NR5fR5g o -C(O)NR5hR5i, cada uno de R5f, R5g, R5h y R5i representa en forma independiente hidrogeno o C1-4 alquilo; y el heteroarilo contiene 1 o 2 átomos de nitrogeno; cada R6 representa en forma independiente C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, ciano, nitro, halo, N,N-di(C1-4)alquilamino(C2-4)alcoxi, -OR6a, -C(O)OR6b, -SR6c, -S(O)R6d, -S(O)2R6e o -NR6fR6g; cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f y R6g es en forma independiente hidrogeno, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo o fenilC1-4alquilo, donde cada grupo fenilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi; y p es 0, 1 o 2; X1 se selecciona entre C1-3 alquileno, -C(O)C1-3alquileno, C1-3alquilenC(O)-, -SO2-, -SO2C1-3alquileno y C1-3alquilenSO2-; donde el grupo alquileno en cualquier X1 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre C1-4 alquilo y -NRxaRxb; donde Rxa y Rxb se selecciona en forma independiente entre hidrogeno y C1-4 alquilo; donde cada grupo alquilo y alcoxi en R1, R1a-1g, R2, R2a-2g, R3, R6 o R6a-6g, está opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes fluoro; o una sal o un solvato o un estereoisomero aceptables para uso farmacéutico del mismo. Reivindicacion 21: Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 16, caracterizada porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la formula (2), o una sal del mismo, con un compuesto de la formula (3), donde Z1 representa un grupo saliente, y P1 representa un átomo de hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo; b) acoplar un compuesto de la formula (4), o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de la formula (5), donde P2 representa un átomo de hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo; c) hacer reaccionar un compuesto de la formula (6), con un compuesto de la formula (7), donde Z2 representa un grupo saliente; y P3 representa un átomo de hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo; d) hacer reaccionar un compuesto de la formula (2), con un compuesto de la formula (8), donde P4 representa un átomo de hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo, en presencia de un agente reductor; o e) para un compuesto de la formula (1) en donde X1 representa C1-3 alquileno, hacer reaccionar un compuesto de la formula (6) con un compuesto de la formula (9), donde X1a representa un enlace o C1-2 alquileno; y P5 representa un átomo de hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo, en presencia de un agente reductor; f) hacer reaccionar un compuesto de la formula (10), con un compuesto de la formula (11), donde P6 representa un átomo de hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo, en presencia de un agente reductor; g) para un compuesto de la formula (1) en donde m es 0, hacer reaccionar un compuesto de la formula (2), con un compuesto de la formula (12), donde P7 representa un átomo de hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo, y luego h) eliminar cualquier grupo protector P1, P2, P3, P4, P5, P6 o P7 para dar un compuesto de la formula (1). Reivindicacion 25: Un método para estudiar un sistema o muestra biologica caracterizado porque comprende un receptor muscarínico que comprende: a) poner en contacto el sistema o muestra biologica con un compuesto de las reivindicaciones 1 a 16; y b) determinar los efectos causados por el compuesto en el sistema o muestra biologica.