Patent ES-2756175-T3 (ES)
Title: Genes mutantes guardián de fgfr y fármacos que se dirigen a los mismos
Inventor: NAKANISHI YOSHITO
IPC: C07K14/71
Filed: 2014-12-26
Granted: 2020-04-27
Abstract: Una composición farmacéutica para su uso en un método para el tratamiento del cáncer que comprende, como principio activo, el compuesto representado por la Fórmula (I) siguiente o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer se caracteriza por que se utiliza administrándola a un paciente que expresa un polipéptido mutante de FGFR que comprende una sustitución de valina por fenilalanina en el 7º aminoácido a partir del extremo N y/o una sustitución de valina por leucina en el 5º aminoácido a partir del extremo N en la secuencia de aminoácidos parcial descrita en la SEQ ID NO: 53 o 54 en un polipéptido de FGFR, o que tiene un polinucleótido que codifica dicho polipéptido mutante, en donde las mutaciones son causantes de la adquisición de resistencia a inhibidores de FGFR pero son sensibles al compuesto representado por la siguiente Fórmula (I):**Fórmula** en donde R1, R2, R3, y R4 cada uno representa independientemente el grupo enumerado a continuación: R1 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo C1-4, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, aril C6-10alquilo C1-4, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, - NR17SO2R18, COOH, arilo C6-10 que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo P, heteroarilo de 5 a 10 o heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q, -COR19, - COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 o -Si(R32)3; R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo C1-4, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, aril C6-10alquilo C1-4, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, - NR17SO2R18, COOH, arilo C6-10 que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo P, heteroarilo de 5 a 10 o heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q, -COR19, - COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 o -Si(R32)3; o R1 y R2, junto con un átomo unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno; R3 representa metilo; R4 representa hidrógeno; A es indol; R5 representa alquilo C1-5, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7alquilo C1-3, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1- 4, alcoxi C1-3alquilo C1-4, alcoxi C1-3alcoxi C1-4alquilo C1-4, aldehído C1-4, alquilamino C1-4alquilo C1-4, di(alquil C1- 4)amino alquilo C1-4, arilo C6-10, aril C6-10alquilo C1-3 o heterociclilalquilo C1-3 de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo C1-3 de 5 a 10 miembros, monohidroxi alquilo C1- 6, dihidroxi alquilo C1-6 o trihidroxi alquilo C1-6 el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q; R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-3alquilo C1-4, aril C6-10alquilo C1-3, heterociclilalquilo C1-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo C1-3 de 5 a 10 miembros, monohidroxi alquilo C1-6, dihidroxi alquilo C1-6, trihidroxi alquilo C1-6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, aldehído C1-4, alquilamino C1-4alquilo C1-4, di(alquil C1-4)amino alquilo C1-4 o ciano(alquilo C1-3); o como alternativa R6 y R7, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; n representa 1 a 3; R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-4 o halógeno; o como alternativa R8 y R9, junto con un átomo de carbono unido a ellos, forman un anillo cicloalifático; Z1 representa hidrógeno, NR10R11, -OH o heterociclilo de 3 a 10 miembros heterociclilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q; R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-3alquilo C1-4, ciano(alquilo C1-3) o alquilsulfonil C1-3alquilo C1-4; o como alternativa R10 y R11, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros; R12 y R13, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-3alquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, aril C6-10alquilo C1-4, heterociclilalquilo C1-3 de 3 a 10 miembros, 5 heteroarilalquilo C1-3 de 5 a 10 miembros, ciano(alquilo C1-3), alquilsulfonil C1-3 alquilo C1-4, anillo cicloalifático de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros; o como alternativa R12 y R13, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q; R14 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, arilo C6-10 que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q; R15 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, arilo C6-10 que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q; R16 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, arilo C6-10 que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q; R17 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R18 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, arilo C6-10 que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q; R19 representa hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q; R20 representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R21 representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R22 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; R23 representa hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R24 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; R25 representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R26 y R27, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxil C1-3alquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, aril C6-10alquilo C1-4, heterociclilalquilo C1-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo C1-3 de 5 a 10 miembros, ciano(alquilo C1-3), alquilsulfonil C1-3alquilo C1-4 o un anillo cicloalifático de 3 a 10 miembros; o como alternativa R26 y R27, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros; R28 y R29, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxil C1-3alquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, aril C6-10alquilo C1-4, heterociclilalquilo C1-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo C1-3 de 5 a 10 miembros, ciano(alquilo C1-3), alquilsulfonil C1-3alquilo C1-4 o un anillo cicloalifático de 3 a 10 miembros; o como alternativa R28 y R29, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros; R30 representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R31 representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R32 representa alquilo C1-4 o arilo C6-10; <grupo P> halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -OH, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, heterociclilamino de 3 a 10 miembros, - SO2R16, -CN, -NO2 y heterociclilo de 3 a 10 miembros; <grupo Q> halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -OH, alcoxi C1-3, monohidroxi alquilo C1-6, dihidroxi alquilo C1-6, trihidroxi alquilo C1-6, heterociclil amina 3 a 10 miembros, -SO2R16, -CN, -NO2, cicloalquilo C3-7, -COR19 y heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4.