Patent AR-064693-A1 (AR)
Title: Compuestos carboxamidas y su utilizacion en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas a alta actividad de calpaina.
Inventor: SEEMANN DIETMAR
Filed: 2007-12-28
Abstract: Compuestos carboxamida, y sus usos para la fabricacion de un medicamento. Los compuestos carboxamida son inhibidores de calpaína (cisteína proteasas dependientes del calcio). Por lo tanto, también se refiere al uso de dichos compuestos carboxamida para tratar un trastorno asociado con una alta actividad de calpaína, y las sales de los mismos apropiados para uso farmacéutico. Reivindicacion 1: Un compuesto carboxamida caracterizado porque responde a la formula 1, en el cual R1 es hidrogeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, donde los ultimos 3 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, donde un grupo CH2 en la porcion cicloalquilo de los ultimos dos radicales mencionados se puede reemplazar con O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un enlace doble, donde la porcion cicloalquilo puede tener además 1,2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, aril-C1-6-alquilo, aril-C2-6-alquenilo, hetaril-C1-4-alquilo o hetaril-C2-6-alquenilo, donde arilo y hetarilo en los ultimos 6 radicales mencionados puede no estar sustituido o tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1c idénticos o diferentes; donde R1a se selecciona en forma independiente uno del otro entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, alquiltio C1-6, haloalquiltio C1-6, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4, NRa6Ra7, R1b se selecciona en forma independiente uno del otro entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halogeno, alquilo C1-6, fenilo el cual tiene opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, donde las porciones alquilo en los ultimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4, NRb6Rb7, donde además dos radicales R1b pueden formar juntos un grupo alquenilo C1-4, o 2 radicales R1b unidos a átomos de C adyacentes de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos también un anillo benceno, R1c se selecciona en forma independiente uno del otro entre OH, SH, halogeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, alquiltio C1-6, donde las porciones alquilo en los ultimos 4 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquiloxi C3-7, donde la porcion cicloalquilo de los ultimos tres radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, donde los ultimos tres radicales mencionados no están sustituidos en la porcion arilo o pueden levar 1 2, 3 o 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-NRc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, - (CH2)p-NRc6Rc7, con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6; donde Ra1, Rb1 y Rc1 son en forma independiente entre si H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, arilo, aril-C1-4-alquilo, hetarilo o hetaril-C1-4-alquilo, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, Ra2, Rb2 y Rc2 son en forma independiente entre si H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, arilo, aril-C1-4-alquilo, hetarilo o hetaril-C1-4-alquilo, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra3, Rb3 y Rc3 son en forma independiente entre sí H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, arilo, aril-C1-4-alquilo, hetarilo o hetaril-C1-4-alquilo, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrogeno opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros el cual puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 otros heteroátomos diferentes o idénticos entre el grupo de O, N, S como miembros del anillo, Ra4, Rb4 y Rc4 son en forma independiente entre si alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7- alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, arilo, aril-C1-4-alquilo, hetarilo o hetaril-C1-4-alquilo, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra5, Rb5 y Rc5 tienen en forma independiente entre si uno de los significados mencionados para Ra1, Rb1 y Rc1; Ra6, Rb6 y Rc6 son en forma independiente entre si H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, CO-C1-6-alquilo, CO-O-C1-6-alquilo, SO2-C1-6-alquilo, arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-ariIo, aril-C1-4-alquilo, hetaril-C1-4-alquilo, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-C1-4-alquilo), CO-(hetaril-C1-4-alquilo), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-C1-4-alquilo), CO-O-(hetaril-C1-4-alquilo), SO2-arilo, SO2- hetarilo, SO2-(aril-C1-4-alquilo) o SO2-(hetaril-C1-4-alquilo), donde arilo y hetarilo en los ultimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o3 sustituyentes R1d, y Ra7, Rb7 y Rc7 son en forma independiente entre si H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, arilo, aril-C1-4-alquilo, hetarilo o hetaril-C1-4-alquilo, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrogeno opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros el cual puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 otros heteroátomos diferentes o idénticos entre el grupo de o, N y S corno miembros del anillo, o dos radicales R1b y R1c unidos a átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los cuales se encuentran unidos un carbociclo opcionalmente sustituido de 4, 5, 6 o 7 miembros o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos entre el grupo de O, N y S como miembros del anillo; R1d se selecciona entre halogeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquiltio C1-6, CO-C1-6-alquilo, CO-O-C1-6-alquilo, NH-C1-6-alquilo, NHCHO, NH-C(O)C1-6--alquilo, y SO2-C1-6-alquilo; R2 es hidrogeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, donde los ultimos 4 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R2a, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, donde un grupo CH2 en la porcion cicloalquilo de los ultimos dos radicales mencionados se puede reemplazar con O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un enlace doble, donde la porcion cicloalquilo puede tener además 1, 2, 3 o 4 radicales R2b; arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, aril-C1-6-alquilo, aril-C2-6-alquenilo, hetaril-C1-4-alquilo o hetaril-C2-6-alquenilo, donde arilo y hetarilo en los ultimos 8 radicales mencionados puede no estar sustituido o tener 1, 2, 3 o 4 radicales R2c idénticos o diferentes; donde R2a tiene uno de los valores indicados para R1a; R2b tiene uno de los valores indicados para R1b, y R2c tiene uno de los valores indicados para R1c; R3a y R3b son en forma independiente entre si hidroxi o alcoxi C1-4, o junto con el átomo de carbono al cual están unidos son C=O; X es hidrogeno o un radical de las formulas C(=O)-O-RX1, C(=O)NRX2RX3, C(=O)N(RX4)-(alquileno C1-6-NRX2RX3 o C(=O)-N(RX4)NRX2RX3, en donde RX1 es hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes RXa, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los ultimos 6 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes RXa, o arilo, aril-C1-4-alquilo, hetarilo o hetaril-C1-4-alquilo, donde arilo y hetarilo en los ultimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes RXd, RX2 es H, OH, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes RXa, o alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, CO-C1-6-alquilo, CO-O-C1-6-alquilo, SO2-C1-6-alquilo, O-C1-6- alquilo, donde alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los ultimos 13 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes RXa; arilo, O-arilo, O-CH2-ariIo, hetarilo, O-CH2-hetarilo, aril-C1-4- alquilo, hetaril-C1-4-alquilo, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-C1-4-alquilo), CO-(hetaril-C1-4-alquilo), CO-O-arilo, CO