Patent ES-2823127-T3 (ES)
Title: Compuestos tricíclicos de quinolina y azaquinolina sustituidos con heteroarilo como inhibidores de PAR4
Inventor: ZHANG XIAOJUN
IPC: C07D513/04
Filed: 2017-07-13
Granted: 2021-05-06
Abstract: Un compuesto de Formulas (I) a (VIII): **(Ver fórmula)** o un estereoisomero, un tautomero, un solvato o una sal del mismo; en donde: R1 es F, Cl, -OH, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, fluorocicloalquilo C3- 7, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4, hidroxialcoxi C2-4, cicloalcoxi C3-6, (alcoxi C1-3)-(alquileno C1-3), (alcoxi C1-3)- (fluoroalquileno C1-3), (deuteroalcoxi C1-3)-(deuteroalquileno C1-3), (fluoroalcoxi C1-3)-(alquileno C1-3), (fluoroalcoxi C1-3)-(fluoroalquileno C1-3), -(CH2)1-3O(fenilo), -(CH2)1-3NRaRa, -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, - NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, azetidinilo, pirrolidinilo, furanilo, piranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, -S(O)2(alquilo C1-3), -S(O)2NRaRa, alquiltio C1-3 o fluoroalquiltio C1-3; R2, en cada caso, es independientemente H, F, Cl, Br, -OH, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-3, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, fluorocicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, fluoroalcoxi C1-3, alquiltio C1-3, fluoroalquiltio C1-3, (alcoxi C1-3)-(alquileno C1-3), (fluoroalcoxi C1-3)-(alquileno C1-3), -C(O)NH2, - C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-6)2, -C(O)NRbRb, -CH(OH)(cicloalquilo C3-6), -CH(OH)(fenilo), CH(OH)(piridilo), -S(O)2(alquilo C1-3), -S(O)2NRaRa o un grupo ciclico seleccionado entre fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclo de 5 a 7 miembros, en donde dicho grupo ciclico esta sustituido con de cero a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, ciclopropilo y -CN; R3 es: **(Ver fórmula)** (i) X1 es N y X2 es S, O o NH; (ii) X1 es O y X2 es CH o N; (iii) X1 es NH y X2 es CH; o (iv) X1 es CH y X2 es S o NH; y las lineas discontinuas representan la posicion variable de un doble enlace para mantener la aromaticidad, cada R3 esta sustituido con R3a y de cero a 3 R3b; R3a es: (i) H, hidroxialquilo C1-6, hidroxifluoroalquilo C1-6, -C(O)O(alquilo C1-6), -CRaRaNHC(O)(alquilo C1-6), - CRaRaNHC(O)(fluoroalquilo C1-6), -CRaRaNHC(O)O(alquilo C1-6), -CRaRaNHC(O)O(CH2)1-3(alcoxi C1-3), - CRaRaNHC(O)O(fluoroalquilo C1-4), -CRaRaNaS(O)2(alquilo C1-3), CRaRaNaS(O)2(fluoroalquilo C1-3), - CRaRaOP(O)(OH)2, -CRaRaNHC(O)Rx, -CRaRaNHC(O)ORx, -CRaRaNHC(O)CH2Rx, -CRaRaNHC(O)OCH2Rx, - CRaRaOC(O)NHRx, -CRaRaNHC(O)NHRx, -CRaRaORx o -CRaRaOC(O)Rx; (ii) -CH(OH)CRhR|Rj en donde Rh y Ri son independientemente H, F, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-3 o fluoroalcoxi C1-3, o tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un cicloalquilo C3-8 o un anillo de heterociclilo de 4 a 7 miembros; y Rj es H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-5, (alcoxi C1-3)-(alquilo C1-3), cicloalquilo C3-8, heterociclilo C3-8, arilo o heteroarilo; Rx es ciclocalquilo C3-6, fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]tiazolilo, pirrolopiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, imidazopiridinilo u oxodihidrobenzo[d]oxazolilo, cada uno sustituido con de cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CF3, alcoxi C1-3, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, hidroxifluoroalcoxi C1-6, fenoxi, -NRaRa, -C(O)NRaRa, -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-6)2, -C(O)NRbRb, - C(O)NRa(hidroxialquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)(morfolinilo), -S(O)2NRaRa, - CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -NHC(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OH, -OCH2CH(Me)OH, isoxazolilo, fenoxi, fenilo, pirrolidinilo, tiofenilo y metil triazolilo; R3b, en cada caso, es independientemente H, F, Cl, Br, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -OCHF2, cicloalquilo C3-6, fluorocicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-3, alquiltio C1-3 o fluoroalcoxi C1-3; R4 es H, F, Cl o -CH3; Ra, en cada caso, es independientemente H, alquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4; dos Rb junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterociclo de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 2 atomos de nitrogeno y de 0-1 atomos de oxigeno o azufre; y n es cero, 1 o 2.