Patent ES-2878054-T3 (ES)
Title: Espiroheptanil hidantoínas como inhibidores de ROCK
Inventor: VOKITS BENJAMIN P
IPC: A61K31/4427
Filed: 2018-07-11
Granted: 2021-11-18
Abstract: Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un tautómero, un sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde: el Anillo A es heteroarilo que comprende carbono y 1-2 átomos de nitrógeno; R1 se selecciona de H, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, -(CR4R4)nNR5R5, -(CR4R4)ncarbociclo C3-10 y - (CR4R4)n-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; R2 es H; o R1 y R2 se toman juntos para formar =O; o R1 y R2 se toman junto con el átomo de carbono, al que ambos están unidos, para formar un carbociclo o un heterociclo en donde dichos carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; R3 se selecciona de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, -(CR4R4)1-4-NR5R5, -(CR4R4)ncarbociclo C3-10 y -(CR4R4)n- heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; con la condición de que R1, R2 y R3 no sean todos H; como alternativa, R1 y R3 forman juntos un anillo condensado; R4, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH2, CH2NH2, haloalquilo C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-4), alquilo C1-4, un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R5 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 15 miembros sustituido con 1-4 R7; R6, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, - CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1- 4)2, -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, - NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1- 4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1-4), -S(O)p(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, - S(O)2-carbociclo, -S(O)2-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -NH-COO(CH2)ncarbociclo, - NHCOO(CH2)n-heterociclo, -CONH-carbociclo, -CONH-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n- C(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n--C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)O(CH2)ncarbociclo, -(CH2)n-C(O)O(CH2)n- heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)nSO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n- carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; como alternativa, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9; R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C1-4), -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRa- CO(alquilo C1-4), -(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra, S(O)palquilo C1-4, S(O)pNRaRa, -O(CHR10)ncarbociclo, - O(CHR10)nheterociclo, -O(CHR10)nNRaRa y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb; R10, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, -OH, CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-4) y -CON(alquilo C1-4)2; R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, OH, -Oalquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rd y alquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rd; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc; como alternativa, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4- NH(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1-4), -Rc, CORc, Co2Rc y CONHRc, en donde dichos alquilo y alcoxi están sustituidos con Rd; Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n- heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p, en donde cada resto del anillo está sustituido con 0-2 Rd; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1-4); n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.