Patent AR-041190-A1 (AR)
Title: Composicion y actividad antiviral de derivados de piperazina azaindoloxoacetico sustituidas
IPC: A61K45/06
Filed: 2003-08-07
Abstract: La presente, provee compuestos que poseen propiedades farmacológicas y de bio-afectación, sus composiciones farmacéuticas y método de uso. En particular, la invención se refiere a derivados de azaindoloxoacetilpiperazina. Estos compuestos ejercen una actividad exclusiva, ya sea cuando se los usa solos o en combinación con otros antivirales, anti-infecciosos, inmunomoduladores o inhibidores de la entrada del VIH. Más específicamente, la presente se refiere al tratamiento del VIH y SIDA Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: Q es seleccionado del grupo integrado por las estructuras (2), donde R1, R2, R3 y R4, son independientemente seleccionados del grupo integrado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR56, XR57, C(O)R7, C(O)NR55R56, B, D, y E siempre y cuando, al menos uno entre R1-R4 sea seleccionado entre B o E; donde la linea punteada representa un enlace carbono-carbono o no existe; m es 1 o 2; R5 es hidrógeno o (CH2)nCH3, -C(O)(CH2)nCH3, -C(O)O(CH2)nCH3s, -C(O)(CH2)nN(CH3)2 donde n es 0-5; R6 es O o no existe; A es seleccionado del grupo integrado por C1-6alcoxi, arilo y heteroarilo; donde dicho arilo es fenilo o naftilo; dicho heteroarilo seleccionado del grupo integrado por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo y benzotiazolilo; y dicho arilo o heteroarilo es opcionalmente substituido con uno o dos miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo integrado por amino, nitro, ciano, hidroxi, C1-6alcoxi, -C(O)NH2, C1-6alquilo, -NHC(O)CH3, halógeno y trifluorometilo; -W- es de fórmula (3), B es seleccionado del grupo integrado por -C(=NR46)(R47), C(O)NR40R41, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, S(O)2R8, C(O)R7, XR8a, alquilo C1-6NR40R41, alquilo C1-6COOR8b; donde dicho arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente substituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o entre uno a tres substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; donde arilo es naftilo o fenilo substituido; donde heteroarilo es un sistema mono o bicíclico que contiene entre 3 y 7 átomos anulares para un sistema monocíclico y hasta 12 átomos en un sistema bicíclico fusionado, que incluye entre 1 y 4 heteroátomos; donde heteroalicíclico es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros que puede contener entre 1 y 2 heteroátomos en el esqueleto del anillo y que puede fusionarse a un anillo de benceno o piridina; q es 0, 1, o 2; D es seleccionado del grupo integrado por alquilo C1-6 y alquenilo C2-6; donde dicho alquilo C1-6 y alquenilo C2-6 están opcionalmente substituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o entre uno y tres substituyentes seleccionados del grupo integrado por C(O)NR55R56, hidroxi, ciano y XR57; E es seleccionado del grupo integrado por alquilo C1-6 y alquenilo C2-6; donde dicho alquilo C1-6 y alquenilo C2-6 están opcional e independientemente substituidos con un miembro seleccionado del grupo integrado por fenilo, heteroarilo, SMe, SPh, -C(O)NR56R57, C(O)R57, SO2alquilo C1-6 y SO2Ph; donde heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene entre 3 y 7 átomos anulares, que incluye entre 1 y 4 heteroátomos; F es seleccionado del grupo integrado por alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi C1-6, ariloxi, tioalcoxi C1-6, ciano, halógeno, nitro, -C(O)R57, bencilo, -NR42C(O)-alquilo C1-6, -NR42C(O)-cicloalquilo C3-6, -NR42C(O)-arilo, -NR42C(O)-heteroarilo, -NR42C(O)-heteroalicíclico, un anillo cíclico de N-lactama de 4, 5, o 6 miembros, -NR42S(O)2-alquilo C1-6, -NR42S(O)2-cicloalquilo C3-6, -NR42S(O)2-arilo, -NR42S(O)2-heteroarilo, -NR42S(O)2-heteroalicíclico, S(O)2alquilo C1-6, S(O)2arilo,-S(O)2NR42R43, NR42R43, alquilo C1-6C(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, alquilo C1-6NR42R43, COOR54, y alquilo C1-6COOR54; donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi C1-6, y ariloxi, están opcionalmente substituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o entre uno y cinco substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo G; donde arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene entre 3 y 7 átomos anulares, que incluye entre 1 y 4 heteroátomos; heteroalicíclico es seleccionado del grupo integrado por aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; G es seleccionado del grupo integrado por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi C1-6, ariloxi, ciano, halógeno, nitro, -C(O)R57, bencilo, -NR48C(O)-alquilo C1-6, -NR48C(O)-cicloalquilo C3-6, -NR48C(-O)-arilo, -NR48C(O)-heteroarilo, -NR48C(O)-heteroalicíclico, un anillo cíclico de N-lactama de 4, 5, o 6 miembros, -NR48S(O)2-alquilo C1-6, -NR48S(O)2-cicloalquilo C3-6, -NR48S(O)2-arilo, -NR48S(O)2-heteroarilo, -NR48S(O)2-heteroalicíclico, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, NR48R49, alquilo C1-6C(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54', alquilo C1-6NR48R49, COOR54, y alquilo COOR54; donde arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene entre 3 y 7 átomos anulares, que incluye entre 1 y 4 heteroátomos; heteroalicíclico es seleccionado del grupo integrado por aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; R7 es seleccionado del grupo integrado por arilo, heteroarilo, heteroalicíclico; donde dicho arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente substituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o entre uno a tres substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; donde para R7, R8, R8a, R8b arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema mono o bicíclico que contiene entre 3 y 7 átomos anulares para un sistema monocíclico y hasta 10 átomos en un sistema bicíclico, que incluye entre 1 y 4 heteroátomos; donde heteroalicíclico es seleccionado del grupo integrado por aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; R8 es seleccionado del grupo integrado por hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico; donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico están opcionalmente substituidos con uno a seis halógenos iguales o diferentes o entre uno y cinco substituyentes iguales o diferentes seleccionado del grupo F; R8a es un miembro seleccionado del grupo integrado por arilo, heteroarilo, heteroalicíclico; donde cada miembro está opcional e independientemente substituido con uno a seis halógenos iguales o diferentes o entre uno y cinco substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; R8b es seleccionado del grupo integrado por hidrógeno, alquilo C1-6 y fenilo; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, son independientemente seleccionados del grupo integrado por hidrógeno y alquilo; donde dicho alquilo está opcionalmente substituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes; X es seleccionado del grupo integrado por NH o NCH3, O, y S; R40 y R41 son independientemente seleccionado del grupo integrado por (a) hidrógeno; (b) alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 substituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes o entre uno y dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; y (c) alcoxi C1-6, arilo, heteroarilo o heteroalicíclico; o R40 y R41 tomados en conjunto con el nitrógeno al cual se unen forman un miembro seleccionado del grupo integrado por aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina, y morfolina; y donde dicho arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente substituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o entre uno y dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; donde para R40 y R41 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene entre 3 y 6 átomos anulares, que incluye entre 1 y 4 heteroátomos; heteroalicíclico es seleccionado del grupo integrado por aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; con la condición que cuando B sea C(O)NR40R41, al menos uno, R40 o R41 no sea seleccionado entre los grupos (a) o (b); R42 y R43 son independientemente seleccionado del grupo integrado por hidrógeno, alquilo C1-6, alilo, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; o R42 y R43 tomados en conjunto con el nitrógeno al cual se unen forman un miembro seleccionado del grupo integrado por aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina, y morfolina; y donde dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico están opcionalmente substituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o entre uno y dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo G; donde para R42 y R43 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene entre 3 y 6 átomos anulares, que incluye entre 1 y 4 heteroátomos; heteroalicíclico es un miembro seleccionado del grupo integrado por aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; Ra y Rb son independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo; R46 es seleccionado del grupo integrado por H, OR57, y NR55R56; R47 es seleccionado del grupo integrado por H, amino, halógeno, fenilo, y alquilo; R48 y R49 son independientemente seleccionado del grupo integrado por hidrógeno, alquilo y fenilo; R50 es seleccionado del grupo integrado por H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6,