Patent AR-066240-A1 (AR)
Title: Metodos y composiciones para tratar y monitorear el tratamiento de trastornos asociados con il-13
Filed: 2008-04-22
Abstract: Métodos y composiciones para reducir o inhibir, o prevenir o demorar el inicio de uno o varios síntomas asociados con una fase temprana y/o tardía de un trastorno o una afeccion asociada con IL-13 usando agentes de union a IL-13. También se revelanmétodos para evaluar la cinética y/o la eficacia de un agente de union a IL-13 en el tratamiento o la prevencion de un trastorno o una afeccion asociada con IL-13 en un sujeto, por ejemplo, un sujeto humano. Reivindicacion 1: Un método para evaluaruna molécula de anticuerpo anti-IL-13; que comprende: proporcionar un valor de ensayo medio para al menos un parámetro farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) de la molécula de anticuerpo anti-IL-13 en un sujeto; y comparar el valor de ensayo medioproporcionado con al menos un valor de referencia medio, evaluando de esta forma la molécula de anticuerpo anti-IL-13, en donde el valor de referencia medio se selecciona del grupo que consiste en: un valor de CL medio en el rango deaproximadamente 0,05 a 0,9 ml/hr/kg luego de la administracion intravenosa de la molécula de anticuerpo anti-IL-13 al sujeto; un valor de Vdss medio de menos de aproximadamente 150 ml/kg luego de la administracion intravenosa al sujeto; una vidamedia promedio (t1/2) de aproximadamente 500 a 800 horas luego de la administracion intravenosa a un humano, una concentracion máxima media normalizada por dosis en suero o plasma de aproximadamente 2 a 40 mg/ml luego de la administracionintravenosa al sujeto, o aproximadamente 0,1 a 30 mg/ml luego de la administracion subcutánea al sujeto; una exposicion media normalizada por dosis de aproximadamente 800 a 18.000 (mghr/ml)(mg/kg) luego de la administracion intravenosa al sujeto, o400 a 18000 (mghr/ml)(mg(kg) luego de la administracion subcutánea al sujeto, una biodisponibilidad de aproximadamente 60 a 90% luego de la administracion subcutánea al sujeto, y una relacion de tejido a suero de menos de aproximadamente 0,5, endonde la molécula de anticuerpo anti-IL-13 comprende un anticuerpo de longitud completa; una vida media promedio (t1/2) de aproximadamente 0,5 a 30 horas luego de la administracion subcutánea o intravenosa al sujeto, en donde la molécula deanticuerpo anti-IL-13 comprende un sitio de union a antígeno de la molécula de anticuerpo; y un índice de clearance medio de menos de 0,004 ml/hr/kg luego de la administracion al sujeto, en donde la molécula de anticuerpo anti-IL-13 forma uncomplejo con IL-13. Reivindicacion 18: El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 11, 12, 14 o 17, en donde la molécula de anticuerpo anti-IL-13 comprende una secuencia de dominio variable de inmunoglobulina de cadena pesada y unasecuencia de dominio variable de inmunoglobulina de cadena liviana que forman un sitio de union a antígeno que se une a IL-13 con un valor KD de menos de 10-7 M, en donde la molécula de anticuerpo tiene una o varias de las siguientes propiedades:(a) la secuencia de dominio variable de inmunoglobulina de cadena pesada comprende una CDR3 de cadena pesada que difiere en menos de 3 sustituciones de aminoácido de una CDR3 de cadena pesada de mAb MJ2-7; (b) la secuencia de dominio variable deinmunoglobulina de cadena liviana comprende una CDR de cadena liviana que difiere en menos de 3 sustituciones de aminoácido de una correspondiente CDR de cadena liviana de mAb MJ2-7; (c) la secuencia de dominio variable de inmunoglobulina de cadenapesada comprende una secuencia codificada por un ácido nucleico que hibrida en condiciones de alta rigurosidad al complemento de un ácido nucleico que codifica un dominio variable de cadena pesada de V2.1, V2.3, V2.4, V2.5, V2.6, V2.7 o V2.11; (d)la secuencia de dominio variable de inmunoglobulina de cadena liviana comprende una secuencia codificada por un ácido nucleico que hibrida en condiciones de alta rigurosidad al complemento de un ácido nucleico que codifica un dominio variable decadena liviana de V2.11; (e) la secuencia de dominio variable de inmunoglobulina de cadena pesada es al menos 90% idéntica a un dominio variable de cadena pesada de V2.1, V2.3, V2.4, V2.5, V2.6, V2.7 o V2. 11; (f) la secuencia de dominio variable deinmunoglobulina de cadena liviana es al menos 90% idéntica a un dominio variable de cadena liviana de V2.11; (g) la molécula de anticuerpo compite con mAb MJ2-7 por la union a IL-13 humana; (h) la molécula de anticuerpo se pone en contacto con uno ovarios aminoácido de IL-13 seleccionados del grupo que consiste en los residuos 116, 117, 118, 122, 123, 124, 125, 126, 127 y 128 de SEQ ID N°:24 o SEQ ID N°:178; (i) la secuencia de dominio variable de cadena pesada tiene la misma estructuracanonica que mAb MJ27 en los bucles hipervariables 1, 2 y/o 3; (j) la secuencia de dominio variable de cadena liviana tiene la misma estructura canonica que mAb MJ2-7 en los bucles hipervariables 1, 2 y/o 3; y (k) la secuencia de dominio variable decadena pesada y/o la secuencia de dominio variable de cadena liviana tiene regiones de marco FR1, FR2 y FR3 de segmentos de VH codificados por los genes de línea germinal DP-54 y DPK-9, respectivamente, o una secuencia al menos 95% idéntica asegmentos de VH codificados por los genes de línea germinal DP-54 y DPK-9. Reivindicacion 19: El método de la reivindicacion 18, en donde la molécula de anticuerpo anti-IL-13 es un anticuerpo de longitud completa o un fragmento de éste. Reivindicacion 21: El método de la reivindicacion 18, en donde la molécula de anticuerpo anti-IL-13 comprende una secuencia de dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia: (i) G-(YF)-(NT)-l-K-D-T-Y-(MI)-H (SEQ ID N°:48), en CDR1,(ii) (WR)-I-D-P-(GA)-N-D-N-I-K-Y-(SD)-(PQ)-K-F-Q-G (SEQ ID N°:49), en CDR2, y (iii) SEENWYDFFDY (SEQ ID N°;17), en CDR3; y una secuencia de dominio variable de cadena liviana que tiene la secuencia (i) (RK)-S-S-Q-S-(LI)-(KV)-H-S-(ND)-G-N-(TN)-Y-L-(EDNQYAS) (SEQ ID N°:25), en CDR1; (ii) K-(LVI)-S-(NY)-(RW)-(FD)-S (SEQ ID N°:27), en CDR2, y (iii) Q-(GSA)-(ST)-(HEQ)-I-P (SEQ ID N°:28), en CDR3. Reivindicacion 22: El método de la reivindicacion 18, en donde la molécula de anticuerpo anti-IL-13comprende una secuencia de dominio variable de cadena pesada que tiene una secuencia: GFNlKDTYIH (SEQ ID N° 15), en CDR1, RIDPANDNIKYDPKFQG (SEQ ID N°:16), en CDR2, y (iii) SEENWYDFFDY (SEQ ID N°;17), en CDR3; una secuencia de dominio variable decadena liviana que tiene la secuencia: RSSQSIVHSNGNTYLE (SEQ ID N°:18), en CDR1; (ii) KVSNRFS (SEQ ID N°:19), en CDR2, y (iii) FQGSHIPYT (SEQ ID N°:20), en CDR3.