Patent AR-044510-A1 (AR)
Title: Procedimiento e intermedios para preparar acidos carboxilicos de pirrolidina
IPC: C07D207/16
Filed: 2004-04-06
Abstract: Se proporciona un procedimiento para preparar ácidos carboxílicos de pirrolidina, y los intermedios útiles obtenidos de los mismos. Estos compuestos son intermedios para la síntesis del receptor de melanocortina-4 (MC-4R), que son útiles para el tratamiento de trastornos tales como obesidad, diabetes, disfunción sexual masculina y disfunción sexual femenina. Reivindicación 1: Un procedimiento para preparar compuestos de fórmula estructural (1) : en la que R1 se selecciona del grupo compuesto por (1) hidrógeno, (2) amidino, (3) alquiliminoilo C1-4, (4) alquilo C1-10, (5) -(CH2)n-cicloalquilo C3-7, (6) -(CH2)n-fenilo, (7) -(CH2)n-naftilo, y (8) -(CH2)n-heteroarilo, en los que el fenilo, naftilo, y heteroarilo están no substituidos o substituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre R3; y alquilo, cicloalquilo, y (CH2)n están no substituidos o substituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre R3 y oxo; R2 se selecciona del grupo compuesto por (1) alquilo C1-4, (2) -(CH2)n-cicloalquilo, (3) -(CH2)n-heterocicloalquilo, (4) -(CH2)n-fenilo, (5) -(CH2)n-naftilo, y (6) -(CH2)n-heteroarilo en el que heteroarilo se selecciona del grupo compuesto por (1) piridinilo, (2) furilo, (3) tienilo, (4) pirrolilo, (5) oxazolilo, (6) tiazolilo, (7) imidazolilo, (8) pirazolilo, (9) isoxazolilo, (10) isotiazolilo, (11) pirimidinilo, (12) pirazinilo, (13) piridazinilo, (14) quinolilo, (15) isoquinolilo, (16) benzimidazolilo, (17) benzofurilo,(18) benzotienilo, (19) indolilo, (20) benzotiazolilo, y (21) benzoxazolilo; en los que alquilo, fenilo, naftilo, heteroarilo, y (CH2)n están no substituidos o substituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre R3; cada R3 se selecciona independientemente del grupo compuesto por (1) alquilo C1-6,(2) -(CH2)n-fenilo, (3) -(CH2)n-naftilo, (4) -(CH2)n-heteroarilo, (5) -(CH2)n-heterocicloalquilo, (6) -(CH2)ncicloalquilo C3-7, (7) halógeno, (8) OR4, (9) -(CH2)nN(R4)2, (10) NO2, (11) -(CH2)nNR4SO2R4, (12) -(CH2)nSO2N(R4)2, (13) -(CH2)nS(O)pR4, (14) CF3, (15) CH2CF3, (16) OCF3, y (17) OCH2CF3; en los que heteroarilo es según se ha definido anteriormente; alquilo, fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están no substituidos o substituidos con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C1-4, trifluorometilo, y alcoxi C1-4; y cualquier átomo de carbono de metileno (CH2) de R3 no está substituido o está substituido con uno a dos grupos seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, y alquilo C1-4; o dos substituyentes cuando en el mismo grupo metileno (CH2) se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos, para formar un grupo ciclopropilo; cada R4 se selecciona independientemente del grupo compuesto por (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-6,(3) -(CH2)n-fenilo, (4) -(CH2)n-heteroarilo, (5) -(CH2)n-naftilo, (6) -(CH2)n-heterocicloalquilo, (7) -(CH2)ncicloalquilo C3-7, y (8) -(CH2)nbicicloalquilo C3-7; en los que alquilo, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, y cicloalquilo están no substituidos o substituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, y alcoxi C1-4; o dos grupos R4 junto con el átomo al que están unidos forman un sistema de anillo mono- o bicíclico de 4 a 8 miembros, que contiene opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, y Nalquilo C1-4; y n es 0, 1, 2, 3 o 4; que comprende las etapas de: (a) preparar un alcohol de fórmula estructural (2) en la que X es bromuro o cloruro, y R2 es según se ha definido anteriormente, tratando una cetona de fórmula estructural (3), en la que X es bromuro o cloruro, y R2 es según se ha definido anteriormente, con un agente reductor, y aislando el producto resultante; (b) formar un amino alcohol de fórmula estructural (4) en la que R1 y R2 son según se han definido anteriormente, tratando el alcohol de fórmula estructural (2) con una amina de fórmula general R1NH2 en la que R1 es según se ha definido anteriormente, y una base en un disolvente, y aislando el producto resultante; (c) formar un compuesto de fórmula estructural (5) en la que Y es -CN o -CO2R5 y R5 es alquilo C1-4, y en la que R1 y R2 son según se han definido anteriormente, tratando el amino alcohol de fórmula estructural (4) con un compuesto de fórmula general (6) en la que Y es -CN o -CO2R5, y R5 es alquilo C1-4, y aislando el producto resultante; (d) formar un compuesto de pirrolidina de fórmula estructural (7) en la que Y, R1 y R2 son según se han definido anteriormente, tratando el compuesto de fórmula estructural (5) con un reactivo activador de alcohol, seguido de una base; (e) formar un ácido de trans-pirrolidina de fórmula estructural (1) en la que R1 y R2 son según se han definido anteriormente, hidrolizando el compuesto de pirrolidina de fórmula estructural (7) con una base acuosa en un disolvente; y (f) aislar el producto resultante.