Patent AR-112272-A1 (AR)
Title: Moduladores de lxr que contienen amina o (tio)amida
Inventor: KREMOSER CLAUS
IPC: C07D471/04
Filed: 2018-07-11
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula (1), un enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato, prodroga y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R¹, R² son independientemente seleccionados a partir de H y C₁₋₄-alquilo, en donde alquilo está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, OH, oxo, C₁₋₄ alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; o R¹ y R² juntos son un cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo están insustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, OH, oxo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo, O-halo-C₁₋₄-alquilo; o R¹ y un residuo adyacente del anillo C forman un cicloalquilo de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado o un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, en donde el cicloalquilo o el heterocicloalquilo están insustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, OH, oxo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; R³, R⁴ son independientemente seleccionados a partir de H y C₁₋₄-alquilo, en donde alquilo está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, OH, oxo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; o R³ y R⁴ juntos son un cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo están insustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, OH, oxo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; o R³ y un residuo adyacente del anillo B forman un cicloalquilo de 5 a 8 miembros parcialmente insaturado o un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros parcialmente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, en donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo está insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, OH, oxo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; R⁵, R⁶ son independientemente seleccionados a partir de H y C₁₋₄-alquilo, en donde alquilo está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, OH, oxo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; o R⁵ y R⁶ juntos son oxo, tioxo, un cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo están insustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, OH, oxo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; o R⁵ y un residuo adyacente del anillo A forman un cicloalquilo de 5 a 8 miembros, saturado o parcialmente insaturado, o un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, en donde el cicloalquilo o el heterocicloalquilo están insustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, OH, oxo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; el anillo A está seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 4 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, arilo de 6 a 14 miembros y heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están insustituidos o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, CN, NO₂, oxo, C₁₋₄-alquilo, C₀₋₆-alquilen-OR⁵¹, C₀₋₆-alquilen-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), C₀₋₆-alquilen-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), C₀₋₆-alquilen-S(O)ₙR⁵¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁵¹S(O)₂R⁵¹, C₀₋₆-alquilen-S(O)₂NR⁵¹R⁵², C₀₋₆-alquilen-NR⁵¹S(O)₂NR⁵¹R⁵², C₀₋₆-alquilen-CO₂R⁵¹, C₀₋₆-alquilen-O-COR⁵¹, C₀₋₆-alquilen-CONR⁵¹R⁵², C₀₋₆-alquilen-NR⁵¹-COR⁵¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁵¹-CONR⁵¹R⁵², C₀₋₆-alquilen-O-CONR⁵¹R⁵², C₀₋₆-alquilen-NR⁵¹-CO₂R⁵¹ y C₀₋₆-alquilen-NR⁵¹R⁵², en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están insustituidos o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, hidroxilo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; y en donde opcionalmente dos sustituyentes adyacentes sobre el resto molecular arilo o heteroarilo forman un ciclo de 5 a 8 miembros parcialmente insaturado que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, S o N, en donde este ciclo adicional está insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, OH, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; y en donde opcionalmente dos sustituyentes adyacentes sobre el resto molecular cicloalquilo o heterocicloalquilo forman un ciclo de 5 a 6 miembros, insaturado, que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, S o N, en donde este ciclo adicional está insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, OH, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; el anillo B está seleccionado a partir del grupo que consiste en arilo de 6 ó 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, en donde el arilo de 6 miembros y el heteroarilo de 5 ó 6 miembros están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, CN, NO₂, oxo, C₁₋₄-alquilo, C₀₋₆-alquilen-OR⁶¹, C₀₋₆-alquilen-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), -alquilo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), C₀₋₆-alquilen-S(O)ₙR⁶¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹S(O)₂R⁶¹, C₀₋₆-alquilen-S(O)₂NR⁶¹R⁶², C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹S(O)₂NR⁶¹R⁶², C₀₋₆-alquilen-CO₂R⁶¹, C₀₋₆-alquilen-O-COR⁶¹, C₀₋₆-alquilen-CONR⁶¹R⁶², C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹-COR⁶¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹-CONR⁶¹R⁶², C₀₋₆-alquilen-O-CONR⁶¹R⁶², C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹-CO₂R⁶¹ y C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹R⁶², en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están insustituidos o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, hidroxilo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; y en donde opcionalmente dos sustituyentes adyacentes en el resto molecular arilo o heteroarilo forman un ciclo de 5 a 8 miembros parcialmente insaturado que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, S o N, en donde este ciclo adicional está insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, OH, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; y en donde el arilo de 10 miembros o heteroarilo de 7 a 10 miembros están insustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, CN, NO₂, oxo, C₁₋₄-alquilo, C₀₋₆-alquilen-OR⁶¹, C₀₋₆-alquilen-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), C₀₋₆-alquilo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), C₀₋₆-alquilen-S(O)ₙR⁶¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹S(O)₂R⁶¹, C₀₋₆-alquilen-S(O)₂NR⁶¹R⁶², C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹S(O)₂NR⁶¹R⁶², C₀₋₆-alquilen-CO₂R⁶¹, C₀₋₆-alquilen-O-COR⁶¹, C₀₋₆-alquilen-CONR⁶¹R⁶², C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹-COR⁶¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹-CONR⁶¹R⁶², C₀₋₆-alquilen-O-CONR⁶¹R⁶², C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹-CO₂R⁶¹ y C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹R⁶², en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están insustituidos o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, hidroxilo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; y en donde opcionalmente dos sustituyentes adyacentes en el resto molecular arilo o heteroarilo forman un ciclo de 5 a 8 miembros, parcialmente insaturado, que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, S o N, en donde este ciclo adicional está insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, OH, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; el anillo C está seleccionado a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, arilo de 6 ó 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están insustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, CN, NO₂, oxo, C₁₋₄-alquilo, C₀₋₆-alquilen-OR⁷¹, C₀₋₆-alquilen-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), C₀₋₆-alquilen-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), C₀₋₆-alquilen-S(O)ₙR⁷¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁷¹S(O)₂R⁷¹, C₀₋₆-alquilen-S(O)₂NR⁷¹R⁷², C₀₋₆-alquilen-NR⁷¹S(O)₂NR⁷¹R⁷², C₀₋₆-alquilen-CO₂R⁷¹, C₀₋₆-alquilen-O-COR⁷¹, C₀₋₆-alquilen-CONR⁷¹R⁷², C₀₋₆-alquilen-NR⁷¹-COR⁷¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁷¹-CONR⁷¹R⁷², C₀₋₆-alquilen-O-CONR⁷¹R⁷², C₀₋₆-alquilen-NR⁷¹-CO₂R⁷¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁷¹R⁷², en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están insustituidos o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, hidroxilo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; y en donde opcionalmente dos sustituyentes adyacentes en el resto molecular arilo o heteroarilo forman un ciclo de 5 a 8 miembros, parcialmente insaturado que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, S o N, en donde este ciclo adicional está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, OH, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; en donde el residuo -CR¹R²- obre el anillo C está unido al menos con una orientación 1,4 respecto de la conexión hacia el anillo D; el anillo D está seleccionado a partir del grupo que consiste en arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S. en donde arilo y heteroarilo están insustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, CN, NO₂, oxo, C₁₋₄-alquilo, C₀₋₆-alquilen-OR⁸¹, C₀₋₆-alquilen-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), C₀₋₆-alquilen-S(O)ₙR⁸¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁸¹S(O)₂R⁸¹, C₀₋₆-alquilen-S(O)₂NR⁸¹R⁸², C₀₋₆-alquilen-NR⁸¹S(O)₂NR⁸¹R⁸², C₀₋₆-alquilen-CO₂R⁸¹, C₀₋₆-alquilen-O-COR⁸¹, C₀₋₆-alquilen-CONR⁸¹R⁸², C₀₋₆-alquilen-NR⁸¹-COR⁸¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁸¹-CONR⁸¹R⁸², C₀₋₆-alquilen-O-CONR⁸¹R⁸², C₀₋₆-alquilen-NR⁸¹-CO₂R⁸¹ y C₀₋₆-alquilen-NR⁸¹R⁸², en donde alquilo, alquileno y cicloalquilo están insustituidos o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, hidroxilo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; y en donde opcionalmente dos sustituyentes adyacentes sobre el resto molecular arilo o heteroarilo forman un ciclo de 5 a 8 miembros parcialmente insaturado que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, S o N, en donde este ciclo adicional está insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, OH, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; en donde el residuo X-Y-Z sobre el anillo D está unido en orientación 1,3 respecto de la conexión hacia el anillo C; X está seleccionado a partir de un enlace, C₀₋₆-alquilen-S(=O)ₙ-, C₀₋₆-alquilen-S(=NR¹¹)(=O)-, C₀₋₆-alquilen-S(=NR¹¹)-, C₀₋₆-alquilen-O-, C₀₋₆-alquilen-NR⁹¹-, C₀₋₆-alquilen-S(=O)₂NR⁹¹-, C₀₋₆-alquilen-S(=NR¹¹)(=O)-NR⁹¹- y C₀₋₆-alquilen-S(=NR¹¹)-NR⁹¹-; Y está seleccionado a partir de C₁₋₄,-alquileno, C₂₋₆-alquenileno, C₂₋₆-alquinileno, cicloalquileno de 3 a 8 miembros, heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno están insustituidos o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, O-C₁₋₄-alquilo, O-halo-C₁₋₄-alquilo, NH₂, NH(C₁₋₄-alquilo), N(C₁₋₄-alquilo)₂, NH(halo-C₁₋₄-alquilo) y N(halo-C₁₋₄-alquilo)₂; Z está seleccionado a partir de -CO₂H, -CONH-CN, -CONHOH, -CONHOR⁹⁰, -CONR⁹⁰OH, -CONHS(=O)₂R⁹⁰, -NR⁹¹CONHS(=O)₂R⁹⁰, -CONHS(=O)₂NR⁹¹R⁹², -SO₃H, -S(=O)₂NHCOR⁹⁰, -NHS(=O)₂R⁹⁰, -NR⁹¹S(=O)₂NHCOR⁹⁰, -S(=O)₂NHR⁹⁰, -P(=O)(OH)₂, -P(=O)(NR⁹¹R⁹²)OH, -P(=O)H(OH), -B(OH)₂, o un resto del grupo de fórmulas (2); R¹¹ está seleccionado a partir de H, CN, NO₂, C₁₋₄-alquilo, C(=O)-C₁₋₄-alquilo, C(=O)-O-C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, C(=O)-halo-C₁₋₄-alquilo y C(=O)-O-halo-C₁₋₄-alquilo; R⁵¹, R⁵², R⁶¹, R⁶², R⁷¹, R⁷², R⁸¹, R⁸² son independientemente seleccionados a partir de H y C₁₋₄-alquilo, en donde alquilo está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; o R⁵¹ y R⁵², R⁶¹ y R⁶², R⁷¹ y R⁷², respectivamente, cuando son tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos completan un anillo de 3 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, S o N; y en donde el nuevo ciclo formado está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; R⁹⁰ está independientemente seleccionado a partir de C₁₋₄-alquilo, en donde alquilo está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄ alquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, SO₃H, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; R⁹¹, R⁹² son independientemente seleccionados a partir de H y C₁₋₄-alquilo, en donde alquilo está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, SO₃H, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; o R⁹¹ y R⁹² cuando son tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos completan un anillo de 3 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, S o N; y en donde el nuevo ciclo formado está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, CN, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; n está seleccionado a partir de 0 a 2; m y p está independientemente seleccionado a partir de 1 y 2.