Patent AR-112691-A1 (AR)
Title: Inhibidores de mcl-1 macrocíclicos y métodos de uso
Inventor: PENNIG THOMAS D
IPC: C07D515/22
Filed: 2018-08-15
Abstract: La presente divulgación proporciona compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que sean útiles como agentes en el tratamiento de enfermedades y afecciones, incluido el cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A² es CR², A³ es N, A⁴ es CR⁴ᵃ, y A⁶ es C; o A² es CR², A³ es N, A⁴ es O ó S, y A⁶ es C; o A² es CR², A³ es C, A⁴ es O ó S y A⁶ es C; A² es N, A³ es C, A⁴ es O ó S y A⁶ es C; o A² es N, A³ es C, A⁴ es CR⁴ᵃ, y A⁶ es N; RA es hidrógeno, CH₃, halógeno, CN, CH₂F, CHF₂, o CF₃; X es O, o N(Rˣ²); en la que Rˣ² es hidrógeno, alquilo C₁₋₃, o ciclopropilo sin sustituir; Y es (CH₂)ₘ, -CH=CH-(CH₂)ₙ-, -(CH₂)ₚ-CH=CH-, o -(CH₂)q-CH=CH-(CH₂)ʳ-; en donde 0, 1, 2, ó 3 grupos CH₂ se reemplazan cada uno independientemente por O, N(Rʸᵃ), C(Rʸᵃ)(Rʸᵇ), C(O), NC(O)Rʸᵃ, o S(O)₂; m es 2, 3, 4 ó 5; n es 1, 2, ó 3; p es 1, 2, ó 3; q es 1 ó 2; y r es 1 ó 2; en donde la suma de q y r es 2 ó 3; Rʸᵃ, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, G¹, alquilo C₁₋₆, o haloalquilo C₁₋₆; en donde el alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquilo C₁₋₆, y haloalquilo C₁₋₆ están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, -N(Rʸᵈ)(Rʸᵉ), G¹, -ORʸᶠ, -SRʸᵍ, -S(O)₂N(Rʸᵈ)(Rʸᵉ), y -S(O)₂-G¹; y Rʸᵇ es alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, G¹, alquilo C₁₋₆, o haloalquilo C₁₋₆; en donde el alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquilo C₁₋₆, y haloalquilo C₁₋₆ están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, -N(Rʸᵈ)(Rʸᵉ), G¹, -ORʸᶠ, -SRʸᵍ, -S(O)₂N(Rʸᵈ)(Rʸᵉ), y -S(O)₂-G¹; o Rʸᵃ y Rʸᵇ, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C₃₋₇ monocíclico, cicloalquenilo C₄₋₇ monocíclico, o un heterociclo monocíclico de 4 - 7 miembros; en donde el cicloalquilo C₃₋₇ monocíclico, cicloalquenilo C₄₋₇ monocíclico, y el heterociclo monocíclico de 4 - 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 -ORᵐ y 0, 1, 2, ó 3 grupos Rˢ seleccionados independientemente; Rʸᵈ, Rʸᵉ, Rʸᶠ, y Rʸᵍ, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, G¹, alquilo C₁₋₆, o haloalquilo C₁₋₆; en donde el alquilo C₁₋₆ y el haloalquilo C₁₋₆ están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en G¹, -ORʸʰ, -SRʸʰ, -SO₂Rʸʰ, y -N(Rʸⁱ) (Rʸᵏ); G¹, en cada caso, es piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, oxetanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxepanilo, o 1,4-dioxepanilo; en donde cada G¹ está opcionalmente sustituido con 1 -ORᵐ y 0, 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en G², -(alquilenil C₁₋₆)-G², y Rˢ; G², en cada caso, es un cicloalquilo monocíclico C₃₋₇, cicloalquenilo monocíclico C₄₋₇ oxetanilo, morfolinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxepanilo, o 1,4-dioxepanilo; en donde cada G² está opcionalmente sustituido con 1 -ORᵐ y 0, 1 ó 2 grupos Rᵗ seleccionados independientemente; R² es independientemente hidrógeno, halógeno, CH₃, o CN; R⁴ᵃ, en cada caso, es independientemente hidrógeno, halógeno, CN, alquenilo C₂₋₄ alquinilo C₂₋₄, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, GA, alquil C₁₋₄-GA, o alquil C₁₋₄-O-GA; en donde cada GA es independientemente arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₇ monocíclico, cicloalquenilo C₄₋₇ monocíclico, o heterociclo de 4 - 7 miembros; en donde cada GA está sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos Rᵘ; R⁵ es independientemente hidrógeno, halógeno, G³, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, o alquinilo C₂₋₆; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆ están cada uno opcionalmente sustituidos con un G³; G³, en cada caso, es independientemente arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁, oxetanilo, 2-oxaespiro[3.3]heptanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxepanilo, 2,3-dihidro-1,4-dioxinilo, o 1,4-dioxepanilo; en donde cada G³ está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos Rᵛ; A⁷ es N o CR⁷; A⁸ es N o CR⁸; A¹⁵ es N o CR¹⁵; R⁷, R¹² y R¹⁶ son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -CN, -OR⁷ᵃ, -SR⁷ᵃ, o -N(R⁷ᵇ)(R⁷ᶜ); R⁸, R¹³, R¹⁴, y R¹⁵, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -CN, -OR⁸ᵃ, -SR⁸ᵃ, -N(R⁸ᵇ)(R⁸ᶜ), o cicloalquilo C₃₋₄ monocíclico; en donde el cicloalquilo C₃₋₄ monocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C₁₋₃, y haloalquilo C₁₋₃; o R⁸ y R¹³ son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -CN, -OR⁸ᵃ, -SR⁸ᵃ, -N(R⁸ᵇ)(R⁸ᶜ), o cicloalquilo C₃₋₄ monocíclico; en donde el cicloalquilo C₃₋₄ monocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C₁₋₃, y haloalquilo C₁₋₃; y R¹⁴ y R¹⁵, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en benceno, ciclobutano, ciclopentano, y piridina; en donde el anillo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -CN, -OR⁸ᵃ, -SR⁸ᵃ, y -N(R⁸ᵇ)(R⁸ᶜ); R⁹ es -OH, -O-alquilo C₁₋₄, -O-CH₂-OC(O)(alquilo C₁₋₆), -NHOH, un resto de fórmula (2); o -N(H)S(O)₂-(alquilo C₁₋₆); R¹⁰A y R¹⁰B, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₃, o haloalquilo C₁₋₃; o R¹⁰A y R¹⁰B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un ciclopropilo; en donde el ciclopropilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno y CH₃; W es -CH=CH-, alquilo C₁₋₄, -O-CHF-, -L¹-CH₂-, o -CH₂-L¹-; en donde L¹ en cada caso, es independientemente O, S, S(O), S(O)₂, S(O)₂N(H), N(H), o N(alquilo C₁₋₃); R¹¹ es un arilo C₆₋₁₀ o un heteroarilo de 5 - 11 miembros; en donde cada R¹¹ está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos Rʷ seleccionados independientemente; Rʷ, en cada caso, es independientemente alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, halógeno, haloalquilo C₁₋₆, -CN, NO₂, -OR¹¹ᵃ, -SR¹¹ᵇ, -S(O)₂R¹¹ᵇ, -S(O)₂N(R¹¹ᶜ)₂, -C(O)R¹¹ᵃ, -C(O)N(R¹¹ᶜ)₂, -N(R¹¹ᶜ)₂, -N(R¹¹ᶜ)C(O)R¹¹ᵇ, -N(R¹¹ᶜ)S(O)₂R¹¹ᵇ, -N(R¹¹ᶜ)C(O)O(R¹¹ᵇ), -N(R¹¹ᶜ)C(O)N(R¹¹ᶜ)₂, G⁴, -(alquilenil C₁₋₆)-OR¹¹ᵃ, -(alquilenil C₁₋₆)-OC(O)N(R¹¹ᶜ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-SR¹¹ᵃ, -(alquilenil C₁₋₆)-S(O)₂R¹¹ᵇ, -(alquilenil C₁₋₆)-S(O)₂N(R¹¹ᶜ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-C(O)R¹¹ᵃ, -(alquilenil C₁₋₆)-C(O)N(R¹¹ᶜ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-N(R¹¹ᶜ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-N(R¹¹ᶜ)C(O)R¹¹ᵇ, -(alquilenil C₁₋₆)-N(R¹¹ᶜ)S(O)₂R¹¹ᵇ, -(alquilenil C₁₋₆)-N(R¹¹ᶜ)C(O)O(R¹¹ᵇ), -(alquilenil C₁₋₆)-N(R¹¹ᶜ)C(O)N(R¹¹ᶜ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-CN, o -(alquilenil C₁₋₆)-G⁴; R¹¹ᵃ y R¹¹ᶜ, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, G⁴, -(alquilenil C₂₋₆)-OR¹¹ᵈ, -(alquilenil C₂₋₆)-N(R¹¹ᵉ)₂, o -(alquilenil C₂₋₆)-G⁴; R¹¹ᵇ, en cada caso, es independientemente alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, G⁴, -(alquilenil C₂₋₆)-OR¹¹ᵈ, -(alquilenil C₂₋₆)-N(R¹¹ᵉ)₂, o -(alquilenil C₂₋₆)-G⁴; G⁴, en cada caso, es independientemente fenilo, heteroarilo monocíclico, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, 2,6-dioxa-9-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, morfolinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, 2,3-dihidrodioxinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxepanilo, o 1,4-dioxepanilo; en donde cada G⁴ está opcionalmente sustituido con 1 -ORᵐ y 0, 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en G⁵, Rʸ, -(alquilenil C₁₋₆)-G⁵, -(alquilenil C₁₋₆)-L²-(alquilenil C₁₋₆)-G⁵, y -L²-(alquilenil C₁₋₆)ₛ-G⁵; L² es O, C(O), N(H), N(alquilo C₁₋₆), NHC(O), C(O)O, S, S(O), O S(O)₂; s es 0 ó 1; G⁵, en cada caso, es independientemente fenilo, heteroarilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico C₃₋₇, cicloalquenilo monocíclico C₄₋₇, piperazina, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxepanilo, o 1,4-dioxepanilo; en donde cada G⁵ está opcionalmente sustituido con 1 grupo independientemente seleccionado -ORᵐ o 0, 1, 2, ó 3 grupos Rᶻ; Rˢ, Rᵗ, Rᵘ, Rᵛ, Rʸ, y Rᶻ, en cada caso, son cada uno independientemente alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, halógeno, haloalquilo C₁₋₆, -CN, oxo, NO₂, P(O)(Rᵏ)₂, -OC(O)Rᵏ, -OC(O)N(Rʲ)₂, -SRʲ, -S(O)₂Rᵏ, -S(O)₂N(Rʲ)₂, -C(O)Rʲ, -C(O)N(Rʲ)₂, -N(Rʲ)₂, -N(Rʲ)C(O)Rᵏ, -N(Rʲ)S(O)₂Rᵏ, -N(Rʲ)C(O)O(Rᵏ), -N(Rʲ)C(O)N(Rʲ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-ORʲ, -(alquilenil C₁₋₆)-OC(O)N(Rʲ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-SRʲ, -(alquilenil C₁₋₆)-S(O)₂Rᵏ, -(alquilenil C₁₋₆)-S(O)₂N(Rʲ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-C(O)Rʲ, -(alquilenil C₁₋₆)-C(O)N(Rʲ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-N(Rʲ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-N(Rʲ)C(O)Rᵏ, -(alquilenil C₁₋₆)-N(Rʲ)S(O)₂Rᵏ, -(alquilenil C₁₋₆)-N(Rʲ)C(O)O(Rᵏ), -(alquilenil C₁₋₆)-N(Rʲ)C(O)N(Rʲ)₂, o -(alquilenil C₁₋₆)-CN; Rᵐ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -(alquilenil C₂₋₆)-ORʲ, o -(alquilenil C₂₋₆)-N(Rʲ)₂; Rʸʰ, Rʸⁱ, Rʸᵏ, R⁷ᵃ, R⁷ᵇ, R⁷ᶜ, R⁸ᵃ, R⁸ᵇ, R⁸ᶜ, R¹¹ᵈ, R¹¹ᵉ, y Rʲ, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, o haloalquilo C₁₋₆; y Rᵏ, en cada caso, es independientemente alquilo C₁₋₆ o haloalquilo C₁₋₆; en donde al menos uno de G¹, G², G³, G⁴, y G⁵ es 2,2-dimetil-1,3-dioxolanilo, 2,3-dihidro-1,4-dioxinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxepanilo, o 1,4-dioxepanilo.