Patent CS-235172-B1 (CS)
Inventor: BARTL VACLAV
IPC: C07D409/04
Filed: 1983-10-24
Abstract: Vynález se týká amimoalkoholu dibenzo-
(b,e)thiepinové řady vzorce I,
(I)
tj. 2-chlor-ll-[1- (2-hydroxyethyl)-4-piperidyliden
] -6,11-dihydrodibenzo (b,e)thiepinu, a
jeho hydrochloridu.
Látka vzorce I a její hydrochlorid mají
vlastnosti trankvilizérů a antitusik, což je
předpokladem jejich praktického použití v
terapii některých nervových a psychických
onemocnění a dále v terapii kašle. Farmakodynamické
a toxikologické vlastnosti hydrochloridu
látky vzorce I lze ověřit v pokusech
na zvířatech. Látka byla testována ve
formě hydrochloridu při orální aplikaci, přičemž
uvedené dávky jsou přepočteny na bá2
zi. Akutní toxicita u myší, LDso = 413 mg/kg;
toxické dávky vyvolávají tremor a opakované
záchvaty křečí. V dávkách 10 až 25
mg/kg potencuje látka účinek thiopentalu
u myší (prodlužuje trvání spánku na 200 %
proti kontrole). V dávce 50 mg/kg vykazuje
antiamfetaminový účinek u myši (chrání
100 % zvířat před letálním efektem standardní
dávky amfetaminu). Testy prokázaly,
že látka není neuroleptikem: v dávce 50
mg/kg nepůsobí katalepticky u krys, neovlivňuje
apomorfinové stereotypie u krys a
neovlivňuje probenecidem indukované zvýšení
hladiny kyseliny homovanilové ve striatu
krysího mozku. Nemá ani vlastnosti potenciálního
antidepresiva, protože v dávce
25 mg/kg neovlivňuje reserpinem vyvolanou
ptosu u myší. Naproti tomu v dávce 100 mg/
/kg má antitusický účinek u morčat v testu,
který používá k vyvolání kašle aerosolu kyseliny
citrónové; uvedená dávka snižuje počet
záchvatů kašle o 61 % ve srovnání s
kontrolní skupinou.
Látku vzorce I podle vynálezu lze připravit
třístupňovou syntézou ze známého 2-
dihydrodibenzo(b,ejthiepinu vzorce II (F.
Gadient a spol., Helv. Chim. Acta 45, 1860,
19B2). Tato látka se v prvním stupniII, R = CH3
III, R = COOC2H5
IV, R = H
podrobí reakci s chlormravenčanem ethylnatým
ve vroucím, benzenu, čímž se dosáhne
N-demethylace a rezultuje karbamát
vzorce III, tj. lálkta neutrální povahy. Surový
produkt se vyčistí chromatografii na oxidu
hlinitém a žádaný karbamát se získá ve
vysokém výtěžku. Ve druhém stupni se karbamát
vzorce III hydrolyzuje varem s ethanolickým
roztokem hydroxidu draselného a
získá se krystalický sekundární amin vzorce
IV. V posledním stupni se látka IV alkyluje
2-bromethanolem ve vroucím acetonu
za přítomnosti uhličitanu draselného. Získaná
olejovitá báze vzorce I se převede neutralizací
chlorovodíkem nebo kyselinou
chlorovodíkovou na krystalický hydrochlorid,
který je rovněž předmětem vynálezu.
Konečný produkt vzorce I, jakož i meziprodukty
vzorců III a IV jsou látky nové,
jejichž identita byla zajištěna pomocí analýz
i spekter. Podrobnosti právě popsaného
způsobu přípravy látky vzorce I jsou uvedeny
v následujícím příkladu, jehož účelem
je ilustrovat možnosti vynálezu, avšak v
žádném případě neopisuje všechny tyto
možnosti vyčerpávajícím způsobem,
K míchanému roztoku 2,5 kg chlormravenčanu
ethylnatého v 6 ml benzenu se při
70 “C přikape teplý roztok 5,6 g 2-chlor-ll4
- (l-methyl-4-piperidyliden j -6,11-dihydrodibenzo(b,e
jthiepinu (II) (literatura citována]
ve 12 ml benzenu a směs se vaří 2,5
hodiny pod zpětným chladičem. Potom se
ochladí, rozloží se vodou a extrahuje se
chloroformem. Extrakt se promyje zředěnou
kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší
se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se
chromatografuje na sloupci 200 g neutrálního·
oxidu hlinitého (aktivita II). Elucí chloroformem
se získá 5,7 g (87 %) 2-chlor-ll-
-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidyliden)-6,11-
krystaluje z cyklohexanu a taje při 125 až
126 °C.
Směs 25,0 g karbamátu III, 30 g hydroxidu
draselného a 100 ml ethanolu se míchá a
zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem
v lázni vyhřáté na 140 °C. Protože směs tuhne,
je nutné míchání přerušit po· 30 minut.
Po· skončení reakce se směs rozpustí v 1 1
vody a po· ochlazení se vyloučený pevný
•produkt odsaje, promyje vodou a vysuší ve
vakuu. Ve výtěžku 19,0 g (93 °/o) se získá
téměř čistý 2-chlor-ll-(4-piperidylidenj-
-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepin (IV) tající
při 175 až 180 °C. Krystalizací ze směsi benzenu
a cyklohexanu se získá zcela čistá látka
s t. t. 180 až 182 °C.
Směs 12,1 g aminu IV, 6,75 g 2-bromethanolu,
6,75 g uhličitanu draselného a 140 ml
acetonu se míchá a vaří 5 hodin pod zpětným
chladičem. Po ochlazení se vyloučené
soli odfiltrují, promyjí acetonem a filtrát se
odpaří. Zbytek se rozpustí v etheru, nerozpuštěné
malé množství se opět odfiltruje a
k filtrátu se přidá mírný přebytek chlorovodíku
ve formě roztoku v etheru. Vyloučený
hydrochlorid 2-chlor-ll-[ 1- (2-hydroxyethyl)-4-piperidyliden]-6,ll-dihydrodibenzo(b,e
jthiepinu (I) se izoluje filtrací,
promyje se etherem a vysuší. Získá se ve
výtěžku 11,7 g (76 %). Jedinou krystalizací
z vodného methanolu se získá čistá látka
tající při 265 až 267 °C.