Patent BR-112015032160-A8 (BR)
Title: polimorfos cristalinos da base livre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído
Inventor: STEPHAN D PARENT
IPC: A61K31/4439
Filed: 2015-02-05
Abstract: relatório descritivo da patente de invenção para "polimorfos cristalinos da base livre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído" antecedentes [01] 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído é um composto tendo a fórmula: . [02] a doença de células falciformes é um distúrbio dos eritrócitos, que se encontra particularmente entre descendentes africanos e mediterrânicos. a base da doença de células falciformes se encontra em hemoglobina falciforme (hbs), que contém uma mutação pontual relativamente à sequência peptídica prevalecente da hemoglobina (hb). [03] a hemoglobina (hb) transporta moléculas de oxigênio dos pulmões para vários tecidos e órgãos em todo o corpo. a hemoglobina se liga e libera oxigênio através de alterações conformacionais. a hemoglobina falciforme (hbs) contém uma mutação pontual pela qual ácido glutâmico é substituído por valina, permitindo que a hbs se torne suscetível a polimerização, dotando os eritrócitos contendo hbs de sua forma falciforme característica. as células falciformes também são mais rígidas do que eritrócitos normais, e sua falta de flexibilidade pode conduzir a bloqueio de vasos sanguíneos. existe a necessidade de terapias que possam tratar distúrbios mediados por hb ou hb anormal, tal como hbs, tal como 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído. [04] quando usada para tratar humanos, é importante que uma forma cristalina de um agente terapêutico, como 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído, ou um seu sal, retenha a sua estabilidade polimórfica e química, solubilidade e outras propriedades físico-químicas ao longo do tempo e entre várias bateladas do agente fabricadas. se as propriedades físico-químicas variam com o tempo e entre bateladas, a administração de uma dose terapeuticamente eficaz torna-se problemática e pode conduzir a efeitos colaterais tóxicos ou a terapia ineficaz, particularmente se um determinado polimorfo se decompõe antes da utilização, em um composto tóxico menos ativo ou inativo. assim, é importante escolher uma forma do agente cristalino que seja estável, seja fabricada de forma reproduzível e tenha propriedades físico-químicas favoráveis para a sua utilização como um agente terapêutico. [05] contudo, a técnica continua incapaz de prever que forma cristalina de um agente terá uma combinação das propriedades desejadas e será adequada para administração humana e como tornar o agente em uma tal forma cristalina. sumário ansolvatos [06] esta invenção surge em parte da descoberta que um sal hci do composto 1, desproporciona ou perde hci, e um desproporcionamento do sal hci do composto 1 em água gera a base livre e o desproporcionamento foi fácil após exposição a umidade elevada, com moagem úmida, e em contato direto com água (por exemplo, suspensão espessa). o sal de sulfato do composto 1 também desproporciona a partir de certos solventes tal como sulfóxido de dimetila e metanol quando precipitado com água. a volatilização de hci foi evidente poucas horas depois da exposição a condições de secagem. por exemplo, foi observada conversão parcial para a base livre 12 horas depois a 30 °c. em conformidade, a base livre do composto 1 providencia uma entidade química mais estável comparada com o hci ou sulfato correspondente e um tal outro sal. [07] foi agora descoberto que 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído (ou composto 1), ou seja a base livre do composto 1, pode ser obtido como uma ou mais formas de ansolvato cristalinas, muitas das quais são aqui referidas como forma i, forma ii e material n cristalinas. em formas de realização preferenciais, a base livre do composto 1 é um ansolvato cristalino, como uma forma anidra cristalina. a base livre do composto 1 pode ser obtida a partir da sua forma de sal correspondente, tal como o sal hci do composto 1. [08] foram identificadas três formas cristalinas anidras da base livre, denominadas formas de base livre i, ii e material n. foi descoberto que a nucleação da forma de base livre i geralmente ocorre primeiro a partir de uma suspensão espessa. prolongar o tempo da suspensão espessa pode induzir a transformação da forma de base livre i na forma de base livre ii, uma fase termodinamicamente mais estável em relação à forma i. foi ainda descoberto que o material n de base livre pode ser estável em relação às formas i e ii, à temperatura ambiente. [09] descobriu-se que o material n de base livre se encontra enantiotropicamente relacionado com a forma ii, e transformar-se-á reversivelmente a uma temperatura de transição específica (aqui estimada cerca dos 40-42 °c). acima da temperatura de transição, a forma de base livre ii parece ser a forma mais estável, em relação à forma i e material n. assim, sob temperaturas de operação inferiores a 40 °c, por exemplo a 30 °c, a base livre do composto 1 existe primariamente como material n, que pode ter alguma forma ii residual. assim, a temperaturas de operação acima de 40 °c, por exemplo a 50 °c, a base livre do composto 1 existe primariamente como forma ii, que pode ter algum material n residual. a 40 °c, é observada pouca conversão apreciável entre o material n e forma ii. isto é visto como verdadeiro para suspensões espessas da base livre em certos solventes e no estado sólido. em uma forma de realização, a uma ou mais formas de base livre cristalina do composto 1 não são submetidas a transformação polimórfica sob condições adequadas para produção e armazenamento de formas cristalinas. forma i [010] em uma forma de realização, a base livre cristalina do composto 1, compreende a forma cristalina i que é caracterizada por um pico endotérmico a (97±2) ºc como medido por calorimetria exploratória diferencial. em outra forma de realização, a forma cristalina i da base livre do composto 1 cristalino é caracterizada pela ausência substancial de eventos térmicos a temperaturas inferiores ao pico endotérmico a (97±2) °c como medido por calorimetria exploratória diferencial. em outra forma de realização, a forma cristalina i da base livre do composto cristalino 1 é caracterizada por um pico de difração de raios x pelo método de pó (radiação cu k? a um ou mais de 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° e 26,44° ±0,2 °2?. em outra forma de realização, a forma cristalina i da base livre do composto cristalino 1 é caracterizada por um padrão de difração de raios x pelo método de pó (radiação cu k?) substancialmente semelhante à da fig. 3. [011] em outra forma de realização, a forma cristalina i da base livre do composto cristalino 1 é caracterizada por pelo menos um pico de difração de raios x pelo método de pó (radiação cu k?) selecionado de 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° e 26,44° (cada ±0,2 °2?). em outra forma de realização, a forma cristalina i da base livre do composto cristalino 1 é caracterizada por pelo menos dois picos de difração de raios x pelo método de pó (radiação cu k?) selecionados de 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° e 26,44° (cada ±0,2 °2?). em outra forma de realização, a forma cristalina i da base livre do composto cristalino 1 é caracterizada por pelo menos três picos de difração de raios x pelo método de pó (radiação cu k?) selecionados de 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° e 26,44° (cada ±0,2 °2?). [012] em outra forma de realização, a forma i é caracterizada por 1, 2, 3, 4 ou mais picos como apresentados em tabela em baixo. [013] picos observados para a forma i, ficheiro xrpd 609973. ?2? espaço d (å) intensidade (%) 5,52 ± 0,20 16,021 ± 0,602 68 12,82 ± 0,20 6,906 ± 0,109 74 15,03 ± 0,20 5,897 ± 0,079 38 15,74 ± 0,20 5,629 ± 0,072 46 16,03 ± 0,20 5,530 ± 0,069 46 16,63 ± 0,20 5,331 ± 0,064 61 17,60 ± 0,20 5,040 ± 0,057 100 18,74 ± 0,20 4,736 ± 0,051 24 19,07 ± 0,20 4,654 ± 0,049 17 19,35 ± 0,20 4,587 ± 0,047 23 20,32 ± 0,20 4,370 ± 0,043 18 21,64 ± 0,20 4,106 ± 0,038 23 22,80 ± 0,20 3,901 ± 0,034 26 23,28 ± 0,20 3,821 ± 0,033 34 25,14 ± 0,20 3,543 ± 0,028 52 25,82 ± 0,20 3,451 ± 0,026 81 26,44 ± 0,20 3,371 ± 0,025 51 27,91 ± 0,20 3,197 ± 0,023 17 28,19 ± 0,20 3,165 ± 0,022 26 forma ii [014] em outra forma de realização, a base livre do composto cristalino 1, compreende a forma cristalina i que é caracterizada por um pico endotérmico a (97±2) ºc como medido por calorimetria exploratória diferencial. em outra forma de realização, a forma cristalina ii da base livre do composto 1 cristalino é caracterizada pela ausência substancial de eventos térmicos a temperaturas inferiores ao pico endotérmico a (97±2) °c como medido por calorimetria exploratória diferencial. em outra forma de realização, a forma cristalina ii da base livre do composto cristalino 1 é caracterizada por um pico de difração de raios x pelo método de pó (radiação cu k? a um ou mais de 13,37°, 14,37°, 19,95° ou 23,92 °2?. em outra forma de realização, a forma cristalina ii da base livre do composto cristalino 1 é caracterizada por um padrão de difração de raios x pelo método de pó (radiação cu k?) substancialmente semelhante à da fig. 5. [015] em outra forma de realização, a forma cristalina i da base livre do composto cristalino 1 é caracterizada por pelo menos um pico de difração de raios x pelo método de pó (radiação cu k?) selecionado de 13,37°, 14,37°, 19,95° e 23,92°2? (cada ±0,2 °2?). em outra forma de realização, a forma cristalina i da base livre do composto cristalino 1 é caracterizada por pelo menos dois picos de difração de raios x pelo método de pó (radiação cu k?) selecionados de 13,37°, 14,37°, 19,95° e 23,92°2? (cada ±0,2 °2?). em outra forma de realização, a forma cristalina i da base livre do composto cristalino 1 é caracterizada por pelo menos três picos de difração de raios x pelo método de pó (radiação cu k?) selecionados de 13,37°, 14,37°, 19,95° e 23,92°2? (cada ±0,2 °2?). [016] em outra forma de realização, a forma ii é caracterizada por 1, 2, 3, 4 ou mais picos como apresentados em tabela em baixo. [017] picos observados para a forma ii, ficheiro xrpd 613881. ?2? espaço d (å) intensidade (%) 5,62 ± 0,20 15,735 ± 0,581 24 12,85 ± 0,20 6,888 ± 0,108 22 12,97 ± 0,20 6,826 ± 0,106 21 13,37 ± 0,20 6,622 ± 0,100 100 14,37 ± 0,20 6,162 ± 0,087 56 15,31 ± 0,20 5,788 ± 0,076 21 16,09 ± 0,20 5,507 ± 0,069 23 16,45 ± 0,20 5,390 ± 0,066 69 16,75 ± 0,20 5,294 ± 0,064 32 16,96 ± 0,20 5,227 ± 0,062 53 19,95 ± 0,20 4,450 ± 0,045 39 20,22 ± 0,20 4,391 ± 0,043 20 23,18 ± 0,20 3,837 ± 0,033 38 23,92 ± 0,20 3,721 ± 0,031 41 24,40 ± 0,20 3,648 ± 0,030 44 24,73 ± 0,20 3,600 ± 0,029 22 24,99 ± 0,20 3,564 ± 0,028 50 25,12 ± 0,20 3,545 ± 0,028 28 25,39 ± 0,20 3,509 ± 0,027 51 25,70 ± 0,20 3,466 ± 0,027 21 26,19 ± 0,20 3,403 ± 0,026 27 26,72 ± 0,20 3,336 ± 0,025 30 27,02 ± 0,20 3,300 ± 0,024 25 27,34 ± 0,20 3,262 ± 0,024 23 28,44 ± 0,20 3,138 ± 0,022 20 [018] em algumas formas de realização, a base livre do composto cristalino 1 compreende a forma cristalina ii. em algumas formas de realização preferenciais, a base livre do composto cristalino 1 compreende a forma cristalina ii e menos de 25 % de mol, 10 % de mol ou 5 % de mol da forma cristalina i, material cristalino n ou formas amorfas do composto 1. [019] em uma forma de realização preferencial, a forma cristalina ii é preparada a partir de uma suspensão espessa compreendendo a base livre do composto 1 em heptano, a partir do qual a forma cristalina ii é formada e filtrada. assim, em algumas formas de realização, a forma cristalina ii compreende heptano residual (1-500 ppm). em outra forma de realização preferencial, a forma cristalina ii é preparada a partir de uma suspensão espessa compreendendo a base livre do composto 1 em água, a partir do qual a forma cristalina ii é formada e filtrada. [020] há várias vantagens da forma cristalina ii em relação à forma cristalina i ou material n. por exemplo, a forma cristalina ii pode ser preparada a partir de uma suspensão espessa compreendendo a base livre do composto 1 em heptano, o que é adequado para protocolos de boas práticas de produção (gmp). além disso, em uma forma de realização mais preferencial, a forma cristalina ii pode ser preparada a partir de uma suspensão espessa compreendendo a base livre do composto 1 em água ou o sal hci do composto 1 em água, assim reduzindo ou eliminando a necessidade de solvente durante a recristalização. assim, em algumas formas de realização, a forma cristalina ii do composto 1 compreende menos de 500 ppm, 100 ppm, menos de 50 ppm ou menos de 10 ppm de solvente orgânico. igualmente, a forma ii tem menos propensão do que o material n para aglomerar após a redução do tamanho, por exemplo após moagem. como tal, a forma ii tem maior capacidade de fluxo do que o material n. certas vantagens ilustrativas e não limitativas da forma ii em relação ao material n (ou seja, forma n) são mostradas na tabela em baixo. dados/ experiência resultados/ estado identificar solvente adequado para incremento forma n: ? número limitado de solventes adequados em comparação com a forma ii ? mtbe identificado (adequado para gmp; solvente de classe iii) ? os resultados de incremento são bons forma ii: ? mais opções de solventes do que a forma n, incluindo h2o ? o solvente atual é heptano (adequado para gmp; solvente de classe iii) ? produzido a uma escala de 5 kg ? tempo de formação mais rápido do que n (pode traduzir-se em uma poupança de dois a três dias em termos de tempo) ? melhor recuperação do que n dimensão/ morfologia de n e ii ? observada morfologia acicular para a forma n; material composto de partículas pequenas e grandes ? aglomerados são um problema para a forma n em relação à forma ii (menos aglomeração observada com o método de energia reduzida) comparação pk de n e ii ? administrações orais de gbt440 nas formas n e ii a ratos resultaram em exposição comparável a 100 & 500 mg/kg material n [021] em outra forma de realização, a base livre do composto cristalino 1, compreende material cristalino n que é caracterizado por um pico endotérmico a (95±2) ºc como medido por calorimetria exploratória diferencial. os termos "material n", "forma n" e "forma polimórfica n" são aqui usados indistintamente. em outra forma de realização, o material cristalino n da base livre do composto 1 cristalino é caracterizado pela ausência substancial de eventos térmicos a temperaturas inferiores ao pico endotérmico a (95±2) °c como medido por calorimetria exploratória diferencial. em outra forma de realização, o material cristalino n da base livre do composto cristalino 1 é caracterizado por um pico de difração de raios x pelo método de pó (radiação cu k? a um ou mais de 11,65°, 11,85°, 12,08°, 16,70°, 19,65° ou 23,48 °2?. em outra forma de realização, o material cristalino n da base livre do composto cristalino 1 é caracterizado por um padrão de difração de raios x pelo método de pó (radiação cu k?) substancialmente semelhante ao da fig. 7. [022] em outra forma de realização, o material cristalino n da base livre do composto cristalino 1 é caracterizado por pelo menos um pico de difração de raios x pelo método de pó (radiação cu k?) selecionado de 11,65°, 11,85°, 12,08°, 16,70°, 19,65° e 23,48 °2? (cada ±0,2 °2?). em outra forma de realização, o material cristalino n da base livre do composto cristalino 1 é caracterizado por pelo menos dois picos de difração de raios x pelo método de pó (radiação cu k?) selecionados de 11,65°, 11,85°, 12,08°, 16,70°, 19,65° e 23,48 °2? (cada ±0,2 °2?). em outra forma de realização, o material cristalino n da base livre do composto cristalino 1 é caracterizado por pelo menos três picos de difração de raios x pelo método de pó (radiação cu k?) selecionados de 11,65°, 11,85°, 12,08°, 16,70°, 19,65° e 23,48 °2? (cada ±0,2 °2?). [023] em outra forma de realização, o material n é caracterizado por 1, 2, 3, 4 ou mais picos como apresentados em tabela em baixo. [024] picos observados para o material n, ficheiro xrpd 615765. ?2? espaço d (å) intensidade (%) 5,55 ± 0,20 15,924 ± 0,595 54 11,65 ± 0,20 7,597 ± 0,132 31 11,85 ± 0,20 7,468 ± 0,128 50 12,08 ± 0,20 7,324 ± 0,123 31 12,67 ± 0,20 6,987 ± 0,112 29 13,12 ± 0,20 6,748 ± 0,104 83 14,94 ± 0,20 5,929 ± 0,080 34 15,19 ± 0,20 5,832 ± 0,077 56 15,76 ± 0,20 5,623 ± 0,072 20 16,70 ± 0,20 5,310 ± 0,064 100 17,35 ± 0,20 5,112 ± 0,059 52 19,65 ± 0,20 4,517 ± 0,046 60 23,48 ± 0,20 3,789 ± 0,032 72 23,68 ± 0,20 3,757 ± 0,032 29 25,25 ± 0,20 3,527 ± 0,028 20 25,47 ± 0,20 3,497 ± 0,027 20 25,70 ± 0,20 3,466 ± 0,027 85 26,04 ± 0,20 3,422 ± 0,026 35 26,37 ± 0,20 3,380 ± 0,025 55 [025] em algumas formas de realização, a base livre do composto cristalino 1 compreende o material cristalino n e menos de 25 % de mol, 10 % de mol ou 5 % de mol das formas cristalinas i ou ii, ou formas amorfas do composto 1. em outra forma de realização preferencial, o material cristalino n é preparado a partir de uma suspensão espessa compreendendo a base livre do composto 1 em éter metil terciário butílico (mtbe), a partir do qual o material cristalino n é formado e filtrado. assim, em algumas formas de realização, o material cristalino n compreende mtbe residual (1-500 ppm). [026] o material cristalino n apesenta várias vantagens em relação às formas cristalinas i ou ii. por exemplo, o material cristalino n pode ser preparado a partir de uma suspensão espessa compreendendo a base livre do composto 1 em mtbe, o que é adequado para protocolos de boas práticas de produção (gmp). em algumas formas de realização, as formas de ansolvato cristalinas são estáveis ao contato com água, heptano, éter isopropílico (ipe), mtbe e tolueno [027] em outra das suas formas de realização da composição, esta invenção providencia uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma base livre do composto cristalino 1 compreendendo um ou mais da forma i, forma ii ou material n. [028] em uma das suas formas de realização do método, esta invenção providencia um método de preparação da base livre do composto cristalino 1 sólido compreendendo, por exemplo, a forma i, forma ii e/ou o material n. [029] ainda em outra das formas de realização do método, são providenciados métodos para aumentar a afinidade por oxigênio da hemoglobina s em um paciente, o método compreendendo administrar a um paciente com necessidade disso uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma base livre cristalina do composto 1, compreendendo, por exemplo, a forma i, forma ii e/ou material n. [030] ainda em outra das formas de realização do método, são providenciados métodos para tratar deficiências de oxigênio associadas a anemia de células falciformes em um paciente, o método compreendendo administrar a um paciente com necessidade disso uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma base livre cristalina do composto 1, compreendendo, por exemplo, a forma i, forma ii e/ou material n. [031] em todos estes tratamentos, a quantidade eficaz de base livre do composto 1 compreendendo por exemplo a forma i, forma ii e/ou material n ao paciente tratado já foi divulgada na técnica. solvatos [032] esta invenção surge em parte da descoberta de que polimorfos de ansolvatos da base livre do composto 1 formam polimorfos de solvatos com uma variedade de solventes, de preferência outros que não certos solventes de hidrocarbonetos, água e éteres. [033] solvatos da base livre do composto cristalino 1 (por exemplo, de acetona, acetonitrila, diclorometano, dioxano, etanol, acetato de etila, álcool isopropílico, metiletilcetona (mek) e tetraidrofurano) são também contemplados para serem usados por exemplo como intermediários para regenerar o ansolvato cristalino de base livre do composto 1. tais métodos podem incluir, sem limitação, submeter o solvato a condições de vácuo; e/ou gerar um sal e desproporcioná-lo em água para formar o ansolvato; e/ou passar o solvato por uma suspensão espessa ou lavá-lo com um solvente menos propenso a formação de solvatos como heptano, éter di-isopropílico (ipe), éter metil terciário butílico (mtbe) e tolueno. [034] em outra das suas formas de realização da composição, esta invenção providencia uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma ou mais das formas de cristais solvatados aqui providenciadas. em uma das suas formas de realização do método, esta invenção providencia um método de preparação das formas de cristais solvatadas aqui providenciadas. [035] ainda em outra das formas de realização do método, são providenciados métodos para aumentar a afinidade por oxigênio da hemoglobina s em um paciente, o método compreendendo administrar a um paciente com necessidade disso uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais das formas de cristais solvatadas aqui providenciadas. [036] ainda em outra das formas de realização do método, são providenciados métodos para tratar deficiências de oxigênio associadas a anemia de células falciformes em um paciente, o método compreendendo administrar a um paciente com necessidade disso uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais das formas de cristais solvatadas aqui providenciadas. [037] em todos estes tratamentos, a quantidade eficaz da base livre do composto 1 para o paciente tratado já foi divulgada na técnica. breve descrição das figuras [038] a fig. 1 é um perfil xrpd do sal hci cristalino antes (topo) e após (em baixo) 5 minutos e suspensão espessa em água. [039] a fig. 2 é um perfil xrpd da base livre de forma i (topo), forma ii (meio) e material n (em baixo). [040] a fig. 3 é um perfil xrpd e indexação contemplada para a base livre de forma i. [041] a fig. 4 é uma caracterização térmica para a base livre de forma i. [042] a fig. 5 é um perfil xrpd e indexação contemplada para a base livre de forma ii. [043] a fig. 6 é uma caracterização térmica para a base livre de forma ii. [044] a fig. 7 é um perfil xrpd para a base livre de material n. [045] a fig. 8 é uma caracterização térmica para a base livre do material n. [046] a fig. 9 mostra um diagrama energia-temperatura entre as formas i, ii e material n de base livre. as isóbaras de entalpia (h) e energia livre (g) para cada forma são representadas como uma função da temperatura. ?hf é o calor da difusão; t é a temperatura de transição; m é a temperatura de fusão; os expoentes i, ii e n referem-se aos polimorfos. *sob as condições de teste não se reuniu informação suficiente para representar graficamente a isóbara de energia livre da forma i abaixo de 6 °c e acima da temperatura de transição estimada tn-ii; a isóbara cruza provavelmente gl a uma temperatura abaixo de mii, permitindo a possibilidade de a forma i poder ser enantiotrópica com a forma ii (onde ti-ii ocorre abaixo de 6 °c) e/ou o material n (onde ti-n tanto ocorre abaixo de ti-ii como tn-i ocorre acima de tn-ii, mas não ambos). as isóbaras de energia livre apenas podem cruzar-se umas às outras uma vez. [047] a fig. 10 representa espectros nmr de estado sólido 13c para formas i (em baixo), ii (no meio) e material n (cima) de base livre. a forma i contém uma molécula por unidade assimétrica. o material n contém quatro moléculas por unidade assimétrica. como observado por espectros nmr de estado sólido 13c, as formas ii e n não passaram por uma transição acima de 250 ºk a 340 ºk. os desvios químicos mudam ligeiramente com a temperatura (não ilustrado graficamente). [048] a fig. 11 representa espectros nmr de estado sólido 15n para formas i (em baixo), ii (no meio) e material n (cima) de base livre. [049] a fig. 12 representa uma curva de calorimetria exploratória diferencial (dsc) para o material n de base livre. [050] a fig. 13 representa uma curva dsc para uma forma ii de base livre. [051] a fig. 14 representa uma curva dsc para uma forma i de base livre. [052] a fig. 15 representa um perfil xrpd das experiências de maturação para a base livre do composto 1 a múltiplas temperaturas. [053] a fig. 16 representa um perfil xrpd contemplado para o material e solvatado. [054] a fig. 17 representa um perfil xrpd contemplado para o material f solvatado. [055] a fig. 18 representa um perfil xrpd contemplado para o material g solvatado. [056] a fig. 19 representa um perfil xrpd contemplado para o material h solvatado. [057] a fig. 20 representa um perfil xrpd contemplado para o material j solvatado. [058] a fig. 21 representa um perfil xrpd contemplado para o material k solvatado. [059] a fig. 22 representa um perfil xrpd contemplado para o material l solvatado. [060] a fig. 23 representa um perfil xrpd contemplado para o material m solvatado. [061] a fig. 24 representa um perfil xrpd contemplado para o material o solvatado. [062] a fig. 25 representa uma comparação do perfil xrpd de solvatos isoestruturais contemplados da base livre do composto 1. de cima para baixo: material e de acetona; material f de acn; material g de dcm; material h de dioxano; material j de etoh; material k de ipa/água (também obtido de ipa); e material l de thf, material m de mek. descrição detalhada [063] como notado acima, esta invenção dirige-se, em parte, a uma base livre estável do composto 1 e, em particular, à base livre da forma i, forma ii ou material n. contudo, antes de discutir esta invenção em maior detalhe, serão definidos os seguintes termos. definições [064] como aqui usados, os termos que se seguem têm os seguintes significados. [065] as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" e semelhantes incluem referências plurais exceto se o contexto claramente der indicação em contrário. assim, por exemplo, a referência a "um composto" inclui tanto um composto individual como uma pluralidade de diferentes compostos. [066] o termo cerca de, quando usado antes de uma designação numérica, por exemplo, temperatura, tempo, quantidade, e concentração, incluindo intervalo, indica aproximações que podem variar em ±10 %, ±5 % ou ±1 %. [067] "administração" refere-se à introdução de um agente em um paciente. uma quantidade terapêutica pode ser administrada que possa ser determinada pelo médico responsável pelo tratamento ou semelhante. é preferencial uma via de administração oral. os termos e frases relacionados "administrar" e "administração de" quando usados em ligação com um composto ou composição farmacêutica (e equivalente gramaticais) referem-se ambos a administração direta, que pode ser administração a um paciente por um profissional médico ou por auto-administração pelo paciente e/ou a administração indireta, que pode ser o ato de prescrever um fármaco. por exemplo, um médico que dá a indicação a um paciente para auto-administrar um fármaco e/ou providencia a um paciente uma receita para um fármaco está a administrar o fármaco ao paciente. em qualquer caso, a administração inclui a entrega do fármaco ao paciente. [068] o "ansolvato cristalino" do composto 1 é uma forma sólida cristalina da base livre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído, como, por exemplo, forma i, forma ii ou material n cristalinos como aqui revelados. cada uma das redes cristalinas da forma i, forma ii ou material n encontra-se substancialmente livre de solventes de cristalização. contudo, qualquer solvente presente não está incluído na rede cristalina e encontra-se distribuído aleatoriamente fora da rede cristalina. contudo, os cristais em granel da forma i, forma ii ou material n podem conter, fora da rede cristalina, pequenas quantidades de um ou mais solventes, tais como solventes usados na sua síntese ou cristalização. como usado acima, "substancialmente livre de" e "pequenas quantidades" referem-se à presença de solventes preferencialmente inferior a 10.000 partes por milhão (ppm) ou, mais preferencialmente, inferior a 500 ppm. [069] o "solvato cristalino" do composto 1 é uma forma sólida cristalina da base livre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído, onde a rede cristalina compreende um ou mais solventes da cristalização. [070] "caracterização" refere-se a obter dados que podem ser usados para identificar uma forma sólida de um composto, por exemplo, para identificar se a forma sólida é amorfa ou cristalina e se é não solvatada ou solvatada. o processo pelo qual formas sólidas são caracterizadas envolve a análise de dados recolhidos sobre as formas polimórficas de forma a permitir que um entendido na matéria consiga distinguir uma forma sólida de outras formas sólidas contendo o mesmo material. a identidade química de formas sólidas pode muitas vezes ser determinada com técnicas de solução-estado como 13c nmr ou 1h nmr. apesar de estas poderem ajudar a identificar um material, e uma molécula de solvente para um solvato, tais técnicas de solução-estado não podem elas próprias providenciar informação sobre o estado sólido. há contudo, técnicas analíticas de estado sólido que podem ser usadas para providenciar informação sobre estrutura de estado sólido e diferenciar entre formas sólidas polimórf