Patent AR-109125-A1 (AR)
Title: Combinación de un inhibidor de bcl-2 y un inhibidor de mcl1, uso, medicamento y método de tratamiento
Inventor: SANGHAVI SNEHA
IPC: A61P35/02
Filed: 2017-07-21
Abstract: Reivindicación 1: Una combinación que comprende: (a) un inhibidor de BCL-2 de fórmula (1), en la que: X e Y representan un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, entendiéndose que pueden no representar simultáneamente dos átomos de carbono o dos átomos de nitrógeno; A¹ y A², junto con los átomos a los que están unidos, forman un heterociclo Het aromático o no aromático sustituido opcionalmente compuesto por 5, 6 ó 7 miembros en el anillo que puede contener, además del nitrógeno representado por X o por Y, de uno a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido por un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado o un grupo -C(O)-O-Alk en el que Alk es un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, o A¹ y A² independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno, un polihaloalquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado o un cicloalquilo; T representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquilo C₁₋₄-NR¹R², o un grupo alquilo C₁₋₄-OR⁶; R¹ y R² independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, o R¹ y R² forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo; R³ representa un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquenilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquinilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₆ en el que el resto alquilo es lineal o ramificado, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono de los grupos precedentes, o de sus posibles sustituyentes, pueden estar deuterados; R⁴ representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono de los grupos precedentes, o de sus posibles sustituyentes, pueden estar deuterados; R⁵ representa un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, o un grupo alcoxi C₁₋₆ lineal o ramificado; R⁶ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ y Rᵈ, cada uno independientemente de los otros, representan R⁷, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihaloalquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo trifluorometoxi, -NR⁷R⁷’, nitro, R⁷-CO-alquilo C₀₋₆-, R⁷-CO-NH-alquilo C₀₋₆-, NR⁷R⁷’-CO-alquilo C₀₋₆-, NR⁷R⁷’-CO-alquilo C₀₋₆-O-, R⁷-SO₂-NH-alquilo C₀₋₆-, R⁷-NH-CO-NH-alquilo C₀₋₆-, R⁷-O-CO-NH-alquilo C₀₋₆-, un grupo heterocicloalquilo, o los sustituyentes de una de las parejas (Rᵃ,Rᵇ), (Rᵇ,Rᶜ) o (Rᶜ,Rᵈ) forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener de uno a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno y azufre, entendiéndose también que uno o más átomos de carbono del anillo definido anteriormente en la presente memoria pueden estar deuterados o sustituidos con de uno a 3 grupos seleccionados de halógeno y alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; R⁷ y R⁷’ independientemente uno de otro representan un hidrógeno, un alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un alquenilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un alquinilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un arilo o un heteroarilo, o R⁷ y R⁷’ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, entendiéndose que cuando el compuesto de fórmula (1) contiene un grupo hidroxi, el último puede convertirse opcionalmente en uno de los grupos siguientes: -OPO(OM)(OM’), -OPO(OM)(O⁻M₁⁺), -OPO(O⁻M₁⁺)(O⁻M₂⁺), -OPO(O⁻)(O⁻)M₃²⁺, -OPO(OM)(O[CH₂CH₂O]ₙCH₃), o -OPO(O⁻M₁⁺)(O[CH₂CH₂O]ₙCH₃), en los que M y M’ independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquenilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquinilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, ambos compuestos por de 5 a 6 miembros en el anillo, mientras M₁⁺ y M₂⁺ independientemente uno de otro representan un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, M₃²⁺ representa un catión divalente farmacéuticamente aceptable, y n es un número entero de 1 a 5; entendiéndose que: “arilo” significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, o indenilo; “heteroarilo” significa cualquier grupo mono- o bi-cíclico compuesto por de 5 a 10 miembros en el anillo, que tiene al menos un resto aromático y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno (incluyendo nitrógenos cuaternarios); “cicloalquilo” significa cualquier grupo carbocíclico no aromático mono- o bi-cíclico que contiene de 3 a 10 miembros en el anillo; “heterocicloalquilo” significa cualquier grupo condensado o espiro, no aromático, mono- o bi-cíclico compuesto por 3 a 10 miembros en el anillo y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, SO, SO₂ y nitrógeno, siendo posible para los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi estar sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados de: alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con un hidroxilo, una morfolina, 3-3-difluoropiperidina o una 3-3-difluoropirrolidina; espiro C₃₋₆; alcoxi C₁₋₆ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con una morfolina; alquilo C₁₋₆-S-; hidroxilo; oxo; N-óxido; nitro; ciano; -COOR’; -OCOR’; NR’R’’; polihaloalquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; trifluorometoxi; alquil C₁₋₆sulfonilo; halógeno; arilo sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; heteroarilo; ariloxi; ariltio; cicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, en el que R’ y R’’ independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con un metoxi, siendo posible para el grupo Het definido en la fórmula (1) estar sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi C₁₋₆ lineal o ramificado, NR¹’R¹’’ y halógeno, entendiéndose que R¹’ y R¹’’ son como se han definido para los grupos R’ y R’’ mencionados anteriormente en la presente memoria; o sus enantiómeros, diastereoisómeros, o sales de adición de éstos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable; y (b) un inhibidor de MCL1; para uso simultáneo, secuencial o separado. Reivindicación 2: Una combinación que comprende: (a) un inhibidor de BCL-2 y (b) un inhibidor de MCL1 de fórmula (2), en la que: A representa un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquenilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquinilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un grupo alcoxi C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo -S-alquilo C₁₋₆, un polihaloalquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un ciano, -NW¹⁰W¹⁰’, -Cy⁶ o un átomo de halógeno; W¹, W², W³, W⁴ y W⁵ independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquenilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquinilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un polihaloalquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C₁₋₆ lineal o ramificado, grupo -S-alquilo C₁₋₆, un ciano, un grupo nitro, -alquilo C₀₋₆-NW⁸W⁸’, -O-Cy¹, -alquilo C₀₋₆-Cy¹, -alquenilo C₂₋₆-Cy¹, -alquinilo C₂₋₆-Cy¹, -O-alquilo C₁₋₆-W⁹, -C(O)-OW⁸, -O-C(O)-W⁸, -C(O)-NW⁸W⁸’, -NW⁸-C(O)-W⁸’, -NW⁸-C(O)-OW⁸’, -alquilo C₁₋₆-NW⁸-C(O)-W⁸’, -SO₂-NW⁸W⁸’, -SO₂-alquilo C₁₋₆, o los sustituyentes de una de las parejas (W¹, W²), (W², W³), (W¹, W³), (W⁴, W⁵), cuando se injertan en dos átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener de uno a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, -NW¹⁰W¹⁰’, -alquilo C₀₋₆-Cy¹ o un oxo; X’ representa un átomo de carbono o de nitrógeno; W⁶ representa un hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₈ lineal o ramificado, un arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo C₁₋₆, un grupo heteroarilalquilo C₁₋₆; W⁷ representa un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquenilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquinilo C₂₋₆ lineal o ramificado, -Cy³, -alquilo C₁₋₆-Cy³, -alquenilo C₂₋₆-Cy³, -alquinilo C₂₋₆-Cy³, -Cy³-Cy⁴, -alquinilo C₂₋₆-O-Cy³, -Cy³-alquilo C₀₋₆-O-alquilo C₀₋₆-Cy⁴, un átomo de halógeno, un ciano, -C(O)-W¹¹, -C(O)-NW¹¹W¹¹’; W⁸ y W⁸’ independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, o -alquilo C₀₋₆-Cy¹, o (W⁸, W⁸’) forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de uno a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, y entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono de los posibles sustituyentes, pueden estar deuterados; W⁹ representa -Cy¹, -Cy¹-alquilo C₀₋₆-Cy², -Cy¹-alquilo C₀₋₆-O-alquilo C₀₋₆-Cy², -Cy¹-alquilo C₀₋₆-NW⁸-alquilo C₀₋₆-Cy², -Cy¹-Cy²-O-alquilo C₀₋₆-Cy⁵, -C(O)-NW⁸W⁸’, -NW⁸W⁸’, -OW⁸, -NW⁸-C(O)-W⁸’, -O-alquilo C₁₋₆-OW⁸, -SO₂-W⁸, -C(O)-OW⁸, -NH-C(O)-NH-W⁸, o un compuesto del grupo de fórmulas (3), siendo posible para el amonio así definido existir como una forma estereofónica o tener un contraión aniónico monovalente; W¹⁰, W¹⁰’, W¹¹ y W¹¹’ independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado sustituido opcionalmente; W¹² representa un hidrógeno o un grupo hidroxi; W¹³ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; W¹⁴ representa un grupo -O-P(O)(O⁻)(O⁻), un grupo -O-P(O)(O⁻)(OW¹⁶), un grupo -O-P(O)(OW¹⁶)(OW¹⁶’), un grupo -O-SO₂-O⁻, un grupo -O-SO₂-OW¹⁶, -Cy⁷, un grupo -O-C(O)-W¹⁵, un grupo -O-C(O)-OW¹⁵ o un grupo -O-C(O)-NW¹⁵W¹⁵’; W¹⁵ y W¹⁵’ independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado o un grupo aminoalquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; W¹⁶ y W¹⁶’ independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado o un grupo arilalquilo C₁₋₆; Cy¹, Cy², Cy³, Cy⁴, Cy⁵, Cy⁶ y Cy⁷ independientemente uno de otro, representan un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un arilo o un grupo heteroarilo; n es un número entero igual a 0 ó 1; entendiéndose que: “arilo” significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo o indenilo; “heteroarilo” significa cualquier grupo mono- o bi-cíclico compuesto por de 5 a 10 miembros en el anillo, que tiene al menos un resto aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno; “cicloalquilo” significa cualquier grupo carbocíclico no aromático mono- o bi-cíclico que contiene de 3 a 10 miembros en el anillo; “heterocicloalquilo” significa cualquier grupo carbocíclico no aromático mono- o bi-cíclico que contiene de 3 a 10 miembros en el anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, que puede incluir sistemas de anillos fusionados, con puente o espiro, siendo posible para los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados de alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado que puede estar sustituido con un grupo que representa un alcoxi C₁₋₆ lineal o ramificado que puede estar sustituido con un alcoxi C₁₋₆ lineal o ramificado, un polihaloalquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, hidroxi, halógeno, oxo, -NW’W’’, -O-C(O)-W’, o -CO-NW’W’’; grupo alquenilo C₂₋₆ lineal o ramificado; grupo alquinilo C₂₋₆ lineal o ramificado que puede estar sustituido con un grupo que representa un alcoxi C₁₋₆ lineal o ramificado; alcoxi C₁₋₆ lineal o ramificado que puede estar sustituido con un grupo que representa un alcoxi C₁₋₆ lineal o ramificado, un polihaloalquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un alquinilo C₂₋₆ lineal o ramificado, -NW’W’’, o hidroxi; alquilo C₁₋₆-S- que puede estar sustituido con un grupo que representa un alcoxi C₁₋₆ lineal o ramificado; hidroxi; oxo; N-óxido; nitro; ciano; -C(O)-OW’; -O-C(O)-W’; -CO-NW’W’’; -NW’W’’; -(C=NW’)-OW’’; polihaloalquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; trifluorometoxi; o halógeno; entendiéndose que W’ y W’’ independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado que puede estar sustituido con un grupo que representa un alcoxi C₁₋₆ lineal o ramificado; y entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono de los posibles sustituyentes precedentes, pueden estar deuterados; sus enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros, y sales de adición de éstos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable; para uso simultáneo, secuencial o separado. Reivindicación 3: Una combinación según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de MCL1 es un compuesto de fórmula (2) como se define en la reivindicación 2. Reivindicación 4: Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el inhibidor de BCL-2 es N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida. Reivindicación 5: Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el inhibidor de BCL-2 es 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida. Reivindicación 11: Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el inhibidor de BCL-2 es ABT-199. Reivindicación 12: Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el inhibidor de MCL1 es ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico. Reivindicación 13: Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el inhibidor de MCL1 es ácido (2R)-2-{[(5Sₐ)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico.