Patent ES-2740779-T3 (ES)
Title: Moduladores de SHIP1
Inventor: MACKENZIE LLOYD
IPC: C07C35/32
Filed: 2014-02-27
Granted: 2020-02-06
Abstract: Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1 es -R8-OR9, -R8-N(R9)2, -R8-O-R10-OR9, -R8-O-R10-N(R9)2, -R8-N(R9)-R10-OR9, -R8-N(R9)-R10-N(R9)2, -R8-C(O)OR9, -R8-C(O)N(R9)2 o -N(R9)C(O)OR9; R2 es -R8-OR9, -R8-N(R9)2, -R8-O-R10-OR9, -R8-O-R10-N(R9)2, -R8-N(R9)-R10-OR9, -R8-N(R9)-R10-N(R9)2, -R8-OC(O)R9, -R8-C(O)OR9, -R8-C(O)N(R9)2, -N(R9)C(O)OR9, -R8-N(R9)S(O)tR9 (en la que t es 1 o 2), -R8-N(R9)C(=NR9)N(R9)2, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido; R3 es -R8-N(R9)C(O)R11, -R8-N(R9)-R12, -R8-N(R9)C(=NCN)N(R9a)2, -R8-N(R9)C(O)N(R9a)2 o -R8-N(R9)C(S)N(R9a)2; R4a y R4b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; o R4a es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, y R4b es un enlace directo al carbono al cual está unido R7; R5 es alquilo, o R5 es un enlace directo al carbono en C14; R6 es hidrógeno, -R8-OR9 o -R8-N(R9)2; R7 es hidrógeno, -R8-OR9, -R8-N(R9)2, o un enlace directo a C15, con la condición de que cuando R7 es un enlace directo a C15, R4b no es un enlace directo al carbono al cual está unido R7; cada R8 es independientemente un enlace directo, una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada; cada R9 es hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; cada R9a es hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cada R10 es independientemente una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada; R11 es heteroarilo opcionalmente sustituido; y R12 es heterociclilo opcionalmente sustituido; o uno de sus estereoisómeros, enantiómeros o tautómeros o sus mezclas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos; o un compuesto de fórmula (II):**Fórmula** en la que:**Fórmula** es un heterociclilo condensado opcionalmente sustituido o un heteroarilo condensado opcionalmente sustituido; R1, R2, R5 y R6 son cada uno como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I); R13 es -R8-OR9, -R8-N(R9)2, -R8-O-R10-OR9, -R8-O-R10-N(R9)2, -R8-N(R9)-R10-OR9, -5 R8-N(R9)-R10-N(R9)2, -R8- OC(O)R9, -R8-C(O)OR9, -R8-C(O)N(R9)2, -N(R9)C(O)OR9, -R8-N(R9)S(O)tR9 (en la que t es 1 o 2), -R8- N(R9)C(=NR9)N(R9)2, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido; y cada R8, R9 y R10 son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I); o uno de sus estereoisómeros, enantiómeros o tautómeros o sus mezclas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos; o un compuesto de fórmula (III):**Fórmula** en la que:**Fórmula** es un heterociclilo condensado opcionalmente sustituido o un heteroarilo condensado opcionalmente sustituido; R2, R5 y R7 son cada uno como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I); R4a y R4b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; o R4a es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, y R4b es un enlace directo al carbono al cual está unido R7; o R4a y R4b juntos forman alquilideno o haloalquilideno; y R13 es como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (II); o uno de sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables; o un compuesto de fórmula (IV):**Fórmula** en la que: R2, R5, R6 y R7 son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I); R4a y R4b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; o R4a es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, y R4b es un enlace directo al carbono al cual está unido R7; o R4a y R4b juntos forman alquilideno o haloalquilideno; R13 es como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (II); R19 es -R8-N(R9)C(O)R9; y R8 y cada R9 son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I); o uno de sus estereoisómeros, enantiómeros o tautómeros o sus mezclas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos; en la que "alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo; "alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo; "alquenileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que conecta el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de dos a doce átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un doble enlace o un enlace sencillo; "alquinileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que conecta el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace y que tiene de dos a doce átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un doble enlace o un enlace sencillo; "alquilideno" se refiere a un grupo radical hidrocarbonado lineal o ramificado que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, que tiene de uno a siete átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula a través de un doble enlace; "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillo condensados o con puente, que tiene de tres a quince átomos de carbono, y que está saturado o insaturado y está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo; "arilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21- N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (en la que p es 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (en la que p es 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (en la que t es 0 a 2), y -R21-S(O)pN(R20)2 (en la que p es 1 a 2), en los que cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; "aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo aralquilo en el que la parte de alquileno del grupo aralquilo puede estar sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR20, - OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (en la que p es 1 a 2), -S(O)pOR22 (en la que p es 1 a 2), -S(O)tR22 (en la que t es 0 a 2), y -S(O)pN(R20)2 (en la que p es 1 a 2), en los que cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y la parte de arilo del aralquilo puede estar opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un arilo opcionalmente sustituido; "aralquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo aralquenilo en el que la parte de arilo del grupo aralquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un arilo opcionalmente sustituido; "cicloalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, oxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21- C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (en la que p es 1 a 2), -R21- N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (en la que p es 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (en la que t es 0 a 2), y -R21-S(O)pN(R20)2 (en la que p es 1 a 2), en los que cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; "cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilalquilo en el que la parte de alquileno del grupo cicloalquilalquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, - N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (en la que p es 1 a 2), -S(O)pOR22 (en la que p es 1 a 2), -S(O)tR22 (en la que t es 0 a 2), y -S(O)pN(R20)2 (en la que p es 1 a 2), en los que cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y la parte de cicloalquilo del grupo cicloalquilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un cicloalquilo opcionalmente sustituido; "heterociclilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, - R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (en la que p es 1 a 2), -R21- N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (en la que p es 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (en la que t es 0 a 2), y -R21-S(O)pN(R20)2 (en la que p es 1 a 2), en los que cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R22 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada sustituyente heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, halógeno o haloalquilo; "heterociclilalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo heterociclilalquilo en el que la parte de alquileno del grupo heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, - N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (en la que p es 1 a 2), -S(O)pOR22 (en la que p es 1 a 2), -S(O)tR22 (en la que t es 0 a 2), y -S(O)pN(R20)2 (en la que p es 1 a 2), en los que cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y la parte de heterociclilo del heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un heterociclilo opcionalmente sustituido; "heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo heterociclilalquenilo en el que la parte de alquenileno del grupo heterociclilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, - C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (en la que p es 1 a 2), -S(O)pOR22 (en la que p es 1 a 2), -S(O)tR22 (en la que t es 0 a 2), y -S(O)pN(R20)2 (en la que p es 1 a 2), en los que cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y la parte de heterociclilo del heterociclilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un heterociclilo opcionalmente sustituido; "heteroarilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, tioxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21- C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (en la que p es 1 a 2), - R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (en la que p es 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (en la que t es 0 a 2), y -R21-S(O)pN(R20)2 (en la que p es 1 a 2), en los que cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R22 es alquilo, alquenilo, 35 haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; "heteroarilalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo heteroarilalquilo en el que la parte de alquileno del grupo heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, - N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (en la que p es 1 a 2), -S(O)pOR22 (en la que p es 1 a 2), -S(O)tR22 (en la que t es 0 a 2), y -S(O)pN(R20)2 (en la que p es 1 a 2), en los que cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y la parte de heteroarilo del heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un heteroarilo opcionalmente sustituido; y "heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo heteroarilalquenilo en el que la parte de alquenileno del grupo heteroarilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, - C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (en la que p es 1 a 2), -S(O)pOR22 (en la que p es 1 a 2), -S(O)tR22 (en la que t es 0 a 2), y -S(O)pN(R20)2 (en la que p es 1 a 2), en los que cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y la parte de heteroarilo del heteroarilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un heteroarilo opcionalmente sustituido.