Patent AR-050184-A1 (AR)
Title: Inhibidores macrociclicos de beta-secretasa
Filed: 2005-07-26
Abstract: La presente trata de inhibidores macrocíclicos de beta-secretasa. Además se revelan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de formula (1). Se describen también métodos para el tratamiento de enfermedades cognitiva o neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer. Adicionalmente, se describen métodos para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, que comprenden la administracion de una combinacion de por lo menos un compuesto de la formula (1) y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de beta-secretasa diferentes de los de formula (1); inhibidores de HMG-CoA reductasa; inhibidores de gamma-secretasa; agentes antiinflamatorios no corticoesteroides, antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato; inhibidores de colinesterasa; y anticuerpos antiamiloideos; a un paciente que necesita dicho tratamiento. Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la formula estructural (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, donde R1 es como se muestra en los restos de formulas (2) o (3); R2 es -N(R5)C(O)R4- o un anillo heterociclileno; R3 es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno; R4 es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno; R5 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo; R6 y R7 se seleccionan de manera independiente de H, -OH, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, con la condicion de que cuando R6 y R7 son -OH, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, R6 y R7 no están unidos a un C de anillo adyacente a un N de anillo; R8 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -C(O)R9, -C(O)OR12, , -S(O)R9, -S(O2)R9 o -CN; con la condicion de que cuando Y es =O, R8 no puede ser -C(O)R9, -C(O)OR12, -S(O)R9, --S(O2)R9 o - CN; R9 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R10)(R11); R10 y R11 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en h, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo; o R10 y R11 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 3 a 7 miembros; R12 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo o alquinilo; X es O, S, C(R5), o NH; Y es =O, o (H,H); m es 1, 2 o 3; n es 0, 1, 2, o 3 y o es 0, 1, 2 o 3; donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 porciones seleccionadas del grupo que consiste en halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y - C(O)O-alquilo; y donde cada arileno, heteroarileno, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclileno, cicloalquileno, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi o heteroaralcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 4 porciones seleccionadas del grupo que consiste en -CF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y1Y2N-alquilo-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- y -SO2NY1Y2, en donde Y1 e Y2 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo, con la condicion de que cicloalquileno y heterociclileno pueden estar sustituidos con =O.