Patent AR-035224-A1 (AR)
Title: Compuestos antitromboticos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos
Filed: 2002-02-01
Abstract: Los compuestos de la fórmula general (1), en los que Ar representa un grupo fenilo o naftilo sustituido con los radicales R5, R6 y R7, y R5 representa un grupo ciano, constituyen valiosos productos intermedios para la preparación de los correspondientes compuestos de la fórmula general (1), en los que R5 significa un grupo amidino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3. Los compuestos de la anterior fórmula general (1), con excepción de aquellos compuestos, en los que Ar representa un grupo fenilo o naftilo sustituido con los radicales R5, R6 y R7, y R5 representa un grupo ciano, presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto antitrombótico y un efecto inhibidor del factor Xa. Reivindicación 1: Compuestos de la fórmula general (1) en la que: (i) m significa el número 0; n significa el número 1; y A significa un grupo alquileno C1-3 lineal, en el que uno o dos átomos de hidrógeno independientemente uno del otro, pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C1-3, o un átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por el grupo -(CH2)p-Rf, representando p uno de los números 0, 1, 2 ó 3; y Rf un grupo hidroxi-carbonilo, alcoxi C1-3-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C1-3-amino-carbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo, cicloalquil C3-7-amino-carbonilo, N-(alcoxi C1-3-carbonil-metil)-N-(alquil C1-3)-amino-carbonilo, N-(carboxi-metil)-N-(alquil C1-3)-amino-carbonilo o un grupo cicloalquilen-imino-carbonilo de 4 a 7 miembros; o (ii) m significa el número 1; n significa el número 1; y A significa un enlace; o (iii) m significa el número 0 ó 1; n significa el número 0; y A significa un grupo alquileno C1-3 lineal, en el que uno o dos átomos de hidrógeno independientemente uno del otro, pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C1-3; o (iv) m significa el número 2; n significa el número 0; y A significa un enlace; R1 significa un grupo amino, alquil C1-5-amino, cicloalquil C3-7-amino o fenil-alquil C1-3-amino, que en cada caso puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno amínico con un grupo fenil-carbonilo o fenil-sulfonilo o con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo eventualmente sustituido con un grupo carboxi, un grupo que se puede transformar in vivo en un grupo carboxi, un grupo amino, alquil C1-3-amino o di-(alquil C1-3)-amino, un grupo di-(alquil C1-5)-amino o N-(cicloalquil C3-7)-alquil C1-5-amino, pudiendo la parte de alquilo C1-5 con excepción de la posición 1, estar sustituida en cada caso con un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, amino, alquil C1-3-amino o di-(alquil C1-3)-amino, un grupo cicloalquilen-imino-carbonilo o cicloalquilen-imino-sulfonilo de 4 a 7 miembros, sustituido eventualmente con un grupo alquilo C1-3, amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3, di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, amino-carbonilo, alquil C1-3-amino-carbonilo o di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo, un grupo 2,5-dihidro-pirrol-1-il-carbonilo, un grupo amino-sulfonilo eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, un grupo cicloalquil C3-7-carbonilo, pudiendo el grupo metileno situado en posición 3 ó 4 estar reemplazado en un grupo cicloalquil C5-7-carbonilo con un grupo -NH, en el que el átomo de hidrógeno del grupo -NH puede estar reemplazado por un grupo alquilo C1-3, alquil C1-3-carbonilo, fenil-carbonilo o fenil-sulfonilo, un grupo fenil-carbonilo o heteroaril-carbonilo, o un grupo alquilo C1-3 eventualmente mono-sustituido con un grupo amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, hidroxi, fenilo o un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, o di-sustituido terminalmente con un grupo fenilo y un grupo hidroxi, pudiendo los sustituyentes fenilo estar sustituidos con un grupo amidino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, o estar sustituidos con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo trifluorometilo, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3; R2 significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C1-3, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados total o parcialmente por átomos de flúor, o significa un grupo alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, hidroxi, alcoxi C1-3 o trifluorometoxi; R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3; R4 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 eventualmente sustituido con un grupo carboxi o con un grupo que se puede transformar in vivo en un grupo carboxi; y Ar significa un grupo fenilo o naftilo sustituido con los radicales R5, R6 y R7, en que R5 representa un grupo ciano, un grupo amidino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, o representa un grupo amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3 o di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3; R6 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo trifluorometilo, alquilo C1-3, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcoxi C1-3-alquilo C1-3, carboxi, carboxi-alquilo C1-3, carboxi-alcoxi C1-3, alcoxi C1-4-carboniloxi, alcoxi C1-4-carbonil-alcoxi C1-3, fenil-alcoxi C1-3, amino, alquil C1-3-amino o di-(alquil C1-3)-amino; y R7 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo alquilo C1-3, o significa un grupo tienilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, eventualmente sustituido en el entramado de carbonos con un grupo alquilo C1-3; habiéndose de entender por un grupo heteroarilo precedentemente mencionado un grupo heteroarilo de 5 miembros unido a través de un átomo de carbono o nitrógeno, que contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-4 o alquil C1-4-carbonilo, o contiene un átomo de oxígeno o azufre, contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-4, o contiene un átomo de oxígeno o azufre y adicionalmente un átomo de nitrógeno, contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-4, y dos átomos de nitrógeno, o contiene un átomo de oxígeno o azufre y dos átomos de nitrógeno; o un heteroarilo de 6 miembros, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno; pudiendo un anillo de fenilo estar condensado a través de dos átomos de carbono contiguos con los grupos heteroarilo de 5 ó 6 miembros precedentemente mencionados y pudiendo los grupos heteroarilo bicíclicos así formados estar unidos a través de la parte heteroaromática o carbocíclica; y pudiendo los grupos fenilo sin sustituir o mono-sustituidos mencionados con ocasión de la definición de los radicales precedentemente mencionados, o las partes de fenilo sin sustituir o mono-sustituidas contenidas en estos radicales, así como los grupos heteroarilo precedentemente mencionados, estar sustituidos en un átomo de carbono eventualmente de modo adicional en cada caso con un átomo de flúor, cloro o bromo, o con un grupo trifluorometilo, alquilo C1-3, o alcoxi C1-3, siempre y cuando no se hubiera mencionado otra cosa distinta; pudiendo los grupos carboxi mencionados con ocasión de la definición de los radicales precedentemente mencionados estar reemplazados por un grupo que se puede transformar in vivo en un grupo carboxi o por un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas; y pudiendo los grupos amino e imino mencionados con ocasión de la definición de los radicales precedentemente mencionados estar sustituidos con un radical que se puede separar in vivo; sus estereoisómeros y sus sales.