Patent AR-047424-A1 (AR)
Title: Intermediarios de quinolina como inhibidores de receptores de tirosina quinasas y la sintesis de los mismos
Inventor: WANG YOUCHU
IPC: C07D295/155
Filed: 2005-01-17
Abstract: Métodos de preparacion de compuestos de quinolina 4-sustituidas como intermediarios en la elaboracion de inhibidores de tirosina quinasas de receptores y los compuestos intermediarios utilizados en dichos métodos. Reivindicacion 1: Un método de preparacion de un compuesto quinolina 4-sustituida caracterizado porque comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la formula (2), con un reactivo de formula POLG'3, donde LG' es halo, para proveer un compuesto de la formula (1), donde: LG es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por morfolino, o-mesilo, o-tosilo, triflato; LG'' es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por morfolino, o-mesilo, o-tosilo, triflato y halogeno; PG es un grupo protector seleccionado del grupo formado por acilo, CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, trifluoroacetamida, Troc, Fenoc, benzamida, Teoc, ftalimida, maleimida y 2,5-dimetilpirrol; A es O, NR o S; R es H, alquilo, alquenilo o alquinilo; y G, R1 y R4 son cada uno, independientemente, hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de C1-6, alquenoiloxi C3-8, alquinoiloxi C3-8, alcanoiloximetilo C2-7, alquenoiloximetilo C4-9, alquinoiloximetilo C4-9, alcoximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonamida C1-6, alquenilsulfonamida C2-6, alquinilsulfonamida C2-6, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, ftalimida, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino C1-4, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, N- alquil-N-alquenilamino C4-12, N,N-dialquenilamino C6-12, fenilamino, bencilamino, el grupo de formula (3), , R9R8-CH-M-(C(R6)2)k-Y-, R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- o Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-; o R1 y R4 son como se definieron precedentemente y G es R2-NH-; o si cualquiera de los sustituyentes R1, R4 o G están ubicados sobre átomos de carbono contiguos entonces se pueden tomar juntos como el radical divalente -O-C(R6)2-O; Y es un radical divalente seleccionado del grupo formado por: -(CH2)a-, -O-, y -NR6-; R7 es -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3+, o -NR6(OR6); M es >NR6, -O-, >N-(C(R6)2pNR6R6, o >N-(C(R6)2)p-OR6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het se selecciona del grupo formado por morfolino, tiomorfolino, S-oxido de tiomorfolino, S,S-dioxido de tiomorfolino, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetrahidropirano, y el grupo de formula (4), donde Het está opcionalmente mono- o di-sustituido en el carbono o nitrogeno con R6, opcionalmente mono- o di-sustituido en el carbono con hidroxi, -N(R6)2, o -OR6, opcionalmente mono o di-sustituido en el carbono con los radicales monovalentes -C(R6)2)s OR6 o -C(R6)2)s N(R6)2, y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono saturado con los radicales divalentes -O- o -O(C(R6)2)sO-; R6 es hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C1-6, carboalquilo C2-7, carboalcoxi C2-7, carboxialquilo C2-7, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halogenos, alcoxi C1-6, trifluorometilo, amino, alquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, nitro, ciano, azida, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alquiltio C1-6, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6 o alquilo C1-6; con la condicion que el grupo alquenilo o alquinilo está unidos a un átomo de nitrogeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; R2, se selecciona del grupo formado por las formulas (5); R3 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, carboxi, carboalcoxi C1-6, fenilo, carboalquilo C2-7, el grupo de formula (6), R7-(C(R6)2)s-; R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-; M-(C(R6)2)r-; o Het-(C(R6)2)q-W-(CR6)2)r-; R5 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, carboxi, carboalcoxi C1-6, fenilcarboalquilo C2-7, el grupo de formula (7), R7-(C(R6)2)s-; R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-; M-(C(R6)2)r-; o Het-(C(R6)2)q-W-(CR6)2)r-; R8, y R9 son cada uno, independientemente -(C(R6)2)rNR6R6, o -(C(R6)2)rOR6; J es independientemente hidrogeno, cloro, fluor o bromo; Q es alquilo C1-6 o hidrogeno; a = 0 o 1; g = 1-6; k = 0-4; n es 0-1; m es 0-3; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, donde la suma de u + v es 2-4; x = 0-3; y = 0-1; z = 0-3; o una sal del mismo.