Patent AR-054212-A1 (AR)
Title: Derivados de bisarilurea sustituidos con heterociclos, composicion farmaceutica y un metodo para prepararla y compuestos intermediarios de sintesis
Inventor: STIEBER FRANK
Filed: 2005-10-13
Abstract: La presente se refiere a compuestos de bisarilurea sustituidos con heterociclos de la formula (1), al uso de los compuestos de la formula (1) para la preparacion de una composicion farmacéutica, y a compuestos intermediarios en la preparacion del compuesto de formula (1). Estos compuestos son inhibidores de una o varias quinasas, y pueden ser utilizados en el tratamiento de diversas formas de cáncer. Reivindicacion 1: derivados de bisarilurea sustituidos con heterociclos de la formula (1) en donde Ar1, Ar2 están seleccionados, de manera independiente entre sí, de hidrocarburos cíclicos insaturados o aromáticos que contienen 5 a 14 átomos de C y residuos heterocíclicos insaturados o aromáticos que contienen 2 a 10 átomos de C y uno o varios heteroátomos, con preferencia 1 a 5 heteroátomos, seleccionados, de modo independiente, de N, O y s; R4 está seleccionado, de modo independiente, de residuos de la formula (X-Ar3)alfa-(R10)r, en donde Ar3 está seleccionado, de modo independiente, de los significados dados para Ar1 y/o Ar2, alfa es 0, 1 o 2; R10 está seleccionado, de modo independiente, de los significados dados para R8 y R9, y r es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; z es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; R7 es un resto heterocíclico que contiene N, directamente unido con Ar1 a través de un átomo de N, estando seleccionado dicho resto heterocíclico con contenido de N, de modo independiente, de Het1, Het2 y Het3, en donde Het1 es un residuo heterocíclico insaturado o aromático que comprende 5, 5 o 7 átomos de anillo que contiene 1 a 4 átomos de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O y S, en donde dicho residuo heterocíclico insaturado o aromático no está sustituido o está sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en A, R13, =O, =S, =N-R14, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2NR15R16, S(O)uA y OOCR15; Het2 es un residuo bicíclico saturado, insaturado o aromático que comprende 3 a 10 átomos de C, 1 a 4 átomos de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O y S, en donde dicho residuo bicíclico no está sustituido o está sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en A, R13, =O, =S, =N-R14, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2NR15R16, S(O)uA y OOCR15, Het3 es un residuo monocíclico saturado que comprende 2 a 6 átomos de C, 1 a 4 átomos de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O y S, en donde dicho residuo monocíclico está sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en =O, =S, =N-R14, y opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de A, R13, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2NR15R16, S(O)uA y OOCR15; R8 y R9 están seleccionados, de modo independiente, de un grupo que consiste en H, A, cicloalquilo que comprende 3 a 7 átomos de C, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)n NR11R12(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nNR11COR13, (CH2)nNR11CONR11R12, (CH2)nNR11SO2A, (CH2)nSO2NR11R12, (CH2)nS(O)uNR11R12, (CH2)nS(O)uR13, (CH2)nOC(O)R13, (CH2)nCOR13, (CH2)nSR11, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nCH=N-R11, (CH2)nOC(O)NR11R12, (CH2)nNR11COOR13, (CH2)nN(R11)CH2CH2OR13, (CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12, (CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11, (CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12, CH=CHCOOR13, CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2OR13, (CH2)nN(COOR13)COOR14, (CH2)nN(CONH2)COOR13, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR13)COOR14, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR13, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR13COR14, (CH2)nCHR13COOR14, (CH2)nCHR13CH2OR14, (CH2)nOCN, (CH2)nNCO, Het9, OHet9, N(R11)Het9, (CR5R6)kHet9, O(CR5R6)kHet9, N(R11)(CR5R6)kHet9, (CR5R6)kNR11R12, (CR5R6)kOR13, O(CR5R6)kNR11R12, NR11(CR5R6)kNR11R12, O(CR5R6)kR13, NR11(CR5R6)kR13, =(CR5R6)kOR13, NR11(CR5R6)kOR13, en donde R5, R6 están seleccionados en cada caso, de modo independiente entre sí, de H y A; R11, R12 están seleccionados, de modo independiente, de un grupo que consiste en H, A, (CH2)mAr7 y (CH2)mHet9, o en N11R12, R11 y R12 forman junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo de 5, 6, o 7 miembros que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; en donde dicho residuo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de A, R13, =O, =S y =N-R14; R13 y R14 están seleccionados, de modo independiente, de un grupo que consiste en H, Hal, A, (CH2)mAr8 y (CH2)mHet9; A está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilencicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y heterociclilo saturado, co preferencia del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilencicloalquilo, alcoxi y alcoxialquilo; Ar7, Ar8 son, de modo independiente entre sí, residuos de hidrocarburos aromáticos que comprenden 5 a 12 y con preferencia 5 a 10 átomos de C que están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en A, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2NR15R16, S(O)uA y OOCR15; Het9 es un residuo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que preferentemente contiene 1 a 3 heteroátomos, con mayor preferencia 1 o 2 heteroátomos, estando los heteroátomos preferentemente seleccionados de N, O y S, con mayor preferencia de N y O; en donde dicho residuo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en A, R13, =O, =S, =N-R14, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2NR15R16, S(O)uA y OOCR15; R15, R16 están seleccionados, de modo independiente, de un grupo que consiste en , A, y (CH2)mAr6, en donde Ar6 es un hidrocarburo aromático de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de u grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, 2-propilo, ter-butilo, Hal, CN, OH, NH2 y CF3,k, n y m son, de modo independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4 o 5; X representa un enlace o es (CR11R12)h, o (CHR11)h-Q'-(CHR12)i, en donde Q' está seleccionad de un grupo que consiste en O, S, N-R15, (CHal2)j, (O-CHR18)j, (CHR18-O)j, CR18=CR19, (O-CHR18CHR19)j, (CHR18CHR19-O)j, C=O, C=S, C=NR15, CH(OR15), C(OR15)(OR20), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)O, C(=O)N(R15), N(R15)C(=O), OC(=O)N(R15), N(R15)C(=O)O, CH=N-O, CH=N-NR15, OC(O)NR15, NR15C(O)O, S=O, SO2, SO2NR15 y NR15SO2, en donde h, i son cada uno, de modo independiente entre sí, 0 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y j es 1, 2, 3, 4, 5 o 6; Y está seleccionado de O, S, NR21, C(R22)-NO2, C(R22)-CN y C(CN)2 en donde R21 está seleccionado, de modo independiente, de los significados dados para R13, R14 y R22 está seleccionado, de modo independiente, de los significados dados para R11, R12, g es1, 2, o 3, con preferencia 1 o 2; p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1, 2, 3 o 4, con preferencia 0, 1 o 2; u es 0, 1, 2 o 3, con preferencia 0, 1 o 2; y Hal está seleccionado, de modo independiente, de un grupo que consiste en F, Cl, Br y I; y sus derivados, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.