Patent AR-049424-A1 (AR)
Title: Derivados de pirimidina inhibidores de quinasa y tirosina quinasa no receptora para el tratamiento del crecimiento celular anormal y composiciones farmaceuticas que los contienen como principio activo.
IPC: A61K31/5415
Filed: 2005-05-12
Abstract: Tales derivados de pirimidina son utiles en el tratamiento de crecimiento de células anormal, tal como cáncer, en mamíferos. También se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar se selecciona entre los restos de formulas (2) o (3) y el anillo B se selecciona entre el grupo constituido por los restos de formulas (4) en la que m es un numero entero entre 0 y 2; Ra es un sustituyente unido a cualquier carbono aromático capaz de sustitucion, en la que Ra se selecciona entre el grupo constituido por H, halogeno, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo C1-6, -NR5R6, -OR12, - cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R12, -CONR5R6, y -CONR5R8; Rb es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R12 y -CONR5R6; en la que n es un numero entero entre 1 y 3; cada R1 es un sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo constituido por H, hidroxi, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -Oalquilo C1-6, -Ocicloalquilo C3-7, -Oheterociclilo C2-9, -NR5R6, -SR7, - SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7; en el que dichos sustituyentes R1, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -Oalquilo C1-6, -Ocicloalquilo C3-7, -Oheterociclilo C2-9, -NR5R6, -SR7, - SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7, se sustituyen opcionalmente por uno a tres restos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por H, halogeno, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo C1-6, - NR5R6, -OR12, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R12, -CONR5R6, y -CONR5R8; cada R2 es un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo constituido por H, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -cicloalquilo C3-7, - heterociclilo C2-9, -CO2R12, y -CONR5R6, en los que dichos sustituyentes R2, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R12, y -CONR5R6, se sustituyen opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por H, halogeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C=N-OH, -C=N-O(alquilo C1-6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R12, - CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7, en los que dichos restos R2 -alquenilo C2-6, y -alquinilo C2-6, se pueden opcionalmente sustituir con uno a tres grupos R12; R1 y R2 se pueden tomar juntos con el(los) átomo(s) al(a los) que se unen para formar un grupo cíclico, -cicloalquilo C3-10 o -heterociclilo C2-9, en los que dicho grupo cíclico está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por H, halogeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C=N-OH, -C=N-O(alquilo C1-6), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, - SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7, en los que dichos restos -alquenilo C2-6, y -alquinilo C2-6, de dicho grupo cíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12, y dicho grupo cíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12; R3 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por: (a) H; (b) -arilo C6-10, o -heteroarilo C1-9, opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halogeno, hidroxi, -alquilo C1-6, -alquil C1-6-P(O)(Oalquilo C1-6)2, -cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo C2-9, -heteroarilo C1- 9, -NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-6, -NHSO2-cicloalquilo C3-6, -N(alquil C1-6)(SO2-alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)(SO2-cicloalquilo C3-6), -N(cicloalquil C3-6)(SO2-alquilo C1-6), -N(cicloalquil C3-6)(SO2-cicloalquilo C3-6), -Oalquilo C1-6, -O-SO2-alquilo C1-6, -O-SO2-cicloalquilo C3-6, -(CO)alquilo C1-6, -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo C3-10, -(CO)arilo C6-10, -(CO)heterociclilo C2-9, -(CO)heteroarilo C1-9, -(CO)Oalquilo C1-6, -(CO)Ocicloalquilo C3-10, -(CO)Oarilo C6-10, -(CO)Oheterociclilo C2-9, - (CO)Oheteroarilo C1-9, -(CO)alquil C1-6-Oalquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -SO2-cicloalquilo C3-6, SO2CF3, SO2NH2, SO2NHalquilo C1-6, -SO2NHcicloalquilo C3-6, -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2N(alquil C1-6)(cicloalquilo C3-6), -SO2N(cicloalquilo C3-6)2 y - SO2NR5R6, en los que dichos -arilo C6-10 o -heteroarilo C1-9 están opcionalmente interrumpidos por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12; (c) -cicloalquilo C3-10, -heterociclilo C2-9, y - alquil C1-6-heterociclilo C2-9, opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halogeno, hidroxi, -alquilo C1-6, -alquil C1-6-P(O)(Oalquilo C1-6)2, -cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo C2-9, -heteroarilo C1-9, -NR5R6, -NSO2-alquilo C1-6, -NHSO2-cicloalquilo C3-6, -N(alquil C1-6)(SO2-alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)(SO2-cicloalquilo C3-6), -N(cicloalquil C3-6)(SO2-alquilo C1-6), -N(cicloalquil C3-6)(SO2-cicloalquilo C3- 6), -Oalquilo C1-6, -O-SO2-alquilo C1-6, -O-SO2-cicloalquilo C3-6, -(CO)alquilo C1-6, -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo C3-10, -(CO)arilo C6-10, -(CO)heterociclilo C2-9, -(CO)heteroarilo C1-9, -(CO)Oalquilo C1-6, -(CO)Ocicloalquilo C3-10, -(CO)Oarilo C6- 10, -(CO)Oheterociclilo C2-9, -(CO)Oheteroarilo C1-9, -(CO)alquil C1-6-O alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, SO2-cicloalquilo C3-6, SO2CF3, SO2NH2, SO2NHalquilo C1-6, -SO2NHcicloalquilo C3-6, -SO2N(alquilo C1-6)2, SO2N(alquil C1-6)(cicloalquilo C3-6), - SO2N(cicloalquilo C3-6)2 y -SO2NR5R6, en los que dichos -cicloalquilo C3-10, -heterociclilo C2-9, y -alquil C1-6-heterociclilo C2-9 están opcionalmente interrumpidos por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12; (d) -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados entre el grupo constituido por halogeno, hidroxi, -alquilo C1-6, -alquil C1-6-P(O)(Oalquilo C1-6)2, -cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo C2-9, -heteroarilo C1-9, -NR5R6, -NHSO2-alquilo C1-6, -NHSO2-cicloalquilo C3-6, -N(alquil C1-6)(SO2-alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)(SO2-cicloalquilo C3-6), -N(cicloalquil C3-6)(SO2-alquilo C1-6), -N(cicloalquil C3-6)(SO2-cicloalquilo C3- 6), -Oalquilo C1-6, -O-SO2-alquilo C1-6, -O-SO2-cicloalquilo C3-6, -(CO)alquilo C1-6, -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo C3-10, -(CO)arilo C6-10, -(CO)heterociclilo C2-9, -(CO)heteroarilo C1-9, -(CO)Oalquilo C1-6, -(CO)Ocicloalquilo C3-10, -(CO)Oarilo C6- 10, -(CO)Oheterociclilo C2-9, -(CO)Oheteroarilo C1-9, -(CO)alquil C1-6-O alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -SO2-cicloalquilo C3-6, -SO2CF3, SO2NH2, SO2NHalquilo C1-6, -SO2NHcicloalquilo C3-6, -SO2N(alquilo C1-6)2, SO2N(alquil C1-6)(cicloalquilo C3- 6), -SO2N(cicloalquilo C3-6)2 y -SO2NR5R6, en los que dicho -alquil C1-6, está opcionalmente interrumpido por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12; y en la que cada sustituyente, resto, o elemento R3 (b)-(d) está opcionalmente sustituido con uno a tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo constituido por H, halogeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -aril C6-10, -heteroarilo C1-9, -Oalquilo C1-6, -Ocicloalquilo C3-7, -Oheterociclilo C2-9, -C=N-OH, -C=N-Oalquilo C1-6, -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR12CONR5R6, y - NR12SO2R7, y en los que R5 y R6 de dichos grupos -CONR5R6, -SO2NR5R6, y -NR12CONR5R6, se pueden tomar juntos con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo C2-9; R4 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por H, alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, y -heterociclilo C2-9, en los que dichos sustituyentes R4 alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, y -heterociclilo C2-9, se sustituyen opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por H, halogeno, hidroxilo, -alquilo C1-6, -CN, -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R12, y -CONR5R8, en los que R5 y R8 de dicho grupo -CONR5R8 se pueden tomar juntos con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclil C2-9; R5 y R6 son cada uno de ellos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -aril C6-10 y -heteroarilo C1-9; en los que dichos sustituyentes R5 o R6 -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -aril C6-10 y -heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por H, halogeno, -CF3, - CN, -alquilo C1-6, -NHalquilo C1-6, -NHcicloalquilo C3-7, -NHheterociclilo C2-9, -NHarilo C6-10, -NHheteroarilo C1-9, -N(alquilo C1-6)2, -N(cicloalquilo C3-7)2, -N(heterociclilo C2-9)2, -N(arilo C6-10)2, -N(heteroarilo C1-9)2, -Oalquilo C1-6, - Ocicloalquilo C3-7, -Oheterociclilo C2-9, -Oarilo C6-10, -Oheteroarilo C1-9, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7 y -CONR7R8; en los que R7 y R8 de dicho grupo -CONR7R8 se pueden tomar juntos con el átomo de N a los que están unidos para formar un -heterociclilo C2-9; R5 y R6 se pueden tomar juntos con el(los) átomo(s) al(a los) que se unen para formar un -heterociclilo C2-9 en el que dicho grupo -heterociclilo C2-9 está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados entre el grupo constituido por H, halogeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alqu