Patent AR-056193-A1 (AR)
Title: Benzodiazepinas como inhibidores de hcv
Filed: 2006-09-04
Abstract: La presente se refiere al uso de benzodiazepinas como inhibidores de la replicacion de HCV así como también a su uso en composiciones farmacéuticas destinadas a tratar o combatir las infecciones de HCV. Además, la presente se refiere a compuestos de benzodiazepina "per se" y a su uso como medicamentos. La presente se refiere también a los procedimientos para la preparacion de dichos compuestos, a las composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a las combinaciones de dichos compuestos con otros agentes anti-HCV. Reivindicacion 1: El uso de un compuesto de formula (1) para la manufactura de un medicamento util para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con HCV, donde dicho compuesto consiste en benzodiazepinas aciladas de la formula (1), y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de este donde R1a y R1b son independientemente, hidrogeno; cicloalquilo C3-7; arilo; Het; o alquilo C1-6 opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C1-6 o cicloalquilo C3-7; R2 es hidrogeno; alquilo C1-6 opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C1-6 o cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7 opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C1-6 o cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7alquilo C1-6 opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C1-6 o cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6 opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C1-6 o cicloalquilo C3-7; cicloalquenilo C4-7 opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C1-6 o cicloalquilo C3-7; cicloalquenil C4-8alquilo C1-6 opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C1-6 o cicloalquilo C3-7; arilo2; o Het2; R6 es hidrogeno; alquilo C1-6 opcionalmente substituido con carboxilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, Het-alquilaminocarbonilo C1-6; -C(=O)-alquilo C1-7, donde el alquilo C1-7 está opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, y carboxilo; -C(=O)-alquenilo C2-6; -C(=O)-cicloalquilo C3-7, donde el cicloalquilo C3-7 está opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo, Het, ciano, poIihaloalcoxi C1-6, y cicloalquilo C3-7; -C(=O)-arilo; -C(=O)-Het; -C(=O)-NR12aR12b, donde cada R12a y R12b es, independientemente, hidrogeno, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, o alquilo C1-6 opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C1-6, y cicloalquilo C3-7; -C(=O)-OR13a, donde R13 es hidrogeno, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, Het, o alquilo C1-6 opcionalmente substituido con un cicloalquilo C3-7 o Het; -C(=O)-alquiloxi C1-6carbonilalquilo C1-6; -C(=O)-Het-tioalquilo C1-6; o -C(=O)-Het-oxialquilo C1-6; o R2 y R6, conjuntamente con la agrupacion interviniente en la formula (1) de la sub- formula (2), forman un anillo de formula (3); R4a y R4b son independientemente hidrogeno; halo; ciano; alquilo C1-6 opcionalmente substituido con halo, hidroxi, Het, -OR14a, o -NR14aR14b; alcoxi C1-6 opcionalmente substituido con amino, hidroxi, alcoxi C1-6, hidroxicarbonilo, arilo, o Het; ariloxi; Het-oxi; carboxilo; alquilcarboniloxi C1-6; alcoxicarbonilo C1-6; arilcarbonilo; -NR14aR14b. o -C(=O)-NR14aR14b; donde cada R14a y R14b es, independientemente, hidrogeno; cicloalquilo C3-7; arilo; Het; o alquilo C1-6 opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, mono- o dialquilamino C1-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C1-6, y cicloalquilo C3-7; R5 es hidrogeno; cicloalquilo C3-7; o alquilo C1-6 opcionalmente substituido con un cicloalquilo C3-7, arilo, Het, -C(=O)NR15aR15b, -NR15aR15b, -C(=O)R17, -NR15aC(=O)R17, -NR15aSOpR18, -SOpR18, -SOpNR15aR15b, -C(O)OR16, o -NR15aC(=O)OR16a donde p es 0, 1 o 2; cada R15a y R15b es, independientemente, hidrogeno; cicloalquilo C3-7; arilo; Het; o alquilo C1-6 opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C1-6 o cicloalquilo C3-7; R16 es hidrogeno; alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-7; Het; o alquilo C1-6 opcionalmente substituido con un cicloalquilo C3-7 o Het; R16a es alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-7; Het; o alquilo C1-6 opcionalmente substituido con un cicloalquilo C3-7 o Het; R17 es hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo; R18 es hidrogeno; polihaloalquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; arilo; Het; o alquilo C1-6 opcionalmente substituido con un cicloalquilo C3-7, arilo o Het; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente substituido independientemente con (a) uno, dos o tres substituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, hidroxi, trifluorometilo, alquilendioxi, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, polihaloalcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, carboxilo, alquilcarbonilo C1-6, ciano, cianoalquilo C1-6, nitro, amino, mono- o dialquilamino C1- 6, azido, mercapto, cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6piperazinilo, 4-alquilcarbonilo C1-6-piperazinilo, y morfolinilo; o (b) fenil- o naftil-alcoxi opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes definidos para (a) anteriormente; o (c) fenil- o naftil-carboniloxi opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes definidos para (a) anteriormente; y Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrogeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con uno o dos anillos benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, hidroxi, arilo, alcoxi C1-6, polihaloalcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, carboxilo, alquilcarbonilo C1-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C1-6, aminocarbonilo, cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6piperazinilo, 4- alquilcarbonilo C1-6-piperazinilo, y morfolinilo; arilo2 como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de (a) halo, alquilo C1-6, poIihaloalquilo C1-6, hidroxi, trifluorometilo, alquilendioxi, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, polihalo-alcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, carboxilo, alquilcarbonilo C1- 6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C1-6, azido, mercapto, cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6piperazinilo, 4-alquil C1-6carbonil-piperazinilo, morfolinilo; fenil- o naftil-alcoxi opcionalmente substituido con halogeno; fenil- o naftil-carboniloxi opcionalmente substituido con halogeno, polihaloalcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, carboxilo, alquilcarbonilo C1-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C1-6, azido, mercapto, cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6piperazinilo, 4-alquil C1-6carbonil-piperazinilo, morfolinilo; o (b) a radical de formula -(X)n-arilo o -(X)n-Het en el cual n es 0 o 1 y X es -alcanodiilo C1-6-, alquenodiilo C1-6-, -NR20-, -NR20-alcanodiilo C1-6-, -NR20-CO-alcanodiilo C1-6-, -CO-NR20-alcanodiilo C1-6-, -O-, -CO-NR20-, -NR20-CO-, -NR20-SO2-, -SO2-NR20-, -O-alcanodiilo C1-6-, -O-CO-, -CO-, -O-CO-alcanodiilo C1-6-, -S- o -S-alcanodiilo C1-6-, donde R20 es hidrogeno, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, alquilo C1-6 opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C1-6, y cicloalquilo C3-7; Het2 como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrogeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con uno o dos anillos benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, hidroxi, oxo, arilo, alcoxi C1-6, polihaloalcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, carboxilo, alquilcarbonilo C1-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C1-6, cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6piperazinilo, 4-alquilcarbonilo C1-6-piperazinilo, morfolinilo; o Het2 está substituido con un radical de formula -(X)n-arilo o -(X)n-Het en el cual n es 0 o 1 y X es -alcanodiilo C1-6-, alquenodiilo C1-6-, -NR21-, -NR21- alcanodiilo C1-6-, -NR21-CO-alcanodiilo C1-6-, -CO-NR21-alcanodiilo C1-6-, -O-, -O-alcanodiilo C1-6-, -O-CO-, -O-CO-alcanodiilo C1-6-, -S-, o -S-alcanodiilo C1-6- donde R21 es h