Patent AR-034292-A1 (AR)
Title: Compuesto de piperazina azoindoloxoacetica sustituido, formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha formulacion
Inventor: WANG T
IPC: A61K31/4985
Filed: 2002-01-31
Abstract: Un compuesto de piperazina azaindoloxoacética sustituido de fórmula (1) que incluye las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Q se selecciona del grupo que consiste de las fórmulas (2), (3), (4) y (5); R1, R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR8, XR57, C(O)R57, C(O)NR55R56, B, D, y E con la condición de que al menos uno de R1 - R4 sea seleccionado de B ó E; la línea de puntos representa un enlace carbono-carbono o no existe; m es 1 ó 2; R5 es hidrógeno o (CH2)nR44 en donde n es 0-6; R6 es oxígeno o no existe; A se selecciona del grupo que consiste de alcoxilo C1-6, arilo y heteroarilo; en donde dicho arilo es fenilo o naftilo; dicho heteroarilo se selecciona de un grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo y benzotiazolilo; y dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de amino, nitro, ciano, alcoxilo C1-6, -C(O)NH2, alquilo C1-6, -NHC(O)CH3, halógeno o trifluorometilo; -W- es un compuesto de fórmula (6); B se selecciona del grupo que consiste de -C(=NR46)(R47), C(O)NR40R41, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, S(O)qR8, P(O)(R8)q(OR8)2-q, P(S)(R8)q(OR8)2-q, C(O)R7, XR8, alquilo (C1-6)NR40R41, y alquilo (C1-6)COOR8; en donde dicho arilo, heteroarilo y heteroalicíclico son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 halógenos iguales o diferentes o desde 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; q es 0, 1 ó 2; D se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, y alquinilo C2-6, en donde todos son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 halógenos iguales o diferentes o 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; E se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, y alquinilo C2-6, en donde todos son sustituidos con B; F se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxilo, alcoxilo C1-6, ariloxilo, heteroariloxilo, heteroalicicloxilo, tiohidroxilo, tioalcoxilo C1-6, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, tioheteroalicicloxilo, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, bencilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-tioamido, -NR42C(O)-(alquilo C1-6), -NR42C(O)-(cicloalquilo C3-6), -NR42C(O)-arilo, -NR42C(O)-heteroarilo, -NR42C(O)-heteroalicíclico, un N-amido cíclico, -NR42S(O)2-alquilo C1-6, NR42-C(O)2-cicloalquilo C3-6, -NR42S(O)2-arilo, -NR42S(O)2-heteroarilo, -NR42S(O)2-heteroalicíclico, O-carboxilo, sulfinilo, sulfonilo, -S(O)2NR42R43, fosfonilo, NR42R43, alquilo (C1-6)C(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, alquilo (C1-6)NR42R43, COOR54, y alquilo (C1-6)COOR54, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxilo C1-6, ariloxilo, heteroariloxilo, heteroalicicloxilo, tioalcoxilo C1-6, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, tioheteroalicicloxilo, son opcionalmente sustituidos con 1 a 9 halógenos iguales o diferentes o desde 1 hasta 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo G; G se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxilo, alcoxilo C1-6, ariloxilo, heteroariloxilo, heteroalicicloxilo, tiohidroxilo, tioalcoxilo C1-6, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, tioheteroalicicloxilo, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, bencilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-tioamido, -NR42C(O)-alquilo C1-6, -NR42C(O)-cicloalquilo C3-6, -NR42C(O)-arilo, -NR42C(O)-heteroarilo, -NR42C(O)-heteroalicíclico, un N-amido cíclico, -NR42S(O)2-alquilo C1-6. -NR42S(O)2-cicloalquilo C3-6, -NR42S(O)2-arilo, -NR42S(O)2-heteroarilo, -NR42S(O)2-heteroalicíclico, O-carboxilo, sulfinilo, sulfonilo, -S(O)2NR42R43, fosfonilo, NR42R43, alquilo (C1-6)C(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, alquilo (C1-6)NR42R43, COOR54, y alquilo (C1-6)COOR54; R7 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico, en donde los grupos son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 halógenos iguales o diferentes o con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico, en donde los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico son opcionalmente sustituidos con 1 a 6 halógenos iguales o diferentes o de 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, y R16 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, o alquilo C1-6, en donde cada uno de dichos alquilo C1-6 es opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos iguales o diferentes; X se selecciona del grupo que consiste de NR5, O, y S; R40 y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: a) hidrógeno; b) alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 sustituido con 1 a 3 átomos halógenos iguales o diferentes o de 1 a 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; y c) alcoxilo C1-6, arilo, heteroarilo, o heteroalicíclico; o R40 y R41 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heteroalicíclico el cual puede contener hasta 5 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, ó S(O)m' en donde m' es 0, 1 ó 2; y en donde dicho arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico, son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes o desde 1 hasta 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; con la condición que únicamente uno de R40 y R41 puede ser hidrógeno; R42 y R43 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, o R42 y R43 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heteroarilo o un anillo heteroalicíclico que puede contener hasta 5 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y S(O)m' en donde m' es 0, 1 ó 2; y en donde dicho alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo, C3-7 alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico son opcionalmente sustituidos con 1 a 9 átomos de halógeno iguales o diferentes o desde 1 hasta 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo G; R44 se selecciona del grupo que consiste de: (i) H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6, alquinilo C2-6, halógeno, CN, nitro, Ar, COOR50, COOAr, -CONRaRb, TR50, NRaRb, -NC(O)NRaRb, -OC(O)R50, -C[N(Ra)2]=N-T-Rb, YR50, -C(O)R50, -C(O)Ar, -S(O)Ra ó -S(O)2Ra, con la condición de que cuando R44 sea -S(O)Ra ó -S(O)2Ra entonces Ra no es H; y (ii) un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R50, el cual puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, SO2, N y NR52, en donde R52 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4; T es S ú O, Ar es fenilo o heteroarilo, en donde el fenilo o el heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógeno iguales o diferentes, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6, o amino; Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo C1-6 ó fenilo; R46 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, OR8, y NR40R41; R47 es H, amino, halógeno, y alquilo C1-6; R48 y R49 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, o R48, y R49 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heteroarilo o un anillo heteroalicíclico que puede contener hasta 5 heteroátomos seleccionados de N, O ó S(O)m'; R50 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, y bencilo, cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo y bencilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes, amino, OH, CN ó NO2; R51 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6, alquinilo C2-6 o C(O)R53, en donde R53 es H, alquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6 y cada uno de dicho alquilo o cicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes, amino, OH, CN ó NO2; Y es O, S ó NR50R51; R54 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico son opcionalmente sustituidos con 1 a 6 átomos de halógeno iguales o diferentes o de 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en amino, OH, CN ó NO2; R55 y R56 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, y alquinilo C2-6; y R57 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, y alquinilo C2-6; con la condición de que en las fórmulas anteriores los átomos de carbono que comprenden el enlace doble carbono-carbono de cualquier alquenilo o triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo no son el punto de enlace al oxígeno, nitrógeno o azufre al cual se menciona está unido. Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad an