Patent AR-103990-A1 (AR)
Title: Ureas cíclicas como inhibidoras de rock
Inventor: RAJEEV S BHIDE
IPC: C07D487/04
Filed: 2016-01-08
Abstract: Estos compuestos son inhibidores de ROCK selectivos. También se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a métodos para tratar trastornos cardiovasculares, trastornos relacionados con el músculo liso, trastornos oncológicos, trastornos neuropatológicos, trastornos autoinmunitarios, trastornos fibróticos y/o trastornos inflamatorios mediante su uso. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (1) o un enantiómero, diastereómero, estereoisómero, tautómero, sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde - - - es un enlace opcional; el anillo A se selecciona independientemente de los compuestos del grupo de fórmulas (2); J¹, J², J³ y J⁴ se seleccionan independientemente de N y CR³, siempre que no más de dos de J¹, J², J³ y J⁴ sean N; K se selecciona independientemente de N y CR¹; R¹ se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, OH, CN, NRᵃRᵃ, -OC₁₋₄ alquilo sustituido con 0 - 3 Rᵉ y C₁₋₄ alquilo sustituido con 0 - 3 Rᵉ; R² se selecciona independientemente de H, (CH₂)ʳORᵇ, (CH₂)ʳS(O)ₚRᶜ, (CH₂)ʳC(=O)Rᵇ, (CH₂)ʳNRᵃRᵃ, (CH₂)ʳCN, (CH₂)ʳC(=O)NRᵃRᵃ, (CH₂)ʳNRᵃC(=O)Rᵇ, (CH₂)ʳNRᵃC(=O)NRᵃRᵃ, (CH₂)ʳNRᵃC(=O)ORᵇ, (CH₂)ʳOC(=O)NRᵃRᵃ, (CH₂)ʳC(=O)ORᵇ, (CH₂)ʳS(O)ₚNRᵃRᵃ, (CH₂)ʳNRᵃS(O)ₚNRᵃRᵃ, (CH₂)ʳNRᵃS(O)ₚRᶜ, (CH₂)ʳC₃₋₆ carbociclilo sustituido con 0 - 3 Rᵉ y (CH₂)ʳheterociclilo sustituido con 0 - 3 Rᵉ; R³ se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, C₁₋₄ alquilo sustituido con 0 - 3 Rᵉ, (CH₂)ʳORᵇ, (CH₂)ʳS(O)ₚRᶜ, (CH₂)ʳC(=O)Rᵇ, (CH₂)ʳNRᵃRᵃ, (CH₂)ʳC(=O)NRᵃRᵃ, (CH₂)ʳC(=O)(CH₂)ʳNRᵃRᵃ, (CH₂)ʳCN, (CH₂)ʳNRᵃC(=O)Rᵇ, (CH₂)ʳNRᵃC(=O)ORᵇ, (CH₂)ʳOC(=O)NRᵃRᵃ, (CH₂)ʳNRᵃC(=O)NRᵃRᵃ, (CH₂)ʳC(=O)ORᵇ, (CH₂)ʳS(O)ₚNRᵃRᵃ, (CH₂)ʳNRᵃS(O)ₚNRᵃRᵃ, (CH₂)ʳNRᵃS(O)ₚRᶜ, (CH₂)ʳC₃₋₆ carbociclilo sustituido con 0 - 3 Rᵉ y (CH₂)ʳheterociclilo sustituido con 0 - 3 Rᵉ; R⁴ se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, OH, CN, OC₁₋₄ alquilo sustituido con 0 - 3 Rᵉ, NRᵃRᵃ y C₁₋₄ alquilo sustituido con 0 - 3 Rᵉ; R⁵ se selecciona independientemente de H, =O, C₁₋₄ alquilo sustituido con 0 - 4 Rᵉ, (CH₂)ʳORᵇ, (CH₂)ʳS(O)ₚRᶜ, (CH₂)ʳC(=O)Rᵇ, (CH₂)ʳNRᵃRᵃ, (CH₂)ʳCN, (CH₂)ʳC(=O)NRᵃRᵃ, (CH₂)ʳNRᵃC(=O)Rᵇ, (CH₂)ʳNRᵃC(=O)NRᵃRᵃ, (CH₂)ʳNRᵃC(=O)ORᵇ, (CH₂)ʳOC(=O)NRᵃRᵃ, (CH₂)ʳC(=O)ORᵇ, (CH₂)ʳS(O)ₚNRᵃRᵃ, (CH₂)ʳNRᵃS(O)ₚNRᵃRᵃ, (CH₂)ʳNRᵃS(O)ₚRᶜ, (CH₂)ʳC₃₋₆ carbociclilo sustituido con 0 - 3 Rᵉ y (CH₂)ʳheterociclilo sustituido con 0 - 3 Rᵉ; R⁶ y R⁷ se seleccionan independientemente de H, C₁₋₄ alquilo sustituido con 0 - 4 Rᵉ, (CH₂)ʳORᵇ, (CH₂)ʳS(O)ₚRᶜ, (CH₂)ʳC(=O)Rᵇ, (CH₂)ʳNRᵃRᵃ, (CH₂)ʳC(=O)NRᵃRᵃ, (CH₂)ʳC(O)(CH₂)ʳNRᵃRᵃ, (CH₂)ʳNRᵃC(=O)Rᵇ, (CH₂)ʳNRᵃC(=O)ORᵇ, (CH₂)ʳOC(=O)NRᵃRᵃ, (CH₂)ʳNRᵃC(=O)NRᵃRᵃ, (CH₂)ʳC(=O)ORᵇ, (CH₂)ʳS(O)ₚNRᵃRᵃ, (CH₂)ʳNRᵃS(O)ₚRᶜ, (CH₂)ʳC₃₋₆ carbociclilo sustituido con 0 - 3 Rᵉ y (CH₂)ʳheterociclilo sustituido con 0 - 3 Rᵉ; R⁸ se selecciona independientemente de C₃₋₆ cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo cada uno sustituido con 0 - 5 R⁹; R⁹ se selecciona independientemente de F, Cl, Br, C₁₋₄ alquilo, C₂₋₄ alquenilo, C₂₋₄ alquinilo, nitro, -(CHRᵈ)ʳS(O)ₚRᶜ, -(CHRᵈ)ʳS(O)ₚNRᵃRᵃ, -(CHRᵈ)ʳNRᵃS(O)ₚRᶜ, -(CHRᵈ)ʳORᵇ, -(CHRᵈ)ʳCN, -(CHRᵈ)ʳNRᵃRᵃ, -(CHRᵈ)ʳNRᵃC(=O)Rᵇ, -(CHRᵈ)ʳNRᵃC(=O)NRᵃRᵃ, -(CHRᵈ)ʳC(=O)ORᵇ, -(CHRᵈ)ʳC(=O)Rᵇ, -(CHRᵈ)ʳOC(=O)Rᵇ, -(CHRᵈ)ʳ-cicloalquilo, -(CHRᵈ)ʳ-heterociclilo, -(CHRᵈ)ʳ-arilo y -(CHRᵈ)ʳ-heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se sustituye con 0 - 4 Rᵉ; Rᵃ, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 5 Rᵉ, C₂₋₆ alquenilo sustituido con 0 - 5 Rᵉ, C₂₋₆ alquinilo sustituido con 0 - 5 Rᵉ, (CH₂)ʳC₃₋₁₀ carbociclilo sustituido con 0 - 5 Rᵉ y (CH₂)ʳheterociclilo sustituido con 0 - 5 Rᵉ; o Rᵃ y Rᵃ, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0 - 5 Rᵉ; Rᵇ, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 5 Rᵉ, C₂₋₆ alquenilo sustituido con 0 - 5 Rᵉ, C₂₋₆ alquinilo sustituido con 0 - 5 Rᵉ, (CH₂)ʳC₃₋₁₀ carbociclilo sustituido con 0 - 5 Rᵉ y (CH₂)ʳheterociclilo sustituido con 0 - 5 Rᵉ; Rᶜ, en cada caso, se selecciona independientemente de C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 5 Rᵉ, C₂₋₆ alquenilo sustituido con 0 - 5 Rᵉ, C₂₋₆ alquinilo sustituido con 0 - 5 Rᵉ, C₃₋₆ carbociclilo y heterociclilo; Rᵈ, en cada caso, se selecciona independientemente de H y C₁₋₄ alquilo sustituido con 0 - 5 Rᵉ; Rᵉ, en cada caso, se selecciona independientemente de C₁₋₆ alquilo sustituido con 0 - 5 Rᶠ, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, (CH₂)ʳC₃₋₆ cicloalquilo, (CH₂)ʳC₄₋₆ heterociclilo, (CH₂)ʳarilo, (CH₂)ʳheteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO₂, =O, CO₂H, (CH₂)ʳORᶠ, S(O)ₚRᶠ, C(=O)NRᶠRᶠ, NRᶠC(=O)Rᵈ, S(O)ₚNRᶠRᶠ, NRᶠS(O)ₚRᵈ, NRᶠC(=O)ORᵈ, OC(=O)NRᶠRᶠ y (CH₂)ʳNRᶠRᶠ; Rᶠ, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, OH, C₁₋₅ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo y fenilo, o Rᶠ y Rᶠ, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con C₁₋₄ alquilo; n se selecciona independientemente de 1, 2 y 3; p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2; r, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y siempre que (i) R⁹ no sea una piperazina sustituida; (ii) cuando n sea 3, R⁸ no sea un resto de fórmula (3); y (iii) cuando A sea el compuesto de fórmula (4), R² no sea C(=O)NRᵃRᵃ, NRᵃC(O)Rᵇ y -NRᵃC(=O)NRᵃRᵃ.