Patent ES-2371921-T3 (ES)
Title: Derivados de pirimidina urea como inhibidores de quinasa.
Inventor: DING QIANG
IPC: A61P35/00
Filed: 2005-06-23
Granted: 2012-01-11
Abstract: Un compuesto de la Fórmula (I): donde los siguientes fragmentos denominados en lo sucesivo aquí como "anillo de la izquierda" y "anillo de la derecha", respectivamente: El anillo de mano izquierda el anillo de mano derecha donde X es C-R5, e Y y Z son ambos N, por lo cual el anillo de la izquierda tiene la estructura del Fragmento (A): Fragmento (A) n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; X1 es oxígeno. donde R1 es de la fórmula R2-NRa- donde Ra es hidrógeno, hidroxi, hidrocarbiloxi o hidrocarbilo, donde hidrocarbilo tiene de 1 a 15 átomos de carbono, es interrumpido opcionalmente por un enlace -O- o -NH- y es no sustituido o es sustituido por hidroxi, halo, amino o mono- o di-(C1-C4)alquilamino, alcanoilo que tiene 4 átomos en cadena, trifluorometilo, ciano, azo o nitro; y R2 se selecciona de (i) alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, (ii) alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono sustituido por uno o más halógenos y/o uno o dos grupos funcionales seleccionados de hidroxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, acilo inferior, aciloxi inferior, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo, ciano, azo, o nitro, grupos hidroxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo y ciano que están a su vez sustituidos opcionalmente en al menos un heteroátomo por uno o, cuando sea posible, más grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, (iii) un grupo de la fórmula donde: el anillo A representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 6 miembros; m es 0, 1 o 2; el o cada Rb se selecciona independientemente de -L2-NRcRd; -L2-RING donde RING es un anillo mono o bicíclico sustituido como se define más abajo; halógeno; hidroxi; hidroxilo protegido; amino; amidino; guanidino; hidroxiguanidino; formamidino; isotioureido; ureido; mercapto; acilo que tiene 4 átomos en cadena; aciloxi que tiene 4 átomos en cadena; carboxi; sulfo; sulfamoilo; carbamoilo; ciano; azo; o nitro; y alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halógenos y/o uno o dos grupos funcionales seleccionados de hidroxi, hidroxi protegido, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, acilo que tiene 4 átomos en cadena, aciloxi que tiene 4 átomos en cadena, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo, ciano, azo, o nitro; todos los cuales grupos hidroxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo y ciano están a su vez opcionalmente sustituidos sobre al menos un heteroátomo por uno o, cuando sea posible, más grupos C1-C7 alifáticos, donde L2 es un enlace directo; un enlace seleccionado de -O-; -S-; -C(O)-; -OC(O)-; -NRaC(O)-; -C(O)-NRa -; -OC(O)- NRa -; ciclopropilo y -NRa-; o es un grupo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono opcionalmente interrumpido y/o terminado en un extremo sencillo o en ambos extremos por un dicho enlace; y donde Rc y Rd son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, y alquilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, por un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, y/o uno o dos grupos funcionales seleccionados de hidroxi, hidroxi protegido, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, acilo que tiene 4 átomos en cadena, aciloxi que tiene 4 átomos en cadena, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo, ciano, azo, o nitro, grupos hidroxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo y ciano que están a su vez opcionalmente sustituidos sobre al menos un heteroátomo por uno o más grupos alifáticos C1-C7, o Rc y Rd junto con su nitrógeno adjunto forman un anillo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente como se describe más adelante, estando sustituidos dichos anillos opcionalmente sustituidos independientemente uno de otro por 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halógeno; hidroxi; hidroxi protegido; amino; amidino; guanidino; hidroxiguanidino; formamidino; isotioureido; ureido; mercapto; acilo que tiene 4 átomos en cadena; aciloxi que tiene 4 átomos en cadena; carboxi; sulfo; sulfamoilo; carbamoilo; ciano; azo; nitro; C1-C7 alifático opcionalmente sustituido por uno o más halógenos y/o uno o dos grupos funcionales seleccionados de hidroxi, hidroxi protegido, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, acilo que tiene 4 átomos en cadena, aciloxi que tiene 4 átomos en cadena, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo, ciano, azo, o nitro; estando a su vez todos los anteriores grupos hidroxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, carboxi, sulfo, sulfamoilo y carbamoilo a su vez opcionalmente sustituidos sobre al menos un heteroátomo por uno o, cuando sea posible, más grupos C1-C7 alifáticos; R2 es H, halo, alquilo, alquilo interrumpido por un enlace -O- o -NH- y/o enlazado al anillo de la izquierda por un dicho enlace, trifluorometilo, hidroxi, amino, mono- o dialquilamino; cualquier unidad estructural alquilo (interrumpida o no) que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono; R3 es H, un alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificada o un alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificada sustituido por un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros; R4 se selecciona de hidroxi, hidroxi protegido, alcoxi, alquilo, trifluorometilo y halo, donde alquilo y la parte alquilo del alcoxi es una cadena recta o ramificada y tiene 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono; R5 es H, halo, alquilo, alquilo interrumpido por un enlace -O- o -NH- y/ o enlazado al anillo de la izquierda por un dicho enlace, trifluorometilo, hidroxi, amino, mono- o dialquilamino; cualquier unidad estructural alquilo (interrumpida o no) que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, o sales, hidratos, solvatos, ésteres, N-óxidos, derivados protegidos, estereoisómeros individuales y mezclas de estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.