Patent AR-064609-A1 (AR)
Title: Piperazinas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las comprenden y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de quimiocinas cxcr3.
Filed: 2007-12-20
Abstract: Compuesto, o enantiomeros, estereoisomeros, rotámeros, tautomeros, racematos o profármacos de dicho compuesto, o sales, solvatos o ésteres aceptables para uso farmacéutico de dicho compuesto, o de dicho profármaco, siendo dicho compuesto utilizado para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de quimiocinas CXCR3. Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la estructura general que se muestra en la formula 1 o una sal, solvato o éster del mismo aceptable para uso farmacéutico, donde: ---- representa un enlace simple o doble, con la salvedad que el anillo que comprende Z y Z' contiene al menos un doble enlace; Z, y Z' son independientemente N, N(«O), NOH o NR3; cada R4, R5 y R6 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, aralquilo, -CN, -CF3, haloalquilo, cicloalquilo, halo, hidroxialquilo, -C(=O)N(R30)2, -C(=O)alquilo, -OR30, -NR30S(=O)2R31, -N(R30)2, -C(R14)(R15)XR1R2 y G, con la salvedad que R4, R5 y R6 no son todos simultáneamente H; o cada R4, R5 y R6 tomado en conjunto con el átomo de carbono al que se muestran unidos, es independientemente -(C=O); o R5 y R6 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo arilo o heteroarilo; X se selecciona del grupo que consiste en N, O, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclenilo; G es un heteroarilo o heterociclenilo de 5 miembros que contiene al menos un resto -C=N- como parte de dicho heteroarilo o heterociclenilo, donde dicho heteroarilo o heterociclenilo contiene opcional y adicionalmente en el anillo (es decir, como restos anulares) uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en N, N(«O), O, S, S(=O) y S(=O)2, además donde cada uno de tales anillos heteroarilo o heterociclenilo está sustituido en forma opcional e independiente en uno o más átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R9, o en uno o más átomos de nitrogeno anulares con uno o más sustituyentes R8, donde dichos sustituyentes R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes; R1 y R2 están independientemente ausentes o presentes, y si están presentes cada uno se seleccione en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, carbonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilarilo, arilalquilo, arilo, amino, alquilamino, amidinilo, carboxamido, ciano, urea, -CN, -N:::CH, =NCN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -C(=S)N(H)alquilo, -N(H)-S(O)2-alquilo, -N(H)C(=O)N(H)-alquilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2N(H)alquilo, -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2arilo, - C(=S)N(H)cicloalquilo, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)alquilo, -heteroarilo, heterociclilo y heterociclenilo; o alternativamente cuando X es N, el N tomado en conjunto con R1 y R2 forma un heterociclilo, heteroarilo o -N=C(NH2)2; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, aralquilo, -CF3, haloalquilo, cicloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, -C(=O)N(R30)2 y -SO2(R31); los restos R8 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, arilalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qC(=O)OR31 y -(CH2)qSO2NHR31; los restos R9 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, arilalquilo, amidinilo, arilo, cicloalquilo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, - C(=O)N(R30)2, -C(=S)N(R30)2, -C(=O)alquilo, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -N(R30)2, -N(R30)S(O)2R31, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OH, -OR30 -SO2(R31), -SO2N(R30)2, =O y =S; los restos R10 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, alquilarilo, arilalquilo, -CO2H, -C(=O)N(R30)2, - (CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -OH, -OR30, halogeno, =O y -C(=O)R31; los restos R11 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, alquilarilo, arilalquilo, carboxamida, CO2H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -OH, -OR30, halogeno, =O y -C(=O)R31; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -CN, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31 y -S(=O)2R31; el anillo D es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo. heterociclenilo o heterociclilo de 5 a 9 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados en forma independiente de O, S o N, donde el anillo D está sustituido en forma opcional con 1-5 restos R20 seleccionados en forma independiente; R14 y R15 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, heteroarilo, -CN, -OH, -OR30, alquilamino, -N(H)S(=O)2alquilo y - N(H)C(=O)N(H)alquilo; o alternativamente R14 y R15 tomados en conjunto son =O, =S, =NH, =N(alquilo), =N(Oalquilo), =N(OH) o cicloalquilo; los restos R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio. alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, aroilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halo, hidroxilo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, - N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -NR30C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)S(=O)2R31, -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31) y -OSi(R30)3; o alternativamente dos restos R20 se conectan para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado está sustituido en forma opcional con 0-4 restos R21; los restos R21 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, aroilo, ariloxi, carboxamido, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halogeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, -(CH2)qOH, - (CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, - NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -NR30C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2,-N(R30)SO2(R31), N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31) y -OSi(R30)3; Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -(CR13R13)r, -CHR13C(=O)-, -(CHR13)rO-, -(CHR13)rN(R30)-, -C(=O)-, -C(=NR30)-, -C(=N-OR30)-, -CH(C(=O)NHR30)-, CH-heteroaril, -C(R13R13)rC(R13)=C(R3)- y -(CHR13)rN(H)C(=O)-; o alternativamente Y es cicloalquilo, heterociclenilo o heterociclilo donde el cicloalquilo, heterociclenilo o heterociclilo está fusionado con el anillo D; los restos R13 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, espiroalquilo, -CN, -CO2H, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31, -(CHR30)qNH2, -(CHR30)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, - (CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -NH2, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -OH, OR30, -SO2N(R30)2 y -SO2(R31); los restos R30 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, CN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquilarilo, - (CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaraIquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, -(CH2)qC(=O)NHalquilo, -(CH2)qC(=O)N(alquilo)2, -(CH2)qC(=O)NHalquilarilo, -(CH2)qC(=O)NHarilo, -(CH2)qC(=O)NHaralquilo, -(CH2)C(=O)NHcicloalquil, -(CH2)qSO2alquilo, -(CH2)SO2alquilariIo - (CH2)qSO2arilo, -(CH2)qSO2aralquilo, -(CH2)qSO2cicloalquilo, -(CH2)NSO2alquilo, -(CH2)qNSO2alquilarilo, -(CH2)qNSO2arilo, -(CH2)qNSO2aralquilo, -(CH2)qNSO2cicloalquilo, -(CH2)qSO2NHalquilo, -(CH2)qSO2NHalquilarilo, -(CH2)qSO2NHarilo, - (CH2)qSO2NHaralquilo, -(CH2)qSO2NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo y heteroarilo; los restos R31 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquilarilo