Patent ES-2774945-T3 (ES)
Title: 2,4-dihidroxi-nicotinamidas como agonistas de APJ
Inventor: KIM SOONG-HOON
IPC: A61K31/4427
Filed: 2016-10-13
Granted: 2020-07-23
Abstract: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: alq es alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re; el anillo B se selecciona independientemente entre: cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, arilo, carbociclilo bicíclico y heteroarilo de 6 miembros; R1 se selecciona independientemente entre: halógeno, NO2, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, - (CH2)nNRaC(=O)NRaR, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)n OC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pN-RaRa, - (CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)nRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R2 se selecciona independientemente entre: alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, arilo sustituido con 0-3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re, y cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re; con la condición de que cuando R2 es alquilo C1-5, la unidad de metileno, excepto la unida al anillo de piridina, puede estar reemplazada por O, N y S; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre: H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 R6; -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 R6, y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 R6; con la condición de que R3 y R4 no sean ambos H; como alternativa, R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, forman un anillo heterocíclico o un anillo espiro heterocíclico que comprende átomos de carbono y de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, NR5a, O y S, y sustituido con 0-5 R5; R5 se selecciona independientemente en cada caso entre: OH, halógeno, -(CR7R7)n-carbociclo C3-10, -(CR7R7)nheterociclo, y cada uno está sustituido con 0-3 R6; R5a se selecciona independientemente en cada caso entre: -C(=O)ORb, C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -(CR7R7)n carbociclo C3-10, -C(=O)-carbociclo C3-10, -(CR7R7)n-heterociclo, -C(=O)-heterociclo, cada uno sustituido con 0-3 R6; R6 se selecciona independientemente entre: H, halógeno, =O, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, - (CH2)nNRa-Ra, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, - (CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)n OC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, - (CH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)n heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R7 es, independientemente en cada caso, seleccionado entre: H, alquilo C1-4, y (CH2)n-carbociclilo C3-12 sustituido con 0-3 Re; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y - (CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y - (CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 sustituido con 0-5 Re, y heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rg, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, 50 NO2, =O, -(CH2)nCO2Rf, -(CH2)nORf, -(CH2)nS(O)pRf, -(CH2)nC(=O)NRfRf, -(CH2)nNRfC(=O)Rf, -(CH2)nS(O)pNRfRf, -(CH2)nNRfS(O)pRf, -(CH2)nNRfC(=O)ORf, -(CH2)nOC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf; Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 (opcionalmente sustituido con halógeno y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; Rg, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 (opcionalmente sustituido con halógeno y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo; n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4; y p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.