Patent AR-108891-A1 (AR)
Title: Compuestos inmunomoduladores
Inventor: ZHANG PENGLIE
IPC: C07D417/12
Filed: 2017-06-28
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (1), o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; donde: R¹ se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, C₅₋₈ cicloalquilo, C₆₋₁₀ arilo y tienilo, donde el C₆₋₁₀ arilo y tienilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes Rˣ; cada Rˣ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rᶜ, -CO₂Rᵃ, -CONRᵃRᵇ, -C(O)Rᵃ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵇC(O)Rᵃ, -NRᵇC(O)₂Rᶜ, -NRᵃ-C(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -ORᵃ, -O-X¹-ORᵃ, -O-X¹-CO₂Rᵃ, -O-X¹-CONRᵃRᵇ, -X¹-ORᵃ, -X¹-NRᵃRᵇ, -X¹-CO₂Rᵃ, -X¹-CONRᵃRᵇ, -SF₅, y -S(O)₂NRᵃRᵇ, donde cada X¹ es un C₁₋₄ alquileno; cada Rᵃ y Rᵇ se selecciona en forma independiente entre hidrógeno, C₁₋₈ alquilo, y C₁₋₈ haloalquilo, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros con entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O ó S, donde el anillo de cinco o seis miembros está opcionalmente sustituido con oxo; cada Rᶜ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₈ alquilo, C₂₋₈ alquenilo, C₂₋₈ alquinilo y C₁₋₈ haloalquilo; y opcionalmente cuando dos sustituyentes Rˣ están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico fusionado de cinco, seis o siete miembros opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, oxo, C₁₋₈ haloalquilo y C₁₋₈ alquilo; cada R²ᵃ, R²ᵇ y R²ᶜ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en H, halógeno, -CN, -Rᵈ, -CO₂Rᵉ, -CONRᵉRᶠ, -C(O)Rᵉ, -OC(O)NRᵉRᶠ, -NRᶠC(O)Rᵉ, -NRᶠC(O)₂Rᵈ, -NRᵉ-C(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉRᶠ, -ORᵉ, -O-X²-ORᵉ, -O-X²-NRᵉRᶠ, -O-X²-CO₂Rᵉ, -O-X²-CONRᵉRᶠ, -X²-ORᵉ, -X²-NRᵉRᶠ, -X²-CO₂Rᵉ, -X²-CONRᵉRᶠ, -SF₅, -S(O)₂NRᵉRᶠ, C₆₋₁₀ arilo y C₅₋₁₀ heteroarilo, donde cada X² es un C₁₋₄ alquileno; cada Rᵉ y Rᶠ se selecciona en forma independiente entre hidrógeno, C₁₋₈ alquilo, y C₁₋₈ haloalquilo, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros con entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rᵈ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₈ alquilo, C₂₋₈ alquenilo, y C₁₋₈ haloalquilo; R³ se selecciona entre el grupo que consiste en -NRᵍRʰ y C₄₋₁₂ heterociclilo, donde el C₄₋₁₂ heterociclilo está opcionalmente sustituido con entre 1 y 6 Rʸ; cada Rʸ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rⁱ, -CO₂Rʲ, -CONRʲRᵏ, -CONHC₁₋₆ alquil-OH, -C(O)Rʲ, -OC(O)NRʲRᵏ, -NRʲC(O)Rᵏ, -NRʲC(O)₂Rᵏ, CONOH, PO₃H₂, -NRʲ-C₁₋₆ alquil-C(O)₂Rᵏ, -NRʲC(O)NRʲRᵏ, -NRʲRᵏ, -ORʲ, -S(O)₂NRʲRᵏ, -O-C₁₋₆ alquil-ORʲ, -O-C₁₋₆ alquil-NRʲRᵏ, -O-C₁₋₆ alquil-CO₂Rʲ, -O-C₁₋₆ alquil-CONRʲRᵏ, -C₁₋₆ alquil-ORʲ, -C₁₋₆ alquil-NRʲRᵏ, -C₁₋₆ alquil-CO₂Rʲ, -C₁₋₆ alquil-CONRʲRᵏ, y SF₅, donde la porción C₁₋₆ alquilo de Rʸ está además sustituida opcionalmente con OH, SO₂NH₂, CONH₂, CONOH, PO₃H₂, COO-C₁₋₈ alquilo o CO₂H, donde cada Rʲ y Rᵏ se selecciona en forma independiente entre hidrógeno, C₁₋₈ alquilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados entre OH, SO₂NH₂, CONH₂, CONOH, PO₃H₂, COO-C₁₋₈ alquilo o CO₂H, y C₁₋₈ haloalquilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados entre OH, SO₂NH₂, CONH₂, CONOH, PO₃H₂, COO-C₁₋₈ alquilo o CO₂H, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno Rʲ y Rᵏ se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros con entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O ó S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rⁱ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en -OH, C₁₋₈ alquilo, C₂₋₈ alquenilo, y C₁₋₈ haloalquilo cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con OH, SO₂NH₂, CONH₂, CONOH, PO₃H₂, COO-C₁₋₈ alquilo o CO₂H; Rᵍ se selecciona entre el grupo que consiste en H, C₁₋₈ haloalquilo y C₁₋₈ alquilo; Rʰ se selecciona entre -C₁₋₈ alquilo, C₁₋₈ haloalquilo, C₁₋₈ alquil-COOH, C₁₋₈ alquil-OH, C₁₋₈ alquil-CONH₂, C₁₋₈ alquil-SO₂NH₂, C₁₋₈ alquil-PO₃H₂, C₁₋₈ alquil-CONOH, C₁₋₈ alquil-NRʰ¹Rʰ², -C(O)-C₁₋₈ alquilo, -C(O)-C₁₋₈ alquil-OH, -C(O)-C₁₋₈ alquil-COOH, C₃₋₁₀ cicloalquilo, -C₃₋₁₀ cicloalquil-COOH, -C₃₋₁₀ cicloalquil-OH, C₄₋₈ heterociclilo, -C₄₋₈ heterociclil-COOH, -C₄₋₈ heterociclil-OH, -C₁₋₈ alquil-C₄₋₈ heterociclilo, -C₁₋₈ alquil-C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₅₋₁₀ heteroarilo, -C₁₋₈ alquil-C₅₋₁₀ heteroarilo, R¹⁰ carbociclilo, -C₁₋₈ alquil-C₆₋₁₀ arilo, -C₁₋₈ alquil-(C=O)-C₆₋₁₀ arilo, -C₁₋₈ alquil-NH(C=O)-C₁₋₈ alquenilo, -C₁₋₈ alquil-NH(C=O)-C₁₋₈ alquilo, -C₁₋₈ alquil-NH(C=O)-C₁₋₈ alquinilo, -C₁₋₈ alquil-(C=O)-NH-C₁₋₈ alquil-COOH, y -C₁₋₈ alquil-(C=O)-NH-C₁₋₈ alquil-OH opcionalmente sustituido con CO₂H; o Rʰ combinado con el N al cual está unido es un mono-, di- o tri-péptido que comprende 1 - 3 aminoácidos naturales y 0 - 2 aminoácidos no naturales, donde los aminoácidos no naturales tienen un sustituyente carbono a seleccionado del grupo que consiste en C₂₋₄ hidroxialquilo, C₁₋₃ alquil-guanidinilo, y C₁₋₄ alquil-heteroarilo, el carbono a de cada aminoácido natural o no natural está también opcionalmente sustituido con un grupo metilo, y la porción terminal del mono-, di-, o tri-péptido se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)OH, C(O)O-C₁₋₆ alquilo, y PO₃H₂, donde Rʰ¹ y Rʰ² se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo que consiste en H, C₁₋₆ alquilo, y C₁₋₄ hidroxialquilo; las porciones C₁₋₃ alquilo de Rʰ están opcionalmente sustituidas adicionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre OH, COOH, SO₂NH₂, CONH₂, CONOH, COO-C₁₋₈ alquilo, PO₃H₂ y C₅₋₆ heteroarilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes C₁₋₃ alquilo, las porciones R¹⁰ carbociclilo, C₅₋₁₀ heteroarilo y C₆₋₁₀ arilo de Rʰ están opcionalmente sustituidas con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre OH, B(OH)₂, COOH, SO₂NH₂, CONH₂, CONOH, PO₃H₂, COO-C₁₋₈ alquilo, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ alquil-OH, C₁₋₄ alquil-SO₂NH₂, C₁₋₄ alquil-CONH₂, C₁₋₄ alquil-CONOH, C₁₋₄ alquil-PO₃H₂, C₁₋₄ alquil-COOH, y fenilo, y las porciones C₄₋₈ heterociclilo y C₃₋₁₀ cicloalquilo de Rʰ están opcionalmente sustituidas con entre 1 y 4 sustituyentes Rʷ; cada sustituyente Rʷ se selecciona en forma independiente entre C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ alquil-OH, C₁₋₄ alquil-COOH, C₁₋₄ alquil-SO₂NH₂, C₁₋₄ alquil-CONH₂, C₁₋₄ alquil-CONOH, C₁₋₄ alquil-PO₃H, OH, COO-C₁₋₈ alquilo, COOH, SO₂NH₂, CONH₂, CONOH, PO₃H₂ y oxo; R⁴ se selecciona entre el grupo que consiste en O-C₁₋₈ alquilo, O-C₁₋₈ haloalquilo, O-C₁₋₈ alquil-Rᶻ, C₆₋₁₀ arilo, C₅₋₁₀ heteroarilo, -O-C₁₋₄ alquil-C₆₋₁₀ arilo y -O-C₁₋₄ alquil-C₅₋₁₀ heteroarilo, donde el C₆₋₁₀ arilo y el C₅₋₁₀ heteroarilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 Rᶻ; cada Rᶻ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rᵐ, -CO₂Rⁿ, -CONRⁿRᵖ, -C(O)Rⁿ, -OC(O)NRⁿRᵖ, -NRⁿC(O)Rᵖ, -NRⁿC(O)₂Rᵐ, -NRⁿ-C(O)NRⁿRᵖ, -NRⁿRᵖ, -ORⁿ, -O-X³-ORⁿ, -O-X³-NRⁿRᵖ, -O-X³-CO₂Rⁿ, -O-X³-CONRⁿRᵖ, -X³-ORⁿ, -X³-NRⁿRᵖ, -X³-CO₂Rⁿ, -X³-CONRⁿRᵖ, -SF₅, -S(O)₂RⁿRᵖ, -S(O)₂NRⁿRᵖ, y anillo heterocíclico de entre tres y siete miembros o entre cuatro y siete miembros donde el anillo heterocíclico de entre tres y siete miembros o entre cuatro y siete miembros está opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 Rᵗ, donde cada Rᵗ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₈ alquilo, C₁₋₈ haloalquilo, -CO₂Rⁿ, -CONRⁿRᵖ, -C(O)Rⁿ, -OC(O)NRⁿRᵖ, -NRⁿC(O)Rᵖ, -NRⁿC(O)₂Rᵐ, -NRⁿ-C(O)NRⁿRᵖ, -NRⁿRᵖ, -ORⁿ, -O-X³-ORⁿ, -O-X³-NRⁿRᵖ, -O-X³-CO₂Rⁿ, -O-X³-CONRⁿRᵖ, -X³-ORⁿ, -X³-NRⁿRᵖ, -X³-CO₂Rⁿ, -X³-CONRⁿRᵖ, -SF₅, y -S(O)₂NRⁿRᵖ; donde cada X³ es un C₁₋₄ alquileno; cada Rⁿ y Rᵖ se selecciona en forma independiente entre hidrógeno, C₁₋₈ alquilo, y C₁₋₈ haloalquilo, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros con entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O ó S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rᵐ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₈ alquilo, C₂₋₈ alquenilo, y C₁₋₈ haloalquilo; y opcionalmente cuando dos sustituyentes Rᶻ están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico fusionado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con oxo; n es 0, 1, 2 ó 3; cada R⁵ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rq, -CO₂Rʳ, -CONRʳRˢ, -C(O)Rʳ, -OC(O)NRʳRˢ, -NRʳC(O)Rˢ, -NRʳC(O)₂Rq, -NRʳ-C(O)NRʳRˢ, -NRʳRˢ, -ORʳ, -O-X⁴-ORʳ, -O-X⁴-NRʳRˢ, -O-X⁴-CO₂Rʳ, -O-X⁴-CONRʳRˢ, -X⁴-ORʳ, -X⁴-NRʳRˢ, -X⁴-CO₂Rʳ, -X⁴-CONRʳRˢ, -SF₅, -S(O)₂NRʳRˢ, donde cada X⁴ es un C₁₋₄ alquileno; cada Rʳ y Rˢ se selecciona en forma independiente entre hidrógeno, C₁₋₈ alquilo, y C₁₋₈ haloalquilo, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros con entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O ó S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rq se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en C₁₋₈ alquilo, y C₁₋₈ haloalquilo; R⁶ᵃ se selecciona entre el grupo que consiste en H, C₁₋₄ alquilo y C₁₋₄ haloalquilo; cada R⁶ᵇ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en F, C₁₋₄ alquilo, O-Rᵘ, C₁₋₄ haloalquilo, NRᵘRᵛ, donde cada Rᵘ y Rᵛ se selecciona en forma independiente entre hidrógeno, C₁₋₈ alquilo, y C₁₋₈ haloalquilo, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros con entre 0 y 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O ó S, y opcionalmente sustituido con oxo; y m es 0, 1, 2, 3 ó 4.