Patent AR-124008-A1 (AR)
Title: 1,4-diazepanonas bicíclicas y sus usos terapéuticos
Inventor: MORGAN BRADLEY P
IPC: C07D498/04
Filed: 2021-11-05
Abstract: En la presente se proporcionan compuestos de la fórmula (1), o un estereoisómero o tautómero de estos, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los que anteceden, donde X¹, X², Rʸ, Rᶻ, R¹, R², R³, y R4 son tal como se definen en la presente. También se proporciona en la presente una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de la fórmula (1), o un estereoisómero o tautómero de este, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los que anteceden. También se proporcionan en la presente métodos para usar un compuesto de la fórmula (1), o un estereoisómero o tautómero de este, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los que anteceden, para tratar varias enfermedades, trastornos y afecciones que responden a la modulación de la contractilidad del sarcómero esquelético.  Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de este, donde: X¹ y X² son cada uno independientemente N o C-Rˣ; cada Rˣ, Rʸ y Rᶻ es independientemente H, halo, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquenilo C₃₋₁₀ o arilo C₆₋₂₀; R¹ es alquilo C₃₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquenilo C₃₋₁₀ o un resto de fórmula (2), donde Rʷ es alquilo C₁₋₁₂ opcionalmente sustituido; R² es: a) C(O)-Rʰ, donde Rʰ es (i) amino opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₃ opcionalmente sustituido, -C(O)NH₂ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₀ opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C₃₋₁₀ opcionalmente sustituido, arilo C₆₋₂₀ opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 - 15 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 - 20 miembros opcionalmente sustituido, o (ii) alquilo C₁₋₁₂, donde el alquilo C₁₋₁₂ está no sustituido o está sustituido con uno o más de Rⁿ, donde Rⁿ es OH, oxo, halo, ciano, -C(O)NH₂, amino opcionalmente sustituido, sulfonilo opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₁₂ opcionalmente sustituido, ariloxi C₆₋₂₀ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₀ opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C₃₋₁₀ opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 - 15 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 - 20 miembros opcionalmente sustituido, o b) alquilo C₁₋₁₂, donde el alquilo C₁₋₁₂ está no sustituido o está sustituido con uno o más de Rᵐ, donde Rᵐ es OH, halo, ciano, oxo, alquilo C₁₋₁₂, alcoxi C₁₋₁₂, ariloxi C₆₋₂₀, -C(O)NH₂, -C(O)NH(alquilo C₁₋₁₂), -C(O)N(alquilo C₁₋₁₂)₂, -C(O)OH, -C(O)-alcoxi C₁₋₁₂,-C(O)-(heterociclilo de 3 - 15 miembros), NH₂, -NH(alquilo C₁₋₁₂), -N(alquilo C₁₋₁₂)₂, -NHC(O)-alquilo C₁₋₁₂, -NHC(O)-NH₂, -NH-SO₂-alquilo C₁₋₁₂, -S(O)-alquilo C₁₋₁₂, -S(O)₂-alquilo C₁₋₁₂, -S(O)₂-NH₂, cicloalquilo C₃₋₁₀, o heterociclilo de 3 - 15 miembros, donde el alquilo C₁₋₁₂, alcoxi C₁₋₁₂, ariloxi C₆₋₂₀, el alquilo C₁₋₁₂ de -C(O)NH(alquilo C₁₋₁₂), el alquilo C₁₋₁₂ de -C(O)N(alquilo C₁₋₁₂)₂, -C(O)OH, -C(O)-alcoxi C₁₋₁₂, el heterociclilo de 3 - 15 miembros de -C(O)-(heterociclilo de 3 - 15 miembros), NH₂, el alquilo C₁₋₁₂ de -NH(alquilo C₁₋₁₂), el alquilo C₁₋₁₂ de -N(alquilo C₁₋₁₂)₂, el alquilo C₁₋₁₂ de -NHC(O)-alquilo C₁₋₁₂, -NHC(O)-NH₂, el alquilo C₁₋₁₂ de -NH-SO₂-alquilo C₁₋₁₂, el alquilo C₁₋₁₂ de -S(O)-alquilo C₁₋₁₂, el alquilo C₁₋₁₂ de -S(O)₂-alquilo C₁₋₁₂, -S(O)₂-NH₂, cicloalquilo C₃₋₁₀, o heterociclilo de 3 - 15 miembros de Rᵐ está opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más de OH, halo, ciano, oxo, alquilo C₁₋₁₂, alcoxi C₁₋₁₂, -C(O)NH₂, -C(O)NH(alquilo C₁₋₁₂), -C(O)N(alquilo C₁₋₁₂)₂, C(O)OH, NH₂, -NH(alquilo C₁₋₁₂), -N(alquilo C₁₋₁₂)₂, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo C₆₋₂₀, heterociclilo de 3 - 15 miembros o heteroarilo de 5 - 20 miembros, o c) cicloalquenilo C₃₋₁₀ opcionalmente sustituido, o d) heteroarilo de 5 - 20 miembros opcionalmente sustituido, o e) heterociclilo de 3 - 15 miembros opcionalmente sustituido, o f) amidinilo opcionalmente sustituido, o g) sulfonilo opcionalmente sustituido, o h) ciano, y R³ es H, alquilo C₁₋₁₂ opcionalmente sustituido, -C(O)NH₂ opcionalmente sustituido, o alcoxi opcionalmente sustituido -C(O)-C₁₋₁₂; o R² y R³ se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterociclilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el heterociclilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros independientemente comprende dos o más heteroátomos anulares y está opcionalmente sustituido independientemente; y R⁴ está ausente o es H, alquilo C₁₋₁₂ opcionalmente sustituido, -C(O)NH₂ opcionalmente sustituido, o alcoxi opcionalmente sustituido -C(O)-C₁₋₁₂. Reivindicación 39: Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: grupo de fórmula (3) o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Reivindicación 43: Una forma cristalina del Compuesto (10) caracterizada por tener un patrón de XRPD que comprende picos en los ángulos 2-theta de los grados 8,26 ± 0,2, 16,47 ± 0,2, 24,36 ± 0,2 y 24,75 ± 0,2. Reivindicación 47: Una forma cristalina del Compuesto (10) caracterizada por tener un patrón de XRPD que comprende picos en los ángulos 2-theta de los grados 10,16 ± 0,2, 13,86 ± 0,2, 16,60 ± 0,2 y 19,54 ± 0,2.