Patent AR-110779-A1 (AR)
Title: Compuestos para el tratamiento de infección por virus de la hepatitis b
Inventor: WU QIAOYIN
IPC: C07D519/00
Filed: 2018-01-26
Abstract: La presente descripción se refiere en general a compuestos y composiciones farmacéuticas que pueden usarse en métodos para tratar una infección por virus de hepatitis B. Reivindicación 1: Un compuestos de fórmula (1), donde: A es un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 4 - 7 miembros sustituido con 0 - 8 grupos R⁵; R¹ es H o halógeno; R² se selecciona del grupo que consiste en halógeno, R²ᵃO-, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo de 3 - 7 miembros, -NRᵃRᵇ, -S(O)₀₋₂Rᵃ, o -CN, donde cada alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀ o heterociclilo de 3 - 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 - 5 grupos R²⁰; R²ᵃ se selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C₃₋₆ o alquilo C₁₋₆, donde cada cicloalquilo C₃₋₆ o alquilo C₁₋₆ está opcionalmente sustituido con 1 - 5 grupos R²⁰; R³ se selecciona del grupo que consiste en R³ᵃO-, alquilo C₁₋₆, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterociclilo de 3 - 12 miembros, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, -NRᵃRᵇ, y -S(O)₀₋₂Rᵃ, donde cada alquilo C₁₋₆, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterociclilo de 3 - 12 miembros, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, o cicloalquilo C₃₋₁₀ está opcionalmente sustituido con 1 - 5 grupos R²⁰; R³ᵃ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆alquilo C₁₋₆, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀ y cicloalquilo C₃₋₁₀, donde cada alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆alquilo C₁₋₆, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀ y cicloalquilo C₃₋₁₀ está opcionalmente sustituido con 1 - 5 grupos R²⁰; R⁴ es H o halógeno; cada R⁵ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, -NRᵃRᵇ, halógeno, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -S(O)₀₋₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -ORᵃ, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 - 12 miembros, donde cada alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 - 5 grupos R²⁰; donde dos grupos R⁵ en el mismo átomo de carbono pueden formar opcionalmente un =O; y cualesquiera dos grupos R⁵ pueden unirse opcionalmente para formar un cicloalquilo C₃₋₆ o un anillo heterociclilo de 3 - 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos R²¹; cada Rᵃ y Rᵇ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; o alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R²¹; o Rᵃ y Rᵇ junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R²¹; cada R²⁰ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, alcoxi C₁₋₆, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, halógeno, oxo, -ORᵃ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -S(O)₀₋₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -N₃, -CN, o -NO₂, o dos grupos R²⁰ añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar un cicloalquilo C₃₋₁₀ o un anillo heterociclilo de 3 a 12 miembros fusionados, espiro o puenteados, donde cada alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, alcoxi C₁₋₆, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógeno, oxo, -ORᵃ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -S(O)₀₋₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -N₃, -CN, o -NO₂; y cada R²¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, alcoxi C₁₋₆, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C₁₋₆, -CN o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Reivindicación 43: Un compuesto de fórmula (2), donde: Z¹ es un enlace, O, NRᵃ o CR⁵ᵉR⁵ᶠ; Z² es un enlace, O, NRᵃ o CR⁵ᵍR⁵ʰ; siempre que solo uno de Z¹ y Z² sea S, O ó NRᵃ; cada uno de R⁵ᵃ, R⁵ᵇ, R⁵ᶜ, R⁵ᵈ, R⁵ᵉ, R⁵ᶠ, R⁵ᵍ y R⁵ʰ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, -NRᵃRᵇ, halógeno, C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -S(O)₀₋₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -N₃, -CN, -NO₂, -ORᵃ, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros donde cada alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 - 5 grupos R²⁰; en donde hasta dos de R⁵ᵃ y R⁵ᵇ, R⁵ᶜ y R⁵ᵈ, R⁵ᵉ y R⁵ᶠ, o R⁵ᵍ y R⁵ʰ pueden formar un =O; en donde dos de R⁵ᵃ, R⁵ᵇ, R⁵ᶜ, R⁵ᵈ, R⁵ᵉ, R⁵ᶠ, R⁵ᵍ y R⁵ʰ pueden unirse para formar un anillo de cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos R²¹; cada Rᵃ y Rᵇ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; o alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R²¹; o Rᵃ y Rᵇ junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R²¹; cada R²⁰ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, alcoxi C₁₋₆, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, halógeno, oxo, -ORᵃ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, OC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -S(O)₀₋₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -N₃, -CN, o -NO₂, o dos grupos R²⁰ añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar un cicloalquilo C₃₋₁₀ o un anillo heterociclilo de 3 a 12 miembros fusionados, espiro o puenteados, donde cada alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, alcoxi C₁₋₆, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógeno, oxo, -ORᵃ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -S(O)₀₋₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -N₃, -CN, o -NO₂; y cada R²¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, alcoxi C₁₋₆, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C₁₋₆, -CN o halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra realización, cada R²¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, alcoxi C₁₋₆, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C₁₋₆, -CN o halógeno. En otra realización, Z² es CR⁵ᵍR⁵ʰ. En otra, realización, R⁵ᵍ y R⁵ʰ son H o CH₃. Otra realización de la presente proporciona un compuesto de fórmula (2), donde: Z¹ es un enlace, O, NRᵃ o CR⁵ᵉR⁵ᶠ; R² se selecciona del grupo que consiste en halógeno, R²ᵃO-, alquilo C₁₋₆, o -CN, donde alquilo C₁₋₆ es opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos R²⁰; R²ᵃ se selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C₁₋₆ o alquilo C₁₋₆, donde cada cicloalquilo C₃₋₆ o alquilo C₁₋₆ es opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos R²⁰; R³ se selecciona de alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆alcoxi C₁₋₆ y cicloalcoxi C₃₋₈alcoxi C₁₋₆, donde cada alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆alcoxi C₁₋₆ y cicloalcoxi C₃₋₈alcoxi C₁₋₆ está opcionalmente sustituido con halo; cada uno de R⁵ᵃ, R⁵ᵇ, R⁵ᶜ, R⁵ᵈ, R⁵ᵉ, R⁵ᶠ, R⁵ᵍ y R⁵ʰ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, -NRᵃRᵇ, halógeno, C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -OC(O)NRᵃRᵇ, NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -S(O)₀₋₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -N₃, -CN, -NO₂, -ORᵃ, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros donde cada alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 - 5 grupos R²⁰; en donde hasta dos de R⁵ᵃ y R⁵ᵇ, R⁵ᶜ y R⁵ᵈ, R⁵ᵉ y R⁵ᶠ, o R⁵ᵍ y R⁵ʰ pueden formar opcionalmente un -O; y en donde dos de R⁵ᵃ, R⁵ᵇ, R⁵ᶜ, R⁵ᵈ, R⁵ᵉ, R⁵ᶠ, R⁵ᵍ y R⁵ʰ pueden unirse opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos R²¹; cada Rᵃ y Rᵇ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; o alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R²¹; o Rᵃ y Rᵇ junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R²¹; cada R²⁰ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, alcoxi C₁₋₆, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, halógeno, oxo, -OR²ᵃ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -S(O)₀₋₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -N₃, -CN, o -NO₂, donde cada alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, alcoxi C₁₋₆, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógeno, oxo, -ORᵃ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -S(O)₀₋₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -N₃, -CN, o -NO₂; y cada R²¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, alcoxi C₁₋₆, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C₁₋₆, -CN o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Reivindicación 59: Un compuesto de fórmula (3), donde: B es un anillo de cicloalquilo de 3 - 6 miembros o heterociclilo de 3 - 6 miembros, cada uno sustituido con 0 - 2 grupos R²¹; Z¹ es un enlace, O, NRᵃ o CR⁵ᵉR⁵ᶠ; R² se selecciona del grupo que consiste en halógeno, R²ᵃO-, alquilo C₁₋₆, o -CN, donde alquilo C₁₋₆ es opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos R²⁰; R²ᵃ se selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C₃₋₆ o alquilo C₁₋₆, donde cada cicloalquilo C₃₋₆ o alquilo C₁₋₆ es opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos R²⁰; R³ se selecciona de alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆alcoxi C₁₋₆ y cicloalcoxi C₃₋₈alcoxi C₁₋₆, donde cada alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆alcoxi C₁₋₆ y cicloalcoxi C₃₋₈alcoxi C₁₋₆ está opcionalmente sustituido con halo; cada uno de R⁵ᵃ, R⁵ᵇ, R⁵ᵉ, R⁵ᶠ, R⁵ᵍ y R⁵ʰ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, -NRᵃRᵇ, halógeno, C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -S(O)₀₋₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -N₃, -CN, -NO₂, -ORᵃ, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros donde cada alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 - 5 grupos R²⁰; en donde hasta dos de R⁵ᵃ y R⁵ᵇ, R⁵ᵉ y R⁵ᶠ, o R⁵ᵍ y R⁵ʰ pueden formar opcionalmente un =O; y en donde dos de R⁵ᵃ, R⁵ᵇ, R⁵ᵉ, R⁵ᶠ, R⁵ᵍ y R⁵ʰ pueden unirse opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos R²¹; cada Rᵃ y Rᵇ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; o alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R²¹; o Rᵃ y Rᵇ junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R²¹; cada R²⁰ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, alcoxi C₁₋₆, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, halógeno, oxo, -ORᵃ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵃ, -S(O)₀₋₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -N₃, -CN, o -NO₂, donde cada alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, alcoxi C₁₋₆, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógeno, oxo, -ORᵃ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -S(O)₀₋₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -N₃, -CN, o -NO₂; y cada R²¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, alcoxi C₁₋₆, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C₁₋₆, -CN o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.