Patent AR-089329-A1 (AR)
Title: Isotiazolopiridina-2-carboxamidas, su uso como inhibidores de transglutaminasa 2 (tgm2) y un proceso para su preparacion
IPC: A61K31/437
Filed: 2012-12-19
Abstract: Los compuestos de la fórmula (1) son inhibidores de transglutaminasas, en particular transglutaminasa 2 (TGM2), y son adecuados para el tratamiento de diversas enfermedades, por ejemplo enfermedades degenerativas de las articulaciones, tales como osteoartritis. Además, se proveen procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula (1), su uso como productos farmacéuticos, y composiciones farmacéuticas que los comprenden. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X se selecciona entre la serie que consiste en =N- y =N(O)-; R¹, R² y R³ se seleccionan independientemente entre sí entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, -alquilo C₁₋₄, -alquil C₁₋₄-O-, nitro, ciano, -alquil C₁₋₄-O-C(O)-, R⁴-N(R⁵)-C(O)- y R⁶-N(R⁷)-S(O)₂-; R⁴ se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno, -alquilo C₁₋₄, -cicloalquilo C₃₋₇, -cicloalquil C₃₋₇-alquil C₁₋₄-, fenilo, fenil-alquil C₁₋₄-, Het¹ y Het¹-alquil C₁₋₄-, en la que Het¹ está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R⁸ idénticos o diferentes; R⁵, R⁶ y R⁷ se seleccionan independientemente entre sí entre la serie que consiste en hidrógeno, -alquilo C₁₋₄, -cicloalquilo C₃₋₇ y -cicloalquil C₃₋₇-alquil C₁₋₄-; R⁸ se selecciona entre la serie que consiste en halógeno, -alquilo C₁₋₄, hidroxi, oxo, -alquil C₁₋₄-O- y ciano; R¹⁰ se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno, -alquilo C₁₋₄, -cicloalquilo C₃₋₇, -cicloalquil C₃₋₇-alquil C₁₋₄- y -alquil C₁₋₄-O-alquil C₁₋₄-, con la condición de que R¹⁰ puede ser únicamente hidrógeno si X es =N(O)-; R¹¹ se selecciona entre la serie que consiste en -alquilo C₁₋₄ que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R¹² idénticos o diferentes, -cicloalquilo C₃₋₇ que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R¹³ idénticos o diferentes, y Het² que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R¹⁴ idénticos o diferentes, y en la que Het² está unido a través de un átomo de carbono del anillo; o los grupos R¹⁰ y R¹¹, junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado de 4 miembros a 12 miembros que, además del átomo de nitrógeno que lleva R¹⁰ y R¹¹, comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos más en el anillo seleccionados entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido en átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes R³⁰ idénticos o diferentes, y que está opcionalmente sustituido en átomos de carbono del anillo adicionales con uno o más sustituyentes R⁴⁰ idénticos o diferentes; R¹² se selecciona entre la serie que consiste en -cicloalquilo C₃₋₇, fenilo, Het³, hidroxi, -alquil C₁₋₄-O-, -alquil C₁₋₄-C(O)-O-, R¹⁵-N(R¹⁶)- y R¹⁷-C(O)-N(R¹⁸)-, donde fenilo y Het³ independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R¹⁹ idénticos o diferentes; R¹³ se selecciona entre la serie que consiste en hidroxi, -alquil C₁₋₄-O-, -alquil C₁₋₄-C(O)-O- y ciano; R¹⁴ se selecciona entre la serie que consiste en flúor, -alquilo C₁₋₄, hidroxi, -alquil C₁₋₄-O-, -alquil C₁₋₄-C(O)-O-, HO-alquil C₁₋₄-, -alquil C₁₋₄-O-alquil C₁₋₄-, -alquil C₁₋₄-C(O)-O-alquil C₁₋₄- y -alquil C₁₋₄-C(O)-; R¹⁵, R¹⁶ y R¹⁸ se seleccionan independientemente entre sí entre la serie que consiste en hidrógeno, -alquilo C₁₋₄, -cicloalquilo C₃₋₇ y -cicloalquil C₃₋₇-alquil C₁₋₄-; R¹⁷ se selecciona entre la serie que consiste en -alquilo C₁₋₄, -cicloalquilo C₃₋₇, -cicloalquil C₃₋₇-alquil C₁₋₄-, fenilo y fenil-alquil C₁₋₄-; R¹⁹ se selecciona entre la serie que consiste en halógeno, -alquilo C₁₋₄, hidroxi, -alquil C₁₋₄-O-, -alquil C₁₋₄-C(O)-O-, ciano, R²⁰-O-C(O)- y R²¹-N(R²²)-C(O)-; R²⁰, R²¹ y R²² se seleccionan independientemente entre sí entre la serie que consiste en hidrógeno y -alquilo C₁₋₄; R³⁰ se selecciona entre la serie que consiste en flúor, -alquilo C₁₋₄, Het², hidroxi, oxo, -alquil C₁₋₄-O-, R³¹-N(R³²)-, -alquil C₁₋₄-C(O)-, R³³-O-C(O)- y R³⁴-N(R³⁵)-C(O)-, en la que Het² está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R³⁶ idénticos o diferentes; R³¹, R³², R³³, R³⁴ y R³⁵ se seleccionan independientemente entre sí entre la serie que consiste en hidrógeno y -alquilo C₁₋₄; R³⁶ se selecciona entre la serie que consiste en flúor, -alquilo C₁₋₄, hidroxi y oxo; R⁴⁰ se selecciona entre la serie que consiste en -alquilo C₁₋₄ que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R⁴¹ idénticos o diferentes, -cicloalquilo C₃₋₇ que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R⁴² idénticos o diferentes, fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R⁴³ idénticos o diferentes, Het¹ que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R⁴⁴ idénticos o diferentes, -alquil C₁₋₄-C(O)- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R⁴⁵ idénticos o diferentes, -cicloalquil C₃₋₇-C(O)- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R⁴⁶ idénticos o diferentes, fenil-C(O)- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R⁴⁷ idénticos o diferentes, Het³-C(O)- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R⁴⁸ idénticos o diferentes, y en la que Het³ está unido a través de un átomo de carbono del anillo, R⁴⁹-N(R⁵⁰)-C(O)-, -alquil C₁₋₄-S(O)₂- y R⁵¹-N(R⁵²)-S(O)₂-; R⁴¹ se selecciona entre la serie que consiste en -cicloalquilo C₃₋₇, hidroxi, -alquil C₁₋₄-O-, R⁶⁰-N(R⁶¹)-, R⁶²-O-C(O)- y R⁶³-N(R⁶⁴)-C(O)-; R⁴² se selecciona entre la serie que consiste en hidroxi y R⁶⁵-N(R⁶⁶)-; R⁴³ se selecciona entre la serie que consiste en halógeno, -alquilo C₁₋₄, hidroxi, -alquil C₁₋₄-O-, ciano, R⁶⁷-O-C(O)- y R⁶⁸-N(R⁶⁹)-C(O)-; R⁴⁴ se selecciona entre la serie que consiste en halógeno, -alquilo C₁₋₄, hidroxi, oxo, -alquil C₁₋₄-O-, R⁷⁰-N(R⁷¹)-, -alquil C₁₋₄-C(O)-N(R⁷²)-, -alquil C₁₋₄-S(O)₂-N(R⁷³)- y Het⁴, en la que Het⁴ está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R⁷⁴ idénticos o diferentes; R⁴⁵ se selecciona entre la serie que consiste en -cicloalquilo C₃₋₇, ciano, hidroxi, -alquil C₁₋₄-O-, fenil-O-, fenil-alquil C₁₋₄-O-, oxo, R⁷⁵-N(R⁷⁶)- y R⁷⁷-C(O)-N(R⁷⁸)-; R⁴⁶ se selecciona entre la serie que consiste en hidroxi y R⁷⁹-N(R⁸⁰)-; R⁴⁷ se selecciona entre la serie que consiste en halógeno, -alquilo C₁₋₄, -alquil C₁₋₄-O- y R⁸¹-N(R⁸²)-C(O)-; R⁴⁸ se selecciona entre la serie que consiste en halógeno, -alquilo C₁₋₄, hidroxi, oxo y -alquil C₁₋₄-O-; R⁴⁹ y R⁵¹ se seleccionan independientemente entre sí entre la serie que consiste en hidrógeno, -alquilo C₁₋₄, -cicloalquilo C₃₋₇, -cicloalquil C₃₋₇-alquil C₁₋₄-, fenilo y fenil-alquil C₁₋₄-; R⁵⁰ y R⁵² se seleccionan independientemente entre sí entre la serie que consiste en hidrógeno, -alquilo C₁₋₄, -cicloalquilo C₃₋₇ y -cicloalquil C₃₋₇-alquil C₁₋₄; R⁶⁰, R⁶¹, R⁶², R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵, R⁶⁶, R⁶⁷, R⁶⁸, R⁶⁹, R⁷⁰, R⁷¹, R⁷², R⁷³, R⁷⁶, R⁷⁸, R⁷⁹, R⁸⁰, R⁸¹, R⁸², R⁸³ y R⁸⁴ se seleccionan independientemente entre sí entre la serie que consiste en hidrógeno y -alquilo C₁