Patent AR-072779-A1 (AR)
Title: Inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de la hepatitis c
Inventor: BUCKMAN BRAD
Filed: 2009-04-15
Abstract: Compuestos de la formula general (1), y composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que comprende dichos compuestos. Además, las realizaciones proveen sus usos para tratar una infeccion de virus de hepatitis C y para tratar la fibrosis hepática. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura de la formula (1), o sus sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables, en donde: (a) R1 es -(CR5R6)nR4; (b) n es 0, 1 o 2; (c) R2 se selecciona del grupo formado por arilo, heteroarilo y unidad policíclica, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, alcoxi C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, alquiltio C1-6, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a, -O(CH2)pR4a, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de fluor; dichos arilo y heteroarilo como sustituyente optativo están cada uno además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, heteroarilo, -NR1aR1b, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de fluor, y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de fluor; (d) R4 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, -SH, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de fluor, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de fluor, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, alquiltio C1-6, -N[(CH2)pOH][(CH2)rOH], -S(O)2NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -NHC(S)NR1aR1b, -C(O)NR1aR1b, -NR1aR1b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -NHC(O)R2a, -NHC(O)OR2a, -SOmR2a, -NHS(O)2R2a, -NR2a[(CH2)pOH], -O[(CH2)pNR3aR3b], -S[(CH2)pNR3aR3b], -(CH2)pNR3aR3b, -(CH2)pR4a y -O(CH2)pR4a; (e) R1a y R1b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrogeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de fluor, y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de fluor; o R1a y R1b se toman junto con el nitrogeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; (f) cada R2a se selecciona en forma independiente del grupo formado por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, y arilo C6 o 10, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, fenilo y hidroxi-alquilo C1-6; o R2a es un anillo tetrahidrofurano unido a través de la posicion C3 o C4 del anillo tetrafurano; o R2a es un anillo tetrafurano unido a través de la posicion C4 del anillo tetrahidrofurano; (g) R3a y R3b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por hidrogeno y alquilo C1-6; o R3a y R3b se toman junto con el nitrogeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; (h) cada R4a es en forma independiente imidazolilo o pirazolilo; (i) cada m es en forma independiente 0, 1 o 2; (j) cada p es en forma independiente un entero seleccionado entre 1 - 6; (k) cada q es en forma independiente 0,1 o 2; (l) cada r es en forma independiente un entero seleccionado entre 1 - 6; (m) R3 es -C(O)NHS(O)2R9, donde R9 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, -(CH2)q-arilo C6 o 10, y un anillo heteroaromático, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, alquilo C1-6, -(CH2)t-cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de fluor, y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de fluor, o R9 es -NR9aR9b; o R3 es un -CONHO(CH2)mR10 donde R10 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 es un ácido carboxílico; en donde R9a y R9b son cada uno en forma independiente un átomo de hidrogeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, y arilo C6 o 10, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, -(CH2)t-cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, fenilo, alquilo C1-6 sustituido con hasta 5 átomos de fluor, y alcoxi C1-6 sustituido con hasta 5 átomos de fluor; o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrogeno o un heterociclo, que es un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrogeno, oxígeno y azufre; o R9a y R9b se seleccionan cada uno en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrogeno y un grupo heteroarilo; o -NR9aR9b es una cicloalquilamina secundaria de tres a seis miembros, que opcionalmente tiene entre uno y tres heteroátomos incorporados en el anillo, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, y fenilo; o R9a y R9b se toman junto con el nitrogeno al cual están unidos para formar un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por un halogeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, -NH(CO)OR1e, en donde R1e es alquilo C1-6, o -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, N(R1d)2, -NH(CO)R1d, y -NH(CO)NHR1d, en donde cada R1d se selecciona en forma independiente del grupo formado por un átomo de hidrogeno, alquilo C1-6 y -(CH2)q-cicloalquilo C3-7; (n) cada t es en forma independiente 0, 1 o 2; (o) R5 y R6 son cada uno en forma independiente un hidrogeno, o se seleccionan en forma independiente del grupo formado por alquilo y arilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, -(CH2)u-cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, fenilo, alquilo C1-6 sustituido con hasta 5 átomos de fluor, y alcoxi C1-6 sustituido con hasta 5 átomos de fluor; o R5 y R6 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, -(CH2)u-cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, fenilo, alquilo C1-6 sustituido con hasta 5 átomos de fluor, y alcoxi C1-6 sustituido con hasta 5 átomos de fluor; (p) cada u es en forma independiente 0, 1 o 2; (q) Z se selecciona del grupo de formulas (2); (r) R19 es hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de fluor, o -SOmR2a; (s) R20 se selecciona del grupo formado por hidrogeno, -SOmR2a, -C(O)OR2a, -C(O)R2a, -C(O)NR1aR1b, y -C(S)NR1aR1b; (t) R21 y R22 son cada uno hidrogeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un ciclopropilo opcionalmente sustituido; y (u) la línea de guiones representa un doble enlace optativo; con la salvedad de que el compuesto de formula (1) no sea un compuesto representado por la formula (3).