Patent AR-122083-A1 (AR)
Title: Proceso para la preparación de isoxazolinas ópticamente enriquecidas
Inventor: BORATE KAILASKUMAR
IPC: C07D453/04
Filed: 2021-05-12
Abstract: Se provee un método de preparación de compuestos de isooxazolinas ópticamente enriquecidas mediante la adición de oxo-Michael en presencia de un catalizador a base de alcaloide de chinchona en baja cantidad logrando así el enriquecimiento en un enantiómero.  Reivindicación 1: Un proceso para preparar compuestos de isoxazolina ópticamente enriquecida caracterizado por la fórmula (1) en donde R¹ es halometilo; R²ᵃ es F, Cl, Br u OCF₃, y R²ᵇ y R²ᶜ son H, o como se definen para R²ᵃ; G¹, G² son cada uno CR³; cada R³ se selecciona independientemente de los significados mencionados para R⁴ o es C(=O)R⁸, o dos R³ unidos a átomos de carbono adyacentes pueden formar un anillo carbocíclico saturado, parcial o totalmente insaturado de 5 ó 6 miembros, o un dihidrofurano; R⁴ H, halógeno, CN, N₃, NO₂, SCN, SF₅, C₁₋₆-alquilo, C₃₋₈-cicloalquilo, C₂₋₆-alquenilo, C₂₋₆-alquinilo, OR⁹ o S(O)ₙR⁹; W es O ó S; R⁵ se selecciona independientemente de los significados mencionados para R⁴; R⁶ es H, C₁₋₁₀-alquilo, C₃₋₈-cicloalquilo, C₂₋₁₀-alquenilo, C₂₋₁₀-alquinilo, cuyos grupos son no sustituidos, parcial o totalmente halogenados y/o sustituidos con uno o más R⁸ iguales o diferentes; o C₁₋₄-alcoxi, S(O)ₙR⁹, o C(=O)R⁸; o un anillo heterocíclico saturado, parcial o totalmente insaturado de 3 a 8 miembros, cuyo anillo puede contener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos O, S, N, C=O y/o C=S como miembros del anillo, cuyo anillo heterocíclico es no sustituido o parcial o totalmente sustituido con halógeno, CN, C₁₋₆-alquilo, C₁₋₆-haloalquilo, C₁₋₆-alcoxi, C₁₋₆-haloalcoxi, C₁₋₆-alquiltio, C₁₋₆-haloalquiltio, C₃₋₈-cicloalquilo, C₃₋₈-halocicloalquilo, C₂₋₆-alquenilo, C₂₋₆-haloalquenilo, C₂₋₆-alquinilo, C₂₋₆-haloalquinilo iguales o diferentes, cuyos grupos son no sustituidos, o parcial o totalmente sustituidos con R⁸ iguales o diferentes, o fenilo que se puede sustituir parcial o totalmente con R¹¹; cada R⁸ es independientemente CN, N₃, NO₂, SCN, SF₅, C₃₋₈-cicloalquilo, C₃₋₈-halocicloalquilo; Si(R¹²)₃, OR⁹, OSO₂R⁹, S(O)ₙR⁹, N(R¹⁰ᵃ)R¹⁰ᵇ, C(=O)N(R¹⁰ᵃ)R¹⁰ᵇ, C(=S)N(R¹⁰ᵃ)R¹⁰ᵇ, C(=O)OR⁹, CH=NOR⁹, fenilo, o un anillo heterocíclico saturado, parcial o totalmente insaturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos N, O y/o S como miembros del anillo, o dos R⁸ presentes en el mismo átomo de carbono de un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo juntos forman un grupo =O, =C(R¹³)₂; =S; =S(O)ₘ(R¹⁵)₂, =S(O)ₘR¹⁵N(R¹⁴ᵃ)R¹⁴ᵇ, =NR¹⁰ᵃ, =NOR⁹; o =NN(R¹⁰ᵃ)R¹⁰ᵇ; o dos radicales R⁸, junto con los átomos de carbono del grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, cuyo anillo heterocíclico comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos N, O, y/o S como miembros del anillo; y R⁸ como un sustituyente en un anillo de cicloalquilo puede ser también C₁₋₆-alquilo, C₁₋₆-haloalquilo, C₂₋₆-alquenilo, C₂₋₆-haloalquenilo, C₂₋₆-alquinilo y C₂₋₆-haloalquinilo; y R⁸ en los grupos C(=O)R⁸ y =C(R⁸)₂ también puede ser H, halógeno, C₁₋₆-alquilo, C₁₋₆-haloalquilo, C₂₋₆-alquenilo, C₂₋₆-haloalquenilo, C₂₋₆-alquinilo o C₂₋₆-haloalquinilo; cada R⁹ es independientemente H, C₁₋₆-alquilo o C₁₋₆-haloalquilo; R¹⁰ᵃ, R¹⁰ᵇ son, independientemente entre sí, H, C₁₋₆-alquilo, C₁₋₆-haloalquilo, C₃₋₈-cicloalquilo, C₃₋₈-halocicloalquilo, C₂₋₆-alquenilo, C₂₋₆-haloalquenilo, C₂₋₆-alquinilo, C₂₋₆-haloalquinilo; C₁₋₆-alquil-C(=O)OR¹⁵, C₁₋₆-alquil-C(=O)N(R¹⁴ᵃ)R¹⁴ᵇ, C₁₋₆-alquil-C(=S)N(R¹⁴ᵃ)R¹⁴ᵇ, C₁₋₆-alquil-C(=NR¹⁴)N(R¹⁴ᵃ)R¹⁴ᵇ, C₁₋₆-alcoxi, C₁₋₆-haloalcoxi, C₁₋₆-alquiltio, C₁₋₆-haloalquiltio, S(O)ₙR¹⁵, S(O)ₙN(R¹⁴ᵃ)R¹⁴ᵇ, C(=O)R¹³, C(=O)OR¹⁵, C(=O)N(R¹⁴ᵃ)R¹⁴ᵇ, C(=S)R¹³, C(=S)SR¹⁵, C(=S)N(R¹⁴ᵃ)R¹⁴ᵇ, C(=NR¹⁴)R¹³; fenilo; y un anillo heterocíclico saturado, parcial o totalmente insaturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos N, O y/o S como miembros del anillo, preferentemente hetarilo; o R¹⁰ᵃ y R¹⁰ᵇ, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado, parcial o totalmente insaturado de 3 a 8 miembros, cuyo anillo puede contener adicionalmente uno o dos heteroátomos N, O y/o S como miembros del anillo; o R¹⁰ᵃ y R¹⁰ᵇ juntos forman un grupo =C(R¹³)₂, =S(O)ₘ(R¹⁵)₂, =S(O)ₘR¹⁵N(R¹⁴ᵃ)R¹⁴ᵇ, =NR¹⁴ o =NOR¹⁵; R¹¹ es halógeno, CN, N₃, NO₂, SCN, SF₅, C₁₋₁₀-alquilo, C₃₋₈-cicloalquilo, C₂₋₁₀-alquenilo, C₂₋₁₀-alquinilo, o OR⁹, NR¹⁰ᵃR¹⁰ᵇ, S(O)ₙR⁹, Si(R¹²)₃; fenilo; y un anillo heterocíclico aromático saturado, parcial o totalmente insaturado de 3 a 7 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos N, O y/o S como miembros del anillo; o dos R¹¹ presentes en el mismo átomo de carbono del anillo de un anillo heterocíclico insaturado o parcialmente insaturado juntos pueden formar un grupo =O, =C(R¹³)₂, =S, =S(O)ₘ(R¹⁵)₂, =S(O)ₘR¹⁵N(R¹⁴ᵃ)R¹⁴ᵇ, =NR¹⁴, =NOR¹⁵ o =NN(R¹⁴ᵃ)R¹⁴ᵇ; o dos R¹¹ unidos en átomos del anillo adyacentes forman, junto con los átomos del anillo a los que están unidos, un anillo saturado de 3 a 9 miembros, cuyo anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos O, S, N y/o NR¹⁴, y/o 1 ó 2 grupos C=O, C=S, C=NR¹⁴ como miembros del anillo; cada R¹² es independientemente C₁₋₄-alquilo y fenilo; cada R¹³ es independientemente CN, NO₂, OH, SH, SCN, SF₅, C₁₋₆-alcoxi, C₁₋₆-haloalcoxi, SOₙ-C₁₋₆-alquilo, SOₙ-C₁₋₆-haloalquilo, Si(R¹²)₃, C(=O)N(R¹⁴ᵃ)R¹⁴ᵇ, C₃₋₈-cicloalquilo; y un anillo heterocíclico saturado, parcial o totalmente insaturado de 3 a 7 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos N, O y/o S, como miembros del anillo; o dos R¹³ presentes en el mismo átomo de carbono de un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo juntos pueden ser =O, =CH(C₁₋₄-alquilo), =C(C₁₋₄-alquilo)C₁₋₄-alquilo, =N(C₁₋₆-alquilo) o =NO(C₁₋₆-alquilo); y R¹³ como un sustituyente de un anillo de cicloalquilo también puede ser C₁₋₆-alquilo, C₂₋₆-alquenilo o C₂₋₆-alquinilo, cuyos grupos son no sustituidos, parcial o totalmente halogenados, o sustituidos con 1 ó 2 CN, C₃₋₄-cicloalquilo, C₁₋₄-alcoxi, C₁₋₄-haloalcoxi y oxo; y R¹³ en grupos =C(R¹³)₂, N=C(R¹³)₂, C(=O)R¹³, C(=S)R¹³, y C(=NR¹⁴)R¹³ también puede ser H, halógeno, C₁₋₆-alquilo, C₂₋₆-alquenilo, o C₂₋₆-alquinilo y oxo; cada R¹⁴ es independientemente H, CN, C₁₋₆-alcoxi, C₁₋₆-haloalcoxi, SOₙ-C₁₋₆-alquilo, SOₙ-C₁₋₆-haloalquilo, Si(R¹²)₃; C₁₋₆-alquilo, C₂₋₆-alquenilo, C₂₋₆-alquinilo; y oxo; C₃₋₈-cicloalquilo; fenilo, bencilo, piridilo, fenoxi; y un anillo heterocíclico saturado, parcial o totalmente insaturado de 3, 4, 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos N, O, y/o S como miembros del anillo; R¹⁴ᵃ y R¹⁴ᵇ, independientemente entre sí, tienen uno de los significados indicados para R¹⁴; o R¹⁴ᵃ y R¹⁴ᵇ, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado, parcial o totalmente insaturado de 3 a 7 miembros, en donde el anillo también puede contener 1 ó 2 heteroátomos N, O y/o S como miembros del anillo; o R¹⁴ᵃ y R¹⁴ o R¹⁴ᵇ y R¹⁴, junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos en el grupo C(=NR¹⁴)N(R¹⁴ᵃ)R¹⁴ᵇ, forman un anillo heterocíclico parcial o totalmente insaturado de 3 a 7 miembros, en donde el anillo también puede contener 1 ó 2 heteroátomos N, O y/o S como miembros del anillo; cada R¹⁵ es independientemente H, CN, Si(R¹²)₃, C₁₋₆-alquilo, C₂₋₆-alquenilo, C₂₋₆-alquinilo; C₃₋₈-cicloalquilo; fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi; cada R¹⁶ es independientemente halógeno, NO₂, CN, OH, SH, C₁₋₆-alcoxi, C₁₋₆-haloalcoxi, SOₙ-C₁₋₆-alquilo, SOₙ-C₁₋₆-haloalquilo, C₁₋₄-alquilcarbonilo, C₁₋₄-haloalquilcarbonilo, C₁₋₄-alcoxicarbonilo, C₁₋₄-haloalcoxicarbonilo, aminocarbonilo, C₁₋₄-alquilaminocarbonilo, di-(C₁₋₄-alquil)-aminocarbonilo, Si(R¹²)₃; C₁₋₆-alquilo, C₂₋₆-alquenilo, C₂₋₆-alquinilo; C₃₋₈-cicloalquilo; o dos R¹⁶ presentes juntos en el mismo átomo de un anillo insaturado o parcialmente insaturado pueden ser =O, =S, =N(C₁₋₆-alquilo), =NO-C₁₋₆-alquilo, =CH(C₁₋₄-alquilo) o =C(C₁₋₄-alquilo)₂; o dos R¹⁶ en dos átomos de carbono adyacentes forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo saturado, parcial o totalmente insaturado de 4 a 8 miembros, en donde el anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos N, O y/o S como miembros del anillo; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; y cada m es independientemente 0 ó 1; en donde el enantiómero mostrado tiene al menos 75% de ee; mediante adición de oxo-Michael de hidroxilamina o su sal a una enona de la fórmula (2), en donde las variables tienen los significados indicados para la fórmula (1), en presencia de un catalizador de la fórmula (3) en donde X es un contraanión, y Rᵃ, Rᵇ son, independientemente entre sí, halógeno, CN, C₁₋₃-alquilo, C₁₋₃-alcoxi, C₁₋₃-alquiltio, fenilo, bencilo y fenoxi; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y q es 0, 1, 2, 3 ó 4; y una base.