Patent AR-050521-A1 (AR)
Title: Combinaciones para el tratamiento de enfermedades que implican una proliferacion celular
Inventor: MUNZERT GERD
Filed: 2005-08-12
Abstract: La presente se refiere a una composicion farmacéutica para el tratamiento de enfermedades que implican una proliferacion celular. También se refiere a un método para el tratamiento de dichas enfermedades, que comprende la co-administracion de un compuesto de formula (1), en donde los grupos L, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados dados en la reivindicaciones y en la parte descriptiva, opcionalmente en forma de sus tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereoisomeros y sus mezclas y, opcionalmente, en forma de sus sales por adicion de ácidos, solvatos, hidratos, polimorfos, derivados fisiologicamente funcionales o profármacos farmacologicamente aceptables, y una cantidad eficaz de un compuesto activo 2 y/o co-tratamiento con terapia de radiacion, en una relacion que proporciona un efecto aditivo y sinérgico, y al uso combinado de un compuesto de formula (1) y de una cantidad eficaz de un compuesto activo 2 y/o radioterapia, para la fabricacion de preparaciones de combinacion farmacéuticas correspondientes. Combinacion farmacéutica y kit de preparacion de combinacion farmacéutica. Reivindicacion 1: Una combinacion farmacéutica, que comprende cantidad eficaces de: i) un compuesto de formula (1), en donde: R1, R2, que pueden ser idénticos o diferentes, significan hidrogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; o R1 y R2 juntos significan un puente alquilo de 2 a 5 miembros que puede contener 1 a 2 heteroátomos; R3 significa hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12 o arilo C6-14 opcionalmente sustituido; o un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-12, cicloalquenilo C3-12, policicloalquilo C7-12, policicloalquenilo C7-12, espirocicloalquilo C5-12, heterocicloalquilo C3-12, opcionalmente sustituido y/o puenteado, que contiene 1 a 2 heteroátomos, y heterocicloalquenilo C3-12 que contiene 1 a 2 heteroátomos; o R1 y R3, o R2 y R3 juntos significan un puente alquilo C3-4 saturado o insaturado que puede contener 1 heteroátomo; R4 significa un grupo seleccionado entre hidrogeno, -CN, hidroxi, -NR6R7 y halogeno; o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiloxi C1-5, alqueniloxi C2-5, alquiniloxi C2-5, alquiltio C1-6, alquilsulfoxo C1-6 y alquilsulfonilo C1-6, opcionalmente sustituido; L significa un enlazador seleccionado entre alquilo C2-10, alquenilo C2-10, arilo C6-14; -alquilC2-4-ariloC6-14, -arilC6-14-alquiloC1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente puenteado y heteroarilo que contiene 1 a 2 átomos de nitrogeno; n significa 0 o 1; m significa 1 o 2; R5 significa un grupo seleccionado entre morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, tropenilo, R8-dicetometilpiperazinilo, sulfoxomorfolinilo, sulfonilmorfolinilo, tiomorfolinilo, -NR8R9 y azacicloheptilo opcionalmente sustituido; R6, R7, que pueden ser idénticos o diferentes, significan hidrogeno o alquilo C1-4; y R8, R9 significan sustituyentes hidrogeno no sustituidos en R5 que pueden ser idénticos o diferentes, significan hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, -alquilC1-4-cicloalquilo-C3-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, -alquilC1-4-ariloC6-14, piranilo, piridinilo, pirimidinilo, alquiloxiC1-4-carbonilo, arilC6-14-carbonilo, alquilC1-4-carbonilo, arilC6-14-metiloxicarbonilo, arilC6-14-sulfonilo, alquilC1-4-sulfonilo y -arilC6-14-alquilC1-4-sulfonilo; opcionalmente en forma de sus tautomeros racematos, enantiomeros, diastereoisomeros y sus mezclas y opcionalmente en forma de sus sales por adicion de ácidos, solvatos, hidratos, polimorfos, derivados fisiologicamente funcionales o profármacos farmacologicamente aceptables; y ii) al menos un agente 2 quimioterapéutico o terapéutico que se produce en la naturaleza, semi-sintético o sintético adicional; opcionalmente en combinacion con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente destinado a un co-tratamiento con radioterapia o radio-inmunoterapia en forma de un preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades que implican una proliferacion celular, migracion o apoptosis de células cancerígenas. Reivindicacion 3: Una composicion farmacéutica de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el agente 2 quimioterapéutico o terapéutico que se produce en la naturaleza, semi-sintético o sintético adicional se selecciona del grupo que consiste en antagonistas del receptor de VEGF de moléculas pequenas sintéticos, antagonistas del receptor del factor de crecimiento de moléculas pequenas, inhibidores del receptor de EGF y/o del receptor de VEGF y/o de receptores de integrina o cuales quiera otros receptores de la proteína tirosina quinasa que no se clasifican bajo las moléculas pequenas sintéticas, inhibidores dirigidos al receptor de EGF y/o al receptor de VEGF y/o a receptores de integrina o cualquiera otros receptores de la proteína de tirosina quinasa, que son proteínas de fusion, compuestos que interactuan con ácidos nucleicos y que se clasifican como agentes alquilantes o compuestos de platino, compuestos que interactuan con ácidos nucleicos y que se clasifican como antraciclinas, como intercaladores de ADN o como agentes reticulantes de ADN, incluidos compuestos de union de ranura pequena de ADN, anti-metabolitos, antibioticos del tipo bleomicina que se producen en la naturaleza, semi-sintéticos o sintéticos, inhibidores de enzimas transcriptoras de ADN y, especialmente, los inhibidores de topoisomerasa I o topoisomerasa II, agentes modificadores de cromatina, inhibidores de la mitosis, agentes anti-mitoticos, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de proteasoma, enzimas, hormonas, antagonistas de hormonas, inhibidores de hormonas, inhibidores de la biosíntesis de esteroides, esteroides, citoquinas, citotoxinas selectivas de la hipoxia, inhibidores de citoquinas, linfoquinas, anticuerpos dirigidos contra citoquinas, agentes de induccion de la tolerancia oral y parenteral, agentes de soporte, sensibilizadores y protectores de la radiacion química, fármacos fotoquímicamente activados, polinucleotidos u oligonucléotidos sintéticos, fármacos antiinflamatorios no esteroides, opcionalmente modificados o conjugados, antibioticos citotoxicos, anticuerpos dirigidos contra factores de crecimiento o sus receptores, anticuerpos dirigidos contra las moléculas de la superficie de células cancerígenas, inhibidores de metaloproteinasas, metales, inhibidores de oncogenes, inhibidores de la transcripcion génica o de la traduccion de ARN o de la expresion de proteínas, complejos de elementos de tierras raras, compuestos que reducen el transporte de hialuronano mediado por uno o más transportadores ABC y agentes foto-quimioterapéuticos.