Patent AR-117490-A1 (AR)
Title: Inhibidores de kif18a
Inventor: JIA LEI
IPC: C07D419/14
Filed: 2019-12-20
Abstract: Compuestos de la fórmula (1), como se definen en el presente documento, e intermedios sintéticos de los mismos, que pueden modular la proteína KIF18A alterando de esta forma el proceso del ciclo celular y la proliferación celular para tratar el cáncer y enfermedades relacionadas con cáncer. La presente también incluye composiciones farmacéuticas, que incluyen los compuestos, y métodos para tratar patologías relacionadas con la actividad de KIF18A. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: X¹ es N o -CR⁶; R¹ es -CN, o un grupo -Z-R¹² en el que Z es -alc C₀₋₄-, -NR¹¹-, -NR¹¹SO₂-, -SO₂NR¹¹-, -NR¹¹-S(=O)(=NH), -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -O-alc C₀₋₄, -(C=O)-, -(C=O)NR¹¹-, -C=N(OH)-, o -NR¹¹(C=O); o el grupo -Z-R¹² es -N=S(=O)-(R¹²)₂, en el que las dos parejas de R¹² se pueden combinar alternativamente con el átomo de azufre unido a cada uno de ellos para formar un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3, 4, 5, ó 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de N y 0, 1, ó 2 átomos seleccionados entre O y S; R² es halo o un grupo -Y-R¹³, en el que Y es -alc C₀₋₄-, -N(alc C₀₋₁)-alc C₀₋₄-, -C(=O)NRᵃRᵃ(alc C₁₋₄), -O-alc C₀₋₄-, S, S=O, S(=O)₂, -SO₂NR¹³, o -S(=O)(=NH)-; R³ es H, alc C₁₋₄, o haloalc C₁₋₄; R⁴ es H, halo, R⁴ᵃ o R⁴ᵇ; R⁵ es H, halo, alc C₁₋₈, o haloalc C₁₋₄; R⁶ es H, halo, alc C₁₋₈, haloalc C₁₋₄, -O-alc C₁₋₈, u -O-R⁶ᵃ; en el que R⁶ᵃ es un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3, 4, 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de N y 0, 1, ó 2 átomos seleccionados entre O y S; R⁷ es H, halo, alc C₁₋₈, o haloalc C₁₋₄; R⁸ es H, halo, alc C₁₋₈, haloalc C₁₋₄, -OH, -O-R⁸ᵃ, o -OR⁸ᵇ; R⁹ es H, halo, alc C₁₋₈, o haloalc C₁₋₄; Rˣ se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos del grupo de fórmulas (2); cada uno de R¹⁰ᵃ, R¹⁰ᵇ, R¹⁰ᶜ, R¹⁰ᵈ, R¹⁰ᵉ, R¹⁰ᶠ, R¹⁰ᵍ, R¹⁰ʰ, R¹⁰ⁱ, y R¹⁰ʲ es H, halo, R¹⁰ᵏ, o R¹⁰ˡ; o alternativamente, cada uno de la pareja R¹⁰ᵃ y R¹⁰ᵇ, pareja R¹⁰ᶜ y R¹⁰ᵈ, pareja R¹⁰ᵉ y R¹⁰ᶠ, pareja R¹⁰ᵍ y R¹⁰ʰ, o pareja R¹⁰ⁱ y R¹⁰ʲ, independientemente, se pueden combinar con el átomo de carbono unido a cada uno de ellos para formar un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3, 4, 5, 6 miembros formando un ciclo espiro con el anillo Rˣ; en el que dicho anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 miembros contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de N y 0, 1, ó 2 átomos seleccionados entre O y S, y además en el que dicho anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 miembros está sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, alc C₁₋₆, haloalc C₁₋₄, -ORᵃ, -Ohaloalc C₁₋₄, CN, -NRᵃRᵃ, u oxo; R¹¹ es H, R¹¹ᵃ, o R¹¹ᵇ; R¹² es H, R¹²ᵃ, o R¹²ᵇ; R¹³ es R¹³ᵃ o R¹³ᵇ; R⁴ᵃ, R⁸ᵃ, R¹⁰ᵏ, R¹¹ᵃ, R¹²ᵃ, y R¹³ᵃ independientemente, en cada caso, se seleccionan entre el grupo que consiste en un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de N y 0, 1, ó 2 átomos seleccionados entre O y S, que está sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, alc C₁₋₆, haloalc C₁₋₄, -ORᵃ, -Ohaloalc C₁₋₄, CN, -C(=O)Rᵇ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᵃRᵃ, -C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -OC(=O)Rᵇ, -OC(=O)NRᵃRᵃ, -Oalc C₂₋₆NRᵃRᵃ, -Oalc C₂₋₆ORᵃ, -SRᵃ, -S(=O)Rᵇ, -S(=O)₂Rᵇ, -S(=O)₂NRᵃRᵃ, -NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)Rᵇ, -N(Rᵃ)C(=O)ORᵇ, -N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)S(=O)₂Rᵇ, -N(Rᵃ)S(=O)₂NRᵃRᵃ, -NRᵃalc C₂₋₆NRᵃRᵃ, -NRᵃalc C₂₋₆ORᵃ, -alc C₁₋₆NRᵃRᵃ, -alc C₁₋₆ORᵃ, -alc C₁₋₆N(Rᵃ)C(=O)Rᵇ, -alc C₁₋₆OC(=O)Rᵇ, -alc C₁₋₆C(=O)NRᵃRᵃ, -alc C₁₋₆C(=O)ORᵃ, R¹⁴, y oxo; R⁴ᵇ, R⁸ᵇ, R¹⁰ˡ, R¹¹ᵇ, R¹²ᵇ, y R¹³ᵇ se seleccionan independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en alc C₁₋₆ sustituido por 0, 1, 2, 3, 4, ó 5 grupo(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, -ORᵃ, -Ohaloalc C₁₋₄, o CN; R¹⁴ se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ó 12 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de N y 0 ó 1 átomos seleccionados entre O y S, que está sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupo(s) seleccionado(s) entre F, CI, Br, alc C₁₋₆, haloalc C₁₋₄, -ORᵃ, -Ohaloalc C₁₋₄, CN, -C(=O)Rᵇ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᵃRᵃ, -C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -OC(=O)Rᵇ, -OC(=O)NRᵃRᵃ, -Oalc C₂₋₆NRᵃRᵃ, -Oalc C₂₋₆ORᵃ, -SRᵃ, -S(=O)Rᵇ, -S(=O)₂Rᵇ, -S(=O)₂NRᵃRᵃ, -NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)Rᵇ, -N(Rᵃ)C(=O)ORᵇ, -N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)S(=O)₂Rᵇ, -N(Rᵃ)S(=O)₂NRᵃRᵃ, -NRᵃalc C₂₋₆NRᵃRᵃ, -NRᵃalc C₂₋₆ORᵃ, -alc C₁₋₆NRᵃRᵃ, -alc C₁₋₆ORᵃ, -alc C₁₋₆N(Rᵃ)C(=O)Rᵇ, -alc C₁₋₆OC(=O)Rᵇ, -alc C₁₋₆C(=O)NRᵃRᵃ, -alc C₁₋₆C(=O)ORᵃ, y oxo; Rᵃ es independientemente, en cada caso, H o Rᵇ; y Rᵇ es independientemente, en cada caso, alc C₁₋₆, fenilo o bencilo, en el que el alc C₁₋₆ está siendo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halo, -OH, -Oalc C₁₋₄, -NH₂, -NHalc C₁₋₄, -OC(=O)alc C₁₋₄, o -N(alc C₁₋₄)alc C₁₋₄; y el fenilo o bencilo está siendo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alc C₁₋₄, haloalc C₁₋₃, -OH, -Oalc C₁₋₄, -NH₂, -NHalc C₁₋₄, -OC(=O)alc C₁₋₄, o -N(alc C₁₋₄)alc C₁₋₄.