Patent AR-047366-A1 (AR)
Title: Derivados de tiofeno como inhibidores de chk 1
Inventor: ASHWELL SUSAN
IPC: C07D333/38
Filed: 2005-01-05
Abstract: La presente se refiere a derivados de tiofeno como inhibidores de CHK1. Compuestos que proveen tratamiento o profilaxis para el cáncer. Reivindicacion 1: Un compuesto, caracterizado porque es de formula (1) donde: X se selecciona entre NH, S y O; Y se selecciona entre CH o N; R1 se selecciona entre ciano, isociano, C1-6 alquilo, -NR11R12, C1-6alcoxi, C2-6alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo, con la condicion que R1 no sea tienilo; y donde R1 puede estar sustituido opcionalmente en uno o más átomos de C por uno o más R9; y donde si dicho R1 contiene un grupo -NH-, el N de dicho grupo puede estar sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado entre R10; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre sí entre -C(=O)NR6R7, -SO2NR16R17, -NHC(=O)NHR4 y -NHC(=NR8)NH2; R4 se selecciona entre H, OH, -NR11R12, bencilo, C1-6 alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, mercapto, CHO, -COarilo, -CO(C1-6alquilo), - CONR30R31, -CO2(C1-6 alquilo), -CO2arilo, -CO2NR30R31, -S-alquilo, -SO(C1-6 alquilo), -SO2(C1-6 alquilo), -S-arilo, -SOarilo, -SO2arilo, -SO2NR30R31 y -(C1-6 alquilo)SO2NR30R31 donde R4 puede estar sustituido opcionalmente en uno o más átomos de C por uno o más R15; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo NH-, el N puede estar sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado entre R14; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre sí entre H, OH, OCH3, C1-6 alcoxi, -NH2, -NHCH3, - N(CH3)2, (C1-3 alquilo)NR11R12, -CH2CH2OH, cicloalquilo y un anillo heterociclilo de 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un átomo de N, con la condicion que R6 y R7 no sean ambos H; como alternativa R6 y R7 tomados en conjunto con el N a cual están unidos forman un anillo heterocíclico; donde R6 y R7, independientemente entre sí, pueden estar sustituidos opcionalmente en uno o más átomos de C por uno o más R18; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, el N de dicho grupo puede estar sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado entre R19; R8 se selecciona entre ciano, isociano, -SO2(C1-6 alquilo), -SO2arilo, -SO2cicloalquilo, -SO2cicloalquenilo, -SO2heterociclilo y CF3; donde R8 puede estar sustituido opcionalmente en uno o más átomos de C por uno o más R23; R9; R15, R18, R23, R24 y R33 se seleccionan independientemente entre sí entre halogeno, nitro, -NR30R31, ciano, isociano, C1-6 alquilo, C2-6alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto(=O), -O(C1-6 alquilo), Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(C1-6 alquilo)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1-6 alquil)CONR30R31, -NHCOalquilo, -NHCO2(C1-6 alquilo); -NHCO2H, -;N(C1-6 alquil)CO(C1-6 alquilo); -NHSO2(C1-6 alquilo); carboxi, -amidino, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1-6 alquilo); -COheterociclilo, COcicloalquilo, -CO2H, CO2(C1-6 alquilo); -CO2(arilo), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(C1-6 alquilo); -SO(C1-6 alquilo); -SO2(C1-6 alquilo);??-SO2NR31R31; donde R9, R15, R18, R23, R24 y R33, independientemente entre sí, pueden estar sustituidos opcionalmente en un C por uno o más R20 y en un N de cualquier grupo que contenga un NH o NH2 por R21; R10, R14, R19, R25 y R34 se seleccionan independientemente entre sí entre halogeno, nitro, -NR30R31, ciano, isociano, C1-6 alquilo, C2-6alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto(=O), -O(C1-6 alquilo), Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(C1-6 alquil)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1-6 alquil)CONR30R31, -NHCOalquilo, -NHCO2(C1-6 alquilo); -NHCO2H; -N(C1-6 alquil)CO(C1-6 alquilo); -NHSO2(C1-6 alquilo); carboxi, -amidino, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1-6 alquilo); -COheterociclilo, COcicloalquilo, -CO2H, CO2(C1-6 alquilo); -CO2(arilo), - CO2(NR30R31), mercapto, -S(C1-6 alquilo); -SO(C1-6 alquilo); -SO2(C1-6 alquilo);??-SO2NR30R31; donde R10, R14, R19, R25, y R34, independientemente entre sí, pueden estar sustituidos opcionalmente en un C por uno o más R22 y en un N de cualquier grupo que contenga un NH o NH2 por R23; R11 y R12 se seleccionan independientemente entre sí entre H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo; como alternativa R11 y R12 tomados en conjunto con el N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico; donde R11 y R12, independientemente entre sí pueden estar sustituidos opcionalmente en un C por uno o más R33; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo NH-, el N de dicho grupo puede estar sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado entre R34; R16 y R17 se seleccionan independientemente entre sí entre H, OH, OCH3, C1-6 alcoxi, NH2, -NHCH3, -N(CH3)2 (C1-3 alquilo)NR11R12, -CH2CH2OH; cicloalquilo, arilo, o un anillo heterociclilo de 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un átomo de N, con la condicion que R16 y R17 no sean ambos H; como alternativa R16 y R17 tomados en conjunto con el N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente; donde R16 y R17, independientemente entre sí, pueden estar sustituidos opcionalmente en uno o más átomos e C por uno o más R24; y donde si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, el N de dicho grupo puede estar sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado entre R25; R20, R22 y R32 se seleccionan independientemente entre sí entre halogeno, nitro, -NR30R31, ciano, isociano, C1-6 alquilo, C2-6alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto(=O), -O(C1-6 alquilo), -Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(C1-6 alquil)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1-6 alquil)CONR30R31, -NHCOalquilo, -NHCO2(C1-6 alquilo); -NHCO2H; -N(C1-6 alquil)CO(C1-6 alquilo); -NHSO2(C1-6 alquilo); carboxi, -amidino, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1-6 alquilo); -COheterociclilo, COcicloalquilo, -CO2H, CO2(C1-6 alquilo); -CO2(arilo), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(C1-6 alquilo); -SO(C1-6 alquilo); -SO2(C1-6 alquilo);??-SO2NR30R31; donde R20, R21 y R32, independientemente entre sí, pueden estar sustituidos opcionalmente en un C por uno o más R26 y en un N de cualquier grupo que contenga un NH o NH2 por R27; R21, R23 y R35 se seleccionan independientemente entre sí entre halogeno, nitro, -NR30R31, ciano, isociano, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto(=O), -O(C1-6 alquilo), -Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(C1-6 alquil)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1-6 alquil)CONR30R31, -NHCOalquilo, -NHCO2(C1-6 alquilo); -NHCO2H, -;N(C1-6 alquil)CO(C1-6 alquilo); -NHSO2(C1-6 alquilo); carboxi, -amidino, - CHO, -CONR30R31, -CO(C1-6 alquilo); -COheterociclilo, COcicloalquilo, -CO2H, CO2(C1-6 alquilo); -CO2(arilo), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(C1-6 alquilo); -SO(C1-6 alquilo); -SO2(C1-6 alquilo);??-SO2NR30R31; donde R21, R23 y R35, independientemente entre sí, pueden estar sustituidos opcionalmente en un C por uno o más R28 y en un N de cualquier grupo que contenga un NH por R29; R26 y R28 se seleccionan independientemente entre sí entre halogeno, nitro, -NR30R31, ciano, isociano, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto(=O), -O(C1-6 alquilo), -Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(C1-6 alquil)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1-6 alquil)CONR30R31, -NHCOalquilo, -NHCO2(C1-6 alquilo); -NHCO2H, -;N(C1-6 alquil)CO(C1-6 alquilo); -NHSO2(C1-6 alquilo); carboxi, -amidino, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1-6 alquilo); -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -CO2H, CO2(C1-6 alquilo); -CO2(arilo), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(C1-6 alquilo); -SO(C1-6 alquilo); -SO2(C1-6 alquilo);??-SO2NR31; R27 y R29 se seleccionan independientemente entre sí entre halogeno, nitro, -NR30R31, ciano, isociano, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto(=O), -O(C1-6 alquilo), - Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(C1-6 alquil)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1-6 alquil)CONR30R31, -NHCOalquilo, -NHCO2(C1-6 alquilo); -NHCO2H, -;N(C1-6 alquil)CO(C1-6 alquilo); -NHSO2(C1-6 alquilo); carboxi, -amidino, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1-6 alquilo); - COheterociclilo, -COcicloalquilo, -CO2H, CO2(C1-6 alquilo); -CO2(arilo), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(C1-6 alquilo); -SO(C1-6 alquilo); -SO2(C1-6 alquilo);??-SO2NR30R31; R30 y R31 se seleccionan independientemente entre sí entre halogeno, nitro, -NH2, ciano, isociano, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ceto(=O), -O(C1-6 alquilo), -Oarilo, -OCOalquilo, -NHCHO, -N(C1-6 alquil)CHO, -NHCONR11R12, -N(C1-6 alquil)CONR11R12, -NHCOalquilo, -NHCO2(C1- 6 alquilo); -NHCO2H, -;N(C1-6 alquil)CO(C1-6 alquilo); -NHSO2(C1-6 alquilo); carbonilo, -amidino, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1-6 alquilo); -COheterociclilo, -COcicloalquilo, -CO2H, CO2(C1-6 alquilo); -CO2(arilo), -CO2(NR30R31), mercapto, -S(C1-6 alquilo); -SO(C1-6 alquilo); -SO2(C1-6 alquilo);??-SO2NR11R12;donde R30 y R31, independientemente entre sí, pueden estar sustituidos opcionalmente en un C por uno o más R32, y donde si el heterociclilo mencionado contiene un grupo -NH- o -NH2, el N de dicho grupo puede estar sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado entre R35; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo; con la condicion que cuando X es S; Y es CH; R2 es C(=O)NR6R7; y R3 es NHC(=O)NHR4; entonces R1 no puede ser como se muestra en la formula (2) donde R5 se selecciona entre H, un carbociclilo sustituido opcionalmente, o un C1-6 alquilo sustituido opcionalmente; con la condicion adicional que dicho compuesto no sea: (1-etil-piperidin-3-il)-amida del ácido 5-metil-2-ureido-tiofeno-3-carboxílico; [3-((S)-3-amino-azepan-1-carbonil)-5-etil-tiofen-2-il]-urea; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 2-morfolin-4-il-4-ureido-tiazol-5-carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 2-metil-5-ureido-oxazol-4- carboxílico; (S)-piperidin-3-ilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-{3-[(R)-1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-3-il]-ureido}-tiofeno-2-carboxílico ácido; o N-(3-{[(3S)-3-aminoazepan-1-il]carbonil)-5-piridin-2-il-2-tienil)urea.