Patent AR-102220-A1 (AR)
Title: Imidazopiridinas e imidazopirazinas como inhibidores de lsd1
Inventor: ZHIYONG YU
IPC: C07D471/04
Filed: 2015-10-08
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: X es N o CRX; el anillo A es arilo C₆₋₁₀ o heteroarilo de 5 - 10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, donde dicho arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados de modo independiente de RA; el anillo B es arilo C₆₋₁₀; heteroarilo de 5 - 10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; cicloalquilo C₃₋₁₀; o heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; donde dicho arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados de modo independiente de RB; R¹ es halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, Cy¹, CN, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)Rᵇ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de Cy¹, halo, CN, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)Rᵇ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; R³ es H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, Cy², CN, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³S(O)Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de Cy², halo, CN, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(=NRᵉ³)Rᵇ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³S(O)Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³; R⁴ es Cy³, H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, CN, ORᵃ², SRᵃ², C(O)Rᵇ², C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(O)ORᵃ², OC(O)Rᵃ², OC(O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(O)Rᵇ², NRᶜ²C(O)ORᵃ², NRᶜ²C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(=NRᵉ²)Rᵇ², C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²S(O)Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², S(O)Rᵇ², S(O)NRᶜ²Rᵈ², S(O)₂Rᵇ², y S(O)₂NRᶜ²Rᵈ²; donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de Cy³, halo, CN, ORᵃ², SRᵃ², C(O)Rᵇ², C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(O)ORᵃ², OC(O)Rᵇ², OC(O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(O)Rᵇ², NRᶜ²C(O)ORᵃ², NRᶜ²C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(=NRᵉ²)Rᵇ², C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²S(O)Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², S(O)Rᵇ², S(O)NRᶜ²Rᵈ², S(O)₂Rᵇ², y S(O)₂NRᶜ²Rᵈ²; cada RA se selecciona de modo independiente de halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, ORᵃ⁴, SRᵃ⁴, C(O)Rᵇ⁴, C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(O)ORᵃ⁴, OC(O)Rᵇ⁴, OC(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴C(O)ORᵃ⁴, NRᶜ⁴C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(=NRᵉ⁴)Rᵇ⁴, C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(=NRᶜ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴S(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)Rᵇ⁴, S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)₂Rᵇ⁴, y S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3, sustituyentes seleccionados de modo independiente de halo, haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, ORᵃ⁴, SRᵃ⁴, C(O)Rᵇ⁴, C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(O)ORᵃ⁴, OC(O)Rᵇ⁴, OC(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴C(O)ORᵃ⁴, NRᶜ⁴C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(=NRᵉ⁴)Rᵇ⁴, C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴S(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)Rᵇ⁴, S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)₂Rᵇ⁴, y S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴; cada RB se selecciona de modo independiente de Cy⁴, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, =O, CN, NO₂, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(O)Rᵇ⁵, C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(O)ORᵃ⁵, OC(O)Rᵇ⁵, OC(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(O)ORᵃ⁵, NRC5C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(=NRᵉ⁵)Rᵇ⁵, C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵S(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)Rᵇ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)₂Rᵇ⁵, y S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de Cy⁴, halo, haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(O)Rᵇ⁵, C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(O)ORᵃ⁵, OC(O)Rᵇ⁵, OC(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(O)ORᵃ⁵, NRᶜ⁵C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(=NRᵉ⁵)Rᵇ⁵, C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵S(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)Rᵇ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)₂Rᵇ⁵, y S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵; RX es H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, CN, ORᵃ⁸, SRᵃ⁸, C(O)Rᵇ⁸, C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, C(O)ORᵃ⁸, OC(O)Rᵇ⁸, OC(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)Rᵇ⁸, NRᶜ⁸C(O)ORᵃ⁸, NRᶜ⁸C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, C(=NRᵉ⁸)Rᵇ⁸, C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸S(O)Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)Rᵇ⁸, S(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)₂Rᵇ⁸, o S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸; cada Cy¹, Cy³, Cy⁴, y Cy⁵ se selecciona de modo independiente de arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados de modo independiente de RCʸ; cada Cy² se selecciona de modo independiente de fenilo, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 6 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de RCʸ; cada RCʸ se selecciona de halo, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ fenilo, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenil-alquil C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₇-alquil C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 6 miembros)-alquil C₁₋₄-, (heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros)-alquil C₁₋₄, oxo, CN, NO₂, ORᵃ⁶, SRᵃ⁶, C(O)Rᵇ⁶, C(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, C(O)ORᵃ⁶, OC(O)Rᵇ⁶, OC(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, C(=NRᵉ⁶)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(=NRᵉ⁶)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(O)Rᵇ⁶, NRᶜ⁶C(O)ORᵃ⁶, NRᶜ⁶C(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶S(O)Rᵇ⁶, NRᶜ⁶S(O)₂Rᵇ⁶, NRᶜ⁶S(O)₂NRᶜ⁶Rᵈ⁶, S(O)Rᵇ⁶, S(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, S(O)₂Rᵇ⁶, y S(O)₂NRᶜ⁶Rᵈ⁶, donde dicho alquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, fenilo, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenil-alquil C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₇-alquil C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 6 miembros)-alquil C₁₋₄-, y (heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros)-alquil C₁₋₄- están opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, halo, CN, NO₂, ORᵃ⁶, SRᵃ⁶, C(O)Rᵇ⁶, C(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, C(O)ORᵃ⁶, OC(O)Rᵇ⁶, OC(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, C(=NRᵉ⁶)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(=NRᵉ⁶)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(O)Rᵇ⁶, NRᶜ⁶C(O)ORᵃ⁶, NRᶜ⁶C(O) NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶S(O)Rᵇ⁶, NRᶜ⁶S(O)₂Rᵇ⁶, NRᶜ⁶S(O)₂NRᶜ⁶Rᵈ⁶, S(O)Rᵇ⁶, S(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, S(O)₂Rᵇ⁶, y S(O)₂NRᶜ⁶Rᵈ⁶; cada Rᵃ¹ se selecciona de modo independiente de H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, y Cy⁵, donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de Cy⁵, halo, CN, ORᵃ⁷, SRᵃ⁷, C(O)Rᵇ⁷, C(O)NRᶜ⁷Rᵈ⁷, C(O)ORᵃ⁷, OC(O)Rᵇ⁷, OC(O)NRᶜ⁷Rᵈ⁷, NRᶜ⁷Rᵈ⁷, NRᶜ⁷C(O)Rᵇ⁷, NRᶜ⁷C(O)ORᵃ⁷, NRᶜ⁷C(O)NRᶜ⁷Rᵈ⁷, C(=NRᵉ⁷)Rᵇ⁷, C(=NRᵉ⁷)NRᶜ⁷Rᵈ⁷, NRᶜ⁷C(=NRᵉ⁷)NRᶜ⁷Rᵈ⁷, NRᵉ⁷S(O)Rᵇ⁷, NRᶜ⁷S(O)₂Rᵇ⁷, NRᶜ⁷S(O)₂NRᶜ⁷Rᵈ⁷, S(O)Rᵇ⁷, S(O)NRᶜ⁷Rᵈ⁷, S(O)₂Rᵇ⁷, y S(O)₂NRᶜ⁷Rᵈ⁷; cada Rᵇ¹, Rᶜ¹, y Rᵈ¹ se selecciona de modo independiente de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, aril C₆₋₁₀-alquil C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₀-alquil C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquil C₁₋₄-, y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquil C₁₋₄-, donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, aril C₆₋₁₀-alquil C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₀-alquil C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquil C₁₋₄-, y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquil C₁₋₄- están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados de modo independiente de alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo CH, halo, CN, ORᵃ⁸, SRᵃ⁸, C(O)Rᵇ⁸, C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, C(O)ORᵃ⁸, OC(O)Rᵇ⁸, OC(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)Rᵇ⁸, NRᶜ⁸C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)ORᵃ⁸, C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)Rᵇ⁸, S(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)₂Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸, y S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸; o Rᶜ¹ y Rᵈ¹ juntos con un átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de a 4, 5, 6, ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros, haloalquilo C₁₋₆, halo, CN, ORᵃ⁸, SRᵃ⁸, C(O)Rᵇ⁸, C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, C(O)ORᵃ⁸, OC(O)Rᵇ⁸, OC(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)Rᵇ⁸, NRᶜ⁸C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)ORᵃ⁸, C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)Rᵇ⁸, S(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)₂Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸, y S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸, donde dicho alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, arilo C₆₋₁₀, y heteroarilo de 5 - 6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de halo, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, CN, ORᵃ⁸, SRᵃ⁸, C(O)Rᵇ⁸, C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, C(O)ORᵃ⁸, OC(O)Rᵇ⁸, OC(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)Rᵇ⁸, NRᶜ⁸C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)ORᵃ⁸, C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)Rᵇ⁸, S(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)₂Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸, y S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸; cada Rᵃ², Rᵇ², Rᶜ², y Rᵈ² se selecciona de modo independiente de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, aril C₆₋₁₀-alquil C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₀-alquil C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquil C₁₋₄-, y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquil C₁₋₄-, donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, aril C₆₋₁₀-alquil C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₀-alquil C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquil C₁₋₄-, y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquil C₁₋₄- están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados de modo independiente de alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, halo, CN, ORᵃ⁸, SRᵃ⁸, C(O)Rᵇ⁸, C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, C(O)ORᵃ⁸, OC(O)Rᵇ⁸, OC(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)Rᵇ⁸, NRᶜ⁸C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)ORᵃ⁸, C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)Rᵇ⁸, S(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)₂Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸, y S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸; o Rᶜ² y Rᵈ² juntos con un átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de a 4, 5, 6, ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros, haloalquilo C₁₋₆, halo, CN, ORᵃ⁸, SRᵃ⁸, C(O)Rᵇ⁸, C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, C(O)ORᵃ⁸, OC(O)Rᵇ⁸, OC(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)Rᵇ⁸, NRᶜ⁸C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)ORᵃ⁸, C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)Rᵇ⁸, S(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)₂Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸, y S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸, donde dicho alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, arilo C₆₋₁₀, y heteroarilo de 5 - 6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de halo, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, CN, ORᵃ⁸, SRᵃ⁸, C(O)Rᵇ⁸, C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, C(O)ORᵃ⁸, OC(O)Rᵇ⁸, OC(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)Rᵇ⁸, NRᶜ⁸C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)ORᵃ⁸, C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)Rᵇ⁸, S(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)₂Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸, y S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸; cada Rᵃ³, Rᵇ³, Rᶜ³, y Rᵈ³ se selecciona de modo independiente de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆, donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados de modo independiente de alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, halo, CN, ORᵃ⁸, SRᵃ⁸, C(O)Rᵇ⁸, C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, C(O)ORᵃ⁸, OC(O)Rᵇ⁸, OC(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)Rᵇ⁸, NRᶜ⁸C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)ORᵃ⁸, C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)Rᵇ⁸, S(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)₂Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸, y S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸; o Rᶜ³ y Rᵈ³ juntos con un átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de a 4, 5, 6, ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente de alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, halo, CN, ORᵃ⁸, SRᵃ⁸, C(O)Rᵇ⁸, C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, C(O)ORᵃ⁸, OC(O)Rᵇ⁸, OC(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)Rᵇ⁸, NRᶜ⁸C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)ORᵃ⁸, C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)₂Rᵇ⁸, S(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)₂Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂Rᵇ⁸, NRᶜ⁸S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸, y S(O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸; cada Rᵃ⁴, Rᵇ⁴, Rᶜ⁴, y Rᵈ⁴ se selecciona de modo independiente de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆, donde dicho alquilo C₂₋₄, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados de modo independiente de alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, halo, CN, ORᵃ⁸, SRᵃ⁸, C(O)Rᵇ⁸, C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, C(O)ORᵃ⁸, OC(O)Rᵇ⁸, OC(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)Rᵇ⁸, NRᶜ⁸C(O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(O)ORᵃ⁸, C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(=NRᵉ⁸)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, S(O)Rᵇ⁸,