Patent ES-2350854-T3 (ES)
Title: Inhibidores de aspartil proteasa.
Inventor: MCKITTRICK BRIAN
IPC: A61K31/395
Filed: 2006-06-12
Granted: 2011-01-27
Abstract: Un compuesto que tiene la fórmula estructural o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que W es -C(=O)-; U es un enlace, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -(C(R 6 )(R 7 ))-(C(R 6 )(R 7 ))- o -(C(R 6 )(R 7 ­ ))-; R es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -NO2, halo, HO-alcoxialquilo, CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R 30 , -C(O)OH, -C(O)OR 30 , -C(O)NHR 31 , -C(O)NH2, -C(O)NH2­ C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquil)(arilo), -C(O)N(alquil)(heteroarilo), -SR 30 , -S(O)R 31 ­ , S(O)2R 31 ­ , -S(O)NH2, -S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), S(O)2NH2, -S(O)2NHR 30 , -S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(O)2N(alquilo)2, ­ S(O)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR 31 , -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O­ heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR 31 , -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)­ (heteroarilalquilo), -NHC(O)R 31 , -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), ­ ­ NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N (alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), NHS(O)2R 31 ­ , -NHS(O)2 NH(alquilo), -NH S(O)2N(alquil)(alquilo), N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y -N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); R 5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -OR 15 , -CN, -C(O)R 8 , -C(O)OR 9 ­ , S(O)R 10 , -S(O)2R 10 , -C(O)N(R 11 )(R 12 ), -S(O)N(R 11 )(R 12 ), -S(O)2N(R 11 )(R 12 ­ ), -NO2, N=C(R 8 )2 y -N(R 11 )(R 12 ); R 3 y R 4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CH2-O-Si(R 9 )(R 10 )(R 19 ), -SH, -CN, -OR 9 ,-C(O)R 8 ­ , C(O)OR 9 , -C(O)N(R 11 )(R 12 ), -SR 19 , -S(O)N(R 11 )(R 12 ), -S(O)2N(R 11 )(R 12 ), -N(R 11 )(R 12 ­ ), N(R 11 )C(O)R 8 , -N(R 11 )S(O)R 10 , -N(R 11 )S(O)2R 10 , -N(R 11 )C(O)N(R 12 )(R 13 ­ ), N(R 11 )C(O)OR 9 y -C(=NOH)R 8 ; o R 3 y R 4 , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con R 14 , en el que uno, dos o tres carbonos del anillo están reemplazados opcionalmente por -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R 5 )-; o o R 3 , R 4 , D y E juntos son en el que D o E es cicloalquenileno, heterocicloalquenileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno o heteroarileno, M es -O-, -C(O)-, -S-, -CH2-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R 5 )-; en el que de uno a cinco carbonos del anillo están reemplazados por -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)­ , -S(O)2- o -N(R 5 )-; q es 0, 1 ó 2; o R 3 , R 4 y D juntos son en el que D es cicloalquenileno, heterocicloalquenileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno o heteroarileno, en el que de uno a cinco carbonos del anillo están reemplazados por -O-, -C(O)­ , -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R 5 )-; con las siguientes condiciones de que R 3 y R 4 no puedan combinarse para formar dichos grupos multicíclicos en los que M es -CH2-, -S-, -N(R 19 )- o -O-; D y E son independientemente arileno o heteroarileno; y q es 0, 1 ó 2 con la condición de que cuando q es 2, un M deba ser un átomo de carbono y cuando q es 2, M sea opcionalmente un doble enlace; y con la condición de que cuando hay al menos dos heteroátomos presentes, no pueda haber ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en los sistemas de anillos descritos anteriormente; R 6 y R 7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CH2-O-Si(R 9 )(R 10 )(R 19 ), -SH, -CN, -OR 9 ,­ C(O)R 8 , -C(O)OR 9 , -C(O)N(R 11 )(R 12 ), -SR 19 , -S(O)N(R 11 )(R 12 ), -S(O)2N(R 11 )(R 12 ), -N(R 11 )(R 12 ), -N(R 11 )C(O)R 8 , -N(R 11 )S(O)R 10 , -N(R 11 )S(O)2R 10 ,­ N(R 11 )C(O)N(R 12 )(R 13 ), -N(R 11 )C(O)OR 9 y -C(=NOH)R 8 ; o R 6 y R 7 , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con R 14 ­ , en el que uno, dos o tres carbonos del anillo están reemplazados opcionalmente por -O-, C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R 5 )-; R 8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -OR 15 , -N(R 15 )(R 16 ), -N(R 15 )C(O)R 16 , ­ N(R 15 )S(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)2R 16 , -N(R 15 )S(O)2N(R 16 )(R 17 ), ­ N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ) y -N(R 15 )C(O)OR 16 ; R 9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo; cicloalquenilheteroarilo y R 10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo y -N(R 15 )(R 16 ); R 11 , R 12 y R 13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalqu