Patent ES-2856902-T3 (ES)
Title: Derivados de urea útiles como inhibidores de quinasa
Inventor: FYFE MATTHEW COLIN THOR
IPC: C07D239/47
Filed: 2014-04-01
Granted: 2021-09-28
Abstract: Un compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** en donde R1A representa C1-6 alcoxi, C1-6 alcilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, últimos cuatro grupos los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo, halo, hidroxi, y C1-2 alcoxi, H, halo, ciano, fenilo o Het1, estos dos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo y C1-2 alcoxi, o R1A y R1B juntos representan un fragmento estructural seleccionado de lo siguiente **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en donde las líneas onduladas representan los puntos de unión al anillo de fenilo, A representa O, S o N(RA2), RA1 representa H, C1-4 alquilo o hidroxi, RA2 representa H o C1-4 alquilo; R1B representa -NRXS(O)2RY1, H, halo, ciano, -C1-4 alquileno-CN, -C1-4 alquileno-OH, -NRXRX1, -C(O)ORX, -C(O)NRXRY, -S(O)2NRXRY, -NRXC(O)RY, -NRX2S(O)2NRXRY, - NRXP(O)RY1RY2, -NRXC(O)ORY1 o Het1 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, C1-2 alquilo y C1-2 alcoxi; RX y RX1 independientemente representan H o C1-6 alquilo, o RX y RX1 juntos representan C3-6 n-alquileno o C4-5 n-alquileno interrumpido entre C2 y C3 por -O- o -N(RX2)-, o RX1 representa Het1 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, C1-2 alquilo y C1-2 alcoxi; RY, RY1 y RY2 independientemente representan C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, fenilo, bencilo, Het1 o Het2, los últimos seis grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo, halo, hidroxi, C1-2 alcoxi, NH2, N(H)-C1- 4 alquilo, N(C1-4 alquilo)2, C(O)OH y C(O)O-(C1-4 alquilo), o RY representa H, o RX y RY juntos representan C3-6 n-alquileno o C4-5 n-alquileno interrumpido entre C2 y C3 por -O- o -N(RX2)-; cada RX2 independientemente representan H o C1-4 alquilo; R1C y R1E independientemente representan H, halo, ciano o metilo; con la condición de que al menos uno de R1A, R1B, R1C y R1E sea diferente de H; R1D representa trimetilsililo, C2-7 alquilo, C2-7 alquenilo, C2-7 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, fenilo, Het1 o Het2, los siete últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo, halo, ciano, hidroxi y C1-2 alcoxi; R2 y R3, junto con los átomos de C a los cuales se unen forman un anillo de fenilo o piridilo fusionado, los últimos dos anillos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-3 alquilo, C1-3 haloalquilo, ciano y halo, o uno de R2 y R3 representa H, halo, ciano, C1-3 alquilo o C1-3 haloalquilo y los otros independientemente representan halo, ciano, C1-3 alquilo o C1-3 haloalquilo, o R2 y R3 juntos se combinan para formar C3-5 alquileno o C3-5 alquenileno, los dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-3 alquilo, C1-3 haloalquilo, ciano y halo; X1 representa N o CH; L representa un enlace directo o C1-2 alquileno; X2 y X3 ambos representan CRZ o uno de X2 y X3 representa N y el otro representa CRZ; RZ representa hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, C1-3 alquilo o C1-3 alcoxi, los dos últimos grupos son sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halo; R4 representa -Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a, -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5 alquileno]-R6a, grupo C1-5 alquileno el cual es sustituido opcionalmente por oxo, -S(O)nR6b, -COR6b, -CH2OH, o, cuando R1B representa - C(O)NRXRY, en donde RY representa Het1 opcionalmente sustituido o Het2opcionalmente sustituido, o -NRX2S(O)2NRXRY entonces R4 puede representar alternativamente H, halo, ciano, hidroxi, C1-3 alquilo o C1-3 alcoxi, los últimos dos grupos son sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halo; Rrepresenta C2-3 alquinilo, H, ciano, -C(O)NH2, hidroxi o halo, o Rrepresenta C1-3 alcoxi o C1-3 alquilo, últimos dos grupos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de halo; R6a representa OR7a, N(R7b)R7c o CO2H; R6b representa C1-8 alquilo, C3-8 cicloalquilo, fenilo, Het1 o Het2, los últimos cinco grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxil, C1-3 alquilo y C1-3 alcoxi; R6c y R6d independientemente representan H o metilo; R7a a R7c independientemente representan H o C1-4 alquilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos halo, o R7b y R7c, junto con el átomo de N al cual se unen, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que es saturado completamente, parcialmente saturado o completamente aromático y grupo heterocíclico el cual contiene un átomo de N (el átomo al cual R7b y R7c se unen) y, optionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, y grupo heterocíclico el cual es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi; Q1 y Q2 independientemente representan C(O)NH, O o S(O)p; y n y p independientemente representan 0, 1 o 2, Het1 representa, independientemente en cada ocurrencia, un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que es totalmente aromático, cuyo grupo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; Het2 representa, independientemente en cada ocurrencia, un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado o parcialmente insaturado, cuyo grupo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo.