Patent RU-2656591-C2 (RU)
Title: Модуляторы протеин-тирозинкиназы и способы их применения
Inventor: HU SHAOJING
IPC: A61P29/00
Filed: 2014-07-11
Granted: 2018-06-06
Abstract: Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые  ингибируют киназную активность рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или его мутантных форм, выбранных из (i) L858R, (ii) Т790М, (iii) как L858R, таги Т790М, (iv) delE746_A750 или (v) как delE746_A750, так и Т790М, или активность  ALK. Соединения могут быть использованы для лечения, предупреждения, или для замедления или предупреждения дебюта, или прогрессирования рака, метастазирования рака, сердечно-сосудистого заболевания, иммунологического расстройства или глазного расстройства. Рак, обусловленный EGFR, представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLS), глиобластому, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи (например, плоскоклеточную карциному), рак молочной железы, колоректальный рак, эпителиальный рак, рак яичников, рак предстательной железы или аденокарциному. В формуле I 
     
       
     
     X представляет собой NR 16 ; R 16  представляет собой Н; Y представляет собой галоген или незамещенный или галогензамещенный С 1-6 алкил; Z представляет собой О или CR 20 R 21 ; и каждый R 20  или R 21  независимо представляет собой Н; R 1  представляет собой гидрокси, N(R 8 )(R 9 ), C(O)OR 8 , С 1-4 алкил, 5-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота или азота и кислорода; каждый R 8  и R 9  независимо представляет собой Н, С 1 -С 4 алкил, гидрокси-С 1-4 алкил, ди(С 1 -С 4 алкил)амино-С 1 -С 4 алкил, 4-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, который может быть замещен С 2 алкенилкарбонильной группой, С 3 -С 6 -циклоалкил; R 2  представляет собой Н; R 3  представляет собой Н; R 4  представляет собой Н, С 1-6 алкокси, галоген, 5-6-членный -О-гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода или -NR 24 (CH 2 ) P NR 24 R 25 ; и Р равен 0, 1, 2 или 3, и каждый R 24  или R 25  независимо представляет собой Н, незамещенный С 1-6 алкил; R 5  представляет собой Н, F, C 1-6 алкил, галогеналкил, С 1-6 алкокси, галогенС 1-6 алкокси, (диС 1 -С 4 алкил)аминоС 1-6 алкокси, -NR 15 C(O)(CH 2 ) n CR 17 =CR 18 R 19 , -NR 15 C(O)(CH 2 ) n CR 17 =CH(CH 2 ) m NR 18 R 19 , m или n независимо равен 0; и каждый из R 15 , R 17 , R 18  или R 19  независимо отсутствует, представляет собой -Н; R 7  представляет собой Н, галоген, С 1-6 алкил, С 1-6 алкокси, -NR 22 C(O)CR 23 =CR 10 R 11 , -NR 22 C(O)CR 23 (CH 2 ) s CHR 10 R l1 ,  , где n=0, m=1, один из R 18  и R 19  независимо отсутствует, а другой представляет собой 3-6-членный азотсодержащий насыщенный гетероциклил или аминогруппу, замещенную С 1 -С 4 алкилом; -NR 22 C(O)CR 23 =CR 10 (CH 2 ) s R 11 , -NR 22 C(O)CR 23 (CH 2 ) s NR 10 (CH 2 ) t NR 10 R 11  или -NR 22 C(O)(CH 2 ) s CR 23 =CH(CH 2 ) t NR 10 R 11 , каждый s равен 0, 1 или t независимо равен 1, 2; каждый из R 10 , R 11 , R 22  или R 23  независимо представляет собой Н, С 1-4 алкил; или представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 гетероатома, независимо выбранных из N или О, при этом гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным С 1 -С 4 алкилом, С 1 -С 3 алкилкарбонилом, ди(С 1 -С 4 алкил)аминогруппой; или R 10  и R 11  вместе с атомами, к которым они присоединены, объединяются с образованием 3-, 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный атом кислорода, которое является незамещенным или замещенным; и каждый s или t независимо равен 0, 1, 2 или 3; или R 6  объединяется с R 7  с образованием 6-членного гетероциклического кольца с атомом азота и кислорода, который может быть замещен по атому азота акрилоильной группой; или R 6  представляет собой Н, галоген, 4-6-членный гетероциклил с 1-2  гетероатомами в цикле, выбранными из азота и кислорода, необязательно замещенный С 1 -С 4 ацильной группой, акрилоильной группой, ди(С 1 -С 4 алкил)аминогруппой; или R 6  представляет собой -OR 13 , -O-NR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -O(CH 2 ) r R 13 , -O(CH 2 ) r NR 12 R 13 , -NR 12 (CH 2 ) r NR 12 R 13 , -NR 12 (CH 2 ) r R 13 , -(CH 2 ) r NR 12 R 13  или -CH 2 O(CH 2 ) r NR 12 R 13 ; или R 6  представляет собой 
       ; и каждый R 12 , R 13  независимо представляет собой Н, С 1 -С 4 алкил, С 3 -С 6 циклоалкил, необязательно замещенный ди(С 1 -С 4 алкил)аминогруппой, 4-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и необязательно замещенный галоген-С 1 -С 4 алкилом; r равен 0, 1, 2 или 3; каждый А 1  или А 2  независимо представляет собой СН или N; и R 14  представляет собой С 1 -С 4 алкил. 5 н. и 49 з.п. ф-лы, 3 табл., 150 пр.