Patent AR-057983-A1 (AR)
Title: Inhibidores hterociclicos de aspartil proteasas
Filed: 2006-10-25
Abstract: Se divulga el método para inhibir las aspartil proteasas, y en particular, los métodos para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas. Además se divulgan métodos para tratar enfermedades cognitivas o neurodegenerativas utilizando los compuestos de formula (1) en combinacion con un inhibidor de colinesterasa o un agonista m1 o antagonista m2 muscarínicos. Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la formula estructural formula (1), o su estereoisomero, tautomero, o sal aceptable para uso farmacéutico, donde W es -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -O-, -C(=S)-, -C(R6)(R7)-, -N(R5)-, -P(O)(OR15)- o -C(=N(R5))-; Ar es arileno o heteroarileno, donde Ar está independientemente no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos R14; R1, R2 y R5 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, ariIcicloalquilo heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenllo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo. arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, .-S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -NO2, -N=C(R8)2 y -N(R8)2; R3, R4, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9 o -C(O)N(R11)(R12); u opcionalmente, R3, R4, R6 y R7, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 restos R14 donde 1-5 de los átomos del anillo pueden ser reemplazados por -O-; -S-; -N(R5)-; -C(O)-; -S(O)-, o -S(O)2-; R8 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo. alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, - N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) y -N(R15)C(O)OR16; R9 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R10 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo. alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -N(R15)(R16); R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(O)R8, -C(O)OR8, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16) y -S(O)2N(R15)(R16); R14 es 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) y -N(R15)C(O)OR16; R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, R18-alquilo, R18-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18- heterocicloalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, R18-arilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilo y R18-heteroarilalquilo; o R15, R16 y R17 son seleccionadas del grupo de estructuras (2), donde R23 totaliza 0 a 5 sustituyentes, m es 0 a 6 y n es 1 a 5; R18 es 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -NO2, halo, heteroarilo, HO-alquiloxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquil)(arilo), -C(O)N(alquil)(heteroarilo), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(heterocicloalquilo), - S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquil)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, - NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), -NHS(O)2R20, .-NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y -N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); o dos restos R18 sobre átomos adyacentes pueden unirse en forma conjunta para formar las estructuras del grupo de formulas (3); R19 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R20 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo halo sustituido, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R14 está independientemente no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos R21 independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, - P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-R15; -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2- N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, =NOR15, -N3, -NO2 y -S(O)2R15; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R21 está independientemente no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos R22 independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -alquil-C(O)OR15, C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, - CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, =NOR15, -NO2, -S(O)R15 y - S(O)2R15; o dos restos R21 o dos R22 sobre átomos adyacentes pueden unirse en forma conjunta para formar un resto del grupo de formulas (3); y cuando R21 o R22 se seleccionan del grupo integrado por -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16 y -CH2-N(R15)C(O)OR16, R15 y R16 juntos pueden ser una cadena C2 a C4 donde, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo pueden ser reemplazados por -C(O)- o -N(H)- y R15 y R16, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R23; R23 es 1 a 5 grupos independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, -C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), - N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 y -S(O)2R24 y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R23 está independientemente no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos R27 independientemente seleccionados del grupo integrado por alquilo, cicloal