Patent AR-083450-A1 (AR)
Title: Heteroarilos y sus usos en el tratamiento de enfermedades proliferativas, inflamatorias o cardiovasculares
Inventor: FREEZE BRIAN S
IPC: A61K31/55
Filed: 2011-10-13
Abstract: Los compuestos son inhibidores de PI3K y/o mTor y, así, son de utilidad para tratar trastornos proliferativos, inflamatorios o cardiovasculares.Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) ó (2), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: G1 es N o CR1, en donde R1 es H, -CN, halógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, cicloalifático de 3 - 10 miembros o -Z-R11, en donde: Z está seleccionado de una cadena de alquileno C1-3 opcionalmente sustituido, -N(R1a)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR1a-, -N(R1a)C(O)-, -N(R1a)CO2-, -S(O)2NR1a-, -N(R1a)S(O)2-, -OC(O)N(R1a)-, -N(R1a)C(O)NR1a-, -N(R1a)S(O)2N(R1a)- o -OC(O)-; R1a es hidrógeno o un alifático C1-4 opcionalmente sustituido y R11 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, cicloalifático de 3 - 10 miembros, heterociclilo de 4 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 - 10 miembros o heteroarilo de 5 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; y G2 es S, O ó NR3, en donde R3 es hidrógeno o un alifático C1-6 opcionalmente sustituido; el anillo A es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de arilo de 6 - 10 miembros o heteroarilo de 5 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada aparición de R2 es, de modo independiente, -R12a, -T2-R12d o -V2-T2-R12d y: cada aparición de R12a es, de modo independiente, halógeno, -CN, -NO2, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b, -SR12c, -S(O)2R12c, -C(O)R12b, -C(O)OR12b, -C(O)N(R12b)2, -S(O)2N(R12b)2, -OC(O)N(R12b)2, -N(R12e)C(O)R12b, -N(R12e)SO2R12c, -N(R12e)C(O)OR12b, -N(R12e)C(O)N(R12b)2 o -N(R12e)SO2N(R12b)2 o dos apariciones de R12b, tomados junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 1 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada aparición de R12b es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, cicloalifático de 3 - 10 miembros, heterociclilo de 4 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 - 10 miembros o heteroarilo de 5 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada aparición de R12c es, de modo independiente, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, cicloalifático de 3 - 10 miembros, heterociclilo de 4 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 - 10 miembros o heteroarilo de 5 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada aparición de R12d es, de modo independiente, hidrógeno o un cicloalifático de 3 - 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 - 10 miembros o heteroarilo de 5 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada aparición de R12e es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; cada aparición de V2 es, de modo independiente, -N(R12e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)2N(R12e)-, -OC(O)N(R12e)-, -N(R12e)C(O)-, -N(R12e)SO2-, -N(R12e)C(O)O-, -N(R12e)C(O)N(R12e)-, -N(R12e)SO2N(R12e)-, -OC(O)- o -C(O)N(R12e)-O-; y T2 es una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, en donde la cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por -N(R13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R13)-, -S(O)2N(R13)-, -OC(O)N(R13)-, -N(R13)C(O)-, -N(R13)SO2-, -N(R13)C(O)O-, -N(R13)C(O)N(R13)-, -N(R13)S(O)2N(R13)-, -OC(O)- o -C(O)N(R13)-O- o en donde T2 o una de sus porciones opcionalmente forma parte de un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3 - 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde R13 es hidrógeno o un grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido; n es 0 a 4; R12 es hidrógeno, halo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, -C(O)N(R5a)2, cicloalifático de 3 - 10 miembros, N(R4b)2, -OR4a o -SR4a; o R2 y R12 forman un cicloalifático de 3 - 10 miembros opcionalmente sustituido; W1 está seleccionado de -C(O)C(R4)2-, -C(R4)2C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR4a-, -NR4aC(O)-, -C(=NR4b)C(R4)2-, -C(R4)2C(=NR4b)-, -C(=NR4b)O-, -OC(=NR4b)-, -C(=NR4b)NR4a-, -NR4aC(=NR4b)-, -S(O)C(R4)2-, -C(R4)2S(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)NR4a-, -NR4aS(O)-, -S(O)2C(R4)2-, -C(R4)2S(O)2-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -S(O)2NR4a-, -NR4aS(O)2-, -C(S)C(R4)2-, -C(R4)2C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)NR4a- o -NR4aC(S)-, en donde: W2 es -(C-W3)r o dos apariciones cualesquiera de W2 es, de modo independiente, -C(R5)=C(R5)-; en donde cada aparición de W3 es, de modo independiente, -(R5)2 o =O; r es 0 a 3; cada aparición de R4 es, de modo independiente, hidrógeno, halo o un alifático C1-6 opcionalmente sustituido o -C(O)OR4c; cada aparición de R4a es, de modo independiente, hidrógeno o alifático C1-6 opcionalmente sustituido; cada aparición de R4b es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo seleccionado de alifático C1-6 opcionalmente sustituido, -OR4c o -N(R4a)2; cada aparición de R4c es, de modo independiente, hidrógeno o alifático C1-6 opcionalmente sustituido; cada aparición de R5 es, de modo independiente, hidrógeno, halo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, -C(O)N(R5a)2, cicloalifático de 3 - 10 miembros, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, -N(R4b)2, -OR4a o -SR4a; cada aparición de R5a es, de modo independiente, hidrógeno o alifático C1-6 opcionalmente sustituido; HY es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de los compuestos de fórmula (3), (4), (5) ó (6); en donde cada aparición de X4, X5, X6 y X7 es, de modo independiente, -CR10 o N, siempre que no más que dos apariciones de X4, X5, X6 y X7 sean N; cada aparición de Q1 y Q2 es, de modo independiente, S, O ó -NR6; cada aparición de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 es, de modo independiente, -CR10 o N; o en donde dos apariciones adyacentes de X4 y X5, X6 y X7, Y1 y Q1, Y3 y Q2 o Y4 e Y5 tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo fusionado opcionalmente sustituido seleccionado de arilo de 5 - 6 miembros o heteroarilo 5 - 6 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde R10 es -R10b, -V1-R10c, -T1-R10b o -V1-T1-R10b en donde: V1 es -NR7-, -NR7-C(O)-, -NR7-C(S)-, -NR7-C(NR7)-, -NR7C(O)OR10a-, -NR7C(O)NR7-, -NR7C(O)-SR10a-, -NR7C(S)OR10a-, -NR7C(S)NR7-, -NR7C(S)SR10a-, -NR7C(NR7)OR10a-, -NR7C(NR7)NR7-, -NR7S(O)2-, -NR7S(O)2NR7-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7O-, -SO2- o -SO2NR7-; cada aparición de R10a es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, cicloalifático de 3 - 10 miembros, heterociclilo de 4 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 - 10 miembros o heteroarilo de 5 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; T1 es una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido en donde la cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por -N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)SO2-, -N(R10a)C(O)O-, -NR10aC(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)- o -C(O)N(R7)-O- o en donde T1 forma parte de un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3 - 7 miembros opcionalmente sustituido; cada aparición de R10b es, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -N(R7)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R7)2, -S(O)2N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R10a, -N(R7)SO2R10a, -N(R7)C(O)OR10a, -N(R7)C(O)N(R7)2 o -N(R7)SO2N(R7)2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, cicloalifático de 3 - 10 miembros, heterociclilo de 4 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 - 10 miembros o heteroarilo de 5 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada aparición de R10c es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, cicloalifático de 3 - 10 miembros, heterociclilo de 4 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 - 10 miembros o heteroarilo de 5 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, o R7 y R10c tomados junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 1 heteroátomos adicionales seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada aparición de R7 es, de modo independiente, hidrógeno, -C(O)R7a, -CO2R7a, -C(O)N(R7a)2, -C(O)N(R7a)-OR7a, -SO2R7a, -SO2N(R7a)2 o un grupo seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6 - 10 miembros o heteroarilo de 5 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; y en donde cada aparición de R6b es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático cicloalifático de 3 - 10 miembros, heterociclilo de 4 - 10 miem