Patent AR-066999-A2 (AR)
Title: Piperidinas sustituidas, preparados farmaceuticos y uso como inhibidores de renina
IPC: C07D401/12
Filed: 2008-05-15
Abstract: Piperidina sustituida de la formula (1) en la cual (A) R1 es oxazolilo, indolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazinilo, 2-oxo-dihidro-benzo-[d][1,3]oxazinilo, 4-oxo-dihidro-imidazolilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]triazinilo, 3-oxo-4H-benzo[1,4]tiazinilo, tetrahidro-quinoxalinilo, 1,1,3-trioxo-dihidro-2H-1lambda*6*-benzo[1,4]tiazinilo, 1-oxo-piridilo, dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 2-oxo-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepinilo, 2-oxo-dihidro-benzo[e][1,4]diazepinilo, 1H-pirrolizinilo, ftalazinilo, 1-oxo-3H-isobenzofuranilo, 4-oxo-3H-tieno[2,3-d]-pirimidinilo, 3-oxo-4H-benzo[1,4]oxazinilo, [1,5]naftiridilo, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 1,1-dioxo-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 2-oxo-1H-pirido[2,3-b]-[1,4]oxazinilo, dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, benzooxazoliIo, 2-oxo-benzooxazolilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indolilo, 2,3-dihidroindolilo, indazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo. Tetrahidropiranilo, 2-oxo-piperidinilo o 2-oxo-azepanilo sustituidos o no sustituidos; o (B) R1 es arilo, que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alcoxi C1-6-alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, alquilcarbonilamino C0-6, alquilcarbonilamino C0-6-alquilo-C1-6, alquilcarbonilamino C0-6-alcoxi C1-6, N-alquil C1-6-alquilcarbonilamino C0-6-alquilo C1-6, N-alquil C1-6-alquilcarbonilamino C0-6-alcoxi C1-6,cicloalquilcarbonilamino C3-8-alquilo C1-6, cicloalquilcarbonilamino C3-8-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, hidroxi-alcoxi-C1-6-alquilo C1-6, hidroxi-alcoxi C 1-6-alcoxi C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6-alcoxi C1-6, alquilaminocarbonilamino C1-6-alquilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6-alcoxi C1-6, alquilaminocarbonil C1-6-alquilo C1-6, alquilaminocarbonil C1-6-alcoxi C1-6, alquilaminocarbonil C1-6-alcoxi C1-6-alquilo C1-6, di-alquilaminocarbonil C1-6-alquilo C1-6, di-alquilaminocarbonil C1-6-alcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C1-6-alquiIo C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6-alcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-6, ciano-alcoxi C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alcoxi C1-6,. Alquilsulfonilamino C1-6-alquilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6-alcoxi C1-6, N-alquil C1-6-alquilsulfonilamino C1-6-alquilo C1-6, N-alquil C1-6-alquilsulfonilamino C1-6-alcoxi C1-6, aminoalquilo C1-6, aminoalcoxi C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alcoxi C1-6, di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, di-alquilamino C1-6-alcoxi C1-6, alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-6, alquilsulfonil C1-6-alcoxi C1-6, carboxialquilo C1-6, carboxialcoxi C1-6, carboxialcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquil C1-6-carbonilo, acil-alcoxi C1-6-alquilo C1-6, N-alquil C1-6-alcoxi C1-6-carbonilamino, N-hidroxi-alquilaminocarbonil C1-6-alquilo C1-6, N-hidroxi-alquilaminocarbonil C1-6-alcoxi C1-6, N-hidroxi-aminocarbonilalquilo C1-6, N-hidroxi-aminocarbonilalcoxi C1-6, alcoxi C1-6-aminocarbonilalquilo C1-6, alcoxi C1-6-aminocarbonilalcoxi C1-6, N-alcoxi C1-6-alquilaminocarbonil C1-6-alquilo C1-6, N-alcoxi C1-6-alquilaminocarbonil C1-6-alcoxi C1-6, N-acil-alcoxi-C1-6-alquilamino C1-6, alcoxi C1-6-alquil C1-6-carbamoílo, N-alquil C1-6-alcoxi C1-6-alquil C1-6-carbamoílo, alcoxi C1-6-alquil C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6-alquil C1-6-carbonilamino, N-alquil C1-6-alcoxi C1-6-alquil C1-6-carbonilamino, carbamoilalquilo C1-6, carbamoilalcoxi C1-6, alquil C1-6-carbamoílo, di-alquil C1-6-carbamoílo, alquil C1-6-sulfonilo, alquil C1-6-amidinilo, acetamidinil-alquilo C1-6. O-metiloximil-alquilo C1-6 y O,N-dimetilhidroxilamino-alquilo C1-6 o (C) R1 es arilo o heterociclilo, que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de [1,2,4]-triazol-1-il-alquilo, [1,2,4j-triazol-1-il-alcoxi, [1,2,4]-triazol-4-il-alquilo, [1,2,4]-triazol-4-il-alcoxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-alquilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-alcoxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il- alquilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-alcoxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-alquilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-alcoxi, tetrazol-1-il-alquilo, tetrazol-1-il-alcoxi, tetrazol-2-il-alquilo, tetrazol-2-il-alcoxi, tetrazol-5-il-alquilo, tetrazol-5-iI-alcoxi, 5-metil-tetrazol-1-il-alquilo, 5-metil-tetrazol-1-il-alcoxi, tiazol-4-il-alquilo, tiazol-4-il-alcoxi, oxazol-4-il-alquilo, oxazol-4-il-alcoxi, 2-oxo-pirrolidinil-alquilo, 2-oxo-pirrolidinil-alcoxi, imidazolil-alquilo, imidazolil-alcoxi, 2-metil-imidazolil-alquilo, 2-metil-imidazolil-alcoxi, dioxolanilo, dioxanilo, ditiolanilo, ditianilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo. tiomorfolinilo. 2-hidroximetilpirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 3-acetamidametilpirrolidinilo, 3-alcoxi C1-6-alquil C1-6-pirrolidinilo, 4-hidroxi piperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, 4-oxotiomorfolinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxo-tetrahidro-pirimidinilo, 2-oxo-oxazolidinil-alquilo C1-6, 2-oxo-oxazolidinil-alcoxi C1-6, 1-alcoxi C1-6-alquil C1-6-imidazol-2-ilo, 1-alcoxi-C1-6-alquil C1-6-tetrazol C1-6-5-ilo, 5-alcoxi C1-6-alquil C1-6-tetrazol-1-ilo y 2-aIcoxi C1-6-alquil C1-6-4-oxo-imidazol-1-ilo; o (D) R1 es arilo o heterociclilo, cuando n es 0 y X es -O-CH-R11-CO-NR9-, o cuando n y m son 0 y X es -O-CH-R11- y R2 es fenilo sustituido con alcoxibenciloxi C1-6-alcoxi C1-6; o (E) R1 es arilo o heterociclilo, cuando n es 1 y Z es -aIq-NR9-, en la cual alq significa alquilen C1-6 o (F) R1es arilo o heterociclilo, cuando R2 significa tetrazolilo o imidazolilo, que pueden estar sustituidos con 1-3 grupos halogeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-6. halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, carboxialquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonilo o alcoxi C1-6, o un grupo alquilendioxi y/o con un radical L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U; R2 sustituye fenilo con 1-3 grupos halogeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, carboxialquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonilo o alcoxi C1-6, o un grupo alquilendioxi C1-6, y/o con un radical L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U; L1, L2, L3, L4 y L5 significan independientemente entre sí una union, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 o están ausentes; T1, T2, T3 y T4 significan independientemente entre sí: (a) una union o están ausentes, o uno de los grupos (b) -CH(OH)-, (c) -CH(OR6)-, (d) -CH(NR5R6)-, (e) -CO-, (f) -CR7R8-, (g) -O- o -NR6- ,(h) -S(O)0-2, (l) -SO2NR6, (j) -NR6SO2, (k) -CONR6-, (l) -NR6CO-, (m) -O-CO-, (n) -CO-O-, (o) -O-CO-O, (p) -O-CO-NR6-, (q) -N(R6)-CO-N(R6)-, (r) -N(R6)-CO-O- ,(s) pirrolidinileno, piperidinileno o piperazinileno, (t) -C(R11)(R12)-, donde las uniones que parten de (b)-(t) llevan a un átomo de carbono aromático o saturado del grupo adyacente, cuando la union parte de un heteroátomo, y donde no existen más de dos grupos (b)-(f), tres grupos (g)-(h) y un grupo (i)-(t); R3 es hidroxi, alcoxi C1-6 o alqueniloxi C1-6; R4 es hidrogeno; R5 y R6 significan hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilalquilo C1-6 o acilo, o conjuntamente con el átomo de nitrogeno al que están unidos, significan un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que pueden contener un átomo de N, O o S adicional o un grupo -SO- o -SO2-, donde el átomo de N adicional puede, eventualmente, estar sustituido con radicales alquilo C1-6; R7 y R8 conjuntamente con el átomo de C al que están unidos, representan un anillo de 3-7 miembros, que pueden contener uno o dos átomos de -O- o -S- o grupos -SO- o -SO2-; R9 es hidrogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, acilo o arilalquilo; R10 es carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo o hidrogeno; R11 es hidrogeno o alquilo C1-6; R12 es hidrogeno o alquilo C1-6; U significa hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ciano, eventualmente cicloalquilo C3-8 sustituido, arilo o heterociclilo; Q está ausente; X representa una union, oxígeno o azufre, donde la union que parte de un átomo de oxígeno o azufre, lleva a un átomo de C saturado del grupo Z o a R1, o un grupo >CH-R11, >CHOR9, -O-CO-, >CO, >C=NOR10, -O-CHR11- u -O-CHR11-CO-NR9-; W significa oxígeno o azufre; Z es alquileno C1-6, alquenileno C2-6, hidroxi-alquilideno C1-6. -O-, -S-. -O-alq-, -S-alq-, -alq-O-, -alq-S- o -alq-NR9-, donde alq significa alquileno C1-6; y donde (a) si Z significa -O- o -S-, X es -CH-R11-, y, o R2 contiene un sustituyente L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U o R4 es un sustituyente como el definido arriba, distinto de hidrogeno; (b) si Z significa -O-alq-, o -S-alq-, X es -CH-R11-; y (c) si X representa una union, Z significa alquenileno C2-6, -alq-O- o -alq-S-, n es el numero 0 o 1; m es el numero 0; y sales aceptables para uso farmacéutico. Composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y usos como inhibidores de renina.