Patent AR-051788-A1 (AR)
Title: Derivados 2,4 (4,6) pirimidina como inhibidores de quinasa
Filed: 2005-12-07
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la formula (1), las formas de N-oxido, las sales de adicion farmacéuticamente aceptables y las formas isoméricas de las mismas, donde: Z1 y Z2, cada una independientemente representa NR22; en particular Z1 y Z2 representa NH; Y representa -alquiloC3-9-; -alqueniloC3-9-; -alquiniloC3-9-; alquiloC3-7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o dialquilamino C1-4, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo C1-4, sulfuro de alquilo C1-4, sulfoxido de alquilo C1-4, sulfuro de alquilo C1-4, o alquiloxicarbonilaminoC1-4-; -alqueniloC3-7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o -dialquilamino C1-4, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo C1-4, sulfuro de alquilo C1-4, sulfoxido de alquilo C1-4, sulfuro de alquilo C1-4 o alquiloxicarbonilaminoC1-4-; -alquiniloC3-7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o dialquilamino C1-4, aminosulfonilo, mono- o dialquilamino C1-4, aminosulfonilo, mono dialquilamino C1- 4, sulfuro de alquilo C1-4 o sulfoxido de alquilo C1-4, sulfuro de alquilo C1-4, alquiloxicarbonilaminoC1-4-; -alquiloxiC1-5-alquiloC1-5-; -alquiloC1-5-NR6-alquiloC1-5-; -alquiloC1-5-NR7-CO-alquiloC1-5-; -alquiloC1-6-CO-NH-; -alquiloC1-6-NH-CO-; alquiloC1-3-NH-CS-Het9-; -alquiloC1-3-NH-CO-Het3-; alquiloC1-7-CO-Het10-CO-; -Het4-alquiloC1-3-CO-NH-alquiloC1-3-; -alquiloC1-7-CO-; -alquiloC1-6-CO-alquiloC1-6-; -alquiloC1-2-NH-CO-L1-NH-; -NH-CO-L2-NH-; -alquiloC1-2-CO-NH-L3-CO-; -alquiloC1-2-NH- CO-L1-NH-CO-alquiloC1-3-; -alquiloC1-2-NH-CO-L1-NH-CO-; -CO-NH-L2-CO-; -alquiloC1-2-CO-NH-L3-CO-NH-alquiloC1-3-; alquiloC1-2-CO-NH-L3-CO-NH-; -alquiloC1-2-CO-NR10-alquiloC1-3-CO-; -alquiloC1-2-NR11-CH2-CO-NH-alquiloC1-3-; -NR12-CO-alquiloC1-3-NH-; Het5-CO-alquiloC1-2-; -alquiloC1-5-CO-NH-alquiloC1-3-CO-NH; -alquiloC1-5-NR13-CO-alquiloC1-3-NH-; -Het6-CO-Het7; -Het8-NH-alquiloC1-3-CO-NH-; -alquiloC1-3-NH-CO-Het32-CO- o alquiloC1-3-CO-Het33-CO-NH-; X1 representa un enlace directo, O, -O- alquiloC1-2-, CO, -CO-alquiloC1-2-, NR16, -NR16-alquiloC1-2-, -CO-NR17-, -Het23, -Het23-alquiloC1-2-, -O-N=CH- o -alquiloC1-2-; X2 representa un enlace directo, O, -O-alquiloC1-2-, CO, -CO-alquiloC1-2-, NR18, -NR18-alquiloC1-2-, -CO-NR19-, -Het24, - Het24-alquiloC1-2-, -O-N=CH- o -alquiloC1-2-; R1 representa hidrogeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxiC1-6-, alquiloC1-6-, halo-fenil-carbonilamino-, Het20, alcoxiC1-6- sustituido con halo, Het1 o alquiloxiC1-4-, o R1 representa alquilo C1-6 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het18 o halo; R2 representa hidrogeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, alquiloxicarboniloC1-4-, alquilcarboniloC1-4-, aminocarbonil-, mono- o dialquilaminocarboniloC1-4-, alquiloC1-4-, alquiniloC2-6-, cicloalquiloxi C3-6, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfoniloC1-4-, sulfuro de alquilo C1-4, sulfoxido de alquilo C1-4, sulfuro de alquilo C1-4 o alcoxiC1-6-; R3 representa hidrogeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxiC1-4-, amino-, mono- o dialquilaminoC1-4-, alquilsulfoniloC1-4- o fenilo; R4 representa hidrogeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, alquiloxicarboniloC1-4-, alquilcarboniloC1-4-, aminocarbonilo-, mono- o dialquilaminocarbonilo C1-4, alquiloC1-4-, alquiniloC2-6-, cicloalquiloxi C3-6-, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo C1-4 sulfuro de alquilo C1-4, sulfoxido de alquilo C1-4, sulfuro de alquilo C1-4 o alcoxiC1-6-; R5 representa hidrogeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxiC1-6-, alquiloC1-6-, halo-fenil-carbonilamino-, Het21, alcoxiC1-6-sustituido con halo, Het2 o alquiloxiC1-4-, o R5 representa alquilo C1-6 sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het19 o halo; R6 representa hidrogeno, alquilo C1-4, Het11, Het12-alquiloC1-4-, fenilalquiloC1-4- o fenilo donde dicho R6 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquiloxiC1-4-; R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4, Het13-alquiloC1-4- o alquiloxi C1-4-alquiloC1-4-; R10, R12, y R13 cada uno independientemente, representan hidrogeno, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, mono- o dialquilamina C1-4, fenilo, Het26 o alquiloxi C1-4; R11 representa hidrogeno, alquilo C1-4 o representa mono- o dialquilaminoC1-4- alquilcarboniloC1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi, pirimidinilo, mono- o dialquilamino C1-4 o alquiloxi C1-4; R16 y R18 cada uno independientemente representa hidrogeno, alquilo C1-4, alquiloxicarboniloC1-4-, Het16, Het17-alquiloC1-4- o fenilalquiloC1-4-; R17 y R19 cada uno independientemente representa hidrogeno, alquilo C1-4, Het14, Het15-alquiloC1-4- o fenilalquiloC1-4-; R22 representa hidrogeno, C1-4alquilo- opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, ciano y fenilo; L1 representa alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, indolilo, tienilo, piridinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ciano, tiazolilo, polihaloalquilfeniloC1-4-, alquiloxiC1-4-, hidroxifenilo, alquiloxifeniloC1-4-, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo C3-6, amino, mono- o dialquilaminoC1-4-, imidazoilo o guanidino; en particular L1 representa alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, indolilo, piridinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ciano, tiazolilo, polihaloalquilfeniloC1-4-, alquiloxiC1-4-, hidroxifenilo, alquiloxifeniloC1-4-, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo C3-6, amino, mono- o dialquilaminoC1-4-, imidazoilo o guanidino; L2 representa alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, indolilo, tienilo, piridinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ciano, tiazolilo, polihaloalquilfeniloC1-4-, alquiloxiC1-4-, hidroxifenilo, alquiloxifeniloC1-4-, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo C3-6, amino, mono- o dialquilaminoC1-4-, imidazoilo o guanidino; en particular L2 representa alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, indolilo, tienilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, amino, mono- o dialquilaminoC1-4, imidazoilo o guanidino; L3 representa alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, indolilo, tienilo, piridinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ciano, tiazolilo, polihaloalquilfeniloC1-4-, alquiloxiC1-4-, hidroxifenilo, alquiloxifeniloC1-4-, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo C3-6, amino, mono- o dialquilaminoC1-4-, imidazoilo o guanidino; en particular L3 representa alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, indolilo, piridinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ciano, hidroxifenil-, polihaloalquilfenilo C1-4, alquiloxi C1-4, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo C3-6, amino, mono- o dialquilamino C1-4, imidazoilo o guanidino; Het1 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo donde dicho Het1 está opcionalmente sustituido con amino, alquilo C1-4, hidroxialquiloC1-4-, fenilo, fenilalquiloC1-4-, alquiloxiC1-4-alquiloC1-4-, mono- o dialquilaminoC1-4- o amino-carbonilo-; Het2 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo donde dicho Het1 está opcionalmente sustituido con amino, alquilo C1-4, hidroxialquiloC1-4-, fenilo, fenilalquiloC1-4-, alquiloxiC1-4-alquiloC1-4-, mono- o dialquilaminoC1-4- o amino-carbonilo-; Het3 y Het4 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, decahidroquinolinilo, piperazinilo o piperidinilo donde dichos Het1 y Het4 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het22-carbonilo, alquilo C1-4, hidroxialquiloC1-4- o polihidroxialquiloC1-4-; Het5 y Het6 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, decahidroquinolinilo, piperazinilo o piperidinilo donde dichos Het5 y Het6 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo C1- 4, hidroxialquiloC1-4- o polihidroxialquiloC1-4-; Het y Het8 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo donde dichos Het7 y Het8 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo C1-4, hidroxialquiloC1-4- o polihidroxialquiloC1-4-; Het9 y Het10 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, pirrolilo, azetidinilo, 2-pirrolidinonilo, piperazinilo, o piperidinilo donde dichos Het9 y Het10 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloC1-4-, hidroxialquilo C1-4 o polihidroxialquiloC1-4-; Het11 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo donde dicho Het11 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C14-alquiloC1-4, o polihidroxialquiloC1-4-; Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pip