Patent RU-2708674-C2 (RU)
Inventor: CHOI SOONGYU
IPC: A61P17/00
Filed: 2015-12-14
Granted: 2019-12-11
Abstract: Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора Trk и могут быть использованы для лечения TRK-опосредованного заболевания, выбранного из группы, состоящей из папиллярной карциномы щитовидной железы, рака поджелудочной железы, рака легких, рака толстой кишки, карциномы молочной железы, нейробластомы, боли, кахексии, дерматита и астмы,  
     В соединении формулы I  
     
       
     
     Формула I 
     R 1  представляет собой фенильное кольцо, замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, метокси и этокси; R 2  представляет собой Н; X выбран из группы, состоящей из -CH 2 - и -CH(Z)-, где Z представляет собой галоген; и Q выбран из группы, состоящей из -CH=CR 3 C(O)NR 4 R 5 , -C≡CC(O)NR 4 R 5   и 
       ; где R 3  представляет собой H, где -NR 4 R 5  либо образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо или не образует кольцевую структуру, причем гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где когда -NR 4 R 5  образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо, то 4-7-членное гетероциклическое кольцо включает необязательное второй гетероатом, выбранный из N или O в дополнение к азоту в -NR 4 R 5 , и оно необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из линейного C 1 -C 6  алкила, разветвленного C 1 -C 6  алкила, гидроксила, где когда -NR 4 R 5  не образует кольцевую структуру, то R 4  выбирают из группы, состоящей из водорода, линейного C 1 -C 6  алкила и разветвленного C 1 -C 6  алкила, линейного C 1 -C 6  гидроксиалкила и разветвленного C 1 -C 6  гидроксиалкила, и R 5  выбирают из H, метила, этила, изопропила, циклопропила, трет-бутила, метоксиэтила и гидроксиэтила, где каждый Y 1 , Y 2 , Y 3  и Y 4  независимо выбран из группы, состоящей из -CH, N, O, S, -CR 6  и -NR 6 , при условии, что три из Y 1 , Y 2 , Y 3  и Y 4  выбраны из N или NR 6 , или один из Y 1 , Y 2 , Y 3  и Y 4  представляет собой O или S, и один или два из Y 1 , Y 2 , Y 3  и Y 4  представляют собой N или NR 6 , где R 6  выбран из группы, состоящей из водорода, линейного С 1 -С 4  алкила, разветвленного С 1 -С 4  алкила, 5-членного гетероарильного кольца, имеющего 2 атома азота в кольце, 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего 1-2 атома азота и/или кислорода в кольце, 3-7-членного циклоалкильного кольца, -NHCO-(фенильное кольцо) и -CH 2 CO-(6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода); 
     или R 1  представляет собой пиридиновое кольцо, замещенное по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и метокси; R 2  представляет собой Н; X выбран из группы, состоящей из -CH 2 - и -CH(Z)-, где Z представляет собой галоген; и Q выбран из группы, состоящей из -CH=CR 3 C(O)NR 4 R 5 , -C CC(O)NR 4 R 5  и 
       , где R 3  представляет собой H, где -NR 4 R 5  либо образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо или не образует кольцевую структуру, причем гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где когда -NR 4 R 5  образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо, то 4-7-членное гетероциклическое кольцо включает необязательный второй гетероатом, выбранный из N или O, в дополнение к азоту в -NR 4 R 5 , и оно необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из линейного C 1 -C 6  алкила, разветвленного C 1 -C 6  алкила, гидроксила, где когда -NR 4 R 5  не образует кольцевой структуры, то R 4  выбирают из группы, состоящей из водорода, линейного C 1 -C 6  алкила и разветвленного C 1 -C 6  алкила, линейного C 1 -C 6  гидроксиалкила и разветвленного C 1 -C 6  гидроксиалкила, и R 5  выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, изопропила, циклопропила, трет-бутила, метоксиэтила и гидроксиэтила, при условии, что R 4  и R 5  не являются одновременно водородом, где каждый Y 1 , Y 2 , Y 3  и Y 4  независимо выбран из группы, состоящей из -CH, N, O, S, -CR 6  и -NR 6 , при условии, что три из Y 1  , Y 2 , Y 3  и Y 4  выбраны из N или NR 6 , или один из Y 1 , Y 2 , Y 3  и Y 4  представляет собой O или S, и один или два из Y 1 , Y 2 , Y 3  и Y 4  представляют собой N или NR 6 , где R 6  выбран из группы, состоящей из водорода, линейного С 1 -С 4  алкила, разветвленного С 1 -С 4  алкила, 5-членного гетероарильного кольца с 2 атомами азота в кольце, 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего от 1 до 2 атомов азота и/или кислорода в цикле, 3-7-членного циклоалкильного кольца, -NHCO-(фенильное кольцо) и -CH 2 CO-(6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода); или соединение представляет собой (R,E)-4-(3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)акрилоил)пиперазин-2-он (химическое соединение 51) или (E)-3-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (химическое соединение 52). 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл., 74 пр.