Patent AR-116020-A1 (AR)
Title: COMPUESTOS DE 3,9-DIAZAESPIRO[5.5]UNDECANO COMO INHIBIDORES DE GGTasa I Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES HIPERPROLIFERATIVAS
Inventor: DR PRECHTL STEFAN
IPC: C07D471/10
Filed: 2019-08-27
Abstract: Compuestos derivados de 3,9-diazaespiro[5.5]undecano, composiciones farmacéuticas que los comprende, intermediarios para su preparación y su uso en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, en particular cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula general (1), caracterizado porque: R¹ representa un grupo seleccionado entre fenilo y naftilo, dicho grupo fenilo y naftilo está opcionalmente sustituido, una, dos, tres o cuatro veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₆, alquinilo-C₂₋₆, cicloalquilo-C₃₋₆, (cicloalquilo-C₃₋₆)-(alquilo-C₁₋₃)-, (cicloalquiloxi-C₃₋₆)-(alquiloC₁₋₃)-, hidroxialquilo-C₁₋₆, (alcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₁₋₆)-, haloalquilo-C₁₋₆, alcoxi-C₁₋₆, (cicloalquilo-C₃₋₆)-(alcoxi-C₁₋₃)-, hidroxialcoxi-C₂₋₆, (alcoxi-C₁₋₂)-(alcoxi-C₂₋₆)-, (alcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₁₋₂)-CH(OH)-(alcoxi-C₁₋₂)-, (alquilo-C₁₋₆)-S-(alcoxi-C₁₋₆)-, haloalcoxi-C₁₋₆, (haloalcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₁₋₆)-, cicloalquiloxi-C₃₋₆, cianoalcoxi-C₁₋₆, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)oxi-, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilo-C₁₋₃)-, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃)-, fenil-(alquilo-C₁₋₃)-, fenil-(alcoxi-C₁₋₃)-, fenoxi, fenoxi-(alquilo-C₁₋₃)-, fenoxi-(alcoxi-C₂₋₃)-, -SH, -S-(alquilo-C₁₋₆), -S(=O)-(alquilo-C₁₋₆), -S(=O)₂-(alquilo-C₁₋₆), -S-(cicloalquilo-C₃₋₆), -S(=O)-(cicloalquilo-C₃₋₆), -S(=O)₂-(cicloalquilo-C₃₋₆), -S-(haloalquilo-C₁₋₆), -S(=O)-(haloalquilo-C₁₋₆), -S(=O)₂-(haloalquilo-C₁₋₆), -S-fenilo, -S(=O)-fenilo, -S(=O)₂-fenilo, ciano, hidroxi, -N(R⁵)(R⁶), -(alquilo-C₁₋₄)-N(R⁵)(R⁶), (R⁵)(R⁶)N-(alcoxi-C₂₋₃)-, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)oxi-, -(alquilo-C₁₋₄)-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros), (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃)-, -C(=O)N(R⁵)(R⁶), -(alquilo-C₁₋₃)-C(=O)N(R⁵)(R⁶), (R⁵)(R⁶)NC(=O)-(alcoxi-C₁₋₃)-, -C(=O)OR⁷, -(alquilo-C₁₋₃)-C(=O)OR⁷, R⁷OC(=O)-(alcoxi-C₁₋₃)-, -C(=O)R⁷, -(alquilo-C₁₋₃)-C(=O)R⁷ y (alcoxi-C₁₋₂)-(alcoxi-C₂₋₃)ₙ-, o dos sustituyentes de dicho grupo fenilo, cuando están unidos a átomos de anillo adyacentes están opcionalmente unidos entre sí de tal manera que conjuntamente forman un grupo seleccionado entre -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-, -CH₂-O-CH₂-, -O-(CH₂)₃-, -(CH₂)₃-O-, -CH₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O-, -O-(CH₂)₂-O-, -N(R⁷)-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-N(R⁷)-, -CH₂-N(R⁷)-CH₂-, -N(R⁷)-(CH₂)₃-, -(CH₂)₃-N(R⁷)-, -CH₂-N(R⁷)-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-N(R⁷)-CH₂-, -N(R⁷)-(CH₂)₂-N(R⁷)-, -N(R⁷)-(CH₂)₂-O- y -O-(CH₂)₂-N(R⁷)-, en donde n representa un número entero de 2, 3, 4 ó 5, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) parte de dicho grupo (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)oxi, grupo -(alquilo-C₁₋₄)-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) y grupo (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃)- está conectado al resto de la molécula mediante un átomo de carbono del grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 y el (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) parte de dicho grupo (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)oxi-, grupo -(alquilo-C₁₋₄)-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) y el grupo (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃)- está opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, hidroxialquilo-C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi-C₁₋₂, cicloalquilo-C₃₋₄, -N(R⁵)(R⁶), -C(=O)OR⁸ y oxo, y en donde dicho grupo fenilo y fenoxi, y la parte de fenilo de dicho grupo fenil-(alquilo-C₁₋₃)-, fenil-(alcoxi-C₁₋₃)-, fenoxi-(alquilo-C₁₋₃)-, fenoxi-(alcoxi-C₂₋₃)-, -S-fenilo, -S(=O)-fenilo y -S(=O)₂-fenilo, y dicho grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y el (heteroarilo de 5 ó 6 miembros) parte de dicho grupo (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)oxi-, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilo-C₁₋₃)- y (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃) está opcionalmente sustituida, una o dos veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi-C₁₋₂, cicloalquilo-C₃₋₄ y -N(R⁵)(R⁶); R² representa un grupo seleccionado entre fenilo, naftilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cuyo grupo fenilo, naftilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros se sustituye opcionalmente, una, dos, tres o cuatro veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₆, alquinilo-C₂₋₆, cicloalquilo-C₃₋₆, cicloalquenilo-C₄₋₇, hidroxicicloalquenilo-C₄₋₇, (alcoxi-C₁₋₂)-(alquenilo-C₃₋₆)-, hidroxialquilo-C₁₋₆, haloalquilo-C₁₋₆, alcoxi-C₁₋₆, haloalcoxi-C₁₋₆, cicloalquiloxi-C₃₋₆, -SH, -S-(alquilo-C₁₋₆), -S(=O)-(alquilo-C₁₋₆), -S(=O)₂-(alquilo-C₁₋₆), -S-(haloalquilo-C₁₋₆), -S(=O)-(haloalquilo-C₁₋₆), -S(=O)₂-(haloalquilo-C₁₋₆), -S-(cicloalquilo-C₃₋₆), -S(=O)-(cicloalquilo-C₃₋₆), -S(=O)₂-(cicloalquilo-C₃₋₆), ciano, hidroxi, -N(R⁵)(R⁶), -C(=O)N(R⁵)(R⁶), -C(=O)OR⁷, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, o dos sustituyentes de dicho grupo fenilo, cuando están unidos a átomos de anillo adyacentes están opcionalmente unidos entre sí de tal manera que conjuntamente forman un grupo seleccionado entre -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-, -CH₂-O-CH₂-, -O-(CH₂)₃-, -(CH₂)₃-O-, -CH₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- y -O-(CH₂)₂-O-, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y el grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros está conectado al resto de la molécula mediante un átomo de carbono de dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y el grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros está opcionalmente sustituido una o dos veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi-C₁₋₂, cicloalquilo-C₃₋₄, -N(R⁵)(R⁶) y oxo, y en donde dicho grupo fenilo y el grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido una o dos veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi-C₁₋₂, cicloalquilo-C₃₋₄ y -N(R⁵)(R⁶); R³ representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₄, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, cicloalquilo-C₃₋₆, hidroxialquilo-C₁₋₄, haloalquilo-C₁₋₄, alcoxi-C₁₋₄, hidroxialcoxi-C₂₋₆, (alcoxi-C₁₋₂)-(alcoxi C₂₋₆)-, haloalcoxi-C₁₋₄, cicloalquiloxi-C₃₋₆, fenilo, fenoxi, fenil-(alquilo-C₁₋₂)-, fenil-(alcoxi-C₁₋₂)-, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)oxi, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃), hidroxi, ciano, -N(R⁵)(R⁶), -(alquilo-C₁₋₂)-N(R⁵)(R⁶), (R⁵)(R⁶)N-(alcoxi-C₂₋₃)-, heterocicloalquilo-C₄₋₇, -(alquilo-C₁₋₂)-(heterocicloalquilo-C₄₋₇), (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃)-, (haloalcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₁₋₂)-, (alcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₁₋₂)-, (cicloalquiloxi-C₃₋₄)-(alquilo-C₁₋₂)-, -C(=O)N(R⁵)(R⁶) y -C(=O)OR⁷, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y el (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) parte de dicho grupo -(alquilo-C₁₋₂)-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) y grupo (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃)- está conectado al resto de la molécula mediante un átomo de carbono del grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 y el (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) parte de dicho grupo -(alquilo-C₁₋₂)-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) y el grupo (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃)- está opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi-C₁₋₂, cicloalquilo-C₃₋₄, -N(R⁵)(R⁶) y oxo, y en donde dicho grupo cicloalquilo y dicho grupo fenilo, y la parte fenilo de dicho grupo fenoxi, fenil-(alquilo-C₁₋₂)- y fenil-(alcoxi-C₁₋₂)-, y el (heteroarilo de 5 ó 6 miembros) parte de dicho grupo (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)oxi- y grupo (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃)- está opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi-C₁₋₂ y -N(R⁵)(R⁶); R⁴ representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₄, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, cicloalquilo-C₃₋₆, hidroxialquilo-C₁₋₄, haloalquilo-C₁₋₄, fenilo, fenil-(alquilo-C₁₋₂)-, -(alquilo-C₁₋₂-)-N(R⁵)(R⁶), heterocicloalquilo-C₄₋₇, -(alquilo-C₁₋₂)-(heterocicloalquilo-C₄₋₇), (haloalcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₁₋₂)-, (alcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₁₋₂)- y (cicloalquiloxi-C₃₋₄)-(alquilo-C₁₋₂)- en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y el (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) parte de dicho grupo -(alquilo-C₁₋₂)-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) está conectado al resto de la molécula mediante un átomo de carbono del grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y el (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) parte de dicho grupo -(alquilo-C₁₋₂)-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido una o dos veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi-C₁₋₂, cicloalquilo-C₃₋₄, -N(R⁵)(R⁶) y oxo, y en donde dicho grupo cicloalquilo y dicho grupo fenilo, y la parte de fenilo de dicho grupo fenil-(alquilo-C₁₋₃) está opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente seleccionado independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi-C₁₋₂ y -N(R⁵)(R⁶), o R³ y R⁴ junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros, en donde dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, alcoxi-C₁₋₂, ciano, hidroxi y oxo; R⁵ y R⁶ representan, independientemente de cada aparición, un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo-C₁₋₄, cicloalquilo-C₃₋₄, haloalquilo-C₂₋₄, hidroxialquilo-C₂₋₄, (alcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₂₋₃-), -C(=O)-(alquilo-C₁₋₃) y -C(=O)-(haloalquilo-C₁₋₃), o R⁵ y R⁶ junto con el nitrógeno al que están unidos representan un nitrógeno que contiene un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde dicho grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₄, cicloalquilo-C₃₋₄, haloalquilo-C₁₋₄, hidroxialquilo-C₁₋₄, (alcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₁₋₃)- y oxo; R⁷ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C₁₋₄; y R⁸ representa un grupo alquilo-C₁₋₄; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos. Reivindicación 19: Uso de un compuesto de la fórmula general (2), caracterizado porque R¹ es como se define para el compuesto de la fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 u 8, y en donde Rᵈ representa un grupo protector, para la preparación de un compuesto de la fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 u 8. Reivindicación 20: Uso de un compuesto de la fórmula general (3) caracterizado porque R², R³ y R⁴ son como se definen para el compuesto de la fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 u 8, para la preparación de un compuesto de la fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 u 8.