Patent AR-054828-A1 (AR)
Title: Combinacion novedosa para tratar la fibrosis hepatica
Filed: 2006-07-10
Abstract: Combinacion de un anticuerpo contra MAdCAM con un agente contra la fibrosis, tal como un inhibidor de proteasas, preferiblemente un inhibidor de caspasa, composiciones farmacéuticas que comprenden dicha combinacion de la presente, y el uso de la combinacion para el tratamiento de la fibrosis hepática. Reivindicacion 3: La combinacion de la Reivindicacion 2, en la que el inhibidor de caspasa es un compuesto de la formula (1), en la que: A es un natural or no natural de las formulas (2) a (10), B es un átomo de hidrogeno, un átomo de deuterio, alquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, 2-benzoxazolilo, 2-oxazolilo sustituido, (CH2)n-cicloalquilo, (CH2)n-fenilo, (CH2)n-(fenilo sustituido), (CH2)n-(1 o 2-naftilo), (CH2)n-(1 o 2-naftilo sustituido), (CH2)n-(heteroarilo), (CH2)n-(heteroarilo sustituido), halometilo, CO2R12, CONR13R14, CH2ZR15, CH2OCO(arilo), CH2OCO(heteroarilo), o CH2OPO(R16)R17, donde Z es un átomo de oxígeno o azufre, o B es un grupo de las formulas (11) a (13), R1 es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 o 2 naftil)alquilo, (1 o 2 naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituiod, (heteroaril)alquilo, (heteroaril)alquilo sustituido, R1a(R1b)N, o R10cO; y R2 es hidrogeno, alquilo inferior, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 o 2 naftil)alquilo, o (1 o 2 naftil)alquilo sustituido; Y en el que: R1a y R1b son independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 o 2 naftil)alquilo, (1 o 2 naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, o (heteroaril)alquilo sustituido, con la condicion de que R1a y R1b no pueden ser ambos hidrogeno; Rc es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (1 o 2 naftil)alquilo, (1 o 2 naftil)alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, (heteroaril)alquilo, o (heteroaril)alquilo sustituido; R3 alquilo C1-6, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH2)n-NH2, (CH2)NHCOR9, (CH2)nN(C=NH)NH2, (CH2)mCO2R2, (CH2)mOR10, (CH2)mSR11, (CH2)n-cicloalquilo, (CH2)n-fenilo, (CH2)- (fenilo sustituido), (CH2)n-(1 o 2-naftilo) o (CH2)n-(heteroarilo), en los que heteroarilo incluye piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidilo, triazinilo, tetrazolilo, e indolilo; R3a es hidrogeno o metilo, o R3 y R3a tomados conjuntamente son -(CH2)d- donde d es un numero entero de 2 a 6; R4 es fenilo, fenilo sustituido, (CH2)m-fenilo, (CH2)m-(fenilo sustituido), cicloalquilo, o cicloalquilo benzocondensado; R5 es hidrogeno, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH2)n-cicloalquilo, (CH2)n-fenilo, (CH2)n-(fenilo sustituido), o (CH2)n-(1 o 2-naftilo); R6 es hidrogeno, fluor, oxo, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH2)n-cicloalquilo, (CH2)n-fenilo, (CH2)n-(fenilo sustituido), (CH2)n-(1 o 2-naftilo), OR10, SR11, o NHCOR9; R7 es hidrogeno, oxo (es decir =O), alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH2)n-cicloalquilo, (CH2)n-fenilo, (CH2)n-(fenilo sustituido), o (CH2)n-(1 o 2-naftilo); R8 es alquilo inferior, cicloalquilo, (CH2)n-cicloalquilo, (CH2)n-fenilo, (CH2)n-(sustituido fenilo), (CH2)n-(1 o 2-naftilo), o COR9; R9 es hidrogeno, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH2)n-cicloalquilo, (CH2)n-fenilo, (CH2)n-(fenilo sustituido), (CH2)n-(1 o 2-naftilo), OR12, o NR13R14; R10 es hidrogeno, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH2)n-cicloalquilo, (CH2)n- fenilo, (CH2)n-(fenilo sustituido), o (CH2)n-(1 o 2-naftilo); R11 es alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, (CH2)n-cicloalquilo, (CH2)n-fenilo, (CH2)n-(fenilo sustituido), o (CH2)n-(1 o 2-naftilo); R12 es alquilo inferior, cicloalquilo, (CH2)n-cicloalquilo, (CH2)n-fenilo, (CH2)n-(fenilo sustituido), o (CH2)n-(1 o 2-naftilo); R13 es hidrogeno, alquilo inferior cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, (CH2)n-cicloalquilo, (CH2)n- fenilo, (CH2)n-(fenilo sustituido), o (CH2)n-(1 o 2-naftilo); R14 es hidrogeno o alquilo inferior; o R13 y R14 tomados conjuntamente forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros, tal como morfolina o piperazina sustituida en N; R15 es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, (CH2)n-fenilo, (CH2)n-(fenilo sustituido), (CH2)n-(1 o 2-naftilo), o (CH2)n-(heteroarilo); R16 o R17 son independientemente alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, o (cicloalquil)alquilo; R18 y R19 son independientemente hidrogeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH2)n-fenilo, (CH2)n-(sustituido fenilo), o R18 y R19 tomados conjuntamente son -(CH=CH)2-; R20 es hidrogeno, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH2)n-fenilo, (CH2)n(fenilo sustituido); R21, R22 y R23 son independientemente hidrogeno, o alquilo; X es CH2, (CH2)2, (CH2)3, o S; Y1 es O o NR23; Y2 es CH2, O, o NR23; a es 0 o 1 y b es 1 o 2, con la condicion de que cuando a es 1 entonces b es 1; c es 1 o 2, con la condicion de que cuando c es 1 entonces a es 0 y b es 1; m es 1 o 2; y n es 1, 2, 3, o 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.