Patent AR-061599-A1 (AR)
Title: Nitrilos espirociclicos como inhibidores de proteasa
Filed: 2007-05-30
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) y/o todas las formas estereoisomeros de los compuestos de la formula (1) y/o mezclas de estas formas en cualquier proporcion, y/o una sal fisiologicamente tolerada del compuesto de la formula (1), y/o solvatos o hidratos del compuesto de la formula (1), y/o profármacos del compuesto de la formula (1), en la que: el radical de formula (2) es un compuesto espiránico, en el que los subanillos A y B en cada caso son iguales o diferentes y cada uno es independientemente a) un cicloalquilo C3-11 saturado o parcialmente saturado, en el que el cicloalquilo no forma puente, forma puente o está condensado y no está sustituido o independiente, segun el tamano de anillo, está mono, di, tri, tetra o pentasustituido con R4, o b) un heterociclo de 3 a 11 miembros, saturado o parcialmente saturado, que segun el tamano del anillo, puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes del grupo de oxígeno, nitrogeno o azufre, y en el que el heterociclo no forma puente, forma puente o está condensado, y no está sustituido o independientemente, segun el tamano del anillo está mono, di, tri, tetra o pentasustituido con R4, en el que R4 es -NO2, -CN, =O, =S, -OH, -CF3, -SF5, alquilen C0-3-S-R10, -O-CF3, -Si-(CH3)3, -alquilen C0-3-C(O)-N(R21)-R22, -alquilen C0-3-C(O)-R10, -alquilen C0-3-C(O)-O-R10, -alquilen C0-3-S(O)-R10, -S-CF3, -alquilen C0-3-S(O)2-R10, -alquilen C0-5-S(O)2-N(R21)-R22, -alquilen C0-3-O-R10, -alquilen C0-3-N(R21)-R22, -alquilen C0-3-N(R10)-S(O)2-R10, -alquilen C0-5-fluoroalquilo C1-3, -alquilen C0-5-cicloalquil C3-8-R23, -alquilen C0-5-N(R10)-C(O)-R21, -alquilen C0-5-N(R10)-C(O)-N(R10)-R21, -alquilen C0-5-O-C(O)-R21, -alquilen C0-5-O-C(O)-O-R21, - alquilen C0-5-NH-C(O)-O-R21, -alquilen C0-5-O-C(O)-N(R10)-R21, alquilo C0-4, en el que el alquilo no está sustituido o está o mono, di o trisustituido independientemente con R9, -alquilen C0-4-arilo, en el que el arilo se selecciona del grupo de fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, bifenililo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo, en el que el arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente con R8, o -alquilen C0-4-Het, en el que el Het se selecciona de del grupo de acridinilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H- indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxotiolanilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6H-1,2,5-tiadazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5- tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienoimidazolilo, tienooxazolilo, tienopiridina, tienotiazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo, y este radical Het no está sustituido o esta independientemente mono, di o trisustituido con R8, o dos R4 adyacentes, junto con los átomos del anillo a los que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 8 miembros o fenilo, que junto con el subanillo al que está condensado el heterociclo o fenilo, forma un sistema bicíclico; R8 es halogeno, carbamimidoilo, -NO2, =O, -CF3, -SF5, -C(O)-O-R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, alquilo C1-8-, en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido de forma independiente con fluor, cloro, bromo, yodo, -NH2, -OH, radical metoxi, -SO2-CH3, SO2-NH2 o -SO2-CF3 o está mono o decasustituido con fluor, -O-alquilo C1-8, en el que el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente con fluor, cloro, bromo, yodo, NH2, -OH, radical metoxi, -SO2-CH3 o -SO2-CF3 o está mono o decasustituido con fluor, -S-alquilo C1-8, en el que el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente con fluor, cloro, bromo, yodo, NH2, -OH, radical metoxi, -SO2-CH3 o -SO2-CF3 o está mono o decasustituido con fluor, alquilen C0-4-cicloalquilo C3-8 o -O-alquilen C0-4-cicloalquilo C3- 8; R9 es un halogeno, -NO2, -CN, =O, =S, -OH, -CF3, -SF5, -C(O)-O-R10, -N(R21)-R22, -C(O)-N(R21)-R22, -alquilen C0-3-O-R10, -alquilen C0-3-S-R10, -S-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10, en el que u es el numero entero 1 o 2, -SOr-R10, en el que r es el numero entero 1 o 2, -S(O)v-N(R10)-R20, en el que v es el numero entero 1 o 2, -C(O)-R10, -alquilo C1-8, -O-R19, -alcoxi C1-8, fenilo, feniloxi-, -fluoroalquilo C1-3, -NH-C(O)-NH-R21, -O-C(O)-R10, -O-CF3, -alquil C0-4-C(O)-O-C(R19, R11)-O-C(O)- R12, -O-C(O)-N-R10, -alquil C0-4-C(O)-O-C(R19, R11)-O-C(O)-O-R12, -N(R21)-C(O)-R22, -NH-C(O)-O-R10, -S-CF3, Het en el que el Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido de forma independiente con R8, o es un radical seleccionado del grupo de formulas (3), en el que Me es metilo; R10 y R20 son iguales o diferentes y cada uno es de forma independiente un átomo de hidrogeno, -alquilo C1-6, -fluoroalquilo C1-3, -alquil C0-4-alquil C0-4-O-, -alquil C0-5-cicloalquilo C3-8, -alquilen C0-2- arilo, en el que arilo es como se ha definido antes y no está sustituido o está mono, di o trisustituido de forma independiente con -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, halogeno o -cicloalquilo C3-8, o -alquilen C0-2-Het, en el que Het es como se ha definido antes y no está sustituido o está mono, di o trisustituido de forma independiente con -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, halogeno o -cicloalquilo C3-8; R19 y R11 son iguales o diferentes y son cada uno de forma independiente un átomo de hidrogeno o -alquilo C1-6, o R19 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 miembros, el cual no está sustituido o está mono, di o trisustituido de forma independiente con R10; R12 es -alquilo C1-6, -alquil C1-6-OH, -alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8, -alquil C1-6-O-alquil C1-8-cicloalquilo C3-8, -alquil C1-6-cicloalquilo C3-8 en el que el radical cicloalquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido de forma independiente con -OH, -O-alquilo C1-4 o R10; R21 y R22 son iguales o diferentes y cada uno de forma independiente es un átomo de hidrogeno, -alquilo C1-6 en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido de forma independiente con R8, -alquilen C0-6-cicloalquilo C3-8, -SOt-R10 en el que t es el numero entero 1 o 2, -fluoroalquilo C1-3, -O-R12, -S-R12, -alquilen C0-6-arilo en el que arilo es como se ha definido antes y cada uno del alquileno y el arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido de forma independiente con R8 o -alquilen C0-6-Het en el que Het es como se ha definido antes y cada uno del alquileno y el Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido de forma independiente con R8, R21 y R22, junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 8 miembros, y además el átomo de nitrogeno puede contener adicionalmente, segun el tamano del anillo, uno o dos heteroátomos iguales o diferentes del grupo de oxígeno, nitrogeno y azufre, y en el que el anillo heterocíclico no está sustituido o está mono, di o trisustituido de forma independiente con R8; R23 es un átomo de hidrogeno, -OH o -O-alquilo C1-4; X es un enlace covalente, -N(R7)-, -O-, -S- o -(C(R13)(R14))n- en el que n es el numero entero 1, 2 o 3; R7 es un átomo de hidrogeno, -alquilen C0-4-cicloalquilo C3-6 o -alquilo C1-6; R13 y R14 son iguales o diferentes y cada uno son de forma independiente un átomo de hidrogeno, -alquilen C0-4-cicloalquilo C3-6, fluoroalquilo C1-3 o -alquilo C1-4; R13 y R14 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 miembros, el cual no está sustituido o está mono, di o trisustituido de forma independiente con R10; Y es un enlace covalente, -C(O)-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(NR1)-, -C(S)-, -C(=N-CN)-, -C(=CHNO2)- o -CH(CF3)-; R1 es un átomo de hidrogeno, -alquilo C1-4 o -alquilen C0-4-cicloalquilo C3-6; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno de forma independiente es un átomo de hidrogeno, -alquilo C1-10, -fluoroalquilo C1-6, -alquilen C0-4-cicloalquilo C3-8, -alquilen C0-4-arilo, en el que el arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido de forma independiente con R8, -alquilen C0-4-Het en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido de forma independiente con R8, -alquilen C1-4-R15-R16 o -alquilen C0-4-C(R27)(R28)(R29); R27 es un átomo de hidrogeno, halogeno, -alquilo C1-9, -fluoroalquilo C1-3, -alquilen C0-4-cicloalquilo C3-6, -alquilen C0-4-arilo, en el que el arilo no está sustituido o está mono, di