Patent AR-044501-A1 (AR)
Title: Proceso para preparar las formas enantiomericas de derivados de 1,3-ciclohexanodiol en configuracion cis
IPC: C07D263/32
Filed: 2004-02-27
Abstract: Reivindicación 1: Un proceso para preparar un compuesto no racémico, quiral de la fórmula (1) en la que R1 es de fórmula (2), donde: el anillo A es fenilo, un anillo heteroaromático de 5-12 miembros que puede contener de uno a cuatro heteroátomos del grupo compuesto por N, O y S, un anillo aromático de 8-14 miembros, o (C3-C8)-cicloalquilo; R3 es H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-alquilo, (C3-C8)-cicloalquilo o fenilo; R4 y R5 son H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, OCF2H, OCF2-CF3, OCF2-CHF2, SCF3, O-fenilo, (C1-C6)-alquilo, O-(C1-C6)-alquilo o O-(C1-C6)-alquil-O-(C1-C3)-alquilo; n es 1, 2 o 3; y R2 es (C1-C8)-alquilo donde uno o más grupos CH2 de los grupos (C1-C8)-alquilo pueden reemplazarse por O, CO, S, SO o SO2, y (C1-C8)-alquilo que puede estar mono-, di-, o trisubstituido con F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHAc, NHBoc, NH-CO-C(CH3)3, hidroxilo, OCF3, O-(C1-C6)-alquilo, COOH, CO-benzoxi, CO-O(C1-C6)-alquilo, tetrazol, tiazolidin-2,4-diona, indol o (C6-C10)-arilo, donde la tiazolidin-2,4-diona y el arilo a su vez pueden estar substituidos con F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHAc, NHTs, NHBoc, NHCbz, NH-CO-C(CH3)3, hidroxilo, OCF3, O-(C1-C6)-alquilo, COOH, CO-benzoxi, CO-O(C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alquilo, O-(C1-C6)-alquilo o tetrazol; o R2 es un grupo protector de OH (PG) por ejemplo benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo o terc-butildimetilsililo; que comprende A) a) alquilación (alk-R2/alk-PG), hacer reaccionar cis-1,3-ciclohexanediol de la fórmula (3) con un compuesto de la fórmula X1-R2 en la que R2 es como se ha definido anteriormente y X1 es Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf; en presencia de bases en un disolvente adecuado para dar un compuesto racémico de la fórmula (4) en la que R2 es como se ha definido anteriormente; b1) formación enzimática de éster (EF) + separación (S), someter los compuestos resultantes de la fórmula (4) a una formación enzimática de éster (EF) estereoselectiva, donde los alcoholes se mezclan con un donador de acilo y con la enzima en un disolvente orgánico y la mezcla resultante se agita a una temperatura de -20 a 80ºC. y, después de finalizar la reacción, está presente un estereoisómero en forma de un éster de la fórmula (5) en la que R6 es C(=O)-(C1-C16)-alquilo, C(=O)-(C2-C16)-alquenilo, C(=O)-(C3-C16)-alquinilo, C(=O)-(C3-C16)-cicloalquilo, donde uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse por átomos de oxígeno y pueden estar substituidos con 1-3 substituyentes del grupo compuesto por F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, hidroxilo, metoxi, etoxi, fenilo y CO-O(C1-C4)-alquilo o CO-O(C2-C4)-alquenilo, que a su vez pueden estar substituidos con 1-3 substituyentes del grupo compuesto por F, Cl, Br o CF3, R2 es como se ha definido anteriormente, y el otro estereoisómero está presente sin cambios como el alcohol de la fórmula (4), y por lo tanto se separan entre sí utilizando sus diferentes propiedades químicas y fisicoquímicas (separación S); o b2) hidrólisis enzimática de éster [=esterificación química (CE) + hidrólisis enzimática (EH)] + separación (S), someter los compuestos resultantes de la fórmula (4) a una hidrólisis enzimática de éster estereoselectiva, en la que el alcohol racémico se convierte inicialmente por esterificación química (CE), por ejemplo por medio de cloruros de ácido R6-Cl o anhidridos de ácido R6-O-R6, en presencia de bases, por ejemplo trietilamina, en el éster racémico de la fórmula (5) en la que cada uno de R6 y R2 son como se ha definido anteriormente, que posteriormente, para realizar la hidrólisis enzimática de éster (EH) estereoselectiva, se recoge en un medio acuoso, acuoso-orgánico u orgánico, homogéneo o heterogéneo, y se hace reaccionar en presencia de una enzima en el caso de hidrólisis con agua y en el caso de alcohólisis con un alcohol, a una temperatura de 10-80ºC, y después de finalizar la reacción, un estereoisómero está presente en forma del alcohol de la fórmula (4) y el otro está presente sin cambios en forma del éster de la formula (5) y de esta manera, pueden separarse entre sí como se ha descripto en el punto b1), y el enantiómero de la fórmula (4) que está presente como un alcohol se procesa adicionalmente como se describo en el punto d), o c) hidrólisis química (CH) hidrolizar el enantiómero de la fórmula (5) presente en forma de un éster para dar el alcohol químicamente enantiomérico por métodos conocidos y d) alquilación (alk-R1) hacerlo reaccionar adicionalmente con un compuesto de fórmula (6), en la que el anillo A, R3, R4, R5 y n son como se ha definido anteriormente y X2 es Cl, Br, I, OTs, Oms o OTf; en presencia de bases en un disolvente adecuado para dar el compuesto de la fórmula (1), y e) separación del grupo protector PG (detPG), si R2 es un grupo protector de OH (PG) como se ha definido anteriormente para R2, convertir el compuesto de la fórmula (7) donde R1 y PG son como se han definido anteriormente, separando el grupo protector por métodos conocidos, en un compuesto de la fórmula (8), en la que R1 es como se ha definido anteriormente, f) alquilación (alk-R2 ) después hacerlo reaccionar con un compuesto de la fórmula X1-R2 en la que cada uno de X1 y R2 es como se ha definido anteriormente, en presencia de bases en un disolvente adecuado para dar el compuesto de la fórmula (1), el producto o la forma enantiomérica, siendo también posible cambiar la secuencia de etapas de reacción individuales como se ha descripto anteriormente en el apartado A): A) alk-R2->EF+S/CE+EH+S[->CH]->alk-R1[->DetPG->alk-R2]-> producto/forma enantiomérica a : B) alk-R1->EF+S/CE+EH+S[->CH]->alk-R2[->DetPG->alk-R2]-> producto/forma enantiomérica o C) alk-PG->EF+S/CE+EH+S->CH->alk-R2->DetPG->alk-R1-> producto/forma enantiomérica o D) alk-PG->EF+S/CE+EH+S->alk-R1->DetPG->alk-R2-> producto/forma enantiomérica.