Patent AR-048927-A1 (AR)
Title: Compuestos heterociclicos como inhibidores de proteinas de apoptosis (iap); composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa
IPC: C07D401/12
Filed: 2005-04-06
Abstract: Compuestos que inhiben el enlace de la proteína S mac al inhibidor de Proteínas de Apoptosis (IAP) de la formula (1) y utilizables en el tratamiento de enfermedades proliferativas incluyendo cáncer. Reivindicacion 1: Un compuesto de acuerdo con la formula (1) en donde: R1 es H, alquilo C1-4; alquenilo C1-4; alquinilo C1-4, o cicloalquilo C3-10, los cuales están insustituidos o sustituidos; R2 es H, alquilo C1-4, alquenilo C1-4, alquinilo C1-4, o cicloalquilo C3-10, los cuales están insustituidos o sustituidos; R3 es H; -CF3; -C2F5; alquilo C1-4; alquenilo C1-4; alquinilo C1-4; -CH2-Z; o R2 y R3, junto con el N, forman un anillo het; Z es H; -OH; F; Cl; -CH3; -CH2Cl; -CH2F, o -CH2OH; R4 es alquilo recto o ramificado C1-16, alquenilo C1-16; alquinilo C1-16; o cicloalquilo C3-10; -(CH2)1-6-Z1; -(CH2)0-6-arilo; y -(CH2)0-6-het; en donde alquilo, cicloalquilo, y fenilo están insustituidos o sustituidos; Z1 es -N(R8)-C(O)-alquilo C1-10, -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-cicloalquilo C3- 7; -N(R8)-C(O)-(CH2)0-6-fenilo; -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-het; -C(O)-N(R9)(R10); -C(O)-O-alquilo C1-10; -C(O)-O-(CH2)1-6-cicloalquilo C3-7; -C(O)-O-(CH2)0-6-fenilo; -C(O)-O-(CH2)1-6-het; -O-C(O)-alquilo C1-10; -O-C(O)-(CH2)1-6-cicloalquilo C3-7; -O-C(O)- (CH2)0-6-fenilo; -O-C(O)-(CH2)1-6-het; en donde alquilo, cicloalquilo, y fenilo están insustituidos o sustituidos; het es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, o un sistema de anillo fusionado de 8 a 12 miembros, incluyendo cuando menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S, cuyo anillo heterocíclico o sistema de anillo fusionado está insustituido o sustituido sobre un átomo de C o N; R8 es H; -CH3; -CF3; -CH2OH, o -CH2Cl; R9 y R10 son cada uno independientemente H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, -(CH2)1-6-cicloalquilo C3-7; -(CH2)0-6-fenilo; en donde alquilo, cicloalquilo, y fenilo están insustituidos o sustituidos, o R9 y R10, junto con el N, forman het; R5 es H; alquilo C1-10; arilo; fenilo; cicloalquilo C3-7, -(CH2)0-6-fenilo; -(CH2)0-4-CH-((CH2)1-4-fenilo)2; -(CH2)0-6-CH (fenilo)2; -indanilo; -C(O)-alquilo C1-10; - C(O)-(CH2)1-6-cicloalquilo C3-7; -C(O)-(CH2)0-6-fenilo; -(CH2)0-6-C(O)-fenilo; -(CH2)0-6-het; -C(O)-(CH2)1-6-het; o R5 es un residuo de un aminoácido, en donde los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, fenilo, y arilo están insustituidos o sustituidos; U es como se muestra en la estructura (2) en donde: n = 0 a 5; X es -CH o N; Ra y Rb son independientemente un átomo de O, S, o N, o alquilo C0-8, en donde uno o más de los átomos de C en la cadena de alquilo puede ser reemplazado por un heteroátomo seleccionado a partir de O, S, o N, y en donde el alquilo puede estar insustituido o sustituido; Rd se selecciona a partir de: (a) -Re-Q-(Rf)p(Rg)q; o (b) Ar1-D-Ar2; Rc es H, o Rc y Rd pueden formar juntos un cicloalquilo o het; en donde, si Rd y Rc forman un cicloalquilo o het, R5 se une al anillo formado en un átomo de C o N; p y q son independientemente 0 o 1; Re es alquilo C1-8 o alquilideno, y Re puede estar insustituido o sustituido; Q es N, O, S, S(O), o S(O)2; Ar1 y Ar2 son arilo sustituido o insustituido, o het; Rf y Rg son cada uno independientemente H; alquilo C1-10; alquilo C1-10-arilo; -OH; -O-alquilo C1-10; -(CH2)0-6-cicloalquilo C3-7; -O-(CH2)0-6-arilo; fenilo; arilo; fenil-fenilo; -(CH2)1-6-het; -O- (CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2R11; -S(O)2-NR11R12; -NR11-S(O)2-R12; S-alquilo C1-10; aril-alquilo C1-4, het-alquilo C1-4, en donde alquilo, cicloalquilo, het, y arilo están insustituidos o sustituidos; -SO2-alquilo C1-2; -SO2-alquilo C1-2-fenilo; -O-alquilo C1-4; o Rg y Rf forman un anillo seleccionado a partir de het o arilo; D es -CO-; -C(O)-alquileno C1-7 o arileno; -CF2-; -O-; -S(O)r, en donde r es de 0 a 2; 1,3-dioxolano; o alquilo C1-7-OH; en donde alquilo, alquileno, o arileno pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más halogenos, OH, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, o -CF3; o D es -N(Rh), en donde Rh es H; alquilo C1-7 (insustituido o sustituido); arilo; -O-(cicloalquilo C1-7) (insustituido o sustituido); C(O)-alquilo C1-10; C(O)-alquilo C0-10-arilo; C-O-alquilo C1-10; C-O-alquilo C0-10-arilo, o SO2-alquilo C1-10; SO2-(alquilo C0-10-arilo); R6, R7, R'6 y R'7 son cada uno independientemente H; - alquilo C1-10; -alcoxilo C1-10; aril-alcoxilo C1-10; -OH; -O-alquilo C1-10; -(CH2)0-6-cicloalquilo C3-7, -O-(CH2)0-6-arilo; fenilo; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; - S(O)2-NR11R12; -NR11-S(O)2-R12; en donde alquilo, cicloalquilo, y arilo están insustituidos o sustituidos; y R6, R7, R'6, y R'7 se pueden unir para formar un sistema de anillo; R11 y R12 son independientemente H; alquilo C1-10; -(CH2)0-6- cicloalquilo C3-7; -(CH2)0-6-(CH0-1(arilo)1-2; -C(O)-alquilo C1-10; -C(O)-(CH2)1-6-cicloalquilo C3-7; -C(O)-O-(CH2)0-6-arilo; -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenilo; -C(O)-NH-(CH2)0-6-arilo; -C(O)-(CH2)0-6-arilo; -C(O)-(CH2)1-6-het; -C(S)-alquilo C1-10; -C(S)- (CH2)1-6-cicloalquilo C3-7; -C(S)-O-(CH2)0-6-arilo; -C(S)-(CH2)0-6-O-fluorenilo; -C(S)-NH-(CH2)0-6-arilo; -C(S)-(CH2)0-6-arilo; -C(S)-(CH2)1-6-het; en donde alquilo, cicloalquilo, y arilo están insustituidos o sustituidos; o R11 y R12 son un sustituyente que facilita el transporte de la molécula a través de una membrana celular; o R11 y R12, junto con el átomo de N, forman het; en donde los sustituyentes de alquilo de R11 y R12 pueden estar insustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de alquilo C1-10, halogeno, OH, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, o -CF3; los sustituyentes de cicloalquilo sustituido de R11 y R12 están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de alqueno C1-10; alquilo C1-6; halogeno; OH; -O-alquilo C1-6; -S-alquilo C1-6, o -CF3; y fenilo o arilo sustituidos de R11 y R12 están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halogeno; hidroxilo; alquilo C1-4; alcoxilo C1-4; nitro; - CN; -O-C(O)-alquilo C1-4, y -C(O)-O-arilo C1-4; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.