Patent AR-079029-A1 (AR)
Title: Derivados de pirimidil-amino-benzamida para tratar trastornos proliferativos y otras condiciones patologicas mediadas por la actividad de cinasa de bcr-abl, c-kit, ddr1, ddr2 o pdgf-r
Filed: 2010-11-15
Abstract: Para el tratamiento de trastornos proliferativos, en particular tumores solidos o líquidos, y otras condiciones patologicas mediadas por la oncoproteína de Bcr-Abl, el receptor de cinasa de tirosina transmembrana celu!ar c-Kit, o la actividad de cinasa de DDR1 (receptor de dominio de discoidina 1), DDR2 (receptor de dominio de discoidina 2), o PDGF-R (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas), en donde la pirimidil-amino-benzamida de la formula 1 y, opcionalmente, los vehículos farmacéuticamente aceptables, se dispersan en una preparacion de fruta. Reivindicacion 1: Un método para el tratamiento de un trastorno proliferativo u otras condiciones patologicas mediadas por la actividad de cinasa de Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 o PDGF-R el cual comprende la administracion oral de una dosis efectiva de una pirimidil-amino-benzamida de la formula (1): en donde: (a) Py denota 3-piridilo, R1 representa hidrogeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende 0, 1, 2 o 3 átomos del anillo de nitrogeno y 0 o 1 átomo de oxígeno y 0 o 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende 0, 1, 2 o 3 átomos del anillo de nitrogeno y 0 o 1 átomo de oxígeno y 0 o 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o R1 y R2, juntos, representan alquieno con 4, 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con 4 o 5 átomos de carbono; oxaalquileno con 1 átomo de oxígeno y 3 o 4 átomos de carbono; o azaalquileno con 1 átomo de nitrogeno y 3 o 4 átomos de carbono, en donde el átomo de nitrogeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, N-mono- o N,N-disustituido carbamoil-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo; R4 representa hidrogeno, alquilo inferior o halogeno; o (b) Py denota 5-pirimidilo, R1 es hidrogeno, R2 es [[(3S)-3-(dimetil-amino)-1-pirrolidinil]-metil]-3-(trifluoro-metil)-fenilo, y R4 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente, vehículos farmacéuticamente aceptables, dispersados en una preparacion de fruta, para un paciente humano que lo necesite. Reivindicacion 2: El método de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la pirimidil-amino-benzamida es la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida. Reivindicacion 9: Un paquete comercial que contiene una pirimidil-aminobenzamida de la formula (1): en donde: (a) Py denota 3-piridilo, R1 representa hidrogeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrogeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrogeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustitu idos; o en donde R1 y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un átomo de nitrogeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el átomo de nitrogeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenilalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrogeno, alquilo inferior, o halogeno; en donde el prefijo ôinferiorö denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono, o (b) Py denota 5-pirimidilo, R1 es hidrogeno, R2 es [[(3S)-3-(dimetil-amino)-1-pirrolidinil]-metil]-3-(trifluoro-metil)-fenilo, y R4 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, respectivamente, junto con instrucciones para dispersar el compuesto de la formula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una preparacion de fruta. Reivindicacion 10: Una pirimidil-amino-benzamida de la formula (1): en donde: (a) Py denota 3-piridilo, R1 representa hidrogeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende 0, 1, 2 o 3 átomos del anillo de nitrogeno y 0 o 1 átomo de oxígeno y 0 o 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico, el cual comprende 0, 1, 2 o 3 átomos del anillo de nitrogeno y 0 o 1 átomo de oxígeno y 0 o 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o R1 y R2, juntos, representan alquileno con 4, 5 o 6 átomos de carbono opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con 4 o 5 átomos de carbono; oxaalquileno con 1 átomo de oxígeno y 3 o 4 átomos de carbono; o azaalquileno con 1 átomo de nitrogeno y 3 o 4 átomos de carbono, en donde el átomo de nitrogeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, N-mono- o N,N-disustituido carbamoil-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo; R4 representa hidrogeno, alquilo inferior o halogeno; o (b) Py denota 5-pirimidilo, R1 es hidrogeno, R2 es [[(3S)-3-(dimetil-amino)-1-pirrolidinil]-metil]-3-(trifluoro-metil)-fenilo, y R4 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el tratamiento de un trastorno proliferativo u otras condiciones patologicas mediadas por la actividad de cinasa de Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 o PDGF-R, en donde el compuesto de la formula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, los vehículos farmacéuticamente aceptables, se dispersan en una preparacion de fruta.