Patent AR-096643-A1 (AR)
Title: Procedimiento de síntesis para la preparación de análogos macrocíclicos c1-ceto de halicondrina b e intermediarios útiles en la misma incluyendo intermediarios que contienen grupos -so₂-(p-tolilo)
Inventor: BORIS GORIN
IPC: C07D307/20
Filed: 2014-06-18
Abstract: También se describe un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e intermediarios utilizados en el mismo. El compuesto de fórmula (1) puede ser utilizado en la preparación de análogos de halicondrina, tal como Eribulina; y también se describe un procedimiento para su preparación a partir del compuesto de fórmula (1). Reivindicación 1: El compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R¹ y R² son cada uno independientemente H, un grupo sililo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo o un grupo alcoxicarbonilo; o uno de R¹ y R² está ausente y el otro R¹ o R² junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido forma una azida; R³ es H o un grupo protector de alcohol; o R³ y uno de R¹ y R² juntos forman -C(=O)-, -C(=O)-C(=O)- o -C(R¹⁴)(R¹⁵)-, en donde R¹⁴ y R¹⁵ son cada uno independientemente H o un grupo hidrocarbonado, teniendo el grupo hidrocarbonado opcionalmente uno o más heteroátomos; R⁴ es H, C₁₋₃ alquilo o C₁₋₃ haloalquilo o un grupo protector de alcohol; R⁵ es H o -SO₂(p-tolilo), en donde p-tolilo es -(C₆H₄)-CH₃, con el -CH₃ en la posición para; R⁶ es OR¹⁶, en donde R¹⁶ es H o un grupo protector de alcohol; R⁷ y R⁷ juntos forman =O ó un diol geminal protegido, o uno de R⁷ y R⁷ es H y el otro es un grupo saliente o un grupo funcional que puede ser convertido en un grupo saliente; o R⁶ y uno de R⁷ y R⁷ juntos forman -O-, y el otro R⁷ o R⁷ es H; R⁸ es -C(=O)R¹⁷ o -CH₂OR¹⁸; en donde R¹⁷ es H o OR¹⁹, en donde R¹⁹ es H o un grupo hidrocarbonado, teniendo el grupo hidrocarbonado opcionalmente uno o más heteroátomos; R¹⁸ es H o un grupo protector de alcohol; R⁹ es un haluro o un sulfonato; o R⁸ y R⁹ juntos forman -C(=O)- o -CH(OR²⁰)-; en donde R²⁰ es H o un grupo protector de alcohol; R¹⁰, R¹¹ y R¹² son cada uno independientemente H o un grupo protector de alcohol; ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es un enlace simple o doble; y R¹³ es =O ó -OR²¹, en donde R²¹ es H o un grupo protector de alcohol. Reivindicación 10: El compuesto de fórmula (2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R¹ y R² son cada uno independientemente H, un grupo sililo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo o un grupo alcoxicarbonilo; o uno de R¹ y R² está ausente y el otro R¹ o R² junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido forma una azida; R³ es H o un grupo protector de alcohol; o R³ y uno de R¹ y R² juntos forman -C(=O)-, -C(=O)-C(=O)- o -C(R¹⁴)(R¹⁵)-, en donde R¹⁴ y R¹⁵ son cada uno independientemente H o un grupo hidrocarbonado, teniendo el grupo hidrocarbonado opcionalmente uno o más heteroátomos; R⁴ es H, C₁₋₃ alquilo o C₁₋₃ haloalquilo o un grupo protector de alcohol; uno de R⁵ y R⁵ es H y el otro es -CH₂SO₂-(p-tolilo), o R⁵ y R⁵ tomados juntos forman =CH-SO₂-(p-tolilo), en donde p-tolilo es -(C₆H₄)-CH₃, con el -CH₃ en la posición para; R⁶ es OR¹⁶, en donde R¹⁶ es H o un grupo protector de alcohol; R⁷ y R⁷ juntos forman =O ó un diol geminal protegido, o uno de R⁷ y R⁷ es H y el otro es un grupo saliente o un grupo funcional que puede ser convertido en un grupo saliente; o R⁶ y uno de R⁷ y R⁷ juntos forman -O-, y el otro R⁷ o R⁷ es H; R⁸ es -C(=O)R¹⁷ o -CH₂OR¹⁸; en donde R¹⁷ es H o OR¹⁹, en donde R¹⁹ es H o un grupo hidrocarbonado, teniendo el grupo hidrocarbonado opcionalmente uno o más heteroátomos; R¹⁸ es H o un grupo protector de alcohol. Reivindicación 14: El compuesto de fórmula (3), o una sal del mismo, en donde, R¹ y R² son cada uno independientemente H, un grupo sililo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo o un grupo alcoxicarbonilo; o uno de R¹ y R² está ausente y el otro R¹ o R² junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido forma una azida; R³ es H o un grupo protector de alcohol; o R³ y uno de R¹ y R² juntos forman -C(=O)-, -C(=O)-C(=O)- o -C(R¹⁴)(R¹⁵)-, en donde R¹⁴ y R¹⁵ son cada uno independientemente H o un grupo hidrocarbonado, teniendo el grupo hidrocarbonado opcionalmente uno o más heteroátomos; R⁴ es H, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ haloalquilo o un grupo protector de alcohol; uno de R⁵ y R⁵ es H y el otro es -CH₂SO₂-(p-tolilo), o R⁵ y R⁵ tomados juntos forman =CH-SO₂-(p-tolilo), en donde p-tolilo es -(C₆H₄)-CH₃, con el -CH₃ en la posición para; R⁶ es -CH₂-CH=CR²⁹R²⁹, -CH₂-CH(OR²⁶)-CH(OR²⁶)R²⁹, -CH₂C(=O)-R²⁵ o -CH₂-CH₂-O-R²⁶, en donde R²⁹ y R²⁹ son cada uno independientemente H o un grupo hidrocarbonado, teniendo el grupo hidrocarbonado opcionalmente uno o más heteroátomos; R²⁵ es H o OR²⁷, en donde R²⁷ es H o un grupo hidrocarbonado, teniendo el grupo hidrocarbonado opcionalmente uno o más heteroátomos; cada R²⁶ independientemente es H o un grupo protector de alcohol.