Patent AR-035971-A1 (AR)
Title: Metodos para el tratamiento y la prevencion del dolor
Inventor: AIMONE LISA D
IPC: A61P29/00
Filed: 2002-05-15
Abstract: Métodos para el tratamiento y/o la prevención del dolor. Los métodos pueden consistir en administrar a un sujeto que tenga necesidad de ello una cantidad efectiva de un inhibidor de las proteína kinasas activadas por estrés. Entre los compuestos preferidos para uso en los métodos se incluyen compuestos pirrolocarbazol fusionados. Reivindicación 1: Un método de tratamiento o prevención del dolor en un sujeto que tenga necesidad de ello, consistente en administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (1) o un estereoisómero o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: el anillo D es seleccionado entre fenilo y ciclohexeno con doble enlace a-b; el anillo B y el anillo F son independientemente seleccionados entre: (a) un anillo aromático de 6 miembros en el que de 1 a 3 átomos de carbono pueden estar sustituidos por heteroátomos; (b) un anillo aromático de 5 miembros en el que: (1) un átomo de carbono está sustituido por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre; (2) dos átomos de carbono están sustituidos con un átomo de azufre y uno de nitrógeno, un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno o dos átomos de nitrógeno; ó (3) tres átomos de carbono están sustituidos con tres átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y dos de nitrógeno o un átomo de azufre y dos de nitrógeno; G-X-W es seleccionado entre (a) (Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2), (b) CH(R1)-C(=O)-N(R1) y (c) N(R1)-C(=O)-CH(R1); Z1 y Z2, en cada situación, son independientemente seleccionados entre H, H; H, OR; H, SR; H, N(R)2, y un grupo en el que Z1 y Z2 forman juntos un resto seleccionado entre =O, =S y =NR, con la condición de que al menos una de las parejas Z1 y Z2 forme =O; R es independientemente seleccionado entre H, alquilo eventualmente sustituido, C(=O)R1a, C(=O)NR1cR1d, (CH2)pNR1cR1d, (CH2)pOR1b, arilalquilo eventualmente sustituido y heteroarilalquilo eventualmente sustituido; R1 es independientemente seleccionado entre: (a) H, alquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, arilaquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido y heteroarilalquilo eventualmente sustituido; (b) C(=O)R1a; (c) OR1b; (d) C(=O)NHR1b, NR1cR1d, (CH2)pNR1cR1d, (CH2)pOR1b, O(CH2)pOR1b y O(CH2)pNR1cR1d; R1a es independientemente seleccionado entre alquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido y heteroarilo eventualmente sustituido; R1b es independientemente seleccionado entre H y alquilo eventualmente sustituido; R1c y R1d son cada uno independientemente seleccionados entre H y alquilo eventualmente sustituido; o juntos forman un grupo de unión de fórmula (CH2)2-X1-(CH2)2; X1 es independientemente seleccionado entre O, S y CH2; Q es NR2; R2 es seleccionado entre H, SO2R2e, CO2R2e, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, alquilo eventualmente sustituido, alquenilo eventualmente sustituido y alquinilo eventualmente sustituido, donde dichos sustituyentes eventuales son uno a aproximadamente tres grupos R5; R2a es independientemente seleccionado entre alquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, OR2b, CONH2, NR2cR2d, (CH2)pNR2cR2d y O(CH2)pNR2cR2d; R2b es seleccionado entre H y alquilo eventualmente sustituido; R2c y R2d son cada uno independientemente seleccionados entre H y alquilo eventualmente sustituido; o juntos forman un grupo de unión de fórmula (CH2)2-X1-(CH2)2; R2e es seleccionado entre H, alquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, CONH2, NR2cR2d y (CH2)pNR2cR2d; R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados entre: (a) H, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CN, CF3,NO2, OH, OR9, O(CH2)pNR11R12, OC(=O)R9, OC(=O)NR11R12, O(CH2)pOR10, CH2OR10, NR11R12, NR10S(=O)2R9 y NR10C(=O)R9; (b) CH2OR14; (c) NR10C(=O)NR11R12, CO2R10, C(=O)R9, C(=O)NR11R12, CH=NOR10, CH=NR10, (CH2)pNR11r12, (CH2)pNHR14 y CH=NNR11R12; (d) S(O)yR9, (CH2)pS(O)yR9 y CH2S(O)yR14; (e) alquilo eventualmente sustituido, alquenilo eventualmente sustituido y alquinilo eventualmente sustituido, donde dichos sustituyentes eventuales son uno a aproximadamente tres grupos R5; R9 es seleccionado entre alquilo, (CH2)rarilo y (CH2)rheteroarilo; R10 es seleccionado entre H, alquilo, (CH2)rarilo y (CH2)rheteroarilo; R11 y R12 son cada uno seleccionados independientemente entre H y alquilo eventualmente sustituido, o juntos forman un grupo de unión de fórmula (CH2)2-X1-(CH2)2; R5 es seleccionado entre arilo, heteroarilo, arilalcoxi, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, OR9, OC(=O)R9, OC(=O)NHR10, O-tetrahidropiranilo, NR11R12, NR10C(=O)R9, NR10CO2R9, NR10C(=O)NR11R12, NC(=NH)NH2, NR10S(O)2R9, S(O)yR9, CO2R10, C(=O)NR11R12, C(=O)R9, CH2OR10, CH=NNR11R12, CH=NOR10, CH=NR9, CH=NNHCH(N=NH)NH2, S(=O)2NR11R2, P(=O)(OR10)2, OR14 y un monosacárido en el que cada grupo hidroxilo del monosacárido está independientemente sin sustituir o reemplazado por H, alquilo, alquilcarboniloxi o alcoxi; Y es seleccionado entre (a) un enlace directo; (b) un CH2, CH2CH2 ó CH2CH2CH2 eventualmente sustituido, donde dichos sustituyentes eventuales son un a aproximadamente tres grupos R19, y (c) CH=CH, CH(OH)-CH(OH), O, S, S(=O), S(=O)2, C(R18)2, C=C(R19)2, C(=O), C(=NOR20a), C(OR20a)R20, C(=O)CH(R18), CH(R18)C(=O), C(=NOR20a)CH(R18), CHR21C(=NOR20a), C(=O)N(R21), N(R21)C(=O), CH2Z, ZCH2 y CH2ZCH2, donde Z es seleccionado entre C(R20)2, O, S, CO2R20a, C(=NOR20a) y N(R20); R18 es independientemente seleccionado entre H, SO2R18a, CO2R18a, C(=O)R18a, C(=O)NR18cR18d, alquilo eventualmente sustituido, alquenilo eventualmente sustituido y alquinilo eventualmente sustituido; R18a es independientemente seleccionado entre alquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, carbociclilo eventualmente sustituido y heterociclilo eventualmente sustituido; R18c y R18d son cada uno independientemente seleccionados entre H y alquilo eventualmente sustituido, o juntos forman un grupo de unión de la fórmula (CH2)2-X1-(CH2)2; R19 es independientemente seleccionado entre R20, tioalquilo, halógeno, alquilo eventualmente sustituido, alquenilo eventualmente sustituido y alquinilo eventualmente sustituido; R20 es independientemente seleccionado entre H, alquilo, OH, alcoxi, OC(=O)R18a, OC(=O)NR18cR18d, OC(=S)NR18cR18d, O(CH2)pNR18cR18d, O(CH2)pOR21, arilalquilo eventualmente sustituido, heterociclilalquilo eventualmente sustituido y carbociclilo eventualmente sustituido; R20a es independientemente seleccionado entre H, alquilo, arilalquilo eventualmente sustituido, heterociclilalquilo eventualmente sustituido y carbociclilo eventualmente sustituido; R21 es independientemente seleccionado entre H y alquilo; Q' es seleccionado entre un enlace ó: (a) un CH2, CH2CH2 ó CH2CH2CH2 eventualmente sustituido; (b) CR23R24 y (c) CH=CH, CH(OH)CH(OH), O, S, S(=O), S(=O)2, C(=O), C(=NOR11), C(OR11)(R12), C(=O)CH(R13), CH(R13)C(=O), C(R10)2, C(=NOR11)CH(R13), CH(R13)C(=NOR11), CH2Z', Z'-CH2 y CH2Z'CH2; con la condición de que uno de Y y Q' sea un enlace y el otro no sea un enlace; Z' es seleccionado entre C(R11)(OR12), O, S, C(=O), C(=NOR11) y NR11; alternativamente, cuando Q es NR2 y Q' es C(R10)2, R2 y uno de R10 se unen entre sí para formar un grupo de fórmula (2) donde R7 y R8 son cada uno independientemente seleccionados entre H, OH, alquilo, alcoxi, arilalquilo eventualmente sustituido, heteroarilalquilo eventualmente sustituido, (CH2)pOR10, (CH2)pOC(=O)NR11R12 y (CH2)pNR11R12; ó R7 y R8 forman juntos un grupo de unión de fórmula (CH2)2-X3-(CH2)2; X3 es un enlace, O, S ó NR10; J es seleccionado entre un enlace, O, CH=CH, S, C(=O), CH(OR10), N(R10), N(OR10), CH(NR11R12), C(=O)N(R17), N(R17)C(=O), N(S(O)yR9), N(S(O)yNR11R12), N(C(=O)R17, C(R15R16), N+(O-)(R10), CH(OH)CH(OH) y CH(O(C=O)R9)CH(OC(=O)R9); J' es seleccionado entre O, S, N(R10), N+(O-)R10, N(OR10) y CH2; R13 es seleccionado entre alquilo, arilo y arilalquilo; R14 es el residuo de un aminoácido después de haber eliminado el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; R15 y R16 son independientemente seleccionados entre H, OH, C(=O)R10, O(C=O)R9, alquil-OH, alquilo, alcoxi y CO2R10; R17 es seleccionado entre H, alquilo, arilo y heteroarilo; R22 es un grupo de la fórmula (3) donde X5 y X6 son independientemente seleccionados entre O, N, S, CHR26, C(OH)R26, C(=O) y CH2=C; X7 y X8 son independientemente seleccionados entre un enlace, O, N, S, CHR26, C(OH)R26, C(=O) y CH2=C; X9 y X10 son independientemente seleccionados entre un enlace, O, N, S, C(=O) y CHR26; X11 es un enlace o alquileno eventualmente sustituido por NR11R12 u OR30; R24 es seleccionado entre R, tioalquilo y halógeno; R25 es seleccionado entre R1 y OC(=O)NR1cR1d; R26 es seleccionado entre H, alquilo eventualmente sustituido y alcoxi eventualmente sustituido, donde (1) el anillo G contiene de 0 a aproximadamente 3 heteroátomos de anillo, (2) cualesquiera dos grupos hidroxilo adyacentes del anillo G pueden unirse para formar un anillo de dioxolano; (3) cualesquiera dos átomos de carbono de anillo adyacentes del anillo G pueden unirse para formar un anillo arílico o heteroarílico fusionado, con las condiciones de que: (a) cuando X11 es un enlace, el anillo G pueda ser heteroarilo y (b) el anillo G: (i) contenga al menos un átomo de carbono que esté saturado, (ii) no contenga dos átomos de O del anillo adyacentes; (iii) contenga un máximo de dos grupos C(=O); R30 es seleccionado entre H, alquilo, acilo y C(=O)NR11R12; m y n son independientemente seleccionados entre 0, 1 y 2; p es independientemente seleccionado entre 1, 2, 3 y 4; r es independientemente seleccionado entre 0, 1 y 2; y es independientemente seleccionado entre 0, 1 y 2, y z es seleccionado entre 0, 1, 2, 3 y 4.