Patent AR-098524-A1 (AR)
Title: PROCESO PARA LA SÍNTESIS DE (11b,17a)-17-ACETOXI-11-METIL-3-OXO-NORPREGN-4-ENO
IPC: C07J71/00
Filed: 2014-11-25
Abstract: Se reivindican los compuestos de fórmula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (8a), (9a), y (9). Reivindicación 1: Un proceso para la síntesis de (11b,17a)-17-acetoxi-11-metil-19-norpregn-4-en-3,20-diona de fórmula (1) caracterizado porque se hace reaccionar el 3,3-etilendioxi-5a,10a-epoxi-17a-(trimetilsililoxi)-5a-estr-9(11)-en-17b-carbonitrilo de fórmula (2) con cloruro de metilmagnesio en presencia de cloruro de cobre(l) en un solvente de tipo etéreo a una temperatura no mayor a 15ºC, se hace reaccionar el 3,3-etilendioxi-11b-metil-5a-hidroxi-17a-(trimetilsililoxi)-estr-9-en-17b-carbonitrilo de fórmula (3) obtenido con cloruro de trimetilsililo en presencia de una amina terciaria en un solvente de tipo etéreo o halogenado a una temperatura no mayor a 40ºC, se reduce el 3,3-etilendioxi-11b-metil-5a,17a-bis(trimetilsililoxi)-estr-9-en-17b-carbonitrilo de fórmula (4) obtenido con un exceso de hidruro de diisobutilaluminio en un solvente de tipo etéreo a una temperatura no mayor a 0ºC, se hace reaccionar el 3,3-etilendioxi-11b-metil-5a,17a-bis(trimetiIsililoxi)-estr-9-en-17b-carbaldehído de fórmula (5) obtenido sin purificación adicional con cloruro de metilmagnesio para obtener el derivado 20-hidroxi-pregnano, luego se eliminan los grupos protectores mediante la adición de solución acuosa de KHSO₄ manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC, se reduce el (11b,17a,20x)-11-metil-norpregna-4,9-dien-17,20-diol obtenido de fórmula (6) con litio en amoníaco líquido en una mezcla de THF y un solvente no polar a una temperatura no mayor a -33ºC, luego a) se oxida el grupo hidroxilo en la posición 20 de la (11b,17a,20x)-11-metil-norpregn-5(10)-en-17,20-diol-3-ona de fórmula (7) obtenida con al menos tres equivalentes de mezcla de reactivos dimetilsulfóxido / cloruro de oxalilo en diclorometano manteniendo la temperatura por debajo de -40ºC, y después de agregar no más que tres equivalentes de trialquilamina, se continúa la oxidación a una temperatura no mayor a 0ºC, se acetila la (11b,17a)-17-hidroxi-11-metil-norpregn-5(10)-en-3,20-diona de fórmula (8) obtenida con anhídrido acético en diclorometano en presencia de ácido perclórico a una temperatura no mayor a 0ºC, finalmente se isomeriza la (11b,17a)-17-acetoxi-11-metil-norpregn-5(10)-en-3,20-diona de fórmula (9) obtenida con ácido clorhídrico en metanol a temperatura de reflujo para obtener el compuesto del título de fórmula (1), o b) se isomeriza el doble enlace en la posición 5(10) de la (11b,17a,20x)-11-metil-norpregn-5(10)-en-17,20-diol-3-ona de fórmula (7) obtenida como se describe precedentemente con ácido clorhídrico en metanol a temperatura de reflujo, luego se oxida el grupo hidroxilo en la posición 20 de la (11b,17a,20x)-11-metil-norpregn-4-en-17,20-diol-3-ona de fórmula (8a) obtenida con al menos tres equivalentes de mezcla de reactivos dimetilsulfóxido/cloruro de oxalilo en diclorometano manteniendo la temperatura por debajo de -40ºC, y después de agregar no más que tres equivalentes de trialquilamina, se continúa la oxidación a una temperatura no mayor a 0ºC, finalmente se acetila la (11b,17a)-17-hidroxi-11-metil-norpregn-4-en-3,20-diona de fórmula (9a) obtenida con anhídrido acético en un solvente halogenado en presencia de ácido perclórico a una temperatura no mayor a 0ºC para obtener el compuesto del título de fórmula (1).