Patent AR-120910-A1 (AR)
Title: Degradadores smarca y usos de los mismos
Inventor: ZHANG YI
IPC: C07D487/04
Filed: 2020-12-23
Abstract: Compuestos derivados de piridazinas fusionadas, una composición farmacéutica que comprende a uno de éstos compuestos juntamente con un agente terapéutico adicional y la utilización de los mismos para el tratamiento de trastornos mediados por la degradación de SMARCA2, SMARCA4 y PB1 tales como leucemia y diversos tipos de cáncer entre otras afecciones.  Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: SMARCA es un resto de unión a proteína capaz de unirse a una o más entre SMARCA2, SMARCA4, y PB1, en donde dicho compuesto de la fórmula (1) es un compuesto de la fórmula (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada Anillo V, Anillo W, y Anillo Y es independientemente un anillo fusionado, espiro-fusionado, o fusionado y espiro-fusionado seleccionado entre arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un carbociclilo o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico o bicíclico puenteado de 4 a 9 miembros con 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre boro, nitrógeno, oxígeno, silicio o azufre, en donde cada Anillo V, Anillo W, y Anillo Y es independiente y opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 - 2 grupos oxo; Rʷ se selecciona entre un resto de fórmula (3) o hidrógeno; el Anillo Z es fenilo, un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 - 7 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el Anillo Z además está opcionalmente sustituido con 1 - 2 grupos oxo; cada uno de Rˣ y Rʸ es independientemente hidrógeno, deuterio, Rᶻ, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -SiR₃, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -CFR₂, -CF₂R, -CF₃, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -C(R)₂N(R)C(O)R, -C(R)₂N(R)C(O)N(R)₂, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -OP(O)R₂, -OP(O)(OR)₂, -OP(O)(OR)NR₂, -OP(O)(NR₂)₂-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)S(O)₂R, -NP(O)R₂, -N(R)P(O)(OR)₂, -N(R)P(O)(OR)NR₂, -N(R)P(O)(NR₂)₂, o -N(R)S(O)₂R; o dos grupos Rˣ o dos grupos Rʸ son opcionalmente tomados en conjunto para formar un anillo parcialmente insaturado o fusionado con arilo de 5 - 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada R es independientemente hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C₁₋₆, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, o: dos grupos R en el mismo átomo se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo heteroarilo saturado, parcialmente insaturado, de 4 - 7 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos, además del átomo al cual están unidos, independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; cada Rᶻ es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C₁₋₆, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; Lˣ es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente C₁₋₃ en donde 1 - 2 unidades de metileno de la cadena son independiente y opcionalmente reemplazadas con -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)₂-, -CF(R)-, -C(F)₂-, -N(R)-, -S-, -S(O)₂- o -CR=CR-; y x es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ó 16; y es 0, 1, 2, 4, ó 5; L es un resto bivalente que conecta SMARCA a DIM; y DIM es un resto de inducción de la degradación.