Patent AR-119148-A1 (AR)
Title: Compuestos heterocíclicos sustituidos y composiciones para tratar afecciones asociadas con la actividad de sting
Inventor: KATZ JASON
IPC: C07D491/052
Filed: 2020-06-12
Abstract: Compuestos heterocíclicos derivados de indol, entre otros, que poseen actividad inhibitoria de STING. Se proveen además, composiciones farmacéuticas que los comprenden y el uso de los compuestos antes mencionados en el tratamiento de afecciones relacionadas como por ejemplo, cáncer.   Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de este o un tautómero de este, en donde: cada uno de Y¹, Y², Y³, Y⁴ e Y⁵ se selecciona independientemente del grupo que consiste en N y CR¹; W-A se define de acuerdo con (A) o (B) a continuación: (A) W se selecciona del grupo que consiste en: (a) *C(=O)NRN, *C(=S)NRN, *C(=NRN)NRN (por ejemplo, *C(=NCN)NRN), *C(=CNO₂)NRN; (b) *S(O)₁₋₂NRN; (c) un resto de fórmula (2); (d) un resto de fórmula (3); y (e) *Q¹-Q²; en donde el asterisco indica el punto de unión a NR⁶; Q¹ se selecciona del grupo que consiste en: (a) fenileno opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rq¹ seleccionados independientemente; y (b) heteroarileno que incluye 5 - 6 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, y en donde el anillo de heteroarileno está opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rq¹ seleccionados independientemente; Q² se selecciona del grupo que consiste en: un enlace, NRN, -S(O)₀₋₂-, -O- y -C(=O)-; A es: (i) -YA¹-YA², en donde: YA¹ es un enlace; o YA¹ es C₁₋₆ alquileno, que está opcionalmente sustituido con 1 - 6 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: Rᵃ; C₆₋₁₀ arilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 C₁₋₄ alquilo seleccionados independientemente; y heteroarilo que incluye 5 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, y en donde el anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 C₁₋₄ alquilo seleccionados independientemente; o YA¹ es -YA³-YA⁴-YA⁵ que está conectado a W a través de YA³ en donde: YA³ es un C₁₋₃ alquileno opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ seleccionados independientemente; YA⁴ es -O-, -NH- o -S-; y YA⁵ es un enlace o C₁₋₃ alquileno que está opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ seleccionados independientemente; y YA² es: (a) C₃₋₂₀ cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵇ, (b) C₆₋₂₀ arilo, que está opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᶜ; (c) heteroarilo que incluye 5 - 20 átomos del anillo, en donde 1 - 3 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, y en donde el anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᶜ seleccionados independientemente; o (d) heterociclilo que incluye 3 - 16 átomos del anillo, en donde 1 - 3 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, y en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵇ seleccionados independientemente; o (ii) -Z¹-Z²-Z³, en donde: Z¹ es C₁₋₃ alquileno, que está opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵃ; Z² es -N(H)-, -N(Rᵈ)-, -O- o -S-; y Z³ es C₂₋₇ alquilo, que está opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵃ; o (iii) C₁₋₂₀ alquilo, que está opcionalmente sustituido con 1 - 6 Rᵃ seleccionados independientemente, o (B) W se selecciona del grupo que consiste en: (a) C₈₋₂₀ arileno bicíclico o policíclico, que está opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᶜ; y (b) heteroarileno bicíclico o policíclico que incluye 8 - 20 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, y en donde el anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᶜ seleccionados independientemente; A es como se define para (A), o A es H; cada caso de R¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; halo; ciano; C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ; C₂₋₆ alquenilo; C₂₋₆ alquinilo; C₁₋₄ haloalquilo; C₁₋₄ alcoxi; C₁₋₄ haloalcoxi; -S(O)₁₋₂(C₁₋₄ alquilo), -S(O)(=NH)(C₁₋₄ alquilo), SF₅, -NRᵉRᶠ, -OH, oxo, -S(O)₁₋₂(NRR), -C₁₋₄tioalcoxi, -NO₂, -C(=O)(C₁₋₄ alquilo), -C(=O)O(C₁₋₄ alquilo), -C(=O)OH, -C(=O)N(R)(R), y -L³-L⁴-L⁵-Rⁱ; o un par de R¹ en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que conectan con estos, forman un anillo (por ejemplo, anillo aromático o no aromático) que incluye 4 - 15 átomos del anillo, en donde 0 - 3 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂; y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 R² seleccionados independientemente; cada uno de R² se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo; ciano; C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ; C₂₋₆ alquenilo; C₂₋₆ alquinilo; C₁₋₄ haloalquilo; C₁₋₄ alcoxi; C₁₋₄ haloalcoxi; -S(O)₁₋₂(C₁₋₄ alquilo) opcionalmente sustituido con 1 - 3 Rᵃ seleccionados independientemente; -S(O)(=NH)(C₁₋₄ alquilo) opcionalmente sustituido con 1 - 3 Rᵃ seleccionados independientemente, SF₅, -NRᵉRᶠ, -OH, oxo, -S(O)₁₋₂(NRR), -C₁₋₄ tioalcoxi, -NO₂, -C(=O)(C₁₋₄ alquilo) opcionalmente sustituido con 1 - 3 Rᵃ seleccionados independientemente, -C(=O)O(C₁₋₄ alquilo) opcionalmente sustituido con 1 - 3 Rᵃ seleccionados independientemente, -C(=O)OH, -C(=O)N(R)(R); y -L³-L⁴-L⁵-Rⁱ; R⁶ se selecciona de H; C₁₋₆ alquilo; -OH; C₁₋₄ alcoxi; C(=O)H; C(=O)(C₁₋₄ alquilo); CN; C₆₋₁₀ arilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 C₁₋₄ alquilo seleccionados independientemente; y heteroarilo que incluye 5 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, y en donde el anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 C₁₋₄ alquilo seleccionados independientemente; cada caso de Rq¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (a) halo; (b) ciano; (c) C₁₋₁₀ alquilo que está opcionalmente sustituido con 1 - 6 Rᵃ seleccionados independientemente; (d) C₂₋₆ alquenilo; (e) C₂₋₆ alquinilo; (f) C₃₋₆ cicloalquilo; (g) C₁₋₄ alcoxi; (h) C₁₋₄ haloalcoxi; (i) -S(O)₁₋₂(C₁₋₄ alquilo); (j) -NRᵉRᶠ; (k) - OH; (l) -S(O)₁₋₂(NRR); (m) -C₁₋₄ tioalcoxi; (n) -NO₂; (o) -C(=O)(C₁₋₄ alquilo); (p) -C(=O)O(C₁₋₄ alquilo); (q) -C(=O)OH; (r) -C(=O)N(R)(R); y (s) oxo; cada caso de Rᵃ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -OH; -F; -Cl; -Br; -NRᵉRᶠ; C₁₋₄ alcoxi; C₁₋₄ haloalcoxi; -C(=O)O(C₁₋₄ alquilo); -C(=O)(C₁₋₄ alquilo); -C(=O)OH; -CON(R)(R); -OCON(R)(R); -S(O)₁₋₂(NRR); -S(O)₁₋₂(C₁₋₄ alquilo); ciano y C₃₋₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 C₁₋₄ alquilo seleccionados independientemente; cada caso de Rᵇ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: C₁₋₁₀ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 6 Rᵃ seleccionados independientemente; C₁₋₄ haloalquilo; -OH; oxo; -F; -Cl; -Br; -NRᵉRᶠ; C₁₋₄ alcoxi; C₁₋₄ haloalcoxi; -C(=O)(C₁₋₁₀ alquilo); -C(=O)O(C₁₋₄ alquilo); -C(=O)OH; -C(=O)N(R)(R); -S(O)₁₋₂(NRR); -S(O)₁₋₂(C₁₋₄ alquilo); ciano; y -L¹-L²-Rʰ; cada caso de Rᶜ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (a) halo; (b) ciano; (c) C₁₋₁₀ alquilo que está opcionalmente sustituido con 1 - 6 Rᵃ seleccionados independientemente; (d) C₂₋₆ alquenilo; (e) C₂₋₆ alquinilo; (g) C₁₋₄ alcoxi; (h) C₁₋₄ haloalcoxi; (i) -S(O)₁₋₂(C₁₋₄ alquilo) o -S(O)₁₋₂(C₁₋₄ haloalquilo); (j) -NRᵉRᶠ; (k) - OH; (l) -S(O)₁₋₂(NRR); (m) -C₁₋₄ tioalcoxi o -C₁₋₄ tiohaloalcoxi; (n) -NO₂; (o) -C(=O)(C₁₋₁₀ alquilo); (p) -C(=O)O(C₁₋₄ alquilo); (q) -C(=O)OH; (r) -C(=O)N(R)(R); (s) -L¹-L²-Rʰ; (t) -SF₅; y (u) azido; cada caso de Rᵈ se selecciona del grupo que consiste en: C₁₋₆ alquilo; C₃₋₆ cicloalquilo; -C(O)(C₁₋₄ alquilo); -C(O)O(C₁₋₄ alquilo); -CON(R)(R); -S(O)₁₋₂(NRR); -S(O)₁₋₂(C₁₋₄ alquilo); -OH; C₁₋₄ alcoxi; y CN; cada caso de Rᵉ y Rᶠ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H; C₁₋₆ alquilo, en donde el C₁₋₆ alquilo se selecciona independientemente de 1 - 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, CN, C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₄ haloalcoxi, NRR y -OH; C₁₋₆ haloalquilo; C₃₋₆ cicloalquilo; -C(O)(C₁₋₄ alquilo); -C(O)O(C₁₋₄ alquilo); -CON(R)(R); -S(O)₁₋₂(NRR); -S(O)₁₋₂(C₁₋₄ alquilo); -S(O)(=NR)(C₁₋₄ alquilo); -OH; y C₁₋₄ alcoxi; o Rᵉ y Rᶠ, junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo que incluye 3 - 8 átomos del anillo, en donde el anillo incluye: (a) 1 - 7 átomos de carbono del anillo, cada uno sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H y C₁₋₃ alquilo; y (b) 0 - 3 heteroátomos del anillo (además del átomo de nitrógeno unido a Rᵉ y Rᶠ), cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N(Rᵈ), NH, O y S; -L¹ es un enlace o C₁₋₃ alquileno opcionalmente sustituido con oxo; -L² es -O-, -N(H)-, -S(O)₀₋₂- o un enlace; Rʰ se selecciona de: C₃₋₈ cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo; C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ seleccionados independientemente; C₁₋₄ haloalquilo; ciano; C₁₋₄ alcoxi; y C₁₋₄ haloalcoxi (en ciertas formas de realización, se proporciona que, cuando Rʰ es C₃₋₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 C₁₋₄ alquilo seleccionados independientemente, -L¹ es un enlace, o -L² es -O-, -N(H)- o -S-); heterociclilo, en donde el heterociclilo incluye 3 - 16 átomos del anillo, en donde 1 - 3 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo; C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ seleccionados independientemente; C₁₋₄ haloalquilo; ciano; C₁₋₄ alcoxi; y C₁₋₄ haloalcoxi; heteroarilo que incluye 5 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, y en donde el anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo; C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ seleccionados independientemente; C₁₋₄ haloalquilo; ciano; C₁₋₄ alcoxi; y C₁₋₄ haloalcoxi; y C₆₋₁₀ arilo, que está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo; C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ seleccionados independientemente; C₁₋₄ haloalquilo; ciano; C₁₋₄ alcoxi; y C₁₋₄ haloalcoxi; -L³ es un enlace o C₁₋₃ alquileno opcionalmente sustituido con oxo; -L⁴ es un enlace; -O-; -N(RN)-; -S(O)₀₋₂-; C(=O); -NRNS(O)₀₋₂-; -S(O)₀₋₂NRN-; -NRNS(O)₁₋₂NRN-; -S(=O)(=NRN); -NRNS(=O)(=NRN); -S(=O)(=NRN)NRN; NRNS(=O)(=NRN)NRN; -NRNC(O)-; -NRNC(O)NRN-; C₃₋₆ cicloalquileno; o heterociclileno que incluye 3 - 8 átomos del anillo, en donde 1 - 3 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, NH, N(Rᵈ), O, y S(O)₀₋₂; -L⁵ es un enlace o C₁₋₄ alquileno; Rⁱ se selecciona de: C₃₋₈ cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo; C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ seleccionados independientemente; C₁₋₄ haloalquilo; ciano; C₁₋₄ alcoxi; y C₁₋₄ haloalcoxi (en ciertas formas de realización, se proporciona que, cuando Rⁱ es C₃₋₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes de C₁₋₄ alquilo seleccionados independientemente, -L¹ es un enlace, o -L² es -O-, -N(H)- o -S-); heterociclilo, en donde el heterociclilo incluye 3 - 16 átomos del anillo, en donde 1 - 3 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo; C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ seleccionados independientemente; C₁₋₄ haloalquilo; ciano; C₁₋₄ alcoxi; y C₁₋₄ haloalcoxi; heteroarilo que incluye 5 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, y en donde el anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo; C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ seleccionados independientemente; C₁₋₄ haloalquilo; ciano; C₁₋₄ alcoxi; y C₁₋₄ haloalcoxi; y C₆₋₁₀ arilo, que está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo; C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ seleccionados independientemente; C₁₋₄ haloalquilo; ciano; C₁₋₄ alcoxi; y C₁₋₄ haloalcoxi; cada caso de RN es independientemente H o Rᵈ; y cada caso de R y R se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, C₁₋₄ alquilo y C₆₋₁₀ arilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados de halo, C₁₋₄ alquilo y C₁₋₄ haloalquilo; o R y R, junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo que incluye 3 - 8 átomos del anillo, en donde el anillo incluye: (a) 1 - 7 átomos de carbono del anillo, cada uno sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H y C₁₋₃ alquilo; y (b) 0 - 3 heteroátomos del anillo (además del átomo de nitrógeno unido a R y R), cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N(H), N(C₁₋₆ alquilo), O y S; siempre que cuando el compuesto tiene la fórmula (4) en donde R² es H o R², W-A se define de acuerdo con (A) y W es *C(O)NRN (por ejemplo, *C(O)NH-), entonces se aplican 1, 2, 3, 4 ó 5 de las siguientes disposiciones: (i) cuando cada uno de Y¹ e Y² es CH; Y³ es CR¹; R¹ es CO₂Me, CO₂Et, CN o Cl; y R² está ausente (es decir, C2 y C3 están sustituidos con H), O cuando cada uno de Y¹ e Y² es N; e Y³ es OH u oxo, entonces A no puede ser C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido, tal como metilo o butilo; 1,1,3,3-tetrametilbutilo; o C₃ o C₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido (tal como C₁₋₆ alquilo o C₃ o C₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido con CO₂H, isocianato, o amino sustituido); (ii) cuando cada uno de Y¹ e Y² es N; e Y³ es CR¹; entonces R¹ no puede ser furilo, cuando W-A es bencilo; y R¹ no puede ser anilina o cloro N-ligado sustituido cuando R² es metilo o cuando W-A es fenilo sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -Cl, -F, -Br y CF₃; (iii) cuando cada uno de Y¹, Y² e Y³ es CH; R² es H, R² está presente y unido en la posición C3 del anillo de indol; y A es fenilo, tolilo, quinazolinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, o morofolinil-fenilo opcionalmente sustituido, entonces R² no puede ser oxazolilo, piridilo, C-ligado-2-piridiletilo, fenilo, ciano o C(O)NH₂; (iv) cuando cada uno de Y¹ e Y³ es CH; Y² es CH o CMe; R² es H; y R² está ausente, entonces: Rʰ no puede ser un anillo tricíclico fusionado; YA² no puede ser ciclohexilo, ciclohexenilo, imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ilo, indenilo, naftilo o tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido; YA¹ no puede ser alquileno sustituido con fenilo; cuando YA¹ es alquileno, YA² no puede ser fenilo o los siguientes anillos de fenilo sustituidos: 4-Br, 2,4-(Cl)₂, 3-propenilo, 2,3-(OMe)₂, y 4-CF₃; y cuando YA¹ está ausente, YA² no puede ser fenilo o los siguientes anillos de fenilo sustituidos: 3-NO₂, 4-Br, 2,4-(Cl)₂, 2,3-(OMe)₂, 4-CF₃, 4-CO₂Et, 3-CF₃-4-Cl, 2-Cl-4-CF₃, 2-OEt, 2-OMe-4-NO₂, 3,4-(OMe)₂, 2,4-(Me)₂, 3,4-(Cl)₂, 2,4-(F)₂, 2-Et, 2-F, 2-Me, 2-Br, 2-Cl-4-Br, 2-CF₃, 2,4-(OMe)₂, 2,3-(Me)₂, 3,5-(Cl)₂, 3-CF₃-4-F, 4-iso-propilo, 4-OMe, 4-Cl, 3-F-4-Me, 3-CF₃, 2,5-(OMe)₂, 2-Me-3-Cl, 2,3-(Me)₂, 2,3-(Cl)₂, 4-Bu, 3-OMe, 3-Cl, 4-Me2-Cl, 3-SMe, 2-CO₂Me, 4-Me-3-Cl, 3,4-(Me)₂, 4-sec-butilo, 2-OMe, 2-Cl, 2,4-(OMe)₂-5- Cl, 4-OEt, 4-acetilo, 2-OMe-5-Me, 2-Me-5-Cl, 3,5-(Me)₂, 3,5-(Cl)₂, 4-NO₂, 4-Br, 4-F, 4-Me, 4-Et, 3-F, 3-Me, 3-acetilo, o 2-Me-5-Cl; y (v) el compuesto no es: seleccionado del grupo de fórmulas (5).