Patent ES-2891543-T3 (ES)
Title: Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton
Inventor: ERLANSON DANIEL A
IPC: A61P35/02
Filed: 2010-09-03
Granted: 2022-01-28
Abstract: Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** en donde: X1 es -O-, -CR5R6- o -NR7-; X2 es =CR8- o =N-; p es 0-5; y es 0, 1 o 2; z es 0, 1 o 2, en donde z es 0 o 1 cuando y es 2, y z es 1 o 2 cuando y es 0; cada R1 es independientemente halógeno, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, - C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)N(R)2, - N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-12, fenilo, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o: dos grupos R1 en átomos de carbono adyacentes se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o: dos grupos R1 en átomos de carbono no adyacentes se toman junto con sus átomos intermedios para formar un puente opcionalmente sustituido de un grupo bicíclico con puente, en donde el puente es una cadena de hidrocarburo C1-3, en donde una unidad de metileno se reemplaza opcionalmente por -NR-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-S- o -S-, o: dos grupos R1 en el mismo átomo de carbono se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo fusionado espiro opcionalmente sustituido seleccionado de un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1- 6, fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1- 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de R2, R3, R5, R6 y R8 es independientemente R, halógeno, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, - C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, - N(R)C(O)R, -N(R)N(R)2, -N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)SO2R o -OC(O)N(R)2; o: R3 y R4 se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3- 7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de R4 y R7 es independientemente R, -CN, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, - C(O)N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R o -S(O)2N(R)2; el anillo A1 es: en donde T es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada, lineal o ramificada C1-5, bivalente, en donde una, dos o tres unidades de metileno de T se reemplazan opcional e independientemente por - C(R)2-, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- o -C(=N2)-; el anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; L es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada C1-7 bivalente, opcionalmente sustituida, en donde una, dos, o tres unidades de metileno de L se reemplazan independientemente por -Cy-, -CR2-, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- o -C(=N2)-, en donde al menos una unidad de metileno de L se reemplaza por -N(R)-; y cada Cy es independientemente un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenileno, un carbociclileno saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un heterociclileno monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un heteroarileno de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde, además, los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halógeno; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; - O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que puede sustituirse con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que puede sustituirse con R°; -CH=CHPh, que puede sustituirse con R°; - (CH2)0-4O(CH2)0-1-piridilo que puede sustituirse con R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; - N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°, -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; - (CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(0)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; - C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0- 4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; - N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)O-N(R°)2; o -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)2, en donde cada R° es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph; en donde, además, los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -R†, -NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, - S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2 o -N(R†)S(O)2R†; en donde cada R† es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, -OPh no sustituido, o un anillo arilo de 5-6 miembros, saturado, parcialmente insaturado no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.