Patent AR-074705-A1 (AR)
Title: Procedimiento de preparacion de benzociclobutenos funcionalizados, intermediarios y aplicacion en la sintesis de la ivabradina y de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable
Inventor: BAUDOIN OLIVIER
Filed: 2009-07-16
Abstract: Reivindicación 1: Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (4) en la que R1, R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, un átomo de flúor, de cloro, un grupo amino protegido, un grupo hidroxilo protegido, un grupo alcoxicarbonilo en el que el grupo alcoxi es C1-6 lineal o ramificado, un grupo CF3, o R1 = R4 = H y R2 y R3 forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un grupo 1,3-dioxolano; R5 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo hidroxialquilo C1-6 lineal o ramificado cuya función hidroxilo está protegida, o un grupo CO2R7 en el que R7 es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; R6 representa un grupo ciano o un grupo CO2R8 en el que R8 es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, caracterizado porque se somete el compuesto de fórmula (5) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 son tales como se han definido anteriormente y X representa un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de bromo, o un grupo triflato, a una reacción de ciclación en presencia de un sistema catalizador/ligando que comprende un catalizador de paladio y una fosfina orgánica elegida entre tri-terc-butil fosfina, 2-bifenil-di-terc-butilfosfina, 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferroceno y tris(4-metoxi-2-metilfenil)fosfina, o una sal de fosfonio de dichas fosfinas, de una base, en un disolvente orgánico. Reivindicación 14: Compuesto de fórmula (6) en la que R1, R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxi C1-6) lineal o ramificado, un átomo de flúor, de cloro, un guipo amino protegido, un grupo hidroxilo protegido, un grupo alcoxicarbonilo en el que el grupo alcoxi es C1-6 lineal o ramificado, un grupo CF3, o R1 = R4 = H y R2 y R3 forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un grupo 1,3-dioxolano, y R7 y R8, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado. Reivindicación 15: Compuesto de fórmula (7) en la que R9 es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado. Reivindicación 16: Compuesto de fórmula (8) en la que R10 es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado. Reivindicación 17: Procedimiento de síntesis de la ivabradina, de sus sales farmacéuticamente aceptables y de sus hidratos caracterizado porque el compuesto de fórmula (9) en la que R7, R8 y X son tales como se han definido en la reivindicación 1, se transforma en compuesto de fórmula (10) según el procedimiento de la reivindicación 13, en la que R10 es tal como se ha definido en la reivindicación 12, y el compuesto de fórmula (10) se transforma en compuesto de fórmula (11) por reacción con metilamina, cuya reducción da lugar al compuesto de fórmula (3) cuyo desdoblamiento en presencia de ácido canfosulfónico da lugar al compuesto de fórmula (2) que se transforma en ivabradina de fórmula (1) que puede transformarse en sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable elegido entro los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico. glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.