Patent AR-053111-A1 (AR)
Title: Indoles de utilidad en el tratmiento antiinflamatorio
Filed: 2005-12-28
Abstract: Composiciones farmacéuticas que los contienen, métodos de preparacion y usos en enfermedades inflamatorias incluyendo enfermedades respiratorias. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la formula (1) donde uno de los grupos R2, R3, R4 y R5 representa -D-E y: a) los otros grupos se seleccionan en forma independiente entre H, G1, un grupo arilo, heteroarilo (estando dichos ultimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre A), c1- 8 alquilo y un grupo heterocicloalquilo (estando dichos ultimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G1 y/o Z1; y/o b)todos los pares de dos grupos que se encuentren adyacentes entre sí están opcionalmente ligados para formar, junto con dos átomos del anillo de benceno esencial en el compuesto de la formula (1), un anillo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos, estando el anillo propiamente dicho opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -R6, -OR6 y =O; D representa un enlace simple, -O-, -C(R7)(R8)-, C2-4 alquileno, -C(O)- o S(O)m- R1 y E representan en forma independiente u grupo arilo o heteroarilo, estando ambos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre A; R7 y R8 representan en forma independiente H, halo o C1-6 alquilo, estando dicho ultimo grupo opcionalmente sustituido por halo, o R7 y R8 pueden formar juntos, con el átomo de C al cual están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo y está opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo y C1-3 alquilo, estando dicho ultimo grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes halo; X1 representa H, halo, -N(R9a)-J-R10a o -Q-X2; J representa un enlace simple, -C(O)- o -S(O)m-; Q representa un enlace simple, -O-, -C(O)- o -S(O)m-; X2 representa: (a) un grupo arilo o heteroarilo, los cuales están ambos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre A; o (b) C1-8 alquilo o un grupo heterocicloalquilo, los cuales están ambos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G1 y/o Z1; o, cuando Q es un enlace simple, (c) ciano; T representa: (a) un enlace simple; (b) una cadena C1-8 alquileno o C2-8 heteroalquileno, y estos dos ultimos grupos: (i) contienen opcionalmente una o más insaturaciones; (ii) están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G1 y/o Z1, y/o, (iii) pueden comprender un anillo adicional de 3 a 8 miembros formado entre uno o más miembros cualquiera de la cadena C1-8 alquileno o C2-8 heteroalquileno, donde dicho anillo contiene opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos y/o entre 1 y 3 insaturaciones y estando el anillo propiamente dicho opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre G1 y/o Z1; (c) un grupo arileno o heteroarileno, estando ambos grupos opcionalmente sustituidos por uno más sustituyentes seleccionados entre A; o (d) -T1-W1-T2-, uno de T1 y T2 representa una cadena C1-8 alquilen o C2-8 heteroalquileno, y estos dos ultimos grupos: (i) contienen opcionalmente una o más insaturaciones, (ii) están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G1 y/o Z1, y/o (iii) pueden comprender un anillo adicional de 3 a 8 miembros formado entre uno o más miembros cualquiera de la cadena C1-8 alquileno o C2-8 heteroalquileno, donde dicho anillo contiene opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos y/o entre 1 y 3 insaturaciones y estando el anillo propiamente dicho opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre G1 y/o Z1; y el otro representa una cadena de grupos arileno o grupos heteroarileno, estando ambos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre A; W1 representa -O- o -S(O)m-; m representa 0, 1 o 2; Y representa -C(H)(CF3)OH, -C(O)CF3, -C(OH)2CF3, -C(O)OR9b, -S(O)3R9c, -P(O)(OR9d)2, -P(O)(OR9e)N(R10f)R9f, -P(O)(N(R10g)R9g)2, -B(OR9h)2, -C(CF3)2OH, -S(O)2N(R10i)R9i o cualquiera de los grupos de formulas (2); R6, R9a a R9x, R10a, R10f, R10g, R10i y R10j representan en forma independiente: I) H, II)un grupo arilo o heteroarilo, los cuales están ambos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre B; o III) C1-8 alquilo o un grupo heterocicloalquilo, los cuales están ambos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G1 y/o Z1; o cualquier par de R9a a R9x y R10a, R10f, R10g, R10i o R10j, pueden unirse para formar, junto con el/los átomos y/o grupos/s a los cuales están unidos, un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos y/o entre 1 y 3 enlaces dobles, estando dicho anillo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre G1 y/o Z1; A representa: I) un grupo arilo o heteroarilo, los cuales están ambos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre B; II) C1-8 alquilo o un grupo heterocicloalquilo, los cuales están ambos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G1 y/o Z1; o III) un grupo G1; G1 representa halo, ciano, -N3, -NO2, -ONO2 o -A1-R11a; donde A1 representa un enlace simple o un grupo espaciador seleccionado entre -C(O)A2-, -S(O)2A3, -N(R12a)A4- o - OA5-, en donde: A2 representa un enlace simple, -O-, -N(R12b)- o -C(O)-; A3 representa un enlace simple, -O- o -N(R12c)-; A4 y A5 representan en forma independiente un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R12d)-, -C(O)O-, -S(O)2- o -S(O)2N(R12e)-; Z1 representa =O, =S, =NOR11b, =NS(O)2N(R12f)R11c, =NCN o =C(HNO2; B representa, en cada ocasion antes mencionada: I) un grupo arilo o heteroarilo, los cuales están ambos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G2; II) C1-8 alquilo o un grupo heterocicloalquilo, los cuales están ambos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G2 y/o Z2;o III) un grupo G2; G2 representa halo, ciano, -N3, -NO2, -ONO2 o -A6-R13a, donde A6 representa un enlace simple o un grupo espaciador seleccionado entre -C(O)A7, -S(O)2A8- -N(R14a)A9- o -OA10-, en donde: A7 representa un enlace simple, -O-, -N(R14b)- o -C(O)-; A8 representa un enlace simple, -O- o -N(R14c)-, A9 y A10 representan en forma independiente un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R14d)-, -C(O)O-, -S(O)2- o -S(O)2N(R14e)-, Z2 representa =O, =S, =NOR13b, =NS(O)2N(R14f)R13c, =NCN o =C(HNO2, R11a, R11b, R11c, R12a, R12b, R12c, R12d, R12e, R12f, R13a, R13b, R13c, R14a, R14b, R14c, R14d, R14e y R14f se seleccionan en forma independiente entre: i) H; ii) un grupo arilo o heteroarilo, los cuales están ambos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G3; II) C1-8 alquilo o un grupo heterocicloalquilo, los cuales están ambos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G3 y/o Z3; o cualquier par de R11a a R11c y R12a a 12f, y/o R13a a R13c y R14a a R14f, pueden unirse para formar con dichos átomos de C u otros relevantes un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos y/o entre 1 y 3 enlaces dobles, estando dicho anillo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre G3 y/o Z3; G3 representa halo, ciano, -N3, -NO2, -ONO2 o -A11-R15a; donde A11 representa un enlace simple o un grupo espaciador seleccionado entre -C(O)A12-, -S(O)2A13, -N(R16a)A14- o -OA15-, en donde: A12 representa un enlace simple, -O-, -N(R16b)- o - C(O)-; A13 representa un enlace simple, -O- o -N(R16c)-; A14 y A15 representan en forma independiente un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R16d)-, -C(O)O-, -S(O)2- o -S(O)2N(R16e)-; Z3 representa =O, =S, =NOR15b, =NS(O)2N(R16f)R15c, =NCN o =C(HNO2; R15a, R15b, 15c, R16a, R16b, R16c, R16d, R16e y R16f se seleccionan en forma independiente entre: i) H; ii) C1-6 alquilo o un grupo heterocicloalquilo, estando ambos grupos opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, C1-4 alquilo, -N(R17a)R18a, -OR17b y =O; y iii) un grupo arilo o heteroarilo, los cuales están ambos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, c1-4 alquilo, -N(R17c)R18b y -OR17d, o cualquier par de R15a a R15c y R16a a R16f puede unirse para formar con dichos átomos de C u otros relevantes un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos y/o entre 1 y 3 enlaces dobles, estando dicho anillo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, C1-4 alquilo, -N(R17e)R18c, OR17f y =O; R17a, R17b, R17c, R17d, R17e, R17f, R18a, R18b y R18c se seleccionan en forma independiente entre H y alquilo C1-4, estando dicho ultimo grupo opcionalmente sustituido por uno o más grupos halo; donde: (I) cuando X1 representa H, halo, -N(R9a)-J-R10a o -Q-X2 donde Q es u enlace simple y X2 es un grupo arilo o heteroarilo (los cuales están ambos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre A), entonces T no representa un enlace simple cuando Y es -C(O)OR9b; y (II) cuando T representa un enlace simple e Y representa -C(O)OR9b, entonces D representa un enlace simple, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, con la salvedad de que, cuando X1 representa -Q-X2, R2, R4 y R5 todos representan H, R3 representa -D-E, E representa fenilo no sustituido, T representa un enlace simple, Y representa -C(O)OR9b, R9b representa etilo, y R1 representa 2,4-dinitrofenilo, entonces: (a) cuando Q representa un enlace simple, X2 no representa metilo; y (b) cuando Q representa -O-, X2 no representa metilo o etilo.