Patent KR-100344332-B1 (KR)
Title: 피페라진 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
IPC: C07D211/32
Filed: 1997-08-06
Granted: 2002-11-29
Abstract: 화학식 I의 디-N-치환된 피페라진 또는 1,4 디-치환된 피페리딘 화합물, 이의 모든 이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 및 용매화물은 알쯔하이머병과 같은 인식 장애를 치료하는데 유용한 무스카린성 길항제이다.  또한 약제학적 조성물과 제조방법이 기재되어 있다.  또한 화학식 I의 화합물과 아세틸콜린에스테라제 억제제와의 상승적 배합이 기재되어 있다. 
     화학식 I 
     
       
     
     위의 화학식 I에서, 
     Y와 Z 중의 하나는 N이고, 다른 하나는 N, CH 또는 C-알킬이고, 
     X는 -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -NR 6 -, -CO-, -CH 2 -, -CS-, -C(OR 5 ) 2 -, -C(SR 5 ) 2 -, -CONR 20 -, -C(알킬) 2 -, -C(H)(알킬)-, -NR 20 -SO 2 -, -SO 2 -NR 20 -, -NR 20 CO-, -O-CO-NH-, -NH-CO-O-,     또는 이고, 
     R은               (여기서, X 1 은 -CH 2 -, -O- 또는 -NR 7 -이다),       , 수소, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, C 3 -C 12 사이클로알킬, 알킬 및 카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된 C 3 -C 12 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬, 아릴알케닐, 벤질, 독립적으로 선택된 3개 이하의 R 3 그룹으로 치환된 벤질, C 3 -C 12 사이클로알킬알킬, 폴리할로아실, 벤질옥시알킬, 하이드록시C 2 -C 20 알킬, 알케닐카보닐, 알킬아릴설포닐, 알콕시카보닐아미노아실, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐이거나, 추가로 X가 -CH 2 -인 경우, R은 -OH일 수도 있고, 또한 추가로 X가 N이 아닌 경우, R은 하이드록시메틸일 수도 있고, 또한 추가로 R은 X와 결합하여 그룹 Prot-(NOAA) r -NH-(여기서, r은 1 내지 4의 정수이고, Prot는 질소 보호 그룹이며, r이 1인 경우, NOAA는 천연 아미노산 또는 이의 에난티오머이거나, r이 2 내지 4인 경우, 각각의 NOAA는 천연 아미노산 또는 이의 에난티오머로부터 독립적으로 선택된 펩타이드이다)를 형성할 수 있고, 
     R 1 과 R 21 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, C 3 -C 12 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬, 알키닐, 시아노, 아미노알킬, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 하이드록시아미디노, 알콕시카보닐알킬, 페닐 알킬, 알킬카보닐옥시알킬,     H, -OH, (단, R 1 과 R 21 은 둘 다가 -OH인 것은 아니고, Y는 N이 아니다), 포르밀, -CO알킬, -CO아실, -CO아릴 및 하이드록시알킬이고, 추가로 R 1 과 R 21 은 함께 그룹 =CH 2 , =N-OR 5 , =N-CN, =N-N(R 5 ) 2 , =CH-알킬, 알킬렌, 또는 =C(할로) 2 를 형성할 수 있고, 또한 추가로 R 1 과 R 21 은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 그룹 또는 를 형성할 수 있거나, R 1 과 R 21 은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 7의 포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 이들 중의 하나 이상은 알킬 또는 S, O 및 N-R 20 으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있고, 
     R 2 는 또는 이고, 
     R 3 , R 4 , R 22 , R 24 및 R 25 는 독립적으로 알킬, H, 할로, 알콕시, 벤질옥시, 니트로 또는 아미노알킬로 치환된 벤질옥시, 할로알킬, 폴리할로알킬, 니트로, 시아노, 설포닐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 포르밀, 알킬티오, 폴리할로알콕시, 아실옥시, 트리알킬실릴, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아실, 알콕시카보닐, 알킬설피닐, -OCONH 2 , -OCONH-알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, -COOH, -CON(R 20 ) 2 , -OCON(알킬) 2 , -NHCOO-알킬, -NHCO-알킬, 페닐, 하이드록시알킬 및 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 
     R 5 와 R 6 은 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고[단, X가 C(OR 5 ) 2 또는 C(SR 5 ) 2 인 경우, R 5 그룹은 둘 다가 H인 것은 아니고, 또한 X가 C(OR 5 ) 2 또는 C(SR 5 ) 2 인 경우, X 중의 2개의 R 5 그룹은 함께 결합하여 -(CR 20   2 ) p -(여기서, p는 2 내지 4의 정수이다)를 형성한다], 
     R 7 은 독립적으로 H, 알킬, 아릴알킬, C 3 -C 12 사이클로알킬, 아릴 및 앞에서 정의한 바와 같은 R 3 및 R 4 로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 
     R 8 은 각각 독립적으로 H, 하이드록시알킬 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 2개의 R 8 그룹은 결합하여 알킬렌 그룹을 형성할 수 있고, 
     R 9 는 H, 알킬, 아르알킬 또는 아실이고, 
     R 20 은 H, 아릴 또는 알킬이고, 
     R 27 과 R 28 은 독립적으로 H, 알킬, 하이드록시알킬, 아릴알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 카복시알킬, 이미다졸릴알킬 및 인돌릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R 27 과 R 28 은 결합하여 알킬렌 그룹을 형성할 수 있고, 
     R 29 는 H, 알킬, -CO-알킬, -CO-사이클로알킬, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 아릴옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐 또는 -SO 2 -NH-R 20 이고, 
     R 30 은 H, 알킬, 아릴, C 3 -C 12 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -COOR 20 , -CON(R 20 ) 2 또는 시아노이고, 
     R 31 과 R 32 는 R 30 과 동일하고, 또한 R 30 , R 31 및 R 32 그룹 중의 2개 그룹은 그룹 -(CH 2 ) r -(여기서, r은 1 내지 6이다)을 형성할 수 있거나, 또한 추가로 R 31 과 R 32 는 하이드록시, -N(R 20 ) 2 , -O-아실, -N(R 20 )아실, -OCOOR 20 또는 -OCON(R 20 ) 2 일 수도 있고, 
     R 33 은 아릴 또는 헤테로아릴(단, R 33 이 헤테로아릴인 경우, CO-R 33 결합은 R 33 그룹 중의 탄소원자에 대한 결합이다)이고, 
     R 34 는 알킬, C 3 -C 12 사이클로알킬 또는 아릴이거나, 또한 R 1 과 R 21 이 이들이 결합된 탄소원자와 함께 S, O 및 N-R 20 으로부터 독립적으로 선택된 2개의 그룹을 함유하는 탄소수 3 내지 7의 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하는 경우, R 34 는 H일 수도 있고, 
     R 35 는 -CH 2 -, -NR 20 - 또는 -O-이고, 
     R 36 은 -NH 2 , 알킬 또는 알콕시이고, 
     R 37 은 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 
     R 38 은 -CO-(CH 2 ) 0-5 -OR 5 , -SO 2 -(알킬) 또는 (여기서, q 1 과 q 2 는 독립적으로 1 내지 5이고, 단 q 1 과 q 2 의 합은 2 내지 5이다)이고, 
     R 39 와 R 40 은 독립적으로 =O 및 (H,H)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.