Patent AR-074410-A1 (AR)
Title: Derivados de piridopirimidina como inhibidores de autotaxina
Inventor: SCHIEMANN KAI
Filed: 2009-12-01
Abstract: La presente se refiere a derivados de piridopirimidina de acuerdo con la fórmula (1) como inhibidores de autotaxina y al uso de tales compuestos para el tratamiento y/o la prevención de condiciones fisiológicas y/o fisiopatológicas que son causadas, mediadas y/o propagadas por mayores niveles de ácido lisofosfático y/o la activación de autotaxina, en particular de diferentes cánceres. Composiciones farmacéuticas y procesos de preparación de dichos derivados. Reivindicación 1: Derivado de piridopirimidina de acuerdo con la fórmula (1) en donde: Ar es, de modo independiente, arilo o heteroarilo, que opcionalmente puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes Z iguales o diferentes; R1 y R2 están seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo que consiste en (i) hidrógeno, alquilo, alquilo C9-30, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NH2, -NHX1, -NX2X3, -NO2, -OH, -OCF3, -SH, -O-SO3H, -OP(O)(OH)2, -CHO, -COOH, -C(O)NH2, -SO3H, -P(O)(OH)2, -C(O)-X4, -C(O)O-X5, -C(O)NH-X6, -(CO)NX7X8, O-X9, -O(-X10-O)a-H (a = 1, 2, 3, 4, 5), -O(-X11-O)b-X12 (b = 1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X13, -OC(O)-O-X14, -OC(O)-NHX15, -O-C(O)-NX16X17, -OP(O)(OX18)(OX19), -OSi(X20)(X21)(X22), OS(O2)-X23, -NHC(O)-NH2, -NHC(O)-X24, -NX25C(O)-X26, -NH-C(O)-O-X27, -NH-C(O)-NH-X28, -NH-C(O)-NX29X30, -NX31-C(O)-O-X32, -NX33-C(O)-NH-X34, -NX35-C(O)-NX36X37, -NHS(O2)-X38, -NX39S(O2)-X40, -S-X41, -S(O)-X42, -S(O2)-X43, -S(O2)NH-X44, -S(O2)NX45X46, -S(O2)O-X47, -P(O)(OX48)(OX49), -S(X50)(X51)(X52), -C(NH)-NH2, -C(NX53)-NH2, -C(NH)-NHX54, -C(NH)-NX55X56, -C(NX57)-NHX58, -C(NX59)-NX60X61, -NH-C(O)-NH-O-X62, -NH-C(O)-NX63-O-X64, -NX65-C(O)-NX66-O-X67, -N(-C(O)-NH-OX68)2, -N(-C(O)-NX69-O-X70)2, -N(-C(O)-NH-O-X71)(-C(O)-NX72-O-X73), -C(S)-X74, -C(S)-O-X75, -C(S)-NH-X76, -C(S)-NX77X78, -C(O)-NH-O-X79, -C(O)-NX80-O-X81, -C(S)-NH-O-X82, -C(S)-NX83-O-X84, -C(O)-NH-NH-X85, -C(O)-NH-NX86X87, -C(O)-NX88-NX89X90, -O(S)-NH-NH-X91, -C(S)-NH-NX92X93, -C(S)-NX94-NX95X96, -C(O)-C(O)-O-X97, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHX98, -C(O)-C(O)-NX99X100, -C(S)-C(O)-O-X101, -C(O)-C(S)-O-X102, -C(S)-C(S)-O-X103, -C(S)-C(O)-NH2, -C(S)-C(O)-NHX104, -C(S)-C(O)-NX105X106, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)-NHX107, -C(S)-C(S)-NX108X109, -C(O)-C(S)-NH2, -C(O)-C(S)-NHX110, -C(O)-C(S)NX111X112; en donde X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X21, X22, X23, X24, X25, X26, X27, X28, X29, X30, X31, X32, X33, X34, X35, X36, X37, X38, X39, X40, X41, X42, X43, X44, X45, X46, X47, X48, X49, X50, X51, X52, X53, X54, X55, X56, X57, X58, X59, X60, X61, X62, X63, X64, X65, X66, X67, X68, X69, X70, X71, X72, X73, X74, X75, X76, X77, X78, X79, X80, X81, X82, X83, X84, X85, X86, X87, X88, X89, X90, X91, X92, X93, X94, X95, X96, X97, X98, X99, X100, X101, X102, X103, X104, X105, X106, X107, X108, X109, X110, X111, X112 están seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo que consiste en: alquilo, alquilo C9-30, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y en donde de modo alternativo, X7, X8 y/o X16, X17 y/o X29, X30 y/o X36, X37 y/o X45, X46 y/o X55, X56 y/o X60, X61 y/o X77, X78 y/o X86, X87 y/o X89, X90 y/o X92, X93 y/o X95, X96 y/o X99, X100 y/o X105, X106 y/o X108, X109 y/o X111, X112, respectivamente también pueden formar juntos heterociclilo; en donde opcionalmente los sustituyentes anteriores del grupo sustituyente (i) pueden a su vez, de modo independiente entre sí, estar sustituidos con uno o varios sustituyentes Z iguales o diferentes; o R1, R2 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, 'heterociclilo", que opcionalmente está sustituido con uno o varios sustituyentes Z iguales o diferentes; con la condición de que, si R1, R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman "heterociclilo", que opcionalmente está sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes, "heterociclilo" no esté seleccionado del grupo que consiste en ácido 4-piperidin-1-il-carboxílico (4-carboxi-piperidin-1-ilo), ácido 3-piperidin-1-il-carboxílico (3-carboxi-piperidin-i-ilo), éster etílico del ácido 4-piperidin-1-il-carboxílico (4-etilcarboxilato-piperidin-1-ilo), éster etílico del ácido 3-piperidin-1-il-carboxílico (3-etilcarboxilato-piperidin-1-ilo); R3 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en (i) hidrógeno, alquilo, alquilo C9-30, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -NH2, -NHX113, -NX114X115, -NO2, -OH, -OCF3, -SH, -CHO, -COOH, -C(O)NH2, -SO3H, -C(O)NH-X116, -C(O)NX117X118, -C(O)O-X119, -X120-OH, -X121-NHX122, -X123-NX124X125; en donde X113, X114, X115, X116, X117, X118, X119, X120, X121, X122, X123, X124, X125 están seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo que consiste en: alquilo, alquilo C9-30, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; en donde opcionalmente los sustituyentes anteriores del grupo sustituyente (i) pueden a su vez, de modo independiente entre si, estar sustituidos con uno o varios sustituyentes Z iguales o diferentes; R4 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en: (i) hidrógeno, alquilo, alquilo C9-30, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -X126-NHX127, -X128-NX129X130; en donde X126, X127, X128, X129, X130 están seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo que consiste en: alquilo, alquilo C9-30, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; en donde opcionalmente los sustituyentes anteriores del grupo sustituyente (i) pueden a su vez, de modo independiente entre si, estar sustituidos con uno o varios sustituyentes Z iguales o diferentes; R5, R6 están seleccionados, de modo independiente entre si del grupo que consiste en: (i) hidrógeno, alquilo, alquilo C9-30, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; en donde opcionalmente los sustituyentes anteriores del grupo sustituyente (i) pueden a su vez, de modo independiente entre sí, estar sustituidos con uno o varios sustituyentes Z iguales o diferentes; Z está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en: (i) hidrógeno, alquilo, alquilo C9-30, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NH2, -NHX131, -NX132X133, -NO2, -OH, -OCF3, -SH, -O-SO3H, -OP(O)(OH)2, -CHO, -COOH, -C(O)NH2, -SO3H, -P(O)(OH)2, C(O)-X134, C(O)OX135, -C(O)NH-X136, -C(O)NX137X138, -O-X139, -O(-X140-O)a-H (a = 1, 2, 3, 4, 5), -O(X141-O)b-X142 (b 1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)X143, -OC(O)-O-X144, -OC(O)-NHX145, -O-C(O)-NX146X147, -OP(O)(OX148)(OX149), -OSi(X150)(X151)(X152), -OS(O2)-X153, -NHC(O)-NH2, -NHC(O)-X154, -NX155C(O)-X156, -NH-C(O)-O-X157, -NH-C(O)-NH-X158, -NH-C(O)-NX159X160, -NX161-C(O)-O-X162, -NX163-C(O)-NH-X164, -NX165-C(O)-NX166X167, -NHS(O2)-X168, -NX169S(O2)-X170, -S-X171, -S(O)-X172, -S(O2)-X173, -S(O)NH-X174, -S(O2)NX175X176, -S(O2)O-X177, -P(O)(OX178)(OX179), Si(X180)(X181)(X182), -C(NH)-NH2, -C(NX183)-NH2, -C(NH)-NHX184, -C(NH)-NX185X186, -C(NX187)-NHX188, -C(NX189)-NX190X191, -NH-C(O)-NH-O-X192, -NH-C(O)-NX193-O-X194, -NX195-C(O)-NX196-O-X197, -N(-C(O)-NH-O-X198)2, -N(-C(O)-NX199-O-X200)2, -N(-C(O)-NH-O-X201)(-C(O)-NX202-O-X203), -C(S)-X204, -C(S)-O-X205, -C(S)-NH-X206, -C(S)-NX207X208, -C(O)-NH-O-X209, -C(O)-NX210-O-X211, -C(S)-NH-O-X212, -C(S)-NX213-O-X214, -C(O)-NH-NH-X215, -C(O)-NH-NX216X217, -C(O)-NX218-NX219X220, -C(S)-NH-NH-X221, -C(S)-NH-NX222X223, -C(S)-NX224-NX225X226, -C(O)-C(O)-O-X227, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHX228, -C(O)-C(O)-NX229X230, -C(S)-C(O)-O-X231, -C(O)-C(S)-O-X232, -C(S)-C(S)-O-X233, -C(S)-C(O)-NH2, -C(S)-C(O)NHX234, -C(S)-C(O)-NX235X236, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)NHX237, -C(S)-C(S)-NX238X239, -C(O)-C(S)-NH2, -C(O)-C(S)-NHX240, -C(O)-C(S)-NX241X242; en donde X131, X132, X133, X134, X135, X136, X137, X138, X139, X140, X141, X142, X143, X144, X145, X146, X147, X148, X149, X150, X151, X152, X153, X154, X155, X156, X157, X158, X159, X160, X161, X162, X163, X164, X165, X166, X167, X168, X169, X170, X171, X172, X173, X174, X175, X176, X177, X178, X179, X180, X181, X182, X183, X184, X185, X186, X187, X188, X189, X190, X191, X192, X193, X194, X195, X196, X197, X198, X199, X200, X201, X202, X203, X204, X205, X206, X207, X208, X209, X210, X211, X212, X213, X214, X215, X216, X217, X218, X219, X220, X221, X222, X223, X224, X225, X226, X227, X228, X229, X230, X231, X232, X233, X234, X235, X236, X237, X238, X239, X240, X241, X242 están seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo, alquilo C9-30, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y en donde de modo alternativo, X137, X138 y/o X146, X147 y/o X159, X160 y/o X166, X167 y/o X175, X176 y/o X185, X186 y/o X190, X191 y/o X207, X208 y/o X216, X217 y/o X219, X220 y/o X222, X223 y/o X225, X226 y/o X229, X230 y/o X235, X236 y/o X238, X239 y/o X241, X242, respectivamente también pueden formar juntos heterociclilo; n es 0, 1, 2; y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.