Patent AR-084969-A1 (AR)
Title: Inhibidores de tfpi y metodos de uso
IPC: A61K38/16
Filed: 2011-06-30
Abstract: Reivindicación 1: Un péptido que une TFPI, caracterizado porque comprende la estructura de fórmula:X4001-Q-X4003-X4004-X4005-X4006-X4007-X4008-X4009-X4010-X4011-X4012-X4013-X4014-R-X4016-X4017-X4018-X4019-X4020 donde X4001 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en F, L, M, Y, 1Ni, Thi, Bta, y Dopa; donde X4003 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en C, D, E, M, Q, R, S, T, Ede(O), y Cmc; donde X4004 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Aib, E, G, l, K, L, M, P, R, W, e Y; donde X4005 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en a, A, Aib, C, D, d, E, G, H, K, k, M, N, Nmg, p, Q, R, NpropilG, aze, pip, tic, oic, hyp, nma, Ncg, Abg, Apg, thz, y dtc; donde X4006 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, C, C(NEM), D, E, G, H, K, M, N, Q, R, S, V, Cit, C(Acm), Nle, I, Ede(O), Cmc, EcI, Eea, Eec, Eef, Nif, y Eew; donde X4007 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en I, V, T, Chg, Phg, y TIe; donde X4008 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en F, H, 1Ni, 2Ni, Pmy, e Y; donde X4009 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Aib, V, Chg, Phg, Abu, Cpg, TIe, y ácido L-2-amino-4,4,4-trifluorobutírico; donde X4010 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, C, D, d, E, F, H, K, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, Nmd, y C(NEM); donde X4011 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, a, G, p, Sar, c, y hcy; donde X4012 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Y, Tym, Pty, Dopa, y Pmy; donde X4013 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en C, F, 1Ni, Thi, y Bta; donde X4014 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, Aib, C, C(NEM), D, E, K, L, M, N, Q, R, T, V, y Hcy; donde X4016 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en L, Hcy, HIe, y AmI; donde X4017 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, a, Aib, C, c, Cha, Dab, Eag, Eew, H, Har, Hci, HIe, I, K, L, M, Nle, Nva, Opa, Orn, R, S, Deg, Ebc, Eca, Egz, Aic, Apc, y Egt; donde X4018 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, Aib, Hcy, hcy, C, c, L, Nle, M, N, y R; donde X4019 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en K, R, y Har; y donde X4020 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en K, L, Hcy, y Aml; y donde el péptido no comprende la siguiente estructura de fórmula: X5001-Q-X5003-X5004-X5005-X5006-I/V-X5008-Aib/V-X5010-G-Y-X5013-X5014-R-L-X5017-X5018-K-K/L donde X5001 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en F, L, M, e Y; donde X5003 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en C, D, E, M, Q, R, S, y T; donde X5004 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en E, G, I, K, L, M, P, R, W, e Y; donde X5005 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en a, A, Aib, C, D, d, E, G, H, K, k, M, N, Nmg, Q, R, y p; donde X5006 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, C, D, E, G, H, K, M, N, Q, R, S, y V; donde X5008 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en F, H, e Y; donde X5010 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, C, D, E, F, H, D, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, e Y; donde X5013 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Aib, C, y F; donde X5014 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, Aib, C, D, E, K, L, M, N, Q, R, T, y V; donde X5017 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, Aib, C, Cha, Dab, Eag, Eew, H, Har, Hci, Hle, I, K, L, M, NIe, Nve, Opa, Orn, R, y S; y donde X5018 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, C, L, M, N, y R. Reivindicación 27: Uso del péptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, 16, ó 17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de coagulación de la sangre. Reivindicación 41: Un método para tratar un sujeto que sufre de una enfermedad o tiene riesgo de sufrir una enfermedad, el método que comprende administrar al sujeto el péptido de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, 16, ó 17, y administrar al sujeto un compañero de interacción que (a) se une al péptido y (b) es un agente terapéutico o se conjuga a un agente terapéutico. Reivindicación 54: Un método para purificar TFPI, caracterizado porque el método comprende a) poner en contacto una muestra que contiene TFPI con el péptido de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, 16, ó 17 en condiciones apropiadas para formar un complejo entre TFPI y el péptido; b) extraer el complejo de la muestra; y, opcionalmente, c) disociar el complejo para liberar TFPI. Reivindicación 86: Un método para purificar un compuesto que inhibe la actividad de FXa, el método caracterizado porque comprende (a) poner en contacto un péptido que comprende el dominio 1 de Kunitz de TFPI (KD1) con un compuesto en condiciones que permiten la formación de complejos compuesto-KD1, (b) eliminar compuesto no unido, y (c) disociar los complejos compuesto-KD1 para liberar el compuesto. Reivindicación 88: Un medio de almacenamiento de computadora que tiene instrucciones ejecutables por computadora que, cuando se ejecuta en el procesador de una computadora, implementa un método de modelado de la interacción entre los puntos tridimensionales (3D) seleccionados en una proteína del dominio 1 de Kunitz de TFPI (KD1) y un compuesto de ensayo, el método que comprende: obtener un modelo de estructura 3D de una proteína para la proteína TFPI KD1; determinar una relación 3D entre un subconjunto seleccionado de aminoácidos en la estructura de la proteína, donde el subconjunto seleccionado de aminoácidos comprende Phe28, Lys29, Ala30, Asp32, Ile46, Phe47, e Ile55; modelar una superficie unida con el subconjunto seleccionado de aminoácidos; obtener un modelo 3D del compuesto de ensayo de un compuesto de ensayo; hacer coincidir el modelo 3D del compuesto de ensayo con la superficie unida con el subconjunto seleccionado de aminoácidos; e identificar puntos de contacto entre el subconjunto seleccionado de aminoácidos de la superficie y el modelo 3D del compuesto de ensayo.