Patent AR-048949-A1 (AR)
Title: Camptotecina conjugada en posicion 7 con antagonistas de la integrina
Inventor: DAL POZZO ALMA
IPC: A61K38/08
Filed: 2005-05-11
Abstract: Se describen compuestos de formula (1) en donde el grupo R1 es como se definio en la memoria e incluye la condensacion de la molécula de camptotecina en posicion 7 con un ciclopéptido que contiene la secuencia RGD. Dichos compuestos están dotados de alta afinidad por los receptores de integrina avb3 y avb5 y de actividad citotoxica selectiva en líneas celulares tumorales humanas a concentraciones micromolares. Reivindicacion 1: Compuesto de formula (1) caracterizado porque: i es 0 o 1; R1 es el grupo -CH=N-(O)m-R2-Z-X-Y; en donde m es 0 o 1; R2 es seleccionado entre el grupo que consiste en un alquileno C1-7 lineal o ramificado, alquenileno C2-7 lineal o ramificado, cicloalquileno C3-10, cicloalquenileno C3-10, arileno C6-14, arileno C6- 14-alquileno C1-6, alquileno C1-6-arileno C6-14, heterociclo C3-14 aromático o no aromático, que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N, S, heterocicloalquileno C3-10 que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N, S, -alquileno C1-6, alquileno C1-6-heterocicloalquileno C3-10 que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N, S; un grupo poliaminoalquilo de formula -(CH2)m1-NR8-(CH2)n1-NR9-(CH2-CH2-CH2-NR9)p1-H, en donde m1 y n1, que pueden ser iguales o diferentes, son un numero entero de 2 a 6 y p1 es un numero entero de 0 a 3; R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, son seleccionados entre el grupo que consiste en H, un alquilo C1-6 lineal o ramificado, Boc, Cbz; monosacáridos, tales como 6-D-galactosilo o 6-D-glucosilo; cada uno de los grupos arriba mencionados puede ser sustituido posiblemente por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en CN, NO2, NH2, OH, SH, COOH, COO-alquilo C1-5, CONH-alquilo C1-5, SO3H, SO3-alquilo C1-5, en donde el grupo alquilo es lineal o ramificado; un átomo de halogeno; Z está ausente o es seleccionado entre -NH-, -CO-, -O-; X está ausente, o es seleccionado entre el grupo que consiste en -COCHR3NH-, -COCHR6(CH2)n2R4-, -R4-CH2(OCH2CH2)n3OCH2R4-, -R4(Q)R4-, -R5[Arg-NH(CH2)n1CO]n4R5-, -R5-[N-guanidinopropiul-Gly]n3R5-, -CON[(CH2)n4NHR7]CH2-, en donde n1 es un numero entero de 2 a 6, n2 es un numero entero de 0 a 5, n3 es un numero entero de 0 a 50, n4 es un numero entero de 2 a 7; R3 es H o alquilo C1-4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con -COOH, -CONH2, -NH2 u -OH; arilo C6-14; R4 es seleccionado entre el grupo que consiste en: -NH-, -CO-, -CONH-, -NHCO-; R5 está ausente o es -R4(Q)R4-; R6 es o bien un átomo de H, -NH2; R7 es un átomo de H o alquilo C1-4 lineal o ramificado; Q es seleccionado entre el grupo que consiste en: alquileno C1-6 lineal o ramificado, cicloalquileno C3-10 lineal o ramificado; alquenileno C2-6 lineal o ramificado; ciclo-alquenileno C3-10 lineal o ramificado; arileno C6-14, arileno C6-14-alquileno C1-6; alquileno C1-6-arileno C6-14, heterociclo C3-14 aromático o no aromático, que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N, S; Y es la formula c(Arg-Gly-Asp-AA1-AA2), en donde: c significa cíclico; AA1 es seleccionado entre el grupo que consiste en: (D)-Phe, (D)-Trp, (D)- Tyr, (D)-2-naftil-Ala, (D)-4-terbutil-Phe, (D)-4,4'-bifenil-Ala, (D)-4-CF3-Phe, (D)-4-acetilamino-Phe; AA2 es seleccionado entre el grupo que consiste en: NW-CH[(CH2)n7-CO]-CO, NW-CH[(CH2)n5-NH]-CO, NW-[4-(CH2)n5-CO]-Phe, NW-[4-(CH2)n5-NH]-Phe, [NW]- Gly, NW-Val, en donde W es seleccionado entre H, alquilo C1-6 lineal o ramificado, -(CH2)n5-COOH, en donde n7 es un numero entero de 0 a 5, 4-carboxibencilo, 4-aminometilbencilo; los N1-oxidos, mezclas racémicas, sus enantiomeros simples, sus diastereoisomeros simples, las formas E y Z, sus mezclas, las sales farmacéuticamente aceptables. Reivindicacion 12: Uso de acuerdo con la reivindicacion 11, para la preparacion de un medicamento con actividad anticáncer.