Patent AR-118836-A1 (AR)
Title: Moduladores de la vía de tensión integrada
Inventor: BENELKEBIR HANAE
IPC: C07D413/06
Filed: 2020-04-30
Abstract: Se proporcionan en la presente compuestos, composiciones y métodos útiles para modular la respuesta de tensión integrada (ISR) y para tratar enfermedades, trastornos y afecciones relacionadas.   Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal, solvato, hidrato, tautómero, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, donde: D es un cicloalquilo bicíclico puenteado, heterociclilo bicíclico puenteado o cubanilo, donde cada cicloalquilo bicíclico puenteado, heterociclilo bicíclico puenteado o cubanilo está opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles con 1 a 4 RX; y donde si el heterociclilo bicíclico puenteado contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede estar opcionalmente sustituido por RN¹; L¹ es un enlace, alquileno C₁₋₆, heteroalquileno de 2 a 7 miembros, -NRN²- o -O-, donde alquileno C₁₋₆ o heteroalquileno de 2 a 7 miembros está opcionalmente sustituido por 1 - 5 RL¹; L² es un enlace, alquileno C₁₋₆ o heteroalquileno de 2 a 7 miembros, donde alquileno C₁₋₆ o heteroalquileno de 2 a 7 miembros está opcionalmente sustituido por 1 a 5 RL²; R¹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R² es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; W es un resto de anillo bicíclico fusionado, parcialmente insaturado, de 8 a 10 miembros que comprende un heterociclilo de 5 a 6 miembros fusionado a un fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros; donde el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles con 1 a 4 RW¹ y donde el fenilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos insaturados disponibles con 1 a 4 RW² y donde, si el heterociclilo contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede estar opcionalmente sustituido por RN³; A es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles con 1 a 5 RY y donde, si el heteroarilo de 5 a 6 miembros contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede estar opcionalmente sustituido por RN⁴; cada RL¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RL² se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; RN¹ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆, halo-alquilo C₂₋₆, amino-alquilo C₂₋₆, ciano-alquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RN² se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆, halo-alquilo C₂₋₆, amino-alquilo C₂₋₆, ciano-alquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RN³ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆, alquil C₁₋₆-cicloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₁₋₆, -C(O)-alquilo C₁₋₆, -C(O)-cicloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-CO₂H, alquil C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆, -C(O)-alquil C₁₋₃-O-alquil C₁₋₃-O-alquilo C₁₋₃, -C(O)-fenilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo, -S-alquilo C₁₋₆, -S(O)₂-alquilo C₁₋₆, -S(O)₂-fenilo, -S(O)₂-heteroarilo, -C(O)NRBRC y -C(O)ORD; donde alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆, alquil C₁₋₆-cicloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₁₋₆, C(O)-alquilo C₁₋₆, -C(O)-cicloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-CO₂H, alquil C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆, -C(O)-heterociclilo, -S-alquilo C₁₋₆ y -S(O)₂-alquilo C₁₋₆ pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste fluoro, hidroxilo, alcoxi C₁₋₆, alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres átomos de fluoro) y S(O)ʷ-alquilo C₁₋₆ (donde w es 0, 1 ó 2); y donde -C(O)-fenilo, -C(O)-heteroarilo, -S(O)₂-fenilo y -S(O)₂-heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor), alcoxi C₁₋₆ (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor), S(O₂)NRBRC y SO₂F; RN⁴ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆, halo-alquilo C₂₋₆, amino-alquilo C₂₋₆, ciano-alquilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; donde cicloalquilo C₃₋₆, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor), y alcoxi C₁₋₆ (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor); cada RW¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido por -CO₂H), hidroxi-alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆-O-, halo-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, oxo, C=NOH, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBRCC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RW² se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆-O-, halo-alquilo C₁₋₆, halo-alcoxi C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)ₘ, -S(O)RD y -S(O)₂RD; o 2 grupos RW² en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que se unen, forman un cicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros, heterociclilo fusionado de 3 a 7 miembros, arilo fusionado o heteroarilo fusionado de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 5 RX; cada RX se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RY se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, halo-alcoxi C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterociclilo de 3 a 7 miembros, halo-alquilo C₁₋₆ de 3 a 7 miembros, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)ₘ, -S(O)RD, -S(O)₂RD y G¹; o 2 grupos RY en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que se unen, forman un cicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros, heterociclilo fusionado de 3 a 7 miembros, arilo fusionado o heteroarilo fusionado de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 5 RX; cada G¹ es independientemente cicloalquilo de 3 a 7 miembros, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde cada cicloalquilo de 3 a 7 miembros, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido por 1 a 3 RZ; cada RZ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RA es, en cada caso, independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD o -C(O)ORD; cada uno de RB y RC es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; RB y RC junto con el átomo al que se unen forman un anillo heterociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 RZ; cada RCC se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-CO₂H, alquil C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆, C(O) alquilo C₁₋₆, S(O)₂-alquilo C₁₋₆, cicloalquilo de 3 a 6 miembros y heterociclilo de 4 a 6-miembros; donde cicloalquilo de 3 a 6 miembros y heterociclilo de 4 a 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, hidroxilo, halo y -C(O)OH; cada RD es independientemente alquilo C₁₋₆ o haloalquilo-C₁₋₆; cada RE es independientemente hidrógeno alquilo C₁₋₆ o halo-alquilo C₁₋₆; cada RF es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o halo; y m es 1 cuando RF es hidrógeno o alquilo C₁₋₆, o 5 cuando RF es halo.