Patent AR-118050-A1 (AR)
Title: Compuestos bicíclicos sustituidos como moduladores del receptor farnesoide x
Inventor: KATHI PAVAN KALYAN
IPC: C07D487/04
Filed: 2020-02-11
Abstract: Compuestos heterocíclicos, en particular derivados de 1,2,4-oxadiazol como moduladores del receptor Farnesoide X (FXR), composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso para el tratamiento de diversas enfermedades tales como cáncer, enfermedades inflamatorias, cirrosis biliar primaria (PBC), enfermedad renal crónica y fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato del mismo, en el que: X¹ es CR⁵ᵃ o N; X² es CR⁵ᵇ o N; X³ es CR⁵ᶜ o N; X⁴ es CR⁵ᵈ o N; siempre que cero, 1, o 2 de X¹, X², X³, y X⁴ son N; Z¹ y Z² son independientemente CH₂ u O; siempre que al menos uno de Z¹ y Z² es CH₂; a es cero o 1; b es cero, 1, o 2; d es cero, 1, o 2; siempre que Z¹ y Z² son cada uno CH₂ cuando a, b, y d son cada uno cero; Q es un grupo cíclico seleccionado de carbociclilo de 3- a 8-miembros, arilo de 6- a 10-miembros, heterociclilo de 4- a 10-miembros, y heteroarilo de 5- a 10-miembros, en donde dicho grupo cíclico se sustituye por cero a 4 R¹; cada R¹ es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxi C₁₋₆ -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₆), -N(alquilo C₁₋₆)₂, -C(O)(alquilo C₁₋₆), -C(O)(cicloalquilo C₃₋₆), -NRˣC(O)Rʸ, -C(O)ORˣ, -C(O)NRʷRʷ, -S(O)₂(alquilo C₁₋₆), -S(O)₂(cicloalquilo C₃₋₆), -NRˣS(O)₂(alquilo C₁₋₆), -NRˣS(O)₂(cicloalquilo C₃₋₆), -S(O)₂NRᶻRᶻ, -P(O)RʸRʸ, -(CH₂)₀₋₃(carbociclilo₂)₀₋₃(carbociclilo C₃₋₆), -O(cicloalquilo C₃₋₆), -O(heterociclilo de 4- a 6-miembros), -(CH₂)₀₋₃(heterociclilo₂)₀₋₃(heterociclilo de 4- a 6-miembros), o -(CH₂)₀₋₃(heteroarilo₂)₀₋₃(heteroarilo de 5- ó 6-miembros), en donde cada uno de dicho alquilo, alcoxi, alquenilo, y alquinilo se sustituye por cero a 4 R¹ᵃ y cada uno de dicho cicloalquilo, heterociclilo, y heteroarilo se sustituye por cero a 4 R¹ᵇ; cada R¹ᵃ es independientemente halo, hidroxilo, -NRʷRʷ, oxo, ciano, alcoxi C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃, -C(O)ORˣ, -C(O)NRʷRʷ, o -NRˣC(O)Rʸ; cada R¹ᵇ es independientemente halo, oxo, ciano, hidroxilo, -NH₂, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, -NH(alquilo C₁₋₆), -N(alquilo C₁₋₆)₂, o -NRˣC(O)(alquilo C₁₋₆), en donde cada de dicho alquilo y alcoxi se sustituye por cero a 6 R¹ᵃ; R² es: (i) alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxi C₁₋₆ o -NRᵛRᵛ, en donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, y alcoxi se sustituye por cero a 6 R²ᵃ; (ii) carbociclilo C₃₋₆, espirobiciclilo C₆₋₈, o heterociclilo de 4- a 6-miembros, en donde cada uno de dicho carbociclilo, espirobiciclilo, y heterociclilo se sustituye por cero a 3 R²ᵇ; o (iii) -CH₂(cicloalquilo C₃₋₆), -CH₂(heterociclilo de 4- a 6-miembros),-NRˣ(CH₂)₀₋₂(cicloalquilo C₃₋₆), -NRˣ(CH₂)₀₋₂(bicicloalquilo C₅₋₈), -NRˣ(CH₂)₀₋₂(espirobiciclilo C₅₋₈), -NRˣ(CH₂)₀₋₂(heterociclilo de 4- a 6-miembros), -NRˣ(CH₂)₀₋₂(heteroarilo de 5- a 6-miembros), -NRˣ(CH₂)₀₋₂(fenilo), -O(CH₂)₀₋₂(cicloalquilo C₃₋₆), -O(CH₂)₀₋₂(bicicloalquilo C₅₋₈), -O(CH₂)₀₋₂(espirobiciclilo C₅₋₈), -O(CH₂)₀₋₂(heterociclilo de 4- a 6-miembros), -O(CH₂)₀₋₂(heteroarilo de 5- a 6-miembros), o -O(CH₂)₀₋₂(fenilo), en donde cada uno de dicho cicloalquilo, heterociclilo, bicicloalquilo, espirobiciclilo, arilo, y heteroarilo se sustituye por cero a 3 R²ᵇ; cada R²ᵃ es independientemente halo, ciano, hidroxilo, oxo, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃, -NRˣRˣ, -C(O)(alquilo C₁₋₆), -C(O)(cicloalquilo C₃₋₆), -NRˣC(O)Rʸ, -C(O)(alquilo C₁₋₆), -C(O)ORˣ, -C(O)NRʷRʷ, -S(O)₂Rʸ, -S(O)₂(fluoroalquilo C₁₋₃), -NRˣS(O)₂(alquilo C₁₋₃), -NRˣS(O)₂(cicloalquilo C₃₋₆), -S(O)₂NRᶻRᶻ, o -P(O)RʸRʸ; cada R²ᵇ es independientemente halo, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, -NRˣRˣ, -NRˣC(O)O(alquilo C₁₋₄), -C(O)(alquilo C₁₋₃), o -S(O)₂(alquilo C₁₋₃), en donde cada uno de dicho alquilo y alcoxi se sustituye por cero a 6 R²ᵃ; R³ᵃ y R³ᵇ son independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, o cicloalquilo C₃₋₆, o R³ᵃ y R³ᵇ, tomados junto con el átomo de carbono al que se unieron, forman un cicloalquilo C₃₋₆; A es: (i) ciano; (ii) fenilo o un heteroarilo de 5- ó 10-miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionado de N, O, y S, en donde cada de dicho fenilo y heteroarilo se sustituye por cero a 3 R⁴ᵃ; o (iii) un compuesto del grupo de fórmulas (2); cada R⁴ᵃ es independientemente halo, ciano, hidroxilo, -NH₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxilo C₁₋₆, -(CH₂)₀₋₃NH(alquilo C₁₋₆), -(CH₂)₀₋₂N(alquilo C₁₋₆)₂, -(CH₂)₀₋₃(cicloalquilo C₃₋₆), o -(CH₂)₀₋₃(heterociclilo de 4 a 6 miembros), en donde cada uno de dicho alquilo, alcoxilo, alquenilo, y alquinilo se sustituye por cero a 6 R⁴ᵈ y cada uno de dicho cicloalquilo y heterociclilo se sustituye por cero a 3 R⁴ᵉ; R⁴ᵇ es alquilo C₁₋₆, -(CH₂)₀₋₃(cicloalquilo₂)₀₋₃(cicloalquilo C₃₋₆), -(CH₂)₀₋₃(heterociclilo₂)₀₋₃(heterociclilo de 4- a 6-miembros), o -(CH₂)₀₋₃(fenilo), en donde cada uno de dicho alquilo se sustituye por cero a 6 R⁴ᵈ y cada uno de dicho cicloalquilo, heterociclilo, y fenilo se sustituye por cero a 3 R⁴ᵉ; cada R⁴ᶜ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterociclilo de 4- a 6-miembros, fenilo, o heteroarilo de 5- a 6-miembros; cada R⁴ᵈ es independientemente halo, hidroxilo, -NRˣRˣ, oxo, ciano, alcoxi C₁₋₃, o haloalcoxi C₁₋₃; cada R⁴ᵉ es independientemente halo, oxo, ciano, hidroxilo, -NH₂, alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, -NH(alquilo C₁₋₆), o -N(alquilo C₁₋₆)₂, en donde cada uno de dichos alquilo y alcoxilo está sustituido por cero a 6 R⁴ᵈ; cada uno de R⁵ᵃ, R⁵ᵇ, R⁵ᶜ, y R⁵ᵈ es independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C₁₋₆ se sustituye por cero a 6 R⁵ᵉ, alcoxi C₁₋₆, se sustituye por cero a 6 R⁵ᵉ, -C(O)ORˣ, -C(O)NRʷRʷ, -S(O)₂Rʸ, -S(O)₂NRᶻRᶻ, o fenilo se sustituye por cero a 3 R⁵ᶠ; cada uno de R⁵ᵉ es independientemente halo, hidroxilo, -NRˣRˣ, oxo, ciano, alcoxilo C₁₋₃, o haloalcoxilo C₁₋₃; cada R⁵ᶠ es independientemente halo, oxo, ciano, hidroxilo, -NH₂, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, -NH(alquilo C₁₋₆), o -N(alquilo C₁₋₆)₂, en donde cada uno de dicho alquilo y alcoxi se sustituye por cero a 6 R⁵ᵉ; cada Rᵛ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, o alternativamente, dos Rᵛ, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman una fracción de anillo bicíclico o espirocíclico de 4- a 7-miembros que contiene cero a 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O, y S, en donde cada anillo puede sustituirse por cero a 6 R²ᵃ; cada Rʷ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, o cicloalquilo C₃₋₆; o alternativamente, dos Rʷ, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, 4- a 7-miembros que contiene cero a 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O, y S; cada Rˣ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, o cicloalquilo C₃₋₆; cada Rʸ es independientemente alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆; y cada Rᶻ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, o cicloalquilo C₃₋₆ o alternativamente, dos Rᶻ, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman una fracción de anillo 4- a 7-miembros que contiene cero a 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O, y S.