Patent AR-035423-A1 (AR)
Title: 3,7-diazabiciclo (3.3.0) octanos, formulacion farmaceutica, uso de estos compuestos para la manufactura de medicamentos para ser usados en la profilaxis o el tratamiento de arritmias, procedimiento para la preparacion de estos compuestos, e intermediarios.
IPC: C07D487/04
Filed: 2002-01-25
Abstract: 3,7-Diazabiciclo [3.3.0] octanos de la fórmula (1) en el cual las líneas onduladas representan estereoquímica relativa opcional cis o trans; R1 representa alquilo C1-12 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos seleccionados entre halo, ciano, nitro, arilo, Het1, -C(O)R5a, OR5b, -N(R6)R5c,-C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d y -S(O)2R9, Het2, -C(O)R5a, -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d o -S(O)2R9; R5a a R5d representan independientemente, cada vez que aparecen cuando se usan aquí, H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, alcoxi C1-6, halo, ciano, nitro, arilo, Het 3 y -NHC(O)R10, arilo o Het 4, o R5d, conjuntamente con R8, representan alquileno C3-6 (en donde el grupo alquileno está opcionalmente interrumpido por un átomo de O y/o está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-3); R10 representa H, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, arilo y -NHC(O)R11) o arilo; R11 representa H, alquilo C1-4 o arilo; R6 representa H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo -C(O)R12a, -C(O)OR12b o -C(O)N(H)R12c; R12a, R12b y R12c representan alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halo, ciano, nitro y arilo) o arilo, o R12a y R12c representan H; X representa O o S; R7 representa cada vez que aparece cuando se usa aquí arilo o alquilo C1-12 (donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro, arilo, alcoxi C1-6, -SO2R13a, C(O)R13b y Het5); R13a y R13b representan independientemente alquilo C1-6 o arilo; R8 representa, cada vez que aparece cuando se usa aquí, H, alquilo C1-12, alcoxi C1-6 (donde sus últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4), -D-arilo, -D-ariloxi-D-Het6, -D-N(H)C(O)R14a, -D-S(O)2R15a, -D-C(O)R14b, -D-C(O)OR15b, -D-C(O)N(R14c)R14d, o R8, conjuntamente con R5d, representa alquileno C3-6 (donde el grupo alquileno está opcionalmente interrumpido por un átomo de O y/o está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-3); R14a y R14d representan independientemente H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo, o R14c y R14d conjuntamente representan alquileno C3-6; R15a y R15b representan independientemente alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro y arilo) o arilo; D representa un enlace directo o alquileno C1-6; R9 representa, cada vez que aparece cuando se usa aquí, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro y arilo) arilo o Het7; R2 representa H, halo, alquilo C1-6, -E-OR16, -E-N(R17)R18 o, conjuntamente con R3, representa =O; R3 representa H, alquilo C1-6 o conjuntamente con R2, representa =O; R16 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo, -E-Het8, -C(O)R19a, -C(O)OR19b o -C(O)N(R20a)R20b; R17 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo, -E-Het8, -C(O)R19a, -C(O)OR19b, -S(O)2R19c, -[C(O)]pN(R20a)R20b o -C(NH)NH2; R18 representa H,alquilo C1-6, -E-arilo o -C(O)R19d; R19a a R19d representan independientemente, cada vez que aparecen cuando se usan aquí alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, arilo y Het9), arilo, Het10, o R19a y R19d independientemente representan H; R20a y R20b representa independientemente, cada vez que ocurren cuando se usan aquí, H o alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, arilo y Het11), arilo, Het12, o conjuntamente representan alquileno C3-6 opcionalmente interrumpido por un átomo de O; E representa, cada vez que ocurre cuando se usa aquí, un enlace directo o alquileno C1-4; p representa 1 o 2; A representa -G-, -J-N(R21)- o J-O- (en cuyos últimos dos grupos, N(R21)- u O- está unido al átomo de carbono portador de R2 y R3); B representa -Z-, -Z-N(R22)-, -N(R22)-Z-, -Z-S(O)n-, -Z-O(en cuyos últimos dos grupos, Z está unido al átomo de carbono portador de R2 y R3); G representa un enlace directo o alquileno C1-6; J representa alquileno C2-6; Z representa un enlace directo o alquileno C1-4; R21 y R22 representan independientemente H o alquilo C1-6; R4 representa arilo o Het 13, ambos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado por -N(H)C(O)OR23a), alcoxi C1-6, Het1, arilo,-N(R24a)R24b, -C(O)R24c, -C(O)OR24d, -C(O)N(R24e)R24f, -N(R24g)C(O)R24h, -N(R24i)C(O)N(R24j)R24k, -N(R24m)S(O)2R23b, -S(O)nR23c, - OS(O)2R23d, -S(O)2N(R24n)R24p y (en el caso de Het 13 únicamente) oxo; Het 13 representa un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre; Het 1 a Het 12 representan independientemente, cada vez que aparecen cuando son usadas aquí, grupos heterocíclicos de 4 a 12 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre, donde los grupos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que incluyen =O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado con -N(H)C(O)OR23a), alcoxi C1-6, Het 1, arilo, -N(R24a)R24b, -C(O)R24c, -C(O)OR24d, -C(O)N(R24e)R24f, -N(R24g)C(O)R24h, -N(R24i)C(O)N(R24j)R24k, -(R24m)S(O)2R23b, -S(O)nR23c, -OS(O)2R23d y -S(O)2N(R24n)R24p; R23a a R23d representan independientemente, cada vez que aparecen cuando se usan aquí, alquilo C1-6; R24a a R24p representan independientemente, cada vez que aparecen cuando se usan aquí H o alquilo C1-6; n representa, cada vez que aparece, 0, 1 o 2; y Ra a Rf representan independientemente H o alquilo C1-4; donde cada grupo arilo y ariloxi, a menos que se especifique lo contrario, está opcionalmente sustituido; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que: (a) cuando R3 representa H o alquilo C1-4; y A representa -J-N(R21)- o -J-O; entonces B no representa -N(R22)-, -S(O)n-, -O- o -N(R22)-Z- (en el cual el último grupo -N(R22) está unido al átomo de carbono portador de R2 y R3); (b) cuando R2 representa -E-OR16 o -E-N(R17)R18 en el cual E representa un enlace directo, entonces: (i) A no representa un enlace directo, -J-N(R21)- o J-O-; y (ii) B no representa -N(R22)-, -S(O)n-, -O- o -N(R22)-Z- (en el cual el último grupo -N(R22) está unido al átomo de carbono portador de R2 y R3);(c) Het1 y Het 13 no representan heterocíclicos de 9 miembros que contienen un anillo benceno o piridina fusionado; y (d) el compuesto no es: 3,7 bis (1-feniletil)-3,7-diazabiciclo [3.3.0] octano; 1,1 dióxido de 2-{4-(7-bencil-3,7-diazabiciclo [3.3.0] octan-3-il)butil}-1,2-benzisotiazol-3-ona; 3-metil-7-bencil-3,7-diazabiciclo [3.3.0] octano; 3-ciclohexil-7-bencil-3,7-diazabiciclo [3.3.0] octano, 3-(tiazol-2-il)-7-bencil-3,7-diazadibicilo [3.3.0] octano; 3-(2-pirimidil)-7-bencil-3,7-diazabiciclo [3.3.0] octano; o 3-(5,5-dimetoxi)pentil-7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano, que son útiles en la profilaxis y en el tratamiento de arritmias, en particular arritmias atriales y ventriculares, formulación farmacéutica, uso de estos compuestos para la manufactura de medicamentos para ser usados en la profilaxis o el tratamiento de arritmias, procedimientos para la preparación de estos compuestos, e intermediarios.