Patent AR-046422-A1 (AR)
Title: Acidos carboxilicos macrociclicos y acilsulfonamidas como inhibidores de la replicacion del vhc
IPC: C07D487/04
Filed: 2004-10-14
Abstract: Se proveen compuestos así como también composiciones farmacéuticas, que comprenden a dichos compuestos. Además se proveen métodos de tratamiento, que incluyen métodos para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C y métodos para el tratamiento de fibrosis hepática. Los métodos, en general, involucran la administración a un individuo que lo necesita, de una cantidad eficaz de un compuesto o composición de la presente. Reivindicación 1: Un compuesto que tiene la fórmula (1), (2) ó (3) en la cual: (r) R1 y R2 son cada uno independientemente H, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, arilo C6 o 10, piridal, pirimidal, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, tiofenoxi, S(O)2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8, NHS(O)2R8, CHnNR6R7, OCHnNR6R7, o OCHnR9 donde R9 es imidazolilo o pirazolilo; dichos tienilo, pirimidal, furanilo, tiazolilo y oxazolilo en la definición de R1 y R2 están opcionalmente sustituidos con hasta dos halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, dichos arilo C6 o 10, piridal, fenoxi y tiofenoxi en la definición de R1 y R2 están opcionalmente sustituidos con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituidos con hasta 5 fluoro; (s) m = 0, 1 ó 2; (t) R4 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10 fenilo o bencilo, dicho fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (u) R5 es alquilo C1-6, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8, o (CO)CHR21NH(CO)R22; (v) R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10 o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R6 y R7 se toman junto con el N al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; (w) R8 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, los cuales están todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6 o fenilo o R8 es arilo C6 o 10 el cual está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R8 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos fluoro; o R8 es un anillo de tetrahidrofurano enlazado a través de la posición C3 o C4 del anillo de tetrahidrofurano; o R8 es un anillo de tetrapiranilo enlazado a través de la posición C4 del anillo de tetrapiranilo; (x) Y es una sulfonimida de fórmula -C(O)NHS(O)2R9, donde R9 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, los cuales están todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, o fenilo, o R9 es arilo C6 o 10 el cual está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R9 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos fluoro, NR6R7, o (CO)OH, o R9 es un anillo heteroaromático opcionalmente sustituido hasta dos veces con halo, ciano, nitro, hidroxilo, o alcoxi C1-6; o Y es un ácido carboxílico o su sal, solvato o profármaco aceptable para uso farmacéutico; (y) R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, arilo C6 o 10, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14 donde R14 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, los cuales están opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, o fenilo; o R14 es arilo C6 o 10 el cual está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3- 7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho arilo C6 o 10 en la definición de R10 y R11 está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R10 y R11 se toman junto con el C al cual están unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; o R10 y R11 se combinan como O; (z) p = 0 ó 1; (aa) R12 y R13 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, arilo C6 o 10, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14 donde R14 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3- 7, alquilcicloalquilo C4-10, los cuales están opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6 o fenilo; o R14 es arilo C6 o 10 el cual está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho arilo C6 o 10, en la definición de R12 y R13 está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o R12 y R13 se toman junto con el C al cual están unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; o R12 y R13 son cada uno independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con (CH2)nOR8; (bb) R20 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, arilo C6 o 10, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14 donde R14 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, los cuales están opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6 o fenilo; o R14 es arilo C6 o 10 el cual está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho arilo C6 o 10, en la definición de R12 y R13 está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (cc) n = 1-4; (dd) V se selecciona de O, S o NH; (ee) cuando V es O ó S, W se selecciona de O, NR15 o CR15, cuando V es NH, W se selecciona de NR15 o CR15, donde R15 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (ff) la línea punteada representa un doble enlace opcional, (gg) R21 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, los cuales están todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o fenilo; o R21 es arilo C6 o 10 el cual está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R21 es piridal, pirimidal, pirazinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, tiofenoxi, y (hh) R22 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, los cuales están todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o fenilo.