Patent AR-040410-A1 (AR)
Title: Sulfonilaminovalerolactamas y derivados de los mismos como inhibidores del factor xa
IPC: C07D401/14
Filed: 2003-05-02
Abstract: Los compuestos son útiles como inhibidores de la serina proteasas tipo tripsina, específicamente del factor Xa. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1a), (1b) o (1c) o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde; el anillo de lactama central esta substituido con 0-2 R1a; G es un grupo de fórmula (2a) o (2b); el anillo D, incluyendo los dos átomos del anillo E al cual se enlazan, es un anillo de 5-6 miembros que consiste de: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p; el anillo D está substituido con 0-2 R y estos son 0-3 enlaces dobles en el anillo; E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, y está substituido con 1-3 R; alternativamente, el anillo D está ausente, y el anillo E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, tienilo, y tiazolilo, y el anillo E está substituido con 1-3 R; alternativamente, el anillo D está ausente, el anillo E se selecciona de fenilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, tienilo, y tiazolilo, y el anillo E está substituido con 1 R y con un heterociclo de 5-6 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo de 5-6 miembros está substituido con 0-2 carbonilos y 1-2 R y tiene 0-3 enlaces dobles en el anillo; R se selecciona de H, alquilo C1-4, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), NH2, NH(alquiloC1-3), N(alquilo C1-3)2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NH(alquilo C1-3), CH2N(alquilo C1-3)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(alquilo C1-3), CH2CH2N(alquilo C1-3)2, (CR8R9)tC(O)H, (CR8R9)tC(O)R2c, (CR8R9)tNR7R8, (CR8R9)tC(O)NR7R8, (CR8R9)t)NR7C(O)R7, (CR8R9)tOR3, (CR8R9)tOR3, (CR8R9)tS(O)pNR7R8, (CR8R9)tNR7S(O)pR7, (CR8R9)tSR3, (CR8R9)tS(O)R3, (CR8R9)tS(O)2R3, y OCF3; alternativamente cuando 2 grupos R se enlazan a los átomos adyacentes, se combinan para formar metilendioxi o etilendioxi; G1 se selecciona de H, (CR3R3a)1-2C(O)R2, (CR3R3a)1-2NR2R2a, (CR3R3a)1-2OR2, (CR3R3a)1-2S(O)pR2, (CR3R3a)1-2NR2C(O)R2, (CR3R3a)1-2NR2C(O)NR2R2a, (CR3R3a)1-2NR2C(O)OR2, (CR3R3a)1-2S(O)2NR2R2a, (CR3R3a)1-2NR2S(O)2R2a, (CR3R3a)1-2OC(O)R2, (CR3R3a)1-2C(O)OR2, (CR3R3a)1-2C(O)NR2R2a, (CR3R3a)1-2C(O)NR2(CR3R3a)(CR3R3a)1-2OR2, (CR3R3a)1-2C(O)NR2(CR3R3a)(CR3R3a)1-2NR2R2a, (CR3R3a)C(O)NR2(CR3R3a)1-2C(O)NR2R2a, (CR3R3a)C(O)NR2(CR3R3a)1-2C(O)OR2, alquilo C1-6 substituido con 0-2 R1a, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R1a, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R1a, (CR3R3a)0-4carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R1a, y (CR3R3a)0-4- heterociclo de 5-12 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p y substituido con 0-3 R1a; A se selecciona de carbociclo C3-10 substituido con 0-2 R4, y heterociclo de 5-12 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p y substituido con 0-2 R4; B se selecciona de X-Y-R4a, N (B1) C(O) C (R3R3g)1-4NB2B3 y de fórmula (3), y con la condición de que el anillo lactama central y B se enlazan a diferentes átomos en A y que las porciones A-X-N forman otro grupo diferente a N-N-N; B1 se selecciona de H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, -(CH2)0-2-carbociclo C3-7 substituido con 0-2 R4b, y -(CH2)0-2- heterociclo de 5-6 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p y substituido con 0-2 R4b; B2 se selecciona de H, alquilo C1-6 substituido con 0-2 R4c, C(O)R2e, C(O)OR2d, C(O)NR2dR2d, C(O)NH(CH2)2NR2dR2d, SO2NR2dR2d, C(O)NHSO2-alquilo C1-4, y S(O)pR5a; B3 se selecciona de H, alquilo C1-6 substituido con 0-2 R4c, -(CH2)0-2-carbociclo de 3-6 miembros substituido con 0-2 R5, y un -(CH2)0-2- heterociclo de 4-6 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p y substituido con 0-2 R5; alternativamente, NB2B3 es un heterociclo de 3-8 miembros que consiste de: el N mostrado, átomos de carbono, y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S (O)p y substituido con 0-2 R5; el anillo Q es una lactama de 4-7 miembros que consiste de, además del grupo amida mostrado, átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de NR4c, O, S(O) y S(O)2, en donde: 0-2 enlaces dobles están presentes dentro del anillo y el anillo está substituido con 0-2 R4a; alternativamente, el anillo Q es una lactama de 4-7 miembros a la cual otro anillo se fusiona, en donde: la lactama consiste de,, además del grupo amida mostrado, átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de NR4c, O, S(O) y S(O)2, en donde: 0-2 enlaces dobles están presentes dentro del anillo; el anillo fusionado es fenilo o heteroaromático de 5-6 miembros que consiste de átomos de carbono y 0-2 NR4C, O, S, S(O), y S(O)2; el anillo Q, que incluye el anillo lactama y el anillo de fusión, está substituido con 0-3 R4a; X está ausente o se selecciona de -(CR2R2a)1-4-, CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1b)-, -CR2(NR1bR2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -S(O)-, -S(O)2-, -SCR2R2a-, -S(O)CR2R2a-, -S(O)2CR2R2a-, -CR2R2a S-, -CR2R2aS(O)-, -CR2R2aS(O)2-, -S(O)2NR2-, -S(O)2NR2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -CR2R2aNR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)CR2R2a-, -C(O)NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2C(O)-, -CR2R2aC(O) NR2-, NR2, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -OCR2R2a-, y -CR2R2aO-;Y se selecciona de CY1Y2R4a, un carbociclo C3-10, y heterociclo 3-10 miembros en donde el carbociclo o heterociclo consiste de átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, el carbociclo o heterociclo comprende además enlaces dobles y 0-2 grupos carbonilo, y el carbociclo o heterociclo está substituido con 0-2 R4; Y1 y Y2 son independientemente alquilo C1-4 substituido con 0-2 R4; R1a, cada vez que está presente, se selecciona de H, -(CR3R3a)r-R1b, -(CR3R3a)r-CR3R1bR1b, -(CR3R3a)r-O-(CR3R3a)r-R1b, -alquenileno C2-6-R1b, -alquinileno C2-6-R1b,- (CR3R3a)r-C(=NR1b)NR3R1b, NR3(CR3R3a)tR1c, O(CR3R3a)tR1c, (CR3R3a)rSCR3R3aR1c, (CR3R3a)rNR3(CR3R3a)rR1B, (CR3R3a)rC(O)NR2(CR3R3a)rR1b, CO2(CR3R3a)tR1b, O(CR3R3a)tR1b, (CR3R3a)rS(CR3R3a)rR1b, S(O)p(CR3R3a)rR1d, O(CR3R3a)rR1d, NR3(CR3R3a)rR1d, OC(O)NR3(CR3R3a)rR1d, NR3C(O)NR3(CR3R3a)R1d, NR3C(O)O(CR3R3a)rR1d, y NR3C(O)(CR3R3a)rR1d, con la condición de que R1a forme otro diferente a un enlace N-halo, N-S, O-O, o N-CN; alternativamente, cuando dos grupos R1a se enlazan al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-10 miembros que consiste de: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p, este anillo está substituido con 0-2 R4 y 0-3 enlaces dobles en el anillo; R1b se selecciona de H, alquilo C1-3, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, (CF2)rCF3, (CR3R3a)rOR2, NR2R2a, C(O)R2b, CO2R2b, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2a, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, C(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2R2a, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2R2, C(O)NR2SO2R2, SO2R2C(O)NR2, SO2NR2C(O)R2, carbociclo C3-10 substituido con 0-2 R4, y heterociclo de 4-10 miembros que consiste de: átomos de carbono y desde 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p y substituido con 0-2 R4, con la condición de que R1b forme otro diferente a un enlace O-O, N-halo, N-S, o N-CN; R1c se selecciona de H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2, S(O)2R2, y SO2NR2R2a; R1d se selecciona de carbociclo C3-6 substituido con 0-2 R4b y heterociclo de 5-10 miembros que consiste de: átomos de carbono y desde 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p y substituido con 0-2 R4b, con la condición de que R1d forme otro diferente a un enlace N-S; R2, cada vez que está presente, se selecciona de H, CF3, alquilo C1-6 substituido con 0-2 R4b, bencilo,- (CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-2 R4b, y -(CH2)r- heterociclo de 5-10 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p y substituido con 0-2 R4b; R2a, cada vez que está presente, se selecciona de H, CF3, alquilo C1-6 substituido con 0-2 R4b, bencilo,- (CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-2 R4b, y -(CH2)r- heterociclo de 5-10 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p y substituido con 0-2 R4b; alternativamente, R2 y R2a, junto con el átomo al cual se enlazan, se combinan para formar un anillo de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado substituido con 0-2 R4b y que consiste de: 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S (O)p; R2b, cada vez que está presente, se selecciona de CF3, alcoxi C1-4 substituido con 0-2 R4b, alquilo C1-6 substituido con 0-2 R4b, -(CH2)r- carbociclo C3-10 substituido con 0-2 R4b, y -(CH2)r- heterociclo de 5-10 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p y substituido con 0-2 R4b; R2c, cada vez que está presente, se selecciona de CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-2 R4b,y -(CH2)r- heterociclo de 5-10 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p y substituido con 0-2 R4b; R2d, cada vez que está presente, se selecciona de H, R4c, alquilo C1-6 substituido con 0-2 R4c, -(CR3R3a)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-2 R4c, y -(CR3R3a)r- heterociclo de 5-10 miembros qu