Patent AR-101521-A1 (AR)
Title: Compuestos de piperidina del tipo quinoxalina sustituida con urea cíclica o lactamo y usos de los mismos como moduladores del receptor orl-1
IPC: A61P25/16
Filed: 2013-07-30
Abstract: Composiciones comprendiendo una cantidad efectiva de un compuesto de piperidina tipo quinoxalina sustituida con urea cíclica o lactamo, y su uso para tratar o prevenir una condición, tal como dolor. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde: Y¹ es O ó S; Qᵃ es benzo o heteroarilo (5 ó 6 miembros); cada R² es independientemente seleccionado de: (a) -halo, -CN, -NO₂, -OT³, -C(=O)T³, -C(=O)OT³, -C(=O)N(T¹)(T²), -S(=O)₂OT³, -S(=O)T³, -S(=O)₂T³, -O-S(=O)₂T³, -S(=O)₂N(T¹)(T²), -N(T¹)(T²), -N(T³)C(=O)T³, -N(T³)C(=O)N(T¹)(T²), -N(T³)S(=O)T³, -N(T³)S(=O)₂T³, -N(T³)C(=O)OT³, y -N(T³)S(=O)₂N(T¹)(T²); y (b) -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -alcoxi C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₇, -bicicloalquilo C₆₋₁₄, -tricicloalquilo C₈₋₂₀, -cicloalquenilo C₅₋₁₄, -bicicloalquenilo C₇₋₁₄, -tricicloalquenilo C₈₋₂₀, -heterociclo (5 ó 6 miembros), y -bicicloheterociclo (7- a 10-miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R⁸ independientemente seleccionados; y (c) -fenilo, -naftalenilo, -arilo C₁₋₄, o -heteroarilo (5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R⁷ independientemente seleccionados; a es un entero seleccionado de 0, 1, y 2; E es N o C(R⁹⁰); G, M, y U son independientemente seleccionado de N(R⁹⁰), C(=O), C(=S), y C(R⁹⁰)(R⁹¹); J es N(R⁹⁰), C(=O), o C(=S); W es N(R⁹⁰), C(R⁹⁰)(R⁹¹), o está ausente; cada línea entrecortada del anillo Qˣ está independientemente ya sea, presente y representa la presencia de un enlace de un doble enlace, o está ausente, con la condición que cuando una línea entrecortada unida a un átomo está presente para formar un doble enlace, entonces la otra línea entrecortada unida a dicho átomo está ausente y el grupo R⁹⁰ unido a dicho átomo está ausente, donde el número máximo de dobles enlaces es 3 para anillos Qˣ de 6 miembros y el número máximo de dobles enlaces es 2 para anillos Qˣ de 5 miembros; cada R⁹⁰, cuando está presente, y cada R⁹¹ es independientemente seleccionado de -H, -CN, -halo, -alquilo C₁₋₃, -alcoxi C₁₋₃, -N(R⁹²)(R⁹³), -(CH₂)ᶜ-(C(R⁹⁴)(R⁹⁵))ᵈ-C(=O)R⁹², -(CH₂)ᶜ-(C(R⁹⁴)(R⁹⁵))ᵈ-C(=O)OR⁹², -(CH₂)ᶜ-(C(R⁹⁴)(R⁹⁵))ᵈ-N(R⁹²)-C(=O)R⁹², y -(CH₂)ᶜ-(C(R⁹⁴)(R⁹⁵))ᵈ-C(=O)N(R⁹²)(R⁹³); cada R⁹², R⁹³, R⁹⁴, y R⁹⁵ es independientemente seleccionado de -H y -alquilo C₁₋₃; cada c es un entero independientemente seleccionado de 0, 1, 2, y 3; cada d es un entero independientemente seleccionado de 0, 1, y 2; con la condición que los átomos de anillo del anillo Qˣ sean constituyentes de al menos un grupo lactamo o grupo urea cíclica, G es C(=O) o C(=S) cuando E es N, al menos dos de los átomos de anillo del anillo Qˣ son carbono, 1, 2, ó 3 de los átomos del anillo del anillo Qˣ son nitrógeno, y el anillo Qˣ no es un compuesto del grupo de fórmulas (2); R⁹⁹ es -H, -alquilo C₁₋₃, -(CH₂)ʲ-C(=O)OH, o -(CH₂)ʲ-C(=O)O-alquilo C₁₋₃; j es un entero seleccionado de 0, 1, 2, y 3; A y B son independientemente seleccionado de: (a) -H, -CN, -C(=O)OT³, y -C(=O)N(T¹)(T²); y (b) -cicloalquilo C₃₋₁₂, -cicloalcoxi C₃₋₁₂, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, y -alcoxi C₁₋₆, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, - S(=O)₂NH₂, -N(R⁶)₂, =NR⁶, -C(=O)OT³, -C(=O)N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(=O)R⁹, y -heterociclo (5 ó 6 miembros), o 1, 2, ó 3 -halo independientemente seleccionados; o (c) A-B pueden formar en conjunto un puente C₂₋₆, el cual está no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes independientemente seleccionado de -OH, -alquilo C₁₋₄, -halo, y -C(halo)₃, y cuyo puente opcionalmente contiene -HC=CH- o -O- dentro del puente C₂₋₆; donde el puente A-B puede estar en la configuración endo- o exo- con respecto al anillo conteniendo nitrógeno de 6 miembros que está fusionado al anillo Qᵃ; o (d) A-B pueden formar en conjunto un puente -CH₂-N(Rᵃ)-CH₂-, un puente de fórmula (3), o un puente de fórmula (4); donde el puente A-B puede estar en la configuración endo- o exo- con respecto al anillo conteniendo nitrógeno de 6 miembros que está fusionado al anillo Qᵃ; Rᵃ es -H, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₇, -CH₂-C(=O)-Rᶜ, -(CH₂)-C(=O)-ORᶜ, -(CH₂)-C(=O)-N(Rᶜ)₂, -(CH₂)₂-O-Rᶜ, -(CH₂)₂-S(=O)₂-N(Rᶜ)₂, Rᶜ, o -(CH₂)₂-N(Rᶜ)S(=O)₂-Rᶜ; Rᵇ es seleccionado de: (a) -H, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₇, -heterociclo (3- a 7-miembros), -N(Rᶜ)₂, -N(Rᶜ)-cicloalquilo C₃₋₇, y -N(Rᶜ)-heterociclo (3- a 7-miembros); y (b) -fenilo, -naftalenilo, y -heteroarilo (5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R⁷ independientemente seleccionados; y (c) -N(Rᶜ)-fenilo, -N(Rᶜ)-naftalenilo, -N(Rᶜ)-arilo C₁₋₄, y -N(Rᶜ)-heteroarilo (5- a 10-miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R⁷ independientemente; cada Rᶜ es independientemente -H o -alquilo C₁₋₄; Z es -[-alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido con R¹³]ₕ-, donde h es 0 ó 1; o -[alquenilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido con R¹³]-; o -alquilo C₁₋₁₀-N(R⁶)C(=Y)-, donde Y es O ó S; R¹ es seleccionado de: (a) -H, -halo, -CN, -OH, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -NO₂, -N(R⁶)₂, -S(=O)NH₂, -S(=O)₂NH₂, -C(=O)OV¹, y -C(=O)CN; y (b) -alquilo C₁₋₁₀, -alquenilo C₂₋₁₀, -alquinilo C₂₋₁₀, -O-alquilo C₁₋₆, -cicloalcoxi C₃₋₇, -cicloalquilo C₃₋₁₄, -bicicloalquilo C₆₋₁₄, -tricicloalquilo C₈₋₂₀, -cicloalquenilo C₅₋₁₄, -bicicloalquenilo C₇₋₁₄, -tricicloalquenilo C₈₋₂₀, y -heterociclo (3- a 7-miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R⁸ independientemente seleccionados; y (c) un resto de fórmula (5) y (6); (d) -fenilo, -naftalenilo, -arilo C₁₋₄, y -heteroarilo (5- a 10-miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R⁷ independientemente seleccionados; o -Z-R¹ es 3,3-difenilpropilo- opcionalmente sustituido en el carbono 3 del propilo con -CN, -C(=O)N(R⁶)₂, -C(=O)OV¹, o -tetrazolilo; o -Z-R¹ es -alquilo C₁₋₄ sustituido con tetrazolilo; cada R⁵ es independientemente -alquilo C₁₋₄, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -heteroarilo (5 ó 6 miembros), -alquilo C₁₋₆-C(=O)OR⁹, -OR⁹, -SR⁹, -C(halo)₃, -CH(halo)₂, -CH₂(halo), -CN, =O, =S, -halo, -N₃, -NO₂, -CH=N(R⁹), -N(R⁹)-alquilo C₁₋₆-C(=O)OR⁹, -N(R⁹)₂, -N(R⁹)OH, -N(R⁹)S(=O)R¹², -N(R⁹)S(=O)₂R¹², -N(R⁹)C(=O)R¹², -N(R⁹)C(=O)OR¹², -C(=O)R⁹, -C(=O)OR⁹, -OC(=O)R⁹, -OC(=O)OR⁹, -S(=O)R⁹, o -S(=O)₂R⁹; cada R⁶ es independientemente -H, -alquilo C₁₋₆, o -cicloalquilo C₃₋₇, o dos grupos R⁶ unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar en conjunto un anillo de 5- a 8- miembros, donde el número de átomos en el anillo incluyen el átomo de nitrógeno, y en el cual uno de los átomos del anillo de 5 a 8 miembros es opcionalmente reemplazado por O, S, o N(T³); cada R⁷ es independientemente -alquilo C₁₋₄, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -OR⁹, -SR⁹, -C(halo)₃, -CH(halo)₂, -CH₂(halo), -CN, -halo, -N₃, -NO₂, -CH=N(R⁹), -N(R⁹)₂, -N(R⁹)OH, -N(R⁹)S(=O)R¹², -N(R⁹)S(=O)₂R¹², -N(R⁹)C(=O)R¹², -N(R⁹)C(=O)N(T¹)(T²), -N(R⁹)C(=O)OR¹², -C(=O)R⁹, -C(=O)-N(T¹)(T²), -C(=O)OR⁹, -OC(=O)R⁹, -OC(=O)N(T¹)(T²), -OC(=O)OR⁹, -S(=O)R⁹, o - S(=O)₂R⁹; cada R⁸ es independientemente -alquilo C₁₋₄, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -heteroarilo (5 ó 6 miembros), -alquilo C₁₋₆-C(=O)OR⁹, -N(R⁹)-alquilo C₁₋₆-C(=O)OR⁹, -OR⁹, -SR⁹, -C(halo)₃, -CH(halo)₂, -CH₂(halo), -CN, =O, =S, -halo, -N₃, -NO₂, -CH=N(R⁹), -N(R⁹)₂, -N(R⁹)OH, -N(R⁹)S(=O)R¹², -N(R⁹)S(=O)₂R¹², -N(R⁹)C(=O)R¹², -N(R⁹)C(=O)N(T¹)(T²), -N(R⁹)C(=O)OR¹², -C(=O)R⁹, -C(=O)N(T¹)(T²), -C(=O)OR⁹, -OC(=O)R⁹, -OC(=O)N(T¹)(T²), -OC(=O)OR⁹, -S(=O)R⁹, o -S(=O)₂R⁹; cada R⁹ es independientemente -H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -cicloalquenilo C₅₋₈, -fenilo, -bencilo, -heterociclo (3- a 7-miembros), -C(halo)₃, -CH(halo)₂, o -CH₂(halo); si h es 0, entonces R¹¹ puede ser -H, -CN, -C(=O)OR⁹, o -C(=O)N(R⁶)₂ o R¹¹ puede ser -alquilo C₁₋₄ el cual está no sustituido o sustituido con -OH, -alcoxi C₁₋₄, -N(R⁶)₂, -C(=O)OR⁹, o -C(=O)N(R⁶)₂; si h es 1, entonces R¹¹ puede ser -H, -CN, -OH, -halo, -C(=O)OR⁹, o -C(=O)N(R⁶)₂ o R¹¹ puede ser -alquilo C₁₋₄ el cual está no sustituido o sustituido con -OH, -alcoxi C₁₋₄, -N(R⁶)₂, -C(=O)OR⁹, o -C(=O)N(R⁶)₂; de lo contrario, donde Z es -[alquenilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido con R¹³]- o -alquilo C₁₋₁₀-N(R⁶)C(=Y)-, entonces R¹¹ puede ser -H, -CN, -C(=O)OR⁹, o -C(=O)N(R⁶)₂ o R¹¹ puede ser -alquilo C₁₋₄ el cual está no sustituido o sustituido con -OH, -alcoxi C₁₋₄, -N(R⁶)₂, -C(=O)OR⁹, o -C(=O)N(R⁶)₂; cada R¹² es independientemente -H o -alquilo C₁₋₄; R¹³ es seleccionado de: (a) -halo, -CN, -OH, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -NO₂, -N(R⁶)₂, -S(=O)NH₂, -S(=O)₂NH₂, -C(=O)OV¹, y -C(=O)CN; y (b) -alquilo C₁₋₁₀, -alquenilo C₂₋₁₀, -alquinilo C₂₋₁₀, -O-alquilo C₁₋₆, -cicloalcoxi C₃₋₇, -cicloalquenilo C₅₋₁₄, y -heterociclo (3- a 7-miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos R⁸ independientemente seleccionados; y (c) un compuesto de fórmula (7); y (d) -fenilo y -heteroarilo (5- a 10-miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R⁷ independientemente seleccionados; R¹⁴ es -H, -CN, -OH, -halo, -C(=O)OR⁹, o -C(=O)N(R⁶)₂ o R¹⁴ puede ser -alquilo C₁₋₄ el cual está no sustituido o sustituido con -OH, -alcoxi C₁₋₄, -N(R⁶)₂, -C(=O)OR⁹, o -C(=O)N(R⁶)₂; m es un entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, y 11; n es un entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, y 9; e y f son cada uno un entero independientemente seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, y 5 con la condición que 2 £ (e + f) £ 5; cada p es un entero independientemente seleccionado de 0, 1, 2, 3, y 4; cada T¹ y T² es independientemente -H o -alquilo C₁₋₁₀ el cual está no sustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R⁵ independientemente seleccionado y, opcionalmente, en el cual cualquier átomo de carbono del -alquilo C₁₋₁₀ excepto el átomo de carbono unido directamente al átomo de carbono al cual T¹ o T² están unidos es independientemente reemplazado por O, S, o N(R⁶), o T¹ y T² pueden formar en conjunto un anillo de 5- a 8- miembros donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno al cual T¹ y T² están unidos, dicho anillo de 5- a 8- miembros está no sustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R⁵ independientemente seleccionados y, opcionalmente, cualquier átomo de carbono en dicho anillo de 5 a 8 miembros es independientemente reemplazado por O, S, o N(R⁶); cada T³ es independientemente -H o -alquilo C₁₋₁₀ el cual está no sustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R⁵ independientemente seleccionados y, opcionalmente, en el que cualquier átomo de carbono del -alquilo C₁₋₁₀ excepto el átomo de carbono unido directamente al átomo al cual T³ está unido es independientemente reemplazado por O, S, o N(R¹²); cada V¹ es independientemente -H, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₇, - fenilo, o bencilo; y cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I.