Patent AR-058399-A1 (AR)
Title: DERIVADOS DE PIRIMIDIN-2IL-AMINO-1, 2, 3, 4-TETRAHIDRO-1, 4-EPIAZAN-NAFTALENO PARA EL TRATAMIENTO DEL CRECIMIENTO CELULAR ANORMAL Y UNA COMPOSICIoN FARMACÉUTICA QUE LOS CONTIENE
Inventor: WISHKA D G
Filed: 2006-12-20
Abstract: Dichos derivados de pirimidina son utiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como cáncer, en mamíferos. También se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), caracterizado porque Ar es un compuesto de formula (2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que K es C(R1) o N; M es C(H)o N; Q es C(D) o N; D es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrogeno, halogeno, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -alquilo C2-6 perfluorado, -alquenilo C2-6 perfluorado, -alquinilo C3-6 perfluorado, -cicloalquilo C3-7, -cicloalquenilo C5-10, -bicicloalquilo C6-10, -bicicloalquenilo C6- 10, -heterociclilo C1-9, -heterocicloalquenilo C1-10, -heterobicicloalquilo C6-9, -heterobicicloalquenilo C6-9, -arilo C6-10, heteroarilo C1-9, -arilo C6-10 perfluorado, -heteroarilo C1-9 perfluorado, -NR3R4, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, - SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, y -NR3SO2R6, en el que dichos sustituyentes D -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -cicloalquilo C3-7, -cicloalquenilo C5-10, -bicicloalquilo C6-10, -bicicloalquenilo C6-10, -heterociclilo C1-9, -heterocicloalquenilo C1-10, -heterobicicloalquilo C6-9, -heterobicicloalquenilo C6-9, -arilo C6-10, -heteroarilo C1-9, -NR3R4, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, y -NR3SO2R6 están opcionalmente sustituidos con, uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrogeno, halogeno, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N- NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, y -NR3SO2R6, y en el que cada uno de dichos sustituyentes -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, - alquinilo C2-6, -cicloalquilo C3-7, -cicloalquenilo C5-10, -bicicloalquilo C6-10, -bicicloalquenilo C6-10, -heterociclilo C1-9, -heterocicloalquenilo C1-10, -heterobicicloalquilo C6-9, -heterobicicloalquenilo C6-9, -arilo C6-10, y -heteroarilo C1-9 está opcionalmente interrumpido por de uno a tres elementos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(O)-R5, -C=N-N-C(O)OR3, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4))-, - (C=C(R3)C(O)OR6)-, -SO2-, -S-, -O- y -NR3-; R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrogeno, halogeno, -CF3, -NO2, -CN, alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -alquilo C2-6 perfluorado, alquenilo C2-6 perfluorado, -alquinilo C3-6 perfluorado, -cicloalquilo C3-7, -cicloalquenilo C5-10, -bicicloalquilo C6-10, -bicicloalquenilo C6-10, -heterociclilo C2-9, -heterocicloalquenilo C2-10, -heterobicicloalquilo C6-9, - heterobicicloalquenilo C6-9, -arilo C6-10, -heteroarilo C1-9, -arilo C6-10 perfluorado, -heteroarilo C1-9 perfluorado, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, en el que dichos -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinil C2-6-cicloalquilo C3-7, -cicloalquenilo C5-10, -bicicloalquilo C6-10, -bicicloalquenilo C6-10, -heterociclilo C2-9, -heterocicloalquenilo C2-10, -heterobicicloalquilo C6-9, -heterobicicloalquenilo C6-9, -arilo C6-10, -heteroarilo C1- 9 pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres restos seleccionados independientemente entre R5 y R6, y el radical de formula (3), en el que n es un numero entero de 0 a 4; RE es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrogeno, -alquilo C2-6 perfluorado, -alquenilo C2-6 perfluorado, -alquinilo C3-6 perfluorado, -NR3R4, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, - cicloalquenilo C5-10, -bicicloalquilo C6-10, -bicicloalquenilo C6-10, -heterociclilo C1-9, -heterocicloalquenilo C1-10, -heterobicicloalquilo C6-9, -heterobicicloalquenilo C6-9, -arilo C6-10, -heteroarilo C1-9, -arilo C6-10 perfluorado, -heteroarilo C1-9 perfluorado; en el que dichos sustituyentes RE -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -cicloalquenilo C5-10, -bicicloalquilo C6-10, -bicicloalquenilo C6-10, -heterociclilo C1-9, -heterocicloalquenilo C1-10, -heterobicicloalquilo C6-9, - heterobicicloalquenilo C6-9, -arilo C6-10 y -heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con de uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrogeno, halogeno, -alquilo C1-6, -CN, -NR3R4, -OR5, - cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R5, -SO2NR3R4, -NR3SO2R6, -SO2R6 y -CONR3R4 en el que R3 y R4 de dicho grupo -CONR3R4 pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo C2-9; cada RF es un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo constituido por hidrogeno, -alquilo C1-6, -alquilo C2-6 perfluorado, -alquenilo C2-6 perfluorado, -alquinilo C3-6 perfluorado, -cicloalquilo C3-7, -cicloalquenilo C5-10, -bicicloalquilo C6- 10, -bicicloalquenilo C6-10, heterociclilo C2-9, -heterocicloaIquenilo C2-10, -heterobicicloalquilo C6-9, -heterobicicloalquenilo C6-9, -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-7, -O-heterociclilo C1-9, -NR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -CO2R5, -CONR3R4, - SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, y -NR3SO2R6; en el que dichos sustituyentes RF -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -cicloalquenilo C5-10, -bicicloalquilo C6-10, -bicicloalquenilo C6-10, -heterociclilo C2-9, -heterocicloalquenilo C2-10, - heterobicicloalquilo C6-9, -heterobicicloalquenilo C6-9, -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-7, -O-heterociclilo C2-9, -NR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -CO2R5, -CONR3R4, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, y -NR5SO2R6 están opcionalmente sustituidos con de uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrogeno, halogeno, -CF3, -CN, -alquilo C1-6, -NR3R4, -OR5, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R5, y -CONR3R4; cada RG es un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo constituido por hidrogeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -alquilo C2-6 perfluorado, -alquenilo C2-6 perfluorado, -alquinilo C3-6 perfluorado, -cicloalquilo C3-7, -cicloalquenilo C5-10, - bicicloalquilo C6-10, -bicicloalquenilo C6-10, -heterociclilo C2-9, -heterocicloalquenilo C2-10, -heterobicicloalquilo C6-9, -heterobicicloalquenilo C6-9, -CO2R5, y -CONR3R4 en el que dichos sustituyentes RG -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, - alquinilo C2-6, -cicloalquilo C3-7, -cicloalquenilo C5-10, -bicicloalquilo C6-10, -bicicloalquenilo C6-10, -heterociclilo C2-9, -heterocicloalquenilo C2-10, -heterobicicloalquilo C6-9, y -heterobicicloalquenilo C6-9, están opcionalmente sustituidos con de uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrogeno, halogeno, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, - OR5, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, y -NR3SO2R6, en el que dichos restos de RG -alquenilo C2-6 y -alquinilo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R10; RE y RH pueden tomarse junto con el(los) átomo(s) al(los) que están unidos para formar un -heterociclilo C2-9, -heterocicloalquenilo C2-10, -heterobicicloalquilo C6-9, -heterobicicloalquenilo C6-9, en el que dicho -heterociclilo C2-9, - heterocicloalquenilo C2-10, -heterobicicloalquilo C5-10 y -heterobicicloalquenilo C6-10 está opcionalmente interrumpido por de uno a tres elementos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, - (C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(O)-R5, -C=N-N-C(O)OR3, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4))-, -(C=C(R3)C(O)OR6)-, SO2-, -S-, -O- y -NR3-, y en el que dicho -heterociclilo C2-9, -heterocicloalquenilo C2-10, -heterobicicloalquilo C5-10 y -heterobicicloalquenilo C6-10 está opcionalmente sustituido con de uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrogeno, halogeno, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N- NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -cicloalquilo C3-7, -heterociclilo C2-9, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, y -NR3SO2R6; RH es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por (a) hidrogeno; (b) -arilo C6-10 o -heteroarilo C1-9, opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halogeno, hidroxi, -alquilo C1-6, -alquil C1-6-P(O)(O-alquil C1-6)2, -cicloalquilo C3-10, -arilo C6-10, -heterociclilo C2-9, -heteroarilo C1-9, -NR3R4, -NHSO2-alquilo C1-6, -NHSO2-cicloalquilo C3-6, -N(alquil C1-6)(SO2-alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)(SO2-cicloalquilo C3-6), -N(cicloalquil C3-6)(SO2-alquilo C1-6), -N(cicloalquil C3-5)(SO2- cicloalquilo C3-6), -O-alquilo C1-6, -O-SO2-alquilo C1-6, -O-SO2-cicloalquilo C3-6, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CF3, -C(O)-cicloalquilo C3-10, -C(O)-arilo C6-10, -C(O)-heterociclilo C2-9, -C(O)-heteroarilo C1-9, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)O-cicloalquilo C3-10, -C(O)O-arilo C6-10, -C(O)O-heterociclilo C2-9, -C(O)O-heteroarilo C1-9, -C(O)-alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -SO2-cicloalquilo C3-6, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo C1-6, -SO2NH-cicloalquilo C3-6, -SO2N(alquil C1-6)2, - SO2N(alquil C1-6)(cicloalquilo C3-6), -SO2N(cicloalquil C3-6)2 y SO2NR3R4, en el que dichos -arilo C6-10 o -heteroarilo C1-9 están opcionalmente interrumpidos por de uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -S-, -O-, -N-, - NH- y -NR11, y en el que dichos -arilo C6-10 o -heteroarilo C1-9 están opcionalmente condensados a un resto -cicloalquilo C3-10 o -heterociclilo C2-9 en el que dichos res