Patent AR-039401-A1 (AR)
Title: Un compuesto antagonista de integrinas alfa 4 y un procedimiento para preparar el mismo
Inventor: CARCELLER GONZALEZ ELENA
IPC: A61P25/28
Filed: 2003-04-08
Abstract: La presente se refiere a compuestos de fórmula (1) y sus sales, solvatos y prodrogas, en donde los significados de los distintos sustituyentes son como se indican en la parte descriptiva. Estos compuestos son útiles como antagonistas de integrinas a4. Reivindicación 1: Un compuesto antagonista de integrinas a4 caracterizado por la fórmula general (1) donde: R1 representa -SO2R2, -COR2 ó -CH2R3; R2 representa alquilo C1-8, alquenilo C2-8, ó alquinilo C2-8, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, o bien R2 representa Cy, Cy-alquilo C1-4, Cy-alquenilo C2-4 ó Cy-alquinilo C2-4, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb; R3 representa hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8 ó alquinilo C2-8, donde los grupos alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rc, o bien R3 representa Cy ó Cy-alquilo C1-4, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre Rc y Rd; cada R4 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rc, Cy ó Cy-alquilo C1-4, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre Rc y Rd; W representa -CR4R4- cuando R1 es -SO2R2 o -COR2, o bien W representa -CO- cuando R1 es -CH2R3; Z representa -CO- ó -CS-; E representa -COOR6, -CONR7R8 ó 5-tetrazolilo; X representa -CH2-, -NR5- ó -O-; cada R5 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R6 representa hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 o arilo, donde el grupo alquilo C1-8 puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de entre cicloalquilo C3-7, arilo, -ORg, -OCORd, -OCOORd, -COORg y -NHCORg; R7 representa hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, arilo ó -SO2Rd, donde el grupo alquilo C1-8 puede estar opcionalmente sustituido por un grupo cicloalquilo C3-7, arilo, -SO2Rd, -COORg ó -CORd; R8 representa hidrógeno o alquilo C1-8; o bien R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, pueden estar unidos formando un ciclo Het1; A representa cicloalquilo C3-7 o Het1, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8; L representa -(CR9R9)n-; cada R9 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; B representa: i) cicloalquilo C3-7, Het1 ó Het2, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Rb y Cy opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; o bien ii) un grupo seleccionado de entre -CORe, -NRfRf, -ORf, -SRf, -S(O)pRe, -CONRfRf, -NRfCORf, -NRfCONRfRf, -NRfCSNRfRf, -NRfCOORe, -OCORe, -OCONRfRf, -NRfSO2Re y -SO2NRfRf; m representa 0 ó 1; n representa 1, 2, 3 ó 4; p representa 1 ó 2; cada Ra representa independientemente halógeno, -CORd, -ORg, -NRgRg, -COORg, -OCORd, -CONRgRg, -NRgCORg, -OCONRgRg ó -NRgCOORd; cada Rb representa independientemente un grupo Ra, -NO2, -SRg, -S(O)pRd o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rc; cada Rc representa independientemente halógeno, -ORh ó -NRhRh; cada Rd representa independientemente alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 o arilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rc; cada Re representa independientemente alquilo C1-8, alquenilo C2-8 ó alquinilo C2-8, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, o bien Re representa Cy ó Cy-alquilo C1-4, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Cy* y Rb, y donde los grupos Cy* pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo y Rb; cada Rf representa independientemente hidrógeno o cualquiera de los significados descriptos para Re; o bien dos grupos Rf situados sobre el mismo átomo de nitrógeno pueden estar unidos entre sí completando un ciclo Het1 que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Cy y Rb, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo y Rb; cada Rg representa independientemente hidrógeno o cualquiera de los significados descriptos para Rd; o bien dos grupos Rg situados sobre el mismo átomo de nitrógeno pueden estar unidos entre sí completando un ciclo Het1 que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Cy y Rb, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo y Rb; cada Rh representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 o arilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; Cy y Cy* representan independientemente arilo, cicloalquilo C3-7, Het1 o Het2; arilo en las definiciones anteriores representa fenilo o naftilo; Het1 en las definiciones anteriores representa cualquier ciclo saturado o insaturado no aromático, monocíclico y de 5 a 7 miembros que contenga de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, que puede estar opcionalmente fusionado a un fenilo, naftilo o un ciclo Het2, y que sea estable y obtenible por síntesis química; Het2 en las definiciones anteriores representa cualquier ciclo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 9 a 11 miembros que contenga de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, y que sea estable y obtenibles por síntesis química; y sus sales, solvatos y prodrogas. Reivindicación 26: Uso de un compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por integrinas a4. Reivindicación 27: Uso según la reivindicación 26 caracterizado porque la enfermedad mediada por integrinas a4 se selecciona de entre enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunes, enfermedades autoinmunes, procesos degenerativos, metástasis tumorales y procesos de isquemia y reperfusión.