Patent AR-091171-A1 (AR)
Title: Metodos para reducir la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9)
Inventor: JILL C MILNE
IPC: C07D405/12
Filed: 2013-05-27
Abstract: Reivindicación 41: Un método para inhibir la producción de PCSK9 o disminuir los niveles de suero de PCSK9, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que lo necesita un compuesto de la fórmula (1) o una sal aceptable farmacéuticamente, hidrato, solvato, profármaco, un enantiómero o estereoisómero del mismo; donde W¹ y W² en forma independiente entre sí están ausentes o son O, S, NH, NR, o W¹ y W² pueden tomarse juntos para formar un grupo imidazolidina o piperazina, con la condición de que W¹ y W² no pueden ser O simultáneamente; cada uno de a, b, c y d es en forma independiente -H, -D, -CH₃, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)O, o -O-Z, o bencilo, o dos de a, b, c, y d se pueden tomar junto con el carbono único al cual están unidos, para formar un cicloalquilo o heterociclo; cada uno de n, o, p, y q es en forma independiente 0, 1 ó 2; cada L en forma independiente está ausente, o es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S-S-, -(alquil C₁₋₆)-, -(cicloalquil C₃₋₆)-, un heterociclo, un heteroarilo o un resto seleccionado del grupo de fórmulas (2), donde la representación de L no se limita direccionalmente hacia la izquierda o hacia la derecha según se muestra, sino que el lado izquierdo o el lado derecho de L pueden unirse al lado W¹ del compuesto de fórmula (1); R⁶ es en forma independiente -H, -D, -alquilo C₁₋₄, -halógeno, ciano, oxo, tiooxo, -OH, -C(O)alquilo C₁₋₄, -O-arilo, -O-bencilo, -OC(O)alquilo C₁₋₄, -alquileno C₁₋₃, -alquino C₁₋₃, -C(O)alquilo C₁₋₄, -NH₂, - NH(alquilo C₁₋₃), -N(alquil C₁₋₃)₂, -NH(C(O)alquilo C₁₋₃), -N(C(O)alquil C₁₋₃)₂, -SH, -S(alquilo C₁₋₃), -S(O)alquilo C₁₋₃, -S(O)₂alquilo C₁₋₃; R⁵ se selecciona en cada caso en forma independiente entre el grupo que consiste en -H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₃), -N(alquil C₁₋₃)₂, -NH(C(O)alquilo C₁₋₃), -N(C(O)alquil C₁₋₃)₂,-C(O)H, -C(O)alquilo C₁₋₃, -C(O)O-alquilo C₁₋₃, -C(O)NH₂, -C(O)NH(alquilo C₁₋₃), - C(O)N(alquil C₁₋₃)₂, -alquilo C₁₋₃, -O-alquilo C₁₋₃, -S(O)alquilo C₁₋₃ y -S(O)₂alquilo C₁₋₃; cada g es en forma independiente 2, 3 ó 4; cada h es en forma independiente 1, 2, 3 ó 4; m1 es 0, 1, 2 ó 3; k es 0, 1, 2 ó 3; z es 1, 2 ó 3; cada R³ es en forma independiente H o alquilo C₁₋₆, o ambos grupos R³, cuando se los toma junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterociclo; cada R⁴ es en forma independiente e, H o alquilo C₁₋₁₀ lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con OH, NH₂, CO₂R, CONH₂, fenilo, C₆H₄OH, imidazol o arginina; cada e es en forma independiente H o cualquiera de las cadenas laterales de los aminoácidos de ocurrencia natural; cada Z es en forma independiente -H, un resto de fórmula (3) o (4), con la condición de que haya al menos un resto de fórmula (3) ó (4) en el compuesto; cada r es en forma independiente 2, 3, ó 7; cada s es en forma independiente 3, 5, ó 6; cada t es en forma independiente 0 ó 1; cada v es en forma independiente 1, 2, ó 6; R¹ y R² son en forma independiente entre sí hidrógeno, deuterio, -alquilo C₁₋₄, -halógeno, -OH, -C(O)alquilo C₁₋₄, -O-arilo, -O-bencilo, -OC(O)alquilo C₁₋₄, -alquileno C₁₋₃, -alquino C₁₋₃, -C(O)alquilo C₁₋₄, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₃), -N(alquil C₁₋₃)₂, -NH(C(O)alquilo C₁₋₃), -N(C(O)alquil C₁₋₃)₂, -SH, -S(alquilo C₁₋₃), -S(O)alquilo C₁₋₃, -S(O)₂alquilo C₁₋₃; y cada R es en forma independiente -H, -alquilo C₁₋₃, fenilo o alquilo C₁₋₄ lineal o ramificado opcionalmente sustituido con OH, o halógeno.