Patent AR-048518-A1 (AR)
Title: Inhibidores heterobiciclicos de proteina quinasas sustituidos con anillos 6,6 -biciclicos
IPC: A61K31/4985
Filed: 2005-03-31
Abstract: La presente trata de inhibidores heterobicíclicos de proteína quinasas sustituidos con anillos 6,6-bicíclicos, usos para el tratamiento y/o la prevencion de las enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer, la inflamacion, la psoriasis, la alergia / el asma, la enfermedad y las condiciones del sistema inmune y la enfermedad y las condiciones del sistema nervioso central. Composiciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicacion 1: Un compuesto representado por la formula (1); o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, donde: X1 y X2 son cada uno independientemente N o C-(E1)aa; X5 es N, C-(E1)aa o N-(E1)aa; X3, X4, X6 y X7 son cada uno independientemente N o C; donde por lo menos uno de X3, X4, X5, X6 y X7 es independientemente N o N-(E1)aa; Q1 es un compuesto de formula (2); X11, X12, X13, X14, X15 y X16 son cada uno independientemente N, C-(E11)bb o N+-O-; donde por lo menos uno de X11, X12, X13, X14, X15 y X16 es N o N+-O; R1 está ausente, es C0-10alquilo, cicloC3-10alquilo, bicicloC5-10alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterobiciclo C5-10alquilo, espiroalquilo, o heteroespiroalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes independientes G11; E1, E11, G1, y G41 son cada uno, independientemente, halo, -CF3, -OCF3, -OR2, -NR2R3(R2a)j1, -C(=O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -NO2, -CN, -S(O)j1R2, -SO2NR2R3, -NR2C(=O)R3, -NR2C(=O)OR3, -NR2C(=O)NR3R2a, - NR2S(O)j1R3, -C(=S)OR2, -C(=O)SR2, -NR2C(=NR3)NR2aR3a, -NR2C(=NR3)OR2a, -NR2C(=NR3)SR2a, -OC(=O)OR2, -OC(=O)NR2R3, -OC(=O)SR2, -SC(=O)OR2, -SC(=O)NR2R3, C0-10alquilo, C2-10alquenilo, C2-10alquinilo, C1-10alcoxiC1-10alquilo,C1-10alcoxiC2-10alquenilo, C1-10alcoxiC2-10alquinilo, C1-10alquiltioC1-10alquilo, C1-10alquiltioC2-10alquenilo, C1-10alquiltioC2-10alquinilo, cicloC3-8alquilo, cicloC3-8alquenilo, cicloC3-8alquilC1-10alquilo, cicloC3-8alquenilC1-10alquilo, cicloC3-8alquilC2-10alquenilo, cicloC3-8alquenilC2-10alquenilo, cicloC3-8alquilC2-10alquinilo, cicloC3-8alquenilC2-10alquinilo, heterociclil-C0-10alquilo, heterociclil-C2-10alquenilo o heterociclil-C2-10alquinilo, cualquiera de los cuales está sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes independientes halo, oxo, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j1a, -C(=O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(=O)j1aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, - NR222C(=O)NR333R222a, - NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222, o -SC(=O)NR222R333;o E1, E11 o G1 es de manera opcional -(W1)n-(Y1)m- R4; o E1, E11, G1 o G41 de manera opcional es independientemente aril-C0-10alquilo, aril-C2-10alquenilo, aril-C2-10alquinilo, hetaril-C0-10alquilo, hetaril-C2-10alquenilo o hetaril-C2-10alquinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientes halo, -CF3, -OCF3 -, -OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(=O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, - NR222C(=O)NR333R222a, - NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222, o -SC(=O)NR222R333; G11 es halo, oxo, -CF3, -OCF3, -OR21, - NR21R31(R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -NO2, -CN, -S(O)j4R21, -SO2NR21R31, -NR21(C=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31, -C(=S)OR21, -C(=O)SR21, -NR21C(=NR31)NR2a1R3a1, -NR21C(=NR31)OR2a1, -NR21C(=NR31)SR2a1, - OC(=O)OR21, -OC(=O)NR21R31, -OC(=O)SR21, -SC(=O)OR21, -SC(=O)NR21R31, -P(O)OR21OR31, C1-10alquilideno, C0-10alquilo, C2-10alquenilo, C2-10alquinilo, C1-10alcoxiC1-10alquilo, C1-10alcoxiC2-10alquenilo, C1-10alcoxiC2-10alquinilo, C1-10alquiltioC1- 10alquilo, C1-10alquiltioC2-10alquenilo, C1-10alquiltioC2-10alquinilo, cicloC3-8alquilo, cicloC3-8alquenilo, cicloC3-8alquilC1-10alquilo, cicloC3-8alquenilC1-10alquilo, cicloC3-8alquilC2-10alquenilo, cicloC3-8alquenilC2-10alquenilo, cicloC3- 8alquilC2-10alquinilo, cicloC3-8alquenilC2-10alquinilo, heterociclil-C0-10alquilo, heterociclil-C2-10alquenilo o heterociclil-C2-10alquinilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientes halo, oxo, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331, -C(=S)OR2221, - C(=O)SR2221, -NR2221C(=NR3331)-NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1, -NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331, -OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 o -SC(=O)NR2221R3331; o G11 es aril-C0-10alquilo, aril-C2- 10alquenilo, aril-C2-10alquinilo, hetaril-C0-10alquilo, hetaril-C2-10alquenilo o hetaril-C2-10alquinilo, cualquiera de los cuales está sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes independientes halo, -CF3, -OCF3, -OR2221, - NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221, -NR2221C(=NR3331)- NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1, -NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331, -OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 o -SC(=O)NR2221R3331; o G11 es C, tomado junto con el C al cual está unido forma un doble enlace C=C que está sustituido con R5 y G111; R2; R2a, R3, R3a, R222, R222a, R333, R333a, R21, R2a1, R31, R3a1, R2221, R222a1, R3331 y R333a1 son cada uno independientemente C0-10alquilo, C2-10alquenilo, C2-10alquinilo, C1-10alcoxiC1-10alquilo, C1- 10alcoxiC2-10alquenilo, C1-10alcoxiC2-10alquinilo, C1-10alquiltioC1-10alquilo, C1-10alquiltioC2-10alquenilo, C1-10alquiltioC2-10alquinilo, cicloC3-8alquilo, cicloC3-8alquenilo, cicloC3-8alquilC1-10alquilo, cicloC3-8alquenilC1-10alquilo, cicloC3- 8alquilC2-10alquenilo, cicloC3-8alquenilC2-10alquenilo, cicloC3-8alquilC2-10alquinilo, cicloC3-8alquenilC2-10alquinilo, heterociclil-C0-10alquilo, heterociclil-C2-10alquenilo, heterociclil-C2-10alquinilo, aril-C0-10alquilo, aril-C2-10alquenilo, o aril-C2-10alquinilo, hetaril-C0-10alquilo, hetaril-C2-10alquenilo o hetaril-C2-10alquinilo, cualquiera de los cuales está sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes independientes G111; o en el caso de -NR2R3(R2a)j1, o - NR222R333(R222a)j1a, o -NR222R333(R222a)j2a, o NR21R31(R2a1)j4 -o NR2221R3331(R222a)j4a, o -NR2221R3331(R222a)j5a, entonces R2 y R3, o R222 y R333 o R2221 y R3331, respectivamente, se toman opcionalmente junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G1111 independientes y donde dicho anillo incluye opcionalmente uno o más heteroátomos diferentes del N al cual están unidos R2 y R3, o R222 y R333, o R2221 y R3331; W1 y Y1 son cada uno independientemente -O-, -NR7, -S(O)j7-, -CR5R6-, -N(C(O)OR7)-, -N(C(O)R7)-, -N(SO2R7)-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R7)-, -CH(NR7)-, -CH2N(C(O)R7)-, -CH2N(C(O)OR7)-, CH2N(SO2R7)-, -CH(NHR7)-, -CH(NHC(O)R7)-, -CH(NHSO2R7)-, -CH(NHC(O)OR7)-, -CH(OC(O)R7)-, -CH(OC(O)NHR7)-, -CH=CH-, -CsC-, -C(=NOR7)-, -C(O)-, -CH(OR7)-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)-, -N(R7)S(O)2-OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)N(R8)-, -NR7C(O)O-, - S(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, -N(C(O)R7)S(O)-, -N(C(O)R7)S(O)2-, -N(R7)S(O)N(R8)-, -N(R7)S(O)2N(R8)-, -C(O)N(R7)C(O)-, -S(O)N(R7)C(O)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -OS(O)N(R7)-, -OS(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)O-, -N(R7)S(O)2O-, -N(R7)S(O)C(O)-, -N(R7)S(O)2C(O)-, - SON(C(O)R7)-, -SO2N(C(O)R7)-, -N(R7)SON(R8)-, -N(R7)SO2N(R8)-, -C(O)O-, -N(R7)P(OR8)O-, -N(R7)P(OR8)-, -N(R7)P(O)(OR8)O-, -N(R7)P(O)(OR8)-, -N(C(O)R7)P(OR8)O-, -N(C(O)R7)P(OR8)-, -N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-, -N(C(O)R7)P(OR8)-, -CH(R7)S(O)-, -CH(R7)S(O)2-, -CH(R7)N(C(O)OR8)-, -CH(R7)N(C(O)R8)-, -CH(R7)N(SO2R8)-, -CH(R7)O-, -CH(R7)S-, -CH(R7)N(R8)-, -CH(R7)N(C(O)R8)-, -CH(R7)N(C(O)OR8)-, -CH(R7)N(SO2R8)-, -CH(R7)C(=NOR8)-, -CH(R7)C(O)-, -CH(R7)CH(OR8)-, -CH(R7)C(O)N(R8)-, -CH(R7)N(R8)C(O)-, - CH(R7)N(R8)S(O)-, -CH(R7)N(R8)S(O)2-, -CH(R7)OC(O)N(R8)-, -CH(R7)N(R8)C(O)N(R7a)-, -CH(R7)NR8C(O)O-, -CH(R7)S(O)N(R8)-, -CH(R7)S(O)2N(R8)-, -CH(R7)N(C(O)R8)S(O)-, -CH(R7)N(C(O)R8)S(O)-, -CH(R7)N(R8)S(O)N(R7a)-, -CH(R7)N(R8)S(O)2N(R7a)-, - CH(R7)C(O)N(R8)C(O)-, -CH(R7)S(O)(R8)C(O)-, -CH(R7)S(O)2N(R8)C(O)-, -CH(R7)OS(O)N(R8)-, -CH(R7)OS(O)2N(R8)-, -CH(R7)N(R8)S(O)O-, -CH(R7)N(R8)S(O)2O-, -CH(R7)N(R8)S(O)C(O)-, -CH(R7)N(R8)S(O)2C(O)-, -CH(R7)SON(C(O)R8)-, -CH(R7)SO2N(C(O)R8)-, - CH(R7)N(R8)SON(R7a)-, -CH(R7)N(R8)SO2N(R7a)-, -CH(R7)C(O)O-, -CH(R7)N(R8)P(OR7a)O-, -CH(R7)N(R8)P(OR7a)-, -CH(R7)N(R8)P(O)(OR7a)O-, -CH(R7)N(R8)P(O)(OR7a)-, -CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)O-, -CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)-, -CH(R7)N(C(O)R8)-P(O)(OR7a)O- o - CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)-; R5, R6, G111 y G1111 son cada uno independientemente C0-10alquilo, C2-10alquenilo, C2-10alquinilo, C1-10alcoxiC1-10alquilo, C1-10alcoxiC2-10alquenilo, C1-10alcoxiC2-10alquinilo, C1-10alquiltioC1-10alquilo, C1-10alquiltioC2- 10alquenilo, C1-10alquiltioC2-10alquinilo, cicloC3-8alquilo, cicloC3-8alquenilo, cicloC3-8alquilC1-10alquilo, cicloC3-8alquenilC1-10alquilo, cicloC3-8alquilC2-10alquenilo, cicloC3-8alquenilC2-10alquenilo, cicloC3-8alquilC2-10alquinilo, cicloC3- 8alquenilC2-10alquinilo, heterociclil-C0-10alquilo, heterociclil-C2-10alquenilo, heterociclil-C2-10alquinilo, aril-C0-10alquilo, aril-C2-10alquenilo, aril-C2-10alquinilo, hetaril-C0-10alquilo, hetaril-C2-10alquenilo o hetaril-C2-10alquinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientes halo, -CF3, -OCF3, -OR77, NR77R87, -C(O)R77, -CO2R77, -CONR77R87, -NO2, -CN, -S(O)J5aR77, -SO2NR77R87, -NR77C(=O)R87, -NR77C(=O)OR8