Patent AR-116933-A1 (AR)
Title: Compuestos de 6-azabenzimidazol sustituidos como inhibidores de la actividad de hpk1
Inventor: ZABLOCKI JEFF
IPC: C07D498/08
Filed: 2019-10-31
Abstract: Se proveen derivados de 6-azabencimidazol como inhibidores de HPK1, composiciones farmacéuticas que los comprenden y el uso de los mismos para el tratamiento de varios tipos de cáncer como así también para el tratamiento o prevención de una infección por el virus de la Hepatitis B (VHB) o bien de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: uno de R¹ y R² es H, -CN, -OH, halógeno, o alquilo C₁₋₆ y el otro de R¹ y R² es H, halógeno, o C₁₋₆ alquilo, donde cada C₁₋₆ alquilo esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH y halógeno, o R¹ y R² junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo monocíclico C₃₋₇ o un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionado independientemente de N, O, y S, donde el cicloalquilo monocíclico C₃₋₇ y los heterocíclicos monocíclicos de 4 a 6 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con uno R¹¹ y están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, oxo, alquilo C₁₋₃, y alcoxi C₁₋₃, o R¹ y R² juntos forman =O; R¹¹ es i) heterociclilo monocíclico de 4 - 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, donde el heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C₁₋₃, y alcoxi C₁₋₃, ii) alquilo -S(O)₂C₁₋₆, iii) cicloalquilo monocíclico -S(O)₂C₃₋₇, iv) alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -CN, -OH, halógeno, alcoxi C₁₋₃, y cicloalquilo monocíclico C₃₋₇, o v) -C(O)R²¹; R²¹ es i) H, ii) cicloalquilo monocíclico o bicíclico C₃₋₇ puenteado opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -CN, -OH, halógeno, alquilo C₁₋₃ y alcoxi C₁₋₃, donde el alquilo C₁₋₃ esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, y alcoxi C₁₋₃, iii) heterociclilo monocíclico de 4 - 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionado independientemente de N, O, y S, donde el heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C₁₋₃, y alcoxi C₁₋₃, iv) heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionado independientemente de N, O, y S, donde el heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -CN, -OH, halógeno, alquilo C₁₋₃, y alcoxi C₁₋₃, v) -NH₂, vi) NH(alquilo C₁₋₆), donde el alquilo C₁₋₆ esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -CN, -OH, halógeno, y alcoxi C₁₋₃, vii) -N(alquilo C₁₋₆)₂, donde cada alquilo C₁₋₆ puede ser igual o diferente y donde cada alquilo C₁₋₆ esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -CN, -OH, halógeno, y alcoxi C₁₋₃, viii) alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, alquilo C₁₋₃, y cicloalquilo monocíclico C₃₋₇, o ix) alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de a) -CN, b) -OH, c) halógeno, d) alcoxi C₁₋₃, e) cicloalquilo monocíclico C₃₋₇ opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -CN, -OH, halógeno, alquilo C₁₋₃ y alcoxi C₁₋₃, f) heterociclilo monocíclico de 4 - 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionado independientemente de N, O, y S, donde el heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C₁₋₃, y alcoxi C₁₋₃, y g) -OC(O)alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con un -OH; R³ y R¹³ son cada uno H, o R³ y R¹³ juntos forman =O; L¹ es un ciclobutileno opcionalmente sustituido con 1 - 6 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, alquilo C₁₋₃, y alcoxi C₁₋₃; X es -NR¹⁵R¹⁶, donde R¹⁵ y R¹⁶ son independientemente i) H, ii) cicloalquilo monocíclico C₃₋₇ opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, alquilo C₁₋₃, y alcoxi C₁₋₃, iii) heterociclilo monocíclico de 4 - 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionado independientemente de N, O, y S, donde el heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, oxo, alquilo C₁₋₃, y alcoxi C₁₋₃, iv) -C(O)alquilo C₁₋₆, donde el alquilo C₁₋₆ esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -CN, -OH, halógeno, y alcoxi C₁₋₃, o v) alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 6 grupos seleccionados independientemente de a) -CN, b) -OH, c) halógeno, d) alcoxi C₁₋₃, e) cicloalquilo monocíclico C₃₋₇ opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, alquilo C₁₋₃, y alcoxi C₁₋₃, y f) heterociclilo monocíclico de 5 - 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionado independientemente de N, O, y S, donde el heterociclilo monocíclico de 5 - 6 miembros esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, oxo, alquilo C₁₋₃, y alcoxi C₁₋₃; o X es un monocíclico de 4 - 10 miembros, bicíclico fundido, bicíclico puenteado, o heterociclilo espirocíclico teniendo 1 - 3 heteroátomos seleccionado independientemente de N, O, y S, donde el monocíclico de 4 - 10 miembros, bicíclico fundido, bicíclico puenteado, o heterociclilo espirocíclico esta opcionalmente sustituido con 1 - 5 R¹⁸; cada R¹⁸ es independientemente i) -CN, ii) un halógeno, iii) -OH, iv) alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, alcoxi C₁₋₃, y cicloalquilo monocíclico C₃₋₇, v) alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, alcoxi C₁₋₃, y cicloalquilo monocíclico C₃₋₇, vi) -COOH, o vii) -C(O)N(R²²)₂, donde cada R²² es independientemente H o C₁₋₆ alquilo; X¹ es N o CR¹⁷; R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁰ y R¹⁷ son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C₁₋₃, o alcoxi C₁₋₃; R⁷ es i) H, ii) alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, alcoxi C₁₋₃, y cicloalquilo monocíclico C₃₋₇, o iii) cicloalquilo monocíclico C₃₋₇ opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, alquilo C₁₋₃, y alcoxi C₁₋₃; Z es -O-, -C(R⁸)₂-, o -NR⁸-; cada R⁸ es independientemente H o alquilo C₁₋₃; R⁹ᵃ, R⁹ᵇ, R⁹ᶜ, R⁹ᵈ, y R⁹ᵉ son independientemente i) H, ii) halógeno, iii) alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, alquilo C₁₋₃, y cicloalquilo monocíclico C₃₋₇, iv) -NH₂, v) -NH(alquilo C₁₋₆), donde el alquilo C₁₋₆, esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, y alcoxi C₁₋₃, vi) -N(alquilo C₁₋₆)₂, donde cada alquilo C₁₋₆ puede ser igual o diferente, y donde cada alquilo C₁₋₆ esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, y alcoxi C₁₋₃, vii) -P(O)(alquilo C₁₋₆)₂, donde cada alquilo C₁₋₆ puede ser igual o diferente, y donde cada alquilo C₁₋₆ esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, y alcoxi C₁₋₃, viii) -S(O)₂alquilo C₁₋₆, ix) -S(O)₂N(R²³)₂, donde cada R²³ es independientemente H o alquilo C₁₋₆, x) alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de a) -OH, b) halógeno, c) alcoxi C₁₋₃, d) cicloalquilo monocíclico C₃₋₇, e) heterociclilo monocíclico de 5 - 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionado independientemente de N, O, y S, donde el heterociclilo monocíclico de 5 - 6 miembros esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de oxo y alquilo C₁₋₃, y f) -NR²⁰C(O)O-alquilo C₁₋₃, donde R²⁰ es H o alquilo C₁₋₃, xi) cicloalquilo monocíclico C₃₋₇ opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, alquilo C₁₋₃, y alcoxi C₁₋₃, xii) heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionado independientemente de N, O, y S, donde el heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, alquilo C₁₋₃, y alcoxi C₁₋₃, xiii) heterociclilo monocíclico de 4 - 6 miembros teniendo 1 - 3 heteroátomos seleccionado independientemente de N, O, y S, donde el heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno, oxo, alquilo C₁₋₃, y alcoxi C₁₋₃, xiv) -COOH, xv) -C(O)N(R¹⁹)₂, o xvi) -alquilo C₁₋₃C(O)N(R¹⁹)₂, donde uno o más de R⁹ᵃ, R⁹ᵇ, R⁹ᶜ, R⁹ᵈ, y R⁹ᵉ es -C(O)N(R¹⁹)₂ o -alquilo C₁₋₃C(O)N(R¹⁹)₂; y cada R¹⁹ es independientemente i) H, ii) -S(O)₂alquilo C₁₋₆, iii) alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 6 grupos seleccionados independientemente de -CN, -OH, halógeno, alcoxi C₁₋₃, y cicloalquilo monocíclico C₃₋₇, iv) cicloalquilo monocíclico C₃₋₇ opcionalmente sustituido con 1 - 6 grupos seleccionados independientemente de -CN, -OH, halógeno, alquilo C₁₋₃, y alcoxi C₁₋₃, donde el alquilo C₁₋₃ esta opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente de -CN, -OH, halógeno, y alcoxi C₁₋₃; o v) heterociclilo monocíclico de 4 - 6 miembros teniendo 1 - 3 heteroátomos seleccionado independientemente de N, O, y S, donde el heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido con 1 - 6 grupos seleccionados independientemente de -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C₁₋₃, y alcoxi C₁₋₃.