Patent AR-045378-A1 (AR)
Title: Analogos de quinazolina como inhibidores del receptor de tirosin quinasas
Inventor: WALLACE ELI M
IPC: C07D417/14
Filed: 2004-08-13
Abstract: Compuestos y sus enantiómeros, diastereómeros resueltos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, de fórmula (1) donde A está unido al menos a un o de los C en posiciones 5, 6, 7 o 8 del anillo bicíclico el cual está sustituido por 0, 1 o 2 grupos R3 independientes, X es N, CH, CF o C-CN; A es Q o Z; Q es como se muestra en el resto de fórmula (2); R1 es un grupo sustituido o no, monocíclico o bicíclico o heteroarilo; R7 es H o un C1-8 alquilo sustituido o no, alilo, bencilo sustituido; R3 es H, halógeno, ciano, nitro, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquilalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, parcialmente saturado heterocililo, heterocililoalquilo, -NR4SO2R5, -SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, NR4C(O)OR5, -NR4C(O)R6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5, o -SR6, caracterizado porque dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, parcialmente saturado heterocililo, y heterocicliloalquilo es opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados entre oxo, halógeno, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquiloalquilo, ciano, nitro, trifluorometil, difluorometoxi, trifluorometoxi, azida, -NR4SO2R5, SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)CR6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -NR4C(NCN)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, y heterocicliloalquilo; R10 es H, halógeno, ciano, nitro, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquiloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, parcialmente saturado heterociclilo -NR4SO2R5, -SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6,-OC(O)R6, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)R6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5, o -SR6, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, o parcialmente saturado heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados entre oxo, halógeno, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquiloalquilo, ciano, nitro, trifluorometil, difluorometoxi, trifluorometoxi, azida, -NR4SO2R5, -SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)CR6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -NR4C(NCN)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, y heterocicliloalquilo, g es 1 a 3 y cada R10 puede ser el mismo o diferente, uno o más de dichos grupos R10 están independientemente unidos junto con los átomos a los cuales están unidos para completar un anillo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un anillo heterocicloalquilo que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, SO, SO2 y NR6, donde cada C está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquiloalquilo, ciano. Nitro, trifluorometil, difluorometoxi, trifluorometoxi, azida, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, ariloalquilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, y heterocicliloalquilo, dicho anillo no contiene dos átomos adyacentes O o dos átomos adyacentes S; Z es como se muestra en las fórmulas (3) cuando R6 = H entonces Z además incluye los grupos de fórmula (4); Z incluye uno o más grupos R8 o R9, dichos grupos R8 y R9 pueden estar unidos al mismo átomo o a átomos diferentes; W y V son seleccionados independientemente del grupo formado por O, NR6, S, SO, SO2, CR7R8, y CR8R9, Y es seleccionado entre S, SO, SO2, CR7CR8, y CR8R9, siempre que W es O, NR6, S, SO, o SO2, entonces V es CR8R9, V es O, NR6, S, SO, o SO2, entonces W y Y son cada uno CR8R9; R4 es H o C1-6 alquilo; R5 es trifluorometilo, C1-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, o heterociclo parcialmente saturado, dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, parcialmente saturado heterociclilo, y heterocicliloalquilos opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados entre oxo, halógeno, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquiloalquilo, ciano, nitro, OR6, NR4R6, SR6, trifluorometil, difluorometoxi, trifluorometoxi, azida, arilo, heteroarilo, ariloalquilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, y heterocicliloalquilo; R6, R8 y R9 son independientemente seleccionados entre H, trifluorometil, C1-10 alquilo, (CH2)0-4C3-10cicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, parcialmente saturado heterociclilo y heterocicliloalquilo, dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, parcialmente saturado heterociclilo, y heterocicliloalquilo es opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados entre oxo, halógeno, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquiloalquilo, ciano, nitro, OR6, NR6R8, SR6, trifluorometil, difluorometoxi, trifluorometoxi, azida, arilo, heteroarilo, ariloalquilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, parcialmente saturado heterociclilo y heterocicliloalquilo; R7 es H, halógeno, ciano, nitro, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquiloalquilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, parcialmente saturado heterociclo, -NR4SO2R5, -SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)R6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5, o -SR6, caracterizado porque dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y parcialmente saturado heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados entre oxo, halógeno, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquiloalquilo, ciano, nitro, trifluorometil, difluorometoxi, trifluorometoxi, azida, -NR4SO2R5, -SO2NR6R4, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)CR6, -C(O)NR4R6, -NR4R6, -NR4C(O)NR4R6, -NR4C(NCN)NR4R6, -OR6, -S(O)R5, -SO2R5, arilo, ariloalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, parcialmente saturado heterociclilo y heterocicloalquilo; o R4 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden estar unidos independientemente para completar un anillo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo heterocicloalquilo opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, SO, SO2 y NR6, cada C es opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halógeno, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquiloalquilo, ciano, nitro, trifluorometil, difluorometoxi, trifluorometoxi, azida, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, ariloalquilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, parcialmente saturado heterociclilo y heterocicliloalquilo, siempre que dicho anillo no contenga dos átomos adyacentes O o dos átomos adyacentes S, o R6 y R8 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden estar unidos independientemente para completar un anillo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo heterocicloalquilo opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo formado por O, S, SO, SO2 y NR6, cada C es opcionalmente sustituido con uno a tres grupo independientemente seleccionado entre halógeno, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquiloalquilo, ciano, nitro, trifluorometil, difluorometoxi, trifluorometoxi, azida, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, ariloalquilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, parcialmente saturado heterociclilo y heterocicliloalquilo, siempre que dicho anillo no contenga dos átomos adyacentes O o dos átomos adyacentes S, o R7 y R8 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden estar unidos independientemente para completar un anillo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo heterocicloalquilo opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, SO, SO2 y NR6, cada C es opcionalmente sustituido con uno a tres grupo independientemente seleccionados entre halógeno, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquiloalquilo, ciano, nitro, trifluorometil, difluorometoxi, trifluorometoxi, azida, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, ariloalquilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, parcialmente saturado heterociclilo y heterocicliloalquilo, siempre que dicho anillo no contenga dos átomos adyacentes O o dos átomos adyacentes S; o R 8 y R9 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden estar unidos independientemente para completar un anillo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo heterocicloalquilo opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, SO, SO2 y NR6, cada C es opcionalmente sustituido con uno a tres grupo independientemente seleccionados entre halógeno, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquiloalquilo, ciano., nitro, trifluorometil, difluorometoxi, trifluorometoxi, azida, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, ariloalquilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, parcialmente saturado heterociclilo y heterocicliloalquilo, siempre que dicho anillo no contenga dos átomos adyacentes O o dos átomos adyacentes S; o R6 y R10 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden estar unidos independientemente para completar un anillo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo heterocicloalquilo opcionalmente contiene uno o más