Patent AR-113781-A1 (AR)
Title: Derivados de bencimidazol y sus usos
Inventor: ZHAO WEI
IPC: C07D498/04
Filed: 2018-10-19
Abstract: La presente provee un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente, un método para fabricar compuestos de la presente y usos terapéuticos de estos. Reivindicación 1: Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque es de fórmula (1), en donde: p es 0 ó 1; cuando p es 0, entonces R¹ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, halógeno o hidroxi; R² es amino o aminoalquilo C₁₋₄; R³ es hidrógeno; y R⁴ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o fenilo; o cuando p es 0, entonces R¹ y R³, tomados en combinación, forman un anillo cicloalquilo C₃₋₆ fusionado o un anillo heterociclo de 4 a 6 miembros fusionado con 1 ó 2 heteroátomos anulares seleccionados independientemente de N, O ó S, cuyo cicloalquilo o heterociclo se encuentra opcionalmente sustituido con amino; R² es hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o aminoalquilo C₁₋₄; y R⁴ es hidrógeno; o cuando p es 1, entonces R¹ es NHR¹ᵃ; R¹ᵃ es hidrógeno, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇, hidroxialquilo C₁₋₄ o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros con un heteroátomo anular seleccionado de N, O ó S; R² es hidrógeno, alquilo C₁₋₄, hidroxialquilo C₁₋₄ o C(O)NH₂; R³ es hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄ o hidroxi; y R⁴ es hidrógeno, alquilo C₁₋₄ o halógeno; o cuando p es 0 ó 1, entonces CR¹R², tomado en combinación, forma un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros espirocíclico; R³ es hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄ o hidroxi; y R⁴ es hidrógeno o halógeno; o cuando p es 1, entonces, R¹ y R³, tomados en combinación, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros fusionado o un carbociclo de 3 a 7 miembros fusionado, y el heterociclo comprende un átomo de nitrógeno anular y opcionalmente, 0 ó 1 heteroátomos anulares seleccionados de N, O y S, y el carbociclo se sustituye con amino; y R² es hidrógeno; y R⁴ es hidrógeno, halógeno o hidroxi; R⁵ representa 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilo C₁₋₆ o alcoxi C₁₋₆; R⁶ es -(CR⁷R⁸)-A; o R⁶ es una lactama de 4 a 7 miembros que se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆alquilo C₁₋₆, fenilo, heterociclo de 4 a 7 miembros con 1 átomo anular seleccionado de N, O ó S y 0 ó 1 átomo N anular adicional o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con un heteroátomo anular seleccionado de N, O ó S y 0 ó 1 átomo de nitrógeno anular adicional, en donde el grupo heteroarilo, heterociclo o fenilo se encuentra opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 alquilo C₁₋₆ o halógeno; o R⁶ es un carbociclo bicíclico de 9 ó 10 miembros parcialmente insaturado, el que se encuentra opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, C₍O₎NH₂ y C(O)NH-alquilo C₁₋₆; A es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, dicho heteroarilo comprende un heteroátomo anular seleccionado de N, O ó S y 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares adicionales, dicho heteroarilo se encuentra opcionalmente sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, C₍O₎N₍RA)₂, S(O)₂-alquilo C₁₋₆, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con un heteroátomo anular seleccionado de N, O ó S y 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares adicionales, en donde el sustituyente heteroarilo o fenilo opcional se sustituye adicionalmente con 0, 1 ó 2 alquilo C₁₋₆; o A es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, cianoalcoxi C₁₋₆, S(O)q-alquilo C₁₋₆, S(O)₂NH₂, S(O)₂NH-alquilo C₁₋₆, S(O)₂N(alquilo C₁₋₆)₂, C(O)NH₂, C(O)NH-alquilo C₁₋₆, C₍O₎N₍ₐₗqᵘⁱₗₒ C₁₋₆)₂, hidroxi, ciano, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con un heteroátomo anular seleccionado de N, O ó S y 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares adicionales, dicho heteroarilo se encuentra adicionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 alquilo C₁₋₆; o A es C(O)OR⁹ o C(O)NR⁹R¹⁰; o A es un biciclo aromático de 9 ó 10 miembros o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares y 0 ó 1 heteroátomos anulares adicionales seleccionados de N, O ó S, y dicho biciclo se sustituye opcionalmente con 0, 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, C₍O₎NH₂, C(O)OH o C(O)NH-alquilo C₁₋₆; RA se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo C₁₋₄; o N(RA)₂, en combinación, forma un azaciclo de 4 a 7 miembros que se encuentra opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 alquilo C₁₋₄; R⁷ es hidrógeno, alquilo C₁₋₄ o amino; R⁸ es hidrógeno o alquilo C₁₋₄; o CR⁷R⁸, en combinación, forma un grupo cicloalcandiilo de 3 a 6 miembros; R⁹ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₄alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆ o -(CH₂)ʳR⁹A en donde r es 0 ó 1 y R⁹A es fenilo, heterociclo de 4 a 7 miembros con un heteroátomo anular seleccionado de N, O ó S, dicho anillo de azufre se oxida opcionalmente, y 0 ó 1 átomo N anular adicional o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con un heteroátomo anular seleccionado de N, O ó S y 0, 1 ó 2 átomos N anulares adicionales, dicho fenilo, heterociclo o heteroarilo se encuentra opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 halógeno, alquilo C₁₋₄ o C(O)alquilo C₁₋₄; R¹⁰ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇ o heterociclo de 5 ó 6 miembros aromático, saturado o parcialmente insaturado con 1 ó 2 heteroátomos anulares independientemente seleccionados de N, O y S, dicho azufre se oxida opcionalmente y dicho heterociclo se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C₁₋₆ y halógeno, dicho heterociclo tiene 1 ó 2 heteroátomos anulares seleccionados de N, O ó S, dicho azufre se puede oxidar opcionalmente, y en donde cada alquilo o cicloalquilo se sustituye opcionalmente con ciano, halógeno, hidroxi, alcoxi C₁₋₆, S(O)q-alquilo C₁₋₆, heterociclo de 4 a 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos anulares seleccionados de N, O ó S o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con 1 heteroátomo anular seleccionado de N, O ó S y 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares adicionales y donde cada heterociclo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con 0, 1 ó 2 alquilo C₁₋₄; o NR⁹R¹⁰, en combinación, forma un heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado con uno o dos átomos de nitrógeno anulares y 0 ó 1 heteroátomo anular adicional seleccionado de N, O ó S, dicho azufre anular se puede oxidar opcionalmente, dicho heterociclo se sustituye opcionalmente con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxi, ciano, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, haloalquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆alquilo C₁₋₄, S(O)q-alquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆S(O)q-alquilo C₁₋₆ CO₂H, C(O)alquilo C₁₋₆, C₍O₎O₋ₐₗqᵘⁱₗₒ C₁₋₆, C₍O₎ᶜⁱᶜₗₒₐₗqᵘⁱₗₒ C₃₋₆, N(R¹⁵)C(O)alquilo C₁₋₆ o C(O)N(R¹⁵)₂, fenilo, heterociclo de 4 a 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos anulares seleccionados de N, O ó S o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros con 1 heteroátomo anular seleccionado de N, O ó S y 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares adicionales y donde cada heterociclo o heteroarilo se encuentra opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 alquilo C₁₋₄; q es 0, 1 ó 2; Z¹ es N o CR¹¹; Z² es N o CR¹²; Z³ es N o CR¹³; Z⁴ es N o CR¹⁴; cada Z⁵ y Z⁶ es independientemente N o C; en donde 0, 1 ó 2 de Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ y Z⁶ son N; cada R¹¹, R¹², R¹³ y R¹⁴ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, ciano, SO₂-alquilo C₁₋₆, fenilo y heterociclo de 5 ó 6 miembros aromático, saturado o parcialmente insaturado con 1 ó 2 heteroátomos anulares seleccionados independientemente de N, O y S, dicho heterociclo se encuentra opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C₁₋₆ y halógeno; y en cada aparición, R¹⁵ se selecciona de hidrógeno o alquilo C₁₋₄, o N(R¹⁵)₂ en combinación forma un azaciclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 alquilo C₁₋₄; siempre que los compuestos de fórmula (1) no incluyan 1-[7-fluoro-6-metoxi-1-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-1H-bencimidazol-2-il]-3-piperidinamina.