Patent ES-2815527-T3 (ES)
Title: Terapia basada en anticuerpos de la amiloidosis por transtiretina (TTR) y anticuerpos de origen humano para ese propósito
Inventor: GRIMM JAN
IPC: C07K16/18
Filed: 2014-12-22
Granted: 2021-03-30
Abstract: Un anticuerpo anti-transtiretina (TTR) de origen humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a especies de TTR mutadas, mal plegadas, mal ensambladas y/o agregadas y/o fragmentos de las mismas y no reconoce sustancialmente especies de TTR fisiológicas, (i) en el que el anticuerpo es capaz de unirse a un epítopo de TTR que comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos EEEFVEGIY (SEQ ID NO: 49), y en el que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende en su región variable o dominio de unión las siguientes seis regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la región variable VH y VL: (a) VH-CDR1: posiciones 31-35 de la SEQ ID NO: 2 VH-CDR2: posiciones 50-65 de la SEQ ID NO: 2 VH-CDR3: posiciones 98-115 de la SEQ ID NO: 2 VL-CDR1: posiciones 24-34 de la SEQ ID NO: 4 VL-CDR2: posiciones 50-56 de la SEQ ID NO: 4, y VL-CDR3: posiciones 89-98 de SEQ ID NO: 4, o en la que una o más de las CDR pueden comprender una o dos sustituciones de aminoácidos; (ii) en el que el anticuerpo es capaz de unirse a un epítopo de TTR que comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos GELHGLTTEEE (SEQ ID NO: 50), y en la que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende en su región variable o dominio de unión las siguientes seis CDR de la región variable VH y VL: (b) VH-CDR1: posiciones 31-35 de la SEQ ID NO: 6 VH-CDR2: posiciones 50-66 de la SEQ ID NO: 6 VH-CDR3: posiciones 99-109 de la SEQ ID NO: 6 VL-CDR1: posiciones 24-39 de la SEQ ID NO: 8 VL-CDR2: posiciones 55-61 de la SEQ ID NO: 8 VL-CDR3: posiciones 94-102 de la SEQ ID NO: 8, o en la que una o más de las CDR pueden comprender una o dos sustituciones de aminoácidos; (iii) en el que el anticuerpo es capaz de unirse a un epítopo de TTR que comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos WEPFA (SEQ ID NO: 51), y donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende en su región variable o dominio de unión el seis CDR de la región variable VH y VL seleccionadas de: (c) VH-CDR1: posiciones 31-35 de la SEQ ID NO: 10 VH-CDR2: posiciones 52-67 de la SEQ ID NO: 10 VH-CDR3: posiciones 100-109 de la SEQ ID NO: 10 VL-CDR1: posiciones 24-34 de la SEQ ID NO: 12 VL-CDR2: posiciones 50-56 de la SEQ ID NO: 12 VL-CDR3: posiciones 89-97 de la SEQ ID NO: 12, o en la que una o más de las CDR pueden comprender una o dos sustituciones de aminoácidos; (e) VH-CDR1: posiciones 31-37 de la SEQ ID NO: 18 VH-CDR2: posiciones 52-67 de la SEQ ID NO: 18 VH-CDR3: posiciones 100-116 de la SEQ ID NO: 18 VL-CDR1: posiciones 24-34 de la SEQ ID NO: 20 VL-CDR2: posiciones 50-56 de la SEQ ID NO: 20 VL-CDR3: posiciones 89-98 de la SEQ ID NO: 20, o en la que una o más de las CDR pueden comprender una o dos sustituciones de aminoácidos; (l) VH-CDR1: posiciones 31-35 de la SEQ ID NO: 46 VH-CDR2: posiciones 50-66 de la SEQ ID NO: 46 VH-CDR3: posiciones 99-108 de la SEQ ID NO: 46 VL-CDR1: posiciones 23-36 de la SEQ ID NO: 48 VL-CDR2: posiciones 52-58 de la SEQ ID NO: 48 VL-CDR3: posiciones 91-100 de la SEQ ID NO: 48, o en la que una o más de las CDR pueden comprender una o dos sustituciones de aminoácidos; (m) VH-CDR1: posiciones 31-35 de la SEQ ID NO: 53 VH-CDR2: posiciones 52-67 de la SEQ ID NO: 53 VH-CDR3: posiciones 100-109 de la SEQ ID NO: 53 VL-CDR1: posiciones 24-34 de la SEQ ID NO: 12 VL-CDR2: posiciones 50-56 de la SEQ ID NO: 12 VL-CDR3: posiciones 89-97 de la SEQ ID NO: 12, o en la que una o más de las CDR pueden comprender una o dos sustituciones de aminoácidos; o (iv) en el que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende en su región variable o dominio de unión las seis CDR de la región variable VH y VL seleccionadas de: (d) VH-CDR1: posiciones 31-35 de la SEQ ID NO: 14 VH-CDR2: posiciones 50-66 de la SEQ ID NO: 14 VH-CDR3: posiciones 99-110 de la SEQ ID NO: 14 VL-CDR1: posiciones 23-36 de la SEQ ID NO: 16 VL-CDR2: posiciones 52-58 de la SEQ ID NO: 16 VL-CDR3: posiciones 91-102 de la SEQ ID NO: 16; (f) VH-CDR1: posiciones 31-37 de la SEQ ID NO: 22 VH-CDR2: posiciones 52-67 de la SEQ ID NO: 22 VH-CDR3: posiciones 100-117 de la SEQ ID NO: 22 VL-CDR1: posiciones 23-36 de la SEQ ID NO: 24 VL-CDR2: posiciones 52-58 de la SEQ ID NO: 24 VL-CDR3: posiciones 91-102 de la SEQ ID NO: 24; (g) VH-CDR1: posiciones 31-35 de la SEQ ID NO: 26 VH-CDR2: posiciones 50-65 de la SEQ ID NO: 26 VH-CDR3: posiciones 98-110 de la SEQ ID NO: 26 VL-CDR1: posiciones 31-36 de la SEQ ID NO: 28 VL-CDR2: posiciones 52-58 de la SEQ ID NO: 28 VL-CDR3: posiciones 91-99 de la SEQ ID NO: 28; (h) VH-CDR1: posiciones 31-37 de la SEQ ID NO: 30 VH-CDR2: posiciones 52-67 de la SEQ ID NO: 30 VH-CDR3: posiciones 100-113 de la SEQ ID NO: 30 VL-CDR1: posiciones 24-34 de la SEQ ID NO: 32 VL-CDR2: posiciones 50-56 de la SEQ ID NO: 32 VL-CDR3: posiciones 90-99 de la SEQ ID NO: 32; (i) VH-CDR1: posiciones 31-35 de la SEQ ID NO: 34 VH-CDR2: posiciones 50-66 de la SEQ ID NO: 34 VH-CDR3: posiciones 99-108 de la SEQ ID NO: 34 VL-CDR1: posiciones 24-34 de la SEQ ID NO: 36 VL-CDR2: posiciones 50-56 de la SEQ ID NO: 36 VL-CDR3: posiciones 89-97 de la SEQ ID NO: 36; (j) VH-CDR1: posiciones 31-38 de la SEQ ID NO: 38 VH-CDR2: posiciones 53-69 de la SEQ ID NO: 38 VH-CDR3: posiciones 102-114 de la SEQ ID NO: 38 VL-CDR1: posiciones 23-36 de la SEQ ID NO: 40 VL-CDR2: posiciones 52-58 de la SEQ ID NO: 40 VL-CDR3: posiciones 91-99 de la SEQ ID NO: 40; (k) VH-CDR1: posiciones 31-36 de la SEQ ID NO: 42 VH-CDR2: posiciones 51-66 de la SEQ ID NO: 42 VH-CDR3: posiciones 99-113 de la SEQ ID NO: 42 VL-CDR1: posiciones 23-35 de la SEQ ID NO: 44 VL-CDR2: posiciones 51-57 de la SEQ ID NO: 44 VL-CDR3: posiciones 90-100 de la SEQ ID NO: 44; (n) VH-CDR1: posiciones 31-35 de la SEQ ID NO: 55 VH-CDR2: posiciones 50-66 de la SEQ ID NO: 55 VH-CDR3: posiciones 99-109 de la SEQ ID NO: 55 VL-CDR1: posiciones 24-34 de la SEQ ID NO: 57 VL-CDR2: posiciones 50-56 de la SEQ ID NO: 57 VL-CDR3: posiciones 89-99 de la SEQ ID NO: 57; (o) VH-CDR1: posiciones 31-35 de la SEQ ID NO: 62 VH-CDR2: posiciones 50-66 de la SEQ ID NO: 62 VH-CDR3: posiciones 99-114 de la SEQ ID NO: 62 VL-CDR1: posiciones 23-35 de la SEQ ID NO: 64 VL-CDR2: posiciones 51-57 de la SEQ ID NO: 64 VL-CDR3: posiciones 90-101 de la SEQ ID NO: 64; (p) VH-CDR1: posiciones 31-35 de la SEQ ID NO: 66 VH-CDR2: posiciones 52-67 de la SEQ ID NO: 66 VH-CDR3: posiciones 100-107 de la SEQ ID NO: 66 VL-CDR1: posiciones 24-34 de la SEQ ID NO: 68 VL-CDR2: posiciones 50-56 de la SEQ ID NO: 68 VL-CDR3: posiciones 89-97 de la SEQ ID NO: 68; (q) VH-CDR1: posiciones 31-37 de la SEQ ID NO: 70 VH-CDR2: posiciones 52-67 de la SEQ ID NO: 70 VH-CDR3: posiciones 100-113 de la SEQ ID NO: 70 VL-CDR1: posiciones 23-33 de la SEQ ID NO: 72 VL-CDR2: posiciones 49-55 de la SEQ ID NO: 72 VL-CDR3: posiciones 88-96 de la SEQ ID NO: 72; (r) VH-CDR1: posiciones 31-35 de la SEQ ID NO: 74 VH-CDR2: posiciones 50-66 de la SEQ ID NO: 74 VH-CDR3: posiciones 99-113 de la SEQ ID NO: 74 VL-CDR1: posiciones 23-36 de la SEQ ID NO: 76 VL-CDR2: posiciones 52-58 de la SEQ ID NO: 76 VL-CDR3: posiciones 91-100 de la SEQ ID NO: 76; (s) VH-CDR1: posiciones 31-35 de la SEQ ID NO: 78 VH-CDR2: posiciones 50-65 de la SEQ ID NO: 78 VH-CDR3: posiciones 98-105 de la SEQ ID NO: 78 VL-CDR1: posiciones 23-33 de la SEQ ID NO: 80 VL-CDR2: posiciones 49-55 de la SEQ ID NO: 80 VL-CDR3: posiciones 88-98 de la SEQ ID NO: 80; y (t) VH-CDR1: posiciones 31-35 de la SEQ ID NO: 82 VH-CDR2: posiciones 50-65 de la SEQ ID NO: 82 VH-CDR3: posiciones 98-110 de la SEQ ID NO: 82 VL-CDR1: posiciones 23-33 de la SEQ ID NO: 84 VL-CDR2: posiciones 49-55 de la SEQ ID NO: 84 VL-CDR3: posiciones 88-98 de la SEQ ID NO: 84.