Patent AR-121610-A1 (AR)
Title: ANTICUERPOS ANTI-TGF-b CON SELECTIVIDAD DE ISOFORMA Y MÉTODOS DE USO
Inventor: LIANG WEI
IPC: C12N15/85
Filed: 2021-03-18
Abstract: Reivindicación 1: Un anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral b 3 (TGFb3) aislado, en donde el anticuerpo neutraliza selectivamente a TGFb3 y en donde el anticuerpo comprende una o más de las siguientes características: (n) el anticuerpo anti-TGFb3 comprende: (i) CDR de la cadena pesada que comprenden CDR-H1, -H2 y -H3, en donde CDR-H1 tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID Nº 4, CDR-H2 tiene la secuencia de aminoácidos de una de las SEQ ID Nº 5, 34, 35, y 159, y CDR-H3 tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID Nº 6; y (ii) CDR de la cadena ligera que comprenden CDR-L1, -L2 y -L3, en donde CDR-L1 tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID Nº 7; CDR-L2 tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID Nº 8, y CDR-L3 tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID Nº 9; (a) el anticuerpo anti-TGFb3 se une específicamente a la región en horquilla b6 / b7 de TGFb3; (b) la unión del anticuerpo anti-TGFb3 bloquea estéricamente la capacidad de TGFΒR2, pero no de TGFΒR1, de unirse a TGFb3; (c) la unión del anticuerpo anti-TGFb3 a TGFb3 bloquea la unión a TGFΒR2 e inhibe la unión de los receptores de señalización TGFBR1 / TGFBR2 a TGFb3; (d) el anticuerpo anti-TGFb3 entra en contacto directamente con el residuo de aminoácido R394 en la región en horquilla b6 / b7 de TGFb3 humano; (e) el anticuerpo anti-TGFb3 entra en contacto directamente con el residuo de aminoácido R394 en la región en horquilla b6 / b7 de TGFb3 humano y el residuo R394 de TGFb3 hace un puente salino iónico con el anticuerpo anti-TGFb3 en la CDR2 de cadena pesada; (f) la selectividad de isoforma del anticuerpo anti-TGFb3 por TGFb3 sobre TGFb1 se logra por el contacto directo del dominio de unión a antígeno del anticuerpo anti-TGFb3 con los residuos de aminoácidos T387, L389 y T395 de TGFb3 (numeración del TGFb3 humano); (g) la selectividad de isoforma del anticuerpo anti-TGFb3 por TGFb3 sobre TGFb2 se logra por el contacto directo del dominio de unión a antígeno del anticuerpo anti-TGFb3 con los residuos de aminoácidos R325, R394 y V398 de TGFb3 (numeración del TGFb3 humano); (h) el anticuerpo anti-TGFb3 tiene toxicidad reducida con relación al anticuerpo pan-TGFb 1D11; (i) el anticuerpo anti-TGFb3 tiene toxicidad reducida en roedores o macacos cangrejeros con relación al anticuerpo pan-TGFb 1D11; (j) el anticuerpo anti-TGFb3 tiene toxicidad reducida con relación al inhibidor pan-TGFb de molécula pequeña galunisertib; (k) el anticuerpo anti-TGFb3 tiene toxicidad reducida en roedores con relación al inhibidor pan-TGFb de molécula pequeña galunisertib; (l) el anticuerpo anti-TGFb3 tiene toxicidad reducida con relación al anticuerpo anti-TGFb1 CAT-192; (m) el anticuerpo anti-TGFb3 tiene toxicidad reducida con relación a un anticuerpo anti-TGFb2 y/o anticuerpo anti-TGFb2/3 con selectividad de isoforma; (o) el anticuerpo anti-TGFb3 comprende un dominio de unión a antígeno que entra en contacto directamente con los residuos de aminoácidos R325, K331, W332, H334, E335, T387, I388, L389, Y391, V392, G393, R394, P396, K397 y V398 en el TGFb3 humano; y (p) el anticuerpo anti-TGFb3 como en (o), en donde el dominio de unión a antígeno está dentro de 15-8, 8, 8-5, 7-5, 6-5 ó 5 Angstroms de los residuos de aminoácidos de TGFb3.  Reivindicación 98: Un ácido nucleico aislado que codifica el anticuerpo de cualquiera de la reivindicación 1 - reivindicación 97. Reivindicación 99: Una célula huésped que comprende el ácido nucleico de la reivindicación 98. Reivindicación 104: Una formulación farmacéutica que comprende el anticuerpo de cualquiera de la reivindicación 1 - reivindicación 97 o el inmunoconjugado de la reivindicación 103 y un portador farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 113: Uso de un anticuerpo de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1 - reivindicación 97, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno relacionado con TGFb en un sujeto.