Patent AR-126739-A1 (AR)
Title: Anticuerpo dirigido contra cldn18.2, anticuerpo biespecífico y el uso de estos
Inventor: JHENG MING
IPC: A61P35/00
Filed: 2022-08-08
Abstract: La presente invención divulga anticuerpos dirigidos contra CLDN18.2, anticuerpos biespecíficos y el uso de estos. El anticuerpo dirigido contra CLDN18.2 es un anticuerpo de cadena pesada monodominio que tiene una alta afinidad por las células tumorales que expresan CLDN18.2 de forma endógena y puede inducir una actividad endocítica alta. El anticuerpo biespecífico puede actuar sobre CLDN18.2 y CD3, y retiene el efecto de unión de un Fc a un FcRn; en cambio, se prefiere un Fc mutado para reducir la unión a un FcgR y de este modo la activación de linfocitos T inespecíficos provocada por el entrelazamiento de un FcgR. Se optimiza la actividad del extremo CD3 de tal manera que se puede reducir la liberación de citocinas comunes en el CRS, tales como IL6 y TNFa.  Reivindicación 1: Un anticuerpo dirigido contra CLDN18.2 que comprende una región variable de cadena pesada que comprende HCDR1, HCDR2 y HCDR3, en donde la HCDR1 comprende una secuencia de aminoácidos como se expone en una cualquiera de las SEQ ID Nº 16 - 18, la HCDR2 comprende una secuencia de aminoácidos como se expone en una cualquiera de las SEQ ID Nº 42 - 46 y las SEQ ID Nº 48 - 54, y la HCDR3 comprende una secuencia de aminoácidos como se expone en una cualquiera de las SEQ ID Nº 77 - 82. Reivindicación 13: Un ácido nucleico aislado que codifica el anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 o el anticuerpo biespecífico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 - 12. Reivindicación 14: Un vector de expresión recombinante que comprende el ácido nucleico aislado de acuerdo con la reivindicación 13, en donde preferentemente, el vector de expresión recombinante es un plásmido, un cósmido, un fago o un vector vírico, en donde el vector vírico es preferentemente un vector retrovírico, un vector lentivírico, un vector adenovírico o un vector vírico adenoasociado. Reivindicación 15: Un transformante que comprende el vector de expresión recombinante de acuerdo con la reivindicación 14 en una célula hospedadora, en donde preferentemente, la célula hospedadora es una célula BL21, TG1 de E. coli o una célula CHO-K1. Reivindicación 16: Un receptor antigénico quimérico que comprende el anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 o el anticuerpo biespecífico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 - 12. Reivindicación 17: Una célula modificada genéticamente que comprende el anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 o el anticuerpo biespecífico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 - 12, en donde preferentemente, la célula modificada genéticamente es una célula eucariota, preferentemente una célula humana aislada, y más preferentemente una célula inmunitaria tal como un linfocito T o un linfocito NK. Reivindicación 18: Un método para preparar un anticuerpo biespecífico que comprende cultivar el transformante de acuerdo con la reivindicación 15 y obtener el anticuerpo o el anticuerpo biespecífico a partir del cultivo. Reivindicación 19: Un conjugado de anticuerpo-fármaco que comprende un agente citotóxico y el anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 o el anticuerpo biespecífico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 - 12, en donde preferentemente, el agente citotóxico es MMAF o MMAE. Reivindicación 20: Una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 o el anticuerpo biespecífico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 - 12 y un portador farmacéuticamente aceptable; en donde preferentemente, la composición farmacéutica comprende además uno o más del grupo que consiste en un agente hormonal, un agente dirigido a una molécula de bajo peso molecular, un inhibidor del proteasoma, un agente para la obtención de imágenes, un agente de diagnóstico, un agente quimioterápico, un fármaco oncolítico, un agente citotóxico, una citocina, un activador de una molécula coestimuladora, un inhibidor de una molécula inhibidora y una vacuna.