Patent BR-112015028644-A2 (BR)
Title: composições de cenicriviroc e métodos de criação e uso do mesmo
Inventor: MARK MICHAEL MENNING
IPC: A61K31/55
Filed: 2014-05-15
Abstract: composições de cenicriviroc e métodos de criação e uso do mesmo referência cruzada para a aplicação relacionada [0001] este pedido reivindica o benefício da prioridade para o pedido provisório u.s. nº 61/823.766, depositado em 15 de maio de 2013 e intitulado composições de cenicriviroc e métodos de criação e uso do mesmo, o conteúdo do qual é incorporado neste documento pela referência na sua totalidade para todas as finalidades. fundamentos campo [0002] a presente divulgação se refere às composições farmacêuticas contidas no cenicriviroc ou um sal do mesmo, os métodos para sua preparação e uso no tratamento de doenças ou condições, particularmente vírus, como o vírus da imunodeficiência humana (hiv). fundamentos [0003] cenicriviroc é o nome comum de (s,e)-8-(4-(2-butoxietoxi)fenil)-1-(2-metilpropil)-n--(4-(((1-propil-1h-imidazol-5-ilo)metil)sulfinil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b]azocine-5-carboxamida, a estrutura química da qual aparece na figura 1. cenicriviroc é uma droga fracamente básica e pobremente solúvel em água que pode ser eficaz contra vírus, por exemplo, retrovírus tais como o vírus da imunodeficiência humana (hiv). entretanto, o uso clínico de cenicriviroc pode ser limitado por causa de problemas de biodisponibilidade e estabilidade associados às conhecidas composições do cenicriviroc. além disso, as atuais formulações do cenicriviroc não podem acomodar uma dose diária de cenicriviroc em um único comprimido, por isso, uma pessoa deve ingerir vários comprimidos para obter um efeito terapêutico satisfatório. assim, as novas composições e formulação que contém o cenicriviroc, junto com os métodos associados de criação e uso de tais composições e formulação, se fazem necessárias. a presente invenção aborda algumas dessas necessidades e fornece outras vantagens relacionadas. breve resumo [0004] a presente divulgação fornece, entre outras coisas, as composições farmacêuticas contidas no cenicriviroc como um único agente ativo ou como um dos múltiplos agentes ativos, métodos para preparação do mesmo e seu uso no tratamento de doenças ou condições, particularmente vírus, tais como o vírus da imunodeficiência humana (hiv). em determinadas modalidades, as composições atuais estão nas formas de dosagem sólida. em determinadas modalidades, as composições atuais são composições orais. [0005] em uma modalidade, é fornecida uma composição de cenicriviroc ou um sal do mesmo e ácido fumárico. em determinadas modalidades, o cenicriviroc ou sal do mesmo é mesilato de cenicriviroc. [0006] em outras modalidades, a relação de peso do cenicriviroc, ou sal do mesmo, para o ácido fumárico é de aproximadamente 7:10 a 10:7, tal como de aproximadamente 8:10 a 10:8, aproximadamente 9:10 a 10:9, ou aproximadamente 95:100 a 100:95, com base no peso do cenicriviroc livre. [0007] em outras modalidades adicionais, o ácido fumárico está presente em uma quantidade de aproximadamente 15% a 40%, tal como de aproximadamente 20% a 30%, ou aproximadamente 25%, por peso da composição. [0008] em outras modalidades adicionais, o cenicriviroc ou o sal de mesmo está presente em uma quantidade de aproximadamente 15% a 40%, tal como de aproximadamente 20% a 30%, ou aproximadamente 25%, por peso da composição. [0009] em outras modalidades adicionais, a composição contém um ou mais ingrediente farmacologicamente inativos, tais como os excipientes farmacologicamente aceitáveis, por exemplo, preenchedores, desintegrantes, lubrificantes etc. [0010] em outras modalidades, a composição contém um ou mais preenchedores. em modalidades mais específicas, um ou os preenchedores são selecionados a partir da celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, celulose, lactose, sacarose, manitol, sorbitol, amido e carbonato de cálcio. por exemplo, em determinadas modalidades, um ou mais preenchedores são celulose microcristalina. em certas modalidades, a razão de peso dos um ou mais preenchedores em relação ao cenicriviroc ou sal do mesmo pode ser de aproximadamente 25:10 a 8:10, como de aproximadamente 20:10 a 10:10, ou de aproximadamente 15:10, com base no peso do cenicriviroc livre. em outras modalidades específicas, os um ou mais preenchedores estão presentes em uma quantidade de aproximadamente 25% a 55%, como de aproximadamente 30% a 50%, ou de aproximadamente 40%, por peso da composição. [0011] em outras modalidades adicionais, a composição ainda contém um ou mais desintegrantes. em modalidades mais específicas, os um ou mais desintegrantes são selecionados a partir da polivinilpirrolidona reticulada, celulose de carboximetil de sódio reticulada e glicolato de amido e sódio. por exemplo, em determinadas modalidades, os um ou mais desintegrantes são a celulose de carboximeti de sódio reticulada (croscarmelose de sódio). em certas modalidades, a razão de peso dos um ou mais desintegrantes em relação ao cenicriviroc ou sal do mesmo pode ser de aproximadamente 10:10 a 30:100, como de aproximadamente 25:100, com base no peso do cenicriviroc livre. em outras modalidades específicas, os um ou mais desintegrantes estão presentes em uma quantidade de aproximadamente 2% a 10%, como de aproximadamente 4% a 8%, ou de aproximadamente 6%, por peso da composição. [0012] em outras modalidades adicionais, a composição ainda contém um ou mais lubrificantes. em modalidades mais específicas, os um ou mais lubrificantes são selecionados a partir da estearina, estearato de magnésio e ácido esteárico. por exemplo, em determinadas modalidades, os um ou mais lubrificantes são o estearato de magnésio. em modalidades específicas, os um ou mais lubrificantes estão presentes em uma quantidade de aproximadamente 0,25% a 5%, como de aproximadamente 0,75% a 3%, ou de aproximadamente 1,25%, por peso da composição. [0013] em outras modalidades adicionais, a composição ainda contém um ou mais agentes antiaderentes, como, por exemplo, talco. em outras modalidades adicionais, a composição ainda contém um ou mais auxiliares de fluidez, como, por exemplo, sílica. [0014] em outras modalidades adicionais, a composição é substancialmente similar àquelas descritas na tabela 3a e tabela 3b. [0015] em outras modalidades adicionais, a composição é substancialmente similar àquelas descritas no exemplo 2b e tabela 3a. [0016] em outras modalidades adicionais, qualquer uma das modalidades acima mencionadas é produzida por um processo envolvendo granulação a seco. por exemplo, algumas das modalidades acima mencionadas podem ser produzidas por um processo envolvendo a granulação a seco de uma admistura de cenicriviroc ou sal do mesmo e o ácido fumárico. [0017] em outras modalidades adicionais, algumas das composições acima mencionadas têm um índice de água não mais do que aproximadamente 4% por peso, como não mais que 2% por peso, após seis semanas de exposição para uma umidade relativa de aproximadamente de 40° c em 75%, quando empacotado com dessecante em um recipiente, tal como uma configuração de frasco fechado, por exemplo, um frasco selado de indução. [0018] em outras modalidades adicionais, algumas das composições acima mencionadas têm impureza total e nível de degradante de não mais do que aproximadamente 2,5%, como não mais que 1,5% após 12 semanas de exposição a uma umidade relativa de aproximadamente de 40° c em 75%, quando empacotado com dessecante em um recipiente, tal como uma configuração de frasco fechado, por exemplo, um frasco selado de indução. [0019] em outras modalidades adicionais, o cenicriviroc ou o sal do mesmo de algumas das composições acima mencionadas têm uma biodisponibilidade absoluta média após administração oral que é substancialmente similar à biodisponibilidade absoluta média do cenicriviroc ou do sal do mesmo em uma solução após administração oral. ainda em modalidades adicionais, o cenicriviroc ou o sal do mesmo tem uma biodisponibilidade absoluta média de aproximadamente 10% a 50%, aproximadamente 10% a 30%, aproximadamente 10% a 25%, aproximadamente 15% a 20%, incluindo todas as faixas e sub-faixas entre elas. em uma modalidade específica, o cenicriviroc ou sal do mesmo tem uma biodisponibilidade absoluta média de aproximadamente 15% a 20%, incluindo todas as faixas e sub-faixas entre elas. em uma modalidade, o cenicriviroc ou sal do mesmo tem uma biodisponibilidade absoluta média de aproximadamente 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26% ou 27%, incluindo todas as faixas e sub-faixas entre elas. em uma modalidade específica, o cenicriviroc ou o sal do mesmo tem uma biodisponibilidade absoluta média de aproximadamente 18%. em uma modalidade específica, a biodisponibilidade acima mencionada é para o cenicriviroc ou o sal do mesmo de quaisquer das composições acima mencionadas em um mamífero. em uma modalidade específica, o mamífero é um cão, como um beagle. [0020] em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que contém aproximadamente 150 mg de cenicriviroc ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que a composição exibe um auc0-last de estado constante de aproximadamente 7.000 h*ng/ml a 11.000 h*ng/ml, como de aproximadamente 7.500 h*ng/ml a 9.500 h*ng/ml, ou de aproximadamente 8.000 h*ng/ml a 9.000 h*ng/ml, seguindo administração da composição a um indivíduo sob condições de alimentação. em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que contém aproximadamente 150 mg de cenicriviroc ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que a composição exibe um cmax de aproximadamente 500 ng/ml a 750 ng/ml, tal como de aproximadamente 550 ng/ml a 700 ng/ml, seguindo administração da composição a um indivíduo sob condições de alimentação. em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que contém aproximadamente 150 mg de cenicriviroc ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que a composição exibe um cmin de aproximadamente 100 ng/ml a 230 ng/ml, tal como de aproximadamente 130 ng/ml a 200 ng/ml, seguindo administração da composição a um indivíduo sob condições de alimentação. [0021] em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que contém aproximadamente 200 mg de cenicriviroc ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que a composição exibe um auc0-last de aproximadamente 13200 h*ng/ml a 14200 h*ng/ml e um cmax de aproximadamente 550 ng/ml a 700 ng/ml, seguindo administração da composição a um indivíduo sob condições de alimentação. [0022] estado de jejum ou condição de jejum inclui um indivíduo, por exemplo, um ser humano, que não consumiu nenhum alimento durante a noite, tal como um indivíduo acordou do sono, porém ainda não comeu ou está de estômago vazio na hora de deitar. um indivíduo, particularmente um ser humano, em jejum pode também ser um indivíduo que não consumiu nenhum alimento exceto água há pelo menos 6 horas, particularmente há pelo menos 8 horas, mais particularmente há pelo menos 10 horas, e mais particularmente ainda há pelo menos 12 horas. estado alimentado ou condição alimentado referem-se a um indivíduo, por exemplo, um ser humano, que consuma uma ou mais refeições padrão, uma refeição com alto teor de gordura, uma refeição com alto teor de calorias, uma refeição de arroz, uma refeição com baixo teor de calorias, uma refeição com baixo teor de gordura, uma refeição com baixo teor de carboidratos, e com ou sem uma bebida, tal como café, chá, água, suco de fruta, refrigerante, etc. a refeição pode ser precedida por pelo menos 6, 8 ou 10 horas de jejum, por exemplo, 10, 11 ou 12 horas de jejum, entretanto, isto não é necessário salvo indicação em contrário. [0023] em outras modalidades adicionais, algumas das composições acima mencionadas exibe um auc0-last de cenicriviroc de aproximadamente 175% ou mais, tal como de aproximadamente 200% ou mais, ou de aproximadamente 225% ou mais, ou de aproximadamente 250% ou mais, do auc0-last de cenicriviroc exibido por uma formulação sólida de referência após administração oral. em outras modalidades adicionais, algumas das composições acima mencionadas exibe um cmax de cenicriviroc que é de aproximadamente 175% ou mais, tal como de pelo menos 50% maior ou pelo menos 55% maior, então o cmax de cenicriviroc exibido por uma formulação sólida de referência após administração oral. por formulação sólida de referência, pretende-se significar uma formulação sólida que contém o cenicriviroc ou o sal do mesmo e um ou mais excipientes farmacologicamente aceitáveis, mas sem um solubilizante ácido ou agente de ajuste de ph na formulação. [0024] em outras modalidades adicionais, algumas das composições acima mencionadas adicionais contém um ou mais agentes adicionais farmacologicamente ativos. [0025] em modalidades mais específicas, os um ou mais agentes adicionais farmacologicamente ativos são uma ou mais drogas antiretrovirais selecionadas dos antagonistas do receptor ccr5, dos inibidores de entrada, dos inibidores de transcriptase reversa do nucleosídeo, dos inibidores de transcriptase reversa do nucleotídeo, dos inibidores de transcriptase reversa do não-nucleosídeo, dos inibidores de protease, dos inibidores do integrase e dos inibidores de maturação. [0026] ainda em modalidades mais específicas, os um ou mais agentes adicionais farmacologicamente ativos são selecionados a partir do maraviroc, lamivudina, efavirenz, raltegravir, vivecon, bevirimat, interferon alfa, zidovudine, abacavir, lopinavir, ritonavir, tenofovir disoproxil, tenofovir prodrugs, emtricitabina, elvitegravir, cobicistat darunavir, atazanavir, rilpivirina e dolutegravir. [0027] em modalidades ainda mais específicas, os um ou mais agentes adicionais farmacologicamente ativos incluem um ou mais agentes de supressão do sistema imune. ainda em modalidades adicionais mais específicas, os um ou mais agentes adicionais farmacologicamente ativos são selecionados do grupo que consiste em ciclosporina, tacrolimus, prednisolona, hidrocortisona, sirolimus, everolimus, azathioprina, ácido micofenólico, metotrexato, basiliximab, daclizumab, rituximab, globulina de anti-timócito e globulina do anti-linfócito. em outras modalidades específicas, os um ou mais agentes adicionais farmacologicamente ativos são um ou mais de tacrolimus ou metotrexato. [0028] em uma modalidade, é fornecida uma composição composta de cenicriviroc ou um sal do mesmo, ácido fumárico e lamivudina (3tc). em determinadas modalidades, o cenicriviroc ou sal do mesmo é mesilato de cenicriviroc. em outras modalidades, a relação de peso de cenicriviroc ou sal do mesmo para a lamivudina é de aproximadamente 1:15 a 1:1, tal como de aproximadamente 1:12 a 2:3, de aproximadamente 1:12; de aproximadamente 1:4 ou de aproximadamente 1:2 com base no peso do cenicriviroc livre. em outras modalidades adicionais, a lamivudina está presente em uma quantidade de aproximadamente 25% a 65%, tal como de aproximadamente 30% a 60%, de aproximadamente 31,6%; de aproximadamente 33,3%; de aproximadamente 37,5%; de aproximadamente 40,0%; de aproximadamente 46,2%; ou de aproximadamente 60% por peso da composição. em uma outra modalidade, a composição contém cenicriviroc ou sal do mesmo de aproximadamente 15,8% e lamivudina de aproximadamente 31,6% por peso da composição, e com base no peso do cenicriviroc livre. em uma outra modalidade, a composição contém cenicriviroc ou sal do mesmo de aproximadamente 16,7% e lamivudina de aproximadamente 33,3% por peso da composição, e com base no peso do cenicriviroc livre. em uma outra modalidade, a composição contém cenicriviroc ou sal do mesmo de aproximadamente 18,8% e lamivudina de aproximadamente 37,5% por peso da composição, e com base no peso do cenicriviroc livre. em uma outra modalidade, a composição contém cenicriviroc ou sal do mesmo de aproximadamente 20% e lamivudina de aproximadamente 40,0% por peso da composição, e com base no peso do cenicriviroc livre. em uma outra modalidade, a composição contém cenicriviroc ou sal do mesmo de aproximadamente 11,5% e lamivudina de aproximadamente 46,2% por peso da composição, e com base no peso do cenicriviroc livre. em uma outra modalidade, a composição contém cenicriviroc ou sal do mesmo de aproximadamente 5% e lamivudina de aproximadamente 60% por peso da composição, e com base no peso do cenicriviroc livre. [0029] em outras modalidades adicionais, as composições acima mencionadas que contêm o cenicriviroc ou sal do mesmo, ácido fumárico e 3tc podem ainda contém um ou mais ingredientes farmacologicamente inativos, tais como os excipientes farmacologicamente aceitáveis, por exemplo, preenchedores, desintegrantes, lubrificantes etc. [0030] em outras modalidades adicionais, as composições acima mencionadas que contêm o cenicriviroc ou sal do mesmo, ácido fumárico e 3tc podem ainda contém um ou mais preenchedores. em modalidades mais específicas, um ou os preenchedores são selecionados a partir da celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, celulose, lactose, sacarose, manitol, sorbitol, amido e do carbonato de cálcio. por exemplo, em determinadas modalidades, um ou mais preenchedores são celulose microcristalina. em certas modalidades, a razão do peso dos um ou mais preenchedores em relação ao cenicriviroc ou sal do mesmo pode ser de aproximadamente 5:1 a 1:5, como de aproximadamente 1:4 a 1:5, ou de aproximadamente 2:3 a 1:2; ou de aproximadamente 2;1 a 4:3; ou de aproximadamente 5:1 a 5:2, com base no peso do cenicriviroc livre. em outras modalidades específicas, os um ou mais preenchedores estão presentes em uma quantidade de aproximadamente 5% a 30%, como de aproximadamente 5,8% a 6,6%, de aproximadamente 12%; de aproximadamente 20,5%; de aproximadamente 22,2%; de aproximadamente 23,4%; de aproximadamente 24,8%, por peso da composição. em uma outra modalidade, a composição contém cenicriviroc ou sal do mesmo de aproximadamente 15,8%, lamivudina de aproximadamente 31,6%, e um ou mais preenchedores de 24,8% por peso da composição, e com base no peso do cenicriviroc livre. em uma outra modalidade, a composição contém cenicriviroc ou sal do mesmo de aproximadamente 16,7%, lamivudina de aproximadamente 33,3%, e um ou mais preenchedores de 23,4% por peso da composição, e com base no peso do cenicriviroc livre. em uma outra modalidade, a composição contém o cenicriviroc ou sal do mesmo de aproximadamente 18,8%, a lamivudina de aproximadamente 37,5%, e um ou mais preenchedores de 12,0% por peso da composição, e com base no peso do cenicriviroc livre. em uma outra modalidade, a composição contém cenicriviroc ou sal do mesmo de aproximadamente 20%, lamivudina de aproximadamente 40,0%, e um ou mais preenchedores de 5,8% por peso da composição, e com base no peso do cenicriviroc livre. em uma outra modalidade, a composição contém o cenicriviroc ou sal do mesmo de aproximadamente 20%, a lamivudina de aproximadamente 40,0%, e um ou mais preenchedores de 6,6% por peso da composição, e com base no peso do cenicriviroc livre. em uma outra modalidade, a composição contém cenicriviroc ou sal do mesmo de aproximadamente 11,5%, lamivudina de aproximadamente 46,2%, e um ou mais preenchedores de 20,5% por peso da composição, e com base no peso do cenicriviroc livre. em uma outra modalidade, a composição contém cenicriviroc ou sal do mesmo de aproximadamente 5%, lamivudina de aproximadamente 60%, e um ou mais preenchedores de 22,2% por peso da composição, e com base no peso do cenicriviroc livre. [0031] em outras modalidades adicionais, as composições acima mencionadas que contêm cenicriviroc ou sal do mesmo, ácido fumárico e 3tc podem ainda contém um ou mais desintegrantes. em modalidades mais específicas, os um ou mais desintegrantes são selecionados a partir do polivinilpirrolidona reticulada, celulose de carboximetil de sódio reticulada e glicolato de amido e sódio. por exemplo, em determinadas modalidades, os um ou mais desintegrantes são a celulose de carboximeti de sódio reticulada. em certas modalidades, a razão do peso dos um ou mais desintegrantes em relação ao cenicriviroc ou sal do mesmo pode ser de aproximadamente 1:4 a 3:2, como de aproximadamente 1:3; de aproximadamente 2:5; de aproximadamente 1:2; ou de aproximadamente 1:1, com base no peso do cenicriviroc livre. em outras modalidades específicas, os um ou mais desintegrantes estão presentes em uma quantidade de aproximadamente 3% a 9% por peso da composição. [0032] em outras modalidades adicionais, as composições acima mencionadas que contêm cenicriviroc ou sal do mesmo, ácido fumárico e 3tc podem ainda contém um ou mais lubrificantes. em modalidades mais específicas, os um ou mais lubrificantes são selecionados a partir da estearina, estearato de magnésio e ácido esteárico. por exemplo, em determinadas modalidades, os um ou mais lubrificantes são o estearato de magnésio. em modalidades específicas, os um ou mais lubrificantes estão presentes em uma quantidade de aproximadamente 0,5% a 4%, como de aproximadamente 0,75% a 3% por peso da composição. em outras modalidades adicionais, a composição ainda contém um ou mais agentes antiaderentes, como, por exemplo, talco. em outras modalidades adicionais, a composição ainda contém um ou mais auxiliares de fluidez, como, por exemplo, sílica. [0033] em outras modalidades adicionais, as composições acima descritas que contêm cenicriviroc ou sal do mesmo, ácido fumárico e 3tc são substancialmente similares àqueles exemplos descritos nas tabelas 18, 19, 20, 21, 22, 23 e 24. [0034] em outras modalidades adicionais, algumas das composições acima descritas que contêm cenicriviroc ou sal do mesmo, ácido fumárico e 3tc têm um teor de água não mais do que aproximadamente 4% por peso, como não mais que 2% por peso, após quatro semanas de exposição a cerca de 40º c em uma umidade relativa de aproximadamente 75%, quando empacotado com dessecante. [0035] em outras modalidades adicionais, algumas das composições acima descritas que contêm cenicriviroc ou sal do mesmo, ácido fumárico e 3tc têm uma impureza total e nível degradante de não mais que aproximadamente 4%, como não mais que 2%, após nove semanas de exposição a cerca de 40º c em uma umidade relativa de aproximadamente 75%, quando empacotado com dessecante. [0036] em outras modalidades adicionais, algumas das composições acima descritas que contêm o cenicriviroc ou sal do mesmo, ácido fumárico e 3tc podem ainda conter efavirenz. em modalidades adicionais, a relação do peso entre cenicriviroc ou sal do mesmo, lamivudina e efavirenz é de aproximadamente 1:2:4 com base no peso do cenicriviroc livre. em outras modalidades adicionais, algumas composições contêm cenicriviroc ou sal do mesmo a aproximadamente 10,3%, lamivudina a aproximadamente 18,2%, e efavirenz a aproximadamente 36,4% por peso da composição, e com base no peso do cenicriviroc livre. em outras modalidades adicionais, algumas composições contêm cenicriviroc ou sal do mesmo a aproximadamente 9,5%, lamivudina a aproximadamente 19,1%, e efavirenz a aproximadamente 38,1% por peso da composição, e com base no peso do cenicriviroc livre. em outras modalidades adicionais, algumas composições são substancialmente similares àqueles exemplos descritos na tabela 28 ou 29. em outras modalidades adicionais, algumas das composições têm um teor de água de não mais que aproximadamente 4,0% por peso, como não mais que 2,0%, após cerca de quatro semanas de exposição a aproximadamente 40° c em umidade relativa de aproximadamente 75%, quando empacotado com um dessecante em um recipiente, tal como um frasco fechado, por exemplo, um frasco selado de indução. em outras modalidades adicionais, algumas das composições têm impureza total e nível de degradante de não mais que aproximadamente 4,0%, como não mais que 2,0%, após 9 semanas de exposição a cerca de 40° c em umidade relativa de aproximadamente 75%, quando empacotado com um dessecante em um recipiente, tal como um frasco fechado, por exemplo, um frasco selado de indução. [0037] em uma modalidade, a invenção fornece formulações farmacêuticas contendo qualquer uma das composições acima mencionadas. em uma modalidade, a invenção fornece formulações farmacêuticas contendo cenicriviroc ou um sal do mesmo, lamivudina (3tc), e um ou mais excipientes farmacologicamente aceitáveis. em uma outra modalidade, a invenção fornece formulações farmacêuticas contendo cenicriviroc ou um sal do mesmo, efavirenz (efv), e um ou mais excipientes farmacologicamente aceitáveis. ainda em uma outra modalidade, a invenção fornece formulações farmacêuticas contendo cenicriviroc ou um sal do mesmo, 3tc, efv, e um ou mais excipientes farmacologicamente aceitáveis. em algumas das modalidades anteriores, o cenicriviroc ou sal do mesmo é mesilato de cenicriviroc. [0038] em uma modalidade da formulação farmacêutica, as composições estão na forma de granulados. em modalidades adicionais, o cenicriviroc ou um sal do mesmo estão presentes na composição farmacêutica na forma de um granulado. em algumas modalidades, o granulado pode conter um solubilizante ácido tal como o ácido fumárico. por exemplo, em uma modalidade, o cenicriviroc ou um sal do mesmo e o ácido fumárico são misturados com excipientes apropriados e granulados para obter grânulos que contêm cenicriviroc ou sal do mesmo. os grânulos contendo cenicriviroc ou um sal do mesmo e ácido fumárico podem ser combinados com excipientes adicionais para preparar as composições da invenção. os componentes presentes nos grânulos de cenicriviroc são denominados como componentes intra-granulares considerando que os componentes fora dos grânulos são denominados como componentes extra-granulares. em uma modalidade, os componentes intra-granulares contêm cenicriviroc ou sal do mesmo e ácido fumárico; e os componentes extra-granulares contêm um ou mais agentes farmacologicamente ativos, tais como 3tc e/ou efv. em outras modalidades, os componentes intra-granulares contêm cenicriviroc ou sal do mesmo, ácido fumárico, e um ou mais agentes farmacologicamente ativos, tais como 3tc e/ou efv; e os componentes extra-granulares contêm um ou mais agentes farmacologicamente ativos, exceto cenicriviroc ou o sal do mesmo, tais como 3tc e/ou efv. em outras modalidades, os componentes intra-granulares contêm cenicriviroc ou sal do mesmo, ácido fumárico, e um ou mais agentes farmacologicamente ativos, tais como 3tc e/ou efv; e os componentes extra-granulares não contêm quaisquer agentes farmacologicamente ativos. [0039] em uma outra modalidade, uma formulação farmacêutica é prevista que contenha uma composição de algumas das modalidades acima mencionadas. em outras modalidades adicionais, a composição na formulação é disposta em uma cápsula. em outras modalidades adicionais, a composição da formulação é disposta em um sachê. em outras modalidades adicionais, a composição da formulação é disposta em um comprimido ou um componente de comprimido. [0040] ainda em outras modalidades adicionais, a composição da formulação está em uma ou mais camada de um comprimido multi-camadas. ainda em outras modalidades adicionais, a composição da formulação está em um comprimido de camada única. [0041] em uma modalidade de um comprimido de camada única, a composição está em um comprimido de duas camadas contendo um núcleo simples e uma camada fora do núcleo simples. em uma modalidade do comprimido de duas camadas, o cenicriviroc ou sal do mesmo e o ácido fumárico estão presentes no núcleo; e a lamivudina está presente na camada fora do núcleo simples. em uma outra modalidade do comprimido de duas camadas, o cenicriviroc ou sal do mesmo, o ácido fumárico e lamivudina estão presentes no núcleo; e a efavirenz está presente na camada fora do núcleo simples. [0042] em modalidades adicionais, algumas das composições nas formulações farmacêuticas acima mencionadas são substancialmente similares aos exemplos descritos na tabela 3a, 36, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 28 ou 29. em modalidades adicionais, as formulações farmacêuticas estão na forma de dosagem oral, como um comprimido, a qual contém uma composição substancialmente similar aos exemplos descritos na tabela 3a, 36, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 28 ou 29. [0043] em modalidades adicionais, algumas das composições acima mencionadas, algumas das formulações farmacêuticas acima mencionadas, ou alguns dos comprimidos acima mencionados, são um substrato revestido. [0044] em uma outra modalidade, são fornecidos métodos para preparação de algumas das modalidades acima mencionadas. em modalidades adicionais, o método contém misturar cenicriviroc ou um sal do mesmo e ácido fumárico para formar uma mistura, e granular a mistura a seco. em outras modalidades adicionais, o método ainda contém misturar um ou mais preenchedores com cenicriviroc ou sal do mesmo e ácido fumárico para formar a mistura. em modalidades mais específicas, um ou os preenchedores são selecionados a partir da celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, celulose, lactose, sacarose, manitol, sorbitol, amido e do carbonato de cálcio. por exemplo,