Patent AR-052244-A1 (AR)
Title: Inhibidores de hmg co-a reductasa derivados de pirazol para el tratamiento de enfermedades relacionadas, un metodo para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
Filed: 2005-11-21
Abstract: Compuestos y composiciones farmacéuticas utiles como agentes hipocolesterolémicos e hipolipidémicos. Más específicamente, se describen potentes inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (ôHMG CoA reductasaö). Se describen también procedimientos de preparacion de tales compuestos y composiciones para tratar sujetos, incluyendo seres humanos, que sufren hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, hipertrofia prostática benigna (HPB), diabetes y osteoporosis. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), o una de sus sales, ésteres, amidas, hidratos, estereoisomeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, en la que: R1 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R1 opcionalmente sustituido; R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, NC-, R2bR2aNCO(CH2)n-, R2bR2aNS(O)n-, R2cS(O)n-, R2bR2aN(CH2)n-, R2b-J-C(O)NR2a(CH2)n-, R2b-J-SO2NR2a(CH2) n-, R2b-J-SONR2a(CH2)n, R7OOC(CH2)n-, o R7CO(CH2)n-; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R2 opcionalmente sustituido; J es un enlace directo, O o N; cada uno de R2a y R2b es independientemente hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R2a y R2b opcionalmente sustituido; o R2a y R2b tomados junto con el nitrogeno al que están unidos forman un anillo de 4-11 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, halogeno, R7O-, R7OOC(CH2)n-, R7R8NCO(CH2)n-, R7O2S(CH2)n-, R8R7NSO2- o NC-; R2c es arilo, aralquilo, alquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el arilo, aralquilo, alquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R2c opcionalmente sustituido; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-12, arilo o aralquilo; estando el alquilo, arilo o aralquilo de R7 y R8 opcionalmente sustituido; n es 0, 1 o 2; R3 es hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R3 opcionalmente sustituido; y ôla línea de puntoö es un enlace o está ausente. Reivindicacion 12: Un compuesto de formula (2), o una de sus sales, ésteres, amidas, hidratos, estereoisomeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una de las sales farmacéuticamente aceptables del profármaco, en la que: R1 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R1 opcionalmente sustituido; R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, NC-, R2bR2aNCO(CH2)n-, R2bR2aNS(O)n-, R2cS(O)n-, R2bR2aN(CH2)n-, R2b-J-C(O)NR2a(CH2)n-, R2b-J-SO2NR2a(CH2) n-, R2b-J-SONR2a(CH2)n, R7OOC(CH2)n-, o R7CO(CH2)n-; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R2 opcionalmente sustituido; J es un enlace directo, O o N; cada uno de R2a y R2b es independientemente hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R2a y R2b opcionalmente sustituido; o R2a y R2b tomados junto con el nitrogeno al que están unidos forman un anillo de 4-11 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, halogeno, R7O- , R7OOC(CH2)n-, R7R8NCO(CH2)n-, R7O2S(CH2)n-, R8R7NSO2- o NC-; R2c es arilo, aralquilo, alquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el arilo, aralquilo, alquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R2c opcionalmente sustituido; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-12, arilo o aralquilo; estando el alquilo, arilo o aralquilo de R7 y R8 opcionalmente sustituido; n es 0, 1 o 2; R3 es hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R3 opcionalmente sustituido; y ôla línea de puntoö es un enlace o está ausente. Reivindicacion 14: Un compuesto de formula (3), o una de sus sales, ésteres, amidas, hidratos, estereoisomeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una de las sales farmacéuticamente aceptables del profármaco, en la que: R1 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R1 opcionalmente sustituido; R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, NC-, R2bR2aNCO(CH2)n-, R2bR2aNS(O)n-, R2cS(O)n-, R2bR2aN(CH2)n-, R2b-J-C(O)NR2a(CH2)n-, R2b-J-SO2NR2a(CH2) n-, R2b-J-SONR2a(CH2)n, R7OOC(CH2)n-, o R7CO(CH2)n-; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R2 opcionalmente sustituido; J es un enlace directo, O o N; cada uno de R2a y R2b es independientemente hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R2a y R2b opcionalmente sustituido; o R2a y R2b tomados junto con el nitrogeno al que están unidos forman un anillo de 4-11 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, halogeno, R7O-, R7OOC(CH2)n-, R7R8NCO(CH2)n-, R7O2S(CH2)n-, R8R7NSO2- o NC-; R2c es arilo, aralquilo, alquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el arilo, aralquilo, alquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R2c opcionalmente sustituido; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrogeno, alquilo C1- 12, arilo o aralquilo; estando el alquilo, arilo o aralquilo de R7 y R8 opcionalmente sustituido; n es 0, 1 o 2; R3 es hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R3 opcionalmente sustituido; y ôla línea de puntoö es un enlace o está ausente. Reivindicacion 20: Un compuesto de formula (4), en la que: R1 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3- 8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R1 opcionalmente sustituido; cada uno de R2a y R2b es independientemente hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R2a y R2b opcionalmente sustituido; o R2a y R2b tomados junto con el nitrogeno al que están unidos forman un anillo de 4-11 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, halogeno, R7O-, R7OOC(CH2)n-, R7R8NCO(CH2)n-, R7O2S(CH2)n-, R8R7NSO2- o NC-; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-12, arilo o aralquilo; estando el alquilo, arilo o aralquilo de R7 y R8 opcionalmente sustituido; n es 0, 1 o 2; R3 es hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R3 opcionalmente sustituido. Reivindicacion 21: Un compuesto de formula (5), en la que: R1 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R1 opcionalmente sustituido; cada uno de R2a y R2b es independientemente hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R2a y R2b opcionalmente sustituido; o R2a y R2b tomados junto con el nitrogeno al que están unidos forman un anillo de 4-11 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, halogeno, R7O-, R7OOC(CH2)n-, R7R8NCO(CH2)n-, R7O2S(CH2)n-, R8R7NSO2- o NC-; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-12, arilo o aralquilo; estando el alquilo, arilo o aralquilo de R7 y R8 opcionalmente sustituido; n es 0, 1 o 2; R3 es hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R3 opcionalmente sustituido; y X es anion F, Cl, Br o I. Reivindicacion 26: Un procedimiento que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar un compuesto hidroxilado de formula (6), en condiciones suficientes par formar un compuesto de formula (7); b) hacer reaccionar un compuesto de formula (7), en condiciones suficientes para formar un compuesto de formula (8); c