Patent AR-041196-A1 (AR)
Title: Derivados de piperidina, preparacion del compuesto y composicion farmaceutica que lo contiene
Inventor: BURROWS JEREMY NICHOLAS
IPC: C07D233/76
Filed: 2003-09-12
Abstract: Derivados de piperidina de la fórmula (1) que son útiles en la inhibición de metaloproteinasas, en particular la enzima convertidora de TNF-a (TACE) y por lo tanto en le tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas/atópicas, rechazo de transplantes, enfermedad de injerto versus huésped, enfermedad cardiovascular, lesión por reperfusión y enfermedades malignas. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde: Y1 e Y2 son en forma independiente O ó S; z es NR5, O ó S; n es 0 o 1; W es NR1, CR1R2 o un enlace; m es 0 ó 1; D es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o flúor; X es -(CR12R13)t-Q-(CR14R15)u- donde t y u son en forma independiente 0 ó 1 y Q es O, S, SO o SO2; B es un grupo seleccionado entre arilo, heteroarilo y heterociclilo, donde cada grupo está substituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, halo, ciano, alquilo C1-4 (substituido opcionalmente por R9 o alcoxi C1-4 o uno o más halo), C2-4alquenilo C2-4 (substituido opcionalmente por halo o R9), alquinilo C2-4 (substituido opcionalmente por halo o R9), cicloalquilo C3-6 (substituido opcionalmente por R9 o uno o más halo), cicloalquenilo C5-6 (substituido opcionalmente por halo o R9), arilo (substituido opcionalmente por halo o alquilo C1-4), heteroarilo (substituido opcionalmente por halo o alquilo C1-4), heterociclilo (substituido opcionalmente por alquilo C1-4), -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR9R10, -NR9SO2R11, -NHCONR9R10, -OR9, -NR9R10, -CONR9R10 y -NR9COR10; o B es alquenilo C2-4 o C2- 4alquinilo C2-4, donde cada uno está opcionalmente substituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo y heterociclilo, donde este grupo está opcionalmente substituido con uno o más halo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONHR9, -CONR9R10, -SO2R11, -SO2NR9R10, -NR9SO2R11, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; con las siguientes salvedades: cuando n es 1 y W es NR1, CR1R2 o un enlace; o cuando n es 0 y W es CR1R2; entonces B es un grupo seleccionado entre arilo, heteroarilo y heterociclilo, donde cada grupo está opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, halo, ciano, alquilo C1-4 (substituido opcionalmente por R9 o alcoxi C1-4 o uno o más halo), alquenilo C2-4 (substituido opcionalmente por halo o R9), alquinilo C2-4 (substituido opcionalmente por halo o R9), cicloalquilo C3-6 (substituido opcionalmente por R9 o uno o más halo),cicloalquenilo C5-6 (substituido opcionalmente por halo o R9), arilo (substituido opcionalmente por halo o alquilo C1-4), heteroarilo (substituido opcionalmente por halo o alquilo C1-4), heterociclilo (substituido opcionalmente por alquilo C1-4), -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR9R10, -NR9SO2R11, -NHCONR9R10, -OR9, -NR9R10, -CONR9R10 y -NR9COR10; o B es alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, donde cada uno está opcionalmente substituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo y heterociclilo donde este grupo está opcionalmente substituido con uno o más halo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONHR9, -CONR9R10, -SO2R11, -SO2NR9R10, -NR9SO2R11,alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; y cuando n es 0 y W es NR1 o un enlace; entonces B es un grupo seleccionado entre arilo bicíclico, heteroarilo bicíclico y heterociclilo bicíclico, donde cada grupo está opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, halo, ciano, alquilo C1-4 (substituido opcionalmente por R9 o alcoxi C1-4 o uno o más halo), alquenilo C2-4 (substituido opcionalmente por halo o R9), alquinilo C2-4 (substituido opcionalmente por halo o R9), 3 6cicloalquilo C3-6 (substituido opcionalmente por R9 o uno o más halo),cicloalquenilo C5-6 (substituido opcionalmente por halo o R9), arilo (substituido opcionalmente por halo o alquilo C1-4), heteroarilo (substituido opcionalmente por halo o alquilo C1-4), heterociclilo (substituido opcionalmente por alquilo C1-4), -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR9R10, -NR9SO2R11, -NHCONR9R10, -OR9, -NR9R10,-CONR9R10 y -NR9COR10; o B es alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, cada uno está opcionalmente substituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo y heterociclilo donde este grupo está opcionalmente substituido por uno o más halo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONHR9, -CONR9R10, -SO2R11, -SO2NR9R10, -NR9SO2R11, alquilo o alcoxi C1-4; R1 y R2 son en forma independiente hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 y cicloalquenilo C5-6 donde el grupo puede estar opcionalmente substituido con halo, ciano, hidroxi o alcoxi C1-4; R3, R4, R5 y R6 son en forma independiente hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, 2 6alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C5-6, arilo, heteroarilo y heterociclilo donde el grupo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometiloxi, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6 (substituido opcionalmente con uno o más R17), arilo (substituido opcionalmente por uno más R17), heteroarilo (substituido opcionalmente por uno o más R17), heterociclilo, -OR18, -SR19, -SOR19, -SO2R19, -COR19, -CO2R18, -CONR18R20, -NR16COR18, -SO2NR18R20 y -NR16SO2R19; o R1 y R3 junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono a los cuales están unidos respectivamente forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 grupos heteroátomicos seleccionados entre NH, O, S, SO y SO2 donde el anillo está opcionalmente substituido sobre carbono con alquilo C1-4, flúor o alcoxi C1-4 y/o sobre nitrógeno con -COalquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3 o alquilo C1-4; o R3 y R4 juntos forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 grupos heteroátomicos seleccionados entre NH, O, S, SO y SO2 donde el anillo está opcionalmente substituido sobre carbono con alquilo C1-4, flúor o alcoxi C1-4 y/o sobre nitrógeno con -COalquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3 o alquilo C1-4; o R5 y R6 juntos forman un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 grupos heteroátomicos seleccionados entre NH, O, S, SO y SO2 donde el anillo está opcionalmente substituido sobre carbono con alquilo C1-4, flúor o alcoxi C1-4 y/o sobre nitrógeno con -COalquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3 o alquilo C1-4; R7 es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo o heterociclilo donde el grupo está opcionalmente substituido con halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, arilo, heteroarilo o heteroalquilo; y donde el grupo del cual puede seleccionarse R7 está opcionalmente substituido sobre el grupo y/o sobre su substituyente opcional con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, ciano, alquilo C1-4, nitro, haloalquilo C1-4, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, alcoxi C1-4alquilo C1-4, -COalquilo C1-4, -OR21, -CO2R21, -SR25, -SOR25, -SO2R25, -NR21COR22, -CONR21R22 y -NHCONR21R22; o R3 y R7 junto con los átomos de carbono a los cuales cada uno está unido y (CR5R6)n forman un anillo saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un grupo heteroátomico seleccionado entre NH, O, S, SO y SO2; donde el anillo está opcionalmente substituido sobre carbono con alquilo C1-4, flúor o alcoxi C1-4 y/o sobre nitrógeno con -COalquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3 o alquilo C1-4; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; R9 y R10 son en forma independiente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; o R9 y R10 juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros. R11 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-5; R12, R13, R14 y R15 se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; R16 es hidrógeno o alquilo C1-6; R17 se selecciona entre halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y alcoxi C1-6; R18 es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C5-7, heterociclilo saturado, arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-4 y heteroarilalquilo C1-4 donde el grupo está opcionalmente substituido con uno o más halo; R19 y R25 son en forma independiente un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C5-7, heterociclilo saturado, arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-4 y heteroarilalquilo C1-4 donde el grupo está opcionalmente substituido con uno o más halo; R20 es hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; o R18 y R20 juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros; R21 y R22 son en forma independiente hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, arilo y arilalquilo C1-4; o R21 y R22 juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros. Reivindicación 13: Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la cláusula 1 o 2, caracterizado porque comprende los pasos de convertir una cetona o aldehido de la fórmula (2) a un compuesto de la fórmula (1); y a continuación de ser necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (1) a otro compuesto de la fórmula (1); ii) eliminar cualquier grupo protector; iii) formar una sal o un éster hidrolizable in vivo aceptables para uso farmacéutico.