Patent ES-2610596-T3 (ES)
Title: Procedimiento para preparar indolopiridinas enantioméricamente puras
Inventor: Müller Bernd
IPC: C07D471/14
Filed: 2009-03-05
Granted: 2017-04-28
Abstract: Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I **Fórmula** en la que R1 es alquilo de C2-7 sustituido con -N(R111)R112, en el que R111 es alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi C1-4-alquilo de C2-4, 1N-(alquil C1-4)-pirazolilo, 1N-(H)-pirazolilo, isoxazolilo, o alquilo de C1-4 completa o parcialmente sustituido con flúor, R112 es hidrógeno, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-7, o cicloalquil C3-7-alquilo de C1-4, o R111 y R112 conjuntamente y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo Het, en el que Het es piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-oxo-tiomorfolin-4-ilo, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-4-20 ilo, azetidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, 4N-(R113)-piperazin-1-ilo, 4N-(R113)-homopiperazin-1-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-1-ilo, pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, triazol-1-ilo, o tetrazol-1-ilo, en el que R113 es hidrógeno, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de C1-4, alquil C1-4-carbonilo, amidino, o alquilo de C1-4 completa o parcialmente sustituido con flúor, en el que dicho Het puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre flúor y alquilo de C1-4, R2 es hidrógeno, alquilo de C1-4, halógeno, trifluorometilo, alcoxi de C1-4 o hidroxilo, R3 es hidrógeno, alquilo de C1-4, halógeno, trifluorometilo o alcoxi de C1-4, R4 es alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo de C1-4, R5 es alquilo de C1-4, halógeno, alcoxi de C1-4, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, fenil-alcoxi de C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi de C2-4, hidroxi-alcoxi de C2-4, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxi de C1-4, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4C o halógeno, y las sales de estos compuestos, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de a) proporcionar un derivado de triptófano enantioméricamente puro (estereoméricamente puro) de fórmula IVa, **Fórmula** en la que R es metilo o etilo, y R4, R5, R6 son como se definen anteriormente, b) la reacción de Pictet Spengler de los compuestos de fórmula IVa con 3-hidroxibenzaldehído de fórmula III, **Fórmula** en la que R2, R3 son como se definen anteriormente, para obtener una mezcla de compuestos de fórmulas IIa y IIb, en las que R, R2, R3, R4, R5, R6 son como se definen anteriormente, separar los compuestos de fórmulas IIa y IIb para obtener los compuestos de fórmula IIa, c) proteger los compuestos de fórmula IIa en el resto de 3-hidroxifenilo con un agente sililante, o añadiendo un grupo acetilo, trifluoroacetilo, bencilo o tritilo al grupo hidroxi para obtener los compuestos de fórmula IIa* **Fórmula** en la que R, R2, R3, R4, R5, R6 son como se definen anteriormente, y Z es un grupo protector, d) heterociclar los compuestos de fórmula IIa* por medio de isocianato R1-N>=C>=O preparado in situ añadiendo una mezcla de reacción de carbonildiimidazol y una amina R1NH2 en un disolvente para obtener los compuestos de fórmula Ia, **Fórmula** en la que R1-R6 y Z son como se definen anteriormente, o para obtener los compuestos de fórmula I, e) desproteger en el resto de 3-hidroxifenilo los compuestos de fórmula Ia para obtener los compuestos de fórmula I, f) convertir opcionalmente los compuestos de fórmula I en sales, en el que en la etapa d) el disolvente es una mezcla de acetonitrilo/tolueno, añadiéndose así la mezcla de reacción de carbonildiimidazol y la amina R1NH2 a los compuestos de fórmula IIa* en aproximadamente 1 a 5 aproximadamente 4 horas y la temperatura de reacción se incrementa continuamente desde aproximadamente 55 hasta aproximadamente 105ºC separando mediante destilación el acetonitrilo, o, en la etapa d) el disolvente es tolueno puro, añadiéndose así la mezcla de reacción de carbonildiimidazol y la amina R1NH2 a los compuestos de fórmula IIa* en aproximadamente a aproximadamente 20 horas, preferentemente en aproximadamente 8 a aproximadamente 12 horas, en unas condiciones isotérmicas a la 10 temperatura óptima de activación de aproximadamente 100-105ºC.