Patent ES-2693378-T3 (ES)
Title: Proceso para la producción a gran escala de diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida
Inventor: NIROGI RAMAKRISHNA
IPC: C07D413/12
Filed: 2014-10-20
Granted: 2018-12-11
Abstract: Un proceso para la producción de diclorhidrato de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida de fórmula (I), que comprende:**Fórmula** Etapa (i): reaccionar 4-hidroxi hidroxipiperidina de fórmula (1) con ciclobutanona de fórmula (2)**Fórmula** en presencia de triacetoxi borohidruro de sodio en un disolvente adecuado a una temperatura en el intervalo de 20 °C a 30 °C durante un período de 12 horas a 14 horas para obtener 1-ciclobutilpiperidin-4-ol de fórmula (3);**Fórmula** Etapa (ii): reaccionar 1-ciclobutilpiperidin-4-ol de fórmula (3) con 4 fluoro-1-nitrobenceno de fórmula (4)**Fórmula** en un disolvente y base adecuados a una temperatura en el intervalo de 30 °C a 45 °C durante un período de 5 horas a 6 horas para obtener 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1-nitrobenceno de fórmula (5) y purificar mediante el uso de solución acuosa de ácido acético al 10 % a 25 °C a 30 °C para obtener 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1- nitrobenceno de fórmula (5);**Fórmula** Etapa (iii): reducir 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-1-nitrobenceno de fórmula (5) mediante el uso de cloruro de amonio y polvo de hierro, en agua y alcohol etílico a una temperatura en el intervalo de 70 °C a 85 °C durante un período de 3 horas a 5 horas para obtener 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi) anilina de fórmula (6);**Fórmula** Etapa (iv): reaccionar 4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi) anilina de fórmula (6) con cloruro de cloroacetilo de fórmula (7)**Fórmula** en tetrahidrofurano y carbonato de potasio a una temperatura en el intervalo de -10 °C a 0 °C durante un período de 4.5 horas a 5.5 horas para obtener 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)fenil] acetamida de fórmula (8) y recristalizar el compuesto de fórmula (8) mediante el uso de isopropanol y metanol bajo reflujo durante un período de 0.5 a 1 hora;**Fórmula** Etapa (v): reaccionar 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)fenil]acetamida de fórmula (8) con morfolina de fórmula (9)**Fórmula** en acetonitrilo y carbonato de potasio a una temperatura en el intervalo de 75 °C a 85 °C durante un período de 20 horas a 30 horas para obtener N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de fórmula (10);**Fórmula** Etapa (vi): reaccionar N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de fórmula (10) en presencia de clorhidrato de isopropanólico e isopropanol**Fórmula** a una temperatura en el intervalo de 20 °C a 30 °C durante un período de 7 horas a 8.5 horas para obtener N-[4- (1-Ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de fórmula (11);**Fórmula** Etapa (vii): recristalizar el diclorhidrato de N-[4-(1-Ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de fórmula (11)**Fórmula** en presencia de isopropanol y metanol a una temperatura en el intervalo de 58 °C a 63 °C durante un período de 4 horas a 5 horas para obtener diclorhidrato de N-[4-(1- ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida de fórmula (I).