Patent AR-095566-A2 (AR)
Title: Compuestos de éster boronato y composiciones farmacéuticas de los mismos
Inventor: Eric l elliott
IPC: A61K31/69
Filed: 2014-03-17
Abstract: La presente provee compuestos útiles como inhibidores de proteasoma. Además provee composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente y métodos para utilizar las composiciones en el tratamiento de varias enfermedades como las neoplasias. Reivindicación 1: Un proceso para generar un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es 0, 1 ó 2; P es Rᶜ-C(O)-, Rᶜ-O-C(O)-, Rᶜ-N(R⁴ᶜ)-C(O)-, Rᶜ-S(O)₂-, o Rᶜ-N(R⁴ᶜ)-S(O)₂-; Rᶜ es RD, alifático C₁₋₆, fluoroalifático C₁₋₆, -T¹-RD o T¹-Rᶜ; T¹ es una cadena alquileno C₁₋₆ sustituida con 0 - 2 R³ᵃ o R³ᵇ independientemente seleccionados, en donde la cadena alquileno es opcionalmente interrumpida por -C(R⁵)=C(R⁵)-, -CºC-, o -O-; RD es un sistema anular mono o bicíclico sustituido o no sustituido; R²ᶜ es halo, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)-SO₂N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -C(O)R⁵, -CO₂R⁵, o -C(O)-N(R⁴)₂; cada R³ᵃ independientemente se selecciona del grupo que consiste en -F, -OH, -O(alquilo C₁₋₄), -CN, -N(R⁴)₂, -C(O)(alquilo C₁₋₄), -CO₂H, -CO₂(alquilo C₁₋₄), -C(O)NH₂, y -C(O)-NH(alquilo C₁₋₄); cada R³ᵇ independientemente es un alifático C₁₋₃ sustituido o no sustituido con R³ᵃ o R⁷; o dos sustituyentes R³ᵇ sobre el mismo átomo de carbono, tomados juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros; cada R⁷ es un grupo aromático sustituido o no sustituido; y R⁴ᶜ es hidrógeno, alquilo C₁₋₄, fluoroalquilo C₁₋₄, o ar(C₁₋₄)alquilo C₆₋₁₀, cuya porción arilo es sustituida o no sustituida; Rᵃ es hidrógeno, alifático C₁₋₆, fluoroalifático C₁₋₆, -(CH₂)ₘ-CH-RB, -(CH₂)ₘ-CH₂-NHC(=NR⁴)NH-Y, -(CH₂)ₘ-CH₂-CON(R⁴)₂, -(CH₂)ₘ-CH₂-N(R⁴)CON(R⁴)₂, -(CH₂)ₘ-CH(R⁶)N(R⁴)₂, -(CH₂)ₘ-CH(R⁵ᵃ)-OR⁵ᵇ, o -(CH₂)ₘ-CH(R⁵)-SR⁵; Rᵃ¹ es hidrógeno, alifático C₁₋₆, fluoroalifático C₁₋₆, -(CH₂)ₘ-CH₂-RB, -(CH₂)ₘ-CH₂-NHC(=NR⁴)NH-Y, -(CH₂)ₘ-CH₂-CON(R⁴)₂, -(CH₂)ₘ-CH₂-N(R⁴)CON(R⁴)₂, -(CH₂)ₘ-CH(R⁶)N(R⁴)₂, -(CH₂)ₘ-CH(R⁵ᵃ)-OR⁵ᵇ, o -(CH₂)ₘ-CH(R⁵)-SR⁵; cada Rᵃ² independientemente es hidrógeno, alifático C₁₋₆, fluoroalifático C₁₋₆, -(CH₂)ₘ-CH₂-RB, -(CH₂)ₘ-CH₂-NHC(=NR⁴)NH-Y, -(CH₂)ₘ-CH₂-CON(R⁴)₂, -(CH₂)ₘ-CH₂-N(R⁴)CON(R⁴)₂, -(CH₂)ₘ-CH(R⁶)N(R⁴)₂, -(CH₂)ₘ-CH(R⁵ᵃ)-OR⁵ᵇ, o -(CH₂)ₘ-CH(R⁵)-SR⁵; cada RB independientemente es un sistema anular mono o bicíclico sustituido o no sustituido; cada R⁴ independientemente es hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o dos R⁴ sobre el mismo átomo de nitrógeno, tomados juntos con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0 - 2 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados entre N, O, y S; cada R⁵ independientemente es hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; cada R⁵ᵃ independientemente es hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; cada R⁵ᵇ independientemente es hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; cada R⁶ independientemente es un grupo alifático, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; Y es hidrógeno, -CN, o -NO₂; m es 0, 1 ó 2; cada uno de Rᵇ¹ y Rᵇ² independientemente es hidrógeno, -CO₂H, -OH, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; cada uno de Rᵇ³ y Rᵇ⁴ independientemente es hidrógeno, -CO₂H, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o Rᵇ² y Rᵇ⁴ son cada uno independientemente hidrógeno, y Rᵇ¹ y Rᵇ³, tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo no aromático de 4 a 8 miembros fusionado sustituido o no sustituido que tiene 0 - 3 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, en donde dicho anillo puede estar opcionalmente fusionado a un anillo no aromático de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido, o anillo aromático de 5 a 6 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S; o Rᵇ² y Rᵇ⁴ están ausentes, y Rᵇ¹ y Rᵇ³, tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo aromático de 5 a 6 miembros fusionado sustituido o no sustituido que tiene 0 - 3 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, en donde dicho anillo puede estar opcionalmente fusionado a un anillo no aromático de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido, o anillo aromático de 5 a 6 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S; y n es 0 ó 1; con la condición de que el compuesto no sea un compuesto en donde A es cero; Rᵃ es isobutilo; Rᵃ¹ es -CH₂Rᵇ, Rᵇ es fenilo; P es Rᶜ-C(O)-, Rᶜ es Rᵈ, y Rᵈ es 2-pirazinilo; dicho proceso caracterizado porque comprende: (ia) acoplar un compuesto de fórmula (2) con un resto bloqueador del grupo amino para formar un compuesto de fórmula (3) en donde PG es hidrógeno o un grupo de protección; (iia) desproteger el compuesto de fórmula (3) para formar un compuesto de fórmula (4); (iiia) acoplar el compuesto de fórmula (4) con un compuesto de fórmula (5) para formar un compuesto de fórmula (6) en donde X⁻ es CF₃CO₂⁻; (iv) desproteger el ácido borónico del compuesto de fórmula (6); y (v) hacer reaccionar el compuesto desprotegido con un ácido a-hidroxi carboxílico o un ácido b-hidroxi carboxílico para formar un compuesto de fórmula (1).