Patent RS-54667-B1 (RS)
Inventor: LI WEI
IPC: C07D519/00
Filed: 2012-02-15
Abstract: Citotoksično jedinjenje, naznačeno time, što sadrži povezujuću grupu sa reaktivnom grupom vezanom za nju, sposobnu da kovalentno poveže citotoksično jedinjenje sa sredstvom koje se vezuje za ćeliju (CBA), pri čemu je pomenuto citotoksično jedinjenje predstavljeno bilo kojom od sledećih formula:ili njenom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu:dvostruka linija između N i C predstavlja jednostruku vezu ilidvostruku vezu, uz uslov da kada predstavlja dvostruku vezu, X je odsutan i Y je -H, ili linearni ili granati alkil sa 1 do 4 ugljenikova atoma, i kada predstavlja jednostruku vezu, X je -H, povezujuća grupa sa reaktivnom grupom vezanom za nju, ili amin-protektujuća komponenta;Y je -H ili odlazeća grupa koja se bira između -OR, -OCOR', -OCOOR', -OCONR'R", -NR'R", -NR'COR", -NR'NR'R", opciono supstituisanog 5- ili 6-članog heterocikla koji sadrži azot (npr., piperidin, tetrahidropirol, pirazol, morfolin, itd.), guanidina predstavljenog -NR'(C=NH)NR'R", amino-kiseline ili peptida predstavljenog -NRCOP', gde je P' amino-kiselina ili polipeptid kojisadrži između 2 i 20 aminokiselinskih jedinica, -SR, -SOR', -SO2M, -SO3M, -OSO3M, halogena, cijano i azido, iliY je sulfit (HSO3, HSO2 ili so HSO3-, SO32- ili HSO2- formirana sakatjonom), nietabisulfit (H2S2O5 ili so S2O52- formirana sa katjonom), mono-, di-, tri- i tetra-tiofosfat (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 ili so PO3S3-, PO2S23-, POS33- ili PS43- formirana sa katjonom), tiofosfatni estar (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RSiO3, tiosulfat (HS2O3 ili so S2O32- formirana sa katjonom), ditionit (HS2O4 ili so S2O42- formirana sa katjonom), fosforoditioat (P(=S)(ORk')(S)(OH) ili njegova so formirana sa katjonom), hidroksamska kiselina (RkC(=O)NOH ili so formirana sa katjonom), formaldehid-sulfoksilat (HOCH2SO2- ili so HOCH2SO2- formirana sa katjonom, kao HOCH2SO2-Na+) ili njihova mešavina, pri čemu je R' linearni ili granati alkil sa 1 do 10 ugljenikovih atoma i supstituisan je sa najmanje jednim supstituentom odabranim između -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H i -PO3H; Ri može dalje biti opciono supstituisan supstituentom za alkil opisanim u ovom tekstu; Rj je linearni ili granati alkil sa 1 do 6 ugljenikovih atoma; Rk' je linearni, granati ili ciklični alkil, alkenil ili alkinil sa 1 do 10 ugljenikovih atoma, aril, hetrociklil ili heteroaril;M je -H ili katjon;R, svaki put kada se pojavljuje, nezavisno se bira iz grupe koja se sastoji od -H, opciono supstituisanog linearnog, granatog ili cikličnog alkila, alkenila ili alkinila sa od 1 do 10 ugljenikovih atoma, polietilen-glikolne jedinice - (CH2CH2O)n-Rc, opciono supstituisanog arila sa 6 do 18 ugljenikovih atoma, opciono supstituisanog 5- do 18-članog heteroaril prstena koji sadrži jedan ili više heteroatoma nezavisno odabranih između azota, kiseonika i sumpora, ili opciono supstituisanog 3- do 18-članog hetrocikličnog prstena koji sadrži 1 do 6 heteroatoma nezavisno odabranih između O, S, N i P.R' i R" se, svaki nezavisno, biraju između -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, opciono supstituisanog linearnog, granatog ili cikličnog alkila, alkenila ili alkila sa od 1 do 10 ugljenikovih atoma, polietilen-glikolne jedinice - (CH2CH2O)n-Rc i opciono supstituisanog 3- do 18-članog hetrocikličnog prstena sa 1 do 6 heteroatoma nezavisno odabranih između O, S, N i P.Rc je -H ili supstituisani ili nesupstituisani linearni ili granati alkil sa 1 do 4 ugljenikova atoma, ili povezujuća grupa sa reaktivnom grupom vezanom za nju;n je ceo broj od 1 do 24;W je odabran između C=O, C=S, CH2, BH, SO i SO2;X' se bira između -H, amin-protektujuće grupe, povezujuće grupe sa reaktivnom grupom vezanom za nju, opciono supstituisanog linearnog, granatog ili cikličnog alkila, alkenila ili alkinila sa 1 do 10 ugljenikovih atoma, polietilen- glikolne jedinice -(CH2CH2O)n-Rc, opciono supstituisanog arila sa 6 do 18 ugljenikovih atoma, opciono supstituisanog 5-do 18-članog heteroaril prstena koji sadrži jedan ili više heteroatoma nezavisno odabranih između azota, kiseonika i sumpora, i opciono supstituisanog 3- do 18-članog hetrocikličnog prstena koji sadrži 1 do 6 heteroatoma nezavisno odabranih između O, S, N i P;Y' se bira između -H, okso grupe, povezujuće grupe sa reaktivnom grupom vezanom za nju, opciono supstituisanog linearnog, granatog ili cikličnog alkila, alkenila ili alkinila sa od 1 do 10 ugljenikovih atoma, opciono supstituisanog 6- do 18-članog arila, opciono supstituisanog 5- do 18-članog heteroaril prstena koji sadrži jedan ili više heteroatoma nezavisno odabranih između azota, kiseonika i sumpora, opciono supstituisanog 3- do 18-članog hetrocikličnog prstena sa 1 do 6 heteroatoma;R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' i R4' se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koja se sastoji od -H, opciono supstituisanog linearnog, granatog ili cikličnog alkila, alkenila ili alkinila sa 1 do 10 ugljenikovih atoma, polietilen-glikolne jedinice - (OCH2CH2O)n-Rc, halogena, guanidina [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NCO, -NR'COR", -SR, sulfoksida predstavljenog -SOR', sulfona predstavljenog -SO2R', sulfonata -SO3-M+, sulfata -OSO3-M+, sulfonamidapredstavljenog- SO2NRR", cijano, azido, -COR', -OCOR', -OCONR'R" i povezujuće grupe sa reaktivnom grupom vezanom za nju;R6 je -H, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2, halogen ili povezujuća grupa sa reaktivnom grupom vezanom za nju;Z i Z' se nezavisno biraju između -(CH2)n'-, -(CH2)n'-CR7R8-(CH2)na'-, -(CH2)n'-NR9-(CH2)na'-, -(CH2)n'-O-(CH2)na'- i -(CH2)n'-S-(CH2)na'-;n' i na' su isti ili različiti i biraju se između 0, 1, 2 i 3;R7 i R8 su isti ili različiti i biraju se, svaki nezavisno, između -H, -OH, - SH, -COOH, -NHR', polietilen-glikolne jedinice -(OCH2CH2)n-, amino-kiseline, peptidne jedinice koja nosi 2 do 6 amino-kiselina, opciono supstituisanog linearnog, granatog ili cikličnog alkila sa 1 do 10 ugljenikovih atoma;R9 se nezavisno bira između -H, opciono supstituisanog linearnog, granatog ili cikličnog alkila sa od 1 do 10 ugljenikovih atoma, polietilen- glikolne jedinice -(OCH2CH2)n=;A i A' su isti ili različiti i nezavisno se biraju između -O-, okso (-C(=O)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -NR5 i -CRR'N(R5)-;R5 je, svaki put kada se pojavljuje, nezavisno -H ili opciono supstituisani linearni ili granati alkil sa 1 do 10 ugljenikovih atoma;D i D' su isti ili različiti i nezavisno su odsutni ili se biraju iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisanog linearnog, granatog ili cikličnog alkila, alkenila ili alkinila sa 1 do 10 ugljenikovih atoma, amino-kiseline, peptida koji nosi 2 do 6 amino-kiselina i polietilen-glikolne jedinice (-OCH2CH2)n-;L je odsutan, povezujuća grupa sa reaktivnom grupom vezanom za nju, polietilen-glikolna jedinica (-OCH2CH2)n-, linearni, granati ili ciklični alkil ili alkenil sa 1 do 10 ugljenikovih atoma, fenil grupa, 3- do 18-člani hetrociklični prsten ili 5- do 18-člani heteroaril prsten sa 1 do 6 heteroatoma nezavisno odabranih između O, S, N i P, gde je alkil ili alkenil opciono supstituisan povezujućom grupom sa reaktivnom grupom vezanom za nju; fenil ili heterociklični ili heteroaril prsten može biti opciono supstituisan, gde supstituent može biti povezujuća grupa sa reaktivnom grupom vezanom za nju;uz uslov da jedinjenje nije nijedno od sledećih jedinjenja:Prijava sadrži još 30 patentnih zahteva.