Patent AR-041020-A1 (AR)
Title: Derivados de isoxazolina c6- y c9- substituidos; su uso para la manufactura de un medicamento y composicion farmaceutica
IPC: A61P25/24
Filed: 2003-08-20
Abstract: La presente se refiere a derivados de isoxazolina tricíclicos sustituidos, más particularmente se refiere a los derivados de dihidrobenzopiranoisoxazolina, dihidro- quinolinoisoxazolina, dihodronaftalenoisoxazolina y dihidrobenzotiopiraniosoxazolina tricíclicos en por lo menos una de las posiciones C6- y C9- de la parte fenilo de la porción tricíclica con un radical seleccionado, de acuerdo con la fórmula (1). El uso del compuesto para la preparación de un medicamento; las composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como medicamento, en particular para el tratamiento de depresión, ansiedad, desórdenes del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y desórdenes del peso corporal. Los compuestos de acuerdo con al presente han demostrado sorprendentemente que tienen actividad inhibidora de la reabsorción de serotonina (5-HT) en combinación con actividad adicional antagonista del receptor alfa2-adrenérgico y que muestran una fuerte actividad antidepresiva sin ser sedantes. La presente se refiere también a una nueva combinación de derivados de isoxazolina de acuerdo con la presente con uno o más de otros compuestos seleccionados del grupo de anti-depresivos, ansiolíticos, anti-psicóticos y drogas contra la enfermedad de Parkinson para mejorar la eficacia y / o el comienzo de acción. Reivindicación 1: Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (1), sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, donde: X es CH2, N-R7, S u O; R7 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono- y di-(alquil)aminocarbonilo; R1, R2, R14, R15 están cada uno, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno; halo; un radical selecciona del grupo que consiste en hidroxi, -OSO2H, -OSO2CH3, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiloxialquiloxialquiloxi, tetrahidrofuraniloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxialquilcarboniloxi, piridinilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquiloxi, alquiloxialquilcarboniloxialquiloxi, alquiloxicarboniloxi, alqueniloxi, alquenilcarboniloxi, mono- o di(alquilo)aminoalquiloxi, mono- o di(alquil)aminocarboniloxialquiloxi; un radical seleccionado del grupo de ciano, CN-OH, CN-oxialquilo, alquilo, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquiloxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, Ar-alquilo, Ar-carbonilalquilo, Ar-oxialquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, mono- o di(alquilocarbonilo)aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo-, alquilo, Het-alquilo, formilo, alquilcarbonilo, alquilocarbonilo, alquiloxialquil-carbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar-carbonilo y Ar-oxicarbonilo; -N-R10R11 donde R10 y R11 cada uno, independientemente del otro, están seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, Ar, piridinilo, Ar-alquilo, pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, homopiperidinilalquilo, piperazinilalquilo, morfolinilalquilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, piridinilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, mono- di(Ar)aminocarbonilo, mono- o di(alquiloxicarbonilalquilo)aminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, aminoiminometilo, alquilaminoiminometilo, N-bencilpiperaziniliminometilo, alquilsulfonilo, y Ar-sulfonilo,; o R10 y R11 pueden tomarse conjuntamente y con el N pueden formar un radical monovalente seleccionado del grupo de restos de fórmula (2), en donde: R12 está seleccionado del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- o di(alquil)aminocarbonilo; cada R13 está, independientemente uno del otro seleccionado del grupo que consiste en alquilo, oxo, Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo, y alquiloxicarbonilo; q es un número entero de entre 0 a 6; alquiltio; Ar y Het; con la condición de que por lo menos uno de R14 y r15 no sea hidrógeno. Ar es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales de halo, ciano, oxo, hidroxi, alquilo, formilo, alquiloxi, o amino; Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de Het1, Het2, y Het3; Het1 es un radical heterocíclico, monocíclico alifático seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, y tetrahidrofurilo; Het2 es un radical heterocíclico monocíclico semi-aromático seleccionado del grupo de 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, y pirazolinilo; Het3 es un radical heterocíclico monocíclico aromático seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridadazinilo y triazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico aromático seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo; en donde cada radical Het puede estar opcionalmente sustituido en un carbono o bien en un heteroátomo con halo, hidroxi, alquiloxi, alquilo, Ar, Ar-alquilo, formilo, alquilcarbonilo o piridinilo; a y b son centros asimétricos; (CH2)m es una cadena hidrocarbonada recta de m átomos de carbono, donde m es un número entero de 1 a 4; Pir es un radical de acuerdo con cualquiera del grupo de fórmula (3) opcionalmente sustituido con n radicales R8, donde: cada R8 está, independientemente uno del otro, seleccionado del grupo de hidroxi, amino, nitro, ciano, halo y alquilo; n es un número entero de 0 a 5; R9 está seleccionado del grupo de hidrógeno, alquilo y formilo; R3 representa un sistema de anillo homocíclico o heterocíclico aromático opcionalmente sustituido junto con una cadena hidrocarbonada parcial o completamente hidrogenada, opcionalmente sustituida de 1 a 6 átomos de longitud con la cual dicho sistema de anillo está unido al radical Pir y que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados del grupo de O, N y S; alquilo representa un radical hidrocarbonado saturado de cadena recta o ramificada que tiene de C1-6 o un radical hidrocarbonado saturado cíclico C3-6, opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo, oxo, hidroxi, formilo o amino, y alquenilo representa un radical hidrocarbonado insaturado de cadena recta o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales del grupo que consiste en halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo o amino.