Patent CO-4950607-A1 (CO)
Title: Inhibidores de la farnesil transferasa combinados con inhibidores de la hmg c o a reductasa para el tratamiento del cancer
Inventor: SHAMA NOHAMMED KAJIJI
IPC: C07D401/14
Filed: 1998-06-16
Abstract: Compuestos de fórmula I:en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por -(CH2 )p (heterociclos de 5-10 miembros), -(CH2 )p (arilo C6 -C10 ), alilo, propargilo y alquilo C1 -C6 , en los que P es 0 a 3, el citado alquilo y los restos alquilo de los citados grupos R1 y R2 están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes R9 , y el arilo y los restos heterocíclicos de los citados grupos R1 y R2 están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo y R9 ; R3 es -(CH2 )m (1- o 2-adamantilo), -(CH2 )m (cicloalquilo C3 -C10 ), -(CH2 )m (arilo C6 -C10 ), alquilo C1 -C10 ,en los que m es o a 6 y los citados cicloalquilo y alquilo contienen opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces; cada uno de X1 , X2 y X3 es independientemente alquileno C1 -C7 que contiene opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces, X4 es un enlace o alquileno C1 -C7 que contiene opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces y, - 2 -en la fórmula (B), el resto X4 está unido al resto X1 en cualquier carbono disponible del resto X1 ; R4 es arilo C6 -C10 , heterociclos de 5-10 miembros o alquilo C1 -C6 en el que cada uno de los citados grupos R4 está sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes R5 ;cada R5 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, nitro, ciano, fenilo, -C(O)OR6 , -SO2 NR6 R7 ,- NR6 R8 , -C(O)R6 , -OR6 , -C(O)NR6 R8 , -OC(O)NR6 R8 , -NR8 C(O)NR8 R6 , -NR8 C(O)R6 , -NR8 C(O)O(alquilo C1 -C4 ), -C(NR8 )NR8 R6 , -C(NCN)NR8 R6 , -C(NCN)S(alquilo C1 - C4 ), -NR8 C(NCN)S(alquilo C1 -C4 ), -NR8 C(NCN)NR8 R6 , -NR8 SO2 (alquilo C1 -C4 ), -S(O)n (alquilo C1 -C4 ) en el que n es 0 a 2, -NR8 C(O)C(O)NR8 R6 , -NR8 C(O)C(O)R8 , tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo y alquilo C1 -C4 sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes fluoro;cada uno de R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1 -C4 ;cada R8 es independientemente R6 u -OR6 ; y cada R9 se selecciona independientemente de ciano, R6 , -OR6 , -OC(O)R6 , -C(O)OR6 , -C(O)NR6 R7 , -NR6 R7 , -NR6 R8 , -SO2 NR6 R7 y alquilo C1 -C4 sustituido por hidroxi; y(b) compuestos de fórmulaen las que R1 es hidrógeno, halo (por ejemplo, cloro, fluoro, bromo o yodo), ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo -NHR5 , -NR5 R5 , R5 , OR5 o -S(O)m R5 ; R2 es AND#8209;(CH2 )n Y u AND#8209;OCOR5 ;R3 es 4AND#8209;, 3AND#8209; o 2AND#8209;piridilo, pirimidilo, pirazinilo, 2AND#8209;fluoroAND#8209;4AND#8209;piridilo o 3AND#8209;fluoroAND#8209;4AND#8209;piridilo; R4 es 1AND#8209;adamantilo o 2AND#8209;adamantilo; Y es hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, AND#8209;NHR5 , AND#8209;NR5 R5 , AND#8209;NHCOR5 , AND#8209;NHCO2 R5 , halo, OR5 , AND#8209;S(O)m R5 , AND#8209;CO2 H, AND#8209;CO2 R5 , AND#8209;CONR5 R5 , AND#8209;CONHR5 , AND#8209;CONH2 , AND#8209;COR5 , AND#8209;CH=CHCO2 R5 , AND#8209;OCOR5 , fenilo, fenilo sustituido con W, AND#8209;CºCCO2 R5 , AND#8209;CHºCHR5 o AND#8209;CºCR5 ; cada R5 es independientemente alquilo C1 AND#8209;C4 lineal o ramificado, fenilo o bencilo, pudiendo estar el citado fenilo y el resto fenilo del citado bencilo sustituidos opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1 -C4 lineal o ramificado, alcoxi C1 AND#8209;C4 lineal o ramificado, fenilo, bencilo, (alquil C1 AND#8209;C4 )amino, di(alquil C1 AND#8209;C4 )amino o AND#8209;S(O)m -(alquilo C1 AND#8209;C4 lineal o ramificado);cada W es independientemente halo, R5 , hidroxi, AND#8209;OR5 , nitro, amino, AND#8209;NHR5 , AND#8209;NR5 R5 , ciano o AND#8209;S(O)m R5 ;m es O, 1 ó 2;n es 1 a 7; p es 0 ó 1;E1 y E2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C1 AND#8209;C3 hidroxi, alcoxi C1 AND#8209;C3 nitro, trifluorometilo, ciano, amino, (alquil C1 AND#8209;C3 )amino y di(alquil C1 AND#8209;C3 )AND#8209;amino; y sus sales farmacéuticamente aceptables;Het´ y Het´´ se seleccionan independientemente de anillos heterocíclicos de 6 miembros que contienen de uno a cuatro átomos de nitrógeno como parte del anillo, sustituidosopcionalmente con un sustituyente seleccionado de alquiloC1 AND#8209;C3 , halo, hidroxi, alcoxi C1 AND#8209;C3 , amino, (alquil C1 AND#8209;C3 )amino y di(alquil C1 AND#8209;C3 )amino; y(c) compuestos de fórmula IIIen la que las dos líneas de puntos representan dobles enlaces opcionales;Z es oxígeno o azufre cuando hay un doble enlace unido al anillo A y Z es hidroxi, (alquil C1 AND#8209;C10 )AND#8209;SAND#8209;(alquil C1 -C10 )-SOAND#8209;(alquil C1 AND#8209;C10 )AND#8209;SO2 -, adamantAND#8209;2AND#8209;ilAND#8209;S, naftilAND#8209;SAND#8209;, bencilAND#8209;SAND#8209;, fenilAND#8209;C(=O)CH2 AND#8209;SAND#8209;, (alquil C1 AND#8209;C6 )AND#8209;OAND#8209;C(=O) AND#8209;CH2 AND#8209;SAND#8209; O (H,H) (esto es, Z representa dos átomos de hidrógeno, cada uno de los cuales está unido por un enlace simple al mismo átomo de carbono del anillo A) cuando Z está unido por un enlace simple al anillo A, y en el que los citados naftilo y fenilo y el resto fenilo del citado bencilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1 AND#8209;C6 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, alcoxi C1 AND#8209;C6 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, halo (por ejemplo, cloro, fluoro, bromo o yodo), amino, (alquil C1 -C6 )amino, di(alquil C1 AND#8209;C6 )amino, ciano, nitro, (alquil C1 AND#8209;C6 )-SOn AND#8209; en el que n es cero, uno o dos, AND#8209;COOH, AND#8209;COO(alquilo C1 AND#8209;C6 ) y C(O)NH(alquilo C1 AND#8209;C6 );X es NR1 CHR1 ;R1 es hidrógeno, alquilo C1 AND#8209;C6 o (alquil C1 AND#8209;C6 )fenilo cuando el anillo A es saturado (esto es, cuando el anillo A no contiene dobles enlaces) y R1 falta cuando el anillo A contiene un doble enlace;R2 se selecciona de naftilo, fenilo, (alquilC1 AND#8209;C6 )fenilo, 1AND#8209;adamantilo, 2AND#8209;adamantilo, alquilo C1 AND#8209;C8 lineal o ramificado, cicloalquilo C3 -C10 y alquilo bicíclico o tricíclico C8 -C30 , pudiendo estar el citado cicloalquilo C3 -C10 y el citado alquilo bicíclico o tricíclico C8 -C30 sustituidos opcionalmente con un grupo hidroxi, y pudiendo estar los citados grupos adamantilo sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1 -C6 , halo e hidroxi; yR3 y R4 se seleccionan independientemente de bencilo en el que el resto fenilo del citado bencilo puede estar sustituido opcionalmente con un grupo amino o nitro; hidrógeno, fenilo, (NºC)AND#8209;(alquilo C1 AND#8209;C6 ), (alquil C1 AND#8209;C6 )AND#8209;OAND#8209;C(=O)AND#8209; (alquilo C1 AND#8209;C6 ) y HetAND#8209;CH2 , en el que Het se selecciona de 2AND#8209;, 3AND#8209; ó 4AND#8209;piridinilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiofenilo y triazolilo;con la condición de que (a) no más de una de las dos líneas de puntos puede representar un doble enlace en uno cualquiera de los compuestos, (b) cuando Z es (H, H), X es CH2 , (c) cuando Z es oxígeno o (H, H) y X es CHR1 , R1 debe ser hidrógeno, (d) cuando Z es azufre y X es NR1 , R1 debe ser hidrógeno y (e) uno de R3 y R4 debe ser HetAND#8209;CH2 ; y(d) el compuesto y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.