Patent AR-081154-A1 (AR)
Title: Compuestos de amino-oxazinas y amino-dihidrotiazina como moduladores de beta-secretasa y metodos de uso
Inventor: WEISS MATTHEW
Filed: 2011-03-15
Abstract: La presente comprende una clase de compuestos para la modulación de actividad de enzima beta-secretasa y para el tratamiento de enfermedades mediadas por beta-secretasa, incluyendo enfermedad de Alzheimer (AD) y afecciones relacionadas. También incluye el uso de estos compuestos en las composiciones farmacéuticas para tratamiento, profiláctico o terapéutico, de trastornos y afecciones relacionadas con la actividad de proteína beta-secretasa. Tales trastornos incluyen, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, déficits cognitivos, deterioro cognitivo, esquizofrenia y otras afecciones del sistema nervioso central relacionadas a y/o causadas por la formación y/o deposición de placa en el cerebro. También comprende además modalidades de la fórmula (1), intermediarios y procesos útiles para la preparación de compuestos de la fórmula (1). Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o un estereoisómero, tautómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: A1 es CR6 o N; A2 es CR5 o N; A3 es CR4 o N; A4 es CR3 o N; A5 es CR1 o N; A6 es CR8 o N, con la condición de que no más de uno de A1, A2, A3, A4, A5 y A6 es N; cada uno de R1, R4, R5 y R8, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, -alquilo C1-6, CN, OH, -O-alquilo C1-6-, -S(O)o-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6 o -C(O)-alquilo C1-6, en donde el -alquilo C1-6 y porción -alquilo C1-6 de -O-alquilo C1-6-, -S(O)o-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6 y -C(O)-alquilo C1-6 se sustituyen opcionalmente con 1 - 3 sustituyentes de F, oxo u OH; cada uno de R2 y R7, independientemente, es F, Cl, Br, l, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo, -Si(CH3)3 o un anillo seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, 8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 2-oxo-7-aza-[3,5]-espironon-7-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-3)2, -NH-fenilo, -NH-bencilo y un anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1 - 3 sustituyentes de R9; cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, -alquilo C1-6, CN, OH, O-alquilo C1-6. S(O)o-alquilo C1-6, NH-alquilo C1-6 o C(O)-alquilo C1-6; cada R9, independientemente, es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, -C(O)NHCH3, oxo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6-, dialquilamino C1-6-, alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxetanilo o dioxolilo, en donde cada uno del alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6-, dialquilamino C1-6-, alcoxilo C1-6, tioalcoxilo C1-6, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetanilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1 - 5 sustituyentes de F, Cl, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, tert-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, alquilamino C1-3-, dialquilamino C1-3, tioalcoxilo C1-3, u oxetanilo; X es -CR10R10-, -O- ó -S-, en donde cada R10, independientemente, es H, halo, haloalquilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o un anillo seleccionado del grupo que consiste de morfolinilo, piperidinilo, piperizinilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, tetrahidropirrolilo y oxetanilo; Y es -O-, -S- o -CH2-, con la condición de que (i) cuando X es -O- ó -S-, entonces Y es -CH2-, o (ii) cuando X es -CR10R10-, entonces Y es -O- ó -S-; y Z es CH2, CHF, CF2, CH(CH3), C(CH3)2 o CH(CF3).