Patent AR-037044-A1 (AR)
Title: Compuestos basicos lineales que tienen actividad antagonista de nk-2 y sus formulaciones
Inventor: SISTO ALEJANDRO
IPC: A61P29/00
Filed: 2002-10-25
Abstract: En la presente se describen compuestos de la fórmula (1) que resultan de utilidad como antagonistas de taquiquininas en general y en particular de la neuroquinina A; y las formulaciones que comprenden los compuestos de la fórmula (1). Reivindicación 1: Compuestos lineales de la fórmula general (1) que comprenden un aminoácido a,a-disustituido y, por lo menos, un grupo amino que tiene capacidad de otorgar características básicas a los compuestos donde: X1 es un grupo que se selecciona de -NR6-CO-, -CO- y -NR6-CS-; R1 es un grupo arilo o aril-alquilo o aril-etileno que contiene entre 7 y 12 átomos de carbono, donde arilo indica un grupo que se selecciona del grupo que consta de piridina, pirrol, tiofeno, benceno, naftaleno, imidazol, difenilo, fenil-tiofeno, y posiblemente puede sustituirse por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo C1-6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluormetílico), alquiloxi C1-6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un trifluorometoxílico), OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 y -nitro, donde R10 es H o una cadena alquilo C1-6 lineal o ramificada y R9 es una cadena alquileno C1-6 lineal o ramificada; o el radical de fórmula (2) posiblemente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C1-6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometílico), alquiloxi C1-6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometoxílico), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 y -nitro donde R10 es H o una cadena alquilo C1-6 lineal o ramificada y R9 es una cadena alquileno C1-6 lineal o ramificada y donde D = O, S, CH2, O-CH2 o N-R7, donde R7 se selecciona del grupo que consta de H, una cadena alquilo C1-6 lineal o ramificada y un radical acilo R8-CO, donde R8 se selecciona del grupo que consta de H y una cadena alquilo C1-6 lineal o ramificada; R6 se selecciona del grupo que consta de H y cadena alquilo C1-6 lineal o ramificada A y B se seleccionan independientemente del grupo que consta de cadena alquilo C1-6 lineal o ramificada, cadena arilo o arilalquilo donde la porción arilo se selecciona del grupo que consta de benzotiofeno, indol, piridina, pirrol, benzofurano, tiofeno, benceno, naftaleno, imidazol, difenilo, y puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, cadena alquilo C1-6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometílico), alquiloxi C1-6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometoxílico), -OH, NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 y -nitro, donde R10 es H o una cadena alquilo C1-6 lineal o ramificada y R9 es un grupo alquileno C1-6 lineal o ramificado, o A y B , en conjunto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden formar un grupo que tiene la fórmula general (3) donde la línea punteada indica un posible enlace doble; n y m pueden ser independientemente 0, 1 ó 2; R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consta de H, cadena alquilo C1-6, o pueden estar unidos para formar un grupo aromático que se selecciona del grupo que consta de benzotiofeno, indol, piridina, pirrol, benzofurano, tiofeno, benceno, naftaleno, imidazol y bifenilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C1-6 posiblemente sustituidos por no más de tres átomos de flúor (tal como grupo trifluorometílico), cadena alquiloxi C1-6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como grupo trifluorometoxílico), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 y -nitro, donde R10 es H o una cadena alquilo C1-6 lineal o ramificada y R9 es una cadena alquileno C1-6 lineal o ramificada; X2 se selecciona del grupo que consta de -CONR6- y -CH2NR6-, donde R6 es tal como se describió previamente; R2 se selecciona del grupo que consta de un radical aril-alquilo o arilo donde la porción arilo se selecciona del grupo que consta de benzotiofeno, indol, piridina, pirrol, benzofurano, tiofeno, benceno, naftaleno, imidazol y bifenilo, y puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C1-6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como grupo trifluorometílico), alquiloxi C1-6 posiblemente sustituido por no más deben tres átomos de flúor (tal como grupo trifluorometoxílico), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 y -nitro, donde R10 es H o una cadena alquilo C1-6 lineal o ramificada y R9 es una cadena alquileno C1-6 lineal o ramificada; R3 incluye al menos un grupo aminoácido básico, y se representa a través de la fórmula general -R4-X3-R5, donde R4 se seleccionan del grupo que consta de: alquileno C1-6, cicloalquileno C5-8, un heterociclo alifático que contiene al menos un átomo que se selecciona entre N, S, y O, posiblemente sustituido por uno o dos grupos alquilo C1-6 o un grupo -COR15, donde R15 se selecciona del grupo que consta de -NR11R12 y -OR11, donde R11 y R12, independientemente uno del otro, son H o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; aril-alquilo o arilo donde la porción arilo se selecciona del grupo que consta de benzotiofeno ,indol, piridina, pirrol, benzofurano, tiofeno, benceno, naftaleno, imidazol y bifenilo, y puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C1-6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como grupo trifluorometílico), alquiloxi C1-6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como grupo trifluorometoxílico), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 y -nitro, donde R10 es H o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado y R9 es un grupo alquileno C1-6 lineal o ramificado, X3 es un enlace simple o se selecciona del grupo que consta de -CH2-, -CH2-CH2-, -CO-, -OCH2-CH2O-, -O-, -NH-CO-CH2- y -NH-CO-; o R4-X3- tomados en conjunto son un grupo -CO-CH2-; R5 es: un heterociclo alifático que se selecciona del grupo que consta de pirrolidina, piperidina, morfolina, quinuclidina, diazepan, tetrahidropirano, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano, posiblemente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consta de alquilo C1-6, hidroximetilo, -OH, cianometilo, alquiloxi C1-6; una azetidina posiblemente sustituida por un grupo -(CH2)n-R17, donde R17 se selecciona del grupo que consta de morfolina, piperidina, pirrolidina, tetrahidropirano y tetrahidrotiopirano; una piperidina posiblemente C-sustituida por una cadena alquilo C1-6, sustituido por un grupo X5-R18 donde X5 es un enlace o un grupo -C(R11)(R12)-,-CO-, -COCH2-, -CH2CH2- y R18 se selecciona del grupo que consta de morfolina, piperidina, pirrolidina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, ciclohexano dioxano, 1,4dioxaespiro[4,5]decilo y un aromático que se selecciona del grupo que consta de tiofeno, piridina, furano, pirrol, tiadiazol, tiazol, y fenilo posiblemente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consta de halógeno, alquilo C1-6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor, alquiloxi C1-6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor, -OH, -NHR10,-N(R10)2 y -SR10 donde R10, R11 y R12 se seleccionan de H y cadena alquilo C1-6 lineal o ramificada; una piperazina posiblemente C-sustituida por uno o dos grupos alquilo C1-6 y posiblemente N-sustituida por un grupo seleccionado de -SO2NR11R12, -(CH2)2O(CH2)2OH, -CH2CN o por el grupo -X4-R16 donde X4 es un enlace o se selecciona del grupo que consta de -CO-, -CH2-, -CONR6-, -COCH2-, y -CO-NR6-CH2-, y R16 se selecciona del grupo que consta de pirrolidina, morfolina, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, dioxano, tiofeno, piridina, fenilo, naftilo, difenilo, pirazol, oxazol, isoxazol, y tiadiazol, posiblemente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan de halógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, OH; y R6, R11 y R12 son tal como se definieron previamente; un grupo amino seleccionado del grupo que consta de -NR11R12, -NH(CH2)m-NR11R12, amino-tetrahidropirano, furilmetilamino, y -NH(CH2)2O(CH2)2OH, donde m oscila entre 3 y 6, y R11 y R12 son tal como se los definió previamente; un grupo amino-cicloalquilo posiblemente sustituido en el anillo por un grupo que se selecciona de OH y NR11R12, donde R11 y R12 son tal como se los definió previamente; un grupo cicloalquilo posiblemente sustituido en el anillo por un grupo que se selecciona de NR11R12, donde R11 y R12 son tal como se los definió previamente; - un grupo arilo seleccionado del grupo que consta de tiofeno, piridina, furano o fenilo posiblemente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consta de halógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 y OH; los compuestos "retroinvertidos" de los compuestos de la fórmula(1) según se definieron previamente, donde se invierten uno o más enlaces amídicos; las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (1), según se definieron previamente, con ácidos orgánicos o inorgánicos que se seleccionan del grupo que consta de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico y ácido cítrico; y los dia