Patent AR-039555-A1 (AR)
Title: Derivados n,n'-sustituidos de 1,3-diamino-2-hidroxipropano
IPC: C07C311/19
Filed: 2002-11-08
Abstract: Estos compuestos tienen actividad como inhibidores de la b-secretasa y, en consecuencia, son útiles para el tratamiento de varios trastornos como el mal de Alzheimer. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde R1 es: (I) alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-3, cicloalquilo C1-8 (opcionalmente sustituido por alquilo C1-3 y alcoxi C1-3), -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi C1-3, -NR1-aR1-b, y -OC=O-NR1-aR1-b, donde R1-a y R1-b son, independientemente en cada caso, -H ó alquilo C1-6, (II) -CH2-S(O)0-2-(alquilo C1-6), (III) -CH2-CH2-S(O)0-2-(alquilo C1-6), (IV) alquenilo C2-6 con uno ó dos enlaces dobles, opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi C1-3, -NR1-aR1-b donde R1-a y R1-b son -H ó alquilo C1-6, (V) alquinilo C2-6 con uno ó dos enlaces triples, opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi C1-3, -NR1-aR1-b donde R1-a y R1-b son -H ó alquilo C1-6, (VI) -(CH2)n1-(R1-arilo) donde n1 es cero ó uno y donde R1-arilo es fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, ó tetralinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno, dos, tres, cuatro, ó cinco de los siguientes sustituyentes en el anillo arilo: (A) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-3, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NR1-aR1-b, -CsN, -CF3, y alcoxi C1-3, (B) alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi C1-3, y NR1-aR1-b, (C) alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi C1-3, y -NR1-aR1-b, (D) -F, Cl, -Br e -I, (E) haloalcoxi C1-6, (F) alcoxi C1-6, (G) -NRN-2RN-3, (H) -OH, (I) -CsN, (J) cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi C1-3, y -NR1-aR1-b, (K) -CO-(alquilo C1-4), (L) -SO2-NR1-aR1-b, (M) -CO-NR1-aR1-b, (N) -SO2-(alquilo C1-4), (VII) -(CH2)n1-(R1-heteroarilo), donde R1-heteroarilo está seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, cromonilo, cromanonilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, piridinilo N-óxido, pirrolilo N-óxido, pirimidinilo N-óxido, piridazinilo N-óxido, pirazinilo N-óxido, quinolinilo N-óxido, indolilo N-óxido, indolinilo N-óxido, isoquinolilo N-óxido, quinazolinilo N-óxido, quinoxalinilo N-óxido, ftalazinilo N-óxido, imidazolilo N-óxido, isoxazolilo N-óxido, oxazolilo N-óxido, tiazolilo N-óxido, indolizinilo N-óxido, indazolilo N-óxido, benzotiazolilo N-óxido, bencimidazolilo N-óxido, pirrolilo N-óxido, oxadiazolilo N-óxido, tiadiazolilo N-óxido, triazolilo N-óxido, tetrazolilo N-óxido, benzotiopiranilo S-óxido, y benzotiopiranilo S,S-dióxido, donde el grupo R1-heteroarilo está enlazado con -(CH2)n1- mediante cualquier átomo del anillo del grupo RN-heteroarilo principal sustituido por hidrógeno, de modo tal que el nuevo enlace con el grupo R1-heteroarilo reemplace el átomo de hidrógeno y su enlace, donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno, dos, tres, cuatro, ó cinco de: (1) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-3, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NR1-aR1-b, -CsN, -CF3, y alcoxi C1-3, (2) alquenilo C2-6 con uno ó dos enlaces dobles, opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi C1-3, y NR1-aR1-b, (3) alquinilo C2-6 con uno ó dos enlaces triples, opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi C1-3, y -NR1-aR1-b, (4) -F, -Cl, -Br y -I, (5) haloalcoxi C1-6, (6) alcoxi C1-6, (7) -NRN-2RN-3, (8) -OH, (9) -CsN, (10) cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi C1-3, y -NR1-aR1-b, (11) -CO-(alquilo C1-4), -SO2-NR1-aR1-b, (13)-CO-NR1-aR1-b, (14) -SO2-(alquilo C1-4), con la condición de que, cuando n1 es cero, R1-heteroarilo no está enlazado con la cadena de carbonos por medio del nitrógeno, (VIII) -(CH2)n1-(R1-heterociclo) donde n1 es tal como se definió con anterioridad y R1-heterociclo está seleccionado del grupo que consiste en morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo S-óxido, tiomorfolinilo S,S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinilo S,S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienilo S-óxido, tetrahidrotienilo S,S-dióxido, homotiomorfolinilo S-óxido, ditianilo, piranilo, dihidrofuranilo, pirrolidinonilo, imidazolidinonilo, imidazolidinondionilo, donde cada uno de los anteriores está fusionado opcionalmente con un anillo de benceno, piridina o pirimidina, y donde el grupo R1-heterociclo está enlazado con cualquier átomo del grupo R1-heterociclo principal sustituido por hidrógeno, de modo tal que el nuevo enlace con el grupo R1-heterociclo reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde el heterociclo está opcionalmente sustituido por uno, dos, tres ó cuatro: (1) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos ó tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-3, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NR1-aR1-b, -CsN, -CF3, y alcoxi C1-3, (2) alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi C1-3, -NR1-aR1-b, (3) alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno, dos ó tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi C1-3, y NR1-aR1-b, (4) -F, -Cl, -Br y -I, (5) alcoxi C1-6, (6) haloalcoxi C1-6, (7) -NRN-2RN-3, (8) -OH, (9) -CsN, (10) cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en -F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, alcoxi C1-3, y -NR1-aR1-b, (11) -CO-(alquilo C1-4), (12) -SO2-NR1-aR1-b, (13) -CO-NR1-aR1-b, (14) -SO2-(alquilo C1-4), (15) =O, con la condición de que, cuando n1 es cero, R1-heterociclo no está enlazado con la cadena de carbonos por medio del nitrógeno; donde R2 está seleccionado del grupo que consiste en: (I) -H, (II) alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en alquilo C1-3, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi C1-3, y -NR1-aR1-b, (III) -(CH2)0-4-R30, donde R30 es R1-arilo, R1-heteroarilo, ó R1-heterociclo, (IV) alquenilo C2-6 con uno ó dos enlaces dobles, opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi C1-3, y -NR1-aR1-b, (V) alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi C1-3, y NR1-aR1-b, (VI) -(CH2)0-4-cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi C1-3, y -NR1-aR1-b, donde R3 está seleccionado del grupo que consiste en: (I) -H, (II) alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-3, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi C1-3, y -NR1-aR1-b, (III) -(CH2)0-4-R30, (IV) alquenilo C2-6, (V) alquinilo C2-6, (VI) -(CH2)0-4-cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido por uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, alcoxi C1-3, y -NR1-aR1-b, ó R2 y R3 se toman juntos con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo de tres, cuatro, cinco, seis, y siete átomos de carbono, donde opcionalmente un átomo de carbono está reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO2-, -NRN-2-; RN es: (I) RN-1-XN-donde XN está seleccionado del g