Patent AR-125966-A1 (AR)
Title: Nuevos compuestos bicíclicos y sus usos
Inventor: BORDAS VINCENT BRUN JVAN DECKER ANDREA FUREGATI MARKUS GOGNIAT GEOFFREY GONG WANBEN HAMON JACQUES HA
IPC: C07D487/04
Filed: 2022-05-24
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R, M, W, L, V y T se seleccionan independientemente entre C, CH y N, para formar las subfórmulas (1a), (1b), (1c), (1d), (1e) y (1f); A es un enlazador seleccionado entre -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, y un resto de fórmula (II); Y es N, C o CH; y es 0, 1, 2, 3 o 4; Y⁻ ⁻ ⁻ significa que Y está unido a través de un enlace simple al átomo de carbono adyacente cuando Y es CH, o Y está unido a través de un enlace doble al átomo adyacente cuando Y es C, y cuando Y⁻ ⁻ ⁻ es un enlace simple, e Y es carbono insustituido o sustituido por OH o F; cuando Y es N, Y⁻ ⁻ ⁻ es un enlace simple; K⁻ ⁻ ⁻ significa que K está unido mediante un enlace simple o doble al átomo adyacente; en donde: cuando K⁻ ⁻ ⁻ es un enlace doble, Y⁻ ⁻ ⁻ es un enlace simple, K es CH, J es C, y A es un enlazador seleccionado entre -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, y el resto de fórmula (II); o cuando K⁻ ⁻ ⁻ es un enlace simple, K se selecciona entre -CH₂-, -CH₂CH₂-, -NH- y un enlace (para formar un anillo de 5 miembros: de fórmula (III)), J es N, y A es un enlazador seleccionado entre -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, y el resto de fórmula (II); o cuando K⁻ ⁻ ⁻ es un enlace simple, K es -CH₂-, J es CH, y A es un enlazador seleccionado entre -S(O)-, -S(O)₂-, y el resto de fórmula (II); R⁵ se selecciona independientemente entre: -alquilo (C₁-C₄), -cicloalquilo (C₃-C₅), y en donde dos sustituyentes R⁵ en el mismo átomo de carbono anular pueden unirse, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, para formar un anillo espiro cicloalquilo (C₃-C₄) o un anillo espiro heterocíclico de 3 o 4 miembros, en donde dicho anillo heterociclilo espiro contiene átomos de carbono anulares y un heteroátomo anular seleccionado entre O, N y S, cuando K⁻ ⁻ ⁻J es un enlace simple carbono-nitrógeno, un sustituyente R⁵ en K y en el átomo de carbono adyacente pueden unirse para formar el anillo C: de fórmula (IV), en donde el anillo C es un anillo cicloalquilo (C₃-C₆) fusionado, un anillo heterociclilo (C₃-C₆) fusionado o un anillo fenilo fusionado, en donde dicho anillo heterociclilo (C₃-C₆) fusionado contiene átomos de carbono anulares y un heteroátomo anular seleccionado entre O, N y S, cuando K⁻ ⁻ ⁻J es un enlace simple carbono-carbono, Y es N e Y⁻ ⁻ ⁻ es un enlace simple, y A es un enlazador seleccionado entre -S(O)-, -S(O)₂-, y el resto de fórmula (II), un sustituyente R⁵ en K y en el átomo de carbono adyacente pueden unirse para formar el anillo C: de fórmula (V), y en donde cuando K es -CH₂- y J es N, dos sustituyentes R⁵ pueden unirse para formar un puente alquileno (C₁-C₃) o un puente heteroalquileno, en donde dicho puente heteroalquileno es un heteroátomo seleccionado entre N y O, o es -CH₂-O-CH₂-; y en donde uno o más átomos H en el anillo: de fórmula (VI) pueden ser reemplazados por deuterio; R¹ es: cicloalquenilo, en donde dicho cicloalquenilo es un anillo monocíclico parcialmente insaturado que contiene 5 o 6 átomos de carbono anulares, y dicho cicloalquenilo no está sustituido o está sustituido por 1, 2, 3 o 4, preferentemente 1 o 2, R³³, en donde R³³ es halo, y en donde dicho cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido por halo está sustituido por 0, 1 o 2 sustituyentes R¹⁵, o R¹ es heterociclilo, en donde dicho heterociclilo es un grupo totalmente saturado o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros que comprende átomos de carbono anulares y 1 o 2 heteroátomos anulares independientemente seleccionados entre N, O y S, y en donde dicho heterociclilo no está puenteado o está puenteado, y dicho puente es de 1 o 2 átomos de carbono, en donde dicho heterociclilo es insustituido o sustituido por 1, 2, 3 o 4, preferentemente 1 o 2, R³³, en donde R³³ es halo, y en donde dicho heterociclilo o heterociclilo sustituido por halo sustituido por 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²² y R²³, o dicho heterociclilo o heterociclilo sustituido por halo se fusiona a un anillo ciclopropilo, en donde dicho anillo ciclopropilo es insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 F, o dicho heterociclilo o heterociclilo sustituido por halo tiene 2 sustituyentes en el mismo átomo de carbono anular que se unen para formar un anillo espiro ciclopropilo, o dicho heterociclilo o heterociclilo sustituido por halo se fusiona con un anillo heterocicloalquilo (C₃-C₅), en donde dicho anillo heterocicloalquilo (C₃-C₅) contiene átomos de carbono anulares y 1 átomo O anular; o R¹ es heteroarilo, en donde dicho heteroarilo es un grupo monocíclico totalmente insaturado de 5 o 6 miembros que comprende átomos de carbono anulares y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos anulares independientemente seleccionados entre N, O y S, preferentemente 1 o 2 heteroátomos anulares, en donde el número total de átomos S anulares no excede 1, y el número total de átomos O anulares no excede 1, en donde dicho heteroarilo es insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R²¹ y R³⁰, en donde R²¹ y R³⁰ se seleccionan independientemente entre halo y alquilo (C₁-C₄), en donde dicho alquilo (C₁-C₄) es insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 halo, o R¹ es fenilo, en donde dicho fenilo es insustituido o sustituido por 1, 2, 3 o 4, preferentemente 1 o 2, R³³, en donde R³³ es halo, y en donde dicho fenilo o fenilo sustituido por halo es sustituido por 0, 1 o 2 sustituyentes R¹⁵, o R¹ es alquinilo (C₂-C₄) o alquenilo (C₂-C₄), en donde dicho alquinilo (C₂-C₄) y alquenilo (C₂-C₄) son insustituidos o sustituidos por alquilo (C₁-C₄)-O-C(O)-, o morfolinilo; cada R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²² y R²³ se selecciona independientemente entre: halo, alquilo (C₁-C₄)-O- insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 halo, alquilo (C₁-C₄) insustituido o sustituido por OH, -O-alquilo (C₁-C₂) o 1, 2 o 3 halo, HOC(O)-(CH₂)ₙ-, H₃C-C(O)(CH₂)ₙ-, alquilo (C₁-C₄)-O-C(O)(CH₂)ₙ, =O, azetidinilo o pirrolidinilo, en donde dicho azetidinilo y pirrolidinilo están unidos al resto de la molécula mediante el átomo de N, y cada uno es insustituido o sustituido por 1 a 2 F, R²⁵(R²⁴)N-, en donde R²⁴ es H o alquilo (C₁-C₄) insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 halo, R²⁵ es H o alquilo (C₁-C₄) insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 halo, OH, en donde n es 0, 1 o 2, R²⁶ es CH₃, H o deuterio; R²⁷ es CH₃, H o deuterio; o R²⁶ y R²⁷ se unen, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, para formar un anillo ciclopropilo; R² es el resto: de fórmula (VII); R⁶ se selecciona entre: H, halo, alquilo (C₁-C₄) insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 halo, cicloalquilo (C₃-C₅) insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 halo, -O-alquilo (C₁-C₄) insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 halo, OH, y CN; R⁸ se selecciona entre H, halo, y alquilo (C₁-C₄) insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 halo; R⁹ se selecciona entre H, O-CH₃, OH, CN, CH₃ y halo; R²⁸ se selecciona entre: SF₅, H, -C(O)H, halo, alquilo (C₁-C₄) insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 halo, alquinilo (C₁-C₄), alquenilo (C₁-C₄), cicloalquilo (C₃-C₅) insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 halo, y OCF₃; X se selecciona entre C-R⁷ y N, en donde R⁷ es H o halo, o R⁷ pueden unirse, junto con R²⁸ o R⁶, y los átomos a los cuales están unidos, para formar un anillo cicloalquilo (C₄-C₆) fusionado, en donde dicho anillo cicloalquilo (C₄-C₆) fusionado es insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 halo, o R² se selecciona entre: los compuestos de fórmula (VIII) y (IX), y en donde R³¹ se selecciona entre H, halo y CH₃, R³² se selecciona entre H, halo y CH₃, R³ es: ciclopropilo, O-CH₃, N(CH₃)₂, S-CH₃, alquilo (C₁-C₄) insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo y OH; R⁴ se selecciona entre: los compuestos de fórmula (X) y (XI), en donde R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ y R¹⁴ se seleccionan independientemente entre: H, halo, alquilo (C₁-C₄) insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes halo, alquilo (C₁-C₂) sustituido por -O-alquilo (C₁-C₂) u OH, -S-alquilo (C₁-C₃), -O-alquilo (C₁-C₄) insustituido o sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes halo, OH, cicloalquilo (C₃-C₅), en donde dicho cicloalquilo (C₃-C₅) es insustituido o sustituido por 1 a 2 halo, -O-cicloalquilo (C₃-C₅), -NR³⁴R³⁵ en donde R³⁴ y R³⁵ se seleccionan independientemente entre: H, alquilo (C₁-C₄), en donde dicho alquilo (C₁-C₄) es insustituido o sustituido por OH u -O alquilo (C₁-C₂), y en donde R³⁴ y R³⁵ pueden unirse, junto con el átomo al cual están unidos, para formar un anillo de azetidina, pirrolidinilo o piperidina, en donde dichos azetidina, pirrolidinilo y piperidina son insustituidos o sustituidos con CH₃; CN, -alquenilo (C₂-C₄), -alquinilo (C₂-C₄), C(O)H, y -C(O)alquilo (C₁-C₄); y * indica un punto de fijación.  Reivindicación 38: Una forma cristalina del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-2-(2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-etil-6-(4-(5-hidroxi-6-metilpirimidina-4-carbonil)piperazin-1-il)-7-oxo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(7H)-il)acetamida, de fórmula (XII), en donde dicha forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende 4 o más valores 2q seleccionados del grupo que consiste en 6,78 ± 0,2, 8,97 ± 0,2, 11,88 ± 0,2, 13,55 ± 0,2, 13,74 ± 0,2, 14,48 ± 0,2, 15,34 ± 0,2, 16,83 ± 0,2, 17,03 ± 0,2, 18,30 ± 0,2, 19,49 ± 0,2, 19,94 ± 0,2, 21,28 ± 0,2, 21,51 ± 0,2, 22,38 ± 0,2, 22,91 ± 0,2, 23,27 ± 0,2, 25,41 ± 0,2, 27,26 ± 0,2, 29,03 ± 0,2, 29,78 ± 0,2 y 29,96 ± 0,2, a una temperatura de aproximadamente 22ºC. Reivindicación 48: Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, para su uso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el uso es para el tratamiento de una enfermedad que se trata mediante la inhibición de WRN. Reivindicación 49: Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, para su uso de acuerdo con la reivindicación 47 o 48, en donde el uso es para el tratamiento del cáncer. Reivindicación 50: Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, para su uso de acuerdo con la reivindicación 49, en donde el cáncer se caracteriza como con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o reparación deficiente de desajustes (dMMR). Reivindicación 54: Un método para modular la actividad de WRN en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 38. Reivindicación 55: Un método para inhibir WRN en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 38. Reivindicación 64: Un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, para su uso como un químico de investigación, por ejemplo un compuesto herramienta o una sonda química. Reivindicación 67: Un compuesto intermedio seleccionado entre: un compuesto, o sal del mismo, de la fórmula (A), en donde R¹, R², R³, R²⁶, R²⁷, R⁵, y e Y han sido definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, un compuesto: Intermedio AK de fórmula (XIII), un compuesto, o sal del mismo, de la fórmula (B), en donde R¹, R², R³, R²⁶, R²⁷, R⁵, y e Y han sido definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, y PG¹ es un grupo protector, por ejemplo BOC, un compuesto, o una sal del mismo, que es: producto Intermedio AK del paso 1 de fórmula (XIV), un compuesto, o sal del mismo, de la fórmula (C), en donde R¹, R³, R⁵, y e Y han sido definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, y PG² es un grupo protector, por ejemplo BOC, un compuesto, o una sal del mismo, que es: Intermedio AF de fórmula (XV), un compuesto, o sal del mismo, o un tautómero del mismo, de la fórmula (D), en donde R³, R⁵, y e Y han sido definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, y PG³ es un grupo protector, un compuesto, o una sal del mismo, que es: producto Intermedio AF del paso 1 de fórmula (XVI), y un compuesto, o una sal del mismo, que es: Intermedio EH de fórmula (XVII).