Patent AR-041188-A1 (AR)
Title: Compuestos derivados de indolinona sustituidos en posicion 6, su preparacion y su uso para preparar medicamentos
Inventor: ROTH GERALD JUERGEN
IPC: A61P1/16
Filed: 2003-07-23
Abstract: Derivados de indolina sustituidos en posición 6 de la fórmula general (1) en la que X es un átomo de oxígeno, R1 es un átomo de hidrógeno; R2 es un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo ciano; R3 es un grupo fenilo o un grupo fenilo monosustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo alcoxi C1-3, en donde los grupos fenilo anteriormente mencionados, no sustituidos o monosustituidos pueden estar sustituidos adicionalmente en posición 3 ó 4 con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo ciano, con un grupo alcoxi C1-3 o alquil C1-2-carbonilamino, con un grupo cianoalquilo C1-3, carboxialquilo C1-3, carboxialcoxi C1-4, carboxialquil C1-3-amino, carboxialquil C1-3-N-(alquil C1-3)-amino, alcoxi C1-4-carbonilalquilo C1-3, alcoxi C1-4-carbonilalcoxi C1-3, alcoxi C1-4-carbonilalquil C1-3-amino, alcoxi C1-4-carbonilalquil C1-3-N-(alquil C1-3)-amino, aminoalquilo C1-3, aminocarbonil-alquilo C1-3, (alquil C1-2-amino)-carbonilalquilo C1-3, di-(alquil C1-2)-aminocarbonil-alquilo C1-3, (alquil C1-2-carbonil)-aminoalquilo C1-3, (alcoxi C1-4-carbonil)-aminoalquilo C1-3, (alquil C3-6-carbonil)-aminoalquilo C1-3, (fenilcarbonil)-aminoalquilo C1-3, (cicloalquil C3-6-carbonil)-aminoalquilo C1-3, (cicloalquil C3-6-alquil C1-3-carbonil)-aminoalquilo C1-3, (fenilcarbonil)-aminoalquilo C1-3, tiofen-2-il-carbonil)-aminoalquilo C1-3, (furan-2-il-carbonil)-aminoalquilo C1-3, (fenilalquil C1-3-carbonil)-aminoalquilo C1-3, (2-(alcoxi C1-4)-benzoíl-carbonil)-aminoalquilo C1-3, (piridin-2-il-carbonil)-aminoalquilo C1-3, (piridin-3-il-carbonil)-aminoalquilo C1-3, (piridin-4-il-carbonil)-aminoalquilo C1-3, o alquil C1-3-piperazin-1-il-carbonil-alquilo C1-3, con un grupo carboxialquenilo C2-3, aminocarbonil-alquenilo C2-3, (alquil C1-3-amino)-carbonil-alquenilo C2-3, di-(alquil C1-3)-aminocarbonil-alquenilo C2-3, o alcoxi C1-4-carbonil-alquenilo C2-3, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; R4 es un grupo fenilo o un grupo fenilo monosustituido con un grupo alquilo C1-3 en posición final, sustituido en posición final con un grupo amino, guanidino, mono- o di-(alquil C1-2)-amino, N-[omega-di-(alquil C1-3)-aminoalquil C2-3]-N-(alquil C1-3)-amino, N-metil-(alquil C3-4)-amino, N-(alquil C1-3)-N-bencilamino, N-(alcoxi C1-4-carbonil)-amino, N-(alcoxi C1-4-carbonil)-alquil C1-4-amino, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, imidazol-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, con un grupo di-(alquil C1-3)-amino-(alquil C1-3)-sulfonilo, 2-[di-(alquil C1-3)-amino]-etoxi, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-carbonilo, {omega-[di-(alquil C1-3)-amino]-(alquil C2-3)}-N-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, 1-(alquil C1-3)-imidazol-2-ilo, alquil C1-3-sulfonilo, o con un grupo de la fórmula -NR7R8, en la que R7 significa un grupo alquilo C1-2, alquil C1-2-carbonilo, di(alquil C1-2)-aminocarbonil-alquilo C1-3 o alquil C1-3-sulfonilo, y R8 significa un grupo alquilo C1-3, omega-[di(alquil C1-2)-amino]-alquilo C2-3, omega-[mono-(alquil C1-2)-amino]-alquilo C2-3, ó un grupo (alquil C1-3)-carbonilo, (alquil C4-6)-carbonilo ó carbonil-(alquilo C1-3) sustituido en posición final con un grupo di-(alquil C1-2)-amino, piperazin-1-ilo, o 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, en el que todos los grupo dialquilamino contenidos en el resto R4 pueden estar presentes también en forma cuaternizada, por ejemplo como grupo N-metil-(N,N-dialquil)-amonio, en donde el contraión se selecciona preferentemente, de ioduro, cloruro, bromuro, metilsulfonato, para-toluensulfonato o trifluoroacetato; R5 significa un átomo de hidrógeno y R6 significa un átomo de hidrógeno, en los que los grupo alquilo anteriormente mencionados incluyen grupos alquilo lineales y ramificados, en los cuales uno hasta 3 átomos de hidrógeno pueden estar sustituido por átomos de flúor, en donde, adicionalmente, un grupo carboxi, amino o imino presente puede estar sustituido con un resto escindible in vivo, o puede estar presente en forma de un resto de profármaco, por ejemplo en forma de un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi, o en forma de un grupo transformable in vivo en un grupo imino o amino, a sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, a sus mezclas y sus sales, en especial a sus sales fisiológicamente tolerables, que poseen valiosas propiedades farmacológicas, en particular una acción inhibitoria sobre distintas tirosin-quinasas de receptores, así como sobre la proliferación de células endoteliales y diversas células tumorales, a los medicamentos que contienen estos compuestos a su uso para la preparación de medicamentos y a procedimientos par la preparación de los mencionados compuestos. Reivindicación 10: Procedimiento para la preparación de compuestos según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque a. un compuesto de la fórmula general (2) en el cual los restos Z1 y R3 pueden intercambiar eventualmente sus posiciones, X, R2, R3 y R6 son como se han definido en la reivindicación 1; R1' posee los significados inicialmente mencionados para R1, o representa un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, en donde R1 puede representar eventualmente un enlace formado sobre un espaciador en una fase sólida, y Z1 significa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi o arilalcoxi, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, un grupo metoxi, etoxi, o benciloxi, se hace reaccionar con una amina de la fórmula general HNR4R5, en la que R4 y R5 son como se han definido a l comienzo, y en caso necesario, la consiguiente disociación de un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, o de una fase sólida, b. para la preparación de un compuesto de la fórmula general (1), en el que R3 representa un grupo fenilo o naftilo sustituido con un grupo carboxialquenilo C2-3, aminocarbonil-alquenilo C2-3, (alquil C1-3-amino)-carbonilalquenilo C2-3, di-(alquil C1-3-amino)-carbonilalquenilo C2-3, ó alcoxi C1-4-carbonilalquenilo C2-3, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (3) en la que R2, R4, R5, R6 y X son como se han definido en la reivindicación 1, R1' tiene los significados mencionados inicialmente para R1 o representa un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, en donde R1' puede representar también un enlace formado sobre un espaciador en una fase sólida, y Z3 representa un grupo de salida, por ejemplo un átomo de halógeno o un grupo alquilo o arilsulfoniloxi, tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, o el grupo metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi o trifluorometansulfoniloxi, con un alqueno de la fórmula general R3'-CO-(CH2)n-CH=CH-, en la que R3' significa un grupo amino (alquil C1-3-amino), di-(alquil C1-3-amino) ó alcoxi C1-4, y n significa el número 0 ó 1 y, en caso necesario, la subsiguiente escisión de un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, o de una fase sólida, c. para la prepararon de un compuesto de la fórmula general (1) en el que R3 representa un grupo fenilo o naftilo sustituido con un grupo carboxialquilo C1-3, alcoxi C1-4-carbonil-alquilo C1-3, aminocarbonil-alquilo C1-3, (alquil C1-3-amino)-carbonil-alquilo C1-3, o di-(alquil C1-3)-aminocarbonil-alquilo C1-3, se hidrogena un compuesto de la fórmula general (4) en la que R2, R4, R5, R6 y X son como se han definido en la reivindicación 1, R1' tiene los significados indicados inicialmente para R1, o representa un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, en donde R1' puede representar también un enlace eventualmente formado sobre un espaciador en una fase sólida, A representa un grupo alquenilo C2-3, y R3' representa un grupo hidroxi, alcoxi C1-4, amino, (alquilo C1-3-amino) o di-(alquil C1-3)amino, y, a continuación, se escinden los grupos protectores eventualmente utilizados para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, o de una fase sólida, como se ha descrito anteriormente en el procedimiento (a), y, seguidamente, se transforma eventualmente un grupo alcoxicarbonilo, por medio de hidrólisis, en un correspondiente grupo carboxi, o un grupo amino o alquilamino se transforma, mediante alquilación reductiva, en un correspondiente compuesto alquilamino o dialquilamino, o un grupo dialquilamino se transforma, mediante alquilación, en un correspondiente compuesto trialquilamonio, o un grupo amino o alquilamino se transforma, mediante acilación o sulfonación, en un correspondiente compuesto acilo o sulfonilo, o un grupo carboxi se transforma, mediante esterificación o amidación, en un correspondiente compuesto éster o aminocarbonilo, o un grupo nitro se transforma, por reducción, en un correspondiente compuesto amino, o un grupo ciano se transforma, por reducción, en un correspondiente compuesto aminometilo, o un grupo arilalquiloxi se transforma, mediante ácido, en un correspondiente compuesto hidroxi, o un grupo alcoxicarbonilo se transforma, por saponificación, en un correspondiente compuesto carboxi, o un grupo fenilo, sustituido con un grupo amino, alquilamino, aminoalquilo o N-alquil-amino, se transforma, mediante reacción con un compuesto portador de un correspondiente grupo amidino, o por reacción con un correspondiente nitrilo, en un correspondiente compuesto guanidino de la fórmula general (1).