Patent AR-122543-A1 (AR)
Title: Pirido[2,3-b][1,4]oxazinas o pirido[2,3-b][1,4]oxazepinas como antagonistas de iap
Inventor: LI JING
IPC: C07D498/04
Filed: 2021-06-03
Abstract: En el presente documento se dan a conocer novedosos derivados de 2,3-dihidro-1H-pirido-[2,3-b][1,4]-oxazina o 1,2,3,4-tetrahidropirido-[2,3-b][1,4]-oxazepina que se utilizan como antagonistas de IAP (proteínas inhibidoras de la apoptosis), también conocidas como miméticos de Smac. En el presente documento se da a conocer el uso de estos antagonistas para inducir o sensibilizar a las células a la inducción de la muerte celular apoptótica y el uso de estos compuestos para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como cáncer.  Reivindicación 2: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero, un tautómero o un profármaco del mismo, en donde: X¹ y X² son cada uno de una forma independiente -O-, -S-, -NRᵃ-, o -CRᵃRᵇ-; m¹, m² y m³ son cada uno de una forma independiente 0, 1 ó 2; R¹ᵃ, R¹ᵇ, R¹ᶜ, R¹ᵈ y R⁷, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno de una forma independiente hidrógeno, halógeno, -alquilo de C₁ a C₈, -alquenilo de C₂ a C₈, -alquinilo de C₂ a C₈, -cicloalquilo de C₃ a C₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -NO₂, -ORᵃ, -SRᵃ, -SO₂Rᵃ, -CORᵃ, -CO₂Rᵃ, -CONRᵃRᵇ, -C(=NRᵃ)NRᵇRᶜ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃCORᵇ, -NRᵃCONRᵇRᶜ, -NRᵃCO₂Rᵇ, -NRᵃSONRᵇRᶜ, -NRᵃSO₂NRᵇRᶜ, -SO₂NRᵃRᵇ, o -NRᵃSO₂Rᵇ, en donde cada uno de dichos -alquilo de C₁ a C₈, -alquenilo de C₂ a C₈, -alquinilo de C₂ a C₈, -cicloalquilo de C₃ a C₈, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido de una forma opcional con 1 a 3 Rᵈ; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; R³ y R⁵ son cada uno de una forma independiente hidrógeno, halógeno, -cicloalquilo de C₃ a C₈, o -alquilo de C₁ a C₈, en donde dichos -alquilo de C₁ a C₈, o -cicloalquilo de C₃ a C₈ está sustituido de una forma opcional con por lo menos un halógeno u -ORᵃ; R² y R⁴ son cada uno de una forma independiente hidrógeno o -alquilo de C₁ a C₈; o R⁴ y R⁵ junto con el mismo átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo espiro de carbono de 3 a 5 miembros; o R², en una de sus presentaciones y R⁴ en una de sus presentaciones forman juntos un puente que comprende cero, una o dos fracciones de -CH₂- en el puente; o R¹ᵇ y R⁴ en una de sus presentaciones forman juntos un anillo de carbono de 3 a 6 miembros; o R¹ᵈ y R⁴ en una de sus presentaciones forman juntos un puente que comprende una o dos fracciones de -CH₂- en el puente; R⁶ es hidrógeno, halógeno, -alquilo de C₁ a C₈, -alquenilo de C₂ a C₈, -alquinilo de C₂ a C₈, -cicloalquilo de C₃ a C₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -NO₂, -ORᵃ, -SRᵃ, -SO₂Rᵃ, -CORᵃ, -CO₂Rᵃ, -CONRᵃRᵇ, -C(=NRᵃ)NRᵇRᶜ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃCORᵇ, -NRᵃCONRᵇRᶜ, -NRᵃCO₂Rᵇ, -NRᵃSONRᵇRᶜ, -NRᵃSO₂NRᵇRᶜ, -SO₂NRᵃRᵇ, o -NRᵃSO₂Rᵇ, en donde cada uno de dichos -alquilo de C₁ a C₈, -alquenilo de C₂ a C₈, -alquinilo de C₂ a C₈, -cicloalquilo de C₃ a C₈, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido de una forma opcional con 1 a 3 Rᵈ; R⁸ y R⁹ son cada uno de una forma independiente hidrógeno, -alquilo de C₁ a C₈, alcoxilo de C₁ a C₈-alquilo de C₁ a C₈-, -alquenilo de C₂ a C₈, -alquinilo de C₂ a C₈ o cicloalquilo de C₃ a C₈; R¹⁰ y R¹¹ son cada uno de una forma independiente hidrógeno, -alquilo de C₁ a C₈, -alquenilo de C₂ a C₈, -alquinilo de C₂ a C₈, -cicloalquilo de C₃ a C₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -NO₂, -ORᵃ, -SRᵃ, -SO₂Rᵃ, -CORᵃ, -CO₂Rᵃ, -CONRᵃRᵇ, -C(=NRᵃ)NRᵇRᶜ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃCORᵇ, -NRᵃCONRᵇRᶜ, -NRᵃCO₂Rᵇ, -NRᵃSONRᵇRᶜ, -NRᵃSO₂NRᵇRᶜ, -SO₂NRᵃRᵇ, o -NRᵃSO₂Rᵇ, en donde cada uno de dichos -alquilo de C₁ a C₈, -alquenilo de C₂ a C₈, -alquinilo de C₂ a C₈, -cicloalquilo de C₃ a C₈, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido de una forma opcional con 1 a 3 Rᵈ; o R¹⁰ y R¹¹ forman juntos un anillo espiro de carbono de 3 a 5 miembros sustituido de una forma opcional con 1 a 3 Rᵈ; R¹² y R¹³ son cada uno de una forma independiente hidrógeno, -alquilo de C₁ a C₈, -alquenilo de C₂ a C₈, -alquinilo de C₂ a C₈, -cicloalquilo de C₃ a C₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -NO₂, -ORᵃ, -SRᵃ, -SO₂Rᵃ, -CORᵃ, -CO₂Rᵃ, -CONRᵃRᵇ, -C(=NRᵃ)NRᵇRᶜ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃCORᵇ, -NRᵃCONRᵇRᶜ, -NRᵃCO₂Rᵇ, -NRᵃSONRᵇRᶜ, -NRᵃSO₂NRᵇRᶜ, -SO₂NRᵃRᵇ, o -NRᵃSO₂Rᵇ, en donde cada uno de dichos -alquilo de C₁ a C₈, -alquenilo de C₂ a C₈, -alquinilo de C₂ a C₈, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido de una forma opcional con 1 a 3 Rᵈ; o R¹² y R¹³ forman juntos un anillo espiro de carbono de 3 a 5 miembros sustituido de una forma opcional con 1 a 3 Rᵈ; cada Rᵃ, Rᵇ y Rᶜ son de una forma independiente hidrógeno, -alquilo de C₁ a C₈, -alquenilo de C₂ a C₈, -alquinilo de C₂ a C₈, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde cada uno de dichos -alquilo de C₁ a C₈, -alquenilo de C₂ a C₈, -alquinilo de C₂ a C₈, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido de una forma opcional con 1 a 3 Rᵈ; o (Rᵃ y Rᵇ), (Rᵃ y Rᶜ) o (Rᵇ y Rᶜ), junto con los átomos con los que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros, en donde este anillo comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan de una forma independiente a partir de nitrógeno, oxígeno o de una forma opcional azufre oxidado como miembros del anillo, en donde este anillo está sustituido de una forma opcional con 1 a 3 Rᵈ; Rᵈ, en cada una de sus presentaciones, es de una forma independiente hidrógeno, halógeno, -alquilo de C₁ a C₈, -alquenilo de C₂ a C₈, -alquinilo de C₂ a C₈, -cicloalquilo de C₃ a C₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -NO₂, -ORᵉ, -SRᵃ, -SO₂Rᵉ, -SO₂NRᵉRᶠ, -CORᵉ, -CO₂Rᵉ, -CONRᵉRᶠ, -C(=NRᵉ)NRᶠRᵍ, -NRᵉRᶠ, -NRᵉCORᶠ, -NRᵉCONRᶠRᵍ, -NRᵉCO₂Rᶠ, -NRᵉSONRᶠRᵍ, -NRᵉSO₂NRᶠRᵍ, o -NRᵉSO₂Rᶠ, en donde cada uno de dichos -alquilo de C₁ a C₈, -alquenilo de C₂ a C₈, -alquinilo de C₂ a C₈, -cicloalquilo de C₃ a C₈, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido de una forma opcional con por lo menos un sustituyente que se selecciona a partir de halógeno, -alquilo de C₁ a C₈, -ORʰ, -NRʰRⁱ, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y Rᵉ, Rᶠ, Rᵍ, Rʰ y Rⁱ son cada uno de una forma independiente hidrógeno, -alquilo de C₁ a C₈, alcoxilo de C₁ a C₈-alquilo de C₁ a C₈-, -alquenilo de C₂ a C₈, -alquinilo de C₂ a C₈, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aril-alquilo de C₁ a C₈- o heteroarilo.