Patent AR-101106-A1 (AR)
Title: Inhibidores de tirosina quinasa de bruton
Inventor: LUCA FRANCESCO RAVEGLIA
IPC: A61K31/519
Filed: 2015-07-02
Abstract: En la presente se describen compuestos que inhiben la tirosina quinasa de Bruton (Btk). Se describen, además, inhibidores irreversibles de Btk. Adicionalmente, se describen los inhibidores reversibles de Btk. Se describen, además, composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos. Los métodos de uso de los inhibidores de Btk se describen, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, para el tratamiento de enfermedades o afecciones autoinmunes, enfermedades o afecciones heteroinmunes, cáncer, que incluye linfoma, y enfermedades y afecciones inflamatorias. Reivindicación 2: Un compuesto de la fórmula [1] caracterizado porque tiene la estructura de fórmula [1]; o un solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco de este; o un estereoisómero o una variante isotópica de este; en donde: uno de W¹ y W² es =C(R⁹)-, o =N-; y el otro es =C(R⁹)-; Z es =C(R⁹), o =N-; L¹ es -N(R⁵)-, -O-, -S-, un enlace simple, -CH₂-, o -NH-CH₂-; T¹ es -O-, -S-, -N(R⁵)-, un enlace simple, o alquileno de C₁₋₃; Cy¹ es arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; Cy² es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R¹ es -C(O)-R¹ᵃ, H, halo, alquilo, OH, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, ciano, -O-R¹ᵃ, -C(S)-R¹ᵃ, -C(O)-O-R¹ᵇ, -C(O)-C(O)-N(R¹ᶜ)R¹ᵈ, -N(R¹ᶜ)-O(O)R¹ᵈ, -C(O)-N(R¹ᶜ)R¹ᵈ, -S(O)ₚ-R¹ᵃ, o -S(O)ₚ-N(R¹ᶜ)R¹ᵈ; R¹⁰ es -R¹⁰ᵇ-C(O)R¹⁰ᵃ, halo, nitro, oxo, tioxo, -R¹⁰ᵇ-R¹⁰ᶜ, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, ciano, -R¹⁰ᵇ-OR¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-OC(O)R¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-SR¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-C(S)R¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-C(O)OR¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-C(O)N(R¹⁰ᵃ)R¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-O-R¹⁰ᵉ-C(O)N(R¹⁰ᵃ)₂, -R¹⁰ᵇ-OCH₂R¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-SCH₂R¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-N(R¹⁰ᵈ)C(O)R¹⁰ᶜ, -R¹⁰ᵇ-N(R¹⁰ᵈ)C(O)OR¹⁰ᶜ, -R¹⁰ᵇ-N(R¹⁰ᵈ)C(O)N(R¹⁰ᵃ)R¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-N(R¹⁰ᵃ)R¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-N(R¹⁰ᵈ)S(O)ₚR¹⁰ᵃ; -S(O)ₚR¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-S(O)ₚOR¹⁰ᵃ, o -R¹⁰ᵇ-S(O)ₚN(R¹⁰ᵃ)R¹⁰ᵃ; p es 1 ó 2; cada uno de R¹ᵃ, R¹ᵇ, R¹ᶜ, R¹ᵈ, y R¹⁰ᵃ es independientemente H, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R¹⁰ᵇ es un enlace simple o una cadena de alquenileno o alquileno lineal o ramificada; R¹⁰ᶜ es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R¹⁰ᵈ es alquilo C₁₋₆ H, sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C₃₋₈ sustituido o no sustituido; R¹⁰ᵉ es una cadena de alquenileno o alquileno lineal o ramificada; cada uno de R⁵ es independientemente H, -C(O)-R⁵ᵃ, alquilo C₁₋₆, o heteroalquilo C₁₋₆; o cuando cada uno de L¹ y T¹ es independientemente -N(R⁵)-, entonces los dos R⁵s pueden unirse para formar un heterociclo sustituido o no sustituido; R⁵ᵃ es alquilo C₁₋₄ sustituido o no sustituido, alquenilo de C₂₋₄ sustituido o no sustituido, o alquinilo de C₂₋₄ sustituido o no sustituido; y cada R⁹ es independientemente H, halógeno, -CN, -OH, -NH₂, -SH, alquilo C₁₋₆ sustituido o no sustituido, alcoxi C₁₋₄ sustituido o no sustituido, heteroalquilo C₁₋₆ sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C₃₋₈ sustituido o no sustituido siempre que: (1) cuando L¹ es un enlace simple, entonces Cy² es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido completamente saturado, R¹ es ciano, -C(O)-R¹ᵃ o -N(R¹ᶜ)-C(O)R¹ᵈ, y T¹ es alquileno de C₁₋₃, -O-, o -S; y (2) cuando L¹ es -NH-CH₂-, entonces Cy² es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido completamente saturado y R¹ es C(O)-R¹ᵃ, C(S)-R¹ᵃ, C(O)-O-R¹ᵇ, C(O)-N(R¹ᶜ)R¹ᵈ, S(O)ₚR¹ᵃ, o S(O)ₚ-N(R¹ᶜ)R¹ᵈ; (3) cuando L¹ es CH₂-, entonces R¹ es distinto de H; (4) cuando T¹ es un enlace sencillo, entonces R¹⁰ es -R¹⁰ᵇ-C(O)N(R¹⁰ᵃ)R¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-O-R¹⁰ᵉ-C(O)N(R¹⁰ᵃ)₂, -R¹⁰ᵇ-N(R¹⁰ᵈ)C(O)R¹⁰ᶜ, -R¹⁰ᵇ-N(R¹⁰ᵈ)C(O)OR¹⁰ᶜ, -R¹⁰ᵇ-N(R¹⁰ᵈ)C(O)N(R¹⁰ᵃ)R¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-N(R¹⁰ᵈ)S(O)ₚR¹⁰ᵃ, -S(O)ₚR¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-S(O)ₚOR¹⁰ᵃ, o -R¹⁰ᵇ-S(O)ₚN(R¹⁰ᵃ)R¹⁰ᵃ; (5) cuando T¹ es un -CH₂-CH₂-, y L¹ y O, entonces Cy² es diferente que tetrahidropiran sustituido con tres o más sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CH₂OH, OC(O)-t-Bu y CH₂OC(O)-t-Bu; (6) cuando W¹ es =N-, L¹ y T¹ son ambos -N(R⁵)-, Cy¹ y Cy² son ambos fenilo, y R¹ es H, halo, alquilo, OH, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo o ciano, entonces R¹⁰ es -R¹⁰ᵇ-R¹⁰ᶜ, -R¹⁰ᵇ-OR¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-OC(O)R¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-SR¹⁰ᵃ, R¹⁰ᵇ-C(O)R¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-C(S)R¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-C(O)OR¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-C(O)N(R¹⁰ᵃ)R¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-O-R¹⁰ᵉ-C(O)N(R¹⁰ᵃ)₂, -R¹⁰ᵇ-OCH₂R¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-SCH₂R¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-N(R¹⁰ᵈ)C(O)R¹⁰ᶜ, -R¹⁰ᵇ-N(R¹⁰ᵈ)C(O)OR¹⁰ᶜ, -R¹⁰ᵇ-N(R¹⁰ᵈ)C(O)N(R¹⁰ᵃ)R¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-N(R¹⁰ᵃ)R¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ N(R¹⁰ᵈ)S(O)ₚR¹⁰ᵃ, -S(O)ₚR¹⁰ᵃ, -R¹⁰ᵇ-S(O)ₚOR¹⁰ᵃ, o -R¹⁰ᵇ-S(O)ₚN(R¹⁰ᵃ)R¹⁰ᵃ, y en donde al menos uno de R¹⁰ᵃ y R¹⁰ᶜ es alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; (7) cuando W¹ es =N-, entonces -Cy¹-R¹⁰ juntos son diferentes que 3-Cl-fenilo no sustituido; (8) -Cy¹-R¹⁰ juntos son diferentes que 2-F-fenilo sustituido o no sustituido; y (9) cuando Cy¹ es cicloalquilo sustituido o no sustituido, entonces T¹ es alquileno C₁₋₃, -N(R⁵)-, -O-, o -S-, y R¹⁰ es -C(O)R¹⁰ᵃ o -C(O)NHR¹⁰ᵃ.