Patent AR-042648-A1 (AR)
Title: Derivados de pirazol como inhibidores del factor xa ******* no publicar ********** desistimiento voluntario ********** pasar a alejandra villoldo ***********
IPC: A61K31/4155
Filed: 2003-12-22
Abstract: Derivados de pirazol como inhibidores del factor Xa, estos compuestos presentan un potente efecto antitrombótico y son adecuados, por ejemplo, para la terapia y la profilaxis de trastornos cardiovasculares tales como enfermedades tromboembólicas y reestenosis. Son inhibidores reversibles de las enzimas de coagulación sanguínea factor Xa (FXa) y/o factor VIIa (FVIIa) y, en general, pueden ser aplicados en estados en que está presente una actividad indeseada el factor Xa y/o el factor VIIa o para la curación o prevención en que se pretende una inhibición del factor Xa y/o el factor VIIa. Además la presente se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula (1), a su uso, en particular como ingredientes activos de productos farmacéuticos, y preparaciones farmacéuticas que los comprenden. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) en que R0 es 1) un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 15 miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos escogidos entre N, S y O, en el que dicho heterociclilo no está sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido independientemente con R8, y que está adicionalmente sustituido con un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 15 miembros que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos escogidos entre N, S y O, en el que el heterociclilo no está sustituido o está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con R8; 2) un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 15 miembros del grupo de benzoimidazolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, cinnolinilo, cromanilo, indazolilo, indolilo, isocromanilo, isoindolilo, isoquinoleinilo, fenilpiridilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridinilo, piridoimidazolilo, piridopiridinilo, piridopirimidinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, quinoleinilo, quinoxalinilo y 1,4,5,6-tetrahidropiridazinilo, en el que dicho heterociclilo no está sustituido o está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con R8, o 3) un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 14 miembros, en el que el arilo está mono-, di- o tri-sustituido independientemente con R8, R8 es 1) halógeno, 2) -NO2, 3) -CN, 4) -C(O)-NH2, 5) -OH, 6) -NH2, 7) -O-CF3, 8) un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 14 miembros, en el que el arilo está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con halógeno u -O-alquilo-(C1-8), 9) -alquilo-(C1-8), en el que el alquilo no está sustituido o está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con halógeno, NH2, -OH o un resto de metoxilo, 10) -O-alquilo-(C1-8), en el que el alquilo no está sustituido o está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con halógeno, NH2, -OH o un resto de metoxilo, 11) -SO2-CH3, o 12) -SO2-CF3, con tal que R8 sea al menos un halógeno si R0 es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 14 miembros; Q es un enlace directo, -alquileno-(C0-2)-C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -alquileno-(C1-6), -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-,-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-, -(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-, -alquileno-(C2-3)-O-alquileno (C0-3)-, -alquileno -(C2-3)-S(O)-, -alquileno-(C2-3)-S(O)2-, -(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-, -alquileno-(C2-3)-S(O)2-NH-(R10)-, -alquileno-(C2-3)-N-(R10)-, o -alquileno-(C0-3)-C(O)-O-, en el que R10 es como se define más adelante y en el que n y m son independientemente idénticos o diferentes y son el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, en el que los restos de alquileno que se forman por -(CH2)m- o -(CH2)n- no están sustituidos o están mono-, di-, o tri-sustituidos independientemente con halógeno, -NH2 u -OH; o -cicloalquileno (C3-6), en el que el cicloalquileno no está sustituido o está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con halógeno, -NH2 u -OH; R1 es un átomo de H, -alquilo (C1-4), en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido de una a tres veces con R13; -alquileno-(C1-3)-C(O)-NH-R0, -alquileno-(C1-3)-C(O)-O-R10, un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 14 miembros, en el que el arilo está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con R8, en el que R8 es como se definió anteriormente; un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 15 miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos escogidos entre N, S y O; -perfluoroalquileno-(C1-3), -alquileno-(C1-3)-S(O)-alquilo-(C1-4), -alquileno-(C1-3)-S(O)2-alquilo-(C1-3), -alquileno-(C1-3)-S(O)2-N(R4´)-R5´, -alquileno-(C1-3)-O-alquilo-(C1-4), -alquileno-(C0-3)-cicloalquilo-(C3-8), o -alquileno-(C0-3)-het, en el que het es un resto cíclico de 3 a 7 miembros que contiene hasta 1, 2, 3 o 4 heteroátomos escogidos entre N, S y O, en el que dicho resto cíclico no está sustituido o está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con R14; R4´ y R5´ son independientemente idénticos o diferentes y son un átomo de H o -alquilo-(C1-4); R2 es un enlace directo o -alquileno-(C1-4), o R1 y R3, junto con los átomos a los que están enlazados, pueden formar un grupo cíclico de 6 a 8 miembros que contiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos escogidos entre N, S y O, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con R14, o R1-N-R2-V puede formar un grupo cíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos escogidos entre N, S y O, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con R14, R14 es halógeno, -OH, =O, -alquilo-(C1-8), -alcoxilo-(C1-4), -NO2, -alquil-(C0-4)-C(O)-O-R18, -CN, -alquil-(C0-4)-N(R18)-R21, -alquil-(C0-4)-O-R18, -alquil-(C0-4)-het, -alquil-(C0-8)-SO2, -SO2-alquilo-(C1-4), -SO2-N(R18)-R21, -C(O)-NH-alquilo-(C1-8), -C(O)-N-[alquilo-(C1-8)]2, -NR18-C(O)-NH-alquilo-(C1-8), -C(O)-NH2, -S-R18 o -NR18-C(O)-NH-[alquilo-(C1-8)]2, en el que R18 y R21 son independientemente un átomo de H, -perfluoroalquilo-(C1-3) o -alquilo(C1-6); V es 1) un resto cíclico de 3 a 7 miembros que contiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos escogidos entre N, S y O, en el que dicho resto cíclico no está sustituido o está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con R14; 2) un arilo de 6 a 14 miembros, en el que el arilo no está sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido independientemente con R14, o 3) un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 15 miembros, en el que dicho heterociclilo no está sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido independientemente con R14, G es un enlace directo, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-,-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-,-(CH2)-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-, -(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-, o -(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-, n y m son independientemente idénticos o diferentes y son el número entero 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, M es 1) un átomo de H, 2) -alquilo-(C1-8), en el que el alquilo no está sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido independientemente con R14; 3) -C(O)-N(R11)-R12, 4) -(CH2)m-NR10, 5) un arilo de 6 a 14 miembros, en el que el resto arilo no está sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido independientemente con R14, 6) un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 15 miembros, en el que el heterociclilo no está sustituido o está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con R14; 7) -cicloalquilo-(C3-8), en el que dicho cicloalquilo no está sustituido o está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con R14, o 8) un resto cíclico de 3 a 7 miembros que contiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos escogidos entre N, S y O, en el que dicho resto cíclico no está sustituido o está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con R14, en el que R14 es como se definió anteriormente, R3 y R4 son independientemente idénticos o diferentes y son 1) un átomo de H, 2) halógeno, 3) -alquilo-(C1-4), en el que el alquilo no está, sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido independientemente con R13, 4) -perfluoroalquilo-(C1-3), 5) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido independientemente con R13, 6) -alquileno-(C0-4)-O-R19, en el que R19 es a) un átomo de H, b) -alquilo-(C1-4), en el que el alquilo no está sustituido o está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con R13, c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con R13, d) -CF3 o e) -CHF2, 7) -NO2, 8)-CN, 9) -SOs-R11, en que s es 1 o 2; 10) -SOt-N(R11)-R13, en que t es 1 o 2; 11) -alquileno-(C0-4)-C(O)-R11, 12) -alquileno-(C0-4)-C(O)-O-R11, 13)-alquileno-(C0-4)-C(O)-N(R11)-R13, 14) -alquileno-(C0-4)-N(R11)-R13, 15) -NR10-SO2-R10, 16) -S-R10, 17) -alquileno-(C0-2)-C(O)-O-alquileno-(C2-4)-O-C(O)-alquilo-(C1-4), 18) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17, 19) -alquileno-(C0-2)-C(O)-O-alquileno-(C2-4)-O-C(O)-O-alquilo-(C1-6), 20) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17, 21) -alquileno-(C0-4)-arilo-(C6-14), en el que el arilo está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con R13, 22) -alquileno-(C0-4)-heterociclilo-(C4-15), en el que el heterociclilo no está sustituido o está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con R13, 23) -alquileno-(C0-4)-cicloalquilo-(C3-8), en el que el cicloalquilo no está sustituido o está mono-, di-, o tri-sustituido independientemente con R13, 24) -alquileno-(C0-4)-het, en el que het no está sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido independientemente con R13, 25) -alquileno-(C0-4)-O-CH2-perfluoroalquileno-(C1-3)-CH2-O-alquilo-(C0-4), o 26) un resto de la lista siguiente, en que Me es metilo, o si dos restos -OR19 están unidos a átomos adyacentes, pueden formar, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que no está sustituido o está sustituido uno, dos, tres, o cuatro veces con R13, R11 y R12 son independientemente idénticos o di