Patent AR-035310-A1 (AR)
Title: Difenilureas substituidas con omega carboxiarilo como inhibidores de raf quinasa; sus composiciones farmaceuticas y un metodo para el tratamiento del crecimiento de celulas cancerosas
IPC: C07C317/22
Filed: 2000-01-13
Abstract: Difenilureas sustituidas con w-carboxiarilo como inhibidores de raf quinasa, de Fórmula A-D-B o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde: D es -NH-C(O)-NH-; A es un grupo substituido con 40 átomos de carbono como máximo de fórmula: -L-(M-L1)q, donde L es una estructura cíclica de 5 ó 6 miembros unido directamente a D; L1 comprende un grupo cíclico substituido que posee por lo menos 5 miembros; M es un grupo puente que posee por lo menos un átomo; q es un número entero de 1-3; y cada estructura cíclica de L y L1 contiene 0-4 miembros del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; y B es un grupo arilo o heteroarilo hasta tricíclico de 30 átomos de carbono como máximo, substituido o no substituido, con por lo menos una estructura cíclica de 6 miembros unida directamente a D que contiene 0-4 miembros del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; donde L1 está substituido con por lo menos un substituyente seleccionado del grupo formado por -SO2Rx, -C(O)Rx y -C(NRy)Rz; Ry es hidrógeno o un grupo basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que optativamente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y opcionalmente halosubstituidos, hasta perhalo; Rz es hidrógeno o un grupo basado en carbono de 30 átomos de carbono como máximo, que optativamente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y está substituido opcionalmente por halógeno, hidroxi y substituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que optativamente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están opcionalmente substituidos por halógeno; Rx es Rz o NRaRb, donde Ra y Rb son (a) independientemente hidrógeno, un grupo basado en carbono de 30 átomos de carbono como máximo, que optativamente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y opcionalmente está substituido por halógeno, hidroxi y substituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que optativamente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están substituidos optativamente por halógeno, o -OSi(Rf)3, donde Rf es hidrógeno o un grupo basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que optativamente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y está substituido opcionalmente por halógeno, hidroxi y substituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que optativamente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están substituidos opcionalmente por halógeno; o (b) Ra y Rb forman juntos una estructura heterocíclica de 5-7 miembros, de 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, o una estructura heterocíclica de 5-7 miembros substituida de 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O substituidos por halógeno, hidroxi o substituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que optativamente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están substituidos opcionalmente por halógeno; o (c) uno de Ra o Rb es -C(O)-, un grupo alquileno divalente C1-5 o un grupo alquileno divalente C1-5 substituido unido a la porción L para formar una estructura cíclica con por lo menos 5 miembros, donde los substituyentes del grupo alquileno divalente C1-5 substituido se seleccionan del grupo formado por halógeno, hidroxi y substituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que optativamente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están substituidos optativamente por halógeno; donde B está substituido, L está substituido o L1 está substituido adicionalmente, los substituyentes se seleccionan del grupo formado por halógeno, hasta perhalo y Wn, donde n es 0-3; donde cada W se selecciona independientemente del grupo formado por -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, -Q-Ar y grupos basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que optativamente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están substituidos opcionalmente por uno o varios substituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7 y halógeno hasta perhalo; donde cada R7 se selecciona independientemente entre H o un grupo basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que optativamente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y está substituido opcionalmente por halógeno; donde Q es -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- y -N(R7)(CH2)m-, donde m = 1-3, y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-2 miembros seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, que está substituida opcionalmente por halógeno hasta perhalo, y optativamente substituida por Zn1, donde el valor de n1 es de 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo formado por -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7 y un grupo basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que optativamente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y está substituido opcionalmente por uno o varios substituyentes seleccionado del grupo formado por -CN, CO2R7, -COR7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C(O)R7 y -NR7C(O)OR7, donde R7 es como se definió anteriormente. Estos compuestos son inhibidores de la enzima raf quinasa. Los inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano y veterinario en el tratamiento de tumores y/o crecimiento de células cancerosas mediadas por la raf quinasa. En particular, estos compuestos son útiles en tratamiento de cánceres, incluyendo los tipos de cáncer sólidos, tales como, por ejemplo, carcinomas (por ejemplo de pulmón, páncreas, tiroides, vejiga o colon), trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide) o adenomas (por ejemplo, adenoma velloso de colon).