Patent AR-033617-A1 (AR)
Title: Compuestos derivados espirociclicos, metodos para prepararlos y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa-7
Inventor: BERNARDELLLI PATRICK
IPC: C07D487/12
Filed: 2002-03-20
Abstract: Compuestos de formulas (1), (2) o (3) donde: a) X1, X2, X3 y X4 son -N, siempre que no más de dos de ellos sean nitrogeno, o -C-R1; R1 es Q1, alquilo, alquenilo o alquinilo inferiores, no sustituidos o sustituidos con uno o varios grupos Q2; X5-R5, X5 es un solo enlace, alquileno, alquenileno o alquinileno inferiores, optativamente interrumpido con 1 o 2 heteroátomos de O, S, S(=O), SO2 o N, los carbonos de estos grupos son no sustituidos o sustituidos con uno o varios grupos, de SR6, OR6, NR6R7, =O, =S, o =N-R6, R6 y R7 son hidrogeno o alquilo inferiores, R5 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo optativamente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 o 3 heteroátomos de O, S, S(=O), SO2 o N, cicloalquenilo optativamente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 o 3 heteroátomos de O, S, S(=O), SO2 o N, o un grupo bicíclico no sustituidos o sustituidos con uno o varios grupos de Q3, heteroarilo o alquilo inferiores optativamente sustituidos con Q3; Q1, Q2 Q3 son hidrogeno, halogeno, CN, NO2, SO3H, P(=O)(OH)2, OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 o NR3-Q-R2; Q es C(=NR), C(=O), C(=S) o SO2; R es hidrogeno, CN o SO2NH2 o alquilo inferior y R2, R3 y R4 son hidrogeno, alquilo inferior optativamente interrumpido con C(=O), Q4-arilo, Q4-heteroarilo, Q4-cicloalquilo optativamente interrumpido con C(=O) o con 1 o 2 heteroátomos de O, S, S(=O), SO2 o N, o Q4-cicloalquenilo optativamente interrumpido con C(=O) o con 1 o 2 heteroátomos de O, S, S(=O), SO2 o N; Q4 es (CH2)n, alquilo inferior con un heteroátomo de O, S o N, alquenilo o alquinilo inferiores, optativamente sustituidos con alquilo inferior, OR', o NR'R''; R' y R'' son hidrogeno o alquilo inferior; n es un numero entero de 0, 1, 2, 3 o 4; estos grupos son no sustituidos o sustituidos con uno o varios grupos halogeno, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, C(=O)-NH-SO2-CH3, CF3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, NR6C(=O)R7, C(=O)NR6R7 o SO2NR6R7, en donde R6 y R7 son hidrogeno o alquilo inferior optativamente sustituido con uno o dos grupos de OR, COOR, o NRR8; R y R8 son hidrogeno o alquilo inferior y R6 y R7, y/o, R3 y R4, junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, con uno o dos heteroátomos de O, S, S(=O), SO2 o N, y que puede ser sustituido con (CH2)n-Q5, n es un numero entero de 0, 1, 2 o 3 y Q5 es un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, con uno o dos heteroátomos de O, S o N y que puede ser sustituido con un alquilo o un alquilo inferior optativamente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR'; R' y R'' son H o alquilo inferior optativamente sustituido con OR o COOR donde R es hidrogeno o alquilo inferior y R' y R'' junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N; o cuando X1 y X2 ambos representan C-R1, los dos sustituyentes R1 pueden formar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo heterocíclico de 5 miembros que comprende un átomo de nitrogeno y optativamente un segundo heteroátomo de O, S o N; b) X es O o NR9, donde R9 es hidrogeno, CN, OH, NH2, alquilo, alquenilo o alquinilo inferiores, no sustituidos o sustituidos con cicloalquilo optativamente interrumpido con 1 o 2 heteroátomos de O, S, S(=O), SO2 o N, cicloalquenilo optativamente interrumpido con 1 o 2 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO2 o N, arilo, heteroarilo, OR10, COOR10 o NR10R11, donde R10 y R11 son hidrogeno o alquilo inferior; c) Y es O, S o N-R12; R12 es hidrogeno, CN, OH, NH2, alquilo, alquenilo o alquinilo inferiores, no sustituidos o sustituidos con cicloalquilo optativamente interrumpido con 1 o 2 heteroátomos de O, S, S(=O), SO2 o N, cicloalquenilo optativamente interrumpido con 1 o 2 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO2 o N, arilo, heteroarilo, OR10, COOR10 o NR10R11, donde R10 y R11 son hidrogeno o alquilo inferior; d) Z es CH-NO2, O, S o NR13, donde R13 es hidrogeno, CN, OH, NH2, arilo, heteroarilo, cicloalquilo optativamente interrumpido con uno o varios heteroátomos de O, S, S(=O), SO2 o N, cicloalquenilo optativamente interrumpido con uno o varios heteroátomos de O, S, S(=O), SO2 o N, C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14, o alquilo inferior, no sustituido o sustituido con uno o varios grupos que son OR14, COOR10, o NR14R15; R14 y R15 son hidrogeno o alquilo inferior, o, R14 y R15, junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros con uno o dos heteroátomos de O, S o N, sustituido con un alquilo inferior o cuando Y es N-R12 y Z es N-R13, pueden formar juntos grupos -CH=N- o -C=C-, cuando X es N-R9 y Z es N-R13, R9 y R13 pueden formar juntos un grupo -CH=N- o un grupo -C=C-; e) Z1 es H, CH3 o NR16R17, R16 y R17 son hidrogeno, CN, arilo, heteroarilo, cicloalquilo optativamente interrumpido con uno o varios heteroátomos de O, S, S(=O), SO2 o N, cicloalquenilo optativamente interrumpido con uno o varios heteroátomos de O, S, S(=O), SO2 o N, C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14, o alquilo inferior no sustituido o sustituido con uno o varios grupos de OR14, COOR14 o NR14R15; R14 y R15 son hidrogeno o alquilo inferior y R14 y R15, y/o, R16 y R17, junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos de O, S o N, sustituido con un alquilo inferior; f) A es un ciclo elegido del grupo (4), donde A1, A2, A4, A5 y A6 son O, S, C, C(=O), SO, SO2 o N-R18 y R18 es hidrogeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo optativamente interrumpidos con uno o varios heteroátomos de O, S, S(=O), SO2 o N, cicloalquenilo optativamente interrumpido con uno o varios heteroátomos de O, S, S(=O), SO2 o N, alquilo inferior no sustituido o sustituido con arilo, heteroarilo, cicloalquilo optativamente interrumpido con uno o varios heteroátomos de O, S, S(=O), SO2 o N, cicloalquenilo optativamente interrumpido con uno o varios heteroátomos de O, S, S(=O), SO2 o N, CN, NR19R20, C(=O)NR19R20, OR19, C(=O)R19 o C(=O)OR19 en donde R19 y R20 son hidrogeno o alquilo inferior; A3 es O, S, C, C(=O), SO, SO2 o N-R18 cuando A1 y/o A2 son C(=O) o cuando Y es O o S, R18 es lo definido anteriormente; * representa un átomo de carbono que se comparte entre el ciclo A y el ciclo de la cadena principal que contiene X y/o Y; cada carbono del ciclo A es no sustituido o sustituido con 1 o 2 grupos alquilo inferior optativamente sustituido con OR21, NR21R22, COOR21 o CONR21R22, haloalquilo inferior, CN, F, =O, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20 o NR19R20, donde R19 y R20 son hidrogeno o alquilo inferior optativamente sustituido con OR21, NR21R22, COOR21 o CONR21R22 en donde R21 y R22 son hidrogeno o alquilo inferior, y R19 y R20, y/o, R21 y R22, junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros; 2 átomos del ciclo A, que no son adyacentes, pueden ser unidos por una cadena de 2, 3 o 4 átomos de carbono que puede ser interrumpida con 1 heteroátomo de O, S o N; siempre que no más de dos de los grupos A1, A2, A3, A4, A5 y A6 simultáneamente sean un heteroátomo; el ciclo A no contenga más de 2 carbonos en un estado de hibridacion sp2; cuando X es O, X2 no es C-R1, R1 es un tienilo sustituido con CN o con CN y CH3, un fenilo sustituido con CN, Cl, NO2 o CN y F, Br, F o sus tautomeros, racémicos o isomeros y sus derivados farmacéuticamente aceptables. Se usan en composiciones farmacéuticas como inhibidor de PDE7, para prevencion o tratamiento de enfermedades relacionadas con células T, enfermedades autoinmunes, osteoartritis, esclerosis multiple, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, alergia o enfermedad intestinal inflamatoria. Método para preparar los compuestos de formula (1) haciendo reaccionar una urea sustituida con una cetona cíclica.