Patent AR-099367-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la tirosina quinasa de bruton
Inventor: WILLIAM D THOMAS
IPC: A61P35/00
Filed: 2014-12-05
Abstract: Se divulgan inhibidores reversibles e irreversibles de la tirosina quinasa de Bruton (Btk). Se divulgan asimismo composiciones farmacéuticas que incluyen a dichos compuestos. Además se describe el uso de los inhibidores Btk, ya sea solos o combinados con otros agentes terapéuticos, para el tratamiento de enfermedades o condiciones autoinmunes, enfermedades o condiciones heteroinmunes, cáncer, incluyendo linfoma, y enfermedades o condiciones inflamatorias. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) caracterizado porque tiene la estructura descripta, en donde: el anillo A es C₃₋₆ cicloalquilo sustituido o sin sustituir, C₂₋₇ heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, C₆₋₁₂ arilo sustituido o sin sustituir, o C₁₋₁₂ heteroarilo sustituido o sin sustituir; W es -C(R²)- o -N-; X es -C(R²)- o -N-; Y está opcionalmente presente y cuando está presente es -CH₂O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂O-, -O-, -N(R³)-, -C(O)-, -N(R³)C(O)-, -C(O)N(R³)-, -N(R³)C(O)N(R³)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R³)S(O)₂-, -S(O)₂N(R³)-, -C(=NH)-, -C(=NH)N(R³)-, -C(=NH)N(R³)-, o C₁₋₄ alquileno sustituido o sin sustituir; Z está opcionalmente presente y cuando está presente es C₁₋₃ alquilo sustituido o sin sustituir, C₃₋₆ cicloalquilo sustituido o sin sustituir, C₂₋₇ heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, C₆₋₁₂ arilo sustituido o sin sustituir, o C₁₋₁₂ heteroarilo sustituido o sin sustituir; G es un compuesto de fórmula (2), ó (3); R¹ es -R⁴, -CH₂R⁴, -C(O)R⁹, -C(O)C(O)R⁹, -C(O)OR⁴, -C(O)N(R³)(R⁴), o -S(O)₂R⁹; R¹ es -C(O)R⁹-, -C(O)C(O)R⁹, -C(O)OR⁴, -C(O)N(R³)(R⁴), o -S(O)₂R⁹; cada R² es independientemente H, C₁₋₄ alquilo sustituido o sin sustituir, -CN, o halógeno; cada R³ es independientemente H, o C₁₋₄ alquilo sustituido o sin sustituir; cada R⁴ es independientemente H, C₁₋₆alquilo sustituido o sin sustituir, C₃₋₆ cicloalquilo sustituido o sin sustituir, C₂₋₇ heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, C₆₋₁₂ arilo sustituido o sin sustituir, o C₁₋₁₂ heteroarilo sustituido o sin sustituir; R⁵ es H, C₁₋₄ alquilo sustituido o sin sustituir, C₃₋₆ cicloalquilo sustituido o sin sustituir, C₂₋₇ heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, C₆₋₁₂ arilo sustituido o sin sustituir, o C₁₋₁₂ heteroarilo sustituido o sin sustituir; o R¹ y R⁵ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillos de C₂₋₉ heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir; cada R⁶ es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH₂, sustituido o C₁₋₄ alcoxilo sin sustituir, C₁₋₄ alquilo sustituido o sin sustituir, C₃₋₆ cicloalquilo sustituido o sin sustituir, C₂₋₆ heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, o -N(R³)₂; o R¹ y R⁶ se combinan para formar un anillo de C₂₋₉ heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir; cada R⁷ es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH₂, C₁₋₄ alcoxilo sustituido o sin sustituir, C₁₋₄ alquilo sustituido o sin sustituir, C₃₋₆ cicloalquilo sustituido o sin sustituir, C₂₋₆ heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, o -N(R³)₂; R⁹ es -R⁴, o un resto de fórmula (4); R¹⁰ es H, halógeno, -CN, o -L¹-L²; R¹¹ y R¹² son independientemente H, halógeno, -CN, o -L¹-L²; o R¹¹ y R¹² tomados juntos forman un enlace; cada L¹ está opcionalmente presente y cuando está presente cada L¹ es independientemente C₁₋₆ alquilo sustituido o sin sustituir, C₃₋₆ cicloalquilo sustituido o sin sustituir, C₁₋₆ heteroalquilo sustituido o sin sustituir, C₂₋₇ heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, C₆₋₁₂ arilo sustituido o sin sustituir, C₁₋₁₂ heteroarilo sustituido o sin sustituir, -C(=O)-, -O-, o -S-; cada L² es independientemente H, C₁₋₆ alquilo sustituido o sin sustituir, C₃₋₆ cicloalquilo sustituido o sin sustituir, C₁₋₆ heteroalquilo sustituido o sin sustituir, C₂₋₇ heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, C₆₋₁₂ arilo sustituido o sin sustituir, C₁₋₁₂ heteroarilo sustituido o sin sustituir o -N(R¹³)₂; cada R¹³ es independientemente H, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₆ heteroalquilo, C₂₋₇ heterocicloalquilo, C₆₋₁₂ arilo, o C₁₋₁₂ heteroarilo; n es 0 - 3; p es 0 - 3; y q es 0 - 3; o un solvato farmacéuticamente aceptable, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que i) cuando W es N, y R¹ es H, t-Boc, o -C(O)-CH=CH₂; entonces X es distinto de C-Et o N; y ii) cuando W es N, G es el compuesto de fórmula (3); entonces X es CH o N; iii) cuando W es N, y X es CH; entonces R¹ es distinto de -C(O)Me, o t-Boc; y iv) cuando n es 0; entonces cada uno de p y q es independientemente 0, 1, ó 2.