Patent AR-066722-A1 (AR)
Title: Compuestos de hidroxietilamina sustituida como moduladores de la beta-secretasa y metodos de uso
Inventor: WEISS MATTHEW
Filed: 2008-05-26
Abstract: La presente comprende una clase de compuestos que resultan de utilidad para la modulacion de la actividad de la enzima beta-secretasa y para el tratamiento de enfermedades mediadas por la beta-secretasa, incluso el mal de Alzheimer (EA) y otras afecciones relacionadas. Asimismo, prevé el uso de estos compuestos en composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento, ya sea profiláctico o terapéutico, de trastornos y afecciones relacionadas con la actividad de la proteína beta-secretasa. Entre dichos trastornos se incluyen, por ejemplo, el mal de Alzheimer, déficit y deterioros cognitivos, esquizofrenia y otras afecciones similares del sistema nervioso central. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, donde cada uno de A1, A2, A3 y A4, de manera independiente, es N, CH o CR6, siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; R1a es H, halo, haloalquilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N-dialquilo C1-6, CN, OH o NH2, donde la porcion alquilo C1-6 de -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6 y -N-di-alquilo C1-6 está opcionalmente sustituida, de manera independiente, con 1 a 5 sustituyentes de R7; R1b H, halo, haloalquilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N-dialquilo C1-6, CN, OH o NH2, donde la porcion alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, y -N-dialquilo C1-6, está opcionalmente sustituida, de manera independiente, con 1 a 5 sustituyentes de R7; como alternativa, R1a y R1b tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de átomos de carbono parcial o totalmente saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente incluye 1 a 2 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y el anillo está opcionalmente sustituido, de manera independiente, con 1 a 3 sustituyentes de R7; R1c es H, halo, haloalquilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N-di-alquilo C1-6, CN, OH o NH2, W es -C(=O)-, -C(=S)-, -OC(=O)-, -NHC(=O)-, -S(=O)b- o -NHS(=O)b-, donde b es 1 o 2; cada R2, de manera independiente, es halo, haloalquilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N-di-alquilo C1-6, CN, OH, NH2, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C4-8, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 y la porcion alquilo C1-6 de -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6 y -N-di-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes de R7; como alternativa, dos grupos R2 adyacentes tomados en conjunto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo dioxolilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 halo; R2a es H o F; R3 es CN, alquinilo C2-3, un anillo parcial o totalmente insaturado monocíclico de 5 o 6 miembros formado por átomos de carbono donde dicho anillo opcionalmente incluye 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S y está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes de R7, o R3 es F o está ausente cuando dos grupos R2 adyacentes tomados en conjunto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo dioxolilo; R4 es H, halo o alquilo C1-6; R5 es H, halo, haloalquilo, oxo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N-dialquilo C1-6, CN, OH o NH2, donde el alquilo C1-6 y la porcion alquilo C1-6 de -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6 y -N-di-alquilo C1-6 está opcionalmente-sustituida, de manera independiente, con 1 a 5 sustituyentes de R7; X es CH2, CHR6, CR6R6, C(=O), O, NH, NR6, o S(O)o, donde o es 0, 1 o 2; Z es un anillo espirocíclico de 3 a 6 miembros formado de átomos de carbono que opcionalmente incluye 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y está opcionalmente sustituido, de manera independiente, con 1 a 5 sustituyentes de R7; cada R6, de manera independiente, es halo, haloalquilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N-di-alquilo C1-64, CN, OR7, NHR7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C4-8, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 y la porcion alquilo C1-6 de -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6 y -N-di-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes de R7; o R6 es un anillo totalmente saturado o parcial o totalmente insaturado de 5 o 6 miembros, monocíclico o bicíclico, formado por átomos de carbono, dicho anillo opcionalmente incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de O, N, o S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R7; cada R7, de manera independiente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10, o un sistema de anillos totalmente saturado o parcial o totalmente insaturado monociclico de 3 a 8 miembros o bicíclico de 6 a 12 miembros, dicho sistema de anillos está formado de átomos de carbono y opcionalmente incluye 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico o 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N, o S, donde cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, de manera independiente, con 1 a 5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, ter-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, tioalcoxilo C1-10, bencilo o fenilo; y m es 0, 1, 2 o 3, siempre que el compuesto no sea N-((1S,2R)-1-((3-cianofenil)metil)-3-(((4'S)-6'-(2-fluoro-2-metilpropil)-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirano[2,3-b]piridin]-4'-il)amino)-2-hidroxipropil)acetamida; N-((2S,3R)-4-((S)-6-etil-2,2'-espirociclobutilcroman-4-ilamino)-3-hidroxi-1-(4-fenil-fenil)-butan-2-il)acetamida; (3S)-N-((1S,2R)-1-((3-cianofenil)metil)-3-(((4S)-6-etil-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il)amino)-2-hidroxipropil)-1-ciclobutil-5-oxo-3-pirrolidinacarboxamida; N-((1S,2R)-1-((3-cianofenil)metil)-3-(((4'S)-6'-etil-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirano[2,3-b]piridin]-4'-il)amino)-2-hidroxipropil)acetamida; N-((1S,2R)-1-((3-cianofenil)metil)-3-(((4S)-6-etil-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1 '-ciclobutan]-4-il)amino)-2-hidroxipropil)tetrahidro-2-furancarboxamida; N-((1S,2R)-1-((3-cianofenil)metil)-3-(((4S)-6-etil-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il)amino)-2-hidroxipropil)propanamida; N-((1S,2R)-1-((3-cianofenil)metil)-3-(((4S)-6-etil-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il)amino)-2-hidroxipropil)-2-((ciclopropilmetil)oxi)acetamida; N-((1S,2R)-1-((3-cianofenil)metil)-3-(((4'S)-6'-etil-3',4-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirano[2,3-b]piridin]-4'-il)amino)-2-hidroxipropil)-2-(metiloxi)acetamida; N-((1S,2R)-1-((3-cianofenil)metil)-3-(((2S,4S)-6-etil-3,4,4'.5'-tetrahidroespiro[croneno2,3'-furan]-4-il)amino)-2-hidroxipropil)-2-(metiloxi)acetamida; N'-((1S,2R)-1-((3-cianofenil)metil)-3-(((4S)-6-etil-3,4-dihidroespiro-2,2-espirociclobutil[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il)amino)-2-hidroxipropil)-N,N-dimetilbutanodiamida; N-((1S,2R)-1-((3-cianofenil)metil)-3-(((4'S)-6'-(2,2-dimetilpropil)-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirano[2,3-b]piridin-4'-il)amino)-2-hidroxipropil)-2-(metiloxi)acetamida; N-((1S,2R)-1-((3-cianofenil)metil)-2-hidroxi-3-(((4S)-6(4-morfolinil)-3,4-dihidroespiro-2,2-espirociclobutil[cromeno-2,1 '-ciclobutan]-4-il)amino)propil)-2-(metiloxi)acetamida; N-((1S,2R)-1-((3-ciano-5-fluorofenil)metil)-3-(((4S)-6-etil-3,4-dihidroespiro[cromeno2,1'-ciclobutan]-4-il)amino)-2-hidroxipropil)acetamida; N-((1S,2R)-1-((3-cianofenil)metiI)-2-hidroxi-3-(((4S)-6-(4-morfolinil)-3,4-dihidroespiro-2,2-espirociclobutil[cromeno-2, 1'-ciclobutan]-4-il)amino)propil)acetamida; 2-(((1S,2R)-1-((3-cianofenil)metil)-2-hidroxi-3-(((4S)-6-(4-morfolinil)-3,4-dihidroespiro[cromeno-2, 1'-ciclobutan]-4-il)amino)propil)amino)-2-oxoetilo dimetilcarbamato; N-((1S,2R)-3-(((4S)-8-bromo-6-cloro-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il)amino)-1-((3-cianofenil)metil)-2-hidroxipropil)acetamida; N-((1S,2R)-3-(((4S)-6-cloro-8-(4-morfolinil)-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1 '-ciclobutan]-4-il)amino)-1-((3-cianofenil)metil)-2-hidroxipropil)acetamida; N-((1S,2R)-1-((3-cianofenil)metil)-3-(((4'S)-6'-(2,2-dimetilpropil)-3',4-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirano[2,3-b]piridin]-4'-il)amino)-2-hidroxipropil)acetamida; N-((1S,2R)-1-((3-cianofenil)metil)-3-(((4'S)-6'-(2-fluoro-2-metilpropil)-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirano[2,3-b]piridin]-4'-il)amino)-2-hidroxipropil)acetamida; N-((1S,2R)-1-((3cianofenil)metiI)-3-(((4'S)-6'-(2,2-dimetilpropil)-3',4-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'pirano[2,3-b]piridin]-4'-il)amino)-2-hidroxipropil)acetamida; N-((1S,2R)-1-((3-cianofenil)metil)-2-hidroxi-3-(((5'S)-3'-metil-5',8'-dihidro-6'H-espiro[ciclobutano-1,7'-quinolin]-5 '-il)amino)propil)acetamida; N-((1S,2R)-1-((3-cianofenil)metil)-2-hidroxi-3-(((4'S)-6'-(trifluorometil)-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirano[2,3-b]-piridin]-4'-il)amino)propil)acetamida; N-1-((1S,2R)-3-(((4S)-6-bromo-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il)amino)-1-((3-cianofenil)metil)-2-hidroxipropil)-N -2 ,N 2 -dimetilglicinamida; Metil (4S)-4-(((2R,3S)-4-(3-cianofenil)-3-((N,N-dimetilglicil)amino)-2-hidroxibutil)amino)-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclobutano]-6-carboxilato; Metil (4S)-4-(((2R,3S)-3-(acetilamino)-4-(3-cianofenil)-2-hidroxibutil)amino)-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclobutano]-6-carboxilato; Metil (4S)-4-(((2R,3S)-4-(3-cianofenil)-2-h