Patent AR-124538-A1 (AR)
Title: Inhibidores del receptor del factor de crecimiento
Inventor: ZAVIALOV KIRILL VADIMOVICH
IPC: C07K14/485
Filed: 2021-12-30
Abstract: La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula (1) o sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen propiedades inhibidoras del EGFR, a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, a los métodos de tratamiento de enfermedades o trastornos y al uso de dichos compuestos como productos farmacéuticos para tratar enfermedades o trastornos.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o a una sal, un solvato o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, donde L¹ es un enlace químico o -NH-; X¹ es -CH-, -N- o bien -C(R⁶)-; cada n, m es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R¹ es independientemente -H; -Hal; -C(Hal)₃; -CN; -NR⁷R⁸; -C(O)NR⁹R¹⁰; -C(O)OR¹¹; -C(O)R¹²; -OR¹³; -(C₁-C₆)alquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁴; -(C₃-C₆)cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁴ᵃ; R² es -P(O)((C₁-C₆)alquilo)₂, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁵; -P(O)((C₃-C₆)cicloalquilo)₂, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁵ᵃ; -P(O)((C₁-C₆)alquilo)((C₃-C₆)cicloalquilo), sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁵ᵇ; -P(O)(O(C₁-C₆)alquilo)₂, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁵ᶜ; -P(O)(O(C₃-C₆)cicloalquilo)₂, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁵ᵈ; -P(O)(O(C₁-C₆)alquilo)(O(C₃-C₆)cicloalquilo), sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁵ᵉ; P(O)(O(C₁-C₆)alquilo)((C₃-C₆)cicloalquilo), sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁵; -P(O)(O(C₁-C₆)alquilo)((C₁-C₆)alquilo), sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁵; -P(O)(O(C₃-C₆)cicloalquilo)((C₁-C₆)alquilo), sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁵; -P(O)(O(C₃-C₆)cicloalquilo)((C₃-C₆)cicloalquilo), sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁵; -SO₂(C₁-C₆)alquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁵ᶠ; o -SO₂(C₃-C₆)cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁵ᵍ; R³ es -H; -Hal; -CN; -C(Hal)₃; -NR⁷ᵃR⁸ᵃ; -C(O)NR⁹ᵃR¹⁰ᵃ; -C(O)OR¹¹ᵃ; -C(O)R¹²ᵃ; -OR¹³ᵃ; -(C₁-C₆)alquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁶ᵃ; -(C₃-C₆)cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁶ᵇ; -(C₆-C₁₂)arilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁶ᶜ; heteroarilo de 4 a 10 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, S u O, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R¹⁶ᵈ; cada R⁴ es independientemente -H; -Hal; -CN; -NR⁷ᵇR⁸ᵇ; -C(Hal)₃; -C(O)NR⁹ᵇR¹⁰ᵇ; -C(O)OR¹¹ᵇ; -C(O)R¹²ᵇ; -OR¹³ᵇ; -(C₁-C₆)alquilo, no sustituido o sustituido por uno o varios radicales R¹⁷ᵃ; -(C₃-C₆)cicloalquilo, no sustituido o sustituido por uno o varios radicales R¹⁷ᵇ; heterociclilo de 4 a 10 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, S u O, no sustituido o sustituido por uno o varios radicales R¹⁷ᶜ; o -(C₆-C₁₂)arilo, no sustituido o sustituido por uno o varios radicales R¹⁷ᵈ; R⁵ es: -NR⁷ᶜR¹⁸; -NR⁷ᵈR¹⁹; -W¹; -OW²; -NRᵃW³; -C(O)W⁴; o bien -(CH₂)W⁵; donde cada W¹, W², W³, W⁴ o W⁵ es independientemente -(C₃-C₆)cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R²⁰; heterociclilo de 4 a 7 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, S u O, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R²⁰, R⁶ es -Hal, -CN, -C(Hal)₃, CH(Hal)₂, CH₂Hal, -NR⁷ᵉR⁸ᶜ; -(C₁-C₆)alquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales seleccionados entre -Hal, -NH₂, -OH, (=O); cada R⁷, R⁷ᵃ, R⁷ᵇ, R⁷ᵉ, R⁸, R⁸ᵃ, R⁸ᵇ, R⁸ᶜ, R⁹, R⁹ᵃ, R⁹ᵇ, R¹⁰, R¹⁰ᵃ, R¹⁰ᵇ es independientemente -H, -(C₁-C₆)alquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales seleccionados entre -Hal, -NH₂, -OH, (=O) -(C₃-C₆)cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales seleccionados entre -Hal, -NH₂, -OH, (=O); cada R⁷ᶜ, R⁷ᵈ, Rᵃ es independientemente -H, -(C₁-C₆)alquilo; R¹⁸ es -(C₁-C₁₀)alquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre -Hal, -OH, -NO₂, -NR²³R²⁴, (=O); R¹⁹ es un heteroalquilo de 2 a 10 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, S u O, sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre -Hal, -OH, -NO₂, -NR²³R²⁴, (=O); cada R¹¹, R¹², R¹³, R¹¹ᵃ, R¹²ᵃ, R¹³ᵃ, R¹¹ᵇ, R¹²ᵇ, R¹³ᵇ es independientemente -H, -(C₁-C₆)alquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R²¹, -(C₃-C₆)cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R²¹ᵃ, -(C₆-C₁₂)arilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R²¹ᵇ, heterociclilo de 4 de 10 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, S u O, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R²¹ᶜ; cada R¹⁴, R¹⁴ᵃ, R¹⁵, R¹⁵ᵃ, R¹⁵ᵇ, R¹⁵ᶜ, R¹⁵ᵈ, R¹⁵ᵉ, R¹⁵ᶠ, R¹⁵ᵍ, R¹⁶, R¹⁶ᵃ, R¹⁶ᵇ, R¹⁶ᶜ, R¹⁶ᵈ, R¹⁷, R¹⁷ᵃ, R¹⁷ᵇ, R¹⁷ᶜ, R¹⁷ᵈ es independientemente -Hal, -H, -OH, -NO₂, -NR²³R²⁴, -(C₁-C₆)alquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales seleccionados entre -Hal, -NH₂, -OH, (=O); cada R²⁰ es independientemente (=O), -NR⁷ᶠR⁸ᵈ, -(C₁-C₆)alquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R²², heteroalquilo de 2 a 8 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R²²ᵃ, -(C₃-C₆)cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R²²ᵇ, heterociclilo de 4 a 10 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, S u O, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales R²²ᶜ; cada R⁷ᶠ, R⁸ᵈ es independientemente -H, -(C₁-C₆)alquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales seleccionados entre -Hal, -NH₂, -OH, (=O); -(C₃-C₆)cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales seleccionados entre -Hal, -NH₂, -OH, (=O); cada R²¹, R²¹ᵃ, R²¹ᵇ, R²¹ᶜ, R²², R²²ᵃ, R²²ᵇ, R²²ᶜ es independientemente -Hal, -H, -OH, -NO₂, -NR²³R²⁴, -(C₁-C₆)alquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales seleccionados entre -Hal, -NH₂, -O(C₁-C₆)alquilo, -OH, (=O); cada R²³, R²⁴ es independientemente -H; -(C₁-C₆)alquilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales seleccionados entre (=O), -OH, -NR²⁵R²⁶; -(C₂-C₆)alquenilo, sin sustituir o sustituido por uno o varios radicales seleccionados entre (=O), -NR²⁵ᵃR²⁶ᵃ; cada R²⁵, R²⁶, R²⁵ᵃ, R²⁶ᵃ es independientemente -H, -(C₁-C₆)alquilo; Hal es un átomo de flúor, bromo, cloro o yodo. Reivindicación 16: Un método de inhibición de la actividad biológica del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en un sujeto, que consiste en poner en contacto el dominio quinasa del EGFR con un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15 o su sal, solvato o estereoisómero farmacológicamente aceptable. Reivindicación 23: Un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la actividad del EGFR, que incluye la administración en una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se reivindica en las reivindicaciones 1 - 15 o su sal, solvato o estereoisómero farmacológicamente aceptable, o la composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 17 a un sujeto que necesita dicho tratamiento.