Patent ES-2702707-T3 (ES)
Title: Inhibidores de DNA-PK
Inventor: CHARIFSON PAUL S
IPC: C07D491/048
Filed: 2013-04-23
Granted: 2019-03-05
Abstract: Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q es N o CH; R1 es hidrógeno, CH3 o CH2CH3, o R1 y el carbono al cual está unido forman un grupo C= CH2; el anillo A es un sistema de anillo seleccionado entre**Fórmula** RA1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquil C0-4-cicloalquilo C3-6, alquil C0-4-ORA1a, alquil C0-4-SRA1a, alquil C0-4- C(O)N(RA1a)2, alquil C0-4-CN, alquil C0-4-S(O)-alquilo C1-4, alquil C0-4-S(O)2-alquilo C1-4, alquil C0-4-C(O)ORA1b, alquil C0- 4-C(O)alquilo C1-4, alquil C0-4-N(RA1b)C(O)RA1a, alquil C0-4-N(RA1b)S(O)2RA1a, alquil C0-4-N(RA1a)2, alquil C0-4- N(RA1b)(cicloalquilo de 3-6 miembros), alquil C0-4-N(RA1b)(heterociclilo de 4-6 miembros), N(RA1b)alquil C2-4-N(RA1a)2, N(RA1b)alquil C2-4-ORA1a, N(RA1b)alquil C1-4-(heteroarilo 10 de 5-10 miembros), N(RA1b)alquil C1-4-(heterociclilo de 4-6 miembros), N(RA1b)alquil C2-4-N(RA1b)C(O)RA1a, alquil C0-4-N(RA1b)C(O)alquilo C1-4, alquil C0-4-N(RA1b)C(O)Oalquilo C1- 4, alquil C0-4-(fenilo),alquil C0-4-(heterociclilo de 3-10 miembros), alquil C0-4-C(O)-(heterociclilo de 4-6 miembros), alquil C0-4-O-alquil C0-4-(heterociclilo de 4-6 miembros), alquil C0-4-(heteroarilo de 5-6 miembros), alquil C0-4-C(O)-(heteroarilo de 5-6 miembros), alquil C0-4-O-alquil C0-4-(heteroarilo de 5-6 miembros), alquil C0-4-N(RA1a)(heterociclilo de 4-6 miembros) o alquil C0-4-N(RA1b)(heteroarilo de 5-6 miembros), donde cada uno de dicho heterociclilo RA1 es un sistema de anillo seleccionado entre aziridinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinadionilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinonilo, tetrahidrotiofenodioxidilo, 1,1-dioxotietanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo e isoindolinonilo, donde cada uno de dicho heteroarilo RA1 es un sistema de anillo seleccionado entre furanilo, tiofenilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo y tetrazolilo y donde cada uno de dichos grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterociclilo y heteroarilo RA1 está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo alquenilalquilo C0-2, un grupo alquinil-alquilo C0-2, hasta dos grupos alquil C0-2-ORA1b, un grupo alquil C0-2-N(RA1b)2, un grupo Salquilo C1-4, un grupo S(O)2alquilo C1-4, un grupo C(O)RA1b, un grupo C(O)ORA1b, un grupo C(O)N(RA1b)2, un grupo - CN o un sistema de anillo heterocíclico C4-6 seleccionado entre oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y morfolinilo; cada RA1a es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C4-6 seleccionado entre oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo y piperidinilo, heteroarilo C5-6 seleccionado entre imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo o dos RA1a y un átomo de nitrógeno intermedio forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropiridinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo RA1a está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, un grupo cicloalquilo C3-6, hasta dos grupos alquil C0-2-ORA1b, un grupo alquil C0-2- N(RA1b)2, un grupo Salquilo C1-4, un grupo C(O)RA1b, un grupo C(O)ORA1b, un grupo C(O)N(RA1b)2 o un grupo -CN; cada RA1b es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-2 o cicloalquilo C3-4; RA2 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquil C0-4-cicloalquilo C3-6, alquil C0-2-heterociclilo (4-6 miembros), alquil C2-4-ORA2a, alquil C0-2-C(O)N(RA2a)2, alquil C0-2-S(O)2-alquilo C1-4, alquil C0-2-C(O)Oalquilo C1-4, alquil C0-2-C(O)-heterociclilo (4-6 miembros), donde cada uno de dicho heterociclilo se selecciona entre oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo, dioxolanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinadionilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinonilo y 1,1-dioxotietanilo y cada uno de dichos grupos RA2, excepto hidrógeno, está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquenil-alquilo C0-2, un grupo alquinil-alquilo C0-2, hasta dos grupos ORA2b, un grupo alquil C0-2-N(RA2b)2, un grupo Salquilo C1-4, un grupo S(O)2alquilo C1-4, un grupo C(O)RA2b, un grupo C(O)ORA2b, un grupo C(O)N(RA2b)2 o un grupo -CN; cada RA2a es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, un heteroarilo C5-6 seleccionado entre imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo o dos RA2a y un átomo de nitrógeno intermedio forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropiridinilo, piperazinilo y morfolinilo; cada RA2b es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4; RA3 es hidrógeno o alquilo C1-2; cada RA4 es, independientemente, deuterio, halógeno, CN, alquilo C1-4 u Oalquilo C1-4, donde cada alquilo RA4 está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, dos grupos OH no geminales o un Oalquilo C1-2, o dos RA4 junto con un átomo de carbono saturado intermedio forman un anillo ciclobutilo o ciclopropilo espiroenlazado; n es 0-3; el anillo B es un sistema de anillo seleccionado entre**Fórmula** RB1 es hidrógeno, alquilo C1-4, (CH2)0-1cicloalquilo C3-6, C(O)alquilo C1-5 2, (CH2)0-1-anillo heterociclilo (4-6 miembros) donde dicho anillo heterocícliclo se selecciona entre oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo y pirrolidinonilo, fenilo, bencilo o (CH2)1-2anillo heteroarilo (5-6 miembros) donde dicho anillo heteroarilo se selecciona entre piridinilo, imidazolilo y pirazolilo y donde cada uno de dichos grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, heterociclilo y heteroarilo RB1 está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, hasta dos grupos alquilo C1-2, dos grupos OH no geminales o un Oalquilo C1-2; RB2 es hidrógeno, alquilo C1-4 u Oalquilo C1-4; cada RB3 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, C(O)H, C(O)alquilo C1-4, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)NH(CH2)0-1cicloalquilo C3-6, C(O)NHCH2oxetanilo, C(O)NHCH2tetrahidrofuranilo, C(O)NHCH2tetrahidropiranilo, C(O)NHfenilo, C(O)NHbencilo, C(O)NHOH, C(O)NHOalquilo C1-4, C(O)NHO(CH2)0-1cicloalquilo C3-6, C(O)NHO(CH2)0-1oxetanilo, C(O)NHO(CH2)0- 1tetrahidrofuranilo, C(O)NHO(CH2)0-1tetrahidropiranilo, C(O)NHOfenilo, C(O)NHObencilo, NH2, NHC(O)alquilo C1-4, Oalquilo C1-4, Salquilo C1-4, S(O)alquilo C1-4 o un sistema de anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrol, pirazolilo y oxadiazolilo, donde cada grupo RB3, excepto hidrógeno o halógeno, está opcionalmente sustituido con Cl, hasta tres átomos F, hasta dos grupos OH no geminales, hasta dos Oalquilo C1- 2, un NH2, un NHalquilo C1-2, un NHC(O)alquilo C1-2 o un N(alquilo C1-2)2; cada RB4 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, Oalquilo C1-4, Salquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1- 4), N(alquilo C1-4)2 NHC(O)alquilo C1-4, C(O)OH, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, CN, un anillo morfolinilo o un anillo imidazolilo, donde cada alquilo RB4 está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, dos grupos OH no geminales o un Oalquilo C1-2; RB5 es hidrógeno, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4 o C(O)N(alquilo C1- 4)2, donde dicho alquilo RB5 está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos F, dos grupos OH no geminales o un Oalquilo C1-2 y RB6 es F o alquilo C1-2 o dos RB6 y un átomo de carbono intermedio forman un anillo espirociclopropilo o espirociclobutilo; donde la expresión "alquilo" o "grupo alquilo" significa un hidrocarburo de cadena lineal (es decir, no ramificado) o ramificado, sustituido o sin sustituir, que está completamente saturado; y los términos "alcoxi" y "tioalquilo" se refieren a un grupo alquilo unido a la cadena de carbono principal a través de un oxígeno o un azufre, respectivamente; y el término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalquilo", o "heterocíclico", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico donde al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, que es igual o diferente y que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula.