Patent AR-039539-A1 (AR)
Title: Derivados de acido dihidroxihexanoico, sus productos intermedios y metodos para prepararlos
IPC: C07D307/33
Filed: 2003-05-12
Abstract: Un método para preparar un compuesto de fórmula (1) en la que: R2 es fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil C3-10-(CH2)m-, alquilo C1-6 o heteroaril C2-9-(CH2)m-, en la que cada uno de dichos restos fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-10 o heteroarilo C2-9 de dichos grupos fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil C3-10-(CH2)m-, o heteroaril C2-9-(CH2)m-, puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, HO-(C=O)-, alquil C1-6-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-O-(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-(C=O)-O-, alquil C1-6-(C=O)-O-alquilo C1-6, H(O=C)-, H(O=C)-alquilo C1-6, alquil C1-6-(C=O)-, alquil C1-6(C=O)-, alquilo C1-6, NO2, amino, alquil C1-6-amino, [alquil C1-6]2-amino, amino-alquilo C1-6, alquil C1-6-amino,-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2amino-alquilo C1-6, H2N-(C=O)-, alquil C1-6-NH-(C=O), [alquil C1-6]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-HN(C=O)-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2N-(C=O)-alquilo C1-6, H(O=C)-NH-, alquil C1-6-(C=O)-NH, alquil C1-6-(C=O)-[NH]-alquilo C1-6, alquil C1-6-(C=O)-[N-alquil C1-6]-alquilo C1-6, alquil C1-6-S-, alquil C1-6-(S=O)-, alquil C1-6-SO2-, alquil C1-6-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-alquilo C1-6, alquil C1-6-HN-SO2-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2-N-SO2-alquilo C1-6, CF3SO3-, alquil C1-6-SO3-, fenilo, fenoxi, benciloxi, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C2-9, y heteroarilo C2-9; y m es 0, 1, 2, 3 ó 4; en el cual el método comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2) en la que P es un grupo protector, con ácido fosfórico. Derivados de ácido dihidroxihexanoico y a sus productos intermedios, así como a métodos para preparar dichos compuestos. Adicionalmente, se describe la eliminación de un grupo protector de una amina protegida, en el que el método comprende hacer reaccionar la amina protegida con ácido fosfórico. Un método para preparar un compuesto de fórmula (3), en la que: R1 es heteroarilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, HO-(C=O)-, alquil C1-6-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-O-(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-(C=O)-O-, alquil C1-6-(C=O)-O-alquilo C1-6, H(O=C)-, H(O=C)-alquilo C1-6, alquil C1-6-(O=C)-, alquil C1-6(O=C)-alquilo C1-6, NO2, amino, alquil C1-6-amino, [alquil C1-6]2-amino, amino-alquilo C1-6, alquil C1-6-amino-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2amino-alquilo C1-6, H2N-(C=O)-, alquil C1-6-NH-(C=O)-, [alquil C1-6]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-HN-(C=O)-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2N-(C=O)-alquilo C1-6, H(O=C)-NH-, alquil C1-6-(C=O)-NH, alquil C1-6-(C=O)-[NH]-alquilo C1-6, alquil C1-6-(C=O)-[N-alquil C1-6]-alquilo C1-6, alquil C1-6-S-, alquil C1-6-(S=O)-, alquil C1-6-SO2-, alquil C1-6-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-alquilo C1-6, alquil C1-6-HN-SO2-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2-N-SO2-alquilo C1-6, CF3SO3-, alquil C1-6-SO3-, fenilo, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C2-9, y heteroarilo C2-9; R2 es fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil C3-10-(CH2)m-, alquilo C1-6 o heteroaril C2-9-(CH2)m-, en la que cada uno de dichos restos fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-10 o heteroarilo C2-9 de dichos grupos fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil C3-10-(CH2)m-, o heteroaril C2-9-(CH2)m-, puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, HO-(C=O)-, alquil C1-6-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-O-(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-(C=O)-O-, alquil C1-6-(C=O)-O-alquilo C1-6, H(O=C)-, H(O=C)-alquilo C1-6, alquil C1-6-(O=C)-, alquil C1-6(O=C)-alquilo C1-6, NO2, amino, alquil C1-6-amino, [alquil C1-6]2-amino, amino-alquilo C1-6, alquil C1-6-amino-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2amino-alquilo C1-6, H2N-(C=O)-, alquil C1-6-NH-(C=O)-, [alquil C1-6]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-HN(C=O)-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2N-(C=O)-alquilo C1-6, H(O=C)-NH-, alquil C1-6-(C=O)-NH, alquil C1-6-(C=O)-[NH]-alquilo C1-6, alquil C1-6-(C=O)-[N-alquil C1-6]-alquilo C1-6, alquil C1-6-S-, alquil C1-6-(S=O)-, alquil C1-6-SO2-, alquil C1-6-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-alquilo C1-6, alquil C1-6-HN-SO2-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2N-SO2-alquilo C1-6, CF3SO3-, alquil C1-6-SO3-, fenilo, fenoxi, benciloxi, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C2-9, y heteroarilo C2-9; R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-(C=O)-, cicloalquil C3-10-(CH2)q-, heterocicloalquil C2-9-(CH2)q-, heteroaril C2-9-(CH2)q-, fenil-(CH2)q-, o naftil-(CH2)q-; en el que dichos grupos heterocicloalquilo C2-9, heteroarilo C2-9, fenilo, y naftilo, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, HO-(C=O)-, alquil C1-6-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-O-(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-(C=O)-O-, alquil C1-6-(C=O)-O-alquilo C1-6, H(O=C)-, H(O=C)-alquilo C1-6, alquil C1-6-(O=C)-, alquil C1-6 (O=C)-alquilo C1-6, NO2, amino, alquil C1-6-amino, [alquil C1-6]2-amino, amino-alquilo C1-6, alquil C1-6-amino-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2amino-alquilo C1-6, H2N-(C=O)-, alquil C1-6-NH-(C=O)-, [alquil C1-6]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-HN-(C=O)-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2N-(C=O)-alquilo C1-6, H(O=C)-NH, alquil C1-6-(C=O)-NH, alquil C1-6-(C=O)-[NH]-alquilo C1-6, alquil C1-6-(C=O)-[N-alquil C1-6]-alquilo C1-6, alquil C1-6-S-, alquil C1-6-(S=O)-, alquil C1-6-SO2-, alquil C1-6-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-alquilo C1-6, alquil C1-6-HN-SO2-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2N-SO2-alquilo C1-6, CF3SO3-, alquil C1-6-SO3-, fenilo, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C2-9, y heteroarilo C2-9; R5 es hidrógeno, alquilo C1-6 o amino; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, HO-(C=O)-, alquil C1-6-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-O-(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-(C=O)-O-, alquil C1-6-(C=O)-O-alquilo C1-6, H(O=C)-, H(O=C)-alquilo, alquil C1-6-(O=C)-, alquil C1-6 (O=C)-alquilo C1-6, NO2, amino, alquil C1-6-amino, [alquil C1-6]2-amino, amino-alquilo C1-6, alquil C1-6-amino-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2amino-alquilo C1-6, H2N-(C=O)-, alquil C1-6-NH-(C=O)-, [alquil C1-6]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-HN(C=O)-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2N-(C=O)-alquilo C1-6, H(O=C)-NH-, alquil C1-6-(C=O)-NH, alquil C1-6-(C=O)-[NH]-alquilo C1-6, alquil C1-6-(C=O)-[N-alquil C1-6]-alquilo C1-6, alquil C1-6-S-, alquil C1-6-(S=O)-, alquil C1-6-SO2-, alquil C1-6-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-alquilo C1-6, alquil C1-6-HN-SO2-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2N-SO2-alquilo C1-6, CF3SO3-, alquil C1-6-SO3-, fenilo, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C2-9, y heteroarilo C2-9; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; y q es 0, 2, 3, ó 4; el método comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2) en la que P es un grupo protector, con ácido fosfórico para formar un compuesto de fórmula (1); b) acoplar el compuesto de fórmula (1) así formado, con un compuesto que tiene la fórmula R1-CO-X, en la que X es hidroxi o halógeno, para formar un compuesto de fórmula (4); y c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (4) así formado, con una amina que tiene la fórmula NHR4R5, en la que R4 y R5 son como se han definido antes. Un método para preparar un compuesto de fórmula (3), en la que R1 es heteroarilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, HO-(C=O)-, alquil C1-6-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-O-(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-(C=O)-O-, alquil C1-6-(C=O)-O-alquilo C1-6, H(O=C)-, H(O=C)-alquilo C1-6, alquil C1-6-(O=C)-, alquil C1-6-(O=C)-alquilo C1-6, NO2, amino, alquil C1-6-amino, [alquil C1-6]2-amino, amino-alquilo C1-6, alquil C1-6-amino-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2amino-alquilo C1-6, H2N-(C=O)-, alquil C1-6-NH-(C=O)-, [alquil C1-6]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-HN(C=O)-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2N-(C=O)-alquilo C1-6, H(O=C)-NH-, alquil C1-6-(C=O)-NH, alquil C1-6-(C=O)-[NH]-alquilo C1-6, alquil C1-6-(C=O)-[N-alquil C1-6]-alquilo C1-6, alquil C1-6-S-, alquil C1-6-(S=O)-, alquil C1-6-SO2-, alquil C1-6-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-alquilo C1-6, alquil C1-6-HN-SO2-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2N-SO2-alquilo C1-6, CF3SO3-, alquil C1-6-SO3-, fenilo, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C2-9, y heteroarilo C2-9; R2 es fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil C3-10-(CH2)m-, alquilo C1-6 o heteroaril C2-9-(CH2)m-, en la que cada uno de dichos restos fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-10 o heteroarilo C2-9 de dichos grupos fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil C3-10-(CH2)m-, o heteroaril C2-9-(CH2)m-, puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, HO-(C=O)-, alquil C1-6-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-O-(C=O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-(C=O)-O-, alquil C1-6-(C=O)-O-alquilo C1-6, H(O=C)-, H(O=C)-alquilo C1-6, alquil C1-6-(O=C)-, alquil C1-6(O=C)-alquilo C1-6, NO2, amino, alquil C1-6-amino, [alquil C1-6]2-amino, amino-alquilo C1-6, alquil C1-6-amino-alquilo C1-6, [alquil C1-6]2amino-alquilo C1-6