Patent AR-108186-A1 (AR)
Title: Péptidos macrocíclicos que inhiben las interacciones proteína / proteína, proteína de muerte programada 1 (pd-1) / ligando de pd-1 (pd-l1) y pd-l1 / cd80
Inventor: SUN LI
IPC: C07K7/54
Filed: 2017-04-05
Abstract: Péptidos macrocíclicos que inhiben las interacciones proteína / proteína PD-1 / PD-L1 y PD-L1 / CD80, y por ende, son útiles para la mejora de distintas enfermedades, que incluyen el cáncer y las enfermedades infecciosas. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado por la fórmula (1), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde: A se selecciona de un enlace, o un compuesto del grupo de fórmulas (2); en donde: la línea ondulada * indica el punto de unión al grupo carbonilo y la línea ondulada indica el punto de unión al átomo de nitrógeno; z es 0, 1 ó 2; w es 1 ó 2; n es 0 ó 1; m es 1 ó 2; m es 0 ó 1; p es 0, 1 ó 2; Rˣ se selecciona de hidrógeno, amino, hidroxi y metilo; R¹⁴ y R¹⁵ se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo; y Rᶻ se selecciona de hidrógeno y -C(O)NHR¹⁶; en donde R¹⁶ se selecciona de hidrógeno, -CHR¹⁷C(O)NH₂, -CHR¹⁷C(O)NHCHR¹⁸C(O)NH₂ y -CHR¹⁷C(O)NHCHR¹⁸C(O)NHCH₂C(O)NH₂; en donde R¹⁷ se selecciona de hidrógeno y -CH₂OH, y en donde R¹⁸ se selecciona de hidrógeno y metilo; Rᵛ es hidrógeno o una cadena lateral de aminoácidos naturales; la línea ondulada * indica el punto de unión al grupo carbonilo y la línea ondulada indica el punto de unión al átomo de nitrógeno; Rᶜ, Rᶠ, Rʰ, Rⁱ, Rᵐ y Rⁿ son hidrógeno; Rᵃ, Rᵉ, Rʲ y Rᵏ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y metilo; R¹⁰ es indolilC₁₋₃alquilo, en donde la parte de indolilo se sustituye opcionalmente con un grupo seleccionado de C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alcoxicarbonilo, C₁₋₆alcoxicarbonilC₁₋₃alquilo, (C₁₋₆alquil)S(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, arilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, arilC₁₋₃alquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, C₃₋₆cicloalquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, C₃₋₆cicloalquilC₁₋₃alquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, heteroarilC₁₋₃alquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, -NRᵖRq, (NRᵖRq)C₁₋₃alquilo y tetrazolilC₁₋₃alquilo, o con dos grupos seleccionados de C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alcoxicarbonilo, C₁₋₆alcoxicarbonilC₁₋₃alquilo, C₁₋₃alquilo, (C₁₋₆alquil)S(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, arilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, arilC₁₋₃alquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, carboxi, carboxiC₁₋₃alquilo, ciano, C₃₋₆cicloalquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, C₃₋₆cicloalquilC₁₋₃alquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, halo, haloC₁₋₃alcoxi, haloC₁₋₃alquilo, heteroarilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, heteroarilC₁₋₃alquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, hidroxi, -NRᵖRq, (NRᵖRq)C₁₋₃alquilo, tetrazolilo, tetrazolilC₁₋₃alquilo y fenilo, en donde el fenilo también se sustituye opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquilo y halo; o R¹⁰ es azaindolilC₁₋₃alquilo, en donde la parte de azaindolilo de azaindolilC₁₋₃alquilo se sustituye con 1 ó 2 grupos diferentes seleccionados independientemente de C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alcoxicarbonilo, C₁₋₆alcoxicarbonilC₁₋₃alquilo, C₁₋₃alquilo, (C₁₋₆alquil)S(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, arilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, arilC₁₋₃alquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, carboxi, carboxiC₁₋₃alquilo, ciano, C₃₋₆cicloalquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, C₃₋₆cicloalquilC₁₋₃alquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, halo, haloC₁₋₃alcoxi, haloC₁₋₃alquilo, heteroarilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, heteroarilC₁₋₃alquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, hidroxi, -NRᵖRq, (NRᵖRq)C₁₋₃alquilo, tetrazolilo, tetrazolilC₁₋₃alquilo y fenilo, en donde el fenilo también se sustituye opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquilo y halo; o R¹⁰ es -(CH₂)ₙQ es un sistema de anillos 5,6 fusionados saturados o insaturados que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno, en donde el sistema de anillos se sustituye opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alcoxicarbonilo, C₁₋₆alcoxicarbonilC₁₋₃alquilo, C₁₋₃alquilo, (C₁₋₆alquil)S(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, arilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, arilC₁₋₃alquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, carboxi, carboxiC₁₋₃alquilo, ciano, C₃₋₆cicloalquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, C₃₋₆cicloalquilC₁₋₃alquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, halo, haloC₁₋₃alcoxi, haloC₁₋₃alquilo, heteroarilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, heteroarilC₁₋₃alquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, hidroxi, -NRᵖRq, (NRᵖRq)C₁₋₃alquilo, tetrazolilo, tetrazolilC₁₋₃alquilo y fenilo, en donde el fenilo también se sustituye opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquilo y halo; siempre que Q no sea azaindolilo o indolilo; o R¹⁰ es -(CH₂)ₙZ, en donde n es 1 - 3 y Z es un sistema de anillos 6,6 fusionados saturados o insaturados que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno, en donde el sistema de anillos se sustituye opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alcoxicarbonilo, C₁₋₆alcoxicarbonilC₁₋₃alquilo, C₁₋₃alquilo, (C₁₋₆alquil)S(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, arilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, arilC₁₋₃alquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, carboxi, carboxiC₁₋₃alquilo, ciano, C₃₋₆cicloalquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, C₃₋₆cicloalquilC₁₋₃alquilS(O)NHC(O)C₁₋₃alquilo, halo, haloC₁₋₃alcoxi, haloC₁₋₃alquilo, heteroarilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, heteroarilC₁₋₃alquilS(O)₂NHC(O)C₁₋₃alquilo, hidroxi, -NRᵖRq, (NRᵖRq)C₁₋₃alquilo, tetrazolilo, tetrazolilC₁₋₃alquilo y fenilo, en donde el fenilo también se sustituye opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquilo y halo; Rᵖ y Rq se seleccionan independientemente de hidrógeno y C₁₋₆ alquilo; R¹³ se selecciona de una cadena lateral de aminoácidos naturales, una cadena lateral de aminoácidos no naturales y -(C(R¹⁷ᵃ)₂)₂-X-R³⁰; -C(R¹⁷ᵃ)₂C(O)N(R¹⁶ᵃ)C(R¹⁷ᵃ)₂-X-R³¹; -C(R¹⁷ᵃ)₂[C(O)N(R¹⁶ᵃ)C(R¹⁷ᵃ)₂]ʷ-X-R³¹; -(C(R¹⁷ᵃ)(R¹⁷)C(O)NR¹⁶ᵃ)ₙ-H; y -(C(R¹⁷ᵃ)(R¹⁷)C(O)NR¹⁶ᵃ)ₘ-C(R¹⁷ᵃ)(R¹⁷)-CO₂H; w es 2 ó 3; n es 1 - 6; m es 0 - 5; X es una cadena de 1 a 172 átomos, en donde los átomos se seleccionan de carbono y oxígeno, y en donde la cadena puede contener 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados de -NHC(O)NH- y -C(O)NH- incrustados; y en donde la cadena se sustituye opcionalmente con 1 a 6 grupos seleccionados independientemente de -CO₂H, -C(O)NH₂, -CH₂C(O)NH₂ y -(CH₂)CO₂H; X es una cadena de 1 a 172 átomos, en donde los átomos se seleccionan de carbono y oxígeno, y en donde la cadena puede contener 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados de -NHC(O)NH- y -C(O)NH- incrustados; y en donde la cadena se sustituye opcionalmente con 1 a 6 grupos seleccionados independientemente de -CO₂H, -C(O)NH₂ y -CH₂CO₂H, siempre que X no sea PEG no sustituido; R³⁰ se selecciona de -CO₂H, -C(O)NRʷRˣ y -CH₃, en donde Rʷ y Rˣ se seleccionan independientemente de hidrógeno y C₁₋₆alquilo, siempre que cuando X es carbono, R³⁰ no sea -CH₃; R³¹ es -CO₂H, -C(O)NRʷRˣ, -CH₃, alexa-5-SDP y biotina; cada R¹⁷ᵃ se selecciona independientemente de hidrógeno, C₁₋₆alquilo, -CH₂OH, -CH₂CO₂H, -(CH₂)₂CO₂H; cada R¹⁷ se selecciona independientemente de hidrógeno, -CH₃, (CH₂)ᶻN₃, -(CH₂)ᶻNH₂, -X-R³¹, -(CH₂)ᶻCO₂H, -CH₂OH, CH₂CCºCCH y -(CH₂)ᶻ-triazolil-X-R³⁵, en donde z es 1 - 6, y R³⁵ se selecciona de -CO₂H, -C(O)NRʷRˣ, CH₃, biotina, -2-fluoropiridina, -C(O)-(CH₂)₂-C(O)O-vitamina E, -C(O)O-vitamina E; y el compuesto de fórmula (3) siempre que al menos un R¹⁷ no sea hidrógeno, -CH₃ o -CH₂OH; R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹ y R¹² se seleccionan independientemente de una cadena lateral de aminoácidos naturales y una cadena lateral aminoácidos no naturales, o forman un anillo con el grupo R próximo correspondiente, como se describe a continuación; Rᵉ y Rᵏ pueden formar, cada uno, un anillo con el grupo R próximo correspondiente y los átomos a los que están unidos, seleccionado de azetidina, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrotiazol; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de amino, ciano, metilo, halo e hidroxi; Rᵇ es metilo, o Rᵇ y R², junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de azetidina, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrotiazol; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de amino, ciano, metilo, halo e hidroxi; Rᵈ es hidrógeno o metilo, o Rᵈ y R⁴, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo seleccionado de azetidina, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrotiazol; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de amino, ciano, metilo, halo, hidroxi y fenilo; Rᵍ es hidrógeno o metilo, o Rᵍ y R⁷, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo seleccionado de azetidina, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrotiazol; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de amino, bencilo opcionalmente sustituido con un grupo halo, benciloxi, ciano, ciclohexilo, metilo, halo, hidroxi, isoquinoliniloxi opcionalmente sustituido con un grupo metoxi, quinoliniloxi opcionalmente sustituido con un grupo halo, y tetrazolilo; y en donde los anillos de pirrolidina y piperidina están opcionalmente fusionados con un grupo ciclohexilo, fenilo o indol; y RL es metilo, o RL y R¹², junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de azetidina y pirrolidina, en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de amino, ciano, metilo, halo e hidroxi.