Patent AR-048962-A1 (AR)
Title: Combinaciones de 1- fenil-1,5 - dihidro - pirido - (3,2-b) indol -2- onas sustituidas y otros inhibidores de vih
IPC: A61K31/5377
Filed: 2005-05-17
Abstract: La presente se refiere a combinaciones de 1-fenil-1,5-dihidro-pirido-[3,2-B]indol-2-onas sustituidas y otros inhibidores de VIH. También se refiere a productos que comprenden un compuesto de la formula (1) y otro inhibidor de VIH, como una preparacion combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones retrovirales tales como una infeccion por VIH, en particular, en el tratamiento de infecciones con retrovirus resistentes a multiples fármacos. Reivindicacion 1: Una combinacion antiviral que comprende (a) un compuesto de la formula (1), un N-oxido, sal, forma estereoisomérica, mezcla racémica, profármaco, éster o metabolito del mismo, en la cual n es 1, 2 o 3; R1 es H, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-(aril)-N-(alquil C1-4)aminocarbonilo, metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil C1-4)metanimidamidilo, Het1 o Het2; R2 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, en donde dicho alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y cicloalquilo C3-7 pueden estar opcionalmente sustituidos, cada uno en forma individual e independiente, con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, NR4aR4b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo C1-4, N(R4aR4b)carbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C1-4)-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-ilcarbonilo, tiomorfolin- 1-ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo; R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi C1-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-4, metanimidamidilo, mono- o di(alquil C1-4)metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het1; R4a es H, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil C1- 4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo; R4b es H, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil C1-4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, cada uno en forma individual, del grupo integrado por alquilo C1-6, alcoxi C1-4, halo, hidroxi, amino, trifluormetilo, ciano, nitro, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1- 6, mono- o di(alquil C1-4)amino, aminoalquilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)aminoalquilo C1-4; Het1 es un sistema anular de 5 miembros en donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos seleccionados, cada uno en forma individual e independiente, del grupo integrado por N, O y S, y en donde los demás miembros del anillo son átomos de C; y, donde sea posible, cualquier miembro del anillo de N puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; cualquier átomo de C del anillo puede estar opcionalmente sustituido, cada uno en forma individual e independiente, con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C1-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, hidroxi, alcoxi C1-4, halo, amino, ciano, trifluormetilo, hidroxialquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)amino, aminoalquilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)aminoalquilo C1-4, arilalquilo C1-4, aminoalquenilo C2-6, mono- o di(alquil C1-4)aminoalquenilo C2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-4, oxo, tio; y en donde cualquiera de los grupos anteriores furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4; Het2 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, en donde cualquier átomo de C del anillo de cada uno de dichos anillos aromáticos de 6 miembros que contienen N puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C1-4; (b) otro inhibidor de VIH. Reivindicacion 10: La combinacion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el otro inhibidor de VIH está seleccionado entre: inhibidores de union, tales como, por ejemplo sulfato de dextrán, suramina, polianiones, CD4 soluble, PRO-542, BMS-806; inhibidores de fusion tales como por ejemplo, T20, T1249, RPR 103611, YK-FH312, IC 9564, 5-Hélice, D-péptido ADS-JI; inhibidores de la union del correceptor tales como, por ejemplo AMD 3100, AMD-3465, AMD 7049, AMD3451 (biciclámicos), TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611; inhibidores de RT tales como, por ejemplo, foscarnet y sus profármacos; nucleosidos RTI tales como, por ejemplo AZT, 3TC, DDC, tenofovir, DDI, D4T, abacavir, FTC, DAPD (amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozivedina, DPC 817; nucleotidos RTI tales como, por ejemplo PMEA, PMPA (TDF o tenofovir); NNRTI tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, CI TIBO 8 y 9 (tivirapina), lovirida, TMC-125, 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-difenil]amino-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (R278474), dapivirina (R147681 o TMC120), MKC-442, UC 781, UC782, caprovirina, QM96521, GW420867X, DPC961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolida A, SJ-3366, TSAO, TSAO 4"desaminado, MV150, MV026048, PNU-142721; inhibidores H de RNAsa tales como, por ejemplo, SP1093V, PDI26338; inhibidores de TAT tales como, por ejemplo RO-5-3335, K12, K37; inhibidores de integrasa tales como, por ejemplo, K 708906, L731988, S-1360; inhibidores de proteasa tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316m, atazanavir, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD1173606, PD177298, PD178350, PD178392, PNU 14135, TMC-114, ácido maslínico, U-140690; inhibidores de la glicosilacion tales como, por ejemplo castanoespermina, desoxinojirimicina; inhibidores de la entrada CGP64222. Reivindicacion 11: Una combinacion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el otro inhibidor de VIH está seleccionado entre: (i) un inhibidor de fusion tal como, por ejemplo, T20, T1249, RPR103611, YK-FH312, IC 9564, 5-Hélice, D-péptido ADS-JI, enfuvirtida (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690, TNX-355, maraviroc (UK-427,857); preferentemente uno o más inhibidores de fusion tales como, por ejemplo, enfuvirtida (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690. TNX-355, maraviroc (UK-427,857); (ii) un nucleosido RTI tal como, por ejemplo AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddl, d4T, abacavir (ABC), FTC, DAPD (amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozivudina, D-D4FC (DPC 817 o Reverset TM); alovudina (MIV-310 o FLT), elvucitabina (ACH-126,443); preferentemente uno o más nucleosidos RTI tales como, por ejemplo, AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddl, d4T, abacavir (ABC), FTC, DAPD(amdoxovir), D-D4FC (DPC 817 o Reverset TM); alovudina (MIV-310 o FLT), elvucitabina (ACH-126,443); (iii) un nucleotido RTI tal como, por ejemplo, PMEA, PMPA, (TDF o tenofovir) o fumarato de tenofovir disoproxilo; preferentemente tenofovir o fumarato de tenofovir disoproxilo; (iv) un NNRTI tal como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, Cl TIBO 8 y 9 (tivirapina), lovirida, TMC-125, 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-difenil]amino-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (TMC278 o R278474), dapivirina (R147681 o TMC 120), MKC-442, UC 781, UC782, caprovirina, QM96521, GW420867X, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083 (o BMS-561390), calanolida A, SJ-3366, TSAO, TSAO 4"desaminado, MV150, MV026048, PNU-142721; o preferentemente uno o más NNRTI tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, TMC125, TMC278, TMC120, caprovirina, DPC083, calanolida A; (v) un inhibidor de proteasa tal como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, lopinavir, ritonavir (como también combinaciones de ritonavir y lopinavir tales como Kaletra TM), nelfinavir, saquinavir, indinavir, palinavir, BMS186316, atazanavir, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD1173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 14135, TMC-114, ácido maslínico, U-140690; en particular uno o más inhibidores de proteasa tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, lopinavir, ritonavir (como también combinaciones de ritonavir y lopinavir), nelfinavir, saquinavir, indinavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114.