Patent AR-073412-A1 (AR)
Title: Derivados de espiro imidazolona como antagonistas del receptor glucagon y composiciones que los comprende.
Filed: 2009-09-30
Abstract: Composiciones que comprenden los compuestos, y a su utilizacion como antagonistas del receptor de glucagon y para el tratamiento o prevencion de la diabetes tipo 2 y afecciones relacionadas con la misma. Reivindicacion 1: Un compuesto, o una sal, solvato, tautomero, o isomero aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la formula (1) donde el anillo A, el anillo B, L1, L2, R1, R3, y Z se seleccionan independientemente uno de otro y donde: L1 se selecciona del grupo integrado por un enlace, -N(R4)-, -N(R4)-(C(R5A)2)-(C(R5)2)q-, -(C(R5A)2)-(C(R5)2)r-(C(R5A)2)-N(R4)-, -O-, -O-(C(R5A)2)-(C(R5)2)q-, -(C(R5A)2)-(C(R5)2)r-(C(R5A)2)-O-, y -(C(R5A)2)-(C(R5)2)s-, cada q es independientemente un entero de 0 a 5; cada r es independientemente un entero de 0 a 3; s es un entero de 0 a 5; L2 se selecciona del grupo integrado por un enlace, -N(R4)-, -N(R4)-(C(R5A)2)-(C(R5)2)t-, -(C(R5)2))u-(C(R5A)2)-N(R4)-, -O-, -O-(C(R5A)2)-(C(R5)2)t-, -(C(R5)2)u-(C(R5A)2)-O-, -S-, -S-(C(R5A)2)-(C(R5)2)t-, -(C(R5)2))u-(C(R5A)2)-S-, -S(O)-, -S(O)-(C(R5A)2)-(C(R5)2)t-, -(C(R5)2)u-(C(R5A)2)-S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-(C(R5A)2)-(C(R5)2)t-, -(C(R5)2)u-(C(R5A)2)-S(O)2-, -(C(R5)2)v-; cada t es independientemente un entero de 0 a 3; cada u es independientemente un entero de 0 a 3; v es un entero de 1 a 5; el anillo A representa un anillo espirocicloalquilo o un anillo espirocicloalquenilo, donde dicho anillo A está sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo disponibles con 0 a 5 grupos R2, o, en forma alternativa, el anillo A representa un anillo espiroheterocicloalquilo o un anillo espiroheterocicloalquenilo. donde dicho anillo A está sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo disponible con 0 a 5 grupos R2, y donde dicho anillo A está además opcionalmente sustituido en uno o más átomos de nitrogeno del anillo disponibles (cuando está presente) con 0 a 3 grupos R2A; el anillo B es un anillo fenilo, donde dicho anillo fenilo está (además de los restos L1 y C(O)N(R3)Z que se muestran) opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes Ra, donde cada Ra (cuando está presente) se selecciona independientemente del grupo integrado por halo, OH, SF5, OSF5, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, y -O-Haloalquilo, o el anillo B es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene desde 1 a 3 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N, O, y S, donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros está (además de los restos L1 y C(O)N(R3)Z que se muestran) opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes Ra, donde cada Ra (cuando está presente) se selecciona independientemente del grupo integrado por halo, OH, SF5, OSF5, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, y -O-haloalquilo, o el anillo B es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene desde 1 a 3 átomos de nitrogeno del anillo, donde dicho anillo heteroaromático de 6 miembros está (además de los restos L1 y C(O)N(R3)Z que se muestran) opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes Ra, donde cada Ra (cuando está presente) se selecciona independientemente del grupo integrado por halo, OH, SF5, OSF5, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, y -O-haloalquilo, R1se selecciona independientemente del grupo integrado por arilo y heteroarilo, donde dicho arilo y dicho heteroarilo de R1 están no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de: (1) halo, -OH, -CO2R6, -C(O)R6, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -SF5, -OSF5, CN, NO2, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR10-C(O)NR8R9, -NR10-CO2R6, -NR10-C(O)R6, -NR10-SO2R6, -SO2-NR8R9, -C(O)NR8R9, y -OC(O)NR8R9, (2) alquilo, alcoxi, heteroalquilo, -O-heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, y heteroalquinilo, donde cada uno de dicho alquilo, alcoxi, heteroalquilo, -O-heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, y heteroalquinilo, están no sustituidos u opcional e independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados cada uno de ellos independientemente de: ++halo, OH, -CO2R6, -C(O)R6, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, CN, NO2, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -O-haloalquilo, -NR10-C(O)-NR8R9, -NR10-CO2R6, -NR10-C(O)R6, -NR10-SO2R6, -SO2-NR8R9, -C(O)NR8R9, y -OC(O)NR8R9, (3) arilo, -O-arilo, -C(O)-arilo, -S-arilo, -S(O)-arilo, -S(O)2-arilo, -N(R4)-arilo, -C(O)-N(R4)-arilo, -N(R4)-C(O)-arilo, heteroarilo, -O-heteroarilo, -C(O)-heteroarilo, -S-heteroarilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-heteroarilo, -N(R4)-heteroarilo, -C(O)-N(R4)-heteroarilo, -N(R4)-C(O)-heteroarilo, cicloalquilo, -O-cicloalquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S-cicloalquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -N(R4)-cicloalquilo, -C(O)-N(R4)-cicloalquilo, -N(R4)-C(O)-cicloalquilo, heterocicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -S-heterocicloalquilo, -S(O)-heterocicloalquilo, -S(O)2-heterocicloalquilo, -N(R4)-heterocicloalquilo, -C(O)-N(R4)-heterocicloalquilo, -N(R4)-C(O)-heterocicloalquilo, cicloalquenilo, -O-cicloalquenilo, -C(O)-cicloalquenilo, -S-cicloalquenilo, -S(O)-cicloalquenilo, -S(O)2-cicloalquenilo, -N(R4)-cicloalquenilo, -C(O)-N(R4)-cicloalquenilo, -N(R4)-C(O)-cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, -O-heterocicloalquenilo, -C(O)-heterocicloalquenilo, -S-heterocicloalquenilo, -S(O)-heterocicloalquenilo, -S(O)2-heterocicloalquenilo, -N(R4)-heterocicloalquenilo, -C(O)-N(R4)-heterocicloalquenilo, y -N(R4)-C(O)-heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no sustituido u opcional e independientemente sustituidos con 1 a 2 grupos seleccionados cada uno de ellos independientemente de (1) y (2) anteriores; cada R2 (cuando está presente) se selecciona independientemente del grupo integrado por: (a) fenilo sustituido con 0 a 5 grupos independientemente seleccionados de -OH, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo sustituido con 1 a 2 grupos -CO2R6, alcoxi, -O-haloalquilo, hidroxialcoxi, alcoxi sustituido con 1 a 2 grupos -CO2R6, -C(O)R6, -CO2R6, CN, -SO2R7, -SF5, -OSF5, -C(O)NR8R9, y -NO2, (b) alquilo o heteroalquilo, cada uno sustituido con 0 a 5 grupos independientemente seleccionados de -OH, oxo, halo, heteroalquilo, deuteroalquilo, alcoxi, -O-haloalquilo, -CO2R6, y fenilo sustituido con 0 a 5 grupos independientemente seleccionados de -OH, halo, arilo, arilo sustituido, alquilo, alcoxi, heteroalquilo, haloalquilo, -O-haloalquilo, haloheteroalquilo, -CO2R6, CN, -S(O)R7, -S(O)2R7, -SF5, -OSF5, -C(O)NR8R9, y -NO2, (c) -NR10-C(O)NR8R9, -NR10-CO2R6, -NR10-C(O)R6, -NR8R9, - NR10SO2R6, -SO2-NR8R9, -C(O)NR8R9, y -OC(O)-NR8R9; (d) cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, cada uno de ellos sustituido con 0 a 5 grupos seleccionados independientemente de -OH, oxo, halo, heteroalquilo, alcoxi, -O-haloalquilo, -CO2R6, y fenilo sustituido con 0 a 5 grupos seleccionados independientemente de -OH, halo, arilo, arilo sustituido, alquilo, alcoxi, heteroalquilo. haloalquilo, -O-haloalquilo, haloheteroalquilo, -CO2R6, CN, -S(O)R7, -S(O)2R7, -SF5, -OSF5, -C(O)NR8R9, -NR10-C(O)R6, -SO2-NR8R9, y -NO2, (e) heteroarilo sustituido con 0 a 5 grupos seleccionados independientemente de -OH, oxo, halo, heteroalquilo, alcoxi, -O-haloalquilo, -CO2R6, y fenilo sustituido con 0 a 5 grupos seleccionados independientemente de -OH, halo, arilo, arilo sustituido, alquilo, alcoxi, heteroalquilo, haloalquilo, -O-haloalquilo, haloheteroalquilo, -CO2R6, CN, -S(O)R7, -S(O)2R7, C(O)NR8R9, -NR10-C(O)R6, -SO2NR8R9, -SF5, -OSF5, y -NO2, y (f) -Si(alquilo)3 o, en forma alternativa, dos grupos R2 unidos al mismo átomos del anillo A se toman juntos para formar un resto seleccionado del grupo integrado por carbonilo, oxima, oxima sustituido (dichos sustituyentes oxima se seleccionan independientemente del grupo integrado por alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido con hidroxilo, y cicloalquilo), espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo, espirocicloalquenilo, y espiroheterocicloalquenilo; o, en forma alternativa dos grupos R2 unidos a los átomos del anillo adyacentes del anillo A se toman juntos para formar un anillo heteroaromático o aromático de 5 a 6 miembros; cada R2A (cuando está presente) se selecciona independientemente del grupo integrado por C(O)NR8R9, -CO2R6, -C(O)R6,-SO2R7, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquilo sustituido con hidroxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, R3 se selecciona de H y alquilo inferior; Z es un resto seleccionado de -(C(R11)2)-(C(R12R13))m-C(O)OH, -(C(R11)2)-(C(R14)2)n-C(O)OH, de -(C(R11)2)-(C(R12R13))m-C(O)Oalquilo, -(C(R11)2)-(C(R14)2)n-C(O)Oalquilo, formula (2), -(CR11)2)-(C(R12R13))m-Q, y -(C(R11)2)-(C(R14)2)n-Q, donde Q es un resto seleccionado del grupo integrado por el grupo de formulas (3); m es un entero de 0 a 5; n es un entero de 0 a 5; p es un entero de 0 a 5; cada R4 se selecciona independientemente de H, -OH, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, heteroalquilo, alquilo inferior sustituido con ciano, alquilo inferior sustituido con hidroxi, cicloalquilo, -O-cicloalquilo, -O-alquilcicloalquilo, y heterocicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, y -O-alquil-heterocicloalquilo; cada R5A se selecciona independientemente de H, alquilo, -alquilo-Si(CH3)3, haloalquilo, heteroalquilo, alquilo sustituido con ciano, alquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo, -alquil-cicloalquilo, y heterocicloalquilo, -alquil-heterocicloalquilo, o, en forma alternativa, dos grupos R5A se toman juntos con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo, un grupo espiroheterocicloalquilo, un grupo oxima, o un grupo oxima sustituido (dichos sustituyentes oxima se seleccionan independientemente de alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido con hidroxilo, y cicloalquilo); cada R5 se selecciona independientemente de H, OH, alquilo, -alquilo--Si(CH 3)3, haloalquilo, alcoxi, heteroalquilo, alquilo sustituido con ciano, alquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo, -alquil-cicloalquilo,