Patent ES-2197514-T3 (ES)
Title: Isoquinolinas como inhibidores de uroquinasa.
Inventor: BARBER CHRISTOPHER GORDON
IPC: A61P15/08
Filed: 1998-10-05
Granted: 2004-01-01
Abstract: Un compuesto de fórmula (I): **FORMULA** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que uno de R1 y R2 es H y el otro es N=C(NH2)2 o NHC(=NH)NH2, R3 es H, halógeno, alquilo C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, o alcoxi C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, cada uno de R4, R5, R6 y R7 es, independientemente, H, OH, halógeno, alquilo C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno o OH, alcoxi C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, CO(alquilo C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), (Cmalquileno)CO2R8, O(Cn-alquileno)CO2R8, O(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, (Cm-alquileno)CONR9R10, (Cm-alquileno)NR9COR10, O(Cn-alquileno)CONR9R10, (Cm-alquileno)NR9SO2R11, (Cm-alquileno)S(O)pR11, (Cm-alquileno) SO2R9R10, CH=CHCOR8, CH=CHCONR9R10, CH=CHSO2R8, CH=CHSO2NR9R10, CH=CHSO2 arilo, o un grupo de fórmula X-arilo o o X-het, o, cuando dos de R4, R5, R6 y R7 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse conjuntamente para formar un radical-O-(Cn-alquileno)O-, R8 es H, alquilo C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, o arilo(alquileno C1_6), cada uno de R9 y R10 es, independientemente, H, alquilo C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, aril(alquileno C1_6), arilo, heteroarilo o heteroaril (alquileno C1_6), o R9 y R10 pueden unirse entre sí por un radical alquileno para formar, con los átomos a los que están unidos, un anillo de 4 a 7 eslabones que incorpora opcionalmente un heterogrupo adicional seleccionado entre un átomo O o S o un grupo NR12, R11 es arilo, heteroarilo o alquilo C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, R12 es H, alquilo C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o CO(alquilo C1_6 6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), X es un enlace directo, Cn-alquileno, O, (Cn-alquileno)O, O(Cn-alquileno), CH(OH), C(alquilo C1-6)OH, CO, S (O)p(Cm-alquileno), (Cm-alquileno)S(O)p, CH=CH, o C=CH, ¿arilo¿ es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independiente mente entre halógeno y OH, alcoxi C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, CO(alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), (Cm-alquileno)CO2R13, O(Cn-alquileno)CO2R13, (Cm-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)NR14COR15, O(Cn-alquileno)CONR14R15, (Cmalquileno)S(O)pR13, (Cm-alquileno)SO2NR14R15, (Cm-alquileno)NR14SO2R16, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, CH=CHSO2arilo1, CH=CHCOR13 y CH=CHCONR14R15, ¿heteroarilo¿ es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones opcionalmente condensado con benceno enlazado por un átomo disponible en el anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), seleccionándose dicho grupo heterocíclico entre dioxolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y piranilo, estando dicho grupo ¿heteroarilo¿ opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, CO(alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), (Cm-alquileno)CO2R13, O(Cn-alquileno)CO2R13, (Cm-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)NR14COR15, O(Cn-alquileno)CONR14R15, (Cmalquileno)NR14SO2R16, (Cm-alquileno)S(O)pR13, (Cm-alquileno)SO2NR14R15, CH=CHCOR13, CH=CHCONR14R15, 5 CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15 o CH=CHSO2arilo1. ¿het¿ es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones opcionalmente condensado con benceno unido al radical ¿X¿ por un átomo disponible en el anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), seleccionándose dicho grupo heterocíclico entre dioxolilo, dioxolanilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxazinilo, tiazinilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y piranilo, o un análogo del mismo completamente insaturado, parcial o completamente saturado, estando dicho grupo ¿het¿ opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(Cn-alquileno) CN, (Cn-alquileno)CN, CO(alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), (Cm-alquileno)CO2R13, O(Cn-alquileno)CO2R13, (Cm-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)NR14COR15, O(Cn-alquileno)CONR14R15, (Cmalquileno)NR14SO2R16, (Cm-alquileno)S(O)pR13, (Cm-alquileno)SO2NR14R15, CH=CHCOR13, CH=CHCONR14R15, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15 y CH=CHSO2arilo1, ¿arilo1¿ es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independiente mente entre halógeno u OH, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, CO(alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, (Cm-alquileno)CO2R13, 25 O(Cn-alquileno)CO2R13, (Cm-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)NR14COR15, O(Cn-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)S(O)12pR13, (Cm-alquileno)SO2NR14R15, (Cm-alquileno) NR14SO2R16, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, CH=CHCOR13 y CH=CHCONR14R15, R13 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o arilo2(alquileno C1-6), cada uno de R14 y R15 es, independientemente, H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, arilo2(alquileno C1-6), arilo2, heteroarilo1 o heteroarilo1(alquileno C1-6), o R9 y R10 pueden unirse entre sí por un radical alquileno para formar, con los átomos a los que están unidos, un anillo de 4 a 7 eslabones que incorpora opcionalmente un heterogrupo adicional seleccionado entre un átomo de O o S o un grupo NR12, R16 es arilo2, heteroarilo1 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, ¿arilo2¿ es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, o CO(alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), ¿heteroarilo1¿ es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones opcionalmente condensado con benceno unido por cualquier átomo disponible enel anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), seleccionándose dicho grupo heterocíclico entre dioxolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y piranilo, estando dicho grupo ¿heteroarilo¿ opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(Cnalquileno)CN, (Cn-alquileno)CN o CO(alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), en los que los grupos de enlace ¿C-alquileno¿ en las definiciones anteriores son lineales o ramificados y están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos (alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), m es un número enterode 0 a 3, n es un número entero de 1 a 3, y p es un número entero de 0 a 2.