Patent AR-082232-A2 (AR)
Title: Piridinas y piridazinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
IPC: A61P17/06
Filed: 2011-07-15
Abstract: También se describen composiciones farmacéuticas que contienen estos materiales y los métodos de tratamiento de un mamífero que tiene un trastorno caracterizado por procesos de angiogénesis e hiperpermeabilidad anormales mediante el uso de estos materiales.Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula generalizada (1) donde R1 y R2: i) representan en forma independiente H o alquilo inferior; ii) juntos forman un puente que tiene la estructura de fórmula (2) donde la unión se logra vía los átomos terminales de carbono; iii) juntos forman un puente de la estructura de fórmula (3) donde la unión se logra vía los átomos terminales de carbono; iv) juntos forman un puente de la estructura de fórmula (4) en donde uno o dos elementos del anillo T1 son N y los otros son CH o CG1, y la unión se logra vía los átomos terminales; y donde m es 0 o un entero de 1 - 4; y G1 es un sustituyente que se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido por halógeno; alquilo sustituido por amino; alquilo sustituido por N-alquilamino inferior; alquilo sustituido por N,N-di-alquilamino inferior; alquilo sustituido por N-alcanoilamino inferior; alquilo sustituido por hidroxi; alquilo sustituido por ciano; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; alquilamino sustituido por halógeno; alquilamino sustituido por amino; alquilamino sustituido por N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido por N,N-dialquilamino inferior; alquilamino sustituido por N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido por hidroxi; alquilamino sustituido por ciano; alquilamino sustituido por carboxi; alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilalquilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; heterociclilalquilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; -OCO2R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; S(O)p(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(O)p(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; R3 es H o alquilo inferior; R6 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H; alquilo; cicloalquilo; arilo opcionalmente sustituido; y alquilo inferior de arilo opcionalmente sustituido; -N(R3)2 de alquilo inferior; y OH de alquilo inferior; R4 es H, halógeno, o alquilo inferior; p es 0, 1 ó 2; X se selecciona del grupo que consiste en O, S, y NR3; Y se selecciona del grupo que consiste en alquileno inferior; -CH2-O; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O-; -S-; -NH-; -(CR42)n-S(O)p-(heteroarilo de 5 elementos)-(CR42)s-; -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)n-, donde n y s son cada uno en forma independiente 0 o un entero de 1 - 2; y G2 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -CO2R3, -CON(R6)2, y -CH2N(R6)2; -O-CH2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; y -CH2S(O)2-; Z es N o CR4; q es 1 ó 2; G3 es un grupo funcional monovalente o bivalente seleccionado del grupo que consiste en: -NR3COR6; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; S(O)p(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(O)p(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; y puente bivalente de la estructura T2=T2-T3- donde cada T2 representa en forma independiente N, CH, o CG3’; y T3 representa S, O, CR4G3’, C(R4)2, o NR3, donde G3’ representa cualquiera de los grupos funcionales de G3 definidos anteriormente que son monovalentes; y el Terminal T2 está unido a L, y T3 está unido a D, por lo que forman un anillo fusionado de 5 elementos; A y D representan en forma independiente N o CH; B y E representan en forma independiente N o CH; L representa N o CH; con las condiciones de que a) el número total de átomos N en el anillo que contiene A, B, D, E, y L sea 1, 2 ó 3; y b) cuando L representa CH y cualquier G3 es un sustituyente monovalente, por lo menos uno de A y D sea un átomo N; y J es un anillo que se selecciona del grupo que consiste en arilo, piridilo y cicloalquilo; q’ representa el número de sustituyentes G4 en el anillo J y es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y G4 es un grupo funcional monovalente o bivalente seleccionado del grupo que consiste en -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido por halógeno; alquilo sustituido por amino; alquilo sustituido por N-alquilamino inferior; alquilo sustituido por N,N-dialquilamino-inferior; alquilo sustituido por N-alcanoilamino inferior; alquilo sustituido por hidroxi; alquilo sustituido por ciano; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; alquilamino sustituido por halógeno; alquilamino sustituido por amino; alquilamino sustituido por N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido por N,N-dialquilamino inferior; alquilamino sustituido por N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido por hidroxi; alquilamino sustituido por ciano; alquilamino sustituido por carboxi; alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; -OCO2R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; S(O)p(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(O)p(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; y los puentes bivalentes fusionados que forman el anillo unidos a y conectados en forma adyacente a las posiciones del anillo J, dichos puentes tienen las estructuras: a) de fórmula (5) donde cada T2 representa en forma independiente N, CH o CG4’; T3 representa S, O, CR4G4’, C(R4)2, o NR3; donde G4’ representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; y la unión al anillo J se logra mediante los átomos terminales T2 y T3; b) de fórmula (6) donde cada T2 representa en forma independiente N, CH o CG4’, donde G4’ representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; y siempre que un máximo de dos átomos puente T2 puedan ser N; y la unión al anillo J se logre mediante los átomos terminales T2; y c) los compuestos del grupo de fórmulas (7), donde cada T4, T5 y T6 representa en forma independiente O, S, CR4G4’, C(R4)2, o NR3; donde G4’ representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; y la unión al anillo J se logra mediante los átomos terminales T4 o T5; siempre que i) cuando un T4 es O, S, o NR3, el otro T4 es CR4G4’ o C(R4)2; ii) un puente que comprende los átomos T5 y T6, puede contener un máximo de dos heteroátomos O, S, o N; y iii) en un puente que comprende los átomos T5 y T6, cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos O, o dos grupos T6 son átomos O, dichos átomos O están separados por lo menos por un átomo de carbono, cuando G4 es un grupo alquilo ubicado en el anillo J adyacente a la unión -(CR42)p-, y X es NR3 donde R3 es un sustituyente de alquilo, entonces G4 y el sustituyente de alquilo R3 en X pueden estar unidos para formar un puente de la estructura -(CH2)p’- donde p’ es 2, 3 ó 4, siempre que la suma de p y p’ sea 2, 3 ó 4, lo que da como resultado la formación de un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 elementos; y donde el término “inferior” tiene el significado de hasta 7 átomos de carbono, alquilo tiene el significado de un radical hidrocarbonado que tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono, que pueden ser lineales o ramificados con simple o múltiples ramificaciones, arilo tiene el significado de un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, cicloalquilo tiene el significado de un carbociclo no saturado no aromático y no reactivo que contiene entre 3 y 12 átomos de carbono, heterociclilo tiene el significado de un sistema heterocíclico de cinco a siete miembros con 1 - 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno, y azufre, que puede ser no saturado o completa o parcialmente saturado, y está no sustituido o sustituido, heteroarilo tiene el significado de un sistema aromático bicíclico fusionado o monocíclico con entre 5 y 10 átomos en total de los cuales 1 - 4 son heteroátomos seleccionados del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno, y azufre y con los restantes siendo átomos de carbono, y alquenilo tiene el significado de un