Patent ES-2335216-T3 (ES)
Title: Derivados de 3-ciano-quinolina con actividad antiproliferativa.
Inventor: FREYNE EDDY JEAN EDGARD
IPC: A61K31/439
Filed: 2004-12-15
Granted: 2010-03-23
Abstract: Un compuesto que tiene la fórmula **(Ver fórmula)** las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en donde Z representa O, NH o S; Y representa -alquilo C3-9-, -alquenilo C3-9-, -alquilo C1-5-oxialquilo C1-5-, -alquilo C1-5-NR12-alquilo C1-5-, -alquilo C1-5-NR13-CO-alquilo C1-5-, -alquilo C1-5-CO-NR14-alquilo C1-5-, -alquilo C1-6-CO-NH-, -alquilo C1-6-NH-CO-, -CO-NH-alquilo C1-6-, -NH-CO-alquilo C1-6-, -CO-alquilo C1-7-, -alquilo C1-7-CO-, -alquilo C1-6-CO-alquilo C1-6-, -alquilo C1-2-NH-CO-CH2R15-NH-; X1 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, -CO-, -CO-alquilo C1-2-, -NR10-, -NR10-alquilo C1-2-, -NR16-CO-, -NR16-CO-alquilo C1-2-, -O-N=H- o -alquilo C1-2; X2 representa un enlace directo, -O-, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR11, -NR11-alquilo C1-2-, -NR17-CO-, -NR17-CO-alquilo C1-2-, -Het20-alquilo C1-2-, -O-N=CH- o -alquilo C1-2; R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C1-6-, alquilo C1-6-, alcoxi C1-6 sustituido con halo; alquilo C1-4 sustituido con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo, Het16-carbonilo-, alquiloxicarbonilo C1-4-, alquilcarbonilo C1-4-, aminocarbonilo-, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo, Het1, formilo, alquilo C1-4-, alquinilo C2-6-, cicloalquilo C3-6-, cicloalquiloxi C3-6-, alcoxi C1-6-, Ar5, Ar1-oxi-, dihidroxi-borano, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR4R5, alquilcarbonilo C1-4- en donde dicho alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquiloxi C1-4-; R3 representa hidrógeno, hidroxi, Ar3-oxi, Ar4-alquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alqueniloxi C2-4- sustituido opcionalmente con Het12, o R3 representa alquiloxi C1-4 sustituido con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4-, hidroxi, halo, Het2-, -NR6R7, -carbonil-NR8R9 o Het3-carbonilo-; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, Het8, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C1-4)-aminosulfonilo, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxicarbonilalquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6, Het9-carbonil-alquilo C1-4-, Het10-carbonilo-, polihidroxialquilo C1-4-, Het11-alquilo C1-4 o Ar2-alquilo C1-4; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Het4, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4- o polihidroxialquilo C1-4-; R10 representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het5, Het6-alquilo C1-4-, alquenilcarbonilo C2-4- sustituido opcionalmente con Het7-alquilaminocarbonilo C1-4-, alquenilsulfonilo C2-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4 o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-; R11 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4-, Het17, Het18-alquilo C1-4-, alquenilcarbonilo C2-4- sustituido opcionalmente con Het19-alquilaminocarbonilo C1-4-, alquenilsulfonilo C2-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-; R12 representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het13, Het14-alquilo C1-4- o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-; R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, Het15-alquilo C1-4- o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-; R15 representa hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con fenilo, indolilo, metilsulfuro, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo o guanidino; R16 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, Het21-alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4; Het1 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het1 está sustituido opcionalmente con Het2-amino (sic), alquilo C1-4-, hidroxialquilo C1-4-, fenilo, fenil-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, mono- o di(alquilo C1-4)amino-o amino-carbonilo-; representa (sic) un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo en donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxi-alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, mono- o di(alquilo C1-4)amino-, mono- o di(alquilo C1-4-aminoalquilo C1-4-, aminoalquilo C1-4-, mono- o di(alquilo C1-4)aminosulfonilo-, aminosulfonilo-; Het3, Het4 y Het8 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en donde dicho Het3, Het4 o Het8 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi-, amino-, alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-, aminosulfonilo-, mono- o di(alquilo C1-4)aminosulfonilo o aminoalquilo C1-4-; Het5 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo, en donde dicho Het5 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-; Het6 y Het7 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en donde dichos Het6 y Het7 están sustituidos opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-; Het9 y Het10 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en donde dicho Het9 o Het10 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4- o aminoalquilo C1-4- opcionalmente sustituido; Het11 representa un heterociclo seleccionado de indolilo o 22 Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo, en donde dicho Het12 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C1-4-, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxialquilo C1-4-oxialquilo C1-4-, mono- o di(alquilo C1-4)amino- o mono- o di(alquilo C1-4)aminoalquilo C1-4-; Het13 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo, en donde dicho Het13 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o polihidroxialquilo C1-4-; Het14 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en donde dicho Het14 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-; Het15 y Het21 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en donde dichos heterociclos están sustituidos opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-; Het16 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano o piperidinilo, en donde dicho heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4; y Het17 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo, en donde dicho Het17 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-; Het18 y Het19 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en donde dichos Het18 y Het19 están sustituidos opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-; Het20 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo o pirazolidinilo en donde dicho Het20 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-; y Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y Ar5 representan cada uno independientemente fenilo sustituido opcionalmente con ciano, alquilsulfonilo C1-4-, alquilsulfonilamino C1-4-, aminosulfonilamino-, hidroxialquilo C1-4, aminosulfonilo-, hidroxi-, alquiloxi C1-4- o alquilo C1-4.