Patent AR-104533-A1 (AR)
Title: Derivados de ácido ciclopropano carboxílico y sus usos como inhibidores de leucotrieno c₄ sintasa
Inventor: PETRA JOHANNESSON
IPC: C07D405/12
Filed: 2016-05-05
Abstract: Los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades en las que se desea y/o requiere la inhibición de leucotrieno C₄ sintasa, y particularmente, para el tratamiento de enfermedades respiratorias e inflamación. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), donde: cada uno de E¹, E², E³ y E⁴ representa individualmente cualquiera de -C(R¹)=, -C(R²)=, -C(R³)= y C(R⁴)=; y/o uno o dos de los E¹, E², E³ y E⁴ pueden representar independientemente -N=; cada uno de R¹ a R⁴ representa independientemente hidrógeno o un sustituyente seleccionado de X¹; y/o cualquiera de R¹ a R⁴ puede representar independientemente -OY⁴; si está presente, cada Rᵃ representa independientemente fluoro o alquilo C₁₋₆ (donde el último grupo se sustituye de forma opcional por uno o más fluoro); z representa 0 a 4; L¹ representa un enlace directo o un grupo enlazador alquilo C₁₋₃, donde el último grupo se sustituye de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de Z¹ y G¹; Y¹ representa -C(O)OR¹ᵃ, -C(O)N(H)S(O)₂R¹ᵇ o un grupo tetrazolilo de la fórmula (2); R¹ᵃ representa: (i) hidrógeno o (ii) alquilo C₁₋₃, que se sustituye de forma opcional por uno o más fluoro; R¹ᵇ representa: A) un grupo arilo que se sustituye de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de B¹; B) un grupo heteroarilo, que se sustituye de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de B²; o C) alquilo C₁₋₈ o un grupo heterocicloalquilo, donde ambos se sustituyen de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de G² y/o Z²; R¹ᶜ representa H o alquilo, C₁₋₆, (donde el ultimo grupo se sustituye de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de G³ y/o Z³); Y², Y³ e Y⁴ cada uno representa independientemente: a) un grupo arilo, que se sustituye de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de A¹; b) un grupo heteroarilo, que se sustituye de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de A²; c) un alquilo C₁₋₁₂ (p. ej.: un cicloalquilo C₃₋₁₂) o un grupo heterocicloalquilo, donde los últimos dos grupos se sustituyen de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de G⁴ y/o Z⁴; y/o donde L¹ representa un enlace directo, Y² e Y³ pueden enlazarse conjuntamente para formar, junto con el átomo al cual están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, donde el anillo contiene de forma opcional otro heteroátomo (tal como nitrógeno u oxígeno) además del átomo de nitrógeno al cual estos sustituyentes están necesariamente unidos, y donde el anillo se sustituye de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de G⁵ y/o Z⁵; A¹ y A² representan independientemente: I) un grupo arilo, que se sustituye de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de B³; II) un grupo heteroarilo, que se sustituye de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de B⁴; III) alquilo C₁₋₈ o un grupo heterocicloalquilo, donde ambos se sustituyen de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de G⁶ y/o Z⁶; o IV) un grupo G⁷; X¹ y G¹ a G⁷ representan independientemente halo, -R²ᵃ, -C(O)R²ᵇ, -CN, -NO₂, -C(O)N(R³ᵃ)R³ᵇ, -N(R⁴ᵃ)R⁴ᵇ, -N(R²ᶜ)C(O)R²ᵈ, -N(R²ᵉ)C(O)OR²ᶠ, -OR²ᵍ, -OS(O)₂R²ʰ, S(O)ₙR²ⁱ, -OC(O)R²ʲ o -S(O)₂N(R⁵ᵃ)Rᵇ; n representa 0, 1 ó 2; R²ᵇ a R²ʲ, R³ᵃ, R³ᵇ, R⁴ᵃ, R⁴ᵇ, R⁵ᵃ y R⁵ᵇ representan independientemente H o R²ᵃ; y/o cualquier par de R³ᵃ y R³ᵇ, R⁴ᵃ y R⁴ᵇ, o R⁵ᵃ y R⁵ᵇ puede enlazarse conjuntamente para formar, junto con uno o más átomos a los cuales están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, donde el anillo contiene de forma opcional otro heteroátomo (tal como nitrógeno u oxígeno) además del átomo de nitrógeno al cual estos sustituyentes están necesariamente unidos, y donde el anillo se sustituye de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, =O, -OH, -OR⁷ᵃ y/o R⁷ᵇ; R⁷ᵃ y R⁷ᵇ representan independientemente R²ᵃ; R²ᵃ representa: (i) alquilo C₁₋₆ que se sustituye de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, -R⁸ᵃ, -CN, =O, -OR⁸ᵇ, -N(R⁸ᶜ)R⁸ᵈ, -S(O)ₘR⁸ᶜ y/o -S(O)₂N(R⁸ᶠ)R⁸ᵍ; (ii) un grupo arilo, que se sustituye de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -R⁸ᵃ, -CN, -OR⁸ᵇ, -N(R⁸ᶜ)R⁸ᵈ, -S(O)ₘR⁸ᵉ y/o -S(O)₂N(R⁸ᶠ)R⁸ᵍ; (iii) un grupo heteroarilo, que se sustituye de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -R⁸ᵃ, -CN, -OR⁸ᵇ, -N(R⁸ᶜ)R⁸ᵈ, -S(O)ₘR⁸ᵉ y/o -S(O)₂N(R⁸ᶠ)R⁸ᵍ; o (iv) un grupo heterocicloalquilo, que se sustituye de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, -R⁸ᵃ, -CN, -OR⁸ᵇ, -N(R⁸ᶜ)R⁸ᵈ, -S(O)ₘR⁸ᵉ y/o -S(O)₂N(R⁸ᶠ)R⁸ᵍ; m representa 0, 1 ó 2; cada R⁸ᵃ a R⁸ᵍ representan independientemente H o alquilo C₁₋₆, que se sustituye de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, =O, -OR¹¹ᵃ y/o -N(R¹²ᵃ)R¹²ᵇ; y/o R⁸ᶜ y R⁸ᵈ y/o R⁸ᶠ y R⁸ᵍ pueden enlazarse conjuntamente para formar, junto con uno o más átomos a los que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, donde el anillo contiene de forma opcional otro heteroátomo (tal como nitrógeno u oxígeno) además del átomo de nitrógeno al que estos sustituyentes están necesariamente unidos, y donde el anillo se sustituye de forma opcional por uno o mas sustituyentes seleccionados de fluoro y alquilo C₁₋₄, donde el último grupo se sustituye de forma opcional por uno o mas átomos de fluoro; R¹¹ᵃ, R¹²ᵃ y R¹²ᵇ representan independientemente H o alquilo C₁₋₃, donde el último grupo se sustituye de forma opcional por uno o mas átomos de fluoro; B¹ a B⁴ representan independientemente halo, -R¹⁴ᵃ, -C(O)R¹⁴ᵇ, -CN, -NO₂, -C(O)N(R¹⁵ᵃ)R¹⁵ᵇ, N(R¹⁶ᵃ)R¹⁶ᵇ, -N(R¹⁴ᶜ)C(O)R¹⁴ᵈ, -N(R¹⁴ᵉ)C(O)OR¹⁴ᶠ, -OR¹⁴ᵍ, -OS(O)₂R¹⁴ʰ, -S(O)ₚR¹⁴ʲ, -OC(O)R¹⁴ʲ o -S(O)₂N(R¹⁷ᵃ)R¹⁷; p representa 0, 1 ó 2; R¹⁴ᵇ a R¹⁴ʲ, R¹⁵ᵃ, R¹⁵ᵇ, R¹⁶ᵃ, R¹⁶ᵇ, R¹⁷ᵃ, R¹⁷ᵇ representan independientemente H o R¹⁴ᵃ; y/o cualquier par de R¹⁵ᵃ y R¹⁵ᵇ, R¹⁶ᵃ y R¹⁶ᵇ, o R¹⁷ᵃ y R¹⁷ᵇ pueden enlazarse conjuntamente para formar, junto con uno o mas átomos a los que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, donde el anillo contiene de forma opcional otro heteroátomo (tal como nitrógeno u oxígeno) además del átomo de nitrógeno al que estos sustituyentes están necesariamente unidos, y donde el anillo se sustituye de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, =O, -OH, -OR¹⁹ᵃ y/o R¹⁹ᵇ; R¹⁹ᵃ y R¹⁹ᵇ representan independientemente R¹⁴ᵃ; R¹⁴ᵃ representa alquilo C₁₋₆ que se sustituye de forma opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, -R²⁰ᵃ, -CN, =O, -OR²⁰ᵇ, -N(R²⁰ᶜ)R²⁰ᵈ, -S(O)ₜR²⁰ᵉ, y/o -S(O)₂N(R²⁰ᶠ)R²⁰ᵍ; t representa 0, 1 ó 2; R²⁰ᵃ representa alquilo C₁₋₆ que se sustituye de forma opcional por uno o más fluoro; cada R²⁰ᵇ a R²⁰ᵍ representan independientemente H o alquilo C₁₋₆ que se sustituye de forma opcional por uno o mas fluoro; Z¹ a Z⁶ representan independientemente =O ó =NOR²²ᵃ; R²²ᵃ representa hidrógeno o alquilo C₁₋₆, donde el último grupo se sustituye de forma opcional por uno o mas átomos de fluoro; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.