Patent AR-093579-A1 (AR)
Title: Inhibidores de bmi-1 de pirimidina inversa sustituida
IPC: A61K31/519
Filed: 2013-11-21
Abstract: En el presente documento se describen compuestos de pirimidina sustituidos con amina y formas de estos que inhiben la función y reducen el nivel de proteína del sitio 1 de integración del virus de la leucemia murina de Moloney específico de linfocitos B (Bmi-1) y métodos para su uso para inhibir la función de Bmi-1 y reducir el nivel de Bmi-1 para tratar un cáncer mediado por Bmi-1. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o una forma de este, donde R¹ es heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido en un miembro de átomo de carbono del anillo con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R⁵, o en un miembro de átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente de átomo de oxígeno para formar u N-óxido; X es N o N sustituido con un sustituyente de átomo de oxigeno para formar un N-óxido; R² es hidrógeno, ciano, halo, hidroxilo, nitro, alquilo C₁₋₈, hidroxil-alquilo C₁₋₈, alcoxi C₁₋₈, amino, alquil C₁₋₈-amino, (alquil C₁₋₈)₂-amino, hidroxil-amino, hidroxil-alquil C₁₋₈-amino, alcoxi C₁₋₈-alquil C₁₋₈-amino, alquil C₁₋₈-tio, alquil C₁₋₈-carbonilo, alquil C₁₋₈-carbonil-amino, amino-carbonilo, alquil C₁₋₈-amino-carbonilo, (alquil C₁₋₈)₂-amino-carbonilo, amino-carbonil-amino, alquil C₁₋₈-amino-carbonilamino, (alquil C₁₋₈)₂-amino-carbonil-amino, alcoxi C₁₋₈-carbonilo, alcoxi C₁₋₈-carbonil-amino, amino-sulfonilo, alquil C₁₋₈-amino-sulfonilo, (alquil C₁₋₈)₂-amino-sulfonilo, amino-sulfonil-amino, alquil C₁₋₈-amino-sulfonil-amino, (alquil C₁₋₈)₂-amino-sulfonil-amino, P(O)(R⁷)₂-amino o heteroarilo, donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes alquilo C₁₋₈; R³ es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C₁₋₈, amino, alquil C₁₋₈-amino o (alquil C₁₋₈)₂-amino; R⁴ es cicloalquilo C₃₋₁₄, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R⁶; R⁵ se selecciona independientemente entre ciano, halo, hidroxilo, nitro, oxo, alquilo C₁₋₈, ciano-alquilo C₁₋₈, halo-alquilo C₁₋₈, hidroxil-alquilo C₁₋₈, alcoxi C₁₋₈, alcoxi C₁₋₈-alquilo C₁₋₈, halo-alcoxi C₁₋₈, alquenilo C₂₋₈, alcoxi C₁₋₈-alquenilo C₂₋₈, alquinilo C₂₋₈, alcoxi C₁₋₈-alquinilo C₂₋₈, carboxilo, amino, alquil C₁₋₈-amino, (alquil C₁₋₈)₂-amino, amino-alquilo C₁₋₈, alquil C₁₋₈-amino-alquilo C₁₋₈, (alquil C₁₋₈)₂-amino-alquilo C₁₋₈, hidroxil-alquil C₁₋₈-amino, hidroxil-alquil C₁₋₈-amino-alquilo C₁₋₈, hidroxil-alquil C₁₋₈-amino-alquil C₁₋₈-amino, alquil C₁₋₈-tio, alquil C₁₋₈-carbonilo, alquil C₁₋₈-carbonil-amino, alquil C₁₋₈-carboniloxi, alquil C₁₋₈-carbonil-oxi-alquilo C₁₋₈, alcoxi C₁₋₈-carbonilo, alcoxi C₁₋₈-carbonil-alquilo C₁₋₈, alcoxi C₁₋₈-carbonilamino, alquil C₁₋₈-sulfonilo, cicloalquilo C₃₋₁₄, arilo, aril-alquilo C₁₋₈, aril-amino, aril-alquil C₁₋₈-amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo C₁₋₈ o heterociclilo, donde cicloalquilo C₃₋₁₄, arilo, heteroarilo o heterociclilo, y las porciones arilo y heteroarilo de aril-alquilo C₁₋₈, aril-amino, aril-alquil C₁₋₈-amino y heteroaril-alquilo C₁₋₈ están cada una opcionalmente sustituidas con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes halo, alquilo C₁₋₈, halo-alquilo C₁₋₈, hidroxil-alquilo C₁₋₈, alcoxi C₁₋₈, halo-alcoxi C₁₋₈, hidroxil-alcoxi C₁₋₈ o carboxilo; R⁶ se selecciona independientemente entre ciano, halo, hidroxilo, nitro, alquilo C₁₋₈, halo-alquilo C₁₋₈, hidroxil-alquilo C₁₋₈, alcoxi C₁₋₈, halo-alcoxi C₁₋₈, alquenilo C₂₋₈, alcoxi C₁₋₈-alquenilo C₂₋₈, alquinilo C₂₋₈, alcoxi C₁₋₈-alquinilo C₂₋₈, carboxilo, formilo, formiloxi, alquil C₁₋₈-carbonilo, halo-alquil C₁₋₈-carbonilo, alquil C₁₋₈-tio, halo-alquil C₁₋₈-tio, amino, alquil C₁₋₈-amino, (alquil C₁₋₈)₂-amino, alquil C₁₋₈-carbonilo, alquil C₁₋₈-carbonil-oxi, alquil C₁₋₈-carbonil-oxi-alquilo C₁₋₈, alcoxi C₁₋₈-carbonilo, halo-alcoxi C₁₋₈-carbonilo, alcoxi C₁₋₈-carbonil-alquilo C₁₋₈, alcoxi C₁₋₈-carbonilamino, alcoxi C₁₋₈-carbonil-amino-alquilo C₁₋₈, amino-carbonilo, alquil C₁₋₈-amino-carbonilo, (alquil C₁₋₈)₂-amino-carbonilo, alquil C₁₋₈-carbonil-amino, alquil C₁₋₈-carbonil-amino- alquilo C₁₋₈, amino-alquilo C₁₋₈, alquil C₁₋₈-amino-alquilo C₁₋₈, (alquil C₁₋₈)₂-amino-alquilo C₁₋₈, amino-alquil C₁₋₈-amino, alquil C₁₋₈-amino-alquil C₁₋₈-amino, (alquil C₁₋₈)₂-amino-alquil C₁₋₈-amino, hidroxil-alquil C₁₋₈-amino, hidroxil-alquil C₁₋₈-amino-alquilo C₁₋₈, hidroxil-alquil C₁₋₈-amino-alquil C₁₋₈-amino, imino-alquilo C₁₋₈, hidroxil-imino-alquilo C₁₋₈, alcoxi C₁₋₈-imino-alquilo C₁₋₈, alquil C₁₋₈-sulfonilo, halo-alquil C₁₋₈-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquil C₁₋₈-amino-sulfonilo, (alquil C₁₋₈)₂-amino-sulfonilo, B(OR⁸)₂, cicloalquilo C₃₋₁₄, heterociclil-arilo o heteroarilo, donde cicloalquilo C₃₋₁₄, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes halo o alquilo C₁₋₈; R⁷ es independientemente hidroxilo o (alcoxi C₁₋₈)ₙ, donde n representa un número entero de 1 a 5; y R⁸ es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₈; donde la forma del compuesto se selecciona entre un ácido libre, base libre, sal, éster, hidrato, solvato, quelato, clatrato, polimorfo, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereómero o tautómero de este.