Patent AR-123538-A1 (AR)
Title: Inhibidores de las cinasas raf
Inventor: KALDOR STEPHEN W
IPC: C07D473/30
Filed: 2021-09-17
Abstract: En el presente documento se presentan inhibidores del efector del receptor tirosina cinasa, RAF, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y los métodos para utilizar dichos compuestos para el tratamiento de enfermedades.  Reivindicación 1: Un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, que tiene la estructura de fórmula (1) caracterizado porque, R se selecciona de alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₈ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₈ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₈ opcionalmente sustituido, heterociclilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C₄₋₈ opcionalmente sustituido, arilo C₆ opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, o -CON(R¹)₂-; R¹ se selecciona de H o alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido, donde, opcionalmente, dos sustituyentes R¹ se unen para formar un anillo; X es H o F; Z se selecciona de: (a) -NRᵃRᵇ, donde Rᵃ se selecciona de H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; y Rᵇ se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo C₄₋₆ opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; (b) un compuesto de fórmula (2) donde m es 0, 1, 2, ó 3; p es 0, 1, 2, 3, ó 4; y cada R¹¹ se selecciona independientemente de amino, alquilamino, dialquilamino, -OH, halógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -S-alquilo opcionalmente sustituido, -alquiloSO₂ opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; o dos grupos R¹¹ que juntos forman un oxo; (c) un compuesto de fórmula (3) donde m es 0, 1, 2, ó 3; n es 0, 1, 2, ó 3; p es 0, 1, 2, 3, ó 4; W es O, S, S(O), SO₂, NH o N(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido); y cada R¹¹ se selecciona independientemente de amino, alquilamino, dialquilamino, -OH, halógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -alquiloSO₂ opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R¹¹ que juntos forman un oxo; (d) un compuesto de fórmula (4) donde m es 0, 1, ó 2; n es 0, 1, ó 2; m1 es 0, 1, ó 2; n1 es 0, 1, ó 2 siempre que tanto m1 como n1 no sean ambos 0; p es 0, 1, ó 2; y q es 0, 1, ó 2; W es O, S, S(O), SO₂, NH o N(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido), CH₂, CHR¹¹, o C(R¹¹)₂; y cada R¹¹ se selecciona independientemente de amino, alquilamino, dialquilamino, -OH, halógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -alquiloSO₂ opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R¹¹ que juntos forman un oxo; (e) un compuesto de fórmula (5) donde m es 0, 1, ó 2; n es 0, 1, ó 2; m1 es 1, ó 2; p es 0, 1, 2, ó 3; W es O, S, S(O), SO₂, NH o N(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido), CH₂, CHR¹¹, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CHR¹¹-, -CH₂-C(R¹¹)₂-, -CHR¹¹-CH₂-, -C(R¹¹)₂-CH₂-, -NH-CH₂-, -NH-CHR¹¹-, -NH-C(R¹¹)₂-, -CH₂-NH-, -CHR¹¹-NH-, -C(R¹¹)₂-NH-, -N(R¹¹)-CH₂-, -N(R¹¹)-CHR¹¹-, -N(R¹¹)-C(R¹¹)₂-, -CH₂-N(R¹¹)-, -CHR¹¹-N(R¹¹)-, -C(R¹¹)₂-N(R¹¹)-, -O-CH₂-, o -CH₂-O-; cada R¹¹ se selecciona independientemente de amino, alquilamino, dialquilamino, -OH, halógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -alquiloSO₂ opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R¹¹ que juntos forman un oxo; y cada uno de R¹² y R¹³ se selecciona independientemente de H, o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; (f) un compuesto de fórmula (6) ó (7) donde m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; m1 es 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; W es O, S, S(O), SO₂, NH o N(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido), CH₂, CHR¹¹ o C(R¹¹)₂; cada R¹¹ se selecciona independientemente de amino, alquilamino, dialquilamino, -OH, halógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -alquiloSO₂ opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R¹¹ que juntos forman un oxo; y cada uno de R¹² y R¹³ se selecciona independientemente de H, o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; (g) un compuesto de fórmula (8) donde m es 0, 1, 2 ó 3; n es 0, 1, 2 ó 3; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y cada R¹¹ se selecciona independientemente de amino, alquilamino, dialquilamino, -OH, halógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -S opcionalmente sustituido -alquilo, -alquiloSO₂ opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; o dos grupos R¹¹ que juntos forman un oxo; (h) un compuesto de fórmula (9) donde m es 1, 2, ó 3; n es 1, 2, ó 3; p es 0, 1, ó 2; y cada R¹³ o R¹⁴ se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido o cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido; cada R¹¹ se selecciona independientemente de -OH, halógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -alquiloSO₂ opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; o (i) un compuesto de fórmula (10) donde m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; m1 es 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; y q es 0, 1 ó 2; W es O, S, S (O), SO₂, NH o N(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido), CH₂, CHR¹¹ o C(R¹¹)₂; y cada R¹¹ se selecciona independientemente de amino, alquilamino, dialquilamino, -OH, halógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -alquiloSO₂ opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R¹¹ geminales que juntos forman un oxo.