Patent ES-2805232-T3 (ES)
Title: Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
Inventor: TOURE BAKARY-BARRY
IPC: C07D471/10
Filed: 2016-06-15
Granted: 2021-02-11
Abstract: Un compuesto de formula I: **(Ver fórmula)** en que: Y1 se selecciona de N y CR7; en el que R7 se selecciona de hidrogeno, halo y amino; Y2 se selecciona de N y CR8; en el que R8 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-4, alquilo C1-2 halosustituido, alcoxi C1-2 halosustituido y amino; Y3 se selecciona de N, CR9 y C(O); en el que R9 se selecciona de hidrogeno, amino, ciano, halo, alcoxi C1-2, alquilo C1-2 halosustituido, sulfanilo halosustituido, alquilo C1-3, ciclopropilo, ciclopropilcarbonilamino, alquil C1-2-carbonilamino, morfolino-metilo e hidroxi; en el que si Y3 es C(O), Y2 se selecciona de NH y -N-alquilo C1-4 y el anillo que contiene Y1, Y2 e Y3 tiene no mas de 2 dobles enlaces; R1 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-2 halosustituido, alcoxi C1-2 halosustituido, alquilo C1-2 hidroxisustituido, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino y ciano; o R1 y R9 junto con los atomos de carbono a los que R1 y R9 estan unidos forman ciclopenteno o 1,3-dioxol, 2,3-dihidrofurano; R2 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-4 y fluoro; R4a y R4b cada uno se selecciona independientemente de hidrogeno, hidroxi y fluoro; con la condicion de que R4a y R4b no pueden ser ambos OH; con la condicion de que R4a y R4b no pueden ser OH y F simultaneamente; R5a se selecciona de amino y aminometilo; R5b se selecciona de OH, amino, fluoro, alquilo C1-6, metoxicarbonilo, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, alquilo C1-3 hidroxisustituido, alquilo C1-3 alcoxi C1-2-sustituido y un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de O, S y N; en el que dicho alquilo C1-6 o alquilo C1-3 alcoxi C1-2-sustituido de R5b esta sin sustituir o sustituido con 1-3 atomos de fluor; con la condicion de que si R5a es amino, R5b no puede ser OH, amino o fluoro; o R5a y R5b, junto con el atomo de carbono al que R5a y R5b estan unidos, forman un grupo seleccionado de: **(Ver fórmula)** en el que *C representa el atomo de carbono al que R5a y R5b estan unidos; R10 es amino; R11a se selecciona de hidrogeno, hidroxi, fluoro, alquilo C1-3, alquilo C1-2 halosustituido e hidroximetilo; R11b se selecciona de fluoro, metilo e hidrogeno; con la condicion de que cuando R11a es hidroxilo, R11b no sea fluoro; R11c se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-3 e hidroximetilo; R12 se selecciona de hidrogeno, halo, hidroxi, alquilo C1-3, alquilo C1-3 halosustituido, alcoxi C1-3 halosustituido y alcoxi C1-3; R13 se selecciona de hidrogeno, halo y alquilo C1-2; con la condicion de que cuando R12 es hidroxi, R13 no sea fluoro; R14 se selecciona de hidrogeno y fluoro; R15 se selecciona de hidrogeno y fluoro; y R6a y R6b cada uno se selecciona independientemente de hidrogeno, hidroxi y fluoro; con la condicion de que R6a y R6b no pueden ser ambos OH y fluoro simultaneamente; o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; con la condicion de que los compuestos de formula I no incluyan un compuesto seleccionado de: (R)-8-(5-((2-(tercbutil) fenil)tio)pirazin-2-il)-8-azaespiro[4.5]decan-1-amina; (R)-8-(5-((2-(trifluorometil)fenil)tio)pirazin-2-il)-8- azaespiro[4.5]decan-1-amina; (R)-8-(5-((2-aminofenil)tio)pirazin-2-il)-8-azaespiro[4.5]decan-1-amina; (R)-8-(5-((2,3,5,6- tetrafluorofenil)tio)pirazin-2-il)-8-azaespiro[4.5]decan-1-amina; (R)-8-(5-(piridin-3-iltio)pirazin-2-il)-8-azaespiro[4.5]decan- 1-amina; (R)-8-(5-((3-(trifluorometoxi)fenil)tio)pirazin-2-il)-8-azaespiro[4.5]decan-1-amina; (S)-8-(5-((2-(tercbutil) fenil)tio)pirazin-2-il)-8-azaespiro[4.5]decan-1-amina; y (S)-8-(5-((4-(terc-butil)fenil)tio)pirazin-2-il)-8- azaespiro[4.5]decan-1-amina.