Patent AR-057639-A2 (AR)
Title: Analogos del peptido 1- similar al glucagon uso de los mismos par ala manufactura de un medicamento y composiciones farmaceuticas que los contienen
IPC: A61P25/00
Filed: 2007-03-29
Abstract: Análogos del péptido 1-similar al glucagon y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento y composiciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicacion 1: Análogos del péptido 1-similar al glucagon, caracterizado porque comprende un compuesto de la siguiente formula (1): (R2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-39-R1, en la cual, A7 es L-His, Ura, Paa, Pta, Arnp, Tma-His, des-amino-His, o suprimido; A8 es Ala, D-Ala, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala o N-Me-GIy; A9 es Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp o Asp; A10 es Gly, Acc, b-Ala o Aib; A11 es Thr o Ser; A12 es Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, b-Nal, Cha, Trp o X1-Phe; A13 es Thr o Ser; A14 es Ser o Aib; A15 es Asp o Glu; A16 es Val, Acc, Aib, Leu, Ile, TIe, NIe, Abu, Ala o Cha; A17 es Ser o Thr; A18 es Ser o Thr; A19 es Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, b-Nal o X1-Phe; A20 es Leu, Acc, Aib, NIe, Ile, Cha, TIe, Val, Phe o X1-Phe; A21 es Glu o Asp; A22 es Gly, Ace, b-Ala, Glu o Aib; A23 es Gln, Asp, Asn o Glu; A24 es Ala, Aib, Val, Abu, Tle o Acc; A25 es Ala, Aib, Val, Abu, TIe, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) o HN-CH((CH2)e-X3)-C(O); A26 es Lys, Arg, hArg, Orn, HN- CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) o HN-CH((CH2)e-X3)-C(O); A27 es Glu, Asp, Leu, Aib o Lys; A28 es Phe, Pal, b-Nal, X1-Phe, Alo, Aco, Aib, Cha o Trp; A29 es Ile, Acc, Aib, Leu, Nie, Cha, TIe, Val, Abu, Ala o Phe; A30 es Ala, Aib o Acc; A31 es Trp, b-Nal, 3- Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib o Cha; A32 es Leu, Acc, Aib, Nie, Ile, Cha, Tie, Phe, X1-Phe o Ala; A33 es Val, Acc, Aib, Leu, Ile, TIe, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, Lys o X1-Phe; A34 es Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) o HN-CH((CH2)e-X3)- C(O); A35 es b-Ala, Aib, D-Ala o a D-Arg; A36 es L- o D-Arg, D- o L-Lys, D- o L-hArg, D- o L-Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), HN-CH((CH2)e-X3)-C(O) o suprimido; A37 es Gly, b-Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc, Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, HN-(CH2)m-C(O), HN- CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), a D-aminoácido o suprimido; A38 es D- o L-Lys, D- o L-Arg, D- o L-hArg, D- o L-Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), HN-CH((CH2)e-X3)-C(O), Aya, Ado, Aec o suprimido; A39 es O- o L-Lys, O- o L-Arg, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))- C(O), Aya, Ado o Aec; X1 para cada ocurrencia es independientemente entre sí, seleccionado de entre el grupo consistente en: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH y halo; R1 es OH, NH2, alcoxi C1-30, o NH-X-CH2-Z0, en lo cual X2 es una parte hidrocarburo C1-12, y Z0 es H, OH, CO2H o CONH2; X es un compuesto de formula (2), de formula (3), o -C(O)-NHR, en lo cual X para cada ocurrencia es independientemente entre sí -C(O)-, -NH-C(O)- o -CH2-, y f para cada ocurrencia es independientemente entre sí, un numero entero de 1 a 29 inclusive; cada uno de los R2 y R3 es, independientemente entre sí, seleccionado de entre el grupo consistente en: H, alquilo C1-30, alquenilo C2-30, fenil(C1-30)alquilo, naftil(C1-30)alquilo, hidroxi-alquilo C1-30, hidroxialquenilo C2-30, hidroxifenilalquilo C1-30, e hidroxinaftilalquilo C1-30: o, uno de R2 y R3 es un compuesto de formula (4), acilo C1-30, alquilsulfonilo C1-30, C(O)X, o de formula (5) o (6); en lo cual Y es H, OH o NH2; r vale de 0 a 4; q vale de 0 a 4; y X5 es alquilo C1-30, alquenilo C2-30, fenilalquilo C1-30, naftilalquilo C1-30, hidroxialquilo C1-30, hidroxialquenilo C2-30, hidroxifenilalquilo C1-30 o hidroxinaftilalquilo C1-30; e es, independientemente entre sí, en cada ocurrencia un numero entero de 1 a 4 inclusive; m es, independientemente entre sí, en cada ocurrencia un numero entero de 5 a 24 inclusive; n es, independientemente entre sí, en cada ocurrencia un numero entero de 1 a 5 inclusive; R10 y R11 para cada ocurrencia es, cada uno de ellos e independientemente entre sí, H, alquilo C1-30, acilo C1-30, alquilsulfonilo C1-30, -C((NH)(NH2)) o un compuesto de formula (7); y R12 y R13 son, cada uno de ellos e independientemente entre sí, alquilo C1-30; con la condicion que cuando A7 es Ura, Paa o Pta, entonces R2 y R3 están suprimidos; cuando R10 es acilo C1-30, alquilsulfonilo C1-30, -C((NH)(NH2)) o el resto de formula (7), entonces R11 es H o alquilo C1-30; (i) por lo menos un aminoácido de un compuesto de la formula (1) no es el mismo que la secuencia nativa de hGLP-1 (7-36, -37 o -38)NH2 o hGLP-1 (7-36, -37 o -38)OH; (ii) un compuesto de la formula (1) no es un análogo de hGLP-1 (7-36, -37 o -38)NH o hGLP-1 (7-36, -37 o -38)OH en lo cual una unica posicion ha sido sustituida por Ala; (iii) un compuesto de la formula (1) no es (Arg26, 34, Lys38)hGLP-1(7-38)-E, (Lys26(Ne-alcanoil))hGLP1 (7-36, -37 o -38)-E, (Lys34(Ne-alcanoil))hGLP1 (7-36, -37 o -38)-E, (Lys26,34bis(Ne?-alcanoil))hGLP1 (7-36, -37 o -38)-E, (Arg26, Lys34(Ne?alcanoil))hGLP-1 (8-36, -37 o -38)-E, (Arg26,34, Lys36(Ne?-alcanoil))hGLP1 (7-36, -37 o -38)-E o (Arg26,34, Lys38(Ne-alcanoil))hGLP-1(7-38)-E, siendo E, -OH o -NH2; (iv) un compuesto de la formula (1) no es Z1-hGLP-1 (7-36, -37 o -38)-OH, Z1hGLP(7-36, -37 o -38)-NH2, estando Z1 seleccionado de entre el grupo consistente en: (e) (Arg26), (Arg34), (Arg26,34), (Lys36), (Arg26, Lys36), (Arg24, Lys36), (D-Lys36), (Arg36), (D-Arg36), (Arg26,34, Lys36) o (Arg26,36, Lys34); (f) (Asp21); (g) por lo menos uno de los siguientes: (Aib8), (D-Ala8) y (Asp9); y (h) (Tyr7), (N-acil-His7), (N-alquil-His7), (N-acil-D-His7) o (N-alquil-D-His7); (v) un compuesto de la formula (1) no es una combinacion de dos cualesquiera de las sustituciones enumeradas en los grupos (a) a (d); y (vi) un compuesto de la formula (1) no es (N-Me-Ala8)hGLP-1(8-36 o -37), (Glu15)hGLP-1(7-36 o -37), (Asp21)hGLP-1(7-36 o -37) o (Phe31)hGLP-1(7-36 o -37) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condicion que el compuesto no es (Aib8, 35)hGLP-1(7-36)NH2.