Patent AR-120589-A1 (AR)
Title: AMINOQUINOLONAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE DGKa PARA LA ACTIVACIÓN INMUNE
Inventor: SCHMEES NORBERT
IPC: A61K31/4709
Filed: 2020-11-27
Abstract: Compuestos derivados de 2-quinolona que presentan actividad inhibitoria de DGKa, composición y combinación farmacéuticas que los comprenden, un intermediario para su preparación y el uso de los mismos para el tratamiento de cáncer, tumores líquidos o sólidos y respuestas inmunes desreguladas.  Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula general (1), en donde: R¹ representa un grupo seleccionado entre ciano, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)CH₃, -C(=O)N(H)C₂H₅, -C(=O)N(CH₃)₂ y -C(=O)OR¹⁵, R² representa un grupo seleccionado entre fenilo, naftilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros se conecta al resto de la molécula mediante un átomo de carbono de dicho grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, y en donde el grupo fenilo, naftilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros es opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, (alcoxi C₁₋₂)-(alquilo C₁₋₆)-, alcoxi C₁₋₆, (alcoxi C₁₋₂)-(alcoxi C₁₋₆)-, haloalcoxi C₁₋₆, cicloalquiloxi C₃₋₆, fenoxi, -SR¹⁴, -S(=O)R¹⁴, -S(=O)₂R¹⁴, -P(=O)(R¹⁴)₂, ciano, hidroxi, -N(R⁹)(R¹⁰), -C(=O)N(R⁹)(R¹⁰), -C(=O)R¹¹, -N(R¹²)C(=O)R¹³, -N(R¹²)S(=O)₂R¹⁴, -N=S(=NH)(R¹⁴)₂, -N=S(=O)(R¹⁴)₂, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros, heterocicloalquil(oxi) de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o dos sustituyentes de dicho grupo fenilo, cuando se unen a los átomos de carbono adyacentes, están opcionalmente unidos entre sí de manera tal que juntos formen un grupo seleccionado entre -(CH₂)₃-, -CH₂-CH(OH)-CH₂-, -(CH₂)₄-, -O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-, -CH₂-CH(CH₃)-O-, -CH₂-O-CH₂-, -O-(CH₂)₃-, -(CH₂)₃-O-, -CH₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O-, -O-C(CH₃)₂-O-, -O-(CH₂)₂-O-, -N(R¹⁸)-C(=O)-(C(R¹⁸)(R¹⁹))ₘ-, -N(R¹⁸)-C(=O)-(C(CH₂)₃)-, -N(R¹⁸)-(C(R¹⁸)(R¹⁹))ₘ-, -N(R¹⁸)-C(=O)-O- y -N(R¹⁸)-C(=O)-N(R¹⁸)-, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros se conecta al resto de la molécula mediante un átomo de carbono de dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros y grupo heterocicloalquil(oxi) de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₂, haloalquilo C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₂, cicloalquilo C₃₋₄, -N(R⁹)(R¹⁰) y oxo, y en donde dicho grupo alquilo C₁₋₆ y alcoxi C₁₋₆ es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre cicloalquilo C₃₋₄, fenilo y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros se conecta al resto de la molécula mediante un átomo de carbono de dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₂, haloalquilo C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₂, cicloalquilo C₃₋₄, -N(R⁹)(R¹⁰) y oxo, y en donde el grupo fenilo es opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₂, haloalquilo C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₂, cicloalquilo C₃₋₄ y -N(R⁹)(R¹⁰), y en donde el grupo cicloalquilo C₃₋₄ es opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre ciano e hidroxi, y en donde dicho grupo cicloalquilo C₃₋₆ es opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo alquilo C₁₋₄, y en donde dicho fenilo, fenoxi y grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros es opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₂, haloalquilo C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₂, cicloalquilo C₃₋₄ y -N(R⁹)(R¹⁰), R³ representa un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquenilo C₄₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, (alcoxi C₁₋₂)-(alquilo C₁₋₆)-, alcoxi C₁₋₆, (alcoxi C₁₋₂)-(alcoxi C₁₋₆)-, haloalcoxi C₁₋₄, cicloalquiloxi C₃₋₆, fenoxi, -SR¹⁴, -S(=O)R¹⁴, -S(=O)₂R¹⁴, ciano, hidroxi, -N(R⁹)(R¹⁰), -C(=O)N(R⁹)(R¹⁰), -C(=O)R¹¹, -N(R¹²)C(=O)R¹³, -N(R¹²)S(=O)₂R¹⁴, -N=S(=NH)(R¹⁴)₂, -N=S(=O)(R¹⁴)₂, -P(=O)(R¹⁴)₂, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros, heterocicloalquil(oxi) de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros se conecta al resto de la molécula mediante un átomo de carbono de dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros y grupo heterocicloalquil(oxi) de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₂, haloalquilo C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₂, cicloalquilo C₃₋₄, -N(R⁹)(R¹⁰) y oxo, y en donde dicho grupo alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ y alcoxi C₁₋₆ es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre cicloalquilo C₃₋₄, fenilo y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros se conecta al resto de la molécula mediante un átomo de carbono de dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₂, haloalquilo C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₂, cicloalquilo C₃₋₄, -N(R⁹)(R¹⁰) y oxo, y en donde el grupo fenilo es opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₂, haloalquilo C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₂, cicloalquilo C₃₋₄ y -N(R⁹)(R¹⁰), y en donde el grupo cicloalquilo C₃₋₄ es opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre ciano e hidroxi, y en donde dicho grupo alquenilo C₂₋₆ es opcionalmente sustituido con un grupo haloalquilo C₁₋₄, y en donde dicho grupo cicloalquilo C₃₋₆ y cicloalquenilo C₄₋₆ es opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄ y en donde dicho fenilo, fenoxi y grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros es opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₂, haloalquilo C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₂, cicloalquilo C₃₋₄ y -N(R⁹)(R¹⁰), R⁴ representa un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquenilo C₄₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, (alcoxi C₁₋₂)-(alquilo C₁₋₆)-, alcoxi C₁₋₆, (alcoxi C₁₋₂)-(alcoxi C₁₋₆)-, haloalcoxi C₁₋₄, -O-(alquilo C₁₋₄)-C(=O)OR¹⁵, -O-(alquilo C₁₋₄)-C(=O)N(R⁹)(R¹⁰), cicloalquiloxi C₃₋₆, -S(=O)R¹⁴, -S(=O)₂R¹⁴, ciano, nitro, hidroxi, -N(R⁹)(R¹⁰), -N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁶)(R²⁰), -C(=O)N(R⁹)(R¹⁰), -C(=O)R¹¹, -N(R¹²)C(=O)R¹³, -N(R¹²)S(=O)₂R¹⁴, -N=S(=NH)(R¹⁴)₂, -N=S(=O)(R¹⁴)₂, -P(=O)(R¹⁴)₂, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros, heterocicloalquil(oxi) de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros se conecta al resto de la molécula mediante un átomo de carbono de dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros y grupo heterocicloalquil(oxi) de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₂, haloalquilo C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₂, cicloalquilo C₃₋₄, -N(R⁹)(R¹⁰) y oxo, y en donde dicho grupo alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ y alcoxi C₁₋₆ es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre cicloalquilo C₃₋₄ y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros se conecta al resto de la molécula mediante un átomo de carbono de dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₂, haloalquilo C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₂, cicloalquilo C₃₋₄, -N(R⁹)(R¹⁰) y oxo, y en donde el grupo fenilo es opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₂, haloalquilo C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₂, cicloalquilo C₃₋₄ y -N(R⁹)(R¹⁰), y en donde el grupo cicloalquilo C₃₋₄ es opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre ciano e hidroxi, y en donde dicho grupo alcoxi C₁₋₆ es opcionalmente sustituido con un grupo oxiran-2-ilo, y en donde dicho grupo cicloalquilo C₃₋₆ y cicloalquenilo C₄₋₆ es opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo alquilo C₁₋₄, y en donde dicho grupo fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros es opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₂, haloalquilo C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₂, cicloalquilo C₃₋₄ y -N(R⁹)(R¹⁰), R⁵ representa un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquenilo C₄₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, (alcoxi C₁₋₂)-(alquilo C₁₋₆)-, alcoxi C₁₋₆, (alcoxi C₁₋₂)-(alcoxi C₂₋₆)-, haloalcoxi C₁₋₄, cicloalquiloxi C₃₋₆, fenoxi, -SR¹⁴, -S(=O)R¹⁴, -S(=O)₂R¹⁴, ciano, hidroxi, -N(R⁹)(R¹⁰), -C(=O)N(R⁹)(R¹⁰), -C(=O)R¹¹, -N(R¹²)C(=O)R¹³, -N(R¹²)S(=O)₂R¹⁴, -N=S(=NH)(R¹⁴)₂, -N=S(=O)(R¹⁴)₂, -P(=O)(R¹⁴)₂, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros, heterocicloalquil(oxi) de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros se conecta al resto de la molécula mediante un átomo de carbono de dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros y grupo heterocicloalquil(oxi) de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₂, haloalquilo C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₂, cicloalquilo C₃₋₄, -N(R⁹)(R¹⁰) y oxo, y en donde dicho grupo alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ y alcoxi C₁₋₆ es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre cicloalquilo C₃₋₄, fenilo y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros se conecta al resto de la molécula mediante un átomo de carbono de dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₂, haloalquilo C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₂, cicloalquilo C₃₋₄, -N(R⁹)(R¹⁰) y oxo, y en donde el grupo fenilo es opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₂, haloalquilo C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₂, cicloalquilo C₃₋₄ y -N(R⁹)(R¹⁰), y en donde el grupo cicloalquilo C₃₋₄ es opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre ciano e hidroxi, y en donde dicho grupo cicloalquilo C₃₋₆ y cicloalquenilo C₄₋₆ es opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo alquilo C₁₋₄, y en donde dicho fenilo, fenoxi y grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros es opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente es independientemente seleccionado entre un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₂, haloalquilo C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₂, cicloalquilo C₃₋₄ y -N(R⁹)(R¹⁰), R⁶ representa un átomo de hidrógeno, o un átomo de flúor o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₄, hidroxialquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, hidroxi y oxo, R⁷ representa un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, hidroxi y ciano, R⁸ representa un grupo seleccionado entre metilo y etilo, R⁹ y R¹⁰ representan, independientemente de cada ocurrencia, un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C₁₋₄, hidroxialquilo C₂₋₄ N& Reivindicación 17: Un compuesto de la fórmula general (2), donde R¹, R³, R⁴, R⁵ y R⁸ han sido definidos para el compuesto de la fórmula general (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y X es cloro o bromo.