Patent AR-080539-A1 (AR)
Title: Compuestos con dos porciones heteroarilo biciclicas fusionadas como moduladores de la hidrolasa de leucotrieno a 4
Filed: 2010-05-14
Abstract: Los compuestos con dos porciones heteroarilo bicíclicas fusionadas y sus composiciones farmacéuticas, y métodos para usarlos como moduladores de la hidrolasa del leucotrieno A4 (LTA4H) y para el tratamiento de enfermedades, trastorno y afecciones mediadas por la LTA4H. Reivindicacion 1: Una entidad química seleccionada de los compuestos de la formula (1), sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la formula (1), y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la formula (1) en donde A es O, enlazado en el sitio a o el sitio b; Z es O o S; G1, G2 y G3 son cada uno independientemente CR4 o N; R4 es H, alquilo C1-4, o halo; X es CH o N; Y es O, S, o NR3; R3 es H o alquilo C1-4; cuando Y es O, entonces L es -CH2-, -CH2CH2-, o -C(O)-; cuando Y es S o NR3, entonces L es -CH2- o -CH2CH2-; R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, -C(O)Ri, -(CH2)2C(O)OR3, -(CH2)2N(CH2CH3)2, -(CH2)3N(CH3)2, -cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-4OCH3, indan-2-ilo, compuestos de formulas (2) o -(CH2)02-(O)0-1-fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halo, -OCH3, o -SO2NH2; siempre y cuando R1 y R2 no sean ambos H simultáneamente; Ri es -CH3, 4-acetil-piperazin-1-ilmetilo, 3-metil-isoxazol-5-ilmetilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, o como en el compuesto de formula (3); o R1 y R2 se toman juntos como en una de las siguientes asignaciones (i) y (ii); (i) R1 y R2 tomados juntos con el miembro nitrogeno al cual están unidos forman una porcion monocíclica no puenteada, la porcion opcionalmente contiene un miembro del heteroátomo adicional seleccionado a partir de N, O, y S; la porcion está opcionalmente sustituida con R5 y (R5')m; m es 0 o 1; cuando m es 1, R5' es alquilo C1-4, halo, o OH; R5 se selecciona a partir de H; halo; =O; -OH; -OR3; -CF3; -S(O)(O)CH3; alquilo C1-4; -Oalquilo C1-4; -C(CH3)2OH; -(CH2)0-1C(O)OR3; -N(R3)2; -CH2OH; -CH2OCH3, -(CH2)0-2NR9C(O)R7; -(CH2)0-2NHS(O)(O)CH3; -C(O)R8, cicloalquilo C3-6; pirimidin-2-iloxi; 1-piperidinilo; 1-piperidinil-2-ona; 1-pirrolidinilo; 4-morfolinilo; piridinilo; pirimidilo; tiofenilmetilo; 5-oxo-1; 5-dihidro-[1,2,4]triazol-4-lilo; -(CH2)0-2fenil donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halo o OCH3; y 1-pirrolidinil-2-ona opcionalmente sustituida con -OH; Q es CH2 o O; R7 es alquilo C1-4, -NH2, o Oalquilo C1-4; R8 es alquilo C1-4; -NH2; -NHCH3, cicloalquilo C3-6; -(CH2)0-1fenilo, en donde el fenil está opcionalmente sustituido con halo o CO2H; 1-pirrolidinilo; o el compuesto de formula (4); E es CH2, O, o N(CH3); R9 es H, alquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6; (ii) R1 y R2 tomados juntos con el miembro nitrogeno al cual están unidos forman uno de los siguientes compuestos de formulas (5); RE es H, alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, -C(O)NH2, -C(O)-tetrahidrofuranilo, -C(O)CH2OH, C(O)isoxazol-5-ilo, -C(O)furan-3-ilo, -C(O)pirazin-2-ilo, C(O)ciclobutilo, -S(O)(O)CH3, o 4-metoxicarbonil-bencilo; Rf es H, -CH3, o -CH2C(O)OR3; Rg es H o halo; y Rh está enlazado en el sitio c o d y se selecciona a partir de H, CF3, y halo.