Patent ES-2901829-T3 (ES)
Title: Derivados de azaindolina sustituida como inhibidores de NIK
Inventor: HYND GEORGE
IPC: C07D471/04
Filed: 2018-07-04
Granted: 2022-03-23
Abstract: Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** un tautómero o una forma estereoisomérica de este, donde R1 representa alquilo C1-4; R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5; Y representa CR4 o N; R4 representa hidrógeno o halo; R5 representa halo, ciano, Het3a, -NR6aR6b u -OR7; R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4; R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-(alquilo C1-4); -C(=O)-Het4; -S(=O)2-(alquilo C1-4); -C(=O)-(alquilo C1-4) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y - S(=O)2-(alquilo C1-4); R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -(alquil C1-4)-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-(alquil C1-4)-Ar1 o -(alquil C1-4)-Het3b; R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4; R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; R9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por - NH2, -COOH y Het6; R16a y R16b representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; R3 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-(alquilo C1-4); -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo; -O-(alquilo C1-4)-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-(alquilo C1-4); -NH-C(=O)-Het1g; - NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; alquenilo C2-6 sustituido con un R13; alquinilo C2-6 y alquinilo C2-6 sustituido con un R13; R10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het2; R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; R21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, donde el 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; Het1a, Het1c y Het1d representan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, incluidos los ciclos fusionados, espiránicos y con puentes, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p y N; donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno, dos o tres átomos de N anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -O-alquilo C1-4; y donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-(alquilo C1-4), -O-alquilo C1-4, NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2; Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 y Het8 representan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) mediante cualquier átomo de carbono anular disponible, conteniendo dichos Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 y Het8 uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p y N; donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno o dos átomos de N anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -O-alquilo C1-4; y donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-(alquilo C1-4), -O-(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2; Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1): **(Ver fórmula)** (b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido a través de N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, S(=O)p y N, o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido a través de N, incluidos los ciclos fusionados, espiránicos y con puentes, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p y N; donde en caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y Het7; y donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH, ciano, alquilo C1- 4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2 y (alquilo C1-4)-OH; R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; -(alquil C1-4)-Het5; -(alquil C1-4)-Het8; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH y -O- alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6 o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C1-4; R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d o -C(=O)-Het1f; R12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20b)-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, Ar2 o Het1c; Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi; Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4; Het3a, Het3b, Het5, Het6 y Het1f representan cada uno independientemente un heterociclilo de fórmula (c-1): **(Ver fórmula)** (c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido a través de N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, S(=O)p y N; donde en caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a y R19a representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R14b, R14d, R15b, R17b y R19b representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-(alquilo C1-4); alquilo C1-6sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C1-4; -C(=O)-(alquilo C1-4) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C1-4; o -S(=O)2-alquilo C1-4; R20a y R20b representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -O-alquilo C1-4; p representa 1 o 2; o uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.