Patent ES-2567280-T3 (ES)
Title: Métodos para preparar derivados de pirimidina útiles como inhibidores de proteína quinasa
Inventor: CHARRIER JEAN-DAMIEN
IPC: C07D487/04
Filed: 2010-09-24
Granted: 2016-04-21
Abstract: Un método de preparación de un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que: R1 es -H, alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde cada uno de dichos grupos alifático, cicloalifático, arilo, heteroarilo y heterociclilo representados por R1 está opcional e independientemente sustituido con uno o más casos de J1; cada R2, R3, R4, y R5 es independientemente -H, halógeno, ciano, alifático C1-6, o cicloalifático C3-10, en donde cada uno de dichos grupos alifático y cicloalifático representados por R2, R3, R4, y R5, respectivamente, está opcional e independientemente sustituido con uno o más casos de J2, J3, J4, y J5, respectivamente; opcionalmente, R2 y R315 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático C3-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más casos de JB; opcionalmente, R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo cicloalifático C3-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más casos de JB; opcionalmente, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático C3-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más casos de J8; R6 es -H, alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde cada uno de dichos grupos alifático, cicloalifático, arilo, heteroarilo y heterociclilo representados por R6 está opcionalmente, e independientemente sustituido con uno o más casos de J6; R7 es -H, alifático C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más casos de JA, o cicloalifático C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más casos de JB; u, opcionalmente R7, junto con R1 y el átomo de nitrógeno al que está unido, forma un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más casos de JB; y R8 es -H o R9; R9 es alifático C1-6 o cicloalifático C3-8, en donde dicho grupo alifático está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más casos de JA, y en donde dicho grupo cicloalifático está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más casos de JB; cada J1 es independientemente T o alifático C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más casos de T; cada uno de J2, J3, J4, J5, y J6 es independientemente M, o alifático C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más casos de M; cada T es independientemente halógeno, oxo, -NO2, -CN, Q1, -Z1-H, o -Z2-Q2; cada Z1 es independientemente una unidad que consiste en uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR-, -O-, -S-; -C(O)-, -C(>=NR)-, -C(>=NOR)-, y -SO2N(R)-; cada Z2 es independientemente una unidad que consiste en uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(>=NR)-, -C(>=NOR)-, -S(O)-, y -S(O)2-; cada Q1 es independientemente cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a miembros, en donde cada Q1 está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más casos de JQ; cada Q2 es independientemente alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros o Q1-Q1, cada uno de los cuales está opcional e independientemente sustituido con uno o más casos de JQ; o cada Q2 junto con R y el átomo de nitrógeno al que está unido, forma opcionalmente un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más casos de JB; y cada JQ es independientemente M o alifático C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más casos de M; cada M es independientemente halógeno, oxo, -NO2, -CN, -OR', -SR', -N(R')2, -COR', -CO2R', -CONR'2, -OCOR", -OCON(R')2, -NRCOR', -NRCO2R', -NRCON(R')2, -S(O)R", -SO2R", -SO2N(R')2, -NRSO2R", -NRSO2N(R')2, cicloalifático C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde cada uno de dichos grupos cicloalifático, heterociclilo, arilo y heteroarilo representados por M está opcional e independientemente sustituido con uno o más casos de JB; cada R es independientemente -H o alifático C1-6, o cada R, junto con Q2 y el átomo de nitrógeno al que está unido, forma opcionalmente un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más casos de JB; cada R' es independientemente -H o alifático C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más casos de JA; o dos grupos R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más casos de JB; cada R" es independientemente alifático C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más casos de JA; cada JA se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OCO(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C4), -O(alquilo C1-C4), cicloalquilo C3-7 y ciclo(5 haloalquilo) C3-7; cada JB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OCO(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C4), -O(alquilo C1-C4) y alifático C1-C4 que está opcionalmente sustituido con uno o más casos de JA; y q es 0 o 1; que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula Estructural (A):**Fórmula** con HNR1R7 en condiciones adecuadas para formar un compuesto representado por la Fórmula Estructural (B):**Fórmula** en la que: R11 es NHR13, y R12 es halógeno; o R11 es -OR14 y R12 es -NO2; y R13 es -H o R9; R14 es alquilo C1-6; y LG1 es un grupo saliente adecuado; y b) i) cuando R12 es -NO2 y R11 es -OR14: 1) ciclar el compuesto representado por la Fórmula Estructural (B) en condiciones de ciclación adecuadas para formar un compuesto representado por la Fórmula Estructural (II):**Fórmula** y 2) opcionalmente hacer reaccionar el compuesto representado por la Fórmula Estructural (II) con R9-LG2, en donde LG2 es un grupo saliente adecuado, para formar el compuesto representado por la Fórmula Estructural (I), en la que R8 es distinto de -H; o ii) cuando R12 es halógeno, y R11 es -NHR13: 1) ciclar el compuesto representado por la Fórmula Estructural (B) en condiciones de ciclación adecuadas para formar el compuesto representado por la Fórmula Estructural (I); y 2) opcionalmente, cuando R13 es -H, hacer reaccionar el compuesto producido en la etapa b), ii), 1) con R9-LG2, en donde LG2 es un grupo saliente adecuado, para formar el compuesto representado por la Fórmula Estructural (I), en la que R8 es distinto de -H.