Patent ES-2349433-T3 (ES)
Title: Inhibidores heterocíclicos de aspartil proteasa.
Inventor: MCKITTRICK BRIAN
IPC: A61K31/395
Filed: 2006-10-25
Granted: 2011-01-03
Abstract: Un compuesto que tiene la fórmula estructural o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es -S(O)-, -S(O)2, -C(=O)-, -O-, -C(=S)-, -C(R 6 )(R 7 )-. -N(R 5 )-, -P(O)(OR 15 )- o -C(=N(R 5 ))-; Ar es arileno o heteroarileno, en la que Ar es independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R 14 ; R 1 , R 2 y R 5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -OR 15 , -CN, -C(O)R 8 , -C(O)OR 9 , -S(O)R 10 , -S(O)2R 10 , -C(O)N(R 11 )(R 12 ), -S(O)N(R 11 )(R 12 ), -S(O)2N (R 11 )(R 12 ), -NO2, -N=C(R 8 )2 y -N(R 8 )2; R 3 , R 4 y R 7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -CH2-O-Si(R 9 )(R 10 )(R 19 ), -CN, -C(O)R 8 , -C(O)OR 9 ­ o C(O)N(R 11 )(R 12 ); R 6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, ­ CH2-O-Si(R 9 (R 10 )(R 19 ), -CN, -C(O)R 8 , -C(O)OR 9 o -C(O)N(R 11 )(R 12 ); u opcionalmente, R 3 , R 4 , R 6 y R 7 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 restos R 14 ; en el que 1-5 de los átomos en el anillo pueden reemplazarse por -O-; -S-; -N(R 5 )-; -C(O)-; -S(O)- o ­ S(O)2-; R 8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR 15 , -N(R 15 )(R 16 ), ­ N(R 15 )C(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)2R 16 , -N(R 15 )S(O)2N(R 16 )(R 17 ), ­ N(R 15 )S(O)(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ) y -N(R 15 )C(O)OR 16 ; R 9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R 10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -N(R 15 )(R 16 ); R 11 y R 12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(O)R 8 , -C(O)OR 9 , -S(O)R 10 , -S(O)2R 10 , -C(O)N(R 15 )(R 16 ), ­ S(O)N(R 15 )(R 16 ) y -S(O)2N(R 15 )(R 16 ); R 14 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR 15 , ­ C(O)R 15 , -C(O)OR 15 , -C(O)N(R 15 )(R 16 ), -SR 15 , -S(O)N(R 15 )(R 16 ), -S(O)2N(R 15 )(R 16 ), ­ C(=NOR 15 )R 16 , -P(O)(OR 15 )(OR 16 ), -N(R 15 )(R 16 ), -N(R 15 )C(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)R 16 , ­ N(R 15 )S(O)2R 16 , -N(R 15 )S(O)2N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ) y ­ N(R 15 )C(O)OR 16 ; R 15 , R 16 y R 17 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, aril-heterocicloalquilo, R 18 -alquilo, R 18 R 18 -cicloalquilo, R 18 -cicloalquilalquilo, R 18 -heterocicloalquilo, R 18 -heterocicloalquilalquilo, ­ arilo, R 18 -arilalquilo, R 18 -heteroarilo y R 18 -heteroarilalquilo; o R 15 , R 16 y R 17 son en las que los R 23 numera 0 a 5 sustituyentes, m es de 0 a 6 y n es de 1 a 5; R 18 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -NO2, halo, heteroarilo, HO­ alquiloxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R 19 , -C(O)OH, -C(O)OR 19 , -C(O)NHR 20 , -C(O)NH2, ­ C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquil)(arilo), -C(O)N(alquil)(heteroarilo), -SR 19 , -S(O)2R 20 , -S(O)NH2, ­ S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR 19 , ­ 15 S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR 20 , -O­ heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR 20 , -N(alquilo)2, ­ N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), -NHC(O)R 20 , -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), ­-NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), NHS(O)2R 20 ­, -NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); o dos restos R 18 en carbonos adyacentes pueden unirse para formar R 19 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R 20 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con halo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 y R 14 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R 21 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR 15 , ­ C(O),R 15 , -C(O)OR 15 , -C(O)N(R 15 )(R 16 ), -SR 15 , -S(O)N(R 15 )(R 16 ), -CH(R 15 )(R 16 ), ­ S(O)2N(R 15 )(R 16 ), -C(=NOR 15 )R 16 , -P(O)(OR 15 )(OR 16 ), -N(R 15 )(R 16 ), -alquil-N(R 15 )(R 16 ), ­ N(R 15 )C(O)R 16 , -CH2-N(R 15 )C(O)R 16 , -CH2-R 15 ; -N(R 15 )S(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)2R 16 , -CH2­ N(R 15 )S(O)2R 16 , -N(R 15 )S(O)2N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -CH2­ N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)OR 16 , -CH2-N(R 15 )C(O)OR 16 , -S(O)R 15 , =NOR 15 , -N3, -NO2 y -S(O)2R 15 ; y en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R 21 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R 22 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR 15 , ­ C(O)R 15 , -C(O)OR 15 , -alquil-C(O)OR 15 , C(O)N(R 15 )(R 16 ), -SR 15 , -S(O)N(R 15 )(R 16 ), ­ S(O)2N(R 15 )(R 16 ), -C(=NOR 15 )R 16 , -P(O)(OR 15 )(OR 16 ), -N(R 15 )(R 16 ), -alquil-N(R 15 )(R 16 ), ­ N(R 15 )C(O)R 16 , -CH2-N(R 15 )C(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)2R 16 , -CH2-N(R 15 )S(O)2R 16 , ­ N(R 15 )S(O)2N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -CH2­ N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)OR 16 , -CH2-N(R 15 )C(O)OR 16 , -N3, =NOR 15 , -NO2, -S(O)R 15 y -S(O)2R 15 ; o dos restos R 21 o dos restos R 22 en carbonos adyacentes pueden unirse para formar y cuando o se seleccionan entre el grupo que consiste en -C(=NOR 15 )R 16 , ­ N(R 15 )C(O)R 16 , -CH2-N(R 15 )C(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)2R 16 , -CH2-N(R 15 )S(O)2R 16 ; ­ N(R 15 )S(O)2N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -CH2­ N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R15)C(O)OR 16 y -CH2-N(R 15 )C(O)OR 16 , R 15 y R 16 juntos pueden ser una cadena de C2 a C4 en la que, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo pueden reemplazarse por -C(O)- o -N(H)- y R 15 y R 16 , junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R 23 ; R 23 es 1 a 5 grupos sele